(57)【要約】      （修正有）【課題】簡便な後処理によって、大量のエネルギーを消費することなく、４−ピペリジル酢酸の無機酸塩を反応終了後の反応混合物から取り出すことのできる、４−ピペリジル酢酸の無機酸塩の製造方法の提供。【解決手段】式（１）：2009073779.tif 000009（式中、Pは、式（２）：  ＨＸ    （２）（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される無機酸によって脱保護される、アミノ基の保護基を表す。）で示される１−置換−４−ピペリジル酢酸を、式（２）で示される無機酸と反応させて、式（３）：2009073779.tif 000010（式中、Ｘは前記に同じ。）で示される４−ピペリジル酢酸の無機酸塩を製造するにあたり、反応溶媒としてケトン類を用いることを特徴とする４−ピペリジル酢酸の無機酸塩の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2009073779.tif 000006
（式中、Pは、式（２）：
ＨＸ    （２）
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される無機酸によって脱保護される、アミノ基の保護基を表す。）で示される１−置換−４−ピペリジル酢酸を、式（２）で示される無機酸と反応させて、式（３）：
【化２】
2009073779.tif 000007
（式中、Ｘは前記に同じ。）で示される４−ピペリジル酢酸の無機酸塩を製造するにあたり、反応溶媒としてケトン類を用いることを特徴とする４−ピペリジル酢酸の無機酸塩の製造方法。
【請求項２】
無機酸が塩化水素である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
ケトン類がアセトンである請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
ケトン類の使用量が１−置換−４−ピペリジル酢酸１重量部に対して、１〜１０重量部である請求項１から３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
式（１）で示される１−置換−４−ピペリジル酢酸が、式（４）：
【化３】
2009073779.tif 000008
（式中、Ｒはアルキル基、アルコキシ基又はベンジルオキシ基を表す。）で示される１−置換―４−ピペリジンエタノールをニトロキシド遊離基を有する化合物の存在下、酸化剤を用いて酸化反応させて製造されたものである請求項１から４のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品等の原料等として有用な化合物である式（３）：
【０００２】
【化１】
2009073779.tif 000002
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される４−ピペリジル酢酸の無機酸塩（以下、４−ピペリジル酢酸無機酸塩（３）という。）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
４−ピペリジル酢酸無機酸塩、例えば４−ピペリジル酢酸塩酸塩の製造方法としては、（ａ）４−ピリジル酢酸塩酸塩を酸化白金触媒の存在下、酢酸中で水素化させて製造する方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。また、（ｂ）１−ベンジル−４−（１，２，３，６）−テトラヒドロ酢酸塩酸塩を５％パラジウムカーボン触媒存在下、イソプロパノールと水の混合溶媒中で水素化させて製造する方法が知られている（例えば、特許文献２参照）。
【特許文献１】ＷＯ０１／０２３７５号公報
【特許文献２】特開２００１−３５４６５３号公報
【０００４】
しかし、反応終了後の反応混合物から４−ピペリジル酢酸塩酸塩を取り出すために、（ａ）では触媒濾別後の反応混合物を濃縮して得た濃縮残渣（半固形物）をジエチルエーテルと共に粉砕して懸濁物とし、次いで懸濁物を１２時間撹拌した後、固体状の４−ピペリジル酢酸塩酸塩を分離する操作を必要とする。したがって、本方法における反応終了後の後処理は煩雑なものである。さらに濃縮の際には半固形物の濃縮残渣を得るために、比較的沸点の高い酢酸（原料の約６．５倍（重量）使用）をほぼ完全に留去しなければならない。また、（ｂ）では触媒の濾別後の反応混合物を濃縮して４−ピペリジル酢酸塩酸塩を析出させて分離するので、反応等で使用した大量の水（原料の約９倍（重量）使用）を濃縮により留去しなければならない。このように、いずれの方法も大量の溶媒を濃縮で除去しなければならないので、製造に消費するエネルギー量が多く、４−ピペリジル酢酸塩酸塩を工業的規模で製造する方法として適当な方法とはいえない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、簡便な後処理によって、大量のエネルギーを消費することなく、４−ピペリジル酢酸無機酸塩（３）を反応終了後の反応混合物から取り出すことのできる、４−ピペリジル酢酸無機酸塩（３）の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
かかる課題を解決するために、本発明者が鋭意検討した結果、式（１）：
【０００７】
【化２】
2009073779.tif 000003
（式中、Pは、式（２）：
ＨＸ    （２）
