(57)【要約】【課題】  安価で工業的な利用に適した試薬を用いて、光学活性アミノ酸を簡便に製造する方法を提供する。【解決手段】  化学式（１）；【化３０】2009096791.tif 000032で表される構造を有するイミダゾリジノン誘導体に非水系で酸を作用させる。これにより、従来法では困難である、触媒を被毒する官能基を有するイミダゾリジノン誘導体の１−アリールエチル基を脱離でき、更には、一段階でイミダゾリジノン環を構成しているＮ，Ｎ−架橋型置換基を脱保護し、アミノ酸またはアミノ酸エステルを簡便に製造できる。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
【化１】
2009096791.tif 000030
（式中、Ａｒは置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す。Ｒ１は水素原子、または窒素原子の保護基を示す。Ｒ２、Ｒ３は独立して、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す。Ｒ４は置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示し、＊１、＊２、＊３は不斉炭素原子を示す）で表されるイミダゾリジノン誘導体に非水系で酸を作用させた後、一般式（２）；
Ｒ５ＯＨ    （２）
（Ｒ５は水素原子、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数２〜１８のアルケニル基、炭素数２〜１８のアルキニル基、炭素数７〜１８のアラルキル基、炭素数６〜１８のアリール基を示す）で表される化合物を作用させることを特徴とする一般式（３）；
【化２】
2009096791.tif 000031
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、＊３は前記に同じ）で表されるアミノ酸またはアミノ酸エステルの製造方法。
【請求項２】
酸が鉱酸及び有機酸からなる群より選ばれた少なくとも１種の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載のアミノ酸またはアミノ酸エステルの製造方法。
【請求項３】
鉱酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、または硝酸であることを特徴とする、請求項２に記載のアミノ酸またはアミノ酸エステルの製造方法。
【請求項４】
有機酸がスルホン酸またはカルボン酸であることを特徴とする、請求項２に記載のアミノ酸またはアミノ酸エステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾリジノン誘導体を利用したアミノ酸の製造法に関する。アミノ酸は、医薬品、農薬、化成品等の製造上重要な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
非天然型アミノ酸を合成するために開発されたキラルグリシンシントンとしては、窒素原子上に１−アリールエチル基を有するものが多く知られている。これらのキラルグリシンシントンをアミノ酸へ誘導する際は、１−アリールエチル基を脱離する必要があり、１−アリールエチル基を脱離する方法としてはつぎのようなものが知られている。
ｉ）接触水素添加反応による方法（非特許文献１、２）
ｉｉ）５７％ヨウ化水素酸を用いた方法（非特許文献３、４、５）
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８８，１１０，１５４７．
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，３９１６．
【非特許文献３】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，６５３２．
【非特許文献４】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，２９１４．
【非特許文献５】Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，２００２，１４，１４４．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ｉ）の接触水素添加反応は官能基選択性が低く、基質内に多重結合を持つ化合物への適用が困難である。また適用基質内に触媒活性を低下させる官能基が存在する場合、この方法は適用できない。ｉｉ）の方法で使用しているヨウ化水素酸は、人体や金属に対する腐食性が強い。また一般的にヨウ素化合物は非常に高価であり、工業的な利用に適していない。
【０００４】
また、従来のキラルグリシンシントンからアミノ酸を合成する際は、ジアステレオマー塩分割や光学活性アミノ酸からの誘導、シリカゲルカラムによる異性体分離といった、煩雑な操作を実施する必要があった。
【０００５】
このように、従来のいずれの製法も、工業的製法としては解決すべき課題を有している。従って、本発明は、上記現状に鑑み、接触水素添加を必要とせず、かつ、安価で工業的な利用に適した試薬を用いて、光学活性アミノ酸を簡便に製造する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、かかる課題を解決するため鋭意検討を行い、所定の構造を有するイミダゾリジノン誘導体に非水系で酸を作用させることで１−アリールエチル基を脱離でき、更には、イミダゾリジノン環を構成しているＮ，Ｎ-架橋型置換基を一段階で脱保護し、アミノ酸またはアミノ酸エステルを簡便に合成できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００７】
すなわち、本願発明は、一般式（１）；
【０００８】
【化３】
2009096791.tif 000002
（式中、Ａｒは置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す。Ｒ１は水素原子、または窒素原子の保護基を示す。Ｒ２、Ｒ３は独立して、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す。Ｒ４は置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示し、＊１、＊２、＊３は不斉炭素原子を示す）で表されるイミダゾリジノン誘導体に、非水系で酸を作用させた後、一般式（２）；
Ｒ５ＯＨ    （２）
（Ｒ５は水素原子、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数２〜１８のアルケニル基、炭素数２〜１８のアルキニル基、炭素数７〜１８のアラルキル基、炭素数６〜１８のアリール基を示す）で表される化合物を作用させることを特徴とする一般式（３）；
【０００９】
【化４】
2009096791.tif 000003
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、＊３は前記に同じ）で表されるアミノ酸またはアミノ酸エステルの製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明にかかる方法よれば、医薬分野を始め多方面において製造上重要なアミノ酸を簡便に製造することができる。また、アミノ酸の製造工程を短縮することが可能であるため、生産性を向上させることができ、アミノ酸を安価に提供することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１２】
まず、本発明で用いる化合物について説明する。
【００１３】
本発明で用いる一般式（１）；
【００１４】
【化５】
2009096791.tif 000004
で表されるイミダゾリジノン誘導体におけるＡｒは置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す。
【００１５】
置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基としては、例えばフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基、ｐ−ニトロフェニル基などが挙げられる。光学活性アミノ酸を製造するにあたって、Ａｒとしては、フェニル基が好ましい。
【００１６】
Ｒ１は水素原子、または窒素原子の保護基を示す。窒素原子の保護基としては、通常用いられる窒素原子の保護基全てが挙げられる。例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基、ベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ジ−（ｐ−アニシル）メチル基等のベンジル基、フェニル基、ｐ−アニシル基等のアリール基、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、アセトキシメチル基等のアセタール型保護基、２−ニトロフェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、クロロスルホニル基等のスルホニル基、メトキシ、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基、水酸基等が挙げられる。
