(57)【要約】      （修正有）【課題】１種類以上の薬物によるベースライン降圧療法に抵抗性を示す抵抗性高血圧症の患者のための、改良された薬物療法を提供する。【解決手段】血圧パラメーターのうち１以上を少なくとも約3 mmHg降下させるのに有効な１日量のダルセンタンを含む組成物を提供する。抵抗性高血圧症患者において、１種類以上の利尿薬ならびに／あるいは(a)ACE阻害薬、(b)ベータ-アドレナリン受容体遮断薬、(c)カルシウムチャンネル遮断薬、(d)直接血管拡張薬等から選択される１種類以上の降圧薬と共に、ダルセンタンを含む組成物を投与することにより、血圧を降下させるための組成物も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者において血圧を降下させるための組成物であって、トラフ坐位収縮期血圧、トラフ坐位拡張期血圧、24時間自由行動下収縮期血圧、24時間自由行動下拡張期血圧、日内最大収縮期血圧および日内最大拡張期血圧から選択される血圧パラメーターのうち１以上を少なくとも約3 mmHg降下させるのに有効な１日量のダルセンタンを含む組成物。
【請求項２】
ベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者において、１種類以上の利尿薬ならびに／あるいは(a)ACE阻害薬およびアンギオテンシンII受容体遮断薬、(b)ベータ-アドレナリン受容体遮断薬、(c)カルシウムチャンネル遮断薬、(d)直接血管拡張薬、(e)アルファ-1-アドレナリン受容体遮断薬、(f)中枢アルファ-2-アドレナリン受容体アゴニストおよび他の中枢作用性降圧薬、(g)アルドステロン受容体アンタゴニスト、(h)バソペプチダーゼ阻害薬、(i)NEP阻害薬、(j)プロスタノイド類、(k)PED5阻害薬、(l)ニトロシル化化合物ならびに(k)経口ニトラートから選択される１種類以上の降圧薬と共に、ダルセンタンを含む組成物を補助的に投与することにより血圧を降下させるための組成物。
【請求項３】
補助的なダルセンタンの投与が、少なくとも１種類の利尿薬、ならびに(a)ACE阻害薬およびアンギオテンシンII受容体遮断薬、(b)ベータ-アドレナリン受容体遮断薬ならびに(c)カルシウムチャンネル遮断薬のうち少なくとも2つから選択される少なくとも2種類の降圧薬と共に行われる、請求項２の組成物。
【請求項４】
補助的なダルセンタンの投与が、
(a)クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、ブメタニド、フロセミド、トルセミドおよびその組合わせよりなる群から選択される利尿薬；
ならびに下記のうち少なくとも2種類：
(b)ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、およびその組合わせよりなる群から選択されるアンギオテンシン変換酵素阻害薬、ならびに／あるいはカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびその組合わせよりなる群から選択されるアンギオテンシンII受容体遮断薬；
(c)アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、およびその組合わせよりなる群から選択されるベータ-アドレナリン受容体遮断薬；ならびに
(d)アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミル、およびその組合わせよりなる群から選択されるカルシウムチャンネル遮断薬；
と共に行われる、請求項２の組成物。
【請求項５】
利尿薬が経口送達可能である、請求項１〜４のいずれか１項の組成物。
【請求項６】
ダルセンタンの投与量が約1〜約600 mg/日である、請求項５の組成物。
【請求項７】
ダルセンタンの投与量が約10〜約300 mg/日である、請求項５の組成物。
【請求項８】
ダルセンタンが１日１回投与用として配合された、請求項５の組成物。
【請求項９】
ダルセンタンが少なくとも１種類の利尿薬または降圧薬との固定量組合わせで共配合された、請求項５〜８のいずれか１項の組成物。
【請求項１０】
トラフ坐位収縮期または拡張期血圧を少なくとも約3 mmHg降下させる、請求項１〜９のいずれか１項の組成物。
【請求項１１】
トラフ坐位収縮期または拡張期血圧を少なくとも約5 mmHg降下させる、請求項１０の方法。
【請求項１２】
トラフ坐位収縮期または拡張期血圧を少なくとも約7 mmHg降下させる、請求項１０の組成物。
【請求項１３】
トラフ坐位収縮期または拡張期血圧を少なくとも約10 mmHg降下させる、請求項１０の組成物。
【請求項１４】
昼間／夜間自由行動下血圧比を上昇させる、請求項１の組成物。
【請求項１５】
患者が、臨床診断された糖尿病、慢性腎疾患または両方を伴う、請求項１の組成物。
【請求項１６】
ベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者において血圧を降下させるための組成物であって、１種類以上の利尿薬ならびに(a)ACE阻害薬およびアンギオテンシンII受容体遮断薬、(b)ベータ-アドレナリン受容体遮断薬ならびに(c)カルシウムチャンネル遮断薬から選択される少なくとも２種類の降圧薬と共に、1日1回補助的に経口投与し、ダルセンタンを約10〜約300mg/日の用量で提供する量を含む組成物。
【請求項１７】
ダルセンタンを含む、糖尿病および／または慢性腎疾患をもつ患者の血圧を降下させるための組成物。
【請求項１８】
ダルセンタンを含む、ベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者において１以上の心血管有害事象を阻止するための組成物。
【請求項１９】
ダルセンタンを含む、ベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者において腎機能に有益な効果をもたらすための組成物。
【請求項２０】
利尿薬を含む薬物3種類以上による適切な治療方式を厳守しているにもかかわらず血圧がコントロールされない患者の治療のために、補助療法として投与するための組成物であって、ダルセンタンを含む組成物。
【請求項２１】
ダルセンタン、少なくとも１種類の利尿薬、ならびに(a)アンギオテンシン変換酵素阻害薬およびアンギオテンシンII受容体遮断薬、(b)ベータ-アドレナリン受容体遮断薬ならびに(c)カルシウムチャンネル遮断薬のうち少なくとも2つから選択される少なくとも2種類の降圧薬を含む、医薬組合わせ。
【請求項２２】
(a)クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、ブメタニド、フロセミド、トルセミドおよびその組合わせよりなる群から選択される利尿薬；
ならびに下記のうち少なくとも2種類：
(b)ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、およびその組合わせよりなる群から選択されるアンギオテンシン変換酵素阻害薬、ならびに／あるいはカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびその組合わせよりなる群から選択されるアンギオテンシンII受容体遮断薬；
(c)アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、およびその組合わせよりなる群から選択されるベータ-アドレナリン受容体遮断薬；ならびに
(d)アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミル、およびその組合わせよりなる群から選択されるカルシウムチャンネル遮断薬；
を含む、請求項２１の組合わせ。
【発明の詳細な説明】
【発明の属する技術分野】
【０００１】
本発明は、血圧を降下させるために有用な方法および医薬組合わせならびに組成物に関する。
【従来の技術】
【０００２】
血圧のコントロールは、１種類以上の薬物を用いる降圧療法により達成できる場合がしばしばある。降圧療法に使用できる広範な薬物があるにもかかわらず、一部の患者集団は１種類以上の薬物を用いるベースライン降圧療法に抵抗性を示し続ける。特に難治性の患者集団は抵抗性高血圧症と臨床診断されている。抵抗性高血圧症は、高血圧の予防、検出、評価および治療に関する米国合同委員会の第７報告書（the Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure）(JNC 7; Chobanian et al. (2003) Hypertension 42: 1206-1252)によれば、利尿薬を含む適宜な３剤方式の全用量投与を厳守している患者において目標血圧を達成できない状態と定義される。さらに、全用量投与に伴う有害事象のリスクまたは発生のため、多くの医師は適切な用量（ただし、全用量より少ない量）の適宜な３剤方式に対する患者の抵抗性に基づいて抵抗性高血圧症を診断する。本発明の概念における用語”適切な用量”および”全用量”は、後記に定義される。
【０００３】
JNC 7によれば、高血圧症を伴い、他の重篤な状態を伴わない患者については、収縮期血圧(SBP)＜140 mmHgおよび拡張期血圧(DBP)＜90 mmHgの目標が推奨される。重篤または重症の状態、たとえば糖尿病および慢性腎疾患を伴う患者については、JNC 7はSBP＜130 mmHgおよびDBP＜80 mmHgの目標を推奨している。集中的な多剤療法にもかかわらず、糖尿病または慢性腎疾患を伴う患者のうちわずか50%が従来の血圧目標に達するにすぎず、JNC 7が現在推奨しているいっそう厳しい目標を達成するのはこれよりさらに少ない。したがって、抵抗性高血圧症は糖尿病または慢性腎疾患を示す集団部分にとって特に重大である。
【０００４】
英国高血圧症学会（British Hypertensive Society）(BHD-IV; J. Human Hypertens. (2004) 18:139-185)、欧州高血圧症学会／欧州心臓学会（the European Society of Hypertension/European Society of Cardiology）(ESH/ESC; J. Hypertens. (2003) 21:1011-1053)、および世界保健機構／国際高血圧症学会（World Health Organization/International Society of Hypertension）(WHO/ISH; J. Hypertens.(2003) 21:1983-1992)の指針は、非糖尿病患者および糖尿病患者について、類似するが同一ではない血圧目標を提唱している。
【０００５】
ダルセンタン（Darusentan）は、中等度の高血圧症を治療するために用いられているエンドセリン-A (ETA)選択的受容体アンタゴニストである。エンドセリンは、血流および細胞増殖の制御において重要な役割をもつと考えられている低分子ペプチドホルモンである。肺動脈性高血圧症、慢性腎疾患、冠動脈疾患、高血圧症、および慢性心不全を含めた幾つかの心血管疾患状態には、血中エンドセリンレベルの上昇が関連する。エンドセリンは効力の高い血管収縮物質であり、エンドセリン受容体仲介-シグナル伝達経路により収縮を誘発する。
【０００６】
Nakov et al. (2002) Am. J. Hypertens. 15: 583-589には、中等度の高血圧症を10〜100 mg/日のダルセンタンで治療した患者392人の試験が記載されている。除外基準に、他の降圧薬との併用が含まれていた。ダルセンタンはプラセボと比較して有意にSBPおよびDBPを降下させると報告された。
【０００７】
ドイツ特許No. DE 19744799（Knoll）の要約には、エンドセリンアンタゴニスト、たとえばダルセンタンと、利尿薬の組合わせが、高血圧症、冠動脈疾患、心不全または腎不全、腎虚血または心筋虚血、クモ膜下出血、レイノー病および末梢動脈閉塞の治療に際して相乗活性を示すと述べられている。
【０００８】
U.S.P. No. 6,352,992（Kirchengastら）には、ベータ-受容体遮断薬とエンドセリンアンタゴニストを含む、血管収縮性障害の治療のための合剤が提唱されている。挙げられたエンドセリンアンタゴニストにはダルセンタンが含まれる。
【０００９】
ドイツ特許No. DE 19743142（Knoll）には、心血管障害、たとえば肺高血圧症ならびに腎虚血および心筋虚血の治療のために、エンドセリンアンタゴニスト、たとえばダルセンタンと、カルシウムアンタゴニストとの組合わせが提唱されている。
【００１０】
U.S.P. No. 6,329,384（Munterら）には、血管収縮性障害、たとえば高血圧症、心不全、虚血または血管攣縮の治療のために、エンドセリンアンタゴニスト、たとえばダルセンタンと、レニン-アンギオテンシン系の阻害薬、特にアンギオテンシンIIアンタゴニストおよびアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬との組合わせが提唱されている。
