(57)【要約】      （修正有）【課題】糖化最終産物の受容体（RAGE）の調節因子である化合物、および該化合物を含有する薬剤組成物の提供。【解決手段】式Ｉの化合物（ここで、A1はO、Sまたは-N(R2)-、R1は、-水素、-アリール等、R2は、-水素、-アリール等、R3およびR4は独立的に水素、ハロゲン等を示す。）および該化合物を含有する薬剤組成物。2009096806.tif 000330該化合物は、急性および慢性の炎症のほか、血管浸透性の増大、腎障害、アテローム性動脈硬化症、および網膜症などの糖尿病性後期合併症の進展、アルツハイマー病の進展、勃起障害、ならびに腫瘍の浸潤・転移などに有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物：
【化１】
2009096806.tif 000298
ここで、
R1は、-水素、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-アルキル、-アルケニル、アルキニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、-縮合シクロアルキルアリール、-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-縮合ヘテロシクリルアリール、-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または-G1-G2-G3-R5からなり、
ここで、
G1およびG3は、独立的に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(アリール)アルキレン、(ヘテロアリール)アルキレン、(アリール)アルケニレン、(ヘテロアリール)アルケニレン、または直接結合からなる；
G2は、-O-、-S-、-S(O)-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O2)N(R6)-、N(R6)S(O2)-、-O-アルキレン-C(O)-、-(O)C-アルキレン-O-、-O-アルキレン-、-アルキレン-O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン、または直接結合からなり、ここでR6は、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、またはアルキレン-O-アリールからなる；および
R5は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、または-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる；
A1は、O、S、またはN(R2)-からなり；
ここで、
R2は、以下のいずれかからなる。
a) H；
b) アリール；
c) ヘテロアリール；
d) -シクロアルキル；
e) ヘテロシクリル；
f) アルキル；
g) アルケニル；
h) -アルキニル；
i) -アルキレン-アリール、
j) -アルキレン-ヘテロアリール、
k) -アルキレン-ヘテロシクリル、
l) -アルキレン-シクロアルキル；
m) -縮合シクロアルキルアリール、
n) -縮合シクロアルキルヘテロアリール、
o) -縮合ヘテロシクリルアリール、
p) -縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；
q) -アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、
r) -アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、
s) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、
t) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；または
u) 次の式の基
【化２】
2009096806.tif 000299
ここで、
A3は、アリールまたはヘテロアリール基からなる；
L1およびL2は、独立的に、アルキレンまたはアルケニレンからなる；および
L3は、直接結合、アルキレン、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【化３】
2009096806.tif 000300
からなり；
ここでR30、R31、およびR32は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキレン-アリール、またはアルキレン-ヘテロアリールからなる；
R3およびR4は、独立的に、以下のいずれかからなる。
a) -水素、
b) -ハロゲン、
c) -ヒドロキシル、
d) -シアノ、
e) -カルバモイル、
f) -カルボキシル、
g) -アリール、
h) -ヘテロアリール、
i) -シクロアルキル、
j) -ヘテロシクリル、
k) -アルキル、
l) -アルケニル、
m) -アルキニル、
n) -アルキレン-アリール、
o) -アルキレン-ヘテロアリール、
p) -アルキレン-ヘテロシクリル、
q) -アルキレン-シクロアルキル、
r) -縮合シクロアルキルアリール、
s) -縮合シクロアルキルヘテロアリール、
t) -縮合ヘテロシクリルアリール、
u) -縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、
v) -アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、
w) -アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、
x) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、
y) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；
z) -C(O)-O-アルキル；
aa) -C(O)-O-アルキレン-アリール；
bb) -C(O)-NH-アルキル；
cc) -C(O)-NH-アルキレン-アリール；
dd) -SO2-アルキル；
ee) -SO2-アルキレン-アリール；
ff) -SO2-アリール；
gg) -SO2-NH-アルキル；
hh) -SO2-NH- アルキレン-アリール；
ii) -C(O)-アルキル；
jj) -C(O)-アルキレン-アリール；
kk) -G4-G5-G6-R7；
ll) Y1-アルキル；
mm) Y1-アリール；
nn) Y1-ヘテロアリール；
oo) Y1-アルキレン-アリール；
pp) Y1-アルキレン-ヘテロアリール；
qq) Y1-アルキレン-NR9R10；または
rr) Y1-アルキレン-W1-R11；
ここで、
G4およびG6は、独立的に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(アリール)アルキレン、(ヘテロアリール)アルキレン、(アリール)アルケニレン、(ヘテロアリール)アルケニレン、または直接結合からなる；
G5は、-O-、-S-、-N(R8)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)N(R8)-、N(R8)C(O)-、-S(O2)N(R8)-、N(R8)S(O2)-、-O-アルキレン-C(O)-、-(O)C-アルキレン-O-、-O-アルキレン-、-アルキレン-O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン、または直接結合からなり、ここでR8は、-水素、-アリール、-アルキル、-アルキレン-アリール、またはアルキレン-O-アリールからなる；
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、またはアルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる；
Y1およびW1は、独立的に、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【化４】
2009096806.tif 000301
からなり、
ここでR12およびR13は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキレン-O-アリールからなる；および
R9、R10、およびR11は、独立的に、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、または-アルキレン-アリールからなり；また、R9およびR10は、ひとまとめにして、R9およびR10が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)o-X1-(CH2)p-を有する環を形成することができ、
ここで、
oおよびpは、独立的に、1、2、3、または4であり；および
X1は、直接結合、CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【化５】
2009096806.tif 000302
からなり；
ここで、R14およびR15は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる；
ここで、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11 、R12、R13、R14、およびR15におけるアリールおよび／またはアルキル基は、任意に、置換基により1〜4回置換されうるが、ここで、前記の置換基または置換という用語は、以下のいずれかからなる基のことを意味する：
a) H、
b) -ハロゲン、
c) -ヒドロキシル、
d) -シアノ、
e) -カルバモイル、
f) -カルボキシル、
g) -Y2-アルキル；
h) -Y2-アリール；
i) -Y2-ヘテロアリール；
j) -Y2- アルキレン-ヘテロアリールアリール；
k) -Y2-アルキレン-アリール；
l) -Y2-アルキレン-W2-R18；
m) Y3-Y4NR23R24、
n) Y3-Y4NH-C(=NR25)NR23R24、
o) Y3-Y4C(=NR25)NR23R24、または
p) Y3-Y4Y5-A2、
ここで、
Y2およびW2は、独立的に、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-S(O)2-、-O-CO-、
【化６】
2009096806.tif 000303
からなり；
ここで、
R19およびR20は、独立的に、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、またはアルキレン-O-アリールからなる；および
R18は、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、およびアルキレン-O-アリールからなる；
Y3およびY5は、独立的に、直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【化７】
2009096806.tif 000304
からなり；
ここで、R27およびR26は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、またはアルキル-O-アリールからなる；
Y4は、以下のいずれかからなる。
a) -アルキレン；
b) -アルケニレン；
c) -アルキニレン；
d) -アリーレン；
e) -ヘテロアリーレン；
f) -シクロアルキレン；
g) -ヘテロシクリレン；
h) -アルキレン-アリーレン；
i) -アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) -アルキレン-シクロアルキレン；
k) -アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) -アリーレン-アルキレン；
m) -ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) -シクロアルキレン-アルキレン；
o) -ヘテロシクリレン-アルキレン；
p) -O-；
q) -S-；
r) -S(O2)-；または
s) -S(O)-；
ここで、前記のアルキレン基は、任意に、1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A2は、以下のいずれかからなる。
a) 少なくとも1個の塩基性窒素原子を含む、ヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b) -イミダゾリル、または
c) -ピリジル；および
R23、R24、およびR25は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-O-アリール、または-アルキレン-O-ヘテロアリールからなり；また、R23およびR24は、ひとまとめにして、R23およびR24が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)s-X3-(CH2)t-を有する環を形成することができ、
ここで、
sおよびtは、独立的に、1、2、3、または4であり；
X3は、直接結合、CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【化８】
2009096806.tif 000305
からなり；
ここでR28およびR29は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる；
ここで、以下のいずれかがいえる。
R1、R2、R3およびR4の基のうち少なくとも1個は、式Y3-Y4NR23R24、Y3-Y4NH-C(=NR25)NR23R24、Y3-Y4C(=NR25)NR23R24、またはY3-Y4Y5-A2のうち少なくとも1個の基で置換されるが、ただし、R23、R24、およびR25のうち1つのみが、アリールまたはヘテロアリールからなりうる；
あるいは、
R2は、次の式の基である。
【化９】
2009096806.tif 000306
および、ここで、
R3とR4、R3とR2、またはR1とR2のうちどれか1つは、それが結合している原子とひとまとめにして、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクリル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル環系を構成しうる。
ここで、
前記の環系またはR1、R2、R3、もしくはR4は、以下の式の少なくとも1個の基で置換される。
a) Y5-Y6NR33R34；
b) Y5-Y6NH-C(=NR35)NR33R34；
c) Y5-Y6C(=NR35)NR33R34；または
d) Y5-Y6Y7-A4；
ここで、
Y5 およびY7は、独立的に、直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【化１０】
2009096806.tif 000307
からなり、
ここで、R36およびR37は、独立的に、アリール、アルキル、アルキレン-アリール、アルコキシ、またはアルキル-O-アリールからなる；
Y6は、以下のいずれかからなる。
a) アルキレン；
b) アルケニレン；
c) アルキニレン；
d) アリーレン；
e) ヘテロアリーレン；
f) シクロアルキレン；
g) ヘテロシクリレン；
h) アルキレン-アリーレン；
i) アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) アルキレン-シクロアルキレン；
k) アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) アリーレン-アルキレン；
m) ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) シクロアルキレン-アルキレン；
o) ヘテロシクリレン-アルキレン；
p) -O-；
q) -S-；
r) -S(O2)-；または
s) -S(O)-；
ここで、前記のアルキレン基は、任意に、1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A4は、以下のいずれかからなる。
a) 少なくとも1個の塩基性窒素原子を含む、ヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b) -イミダゾリル、または
c) -ピリジル；および
R33、R34およびR35は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-O-アリールからなるが；ただし、R33、R34およびR35のうち2つがアリールおよび／またはヘテロアリールとなることはなく；また、R33およびR34は、ひとまとめにして、R33 およびR34が連結されている窒素原子に結合した式-(CH2)u-X4-(CH2)v-を有する環を形成しうる。
ここで、
uおよびvは、独立的に、1、2、3、または4であり；
X4は、直接結合、CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【化１１】
2009096806.tif 000308
からなり、
ここで、R36およびR37は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる；および
ここで、前記の環系は、以下のいずれかからなる置換基で任意に置換される。
a) H；
b) -ハロゲン；
c) -ヒドロキシル；
d) -シアノ；
e) -カルバモイル；
f) -カルボキシル；
g) Y8-アルキル；
h) Y8-アリール；
i) Y8-ヘテロアリール；
j) Y8-アルキレン-アリール；
k) Y8-アルキレン-ヘテロアリール；
l) Y8-アルキレン-NR38R39；または
m) Y8-アルキレン-W3-R40；
ここで、
Y8およびW3は、独立的に、-CH2-、-O-、N(H)、-S-、SO2-、CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、NHSO2NH-、-O-CO-、
【化１２】
2009096806.tif 000309
からなり、
ここで、R41およびR42は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、またはアルキル-O-アリールからなる；および
R38、R39、およびR40は、独立的に、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、および-アルキエン-O-アリールからなり；また、R38およびR39は、ひとまとめにして、R38およびR39に連結された窒素原子に結合した式-(CH2)w-X7-(CH2)x-を有する環を形成しうるが、
ここで、
wおよびxは、独立的に、1、2、3、または4であり；
X7は、直接結合、CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【化１３】
2009096806.tif 000310
からなり、
ここで、R43およびR44は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる；
あるいは、薬剤として許容されるその塩。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物であって、ここで、式(I)の化合物が次の式(Ia)の化合物からなる化合物：
【化１４】
2009096806.tif 000311
ここで、
R1は、-水素、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、または-G1-G2-G3-R5
ここで、
G1およびG3は、独立的に、アルキレンまたは直接結合からなり；
G2は、-O-、-CO2-、または直接結合からなり；および
R5は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、または-アルキレン-シクロアルキルからなる；
R2は、以下のいずれかからなる。
a) -水素、
b) -アリール、
c) -ヘテロアリール、
d) -ヘテロシクリル、
e) -アルキル、
f) -アルキレン-アリール、
g) -アルキレン-ヘテロアリール、
h) -アルキレン-ヘテロシクリル、
i) -縮合シクロアルキルアリール、
j) -縮合シクロアルキルヘテロアリール、
k) -縮合ヘテロシクリルアリール、
l) -縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；
m) -アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、
n) -アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、
o) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、
p) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；または
q) 次の式の基
【化１５】
2009096806.tif 000312
ここで、
A3は、アリールまたはヘテロアリール基からなり；
L1およびL2は、独立的に、アルキレンまたはアルケニレンからなり；
L3は、直接結合、アルキレン、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【化１６】
2009096806.tif 000313
からなり；
ここで、R30、R31、およびR32は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキレン-アリール、またはアルキレン-ヘテロアリールからなる；
R3およびR4は、独立的に、以下のいずれかからなる。
a) -水素；
b) -ハロゲン、
c) -ヒドロキシル、
d) -シアノ、
e) -カルバモイル、
f) -カルボキシル；
g) -アリール、
h) -ヘテロアリール、
i) -シクロアルキル、
j) -ヘテロシクリル、
k) -アルキル、
l) -アルケニル、
m) -アルキニル、
n) -アルキレン-アリール、
o) -アルキレン-ヘテロアリール、
p) -アルキレン-ヘテロシクリル、
q) -アルキレン-シクロアルキル、
r) -縮合シクロアルキルアリール、
s) -縮合シクロアルキルヘテロアリール、
t) -縮合ヘテロシクリルアリール、
u) -縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、
v) -アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、
w) -アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、
x) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、
y) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；
z) -C(O)-O-アルキル；
aa) -C(O)-O-アルキレン-アリール；
bb) -C(O)-NH-アルキル；
cc) -C(O)-NH-アルキレン-アリール；
dd) -SO2-アルキル；
ee) -SO2-アルキレン-アリール；
ff) -SO2-アリール；
gg) -SO2-NH-アルキル；
hh) -SO2-NH-アルキレン-アリール；
ii) -C(O)-アルキル；
jj) -C(O)-アルキレン-アリール；
kk) -G4-G5-G6-R7；
ll) Y1-アルキル；
mm) Y1-アリール；
nn) Y1-ヘテロアリール；
oo) Y1-アルキレン-アリール；
pp) Y1-アルキレン-ヘテロアリール；
qq) Y1-アルキレン-NR9R10；および
rr) Y1-アルキレン-W1-R11；
ここで、
G4およびG6は、独立的に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(アリール)アルキレン、(ヘテロアリール)アルキレン、(アリール)アルケニレン、(ヘテロアリール)アルケニレン、または直接結合からなる；
G5は、-O-、-S-、-N(R8)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R8)-、N(R8)C(O)-、-S(O2)N(R8)-、N(R8)S(O2)-、-O-アルキレン-C(O)-、-(O)C-アルキレン-O-、-O-アルキレン-、-アルキレン-O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または直接結合からなり、ここで、R8は、-水素、-アリール、-アルキル、-アルキレン-アリール、またはアルキレン-O-アリールからなる；
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、またはアルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる；
Y1およびW1は、独立的に、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【化１７】
2009096806.tif 000314
からなり；
ここで、R12およびR13は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキレン-O-アリールからなる；
R9、R10、およびR11は、独立的に、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、または-アルキレン-アリールからなり；また、R9およびR10は、ひとまとめにして、R9およびR10 が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)o-X1-(CH2)p-を有する環を形成することができ、
ここで、
oおよびpは、独立的に、1、2、3、または4であり；
X1は、直接結合、CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【化１８】
2009096806.tif 000315
からなるが；
ただし、R3およびR4の両方が水素となることはない。
【請求項３】
請求項2に記載の式(Ia)の化合物であって、ここで、R1が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、3-ブテニル、tert-ブチル、3-シクロヘキシル-プロピル、3-フェノキシ-プロピル、メトキシメチル、4-フルオロ-フェニル、3-(4-クロロフェノキシ)-プロピル、2,4,4-トリメチル-ペンチル、1-エチル-プロピル、1-プロピル-ブチル、ベンジルオキシメチル、2-シクロプロピル-エチル、2-フェニル-エチル、4-tert-ブチルフェノキシメチル、4-tert-ブチルシクロヘキシル、4-ブチルシクロヘキシル 、4-エチルシクロヘキシル、3-メトキシカルボニル-1-プロピル、または2-(ピリジン-3-イル)-エチル基からなる、前記化合物。
【請求項４】
請求項2に記載の式(Ia)の化合物：
ここで、R2は、フェニルまたは1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン基からなり、ここで、フェニル基は、以下のいずれかからなる少なくとも1個の置換基で置換されている。
a) -Y2-アルキル；
b) -Y2-アリール；
c) -Y2-ヘテロアリール；
d) -Y2- アルキレン-ヘテロアリールアリール；
e) -Y2-アルキレン-アリール；
f) -Y2-アルキレン-W2-R18；
g) Y3-Y4NR23R24；
h) Y3-Y4NH-C(=NR25)NR23R24；
i) Y3-Y4C(=NR25)NR23R24；または
j) Y3-Y4Y5-A2；
ここで、
Y2およびW2は、独立的に、-CH2-または-O-からなり、および
R18は、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、またはアルキレン-O-アリールからなる；
Y3およびY5は、独立的に、直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【化１９】
2009096806.tif 000316
からなり；
ここで、R27およびR26は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、またはアルキル-O-アリールからなる；
Y4は、以下のいずれかからなる。
a) -アルキレン；
b) -アルケニレン；
c) -アルキニレン；
d) -アリーレン；
e) -ヘテロアリーレン；
f) -シクロアルキレン；
g) -ヘテロシクリレン；
h) -アルキレン-アリーレン；
i) -アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) -アルキレン-シクロアルキレン；
k) -アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) -アリーレン-アルキレン；
m) -ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) -シクロアルキレン-アルキレン；
t) -ヘテロシクリレン-アルキレン；
u) -O-；
v) -S-；
w) -S(O2)-；または
x) -S(O)-；
ここで、前記のアルキレン基は、任意に、1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A2は、以下のいずれかからなる。
a) 少なくとも1個の塩基性窒素原子を含む、ヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b) -イミダゾリル、または
c) -ピリジル；および
R23、R24、および R25は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-O-アリール、または-アルキレン-O-ヘテロアリールからなり；また、R23およびR24は、ひとまとめにして、R23およびR24が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)s-X3-(CH2)t-を有する環を形成することができ、
ここで、
sおよびtは、独立的に、1、2、3、または4であり；
X3は、直接結合、CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【化２０】
2009096806.tif 000317
からなり；
ここで、R28およびR29は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる。
【請求項５】
請求項2に記載の式(Ia)の化合物であって、ここで、R2が、4-[3-(N,N’-ジエチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-[3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、3-[3-(N,N’-ジエチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル、4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル、4-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル、4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル、4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル、4-ベンジルオキシ-フェニル、4-(4-メチルオキシ-フェノキシ)-フェニル、4-(2-ヘキシル-4-クロロ-フェノキシ)-フェニル、4-(4-フェニル-フェノキシ)-フェニル、4-(4-アセトアミド-フェノキシ)-フェニル、4-(4-メチル-フェノキシ)-フェニル、4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル、4-(4-ブロモ-フェノキシ)-フェニル、4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル、4-(4-アミノ-フェノキシ)-フェニル、4-(3-エチル-4-クロロ-フェノキシ)-フェニル、4-[2-(N-エチルアミノ)-エトキシ]-フェニル、4-[2,2’-ジメチル-3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、4-(4-ベンズアミド-フェノキシ)-フェニル、4-(4-イソニコチンアミド-フェノキシ)-フェニル、4-[2-(N-メチル-N’-ピリド-4-イル)-エトキシ]-フェニル、4-[3-(ジエチルメチルアンモニウム)-プロポキシ]-フェニル、4-(2,5-ジ-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル、4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル、4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル、4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル、4-(4-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル、4-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル、4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)-フェニル、4-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-フェニル、4-[2-(ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル、または4-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニルからなる、前記化合物。
【請求項６】
請求項2に記載の式(Ia)の化合物：
ここで、R3は、水素からなり；また、R4は、フェニル基からなり、ここで、フェニル基は、以下のいずれかからなる少なくとも1個の置換基で置換されている。
a) -Y2-アルキル；
b) -Y2-アリール；
c) -Y2-ヘテロアリール；
d) -Y2- アルキレン-ヘテロアリールアリール；
e) -Y2-アルキレン-アリール；
f) -Y2-アルキレン-W2-R18；
g) Y3-Y4NR23R24；
h) Y3-Y4NH-C(=NR25)NR23R24；
i) Y3-Y4C(=NR25)NR23R24；または
j) Y3-Y4Y5-A2；
ここで、
Y2およびW2は、独立的に、-CH2-または-O-からなり；
R18は、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、またはアルキレン-O-アリールからなる；
Y3およびY5は、独立的に、直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【化２１】
2009096806.tif 000318
からなり；
ここで、R27およびR26は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、またはアルキル-O-アリールからなる；
Y4は、以下のいずれかからなる。
a) -アルキレン；
b) -アルケニレン；
c) -アルキニレン；
d) -アリーレン；
e) -ヘテロアリーレン；
f) -シクロアルキレン；
g) -ヘテロシクリレン；
h) -アルキレン-アリーレン；
i) -アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) -アルキレン-シクロアルキレン；
k) -アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) -アリーレン-アルキレン；
m) -ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) -シクロアルキレン-アルキレン；
o) -ヘテロシクリレン-アルキレン；
p) -O-；
q) -S-；
r) -S(O2)-；または
s) -S(O)-；
ここで、前記のアルキレン基は、任意に、1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A2は、以下のいずれかからなる。
a) 少なくとも1個の塩基性窒素原子を含む、ヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b) -イミダゾリル、または
c) -ピリジル；
R23、R24、およびR25は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-O-アリール、または-アルキレン-O-ヘテロアリールからなり；また、R23およびR24は、ひとまとめにして、R23およびR24が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)s-X3-(CH2)t-を有する環を形成することができ、
ここで、
sおよびtは、独立的に、1、2、3、または4であり；
X3は、直接結合、CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【化２２】
2009096806.tif 000319
からなり；
ここで、R28およびR29は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる。
【請求項７】
請求項2に記載の式(Ia)の化合物：
ここで、R3は、水素からなり、また、R4は、4-{2-[(4-クロロフェニル)-エトキシ]}-フェニル、4-[3-(N,N’-ジエチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-(2-アミノ-エトキシ)-フェニル、4-[2-(N-メチル-N’-ピリジン-4-イル-アミノ)-エトキシ]-フェニル、4-[2-(N-エチル-N’-ピリジン-4-イル-アミノ)-エトキシ]-フェニル、4-[2-(N-ピリジン-4-イル-アミノ)-エトキシ]-フェニル、4-(4-アミノ-ピリジン-3-イル-オキシ)-フェニル、4-[(ピリジン-4-イル)-アミノ]-フェニル、4-[2-(N,N’-ビス-ピリジン-2-イルメチル-アミノ)-エトキシ]-フェニル、4-[2-(グアニジニル)-エトキシ]-フェニル、4-{2-[4-(ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル、4-[2-(N-メチル-N’-3-メチルピリジン-4-イル-アミノ)-エトキシ]-フェニル、4-(4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-イルメチルオキシ)-フェニル、4-(4-アミノ-3,5-ジメチル-ピロリジン-2-イルメチルオキシ)-フェニル、ジベンゾフラン-2-イル、4-[3-(ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニル、4-(ピペラジン-4-イルオキシ)-フェニル、4-[5-(ピペラジン-1-イル)-ペントキシ]-フェニル、4-[3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル、4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル、4-(4-フェニル-フェノキシ)-フェニル、4-(3-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル、4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル、4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル、4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル、4-(1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニル、4-ベンジルオキシ-フェニル、4-[(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-メトキシ]-フェニル、4-(4-フェノキシ-ベンジルオキシ)-フェニル、4-(4-ベンジルオキシ-ベンジルオキシ)-フェニル、4-(2-ベンゼンスルホニルメチル-ベンジルオキシ)-フェニル、4-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)-フェニル、4-[2-(ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル、4-[2-(ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル、4-[2,2’-ジメチル-3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-[2-(N,N’-ジイソプロピルアミノ)-エトキシ]-フェニル、4-(アダマンタン-1-イルメトキシ)-フェニル、3-[(2,6-ジクロロフェニル)-4-メチル-イソオキサゾール-5-イルメチルオキシ]-フェニル、4-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-フェニル、4-(4-クロロフェノキシ)-フェニル、4-[4-{(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-メチルアミノ}-フェノキシ]-フェニル、4-(3,3-ジフェニルプロポキシ)-フェニル、4-[3,3-ビス-(4-フルオロフェニル)-プロポキシ]-フェニル、4-[3,3-ビス-(4-クロロフェニル)-アリオキシ(allyoxy)]-フェニル、4-(4-クロロフェノキシ)-ナフタレニル、4-[2-(ビフェニル-4-イル)-アセトアミド]-フェニル、4-(2-(9H-カルバゾール)-エトキシ)-フェニル、4-[4-メトキシフェニオキシ(phenyoxy)]-フェニル、4-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル、または4-(ナフチレン-2-イルメトキシ)-フェニルからなる。
【請求項８】
請求項1に記載の化合物であって、ここで、式(I)の化合物が次の式(Ib)の化合物からなる化合物：
【化２３】
2009096806.tif 000320
ここで
R1は、-水素、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-アルキル、-アルケニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、-縮合シクロアルキルアリール、-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-縮合ヘテロシクリルアリール、-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または-G1-G2-G3-R5からなり、
ここで、
G1およびG3は、独立的に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(アリール)アルキレン、(ヘテロアリール)アルキレン、(アリール)アルケニレン、(ヘテロアリール)アルケニレン、または直接結合からなる；
G2は、-O-、-S-、-S(O)-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R6)-、N(R6)C(O)-、-S(O2)N(R6)-、N(R6)S(O2)-、-O-アルキレン-C(O)-、-(O)C-アルキレン-O-、-O-アルキレン-、-アルキレン-O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または直接結合からなり、ここでR6は、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、またはアルキレン-O-アリールからなる；および
R5は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、または-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる；
R3は、水素またはアルキル基からなる；および
R102およびR104は、独立的に、以下のいずれかからなる。
a) H；
b) -アルキル；
c) -アリール；
d) -ヘテロアリール；
e) -アルキレン-ヘテロアリールアリール；
f) -アルキレン-アリール；
g) -アルキレン-W2-R18；
h) Y4NR23R24；
i) Y4NH-C(=NR25)NR23R24；
j) Y4C(=NR25)NR23R24；または
k) Y4Y5-A2；
ここで、
W2は、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-S(O)2-、-O-CO-、
【化２４】
2009096806.tif 000321
からなり；
ここで、R19およびR20は、独立的に、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、またはアルキレン-O-アリールからなる；および
R18は、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、およびアルキレン-O-アリールからなる；
Y5は、直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【化２５】
2009096806.tif 000322
からなり；
ここで、R27およびR26は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、またはアルキル-O-アリールからなる；
Y4は、以下のいずれかからなる。
a) -アルキレン；
b) -アルケニレン；
c) -アルキニレン；
d) -アリーレン；
e) -ヘテロアリーレン；
f) -シクロアルキレン；
g) -ヘテロシクリレン；
h) -アルキレン-アリーレン；
i) -アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) -アルキレン-シクロアルキレン；
k) -アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) -アリーレン-アルキレン；
m) -ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) -シクロアルキレン-アルキレン；
o) -ヘテロシクリレン-アルキレン；
p) -O-；
q) -S-；
r) -S(O2)-；または
s) -S(O)-；
ここで、前記のアルキレン基は、任意に、1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A2は、以下のいずれかからなる。
a) 少なくとも1個の塩基性窒素原子を含む、ヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b) -イミダゾリル、または
c) -ピリジル；
R23、R24、およびR25は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-O-アリール、または-アルキレン-O-ヘテロアリールからなり；また、R23およびR24は、ひとまとめにして、R23およびR24が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)s-X3-(CH2)t-を有する環を形成することができ、
ここで、
sおよびtは、独立的に、1、2、3、または4であり；
X3は、直接結合、CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【化２６】
2009096806.tif 000323
からなり、
ここで、R28およびR29は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる；
ここで、
R102およびR104のアルキル基および／またはアリール基は、任意に、置換基により1〜4回置換されうるが、ここで、前記の置換基または置換という用語は、以下のいずれかからなる基のことを意味する：
a) ハロゲン；
b) ペルハロアルキル(perhaloalkyl)；
c) アルキル；
d) シアノ；
e) アルキルオキシ；
f) アリール；または
g) アリールオキシ。
【請求項９】
請求項8に記載の式(Ib)の化合物：
ここで、R1は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、3-ブテニル、tert-ブチル、3-シクロヘキシル-プロピル、3-フェノキシ-プロピル、メトキシメチル、4-フルオロ-フェニル、3-(4-クロロフェノキシ)-プロピル、2,4,4-トリメチル-ペンチル、1-エチル-プロピル、1-プロピル-ブチル、ベンジルオキシメチル、2-シクロプロピル-エチル、2-フェニル-エチル、4-tert-ブチルフェノキシメチル、4-tert-ブチルシクロヘキシル、4-エチルシクロヘキシル、4-ブチルシクロヘキシル、3-メトキシカルボニル-1-プロピル、または2-(ピリジン-3-イル)-エチル基からなり、また、R3は、水素からなる。
【請求項１０】
請求項8に記載の式(Ib)の化合物：
ここで、R102およびR104は、独立的に、2-(4-クロロフェニル)-エチル、3-(N,N’-ジエチルアミノ)-プロピル、2-アミノ-エチル、2-(N-メチル-N’-ピリジン-4-イル-アミノ)-エチル、2-(N-エチル-N’-ピリジン-4-イル-アミノ)-エチル、2-(N-ピリジン-4-イル-アミノ)-エトキシ、4-(4-アミノ-ピリジン-3-イル-オキシ)、4-(ピリジン-4-イル)-アミノ、2-(N,N’-ビス-ピリジン-2-イルメチル-アミノ)-エチル、2-(グアニジニル)-エチル、2-[4-(ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル、2-(N-メチル-N’-3-メチルピリジン-4-イル-アミノ)-エチル、4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-イルメチル、4-アミノ-3,5-ジメチル-ピロリジン-2-イルメチル、ジベンゾフラン-2-イル、3-(ピペラジン-1-イル)-プロピル、ピペラジン-4-イル、5-(ピペラジン-1-イル)-ペンチル、3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロピル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル、4-フェニル-フェニル、3-トリフルオロメトキシ-フェニル、4-トリフルオロメチル-ベンジル、3,4-ジクロロ-フェニル、2,4-ジクロロ-フェニル、1-エチル-ピペリジン-3-イル、ベンジル、(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-メチル、4-フェノキシ-ベンジル、4-ベンジルオキシ-ベンジル、2-ベンゼンスルホニルメチル-ベンジル、3,4,5-トリメトキシベンジル、2-(ピロリジン-1-イル)-エチル、2-(ピペリジン-1-イル)-エチル、2,2’-ジメチル-3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロピル、2-(N,N’-ジイソプロピルアミノ)-エチル、3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-メチル-イソオキサゾール-5-イルメチル、4-ブロモ-ベンジル、4-クロロフェニル、4-{(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-メチルアミノ}-フェニル、3,3-ジフェニルプロピル、3,3-ビス-(4-フルオロフェニル)-プロピル、3,3-ビス-(4-クロロフェニル)-アリル、4-(4-クロロフェノキシ)-ナフタレニル、4-[2-(ビフェニル-4-イル)-アセトアミド]-フェニル、2-(9H-カルバゾール)-エチル、4-メトキシフェニル、4-tert-ブチル-フェニル、またはナフチレン-2-イルメチルからなる。
【請求項１１】
請求項8に記載の式(Ib)の化合物：
ここで、R1は、-アルキル、-アルキレン-シクロアルキレン-アルキル、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、または-アルキレン-ヘテロシクリレン-アルキルからなり；R3は、水素からなり；R102は、ハロゲン基、ペルハロアルキル基、またはアルコキシ基のうちの少なくとも1個の基で置換された-アリールまたは-アルキレン-アリールからなり；また、R104は、-Y4NR23R24または-Y4Y5-A2からなる。
【請求項１２】
請求項8に記載の式(Ib)の化合物：
ここで、R1は、-ヘテロシクリル、ヘテロシクリレン-ヘテロアリール、-アルキレン-シクロアルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、または-アルキレン-ヘテロシクリレン-アルキルからなり；R3は、水素からなり；また、R102およびR104は、独立的に、-アリールまたは-アルキレン-アリールからなり、ここで、アルキル基またはアリール基は、任意に、ハロゲン基、ペルハロアルキル基、またはアルコキシ基のうちの少なくとも1個の基で置換され、またここで、R102およびR104のうち少なくとも1個は、-Y4NR23R24または-Y4Y5-A2からなり、ここでY4は、アルキレンからなる。
【請求項１３】
請求項1に記載の化合物であって、ここで、式(I)の化合物が式(Ic)の化合物からなる化合物：
【化２７】
2009096806.tif 000324
ここで、
R1は、-水素、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-アルキル、-アルケニル、アルキニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、-縮合シクロアルキルアリール、-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-縮合ヘテロシクリルアリール、-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または-G1-G2-G3-R5からなり、
ここで、
G1およびG3は、独立的に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(アリール)アルキレン、(ヘテロアリール)アルキレン、(アリール)アルケニレン、(ヘテロアリール)アルケニレン、または直接結合かならる；
G2は、-O-、-S-、-S(O)-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R6)-、N(R6)C(O)-、-S(O2)N(R6)-、N(R6)S(O2)-、-O-アルキレン-C(O)-、-(O)C-アルキレン-O-、-O-アルキレン-、-アルキレン-O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または直接結合からなり、ここでR6は、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、またはアルキレン-O-アリールからなる；および
R5は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、または-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる；
R2は、以下のいずれかからなる。
a) -水素、
b) -アリール、
c) -ヘテロアリール、
d) -シクロアルキル、
e) -ヘテロシクリル；
f) -アルキル、
g) -アルケニル、
h) -アルキニル、
i) -アルキレン-アリール、
j) -アルキレン-ヘテロアリール、
k) -アルキレン-ヘテロシクリル、
l) -アルキレン-シクロアルキル；
m) 縮合シクロアルキルアリール、
n) 縮合シクロアルキルヘテロアリール、
o) 縮合ヘテロシクリルアリール、
p) 縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；
q) -アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、
r) -アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、
s) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、または
t) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール
R111、R112、R113およびR114は、独立的に、以下のいずれかからなる。
a) -水素、
b) -ハロゲン、
c) -ヒドロキシル、
d) -シアノ、
e) -カルバモイル、
f) -カルボキシル、
g) -Y8-アルキル、
h) -Y8-アリール、
i) -Y8-ヘテロアリール、
j) -Y8-アルキレン-アリール、
k) -Y8-アルキレン-ヘテロアリール、
l) -Y8-アルキレン-W3-R40、
m) Y5-Y6NR33R34、
n) Y5-Y6NH-C(=NR35)NR33R34、
o) Y5-Y6C(=NR35)NR33R34、または
p) Y5-Y6Y7-A4；
ここで、
Y5 およびY7は、独立的に、直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【化２８】
2009096806.tif 000325
からなり；
ここで、R36およびR37は、独立的に、アリール、アルキル、アルキレン-アリール、アルコキシ、またはアルキル-O-アリールからなる；
Y6は、以下のいずれかからなる。
a) アルキレン；
b) アルケニレン；
c) アルキニレン；
d) アリーレン；
e) ヘテロアリーレン；
f) シクロアルキレン；
g) ヘテロシクリレン；
h) アルキレン-アリーレン；
i) アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) アルキレン-シクロアルキレン；
k) アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) アリーレン-アルキレン；
m) ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) シクロアルキレン-アルキレン；
o) ヘテロシクリレン-アルキレン；
p) -O-；
q) -S-；
r) -S(O2)-；または
s) -S(O)-；
ここで、前記のアルキレン基は、任意に、1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A4は、以下のいずれかからなる。
a) 少なくとも1個の塩基性窒素原子を含む、ヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b) -イミダゾリル、または
c) -ピリジル；
R33、R34およびR35は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-O-アリールからなり；また、R33およびR34は、ひとまとめにして、R33およびR34が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)u-X4-(CH2)v-を有する環を形成することができ、
ここで、
uおよびvは、独立的に、1、2、3、または4であり；
X4は、直接結合、CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【化２９】
2009096806.tif 000326
からなり；
ここで、R36およびR37は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる；
Y8およびW3は、独立的に、-CH2-、-O-、N(H)、-S-、SO2-、CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、NHSO2NH-、-O-CO-、
【化３０】
2009096806.tif 000327
からなり；
ここで、R41およびR42は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、またはアルキル-O-アリールからなる；および
R40は、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、および-アルキレン-O-アリールからなる；
ここで、R111、R112、R113、およびR114のうちの少なくとも１個は、次の式Y5-Y6NR33R34、Y5-Y6NH-C(=NR35)NR33R34、Y5-Y6C(=NR35)NR33R34、またはY5-Y6Y7-A4のいずれかの基からなる。
【請求項１４】
請求項13に記載の式(Ic)の化合物であって、ここで、R2が、水素またはアルキルからなる、前記化合物。
【請求項１５】
請求項13に記載の式(Ic)の化合物：
ここで、R1は、以下のいずれかからなる1個以上の置換基で置換されるフェニル基からなる。
a) -Y2-アルキル；
b) -Y2-アリール；
c) -Y2-ヘテロアリール；
d) -Y2-アルキレン-ヘテロアリールアリール；
e) -Y2-アルキレン-アリール；
f) -Y2-アルキレン-W2-R18；
g) Y3-Y4NR23R24；
h) Y3-Y4NH-C(=NR25)NR23R24；
i) Y3-Y4C(=NR25)NR23R24；
j) Y3-Y4Y5-A2；
ここで、
Y2およびW2は、独立的に、-CH2-、-O-、からなる；および
R18は、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、またはアルキレン-O-アリールからなる；
Y3およびY5は、独立的に、直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【化３１】
2009096806.tif 000328
からなり；
ここで、R27およびR26は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、またはアルキル-O-アリールからなる；
Y4は、以下のいずれかからなる。
a) -アルキレン；
b) -アルケニレン；
c) -アルキニレン；
d) -アリーレン；
e) -ヘテロアリーレン；
f) -シクロアルキレン；
g) -ヘテロシクリレン；
h) -アルキレン-アリーレン；
i) -アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) -アルキレン-シクロアルキレン；
k) -アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) -アリーレン-アルキレン；
m) -ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) -シクロアルキレン-アルキレン；
o) -ヘテロシクリレン-アルキレン；
p) -O-；
q) -S-；
r) -S(O2)-；または
s) -S(O)-；
ここで、前記のアルキレン基は、任意に、1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A2は、以下のいずれかからなる。
a) 少なくとも1個の塩基性窒素原子を含む、ヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b) -イミダゾリル、または
c) -ピリジル；
R23、R24、および R25は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-O-アリール、または-アルキレン-O-ヘテロアリールからなり；また、R23およびR24は、ひとまとめにして、R23およびR24が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)s-X3-(CH2)t-を有する環を形成することができ、
ここで、
sおよびtは、独立的に、1、2、3、または4であり；
X3は、直接結合、CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【化３２】
2009096806.tif 000329
からなり；
ここで、R28およびR29は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる。
【請求項１６】
請求項13に記載の式(Ic)の化合物：
ここで、R1は、2-メトキシ-3,5-ジメトキシ-フェニル、3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル、4-[3-(N,N’-ジエチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-[3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-[(ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル、3-[(ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル、2-[(ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル、3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル、4-ビフェニル、3-(3,3-ジメチルブトキシ)-フェニル、3-(フェノキシ)-フェニル、3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル、3-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル、4-tert-ブチル-フェニル、4-(ジブチルアミノ)-フェニル、4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、2-ナフチル、2-ベンゾフラニル、3-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル、4-クロロ-フェニル、2-ベンズヒドリル、4-イソプロポキシ-フェニル、3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル、4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、2-{3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル]-エチル、2-{4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル}-エチル、または2-[3-(N,N-ジエチルアミノ)-プロポキシ)]-4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニルからなる。
【請求項１７】
請求項13に記載の式(Ic)の化合物であって、ここで、R1が、4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、2-{3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル}-エチル、2-{4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル}-エチル、または2-[3-(N,N-ジエチルアミノ)-プロポキシ]]-4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニルからなる、前記化合物。
【請求項１８】
請求項13に記載の式(Ic)の化合物であって、ここで、R111、R112およびR114が、水素からなり；また、R113が、Y3-Y4NR23R24、またはY3-Y4Y5-A2からなる、前記化合物。
【請求項１９】
請求項13に記載の式(Ic)の化合物：
ここで、R1は、4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、2-{3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル}-エチル、2-{4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル}-エチル、または2-[3-(N,N-ジエチルアミノ)-プロポキシ]]-4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニルからなり；R2は、アルキルからなり；R112およびR114は、水素からなり；また、R111およびR113は、Y3-Y4NR23R24、またはY3-Y4Y5-A2からなる。
【請求項２０】
請求項1で請求した式(I)の化合物を含む薬剤組成物、および1以上の医薬上許容できる担体、賦形剤、または希釈剤。
【請求項２１】
経口または非経口の投薬ユニットの形態である、請求項20に記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
請求項20に記載の薬剤組成物であって、前記化合物が一日に体重1kg当たりの用量約0.01〜500mgの範囲で投与される、前記薬剤組成物。
【請求項２３】
請求項20に記載の薬剤組成物であって、前記化合物が一日に体重1kg当たりの用量約0.1〜200mgの範囲で投与される、前記薬剤組成物。
【請求項２４】
請求項20に記載の薬剤組成物であって、前記化合物が一日に体重1kg当たりの用量約0.1〜100mgの範囲で投与される、前記薬剤組成物。
【請求項２５】
局所的な投薬形態である、請求項20に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
請求項25に記載の薬剤組成物であって、前記化合物が皮膚に適用される、前記薬剤組成物。
【請求項２７】
請求項26に記載の薬剤組成物であって、前記化合物が、局所用賦形剤に対して化合物が0.1%〜99%の製剤比で投与される、前記薬剤組成物。
【請求項２８】
請求項20に記載の薬剤組成物であって、前記化合物が吸入式の投薬形態である、前記薬剤組成物。
【請求項２９】
請求項28に記載の薬剤組成物であって、前記組成物がエアゾール製剤である、前記薬剤組成物。
【請求項３０】
請求項28に記載の薬剤組成物であって、前記組成物が吸入式粉末剤の投薬形態である、前記薬剤組成物。
【請求項３１】
請求項20に記載の薬剤組成物であって、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物学的反応調節因子、鎮痛薬、NSAID、DMARD、糖質コルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗鬱薬、および抗痙攣薬からなる群より選択される1以上の治療薬をさらに含む、前記薬剤組成物。
【請求項３２】
RAGEとその生理学的リガンドとの相互作用を抑制する方法であって、それを必要とする被験者に対し、請求項1で請求した少なくとも1つの式(I)の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３３】
請求項32に記載の方法であって、リガンド（単数または複数）が、糖化最終産物（AGE）、S100/カルグラニュリン/EN-RAGE、β-アミロイドおよびアンフォテリンから選択される、前記方法。
【請求項３４】
急性および慢性の全身性炎症、急性皮膚炎、糖尿病の症状、血管浸透性、腎障害、アテローム性動脈硬化症、網膜症、アルツハイマー病、勃起障害、腫瘍の浸潤および／または転移、喘息、または慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される病状を治療する方法であって、それを必要とする被験者に対し、治療的に有効な量の、請求項1で請求した少なくとも1つの式(I)の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
RAGEを媒介とするヒトの疾患の予防および／または治療の方法、その障害に起因する1以上の症状の軽減を含む治療の方法、特定の障害を完全に治療する方法、または疾病発症の予防方法であって、それを必要とするヒトに対して、治療的に有効な量の、請求項1で請求した式(I)の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
請求項32に記載の方法であって、それを必要とする被験者に対し、少なくとも1つのアジュバントおよび／または追加の治療薬（単数または複数）を投与することをさらに含む、前記方法。
【請求項３７】
請求項34に記載の方法であって、それを必要とする被験者に対し、少なくとも1つのアジュバントおよび／または追加の治療薬（単数または複数）を投与することをさらに含む、前記方法。
【請求項３９】
請求項35に記載の方法であって、それを必要とする被験者に対し、少なくとも1つのアジュバントおよび／または追加の治療薬（単数または複数）を投与することをさらに含む、前記方法。
【請求項４０】
RAGEを媒介とする疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験者に対し、治療的に有効な量の請求項1で請求した式(I)の化合物を、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物学的反応調節因子、鎮痛薬、NSAID、DMARD、糖質コルチコイド、スルホニル尿素、ビクアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗鬱薬、および抗痙攣薬からなる群より選択される1以上の治療薬と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
【請求項４１】
急性および／または慢性の炎症、皮膚炎症性疾患、血管浸透性、腎障害、アテローム性動脈硬化症、網膜症、アルツハイマー病、勃起障害、腫瘍の浸潤および／または転移、喘息、または慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験者に対し、治療的に有効な量の、請求項1で定義した式(I)の化合物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願書は、合衆国法典第35編（特許法）第119条(e)に基づき、出願番号60/361,983、出願日2002年3月5日、「治療薬としてのアゾール誘導体」と題する米国仮出願の優先権を主張するもので、その全文を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
発明の分野
本発明は、RAGE（receptor for advanced glycated end products、糖化最終産物受容体）の調節因子である化合物、およびRAGEを原因とする疾患の管理、治療、制御のための、またはその補助治療としての、AGE（advanced glycated end products、糖化最終産物）、S100/カルグラニュリン（calgranulin）/EN-RAGE、β-アミロイドおよびアンフォテリン（amphoterin）などといった、そのリガンドとの相互作用に関する。
【０００３】
発明の背景
タンパク質または脂質をアルドース糖類を用いて培養すると、タンパク質のアミノ基の非酵素的糖化および酸化が起こり、アマドリ付加物が生成される。時間の経過とともに、その付加物ではさらに転位、脱水、および他のタンパク質との交差結合が起こり、糖化最終産物（AGE）として知られる複合体が生成される。AGEの生成を促進する要素としては、遅延型タンパク質代謝回転（例えば、アミロイド症で見られる）、リジン含有量の高い巨大分子の蓄積、および高血糖値（例えば、糖尿病で見られる）（Horiら、J. Biol. Chem. 270: 25752-761、1995）がある。AGEは、糖尿病に関連する合併症や正常な老化を含む多様な障害に関係してきた。
【０００４】
AGEでは、微小血管系の内皮細胞、単球やマクロファージ、平滑筋細胞、血管間膜（メサンギウム）細胞、およびニューロンなどの細胞表面の受容体への特異的で飽和性の結合が見られる。RAGEは、細胞表面分子の免疫グロブリン超分子群の一構成要素である。RAGEの細胞外（N-末端）領域には、1つのV（可変）タイプ領域に続き2つのCタイプ（定常）領域といった3タイプの免疫グロブリン領域がある（Neeperら、J. Biol. Chem. 267:14998-15004、1992）。細胞外の領域の次に単一の膜貫通型スパニング領域および高い帯電状態にある短い細胞質テールが続く。細胞外の領域であるN-末端は、RAGEのタンパク質分解により単離でき、VおよびC領域からなる水溶性RAGE（sRAGE）が生成される。
【０００５】
RAGEは、ほとんどの組織で発現し、また特に、胚形成時に皮質性ニューロンで見られる（Horiら、J. Biol. Chem. 270:25752-761、1995）。高いレベルのRAGEが、老化した組織でも見られ（Schleicherら、J. Clin. Invest. 99 (3): 457-468、1997）、また糖尿病性の網膜、血管構造および腎臓でも見られる（Schmidtら、Nature Med. 1:1002-1004、1995）。異なった組織や器官でのRAGEの活性化により、多くの病態生理学的結果がもたらされる。RAGEは、急性および慢性の炎症（Hofmannら、Cell 97:889-901、1999）、血管浸透性の増大といった糖尿病性後期合併症の進行（Wautierら、J. Clin. Invest. 97:238-243、1995）、腎障害（Teilletら、J. Am. Soc. Nephrol. 11:1488-1497、2000）、アテローム性動脈硬化症（Vlassaraら、The Finnish Medical Society DUODECIM、Ann. Med. 28:419-426、1996）、および網膜症（Hammesら、Diabetologia 42:603-607、1999）などの多様な健康状態に関係してきた。また、RAGEは、アルツハイマー病（Yanら、Nature 382: 685-691、1996）、勃起障害、および腫瘍の浸潤および転移（Taguchiら、Nature 405: 354-357、2000）にも関係してきた。
【０００６】
AGEに加えて、他の化合物がRAGEに結合して、RAGEを調節できる。正常な発展において、RAGEは、培養した胚性ニューロンにおける神経突起の増殖の媒介をするポリペプチドの一つ、アンフォテリンと相互作用をする（Horiら、1995）。また、RAGEは、実質的にカルグラニュリンと類似したタンパク質の一つ、EN-RAGEと相互に作用することがこれまでに示されている（Hofmannら、Cell 97:889-901、1999）。また、RAGEは、β-アミロイドと相互に作用することがこれまでに示されている（Yanら、Nature 389:589-595、1997、Yanら、Nature 382:685-691、1996、Yanら、Proc. Natl.Acad. Sci.  94:5296-5301、1997）。
【０００７】
AGE、S100/カルグラニュリン/EN-RAGE、β-アミロイド、CML（Nε-カルボキシメチルリジン ）、およびアンフォテリンなどのリガンドのRAGEへの結合によって、多様な遺伝子の発現が修飾されることがこれまでに知られている。例えば、数多くの細胞タイプで、RAGEおよびそのリガンドとの間の相互作用により、酸化的ストレスが生じ、これによって、フリーラジカル感応性の転写因子 NF-κBが活性化され、サイトカインIL-1β、TNF-α、およびこれに類似するものなどのNF-κB調節遺伝子が活性化される。さらに、p21ras、MAP キナーゼ、ERK1およびERK2に関与するものなどその他のいくつかの制御経路が、AGEやその他のリガンドのRAGEへの結合により活性化されることがこれまでに示されている。事実、RAGE自体の転写は、少なくとも部分的にはNF-κBにより調節される。こうして、上向性の（そして有害であることがよくある）らせんは、リガンド結合により始まる正のフィードバック ループにより活気づけられる。したがって、RAGEにAGEやその他のリガンドが過度に集中することでもたらされた病態生理学的変化を下方制御するために、生理学的リガンドのRAGEへの結合に拮抗することが、ここでの目標である。
【０００８】
従って、生理学的リガンドのRAGE受容体への結合に拮抗する化合物の開発の必要性がある。
【０００９】
発明の要約
本発明では、置換ベンゾイミダゾール化合物を提供する。本発明の実施の形態では、下記に図示した式(I)の化合物、その調製方法、その化合物を含む薬剤の成分、およびヒトまたは動物の疾患の治療におけるその使用方法を提供する。本発明の化合物は、糖化最終産物（AGE）、S100/カルグラニュリン/EN-RAGE、β-アミロイドおよびアンフォテリンなどのリガンドとの、糖化最終産物の受容体（RAGE）の相互作用の調節因子として有用である。この化合物は、RAGEを原因とするヒトの疾患の管理・治療・制御、および／またはその補助剤として多様な用途において有用である。こうした疾患や病状には、急性および慢性の炎症、血管浸透性の増大、腎障害、アテローム性動脈硬化症および網膜症などの糖尿病性後期合併症の進展、アルツハイマー病の進展、勃起障害、ならびに腫瘍の浸潤・転移などがある。
【００１０】
発明の詳細な説明
第一の態様として、本発明は一定の置換アゾール化合物を提供する。こうした化合物は、RAGEとその生理学的リガンドの相互作用の調節において、好ましくはその抑制において有用であり、これについては下記にさらに詳細に説明するとおりである。
【００１１】
第二の態様として、本発明は、次の式(I)の化合物を提供する。
【００１２】
【化１】
2009096806.tif 000002
ここで、R1は、-水素、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、-縮合シクロアルキルアリール、-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-縮合ヘテロシクリルアリール、-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または-G1-G2-G3-R5からなり、
ここで、G1 およびG3は、独立的にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(アリール)アルキレン、(ヘテロアリール)アルキレン、(アリール)アルケニレン、(ヘテロアリール)アルケニレン、または直接結合からなり；
G2は、-O-、-S-、-S(O)-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O2)N(R6)-、N(R6)S(O2)-、-O-アルキレン-C(O)-、-(O)C-アルキレン-O-、-O-アルキレン-、-アルキレン-O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン、または直接結合からなり、ここでR6は、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキレン-O-アリールからなり、および
R5は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、または-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる；
A1は、O、S、または-N(R2)-からなり；
ここで、R2は、以下のいずれかからなる。  
a) H；
b) -アリール；
c) -ヘテロアリール；
d) -シクロアルキル；
e) -ヘテロシクリル；
f) -アルキル；
g) -アルケニル；
h) -アルキニル；
i) -アルキレン-アリール、
j) -アルキレン-ヘテロアリール、
k) -アルキレン-ヘテロシクリル、
l) -アルキレン-シクロアルキル；
m) -縮合シクロアルキルアリール、
n) -縮合シクロアルキルヘテロアリール、
o) -縮合ヘテロシクリルアリール、
p) -縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；
q) -アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、
r) -アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、
s) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、
t) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；または
u) 次の式の基
【００１３】
【化２】
2009096806.tif 000003
ここで、A3は、アリールまたはヘテロアリール基からなり；
L1およびL2 は、独立的に、アルキレンまたはアルケニレンからなり；および
L3は、直接結合、アルキレン、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【００１４】
【化３】
2009096806.tif 000004
からなり；
ここで、R30、R31、およびR32は、独立的に水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる；
R3およびR4は、独立的に、以下のいずれかからなる。  
a) -水素、
b) -ハロゲン、
c) -ヒドロキシル、
d) -シアノ、
e) -カルバモイル、
f) -カルボキシル、
g) -アリール、
h) -ヘテロアリール、
i) -シクロアルキル、
j) -ヘテロシクリル、
k) -アルキル、
l) -アルケニル、
m) -アルキニル、
n) -アルキレン-アリール、
o) -アルキレン-ヘテロアリール、
p) -アルキレン-ヘテロシクリル、
q) -アルキレン-シクロアルキル、
r) -縮合シクロアルキルアリール、
s) -縮合シクロアルキルヘテロアリール、
t) -縮合ヘテロシクリルアリール、
u) -縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、
v) -アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、
w) -アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、
x) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、
y) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；
z) -C(O)-O-アルキル；
aa) -C(O)-O-アルキレン-アリール；
bb) -C(O)-NH-アルキル；
cc) -C(O)-NH-アルキレン-アリール；
dd) -SO2-アルキル；
ee) -SO2-アルキレン-アリール；
ff) -SO2-アリール；
gg) -SO2-NH-アルキル；
hh) -SO2-NH-アルキレン-アリール；
ii) -C(O)-アルキル；
jj) -C(O)-アルキレン-アリール；
kk) -G4-G5-G6-R7；
ll) -Y1-アルキル；
mm) -Y1-アリール；
nn) -Y1-ヘテロアリール；
oo) -Y1-アルキレン-アリール；
pp) -Y1-アルキレン-ヘテロアリール；
qq) -Y1-アルキレン-NR9R10；または
rr) -Y1-アルキレン-W1-R11；
ここで、G4およびG6は、独立的に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(アリール)アルキレン、(ヘテロアリール)アルキレン、(アリール)アルケニレン、(ヘテロアリール)アルケニレン、または直接結合からなり；
