(57)【要約】【課題】本発明は、ＩＡＰファミリータンパク質の細胞内における存在量を減少させ、ＩＡＰファミリータンパク質活性を阻害する新規化合物及びその製造方法の提供、及び当該化合物を有効成分として含むＩＡＰ阻害剤又はアポトーシス誘導又は増強剤の提供を目的とする。【解決手段】  下記一般式：2009096717.tif 000026[式中、Ｒ１は水素原子、ヘテロ原子を有していても良い炭素数１〜１０のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いベンジル基を表し、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いベンジル基を表し、Ｒ３は炭素数１〜１０のアルコキシ基、ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４基およびＲ５基は水素原子、同一またはあい異なって炭素数１〜１０のアルキル基を表し、Ｒ４基とＲ５基は結合して環構造を形成していても良い）を表し、ｎは０から２を表す。]で表されるヒドロキサム酸誘導体若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2009096717.tif 000025
[式中、Ｒ１は水素原子、ヘテロ原子を有していても良い炭素数１〜１０のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いベンジル基を表し、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いベンジル基を表し、Ｒ３は炭素数１〜１０のアルコキシ基、ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４基およびＲ５基は水素原子、同一またはあい異なって炭素数１〜１０のアルキル基を表し、Ｒ４基とＲ５基は結合して環構造を形成していても良い）を表し、ｎは０から２を表す。]
で表されるヒドロキサム酸誘導体若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項２】
ｎが１、Ｒ３がメトキシ基である請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
Ｒ１がｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、エチル基、無置換ベンジル基、ブチルアミノ基からなるグループより選択されるものである請求項１又は２に記載のヒドロキサム酸誘導体若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項４】
Ｒ２が２−メチルプロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、無置換ベンジル基からなるグループより選択されるものである請求項１乃至３のいずれか１項に記載のヒドロキサム酸誘導体若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載のヒドロキサム酸誘導体若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、ＩＡＰ活性阻害剤。
【請求項６】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載のヒドロキサム酸誘導体若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、アポトーシス誘導剤。
【請求項７】
請求項１乃至４のいずれか１に記載のヒドロキサム酸誘導体若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、癌治療剤。
【請求項８】
前記癌が肺がん、食道がん、肝がん、子宮頸がんから選択されることを特徴とする請求項７に記載の癌治療剤。
【請求項９】
請求項１乃至４のいずれか１に記載のヒドロキサム酸誘導体若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、癌治療における放射線療法又は抗がん剤治療に対する治療抵抗性抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＡＰ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ：アポトーシス阻害タンパク質）ファミリーの活性を阻害するヒドロキサム酸誘導体とその付加塩又はそれらの水和物、並びにそれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシスは、細胞自らが積極的に引き起こす細胞死のことで、この過程においてシステインプロテアーゼの「カスパーゼ」が重要な役割を担っている。哺乳動物において、カスパーゼが活性化される経路として、例えば、デスレセプターを介した経路、ミトコンドリアを介した経路などが知られている。ミトコンドリアを介した経路では、アポトーシスの原因となる細胞へのストレス（例えば、ＤＮＡ傷害など）に起因するシグナルがミトコンドリアに到達すると、チトクロームｃが放出され、アポプトソームが形成される。このアポプトソームの形成によって、カスパーゼ９が活性化され、さらにカスパーゼ３及びＤＮａｓｅ（例えば、ＣＡＤ、ＤＮａｓｅγなど）の活性化により、アポトーシスに特徴的なＤＮＡ断片化が誘導される。
カスパーゼは、ＩＡＰ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ）によって制御され、その結果、アポトーシスが阻害され、がん細胞の不死化のみならず、放射線療法や抗がん剤に対する治療抵抗性の原因ともなっている。ヒトでは、８種類のＩＡＰファミリー（ＸＩＡＰ（又はＢＩＲＣ４）、ｃＩＡＰ１（又はＢＩＲＣ２）、ｃＩＡＰ２（又はＢＩＲＣ３）、ＭＬ−ＩＡＰ（又はＢＩＲＣ７）、ＩＬＰ２（又はＢＩＲＣ８）、Ｓｕｒｖｉｖｉｎ（又はＢＩＲＣ５）、ＮＡＩＰ（又はＢＩＲＣ１）、Ａｐｏｌｌｏｎ（又はＢＩＲＣ６））が存在し、その共通構造としてＺｎ結合モチーフであるＢＩＲドメイン（ＢＩＲ１、ＢＩＲ２及びＢＩＲ３）が１〜３個存在する。またＸＩＡＰ、ｃＩＡＰのＣ末ではユビキチンリガーゼ活性を持つＲＩＮＧドメインが存在している。ＸＩＡＰやｃＩＡＰはＢＩＲドメインでカスパーゼに結合し、ＲＩＮＧドメインでユビキチン化を触媒しカスパーゼのプロテアソームによる分解を促進している（非特許文献１）。この結果、アポトーシスが阻害される。
【０００３】
以上のことから、ＩＡＰファミリーの活性を制御し、アポトーシスを誘導又は増強することで、癌に有効な治療方法及び治療剤の提供が可能になると考えられる。これまでに、アポトーシスを誘導する剤としてウベニクス誘導体などが開示されているが（例えば、特許文献１）、特にＩＡＰファミリーの活性を阻害するものとして、ＩＡＰ遺伝子に対するアンチセンス、ＩＡＰに対する抗体（特許文献２）の他、ＩＡＰファミリーとカスパーゼの結合をアンタゴナイズする化合物として、カスパーゼ９活性を阻害するＳｍａｃ（アポトーシス刺激によりミトコンドリアから遊離されるタンパクでありＩＡＰの働きを阻害している）のペプチドミメティクス（非特許文献１〜非特許文献３、特許文献３）及びＥｍｂｅｌｉｎ（非特許文献４）、カスパーゼ３活性を阻害するポリフェニルウレア型化合物ＴＷＸ−００６（非特許文献５）等が報告されている。なかでも、Ｓｍａｃのペプチドミメティクスは、ＸＩＡＰのＢＩＲ３領域とカスパーゼ９との結合を競合的に阻害し、さらに、良好な細胞膜透過性及び分子の安定性を示すことから、癌の治療剤として期待されている。ところで、アポトーシスの過程で機能するカスパーゼには、カスパーゼ９の他にカスパーゼ３、カスパーゼ７などが知られているが、これらのカスパーゼ活性に対するＩＡＰの阻害効果をも同時に抑え得る化合物を取得できれば、より治療効果の高い治療剤の開発が可能となる。例えば、最近、ベスタメチルエステル（ＭＥ−ＢＳ）がｃＩＡＰ１と直接相互作用してｃＩＡＰ１の自己ユビキチン化を引き起こし、プロテアソームによる分解を促進することで細胞内のｃＩＡＰ１を発現しているがん細胞中でのアポトーシスが顕著に増強されるとの報告が行われている（非特許文献１）。また、ｃＩＡＰ１の欠損はマウスにおいて目立った異常を引き起こさないことから、ＭＥ−ＢＳのような作用機序を示す化合物は、副作用が少なくカスパーゼ活性を包括的に抑制し癌治療に効果を発揮することが期待されている。
【０００４】
【特許文献１】特開２００１−１３１０６６
【特許文献２】特開２００１−６１４８４号
【特許文献３】ＷＯ２００５／０６９８８８号
【非特許文献１】内藤幹彦、Ｃａｎｃｅｒ  Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、９：２０−２５，２００７
【非特許文献２】Ｓｕｎら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１５：７９３−７９７，２００５
【非特許文献３】Ｚｏｂｅｌら，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．１：５２５−３３，２００６
【非特許文献４】Ｌｉら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０５：１４７１−１４７４，２００４
【非特許文献５】Ｎｉｋｏｌｏｖｓｋａ−Ｃｏｌｅｓｋａら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４７：２４３０−２４４０，２００４