【００１１】
ドイツ特許No. DE 19743140（Knoll）には、心血管障害、たとえば肺高血圧症、腎虚血または心筋虚血、クモ膜下出血、レイノー病および末梢動脈閉塞の治療のために、エンドセリンアンタゴニスト、たとえばダルセンタンと、血管拡張薬との組合わせが提唱されている。
【００１２】
国際特許出願公開No. WO 2004/082637（Pharmacia）には、アルドステロン受容体アンタゴニストとエンドセリン受容体アンタゴニストおよび／またはエンドセリン変換酵素阻害薬との組合わせ、その組成物、ならびに高血圧症、心血管疾患および腎機能不全などの病的状態の治療に使用するための療法が提唱されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
１種類以上の薬物によるベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者、特に抵抗性高血圧症を伴う患者の処置のための、改良された薬物療法があればきわめて望ましいであろう。高齢化集団、肥満症、患者のノンコプライアンス、および標的臓器疾患の影響を含めた多様な関連要因のため、抵抗性高血圧症の発症率は上昇している。したがって、抵抗性高血圧症の現在の処置の焦点は、関連要因を同定して排除することである。関連要因を減らしたにもかかわらず、抵抗性高血圧症患者のうちかなりの割合が血圧目標を達成できない。
【００１４】
2004年7月15日付けのMyogen, Inc.のニュースリリース(http://investor.myogen.com/phoenix.zhtml?c=135160&p=irol-newsArticle&ID=759464&highlight=)、のちにHeart Disease Weekly, 2004年8月15日, p. 113に報告されたものに、抵抗性収縮期高血圧症を伴う患者においてダルセンタンの安全性および有効性を評価するための臨床試験を開始することが発表された。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、ベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者において血圧を降下させるための組成物であって、トラフ坐位（trough sitting）収縮期血圧、トラフ坐位拡張期血圧、24時間自由行動下（ambulatory）収縮期血圧、24時間自由行動下拡張期血圧、日内最大（maximum diurnal）収縮期血圧および日内最大拡張期血圧から選択される血圧パラメーターのうち１以上を少なくとも約3 mmHg降下させるのに有効な１日量のダルセンタンを含む組成物を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、ベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者において、１種類以上の利尿薬ならびに／あるいは(a)ACE阻害薬およびアンギオテンシンII受容体遮断薬、(b)ベータ-アドレナリン受容体遮断薬、(c)カルシウムチャンネル遮断薬、(d)直接血管拡張薬、(e)アルファ-1-アドレナリン受容体遮断薬、(f)中枢アルファ-2-アドレナリン受容体アゴニストおよび他の中枢作用性降圧薬、(g)アルドステロン受容体アンタゴニスト、(h)バソペプチダーゼ阻害薬、(i)NEP阻害薬、(j)プロスタノイド類、(k)PED5阻害薬、(l)ニトロシル化化合物ならびに(k)経口ニトラートから選択される１種類以上の降圧薬と共に、ダルセンタンを含む組成物を補助的に投与することにより血圧を降下させるための組成物を提供する。
【００１７】
本発明はさらに、ベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者において血圧を降下させるための組成物であって、１種類以上の利尿薬ならびに(a)ACE阻害薬およびアンギオテンシンII受容体遮断薬、(b)ベータ-アドレナリン受容体遮断薬ならびに(c)カルシウムチャンネル遮断薬から選択される少なくとも２種類の降圧薬と共に、1日1回補助的に経口投与し、ダルセンタンを約10〜約300mg/日の用量で提供する量を含む組成物を提供する。
【００１８】
本発明はさらに、ダルセンタンを含む、糖尿病および／または慢性腎疾患をもつ患者の血圧を降下させるための組成物を提供する。
本発明はさらに、ダルセンタンを含む、ベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者において１以上の心血管有害事象を阻止するための組成物。
【００１９】
本発明はさらに、ダルセンタンを含む、ベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者において腎機能に有益な効果をもたらすための組成物を提供する。
本発明はさらに、利尿薬を含む薬物3種類以上による適切な治療方式を厳守しているにもかかわらず血圧がコントロールされない患者の治療のために、補助療法として投与するための組成物を提供する。
【００２０】
本発明はさらに、ダルセンタン、少なくとも１種類の利尿薬、ならびに(a)アンギオテンシン変換酵素阻害薬およびアンギオテンシンII受容体遮断薬、(b)ベータ-アドレナリン受容体遮断薬ならびに(c)カルシウムチャンネル遮断薬のうち少なくとも2つから選択される少なくとも2種類の降圧薬を含む、医薬組合わせを提供する。
【００２１】
上記でまとめた態様の特定の側面を含むその他の態様は以下の詳細な記載から明らかであろう。本発明は、患者の治療方法、例えば、血圧降下方法、1以上の心血管有害事象の予防方法、腎疾患に有益な効果をもたらす方法を提供し、これらの方法は、患者にダルセンタンを投与することを含む。このような開示は、かかる方法に用いるときのダルセンタンを含む組成物を含むことが理解できよう。
【発明の実施の形態】
【００２２】
本発明の多様な態様において、１種類以上の薬物によるベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者において血圧を降下させる方法を提供する。
たとえば血圧計を用いる測定法により測定したSBPおよび／またはDBPを含めたいずれか１以上の血圧尺度を前記の方法により降下させることができる。SBPおよび／またはDBPは、たとえば坐位または外来（自由行動下）患者において測定できる。
【００２３】
”トラフ坐位（trough sitting）”SBPまたはDBPは、本発明方法に従って投与した薬物または薬物類の血清濃度が処置サイクルにおいてその最低または最低付近にあると予想される時点、一般に後続投与の直前に、測定される。たとえば、薬物または薬物類を１日１回、特定の時刻、たとえば午前8時頃に投与する場合、トラフ坐位収縮期または拡張期血圧をその時刻に、その日の投与の直前に測定することができる。そのような測定について、自然の日内血圧周期による変動を最小限に抑えるために、トラフ坐位SBPまたはDBPを１日のほぼ同じ時刻に測定することが一般に好ましい。
【００２４】
”24時間自由行動下（ambulatory）”SBPまたはDBPは、外来（自由行動下）患者において24時間の経過中に反復測定した測定値の平均である。
”日内最大（maximum diurnal）”SBPまたはDBPは、24時間内に記録された最高のSBPまたはDBPの尺度であり、しばしば自然の日内血圧周期のピークを反映し、一般に朝、たとえば午前5〜11時頃に起きる。一般に第２ピークが夕方、たとえば午後5〜10時頃に起きる。そのような２峰波形の日内ABPパターンは、特に抵抗性高血圧症の特徴となる可能性がある。本発明方法に従ったダルセンタン処置により影響を受けた日内SBP周期の例を図５に示す。
【００２５】
抵抗性高血圧症の共通の特徴は、昼間（本明細書中では06:00〜22:00と定義する)平均収縮期ABPより約10%未満低い夜間（本明細書中では22:00〜06:00と定義する)平均収縮期ABPである。本明細書中で”昼間／夜間ABP比”（%として表示）と呼ぶパラメーターは、（昼間平均−夜間平均）／昼間平均×100として計算される。約10%未満の昼間／夜間ABP比をもつ日内ABPパターンを、”non-dipping ABP”と呼ぶことがある。
【００２６】
前記のように、本発明方法に従った降圧（blood pressure lowering、antihypertensive）療法を受ける患者は、１種類以上の薬物によるベースライン降圧療法に対して抵抗性を示す患者であってよい。本明細書中で”ベースライン降圧療法”は、高血圧症患者において血圧を降下させる目的で行う（これはその療法方式の主目的または二次的目的のいずれであってもよい）、ダルセンタンを含まない１種類以上の薬物の投与を含む療法方式を意味する。この方式による各薬物は、少なくとも、個々の患者の医学的状態およびその薬物に対する許容できない有害な副作用を伴わない耐容性を考慮して、高血圧症の処置に適切であると担当医が考える用量で投与される。医師が処方する”適切な”用量は、その薬物の全用量以下であってよい。”全”用量は、下記のうち最低のものである：(a)高血圧症適応として表示されたその薬物の最高用量；(b)JNC 7、BHD-IV、ESH/ESCもしくはWHO/ISH指針に従って処方されるその薬物の最高常用量；または(c)その患者におけるその薬物の最高耐容量。
【００２７】
ベースライン降圧療法は、たとえば１種類以上の利尿薬および／または下記のものから選択される１種類以上の降圧薬の投与を含む：(a)アンギオテンシン変換酵素阻害薬およびアンギオテンシンII受容体遮断薬、(b)ベータ-アドレナリン受容体遮断薬、(c)カルシウムチャンネル遮断薬、(d)直接血管拡張薬、(e)アルファ-1-アドレナリン受容体遮断薬、(f)中枢アルファ-2-アドレナリン受容体アゴニストおよび他の中枢作用性降圧薬、ならびに(g)アルドステロン受容体アンタゴニスト；より特定すれば(a)アンギオテンシン変換酵素阻害薬およびアンギオテンシンII受容体遮断薬、(b)ベータ-アドレナリン受容体遮断薬、ならびに(c)カルシウムチャンネル遮断薬。場合により、たとえば高血圧症患者に起きる二次的状態または１種類以上の利尿薬もしくは降圧薬の副作用に対処するために、さらに他のクラスの薬物をベースライン療法に含めることができる。
【００２８】
ベースライン療法に対して”抵抗性”である患者は、その高血圧症がベースライン療法に対して適切に応答できないか、または全く応答しない患者である。一般に、ベースライン療法を受けているその患者は、米国の患者についてはたとえばJNC 7、他の国においてはこれに匹敵する基準（たとえばBHD-IV、ESH/ESCまたはWHO/ISH指針）に記載される確立された血圧目標を達成できない。たとえば、JNC 7のSBP目標は＜140 mmHg、DBP目標は＜90 mmHgであり、糖尿病および／または慢性腎疾患などの合併状態を伴う患者については＜130 mmHgのSBPおよび＜80 mmHgのDBPである。
【００２９】
ベースライン降圧療法、特に複数の薬物を用いる療法に対して抵抗性である患者は、明らかに処置に対してきわめて難治性の集団である。一般にそのような患者において、ベースライン療法の用量増加は有害な副作用が発生するので選択されない；さらに、この方法は目的とする血圧降下を得るのに無効であることがしばしばある。
【００３０】
意外にも、そのような難治性の患者集団に関する臨床試験において、選択的ETA受容体アンタゴニストであるダルセンタン（(+)-(S)-2-[(4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニル)オキシ]-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸）の使用によって臨床的に有意の血圧降下を達成できることが今回見いだされた。いずれかの血圧パラメーターにおける少なくとも約3 mmHgの降下を臨床的に有意であるとみなすことができる。したがって、本発明の１態様において、ベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者において血圧を降下させる方法は、トラフ坐位SBPおよび／またはDBP、24時間自由行動下SBPおよび／またはDBP、ならびに／あるいは日内最大SBPおよび／またはDBPを少なくとも約3 mmHg降下させるのに有効な用量および頻度でダルセンタンを患者に投与することを含む。
【００３１】
さらに、１種類以上の薬物によるベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者において、これらの同じ薬物と共に補助的に投与するダルセンタンは意外にも良好に耐容される。したがって本発明の他の態様では、１種類以上の薬物によるベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者において血圧を降下させる方法は、それらの１種類以上の薬物と共にダルセンタンを補助的に患者に投与することを含む。
【００３２】
ベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者集団において意外にも臨床的に有意の血圧降下が達成された前記の臨床試験（後記の実施例にさらに詳細に記載する）においては、ダルセンタンを経口投与した。したがって本発明のさらに他の態様では、薬物によるベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者において血圧を降下させる方法は、ダルセンタンを患者に経口投与することを含む。
【００３３】
ある態様においてはダルセンタンを単独で、すなわち単剤療法で投与できるが、大部分の場合、たとえばその患者が抵抗性を示したベースライン療法における１種類以上の薬物（これらに限定されない）との併用療法が望ましいと考えられる。しかし、ダルセンタン投与の有益性は、少なくともある状況では、ベースライン療法における少なくとも１種類の薬物の用量低下または除外すら可能なことであろう。
【００３４】
特に全用量を用いると、多くのベースライン降圧療法薬が、望ましくない、場合により臨床的に許容できない、または危険ですらある、有害な副作用をもつ可能性がある。
たとえば、特に全用量では、カリウム保持性利尿薬は高カリウム血症および関連障害のリスク増大を伴う可能性がある。ループ利尿薬の過剰使用は、低ナトリウム血症をもたらすナトリウム欠乏、および／または低血圧に伴う細胞外液量枯渇、GRF低下、循環虚脱、および血塞栓エピソードの原因となる可能性がある。さらに、ループ利尿薬は聴覚毒性を生じ、その結果、耳鳴り、聴覚障害、難聴および／またはめまいが起きる可能性がある。チアジド系利尿薬は、ループ利尿薬と同様に体液および電解質の均衡異常に関連する有害作用をもつ可能性がある。そのような有害事象には、細胞外液量枯渇、低血圧症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、低塩素血症、代謝性アルカローシス、低マグネシウム血症、高カルシウム血症および高尿酸血症が含まれる。チアジド系利尿薬は、グルコース耐性を低下させ、LDL（低密度リポタンパク質）コレステロール、総コレステロール、および総トリグリセリドの血漿中レベルを上昇させる可能性もある。
【００３５】
アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬は、咳および血管浮腫リスク増大に関連する。ベータ-アドレナリン受容体遮断薬は、気管支攣縮、徐脈、心ブロック、負の変力作用過剰、末梢動脈不全、および時には雄性インポテンスのリスク増大に関連する。カルシウムチャンネル遮断薬は、下肢浮腫のリスク増大に関連する。降圧薬に関連する他の有害事象は、たとえばGoodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 第13版などの標準参考報文中にみられる。
【００３６】
上記に概説した状況で、ダルセンタンの使用によって可能となるベースライン療法薬物の用量低下または除外により、そのような用量低下または除外を行わないベースライン療法のみの場合と比較して、有害事象のリスクまたは発生率を低下させることができる。
【００３７】
本明細書中で”補助的な”ダルセンタン投与は、ベースライン療法における１種類以上を用量低下して、または用量低下せずに、ダルセンタンを前記に定めたベースライン降圧療法と共に投与することを意味する。たとえば、適切な用量ないし全用量の各ベースライン療法薬物と共に、ダルセンタンを補助的に投与することができる。補助療法におけるダルセンタンの用量および頻度は、１態様ではベースライン療法と組み合わせてトラフ坐位SBPおよび／またはDBP、24時間自由行動下SBPおよび／またはDBP、ならびに／あるいは日内最大SBPおよび／またはDBPを少なくとも約3 mmHg降下させるのに有効なものである。
【００３８】
本発明方法は、患者が抵抗性高血圧症を伴う場合に特に有益である。全般的にJNC 7に従った本明細書中での定義によれば、そのような患者は利尿薬を含めて少なくとも3種類の薬物による降圧療法方式に対して抵抗性を示す。１態様において、抵抗性高血圧症を伴う患者は少なくとも下記のものを含むベースライン降圧療法に対して抵抗性を示す：
(1)１種類以上の利尿薬；ならびに
(2)下記のクラスのうち少なくとも2つから選択される2種類以上の降圧薬：
(a)ACE阻害薬およびアンギオテンシンII受容体遮断薬；
(b)ベータ-アドレナリン受容体遮断薬；ならびに
(c)カルシウムチャンネル遮断薬。
【００３９】
抵抗性高血圧症とは典型的には医学的に診断されたものをいうが、本発明の方法は医学的に診断された抵抗性高血圧症とそうでない抵抗性高血圧症をもつ患者の両方に有用である。
【００４０】
場合により患者は、たとえば１種類以上の直接血管拡張薬、アルファ-1-アドレナリン受容体遮断薬、中枢アルファ-2-アドレナリン受容体アゴニストまたは他の中枢作用性降圧薬、および／またはアルドステロン受容体アンタゴニストをさらに含む、より包括的なベースライン療法に対してすら抵抗性である。
【００４１】
１態様において、患者は抵抗性収縮期高血圧症、例えば医学的に診断された抵抗性収縮期高血圧症を伴い、ダルセンタン投与の用量および頻度は、ベースライン療法と組み合わせてトラフ坐位SBP、24時間自由行動下SBPおよび日内最大SBPのうち１以上を少なくとも約3 mmHg降下させるのに有効なものである。
【００４２】
より具体的な態様においては、この少なくとも約3 mmHgの降下がトラフ坐位SBPにみられ、必須ではないが、少なくともこれに匹敵する降下を24時間自由行動下SBPおよび／または日内最大SBPにみることができる。ある場合には、この方法はトラフ坐位SBPをより大きく、たとえば少なくとも約5 mmHg、少なくとも約7 mmHg、または少なくとも約10 mmHg降下させるのに有効なものである。
【００４３】
本発明方法は、患者がSBP目標、たとえばSBPに関するJNC 7、BHD-IV、ESH/ESCまたはWHO/ISH目標を達成する見込みを高めることができる。したがって具体的な態様においては、SBPに関するJNC 7目標、たとえば＜140 mmHg、または糖尿病もしくは慢性腎疾患を伴う患者の場合は＜130 mmHgのトラフ坐位SBPもしくは24時間自由行動下SBPが達成される。
【００４４】
他の態様において、患者は抵抗性収縮期高血圧症、例えば医学的に診断された抵抗性拡張期高血圧症を伴い、ダルセンタン投与の用量および頻度は、ベースライン療法と組み合わせてトラフ坐位DBP、24時間自由行動下DBPおよび日内最大DBPのうち１以上を少なくとも約3 mmHg降下させるのに有効なものである。
【００４５】
より具体的な態様においては、この少なくとも約3 mmHgの降下がトラフ坐位DBPにみられ、必須ではないが、少なくともこれに匹敵する降下を24時間自由行動下DBPおよび／または日内最大DBPにみることができる。ある場合には、この方法はトラフ坐位DBPをより大きく、たとえば少なくとも約5 mmHg、少なくとも約7 mmHg、または少なくとも約10 mmHg降下させるのに有効なものである。
【００４６】
本発明方法は、患者がDBP目標、たとえばDBPに関するJNC 7、BHD-IV、ESH/ESCまたはWHO/ISH目標を達成する見込みを高めることができる。具体的な態様においては、DBPに関するJNC 7目標、たとえば＜90 mmHg、または糖尿病もしくは慢性腎疾患を伴う患者の場合は＜80 mmHgのトラフ坐位DBPもしくは24時間自由行動下DBPが達成される。
【００４７】
さらに他の態様において、本発明方法は、昼間／夜間ABP比を約10%未満のベースラインから10%を超える比にまで高めるのに有効である。昼間／夜間ABP比を、たとえば少なくとも約2、少なくとも約3、少なくとも約5パーセント分（5 percentage points）、高めることができる。
【００４８】
さらに他の態様において、本発明方法はたとえば適切な間隔（たとえば１時間毎）のABPモニタリングにより測定した血圧を日内血圧周期のすべての時点で降下させるのに有効である。この態様によれば、日内血圧周期はベースラインおよび本発明に従ってダルセンタンで処置した場合の両方とも２峰波形のパターンを示すものであってよいが、ダルセンタン処置はたとえば図５に示すように波形パターンを下方へシフトさせる。
【００４９】
糖尿病および／または慢性腎疾患などの合併状態を伴う患者においては血圧のコントロールが特に重要であり、かつこれらの状態の良好な管理に適合する低いレベルにまで血圧を降下させるのがより困難であるので、本発明方法はそのような患者に特に有益であろう。
【００５０】
１態様においては前記のようにダルセンタンを経口投与するが、選択した経路により前記の利点が得られるように薬物が効果的に送達される限り、本発明はダルセンタンのいずれかの投与経路に限定されない。たとえばダルセンタンの投与は非経口（たとえば静脈内、腹腔内、皮下または皮内）、経皮、経粘膜（たとえば口腔、舌下または鼻内）、眼内、肺内（たとえば吸入による）または直腸であってよい。しかし、大部分の患者にとってダルセンタンを経口投与（すなわちper os (p.o.)）するのが最も好都合である。いずれか適切な経口送達剤形をダルセンタンに使用でき、これには錠剤、カプセル剤（固体または液体を充填）、散剤、顆粒剤、シロップ剤および他の液剤などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
経口投与について、療法有効であって、許容できない有害な副作用なしに患者が耐容する最大までのいずれかの量のダルセンタンを投与できる。大部分の患者について、そのような用量は約1〜約600 mg/日、たとえば約5〜約450 mg/日、または約10〜約300 mg/日であろう。個々の状況では、より高い用量またはより低い用量が有用な可能性がある。
【００５２】
上述したいかなる範囲の投与量でも、ダルセンタンはほとんどの患者に十分耐えられるが、所望の治療効果を提供するのに必要とされるよりも多い1日量の投与を避けるのが好ましいことがある。よって1態様では、ダルセンタンの投与量は、300 mg/日よりも低い、例えば約10〜約250 mg/日または約50〜約300 mg/日である。
【００５３】
処方された１日量をいずれか適切な回数の個別量で、たとえば１日4回、3回、2回または１回投与することができる。適切に制御された放出特性をもつ剤形を用いると、より低い頻度、たとえば2日毎に１回、週１回などの投与が可能である。
【００５４】
大部分の降圧薬が１日１回の投与に適しており、ダルセンタンについても同じである。したがって、特にダルセンタンを１種類以上の他の降圧薬と共に補助療法において投与する場合、一般にダルセンタンを１日１回、前記の用量で投与するのが最も好都合である。
【００５５】
患者が抵抗性高血圧症を伴う場合、最も一般的にはダルセンタンを、(1)１種類以上の利尿薬；ならびに(2)(a)ACE阻害薬およびアンギオテンシンII受容体遮断薬；(b)ベータ-アドレナリン受容体遮断薬；ならびに(c)カルシウムチャンネル遮断薬から選択される2種類以上の降圧薬と共に、補助的に投与する。これらの利尿薬および降圧薬はそれぞれ一般に適切な用量ないし全用量で投与される。当業者は、印刷または電子形態で、たとえばインターネット上に公表された情報から、個々の利尿薬または降圧薬のいずれについても適切な用量を容易に同定できる。
【００５６】
状況により別途要求される場合以外、本明細書および特許請求の範囲において述べる個々の利尿薬または降圧薬は、その薬物の医薬的に許容できる塩類、エステル、プロドラッグ、代謝産物、ラセミ体または鏡像異性体が存在し、かつ療法有効である限り、それらの塩類、エステル、プロドラッグ、代謝産物、ラセミ体および鏡像異性体を含むことは理解されるであろう。
【００５７】
ダルセンタンとの併用療法もしくは補助療法に有用な、またはベースライン降圧療法の成分として有用な薬物の例を、下記の幾つかのリストに分類して提示する。ある薬物は１より多い標的において有効である；したがって特定の薬物が１つより多いリスト中にみられる場合がある。作用様式に関係なく、リスト中のいずれかの薬物を本発明の併用療法もしくは補助療法に使用することが本発明に含まれる。
【００５８】
適切な利尿薬は、たとえば下記のリストから選択できる：
有機水銀
クロルメロドリン（chlormerodrin）
クロロチアジド（chlorothiazide）
クロルタリドン（chlorthalidone）
メラルリド（meralluride）
メルカプトメリンナトリウム（mercaptomerin sodium）
マーキュマチリンナトリウム（mercumatilin sodium）
塩化水銀(I)
マーサリル（mersalyl）
プリン類
パマブロム（pamabrom）
プロテオブロミン（protheobromine）
テオブロミン（theobromine）
ステロイド
カンレノン（canrenone）
エプレレノン（eplerenone）
オレアンドリン（oleandrin）