G5は、-O-、-S-、-N(R8)-、-S(O)-、-S(O)2-、 -C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)N(R8)-、N(R8)C(O)-、-S(O2)N(R8)-、N(R8)S(O2)-、-O-アルキレン-C(O)-、-(O)C-アルキレン-O-、-O-アルキレン-、-アルキレン-O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン、または直接結合からなり、ここでR8は、-水素、-アリール、-アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-O-アリールからなり；
R7 は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、または-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなり；
Y1およびW1は、独立的に、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【００１５】
【化４】
2009096806.tif 000005
からなり；
ここでR12およびR13は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキレン-O-アリールからなり；および
R9、R10、およびR11は、独立的に、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、または-アルキレン-アリールからなり、またR9およびR10はひとまとめにして、R9およびR10が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)o-X1-(CH2)p-を有する環を形成することができ；
ここで、oおよびpは、独立的に1、2、3、または4であり；および
X1は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【００１６】
【化５】
2009096806.tif 000006
からなり；
ここで、R14およびR15は、独立的に水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる；
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15におけるアリール基およびアルキル基またはそのいずれかは、任意に置換基による1〜4回の置換をしうるが、ここでこの置換基または置換という用語は、以下のいずれかからなる基のことを意味する。  
a) H、
b) -ハロゲン、
c) -ヒドロキシル、
d) -シアノ、
e) -カルバモイル、
f) -カルボキシル、
g) -Y2-アルキル；
h) -Y2-アリール；
i) -Y2-ヘテロアリール；
j) -Y2- アルキレン-ヘテロアリールアリール；
k) -Y2-アルキレン-アリール；
l） -Y2-アルキレン-W2-R18；
m) -Y3-Y4-NR23R24、
n) -Y3-Y4-NH-C(=NR25)NR23R24、
o) -Y3-Y4-C(=NR25)NR23R24、または
p) -Y3-Y4-Y5-A2、
ここで、Y2およびW2は、独立的に、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-S(O)2-、-O-CO-、
【００１７】
【化６】
2009096806.tif 000007
からなり；
ここで、R19およびR20は、独立的に、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキレン-O-アリールからなり；および
R18は、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、および-アルキレン-O-アリールからなり；
Y3 およびY5 は、独立的に、直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【００１８】
【化７】
2009096806.tif 000008
からなり；
ここで、R27およびR26は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキル-O-アリールからなり；
Y4は、以下のいずれかからなる。  
a) -アルキレン；
b) -アルケニレン；
c) -アルキニレン；
d) -アリーレン；
e) -ヘテロアリーレン；
f) -シクロアルキレン；
g) -ヘテロシクリレン；
h) -アルキレン-アリーレン；
i) -アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) -アルキレン-シクロアルキレン；
k) -アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) -アリーレン-アルキレン；
m) -ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) -シクロアルキレン-アルキレン；
o) -ヘテロシクリレン-アルキレン；
p) -O-；
q) -S-；
r) -S(O2)-；または
s) -S(O)-；
ここで、このアルキレン基は、任意に1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A2は、以下のいずれかからなる。
a) 少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル
b) -イミダゾリル、または
c) -ピリジル；および
R23、R24、およびR25は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-O-アリール、または-アルキレン-O-ヘテロアリールからなり、またR23およびR24は、ひとまとめにして、R23およびR24が連結している窒素原子に結合した式 -(CH2)s-X3-(CH2)t-を有する環を形成することができ；
ここで、sおよびtは、独立的に1、2、3、または4であり；
X3は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【００１９】
【化８】
2009096806.tif 000009
からなり；
ここで、R28およびR29は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる；
ここで、以下のいずれかがいえる。  
R1、R2、R3およびR4の基のうち少なくとも1個は、式-Y3-Y4-NR23R24、-Y3-Y4-NH-C(=NR25)NR23R24、-Y3-Y4-C(=NR25)NR23R24、または-Y3-Y4-Y5-A2のうち少なくとも1個の基と置換されるが、ただし、アリールまたはヘテロアリールからなりうるのはR23、R24、およびR25のうち1つのみである；
あるいは、R2は、次の式の基である。  
【００２０】
【化９】
2009096806.tif 000010
ここで、R3とR4、R3とR2、またはR1とR2 のうちどれか1つはひとまとめにして、それが結合している原子と共に、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクリル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル環系を構成することができ；
ここで、前記の環系またはR1、R2、R3、もしくはR4は、以下の式の少なくとも1個の基で置換される。  
a) -Y5-Y6-NR33R34
b) -Y5-Y6-NH-C(=NR35)NR33R34
c) -Y5-Y6-C(=NR35)NR33R34；または
d) -Y5-Y6-Y7-A4
ここで、Y5およびY7は、独立的に直接結合、 -CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【００２１】
【化１０】
2009096806.tif 000011
からなり；
ここで、R36およびR37は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキル-O-アリールからなり；
Y6は、以下のいずれかからなる。
a) アルキレン；
b) アルケニレン；
c) アルキニレン；
d) アリーレン；
e) ヘテロアリーレン；
f) シクロアルキレン；
g) ヘテロシクリレン；
h) アルキレン-アリーレン；
i) アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) アルキレン-シクロアルキレン；
k) アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) アリーレン-アルキレン；
m) ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) シクロアルキレン-アルキレン；
o) ヘテロシクリレン-アルキレン；
p) -O-；
q) -S-；
r) -S(O2)-；または
s) -S(O)-；
ここで、このアルキレン基は、任意に1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A4 は、以下のいずれかからなる。  
a） 少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b） -イミダゾリル、または
c） -ピリジル；および
R33、R34 およびR35は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-O-アリールからなるが、ただし、R33、R34 およびR35のうち2つがアリールおよびヘテロアリール（またはそのいずれか）となることはなく、またR33およびR34はひとまとめにして、R33 およびR34が連結されている窒素原子に結合した式-(CH2)u-X4-(CH2)v-を有する環を形成することができ；
ここで、uおよびvは、独立的に1、2、3、または4であり；
X4は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【００２２】
【化１１】
2009096806.tif 000012
からなり；
ここで、R36およびR37は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなり；および
ここで、前記の環系は、以下のいずれかからなる置換基で任意に置換される。
a) H；
b) -ハロゲン；
c) -ヒドロキシル；
d) -シアノ；
e) -カルバモイル；
f) -カルボキシル；
g) -Y8-アルキル；
h) -Y8-アリール；
i) -Y8-ヘテロアリール；
j) -Y8-アルキレン-アリール；
k) -Y8-アルキレン-ヘテロアリール；
l) -Y8-アルキレン-NR38R39；または
m) -Y8-アルキレン-W3-R40；
ここで、Y8およびW3は、独立的に-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【００２３】
【化１２】
2009096806.tif 000013
からなり；
ここで、R41およびR42は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキル-O-アリールからなり；
R38、R39、およびR40は、独立的に、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、および-アルキレン-O-アリールからなり、また、R38およびR39はひとまとめにして、R38およびR39に連結された窒素原子に結合した式-(CH2)w-X7-(CH2)x-を有する環を形成することができ；
ここで、wおよびxは、独立的に1、2、3、または4であり；
X7は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【００２４】
【化１３】
2009096806.tif 000014
からなり；
ここで、R43およびR44は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる；
あるいは、薬剤として許容されるその塩を提供する。
【００２５】
一つの望ましい実施例において、式(I)の化合物は、次の式(Ia)の化合物からなる：
【００２６】
【化１４】
2009096806.tif 000015
ここで、R1は、-水素、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、または-G1-G2-G3-R5からなり；
ここで、G1およびG3は、独立的にアルキレンまたは直接結合からなり；
G2は、-O-、-CO2-、または直接結合からなり；および
R5は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、または-アルキレン-シクロアルキルからなる；
R2は、以下のいずれかからなる。
a) -水素、
b) -アリール、
c) -ヘテロアリール、
d) -ヘテロシクリル、
e) -アルキル、
f) -アルキレン-アリール、
g) -アルキレン-ヘテロアリール、
h) -アルキレン-ヘテロシクリル、
i) -縮合シクロアルキルアリール、
j) -縮合シクロアルキルヘテロアリール、
k) -縮合ヘテロシクリルアリール、
l) -縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；
m) -アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、
n) -アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、
o) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、
p) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；または
q) 次の式の基
【００２７】
【化１５】
2009096806.tif 000016
ここで、A3は、アリールまたはヘテロアリール基からなり；
L1およびL2は、独立的にアルキレンまたはアルケニレンからなり；
L3は、直接結合、アルキレン、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-からなり；
【００２８】
【化１６】
2009096806.tif 000017
ここで、R30、R31、およびR32は、独立的に水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる；
R3およびR4は、独立的に以下のいずれかからなる。  
a) -水素；
b) -ハロゲン、
c) -ヒドロキシル、
d) -シアノ、
e) -カルバモイル、
f) -カルボキシル；
g) -アリール、
h) -ヘテロアリール、
i) -シクロアルキル、
j) -ヘテロシクリル、
k) -アルキル、
l) -アルケニル、
m) -アルキニル、
n) -アルキレン-アリール、
o) -アルキレン-ヘテロアリール、
p) -アルキレン-ヘテロシクリル、
q) -アルキレン-シクロアルキル、
r) -縮合シクロアルキルアリール、
s) -縮合シクロアルキルヘテロアリール、
t) -縮合ヘテロシクリルアリール、
u) -縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、
v) -アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、
w) -アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、
x) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、
y) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；
z) -C(O)-O-アルキル；
aa) -C(O)-O-アルキレン-アリール；
bb) -C(O)-NH-アルキル；
cc) -C(O)-NH-アルキレン-アリール；
dd) -SO2-アルキル；
ee) -SO2-アルキレン-アリール；
ff) -SO2-アリール；
gg) -SO2-NH-アルキル；
hh) -SO2-NH- アルキレン-アリール；
ii) -C(O)-アルキル；
jj) -C(O)-アルキレン-アリール；
kk) -G4-G5-G6-R7；
ll) -Y1-アルキル；
mm) -Y1-アリール；
nn) -Y1-ヘテロアリール；
oo) -Y1-アルキレン-アリール；
pp) -Y1-アルキレン-ヘテロアリール；
qq) -Y1-アルキレン-NR9R10；および
rr) -Y1-アルキレン-W1-R11；
ここで、G4およびG6は、独立的にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(アリール)アルキレン、(ヘテロアリール)アルキレン、(アリール)アルケニレン、(ヘテロアリール)アルケニレン、または直接結合からなり；
G5は、-O-、-S-、-N(R8)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R8)-、N(R8)C(O)-、-S(O2)N(R8)-、N(R8)S(O2)-、-O-アルキレン-C(O)-、-(O)C-アルキレン-O-、-O-アルキレン-、-アルキレン-O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または直接結合からなり；
ここで、R8は、-水素、-アリール、-アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-O-アリールからなり；
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、または-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなり；
Y1およびW1は、独立的に-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-からなり；
【００２９】
【化１７】
2009096806.tif 000018
ここで、R12およびR13は、独立的にアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキレン-O-アリールからなり；
R9、R10、およびR11は、独立的にアリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、または-アルキレン-アリールからなり、また、R9およびR10は、ひとまとめにして、R9およびR10 が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)o-X1-(CH2)p-を有する環を形成することができ；
ここで、oおよびpは、独立的に1、2、3、または4であり；
X1は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-からなり；
【００３０】
【化１８】
2009096806.tif 000019
ただし、R3およびR4の両方が水素となることはない。
【００３１】
式(Ia)の好ましい実施例の一つの基において、R1は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、3-ブテニル、tert-ブチル、3-シクロヘキシル-プロピル、3-フェノキシ-プロピル、メトキシメチル、4-フルオロ-フェニル、3-(4-クロロフェノキシ)-プロピル、2,4,4-トリメチル-ペンチル、1-エチル-プロピル、1-プロピル-ブチル、ベンジルオキシメチル、2-シクロプロピル-エチル、2-フェニル-エチル、4-tert-ブチルフェノキシメチル、4-tert-ブチルシクロヘキシル、4-ブチルシクロヘキシル、4-エチルシクロヘキシル、3-メトキシカルボニル-1-プロピル、または2-(ピリジン-3-イル)-エチル基からなる。
【００３２】
式(Ia)の好ましい実施例の別の基において、R2は、フェニルまたは1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン基からなり、ここで、フェニル基は、以下のいずれかからなる少なくとも1個の置換基で置き換えられる。  
a) -Y2-アルキル；
b) -Y2-アリール；
c) -Y2-ヘテロアリール；
d) -Y2-アルキレン-ヘテロアリールアリール；
e) -Y2-アルキレン-アリール；
f) -Y2-アルキレン-W2-R18；
g) -Y3-Y4-NR23R24；
h) -Y3-Y4-NH-C(=NR25)NR23R24；
i) -Y3-Y4-C(=NR25)NR23R24；または
j) -Y3-Y4-Y5-A2；
ここで、Y2およびW2は、独立的に、-CH2-または-O-からなり；および
R18は、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、または-アルキレン-O-アリールからなり；
Y3 およびY5 は、独立的に、直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【００３３】
【化１９】
2009096806.tif 000020
からなり；
ここで、R27およびR26は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキル-O-アリールからなり；
Y4は、以下のいずれかからなる。
a) -アルキレン；
b) -アルケニレン；
c) -アルキニレン；
d) -アリーレン；
e) -ヘテロアリーレン；
f) -シクロアルキレン；
g) -ヘテロシクリレン；
h) -アルキレン-アリーレン；
i) -アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) -アルキレン-シクロアルキレン；
k) -アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) -アリーレン-アルキレン；
m) -ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) -シクロアルキレン-アルキレン；
t) -ヘテロシクリレン-アルキレン；
u) -O-；
v) -S-；
w) -S(O2)-；または
x) -S(O)-；
ここで、このアルキレン基は、任意に1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A2は、以下のいずれかからなる。
a) 少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b) -イミダゾリル、または
c) -ピリジル；および
R23、R24、およびR25は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-O-アリール、または-アルキレン-O-ヘテロアリールからなり、またR23 およびR24は、ひとまとめにして、R23およびR24が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)s-X3-(CH2)t-を有する環を形成することができ；
ここで、sおよびtは、独立的に1、2、3、または4であり；
X3は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【００３４】
【化２０】
2009096806.tif 000021
からなり；
ここで、R28およびR29は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる。
【００３５】
式(Ia)の化合物の好ましい実施例の別の基において、R2は、4-[3-(N,N’-ジエチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-[3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、3-[3-(N,N’-ジエチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル、4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル、4-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル、4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル、4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル、4-ベンジルオキシ-フェニル、4-(4-メチルオキシ-フェノキシ)-フェニル、4-(2-ヘキシル-4-クロロ-フェノキシ)-フェニル、4-(4-フェニル-フェノキシ)-フェニル、4-(4-アセトアミド-フェノキシ)-フェニル、4-(4-メチル-フェノキシ)-フェニル、4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル、4-(4-ブロモ-フェノキシ)-フェニル、4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル、4-(4-アミノ-フェノキシ)-フェニル、4-(3-エチル-4-クロロ-フェノキシ)-フェニル、4-[2-(N-エチルアミノ)-エトキシ]-フェニル、4-[2,2’-ジメチル-3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、4-(4-ベンズアミド-フェノキシ)-フェニル、4-(4-イソニコチンアミド-フェノキシ)-フェニル、4-[2-(N-メチル-N’-ピリド-4-イル)-エトキシ]-フェニル、4-[3-(ジエチルメチルアンモニウム)-プロポキシ]]-フェニル、4-(2,5-ジ-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル、4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル、4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル、4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル、4-(4-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル、4-(6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル、4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)-フェニル、4-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-フェニル、4-[2-(ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル、または4-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニルからなる。
【００３６】
式(Ia)の好ましい実施例の別の基において、R3は、水素からなり、またR4は、フェニル基からなり、ここでフェニル基は、以下のいずれかからなる少なくとも1個の置換基で置き換えられる。  
a) -Y2-アルキル；
b) -Y2-アリール；
c) -Y2-ヘテロアリール；
d) -Y2-アルキレン-ヘテロアリールアリール；
e) -Y2-アルキレン-アリール；
f) -Y2-アルキレン-W2-R18；
g) -Y3-Y4-NR23R24；
h) -Y3-Y4-NH-C(=NR25)NR23R24；
i) -Y3-Y4-C(=NR25)NR23R24；または
j) -Y3-Y4-Y5-A2；
ここで、Y2およびW2は、独立的に、-CH2-または-O-からなり；
R18は、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、または-アルキレン-O-アリールからなり；
Y3 およびY5 は、独立的に直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【００３７】
【化２１】
2009096806.tif 000022
からなり；
ここで、R27およびR26は、独立的にアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキル-O-アリールからなる；
Y4は、以下のいずれかからなる。
a) -アルキレン；
b) -アルケニレン；
c) -アルキニレン；
d) -アリーレン；
e) -ヘテロアリーレン；
f) -シクロアルキレン；
g) -ヘテロシクリレン；
h) -アルキレン-アリーレン；
i) -アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) -アルキレン-シクロアルキレン；
k) -アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) -アリーレン-アルキレン；
m) -ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) -シクロアルキレン-アルキレン；
o) -ヘテロシクリレン-アルキレン；
p) -O-；
q) -S-；
r) -S(O2)-；または
s) -S(O)-；
ここで、このアルキレン基は、任意に1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A2 は以下のいずれかからなる。  
a) 少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b) -イミダゾリル、または
c) -ピリジル；
R23、R24、およびR25は、独立的に水素、アリール、ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-O-アリール、または-アルキレン-O-ヘテロアリールからなり、またR23およびR24は、ひとまとめにして、R23およびR24が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)s-X3-(CH2)t-を有する環を形成することができ；
ここで、sおよびtは、独立的に、1、2、3、または4であり；
X3は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【００３８】
【化２２】
2009096806.tif 000023
からなり；
ここで、R28およびR29は、独立的に水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる。
【００３９】
式(Ia)の化合物のさらに好ましい実施例の別の基において、R3は、水素からなり、またR4 は、4-｛2-[(4-クロロフェニル)-エトキシ]｝-フェニル、4-[3-(N,N’-ジエチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-(2-アミノ-エトキシ)-フェニル、 4-[2-(N-メチル-N’-ピリジン-4-イル-アミノ)-エトキシ]-フェニル、4-[2-(N-エチル-N’-ピリジン-4-イル-アミノ)-エトキシ]-フェニル、4-[2-(N-ピリジン-4-イル-アミノ)-エトキシ]-フェニル、4-(4-アミノ-ピリジン-3-イル-オキシ)-フェニル、4-[(ピリジン-4-イル)-アミノ]-フェニル、4-[2-(N,N’-ビス-ピリジン-2-イルメチル-アミノ)-エトキシ]-フェニル、4-[2-(グアニジニル)-エトキシ]-フェニル、4-｛2-[4-(ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ｝-フェニル、4-[2-(N-メチル-N’-3-メチルピリジン-4-イル-アミノ)-エトキシ]-フェニル、4-(4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-イルメチルオキシ)-フェニル、4-(4-アミノ-3,5-ジメチル-ピロリジン-2-イルメチルオキシ)-フェニル、ジベンゾフラン-2-イル、4-[3-(ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニル、4-(ピペラジン-4-イルオキシ)-フェニル、4-[5-(ピペラジン-1-イル)-ペントキシ]-フェニル、4-[3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル、4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル、4-(4-フェニル-フェノキシ)-フェニル、4-(3-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル、4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル、4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル、4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル、4-(1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニル、4-ベンジルオキシ-フェニル、4-[(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-メトキシ]-フェニル、4-(4-フェノキシ-ベンジルオキシ)-フェニル、4-(4-ベンジルオキシ-ベンジルオキシ)-フェニル、4-(2-ベンゼンスルホニルメチル-ベンジルオキシ)-フェニル、4-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)-フェニル、4-[2-(ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル、4-[2-(ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル、4-[2,2’-ジメチル-3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-[2-(N,N’-ジイソプロピルアミノ)-エトキシ]-フェニル、4-(アダマンタン-1-イルメトキシ)-フェニル、3-[(2,6-ジクロロフェニル)-4-メチル-イソオキサゾール-5-イルメチルオキシ]-フェニル、4-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-フェニル、4-(4-クロロフェノキシ)-フェニル、4-[4-｛(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-メチルアミノ｝-フェノキシ]-フェニル、4-(3,3-ジフェニルプロポキシ)-フェニル、4-[3,3-ビス-(4-フルオロフェニル)-プロポキシ]-フェニル、4-[3,3-ビス-(4-クロロフェニル)-アリオキシ]-フェニル、4-(4-クロロフェノキシ)-ナフタレニル、4-[2-(ビフェニル-4-イル)-アセトアミド]-フェニル、4-(2-(9H-カルバゾール)-エトキシ)-フェニル、4-[4-メトキシフェニオキシ]-フェニル、4-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル、または4-(ナフチレン-2-イルメトキシ)-フェニルからなる。
【００４０】
別の好ましい実施例において、式(I)の化合物は、次の式(Ib)の化合物からなる：
【００４１】
【化２３】
2009096806.tif 000024
ここで、R1は、-水素、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-アルキル、-アルケニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、-縮合シクロアルキルアリール、-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-縮合ヘテロシクリルアリール、-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または-G1-G2-G3-R5からなり；
ここで、G1およびG3は、独立的にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(アリール)アルキレン、(ヘテロアリール)アルキレン、(アリール)アルケニレン、(ヘテロアリール)アルケニレン、または直接結合からなり；
G2は、-O-、-S-、-S(O)-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R6)-、N(R6)C(O)-、-S(O2)N(R6)-、N(R6)S(O2)-、-O-アルキレン-C(O)-、-(O)C-アルキレン-O-、-O-アルキレン-、-アルキレン-O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または直接結合からなり、ここで、R6は、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキレン-O-アリールからなり；および
R5 は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、または-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなり；
R3は、水素またはアルキル基からなり；および
R102およびR104は、独立的に、以下のいずれかからなる。  
a) H；
b) -アルキル；
c) -アリール；
d) -ヘテロアリール；
e) -アルキレン-ヘテロアリールアリール；
f) -アルキレン-アリール；
g) -アルキレン-W2-R18；
h) -Y4-NR23R24；
i) -Y4-NH-C(=NR25)NR23R24；
j) -Y4-C(=NR25)NR23R24；または
k) -Y4-Y5-A2；
ここで、W2は、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-S(O)2-、-O-CO-、
【００４２】
【化２４】
2009096806.tif 000025
からなり；
ここで、R19およびR20は、独立的に水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキレン-O-アリールからなり；および
R18は、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、および-アルキレン-O-アリールからなり；
Y5 は、直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【００４３】
【化２５】
2009096806.tif 000026
からなり；
ここで、R27およびR26は、独立的にアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキル-O-アリールからなり；
Y4は、以下のいずれかからなる。
a) -アルキレン；
b) -アルケニレン；
c) -アルキニレン；
d) -アリーレン；
e) -ヘテロアリーレン；
f) -シクロアルキレン；
g) -ヘテロシクリレン；
h) -アルキレン-アリーレン；
i) -アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) -アルキレン-シクロアルキレン；
k) -アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) -アリーレン-アルキレン；
m) -ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) -シクロアルキレン-アルキレン；
o) -ヘテロシクリレン-アルキレン；
p) -O-；
q) -S-；
r) -S(O2)-；または
s) -S(O)-；
ここで、このアルキレン基は、任意に1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A2は、以下のいずれかからなる。
a) 少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b) -イミダゾリル、または
c) -ピリジル；
R23、R24、およびR25は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-O-アリール、または-アルキレン-O-ヘテロアリールからなり、またR23 およびR24は、ひとまとめにして、R23およびR24が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)s-X3-(CH2)t-を有する環を形成することができ；
ここで、sおよびtは、独立的に1、2、3、または4であり；
X3は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【００４４】
【化２６】
2009096806.tif 000027
からなり；
ここで、R28およびR29は、独立的に、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなり；
ここで、R102およびR104におけるアルキル基およびアリール基またはそのいずれかは、任意に置換基による1〜4回の置換をしうるが、ここでこの置換基または置換という用語は、以下のいずれかからなる基のことを意味する。
a) ハロゲン；
b) ペルハロアルキル；
c) アルキル；
d) シアノ；
e) アルキルオキシ；
f) アリール；または
g) アリールオキシ。
【００４５】
式(Ib)の化合物の好ましい実施例の一つの基において、R1は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、3-ブテニル、tert-ブチル、3-シクロヘキシル-プロピル、3-フェノキシ-プロピル、メトキシメチル、4-フルオロ-フェニル、3-(4-クロロフェノキシ)-プロピル、2,4,4-トリメチル-ペンチル、1-エチル-プロピル、1-プロピル-ブチル、ベンジルオキシメチル、2-シクロプロピル-エチル、2-フェニル-エチル、4-tert-ブチルフェノキシメチル、4-tert-ブチルシクロヘキシル、4-エチルシクロヘキシル、4-ブチルシクロヘキシル、3-メトキシカルボニル-1-プロピル、または2-(ピリジン-3-イル)-エチル基からなり、またR3は、水素からなる。
【００４６】
式(Ib)の化合物の好ましい実施例の別の基において、R102およびR104は、独立的に、2-(4-クロロフェニル)-エチル、3-(N,N’-ジエチルアミノ)-プロピル、2-アミノ-エチル、2-(N-メチル-N’-ピリジン-4-イル-アミノ)-エチル、2-(N-エチル-N’-ピリジン-4-イル-アミノ)-エチル、2-(N-ピリジン-4-イル-アミノ)-エトキシ、4-(4-アミノ-ピリジン-3-イル-オキシ)、4-(ピリジン-4-イル)-アミノ、2-(N,N’-ビス-ピリジン-2-イルメチル-アミノ)-エチル、2-(グアニジニル)-エチル、2-[4-(ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル、2-(N-メチル-N’-3-メチルピリジン-4-イル-アミノ)-エチル、4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-イルメチル、4-アミノ-3,5-ジメチル-ピロリジン-2-イルメチル、ジベンゾフラン-2-イル、3-(ピペラジン-1-イル)-プロピル、ピペラジン-4-イル、5-(ピペラジン-1-イル)-ペンチル、3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロピル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル、4-フェニル-フェニル、3-トリフルオロメトキシ-フェニル、4-トリフルオロメチル-ベンジル、3,4-ジクロロ-フェニル、2,4-ジクロロ-フェニル、1-エチル-ピペリジン-3-イル、ベンジル、(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-メチル、4-フェノキシ-ベンジル、4-ベンジルオキシ-ベンジル、2-ベンゼンスルホニルメチル-ベンジル、3,4,5-トリメトキシベンジル、2-(ピロリジン-1-イル)-エチル、2-(ピペリジン-1-イル)-エチル、2,2’-ジメチル-3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロピル、2-(N,N’-ジイソプロピルアミノ)-エチル、3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-メチル-イソオキサゾール-5-イルメチル、4-ブロモ-ベンジル、4-クロロフェニル、4-｛(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-メチルアミノ｝-フェニル、3,3-ジフェニルプロピル、3,3-ビス-(4-フルオロフェニル)-プロピル、3,3-ビス-(4-クロロフェニル)-アリル、4-(4-クロロフェノキシ)-ナフタレニル、4-[2-(ビフェニル-4-イル)-アセトアミド]-フェニル、2-(9H-カルバゾール)-エチル、4-メトキシフェニル、4-tert-ブチル-フェニル、またはナフチレン-2-イルメチルからなる。
【００４７】
式(Ib)の化合物の好ましい実施例の別の基において、R1は、-アルキル、-アルキレン-シクロアルキレン-アルキル、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、または-アルキレン-ヘテロシクリレン-アルキルからなり、R3は、水素からなり、R102は、少なくともハロゲン基、ペルハロアルキル基、またはアルコキシ基のうちどれか1個の基で置換された-アリールまたは-アルキレン-アリールからなり、またR104は、-Y4-NR23R24または-Y4-Y5-A2からなる。
【００４８】
式(Ib)の化合物の好ましい実施例の別の基において、R1は、-ヘテロシクリル、ヘテロシクリレン-ヘテロアリール、-アルキレン-シクロアルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、または-アルキレン-ヘテロシクリレン-アルキルからなり、R3は、水素からなり、およびR102およびR104は、独立的に-アリールまたは-アルキレン-アリールからなり、ここでアルキル基またはアリール基は、任意に少なくともハロゲン基、ペルハロアルキル基、またはアルコキシ基のうちどれか1個の基で置換され、またここで少なくとも1個のR102およびR104は、-Y4-NR23R24または-Y4-Y5-A2からなり、ここでY4は、アルキレンからなる。
【００４９】
一つの望ましい実施例において、式(I)の化合物は、式(Ic)の化合物からなる：
【００５０】
【化２７】
2009096806.tif 000028
ここで、R1は、-水素、-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、-縮合シクロアルキルアリール、-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-縮合ヘテロシクリルアリール、-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または-G1-G2-G3-R5からなり；
ここで、G1 およびG3は、独立的にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、(アリール)アルキレン、(ヘテロアリール)アルキレン、(アリール)アルケニレン、(ヘテロアリール)アルケニレン、または直接結合からなり；
G2は、-O-、-S-、-S(O)-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R6)-、N(R6)C(O)-、-S(O2)N(R6)-、N(R6)S(O2)-、-O-アルキレン-C(O)-、-(O)C-アルキレン-O-、-O-アルキレン-、-アルキレン-O-、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または直接結合からなり、ここで、R6は、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキレン-O-アリールからなり；および
R5は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロシクリル、-アルキレン-シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、-アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、-アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、または-アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる；
R2は、以下のいずれかからなる。
a) -水素、
b) -アリール、
c) -ヘテロアリール、
d) -シクロアルキル、
e) -ヘテロシクリル；
f) -アルキル、
g) -アルケニル、
h) -アルキニル、
i) -アルキレン-アリール、
j) -アルキレン-ヘテロアリール、
k) -アルキレン-ヘテロシクリル、
l) -アルキレン-シクロアルキル；
m) 縮合シクロアルキルアリール、
n) 縮合シクロアルキルヘテロアリール、
o) 縮合ヘテロシクリルアリール、
p) 縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；
q) -アルキレン-縮合シクロアルキルアリール、
r) -アルキレン-縮合シクロアルキルヘテロアリール、
s) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルアリール、または
t) -アルキレン-縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、
R111、R112、R113およびR114は、独立的に以下のいずれかからなる。  
a) -水素、
b) -ハロゲン、
c) -ヒドロキシル、
d) -シアノ、
e) -カルバモイル、
f) -カルボキシル、
g) -Y8-アルキル、
h) -Y8-アリール、
i) -Y8-ヘテロアリール、
j) -Y8-アルキレン-アリール、
k) -Y8-アルキレン-ヘテロアリール、
l) -Y8-アルキレン-W3-R40、
m) -Y5-Y6-NR33R34、
n) -Y5-Y6-NH-C(=NR35)NR33R34、
o) -Y5-Y6-C(=NR35)NR33R34、または
p) -Y5-Y6-Y7-A4；
ここで、Y5 およびY7は、独立的に直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【００５１】
【化２８】
2009096806.tif 000029
からなり；
ここで、R36およびR37は、独立的にアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキル-O-アリールからなり；
Y6は、以下のいずれかからなる。
a) アルキレン；
b) アルケニレン；
c) アルキニレン；
d) アリーレン；
e) ヘテロアリーレン；
f) シクロアルキレン；
g) ヘテロシクリレン；
h) アルキレン-アリーレン；
i) アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) アルキレン-シクロアルキレン；
k) アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) アリーレン-アルキレン；
m) ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) シクロアルキレン-アルキレン；
o) ヘテロシクリレン-アルキレン；
p) -O-；
q) -S-；
r) -S(O2)-；または
s) -S(O)-；
ここで、このアルキレン基は、任意に1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A4は、以下のいずれかからなる。
a） 少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b） -イミダゾリル、または
c） -ピリジル；
R33、R34 およびR35は、独立的に水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-O-アリールからなり、またR33 およびR34は、ひとまとめにして、R33およびR34が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)u-X4-(CH2)v-を有する環を形成することができ；
ここで、uおよびvは、独立的に1、2、3、または4であり；
X4は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【００５２】
【化２９】
2009096806.tif 000030
からなり；
ここで、R36およびR37は、独立的に水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなり；
Y8およびW3は、独立的に-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【００５３】
【化３０】
2009096806.tif 000031
からなり；
ここで、R41およびR42は、独立的に、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキル-O-アリールからなり；
R40は、水素、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、および-アルキレン-O-アリールからなる；
ここで、少なくともR111、R112、R113、およびR114のうちいずれかは、次の式-Y5-Y6-NR33R34、-Y5-Y6-NH-C(=NR35)NR33R34、-Y5-Y6-C(=NR35)NR33R34、または-Y5-Y6 -Y7-A4のいずれかの基からなる。
【００５４】
式(Ic)の化合物の好ましい実施例の一つの基において、R2は、水素またはアルキルからなる。
【００５５】
式(Ic)の化合物の好ましい実施例の別の基において、R1は、以下のいずれかからなる1個以上の置換基で置換されるフェニル基からなる。
a) -Y2-アルキル；
b) -Y2-アリール；
c) -Y2-ヘテロアリール；
d) -Y2-アルキレン-ヘテロアリールアリール；
e) -Y2-アルキレン-アリール；
f) -Y2-アルキレン-W2-R18；
g) -Y3-Y4-NR23R24；
h) -Y3-Y4-NH-C(=NR25)NR23R24；
i) -Y3-Y4-C(=NR25)NR23R24；
j) -Y3-Y4-Y5-A2；
ここで、Y2およびW2は、独立的に、-CH2-、-O-からなり；および
R18は、アリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-ヘテロアリール、または-アルキレン-O-アリールからなり；
Y3 およびY5は、独立的に直接結合、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、
【００５６】
【化３１】
2009096806.tif 000032
からなり；
ここで、R27およびR26は、独立的にアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、アルコキシ、または-アルキル-O-アリールからなり；
Y4は、以下のいずれかからなる。
a) -アルキレン；
b) -アルケニレン；
c) -アルキニレン；
d) -アリーレン；
e) -ヘテロアリーレン；
f) -シクロアルキレン；
g) -ヘテロシクリレン；
h) -アルキレン-アリーレン；
i) -アルキレン-ヘテロアリーレン；
j) -アルキレン-シクロアルキレン；
k) -アルキレン-ヘテロシクリレン；
l) -アリーレン-アルキレン；
m) -ヘテロアリーレン-アルキレン；
n) -シクロアルキレン-アルキレン；
o) -ヘテロシクリレン-アルキレン；
p) -O-；
q) -S-；
r) -S(O2)- ；または
s) -S(O)- ；
ここで、このアルキレン基は、任意に1個以上のO、S、S(O)、またはSO2原子を含みうる；
A2は、以下のいずれかからなる。
a) 少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
b) -イミダゾリル、または
c) -ピリジル；
R23、R24、およびR25は、独立的に水素、アリール、ヘテロアリール、-アルキレン-ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、-アルキレン-O-アリール、または-アルキレン-O-ヘテロアリールからなり、またR23およびR24は、ひとまとめにして、R23およびR24が連結している窒素原子に結合した式-(CH2)s-X3-(CH2)t-を有する環を形成することができ；
ここで、sおよびtは、独立的に1、2、3、または4であり；
X3は、直接結合、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
【００５７】
【化３２】
2009096806.tif 000033
からなり；
ここで、R28およびR29は、独立的に水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、-アルキレン-アリール、または-アルキレン-ヘテロアリールからなる。
【００５８】
式(Ic)の化合物の好ましい実施例の別の基において、R1は、2-メトキシ-3,5-ジメチオキシ-フェニル、3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル、4-[3-(N,N’-ジエチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-[3-(N,N’-ジメチルアミノ)-プロポキシ]-フェニル、4-[(ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル、3-[(ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル、2-[(ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル、3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル、4-ビフェニル、3-(3,3-ジメチルブトキシ)-フェニル、3-(フェノキシ)-フェニル、3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル、3-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル、4-tert-ブチル-フェニル、4-(ジブチルアミノ)-フェニル、4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、2-ナフチル、2-ベンゾフラニル、3-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル、4-クロロ-フェニル、2-ベンズヒドリル、4-イソプロポキシ-フェニル、3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル、4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、2-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-エチル、2-｛4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-エチル、または2-[3-(N,N-ジエチルアミノ)-プロポキシ]]-4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニルからなる。
【００５９】
式(Ic)の化合物の好ましい実施例の別の基において、R1は、4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、2-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-エチル、2-｛4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-エチル、または2-[3-(N,N-ジエチルアミノ)-プロポキシ]]-4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニルからなる。
【００６０】
式(Ic)の化合物の好ましい実施例の別の基において、R111、R112およびR114は、水素からなり、またR113は、-Y3-Y4-NR23R24、または-Y3-Y4-Y5-A2からなる。
【００６１】
式(Ic)の化合物の好ましい実施例の別の基において、R1は、4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル、2-｛3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-エチル、2-｛4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-エチル、または2-[3-(N,N-ジエチルアミノ)-プロポキシ]]-4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニルからなり、R2は、アルキルからなり、R112およびR114は、水素からなり、またR111およびR113は、-Y3-Y4-NR23R24、または-Y3-Y4-Y5-A2からなる。
【００６２】
式(I)の化合物において、説明した多様な官能基は、ハイフンのついた官能基に結合点があるものと理解すべきである。言い換えれば、-C1-6アルキルアリールの場合に、結合点はアルキル基であると理解されるべきで、その例はベンジルである。-C(O)-NH-C1-6アルキルアリールなどの基の場合には、結合点はカルボニル炭素である。
【００６３】
また、本発明の範囲には、上記の式(I)で表現される化合物の個別のエナンチオマー、ならびにその全体的または部分的なラセミ混合物が含まれる。また、本発明では、1つまたは複数の立体中心が反転したそのジアステレオ異性体との混合物としての、上記の式で表現される化合物の個別のエナンチオマーもその対象となる。
【００６４】
生物活性の高い点で好ましい本発明の化合物について、下記の表1に名称を列挙する。
【００６５】
【表１】
2009096806.tif 000034
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【００６６】
用語の定義
本明細書で使用するとき、「低級」という用語は1〜6個の炭素を有する基を意味する。
【００６７】
本明細書で使用するとき、「アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした「アルキル」基には、1個以上のO、S、S(O)、またはS(O)2原子を含みうる。本明細書で使用するとき、「アルキル」の例としては、メチル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、およびイソプロピル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書で使用するとき、「アルキレン」という用語は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の2価炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした「アルキレン」基には、1個以上のO、S、S(O)、またはS(O)2原子を含みうる。本明細書で使用するとき、「アルキレン」の例には、メチレン、エチレン、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で使用するとき、「アルキルイン（alkyline）」という用語は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の三価炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。本明細書で使用するとき、「アルキルイン」の例には、メチン、1,1,2-エチルイン（ethyline）、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書で使用するとき、「アルケニル」という用語は、2〜10個の炭素および少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした「アルケニル」基には、1個以上のO、S、S(O)、またはS(O)2原子を含みうる。
【００７１】
本明細書で使用するとき、「アルケニレン」という用語は、2〜10個の炭素原子および1個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の2価炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした「アルケニレン」基には、1個以上のO、S、S(O)、またはS(O)2原子を含みうる。本明細書で使用するとき、「アルケニレン」の例としては、エテン-1,2-ジイル、プロペン-1,3-ジイル、メチレン-1,1-ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書で使用するとき、「アルキニル」という用語は、2〜10個の炭素および少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした「アルキニル」基には、1個以上のO、S、S(O)、またはS(O)2原子を含みうる。
【００７３】
本明細書で使用するとき、「アルキニレン」という用語は、2〜10個の炭素原子および1個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の2価炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした「アルキニレン」基には、1個以上のO、S、S(O)、またはS(O)2原子を含みうる。本明細書で使用するとき、「アルキニレン」の例としては、エチン-1,2-ジイル、プロピン-1,3-ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【００７４】
本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」とは、3〜12個の炭素原子を有し、任意に不飽和度が1以上の脂環式炭化水素基を意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル、およびこれに類似するものがある。
【００７５】
本明細書で使用するとき、「シクロアルキレン」という用語は、3〜12個の炭素原子を有し、任意に不飽和度が1以上の非芳香族脂環式二価炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。本明細書で使用するとき、「シクロアルキレン」の例としては、シクロプロピル-1,1-ジイル、シクロプロピル-1,2-ジイル、シクロブチル-1,2-ジイル、シクロペンチル-1,3-ジイル、シクロヘキシル-1,4-ジイル、シクロヘプチル-1,4-ジイル、またはシクロオクチル-1,5-ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書で使用するとき、「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、任意に不飽和度が1以上で、S、SO、SO2、O、またはNから選択される1個以上のヘテロ原子置換を有する3〜12の部分からなる複素環を意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした環は、1個以上の別の「複素環式」環またはシクロアルキル環と任意に縮合できる。「複素環式」の例としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書で使用するとき、「少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル」という用語は、上記に定義した「複素環式」「ヘテロシクリル」基を意味し、
ここで、前記ヘテロシクリル基には、水素、アルキル基、アルキレン基、またはアルキルイン（alkylyne）基が隣接する少なくとも1個の窒素原子があり、ここで、前記アルキル基および／またはアルキレン基は、オキソでは置換されない。「少なくとも1個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル」の例としては、ピペラジン-2-イル、ピロリジン-2-イル、アゼピン-4-イル、
【００７８】
【化３３】
2009096806.tif 000207
およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリレン(heterocyclylene)」という用語は、任意に不飽和度が1以上で、S、SO、SO2、O、またはNから選択される1個以上のヘテロ原子置換を有する3〜12の部分からなる複素環ジラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした環は、1個以上のベンゼン環または1個以上の別の「複素環式」環やシクロアルキル環と任意に縮合できる。「ヘテロシクリレン」の例としては、テトラヒドロフラン-2,5-ジイル、モルホリン-2,3-ジイル、ピラン-2,4-ジイル、1,4-ジオキサン-2,3-ジイル、1,3-ジオキサン-2,4-ジイル、ピペリジン-2,4-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、モルホリン-2,4-ジイル、ピペラジン-1,4-ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【００８０】
本明細書で使用するとき、「アリール」という用語は、ベンゼン環、または1個以上の任意に置換されたベンゼン環と縮合した任意に置換されたベンゼン環系を意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ（アシルで任意に置換可）、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。アリールの例としては、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、1-アントラセニル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書で使用するとき、「アリーレン」という用語は、ベンゼン環ジラジカルまたは1個以上の任意に置換されたベンゼン環と縮合したベンゼン環系ジラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。「アリーレン」の例としては、ベンゼン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,8-ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【００８２】
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」という用語は、5〜7の部分からなる芳香環、または1個以上の窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子を有する多環式複素環式芳香族環（ここで、N-酸化物、一酸化硫黄、二酸化硫黄が、許容できる複素環式芳香族の置換である。）を意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。多環式芳香族環系については、1個以上の環には、1個以上のヘテロ原子を含みうる。本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、およびインダゾール、およびこれに類似するものがある。
【００８３】
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリーレン」という用語は、5〜7の部分からなる芳香環ジラジカル、または1個以上の窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子を有する多環式複素環式芳香族環ジラジカル（ここで、N-酸化物、一酸化硫黄、二酸化硫黄が、許容できる複素環式芳香族の置換である。）を意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。多環式芳香族環系ジラジカルについては、1個以上の環には、1個以上のヘテロ原子を含みうる。本明細書で使用するとき、「ヘテロアリーレン」の例としては、フラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、1,3,4-オキサジアゾール-2,5-ジイル、1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジイル、1,3-チアゾール-2,4-ジイル、1,3-チアゾール-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリジン-2,3-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル、キノリン-2,3-ジイル、およびこれに類似するものがある。
【００８４】
本明細書で使用するとき、「縮合シクロアルキルアリール」という用語は、アリール基に縮合した1個以上のシクロアルキル基を意味し、アリール基およびシクロアルキル基は2個の原子を共有し、ここでアリール基が置換の結合点である。本明細書で使用するとき、「縮合シクロアルキルアリール」の例としては、5-インダニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル、
【００８５】
【化３４】
2009096806.tif 000208
およびこれに類似するものがある。
【００８６】
本明細書で使用するとき、「縮合シクロアルキルアリーレン」という用語は、縮合シクロアルキルアリールを意味し、ここでアリール基は二価である。例としては、
【００８７】
【化３５】
2009096806.tif 000209
およびこれに類似するものがある。
【００８８】
本明細書で使用するとき、「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に縮合した1個以上のアリール基を意味し、シクロアルキル基およびアリール基は2個の原子を共有し、ここでシクロアルキル基が置換の結合点である。本明細書で使用するとき、「縮合アリールシクロアルキル」の例としては、1-インダニル、2-インダニル、9-フルオレニル、1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)、
【００８９】
【化３６】
2009096806.tif 000210
およびこれに類似するものがある。
【００９０】
本明細書で使用するとき、「縮合アリールシクロアルキレン」という用語は、縮合アリールシクロアルキルを意味し、ここでシクロアルキル基は二価である。例としては、9,1-フルオレニレン、
【００９１】
【化３７】
2009096806.tif 000211
およびこれに類似するものがある。
【００９２】
本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルアリール」という用語は、アリール基に縮合した1個以上のヘテロシクリル基を意味し、アリール基およびヘテロシクリル基は2個の原子を共有し、ここでアリール基が置換の結合点である。本明細書で使用するとき「縮合ヘテロシクリルアリール」の例としては、3,4-メチレンジオキシ-1-フェニル、
【００９３】
【化３８】
2009096806.tif 000212
およびこれに類似するものがある。
【００９４】
本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルアリーレン」という用語は、縮合ヘテロシクリルアリールを意味し、ここで、アリール基は二価である。例としては、
【００９５】
【化３９】
2009096806.tif 000213
およびこれに類似するものがある。
【００９６】
本明細書で使用するとき、「縮合アリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に縮合した1個以上のアリール基を意味し、ヘテロシクリル基およびアリール基は2個の原子を共有し、ここでヘテロシクリル基が置換の結合点である。本明細書で使用するとき、「縮合アリールヘテロシクリル」の例としては、2-(1,3-ベンゾジオキソリル)、
【００９７】
【化４０】
2009096806.tif 000214
およびこれに類似するものがある。
【００９８】
本明細書で使用するとき、「少なくとも1個の塩基性窒素原子を有する縮合アリールヘテロシクリル」という用語は、上記に定義した「縮合アリールヘテロシクリル」基を意味し、
ここで、前記ヘテロシクリル基には、水素、アルキル基、アルキレン基、またはアルキルイン（alkylyne）基が隣接する少なくとも1個の窒素原子があり、ここで前記アルキル基および／またはアルキレン基は、オキソでは置換されない。「少なくとも1個の塩基性窒素原子を有する縮合アリールヘテロシクリル」の例としては、
【００９９】
【化４１】
2009096806.tif 000215
およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【０１００】
本明細書で使用するとき、「縮合アリールヘテロシクリレン」という用語は、縮合アリールヘテロシクリルを意味し、ここでヘテロシクリル基は二価である。例としては、
【０１０１】
【化４２】
2009096806.tif 000216
およびこれに類似するものがある。
【０１０２】
本明細書で使用するとき、「縮合シクロアルキルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基に縮合した1個以上のシクロアルキル基を意味し、ヘテロアリール基およびシクロアルキル基は2個の原子を共有し、また、ここで、ヘテロアリール基が置換の結合点である。本明細書で使用するとき、「縮合シクロアルキルヘテロアリール」の例としては、5-アザ-6-インダニル、
【０１０３】
【化４３】
2009096806.tif 000217
およびこれに類似するものがある。
【０１０４】
本明細書で使用するとき、「縮合シクロアルキルヘテロアリーレン」という用語は、縮合シクロアルキルヘテロアリールを意味し、ここでヘテロアリール基は二価である。例としては、
【０１０５】
【化４４】
2009096806.tif 000218
およびこれに類似するものがある。
【０１０６】
本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に縮合した1個以上のヘテロアリール基を意味し、シクロアルキル基およびヘテロアリール基は2個の原子を共有し、また、ここで、シクロアルキル基が置換の結合点である。本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」の例としては、5-アザ-1-インダニル、
【０１０７】
【化４５】
2009096806.tif 000219
およびこれに類似するものがある。
【０１０８】
本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロアリールシクロアルキレン」という用語は、縮合ヘテロアリールシクロアルキルを意味し、ここで、シクロアルキル基は二価である。例としては、
【０１０９】
【化４６】
2009096806.tif 000220
およびこれに類似するものがある。
【０１１０】
本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基に縮合した1個以上のヘテロシクリル基を意味し、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は2個の原子を共有し、また、ここで、ヘテロアリール基が置換の結合点である。本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」の例としては、1,2,3,4-テトラヒドロ-ベータ-カルボリン-8-イル、
【０１１１】
【化４７】
2009096806.tif 000221
およびこれに類似するものがある。
【０１１２】
本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン」という用語は、縮合ヘテロシクリルヘテロアリールを意味し、ここで、ヘテロアリール基は二価である。例としては、
【０１１３】
【化４８】
2009096806.tif 000222
およびこれに類似するものがある。
【０１１４】
本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に縮合したヘテロアリール基を意味し、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は2個の原子を共有し、また、ここで、ヘテロシクリル基が置換の結合点である。本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例としては、-5-アザ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル、
【０１１５】
【化４９】
2009096806.tif 000223
およびこれに類似するものがある。
【０１１６】
本明細書で使用するとき、「少なくとも1個の塩基性窒素原子を有する縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」という用語は、上記に定義した「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」を意味し、ここで、前記ヘテロシクリル基には、水素、アルキル基、アルキレン基、またはアルキルイン（alkylyne）基が隣接する少なくとも1個の窒素原子があり、ここで、前記アルキル基および／またはアルキレン基は、オキソによっては置換されない。「少なくとも1個の塩基性窒素原子を有する縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例としては、
【０１１７】
【化５０】
2009096806.tif 000224
およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本明細書で使用するとき、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリレン」という用語は、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルを意味し、ここで、ヘテロシクリル基は二価である。例としては、
【０１１９】
【化５１】
2009096806.tif 000225
およびこれに類似するものがある。
【０１２０】
本明細書で使用するとき、「酸アイソスター(acid isostere)」という用語は、生理学的pHでイオン化し、正味の負電荷を帯びている置換基を意味する。こうした「酸アイソスター」の例としては、イソオキサゾール-3-オール-5-イル、1H-テトラゾール-5-イル、または2H-テトラゾール-5-イルなどをはじめとするヘテロアリール基があるが、これらに限定されない。こうした酸アイソスターには、イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル、イミダゾリジン-2,4-ジオン-1-イル、1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン-5-イル、または5-ヒドロキシ-4H-ピラン-4-on-2-イルなどをはじめとするヘテロシクリル基があるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本明細書で使用するとき、「直接結合」という用語は、構造上の可変部についていうとき、「直接結合」をする可変部に隣接（先行および後続）する置換基が直接的な結合をすることを意味する。連続的に2個以上の可変部が、それぞれ「直接結合」として指定されるとき、そうした2個以上の連続的に指定された「直接結合」に隣接する置換基は、直接的に結合する。
【０１２２】
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」という用語は、RaO-基を意味し、ここでRaはアルキルである。
【０１２３】
本明細書で使用するとき、「アルケニルオキシ」という用語は、RaO-基を意味し、ここでRaはアルケニルである。
【０１２４】
本明細書で使用するとき、「アルキニルオキシ」という用語は、RaO-基を意味し、ここでRaはアルキニルである。
【０１２５】
本明細書で使用するとき、「アルキルスルファニル」という用語は、RaS-基を意味し、ここでRaはアルキルである。
【０１２６】
本明細書で使用するとき、「アルケニルスルファニル」という用語は、RaS-基を意味し、ここでRaはアルケニルである。
【０１２７】
本明細書で使用するとき、「アルキニルスルファニル」という用語は、RaS-基を意味し、ここでRaはアルキニルである。
【０１２８】
本明細書で使用するとき、「アルキルスルフェニル」という用語は、RaS(O)-基を意味し、ここでRaはアルキルである。
【０１２９】
本明細書で使用するとき、「アルケニルスルフェニル」という用語は、RaS(O)-基を意味し、ここでRaはアルケニルである。
【０１３０】
本明細書で使用するとき、「アルキニルスルフェニル」という用語は、RaS(O)-基を意味し、ここでRaはアルキニルである。
【０１３１】
本明細書で使用するとき、「アルキルスルホニル」という用語は、RaSO2-基を意味し、ここでRaはアルキルである。
【０１３２】
本明細書で使用するとき、「アルケニルスルホニル」という用語は、RaSO2-基を意味し、ここでRaはアルケニルである。
【０１３３】
本明細書で使用するとき、「アルキニルスルホニル」という用語は、RaSO2-基を意味し、ここでRaはアルキニルである。
【０１３４】
本明細書で使用するとき、「アシル」という用語は、RaC(O)-基を意味し、ここでRaはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
【０１３５】
本明細書で使用するとき、「アロイル」という用語は、RaC(O)-基を意味し、ここでRaはアリールである。
【０１３６】
本明細書で使用するとき、「ヘテロアロイル」という用語は、RaC(O)-基を意味し、ここでRaはヘテロアリールである。
【０１３７】
本明細書で使用するとき、「アルコキシカルボニル」という用語は、RaOC(O)-基を意味し、ここでRaはアルキルである。 
本明細書で使用するとき、「アシルオキシ」という用語は、RaC(O)O-基を意味し、ここでRaはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
【０１３８】
本明細書で使用するとき、「アルコキシカルボニル」という用語は、RaOC(O)-基を意味し、ここでRaはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
【０１３９】
本明細書で使用するとき、「アリールオキシカルボニル」という用語は、RaOC(O)-基を意味し、ここでRaはアリールまたはヘテロアリールである。
【０１４０】
本明細書で使用するとき、「アロイルオキシ」という用語は、RaC(O)O-基を意味し、ここでRaはアリールである。
【０１４１】
本明細書で使用するとき、「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、RaC(O)O-基を意味し、ここでRaはヘテロアリールである。
【０１４２】
本明細書で使用するとき、「任意に」という用語は、その後に説明される事象が発生する場合としない場合があること意味し、発生した事象としなかった事象のどちらをも含む。
【０１４３】
本明細書で使用するとき、「置換」という用語は、名称を挙げた置換基（単数または複数）による置換を意味し、別途明記のない限り複数置換が許容される。
【０１４４】
