(57)【要約】      （修正有）【課題】ＴＦＦの産生を誘導し、消化管疾患、口腔疾患、上気道疾患、気道疾患、眼疾患、癌、創傷等の各種疾患の治療及び／又は予防に使用される医薬の提供。【解決手段】一般式（１）2009073766.tif 000055［式中、Ａは直接結合、低級アルキレン基又は低級アルキリデン基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、Ｒ１は水素原子等を、Ｒ２は水素原子等を、Ｒ３は水素原子等を示す。ｎは、０〜７の整数を示す。］で表されるカルバゾール化合物又はその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2009073766.tif 000053
［式中、Ａは、直接結合、低級アルキレン基又は低級アルキリデン基を示す。
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
Ｒ１は、下記(1-1)〜(1-21)で示されるいずれかの基を示す。
(1-1) 水素原子
(1-2) 低級アルキル基
(1-3) フェニル環上に置換基としてフェニル基（フェニル環上には１個以上のフェニル基が置換していてもよい）、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、基−（Ｂ）ｌＮＲ６Ｒ７、ニトロ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、ピペリジニル低級アルコキシカルボニル基、１個又は２個のシクロアルキル基を有することのあるアミノ低級アルコキシカルボニル基、２−イミダゾリン環上に置換基として１個以上の低級アルキルチオ基を有することのある２−イミダゾリニルカルボニル基、３−ピロリン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのある３−ピロリニルカルボニル基、チアゾリジン環上にフェニル基を有することのあるチアゾリジニルカルボニル基、３−アザビシクロ［３．２．２］ノニルカルボニル基、ピペリジニル低級アルキル基、アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ低級アルキル基、フェニルチオ低級アルキル基、インドリニル低級アルキル基、ピペリジン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるピペリジニルカルボニル基、ピリジル基、チエニル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基及び低級アルキルチオ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニル低級アルキル基
(1-4) シクロアルキル低級アルキル基
(1-5) フェノキシ低級アルキル基
(1-6) ナフチル低級アルキル基
(1-7) 低級アルコキシ低級アルキル基
(1-8) カルボキシ低級アルキル基
(1-9) 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
(1-10)ピリジン環上に置換基としてハロゲン原子；ピペリジニル基；モルホリノ基；ピペラジン環上に置換基としてフェニル基及び低級アルキル基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるピペラジニル基；１個以上のハロゲン原子を有することのあるチエニル基；１個以上のハロゲン原子を有することのあるフェニル基；ピリジル基；ピペリジニル低級アルキル基；フェニルチオ低級アルキル基；ビフェニル基；１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基；ピリジルアミノ基；ピリジルカルボニルアミノ基；低級アルコキシ基；アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ低級アルキル基；アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ基；及びフリル基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるピリジル低級アルキル基
(1-11) シアノ低級アルキル基
(1-12) フェニル基
(1-13) キノリル低級アルキル基
(1-14) 低級アルコキシ低級アルコキシ置換低級アルキル基
(1-15) 水酸基置換低級アルキル基
(1-16) １個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基
(1-17) １個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルカノイル基
(1-18) １個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシカルボニル基
(1-19) ベンゾイル基
(1-20) フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基、シアノ基及び低級アルカノイルアミノ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニルスルホニル基
(1-21) ナフチルスルホニル基；
Ｒ２は、下記(2-2)〜(2-6)で示されるいずれかの基を示す。
(2-2) 低級アルコキシ基
(2-3) １個以上のフェニル基を有することのある低級アルキル基
(2-4) カルボキシ低級アルコキシ基
(2-5) 低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基
(2-6) 水酸基；
ｎは、０〜７の整数を示す。ｎが２以上の場合、ｎ個のＲ２は、夫々、同じでも異なっていてもよい。
Ｒ３は、下記(3-1)〜(3-6)で示されるいずれかの基を示す。
(3-1) 水素原子
(3-2) １個以上のフェニル基を有することのある低級アルキル基
(3-3) 水酸基置換低級アルキル基
(3-4) シクロアルキル低級アルキル基
(3-5) カルボキシ低級アルキル基
(3-6) 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基；
Ｂは、カルボニル基又は基−ＮＨＣＯ−を示す。
ｌは、０又は１を示す。
Ｒ６及びＲ７は、各々下記(4-1)〜(4-6)で示されるいずれかの基を示す。
(4-1) 水素原子
(4-2) 低級アルキル基
(4-3) 低級アルカノイル基
(4-4) フェニル環上に置換基としてハロゲン原子；１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基；フェノキシ基；１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基；低級アルキルチオ基；低級アルキルスルホニル基；低級アルキル基及び低級アルカノイル基なる群から選ばれた基を１個又は２個有することのあるアミノ基；ピロリジン環上に置換基として１個以上のオキソ基を有することのあるピロリジニル基；ピペリジン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるピペリジニル基；低級アルケニル基；アミノスルホニル基；水酸基；１個以上の低級アルキル基を有することのあるカルバモイル基；フェニル低級アルコキシ基；及びシアノ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニル基
(4-5) シクロアルキル環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるシクロアルキル基
(4-6) チアゾリル基］
で表されるカルバゾール化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２】
Ａは、低級アルキレン基又は低級アルキリデン基を示し；
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示し；
Ｒ１は、下記(1-1)、(1-2)、(1-3)、(1-4)、(1-6)、(1-10)、(1-13)、(1-16)、(1-17)、(1-18)、(1-19)、(1-20)又は(1-21)で示される基を示し：
(1-1) 水素原子
(1-2) 低級アルキル基
(1-3) フェニル環上に置換基としてフェニル基（フェニル環上には１個以上のフェニル基が置換していてもよい）、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、基−（Ｂ）ｌＮＲ６Ｒ７、ニトロ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、ピペリジニル低級アルコキシカルボニル基、１個又は２個のシクロアルキル基を有することのあるアミノ低級アルコキシカルボニル基、２−イミダゾリン環上に置換基として１個以上の低級アルキルチオ基を有することのある２−イミダゾリニルカルボニル基、３−ピロリン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのある３−ピロリニルカルボニル基、チアゾリジン環上にフェニル基を有することのあるチアゾリジニルカルボニル基、３−アザビシクロ［３．２．２］ノニルカルボニル基、ピペリジニル低級アルキル基、アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ低級アルキル基、フェニルチオ低級アルキル基、インドリニル低級アルキル基、ピペリジン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるピペリジニルカルボニル基、ピリジル基、チエニル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基及び低級アルキルチオ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニル低級アルキル基
(1-4) シクロアルキル低級アルキル基
(1-6) ナフチル低級アルキル基
(1-10)ピリジン環上に置換基としてハロゲン原子；ピペリジニル基；モルホリノ基；ピペラジン環上に置換基としてフェニル基及び低級アルキル基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるピペラジニル基；１個以上のハロゲン原子を有することのあるチエニル基；１個以上のハロゲン原子を有することのあるフェニル基；ピリジル基；ピペリジニル低級アルキル基；フェニルチオ低級アルキル基；ビフェニル基；１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基；ピリジルアミノ基；ピリジルカルボニルアミノ基；低級アルコキシ基；アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ低級アルキル基；アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ基；及びフリル基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるピリジル低級アルキル基
(1-13) キノリル低級アルキル基
(1-16) １個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基
(1-17) １個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルカノイル基
(1-18) １個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシカルボニル基
(1-19) ベンゾイル基
(1-20) フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基、シアノ基及び低級アルカノイルアミノ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニルスルホニル基
(1-21) ナフチルスルホニル基；
Ｒ２は、下記(2-2)又は(2-3)で示される基を示し：
(2-2) 低級アルコキシ基
(2-3) １個以上のフェニル基を有することのある低級アルキル基；
ｎは、０〜２の整数を示し、但しｎが２以上の場合、ｎ個のＲ２は、夫々、同じでも異なっていてもよく；
Ｒ３は、下記(3-1)又は(3-2)で示される基を示し：
(3-1) 水素原子
(3-2) １個以上のフェニル基を有することのある低級アルキル基；
Ｂは、カルボニル基又は基−ＮＨＣＯ−を示し；
ｌは、０又は１を示し；
Ｒ６及びＲ７は、各々下記(4-1)、(4-4)、(4-5)又は(4-6)で示される基を示す：
(4-1) 水素原子
(4-4) フェニル環上に置換基としてハロゲン原子；１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基；フェノキシ基；１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基；低級アルキルチオ基；低級アルキルスルホニル基；低級アルキル基及び低級アルカノイル基なる群から選ばれた基を１個又は２個有することのあるアミノ基；ピロリジン環上に置換基として１個以上のオキソ基を有することのあるピロリジニル基；ピペリジン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるピペリジニル基；低級アルケニル基；アミノスルホニル基；水酸基；１個以上の低級アルキル基を有することのあるカルバモイル基；フェニル低級アルコキシ基；及びシアノ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニル基
(4-5) シクロアルキル環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるシクロアルキル基
(4-6) チアゾリル基；
一般式（１）で表されるカルバゾール化合物又はその塩を含有する請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
下記式(1-i)、(1-ii)又は(1-iii)：
【化２】
2009073766.tif 000054
［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、請求項１に記載のものと同じ。］
で表されるカルバゾール化合物又はその塩を含有する、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
Ａが、低級アルキレン基又は低級アルキリデン基を示す式(1-i)、(1-ii)もしくは(1-iii)で表されるカルバゾール化合物又はそれらの塩を含有する請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
Ｘが、酸素原子又は硫黄原子を示す式(1-i)、(1-ii)もしくは(1-iii)で表されるカルバゾール化合物又はそれらの塩を含有する請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
Ｒ１が、
(1-3) フェニル環上に置換基としてフェニル基（フェニル環上には１個以上のフェニル基が置換していてもよい）、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、基−（Ｂ）ｌＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｂ、ｌ、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、請求項１に記載のものと同じ）、ニトロ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、ピペリジニル低級アルコキシカルボニル基、１個又は２個のシクロアルキル基を有することのあるアミノ低級アルコキシカルボニル基、２−イミダゾリン環上に置換基として１個以上の低級アルキルチオ基を有することのある２−イミダゾリニルカルボニル基、３−ピロリン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのある３−ピロリニルカルボニル基、チアゾリジン環上にフェニル基を有することのあるチアゾリジニルカルボニル基、３−アザビシクロ［３．２．２］ノニルカルボニル基、ピペリジニル低級アルキル基、アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ低級アルキル基、フェニルチオ低級アルキル基、インドリニル低級アルキル基、ピペリジン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるピペリジニルカルボニル基、ピリジル基、チエニル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基及び低級アルキルチオ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニル低級アルキル基、又は
(1-20) フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基、シアノ基及び低級アルカノイルアミノ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニルスルホニル基
を示す式(1-i)、(1-ii)もしくは(1-iii)で表されるカルバゾール化合物又はそれらの塩を含有する請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
ｎが０を示す式(1-i)、(1-ii)もしくは(1-iii)で表されるカルバゾール化合物又はそれらの塩を含有する請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
Ｒ２が低級アルコキシ基を示し、ｎが１を示す式(1-i)、(1-ii)もしくは(1-iii)で表されるカルバゾール化合物又はそれらの塩を含有する請求項６に記載の医薬。
【請求項９】
ＴＦＦ産生亢進により予防又は治療効果が得られる疾患を予防及び／又は治療するための請求項１に記載の医薬。
【請求項１０】
ＴＦＦ産生亢進により予防又は治療効果が得られる疾患が、消化管疾患、口腔疾患、上気道疾患、気道疾患、眼疾患、癌又は創傷である、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
ＴＦＦ産生亢進により予防又は治療効果が得られる疾患が、薬剤性潰瘍、消化性胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、薬剤性腸炎、虚血性大腸炎、過敏性腸症候群、内視鏡的粘膜切除術後潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎、逆流性食道炎、食道潰瘍、バレット食道、消化管粘膜炎、痔疾患、口内炎、シェーグレン症候群、口腔乾燥症、鼻炎、咽頭炎、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、ドライアイ又は角結膜炎である、請求項９又は１０に記載の医薬。
【請求項１２】
ＴＦＦ産生を誘導する化合物を含有する、消化管疾患、口腔疾患、上気道疾患、気道疾患、眼疾患、癌又は創傷を治療及び／又は予防するための医薬。
。
【請求項１３】
ＴＦＦがＴＦＦ２である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
トレフォイルファクターファミリー（Trefoil factorsfamily、ＴＦＦ）は、６個のシステイン残基により三つ葉のクローバー様構造を有する非常に安定なペプチドである。これまでヒトで３種類（ＴＦＦ１、ＴＦＦ２及びＴＦＦ３）のペプチドが同定されている。これらＴＦＦは、消化管等の粘液と関連した組織に分布しており、主に粘液産生細胞によって分泌されている。また、傷害粘膜周囲及び再生腺管でＴＦＦの発現亢進がみられる。ＴＦＦペプチドの主な機能は細胞の遊走作用（motogenic effect）、細胞保護作用及び抗アポトーシス作用であることが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
ＴＦＦ２はブタ膵臓から最初に単離された１０６アミノ酸残基を有するペプチドである。ＴＦＦ２は、胃粘膜の頸細胞、胃幽門部、潰瘍辺縁粘膜及び再生粘膜、被覆粘液層及びブルンネル腺等に豊富に含有されている。
【０００４】
ＴＦＦ２は、ラットにおける実験において、胃潰瘍及び大腸炎の発症阻止並びに治癒促進作用を有していることが報告されている（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６及び非特許文献７）。
【０００５】
ＴＦＦ２のノックアウトマウスを用いた実験では、インドメタシン潰瘍が増悪化することが報告されている（非特許文献８）。
【０００６】
非特許文献９は、ＴＦＦ２が粘液の安定化作用を有していることを開示している。
【０００７】
更に、非特許文献１０は、ＴＦＦ２が気道上皮傷害の修復に関連している可能性を報告している。
【０００８】
以上のことから、ＴＦＦ２は、粘膜傷害の保護及び修復に大きな役割を演じていることが考えられる。内因性のＴＦＦ２産生を亢進させることは、ＴＦＦ２による治療効果が期待される疾患に対して有効であると考えられる。
【０００９】
非特許文献１１は、ＴＦＦ３が、制癌剤等によって惹起される口内炎をはじめ消化管全体の粘膜炎の治療に有効であることを開示している。非特許文献１２及び非特許文献１３は、ＴＦＦ１のノックアウトマウスで胃癌が発生した事実から、ＴＦＦ１が癌抑制遺伝子として機能すると結論づけている。非特許文献１及び非特許文献１４は、ＴＦＦ２もＴＦＦ１及びＴＦＦ３と同様に作用するであろうことを報告している。
【００１０】
今日までに、ＴＦＦ２を産生誘導（up-regulation）する物質として、ＰＰＡＲγ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ）のリガンド活性を有する化合物（例えば、インドメタシン、アスピリン、プロスタグランジンＪ２及びトログリタゾン）が知られている（非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７及び非特許文献１８）。
【００１１】
蛋白質ではケラチノサイト成長因子（Keratinocyte growthfactor、ＫＧＦ）が、ラット下部消化管でＴＦＦ２及びＴＦＦ３の発現を増加することが報告されている（非特許文献１９）。
【００１２】
ＴＦＦペプチド自身の薬理活性及び臨床応用の可能性を示唆した報告はいくつかある（特許文献１、特許文献２及び特許文献３）。
【００１３】
特許文献４及び特許文献５は、キノリンのようなヘテロアリール骨格に、２，４−ジオキソ−チアゾリジニル又は４−オキソ−２−チオオキソ−チアゾリジニル部分を含む置換基を有する種々の化合物を開示している。これらの文献は、またこのような化合物がテロメラーゼ(telomerase)抑制活性を有していることも開示している。
【特許文献１】ＷＯ第９２／１４８３７号公報
【特許文献２】ＷＯ第０２／１０２４０３号公報
【特許文献３】ＷＯ第０２／４６２２６号公報
【特許文献４】ＷＯ第０１／００２３７７号公報
【特許文献５】ＷＯ第０２／０５１４０９号公報
【非特許文献１】Nature Reviews,Molecular Cell Biology,2003, Vol.4, 721-732
【非特許文献２】Gastroenterology, 1995,108, 108-116
【非特許文献３】Gastroenterology, 1996,110, 489-497
【非特許文献４】Alim. Pharmacol. Ther., 2000, 14, 1033-1040
【非特許文献５】Gut, 1999,45, 516-522
【非特許文献６】Gut, 1999,44, 636-642
【非特許文献７】J. Leukoc.Biol., 2004, Vol.75,214-223
【非特許文献８】J. Clin.Invest., 2002, Vol.109,193-204
【非特許文献９】Eur. J. Clin. Invest.,2002, 32, 519-527
【非特許文献１０】Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.,2003, Vol.29, 458-464
【非特許文献１１】Gastroenterology, 2004,126, 796-808
【非特許文献１２】Science, 1996,Vol.274, 259-262
【非特許文献１３】Gastroenterology, 2000,119, 691-698
【非特許文献１４】Int. J. Mol. Med.,2003, 12, 3-9
【非特許文献１５】FEBS Lett.,2001, 488, 206-210
【非特許文献１６】Alim. Pharmacol. Ther., 2003, 18(suppl. 1), 119-125
【非特許文献１７】FEBS Lett.,2004, 558, 33-38
【非特許文献１８】Can. Res.,2001, 61, 2424-2428
【非特許文献１９】Am. J. Physiol. Regul.Integr. Comp. Physiol., 2003, 284, R564-R573
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、ＴＦＦを産生誘導する新規な化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、内因性のＴＦＦを産生誘導し得る新規な化合物を開発すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、下記一般式（１）で表される化合物が、内因性のＴＦＦ、特にＴＦＦ２を産生誘導し得ることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【００１６】
本発明は、下記項１〜１３に示す医薬を提供する。
【００１７】
項１．一般式（１）
【００１８】
【化１】
2009073766.tif 000002
【００１９】
［式中、Ａは、直接結合、低級アルキレン基又は低級アルキリデン基を示す。
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
Ｒ１は、下記(1-1)〜(1-21)で示されるいずれかの基を示す。
(1-1) 水素原子
(1-2) 低級アルキル基
(1-3) フェニル環上に置換基としてフェニル基（フェニル環上には１個以上のフェニル基が置換していてもよい）、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、基−（Ｂ）ｌＮＲ６Ｒ７、ニトロ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、ピペリジニル低級アルコキシカルボニル基、１個又は２個のシクロアルキル基を有することのあるアミノ低級アルコキシカルボニル基、２−イミダゾリン環上に置換基として１個以上の低級アルキルチオ基を有することのある２−イミダゾリニルカルボニル基、３−ピロリン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのある３−ピロリニルカルボニル基、チアゾリジン環上にフェニル基を有することのあるチアゾリジニルカルボニル基、３−アザビシクロ［３．２．２］ノニルカルボニル基、ピペリジニル低級アルキル基、アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ低級アルキル基、フェニルチオ低級アルキル基、インドリニル低級アルキル基、ピペリジン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるピペリジニルカルボニル基、ピリジル基、チエニル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基及び低級アルキルチオ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニル低級アルキル基
(1-4) シクロアルキル低級アルキル基
(1-5) フェノキシ低級アルキル基
(1-6) ナフチル低級アルキル基
(1-7) 低級アルコキシ低級アルキル基
(1-8) カルボキシ低級アルキル基
(1-9) 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
(1-10)ピリジン環上に置換基としてハロゲン原子；ピペリジニル基；モルホリノ基；ピペラジン環上に置換基としてフェニル基及び低級アルキル基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるピペラジニル基；１個以上のハロゲン原子を有することのあるチエニル基；１個以上のハロゲン原子を有することのあるフェニル基；ピリジル基；ピペリジニル低級アルキル基；フェニルチオ低級アルキル基；ビフェニル基；１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基；ピリジルアミノ基；ピリジルカルボニルアミノ基；低級アルコキシ基；アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ低級アルキル基；アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ基；及びフリル基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるピリジル低級アルキル基
(1-11) シアノ低級アルキル基
(1-12) フェニル基
(1-13) キノリル低級アルキル基
(1-14) 低級アルコキシ低級アルコキシ置換低級アルキル基
(1-15) 水酸基置換低級アルキル基
(1-16) １個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基
(1-17) １個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルカノイル基
(1-18) １個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシカルボニル基
(1-19) ベンゾイル基
(1-20) フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基、シアノ基及び低級アルカノイルアミノ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニルスルホニル基
(1-21) ナフチルスルホニル基；
Ｒ２は、下記(2-2)〜(2-6)で示されるいずれかの基を示す。
(2-2) 低級アルコキシ基
(2-3) １個以上のフェニル基を有することのある低級アルキル基
(2-4) カルボキシ低級アルコキシ基
(2-5) 低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基
(2-6) 水酸基；
ｎは、０〜７の整数を示す。ｎが２以上の場合、ｎ個のＲ２は、夫々、同じでも異なっていてもよい。
Ｒ３は、下記(3-1)〜(3-6)で示されるいずれかの基を示す。
(3-1) 水素原子
(3-2) １個以上のフェニル基を有することのある低級アルキル基
