(57)【要約】【課題】不安障害の判定を、従来の問診等の主観的判定ではなく、生物学的マーカーを用いて明確な客観的判定法を提供する。【解決手段】古典的条件付けと聴覚誘発電位Ｐ５０を組み合わせ用いることで、新しい不安障害の判定方が確立でき、生物学的マーカーを用いて明確な客観的判定法を提供することが可能となった。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
古典的恐怖の条件付けの獲得と消去過程における、聴覚誘発電位Ｐ５０の変化異常を指標として用いることを特徴とする不安障害の判定法。
【請求項２】
不安障害の判定法であって、次の４相の古典的恐怖の条件付けの獲得と消去過程における、聴覚誘発電位Ｐ５０の、１発目のクリック刺激と２発目のクリック刺激で誘発される振幅を比較し、その比が０．５未満を正常と判定し、０．５以上を不安障害と判定することを特徴とする不安障害の判定法。
（１）第１相；条件付け前
（２）第２相；条件付け最中
（３）第３相；条件付け直後の段階的消去の過程
（４）第４相；消去の過程
【請求項３】
不安障害が、全般性不安性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、および強迫性障害の群から選ばれる１つまたは２つ以上の障害である、請求項１または２に記載の不安障害の判定法。
【請求項４】
４相の古典的恐怖の条件付けの獲得と消去過程が、次の４過程であり、聴覚誘発電位Ｐ５０の、１発目のクリック音刺激と２発目のクリック音刺激で誘発される振幅を比較し、その比が０．５未満を正常と判定し、０．５以上を不安障害と判定することを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の不安障害の判定法。
（１）電気刺激、光刺激ともにない（条件付け前）。
（２）電気刺激と光刺激がある（条件付け最中）。
（３）光刺激のみがある（条件付け直後の段階的消去の過程）。
（４）光刺激のみがある（消去の過程）。
【請求項５】
強迫性障害の判定法であって、次の４過程（４相の古典的恐怖の条件付けの獲得と消去過程）であり、聴覚誘発電位Ｐ５０の、１発目のクリック音刺激と２発目のクリック音刺激で誘発される振幅を比較し、その比が０．５未満を正常と判定し、０．５以上を不安障害と判定することを特徴とする強迫性障害の判定法。
（１）電気刺激、光刺激ともにない（条件付け前）。
（２）電気刺激と光刺激がある（条件付け最中）。
（３）光刺激のみがある（条件付け直後の段階的消去の過程）。
（４）光刺激のみがある（消去の過程）。
【請求項６】
請求項４または５に記載の、電気刺激と光刺激が、４秒間の発光ダイオードランプ点灯後電気刺激が計１０回であり、光刺激が４秒間の発光ダイオードランプ点灯が計１０回であることを特徴とする不安障害の判定法、または強迫性障害の判定法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、聴覚誘発電位Ｐ５０成分に関して、古典的条件付けの手法との組み合わせによる不安性障害の判定方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
不安性障害圏の疾病には全般性不安性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、強迫性障害などがある。これらの障害の判定には、診断技法として、いずれも問診による病歴聴取によりWHOの疾病分類ICD-10や、アメリカ精神医学会診断基準DSM-IVと症状を照らして行う、質問による面接が基本となっている。ただし、一般身体疾患である甲状腺障害や下垂体機能不全のような内分泌疾患、脳腫瘍、不整脈などの疾患で類似の症状を呈することがあり、場合によっては採血、心電図、MRIなどの機器を用いた測定を追加することがある。
【０００３】
しかしいずれにせよ除外診断に過ぎず、それらは「一般身体疾患に罹患しているかどうか」を示す傍証の意味でしかない。したがって、現状では自覚症状に頼る他がない不安性障害の診断と治療過程において、明確に判定できる生物学的マーカーが存在すれば、それは診断及び治療の効果判定などの客観的な指標となると考えた。
