(57)【要約】      （修正有）【課題】チアゾール類を工業的に簡便にかつ安全に製造する方法の提供。【解決手段】特定の構造式で表されるα-ハロケトン化合物と、アンモニウムジチオカルバメートとを反応させ、得られた２−メルカプトチアゾール類を酸化剤または還元剤と反応させることを特徴とする式（３）2009256247.tif 000011（Ｒ1は、水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、または置換されていてもよい炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基を示す。）で表されるチアゾール類の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）；
【化１】
2009256247.tif 000008
（式中、Ｒ1は、水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、または置換されていてもよい炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるα-ハロケトン化合物と、アンモニウムジチオカルバメートとを反応させ、得られた式（２）；
【化２】
2009256247.tif 000009
（式中、Ｒ1およびＲ２は、それぞれ式（１）におけるＲ1およびＲ２と同じ基を示す。）で表される２−メルカプトチアゾール類を酸化剤または還元剤と反応させることを特徴とする式（３）；
【化３】
2009256247.tif 000010
（式中、Ｒ1およびＲ２は、それぞれ式（１）におけるＲ1およびＲ２と同じ基を示す。）で表されるチアゾール類の製造方法。
【請求項２】
式（１）で表されるα-ハロケトン化合物が、１，３−ジクロロアセトン、または２−クロロアセト酢酸エチルである請求項１に記載のチアゾール類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾール類の製造方法に関する。さらに詳しくは、２位が無置換のチアゾール類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
チアゾール類は、医薬品等の合成用中間体として有用であり、２位が無置換のチアゾール類は、抗HIV薬等の原料として利用される。
【０００３】
２位が無置換のチアゾール類の製造方法として、種々の方法が知られている。例えば、α-ハロケトン化合物とチオ尿素を反応させて２-アミノチアゾール類となし、次いで、亜硝酸化合物を用いて、アミノ酸をジアゾ化して脱離させる方法や、チオホルムアミドとα-ハロケトン化合物を反応させる１段で２位が無置換のチアゾール類を製造する方法（特許文献１）が知られている。しかしながら、これらの方法には、種々の不具合な点がある。例えば、上記前者の製造方法によると、爆発危険性のあるジアゾニウム化合物を経由する必要があり、また、上記後者の製造方法によると、化学的に不安定なチオホルムアミドを使用するため、その取り扱いに注意を要する。
【特許文献１】特表平９−５０３５０１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、チアゾール類を工業的に簡便にかつ安全に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、以下に示すとおりのチアゾール類の製造方法に関する。
項１．式（１）；
【化１】
2009256247.tif 000002
（式中、Ｒ1は、水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基または、置換されていてもよい炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるα-ハロケトン化合物と、アンモニウムジチオカルバメートとを反応させ、得られた式（２）；
【化２】
2009256247.tif 000003
（式中、Ｒ1およびＲ２は、それぞれ式（１）におけるＲ1およびＲ２と同じ基を示す。）で表される２−メルカプトチアゾール類を酸化剤または還元剤と反応させることを特徴とする式（３）；
【化３】
2009256247.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ２は、それぞれ式（１）におけるＲ1およびＲ２と同じ基を示す。）で表されるチアゾール類の製造方法。
項２．式（１）で表されるα-ハロケトン化合物が、１，３−ジクロロアセトンまたは２−クロロアセト酢酸エチルである項１に記載のチアゾール類の製造方法。
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００６】
本発明に用いられるα-ハロケトン化合物は、下記式（１）で表される化合物である。
【化４】
2009256247.tif 000005
式（１）において、Ｒ1は、水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、または置換されていてもよい炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基を示す。また、Ｘは、ハロゲン原子を示す。
Ｒ1で示される置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基およびトリクロロメチル基等が挙げられる。
Ｒ２で示される置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基およびトリクロロメチル基等が挙げられる。
R２で示される置換されていてもよい炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｘで示されるハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【０００７】