本明細書で使用するとき、「含む」または「含んでいる」という用語は、上記に定義したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル置換基に沿った任意の位置で、1個以上の任意のO、S、SO、SO2、N、またはN-アルキル、例えば、-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-NH-CH3などとインライン(in-line)置換することを意味することがある。
【０１４５】
「アルキル」や「アリール」という用語、またはそれらの接頭語として付けられたもののいずれかが置換基の名称にある場合（例えば、アリールアルコキシアリールオキシなど）には、常に、「アルキル」および「アリール」について上記に定めた制限事項を含めるものとして解釈される。アルキル置換基またはシクロアルキル置換基は、不飽和度が1以上のものと機能的に同等であると認識される。指定された数の炭素原子（例えば、C1-10など）はそれぞれ別個に、アルキル、アルケニル、またはアルキニル、もしくは環状アルキル部分にある炭素原子の数を、あるいは「アルキル」という用語がその接頭語として現れる規模の大きい置換基のアルキル部分を意味する。
【０１４６】
本明細書で使用するとき、「オキソ」という用語は、置換基=Oを意味する。
【０１４７】
本明細書で使用するとき、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含む。
【０１４８】
本明細書で使用するとき、「メルカプト」という用語は、置換基-SHを意味する。
【０１４９】
本明細書で使用するとき、「カルボキシ」という用語は、置換基-COOHを意味する。
【０１５０】
本明細書で使用するとき、「シアノ」という用語は、置換基-CNを意味する。
【０１５１】
本明細書で使用するとき、「アミノスルホニル」という用語は、置換基-SO2NH2を意味する。
【０１５２】
本明細書で使用するとき、「カルバモイル」という用語は、置換基-C(O)NH2を意味する。
【０１５３】
本明細書で使用するとき、「スルファニル」という用語は、置換基-S-を意味する。
【０１５４】
本明細書で使用するとき、「スルフェニル」という用語は、置換基-S(O)-を意味する。
【０１５５】
本明細書で使用するとき、「スルホニル」という用語は、置換基-S(O)2-を意味する。
【０１５６】
本明細書で使用するとき、「溶媒和」という用語は、溶質（本発明では、式(I)の化合物）および溶媒により形成される可変の化学量論的組成の複合物である。発明の目的のためのこうした溶媒は、溶質の生物活性には干渉してはならない。溶媒の例としては、水、エタノール、酢酸がある。
【０１５７】
本明細書で使用するとき、「生物加水分解性エステル」という用語は、薬物成分（本発明では、式(I)の化合物）のエステルを意味するが、a) 親物質の生物活性には干渉しないが、作用の持続、作用の開始、およびこれに類似する性質など、その物質に対して生体内において（in vivo）有利な性質を与えるか、またはb) 生物学的に不活性であるが、被験者によって、生体内において（in vivo）、生物学的に活性のある成分に容易に変換されるか、のいずれかに該当する。例えば、生物加水分解性エステルは、経口的に腸で吸収され、血漿内で(I)に変換されるという利点がある。これに該当する数多くの例がこの技術分野で知られており、その例としては、低級アルキルエステル（例えば、C1-C4など）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキル アシルアミノ アルキル エステル、およびコリンエステルなどが含まれる。
【０１５８】
本明細書で使用するとき、「生物加水分解性アミド」という用語は、薬物成分（本発明では、式(I)の化合物）のアミドであるが、a) 親物質の生物活性には干渉しないが、作用の持続、作用の開始、およびこれに類似する性質など、その物質に対して生体内において（in vivo）有利な性質を与えるか、またはb) 生物学的に不活性であるが、被験者によって、生体内において（in vivo）、生物学的に活性のある成分に容易に変換されるか、のいずれかに該当する。例えば、生物加水分解性アミドは、経口的に腸で吸収され、血漿内で(I)に変換されるという利点がある。これに該当する数多くの例がこの技術分野で知られており、その例としては、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドなどが含まれる。
【０１５９】
本明細書で使用するとき、「プロドラッグ」という用語には、生物加水分解性アミドおよび生物加水分解性エステルが含まれ、また、a) そうしたプロドラッグにおける生物加水分解性の機能性が式(I)の化合物に含まれるような化合物（例えば、R2のカルボキシル基、R4のアミンにより形成されるラクタム）や、b) 所定の官能基において生物学的に酸化または還元して、式(I)の薬物成分を生成しうる化合物も含まれる。これらの官能基の例としては、1,4-ジヒドロピリジン、N-アルキルカルボニル-1,4-ジヒドロピリジン、1,4-シクロヘキサジエン、tert-ブチル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【０１６０】
「薬理学的に有効な量」という用語は、研究者や臨床医が求めている組織、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する薬物や薬剤の量を意味する。この量は、治療的に有効な量でありうる。「治療的に有効な量」という用語は、求められている動物またはヒトの治療の反応を誘発する薬物や薬剤の量を意味する。
【０１６１】
本明細書で使用するとき、「治療」または「治療する」という用語は、患者が患っている所定の疾患に対するあらゆる種類の治療を意味し、これには、その疾患に起因するすべての症状のうち一つあるいはほとんどの軽減、特定の疾患の完全な治癒あるいは疾患の発症予防までが含まれる。
【０１６２】
また、本発明は、式(I)の化合物の調製 における中間体として有用な化合物の合成方法、ならびに式(I)の化合物の調製方法をも提供する。別途表示しない限り、変数は、式(I)の変数を意味する。
【０１６３】
アルデヒド(1)（図式1）を、エタノールなどの溶媒に溶かしたジアミン化合物(2)と摂氏25〜100度の温度で反応させると、生成物ベンゾイミダゾール(3)を得ることができるが、このとき中間付加体では自発的な酸化が起こる。別の方法として、酸(1a)を、HBTUなどの試薬を用いてジアミン化合物(2)と結合させ、(2a)を得ることもできる。また、この反応により、カルボン酸が第二級のアニリン窒素と結合したいくらかの化合物も得ることができる。いずれかの生成物(2a)を環化して、(3)にすることができる。限定されない方法の一つとして、(2a)を酢酸などの溶媒に溶かして摂氏25〜100度の温度で加熱すると、環化された生成物(3)を得ることができる。 Ar1は、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール環系（これらに限定されない）などの基である。
【０１６４】
【数１】
2009096806.tif 000226
R52が、アリール、ヘテロアリールであるか、またはフェノール置換基を持つアリール基もしくはヘテロアリール基を含むとき、あるいはR52が遊離ヒドロキシル基を有するときには、式(4)のアルデヒド（図式2）は、任意に置換されたハロゲン化アルキルR51-LG1および炭酸カリウムなどの塩基を用い、DMFなどの溶媒中で0〜120℃の温度にて処理し、(5)を得ることができる。LG1は、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸塩などの離核性（nucleofugal）の基を表す（図式2）。(6)のR53が、アリールまたはヘテロアリール環系を表すとき、DIEAまたはTEAなどの塩基の存在下で、(6)をアリールまたはヘテロアリールフェノールAr2-OHで直接的に処理して(7)が得られるが、ここで、Ar2-O-置換基は、(6)のFと同じ原子に結合される。
【０１６５】
【数２】
2009096806.tif 000227
図式3において、2個の遊離ヒドロキシル基、2個の遊離フェノール基、またはフェノール基とヒドロキシル基の組合わせを有するアルデヒド(8)を、適切な炭酸カリウムまたはDIEAなどの塩基の存在下、DMFなどの溶媒中で、2当量のアルキル化剤 R51-LG1で処理して、(9)を得ることができる。別の方法として、R53が、アルデヒド基に対してオルトおよびパラヒドロキシル基を有するアリール環であるとき、DIEAまたは炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、1当量の塩基およびアルキル化剤 R51-LG1で(8)を処理した後、塩基の存在下で第二のアルキル化剤 R54-LG2で処理して、(10)が得られる。オルト、パラジフルオロ アルデヒド(11)（ここでR53はヘテロアリールまたはアリール環）を、DIEAなどの塩基の存在下、アルコールR55-OHで処理した後、DIEAまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、フェノールAr3-OHで処理して、(12)を得ることもできる。
【０１６６】
【数３】
2009096806.tif 000228
図式4は、置換アリーレンジアミンの合成を説明するものである。
【０１６７】
【数４】
2009096806.tif 000229
図式4において、(13)などのオルト-フルオロニトロフェノールは、塩基としてアルカリ金属炭酸塩の存在下、DMFまたはアセトニトリルなどの溶媒中で、ハロゲン化アルキルまたはその他のアルキル化剤R56-LG1でアルキル化できる。LG1は、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホン酸エステル、およびこれに類似するものなどの離核性(nucleofugal)の基を表しうる。この変換において、R56は、アルキル（これに限定されない）などの基である。中間体を、THFなどの溶媒中、三級アミン塩基の存在下もしくは非存在下、0℃〜100℃の温度にてアミンR2-NH2で処理して、(14)を得ることもできる。(14)のニトロ基の還元は、(14)を酸性または中性のエタノール中で、25℃〜100℃の温度にて塩化第一スズで処理することにより達成でき、アニリン(15)が得られる。別の方法として、(14)は、エタノールなどの溶媒中では25℃〜80℃の温度で、パラジウム炭素などの貴金属触媒およびガス状の水素またはギ酸アンモニウムなどの水素源で(14)を処理することにより還元でき、(15)が得られる。ジフルオロニトロ芳香族化合物(16)を、同様な方法で用いることができ、ここで(16)において、1つのフルオロは、ニトロ基に対してオルトである。1当量のアミン R2-NH2 で(16)を処理することにより、オルトフッ素の好ましい置換が得られる。中間体の第二のフッ素を、アルコールR57-OHで置換して(17)を得ることができる。この例で、R57はアリールでもよい。前述と同様に塩化第一スズを用いて(17)のニトロ基を還元することにより、(18)が得られる。Ar4は、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）などの基を表す。
【０１６８】
図式5は、アリールジアミンの合成を説明するものである。2,4,6-トリフルオロニトロ芳香族化合物(19)は、1当量のアミンR2-NH2で処理して、1つのオルトフルオロの位置で置換された生成物を得ることができるが、次に、過剰なR58-OHを、カリウムtert-ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で用いて(20)を得ることができる。図式4での場合と同様にニトロ基を還元して、アニリン(21)が得られる。同様に、3,5-ジフルオロフェノール性芳香族化合物(22)を、例えば発煙硝酸などの強力なニトロ化条件下でニトロ化させて、オルトニトロフェノール(23)とパラニトロフェノール(24)を得ることができる。それぞれ別個に、フェノールアルキル化、R2-NH2によるオルトフルオロ置換、およびR58-OHによるパラもしくはオルトフルオロ置換の順に処理すると、前述した一般的手順の化学反応の結果として、還元後に(25)および(26)が得られる。Ar5は、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）などの基を表す。
【０１６９】
【数５】
2009096806.tif 000230
図式6は、モノおよびジアルコキシ置換したアミノアリールおよびアミノヘテロアリール化合物の合成を説明するものである。フルオロニトロ芳香族(27)（ここで、Fは、好ましくはニトロに対してオルトまたはパラ）を、アルコールまたはフェノールR60-OHおよびカリウムtert-ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基で処理して、イプソ（ipso）付加体を生成しうる。上記の方法の後、ニトロ基をアミノに還元すると、(28)が得られる。同様に、(29)のフルオロ基をR60-OHで置換し、前述のようにして還元すると(30)が得られる。ニトロ化合物(31)を、塩基およびR61-LG1で処理してアルキル化生成物を得た後、R60-OHおよび塩基で処理し、上記のとおり還元すると(32)を得ることができる。別の方法として、(33)を同様に処理して(32)を得ることができる。Ar6は、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）などの基を表す。
【０１７０】
【数６】
2009096806.tif 000231
図式7は、イミダゾールの一般的な合成を説明したものである。塩基性側鎖（-O-R62）を含むアニリン(40)を、非塩基性側鎖（-O-R63）を含むブロモケトン(41)と結合させると、アミノケトン(42)が得られるが、これをさらに酢酸、熱、アルデヒドR1-CHO、および酢酸アンモニウムで処理すると、(43)を得ることができる。別の方法として、(42)を、酸塩化物R1-COClで処理すると(44)が得られるが、これを引き続き酢酸アンモニウム、酢酸および熱で処理すると、(43)を得ることができる。Ar7およびAr8は、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）などの基を表す。
【０１７１】
【数７】
2009096806.tif 000232
図式8は、イミダゾールの別の一般的な合成を説明したものである。非塩基性側鎖を含むアニリン(45)を、塩基性側鎖を含むブロモケトン(46)と結合させると、アミノケトン(47)が得られるが、これをさらに酢酸、熱、アルデヒドR1-CHO、および酢酸アンモニウムで処理すると(48)を得ることができる。別の方法として、(42)を、酸塩化物R1-COClで処理すると(49)が得られるが、これを引き続き、酢酸アンモニウム、酢酸および熱で処理すると(43)を得ることができる。Ar7およびAr8は、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）などの基を表す。
【０１７２】
【数８】
2009096806.tif 000233
図式9は、イミダゾールの別の一般的な合成を説明したものである。塩基性側鎖を含むアニリン(40)をブロモケトン(50)と結合させるとアミノケトン(51)が得られるが、これをさらに酸塩化物R1-COClで処理すると(52)が得られ、これを引き続き、酢酸アンモニウム、酢酸および熱で処理すると(53)を得ることができる。次に、フェノールを、アルキル化剤R63-LG5でアルキル化すると、望ましいイミダゾール(54)が生成される。R63は、置換アルキル（これに限定されない）などの基で、LG5は、ヨウ化物またはメタンスルホン酸エステルなどの脱離基である。Ar7およびAr8は、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）などの基を表す。
【０１７３】
【数９】
2009096806.tif 000234
図式10は、イミダゾールの別の一般的な合成を説明したものである。疎水性側鎖を含むアニリン(40)を、ブロモケトン(55)と結合させると、アミノケトン(56)が得られるが、これをさらに酸塩化物R1-COClで処理すると(57)が得られ、これを引き続き、酢酸アンモニウム、酢酸および熱で処理すると、(58)を得ることができる。次に、このフェノールを脱保護する。PG1は、ベンジル（これに限定されない）などの基で、これはパラジウム炭素触媒下にて水素で処理することにより除去しうる。引き続き、この遊離フェノール基をアルキル化剤R63-LG5でアルキル化すると、望ましいイミダゾール(59)が生成される。R63は、置換アルキル（これに限定されない）などの基で、LG5は、ヨウ化物またはメタンスルホン酸エステルなどの脱離基である。
【０１７４】
【数１０】
2009096806.tif 000235
図式11は、ジオンまたはブロモケトンの合成を説明したものである。アリールケトン(60)を、塩基およびアルキル化剤R64-LG6で処理すると、フェニルエーテルを生成しうる。R64は、置換アルキル（これに限定されない）などの基で、LG6は、ヨウ化物またはメタンスルホン酸エステルなどの脱離基である。この生成物を、ピロリジニウム ヒドロトリブロミド（これに限定されない）などの試薬でブロム化すると(61)が得られるが、この臭化物をDMSOで処理することにより酸化すると(62)が得られる。(63)をAr10-OHおよび塩基で処理した後、ブロム化すると、(64)が得られる。前述のようにして酸化すると、ジオン(65)が得られる。Ar9は、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）などの基である。
【０１７５】
【数１１】
2009096806.tif 000236
図式12は、イミダゾールの合成を説明するものである。(66)を(67)およびアルデヒドR1-CHOで処理して、(68)を得ることができる。別の方法として、(66)をブロモケトン(70)と結合させるとアミノケトン(71)が得られるが、これを酢酸、熱、アルデヒドR1-CHO、および酢酸アンモニウムで処理すると、(68)を得ることができる。Ar11およびAr12は、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）などの基である。
【０１７６】
【数１２】
2009096806.tif 000237
図式13は、イミダゾールの合成を説明するものである。ジオン(72)を、R1-CHOおよび酢酸アンモニウム-酢酸で処理して、(74)を得ることができる。別の方法として、アミンR2-NH2を酢酸アンモニウムの代わりに用いれば(75)を得ることができる。
【０１７７】
【数１３】
2009096806.tif 000238
図式14は、別のイミダゾールの合成を説明するものである。(76)を、ブロモケトン(77)に結合させると、アミノケトン(78)が得られるが、これを酢酸、熱、アルデヒドR1-CHO、および酢酸アンモニウムで処理すると、(80)が得られる。別の方法として、(78)を、酸塩化物R1-COClで処理すると、(79)が得られるが、これを引き続き、酢酸アンモニウム、酢酸および熱で処理すると、(80)が得られる。基R68は、BOCなどのアミノ保護基とすることができ、これは(80)をTFAで処理して除去可能である。このアミンは、この技術分野において既知の方法により、直接的にアルキル化または還元的にアルキル化することもできる。例えば、NH化合物を、酢酸などの溶媒中で、アセトアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理すると、(80)が得られるが、ここでR68はエチルである。Ar12は、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）などの基である。
【０１７８】
【数１４】
2009096806.tif 000239
図式15は、イミダゾールの合成を説明するものである。ジオン(81)を、酢酸中で酢酸アンモニウムの存在下、R1-CHOおよびアミン(76)で50〜140℃の温度にて処理することにより、(83)を得ることができる。R68基がアミン保護基の場合には、その保護基は除去可能で、窒素は図式14で説明したとおりアルキル化される。
【０１７９】
【数１５】
2009096806.tif 000240
本明細書で使用するとき、「アミノ保護基」という用語は、一方で化合物の他の官能基とは反応しながらも、アミノ官能性を遮断または保護するために一般に採用されるアミノ基の置換基を意味する。ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基、ヨードアセチル基のほか、ベンジルオキシカルボニル、4-フェニルベンジルオキシカルボニル、2-メチルベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、4-フルオロベンジルオキシカルボニル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、3-クロロベンジルオキシカルボニル、2-クロロベンジルオキシカルボニル、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、3-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-シアノベンジルオキシ-カルボニル、2-(4-キセニル)イソ-プロポキシカルボニル、1,1-ジフェニルエト-1-イルオキシカルボニル、1,1-ジフェニルプロプ-1-イルオキシカルボニル、2-フェニルプロプ-2-イルオキシカルボニル、2-(p-トルイル)プロプ-2-イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-(4-トルイルスルホニル)エトキシカルボニル、2(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、2-(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル（「FMOC」）、t-ブトキシカルボニル（「BOC」）、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1-(トリメチルシリルメチル)プロプ-1-エニルオキシカルボニル、5-ベンゾイソキサリルメトキシカルボニル、4-アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-エチニル-2-プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、4-(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、1-ピペリジルオキシカルボニル、およびこれに類似するウレタン型保護基、さらにベンゾイルメチルスルホニル基、2-(ニトロ)フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基、および類似したアミノ保護基などがある。採用するアミノ保護基の種は、誘導されたアミノ基が式（I）の化合物の他の位置でのその後の反応に対して安定である限り重要ではなく、分子の残りの部分を壊すことなく、所望する段階で除去することができる。好ましいアミノ保護基としては、アリルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基、およびトリチル基がある。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチドの技術分野で使用される類似したアミノ保護基も、上記の用語により包含される。上記の用語により言及されている基のその他の例については、J. W. Barton著「Protective Groups In Organic Chemistry（有機化学における保護基）」、J. G. W. McOmie編集、Plenum Press、New York、N.Y.、1973、およびT. W. Greene著「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）」、John Wiley and Sons、New York、N.Y.、1981に記載がある。関連性のある「保護されたアミノ」または「保護されたアミノ基」という用語は、上記において説明し���アミノ保護基で置換されたアミノ基を意味する。
【０１８０】
本明細書で使用するとき、「ヒドロキシル保護基」という用語は、一方で化合物の他の官能基とは反応しながらも、アルコール官能性を遮断または保護するために一般に採用されるアルコール基の置換基を意味する。こうしたアルコール保護基の例としては、2-テトラヒドロピラニル基、2-エトキシエチル基、トリチル基、トリクロロアセチル基のほか、ベンジルオキシカルボニルなどのウレタン型保護基、ならびにトリアルキルシリル基（この例は、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびテキシルジメチルシリル）などがある。採用するアルコール保護基の選択は、誘導されたアルコール基が、式の化合物の他の位置におけるその後の反応に対して安定である限り重要ではなく、分子の残りの部分を壊すことなく、希望する段階で除去することができる。上記の用語により言及されている基のその他の例については、J. W. Barton著「Protective Groups In Organic Chemistry（有機化学における保護基）」、J. G. W. McOmie編集、Plenum Press、New York、N.Y.、1973、およびT. W. Greene著「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）」、John Wiley and Sons、New York、N.Y.、1981に記載がある。関連性のある「保護されたヒドロキシル」または「保護されたアルコール」とは、上記において説明したヒドロキシル保護基で置換されたヒドロキシル基を意味する。
【０１８１】
本明細書で使用するとき、「カルボキシル保護基」という用語は、一方で化合物の他の官能基とは反応しながらも、-OH官能性を遮断または保護するために一般に採用されるカルボキシル基の置換基を意味する。こうしたアルコール保護基の例としては、2-テトラヒドロピラニル基、2-エトキシエチル基、トリチル基、アリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、ベンジル基、およびトリアルキルシリル基（この例は、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびテキシルジメチルシリル）などがある。採用するカルボキシル保護基の選択は、誘導されたアルコール基が、式の化合物の他の位置におけるその後の反応に対して安定である限り重要ではなく、分子の残りの部分を壊すことなく、希望する段階で除去することができる。上記の用語により言及されている基のその他の例については、J. W. Barton著「Protective Groups In Organic Chemistry（有機化学における保護基）」、J. G. W. McOmie編集、Plenum Press、New York、N.Y.、1973、およびT. W. Greene著「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）」、John Wiley and Sons、New York、N.Y.、1981に記載がある。これに関連した「保護されたカルボキシル」という用語は、上記において説明したとおり、カルボキシル保護基で置換されたカルボキシル基を意味する。
【０１８２】
本発明の方法で使用した一般的手順を以下に説明する。
方法
LC-MSデータは、YMC Combiscreen ODS-A 50×4.6mmカラムを用い、2487二波長検出器およびLeap Technologies HTS PAL Autosamplerを搭載したWaters 600コントローラでの勾配溶離を利用して得られた。25% B（97.5%アセトニトリル、2.5%水、0.05% TFA）および75% A（97.5% 水、2.5% アセトニトリル、0.05% TFA）から100% Bまで、3分間の勾配を実施した。使用した質量分析計は、Micromass ZMD機器である。すべてのデータは、特に注記のない限り、ポジティブモードで得られた。1H NMRおよび13C NMRデータは、Varian 400 MHz分光計で得られた。
【０１８３】
実施例で使用した略語は以下のとおりである。
APCI = 大気圧化学イオン化
BOC = tert-ブトキシカルボニル
BOP = (1-ベンゾトリアゾリルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム
d = 日
DIAD = ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DCC = ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM = ジクロロメタン
DIC = ジイソプロピルカルボジイミド 
DIEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMA = N, N-ジメチルアセトアミド
DMAP = ジメチルアミノピリジン
DME = 1,2 ジメトキシエタン
DMF = N, N-ジメチルホルムアミド
DMPU = 1,3-ジメチプロピレン尿素
DMSO = ジメチルスルホキシド
Et = エチル
IPr = イソプロピル
Bn = ベンジル
Me = メチル
tBu = tert-ブチル
Pr = プロピル
Bu = ブチル
iBu = イソブチル
EDC = 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩
EDTA = エチレンジアミン四酢酸
ELISA = 酵素結合免疫吸着検査法
ESI = エレクトロスプレー イオン化
エーテル = ジエチルエーテル
EtOAc = 酢酸エチル
FBS = ウシ胎児血清
g = グラム
h = 時間
HBTU = O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸
HMPA = ヘキサメチルリン酸トリアミド
HOBt =1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Hz = ヘルツ
i.v. = 静脈内
kD = キロダルトン
L = リットル
LAH = 水素化アルミニウムリチウム
LDA = リチウムジイソプロピルアミド
LPS = リポ多糖
M = モル
m/z = 質量対電荷比
mbar = ミリバール
MeOH = メタノール
mg = ミリグラム
min = 分
mL = ミリリットル
mM = ミリモル
mmol = ミリモル
mol = モル
mp = 融点
MS = 質量分析法
N = 規定濃度
NMM = N-メチルモルホリン、4-メチルモルホリン
NMR = 核磁気共鳴分光法
p.o. = 経口
PS-カルボジイミド = N-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-プロピルオキシメチル ポリスチレン
PBS =リン酸緩衝食塩水
PMA = 酢酸ミリスチン酸ホルボール
ppm = ppm
psi = ポンド／平方インチ
Rf = 相対TLC移動度
rt = 室温
s.c. = 皮下
SPA = シンチレーション近接アッセイ
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
THP = テトラヒドロピラニル
TLC = 薄層クロマトグラフィー
TMSBr = ブロモトリメチルシラン、臭化トリメチルシリル
Tr = 保持時間
【０１８４】
モノアルコキシベンズアルデヒドの一般的合成：
一般的手順A
室温で2-、3-、または4-ヒドロキシベンズアルデヒド（2mmol）をDMF（6mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体のK2CO3（4mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.2mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで80℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
モノアリールオキシベンズアルデヒドの一般的合成：
一般的手順B
室温で2-、3-、または4-フルオロベンズアルデヒド（2mmol）をDMF（6mL）に溶かし攪拌した溶液に、必要なフェノール（2.2）を加えた後、固体のK2CO3（3mmol）を加える。反応混合物をTLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで100℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
ホモ置換2,4-ジアルコキシベンズアルデヒドの一般的合成：
一般的手順C
室温で2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（2mmol）をDMF（8mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体のCs2CO3（6mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（4.4mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで80℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
【０１８５】
ヘテロ置換2,4-ジアルコキシベンズアルデヒドの一般的合成：
一般的手順D1
室温で2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（2.2mmol）をDMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体のKHCO3（2.2mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（2.0mmol）を反応混合物に加え、130℃で4時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×10mL）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。粗生成物をフラッシュ クロマトグラフィーを用いて精製すると、2-ヒドロキシ-4-アルコキシベンズアルデヒド中間体が得られる。
【０１８６】
一般的手順D2
室温で上述の2-ヒドロキシ-4-アルコキシベンズアルデヒド中間体（2mmol）をDMSO（5mL）に溶解し攪拌した溶液に、固体のCs2CO3（3mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（3mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、90℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×10mL）で抽出する。混合有機層をH2O（10mL）およびブライン（飽和食塩水）（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
2-アルコキシ-4-アリールオキシベンズアルデヒドの一般的合成：
一般的手順E
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド（2mmol）をDMF（2mL）に溶かした溶液を、ナトリウム アルコキシド（2mmol）をDMF（6ml）に溶かし、あらかじめ冷却しておいた（0℃）溶液［水素化ナトリウム（2mmol）、および対応するアルコール（2mmol）をDMFに溶かした混合物を攪拌して調製］に滴下して加える。結果として生じる反応混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌する。同じ反応容器に、固体の炭酸カリウム（2mmol）および必要なフェノール（2mmol）を入れ、反応混合物を油浴で24時間90℃で加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
【０１８７】
モノアルコキシ オルト-フェニレンジアミンの一般的合成：
方法A
一般的手順F1
3-フルオロ-4-ニトロフェノール（4mmol）をDMF（6mL）に溶かし攪拌した溶液に、室温で固体のK2CO3（8mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（4.4mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで80℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（40ml）に注ぎ、水（2×20ml）およびブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥剤を除去した後、溶媒を真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
【０１８８】
一般的手順F2
上記で得られた2-フルオロ-4-アルコキシニトロベンゼン（2mmol）、TEA（4mmol）をDMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、必要なアルキルアミン（2.2mmol）をDMF（2mL）に溶かした溶液を、室温にて15分以内で滴下して加えた後、室温で5時間攪拌する。反応混合物を冷H2O（10mL）で処理し、EtOAc（2×15ml）で抽出し、混合有機層をH2O（10mL）およびブライン（飽和食塩水）（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると、所望の2-アルキルアミノ-4-アルコキシニトロベンゼン中間体が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
【０１８９】
方法B
一般的手順G1
2,4-ジフルオロニトロベンゼン（2mmol）、TEA（4mmol）をDMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、必要なアルキルアミン（2.2mmol）をDMF（2mL）に溶かした溶液を、室温にて15分以内で滴下して加えた後、室温で5時間攪拌する。反応混合物を冷H2O（10mL）で処理し、EtOAc（2×15ml）で抽出し、混合有機層をH2O（10mL）およびブライン（飽和食塩水）（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると、所望の2-アルキルアミノ-4-フルオロニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
【０１９０】
一般的手順G2
上記において得られた2-アルキルアミノ-4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、アルコール（2.4mmol）を加えた後、粉末KOBut（2.4mmol）を室温およびN2気流下で一度に加える。次に、この反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、還流する。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×10mL）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、2-アルキルアミノ-4-アルコキシニトロベンゼン中間体が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
【０１９１】
モノアルコキシニトロベンゼンの還元：
一般的手順H
上記の方法AまたはBで得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化する。次に、この反応混合物をセライトパッドでろ過し、触媒を除去する。溶媒を高真空下で除去すると、所望のジアミンが得られるが、これをそれ以上精製せずに、他の物質に変換するためにそのまま使用する。
【０１９２】
一般的手順I
得られた2-アルキルアミノ-4-アルコキシニトロベンゼン中間体[(b)で得られたとおり]（2mmol）をEtOH（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、SnCl2.2H2O（8mmol）を加え、混合物をTLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、還流する。還元が完了した後、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和NaHCO3でpH〜8に処理する。結果として生じる黄色の懸濁液をDCM（2×20mL）で抽出し、ブライン（飽和食塩水）で洗浄し、乾燥させる。溶媒を高真空下で除去すると、所望のジアミンが得られるが、これをそれ以上精製せずに、他の物質に変換するためにそのまま使用する。
【０１９３】
ホモ二置換ジアルコキシ オルト-フェニレンジアミンの一般的合成：
一般的手順J1
2,4,6-トリフルオロニトロベンゼン（3.0mmol）およびトリエチルアミン（6.0mmol）をDMF（6mL）に溶かし攪拌した溶液に、アルキルアミン（3.0mmol）をDMF（2mL）に溶かした溶液を、室温にて15分以内で滴下して加えた後、室温で5時間攪拌する。反応混合物を冷H2O（10mL）で処理し、EtOAc（2×15ml）で抽出し、混合有機層をH2O（10mL）およびブライン（飽和食塩水）（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると、所望の2-アルキルアミノ-4,6-ジフルオロニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
【０１９４】
一般的手順J2
上記において得られた2-アルキルアミノ-4,6-ジフルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、アルコール（4.4mmol）を加えた後、粉末KOBut（4.4mmol）を室温およびN2気流下で一度に加える。次に、この反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、還流させる。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、2-アルキルアミノ-4,6-ジアルコキシニトロベンゼン中間体が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
【０１９５】
得られたニトロ中間体（2mmol）は、一般的手順HまたはIを用いてアミノ化合物に還元できる。
【０１９６】
ヘテロ二置換ジアルコキシ オルト-フェニレンジアミンの一般的合成：
一般的手順J3
0℃で3,5-ジフルオロフェノール（3g、17mmol）をジクロロメタン（30mL）に溶かし攪拌した溶液に、濃硝酸HNO3（2.5mL）を10分間にわたり滴下して加える。次に、この反応混合物を、TLCにより表示されるニトロ化の完了まで、0℃で60分攪拌する。反応が完了した後、冷H2O（30mL）を反応フラスコに加え、攪拌する。次に、この内容物を分液漏斗に注ぎ、層を除去する。次に、水層をEtOAc（2×30mL）で抽出し、混合有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させる。乾燥剤を除去した後、溶媒を真空内で除去し、粗生成物混合物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製すると、ニトロジフルオロフェノールが得られる。
【０１９７】
一般的手順J4
室温で3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェノール（4mmol）をDMF（6mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体のK2CO3（8mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（4.4mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、80℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（40ml）に注ぎ、水（2×20ml）およびブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、乾燥剤を除去した後、溶媒を真空下で除去すると所望の生成物が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
【０１９８】
一般的手順J5
上記において得られた2,6-ジフルオロ-4-アルコキシニトロベンゼン（3.0mmol）およびトリエチルアミン（6.0mmol）をDMF（6mL）に溶かし攪拌した溶液に、アルキルアミン（3.0mmol）をDMF（2mL）に溶かした溶液を、室温にて15分以内で滴下して加えた後、室温で5時間攪拌する。反応混合物を冷H2O（10mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出し、混合有機層をH2O（10mL）およびブライン（飽和食塩水）（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。乾燥剤を除去した後、溶媒を高真空下で除去すると、所望の2-アルキルアミノ-4-アルコキシ-6-フルオロニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
【０１９９】
一般的手順J6
上記において得られた2-アルキルアミノ-4-アルコキシ-6-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、アルコキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、KOBut をTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を滴下してN2気流下で加える。反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、0℃に保持する。反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、所望のヘテロジアルコキシ置換ニトロ中間体が得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
【０２００】
一般的手順J7
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、10% Pd/C（10mg）の存在下で、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、水素化する。次に、この反応混合物をセライトパッドでろ過し、触媒を除去する。溶媒を高真空下で除去すると、所望のヘテロ二置換ジアルコキシ オルト-フェニレンジアミンが得られる。
【０２０１】
ベンゾイミダゾール合成の一般的手順：
一般的手順K
オルト フェニレンジアミン（2mmol）および適切なアリール アルデヒドをエタノールに溶かした溶液を、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、還流する。溶媒を真空内で除去し、得られた残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製すると、所望の2-アリールベンゾイミダゾールが得られる。
【０２０２】
モノアルコキシアニリン合成の一般的手順：
方法A：
一般的手順L1
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム アルコキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、KOBut をTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を滴下してN2気流下で加える。反応混合物を0℃で、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、攪拌する。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15ml）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
【０２０３】
方法B：
一般的手順M1
4-ニトロフェノール（2mmol）をDMF（6mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体の炭酸カリウム（4mmol）を加える。次に、ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（2.2mmol）を、反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、80℃に加熱する。室温まで冷却した後、次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理しEtOAc（2×15ml）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
【０２０４】
ホモ二置換アルコキシ-アニリド合成の一般的手順：
方法C
一般的手順N1
2,4-ジフルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、アルコール（4.4mmol）を加えた後、粉末カリウム t-ブトキシド（4.4mmol）をN2気流下で一度に加える。次に、反応混合物を室温まで温め、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、還流させながら加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15ml）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、2,4-ジアルコキシニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、この後、精製せずに、またシリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用できる。
【０２０５】
アルコキシ-アニリド合成の一般的手順：
一般的手順O2
上記において得られた4-アルコキシ-2-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、アルコキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、カリウム t-ブトキシドをTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を滴下してN2気流下で加える。反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応が完了するまで、0℃に保持する。反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、所望のヘテロ置換のジアルコキシニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
【０２０６】
方法E
一般的手順P1
2-ニトロ-5-フルオロフェノール（2.0mmol）を無水THF（4mL）に0oCで溶かし攪拌した溶液に、アルコール（2.2mmol）を加えた後、粉末カリウム t-ブトキシド（4.2mmol）をN2気流下で一度に加える。次に、反応混合物を室温まで温め、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、還流させながら加熱する。室温まで冷却した後、粗製の反応混合物をハロゲン化アルキルまたはメシラート（2.2mmol、対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）で処理し、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、還流させながら加熱する。次に、反応混合物を室温で冷却し、冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、ヘテロ置換のジアルコキシニトロベンゼンが得られる。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
【０２０７】
一般的手順P2
第一級または第二級アルコール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、この混合物を0℃に冷却する。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0oCで1時間攪拌し、室温でさらに1時間（HPLCによる反応の完了まで）攪拌する。溶媒を除去し、これに重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加える。生成物をEtOAc（3 ×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄する。溶媒を真空内で除去すると、生成物 メタンスルホン酸エステルが得られる。
【０２０８】
アルキルフェノン合成の一般的手順：
方法F
一般的手順Q1
4’-ヒドロキシアセトフェノン（1.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体の炭酸カリウム（3.0mmol）を加える。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2を参照）（1.0mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、80℃に加熱する。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去して反応混合物を急冷し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理する。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、H2O（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られる。この粗製のアルキル化生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
【０２０９】
方法G
一般的手順Q2
アルコール（75mmol）をDMSO（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体の炭酸セシウム（150mmol）を加える。4’-フルオロ-アルキルフェノン（50mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、90℃に加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（150ml）で処理する。水層をジエチルエーテル（4×100ml）で抽出する。有機層をH2O（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望のアルコキシアセトフェノンが得られる。粗製のアルキル化アセトフェノンは、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用できる。
【０２１０】
N-アリールイミダゾールの一般的手順：
方法H
一般的手順R1
アルコキシアセトフェノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2 当量）を加える。反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、窒素下にて0℃で1時間攪拌し、周囲温度まで温める。次に、溶媒を真空内で除去し、そして、この粗製のα-ブロモアセトフェノンはさらに別の物質に変換するために使用する。
【０２１１】
一般的手順R2
アルコキシ アニリン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（3当量、6mmol）を加えた後、上記説明のα-ブロモアセトフェノン（1.6mmol）を徐々に加える。反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、窒素下にて室温で攪拌する。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAcで単離する。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の生成物が得られる。粗製のアルキル化アニリンを、クロマトグラフィー（シリカゲル）により精製する。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られる（収率 〜50-60%）。
【０２１２】
一般的手順R3
上記において説明したアルキル化アニリン（2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、6mmol）を加えた後、酸塩化物または無水物（3当量、6mmol）を徐々に加える。反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、窒素下にて0℃で1時間攪拌し、周囲温度まで温める。溶媒を真空内で除去し、この粗製のアミドはさらに別の物質に変換するために使用する。
【０２１３】
一般的手順R4
上記において説明したアミド（2mmol）をAcOH（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加える。反応混合物を、90℃で一晩攪拌する。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和する。EtOAcによる通常の抽出作業によって、生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製する。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られる（収率 40-50%）。
【０２１４】
一般的手順S1
アルコキシ アニリン（2mmol）をDCM（4mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、TEA（2.5mmol）を加えた後、酸塩化物または無水物（2.5mmol）を加える。反応混合物を、TLCまたはHPLCによって表示される反応の完了まで、窒素下にて室温で攪拌する。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（5mL）で処理した後、EtOAc（2×15mL）で抽出する。混合有機層をH2O（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、アニリドが得られる。この粗生成物は、さらに別の物質に変換するために使用する。
【０２１５】
一般的手順S2
上記のとおり得られたアニリド（2mmol）を無水THF（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、2.2mmol）を何回かに分けて加える。加えた後、ブロモ-アセトフェノン（2.2mmol）（前述のとおり調製）を無水THF（2mL）に溶かした溶液を、反応混合物に加える。次に、この反応を室温で進行させるか、必要に応じて還流させながら加熱する。反応が完了したら、EtOAc（20mL）を反応混合物に加え、その後H2O（10mL）を加える。有機層をH2O（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を真空内で蒸発させると、N-アルキル化アニリドが得られる。この粗生成物は、さらに別の物質に変換するために使用できる。
【０２１６】
一般的手順S3
上記のとおり得られたN-アルキル化アニリド（1mmol）をAcOH（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体のNH4OAc（20mmol）を一度に加える。次に、反応混合物を、一晩100℃に加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8となるまで攪拌しながら重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理する。内容物をEtOAc（2×15mL）で抽出する。混合有機層をH2O（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望のN-アリール イミダゾールが得られる。この粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製する。
【０２１７】
一般的手順T1
4N塩酸のジオキサン溶液（4mmol）を、BOC-アミノ化合物（1mmol）を無水DCM（5mL）に溶かした混合物に加え、この混合物を反応が完了するまで室温で攪拌する。溶媒を真空内で蒸発させると、脱保護されたアミン塩酸塩が得られる。
【０２１８】
一般的手順T2
ベンジルアルキルエーテル、ベンジルエステル、またはベンジルフェニルエーテルをMeOHに溶かし、10% Pd/C触媒の存在下で反応が完了するまで水素化する。次に、反応混合物をセライトパッドでろ過し触媒を除去する。溶媒を真空内で蒸発させると、それぞれアルコール、カルボン酸、またはフェノールが得られる。
【０２１９】
一般的手順T3
フェノール（0.2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かしたものを、臭化物またはメシラート（0.3mmol）によって、室温（臭化物の場合、塩基として60% NaH）または90℃（メシラートの場合、塩基としてK2CO3）でアルキル化する。飽和NaHCO3を加えてこの反応を止める。結果として生じる混合物をEtOAcで抽出し、ブライン（飽和食塩水）で洗浄し、乾燥させる。希望に応じて、この粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製する。
【０２２０】
実施例1
1-ブチル-2-(3-シクロヘキシルメトキシ-フェニル)-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-Butyl-2-(3-cyclohexylmethoxy-phenyl)-6-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
一般的手順Kに従い、1-BOC-4-[2-(4-アミノ-3-ブチルアミノ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（2.92g、10mmol）および3-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.34g、11mmol）をエタノール（20mL）に溶かしたものを用いて、ヒドロキシベンゾイミダゾールを生成した。この粗生成物を、2% MeOH/DCM（3.2g）を用いて、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した。
MS m/z 396 (M+H)+
【０２２１】
上述のヒドロキシベンゾイミダゾール化合物（39.4mg、0.1mmol）をTHF（2ml）に溶かした溶液を、臭化シクロヘキシルメチル（19.5mg、0.11mmol）およびNaH（0.8mg、60%、0.12mmol）に0℃で加えた。結果として生じる反応混合物を室温まで温め、さらに12時間攪拌した。この混合物をブライン（飽和食塩水）を用いて反応停止し、EtOAc（2×10mL）に抽出した。混合された有機EtOAc抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ濃縮すると化合物が得られ、これをジクロロメタンおよび2% メタノール/ジクロロメタンを溶出剤として用いてシリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製すると、N-BOC 化合物が得られた。これを一般的手順T1に従い処理したところ、塩酸塩として1-ブチル-2-(3-シクロヘキシルメトキシ-フェニル)-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾールが36.8mg得られた。
MS m/z 491 (M+H)+
【０２２２】
実施例2
(3-(3-ブチル-2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-プロピル)- ジエチル-アミン
(3-(3-butyl-2-(3,5-di-tert-butyl-2-methoxy-phenyl)-3H-benzimidazol-5-yloxy-propyl)-diiethyl-amine
この化合物は、一般的手順Kに従い、3,5-ジ-t-ブチル-5-メトキシベンズアルデヒド（100mg）およびN2 -ブチル-4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-ベンゼン-1,2-ジアミン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（50mg）の混合物をエタノール中で一晩還流させて調製 した。エタノールを真空内で除去し、残留物を5% MeOH/DCMを用いてシリカゲル クロマトグラフィーにより精製して、(3-(3-ブチル-2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-プロピル)-ジエチル-アミン（45.0mg）を得た。  
MS：m/z 522 (M+H)+
【０２２３】
実施例3
(2-(3-ブチル-2-(3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-エチル)-ジイソプロピル-アミン
(2-(3-butyl-2-(3-(4-tert-butyl-phenoxy)-phenyl)-3H-benzimidazol-5-yloxy-ethyl)-diisopropyl-amine
2-(n-ブチルアミノ)-4-(2-ジイソプロピルアミノエトキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（61.4mg、0.2mmol）および(3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-ベンズアルデヒド（一般的手順Bで合成）（56mg、0.22mmol）をエタノール（2mL）に溶かした溶液を、一般的手順Kに従い反応させた。この粗生成物を、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミン（0.2〜1.0%）を徐々に増やしながら、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製して、(2-(3-ブチル-2-(3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-エチル)-ジイソプロピル-アミン（54mg）を得た。
MS m/z 542 (M+H)+
【０２２４】
実施例4
(3-｛4-[1-ブチル-6-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[1-butyl-6-(4-tert-butyl-phenoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
4-ヒドロキシベンズアルデヒド（20mmol）をDMSO（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体Cs2CO3（50mmol）を加えた。メシラート（3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2）（30mmol）を反応混合物に加え、LC-MSにより表示される反応の完了まで（10時間）、90℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合されたEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去し、粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/ DCM＋0.5% Et3Nで溶出して精製し、所望の4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)ベンズアルデヒドを得た。
【０２２５】
2-t-ブチルアミノ-4-(4-n-ブチルフェノキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（130mg、0.4mmol）および上記で得られた4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)ベンズアルデヒド（70mg、0.3mmol）をMeOH（10mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/DCMを用い、Et3Nを徐々に増やしながら（0.5〜1%）溶出して精製し、所望のベンゾイミダゾール（120mg）を得た。
MS m/z 528 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.84（t, 3H）、1.05（t, 6H）、1.24（m, 2H）、1.31（s, 9H）、1.75（m, 2H）、1.98（m, 2H）、2.58（q, 4H）、2.66（t, 2H）、4.09（t, 2H）、4.13（t, 2H）、6.93（d, 2H）、7.00（dd, 1H）、7.02（d, 2H）、7.07（d, 1H）、7.33（d, 2H）、7.62（d, 2H）、7.72（d, 1H）ppm。
【０２２６】
実施例5
1-ブチル-6-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-2-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール
1-butyl-6-(4-tert-butyl-phenoxy)-2-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-1H-benzimidazole
3-ヒドロキシベンズアルデヒド（20mmol）をDMSO（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体のCs2CO3（60mmol）を加えた。1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩（30mmol）を反応混合物に加え、90℃にて9時間加熱した。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（50mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合したEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去して、粗製の3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)ベンズアルデヒドを得た。
【０２２７】
2-t-ブチルアミノ-4-(4-n-ブチルフェノキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（130mg、0.4mmol）および上記で得られた3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)ベンズアルデヒド（70mg、〜0.3mmol）をMeOH（10mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/DCMを用いて、Et3Nを徐々に増やしながら（0.5〜1%）溶出して精製し、所望のベンゾイミダゾール（100mg）を得た。  
MS m/z 512 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ  0.83（t, 3H）、1.22（m, 2H）、1.29（s, 9H）、1.74（m, 2H）、1.87（m, 4H）、2.78（m, 4H）、3.03（m, 2H）、4.16（t, 2H）、4.25（m, 2H）、6.94（d, 2H）、7.01（br d, 1H）、7.07（m, 2H）、7.26（m, 2H）、7.33（d, 2H）、7.41（t, 1H）、7.74（d, 1H）ppm。
【０２２８】
以下の実施例は、実施例1〜5で採用した方法に従い合成した。
【０２２９】
【表２】
2009096806.tif 000241
2009096806.tif 000242
2009096806.tif 000243
2009096806.tif 000244
【０２３０】
実施例31
(2-(3-ブチル-2-(2,4,4-トリメチルペンチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-プロピル)-ジエチル-アミン
(2-(3-butyl-2-(2,4,4-trimethylpentyl)-3H-benzimidazol-5-yloxy-propyl)-diethyl-amine
【０２３１】
【化５２】
2009096806.tif 000245
2-(n-ブチルアミノ)-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（58.6mg、0.2mmol）および3,5,5-トリメチルヘキサナール（31.2mg、0.22mmol）をエタノール（2mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、(2-(3-ブチル-2-(2,4,4-トリメチルペンチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-プロピル)-ジエチル-アミン（41.0mg）を得た。
MS m/z 416 (M+H)+
【０２３２】
実施例32
1-[(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-ピペリジン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール
1-[(5-pyrrolidin-1-yl)pentyl -6--(3-diethylaminopropoxy)-2-piperidin-3-yl-1H-benzimidazole
1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサルデヒド（235mg、1.1mmol）および2-[(5-ピロリジン-1-イル)ペンチルアミノ]-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-(2-ジエチルアミノエトキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（362mg、1mmol）をエタノール（5mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、410mgのtert-ブチル 3-｛[1-(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル｝ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。
【０２３３】
tert-ブチル 3-｛[1-(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル｝ピペリジン-1-カルボキシラート（271mg、0.5mmol）をDCM（2mL）に溶かした溶液について、一般的手順T1を実施した。結果として生じる混合物を4〜5時間攪拌し、溶媒を真空内で除去した。得られた残留物をエーテルで2回洗浄し、真空内で乾燥させ、1-[(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-ピペリジン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール三塩酸塩（210mg）を得た。
MS m/z 442 (M+H)+
【０２３４】
実施例33
1-[(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-ピペリジン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール
1-[(5-pyrrolidin-1-yl)pentyl -6-(3-diethylaminopropoxy)-2-piperidin-4-yl-1H-benzimidazole
1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサルデヒド（235mg、1.1mmol）および2-[(5-ピロリジン-1-イル)ペンチルアミノ]-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-(2-ジエチルアミノエトキシ)アニリン（362mg、1mmol）をエタノール（5mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、430mgのtert-ブチル 4-｛[1-(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル｝ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。
【０２３５】
tert-ブチル 4-｛[1-(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル｝ピペリジン-1-カルボキシラート（271mg、0.5mmol）をDCM（2mL）に溶かした溶液について、一般的手順T1を実施した。結果として生じる混合物を4〜5時間攪拌し、溶媒を真空内で除去した。得られた残留物をエーテルで2回洗浄し、真空内で乾燥させ、1-[(5-ピロリジン-1-イル)ペンチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-ピペリジン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール三塩酸塩（220mg）を得た。
MS m/z 442 (M+H)+
【０２３６】
実施例34
｛1-ブチル-[4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)]-2-ピペリジン-4-イル｝-1H-ベンゾイミダゾール
｛1-butyl-[4,6- di(3-diethylaminopropoxy)]-2-piperidin-4-yl｝-1H-benzimidazole
1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサルデヒド（235mg、1.1mmol）および2-ブチルアミノ-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（一般的手順J1およびJ2およびIで合成）（424mg、1mmol）をエタノール（5mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、425mgのtert-ブチル ｛4-[1-ブチル-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]｝ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。
【０２３７】
tert-ブチル 4-[1-ブチル-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート（308mg、0.5mmol）をDCM（2mL）に溶かした溶液について、一般的手順T1を実施した。結果として生じる混合物を4〜5時間攪拌し、溶媒を真空内で除去した。得られた残留物をエーテルで2回洗浄し、真空内で乾燥させ、｛1-ブチル-[4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)]-2-ピペリジン-4-イル｝-1H-ベンゾイミダゾール三塩酸塩（260mg）を得た。
MS m/z 516 (M+H)+
【０２３８】
実施例35
(3-(3-ブチル-2-(3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル)-7-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-(3-butyl-2-(3-(4-tert-butyl-phenoxy)-phenyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-3H-benzimidazol-5-yloxy-propyl)-diethyl-amine
実施例35では、3-(4-t-ブチル-フェノキシ)ベンズアルデヒド（一般的手順Bで合成）（50mg、0.20mmol）および2-ブチルアミノ-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)アニリン（一般的手順J3〜J7で合成）（39mg、0.20mmol）をエタノール（1mL）に溶かしたものを、一般的手順Kに従い生成した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製し、40mgの実施例243の化合物を得た。
MS m/z 641 (M+H)+
【０２３９】
実施例36
1-ブチル-2-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]-フェニル｝-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-butyl-2-｛4-[2-(4-chlorophenyl)ethoxy]-phenyl｝-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
【０２４０】
【化５３】
2009096806.tif 000246
この化合物は、4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-ベンズアルデヒド（一般的手順Aで合成）（100mg）およびN2 -ブチル-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-ベンゼン-1,2-ジアミン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（50mg）をエタノールに混合したものを、一般的手順Kに従い、一晩還流させることによって調製した。エタノールを真空内で除去し、残留物を5% MeOH/DCMを用いてシリカゲル クロマトグラフィーにより精製し、純粋な1-ブチル-2-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]-フェニル｝-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール（37.0mg、40%）を得た。
MS  m/z 518 (M+H)+
【０２４１】
実施例37
1-ブチル-2-｛3-[3-tert-ブチル-フェノキシ]-フェニル｝-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-butyl-2-｛3-[3-tert-butyl-phenoxy]-phenyl｝-6-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
1-BOC-4-[2-(4-アミノ-3-ブチルアミノ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（0.130g、0.512mmol）および3-(3-tert-ブチルフェノキシ)ベンズアルデヒドの混合物について、一般的手順Kを実施した。反応物を濃縮し、DCM-2% MeOH/DCMを用いてシリカゲル クロマトグラフィーで精製した。BOC基を一般的手順T1を用いて除去し、1-ブチル-2-｛3-[3-tert-ブチル-フェノキシ]-フェニル｝-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール（0.10g）を得た。
MS m/z 527 (M+H)+
【０２４２】
実施例38
1-ブチル-2-｛3-[ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル｝-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-butyl-2-｛3-[biphenyl-4-yloxy]-phenyl｝-6-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
3-ブロモベンズアルデヒド（1.05g）および1-BOC-4-[2-(4-アミノ-3-ブチルアミノ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン（1.85g）の混合物について、一般的手順Kを実施した。エタノールを真空内で除去し、残留物を、1〜2% MeOH/DCMを用いてシリカゲルで精製した。
【０２４３】
臭化アリール（0.07mmol）をピリジン（1mL）に溶かした溶液に、銅粉末（0.14mmol）を加えた後、K2CO3（0.35mmol）およびそれぞれの置換フェノール（0.14mmol）を加えた。この混合物を110℃で一晩加熱した後、水（2mL）で希釈し、EtOAc（3×2mL）で抽出した。混合された有機抽出物を、Na2SO4により乾燥させ、ろ過し、濃縮して油状にし、これをシリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物が、1〜6% メタノール/DCMから得られた（収率28〜42%）。BOC基を一般的手順T1により除去して、1-ブチル-2-｛3-[ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル｝-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾールを得た。
MS m/z 547 (M+H)+
【０２４４】
実施例39
1-ブチル-2-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]-フェニル｝-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-butyl-2-｛4-[2-(4-chlorophenyl)ethoxy]-phenyl｝-6-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-ベンズアルデヒド（0.08g）および1-BOC-4-[2-(4-アミノ-3-ブチルアミノ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン（0.10g）の混合物について、一般的手順Kを実施した。エタノールを真空内で除去し、残留物を、1〜2% MeOH/DCMを用いてシリカゲルで精製した。BOC基を一般的手順T1を用いて除去して、1-ブチル-2-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]-フェニル｝-6-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール（0.081g）を得た。
MS m/z 533 (M+H)+
【０２４５】
以下の実施例は、実施例35〜39で採用した方法に従い合成した。
【０２４６】
【表３】
2009096806.tif 000247
2009096806.tif 000248
2009096806.tif 000249
2009096806.tif 000250
2009096806.tif 000251
2009096806.tif 000252
2009096806.tif 000253
2009096806.tif 000254
2009096806.tif 000255