(3-3) 水酸基置換低級アルキル基
(3-4) シクロアルキル低級アルキル基
(3-5) カルボキシ低級アルキル基
(3-6) 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基；
Ｂは、カルボニル基又は基−ＮＨＣＯ−を示す。
ｌは、０又は１を示す。
Ｒ６及びＲ７は、各々下記(4-1)〜(4-6)で示されるいずれかの基を示す。
(4-1) 水素原子
(4-2) 低級アルキル基
(4-3) 低級アルカノイル基
(4-4) フェニル環上に置換基としてハロゲン原子；１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基；フェノキシ基；１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基；低級アルキルチオ基；低級アルキルスルホニル基；低級アルキル基及び低級アルカノイル基なる群から選ばれた基を１個又は２個有することのあるアミノ基；ピロリジン環上に置換基として１個以上のオキソ基を有することのあるピロリジニル基；ピペリジン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるピペリジニル基；低級アルケニル基；アミノスルホニル基；水酸基；１個以上の低級アルキル基を有することのあるカルバモイル基；フェニル低級アルコキシ基；及びシアノ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニル基
(4-5) シクロアルキル環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるシクロアルキル基
(4-6) チアゾリル基］
で表されるカルバゾール化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬。
【００２０】
項２．Ａは、低級アルキレン基又は低級アルキリデン基を示し；
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示し；
Ｒ１は、下記(1-1)、(1-2)、(1-3)、(1-4)、(1-6)、(1-10)、(1-13)、(1-16)、(1-17)、(1-18)、(1-19)、(1-20)又は(1-21)で示される基を示し：
(1-1) 水素原子
(1-2) 低級アルキル基
(1-3) フェニル環上に置換基としてフェニル基（フェニル環上には１個以上のフェニル基が置換していてもよい）、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、基−（Ｂ）ｌＮＲ６Ｒ７、ニトロ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、ピペリジニル低級アルコキシカルボニル基、１個又は２個のシクロアルキル基を有することのあるアミノ低級アルコキシカルボニル基、２−イミダゾリン環上に置換基として１個以上の低級アルキルチオ基を有することのある２−イミダゾリニルカルボニル基、３−ピロリン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのある３−ピロリニルカルボニル基、チアゾリジン環上にフェニル基を有することのあるチアゾリジニルカルボニル基、３−アザビシクロ［３．２．２］ノニルカルボニル基、ピペリジニル低級アルキル基、アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ低級アルキル基、フェニルチオ低級アルキル基、インドリニル低級アルキル基、ピペリジン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるピペリジニルカルボニル基、ピリジル基、チエニル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基及び低級アルキルチオ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニル低級アルキル基
(1-4) シクロアルキル低級アルキル基
(1-6) ナフチル低級アルキル基
(1-10)ピリジン環上に置換基としてハロゲン原子；ピペリジニル基；モルホリノ基；ピペラジン環上に置換基としてフェニル基及び低級アルキル基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるピペラジニル基；１個以上のハロゲン原子を有することのあるチエニル基；１個以上のハロゲン原子を有することのあるフェニル基；ピリジル基；ピペリジニル低級アルキル基；フェニルチオ低級アルキル基；ビフェニル基；１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基；ピリジルアミノ基；ピリジルカルボニルアミノ基；低級アルコキシ基；アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ低級アルキル基；アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ基；及びフリル基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるピリジル低級アルキル基
(1-13) キノリル低級アルキル基
(1-16) １個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基
(1-17) １個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルカノイル基
(1-18) １個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシカルボニル基
(1-19) ベンゾイル基
(1-20) フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基、シアノ基及び低級アルカノイルアミノ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニルスルホニル基
(1-21) ナフチルスルホニル基；
Ｒ２は、下記(2-2)又は(2-3)で示される基を示し：
(2-2) 低級アルコキシ基
(2-3) １個以上のフェニル基を有することのある低級アルキル基；
ｎは、０〜２の整数を示し、但しｎが２以上の場合、ｎ個のＲ２は、夫々、同じでも異なっていてもよく；
Ｒ３は、下記(3-1)又は(3-2)で示される基を示し：
(3-1) 水素原子
(3-2) １個以上のフェニル基を有することのある低級アルキル基；
Ｂは、カルボニル基又は基−ＮＨＣＯ−を示し；
ｌは、０又は１を示し；
Ｒ６及びＲ７は、各々下記(4-1)、(4-4)、(4-5)又は(4-6)で示される基を示す：
(4-1) 水素原子
(4-4) フェニル環上に置換基としてハロゲン原子；１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基；フェノキシ基；１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基；低級アルキルチオ基；低級アルキルスルホニル基；低級アルキル基及び低級アルカノイル基なる群から選ばれた基を１個又は２個有することのあるアミノ基；ピロリジン環上に置換基として１個以上のオキソ基を有することのあるピロリジニル基；ピペリジン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるピペリジニル基；低級アルケニル基；アミノスルホニル基；水酸基；１個以上の低級アルキル基を有することのあるカルバモイル基；フェニル低級アルコキシ基；及びシアノ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニル基
(4-5) シクロアルキル環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるシクロアルキル基
(4-6) チアゾリル基；
一般式（１）で表されるカルバゾール化合物又はその塩を含有する項１に記載の医薬。
【００２１】
項３．下記式(1-i)、(1-ii)又は(1-iii)：
【００２２】
【化２】
2009073766.tif 000003
【００２３】
［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、項１に記載のものと同じ。］
で表されるカルバゾール化合物又はその塩を含有する、項１に記載の医薬。
【００２４】
項４．Ａが、低級アルキレン基又は低級アルキリデン基を示す式(1-i)、(1-ii)もしくは(1-iii)で表されるカルバゾール化合物又はそれらの塩を含有する項３に記載の医薬。
【００２５】
項５．Ｘが、酸素原子又は硫黄原子を示す式(1-i)、(1-ii)もしくは(1-iii)で表されるカルバゾール化合物又はそれらの塩を含有する項４に記載の医薬。
【００２６】
項６．Ｒ１が、
(1-3) フェニル環上に置換基としてフェニル基（フェニル環上には１個以上のフェニル基が置換していてもよい）、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、基−（Ｂ）ｌＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｂ、ｌ、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、項１に記載のものと同じ）、ニトロ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、ピペリジニル低級アルコキシカルボニル基、１個又は２個のシクロアルキル基を有することのあるアミノ低級アルコキシカルボニル基、２−イミダゾリン環上に置換基として１個以上の低級アルキルチオ基を有することのある２−イミダゾリニルカルボニル基、３−ピロリン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのある３−ピロリニルカルボニル基、チアゾリジン環上にフェニル基を有することのあるチアゾリジニルカルボニル基、３−アザビシクロ［３．２．２］ノニルカルボニル基、ピペリジニル低級アルキル基、アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ低級アルキル基、フェニルチオ低級アルキル基、インドリニル低級アルキル基、ピペリジン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるピペリジニルカルボニル基、ピリジル基、チエニル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基及び低級アルキルチオ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニル低級アルキル基、又は
(1-20) フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基、シアノ基及び低級アルカノイルアミノ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニルスルホニル基
を示す式(1-i)、(1-ii)もしくは(1-iii)で表されるカルバゾール化合物又はそれらの塩を含有する項５に記載の医薬。
【００２７】
項７．ｎが０を示す式(1-i)、(1-ii)もしくは(1-iii)で表されるカルバゾール化合物又はそれらの塩を含有する項６に記載の医薬。
【００２８】
項８．Ｒ２が低級アルコキシ基を示し、ｎが１を示す式(1-i)、(1-ii)もしくは(1-iii)で表されるカルバゾール化合物又はそれらの塩を含有する項６に記載の医薬。
【００２９】
項９．ＴＦＦ産生亢進により予防又は治療効果が得られる疾患を予防及び／又は治療するための項１に記載の医薬。
【００３０】
項１０．ＴＦＦ産生亢進により予防又は治療効果が得られる疾患が、消化管疾患、口腔疾患、上気道疾患、気道疾患、眼疾患、癌又は創傷である、項９に記載の医薬。
【００３１】
項１１．ＴＦＦ産生亢進により予防又は治療効果が得られる疾患が、薬剤性潰瘍、消化性胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、薬剤性腸炎、虚血性大腸炎、過敏性腸症候群、内視鏡的粘膜切除術後潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎、逆流性食道炎、食道潰瘍、バレット食道、消化管粘膜炎、痔疾患、口内炎、シェーグレン症候群、口腔乾燥症、鼻炎、咽頭炎、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、ドライアイ又は角結膜炎である、項９又は１０に記載の医薬。
【００３２】
項１２．ＴＦＦ産生を誘導する化合物を含有する、消化管疾患、口腔疾患、上気道疾患、気道疾患、眼疾患、癌又は創傷を治療及び／又は予防するための医薬。
。
【００３３】
項１３．ＴＦＦがＴＦＦ２である、項９〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
【００３４】
上記一般式（１）において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
【００３５】
本明細書中において、低級とは、他に記載がない限り、Ｃ１−６を示す。
【００３６】
低級アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルエチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等の直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキレン基を挙げることができる。
【００３７】
低級アルキリデン基としては、例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン等の直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキリデン基を挙げることができる。
【００３８】
低級アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−エチルブチル基等を挙げることができる。
【００３９】
フェニル基（フェニル環上には１個以上のフェニル基が置換していてもよい）としては、フェニル、（２−、３−又は４−）フェニルフェニル、２，３−ジフェニルフェニル基等のフェニル基が１〜２個置換していてよいフェニル基を挙げることができる。
【００４０】
低級アルコキシ基としては、直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基であって、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ基等を挙げることができる。
【００４１】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示す。
【００４２】
低級アルコキシカルボニル基としては、アルコキシ部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であって、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル、３−メチルペンチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００４３】
フェニル低級アルコキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ、５−フェニルペンチルオキシ、６−フェニルヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−フェニルエトキシ、２−メチル−３−フェニルプロポキシ基等のアルコキシ部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基であるフェニルアルコキシ基を挙げることができる。
【００４４】
ピペリジニル低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、［（１−、２−、３−又は４−）ピペリジニル］メトキシカルボニル、２−［（１−、２−、３−又は４−）ピペリジニル］エトキシカルボニル、１−［（１−、２−、３−又は４−）ピペリジニル］エトキシカルボニル、３−［（１−、２−、３−又は４−）ピペリジニル］プロポキシカルボニル、４−［（１−、２−、３−又は４−）ピペリジニル］ブトキシカルボニル、５−［（１−、２−、３−又は４−）ピペリジニル］ペンチルオキシカルボニル、６−［（１−、２−、３−又は４−）ピペリジニル］ヘキシルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−２−［（１−、２−、３−又は４−）ピペリジニル］エトキシカルボニル、２−メチル−３−［（１−、２−、３−又は４−）ピペリジニル］プロポキシカルボニル基等のアルコキシ部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基であるピペリジニルアルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【００４５】
シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等のＣ３−８シクロアルキル基を挙げることができる。
【００４６】
１個又は２個のシクロアルキル基を有することのあるアミノ低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、アミノメトキシカルボニル、２−アミノエトキシカルボニル、シクロプロピルアミノメトキシカルボニル、２−シクロヘキシルアミノエトキシカルボニル、１−シクロブチルアミノエトキシカルボニル、３−シクロペンチルアミノプロポキシカルボニル、４−シクロヘプチルアミノブトキシカルボニル、５−シクロオクチルアミノペンチルオキシカルボニル、６−シクロヘキシルアミノヘキシルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−２−シクロヘキシルアミノエトキシカルボニル、２−メチル−３−シクロプロピルアミノプロポキシカルボニル、２−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エトキシカルボニル基等のＣ３−８シクロアルキル基を１〜２個有することがあり、アルコキシ部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基であるアミノ置換アルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【００４７】
低級アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ基等の直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキルチオ基を挙げることができる。
【００４８】
２−イミダゾリン環上に置換基として１個以上の低級アルキルチオ基を有することのある２−イミダゾリニルカルボニル基としては、例えば、（１−、２−、４−又は５−）２−イミダゾリニルカルボニル、２−メチルチオ−（１−、４−又は５−）−２−イミダゾリニルカルボニル、２−エチルチオ−（１−、４−又は５−）−２−イミダゾリニルカルボニル、４−プロピルチオ−（１−、２−又は５−）−２−イミダゾリニルカルボニル、５−イソプロピルチオ−（１−、２−又は４−）−２−イミダゾリニルカルボニル、２−ｎ−ブチルチオ−（１−、４−又は５−）−２−イミダゾリニルカルボニル、２−ｎ−ペンチルチオ−（１−、４−又は５−）−２−イミダゾリニルカルボニル、２−ｎ−ヘキシルチオ−（１−、４−又は５−）−２−イミダゾリニルカルボニル、２，４−ジメチルチオ−（１−又は５−）−２−イミダゾリニルカルボニル、２，４，５−トリメチルチオ−（１−）−２−イミダゾリニルカルボニル基等の２−イミダゾリン環上に置換基として低級アルキルチオ基を１〜３個有することのある２−イミダゾリニルカルボニル基を挙げることができる。
【００４９】
３−ピロリン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのある３−ピロリニルカルボニル基としては、例えば、（１−、２−又は３−）３−ピロリニルカルボニル、２−メチル−（１−、２−、３−、４−又は５−）３−ピロリニルカルボニル、２−エチル−（１−、２−、３−、４−又は５−）３−ピロリニルカルボニル、３−プロピル−（１−、２−、４−又は５−）３−ピロリニルカルボニル、４−イソプロピル−（１−、２−、３−又は５−）３−ピロリニルカルボニル、５−ｎ−ブチル−（１−、２−、３−、４−又は５−）３−ピロリニルカルボニル、２−ｎ−ペンチル−（１−、２−、３−、４−又は５−）３−ピロリニルカルボニル、２−ｎ−ヘキシル−（１−、２−、３−、４−又は５−）３−ピロリニルカルボニル、２，５−ジメチル−（１−、２−、３−、４−又は５−）３−ピロリニルカルボニル、２，４−ジメチル−（１−、２−、３−又は５−）３−ピロリニルカルボニル、２，３−ジメチル−（１−、２−、４−又は５−）３−ピロリニルカルボニル、２，４，５−トリメチルチオ−（１−、２−、３−又は５−）３−ピロリニルカルボニル基等の３−ピロリン環上に置換基として低級アルキル基を１〜３個有することのある３−ピロリニルカルボニル基を挙げることができる。
【００５０】
チアゾリジン環上にフェニル基を有することのあるチアゾリジニルカルボニル基としては、例えば、（２−、３−、４−又は５−）チアゾリジニルカルボニル、２−フェニル−（３−、４−又は５−）チアゾリジニルカルボニル、３−フェニル−（２−、４−又は５−）チアゾリジニルカルボニル、４−フェニル−（２−、３−又は５−）チアゾリジニルカルボニル、５−フェニル−（２−、３−又は４−）チアゾリジニルカルボニル基等を挙げることができる。
【００５１】
ピペリジニル低級アルキル基としては、例えば、［（１−、２−、３−、又は４−）ピペリジニル］メチル、２−［（１−、２−、３−、又は４−）ピペリジニル］エチル、１−［（１−、２−、３−、又は４−）ピペリジニル］エチル、３−［（１−、２−、３−、又は４−）ピペリジニル］プロピル、４−［（１−、２−、３−、又は４−）ピペリジニル］ブチル、５−［（１−、２−、３−、又は４−）ピペリジニル］ペンチル、６−［（１−、２−、３−、又は４−）ピペリジニル］ヘキシル、１，１−ジメチル−２−［（１−、２−、３−、又は４−）ピペリジニル］エチル、２−メチル−３−［（１−、２−、３−、又は４−）ピペリジニル］プロピル基等のアルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるピペリジニルアルキル基を挙げることができる。
【００５２】
アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ低級アルキル基としては、アニリノメチル、Ｎ−メチルアニリノメチル、Ｎ−エチルアニリノメチル、Ｎ−ｎ−プロピルアニリノメチル、Ｎ−イソプロピルアニリノメチル、Ｎ−ｎ−ブチルアニリノメチル、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアニリノメチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノメチル、Ｎ−ｎ−ペンチルアニリノメチル、Ｎ−ｎ−ヘキシルアニリノメチル、２−アニリノエチル、２−（Ｎ−メチルアニリノ）エチル、２−（Ｎ−エチルアニリノ）エチル、２−（Ｎ−ｎ−プロピルアニリノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアニリノ）エチル、２−（Ｎ−ｎ−ブチルアニリノ）エチル、２−（Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアニリノ）エチル、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）エチル、２−（Ｎ−ｎ−ペンチルアニリノ）エチル、２−（Ｎ−ｎ−ヘキシルアニリノ）エチル、３−アニリノプロピル、３−（Ｎ−メチルアニリノ）プロピル、４−（Ｎ−エチルアニリノ）ブチル、４−（Ｎ−ｎ−プロピルアニリノ）ブチル、５−（Ｎ−イソプロピルアニリノ）ペンチル、５−（Ｎ−ｎ−ブチルアニリノ）ペンチル、６−（Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアニリノ）ヘキシル、６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）ヘキシル、６−（Ｎ−ｎ−ペンチルアニリノ）ヘキシル、６−（Ｎ−ｎ−ヘキシルアニリノ）ヘキシル基等のアミノ基上に１個又は２個の直鎖及び／又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を有することのあるアニリノアルキル基を挙げることができる。
【００５３】
フェニルチオ低級アルキル基としては、例えば、フェニルチオメチル、２−フェニルチオエチル、１−フェニルチオエチル、３−フェニルチオプロピル、４−フェニルチオブチル、５−フェニルチオペンチル、６−フェニルチオヘキシル、１，１−ジメチル−２−フェニルチオエチル、２−メチル−３−フェニルチオプロピル基等のアルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるフェニルチオアルキル基を挙げることができる。
【００５４】
インドリニル低級アルキル基としては、例えば、［（１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−）インドリニル］メチル、２−［（１−、２−、３−、４−又は５−）インドリニル］エチル、１−［（１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−）インドリニル］エチル、３−［（１−、２−、３―、４−、５−、６−又は７−）インドリニル］プロピル、４−［（１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−）インドリニル］ブチル、５−［（１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−）インドリニル］ペンチル、６−［（１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−）インドリニル］ヘキシル、１，１−ジメチル−２−［（１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−）インドリニル］エチル、２−メチル−３−［（１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−）インドリニル］プロピル基等のアルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるインドリニルアルキル基を挙げることができる。
【００５５】
ピペリジン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるピペリジニルカルボニル基としては、例えば、（１−、２−、３−又は４−）ピペリジニルカルボニル、１−メチル−（２−、３−又は４−）ピペリジニルカルボニル、１−エチル−（２−、３−又は４−）ピペリジニルカルボニル、１−ｎ−プロピル−（２−、３−又は４−）ピペリジニルカルボニル、１−ｎ−ブチル−（２−、３−又は４−）ピペリジニルカルボニル、１−ｎ−ペンチル−（２−、３−又は４−）ピペリジニルカルボニル、１−ｎ−ヘキシル−（２−、３−又は４−）ピペリジニルカルボニル、１，２−ジメチル−（３−、４−、５−又は６−）ピペリジニルカルボニル、１，２，３−トリメチル−（４−、５−又は６−）ピペリジニルカルボニル、２−ｎ−プロピル−（１−、３−、４−、５−又は６−）ピペリジニルカルボニル、３−エチル−（１−、２−、４−、５−又は６−）ピペリジニルカルボニル、２−メチル−４−イソプロピル−（１−、３−、５−又は６−）ピペリジニルカルボニル基等のピペリジン環上に置換基として直鎖及び／又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を１〜３個有することのあるピペリジニルカルボニル基を挙げることができる。
【００５６】
低級アルキルスルフィニル基としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル基等の直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキルスルフィニル基を挙げることができる。
【００５７】
低級アルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル，イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル基等の直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキルスルホニル基を挙げることができる。
【００５８】
