(57)【要約】      （修正有）【課題】均一且つ再現性のある吸収性を有し、活性成分の至適用量の確立も容易に行えるテトラヒドロピリジン誘導体の３の結晶形の内の２の混合物を再現性よく結晶化する方法の提供。【解決手段】以下のステップからなる1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩の結晶化方法：(a)該化合物を加熱することにより、１から３の炭素原子を有するアルカノール類、３から６の炭素原子を有するケトン類、ジメチルスルホキシド及び酢酸エチルから選択された溶媒［該溶媒は、任意に５から３０％の水又は塩酸水を含有する］に溶解すること；(b)得られた溶液を、０から６００ｒｐｍで攪拌しながら、１時間当たり３から１００℃の速度で、−１０／＋１０℃にまで冷却すること；及び(c)得られた生成物を単離し、任意に超微粉砕すること。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のステップを特徴とする 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩(SR57746A)を結晶化する方法：
(a)  前記化合物を加熱することにより、1 から 3 の炭素原子を有するアルカノール類、3 から 6 の炭素原子を有するケトン類、ジメチルスルホキシド及び酢酸エチルから選択された溶媒［前記溶媒は、任意に 5 から 30% の水又は塩酸水を含有する］に溶解すること；
(b)  得られた溶液を、0 から 600rpm で攪拌しながら、1 時間当たり 3 から 100℃の速度で、-10/+10℃ にまで冷却すること；及び
(c)  得られた生成物を単離し、任意に超微粉砕すること。
【請求項２】
請求項 1 に記載の方法であって、ステップ(a)は、SR57746A を、95/5 から 70/30 のエタノール／塩酸混合物中で溶解が完了するまで還流することにより実行されることと、ステップ(b)は、得られた溶液を、攪拌をせずに、温度勾配が 1 時間当たり 3 から 100℃ で、約 4℃ まで冷却することにより実行されることと、及びステップ(c)において 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩の I 型を単離することとで特徴付けられる方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、ステップ(a)は、SR57746A を、無水エタノール、又は 95/5 から 75/15 の酢酸エチル／水混合物中［前記化合物は、酢酸エチル／水混合液中で 10-80g/l、又は無水エタノール中で 5-150g/l の濃度で、この溶液中に存在する］で溶解が完了するまで還流することにより実行されることと、ステップ(b)は、還流温度から約 5℃ まで、温度勾配が１時間当たり 100 から 30℃ で、攪拌速度が 100から600rpm で冷却することにより実行されることと、及びステップ(c)において、1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のＩＩ型を単離することとで特徴付けられる方法。
【請求項４】
請求項 1 に記載の方法であって、ステップ(a)は、SR57746A を、ジメチルスルホキシド中で溶解が完了するまで還流することにより実行されることと、ステップ(b)は、得られた溶液を、温度勾配が 1 時間当たり 3から100℃ で、攪拌速度が 0から600rpm で冷却することにより実行されることと、及びステップ(c)において、1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩の III 型を単離することとで特徴付けられる方法。
【請求項５】
請求項 1 に記載の方法であって、ステップ(a)は、SR57746A を、95/5 から 70/30 のエタノール／水混合物中で溶解が完了するまで還流することにより実行されることと、ステップ(b)は、得られた溶液を、温度勾配が１時間当たり 5 から 30℃ で、攪拌速度が 0 から 600rpm で冷却することにより実行されることと、及びステップ(c)において、80/20 から 60/40 の割合にある 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩の I/III 型混合物が単離されることとで特徴付けられる方法。
【請求項６】
請求項 5 に記載の方法であって、ステップ(a)において 90/10 のエタノール／水混合物が使用されることと、ステップ(b)は、得られた溶液を、温度勾配が 1 時間当たり 10 から 20℃ で、攪拌速度が 200 から 400rpm で、5℃ まで冷却することにより実行されることと、及びステップ(c)において、70/30 から 65/35 の割合にある 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩の I/III 型混合物が単離されることとで特徴付けられる方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、ステップ(b)において、前記温度勾配が 1 時間当たり 10℃ で、且つ攪拌速度が 400rpm であることと、及びステップ(c)において、約 66/34 の割合にある 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩の I/III 型混合物が単離されることとで特徴付けられる方法。
【請求項８】
パドル攪拌器を使用することを特徴とする請求項 1 から 7 の何れか 1 項に記載の方法。
【請求項９】
請求項 2 に記載の方法により得られる 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のＩ 型。
【請求項１０】
請求項 3 に記載の方法により得られる 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩の II 型。
【請求項１１】