【非特許文献６】Ｗｕら，Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．１０：７５９−７６７，２００３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＩＡＰファミリータンパク質の細胞内における存在量を減少させ、ＩＡＰファミリータンパク質活性を阻害する新規化合物及びその製造方法の提供、さらに、当該化合物を有効成分として含んでなるＩＡＰ阻害剤又はアポトーシス誘導若しくは増強剤の提供を目的とする。
また、該化合物を用いた疾患の治療及び／又は予防的使用方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、癌治療等を目的としてアポトーシス増強剤の有効成分となり得る化合物の開発において、鋭意研究を重ねた結果、下記一般式で表されるヒドロキサム酸誘導体が細胞内のＩＡＰを特的に減少させる事を見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、 
（１）一般式（１）：
【化２】
2009096717.tif 000002
[式中、Ｒ１は水素原子、ヘテロ原子を有していても良い炭素数１〜１０のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いベンジル基を表し、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いベンジル基を表し、Ｒ３は炭素数１〜１０のアルコキシ基、ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４基およびＲ５基は水素原子、同一またはあい異なって炭素数１〜１０のアルキル基を表し、Ｒ４基とＲ５基は結合して環構造を形成していても良い）を表し、ｎは０から２を表す。]
で表されるヒドロキサム酸誘導体若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
（２）一般式（１）：
【化３】
2009096717.tif 000003
[式中、Ｒ１は水素原子、ヘテロ原子を有していても良い炭素数１〜１０のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いベンジル基を表し、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いベンジル基を表し、Ｒ３は炭素数１〜１０のアルコキシ基、ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４基およびＲ５基は水素原子、同一またはあい異なって炭素数１〜１０のアルキル基を表し、Ｒ４基とＲ５基は結合して環構造を形成していても良い）を表し、ｎは０から２を表す。]
で表されるヒドロキサム酸誘導体若しくはその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、ＩＡＰ阻害剤又はアポトーシス誘導、増強剤又は癌治療剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の化合物は、ＩＡＰの細胞内の存在量を減少させることができる。その結果、カスパーゼ活性の阻害効果を包括的に解除することから、アポトーシスの誘導又は増強を行うことができる。
従って、本発明により、ＩＡＰ活性阻害剤、アポトーシス誘導又は増強剤、癌の治療剤、また、放射線療法や抗がん剤などによる癌治療の抵抗性を抑制する薬剤などの医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
一般式（１）において、Ｒ１は、水素原子、ヘテロ原子を有していても良い炭素数１〜１０のアルキル基、無置換又は置換基を有していても良いベンジル基のいずれであってもよいが、例えば、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、エチル基、ベンジル基、ブチルアミノ基などが好ましく、特に、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基が好ましい。
【０００９】
一般式（１）において、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いベンジル基のいずれであってもよいが、例えば、２−メチルプロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、無置換ベンジル基などが好ましく、特に、無置換ベンジル基、２−メチルプロピル基が好ましい。
【００１０】
一般式（１）において、Ｒ３は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４基およびＲ５基は水素原子、同一またはあい異なって炭素数１〜１０のアルキル基を表し、Ｒ４基とＲ５基は結合して環構造を形成していても良い）のいずれであってもよいが、特に、メトキシ基が好ましい。
【００１１】
一般式（１）で表されるヒドロキサム酸誘導体の薬理学上許容される塩は特に限定されるものではなく、慣用の塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等の金属塩が挙げられる。
一般式（１）で表されるヒドロキサム酸誘導体には、光学異性体が含まれるが、そのような光学異性体及びそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に含まれるものである。
【００１２】
本発明の一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ１がヘテロ原子を有していても良い炭素数１〜１０のアルキル基、Ｒ２が２−メチルプロピル基、Ｒ３が炭素数１〜１０のアルコキシ基、ｎが１で表される一般式（１ａ）
【化４】
2009096717.tif 000004
は、例えば、以下の方法により製造することができる（スキーム１）。
【化５】
2009096717.tif 000005
（スキーム１）
【００１３】
第一工程の反応は、不活性ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、（Ｉ）と（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンを有機塩基存在下反応させることにより実施することができる。不活性ガスとしてはアルゴンガス、窒素ガスが用いられる。有機塩基としてはｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブトキシドカリウム、水素化ナトリウム等を用いることができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは３〜２４時間である。  
第二工程の反応は、不活性ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、（ＩＩ）とブロモ酢酸ベンジルエステルを有機塩基存在下反応させることにより実施することができる。不活性ガスとしてはアルゴンガス、窒素ガスが用いられる。有機塩基としてはリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。この際の反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−８０〜５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは１２〜２４時間である。  
第三工程の反応は、テトラヒドロフランと水の混合溶媒または、ジオキサンと水の混合溶媒中、（ＩＩＩ）と水酸化リチウムを反応させることにより実施することができる。この際の反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは２〜１２時間である。  
【００１４】
第四工程の反応は、（ＩＶ）のカルボキシル基の反応性をそのまま利用するか、又は当該カルボキシル基を反応性誘導基に変換し、その反応性を利用してロイシンの炭素数１〜１０アルキルエステルと反応させることにより実施することができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては、例えば、酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。カルボキシル基の反応性誘導基の反応性を利用した反応は、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基（例えば、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基）の存在下又は非存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
カルボキシル基の反応性をそのまま利用した反応は、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下で実施することができる。縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基等が挙げられる。添加剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、３，４-ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。この際の反応温度は通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
