(57)【要約】【課題】ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法を提供すること。【解決手段】パラジウム触媒の存在下、式（１）2009256337.tif 000009（式中、Ｒはベンジル基または炭素数１〜８のアルキル基を表わす。）で示されるピリジン−３−イルカーバメート化合物と水素とを接触させる式（２）2009256337.tif 000010（式中、Ｒは上記と同じ意味を表わす。）で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法。得られた式（２）で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物は、光学活性な酒石酸や光学活性なマンデル酸を用いて光学分割することもできる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラジウム触媒の存在下、式（１）
2009256337.tif 000007
（式中、Ｒはベンジル基または炭素数１〜８のアルキル基を表わす。）
で示されるピリジン−３−イルカーバメート化合物と水素とを接触させる式（２）
2009256337.tif 000008
（式中、Ｒは上記と同じ意味を表わす。）
で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法。
【請求項２】
カルボン酸化合物またはリン酸の存在下で式（１）で示されるピリジン−３−イルカーバメート化合物と水素とを反応させる請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
カルボン酸化合物またはリン酸の使用量が、式（１）で示されるピリジン−３−イルカーバメート化合物に対して１．１〜１０モル倍である請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
カルボン酸化合物が、酢酸である請求項２または３に記載の製造方法。
【請求項５】
式（１）で示されるピリジン−３−イルカーバメート化合物と水素との接触が、水の存在下、水層のｐＨが１〜７の範囲で行われる請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
式（１）で示されるピリジン−３−イルカーバメート化合物と水素との接触が、水の存在下、水層のｐＨが２〜６の範囲で行われる請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
パラジウム触媒が、パラジウム炭素である請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
さらに、３−アミノピリジンの３位のアミノ基をカーバメート化して式（１）で示されるピリジン−３−イルカーバメート化合物を得る工程を含む請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
さらに、得られた式（２）で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物を光学分割する工程を含む請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒが、炭素数２〜４のアルキル基である請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
光学分割が、光学活性な酒石酸を用いて行われる請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒがエチル基であり、光学分割がメタノールまたはメタノールと炭素数２〜４のアルコールとの混合溶媒の存在下で行われる請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｒがエチル基であり、光学分割がメタノールまたはメタノールと１−ブタノールとの混合溶媒の存在下で行われる請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｒが炭素数３または４のアルキル基であり、光学分割が炭素数１〜４のアルコールから選ばれる少なくとも１種のアルコール溶媒の存在下で行われる請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒが炭素数３または４のアルキル基であり、光学分割がメタノールと炭素数２〜４のアルコールとの混合溶媒または炭素数２〜４のアルコールの存在下で行われる請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１６】
Ｒがプロピル基であり、光学分割がエタノールの存在下で行われる請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１７】
Ｒがイソプロピル基であり、光学分割がエタノール、２−プロパノール、１−ブタノールまたはメタノールと１−ブタノールとの混合溶媒の存在下で行われる請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１８】