【０００４】
本発明者らは様々の実験の結果、古典的条件付けの手法と組合わせることによる聴覚誘発電位Ｐ５０成分の変化が、不安性障害と関わっていることを見出し、ここに不安性障害の判定に用いられる方法の発明を完成させた。
【０００５】
古典的条件付けは、学習の一形態であり、刺激の対の提示により、刺激間に連合が起こり反応が変容することである。レスポンデント条件付け、パブロフ型条件付けともいわれる。イワン・パブロフの条件反射の研究が基になった理論である。生体が本来持っている反応を無条件反応（ＵＣＲ；Unconditioned  Response）といい、無条件反応を起こす刺激を無条件刺激という（ＵＣＳ；Unconditioned  Stimulus）という。無条件反応を起こさせない刺激を中性刺激といい、例えば、学習成立前の犬に音を聞かせることなどが挙げられる。中性刺激によって起こる反応を無関連反応という。中性刺激を与えた直後、無条件刺激を与えることを繰り返すと、中性刺激のみで無条件反応が起きるようになり、これを古典的条件付けという。
【０００６】
古典的条件付けに基ずく刺激を条件刺激（ＣＳ；Conditioned  Stimulus）という。古典的条件付けに基づく反応を条件反応（ＣＲ；Conditioned  Response）という。条件刺激を与えた直後に無条件刺激を与えることを強化という。条件反応が成立後、条件刺激のみを与えて無条件刺激を与えないことを繰り返すと条件反応が起こらなくなり、これを消去という。
【０００７】
古典的な恐れ条件付け実験は、刺激に係る学習能力の調査を目的としている。古典的な恐れ条件付けは、先天的な行動の重要性における、中性刺激と刺激の間のリンケージ形成に関する連合学習の様式である(非特許文献１；マシュー、2003年ら)。本実験では、条件刺激としては、光信号あるい音が挙げられ、電気ショックのような回避的な無条件刺激が繰り返され、かつこれらの刺激が連続して対となっている。
【０００８】
古典的な（パブロフの）恐れ条件付けは、行動処理（プロセス）の研究や、情緒的な学習や記憶における神経経生物学的メカニズム解明に役立つとされている（非特許文献２；マイケルら、2007年、非特許文献３；Blechertら、2007年、非特許文献４；ヘルマンら、2002年)。
【０００９】
一方知覚のゲーティングとしての聴覚に関して、失敗が精神障害に関係しているかもしれないので、無関係の知覚の入力への習慣作用は、身体の中央の情報処理器官として人間の脳にとっては重要な機能となっている。
聴性誘発反応は、音刺激によって頭部から得られる微小な電位変動を加算平均して、その反応を見る検査により知ることができ、短い間隔の反復刺激により、その振幅は減少することが広く知られている。聴性誘発反応の１つとして、聴性誘発電位Ｐ５０を１発目のクリック音、２発目のクリック音で（ダブルクリックで）誘発するする手法等が知られている。
【００１０】
統合失調症についての臨床研究において、聴性誘発電位Ｐ５０の抑制が知られている（非特許文献５；Boutrosら、1999年、非特許文献６； Braffら、2004年、非特許文献７； イェルガーら、1992年、非特許文献８； フリードマンら、1987年）。さらに、強迫性障害の患者に聴性誘発電位Ｐ５０の抑制が見られた（非特許文献９；橋本ら、2007年)。 
【００１１】
【非特許文献１】Matthew J. Sanders, Brian J. Wiltgen,Michael S. Fanselow. (2003). The place of the hippocampus in fear conditioning.European Journal of Pharmacology 463 217- 223
【非特許文献２】Michael, T., Blechert, J., Vriends, N.,Margraf, J., & Wilhelm, F. H. (2007). Fear Conditioning in Panic Disorder:Enhanced Resistance to Extinction. Journal of Abnormal Psychology, 116,612-617.