第五工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９．８×１０４Ｐａから４．９×１０５Ｐａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間である。
【００１５】
第六工程の反応は、（ＶＩ）のカルボキシル基の反応性をそのまま利用するか、又は当該カルボキシル基を反応性誘導基に変換し、その反応性を利用してＯ-ベンジルヒドロキシルアミンと反応させることにより実施することができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては、例えば、酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。カルボキシル基の反応性誘導基の反応性を利用した反応は、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基（例えば、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基）の存在下又は非存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
カルボキシル基の反応性をそのまま利用した反応は、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下で実施することができる。縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基等が挙げられる。添加剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、３，４-ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。この際の反応温度は通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
第七工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９．８×１０４Ｐａから４．９×１０５Ｐａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間である。
【００１６】
また、本発明の一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ１がｎ−ペンチル基、Ｒ２が炭素数１〜１０のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いベンジル基、Ｒ３が炭素数１〜１０のアルコキシ基、ｎが１で表される一般式（１ｂ）
【化６】
2009096717.tif 000006
は、例えば、以下の方法により製造することができる（スキーム２）。
【化７】
2009096717.tif 000007
（スキーム２）
【００１７】
第八工程の反応は、不活性ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、（ＶＩＩＩ）と（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンを有機塩基存在下反応させることにより実施することができる。不活性ガスとしてはアルゴンガス、窒素ガスが用いられる。有機塩基としてはｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブトキシドカリウム、水素化ナトリウム等を用いることができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは３〜２４時間である。  
第九工程の反応は、不活性ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、（ＩＸ）とブロモ酢酸ベンジルエステルを有機塩基存在下反応させることにより実施することができる。不活性ガスとしてはアルゴンガス、窒素ガスが用いられる。有機塩基としてはリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。この際の反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−８０〜５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは１２〜２４時間である。  
【００１８】
第十工程の反応は、テトラヒドロフランと水の混合溶媒または、ジオキサンと水の混合溶媒中、（Ｘ）と水酸化リチウムを反応させることにより実施することができる。この際の反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは２〜１２時間である。  
第十一工程の反応は、（ＸＩ）のカルボキシル基の反応性をそのまま利用するか、又は当該カルボキシル基を反応性誘導基に変換し、その反応性を利用して炭素数１〜１０のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いベンジル基を側鎖に有するアミノ酸の炭素数１〜１０アルキルエステルと反応させることにより実施することができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては、例えば、酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。カルボキシル基の反応性誘導基の反応性を利用した反応は、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基（例えば、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基）の存在下又は非存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
カルボキシル基の反応性をそのまま利用した反応は、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下で実施することができる。縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基等が挙げられる。添加剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、３，４-ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。この際の反応温度は通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００１９】
第十二工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９．８×１０４Ｐａから４．９×１０５Ｐａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間である。
第十三工程の反応は、（ＸＩＩＩ）のカルボキシル基の反応性をそのまま利用するか、又は当該カルボキシル基を反応性誘導基に変換し、その反応性を利用してＯ−ベンジルヒドロキシルアミンと反応させることにより実施することができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては、例えば、酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。カルボキシル基の反応性誘導基の反応性を利用した反応は、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基（例えば、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基）の存在下又は非存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
カルボキシル基の反応性をそのまま利用した反応は、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下で実施することができる。縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基等が挙げられる。添加剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、３，４-ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。この際の反応温度は通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００２０】
第十四工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９．８×１０４Ｐａから４．９×１０５Ｐａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間である。
【００２１】
また、本発明の一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ１がｎ−ブチルアミノ基、Ｒ２が２−メチルプロピル基、Ｒ３が炭素数１〜１０のアルコキシ基、ｎが１で表される一般式（１ｃ）
【化８】
2009096717.tif 000008