【００１７】
なお、光学活性アミノ酸を製造するにあたっては、Ｒ１としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基が好ましい。
【００１８】
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す。
【００１９】
置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、１−メチル−プロピル基、２−メチル−プロピル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基などが挙げられ、これらの任意の位置に置換基を有していてもよい。
【００２０】
置換基の種類としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルシリルオキシ基、アリールアルキルシリルオキシ基などが挙げられる。例として、３−クロロプロピル基、２−メトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、２−ベンジルオキシエチル基、２−（メルカプトメチル）エチル基、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル基、２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル基、２−トリメチルシリルオキシエチル基などが挙げられる。
【００２１】
置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基としては、例えばアリル基、ビニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−フェニル−２−プロペニル基などが挙げられる。
【００２２】
置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基としては、例えばプロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基などが挙げられる。
【００２３】
置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ｐ−ニトロフェニルメチル基、ｐ−ブロモフェニルメチル基、ｐ−クロロフェニルメチル基、ｐ−フルオロフェニルメチル基、２，４−ジクロロフェニルメチル基、ナフチルメチル基、１−インダノイル基、ジフェニルメチル基などが挙げられる。
【００２４】
置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基としては、例えばフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
【００２５】
光学活性アミノ酸を製造するにあたって、Ｒ２、Ｒ３としては、例えば水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、プロピル基、アリル基、プロピニル基、１−メチル−プロピル基、２−メチル−プロピル基、ベンジルオキシメチル基、２−（メルカプトメチル）エチル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、２−トリメチルシリルオキシエチル基、ジフェニルメチル基、チアゾリルメチル基などが効果的である。
【００２６】
Ｒ４は置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示している。
【００２７】
置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、１−メチル−プロピル基、２−メチル−プロピル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基などが挙げられ、これらの任意の位置に置換基を有していてもよい。
【００２８】
置換基の種類としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルシリルオキシ基、アリールアルキルシリルオキシ基などが挙げられる。より具体的には、３−クロロプロピル基、２−メトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、２−ベンジルオキシエチル基、２−（メルカプトメチル）エチル基、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル基、２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル基、２−トリメチルシリルオキシエチル基などが挙げられる。
【００２９】
置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基としては、例えばアリル基、ビニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−フェニル−２−プロペニル基などが挙げられる。
【００３０】
置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基としては、例えばプロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基などが挙げられる。
【００３１】
置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ｐ−ニトロフェニルメチル基、ｐ−ブロモフェニルメチル基、ｐ−クロロフェニルメチル基、２，４−ジクロロフェニルメチル基、ナフチルメチル基、１−インダノイル基、ジフェニルメチル基などが挙げられる。
【００３２】
置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基としては、例えばフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
【００３３】
光学活性アミノ酸を製造するにあたって、Ｒ４としては２，６−ジクロロフェニル基が好ましい。
【００３４】
＊１、＊２、＊３は不斉炭素原子を表しており、その絶対立体配置は、ＲまたはＳである。なお、本明細書において、「立体配置がＲである」とは、不斉炭素原子に関してＳ配置のものよりＲ配置のものが過剰に存在していることを意味し、「立体配置がＳである」とは、Ｒ配置のものよりＳ配置のものが過剰に存在していることを意味する。
【００３５】
一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体は、例えば、後述するような一般式（４）；
【００３６】
【化６】
2009096791.tif 000005
(式中、Ａｒ、Ｒ４、＊１、＊２、＊３は前記に同じ)で表される化合物を経る方法にて製造することができる。
【００３７】
まず、一般式（４）で表されるイミダゾリジノン誘導体の製造方法について説明する。
【００３８】
上記一般式（４）で表されるイミダゾリジノン誘導体は、例えば、一般式（５）
【００３９】
【化７】
2009096791.tif 000006
（式中、Ａｒ、＊１、＊３は前記と同じ）で表されるグリシンアミド誘導体と、一般式（６）；
Ｒ４ＣＨＯ    （６）
（式中、Ｒ４は前記と同じ）で表されるアルデヒドを、酸性触媒の存在下縮合させることにより製造することができる。
【００４０】
一般式（５）で表されるグリシンアミド誘導体は、例えば、合成例１に示す方法等で、容易に製造できる。また一般式（６）で表されるアルデヒドは、市販品として容易に入手可能である。
【００４１】
一般式（５）で表されるグリシンアミド誘導体の使用量は、特に制限されるものではないが、一般式（６）で表されるアルデヒドのモル当量を基準として、一般的に、０．１〜１０．０モル当量の範囲内が好ましい。
【００４２】
この反応は、酸性触媒の存在下で行われる。用いる酸性触媒は、通常、当業者が使用するものであれば特に制限されず、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸などの鉱酸類；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などのハロゲノ脂肪酸等を用いることができる。中でもスルホン酸類の使用が好ましく、より好ましいのはｐ−トルエンスルホン酸である。
【００４３】
酸性触媒の量は、特に限定されるものではないが、一般式（６）で表されるアルデヒドのモル当量を基準として、好ましくは０．００１〜１．０モル当量の範囲である。
【００４４】
