(57)【要約】【課題】一定の疾病状態、例えば肺高血圧症の治療のための作用物質の組み合わせ。【解決手段】ＰＤＥ−抑制物質とアデニル酸シクラーゼ・アゴニストもしくはグアニル酸シクラーゼ・アゴニストとを組み合わせて使用する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
気管支の急性または慢性閉塞および／または気管支の慢性の炎症疾患の治療に使用するためにβ2−交感神経興奮剤と組み合わせたＰＤＥ４−抑制物質であって、
イブジラスト（ＩＢＵＤＩＬＡＳＴ）およびＮ−（３、５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドからなる群から選択されるＰＤＥ４−抑制物質を使用し、ならびにβ2−交感神経興奮剤がサルブタモール、ツロブテノール、テルブタリン、カルブテロール、ピルブテロール、イソクスプリン、レプロテロール、クレンブテロール、フェノテロール、バメタン、ヘキソプレナリン、フォルモテロール、サルメテロール、ピクメテロール、リミテロール、プロカテロール、バンブテロール、ビトルテロール、マブテロール、クロルプレナリン、イソエタリン、エタンテロール、イモキシテロール、ナミンテロール、サルメファモールおよびジンテロールからなる群から選択されることを特徴とする、β2−交感神経興奮剤と組み合わせたＰＤＥ４−抑制物質。
【請求項２】
気管支の急性または慢性閉塞および／または気管支の慢性の炎症疾患の治療に使用するための製剤を製造するためにβ2−交感神経興奮剤と組み合わせたＰＤＥ４−抑制物質の使用であって、
イブジラスト（ＩＢＵＤＩＬＡＳＴ）およびＮ−（３、５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドからなる群から選択されるＰＤＥ４−抑制物質を使用し、ならびにβ2−交感神経興奮剤がサルブタモール、ツロブテノール、テルブタリン、カルブテロール、ピルブテロール、イソクスプリン、レプロテロール、クレンブテロール、フェノテロール、バメタン、ヘキソプレナリン、フォルモテロール、サルメテロール、ピクメテロール、リミテロール、プロカテロール、バンブテロール、ビトルテロール、マブテロール、クロルプレナリン、イソエタリン、エタンテロール、イモキシテロール、ナミンテロール、サルメファモールおよびジンテロールからなる群から選択されることを特徴とする、β2−交感神経興奮剤と組み合わせたＰＤＥ４−抑制物質の使用。
【請求項３】
気管支の急性または慢性閉塞および／または気管支の慢性の炎症疾患の治療に使用するための、β2−交感神経興奮剤と組み合わせたＰＤＥ４−抑制物質を含有する組み合わせ製剤であって、
イブジラスト（ＩＢＵＤＩＬＡＳＴ）およびＮ−（３、５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドからなる群から選択されるＰＤＥ４−抑制物質を使用し、ならびにβ2−交感神経興奮剤がサルブタモール、ツロブテノール、テルブタリン、カルブテロール、ピルブテロール、イソクスプリン、レプロテロール、クレンブテロール、フェノテロール、バメタン、ヘキソプレナリン、フォルモテロール、サルメテロール、ピクメテロール、リミテロール、プロカテロール、バンブテロール、ビトルテロール、マブテロール、クロルプレナリン、イソエタリン、エタンテロール、イモキシテロール、ナミンテロール、サルメファモールおよびジンテロールからなる群から選択されることを特徴とする、組み合わせ製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は治療目的のための一定の公知作用物質の組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明による組み合わせ中に使用した物質はＰＤＥ−抑制物質の群からの公知作用物質およびアデニル酸シクラーゼ・アゴニストおよびグアニル酸シクラーゼ・アゴニストの群からの公知作用物質である。治療目的のための、本発明の意味におけるそれらの組み合わせの使用は従来の技術においては記載されていない。
