(57)【要約】【課題】様々な種類の癌の治療に有効なベンゾイルフェニル尿素（ＢＰＵ）硫黄類似体を提供する。【解決手段】本発明は、効力が増大され、水溶性が高められた新規なベンゾイルフェニル尿素（ＢＰＵ）及びベンゾイルフェニルチオ尿素（ＢＰＴＵ）の酸素、硫黄、スルホキシド及びスルホニルの各類似体及びその合成方法を提供する。より詳細には、本発明は、ＢＰＵの硫黄、ヒドロキシム酸及びボロン酸の類似体及びその合成方法を提供する。尿素部分をチオ尿素に置換し、エーテル結合をスルフィド基、スルホキシド基またはスルホン基に置換したＢＰＵの合成誘導体の新規なシリーズは、癌細胞への毒性が著しく強い。【選択図】図１
2009073836.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式ＸＸＸで示される化合物。
【化３０】
2009073836.tif 000039
ただし、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリールであり、
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリールであり、
Ｙは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｒ３は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はＳＲ１０であり、
Ｒ１０は、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を随意的に含む飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、Ｈ、アルキル又はハロゲンであり、
ｎは、１〜５の整数であり、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｒは、１〜３の整数であり、
ｓは、０〜２の整数であり、
ｑは、１〜４の整数であり、
ｐは、０〜３の整数である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ４及びＲ５が水素であることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ６がメチルであることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ８がＢｒであることを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１がＮＨ２であることを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１がＮＯ２であることを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ８がパラ配位にあることを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１がオルト配位にあることを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、
ｓ及びｍが０であることを特徴とする化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせ、並びに、適切な担体又は希釈剤を含む組成物。
【請求項１１】
膵臓癌を持つ対象を治療する方法であって、
前記対象に、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含み、
それによって膵臓癌を持つ対象を治療することを特徴とする方法。
【請求項１２】
前立腺癌を持つ対象を治療する方法であって、
前記対象に、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含み、
それによって前立腺癌を持つ対象を治療することを特徴とする方法。
【請求項１３】
対象の膵臓癌細胞の複製を抑制する方法であって、
前記対象に、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含み、
それによって対象の膵臓癌細胞の複製を抑制することを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせ、並びに、適切な担体又は希釈剤を含む組成物。
【請求項１５】
膵臓癌を持つ対象を治療する方法であって、
前記対象に、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含み、
それによって膵臓癌を持つ対象を治療することを特徴とする方法。
【請求項１６】
前立腺癌を持つ対象を治療する方法であって、
前記対象に、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含み、
それによって前立腺癌を持つ対象を治療することを特徴とする方法。
【請求項１７】
対象の膵臓癌細胞の複製を抑制する方法であって、
前記対象に、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含み、
それによって対象の膵臓癌細胞の複製を抑制することを特徴とする方法。
【請求項１８】
対象の前立腺癌の複製を抑制する方法であって、
前記対象に、請求項１に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含み、
それによって対象の前立腺癌の複製を抑制することを特徴とする方法。
【請求項１９】
化学式ＸＸＸＩで示される化合物。
【化３１】
2009073836.tif 000040
ただし、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリールであり、
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリールであり、
Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＯであり、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はＳＲ１０であり、
Ｒ１０は、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を随意的に含む飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、Ｈ、アルキル又はハロゲンであり、
ｎは、１〜５の整数であり、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｒは、１〜３の整数であり、
ｓは、０〜２の整数であり、
ｑは、１〜４の整数であり、
ｐは、０〜３の整数である。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、
Ｒ４及びＲ５が水素であることを特徴とする化合物。
【請求項２１】
請求項１９に記載の化合物であって、
Ｒ６がメチルであることを特徴とする化合物。
【請求項２２】
請求項１９に記載の化合物であって、
Ｒ８がＢｒであることを特徴とする化合物。
【請求項２３】
請求項１９に記載の化合物であって、
Ｒ１がＮＨ２であることを特徴とする化合物。
【請求項２４】
請求項１９に記載の化合物であって、
Ｒ１がＮＯ２であることを特徴とする化合物。
【請求項２５】
請求項１９に記載の化合物であって、
Ｒ８がパラ配位にあることを特徴とする化合物。
【請求項２６】
請求項１９に記載の化合物であって、
Ｒ１がオルト配位にあることを特徴とする化合物。
【請求項２７】
請求項１９に記載の化合物であって、
ｓ及びｍが０であることを特徴とする化合物。
【請求項２８】
請求項１９に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせ、並びに、適切な担体又は希釈剤を含む組成物。
【請求項２９】
膵臓癌を持つ対象を治療する方法であって、
前記対象に、請求項１９に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含み、
それによって膵臓癌を持つ対象を治療することを特徴とする方法。
【請求項３０】
前立腺癌を持つ対象を治療する方法であって、
前記対象に、請求項１９に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含み、
それによって前立腺癌を持つ対象を治療することを特徴とする方法。
【請求項３１】
対象の膵臓癌細胞の複製を抑制する方法であって、
前記対象に、請求項１９に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含み、
それによって対象の膵臓癌細胞の複製を抑制することを特徴とする方法。
【請求項３２】
対象の前立腺癌の複製を抑制する方法であって、
前記対象に、請求項１９に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含み、
それによって対象の前立腺癌の複製を抑制することを特徴とする方法。
【請求項３３】
化学式ＸＸＸＩＩで示される化合物。
【化３２】
2009073836.tif 000041
ただし、
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２又はＮＯ２であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はＳＲ１０であり、
Ｒ１０は、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を随意的に含む飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、Ｈ、アルキル又はハロゲンであり、
ｎは、１〜５の整数であり、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｒは、１〜３の整数であり、
ｓは、０〜２の整数であり、
Ｒ１がオルト位のＮＯ２である場合は、ｎは１、ｍは０、ｓは０、ｒは１、Ｒ４及びＲ５はＨであり、Ｒ８はパラ配位のヨウ素、臭素又は水素ではない。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物であって、
Ｒ４及びＲ５が水素であることを特徴とする化合物。
【請求項３５】
請求項３３に記載の化合物であって、
Ｒ８がＢｒであることを特徴とする化合物。
【請求項３６】
請求項３３に記載の化合物であって、
Ｒ１がＮＨ２であることを特徴とする化合物。
【請求項３７】
請求項３３に記載の化合物であって、
Ｒ１がＮＯ２であることを特徴とする化合物。
【請求項３８】
請求項３３に記載の化合物であって、
Ｒ８がパラ配位にあることを特徴とする化合物。
【請求項３９】
請求項３３に記載の化合物であって、
Ｒ１がオルト配位にあることを特徴とする化合物。
【請求項４０】
請求項３３に記載の化合物であって、
ｓ及びｍが０であることを特徴とする化合物。
【請求項４１】
請求項３３に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせ、並びに、適切な担体又は希釈剤を含む組成物。
【請求項４２】
膵臓癌を持つ対象を治療する方法であって、
前記対象に、請求項３３に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含み、
それによって膵臓癌を持つ対象を治療することを特徴とする方法。
【請求項４３】
前立腺癌を持つ対象を治療する方法であって、
前記対象に、請求項３３に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含み、
それによって前立腺癌を持つ対象を治療することを特徴とする方法。
【請求項４４】
対象の膵臓癌細胞の複製を抑制する方法であって、
前記対象に、請求項３３に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含み、
それによって対象の膵臓癌細胞の複製を抑制することを特徴とする方法。
【請求項４５】
対象の前立腺癌の複製を抑制する方法であって、
前記対象に、請求項３３に記載の化合物又はその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ酸化物、水和物若しくはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含み、
それによって対象の前立腺癌の複製を抑制することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
米国政府の権利に関する記載
【０００２】
本発明の一部は、米国の国立がん研究所（ＮＣＩ）の認可番号第ＮＯ１−ＣＯ−１２４００号の政府支援を受けて成されたものであり、全ての共同発明者は、彼らの権利をジョーンズ・ホプキンス大学に譲渡している。米国政府は、本発明において一定の権利を有し得る。
【０００３】
技術分野
【０００４】
本発明は、様々な種類の癌の治療に有効なベンゾイルフェニル尿素（ＢＰＵ）硫黄類似体に関する。
【背景技術】
【０００５】
本発明は、有効性及び水溶性が高められた新規なベンゾイルフェニル尿素（ＢＰＵ）及びベンゾイルフェニルチオ尿素（ＢＰＴＵ）の酸素、硫黄、スルホキシド及びスルホニルの各類似体の設計及び合成に関する。より詳細には、本発明は、ＢＰＵの硫黄、ヒドロキシム酸及びボロン酸の類似体の合成に関する。
【０００６】
多くの抗癌剤が選択性を欠いていること及び化学療法に対する固有の又は獲得された腫瘍抵抗性が発生することが、癌の治療における主な障害であった。細胞の重要な構成要素である微小管は、有糸分裂及び細胞分裂を含む様々な細胞プロセスにおいて重要な役割を果たす。抗分裂剤は、大きく２つの種類に分けられる。（１）チューブリンの解重合を防止する、例えばパクリタキセル及びドセタキセルなどの微小管安定剤。
【０００７】
これらの作用剤のうちのいくつかは、ヒトの悪性腫瘍の治療において増殖阻害剤として使用されているが、これらは、エフラックスポンプ（薬剤排出ポンプ）の発現によって仲介され、薬剤耐性が生じるという欠点がある。
【０００８】
ベンゾイルフェニル尿素（ＢＰＵ）化合物は、元々は殺虫剤として開発されたものであり、それらの抗腫瘍活性はランダムスクリーニング中に発見された。ＢＰＵの様々な類似体が合成され、それらの細胞傷害活性が試験されて、構造と活性の関係が確立された（Okada, H., et al., Chem. Pharm. Bull., 39:2308-2315 (1991)）。物理化学的特性を向上させるため、有機性及び水溶性のＢＰＵ誘導体が開発された。「Okada, H., et al., Chem. Pharm. Bull., 42:57-61 (1994)」及び「Okada, H., et al., Chem. Pharm. Bull, 47:430-433 (1999)」を参照されたい。ＮＣＩで、これらのＢＰＵの類似体のうちの６種類を、様々な癌細胞株に対するそれらの細胞障害性についてスクリーニングした。これらは、インビトロでいくつかの癌細胞株に対して、そしてインビボでいくつかの腫瘍モデルに対しても、強力な抗腫瘍活性を示した。これらの化合物はまた、チューブリン重合の有効な阻害剤であると報告されている（Holligshead, M. G., et al., Proc. Am. Assoc, Cancer Res., 39:164 (1979)）。これらの作用剤の１つである化合物１（NSC-639829）（Holligshead, M. G., et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 39:164 (1979)）は、現在、難治性転移癌を持つ患者のフェーズＩ臨床試験において評価されている。「Messersmith, W. A., et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 22:203 (2003)」及び「Edelman, M. J., et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 22:137 (2003)」を参照されたい。一組のＢＰＵ類似体の合成及び抗腫瘍評価については以前に報告されている（「Gurulingappa, H., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:2213-2216 (2004)」）。
【０００９】
有機性及び水溶性のＢＰＵ誘導体の物理化学的特性を向上させることが依然として求められている。そこで、本発明は、尿素部分をチオ尿素に置換し、エーテル結合をスルフィド基、スルホキシド基またはスルホン基に置換した、ＢＰＵの合成誘導体の新規なシリーズを開示する。このような新規な作用剤の活性は、培養中の癌細胞に対して著しく強い毒性を示す。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ある実施形態では、化学式ＸＸＸで示される化合物を提供する。
【００１１】
【化３０】
2009073836.tif 000003
【００１２】
ただし、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリールであり、
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリールであり、
Ｙは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｒ３は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はＳＲ１０であり、
Ｒ１０は、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を随意的に含む飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、Ｈ、アルキル又はハロゲンであり、
ｎは、１〜５の整数であり、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｒは、１〜３の整数であり、
ｓは、０〜２の整数であり、
ｑは、１〜４の整数であり、
ｐは、０〜３の整数である。
【００１３】
他の実施形態では、化学式ＸＸＸＩで示される化合物を提供する。
【００１４】
【化３１】
2009073836.tif 000004
【００１５】
ただし、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリールであり、
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリールであり、
Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＯであり、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はＳＲ１０であり、
Ｒ１０は、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を随意的に含む飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、Ｈ、アルキル又はハロゲンであり、
ｎは、１〜５の整数であり、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｒは、１〜３の整数であり、
ｓは、０〜２の整数であり、
ｑは、１〜４の整数であり、
ｐは、０〜３の整数である。
【００１６】
他の実施形態では、化学式ＸＸＸＩＩで示される化合物を提供する。
【００１７】