フェニル環上に置換基としてフェニル基（フェニル環上には１個以上のフェニル基が置換していてもよい）；低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロゲン原子；基−（Ｂ）ｌＮＲ６Ｒ７；ニトロ基；カルボキシ基；低級アルコキシカルボニル基；シアノ基；フェニル低級アルコキシ基；フェノキシ基；ピペリジニル低級アルコキシカルボニル基；１個又は２個のシクロアルキル基を有することのあるアミノ低級アルコキシカルボニル基；２−イミダゾリン環上に置換基として１個以上の低級アルキルチオ基を有することのある２−イミダゾリニルカルボニル基；ピロリン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのある３−ピロリニルカルボニル基；チアゾリジン環上にフェニル基を有することのあるチアゾリジニルカルボニル基；３−アザビシクロ［３．２．２］ノニルカルボニル基；ピペリジニル低級アルキル基；アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ低級アルキル基；フェニルチオ低級アルキル基；インドリニル低級アルキル基；ピペリジン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるピペリジニルカルボニル基；ピリジル基；チエニル基；低級アルキルスルフィニル基；低級アルキルスルホニル基；及び低級アルキルチオ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニル低級アルキル基としては、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メチル−３−フェニルプロピル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、１，１−ジフェニルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３，３−ジフェニルプロピル、１，２−ジフェニルエチル、（２−、３−又は４−）フェニルベンジル、４−｛（２−、３−又は４−）フェニルフェニル｝ベンジル、４−［Ｎ−（３−ピリジル）アミノカルボニル］ベンジル、４−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）アミノカルボニル］ベンジル、４−［２−（２−ピペリジニル）エトキシカルボニル］ベンジル、４−［２−（シクロヘキシルアミノ）エトキシカルボニル］ベンジル、４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）ベンジル、４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル）ベンジル、４−［２−メチルチオ−１−（２−イミダゾリニル）カルボニル］ベンジル、４−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノカルボニル）ベンジル、４−［２，５−ジメチル−１−（３−ピロリニル）カルボニル］ベンジル、４−（３−チアゾリジニルカルボニル）ベンジル、４−［１−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノニルカルボニル）ベンジル、４−（Ｎ−ｎ−ブチルアミノカルボニル）ベンジル、４−（Ｎ−シクロプロピルアミノカルボニル）ベンジル、４−［３，５−ジメチル−１−ピペリジニルカルボニル］ベンジル、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）ベンジル、４−（Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル）ベンジル、４−［Ｎ−（１−メチル−１−シクロペンチル）アミノカルボニル］ベンジル、４−［Ｎ−（１−メチル−１−シクロヘキシル）アミノカルボニル］ベンジル、４−フェニルベンジル、２−フェニルベンジル、３−フェニルベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、４−アミノベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシカルボニルベンジル、４−カルボキシベンジル、３−メトキシー４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−クロロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、２，４，６−トリフルオロベンジル、４−フルオロベンジル、４−シアノベンジル、４−ピペリジニルカルボニルベンジル、４−アニリノカルボニルベンジル、４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）ベンジル、４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）ベンジル、４−メチルベンジル、３，４−ジメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、４−エチルアミノカルボニルベンジル、４−イソプロピルアミノカルボニルベンジル、４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノカルボニル］ベンジル、４−［Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）アミノカルボニル］ベンジル、４−［Ｎ−（４−フェノキシフェニル）アミノカルボニル］ベンジル、４−［Ｎ−（３−フェノキシフェニル）アミノカルボニル］ベンジル、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル］ベンジル、４−フェノキシベンジル、４−エタノイルアミノベンジル、４−（Ｎ−アセチルアミノ）ベンジル、４−［Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）アミノカルボニル］ベンジル、４−［２−メチル−（１−、３−、４−、５−又は６−）ピペリジニルカルボニル］ベンジル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル）ベンジル、４−［Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）アミノカルボニル］ベンジル、４−［２−フェニル−（３−、４−又は５−）チアゾリジニルカルボニル］ベンジル、４−［Ｎ−メチル−（２−メトキシアニリノ）カルボニル］ベンジル、４−（３−メチルチオアニリノカルボニル）ベンジル、４−（２−メチルチオアニリノカルボニル）ベンジル、４−（３，４−ジクロロアニリノカルボニル）ベンジル、４−（４−トリフルオロメトキシ−４−アニリノカルボニル）ベンジル、４−アニリノカルボニルベンジル、４−（４−クロロアニリノカルボニル）ベンジル、４−（４−メトキシアニリノカルボニル）ベンジル、４−（３−メトキシアニリノカルボニル）ベンジル、４−（２−クロロアニリノカルボニル）ベンジル、４−（４−メチルアニリノカルボニル）ベンジル、４−（２，４−ジメトキシアニリノカルボニル）ベンジル、４−（４−メトキシ−５−クロロアニリノカルボニル）ベンジル、４−（２−メトキシ−５−アセチルアミノアニリノカルボニル）ベンジル、４−（３，４−ジメトキシアニリノカルボニル）ベンジル、４−［２−（１−メチルアリル）アニリノカルボニル］ベンジル、４−（３−トリフルオロメトキシアニリノカルボニル）ベンジル、４−（２−メチルアニリノカルボニル）ベンジル、４−（２−フルオロアニリノカルボニル）ベンジル、４−（３−フルオロアニリノカルボニル）ベンジル、４−（４−フルオロアニリノカルボニル）ベンジル、４−（３−ジメチルアミノアニリノカルボニル）ベンジル、４−（４−エトキシアニリノカルボニル）ベンジル、４−（３−トリフルオロメチルアニリノカルボニル）ベンジル、４−（４−トリフルオロメチルアニリノカルボニル）ベンジル、４−（３−アセチルアミノアニリノカルボニル）ベンジル、４−（４−アセチルアミノアニリノカルボニル）ベンジル、４−［Ｎ−メチル−（３−メチルアニリノ）カルボニル］ベンジル、４−（２−フェノキシアニリノカルボニル）ベンジル、４−（３−フェノキシアニリノカルボニル）ベンジル、４−（４−フェノキシアニリノカルボニル）ベンジル、４−（３，５−ジクロロアニリノカルボニル）ベンジル、４−（２，３−ジメチルアニリノカルボニル）ベンジル、４−（２，４−ジメチルアニリノカルボニル）ベンジル、４−（３，５−ジメチルアニリノカルボニル）ベンジル、４−（３，５−ジフルオロアニリノカルボニル）ベンジル、４−（３−フルオロ−４−メトキシアニリノカルボニル）ベンジル、４−（４−アミノスルホニルアニリノカルボニル）ベンジル、４−（４−メチル−３−メトキシアニリノカルボニル）ベンジル、４−（３−クロロ−４−メトキシアニリノカルボニル）ベンジル、４−（３−クロロ−４−メチルアニリノカルボニル）ベンジル、４−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリノカルボニル）ベンジル、４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノカルボニル）ベンジル、４−［（２−、４−又は５−）チアゾリルアミノカルボニル］ベンジル、４−（３−クロロ−４−ヒドロキシアニリノカルボニル）ベンジル、４−（２−クロロ−５−アセチルアミノアニリノカルボニル）ベンジル、４−（４−メチルチオアニリノカルボニル）ベンジル、４−（４−イソプロピルアニリノカルボニル）ベンジル、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノカルボニル）ベンジル、４−｛４−［２−オキソ−（１−、３−、４−又は５−）ピロリジニル］アニリノカルボニル｝ベンジル、４−（４−メチルカルバモイルアニリノカルボニル）ベンジル、アニリノカルボニルベンジル、４−（２−ベンジルオキシアニリノカルボニル）ベンジル、４−（４−ビニルアニリノカルボニル）ベンジル、４−（４−アセチルアミノアニリノカルボニル）ベンジル、４−（３−アセチルアミノアニリノカルボニル）ベンジル、４−（４−トリフルオロメチルアニリノカルボニル）ベンジル、４−［Ｎ−メチル−（４−クロロアニリノ）カルボニル］ベンジル、４−［（２−クロロアニリノ）カルボニル］ベンジル、４−［（３−シアノアニリノ）カルボニル］ベンジル、４−［（４−シアノアニリノ）カルボニル］ベンジル、４−［（２−シアノアニリノ）カルボニル］ベンジル、４−［（２−クロロ−４−フルオロアニリノ）カルボニル］ベンジル、（２−、３−又は４−）（１−ピペリジニルメチル）ベンジル、（２−、３−又は４−）（Ｎ−メチルアニリノメチル）ベンジル、（２−、３−又は４−）（フェニルチオメチル）ベンジル、（２−、３−又は４−）（１−インドリルメチル）ベンジル、（２−、３−又は４−）ピリジン−（２−、３−又は４−）イルベンジル、（２−、３−又は４−）チオフェン−（２−又は３−）イルベンジル、（２−、３−又は４−）メチルスルフィニルベンジル、（２−、３−又は４−）エチルスルフィニルベンジル、（２−、３−又は４−）プロピルスルフィニルベンジル、（２−、３−又は４−）メチルスルホニルベンジル、（２−、３−又は４−）エチルスルホニルベンジル、
（２−、３−又は４−）プロピルスルホニルベンジル、（２−、３−又は４−）メチルチオベンジル、（２−、３−又は４−）エチルチオベンジル、（２−、３−又は４−）プロピルチオベンジル基等のフェニル環上に置換基としてフェニル基（フェニル基上には、フェニル基が１〜３個置換していてもよい）；前記した直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基；前記した直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基；ハロゲン原子；後記の基−（Ｂ）ｌＮＲ６Ｒ７；ニトロ基；カルボキシ基；前記した直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシカルボニル基；シアノ基；前記したアルコキシ部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基であるフェニルアルコキシ基；フェノキシ基；前記したアルコキシ部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基であるピペリジニルアルコキシカルボニル基；前記したＣ３−８シクロアルキル基を１〜２個有することがあり、アルコキシ部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基であるアミノアルコキシカルボニル基；前記した２−イミダゾリン環上に置換基として直鎖及び／又は分枝鎖状のＣ１−６アルキルチオ基を１〜３個有することのある２−イミダゾリニルカルボニル基；前記した３−ピロリン環上に置換基として直鎖及び／又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を１〜３個有することのある３−ピロリニルカルボニル基；チアゾリジン環上にフェニル基を有することのあるチアゾリジニルカルボニル基；３−アザビシクロ［３．２．２］ノニルカルボニル基；アルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるピペリジニルアルキル基；アルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であり、アミノ基上に直鎖及び／又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を１〜２個有することのあるアニリノアルキル基；アルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるフェニルチオアルキル基；アルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６基であるインドリニルアルキル基；前記したピペリジン環上に置換基として直鎖及び／又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を１〜３個有することのあるピペリジニルカルボニル基；ピリジル基；チエニル基；アルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるアルキルスルフィニル基；アルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるアルキルスルホニル基；及びアルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるアルキルチオ基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニルを１〜２個有する直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を挙げることができる。
【００５９】
シクロアルキル低級アルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、３−シクロペンチルプロピル、４−シクロヘキシルブチル、５−シクロヘプチルペンチル、６−シクロオクチルヘキシル、１，１−ジメチル−２−シクロヘキシルエチル、２−メチル−３−シクロプロピルプロピル基等のアルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるＣ３−８シクロアルキルアルキル基を挙げることができる。
【００６０】
フェノキシ低級アルキル基としては、例えば、フェノキシメチル、２−フェノキシエチル、１−フェノキシエチル、３−フェノキシプロピル、４−フェノキシブチル、１，１−ジメチル−２−フェノキシエチル、５−フェノキシペンチル、６−フェノキシヘキシル、１−フェノキシイソプロピル、２−メチル−３−フェノキシプロピル基等のアルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるフェノキシアルキル基を挙げることができる。
【００６１】
ナフチル低級アルキル基としては、例えば、（１又は２−）ナフチルメチル、２−［（１又は２−）ナフチル］エチル、１−［（１又は２−）ナフチル］エチル、３−［（１又は２−）ナフチル］プロピル、４−［（１又は２−）ナフチル］ブチル、５−［（１又は２−）ナフチル］ペンチル、６−［（１又は２−）ナフチル］ヘキシル、１，１−ジメチル−２−［（１又は２−）ナフチル］エチル、２−メチル−３−［（１又は２−）ナフチル］プロピル基等のアルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるナフチルアルキル基を挙げることができる。
【００６２】
低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えば、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−エトキシエチル、３−ｎ−ブトキシプロピル、４−ｎ−プロポキシブチル、１−メチル−３−イソブトキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ｎ−ペンチルオキシエチル、５−ｎ−ヘキシルオキシペンチル、６−メトキシヘキシル、１−エトキシイソプロピル、２−メチル−３−メトキシプロピル基等のアルコキシ部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基であり、アルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるアルコキシアルキル基を挙げることができる。
【００６３】
カルボキシ低級アルキル基としては、例えば、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、４−カルボキシブチル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル、１，１−ジメチル−２−カルボキシエチル、２−メチル−３−カルボキシプロピル基等のアルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるカルボキシアルキル基を挙げることができる。
【００６４】
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、３−エトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチル、５−イソプロポキシカルボニルペンチル、６−ｎ−プロポキシカルボニルヘキシル、１，１−ジメチル−２−ｎ−ブトキシカルボニルエチル、２−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル、２−ｎ−ペンチルオキシカルボニルエチル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル基等のアルコキシ部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基であり、アルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるアルコキシカルボニルアルキル基を挙げることができる。
【００６５】
ピペラジン環上に置換基としてフェニル基及び低級アルキル基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるピペラジニル基としては、例えば、（１−又は２−）ピペラジニル、４−メチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−エチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−ｎ−プロピル−１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−ｓｅｃ−ブチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−ｎ−ブチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−ｎ−ペンチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−ｎ−ヘキシル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、３，４−ジメチル−（１−、２−、５−又は６−）ピペラジニル、３，４，５−トリメチル−（１−又は２−）ピペラジニル、４−フェニル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、２，４−ジフェニル−（１−、３−、５−又は６−）ピペラジニル、２，３，４−トリフェニル−（１−、５−又は６−）ピペラジニル、４−フェニル−２−メチル−（１−、３−、５−又は６−）ピペラジニル基等のピペラジン環上に置換基としてフェニル基及び直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのあるピペラジニル基を挙げることができる。
【００６６】
１個以上のハロゲン原子を有することのあるチエニル基としては、例えば、（２−又は３−）チエニル、２−クロロ−（３−，４−又は５−）チエニル、４−ブロモ−（２−、３−又は５−）チエニル、５−フルオロ−（２−、３−又は４−）チエニル、３−ヨード−（２−、４−又は５−）チエニル、２，３−ジクロロ−（４−又は５−）チエニル、２，４，５−トリクロロ−３−チエニル、２−フルオロ−（３−、４−又は５−）チエニル基等の置換基としてハロゲン原子を１〜３個有することがあるチエニル基を挙げることができる。
【００６７】
１個以上のハロゲン原子を有することのあるフェニル基としては、例えば、フェニル、（２−、３−又は４−）クロロフェニル、（２−、３−又は４−）フルオロフェニル、（２−、３−又は４−）ブロモフェニル、（２−、３−又は４−）ヨードフェニル、（２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−）ジクロロフェニル、（２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−）ジフルオロフェニル、（２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−）ジブロモフェニル、（２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−）ジヨードフェニル、（２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−又は３，４，５−）トリクロロフェニル、（２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−又は３，４，５−）トリフルオロフェニル、（２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−又は３，４，５−）トリブロモフェニル、（２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−又は３，４，５−）トリヨードフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル基等の置換基としてハロゲン原子を１〜３個有することがあるフェニル基を挙げることができる。
【００６８】
１個以上のハロゲン原子を有する低級アルキル基としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、４，４，４−トリクロロブチル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メチルプロピル、５−ブロモヘキシル、５，６−ジブロモヘキシル基等の置換基としてハロゲン原子を１〜３個有する直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を挙げることができる。
【００６９】
ピリジルアミノ基としては、（２−、３−又は４−）ピリジルアミノ基を挙げることができる。
【００７０】
ピリジルカルボニルアミノ基としては、（２−、３−又は４−）ピリジルカルボニルアミノ基を挙げることができる。
【００７１】
アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ基としては、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、Ｎ−エチルアニリノ、Ｎ−ｎ−プロピルアニリノ、Ｎ−イソプロピルアニリノ、Ｎ−ｎ−ブチルアニリノ、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアニリノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ、Ｎ−ｎ−ペンチルアニリノ、Ｎ−ｎ−ヘキシルアニリノ基等のアミノ基上に１個又は２個の直鎖及び／又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を有することのあるアニリノ基を挙げることができる。
【００７２】
ピリジル低級アルキル基としては、例えば、［（２−、３−又は４−）ピリジル］メチル、２−［（２−、３−又は４−）ピリジル］エチル、１−［（２−、３−又は４−）ピリジル］エチル、３−［（２−、３−又は４−）ピリジル］プロピル、４−［（２−、３−又は４−）ピリジル］ブチル、１，１−ジメチル−２−［（２−、３−又は４−）ピリジル］エチル、５−［（２−、３−又は４−）ピリジル］ペンチル、６−［（２−、３−又は４−）ピリジル］ヘキシル、１−［（２−、３−又は４−）ピリジル］イソプロピル、２−メチル−３−［（２−、３−又は４−）ピリジル］プロピル基等のアルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるピリジルアルキル基を挙げることができる。
【００７３】
ピリジン環上に置換基としてハロゲン原子；ピペリジニル基；モルホリノ基；ピペラジン環上に置換基としてフェニル基及び低級アルキル基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるピペラジニル基；１個以上のハロゲン原子を有することのあるチエニル基；１個以上のハロゲン原子を有することのあるフェニル基；ピリジル基；ピペリジニル低級アルキル基；フェニルチオ低級アルキル基；ビフェニル基；１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基；ピリジルアミノ基；ピリジルカルボニルアミノ基；低級アルコキシ基；アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ低級アルキル基；アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ基；及びフリル基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるピリジル低級アルキル基としては、例えば、（２−、３−又は４−）ピリジルメチル、２−［（２−、３−又は４−）ピリジル］エチル、１−［（２−、３−又は４−）ピリジル］エチル、３−［（２−、３−又は４−）ピリジル］プロピル、４−［（２−、３−又は４−）ピリジル］ブチル、１，１−ジメチル−２−［（２−、３−又は４−）ピリジル］エチル、５−［（２−、３−又は４−）ピリジル］ペンチル、６−［（２−、３−又は４−）ピリジル］ヘキシル、１−［（２−、３−又は４−）ピリジル］イソプロピル、２−メチル−３−［（２−、３−又は４−）ピリジル］プロピル、（２−クロロ−３−ピリジル）メチル、［２−クロロ−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］メチル、［２，３−ジクロロ−（４−、５−又は６−）ピリジル］メチル、［２−ブロモ−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］メチル、［２，４，６−トリフルオロ−（３−、５−又は６−）ピリジル］メチル、［２−（１−ピペリジニル）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］メチル、［２−（４−モルホリノ）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］メチル、［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］メチル、２−［２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］エチル、３−［２−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］プロピル、４−［２−（４−ｓｅｃ−ブチル−１−ピペラジニル）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］ブチル、５−［２−（４−ｎ−ペンチル−１−ピペラジニル）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］ペンチル、６−［２−（４−ｎ−ヘキシル−１−ピペラジニル）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］ヘキシル、［２−（４−フェニル−２−メチル−１−ピペラジニル）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］メチル、［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］メチル、［２−（２−チエニル）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］メチル、［２−（３−チエニル）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］メチル、［２−（２−クロロチオフェン−５−イル）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］メチル、［２−フェニル−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］メチル、［２−（２−クロロフェニル）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］メチル、２−［２，４−ジフェニル−（３−、５−又は６−）ピリジル］エチル、３−［２−（２−ピリジル）−６−（３−チエニル）−（３−、４−又は５−）ピリジル］プロピル、４−（３−アニリノ−（２−、４−、５−又は６−）ピリジル）ブチル、５−［２−（４−モルホリノ）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］ペンチル、６−［２−（１−ピペリジニル）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］ヘキシル、［２−（２−ピリジル）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］メチル、［２−（３−ピリジル）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］メチル、（３−、４−、５−又は６−）（１−ピペリジニルメチル）−２−ピリジルメチル、（３−、４−、５−又は６−）フェニルチオメチル−２−ピリジルメチル、（４−、５−又は６−）ビフェニル−３−ピリジルメチル、（４−、５−又は６−）トリフルオロメチル−３−ピリジルメチル、（４−、５−又は６−）（２−ピリジルアミノ）−３−ピリジルメチル、（４−、５−又は６−）［（２−又は３−）ピリジルカルボニルアミノ］−３−ピリジルメチル、３、５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジルメチル、（３−、４−、５−又は６−）（Ｎ−メチルアニリノメチル）−２−ピリジルメチル、［２−（Ｎ−メチルアニリノ）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］メチル、［２−（３−フリル）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］メチル、２−［２−（Ｎ−エチルアニリノ）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］エチル、３−［２−（Ｎ−ｎ−プロピルアニリノ）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］プロピル、４−［２−（Ｎ−ｎ−ブチルアニリノ）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］エチル、５−［２−（Ｎ−ｎ−ペンチルアニリノ）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］ペンチル、６−［２−（Ｎ−ｎ−ヘキシルアニリノ）−（３−、４−、５−又は６−）ピリジル］ヘキシル基等のピリジン環上に置換基として前記したハロゲン原子；ピペリジニル基；モルホリノ基；前記したピペラジン環上に置換基としてフェニル基及び直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのあるピペラジニル基；ハロゲン原子を１〜３個有することのあるチエニル基；ハロゲン原子を１〜３個有することのあるフェニル基；ピリジル基；アルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるピペリジニルアルキル基；アルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるフェニルチオアルキル基；ビフェニル基；アルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であり、ハロゲン原子を１〜３個有することのある低級アルキル基；ピリジルアミノ基；ピリジルカルボニルアミノ基；直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基；アルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であり、アミノ基上に直鎖及び／又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を１〜２個有することのあるアニリノアルキル基；前記したアミノ基上に直鎖及び／又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を１個又は２個以上有することのあるアニリノ基；及びフリル基なる群から選ばれた基を１〜３個有することがあり、アルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるピリジルアルキル基を挙げることができる。