スピロノラクトン（spironolactone）
スルホンアミド誘導体
アセタゾラミド（acetazolamide）
アンブシド（ambuside）
アゾセミド（azosemide）
ブメタニド（bumetanide）
ブタゾラミド（butazolamide）
クロラミノフェナミド（chloraminophenamide）
クロフェナミド（clofenamide）
クロパミド（clopamide）
クロレキソロン（clorexolone）
ジスルファミド（disulfamide）
エトクスゾラミド（ethoxzolamide）
フロセミド（furosemide）
メフルシド（mefruside）
メタゾラミド（methazolamide）
ピレタニド（piretanide）
トルセミド（torsemide）
トリパミド（tripamide）
キシパミド（xipamide）
チアジド類および類似体
アルチアジド（althiazide）
ベンドロフルメチアジド（bendroflumethiazide）
ベンズチアジド（benzthiazide）
ベンジルヒドロクロロチアジド（benzylhydrochlorothiazide）
ブチアジド（buthiazide）
クロルタリドン（chlorthalidone）
シクロペンチアジド（cyclopenthiazide）
シクロチアジド（cyclothiazide）
エチアジド（ethiazide）
フェンキゾン（fenquizone）
ヒドロクロロチアジド（hydrochlorothiazide）
ヒドロフルメチアジド（hydroflumethiazide）
インダパミド（indapamide）
メチルクロチアジド（methyclothiazide）
メトラゾン（metolazone）
パラフルチジド（paraflutizide）
ポリチアジド（polythiazide）
キネタゾン（quinethazone）
テクロチアジド（teclothiazide）
トリクロルメチアジド（trichlormethiazide）
ウラシル類
アミノメトラジン（aminometradine）
未分類
アミロリド（amiloride）
ビオゲン（Biogen）BG 9719
クロラザニル（chlorazanil）
エタクリン酸（ethacrynic acid）
エトゾリン（etozolin）
イソソルビド（isosorbide）
協和発酵KW 3902
マンニトール
ムゾリミン（muzolimine）
ペルヘキシリン（perhexiline）
サノフィ-アベンチス（Sanofi-Aventis) SR 121463
チクリナフェン（ticrynafen）
トリアムテレン（triamterene）
尿素
ある態様において、利尿薬が存在する場合、それはチアジド系利尿薬またはループ利尿薬を含む。チアジド系利尿薬は、一般に患者が糖尿病または慢性神疾患などの合併状態を伴う場合は好ましくなく、そのような状況にはループ利尿薬がより良い選択肢であろう。
【００５９】
特に適切なチアジド系利尿薬には、クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、およびその組合わせが含まれる。特に適切なループ利尿薬には、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、およびその組合わせが含まれる。
【００６０】
適切なACE阻害薬は、たとえば下記のリストから選択できる：
アラセプリル（alacepril）
ベナゼプリル（benazepril）
カプトプリル（captopril）
セロナプリル（ceronapril）
シラザプリル（cilazapril）
デラプリル（delapril）
エナラプリル（enalapril）
エナラプリラト（enalaprilat）
エオジノプリル（eosinopril）
ホシノプリル（fosinopril）
イミダプリル（imidapril）
リシノプリル（lisinopril）
モエキシプリル（moexipril）
モベルチプリル（moveltipril）
オマパトリラト（omapatrilat）
ペリンドプリル（perindopril）
キナプリル（quinapril）
ラミプリル（ramipril）
サンパトリラト（sampatrilat）
スピラプリル（spirapril）
テモカプリル（temocapril）
トランドラプリル（trandolapril）
特に適切なACE阻害薬には、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、およびその組合わせが含まれる。
【００６１】
適切なアンギオテンシンII受容体遮断薬は、たとえば下記のリストから選択できる：
カンデサルタン（candesartan）
エプロサルタン（eprosartan）
イルベサルタン（irbesartan）
ロサルタン（losartan）
オルメサルタン（olmesartan）
タソサルタン（tasosartan）
テルミサルタン（telmisartan）
バルサルタン（valsartan）
適切なベータ-アドレナリン受容体遮断薬は、たとえば下記のリストから選択できる：
AC 623
アセブトロール（acebutolol）
アルプレノロール（alprenolol）
アテノロール（atenolol）
アモスラロール（amosulalol）
アロチノロール（arotinolol）
アテノロール（atenolol）
ベフノロール（befunolol）
ベタキソロール（betaxolol）
ベバントロール（bevantolol）
ビソプロロール（bisoprolol）
ボピンドロール（bopindolol）
ブシンドロール（bucindolol）
ブクモロール（bucumolol）
ブフェトロール（bufetolol）
ブフラロール（bufuralol）
ブニトロール（bunitrolol）
ブプラノロール（bupranolol）
ブチドリン塩酸塩（butidrine hydrochloride）
ブトフィロロール（butofilolol）
カラゾロール（carazolol）
カルテオロール（carteolol）
カルベジロール（carvedilol）
セリプロロール（celiprolol）
セタモロール（cetamolol）
クロラノロール（cloranolol）
ジレバロール（dilevalol）
エスモロール（esmolol）
インデノロール（indenolol）
ラベタロール（labetalol）
ランジオロール（landiolol）
レボブノロール（levobunolol）
メピンドロール（mepindolol）
メチプラノロール（metipranolol）
メトプロロール（metoprolol）
モプロロール（moprolol）
ナドロール（nadolol）
ナドキソロール（nadoxolol）
ネビボロール（nebivolol）
ニフェナロール（nifenalol）
ニプラジロール（nipradilol）
オクスプレノロール（oxprenolol）
ペンブトロール（penbutolol）
ピンドロール（pindolol）
プラクトロール（practolol）
プロネタロール（pronethalol）
プロプラノロール（propranolol）
ソタロール（sotalol）
スルフィナロール（sulfinalol）
タリノロール（talinolol）
テルタトロール（tertatolol）
チリソロール（tilisolol）
チモロール（timolol）
トリプロロール（toliprolol）
キシベノロール（xibenolol）
特に適切なベータ-アドレナリン受容体遮断薬には、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、およびその組合わせが含まれる。
【００６２】
適切なカルシウムチャンネル遮断薬は、たとえば下記のリストから選択できる：
アリールアルキルアミン
ベプリジル（bepridil）
クレンチアゼム（clentiazem）
ジルチアゼム（diltiazem）
フェンジリン（fendiline）
ガロパミル（gallopamil）
ミベフラジル（mibefradil）
プレニルアミン（prenylamine）
セモチアジル（semotiadil）
テロジリン（terodiline）
ベラパミル（verapamil）
ジヒドロピリジン誘導体
アムロジピン（amlodipine）
アラニジピン（aranidipine）
バルニジピン（barnidipine）
ベニジピン（benidipine）
シルニジピン（cilnidipine）
エホニジピン（efonidipine）
エルゴジピン（elgodipine）
フェロジピン（felodipine）
イスラジピン（isradipine）
ラシジピン（lacidipine）
レルカニジピン（lercanidipine）
マニジピン（manidipine）
ニカルジピン（nicardipine）
ニフェジピン（nifedipine）
ニルバジピン（nilvadipine）
ニモジピン（nimodipine）
ニソルジピン（nisoldipine）
ニトレンジピン（nitrendipine）
NZ 105
ピペラジン誘導体
シンナリジン（cinnarizine）
ドタリジン（dotarizine）
フルナリジン（flunarizine）
リドフラジン（lidoflazine）
ロメリジン（lomerizine）
未分類
ベンシクラン（bencyclane）
エタフェノン（etafenone）
ファントファロン（fantofarone）
モナテピル（monatepil）
ペルヘキシリン（perhexiline）
特に適切なカルシウムチャンネル遮断薬には、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミル、およびその組合わせが含まれる。
【００６３】
場合により、１種類以上の追加の降圧薬を投与できる。これらは、たとえば直接血管拡張薬、アルファ-1-アドレナリン受容体遮断薬、中枢アルファ-2-アドレナリン受容体アゴニストおよび他の中枢作用性降圧薬、ならびにアルドステロン受容体アンタゴニストから選択できる。
【００６４】
適切な直接血管拡張薬は、たとえば下記のリストから選択できる：
アモトリフェン（amotriphene）
ヘミコハク酸ベンフロジル（benfurodil hemisuccinate）
ベンジオダロン（benziodarone）
クロラシジン（chloracizine）
クロモナル（chromonar）
クロベンフロール（clobenfurol）
クロニトラート（clonitrate）
クロリクロメン（cloricromen）
ジラゼプ（dilazep）
ドロプレニラミン（droprenilamine）
エフロキサート（efloxate）
四硝酸エリトリチル（erythrityl tetranitrate）
エタフェノン（etafenone）
フェンジリン（fendiline）
ヘキセストロール(hexestrol)(ビス(β-ジエチルアミノエチルエーテル)
ヘキソベンジン（hexobendine）
ヒドララジン（hydralazine）
二硝酸イソソルビド（isosorbide dinitrate）
一硝酸イソソルビド
トシル酸イトラミン（itramin tosylate）
ケリン（khellin）
リドフラジン（lidoflazine）
六硝酸マンニトール
ミノキシジル（minoxidil）
ニトログリセリン
四硝酸ペンタエリトリトール
ペントリニトロール（pentrinitrol）
ペルヘキシリン（perhexiline）
ピメフィリン（pimefylline）
プレニラミン（prenylamine）
硝酸プロパチル（propatyl nitrate）
トラピジル（trapidil）
トリクロミル（tricromyl）
トリメタジジン（trimetazidine）
リン酸トロールニトラート（trolnitrate phosphate）
ビスナジン（visnadine）
特に適切な直接血管拡張薬には、ヒドララジン、ミノキシジル、およびその組合わせが含まれる。
【００６５】
適切なアルファ-1-アドレナリン受容体遮断薬は、たとえば下記のリストから選択できる：
アモスラロール（amosulalol）
アロチノロール（arotinolol）
カルベジロール（carvedilol）
ダピプラゾール（dapiprazole）
ドキサゾシン（doxazosin）
メシル酸エルゴロイド（ergoloid mesylates）
フェンスピリド（fenspiride）
イダゾキサン（idazoxan）
インドラミン（indoramin）
ラベタロール（labetalol）
メチルドパ（methyldopa）
モナテピル（monatepil）
ナフトピジル（naftopidil）
ニセルゴリン（nicergoline）
プラゾシン（prazosin）
タムスロシン（tamsulosin）
テラゾシン（terazosin）
トラゾリン（tolazoline）
トリマゾシン（trimazosin）
ヨヒンビン（yohimbine)