請求項 4 に記載の方法により得られる 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩の III 型。
【請求項１２】
請求項 5 から 7 の何れか 1 項に記載の方法により得られる 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のＩ 型及び III 型の混合物。
【請求項１３】
以下のことで特徴付けられる 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩の I 型：
＊ 固体−固体遷移温度が 148.4±1.6℃ であること；及び
＊ 遷移エンタルピーが 26.4±1.1J/g であること。
【請求項１４】
その X 線粉末回折パターンが、以下のところで特性線(ブラッグ回折角 2θ)を有することにより特徴付けられる請求項 13 に記載の I 型：
＊ 9.9±0.3°
＊ 14.8±0.3°
＊ 20.8±0.3°(強度：100)。
【請求項１５】
以下のことで特徴付けられる 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩の II 型：
＊ 固体−固体遷移温度が 153.9±1.1℃ であること；及び
＊ 遷移エンタルピーが 24.1±1.0J/g であること。
【請求項１６】
そのＸ線粉末回折パターンが、以下のところで特性線(ブラッグ回折角 2θ)を有することにで特徴付けられる請求項 15 に記載の II 型：
＊ 14.5±0.3°(強度：100) 
＊ 19.3±0.3°
＊ 20.4±0.3°。
【請求項１７】
以下のことで特徴付けられる 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩の III 型：
＊ 固体−固体遷移温度が 141.9±2℃ であること；及び
＊ 遷移エンタルピーが 17.6±0.5J/g であること。
【請求項１８】
超微粉砕されたことを特徴とする請求項 9 から 17の 何れか 1 項に記載の結晶形。
【請求項１９】
I 型/III 型 の割合が 80/20 から 60/40 である、請求項 13 又は 14 に記載の I 型と、請求項 17 に記載の III 型との混合物。
【請求項２０】
I 型／III 型の割合が 70/30 から 65/35 である請求項 19 に記載の混合物。
【請求項２１】
I 型／III 型の割合が約 66/34 である請求項 20 の混合物。
【請求項２２】
超微粉砕されたことを特徴とする請求項 19 から 21 の何れか 1 項に記載の混合物。
【請求項２３】
活性成分として、任意に超微粉砕された、請求項 9 から 21 の何れか 1 項に記載の I 型、II 型、III 型及び I 型／III 型混合物から選択された結晶形の 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を含有する薬学的組成物。
【請求項２４】
請求項 23 に記載の組成物であって、前記活性成分が、投与単位形態にある請求項 22 に記載の混合物である組成物。
【請求項２５】
各々の投与単位が、遊離塩基として 0.5、1、1.5、2、2.5 及び 3mg から選択される用量に相当する超微粉砕した活性成分の相当量を含有することで特徴付けられる請求項 24 に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法、それにより得られる新規結晶形、及び問題の結晶形にある前記テトラヒドロピリジン誘導体を活性成分として含有する薬学的組成物に関する。
【０００２】
更に、本発明は、特に 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を結晶化する方法、この生成物の 3 つの結晶形、これらの 3 つの結晶形の内の 2 つに限定された混合物、及び前記結晶形の 1、又は前記結晶形の 2 つの混合物を含有する薬学的組成物に関する。
【０００３】
以降、そのコード番号である SR57746 により示される 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、及びその薬学的に許容される塩類は、食欲不振誘発剤として EP0 101 381 に最初に記載され、続いて抗不安抑制剤(antianxiodepressants：US 5 026 716)、抗便秘剤(US 5 109 005)、神経栄養剤(US 5 270 716)、フリーラジカル阻害剤(US 5 292 745)及び心臓保護剤(US 5 378 709)として記載された。
【０００４】
EP0 101 381 は、塩酸塩の形態にある SR57746 (以後、SR57746Aと称す)を記載しており、この塩は、前臨床試験及び健康なボランティアにおける臨床試験で使用された。前記記録に従うと、SR57746A は、エタノール、特に無水エタノールからの結晶化によって単離される。
【０００５】
前臨床試験において、特に動物での薬理試験及び毒性試験において、SR57746A は、一定の活性及び性質を示した。同様に、動物での薬物動態試験は、一定且つ再現性のある結果を示した。
【０００６】
それとは対照的に、健康なボランティアにおいて実施された臨床試験(第Ｉ相)では、SR57746A は、該活性成分の血漿濃度及び薬力薬理学的作用において高い変動性を有することが明らかとなった。
【０００７】
極めて重篤な疾患、特に筋萎縮性側索硬化症に罹患する患者における第１次臨床試験における SR57746A の投与量は、その用量で該生成物の有効性を保証できるような非常に低い濃度、即ち 1 日当たり 2mg で維持された(W.G.Bradley、「筋萎縮性側策硬化症に対する新規薬剤」、American Academy of Neurology meeting、3月23日-30日、1996;p240-23/240-28)。
【０００８】
更に、EP0 101 381 に記載された単離方法による SR57746A の大量生産では、第 I 相臨床試験において示された不都合を克服できるような一定の性質を示す生成物を、首尾よく回収できないことが分かった。