式（１）で表されるα-ハロケトン化合物の具体例としては、例えば、１，３−ジクロロアセトン、２−クロロアセト酢酸エチル、２−ブロモアセト酢酸メチルおよび３−クロロ−４，４，４−トリクロロ-２-ブタノン等を挙げることができる。中でも、１，３−ジクロロアセトンおよび２−クロロアセト酢酸エチルが、取り扱いの容易さから好適に用いられる。
【０００８】
本発明において、アンモニウムジチオカルバメートの使用割合は、α-ハロケトン化合物１モルに対して、アンモニウムジチオカルバメート１〜１０モルであることが好ましく、１〜３モルがさらに好ましい。アンモニウムジチオカルバメートの使用割合が１モル未満の場合、収率が低下するおそれがある。また、アンモニウムジチオカルバメートの使用割合が１０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的ではない。
【０００９】
式（１）で表されるα−ハロケトン化合物とアンモニウムジチオカルバメートを反応させる方法は特に限定されず、例えば、α−ハロケトン化合物、アンモニウムジチオカルバメートおよび溶媒を所定の温度に維持して攪拌する方法を挙げることができる。
【００１０】
溶媒としては、上記反応に対して不活性な溶媒であれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロホルム、二塩化エチレン、ジエチルエーテル、ニトロメタンおよびニトロエタン等の非水溶性有機溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メチルアルコールおよびエチルアルコール等の水溶性有機溶媒等、並びに水等が挙げられる。中でも、反応後の反応液からの反応生成物の単離の容易性、製造時の作業環境や廃水が引き起こす環境汚染および経済性の観点から、メチルアルコールおよびエチルアルコール等のアルコール類、並びに水が好適に用いられる。
【００１１】
溶媒の使用量は、α-ハロケトン化合物１００重量部に対して、２００〜２０００重量部であることが好ましい。溶媒の使用量が２００重量部未満の場合、反応が円滑に進行しにくくなるおそれがある。また、溶媒の使用量が２０００重量部を超える場合、容積効率が悪化するおそれがある。
【００１２】
反応温度は、０〜１００℃が好ましく、２０〜７０℃がさらに好ましい。反応温度が０℃未満の場合、反応速度が、実用上遅すぎるので好ましくない。また、反応温度が１００℃を超える場合、不純物の生成する割合が多くなり、好ましくない。反応時間は、反応温度や溶媒の使用量等により異なるが、通常、３〜２０時間である。
かくして得られる２−メルカプトチアゾール類は、例えば、上記反応液を濾過することにより、単離することができる。
【００１３】
前記２−メルカプトチアゾール化合物は、下記式（２）で表される。
【化５】
2009256247.tif 000006
式（２）において、Ｒ1およびＲ２は、それぞれ式（１）におけるＲ1およびＲ２と同じ基を示す。
式（２）で表される２−メルカプトチアゾール類の具体例としては、例えば、
２−メルカプト−４−クロロメチルチアゾール、２−メルカプト−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、２−メルカプト−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸メチルエステルおよび２−メルカプト−４−メチル−５−トリクロロメチルチアゾール等を挙げることができる。
本発明に係る下記式（３）で表されるチアゾール類は、このようにして得られる２−メルカプトチアゾール類を酸化剤または還元剤と反応させることにより製造することができる。
【化６】
2009256247.tif 000007
式（３）において、Ｒ1およびＲ２は、それぞれ式（１）におけるＲ1およびＲ２と同じ基を示す。
【００１４】
式（３）で表されるチアゾール類の具体例としては、４−クロロメチルチアゾール、４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、４−メチルチアゾール−５−カルボン酸メチルエステルおよび４−メチル−５−トリクロロメチルチアゾール等が挙げられる。
【００１５】
酸化剤としては、例えば、過酸化水素、過酢酸、次亜塩素酸ソーダおよび塩素等が挙げられる。中でも、安価で取り扱いが容易である観点から、過酸化水素および次亜塩素酸ソーダが好適に用いられる。これら酸化剤は、１種単独で使用してもよいし、あるいは２種以上を組み合わせて使用してもよい。
還元剤としては、例えば、亜鉛および鉄等が挙げられる。なお、これらは還元剤は、１種単独で使用してもよいし、あるいは２種以上を組み合わせて使用してもよい。
酸化剤もしくは還元剤の使用割合は、２−メルカプトチアゾール類１モルに対して、１〜１０モルが好ましく、２〜４モルがさらに好ましい。酸化剤もしくは還元剤の使用割合が１モル未満の場合、収率が低下するおそれがある。また、酸化剤もしくは還元剤の使用割合が１０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的ではない。
式（２）で表される２−メルカプトチアゾール類と酸化剤もしくは還元剤とを反応させる方法は特に限定されず、例えば、２−メルカプトチアゾール類、酸化剤もしくは還元剤および溶媒を所定の温度に維持して攪拌することで行われる。
反応溶媒としては、上記反応に対して不活性な溶媒であれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、二塩化エチレン、ジエチルエーテル、ニトロメタンおよびニトロエタン等の非水溶性有機溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メチルアルコールおよびエチルアルコール等の水溶性有機溶媒等、並びに水が挙げられる。中でも、反応後のチアゾール類の単離の容易性、製造時の作業環境や廃水が引き起こす環境汚染および経済性の観点から、水、並びにメチルアルコールおよびエチルアルコール等のアルコール類が好適に用いられる。