【００７４】
シアノ低級アルキル基としては、例えば、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、３−シアノプロピル、４−シアノブチル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、５−シアノペンチル、６−シアノヘキシル、１−シアノイソプロピル、２−メチル−３−シアノプロピル基等のアルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるシアノアルキル基を挙げることができる。
【００７５】
キノリル低級アルキル基としては、例えば、［（２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−）キノリル］メチル、２−［（２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−）キノリル］エチル、１−［（２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−）キノリル］エチル、３−［（２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−）キノリル］プロピル、４−［（２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−）キノリル］ブチル、１，１−ジメチル−２−［（２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−）キノリル］エチル、５−［（２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−）キノリル］ペンチル、６−［（２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−）キノリル］ヘキシル、１−［（２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−）キノリル］イソプロピル、２−メチル−３−［（２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−）キノリル］プロピル基等のアルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるキノリルアルキル基を挙げることができる。
【００７６】
低級アルコキシ低級アルコキシ置換低級アルキル基としては、例えば、メトキシメトキシメチル、２−（メトキシメトキシ）エチル、１−（エトキシメトキシ）エチル、３−（２−ｎ−ブトキシエトキシ）プロピル、４−（３−ｎ−プロポキシプロポキシ）ブチル、１，１−ジメチル−２−（４−ｎ−ペンチルオキシブトキシ）エチル、５−（５−ｎ−ヘキシルオキシペンチルオキシ）ペンチル、６−（６−メトキシヘキシルオキシ）ヘキシル、１−エトキシメトキシイソプロピル、２−メチル−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル、３，３−ジメチル−３−（メトキシメトキシ）プロピル基等の２つのアルコキシ部分が各々直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基であり、アルキル部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるアルコキシアルコキシ置換アルキル基を挙げることができる。
【００７７】
水酸基置換低級アルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、３，３−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、２，３，４−トリヒドロキシブチル基等の水酸基を１〜３個有する直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を挙げることができる。
【００７８】
１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルカノイル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル、クロロアセチル、ジブロモアセチル、トリフルオロアセチル、３−クロロプロピオニル、４−フルオロブチリル、５−ブロモペンタノイル、６−クロロヘキサノイル基等の置換基としてハロゲン原子を１〜３個有することのある直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルカノイル基を挙げることができる。
【００７９】
１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、前記低級アルコキシカルボニル基に加えて、トリフルオロメトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、クロロメトキシカルボニル、ブロモメトキシカルボニル、フルオロメトキシカルボニル、ヨードメトキシカルボニル、ジフルオロメトキシカルボニル、ジブロモメトキシカルボニル、２−クロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、３−クロロプロポキシカルボニル、２，３−ジクロロプロポキシカルボニル、４，４，４−トリクロロブトキシカルボニル、４−フルオロブトキシカルボニル、４，４，４−トリフルオロブトキシカルボニル、５−クロロペンチルオキシカルボニル、３−クロロ−２−メチルプロポキシカルボニル、５−ブロモヘキシルオキシカルボニル、５，６−ジブロモヘキシルオキシカルボニル基等のアルコキシ部分が直鎖又は分枝状のＣ１−６アルコキシ基であり、置換基としてハロゲン原子を１〜３個有することのあるアルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【００８０】
１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基としては、前記低級アルコキシ基に加えて、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロメトキシ、ヨードメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジブロモメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシ、４−フルオロブトキシ、５−クロロペンチルオキシ、３−クロロ−２−メチルプロポキシ、５−ブロモヘキシルオキシ、５，６−ジブロモヘキシルオキシ基等の置換基としてハロゲン原子を１〜３個有することのある直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基を挙げることができる。
【００８１】
低級アルカノイル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等の直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルカノイル基が挙げられる。
【００８２】
低級アルカノイルアミノ基としては、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ヘキサノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−プロピオニルアミノ基等の直鎖及び／又は分枝鎖状のＣ１−６アルカノイル基を１〜２個有するアミノ基を挙げることができる。
【００８３】
フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基、シアノ基及び低級アルカノイルアミノ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニルスルホニル基としては、例えば、フェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）クロロフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）フルオロフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）ブロモフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）ヨードフェニルスルホニル、（２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−）ジクロロフェニルスルホニル、（２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−）ジフルオロフェニルスルホニル、（２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−）ジブロモフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）メチルフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）エチルフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）プロピルフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）イソプロピルフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）ペンチルフェニルスルホニル、（２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−）ジメチルフェニルスルホニル、（２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−又は３，４，５−）トリメチルフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）クロロメチルフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）ジクロロメチルフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）トリフルオロメチルフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）｛（１−又は２−）クロロエチル｝フェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）フェニルフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）フェノキシフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）メトキシフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）エトキシフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）プロポキシフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）クロロメトキシフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）ジクロロメトキシフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）トリフルオロメトキシフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）｛（１−又は２−）クロロエトキシ｝フェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）シアノフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）ホルミルアミノフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）アセチルアミノフェニルスルホニル、（２−、３−又は４−）プロピオニルアミノフェニルスルホニル、２−メチル−３−クロロフェニルスルホニル基等のフェニル環上に置換基として前記したハロゲン原子、前記した１〜３個のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、前記した１〜３個のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基、シアノ基及び前記した低級アルカノイルアミノ基なる群から選ばれた基を１個又は２個有することのあるフェニルスルホニル基を挙げることができる。
【００８４】
ナフチルスルホニル基としては、例えば、（１−又は２−）ナフチルスルホニル基を挙げることができる。
【００８５】
１個以上のフェニル基を有することのある低級アルキル基としては、前記低級アルキル基に加えて、フェニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、２−フェニルエチル、２，２，２−トリフェニルエチル、３−フェニルプロピル、２，３−ジフェニルプロピル、４，４，４−トリフェニルブチル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、５，６−ジフェニルヘキシル基等の置換基としてフェニル基等のフェニル基を１〜３個有することのある直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を挙げることができる。
【００８６】
カルボキシ低級アルコキシ基としては、例えば、カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、１−カルボキシエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、４−カルボキシブトキシ、５−カルボキシペンチルオキシ、６−カルボキシヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−カルボキシエトキシ、２−メチル−３−カルボキシプロポキシ基等のアルコキシ部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基であるカルボキシアルコキシ基を挙げることができる。
【００８７】
低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、２−メトキシカルボニルエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、１−エトキシカルボニルエトキシ、３−メトキシカルボニルプロポキシ、３−エトキシカルボニルプロポキシ、４−エトキシカルボニルブトキシ、５−イソプロポキシカルボニルペンチルオキシ、６−ｎ−プロポキシカルボニルヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−ｎ−ブトキシカルボニルエトキシ、２−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロポキシ、２−ｎ−ペンチルオキシカルボニルエトキシ、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメトキシ基等の２つのアルコキシ部分が各々直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基であるアルコキシカルボニルアルコキシ基を挙げることができる。
【００８８】
低級アルキル基及び低級アルカノイル基なる群から選ばれた基を１個又は２個有することのあるアミノ基としては、例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ヘキサノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−プロピオニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピオニルアミノ基等の置換基として直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基及び直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルカノイル基なる群から選ばれた基を１〜２個有することのあるアミノ基を挙げることができる。
【００８９】
ピロリジン環上に置換基として１個以上のオキソ基を有することのあるピロリジニル基としては、例えば、（１−、２−又は３−）ピロリジニル、２−オキソ−（１−、３−、４−又は５−）ピロリジニル、２，５−ジオキソ−（１−又は３−）ピロリジニル基等のピロリジン環上に置換基としてオキソ基を１〜２個を有することのあるピロリジニル基を挙げることができる。
【００９０】
ピペリジン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるピペリジニル基としては、例えば、（１−、２−、３−又は４−）ピペリジニル、１−メチル−（２−、３−又は４−）ピペリジニル、１−エチル−（２−、３−又は４−）ピペリジニル、１−ｎ−プロピル−（２−、３−又は４−）ピペリジニル、１−イソプロピル−（２−、３−又は４−）ピペリジニル、１−ｎ−ブチル−（２−、３−又は４−）ピペリジニル、１−ｎ−ペンチル−（２−、３−又は４−）ピペリジニル、１−ｎ−ヘキシル−（２−、３−又は４−）ピペリジニル、１，２−ジメチル−（３−、４−、５−又は６−）ピペリジニル、１，２，３−トリメチル−（４−、５−又は６−）ピペリジニル、２−ｎ−プロピル−（１−、３−、４−、５−又は６−）ピペリジニル、３−エチル−（１−、２−、４−、５−又は６−）ピペリジニル、２−メチル−４−イソプロピル−（１−、３−、５−又は６−）ピペリジニル基等のピペリジン環上に置換基として直鎖及び／又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を１〜３個有することのあるピペリジニル基を挙げることができる。
【００９１】
低級アルケニル基としては、例えば、ビニル、１−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、２−ペンテン−４−イル、２−ヘキセニル、１−ヘキセニル、５−へキセニル、３−ヘキセニル、４−へキセニル、３，３−ジメチル−１−プロペニル、２−エチル−１−プロペニル、１，３，５−ヘキサトリエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル基等の二重結合を１〜３個有する直鎖又は分枝鎖状のＣ２−６アルケニル基を挙げることができる。
【００９２】
１個以上の低級アルキル基を有することのあるカルバモイル基としては、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、ｎ−ペンチルカルバモイル、ｎ−ヘキシルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジ−ｎ−プロピルカルバモイル、ジ−ｎ−ブチルカルバモイル、ジ−ｎ−ペンチルカルバモイル、ジ−ｎ−ヘキシルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルカルバモイル基等の直鎖及び／又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を１〜２個有することのあるカルバモイル基を挙げることができる。
【００９３】
フェニル環上に置換基としてハロゲン原子；１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルキル基；フェノキシ基；１個以上のハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基；低級アルキルチオ基；低級アルキルスルホニル基；低級アルキル基及び低級アルカノイル基なる群から選ばれた基を１個又は２個有することのあるアミノ基；ピロリジン環上に置換基として１個以上のオキソ基を有することのあるピロリジニル基；ピペリジン環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるピペリジニル基；低級アルケニル基；アミノスルホニル基；水酸基；１個以上の低級アルキル基を有することのあるカルバモイル基；フェニル低級アルコキシ基；及びシアノ基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるフェニル基としては、例えば、フェニル、４−フェノキシフェニル、３−フェノキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−イソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−メチル−３−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−メチル−３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−メトキシ−５−クロロフェニル、２−メトキシ−５−アセチルアミノフェニル、２−クロロ−５−アセチルアミノフェニル、４−エトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルチオフェニル、３−メチルチオフェニル、２−メチルチオフェニル、２−（１−メチル−１−ビニル）フェニル、４−ビニルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−メチルアミノフェニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ）フェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−プロピオニルアミノフェニル、４−アセチルアミノフェニル、２−アセチルアミノフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、３−アミノスルホニルフェニル、２−アミノスルホニルフェニル、４−メチルチオフェニル、３−メチルチオフェニル、２−メチルチオフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、４−メチルカルバモイルフェニル、３−カルバモイルフェニル、２−エチルカルバモイルフェニル、２−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、２−フェニルフェニル、３−フェニルフェニル、４−フェニルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−［２−オキソ−（１−、３−、４−又は５−）ピロリジニル］フェニル、３−［２，５−ジオキソ−（１−又は３−）ピロリジニル］フェニル、４−［４−メチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル］フェニル、３−［４−エチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル］フェニル、２−［４−イソプロピル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル］フェニル基等のフェニル環上に置換基として前記したハロゲン原子；前記したハロゲン原子を１〜３個有することのある直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基；フェノキシ基；前記したハロゲン原子を１〜３個有することのある直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基；前記した直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキルチオ基；前記した直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキルスルホニル基；前記した直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基及び直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルカノイル基なる群から選ばれた基を１〜２個有することのあるアミノ基；前記したピロリジン環上に置換基としてオキソ基を１〜２個有することのあるピロリジニル基；前記したピペリジン環上に置換基として直鎖及び／又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を１〜３個有することのあるピペリジニル基；前記した二重結合を１〜３個有する直鎖又は分枝鎖状のＣ２−６アルケニル基；アミノスルホニル基；水酸基；前記した直鎖及び／又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を１〜２個有することのあるカルバモイル基；前記したアルコキシ部分が直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基であるフェニルアルコキシ基；及びシアノ基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基を挙げることができる。
【００９４】
シクロアルキル環上に置換基として１個以上の低級アルキル基を有することのあるシクロアルキル基としては、例えば、前記したシクロアルキル基に加えて、１−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、１−メチルシクロブチル、１−エチルシクロオクチル、１−ｎ−プロピルシクロヘプチル、１，２−ジメチルシクロヘキシル、１，４，５−トリメチルシクロオクチル、１−ｎ−ブチルシクロプロピル、１−ｎ−ペンチルシクロペンチル、１−ｎ−ヘキシルシクロヘキシル基等のシクロアルキル環上に置換基として直鎖及び／又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を１〜３個有することのあるＣ３−８シクロアルキル基を挙げることができる。
【００９５】
本発明の化合物は、例えば、下記反応式−１〜反応式−９に示すようにして製造される。これらの反応式−１〜反応式−９に記載される全ての原料化合物及び目的化合物は、それらの適切な塩であってもよい。これらの塩は、下記に述べる化合物（１）のところで例示されている塩と同じでよい。
【００９６】
反応式−１
【００９７】
【化３】
2009073766.tif 000004
【００９８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは前記に同じ。Ｒ１５は、水素原子又は低級アルキル基を示す。Ａ４は、直接結合又は低級アルキレン基を示す。ここで、カルバゾール骨格上に置換している基−ＣＨ（Ｒ１５）−Ａ４−の総炭素数は６を超えないものとする。］
化合物（２）と化合物（３）との反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物又は酸の存在下に行われる。
【００９９】
ここで使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール系溶媒、酢酸等の脂肪酸、無水酢酸等の酸無水物、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【０１００】
塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム  ｎ−ブトキシド等の金属アルコラート、ピペリジン、ピリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基又はこれらの混合物を挙げることができる。
【０１０１】
酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の脂肪酸等の有機酸；塩酸、硫酸、臭化水素酸、燐酸等の無機酸；又はこれらの混合物を挙げることができる。
【０１０２】
本反応においては、塩基性化合物と酸とを併用してもよい。
【０１０３】
塩基性化合物又は酸は、化合物（２）に対して、通常触媒量、好ましくは、０．０１〜等モル量程度使用するのがよい。
【０１０４】
化合物（３）は、化合物（２）に対して、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍モル量程度使用するのがよい。
【０１０５】
該反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃付近にて行われ、一般に０．５〜２０時間程度にて反応は終了する。
【０１０６】
化合物（１ａ）を化合物（１ｂ）に導く反応は、例えば、無溶媒又は適当な溶媒中、還元剤の存在下に行われる。
【０１０７】
ここで使用される溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール系溶媒、アセトニトリル、蟻酸、酢酸等の脂肪酸、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合溶媒等を例示できる。
【０１０８】
還元剤としては、例えば、ジエチル  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート等のピリジン化合物とシリコンジオキシドとの混合物、水素化硼素ナトリウム、水素化硼素リチウム、水素化シアノ硼素ナトリウム、水素化トリアセチルオキシ硼素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の水素化還元剤又はこれらの水素化還元剤の混合物、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル等の接触水素還元剤等を例示できる。
