(57)【要約】【課題】  医薬品中間体として許容しうる高純度な光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオールの工業的規模での生産に適した優れた製造方法を提供する。【解決手段】  ３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルを脱エステル化することにより光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸とし、これを晶析により高純度化した後に、副反応を高度に制御した還元反応を行うことによって、医薬品中間体として許容しうる高純度な光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオールを得る。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
【化１】
2009073739.tif 000005
（式中、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。Ｒは炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルを脱エステル化することにより光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸として、これを晶析精製し、その後、カルボキシル基を、水素化金属化合物を還元剤に用いて還元することを特徴とする光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオールの製造方法。
【請求項２】
光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸の晶析精製において、化学純度を９５重量％以上とすることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸の晶析精製において、化学純度を９８重量％以上とすることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ａｒが３-クロロフェニル基である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
添加剤を共存させて還元を行う請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
水素化金属化合物が水素化ホウ素化合物である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
添加剤がブレンステッド酸またはルイス酸である請求項５または６に記載の製造方法。
【請求項８】
ブレンステッド酸が硫酸、メタンスルホン酸又はそれらの混合物である請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
ルイス酸が三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体である請求項７に記載の製造方法。
【請求項１０】
添加剤が塩素、臭素、ヨウ素又はそれらの混合物である請求項５〜９のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品中間体として許容しうる高純度な光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオールの製造方法に関する。特に、アリール基が３−クロロフェニル基である光学活性１−（３−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオールは、Ｂ型肝炎治療薬Ｐｒａｄｅｆｏｖｉｒの合成中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
医薬品中間体においては、高い品質が要求されることから、化合物の性状に合わせて最終工程に蒸留や晶析等の精製工程が実施されるのが一般的である。
【０００３】
Ｂ型肝炎治療薬Ｐｒａｄｅｆｏｖｉｒの合成中間体として有用な光学活性１−（３−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオールについても、幾つかの製造方法（特許文献１、２、３、非特許文献１）が知られているが、取得される粗１−（３−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオールに対して、いずれも最終工程で蒸留による精製が施されている。しかしながら、光学活性１−（３−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオールはジオール構造を有しているため、高沸点油状物（文献値１４０℃／０．２Ｔｏｒｒ）である。従い、蒸留による精製を行うには高真空、高温度が必要となり、一般的な医薬品中間体の製造設備での実施は非常に困難であった。
【０００４】
また、高度な設備を用いて、蒸留精製を行った場合も、高真空、高温度条件で長時間実施することになり、不経済であるばかりでなく、熱安定性に起因する分解等も懸念される。そのため、蒸留による精製を必要としない、医薬品中間体として許容しうる高純度の光学活性１−（３−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオールの工業的規模に適した製造方法を開発することは経済面、および品質の両面で極めて重要な課題であった。
【０００５】
【特許文献１】ＵＳ２００３／０２２９２２５
【特許文献２】ＷＯ０３／０９５６６５
【特許文献３】ＷＯ２００６／０３３７０９