は、例えば、以下の方法により製造することができる（スキーム３）。
【化９】
2009096717.tif 000009
（スキーム３）
【００２２】
第十五工程の反応は、ベンゼンやトルエン、キシレン等の溶媒中、Ｄ−アスパラギン酸（ＸＶ）とパラトルエンスルホン酸・一水和物、ベンジルアルコールを用いて反応の進行に伴う水の除去をしながら反応させることにより実施することができる。この際の反応温度は通常５０〜２００℃、好ましくは溶媒の還流温度であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは３〜２４時間である。  
第十六工程の反応は、アルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。この際の反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは３〜２４時間である。
第十七工程の反応は、アセトンやテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）化反応剤を塩基存在下用いることにより実施することができる。Ｂｏｃ化反応剤としてはジ−ｔ−ブチルジカーボネート、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フタルイミド等が用いられる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を用いることができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間である。
第十八工程の反応は、（ＸＶＩＩＩ）のカルボキシル基の反応性をそのまま利用するか、又は当該カルボキシル基を反応性誘導基に変換し、その反応性を利用してロイシンの炭素数１〜１０アルキルエステルと反応させることにより実施することができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては、例えば、酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。カルボキシル基の反応性誘導基の反応性を利用した反応は、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基（例えば、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基）の存在下又は非存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
カルボキシル基の反応性をそのまま利用した反応は、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下で実施することができる。縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基等が挙げられる。添加剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、３，４-ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。この際の反応温度は通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００２３】
第十九工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９．８×１０４Ｐａから４．９×１０５Ｐａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間である。
第二十工程の反応は、（ＶＩ）のカルボキシル基の反応性をそのまま利用するか、又は当該カルボキシル基を反応性誘導基に変換し、その反応性を利用してＯ−ベンジルヒドロキシルアミンと反応させることにより実施することができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては、例えば、酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。カルボキシル基の反応性誘導基の反応性を利用した反応は、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基（例えば、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基）の存在下又は非存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
カルボキシル基の反応性をそのまま利用した反応は、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下で実施することができる。縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基等が挙げられる。添加剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、３，４-ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。この際の反応温度は通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００２４】
第二十一工程の反応は、トリフルオロ酢酸、塩酸中またはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒との混合溶媒中で実施することができる。この際の反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは３〜２４時間である。
第二十二工程の反応は、（ＸＸＩＩ）とブチルアルデヒドとをメタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒中で還元剤存在下実施することができる。還元剤としてはシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシホウ素ナトリウム等が上げられる。この際の反応温度は通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜６００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは３〜２４時間である。
第二十三工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９．８×１０４Ｐａから４．９×１０５Ｐａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間である。
【００２５】
一般式（１）で表される本発明の化合物は、ＩＡＰタンパク質のＲＩＮＧドメインにおけるＩＡＰ自身のユビキチン化を促進し、細胞内に存在するＩＡＰタンパク質を減少させ、その結果、ＩＡＰタンパク質の機能を阻害するものである。従って、本発明の化合物によってその活性が阻害されるＩＡＰタンパク質は、ＲＩＮＧドメインを保持するタンパク質であればいかなるものであってもよく、特に限定はしないが、例えば、ＸＩＡＰ（又はＢＩＲＣ４）、ｃＩＡＰ１（又はＢＩＲＣ２）、ｃＩＡＰ２（又はＢＩＲＣ３）、ＭＬ−ＩＡＰ（又はＢＩＲＣ７）、ＩＬＰ２（又はＢＩＲＣ８）などを挙げることができる。
【００２６】
一般式（１）で表される本発明の化合物は、ＩＡＰタンパク質の細胞内における存在量を低下させることにより、アポトーシスを増強し、癌細胞を死滅させる効果を有する。従って、本発明の化合物は、ＩＡＰタンパク質の癌細胞内における存在量の低下によりアポトーシスが増強される癌であれば、いかなる癌に対しても効果を示すが、例えば、肺がん、食道がん、肝がん、子宮頸がん等に対して好ましい効果を得ることができる。
さらに、一般式（１）で表される本発明の化合物は、放射線療法やシスプラチンやエトポシド等の抗がん剤に対する治療抵抗性を軽減するためにも使用することができる。
従って、本発明には、ＩＡＰ活性阻害剤、アポトーシス誘導又は増強剤、癌の治療剤、また、放射線療法や抗がん剤などによる癌治療の抵抗性を抑制する薬剤などの医薬組成物も含まれる。
上記薬剤は、一般式（１）で表されるヒドロキサム酸誘導体、その薬理学上許容される塩又はそれらの水和物のうち、１又は複数の種類を含有してもよい。また、一般式（１）で示される本発明の化合物を製剤化する場合には、製剤中、通常、０．１〜５０質量％、好ましくは、０．５〜２０質量％となるように含有される。
【００２７】
本発明の化合物は、生体に対して悪影響を及ぼさない医薬組成物の形態で特定の疾患の治療剤として使用することができる。通常、そのような組成物には、本発明の化合物の他、薬理学上許容される担体が含まれる。