【０００９】
更に、特に、EP0 101 381 に記載された単離方法により得られた SR57746A は、サイズの一定しない、特に 150 マイクロメータ以上の、より詳しくは、該結晶の少なくとも約 75% が 150-600 マイクロメータである結晶からなることも明らかになった。
【００１０】
その上、EP0 101 381 に記載の方法により得られた SR57746A は、示差走査熱量計により示された通りの少なくとも３の異なる型からなることも明らかである。
【００１１】
最終的に、その異なる型の夫々の割合が、SR57746A の異なる製品ロット間で一定せず、このことが、薬学的組成物の製造のための出発物質の性質の管理を困難にしていることも明らかである。
【００１２】
今回、溶媒、攪拌速度及び冷却速度についての、適切で、且つ一定した条件において、 SR57746A の結晶化を実施することによって、異なる 3 つの結晶形の該化合物を、或いは 3 型の内の 2 型を含む、一定で、且つ再現性のある割合の混合物として該化合物を単離することができることが分かった。
【００１３】
更に詳しくは、以下のことが分かっている；
− SR57746A の I 型は、攪拌なしに、エタノール／濃塩酸混合物中の SR57746A 溶液を冷却することにより得られる；
− SR57746A の II 型は、冷却速度及び攪拌速度の管理された条件下で、無水エタノール中の、又は酢酸エチル／水混合物中の SR57746A の溶液を冷却することにより得られる；
− SR57746A の III 型は、ジメチルスルホキシド中の SR57746A の溶液を冷却することにより得られる；及び
− 一定且つ再現性のある割合の I 型及び III 型の混合物は、エタノール／水混合物中の SR57746A の溶液を冷却することにより得られる。
【００１４】
これら新規結晶形類、それらの何れか、又は前記結晶形の内の 2 を一定して含む混合物は、均一且つ再現性のある吸収性を有し、また、活性成分の至適用量の確立も容易に行えることが明らかとなった。薬物動態学的及び薬力学的条件を改良する上で、結晶形にある SR57746A の組成物の再現性を管理する能力は、該薬物のマーケティングを考慮した場合に極めて有益である。
【００１５】
最終的に、新規結晶形、又は前記結晶形の内の 2 の混合物が非常に小さい結晶、特に、超微粉砕結晶からなる場合、該活性成分の活性は実質的に増大し、その吸収性は、均一且つ一定したものとなり、従って、非常に良好な治療反応を有した少ない用量による投与が可能になり、それと同時に全体としての潜在的な副作用を制御することも可能になることは明らかである。
【００１６】
添付した図面は、I 型、II 型、III 型、及び 65.7/34.3 の割合にある I 型／III 型 の混合物を示差走査熱分析に供することにより得られた温度記録図を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図 1 は、例 1 に従って製造された SR57746A の I 型 の温度記録図［前記温度記録図は、50℃ から 180℃ で示差走査熱分析により得られた］を示す。この温度記録図は、148-149℃ の固体−固体遷移温度を示している。
【図２】図 2 は、例 2 に従って製造された SR57746A の II 型 の温度記録図［前記温度記録図は、50℃ から 180℃ で示差走査熱分析により得られた］を示す。この温度記録図は、153-155℃ の固体−固体遷移温度を示している。
【図３】図 3 は、例 3 に従って製造された SR57746A の III 型 の温度記録図［前記温度記録図は、50℃ から 180℃ で示差走査熱分析により得られた］を示す。この温度記録図は、141-142℃ の固体−固体遷移温度を示している。
【図４】図 4 は、例 4 に従って製造された I 型／III 型混合物の温度記録図［前記温度記録図は、50℃ から 180℃ で示差走査熱分析により得られた］を示す。この温度記録図は、2 つの結晶形の固体−固体遷移温度を示している。
【００１８】
従って、その 1 つの側面に従うと、本発明は、以下のステップで特徴付けられる 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩の結晶化の方法に関する：
(a) 前記化合物を、1 から 3 の炭素原子を有するアルカノール類、3 から 6 の炭素原子を有するケトン類、ジメチルスルホキシド及び酢酸エチルから選択された溶媒［前記溶媒は、任意に 5 から 30 重量 % の水又は塩酸水を含有する］に加熱することにより溶解すること；
(b) その得られた溶液を、0 から 600rpm で攪拌を行いながら、1 時間当たり 3 から 100℃ の冷却速度で、-10/+10℃ にまでに冷却すること；及び
(c) その得られた生成物を単離し、任意に超微粉砕すること。
【００１９】
本発明の方法は、結晶化技術の慣用方法に従って実行されるが、しかしながら、溶媒の種類、冷却速度、水の不在又は存在、及び攪拌器の速度が、他の結晶形を含まない 1 つの結晶形を再現性よく製造する、或いは一定の割合にある 2 つの結晶形の混合物を再現性よく製造するためには、必須のパラメータとなるのである。
【００２０】
ステップ(a)では、1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩、例えば、EP0 101 381 に記載される方法により得られる粗生成物は、好ましくは還流下で、選択された該溶媒中で、任意に水の存在下で加熱される。
【００２１】
水の存在は、SR57746A を完全に可溶性にすることの実用性を証明できる。従って、例えば、メタノール及びエタノール中では、該生成物は妥当な濃度（例えば、15-150g/l）で完全に溶解し、それに対して、アセトン、メチルエチルケトン、イソプロパノール又は酢酸エチル中では、同じ濃度では完全には溶解しない。これらの溶媒では、還流温度で大凡完全に可溶化され得るために、更にまた、5 から 30% の水を添加すれば充分である。しかしながら、過剰な可溶化と最終産物の損失を避けるためには、水の割合が大過ぎてはならない。