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，５１５４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記問題を鑑み、医薬品中間体として許容できる高い純度を有する光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオールを、最終工程で蒸留する必要がなく、かつ工業的規模での実施に適した製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究した結果、容易に入手可能である光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルから、光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸へと誘導した後晶析することにより一旦高純度化し、これを副反応物の生成を高度に抑制した還元反応を実施することにより、従来の課題であった１−アリール−１，３−プロパンジオールの蒸留精製が必要のない製造法を開発するに至った。即ち、本発明は、一般式（１）；
【０００８】
【化２】
2009073739.tif 000002
（式中、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。Ｒは炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルを脱エステル化することにより光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸とし、これを晶析精製し、最後にカルボキシル基を還元することを特徴とする光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオールの製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明にかかる方法によれば、工業的規模で操作性、経済性に優れ、医薬品中間体として許容しうる高純度な光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオールを簡便且つ効率的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
発明の詳細について各工程別に説明する。
【００１１】
まず、一般式（１）で表される化合物から光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸を製造する工程について説明する。
【００１２】
本工程の原料である一般式（１）で表される化合物の製造方法は幾つか知られており、一般式（１）で表される化合物は、例えば、３−オキソ−３−アリールプロピオン酸エステルのカルボニル基をエナンチオ選択的に還元反応を行うことにより得ることができる。３−オキソプロピオン酸エステル誘導体のエナンチオ選択的な還元反応としては、例えば、遷移金属触媒を用いて不斉還元する方法（ＷＯ２００６／０３３７０９）やオキサザボロリジン誘導体を触媒とし、ボラン−ＴＨＦ錯体を用いて還元反応を行う方法（特許第３１５８５０７号）又は微生物を作用させることにより還元反応を行う方法（特許第２９０２０３１号）等がある。
【００１３】
一般式（１）で表される光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルにおいて、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。具体的には、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−ニメトキシフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、等が挙げられる。置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、エステル基、カルボキシル基、オキソ基などを挙げることができる。これらのうち、好ましいのはハロゲンが置換したフェニル基であり、特に好ましいのはクロロフェニル基、最も好ましくは３−クロロフェニル基である。
【００１４】
Ｒは炭素数１〜１０の環状若しくは非環状のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。
【００１５】
アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−へプチル基、シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、などを挙げることができる。
【００１６】
アラルキル基としては、ベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基などを挙げることができる。
【００１７】
アリール基としては、フェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−ニメトキシフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基等が挙げられる。
【００１８】
これらのうちアルキル基が好ましく、特に、メチル基又はエチル基が最も好ましい。
【００１９】
置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン基、ニトロ基、アミノ基、エステル基、カルボキシル基、オキソ基などを挙げることができる。
【００２０】
＊は不斉炭素を表し、Ｒ体の絶対配置を有するものであってもよく、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよい。
【００２１】
本工程では、一般式（１）で表される化合物のエステル基を脱エステル化することにより、光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸を製造する。ここで脱エステル化とは、エステル基をカルボキシル基に変換する反応を意味する。脱エステルの方法は一般式（１）で表される化合物のＲの種類にもよるが、一般的な方法、例えばＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ｉｎ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ＴＨＩＲＤ  ＥＤＩＴＩＯＮに記載の方法により実施できる。その中でも、水酸化アルカリ金属化合物を用いる方法が経済性、簡便性の点から好適に実施でき、水酸化ナトリウムを用いる方法が最も好適に実施できる。