「薬理学上許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、アイソトニックに作用して吸着を遅らせる薬剤及びその類似物を含み、薬剤的投与に適するもののことである。該担体及び該担体を希釈するために好ましいものの例には、限定はしないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液、コラーゲン、ヒト血清アルブミン、有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース等などが含まれる。また、リポソーム及び不揮発性油などの非水溶性媒体も用いられる。さらに、本発明の化合物の活性を保護又は促進するような特定の化合物が、該組成物中に包含されていてもよい。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入なども含む）、経皮及び経粘膜への投与を含み、治療上適切な投与経路に適合するように製剤化される。非経口、皮内、又は皮下への適用に使用される溶液又は懸濁液には、限定はしないが、注射用の水などの滅菌的希釈液、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒、ベンジルアルコール又は他のメチルパラベンなどの保存剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなどの無痛化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウム又はデキストロースなど浸透圧調製のための薬剤を含んでもよい。
ｐＨは塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調製することができる。非経口的標品はアンプル、ガラスもしくはプラスチック製の使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアル中に収納される。
【００２９】
注射に適する医薬組成物には、滅菌された注射可能な溶液又は分散媒を、使用時に調製するための滅菌水溶液（水溶性の）又は分散媒及び滅菌されたパウダーが含まれる。静脈内の投与に関し、適切な担体には生理食塩水、静菌水、又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。注射剤として使用する場合、組成物は滅菌的でなくてはならず、また、シリンジを用いて投与されるために十分な流動性を保持していなくてはならない。該組成物は、調剤及び保存の間、化学変化及び腐食等に対して安定でなくてはならず、細菌及び真菌などの微生物由来のコンタミネーションを防止する必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及び適切な混合物を含む溶媒又は分散媒培地を使用することができる。例えば、レクチンなどのコーティング剤を用い、分散媒においては必要とされる粒子サイズを維持し、界面活性剤を用いることにより適度な流動性が維持される。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、及びチメロサールなどは、微生物のコンタミネーションの防止に対して使用可能である。また、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール及び塩化ナトリウムのような等張性を保つ薬剤が組成物中に含まれてもよい。吸着を遅らせることができる組成物には、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの薬剤が含まれる。
【００３０】
滅菌的な注射可能溶液は、必要な成分を単独で、又は他の成分と組み合わせた後に、適切な溶媒中に必要量の活性化合物を加え、滅菌することで調製される。一般に、分散媒は、基本的な分散培地及び上述したその他の必要成分を含む滅菌的媒体中に活性化合物を取り込むことにより調製される。滅菌的な注射可能な溶液を調製するための滅菌的パウダーの調製方法には、活性な成分及び滅菌溶液に由来する何れかの所望な成分を含むパウダーを調製する真空乾燥及び凍結乾燥が含まれる。
【００３１】
経口組成物には、不活性な希釈剤又は体内に取り込んでも害を及ぼさない担体が含まれる。経口組成物には、例えば、ゼラチンのカプセル剤に包含されるか、加圧されて錠剤化される。経口的治療のためには、活性化合物は賦形剤と共に取り込まれ、錠剤、トローチ又はカプセル剤の形態で使用される。また、経口組成物は、流動性担体を用いて調製することも可能であり、流動性担体中の該組成物は経口的に適用される。さらに、薬剤的に適合する結合剤、及び／又はアジュバント物質などが包含されてもよい。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ及びその類似物は以下の成分又は類似の性質を持つ化合物の何れかを含み得る：微結晶性セルロースのような賦形剤、アラビアゴム、トラガント又はゼラチンなどの結合剤；スターチ又はラクトースなどの、アルギン酸、ＰＲＩＭＯＧＥＬ、又はコーンスターチなどの膨化剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳＴＲＲＯＴＥＳなどの潤滑剤；コロイド性シリコン二酸化物などの滑剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、メチルサリチル酸又はオレンジフレイバーなどの香料添加剤。
【００３２】
本発明の化合物は、植込錠及びマイクロカプセルに封入された送達システムなどの徐放性製剤として、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生物分解性、生物適合性ポリマーを用いることができる。このような材料は、当業者によって容易に調製することができる。また、リポソームの懸濁液も薬剤的に受容可能な担体として使用することができる。有用なリポソームは、限定はしないが、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ誘導ホスファチジルエタノール（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物として、使用に適するサイズになるように、適当なポアサイズのフィルターを通して調製され、逆相蒸発法によって精製される。
【００３３】
本発明の化合物による特定の疾患の予防又は治療において、適切な投与量レベルは、投与される患者の状態、投与方法等に依存するが、当業者であれば、容易に最適化することが可能である。
注射投与の場合は、例えば、一日に患者の体重あたり約０．１μｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇを投与するのが好ましく、一般に一回又は複数回に分けて投与され得るであろう。好ましくは、投与量レベルは、一日に約０．１μｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは一日に約０．５μｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
経口投与の場合は、組成物は、好ましくは１．０から１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供され、好ましくは活性成分が１．０，５．０，１０．０，１５．０，２０．０，２５．０，５０．０，７５．０，１００．０，１５０．０，２００．０，２５０．０，３００．０，４００．０，５００．０，６００．０，７５０．０，８００．０，９００．０及び１０００．０ｍｇである。化合物は一日に１〜４回の投与計画で、好ましくは一日に一回又は二回投与される。
【００３４】
医薬組成物又は製剤は、一定の投与量を保障すべく、均一単位投与量により構成されなくてはならない。単位投与量は、患者の治療に有効な一回の投与量を含み、薬剤的に受容可能な担体と共に製剤化された一単位のことである。本発明の単位投与量を決定する場合には、製剤化される化合物の物理的、化学的特徴、期待される治療上の効果、及び該化合物に特有な製剤化における留意事項等により影響を受ける。
【００３５】
本発明の医薬組成物はキットの形態で、容器、パック中に投与の説明書と共に含めることができる。本発明に係る薬剤組成物がキットとして供給される場合、該薬剤組成物のうち異なる構成成分が別々の容器中に包装され、使用直前に混合される。このように構成成分を別々に包装するのは、活性構成成分の機能を失うことなく長期間の貯蔵を可能にするためである。
【００３６】
キット中に含まれる試薬は、構成成分が活性を長期間有効に持続し、容器の材質によって吸着されず、変質を受けないような何れかの種類の容器中に供給される。例えば、封着されたガラスアンプルは、窒素ガスのような中性で不反応性ガスの下において包装されたバッファーを含む。アンプルは、ガラス、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの有機ポリマー、セラミック、金属、又は試薬を保持するために通常用いられる他の何れかの適切な材料などから構成される。他の適切な容器の例には、アンプルなどの類似物質から作られる簡単なボトル、及び内部がアルミニウム又は合金などのホイルで裏打ちされた包装材が含まれる。他の容器には、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジ、又はその類似物が含まれる。容器は、皮下用注射針で貫通可能なストッパーを有するボトルなどの無菌のアクセスポートを有する。
【００３７】
また、キットには使用説明書も添付される。当該医薬組成物からな成るキットの使用説明は、紙又は他の材質上に印刷され、及び／又はフロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、Ｚｉｐディスク、ビデオテープ、オーディオテープなどの電気的又は電磁的に読み取り可能な媒体として供給されてもよい。詳細な使用説明は、キット内に実際に添付されていてもよく、あるいは、キットの製造者又は分配者によって指定され又は電子メール等で通知されるウェブサイトに掲載されていてもよい。
【００３８】
さらに、本発明には、ＩＡＰ活性の亢進によって発症する疾患又は疾病、例えば、癌等に罹患した、又は罹患する危険性のある哺乳動物の該疾患に関する治療又は予防方法も含まれる。