特に適切なアルファ-1-アドレナリン受容体遮断薬には、カルベジロール、ドキサゾシン、ラベタロール、プラゾシン、テラゾシン、およびその組合わせが含まれる。これらのうちカルベジロールおよびラベタロールはベータ-アドレナリン受容体遮断薬としても機能することを指摘する。
【００６６】
適切な中枢アルファ-2-アドレナリン受容体アゴニストまたは他の中枢作用性降圧薬は、たとえば下記のリストから選択できる：
クロニジン（clonidine）
グアナベンズ（guanabenz）
グアナドレル（guanadrel）
グアンファシン（guanfacine）
メチルドパ（methyldopa）
モキソニジン（moxonidine）
レセルピン（reserpine）
適切なアルドステロン受容体アンタゴニストは、たとえば下記のリストから選択できる：
カンレノン（canrenone）
エプレレノン（eplerenone）
スピロノラクトン（spironolactone）
ダルセンタンとの併用療法もしくは補助療法またはベースライン降圧療法に有用なさらに他のクラスの薬物には、バソペプチダーゼ阻害薬、NEP（中性エンドペプチダーゼ）阻害薬、プロスタノイド類（特に経口プロスタノイド類）、PED5（ホスホジエステラーゼ5型）阻害薬、ニトロシル化化合物、および経口ニトラート（硝酸薬）が含まれる。
【００６７】
バソペプチダーゼ阻害薬の例には、下記のものが含まれる：
ファシドトリル（fasidotril）
オマパトリラト（omapatrilat）
サムパトリラト（sampatrilat）
NEP阻害薬（それらのうちあるものはACE阻害薬でもある）の例には、下記のものが含まれる：
カンドキサトリル（candoxatril）
CGS 26582
MDL 100173
オマパトリラト（omapatrilat）
ホスホラミドン（phosphoramidon）
シノルファン（sinorphan）
チオルファン（thiorphan）
Z13752A
プロスタノイド類の例には、下記のものが含まれる：
ベラプロスト（beraprost）
シカプロスト（cicaprost）
エポプロステノール（epoprostenol）
イロプロスト（iloprost）
PGE1
PGI2（プロスタサイクリン(prostacyclin)）
NS-304
トレプロスチニル（treprostinil）
PED5阻害薬の例には、下記のものが含まれる：
シルデナフィル（sildenafil）
タダラフィル（tadalafil）
バルデナフィル（vardenafil）
ダルセンタンとの併用療法もしくは補助療法またはベースライン降圧療法に使用できるさらに他の薬物は、たとえば下記の未分類リストから選択できる：
アジマリン（ajmaline）
アルフゾシン（alfuzosin）
アルテオン（Alteon）ALT 711
γ-アミノ酪酸
心房性ナトリウム利尿ペプチド
アゼルニジピン（azelnidipine）
ベタニジン（bethanidine）
ビエタセルピン（bietaserpine）
ボセンタン（bosentan）
ブドララジン（budralazine）
ブフェニオド（bufeniode）
ブナゾシン（bunazosin）
カドララジン（cadralazine）
カルモキシロール（carmoxirole）
CD 3400
クロリソンダミンクロリド（chlorisondamine chloride）
シクレタニン（cicletanine）
シクロシドミン（ciclosidomine）
クレビジピン（clevidipine）
デブリソキン（debrisoquin）
デニトロニプラジロール（denitronipradilol）
デスアセチルアラセプリル（desacetylalacepril）
デセルピジン（deserpidine）
ジアゾキシド（diazoxide）
ジヒドララジン（dihydralazine）
エンドララジン（endralazine）
フェノールドパム（fenoldopam）
フロセキナン（flosequinan）
グアネチジン（guanethidine）
N-シアノ-N'-4-ピリジニル-N''-(1,2,2-トリメチルプロピル)-グアニジン・1水和物
グアノキサベンズ（guanoxabenz）
グアノキサン（guanoxan）
ヘキサメトニウム（hexamethonium）
ケタンセリン（ketanserin）
LBI 45
レブクロマカリム（levcromakalim）
ロフェキシジン（lofexidine）
マグネシオカード（magnesiocard）
メブタメート（mebutamate）
メカミラミン（mecamylamine）
ノルモプレシル（normopresil）
2-オキサゾールアミン, N-(ジシクロプロピルメチル)-4,5-ジヒドロ-, (2E)-2-ブテンジオエート
パルギリン（pargyline）
ペンピジン（pempidine）
ペンタメトニウムブロミド（pentamethonium bromide）
酒石酸ペントリニウム（pentolinium tartrate）
フェニプラジン（pheniprazine）
フェントールアミン（phentolamine）
ピルドララジン（pildralazine）
ピナシジル（pinacidil）
ピペロキサン（piperoxan）
プロトベラトリン（protoveratrine）類
3,5-ピリジンジカルボン酸1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-, メチル 1-(フェニルメチル)-3-ピロリジニルエステル
ラウバシン（raubasine）
レシメトール（rescimetol）
レシナミン（rescinnamine）
リルメニジン（rilmenidine）
サララシン（saralasin）
ニトロプルシド（nitroprusside）ナトリウム
シロシンゴピン（syrosingopine）
武田TAK 536
TBC 3711
テトラヒドロリプスタチン（tetrahydrolipstatin）
1,4-チアゼピン-4(5H)-酢酸, 6-[[1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]-アミノ]テトラヒドロ-5-オキソ-2-(2-チエニル)
チアメニジン（tiamenidine）
トドララジン（todralazine）
トロニジン（tolonidine）
カムシル酸トリメタファン（trimethaphan camsylate）
チロシナーゼ
ウラピジル（urapidil）
ゾフェノプリル（zofenopril）。
【００６８】
１態様においては、ダルセンタンを下記のうち１種類以上と共に投与する（たとえば併用療法または補助療法において）：
(a)クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、およびその組合わせよりなる群から選択される利尿薬；
(b)ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、およびその組合わせよりなる群から選択されるACE阻害薬、ならびに／あるいはカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびその組合わせよりなる群から選択されるアンギオテンシンII受容体遮断薬；
(c)アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、およびその組合わせよりなる群から選択されるベータ-アドレナリン受容体遮断薬；
(d)アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミル、およびその組合わせよりなる群から選択されるカルシウムチャンネル遮断薬；
(e)ヒドララジン、ミノキシジルおよびその組合わせよりなる群から選択される直接血管拡張薬；
(f)カルベジロール、ドキサゾシン、ラベタロール、プラゾシン、テラゾシンおよびその組合わせよりなる群から選択されるアルファ-1-アドレナリン受容体遮断薬；
(g)クロニジン、グアナベンズ、グアナドレル、グアンファシン、メチルドパ、モキソニジン、レセルピンおよびその組合わせよりなる群から選択される中枢アルファ-2-アドレナリン受容体アゴニストまたは他の中枢作用性降圧薬；ならびに
(h)カンレノン、エプレレノン、スピロノラクトンおよびその組合わせよりなる群から選択されるアルドステロン受容体アンタゴニスト。
【００６９】
より具体的には、ダルセンタンを前記の(a)、(b)、(c)および(d)のうち１種類以上、場合によりさらに(e)、(f)、(g)および(h)のうち１種類以上との併用療法または補助療法において投与することができる。
【００７０】
よりさらに具体的には、ダルセンタンを少なくとも(a)、ならびに(b)、(c)および(d)のいずれか2種類との併用療法または補助療法において投与することができる。
ベースライン降圧療法を構成し、場合によりダルセンタンと組合わせ投与される１種類以上の薬物は、ダルセンタンの場合と同様にいずれか適切な投与経路により送達できる。一般にそれらの薬物は経口投与に適切であり、多くは１日１回の経口投与に適切である。したがって１態様においては、ベースライン療法の少なくとも１種類の利尿薬または降圧薬を１日１回、経口投与する。具体的な１態様においては、ベースライン療法のすべての薬物を１日１回、経口投与する。この態様によれば、一般にその療法方式のすべての薬物、すなわちダルセンタンおよびベースライン療法薬物を１日１回、経口投与するのが好都合であることが分かるであろう。
【００７１】
固定量の2種類以上の薬物の組合わせは、多くの場合はそれらの薬物を単一投与単位、たとえば錠剤またはカプセル剤中に共配合することにより達成できる。たとえば本明細書に定めるベースライン降圧療法に有用な、下記を含めた多様な薬物の合剤が得られる：
アミロリド＋ヒドロクロロチアジド；
アムロジピン＋ベナゼプリル；
アテノロール＋クロルタリドン；
ベナゼプリル＋ヒドロクロロチアジド；
ビソプロロール＋ヒドロクロロチアジド；
カンデサルタン＋ヒドロクロロチアジド；
カプトプリル＋ヒドロクロロチアジド；
エナラプリル＋フェロジピン；
エナラプリル＋ヒドロクロロチアジド；
エプロサルタン＋ヒドロクロロチアジド；
ホシノプリル＋ヒドロクロロチアジド；
イルベサルタン＋ヒドロクロロチアジド；
リシノプリル＋ヒドロクロロチアジド；
ロサルタン＋ヒドロクロロチアジド；
メチルドパ＋ヒドロクロロチアジド；
メトプロロール＋ヒドロクロロチアジド；
モエキシプリル＋ヒドロクロロチアジド；
ナドロール＋ヒドロクロロチアジド；
オルメサルタン＋ヒドロクロロチアジド；
プロプラノロール＋ヒドロクロロチアジド；
キナプリル＋ヒドロクロロチアジド；
レセルピン＋クロロチアジド；
レセルピン＋クロルタリドン；
レセルピン＋ヒドロクロロチアジド；
スピロノラクトン＋ヒドロクロロチアジド；
テルミサルタン＋ヒドロクロロチアジド；
チモロール＋ヒドロクロロチアジド；
トランドラプリル＋ベラパミル；
トリアムテレン＋ヒドロクロロチアジド；および
バルサルタン＋ヒドロクロロチアジド。
【００７２】
ダルセンタンを１種類以上のベースライン薬物との補助療法に使用する場合、ダルセンタンおよび１種類以上のベースライン薬物を異なる時点で、またはほぼ同時に（厳密に同一の時点で、またはいずれかの順序で互いに直後に）投与できる。ダルセンタンおよび１種類以上のベースライン薬物を、同時に投与するために固定量組合わせとして１つの剤形中に配合するか、または同一もしくは異なる時点で投与するために2以上の別個の剤形中に配合することができる。
【００７３】
別個の剤形を、場合により単一容器もしくは複数の容器に入れて単一外側パッケージ内に一緒に包装するか、または別個の包装で一緒に提供する（”common presentation”）ことができる。一緒に包装するか、または一緒に提供する例としては、ダルセンタンおよびダルセンタンとの併用療法または補助療法に有用な少なくとも１種類の薬物を別個の容器に入れたキットが考慮される。他の例では、ダルセンタンおよびダルセンタンとの併用療法または補助療法に有用な少なくとも１種類の薬物を別個に包装し、互いに独立して販売できるが、本発明に従って使用するために共販売（co-marketed）または共販売促進（co-promoted）する。本発明に従って使用するために、別個の剤形を別個に独立して患者に提供することもできる。
【００７４】
ダルセンタン、少なくとも１種類の利尿薬、ならびに(a)ACE阻害薬およびアンギオテンシンII受容体遮断薬、(b)ベータ-アドレナリン受容体遮断薬ならびに(c)カルシウムチャンネル遮断薬のうち少なくとも2つから選択される少なくとも2種類の降圧薬を含む医薬組合わせ自体が、本発明の他の態様である。そのような組合わせは、本明細書に記載する方法に限らず多数の状況に使用できる。しかし、この組合わせは、１種類以上の薬物を用いるベースライン降圧療法に対して抵抗性を示す患者において血圧を降下させるために；糖尿病および／または慢性腎疾患を伴う患者において血圧を降下させるために；抵抗性高血圧症を伴う患者において１以上の心血管有害事象を阻止するために；ならびに／あるいは抵抗性高血圧症を伴う患者において腎機能に有益な効果を得るために、特に使用できる。
