(57)【要約】      （修正有）【課題】ＰＬＫ１を阻害することに基づく抗腫瘍活性を有し、且つ経口投与可能な新規化合物の提供。【解決手段】下記一般式(I)2009073743.tif 000016の新規な縮合環式ピリミジン化合物 （式中、−Ｘ1−Ｘ2−は−Ｎ−Ｎ−結合又は−Ｃ＝Ｃ−結合、Ｘ3は、炭素原子又は硫黄原子を示し、またＲ1〜Ｒ6は、水素原子、又は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいアリール基等を示す）。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2009073743.tif 000015
（ 式中、−Ｘ1−Ｘ2−は−Ｎ−Ｎ−結合又は−Ｃ＝Ｃ−結合を示し、
Ｘ3は、炭素原子又は硫黄原子を示し、
Ｒ1は、水素原子、又は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、
Ｒ2、Ｒ3は、Ｘ3が炭素原子を示すとき、同一又は相異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル基を示すか、もしくは一緒になって酸素原子又は硫黄原子を示すか、あるいはＸ3が硫黄原子を示すとき、互いにオキソ基を示すか、もしくは一緒になって酸素原子を示し、
Ｒ4は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０アルキル基を示し、
Ｒ5は、置換基を有していてもよい低級アルキル基、炭素数３〜１０環状アルキル基、又はアリール基を示し、
Ｒ6は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアリール基、−ＮＲ7Ｒ8又は−ＯＲ9を示し、
Ｒ7、Ｒ8は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいアリール基を示し、
Ｒ9は、置換基を有していてもよいアリール基を示す）
で表される縮合環式ピリミジン化合物又はその塩。
【請求項２】
式中、−Ｘ1−Ｘ2−は−Ｎ−Ｎ−結合又は−Ｃ＝Ｃ−結合を示し、
Ｘ3は、炭素原子又は硫黄原子を示し、
Ｒ1は、置換基を有していてもよいメチル基又はエチル基を示し、
Ｒ2、Ｒ3は、Ｘ3が炭素原子を示すとき、同一又は相異なって、低級アルキル基を示すか、もしくは一緒になって酸素原子又は硫黄原子を示すか、あるいはＸ3が硫黄原子を示すとき、互いにオキソ基を示すか、もしくは一緒になって酸素原子を示し、
Ｒ4は、メチル基、エチル基、イソプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、ｎ−オクチル基を示し、該アルキル基は置換基として、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基、モノ又はジアルキルアミノ基、非置換カルバモイル基、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基のいずれかを有していてもよく、
Ｒ5は、置換基を有していてもよいメチル基、イソプロピル基、シクロペンチル基、アダマンチル基又はフェニル基のいずれかを示し、
Ｒ6は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいフェニル基、−ＮＲ7Ｒ8又は−ＯＲ9を示し、
Ｒ7は水素原子を示し、Ｒ8は、置換基を有していてもよいメチル基、置換基を有していてもよい単環又は２環性の飽和又は不飽和ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいフェニル基のいずれかを示し、
Ｒ9は、置換基を有していてもよいフェニル基を示す、請求項１記載の縮合環式ピリミジン化合物又はその塩。
【請求項３】
式中、−Ｘ1−Ｘ2−は−Ｎ−Ｎ−結合又は−Ｃ＝Ｃ−結合を示し、
Ｘ3は、炭素原子又は硫黄原子を示し、
Ｒ1は、メチル基を示し、
Ｒ2、Ｒ3は、Ｘ3が炭素原子を示すとき、一緒になって酸素原子又は硫黄原子を示すか、あるいはＸ3が硫黄原子を示すとき、互いにオキソ基を示すか、もしくは一緒になって酸素原子を示し、
Ｒ4は、置換基としてシアノ基、非置換カルバモイル基、置換基を有していてもよいフェニル基、ピリジル基のいずれかを有していてもよいメチル基、置換基としてハロゲン原子、アルコキシ基、モノ又はジアルキルアミノ基のいずれかを有していてもよいエチル基、イソプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、ｎ−オクチル基を示し、
Ｒ5は、シクロペンチル基、アダマンチル基又はフェニル基のいずれかを示し、
Ｒ6は、塩素原子、置換基としてＮ置換又は非置換カルバモイル基を有していてもよいフェニル基、−ＮＲ7Ｒ8又は−ＯＲ9を示し、
Ｒ7は水素原子を示し、Ｒ8は、置換基としてアリール基を有していてもよいメチル基、置換基としてＮ置換又は非置換カルバモイル基を有していてもよいピペリジニル基、置換基を有していてもよい単環又は２環性の不飽和ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいフェニル基を示し、
Ｒ9は、置換基としてＮ置換又は非置換カルバモイル基を有していてもよいフェニル基を示す、請求項１〜２記載の縮合環式ピリミジン化合物又はその塩。
【請求項４】
式中、−Ｘ1−Ｘ2−は−Ｎ−Ｎ−結合又は−Ｃ＝Ｃ−結合を示し、
Ｘ3は炭素原子を示し、Ｒ1はメチル基を示し、Ｒ2、Ｒ3は一緒になって酸素原子を示し、Ｒ4は、エチル基を示し、Ｒ5は、シクロペンチル基又はフェニル基のいずれかを示し、Ｒ6は、−ＮＲ7Ｒ8を示し、
Ｒ7は水素原子を示し、Ｒ8は、置換基としてＮ置換又は非置換カルバモイル基を有していてもよいチエニル基、置換基として、置換基を有していてもよいメチル基を有していてもよいチアゾリル基、置換基としてＮ置換又は非置換カルバモイル基を有していてもよいピリジル基、置換基としてオキソ基を有していてもよいインドリニル基、置換基としてヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ置換又は非置換カルバモイル基のいずれかを有していてもよいフェニル基、を示す、請求項１〜３項のいずれか１項に記載の縮合環式ピリミジン化合物又はその塩。
【請求項５】
式中、−Ｘ1−Ｘ2−は−Ｎ−Ｎ−結合又は−Ｃ＝Ｃ−結合を示し、
Ｘ3は炭素原子を示し、Ｒ1はメチル基を示し、Ｒ2、Ｒ3は一緒になって酸素原子を示し、Ｒ4は、エチル基を示し、Ｒ5は、シクロペンチル基又はフェニル基のいずれかを示し、Ｒ6は、−ＮＲ7Ｒ8を示し、
Ｒ7は水素原子を示し、Ｒ8は、置換基として（Ｎ−メチルピペリジニル−４−イル）カルバモイル基を有するチエニル基、置換基としてカルボキシメチル基を有するチアゾリル基、置換基として（Ｎ−メチルピペリジニル−４−イル）カルバモイル基を有するピリジル基、置換基としてオキソ基を有するインドリニル基、又はフェニル基を示し、該フェニル基は、ヒドロキシ基、置換基としてフッ素原子又は（Ｎ−メチルピペリジニル−４−イル）カルバモイル基を有していてもよいメチル基、メトキシ基、メタンスルホニル基を有していてもよいアミノ基、(１−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル基、(Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル)カルバモイル基、２−（ジエチルアミノ）エチルカルバモイル基、３−ピリジルカルバモイル基、４−ピリジルカルバモイル基、チオフェン−２−メチルカルバモイル基、３−ピリジルメチルカルバモイル基、２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル基、２−(１−ピロリジニルメチル)フェニルメチルカルバモイル基、(１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル)カルバモイル基、４−ピリジルカルボニルアミノ基のいずれかを１〜３個有していてもよい、請求項１〜４項のいずれか１項に記載の縮合環式ピリミジン化合物又はその塩。
【請求項６】
下記の群から選択される、請求項１に記載の縮合環式ピリミジン化合物又はその塩：
・１−シクロペンチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン
・１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン
・１−シクロペンチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−２−(２−メチルプロパン−１−イル)−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン
・２−シアノメチル−１−シクロペンチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン
・１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル)カルバモイル]フェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド[［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン
・１−シクロペンチル−２−エチル−７−(４−ヒドロキシフェニル)アミノ−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン
・１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(４−(１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ)フェニル)アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン
・１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(３−オキソインドリン−５−イル)アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン
・１−シクロペンチル−２−エチル−７−(４−メタンスルホニルアミノフェニル)アミノ−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン
・１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−[２−メトキシ−４−(１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル)カルバモイルフェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン
・１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(５−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイルチオフェン−２−イル)アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン
・１−（２−アダマンチル）−２−エチル−４−メチル−７−（４−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル−２−メトキシフェニル）アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン
・７−エチル−５−メチル−２−（４−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル−２−メトキシフェニル）アミノ−８−フェニル−５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−オン。
【請求項７】
請求項１〜６項のいずれか１項に記載の縮合環式ピリミジン化合物又はその塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６項のいずれか１項に記載の縮合環式ピリミジン化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野で有用であり、ＰＬＫ１を阻害することに基づく抗腫瘍剤として有用な、新規縮合環式ピリミジン化合物又はその塩、及びその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞分裂は１つの細胞から遺伝的に同一の２つの細胞を生み出す、最も重要な生命現象の一つである。特に有糸分裂期（Ｍ期）における染色体の均等分配は、２つの極を持つ紡錘体によって厳密に制御されており、細胞の増殖、生存に不可欠である。もしＭ期制御機構が破綻すれば細胞は死に至るか、もしくは癌化する。Ｍ期キナーゼＰｏｌｏ−Ｌｉｋｅ  Ｋｉｎａｓｅ  １（ＰＬＫ１）はＭ期への進入、中心体の制御、染色体の分離、細胞質分裂等の各ステップに、様々な基質をリン酸化することによって中心体成熟と紡錘体制御に重要な働きを担うことが示されている（非特許文献１）。ＰＬＫ１は大腸癌（非特許文献２）、胃癌（非特許文献３）、頭頸部癌（非特許文献４）、卵巣癌（非特許文献５）など様々な癌組織においてＰＬＫ１の過剰発現が認められ、ＰＬＫ１の過剰発現はこれら患者の予後と相関すると報告されている。
【０００３】
またｓｉＲＮＡ技術を用いた研究で、癌細胞でＰＬＫ１を特異的に欠損させると、４倍体ＤＮＡをともなう細胞周期停止が引き起こされ、細胞増殖が阻害され、アポトーシスにより生細胞率が減少することが示されている（例えば、非特許文献６）。ＰＬＫ１阻害による細胞死の誘導はがん細胞選択的であるとの報告もある（非特許文献７）。マウス膀胱癌モデルでも抗腫瘍効果を示すことが報告されている（非特許文献８）。これらの実験結果はＰＬＫ１活性の阻害が、癌細胞に増殖抑制や細胞死の誘導をもたらすことを示しており、ＰＬＫ１阻害剤が抗腫瘍剤として有効であることを強く示唆している。
【０００４】
これまでに、本発明化合物に類似した骨格を有し、抗腫瘍剤として有用なＰＬＫ阻害作用を有する縮合環式ピリミジン化合物が報告されている（例えば、特許文献１、特許文献２）。しかしながら、これら化合物は経口吸収性を示さない（試験例２）ことから、癌患者のＱＯＬ、或いは医療費等の経済的な観点から、経口投与可能な薬剤の開発が望まれている。
すなわち優れたＰＬＫ１阻害作用を有し、且つ経口投与可能な上記一般式（Ｉ）で示される化合物群については、今まで報告されていない。
【０００５】
【非特許文献１】Oncogene  2005 24: 2844-2859
【非特許文献２】Cancer Sci. 2003 94 : 148-152
【非特許文献３】Int J Oncol. 2006 29(3): 589-594
【非特許文献４】Cancer Res. 1999 59: 2794-2797
【非特許文献５】Br. J. Cancer 2004 90:815-812
【非特許文献６】J Natl Cancer Inst. 2002 94: 1863-1877
【非特許文献７】Cell Growth & Diff. 2000 22: 615-623
【非特許文献８】J. Clin. Invest. 2005 115: 978-985
【特許文献１】特表2005-501904号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2006／018185号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、ＰＬＫ１を阻害すること基づく抗腫瘍活性を有し、且つ経口投与可能な新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、上記課題を解決すべく、新規縮合環式ピリミジン化合物を広く合成し、一般式（Ｉ）で表される化合物が、優れたＰＬＫ１阻害作用及びそれに基づく細胞増殖阻害作用を示すこと、さらにこれら化合物が優れた経口吸収性を示すことを見いだして本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
【化１】
2009073743.tif 000002
（ 式中、−Ｘ1−Ｘ2−は−Ｎ−Ｎ−結合又は−Ｃ＝Ｃ−結合を示し、
Ｘ3は、炭素原子又は硫黄原子を示し、
Ｒ1は、水素原子、又は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、
Ｒ2、Ｒ3は、Ｘ3が炭素原子を示すとき、同一又は相異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル基を示すか、もしくは一緒になって酸素原子又は硫黄原子を示すか、あるいはＸ3が硫黄原子を示すとき、互いにオキソ基を示すか、もしくは一緒になって酸素原子を示し、
Ｒ4は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０アルキル基を示し、
Ｒ5は、置換基を有していてもよい低級アルキル基、炭素数３〜１０環状アルキル基、又はアリール基を示し、
Ｒ6は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアリール基、−ＮＲ7Ｒ8又は−ＯＲ9を示し、
Ｒ7、Ｒ8は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいアリール基を示し、
Ｒ9は、置換基を有していてもよいアリール基を示す）
で表される縮合環式ピリミジン化合物又はその塩を提供するものである。
【０００９】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分とする医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の縮合環式ピリミジン化合物又はその塩は、優れたＰＬＫ１阻害作用、及びそれに基づく細胞増殖阻害作用を示すことを見出し、さらに経口投与可能な抗腫瘍剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の縮合環式ピリミジン化合物又はその塩は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物であり、特許文献１、特許文献２には開示されていない新規化合物である。
例えば、特許文献１、特許文献２には、ＰＬＫ阻害活性を有し抗腫瘍剤として有用なジヒドロプテリジノン化合物が開示されている。しかしながら本発明化合物の−Ｘ1−Ｘ2−が−Ｎ−Ｎ−結合又は−Ｃ＝Ｃ−結合を示す化合物である点で、上記特許文献に開示されている化合物とは異なる。
【００１２】
本明細書の以上および以下の記述において、「低級」とは、特記しない限り、炭素数１〜６を意味する。
本明細書の以上および以下の記述において、「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を少なくとも一つ含む単環又は多環の芳香族ヘテロ環式基であり、例えばチエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
【００１３】
本明細書の以上および以下の記述において、「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、アルカンスルホニルアミノ基、低級アルキル基が置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基、Ｃ置換カルボニルアミノ基等が例示され、ここで、「ジアルキルアミノ基」のアルキルは同一または異なっていてもよい。
【００１４】
本明細書の以上および以下の記述において、「Ｃ置換カルボニルアミノ基」の「Ｃ置換カルボニル」とは、カルボニル基の炭素原子が適当な置換基を有するカルボニルを意味し、該「適当な置換基」としては、例えば以下のＲ1で定義される「置換基を有していてもよいアルキル基」、以下のＲ6で定義される「置換基を有していてもよいアリール基」、以下のＲ7、Ｒ8で定義される「置換基を有していてもよい飽和又は不飽和ヘテロ環式基」等が挙げられる。
【００１５】
本明細書の以上および以下の記述において、「Ｎ置換カルバモイル基」とは、カルバモイル基の窒素原子が適当な置換基を有するカルバモイル基を意味し、該窒素原子は適当な置換基を１又は２個有していてもよく、適当な置換基を２個有する場合、該置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００１６】
上記のカルバモイル基の窒素原子が有する「適当な置換基」としては、例えば以下のＲ1で定義される「置換基を有していてもよいアルキル基」、以下のＲ6で定義される「置換基を有していてもよいアリール基」、以下のＲ7、Ｒ8で定義される「置換基を有していてもよい飽和又は不飽和ヘテロ環式基」等が挙げられる。
【００１７】
本明細書の以上および以下の記述において、「置換基を有していてもよいアリール基」および「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「置換基」としては、特記しない限り、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ置換又は非置換カルバモイル基等が挙げられる。
【００１８】
本発明の以上および以下の記述において、「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、特記しない限り、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ置換又は非置換カルバモイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基等が挙げられる。
【００１９】
本発明の以上および以下の記述において、「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、特記しない限り、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ置換又は非置換カルバモイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基等が挙げられる。
【００２０】
一般式（Ｉ）中、−Ｘ1−Ｘ2−は、−Ｎ−Ｎ−結合又は−Ｃ＝Ｃ−結合である。
一般式（Ｉ）中、Ｘ3は、炭素原子又は硫黄原子であり、−Ｘ1−Ｘ2−が−Ｎ−Ｎ−結合の時、好ましくは炭素原子又は硫黄原子であり、−Ｘ1−Ｘ2−が−Ｃ＝Ｃ−結合の時、好ましくは炭素原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基等が例示され、好ましくはメチル基、エチル基である。
【００２１】
一般式（Ｉ）中、Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「置換基」としては、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ置換又は非置換カルバモイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基等が例示され、好ましくはヘテロアリール基であり、より好ましくピリジル基であり、さらに好ましくは４−ピリジル基である。該「置換基を有していてもよい低級アルキル基」は、上記の置換基を同一または異なって複数個有していてもいてもよい。
【００２２】