【０１０９】
還元剤としてピリジン化合物とシリコンジオキシドとの混合物を使用する場合、反応温度は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃程度付近が適当である。該反応は一般に０．５〜５０時間程度にて終了する。ピリジン化合物は、化合物（１ａ）に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜３倍モル量使用される。シリコンジオキシドは、化合物（１ａ）に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜１０倍モル量使用される。
【０１１０】
水素化還元剤を使用する場合、反応温度は、通常−８０〜１００℃程度、好ましくは−８０〜７０℃程度が適当である。該反応は一般に３０分〜６０時間程度で終了する。水素化還元剤は、化合物（１ａ）に対して、通常０．１倍モル〜２０倍モル量程度、好ましくは０．１倍モル〜６倍モル程度用いられる。特に水素化還元剤として水素化硼素リチウムを使用する場合、溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒及びベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒を使用するのが好ましい。該反応の反応系内に、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等のアミン、水酸化ナトリウム等の無機塩基又は／及びジメチルグリオキシム、２，２’−ビピリジル、１，１０−フェナンスロリン等のリガンドを添加してもよい。水素化還元剤として水素化硼素ナトリウムを使用する場合、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等のアミン、水酸化ナトリウム等の無機塩基又は／及びジメチルグリオキシム、２，２’−ビピリジル、１，１０−フェナンスロリン等のリガンドが存在している反応系内に、塩化第二コバルト、塩化第三コバルト、酢酸第二コバルト等のコバルト化合物を添加してもよい。
【０１１１】
接触水素還元剤を使用する場合、通常常圧〜２０気圧程度、好ましくは常圧〜１０気圧程度の水素雰囲気中で、又は蟻酸、蟻酸アンモニウム、シクロへキセン、包水ヒドラジン等の水素供与剤の存在下で、通常−３０〜１００℃程度、好ましくは０〜１００℃程度の温度で反応を行うのがよい。該反応は、一般に１〜１２時間程度で終了する。接触水素還元剤は、化合物（１ａ）に対して、通常０．０１〜５倍重量、好ましくは１〜３倍重程度用いられる。
【０１１２】
反応式−２
【０１１３】
【化４】
2009073766.tif 000005
【０１１４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記に同じ。Ｘ１はハロゲン原子を示す。Ｒ１６は、低級アルキル基を示す。］
化合物（１ｃ）は、化合物（４）と化合物（５）とを、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に反応させ、次いで得られる反応生成物を酸で処理することにより製造される。この酸処理を、以下「酸処理Ａ」という。
【０１１５】
ここで使用される溶媒としては、例えば、水、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール系溶媒、酢酸等の脂肪酸、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【０１１６】
塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム  ｎ−ブトキシド等の金属アルコラート、酢酸ナトリウム、ピペリジン、ピリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基又はこれらの混合物を挙げることができる。
【０１１７】
塩基性化合物は、化合物（４）に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜３倍モル程度使用される。
【０１１８】
化合物（５）は、化合物（４）に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２倍モル程度使用される。
【０１１９】
該反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃付近にて行われる。該反応は、一般に０．５〜１０時間程度にて終了する。
【０１２０】
得られる反応生成物を酸で処理する際に使用される酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸を例示できる。これらの酸は、処理すべき反応生成物に対して、通常大過剰量使用される。
【０１２１】
酸処理の際に使用される溶媒としては、前記化合物（４）と化合物（５）の反応で使用される溶媒をいずれも使用することができる。
【０１２２】
酸処理は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃付近にて行われる。該酸処理は、一般に０．５〜３０時間程度にて終了する。
【０１２３】
化合物（４）と化合物（６）との反応は、前記化合物（４）と化合物（５）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１２４】
反応式−３
【０１２５】
【化５】
2009073766.tif 000006
【０１２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ａ、Ｘ１及びｎは前記に同じ。Ｒ３ａは、水素原子以外の前記Ｒ３に定義されている基と同じ。］
化合物（１ｅ）と化合物（７）との反応は、適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われる。
【０１２７】
用いられる不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール系溶媒、酢酸等の脂肪酸、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【０１２８】
塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム  ｎ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコラート、ピリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基又はこれらの混合物を挙げることができる。
【０１２９】
塩基性化合物は、化合物（１ｅ）に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜１０倍モル量使用される。
【０１３０】
化合物（７）は、化合物（１ｅ）に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜１０倍モル量用いられる。
【０１３１】
該反応は、通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃程度にて行われる。一般に５分〜８０時間程度にて反応は終了する。
【０１３２】
この反応の反応系内には、沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化合物等を添加してもよい。
【０１３３】
化合物（１ｅ）と化合物（７）との反応において、Ｘが硫黄原子を示す化合物（１ｅ）を用いる場合、該反応によって一般式
【０１３４】
【化６】
2009073766.tif 000007
【０１３５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ａ及びｎは前記に同じ。］
で表される化合物が生成することがある。該化合物は反応混合物から容易に単離され得る。
【０１３６】
反応式−４
【０１３７】
【化７】
2009073766.tif 000008
【０１３８】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ａ、Ｘ１及びｎは前記に同じ。Ｒ１ａは、水素原子以外の前記Ｒ１に定義されている基と同じ。］
化合物（１ｈ）と化合物（１０）との反応は、前記反応式−３における化合物（１ｅ）と化合物（７）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１３９】
反応式−５
【０１４０】
【化８】
2009073766.tif 000009
【０１４１】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ａ及びｎは前記に同じ。Ｒ１ｂは、前記Ｒ１の(1-9)で定義されている基と同じ。Ｒ１ｃは、前記Ｒ１の(1-8)で定義されている基と同じ。］
化合物（１ｌ）を化合物（１ｍ）に導く反応は、化合物（１ｌ）を加水分解することにより行われる。
【０１４２】
この加水分解反応は、例えば、適当な溶媒中又は無溶媒で、酸又は塩基性化合物の存在下に行われる。
【０１４３】
用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒、酢酸、蟻酸等の脂肪酸系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【０１４４】
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸及び蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。これらの酸は、１種単独で又は２種以上混合して用いられる。
【０１４５】
塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物等を挙げることができる。これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して用いられる。
【０１４６】
加水分解反応は、通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度にて好適に進行する。該反応は、一般に１０分〜３０時間程度で終了する。
【０１４７】
化合物（１ｍ）を化合物（１ｌ）に導く反応は、化合物（１ｍ）と一般式
Ｒ２３ＯＨ    （５０）
［式中、Ｒ２３は、低級アルキル基を示す。］
で表される化合物と反応させることにより行われる。
【０１４８】
この反応には、通常のエステル化反応条件をいずれも適用することができる。例えば、該反応は、塩酸、硫酸等の鉱酸、及び／又はチオニルクロリド、オキシ塩化燐、五塩化燐、三塩化燐等のハロゲン化剤の存在下で行われる。化合物（５０）は、化合物（１ｍ）に対して、大過剰量使用される。該反応は、通常０〜１５０℃程度、好ましくは５０〜１００℃程度にて好適に進行する。該反応は、一般に１〜１０時間程度で終了する。
【０１４９】
反応式−６
【０１５０】
【化９】
2009073766.tif 000010
【０１５１】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ａ及びｎは前記に同じ。Ｒ１ｄは、フェニル環上に低級アルコキシカルボニル基を少なくとも１個有している以外は、前記Ｒ１の(1-3)で定義されている基と同じ。Ｒ１ｅは、フェニル環上にカルボキシ基を少なくとも１個有している以外は、前記Ｒ１の(1-3)で定義されている基と同じ。］
化合物（１ｕ）を化合物（１ｖ）に導く反応は、前記反応式−５における化合物（１ｌ）を化合物（１ｍ）に導く反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１５２】
化合物（１ｖ）を化合物（１ｕ）に導く反応は、前記反応式−５における化合物（１ｍ）を化合物（１ｌ）に導く反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１５３】
反応式−７
【０１５４】
【化１０】
2009073766.tif 000011
【０１５５】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ａ及びｎは前記に同じ。Ｒ１ｋは、フェニル環上にニトロ基を少なくとも１個有している以外は、前記Ｒ１の(1-3)で定義されている基と同じ。Ｒ１ｌは、フェニル環上にアミノ基を少なくとも１個有している以外は、前記Ｒ１の(1-3)で定義されている基と同じ。］
化合物（１ｂｂ）を化合物（１ｃｃ）に導く反応は、例えば、(1)適当な溶媒中、接触水素還元剤を用いて化合物（１ｂｂ）を還元するか、又は(2)適当な不活性溶媒中、金属もしくは金属塩と酸又は金属もしくは金属塩とアルカリ金属水酸化物、硫化物、アンモニウム塩等との混合物等を還元剤として用いて化合物（１ｂｂ）を還元することにより行われる。
【０１５６】
上記(1)の方法を採用する場合、溶媒としては、例えば、水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を使用できる。接触水素還元剤としては、例えば、パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を使用できる。これらの還元剤は、１種単独で又は２種以上混合して用いられる。還元剤は、化合物（１ｂｂ）に対して、一般に０．０２〜１倍重量程度用いるのがよい。反応温度は、通常−２０〜１５０℃付近、好ましくは０〜１００℃付近である。水素圧は通常１〜１０気圧である。該反応は一般に０．５〜１００時間程度で終了する。該反応の反応系内には塩酸等の酸を添加してもよい。
【０１５７】
(2)の方法を採用する場合、鉄、亜鉛、錫もしくは塩化第一錫と塩酸、硫酸等の鉱酸、又は鉄、硫酸第一鉄、亜鉛もしくは錫と水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウム等の硫化物、アンモニア水、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混合物が還元剤として用いられる。不活性溶媒としては、例えば、水、酢酸、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒等又はこれらの混合溶媒等を例示できる。還元反応の条件としては、用いられる還元剤によって適宜選択すればよい。例えば、塩化第一錫と塩酸とを還元剤として用いる場合、０℃〜１５０℃付近で、０．５〜１０時間程度反応を行なうのが有利である。上記還元剤は、化合物（１ｂｂ）に対して、少なくとも等モル量、通常は約等モル〜５倍モル量用いられる。
【０１５８】
反応式−８
【０１５９】
【化１１】
2009073766.tif 000012
【０１６０】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ａ及びｎは前記に同じ。
Ｒ１ｍは、ピリジン環上にハロゲン原子を少なくとも１個有している以外は、前記Ｒ１の(1-10)で定義されている基と同じ。
Ｒ１ｎは、ピリジン環上にピペリジニル基；モルホリノ基；ピペラジン環上に置換基としてフェニル基及び低級アルキル基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるピペラジニル基並びにアミノ基上に１個以上の低級アルキル基を有することのあるアニリノ基からなる群から選ばれた基を少なくとも１個有している以外は、前記Ｒ１の(1-10)で定義されている基と同じ。
Ｒ１ｏは、１個以上のハロゲン原子を有することのあるチエニル基、１個以上のハロゲン原子を有することのあるフェニル基、ピリジル基及びビフェニル基からなる群から選ばれた基を少なくとも１個有している以外は、前記Ｒ１の(1-10)で定義されている基と同じ。
Ｒ１９は、ピペリジニル基、モルホリノ基、ピペラジン環上に置換基としてフェニル基及び低級アルキル基なる群から選ばれた基を１個以上有することのあるピペラジニル基、アミノ基上に１個又は２個の低級アルキル基を有することのあるアニリノ基、ピリジルアミノ基又はピリジルカルボニルアミノ基を示す。
Ｒ２０は、１個以上のハロゲン原子を有することのあるチエニル基、１個以上のハロゲン原子を有することのあるフェニル基、ピリジル基又はビフェニル基を示す。
Ｍは、リチウム、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属、基−ＭｇＸ１（Ｘ１は前記に同じ）、基−ＺｎＸ１（Ｘ１は前記に同じ）又は基−Ｂ（ＯＨ）２を示す。
Ｙは、低級アルキル基を示す。
ｑは、１〜４の整数を示す。
ｒは、１〜３の整数を示す。但し、ｑとｒとの合計は４であるものとする。］
化合物（１ｄｄ）と化合物（２１）との反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物及び触媒の存在下に行われる。
【０１６１】
ここで使用される溶媒及び塩基性化合物としては、前記反応式−３における化合物（１ｅ）と化合物（７）の反応で用いられる溶媒及び塩基性化合物をいずれも使用することができる。
【０１６２】
触媒としては、例えば、ビス（トリブチル錫）／ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、Ｒ−トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、Ｓ−トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム（ＩＩ）アセテート等のパラジウム化合物、Ｒ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｒ−ＢＩＮＡＰ），Ｓ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）、ＲＡＣ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＲＡＣ−ＢＩＮＡＰ）、２，２−ビス（ジフェニルイミダゾリジニリデン）等の化合物、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等のキサンテン化合物、ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロホウ酸塩等のアルキルホスフィン又はそれらの塩等又はこれらの混合物等を挙げることができる。
【０１６３】
塩基性化合物は、化合物（１ｄｄ）に対して、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍モル量使用される。
【０１６４】
触媒は、化合物（１ｄｄ）に対して、通常の触媒量で使用される。
【０１６５】
化合物（２１）は、化合物（１ｄｄ）に対して、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍モル量使用される。
【０１６６】
該反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃付近にて行われる。該反応は、一般に０．５〜２０時間程度にて終了する。
【０１６７】
化合物（１ｄｄ）と化合物（２２ａ）又は（２２ｂ）との反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物及び触媒の存在下に行われる。
【０１６８】
ここで使用される溶媒としては、水に加えて、前記反応式−３における化合物（１ｅ）と化合物（７）との反応で用いられる溶媒をいずれも使用することができる。
【０１６９】
塩基性化合物としては、前記反応式−３における化合物（１ｅ）と化合物（７）との反応で用いられる塩基性化合物をいずれも使用することができる。
【０１７０】
触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム化合物を挙げることができる。
【０１７１】
塩基性化合物は、化合物（１ｄｄ）に対して、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜５倍モル量使用される。
【０１７２】
触媒は、化合物（１ｄｄ）に対して、通常０．００１〜等モル量、好ましくは０．０１〜０．５倍モル量使用される。
【０１７３】
化合物（２１）は、化合物（１ｄｄ）に対して、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜５倍モル量使用される。
【０１７４】
該反応は、通常−３０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃付近にて行われる。該反応は、一般に０．５〜２０時間程度にて終了する。
【０１７５】
該反応において、Ｍがアルカリ金属塩又はＭｇＸ１を示す場合は、塩基性化合物及び触媒の非存在下でも反応は進行する。
【０１７６】
反応式−９
【０１７７】
【化１２】
2009073766.tif 000013
【０１７８】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、Ａ及びＸ１は前記に同じ。
Ｒ２ａは、前記Ｒ２の(2-2)、(2-4)又は(2-5)で定義されている基と同じ。
Ｒ２１は、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を示す。］
化合物（１ｇｇ）と化合物（２３）との反応は、前記反応式−３における化合物（１ｅ）と化合物（７）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１７９】
上記反応式において、出発原料として用いられる化合物（２）は、例えば、下記反応式−１０に示すようにして製造される。他の出発原料は、公知であるか、又は公知の方法に準じて容易に製造される。
【０１８０】
反応式−１０
【０１８１】
【化１３】
2009073766.tif 000014
【０１８２】
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１５、Ｘ１及びｎは前記に同じ。］
化合物（３４）をＲ１５が水素原子を示す化合物（２ｃ）に導く反応及び化合物（３５）をＲ１５が水素原子を示す化合物（２ｄ）に導く反応は、適当な溶媒中、触媒の存在下、化合物（３４）又は（３５）と一般式
Ｘ１（Ｘ２）ＣＨＯＲ２４    （５２）
［式中、Ｘ１は前記に同じ。Ｘ２はハロゲン原子を示す。Ｒ２４は、低級アルキル基を示す。］
で表される化合物と反応させることにより行われる。
【０１８３】
ここで使用される溶媒としては、前記反応式−８における化合物（１ｄｄ）と化合物（２２）の反応で用いられる溶媒をいずれも使用することができる。
【０１８４】
触媒としては、例えば、四塩化チタン等のチタン化合物、塩化（ＩＶ）スズ等のスズ化合物、塩化アルミニウム等のアルミニウム化合物等を例示できる。触媒は、化合物（３４）又は（３５）に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量使用される。
【０１８５】
化合物（５２）は、化合物（３４）又は（３５）に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量使用される。
【０１８６】
該反応は、通常０〜７０℃、好ましくは０〜５０℃付近にて行われる。一般に１分〜２４時間程度で反応は終了する。
【０１８７】
化合物（３４）をＲ１５が水素原子を示す化合物（２ｃ）に導く反応及び化合物（３５）をＲ１５が水素原子を示す化合物（２ｄ）に導く反応は、ハロゲン化剤及び酸の存在下、化合物（３４）又は（３５）をパラホルムアルデヒドと反応させ、次いでヘキサメチレンテトラミンを反応させることにより行われる。
【０１８８】
ここで使用されるハロゲン化剤としては、例えば、塩酸、臭化水素酸等を挙げることができる。酸としては、例えば、硫酸、リン酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、蟻酸、酢酸等の有機酸又はこれらの混合物を例示できる。ハロゲン化剤及び酸は、それぞれ通常大過剰使用される。
【０１８９】
パラホルムアルデヒドは、化合物（３４）又は（３５）に対して、通常少なくとも０．１倍重量、好ましくは０．１〜等重量使用される。
【０１９０】
ヘキサメチルテトラミンは、化合物（３４）又は（３５）に対して、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜５倍モル量使用される。
【０１９１】
該反応は、通常室温〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃付近にて行われる。該反応は、一般に０．５〜１０時間程度にて終了する。
【０１９２】
化合物（３４）をＲ１５が水素原子を示す化合物（２ｃ）に導く反応及び化合物（３５）をＲ１５が水素原子を示す化合物（２ｄ）に導く反応は、適当な溶媒中、酸の存在下、化合物（３４）又は（３５）をヘキサメチレンテトラミンと反応させることにより行うことができる。
【０１９３】
該反応は、一般に、ダッフ（Ｄｕｆｆ）反応と呼ばれている。ここで使用される酸としては、一般に、ダッフ反応で用いられる酸を好ましく使用でき、例えば、酢酸、硼酸／無水グリセロール、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。酸は、化合物（３４）又は（３５）に対して、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜大過剰量使用される。
【０１９４】
溶媒としては、前記反応式−８における化合物（１ｄｄ）と化合物（２２）との反応で用いられる溶媒をいずれも使用することができる。
【０１９５】
該反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃付近にて行われる。該反応は、一般に０．５〜１０時間程度で終了する。
【０１９６】
Ｒ１５が低級アルキル基を示す化合物（２ｃ）及びＲ１５が低級アルキル基を示す化合物（２ｄ）は、適当な溶媒中、触媒の存在下、化合物（３４）又は（３５）と一般式
Ｘ１ＣＯＲ１５ａ    （５３）
［式中、Ｘ１は前記に同じ。Ｒ１５ａは低級アルキル基を示す。］
で表される化合物と反応させることにより製造される。
【０１９７】
これらの反応は、一般にフリーデル−クラフツ反応（Friedel-Crafts Reaction）と呼ばれ、適当な溶媒中ルイス酸の存在下に行われる。
【０１９８】
ここで使用されるルイス酸としては、一般にこの種フリーデルクラフツ反応で用いられるルイス酸をいずれも使用可能であり、例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化スズ（ＩＶ）、三臭化硼素、三フッ化硼素、濃硫酸等が挙げられる。
【０１９９】
使用される溶媒としては、例えば、二硫化炭素、ニトロベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトロエタン、ニトロメタン等の脂肪族ニトロ化合物又はこれらの混合溶媒等を例示できる。
【０２００】
ルイス酸は、化合物（３４）又は（３５）に対して、通常等モル〜６倍モル量使用される。
【０２０１】
化合物（５３）は、化合物（３４）又は（３５）に対して、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜５倍モル量使用される。
【０２０２】
該反応は、通常、０〜１５０℃程度、好ましくは０〜１００℃付近にて行われる。該反応は、一般に０．５〜２５時間程度にて反応は終了する。
【０２０３】
化合物（３４）と化合物（１０）との反応及び化合物（２ｃ）と化合物（１０）との反応は、前記反応式−３における化合物（１ｅ）と化合物（７）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０２０４】
上記に示す各反応式で得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。
【０２０５】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、立体異性体、光学異性体、水和物等の溶媒和物を包含する。
【０２０６】
本発明化合物のうち塩基性基を有する化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。このような酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸等の有機酸が挙げられる。
【０２０７】
また本発明化合物のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成させることができる。このような塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。
【０２０８】
次に、本発明化合物を有効成分として含有する医療製剤について説明する。
【０２０９】
上記医療製剤は、本発明化合物を通常の医療製剤の形態に製剤したものであって、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。
【０２１０】
このような医療製剤としては、治療目的に応じて種々の形態の中から選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
【０２１１】
錠剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が挙げられる。
【０２１２】
更に、錠剤は、必要に応じて通常の錠皮を施した錠剤、例えば、糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０２１３】
丸剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、寒天等の崩壊剤等が挙げられる。
【０２１４】
坐剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成グリセライド等が挙げられる。
【０２１５】
注射剤として調製される場合は、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これらの液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形する際に用いられる希釈剤としては、公知のものを広く用いられているものを使用することができ、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルベタン脂肪酸エステル等が挙げられる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに十分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させてもよい。
【０２１６】
医療製剤中に含有される本発明化合物の量は、特に限定されず広い範囲内から適宜選択することができるが、通常、医療製剤中に本発明化合物を１〜７０重量％含有させるのが好ましい。
【０２１７】