【特許文献１】ＤＥ１４７０３４１
【特許文献２】ＤＥ２１０８４３８
【特許文献３】ＤＥ２１２３３２８
【特許文献４】ＤＥ２３０５３３９
【特許文献５】ＤＥ２３０５５７５
【特許文献６】ＤＥ２３１５８０１
【特許文献７】ＤＥ２４０２９０８
【特許文献８】ＤＥ２４１３９３５
【特許文献９】ＤＥ２４５１４１７
【特許文献１０】ＤＥ２４５９０９０
【特許文献１１】ＤＥ２６４６４６９
【特許文献１２】ＤＥ２７２７４８１
【特許文献１３】ＤＥ２８２５０４８
【特許文献１４】ＤＥ２８３７１６１
【特許文献１５】ＤＥ２８４５２２０
【特許文献１６】ＤＥ２８４７６２１
【特許文献１７】ＤＥ２９３４７４７
【特許文献１８】ＤＥ３０２１７９２
【特許文献１９】ＤＥ３０３８１６６
【特許文献２０】ＤＥ３０４４５６８
【特許文献２１】ＥＰ０００７１８
【特許文献２２】ＥＰ０００８４０８
【特許文献２３】ＥＰ００１０７５９
【特許文献２４】ＥＰ００５９９４８
【特許文献２５】ＥＰ００７５４３６
【特許文献２６】ＥＰ００９６５１７
【特許文献２７】ＥＰ０１１２９８７
【特許文献２８】ＥＰ０１１６９４８
【特許文献２９】ＥＰ０１５０９３７
【特許文献３０】ＥＰ０１５８３８０
【特許文献３１】ＥＰ０１６１６３２
【特許文献３２】ＥＰ０１６１９１８
【特許文献３３】ＥＰ０１６７１２１
【特許文献３４】ＥＰ０１９９１２７
【特許文献３５】ＥＰ０２２００４４
【特許文献３６】ＥＰ０２４７７２５
【特許文献３７】ＥＰ０２５８１９１
【特許文献３８】ＥＰ０２７２９１０
【特許文献３９】ＥＰ０２７２９１４
【特許文献４０】ＥＰ０２９４６４７
【特許文献４１】ＥＰ０３００７２６
【特許文献４２】ＥＰ０３３５３８６
【特許文献４３】ＥＰ０３５７７８８
【特許文献４４】ＥＰ０３８９２８２
【特許文献４５】ＥＰ０４０６９５８
【特許文献４６】ＥＰ０４２６１８０
【特許文献４７】ＥＰ０４２８３０２
【特許文献４８】ＥＰ０４３５８１１
【特許文献４９】ＥＰ０４７０８０５
【特許文献５０】ＥＰ０４８２２０８
【特許文献５１】ＥＰ０４９０８２３
【特許文献５２】ＥＰ０５０６１９４
【特許文献５３】ＥＰ０５１１８６５
【特許文献５４】ＥＰ０５２７１１７
【特許文献５５】ＥＰ０６２６９３９
【特許文献５６】ＥＰ０６６４２８９
【特許文献５７】ＥＰ０６７１３８９
【特許文献５８】ＥＰ０６８５４７４
【特許文献５９】ＥＰ０６８５４７５
【特許文献６０】ＥＰ０６８５４７９
【特許文献６１】ＪＰ９２２３４３８９
【特許文献６２】ＪＰ９４３２９６５２
【特許文献６３】ＪＰ９５０１０８７５
【特許文献６４】ＵＳ４９６３５６１
【特許文献６５】ＵＳ５１４１９３１
【特許文献６６】ＷＯ９１１７９９１
【特許文献６７】ＷＯ９２００９６８
【特許文献６８】ＷＯ９２１２９６１
【特許文献６９】ＷＯ９３０７１４６
【特許文献７０】ＷＯ９３１５０４４
【特許文献７１】ＷＯ９３１５０４５
【特許文献７２】ＷＯ９３１８０２４
【特許文献７３】ＷＯ９３１９０６８
【特許文献７４】ＷＯ９３１９７２０
【特許文献７５】ＷＯ９３１９７４７
【特許文献７６】ＷＯ９３１９７４９
【特許文献７７】ＷＯ９３１９７５１
【特許文献７８】ＷＯ９３２５５１７
【特許文献７９】ＷＯ９４０２４６５
【特許文献８０】ＷＯ９４０６４２３
