(57)【要約】【課題】    ９０Ｓｒ−９０Yのミルキングの手法を利用し、かつ、ストロンチウムを含まない治療剤として利用可能なイットリウム９０含有水溶液を生産する。【解決手段】  イットリウム９０を含むストロンチウム９０及びコラーゲンを弱酸水溶液に溶解し、アルカリ水溶液で中和して、コラーゲン：水＝１：２０の重量比となるような状態でコラーゲンのゲルを析出させ、０．２〜１Ｎの強アルカリ水溶液で該コラーゲンのゲルを洗浄してストロンチウム９０を溶出させ、その後、該コラーゲンのゲルから弱酸水溶液を用いてイットリウム９０を溶出させることによりイットリウム９０を回収することでイットリウム９０のミルキングを行う。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）イットリウム９０を含むストロンチウム９０とコラーゲンの懸濁液を混和する工程、（２）０．２〜１Ｎ（規定）の強アルカリ水溶液で該コラーゲンを洗浄してストロンチウム９０を溶出させる工程、（３）該コラーゲンを弱酸水溶液に溶解し、または該コラーゲンに弱酸水溶液を接触させてイットリウム９０を回収する工程からなるイットリウム９０含有水溶液の製造方法。
【請求項２】
強アルカリ水溶液が０．４〜０．７Ｎの水酸化ナトリウム水溶液である請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はイットリウム９０（９０Y）含有水溶液の製造方法に関する。更に詳しくは、腫瘍等の治療剤の原料として有用なイットリウム９０含有水溶液を効率よく製造する製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イットリウム９０は、β-線のみを放出し、その最大エネルギーが２.２８ＭｅＶで、ヒトの体組織中の最大飛程が１１.９ｍｍであり、体組織中の１１.９ｍｍの飛程の初めの４〜５ｍｍにおいて全エネルギーの約８０％が体組織に吸収され、物理的半減期が６４.１時間であるという特性を有することから、腫瘍等のターゲッティング治療に用いることが研究されている。
【０００３】
例えば、肝癌のターゲッティング療法の一つとして、イットリウム９０と結合したセリンを吸着させた微少球を肝臓動脈より投与し、腫瘍周辺に集積させたイットリウム９０の放射線照射によって腫瘍細胞を殺傷する方法が知られている（Grady E.D. 等、Internal Radiation Therapy of Hepatic cancer、Dis. col & Rect、Vol.22、371-375、1979）。また、リピオドールにキレート剤であるＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラキス（２−ベンズイミダゾリメチル）−１,２−ベンゼンジアミンを化学結合させた後に、イットリウム９０で標識し、肝動脈に注入し肝癌を治療する方法も知られている（M.N.Chen 等, A Column Method for Lipiodol Labeling with Yttrium-90, The Journal of Nuclear Medicine, Vol.35, No.5, pp.241, 1994) 。
【０００４】
従来、これらに用いられるイットリウム９０は、イットリウム８９に中性子線を照射することによって製造されていた。イットリウムの安定同位体はイットリウム８９のみであるから、一般に入手できるイットリウム材料、例えば酸化イットリウムやイットリウム塩類に中性子線を照射すれば、イットリウム９０が得られる。しかしながら、この方法では中性子線照射を行うため、原子炉等の大規模施設が必要であり、医療施設と離れた場所でしか製造できない。また、イットリウム９０の半減期は６４．１時間と短いため、得られたイットリウム９０を空輸等で迅速に医療施設まで運ばなければならず、さらに医療施設外で製造するため、厳重な滅菌操作が必要となるという課題もあった。
【０００５】
一方、ストロンチウム９０（９０Ｓｒ）のβ−崩壊（半減期２８．８年、０．５４６ＭｅＶ、γ線放射なし）によってイットリウム９０が生じることが知られている。ストロンチウム９０は、ウラン２３５および２３８の核分裂の娘核の一種であり、使用済み核燃料の約７％を占める。このため、ストロンチウム９０を有効利用することが強く望まれている。
【０００６】
