(57)【要約】【課題】麻薬の投与を必要とせずに、あるいはその投与レベルの低下を可能とする、苦痛の管理、並びに外来患者における苦痛の自己−管理に関する。【解決手段】広義にはある対象における苦痛を処置する方法を意図し、該方法は経皮、経粘膜および経口等の経粘膜投与経路で、苦痛に悩まされている対象に、苦痛を軽減するのに有効な用量のケタミンを投与する工程を含む。特定の例において、難治性の膀胱痛に苦しむ患者は、単位用量当たり約16mg〜約32mgのケタミンの経粘膜（経鼻）投与によって、著しい苦痛を管理した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
苦痛に悩まされる対象に、苦痛を軽減するのに有効な用量のケタミンを、経粘膜経路で投与する工程を含む、対象における苦痛を処置する方法。
【請求項２】
該投与の経粘膜経路が経口腔、経直腸、経膣および経口−経咽頭からなる群から選ばれる、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
苦痛に悩まされる対象に、苦痛を軽減するのに有効な用量のケタミンを、経皮経路で投与する工程を含む、対象における苦痛を処置する方法。
【請求項４】
苦痛に悩まされる対象に、苦痛を軽減するのに有効な用量のケタミンを、経口経路で投与する工程を含む、対象における苦痛を処置する方法。
【請求項５】
該ケタミンの用量が約0.01〜約1mg/kg体重である、請求の範囲１、３または４項に記載の方法。
【請求項６】
該ケタミンの用量が約0.05〜約0.7mg/kg体重である、請求の範囲５項に記載の方法。
【請求項７】
該苦痛が著しい苦痛である、請求の範囲１、３または４項に記載の方法。
【請求項８】
該苦痛が、苦痛である、請求の範囲１、３または４項に記載の方法。
【請求項９】
苦痛に対する処置を受けている対象に、苦痛を軽減するのに有効な用量のケタミンを投与する工程を含む、対象における苦痛を、協力作用的に処置するための方法。
【請求項１０】
該ケタミンを、経粘膜経路で投与する、請求の範囲第９項に記載の方法。
【請求項１１】
該投与の経粘膜経路を、経口腔、経直腸、経膣、および経口−経咽頭からなる群から選ぶ、請求の範囲第10項に記載の方法。
【請求項１２】
該ケタミンを、経皮経路で投与する、請求の範囲第９項に記載の方法。
【請求項１３】
該ケタミンを、経口経路で投与する、請求の範囲第９項に記載の方法。
【請求項１４】
該ケタミンを、非経口経路で投与する、請求の範囲第９項に記載の方法。
【請求項１５】
該非経口投与を、静脈内、動脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、心室内、および皮下投与からなる群から選ぶ、請求の範囲第14項に記載の方法。
【請求項１６】
該苦痛に対する処置が、麻薬性鎮痛剤の投与を含む、請求の範囲第９項に記載の方法。
【請求項１７】
該苦痛の処置の有効性を減ずることなしに、該麻薬性鎮痛剤の用量を低減する、請求の範囲第16項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、麻薬(narcotics)の投与を必要とすることなしに、あるいは麻薬との協力作用により、麻薬の有効投与量を減らして、慢性的な苦痛を管理することに関する。本発明は、また外来患者における苦痛の自己−管理にも関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、ケタミン((2-(2-クロロフェニル)-2-(メチルアミノ)-シクロヘキサノン)は、麻酔科医、獣医および研究者によって利用されている麻酔薬である。通常、ケタミンは麻酔性を誘発するために、筋肉内(i.m.)または静脈内(i.v.)投与される。現在、注射用のケタミンのみが、投与の目的で入手可能である(フィジシャンズデスクリファレンス(Physician's Desk Reference))。眼科的処置のために、および健康な子供の選択的外科手術の前に、一例においてはミダゾラムを併用した、ケタミンの経鼻投与が報告されている（ルオン(Louon)等，1993，Br．J．Ophthalmol.，77:529-530; ウエクスラー(Weksler)等，1993，Can．J.Anesthesia，40:119-121）。
【０００３】
ケタミンは、また鎮痛性をももつことが知られており(ドミノ(Domino)等，1965，Clin．Pharmacol．Ther.，6:279)、この鎮痛性は、麻酔剤としての投与量以下の量で、ケタミンを投与することにより達成できる(ボビル(Bovill)等，1971，Br．J．Anaesth.，43:496;サドブ(Sadove)等，1971，Anesth．Analg.，50:462-457)。この薬物はi.v.、i.m.、経尾、髄腔内および皮下(s.c.)投与を包含する種々の経路によって投与できる。ケタミンの皮下投与は、外科手術に伴うおよび末期癌に関連する痛みの処置のために使用されている（例えば、オオシマ(Oshima)等，1990，Can．J．Anaesth.，37-385-386を参照のこと）。皮下カテーテルを介して投与されたケタミン塩酸塩が、幻肢痛を上首尾で治療することが報告された(スタナード＆ポーター(Stannard & Porter)，1993，Pain，54:227-230)。
【０００４】
苦痛、および特に慢性的苦痛の管理は、複雑であり、かつしばしば不首尾に終わる。治療の最初の方針は、通常μ−オビオイドアゴニスト、例えばモルヒネ等の麻薬の投与を包含する（例えば、アンダーソン＆ブリル(Anderson and Brill)，1992，Semin．Anesth.，11:158-171を参照のこと）。しかしながら、積極的な苦痛管理に関与している医師は稀である。苦痛の過少治療は、しばしば、投薬を受ける前の許容限界まで、患者に苦痛を耐えさせしめる状況を導き、かつかかる投薬は通常部分的にのみ有効であるに過ぎない。役立たない苦痛管理は、訓練の欠如、および患者、医療関係者および一般的には社会の一部における、麻薬に対する恐怖の結果である。子供は、当然のその寡黙性および発達半ばにある伝達能力および「危険な」麻薬の過剰投与に対する恐怖のために、特に苦痛に対する過少治療を受ける。