【００２２】
1 つの有益な方法において、使用される溶媒は、以下の混合物(v/v)から選択される：100/0 から 70/30 のメタノール／水、100/0 から 70/30 のエタノール／水、95/5 から 70/30 のアセトン／水、95/5 から 80/20 のメチルエチルケトン／水、及び 95/5 から 70/30 の酢酸エチル／水、並びにジメチルスルホキシド。
【００２３】
上述の通り、選択された溶媒中の SR57746A の濃度は、溶解度に依存する。その範囲は、酢酸エチル／水混合物に対する場合における約 15-100g/l から、エタノール及びエタノール／水混合物に対する場合における 150-300g/l までである。
【００２４】
SR57746A は、5-150g/l、好ましくは 100-150g/l の濃度でエタノール中、略 90/10 のエタノール／水混合物中若しくはメタノール中に、約 60g/l で略 90/10 のアセトン／水混合物中に、100-125g/l で略 95/15 メチルエチルケトン／水混合物中に、又は約 15g/l で略 90/10 の酢酸エチル／水混合物中で都合よく溶解する。灌流下における該溶媒中での可溶化は、これらの条件下で絶対的である。
【００２５】
ステップ(b)では、得られた溶液を、任意に攪拌しながら冷却する；適切な結晶形の該生成物は、これら 2 つのパラメータの大きい範囲に依存しているため、その冷却速度はモニターされ、仮に拌装置が使用される場合には、その攪拌速度もモニターされる。
【００２６】
攪拌を行いながら該結晶化を実施した場合、パドル攪拌器（以後、インペラ攪拌器とも称す）を使用し、該液体が全て回転されるようにすることが好ましく、このとき、前記攪拌器の回転の直径は、使用される反応器の直径の 4/5 と 2/5 の間である。
【００２７】
該冷却速度は、1 時間当たり 100 から 3℃ の範囲の変更が可能な温度勾配により調節される。
【００２８】
一定割合の 2 つの型の混合物ではなく、特定の結晶形の生成には、問題の溶媒中における上記 2 つのパラメータに同時に依存するが、これは、該冷却速度の直接的な機能と同様に、該攪拌速度が、一般的に変化するものであると理解される通りである。
【００２９】
ステップ(c)では、本方法で結晶化された該生成物が、従来の技術により単離され、任意に超微粉砕される。
【００３０】
該生成物を単離することによって、例えば、得られた化合物を乾燥できるようにできる；乾燥ステップ（オーブン又は攪拌乾燥機で実施される）により、該結晶化の最後に得られた結晶構造が変更されないことは、既に示している。
【００３１】
ステップ(a)及び(b)の適切な条件を選択することによって、4 種類の異なる SR57746A、即ち、I 型、II 型、III 型 又は I／III 型混合物を、ステップ(c)で単離することが可能になり、前記種類の本質的な性質は、示差走査熱分析(DSC)により；パーキン・エルマー(PERKIN-ELMER)熱量計により得られる温度記録図の手段により；明確な条件下において測定され、以下のことが得られる通りである：
− 固体−固体遷移温度；及び
− この遷移に関するエンタルピー。
【００３２】
示差走査熱分析は、インジウム又は鉛、及びシクロヘキサンの融解吸熱量との比較により較正したパーキン・エルマー DSC7 装置を使用して行った。この分析は、クリンプされ穿孔された蓋を有したアルミニウムカップ中で 3 から 6mg の生成物について、50 から 180℃ の温度範囲に亘り、1 分間当たり 10℃ の加熱速度で、洗浄用ガスとして窒素を用いて行った。
【００３３】
固体−固体遷移温度及び遷移エンタルピーは、本来的に、各結晶形又は前記結晶形の内の 2 つの型の混合物を鑑定するに足りる本質的な性質を構成するものである。
【００３４】
また、前記結晶形は、X 線粉末回折カメラによって特性を決定することもできる。X 線粉末解析カメラプロフィール(ブラッグ回折角 2θ;Bragg diffraction angles 2θ)は、40kV ゼネレータ、後方モノクロメータ、Cu k x 1 源及びシリコンホルダを有するジーメンス 500TT 回折計(SIEMENS 500 TT diffractometer)を使用し、1 分当たり 1°の割合で 4°から 40°のスキャニング範囲に亘り設定した。
【００３５】
1 つの有利な方法において、ステップ(a)は、95/5 から 70/30 のエタノール／塩酸混合物中の SR57746A が完全に溶解するまで還流することにより行い、ステップ(b)は、得られた溶液を、攪拌なしで 1 時間当たり 3 から 100℃ の温度勾配で約 4℃ まで冷却することにより実施される。この有利な方法により、ステップ(c)において、以後「 I 型」と称され、以下により特徴付けられる SR57746A の該結晶形が単離される；
・ 固体−固体遷移温度が 148.4±1.6℃ であり；及び
・ 遷移エンタルピーが 26.4±1.1J/g である。
【００３６】
上記の特徴を有した SR57746A の I 型は、本発明の更なる側面を構成する。
【００３７】
また、この新規結晶形は、X 線粉末回折によっても分析を行った。回折パターンの定性試験により、I 型が以下で特性線(characteristic lines：2θ)を有することを特定することができた；
・ 9.9±0.3°
・ 14.8±0.3°
・ 20.8±0.3°(強度:100)
また、I 型は、ステップ(b)における該溶液を、8-15 時間、0-5℃ で、更に攪拌なしで放置して冷却することにより得られる。
【００３８】
もう 1 つの有利な方法では、ステップ(a)は、無水エタノール又は 95/5 から 75/15 の酢酸エチル／水混合物中で、溶解が完了するまで還流することにより行われ、これにより SR57746A は、この溶液中に、酢酸エチル／水混合物中で 10-80g/l、好ましくは 70g/l の濃度で、又は無水エタノール中で 5-150g/l の濃度で存在する。