【化３２】
2009073836.tif 000005
【００１８】
ただし、
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２又はＮＯ２であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はＳＲ１０であり、
Ｒ１０は、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を随意的に含む飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、Ｈ、アルキル又はハロゲンであり、
ｎは、１〜５の整数であり、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｒは、１〜３の整数であり、
ｓは、０〜２の整数であり、
Ｒ１がオルト位のＮＯ２である場合は、ｎは１、ｍは０、ｓは０、ｒは１、Ｒ４及びＲ５はＨであり、Ｒ８はパラ配位のヨウ素、臭素又は水素ではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
ある実施形態では、本明細書で使用される略号は、化学及び生物学分野におけるそれらの慣用的な意味で用いられる。他の実施形態では、部分（moieties）が、その構造を左から右へ書いた慣用的な化学式によって特定される場合、該部分は、その構造を右から左へ書いた化学的に同一の部分を同等に含む。例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と同等である。
【００２０】
他の実施形態では、「アルキル」という用語は、それ自体で又は他の置換基の一部として、特に指定のない限り、直鎖（すなわち、非分枝鎖）若しくは分枝鎖、又は環状炭化水素ラジカル、或いはこれらの組み合わせを意味する、これらは、完全飽和、モノ不飽和又はポリ不飽和であり得、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は炭素数１〜１０を意味する）を有する２価及び多価のラジカルを含み得る。他の実施形態では、飽和炭化水素ラジカルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、及び、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体及び異性体などの基がある（ただし、これらに限定されるわけではない）。他の実施形態では、不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を有するアルキル基である。他の実施形態では、不飽和アルキル基としては、例えば、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニルと、高級同族体及び異性体がある（ただし、これらに限定されるわけではない）。
【００２１】
他の実施形態では、「アルキレン」という用語は、それ自体で又は他の置換基の一部として、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などの（ただし、これに限定されるわけではない）、アルキルから誘導される２価の基を意味する。他の実施形態では、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４の炭素原子数を有し、炭素原子数が１０以下の場合も含む。他の実施形態では、「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、一般に炭素原子数が８以下の短鎖アルキル又はアルキレン基である。
【００２２】
他の実施形態では、「アルコキシ」、「アルキルアミン」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）という用語は、それらの慣用的な意味で用いられ、各々、酸素原子、アミノ基又は硫黄原子によって分子の残部に結合されたアルキル基を意味する。
【００２３】
他の実施形態では、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で又は他の用語と組み合わせて、特に指定のない限り、指定された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳから成る群より選択されたヘテロ原子とから成る、安定な直鎖若しくは分枝鎖、又は環状の炭化水素ラジカル、或いはこれらの組み合わせを意味する。窒素原子と硫黄原子は随意的に酸化され、窒素ヘテロ原子は随意的に四級化される。他の実施形態では、ヘテロ原子（単数又は複数）、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、又は該アルキル基が分子の残部に結合される位置に配置される。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及び−ＣＮが挙げられる（ただし、これらに限定されるわけではない）。他の実施形態では、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、ヘテロ原子は最大で２個まで連続させることができる。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で又は他の置換基の一部として、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−などの（ただし、これらに限定されるわけではない）、ヘテロアルキルから誘導される２価のラジカルを意味する。
【００２４】
他の実施形態では、ヘテロアルキレン基において、ヘテロ原子が、鎖末端の一方又は両方を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。他の実施形態では、アルキレン及びヘテロアルキレン結合基において、前記結合基の配向は、該結合基の式に書かれている方向ではない。他の実施形態では、化学式：−Ｃ（Ｏ）２Ｒ´−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ´−と−Ｒ´Ｃ（Ｏ）２−との両方を表す。他の実施形態では、ヘテロアルキル基は、本明細書では、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ´、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ´、−ＮＲ´Ｒ´´、−ＯＲ´、−ＳＲ´、及び／又は−ＳＯ２Ｒ´などの、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合される基を意味する。他の実施形態では、「ヘテロアルキル」や、例えば−ＮＲ´Ｒ´´などの特定ヘテロアルキル基において、当然のことながら、ヘテロアルキルなる用語と−ＮＲ´Ｒ´´なる用語とは、重複しない又は互いに矛盾しない。他の実施形態では、明瞭さを加えるために、特定ヘテロアルキル基が列挙される。他の実施形態では、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、例えば−ＮＲ´Ｒ´´などの特定ヘテロアルキル基を除外するものであると解釈すべきではない。
【００２５】
他の実施形態では、「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体で又は他の用語と組み合わせて、特に指定のない限り、各々、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状形を表す。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残部に結合する位置を占めることができる。
【００２６】
他の実施形態では、シクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどがある（ただし、これらに限定されるわけではない）。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキルとしては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどがある（ただし、これらに限定されるわけではない）。
【００２７】
他の実施形態では、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それら自体で又は他の置換基の一部として、特に指定のない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。他の実施形態では、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含する意味である（ただし、これらに限定されるわけではない）。他の実施形態では、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを包含する意味である（ただし、これらに限定されるわけではない）。
【００２８】
他の実施形態では、「アリール」という用語は、特に指定のない限り、単環状、又は互いに縮合する若しくは共有結合する多環状（好ましくは、１〜３環）の、ポリ不飽和芳香族炭化水素置換基を意味する。他の実施形態では、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（又は環）を意味する。窒素原子と硫黄原子は随意的に酸化され、窒素原子（単数又は複数）は随意的に四級化される。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合される。アリール基とヘテロアリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが挙げられる（ただし、これらに限定されるわけではない）。他の実施形態では、上記のアリール及びヘテロアリール環系の各々に対する置換基部分は、後述する受容可能な置換基部分の群から選択することができる。
【００２９】
他の実施形態では、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて使用する場合は（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上記に定義したように、アリール環とヘテロアリール環との両方を含む。他の実施形態では、「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含む意味であり、炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子に置換されたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）も含む。
【００３０】
他の実施形態では、本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子と二重結合した酸素を意味する。他の実施形態では、上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、示されたラジカルの置換形と非置換形との両方を包含する意味である。各種類のラジカルにおける好ましい置換基部分を以下に記載する。
【００３１】
他の実施形態では、アルキル及びヘテロアルキル・ラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基も含む）における置換基部分は、これらに限定されるものではないが、−ＯＲ´、＝Ｏ、＝ＮＲ´、＝Ｎ−ＯＲ´、−ＮＲ´Ｒ´´、−ＳＲ´、−ハロゲン、−ＳｉＲ´Ｒ´´Ｒ´´´、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ´、−Ｃ（Ｏ）Ｒ´、−ＣＯ２Ｒ´、−ＣＯＮＲ´Ｒ´´、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´´Ｃ（Ｏ）Ｒ´、−ＮＲ´−Ｃ（Ｏ）ＮＲ´´Ｒ´´´、−ＮＲ´´Ｃ（Ｏ）２Ｒ´、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ´Ｒ´´Ｒ´´´）＝ＮＲ´´´´、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ´Ｒ´´）＝ＮＲ´´´、−Ｓ（Ｏ）Ｒ´、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ´、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲＳＯ２Ｒ´、−ＣＮ及び−ＮＯ２から成る群より、ゼロから（２ｍ´＋１）（ｍ´はラジカル中の炭素原子の総数）までの範囲の数で選択される１つ以上の様々な基である。他の実施形態では、Ｒ´、Ｒ´´、Ｒ´´´及びＲ´´´´の各々は、好ましくは互いに独立して、水素、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ若しくはチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基である。他の実施形態では、本発明の化合物が、例えば２つ以上のＲ基を含む場合は、２つ以上のＲ´、Ｒ´´、Ｒ´´´又はＲ´´´´基が存在する場合のそれらの各Ｒ基と同様に、Ｒ基の各々は互いに独立して選択される。他の実施形態では、Ｒ´及びＲ´´が同一の窒素原子に結合している場合、Ｒ´及びＲ´´は該窒素原子と共に４−、５−、６−及び７−員環を形成する。他の実施形態では、−ＮＲ´Ｒ´´は、これらに限定されるものではないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含む。他の実施形態では、「アルキル」なる用語が、水素基以外の基と結合した炭素原子を含む基、例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）を包含する意味であることを、当業者は理解できるであろう。
【００３２】
他の実施形態では、アルキル及びヘテロアルキル・ラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基も含む）における置換基部分は、これらに限定されるものではないが、−ＯＲ´、＝Ｏ、＝ＮＲ´、＝Ｎ−ＯＲ´、−ＮＲ´Ｒ´´、−ＳＲ´、−ハロゲン、−ＳｉＲ´Ｒ´´Ｒ´´´、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ´、−Ｃ（Ｏ）Ｒ´、−ＣＯ２Ｒ´、−ＣＯＮＲ´Ｒ´´、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´´Ｃ（Ｏ）Ｒ´、−ＮＲ´−Ｃ（Ｏ）ＮＲ´´Ｒ´´´、−ＮＲ´´Ｃ（Ｏ）２Ｒ´、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ´Ｒ´´Ｒ´´´）＝ＮＲ´´´´、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ´Ｒ´´）＝ＮＲ´´´、−Ｓ（Ｏ）Ｒ´、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ´、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲＳＯ２Ｒ´、−ＣＮ及び−ＮＯ２から成る群より、ゼロから（２ｍ´＋１）（ｍ´はラジカル中の炭素原子の総数）までの範囲の数で選択される、１つ以上の様々な基である。他の実施形態では、Ｒ´、Ｒ´´、Ｒ´´´及びＲ´´´´の各々は、好ましくは互いに独立して、水素、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ若しくはチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基である。他の実施形態では、本発明の化合物が、例えば２つ以上のＲ基を含む場合は、２つ以上のＲ´、Ｒ´´、Ｒ´´´又はＲ´´´´基が存在する場合のそれらの各Ｒ基と同様に、Ｒ基の各々は互いに独立して選択される。他の実施形態では、Ｒ´及びＲ´´が同一の窒素原子に結合している場合、Ｒ´及びＲ´´は該窒素原子と共に４−、５−、６−及び７−員環を形成する。他の実施形態では、−ＮＲ´Ｒ´´は、これらに限定されるものではないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含む。他の実施形態では、「アルキル」なる用語が、水素基以外の基と結合した炭素原子を含む基、例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）を包む意味であることを、当業者は理解できるであろう。
【００３３】
他の実施形態では、アルキル・ラジカルにおいて説明した置換基部分と同様に、アリール及びヘテロアリール基における置換基部分は多様であり、例えば、ハロゲン、−ＯＲ´、−ＮＲ´Ｒ´´、−ＳＲ´、−ハロゲン、−ＳｉＲ´Ｒ´´Ｒ´´´、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ´、−Ｃ（Ｏ）Ｒ´、−ＣＯ２Ｒ´、−ＣＯＮＲ´Ｒ´´、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´´Ｃ（Ｏ）Ｒ´、−ＮＲ´−Ｃ（Ｏ）ＮＲ´´Ｒ´´´、−ＮＲ´´Ｃ（Ｏ）２Ｒ´、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ´Ｒ´´Ｒ´´´）＝ＮＲ´´´´、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ´Ｒ´´）＝ＮＲ´´´、−Ｓ（Ｏ）Ｒ´、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ´、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲＳＯ２Ｒ´、−ＣＮ及び−ＮＯ２、−Ｒ´、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より、ゼロから芳香環系における開放原子価の総数までの範囲の数で選択される。Ｒ´、Ｒ´´、Ｒ´´´及びＲ´´´´の各々は、好ましくは互いに独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択される。他の実施形態では、本発明の化合物が、例えば２つ以上のＲ基を含む場合は、２つ以上のＲ´、Ｒ´´、Ｒ´´´又はＲ´´´´基が存在する場合のそれらの各Ｒ基と同様に、Ｒ基の各々は互いに独立して選択される。
【００３４】
他の実施形態では、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子における置換基部分のうちの２つは、随意的に、化学式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ´）ｑ−Ｕ−で示される環を形成することができる。上記の化学式において、ＴとＵは互いに独立してＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ´−又は単結合であり、ｑは０〜３の整数である。他の実施形態では、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子における置換基部分のうちの２つは、随意的に、化学式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−で示される置換基に置き換えることができる。上記の化学式において、ＡとＢは互いに独立してＣＲＲ´−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ´−又は単結合であり、ｒは１〜４の整数である。他の実施形態では、このように形成された新しい環の単結合のうちの１つは、二重結合に置き換えることができる。他の実施形態では、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子における置換基部分のうちの２つは、随意的に、化学式−（ＣＲＲ´）ｓ−Ｘ´−（Ｃ´´´Ｒ´´´）ｄ−で示される置換基に置き換えることができる、上記の化学式において、ｓとｄは互いに独立して０〜３の整数であり、Ｘ´は−Ｏ−、−ＮＲ´−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ´−である。他の実施形態では、置換基部分Ｒ、Ｒ´、Ｒ´´及びＲ´´´は、好ましくは互いに独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択される。