本発明に係る医療製剤の投与方法としては特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の状態、その他の条件に応じた方法で投与される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には、単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内に投与したり、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内に投与することができる。坐剤の場合には、直腸内に投与される。
【０２１８】
上記医療製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件に応じて適宜選択すればよく、通常、１日あたり体重１ｋｇに対して０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００１〜５０ｍｇを１回〜数回に分けて投与される。
【０２１９】
上記投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。
【発明の効果】
【０２２０】
本発明の化合物は、例えば、ＴＦＦ２等のＴＦＦを産生誘導するので、ＴＦＦ誘導剤（up-regulator）、特にＴＦＦ２誘導剤の有効成分として有用である。
【０２２１】
本発明化合物は、そのＴＦＦ産生誘導作用に基づいて、ヒト及び獣医学において、各種疾病の予防又は治療剤、例えば粘膜傷害の予防及び治療剤として使用できる。具体的には、ＴＦＦ産生誘導作用、特にＴＦＦ２産生誘導作用に基づいて予防又は治療効果が得られる疾病として、様々な起源発生の急性及び慢性消化管疾患（例えば、薬剤性潰瘍、消化性胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、薬剤性腸炎、虚血性大腸炎、過敏性腸症候群、内視鏡的粘膜切除術後潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎、逆流性食道炎、食道潰瘍、バレット食道、消化管粘膜炎（例えば、化学療法、放射線療法等により惹起される消化管粘膜炎）、痔疾患等）；口腔疾患（例えば、口内炎（例えば、化学療法、放射線療法等により惹起される口内炎、アフタ性口内炎等）、シェーグレン症候群、口腔乾燥症等）；上気道疾患（例えば、鼻炎、咽頭炎等）；気道疾患（例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等）；眼疾患（例えば、ドライアイ、角結膜炎等）；癌；及び創傷等を例示できる。
【０２２２】
本発明の化合物は、副作用が少なく、安全性に優れている。
【０２２３】
本発明に含まれる化合物（１）及びその塩は、ＴＦＦペプチド（ＴＦＦ１、ＴＦＦ２、ＴＦＦ３等）、ＴＦＦを産生誘導する他のタイプの化合物、及び／又は他の薬剤（例えば、抗炎症剤、抗潰瘍剤等）と組み合わせて投与され得る。
【０２２４】
ここで記載された特許、特許出願及び文献は、参照として取り入れられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２２５】
本発明をより一層明らかにするために、以下に実施例を掲げる。
【０２２６】
参考例１
９−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−9Ｈ−カルバゾール−3−カルバルデヒドの合成
９−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−9Ｈ−カルバゾール１７．１g（6４ミリモル）をジクロロメタン５００ｍLに溶解し、この溶液に室温でジクロロメチルメチルエーテル ８．７ｍｌ (９７ミリモル) を加え、混合液を氷水浴で冷却した。この溶液に１０℃以下で四塩化チタン２２．３ｍｌ (１６１ミリモル)を滴下した（約１時間）。反応液を室温で一夜撹拌し、これを氷水１．５Ｌに注ぎ、不溶物を濾過し、濾液を分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝９：１)で精製し、精製物を減圧下に濃縮乾固して、白色粉末の９−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−9Ｈ−カルバゾール−3−カルバルデヒド１０．７ｇ（収率５１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.60 - 7.64 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 7.9Hz, J = 1.2 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.7Hz, J = 0.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.80 (1H, s), 10.14 (1H, s)。
【０２２７】
参考例２
３−ホルミルカルバゾール−９−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
9Ｈ−カルバゾール−3−カルバルデヒド０．２０ｇ（１．０ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン２５ｍｇ(０．２ミリモル)のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を氷冷し、当該溶液にトリエチルアミン０．４７ｍｌ(３．３ミリモル)及び二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル０．５２ｍｌ（２．２ミリモル）を加え、室温で一夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を水及び飽和食塩水で洗浄した。得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧下に濃縮乾固して、淡黄色粉末の３−ホルミルカルバゾール−９−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３３ｇ（収率定量的）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ｐｐｍ): 1.78 (9H, s), 7.41 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.98 - 8.00 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J = 7.6Hz, J = 0.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, t, J = 0.7 Hz),10.12 (1H, s)。
【０２２８】
参考例３
９−シクロヘキシルメチル−9Ｈ−カルバゾール−3−カルバルデヒドの合成
水素化ナトリウム(６０％油性)０．４４ｇ(１１ミリモル)をｎ−ヘキサンで洗浄し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌに懸濁した。得られた懸濁液に、氷冷下、9Ｈ−カルバゾール−3−カルバルデヒド１．９５ｇ(１０ミリモル)のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を加え、これを室温で１時間撹拌した。得られた懸濁液を、再度氷冷し、これにシクロヘキシルメチルブロミド１．５４ｍｌ(１１ミリモル)を加え、混合液を室温で一夜撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝４：１)で精製し、精製物を減圧下に濃縮乾固して、淡黄色粉末の９−シクロヘキシルメチル−9Ｈ−カルバゾール−3−カルバルデヒド２．２１ｇ（収率７６％）を得た。
融点  １２８．８℃。
【０２２９】
参考例４
９−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチルの合成
１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチル０．５５ｇ（２．２ミリモル）のＤＭＦ溶液に氷冷下水素化ナトリウム（６０％油性）９６ｍｇ（２．４ミリモル）を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。得られた反応物を再度氷冷し、これに４−ブロモベンジルブロミド０．６０ｇ（２．４ミリモル）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた乾燥物を濾過した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝１０：１→６：１)で精製し、精製物を減圧下に濃縮乾固して、白色粉末の９−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチル０．９３ｇ（収率定量的）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm :１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．７４（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）。
【０２３０】
参考例５
［９−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メタノールの合成
９−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチル０．６０ｇ（１．４２ミリモル）のＴＨＦ溶液を氷冷し、これに水素化リチウムアルミニウム１０８ｍｇ（２．８４ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。得られた反応物に硫酸ナトリウム１０水和物を加え、これを１時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下に濃縮乾固して白色粉末の［９−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メタノールを得た（収率定量的）。
1H-NMR (CDCl3) δppm :２．６２（３Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．７１（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０−７．５０（５Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０２３１】
参考例６
９−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒドの合成
［９−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メタノール０．５０ｇ（１．３１ミリモル）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液（３ｍｌ）に、ｏ−ヨードキシ安息香酸０．３７ｇ（２．０５ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾別した。濾液を分液し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮乾固して白色粉末の９−（４−ブロモベンジル）−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド０．３８ｇ（収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.69 (3H, s), 5.76 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.52 (5H, m), 7.72 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.51 (1H, s), 10.07 (1H, s)。
【０２３２】
参考例７
４−ｏ−トリルアミノ安息香酸メチルの合成
４−アミノ安息香酸メチル１２．５ｇ（８２．７ミリモル）、２−ブロモトルエン１５．６ｇ（９１．０ミリモル）、ＲＡＣ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＲＡＣ−ＢＩＮＡＰ）１．０３ｇ（１．６５ミリモル）、酢酸パラジウム０．３７ｇ（１．６５ミリモル）、及び炭酸セシウム５３．９ｇ（１６５ミリモル）をトルエン１５０ｍｌに加え、混合物を１００℃で４時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別した。濾液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝１０：１→５：１)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、淡黄色油状物の４−ｏ−トリルアミノ安息香酸メチル０．９３ｇ（収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.25(3H,s),3.88(3H,s),5.69(1H,bs),6.79(2H,d,J=8.5Hz),7.09(1H,dd,J=7.4Hz, J =1.3Hz),7.15-7.30(3H,m),7.89(2H,d,J=8.5Hz)。
【０２３３】
参考例８
８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチルの合成
４−ｏ−トリルアミノ安息香酸メチル４．０ｇ（１６．６ミリモル）の酢酸溶液（４０ｍｌ）に酢酸パラジウム４．８４ｇ（２１．６ミリモル）を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。得られた反応物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝８：１→５：１)で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、白色粉末の８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチル０．９２ｇ（収率２３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm :2.57(3H, s), 3.89 (3H, s), 7.14(1H, dd, J=7.4Hz, J = 7.2Hz), 7.26(1H,d,J = 7.2Hz), 7.57(1H,d,J=8.5Hz),8.02(1H, dd,J = 8.5 Hz, J = 1.7Hz), 8.07(1H, d, J = 7.4Hz),8.77(1H, d, J = 1.7Hz), 11.6(1H, bs)。
【０２３４】
参考例９
９−（４−ブロモベンジル）−８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチルの合成
原料化合物として８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチル及び４−ブロモベンジルブロミドを用い、参考例３と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm :2.62(3H,s),3.97(3H,s),5.73(2H,s),6.86(2H,d,J=8.4Hz),7.19-7.25(2H,m),7.39(2H,d,J=8.4Hz),8.03-8.12(2H,m),8.83(1H,d,J=1.4Hz)。
【０２３５】
参考例１０
［９−（４−ブロモベンジル）−８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メタノールの合成
原料化合物として９−（４−ブロモベンジル）−８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチルを用い、参考例５と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.64 (3H, s), 4.85(2H, s), 5.72 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.30 (3H, m),7.35-7.43 (3H, m), 7.95 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 8.6 Hz), 7.96-8.00 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
【０２３６】
参考例１１
９−（４−ブロモベンジル）−８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒドの合成
原料化合物として［９−（４−ブロモベンジル）−８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メタノールを用い、参考例６と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 2.64 (3H, s), 5.76 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.30 (3H, M), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35-7.43 (2H, M), 7.95 (1H, dd, J = 1.5Hz, J =8.6 Hz), 8.03-8.11 (1H, M), 8.63 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.10 (1H, s)。
【０２３７】
参考例１２
９−（６−クロロピリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒドの合成
原料化合物として９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒドと６−クロロピリジン−３−イルメチルクロリドを用い、参考例３と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 5.56 (2H, s), 7.20 (1H, d J=8.2Hz), 7.26-7.29 (1H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=8.5Hz), 7.51-7.54 (1H, m), 8.01 (1H, dd, J1=1.5Hz, J2=8.5Hz), 8.20 (1H, d, J=8.5Hz), 8.38 (1H, d, J=2.2Hz),  8.66(1H, d, J=1.5Hz), 10.12 (1H, s)。
【０２３８】
参考例１３
［９−（６−クロロピリジン−３−イルメチル）−８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メタノールの合成
９−（６−クロロピリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド１．０ｇ（３．１２ミリモル）をＴＨＦ２０ｍｌと水２ｍｌに溶解し、得られた溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム５９ｍｇ（1．56ミリモル）及び水４ｍｌを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた反応物に氷冷下、酢酸０．３６ｍｌを加え、１５分撹拌した。得られた反応物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、混合物を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を濾過した後、減圧下に濃縮して淡黄色無定形固体の［９−（６−クロロピリジン−３−イルメチル）−８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メタノール１．０８ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 4.87 (2H, s), 5.51 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20-7.40 (4H, m), 7.45 - 7.55 (2H, m), 8.10 - 8.20 (2H, m), 8.30 - 8.40 (1H, m)。
【０２３９】
参考例１４
９−（６−クロロピリジン−３−イルメチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−９Ｈ−カルバゾールの合成
［９−（６−クロロピリジン−３−イルメチル）−８−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メタノール１．０８ｇ（３．１２ミリモル）、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム０．１５７ｇ（０．６２ミリモル）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ-ピラン０．３４ｍｌ（３．７ミリモル）をジクロロメタン２０ｍｌに加え、混合液を室温で一夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝５：１)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、黄色油状物の９−（６−クロロピリジン−３−イルメチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール１．１８ｇ（収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.50 - 2.00 (6H, m), 3.55 - 3.65 (1H, m), 3.95 - 4.10 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.75 - 4.85 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.50 (2H, s), 7.05 - 7.55 (7H, m), 8.05 - 8.20 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.4 Hz)。
【０２４０】
参考例１５
９−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−９Ｈ−カルバゾールの合成
９−（６−クロロピリジン−３−イルメチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール０．５５ｇ（１．３５ミリモル）、ピペリジン０．２０ｍｌ（２．０３ミリモル）、酢酸パラジウム１５．２ｍｇ（０．０６８ミリモル）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム２３．６ｍｇ（０．０８１ミリモル）及びナトリウムt-ブトキシド０．２０ｇ（２．１ミリモル）をトルエン１１ｍｌに加え、混合物を１００℃で３時間撹拌した。得られた反応物を室温まで冷却し、不溶物を濾別した。濾物を酢酸エチルで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝２．５：１)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、黄色油状物の９−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール０．３２ｇ（収率５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.40 - 1.95 (12H, m), 3.30 - 3.65 (5H, m), 3.95 - 4.10 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.75 - 4.85 (1H, m), 4.95 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.36 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.10 - 7.60 (6H, m), 8.05 - 8.20 (3H, m)。
【０２４１】
参考例１６
９−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２‘］ビピリジン−５’−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒドの合成
９−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール０．３２ｇ（０．７２ミリモル）のエタノール溶液（６ｍｌ）にp-トルエンスルホン酸一水和物１３４ｍｇ（０．７０ミリモル）及び水５ｍｌを加え、混合液を６０℃で２．５時間撹拌し、さらに１時間加熱還流した。得られた反応物を室温まで冷却し、これに炭酸水素ナトリウムを加えて中和した後、中和物を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝４：１→２：１)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、残渣をＤＭＳＯ４ｍｌに溶解した。得られた溶液にｏ−ヨードキシ安息香酸１２２ｍｇ（０．４４ミリモル）を加え、混合液を室温で１３時間撹拌した。得られた反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水洗（２回）し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮して黄色油状物の９−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド１２５ｍｇ（収率４８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 1.50 - 1.70 (5H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 5.43 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.15 - 7.25 (1H, m), 7.30 - 7.40 (1H, m), 7.45 - 7.55 (3H, m), 7.95 - 8.05 (1H, m), 8.15 - 8.25 (2H, m), 9.07 (1H, s), 10.10 (1H, s)。
【０２４２】
参考例１７
９−(６−チオフェン−３−イルピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒドの合成
９−(６−クロロピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド１．２ｇ（３．７ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．４３ｇ（０．３７ミリモル）をジメトキシエタン２４ｍｌに加え、混合物をアルゴン置換して５分間室温で撹拌した後、これに３−チオフェンボロン酸０．６２ｇ（４．９ミリモル）及び２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液７．５ｍｌを加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下４時間加熱還流後、室温まで冷却した。反応液に酢酸エチルを加えて水で２回洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥物を濾過した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝２：１)で精製し、精製物を減圧下に濃縮乾固して、黄色粉末の９−(６−チオフェン−３−イルピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド１．２６ｇ（収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 5.82 (2H, s), 7.35 (1H, t, J=7.6Hz), 7.54-7.57 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J1=2.9Hz, J2=5.1Hz), 7.66 (1H, dd, J1=1.1Hz, J2=5.1Hz), 7.75 (1H, d, J=8.2Hz), 7.83 (1H, d, J=8.2Hz), 7.95 (1H, d, J=8.6Hz), 8.02 (1H, dd, J1=1.5Hz, J2=8.6Hz), 8.09 (1H, dd, J1=1.1Hz, J2=2.9Hz), 8.34 (1H, d, J=7.6Hz), 8.56 (1H, d, J=1.5Hz),  8.81(1H, s), 10.08 (1H, s)。
【０２４３】
参考例１８
９−（４−ブロモベンジル）−８−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチルの合成
原料化合物として８−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチル及び４−ブロモベンジルブロミドを用い、参考例３と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm :3.88(3H,s),3.96(3H, s),5.83(2H, s),6.94-7.00(3H,m), 7.18-7.38 (4H, m), 7.77(1H, dd, J = 7.8 Hz, J = 0.6Hz),8.10(1H, dd, J=8.7 Hz, J = 1.6Hz), 8.81(1H, d, J = 1.5Hz)。
【０２４４】
参考例１９
［９−（４−ブロモベンジル）−８−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メタノールの合成
原料化合物として９−（４−ブロモベンジル）−８−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチルを用い、参考例５と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm :3.88(3H, s), 4.84(2H, s), 5.81(2H, s), 6.91-6.99(3H, m), 7.13-7.41 (5H, m), 7.72(1H, dd, J = 7.8Hz, J = 0.7Hz),8.08(1H, d, J=0.8Hz)。
【０２４５】
参考例２０
９−（４−ブロモベンジル）−８−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒドの合成