一般式（Ｉ）中、Ｒ2、Ｒ3で示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、上記のアルキル基が例示され、好ましくはメチル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ2、Ｒ3で示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「置換基」としては、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ置換又は非置換カルバモイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基等が例示される。該「置換基を有していてもよい低級アルキル基」は、上記の置換基を同一または異なって複数個有していてもいてもよい。
【００２３】
一般式（Ｉ）中、Ｒ2、Ｒ3は、Ｘ3が炭素原子を示すとき、一緒になって酸素原子又は硫黄原子であるか、あるいはＸ3が硫黄原子を示すとき、互いにオキソ基であるか、もしくは一緒になって酸素原子であり、−Ｘ1−Ｘ2−が−Ｎ−Ｎ−結合の時、好ましくは互いにオキソ基であるか、もしくは一緒になって酸素原子又は硫黄原子であり、−Ｘ1−Ｘ2−が−Ｃ＝Ｃ−結合の時、好ましくは一緒になって酸素原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ4で示される「置換基を有していてもよい炭素数１〜１０アルキル基」の「炭素数１〜１０アルキル基」としては、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状、或いは環状アルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピルメチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチルメチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基等が例示され、好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、ｎ−オクチル基である。
【００２４】
一般式（Ｉ）中、Ｒ4で示される「置換基を有していてもよい炭素数１〜１０アルキル基」の「置換基」としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ置換又は非置換カルバモイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基等が例示され、好ましくはハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基、モノ又はジアルキルアミノ基、Ｎ置換又は非置換カルバモイル基、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基であり、より好ましくはフッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジエチルアミノ基、非置換カルバモイル基、置換基としてメトキシ基、トリフルオロメチル基、非置換カルバモイル基及びアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、ピリジル基である。該「置換基を有していてもよい炭素数１〜１０アルキル基」は、上記の置換基を同一または異なって複数個有していてもいてもよい。
【００２５】
一般式（Ｉ）中、Ｒ5で示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、上記の炭素数１〜６アルキル基が例示され、好ましくはメチル基、イソプロピル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ5で示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「置換基」としては、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ置換又は非置換カルバモイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基等が例示され、好ましくは置換基を有していてもよいアリール基であり、より好ましくはジメトキシフェニル基であり、特に好ましくは３，４−ジメトキシフェニル基である。該「置換基を有していてもよい低級アルキル基」は、上記の置換基を同一または異なって複数個有していてもいてもよい。
【００２６】
一般式（Ｉ）中、Ｒ5で示される「炭素数３〜１０環状アルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基等が例示され、好ましくはシクロペンチル基、アダマンチル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ5で示される「アリール基」は炭素数６〜１４アリール基であり、フェニル基、ナフチル基が例示され、好ましくはフェニル基である。
【００２７】
一般式（Ｉ）中、Ｒ6で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示され、好ましくは塩素原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ6で示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、上記のアリール基が例示され、好ましくはフェニル基である。
【００２８】
一般式（Ｉ）中、Ｒ6で示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「置換基」としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、トリフロロメチル基、アルキル基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ置換又は非置換カルバモイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基等が例示され、好ましくはＮ置換カルバモイル基であり、より好ましくは(１−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル基である。該「置換基を有していてもよいアリール基」は、上記の置換基を同一または異なって複数個有していてもいてもよい。
【００２９】
一般式（Ｉ）中、Ｒ7、Ｒ8で示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、上記のアルキル基が例示され、好ましくはメチル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ7、Ｒ8で示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「置換基」としては、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ置換または非置換カルバモイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基等が例示され、好ましくはアリール基であり、好ましくフェニル基である。該「置換基を有していてもよい低級アルキル基」は、上記の置換基を同一または異なって複数個有していてもいてもよい。
【００３０】
一般式（Ｉ）中、Ｒ7、Ｒ8で示される「置換基を有していてもよい飽和又は不飽和ヘテロ環式基」の「飽和又は不飽和ヘテロ環式基」としては、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を少なくとも一つ含む単環又は多環の飽和ヘテロ環式基もしくは不飽和ヘテロ環式基が挙げられ、好ましくは、単環の飽和へテロ環式基（例えばピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ホモピペリジニル基等）、単環の不飽和ヘテロ環式基（例えばチエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基等）および２環性の不飽和ヘテロ環式基（例えばインドリニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等）が挙げられる。単環の飽和ヘテロ環式基として、好ましくはピペリジニル基であり、単環の不飽和へテロ環式基として、好ましくはチエニル基、チアゾリル基、ピリジル基であり、２環性の不飽和ヘテロ環式基として、好ましくインドリニル基である。
【００３１】
一般式（Ｉ）中、Ｒ7、Ｒ8で示される「置換基を有していてもよい飽和又は不飽和ヘテロ環式基」の「置換基」としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、ニトロ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ置換又は非置換カルバモイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基等が例示され、好ましくはオキソ基、置換基を有していてもよいアルキル基、Ｎ置換カルバモイル基であり、より好ましくはオキソ基、カルボキシ基を有していてもよいメチル基、(１−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ7、Ｒ8で示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、上記のアリール基が例示され、好ましくはフェニル基である。
【００３２】
一般式（Ｉ）中、Ｒ7、Ｒ8で示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「置換基」としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、、ニトロ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ置換又は非置換カルバモイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基等が例示され、好ましくはヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、メタンスルホニル基を有していてもよいアミノ基、Ｃ置換カルボニルアミノ基、Ｎ置換カルバモイル基であり、より好ましくはヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、メチル基、(１−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイルメチル基、メトキシ基、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ基、 チオフェン−２−イルメトキシ基、 アミノ基、(１−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル基、(Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル)カルバモイル基、２−（ジエチルアミノ）エチルカルバモイル基、３−ピリジルカルバモイル基、４−ピリジルカルバモイル基、チオフェン−２−メチルカルバモイル基、３−ピリジルメチルカルバモイル基、２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル基、２−(１−ピペリジニルメチル)フェニルメチルカルバモイル基、(１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル)カルバモイル基、４−ピリジルカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基である。該「置換基を有していてもよいアリール基」は、上記の置換基を同一または異なって複数個有していてもいてもよい。
【００３３】
一般式（Ｉ）中、Ｒ9で示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、上記のアリール基が例示され、好ましくはフェニル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ9で示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「置換基」としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ置換又は非置換カルバモイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基等が例示され、好ましくはＮ置換カルバモイル基、Ｃ置換カルボニルアミノ基であり、より好ましくは(１−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル基である。
【００３４】
反応工程式１
【化２】
2009073743.tif 000003
【００３５】
反応工程式１において、Ｒ4aは、Ｒ4又はアミンの保護基を示す。アミンの保護基としては、通常保護基として用いられるものであれば特に制限はないが、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、３，４，５−トリメトキシベンジル基等が例示され、好ましくは４−メトキシベンジル基である。Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は上記と同義である。
【００３６】
［工程１］
容易に入手可能な化合物（１）に、塩基存在下、一般式（２）で表されるヒドラジド化合物を反応させることにより、一般式（３）で表される化合物を合成出来る。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等が例示され、好ましくはテトラヒドロフランである。用いる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が例示され、好ましくはトリエチルアミンであり、その当量数は、０．５〜２当量であり、好ましくは０．８〜１．５当量である。反応温度は０〜３０℃であり 、好ましくは２０〜３０℃である。反応時間は０．５〜２４時間であり、好ましくは１時間である。
【００３７】
［工程２］
一般式（３）で表されるヒドラジド化合物に、塩基存在下、Ｒ4aＸaで表される化合物を反応させることにより、一般式（４）で表される化合物を合成できる。Ｘaはハロゲン原子を示す。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が例示され、好ましくはジメチルアセトアミドである。用いる塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムが例示され、好ましくは水素化ナトリウムであり、その当量数は、０．５〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。反応温度は−１０〜１０℃であり 、好ましくは−５〜５℃である。反応時間は、５分〜２４時間であり、好ましくは10分である。
【００３８】
［工程３］
一般式（４）で表される化合物を、通常公知の還元的な環化反応により、一般式（５）で表される化合物を合成できる。
例えば、一般式（４）で表されるニトロ化合物を、酸性条件下、亜鉛、スズ又は鉄等の還元剤、好ましくは鉄を反応させることにより、一般式（５）で表される化合物を得ることが出来る。反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、氷酢酸、ギ酸又は塩酸等の酸を反応溶媒として用いることができ、好ましくは氷酢酸である。反応温度は５０〜１５０℃であり、好ましくは６０〜１００℃である。 反応時間は１０分〜２時間であり、好ましくは３０分〜１時間である。
【００３９】
［工程４］
工程２と同様の方法により、一般式（５）で表される化合物に、Ｒ1Ｘaで表される化合物を反応させることにより、一般式（６）で表される化合物を合成することが出来る。Ｘaは上記と同義である。
Ｒ4aがアミンの保護基である場合には、通常の方法により脱保護した後、工程２と同様の方法により、一般式（６）で表される所望の化合物を合成することができる。例えばアミンの保護基が４−メトキシベンジル基である場合の脱保護としては、有機溶媒中、トリフルオロ酢酸で処理する方法が挙げられる。
【００４０】
［工程５］
一般式（６）で表される化合物を、塩基存在下に反応させることにより、一般式（７）で表される化合物を合成することが出来る。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ-ブタノール、ジオキサン等が例示され、好ましくはエタノールである。用いる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが例示され、好ましくは水酸化ナトリウムであり、その当量数は、０．８〜１０当量であり、好ましくは１〜２当量である。反応温度は２０〜１００℃であり 、好ましくは６０〜８０℃である。反応時間は５分〜１時間であり、好ましくは１０分〜３０分である。
【００４１】
［工程６］
一般式（７）で表される化合物を、通常公知の方法により、塩基又は酸性条件下に、対応するケトン化合物（例えばアセトン、メチルエチルケトン、フェニルメチルケトンなど）、アルデヒド化合物（例えばアセトアルデヒド、ベンズアルデヒドなど）、塩化チオニル、チオホスゲン等を反応させることにより、一般式（８）で表される化合物を合成することが出来る。
【００４２】
［工程７］
一般式（８）で表される化合物を、以下のように反応して一般式（９）で表される化合物を合成することが出来る。
（Ａ）Ｒ6が−ＮＲ7Ｒ8基である場合
通常公知の方法により、一般式（８）で表される化合物に−ＮＲ7Ｒ8基に対応するアミノ化合物を反応させることにより、一般式（９）で表される化合物を合成することが出来る。
【００４３】
例えば、−ＮＲ7Ｒ8基がアルキルアミノ基である場合には、反応溶媒中、一般式（８）で表される化合物と−ＮＲ7Ｒ8基に対応するアミノ化合物を反応することにより、目的の一般式（９）で表される化合物を得ることが出来る。反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が例示され、好ましくはジメチルスルホキシドである。反応温度は０〜２００℃であり、好ましくは１３０〜１５０℃である。 反応時間は１０分〜２４時間であり、好ましくは１〜３時間である。基質であるアミノ化合物の当量数は１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。
【００４４】
また例えば、−ＮＲ7Ｒ8基がアリールアミノ基である場合には、反応溶媒中、酸性条件下、一般式（８）で表される化合物と−ＮＲ7Ｒ8基に対応するアミノ化合物を反応することにより、目的の一般式（９）で表される化合物を得ることが出来る。反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン等が例示され、好ましくはｔｅｒｔ−ブタノールである。用いる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、トシル酸等が例示され、好ましくはトシル酸であり、その当量数は、０．５〜２当量、好ましくは０．８〜１．８当量である。反応温度は０〜 ２００℃であり、好ましくは１０〜１００℃である。 反応時間は３０分〜７２時間であり、好ましくは１２〜２４時間である。基質であるアミノ化合物の当量数は１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。
【００４５】
−ＮＲ7Ｒ8基がアリールアミノ基、又はヘテロアリールアミノ基である場合には、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４（２０）：３４８１−３４８４記載の方法（Ｐｄ2ｄｂａ）に準じて、例えばＰｄ2ｄｂａ3、キサントフォス、Ｋ3ＰＯ4を用いて、合成することも出来る。
【００４６】
（Ｂ）Ｒ6が−ＯＲ9基である場合
通常公知の方法により、塩基存在下、一般式（８）で表される化合物に−ＯＲ9基に対応するヒドロキシ化合物を反応させることにより、一般式（９）で表される化合物を合成することが出来る。
【００４７】
例えば、−ＯＲ9基がヒドロキシ化合物である場合には、反応溶媒中、酸性条件下、一般式（８）で表される化合物と−ＯＲ9基に対応するヒドロキシ化合物を反応することにより、目的の一般式（９）で表される化合物を得ることが出来る。反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が例示され、好ましくはジメチルスルホキシドである。用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム等が例示され、好ましくは炭酸カリウムであり、その当量数は、１〜５当量、好ましくは３当量である。反応温度は０〜 ２００℃であり、好ましくは１０〜１００℃である。 反応時間は３０分〜７２時間であり、好ましくは１〜２４時間である。基質であるアミノ化合物の当量数は１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。
【００４８】
（Ｃ）Ｒ6が置換基を有していてもよいアリール基である場合
通常公知の方法により、塩基存在下、一般式（８）で表される化合物に、置換基を有していてもよいアリール基に対応するアリール化合物を反応させることにより、一般式（９）で表される化合物を合成することが出来る。
例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ（Ｍｉｙａｕｒａ  Ｎ．；Ｓｕｚｕｋｉ  Ａ．１９９５，９５，２４５７−２４８３）記載の方法のＳｕｚｕｋｉカップリング法に準じて合成することができる。
置換基を有していてもよいアリール基に対応するアリール化合物は、通常公知の方法で合成するか、容易に入手可能である。
【００４９】
反応工程式２
【化３】
2009073743.tif 000004
【００５０】
反応工程式２において、Ｒ4aは、Ｒ4又はアミンの保護基を示す。アミンの保護基としては、通常保護基として用いられるものであれば特に制限はないが、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、３，４，５−トリメトキシベンジル基等が例示され、好ましくは４−メトキシベンジル基である。Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は上記と同義である。
【００５１】
［工程８］
５−ブロモ−２−メトキシピリミジン（１０）と、Ｒ5−ＣＨＯで表されるアルキル又はアリールアルデヒドを、酸条件下、２価の鉄化合物、及び過酸化物を反応させることにより、一般式（１１）で表される化合物を合成することが出来る。
【００５２】