【０００５】
その上、麻薬に対する迅速な耐性および顕著な抵抗性が、しばしば発現し、かくしてこれら薬物を無効にする（例えば、アブラム(Abram),1993，Reg．Anesth.，18(補遺):406-413を参照のこと）。ケタミンを包含する、非−競合性のN-メチル-D-アスパルテート(NMDA)レセプタアンタゴニストは、恐らくこのアンタゴニストの「副作用」というよりも寧ろ該NMDAの遮断を通して、モルヒネの鎮痛作用に対する耐性の発現を妨害することが報告されている。というのは、これらアンタゴニストが、耐性を逆転することは知られていなかったからである（ツルージロ＆エイキル(Trujillo & Akil)，1994，Brain Res.，633:178-188）。
【０００６】
しばしば、苦痛管理は薬物例えば麻薬、アゴニスト−アンタゴニスト薬物、ブトルファノール、ベンゾジアゼピン、GABA、刺激剤、バルビツール酸塩、バルビツール酸塩−様薬物等の、ピルまたは液状処方物の経口、あるいはi.v.またはi.m.注射による過度の投与を包含する。オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを組み合わせることも可能である。かくして、薬物の組み合わせも、相殺作用をもち得る。より問題となるのは、悪い副作用、特に経口投与に伴う胃窮迫または注射が誘発するかもしれない恐怖の可能性である。
【０００７】
しばしば、慢性的な苦痛に襲われている患者には、薬物の経口投与の結果としての、腹部およびその他の胃の問題を調節するための、投薬が必要とされるであろう。慢性的苦痛の治療のための、多くの鎮痛および鎮静薬による薬物処置の目的での、その他の患者自身による経口投与は、一般的でなく、厄介なものであり（例えば、i.v.またはs.c.投与は、カテーテルまたは針の使用を必要とする）、また一般的医療上の訓練を必要とする。
【０００８】
米国特許第4,671,953号は鎮静、鎮痛またはキャンディーマトリックス中の鎮静薬物の投与法を記載し、該薬物が口内の粘膜を通して血流中に入ることを記載している。しかしながら、この方法は鎮静化された患者が、該キャンディーをその口内に残したまま睡眠状態に入る可能性があり、これは窒息を生ずる恐れがある。更に、該キャンディー中の該薬物の全用量は、所定の用量を越えるので、該キャンディーの投与は、医学的に管理する必要がある。最後に、該キャンディーは、従業者またはビジネスに携わる人々にとって、ロリポップをすすることは見苦しいことであるから、該キャンディーは毎日の使用にとっては不適当であるに過ぎない。
更に、投与が、苦痛に悩まされている患者自身の管理下にある場合、即ち外来患者に投与される場合には、特に麻薬に関して、過剰投与または乱用の可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
かくして、非−オピオイド系薬物を使用した、苦痛の自己−管理に対する当分野における要求が存在する。
標準的な治療養生にとって手に負えない顕著な苦痛を緩和もしくは排除するための迅速な方法に対する、当分野における更なる要求がある。
また、当分野においては、苦痛の薬物処置に関して、注射による投与を回避することが要求されている。
当分野においては、苦痛を管理または制御するための、薬物処置のための、迅速で、便利な、かつ社会的に許容される、患者による自己−投与法に対する要求もある。
更に、当分野においては、自己投与される薬物の過剰投与およびその乱用を回避し、かつ苦痛の薬物処置、特に麻薬による苦痛の薬物処置の有効性を高めることに対する要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
当分野におけるこれらのおよびその他の要求は、本発明によって処理され、本発明は、驚いたことに、ケタミンを、他の苦痛管理養生と共にまたはこれらとは独立に経鼻投与することにより、安全にかつ効果的に苦痛を緩和できるという、本発明者等による発見に基づく。
本特許出願におけるあらゆる参考文献の引用および同定は、かかる文献が、本発明の公知技術として利用できることを承認するものではないと、理解すべきである。
【００１１】
発明の概要 
本発明は、広義には、対象中の苦痛を治療する方法を意図し、該方法は、苦痛に悩まされた患者に、苦痛を緩和するのに効果的なケタミンの所定用量を、経粘膜経路を介して投与することを含む。特定の態様において、ケタミンの投与は、経口腔、舌下、経膣、および経直腸経路であり得る。また、本発明の苦痛−軽減効果は、経口投与（経口−咽頭粘膜というよりも寧ろ、胃腸管を介する投与）により達成することも可能である。更に別の態様においては、本発明は吸入によりケタミンを肺に投与するものとすることも可能である。特定の局面において、本発明は経皮等によって、ケタミンの有効な苦痛−軽減用量を提供する。ケタミンの鎮痛剤としての用量での投与は、この薬物の患者自身の自己管理による投与が可能であり、これは外来患者に対する苦痛の管理法を与える。更に、経粘膜および経皮放出によるケタミンの投与は、一般的に社会的に許容される。
【００１２】
ケタミンの経粘膜投与は即効性であり、該薬物の迅速作用を可能とする。その上、経粘膜および経皮投与両者は、医学的に訓練されていない患者によって容易に実施される。事実、本発明は、高レベルの鎮痛性が、少い用量のケタミン、特に経粘膜経路（例えば、経口腔、舌下、経膣、および経直腸経路）または経皮経路により投与されたケタミンによって、達成し得るという発見に基づいている。
【００１３】
更に、効果的な苦痛処置が、少い用量での経皮または経粘膜放出の確立により達成され、かつこれらの投与経路が、i.v.またはi.m.投与により放出されるケタミンの丸塊用量と関連する副作用を回避することをも見出した。更に、ケタミンの少い経粘膜または経皮投与量は、より高頻度で投与することができ、これにより該対象の必要に応じて変えることのできる、該薬物の実際上の定常状態レベルが達成される。