【００７５】
本発明の組合わせにおける少なくとも１種類の利尿薬は、たとえば前記に挙げたものから選択できる。具体的な態様において、利尿薬はチアジド系利尿薬またはループ利尿薬を含む。適切なACE阻害薬、アンギオテンシンII受容体遮断薬、ベータ-アドレナリン受容体遮断薬およびカルシウムチャンネル遮断薬は、たとえば前記のリストから選択できる。場合により、本発明の組合わせはさらに直接血管拡張薬、アルファ-1-アドレナリン受容体遮断薬、中枢アルファ-2-アドレナリン受容体アゴニストおよび他の中枢作用性降圧薬、ならびにアルドステロン受容体アンタゴニストから選択される１種類以上の追加薬物を含むことができる。これらのクラスの適切な薬物を、たとえば前記に挙げた。
【００７６】
１態様において、本発明の組合わせはダルセンタンと、下記の(b)、(c)および(d)のうち少なくとも2種類を含む：
(a)クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、およびその組合わせよりなる群から選択される利尿薬；
ならびに下記のうち少なくとも2種類：
(b)ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、およびその組合わせよりなる群から選択されるアンギオテンシン変換酵素阻害薬、ならびに／あるいはカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびその組合わせよりなる群から選択されるアンギオテンシンII受容体遮断薬；
(c)アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、およびその組合わせよりなる群から選択されるベータ-アドレナリン受容体遮断薬；
(d)アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミル、およびその組合わせよりなる群から選択されるカルシウムチャンネル遮断薬。
【００７７】
一般に少なくともダルセンタンを、経口送達用配合物、たとえば約1〜約600 mg/日、たとえば約10〜約300 mg/日の量のダルセンタンを経口送達するのに適合した配合物中において提供する。ダルセンタン配合物をいずれか適切な頻度での投与に適合させることができるが、１態様においては１日１回の経口投与に適合させる。
【００７８】
１態様においては、本発明の組合わせ中のダルセンタン以外の少なくとも１種類の薬物を、経口送達用配合物中において提供する；たとえば各薬物をこのようにして提供でき、かつ各薬物を１日１回の経口投与に適合した配合物中に配合できる。ダルセンタン以外の各薬物は、一般に本発明の組合わせ中に適切な用量ないし全用量の薬物を提供する量で存在する。当業者は、印刷または電子形態で、たとえばインターネット上に公表された情報から、個々の薬物のいずれについても適切な用量を容易に同定できる。
【００７９】
本発明の組合わせ中のいずれか2種類以上の薬物を、場合により共配合して、固定量の組合わせを得ることができる。たとえばダルセンタンを組合わせ中の他のいずれか１種類以上の薬物と共配合することができる。
【００８０】
他の態様において、糖尿病および／または慢性腎疾患を伴う患者において血圧を降下させる方法は、ダルセンタンを患者に投与することを含む。そのような患者では血圧コントロールが重要であり、より達成困難なSBPおよびDBP目標（JNC 7によれば、それぞれ＜130 mmHgおよび＜80 mmHg）を考慮すれば、血圧降下におけるダルセンタンの格別な有効性は、そのような患者に特に有用であると考えられる。必須ではないが、患者はベースライン降圧療法に対して抵抗性を示す患者、たとえば抵抗性高血圧症を伴う患者であってよい。ダルセンタンを、いずれか適切な投与経路、一般に経口経路により、たとえば前記の用量および頻度で送達することができる。本明細書に記載するように、ダルセンタンの単剤療法または併用療法もしくは補助療法を施すことができる。
【００８１】
さらに他の態様において、２峰波形の日内ABPパターンを示す患者において血圧を降下させる方法は、ダルセンタンを患者に投与することを含む。この場合も、必須ではないが、患者はベースライン降圧療法に対して抵抗性を示す患者、たとえば抵抗性高血圧症を伴う患者であってよい。ダルセンタンを、いずれか適切な投与経路、一般に経口経路により、たとえば前記の用量および頻度で送達することができる。本明細書に記載するように、ダルセンタンの単剤療法または併用療法もしくは補助療法を施すことができる。この態様による種々の観点において、本発明に従って24時間収縮期および／または拡張期ABPを降下させ、日内最大収縮期および／または拡張期ABPを降下させ、ならびに／あるいは昼間／夜間ABP比を高める。
【００８２】
さらに他の態様において、ベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者、例えば抵抗性高血圧症を伴う患者において１以上の心血管有害事象を阻止する方法は、ダルセンタンを患者に投与することを含む。限定ではないが、心血管有害事象には、急性冠動脈症候群（不安定狭心症および非Q-波梗塞を含む）、心筋梗塞、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全（拡張期機能障害としても知られる）、卒中、閉塞性卒中、出血性卒中、およびその組合わせが含まれる。本発明に関して”阻止”には、後続の心血管有害事象のリスク、発生率および／または重症度を低下させることが含まれる。この場合も、ダルセンタンを、いずれか適切な投与経路、一般に経口経路により、たとえば前記の用量および頻度で送達することができる。本明細書に記載するように、ダルセンタンの単剤療法または併用療法もしくは補助療法を施すことができる。
【００８３】
さらに他の態様において、ベースライン降圧療法に抵抗性を示す患者、例えば抵抗性高血圧症を伴う患者において腎機能に対する有益な効果を得る方法は、ダルセンタンを患者に投与することを含む。本発明に関して”有益な効果を得る”には、腎機能を増強し、維持し、または低下を緩和することが含まれる。この場合も、ダルセンタンを、いずれか適切な投与経路、一般に経口経路により、たとえば前記の用量および頻度で送達することができる。本明細書に記載するように、ダルセンタンの単剤療法または併用療法もしくは補助療法を施すことができる。
【００８４】
腎機能に対する有益な効果は、たとえば１以上の血液および／または尿バイオマーカーのモニタリングにより観察することができる。そのようなバイオマーカーの例には、限定ではないが、血清クレアチニン、血清インスリン、血清グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)、血清プロテインチロシンホスファターゼ様分子IA2、血中尿素窒素、尿タンパク質、尿アルブミン、ミクロアルブミン尿、尿β2-ミクログロブリン、尿N-アセチル-β-グルコサミニダーゼ、尿レチノール結合タンパク質、尿ナトリウム、糸球体濾過速度、尿アルブミン対クレアチニン比、尿量、およびその組合わせが含まれる。
【００８５】
たとえば、尿アルブミン対クレアチニン比を低下させるのに有効な量のダルセンタンを投与することができる。これは、ベースライン尿アルブミン対クレアチニン比が約30 mg/gより大きい場合、またはベースライン24時間尿アルブミンが約30 mg/日より多い場合に、特に有益となる可能性がある。
【００８６】
さらに別の態様では、ダルセンタンは、利尿薬を含む薬物3種類以上による適切な治療方式を厳守しているにもかかわらず血圧がコントロールされない患者の治療のために、補助療法として投与される。「血圧がコントロールされない」とは、JNC 7、BHD-IV、ESH/ESCまたはWHO/ISH ガイドラインに記載するものであり、例示すれば、収縮期血圧(SBP)＜140 mmHgおよび拡張期血圧(DBP)＜90 mmHgであり、もしくは、糖尿病および／または慢性腎疾患を伴う患者については、SBP＜130 mmHgおよびDBP＜80 mmHgである。「適切な」降圧薬治療方式は、このような治療方式に対する抵抗性が示される場合を除いて、少なくとも中程度の高血圧の治療には通常安全かつ有効である。
【００８７】
実施例
以下の実施例は説明にすぎず、決して本発明の開示内容を限定するものではない。実施例中に、結果の統計分析および結果の有意性を記載する。そのような記載は開示内容を完全にするために行ったものであって、本発明の特許性にとって統計的有意性が必須であることを認めるものではない。
【００８８】
実施例１
概説
かなりの数の高血圧症患者においては、利尿薬と全用量の降圧薬多剤の併用による治療および厳守にもかかわらず、血圧コントロールは依然として最適に達しない。
【００８９】
このランダム化二重盲検プラセボ対照付き用量漸増試験（dose-titration study）では、JNC 7指針により定める抵抗性高血圧症を伴う患者115人を2:1にランダム化し、漸増量のダルセンタン(10、50、100、150および300 mg)またはプラセボを１日１回、10週間投与した。ダルセンタンの用量を2週間毎に増加した。
【００９０】
ダルセンタンは、ベースラインから10週目までのプラセボ調整した平均SBPおよびDBPを降下させた(それぞれ-11.6および-5.8 mmHg; p ＜0.05)。処置の終了時までに、ダルセンタンで処置した患者においては平均トラフ坐位血圧がベースラインの146.3/ 80.6 mmHgから132.6/ 73.9 mmHgにまで降下した。ダルセンタンは、自由行動下血圧モニタリングにより測定した24時間および夜間血圧の降下によって証明されるように、24時間血圧の降下効果をもたらした。ダルセンタンは一般に良好に耐容された；軽度ないし中等度の浮腫が最も一般的な有害事象であった。心拍数または肝酵素レベルには、臨床関連作用がなかった。
【００９１】
ダルセンタンは、利尿薬と2種類以上の降圧薬の投与による処置に抵抗性である高血圧症を伴う患者において付加（add-on）療法として投与した場合に、追加の血圧降下効果をもたらす効力をもつと結論される。これは、JNC 7指針により抵抗性と分類された患者において新規クラスの降圧薬による臨床効果を示す初めての試験である。
【００９２】
方法
患者
JNC 7指針により定める抵抗性高血圧症を伴い、利尿薬、ならびに(a)ACE阻害薬およびアンギオテンシンII受容体遮断薬、(b)ベータ-アドレナリン受容体遮断薬ならびに(c)カルシウムチャンネル遮断薬と定義される異なる薬物クラスのうち2種類以上の降圧薬を含むJNC 7が推奨する降圧薬の全用量で治療され、それを厳守している患者(年齢35〜85歳)を、この試験に参加する資格があるとした。患者は、スクリーニング期間中に推定糸球体濾過速度(GFR)≧30 mL/分/1.73 m2をもつことも要求された。妊娠可能性のある女性は、スクリーニング来院時の血清妊娠テスト陰性およびベースライン時の尿妊娠テスト陰性であることが要求され、かつ信頼性のある二重バリヤー避妊法を試験期間全体および最終試験来院後少なくとも4週間は採用することに同意しなければならなかった。スクリーニング期間中に平均坐位SBPが≧180 mmHg、DBPが≧110 mmHg、ヘモグロビンA1cが＞10%、ヘモグロビン濃度が＜10 g/dL、ヘマトクリットが＜30%、血清甲状腺刺激ホルモン濃度が正常値上限(ULN)の1.5倍を超え、または血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)もしくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)がULNの2倍を超えた患者を、試験から除外した。症候性不整脈、不安定狭心症、症候性うっ血性心不全、もしくは血液動態的に有意の心弁膜疾患を伴う患者；有意の肺疾患を伴う患者；スクリーニングの6カ月以内に心筋梗塞、不安定狭心症もしくは心血管偶発症候を示した患者；血液透析もしくは腹膜透析を受けているか、または腎移植歴のある患者；あるいは禁止薬物を使用している患者も、試験参加資格がなかった。すべての患者が書面によるインフォームドコンセントを提出した。
【００９３】
試験計画および処置
このランダム化二重盲検プラセボ対照付き用量漸増試験では、患者を2:1にランダム化し、2週間のプラセボ慣らし（run-in）期間の完了後、漸増量のダルセンタンまたはプラセボを１日１回、朝に10週間投与した（図１）。ダルセンタンを10 mg/日の用量から開始し、最大300 mg/日に達するまで2週間毎に50、100および150 mg/日に漸増した。増量に耐えられなかった患者には、盲検による１回の用量低下が許された。その後に用量低下の必要があった場合、患者を試験から離脱させた。10週間の処置期間が完了した後、最大2週間かけて患者を試験投薬から離脱させた。この試験はInstitutional Review Board/Independent Ethics Committeにより承認され、医薬品の安全性試験の実施に関する基準（Good Clinical Practices）および改訂ヘルシンキ宣言（Declaration of Helsinki）に従って実施された。