【特許文献８１】ＷＯ９４１２４６１
【特許文献８２】ＷＯ９４２０４５５
【特許文献８３】ＷＯ９４２２８５２
【特許文献８４】ＷＯ９４２５４３７
【特許文献８５】ＷＯ９４２７９４７
【特許文献８６】ＷＯ９５００５１６
【特許文献８７】ＷＯ９５０１９８０
【特許文献８８】ＷＯ９５０３７９４
【特許文献８９】ＷＯ９５０４０４５
【特許文献９０】ＷＯ９５０４０４６
【特許文献９１】ＷＯ９５０５３８６
【特許文献９２】ＷＯ９５０８５３４
【特許文献９３】ＷＯ９５０９６２３
【特許文献９４】ＷＯ９５０９６２４
【特許文献９５】ＷＯ９５０９６２７
【特許文献９６】ＷＯ９５０９８３６
【特許文献９７】ＷＯ９５１４６６７
【特許文献９８】ＷＯ９５１４６８０
【特許文献９９】ＷＯ９５１４６８１
【特許文献１００】ＷＯ９５１７３９２
【特許文献１０１】ＷＯ９５１７３９９
【特許文献１０２】ＷＯ９５１９３６２
【特許文献１０３】ＷＯ９５２２５２０
【特許文献１０４】ＷＯ９５２４３８１
【特許文献１０５】ＷＯ９５２７６９２
【特許文献１０６】ＷＯ９５２８９２６
【特許文献１０７】ＷＯ９５３５２８１
【特許文献１０８】ＷＯ９５３５２８２
【特許文献１０９】ＷＯ９６００２１８
【特許文献１１０】ＷＯ９６０１８２５
【特許文献１１１】ＷＯ９６０２５４１
【特許文献１１２】ＷＯ９６１１９１７
【特許文献１１３】ＤＥ３１４２９８２
【特許文献１１４】ＤＥ１１１６６７６
【特許文献１１５】ＤＥ２１６２０９６
【特許文献１１６】ＥＰ０２９３０６３
【特許文献１１７】ＥＰ０４６３７５６
【特許文献１１８】ＥＰ０４８２２０８
【特許文献１１９】ＥＰ０５７９４９６
【特許文献１２０】ＥＰ０６６７３４５
【特許文献１２１】ＷＯ９３０７１２４
【特許文献１２２】ＥＰ０３９３５００
【特許文献１２３】ＥＰ０５１０５６２
【特許文献１２４】ＥＰ０５５３１７４
【特許文献１２５】ＷＯ９５０１３３８
【特許文献１２６】ＷＯ９６０３３９９
【特許文献１２７】ＥＰ０２２２４１３
【特許文献１２８】ＥＰ０４０４６５２
【特許文献１２９】ＤＥ２７０５５３
【特許文献１３０】ＤＥ２８４０１４２
【特許文献１３１】ＥＰ００１１５９１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、血管および／または気管支の急性または慢性閉塞、急性または慢性炎症および／または浮腫形成に起因する疾病状態の治療の際の、一方ではＰＤＥ−抑制物質、他方ではアデニル酸シクラーゼ・アゴニストまたはグアニル酸シクラーゼ・アゴニストの組み合わせの使用である。
【０００４】
本発明の意味におけるＰＤＥ−抑制物質は環式ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）もしくは環式ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）の分解をホスホジエステラーゼの抑制により遅くする化合物であり、このことはｃＡＭＰもしくはｃＧＭＰの細胞内濃度の相対的上昇に導くことができる。
【０００５】
本発明の意味におけるＰＤＥ−抑制物質としては、ＰＤＥ３−抑制物質の群、ＰＤＥ４−抑制物質の群および／またはＰＤＥ５−抑制物質の群に分類される物質、特にＰＤＥ３／４−抑制物質の混合型、ＰＤＥ３／４／５−抑制物質の混合型と称される物質を挙げることができる。
【０００６】
例えばそのようなＰＤＥ−抑制物質としては、次の特許出願および特許明細書中に記載されているか、もしくは請求されているＰＤＥ−抑制物質である：
2009073853.tif 000002
【０００７】