ストロンチウム９０からのイットリウム９０の製造方法としては、ストロンチウム９０（母核）とイットリウム９０（娘核）の半減期の違いを利用して、ストロンチウム９０からイットリウム９０を分離し、約３０日静置して放射平衡に達してから再度同様な操作をしてイットリウム９０を生産する方法（ミルキング）が知られている。具体的には、ストロンチウム９０を陽イオン交換樹脂につけておき、生成したイットリウム９０のみを溶離し、その後しばらく置いて、樹脂に残ったストロンチウム９０から生成したイットリウム９０を再び溶離する。このようなイットリウム９０のミルキングは公知であるが、この方法では、わずかながらストロンチウム９０が溶離してイットリウム９０中へ不純物として混入する。ストロンチウムは骨への沈積があり長期間体内に残存するため、ストロンチウムが不純物としてごくわずか（ｐｐｍオーダー）でも混入していると治療剤として利用できない。また、イットリウム９０の半減期は短いため、イットリウム９０の精製に長時間かけることはできない。このため、従来公知のミルキング方法で生産されたイットリウム９０は治療剤として利用することはできなかった。
【特許文献１】特開平９−１６９６６８号公報
【非特許文献１】Grady E.D. 等、Internal Radiation Therapy of Hepatic cancer、Dis. col & Rect、Vol.22、371-375、1979
【非特許文献２】M.N.Chen 等, A Column Method for Lipiodol Labeling with Yttrium-90, The Journal of Nuclear Medicine, Vol.35, No.5, pp.241, 1994
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、９０Ｓｒ−９０Yの放射平衡から９０Yを分離する手法を利用し、かつ、ストロンチウムを含まない治療剤として利用可能なイットリウム９０含有水溶液を製造することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記実情に鑑み鋭意研究した結果、従来の９０Ｓｒ−９０Yのミルキング方法のように、母核のストロンチウム９０を保持し、娘核のイットリウム９０を溶離させようとするのではなく、コラーゲンのｐＨ依存ゲル化特性を利用して、娘核のイットリウム９０を保持し、母核のストロンチウム９０を溶出させることによって、ストロンチウム９０からイットリウム９０を完全に分離することができることを見出し、本発明に到達した。本発明者らの検討によれば、コラーゲンのｐＨ依存ゲル化特性を応用することにより、本発明のＳｒ−Ｙ系以外でも原子価が３価の金属原子と原子価が２価の金属原子を分離することが可能となるが、本発明は、Ｓｒ−Ｙ系で分離する際の最適な条件を見出し、イットリウム９０のミルキングに適用したものである。
【０００９】
すなわち、本発明の要旨は、（１）イットリウム９０を含むストロンチウム９０とコラーゲン懸濁液とを混和する工程、（２）０．２〜１Ｎ（規定）、好ましくは０．４〜０．７Ｎの強アルカリ水溶液で該コラーゲンを洗浄してストロンチウム９０を溶出させる工程、（３）該コラーゲンを弱酸水溶液に溶解し、または該コラーゲンに弱酸水溶液を接触させてイットリウム９０を回収する工程からなるイットリウム９０含有水溶液の製造方法に存する。
【００１０】
本発明で用いるストロンチウム９０の原料は特に限定されず、使用済み核燃料などから分離したものでよい。また、ストロンチウム９０は弱酸水溶液に溶解して用いることから、塩または中性もしくは酸性の水溶液の形態で原料を入手するのが便利であり、入手容易性や毒性の観点から、特に塩化ストロンチウムが好ましい。さらに、９０Ｓｒ−９０Yは約３０日で放射平衡に達するから、イットリウム９０を分離した後、約３０日経過したものを、再び原料として利用することもできる。
【００１１】
使用するコラーゲンは特に限定されず、例えば、コラーゲンＴｙｐｅI、ＴｙｐｅII、ＴｙｐｅIII、ＴｙｐｅIV等を用いることができる。
【００１２】
本発明では、まず９０Ｓｒ−９０Yとコラーゲンの懸濁液を混和させ、コラーゲンに９０Ｓｒ及び９０Yを吸着させる。コラーゲンの懸濁液は、コラーゲンを弱酸水溶液で溶解し、アルカリで中和して析出させることによって得られる。コラーゲンを溶解させるための弱酸の種類は、コラーゲンを溶解し、かつ変性させないものであればいずれでもよい。コラーゲンはｐＨ約３．５以下で溶解するから、後の工程で残留しても毒性を示さない有機酸類から選択するのが好ましい。好ましい弱酸の種類としては、酢酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマール酸などが挙げられる。
【００１３】
次いで、コラーゲンが溶解している弱酸水溶液をアルカリ水溶液で中和して、コラーゲンを析出させる。このとき使用するアルカリ水溶液としては、強アルカリ水溶液を用いるのが好ましい。強アルカリを用いずに、アンモニア水等の弱アルカリで中和すると、バッファ（緩衝液）となって、次工程の洗浄初期にｐＨが高くならずイットリウムが溶出してしまう可能性があり好ましくない。
【００１４】