【００３９】
この有利な方法では、ステップ(b)は、1 時間当たり 100 から 30℃ の割合の温度勾配で、且つ 100 から 600rpm の攪拌速度で、該還流温度から約 5℃ まで冷却することにより行われる。
【００４０】
従って、もう 1 つの結晶形（以後「 II 型」と称され、以下を有することで特徴付けられる）は、ステップ(c)で単離される：
・ 固体−固体遷移温度が 153.9±1.1℃ であり；及び
・ 遷移エンタルピーが 24.1±1.0J/g である。
【００４１】
上記の特徴を有する SR57746A の II 型は、本発明の更なる側面を構成する。
【００４２】
また、この新規結晶形は、X 線粉末回折によっても分析された。回折パターンの定性試験により、II 型が以下のところで特性線(2θ)を有することを特定することができた：
・ 14.5±0.3°(強度：100)
・ 19.3±0.3°
・ 20.4±0.3°。
【００４３】
もう 1 つの有利な方法において、ステップ(a)は、溶解が完了するまでジメチルスルホキシド中の SR57746A を還流することにより実施され、またステップ(b)は、その得られた溶液を、1 時間当たり 3 から 100℃ の温度勾配で、且つ 0 から 600rpm の攪拌速度で冷却することにより実施される。
【００４４】
従って、もう 1 つの結晶形（以後、「III 型」と称され、以下で特徴付けられる）が、ステップ(c)で単離される：
・固体−固体遷移温度が 141±2℃ であり；及び
・遷移エンタルピーが 17.6±0.5J/g である。
【００４５】
上記特徴を有する SR57746A の III 型は、本発明の更なる側面を構成する。
【００４６】
1 つの特に有利な方法において、ステップ(a)は、溶解が完了するまで 95/5 から 70/30、好ましくは 90/10 から 85/15 のエタノール／水混合物中の SR57746A を加熱することにより実施され、またステップ(b)は、1 時間当たり 5 から 30℃ の温度勾配で、且つ都合よくは 1 時間当たり 10 から 20℃ の温度勾配で、好ましくは 1 時間当たり 10℃ の温度勾配で、且つ 0 から 600rpm、都合よくは 200 から 400rpm、及び好ましくは 400rpm の攪拌速度で、5℃ にまで冷却することにより実施される。
【００４７】
思いがけず、示差走査熱量計により立証されたような重量比が 80/20 から 60/40、都合よくは 70/30 から 65/35、好ましくは 66/34 の I 型／III 型混合物が、ステップ(c)で再現性よく単離されることが分かった。
【００４８】
この混合物は、直径が 150 マイクロメータ以下の粒子に調製される。
【００４９】
SR58846A の I 型、II 型及び III 型、並びに I 型と III 型との混合物を、超微粉砕し、50 マイクロメータ以下、都合よくは 30 マイクロメータ以下、好ましくは、少なくとも粒子の 80% が 10 マイクロメータ以下の粒子サイズを有する薬学的活性成分を得ることができる。
【００５０】
該超微粉砕は、50 マイクロメータ以下のサイズの微結晶を得るために慣用される装置、例えば、アルペン 200AS 超微粉砕機(ALPINE 200 AS micronizer)中で実施することが可能であり、その操作は、1 時間当たり 15 から 50kg の割合で、且つ 1 から 6.5bar の作業圧で、SR57746A を該超微粉砕チャンバー(直径200mm)中に導入し、該生成物をフィルターバッグに回収するものである。
【００５１】
I 型、ＩI 型 及び III型の超微粉砕した SR57746A の結晶形、並びに、80/20 から 60/40、都合よくは 70/30 から 65/35、好ましくは約 66/34 の割合にある I 型と III 型の超微粉砕した混合物は、本発明の特に有利な側面を構成する。
【００５２】
SR57746A の明確な結晶形、又は一定した I 型／III 型混合物の有効性により、一定し且つ再現性のある組成を有した薬学的組成物を製造することが可能になる。
【００５３】
更に、細密な粒子サイズ（例えば、超微粉砕による）を有する生成物の製造により、同じ治療成績を得るために有効な、一定の活性を得るための用量を実質的に減らすことが可能になる。
【００５４】
より詳細には、微晶質の形態により、薬学的組成物中に存在する投与量を減らすことが可能になるばかりではなく、特に、一定した経口吸収性を与えることも可能になり、これにより、該生成物の投与が空腹時になされようと食後になされようと、全ての患者において一定の治療成績を得ることが可能になる。
【００５５】
超微粉砕された I/III 型混合物としての SR57746A のインビトロにおける吸収性の決定に関する試験を、CACO-2 単層モデルを使用して実施した。この試験は、薬物吸収の予備的な腸管上皮モデルとして広汎に使用されており(P.Artusson、Crit.Rev.Ther.Drug、1991、８:305-330)、これによって、超微粉砕された I/III 型混合物としての SR57746A と、EP0 101 381 に従って得られた SR57746A との間の溶解性と浸透性に関する有意差を求めることが可能になる。
【００５６】
結果は、使用した溶媒(10%ウシ胎児血清及びタウロコール酸を補ったハンクス溶液)における溶解度及び浸透率に関して、超微粉砕された I/III 型混合物としての SR57746A と、EP0 101 381 に従って得られた SR57746A との間に、有意差があることを示している。更に詳しくは、超微粉砕後に、溶解度及び浸透率が正規化、即ち、均等化されることが示された。
【００５７】
従って、もう 1 つのその側面に従うと、本発明は、活性成分として、任意に超微粉砕された、上記で定義された I 型、II 型及び III 型、並びに 80/20 から 60/40、都合よくは 70/30 から 65/35、好ましくは約 66/34 の割合にある I 型／III 型混合物から選択された結晶形にある 1-[2-(2-ナフチル)-エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸を含有する薬学的組成物に関する。