【００１６】
前記酸化反応に用いられる反応溶媒の使用量は、２−メルカプトチアゾール類１００重量部に対して、２００〜２０００重量部であることが好ましい。反応溶媒の使用量が２００重量部未満の場合、反応が円滑に進行しにくくなるおそれがある。また、反応溶媒の使用量が２０００重量部を超える場合、容積効率が悪化するため好ましくない。
【００１７】
反応温度は、０〜１００℃が好ましく、２０〜５０℃がさらに好ましい。反応温度が０℃未満の場合、反応速度が遅くなるおそれがある。また、反応温度が１００℃を超える場合、不純物の生成が多くなり好ましくない。反応時間は、反応温度、溶媒の使用量等により異なるが、通常、１〜２０時間である。
かくして得られたチアゾール類は、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、二塩化エチレン、ジエチルエーテル、ニトロメタンおよびニトロエタン等の有機溶媒を用いて抽出することにより単離することができる。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によると、医薬品等の合成用中間体として有用な２位が無置換のチアゾール類を簡便にかつ安全に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。
【００２０】
実施例１
撹拌機および温度計を備えた１００ｍＬ容の反応容器に２−クロロアセト酢酸エチル１０ｇ（０．０６１モル）、アンモニウムジチオカルバメート７ｇ（０．０６４モル）およびエタノール５０ｇを仕込み、２５℃で５時間反応させた。反応終了後に１０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をエタノール１０ｇで洗浄後、乾燥することにより、前記式（２）におけるＲ１がメチル基であり、Ｒ２がエトキシカルボニル基である２−メルカプト−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル１１．２ｇ（０．０５５モル）を得た。２−クロロアセト酢酸エチルに対する２−メルカプト−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの収率は９０％であった。
【００２１】
得られた２−メルカプト−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル１１．２ｇ（０．０５５モル）と水５０ｇとを撹拌機および温度計を備えた１００ｍＬ容の反応容器に仕込み、２５℃で３０％過酸化水素水２０ｇ（０．１６７モル）を滴下し、２５℃で１時間反応させた。反応液を苛性ソーダ３０ｇによりアルカリ性にした後、塩化メチレン５０ｇで３回抽出し、当該塩化メチレン溶液を混合、濃縮することにより、式（３）におけるＲ１がメチル基であり、Ｒ２がエトキシカルボニル基である４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル８．０ｇ（０．０４７モル）を得た。２−メルカプト−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルに対する４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの収率は８５％であった。得られた４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルは、１Ｈ−ＮＭＲ分析にて、以下の化学シフトを示すことにより同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（d6DMSO）；δ  1.21(t,3H), 1.69(S,3H), 4.14(q,2H), 8.81(S,1H)
【００２２】
実施例２
実施例１において、２−クロロアセト酢酸エチル１０ｇ（０．０６１モル）に代えて１，３−ジクロロアセトン７．７g（０．０６１モル）を、エタノール５０ｇに代えて水５０ｇを、それぞれ用いた以外は実施例１と同様にして、式（３）におけるＲ１がクロロメチル基であり、Ｒ２が水素原子である４−クロロメチルチアゾール３．７ｇ（０．０２８モル）を得た。１，３−ジクロロアセトンに対する４−クロロメチルチアゾールの収率は４５．７％であった。尚、得られた４−クロロメチルチアゾールは、１Ｈ−ＮＭＲ分析にて、以下の化学シフトを示すことにより同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；  δ  4.57(ｓ ,2H) , 6.85(s ,1H) , 8.77(S,1H)
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月28日(2008.4.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
２位が無置換のチアゾール類の製造方法として、種々の方法が知られている。例えば、α-ハロケトン化合物とチオ尿素を反応させて２-アミノチアゾール類となし、次いで、亜硝酸化合物を用いて、アミノ基をジアゾ化して脱離させる方法や、チオホルムアミドとα-ハロケトン化合物を反応させる１段で２位が無置換のチアゾール類を製造する方法（特許文献１）が知られている。しかしながら、これらの方法には、種々の不具合な点がある。例えば、上記前者の製造方法によると、爆発危険性のあるジアゾニウム化合物を経由する必要があり、また、上記後者の製造方法によると、化学的に不安定なチオホルムアミドを使用するため、その取り扱いに注意を要する。
【特許文献１】特表平９−５０３５０１