この反応には、通常、有機溶媒が使用される。用いる有機溶媒としては、通常、当業者が使用するものであれば特に制限されず、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類等を用いることができる。
【００４５】
用いる溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、一般的に、前記式（６）で表されるアルデヒドの重量１ｇに対して、０．５〜５０ｍｌの範囲内が好ましい。
【００４６】
反応の温度は、一般式（５）で表されるグリシンアミド誘導体と、一般式（６）で表されるアルデヒドとが縮合反応を起こす温度であれば、特に制限されるものではない。
【００４７】
上記一般式（４）で表されるイミダゾリジノン誘導体は、以下のようにして、一般式（７）；
【００４８】
【化８】
2009096791.tif 000007
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ４、＊１、＊２、＊３は前記と同じ）で表されるイミダゾリジノン誘導体に変換することができる。
【００４９】
一般式（７）で表されるイミダゾリジノン誘導体は、例えば、一般式（４）で表されるイミダゾリジノン誘導体に、塩基の存在下において、一般式（８）；
Ｒ１Ｘ    （８）
（式中、Ｒ１は前記と同じ、Ｘはハロゲン原子を示している）で表される化合物、または一般式（９）；
Ｒ１ＯＲ１    （９）
（式中、Ｒ１は前記と同じ）で表される化合物を作用させることにより製造することができる。
【００５０】
使用される一般式（８）または（９）で表される化合物としては、例えば、ジｔ−ブチルジカーボネート、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩化２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、塩化アリルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００５１】
このとき用いられる一般式（８）の化合物または一般式（９）の化合物のモル当量は、一般式（４）で表されるイミダゾリジノン誘導体のモル当量を基準として、一般的に、０．１〜１０モル当量が好ましい。
【００５２】
この反応は、塩基の存在下で行われる。用いる塩基としては、通常、当業者が使用するものであれば特に制限されず、一般的な無機塩基や有機塩基を用いることができる。
【００５３】
このとき用いられる塩基の総モル当量は、特に制限されるものではないが、一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体のモル当量を基準として、一般的に、０．００１〜１０．０モル当量の範囲内が好ましい。
【００５４】
反応には通常溶媒が使用される。用いる溶媒は、通常、当業者が使用するものであれば特に制限されない。
【００５５】
用いる溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、一般的に、イミダゾリジノン誘導体の重量１ｇに対して、１．５〜５０ｍｌの範囲内が好ましい。
【００５６】
反応の温度は、特に制限されるものではないが、−５０〜１００℃の範囲内が好ましい。
【００５７】
反応を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜５０時間である。
【００５８】
以上のようにして得られた前記式（７）で表されるイミダゾリジノン誘導体は、塩基の存在下、一般式（１０）；
Ｒ２Ｙ    （１０）
（式中、Ｒ２は前記と同じ）で表される親電子剤を作用させることにより、一般式（１１）；
【００５９】
【化９】
2009096791.tif 000008
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、＊１、＊２、＊３は前記に同じ）で表される化合物とすることができる。一般式（１１）で表される化合物は、更に一般式（１２）；
Ｒ３Ｙ    （１２）
で表される化合物と反応させることにより、前記一般式（１）で表される化合物とすることができる。
【００６０】
また、２種類の親電子剤、即ち、一般式（１０）で表された親電子剤と、一般式（１２）で表された２種類の親電子剤を一つの反応で使用すれば、一般式（１）；
【００６１】
【化１０】
2009096791.tif 000009
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、＊１、＊２、＊３は前記に同じ）で表される化合物を製造することができる。
【００６２】
ここで、一般式（１０）および一般式（１２）において、Ｙは脱離能を有する置換基であり、例えば、ハロゲン原子、スルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができ、またスルホニルオキシ基としては、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００６３】
塩基、前記式（７）で表されるイミダゾリジノン誘導体、前記式（１０）で表される親電子剤、前記式（１２）で表される親電子剤、および反応溶媒の添加順序に特に制限はない。
【００６４】
一般式（１０）および一般式（１２）で表される親電子剤の使用量としては、特に制限されるものではないが、一般的に、前記式（７）で表されるイミダゾリジノン誘導体のモル当量を基準として、０．１〜５当量が好ましい。
【００６５】
反応は不活性気体雰囲気下で行うのが好ましい。特に窒素、またはアルゴン雰囲気下で行うのが好適である。
【００６６】
反応には塩基が用いられる。用いる塩基は、通常、当業者が使用するものであれば特に制限されず、一般的な無機塩基や有機塩基を用いることができる。このうち、有機塩基を用いるのが好ましく、特に、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等の有機金属塩基を用いるのが好ましい。
【００６７】
これらの塩基の使用量は、特に制限されないが、一般式（７）で表されるイミダゾリジノン誘導体のモル当量を基準として、一般的に、０．１〜２．０モル当量の範囲内が好ましい。
【００６８】
反応には、通常、溶媒が使用される。使用できる溶媒は、特に制限されるものではないが、塩基との反応を避けるため、上述の塩基と反応しない溶媒が好ましい。
【００６９】
用いる溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、イミダゾリジノン誘導体の重量１ｇに対して、一般的に１．０〜５０ｍｌの範囲内が好ましい。
【００７０】
反応時の温度は、特に制限されるものではないが、例えば、一般的に、３０℃以下で実施される。中でも、−１００〜２０℃の範囲内が好ましい。
【００７１】
反応を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜４８時間である。
【００７２】
以上のようにして、一般式（１）で表される化合物を製造できる。
【００７３】
次に、この一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体に対して、非水系（有機溶媒中または無溶媒）で酸を作用させた後、加水分解することにより、一般式（１３）；
【００７４】
【化１１】
2009096791.tif 000010
（式中、Ｒ２、Ｒ３、＊３は前記に同じ）で表されるアミノ酸を製造できる。
【００７５】
この反応において、酸を作用させる段階では、無溶媒で行ってもよいし、有機溶媒を用いてもよい。なお、反応は、原則、非水系で行われるものの、系中にわずかに水が存在する場合などに、直接アミノ酸が生成する可能性があるが、本発明においては、酸を作用させた後、加水分解することにより直接アミノ酸が生成する限りにおいては、水が系中に存在する態様も含むものとする。
【００７６】
用いられる有機溶媒の種類は、特に制限されるものではなく、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル類；ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類等が挙げられる。中でも、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類の使用が好ましく、より好ましいのはヘキサン、トルエン、クロロベンゼン、２，４，６−トリメチルベンゼンである。
【００７７】
これらの有機溶媒は、単独で用いてもよい。また、２種類以上の有機溶媒を任意の割合で組み合わせて使用してもよい。また、二相を形成する溶媒による非相溶溶媒系で用いてもよい。
【００７８】
用いる有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、一般式（１）で表される、イミダゾリジノン誘導体の重量１ｇに対して、一般的に１〜１００ｍｌの範囲内である。中でも、１〜８０ｍｌが好ましく、更に１〜５０ｍｌがより好ましく、最も好ましくは１〜３０ｍｌである。