（式中、Ｘは前記に同じ。）で示される無機酸によって脱保護される、アミノ基の保護基を表す。）で示される１−置換−４−ピペリジル酢酸（以下、１−置換−４−ピペリジル酢酸（１）という。）を、式（２）で示される無機酸（以下、無機酸（２）という。）と反応させるにあたり、反応溶媒としてケトン類を用いることによって、本発明の課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち本発明は、１−置換−４−ピペリジル酢酸（１）を無機酸（２）と反応させて４−ピペリジル酢酸無機酸塩（３）を製造するにあたり、反応溶媒としてケトン類を用いることを特徴とする４−ピペリジル酢酸無機酸塩（３）の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の製造方法によれば、簡便な後処理によって、大量のエネルギーを消費することなく４−ピペリジル酢酸無機酸塩（３）を効率よく反応終了後の反応混合物から取り出すことができるので、当該製造方法は工業的に有益なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
はじめに、１−置換−４−ピペリジル酢酸（１）について説明する。式（１）中、Pは無機酸（２）によって脱保護される、アミノ基の保護基を表す。その保護基としては式（５）：
【００１１】
【化３】
2009073779.tif 000004
（式中、Ｒはアルキル基、アルコキシ基又はベンジルオキシ基を表す。）で示される有機基が挙げられる。保護基の具体例としては、Ｒがアルキル基であるアシル基、Ｒがアルコキシ基であるアルコキシカルボニル基、Ｒがベンジルオキシ基であるベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。アルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−ブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられる。
【００１２】
アルコキシ基としては、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチロキシ基、ヘキシロキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、イソペンチロキシ基、イソヘキシロキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００１３】
１−置換−４−ピペリジル酢酸（１）の具体例としては、１−アセチル−４−ピペリジル酢酸、１−プロピオニル−４−ピペリジル酢酸、１−ブチリル−４−ピペリジル酢酸、１−イソブチリル−４−ピペリジル酢酸、１−バレリル−４−ピペリジル酢酸、１−イソバレリル−４−ピペリジル酢酸、１−ピバロイル−４−ピペリジル酢酸、１−メトキシカルボニル−４−ピペリジル酢酸、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジル酢酸、１−プロポキシカルボニル−４−ピペリジル酢酸、１−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル酢酸、１−ペンチロキシカルボニル−４−ピペリジル酢酸、１−ヘキシロキシカルボニル−４−ピペリジル酢酸、１−イソプロポキシカルボニル−４−ピペリジル酢酸、１−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル酢酸、１−イソペンチロキシカルボニル−４−ピペリジル酢酸、１−イソへキシロキシカルボニル−４−ピペリジル酢酸、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル酢酸、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル酢酸等が挙げられる。
【００１４】
１−置換−４−ピペリジル酢酸（１）は、例えば、式（４）：
【００１５】
【化４】
2009073779.tif 000005
（式中、Ｒは前記に同じ。）で示される１−置換―４−ピペリジンエタノール（以下、１−置換−４−ピペリジンエタノール（４）という。）を酸化処理することにより得ることができる。
【００１６】
１−置換−４−ピペリジンエタノール（４）は市販品を用いてもよいし、例えば特開２００６−１０４１３０号公報等に記載の公知の方法に準じて製造したものを用いてもよい。
【００１７】
１−置換−４−ピペリジンエタノール（４）としては、例えば１−アセチル−４−ピペリジンエタノール、１−プロピオニル−４−ピペリジンエタノール、１−ブチリル−４−ピペリジンエタノール、１−イソブチリル−４−ピペリジンエタノール、１−バレリル−４−ピペリジンエタノール、１−イソバレリル−４−ピペリジンエタノール、１−ピバロイル−４−ピペリジンエタノール、１−メトキシカルボニル−４−ピペリジンエタノール、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジンエタノール、１−プロポキシカルボニル−４−ピペリジンエタノール、１−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンエタノール、１−ペンチロキシカルボニル−４−ピペリジンエタノール、１−ヘキシロキシカルボニル−４−ピペリジンエタノール、１−イソプロポキシカルボニル−４−ピペリジンエタノール、１−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンエタノール、１−イソペンチロキシカルボニル−４−ピペリジンエタノール、１−イソへキシロキシカルボニル−４−ピペリジンエタノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンエタノール、１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジンエタノール等が挙げられる。
【００１８】