用いる酸としては、酢酸、硫酸、硝酸、塩酸、又はそれらの混合物、例えば酢酸と硫酸の混合物を使用できる。用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はなく、上記の酸を反応溶媒とすることも出来る。用いる２価の鉄化合物としては、硫酸鉄（ＩＩ）７水和物、酢酸鉄(ＩＩ)、臭化鉄（ＩＩ）４水和物、塩化鉄(ＩＩ)４水和物が例示され、好ましくは硫酸鉄（ＩＩ）７水和物である。その当量数は１〜３当量であり、好ましくは１．６当量である。用いる過酸化物としては、過酸化水素水、ｔｅｒｔ-ブチルヒドロキシパーオキシド、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、クメンヒドロキシパーオキシド等が例示され、好ましくはｔｅｒｔ-ブチルヒドロキシパーオキシドであり、その当量数は１〜５当量であり、好ましくは３．５当量である。反応温度は１０〜１００℃であり 、好ましくは１５〜３０℃である。反応時間は、３０分〜２４時間であり、好ましくは１〜２時間である。
【００５３】
［工程９］
一般式（１１）で表される化合物を、通常公知の方法により、一般式（１２）で表される化合物を合成することが出来る。
例えば、一般式（１１）で表される化合物のメトキシ基を、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ-ブタノール、ジオキサン等の溶媒中、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、トシル酸等の酸で処理して、ヒドロキシル基とし、オキシ塩化リンを反応させることにより、一般式（１２）で表される化合物を合成することが出来る。
【００５４】
［工程１０］
一般式（１２）で表される化合物を、工程７と同様に反応することにより、一般式（１３）で表される化合物を合成することが出来る。
【００５５】
［工程１１］
一般式（１３）で表される化合物に、２価の銅化合物存在下、容易に入手可能なＲ1−ＮＨ2で表されるアミン化合物を反応させることにより、一般式（１４）で表される化合物を合成することが出来る。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ-ブタノール、ジオキサン等が例示され、好ましくは水である。用いる２価の銅化合物としては、硫酸銅（ＩＩ）、酢酸銅(II)、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅(ＩＩ)２水和物が例示され、好ましくは硫酸銅（ＩＩ）である。その当量数は、０．０５〜１当量であり、好ましくは０．１〜０．２当量である。Ｒ1−ＮＨ2で表されるアミン化合物の当量数は、１〜１００当量であり、好ましくは２〜５０当量である。反応温度は０〜２００℃であり 、好ましくは６０〜１００℃である。反応時間は３０分〜２４時間であり、好ましくは６〜１０時間であり、必要に応じて封管してもよい。
【００５６】
［工程１２］
一般式（１４）で表される化合物に、容易に入手可能なＲ4a−ＣＨ2−ＣＯＸで表される酸クロライドを反応させることにより、一般式（１５）で表される化合物を合成することが出来る。Ｘはハロゲン原子を示す。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ニトロメタン、ジオキサン等が例示され、好ましくはニトロメタンである。Ｒ4a−ＣＨ2−ＣＯＸで表される酸クロライドの当量数は、１〜１０当量であり、好ましくは２〜５当量である。反応温度は０〜２００℃であり 、好ましくは８０〜１５０℃である。反応時間は３０分〜６時間であり、好ましくは１〜２時間である。
【００５７】
［工程１３］
一般式（１５）で表される化合物を、反応溶媒中で加熱攪拌することにより、一般式（１）で表される化合物を合成することが出来る。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ-ブタノール等が例示され、好ましくはエタノールである。必要に応じてナトリウムアルコキシド、又はカリウムアルコキシドを用いてもよく、その当量数は、０．１〜４０当量であり、好ましくは１０〜２５当量である。反応温度は０〜１００℃であり 、好ましくは６０〜９０℃である。反応時間は３０分〜２４時間であり、好ましくは１〜２時間である。
【００５８】
かくして得られた製造中間体及び本発明化合物は抽出、沈殿、懸濁洗浄、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の合成化学上、通常の分離手段で精製可能である。
上記のごとく得られた本発明化合物及びその他の各化合物は、通常公知の方法で塩、とりわけ製薬学的に許容される塩を形成することができる。
本発明化合物もしくはその塩、又はその他化合物もしくはその塩は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。
【００５９】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、不斉炭素原子に基づく光学異性体を１個またはそれ以上有することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物もまた本発明の範囲に含まれる。
さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩の水和物や溶媒和物を包含し、さらにこれらの結晶および結晶多形も本発明の範囲に含まれる。
【００６０】
本発明の化合物を医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００６１】
薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
【００６２】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を；結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を；崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を；滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を；着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を；矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
【００６３】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００６４】
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
【００６５】
坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００６６】
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００６７】
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
【００６８】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。
【００６９】
また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。
【００７０】
本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。
【実施例】
【００７１】
以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
【００７２】
参考例１
２−シクロペンチル−１−メトキシカルボニルヒドラジンの合成
シクロペンタノン９．７３ｍｌ及びカルバジン酸メチル９．９ｇを、メタノール３００ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。続いて、メタノールを減圧留去し、残渣を酢酸１３０ｍｌと水１３０ｍｌの混合液に溶解した。反応液に水素化シアノボロヒドリド６．９ｇを３回に分けて加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて、塩基性とした後、室温で３０撹拌した。反応懸濁液をクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、標記化合物１６．８ｇを無色油状生成物として得た。
【００７３】
参考例２
２−(２−アダマンチル)−１−メトキシカルボニルヒドラジンの合成
２−アダマンタノン２．０７ｇから、参考例1の方法に準じて、標記化合物３．０２ｇを得た。
【００７４】
参考例３
２−イソプロピル−１−メトキシカルボニルヒドラジンの合成
アセトン１２ｍｌから、参考例1の方法に準じて、標記化合物１．５９ｇを得た。
【００７５】
参考例４
２−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−メトキシカルボニルヒドラジンの合成
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド１．６６ｇから、参考例1の方法に準じて、標記化合物２．３３ｇを得た。
【００７６】
参考例５
２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２−シクロペンチル−１−メトキシカルボニルヒドラジンの合成
参考例１により得られた２−シクロペンチル−１−メトキシカルボニルヒドラジン９．４９ｇをテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）６０ｍｌに溶解し、２，４−ジクロロピリミジン１１．６ｇをＴＨＦ６０ｍｌに溶解した溶液に加え、トリエチルアミン（以下、ＴＥＡ）８．４ｍｌを滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応懸濁液を減圧濾過して析出物を除き、得られた溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテル−ヘキサン混合溶媒より結晶化させ、減圧濾取することにより標記化合物１５．９ｇを得た。
【００７７】
参考例6
２−（２−アダマンチル）−２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−１−メトキシカルボニルヒドラジンの合成
参考例２により得られた２−（２−アダマンチル）−１−メトキシカルボニルヒドラジン３．０２ｇから、参考例５の方法に準じて、標記化合物２．９４ｇを得た。
【００７８】
参考例7
２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２−イソプロピル−１−メトキシカルボニルヒドラジンの合成
参考例3により得られた２−イソプロピル−１−メトキシカルボニルヒドラジン１．５９ｇから、参考例５の方法に準じて、標記化合物２．２８ｇを得た。
【００７９】
参考例８
２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２−(３，４−ジメトキシベンジル) −１−メトキシカルボニルヒドラジンの合成
参考例４により得られた２−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−メトキシカルボニルヒドラジン１．８９ｇから、参考例５の方法に準じて、標記化合物１．７９ｇを得た。
【００８０】
参考例9
２−（２−クロロ−５−トロピリミジン−４−イル）−２−シクロペンチル−１−エチル−１−メトキシカルボニルヒドラジンの合成
参考例５により得られた２−（２−クロロ-5-ニトロピリミジン−４−イル）−２−シクロペンチル−１−メトキシカルボニルヒドラジン２．８４ｇをジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡ）３０ｍｌに溶解し、ヨードエタン１０．８ｍｌを加え、氷浴で冷却した。氷冷下、５５％水素化ナトリウム(ミネラルオイル分散物)７８５ｍｇを３回に分けて加え、氷冷下１０分間撹拌し、直ちに氷を加えて反応を停止させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２．５８ｇを得た。
【００８１】
参考例10
２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２−シクロペンチル−１−（４−メトキシベンジル）−１−メトキシカルボニルヒドラジンの合成
参考例5により得られた２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２−シクロペンチル−１−メトキシカルボニルヒドラジン１６．３ｇ、４−メトキシベンジルブロミド１５．６ｇ及び５５％水素化ナトリウム(ミネラルオイル分散物)３．３７ｇから、参考例９の方法に準じて、標記化合物１９．２ｇを得た。
【００８２】
参考例11
２−（２−アダマンチル）−２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−ル）−１−エチル−１−メトキシカルボニルヒドラジンの合成
上記、参考例6により得られた２−（２−アダマンチル）−２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−１−メトキシカルボニルヒドラジン２．００ｇから、参考例10の方法に準じて、標記化合物１．１６ｇを得た。
【００８３】
参考例12
２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−１−エチル−２−イソプロピル−１−メトキシカルボニルヒドラジンの合成
上記、参考例7により得られた２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２−イソプロピル−１−メトキシカルボニルヒドラジン１．０１ｇから、参考例10の方法に準じて、標記化合物８６９．９ｍｇを得た。
【００８４】
参考例13
２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−エチル−１−メトキシカルボニルヒドラジンの合成
参考例8により得られた２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル） −１−メトキシカルボニルヒドラジン７９６ｍｇから、参考例10の方法に準じて、標記化合物４４８ｍｇを得た。
【００８５】
参考例14
７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
参考例9により得られた２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２−シクロペンチル−１−エチル−１−メトキシカルボニルヒドラジン２．９２ｇを酢酸３０ｍｌに溶解し、鉄粉２．３ｇを加え、７０℃で1時間撹拌し、次いで１００℃で1時間撹拌した。反応懸濁液に酢酸エチルを加え、セライトを通して減圧濾過し、析出物を除いた。得られた溶液を水で洗浄し、炭酸ナトリウムで塩基性とし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテル−ヘキサンより結晶化させ、減圧濾取することにより標記化合物１．８２ｇを得た。
【００８６】
参考例15
７−クロロ-1-シクロペンチル−２−（４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
上記、参考例10により得られた２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２−シクロペンチル−１−（４−メトキシベンジル）−１−メトキシカルボニルヒドラジン３３６ｍｇから、参考例14の方法に準じて、標記化合物２３３ｍｇを得た。
【００８７】
参考例16
１−（２−アダマンチル）−７−クロロ−２−エチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
上記、参考例11により得られた２−（２−アダマンチル）−２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−１−エチル−１−メトキシカルボニルヒドラジン１．１６ｇから、参考例14の方法に準じて、標記化合物６１７．６ｍｇを得た。
【００８８】
参考例17
７−クロロ−２−エチル−１−イソプロピル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
参考例12により得られた２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−１−エチル−２−イソプロピル−１−メトキシカルボニルヒドラジン８７０ｍｇから、参考例14の方法に準じて、標記化合物５６３．６ｍｇを得た。
【００８９】
参考例18
７−クロロ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−エチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
参考例13により得られた２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−エチル−１−メトキシカルボニルヒドラジン４４５ｍｇから、参考例14の方法に準じて、標記化合物１６８ｍｇを得た。
【００９０】
参考例19
７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
参考例14により得られた７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１．８２ｇをＤＭＡ２２ｍｌに溶解し、ヨードメタン１．２ｍｌを加え、氷浴で冷却した。氷冷下、５５％水素化ナトリウム(ミネラルオイル分散物)７８５ｍｇを３回に分けて加え、氷冷下１０分間撹拌し、直ちに氷を加えて反応を停止させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテル−ヘキサンより結晶化させ、減圧濾取することにより標記化合物１．８０ｇを得た。
【００９１】
参考例20
７−クロロ−１−シクロペンチル−２−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
上記、参考例15により得られた７−クロロ−１−シクロペンチル−２−（４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１２．６ｇから、参考例19の方法に準じて、標記化合物１３．２ｇを得た。
【００９２】
参考例21
１−（２−アダマンチル）−７−クロロ−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
上記、参考例16により得られた１−（２−アダマンチル）−７−クロロ−２−エチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン６１８ｍｇから、参考例19の方法に準じて、標記化合物６２９ｍｇを得た。
【００９３】
参考例22
７−クロロ−２−エチル−１−イソプロピル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
参考例17により得られた７−クロロ−２−エチル−１−イソプロピル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン５６４ｍｇから、参考例19の方法に準じて、標記化合物４５７ｍｇを得た。
【００９４】
参考例23
７−クロロ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
参考例18により得られた７−クロロ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−エチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１６０ｍｇから、参考例19の方法に準じて、標記化合物１５９ｍｇを得た。
【００９５】
参考例24
７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オントリフルオロ酢酸塩の合成
参考例20により得られた７−クロロ−１−シクロペンチル−２−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン６．３１ｇをトリフルオロ酢酸（以下、ＴＦＡ）１６ｍｌに溶解し２時間撹拌した。反応液に水及びエーテルを加え、減圧濾取し、エタノール、エーテルで順次洗浄し乾燥することにより標記化合物５．４２ｇを得た。
【００９６】
参考例25
７−（４−カルボキシフェニル）アミノ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
参考例19により得られた７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１．５０ｇ及び４−アミノ安息香酸７５４ｍｇに０．０８Ｍに調整したトシル酸のｔｅｒｔ−ブタノール溶液５０ｍｌを加え、９５℃で２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水をくわえ、析出物を減圧濾取し、水、エタノール、エーテルで順次洗浄し、乾燥することにより（標記化合物：トシル酸＝２．１：１）の混合物１．５４ｇを得た。この混合物は精製することなく後の反応に用いた。
【００９７】
参考例26
７−（４−カルボキシ−２−メトキシフェニル）アミノ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
参考例19により得られた７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１０４ｍｇ及び４−アミノ−３−メトキシ安息香酸７３ｍｇから、参考例25の方法に準じて、標記化合物８９．２ｍｇを得た。
【００９８】
参考例27
７−（４−カルボキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
参考例19により得られた７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１００ｍｇ及び４−アミノ−２−トリフルオロメチル安息香酸７６．７ｍｇから、参考例25の方法に準じて、標記化合物４４ｍｇを得た。
【００９９】
参考例28
７−（４−カルボキシ−２−メチルフェニル）アミノ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
参考例19により得られた７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１００ｍｇ及び４−アミノ−３−メチル安息香酸６７ｍｇから、参考例25の方法に準じて、標記化合物３７ｍｇを得た。
【０１００】
参考例29
１−（２−クロロ−５−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１−シクロペンチル−２−エチルヒドラジンの合成
参考例19により得られた７−クロロ−１−クロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン５００ｍｇにエタノール６ｍｌを加え、さらに４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を２Ｎ塩酸でｐＨ５とし、次いで炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にヘキサンを加え、結晶化させ、減圧濾取することにより標記化合物３５５ｍｇを得た。