【００７９】
上記のような一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体溶液に、非水系で酸を添加し、反応を行う。
【００８０】
用いる酸は、特に制限されるものではないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、発煙硝酸などの鉱酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸などの脂肪酸などが挙げられる。中でも鉱酸、ハロゲノ脂肪酸の使用が好ましく、より好ましいのは、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸である。
【００８１】
これらの酸使用量についても、特に制限されるものではないが、用いるイミダゾリジノン誘導体のモル当量に対して、一般的に、０．１〜１００モル当量の範囲内であり、好ましくは１〜８０モル当量であり、より好ましくは１〜５０モル当量、特に好ましくは１〜４０モル当量の範囲内である。
【００８２】
このように酸を作用させて反応を行う際の温度については、特に制限されるものではない。通常、−７８〜１８０℃の範囲内であり、中でも−２０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは０〜１００℃の範囲内である。
【００８３】
反応を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜７２時間、より好ましくは０．１〜６０時間である。
【００８４】
以上のようにして、イミダゾリジノン誘導体に非水系で酸を作用させた後、水または酸水溶液を作用させて加水分解を実施する。用いられる酸水溶液の種類は、特に制限されるものではなく、例えば、希塩酸、希硫酸、希硝酸等が挙げられる。なお、イミダゾリジノン誘導体に作用させる酸として酸水溶液を用いた場合は、その後に水を加えなくてもよい。
【００８５】
用いる水または酸水溶液の使用量は、特に制限されるものではないが、一般式（１）で表される、イミダゾリジノン誘導体の重量１ｇに対して、一般的に１〜１００ｍｌの範囲内である。中でも、１〜８０ｍｌが好ましく、更に１〜５０ｍｌがより好ましく、最も好ましくは１〜３０ｍｌである。
【００８６】
加水分解する際の温度についても特に制限されるものではない。通常、−７８〜１８０℃の範囲内であり、中でも−２０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは０〜１００℃の範囲内である。
【００８７】
反応を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜７２時間、より好ましくは０．１〜６０時間である。
【００８８】
以上のように反応を行うことにより、一般式（４）で表される、アミノ酸を合成できる。このアミノ酸は、イオン交換カラム、中和晶析、造塩晶析など、通常、アミノ酸を単離するために使用される諸方法により取得できることは勿論のこと、反応液から直接、Ｎ−カルバモイル化やＮ−アシル化を行い、Ｎ−誘導化アミノ酸とすることも可能である。得られたＮ−誘導化アミノ酸も、抽出、晶析などの操作によって単離することが可能である。
【００８９】
次に、一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体に対して、有機溶媒を用いた溶媒中または無溶媒で酸を作用させた後、一般式（２）；
Ｒ５ＯＨ    （２）
（Ｒ５は炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数２〜１８のアルケニル基、炭素数２〜１８のアルキニル基、炭素数７〜１８のアラルキル基、炭素数６〜１８のアリール基を示す）で表されるアルコールを作用させることにより一般式（３）；
【００９０】
【化１２】
2009096791.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、＊３は前記に同じ）で表されるアミノ酸エステルを製造する方法について説明する。
【００９１】
ここでＲ５における炭素数１〜３０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、１−メチル−プロピル基、２−メチル−プロピル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基などが挙げられる。これらは、任意の位置に置換基を有していてもよい。置換基としては、上述のものが挙げられる。以下においても同様である。
【００９２】
炭素数２〜１８のアルケニル基としては、例えばアリル基、ビニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−フェニル−２−プロペニル基などが挙げられる。
【００９３】
炭素数２〜１８のアルキニル基としては、例えばプロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基などが挙げられる。
【００９４】
炭素数７〜１８のアラルキル基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ｐ−ニトロフェニルメチル基、ｐ−ブロモフェニルメチル基、ｐ−クロロフェニルメチル基、２，４−ジクロロフェニルメチル基、ナフチルメチル基、１−インダノイル基、ジフェニルメチル基などが挙げられる。
【００９５】
炭素数６〜１８のアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
【００９６】
使用される一般式（３）で表されるアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【００９７】
この反応において、酸を作用させる段階では、無溶媒で行ってもよいし、有機溶媒を用いてもよい。なお、反応は、原則、非水系で行われるものの、系中にわずかに水が存在する場合などに、直接アミノ酸エステルが生成する可能性があるが、本発明においては、酸を作用させた後、アルコールを作用することにより直接アミノ酸エステルが生成する限りにおいては、水が系中に存在する態様も含むものとする。
【００９８】
用いられる有機溶媒の種類は、特に制限されるものではなく、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル類；ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類等が挙げられる。中でも、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類の使用が好ましく、より好ましいのはヘキサン、トルエン、クロロベンゼン、２，４，６−トリメチルベンゼンである。
【００９９】
これらの有機溶媒は、単独で用いてもよい。また２種類以上の有機溶媒を任意の割合で組み合わせて使用してもよい。また、二相を形成する溶媒による非相溶溶媒系で用いてもよい。
【０１００】
用いる有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、一般式（１）で表される、イミダゾリジノン誘導体の重量1ｇに対して、一般的に１〜１００ｍｌの範囲内である。中でも、１〜８０ｍｌが好ましく、更に１〜５０ｍｌがより好ましく、最も好ましくは１〜３０ｍｌである。
【０１０１】
上記のようにして調製した一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体溶液に、非水系で酸を添加し、反応を行う。
【０１０２】
用いる酸は、特に制限されるものではないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、発煙硝酸などの鉱酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸などの脂肪酸などが挙げられる。中でも鉱酸、ハロゲノ脂肪酸の使用が好ましく、より好ましいのは、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸である。
【０１０３】
これらの酸使用量についても、特に制限されるものではないが、用いるイミダゾリジノン誘導体のモル当量に対して、一般的に、０．１〜１００モル当量の範囲内であり、好ましくは１〜８０モル当量であり、より好ましくは１〜５０モル当量、特に好ましくは１〜４０モル当量の範囲内である。
【０１０４】
このように酸を作用させて反応を行う際の温度についても特に制限されるものではない。通常、−７８〜１８０℃の範囲内であり、中でも−２０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは０〜１００℃の範囲内である。
【０１０５】
反応を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜７２時間、より好ましくは０．１〜６０時間である。
【０１０６】