2009096806.tif 000256
2009096806.tif 000257
2009096806.tif 000258
2009096806.tif 000259
2009096806.tif 000260
【０２４７】
実施例166
(3-(1-ブチル-2-｛4-[2-(4-クロロフェニル)-エトキシ]-フェニル｝-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ)-プロピル)ジエチル-アミン
(3-(1-Butyl-2-｛4-[2-(4-chlorophenyl)-ethoxy]-phenyl｝-6-(3-diethylaminopropoxy)-1H-benzimidazole-4-yloxy)-propyl)diethyl-amine
この化合物は、一般的手順Kに従い、4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-ベンズアルデヒド（300mg）およびN1-ブチル-3,5-ビス-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-ベンゼン-1,2-ジアミン（一般的手順J1およびJ2およびIで合成）（200mg）の混合物をエタノール中で一晩還流させて調製した。エタノールを真空内で除去し、残留物を5% MeOH/DCMを用いてシリカゲル クロマトグラフィーにより精製し、純粋な(3-(1-ブチル-2-｛4-[2-(4-クロロフェニル)-エトキシ]-フェニル｝-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ)-プロピル)ジエチル-アミン（100mg）を得た。
MS m/z 663 (M+H)+
【０２４８】
実施例167
｛3-[1-ブチル-2-[3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル｝ジエチル-アミン
｛3-[1-Butyl-2-[3-(4-tert-butyl-phenoxy)-phenyl]-6-(3-diethylaminopropoxy)-1H-benzimidazole-4-yloxy]-propyl｝diethyl-amine
｛3-[1-ブチル-2-[3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル｝ジエチル-アミンは、一般的手順Kに従い、3-(4-t-ブチル-フェノキシ)ベンズアルデヒド（127mg、0.50mmol）および2-ブチルアミノ-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（一般的手順J1およびJ2およびIで合成）（1.6mg、0.25mmol）をエタノール（1mL）に溶かしたものを用いて、生成された。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、145mg（76%）の｛3-[1-ブチル-2-[3-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル]-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル｝ジエチル-アミンを得た。
MS m/z 657 (M+H)+
【０２４９】
実施例168
｛3-[2-(2-[4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル]-エチル)-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル｝ジエチル-アミン
｛3-[2-(2-[4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl]-ethyl)-6-(3-diethylaminopropoxy)-3H-benzimidazole-4-yloxy]-propyl｝diethyl-amine
【０２５０】
【化５４】
2009096806.tif 000261
この化合物は、一般的手順Kに従い、3-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]- プロピオンアルデヒド（100mg）および3,5-ビス-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-ベンゼン-1,2-ジアミン（一般的手順J1およびJ2およびIで合成）（50mg）をエタノールに混合したものを、一晩還流させて調製した。エタノールを真空内で除去し、残留物を10% MeOH/DCMを用いてシリカゲル クロマトグラフィーにより精製して、｛3-[2-(2-[4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル]-エチル)-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル｝ジエチル-アミン（30mg）を得た。
MS m/z 635 (M+H)+
【０２５１】
実施例169
(3-(1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ)-プロピル)ジエチル-アミン
(3-(1-Butyl-6-(3-diethylaminopropoxy)-2-[4-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-benzimidazole-4-yloxy)-propyl)diethyl-amine
4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（一般的手順Bで合成）（150mg）および2-ブチルアミノ-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（一般的手順J1およびJ2およびIで合成）（106mg、0.25mmol）をエタノール（1mL）に溶かしたものを、一般的手順Kを用いて反応させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、160mgの(3-(1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ)-プロピル)ジエチル-アミンを得た。
MS m/z 703 (M+H)+
【０２５２】
実施例170
(3-(1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ)-プロピル)ジエチル-アミン
(3-(1-Butyl-6-(3-diethylaminopropoxy)-2-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-benzimidazole-4-yloxy)-propyl)diethyl-amine
【０２５３】
【化５５】
2009096806.tif 000262
2-ブチルアミノ-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（一般的手順J1およびJ2およびIで合成）（84.4mg、0.2mmol）および4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（一般的手順Bで合成）（62.5mg、0.2mmol）をエタノール（2mL）に溶かした溶液を、一般的手順Kに従い、加熱し還流させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、3-(1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ)-プロピル)ジエチル-アミン（62mg）を得た。
MS m/z 687 (M+H)
【０２５４】
以下の実施例は、実施例166〜170で採用した方法に従い合成した。
【０２５５】
【表４】
2009096806.tif 000263
2009096806.tif 000264
2009096806.tif 000265
2009096806.tif 000266
2009096806.tif 000267
2009096806.tif 000268
2009096806.tif 000269
2009096806.tif 000270
2009096806.tif 000271
2009096806.tif 000272
2009096806.tif 000273
【０２５６】
実施例255
｛3-[2-[1-ブチル-6-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[2-[1-butyl-6-(4-tert-butyl-phenoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-5-(3-diethylamino-propoxy)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（10mmol）をDMSO（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体のCs2CO3（45mmol）を加えた。メシラート（3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニルから調製、一般的手順P2）（25mmol）を反応混合物に加え、LC-MSにより表示される反応の完了まで90℃に加熱した（〜10時間）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合されたEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去して、所望の2,4-ビス(3-ジエチルアミノプロポキシ)ベンズアルデヒドを得たが、これをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０２５７】
2,4-ジフルオロニトロベンゼン（50mmol）、Et3N（100mmol）およびDMF（80mL）の溶液を攪拌し、これにn-ブチルアミン（51mmol）をDMF（20mL）に溶かした溶液を室温で滴下して加え、その混合物を室温で5時間攪拌した。反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合されたEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去して、所望の2-n-ブチルアミノ-4-フルオロニトロベンゼンが得られたが、これをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０２５８】
2-n-ブチルアミノ-4-フルオロニトロベンゼン（10mmol）、4-t-ブチルフェノール（13mmol）、固体のK2CO3（30mmol）およびDMF（30mL）の混合物を、90℃で10時間攪拌しながら加熱した。反応を冷H2O（50mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合されたEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（2×50mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去し、その粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィー（10% EtOAc/ヘキサンで溶出）で精製して、2-n-ブチルアミノ-4-(4-t-ブチルフェノキシ) ニトロベンゼンを得た。
【０２５９】
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）を、MeOH（10mL）に溶かし、LC-MSで表示される反応の完了まで10% Pd/C（50mg）の存在下で水素化した（〜4時間）。次に、この反応混合物をセライトパッドでろ過し、触媒を除去した。2-n-ブチルアミノ-4-(4-t-ブチルフェノキシ)アニリンを含むMeOH溶液を、さらに別の物質に変換するために直接使用した。
【０２６０】
2-n-ブチルアミノ-4-(4-t-ブチルフェノキシ)アニリン（130mg、0.4mmol）および上記において得られた2,4-ビス(3-ジエチルアミノプロポキシ)ベンズアルデヒド（110mg、0.3mmol）をMeOH（10mL）に溶かした溶液を、反応が完了するまで還流させた。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/DCMで溶出させEt3Nを徐々に増やしながら（0.5〜1%）精製して、所望のベンゾイミダゾール（100mg）を得た。
MS m/z 657 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）ベンゾイミダゾールのHCl塩：δ 0.80（t, 3H）、1.19（m, 2H）、1.26（t, 6H）、1.32（s, 9H）、1.41（t, 6H）、1.74（m, 2H）、2.44（m, 4H）、3.12-3.39（m, 12H）、4.21（t, 2H）、4.29（m, 4H）、6.68（br d, 1H)、6.79（br s, 1H)、6.98（d, 2H）、7.17（d, 1H）、7.22（dd, 1H）、7.35（d, 1H）、7.40（d, 2H）、8.06（d, 1H）、11.4（br, N.HCl）、11.9（br, N.HCl）ppm。
【０２６１】
実施例256
(3-｛2-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ｝-プロピル)- ジエチルアミン
(3-｛2-[1-butyl-6-(3-diethylamino-propoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-5-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenoxy｝-propyl)-diethylamine
2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド（一般的手順D1およびD2で合成）（429mg、1.1mmol）および2-(n-ブチルアミノ)-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびIで合成）（293mg、1mmol）をエタノール（5mL）に溶かした溶液を、一般的手順Kに従い、加熱して還流させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、(3-｛2-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ｝-プロピル)- ジエチルアミン（430mg）を得た。
MS m/z 663 (M+H)+
【０２６２】
実施例257
(3-｛1-ブチル-6-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ｝プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛1-butyl-6-(4-tert-butyl-phenoxy)-2-[4-(3-diethylamino-propoxy)-phenyl]-1H-benzimidazol-4-yloxy｝propyl)-diethyl-amine
4-ヒドロキシベンズアルデヒド（20mmol）をDMSO（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体のCs2CO3（50mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニルから調製（一般的手順P2）したメシラート（30mmol）を反応混合物に加え、反応が完了するまで90℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合されたEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製して（10% MeOH/DCM＋0.5% Et3Nで溶出）、4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)ベンズアルデヒドを得た。
【０２６３】
6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-2,4-ジフルオロニトロベンゼン（11mmol）およびトリエチルアミン（22mmol）をDMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、n-ブチルアミン（11mmol）をDMF（8mL）に溶かした溶液を、室温で滴下して加え、その混合物を室温で10時間攪拌した。反応を冷H2O（50mL）で止め 、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合されたEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去して、所望の2-n-ブチルアミノ-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-フルオロニトロベンゼンを得たが、これをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０２６４】
上記において得られた2-n-ブチルアミノ-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-フルオロニトロベンゼン（3mmol）と、4-t-ブチルフェノール（4mmol）、固体のK2CO3（9mmol）およびDMF（15mL）の混合物を90℃で15時間攪拌しながら加熱した。反応を冷H2O（30mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合されたEtOAc抽出物を、ブライン（飽和食塩水）（2×50mL）で洗浄し、乾燥させた（無水Na2SO4）。溶媒を真空内で除去し、その粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製（10% MeOH/DCMで溶出）して、2-n-ブチルアミノ-4-(4-t-ブチルフェノキシ)-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ) ニトロベンゼンを得た。
【０２６５】
上記において得られたニトロ中間体（1mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、10% Pd/C（40mg）の存在下でLC-MSにより表示される反応の完了まで水素化した（〜4時間）。次に、反応混合物を、ろ過して触媒を除去した。2-n-ブチルアミノ-4-(4-t-ブチルフェノキシ)-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリンを含むMeOH溶液を、別の物質に変換するために直接使用した。
【０２６６】
2-n-ブチルアミノ-4-(4-t-ブチルフェノキシ)-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-アニリン（90mg、0.2mmol）および上記において得られた4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)ベンズアルデヒド（65mg、0.25mmol）をMeOH（10mL）に溶かした溶液を、LC-MSにより表示される反応の完了まで還流させた（〜10時間）。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/DCMで溶出させEt3Nを徐々に増やしながら（0.5〜1%）精製して、所望のベンゾイミダゾールを得た（80mg）。
MS m/z 657 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）ベンゾイミダゾールのHCl塩：δ 0.80（t, 3H）、1.21（m, 2H）、1.31（s, 9H）、1.40（m, 12H）、1.74（m, 2H）、2.39（m, 2H）、2.52（m, 2H）、3.17-3.27（m, 12H）、3.80（m, 2H）、4.18（m, 4H）、6.60（br s, 1H）、6.62（br s, 1H）、6.95（d, 2H）、7.14（br, 2H）、7.39（d, 1H）、7.80（br, 2H）、11.17（br, N.HCl）、11.83（br, N.HCl）ppm。
【０２６７】
実施例258
2-｛2,4-ビス-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-フェニル｝-1-ブチル-6-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
2-｛2,4-bis-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-phenyl｝-1-butyl-6-(4-tert-butyl-phenoxy)-1H-benzimidazole
2-n-ブチルアミノ-4-(4-t-ブチルフェノキシ)アニリン（一般的手順J3〜J7で合成）（100mg、0.3mmol）および2,4-ビス[2-(1-メチル-2-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]ベンズアルデヒド（一般的手順Cで合成）（55mg、0.15mmol）をMeOH（10mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/DCMで溶出させEt3Nを徐々に増やしながら（0.5〜1%）精製して、所望のベンゾイミダゾールを得た（50mg）。
MS m/z 653 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.73（t, 3H）、1.10-2.53（m, 22H）、1.32（s, 9H）、2.20（s, 3H）、2.39（s, 3H）、3.94-3.99（m, 6H）、6.50（m, 2H）、6.92（d, 2H）、6.98（m, 1H）、7.05（d, 1H）、7.32（d, 2H）、7.42（d, 1H）、7.70（d, 1H）ppm。
【０２６８】
実施例259
2-[2,4-ビス-(2-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル｝-1-ブチル-6-(4-ブチル-フェノキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
2-[2,4-bis-(2-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl｝-1-butyl-6-(4-butyl-phenoxy)-1H-benzimidazole
2-n-ブチルアミノ-4-(4-n-ブチルフェノキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびIで合成）（80mg、0.25mmol）および2,4-ビス(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)ベンズアルデヒド（一般的手順Cで合成）（50mg、0.15mmol）の溶液について、一般的手順Kを実施した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/DCMで溶出させEt3Nを徐々に増やしながら（0.5〜1%）精製して、所望のベンゾイミダゾールを得た（80mg）。
MS m/z 625 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.73（t, 3H）、0.92（t, 3H）、1.10（m, 2H）、1.35（m, 2H）、1.55-1.60（m, 4H）、1.64（m, 4H）、1.83（m, 4H）、2.39（m, 4H）、2.58（t, 2H）、2.65（m, 4H）、2.73（t, 2H）、2.93（t, 2H）、3.96（t, 2H）、4.07（t, 2H）、4.16（t, 2H）、6.60（br s, 1H）、6.62（dd, 1H）、6.92（d, 2H）、6.96（dd, 1H）、7.04（d, 1H）、7.12（d, 2H）、7.40（d, 1H）、7.70（d, 1H）ppm。
【０２６９】
以下の実施例は、実施例255〜259で採用した方法に従い合成した。
【０２７０】
【表５】
2009096806.tif 000274
2009096806.tif 000275
2009096806.tif 000276
2009096806.tif 000277
2009096806.tif 000278
2009096806.tif 000279
2009096806.tif 000280
2009096806.tif 000281
2009096806.tif 000282
【０２７１】
実施例327
｛3-[1-ブチル-2-[4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-2-(2-(ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-6-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル]-ジエチル-アミン
｛3-[1-Butyl-2-[4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-2-(2-(pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl)-6-(3-diethylamino-propoxy)-1H-benzimidazol-4-yloxy]-propyl]-diethyl-amine
4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-[2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド（一般的手順D1およびD2で合成）（0.030g、0.080mM）およびN-ブチル-3,5-ビス(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン（0.035g、0.080mM）について、一般的手順Kを実施した。エタノールを除去した後、残留物を、10% MeOH/DCMと0.1〜0.4% Et3Nとを用いてシリカゲルで精製し、0.025gを得た。
LC/MS m/z 776 (M+H)+
【０２７２】
実施例328
1-ブチル-2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4,6-ビス-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-Butyl-2-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4,6-bis-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
2-ブチルアミノ-4,6-ビス(2-ピロリジニル-1-エトキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（78.4mg、0.2mmol）および2-ピロリジン-1-イル-エトキシ-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（一般的手順Eで合成）（91mg、0.22mmol）の溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、実施例328の化合物（62mg）を得た。
MS m/z 768 (M+H)+
【０２７３】
実施例329
1-ブチル-2-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4,6-ビス-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール
1-Butyl-2-[4-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4,6-bis-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazole
【０２７４】
【化５６】
2009096806.tif 000283
2-ブチルアミノ-4,6-ビス(2-ピロリジニル-1-エトキシ)アニリン（一般的手順G1およびG2およびHで合成）（78.4mg、0.2mmol）および2-ピロリジン-1-イル-エトキシ-4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（一般的手順Eで合成）（91mg、0.22mmol）をエタノール（2mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、実施例329の化合物（62.5mg）を得た。
MS m/z 784 (M+H)+
【０２７５】
実施例330
(3-｛2-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛2-[1-butyl-6-(3-diethylamino-propoxy)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-5-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド（一般的手順Eで合成）（858、2.2mmol）および2-(n-ブチルアミノ)-4-(N,N-ジエチルアミノプロポキシ)-6-(N-ピロリジンエトキシ)アニリン（一般的手順J3〜J7で合成）（816mg、2mmol）をエタノール（5mL）に溶かした溶液について、一般的手順Kを実施した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、520mg（34%）の実施例330の化合物を得た。
MS m/z 776 (M+H)+
【０２７６】
実施例331
(3-｛2-[1-ブチル-4,6-ビス-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛2-[1-butyl-4,6-bis-(3-diethylamino-propoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-5-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
2-(4-クロロフェニル)エタノール（20.0mL、148mmol）、TEA（31.0mL、222mmol）を無水DCM（100mL）に溶かし攪拌した溶液に、MsCl（12.0mL、156mmol）を0℃にて8分以内で滴下して加え、同じ温度で2時間攪拌した。結果として生じる黄色の懸濁液を、DCM（200mL）で希釈し、冷H2Oおよびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去してメシラート（33.0g）を得た。
【０２７７】
上記のようにして得られたメシラート（23.6g、100mmol）、2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（16.6g、120mmol）およびKHCO3（12.0g、120mmol）を無水DMF（150mL）に溶解させた混合物を、二置換ベンズアルデヒドについて説明した一般的手順に従い、130℃で4時間加熱した。この粗生成物をフラッシュ クロマトグラフィーで精製（10% EtOAc/ヘキサンで溶出）して、白色の固体として4-(4-クロロフェニル)エトキシサリチルアルデヒド（12.5g）を得た。
【０２７８】
塩化メタンスルホニル（一般的手順P2）（2.90mL、37.5mmol）を、3-ジエチルアミノプロパノール（5.75mL、38.8mmol）、TEA（7.0mL、50.0mmol）を無水DCM（25mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に滴下して加え、その混合物を同じ温度で1時間攪拌し、さらに室温で1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、固体の残留物を上記のようにして生成したアルデヒド（7.0g、25.0mmol）、Cs2CO3（20.4g、62.5mmol）および無水DMSO（100mL）と混合し、二置換ベンズアルデヒドについて説明した一般的手順に従い、その混合物全体を90℃で6時間加熱して、油状の2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド（11.0g、収率〜100%）を得、これを静置して固化させた。
【０２７９】
2,4,6-トリフルオロニトロベンゼン（5.31g、30mmol）、TEA（8.37mL、60mmol）およびDMF（50mL）の攪拌した溶液に、n-ブチルアミン（2.96mL、30mmol）をDMF（20mL）に溶かした溶液を、一般的手順G1に従い、室温で滴下して加え、粗製の2-ブチルアミノ-4,6-ジフルオロニトロベンゼン（9.0g）を得た。この生成物を3-ジエチルアミノプロパノール（11.1mL、75mmol）および無水THF（150mL）と混合した後、一般的手順G2に従い、粉末KOBut（8.5g、75mmol）を加え、粗製の2-ブチルアミノ-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)ニトロベンゼン（15.5g）を得た。
【０２８０】
上記において生成したニトロ化合物（6.8g、15mmol）をMeOH（90mL）に溶かしたものを、一般的手順Hに従い水素化し、得られた2-ブチルアミノ-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリンを次のステップにそのまま使用した。
【０２８１】
実施例331の化合物は、一般的手順Kに従い、上記において生成したフェニレンジアミン（848mg、2mmol）および2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド（858、2.2mmol）をエタノール（5mL）に溶かしたものを用いて生成した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、400mgの実施例331の化合物を得た。
MS m/z 792 (M+H)+
【０２８２】
実施例332
(3-｛2-[1-ブチル-4,6-ビス-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛2-[1-Butyl-4,6-bis-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-5-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
2-ブチルアミノ-4,6-ジフルオロニトロベンゼン（9.0g）を1-ピロリジンエタノール（8.81mL、75mmol）および無水THF（150mL）と混合した後、ホモ二置換フェニレンジアミンについて説明した一般的手順G1およびG2に従い、粉末KOBut（8.5g、75mmol）を加え、粗製の2-ブチルアミノ-4,6-ジ(ピロリジンエトキシ)ニトロベンゼン（13.5g）を得た。
【０２８３】
上記において生成したニトロ化合物（6.3g、15mmol）をMeOH（90mL）に溶かしたものを、一般的手順Hに従い水素化し、得られた2-ブチルアミノ-4,6-ジ(ピロリジンエトキシ)アニリンを次のステップにそのまま使用した。
【０２８４】
実施例332の化合物は、一般的手順Kに従い、上記において生成したフェニレンジアミン（784mg、2mmol）および2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド（858、2.2mmol）をエタノール（5mL）に溶かしたものを用いて生成された。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、380mgの実施例332の化合物を得た。
MS m/z 760 (M+H)+
【０２８５】
実施例333
(3-｛1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛1-Butyl-6-(3-diethylamino-propoxy)-2-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-1H-benzoimidazol-4-yloxy｝-propyl)-diethyl-amine
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド（2.13g、15.0mmol）をDMF（10ml）に溶かした溶液を、ナトリウム2-ピロリジノエトキシドをDMF（50ml）に溶かした溶液（水素化ナトリウム（600mg、15.0mmol、60％ミネラルオイル懸濁液）およびN-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン（1.72g、15.0mmol）の混合物を攪拌して生成）を予冷（0℃）したものに滴下して加えた。結果として生じる反応混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌した。同じ反応フラスコに、炭酸カリウム（2.10g、15.0mmol）および3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェノール（2.7g、15.0mmol）を入れて、反応混合物を、2-アルコキシ-4-アリールオキシベンズアルデヒドについて一般的手順Eで説明したとおり、90℃で加熱した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてジクロロメタンおよび5% メタノール/ジクロロメタンを用いて精製し、褐色の油として2-(2-ピロリジンエトキシ)-4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（2g）を得た。
MS m/z 399 (M+H)+
【０２８６】
実施例333の化合物は、一般的手順Kに従い、上記において生成したアルデヒド（873mg、2.2mmol）および2-ブチルアミノ-4,6-ジ(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（848、2.0mmol）を用いて生成された。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、390mgの実施例333の化合物を得た。
MS m/z 800 (M+H)+
【０２８７】
実施例334
｛3-[1-ブチル-2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルオキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[1-Butyl-2-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzoimidazol-4-yloxy]-propyl｝-diethyl-amine
ピロリジンエタノール（1.90mL、16.0mmol）、TEA（2.8mL、20.0mmol）を無水DCM（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、MsCl（1.4mL、18.0mmol）を0℃で滴下して加え、その混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、一般的手順F1に従い、固体の残留物を3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェノール（1.75g、10mmol）およびK2CO3（5.5g、40mmol）と混合した。この生成物 2,6-ジフルオロ-4-(N-ピロリジンエトキシ)ニトロベンゼン（1.5g）をそのまま使用した。
【０２８８】
上記において得られた2,6-ジフルオロ-4-(N-ピロリジンエトキシ)ニトロベンゼン（1.4g、5.1mmol）およびトリエチルアミン（1.4mL、10.0mmol）をDMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順G1に従い、n-ブチルアミン（505μL、5.1mmol）をDMF（3mL）に溶かした溶液を加えた。この粗生成物、2-(n-ブチルアミノ)-4-(N-ピロリジンエトキシ)-6-フルオロニトロベンゼン（1.5g）を、精製せずにその他の物質に変換するために使用した。
【０２８９】
3-ジエチルアミノプロパノール（652μL、4.4mmol）を無水THF 4.4mLに溶かした溶液を、粉末KOBut（493mg、4.4mmol）に加え、室温で5分攪拌した。この溶液を、一般的手順G2に従い、2-(n-ブチルアミノ)-4-(N-ピロリジンエトキシ)-6-フルオロニトロベンゼン（1.32g、4.0mmol）を無水THF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に滴下して加えた。この粗生成物、2-(n-ブチルアミノ)-4-(N-ピロリジンエトキシ)-6-(N,N-ジエチルアミノプロポキシ)ニトロベンゼン（1.5g）を、そのまま使用した。
【０２９０】
上記において生成したニトロ化合物（1.31g、4mmol）をMeOH（20mL）に溶かしたものを、一般的手順Hに従い水素化した。得られた生成物（1.15g）を、次のステップにそのまま使用した。
【０２９１】
実施例334の化合物は、一般的手順Kに従い、上記において生成したフェニレンジアミン（816mg、2mmol）および2-(2-ピロリジンエトキシ)-4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（873mg、2.2mmol）をエタノール（5mL）に溶かしたものを用いて生成した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、375mgの実施例334の化合物を得た。  
MS m/z 784 (M+H)+
【０２９２】
実施例335
｛3-[2-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[2-[1-Butyl-6-(3-diethylamino-propoxy)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-5-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド（2.13g、15.0mmol）をDMF（10ml）に溶かした溶液を、ナトリウム 3-ジエチルアミノプロポキシドをDMF（50ml）に溶かした溶液（水素化ナトリウム（600mg、15.0mmol、60％ミネラルオイル懸濁液）および3-ジエチルアミノプロパノール（1.97g、15.0mmol）の混合物を攪拌して生成）を予冷（0℃）したものに滴下して加えた。結果として生じる反応混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌した。同じ反応フラスコに、炭酸カリウム（2.10g、15.0mmol）および3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェノール（2.7g、15.0mmol）を入れ、反応混合物を、一般的手順Eで説明したとおり、90℃で加熱した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてジクロロメタンおよび5% メタノール/ジクロロメタンを用いて精製し、2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（2.2g）を得た。
【０２９３】
塩化メタンスルホニル（一般的手順P2）（1.55mL、20.0mmol）を、3-ジエチルアミノプロパノール（2.70mL、18.0mmol）、TEA（2.8mL、20.0mmol）を無水DCM（30mL）に溶かし攪拌した溶液に0℃で滴下して加え、その混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、固体の残留物を、一般的手順F1に従い、3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェノール（2.65g、15mmol）およびK2CO3（6.9g、50mmol）と混合した。この粗生成物、2,6-ジフルオロ-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)ニトロベンゼン（3.9g）を、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０２９４】
上記において得られた2,6-ジフルオロ-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)ニトロベンゼン（1.9g、6.6mmol）およびトリエチルアミン（1.4mL、10.0mmol）をDMF（12mL）に溶かし攪拌した溶液に、n-ブチルアミン（656μL、6.6mmol）をDMF（4mL）に溶かした溶液を、室温で15分以内に滴下して加え、その後は一般的方法で説明したとおりに従った。この粗生成物、2-(n-ブチルアミノ)-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-6-フルオロニトロベンゼン（2.0g）を、精製せずに別の物質に変換するために使用した。
【０２９５】
3-ジエチルアミノプロパノール（516μL、4.4mmol）を無水THF（4.4mL）に溶かした溶液を、粉末KOBut（493mg、4.4mmol）と加え、室温で5分攪拌した。この溶液を、2-(n-ブチルアミノ)-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-6-フルオロニトロベンゼン（1.37g、4.0mmol）を無水THF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、N2気流下にて0℃で滴下して加えた。反応混合物を1時間0℃に保持し、その時点で反応は完了するが、その後は一般的方法で説明のとおりに従った。この粗生成物、2-(n-ブチルアミノ)-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-6-(N-ピロリジンエトキシ)ニトロベンゼン（1.6g）を、精製せずに別の物質に変換するために使用した。
【０２９６】
上記において生成したニトロ化合物（1.31g、4mmol）をMeOH（20mL）に溶かしたものを一般的手順に従い水素化し、得られた2-(n-ブチルアミノ)-4-(N-ピロリジンエトキシ)-6-(N,N-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（1.15g）を、それ以上精製することなく、次のステップの反応にそのまま使用した。
【０２９７】
実施例335の化合物は、一般的手順に従い、上記において生成したフェニレンジアミン（816mg、2mmol）および2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（910mg、2.2mmol）をエタノール（5mL）に溶かしたものを用いて生成した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、380mgの実施例335の化合物を得た。
MS m/z 800 (M+H)+
【０２９８】
実施例336
｛3-[2-[1-ブチル-4,6-ビス-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[2-[1-Butyl-4,6-bis-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-5-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド（2.13g、15.0mmol）をDMF（10ml）に溶かした溶液を、ナトリウム 3-ジメチルアミノプロポキシドをDMF（50ml）に溶かした溶液（水素化ナトリウム（600mg、15.0mmol、60％ミネラルオイル懸濁液）および3-ジメチルアミノプロパノール（1.55g、15.0mmol）の混合物を攪拌して生成）を予冷（0℃）したものに滴下して加えた。結果として生じる反応混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌した。同じ反応フラスコに、炭酸カリウム（2.10g、15.0mmol）および3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェノール（2.7g、15.0mmol）を入れ、この反応混合物を、2-アルコキシ-4-アリールオキシベンズアルデヒドについての一般的手順Eで説明したとおり、90℃で加熱した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてジクロロメタンおよび5% メタノール/ジクロロメタンを用いて精製し、2-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（2.0g）を得た。
【０２９９】
実施例336の化合物は、一般的手順Kに従い、上記において生成したアルデヒド（823mg、2.2mmol）および2-ブチルアミノ-4,6-ジ(ピロリジンエトキシ)アニリン（784、2.0mmol）をエタノール（5mL）に溶かしたものを用いて生成した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、380mgの実施例336の化合物を得た。
MS m/z 784 (M+H)+
【０３００】
実施例337
｛3-[3-ブチル-2-[4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-7-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[3-butyl-2-[4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-3H-benzimidazol-5-yloxy]-propyl｝-diethyl-amine
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド（2.13g、15.0mmol）をDMF（10ml）に溶かした溶液を、ナトリウム 3-ジメチルアミノプロポキシドをDMF（50ml）に溶かした溶液（水素化ナトリウム（600mg、15.0mmol、60％ミネラルオイル懸濁液）および3-ジメチルアミノプロパノール（1.55g、15.0mmol）の混合物を攪拌して生成）を予冷（0℃）したものに、滴下して加えた。結果として生じる反応混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌した。同じ反応フラスコに、炭酸カリウム（2.10g、15.0mmol）および3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェノール（2.7g、15.0mmol）を入れ、2-アルコキシ-4-アリールオキシベンズアルデヒドについての一般的手順Eに従い、反応混合物を90℃で加熱した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてジクロロメタンおよび5% メタノール/ジクロロメタンを用いて精製し、2-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェノキシベンズアルデヒド（2.0g）を得た。
【０３０１】
実施例337の化合物は、一般的手順Kに従い、上記において生成したアルデヒド（823mg、2.2mmol）および2-ブチルアミノ-4,6-ジ(ピロリジンエトキシ)アニリン（784、2.0mmol）をエタノール（5mL）に溶かしたものを用いて生成した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、380mgの実施例337の化合物を得た。
MS m/z 759 (M+H)+
【０３０２】
実施例338
(3-｛2-[1-ブチル-4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛2-[1-Butyl-4-(3-diethylamino-propoxy)-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-5-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
一般的手順Kに従い、2-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド（858、2.2mmol）および2-(n-ブチルアミノ)-4-(N-ピロリジンエトキシ)-6-(N,N-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（816mg、2mmol）を反応させて、ベンゾイミダゾールを生成した。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤として10% MeOH/DCMを用い、トリエチルアミンを徐々に増やしながら（0.2〜1.0%）精製して、390mgの実施例338の化合物を得た。
MS m/z 776 (M+H)+
【０３０３】
以下の実施例は、実施例327〜338で採用した方法に従い合成した。
【０３０４】
【表６】
2009096806.tif 000284
2009096806.tif 000285
2009096806.tif 000286
2009096806.tif 000287
2009096806.tif 000288
2009096806.tif 000289
2009096806.tif 000290
2009096806.tif 000291
【０３０５】
実施例393
(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ヘキシル-アミン
(4-benzyloxy-benzyl)-[1-butyl-6-(3-diethylaminopropoxy)-1-H-benzimidazol-2-ylmethyl]-hexyl-amine
【０３０６】
【化５７】
2009096806.tif 000292
2-ブチルアミノ-4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（3.44g、11.7mmol）およびBOC-グリシン（2.46g、14.1mmol）をDCM（20mL）に溶かしたものに、DCC（2.90g、14.1mmol）を加え、反応混合物を4時間攪拌した。固体をろ過で除去し、ろ液を濃縮して所望の生成物を得た。この粗生成物を、精製せずに別の物質に変換するために使用した。
【０３０７】
上記において得られた生成物（11.7mmol）をジオキサン（7.5mL）に溶かしたものに、酢酸（2.5mL）を加え、反応混合物を80℃で反応が完了するまで加熱した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、混合物をEtOAcで抽出した。混合有機層を水およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の1-ブチル-2-boc-アミノメチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾールが得られる。得られた生成物を、一般的手順Hに従い、4N HClをジオキサンに溶かしたもので処理し、1-ブチル-2-アミノメチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール塩酸塩を得た。
【０３０８】
1-ブチル-2-アミノメチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール（1.0mmol）をDCM（8mL）に溶かしたものに、Et3N（3.0mmol）および4-ベンゾキシベンズアルデヒド（1.0mmol）を加え、混合物を4時間攪拌した後、NaBH(OAc)3（4.0mmol）を加えてさらに4時間攪拌し、さらに重炭酸ナトリウムを加え、その混合物をEtOAcで抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてDCMを用いMeOHを徐々に増やしながら（1%〜10%）精製し、1-ブチル-2-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-アミノメチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾールを得た。
【０３０９】
1-ブチル-2-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-アミノメチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール（16mg、0.03mmol）をDCM（2mL）に溶かしたものに、ヘキサナール（8.3mg、0.083mmol）を加え、その混合物を10分間攪拌した後、NaBH(OAc)3（32mg、0.15mmol）を加えて3時間攪拌し、さらに重炭酸ナトリウムを加え、その混合物をEtOAc（3X10mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてDCMを用いMeOHを徐々に増やしながら（1%〜5%）精製し、14mgの実施例393の化合物を得た。
MS m/z 613 [M+H]+
【０３１０】
実施例394
(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-イソブチル-アミン
(4-benzyloxy-benzyl)-[1-butyl-6-(3-diethylaminopropoxy)-1-H-benzimidazol-2-ylmethyl]-isobutyl-amine
【０３１１】
【化５８】
2009096806.tif 000293
1-ブチル-2-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-アミノメチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール（16mg、0.03mmol）をDCM（2mL）に溶かしたものに、イソブトリルアルデヒド（8.6mg、0.10mmol）を加え、その混合物を10分間攪拌した後、NaBH(OAc)3（32mg、0.15mmol）を加え3時間攪拌し、さらに重炭酸ナトリウムを加え、その混合物をEtOAcで抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてDCMを用いMeOHを徐々に増やしながら（1%〜5%）精製し、12mgの実施例394の化合物を得た。  
MS m/z 585 [M+H]+
【０３１２】
実施例395
[3-(2-[(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-シクロペンチルメチル-アミノ]-メチル)-3-ブチル-3-H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ]-プロピル]-ジエチルアミン
[3-(2-[(4-benzyloxy-benzyl)-cyclopentylmethyl-amino]-methyl)-3-butyl-3-H-benzimidazol-5-yloxy]-propyl]-diethylamine
【０３１３】
【化５９】
2009096806.tif 000294
1-ブチル-2-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-アミノメチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール（16mg、0.03mmol）をDCM（2mL）に溶かしたものに、シクロペンチル カルボキサルデヒド（11mg、0.10mmol）を加え、その混合物を10分間攪拌した後、NaBH(OAc)3（32mg、0.15mmol） を加えて3時間攪拌し、さらに重炭酸ナトリウムを加えて、その混合物をEtOAc（3×10mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてDCMを用いMeOHを徐々に増やしながら（1%〜5%）精製し、8.0mgの実施例395の化合物を得た。
MS m/z 611 [M+H]+
【０３１４】
実施例396
N-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-N-[1-ブチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド
N-(4-benzyloxy-benzyl)-N-[1-butyl-6-(3-diethylaminopropoxy)-1-H-benzimidazol-2-ylmethyl]-benzamide
【０３１５】
【化６０】
2009096806.tif 000295
1-ブチル-2-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-アミノメチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール（32mg、0.06mmol）をDCM（3mL）に溶かしたものに、塩化ベンゾイル（34mg、0.24mmol）、TEA（24mg、0.24mmol）、DMAP（触媒量）を加え、その混合物を12時間攪拌した後、重炭酸ナトリウムを加えて、その混合物をEtOAc（3×10mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてDCMを用いMeOHを徐々に増やしながら（0〜1%）精製し、30mgの実施例396の化合物を得た。
MS m/z 633 [M+H]+
【０３１６】
実施例397
(3-｛3-ブチル-2-[(ジベンジルアミノ)-メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛3-butyl-2-[(dibenzylamino)-methyl]-3H-benzimidazol-5-yloxy｝-propyl)-diethyl-amine
【０３１７】
【化６１】
2009096806.tif 000296
1-ブチル-2-アミノメチル-6-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-1-H-ベンゾイミダゾール（15mg、0.034mmol）をDCM（2mL）に溶かしたものにEt3N（0.10mmol）およびベンズアルデヒド（180mg、0.17mmol）を加え、その混合物を10分間攪拌した後、NaBH(OAc)3（72mg、0.34mmol） を加えて3時間攪拌し、さらに重炭酸ナトリウムを加えて、その混合物をEtOAcで抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、溶出剤としてDCMを用いMeOHを徐々に増やしながら（1%〜2%）精製し、10mgの実施例397の化合物を得た。
MS m/z 513 [M+H]+
【０３１８】
以下の実施例は、実施例393〜397で採用した方法に従い合成した。
【０３１９】
【表７】
2009096806.tif 000297
【０３２０】
実施例404
｛3-[4-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(2-butyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物 を冷H2Oで処理し、EtOAcで抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の4-アルコキシニトロベンゼンを得た。
【０３２１】
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かして10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化し、次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０３２２】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して、所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。
【０３２３】
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従いピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。
【０３２４】
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０３２５】
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、塩化バレリル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３２６】
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業によって、生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した（収量：270mg）。
MS m/z 561 (M+H)+
1H NMR：δ 7.85（s, 1H）、7.71（d, 2H）、7.56（d, 2H）、7.32（m, 4H）、7.24（d, 2H）、7.06（d, 2H）、4.25（t, 2H）、3.43（t, 2H）、3.35（m, 6H）、3.12（t, 2H）、2.97（t, 2H）、2.31（m, 2H）、1.65（m, 2H）、1.41（t, 6H）、1.37（m, 2H）、0.85（t, 3H）ppm。
【０３２７】
実施例405
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-isobutyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。この粗生成物は、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用した。
【０３２８】
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０３２９】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（1.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（3.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（1.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、80℃に加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去することにより反応を止め、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、H2O（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去し、所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。この粗製アルキル化アセトフェノンを、精製せずに、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製した後で、さらに別の物質に変換するために利用した。
【０３３０】
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３３１】
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4%のMeOH/DCMから得られた。
【０３３２】
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、6mmol）を加えた後、塩化イソバレリル（3当量、6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３３３】
上記において説明したアミド（2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量：390mg）。
MS m/z 560 (M+H)+
1H NMR：δ 7.86（s, 1H）、7.65（d, 2H）、7.59（d, 2H）、7.31（m, 4H）、7.23（d, 2H）、7.13（d, 2H）、4.51（m, 2H）、3.42（t, 2H）、3.31（m, 6H）、3.05（t, 2H）、2.87（t, 2H）、2.31（m, 2H）、1.95（m, 1H）、1.49（t, 6H）、0.86（d, 6H）ppm。
【０３３４】
実施例406
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1eq）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
【０３３５】
前のステップのメシラート（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱して（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却した。この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。生成物1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、（DCM中、MeOHを10 % まで増加させながら）この生成物をフラッシュ クロマトグラフィーで精製した。
【０３３６】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5mmol）を無水MeOH（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（6mmol、1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３３７】
4-クロロフェノキシ アニリン（1当量、5mmol）を無水DMF（10mL）に溶かした溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量、15mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた。
【０３３８】
2-[4-(4-クロロフェノキシ)-フェニルアミノ]-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（2mmol）を無水DCM（8mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、6mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、一般的手順R3に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３３９】
上記において説明したアミド（2mmol）を酢酸（8mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業によって、生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した（4〜6% MeOH/DCMで溶出）（収量424mg）。
MS m/z 532 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.68（d, 2H）、7.34（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.07（d, 2H）、7.01（d, 2H,）、6.89（d, 2H) 4.04（t, 2H）、2.64-2.78（m, 8H）、1.99（m, 2H）、1.64（m, 2H）、1.30（m, 2H）、1.09（t, 6H）、0.83（t, 3H）ppm。
【０３４０】
実施例407
1-[4-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-ブチル]-ピペラジン
1-[4-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-butyl]-piperazine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0 mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３４１】
4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アニリン（1.64mmol）を無水DMF（30mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量）を加えた後、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（2当量）を徐々に加えた。反応混合物をTLCおよびHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（5〜20% EtOAc/ヘキサンで溶出）。
【０３４２】
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水THF（20mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、3.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、一般的手順R3に従い、窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCおよびHPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３４３】
上記において説明したアミド（1.0mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業によって、生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した（5〜15% EtOAc/ヘキサンで溶出）。MS：m/z 562 (M+H)+
【０３４４】
上記のベンジル イミダゾールをMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物を水素雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。触媒をろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、この粗製フェノール（MS：m/z 472 (M+H)+）をそのまま使用した。
【０３４５】
上記において得られたフェノール（0.16mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の水素化ナトリウム（60％油分散液、1.0mmol）を何回かに分けて加えた。加えた後、4-メタンスルホン酸ブロモブチル（0.2mmol）（上記において説明したとおり調製）を無水THF（2mL）に溶かした溶液を反応混合物に加えた。その後、この反応を室温で進行させた。反応が完了する時に、ピペラジン（5.0当量）を加えた。この混合物を一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。生成物をカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（5〜10% MeOH/DCMで溶出）（収量54.0mg）。
MS m/z 612 (M+H)+
【０３４６】
実施例408
4-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン
4-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-1-methyl-piperidine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0 mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３４７】
4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アニリン（1.64mmol）を無水DMF（30mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量）を加えた後、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（2当量）を徐々に加えた。反応混合物をTLCおよびHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（5〜20% EtOAc/ヘキサンで溶出）。
【０３４８】
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水THF（20mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、3.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３４９】
上記において説明したアミド（1.0mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業によって、生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した（5〜15 % EtOAc/ヘキサンで溶出）。
MS：m/z 562 ( M+H)+)
【０３５０】
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順T2に従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物を、水素雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-(1-｛4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル｝-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノール（MS：m/z 472 (M+H)+）をそのまま使用した。
【０３５１】
4-(1-｛4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル｝-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0 mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を何回かに分けて加えて処理した。次に、1-メチルピペリジン-4-オール（1.5〜2.0eq）のメシラートを、反応混合物に加え、これを、一般的手順T3に従い、90℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却した後、Et2O（30 mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールがクロマトグラフィーにより5〜10% MeOH/DCMで得られた（収量14mg）。
MS m/z (M+H)+：569
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H）、7.20-7.35（m, 5H）、7.14（s, 1H）、7.08（d, 2H）、6.92（d, 2H）、4.4 (bs, 1H)、1.0 3.05（m, 17H）ppm。
【０３５２】
実施例409
1-[5-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-ペンチル]-ピペラジン
1-[5-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-pentyl]-piperazine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0 mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３５３】
4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アニリン（1.64mmol）を無水DMF（30mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量）を加えた後、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（2当量）を徐々に加えた。反応混合物をTLCおよびHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜20% EtOAc/ヘキサンから得られた。
【０３５４】
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水THF（20mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、3.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCおよびHPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３５５】
上記において説明したアミド（1.0mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜15% EtOAc/ヘキサンから得られた。MS：m/z 562 (M+H)+
【０３５６】
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物を水素雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製フェノール（MS：m/z 472 (M+H)+）をさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３５７】
上記において得られたイミダゾール（0.16mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を何回かに分けて加えた。加えた後、5-メタンスルホン酸ブロモペンチル（0.2mmol）を無水THF（2mL）に溶かした溶液を反応混合物に加えた。その後、この反応を室温で進行させた。反応が完了する時に、ピペラジン（100mg）を加えた。この混合物を一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋な生成物がシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得られた（5〜10% MeOH/DCMで溶出）（収量36.0mg）。
MS m/z 626 (M+H)+
【０３５８】
実施例410
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム ジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、それ以上は精製せずにそのまま、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後で、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０３５９】
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望のN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０３６０】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（1.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（3.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（1.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、80℃に加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去することにより反応を止め、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、H2O（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３６１】
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリジノン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３６２】
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中で単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた。
【０３６３】
上記において得られた1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1mmol）をギ酸（2mL）に溶かし、ギ酸アンモニウム（20mmol）で処理した。結果として生じる混合物を90℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業によって、生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した（4〜6% MeOH/DCMで溶出）（収量161mg）。
MS m/z 504 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.77（s, 1H）、7.73（d, 2H）、7.38（s, 1H）、7.10−7.35（m, 6H）、6.97（d, 2H）、6.92（d, 2H）、4.17（t, 2H）、4.06（broad t, 2H）、3.07（t, 2H）、2.81（broad q, 4H）、1.95−2.15（broad m, 4H）、1.17（t, 6H）ppm。
【０３６４】
実施例411
｛3-[3-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[3-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
3-ニトロフェノール（2mmol）をDMF（6mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（4mmol）を加えた。次にN,N-ジエチルアミノプロパノール（2.2mmol）のメシラートをDMF（2mL）に溶かした溶液を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN,N-ジエチル-N-[3-(3-ニトロフェノキシ)プロピル]アミンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０３６５】
N,N-ジエチル-N-[3-(3-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1mmol）をMeOH（5mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C (50mg）の存在下でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望のN-[3-(3-アミノフェノキシ)プロピル]-N,N-ジエチルアミンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０３６６】