Ｒがイソブチル基であり、光学分割がメタノールと１−ブタノールとの混合溶媒またはエタノールの存在下で行われる請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１９】
光学分割が、光学活性なマンデル酸を用いて行われる請求項１０に記載の製造方法。
【請求項２０】
Ｒがエチル基またはｔ−ブチル基である請求項１９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法としては、ロジウム触媒の存在下、対応するピリジン−３−イルカーバメート化合物と水素とを接触させる方法が知られている（特許文献１参照。）。しかしながら、かかる方法に用いるロジウム触媒は高価であるため、さらに経済性のよいピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法の開発が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許公開第２００５／０１５９４２３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このような状況のもと、本発明者らは、ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法について鋭意検討したところ、より安価なパラジウム触媒の存在下でピリジン−３−イルカーバメート化合物と水素とを接触させることにより、ピペリジン−３−イルカーバメート化合物が得られることを見出した。さらに、カルボン酸化合物やリン酸を用いて、反応系中のｐＨを１〜７の範囲に調製すれば、収率よくピペリジン−３−イルカーバメート化合物が得られることも見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、下記〔１〕〜〔２０〕に記載の発明を提供するものである。
〔１〕パラジウム触媒の存在下、式（１）
2009256337.tif 000002
（式中、Ｒはベンジル基または炭素数１〜８のアルキル基を表わす。）
で示されるピリジン−３−イルカーバメート化合物と水素とを接触させる式（２）
2009256337.tif 000003
（式中、Ｒは上記と同じ意味を表わす。）
で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法。
〔２〕カルボン酸化合物またはリン酸の存在下で式（１）で示されるピリジン−３−イルカーバメート化合物と水素とを反応させる〔１〕項に記載の製造方法。
〔３〕カルボン酸化合物またはリン酸の使用量が、式（１）で示されるピリジン−３−イルカーバメート化合物に対して１．１〜１０モル倍である〔２〕項に記載の製造方法。
〔４〕カルボン酸化合物が、酢酸である〔２〕項または〔３〕項に記載の製造方法。
〔５〕式（１）で示されるピリジン−３−イルカーバメート化合物と水素との接触が、水の存在下、水層のｐＨが１〜７の範囲で行われる〔１〕項〜〔４〕項のいずれかに記載の製造方法。
〔６〕式（１）で示されるピリジン−３−イルカーバメート化合物と水素との接触が、水の存在下、水層のｐＨが２〜６の範囲で行われる〔１〕項〜〔４〕項のいずれかに記載の製造方法。
〔７〕パラジウム触媒が、パラジウム炭素である〔１〕項〜〔６〕項のいずれかに記載の製造方法。
〔８〕さらに、３−アミノピリジンの３位のアミノ基をカーバメート化して式（１）で示されるピリジン−３−イルカーバメート化合物を得る工程を含む〔１〕項〜〔７〕項のいずれかに記載の製造方法。
〔９〕さらに、得られた式（２）で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物を光学分割する工程を含む〔１〕項〜〔８〕項のいずれかに記載の製造方法。
〔１０〕Ｒが、炭素数２〜４のアルキル基である〔９〕項に記載の製造方法。
〔１１〕光学分割が、光学活性な酒石酸を用いて行われる〔１０〕項に記載の製造方法。
〔１２〕Ｒがエチル基であり、光学分割がメタノールまたはメタノールと炭素数２〜４のアルコールとの混合溶媒の存在下で行われる〔１１〕項に記載の製造方法。
〔１３〕Ｒがエチル基であり、光学分割がメタノールまたはメタノールと１−ブタノールとの混合溶媒の存在下で行われる〔１１〕項に記載の製造方法。
〔１４〕Ｒが炭素数３または４のアルキル基であり、光学分割が炭素数１〜４のアルコールから選ばれる少なくとも１種のアルコール溶媒の存在下で行われる〔１１〕項に記載の製造方法。
〔１５〕Ｒが炭素数３または４のアルキル基であり、光学分割がメタノールと炭素数２〜４のアルコールとの混合溶媒または炭素数２〜４のアルコールの存在下で行われる〔１１〕項に記載の製造方法。
〔１６〕Ｒがプロピル基であり、光学分割がエタノールの存在下で行われる〔１１〕項に記載の製造方法。
〔１７〕Ｒがイソプロピル基であり、光学分割がエタノール、２−プロパノール、１−ブタノールまたはメタノールと１−ブタノールとの混合溶媒の存在下で行われる〔１１〕項に記載の製造方法。
〔１８〕Ｒがイソブチル基であり、光学分割がメタノールと１−ブタノールとの混合溶媒またはエタノールの存在下で行われる〔１１〕項に記載の製造方法。
〔１９〕光学分割が、光学活性なマンデル酸を用いて行われる〔１０〕項に記載の製造方法。