【００１４】
本発明は、更に該薬物のi.v.またはi.m.丸塊投与による治療では、これら処置に対する医療的介入の必要性の故に、不可能である、偶発的なおよび顕著な(breakthrough)苦痛状態をもつ外来患者を有利に治療する方法を提供する。
【００１５】
もう一つの態様において、本発明は、伝統的な苦痛軽減薬物処置、好ましくは麻薬苦痛緩和剤による処置と同時に、ケタミンを使用することを意図する。好ましくは、ケタミンは、単独で使用した場合の状態について示されるであろうよりも、低用量での第二の苦痛軽減薬物、好ましくは麻薬との組み合わせで投与することができる。上記のように、本発明は、ケタミンを経粘膜、より好ましくは経鼻投与することを意図する。更なる態様において、本発明は、吸入によりケタミンを肺に投与することを意図する。患者の状態がケタミンの経鼻投与を妨げる場合には、例えばケタミン点眼剤を使用した点眼投与に変えることができる。本発明は、経皮投与をも意図する。ケタミンの経粘膜投与、例えば経鼻、経口腔、舌下、経膣、および経直腸経路による投与に加えて、本発明は、経口投与（経口−経咽頭粘膜というよりも寧ろ、胃腸管を介する投与）、および非−経口投与、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、または皮下投与をも意図する。各場合において、該第二の苦痛軽減薬物は、ケタミンと同様の経路を通して投与することができ、適当な場合には、異なる経路、例えば経口投与し、一方でケタミンを経皮または経口腔投与する。
【００１６】
本発明の内容において、他の薬物、特に麻薬による処置を包含する継続中の苦痛管理養生に加えて、ケタミンを投与することは、他の鎮痛薬、特に麻薬性の鎮痛剤の所要時間を更に減ずることを可能とする。一般的に、経験によれば、異なる鎮痛剤の効果は加算性であり、付随的な鎮痛剤を投薬養生に加えて、例えば最初の鎮痛剤に対する耐性が患者に樹立された場合に、これを補充すべきことが示されている。
【００１７】
この点に関連して、ケタミン投与は、苦痛状態にある個体の薬物依存性、特に麻薬依存性を軽減するという付随的な利点をもたらす。換言すれば、本発明は、（例えば、薬物の乱用というよりも）薬物治療の結果として生じた、薬物依存症の治療のための有利な手段を提供する。
【００１８】
有利には、外来患者に対する苦痛緩和療法は、病院の任務に関する要求を減らし、治療コストの実質的な節減をもたらし、かつ該患者により正常な生活並びに仕事環境を提供し、かくして治療の結果に積極的な影響を与えることができる。
同様に、他の苦痛軽減薬物、特に麻薬に対する依存性の軽減は、医療上の介入の必要性並びに治療コストを減じることを可能とする。
【００１９】
本発明のもう一つの利点は、本発明が慢性的な苦痛の治療用の麻薬性の薬剤の投与の必要性を回避し、もしくは減じることにある。効果的な鎮痛、麻酔剤は、耐性または抵抗性のためにその有効性を喪失する可能性がある。麻薬は、また著しく習慣性である。更に、麻薬は副作用、例えば投与量に依存して、吐き気、便秘、目眩等を誘発する。従って、本発明のもう一つの利点は、本発明が麻薬の投与による悪い副作用の回避を補助することである。
【００２０】
本発明の更に別の利点は、ケタミンが安価であり、容易に入手できる薬物であり、特に少い用量で経粘膜、経皮または経口投与した場合に、最小の有害な副作用しかもたないことにある。かくして、本発明では、該過重の健康管理システムに対して、付随的な節減をもたらすことを意図する。
【００２１】
一局面において、ケタミンの苦痛−軽減用量は、約0.01〜約1mg/kg体重なる範囲にある。より好ましい局面においては、ケタミンの用量は、約0.05〜約0.7mg/kg体重なる範囲にある。もう一つの態様においては、経鼻投与当たりの、ケタミンの全投与量は、約１〜約30mgの範囲内にある。
【００２２】
本発明の一特定の局面においては、ケタミンの上記用量は、慢性的な苦痛状態にある患者の著しい苦痛を軽減するのに有効である。本発明のもう一つの特定の局面においては、ケタミンの該用量は陣痛、特に過渡期の陣痛に関連する著しい痛みを軽減するのに有効である。
【００２３】
臨床的に上首尾であることが立証されている、もう一つの態様においては、ケタミンの経鼻投与は、偏頭痛の治療のために効果的である。
特定の一局面においては、ケタミンの投与は、１種以上の上記した如き麻薬、鎮痛剤、および鎮静剤の投与を包含する、苦痛管理養生における補助的な療法であり得る。
【００２４】
本発明の更なる利点の一つは、不快感または幻覚誘発と関連するレベルよりも十分に少ない、鎮痛剤としての用量のみを与えることによって、ケタミンの不快感を伴うまたは幻覚を誘発する量での患者への投薬を回避することにある。従って、不快感−抑制薬物、例えばベンゾジアゼピンの投与の必要性を排除する。
【００２５】
更に別の態様において、本発明は、苦痛を軽減するために単独で投与した際に有効であると考えられる用量よりも低い用量での、麻薬性鎮痛剤の、ケタミンと組み合わせた投与をも意図する。好ましくは、該麻薬性鎮痛剤は、該ケタミンと共に経粘膜または経皮経路で投与される。
【００２６】
従って、本発明は、ケタミンの患者による自己−投与用の種々の製薬上の担体を提供する。このような担体の例は、坐剤、ガム、キャンディーまたはロゼンジを包含するが、これらに制限されず、またその他の担体の例は経口腔パッチおよび経皮パッチを包含する。
かくして、本発明の目的の一つは、外来患者の苦痛の治療用の、安全な、非−麻薬性の自己−投与手段を提供することにある。
【００２７】
更に別の本発明の目的は、病院または医療オフィス外で、ケタミンの経鼻自己投与のために、医療関係者以外による使用が可能なデバイスを提供することにある。
本発明のこれらのおよびその他の目的は、以下の詳細な説明を参照することにより、より一層明らかとなろう。
【００２８】
発明の詳細な説明 
本発明の一局面では、苦痛の治療のために、ケタミンを経粘膜、経皮または経口投与する手段を提供する。より好ましい局面において、本発明は、苦痛の管理のために、患者自身がケタミンを自己投与するための方法並びにデバイスを提供することにある。