このように、イミダゾリジノン誘導体に非水系で酸を作用させた後、一般式（２）で表されるアルコールを作用させる。
【０１０７】
用いるアルコールの使用量は、特に制限されるものではないが、一般式（１）で表される、イミダゾリジノン誘導体の重量１ｇに対して、一般的に１〜１００ｍｌの範囲内である。中でも、１〜８０ｍｌが好ましく、更に１〜５０ｍｌがより好ましく、最も好ましくは１〜３０ｍｌである。
【０１０８】
アルコールを作用させる際の温度についても、特に制限されるものではない。通常、−７８〜１８０℃の範囲内であり、中でも−２０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは０〜１００℃の範囲内である。
【０１０９】
反応を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜７２時間、より好ましくは０．１〜６０時間である。
【０１１０】
このようにして、一般式（３）で表されるアミノ酸エステルを合成できる。このアミノ酸エステルは、抽出、晶析など、通常、アミノ酸エステルを単離するために使用される諸条件により取得できる。
【実施例】
【０１１１】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０１１２】
（実施例１）（Ｓ）−３−（４−チアゾリル）アラニン
【０１１３】
【化１３】
2009096791.tif 000012
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（４−チアゾリルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート５３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の濃硫酸溶液（１ｍｌ）を、窒素気流下、２０℃で１時間反応した。これに、水１ｍｌを滴下し、１００℃で４時間撹拌した。反応液をトルエンで洗浄し、水層の３−（４−チアゾリル）アラニンを高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、標題化合物が１４．３ｍｇ、光学純度１００％ｅｅで得られた。
【０１１４】
（定量方法）
カラム  ：ダイセル化学社製  ＣＲＯＷＮＰＡＫ  ＣＲ（＋）（内径０．４ｃｍ×１５ｃｍ）
移動層  ：ｐＨ１．５過塩素酸水溶液
流速    ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出器  ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：（Ｒ）−３−（４−チアゾリル）アラニン  ４．９分
（Ｓ）−３−（４−チアゾリル）アラニン  ６．３分
【０１１５】
（実施例２）（Ｓ）−３−（４−チアゾリル）アラニン
【０１１６】
【化１４】
2009096791.tif 000013
【０１１７】
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（４−チアゾリルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート３．８ｇ（７.１ｍｍｏｌ）の６Ｍ塩酸溶液（２０ｍｌ）を、窒素気流下、１００℃で１５時間撹拌した。反応液をトルエンで洗浄し、水層の３−（４−チアゾリル）アラニンを高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、標題化合物が２６４．７ｍｇ、光学純度９２．８％ｅｅで得られた。
【０１１８】
（実施例３）（Ｓ）−３−（４−チアゾリル）アラニン
【０１１９】
【化１５】
2009096791.tif 000014
【０１２０】
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（４−チアゾリルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（１ｍｌ）を、窒素気流下、１０℃で１５時間反応した。これに、６Ｍ塩酸１ｍｌを滴下し、１００℃で４時間撹拌した。反応液をトルエンで洗浄し、水層の３−（４−チアゾリル）アラニンを高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、標題化合物が９．３ｍｇ、光学純度８７．４％ｅｅで得られた。
【０１２１】
（実施例４）（Ｓ）−３−（４−チアゾリル）アラニン
【０１２２】
【化１６】
2009096791.tif 000015
【０１２３】
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（４−チアゾリルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）に濃硫酸（０．１ｍｌ）とクロロベンゼン（１ｍｌ）を添加し、窒素気流下、２０℃で１時間反応した。これに、６Ｍ塩酸１ｍｌを滴下し、１００℃で４時間撹拌した。反応液をトルエンで洗浄し、水層の３−（４−チアゾリル）アラニンを高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、標題化合物が１２．３ｍｇ、光学純度１００％ｅｅで得られた。
【０１２４】
（実施例５）（Ｓ）−３−（４−チアゾリル）アラニン
【０１２５】
【化１７】
2009096791.tif 000016
【０１２６】
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（４−チアゾリルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）に濃硫酸（０．１ｍｌ）と１，３，５−トリメチルベンゼン（１ｍｌ）を添加し、窒素気流下、２０℃で１時間反応した。これに、６Ｍ塩酸１ｍｌを滴下し、１００℃で４時間撹拌した。反応液をトルエンで洗浄し、水層の３−（４−チアゾリル）アラニンを高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、標題化合物が１２．６ｍｇ、光学純度１００％ｅｅで得られた。
【０１２７】
（実施例６）（Ｓ）−フェニルアラニン
【０１２８】
【化１８】
2009096791.tif 000017
【０１２９】
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）に濃硫酸（０．１ｍｌ）とクロロベンゼン（１ｍｌ）を添加し、窒素気流下、２０℃で１時間反応した。これに、６Ｍ塩酸１ｍｌを滴下し、１００℃で４時間撹拌した。反応液をトルエンで洗浄し、水層のフェニルアラニンを高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、標題化合物が１３．８ｍｇ、光学純度１００％ｅｅで得られた。
【０１３０】
（定量方法）
カラム  ：ダイセル化学社製  ＣＲＯＷＮＰＡＫ  ＣＲ（＋）（内径０．４ｃｍ×１５ｃｍ）
移動層  ：ｐＨ１．５過塩素酸水溶液
流速    ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器  ：ＵＶ２００ｎｍ
保持時間：（Ｒ）−フェニルアラニン  ９．８分
（Ｓ）−フェニルアラニン  １４．８分
【０１３１】
（実施例７）（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−チアゾリル）プロパン酸エチル
【０１３２】
【化１９】
2009096791.tif 000018
【０１３３】
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（４−チアゾリルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート９９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）に濃硫酸（０．２ｍｌ）とクロロベンゼン（２．０ｍｌ）を添加し、窒素気流下、２０℃で１時間反応した。これに、エタノール２ｍｌを滴下し、６０℃で１５時間撹拌した。反応液を０℃に冷却にした後、蒸留水を５ｍｌ添加し、水層を分離した。水層をｐＨ９．５に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、標題化合物２２．７ｍｇを得た。
【０１３４】
（実施例８〜１８）  光学活性アミノ酸の合成
下記反応式、操作手順に従って操作を行い、光学活性アミノ酸を合成した。
【０１３５】
【化２０】
2009096791.tif 000019
【０１３６】
操作手順
アルキル化工程：  １，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート５．０ｇ(１１．５ｍｍｏｌ)とハロゲン化アルキル（Ｒ−Ｘ）を含む無水テトラヒドロフラン(２５ｍｌ)溶液に、窒素気流下−２０℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン溶液を滴下した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて反応を停止し、エチルエーテル（７０ｍｌ）で希釈し、分液操作を行った。有機層を蒸留水、および飽和食塩水で洗浄したのち、減圧下溶媒を留去し粗生成物を得た。これは直接次工程に使用した。