特に挙げることができるのは、例えば特許出願もしくは特許明細書ＥＰ０１６３９６５、ＥＰ０３９３５００、ＥＰ０５１０５６２、ＥＰ０５５３１７４、ＷＯ９５０１３３８およびＷＯ９６０３３９９中に請求されたＰＤＥ−抑制物質である。
【０００８】
ＰＤＥ５−抑制物質の例としては、ＲＸ−ＲＡ−６９、ＳＣＨ−５１８６６、ＫＴ−７３４、ヴェスナリノン（Vesnarinon）、ザプリナスト（Zaprinast）、ＳＫＦ−９６２３１、ＥＲ−２１３５５、ＢＦ／ＧＰ−３８５、ＮＭ−７２０およびシルデナフィル（Sildenafil）を挙げることができる。
【０００９】
ＰＤＥ４−抑制物質の例としては、ＲＯ−２０−１７２４、デンブフィリン（ＤＥＮＢＵＦＹＬＬＩＮ）、ロリプラム（ＲＯＬＩＰＲＡＭ）、オキサグレラート（ＯＸＡＧＲＥＬＡＴ）、ニトラクアゾン（ＮＩＴＲＡＱＵＡＺＯＮ）、Ｙ−５９０、ＤＨ−６４７１、ＳＫＦ−９４１２０、モタピゾン（ＭＯＴＡＰＩＺＯＮ）、リキサジノン（ＬＩＸＡＺＩＮＯＮ）、インドリダン（ＩＮＤＯＬＩＤＡＮ）、オルプリノン（ＯＬＰＲＩＮＯＮ）、アチゾラム（ＡＴＩＺＯＲＡＭ）、ＫＳ−５０６−Ｇ、ジパムフィリン（ＤＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮ）、ＢＭＹ−４３３５１、アチゾラム（ＡＴＩＺＯＲＡＭ）、アポフィリン（ＡＰＯＦＹＬＬＩＮ）、フィラミナスト（ＦＩＬＡＭＩＮＡＳＴ）、ＰＤＢ−０９３、ＵＣＢ−２９６４６、ＣＤＰ−８４０、ＳＫＦ−１０７８０６、ピクラミラスト（ＰＩＣＬＡＭＩＬＡＳＴ）、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、チベネラスト（ＴＩＢＥＮＥＬＡＳＴ）、ＳＢ−２１０６６７、ＳＢ−２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ−２１２０６６、ＳＢ−２１２１７９およびＧＷ−３６００、ＣＤＰ−８４０、特にモピダモル（ＭＯＰＩＤＡＭＯＬ）、アナグレリド（ＡＮＡＧＲＥＬＩＤ）、イブジラスト（ＩＢＵＤＩＬＡＳＴ）、アムリノン（ＡＭＲＩＮＯＮ）、ピモベンダン（ＰＩＭＯＢＥＮＤＡＮ）、ＣＩＬＯ−ＳＴＡＺＯＬ、クアジノン（ＱＵＡＺＩＮＯＮ）およびＮ−（３、５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドを挙げることができる。
【００１０】
ＰＤＥ３−抑制物質の例としては、スルマゾル（ＳＵＬＭＡＺＯＬ）、アミピゾン（ＡＭＩＰＩＺＯＮ）、シロスタミド（ＣＩＬＯＳＴＡＭＩＤ）、カルバゼラン（ＣＡＲＢＡＺＥＲＡＮ）、ピロキシモン（ＰＩＲＯＸＩＭＯＮ）、イマゾダン（ＩＭＡＺＯＤＡＮ）、ＣＩ−９３０、シグアゾダン（ＳＩＧＵＡＺＯＤＡＮ）、アジベンダン（ＡＤＩＢＥＮＤＡＮ）、サテリノン（ＳＡＴＥＲＩＮＯＮ）、ＳＫＦ−９５６５４、ＳＤＺ−ＭＫＳ−４９２、３４９−Ｕ−８５、エモラダン（ＥＭＯＲＡＤＡＮ）、ＥＭＤ−５３９９８、  ＥＭＤ−５７０３３、ＮＳＰ−３０６、ＮＳＰ−３０７、レビジノン（ＲＥＶＩＺＩＮＯＮ）、ＮＭ−７０２、ＷＩＮ−６２５８２およびＷＩＮ−６３２９１、特にエノキシモン（ＥＮＯＸＩＭＯＮ）およびミルリノン（ＭＩＬＲＩＮＯＮ）を挙げることができる。
【００１１】
ＰＤＥ３／４−抑制物質の例としては、ベナフェントリン（ＢＥＮＡＦＥＮＴＲＩＮ）、トレクインシン（ＴＲＥＱＵＩＮＳＩＮ）、ＯＧＲ−３００２９、ザルダベリン（ＺＡＲＤＡＶＥＲＩＮ）、Ｌ−６８６３９８、ＳＤＺ−ＩＳＯ−８４４、ＯＲＧ−２０２４１およびＥＭＤ−５４６２２、特にトラフェントリン（ＴＯＬＡＦＥＮＴＲＩＮ）を挙げることができる。
【００１２】
本発明において、アデニル酸シクラーゼ・アゴニスト（ＡＣ−アゴニスト）とは、酵素アデニル酸シクラーゼを介してｃＡＭＰの合成を促進する化合物であり、このことによりｃＡＭＰの細胞内濃度の相対的な上昇に導く。