【００２９】
本発明は、ショック；肢切断；重度の化学的または熱的な火傷；捻挫、靱帯裂傷、骨折、創傷および他の組織傷害；歯科手術、処置および疾患；陣痛および出産；偏頭痛；理学的療法中；手術後の痛み；放射線被爆；癌；後天性免疫不全症候群(AIDS)；硬膜外（または硬膜周囲の）線維症；失敗した外科手術および失敗したラミネクトミー；座骨神経痛；苦痛を伴う鎌状赤血球症；関節炎；自己免疫疾患；難治性の膀胱痛；等の多くの原因に基づく苦痛（これらに制限されない）を軽減することができる。ケタミンの経粘膜投与は、また収容施設での使用、特に癌およびAIDS患者の手当てのための、専門化された収容施設での使用も可能である。本発明は、原因の如何によらず、難治性の苦痛の治療のために特に効果的である。
【００３０】
一態様において、ケタミンの経皮、経粘膜または経口投与は、慢性的な苦痛状態において生ずる可能性のある、急性の著しい苦痛のエピソードを軽減または緩和することを可能とする。更なる態様において、任意の経路を介するケタミンの投与は、慢性的苦痛状態に対する公知の治療養生に対する、付加的療法として利用して、著しい苦痛を軽減することを可能とする。以下に示す特定の一態様において、ケタミンの経鼻（経粘膜）投与は、難治性の膀胱痛の治療のために有効である。
【００３１】
陣痛および出産時の苦痛の軽減に関する、本発明の特別な利点の一つは、低用量でのケタミンが、胎児に対して著しい悪影響をもつことが知られていないことである。
関連する態様において、経皮、経粘膜または経口投与は、急性喘息の発作の治療に対する付加的療法としてまたは直接的治療として使用できる。無関係の苦痛状態が、喘息を誘発するので、本発明は、有利には、苦痛を軽減する手段を提供し、かくして該発作の原因を遮断する。更に、（麻薬性の苦痛薬物処置とは対照的に）ケタミンは気管支拡張薬である。
【００３２】
更に他の関連性のある態様においては、ケタミンの経皮、経粘膜または経口投与は、急性の吐き気の治療において使用可能である。経直腸または経皮ケタミン投与は、この状態に対して特に適している。というのは、吐き気は経口薬物処置の利用を排除するからである。特に、経直腸または経皮ケタミン投与は、むかつきを刺激することなく、あるいは口や鼻の通過を伴うことなく、該吐き気を生じる可能性のある苦痛を軽減でき、また頻繁に重度の吐き気を伴う腹部の苦痛を緩和できる。
【００３３】
更に他の関連性ある態様においては、ケタミンの経皮、経粘膜または経口投与は、アルコールまたは薬物中毒者により示される、あるいは警官に捕縛された状態の者により示される、急性激越の治療に使用できる。
【００３４】
同様に、ケタミンの経皮、経粘膜または経口投与は、重度の傷害により生ずるショックの治療においても有用であり得る。従って、患者が重度のショックのために苦痛を感じて、卒倒した場合でさえ、重度の傷害に関連した極度の苦痛が、ショックに寄与する。
【００３５】
本発明は、ケタミンの経粘膜投与が慢性的苦痛の症状を軽減できるという驚くべき、予想外の発見に基づいている。かくして、以下に示される特定の実施例では、難治性の膀胱痛をもち、苦痛を緩和するために、（不首尾に終わった）種々の麻薬、鎮痛剤および鎮静剤の摂取により治療した患者は、約0.2-0.6mg/kg体重に相当する、16-32mgのケタミンの経鼻投与により、より満足な苦痛管理を達成できた。(以下に述べる特定の例においては、16-32mgの投与量は、0.27-0.53mg/kg体重に相当する)。この投与量は苦痛を軽減する上で、約15分乃至約１時間有効であった。この患者は、胃の窮迫を生じた、経口による苦痛軽減薬物の量を減ずることができた。
【００３６】
更に、難治性の苦痛、偏頭痛、慢性疲労症候群、または他の苦痛関連疾患に罹った12名の患者が、本発明の該方法並びにデバイスによる利益を享受したことが分かっている。
従って、本発明は、ケタミンの経皮、経粘膜または経口投与により、外来患者に対する、慢性的なまたは著しい苦痛を軽減するための方法、並びにケタミンの経皮、経粘膜または経口投与のために、医療関係者以外のものにより使用できるデバイスに関する。
【００３７】
ケタミンは、経皮、経粘膜または経口投与に適した、処方物または薬理組成物として調製できる。適当な処方物を、以下に詳細に説明する。更なる態様においては、ケタミンを、粘膜または皮膚浸透増強剤と共に処方して、該薬物を放出し易くすることができる。この処方物は、また溶解度、薬物の安定性、粘膜または皮膚を介する吸収性にとって最適化されたpHをもつように、並びにその他の点を斟酌して調製できる。
【００３８】
本発明は治療上有効な用量、即ち苦痛を軽減し、あるいは他の苦痛緩和剤、特に麻薬性の薬物に対する依存性の低下を容易にする用量、のケタミンを投与する手段を提供する。実際の用量は、患者の体重、苦痛の酷さ、投与経路、同時に投与される薬物の性質、１日当たりに投与される投与回数、および薬物の投与に際して関連する医師により一般的に考慮されるその他の因子に依存して変動するであろう。特定の態様において、慢性的苦痛に苦しんでいる患者に投与されるケタミンの量は、麻酔誘発で使用される量の約10%〜約20%である。もう一つの特定の態様においては、該ケタミンの用量は、体重１kg当たり約0.01mg(0.01mg/kg)〜約1mg/kg、好ましくは約0.05mg/kg〜約0.7mg/kgである。更に別の態様においては、該用量は約１mg〜約30mgの範囲内にある。好ましくは、該有効投与量は、医師または医療保護提供者の監督下で決定され、従って特定の用途に対する最適の用量が正確に決定される。かくして、本発明は各患者各々にとって適した用量を与える。
【００３９】
一旦投与量の範囲が決定されると、本発明のもう一つの利点は、患者が必要に応じて、用量−効果の関係を基準として、ケタミンを服用できることにある。従って、投与の頻度は、患者の管理下にある。しかしながら、各投与における比較的低い用量は、乱用の可能性を減ずるであろう。