【００５８】
本発明の結晶形は、経口、腸管外、舌下又は経皮的に都合よく投与することができる。投与されるべき活性成分の用量は、治療されるべき疾患の性質及び重篤度、及びその患者の体重に依存する。それにもかかわらず、投与量単位に含まれる活性成分量は、非超微粉砕化生成物では 10mg (遊離塩基として算定)までの範囲に及んでよく、超微粉砕化生成物では 0.1 から 5mg、都合よくは 0.5 から 3mg、好ましくは 2mg（遊離塩基として算定）であってよい。好ましい単位用量は、一般的に、0.5、1、1.5、2、2.5 又は 3mg（遊離塩基として算定）の超微粉砕化生成物を含有するであろう。
【００５９】
一般的に、これらの単位用量は、1 日に 1 回以上、例えば、1 日当たり 1 又は 2 回で、ヒトでの総括的な用量として、非超微粉砕化生成物では 1 日当たり 0.5 から 20mg の間、都合よくは 1 日当たり 1 から 10mg（遊離塩基として算定）の間、超微粉砕化生成物では 1 日当たり 0.2 から 10mg、都合よくは 1 日当たり 1 から 6mg（遊離塩基として算出）の間で変更され、投与されるであろう。
【００６０】
本発明の薬学的組成物の単位形態において、該活性成分は、動物及びヒトに対して、好ましくは慣用的な薬学的な担体類との混合物として、特に US5 026 716、US5 109 005、US5 270 320、US5 292 745 及び US5 378 709 の特許に示される疾患を治療するために、詳しくは神経変性(neurodegeneration)、特に筋萎縮性側索硬化症を治療するために投与される。適切な投与単位形態は、好ましくは、可分の錠剤、ゼラチンカプセル、粉末及び顆粒等の経口用形態、舌下及び口内用投与形態を含み、また、該新規結晶形を使用して製造されるべき経皮的投与形態も可能である。
【００６１】
錠剤類の形態で固体組成物を製造する場合には、該活性成分は、ゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の薬学的な賦形剤と共に混合される。該錠剤は、蔗糖又は他の適切な物質でコートされてもよく、また延長又は遅延された活性を有するように、また予め決定された活性成分量を持続的に放出するように処理されてもよい。
【００６２】
ゼラチンカプセルの形態にある製剤は、該活性成分を希釈剤と混合し、その得られた混合物を、軟カプセル又は硬カプセル中に注ぎ入れることにより得られる。
【００６３】
また、該活性成分は、任意に 1 以上の担体又は添加物とともに、マイクロカプセルとして処方されてもよい。
【００６４】
また、本発明の薬学的組成物における該活性成分は、シクロデキストリン類、それらのエーテル類又はそれらのエステル類における混入複合体の形態であってもよい。
【００６５】
以下の例は本発明を説明する。
【００６６】
例 1
19.5g の粗 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩と、95ml の無水エタノールと 4.65ml の 37% 塩酸との混合物を、攪拌しながら、完全に溶解するまで還流し、次に、攪拌を持続しながら冷却する。第 1 の結晶の形成が始まった時点（約63℃）で、攪拌器を停止し、該反応混合物を 0-5℃ で一晩維持する。濾過の後、該生成物を、2 回に分けて、30ml の無水エタノール中でペーストにし、次に、40℃ の真空下で一晩乾燥する。
【００６７】
このような条件下で、12.8g の I 型の 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩(SR57746A-I 型が得られた。
【００６８】
示差走査熱量計では、この製造で得られた SR57746A-I 型は以下のデータを示した：
・ 固体−固体遷移温度が 148-149℃であり；及び
・ 遷移エンタルピーが 26.4J/g である。
【００６９】
相当する温度記録図は図 1 に示す。
【００７０】
上記で与えられた条件下でのジーメンス 500TT 回折計による X 線粉末回折分析では、本製造で得られた SR57746A-I 型は、9.8°、14.7° 及び 20.7°(相対強度:100)で特性線 (ブラッグ回折角 2θ)を有している。
本製造法による SR57746A-I 型の X 線粉末回折プロフィール(回折角)は、最強度の線に対するパーセンテージとして示す相対強度と共に、表 1 に纏めた有意線(significant lines)により示される。
【表１】
2009197022.tif 000002
【００７１】
例 2
直径 8cm のインペラ攪拌器を装備したメットラー RC1 熱量計性反応器中で、70g の粗 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩と 1 リットルの無水エタノールの混合物を、該生成物が完全に溶解するまで還流する。その得られた溶液を、1 時間当たり 80℃ の冷却速度で、攪拌器の速度は 500rpm で、10℃ まで冷却する。得られた沈澱を濾過し、真空下 45℃ で一晩乾燥する。
【００７２】
このような条件下で、1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩の II 型(SR57746A-II 型)が得られた。
示差走査熱量計では、この製造方法で得られた SR57746A-II 型は、以下を示した：
・ 固体-固体遷移温度が 153-155℃であり；及び
・ 遷移エンタルピーが 24.1J/g である。
【００７３】
相当する温度記録図は図 2 に示される。
【００７４】
上記の条件下でのジーメンス 500TT 回折計による X 線粉末回折分析では、本製造方法で得た SR57746A-II 型は、14.3°(相対強度:100)、19.2° 及び 20.5° で特性線(ブラッグ回折角 2θ)を有する。
【００７５】