ここで「治療」とは、疾患に罹患するおそれがあるか又は罹患した哺乳動物において、該疾患の病態の進行を阻止又は緩和することを意味し、治療的処置のみならず予防的処置をも含む広い意味として使用される。また、「疾患」とは、ＩＡＰ活性に起因して発症する疾患全般のことを意味し、特に限定されるものではなく、例えば、癌等を含む概念である。
【００３９】
治療の対象となる「哺乳動物」は、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、特に限定はしないが、例えば、ヒトの他、イヌ、ネコなどのペット動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなどの家畜動物などのことである。特に好ましい「哺乳動物」は、ヒトである。
【実施例】
【００４０】
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。
【００４１】
〔実施例１〕（Ｓ）−４−ベンジル−３−ヘプタノイルオキサゾリジン−２−オン
【化１０】
2009096717.tif 000010
（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１０ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）を無水アルゴン下ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶かし、−７８℃で攪拌、そこにｎＢｕＬｉ（３５．３ｍＬ，５６．５ｍｍｏｌ）を加え２０分攪拌。ヘプチリルクロリド（８ｍＬ，５１．７ｍｍｏｌ）ｎＢｕＬｉ（３５．３ｍＬ，５６．５ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌後、室温にして２時間攪拌。反応終了後飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗いカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：６）により精製、表題化合物（１４．２５ｇ，９５％）を得た。
FAB MS m/z (MH+) 290.
1HNMR (CDCl3) δ 7.35-7.20 (m, 5H), 4.67 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H, J=13.3, 3.4Hz), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H, J=13.3, 9.8Hz), 1.69 (m, 2H), 1.40-1.31 (m, 6H), 0.90 (t, 3H, J=6.9Hz).
【００４２】
〔実施例２〕（Ｒ）−２−ペンチルコハク酸ベンジル
【化１１】
2009096717.tif 000011
実施例１の化合物（３．５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を無水アルゴン下ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶かし、−７８℃で攪拌、そこにリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ  ｉｎ  Ｈｅｘａｎｅ）（１４．６ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）を加え０℃で２０分攪拌後、再び−７８℃にして、滴下ロートでブロモ酢酸ベンジル（３．５９ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）を１時間半かけて滴下。０℃で３０分攪拌後室温で１７時間攪拌。反応終了後飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗いカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：７）により精製、粗製の生成物（４．３５ｇ，８２％）を得た。この化合物（４．３５ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（７２ｍＬ：１８ｍＬ）に溶かし、室温で過酸化水素（３０％）、水酸化リチウム水溶液（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ＝６００ｍｇ／２４ｍＬ）（２４ｍＬ）を加える。０℃で２時間攪拌後、室温で２時間攪拌。２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸で酸性してＡｃＯＥｔ抽出後カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５）により精製、表題化合物  （１．８ｇ，２ｓｔｅｐｓ  ５３％）を得た。
1HNMR (CDCl3) δ 7.38-7.30 (m, 5H), 5.13 (d, 2H, J=4.3Hz), 2.90 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H, J=16.7, 9.4Hz), 2.51 (dd, 1H, J=16.7, 5.1Hz), 1.68 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 6H), 0.87 (t, 3H, J=6.8Hz).
【００４３】
〔実施例３〕（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニルー３−メチルブチルカルボニル）オクタン酸
【化１２】
2009096717.tif 000012
実施例２の化合物（２７３ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）をアルゴン下ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４７ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（２１３．５ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（２４５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８５．５μＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌。反応終了後０．５ｍｏｌ／Ｌ  塩酸で洗いカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：３）により精製、中間体を（３３９．２ｇ，  ８５％）得た。中間体（３３９ｍｇ，０．８３７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム担持活性炭（３０ｍｇ）を加える。水素ガス存在下で１時間攪拌。反応終了後、セライトろ過により表題化合物（２５０ｍｇ，９５％）を得た。
【００４４】
〔実施例４〕（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイルメチルヘプタノイルアミノ）−４−メチルペンタン酸メチル
【化１３】
2009096717.tif 000013
実施例３の化合物（２５０ｍｇ，０．７９３ｍｍｏｌ）をアルゴン下ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１５２ｍｇ，０．９５２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１８３ｍｇ，０．９５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１３μＬ，０．８７２ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌。反応終了後１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸で洗いカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：３→１：１）により精製、中間体を（２４５．３ｇ，７４％）得た。中間体（２１０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をＭｅｔｈａｎｏｌ（２０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム担持活性炭（２０ｍｇ）を加える。水素ガス存在下で４０分攪拌。反応終了後、セライトろ過により表題化合物（１６０ｍｇ，９７％）を得た。
FAB MS m/z (MH+) 331. HRMS (MNa+) 353.2052 foumd 353.2040
1HNMR (d6-DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J=7.7Hz), 4.23 (m, 1H), 3.32 (s,3H), 2.62 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.67-1.51 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.27-1.12 (m, 7H), 0.88-0.79 (m, 9H).