本発明の更に特定の利点は、ケタミンの経皮、経粘膜または経口投与が、非−侵襲的であり、かつ殆どi.v.投与と同程度に迅速な血流中への薬物の導入をもたらすことである。
より重要なことに、患者自身が、該苦痛緩和剤の投与を管理できる。というのは、経皮、経粘膜または経口投与は、１日を通しての活性並びに苦痛レベルにおける変動を補償するのに使用される投与量および該薬物の効果を、正確に管理する手段を与えるからである。ケタミンの経皮、経粘膜または経口投与は、該薬物の用量−効果による投与を最適にする。
【００４０】
かくして、本発明によれば、該患者は、本発明による処方物の投与量および投与頻度を管理することにより、苦痛を軽減するのに有効な薬物の量を安全に服用できる。苦痛緩和剤の安全な患者により調節された管理は、苦痛が主観的状態であることから、重大な利点を与える。この利点はここでは２倍のものとなる。というのは、該患者が効果的に苦痛を軽減でき、かつ該苦痛を軽減する能力が大きな心理的利点をもつであろうからである。積極的な心理状態は、治療養生の経過と結果を大幅に改善し、しかもその全体の過程を、患者にとってより一層耐え得るものとする。
【００４１】
同様に、常用性のものではないケタミンは、驚いたことに他の苦痛緩和療法、特に苦痛緩和剤および特に麻薬による緩和法と協力的に作用する。従って、ケタミンの投与は、他の苦痛緩和剤、特に麻薬のレベルを減ずることを可能とし、しかもコストを節減し、かつ常用性を防止する。
【００４２】
本明細書を通して種々の用語を使用するが、これらを以下に定義する。
当業者には容易に理解されるように、用語「ケタミン」とは、ケタミン[(2-o-クロロフェニル)-2-(メチルアミノ)-シクロヘキサノン〕、その製薬上許容される塩、およびその生物学的に等価な誘導体および類似体、例えばケタミンアスパルテート、ケタミンサクシネート等を意味する。特定の態様においては、ケタミンとは、ケタミン塩酸塩を意味する。ケタミンについてのその他の名称はケタジェクト(ketaject)、ケタラール(ketalar)、ケタネスト(ketanest)、ケタセット(ketaset)、ケタラール(ketalar)、カリポス(calypos)、およびファルデロス(faldeross)を包含する。当業者が推定するであろう、「ケタミン」の範囲内に含まれるその他の例は、鎮痛性をもつことが立証されている、例えば高い有効性または低い副作用もしくはその両者をもつ、その異性体およびエナンショマーである。
【００４３】
用語「粘膜（の）」とは、粘膜を含む組織、例えば鼻粘膜、肺粘膜、口腔−咽頭粘膜、胃腸粘膜、大腸粘膜および膣粘膜等を意味する。
用語「経粘膜」および全てのその文法上の派生語は、ある薬物の全身的放出のために、粘膜を介して血流中に該薬物を投与することを意味する。
用語「経皮」および全てのその文法上の派生語は、ある薬物の全身的放出のために、皮膚を介して血流中に該薬物を投与することを意味する。
「経口」なる用語は、ある薬物を口を通して、胃または腸もしくはその両者に投与することを意味する。
【００４４】
薬物放出のための経皮、経粘膜および経口投与の利点は、これらがシリンジと針とを使用した注射を必要とせず、薬物のi.m.投与に伴う恐れのある壊死の問題を回避し、またこれら３種共に、自己投与にとって著しく許容度の高い投与経路であることにある。
「粘膜浸透増強剤」とは、ケタミンの経粘膜浸透率をあるいは該浸透の容易性を高める試薬を意味し、例えば胆汁酸塩、脂肪酸、界面活性剤またはアルコールを包含するが、これらに制限されない。特定の態様においては、浸透増強剤はコール酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸塩、グリココール酸ナトリウム、ジメチルスルホキシドまたはエタノールであり得る。適当な浸透増強剤は、またグリシルリチン酸（コワルスキー(Kowarski)の米国特許第5,112,804号）およびポリソルベート-80(これは好ましくは非−イオン性界面活性剤、例えばノンオキシノール(nonoxynol)-9、ラウレス(laureth)-9、ポロキサマー(poloxamer)-124、オクトキシノール(octoxynol)-9およびラウラミド(lauramide)-DEA(ストルツ(Stoltz)による欧州特許EP 0 242 643 B1)との組み合わせである)であり得る。
【００４５】
ある薬物の「治療上有効な量」とは、該薬物の所定の活性を達成するのに効果的な量を意味する。本発明によれば、一態様において、ケタミンの治療上有効な量は患者の苦痛を軽減、即ちこれを顕著に低下するのに有効な量である。もう一つの態様において、治療上有効な量とは、他の苦痛治療、例えば麻薬等の苦痛緩和剤の使用と、協力作用的に作用するのに有効な量である。好ましくは、ケタミン同時投与の協力作用的活性は、該他の苦痛緩和剤、特に麻薬性の鎮痛剤での治療に対する依存性を、その苦痛軽減特性を低下することなく、好ましくは該特性を改善しつつ、低下することによって反映される。
【００４６】
本明細書で使用する用語「製薬上許容される」とは、インビボ使用に対して生物学的にまたは薬理的に適合性であることを意味し、また好ましくは動物およびより具体的にはヒトでの使用に関して、連邦または州政府もしくは米国薬局方またはその他の一般的に認められた薬局方に掲載された取締り機関によって承認されたことを意味する。
【００４７】
用語「著しい苦痛(breakthrough pain)」は、本明細書では、苦痛治療における通常の意味で使用する。例えば、著しい苦痛は、苦痛に対する治療を受けているが、通常の治療養生によっては対処できないレベルの苦痛を経験したものを除く対象の経験する苦痛を意味し得る。「スパイクペイン(Spike pain)」とは、著しい苦痛の急性型である。慢性的な苦痛に対する通常の薬物処置または治療は、著しい苦痛の十分な軽減を与えない。というのは、発現した薬物処置に対する耐性のために、これら養生の最大の苦痛軽減効果に達してしまったか、あるいは治療が十分に迅速でないからである。
【００４８】