本製造方法による SR57746A-II 型の X 線粉末回折プロフィール(回折角)は、最強度の線に対するパーセンテージとして示す相対強度と共に、表 2 に纏めた有意線により示される。
【表２】
2009197022.tif 000003
【００７６】
例 3
2g の粗 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩と 50ml のジメチルスルホキシドとの混合物を、溶解が完了するまで還流し、その混合物を一晩冷却し、次に、その結晶性生成物を回収し、真空下、45℃ で一晩乾燥する。
【００７７】
このような条件下で、1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩の III 型(SR57746A-III 型)が得られた。
【００７８】
示差走査熱量計では、この製造方法で得られた SR57746A-III 型は、以下を示した：
・ 固体−固体遷移温度が 141-142℃ であり；及び
・ 遷移エンタルピーが 17.6J/g である。
【００７９】
相当する温度記録図は図 3 に示される。
【００８０】
例 4
100g の粗 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩と、1 リットルの 90/10 のエタノール／水混合物との混合物を、攪拌しながら、該生成物が完全に溶解するまで還流する。得られた溶液を、還流温度から 5℃ まで、400rpm のインペラ攪拌を行いながら、1 時間当たり 10℃ の冷却速度で冷却する。得られた結晶性生成物を濾過し、真空下、45℃ で、一晩乾燥する。
【００８１】
このような条件下で、1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を、65.7/34.3 の割合の I 型／III 型混合物(SR57746A-I/III型)として得た。
【００８２】
示差走査熱量計において、この製造方法で得られた SR57746A-I/III 型は、図 4 に示される温度記録図を有しており、これは、I 型及び III 型に相当する特徴的な 2 つのピークのみを示す。
【００８３】
例 5 及び 6
本方法は、例 2 に記載される通りであり、また、2 つの異なる製造方法における冷却速度及び攪拌速度は以下の通りに変更される：
・ 1 時間当たり 100℃ で冷却し、且つ 600rpm で攪拌する（例 5）；
・ 1 時間当たり 30℃ で冷却し、且つ 300rpm で攪拌する（例 6）。
【００８４】
このような条件下で、SR57746A-II 型を得た。
【００８５】
その結果、70g/l の濃度で無水エタノール中で作業した場合には、II 型の生成は、y=ax+b の型の一次方程式に従う冷却速度及び攪拌速度に依存することが明らかになった。
【００８６】
このような条件下で II 型を得るためには、前記方程式は、以下の通りになる：
Rmax=4.23.V+170.51
［ここで、Rmax は、rpm の単位で示す攪拌速度であり、V は、時間当たりの温度(℃)の単位で示す冷却速度である。］
従って、II 型を得るためには、攪拌速度が、与えられた冷却速度のための Rmax 値以下となるようにしなくてはならない。
【００８７】
例 7
15g の粗 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩と、1 リットルの 90/10 の酢酸エチル／水混合液との混合物を、直径 8cm のインペラ攪拌器を用いて攪拌しながら、該生成物が完全に溶解するまで還流する。得られた溶液を、150rpm の攪拌速度で攪拌しながら、1 時間当たり 60℃ の冷却速度で 5℃ まで冷却し、続いて、得られた沈澱を濾過し、真空下で乾燥し、例 2 で得られた生成物に等しい SR57746A-II 型を得た。
【００８８】
例 8-11
4 つの異なる方法では、92/8 の酢酸エチル／水混合物（反応容量：1.3 リットル）中で 70g/l の濃度の粗 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を、ラセンテック(LASENTEC)からのパーテック 100 粒子モニター(PARTEC（登録商標）100 particle monitor)に連結され、且つ直径 8cm のインペラ攪拌機を装備した RC1 反応器中で還流した。完全に溶解した後、その溶液を、以下の条件で、4 つの製造方法により冷却した：
・ 1 時間当たり 100℃ で冷却し、400rpm で攪拌する（例 8）；
・ 1 時間当たり 80℃ で冷却し、300rpm で攪拌する（例 9）；
・ 1 時間当たり 50℃ で冷却し、200rpm で攪拌する（例 10）；
・ 1 時間当たり 30℃ で冷却し、100rpm で攪拌する（例 11）。
【００８９】
このような条件下で、SR57746A-II 型が得られた。
【００９０】
92/8 の酢酸エチル／水混合物中で 70g/l の濃度で作業した場合、II 型の生成は、以下の一次方程式に従った冷却速度と攪拌速度に依存することが明らかとなった：
Rmax=4.14.V-18.9
［ここで、Rmax は、rpm の単位で示される攪拌速度であり、V は 1 時間当たりの温度(℃)の単位で示される冷却速度である。］
従って、II 型を得るためには、該攪拌速度は、問題の冷却速度のための Rmax 値以下となるようにしなくてはならない。
【００９１】
例 12
90/10 のアセトン／水混合物中で 60.6g/l の濃度の粗 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を、攪拌しながら、完全に溶解するまで還流する。次に、例 4 に示した方法を行った後に、80/20 の割合の SR57746A-I/III 型が得られる。
【００９２】
例 13
メタノール中で 100g/l の濃度の粗 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を、攪拌しながら、完全に溶解するまで還流する。次に、例 4 に示した方法を行った後に、例 12 の生成物に等しい 80/20 の割合の SR57746A-1/III 型が得られる。