９０Ｓｒ−９０Yとコラーゲンの懸濁液とを混和させる方法としては、コラーゲンを弱酸水溶液で溶解後、強アルカリで中和して得られたコラーゲン懸濁液に９０Ｓｒ−９０Yを添加する方法あるいはコラーゲンの弱酸水溶液に９０Ｓｒ−９０Yを添加し、その後強アルカリで中和する方法のいずれでも良い。９０Ｓｒ−９０Yをコラーゲンに吸着させた後に、０．２〜１Ｎ（規定）、好ましくは０．４〜０．７Ｎの強アルカリ水溶液で該コラーゲンを洗浄してストロンチウム９０を溶出させる。強アルカリの種類は特に限定されないが、治療剤中に残存しても毒性を示しにくいものが好ましい。具体的には、水酸化ナトリウムが好ましい強アルカリとして例示できる。強アルカリの濃度は、０．２Ｎより薄いと洗浄中に多くのイットリウム９０が溶出してしまい好ましくない。１Ｎより濃いとコラーゲンが変性する危険性があり好ましくはない。
【００１５】
ストロンチウム水溶液は、目視では０．００５Ｎのアルカリ濃度でも沈殿してしまうように見えるが、蛍光Ｘ線で測定すると０．４Ｎのアルカリ濃度でも一定量のストロンチウムが溶解し、強アルカリの濃度を０．７Ｎ以上にしてもストロンチウム濃度は変化しないことが確認できる。このため、０．４〜０．７Ｎの強アルカリ水溶液で洗浄することによって、ストロンチウムを溶出させることができる。
【００１６】
コラーゲンの強アルカリ水溶液による洗浄工程は、洗液中にストロンチウム９０が実質的に検出されなくなるまで行う。ストロンチウム９０の検出は、洗液中の放射能を測定することにより検知できる。
【００１７】
洗液にはストロンチウム９０が含まれているので回収し、約３０日間保存して放射平衡となってから再び本発明の製造方法の原料とすることが好ましい。洗液からストロンチウム９０を回収する方法は、洗液を濃縮して再利用する方法、洗液に強アルカリを十分に投入してストロンチウムを沈殿させて回収する方法などがある。
【００１８】
０．２〜１Ｎ、好ましくは０．４〜０．７Ｎの強アルカリ水溶液でコラーゲンを洗浄した後、弱酸水溶液を用いてコラーゲンからイットリウム９０を回収する。イットリウムを回収するのに用いる弱酸の種類は、コラーゲンを変性させない弱酸であればいずれでもよく、最初の工程でストロンチウム−イットリウム及びコラーゲンを溶解するのに用いた弱酸と同じであっても異なっていてもよい。好ましくは酢酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマール酸などが用いられる。
【発明の効果】
【００１９】
本発明により、短時間でストロンチウム９０を実質的に含有しないイットリウム９０を得ることができ、腫瘍等のターゲッティング治療に用いることができる。また、本発明ではストロンチウム９０から、イットリウム９０をミルキングでき、中性子線照射のような大規模施設を必要としないことから、医療施設のオンサイトでイットリウム９０を製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、（１）イットリウム９０を含むストロンチウム９０とコラーゲンの懸濁液を混和させる工程、（２）０．２〜１Ｎ、好ましくは０．４〜０．７Ｎの強アルカリ水溶液で該コラーゲンを洗浄する工程、（３）該コラーゲンを弱酸水溶液に溶解し、または該コラーゲンに弱酸水溶液を接触させてイットリウム９０を回収する工程からなるが、これらの工程は、例えば以下の操作で簡単に行うことができる。
【００２１】
コラーゲンを適量の弱酸で溶解し、これにイットリウム９０を含むストロンチウム９０の塩又はその水溶液を加えて、均一な溶液を調製する。この溶液に、０．２〜１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加してアルカリ性にし、コラーゲンを析出させる。あるいは、コラーゲンを適量の弱酸で溶解し、水酸化ナトリウムの水溶液で中和してコラーゲンのゲルを析出させた後にイットリウム９０を含むストロンチウム９０の水溶液を加える。しばらく静置してコラーゲンのゲルを安定化させた後、このコラーゲンのゲルをカラムに充填し、徐々に加圧してろ過液を落下させると共に、０．２〜１Ｎ、好ましくは０．４〜０．７Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を十分に流す。カラムから流下する水酸化ナトリウム水溶液中のストロンチウム濃度をモニターし、ストロンチウムが実質的に検出されなくなったら、弱酸を加えて中和し、イットリウム９０含有水溶液を回収する。
以下、本発明を実施例を用いて説明するが、本発明は、この実施例に限定されるものではない。
【００２２】
［実施例１］
コラーゲン、塩化ストロンチウム及び塩化イットリウムの溶解試験