【００９４】
有効性評価
補助一次（co-primary）有効性エンドポイントは、8および10週目(すなわち150および300 mgの用量)におけるベースラインからのトラフ坐位SBPの変化であった。各週の試験来院時(ベースライン、ならびに2、4、6、8および10週目)に、血圧計を用いる標準的な測定法により血圧を測定した。二次変量には、自由行動下血圧モニタリング（ambulatory blood pressure monitoring (ABPM)）により測定した24時間SBP、SBP目標を達成した患者の％、トラフ坐位DBP、および尿アルブミン対クレアチニン比が含まれた。自由行動下血圧モニタリングをランダム化の前に１回記録し、10週目の試験来院の直前24時間、繰り返した。アルブミン対クレアチニン比を測定するための尿試料を、スクリーニング時、ベースラインおよび10週目に採集した。
【００９５】
安全性評価
理学的検査、生命徴候測定、臨床化学的検査および血液学的検査室テスト、ならびに心電図検査を、スクリーニング来院時および定期的に試験期間を通して実施した。肝機能をモニターするために、血液試料をベースライン時ならびに被験薬物処置期間の4および10週目に採取した。男性患者からは、濾胞刺激ホルモン、インヒビンB、黄体形成ホルモンおよびステトステロンのレベルを評価するために、ベースライン時および10週目に追加血液試料を採取した。ベースライン前の2週間以内および10週目前の2週間以内に採取した精液試料の分析により、男性の生殖能力を評価した。試験期間を通して有害事象をモニターした。
【００９６】
統計学的方法
処置のためにランダム化したすべての患者に１回以上の盲検試験投薬を行い、ベースライン後血圧測定を有効性分析に含めた。血圧の変化を分析するために、共罹患状態（comorbidity）を補助変量（covariate）として、非線形混合効果モデルを用いた。このモデルには、欠けた数値を推定することなく、すべて観察した血圧測定値を用いた。その週に投与した量の効果を検査するために、線形コントラストステートメント（Linear contrast statement）を用いて特定時点を通る傾きを調べた。最小二乗平均法により処置効果の推定値を求めた。共罹患状態を補助変量として、各血圧測定において応答率をロジスティック回帰モデルと比較した；欠けた数値は、最終所見をこれらのモデルにつき前進させて推定された。安全性のまとめには、１回以上の盲検投与を受けたすべての患者を含む。
【００９７】
多重用量の分析についての第１種の過誤率（Type I error rate）を、2つの補助一次時点(8および10週目、150および300 mgの用量に対応する)についてHommel法を用いて調節した。これらのうち１以上が有意であった場合、その前の比較がα＝0.05で有意であれば6、4および2週目(それぞれ100、50および10 mg)へ段階的に検査を進めた。これにより各測定(SBP、DBP、応答など)についての第１種の過誤率を調節した。本明細書には、そのp値が公称であると明記しない限り、一般に調整したp値を報告する。
【００９８】
プラセボ調整したベースラインからのトラフ坐位SBPの降下8 mmHg、標準偏差12 mmHg、および8週目と10週目のSBP変化の相関0.85を想定して、ダルセンタン150 mgまたは300 mg用量についてプラセボからの差を検出するのに少なくとも85%の検出力を得るために、プラセボアームにおいて患者35人、ダルセンタンアームにおいて患者70人の試料サイズを計画した。
【００９９】
結果
患者
合計192人の患者をスクリーニングし、115人をランダム化した；76人にダルセンタンを投与し、39人にプラセボを投与した（図２）。患者の人口統計およびベースライン特性は一般に処置グループ間で類似していた（表１）。
【０１００】
【表１】
2009256209.tif 000002
【０１０１】
ベースライン尿アルブミン対クレアチニン比の見掛けの差は、ダルセンタングループにおいてこのパラメーターの変動性が高いことを反映する。降圧薬併用プロフィールは処置グループ間で類似しており、すべての患者が利尿薬と前記に詳述した異なる薬物クラスからの2種類以上の他の降圧薬を、すべて全用量で投与されていた。
【０１０２】
各処置グループの大多数の患者(87%)が、ダルセンタンについて79日、プラセボについて78日の平均処置期間の試験を完了した。ダルセンタンで処置した大部分の患者(78%)が、試験投薬量を300 mg/日まで増加することができた。試験中止の最も一般的な理由は、有害事象(5人)、コンセントの取下げ(5人)、および追跡し落とし(3人)であった。
【０１０３】
ダルセンタンの有効性
ダルセンタンは、10週間(300 mg用量)の処置後のプラセボ調整した平均トラフ坐位SBPを有意に降下させた(-11.6 mmHg; p = 0.02)（図３）。補助一次変量の改善、すなわちベースラインから8週目(150 mg用量)までの平均トラフ坐位SBPの変化は8週目に顕著であったが、グループ間の差は統計的に有意ではなかった。さらに、10週目までにダルセンタンはピーク坐位SBPをプラセボについての9.9 mmHgと対比して17.1 mmHg降下させた(p = 0.023)。処置の終了時に、ダルセンタングループの49%の患者およびプラセボグループのわずか28%の患者がSBP目標(p = 0.068)を達成していた（表２）。
【０１０４】
【表２】
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【０１０５】
10週目に実施したABPMにより、ダルセンタン処置した患者においてプラセボ調整24時間SBPおよびDBPのベースラインからの有意の降下が明らかになった(それぞれ-9.2および-7.2 mmHg; p＜0.001)。ABPMにより記録したピークSBPおよびDBPは、ダルセンタングループにおいてそれぞれ14.1および9.2 mmHg、プラセボグループにおいてそれぞれ6.0および2.3 mmHg改善された(グループ間でp＜0.05)。血圧降下は24時間のモニタリング期間を通して維持された。ダルセンタンはABPM測定による平均夜間血圧を有意に降下させ、10週目のプラセボ調整したベースライン値からの変化は、SBPおよびDBPについてそれぞれ-9.9および-5.9 mm Hgであった(プラセボに対してp＜0.01)。さらに事後分析により、ダルセンタンは10週間の処置後、プラセボ調整した日内SBPを8.7 mmHg改善したことが証明された。
【０１０６】
ダルセンタンは、10週間の処置後、プラセボ調整した平均トラフ坐位DBPを有意に降下させた(-5.8 mmHg; p = 0.004)。プラセボに対比した有意の改善が4週目から明らかであり(-4.9 mmHg; p = 0.01)、試験期間を通して維持され、またはさらに改善された（図３）。10週目までにダルセンタンはピーク坐位DBPを8.2 mmHg降下させた(p＜0.01)。
【０１０７】
トラフ坐位SBPおよびDBPの両方とも、ダルセンタンで処置した患者において改善は用量依存性であった（図３）。試験の終了時に、平均トラフ坐位血圧はダルセンタングループおよびプラセボグループについてそれぞれ132.6/73.9および145.1/77.9 mmHgであった。2週間の離脱期間中に坐位および立位血圧は上昇したが、ダルセンタン処置グループとプラセボ処置グループ間に有意差はなかった。
【０１０８】
ダルセンタンの安全性および耐容性
有害事象の程度は一般に軽度ないし中等度であった。試験経過中に処置により発現した合計242例の有害事象が81人の患者にみられた（表３）。
【０１０９】
【表３】
2009256209.tif 000004
【０１１０】
ダルセンタングループの患者に最も一般的な有害事象、すなわち抹消浮腫(患者の17%)および頭痛(患者の11%)は、エンドセリン受容体アンタゴニストの作用機序および薬物動態効果と一致するものであった。抹消浮腫の程度は大部分が軽度ないし中等度であったが、１例の重篤な浮腫が報告された。ダルセンタングループの4人の患者により5例の重篤な有害事象（冠動脈疾患、無菌性髄膜炎、肺炎、肺扁平上皮癌、および胸水）が報告され、プラセボグループの１人の患者により１例の重篤な有害事象（虚血性大腸炎）が報告された。これらの事象はいずれも試験投薬に無関係であると考えられた。唯一の重篤な有害事象（胸水）は試験中止に至った。ダルセンタングループの合計4人およびプラセボグループの１人の患者が、有害事象のため試験を中止した。有害事象の頻度または重症度に経時的な変化はみられなかった。試験経過中に死亡した患者はなかった。
【０１１１】
心拍数はダルセンタン処置により影響を受けず、10週目のベースラインからの変化は0.4±0.9回／分であり、これはプラセボグループにみられた2.3±1.3回／分に匹敵していた。
【０１１２】
尿アルブミン対クレアチニン比の幾何平均は、プラセボグループではベースラインよりわずかに(6.2%)上昇したが、ダルセンタングループではベースラインから25.3%低下した。これは、腎機能に対してダルセンタンが及ぼす可能性のある有益な効果を指摘する。尿アルブミン対クレアチニン比の幾何平均の低下は、ベースライン尿アルブミン対クレアチニン比が＞30 mg/gの患者において顕著であった（表４）。
【０１１３】
【表４】
2009256209.tif 000005
【０１１４】
雄性ホルモンレベルの変化を含めた他の関連パラメーターは、処置グループ間で類似していた。有害事象として報告されたヘマトクリットおよびヘモグロビンの低下が、ダルセンタン処置した患者2人にそれぞれ起きた；すべての事象の重症度が軽度であった。肝機能検査結果は処置グループ間で同等であった；ALT、AST、およびγ-グルタミルトランスフェラーゼの平均濃度は、両グループにおいてベースラインからわずかに低下した。さらに、ALTまたはASTの上昇がULNの2倍を超えた患者はいなかった。
【０１１５】
考察
10週間かけて10 mgから300 mgまで漸増した１日１回のダルセンタンにより、難治性の抵抗性高血圧症患者集団、すなわち利尿薬を含む薬物3種類以上による適切な治療方式を厳守しているにもかかわらず血圧がコントロールされない患者において、トラフ坐位SBPおよびDBPの臨床的に有意の改善が達成された。SBPおよびDBPの降下は用量依存性であり、最大効果はダルセンタン300 mg/日で2週間の処置後(すなわち10週目)にみられた。より低い用量のダルセンタンの効果についての結論は、時間と用量を費やした試験計画であったため分析しにくい；しかし、少なくとも10 mgの低用量でSBPおよびDBPの両方において臨床的に重要な降下を得ることができるという証拠がある。10 mgのダルセンタンの効果は収縮期血圧の著しい降下であるので、これより低用量のダルセンタンも、ある患者においては収縮期血圧を降下させる可能性が高い。さらに、心拍数の変化はわずかであってプラセボに匹敵していたので、血圧に対するダルセンタンの効果は心拍数の変化を伴わなかった。
【０１１６】
補助一次変量、すなわち8および10週目におけるトラフ坐位SBPのベースラインからの変化について、ダルセンタン処置による降下は10週目に統計的に有意であった。プラセボ効果が6および8週目においてそれぞれかなりの量であり(-8.3および-5.1 mmHg)、このためダルセンタングループにおいてプラセボグループより有意の改善を検出する可能性が制限された。他の高血圧症試験について、大きなプラセボ効果が報告されている。しかし、ABPMではプラセボ効果はそれほど顕著でない。
【０１１７】
ABPMは血圧変動の24時間プロフィールを調べるのに有効な手段であり、被験薬物の昼間および夜間の血圧降下効果を判定することができる。診察室で行う標準カフ測定は、適正に実施されない場合、または不適切なカフサイズを用いた場合、血圧を高く測定しすぎる可能性がある。さらにABPMは、真の薬物耐性高血圧症をホワイトコート（white-coat）高血圧症（病院／診察室来院時に限定された血圧上昇）と区別するのにも役立つ。
【０１１８】
ダルセンタンの血圧降下効果は24時間以上維持された；24時間ABPMおよび夜間ABPMの両方の測定値が、試験終了時までにプラセボと対比して有意に低下した。有効性が１日中維持されるのは、ダルセンタンの簡便な１日１回投与方式を支持する。１日１回の投与計画は、現在用いられている多くの降圧薬と一致し、既に高い薬剤負荷（多薬療法）を受けている患者集団において薬物投与を協調させることができる。
【０１１９】
JNC 7指針を厳守することにより、この試験は明確に規定された患者集団を採用し、抵抗性高血圧症に類似する可能性のある要因が関与するのを制限したという点で特異であった。世界保健機構／国際高血圧症学会(WHO/ISH)または英国高血圧症学会(BHS)いずれの指針も抵抗性高血圧症を規定していない。一方、JNC指針の先の版(JNC 6)は、抵抗性高血圧症についてより厳しくない基準、すなわち孤立性収縮期高血圧症を伴う高齢患者においてはより高い血圧目標(SBP＜160 mmHg)を推奨している。2003欧州高血圧症学会／欧州心臓学会(ESH/ESC)指針には、抵抗性高血圧症の定義に利尿薬の使用は含まれない。利尿薬の使用は容量過負荷に起因する抵抗性を制限するので、JNC 7の抵抗性高血圧症の定義に利尿薬が含まれるのは重要な違いである。