【００２２】
水酸化アルカリ金属化合物を用いる方法において、水酸化アルカリ金属化合物の使用量は一般式（１）で表される化合物のＲの種類にもよるが、一般式（１）で表される化合物に対して０．５〜１０モル当量の範囲で好適に使用でき、１．０〜２．０モル当量の範囲で最も好適に使用できる。
【００２３】
反応には、通常、溶媒が使用される。反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、および水が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、２以上の溶媒を混合して用いてもよい。混合して用いる場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはメタノール、エタノールである。
【００２４】
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲で選択でき、好ましくは０℃〜６０℃の範囲である。また、反応時間は通常、３０分から２４時間を要する。
【００２５】
反応終了後は、必要に応じて溶媒を留去後、反応液を水に加えるか、又は、反応液に水を加えた後、さらに酸を加えて反応液を酸性にし、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗浄、濃縮などの操作を経て光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸を取得することができる。
【００２６】
上述のようにして得られた光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸は、本工程の原料である一般式（１）で表される化合物の純度にもよるが、一般的に不純物を含んでおり純度は低い。従い、通常、このまま還元反応を行うことにより得られる１−アリール−１，３−プロパンジオールの純度も低くなる。しかし、晶析を行うことにより高純度の光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸を取得すれば、還元反応によって得られる１−アリール−１，３−プロパンジオールの純度も高めることができる。
【００２７】
晶析で用いる溶媒としては、高純度の光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸を取得できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒や水などが挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、２以上の溶媒を混合して用いてもよく、この場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なのは酢酸エチル／へキサン、トルエン／ヘキサンの混合溶媒、あるいはトルエンである。
【００２８】
晶析での基質濃度は、溶媒に対する光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸で表される化合物の濃度として、通常、１ｗｔ／ｖ％〜４０ｗｔ／ｖ％であるが、好ましくは１ｗｔ／ｖ％〜３０ｗ／ｖ％である。ここで、ｗｔ／ｖ％＝（３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸の重量（ｇ）／溶媒の体積（ｍｌ））×１００と定義される。
【００２９】
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは−１０℃〜６０℃の範囲である。
【００３０】
次工程の還元反応方法にもよるが、取得する光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸の化学純度は、９５重量％以上が好ましいが、９８重量％以上がさらに好ましい。また、本晶析により光学純度も向上することがある。
【００３１】
かくして高化学純度、高光学純度を有する３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸が取得できる。
【００３２】
次に、光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸から光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオールを製造する工程について説明する。本工程においては、光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸のカルボン酸を還元剤を作用させて還元することにより光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオールを製造する。
【００３３】
反応は、目的生成物である１−アリール−１，３−プロパンジオールを精製する必要がないように、副反応が起こらない条件で実施される。
【００３４】
反応に使用する還元剤の種類として、例えば、水素化金属化合物や水素化金属化合物と添加剤を混合したものが挙げられる。
【００３５】
水素化金属化合物としては水素化ホウ素化合物、水素化アルミニウム化合物が挙げられる。水素化ホウ素化合物としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノトリ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムが挙げられる。
【００３６】
添加剤としては三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、クロロトリメチルシランなどのルイス酸類や臭素、ヨウ素などのハロゲンやメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸などのブレンステッド酸などが挙げられる。これらのうち好ましいのは、水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、あるいは水素化ホウ素ナトリウムと硫酸の組み合わせである。