N-[3-(3-アミノフェノキシ)プロピル]-N,N-ジエチルアミン（1mmol）を無水DMF（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3mmol）を加えた後、1-ブロモ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノン（0.8mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中で単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（2〜4% MeOH/DCMで溶出）。
【０３６７】
上記において得られた1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（0.5mmol）をギ酸（1mL）に溶かし、ギ酸アンモニウム（10mmol）で処理した。結果として生じる混合物を90℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業によって、生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した（4〜6% MeOH/DCMで溶出）。
MS m/z (M+H)+：504
1H NMR（CDCl3）：δ 7.89（s, 1H）、7.74（d, 2H）、7.47（s, 1H）、7.30−7.10（m, 7H）、6.92（d, 2H）、6.85（t, 1H）、4.10−4.20（m, 4H）、3.00−3.20（m, 6H）、2.31 (broad, 2H)、1.36（t, 6H）ppm。
【０３６８】
実施例412
[3-(4-｛1-[4-(4-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(4-tert-butyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl)-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム 4-tert-ブチル-フェノキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、KOButをTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、溶媒を真空内で除去し、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０３６９】
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（10mg）の存在下でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０３７０】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体のK2CO3（8.0mmol）を加えた。N,N-ジエチアミノプロパノールのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜3% MeOH/DCMで溶出）。
【０３７１】
上記において説明した1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1mmol）の攪拌溶液に、48% HBr（3当量、3mmol）をDMSO（4mL）に溶かしたものを加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を2Nの水酸化ナトリウム溶液で中和して、生成物をEtOAc中で単離した。混合有機層をH2O（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製ケトアルデヒドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３７２】
ケトアルデヒド（1mmol）をAcOH（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、4-tert-ブチル-フェノキシ アニリン（1.2当量、1.2mmol）、ホルムアルデヒド（過剰、〜30当量）および酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、生成物をEtOAc中に単離した。通常の抽出作業により所望の生成物が得られ、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（3〜4% MeOH/DCMで溶出）（収量150mg）。
MS：m/z 498 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.64（s, 1H）、7.39（d, 2H）、7.12（s, 1H）、7.06（d, 2H）、7.02（d, 2H）、6.97（m, 2H）、6.79（d, 2H）、3.98（t, 2H）、2.66（m, 6H）、2.02（m, 2H）、1.31（s, 9H）、1.08（t, 6H）ppm。
【０３７３】
実施例413
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム 4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、カリウム t-ブトキシドをTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、溶媒を真空内で除去し、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。この粗生成物は、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０３７４】
上記において得られた1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（10mg）の存在下で、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０３７５】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（8.0mmol）を加えた。N,N-ジエチアミノプロパノールのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物が2〜3% MeOH/DCMを用いた溶出で得られた（収率50〜60%）。
【０３７６】
上記において説明した1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン(1mmol)を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、1.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理して、生成物をEtOAc中で単離した。混合有機層を水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３７７】
4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ アニリン（1.2当量、1.2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中で単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３７８】
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（2当量、2.0mmol）に徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を水で希釈し、その生成物をDCM中で単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３７９】
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、4〜6% MeOH/DCMによる溶出で得られた（収量175mg）。
MS m/z 584 (M+H)+
【０３８０】
実施例414
ジエチル-[3-(4-｛1-[4-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛1-[4-(4-trifluoromethoxy-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム 4-トリフルオロメトキシ-フェノキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、KOButをTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、溶媒を真空内で除去し、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の4-アルコキシニトロベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０３８１】
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（10mg）の存在下でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０３８２】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体のK2CO3（8.0mmol）を加えた。N,N-ジエチアミノプロパノールのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製、2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2Oで希釈し生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、H2O（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物が、2〜3% MeOH/DCMで得られた。
【０３８３】
上記において説明した1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンの攪拌溶液（1mmol）に、48% HBr（3当量、3mmol）をDMSO（4mL）に溶かしたものを加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製ケトアルデヒドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３８４】
ケトアルデヒド（1mmol）をAcOH（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ-アニリン（1.2当量、1.2mmol）、ホルムアルデヒド（過剰、〜30当量）および酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を、一般的手順R4に従い加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、生成物をEtOAc中に単離した。EtOAcによる通常の抽出作業で所望の生成物が得られ、これをカラム クロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（3〜4% MeOH/DCMで溶出）（収量130mg）。
MS：m/z 526 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ7.91（s, 1H）、7.41（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.05（d, 2H）、6.98（m, 4H) 6.81（d, 2H) 3.99（t, 2H）、2.96（m, 6H）、2.18（m, 2H）、1.22（t, 6H）ppm。
【０３８５】
実施例415
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1eq）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
【０３８６】
前のステップの生成物（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、それに4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱し（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却し、この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。この生成物をEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを（DCM中、MeOHを10% まで増加させながら）フラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。
【０３８７】
3,4-ジクロロフェノール（10mmol）を15mlの無水DMFに溶かし、炭酸カリウム（30mmol）を、室温で攪拌しながら加えた。この混合物に4-フルオロニトロベンゼン（10mmol）を加えた後、還流させながら80℃で18時間加熱した。この反応を30mlの水および30mlの重炭酸ナトリウムで止め、EtOAc（3×50ml）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した後、溶媒を真空内で除去した。
【０３８８】
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）を、一般的手順Hに従い、EtOH（30mL）に溶かし、10% Pd/C（10mg）の存在下で、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(3,4-ジクロロフェノキシ)アニリンを得たが、これを、それ以上精製することなく、別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０３８９】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（2.4mmol、1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３９０】
4-(3,4-ジクロロフェノキシ) アニリン（1当量、2mmol）を無水DMF（6mL）に溶かした溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中で単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた。
【０３９１】
上記において説明したアルキル化アニリン（1mmol）を無水DCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０３９２】
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業によって、生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した（4〜6% MeOH/DCMで溶出）（収量170mg）。  
MS m/z 567 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.7（d, 2H）、7.3（m, 3H）、6.9-7.1（m, 7H）、4.0（t, 2H）、2.7（m, 8H）、2.0（m, 2H）、1.6（m, 2H）、1.3（m, 2H）、1.1（t, 6H）、0.8（t, 3H）ppm。
【０３９３】
実施例416
[3-(4-｛2-シクロブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-cyclobutyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順L1に従い、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、反応混合物を90℃で5時間加熱した（TLCによりモニター）。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
【０３９４】
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（50mg）の存在下、TLCまたはLC-MSで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した（全収率：95%）。
【０３９５】
氷冷した3-ジエチルアミノプロパノール（63mmol）およびTEA（80mmol）を無水DCM（50mL）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（60mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製メシラートをDMF（100mL）に溶かした。4-ヒドロキシアセトフェノン（40mmol）および炭酸セシウム（100mmol）を加え、その混合物を90℃で18時間攪拌しながら加熱した（LC-MSでモニター）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAを用いて溶出させて精製した（収率：75%）。
【０３９６】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4mmol）をMeOH（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（4.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０３９７】
4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリン（4.8mmo）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（12mmo）を加えた後、上記において得られた2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（〜4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて室温で、LC-MSで表示される反応が完了するまで攪拌した（〜5時間）。反応を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で止めた後、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して精製した（収率：64%）。
【０３９８】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、6当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化シクロブタンカルボニル（0.6mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
【０３９９】
上記において説明したアミド（〜0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で2〜5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して得られた。（収量64mg）。
MS m/z 582 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.05（t, 6H）、1.90-2.20（m, 6H）、2.56（m, 2H）、2.58（q, 4H）、2.66（t, 2H）、3.44（m, 1H）、4.02（t, 2H）、6.91（d, 2H）、7.05（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.22-7.26（m, 3H）、7.31（d, 2H）、7.72（d, 2H）ppm。
【０４００】
実施例417
[3-(4-｛2-シクロペンチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-cyclopentyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
【０４０１】
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（50mg）の存在下で、TLCまたはLC-MSで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した（全収率：95%）。
【０４０２】
氷冷した3-ジエチルアミノプロパノール（63mmol）およびTEA（80mmol）を無水DCM（50mL）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（60mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製メシラートをDMF（100mL）に溶かした。4-ヒドロキシアセトフェノン（40mmol）および炭酸セシウム（100mmol）を加え、その混合物を90℃で18時間攪拌しながら加熱した（LC-MSでモニター）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出させて精製した（収率：75%）。
【０４０３】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4mmol）をMeOH（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（4.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０４０４】
4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリン（4.8mmo）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（12mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において得られた2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（〜4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて室温で、LC-MSで表示される反応が完了するまで攪拌した（〜5時間）。反応を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で止めた後、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して精製した（収率：64%）。
【０４０５】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、6当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化シクロペンタンカルボニル（0.6mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
【０４０６】
上記において説明したアミド（〜0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で2〜5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して得られた。（全収率：60〜70%）（収量77mg）。
MS m/z 596 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.03-2.00（m, 11H）、1.07（t, 6H）、2.59（q, 4H）、2.65（t, 2H）、4.03（t, 2H）、6.91（d, 2H）、7.08（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.24-7.27（m, 3H）、7.33（d, 2H）、7.71（d, 2H）ppm。
【０４０７】
実施例418
[3-(4-｛2-シクロヘキシル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-cyclohexyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
【０４０８】
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（50mg）の存在下、TLCまたはLC-MSで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０４０９】
氷冷した3-ジエチルアミノプロパノール（63mmol）およびTEA（80mmol）を無水DCM（50mL）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（60mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製メシラートをDMF（100mL）に溶かした。4-ヒドロキシアセトフェノン（40mmol）および炭酸セシウム（100mmol）を加え、その混合物を90℃で18時間攪拌しながら加熱した（LC-MSでモニター）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出させて精製した。
【０４１０】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4mmol）をMeOH（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（4.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０４１１】
4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリン（4.8mmo）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（12mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において得られた2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（〜4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて室温で、LC-MSで表示される反応が完了するまで攪拌した（〜5時間）。反応を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で止めた後、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して精製した。
【０４１２】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、6当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化シクロヘキサンカルボニル（0.6mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
【０４１３】
上記において説明したアミド（〜0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で2〜5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して得られた。（収量74mg）。
MS m/z 610 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.02-2.00（m, 13H）、1.06（t, 6H）、2.60（q, 4H）、2.67（t, 2H）、4.02（t, 2H）、6.90（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.09（s, 1H）、7.22-7.26（m, 3H）、7.30（d, 2H,）、7.69（d, 2H）ppm。
【０４１４】
実施例419
ジエチル-[3-(4-｛1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
【０４１５】
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（50mg）の存在下、TLCまたはLC-MSで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した（全収率：95%）。
【０４１６】
氷冷した3-ジエチルアミノプロパノール（63mmol）およびTEA（80mmol）を無水DCM（50mL）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（60mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製メシラートをDMF（100mL）に溶かした。4-ヒドロキシアセトフェノン（40mmol）および炭酸セシウム（100mmol）を加え、その混合物を90℃で18時間攪拌しながら加熱した（LC-MSでモニター）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出させて精製した。
【０４１７】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4mmol）をMeOH（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（4.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０４１８】
4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリン（4.8mmo）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（12mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において得られた2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（〜4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて室温で、LC-MSで表示される反応が完了するまで攪拌した（〜5時間）。反応を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で止めた後、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して精製した。
【０４１９】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、6当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（0.6mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
【０４２０】
上記において説明したアミド（〜0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で2〜5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して得られた。（収量70mg）。
MS m/z 584 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.86（d, 6H）、1.07（t, 6H）、1.97（m, 2H）、2.04（m, 1H）、2.55（d, 2H）、2.61（q, 4H）、2.69（t, 2H）、4.03（t, 2H）、6.90（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.22-7.25（m, 3H）、7.30（d, 2H）、7.70（d, 2H）ppm。
【０４２１】
実施例420
[3-(4-｛2-but-3-enyl-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-but-3-enyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
【０４２２】
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（50mg）の存在下、TLCまたはLC-MSで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した（全収率：95%）。
【０４２３】
氷冷した3-ジエチルアミノプロパノール（63mmol）およびTEA（80mmol）を無水DCM（50mL）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（60mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製メシラートをDMF（100mL）に溶かした。4-ヒドロキシアセトフェノン（40mmol）および炭酸セシウム（100mmol）を加え、その混合物を90℃で18時間攪拌しながら加熱した（LC-MSでモニター）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出させて精製した（収率：75%）。
【０４２４】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4mmol）をMeOH（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（4.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０４２５】
4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリン（4.8mmo）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（12mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において得られた2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（〜4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて室温で、LC-MSで表示される反応が完了するまで攪拌した（〜5時間）。反応を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で止めた後、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して精製した（収率：64%）。
【０４２６】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、6当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、ペント-4-塩化エノイル（0.6mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
【０４２７】
上記において説明したアミド（〜0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で2〜5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して得られた（収量58mg）。
MS m/z 582 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.12（t, 6H）、2.03（m, 2H）、2.45（t, 2H）、2.63（t, 2H,), 2.73（q, 4H）、2.77（t, 2H）、4.04（t, 2H）、4.94（dd, 1H）、5.00（dd, 1H）、5.79（m, 1H）、6.90（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.15（s, 1H）、7.24-7.25（m, 3H）、7.32（d, 2H, 7.70（d, 2H）ppm。
【０４２８】
実施例421
[3-(4-｛2-tert-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-tert-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
【０４２９】
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（50mg）の存在下、TLCまたはLC-MSで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した（全収率：95%）。
【０４３０】
氷冷した3-ジエチルアミノプロパノール（63mmol）およびTEA（80mmol）を無水DCM（50mL）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（60mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製メシラートをDMF（100mL）に溶かした。4-ヒドロキシアセトフェノン（40mmol）および炭酸セシウム（100mmol）を加え、その混合物を90℃で18時間攪拌しながら加熱した（LC-MSでモニター）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出させて精製した。
【０４３１】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4mmol）をMeOH（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（4.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０４３２】
4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリン（4.8mmo）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（12mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において得られた2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（〜4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて室温で、LC-MSで表示される反応が完了するまで攪拌した（〜5時間）。反応を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で止めた後、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して精製した。
【０４３３】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、6当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化ピバロイル（0.6mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
【０４３４】
上記において説明したアミド（〜0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で2〜5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して得られた。（収量76mg）。  
MS m/z 584 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.09（t, 6H）、1.24（s, 9H）、1.99（m, 2H）、2.64（q, 4H）、2.72（t, 2H）、4.02（t, 2H）、6.89（d, 2H）、7.02（s, 1H）、7.03（d, 2H）、7.23-7.25（m, 3H）、7.35（d, 2H）、7.69（d, 2H）ppm。
【０４３５】
実施例422
ジエチル-[3-(4-｛2-(4-フルオロ-フェニル)-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛2-(4-fluoro-phenyl)-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
【０４３６】
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（50mg）の存在下、TLCまたはLC-MSで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した（全収率：95%）。
【０４３７】
氷冷した3-ジエチルアミノプロパノール（63mmol）およびTEA（80mmol）を無水DCM（50mL）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（60mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製メシラートをDMF（100mL）に溶かした。4-ヒドロキシアセトフェノン（40mmol）および炭酸セシウム（100mmol）を加え、その混合物を90℃で18時間攪拌しながら加熱した（LC-MSでモニター）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出させて精製した（収率：75%）。
【０４３８】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4mmol）をMeOH（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（4.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０４３９】
4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリン（4.8mmo）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（12mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において得られた2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（〜4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を室温で窒素下にて、LC-MSで表示される反応が完了するまで攪拌した（〜5時間）。反応を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で止めた後、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して精製した（収率：64%）。
【０４４０】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、6当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、4-塩化フルオロベンゾイル（0.6mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
【０４４１】
上記において説明したアミド（〜0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で2〜5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して得られた。（全収率：60〜70%）（収量75mg）。
MS m/z 622 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.11（t, 6H）、2.01（m, 2H）、2.67（q, 4H）、2.75（t, 2H）、4.05（t, 2H）、6.93（d, 2H）、6.98-7.26（m, 7H）、7.01（d, 2H）、7.33（s, 1H）、7.43（d, 2H）、7.44（d, 1H）、7.78（d, 2H）ppm。
【０４４２】
実施例423
[3-(4-｛1-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-2-butyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1eq）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
【０４４３】
前のステップのメシラート（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、それに4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱して（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却し、この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。この生成物をEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを（DCM中、MeOHを10% まで増加させながら）フラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。全収率は60%であった。
【０４４４】
3,5-ビス-トリフルオロメチルフェノール（10mmol）を15 mlの無水DMFに溶かし、炭酸カリウム（30mmol）を室温で攪拌しながら加えた。この混合物に4-フルオロニトロベンゼン（10mmol）を加えた後、還流させながら80℃で18時間加熱した。この反応を30mlの水および30mlの重炭酸ナトリウムで止め、EtOAc（3×50ml）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した後、溶媒を真空内で除去した。
【０４４５】
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）を、一般的手順Hに従い、EtOH（30mL）に溶かし、10% Pd/C（10mg）の存在下で、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル)フェノキシアニリンを得たが、これを、それ以上精製することなく、別の物質に変換するためにそのまま使用した（収率80%）。
【０４４６】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０４４７】
4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル)フェノキシアニリン（1当量、2mmol）を無水DMF（6mL）に溶かした溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中で単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空内で溶媒を除去すると、所望の生成物が得られた。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた。（収率50%）。
【０４４８】
上記において説明したアルキル化アニリン（1mmol）を無水DCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０４４９】
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量139mg）。  
MS m/z 635 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.7（d, 2H）、7.3（m, 3H）、7.1（m, 5H）、6.9（d, 2H）、4.0（t, 2H）、2.6-2.8（m, 8H）、2.0（m, 2H）、1.6（m, 2H）、1.3（m, 2H）、1.1（t, 6H）、0.8（t, 3H）ppm。
【０４５０】
実施例424
(3-｛4-[1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[1-(4-benzyloxy-phenyl)-2-butyl-1H-imidazol-4-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1eq）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
【０４５１】
前のステップのメシラート（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、それに4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱して（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却した。この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。この生成物をEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、この生成物を（DCM中、MeOHを10% まで増加させながら）フラッシュ クロマトグラフィーで精製した。全収率は60%であった。
【０４５２】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０４５３】
4-ベンジルオキシアニリン（1当量、2mmol）を無水DMF（6mL）に溶かした溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた。（収率56%）。
【０４５４】
上記において説明したアルキル化アニリン（1mmol）を無水DCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０４５５】
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量205mg）。
MS m/z 513 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.68（d, 2H）、7.40（m, 5H）、7.23（d, 2H）、7.11（s, 1H）、7.05（d, 2H）、6.89（d, 2H）、5.12（s, 2H）、4.02（t, 2H）、2.62-2.73（m, 8H）、1.98（m, 2H）、1.63（m, 2H）、1.28（m, 2H）、1.07（t, 6H）、0.82（t, 3H）ppm。
【０４５６】
実施例425
｛3-[4-(2-tert-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(2-tert-butyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０４５７】
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０４５８】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
【０４５９】
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が20〜30% EtOAc/ヘキサンから得られた（収率〜70-75%）。
【０４６０】
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い、徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０４６１】
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化ピバロイル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０４６２】
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量：270mg）。
MS m/z 561 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.23-7.25（m, 6H）、6.98（s, 1H）、6.84 (m 4H）、4.15（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.05（t, 2H）、2.85（m, 6H）、2.16（s, 9H）、2.05（m, 2H）、1.19（t, 6H）ppm。
【０４６３】
実施例426
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(3-fluoro-4-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0 mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０４６４】
4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アニリン（1.64mmol）を無水DMF（30 mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量）を加えた後、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（2当量）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCおよびHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜20% EtOAc/ヘキサンから得られた（収率〜50-60%）。
【０４６５】
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水THF（20mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、3.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCおよびHPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０４６６】
上記において説明したアミド（1.0mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜15% EtOAc/ヘキサンから得られた（収率80%）。（MS：m/z 562 ( M+H)+）
【０４６７】
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物を水素雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製フェノール（MS：m/z 472 (M+H)+）をさらに別の物質に変換するために使用した。
【０４６８】
上記において得られたフェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を何回かに分けて加えた。加えた後、必要なハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（1.5〜2.0 当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を90℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却した後、Et2O（30mL）を反応混合物に加え、その後H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋な生成物が5〜10% MeOH/DCMから得られた（収量65.0mg）。
MS m/z 557 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H）、7.20-7.35（m, 5H）、7.14（s, 1H）、7.08（d, 2H）、6.92（d, 2H）、4.02（t, 2H）、2.66（t, 2H）、2.47（t, 2H）、2.26（s, 6H）、1.96（m, 2H）、1.64（m, 2H）、1.29（m, 2H) 0.9（t, 3H）ppm。
【０４６９】
実施例427
ジエチル-[3-(4-｛4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛4-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
N-[3-(4-アミノフェノキシ)プロピル]-N,N-ジエチルアミン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜50-60%）。
【０４７０】
1-(4-ブロモフェニル)-2-(｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝アミノ)エタノン（2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収率40〜50%）。
【０４７１】
N-(3-｛4-[4-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル]フェノキシ｝プロピル)-N,N-ジエチルアミン（0.07mmol）をピリジン（1mL）に溶かした溶液に、銅粉末（0.14mmol）を加えた後、炭酸カリウム（0.35mmol）および4-フルオロ-3-メチルフェノール（0.14mmol）を加えた。混合物を110℃で一晩加熱した後、H2O（2mL）で希釈し、EtOAc（3×2mL）で抽出した。混合物である有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して油状にし、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が1〜6% MeOH/DCMから得られた。
MS m/z 528 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.86-7.78（m, 3H）、7.54-7.44（m, 2H）、7.38-7.34（m, 2H）、7.28-7.24（m, 1H）、7.20-7.16（m, 2H）、7.06-6.80（m, 3H）、4.10（t, 2H）、2.80-2-60（m, 6H）、2.10-2.00（m, 2H）、1.30（t, 3H）、1.10（t, 3H）ppm。
【０４７２】
実施例428
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-(4-fluoro-phenyl)-imidazol-1-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム ジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０４７３】
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０４７４】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
【０４７５】
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が20〜30% EtOAc/ヘキサンから得られた（収率〜70-75%）。
【０４７６】
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い、徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０４７７】
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、4-塩化フルオロベンゾイル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中で単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０４７８】
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量：334mg）。
MS m/z 598 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.76（d, 2H）、7.41（m, 2H）、7.26（m, 2H）、7.21（d, 2H）、7.16（d, 2H）、7.01（m, 7H）、4.16（t, 2H）、4.05（t, 2H）、3.05（t, 2H）、2.97（m, 6H）、2.18（m, 2H）、1.24（t, 6H）ppm。
【０４７９】
実施例429
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-シクロプロピル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-cyclopropyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０４８０】
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０４８１】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
【０４８２】
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が20〜30% EtOAc/ヘキサンから得られた。
【０４８３】
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い、徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０４８４】
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化シクロプロパンカルボニル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０４８５】
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量：260mg）。
MS m/z 544 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.65（d, 2H）、7.31（m, 4H）、7.21（d, 2H）、7.18（s, 1H）、6.98（d, 2H）、6.88（d 2H）、4.18（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.07（t, 2H）、3.12（m, 1H）、2.78（m, 6H）、2.57（m, 4H）、2.06（m, 2H）、1.12（t, 6H）ppm。
【０４８６】
実施例430
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-シクロペンチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-cyclopentyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム ジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０４８７】
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０４８８】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
【０４８９】
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が20〜30% EtOAc/ヘキサンから得られた（収率70〜75%）。
【０４９０】
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い、徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０４９１】
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化シクロペンタンカルボニル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０４９２】
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量：366mg）。
MS m/z 572 (M+H)+
【０４９３】
実施例431
[3-(4-｛4-[4-(ビフェニル-4-イルオキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(biphenyl-4-yloxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N-[3-(4-アミノフェノキシ)プロピル]-N,N-ジエチルアミン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAcに単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜50-60%）。
【０４９４】
1-(4-ブロモフェニル)-2-(｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝アミノ)エタノン（2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた （収率40〜50%）。
【０４９５】
N-(3-｛4-[4-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル]フェノキシ｝プロピル)-N,N-ジエチルアミン（0.07mmol）をピリジン（1mL）に溶かした溶液に、銅粉末（0.14mmol）を加えた後、炭酸カリウム（0.35mmol）および1,1’-ビフェニル-4-オール（0.14mmol）を加えた。混合物を110℃で一晩加熱した後、H2O（2mL）で希釈し、EtOAc（3×2mL）で抽出した。混合物である有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して油状にし、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が1〜6% MeOH/DCMから得られた。（収量11mg）。
MS m/z 518 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.83-7.79（m, 3H）、7.59-7.57（m, 4H）、7.45-7.43（m, 4H）、7.42-7.34（m, 4H）、7.11（d, 2H）、7.05（d, 3H）、4.10（t, 2H）、2.80-2-60（m, 6H）、2.00-2.10（m, 2H）、1.30（t, 3H）、1.10（t, 3H）ppm。
【０４９６】
実施例432
ジエチル-[3-(4-｛4-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛4-[4-(3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
N-[3-(4-アミノフェノキシ)プロピル]-N,N-ジエチルアミン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜50-60%）。
【０４９７】
1-(4-ブロモフェニル)-2-(｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝アミノ)エタノン（2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた （収率40〜50%）。
【０４９８】
N-(3-｛4-[4-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル]フェノキシ｝プロピル)-N,N-ジエチルアミン（0.07mmol）をピリジン（1mL）に溶かした溶液に、銅粉末（0.14mmol）を加えた後、炭酸カリウム（0.35mmol）および3-(トリフルオロメチル)フェノール（0.14mmol）を加えた。混合物を110℃で一晩加熱した後、H2O（2mL）で希釈し、EtOAc（3×2mL）で抽出した。混合物である有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して油にしたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が1〜6% MeOH/DCM から得られた（収量10mg）。
MS m/z 510 (M+H)+
【０４９９】
実施例433
[3-(4-｛4-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N-[3-(4-アミノフェノキシ)プロピル]-N,N-ジエチルアミン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜50-60%）。
【０５００】
1-(4-ブロモフェニル)-2-(｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝アミノ)エタノン（2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収率40〜50%）。
【０５０１】
N-(3-｛4-[4-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル]フェノキシ｝プロピル)-N,N-ジエチルアミン（0.07mmol）をピリジン（1mL）に溶かした溶液に、銅粉末（0.14mmol）を加えた後、炭酸カリウム（0.35mmol）、および3,4-ジクロロフェノール（0.14mmol）を加えた。混合物を110℃で一晩加熱した後、H2O（2mL）で希釈し、EtOAc（3×2mL）で抽出した。混合物である有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して油状にし、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が1〜6% MeOH/DCMから得られた（収量15mg）。
MS m/z 510 (M+H)+
【０５０２】
実施例434
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-methoxy-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、この混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、これに飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
【０５０３】
前のステップのメシラート（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、それに4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱して（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却し、この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。この生成物をEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを（DCM中、MeOHを10%まで増加させながら）フラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。全収率は60%であった。
【０５０４】
4-メトキシフェノール（10mmol）を15mlの無水DMFに溶かし、炭酸カリウム（30mmol）を室温で攪拌しながら加えた。この混合物に4-フルオロニトロベンゼン（10mmol）を加えた後、還流させながら80℃で18時間加熱した。この反応を30mlの水および30mlの重炭酸ナトリウムで止め、EtOAc（3×50ml）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した後、溶媒を真空内で除去した。
【０５０５】
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）を、一般的手順Hに従い、EtOH（30mL）に溶かし、10% Pd/C（10mg）の存在下で、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(4-メトキシフェノキシ)アニリンを得たが、これをそれ以上精製することなく、別の物質に変換するためにそのまま使用した（収率80%）。
【０５０６】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５０７】
4-(4-メトキシフェノキシ)アニリン（1当量、2mmol）を無水DMF（6mL）に溶かした溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率52%）。
【０５０８】
上記において説明したアルキル化アニリン（1mmol）を無水DCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５０９】
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた （収量190mg）。
MS m/z 529 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.7（d, 2H）、7.2（d, 2H）、7.16（s, 1H）、6.8-7.1（m, 8H）、4.0（t, 2H）、3.8（s, 3H）、2.8-3.0（m, 8H）、2.6（m, 2H）、2.2（m, 2H）、1.6（m, 2H）、1.2（t, 6H）、0.8（t, 3H）ppm。
【０５１０】
実施例435
1-[2-(4-｛2-ブチル-1-[4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン
1-[2-(4-｛2-butyl-1-[4-(3-fluoro-4-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-piperazine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５１１】
4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アニリン（1.64mmol）を無水DMF（30mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量）を加えた後、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（2当量）を徐々に加えた。反応混合物をTLCおよびHPLCで表示される反応が完了するまで窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、5〜20% EtOAc/ヘキサンから得られた（収率〜50-60%）。
【０５１２】
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水THF（20mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、3.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCおよびHPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５１３】
上記において説明したアミド（1.0mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、5〜15 % EtOAc/ヘキサンから得られた（収率80%）。（MS：m/z 562 ( M+H)+）
【０５１４】
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物を水素雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製のフェノール（MS：m/z 472 (M+H)+）をさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５１５】
上記において得られたフェノール（0.16mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を何回かに分けて加えた。加えた後、4-(2-メタンスルホニルオキシ)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル （2.0mmol）を反応混合物に加えた。反応混合物を90℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却した後、Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋な生成物が5〜10% MeOH/DCMから得られた（収率〜45%）。
【０５１６】
この生成物をDCM（10mL）に溶かし、HCl（ジオキサン中4.0M、1.0mL）を加え、HPLCにより表示される反応が完了するまで連続して一晩攪拌した。EtOAc（40ml）を加えた後、重炭酸ナトリウム（飽和、15mL）を加えた。有機層をブライン（飽和食塩水）（10mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去すると、白色の固体として表題の化合物が得られた（収量37mg）。
MS m/z 584 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H）、7.20-7.35（m, 5H）、7.14（s, 1H）、7.08（d, 2H）、6.92（d, 2H）、4.05（t, 2H）、3.0（m, 4H）、2.8（t, 2H）、3.4（m, 6H）、1.6（m, 2H）、1.3（m, 3H）、0.9（t, 3H）ppm。
【０５１７】
実施例436
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジメチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-dimethyl-amine
4-アミノフェノール（4.8mmol）をMeOH（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、1-ブロモ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノン（4mmol）を室温で加えた。次に、結果として生じる混合物を加熱して45分還流させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。結果として生じる固体をEtOAc（30mL）に溶かし、H2O（2×20mL）およびブライン（飽和食塩水）（20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の1-(4-ヒドロキシフェニル)アミノ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノン得られたが、これをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５１８】
上記において得られたアミノアセトフェノン（3mmol）をギ酸（3mL）に溶かし、ギ酸アンモニウム（60mmol）を加えた。結果として生じる混合物を90℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業により生成物4-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝-1-[(4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収率〜50%）。
【０５１９】
上記において得られた生成物（0.5mmol）を無水THF（2mL）に溶かした溶液に、NaH（60%油分散液、1mmol）を0℃で加えた。結果としてできる混合物をN,N-ジメチルプロパノールのメシラート（0.6mmol）をTHF（1mL）に溶かした溶液に加えた。次に、反応混合物を70℃で一晩加熱した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた。
MS m/z 476 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.76（s, 1H）、7.73（d, 2H）、7.38（s, 1H）、7.31（d, 2H）、7.25（ABq, 4H）、6.99（d, 2H）、6.92（d, 2H,）、4.18（t, 2H）、4.05（t, 2H）、3.07（t, 2H）、2.49（t, 2H）、2.28（s, 6H）、1.99（q, 2H）ppm。
【０５２０】
実施例437
4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-1-｛4-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-フェニル｝-1H-イミダゾール
4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-1-｛4-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-phenyl｝-1H-imidazole
4-アミノフェノール（4.8mmol）をMeOH（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、1-ブロモ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノン（4mmol）を室温で加えた。次に、結果として生じる混合物を加熱して45分還流させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。結果として生じる固体をEtOAc（30mL）に溶かし、H2O（2×20mL）およびブライン（飽和食塩水）（20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の1-(4-ヒドロキシフェニル)アミノ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノンが得られ、これをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５２１】
上記において得られたアミノアセトフェノン（3mmol）をギ酸（3mL）に溶かし、ギ酸アンモニウム（60mmol）を加えた。結果として生じる混合物を90℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業により生成物4-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝-1-[(4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収率〜50%）。
【０５２２】
上記において得られた生成物（0.5mmol）を無水THF（2mL）に溶かした溶液に、NaH（60%油分散液、1mmol）を0℃で加えた。結果としての混合物を2-(N-メチルピロリジン-2-イル)エタノールのメシラート（0.6mmol）をTHF（1mL）に溶かした溶液に加えた。次に、反応混合物を70℃で一晩加熱した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量125mg）。
MS m/z 503 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.75（s, 1H）、7.72（d, 2H）、7.38（s, 1H）、7.31（d, 2H）、7.26（ABq, 4H）、6.95（d, 2H）、6.92（d, 2H）、4.17（t, 2H）、3.04（t, 2H）、2.90-2.50（m, 4H）、2.43（s, 3H）、2.30-1.50（m, 7H）ppm。
【０５２３】
実施例438
1-｛2-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-エチル｝-ピペラジン
1-｛2-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-ethyl｝-piperazine
4-アミノフェノール（4.8mmol）をMeOH（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、1-ブロモ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノン（4mmol）を室温で加えた。次に、結果として生じる混合物を加熱して45分還流させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。結果として生じる固体をEtOAc（30mL）に溶かし、H2O（2×20mL）およびブライン（飽和食塩水）（20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の1-(4-ヒドロキシフェニル)アミノ-4’-(4-クロロフェンエタノール)アセトフェノンが得られ、これをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５２４】
上記において得られたアミノアセトフェノン（3mmol）をギ酸（3mL）に溶かし、ギ酸アンモニウム（60mmol）を加えた。結果として生じる混合物を90℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業により生成物4-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝-1-[(4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜50%）。
【０５２５】
上記において得られた生成物（0.5mmol）を無水THF（2mL）に溶かした溶液に、NaH（60%油分散液、1mmol）を0℃で加えた。結果として生じる混合物を、1-(t-ブチルオキシカルボニル)-2-(2-ヒドロキシ)エチルピペラジンのメシラート（0.6mmol）をTHF（1mL）に溶かした溶液に加えた。次に、反応混合物を70℃で一晩加熱した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜50%）。
【０５２６】
上記において得られた生成物を4MのHClをジオキサン（1mL）に溶かしたもので処理し、結果として生じる混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、こうして得られた塩酸塩をジエチルエーテルで繰返し洗浄し、その後、真空内で乾燥させると所望の生成物が得られた。
MS m/z 503 (M+H)+
1H NMR (CD3OD)：δ 9.47（s, 1H）、8.28(s, 1H）、7.76（d, 2H）、7.72（d, 2H）、7.33（d, 2H）、7.29（s, 4H）、7.06（d, 2H）、4.58（broad t, 2H）、4.22（t, 2H）、3.83（broad t, 4H）、3.74（broad t, 6H）、3.06（t, 2H）ppm。
【０５２７】
実施例439
[3-(4-｛2-(3-シクロヘキシル-プロピル)-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(3-cyclohexyl-propyl)-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
【０５２８】
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（50mg）の存在下、TLCまたはLC-MSで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した（全収率：95%）。