【０１２０】
この試験における集団は、大部分が慢性腎疾患または糖尿病を伴う患者からなっていた。糖尿病と高血圧症は共リスク因子である；高血圧症の罹患率は一般集団より糖尿病患者において有意に高く、その逆も言える。心血管疾患のリスクは慢性腎疾患または糖尿病を伴う患者において大幅に増大し、したがって高血圧症単独の場合より追加リスクが付加される。心血管疾患のリスクを減らし、糖尿病性腎障害が終末期腎疾患に進行するのを低下させる試みで、これらの患者集団におけるJNC 7の標的血圧目標は140/90 mmHgから130/80 mmHgへ引き下げられた。既に難治性である患者における血圧目標を引き下げたのは、抵抗性と分類される患者集団を広げるためであると考えられる。
【０１２１】
ダルセンタンはこの患者集団において一般に安全であり、耐容性が良好であった。大多数の有害事象は軽度ないし中等度であり、重篤な有害事象、または有害事象が理由で試験から離脱した患者は、わずかであった。抹消浮腫（エンドセリン受容体アンタゴニストの作用の１クラス）の重症度は軽度ないし中等度であり、中止に至った頻度は低い。この試験においては浮腫を理由に利尿薬治療方式を変更することは許されなかった点を指摘することが重要である。変更は臨床設定で予想される浮腫の発生率を高く評価しすぎる可能性があるからである。重要な安全性所見は、エンドセリン受容体アンタゴニストによる１日１回の処置に一般に伴う肝機能検査異常がみられなかったことである。事実、ALTまたはASTの上昇がULNの2倍を超えた患者はいなかった。
【０１２２】
この試験の限界は、独立用量グループがないことであった。患者は用量を2週間毎に漸増され、このため単一ダルセンタン用量の経時有効性を評価できる可能性が制限される。抵抗性高血圧症を伴う患者に適切なダルセンタン用量を十分に評価するためには、個別用量グループについての長期試験が必要であろう。
【０１２３】
結論として、ダルセンタンは、利尿薬ならびに(a)ACE阻害薬およびアンギオテンシンII受容体遮断薬、(b)ベータ-アドレナリン受容体遮断薬ならびに(c)カルシウムチャンネル遮断薬のうち少なくとも2種類を含む3剤以上の降圧療法を受けている抵抗性高血圧症患者における追加降圧療法として、さらに血圧降下効果をもたらすと思われる。さらに、ダルセンタンの安全性および耐容性プロフィールは好ましいものであった；大部分の患者が最大投与量のダルセンタンに耐容した。
【０１２４】
実施例２
実施例１に記載した試験に基づいて、下記の追加記述を行う。
JNC 7によれば抵抗性高血圧症は、利尿薬を含む全用量の適切な3剤降圧療法方式を厳守している患者が目標血圧に到達できないものと定義される。ダルセンタンは選択的ETA受容体アンタゴニストであり、この試験の目的は、抵抗性高血圧症を伴う患者に補助療法として用いた場合にダルセンタンが他のクラスの降圧薬とは独立した作用機序により降圧効果をもたらすことができるかを調べることである。
【０１２５】
利尿薬を含む少なくとも3種類の降圧薬の指定された全用量方式を厳守している抵抗性高血圧症患者を、１日１回の二重盲検経口ダルセンタンまたはプラセボに2:1にランダム化した。2週間のプラセボ慣らし後、被験者に対し2週間毎に用量10、50、100、150および300 mgの被験薬物漸増を行った（合計10週間）。補助一次エンドポイントは、プラセボと比較したベースラインから8週目および10週目（それぞれ150および300 mg用量、2用量の比較のために調整した）までのトラフ坐位SBPの変化であった。二次エンドポイントは、ベースラインからのトラフ坐位DBP、平均24時間自由行動下SBPの変化、およびJNC 7のSBP目標に達した被験者の％であった。
【０１２６】
115人のランダム化した被験者のうち61%が糖尿病および／または慢性腎疾患を伴い、76人にダルセンタンを投与した。ベースラインにおいて、平均SBPは146.6±14.8 mmHg、平均DBPは80.0±12.3 mmHgであった。ダルセンタン処置10週目に、プラセボ補正したベースラインからの変化は、SBPが-11.6±3.3 mmHg (p = 0.02)、DBPについては-5.8±2.3 mmHg (p = 0.004)であった。プラセボ補正した平均24時間自由行動下SBPおよびDBPの変化は、それぞれ-9.2±2.2 mmHg (p＜0.001)および-7.2±1.6 mmHg (p＜0.001)であった。さらに、プラセボ処置被験者28%に対比して、ダルセンタン処置被験者49% (p = 0.068)がJNC 7のSBP目標を達成した。ダルセンタンは良好に耐容され、薬物関連の重篤な有害事象またはULNの2倍を超える血清アミノトランスフェラーゼ濃度上昇はなかった。最も高頻度の有害事象は抹消浮腫(17%)であった。15人の早期離脱者(ダルセンタン10人)があった。
【０１２７】
ダルセンタンは、少なくとも3種類の降圧薬の指定された全用量を厳守している抵抗性高血圧症被験者においてSBPおよびDBPを臨床的および統計的に有意に降下させた。
実施例３
実施例１に記載した試験に基づいて、下記の追加記述を行う。
【０１２８】
ダルセンタンはETA選択的エンドセリン受容体アンタゴニストであり、利尿薬を含む少なくとも3種類の降圧薬の指定された全用量方式を施されている抵抗性高血圧症患者115人において、血圧計を用いる標準的な測定法により測定してトラフ坐位血圧を臨床的および統計的に有意に降下させることが今回証明された。このランダム化二重盲検多センター試験において、被験者を2週間のプラセボ慣らし、続いて１日１回で10週間のダルセンタンまたはプラセボに2:1にランダム化した。被験者を10 mgの被験薬から開始し、300 mgの最大用量に達するまで2週間毎に50、100および150 mgに用量を漸増した。ベースラインから10週目までの24時間自由行動下血圧(ABP)の変化が二次有効性エンドポイントであった。得られたすべてのABPデータを分析に含めた（観察集団）。
【０１２９】
300 mgのダルセンタンによる処置は、24時間平均収縮期および拡張期ABPを有意に降下させた：プラセボ調整した降下がそれぞれ9.2±2.2 mmHg (p＜0.001)および7.2±1.6 mmHg (p＜0.001)。10週目に、昼間SBPはダルセンタングループで10.9±1.4 mmHg、プラセボグループで2.2±2.4 mmHg降下し(p＜0.001)、夜間SBPはプラセボにおける3.8±2.7 mmHgに対比してダルセンタンにおいて11.9±1.6 mmHg降下した(p = 0.004)。10週目の昼間／夜間SBP比は、プラセボにおける6.8%に対比してダルセンタンにおいては9.5%であった(p = 0.051)。24時間のモニタリング期間にわたる平均毎次収縮期ABPの評価により、ベースラインまたはプラセボと比較してダルセンタン処置した被験者では、投与期間を通して血圧が一貫してより低い状態を維持することが指摘された（図５）。
【０１３０】
１日１回投与したダルセンタンは、抵抗性高血圧症を伴う患者に少なくとも3種類の降圧薬と組み合わせて使用した場合、有意かつ持続的なABP降下をもたらした。
実施例４
実施例１に記載した試験に基づいて、下記の追加記述を行う。
【０１３１】
多くの抵抗性高血圧症患者が、多剤降圧療法方式による処置にもかかわらず、指針が推奨するSBP目標に到達しない。ダルセンタンはETA選択的エンドセリン受容体アンタゴニストであり、3種類以上の降圧薬の全用量を投与されている抵抗性高血圧症患者において、トラフカフSBPおよび24時間自由行動下SBPを有意に降下させることが今回証明された。
【０１３２】
経口ダルセンタンのランダム化二重盲検プラセボ対照付き多センター用量変更試験（dose-ranging study）を、JNC 7により定義される抵抗性高血圧症を伴う患者115人において実施した。2週間のプラセボ慣らしに続いて、参加資格のある被験者を10週間のダルセンタンまたはプラセボに2:1にランダム化した。被験薬を10 mg/日から開始し、300 mgの最大用量に達するまで2週間毎に50、100および150 mgに用量を漸増した。JNC 7指針により定めるSBP目標に適合した被験者の％が、この試験における前指定した二次エンドポイントであった。ダルセンタン療法に応答する被験者の％を調べるための追加分析を事後実施した。多重比較に関して確率(p)値は未調整であった。
【０１３３】
SBP目標を達成した者またはベースライン値と比較してSBPが少なくとも10 mmHg降下したものとして定めるダルセンタン療法に応答する被験者の％は、10週目にプラセボグループの49%に対比して71%であった(p = 0.021)。ベースラインから10週目まで少なくとも10 mmHgのSBPの変化は、プラセボにおける46%と比較してダルセンタンでは約64%の被験者において報告された(p = 0.064)。さらに、プラセボ被験者の26%と比較して約46%のダルセンタン被験者に少なくとも20 mmHgのSBP降下がみられた(p = 0.032)。
【０１３４】
ダルセンタンは、少なくとも3種類の降圧薬の全用量を含む治療方式に追加した場合、SBPを降下させ、より抵抗性の高血圧症患者を指針が推奨するSBP目標に到達させると結論される。
【０１３５】
実施例５
実施例１に記載した試験に基づいて、下記の追加記述を行う。
抵抗性高血圧症を伴う患者は、多剤降圧療法方式による処置にもかかわらず指針が推奨するSBP目標に到達しない。
【０１３６】
経口ダルセンタンのランダム化二重盲検プラセボ対照付き多センター用量変更試験を、抵抗性高血圧症患者115人において実施した。抵抗性高血圧症はJNC 7により定義され、被験者は利尿薬を含む3種類以上の全用量の降圧薬を投与されていた。2週間のプラセボ慣らしに続いて、参加資格のある被験者を10週間のダルセンタンまたはプラセボに2:1にランダム化した。ダルセンタンを10 mg/日から開始し、300 mgの最大用量に達するまで2週間毎に50、100および150 mgに用量を漸増した。この試験の一次エンドポイントは、ベースラインからのトラフ坐位SBPの変化を調べた。二次エンドポイントには、ベースラインからのDBP、24時間自由行動下SBPの変化、および指針が推奨するSBP目標に達した被験者の％が含まれていた。ベースラインで投与された降圧薬の数によるダルセンタンの効果を評価するためのサブグループ分析を事後に実施した。多重比較に関して確率(p)値は未調整であった。
【０１３７】
ベースライン時点で、64人の被験者は厳密に3種類の降圧薬、51人は4種類以上の降圧薬を投与されていた。ダルセンタン処置(300 mg用量)10週目に、プラセボ補正したベースラインからのトラフ坐位SBPの変化は、4種類以上の降圧薬投与の被験者についての-12.71 mmHg (p = 0.007)と比較して厳密に3種類の降圧薬投与の被験者では-9.39 mmHg (p = 0.03)であった。統計的有意性を証明する検出力はなかったが、SBP目標を達成した被験者またはベースライン値と比較してSBPが少なくとも10 mmHg降下した被験者の％は、厳密に3種類の降圧薬投与の被験者ではプラセボグループの57%と対比して10週目のダルセンタンについて76%であり(p = 0.11)、4種類以上の降圧薬投与の被験者においてはプラセボの38%に対比して66%であった(p = 0.06)。
【０１３８】
この試験は、3、4またはより多種類の降圧薬を含む治療方式に追加した場合、ダルセンタンが有意にSBPを降下させ、より抵抗性の高血圧症患者を指針が推奨するSBP目標に到達させうることを示す。ダルセンタンは、背景の降圧薬の数に関係なく、抵抗性高血圧症患者においてSBPを降下させるのに有用である。
【０１３９】
本明細書に引用したすべての特許および刊行物の全体を本明細書に援用する。
用語”含む（comprise, comprises, comprising）”は、除外としてではなく包括として解釈すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１４０】
【図１】本発明の実施例１に記載した臨床試験の模式図である。
【図２】本発明の実施例１に記載した試験における患者の配置の流れ図である。
【図３】本発明の実施例１に記載した試験において得た収縮期血圧(SBP)の結果を示すグラフである。
【図４】本発明の実施例１に記載した試験において得た拡張期血圧(DBP)の結果を示すグラフである。
【図５】本発明の実施例３に記載した24時間にわたる自由行動下収縮期血圧(ABP)の結果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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