ケタミンの投与が、苦痛の管理のためにまたは他の苦痛緩和療法との協力作用の達成のために、有効な治療養生である対象は、好ましくはヒトであるが、任意の動物であり得る。かくして、当業者には容易に理解されるであろうように、本発明の方法並びにデバイスは、任意の動物、特に哺乳動物、例えば飼い馴らされたネコまたはイヌ等（これらに限定されない）の動物、家畜例えばウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジおよびブタ等（これらに制限されない）の対象、野性動物（野外であれ、動物園内であれ）、研究用動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、山羊、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ等、即ち獣医学的用途用の動物に、ケタミンを投与するのに適している。獣医学的用途に対しては、経大腸または経皮経路での投与が有利であり、かつ該動物の苛立ちまたは刺激を最小にすることを可能とする。
【００４９】
ケタミンの経粘膜投与 
上記のように、本発明は、特にケタミンの経粘膜投与を意図する。初期の研究は、鼻粘膜または肺吸入および肺粘膜を介する吸収の何れかによる、ケタミンの経鼻投与が、苦痛の治療にとって高度に有効であることを明らかにした。その後に、上記の如く、ケタミンの経粘膜投与の他の経路も、苦痛の治療にとって有効であることが見出された。特に、驚いたことに、ケタミンの経粘膜投与が、低用量の該薬物を用いた効果的な薬物動態を可能とし、結果として丸塊のi.v.またはi.m.投与と関連した、不快感またはその他の副作用の回避を可能とすることが分かった。ケタミンの経粘膜投与は、例えば上でより詳細に説明したような著しい苦痛、即ちスパイクペインの治療に対して提示される。
【００５０】
本発明によれば、経口、経膣、経口腔等（これらに限定されない）を包含する任意の経粘膜的投与経路を利用できる。本発明では、特に以下のような経粘膜投与経路を意図している。これら経粘膜投与経路の何れもが、例えば上記した如き粘膜浸透性増強剤の使用によって増強し得ることが、容易に理解される。特定の粘膜浸透性増強剤の選択は、特定の粘膜の特性に依存する可能性がある。これらの因子は、以下でより詳しく扱う。
【００５１】
体孔を介する投与 
もう一つの局面において、ケタミンは大腸（または膣）への挿入、即ち体孔への挿入に適したマトリックス中で処方される。本発明は、如何なる特定の坐剤処方に限定されない。事実、多くの坐剤処方は当分野で公知であり、例えばレミントンズファーマシューティカルサイエンスズ，フィジシャンズデスクリファレンス(Remington's Pharmaceutical Sciences，Physician's Desk Reference)およびU.S.薬局方に記載されている。
体孔を介する投与は、幾つかの状況、例えば慣習、習慣により好まれる状況、あるいは経鼻投与が許容できないと思われる場合には、好ましい投与経路であり得る。
【００５２】
バッカルパッチによる投与 
本発明によれば、ケタミンは頬の内側を介して投与するための、バッカルパッチとして処方することができる。バッカルパッチが経粘膜投与のもう一つの態様を構成することが理解されよう。バッカルパッチを調製する技術は、当分野で公知であって、例えば上記したレミントンズファーマシューティカルサイエンスズに記載されている。
【００５３】
経口−経咽頭投与 
更に別の態様において、ケタミンは、舌下および経口腔投与を含む、経口−経咽頭投与に適するように処方できる。例えば、ケタミンは「キャンディー」マトリックス、例えば米国特許第4,671,953号に記載されている如きもの、ガムベース、またはロゼンジ中に配合できる。もう一つの態様において、ケタミンは舌下に配置するための、カプセルまたはピルとして処方することも可能である。
本発明では、特に経口−経咽頭投与用のケタミンが、臭い封鎖剤または被覆をもつように処方できる。経口投与される薬物と共に使用される多くの臭い封鎖剤が当分野で公知であり、本発明と共に使用すべく選択することができる。
【００５４】
経口投与 
更に別の態様において、ケタミンは、経口投与され、胃および腸粘膜を介して吸収されるように処方できる。経口投与に関連して、ケタミンは胃（酸性環境）または腸、もしくはその両者において、薬物放出するように設計された担体中に含めたものとして投与できる。薬物の経口投与用の多くのカプセル、ピルおよびマトリックスが当分野において公知であり、ケタミンとの相容性および薬物放出の所定の時点および放出速度に基づいて、熟練した医師がこれを選択することができる。ケタミンの経口投与は、肝臓による初期の代謝作用を回避するために、他の投与経路よりも高い投与量を必要とする可能性がある。
【００５５】
経皮投与 
上記のように、更なる態様においては、本発明はケタミンの経皮投与を意図する。ケタミンの経皮投与は、上述の如く、経粘膜投与が有効であるのと同様な多くの理由から、苦痛の処置のために有効である。特に、驚いたことに、ケタミンの経皮投与が、低濃度の該薬物による効果的な薬物動態を可能とし、かくして丸塊のi.v.またはi.m.投与と関連する不快感またはその他の副作用を回避できることが分かっている。ケタミンの経皮投与は、特に上でより詳細に説明した如き、著しい苦痛およびスパイクペインの処置のために必要とされる。
【００５６】