【０５２９】
氷冷した3-ジエチルアミノプロパノール（63mmol）およびTEA（80mmol）を無水DCM（50mL）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（60mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製メシラートをDMF（100mL）に溶かした。4-ヒドロキシアセトフェノン（40mmol）および炭酸セシウム（100mmol）を加え、その混合物を90℃で18時間攪拌しながら加熱した（LC-MSでモニター）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出させて精製した（収率：75%）。
【０５３０】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4mmol）をMeOH（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（4.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０５３１】
4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリン（4.8mmo）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（12mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において得られた2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（〜4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を室温で窒素下にてLC-MSで表示される反応が完了するまで攪拌した（〜5時間）。反応を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で止めた後、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して精製した（収率：64%）。
【０５３２】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、6当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、4-塩化シクロヘキシルブタノイル（0.6mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
【０５３３】
上記において説明したアミド（〜0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で2〜5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して得られた。（全収率：60〜70%）（収量78mg）。
MS m/z 652 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.75-1.65（m, 15H）、1.07（t, 6H）、1.97（m, 2H）、2.62（q, 4H）、2.63-2.70（m, 4H）、4.02（t, 2H）、6.90（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.22 (br s, 1H）、7.23 (br d, 1H)、7.25（d, 1H）、7.31（d, 2H）、7.69（d, 2H）ppm。
【０５３４】
実施例440
ジエチル-(3-｛4-[1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-2-(3-フェノキシ-プロピル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-アミン
diethyl-(3-｛4-[1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-2-(3-phenoxy-propyl)-1H-imidazol-4-yl]-phenoxy｝-propyl)-amine
4-フルオロニトロベンゼン（20mmol）、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール（22mmol）をDMF（50mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（60mmol）を加え、その反応混合物を一般的手順L1に従い、90℃で5時間（TLCでモニター）で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（60mL）に注いだ。結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×40mL）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそれ以上の精製をせずそのまま使用した。
【０５３５】
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（50mg）の存在下、TLCまたはLC-MSで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した（全収率：95%）。
【０５３６】
氷冷した3-ジエチルアミノプロパノール（63mmol）およびTEA（80mmol）を無水DCM（50mL）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（60mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製メシラートをDMF（100mL）に溶かした。4-ヒドロキシアセトフェノン（40mmol）および炭酸セシウム（100mmol）を加え、その混合物を90℃で18時間攪拌しながら加熱した（LC-MSでモニター）。室温まで冷却した後、反応を冷H2O（100mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×60ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、粗製の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出させて精製した（収率：75%）。
【０５３７】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4mmol）をMeOH（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（4.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０５３８】
4-(4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチル-フェノキシ)アニリン（4.8mmo）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（12mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において得られた2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（〜4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を室温で窒素下にてLC-MSで表示される反応が完了するまで攪拌した（〜5時間）。反応を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）で止めた後、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して精製した（収率：64%）。
【０５３９】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、6当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、4-塩化フェノキシブタノイル（0.6mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
【０５４０】
上記において説明したアミド（〜0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で2〜5時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出して得られた（収量73mg）。
MS m/z 662 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.06（t, 6H）、1.97（m, 2H）、2.24（m, 2H）、2.60（q, 4H）、2.67（t, 2H）、2.88（t, 2H）、3.99（t, 2H）、4.03（t, 2H）、6.80（d, 2H）、6.90-7.25（m, 8H）、7.01（d, 2H）、7.15（s, 1H）、7.28（d, 1H）、7.70（d, 2H）ppm。
【０５４１】
実施例441
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-methyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０５４２】
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０５４３】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去し、所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
【０５４４】
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
【０５４５】
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０５４６】
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化アセチル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５４７】
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：250mg）。
MS m/z 519 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.67（d, 2H）、7.22（d, 2H）、7.21（m, 5H）、6.96（d, 2H）、6.84（d, 2H）、4.17（t, 2H）、4.07（t, 2H）、3.06（t, 2H）、2.78（t, 2H）、2.74（m, 4H）、2.36（s, 3H）、2.06（m, 2H）、1.13（t, 6H）ppm。
【０５４８】
実施例442
3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-1-エチル-ピペリジン
3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-1-ethyl-piperidine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５４９】
4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アニリン（1.64mmol）を無水DMF（30mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2当量）を徐々に加えた。反応混合物をTLCおよびHPLCで表示される反応が完了するまで窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望のアルキル化アニリンが得られたが、これをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜20% EtOAc/ヘキサンを用いた溶出により得られた（収率〜50-60%）。
【０５５０】
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水THF（20mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、3.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCおよびHPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度に温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５５１】
上記において説明したアミド（1.0mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜15 % EtOAc/ヘキサンを用いた溶出により得られた（収率80%）。
【０５５２】
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順T2に従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物を、水素雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-(1-｛4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル｝-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノールをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５５３】
4-(1-｛4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル｝-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。次に、1-(メチルアミノ)ピペリジン-3-オールのメシラートを反応混合物に加え、これを、一般的手順T3に従い、90℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却した後、Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、5〜10% MeOH/DCMでのクロマトグラフィーによる溶出により得られた（収量52.0mg）。
MS m/z 583 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.7（m, 2H）、7.3（m, 3H）、7.24（m, 2H）、7.13（s, 1H）、7.07（d, 2H, J 8.8 Hz), 6.94（m, 2H）、0.9-4.4（m, 23 H）ppm。
【０５５４】
実施例443
ジエチル-[3-(4-｛1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-2-methyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム 4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（対応するアルコールを、カリウム t-ブトキシドをTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、溶媒を真空内で除去し、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると所望の1-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンが得られた。この粗生成物は、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０５５５】
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（10mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（10mg）の存在下でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]アニリンを得たが、これを別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０５５６】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム (8.0mmol)を加えた。N,N-ジエチアミノプロパノールのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物が2〜3% MeOH/DCMで得られた（収率50〜60%）。
【０５５７】
上記において説明した1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン(1mmol)を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、1.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５５８】
4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ アニリン（1.2当量、1.2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５５９】
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化アセチル（2当量、2.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を水で希釈し、その生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、粗製のアミドをシリカゲル クロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物が、3〜4% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率40〜45%）。
【０５６０】
上記において説明したアミド（0.5mmol）を酢酸（1mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：108mg）。
MS m/z 542 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.33（m, 5H）、7.18（s, 1H）、7.09（d, 2H）、6.91（d, 2H） 4.03（t, 2H）、2.63（m, 6H）、2.41（s, 3H）、2.01（m, 2H）、1.08（t, 6H）ppm。
【０５６１】
実施例444
(3-｛4-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[4-(4-benzyloxy-phenyl)-2-butyl-imidazol-1-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０５６２】
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(N,N-ジエチルアミノプロポキシ)アニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０５６３】
4’-ベンジルオキシアセトフェノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20mL）に注ぎ、生成物をEtOAc（2×20mL）で単離した。混合有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム（2×10mL）、水（2×10mL）およびブライン（飽和食塩水）（15mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のα-ブロモアセトフェノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用い溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
【０５６４】
4-(N,N-ジエチルアミノプロポキシ)アニリン（1.2当量、2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０５６５】
上記において説明したアルキル化アニリン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５６６】
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量179mg）。
MS m/z 512 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.15−7.50（m, 8H）、7.09（s, 1H）、6.96（m, 3H）、5.05（s, 2H）、4.12（t, 2H）、3.21（broad m, 2H）、3.15（q, 4H）、2.64（t, 2H） 2.38（broad m, 2H）、1.60（q, 2H）、1.41（t, 6H）、1.20−1.35（m, 2H）、0.81（t, 6H）ppm。
【０５６７】
実施例445
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(2,5-difluoro-benzyloxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、この混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
【０５６８】
前のステップのメシラート（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、それに4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱して（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却し、この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。この生成物をEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、生成物1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをフラッシュ クロマトグラフィーにより精製した（DCM中、MeOHを10%まで増加させながら）。全収率は60%であった。
【０５６９】
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム アルコキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（2,5-ジフルオロベンジルアルコールを、KOButをTHFに溶かした溶液1Mに加えることにより、生成することができる。）を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物は、精製せずにそのまま、またはシリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、別の物質に変換するために使用した。
【０５７０】
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をMeOH（6mL）に溶かし、10% Pd/C（10mg）の存在下でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)アニリンを得たが、これを、それ以上精製することなく、別の物質に変換するためにそのまま使用した（収率80%）。
【０５７１】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５７２】
4-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)アニリン（1当量、2mmol）を無水DMF（6mL）に溶かした溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率50%）。
【０５７３】
上記において説明したアルキル化アニリン（1mmol）を無水DCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５７４】
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20mmol、20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量208mg）。
MS m/z 549 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.68（d, 2H）、7.24（m, 5H）、7.13（s, 1H）、7.06（d, 2H）、6.89（d, 2H）、5.17（s, 2H）、4.02（t, 2H）、2.62-2.78（m, 8H）、1.98（m, 2H）、1.60（m, 2H）、1.27（m, 2H）、1.11（t, 6H）、0.82（t, 3H）ppm。
【０５７５】
実施例446
3-(S)-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシメチル)-1-エチル-ピペリジン
3-(S)-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxymethyl)-1-ethyl-piperidine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５７６】
4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アニリン（1.64mmol）を無水DMF（30mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量）を加えた後、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（2当量）を徐々に加えた。反応混合物をTLCおよびHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oに単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜20% EtOAc/ヘキサンを用いた溶出により得られた（収率〜50-60%）。
【０５７７】
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水THF（20mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、3.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCおよびHPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度に温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５７８】
上記において説明したアミド（1.0mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜15 % EtOAc/ヘキサンを用いた溶出により得られた（収率80%）。（MS  m/z 562 ( M+H)+）
【０５７９】
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順T2に従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物を、水素雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-(1-｛4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル｝-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノール（MS m/z 472 (M+H)+）をさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５８０】
4-(1-｛4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル｝-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。[(3S)-1-エチルピペリジン-3-イル]メタノールのメシラート（1.5から2.0当量）を反応混合物に加え、これを一般的手順T3に従い、90℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却した後、Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、5〜10% MeOH/DCMを用いたクロマトグラフィーによる溶出により得られた（収量50.0mg）。
MS m/z 597 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H）、7.20-7.35（m, 5H）、7.14（s, 1H）、7.08（d, 2H）、6.92（d, 2H）、4.05（m, 1H）、3.92（m, 2H）、2.60（m, 4H）、1.0-2.5（m, 18H）ppm。
【０５８１】
実施例447
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-(2,4,4-トリメチル-ペンチル)-イミダゾール-1-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-(2,4,4-trimethyl-pentyl)-imidazol-1-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０５８２】
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０５８３】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
【０５８４】
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用い溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
【０５８５】
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０５８６】
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、3,5,5-塩化トリメチルヘキサノイル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５８７】
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：296mg）。
MS m/z 617(M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.22（d, 2H）、7.21（m, 5H）、6.96（d, 2H）、6.88（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.07（t, 2H）、3.09（t, 2H）、2.88（d, 2H）、2.79（m, 6H）、2.05（m, 3H）、1.11（t, 6H）、0.97（d, 2H）、0.87（d, 3H）、0.78（s, 9H）ppm。
【０５８８】
実施例448
3-(R)-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシメチル)-1-エチル-ピペリジン
3-(R)-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxymethyl)-1-ethyl-piperidine
4-ベンジルオキシアセトフェノン（7.0mmol）を無水DCM（30.0mL）およびMeOH（5.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモアセトフェノンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５８９】
4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アニリン（1.64mmol）を無水DMF（30mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量）を加えた後、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（2当量）を徐々に加えた。反応混合物をTLCおよびHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oに単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜20% EtOAc/ヘキサンを用いた溶出により得られた（収率〜50-60%）。
【０５９０】
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水THF（20mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、3.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCおよびHPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度に温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５９１】
上記において説明したアミド（1.0mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が5〜15 % EtOAc/ヘキサンを用いた溶出により得られた（収率80%）。(MS m/z 562 ( M+H)+)
【０５９２】
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順T2に従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物を、水素雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-(1-｛4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル｝-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノール（MS：m/z 472 (M+H)+）をさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５９３】
4-(1-｛4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル｝-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。[(3R)-1-エチルピペリジン-3-イル]メタノールのメシラート（1.5〜2.0当量）を反応混合物に加え、これを一般的手順T3に従い、90℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却した後、Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、5〜10% MeOH/DCMを用いたクロマトグラフィーによる溶出により得られた（収量50.0mg）。
MS m/z 597 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H）、7.20-7.35（m, 5H）、7.14（s, 1H）、7.08（d, 2H,）, 6.92（d, 2H）、4.05（m, 1H）、3.92（m, 2H）、2.60（m, 4H）、1.0-2.5（m, 18H） ppm。
【０５９４】
実施例449
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(3-tert-ブチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(3-tert-butyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
【０５９５】
前のステップのメシラート（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、それに4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱して（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却し、この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。この生成物をEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、生成物1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを（DCM中、MeOHを10%まで増加させながら）フラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。全収率は60%であった。
【０５９６】
4-メトキシフェノール（10mmol）を15mlの無水DMFに溶かし、炭酸カリウム（30mmol）を室温で攪拌しながら加えた。この混合物に4-フルオロニトロベンゼン（10mmol）を加えた後、還流させながら80℃で18時間加熱した。この反応を30mlの水および30mlの重炭酸ナトリウムで止め、EtOAc（3×50ml）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した後、溶媒を真空内で除去した。
【０５９７】
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）を、一般的手順Hに従い、EtOH（30mL）に溶かし、10% Pd/C（10mg）の存在下でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(3-tert-ブチル-フェノキシ)アニリンを得たが、これを、それ以上精製することなく、別の物質に変換するためにそのまま使用した（収率80%）。
【０５９８】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０５９９】
4-(3-tert-ブチル-フェノキシ)アニリン（1当量、2mmol）を無水DMF（6mL）に溶かした溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率51%）。
【０６００】
上記において説明したアルキル化アニリン（1mmol）を無水DCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６０１】
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量177mg）。
MS m/z 555 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.7（d, 2H）、7.3（m, 4H）、7.1-7.2（m, 5H）、6.9（d, 2H）、4.0（t, 2H）、2.8-3.0（m, 8H）、2.0（m, 2H）、1.6（m, 2H）、1.4（m, 2H）、1.2（15H）、0.8（t, 3H）ppm。
【０６０２】
実施例450
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-メトキシメチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-methoxymethyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０６０３】
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０６０４】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
【０６０５】
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の 2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
【０６０６】
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０６０７】
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化メトキシアセチル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌しTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６０８】
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：265mg）。
MS m/z 549 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.72（d, 2H）、7.37（d, 2H）、7.48（m, 5H）、6.98（d, 2H）、6.85（d, 2H）、4.41（s, 2H）、4.18（t, 2H）、4.07（t, 2H）、3.45（s, 3H）、3.06（t, 2H）、2.86（m, 6H）、2.08（m, 2H）、1.17（t, 6H）ppm。
【０６０９】
実施例451
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-(1-エチル-プロピル)-イミダゾール-1-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-(1-ethyl-propyl)-imidazol-1-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０６１０】
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０６１１】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
【０６１２】
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
【０６１３】
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０６１４】
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、2-塩化エチルブチリル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌しTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６１５】
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：230mg）。
MS m/z 575 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.71（d, 2H）、7.27（m, 6H）、7.06（s, 1H）、6.95（d, 2H）、6.87（d, 2H）、4.09（t, 2H）、4.02（t, 2H）、3.07（t, 2H）、2.72（m, 6H）、2.49（m, 1H）、2.06（m, 2H）、1.82（m, 2H）、1.68（m, 2H）、1.08（t, 6H）、0.96（t, 3H）、0.88（t, 3H）ppm。
【０６１６】
実施例452
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-(3-フェノキシ-プロピル)-イミダゾール-1-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-(3-phenoxy-propyl)-imidazol-1-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０６１７】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
【０６１８】
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
【０６１９】
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０６２０】
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、4-塩化フェノキシブチリルブチリル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６２１】
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：250mg）。
MS m/z 638 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.23-7.25（m, 8H）、7.12（s, 1H）、6.92 (m 5H)、6.81（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.09（t, 2H）、3.95（t, 2H）、3.07（t, 2H）、2.85（m, 8H）、2.22（m, 2H）、2.05（m, 2H）、1.20（t, 6H）ppm。
【０６２２】
実施例453
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-(1-プロピル-ブチル)-イミダゾール-1-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-(1-propyl-butyl)-imidazol-1-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０６２３】
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０６２４】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
【０６２５】
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用い溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
【０６２６】
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０６２７】
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、2-N-プロピル-N-バレリル クロリド（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６２８】
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：288mg）。
MS m/z 602 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.23-7.25（m, 6H）、7.04（s, 1H）、6.97（d, 2H）、6.87（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.09（t, 2H）、3.06（t, 2H）、2.87（m, 6H）、2.63（m, 1H）、2.13（m, 2H）、1.81（m, 2H）、1.54（m, 2H）、1.17（t, 10H）、0.89（t, 6H）ppm。
【０６２９】
実施例454
｛3-[4-(2-(4-クロロ-フェノキシメチル)-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(2-(4-chloro-phenoxymethyl)-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０６３０】
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０６３１】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して、所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
【０６３２】
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
【０６３３】
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０６３４】
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、4-クロロフェノキシアセチル クロリド（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６３５】
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：250mg）。
MS m/z 644 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.72（d, 2H）、7.36（d, 2H）、7.23-7.25（m, 4H）、7.23（m, 4H）、6.91（m, 5H）、4.95（s, 2H）、4.17（t, 2H）、4.05（t, 2H）、3.07（m, 8H）、2.21（m, 2H）、1.27（t, 6H）ppm。
【０６３６】
実施例455
｛3-[4-(2-ベンジルオキシメチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(2-benzyloxymethyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０６３７】
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０６３８】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
【０６３９】
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
【０６４０】
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０６４１】
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化ベンジルオキシアセチル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６４２】
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：350mg）。
MS m/z 624 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.71（d, 2H）、7.68（d, 2H）、7.31（m, 7H）、7.25（d, 2H）、7.21（s, 1H）、6.94（d, 2H）、6.89（d, 2H）、4.58（s, 2H）、4.49（s, 2H）、4.15（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.11（t, 2H）、2.89（m, 6H）、2.18（m, 2H）、1.35（t, 6H）ppm。
【０６４３】
実施例456
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-5-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-isobutyl-5-methyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]フェニル｝-プロパン-1-オン（1.0mmol）をジオキサン（10.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100 ml）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモケトンをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６４４】
上記のα-ブロモケトン（1.0当量）、N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量）、およびDIEA（1.5当量）を無水DMF（10mL）に溶かした溶液を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜55%）。
【０６４５】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.55mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６４６】
上記において説明したアミド（0.55mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業により生成物イミダゾールが得られた（収量190mg）。
MS m/z 574 (M+H)+
【０６４７】
実施例457
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-5-プロピル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-isobutyl-5-propyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]フェニル｝-ペンタン-1-オン（1.0mmol）をジオキサン（10.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６４８】
上記のα-ブロモフェノン（1.0当量）、N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量）、およびDIEA（1.5当量）を無水DMF（10mL）に溶かした溶液を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜5% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜50%）。
【０６４９】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.48mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、DMAP（0.25当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６５０】
上記において説明したアミド（0.48mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業により生成物イミダゾールが得られた（収量180mg）。
MS m/z 602 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.58（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.21（d, 2H）、7.11（d, 2H）、6.98（d, 2H）、6.91（d, 2H）、4.17（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.07（t, 2H）、2.6（t, 2H）、2.57（q, 6H）、2.47（t, 4H）、2.36（d, 2H）、2.0（m, 3H）、1.3（m, 2H）、1.05（t, 6H）、0.82（d, 6H）、0.72（t, 3, H）ppm。
【０６５１】
実施例458
｛3-[4-(5-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(5-butyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-isobutyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]フェニル｝-ヘキサン-1-オン（0.785mmol）をジオキサン（10.0mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（1.1当量）を加えた。反応混合物を、TLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×50ml）、ブライン（飽和食塩水）（30ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、白色の固体を得た。α-ブロモフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６５２】
上記のα-ブロモフェノン（1.0当量）、N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量）、およびDIEA（1.5当量）を無水DMF（10mL）に溶かした溶液を、窒素下にて室温で24時間攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜47%）。
【０６５３】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.31mmol）を無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、DMAP（0.25当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６５４】
上記において説明したアミド（0.31mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcによる通常の抽出作業により生成物イミダゾールが得られた（収量108mg）。
MS m/z 616 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.6（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.21（d, 2H）、7.11（d, 2H）、7.00（d, 2H）、6.90（d, 2H）、4.18（t, 2H）、4.08（t, 2H,3.06（t, 2H）、2.45-2.65（m, 8H）、2.36（d, 2H）、2.0（m, 4H）、0.7-1.3（m, 18 H）ppm。
【０６５５】
実施例459
｛4-｛4-｛2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ｝-フェニル｝-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-MeOH
｛4-｛4-｛2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-1-[4-(3-diethylamino-propoxy)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl｝-MeOH
4-フルオロニトロベンゼン（2.0mmolを無水THF（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウムジエチルアミノプロポキシド（2.2mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。粗生成物を、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０６５６】
上記において得られたN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（2mmol）を、一般的手順Hに従い、MeOH（10mL）に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（10mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-アルコキシアニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０６５７】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（5mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（9.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（20ml）を用いて反応停止し、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）、水（2×10ml）、およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製アルキル化アセトフェノンを別の物質に変換するために使用した。
【０６５８】
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、その生成物をEtOAc（2×20ml）で単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×10ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。20〜30%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出させると、純粋な生成物が得られた（収率〜70-75%）。
【０６５９】
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.2当量、2mmol）無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（1.6mmol）を、一般的手順R2に従い徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０６６０】
上記において説明した1-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミノ]-エタノン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化ベンジルオキシアセチル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６６１】
上記において説明したアミド（1.6mmol）を酢酸（4mL）溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率30〜40%）。
【０６６２】
上記において説明した純粋なイミダゾール（0.48mmol）を攪拌した溶液に、6NのHClを加え、その反応混合物を一晩還流させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、3Nの水酸化ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られたが、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量：130mg）。
MS m/z 534 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.66（d, 2H）、7.41（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.22（m, 3H）、6.99（d, 2H）、6.89（d, 2H）、4.62（s, 2H）、4.17（t, 2H）、4.08（t, 2H）、3.07（t, 2H）、2.88（m, 6H）、2.18（m, 2H）、1.24（t, 6H）ppm。
【０６６３】
実施例460
ジエチル-[3-(4-｛2-イソブチル-4-[4-(4-フェノキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛2-isobutyl-4-[4-(4-phenoxy-benzyloxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜30%）。
【０６６４】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.88mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６６５】
上記において説明したアミド（0.88mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業により環化生成物（粗製〜80%）が得られ、これを精製せずに次の物質に変換するために利用した。
【０６６６】
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、Pd/C（100mg）を加え、一般的手順T2に従い、不均一の混合物をH2雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノールを精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６６７】
上記において得られた4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。(4-フェノキシフェニル)メタノールのメシラート（1.1当量）を反応混合物に加え、これを一般的手順T3に従い、室温で一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、5〜10% MeOH/DCMでのクロマトグラフィーによる溶出により得られた（収量70.0mg）。
MS m/z 604 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H) 6.9-7.4（m, 16H）、5.0（s, 2H）、4.1（t, 2H）、3.0（m, 6H）、2.52 (d)、2.26（m, 2H）、2.01（m, 1H）、1.31（t, 6H）、0.84（d, 6H）ppm。
【０６６８】
実施例461
[3-(4-｛4-[4-(4-ベンジルオキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(4-benzyloxy-benzyloxy)-phenyl]-2-isobutyl-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜30%）。
【０６６９】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.88mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６７０】
上記において説明したアミド（0.88mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業により環化生成物（粗製〜80%）が得られたが、これを精製せずに次の物質にするために利用した。
【０６７１】
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、Pd/C（100mg）を加え、一般的手順T2に従い、不均一の混合物をH2雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノールを精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６７２】
4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。[4-(ベンジルオキシ)フェニル]メタノールのメシラート（1.1当量）を反応混合物に加え、一般的手順T3に従い、室温で一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、5〜10% MeOH/DCMを用いたクロマトグラフィーにより得られた（収量70.0mg）。
MS m/z 618 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.70（d, 2H）、7.3-7.45（m, 7H）、7.21（d, 2H）、7.1（s, 1H）、6.9（m, 6H）、5.07（s, 2H）、5.00（s, 2H）、4.1（t, 2H）、3.0（m, 6H）、2.52（d, 2H）、2.26（m, 2H）、2.01（m, 1H）、1.31（t, 6H）、0.84（d, 6H）ppm。
【０６７３】
実施例462
[3-(4-｛4-[4-(2-ベンゼンスルホニルメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(2-benzenesulfonylmethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-isobutyl-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収率〜30%）。
【０６７４】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.88mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６７５】
上記において説明したアミド（0.88mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業により環化生成物（粗製〜80%）が得られたが、これを精製せずに次の物質に変換するために利用した。
【０６７６】
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、Pd/C（100mg）を加え、一般的手順T2に従い、不均一の混合物をH2雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノールを精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６７７】
4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。｛2-[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル｝メタノールのメシラート（1.1当量）を反応混合物に加え、一般的手順T3に従い、室温で一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、5〜10% MeOH/DCMを用いたクロマトグラフィーにより得られた（収量77mg）。
MS m/z 666 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.6-7.73（m, 6), 7.3-7.5（m, 4H）、7.20（d, 2H）、7.1（m, 2H）、6.97（d, 2H）、6.9（d, 2H）、4.93（s, 2H）、4.5（s, 2H）、4.07（t, 2H）、2.6（t, 2H）、2.63（q, 4H）、2.53（d, 2H）、2.01（m, 3H）、1.08（t, 6H）、0.85（d, 6H）ppm。
【０６７８】
実施例463
ジエチル-[3-(4-｛2-イソブチル-4-[4-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-アミン
diethyl-[3-(4-｛2-isobutyl-4-[4-(3,4,5-trimethoxy-benzyloxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜30%）。
【０６７９】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.88mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６８０】
上記において説明したアミド（0.88mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業により環化生成物（粗製〜80%）が得られ、これを精製せずに次の物質に変換するために利用した。
【０６８１】
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、Pd/C（100mg）を加え、一般的手順T2に従い、不均一の混合物をH2雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノールを精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６８２】
4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノールのメシラート（1.1当量）を反応混合物に加え、一般的手順T3に従い、室温で一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、5〜10% MeOH/DCMを用いたクロマトグラフィーにより得られた（収量66mg）。
MS m/z 602 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.71（d, 2H）、7.21（d, 2H）、6.97（m, 4H）、6.66（s, 1H）、5（s, 2H）、4.1（t, 2H）、3.86（s, 6H）、3.82（s, 3H）、3.0（m, 6H）、2.51（d, 2H）、2.25（m, 2 H）、2.01（m, 1H）、1.3（t, 6H）、0.84（d, 6H）ppm。
【０６８３】
実施例464
[3-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニルから調製したメシラート（76mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
【０６８４】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5.2mmol）を無水MeOH（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、6.2mmol）を少量ずつ徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６８５】
4-アミノ-4’-クロロジフェニル エーテル（1.2当量、6.2mmol）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量 16mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEtOAcで抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜22%）。
【０６８６】
上記において説明したアルキル化4-アミノ-4’-クロロジフェニル エーテル（0.4mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、1.2mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（3当量、1.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６８７】
上記において得られた2-[4-(4-クロロフェノキシ)-フェニルアミノ]-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（0.4mmol）を酢酸（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（8mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この内容物をEtOAc（2×15mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量117mg）。
MS m/z 532 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.63（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.21（d, 2H）、7.06（s, 1H）、7.01（d, 2H）、6.98（d, 2H）、6.83（d, 2H）、3.99（t, 2H）、2.79（t, 2H）、2.72（q, 4H）、2.49（d, 2H）、2.30-1.90（m, 3H）、1.10（t, 6H）、0.80（d, 6H）ppm。
【０６８８】
実施例465
[3-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-(2-シクロペンチル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-2-(2-cyclopentyl-ethyl)-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
【０６８９】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5.2mmol）を無水MeOH（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、6.2）を、一般的手順R1に従い、少量ずつ徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６９０】
4-アミノ-4’-クロロジフェニル エーテル（1.2当量、6.2mmol）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、16mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEtOAcで抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率~22%）。
【０６９１】
上記において説明したアルキル化4-アミノ-4’-クロロジフェニル エーテル（0.4mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、1.2mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、3-塩化シクロペンチルプロピオニル（3当量、1.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６９２】
上記において得られた2-[4-(4-クロロフェノキシ)-フェニルアミノ]-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（0.4mmol）を酢酸（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（8mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この内容物をEtOAc（2×15mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量180mg）。
MS m/z 572 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.35（d, 2H）、7.29（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.08（d, 2H）、7.02（d, 2H）、6.89（d, 2H）、4.05（t, 2H）、2.95（t, 2H）、2.85（q, 4H）、2.71-2.65（m, 2H）、2.19-2.12（m, 3H）、1.72-1.61（m, 4H）、1.59-1.42（m, 4H）、1.21（t, 6H）、1.01（m, 2H）ppm。
【０６９３】
実施例466
[3-(4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-フェネチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-2-phenethyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
【０６９４】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5.2mmol）を無水MeOH（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、6.2）を、一般的手順R1に従い、少量ずつ徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６９５】
4-アミノ-4’-クロロジフェニル エーテル（1.2当量、6.2mmol）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、16mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEtOAcで抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた。（収率〜22%）。
【０６９６】
上記において説明したアルキル化4-クロロアルコキシアニリン（0.4mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、1.2mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化ヒドロシンナモイル（3当量、1.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０６９７】
上記において得られた2-[4-(4-クロロフェノキシ)-フェニルアミノ]-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（〜0.4mmol）を酢酸（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（8mmol）一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この内容物をEtOAc（2×15mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た、粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜4% MeOH/DCM）（収量50mg）。
MS m/z 580 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 8.41（m, 2H）、7.92（m, 2H）、7.62（d, 2H,7.33（d, 2H）、7.25-7.21（m, 2H）、7.13-7.08（m, 1H）、7.04（s, 1H）、6.98（m, 2H）、6.92（m, 2H）、6.75（m, 2H）、4.05（t, 2H）、3.31（m, 2H）、3.26-3.05（m, 6H）、2.35（m, 2H）、1.40（t, 6H）、1.21（m, 2H）ppm。
【０６９８】
実施例467
[3-(4-｛2-(4-tert-ブチル-フェノキシメチル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(4-tert-butyl-phenoxymethyl)-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、これに飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
【０６９９】
前のステップのメシラート（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、それに4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱して（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却した。この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。この生成物をEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、生成物1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを（DCM中、MeOHを10%まで増加させながら）フラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。全収率は60%であった。
【０７００】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5mmol）を無水MeOH（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７０１】
4-クロロフェノキシ アニリン（1当量、5mmol）を無水DMF（10mL）に溶かした溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量、15mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（5mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率52%）。
【０７０２】
上記において説明した2-[4-(4-クロロフェノキシ)-フェニルアミノ]-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（2mmol）を無水DCM（5mL）に溶かした溶液に、PS-カルボドイミド（2当量、4mmol）および4-t-ブチルフェノキシ-酢酸（3mmol）を加えた。反応混合物を一晩振盪させ、翌日ろ過して、所望のアミドを得た。粗製のアミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７０３】
上記において説明したアミド（2mmol）を酢酸（8mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量255mg）。
MS m/z 638 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.72（d, 2H）、7.44（d, 2H）、7.28-7.35（m, 5H）、6.8-7.1（m, 8H）、5.01（s, 2H）、4.06（t, 2H）、3.13-3.24（m, 6H）、2.28（m, 2H）、1.23-1.38（m, 15H）ppm。
【０７０４】
実施例468
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(2,4-dichloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、2,4-ジクロロフェノール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O（100ml）に注ぎ、EtOAc（2×50ml）で抽出し、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50 ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７０５】