【非特許文献３】Blechert, J., Michael, T., Vriends, N.,Margraf, J, & Wilhelm, F. H. (2007). Fear Conditioning in PosttraumaticStress Disorder: Evidence for Delayed Extinction of Autonomic, Experiential,and Behavioural Measures. Behaviour Research and Therapy, 45, 2019 - 2033.
【非特許文献４】Hermann, C., Ziegler, S., Birbaumer, N.,& Flor, H. (2002). Psychophysiological and subjective indicators ofaversive Pavlovian conditioning in generalized social phobia. Biol Psychiatry,52, 328-337.
【非特許文献５】Boutros, NN, Belger, A, Campbell, D,D'Souza, C, Krystal, J. (1999) Comparison of four components of sensory gatingin schizophrenia and normal subjects: a preliminary report. Psychiatry Res. 88:119
【非特許文献６】Braff DL, Light GA. (2004) Preattentionaland attentional cognitive deficits as targets for treating schizophrenia.Psychopharmacology (Berl). Jun;174(1):75-85.
【非特許文献７】Jerger K, Biggins C, Fein G. (1992). P50suppression is not affected by attentional manipulations. Biol Psychiatry. Feb15;31(4):365-77.
【非特許文献８】Freedman R, Adler LE, Gerhardt GA, Waldo M,Baker N, Rose GM, Drebing C, Nagamoto H, Bickford-Wimer P, Franks R. (1987)Neurobiological studies of sensory gating in schizophrenia. Schizophr Bull.13(4):669-78.
【非特許文献９】Hashimoto T, Shimizu E, Koike K, Orita Y,Suzuki T, Kanahara N, Matsuzawa D, Fukami G, Miyatake R, Shinoda N, Fujisaki M,Shirayama Y, Hashimoto K, Iyo M. (2007) Deficits in auditory P50 inhibition inobsessive-compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. Aug24; [Epub ahead of print]
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
不安性障害の判定法に関し、明確に判定できる生物学的マーカーの基に、明確な判定指標を検討し、その方法を確立する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは様々の実験の結果、古典的条件付けの手法と組合わせることによる聴覚誘発電位Ｐ５０成分の変化が、不安性障害と関わっていることを見出し、実施例を重ねることにより、明確な判定指標を決めることができ、ここに不安性障害の判定に用いられる方法の発明を完成させた。
【００１４】