【００４５】
〔実施例５〕（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイルメチルヘプタノイルアミノ）−４−メチルペンタン酸メチル
【化１４】
2009096717.tif 000014
実施例４と同様にして表題化合物を得た。
1HNMR (d6-DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=8.1Hz), 4.23 (m, 1H), 3.59 (s, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.12 (ss, 1H, J=14.5, 6.4Hz), 1.98(dd, 1H), J=14.5, 7.7Hz, 1.65-1.35 (m, 5H), 0.87 (d, 3H, J=6.4Hz), 0.87 (d, 3H, J=6.4Hz), 0.83-0.81 (m, 6H). 
【００４６】
〔実施例６〕（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイルメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−メチルペンタン酸メチル
【化１５】
2009096717.tif 000015
実施例４と同様にして表題化合物を得た。
1HNMR (d6-DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.35-7.15 (m, 5H), 4.21 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H, J=7.3, 6.8Hz), 2.86 (dd, 1H, J=13.7, 7.3Hz), 2.52 (m, 1H), 2.19 (dd, 1H, J=15.0, 7.7Hz), 1.90 (dd, 1H, J=15.0, 6.8Hz), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 0.86 (d, 3H, J=6.4Hz), 0.80 (d, 3H, J=6.4Hz).
【００４７】
〔実施例７〕（Ｓ）−２−（（３−ヒドロキシカルバモイルプロピオニルアミノ）−４−メチルペンタン酸メチル
【化１６】
2009096717.tif 000016
実施例４と同様にして表題化合物を得た。
1HNMR (d6-DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J=6.8Hz), 4.25 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.38-2.31 (m, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.54-1.42 (m, 2H), 0.87 (d, 3H, J=6.4Hz), 0.82 (d, 3H, J=6.4Hz). 
【００４８】
〔実施例８〕（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイルメチルヘプタノイルアミノ）−３−メチルブタン酸メチル
【化１７】
2009096717.tif 000017
実施例４と同様にして表題化合物を得た。
FAB MS m/z (MH+) 317. HRMS (MH+) 317.2076 foumd 317.2073.
1HNMR (d6-DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J=7.7Hz), 4.09 (dd, 1H, J=7.7, 6.4Hz), 3.58 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.13 (dd, 1H, J=14.5, 6.8Hz), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.29-1.14 (m, 7H), 0.88 (d, 3H, J=6.8Hz), 0.85 (d, 3H, J=6.8Hz), 0.84 (t, 3H, J=6.8Hz).
【００４９】
〔実施例９〕（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイルメチルヘプタノイルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸メチル
【化１８】
2009096717.tif 000018
実施例４と同様にして表題化合物を得た。
FAB MS m/z (MH+) 331. HRMS (MH+) 331.2233 foumd 331.2247.
1HNMR (d6-DMSO) δ , 10.35 (s,1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=8.1Hz), 4.10 (d, 1H, J=8.1Hz), 3.58 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.12 (dd, 1H, J=14.5, 6.8Hz), 1.99 (dd, 1H, J=14.5, 7.7Hz), 1.36 (m, 1H), 1.29-1.12 (m, 7H), 0.93 (s, 9H), 0.83 (t, 3H, J=6.8Hz).
【００５０】
〔実施例１０〕（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイルメチルヘプタノイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチル
【化１９】
2009096717.tif 000019
実施例４と同様にして表題化合物を得た。
FAB MS m/z (MH+) 365. HRMS (MH+) 365.2076 foumd 365.2044.
1HNMR (d6-DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.27-7.17 (m, 5H), 4.43 (ddd, 1H, J=9.0, 7.3, 6.0Hz), 3.54 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H, J=13.7, 5.6Hz), 2.90 (dd, 1H, J=13.7, 9.4Hz), 2.62 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 7H), 0.83 (t, 3H, J=6.8Hz).
【００５１】
〔実施例１１〕（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノコハク酸ベンジル
【化２０】
2009096717.tif 000020
Ｄ−アルパラギン酸（６．６６ｇ，５０ｍｍｏｌ）をベンゼン（２５０ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１０．５ｇ，５５ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（３５ｍＬ，３３９ｍｍｏｌ）を加える。ディーンスターク脱水装置により生成する水を除去しながら、三時間半加熱還流。反応終了後、ベンゼンを留去、アセトン：水（６２ｍＬ：４７ｍＬ）に溶かす。２０％  水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え１３℃で３０分攪拌。トリエチルアミン（１０ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６ｇ，  ７３．４ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌。アセトンを留去後、１０％  炭酸水素ナトリウム水溶液で分液、水層を２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸で酸性にして酢酸エチル抽出。表題化合物  （７．７３ｇ，３ｓｔｅｐｓ  ４８％）を得た。
1HNMR (CDCl3) δ 7.37-7.26 (m, 5H), 5.55 (d, 1H, J=8.1Hz), 5.16 (d, 1H, J=12.4Hz), 5.12 (d, 1H, J=12.4Hz), 4.63 (m, 1H), 3.07 (dd, 1H, J=17.1, 3.8Hz), 2.89 (dd, 1H, J=17.1, 5.1Hz), 1.45 (s, 9H).