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順Iに従い、SnCl2.2H2O（50mmol）で処理した。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、還流させながら加熱した。溶媒を真空内で除去して、残留物を4.0NのNaOH水溶液でpH〜8になるまで処理した。残留物をEtOAc（2×50ml）で抽出し、1.0NのNaOH水溶液（50mL）、ブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)アニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０７０６】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
【０７０７】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4.4mmol）を無水MeOH（10mL）に0℃溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、5.3mmol）を、一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７０８】
上記において説明した4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)アニリン（1.2当量、5.2mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、15mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4.4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた。（収率〜5%）。
【０７０９】
上記において説明したアルキル化4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)アニリン（0.2mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、0.6mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、0.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７１０】
上記において得られたN-アルキル化アニリド（0.2mmol）を酢酸（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（6mmol）一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この内容物をEtOAc（2×15mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）。
MS m/z 566 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.96（s, 1H）、7.87（m, 2H）、7.64（d, 2H）、7.42（m, 2H）、7.30（d, 2H）、7.15（s, 1H）、6.94-6.84（m, 2H）、4.12（m, 2H）、3.71-3.42（m, 6H）、3.14（m, 2H）、2.29（t, 2H）、1.59-1.50（m, 2H）、1.41-1.32（m, 2H）、1.31（t, 6H）、0.85（m, 3H）ppm。
【０７１１】
実施例469
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-5-methyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-プロパン-1-オン(1.08mmol）を無水MeOH（15mL）に溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.6当量）を一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を還流させながら一晩加熱した。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製のα-ブロモフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７１２】
上記のα-ブロモケトン（1.0当量）、4-(4-クロロ-フェノキシ)-アニリン（1.0当量）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（1.0当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて90℃で、HPLCにより表示される反応が完了するまで攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、Et2O（100mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム（10%、30ml）、H2O（2×30mL）、ブライン（飽和食塩水）（30mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、粗製の油が得られた。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜20%）。
【０７１３】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水THF（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、DMAP（0.3当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７１４】
上記において説明したアミド（0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量66mg）。
MS m/z 546 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.59（d, 2H）、7.35（d, 2H）、7.19（d, 2H）、7.08（d, 2H）、7.03（d, 2H）、6.93（d, 2H）、4.02（t, 2H）、2.51-2.64（m, 8H）、2.13（s, 3H）、1.94（m, 2H）、1.58（m, 2H）、1.27（m, 2H）、1.04（t, 6H）、0.82（t, 3H）ppm。
【０７１５】
実施例470
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-5-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-5-propyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-ペンタン-1-オン（1.08mmol）を無水MeOH（15mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.6当量）を加えた。反応混合物を還流させながら一晩加熱した。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製のα-ブロモフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７１６】
上記のα-ブロモケトン（1.0当量）、4-(4-クロロ-フェノキシ)-アニリン（1.0当量）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（1.0当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて90℃で、HPLCにより表示される反応が完了するまで攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、Et2O（100mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム（10%、30ml）、H2O（2×30mL）、ブライン（飽和食塩水）（30mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、粗製の油状物質が得られた。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜20%）。
【０７１７】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水THF（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、DMAP（0.3当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７１８】
上記において説明したアミド（0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量73mg）。
MS m/z 574 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.50（d, 2H）、7.34（d, 2H）、7.20（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.02（d, 2H）、6.87（d, 2H）、4.07（t, 2H）、3.1-3.2（m, 6H）、2.40-2.6（m, 4H）、2.2（m, 2H）、1.2-1.4（m, 12H）、0.79（t, 3H）、0.72（t, 3H）ppm。
【０７１９】
実施例471
[3-(4-｛2,5-ジブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2,5-dibutyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-ヘキサナン-1-オン（1.08mmol）を無水MeOH（15mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.6当量）を加えた。反応混合物を還流させながら一晩加熱した。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製のα-ブロモフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７２０】
上記のα-ブロモケトン（1.0当量）、4-(4-クロロ-フェノキシ)-アニリン（1.0当量）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（1.0当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて90℃で、HPLCにより表示される反応が完了するまで攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、Et2O（100mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム（10%、30ml）、H2O（2×30mL）、ブライン（飽和食塩水）（30mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、粗製の油が得られた。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜20%）。
【０７２１】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水THF（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、DMAP（0.3当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７２２】
上記において説明したアミド（0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量67.0mg）。
MS m/z 588 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.54（d, 2H）、7.36（d, 2H）、7.24（d, 2H）、7.09（d, 2H）、7.03（d, 2H）、6.90（d, 2H）、4.07（t, 2H）、3.2-3.3（m, 6H）、2.45-2.6（m, 4H）、2.2（m, 2H）、1.1-1.6（m, 14H）、0.8（t, 3H）、0.70（t, 3H）ppm。
【０７２３】
実施例472
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-5-エチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-5-ethyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-ブタン-1-オン（1,08mmol）を無水MeOH（15mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.6当量）を加えた。反応混合物を還流させながら一晩加熱した。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製のα-ブロモフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７２４】
上記のα-ブロモケトン（1.0当量）、4-(4-クロロ-フェノキシ)-アニリン（1.0当量）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（1.0当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて90℃で、HPLCにより表示される反応が完了するまで攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、Et2O（100mL）で希釈し、重炭酸ナトリウム（10%、30ml）、H2O（2×30mL）、ブライン（飽和食塩水）（30mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、粗製の油状物質が得られた。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜20%）。
【０７２５】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.2mmol）を無水THF（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、DMAP（0.3当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCにより表示される反応が完了するまで、周囲温度に温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７２６】
上記において説明したアミド（0.2mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMを用いた溶出により得られた（収量70mg）。
MS m/z 560 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.58（d, 2H）、7.36（d, 2H）、7.22（d, 2H）、7.09（d, 2H）、7.04（d, 2H）、6.93（d, 2H）、4.03（t, 2H）、2.56（m, 10H）、1.94（m, 2H）、1.59（m, 2H）、1.27（m, 2H）、1.03（t, 6H,）、0.97（t, 3H）、0.82（t, 3H）ppm。
【０７２７】
実施例473
2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-4-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール
2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-4-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-1H-imidazole
NaH（3当量、6.0mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）を加えた。1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジンのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のアルキル化生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物が2〜3% MeOH/DCMで得られた。（収率50〜60%）
【０７２８】
上記において説明したアルコキシアセトフェノン（1mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、1.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度に次第に温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のα-ブロモアセトフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７２９】
4-クロロ-フェノキシ アニリン（1.2当量、1.2mmol）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、3.0mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（1.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７３０】
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（2当量、2.0mmol）に徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で攪拌し、反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を水で希釈し、その生成物をDCM中で単離した。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドをシリカゲル クロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物が3〜4% MeOH/DCMから得られた（収率40〜45%）。
【０７３１】
上記において説明したアミド（0.5mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量：105mg）。
MS m/z 516 (M)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.34（d, 2H）、7.29（d, 2H）、7.09（s, 1H）、7.05（m, 4H）、6.95（d, 2H）、4.19（t, 2H）、3.05（t, 2H）、2.84（m, 4H）、2.77（t, 2H）、1.89（m, 4H）、1.65（m, 2H）、1.34（m, 2H）、0.85（t, 3H）ppm。
【０７３２】
実施例474
1-[2-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン
1-[2-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-piperidine
NaH（3当量、6.0mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）を加えた。1-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジンのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のアルキル化生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物が2〜3% MeOH/DCMで得られた。（収率50〜60%）
【０７３３】
上記において説明したアルコキシアセトフェノン（1mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、1.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のα-ブロモアセトフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７３４】
4-クロロ-フェノキシ アニリン（1.2当量、1.2mmol）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、3.0mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（1.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７３５】
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（2当量、2.0mmol）に徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を水で希釈し、その生成物をDCM中で単離した。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドをシリカゲル クロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物が3〜4% MeOH/DCMから得られた（収率40〜45%）。
【０７３６】
上記において説明したアミド（0.5mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量：92mg）。
MS m/z 530 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.49（d, 2H）、7.34（d, 2H）、7.15（d, 2H）、6.97（s, 1H）、6.93（m, 4H）、6.84（d, 2H）、4.18（t, 2H）、3.33（m, 4H）、2.81（t, 2H）、2.68（t, 2H）、1.67（m, 2H）、1.55（m, 2H）、1.37（m, 2H）、1.02（m, 4H）、0.65（t, 3H）ppm。
【０７３７】
実施例475
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-2,2-ジメチル-プロピル]-ジメチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-2,2-dimethyl-propyl]-dimethyl-amine
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（8.0mmol）を加えた。3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノールのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のアルキル化生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物が2〜3% MeOH/DCMで得られた。（収率50〜60%）
【０７３８】
上記において説明したアルコキシアセトフェノン（1mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、1.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理して、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のα-ブロモアセトフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７３９】
4-クロロ-フェノキシ アニリン（1.2当量、1.2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、3.0mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（1.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７４０】
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（2当量、2.0mmol）に徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を水で希釈し、その生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドをシリカゲル クロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物が3〜4% MeOH/DCMから得られた（収率40〜50%）。
【０７４１】
上記において説明したアミド（0.5mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量：105mg）。
MS m/z 532 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.69（d, 2H）、7.34（d, 2H）、7.29（d, 2H）、7.09（s, 1H）、7.06（d, 2H）、7.02（d, 2H）、6.93（d, 2H）、3.75（s, 2H）、2.68（t, 2H）、2.42（s, 2H）、2.35（s, 6H）、1.65（m, 2H）、1.29（m, 2H）、1.05（s, 6H）、0.85（t, 3H）ppm。
【０７４２】
実施例476
[2-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-エチル]-ジイソプロピル-アミン
[2-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-ethyl]-diisopropyl-amine
4’-ヒドロキシアセトフェノン（2.2mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（8.0mmol）を加えた。2-(ジイソプロピルアミノ)エタノールのメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（2.0mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（2×15ml）、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のアルキル化生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物が2〜3% MeOH/DCMで得られた。（収率50〜60%）
【０７４３】
上記において説明したアルコキシアセトフェノン（1mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、1.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理して、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層を水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のα-ブロモアセトフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７４４】
4-クロロ-フェノキシ アニリン（1.2当量、1.2mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、3.0mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（1.0mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７４５】
上記において説明したアルキル化アニリン（1.0mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（2当量、2.0mmol）に徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を水で希釈し、その生成物をDCM中で単離した。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドをシリカゲル クロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物が3〜4% MeOH/DCMから得られた（収率40〜50%）。
【０７４６】
上記において説明したアミド（0.5mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた。
MS m/z 546 (M+H)+
【０７４７】
実施例477
[3-(4-｛4-[4-(アダマンタン-1-イルメトキシ)-フェニル]-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(adamantan-1-ylmethoxy)-phenyl]-2-isobutyl-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜30%）。
【０７４８】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.88mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度に温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７４９】
上記において説明したアミド（0.88mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業により環化生成物（粗製〜80%）が得られ、これを精製せずに次の物質に変換するために利用した。
【０７５０】
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、Pd/C（100mg）を加え、一般的手順T2に従い、不均一の混合物をH2雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノールを精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７５１】
4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノール（1.0当量）を無水DMF (5.0mL)に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。加えた後、1-アダマンチルメタノールのメシラート（1.1当量）を反応混合物に加え、一般的手順T3に従い、室温で一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加え、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、クロマトグラフィーにより5〜10% MeOH/DCMで得られた（収量60mg）。
MS m/z 570 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.68（d, 2H）、7.20（d, 2H）、7.09（s, 1H）、6.97（d, 2H）、6.90（d, 2H）、4.06（t, 2H）、3.5（s, 2H）、2.6（t, 2H）、2.58（q, 4H）、2.52（d）、1.6-2.1（m, 18H）、1.05（t, 6H）、0.85（d, 6H）ppm。
【０７５２】
実施例478
｛3-[4-(4-｛4-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-イソオキサゾール-5-イルメチルオキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-プロピル｝-ジエチル-アミン
｛3-[4-(4-｛4-[3-(2,6-dichloro-phenyl)-4-methyl-isoxazol-5-ylmethyloxy]-phenyl｝-2-isobutyl-imidazol-1-yl)-phenoxy]-propyl｝-diethyl-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜30%）。
【０７５３】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.88mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７５４】
上記において説明したアミド（0.88mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業により環化生成物（粗製〜80%）が得られ、これを精製せずに次の物質に変換するために利用した。
【０７５５】
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、Pd/C（100mg）を加え、一般的手順T2に従い、不均一の混合物をH2雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノールを精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７５６】
上記において得られた4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を何回かに分けて加えた。加えた後、必要なハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（1.1当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加え、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋な生成物が5〜10% MeOH/DCMから得られた（収量57mg）。
MS m/z 661 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.65（d, 2H）、7.2-7.44（m, 5H）、7.08（s, 1H）、6.96（d, 2H）、0.677（d, 2H）、4.74（s, 2H）、4.13（t, 2H）、2.9-3.15（m, 6 H）、2.6（s, 3H）、2.51（d, 2H）、2.3（m, 3H）、1.35（t, 6H）、0.83（t, 6H）ppm。
【０７５７】
実施例479
[3-(4-｛4-[4-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-フェニル]-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(4-bromo-benzyloxy)-phenyl]-2-isobutyl-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜30%）。
【０７５８】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.88mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度に温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７５９】
上記において説明したアミド（0.88mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業により環化生成物（粗製〜80%）が得られ、これを精製せずに次の物質に変換するために利用した。
【０７６０】
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順T2に従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物をH2雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノールを精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７６１】
4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。(4-ブロモフェニル)メタノールのメシラート（1.1当量）を反応混合物に加え、一般的手順T3に従い、室温で一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加え、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、クロマトグラフィーにより5〜10% MeOH/DCMで得られた（収量95mg）。
MS m/z 591 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.7（d, 2H）、7.5（d, 2H）、7.32（d, 2H）、7.21（d, 2H）、7.11（s, 1H）、6.96（m, 4H）、5.03（s, 2H）、4.07（t, 2H）、2.5-2.8（m, 8H）、2.0（m, 3H）、1.07（t, 6H）、0.84（d, 6H）ppm。
【０７６２】
実施例480
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(6-methoxy-naphthalen-2-yloxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、6-メトキシ-2-ナフトール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O（100mL）に注ぎ、EtOAc（2×50ml）で抽出し、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７６３】
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をEtOAc（50mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C (360mg）の存在下、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)アニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０７６４】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
【０７６５】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4.6mmol）を無水MeOH（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、5.5mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７６６】
4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)アニリン（5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（15mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、それ以上の精製はせずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７６７】
上記において説明したアルキル化4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)アニリン（4.6mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、15mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、15mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７６８】
上記において得られたN-アルキル化アニリド（〜4.6mmol）を酢酸（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（92mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。内容物をEtOAc（2×40mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2x40mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量500mg）。
MS m/z 578 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 8.51（d, 1H）、8.42（m, 1H）、8.31（d, 1H）、7.75（m, 2H）、7.62（m, 2H) 7.37（s, 1H）、7.23（m, 2H）、7.12（m, 2H）、7.08（s, 1H）、6.97-6.79（m, 2H）、3.98（t, 2H）、3.41（s, 3H）、3.23-3.05（m, 6H）、2.75（m, 2H）、2.45（m, 2H）、1.75-1.48（m, 4H）、1.37（t, 6H）、0.80（m, 3H）ppm。
【０７６９】
実施例481
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(naphthalen-2-yloxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、2-ナフトール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O（100mL）に注ぎ、EtOAc（2×50ml）で抽出し、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７７０】
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をEtOH（50mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（300mg）の存在下でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(ナフタレン-2-イルオキシ)アニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０７７１】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
【０７７２】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4.6mmol）を無水MeOH（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、5.5mmol）を一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７７３】
4-(ナフタレン-2-イルオキシ)アニリン（1.2当量、5mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、15mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、それ以上の精製はせずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７７４】
上記において説明したアルキル化4-(ナフタレン-2-イルオキシ)アニリン（4.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、15mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、15mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７７５】
上記において得られたN-アルキル化アニリド（〜4.6mmol）を酢酸（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（92mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。内容物をEtOAc（2×50ml）で抽出した。混合有機層をH2O（50mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量170mg）。
MS m/z 548 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.91（t, 1H）、7.84（t, 1H）、7.77（m, 1H）、7.71（m, 2H) 7.56-7.42（m, 4H）、7.32（m, 2H）、7.18（s, 1H）、7.16-7.03（m, 2H）、7.00-6.86（m, 2H）、4.02（t, 2H）、3.00-2.76（m, 6H）、2.70（m, 2H）、2.12（m, 2H）、1.44-1.28（m, 4H）、1.23（t, 6H）、0.93（m, 3H）ppm。
【０７７６】
実施例482
2-ブチル-4-[4-(4-エチル-ヘキシルオキシ)-フェニル]-1-[4-(4-メトキシ-ナフタレン-1yl-オキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール
2-butyl-4-[4-(4-ethyl-hexyloxy)-phenyl]-1-[4-(4-methoxy-naphthalen-1yl-oxy)-phenyl]-1H-imidazole
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、4-メトキシ-1-ナフトール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O（100mL）に注ぎ、EtOAc（2×50ml）で抽出し、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(4-メトキシナフタレン-1-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７７７】
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をEtOAc（50mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C (360mg）の存在下、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イルオキシ)アニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０７７８】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム (153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
【０７７９】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.3mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.7mmol）を一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７８０】
4-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イルオキシ)アニリン（1.2当量、2.5mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、7.5mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０７８１】
上記において説明したアルキル化4-(4-メトキシナフタレン-1-イルオキシ)アニリン（2.3mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、7.5mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、7.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７８２】
上記において得られたN-アルキル化アニリド（2.3mmol）を酢酸（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（46mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。内容物をEtOAc（2×30mL）で抽出した。混合有機層をH2O（2×30mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量213mg）。
MS m/z 578 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 8.35（dd, 1H）、7.60（dd, 1H）、7.72（m, 2H）、7.55（m, 2H）、7.24（s, 1H）、7.23（m, 2H）、7.15（t, 1H）、7.04（m, 2H）、6.90（m, 2H）、6.80（d, 1H）、4.04（s, 3H）、3.95（t, 2H）、3.00-2.87（m, 6H）、2.67（t, 2H）、2.10（m, 2H）、1.65（m, 2H）、1.38（m, 2H）、1.21（t, 6H）、0.95（m, 3H）ppm。
【０７８３】
実施例483
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(dibenzofuran-2-yloxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、2-ヒドロキシジベンゾフラン（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O（100mL）に注ぎ、EtOAc（2×50ml）で抽出し、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７８４】
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をEtOAc（50mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C (360mg）の存在下、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)アニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０７８５】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム (153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
【０７８６】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.3mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.7mmol）を、一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７８７】
4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)アニリン（1.2当量、2.5mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、7.5mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０７８８】
上記において説明したアルキル化4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシ)アニリン（〜2.3mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、7.5mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、7.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７８９】
上記において得られたN-アルキル化アニリド（2.3mmol）を酢酸（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（46mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。内容物をEtOAc（2×30mL）で抽出した。混合有機層をH2O（2×30mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量164mg）。
MS m/z 588 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.92（d, 1H）、7.71（m, 2H）、7.62（d, 2H）、7.51（t, 1H）、7.37（t, 1H）、7.32-7.26（m, 3H）、7.23（m, 2H）、7.16（s, 1H）、7.13-7.09（m, 1H）、6.91（d, 2H）、4.08（t, 2H）、2.97-2.75（m, 6H）、2.69（t, 2H）、2.19（m, 2H）、1.69（m, 2H）、1.39-1.25（m, 2H）、1.29（t, 6H）、0.89（t, 3H）ppm。
【０７９０】
実施例484
6-(4-｛2-ブチル-4-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-ナフタレン-2-オール
6-(4-｛2-butyl-4-[4-(3-diethylamino-propoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-naphthalen-2-ol
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、6-メトキシ-2-ナフトール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O（100mL）に注ぎ、EtOAc（2×50ml）で抽出し、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(6-メトキシ-2-ナフタレン-2-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７９１】
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をEtOAc（50mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C (360mg）の存在下、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)アニリンを得たが、これをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０７９２】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム (153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
【０７９３】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4.6mmol）を無水MeOH（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、5.2mmol）を一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７９４】
4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)アニリン（5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（15mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（4.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、それ以上の精製はせずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７９５】
上記のとおり説明したアルキル化4-(6-メトキシ-2-ナフタレノキシ)アニリン（4.6mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、15mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、15mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０７９６】
上記において得られたN-アルキル化アニリド（〜4.6mmol）を酢酸（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（92mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。内容物をEtOAc（2×40mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2x40mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収率：19%）。
【０７９７】
前に説明したN-アリール イミダゾール（0.12mmol）を5mLの48% HBr水溶液に溶かし、HPLCによる反応が完了するまで90℃に36時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷した飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH 8になるまで処理した。この混合物をEtOAc（2×15mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、脱メチル化 N-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量20mg）。
MS m/z 564 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.62（d, 2H）、7.60（s, 1H）、7.58-7.54（m, 2H）、7.32（d, 1H）、7.18（s, 1H）、7.16（d, 1H）、7.15-7.10（m, 2H）、7.08（s, 1H）、7.02（d, 2H）、6.78（d, 2H）、3.95（t, 2H）、3.00-2.81（m, 6H）、2.60（t, 2H）、2.12（m, 2H）、1.56（m, 2H）、1.30（t, 2H）、1.21（t, 6H）、0.75（t, 3H）ppm。
【０７９８】
実施例485
[3-(4-｛2-ブチル-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
4-フルオロアセトホン（50mmol）、4-クロロフェノール（75mmol、1.5当量）、炭酸セシウム（150mmol、3当量）および無水DMSO（80mL）を90℃で20時間攪拌しながら加熱した（TLCでモニター）。室温まで冷却した後、反応混合物を冷H2O（150mL）で処理し、結果として生じる混合物をエーテル（4×100mL）で抽出した。混合有機層を2N NaOH（4×100mL）、H2O（2×100mL）およびブライン（飽和食塩水）（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エタノンをフラッシュ クロマトグラフィーにより精製し（5〜10% EtOAc/ヘキサンで溶出）、ほとんど無色の固体として4-(4’-クロロフェノキシ)アセトホンを得た（収率：80%）。
【０７９９】
4-フルオロニトロベンゼン（50mmol）および3-ジエチルアミノプロパノール（70mmol）を無水THF（50mL）に0℃にて窒素気流下で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順L1に従い、KOBut（70mmol）を何度かにわけて加え、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷H2O（80mL）で処理し、EtOAc（3×100mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）（2×60mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミンを得たが、これをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した（収率：〜98%）。
【０８００】
粗製のN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（〜33mmol）をMeOH（50mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（0.8g）の存在下、LC-MSで表示される反応が完了するまで（〜4時間）水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を高真空下で除去して、N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミンを得たが、これを、それ以上精製することなく、別の物質に変換するためにそのまま使用した（収率：〜96%）。
【０８０１】
1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エタノン（24mmol）を1,4-ジオキサン（100mL）に溶かし、ピリジンヒドロトリブロミド（25.2mmol、1.05当量）を、一般的手順R1に従い加えた。室温で7時間攪拌（TLCでモニター）した後、反応を冷H2O（100mL）で止めた。結果として生じる混合物をエーテル（4×100mL）で抽出した。混合物であるエーテル抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０８０２】
氷冷したN,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（22mmol、1.1当量）をDCM（40mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、2-ブロモ-1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エタノン（20mmol）をDMF（30mL）に溶かした溶液を滴下して加えた。この混合物を0℃で3時間攪拌した後、室温まで温め、引き続きさらに2時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（100mL）で処理し、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出することにより精製した（1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]エタノンからの全収率：60%）。
【０８０３】
上記において説明したアルキル化アニリン（10mmol）を無水DCM（100mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（40mmol、4当量）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（20mmol、2当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で2時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
【０８０４】
上記において説明した粗製アミド（〜6mmol）を酢酸（10mL）中に懸濁させ、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を90℃で6時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムおよび固体の炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×60mL）およびブライン（飽和食塩水）（2×60mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出することにより精製すると、実施例485の化合物が得られた。
MS m/z 532 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.83（t, 3H）、1.04（t, 6H）、1.28（m, 2H）、1.63（m, 2H）、1.96（m, 2H）、2.56（q, 4H）、2.61-2.65（m, 4H）、4.06（t, 2H）、6.93（d, 2H）、6.98（d, 2H）、7.00（d, 2H）、7.16（s, 1H）、7.22（d, 2H）、7.26（d, 2H）、7.76（d, 2H）ppm。
【０８０５】
実施例486
[3-(4-｛2-(4-tert-ブチル-シクロヘキシル)-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（80mmol）をMeOH (200mL）を室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（96mmol、1.2当量）を室温で何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０８０６】
粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを無水DMF（180mL）に溶かした溶液を0℃に冷却し、一般的手順R2に従い、4-(4’-クロロフェノキシ)アニリン（88mmol、1.1当量）を加えた後、DIEA（240mmol、3当量）を徐々に加えた。0℃で1時間、さらに室温で4時間攪拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（250mL）で処理した。結果として生じる混合物をEtOAc（4×200mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出することにより精製した。
【０８０７】
塩化オキサイル(oxayl)（420mmol、3当量）を、4-t-ブチルシクロヘキサンカルボン酸（140mmol）を無水DCM（80mL）に溶かした氷冷の溶液に徐々に加え、反応混合物を0℃で3時間、さらに室温で3時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、結果として生じる酸塩化物を高真空下で約30分間ポンピングし、それ以上は精製せずに次のステップの反応に使用した。
【０８０８】
上記において説明した2-[4-(4-クロロフェノキシ)-フェニルアミノ]-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（35mmol）を無水DCM（200mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（140mmol、4当量）を加えた後、調製したばかりの酸塩化物（70mmol、2当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で2時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
【０８０９】
上記において説明した粗製アミド（〜35mmol）を酢酸（50mL）中で懸濁させ、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で6時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムおよび固体の炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（4×200mL）で抽出した。混合EtOAc抽出物をH2O（2×100mL）およびブライン（飽和食塩水）（2×100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出することにより精製すると、標題の化合物がシス／トランス（1:2の比）の混合物として得られた（収量14.5g）。  
LC：1.06 min; MS：m/z 614 (M+H)+
【０８１０】
実施例487
[3-｛4-[1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-2-(4-エチル-シクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ｝-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-｛4-[1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-2-(4-ethyl-cyclohexyl)-1H-imidazol-4-yl]-phenoxy｝-propyl]-diethyl-amine
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（80mmol）をMeOH (200mL）を室温で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（96mmol、1.2当量）を室温で何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０８１１】
粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを無水DMF（180mL）に溶かした溶液を0℃に冷却し、一般的手順R2に従い、4-(4’-クロロフェノキシ)アニリン（88mmol、1.1当量）を加えた後、DIEA（240mmol、3当量）を徐々に加えた。0℃で1時間、さらに室温で4時間攪拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（250mL）で処理した。結果として生じる混合物をEtOAc（4×200mL）で抽出した。混合EtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出することにより精製した（収率：45%）。
【０８１２】
塩化オキサイル（3mmol、3当量）を、トランス-4-エチルシクロヘキサンカルボン酸（1mmol）を無水DCM（5mL）に溶かした氷冷の溶液に徐々に加え、反応混合物を0℃で2時間、さらに室温で1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、結果として生じる酸塩化物を高真空下で約30分間ポンピングし、それ以上は精製せずに使用した。
【０８１３】
上記において説明した2-[4-(4-クロロフェノキシ)-フェニルアミノ]-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（0.3mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（1.2mmol、4当量）を加えた後、新たに調製した酸塩化物（〜1mmol、〜3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で2時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
【０８１４】
上記において説明したアミド（〜0.3mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で3時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合EtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAc + 0.2% Et3Nで溶出することにより得られた（収量123mg）。
MS m/z 586 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.85（t, 3H）、1.06（t, 6H）、1.16-1.82（m, 12H）、1.96（m, 2H）、2.61（q, 4H）、2.68（t, 2H）、4.01（t, 2H）、6.89（d, 2H）、7.03（d, 2H）、7.06（d, 2H）、7.08（s, 1H）、7.27（d, 2H）、7.35（d, 2H）、7.68（d, 2H）ppm。
【０８１５】
実施例488
[4-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-フェニル]-(1-エチル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミン
[4-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-phenyl]-(1-ethyl-piperidin-4-ylmethyl)-amine
4’-(4-ニトロ-フェノキシ)アセトフェノン（2mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.2mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水層をEtOAc（20ml）に注ぎ、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去すると、所望の生成物が得られた。粗製のα-ブロモアセトフェノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８１６】
4-クロロ-フェノキシ アニリン（1.2当量、2.2mmol）を無水DMF（10mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明したα-ブロモアセトフェノン（1.6mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８１７】
上記において説明したアルキル化アニリン（1.6mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、4.8mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（2当量、3.2mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を水で希釈し、その生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８１８】
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業により環化イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が30〜40%酢酸エチル/ヘキサンから得られた（収率50〜55%）。
【０８１９】
上記において得られた環化イミダゾール中間体（0.5mmol）をMeOH（5mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（10mg）の存在下で、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の還元イミダゾールを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０８２０】
N-Boc-4-ピペリジン酢酸（1.2当量、0.6mmol）を無水DCM（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、DCC-PS（1.5当量、0.75mmol）を加えた。この溶液を室温で20〜30分間振盪させた。この後、上記において説明した還元した環化イミダゾール （0.5mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温で一晩振盪させた。次に、反応混合物をろ過し、その生成物をDCM中に単離した。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８２１】
上記において説明したアミド（0.5mmol）を無水THF（2mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ボラン/THF（3当量、1.5mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去して生成物イミダゾールを得、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が3〜4% MeOH/DCMから得られた（収量150mg）。
MS m/z 635 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 8.01（s, 1H）、7.84（d, 2H）、7.65（d, 2H）、7.59（d, 2H）、7.44（d, 2H）、7.22（m, 6H）、7.12（d, 2H）、3.65（d, 2H）、3.45（d, 2H）、3.03（t, 2H）、3.18（m, 2H）、2.98（m, 4H）、2.15（m, 2H）、1.71（m, 3H）、1.39（m, 5H）、0.85（t, 3H）ppm。
【０８２２】
実施例489
[4-｛1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-4-[4-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル｝-酪酸 メチル エステル
[4-｛1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-4-[4-(3-diethylaminopropoxy)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl｝-butyric acid methyl ester
実施例406で説明したように、2-[4-(4-クロロフェノキシ)-フェニルアミノ]-1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-エタノン（0.5mmol）を無水DCM（10mL）に溶かし、0℃に冷却した。TEA（2mmol、4当量）を反応混合物に加え、一般的手順R3に従い、4-(クロロホルミル)酪酸メチル（1.5mmol、3当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で2時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
【０８２３】
上記において説明したアミドを酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を100℃で3時間攪拌した（LC-MSによりモニター）。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合EtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物が、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより、10% MeOH/EtOAcと0.2% TEAとを用いて溶出することにより得られた（収率：〜70%）（収量202mg）。
MS m/z 576 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 1.04（t, 6H）、1.94（m, 2H）、2.02（m, 2H）、2.39（t, 2H）、2.56（q, 4H）、2.63（t, 2H）、2.72（t, 2H）、3.59（s, 3H）、4.02（t, 2H）、6.91（d, 2H）、7.03（d, 2H）、7.07（d, 2H）、7.14（s, 1H）、7.29（d, 2H）、7.35（d, 2H）、7.68（d, 2H）ppm。
【０８２４】
実施例490
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-2-シクロヘキシル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-2-cyclohexyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加え、4-クロロ-2-シクロヘキシルフェノール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（80ml）に注ぎ、H2O（2×40ml）およびブライン（飽和食塩水）（60mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(4-クロロ-2-シクロヘキシルフェノキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８２５】
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順Iに従い、SnCl2.2H2O（50mmol）で処理した。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、還流させながら加熱した。溶媒を真空内で除去して、残留物を4.0NのNaOH水溶液を用いてpH 〜8になるまで処理した。残留物をEtOAc（2×50ml）で抽出し、1.0NのNaOH水溶液、ブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(4-クロロ-2-シクロヘキシルフェノキシ)アニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０８２６】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
【０８２７】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.4mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.9mmol）を、一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８２８】
4-(4-クロロ-2-シクロヘキシルフェノキシ)アニリン（1.2当量、2.5mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜50-60%）。
【０８２９】
上記において説明したアルキル化4-(4-クロロ-2-シクロヘキシルフェノキシ)アニリン（2.4mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、7.5mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、7.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌しTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８３０】
上記において得られたN-アルキル化アニリド（〜2.4mmol）を酢酸（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（46mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。内容物をEtOAc（2×30mL）で抽出した。混合有機層をH2O（2×30mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量118mg）。
MS m/z 614 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）δ 7.86（d, 1H）、7.63（d, 2H）、7.25（d, 2H）、7.18（s, 1H）、7.08（s, 1H）、6.94（d, 2H）、6.81（d, 2H）、6.80（d, 1H, 6.8 Hz), 4.12（m, 2H）、3.20（m, 2H）、2.98-2.79（m, 6H）、2.60（t, 2H）、2.21-2.19（m, 2H）、2.15-2.05（m, 1H）、1.78-1.72（m, 2H）、1.59-1.50（m, 2H）、1.36-1.24（m, 4H）、1.21（t, 6H）、0.84（m, 4H）、0.79（m, 3H）ppm。
【０８３１】
実施例491
[3-(4-｛1-[4-(ビフェニル-4-イルオキシ)-フェニル]-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(biphenyl-4-yloxy)-phenyl]-2-butyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体のK2CO3（30mmol）を加えた後、4-ヒドロキシビフェニル（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（100mL）に注ぎ、水（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(ビフェニル-4-オキシ)-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８３２】
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をEtOAc (40mL)に溶かし、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、10% Pd/C（360mg）の存在下で水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(ビフェニル-4-オキシ)アニリンを得たが、別の物質に変換するためにそれ以上精製せずにそのまま使用した。
【０８３３】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体のK2CO3（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールのメシラートおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、水（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% メタノール/DCM）。
【０８３４】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.4mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.9mmol）を、一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８３５】
4-(ビフェニル-4-オキシ)アニリン（1.2当量、2.5mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜13%）。
【０８３６】
上記において説明したアルキル化4-(ビフェニル-4-オキシ)アニリン（0.3mmol）を無水DCM（3mL）に0℃溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、0.9mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、0.9mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８３７】