１−置換−４−ピペリジンエタノール（４）を酸化する方法としては、アルコール化合物を対応するカルボン酸化合物に酸化可能な方法であれば特に制限されず、例えば１−置換−４−ピペリジンエタノール（４）を酸素若しくは空気で酸化させる方法、１−置換−４−ピペリジンエタノール（４）と過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、クロム酸等の無機酸化剤とを反応させる方法、１−置換−４−ピペリジンエタノール（４）と酸化剤とをニトロキシド遊離基を有する化合物の存在下に反応させる方法等が挙げられ、中でも１−置換−４−ピペリジンエタノール（４）と酸化剤とを、ニトロキシド遊離基を有する化合物の存在下に反応させる方法が好ましい。
【００１９】
以下、１−置換−４−ピペリジンエタノール（４）と酸化剤とをニトロキシド遊離基を有する化合物の存在下に反応させる方法について説明する。１−置換−４−ピペリジンエタノール（４）と酸化剤とをニトロキシド遊離基を有する化合物の存在下に反応させる方法における酸化剤としては、例えば次亜塩素酸リチウム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム等の次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩、例えば次亜塩素酸カルシウム、次亜臭素酸カルシウム等の次亜ハロゲン酸アルカリ土類金属塩、例えば次亜塩素酸、次亜臭素酸等の次亜ハロゲン酸等が挙げられ、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩が好ましく、次亜塩素酸アルカリ金属塩がより好ましい。酸化剤はそのまま用いてもよいし、水溶液として用いてもよい。
【００２０】
酸化剤の使用量は、１−置換−４−ピペリジンエタノール（４）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１．５〜４モル、より好ましくは１．８〜３モルである。
【００２１】
ニトロキシド遊離基を有する化合物としては、例えば２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４，４―ジメチルオキサゾリン−１−オキシル、３，３，５，５−テトラメチルモルホリン−１−オキシル等のニトロキシド遊離基及びヒンダードアミン構造を有する化合物が挙げられる。ニトロキシド遊離基を有する化合物は市販されているものを用いてもよいし、例えば特開２０００−２４７９５５号公報等に記載の公知の方法に準じて製造したものを用いてもよい。
【００２２】
ニトロキシド遊離基を有する化合物の使用量は１−置換−４−ピペリジンエタノール（４）１モルに対して、通常０．０００５〜１０モル、好ましくは０．０５〜１．０モルである。
【００２３】
また、酸化反応は、相間移動触媒や臭素イオン源となり得る化合物を共存させて反応を実施してもよい。相間移動触媒としては、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド等の第四級アンモニウム塩等が挙げられる。臭素イオン源となり得る化合物としては、例えば臭化カリウム、臭化ナトリウム等のアルカリ金属臭化物等が挙げられる。相間移動触媒を用いる場合、その使用量は、１−置換−４−ピペリジンエタノール（４）１重量部に対して、通常０．００１〜０．５重量部である。臭素イオン源となり得る化合物を用いる場合その使用量は、１−置換−４−ピペリジンエタノール（４）１モルに対して、通常０．０５〜０．５モルである。
【００２４】
反応溶媒には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、酢酸エチル、エチルエーテル及びイソプロピルエーテル等から選ばれる少なくとも１種の疎水性有機溶媒と水の混合溶媒が使用される。水の使用量としては、１−置換−４−ピペリジンエタノール（４）１重量部に対して、通常１０重量部以下、好ましくは０．１〜７重量部、特に好ましくは１〜５重量部である。疎水性有機溶媒の使用量は特に限定されないが、１−置換−４−ピペリジンエタノール（４）１重量部に対して、通常４〜１５重量部である。
【００２５】
また、反応は、反応液のｐＨが通常６〜１４の範囲、好ましくは６〜１２の範囲、より好ましくは６〜１０の範囲で実施され、用いる酸化剤に応じて、酸、塩基等により反応液のｐＨを調整し、実施することが好ましい。反応液のｐＨ調整に用いられる酸としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸が挙げられ、塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が用いられる。
【００２６】
反応温度は、通常−１０〜３０℃、好ましくは−５〜２０℃、特に好ましくは０〜１０℃である。
【００２７】
反応終了後の反応混合物からは、例えば必要に応じて残存する酸化剤を分解せしめた後、酸性化処理することにより、１−置換−４−ピペリジル酢酸（１）を取り出すことができる。
【００２８】
次に、無機酸（２）について説明する。式（２）中、Ｘはハロゲン原子を表す。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる。無機酸（２）の具体例としては、塩化水素、臭化水素及びヨウ化水素が挙げられる。
【００２９】
無機酸（２）は、そのまま用いてもよいし、水又は後述する溶媒に溶解させて溶液として用いてもよい。
【００３０】