【００３５】
他の実施形態では、「ヘテロ原子」又は「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）及びケイ素（Ｓｉ）を包含する意味である。
【００３６】
他の実施形態では、「薬学的に許容される塩」なる表現は、本明細書中で説明する化合物上に存在する特定の置換基部分に応じて、比較的無毒の酸又は塩基から製造される活性化合物の塩を包含する意味である。他の実施形態では、本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合は、前記化合物の中性形を、ニートの又は適切な不活性溶媒中の十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩が得られる。
【００３７】
他の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、又はマグネシウム塩、又はこれらと同様の塩がある。他の実施形態では、本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合には、前記付加塩は、このような化合物の中性形態を、希釈していないか又は適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の酸と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸など）から誘導される塩、並びに、比較的無毒な有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデリン酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など）から誘導される塩が挙げられる。他の実施形態では、アミノ酸（例えば、アルギン酸塩など）の塩、及び有機酸（例えば、グルクロン酸、ガラクツロン酸など）の塩が挙げられる（例えば、「Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19」を参照されたい）。他の実施形態では、本発明の或る特定の化合物は、該化合物を塩基付加塩又は酸付加塩に変換させることを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。
【００３８】
前記化合物の中性形態は、好ましくは、前記塩を塩基又は酸と接触させ、前記化合物の原型を従来の方法で単離することによって再生される。他の実施形態では、前記化合物の原型は、前記様々な塩形態とは、例えば極性溶媒中の溶解性などの或る物理的性質が異なる。
【００３９】
他の実施形態では、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。他の実施形態では、本明細書で説明される前記化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化し、本発明の化合物を生成する。他の実施形態では、プロドラッグは、生体外環境下で化学的又は生化学的方法によって、本発明の化合物に変換される。他の実施形態では、プロドラッグは、経皮パッチリザーバー内に適切な酵素又は化学的試薬と共に入れた場合に、本発明の化合物に徐々に変換される。
【００４０】
他の実施形態では、本発明の或る化合物は、非溶媒和形態で並びに水和形態を含めた溶媒和形態で存在し得る。他の実施形態では、前記溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。他の実施形態では、本発明の或る化合物は、多結晶形態又は非晶質形態で存在し得る。他の実施形態では、全ての物理的形態は、本発明によって意図される用途にとって等価であり、本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【００４１】
他の実施形態では、本発明の或る化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）又は二重結合を有する。ラセメート、ジアステレオマー、互変体、幾何異性体及び個々の異性体は、本発明の範囲内に含まれる。他の実施形態では、本発明の化合物は、合成及び／又は単離するには非常に不安定であることが当該技術分野では知られている化合物は含まない。
【００４２】
他の実施形態では、本発明の化合物は、該化合物を構成する原子の１つ以上において、非自然的な比率の原子同位体を含むこともできる。他の実施形態では、化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体によって、放射能標識することができる。他の実施形態では、本発明の化合物の同位体変化は全て、放射性の有無にかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
【００４３】
他の実施形態では、２つの基が「随意的に互いに結合して、環を形成する」ときは、該２つの基は、該２つの基が結合している原子（単数又は複数）と互いに共有結合し、置換若しくは非置換アリール環、置換若しくは非置換ヘテロアリール環、置換若しくは非置換シクロアルキル環、又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００４４】
他の実施形態では、本明細書で使用される「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキル−アルキル」、及び「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、各々、アルキレン基によって分子の残部に結合された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを意味する。他の実施形態では、「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキル−アルキル」、及び「ヘテロシクロアルキル−アルキル」が置換される場合には、一つ以上の置換基部分が、各々、アルキレン部分及び／又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル部分に共有結合することができる。他の実施形態では、「Ｃ１−Ｃ２０」アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル−アルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキルの各部分は、Ｃ１−Ｃ２０アルキレンが、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、及び４員〜８員ヘテロシクロアルキルを分子の残部に結合した部分である。他の実施形態では、「Ｃ１−Ｃ８」アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル−アルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキルの各部分は、Ｃ１−Ｃ８アルキレンが、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、及び５員〜７員ヘテロシクロアルキルを分子の残部に結合した部分である。他の実施形態では、本明細書で使用される「置換基」は、下記の部分から選択される基を意味する。
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、オキシ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（Ｂ）下記の（ｉ）及び（ｉｉ）から選択された少なくとも１つの基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール。
（ｉ）オキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール。
（ｉｉ）下記の（ａ）及び（ｂ）の置換基から選択された少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール。
（ａ）オキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール。
（ｂ）オキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール及び非置換ヘテロアリールから選択された少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール。
【００４５】
他の実施形態では、本明細書で使用される「サイズ限定置換基」は、「置換基」に対して上述した全ての置換基から選択される基を意味する。この場合、各置換若しくは非置換アルキルは置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキルは置換若しくは非置換２員〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは置換若しくは非置換Ｃ４−Ｃ８ヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは置換若しくは非置換４員〜８員ヘテロシクロアルキルである。
【００４６】
他の実施形態では、本明細書で使用される「低級置換基」は、「置換基」に対して上述した置換基の全てから選択される基を意味する。この場合、各置換若しくは非置換アルキルは置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキルは置換若しくは非置換２員〜８員ヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは置換若しくは非置換Ｃ５−Ｃ７ヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは置換若しくは非置換５員〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【００４７】
他の実施形態では、「治療」という用語は、傷害、病状若しくは状態の処置又は改善の成功についての任意の兆候を意味する。そのようなものとしては、例えば、軽減；緩和；症状の軽減、又は患者が傷害、病状若しくは状態をより耐えられるようになる；悪化する速度が減少する；悪化の最終段階での衰弱がより低くなる；患者の身体的若しくは精神的健康が改善される、などの任意の客観的若しくは主観的パラメータを含む。他の実施形態では、症状の治療又は改善は、身体検査、神経精神的試験及び／又は精神的評価の結果を含む、客観的若しくは主観的パラメータに基づくものである。他の実施形態では、本発明の方法は、意識又は認識における障害の発生率を低下させることによって、患者の精神錯乱を成功的に治療する。
【００４８】
他の実施形態では、「高級アルキル」という用語は、少なくとも６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。他の実施形態では、「低級アルキル」という用語は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００４９】
他の実施形態では、本発明は、化学式（Ｉ）で示される、高い生物学的利用能を有する抗増殖性水溶性化合物を提供する。
【００５０】
【化１】
2009073836.tif 000006
【００５１】
ただし、
Ａ、Ｂ及びＺは、互いに独立して、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を随意的に含む飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり、
「Ｘ」は、酸素又は硫黄であり、
「Ｙ」は、硫黄、スルホキシド又はスルホンであり、
Ｘ１は、ＣＯ又は水素であり、
Ｒ５は、水素又はアルキル若しくはアリール基であり、
Ｘ２は、水素又はＳＲ６であり、
Ｒ６は、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を随意的に含む飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルである。
【００５２】
他の実施形態では、本発明は、化学式（ＩＩ）〜（ＸＸＩ）で示される化合物によってさらに定義される。
【００５３】
【化２】
2009073836.tif 000007
【００５４】
【化３】
2009073836.tif 000008
【００５５】
【化４】
2009073836.tif 000009
【００５６】
ただし、
Ｒ１及びＲ３は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり、
Ｒ５は、アルキル又はアリール基であり、
Ｒ４は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意のヘテロ環であり、
「Ｘ」は、酸素又は硫黄であり、
「Ｙ」は、硫黄、スルホキシド又はスルホンであり、
ｎは、任意の整数である。
【００５７】
【化５】
2009073836.tif 000010
【００５８】
【化６】
2009073836.tif 000011
【００５９】
【化７】
2009073836.tif 000012
【００６０】
ただし、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり、
Ｒ３は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意のヘテロ環であり、
「Ｘ」は、酸素又は硫黄であり、
「Ｙ」は、硫黄、スルホキシド又はスルホンであり、
ｎは、任意の整数である。
【００６１】
【化８】
2009073836.tif 000013
【００６２】
【化９】
2009073836.tif 000014
【００６３】
ただし、
Ａ、Ｂ及びＤは、互いに独立して、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、又はＮ、Ｏ及びＳから互いに独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を随意的に含む飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり、
「Ｘ」は、酸素又は硫黄であり、
「Ｙ」は、硫黄、スルホキシド又はスルホンである。
【００６４】
【化１２】
2009073836.tif 000015
【００６５】
【化１３】
2009073836.tif 000016
【００６６】
【化１４】
2009073836.tif 000017
【００６７】
【化１５】
2009073836.tif 000018
【００６８】
【化１６】
2009073836.tif 000019
【００６９】
【化１７】
2009073836.tif 000020
【００７０】
【化１８】
2009073836.tif 000021
【００７１】
【化１９】
2009073836.tif 000022
【００７２】
【化２０】
2009073836.tif 000023
【００７３】
【化２１】
2009073836.tif 000024
【００７４】
ただし、
Ａ、Ｂ及びＤは、互いに独立して、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を随意的に含む飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり、
Ｒ３は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、置換されたアルキル又はアリール基であり、
「Ｘ」は、酸素又は硫黄である。
【００７５】
他の実施形態では、本発明の化合物は、化合物ＸＸＸである。
【００７６】
【化３０】
2009073836.tif 000025
【００７７】
ただし、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＭｅＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリールであり、
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリールであり、
Ｙは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｒ３は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｈ又はアルキルアリール又は−ＳＲ１０であり、
Ｒ１０は、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を随意的に含む飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、Ｈ、アルキル又はハロゲンであり、
ｎは、１〜５の間の整数であり、
ｍは、０〜４の間の整数であり、
ｒは、１〜３の間の整数であり、
ｓは、０〜２の間の整数であり、
ｑは、１〜４の間の整数であり、
ｐは、０〜３の間の整数である。
【００７８】
他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が水素である化合物ＸＸＸである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が水素である化合物ＸＸＸである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４及びＲ５が水素である化合物ＸＸＸである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ６がメチルである化合物ＸＸＸである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ８がＢｒである化合物ＸＸＸである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がＮＨ２である化合物ＸＸＸである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がＮＯ２である化合物ＸＸＸである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ８がパラ配位である化合物ＸＸＸである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がオルト配位である化合物ＸＸＸである。他の実施形態では、本発明の化合物は、ｓが０である化合物ＸＸＸである。他の実施形態では、本発明の化合物は、ｍが０である化合物ＸＸＸである。他の実施形態では、本発明の化合物は、ｓ及びｍが０である化合物ＸＸＸである。