経皮パッチ等による薬物の経皮投与のための、種々の多岐に渡る方法が当分野において知られている。薬物の投与の速度および量を管理するために、これらの方法並びに関連するデバイスが提供され、またその幾つかは薬物放出の連続的な調節を可能とする。経皮パッチは、例えばローランド(Rolando)等に1995年４月18日付けで与えられた米国特許第5,407,713号、ファロン(Fallon)等に1004年10月４日付けで与えられた米国特許第5,352,456号、ダンジェロ(D'Angelo)等に1994年８月９日付けで与えられた米国特許第5,332,213号、シバリス(Sibalis)に1994年８月９日付けで与えられた米国特許第5,338,168号、フェレドレ(Ferhedleh)等に1994年３月１日付けで与えられた米国特許第5,290,561号、タッカー(Tucker)等に1993年10月19日付けで与えられた米国特許第5,254,346号、ベルガー(Berger)等に1992年11月17日付けで与えられた米国特許第5,164,189号、シバリスに1992年11月17日付けで与えられた米国特許第5,163,899号、シバリスに1992年２月18日付けで与えられた米国特許第5,088,977号および同第5,087,240号、ベナックス(Benacks)等に1991年４月16日付けで与えられた米国特許第5,008,110号、およびシバリスに1990年５月１日付けで与えられた米国特許第4,921,475号に記載されており、各特許の開示内容の全体を本発明の参考とする。
【００５７】
投与の経皮経路が、皮膚透過増強剤、例えば米国特許第5,164,189号（上記した）、米国特許第5,008,110号（上記した）、およびアルガ(Aruga)等に1989年11月７日付けで与えられた米国特許第4,879,119号に記載されている増強剤の使用により増強されることは、容易に理解されよう。各特許の開示内容の全体を本発明の参考とする。
【００５８】
他の苦痛緩和療法との協力作用のためのケタミンの投与 
突発性の苦痛またはスパイクペイン状態にたいして特に有効な、経皮、経粘膜および経口経路により投与されたケタミン単独の効果に加えて、本発明は経皮、経粘膜および経口投与以外に、非経口投与をも包含する任意の経路による、ケタミンの投与をも意図する。かくして、本発明は他の苦痛緩和療法、特に薬物投与による、および最も特定的には麻薬性の鎮痛剤を使用した療法との協力作用を達成するための、ケタミンの任意の特定の投与モードまたは経路に制限されない。
【００５９】
従って、医学的な必要性または優先性が指定する場合には、ケタミンの非経口投与を実施して、苦痛を、他の苦痛緩和療法と共に、協力作用的に処置することができる。
別の苦痛緩和療法は非−薬理的処置、例えばカイロプラクティック医術、刺鍼術、バイオフィードバック、およびその他の代わりとなる療法を包含するが、これらに限定されない。
【００６０】
好ましくは、ケタミン投与の協力作用は、低い他の苦痛緩和療法に対する依存性により、あるいは経験する苦痛のレベルの低下、またはこれら両者により反映される。本発明のこの局面は、ケタミンが麻薬性の鎮痛剤の投与回数を減じ得るという驚くべき発見に基づいている。このような投与回数の減少は、苦痛処置の通常の経過とは逆である。即ち、通常の経過では、耐性を凌駕するために、段階的に多量の鎮痛剤特に麻薬性の鎮痛剤の用量が必要とされる。
【００６１】
通常苦痛の薬物処置の組み合わせは、最良でも加算的もしくは補足的結果を与えるに過ぎない。従って、苦痛緩和のレベルを低下することなく、苦痛緩和薬物の用量の低下を可能とすることは、本発明の顕著な利点の一つである。
非経口投与は、一般的に静脈内注射を意味し、また動脈内、筋肉内、皮内、皮下、腹腔内、心室内および頭蓋内投与を包含するが、これらに制限されない。
【００６２】
もう一つの態様においては、ケタミンは小嚢、特にリポソーム内に放出できる（ランガー(Langer)，1990，Science，249:1527-1533; トリート(Treat)等，1989，「感染性疾患および癌の治療におけるリポソーム(Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer)」，ロペツ−ベルンシュタイン＆フィドラー(Lopez-Bernstein and Fidler)(編)，Liss: N.Y.，pp．353-365; ロペツ−ベルンシュタイン，同上，pp．317-327;一般的には後者を参照のこと）。全身的なその副作用を減じるために、これはケタミンを導入するための好ましい方法であり得る。
【００６３】
更に別の態様においては、ケタミンは制御された放出系により放出できる。例えば、ケタミンは静脈内注入、移植可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または徐放性投与のその他のモードを利用して投与することができる。一態様においては、ポンプを使用することができる（ランガーの上記文献; セフトン(Sefton)，1987，CRC Crit．Ref．Biomed．Eng.，14:201;ブッフワルド(Buchwald)等，1980，Surgery，88:507;ソーデック(Saudek)等，1989，N．Engl．J．Med.，321:574）。もう一つの態様においては、ポリマー材料を使用することができる(制御放出の医学的用途(Medical Applications of Controlled Release)，ランガー＆ワイズ(Langer and Wise)(編),フロリダ州、ボカラトンのCRCプレス刊(1974); コントロールドドラッグバイオアベイラビリティー，ドラッグプローダクトデザイン＆パーフォーマンス(Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance),スモーレン＆ボール(Smolen and Ball)(編),ウイリー，N.Y．(1984);ランガー＆ペパス(Ranger and Peppas)，1983，J．Macromol．Sci．Rev．Macromol．Chem.，23:61;レビー(Levy)等，1985，Science，228:190;（During）等，1989，Ann．Neurol.，25:351; ハワード(Howard)等，1989，J．Neurosurg.，71:105を参照のこと）。
その他の制御放出系は、ランガー(Langer)(1990，Science，249:1527-1533)による評論中で論じられている。
本発明は、以下の実施例を参照することによりより一層理解できよう。以下の実施例は、単に例示の目的で与えられたものであり、本発明を限定するためのものではない。
【００６４】
実施例 