【０１０１】
参考例30
２−アミノ−５−エトキシカルボニルピリジンの合成
２−アミノ−５−カルボキシピリジン１．１ｇをエタノール４０ｍｌに溶解し、硫酸を１．０ｍｌ加えて２４時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、溶媒を約１／５量にまで減圧留去した。炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にエーテルを加え、結晶化させ、減圧濾取することにより標記化合物１．０１ｍｇを得た。
【０１０２】
参考例31
５−アミノ−２−エトキシカルボニルチオフェンの合成
２−カルボキシ−５−ニトロチオフェン１．０４ｇに塩化メチレン３０ｍｌを加え、オキサリルクロリド５６７μｌを加えた。この懸濁液にジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）を１滴加え、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、エタノール３０ｍｌに溶解し、１時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンより結晶化させ、減圧濾取することにより中間体２−エトキシカルボニル−５−ニトロチオフェン９２７ｍｇを得た。この中間体４００ｍｇを酢酸７．２ｍｌに溶解し、鉄粉５５６ｍｇを加え、６０℃で１時間撹拌した。反応懸濁液に酢酸エチルを加え、セライトを通して減圧濾過し、析出物を除いた。得られた溶液を水で洗浄し、炭酸ナトリウムで塩基性とし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテル−ヘキサンより結晶化させ、減圧濾取することにより標記化合物３５５．７ｍｇを得た。
【０１０３】
参考例32
１−シクロペンチル−７−（５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）アミノ−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
シュレンク管中に、参考例30により得られた２−アミノ−５−エトキシカルボニルピリジン６８ｍｇ、参考例19により得られた７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１００ｍｇ、キサントフォス１２ｍｇ、Ｐｄ2ｄｂａ3６ｍｇ、Ｋ3ＰＯ4１０８ｍｇを入れてアルゴン置換し、ジオキサン１．４ｍｌを加えた。この懸濁液をアルゴン雰囲気下、１００℃で２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して６８．６ｍｇを得た。
【０１０４】
参考例33
１−シクロペンチル−７−（５−エトキシカルボニルチオフェン−２−イル）アミノ−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
参考例31により得られた５−アミノ−２−エトキシカルボニルチオフェン１５０ｍｇから、参考例32の方法に準じて、標記化合物１５０ｍｇを得た。
【０１０５】
参考例34
７−（５−カルボキシピリジン−２−イル）アミノ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
参考例32により得られた１−シクロペンチル−７−（５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）アミノ−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン２００ｍｇにメタノール１０ｍｌ、ＴＨＦ５ｍｌ、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で２０時間撹拌した。反応溶液に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ５とし、析出物を減圧濾取して乾燥することにより標記化合物１６２．２ｍｇを得た。
【０１０６】
参考例35
７−（５−カルボキシチオフェン−２−イル）アミノ−１−シクロペンチル-−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
参考例32により得られた１−シクロペンチル−７−（５−エトキシカルボニルチオフェン−２−イル）アミノ−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１５０ｍｇにメタノール３ｍｌ、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、５０℃で７時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ５とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルムを加え、析出物を減圧濾取することにより標記化合物４５ｍｇを得た。
【０１０７】
参考例36
６−クロロ−４−シクロペンチル−３−エチル−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ ［１，２，３，６］チアトリアジン−２−オンの合成
参考例29により得られた１−（２−クロロ−５−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１−クロペンチル−２−エチルヒドラジン１６３ｍｇに塩化メチレン６ｍｌ、ＴＥＡ３３５μｌを加えた溶液に、塩化チオニル７０μｌの塩化メチレン６ｍｌ溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性としたのち、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エーテル−ヘキサンより結晶化させ、減圧濾取することにより標記化合物１５１ｍｇを得た。
【０１０８】
参考例37
７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−チオンの合成
参考例29により得られた１−（２−クロロ−５−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１−シクロペンチル−２−エチルヒドラジン１８８ｍｇとチオホスゲン８０μｌから参考例32の方法に準じて、標記化合物２０５ｍｇを得た。
【０１０９】
参考例38
４−ベンゾイル−５−ブロモ−２−メトキシピリミジンの合成
５−ブロモ−２−クロロピリミジン９．４２ｇに１Ｎナトリウムメトキシド−メタノール溶液７５ｍｌを加えて、室温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテル−ヘキサンから結晶化して中間体５−ブロモ−２−メトキシピリミジン８．４４ｇを得た。この中間体２．０８ｇ、ベンズアルデヒド１．６７ｍｌを酢酸１１ｍｌ、６Ｎ硫酸７ｍｌに溶解し、氷冷下で硫酸鉄（ＩＩ）７水和物４．９ｇの水１１ｍｌ溶液を加え、次いで７０％ｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキシド水溶液２．４ｍｌを１０分間以上かけて滴下した。反応液を氷冷下で３０分間撹拌し、室温で３．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸ナトリウムで塩基性とした後、酢酸エチルで３回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１．２９ｇを得た。
【０１１０】
実施例１
１−シクロペンチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１１１】
参考例24により得られた７−クロロ-1-シクロペンチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン３００ｍｇ及び２，２，２−トリフルオロヨードエタン７７０μｌをＤＭＡ５ｍｌに溶解し、次いで水素化リチウム１７ｍｇを加え、９５℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体である７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン９６．２ｍｇを得た。この中間体６１．４ｍｇ及び４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシアニリン５１ｍｇに、０．１８Ｍに調整したトシル酸のｔｅｒｔ−ブタノール溶液１．８ｍｌを加え、９５℃で２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物４０ｍｇを得た。
【０１１２】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.50-2.25(14H, m), 2.34(3H, s), 2.80-2.95(2H, m), 3.29(3H, s), 3.80-4.10(5H, m), 4.10-4.25(2H, m), 5.95-6.05(1H, m), 7.26-7.30(1H, m), 7.45(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88(1H, s), 7.98(1H, s), 8.55(1H, d, J = 8.3 Hz)
【０１１３】
実施例２
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１１４】
参考例19により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン１０４ｍｇ及び４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシアニリン１１５ｍｇに、０．１８Ｍに調整したトシル酸のｔｅｒｔ−ブタノール溶液３．５ｍｌを加え、９５℃で２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１４３．３ｍｇを得た。
【０１１５】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.10(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.25(14H, m), 2.33(3H, s), 2.75-2.90(2H, m), 3.22(3H, s), 3.61(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.90-4.15(5H, m), 5.95(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.27(1H, m), 7.44(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.79(1H, s), 7.81(1H, s), 8.55(1H, d, J = 8.3 Hz)
【０１１６】
実施例３
１−シクロペンチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−２−(オクタン−１−イル)−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１１７】
参考例24により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン１４５ｍｇ及びヨードオクタン６８５μｌをＤＭＡ２ｍｌに溶解し、次いで水素化リチウム８ｍｇを加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体である７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−２−(オクタン−１−イル)−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１０７ｍｇを得た。この中間体６０．２ｍｇ及び４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシアニリン４６ｍｇに、０．１８Ｍに調整したトシル酸のｔｅｒｔ−ブタノール溶液１．６ｍｌを加え、９５℃で２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２０ｍｇを得た。
【０１１８】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.82(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.00-2.30(28H, m), 3.22(3H, s), 2.75-2.90(2H, m), 3.22(3H, s), 3.54(2H, t, J = 7.3 Hz), 3.90-4.15(5H, m), 5.99(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25-7.30(1H, m), 7.44(1H, d, J = 1.7 Hz), 7.80(1H, s), 7.82(1H, s), 8.56(1H, d, J = 8.5 Hz)
【０１１９】
実施例４
１−シクロペンチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−２−(２−メチルプロパン−１−イル)−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１２０】
参考例24により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン１００ｍｇ及び２−メチルヨードプロパン３００μｌをＤＭＡ２ｍｌに溶解し、次いで水素化リチウム６ｍｇを加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体である７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−２−(２−メチルプロパン−１−イル)−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン４８．５ｍｇを得た。この中間体４６ｍｇ及び４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシアニリン４１．１ｍｇに、０．１８Ｍに調整したトシル酸のｔｅｒｔ−ブタノール溶液１．４ｍｌを加え、９５℃で２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物３０．８ｍｇを得た。
【０１２１】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.79(6H, d, J = 6.8 Hz), 1.50-2.30(15H, m), 2.36(3H, s), 2.80-3.00(2H, m), 3.23(3H, s), 3.41(2H, d, J = 7.1 Hz), 3.80-4.10(5H, m), 6.00-6.10(1H, m), 7.25-7.27(1H, m), 7.45(1H, d, J = 1.7 Hz), 7.82(1H, s), 7.87(1H, s), 8.56(1H, d, J = 8.5 Hz)
【０１２２】
実施例５
１−シクロペンチル−２−シクロブチルメチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１２３】
参考例24により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン１４５ｍｇ及びブロモメチルシクロブタン４２７μｌをＤＭＡ２ｍｌに溶解し、次いで水素化リチウム８．４ｍｌを加え、室温で２６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体である７−クロロ−１−シクロペンチル−２−シクロブチルメチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン６３．２ｍｇを得た。この中間体６３．６ｍｇ及び４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシアニリン５４．９ｍｇに、０．１８Ｍに調整したトシル酸のｔｅｒｔ−ブタノール溶液１．９ｍｌ加え、９５℃で２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物４７．４ｍｇを得た。
【０１２４】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.50-2.50(20H, m), 2.63(1H, quint, J = 7.6 Hz), 2.80-3.00(2H, m), 3.21(3H, s), 3.58(2H, d, J = 7.6 Hz), 3.90-4.10(5H, m), 6.05-6.15(1H, m), 7.29(1H, dd, J = 8.5 Hz, 1.7 Hz), 
7.45(1H, d, J = 1.7 Hz), 7.80(1H, s), 7.81(1H, s), 8.57(1H, d, J = 8.5 Hz)
【０１２５】
実施例６
１−シクロペンチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−２−(２−フルオロエタン−１−イル)−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１２６】
参考例24により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン１４５ｍｇ及び２−フルオロヨードエタン６６０μｌから、実施例４の方法に準じて中間体である７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−２−(２−フルオロエタン−１−イル)−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン９１．４ｍｇを得、この中間体５６ｍｇを用いることにより標記化合物２７ｍｇを得た。
【０１２７】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.50-2.80(17H, m), 2.80-3.00(2H, m), 3.24(3H, s), 3.70-4.10(9H, m), 4.50(1H, t, J = 4.9 Hz), 4.62(1H, t, J = 4.9 Hz), 6.00-6.10(1H, m), 7.26-7.30(1H, m), 7.44(1H, d, J = 1.7 Hz), 7.81(1H, s), 7.89(1H, s), 8.54(1H, d, J = 8.5 Hz)
【０１２８】
実施例７
２−カルバモイルメチル−１−シクロペンチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１２９】
参考例24により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン２５０ｍｇ及びヨード酢酸３０４ｍｇ、次いで水素化リチウム２９ｍｇを加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体である２−カルボキシメチル−７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン５３．２ｍｇを得た。この中間体５３．２ｍｇ、塩化アンモニウム５７ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（以下、ＨＯＢｔ）１６０ｍｇ及びＮ−エチル−Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（以下、ＷＳＣ）２２８ｍｇにＤＭＦ２ｍｌを加え、さらにジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＰＥＡ）２０８μｌ加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体２−カルバモイルメチル−７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン２４．１ｍｇを得た。この中間体２１．９ｍｇから、実施例２の方法に準じて標記化合物７．８ｍｇを得た。
【０１３０】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.50-2.30(14H, m), 2.32(3H, s), 2.80-3.00(2H, m), 3.27(3H, s), 3.90-4.20(5H, m), 4.20(2H, s), 5.33(1H, brs), 5.94(1H, d, J = 8.1 Hz), 6.20(1H, brs), 7.25-7.27(1H, m), 7.44(1H, d, J = 1.7 Hz), 7.80(1H, s), 7.89(1H, s), 8.52(1H, d, J = 8.3 Hz)
【０１３１】
実施例８
１−シクロペンチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−２−(２−メトキシエタン−１−イル)−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１３２】
参考例24により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン１４５ｍｇ及び２−メトキシブロモエタン３６０μｌから、実施例５の方法に準じて中間体である７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−２−(２−メトキシエタン−１−イル)−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン２８．６ｍｇを得、この中間体２５．５ｍｇを用いることにより標記化合物２．５ｍｇを得た。
【０１３３】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.50-2.35(14H, m), 2.39(3H, s), 2.80-3.00(2H, m), 3.06(3H, s), 3.49(2H, t, J = 5.1 Hz), 3.72(1H, t, J = 5.1 Hz), 3.95-4.20(5H, m), 5.95-6.10(1H, m), 7.25-7.27(1H, m), 7.44(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.79(1H, s), 7.82(1H, s), 8.57(1H, d, J = 8.3 Hz)
【０１３４】
実施例９
２−シアノメチル−１−シクロペンチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１３５】
参考例24により得られた７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１４５ｍｇ及びブロモアセトニトリル２６５μｌから、実施例４の方法に準じて中間体である７−クロロ−２−シアノメチル−１−シクロペンチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン４０．２ｍｇを得、この中間体３７．８ｍｇを用いることにより標記化合物１２．１ｍｇを得た（融点：１２８．５〜１３３．３℃）。