上記において得られたN-アルキル化アニリド（〜0.3mmol）を酢酸（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（6mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この内容物をEtOAc（2×15mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）。
MS m/z 574 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.86（d, 1H）、7.63（d, 2H）、7.25（d, 2H）、7.18（s, 1H）、7.08（s, 1H）、6.94（d, 2H）、6.81（d, 2H）、6.80（d, 1H）、4.12（m, 2H）、3.20（m, 2H）、2.98-2.79（m, 6H）、2.60（t, 2H）、2.21-2.19（m, 2H）、2.15-2.05（m, 1H）、1.78-1.72（m, 2H）、1.59-1.50（m, 2H）、1.36-1.24（m, 4H）、1.21（t, 6H）、0.84（m, 4H）、0.79（m, 3H）ppm。
【０８３８】
実施例492
[3-(4-｛1-[4-(4-ブロモ-フェノキシ)-フェニル]-2-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛1-[4-(4-bromo-phenoxy)-phenyl]-2-butyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、4-ブロモフェノール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-ブロモフェノキシ-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８３９】
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をEtOAc（50mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（360mg）の存在下、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-ブロモフェノキシアニリンを得たが、これをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０８４０】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
【０８４１】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.4mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.9mmol）を、一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８４２】
4-ブロモフェノキシアニリン（1.2当量、2.5mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、7.5mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜4% MeOH/DCMから得られた。
【０８４３】
上記において説明したアルキル化4-ブロモフェノキシアニリン（0.45mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、1.35mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、1.35mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８４４】
上記において得られたN-アルキル化アニリド（〜0.45mmol）を酢酸（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（9mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この内容物をEtOAc（2×15mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量66mg）。
MS m/z 577 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.63（d, 2H）、7.43（d, 2H）、7.23（d, 2H）、7.08（s, 1H）、7.02（d, 2H）、6.90（d, 2H）、6.83（d, 2H）、4.05（t, 2H）、2.92-2.72（m, 6H）、2.60（t, 2H）、2.05-2.15（m, 2H）、1.60（m, 2H）、1.33（m, 2H）、1.20（t, 6H）、0.80（t, 3H）ppm。
【０８４５】
実施例493
N-[4-(4-｛2-ブチル-4-[4-(3-ジエチルアミノ-ポルポキシ)]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-フェニル)-アセトアミド
N-[4-(4-｛2-butyl-4-[4-(3-diethylamino-porpoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-phenyl]-acetamide
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間、室温で1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、これに飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
【０８４６】
前のステップのメシラート（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、それに4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱して（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却し、この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。この生成物をEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、生成物1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを（DCM中、MeOHを10%まで増加させながら）フラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。全収率は60%であった。
【０８４７】
4-アセトアミドフェノール（10mmol）を15 mlの無水DMFに溶かし、炭酸カリウム（30mmol）を室温で攪拌しながら加えた。この混合物に4-フルオロニトロベンゼン（10mmol）を加えた後、還流させながら80℃で18時間加熱した。この反応を30mlの水および30mlの重炭酸ナトリウムで止め、EtOAc（3×50ml）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、溶媒を真空内で除去した。
【０８４８】
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をEtOH（30mL）で溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（10mg）の存在下、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(3,4-ジクロロフェノキシ)アニリンを得たが、これをそれ以上精製することなく、別の物質に変換するためにそのまま使用した（収率80%）。
【０８４９】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８５０】
4-(4-アセトアミドフェノキシ)アニリン（1当量、2mmol）を無水DMF（6mL）に溶かした溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率54%）。
【０８５１】
上記において説明したアルキル化アニリン（1mmol）を無水DCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８５２】
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量210mg）。
MS m/z 555 (M+H)+
1H NMR：（CDCl3）：δ 7.68（d, 2H）、7.51（d, 2H）、7.25（d, 2H）、7.13（s, 1H）、6.88-7.00（m, 6H）、4.02（t, 2H）、2.62-2.70（m, 8H）、2.20（s, 3H）、2.16（m, 2H）、1.97（m, 2H）、1.16（m, 2H）、1.05（t, 6H）、0.83（t, 3H）ppm。
【０８５３】
実施例494
(3-｛4-[2-ブチル-1-(4-p-トリルオキシ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ｝-プロピル)-ジエチル-アミン
(3-｛4-[2-butyl-1-(4-p-tolyloxy-phenyl)-1H-imidazol-4-yl]-phenoxy｝-propyl)-diethyl-amine
3-ジエチルアミノプロパノール（20mmol、1当量）をDCM（25mL）に溶かし、TEA（40mmol、2当量）を加え、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（30mmol、1.5当量）を攪拌しながら徐々に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに1時間攪拌した（HPLCによる反応が完了するまで）。溶媒を除去して、これに飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去した。
【０８５４】
前のステップのメシラート（20mmol、1当量）を無水DMF（25mL）に溶かし、それに4-ヒドロキシアセトフェノン（20mmol、1当量）および炭酸カリウム（60mmol、3当量）を加えた。混合物を還流させながら85℃で18時間加熱して（HPLCによる反応が完了するまで）、その後で室温まで冷却した。この混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、これを分液漏斗に移した。この生成物をEtOAcで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。溶媒を真空内で除去して、生成物1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを（DCM中、MeOHを10%まで増加させながら）フラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。全収率は60%であった。
【０８５５】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８５６】
4-トリルオキシ アニリン（1当量、2mmol）を無水DMF（6mL）に溶かした溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率56%）。
【０８５７】
上記において説明したアルキル化アニリン（1mmol）を無水DCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８５８】
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が4〜6% MeOH/DCMから得られた（収量204mg）。
MS m/z 512 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.68（d, 2H）、7.23（d, 2H）、7.19（d, 2H）、7.13（s, 1H）、7.04（d, 2H）、6.97（d, 2H）、6.87（d, 2H）、4.04（t, 2H）、2.88-2.96（m, 8H）、2.36（s, 3H）、2.12（m, 2H）、1.59（m, 2H）、1.23(m, 2H)、1.18（t, 6H）、0.83（t, 3H）ppm。
【０８５９】
実施例495
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-fluoro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、4-フルオロフェノール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-フルオロフェノキシ-1-ニトロベンゼンを得た。粗生成物は、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０８６０】
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をEtOAc（30mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C (360mg）の存在下、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の4-フルオロフェノキシアニリンを得たが、これをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０８６１】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
【０８６２】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.3mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.8mmol）を、一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８６３】
4-フルオロフェノキシアニリン（1.2当量、2.5mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量、7.5mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率〜30%）。
【０８６４】
上記において説明したアルキル化4-フルオロフェノキシアニリン（0.8mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、TEA（3当量、2.4mmol）を加えた後、塩化バレリル（3当量、2.4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８６５】
上記において得られたN-アルキル化アニリド（〜0.8mmol）を酢酸（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（16mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この内容物をEtOAc（2×15mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量214mg）。
MS m/z 516 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.88（d, 2H）、7.46（d, 2H）、7.23（d, 2H）、7.31（s, 1H）、7.22（d, 2H）、7.09（d, 2H）、7.06（d, 2H）、4.22（t, 2H）、3.16（m, 2H）、3.21（q, 4H）、2.84（t, 2H）、2.39-2.19（m, 2H）、1.83（m, 2H）、1.50（m, 2H）、1.35（t, 6H）、1.03（t, 3H）ppm。
【０８６６】
実施例496
[3-(4-｛2-ブチル-1-[4-(4-クロロ-3-エチル-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛2-butyl-1-[4-(4-chloro-3-ethyl-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（10mmol）をDMF（20mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（30mmol）を加えた後、4-クロロ-3-エチルフェノール（10mmol）を反応混合物に加え、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで80℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-1-ニトロベンゼンを得た  粗生成物をさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８６７】
上記において得られたニトロ中間体（10mmol）をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順Iに従い、SnCl2.2H2O（50mmol）で処理した。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、還流させながら加熱した。溶媒を真空内で除去して、残留物を4.0NのNaOH水溶液でpH 〜8になるまで処理した。残留物をEtOAc（2×50ml）で抽出し、1.0NのNaOH水溶液（50mL）、ブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、所望の4-クロロ-3-エチルフェノキシアニリンを得たが、これをそれ以上精製せずにさらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０８６８】
4’-ヒドロキシアセトフェノン（91mmol）をDMF（80mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（153mmol）を加えた。3-ジエチルアミノ-1-プロパノールおよび塩化メタンスルホニル（76mmol）から調製したメシラートを反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理することにより、反応混合物を反応停止した。水層をEtOAc（100mL）に注ぎ、H2O（2×50ml）およびブライン（飽和食塩水）（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して、所望の1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーで精製した後、さらに別の物質に変換するために使用した（1〜4% MeOH/DCM）。
【０８６９】
1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.4mmol）を無水MeOH（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量、2.9mmol）を、一般的手順R1に従い加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８７０】
4-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-1-ニトロベンゼン（1.2当量、2.5mmol）を無水DMF（5mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（3当量、7.5mmol）を加えた後、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2.4mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製のアルキル化アニリンを、さらに別の物質に変換するために使用した。
【０８７１】
上記において説明したアルキル化4-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-1-ニトロベンゼン（〜2.4mmol）を無水DCM（5mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、7.5mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、7.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８７２】
上記において得られたN-アルキル化アニリド（〜2.4mmol）を酢酸（3mL）に溶かし攪拌した溶液に、固体の酢酸アンモニウム（46mmol）を、一般的手順R4に従い一度に加えた。次に、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが7〜8になるまで攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。内容物をEtOAc（2×30mL）で抽出した。混合有機層をH2O（2×30mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望のN-アリール イミダゾールを得た。粗生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーを用いて精製した（2〜5% MeOH/DCM）（収量60mg）。
MS m/z 560 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 8.30（d, 1H）、7.64（d, 2H）、7.28（d, 2H）、7.21（s, 1H）、7.18（s, 1H）、7.03（d, 2H）、6.90（m, 1H）、6.83（d, 2H）、4.22（t, 2H）、2.85-2.75（m, 2H）、2.89（q, 4H）、2.61（m, 2H）、2.24（t, 2H）、2.14（d, 3H）、2.09-1.98（m, 2H）、1.58（m, 2H）、1.28（m, 2H）、1.25（t, 6H）、0.93（t, 3H）ppm。
【０８７３】
実施例497
｛2-[4-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-エチル｝-エチル-アミン
｛2-[4-(2-butyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-phenoxy]-ethyl｝-ethyl-amine
4’-ヒドロキシアセトフェノン（4mmol）をDMF（10mL）に室温で溶かし攪拌した溶液に、固体炭酸カリウム（12.0mmol）を加えた。4-クロロフェネチルメシラート（4-クロロフェンエタノールおよび塩化メタンスルホニルから調製）（4.4mmol）を反応混合物に加え、一般的手順Q1に従い、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止した。水層をEtOAc（30ml）に注ぎ、水（2×15ml）およびブライン（飽和食塩水）（15ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去して、所望の1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノンを得た。粗製のアルキル化生成物をシリカゲル クロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物が10% EtOAc/ヘキサンから得られた（収率70%）。
【０８７４】
4-フルオロニトロベンゼン（4.0mmol）を無水THF（12mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、カリウム アルコキシド（4.4mmol）をTHFに溶かした1Mの溶液（N-Boc-N-エチル エタノールアミンを、KOButをTHFに溶かした1Mの溶液に加えることにより、生成することができる。）を、一般的手順L1に従い、窒素気流下で滴下して加えた。反応混合物を、0℃でTLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで攪拌した。溶媒を除去した後、反応混合物を冷H2O（15mL）で処理し、EtOAc（2×15mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させると、所望の4-アルコキシニトロベンゼンが得られた。この粗生成物は、さらに別の物質に変換するためにそのまま使用できた。
【０８７５】
上記において得られたニトロ中間体（2mmol）をEtOH（8mL）で溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（10mg）の存在下、TLCまたはHPLCにより表示される反応が完了するまで水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、4-(N-Boc-N-エチルアミノエトキシ)アニリンを得、これをそれ以上精製することなく、別の物質に変換するためにそのまま使用した（収率80%）。
【０８７６】
1-｛4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を無水MeOH（6mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R1に従い、ピロリドン ヒドロトリブロミド（1.2当量）を加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製の2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノンをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８７７】
4-(N-Boc-N-エチルエトキシ)アニリン（1当量、2mmol）を無水DMF (6mL)に溶かした溶液に、DIEA（3当量、6mmol）を加えた後、一般的手順R2に従い、上記において説明した2-ブロモ-1-｛4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝エタノン（2mmol）を加えた。反応混合物を、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、この反応混合物を冷水で希釈し、生成物をEtOAc中に単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が、2〜4% MeOH/DCMから得られた（収率52%）。
【０８７８】
上記において説明したアルキル化アニリン（1mmol）を無水DCM（4mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3当量、3mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化バレリル（3当量、3mmol）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、TLCまたはHPLCで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８７９】
上記において説明したアミド（1mmol）を酢酸（4mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（20当量）を加えた。反応混合物を、90℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業で生成物イミダゾールが得られ、これをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。4〜6% MeOH/DCMから得られた純粋な生成物を、HCl/ジオキサンで2時間処理すると、｛2-[4-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-フェノキシ]-エチル｝-エチル-アミンの塩酸塩が得られた（収量177mg）。
MS m/z 518 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 7.7（d, 2H）、7.2（m, 4H）、7.1（m, 3H）、6.8-7.0（m, 4H）、4.0-4.3（m, 6H）、3.0-3.2（m, 6H）、2.9（m, 2H）、2.6（m, 2H）、1.2（t, 3H）、0.8（t, 3H）ppm。
【０８８０】
実施例498
[3-(4-｛5-ブチル-4-[4-(3,3-ジフェニル-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノキシ)-2,2-ジメチル-プロピル]-ジメチル-アミン
[3-(4-｛5-butyl-4-[4-(3,3-diphenyl-propoxy)-phenyl]-2-isobutyl-1H-imidazol-4-yl｝-phenoxy)-2,2-dimethyl-propyl]-dimethyl-amine
氷冷した 4-ヒドロキシ-n-ヘキサノフェノン（18mmol）、3,3-ジフェニル-1-プロパノール（22.6mmol、1.25当量）、トリフェニルホスフィン（22.6mmol、1.25当量）を無水THF（100mL）に溶かし攪拌した溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（DIAD）（22.6mmol、1.25当量）を滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、さらに6時間攪拌を続けながら室温まで温めた（TLCでモニター）。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10% EtOAc/ヘキサンで溶出させて精製した（収率：100%）。
【０８８１】
上記において説明したアセトホン（18mmol）を1,4-ジオキサン（100mL）に溶かし、一般的手順R1に従い、ピリジンヒドロトリブロミド（18.9mmol、1.05当量）で処理した。室温で6時間攪拌した後（TLCでモニター）、反応を冷H2O（100mL）を用いて停止した。結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で処理した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空内で除去し、粗製のα-ブロモアセトフェノンをさらに別の物質に変換するためにそのまま使用した。
【０８８２】
上記において説明した粗製のα-ブロモアセトフェノン（〜12mmol）および4-ベンジルオキシアニリン（12mmol）をDMF (40mL)に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R2に従い、DIEA（36mmol、3当量）を室温で加え、その混合物を同じ温度で12時間攪拌した（TLCおよびLC-MSでモニター）。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（100mL）で処理し、結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×50mL）で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10〜15% EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した（アセトホンからの全収率：〜50%）。
【０８８３】
上記において得られた氷冷のアルキル化アニリン（1.7mmol）およびDMAP（3.4mmol、2当量）を無水DCM（200mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（6.8mmol、4当量）加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で3時間攪拌し、LC-MSで表示される反応が完了するまで、室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、粗製アミドを他の物質にするためにそのまま使用した。
【０８８４】
上記において説明した粗製のアミド（〜3.7mmol）を酢酸（10mL）中に懸濁させ、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜30当量）を加えた。反応混合物を120℃で20時間攪拌した（TLCおよびLC-MSでモニター）。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムおよび固体の炭酸ナトリウムを用いて中和した。結果として生じる混合物をEtOAc（4×100mL）で抽出した。混合物であるEtOAc抽出物をH2O（2×60mL）およびブライン（飽和食塩水）（2×60mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより10〜20% EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した（アルキル化アニリンからの全収率：62%）。
【０８８５】
上記において得られた生成物（2.9mmol）をMeOH（50mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（0.5g）の存在下で、LC-MSで表示される反応が完了するまで（〜2時間）水素化した。次に、反応混合物をろ過して触媒を除去した。溶媒を真空内で除去して、所望の1-(4’-ヒドロキシフェニル) イミダゾールを得たが、これを精製せず、別の物質に変換するためにそのまま使用した（収率：100%）。
【０８８６】
氷冷した 3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノール（1mmol）およびTEA（1.5mmol）を無水DCM（8mmol）に溶かし攪拌した溶液に、塩化メタンスルホニル（1.05mmol）を滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、室温でさらに1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した後、粗製のメシラートをDMF（10mL）に溶かした。上記において得られた1-(4’-ヒドロキシフェニル)イミダゾール（0.5mmol）および炭酸セシウム（3mmol）を加え、その混合物を90℃で3時間攪拌しながら加熱した（LC-MSによりモニター）。室温まで冷却した後、その反応を飽和重炭酸ナトリウム（20mL）で止め、結果として生じる混合物をEtOAc（3×50mL）で抽出した。混合EtOAc 抽出物をブライン（飽和食塩水）（3×30mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、純粋な生成物がシリカゲル カラム クロマトグラフィーにより5〜10% MeOH/EtOAcで溶出して得られた（収量252mg）。
MS m/z 672 (M+H)+
1H NMR（400MHz、CDCl3）：δ 0.70（t, 3H）、0.83（d, 6H）、1.03（s, 6H）、1.13（m, 2H）、1.28（m, 2H）、1.96（m, 1H）、2.29（s, 6H）、2.31（s, 2H）、2.36（d, 2H）、2.47-2.56（m, 4H）、3.77（s, 2H）、3.91（t, 2H）、4.26（t, 1H）、6.86（d, 2H）、7.00（d, 2H）、7.11（d, 2H）、7.19-7.28（m, 10H）、7.56（d, 2H）ppm。
【０８８７】
実施例499
[3-(4-｛4-[4-(3,3-ジフェニル-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル｝-フェノキシ)-プロピル]-ジエチル-アミン
[3-(4-｛4-[4-(3,3-diphenyl-propoxy)-phenyl]-2-isobutyl-imidazol-1-yl｝-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
N,N-ジエチル-N-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]アミン（1.0当量、2.5mmol）を無水DMF（20mL）に溶かし攪拌した溶液に、DIEA（3当量）を加えた後、1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン（2.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、HPLCで表示される反応が完了するまで、窒素下にて室温で攪拌した。次に、反応混合物を冷H2Oで希釈し、その生成物をEt2Oで単離した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で蒸発させて、所望の生成物を得た。粗製アルキル化アニリンをクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。純粋な生成物が2〜7% MeOH/DCMから得られた（収率〜30%）。
【０８８８】
上記において説明したアルキル化アニリン（0.88mmol）を無水DCM（10mL）に0℃で溶かし攪拌した溶液に、TEA（3.0mmol）を加えた後、一般的手順R3に従い、塩化イソバレリル（5.0当量）を徐々に加えた。反応混合物を窒素下にて0℃で1時間攪拌し、HPLCで表示される反応が完了するまで、周囲温度まで温めた。溶媒を真空内で除去し、この粗製アミドをさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８８９】
上記において説明したアミド（0.88mmol）を酢酸（2mL）に溶かし攪拌した溶液に、一般的手順R4に従い、酢酸アンモニウム（過剰、〜20当量）を加えた。反応混合物を100℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。EtOAcを用いた通常の抽出作業により環化生成物（粗製〜80%）が得られたが、これを精製せずに次の物質にするために利用した。
【０８９０】
上記の生成物をMeOH（20mL）に溶かし、一般的手順T2に従い、Pd/C（100mg）を加え、不均一の混合物をH2雰囲気下でバルーンを用いて一晩攪拌した。Pd/Cをろ過により除去した。溶媒を真空内で除去し、粗製の4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノールを、精製せずにさらに別の物質に変換するために使用した。
【０８９１】
4-｛1-[4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル｝-フェノール（1.0当量）を無水DMF（5.0mL）に溶かし攪拌した溶液を、固体の水素化ナトリウム（60%油分散液、1.0mmol）を用いて何回かに分けて処理した。3,3-ジフェニルプロパン-1-オールのメシラート（1.1当量）を反応混合物に加え、一般的手順T3に従い、室温で一晩攪拌した。Et2O（30mL）を反応混合物に加えた後、H2O（10mL）を加えた。有機層をH2O（2×15mL）およびブライン（飽和食塩水）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空内で除去した。純粋なイミダゾールが、5〜10% MeOH/DCMを用いたクロマトグラフィーにより得られた（収量73mg）。
MS m/z 616 (M+H)+
1H NMR（CDCl3）：δ 7.67（d, 2H）、7.15-7.3,（m, 12H）、7.09（s, 1H）、6.96（d, 2H）、6.84（d, 2H）、4.25（t, 1H）、4.07（t, 2H）、3.9（t, 2H）、3.74（t, 1H）、2.46-2.75（m, 10 H）、2.0（m, 3H）、1.0（t, 6H）、0.84（d, 6H）ppm。
【０８９２】
実施例500
7-｛2-ブチル-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ナフタレン-1-イル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-｛2-butyl-4-[4-(4-chloro-phenoxy)-naphthalen-1-yl]-imidazol-1-yl｝-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（8.2g、収率42%）を、公表済の手順（J. Med. Chem., 1997, 40, 3997-4005）を少し修正して調製した。
【０８９３】
ジ-tert-ブチル ジカルボナート（7.5g、33.8mmol）を、7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（3.8g、16.9mmol）、Et3N（9.42mL、67.6mmol）およびDMAP（0.1g）を無水THF（60mL）に溶かした溶液に加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3（50mL）で処理し、結果として生じる混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。混合有機層をブライン（飽和食塩水）で洗浄し乾燥させた（Na2SO4）。粗生成物をフラッシュ クロマトグラフィーで精製（10〜20% EtOAc/ヘキサンで溶出）し、2-BOC-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（4.1g）を得た。
【０８９４】
上記において得られたニトロ化合物（4.1g、14.7mmol）をMeOH（80mL）に溶かし、一般的手順Hに従い、10% Pd/C（0.3g）の存在下で水素化した。後処理をすることにより、7-アミノ-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(2-Boc-TIQ アニリン（3.6g、収率98%）)が薄茶色の固体として得られた。
【０８９５】
4’-(4-クロロフェノキシ)-1’-アセトナフトンを、一般的手順Q2に従い、4’-フルオロ-1’-アセトナフトンおよび4-クロロフェノールから調製した。4’-(4-クロロフェノキシ)-1’-アセトナフトンを、一般的手順R1に従いブロム化した。ブロモ ケトンを、一般的手順R2に従い、7-アミノ-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと反応させた。アミノケトン中間体を、一般的手順R3に従い、n-ペンタノイル クロリドで処理した。次に、一般的手順R4を用いて、生成物アミドからイミダゾールを生成させた。生成物のBOC基を、一般的手順T1を用いて除去すると、7-｛2-ブチル-4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ナフタレン-1-イル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩が得られた。
LC-MS (m/z)：508 (M+H)+
【０８９６】
実施例501
2-ビフェニル-4-イル-N-｛4-[2-ブチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル｝-アセトアミド塩酸塩
2-biphenyl-4-yl-N-｛4-[2-butyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yl)-1H-imidazol-4-yl]-phenyl｝-acetamide hydrochloride
4-ニトロフェナシル ブロミド（5mmol）を、2-BOC-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（5mmol）をDCM（20mL）室温で溶かし攪拌した溶液に加え、その混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3（30mL）で処理し、結果として生じる混合物をEtOAc（200mL）で抽出し、ブライン（飽和食塩水）で洗浄し乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲル カラム クロマトグラフィーにより精製（8% EtOAc/ヘキサンで溶出）し、アミノケトン中間体（0.33g）を得た。
【０８９７】
実施例500のように、一般的手順R2、R3、およびR4に従い、アミノケトン中間体（330mg、0.8mmol）を4-ニトロフェニル置換イミダゾールにした。このイミダゾールを、一般的手順Hに従い、Pd-炭素を触媒とする水素化により還元して、対応する4-アミノフェニル イミダゾールにした。
【０８９８】
PS-カルボジイミド（1,27mmol/g、310mg、0.4mmol）を、上記において得られた4-アミノフェニル イミダゾール（45mg、0.1mmol）およびビフェニル酢酸（43mg、0.2mmol）を無水DCM（6mL）に溶かした混合物に加え、この混合物を、室温で一晩ゆっくりと振盪させた。純粋な生成物（25mg、収率40%）が、シリカゲル カラム クロマトグラフィー（20% EtOAc/ヘキサン）により得られた。一般的手順T1に従い、この生成物を、4N HCl/ジオキサン溶液で処理して、2-ビフェニル-4-イル-N-｛4-[2-ブチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル｝-アセトアミド塩酸塩（20mg）を得た。
LC-MS (m/z)： 541 (M+1)+
【０８９９】
実施例502
7-｛2-ブチル-4-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-｛2-butyl-4-[4-(2,4-dichloro-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
1-[4-(2,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]エタン-1-オン（282mg、1mmol）を、一般的手順R1に従いブロム化した。ブロモケトンを、一般的手順R2に従い、7-アミノ-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと反応させた。アミノケトン中間体を、一般的手順R3に従い、n-ペンタノイル クロリドで処理した。次に、一般的手順R4を用いて、生成物アミドからイミダゾールを生成させた。生成物のBOC基を、一般的手順T1を用いて除去すると、7-｛2-ブチル-4-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（150mg）が得られた。
LC-MS (m/z)：493 (M+1)+
【０９００】
実施例503
7-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-(2-butyl-4-｛4-[2-(4-chloro-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-2-isobutyl-imidazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
1-[4-(4-クロロフェニルエトキシ)]エタン-1-オン（1mmol）を、一般的手順R1に従いブロム化した。ブロモケトンを、一般的手順R2に従い、7-アミノ-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと反応させた。アミノケトン中間体を、一般的手順R3に従い、n-ペンタノイル クロリドで処理した。次に、一般的手順R4を用いて、生成物アミドからイミダゾールを生成させた。生成物のBOC基を、一般的手順T1を用いて除去すると、7-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-2-イソブチル-イミダゾール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（145mg）が得られた。
LC-MS (m/z)：486 (M+H)+
【０９０１】
実施例504
7-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-[4-(4-benzyloxy-phenyl)-2-butyl-imidazol-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
4-ベンジルオキシアセトホンを、一般的手順R1に従いブロム化した。ブロモケトンを、一般的手順R2に従い、7-アミノ-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと反応させた。アミノケトン中間体を、一般的手順R3に従い、n-ペンタノイル クロリドで処理した。次に、一般的手順R4を用いて、生成物アミドからイミダゾールを生成させると、7-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンが得られた。生成物のBOC基を、一般的手順T1を用いて除去すると、7-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（170mg）が得られた。
LC-MS (m/z)：438 (M+1)+
【０９０２】
実施例505
9-(2-｛4-[2-ブチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ｝-エチル-9H-カルバゾール塩酸塩
9-(2-｛4-[2-butyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-7-yl)-1H-imidazol-4-yl]-phenoxy｝-ethyl-9H-carbazole hydrochloride
7-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンを、一般的手順T2に従い脱ベンジル化すると、7-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンが得られた。フェノールを、一般的手順T3に従い、9H-カルバゾール-9-エタノールのメシラートと反応させ、エチルカルバゾールエーテル中間体を得た。このエチルカルバゾール中間体を、一般的手順T1を用いて脱保護し、9-(2-｛4-[2-ブチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ｝-エチル-9H-カルバゾール塩酸塩を得た（55mg）。  
LC-MS (m/z)：541 (M+1)+
【０９０３】
実施例506
7-｛2-ブチル-4-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-｛2-butyl-4-[4-(4-methoxy-phenoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
1-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エタン-1-オン（1mmol）を、一般的手順R1に従いブロム化した。ブロモケトンを、一般的手順R2に従い、7-アミノ-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと反応させた。アミノケトン中間体を、一般的手順R3に従い、n-ペンタノイル クロリドで処理した。次に、一般的手順R4を用いて、生成物アミドからイミダゾールを生成させた。生成物のBOC基を、一般的手順T1を用いて除去すると、7-｛2-ブチル-4-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（収量135mg）が得られた。
LC-MS (m/z)：454 (M+1)+
【０９０４】
実施例507
7-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-(2-butyl-4-｛4-[2-(4-tert-butyl-phenyl)-ethoxy]-phenyl｝-imidazol-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
7-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンを、一般的手順T3に従い、2-(4-t-ブチルフェニル)エタノールのメシラートと反応させて、フェニルエーテル中間体を得、これを一般的手順T1に従い脱保護して、7-(2-ブチル-4-｛4-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-エトキシ]-フェニル｝-イミダゾール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩（35mg）を得た。
LC-MS (m/z)：508 (M+1)+
【０９０５】
実施例508
7-｛2-ブチル-4-[4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-イル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
7-｛2-butyl-4-[4-(naphthalen-2-ylmethoxy)-phenyl]-imidazol-1-yl｝-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline hydrochloride
7-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ブチル-イミダゾール-1-イル]-2-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンを、一般的手順T3に従い、2-(ブロモメチル)ナフタレンと反応させて、フェニルエーテル中間体を得、これを一般的手順T1に従い脱保護して、7-｛2-ブチル-4-[4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-フェニル]-苣龃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣鶽ㄭ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ苣붂苣躃菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼㈳杭볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ䍌䴭⁓洨稯骼㠴‸䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ਾ䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设〵㰹甯㰾牢ਾⴷ뷯㊛隃菣ꮃ㐭嬭ⴴ㐨袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ閃苣躃苣랂⴩菣Ꞃ菣ꮃⵝ苣龃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣鶽ㄭ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ苣붂苣躃菣뎃ꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾⴷ뷯㊛戭瑵汹㐭嬭ⴴ㐨琭楲汦潵潲敭桴汹瀭敨潮祸⴩桰湥汹ⵝ浩摩穡汯ㄭ礭鶽ㄭ㈬㌬㐬琭瑥慲票牤ⵯ獩煯極潮楬敮栠摹潲档潬楲敤戼㹲 㜠嬭ⴴ㐨銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴲ菣膃菣ⶫ苣龃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣嶫㈭䈭捯ㄭ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ苣붂苣躃菣뎃苣膀룤겈髧讉ꃩ咆ꮁ뻥蒁胣㒁궇賥馃菣뢂菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ臣趏뿥閁臣ꚁ胣閃苣讃菣ꢂ菣蚃菣궸雩鎽苣鞾胣鎁苣銂룤겈髧讉ꃩ咆ꮁ뻥蒁蓨鶿귨鞁臣膀㜷鮽ⴲ菣膃菣ⶫⴴ㑛⠭ⴴ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣ⶫ菣Ꞃ菣궂苣⦷閃苣讃菣嶫ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ뷯⶝ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃ꒂ苣궂菣ꪃ菣ꦡ藩ꦡ볯㒈洵覼苣鞾臣芀戼㹲䰊ⵃ卍⠠⽭⥺볯㖚㘰⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㖋〱⼼㹵戼㹲㜊⠭ⴲ菣膃菣ⶫⴴ뷯㒛嬭ⴲ㐨꾂菣궃閃苣讃菣⦫ꢂ菣궂苣嶷閃苣讃菣鶽ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ⴩ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃ꒂ苣궂菣ꪃ菣ꦡ藩ꦡ戼㹲㜊⠭ⴲ畢祴⵬ⴴ뷯㒛嬭ⴲ㐨挭汨牯ⵯ桰湥汹⴩瑥潨祸ⵝ桰湥汹뷯⶝浩摩穡汯ㄭ礭⥬ㄭ㈬㌬㐬琭瑥慲票牤ⵯ獩煯極潮楬敮栠摹潲档潬楲敤戼㹲 ㄠ嬭ⴴ㐨꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣袃苣랂崩苣뾂菣ⶳⴱ苣뎃볯ㆈ浭汯볯銂胣肸裨蒚触蚠ㅒ臣鎾臣隃菣ꂃ賥鞁臣芀菣궃菣놂菣뎃苣膀룤겈髧讉ꃩ劆ꮁ뻥蒁胣㞁ꊂ菣躃㈭䈭捯ㄭ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣ꢁ迥鲿臣鮁臣芀苣龃菣놂菣뎃룤鎖뷤銂胣肸裨蒚触蚠㍒臣鎾臣膀⵮菣뎃苣躃苣ꮃ꾂菣ꪃ菣ꞁ蟥蚐臣龁胣ꆬ臣膀룤겈髧讉ꃩ劆銂铧蒁臣膀铧邈觧ꊂ菣覃臣覂苣龃菣뺂菣ꮃ苣龔裦閁臣龁胣龔裦ꦉ臣䊮䍏鿥銂胣肸裨蒚触蚠ㅔ苣ꢔ臣ꚁ駩뮎臣讂臣膀ⴷ㈨隃菣ꮃ㐭鮽ⴴ㉛⠭ⴴ苣궃菣ⶭ菣Ꞃ菣ꮃ⴩苣袃苣랂ⵝ菣Ꞃ菣ꮃ뷯⶝苣龃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫ㄭ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ苣붂苣躃菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼㜱洰覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲䰊ⵃ卍⠠⽭⥺볯㒚㘸⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㖋ㄱ⼼㹵戼㹲嬊ⴳ㐨鮽ⴲ㐨隃菣ꮃ랂苣���菣궂苣ꮃ⴩ⴱ㑛⠭ⴴ苣궃菣ⶭ菣Ꞃ菣궂苣⦷閃苣讃菣嶫ㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣鶽閃苣躃苣랂⴩菣궃菣ꮃⵝ苣ꢂ菣ꮃꊂ菣뎃戼㹲嬊ⴳ㐨鮽ⴲ㐨䈭瑵汹挭捹潬敨祸⥬ㄭ嬭ⴴ㐨挭汨牯ⵯ桰湥硯⥹瀭敨祮嵬ㄭⵈ浩摩穡汯㐭礭鶽瀭敨潮祸⴩牰灯汹ⵝ楤瑥票⵬浡湩㱥牢ਾ†껥붖뻤㖋ㄱ臣膀껥붖뻤㒋㘰臣몢ꯧ鞁臣릖돦銂铧蒁胣ꦡ賥邃菣ꪃ菣袼迥辇〳洰覼臣ꎻ苣誂臣㒫ꦡ賥隃菣ꮃ苣꾂菣颃苣떂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꢔ臣ꚁ郥邈臣龁胣㲂牢ਾ卍볯涚稯㘠㐱⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㖋㈱⼼㹵戼㹲㈊⠭ⴴ뷯㆛嬭ⴴ㐨꾂菣궃閃苣躃苣랂⴩菣Ꞃ菣ꮃⵝⴲ苣붂菣膃菣ⶫ䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ뷯⶝菣Ꞃ菣궂苣⦷ꢂ菣ꮃ苣龃菣㲳牢ਾⴲ㐨鮽ⴱ㑛⠭ⴴ桃潬潲瀭敨潮祸⴩桰湥汹ⵝⴲ獩扯瑵汹ㄭⵈ浩摩穡汯㐭礭鶽瀭敨潮祸⴩瑥票慬業敮戼㹲 龮雦设ㄵ꾁胣龮雦设㘴ꞁꋧ讫臣龁雦閳苣ꢔ臣膀ⵎ佂ⵃ苣뾂菣벃菣ꊂ菣뎃苣㎒뢂菣膃菣ꊂ菣躃ㄭ鞃菣醃菣벃菣꺁믤辂苣ꮁ铧蒁臣袐裦鞁胣㊁⠭ⴴ뷯㆛嬭ⴴ㐨꾂菣궃閃苣躃苣랂⴩菣Ꞃ菣ꮃⵝⴲ苣붂菣膃菣ⶫ䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ뷯⶝菣Ꞃ菣궂苣⦷ꢂ菣ꮃ苣龃菣₎整瑲隃菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅ꇥ貁룤鎖뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣鎁臣궸雩鎽苣膀룤겈髧讉ꃩ咆銂铧蒁臣놄뿤랭臣讂臣膀껥붖뻤㖋㈱臣ꦡ藩ꦡ臣鞁臣鞾苣貂臣袼迥辇볯㆚㔱杭볯芀戼㹲䴊骼⽭⁺㘴′䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ਾ䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设ㄵ㰳甯㰾牢ਾ㍛⠭ⴴ뷯㊛⠭菣ꦃ菣릂㐭琭牥⵴菣膃菣ⶫ苣꾂菣颃苣랂菣⦫ㄭ嬭ⴴ㐨꾂菣궃閃苣躃苣랂⴩菣Ꞃ菣ꮃⵝ䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ뷯⶝菣Ꞃ菣궂苣⦷鞃菣钃菣嶫뢂苣膃菣ⶫ苣龃菣㲳牢ਾ㍛⠭ⴴ뷯㊛⠭牴湡⵳ⴴ整瑲䈭瑵汹挭捹潬敨祸⥬ㄭ嬭ⴴ㐨挭汨牯ⵯ桰湥硯⥹瀭敨祮嵬ㄭⵈ浩摩穡汯㐭礭鶽瀭敨潮祸⴩牰灯汹ⵝ楤瑥票⵬浡湩㱥牢ਾ†껥붖뻤㖋㌱臣膀껥붖뻤㒋㘸臣隌郥ꦉ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁胣㖂〰杭臣龮雦设㠴銂胣랂菣ꮂ苣ꮃꮂ菣ꂃ꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣膀鲀〱‥敍䡏䐯䵃臣뚺蟥鞁臣蚈鯩鞁胣랂苣낕胦鎽볯ㆈ〲杭볯ꮁ뛧趁胣袃菣뎃苣낕胦鎽臣芁苣龮雦设ㄵ袼〲洰覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前볯㒈〰䡍膀䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯骼듎〠㠮袼ⱳ㤠覼胣ㆁ〮袼ⱴ㘠覼胣ㆁ㔮ⴰ⸲〵볯消‬㈱覼胣㊁㘮袼ⱱ㐠覼胣㊁㜮袼ⱴ㈠覼胣㒁〮袼ⱴ㈠覼胣㚁㠮袼Ɽ㈠覼胣㞁〮袼Ɽ㈠覼胣㞁〮袼Ɽ㈠覼胣㞁〮袼ⱳㄠ覼胣㞁㈮袼Ɽ㈠覼胣㞁㌮袼Ɽ㈠覼胣㞁㘮袼Ɽ㈠覼灰㱭牢ਾ卍볯涚稯㘠㐱⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄���㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㖋㐱⼼㹵戼㹲嬊ⴳ㐨鮽ⴲ挨獩㐭琭牥⵴菣膃菣ⶫ苣꾂菣颃苣랂菣⦫ㄭ嬭ⴴ㐨꾂菣궃閃苣躃苣랂⴩菣Ꞃ菣ꮃⵝ䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ뷯⶝菣Ꞃ菣궂苣⦷鞃菣钃菣嶫뢂苣膃菣ⶫ苣龃菣㲳牢ਾ㍛⠭ⴴ뷯㊛⠭楣⵳ⴴ整瑲䈭瑵汹挭捹潬敨祸⥬ㄭ嬭ⴴ㐨挭汨牯ⵯ桰湥硯⥹瀭敨祮嵬ㄭⵈ浩摩穡汯㐭礭鶽瀭敨潮祸⴩牰灯汹ⵝ楤瑥票⵬浡湩㱥牢ਾ†껥붖뻤㖋㐱臣膀껥붖뻤㒋㘸臣隌郥ꦉ苣膀苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂苣ꪃ苣늂菣ꞁ닧붣臣讂臣ꢁ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀〵洰꺁껥붖뻤㒋㘸苣膀苣ꪃ苣늂菣₫苣ꦃ菣₠苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂胣㖁胣㆜┰䴠佥⽈䍄ꞁ뫦몇臣ꚁ裥ꊛ臣膀苣릂闧Ꞁ뷤ꞁ臣讂껥붖뻤㖋㐱볯ㆈ〲杭볯ꮁ뛧趁胣袃菣뎃苣낕胦鎽볯㊈〰杭볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ卍볯涚稯㘠㐱⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㖋㔱⼼㹵戼㹲嬊ⴲ㐨鮽ⴲ菣膃菣ⶫⴱ㑛⠭ⴴ菣ꮃ苣궃㌭袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ閃苣躃苣랂⴩菣Ꞃ菣ꮃⵝ䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ뷯⶝菣Ꞃ菣궂苣⦷ꢂ菣ꮃⵝ菣膃菣ⶫ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣ⶫ苣龃菣㲳牢ਾ㉛⠭ⴴ뷯㊛䈭瑵汹ㄭ嬭ⴴ㐨昭畬牯ⵯⴳ牴晩畬牯浯瑥票⵬桰湥硯⥹瀭敨祮嵬ㄭⵈ浩摩穡汯㐭礭鶽瀭敨潮祸⴩瑥票嵬洭瑥票⵬祰楲楤⵮ⴴ汹愭業敮戼㹲 㐠꾂菣궃菣ꪃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼㔱〮覼臣袂臣㊳ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꢂ苣躃菣ꮃ볯㎈洰覼臣랷郥ꦉ苣㒒芙雩蒂뗦閁臣龁胣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣貾胣鞲ꏨ꺁럦袐觧銂胣趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣꺁ꏩ貒뫦늶볯ㆈ〵䱭볯ꮁ뻥薀臣ꂊ臣龁胣鎁臣龔裦ꦉ苣䖒佴捁볯㎈韃〱洰覼臣붊蟥鞁胣랷郥鞁臣䖟佴捁苣隃菣ꒂ菣袼ꏩ貒ꏩꦡ냦覼볯㖈洰覼臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣袼慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢볯膀鳧목蛥ꞁ駩뮎臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧㊩嬭菣膃菣⢫菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫苣龃菣嶎苣뾂菣벃菣銂믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㞈〮覼胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†ⴲꆃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃ꢂ菣ꮃꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩銂胣肸裨蒚触蚠㉐臣鎾臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 㐠鮽ⴲ菣膃菣ⶫⴱ㑛⠭ⴴ菣ꮃ苣궃㌭袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ閃苣躃苣랂⴩菣Ꞃ菣ꮃⵝ䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ뷯⶝菣Ꞃ菣벃菣銂胣鮽ⴱ㑛⠭ⴴ苣궃菣ⶭ菣Ꞃ菣궂苣⦷閃苣讃菣嶫㈭ꒂ苣隃菣ꮃㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣鶽菣Ꞃ菣벃菣꺁郥邈臣ꆎ铧鞁臣讉ꃩ銂뿤ꎭ臣讂臣ꢁ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼〵〮杭胣㚁┰닦蚈闦늶볯銂胣ㆁ〰杭臣㒮鮽ⴲ菣膃菣ⶫⴱ㑛⠭ⴴ菣ꮃ苣궃㌭袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ閃苣躃苣랂⴩菣Ꞃ菣ꮃⵝ䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ뷯⶝菣Ꞃ菣벃菣誁苣뎁〲洰���ⴲꆃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꊂ菣躃ꢂ菣ꮃꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩銂䵄袼洵覼臣뚺臣鞁臣랷郥ꦉ臣ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ㐲駦鎖铦貋臣龁뻥膀럦袐觧銂苣벃菣ꮃ볯㖈洰覼臣ꂊ臣膀苣벃菣ꮃ苣뒰臣鞴뗦鞁臣膀매ꖇ臣鮁臣袼慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢볯芀뫦銪苣龜ꧧ薆臣꒙軥鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣₫苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂胣ㆁ〵杭臣龮雦设ㄵ貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ卍볯涚稯㘠㔰⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㖋㘱⼼㹵戼㹲嬊ⴲ㐨鮽ⴱ㑛⠭ⴴ菣ꮃ苣궃閃苣躃苣랂⴩菣Ꞃ菣ꮃⵝⴲ苣붂菣膃菣ⶫ䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ뷯⶝菣Ꞃ菣궂苣⦷ꢂ菣ꮃⵝ菣膃菣ⶫ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣ⶫ苣龃菣㲳牢ਾ㉛⠭ⴴ뷯㆛嬭ⴴ㐨䘭畬牯ⵯ桰湥硯⥹瀭敨祮嵬㈭椭潳畢祴⵬䠱椭業慤潺⵬ⴴ汹뷯⶝桰湥硯⥹攭桴汹ⵝ敭桴汹瀭特摩湩㐭礭⵬浡湩㱥牢ਾ†ⴴ뷯㆛嬭ⴴ㐨閃菣ꪂ菣ⶭ菣Ꞃ菣궂苣⦷閃苣讃菣嶫㈭ꒂ苣隃菣ꮃㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣鶽菣Ꞃ菣벃菣銂胣㒁鮽ⴱ㑛⠭ⴴ苣궃菣ⶭ菣Ꞃ菣궂苣⦷閃苣讃菣嶫㈭ꒂ苣隃菣ꮃㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣鶽菣Ꞃ菣벃菣ꢁꇩ벼臣龁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀臣꺁菣Ꞃ菣벃菣꺁苣ꮃ苣ꮃ賥銂껥붖뻤㖋㔱臣ꢁ臣誂胩財臣鮁胣龮雦设ㄵ袼㜴杭볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ卍볯涚稯㔠㜳⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前볯䎈䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼볯캚₴⸸㌲볯撈‬䠲볯膀⸷〷볯撈‬䠲볯膀⸷㌵볯撈‬䠲覼胣㞁㈮袼ⱳㄠ覼胣㞁ㄮ袼Ɽ㈠覼胣㞁〮袼Ɑ㈠覼胣㞁〮袼Ɽ㈠覼胣㚁㠮袼Ɽ㈠覼胣㚁㔮袼Ɽ㈠覼㐠ㄮ袼ⱴ㈠覼胣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ਾ†敥 匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ苣ꮃ苣것菣ⶳ苣ꪃ菣ꮃ볯㲛牢ਾ†晦 匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ苣ꪃ菣ꮃ볯㲛牢ਾ†杧 匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ䡎ꊂ菣궂菣鮼戼㹲 栠⥨ⴠ体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢中ⵈꊂ菣궂菣뎃ꊂ菣벃菣鮼戼㹲 椠⥩ⴠ⡃⥏ꊂ菣궂菣鮼戼㹲 樠⥪ⴠ⡃⥏ꊂ菣궂菣뎃ꊂ菣벃菣鮼戼㹲 欠⥫ⴠ㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ⴾ㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵ⴾ㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵鮼戼㹲 氠⥬夠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢ꊂ菣궂菣鮼戼㹲 洠⥭夠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢ꊂ菣벃菣鮼戼㹲 渠⥮夠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ볯㲛牢ਾ†潯 㱙畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ苣ꮃ苣것菣ⶳ苣ꪃ菣ꮃ볯㲛牢ਾ†灰 㱙畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ苣ꮃ苣것菣ⶳ菣蚃菣ꊂ菣벃菣鮼戼㹲 焠⥱夠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢ꊂ菣궂菣뎃中㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵鮼臣龁臣㲯牢ਾ†牲 㱙畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ苣ꮃ苣것菣ⶳ㱗畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄱ⼼畳㹢볯㲛牢ਾ臣鎁臣膀戼㹲䜊猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣袂臣䞳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢臣膀诧讫髧ꮁ胣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣랂苣궃苣ꮃ苣것菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣뎃胣ꊂ菣벃菣뎃胣颃菣궃苣ꪃ菣것菣膀ꊂ菣벃菣⦫苣ꮃ苣것菣膀颃菣궃苣ꪃ菣ꮃꊂ菣궂菣뎃胣⢁苣ꪃ菣ꮃꊂ菣놂菣것菣膀颃菣궃苣ꪃ菣ꮃꊂ菣놂菣것菣膀臣袂臣뒛軦邵郥讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵꾁胣ⶁⵏ胣ⶁⵓ胣ⶁ⡎㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾膀匭伨⴩胣ⶁ⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢膀䌭伨⴩胣ⶁⵏ⡃⥏膀䌭伨⴩ⵏ胣ⶁ⡃⥏⡎㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾膀⡎㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴���眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾⡃⥏膀匭伨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢丩刨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢⴩胣亁刨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢匩伨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⴩胣ⶁⵏ苣ꮃ苣것菣ⶳ⡃⥏膀⠭⥏ⵃ苣ꮃ苣것菣ⶳⵏ胣ⶁⵏ苣ꮃ苣것菣ⶳ胣ⶁ苣ꮃ苣것菣ⶳⵏ胣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣랂苣궃苣ꮃ苣것菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣뎃胣ꊂ菣벃菣뎃胣颃菣궃苣ꪃ菣것菣膀룧袐苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣뎃胣꺸郥랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ菣蚃菣ꊂ菣벃菣뎃胣꺸郥颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꪃ菣것菣膀룧袐菣蚃菣랂苣ꪃ菣颃菣궃苣ꪃ菣것菣膀臣袂臣뒛軦邵郥讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂胣鎁臣ꞁ㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵꾁胣ⶁ냦ꂴ胣ⶁ苣ꪃ菣ꮃ胣ⶁ苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ苣ꮃ苣것菣ⶳ苣ꪃ菣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣것菣ⶳⵏ苣ꪃ菣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲刊猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣뎃ꊂ菣벃菣膀ꊂ菣궂菣뎃颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ⶁ苣ꮃ苣것菣ⶳ菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀ꊂ菣궂菣뎃랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣꺸郥랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ胣꺸郥랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀룧袐菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣벃菣膀룧袐菣蚃菣랂苣ꪃ菣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣뎃꺸郥랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ胣ⶁ苣ꮃ苣것菣ⶳ룧袐苣꾂菣ꊂ菣궂菣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ⶁ苣ꮃ苣것菣ⶳ룧袐菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣벃菣膀臣袂臣ꊂ菣궂菣뎃꺸郥颃菣궃苣꾂菣ꮃ菣蚃菣ꊂ菣벃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ㱙畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵誁苣뎁㱗畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣겋ꯧ蒚臣膀䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ胣ⶁⵏ胣ⶁ⡎⥈胣ⶁⵓ胣厁㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ胣ⶁ佃⡎⥈膀中䍈伨⴩胣ⶁ䡎佃⡎⥈膀中午㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ胣ⶁ体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡎⥈膀䌭伨⴩ⵏ胣ⶁ䡎体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡎膀伭䌭ⵏ胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㤰㠶㘰琮晩㸢〲㤰㤰㠶㘰琮晩ꃂ〰㌰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣芁苣膀戼㹲鎁臣ꞁ㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈱⼼畳㹢臣袂臣劳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰳猯扵꾁胣겋ꯧ蒚臣膀苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膀ꊂ菣궂菣뎃ꊂ菣벃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣ⶳ苣ꮃ苣것菣ⶳⵏ苣ꪃ菣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼臣袂臣㲳牢ਾ㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪���瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢胣誁苣뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄱ⼼畳㹢臣膀诧讫髧ꮁ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ苣ꮃ苣것菣ⶳ菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀臣袂臣ⶳ苣ꮃ苣것菣ⶳ苣ꪃ菣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼臣龁胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢臣袂臣劳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵꾁胣늁臣뺁臣膂臣鞁臣膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵誁苣뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢臣ꎀ뗧鞁臣蒁苣銪듧龎귥ꮁ뗧袐臣龁볥ⶏ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰漾⼼畳㹢堭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱰猯扵ⴾ苣覜臣讂鋧銂뷥邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀戼㹲鎁臣ꞁ胣㲁牢ਾ誁苣뎁꾁胣겋ꯧ蒚臣膀膀膀膀臣龁臣㒯臣芁苣鮼臣袂臣㲳牢ਾ㱘畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣뒛軦邵郥膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢膀伭膀匭膀匭伨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⴩胣ⶁ⡃⥏膀䌭乏䠨⴩胣ⶁ䡎⡃⥏膀中䍈乏䠨⴩胣ⶁ䡎体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢膀匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵举䠨⴩胣ⶁ⡃⥏伭膀伭䌭伨⴩胣ⶁ䡎体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡎膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰〹㘹〸⸶楴≦㈾〰〹㘹〸⸶楴쉦゠〰㌳㰵愯㰾䐯噉ਾꞁ臣誂볯㲛牢ਾ臣鎁臣膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐱⼼畳㹢臣袂臣劳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯扵꾁胣겋ꯧ蒚臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ苣ꮃ苣것菣ⶳ苣ꪃ菣ꮃ胣誁苣뎁ꊂ菣궂菣뎃颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂볯㲛牢ਾ臣鎁臣膀戼㹲刊猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄱ⼼畳㹢膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈱⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰳猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐱⼼畳㹢胣誁苣뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔱⼼畳㹢臣誁臣讂苣ꪃ菣ꮃ臣袂臣込臣龁臣ꊂ菣궂菣몟臣膀믤辄臣膀뷧鮏鿥ꮁ苣誂鲀麛뷧鮏臣貂臣讂臣膀臣鎁臣膀觥風臣꺽迦몟臣龁臣꺽迦ꢁ臣蚁铧���麪臣膀믤许臣蒁臣貂臣꺁鿥꺁臣ꢁ苣辄釥馁苣骼戼㹲 愠 䠭胣㲁牢ਾ†⥢ⴠ菣궃苣뎃胣㲁牢ਾ†⥣ⴠ菣覃菣궂苣ꮃ胣㲁牢ਾ†⥤ⴠ苣ꊂ菣膀戼㹲 攠 ꮂ菣邃菣ꒂ菣膀戼㹲 映 ꮂ菣鲃苣랂菣膀戼㹲 朠 夭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣鮼戼㹲 栠 夭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ꊂ菣벃菣鮼戼㹲 椠 夭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ볯㲛牢ਾ†⥪ⴠ㱙畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾꊂ菣궂菣뎃颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ볯㲛牢ਾ†⥫ⴠ㱙畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ苣ꮃ苣것菣ⶳ苣ꪃ菣ꮃ볯㲛牢ਾ†⥬ⴠ㱙畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ苣ꮃ苣것菣ⶳ㱗畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠱⼼畳㹢볯㲛牢ਾ†⥭ⴠ㱙畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⴾ㱙畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ⴾ剎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯扵膀戼㹲 渠 夭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢夭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢中ⵈ⡃丽㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹢丩㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹢胣㲁牢ਾ†⥯ⴠ㱙畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⴾ㱙畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ⴾ⡃丽㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹢丩㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹢㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹢胣뺁臣꾁戼㹲 瀠 夭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢夭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢夭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢䄭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣㲁牢ਾ臣鎁臣膀戼㹲夊猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣袂臣垳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣膀诧讫髧ꮁ胣ⶁ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢膀伭膀中䠨膀匭膀体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢膀䌭乏䠨⴩胣ⶁ䡎⡃⥏膀中䍈乏䠨⴩胣ⶁ䡎体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢膀匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵举䠨⴩胣ⶁ⡃⥏伭膀中午㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵举ⵈ胣ⶁⵏ⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢膀伭䌭ⵏ胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㤰㠶㘰琮晩㸢〲㤰㤰㠶㘰琮晩ꃂ〰㌰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣芁苣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