無機酸（２）の使用量は、１−置換−４−ピペリジル酢酸（１）１モルに対して、通常１モル以上、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜３モルである。無機酸（２）の反応系への供給方法は特に制限されず、連続的に供給してもよく、また一度に供給してもかまわない。具体的には例えば、１）１−置換−４−ピペリジル酢酸（１）をケトン類と混合した後、無機酸（２）を導入する方法、２）ケトン類に無機酸（２）を導入した後、１−置換−４−ピペリジル酢酸（１）を添加する方法等が挙げられる。
【００３１】
１−置換−４−ピペリジル酢酸（１）と無機酸（２）との反応は、反応溶媒としてケトン類を用いて実施する。ケトン類は、分子内にカルボニル基を２つ以上有していてもよく、具体例としては、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、２−ペンタノン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、２−ヘプタノン、３−ヘプタノン、４−ヘプタノン、３−メチル−２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノン、５−メチル−２−ヘキサノン、ジイソプロピルケトン、２，３−ブタンジオン、２，４−ペンタンジオン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノン、シクロオクタノン、１，２−シクロペンタンジオン、１，３−シクロペンタンジオン、１，２−シクロヘキサンジオン、１，３−シクロヘキサンジオン、１，４−シクロヘキサンジオン等が挙げられる。ケトン類は、単独で用いてもよいし、反応及び後処理に影響のない範囲で他の有機溶媒、例えばヘキサン等の脂肪族系溶媒、トルエン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒等の１種以上混合して用いてもよい。
【００３２】
反応溶媒の使用量は、１−置換−４−ピペリジル酢酸（１）１重量部に対して、通常０．５重量部以上、好ましくは１〜１０重量部、より好ましくは１〜３重量部である。
【００３３】
本発明には、水を反応に用いてもよい。保護基がアシル基の場合には、ケトン類とともに、１−置換−４−ピペリジル酢酸（１）１モルに対して通常１モル以上、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜２モルの水を使用する。なお、保護基がアシル基以外の場合にもこの程度の水を用いてもよい。
【００３４】
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃、より好ましくは３０〜５０℃である。また、反応における圧力は、使用する原料の圧力であれば問題ない。
【００３５】
本発明の方法によれば、反応終了後、生成物である４−ピペリジル酢酸無機酸塩（３）は結晶として析出しているため、濾過により容易に反応混合物から分離することができる。濾過時の温度としては、４−ピペリジル酢酸無機酸塩（３）が反応溶媒に完全に溶解しない温度であれば特に制限されないが、好ましくは−２０〜５０℃、より好ましくは−１０〜３０℃である。得られた４−ピペリジル酢酸無機酸塩（３）は、再結晶等の通常の精製操作によりさらに精製することができる。
【００３６】
４−ピペリジル酢酸無機酸塩（３）の具体例としては、４−ピペリジル酢酸塩酸塩、４−ピペリジル酢酸臭素酸塩及び４−ピペリジル酢酸ヨウ素酸塩が挙げられる。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。
【００３８】
参考例
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンエタノール１２０．０ｇ（０．５２モル）をトルエン４０１．８ｇに溶解させ、水１２０．２ｇ、炭酸水素ナトリウム９．２ｇ及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル５．７ｇを加えた（混合後のｐＨは８．２であった。）。これに１３．７重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液５９９．２ｇ（１．１０モル）を内温２〜４℃で６時間かけて滴下した後、内温２℃で２．７時間攪拌、反応させた。反応終了後（反応液のｐＨは６．２であった。）、室温下、反応液に４８重量％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ９に調整した後、分液処理した。得られた水層をトルエン１７８．７ｇで洗浄した後、濃塩酸５９．１ｇを２時間かけて滴下し、ｐＨ３に調整した。析出した白色固体を濾取した後、水３９１．５ｇと混合し、内温４０℃で１時間攪拌した。懸濁液を濾過、水洗、乾燥することにより１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル酢酸１０９．７ｇを収率８６．２％で得た。
【００３９】
実施例１
参考例で得られた１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル酢酸１００．０ｇ（０．４１モル）、水８．２ｇ及びアセトン２２０．０ｇを反応器に仕込み、攪拌しながら４０℃まで昇温した。その混合溶液に内温を４０〜４５℃に保ちながら、塩化水素３３．０ｇ（０．９０モル）を２時間かけて吹き込むと、吹き込み途中から反応液中に結晶が析出した。塩化水素の吹き込み終了後、４０℃でさらに１時間反応し、反応終了後、反応混合物を室温まで放冷し、析出した結晶を濾過、アセトンで洗浄、乾燥して、純度１００％の４−ピペリジル酢酸塩酸塩６５．９ｇを収率８９．５％で得た。さらに得られた濾液を１０℃まで冷却し、同温度で１時間攪拌した後、析出した結晶を濾過し、アセトンで洗浄、乾燥して、純度９９．９％の４−ピペリジル酢酸塩酸塩４．７ｇを得た。得られた４−ピペリジル酢酸塩酸塩の合計収率は、９５．６％であった。