【０１３６】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.50-2.40(14H, m), 2.43(3H, s), 2.90-3.10(2H, m), 3.28(3H, s), 3.90-4.20(5H, m), 4.43(2H, s), 6.05(1H, brs), 7.25-7.27(1H, m), 7.44(1H, d, J = 1.7 Hz), 7.85(1H, s), 7.94(1H, s), 8.53(1H, d, J = 8.5 Hz)
【０１３７】
実施例１０
１−シクロペンチル−２−(４−メトキシベンジル)−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１３８】
参考例20により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-2-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン６９．８ｍｇから、実施例２の方法に準じて標記化合物２７．７ｍｇを得た。
【０１３９】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.50-2.35(14H, m), 2.37(3H, s), 2.80-3.00(2H, m), 3.18(3H, s), 3.70(3H, s), 3.97(3H, s), 4.00-4.15(2H, m), 4.58(2H, s), 5.95-6.10(1H, m), 6.72(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.27(1H, m), 7.43(1H, d, J = 1.7 Hz), 7.65(1H, s), 7.72(1H, s), 8.51(1H, d, J = 8.3 Hz)
【０１４０】
実施例１１
１−シクロペンチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−２−(３−トリフルオロメチルベンジル)−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１４１】
上記、参考例24により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン１４５ｍｇ及び３−トリフルオロメチルベンジルブロミド８６μｌから、実施例５の方法に準じて中間体である７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−２−(３−トリフルオロメチルベンジル)−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１６２ｍｇを得、この中間体４５．４ｍｇを用いることにより標記化合物２２ｍｇを得た。
【０１４２】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.50-2.30(14H, m), 2.36(3H, s), 2.80-3.00(2H, m), 3.21(3H, s), 3.95-4.10(5H, m), 4.73(2H, s), 5.95-6.05(1H, m), 7.25-7.50(5H, m), 7.53(1H, s), 7.70-7.80(1H, m), 8.48(1H, d, J = 8.3 Hz)
【０１４３】
実施例１２
１−シクロペンチル−２−(４−カルバモイルベンジル)−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１４４】
参考例24により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン２００ｍｇ及び４−メトキシカルボニルベンジルブロミド８６μｌから、実施例５の方法に準じて中間体である７−クロロ−１−シクロペンチル−２−(４−メトキシカルボニルベンジル)−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン２６４．７ｍｇを得、さらなる精製をせず、この中間体１１０．４ｍｇを用いることにより中間体１−シクロペンチル−２−(４−メトキシカルボニルベンジル)−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン６５．１ｍｇを得た。この中間体５７．４ｍｇに７Ｎアンモニア−メタノール溶液２ｍｌを加え、封管し、８０℃で２日間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１８．８ｍｇを得た。
【０１４５】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.50-2.30(14H, m), 2.31(3H, s), 2.75-3.00(2H, m), 3.21(3H, s), 3.90-4.10(5H, m), 4.73(2H, s), 5.55(1H, brs), 5.80-6.20(2H, m), 7.25-7.26(1H, m), 7.34(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44(1H, d, J = 1.7 Hz), 7.66(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.75(1H, s), 7.76(1H, s), 8.47(1H, d, J = 8.5 Hz)
【０１４６】
実施例１３
２−(４−アミノベンジル)−１−シクロペンチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１４７】
参考例24により得られた７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン２００ｍｇ及び４−ニトロベンジルブロミド２８０ｍｇから、実施例５の方法に準じて中間体である７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−２−(４−ニトロベンジル)−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン２３８．５ｍｇを得、精製することなく、この中間体１２５ｍｇを用いることにより中間体１−シクロペンチル−４−メチル−７−[４− (Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−２−(４−ニトロベンジル)−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン７４．１ｍｇを得た。この中間体３２．７ｍｇに水、メタノール、ＴＨＦをそれぞれ０．５ｍｌずつ加え、次いで、塩化アンモニウム１４ｍｇ及び鉄粉１４．５ｍｇを加えて７０℃で４時間撹拌した。反応懸濁液に酢酸エチルを加え、セライトを通して減圧濾過し、析出物を除いた。得られた溶液を水で洗浄し、炭酸ナトリウムで塩基性とし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物７．６ｍｇを得た。
【０１４８】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.50-2.30(14H, m), 2.36(3H, s), 2.90-3.00(2H, m), 3.17(3H, s), 3.54(2H, brs), 3.95-4.15(5H, m), 4.51(2H, s), 5.95-6.00(1H, m), 6.49(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.03(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.26(1H, m), 7.43(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.61(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.70(1H, s), 8.54(1H, d, J = 8.5 Hz)
【０１４９】
実施例１４
１−シクロペンチル−２，４−ジエチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１５０】
参考例14により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-2-エチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン１００ｍｇ及びヨードエタン ４３μｌから、参考例19の方法に準じて中間体７−クロロ−１−シクロペンチル−２，４−ジエチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１１２ｍｇを得た。この中間体１０４ｍｇから、実施例２の方法に準じて標記化合物６２ｍｇを得た。
【０１５１】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.10(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.20(14H, m), 2.30(3H, s), 2.75-3.00(2H, m), 3.59(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.90-4.20(5H, m), 6.09(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.27(1H, m), 7.45(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.77(1H, s), 7.86(1H, s), 8.54(1H, d, J = 8.5 Hz)
【０１５２】
実施例１５
７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−(４−ピリジルメチル)−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１５３】
参考例14により得られた７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１００ｍｇと４−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩１３５ｍｇ、塩基として水素化リチウム１６ｍｇから、参考例19の方法に準じて標記化合物８２ｍｇを得た。
【０１５４】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.20(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.00(8H, m), 3.68(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.15-4.30(1H, m), 4.94(2H, s), 7.14(2H, dd, J = 4.4 Hz, 1.5 Hz), 7.48(1H, s), 8.60(2H, dd, J = 4.4 Hz, 1.5Hz)
【０１５５】
実施例１６
７−クロロ−１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１５６】
参考例24により得られた７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１４５ｍｇ及びヨードメタン７１μｌをＤＭＡ１．３ｍｌに溶解し、次いで５５％水素化ナトリウム(ミネラルオイル分散物) ４１ｍｇを加え、室温で１０間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物９１．７ｍｇを得た（融点：８４．４〜８５．３℃）。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.50-2.00(8H, m), 3.20(3H, s), 3.24(3H, s), 4.05-4.20(1H, m), 7.76(1H, s)
【０１５７】
実施例１７
７−クロロ−１−シクロペンチル−４−メチル−２−(４−ピリジルメチル)−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１５８】
参考例24により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン５０ｍｇ及び４−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩８２ｍｇをＤＭＡ１ｍｌに溶解し、次いで水素化リチウム６ｍｇを加え、室温で２６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２０．２ｍｇを得た（融点：１４９．２〜１５１．５℃）。
【０１５９】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.50-2.00(8H, m), 3.21(3H, s), 4.11(1H, quin, J = 7.1 Hz), 4.67(2H, s), 7.16(2H, d, J = 5.6 Hz), 7.75(1H, s), 8.50(2H, d, J = 5.6 Hz),
【０１６０】
実施例１８
７−クロロ−１−シクロペンチル−２−(２−ジエチルアミノエチル)−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１６１】
参考例24により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン５０ｍｇ及び２−ジエチルアミノブロモエタン臭化水素酸塩１７０ｍｇから、実施例１７の方法に準じて標記化合物１８．８ｍｇを得た。
【０１６２】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.71(6H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.00(8H, m), 2.24(4H, q, J = 7.1 Hz), 2.51(2H, t, J = 5.6 Hz), 3.16(3H, s), 3.62(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.10-4.25(1H, m), 7.64(1H, s)
【０１６３】
実施例１９
７−[４−(３−ピリジルカルバモイル)フェニル]アミノ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１６４】
参考例25により得られた7-(4-カルボキシフェニル)アミノ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン４０ｍｇ、３−アミノピリジン１０ｍｇ及びN,N,N',N'-テトラメチル-O-（ベンゾトリアゾール-1-イル）ウロニウム テトラフルオロボレート（以下、ＴＢＴＵ）３４ｍｇに、ＤＭＡ１ｍｌ及びＤＩＰＥＡ３７μｌを加え、６０℃で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１６．１ｍｇを得た。
【０１６５】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.12(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.00(8H, m), 3.22(3H, s), 3.61(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.00-4.10(1H, m), 7.22(1H, s), 7.33(1H, dd, J = 8.3 Hz, 4.6 Hz), 7.74(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.78(1H, s), 7.88(2H, d, J = 8.5 Hz), 8.02(1H, brs), 8.33(1H, dd, J = 8.3 Hz, 1.7 Hz), 8.38(1H, d, J = 4.6 Hz), 8.69(1H, d, J = 1.7 Hz)
【０１６６】
実施例２０
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１６７】
参考例25により得られた7-(4-カルボキシフェニル)アミノ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン３００ｍｇ及びＴＢＴＵ１９０ｍｇにＤＭＡ２ｍｌ及びＤＩＰＥＡ２８０μｌ及び４−アミノ−１−メチルピペリジン１００μｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２３６ｍｇを得た。
【０１６８】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.10(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.25(14H, m), 2.31(3H, s), 2.75-2.90(2H, m), 3.22(3H, s), 3.60(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.90-4.10(2H, m), 5.89(1H, d, j = 7.8 Hz), 7.66(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.77(1H, s)
【０１６９】
実施例２１
１−シクロペンチル−７−[４−(２−ジエチルアミノエチルカルバモイル)フェニル]アミノ−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１７０】
参考例25により得られた7-(4-カルボキシフェニル)アミノ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン３００ｍｇとＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン１１２μｌから、実施例２０の方法に準じて標記化合物１７７ｍｇを得た。
【０１７１】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
0.95-1.25(9H, m), 1.50-2.00(8H, m), 2.61(4H, q, J = 7.1 Hz), 2.60-2.80(2H, m), 3.22(3H, s), 3.45-3.60(2H, m), 3.61(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.05(1H, quin, J = 8.1 Hz), 6.97(1H, brs), 7.09(1H, s), 7.66(2H, d, J = 8.5 Hz) 7.77(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.77(1H, s)
【０１７２】
実施例２２
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル)カルバモイル]フェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド[［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１７３】
参考例25により得られた7-(4-カルボキシフェニル)アミノ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン３００ｍｇと３−アミノ−１−メチルアゼチジン  ２塩酸塩１５３ｍｇから、実施例２０の方法に準じて標記化合物２４９．３ｍｇを得た。
【０１７４】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.11(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.00(8H, m), 2.43(3H, s), 3.10-3.40(5H, m), 3.61(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.70-3.80(2H, m), 4.00-4.10(1H, m), 4.70-4.80(1H, m), 6.60-6.75(1H, m), 7.08(1H, s), 7.67(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.78(1H, s), 7.78(2H, d, J = 8.5 Hz)
【０１７５】
実施例２３
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−[４−(４−ピリジルカルバモイル)フェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１７６】
参考例25により得られた7-(4-カルボキシフェニル)アミノ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン４００ｍｇと４−アミノピリジン９９ｍｇから、実施例１９の方法に準じて標記化合物１８８．７ｍｇを得た（融点：２４２．９〜２４４．５℃）。
【０１７７】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.12(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.95(8H, m), 3.22(3H, s), 3.62(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.00-4.15(1H, m), 7.17(1H, s), 7.61(2H, dd, J = 4.6 Hz, 1.5 Hz), 7.75(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.86(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.93(1H, s), 8.55(2H, dd, J = 4.6 Hz, 1.5 Hz)
【０１７８】
実施例２４
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−[４−(チオフェン−２−イルメチルカルバモイル)フェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１７９】
上記、参考例25により得られた7-(4-カルボキシフェニル)アミノ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン３００ｍｇと２−アミノメチルチオフェン ９９μｌから、実施例２０の方法に準じて標記化合物２２８ｍｇを得た。