聴覚誘発電位の１腫であるＰ５０抑制現象とは、２つの連続したクリック音を、短い刺激間隔（250[ms]もしくは500[ms]が多く使われている）で与えると、２発目の音で誘発される脳波の振幅が１発目のそれに比べて半分程度か、それ以下に減衰する現象をいう。１発目の音刺激は「Conditioning」や「Stimulus 1(S1)」、２発目は「Test」や「Stimulus 2 (S2)」などと呼ばれ、抑制の程度はそれらの刺激による誘発電位振幅の比率で表される［Ｔ／Ｃ比（T/C ratio）またはＳ２／Ｓ１比（S2/S1 ratio）］。正常ではこのＴ／Ｃ比が０．５以下となることが知られている。このＰ５０抑制現象は、繰り返しの感覚刺激を抑制する、脳の「感覚ゲート機構 (Sensory Gating)」を表しているとされ、一部の精神疾患ではその抑制障害（Ｔ／Ｃ比>0.5）が知られ、特に統合失調症におけるＰ５０抑制障害の報告がある。不安性障害圏の患者ではいずれも望まない刺激に対する感覚の慣れが生じずに望ましくない生体反応（パニック発作、フラッシュバック、繰り返してわき起こる不快な考え）が生じていると推察され、それがＰ５０の抑制障害につながっていると考えられているが、詳細は不明である。
【００１５】
先に述べた橋本らの研究では、強迫性障害の患者において、定常的に健常者よりＰ５０のＴ／Ｃ比が高いと推測される、とされている。
本発明では、古典的条件付けというパラダイムを用いた場合、聴覚誘発電位Ｐ５０の反応性が不安障害と健常者の間で明確に異なっていることを見出し、かつ本生物学的マーカーの閾値が決定できたことにより、客観的な不安障害の判定に用いられることを見出した。
【発明の効果】
【００１６】
問診等の主観的判断に依存していた従来の不安障害の判定が、客観的な生物マーカーで値として示され、量的判断が可能となり、不安障害の予防／治療の指標、新しい診断法、さらに治療の予後の指標として利用が可能となる。本判定法の成立要因を解析することにより、不安障害の機序解明に寄与することが期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、
１．古典的恐怖の条件付けの獲得と消去過程における、聴覚誘発電位Ｐ５０の変化異常指標として用いることを特徴とする不安障害の判定法に関わる。
さらに、２．不安障害の判定法であって、次の４相の古典的恐怖の条件付けの獲得と消去過程における、聴覚誘発電位Ｐ５０の、１発目のクリック刺激と２発目のクリック刺激で誘発される振幅を比較し、その比が０．５未満を正常と判定し、０．５以上を不安障害と判定することを特徴とする不安障害の判定法に関わる。
（１）第１相；条件付け前
（２）第２相；条件付け最中
（３）第３相；条件付け直後の段階的消去の過程
（４）第４相；消去の過程
【００１８】
また、３．不安障害が、全般性不安性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、および強迫性障害の群から選ばれる１つまたは２つ以上の障害である、上記１．または２．に記載の不安障害の判定法に関わる。
さらに、４．４相の古典的恐怖の条件付けの獲得と消去過程が、次の４過程であり、聴覚誘発電位Ｐ５０の、１発目のクリック音刺激と２発目のクリック音刺激で誘発される振幅を比較し、その比が０．５未満を正常と判定し、０．５以上を不安障害と判定することを特徴とする上記１．から３．いずれか１項に記載の不安障害の判定法に関わる。
（１）電気刺激、光刺激ともにない（条件付け前）。
（２）電気刺激と光刺激がある（条件付け最中）。
（３）光刺激のみがある（条件付け直後の段階的消去の過程）。
（４）光刺激のみがある（消去の過程）。
【００１９】
また、５．強迫性障害の判定法であって、次の４過程（４相の古典的恐怖の条件付けの獲得と消去過程）であり、聴覚誘発電位Ｐ５０の、１発目のクリック音刺激と２発目のクリック音刺激で誘発される振幅を比較し、その比が０．５未満を正常と判定し、０．５以上を不安障害と判定することを特徴とする強迫性障害の判定法に関わる。
（１）電気刺激、光刺激ともにない（条件付け前）。
（２）電気刺激と光刺激がある（条件付け最中）。
（３）光刺激のみがある（条件付け直後の段階的消去の過程）。
（４）光刺激のみがある（消去の過程）。
【００２０】
さらに、６．上記４．または５．に記載の、電気刺激と光刺激が、４秒間の発光ダイオードランプ点灯後電気刺激が計１０回であり、光刺激が４秒間の発光ダイオードランプ点灯が計１０回であることを特徴とする不安障害の判定法、または強迫性障害の判定法に関わる。
【００２１】
ここでいう不安障害は、アメリカ精神医学会の診断基準(DSM-IV)（「ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ  精神疾患の診断・統計マニュアル」医学書院）の大項目に記載さえている障害をいい、全般性不安性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、および強迫性障害などの定義も同診断基準にあるものをいう。
【００２２】