原料化合物として［９−（４−ブロモベンジル）−８−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メタノールを用い、参考例６と同様にして標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3)δppm:3.90 (3H, s), 5.85 (2H, s), 6.94-7.02 (3H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.35-7.40 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J = 0.9 Hz, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 1.6 Hz, J = 8.6 Hz), 8.56-8.62 (1H, m), 10.08 (1H, s)。
【０２４６】
参考例２１
３−メチル−４−ｏ−トリルアミノ安息香酸エチルの合成
原料化合物として４−アミノ−３−メチル−安息香酸エチルと２−ブロモトルエンを用い、参考例７と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.36(3H, t, J = 7.1Hz), 2.23(3H, s), 2.31(3H, s), 4.32(2H, q, J = 7.1Hz), 5.47(1H, bs), 6.73(1H, d, J = 8.5Hz), 7.05-7.11 (1H, m), 7.19-7.28(3H, m), 7.74(1H, dd, J = 8.5Hz, J = 2.0Hz), 7.85(1H, d, J = 1.4Hz)。
【０２４７】
参考例２２
１，８−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチルの合成
原料化合物として３−メチル−４−ｏ−トリルアミノ安息香酸エチルを用い、参考例８と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm :１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１７−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．９４−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）。
【０２４８】
参考例２３
９−（４−ブロモベンジル）−１，８−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチルの合成
原料化合物として１，８−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチル及び４−ブロモベンジルブロミドを用い、参考例３と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.44(3H, t, J = 7.1Hz), 2.57(3H, s), 2.60(3H, s), 4.42(2H, q, J = 7.1Hz), 5.94(1H, bs), 6.83(2H, d, J = 8.5Hz), 7.17-7.22(2H, m), 7.40(2H, d, J = 8.5Hz), 7.84(1H, d, J = 0.7Hz), 8.04(1H, dd, J = 7.1 Hz, J = 1.8Hz), 8.68(1H, d, J = 1.4Hz)。
【０２４９】
参考例２４
［９−（４−ブロモベンジル）−１，８−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メタノールの合成
原料化合物として９−（４−ブロモベンジル）−１，８−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸エチルを用い、参考例５と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.63(1H,t,J=5.8Hz),2.57(6H,s),4.81(2H,d,J=5.8Hz),5.93(2H,s),6.85(2H,d,J=8.4Hz),7.13-7.15(3H,m),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.97(1H,s)。
【０２５０】
参考例２５
９−（４−ブロモベンジル）−１，８−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒドの合成
原料化合物として［９−（４−ブロモベンジル）−１，８−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メタノールを用い、参考例６と同様にして標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3)δppm:2.58 (3H, s), 2.63 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.80-6.90 (2H, m), 7.15-7.30 (2H, m), 7.37-7.47 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.99-8.08 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 1.4 Hz), 10.06 (1H, s)。
【０２５１】
参考例２６
３−メトキシ−４−ｏ−トリルアミノ安息香酸メチルの合成
原料化合物として４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸メチル及び２−ブロモトルエンを用い、参考例７と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm :3.89(6H, s), 3.95(3H, s), 6.81-7.01 (3H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.53(1H, d, J = 1.7Hz), 7.60(1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 1.7Hz)。
【０２５２】
参考例２７
１，８−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチルの合成
原料化合物として３−メトキシ−４−ｏ−トリルアミノ安息香酸メチルを用い、参考例８と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm :3.97(3H, s), 4.01 (3H, s), 4.05(3H, s), 6.92(1H, d, J = 7.4Hz), 7.20(1H, t, J = 7.9Hz), 7.57(1H, d, J = 1.2Hz), 7.68(1H, d, J = 7.9Hz), 8.45(1H, d, J = 1.2Hz), 8.67(1H,bs)。
【０２５３】
参考例２８
９−（４−ブロモベンジル）−１，８−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチルの合成
原料化合物として１，８−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチル及び４−ブロモベンジルブロミドを用い、参考例３と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm :3.86(3H, s), 3.92(3H, s), 3.96(3H, s), 6.16(2H, s), 6.91(2H, d, J = 8.5Hz), 7.19(1H, t, J = 7.8Hz), 7.30(2H, d, J = 8.5Hz), 7.56(1H, d, J = 1.3Hz), 7.72(1H, dd, J = 7.8Hz, J = 0.6Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.4Hz)。
【０２５４】
参考例２９
［９−（４−ブロモベンジル）−１，８−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メタノールの合成
原料化合物として９−（４−ブロモベンジル）−１，８−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチルを用い参考例５と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δppm :1.65(1H, t, J = 5.9Hz), 3.86(3H, s), 3.88(3H, s), 4.81(2H, d,J = 5.9Hz), 6.13(2H, s), 6.86-6.93(4H, m), 7.13(1H, t, J = 7.9Hz), 7.28(2H, d, J = 8.4Hz), 7.63-7.67(2H,m)。
【０２５５】
参考例３０
９−（４−ブロモベンジル）−１，８−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒドの合成
原料化合物として［９−（４−ブロモベンジル）−１，８−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メタノールを用い、参考例６と同様にして標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3)δppm:3.87 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.19 (2H, s), 6.87-6.96 (3H, m), 7.18-7.26 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 0.8 Hz, J = 7.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 1.3 Hz), 10.03 (1H, s)。
【０２５６】
参考例３１
９−（４−メタンスルホニルベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド及び９−（４−メタンスルフィニルベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒドの合成
９−（４−メチルスルファニルベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド０．９ｇ(２．９ミリモル)のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）を氷冷し、これにm-クロロ過安息香酸１．２５ｇ(７．２ミリモル)を加え、混合物を３０分間氷冷下撹拌した。得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合液を撹拌した後、分液した。ジクロロメタン層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製した。精製物を濃縮乾固して白色粉末の９−（４−メタンスルホニルベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド１．１３ｇ(収率６２％)を得た。
融点  ２０４．２℃
シリカゲルカラムをさらにジクロロメタン：メタノール＝５：１で溶出し、精製物を濃縮乾固して白色粉末の９−（４−メタンスルフィニルベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド０．５３ｇ(収率３１％)を得た。
融点  １７７℃。
【０２５７】
参考例３２
９−（４−エチルベンゼンスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド
水素化ナトリウム(６０％油性)４９ｍｇ(１．２ミリモル)をＴＨＦ５ｍｌに懸濁し、この懸濁液に９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド０．２０ｇ(１．０ミリモル)を加え、混合液を室温で２０分撹拌した。これに４−エチルベンゼンスルホニルクロリド０．１８ｍｌ(１．１ミリモル)を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この反応液に水を加え、得られた混合物ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥物を濾過した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製した。精製物を濃縮乾固して白色粉末の９−（４−エチルベンゼンスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド１９２ｍｇ(収率５２％)を得た。
融点  １７０．７℃。
【０２５８】
参考例３３
９−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒドの合成
９−(６−クロロピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド１．５ｇ（４．７ミリモル）をモルホリン１５ｍｌに加え、混合物をアルゴン置換し、１００℃で６時間、１２０℃で１６時間撹拌した。得られた反応物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で３回洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝２：１→１：１)で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、淡黄色粉末の９−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド１．２４ｇ（収率６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm : 3.44 (4H, t, J=4.9Hz), 3.77 (4H, t, J=4.9Hz), 5.30 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=8.8Hz), 7.24 (1H, dd, J1=2.5Hz, J2=8.8Hz), 7.30-7.37 (1H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J1=1.5Hz, J2=8.5Hz), 8.16-8.18 (2H, m), 8.63 (1H, d, J=1.5Hz), 10.10 (1H, s)。
【０２５９】
参考例３４
９−（４−ブロモベンジル）−１−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド
水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(６５％トルエン溶液)１．１ｍｌ(３．５ミリモル)とモルホリン０．３４ｍｌ（３．９ミリモル）とから調製した試薬のトルエン溶液（１０ｍｌ）を９−（４−ブロモベンジル）−１−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチル０．５０ｇ(１．２ミリモル)のトルエン溶液（１０ｍｌ）に滴下し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応液に水を加えて反応を停止し、得られた反応物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝１０：１→５：１)で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、白色粉末の９−（４−ブロモベンジル）−１−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド０．５ｇ（収率定量的）を得た。
1H NMR (CDCl3) δppm:3.97 (3H, s), 5.86 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.52 (6H, m), 8.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.06 (1H, s)。
【０２６０】
参考例３５
９−（４−ピリジン−２−イルベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド
９−(４−ブロモベンジル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド１．５ｇ（４．１ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．４８ｇ（０．４１ミリモル）をトルエン３０ｍｌに加え、２−トリ−ｎ−ブチルスタニルピリジン１．８２ｇ（４．９ミリモル）を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、６時間加熱還流した後、室温まで冷却した。得られた反応液に水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾別した。分液後、有機層を水で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥物を濾過した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→１００：１)で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、黄色粉末の９−（４−ピリジン−２−イルベンジル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド１．１ｇ（収率７４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm : 5.83 (2H, s), 7.23-7.37 (4H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.76 (1H, d, J=8.2Hz), 7.83-8.03 (6H, m), 8.35 (1H, d, J=7.7Hz), 8.61-8.63 (1H, m),  8.82 (1H,  d, J=1.2Hz), 10.08 (1H, s)。
【０２６１】
適当な原料化合物を用い、参考例１と同様にして参考例３１、４５及び７５の化合物を得た。
【０２６２】
適当な原料化合物を用い、参考例３と同様にして参考例３２、３４−４１、４８−４９、７１−７４、及び７７−８５の化合物を得た。
【０２６３】
適当な原料化合物を用い、参考例１７と同様にして参考例３３、４２−４３及び８６−９０の化合物を得た。
【０２６４】
適当な原料化合物を用い、参考例３２と同様にして参考例４４、４６−４７、５０−７０及び７６の化合物を得た。
【０２６５】
適当な原料化合物を用い、参考例３５と同様にして参考例９１の化合物を得た。
【０２６６】
【表１】
2009073766.tif 000015
【０２６７】
【表２】
2009073766.tif 000016
【０２６８】
【表３】
2009073766.tif 000017
【０２６９】
【表４】
2009073766.tif 000018
【０２７０】
【表５】
2009073766.tif 000019
【０２７１】
【表６】
2009073766.tif 000020
【０２７２】
【表７】
2009073766.tif 000021
【０２７３】
【表８】
2009073766.tif 000022
【０２７４】
実施例１
５−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−２−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルバルデヒド１．０ｇ（３．０ミリモル）及びチアゾリジン−２，４−ジオン０．３８ｇ（３．３ミリモル）のトルエン溶液（１５ｍｌ）に触媒量のピペリジンと酢酸とを加え、得られた溶液を１．５時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、不溶物を濾取し、トルエンで洗浄した。濾物をトルエン１００mlに懸濁し、得られた懸濁液に１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチル１．１３ｇ（４．５ミリモル）及びシリカゲル１．５ｇを加え、一夜加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。ジクロロメタン−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して白色粉末の５−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−２−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン０．９１ｇ（収率７０%）を得た。
融点  152.4℃。
【０２７５】
実施例２
５−［９−(４−クロロベンゼンスルホニル)−３−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
９−(４−クロロベンゼンスルホニル)−３−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルバルデヒド０．１１ｇ（０．２８ミリモル）及びチアゾリジン−２，４−ジオン３４ｍｇ（０．２９ミリモル）のトルエン溶液（３ｍｌ）に触媒量のピペリジンと酢酸とを加え、得られた溶液を２時間加熱還流した。得られた反応液を室温まで放冷し、これにトルエン１５ｍｌ、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチル０．１４ｇ（０．３６ミリモル）及びシリカゲル０．２ｇを加え、混合物を一夜加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して白色粉末の５−［９−(４−クロロベンゼンスルホニル)−３−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン７０ｍｇ（収率７０%）を得た。
融点  ２６５．８℃。
【０２７６】
実施例３
５−｛１−［９−(２，２，２−トリフルオロアセチル)−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチリデン｝チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
５−｛１−［９−(２，２，２−トリフルオロアセチル)−９Ｈ−カルバゾール−３−−カルバルデヒド０．３０ｇ（１．０ミリモル）及びチアゾリジン−２，４−ジオン０．１３ｇ（０．２９ミリモル）のトルエン溶液（１５ｍｌ）に触媒量のピペリジンと酢酸とを加え、一夜加熱還流した。得られた反応液を室温まで放冷し、不溶物を濾取し、トルエンで洗浄した後、乾燥して黄色粉末の５−｛１−［９−(２，２，２−トリフルオロアセチル)−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチリデン｝チアゾリジン−２，４−ジオン０．３７ｇ（収率９２％）を得た。
融点  ３００℃以上。
【０２７７】
実施例４
５−（９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
５−｛１−［９−(２，２，２−トリフルオロアセチル)−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチリデン｝チアゾリジン−２，４−ジオン０．３０ｇ（０．７７ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍｌに懸濁し、この懸濁液にピリジン１．２ｍｌ及び２Ｍ水素化ホウ素リチウムＴＨＦ溶液１．１５ｍｌを加え、混合物を４時間加熱還流した。得られた反応液を室温まで放冷後、これを氷−塩酸（濃塩酸１．５ｍｌ）に注ぎ、反応物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥物を濾過した後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製した。精製物を濃縮乾固して淡黄色粉末の５−（９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン０．１６ｇ（収率７７％）を得た。
融点  ２２８．３℃。
【０２７８】
実施例５
２−チオキソ−５−｛１−［９−(２，２，２−トリフルオロアセチル)−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチリデン｝チアゾリジン−４−オンの合成
５−｛１−［９−(２，２，２−トリフルオロアセチル)−９Ｈ−カルバゾール−３−−カルバルデヒド１．０２ｇ（３．５ミリモル）及びローダニン０．５１ｇ（３．８５ミリモル）のトルエン溶液（３０ｍｌ）に触媒量のピペリジンと酢酸とを加え、一夜加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、不溶物を濾取し、トルエンで洗浄した後、乾燥して淡黄色粉末の２−チオキソ−５−｛１−［９−(２，２，２−トリフルオロアセチル)−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチリデン｝チアゾリジン−４−オン１．１９ｇ（収率８４％）を得た。
融点  ３００℃以上。
【０２７９】
実施例６
２−チオキソ−５−（９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−４−オンの合成
２−チオキソ−５−｛１−［９−(２，２，２−トリフルオロアセチル)−９Ｈ−カルバゾール−３−イル］メチリデン｝チアゾリジン−４−オン１．０ｇ（２．５ミリモル）をＴＨＦ１０ｍｌに懸濁し、ピリジン６．０ｍｌ及び２Ｍ水素化ホウ素リチウムＴＨＦ溶液６．０ｍｌを加え、３時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、これを氷−塩酸（濃塩酸６ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥物を濾過した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタン及び熱エタノールで洗浄して淡黄色粉末の２−チオキソ−５−（９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−４−オン０．３０ｇ（収率３９％）を得た。
融点  ２４４．１℃。
【０２８０】
実施例７
５−（６−トリチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
５−（９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン０．３０ｇ（１．０ミリモル）、トリフェニルメタノール０．２６ｇ（１．０ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物５８ｍｇ（０．３０ミリモル）をトルエン３０ｍｌに懸濁し、懸濁液を、Ｄean−Ｓtark装置を付けた１００ｍｌの反応容器を用いて７時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。洗浄後の反応液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して白色粉末の５−（６−トリチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン０．４７ｇ（収率８６％）を得た。
融点  １６６．４℃。
【０２８１】
実施例８
３−トリチル−５−（６−トリチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
３−トリチル−５−（６−トリチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン０．１７ｇ（０．３２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（５ｍｌ）に炭酸カリウム４８ｍｇ（０．３５ミリモル）及びトリチルクロリド９８ｍｇ（０．３５ミリモル）を加え、混合液を室温で８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順で洗浄した。洗浄後の反応液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して白色粉末の３−トリチル−５−（６−トリチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン０．２３ｇ（収率９２％）を得た。
融点  １８５．５℃。
【０２８２】
実施例９
５−（９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−３−トリチル−チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
原料化合物として５−（９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン及びトリチルクロリドを用い、実施例８と同様にして標記化合物を得た。
融点  １６９．９℃。
【０２８３】
実施例１０
５−（９−ベンゾイル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
５−［１−(９−ベンゾイル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル)メチリデン］チアゾリジン−２，４−ジオン０．４ｇ（１．０ミリモル）をトルエン１０ｍｌに懸濁し、得られた懸濁液に１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチル０．３８ｇ（１．５ミリモル）及びシリカゲル０．４ｇを加え、これを一夜加熱還流した。得られた反応液を室温まで冷却した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。精製物を濃縮乾固して白色粉末の５−（９−ベンゾイル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン０．４０ｇ（収率９９％）を得た。
融点  １７５．５℃。
【０２８４】
実施例１１
５−（９−ベンゾイル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンの合成
５−［１−(９−ベンゾイル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル)メチリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン０．３４ｇ（０．８２ミリモル）をトルエン４０ｍｌに懸濁し、得られた懸濁液に１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチル０．３１ｇ（１．２３ミリモル）及びシリカゲル０．３４ｇを加え、これを一夜加熱還流した。得られた反応液を室温まで冷却した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して黄色粉末の５−（９−ベンゾイル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン０．１９ｇ（収率５６％）を得た。