【００１３】
ＡＣ−アゴニストとしては、特異的なプロスタグランジン、例えばアデノシンの他に、内皮特異的成長因子（ＶＥＧＦ）およびβ−アゴニスト、特にβ2−交感神経興奮剤を挙げることができる。β2−交感神経興奮剤としては僅かな心臓作用を有し、従って、気管支喘息の治療にも使用される、選択的に作用する物質を特に挙げることができる。相当するβ2−交感神経興奮剤としては例えば、次のものを挙げることができる：サルブタモール、ツロブテノール、テルブタリン、カルブテロール、ピルブテロール、イソクスプリン、レプロテロール、クレンブテロール、フェノテロール、バメタン、ヘキソプレナリン、フォルモテロール、サルメテロール、ピクメテロール、リミテロール、プロカテロール、バンブテロール、ビトルテロール、マブテロール、クロルプレナリン、イソエタリン、エタンテロール、イモキシテロール、ナミンテロール、サルメファモールおよびジンテロール。特に、そのようなＡＣ−アゴニストとしては、特許出願ＥＰ０２２２４１３、ＥＰ０４０４６５２、ＤＥ２７０５５３、ＤＥ２８４０１４２およびＥＰ００１１５９１中に記載されているか、または請求されているものを挙げることができる。ＡＣ−アンタゴニストの例としては、ＫＴ−７３４、ＮＫＨ−４７７、ＰＡＣＡＰ−３８、並びに特にイロプロストおよびエポプロステノール（Ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）を挙げることができる。
【００１４】
本発明において、グアニル酸シクラーゼ・アゴニスト（ＧＣ−アゴニスト）は酵素グアニル酸シクラーゼを介してｃＧＭＰの合成を促進する化合物であり、これによりｃＧＭＰの細胞内濃度の相対的上昇に導く。
【００１５】
ＧＣ−アゴニストは心房性ナトリウム排泄増加因子（ＡＴＦ）もしくは心房性ナトリウム増加ペプチド（ＡＮＰ）の他に、生体内変化により一酸化窒素（ＮＯ）を形成する全ての物質、特にニトレート（例えば、三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリット、シニトロディル）またはシドノンイミン（例えば、モルシドミン）を挙げることができる。
【００１６】
（ＡＣ−アゴニストによる、もしくはＧＣ−アゴニストによる）合成の促進は、（ＰＤＥ−抑制物質による）分解の抑制と同様にｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度の相対的上昇に導く。
【００１７】
これから生じる、組み合わせの生物学的な効果は、細胞モデルシステムにおいては必ずしも相加ではないし、または相加を越えることもある。意外にも、分離し、灌流する家兎の肺においては実験的な肺の高血圧に対して、明らかに相加を越える相乗的な効果が観察された。
【００１８】
ＰＤＥ−抑制物質の同時投与による、肺の血圧の高さおよび期間に対するＡＣ−アゴニストもしくはＧＣ−アゴニストの効果の予期しない相加を越える上昇は疾病、例えば肺高血圧症、の治療のために特に好適であることを示す。更に、そのような組み合わせでの長期間の治療により、血管系または気管支系の慢性的な変化にプラスの影響を与えること（再構築"remodeling"）が期待できる。このことは慢性的な脈管障害により特徴付けられる全ての疾病状態にあてはまる。
【００１９】
ＰＤＥ−抑制物質と、ＡＣ−アゴニストもしくはＧＣ−アゴニストとの本発明による組み合わせにより、単独では僅かに効果があるかまたは全く効果を示さない濃度で個々の成分を使用することができる。このことにより、単独の投与においてＰＤＥ−抑制物質またはＡＣ−アゴニストもしくはＧＣ−アゴニストの固有の有効濃度で生じる、単独成分の副作用は、組み合わせによる低い濃度で回避される。