【０１８０】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.10(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.00(8H, m), 3.21(3H, s), 3.60(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.00-4.15(1H, m), 4.82(2H, d, J = 6.4 Hz), 6.30-6.40(1H, m), 6.98(1H, dd, J = 5.1 Hz, 3.7 Hz), 7.05(1H, d, J = 3.7 Hz), 7.09(1H, s), 7.240-7.26(2H, m), 7.66(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.77(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.77(1H, s)
【０１８１】
実施例２５
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−[４−(ピリジン−３−イルメチルカルバモイル)フェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１８２】
参考例25により得られた7-(4-カルボキシフェニル)アミノ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン４０ｍｇと３−アミノメチルピリジン１３μｌから、実施例２０の方法に準じて標記化合物４０．９ｍｇを得た。
【０１８３】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.10(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.00(8H, m), 3.20(3H, s), 3.59(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.95-4.10(1H, m), 4.55-4.75(2H, m), 6.80-7.10(1H, m), 7.25-7.30(1H, m), 7.30-7.50(1H, m), 7.60-7.95(6H, m), 8.45-8.60(2H, m)
【０１８４】
実施例２６
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−[４−（２−(ピリジン−２−イル)エチルカルバモイル)フェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１８５】
参考例25により得られた7-(4-カルボキシフェニル)アミノ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン４０ｍｇと２−（２−アミノ）エチルピリジン１４μｌから、実施例２０の方法に準じて標記化合物２９．２ｍｇを得た。
【０１８６】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.11(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.00(8H, m), 3.11(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.21(3H, s), 3.61(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.87(2H,q, J = 6.1 Hz), 4.00-4.10(1H, m), 7.15-7.25(3H, m), 7.30-7.50(1H, m), 7.55-7.90(5H, m), 8.58(1H, dd, J = 4.9 Hz, 0.73 Hz)
【０１８７】
実施例２７
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−[４− （(２−(１−ピロリジニルメチル)フェニル)メチルカルバモイル）フェニル］アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１８８】
２−シアノベンジルブロミド９８０ｍｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、ピペリジン１ｍｌ加えて３０分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体２−（１−ピロリジニルメチル）ベンゾニトリル９４０ｍｇを得た。この中間体２１１ｍｇをＴＨＦ１８ｍｌに溶解し、氷冷下２．４Ｍ水素化アルミニウムリチウムＴＨＦ溶液７００μｌを滴下した。その後、氷冷下で２時間、室温で１２時間、加熱還流下で１時間撹拌し、室温に冷却した。続いて反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。この残渣にＴＨＦ２ｍｌを加えたものを、上記、参考例25により得られた7-(4-カルボキシフェニル)アミノ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン５０ｍｇ、ＴＢＴＵ３８．１ｍｇ及びＤＩＰＥＡ５６μｌのＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に加え、実施例２０の方法に準じて標記化合物６２．４ｍｇを得た。
【０１８９】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.09(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.00(12H, m), 3.21(3H, s), 3.59(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.68(1H, s), 3.95-4.10(1H, m), 4.67(2H, d, J = 4.9 Hz), 7.05-7.15(1H, m), 7.25-7.35(2H, m), 7.45(1H, d, J = 6.8 Hz), 7.60(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.73(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.77(1H, s), 9.28(1H, brs)
【０１９０】
実施例２８
１−シクロペンチル−２−エチル−７−(４−ヒドロキシフェニル)アミノ−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１９１】
参考例19により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン５００ｍｇと４−ヒドロキシアニリン２００ｍｇから、参考例25の方法に準じて標記化合物４５９ｍｇを得た。
【０１９２】
1H-NMR(DMSOd6) δ(ppm):
0.97(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.85(8H, m), 3.11(3H, s), 3.30-3.50(2H, m), 3.90-4.00(1H, m), 6.66(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.92(1H, s), 8.32(1H, s), 9.06(1H, s)
【０１９３】
実施例２９
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(４−(１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ)フェニル)アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１９４】
４−ニトロフェノール１．３９ｇに塩化メチレン４０ｍｌ、トリフェニルホスフィ３．４ｇ、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチルピペリジン２．３７ｇ、１．９ＭＤＩＡＤ−トルエン溶液６．８ｍｌを順次加え、室温で終夜撹拌した。ついで、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体４−(１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ)ニトロベンゼン２．７２ｇを得た。この中間体２．７４ｇに塩化メチレン４０ｍｌ、ＴＦＡ７．５ｍｌを加え、１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、炭酸ナトリウムで塩基性とした後、クロロホルムで６回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより中間体４−(ピペリジン−４−イルメトキシ)ニトロベンゼン１．５７ｇを得た。この中間体１．５７ｇにＴＨＦ１１ｍｌ、メタノール１１ｍｌ、ホルマリン１．１ｍｌを加え、次いでナトリウムシアノボロヒドリド５００ｍｇを加えて室温で終夜撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、クロロホルムで６回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより中間体４−(１−メチルピペリジン−４−ルメトキシ)ニトロベンゼン１．４０ｇ（収率８５％）を得た。この中間体２００ｍｇをメタノール４ｍｌに溶解し、パラジウム炭素を４０ｍｇ加え、常圧の水素雰囲気下、終夜撹拌した。沈殿物を濾過した溶液を減圧留去することにより中間体４−(１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ)アニリン１６４ｍｇを得た。この中間体４１ｍｇと、上記、参考例19により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン５００ｍｇから、参考例25の方法に準じて標記化合物４．４ｍｇを得た。
【０１９５】
H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.10(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.00(15H, m), 2.40(1H, s), 2.95-3.10(2H, m), 3.19(3H, s), 3.59(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81(2H, d, J = 6.1 Hz), 3.95-4.10(1H, m), 6.86(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98(1H, s), 7.43(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72(1H, s)
【０１９６】
実施例３０
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(４−(チオフェン−２−イルメトキシ)フェニル)アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０１９７】
実施例28により得られた1-シクロペンチル-2-エチル-7-(4-ヒドロキシフェニル)アミノ-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン４６ｇに塩化メチレン１ｍｌ、トリフェニルホスフィン４３ｍｇ、２−チオフェンメタノール１４μｌ、１．９Ｍ ＤＩＡＤ−トルエン溶液８６μｌを順次加え、室温で終夜撹拌した。ついで、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１６ｍｇを得た。
【０１９８】
H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.10(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.90(8H, m), 3.19(3H, s), 3.59(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.95-4.10(1H, m), 5.21(2H, s), 6.78(1H, s), 6.96(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00(1H, dd, J = 5.1 Hz, 3.4 Hz), 7.10(1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.2 Hz), 7.32(1H, dd, J = 5.1 Hz, 1.2 Hz), 7.46(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.73(1H, s)
【０１９９】
実施例３１
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(３−オキソインドリン−５−イル)アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２００】
参考例19により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン３６０ｍｇと５−アミノ−３−オキソインドリン１９１．６ｍｇから、参考例25の方法に準じて標記化合物１５２ｍｇを得た（融点：２２９．４〜２３０．６℃）。
【０２０１】
H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.10(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.00(8H, m), 3.20(3H, s), 3.56(2H, s), 3.60(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.95-4.10(1H, m), 6.81(1H, s), 7.25-7.35(2H, m), 7.48(1H, s), 7.58(1H, s), 7.73(1H, s)
【０２０２】
実施例３２
７− (４−アミノフェニル)アミノ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２０３】
参考例19により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン６２１ｍｇと４−Ｂｏｃ−アミノアニリン４８１ｍｇから、参考例25の方法に準じて中間体７−(４−Ｂｏｃ−アミノフェニル)アミノ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン６２８．８ｍｇを得た。この中間体１３０ｍｇに塩化メチレン０．５ｍｌ、ＴＦＡ０．１ｍｌを加え、２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、炭酸ナトリウムで塩基性とした後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物９０．１ｍｇを得た。
【０２０４】
H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.10(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.90(8H, m), 3.18(3H, s), 3.45-3.65(4H, m), 3.95-4.10(1H, m), 6.68(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71(1H, s)
【０２０５】
実施例３３
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(ピペリジン−４−イル)アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２０６】
参考例19により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン５９２ｍｇ及び４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン１．４ｇをジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）１０ｍｌに溶解し、１５０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル)アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン９３８ｍｇを得た。この中間体８７４ｍｇに塩化メチレン９．５ｍｌ、ＴＦＡ１．７ｍｌを加え、２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、炭酸ナトリウムで塩基性とした後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより標記化合物３９２ｍｇを得た。
【０２０７】
H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.08(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.50(13H, m), 2.75-2.85(2H, m), 3.10-3.25(5H, m), 3.57(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.75-4.00(2H, m), 7.65(1H, s)
【０２０８】
実施例３４
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(１−(１−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイルピペリジン−４−イル)アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
４−アミノ−１−メチルピペリジン２８８．７ｍｇ及びＴＨＦ１２ｍｌに溶解し、ＴＥＡ３５１μｌを加えた溶液に氷冷下でクロロ蟻酸パラニトロフェニル５５９ｍｇのＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を加えた。その後、反応液を室温で終夜撹拌した。析出物を濾過し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体１−メチル−４−(４−ニトロフェノキシカルボニル)アミノピペリジン３７６ｍｇを得た。この中間体３３．５ｍｇ及び実施例３３により得られた1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-7-(ピペリジン-4-イル)アミノ-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン３５．９ｍｇをＴＨＦ１ｍｌに溶解し、ＴＥＡ２８μｌを加えて６０℃で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物２７．６ｍｇを得た。
【０２０９】
H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.08(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35-2.25(18H, m), 2.28(3H, s), 2.70-2.90(2H, m), 2.95-3.05(2H, m), 3.17(3H, s), 3.57(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.60-3.75(1H, m), 3.80-4.00(4H, m), 4.30-4.45(1H, m), 4.75-4.90(1H, m), 7.65(1H, s)
【０２１０】
実施例３５
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(４−(ピリジン−４−イルカルボニル)アミノフェニル)アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２１１】
実施例３２により得られた７−(4-アミノフェニル)アミノ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン３６．７ｍｇとイソニコチン酸１５ｍｇから、実施例１９の方法に準じて標記化合物４５．２ｍｇを得た。
【０２１２】
H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.10(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.95(8H, m), 3.20(3H, s), 3.60(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.00-4.10(1H, m), 7.01(1H, s), 7.55-7.65(4H, m), 7.72(1H, d, J = 6.1 Hz), 7.76(1H, s), 8.00-8.10(1H, m), 8.78(2H, d, J = 5.4 Hz)
【０２１３】
実施例３６
１−シクロペンチル−２−エチル−７−(４−メタンスルホニルアミノフェニル)アミノ−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２１４】
実施例３２により得られた7-(4-アミノフェニル)アミノ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン３６．７ｍｇをＴＨＦ１ｍｌに溶解し、ＴＥＡ４２μｌを加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物３２．８ｍｇを得た。
【０２１５】
H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.10(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.00(8H, m), 2.98(3H, s), 3.21(3H, s), 3.60(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.00-4.10(1H, m), 6.60(1H, s), 7.18(1H, s), 7.23(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.59(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.72(1H, s)
【０２１６】
実施例３７
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−[２−メトキシ−４−(１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル)カルバモイルフェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２１７】