容量５００μＬのエッペンチューブに、コラーゲンＴｙｐIII（Ｓｉｇｍａ製）５０μｇを入れ、これに１００μＬの希酢酸（１．７Ｎ）を加えて完全溶解させた。このコラーゲン溶液に、塩化ストロンチウム及び塩化イットリウム各３５μｍｏｌを蒸留水３５μＬで溶解した水溶液を加え、コラーゲン、ストロンチウム及びイットリウムが溶解した酢酸溶液１７０μＬを調製した。これに１．７Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１００μＬを加えて中和した。これに蒸留水または水酸化ナトリウム水溶液３０μＬを加えて、表１のとおりの最終水酸化ナトリウム濃度となるように調製した。その後４℃で一晩静置し、さらに−２０℃で１時間静置した後、４℃の冷却遠心分離器で、１２０００ｒｐｍ、１５分間遠心分離し、それらの上清を２００μＬ採取し、フィルターでろ過後、ストロンチウム、イットリウム及び塩素の含有量を分析した。結果を表１に示す。
【００２３】
【表１】
2009122096.tif 000002
【００２４】
上記の結果から、ストロンチウムは０．７Ｎ水酸化ナトリウムのときの上清にも高濃度（初期の約５０％に相当する量）で含有しているが、イットリウムは０．４Ｎ以上の濃度の水酸化ナトリウムのときは上清中にほとんど含有していないことがわかる。この結果は、コラーゲンを０．４Ｎ以上の濃度の水酸化ナトリウムで洗浄すれば、ストロンチウムは容易に全て溶出するが、イットリウムは溶出しないでコラーゲン中に残留していることを示している。
【００２５】
［実施例２］
９０Ｓｒを用いた分離実験
（１）コラーゲン懸濁液の調整
コラーゲンＴｙｐｅIII５０μｇを１．７Ｎ希酢酸水溶液１００μＬに溶解し、次いで１．７Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００μＬで中和し、コラーゲン懸濁液を調整した。
（２）カラムの準備
５ｃｃの注射筒（ディスポーザブル）の底にガラス繊維を設置し、均等に押し固めた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下してガラス繊維を湿潤させた。
（３）９０Ｓｒ−９０Yとコラーゲン懸濁液の混和
９０Ｓｒ（９０Yを内包した放射平衡型：社団法人日本アイソトープ協会製）の溶液５．３ｍＬ（２７μＣｉ）をアンプルから取り出し、そのうち３０μＬ（０．１５μＣｉ相当）を前記（１）で準備したコラーゲン懸濁液に混和し、十分な懸濁状態にあることを確認した後に前記（２）で準備したカラム内にゆっくりと滴下した。カラム出口からの滴下がないことを確認した後、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、カラムからの流出液（ｐＨは１４以上）を調べて、９０Ｓｒ−９０Yがコラーゲンに吸着していることを確認した。
【００２６】
（４）カラムによる分離
カラムに、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬをゆっくりと滴下し、流出液（Ａ液
）２ｍＬを採取した。
次いで、９０Ｓｒの残存を確認するため、０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬをゆっくりとカラムに滴下し、流出液（Ｂ液）２ｍＬを採取した。
さらに９０Ｓｒの残存を確認するため、蒸留水２ｍＬをカラム内にゆっくり滴下して、流出液（Ｃ液）として採取した。
次に、０．１Ｎ酢酸水溶液２ｍＬをカラム内にゆっくり滴下し、流出液（Ｄ液）を採取した。
最後に、さらに０．１Ｎ酢酸水溶液２ｍＬをカラム内にゆっくり滴下し、流出液（Ｅ液）を採取した。
【００２７】
ＢＡＳイメージング法（ＰＳＬ測定値）により、Ａ液〜Ｅ液のカラムからの流出液中の放射能相対値を表２に示す。
【００２８】
【表２】
2009122096.tif 000003
【００２９】
上記の結果から、９０ＳｒはＡ液、Ｂ液で検出された。Ａ液から９０Ｓｒが検出されたことから、０．５Ｎ水酸化ナトリウムで時間をかけて洗浄すれば９０Ｓｒの洗浄ができることがわかる。また、Ｃ液からは放射能が実質的に検出されず、９０Ｓｒは０．２Ｎ水酸化ナトリウムによる洗浄で全て溶出したことが確認された。カラム内のｐＨが酸性となるＤ液では、９０Yがコラーゲンから解離したことが確認された。
上記のカラムによる分離操作は、実質所要時間６０分であり、短時間で９０Ｓｒと９０Yの分離ができた。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明は、ストロンチウム９０から、ストロンチウムが全く混入しないように短時間でイットリウム９０を生産する方法であり、本発明で得られるイットリウム９０は腫瘍等のターゲッティング治療に用いることができる。また、本発明では中性子線照射を伴わず、医療施設のオンサイトでイットリウム９０を生産できる。