【００７９】
他の実施形態では、本発明の化合物は、化学式６ｎで示される。
【００８０】
【化６ｎ】
2009073836.tif 000026
【００８１】
他の実施形態では、本発明の化合物は、化学式７ｄで示される。
【００８２】
【化７ｄ】
2009073836.tif 000027
【００８３】
他の実施形態では、本発明の化合物は、化合物ＸＸＸＩである。
【００８４】
【化３１】
2009073836.tif 000028
【００８５】
ただし、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＭｅＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリールであり、
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリールであり、
Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＯであり、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリール又は−ＳＲ１０であり、この場合、Ｒ１０は、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を随意的に含む飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、Ｈ又はアルキル又はハロゲンであり、
ｎは、１〜５の間の整数であり、
ｍは、０〜４の間の整数であり、
ｒは、１〜３の間の整数であり、
ｓは、０〜２の間の整数であり、
ｑは、１〜４の間の整数であり、
ｐは、０〜３の間の整数である。
【００８６】
他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が水素である化合物ＸＸＸＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が水素である化合物ＸＸＸＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４及びＲ５が水素である化合物ＸＸＸＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ６がメチルである化合物ＸＸＸＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がＮＨ２である化合物ＸＸＸＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がＮＯ２である化合物ＸＸＸＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ８がパラ配位である化合物ＸＸＸＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がオルト配位である化合物ＸＸＸＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、ｓが０である化合物ＸＸＸＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、ｍが０である化合物ＸＸＸＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ８がパラ配位であり、Ｒ１がオルト位であり、ｓ及びｍが０である化合物ＸＸＸＩである。
【００８７】
他の実施形態では、本発明の化合物は、化合物ＸＸＸＩＩである。
【００８８】
【化３２】
2009073836.tif 000029
【００８９】
ただし、
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、又はＮＯ２であり、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｈアルキル、アリール又は−ＳＲ１０であり、ただし、Ｒ１０は、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を随意的に含む飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、Ｈ、アルキル又はハロゲンであり、
ｎは、１〜５の間の整数であり、
ｍは、０〜４の間の整数であり、
ｒは、１〜３の間の整数であり、
ｓは、０〜２の間の整数であり、
Ｒ１がオルト位のＮＯ２である場合は、ｎは１、ｍは０、ｓは０、ｒは１、Ｒ４及びＲ５はＨであり、Ｒ８はパラ配位のヨウ素、臭素又は水素ではない。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が水素である化合物ＸＸＸＩＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が水素である化合物ＸＸＸＩＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４及びＲ５が水素である化合物ＸＸＸＩＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ８がＢｒである化合物ＸＸＸＩＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がＮＨ２である化合物ＸＸＸＩＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がＮＯ２である化合物ＸＸＸＩＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ８がパラ配位である化合物ＸＸＸＩＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がオルト配位である化合物ＸＸＸＩＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、ｓが０である化合物ＸＸＸＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、ｍが０である化合物ＸＸＸＩである。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ８がパラ配位であり、Ｒ１がオルト位であり、ｓ及びｍが０である化合物ＸＸＸＩである。
【００９０】
他の実施形態では、本発明の化合物は、表１（表１ａ〜１ｄ）に記載する化学式によって示される。これらの化合物は、後述する合成スキームに従って製造された。
【００９１】
【表１ａ】
2009073836.tif 000030
【００９２】
【表１ｂ】
2009073836.tif 000031
【００９３】
【表１ｃ】
2009073836.tif 000032
【００９４】
【表１ｄ】
2009073836.tif 000033
【００９５】
他の実施形態では、本発明は、医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤と、上記の化学式（Ｉ〜ＸＸＩ及びＸＸＸ〜ＸＸＸＩＩ）で示される化合物とを含む。
【００９６】
他の実施形態では、本発明は、化学式（ＸＸＩ）〜（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物によってさらに定義される。ただし、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧは、互いに独立して、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を随意的に含む飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり、「Ｘ」は酸素又は硫黄である。
【００９７】
他の実施形態では、本発明は、前記化学式（ＸＸＸ）で示される抗増殖性化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、前記化学式（ＸＸＸ）で示される水溶性化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、前記化学式（ＸＸＸ）で示される高い生物学的利用能を提供する。他の実施形態では、本発明は、化学式（ＸＸＸ）で示される、高い生物学的利用能を有する抗増殖性水溶性化合物を提供する。
【００９８】
他の実施形態では、本発明は、前記化学式（ＸＸＸＩ）で示される抗増殖性化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、前記化学式（ＸＸＸＩ）で示される水溶性化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、前記化学式（ＸＸＸＩ）で示される高い生物学的利用能を提供する。他の実施形態では、本発明は、前記化学式（ＸＸＸＩ）で示される、高い生物学的利用能を有する抗増殖性水溶性化合物を提供する。
【００９９】
他の実施形態では、本発明は、前記化学式（ＸＸＸＩＩ）で示される抗増殖性化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、前記化学式（ＸＸＸＩＩ）で示される水溶性化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、前記化学式（ＸＸＸＩＩ）で示される高い生物学的利用能を提供する。他の実施形態では、本発明は、前記化学式（ＸＸＸＩＩ）で示される、高い生物学的利用能を有する抗増殖性水溶性化合物を提供する。
【０１００】
他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、当業者に公知の方法による、本発明の医薬組成物の医療への使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、癌などの病気を治療するための本発明の方法による、本発明の医薬組成物の医療への使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、人間の様々な病気に対する化学療法への、本明細書で説明される医薬組成物の使用を提供する。前記病気としては、これらに限定されるものではないが、骨粗しょう症、乾癬、腎不全、及びそれらの治療を必要とする患者対における免疫抑制剤の障害などがある。
【０１０１】
他の実施形態では、本発明は、前記化学式（Ｉ〜ＸＸＩ又はＸＸＸ〜ＸＸＸＩＩ）の化合物を１〜３０００ミリグラム含む医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、前記化学式（Ｉ〜ＸＸＩ又はＸＸＸ〜ＸＸＸＩＩ）の化合物を１〜２５００ミリグラム含む医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、前記化学式（Ｉ〜ＸＸＩ又はＸＸＸ〜ＸＸＸＩＩ）の化合物を２００〜３０００ミリグラム含む医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、前記化学式（Ｉ〜ＸＸＩ又はＸＸＸ〜ＸＸＸＩＩ）の化合物を２００〜２０００ミリグラム含む医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、前記化学式（Ｉ〜ＸＸＩ又はＸＸＸ〜ＸＸＸＩＩ）の化合物を１〜１８００ミリグラム含む医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、前記化学式（Ｉ〜ＸＸＩ又はＸＸＸ〜ＸＸＸＩＩ）の化合物を３００〜１８００ミリグラム含む医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、前記化学式（Ｉ〜ＸＸＩ又はＸＸＸ〜ＸＸＸＩＩ）の化合物を５００〜１５００ミリグラム含む医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、前記化学式（Ｉ〜ＸＸＩ又はＸＸＸ〜ＸＸＸＩＩ）の化合物を１０００〜３０００ミリグラム含む医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、前記化学式（Ｉ〜ＸＸＩ又はＸＸＸ〜ＸＸＸＩＩ）の化合物を１５００〜２５００ミリグラム含む医薬組成物を提供する。
【０１０２】
他の実施形態では、本発明の化合物は、経口、非経口及び局所的の様々な投薬形態で製造され、投与される。他の実施形態では、前記経口製剤は、タブレット、錠剤、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、トローチ剤、ゼリー、シロップ、スラリー、懸濁液などの患者が摂取するのに適切な形態を含む。他の実施形態では、本発明の化合物は、注入によって、すなわち、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、皮下投与、十二指腸内投与、又は腹腔内投与によって投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内などへ吸入によって投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は、経皮的に投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は坐薬、注入製剤、粉末製剤及びエアロゾル製剤の形態であり、眼球内、膣内及び直腸内の各経路で投与される（ステロイドの吸入の例は、「Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995」、「Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995」を参照されたい）。他の実施形態では、本明細書で説明される医薬組成物は、経口投与用に構成される他の実施形態では、前記医薬組成物は、タブレット状に構成される。他の実施形態では、前記医薬組成物は、カプセル状に構成される。他の実施形態では、前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、化学式（Ｉ〜ＸＸＩ又はＸＸＸ〜ＸＸＸＩＩ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩とを含む。
【０１０３】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、薬学的に許容される担体は、固体又は液体である。他の実施形態では、前記固形製剤は、粉末、タブレット、錠剤、カプセル、カシェ剤、坐薬、及び分散性顆粒を含む。他の実施形態では、前記固形担体は、希釈剤、着香剤、結合剤、防腐剤、タブレットの崩壊剤又は封入材料としての機能も果し得る１つ以上の物質である。他の実施形態では、製剤及び投与の方法に関する詳細は、科学文献及び特許文献に詳述されている（例えば、「the latest edition of Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA ("Remington's")」を参照されたい）。
【０１０４】
他の実施形態では、粉末では、前記担体は微粉化された固体であり、微粉化された有効成分と混合物として存在する。他の実施形態では、タブレットでは、前記有効成分は、必要な結合性を有する前記担体と適切な比率で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
【０１０５】
他の実施形態では、前記粉末及びタブレットは、好ましくは、５％又は１０％〜７０％の活性化合物を含む。他の実施形態では、前記粉末及びタブレットは、好ましくは、２％〜９０％の活性化合物を含む。他の実施形態では、前記粉末及びタブレットは、好ましくは、２％〜５０％の活性化合物を含む。他の実施形態では、前記粉末及びタブレットは、好ましくは、５％〜９０％の活性化合物を含む。他の実施形態では、前記粉末及びタブレットは、好ましくは、５％〜３０％の活性化合物を含む。他の実施形態では、前記粉末及びタブレットは、好ましくは、１０％〜５０％の活性化合物を含む。他の実施形態では、前記粉末及びタブレットは、好ましくは、３０％〜７０％の活性化合物を含む。他の実施形態では、前記粉末及びタブレットは、好ましくは、５０％〜９０％の活性化合物を含む。他の実施形態では、前記粉末及びタブレットは、好ましくは、４０％〜６０％の活性化合物を含む。他の実施形態では、前記粉末及びタブレットは、好ましくは、２％〜２０％の活性化合物を含む。
【０１０６】
他の実施形態では、前記適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。他の実施形態では、「調製（preparation）」という用語は、担体としてのカプセル化材料により活性化合物を作成することを意味し、他の担体を含む又は含まない前記有効成分を担体によって包囲して、前記有効成分を前記担体と結合させてカプセル剤を形成する。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。他の実施形態では、タブレット、粉末、カプセル、錠剤、カシェ剤、及びトローチ剤が、前記経口投与に適した固形投薬形態として用いられる。
【０１０７】
他の実施形態では、前記適切な固形賦形剤は、炭水化物又はタンパク質の充填剤である。そのようなものとしては、砂糖、ラクトース、サッカロース、マンニトール又はソルビトール；トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ、セルロース又は他の植物からのでんぷん；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのメチルセルロース；アラビアゴム及びトラガカントを含むゴム；ゼラチン及びコラーゲンなどのタンパク質などがある（ただし、これらに限定されるわけではない）。他の実施形態では、前記化合物は、崩壊剤又は可溶化剤をさらに含む。そのようなものとしては、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）などがある（ただし、これらに限定されるわけではない）。
【０１０８】
他の実施形態では、糖衣錠の芯は、適切なコーティング剤を含む。そのようなものとしては、濃厚砂糖溶液（アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールジェル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタンをも含み得る）、ラッカー溶液、及び適切な有機溶剤若しくは溶媒混合液などがある（ただし、これらに限定されるわけではない）。他の実施形態では、製品同定のために又は活性化合物の量（すなわち、用量）を特徴付けるために、前記タブレット又は糖衣錠コーティングに染料又は顔料が加えられる。他の実施形態では、本発明の医薬製剤は、ゼラチンで作られた押し込み型のカプセルや、ゼラチン及びコーティング剤（グリセロール又はソルビトールなど）から作成された密封式のソフトカプセルなどを使用して経口投与される。他の実施形態では、前記押し込み型のカプセルは、充填剤又は結合剤（例えば、ラクトース、でんぷん）、潤滑剤（例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム）、及び、随意的に安定剤と混合された本発明の化合物を含む。他の実施形態では、前記ソフトカプセルでは、本発明の化合物は、油脂、流動パラフィン、又は、安定剤を含む若しくは含まない液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で、分解又は懸濁される。
【０１０９】