参考例26により得られた7-(4-カルボキシ-2-メトキシフェニル)アミノ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン２９８ｍｇと１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン２００μｌから、実施例２０の方法に準じて標記化合物３１３．１ｍｇを得た。
【０２１８】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.00-1.30(15H, m), 1.40-2.00(12H, m), 2.30(1H, s), 3.32(3H, s), 3.61(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.96(3H, s), 4.30-4.50(1H, m), 5.90-6.00(1H, m), 7.25-7.27(1H, m), 7.46(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.75-7.90(2H, m), 8.54(1H, d, J = 8.5 Hz)
【０２１９】
実施例３８
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(４−(ピリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル)アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２２０】
参考例26により得られた7-(4-カルボキシ-2-メトキシフェニル)アミノ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン３７ｍｇと４−アミノピリジン１２ｍｇから、実施例２０の方法に準じて標記化合物３２．６ｍｇを得た。
【０２２１】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.12(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.95(8H, m), 3.22(3H, s), 3.62(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.95-4.10(1H, m), 7.43(1H, dd, J = 8.5 Hz, 1.7 Hz), 7.53(1H, d, J = 1.7 Hz), 7.63(2H, d, J = 6.1 Hz), 7.82(1H, s), 7.86(1H, s), 8.05-8.15(1H, m), 8.55(2H, d, J = 6.1 Hz), 8.64(1H, d, J = 8.5 Hz)
【０２２２】
実施例３９
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−[３−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイルフェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２２３】
参考例19により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン１００ｍｇと３−アミノ安息香酸４６．４ｍｇから、実施例２の方法に準じて中間体１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(３−カルボキシフェニル)アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン７０ｍｇを得た。この中間体５０ｍｇから、実施例２の方法に準じて標記化合物３９．４ｍｇを得た（融点：１６１．８〜１６３．８℃）。
【０２２４】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):
0.97(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-2.10(14H, m), 2.18(3H, s), 2.75-2.90(2H, m), 3.12(3H, s), 3.46(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.70-3.80(1H, m), 3.95-4.10(1H, m), 7.25-7.35(2H, m), 7.65-7.80(1H, m), 7.98(1H, s), 8.10-8.20(2H, m), 9.51(1H, s)
【０２２５】
実施例４０
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(３−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイルメチルフェニル)アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２２６】
参考例19により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン２００ｍｇと３−アミノフェニル酢酸１０２ｍｇから、実施例２の方法に準じて中間体１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(３−カルボキシメチルフェニル)アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン８０ｍｇを得た。この中間体３０ｍｇから、実施例２の方法に準じて標記化合物１５ｍｇを得た（融点：１４３．５〜１４５．５℃）。
【０２２７】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):
0.97(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-2.00(14H, m), 2.13(3H, s), 2.60-2.75(2H, m), 3.11(3H, s), 3.40-3.55(2H, m), 3.95-4.10(1H, m), 6.78(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10-7.20(1H, m), 7.50-7.60(2H, m), 7.93(1H, d, J = 7.5 Hz), 7.96(1H, s), 9.37(1H, s)
【０２２８】
実施例４１
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(４−カルボキシメチルチアゾール−２−イル)アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２２９】
参考例19により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン１００ｍｇと２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチル８８．２ｍｇから、参考例３２の方法に準じて中間体１−シクロペンチル−２−エチル−７−(４−エトキシカルボニルメチルチアゾール−２−イル)アミノ−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１５ｍｇを得た。この中間体１５ｍｇにメタノール５ｍｌ、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌを加え、３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、６Ｎ塩酸を加えて酸性とし、析出物を減圧濾取して乾燥することにより標記化合物１１ｍｇを得た（融点：１１０．３〜１１４．３℃）。
【０２３０】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):
0.97(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.90(8H, m), 3.13(3H, s), 3.47(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.54(3H, s), 4.00-4.15(1H, m), 6.79(1H, s), 8.05(1H, s), 11.4(1H, brs)
【０２３１】
実施例４２
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(３，４，５−トリメトキシフェニル)アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２３２】
参考例19により得られた７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン５３．２ｍｇと３，４，５−トリメトキシアニリン４１ｍｇから、実施例２の方法に準じて標記化合物３７ｍｇを得た（融点：１４２．２〜１４８．０℃）。
【０２３３】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.10(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.90(8H, m), 3.21(3H, s),3.59(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82(3H, s), 3.88(6H, s), 4.00-4.10(1H, m), 6.82(1H, s), 6.89(2H, s), 7.76(1H, s)
【０２３４】
実施例４３
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−[４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−３−トリフルオロメチルフェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２３５】
参考例27により得られた7-(4-カルボキシ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミノ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン３４ｍｇと４−アミノ−１−メチルピペリジン１４μｌから、実施例２０の方法に準じて標記化合物４０．４ｍｇを得た。
【０２３６】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.10(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.25(14H, m), 2.34(3H, s), 2.75-3.00(2H, m), 3.22(3H, s), 3.60(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.95-4.15(2H, m), 5.66(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.09(1H, s), 7.49(1H, d, J = 8.90 Hz), 7.67(1H, dd, J = 8.9 Hz, 2.4 Hz), 7.76(1H, s), 8.12(1H, s)
【０２３７】
実施例４４
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−[２−メチル−４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイルフェニル]アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２３８】
参考例28により得られた7-(4-カルボキシ-2-メチルフェニル)アミノ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン３０ｍｇと４−アミノ−１−メチルピペリジ１４μｌから、実施例２０の方法に準じて標記化合物３０．３ｍｇを得た。
【０２３９】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.11(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.30(14H, m), 2.37(6H, s), 2.90-3.00(2H, m), 3.22(3H, s), 3.61(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.00-4.10(2H, m), 5.93(1H, d, J = 7.6 Hz), 6.87(1H, s), 7.55-7.75(2H, m) 7.78(1H, s), 8.80-8.95(1H, m)
【０２４０】
実施例４５
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(３−(１−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイルフェニル)−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２４１】
参考例19により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン２９．６ｍｇ、３−カルボキルフェニルボロン酸３３．２ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム６ｍｇにジメトキシエタン（ＤＭＥ）１ｍｌ及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、９０℃で終夜撹拌した。反応液を２Ｎ塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(３−カルボキシフェニル)−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１１．９ｍｇを得た。この中間体７．５ｍｇと４−アミノ−１−メチルピペリジン４μｌから、実施例２０の方法に準じて標記化合物５．２ｍｇを得た。
【０２４２】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.13(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.35(14H, m), 2.39(3H, s), 2.85-3.05(2H, m), 3.66(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.00-4.15(2H, m), 6.20-6.35(1H, m), 7.54(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.85-7.95(1H, m) 8.09(1H, s), 8.45-8.55(1H, m), 8.60-8.70(1H, m)
【０２４３】
実施例４６
７−ベンジルアミノ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２４４】
参考例19により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン５０ｍｇとベンジルアミン６５μｌ をＤＭＳＯ１ｍｌに溶解し、１５０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物１７ｍｇを得た。
【０２４５】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.09(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.85(8H, m), 3.16(3H, s), 3.57(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.85-4.00(2H, m), 4.59(2H, d, J = 5.9 Hz), 5.25-5.30(1H, m) 7.26-7.90(5H, m), 7.66(1H, s)
【０２４６】
実施例４７
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(５−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイルピリジン−２−イル)アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２４７】
参考例34により得られた7-(5-カルボキシピリジン-2-イル)アミノ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン３５ｍｇから、実施例２０の方法に準じて標記化合物２３．３ｍｇを得た。
【０２４８】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.11(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.30(14H, m), 2.35(3H, s), 2.80-3.00(2H, m), 3.23(3H, s), 3.61(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.00-4.10(2H, m), 6.00-6.10(1H, m), 7.87(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05(1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz), 8.41(1H, d, J = 9.0 Hz), 8.50(1H, s), 8.72(1H, s)
【０２４９】
実施例４８
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(５−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイルチオフェン−２−イル)アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２５０】
参考例35により得られた7-(5-カルボキシチオフェン-2-イル)アミノ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン２４ｍｇとから、実施例２０の方法に準じて標記化合物２０ｍｇを得た。
【０２５１】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.09(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.30(14H, m), 2.35(3H, s), 2.80-3.00(2H, m), 3.21(3H, s), 3.60(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.15-4.25(2H, m), 5.66(1H, d, J = 8.1), 6.49(1H, d, J = 4.1 Hz), 7.29(1H, d, J = 4.1 Hz), 7.63(1H, s), 7.78(1H, s)
【０２５２】
実施例４９
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−(４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイルフェニル)オキシ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２５３】
参考例19により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン５９２ｍｇ、４−ヒドロキシ安息香酸メチル３３５ｍｇ、炭酸カリウム５５２ｍｇにＤＭＳＯ１０ｍｌを加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体１−シクロペンチル−２−エチル−７−(４−メトキシカルボニルフェニル)オキシ−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン７５０ｍｇを得た。この中間体１４０ｍｇにメタノール ２ｍｌ及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、９５℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ５とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルムを加え、析出物を減圧濾取することにより中間体７−（４−カルボキシフェニル）オキシ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン９２．２ｍｇを得た。この中間体３８ｍｇから、実施例２０の方法に準じて標記化合物３９．６ｍｇを得た。
【０２５４】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.10(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-2.30(14H, m), 2.33(3H, s), 2.80-3.00(2H, m), 3.19(3H, s), 3.59(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.95-4.20(2H, m), 5.98(1H, d, J = 7.6), 7.24(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.63(1H, s), 7.81(2H, d, J = 8.5 Hz)
【０２５５】
実施例５０
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−エチル−４−メチル−７−（４−(N-メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル）アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２５６】
参考例23により得られた7-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン４０ｍｇから、実施例２の方法に準じて、標記化合物３９．５ｍｇを得た。
【０２５７】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.18(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.30(6H, m), 2.35(3H, s), 2.80-3.05(5H, m), 3.61(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.75(3H, s), 3.85(3H, s), 3.95-4.15(4H, m), 4.60(2H, s), 6.00-6.25(1H, m), 6.75-6.80(3H, m), 7.24(1H, dd, J = 8.5 Hz, 1.7Hz), 7.45(1H, d, J = 1.7 Hz), 7.76(1H, s), 8.49(1H, d, J = 8.5)