【０１３７】
加水分解工程:  前工程で得られた粗生成物をクロロベンゼン（３０ｍｌ）に溶解したのち、濃硫酸（６．１ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に蒸留水（１２ｍｌ）を加えたのち、窒素気流下、外温１２０℃にて４時間加熱還流した。室温に冷却後、エチルエーテル５０ｍｌを加え有機層を分離したのち、水層をエチルエーテル２０ｍｌで３回洗浄した。水層を冷却したのち（０℃）、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液で中和操作を行った。生成した光学活性アミノ酸は、高速液体クロマトグラフィーで定量した。結果を表１に示す。
【０１３８】
【表１】
2009096791.tif 000020
【０１３９】
（光学活性アミノ酸の定量方法）
カラム  ：スミキラルＯＡ−６０００
移動層  ：２ｍＭ硫酸銅水溶液／アセトニトリル＝１００／０〜８５／１５
検出器  ：ＵＶ２５４ｎｍ
移動層は分析するアミノ酸により適切な組成比を選択した。
【０１４０】
（実施例８）  （Ｓ）−アラニン
実施例８のみ下記手順で反応を実施した。１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート１．０ｇ(２．３ｍｍｏｌ)とヨウ化メチル（６５２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)溶液に、窒素気流下−２０℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン溶液（１．９Ｍ、１．３ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応終了後（３時間）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて反応を停止し、エチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、分液操作を行った。有機層を蒸留水、および飽和食塩水で洗浄したのち、減圧下溶媒を留去し粗生成物を得た。これは直接次工程に使用した。
【０１４１】
加水分解工程:  前工程で得られた粗生成物をクロロベンゼン（１４ｍｌ）に溶解したのち、濃硫酸（１．２ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に蒸留水（２．５ｍｌ）を加えたのち、窒素気流下、外温１２０℃にて４時間加熱還流した。室温に冷却後、エチルエーテル２０ｍｌを加え有機層を分離したのち、水層をエチルエーテル２０ｍｌで３回洗浄した。水層を冷却したのち（０℃）、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液で中和操作を行った。生成した光学活性アミノ酸を、高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、表題の化合物が１９４．４ｍｇ（９５％収率、９６％ｅｅ）生成していた。
【０１４２】
（実施例９）（Ｓ）−２−アミノブタン酸
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとしてヨウ化エチル（３．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．９Ｍ、７．０ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間３時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が１．１３ｇ（９６％収率、９３％ｅｅ）生成していた。
【０１４３】
（実施例１０）  （Ｓ）−バリン
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとしてヨウ化イソプロピル（３．９ｇ、２３ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．９Ｍ、７．０ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間１９時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が１．２１ｇ（９０％収率、９８％ｅｅ）生成していた。
【０１４４】
（実施例１１）  （Ｓ）−ノルロイシン
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとしてヨウ化ｎ−ブチル（４．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．９Ｍ、７．０ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間３時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が１．３８ｇ（９２％収率、９８％ｅｅ）生成していた。
【０１４５】
（実施例１２）  （Ｓ）−ノルロイシン
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとして臭化ｎ−ブチル（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．９Ｍ、７．０ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間２３時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が１．２４ｇ（８２％収率、９９％ｅｅ）生成していた。
【０１４６】
（実施例１３）  （Ｓ）−フェニルアラニン
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとして臭化ベンジル（３．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．９Ｍ、７．０ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間２時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が１．５８ｇ（８３％収率、９９％ｅｅ）生成していた。
【０１４７】
（実施例１４）  （Ｓ）−４−フルオロフェニルアラニン
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとして臭化４−フルオロベンジル（３．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（２．０Ｍ、６．３ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間２．５時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が１．９０ｇ（９０％収率、９７％ｅｅ）生成していた。
【０１４８】
（実施例１５）  （Ｓ）−４−フルオロフェニルアラニン
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとして塩化４−フルオロベンジル（２．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（２．０Ｍ、６．３ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間２０時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が１．８０ｇ（８６％収率、９６％ｅｅ）生成していた。
【０１４９】
（実施例１６）  （Ｓ）−４−クロロフェニルアラニン
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとして臭化４−クロロベンジル（３．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（２．０Ｍ、６．３ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間３．５時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が２．０ｇ（８７％収率、９８％ｅｅ）生成していた。
【０１５０】
（実施例１７）  （Ｓ）−４−クロロフェニルアラニン