他の実施形態では、坐薬を製造する場合、低融点ワックス（脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物など）を溶解させた後、攪拌することによって有効成分を均一に拡散させる。他の実施形態では、前記溶解された均一混合物は、その後、都合の良いサイズのモールドへ流し込まれて冷却させられ、凝固させられる。
【０１１０】
他の実施形態では、液体製剤は、溶液、懸濁液、及び乳剤（例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液）を含む。他の実施形態では、注射剤の場合、液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液の溶液中で調製される。
【０１１１】
他の実施形態では、経口投与するのに適切な水溶液は、有効成分を水中に溶解させ、所望に応じて適切な着色剤、着香剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製される。他の実施形態では、経口投与するのに適切な水性懸濁液は、微粉化された有効成分を、粘着性物質及び分散剤若しくは湿潤剤と共に水中に溶解させることによって調製される。前記粘着性物質としては、例えば、天然ゴム、合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムがある。前記分散剤若しくは湿潤剤としては、例えば、天然由来のフォスファチド（レシチンなど）、酸化アルキレンと脂肪酸の縮合生成物（ステアリン酸ポリオキシエチレンなど）、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（ヘプタデカエチレンオキセタノールなど）、酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトールから得られた部分エステルとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）、酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール無水物から得られた部分エステルとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなど）がある。他の実施形態では、水性懸濁液は、１つ以上の防腐剤（例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、及び１つ以上の甘味剤（例えば、サッカロース、アスパルテーム、サッカリン）を含む。製剤は、浸透圧モル濃度に応じて調整される。
【０１１２】
他の実施形態では、使用直前に、経口投与用の液体製剤へ変換することを意図された、固形形態の製剤をさらに含む。他の実施形態では、そのような液体の形態は、溶液、懸濁液、及び乳剤を含む。他の実施形態では、これらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工甘味料、天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含む。
【０１１３】
他の実施形態では、油懸濁液は、本発明の化合物を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツオイルなどの植物油中で、若しくは流動パラフィンのような鉱油中で、或いはこれらの混合物中で懸濁させることによって調製される。他の実施形態では、油懸濁液は、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含む。他の実施形態では、経口製剤の口当たりを良くするために、グリセロール、ソルビトール又はサッカロースなどの甘味剤が加えられる。他の実施形態では、これらの製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化物質を加えることによって保存される。注入可能な油媒体の例は、「Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther., 281:93-102 (1997)」を参照されたい。他の実施形態では、本発明の医薬製剤は、水中油型乳剤の形態をとることもできる。他の実施形態では、油性相は、上述した植物油又は鉱油、或いはそれらの混合物である。
【０１１４】
他の実施形態では、適切な乳化剤は、天然由来のゴム（アカシアゴム、トラガカントゴムなど）、天然由来のフォスファチド（大豆レシチンなど）、脂肪酸及びヘキシトール無水物から得られたエステル若しくは部分エステル（モノオレイン酸ソルビタンなど）、並びに、これらの部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなど）を含む。他の実施形態では、前記乳化剤は、シロップ及びエリキシル剤の形態の甘味剤及び芳香剤を含有する。そのような製剤は、鎮痛剤、防腐剤又は着色剤も含有することができる。
【０１１５】
他の実施形態では、本発明の化合物は、塗布スティック、溶液、懸濁液、乳剤、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、粉末及びエアロゾルとして製剤化され、経皮的に、局所経路によって送達される。
【０１１６】
他の実施形態では、体内で持続放出するために、ミクロスフェアとして送達される。例えば、ミクロスフェアは、皮下で徐放する薬物含有ミクロスフェアの皮内注射によって（「Rao, J .Biomater Sci. Polym. Ed., 7:623-645 (1995)」参照）、生分解性及び注射可能なゲル製剤として（例えば、「Gao Pharm. Res., 12:857-863 (1995)」参照）、又は経口投与のためのミクロスフェアとして（例えば、「Eyles, J. Pharm. Pharmacol, 49:669-674 (1997)」参照）投与される。経皮経路及び皮内経路の両方が、数週間又は数ヶ月に渡る一定の送達を可能にする。
【０１１７】
他の実施形態では、本発明の化合物は、塩として提供される。前記塩は、これらに限定されるものではないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸などの様々な酸によって形成される。他の実施形態では、塩は、対応する遊離塩基形よりも、水性又は他のプロトン性溶媒中での溶解性が高い傾向にある。他の実施形態では、前記製剤は、４．５〜５．５のｐＨ範囲の１〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１〜２％のスクロース、２〜７％のマンニトールに含まれる凍結乾燥粉末であり、使用前に緩衝剤と組み合わされる。
【０１１８】
他の実施態様では、本発明の化合物を含有する本発明の製剤は、例えば、静脈内（ＩＶ）投与、又は体腔若しくは器官の内腔中への投与などの、非経口投与に有用である。他の実施形態では、投与用の製剤は、一般に、薬学的に許容される担体内に溶解させた、本発明の化合物の溶液を含むことができる。他の実施形態では、許容される賦形剤及び溶媒のうちの使用することができるものとしては、水及びリンガー液、等張性塩化ナトリウム液がある。他の実施形態では、無菌性の固定油が、溶媒又は懸濁化剤として慣用的に使用することができる。この目的のために、合成モノ−及びジグリセリドを含めた、任意の無菌性の固定油を使用することができる。他の実施形態では、例えばオレイン酸などの脂肪酸も、同じように注入物質の調製に使用することができる。他の実施形態では、これらの溶液は無菌であり、一般に、望ましくない物質を含んでいない。他の実施形態では、これらの製剤は、従来の周知の殺菌方法によって、殺菌される。他の実施形態では、製剤は、生理学的条件を近づけるのに必要な、例えば、ｐＨ調節剤及び緩衝剤、毒性調節剤（例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム）などの薬学的に許容される補助物質を含有する。他の実施形態では、これらの製剤における本発明の化合物の濃度は、広範囲に変化させることが可能であり、選択された特定の投与形態及び患者のニーズに従って、主として、液量、粘度、体重などに基づいて選択される。
【０１１９】
他の実施形態では、ＩＶ投与において、製剤は、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液などの、無菌の注射可能製剤である。他の実施形態では、この懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、周知の技術に従って作成することができる。他の実施形態では、無菌の注射可能製剤は、非毒性の非経口的に受容される希釈剤又は溶媒（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であり得る。
【０１２０】
他の実施態様では、本発明の化合物を含有する製剤は、細胞膜と融合する又はエンドサイトーシスされるリポソームを用いて、すなわち、リポソームに付着し又はオリゴヌクレオチドに直接的に付着し、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合してエンドサイトーシスを生じるリガンドを用いて、送達することができる。他の実施形態では、リポソームを用いることによって、特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンド又は他の方法で特定の器官に選択的に導かれるリガンドを有する場合には、インビボで、本発明の化合物を標的細胞中に集中的に送達することができる（例えば、「Al-Muhammed, J. Microencapsul,, 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol, 6:698-708 (1995); Ostro, Am. J. Hosp. Pharm., 46:1576-1587 (1989)」を参照されたい）。
【０１２１】
他の実施形態では、前記医薬製剤は、単位投与形態であることが好ましい。他の実施形態では、そのような投与形態の前記製剤は、適切な量の有効成分を含有する単位投与量に細分される。他の実施形態では、前記単位投与形は、パッケージされた製剤であり、該パッケージは、例えば、パッケージされたタブレット、カプセル剤、及びバイアル若しくはアンプル中の粉末などの、離散量の製剤を含有する。他の実施形態では、前記単位投与形態は、カプセル剤、タブレット、カシェ剤、又はトローチ剤、或いは、それらのいずれかの適切な数のパッケージ形態である。
【０１２２】
他の実施形態では、単位投与製剤における有効成分（本発明の化合物）の量は、特定の用途及び前記有効成分の効能に応じて、０．０５ｍｇ〜１００００ｍｇの間、より一般的には、１．０ｍｇ〜１０００ｍｇの間、最も一般的には、１０ｍｇ〜５００ｍｇの間で変更又は調整される。他の実施形態では、単位投与製剤における有効成分（本発明の化合物）の量は、０．０５ｍｇ〜１０００ｍｇの間で変更又は調整される。他の実施形態では、単位投与製剤における有効成分（本発明の化合物）の量が、１ｍｇ〜１０００ｍｇの間で変更又は調整される。他の実施形態では、単位投与製剤における有効成分（本発明の化合物）の量が、５ｍｇ〜８００ｍｇの間で変更又は調整される。他の実施形態では、単位投与製剤における有効成分（本発明の化合物）の量が、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの間で変更又は調整される。他の実施形態では、単位投与製剤における有効成分（本発明の化合物）の量が、１０ｍｇ〜２００ｍｇの間で変更又は調整される。他の実施形態では、単位投与製剤における有効成分（本発明の化合物）の量が、５０ｍｇ〜５００ｍｇの間で変更又は調整される。他の実施形態では、単位投与製剤における有効成分（本発明の化合物）の量が、５００ｍｇ〜４０００ｍｇの間で変更又は調整される。他の実施形態では、単位投与製剤における有効成分（本発明の化合物）の量が、１０００ｍｇ〜３０００ｍｇの間で変更又は調整される。他の実施形態では、単位投与製剤における有効成分（本発明の化合物）の量が、１ｍｇ〜１００ｍｇの間で変更又は調整される。他の実施形態では、単位投与製剤における有効成分（本発明の化合物）の量が、１０ｍｇ〜１００ｍｇの間で変更又は調整される。他の実施形態では、単位投与製剤における有効成分（本発明の化合物）の量が、１００ｍｇ〜８００ｍｇの間で変更又は調整される。他の実施形態では、単位投与製剤における有効成分（本発明の化合物）の量が、５００ｍｇ〜１０００ｍｇの間で変更又は調整される。他の実施形態では、前記組成物は、所望であれば、他の適合する治療薬を含有することができる。
【０１２３】
他の実施形態では、本発明は、化学療法を必要とする障害又は状態の治療方法を提供する。他の実施形態では、そのような治療を必要とする対象に、上記の化学式の１つで示される化合物を有効量で投与する。他の実施形態では、本発明の化合物の量は、患者が罹患している疾病の治療に有効な量である。
【０１２４】
他の実施形態では、本発明は、化学療法によって治療可能な様々な疾患状態の治療方法を提供する。他の実施形態では、例示的な疾患状態は、これらに限定されるものではないが、癌、腎不全、骨粗しょう症、乾癬、腎不全、及び免疫抑制障害が挙げられる。他の実施形態では、前記治療方法は、そのような治療を必要とする患者に、式（Ｉ〜ＸＸＩ又はＸＸＸ〜ＸＸＸＩＩ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を治療有効量で投与することを含む。他の実施形態では、前記治療方法は、そのような治療を必要とする患者に、式（Ｉ〜ＸＸＩ又はＸＸＸ〜ＸＸＸＩＩ）で示される化合物、及び、特定の疾患の治療に適した当業者には周知のさらなる化合物を投与することを含む。
【０１２５】
他の実施形態では、本発明は、化学療法によって障害又は状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、式（Ｉ〜ＸＸＩ又はＸＸＸ〜ＸＸＸＩＩ）で示される化合物を有効量で投与することを含む方法を提供する。
【０１２６】
他の実施形態では、疾患を治療するのに十分な、本発明の化合物の量は、「治療有効量」として定義される。他の実施形態では、本発明は、投与スケジュールとこの使用に有効な量を提供する。「投与計画」は、疾患若しくは状態の段階、疾患若しくは状態の重症度、患者の健康の｛いっぱん てき しょうじょう｝全体状態、患者の身体的状態、年齢などの様々な要因に左右される。他の実施形態では、患者に対する投与計画の計算には、投与形態も考慮される。
【０１２７】
他の実施形態では、前記投与計画は、当該技術分野で周知の薬物動態パラメータ、即ち、吸収速度、生体利用効率、代謝、クリアランスなども考慮する（例えば、「Hidalgo-Aragones, J Steroid Biochem. MoI, Biol, 58:611- 617 (1996)」、「Groning, Pharmazie, 51:337-341 (1996)」、「Fotherby, Contraception, 54:59-69 (1996)」、「Johnson, J. Pharm. Sci., 84:1144-1146 (1995)」、「Rohatagi, Pharmazie, 50:610-613 (1995)」、「Brophy, Eur. J. Clin. Pharmacol, 24:103-108 (1983)」などの、最新版のRemingtonの上記文献を参照されたい）。他の実施形態では、本発明は、臨床医が、各個別の患者及び治療される疾患又は状態に対して投与計画を決定することを可能にする、最新技術を提供する。
【０１２８】
他の実施形態では、患者に必要とされる及び患者が耐えられる投与量及び投与頻度に応じて、本発明の化合物を含有する製剤が単回又は複数回投与される。他の実施形態では、前記製剤は、疾患状態を効果的に治療するために、十分な量の活性剤を供給するべきである。
【０１２９】
他の実施形態では、本発明の化合物の経口投与用医薬組成物の１日用量は、約０．５〜２０ｍｇ／体重１キログラム／日である。他の実施形態では、前記用量は、約１〜４ｍｇ／体重１ｋｇ／患者／日である。他の実施形態では、本発明の化合物の経口投与用医薬組成物の１日用量は、約０．５〜１０ｍｇ／体重１キログラム／日である。他の実施形態では、本発明の化合物の経口投与用医薬組成物の１日用量は、約１０〜２００ｍｇ／体重１キログラム／日である。他の実施形態では、本発明の化合物の経口投与用医薬組成物の１日用量は、約０．５〜約２ｍｇ／体重１キログラム／日である。他の実施形態では、本発明の化合物の経口投与用医薬組成物の１日用量は、約１〜２０ｍｇ／体重１キログラム／日である。他の実施形態では、本発明の化合物の経口投与用医薬組成物の１日用量は、約５〜１５ｍｇ／体重１キログラム／日である。他の実施形態では、本発明の化合物の経口投与用医薬組成物の１日用量は、約０．０１〜２ｍｇ／体重１キログラム／日である。他の実施形態では、本発明の化合物の経口投与用医薬組成物の１日用量は、約０．５〜２０ｍｇ／体重１キログラム／日である。他の実施形態では、とりわけ、解剖学的に離れた部位（例えば、脳脊髄液（ＣＳＦ）スペース）に、経口投与とは大きく異なり、血流中、体腔中又は器官の内腔中に薬物を投与する場合には、これより少ない投与量が使用される。これより実質的に多い投与量も、局所投与に用いることができる。
【０１３０】
他の実施形態では、本発明の化合物を含有する非経口投与される製剤の実際の製造方法は、当業者には周知又は自明であると思われるが、例えば、Remingtonの上記文献のような刊行物により詳細に記載されている。「Nieman, In "Receptor Mediated Antisteroid Action," Agarwal, et al., eds., De Gruyter, New York (1987)」も参照されたい。
【０１３１】
他の実施形態では、本発明の化合物を含有する薬剤組成物を許容される担体内に処方した後に、それを適当な容器に入れて、適応状態の処置に関してラベル化することができる。他の実施形態では、本発明の化合物の投与に関して、このようなラベル化は、例えば、投与量、頻度及び方法に関する指示を含む。他の実施形態では、ヒトの癌又は腎不全の治療用キットであって、本発明の化合物と、本発明の化合物の適応症、投与量及び投与スケジュールを教示する使用説明書とを包むキットを提供する。
【０１３２】
他の実施形態では、本発明の方法は、インビトロで癌性細胞の増殖を抑制する。他の実施形態では、本発明の方法は、生体外で癌性細胞の増殖を抑制する。他の実施形態では、本発明の方法は、生体内で癌性細胞の増殖を抑制する。他の実施形態では、本発明の方法は、癌を持つ対象を、本発明の化合物を用いて治療する。他の実施形態では、前記癌を持つ対象は、腫瘍及び／又は細胞転移が生じている。他の実施形態では、本発明の化合物を用いて治療される癌としては、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、小脳星細胞癌、大脳星細胞癌、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、松果体腫瘍、視床下部膠腫、乳癌、カルチノイド腫瘍、上皮性悪性腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイング腫瘍（ｐｎｅｔ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、島細胞癌、喉頭癌、白血病、急性リンパ性、白血病、口腔癌、肝臓癌、肺癌、小細胞、リンパ腫、エイズ関連、リンパ腫、中枢神経系（原発性）、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、転移性扁平上皮癌、多発性骨髄腫、形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔咽頭癌、骨肉腫、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、外分泌腺、膵臓癌、島細胞癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚癌、カポジ肉腫、皮膚癌、黒色腫、小腸癌、軟部組織肉腫、軟部組織肉腫、精巣癌、胸腺腫、悪性、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、非上皮性悪性腫瘍、小児の異常な癌、膣癌、外陰癌、又はウィルムス腫瘍などがある。