【０２５８】
実施例５１
２−エチル−１−イソプロピル−４−メチル−７−（４−(Ｎ−メチルピペリジン−４−イル)カルバモイル−２−メトキシフェニル）アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２５９】
参考例22により得られた7-クロロ-2-エチル-1-イソプロピル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン３０ｍｇから、実施例２の方法に準じて、標記化合物２４．６ｍｇを得た。
【０２６０】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.11(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.28(6H, d, J = 6.6 Hz), 1.50-2.20(4H, m), 2.21(2H, t, J = 11.2 Hz), 2.33(3H, s), 2.80-3.00(2H, m), 3.21(3H, s), 3.62(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.95-4.10(5H, m), 6.03(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24-7.27(1H, m), 7.44(1H, d, J = 1.7Hz), 7.77(1H, s), 7.79(1H, s), 8.34(1H, d, J = 8.5)
【０２６１】
実施例５２
１−（２−アダマンチル）−２−エチル−４−メチル−７−（４−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル−２−メトキシフェニル）アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２６２】
参考例21により得られた1-(2-アダマンチル)-7-クロロ-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-オン５４ｍｇから、実施例２の方法に準じて、標記化合物１２．７ｍｇを得た（融点：２００．９℃、分解）。
【０２６３】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.10(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-2.35(21H, m), 2.38(3H, s), 2.55-2.65(1H, m), 2.80-3.05(2H, m), 3.10-3.20(1H, m), 3.27(3H, s), 3.40(1H, s), 3.75(1H, t, J = 6.6 Hz), 3.95-4.15(5H, m), 6.01(1H, d, J = 7.1 Hz), 7.25-7.27(1H, m), 7.44(1H, d, J = 1.7Hz), 7.83(1H, s), 7.98(1H, s), 8.56(1H, d, J = 8.5)
【０２６４】
実施例５３
１−シクロペンチル−２−エチル−３，３，４−トリメチル−７−（４−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイルフェニル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オンの合成
【０２６５】
参考例29により得られた1-(2-クロロ-5-メチルアミノピリミジン-4-イル)-1-シクロペンチル-2-エチルヒドラジン４８７ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、アセトン１．８ｍｌ、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液を３滴加えた反応液を６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−３，３，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン５６０ｍｇを得た。この中間体２５０ｍｇと４−アミノ安息香酸エチル１５９ｍｇから、参考例32の方法に準じて、中間体１−シクロペンチル−２−エチル−７−（４−メトキシカルボニルフェニル）アミノ−３，３，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１６１ｍｇを得た。この中間体１６１ｍｇにメタノール５ｍｌ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 ２ｍｌを加え、５０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ５とし、析出物を減圧濾取して乾燥することにより中間体７−（４−カルボキシフェニル）アミノ−１−シクロペンチル−２−エチル−３，３，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−オン１２１ｍｇを得た。この中間体７７ｍｇから、実施例２０の方法に準じて、標記化合物８９．９ｍｇを得た。
【０２６６】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.00(3H, s), 1.16(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46(3H, s), 1.55-2.30(14H, m), 2.33(3H, s), 2.56(1H, sex, J = 7.3Hz), 2.71(3H, s), 2.85-2.95(2H, m), 3.18(1H, sex, J = 7.3 Hz), 3.95-4.10(1H, m), 5.91(1H, d, J = 8.1 Hz), 6.96(1H, s), 7.36(1H, s), 7.64(2H, d, J = 9.0Hz),7.68(2H, d, J = 9.0Hz)
【０２６７】
実施例５４
４−シクロペンチル−３−エチル−１−メチル−６−（４−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイルフェニル）アミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ ［１，２，３，６］チアトリアジン−２−オンの合成
【０２６８】
参考例36により得られた6-クロロ-4-シクロペンチル-3-エチル-1-メチル-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d][1,2,3,6]チアトリアジン-２-オン１６３ｍｇと４−アミノ安息香酸メチル１５９ｍｇから、参考例３２の方法に準じて、中間体４−シクロペンチル−３−エチル−６−（４−メトキシカルボニルフェニル）アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ ［１，２，３，６］チアトリアジン−２−オンを得、参考例３５の方法に準じて、中間体６−（４−カルボキシフェニル）アミノ−４−シクロペンチル−３−エチル−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ ［１，２，３，６］チアトリアジン−２−オン３３ｍｇを得た。この中間体３３ｍｇから実施例２０の方法に準じて、標記化合物１６．２ｍｇを得た。
【０２６９】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.24(3H, td, J = 7.1 Hz, 2.2Hz), 1.50-2.30(14H, m), 2.35(3H, s), 2.70-3.05(4H, m), 3.24(3H, s), 3.95-4.10(1H, m), 4.95-5.05(1H, m), 5.95(1H, d, J = 7.6Hz), 7.08(1H, s), 7.60-7.85(5H, m)
【０２７０】
実施例５５
１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−７−（４−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル−２−メトキシフェニル）アミノ−１，２−ジヒドロピリミド［５，４−ｅ］ ［１，２，４］トリアジン−３−チオンの合成
【０２７１】
参考例37により得られた7-クロロ-1-シクロペンチル-2-エチル-4-メチル-1,2-ジヒドロピリミド[5,4-e][1,2,4]トリアジン-3-チオン２０５ｍｇから、実施例２の方法に準じて、標記化合物１００ｍｇを得た。
【０２７２】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.21(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-2.30(14H, m), 2.34(3H, s), 2.80-2.95(2H, m), 3.63(3H, s), 3.75-3.90(1H, m), 3.95-4.25(6H, m), 5.98(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.30(1H, m), 7.46(1H, d, J = 1.7Hz), 7.91(1H, s), 7.99(1H, s), 8.55(1H, d, J = 8.5 Hz)
【０２７３】
実施例５６
７−エチル−５−メチル−２−（４−Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル−２−メトキシフェニル）アミノ−８−フェニル−５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−オンの合成
【０２７４】
参考例38により得られた4−ベンゾイル-5-ブロモ-2-メトキシピリミジン９８３ｍｇにメタノール６ｍｌ、濃塩酸６ｍｌを加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加え、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体４−ベンゾイル−５−ブロモ−２−ヒドロキシピリミジン８０８ｍｇを得た。この中間体８０８ｍｇにオキシ塩化リン３０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１２０μｌを加え、終夜加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、エーテルで３回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体４−ベンゾイル−５−ブロモ−２−クロロピリミジン７９９ｍｇを得た。この中間体６７１ｍｇと４−アミノ−３−メトキシ安息香酸９４０ｍｇを混合し、１９０℃で４時間加熱した。反応混合物に水を加え、ＴＨＦと酢酸エチルの混合溶媒で抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体４−ベンゾイル−５−ブロモ−２−（４−カルボキシ−２−メトキシフェニル）アミノピリミジン３１８ｍｇを得た。
【０２７５】
この中間体２５０ｍｇ及び硫酸銅（ＩＩ）５水和物１５ｍｇに４０％メチルアミン水溶液 ５ｍｌを加え、封管して９０℃で６時間撹拌した。反応液を減圧留去し、２Ｎ塩酸とＴＨＦを加えて室温で３０分間放置した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にエタノールを加え、結晶化して中間体４−ベンゾイル−２−（４−カルボキシ−２−メトキシフェニル）アミノ−５−メチルアミノピリミジン６９ｍｇを得た。この中間体６２．４ｍｇをニトロメタン２．３ｍｌに溶解し、ブチリルクロリド５２μｌを加え、３０分間加熱還流した。さらに、ブチリルクロリド５２μｌを加え、３０分間加熱還流した。ＤＭＡ０．５ｍｌを加えて、懸濁液を溶液とし、さらにブチリルクロリド５２μｌを加え、３０分間加熱還流した。反応懸濁液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ベンゾイル−２−（４−カルボキシ−２−メトキシフェニル）アミノピリミジン−５−イル）ブタンアミド８４ｍｇを得た。この中間体８４ｍｇに１Ｎナトリウムエトキシド−エタノール溶液４ｍｌを加え、２０分間加熱還流した。反応懸濁液を室温まで冷却し、析出物を減圧濾過し、エタノール、エーテルで順次洗浄して中間体２−（４−カルボキシ−２−メトキシフェニル）アミノ−７−エチル−５−メチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−オン４５ｍｇを得た。この中間体３０ｍｇから実施例２０の方法に準じて、標記化合物２２ｍｇを得た。
【０２７６】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.12(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.75(2H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.19(2H, t, J = 10.5 Hz), 2.33(3H, s), 3.62(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.75-3.95(2H, m), 3.81(3H, s), 3.93(3H, s), 3.95-4.05(1H, m), 5.80-5.95(1H, s), 6.75-6.85(1H, m), 7.25-7.40(3H, m), 7.50-7.60(3H, s), 7.81(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.92(1H, s), 8.65(1H, s)
【０２７７】
実施例５７
７−エチル−５−メチル−２−メチルアミノ−８−フェニル−５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−オンの合成
【０２７８】
参考例38により得られた4−ベンゾイル-5-ブロモ-2-メトキシピリミジン３５４ｍｇ及び硫酸銅（ＩＩ）５水和物３０ｍｇに４０％メチルアミン水溶液 ４ｍｌを加え、封管して９０℃で終夜撹拌した。反応液を減圧留去し、２Ｎ塩酸とＴＨＦを加えて室温で３０分間放置した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体４−ベンゾイル−２，５−ビス(アミノメチル)ピリミジン６３．９ｍｇを得た。この中間体６３．９ｍｇをニトロメタン３ｍｌに溶解し、ブチリルクロリド６２μｌを加え、３０分間加熱還流した。さらに、ブチリルクロリド６２μｌを加え、３０分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ベンゾイル−２−メチルアミノピリミジン−５−イル）ブタンアミド３２．５ｍｇを得た。この中間体３２．５ｍｇに１Ｎナトリウムエトキシド−エタノール溶液２ｍｌを加え、１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物３１．３ｍｇを得た。
【０２７９】
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm):
1.09(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.56(2H,q, J = 7.6 Hz), 2.83(3H, d, J = 4.9 Hz), 3.75(3H, s), 4.88(1H, brs), 7.25-7.30(2H, m), 7.35-7.55(3H, m), 8.52(1H, s)
【０２８０】
比較例１
４−（（（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソ−２−プテリジニル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの合成
国際公開第2006／018185号記載の方法により、標記化合物を合成した。
【０２８１】
下記の表１ に、上記で得られた化合物を一般式( I )のＲ1〜Ｒ6およびＸ1〜Ｘ3を用いて列挙する。
【表１−１】
2009073743.tif 000005
【表１−２】
2009073743.tif 000006
【表１−３】
2009073743.tif 000007
【表１−４】
2009073743.tif 000008
【表１−５】
2009073743.tif 000009
【表１−６】
2009073743.tif 000010
【表１−７】
2009073743.tif 000011
【表１−８】
2009073743.tif 000012
【０２８２】
以下に、代表的化合物の薬理試験結果を示す。
試験例1  ＰＫＬ１酵素阻害試験
上記化合物のPLK1リン酸化酵素に対する阻害活性は文献記載の方法(J. Biomolo. Science vol.10,No.7,pp730-737(2005))に従って測定した。すなわち，J. Biol Chem,vol.278,No.28,pp25277-25280(2003)の文献記載に従ってPLK1のコンセンサス配列(D/E-X-S/T-Φ-X-D/E)を含むビオチン化ペプチドを基質に反応用緩衝液中，試験化合物の存在下，PLK1(CP-0094, Cyclex Co., Ltd)と反応させた。反応停止と同時にリン酸化セリン/スレオニン特異的認識抗体及びAlphaScreen試薬（6760617C, Perkin Elmer）を含む混合液を添加し、1時間反応後の蛍光量を測定した。対照群と比較してリン酸化反応５０％抑制することのできる化合物濃度をIC50値と定義し、以下の表2に示した。
【０２８３】
【表２】
2009073743.tif 000013
表２の結果より、本発明化合物はいずれもＰＬＫ１に対する優れた阻害活性を有することが明らかとなった。
【０２８４】
試験例２  経口吸収性試験
BALB/cA-nuマウス（日本クレア）に対して化合物を経口投与した際の血中濃度から経口吸収性に関する試験を実施した。
試験日は午前中より化合物（25μmol/kg、0.5%ヒドロキシプロピルメチル
セルロース:ジメチルスルホキシド=3:1溶液にて溶解あるいは懸濁）を経口投与し、0.5、1、2、4及び６時間後に眼底静脈もしくは頸静脈より採血し血漿を得た。得られた血漿中の化合物濃度をHPLCにて測定し、平均血中濃度及び6時間後の血中濃度を算出した。6時間後の血中濃度を表３に示した。
【０２８５】
【表３】
2009073743.tif 000014
表３より、比較例化合物に対し、本発明化合物が経口吸収性に優れていることが示された。
【０２８６】
製剤例１  錠剤
化合物（１）                            ５０ｍｇ
トウモロコシデンプン                    ５０ｍｇ
微結晶セルロース                        ５０ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース          １５ｍｇ
乳糖                                    ４７ｍｇ
タルク                                  ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ２ｍｇ
エチルセルロース                        ３０ｍｇ
不飽和グリセリド                        ２ｍｇ
二酸化チタン                            ２ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり２５０ｍｇの錠剤を調製した。
【０２８７】
製剤例２  顆粒剤
化合物（２）                            ３００ｍｇ
乳糖                                    ５４０ｍｇ
トウモロコシデンプン                    １００ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース          ５０ｍｇ
タルク                                  １０ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１包当たり１０００ｍｇの顆粒剤を調製した。
【０２８８】
製剤例３  カプセル剤
化合物（３）                            １００ｍｇ
乳糖                                    ３０ｍｇ
トウモロコシデンプン                    ５０ｍｇ
微結晶セルロース                        １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ３ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり１９３ｍｇのカプセル剤を調製した。
【０２８９】
製剤例４  注射剤
化合物（４）                            １００ｍｇ
塩化ナトリウム                          ３．５ｍｇ
注射用蒸留水                            適量（１アンプル当たり２ｍｌ）
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
【０２９０】
製剤例５  シロップ剤
化合物（６）                            ２００ｍｇ
精製白糖                                ６０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸エチル            ５ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸ブチル            ５ｍｇ
香料                                    適量
着色料                                  適量
精製水                                  適量
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。
【０２９１】
製剤例６  坐剤
化合物（８）                            ３００ｍｇ
ウィテップゾールＷ−３５*1              １４００ｍｇ
＊１：登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセライド混合物；ダイナマイトノーベル社製
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。