融点  ２０８．３℃。
【０２８５】
実施例１２
４−[３−(２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)カルバゾール−９−イルメチル]安息香酸の合成
４−[３−(２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)カルバゾール−９−イルメチル]安息香酸メチル２．０８ｇ(４．７ミリモル)をＴＨＦ３０ｍｌとエタノール３０ｍｌとの混合溶媒に溶解し、得られた溶液に１Ｎ−水酸化リチウム水溶液１５ｍｌを滴下した。得られた反応液を室温で一夜撹拌後、１Ｎ−塩酸で中和した。減圧下に溶媒を留去し、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した。洗浄後の有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して白色粉末の４−[３−(２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)カルバゾール−９−イルメチル]安息香酸１．５５ｇ（収率７７％）を得た。
融点  ２３２．８℃。
【０２８６】
実施例１３
４−[３−(２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)カルバゾール−９−イルメチル]−Ｎ−チアゾール−２−イルベンズアミドの合成
４−[３−(２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)カルバゾール−９−イルメチル]安息香酸０．４３ｇ（１．０ミリモル）、２−アミノチアゾール０．１０ｇ（１．０ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）０.２０g（１．０５ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０.１６g（１．０５ミリモル）をＤＭＦ５ｍｌに加え、混合液を室温で一夜撹拌した。この混合液をさらに４０℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた反応液に水を加え、酢酸エチルで反応物を抽出し、有機層を１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。洗浄後の有機層を減圧下に濃縮し、残渣をメタノールから再結晶して白色粉末の４−[３−(２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)カルバゾール−９−イルメチル]−Ｎ−チアゾール−２−イルベンズアミド０．２８ｇ（収率５５％）を得た。
融点  ２９０．７℃。
【０２８７】
実施例１４
５−［９−(４−クロロベンゼンスルホニル)−３−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
原料化合物として９−(４−クロロベンゼンスルホニル)−３−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−４−カルバルデヒド及びチアゾリジン−２，４−ジオンを用い、実施例２と同様にして標記化合物を得た。
融点  １８１．３℃。
【０２８８】
実施例１５
５−［９−(４−クロロベンゼンスルホニル)−９Ｈ−カルバゾール−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン  カリウム塩の合成
５−［９−(４−クロロベンゼンスルホニル)−９Ｈ−カルバゾール−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン１．０ｇ(２．１２ミリモル)のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）にカリウムｔブトキシド０．２４ｇ(２．１２ミリモル)を加え、混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応液を減圧下に濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、生成した不溶物を濾取し、乾燥して白色粉末の５−［９−(４−クロロベンゼンスルホニル)−９Ｈ−カルバゾール−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン  カリウム塩１．１３ｇを得た。
融点  ２７２．２℃。
【０２８９】
実施例１６
５−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン  カリウム塩の合成
原料化合物として５−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン及びカリウムｔブトキシドを用い、実施例１５と同様にして標記化合物を得た。
融点  ２１２．２℃。
【０２９０】
実施例１７
５−［９−(４−ブロモベンジル)−９Ｈ−カルバゾール−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン  カリウム塩の合成
原料化合物として５−［９−(４−ブロモベンジル)−９Ｈ−カルバゾール−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びカリウムｔブトキシドを用い、実施例１５と同様にして標記化合物を得た。
融点  ２６９．７℃。
【０２９１】
実施例１８
５−［９−(４−クロロベンゼンスルホニル)−９Ｈ−カルバゾール−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン  ナトリウム塩の合成
原料化合物として５−［９−(４−クロロベンゼンスルホニル)−９Ｈ−カルバゾール−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びナトリウムｔブトキシドを用い、実施例１５と同様にして標記化合物を得た。
【０２９２】
実施例１９
５−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン  ナトリウム塩の合成
原料化合物として５−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン及びナトリウムｔブトキシドを用い、実施例１５と同様にして標記化合物を得た。
融点  ２７６．８℃。
【０２９３】
実施例２０
５−［９−(４−ブロモベンジル)−９Ｈ−カルバゾール−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン  ナトリウム塩の合成
原料化合物として５−［９−(４−ブロモベンジル)−９Ｈ−カルバゾール−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びナトリウムｔブトキシドを用い、実施例１５と同様にして標記化合物を得た。
融点  ２６８．４℃。
【０２９４】
実施例２１
５−［９−(４−ブロモベンジル)−９Ｈ−カルバゾール−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン  １／２カルシウム塩の合成
原料化合物として５−［９−(４−ブロモベンジル)−９Ｈ−カルバゾール−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びカルシウムメトキシドを用い、実施例１５と同様にして標記化合物を得た。
融点  ２６０．４℃。
【０２９５】
実施例２２
５−［９−(４−ブロモベンジル)−９Ｈ−カルバゾール−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン  １／２マグネシウム塩の合成
原料化合物として５−［９−(４−ブロモベンジル)−９Ｈ−カルバゾール−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びマグネシウムエトキシドを用い、実施例１５と同様にして標記化合物を得た。
融点  １９０．６℃。
【０２９６】
実施例２３
５−［９−(４−アミノベンジル)−９Ｈ−カルバゾール−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の合成
５−［９−(４−ニトロベンジル)−９Ｈ−カルバゾール−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン０．４７ｇ(１．０９ミリモル)を酢酸エチル１０ｍｌとエタノール２０ｍｌとの混合溶媒に溶解し、得られた溶液に塩化すず(II)二水和物０．９８ｇ(４．３６ミリモル)を加え、これを７時間加熱還流した。得られた反応液を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣に水及び１Ｎ−塩酸を加え、析出した不溶物を濾取した。濾物を酢酸エチルとＴＨＦの混合溶媒に懸濁し、得られた懸濁液にトリエチルアミン１ミリモルを加えて中和した。中和後の懸濁液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→２：３）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣に４Ｎ−塩酸／酢酸エチルを加え、析出した不溶物を濾取し、乾燥して白色粉末の５−［９−(４−アミノベンジル)−９Ｈ−カルバゾール−４−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩６０ｍｇ（収率１４％）を得た。
融点  ２４０．７℃。
【０２９７】
実施例２４
５−［９−(４−クロロベンゼンスルホニル)−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンの合成
９−(４−クロロベンゼンスルホニル)−９Ｈ−カルバゾール−２−カルバルデヒド１．５６ｇ（４．２ミリモル）及びローダニン０．６２ｇ（４．６ミリモル）のトルエン溶液（２０ｍｌ）に触媒量のピペリジンと酢酸とを加え、混合液を２時間加熱還流した。得られた反応液を室温まで放冷し、不溶物を濾取し、トルエンで洗浄した。濾物をキシレン１５０mlに懸濁し、得られた懸濁液に１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチル１．６０ｇ（６．３ミリモル）及びシリカゲル２．０ｇを加え、混合液を一夜加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。ジクロロメタンから再結晶して淡黄色粉末の５−［９−(４−クロロベンゼンスルホニル)−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン０．５４ｇ（収率２６%）を得た。
融点  ２１５．３℃。
【０２９８】
実施例２５
５−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンの合成
９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド０．４０ｇ（１．２ミリモル）及びローダニン０．１７ｇ（１．３１ミリモル）のトルエン溶液（１０ｍｌ）に触媒量のピペリジンと酢酸とを加え、混合液を４時間加熱還流した。得られた反応液を室温まで放冷し、不溶物を濾取し、トルエンで洗浄した。濾物をＴＨＦ３ｍｌに懸濁し、ピリジン１．７ｍｌ及び２Ｍ水素化ホウ素リチウムＴＨＦ溶液１．７ｍｌを加え、混合液を２時間加熱還流した。得られた反応液を室温まで放冷後、これを氷−塩酸に注ぎ、反応物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥物を濾過した後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル及びｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して白色粉末の５−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン０．２４ｇ（収率４５％）を得た。
融点  ２１６．２℃。
【０２９９】
実施例２６
５−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド０．３７ｇ（１．０ミリモル）及びチアゾリジン−２，４−ジオン０．１３ｇ（１．１ミリモル）のトルエン溶液（１０ｍｌ）に触媒量のピペリジンと酢酸とを加え、混合液を６時間加熱還流した。得られた反応液を室温まで放冷し、不溶物を濾取し、トルエンで洗浄した。濾物をＴＨＦ３ｍｌに懸濁し、得られた懸濁液にピリジン１．２ｍｌ及び２Ｍ水素化ホウ素リチウムＴＨＦ溶液１．２ｍｌを加え、混合液を２．５時間加熱還流した。得られた反応液を室温まで放冷した後、これを氷−塩酸に注ぎ、反応物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、次いで飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル及びｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して白色粉末の５−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン１３４ｍｇ（収率３０％）を得た。
融点  ２２７．２℃。
【０３００】
適当な原料化合物を用い、実施例１と同様にして実施例６２−６８、７２、８６−９６、９９−１１０、１１２及び１１８の化合物を得た。
【０３０１】
適当な原料化合物を用い、実施例３と同様にして実施例２７−５７の化合物を得た。
【０３０２】
適当な原料化合物を用い、実施例４と同様にして実施例５８、７６及び９７−９８の化合物を得た。
【０３０３】
適当な原料化合物を用い、実施例５と同様にして実施例１２５−１３８の化合物を得た。
【０３０４】
適当な原料化合物を用い、実施例６と同様にして実施例１４６、１５７及び１８２の化合物を得た。
【０３０５】
適当な原料化合物を用い、実施例１０と同様にして実施例６１、６９−７１、７３、１１３−１１７、１１９−１２４及び１３９−１４５の化合物を得た。
【０３０６】
適当な原料化合物を用い、実施例１１と同様にして実施例１５５−１５６、１７７−１８１及び１８３−１８５の化合物を得た。
【０３０７】
適当な原料化合物を用い、実施例１３と同様にして実施例７４−７５の化合物を得た。
【０３０８】
適当な原料化合物を用い、実施例２４と同様にして実施例１４８−１５４及び１５９−１７６の化合物を得た。
【０３０９】
適当な原料化合物を用い、実施例２５と同様にして実施例１４７及び１５８の化合物を得た。
【０３１０】
適当な原料化合物を用い、実施例２６と同様にして実施例５９−６０、７７−８５及び１１１の化合物を得た。
【０３１１】
【表９】
2009073766.tif 000023
【０３１２】
【表１０】
2009073766.tif 000024
【０３１３】
【表１１】
2009073766.tif 000025
【０３１４】
【表１２】
2009073766.tif 000026
【０３１５】
【表１３】
2009073766.tif 000027
【０３１６】
【表１４】
2009073766.tif 000028
【０３１７】
【表１５】
2009073766.tif 000029
【０３１８】
【表１６】
2009073766.tif 000030
【０３１９】
【表１７】
2009073766.tif 000031
【０３２０】
【表１８】
2009073766.tif 000032
【０３２１】
【表１９】
2009073766.tif 000033
【０３２２】
【表２０】
2009073766.tif 000034
【０３２３】
【表２１】
2009073766.tif 000035
【０３２４】
【表２２】
2009073766.tif 000036
【０３２５】
【表２３】
2009073766.tif 000037
【０３２６】
【表２４】
2009073766.tif 000038
【０３２７】
【表２５】
2009073766.tif 000039
【０３２８】
【表２６】
2009073766.tif 000040
【０３２９】
【表２７】
2009073766.tif 000041
【０３３０】
【表２８】
2009073766.tif 000042
【０３３１】
【表２９】
2009073766.tif 000043
【０３３２】
【表３０】
2009073766.tif 000044
【０３３３】
【表３１】
2009073766.tif 000045
【０３３４】
【表３２】
2009073766.tif 000046
【０３３５】
【表３３】
2009073766.tif 000047
【０３３６】
試験例１
試験化合物におけるヒトトレフォイルファクター２（hTFF2）遺伝子の転写亢進活性をｈＴＦＦ２遺伝子レポーターアッセイにより評価した。
【０３３７】
（１）hTFF2遺伝子レポーターベクターpGL3-hTFF2proの作製
HeLa細胞（CCL-2、大日本製薬株式会社）より、デオキシリボ核酸（DNA）抽出キット（DNeasy（トレードマーク）Tissue Kit、QIAGEN社製）を用い、DNAを抽出した。これを鋳型とし、ポリメラーゼチェーンリアクション（PCR）法により、hTFF2プロモーター領域を増幅した。ベックらの報告（Beck S, Sommer P, Blin N, Gott P. (1998), 5'-flanking motifs control cell-specific expression of trefoilfactor genes (TFF),Int. J. Mol. Med. 2(3),353-361）をベースとし、5'-CACGCGTCAGACTGGCAACCCCCTGTC-3'及び5'-GAAGCTTCTAGCTCAGCTGCACCCCAG-3'を増幅されるべきPCRプライマーとして選択した。DNAポリメラーゼとしてPlatinum（登録商標）Pfx DNAポリメラーゼを使用した。PCRは、変性９５℃ ３０秒、アニーリング５５℃ ３０秒及び伸長反応６８℃ ７５秒で行い、この操作を３２回繰り返した。
【０３３８】
PCR産物を１％アガロース電気泳動法により分離及び精製した後、クローニングキット（Zero Blunt(登録商標) TOPO(登録商標) PCR CloningKit、Invitrogen社製）に添付のpCR-BluntII-TOPOベクターにクローニングした。生産されたプラスミッドpCR-Blunt-TFF2proを形質転換用大腸菌（TOP 10 UltracompTM（トレードマーク）Cells、Invitrogen社製）に導入し、３０μｇ／ｍｌのゼオシン（Zeocin、Invitrogen社製）を含むＬＢ寒天培地にて形質転換株pCR-Blunt-TFF2pro/TOP10を選択培養した。pCR-Blunt-TFF2pro/TOP10を３０μｇ／ｍｌのゼオシンを含むＬＢ培地５０ｍｌにて３７℃で一晩振盪培養し、プラスミッド調整用キット（Concert（トレードマーク）High PurityMidiprep System、GIBCO BRL社製）を用いてプラスミッドを調製した。
【０３３９】
プラスミッドpCR-Blunt-TFF2proにクローニングされたPCR産物の塩基配列を決定した。その塩基配列を遺伝子バンク（GenBank accession AB038162）に報告されたhTFF2プロモーター領域の塩基配列と比較した。pCR-Blunt-TFF2 proにクローニングされたMluI-HindIII領域の塩基配列はGenBank accession AB038162に完全に一致した（図１）。
【０３４０】
図１において、GenBank（accession AB038162）に報告されたhTFF2 プロモーター領域の塩基配列及び塩基番号を上段に示した。下段には、pCR-Blunt-TFF2pro プラスミッドにクローニングされたPCR産物の塩基配列を示した。下線部は制限酵素MluIの認識配列（ACGCGT）と制限酵素HindIIIの認識配列（AAGCTT）を示した。MluI−HindIII領域の塩基配列は、GenBank（accession AB038162）に報告されたhTFF2 プロモーター領域とpCR-Blunt-TFF2pro プラスミッドにクローニングされたPCR産物との間で完全に一致した。四角で囲んだATGは翻訳開始コドンを、矢印は転写開始位置を示した。
【０３４１】
プラスミッドpCR-Blunt-hTFF2proを制限酵素MluI及びHindIIIにより切断し、１％アガロース電気泳動法により分画し、核酸精製キット（ConcertTM（トレードマーク） MatrixGel Extraction System、GIBCO BRL社製）を用いてhTFF2プロモーター領域を精製した。市販のプラスミッドpGL-Basic（Promega社製）のMluI-HindIII領域にライゲーション試薬（Ligation high、東洋紡績株式会社製）を用いてhTFF2プロモーター領域を挿入し、pGL3-hTFF2 proを生産した。プラスミッドpGL3-hTFF2 proを形質転換用大腸菌（DH5α Competent Cell、東洋紡績株式会社製）に導入し、１００μｇ／ｍｌアンピシリンを含むＬＢ寒天培地にて形質転換株pGL3-hTFF2pro/DH5αを選択培養した。
【０３４２】
pGL3-hTFF2pro/DH5αを１００μｇ／ｍｌアンピシリンを含むＬＢ培地４００ｍｌを入れた２リットル三角フラスコに接種し、ロータリーシェーカー(rotary shaker)にて一晩３７℃で２００ｒｐｍ振盪培養した。培養菌液からプラスミッド調整用キット（EndoFree PlasmidMaxi Kit、QIAGEN社製）を用い、プラスミッドpGL3-hTFF2proを抽出し、精製した。
【０３４３】
薬剤選択マーカーを含む市販のベクターpWLneo（Stratagene社製）を形質転換用大腸菌（DH5αCompetent Cell、東洋紡績株式会社製）に導入し、１００μｇ／ｍｌアンピシリンを含むＬＢ寒天培地にて形質転換株pWLneo/DH5αを選択培養した。pWLneo/DH5αを１００μｇ／ｍｌアンピシリンを含むＬＢ培地１５０ｍｌを入れた１リットル三角フラスコに接種し、ロータリーシェーカーにて一晩３７℃で２００ｒｐｍ振盪培養した。培養菌液からプラスミッド調整用キット（EndoFree PlasmidMaxi Kit、QIAGEN社製）を用い、プラスミッドpWLneoを抽出し、精製した。
【０３４４】
（２）hTFF２遺伝子レポーターアッセイ用細胞株pGL3-hTFF2pro・pWL-neo/MKN-45 #6-2の作製
ヒト胃癌細胞株MKN-45（JCRB0254、ヒューマンサイエンス研究資源バンク）は、培地（Iscove's  Modified Dulbecco's Medium、SIGMA社製）５００ｍｌ、５６℃で３０分間加温して非働化した牛胎児血清（SIGMA社製）５０ｍｌ、ペニシリン−ストレプトマイシン液（SIGMA社製）５ｍｌ及び２００ｍＭ  Ｌ−グルタミン（SIGMA社製）２０ｍｌからなる培地（IMDM培地）にて１０ｃｍ径培養ディッシュ（CORNING社製）を用いて３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターにて培養した。緩衝液（Dulbecco's Phosphate Buffered Saline、SIGMA社製）で細胞を洗浄し、懸濁のためのトリプシン（０．２５％ Tripsin−１ｍＭ  EDTA・4Na、SIGMA社製）処理を行った。ＩＭＤＭ培地に細胞を懸濁し、トリパンブルー染色液０．４％（Invitrogen社製）を用いて染色し、血球計算盤にてトリパンブルーにより染色されない細胞を生細胞として計測した。緩衝液（Dulbecco's Phosphate Buffered Saline、SIGMA社製）で１回細胞を洗浄した後、１０６個の生細胞を遺伝子導入溶液（０．２５Ｍ  Mannitol−０．１  ｍＭ  ＣａＣｌ２−０．１ｍＭ  ＭｇＣｌ２−０．２ｍＭ  Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７．２〜７．４）に懸濁し、調製したプラスミッドpGL3-hTFF2pro １０μｇ及びプラスミッドpWLneo ２μｇを添加した。プラスミッド添加細胞懸濁液を１ｍｍ幅のキュベット（Bio-Rad社製）に移し、細胞融合装置SSH-1（島津製作所製）を用いて電気穿孔法により細胞に遺伝子を導入した。細胞をＩＭＤＭ培地に懸濁し、１０ｃｍ径培養ディッシュ（CORNING社製）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターにて２日間培養した。次いでジェネティシン（Geneticin、Invitrogen社製）４００μｇ／ｍｌを含有するＩＭＤＭ培地を用いて選択培養を行った。次に、まず、９６ウェルプレート（FALCON社製）に１００μｌ／ウェルにて播種し、増殖の見られた細胞は２４ウェルプレート（FALCON社製）、６ウェルプレート（FALCON社製）へと継代培養を行い、pGL3-hTFF2pro・pWL-neo/MKN-45 #6細胞を得た。pGL3-hTFF2pro・pWL-neo/MKN-45 #6細胞を、ジェネティシン４００μｇ／ｍｌを含有するＩＭＤＭ培地に懸濁し、９６ウェルプレートに限界希釈法により播種し、クローニングを行い、これにより単一クローンpGL3-hTFF2pro・pWL-neo/MKN-45 #6-2 細胞を得た。pGL3-hTFF2pro・pWL-neo/MKN-45 #6-2細胞は、１０ｃｍ径培養ディッシュで増殖させ、採取し、凍結保存した。
【０３４５】
（３）pGL3-hTFF2pro・pWL-neo/MKN-45 #6-2細胞株を用いたhTFF2遺伝子レポーターアッセイ
pGL3-hTFF2pro・pWL-neo/MKN-45 #6-2細胞株は、凍結保存したものを融解し使用した。細胞はジェネティシン４００μｇ／ｍｌを含有するＩＭＤＭ培地を用い、１０ｃｍ径培養ディッシュに播種し、３〜５日毎に継代培養した。継代時に、緩衝液（Dulbecco's Phosphate Buffered Saline、SIGMA社製）で細胞を洗浄し、トリプシン（０．２５％ Tripsin−１ｍＭ  EDTA・4Na、SIGMA社製）を添加し、３７℃、５分間処理により細胞を分離した。ＩＭＤＭ培地を加えて細胞懸濁液を回収し、トリパンブルー染色液０．４％（Invitrogen社製）を用いて染色し、血球計算盤にてトリパンブルーにより染色されない細胞を生細胞として計測した。hTFF2遺伝子レポーターアッセイに使用するのに先立って、生存率が９０％以上であることを確認した。
【０３４６】
試験化合物添加の前日に９６ウェルプレート（COSTAR社製）に約７．５×１０４セル／ウェルの細胞を含む懸濁液１００μｌを播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養した。試験化合物は、ジメチルスルホキシド（和光純薬）で最終測定濃度の２００倍に調製した。予め決められた濃度の各試験化合物をＩＭＤＭ培地で１００倍希釈し、９６ウェルプレートに１００μｌ／ウェル添加した。試験化合物非添加のウェルにはジメチルスルホキシドをＩＭＤＭ培地で１００倍希釈し、添加した。試験化合物添加後、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した。培養を完了した後、培養上清を除き、９６ウェルプレートをディープフリーザー（SANYO製）に入れて解凍した。ルシフェラーゼ活性測定時に９６ウェルプレートを室温に置いて融解し、ピッカジーン  ＬＴ２．０（和光純薬製）を緩衝液（Dulbecco's Phosphate Buffered Saline、SIGMA社製）で２倍希釈した溶液１００μｌを各ウェルに添加した。各プレートを室温で３０分以上静置し、ラボシステム  ルミノスキャン（Labsystems Luminoskan, ICN Biomedicals Inc.社製）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
【０３４７】
プレート毎のジメチルスルホキシド添加群の平均値を１００％とし、各試験化合物群のジメチルスルホキシド添加群に対する百分率（コントロール％）を算出した。
【０３４８】
結果を次表に示す。
【０３４９】
【表３４】
2009073766.tif 000048
【０３５０】
【表３５】
2009073766.tif 000049
【０３５１】
【表３６】
2009073766.tif 000050
【０３５２】
上記の表において、１０−６Ｍの試験化合物濃度でＴＦＦ２産生亢進活性が１０００％以上を示す場合に＋＋、１０−６Ｍの試験化合物濃度でＴＦＦ２産生亢進活性が３００％以上を示す場合に＋の記号を記した。
【０３５３】
上記結果は、３００％以上のＴＦＦ２産生亢進活性を示すための本発明化合物の濃度が、１０−５Ｍより低く、より好ましくは１０−６Ｍより低いことを示している。
【０３５４】
試験例２
ラット酢酸胃潰瘍ラットモデルにおける治療効果
（１）酢酸胃潰瘍の作製
前日よりラットを絶食させておいた。各ラットをエーテル麻酔下にて開腹し、胃を露出させた。次に、胃体部と幽門部の境界粘膜下に３０％酢酸水溶液２０μｌを、ディスポーザブルシリンジを用いて注入し、潰瘍を作製した。
【０３５５】
（２）試験化合物の投与
各試験化合物を０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液に０．７５ｍｇ／ｍｌ又は２．５ｍｇ／ｍｌ濃度になるように懸濁した。手術後４日目から１日１回、８日間、３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの量で経口投与した。経口投与には、胃ゾンデ及びシリンジを用いた。各試験化合物及びビヒクルの投与容量は４ｍｌ／ｋｇであった。
【０３５６】
（３）解剖
ビヒクル及び試験化合物を最後に投与した翌日に、エーテル麻酔下でラットを安楽死させ、胃を摘出した。摘出した胃を１％ホルマリン中で約１５分間固定し、胃の大弯に沿って切開して潰瘍を露出させ、潰瘍面積を計測した。
【０３５７】
（４）潰瘍面積の計測
実体顕微鏡下（倍率×１０）に接眼マイクロメーター（１ｍｍ２／マス）を用いて潰瘍面積を測定し、治癒率を算出した。試験結果を表３７に示した。治癒率は、次式により求めた。
【０３５８】
【数１】
2009073766.tif 000051
【０３５９】
【表３７】
2009073766.tif 000052
【０３６０】
表３７は、本発明化合物が粘膜傷害の予防及び／又は治療に有効であることを示している。
【図面の簡単な説明】
【０３６１】
【図１】図１は、プラスミッドpCR-Blunt-TFF2proにクローニングされたPCR産物の塩基配列（配列表の配列番号１）と、遺伝子バンク（GenBank accession AB038162）に報告されたhTFF2プロモーター領域の塩基配列とを対比した図面である。
【図１】
2009073766.tif 000056
【配列表】
2009073766000001.app