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとして塩化４−クロロベンジル（２．８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（２．０Ｍ、６．３ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間５時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が１．８５ｇ（８１％収率、９７％ｅｅ）生成していた。
【０１５１】
（実施例１８）  （Ｓ）−４−ブロモフェニルアラニン
前記操作手順に従い、ハロゲン化アルキルとして臭化４−ブロモベンジル（４．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を用い、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（２．０Ｍ、６．３ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）にてアルキル化反応を行った（反応時間３時間）。前記操作手順に従って加水分解／定量操作を行った結果、表題の化合物が１．９６ｇ（７０％収率、７７％ｅｅ）生成していた。
【０１５２】
（実施例１９）  （Ｓ）−α−メチルーフェニルアラニン
【０１５３】
【化２１】
2009096791.tif 000021
【０１５４】
（工程１）
１，１−ジメチルエチル−（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート２２．２ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（１０．９ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）溶液に、窒素気流下−２０℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラジド／ＴＨＦ溶液（２９ｍｌ、５６．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応終了後（３時間）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて反応を停止し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、分液操作を行った。有機層を蒸留水、および飽和食塩水で洗浄したのち、減圧下溶媒を留去し粗生成物を得た。これを酢酸エチル（４５ｍｌ）、およびヘキサン（１８０ｍｌ）から晶析し、１，１−ジメチルエチル−（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）−（４Ｒ）−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレートを２１．７ｇ（８１％収率）無色固体として得た。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−７．２５（６Ｈ、ｍ）、７．１９−７．１７（３Ｈ、ｍ）、７．１４−７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１０−７．０１（３Ｈ、ｍ）、６．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ、ｍ）、３．９８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７、１４．２Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．８、１４．２Ｈｚ）、１．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２１（９Ｈ、ｓ）
【０１５６】
（工程２）
ジイソプロピルアミン（１．７ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、窒素気流下−２２℃でｎ−ブチルリチウム(１．５８Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液、７．０ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ)を滴下し、３０分間撹拌した。これに工程１で得た１，１−ジメチルエチル−（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）−（４Ｒ）−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート５．０ｇ（９．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。滴下流路を無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）で洗浄したのち、１時間熟成した。これにヨウ化メチル２．７ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）を滴下したのち、−２２℃で１時間、０℃で２４時間反応した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて反応を停止し、エチルエーテル（７０ｍｌ）で希釈し、分液操作を行った。有機層を蒸留水、および飽和食塩水で洗浄したのち、減圧下溶媒を留去し粗生成物を得た（５．３５ｇ）。これはそのまま次工程に用いた。
【０１５７】
（工程３）
工程２で得た粗生成物を、クロロベンゼン（２５ｍｌ）に溶解したのち、濃硫酸（５．１ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に蒸留水（１１ｍｌ）を加えたのち、窒素気流下、外温１２０℃にて４時間加熱還流した。室温に冷却後、エチルエーテル５０ｍｌを加え有機層を分離したのち、水層をエチルエーテル２０ｍｌで３回洗浄した。水層を冷却したのち（０℃）、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液で中和操作を行った。生成した光学活性アミノ酸を、高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、α−メチルフェニルアラニンが８９５ｍｇ（５３％収率、９９．９％ｅｅ）含まれていた。
【０１５８】
（定量方法）
カラム  ：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ５Ｃ１８ＡＲ
移動層  ：リン酸２水素ナトリウム水溶液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル
＝８０／２０（容量比）
流速    ：０．４ｍｌ／ｍｉｎ；  ０〜１０分
１．０ｍｌ／ｍｉｎ；１０〜３０分
検出器  ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：α−メチルフェニルアラニン  約７．３分
【０１５９】
（光学純度の決定）
カラム  ：スミキラルＯＡ−６０００
移動層  ：２ｍＭ硫酸銅水溶液／アセトニトリル＝８５／１５（容量比）
流速    ：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
検出器  ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：（Ｒ）−α−メチルフェニルアラニン  約９．４分
（Ｓ）−α−メチルフェニルアラニン  約  ３０分
【０１６０】
（比較例１）（Ｓ）−３−（４−チアゾリル）アラニン
【０１６１】
【化２２】
2009096791.tif 000022
【０１６２】
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（４−チアゾリルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート１９０ｍｇに、テトラヒドロフラン１０ｍｌと１Ｍ塩酸１ｍｌを添加したのち、窒素気流下、室温でパラジウム−炭素５００ｍｇを加えた。反応系内を水素ガスで置換し、６０℃で１５時間反応した後、触媒を濾別した。溶媒を留去した後、６Ｍ塩酸（５ｍｌ）を添加し、１００℃で４時間撹拌したが、標題の化合物は得られなかった。
【０１６３】
（参考例１）（Ｓ）−フェニルアラニン
【０１６４】
【化２３】
2009096791.tif 000023
【０１６５】
（工程１）
１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート１．６ｇをエタノール８ｍｌと蒸留水１１ｍｌに懸濁し、濃硫酸３．０ｇを添加後、６０℃で２４時間反応させた。蒸留水３．２ｍｌを添加し、減圧下エタノールを留去した。この水溶液をトルエン２０ｍｌにて４回洗浄したのち、再び減圧下有機溶媒を留去した。得られた水溶液に濃硫酸１．５ｇを加え、外温１２０〜１３０℃にて１６．５時間反応させ（変換率９９．８％）、３−フェニル−（２Ｓ）−［（１’Ｒ）−フェニルエチルアミノ］プロピオン酸を得た。このものはこれ以上精製することなく次工程へと導いた。