【実施例】
【０１３３】
材料
【０１３４】
結合研究
【０１３５】
【化６ｎ】
2009073836.tif 000034
【０１３６】
【化７ｄ】
2009073836.tif 000035
【０１３７】
式６ｎ及び式７ｄで表される化合物を用いてチューブリンアッセイを行った。簡単に説明すると、チューブリン重合の後、電子温度コントローラを備えたベックマンモデルＤＵ７４００及びＤＵ７５００記録分光光度計を使用して３５０ｎｍで濁度測定を行った。反応混合物は、１．０ｍｇ／ｍＬのチューブリン（１０Ａｍｏｌ／Ｌ）、０．８ｍｏｌ／Ｌのグルタミン酸１ナトリウム、４％ＤＭＳＯ、様々な薬物濃度を含有していた。サンプルを３０℃で１５分間プレ培養し、氷冷した。ＧＴＰ（最終濃度０．４ｍｍｏｌ／Ｌ）を各反応混合物に加え、それらをキュベット内に載置して０℃に保った。ベースラインを確立し、３０℃（〜０．５℃／秒で３０秒間）まで温度を上げた後、重合を２０分間行った。実験点のグラフ補間法によって、薬物含有サンプルを、ＤＭＳＯを含むが薬物を含まない対照反応混合物と比較して、ＩＣ５０値を決定した。各化合物につき、少なくとも３つの独立のＩＣ５０値を得た。
【０１３８】
細胞系及びインビボ培地条件
【０１３９】
細胞系ＡＳＰＣ１、ＭｉａＰａｃａ２、ＨＳ７６６Ｔ、Ｌ３６ＰＬは、米国ティッシュカルチャーコレクション（American Tissue Culture Collection）から入手したものであり、膵臓癌腫に由来する。細胞系Ｐａｎｃ１、Ｐａｎｃ２０３、Ｐａｎｃ１００５は、低継代膵臓細胞系である。細胞系ＸＰＡ３及びＸＰＡ４は、低継代である。細胞系Ｅ３ＬＺ１０及びＥ３ＪＤ１３は、低継代膵臓細胞系である。クローン原性アセスメントのために、６ウェルプレート内で濃縮ＲＰＭＩ（１０％ウシ胎仔血清＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン）により１ウェル当たり５００個の細胞を播種し、逓増薬物濃度に９６時間曝露した。その後、薬物を除去し、細胞を１４日間成長させてから、手作業でコロニーをカウントした。各実験は、各薬物濃度で２度行い、独立的に少なくとも３回実行した。ＭＡＰＴタンパク質及びｍＲＮＡ発現分析のために、６ウェルプレート内で濃縮ＲＰＭＩにより細胞系を成長させた。細胞が６０％〜７０％コンフルエンス（confluence）に達すると、前記細胞を冷却されたＰＢＳで２回洗浄し、プレートに溶解緩衝液を加え、タンパク質抽出のために細胞を削り落とした。同一の実験セットを、ｍＲＮＡ抽出のために、ＲＬＴ（キアゲン（Qiagen））で溶解した。
【０１４０】
インビボ成長阻害研究
【０１４１】
６週齢のメスの無胸腺ヌードマウス（Harlan）を使用した。治験実施計画書は、ジョーンズ・ホプキンス大学実験動物委員会（Johns Hopkins University Animal Care and Use Committee）によって承認されたものであり、米国実験動物協会（American Association of Laboratory Animal Care）のガイドラインに従って動物を維持した。ジョーンズ・ホプキンス病院で外科手術を受けた患者からの外科的非診断用被検物を、各患者につき１〜２匹のマウスの皮下に、マウス（Ｆ１）１匹につき２つの小片で移植した。腫瘍を１．５ｃｍ３まで成長させた後に採取して３×３×３ｍｍの小片に分け、別の５匹のマウスに、マウス（Ｆ２）１匹につき２つの腫瘍を移植した。第２の成長継代の後、腫瘍を切除し、２０匹以上のマウスのコホートに伝播させた。これらの群は、Ｆ３すなわち処置コホートを構成した。この第３のマウスからマウスへの継代からの腫瘍を〜２００ｍｍ３まで成長させ、成長後、マウスを３つの処置群、すなわち対照群（媒体）、６ｎ群（毎週２回、腹腔内に５０ｍｇ／ｋｇ）、７ｄ群（毎週２回、腹腔内に５０ｍｇ／ｋｇ）に、各群が５〜６匹のマウス（１０の測定可能な腫瘍）となるようにランダムに分けた。選択された群に対して、毎週１回２週間、腹腔内に３０ｍｇ／ｋｇの量でセタキセル処置を施した。マウスの毒性兆候を毎日モニタし、週３回計量した。腫瘍の大きさは、キャリパで採寸して、次式：腫瘍体積＝［長さ×幅２］／２
を用いて毎週２回測定した。相対的な腫瘍成長阻害は、治療（Ｔ／Ｃ）開始後に、処置済マウスの相対的な腫瘍成長を対照マウスの相対的な腫瘍成長で除することによって計算した。
【０１４２】
定量リアルタイム逆転写ＰＣＲ解析
【０１４３】
ＲＮｅａｓｙミニキット（キアゲン）を用いて、細胞ペレット及び腫瘍から総ＲＮＡを抽出した。ｉＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ合成キット（バイオラッド（Bio-Rad））を用いて、製造者の使用説明に従って、ｃＤＮＡを合成した。ＡＢＩタックマン（Taqman）プローブを使用したｉＣｙｃｌｅｒ ｉＱリアルタイムＰＣＲ検出システム（バイオラッド）を用いて、相対的な定量ユビキチンＣ ｍＲＮＡを達成した。特異的ＰＣＲ産物の蓄積を蛍光の増加として検出し、サイクル数に対してプロットしてＣＴ値を決定した。解析したｍＲＮＡの相対的な発現を、式：２ΔＣＴを用いて推定した。ここで、ＤＣＴ＝ＣＴ（ｍＲＮＡ）−ＣＴ（ユビキチンＣ）である。サンプルは、盲検法で分析した。
【０１４４】
ウェスタンブロット解析
【０１４５】
等量のタンパク質を１０％ポリアクリルアミドゲル上で分離した。ゲルをニトロセルロース膜上へ移し、ＭＡＰＴ及びアクチンに対する抗体（サンタクルス・バイオテクノロジー（Santa Cruz Biotechnology））と共に４℃で一晩培養した。エンハンストケミルミネセンス法（アマシャム（Amersham））を用いて免疫反応性タンパク質を検出した。
【０１４６】
ＤＮＡ配列決定解析
【０１４７】
細胞系ペレット及び凍結させた腫瘍からＤＮＡを抽出し、特異的プライマーでの選択、ＰＣＲによる増幅、及び、遺伝子を構成しかつ突然変異（ＭＡＰＴ：エキソン９〜１３）又は完全遺伝子（ＴＵＢＢ：エキソン１〜４）を収容することが知られている異なるエキソン及びイントロンの配列決定によって検査した。ＭＡＰＴ遺伝子を配列決定するために以下のプライマーをデザイン／使用した：エキソン９、フォワードプライマー５´−ＣＴＧＣＣＴＡＡＣＣＣＡＧＴＧＧＴＧＡ−３´及びリバースプライマー５´−ＣＡＣＡＧＴＣＣＣＡＣＧＡＣＴＣＣＡＣ−３´；エキソン１０、フォワードプライマー５´−ＣＴＣＴＧＣＣＡＡＧＴＣＣＧＡＡＡＧＴＧ−３´及びリバースプライマー５´−ＴＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＧ−３´；エキソン１１、フォワードプライマー５´−ＡＴＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＧＣＴＴＡＣＡＣ−３´及びリバースプライマー５´−ＣＣＧＣＡＡＧＴＴＴＣＡＣＡＣＴＣＡＡＣ−３´；エキソン１２、フォワードプライマー５´−ＴＴＣＡＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＣＡＡＡＣＣ−３´及びリバースプライマー３´−ＣＴＣＣＡＧＧＴＧＡＴＴＧＡＧＡＣＡＧＧ−３´；エキソン１３、フォワードプライマー５´−ＡＧＧＣＴＧＣＡＧＴＧＡＧＧＴＧＡＧＡＴ−３´及びリバースプライマー５´−ＣＣＧＡＧＴＧＡＣＡＡＡＡＧＣＡＧＧＴＴ−３´（インビトロゲン（Invitrogen）／ライフ・テクノロジーズ（Life Technologies））。ＴＵＢＢ遺伝子を配列決定するために以下のプライマーをデザイン／使用した：エキソン１、フォワードプライマー５´−ＴＡＣＡＴＧＡＣＣＧＧＣＡＴＣＧＡＣＴＡ−３´及びリバースプライマー５´−ＡＣＡＡＡＣＴＴＧＡＧＡＧＧＧＧＣＡＡＡ−３´；エキソン２、エキソン３、フォワードプライマー５´−ＡＧＣＧＡＧＡＣＴＣＣＧＴＣＴＣＡＡＡＡ−３´及びリバースプライマー５´−ＣＴＴＴＴＧＣＴＧＴＧＴＣＣＴＴＧＣＡＣ−３´；エキソン４ａ、フォワードプライマー５´−ＣＧＡＧＧＧＡＡＴＴＡＴＴＴＧＡＡＡＡＧＴＴＧ−３´及びリバースプライマー５´−ＧＧＣＡＴＣＧＡＡＧＡＣＣＴＧＣＴＧ−３´；エキソン４ｂ、フォワードプライマー５´−ＴＴＣＴＴＴＡＴＧＣＣＴＧＧＣＴＴＴＧＣ−３´及びリバースプライマー３´−ＣＣＣＡＧＡＡＴＧＧＣＡＧＡＡＡＣＣＴＡ−３´；エキソン４ｃ、フォワードプライマー５´−ＴＣＣＣＴＣＡＧＡＡＴＴＴＧＴＧＴＴＴＧＣ−３´及びリバースプライマー５´−ＧＣＴＣＧＡＧＴＧＡＧＧＧＡＧＧＴＡＧＡ−３Ｖ；エキソン４ｄ、フォワードプライマー５´−ＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＡＴＴＡＴＣＴＣＣＡＣＴＴＴ−３´及びリバースプライマー５´−ＴＴＡＡＧＴＧＴＣＡＡＴＴＴＡＡＧＧＡＧＡ−３´（インビトロゲン／ライフ・テクノロジーズ）。２５μＬのＰＣＲ反応物は、０．２μｍｏｌ／Ｌ濃度の各外側プライマー、９６０μｍｏｌ／Ｌのデオキシヌクレオチド三リン酸を含むホットマスターミックス（HotMaster Mix）２．５×（エッペンドルフ（Eppendorf））、及び５４ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌ、３．０ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ２と、０．６ユニットのタック（Taq）ポリメラーゼに加えて、１５０ｎｇのゲノムＤＮＡからなる。サーマルサイクラー条件は、９５℃で３分間の初回サイクル、続いて、９４℃で４５秒間、５���．６℃で１分間、及び７２℃で１分間の１０サイクル、そして、８９℃で１分間、５７．６℃で１分間、７２℃で１分間の２０サイクルであった。ＰＣＲ産物精製は、１サンプル当たり３μＬエビ由来アルカリホスファターゼ及び０．３ＡＬエキソヌクレアーゼ１（ＧＥヘルスケア（GE Healthcare））で構成され、３７℃で１時間培養され、続いて８０℃で１５分間の１ステップが行われた。直接ヌクレオチド配列決定によって変異体の存在を判定した。標準ジデオキシターミネータープロトコルに従って、ＡＢＩ ３７３０ＸＬシーケンサ（アプライドバイオシステムズ（Applied Biosystems））を用いて配列決定を行った。シーケンサ（ジーンコーズ（Genecodes））を用いて配列を解析した。両方のストランドに存在する変化のみを単一ヌクレオチド多形として同定した。
【０１４８】
統計分析
【０１４９】
処置効果を評価するために、ランダムな切片及び固定された傾きを有する階層的線形回帰モデルを用いた。試験プロットの結果に基づき、傾きに対する固定効果の仮定は合理的あるように思われた。このモデルは、階層構造が十分に説明されるように、マウス効果が患者効果内に入れ子にされることができるようにした。具体的に言うと、次の線形回帰モデルをフィッティングした。
log（ｙｉＪｔ）＝ａ１ｉｊ時間ｉｊｔ＋ｂ２ｊ時間ｉｊｔ×ｔｒｔｉｊ＋β時間２ｉｊｔ＋ｅｉｊｔ
ここで、ｊは患者の指数、ｉはマウスの指数、ｔは時間の指数である。ｙｉＪｔは、時間ｔでの患者ｊのための異種移植片であるマウスｉの腫瘍体積の割合変化（０日目と比較して）であり、ｔｒｔｉｊは、患者ｊのための異種移植片であるマウスｉが受ける処置（１＝処置済、０＝対照）である。良好なフィッティングモデルを決定するための一連のモデルを調査し、上記モデルが十分であることが分かった。処置の主効果及び切片は、（ａ）時間０で、ベースラインからの変化が０である（これは経験的に真である）、（ｂ）ベースラインで、処置済と未処置の曲線が交差する、の２つを仮定するモデルに含まれなかった。マルコフ連鎖モンテカルロ推定手順を用いてモデルを推定するウィンバグズ（Win-Bugs）ソフトウェアを用いてモデルをフィッティングした。１０，０００回反復のバーンインを行い、その後、追加で２０，０００回反復して連鎖を実行し、そのうち１０番目の反復毎に推論のために記録した。幾つかの連鎖は、収束を確実にするために異なる開始値を用いて実行した。収束の問題は起きなかった。フィッティングされたモデルを用いて、処置効果に関して推論し、フィッティングされた回帰線（よりはっきり分かるようにＹ軸上で基準化し直した）を作成した。所定の変数の推定値（例えば、期待される、２８日目に処置済と対照の間での腫瘍体積の差）及び９５％確信区間は、それぞれ、事後分布の平均値及び事後分布の２．５番目及び９７．５番目の分位数に基づくものであった。生物学的研究から得られた平均値及び比率の比較を、それぞれ、スチューデントのｔ検定及びχ２検定を用いて行った。３つ以上の変数を比較するときにはＡＮＯＶＡを用いた。
【０１５０】
実施例１  ＢＰＵ硫黄類似体の一般的な合成方法
【０１５１】
これらの新たな類似体を、対応するベンゾイルイソシアネート又はベンゾイルイソチオシアネートとアニリン誘導体とを結合させることによって、良好な収率で合成した。アニリン中間体の硫黄類似体を、置換アミノチオフェノールとアリールハライドとの反応によって合成した。スルフィドの酸化によってスルホキシド誘導体及びスルホン誘導体を作製した（図１）。全ての化合物をＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳ試験によって特徴付けた。
【０１５２】
特に断りのない限り、超高純度（ＵＨＰ）アルゴン雰囲気下で、火炎乾燥丸底フラスコ内で反応を実行した。全ての反応性液体試薬は、注射器又はカニューレによって移動させ、ゴムセプタムを介してフラスコ内に加えた。ナトリウムベンゾフェノンケチルからテトラヒドロフランを使用直前に新たに蒸留した。全ての他の溶媒及び試薬は、特に指定のない限り、受け取った状態で用いた。ｎ−ＢｕＬｉを商業的供給源から入手し、使用前にＮ−ピバロイル−Ｏ−トルイジンで滴定した。ナトリウムベンゾフェノンケチルからジエチルエーテル（エーテル）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を使用前に蒸留した。水素化カルシウムからメチレンクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２）を使用前に蒸留した。全ての他の化合物をアルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）から購入し、さらに精製することなく用いた。シリカゲル６０Ｆ２５４プレート（２５０ ｌｍ厚；メルク社製）を用いて分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。短路シリカゲル（粒度＜２３０メッシュ）、フラッシュ・シリカゲル（粒度４００〜２３０メッシュ）又はフロリジル（２００メッシュ）を用いてカラムクロマトグラフィーを行った。収率は、最適化されていない。産物の純度は、クロマトグラフィー的均質性に基づき、＞９５％であると判断した。高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、未修飾シリカ（bare silica）又はＣ−１８結合シリカのいずれかとして６０Åシリカゲル（孔径８ ｌｍ）が充填されたレイニン（Rainin）ダイナマックス１０２５０ｍｍ（半分取）カラムを用いて、２つの２５ｍＬ／分の分取ポンプヘッドを備えたレイニンＨＰＬＸシステムを使用して行った。メルテンプ（Mel-Temp）金属ブロック装置を用いて融点を測定し、補正はしなかった。１Ｈには４００ＭＨｚで、１３Ｃには１００ＭＨｚで動作するバリアン（Varian）ＸＬ−４００分光計、又は１Ｈには５００ＭＨｚで、１３Ｃには１２５ＭＨｚで動作するバリアンＸＬ−５００分光計のいずれかで、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得た。化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側、ピーピーエム（ｐｐｍ，δ）で表す。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおけるシグナルの多重度は、次のように、すなわち、ｓ（一重線：singlet）、ｄ（二重線：doublet）、ｔ（三重線：triplet）、ｑ（四重線：quartet）、ｍ（多重線：multiplet）、ｄｄ（二重の二重線：doublet of doublets）、ｄｔ（二重の三重線：doublet of triplet）などで表す。
【０１５３】
赤外スペクトルを、パーキンエルマー（Perkin Elmer）１６００ＦＴ−ＩＲ分光計を使用し、ＮａＣｌセルを用いて液体フィルム及び薄層として得た。強度を、ｓ（強：strong６７〜１００％）、ｍ（中：middle３４〜６６％）、ｗ（弱：weak０〜３３％）として、ｂｒ（ブロード：broadened）、ｓｈ（肩のある吸収：shoulder）などの記号を付して表した。
【０１５４】
旋光度を、ナトリウムＤラインによって、特定化合物に関して実験セクションで示したような温度で、ＪＡＳＣＯ、Ｐ−１１００シリーズの旋光計（日本分光株式会社）に記録した。
【０１５５】
分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、Ｆ２５４インジケータ付きのメルク・シリカゲルプレート（Merck Kieselgel，６０，０．２５ｍｍ厚）上で行った。ＵＶランプ下でかつ／又はヨウ素、バニリン、ｐ−アニスアルデヒド又はＫＭｎＯ４での展開及びその後のヒートガンによる加熱によって、化合物を目に見えるようにした。フラッシュクロマトグラフィー（Still, W. C., et al., J. Org. Chem., 43:1404 (1978)）を、スチル（Still）及び共同研究者により報告されているように、２３０〜４００メッシュのシリカゲル（E.M. Science）上で工業用及び／又はＨＰＬＣ等級溶媒を用いて行った。中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を、ＦＭＩポンプ及び充填済シリカゲルカラム（メルク社製ローバーカラム・リプロプレップ（LiChroprep）Ｓｉ６０，４０〜６３μＭ）を用いて行った。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、フェノメネクス（Phenomenex）ルナ５μ Ｃ１８半分取（２５０×１０ｍｍ）カラム及びキラルセル（Chiralcel）ＯＪ半分取（２５０×１０ｍｍ）カラムを用いて、２つの２５ｍＬポンプヘッドと、２５４又は２６０ｎｍに設定されたレイニン・ダイナマックスＵＶ−Ｃデュアルビーム可変波長検出器とを備えたレイニンＨＰＬＸシステム上で行った。
【０１５６】
低分解能及び高分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ及びＨＲＭＳ）を電子衝突イオン化又は化学イオン化（ＥＩ又はＣＩ）により得、（１）ＶＧインストルメンツ（VG Instruments）７０−Ｓ分光計で、ＥＩの場合は７０ｅＶで、ＣＩの場合はキャリアガスとしてアンモニア（ＮＨ３）を用いて実施した、又は（２）フィニガン（Finnigan）ＭＡＴＣＨ５、フィニガンＭＡＴ７３１、又はＶＧインストルメンツ７０−ＶＳＥ分光計で、ＥＩの場合は７０ｅＶで、ＣＩの場合はメタン（ＣＨ４）を用いて実施した。