【００３７】
これらのなかで、副反応を抑制できる好ましい還元剤としては水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。また、好ましい添加剤としては、硫酸、ヨウ素、クロロトリメチルシランが挙げられる。
【００３８】
還元剤の使用量については、使用する還元剤の種類にもよるが、光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸に対して０．２〜１０．０モル当量の範囲であり、１．０〜３．０モル当量の範囲で最も好適に使用できる。
【００３９】
反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン等の非プロトン性溶媒やジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられる。上記溶媒は単独で用いてもよいし、混合して用いてもよい。混合して用いる場合、その混合比率に特に制限はない。上記溶媒のうち、好適なものはエーテル系溶媒であり、さらに好適な溶媒はテトラヒドロフランである。
【００４０】
反応温度としては、−３０℃から用いる溶媒の沸点の範囲から選択でき、好ましくは−２０℃〜３０℃の範囲である。また、反応時間は通常、１時間から２４時間を要する。
【００４１】
反応終了後は、必要に応じて溶媒を留去後、反応液を水に加えるか、又は、反応液に水を加えた後、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、水洗浄、濃縮などの操作を行うことにより、医薬品中間体として許容しうる高化学純度、かつ高光学純度を有する光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオールを取得することができ、更なる蒸留等の精製を必要としない。
【実施例】
【００４２】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
【００４３】
（実施例１）
（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸
【００４４】
【化３】
2009073739.tif 000003
３００ｍＬナス型フラスコに（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル２１．１ｇ（化学純度９０．９重量％、純分１９．１７ｇ）を秤量し、メタノール４６．２ｇを加えて溶解した。これに３０％水酸化ナトリウム水溶液１４．９ｇを加えて室温下で１時間攪拌した。反応液に水２９．７ｍＬを加え、ロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮し、残渣に濃塩酸１１．７６ｇ、酢酸エチル１００ｍＬを加えて抽出を行った。有機層を水１０ｍＬで洗浄後、有機層をロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮した。この残渣に酢酸エチルを加えて総量を３８．１ｇに調整した後、４０℃に温度調整した。ヘキサン７８．８ｇを２０分間かけて滴下し、徐々に室温まで冷却しながら１６．５時間攪拌して結晶を析出させた。析出した結晶を桐山ロートを用いて減圧濾過、湿結晶をヘキサン５０ｍＬで洗浄した後に減圧下、４０℃で２時間乾燥することにより表題化合物を１４．９８ｇ（化学純度９６．９重量％）を得た。ＨＰＬＣによる化学純度は９９．３ａｒｅａ％（９９．９％ｅｅ）であった。
【００４５】
化学純度測定  ＨＰＬＣカラム：日本分光株式会社製  Ｆｉｎｅｐａｃｋ  Ｃ１８Ｔ−５、移動層  アセトニトリル：リン酸バッファー（ｐＨ＝６．８）＝１：１、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長２１０ｎｍ、温度４０℃）、保持時間２．４分
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．４１（ｍ、５Ｈ）
【００４６】
（実施例２）
（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオール
【００４７】
【化４】
2009073739.tif 000004
２００ｍL三口フラスコを窒素雰囲気下とし、ボラン−ＴＨＦ錯体１２ｍＬ（１Ｍ−ＴＨＦ溶液）を加えて反応容器を−５℃に冷却した。実施例１で取得した（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸７．００ｇをＴＨＦ２１ｍＬに溶解し、滴下ロートを用い、５０分かけて滴下した。滴下後、ＴＨＦ１０ｍＬで滴下ロートを洗いこみ、０℃下で１８時間攪拌した。反応液に水７ｍＬを４０分かけてゆっくりと滴下して反応を停止し、水１４ｍＬ、３０％水酸化ナトリウム水溶液２７．９ｇを加えて４０℃で７０分攪拌した。ロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮し、残渣にトルエン７０ｍＬを加えて抽出し、有機層を水７ｍＬで２回洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで減圧濃縮することにより表題化合物を含む濃縮物７．８４ｇを得た。ＨＰＬＣによる化学純度は９９．１ａｒｅａ％（溶媒であるトルエンのピークを除く）、光学純度は９９．９％ｅｅであった。
【００４８】
化学純度分析  ＨＰＬＣ分析条件  ＨＰＬＣカラム：日本分光株式会社製  ＦｉｎｅｐａｃｋＣ１８Ｔ−５、移動相  アセトニトリル：リン酸バッファー（ｐＨ＝６．８）＝１：１、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長２１０ｎｍ、温度４０℃）、保持時間３．３分
【００４９】
光学純度の分析