【０１６６】
（工程２）
工程１で得た３−フェニル−（２Ｓ）−［（１’Ｒ）−フェニルエチルアミノ］プロピオン酸の水溶液に、エタノール１２ｍｌと蒸留水２ｍｌを添加したのち、窒素気流下、室温で２０％パラジウム−炭素（５０％含水品）２００ｍｇを加えた。反応系内を水素ガスで置換し、５０℃で２．５時間反応した（変換率９９．６％）。触媒を濾別し蒸留水で洗浄後、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを３．５に調整した。この溶液中のフェニルアラニンを高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、（Ｓ）−フェニルアラニンが２１８．１ｍｇ、光学純度９９．５％ｅｅで得られた。
【０１６７】
（定量方法）
カラム  ：ダイセル化学社製  キラルパックＷＨ（内径４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
移動層  ：０．２５ｍＭ硫酸銅水溶液
流速    ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器  ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：（Ｒ）−フェニルアラニン  ２５．８分
（Ｓ）−フェニルアラニン  ４６．８分
【０１６８】
（合成例１）（Ｓ）−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］−エタナミド
【０１６９】
【化２４】
2009096791.tif 000024
【０１７０】
クロロアセトアミド３８６ｇ（４．１ｍｏｌ）、炭酸カリウム５６９ｇ（４．１ｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム３２ｇ（０．２ｍｏｌ）を含む無水アセトニトリル溶液（１９２０ｍｌ）に、窒素気流下４０℃で（Ｓ）−フェニルエチルアミン５０１ｇ（４．１ｍｏｌ）を１．７５時間かけて滴下した。外温７０℃へと昇温し１３．５時間反応した。室温へと冷却して不溶物をろ過後、ケーキをアセトニトリル７８０ｍｌで洗浄した。母洗液を濃縮後、酢酸エチル１１５０ｍｌを加え濃縮操作を行った。酢酸エチル３５００ｍｌにて希釈し、水および１０％硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮したのち、酢酸エチル５８０ｍｌを加え濃縮する操作を２回繰り返し、最終的に全量１３６０ｇとした。これにヘキサン２６００ｍｌを滴下して晶析操作を行い、４５８ｇの白色結晶を得た。ろ液、洗浄液を濃縮後、酢酸エチル４１０ｍｌ、アセトニトリル４０ｍｌで希釈した。これにヘキサン２７１５ｍｌを滴下して晶析操作を行い、２２３ｇの白色結晶を得た。含量分析を行った結果、これらの結晶は６２０ｇ（８４％収率）の（Ｓ）−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］−エタナミドを含んでいた。
【０１７１】
（合成例２）（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン
【０１７２】
【化２５】
2009096791.tif 000025
【０１７３】
合成例１の方法で得られた（Ｓ）−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］−エタナミド６７９ｇ（９１．０ｗｔ％、含量６１８ｇ、３．５ｍｏｌ）、２，６−ジクロロベンズアルデヒド６６８ｇ（３．８ｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸２０ｇ（０．１ｍｏｌ）のトルエン溶液（１４００ｍｌ）を、窒素気流下において、外温１２０〜１３０℃にて２０．５時間加熱還流を行った。６０℃に冷却後、ヘキサン４４６ｍｌを滴下し晶析操作を行い、１２００ｇの褐色結晶を得た。含量分析を行った結果、１０１２ｇ（８７％収率）の（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロンを含んでいた。
【０１７４】
（合成例３）（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン
【０１７５】
【化２６】
2009096791.tif 000026
【０１７６】
合成例２の方法で得られた（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン１１９８ｇ（８４．３ｗｔ％、含量１０１１ｇ、３．０ｍｏｌ）を酢酸エチル９００ｍｌ、ヘキサン９００ｍｌに懸濁したのち、トリフルオロ酢酸(７１ｇ，０．６ｍｏｌ）を加え、外温８０℃として４時間加熱還流を行った。これにヘキサン９００ｍｌを滴下し、更に２０時間加熱還流を継続した。６時間かけて外温４５℃に冷却した後１６時間熟成した。更に５時間かけて外温３１℃に冷却した後、２４時間熟成を行った。析出した結晶をろ取し７８７ｇの褐色結晶を得た。これをアセトニトリル１７５０ｍｌにてスラリー洗浄し、６９９ｇの白色結晶を得た。含量分析を行った結果、６９０ｇ（６８％収率、９９．２％ｄｅ）の（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロンを含んでいた。
【０１７７】
（合成例４）１，１−ジメチルエチル−（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート
【０１７８】
【化２７】
2009096791.tif 000027
【０１７９】
合成例３で得られた（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｓ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン６９９ｇ（９９ｗｔ％、含量６９０ｇ、２．１ｍｏｌ）の酢酸エチル２８００ｍｌ溶液に、０℃窒素気流下においてジｔ−ブチルジカーボネート４８５ｇ（２．２ｍｏｌ）、トリエチルアミン２２４ｇ（２．２ｍｏｌ）、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン６．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。異物ろ過後反応液を濃縮し、酢酸エチル１１００ｍｌで再希釈した。これにヘキサン４４００ｍｌを滴下して晶析操作を行い、標題化合物を５２１ｇ（５８％収率）黄色結晶として得た。ろ液および洗浄液を濃縮後、酢酸エチル２３０ｍｌ、ヘキサン３６８０ｍｌから晶析操作を行って２６５ｇ（２９％収率）黄色結晶として得た（合計８７％収率）。
【０１８０】
（合成例５）１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート
【０１８１】
【化２８】
2009096791.tif 000028
【０１８２】
合成例１〜４と同様の方法で（Ｒ）−フェニルエチルアミン２８ｇとクロロアセトアミド２１ｇから、標題化合物５８ｇを合成した。
【０１８３】
（合成例６）１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート
【０１８４】
【化２９】
2009096791.tif 000029
【０１８５】
微量（５ｍｇ以下）の１，１０−フェナンスロリンとジイソプロピルアミン１．１５ｍｌ（８．２ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１１．５ｍｌ）溶液に、窒素気流下、−２０℃でｎ−ブチルリチウム４．５ｍｌ（１．６ｍｏｌ／Ｌ；ｎ−ヘキサン溶液、７．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。２０分後に実施例９で得られた１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート３．０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。滴下ラインを無水テトラヒドロフラン１．５ｍｌで洗浄したのち、−２０℃で２０分間熟成した。これに臭化ベンジル１．７５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、−２０℃で１時間攪拌後０℃で１５．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）にて希釈後、塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で各２回ずつ洗浄し、有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。固体を濾別後、減圧下溶媒を留去し粗生成物を４．５１ｇ得た。これをヘキサンにてリスラリー洗浄し、標題化合物を２．８ｇ（７７％収率）微褐色結晶として得た。