【０１５７】
化学
【０１５８】
図１に示されているようにＢＰＵの新規な硫黄誘導体を合成した。Ｋ２ＣＯ３及びＤＭＳＯの存在下で、置換アミノフェノール又はアミノチオフェノールと、置換２−クロロピリミジンとの反応によって、アニリン誘導体４を調製した。置換ベンゾイルイソシアネート又はベンゾイルイソチオシアネートとアニリン誘導体４との縮合により、一連のＢＰＵ及びベンゾイルフェニルチオ尿素（ＢＰＴＵ）類似体６ａ〜ｎを調製した。Ｆｅ及びＡｃＯＨ１４を用いて２−ＮＯ２基を還元し、２−ＮＨ２誘導体７ａ〜ｄを得た。ＭＣＰＢＡによる酸化によって対応するスルフィドからスルホキシド及びスルホン誘導体８ａ〜ｈを調製し（Heynderickx, A., et al., . Synthesis, 1112-1116 (2003)）、続いて、クロマトグラフィー精製を行った。割当て構造を確認したスペクトルデータ分析によって全ての化合物を特徴付けた。
【０１５９】
図２に従って環Ａアニリン修飾アミノ酸プロドラッグを調製した。合成法は、カップリング試薬１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ．ＨＣｌ）を用いてＢＰＵ化合物上で環ＡとＢｏｃ保護アミノ酸を結合させるステップを含む。最終的に、Ｂｏｃ保護はＴＦＡによる処置で除去した。
【０１６０】
図３に従ってＢＰＵ硫黄類似体の環Ａアニリン修飾カルバミロスルフェニル誘導体を調製した。尿素及びベンゾイル尿素修飾プロドラッグを調製するために、スキーム４を用いた。化合物１５を、１４をオキサリルクロリドで処置することによって調製し、次に、ジオキサン内で１７及び１９と結合させてそれぞれ一般化学構造２０及び２１のプロドラッグを得た。代表的な例を図５に示している。環Ａ及び尿素修飾プロドラッグは共に、図６に従って調製することができる。
【０１６１】
ＢＰＵ化合物は、水溶性が非常に低く、一般的な有機溶媒における限られた溶解性を有する。従って、これらの化合物を修飾してバイオアベイラビリティを向上させることによって、より良好な生物学的性質を持つ化合物がもたらされると期待される。
【０１６２】
インビトロ及びインビボ研究から得た先導（lead）プロドラッグは、安定性、クリアランス及び代謝のプロファイルを研究するために薬物動態分析を受ける。
【０１６３】
化合物６ａ〜ｎ．１−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イルスルファニル）フェニル］−３−（２−ニトロベンゾイル）尿素（６ｎ）の合成
【０１６４】
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、４−アミノチオフェノール（３．２４ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．１４ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｎ２下で１２０℃で２．５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、その後、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を得、それをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：３）によって精製し、４−（５−ブロモピリミジン−２−イルスルファニル）フェニルアミン（４ｎ）を収率７４％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 2H), 7.37 (d, J ) 8.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J ) 8.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H); EI-MS m/z 281 [M]+, 283 [M + 2]+。
【０１６５】
２−ニトロベンゾイルイソシアネート（３ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、４ｎ（２．９３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で撹拌しながら滴々加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、その後、水で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、有機層を２〜３回水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、１−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イルスルファニル）フェニル］−３−（２−ニトロベンゾイル）尿素（６ｎ）を収率９２％で生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.32 (br, s, 1H), 10.35 (br, s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.22 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.57 (m 2H); EI-MS m/z 473 [M]+, 475 [M+2]+; HRMS calculated for C18H12BrN5O4SNa [M+Na]+: 495.9685, found: 495.9701. Anal. (C18H12BrN5O4S) C, H, N。
【０１６６】
化合物７ａ〜ｄの合成
【０１６７】
８０℃で、ＡｃＯＨ（９０ｍＬ）に溶かした６ｎ（３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の混合液に鉄粉（１．７７ｇ、３１．６３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。反応混合物を３０分間還流させ、その後、室温まで冷却して水で希釈した。沈殿した固体は、濾過によって回収した。その固体を過剰量の酢酸エチルに溶解し、濾過した。濾液は、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン２：３）によって精製し、７ｄを収率６２％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.92 (br, s, 1H), 10.73 (br, s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.59 (m 2H); EI-MS m/z 443 [M]+, 445 [M + 2]+; HRMS calculated for C18H14BrN5O2SNa [M + Na]+: 465.9943, found: 465.9938. Anal. (C18H14BrN5O2S) C, H, N。
【０１６８】
化合物８ａ〜ｄの合成
【０１６９】
０℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした６ｎ（１．０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭＣＰＢＡ（０．３６４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、その後、水で希釈して、Ｎａ２ＣＯ３溶液で弱塩基性にした。ＤＣＭ層を分離し、ＤＣＭを用いて水層を抽出した。混合性有機層を乾燥させ、蒸発させて残留物を得、それをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール５：１）によって精製し、８ｇを収率４８％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.32 (br, s, 1H), 10.38 (br, s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.20 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.72-7.80 (m, 6H); EI-MS m/z 489 [M]+, 491 [M + 2]+; HRMS calculated for C18H12BrN5O5SNa [M + Na]+: 511.9634, found: 511.9632. Anal. (C18H12BrN5O5S) C, H, N。
【０１７０】
１−［４−（５−ブロモピリミジン−２−スルホニル）フェニル］−３−（２−ニトロベンゾイル）尿素（８ｈ）
【０１７１】
上記手順に従って、表題化合物を６ｎから３当量のＭＣＰＢＡを用いて収率５６％で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.42 (br, s, 1H), 10.55 (br, s, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.21 (m, 1H), 7.76-7.97 (m, 7H); EI-MS m/z 505 [M]+, 507 [M + 2]+; HRMS calculated for C18H12BrN5O6SNa [M + Na]+: 527.9583, found: 527.9592. Anal. (C18H12BrN5O6S) C, H, N。
【０１７２】
本明細書で用いてきた用語及び表現は、説明のための言葉であって、限定のためではない。ここに示した特徴又はその一部に相当するものを排除する意図でそのような用語及び表現が用いられているのではなく、特許請求の範囲内で種々の改変が可能であると認識されている。さらに、本発明の任意の実施態様の任意の１若しくは複数の特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の他の実施態様の任意の１若しくは複数の特徴と組み合わされることがある。例えば、本発明の化合物の特徴は、本明細書に記載の疾患状態を治療する方法に等しく適用可能である。本明細書に引用されている全ての刊行物、特許及び特許出願は、全体の引用を以って本明細書の一部をなす。
【０１７３】
実施例２：ＢＰＵ硫黄類似体の細胞障害性
【０１７４】
これら類似体のうちの８つ、６ｄ、６ｈ、６ｎ、６ｇ、７ｂ、７ｄ、８ｇ、８ｈを、ＭＴＴアッセイを用いて、７つの膵臓細胞系ＡＳＰＣ１、Ｐａｎｃ１、Ｐａｎｃ２０３、Ｐａｎｃ４３０、Ｐａｎｅ１００５、ＭｉａＰａｃａ２、ＨＳ７６６Ｔにおけるそれらの細胞障害性を検査した。細胞をトリプシン化し、９６ウェルプレート内で５×１０３個の細胞／ウェルで播種し、２４時間成長させて、その後、１０％ＦＢＳの存在下で指数関数的に増加する濃度の薬物で処置した。９６時間の処置の後、２０μＬのＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍｌ ｉｎ ＰＢＳ）を各ウェルに加え、次にプレートを３７℃で３時間培養した。その後、培地を１ウェル当たり１００μｌのＤＭＳＯと交換した。プレートを振盪し、マルチウェルプレートリーダー（カリフォルニア州ヘラクレスのバイオラッド社製バイオラッド・モデル５５０）を用いて光学密度を５７０ｎｍで測定した。各薬物濃度に対して各実験を３通り行い、独立して少なくとも３回実施した。ＩＣ５０値は、生存曲線に基づいて計算された吸光度の５０％の減少に必要な濃度として定義した。処置群を未処置対照に標準化することによって薬物処置への反応を評定した。化合物の活性を化合物１と比較した。２つの化合物６ｎ及び７ｄは、化合物１よりも２０倍大きい効力を有することが発見された。
【０１７５】
成長阻害の結果
【０１７６】
本発明の化合物１及び化合物６ｎ、７ｄ、６ｄ、６ｈ、７ｂ、６ｇ、８ｇ、８ｈによる膵臓細胞系の成長阻害を、それぞれ、以下の図８〜図１６に示す。
【０１７７】
前立腺癌細胞系に対する成長阻害アッセイ
【０１７８】
このＭＴＴアッセイは、プロメガ（Promega）のセルタイター９６非放射性細胞増殖キット（cell titer 96 nonradioactive cell proliferation kit）を用いて、ヒト前立腺癌細胞系ＣＷＲ２２Ｒ、ＬＡＰＣ−４及びＬｎＣａｐを用いて行った。細胞をトリプシン化し、１０００ｒｐｍで５分間遠心し、上清を吸引した。ＨＢＳＳにより細胞を１０６／ｍｌの濃度まで再懸濁した。細胞懸濁液を血清含有培地中で希釈し、２０００細胞／ウェル／０．２ｍｌをプレーティングした。細胞懸濁液を、滅菌済の溶液溜め（solution basin）に移した。２００μｌにセットされたマルチチャンネルピペットを用いて細胞をプレーティングし、付着のために一晩培養した。０日目のＭＴＴアッセイのために、１つのプレートを次のように調製した。マルチチャンネルピペットを用いて各ウェルから１００μｌの培地を取り、１５μｌのＭＴＴ試薬を加えた。プレートを３７℃で４時間培養した。各ウェルに１００μｌのＳＴＯＰ溶液を加え、室温で１時間培養した。プレートリーダー上で、５７０及び６５０ｎｍで吸光度を測定した。残りのプレートから全ての培地を注意深く取り、薬物含有培地で細胞を処理した。０、３、５、７日目にＭＴＴアッセイを行った。先行スクリーニングにおいて、４つのＢＰＵ硫黄類似体６ｌ、６ｈ、６ｎ、７ｄ及び８ｈをスクリーニングし、それらの活性を化合物１と比較した。２つの化合物６ｎ及び７ｄは、化合物１に比べて２０倍強力であることが分かった。図１７〜図３４にデータを示す。
【０１７９】
化合物６ｎ及び７ｄのインビトロ成長阻害分析及び推定上のマーカと効力との相互関係
【０１８０】
化合物６ｎ及び７ｄは共に、前記１１個の膵臓癌細胞系の一団と類似する作用を示した。０．０１と０．５μｍｏｌ／Ｌの間の濃度でクローン性増殖が損なわれ（図３６）、より高い用量では前記１１個の細胞系のうちの９個の細胞系でコロニー形成が見られなかった。ＭＡＰＴ ｍＲＮＡレベルは、広い（６５，０００倍）範囲にわたって変化した（図３７）。発現を、最も低いサンプルに対して正規化し、それに１の値を任意に割り当てた。ｍＲＮＡとタンパク質との間に相互関係があり、３つの最も低いｍＲＮＡ発現細胞系が低タンパク質発現を示していた。ＭＡＰＴタンパク質の２つのアイソフォームを検出した（４５及び６５ｋＤａ）。より低いＭＡＰＴ ｍＲＮＡレベルを有する３つの細胞系が、６５ｋＤａアイソフォームの痕跡を表していた。４５ｋＤａアイソフォームは、Ｅ３ＬＺ１０、ＡＳＰＣ１、Ｐａｎｃ２０３、Ｐａｎｃ１００５（２番目に高いＭＡＰＴ発現細胞系）において優勢であるが、６５ｋＤａアイソフォームは、ＸＰＡ４、Ｅ３ＪＤ１３、ＭｉａＰａＣａ２（最も高いＭＡＰＴ発現細胞系）において優勢である。２つのＭＡＰＴアイソフォームは、Ｌ３６ＰＬにおいて等しく発現されているようであった。
【０１８１】
両化合物の最も弁別的な濃度（０．０１及び０．１μｍｏｌ／Ｌ）では、３つの最も感受性がある細胞系は、一貫してより低いＭＡＰＴレベルを有し（Ｐａｎｃ１、ＨＳ７６６Ｔ、ＸＰＡ３）、より高いレベルのＭＡＰＴを有するものより１０倍優れた感受性を示した。８つの高タンパク質発現細胞系では、アイソフォーム発現と活性との間の相互関係は検出されなかった。図３８には、細胞系のＭＡＰＴ ｍＲＮＡレベル、化合物両方に対する０．１μｍｏｌ／Ｌでのクローン性増殖が示されている。処置は、ＭＡＰＴ ｍＲＮＡレベルの変化を誘発しなかった。
【０１８２】
生物学
【０１８３】
表２（ＢＰＵ及びＢＰＴＵ類似体による膵臓癌細胞系の成長阻害（ＩＣ５０）ａ）は、ＭＴＴアッセイによって定量されるような、７つの膵臓癌細胞系のパネルに対する一連の新たな誘導体の細胞障害性の比較である。「Mosmann, T., J. Immunol. Methods 65:55-63 (1983)」を参照されたい。
【０１８４】
【表２】
2009073836.tif 000036
【０１８５】
μＭで表されたＩＣ５０値は；独立した３回の実験の平均値
【０１８６】
検査した化合物全てのうちで、化合物６ｎは最も高い効力を持っており、Ｐａｎｃ１、Ｐａｎｃ４３０、Ｍｉａｐａｃａ２、ＨＳ７６６細胞系に対してＩＣ５０値はそれぞれ０．０８５、０．０９、０．０８６、０．０８８μＭであった。化合物７ｄを用いた結果は、ベンゾイル環におけるＮＯ２基（６ｎ）へのＮＨ２の置換が、Ｐａｎｃ１、Ｐａｎｃ２０３、Ｍｉａｐａｃａ２細胞系に対する細胞障害活性を減弱しないことを実証した。化合物６ｎ及び７ｄは、これらの細胞系に対して化合物１よりも７倍〜１１倍強力であった。６ｍの存在下で、細胞系ＡＳＰＣ１、Ｐａｎｃ１、Ｍｉａｐａｃａ２、ＨＳ７６６の成長は阻害され、ＩＣ５０値はそれぞれ０．７７、０．６８、０．７４、０．４７μＭであった。
【０１８７】
細胞系Ｍｉａｐａｃａ２及びＨＳ７６６は、それぞれ０．９２及び０．２７μＭのＩＣ５０値で、７ｃに感受性が高い。化合物８ｇは、２．５〜８．０μＭのＩＣ５０値で、全ての細胞系の成長を阻害するのに有効であった。残りの化合物に対して、全ての細胞系に対するＩＣ５０は＞１０μＭであった。ＭＴＴアッセイにおいて、前立腺癌細胞系に対して、膵臓癌細胞において有意な阻害活性を有する化合物について更に調べ（Mosmann, T., J. Immunol. Methods 65:55-63 (1983)）、その結果を化合物１に対する結果と比較した（表３）。表３は、ＢＰＵ及びＢＰＴＵ類似体による前立腺癌細胞系の成長阻害（ＩＣ５０）ａを示している。
【０１８８】
【表３】
2009073836.tif 000037
【０１８９】
μＭで表されたＩＣ５０値は；独立した３回の実験の平均値
Mosmann, T., J. Immunol. Methods 65:55-63 (1983)参照
【０１９０】
化合物６ｎは、全ての前立腺癌細胞系に対して０．０５μＭのＩＣ５０で、検査した化合物のうちで最高に強力であった。化合物６ｎは、化合物１より５〜２０倍強力であった。ＣＷＲ２２及びＬｎＣａｐ細胞系は、７ｄの成長阻害効果に等しく感受性があった（ＩＣ５０）０．５μＭ）。７ｃもまた、前立腺癌細胞系ＬｎＣａｐ及びＬＡＰＣ−４において細胞成長を阻害した（ＩＣ５０）０．７５μＭ）。
【０１９１】
ＭＣＦ−７細胞の化合物６ｎの処置を４８時間行って、それぞれ、２９．７％（１０ｎＭ）、５１．２％（３０ｎＭ）、５３．６％（１００ｎＭ）のアポトーシス率を生じたが、それに比べて、化合物１では同じ濃度で１６．１％、１９．５％、２７．７％であった。６ｎ及び１によるＭＣＦ−７細胞のアポトーシスは、図７に示されており、６ｎは、ＭＣＦ−７細胞を死滅させる点で１より強力であった（Zhu, T., et al., Cancer Res, 65:317-324 (2005)）。
【０１９２】
この系列からの４つの化合物の作用機序に基づいたチューブリン集合分析（Hamel, E., Cell Biochem. Biophys., 38:1-22 (2003)、及びVerdier-Pinard, P., et al., Mol. Pharmacol, 53:62-76 (1998)）も行った。表４に示すように、６ｎ及び６ｍは、それぞれ２．１及び４．７μＭのＩＣ５０値で、チューブリン集合の阻害に有効であった。これらの値は、類似の作用機序を有するような、薬物コンブレタスタチン及びポドフィロトキシンでは１．７μＭ、コルヒチンでは２．７μＭのＩＣ５０値に匹敵するものであった。本データは、我々の化合物がいずれも微小管上のコルヒチン結合部位に結合しなかったことを示している（表４）。
【０１９３】
【表４】
2009073836.tif 000038
【０１９４】
ａチューブリン重合とコルヒチン結合の阻害。チューブリンは１０μＭであった（Hamel, E., Cell Biochem. Biophys., 38:1-22 (2003)）