聴覚誘発電位Ｐ５０を誘発する、１発目のクリック音刺激と２発目のクリック音刺激とは、クリック音を指し、例えば、第１相では加えられる刺激はクリック音のみ（０．５秒間隔の２発のクリック音を対として、その対のクリック音の間隔は５±０．２５秒）で、聴覚誘発電位Ｐ５０のベースラインを測定し、第２相では発光ダイオードランプの光刺激（４秒間；これは条件刺激）の終わりに電気刺激（これは非条件刺激）が加えられ、この間独立して耳からは聴覚誘発電位Ｐ５０電位を誘発するためのクリック音が５±０．２５秒間隔で与えられる。第３相では発光ダイオードランプの光刺激のみが与えれます。耳からのクリック音刺激は同様で、第４相では再び耳からのクリック音刺激のみとなります。
第１相、と、第２相および第３相、と第４相の間は、休憩可能である。図１に本出願の実施例における方法の概略を示した。
古典的恐怖の条件付けとして本出願では、主に光と電気刺激を用いたが、その他、例えばブザーを鳴らすなどの条件刺激を用いてもよい。
以下、実施例にて本発明を説明するが、本発明はこの実施例のみに限定されるものではない。
【実施例】
【００２３】
（被験者）
本実施例の対象となった健常者および強迫障害の患者には、前もってインフォームド・コンセントを行い、了解が得られた者のみにつき実施した。
被検者はリラックスできる椅子に開眼してすわり、聴覚誘発電位Ｐ５０を測定するために頭皮上のCzに測定電極を、右耳朶に基準電極を、左耳朶にアースを設置した(電極位置は国際10-20法に準じた)。また、眼電図(EOG)測定のため、こめかみと頬骨付近にも電極を設置した。被験者は、イヤホンをつけて500msec間隔の連続クリック音(50dB)を５秒毎に８０回程度聞いた。この状態に古典的条件付けである、手首への電気刺激や発光ダイオードランプ（LED）点灯による光刺激を組み合わせて行い、以下の４つの異なる段階での聴覚誘発電位Ｐ５０の測定を行なった。なお、測定時間は１つの段階ごと７分程度であり、全部で３０から４０分程度であった。
【００２４】
第１相‐条件付け前の測定                電気刺激、光刺激ともになし
第２相‐条件付け最中の測定              電気刺激と光刺激
(4秒間のLED点灯後電気刺激  計10回)
第３相‐条件付け直後の段階的消去の過程  光刺激のみ(4秒間のLED点灯  計10回)
第４相‐消去の過程                      光刺激のみ(4秒間のLED点灯  計10回)
なお本測定法の概略を図１に示してある。
【００２５】
（測定）
以下に測定条件を示した。
体位：座位。開眼覚醒。リラックス。
測定機器：日本光電 Neuropack8
測定電極：Cz    基準電極：右耳朶    アース：左耳朶
EOG：こめかみ及び頬骨付近
音刺激：イヤホンから500sec間隔の連続クリック音(
50dB)を5秒毎に80回程度
電気刺激：右手首正中神経
光刺激：LED点灯(4秒間)  計10回  点灯間隔はランダム
SCR(皮膚電気抵抗)：左手指
Filter：Offline filter 0.5 to 200 Hz band pass ,
digitally high cut filter 50 Hz scoring P50
聴覚誘発電位Ｐ５０の test/conditioning比(T/C
ratio)は、{test P50 amplitude/conditioning P50 amplitude}
x 100とした。
【００２６】
（測定結果）
図２および図３に測定結果を示した。
この結果から、第４相でＴ／Ｃ比 >０．５という値をもって不安障害と判定するのが妥当であった。
つまり、図３のように、健常者ではＴ／Ｃ比が第２相−第３相で０．５以上に一過性の上昇がみられたが、第４相に至ると０．５未満となる。一方、不安障害(図では強迫性障害)患者では、第２相−第３相で上昇したＴ／Ｃ比が第４相になっても上昇したままであった。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
本判定法により、不安障害の判定が生物学的マーカーをもって明確に行えるようになり、不安障害の診断、治療、治療後の予後の指標に応用可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】聴覚誘発電位Ｐ５０測定に係る、古典的条件付けの測定プロトコールの概略である。
【図２】Ｐ５０の振幅を測定したチャート例である。
【図３】健常者および強迫性障害患者のＴ／Ｃ比を示す図である。
【図１】
2009183383.tif 000003
【図２】
2009183383.tif 000004
【図３】
2009183383.tif 000005