【００５２】
〔実施例１２〕（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルアミノ）−４−メチルペンタン酸メチル
【化２１】
2009096717.tif 000021
実施例３の最初の反応と同様にして表題化合物を得た。
FAB MS m/z (MH+) 451.
1HNMR (CDCl3) δ 7.36-7.32 (m, 5H), 6.86 (d, 1H, J=6.8Hz), 5.67 (d, 1H, J=7.3Hz), 5.16 (d,  1H, J=12.0Hz), 5.11 (d, 1H, J=12.0Hz), 4.59-4.55 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H, J=17.1, 3.8Hz), 2.74 (dd, 1H, J=17.1, 6.0Hz), 1.66-1.52 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 0.91 (d, 6H,  J=6.0Hz).
【００５３】
〔実施例１３〕（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ブチルアミノー３−ヒドロキシカルバモイルプロピオニルアミノ）−４−メチルペンタン酸メチル
【化２２】
2009096717.tif 000022
実施例１２の化合物（２．２６ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム担持活性炭（２００ｍｇ）を加える。水素ガス存在下で１時間攪拌。反応終了後、セライトろ過により中間体を得た。中間体をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン（１．７ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１．２ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌。反応終了後、水で洗い溶媒を減圧留去。析出した結晶を酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で洗浄してろ取、中間体（７２０ｍｇ，２ｓｔｅｐｓ  ２９％）を得た。中間体（５０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）を実施例４と同様の反応によりＯ−ベンジルヒドロキシルアミノ化し、つぎなる中間体  （６２ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）を得た。これをトリフルオロ酢酸：塩化メチレン（０．５ｍＬ：５ｍＬ）に溶かし、室温で１時間攪拌。反応終了後、トリフルオロ酢酸を減圧留去。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、酢酸（８μＬ）、ｎ−ブチルアルデヒド（１３．２μＬ，０．１４６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリド（４２．４ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分攪拌。反応終了後カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：１→酢酸エチル：トリエチルアミン＝５０：１）により精製、中間体（３９．１ｍｇ  ２  ｓｔｅｐｓ  ７０％）を得た。中間体（２３．７ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム担持活性炭（２．４ｍｇ）を加える。水素ガス存在下で１時間半攪拌。反応終了後、セライトろ過により表題化合物  （１８．６ｍｇ，  ９９％）を得た。
FAB MS m/z (MH+) 332. HRMS (MH+) 332.2185 foumd 332.2207.
1HNMR (d6-DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 8.91 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.62 (s,3H), 2.86-2.67 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 5H), 1.32-1.27 (m, 2H), 0.89 (d, 3H, J=6.4Hz), 0.87 (t, 3H, J=7.7Hz), 0.83 (d, 3H, J=6.4Hz).
【００５４】
〔実験例１〕ｃＩＡＰ１の細胞内存在量を減少させる活性について
１．サンプルの調製
コンフルエントになったＨＴ１０８０／ＦＬＡＧ−ｃＩＡＰ１安定発現細胞の培地を吸引し、ＰＢＡ（−）（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ＰＢＳ（−）（Ｃｏｄｅ  ０５９１３）ニッスイ）約１０ｍＬで洗浄後、０．２５％  トリプシン−ＥＤＴＡ、１ｍＬで細胞をはがした。３７℃に保温したＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ、９ｍＬを加え、ピペッティングにより細胞を分散させた後、細胞数を測定した。細胞を５×１０５細胞／ウェルになるように６ウェルプレートに撒き、１ウェルあたり２ｍＬになるようＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳを加えた後、３７℃で２２時間培養した。培養後、培地を吸引、ＰＢＡ（−）で洗浄、３７℃に保温したＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ、２ｍＬを細胞が剥れないように静かに添加した。次に、測定対象の化合物を２μＬ／ウェルとなるように添加し、３時間インキュベートした後、ＰＢＡ（−）で洗浄し、ＳＤＳ  ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０），１％  ＳＤＳ，１０％  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）を１５０μＭ加え、よく攪拌した。先をカットしたチップで各ウェルに１．５ｍＬ移し、１００℃、５分間熱処理を行った後、十分にボルテックスを行った。
【００５５】
２．ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウエスタンブロッティング
上記調製したサンプル（２０μＬ）とＳＤＳ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｂｕｆｆｅｒ（５μＬ）を混ぜボルテックスを行った後、１００℃、５分間熱処理を行った。その後、サンプルをＳＤＳ−ＰＡＧＥを行い、エタノール処理したＰＶＤＦ膜にサンプル中のタンパク質をトランスファーした。トランスファー後、ＰＶＤＦ膜をスキムミルクでブロッキングし、抗ＦＬＡＧ−ＨＲＰ抗体でｃＩＡＰを検出した。なお、定量性の指標として、抗アクチン−ＨＲＰ抗体を用いてアクチンも同時に検出した。検出されたｃＩＡＰ及びアクチンは画像解析装置（ＬＡＳ−３０００）により解析を行った。ＩＣ５０値（ｃＩＡＰ蛋白質濃度を半分にするのに必要とされる化合物の濃度）の算出は画像解析ソフトＭｅｔａｍｏｒｐｈを用いた。
【００５６】
【化２３】
2009096717.tif 000023
【表１】
2009096717.tif 000024
表１：ｃＩＡＰ産生減少活性
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明の化合物及び該化合物を含有する医薬組成物は、アポトーシスの誘導剤又は増強剤として利用価値が高く、生体内における無秩序な増殖を行う細胞を排除する上で有効である。従って、本発明は、特に、癌の治療方法、治療剤の開発に大きく貢献するものである。