ｂコルヒチン結合の阻害。チューブリンは１μＭであった（［３Ｈ］コルヒチン及び阻害剤は両方とも５μＭであった（Verdier-Pinard, P., et al., Mol. Pharmacol, 53:62-76 (1998)）。
ｃデータ無し
【０１９５】
化合物６ｎ及び７ｄのインビボ用量設定試験
【０１９６】
両化合物を、それぞれ６匹のマウスのコホートにおいて腹腔内経路によって、４週間の処置期間、調査した。両化合物の２つの初回用量レベル（毎週２回２０ｍｇ／ｋｇ及び毎週２回３０ｍｇ／ｋｇ）は、顕著な毒性を伴っていなかった。それゆえ、毎週２回５０ｍｇ／ｋｇが調査された。６ｎ群の６匹のマウスのうちの１匹は４週間目までに体重が１５％減少したが、死亡は発生しなかった。それゆえ、用量を毎週３回５０ｍｇ／ｋｇまで増やした。６ｎ及び７ｄ群では、それぞれ、２匹及び１匹のマウスが３週間目に死亡し、残りの動物の４匹中３匹及び５匹中４匹は体重が＞１５％減少した。それで、腹腔内経路に続く２８日間の効力研究の間、両化合物に対して毎週２回５０ｍｇ／ｋｇを選択した。
【０１９７】
インビボ成長阻害分析
【０１９８】
膵臓癌の９つの事例からの腫瘍を用いてヌードマウス内に異種移植片を確立し、動物を媒体、６ｎ、または７ｄのいずれか（図４０のＡ）で処置した。効力のレベルは、薬物間と、各薬物で処置した事例内との両方で様々であった。図４１は、研究で得られた全データ点に関する統合された要約を与えている。全般的に、６ｎは７ｄより大きな効力を示したものの、いずれの薬剤の場合も処置群と対照群の傾き間で統計的な差異はなかった。個々の群のアセスメントは、図４０のＡに示されるように、６ｎで処置した腫瘍が、４つの事例は≦５０％の処置を２８日行った後の平均成長を有し、５番目は６０％を有していたことを示している。対照的に、７ｄは、４３％及び５９％の成長を有する２つの事例でのみ有意な成長停止を誘発した。
【０１９９】
ＭＡＰＴと効力とのインビボ相互関係
【０２００】
観察された結果を少なくとも部分的に説明することができるであろう因子に関する見識を得るために、患者の腫瘍異種移植片におけるＭＡＰＴの発現を定量した。発現は、最も低いサンプルに正規化し、それに１の値を任意に割り当てた。ｍＲＮＡとタンパク質との相互関係があり、３つの最も高いｍＲＮＡ発現事例がウェスタンブロットによって有意なタンパク質発現を示していた。５つの最も低いＭＡＰＴ発現の事例は、６ｎが、それらのそれぞれの対照群と比べて統計的に有意であった腫瘍成長の減少を示していたか、あるいは逆に、低ＭＡＰＴレベルの事例全てにおいて、６ｎは、腫瘍成長を有意に阻害できた。しかし、これらのうちの１つは、有意であるにもかかわらず、Ｔ／Ｃが６０％であったので、適切だとは考えられなかった。中央値ＭＡＰＴ発現以下（５のうち４）または以上（４のうち０）を有するものに照らして、感受性事例の割合の比較は、統計学的に有意であった（両側フィッシャー検定，Ｐ＝０．０４８）。７ｄは、ＭＡＰＴの発現が極小である２つの事例において成長停止を誘発したが、この傾向は、感受性がある事例がより少なかったために６ｎよりも弱かった。その結果、７ｄに対する予測値の方が低い。
【０２０１】
６ｎ及び７ｄのインビボ活性とドセタキセルの比較
【０２０２】
事例のうち３つをドセタキセルでも処置して、ベンゾイルフェニル尿素薬剤の効力を、微小管を標的にする定評のある抗癌剤と比較し、さらに、そのような効力とＭＡＰＴ発現との相互関係（図４０のＢ）を決定した。ドセタキセルは、６ｎ及び７ｄの両方を有する事例でそうであったように、低ＭＡＰＴ発現事例である２１５で特に有効であった。ドセタキセルは、１８５で６ｎより低い効力を示し、３つの化合物は全て、検討した中でＭＡＰＴが最大に発現した事例である１９４で不活性であった。
【０２０３】
クラスＩＩＩβチューブリン発現の分析及びＭＡＰＴ及びクラスＩβチューブリンの突然変異
【０２０４】
クラスＩＩＩβチューブリンの発現のレベルは、細胞系及び腫瘍においても評定された。中でも、クラスＩＩＩβチューブリンに対する最も低い発現細胞系はＨＳ７６６Ｔ及びＰａｎｃ１、最も高いものはＭｉａＰａＣａ２であったが、全体として細胞系群に対する相互関係は弱く（図３９）、クラスＩＩＩβチューブリンと効力との相互関係はなかった。その上、異種移植片におけるＭＡＰＴとクラスＩＩＩβチューブリンとの相互関係も、効力（クラスＩＩＩβチューブリンの最も高い発現はＡ６Ｅ及び２８６に対応し、耐性のある事例は１９４や２５３などの低いかまたは中間の発現を有していた；データ掲載せず）との関係もなかった。検査した細胞系の一団（ｎ＝１１）ではＭＡＰＴのエキソン９、１０、１１、１２、１３またはクラスＩβチューブリンのエキソン１、２、３、４における突然変異または多形が見られず、患者の異種移植片事例はインビボ研究に用いられた（ｎ＝９）。
【０２０５】
表２及び３から、ベンゾイル部分の位置２におけるＮＯ２及びＮＨ２置換基及びピリミジル環の位置４におけるＢｒ置換基は、これらの化合物の活性において明らかに重要な役割を果たしていることに注目することは興味深い。いずれか一方または両方の基を欠く化合物は、弱い活性を示した。これらの発見は、先に報告された構造−活性関係に基づいている。Okada, H., et al., Chem. Pharm. Bull., 39:2308-2315 (1991) 及び Gurulingappa, H., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:2213-2216 (2004) を参照されたい。その上、尿素部分のチオ尿素との置換（６ｇ及び６ｈ）は、活性に殆ど影響を及ぼさなかった。フェニル環とピリミジル環の間のスルフィド結合による架橋の導入は、エーテル結合よりも高い活性をもたらした。この変化は、化合物６ｎ及び７ｄ（表２及び３）に対して観察され、両者は有意な抗癌効果を示した。例えば、化合物６ｎは６ｍに対して、Ｐａｎｃ４３０では１１１倍、Ｐａｎｃ１及びＭｉａ−ｐａｃａ２では８倍、Ｐａｎｃ２０３では１４倍、ＣＷＲ２２Ｒでは１００倍、ＬｎＣａｐ細胞系では２０倍の効力の増加が得られた。同様に、７ｃと比べたとき、７ｄの活性は、Ｐａｎｃ２０３では＞１１７倍、Ｍｉａｐａｃａ２では９倍、Ｐａｎｃ４３０では＞５０倍、Ｐａｎｃ１では３９倍、ＬＡＰＣ−４細胞系では７倍増加した。８ｇ及び８ｈの活性の大きな減少（６ｎの活性に比べたとき）は、スルホキシド及びスルホンへのスルフィドの修飾でも見られた。たとえ６ｍ及び６ｎがチューブリン集合の阻害に効果的であったとしても、コルヒチン結合部位に対するそれらの弱い結合親和性は、代わりの結合部位機序の存在を示している。
【０２０６】
化合物６ｎ及び７ｄのための最良の投与スケジュールは、患者の腫瘍から採取された直接膵臓癌異種移植片の新規のプラットフォームにおいて決定されかつ試験された。これらの研究は、化合物６ｎ及び７ｄが更なる開発のための最良の候補であることを示した。その上、膵臓腫瘍細胞及び組織におけるＭＡＰＴ発現が、これまでのところ化合物６ｎの効力を予想するマーカであることが分かった。患者由来の異種移植片モデルは、高い移植率で実現可能である。たとえ新たな薬物開発のためにより重要なことであっても、患者由来の異種移植片は、遺伝的にも薬物感受性の観点からしても、時間及び継代に対して安定的である。幾つかの薬物を同時に検査する能力によって直接比較ができ、大量の組織の入手可能性は、詳細な生物学的分析の遂行及び連続的な薬力学的アセスメントのための新規な技術の開発を可能にする。
【０２０７】
化合物６ｎ及び７ｄは共に、低ナノモル範囲にあるインビトロの抗増殖性活性を有し、類似の作用機序を示したが、前者はチューブリン集合の阻害因子として後者の２倍強力である。これはおそらく、より大きな６ｎのインビボ活性の説明となる。これは、ＭＡＰＴを含むＭＡＰがチューブリン集合を強力に高めるのでＭＡＰＴ濃度増加がこれらのベンゾイルフェニル尿素類似体への耐性と関連していたという発見と一致する。
【０２０８】
別の発見は、事例のうち３つの直接比較において、６ｎは、膵臓癌にいくらかの活性を有する活発な抗癌剤であるドセタキセルより（良好でなければ）少なくとも同じくらい有効であるということであった。同じ患者由来の異種移植片において検査した他の薬剤に比べて、６ｎはエルロチニブよりも優れていた。さらに、ＭＡＰＴの潜在的価値、微小管に結合しかつ微小管の集合及び安定性を高め、パクリタキセル及びドセタキセルに対する感受性に結びつけられたタンパク質を調査した。細胞系及び患者由来の異種移植片の両方において、ｍＲＮＡとタンパク質レベルとの強い相互関係があり、それは臨床用途のための実行可能な診断テストを開発する見込みを増加させる。同様に重要な、ＭＡＰＴ発現と全ての検査された薬剤に対する感受性とのしっかりした逆相互関係もある。具体的に言うと、ＭＡＰＴと６ｎ／７ｄ活性の間の同じ逆相互関係が、ベンゾイルフェニル尿素及びタキサンの対立する作用機序（それぞれ、チューブリン集合の阻害対集合の増強）にもかかわらず、ドセタキセルでも現れた（前の臨床データにおいても前臨床実験においても共に）。上記したように、ベンゾイルフェニル尿素類似体についてＭＡＰＴ発現の薬物感受性との逆相互関係は容易に理解されるが、なぜならば、ＭＡＰが一般に微小管形成を強力に高めるので、微小管形成を妨げる薬物の効果を低下させ得るためである。
【０２０９】
結論として、本発明のＢＰＵの硫黄類似体は、膵臓癌細胞系と前立腺癌細胞系の両方に対して優れた成長阻害活性を有した。化合物６ｎ及び７ｄは共に、化合物１よりも強力であることが分かった。更に、得られた結果は、化合物６ｎ及び７ｄが、前立腺癌細胞系及び膵臓癌細胞系におけるコルヒチン結合、チューブリン重合の阻害、細胞障害性、成長阻害、ＩＣ５０に関して最も強力であることをはっきりと示している。
【０２１０】
Ａ環の位置２におけるＮＯ２及びＮＨ２置換基（それぞれ化合物６ｍ及び化合物７Ｃに見られるような）（それぞれＢＰＵ内で左から右へ環Ａ〜Ｃ）及びＣ環の位置４におけるＢｒ置換基は、これらの化合物の活性において重要な役割を果たしているようである。いずれか一方または両方の基を欠くＢＰＵは、弱い活性を示した。本明細書に記載の実験は、Ａ環の位置２におけるＮＯ２及びＮＨ２置換基及びＣ環の位置４におけるＢｒ置換基を持つＯ架橋化合物を含まない。
【０２１１】
ここに示したデータはまた、活性を与える重要な基の点では、化合物６ｄ、６ｈ、６ｎ、７ｂ、７ｄ、８ｇ、８ｈの構造−活性関係（”ＳＡＲ”）をサポートする。具体的に言うと、Ａ環の位置２におけるＮＯ２及びＮＨ２置換基（それぞれ化合物６ｎ、８ｇ、８ｈ及び化合物７ｂ及びｄに見られるような）及びＣ環の位置４におけるＢｒ置換基（化合物６ｎ、７ｄ、８ｇ、８ｈに見られるような）は、コルヒチン結合アッセイ及びチューブリン重合の阻害の結果によって示唆されるようなこれらのＢＰＵの活性において重要な役割を果たしているようである。
【図面の簡単な説明】
【０２１２】
【図１】本発明の化合物の合成スキームを模式的に示す。
【図２】環Ａアニリン修飾アミノ酸プロドラッグの合成を模式的に示す。
【図３】ＢＰＵ硫黄類似体の環Ａアニリン修飾カルバミロスルフェニル誘導体の合成スキームを模式的に示す。
【図４】本発明の化合物４ａ及び４ｂの合成スキームを模式的に示す。
【図５】本発明の化合物の合成スキームを模式的に示す。
【図６】本発明の環Ａ及び尿素修飾プロドラッグの両方の合成スキームを模式的に示す。
【図７】化合物６ｎ及び１によるＭＣＦ−７細胞のアポトーシスを示す棒グラフ。
【図８】対照としての種々の濃度の化合物１に７つの膵臓細胞系の成長阻害を曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。横軸は、膵臓細胞系に曝露された試験化合物の種々の希釈度、縦軸（細胞数）は、時間０での細胞数と比較した、特定の濃度の試験化合物への曝露後に存在する膵臓細胞の数を示している（以下、図１６まで同じ）。
【図９】対照としての種々の濃度の化合物６ｎに７つの膵臓細胞系の成長阻害を曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図１０】対照としての種々の濃度の化合物７ｄに７つの膵臓細胞系の成長阻害を曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図１１】対照としての種々の濃度の化合物６ｄに７つの膵臓細胞系の成長阻害を曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図１２】対照としての種々の濃度の化合物６ｈに７つの膵臓細胞系の成長阻害を曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図１３】対照としての種々の濃度の化合物７ｂに７つの膵臓細胞系の成長阻害を曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図１４】対照としての種々の濃度の化合物６ｇに７つの膵臓細胞系の成長阻害を曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図１５】対照としての種々の濃度の化合物８ｇに７つの膵臓細胞系の成長阻害を曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図１６】対照としての種々の濃度の化合物８ｈに７つの膵臓細胞系の成長阻害を曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図１７】溶媒のみを用いる対照と対比して、ヒト前立腺癌細胞系ＬＡＰＣ−４に種々の濃度の化合物１を曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。横軸は、アッセイが行われた曝露後の日、縦軸（細胞数）は、時間０での細胞数と比較した、特定の濃度の試験化合物への曝露後に存在する膵臓細胞の数を示している（以下、図２７まで同じ）。
【図１８】溶媒のみを用いる対照と対比して、ヒト前立腺癌細胞系ＬＡＰＣ−４に種々の濃度の化合物６ｌを曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図１９】溶媒のみを用いる対照と対比して、ヒト前立腺癌細胞系ＬＡＰＣ−４に種々の濃度の化合物６ｈを曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図２０】溶媒のみを用いる対照と対比して、ヒト前立腺癌細胞系ＬＡＰＣ−４に種々の濃度の化合物６ｎを曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図２１】溶媒のみを用いる対照と対比して、ヒト前立腺癌細胞系ＬＡＰＣ−４に種々の濃度の化合物７ｄを曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図２２】溶媒のみを用いる対照と対比して、ヒト前立腺癌細胞系ＬＡＰＣ−４に種々の濃度の化合物８ｈを曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図２３】溶媒のみを用いる対照と対比して、ヒト前立腺癌細胞系ＣＷＲ２２Ｒに種々の濃度の化合物１を曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図２４】溶媒のみを用いる対照と対比して、ヒト前立腺癌細胞系ＣＷＲ２２Ｒに種々の濃度の化合物６ｌを曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図２５】溶媒のみを用いる対照と対比して、ヒト前立腺癌細胞系ＣＷＲ２２Ｒに種々の濃度の化合物６ｈを曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図２６】溶媒のみを用いる対照と対比して、ヒト前立腺癌細胞系ＣＷＲ２２Ｒに種々の濃度の化合物６ｎを曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図２７】溶媒のみを用いる対照と対比して、ヒト前立腺癌細胞系ＣＷＲ２２Ｒに種々の濃度の化合物７ｄを曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図２８】溶媒のみを用いる対照と対比して、ヒト前立腺癌細胞系ＣＷＲ２２Ｒに種々の濃度の化合物８ｈを曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図２９】溶媒のみを用いる対照と対比して、ヒト前立腺癌細胞系ＬｎＣａＰに種々の濃度の化合物１を曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図３０】溶媒のみを用いる対照と対比して、ヒト前立腺癌細胞系ＬｎＣａＰに種々の濃度の化合物６ｌを曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図３１】溶媒のみを用いる対照と対比して、ヒト前立腺癌細胞系ＬｎＣａＰに種々の濃度の化合物６ｈを曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図３２】溶媒のみを用いる対照と対比して、ヒト前立腺癌細胞系ＬｎＣａＰに種々の濃度の化合物６ｎを曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図３３】溶媒のみを用いる対照と対比して、ヒト前立腺癌細胞系ＬｎＣａＰに種々の濃度の化合物７ｄを曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図３４】溶媒のみを用いる対照と対比して、ヒト前立腺癌細胞系ＬｎＣａＰに種々の濃度の化合物８ｈを曝露することによって生成した用量反応曲線を示す。
【図３５】化合物６ｎ及び７ｄの化学構造を示す。
【図３６】化合物６ｎ及び７ｄへの９６時間曝露後のクローン性増殖を示すグラフ。２つの細胞系は、そのコロニー形成能力が、１〜１０ｎｍｏｌ／Ｌの範囲で６ｎによって（ＨＳ７６６Ｔ及びＸＰＡ３）、３つの細胞系（Ｐａｎｃ１、ＸＰＡ３及びＡＳＰＣ１）は７ｄによって、有意に損なわれた。両薬物に最も耐性がある細胞系はＥ３ＪＤ１３であり、それに対して≧１μｍｏｌ／Ｌの濃度で低レベルのコロニー生存度があった。
【図３７】広範囲（６５，０００倍）にわたって変化したＭＡＰＴ ｍＲＮＡレベルを示すゲル及び棒グラフ。ｍＲＮＡとタンパク質との有意な相互関係があり、３つの最も低いｍＲＮＡ発現細胞系も低タンパク質発現を示していた。ＭＡＰＴタンパク質の２つのアイソフォームが特異的な分布で検出された（４５及び６５ｋＤａ）。ｍＲＮＡ発現が最も低い細胞系は、６５ｋＤａアイソフォームの痕跡を示したが、両方に発現したＬ３６ＰＬを除いて他方に一定の極性があった。高タンパク質発現細胞系では、アイソフォーム発現と活性との相互関係は検出されなかった。
【図３８】０．１μｍｏｌ／Ｌでのクローン性増殖（Ｘ軸）と細胞系の一団におけるＭＡＰＴ ｍＲＮＡレベル（Ｙ軸）との相互関係を示すグラフ。
【図３９】細胞系の一団におけるクラスＩＩＩβチューブリン及びＭＡＰＴの発現の比較を示すグラフ。
【図４０】Ａ及びＢからなり、研究薬物（化合物７ｄ及び６ｎ）で処置した膵臓癌異種移植片のインビボ成長の測定を示す。Ａは、化合物７ｄ及び６ｎの成長阻害及びＭＡＰＴ発現の率を示す棒グラフを示し、Ｂは、化合物７ｄ、６ｎ及びドセタキセルの効力を比較する棒グラフを示す。対照との比較でＰ＜０．０５（スチューデントのｔ検定）。
【図４１】Ａ及びＢからなり、Ａは化合物６ｎ、Ｂは化合物７ｄに対する、９つの処置群からの全データ点の総合解析を示す。黒い点は対照腫瘍であり、灰色の点は処置腫瘍である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【外国語明細書】
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