【００９３】
例 14
70/30 のエタノール／水混合物中で 100g/l の濃度の粗 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を、攪拌しながら、完全に溶解するまで還流する。次に、例 4 に示した方法を行った後に、例 4 の生成物に等しい 65.7/34.3 の割合の SR57746A-I/III 型が得られる。
【００９４】
例 15
例 4 で記載した SR57746A-I/III 型の 24kg を、1 時間当たり 25kg の割合で、且つ 6.5bar の作業圧の、アルペン 200AS 超微粉砕機(ALPINE 200 AS micronizer)の超微粉砕チャンバー(直径200mm)中に導入し、それによって超微粉砕された生成物をフィルターバッグに回収する。その結果、全粒子が 20 マイクロメータ以下のサイズを有し、且つ該粒子の 85% は 10 マイクロメータ以下のサイズを有するような、粒子サイズ分布を有する SR57746A-I/III 型が得られる。
【００９５】
得られた超微粉砕化生成物の示差走査熱量計により、超微粉砕によって遷移温度は影響を受けないことが示された。前記遷移は固体−固体タイプである。SR57746A は、250℃ で始まる融解の前に分解する。
【００９６】
例 16
活性成分として、上記の例 15 の SR57746A-I/III 型（超微粉砕済み）を含有する薬学的組成物：
活性成分                                          2.192mg
トウモロコシ澱粉                                141.218mg
無水物コロイド状シリカ                            0.200mg
ステアリン酸マグネシウム                          0.400mg。
【００９７】
該活性成分は、0.2mm の篩に掛け、予め賦形剤と混合する。この混合物を、0.315mm の篩に掛け、再混合し、再び 0.315mm の篩に掛けた。最終的な混合の後、該組成物を、2mg の 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩基に相当する SR57746A-I/III 型の相当量を含有した組成物を 170mg の割合で 3 号のゼラチンカプセルに充填する。
【図１】
2009197022.tif 000004
【図２】
2009197022.tif 000005
【図３】
2009197022.tif 000006
【図４】
2009197022.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成21年6月8日(2009.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のステップを含む 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を結晶化する方法：
(a)   完全に溶解するまで９０／１０（ｖ／ｖ）のエタノール／水混合物中で1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を還流すること；
(b)  得られた溶液を、200 から 400rpm で攪拌しながら、1 時間当たり 10から20℃の温度勾配で、5℃ にまで冷却すること；及び
(c)  70/30 から 65/35 の重量比にある 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩の I/III 型混合物が単離され、前記混合物が超微粉砕されること。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、ステップ(b)において、前記温度勾配が 1 時間当たり 10℃ で、且つ攪拌速度が 400rpm であることと、及びステップ(c)において、66/34 の重量比で 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩の I/III 型混合物が単離されることとで特徴付けられる方法。
【請求項３】
パドル攪拌器を使用することを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
I型／III型の重量比が70／30から65／35にある1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩のI型およびIII型の超微粉砕された混合物であって、
前記I型が以下の特徴を有し；
＊ 固体−固体遷移温度が 148.4±1.6℃ であること； 
＊ 遷移エンタルピーが 26.4±1.1j/g であること；および
＊その X 線粉末回折パターンが、以下のところで特性線(ブラッグ回折角 2θ)を有すること：
9.9±0.3°
14.8±0.3°
20.8±0.3°(強度：100)：
並びに、
前記III型が以下の特徴を有する；
＊ 固体−固体遷移温度が 141.9±2℃ であること；及び
＊ 遷移エンタルピーが 17.6±0.5j/g であること；
混合物。
【請求項５】
I 型／III 型の重量比が 66/34 である請求項４の超微粉砕された混合物。
【請求項６】
活性成分として、請求項４または５に記載の I 型／III 型結晶形の 1-[2-(2-ナフチル)エチル]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン・塩酸塩を含有する薬学的組成物。
【請求項７】
投与単位形態にある請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
各々の投与単位が、遊離塩基として 0.5、1、1.5、2、2.5 及び 3mg から選択される用量に相当する超微粉砕された活性成分の相当量を含有することで特徴付けられる請求項７に記載の薬学的組成物。