年齢40、体重約60kgの女性の患者は、難治性の膀胱痛（介在性のセプティティス(ceptitis)）をもつことが示された。これは４〜５カ月前に診断された。この患者の苦痛管理は、３時間毎の100mgのデモーラル(Demoral);４時間毎の2-4mgのヒドロモルホン(Dilaudid); １日当たり30mgのダルマン(Dalmane; 塩酸フルラゼパム);ジュラルジェシック(Duralgesic)パッチ(フェンタニール経皮パッチ);尿道鎮痛剤としての、ピリジウム(Pyridium;フェナゾピリジンHCl)による膀胱洗浄；およびベラドンナおよび阿片剤坐剤投与からなっていた。該苦痛緩和処置に加えて、該患者はザナックス(Zanax)およびタガメット(Tagamet)を摂取して、胃窮迫を緩和し、かつ吐き気防止のためにコンパジン(Compazine)(制吐剤)の投与も受けていた。この患者における窮迫および吐き気は、上記の苦痛緩和処置に起因するものであった。
【００６５】
この患者により使用された苦痛緩和処置の投与量および範囲にも拘らず、十分な苦痛緩和は達成されなかった。
この患者について、診断的仙骨前部または腸骨下腹部の神経遮断を実施して、該苦痛を緩和した。不幸にも、この遮断の効果は一次的なものであり、またこの遮断は大幅な運動性の低下を伴った。該遮断がなくなった後に、この患者は、殆どの世俗的活動度の消耗に伴って、機能不能となると述べた。
【００６６】
ケタミンの全体的用量40mgにて、１時間に渡り、i.v.経路で、ケタミン(10mg/cc)を点滴により投与した。その結果、該患者による主観的な評価として、２倍（#20から約#10-12）の、苦痛レベルにおける減少を生じた。ケタミン注入の停止の約１時間後に、該患者は、苦痛のレベルが約#15まで増大し、その後急速にその前のレベルまで増大したことを報告した。この患者は、効果無しに、該他の苦痛緩和処置を継続した。
【００６７】
ケタミンi.v.投与の４日後に、100mg/mlのケタミン溶液を含有する５mlのボトルを調製した。このボトルからの単一回の噴霧は、約1/6mlの溶液、即ち16mgのケタミンを放出した。該患者は、重度の苦痛に対して、該ボトルからの1-2回の噴霧により自己−投与するように管理された。この経鼻噴霧ボトルは、外来患者に対する、持続性ある苦痛緩和処置を提供するように、調製された。
【００６８】
この患者はケタミンの経鼻投与によって、顕著に苦痛管理されることが明らかとなった。経鼻ケタミン投与は著しい苦痛の管理に対して特に有効であった。この患者は、該他の苦痛緩和薬物の量を減じた。
【００６９】
これまで、難治性の痛みに悩まされている対象を含む、偏頭痛、慢性疲労症候群、およびその他の苦痛を伴う悩みをもつ12名の患者が、これらの難点に対処するために、ケタミンの経鼻投与を利用して、成功している。
【００７０】
本発明の範囲は、本明細書に記載した特定の態様により、何等制限されない。
実際に、これら本明細書の記載以外に、本発明の種々の変更が、上記説明および添付図面から、当業者には明らかとなろう。このような変更は本発明の添付した請求の範囲内に含まれる。
種々の刊行物を、本明細書において引用したが、その開示内容全体を、本発明の参考とする。
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月30日(2008.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経粘膜経路で投与し、対象における苦痛を処置するための、ケタミンを含む医薬組成物であって、ケタミンが０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重となるように投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
ケタミンが０．０５〜０．７ｍｇ／ｋｇ体重となるように投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
苦痛が著しい苦痛である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
苦痛が、手術後の苦痛または傷害若しくは癌により生じた苦痛である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
投与の経粘膜経路が経鼻経路である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
苦痛に対する鎮痛性処置を受けている対象の苦痛を共同作用的に処置するための、ケタミンを含む医薬組成物。
【請求項７】
経粘膜経路投与用である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
投与の経粘膜経路が、経口腔、経直腸、経膣及び経口−経咽頭からなる群から選ばれる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
苦痛に対する処置が、麻薬性鎮痛剤の投与を含み、ケタミンが０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重となるように投与されることを特徴とする、請求項６〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
投与の経粘膜経路が経鼻経路である、請求項７または９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
苦痛に悩まされる対象（ヒトを除く）に、ケタミンを０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重となるように経粘膜経路で投与する工程を含む、対象における苦痛を処置する方法。
【請求項１２】
苦痛に対する鎮痛性処置を受けている対象（ヒトを除く）にケタミンを投与する工程を含む、前記対象における苦痛を共同作用的に処置する方法。
【請求項１３】
ケタミンを経鼻経路で投与する、請求項１１又は１２に記載の方法。