上記減圧濃縮前のトルエン抽出液２７０ｍｇ（Ｎｅｔ．約２０ｍｇ）を２５ｍＬナス型フラスコに秤量し、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮後、残渣に無水酢酸１１０ｍｇ、ジメチルアミノピリジン１２０ｍｇ塩化メチレン２ｍＬを加え、室温で攪拌することによりジアセテート体とした。反応液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮後、ｔ-ブチルメチルエーテル１０ｍＬ、１Ｎ−塩酸２ｍＬを加えて抽出し、有機層を１Ｎ−塩酸２ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別、ろ液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、残渣をシリカゲルＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ社製、１０×２０ｃｍ、０．５ｍｍ）を用いて分離精製した（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５８）。得られたジアセテート体を光学活性ＨＰＬＣにて分析し、光学純度を求めた。
【００５０】
（ＨＰＬＣ分析条件  ＨＰＬＣカラム：ダイセル化学工業株式会社製  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＢ−Ｈ、移動相  ヘキサン：２−プロパノール＝９：１、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、検出波長２１０ｎｍ、温度４０℃）、保持時間；(Ｓ)体９．７分、（Ｒ）体１２．７分
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９４〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｂｒ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３〜４．９６（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．３８（ｍ、５Ｈ）
【００５１】
（実施例３）
（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオール
５０ｍＬ三口フラスコに水素化ホウ素ナトリウム４７３ｍｇを秤量し、反応容器を窒素雰囲気下とし、ＴＨＦ２ｍＬを加えて反応容器を０℃に冷却した。実施例１で取得した（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸１．００ｇをＴＨＦ３ｍＬに溶解し、滴下ロートを用い、４分かけて滴下した。滴下後、ＴＨＦ７ｍＬで滴下ロートを洗いこみ、１０分間攪拌した。次に濃硫酸６１３ｍｇをＴＨＦ３ｍＬに溶解したものをシリンジを用いて３時間かけて滴下し、滴下後、ＴＨＦ１ｍＬでシリンジを洗いこみ、０℃で１８時間攪拌した。反応液に水１ｍＬを１５分間かけて滴下して反応を停止し、水７ｍＬ、３０％水酸化ナトリウム水溶液５．００ｇを加えて室温下で３時間攪拌した。ロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮し、残渣にトルエンを加えて抽出し、有機層を水２ｍＬで洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで減圧濃縮することにより表題化合物を含む濃縮物１．２１ｇを得た。ＨＰＬＣによる化学純度９９．４ａｒｅａ％、光学純度９９．９％ｅｅであった。
【００５２】
（実施例４）
（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）１，３−プロパンジオール
５０ｍＬナス型フラスコに水素化ホウ素ナトリウム４７３ｍｇを秤量し、反応容器を窒素雰囲気下とし、ＴＨＦ８ｍＬを加えて反応容器を０℃に冷却した。ヨウ素１．４０ｇをＴＨＦ２ｍＬに溶解したものを滴下ロートを用い、２５分間かけて滴下し、滴下後、ＴＨＦ１ｍＬで滴下ロートを洗いこんだ。実施例１で取得した（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸１．００ｇをＴＨＦ３ｍＬに溶解したものをシリンジを用いて２０分間かけて滴下し、滴下後、ＴＨＦ１ｍＬでシリンジを洗いこみ、０℃で１８時間攪拌した。反応液に水１ｍＬを１８分間かけて滴下して反応を停止し、水８ｍＬ、３０％水酸化ナトリウム水溶液５．１０ｇを加えて１．５時間攪拌し、分液した。有機層をロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮し、残渣にトルエン１０ｍＬ、水２ｍＬを加えて分液した。有機層をロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮することにより表題化合物を含む濃縮物１．２３ｇを得た。ＨＰＬＣによる化学純度９９．５ａｒｅａ％、光学純度９９．７％ｅｅであった。
【００５３】
（実施例５）
（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオール
５０ｍＬナス型フラスコに水素化ホウ素ナトリウム４７３ｍｇを秤量し、反応容器を窒素雰囲気下とし、ＴＨＦ８ｍＬを加えた。室温下、クロロトリメチルシラン１．３６ｇをＴＨＦ１ｍＬに溶解したものを滴下ロートを用い、１５分間かけて滴下し、滴下後、ＴＨＦ１ｍＬで滴下ロートを洗いこんだ。室温下で１．２５時間攪拌した後に反応容器を０℃に冷却し、実施例１で取得した（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸１．００ｇをＴＨＦ３ｍＬに溶解したものをシリンジを用いて滴下し、滴下後、ＴＨＦ１ｍＬでシリンジを洗いこみ、０℃で１９時間攪拌した。反応液に水１ｍＬを２６分間かけて滴下して反応を停止し、水５ｍＬを加えて分液した。有機層に３０％水酸化ナトリウム水溶液５．０２ｇを加えて１．７５時間攪拌し、分液した。有機層をロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮し、残渣にトルエン１０ｍＬ、水２ｍＬを加えて分液した。有機層をロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮することにより表題化合物を含む濃縮物１．１６ｇを得た。ＨＰＬＣによる化学純度９８．９ａｒｅａ％、光学純度１００．０％ｅｅであった。