【００２０】
更に、組み合わせの効果は、意外にも、個々の成分の効果より、明らかに長く保持される。
【００２１】
本発明による組み合わせにより治療することのできる疾病としては、例えば次のものを挙げることができる：肺高血圧症、血管および気道の慢性閉塞（弛緩性のＡＣ−アゴニスト対する耐性または過敏性において−例えば気管支弛緩のために−その作用を僅かな濃度で好適なＰＤＥ−抑制物質の付加的な投与により強化することができる）、血管および気管支の非可逆な閉塞（例えば喘息のような炎症性の疾患の結果として、増殖性の刺激により種々の細胞が活発化して増殖し、このことは血管および気管支の慢性的な狭窄に導く；本発明による組み合わせにより細胞増殖は減速し、かつ"非可逆"として公知の血管および気管支中の閉塞を減少させることができる）、網膜症、腎臓病、糖尿病性血管病、浮腫形成並びに炎症（経肺リンパ球運動および顆粒性白血球流入）は有効的に阻止される。
【００２２】
本発明の実施形態は、前記疾病状態の治療のための、ベソナリノン、ザプリナストおよびシルデナフィルからなる群から選択されたＰＤＥ−抑制物質とＡＮＰおよびＮＯ（生物学的変換により形成）からなる群から選択されたグアニル酸シクラーゼ・アゴニストとの組み合わせ使用である。
【００２３】
本発明の有利な実施形態は前記疾病状態の治療のための、ザルダベリンおよびトラフェントリンからなる群から選択されたＰＤＥ−抑制物質とイロプロストおよびエポプロステノールからなる群から選択されたアデニル酸シクラーゼ・アゴニストとの組み合わせ使用である。
【００２４】
本発明における"組み合わせ使用"とは、個々の成分を公知の慣用の方法で同時に（組み合わせ製剤の形で）、ほぼ同時に（別々に分離した包装単位から）または順次（直接順々に、またはより長い時間間隔で）投与することができると、理解する。
【００２５】
別々に分離した包装単位から個々の成分をほぼ同時に投与する際に、および個々の成分を順次投与する際に、所望であれば、異なる投与形を選択することもできる。例えば、一方の成分を吸入投与し、他方の成分を注入により投与することができる。
【００２６】
作用物質の投与量は、個々の成分の投与に常用の程度の量で行われ、この際相互にプラスに影響を与えかつ強化される個別効果の故に、作用物質の組み合わせ投与においてそれぞれの投与量を基準より低くすることができる。ＡＣ−アゴニストに関する投与量の例としては、（患者への吸入投与において）イロプロスト１００〜５００μｇ／ｋｇ体重を挙げることができる。例えば、ＰＤＥ３／４−抑制物質であるザルダベリンに関しては通常の投与は１００〜２００μｇ／ｋｇ体重であるが、その際本発明による相乗作用は動物実験的に（分離灌流しかつ通気した家兎肺）すでに換算して１〜２０μｇ／ｋｇ体重の投与量において、観察される。
【００２７】
ＰＤＥ３／４抑制物質トラフェントリンにおいては、分離灌流し、かつ通気する家兎肺における動物実験において、２０μｍｏｌ／ｌで（ＰＧＦ２α−誘発）肺動脈圧（ＰＡＰ）の５０％の低下を観察することができる。エーロゾル化イロプロスト（１７０〜５１０ｎｇ／ｋｇ家兎の肺）の存在において、ＰＡＰは１５分間の吸入の２〜３倍の時間に関して、約３０％低下する。イロプロストとトラフェントリン０.１μｍｏｌ／ｌの組み合わせ投与において、ＰＡＰは＞７０％低下した。この相加を上回る組み合わせの効果は、３時間の実験期間にわたって、減少せずに保持された。イロプロストおよびトラフェントリンの組み合わせ使用に関しては、何倍もの効果の増強および明らかな作用期間の延長が証明されている。