〔２０〕Ｒがエチル基またはｔ−ブチル基である〔１９〕項に記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、より安価にピペリジン−３−イルカーバメート化合物を製造できるため、工業的に有利である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００８】
まず、式（１）で示されるピリジン−３−イルカーバメート化合物（以下、ピリジン−３−イルカーバメート化合物（１）と略記する。）について説明する。式中、Ｒはベンジル基または炭素数１〜８のアルキル基表わす。炭素数１〜８のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、イソへプチル基、オクチル基、イソオクチル基等が挙げられる。後述する光学分割を行う観点からは、炭素数２〜４のアルキル基が好ましく、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基がより好ましい。
【０００９】
ピリジン−３−イルカーバメート化合物（１）としては、例えば、メチル  ピリジン−３−イルカーバメート、エチル  ピリジン−３−イルカーバメート、プロピル  ピリジン−３−イルカーバメート、イソプロピル  ピリジン−３−イルカーバメート、ブチル  ピリジン−３−イルカーバメート、イソブチル  ピリジン−３−イルカーバメート、ｓ−ブチル  ピリジン−３−イルカーバメート、ｔ−ブチル  ピリジン−３−イルカーバメート、ペンチル  ピリジン−３−イルカーバメート、イソペンチル  ピリジン−３−イルカーバメート、ネオペンチル  ピリジン−３−イルカーバメート、ヘキシル  ピリジン−３−イルカーバメート、イソヘキシル  ピリジン−３−イルカーバメート、ヘプチル  ピリジン−３−イルカーバメート、イソへプチル  ピリジン−３−イルカーバメート、オクチル  ピリジン−３−イルカーバメート、イソオクチル  ピリジン−３−イルカーバメート、ベンジル  ピリジン−３−イルカーバメート等が挙げられる。
【００１０】
ピリジン−３−イルカーバメート化合物（１）は、通常、３−アミノピリジンの３位のアミノ基を常法によりカーバメート化するか、ニコチン酸アミドをアルコールの存在下でホフマン転位させたりする等の方法により製造することができる。３−アミノピリジンの３位のアミノ基をカーバメート化することが好ましい。
【００１１】
上記のカーバメート化は、例えばクロロ炭酸アルキル等のハロ炭酸アルキルエステルを用いて行われる。ここで、ハロ炭酸アルキルエステルにおけるエステル部分は、式（１）におけるＲに対応する。例えば、Ｒがメチル基の場合、ハロ炭酸アルキルエステルとしてハロ炭酸メチルを用いればよい。また、Ｒがｔ−ブチル基の場合は、ハロ炭酸ｔ−ブチルを用いてカーバメート化することもできるが、二炭酸ジｔ−ブチルを用いてカーバメート化するのが一般的である。もちろん、Ｒが他のアルキル基の場合でも、対応する二炭酸ジアルキルエステルを用いてカーバメート化してもよい。以下、ハロ炭酸アルキルエステルおよび二炭酸ジアルキルエステルを総称して、「カーバメート化剤」と記載することもある。
【００１２】
かかるカーバメート化は、通常、溶媒の存在下で実施される。溶媒としては、例えば、水；テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；アセトニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル等のエステル溶媒；トルエン等の芳香族溶媒；メタノール、１−ブタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール溶媒等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。溶媒の使用量は、３−アミノピリジン１ｋｇに対して、通常１〜５０Ｌ、好ましくは２〜２０Ｌである。
【００１３】
また、かかるカーバメート化は、塩基の存在下で実施されてもよい。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；トリエチルアミン、ジイソブチルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；等が挙げられる。これら塩基は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。塩基の使用量は、３−アミノピリジンに対して、通常１〜５モル倍、好ましくは１〜２モル倍である。
【００１４】
カーバメート化の反応温度は、通常−２０〜５０℃、好ましくは−１０〜３０℃である。反応時間は、反応温度や反応試剤の使用量等にもよるが、通常１５分〜１２時間、好ましくは３０分〜５時間である。反応の進行は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の手段により確認できる。
【００１５】
カーバメート化における混合順序は特に限定されない。好ましい実施態様としては、例えば、３−アミノピペリジンに塩基とカーバメート化剤と同時並行的に加えていく態様や、３−アミノピペリジンと塩基との混合物中にカーバメート化剤を加えていく態様が挙げられる。
【００１６】
反応終了後の混合物中には、ピリジン−３−イルカーバメート化合物（１）が含まれており、これをそのまま水素との接触に供してもよいが、通常、該混合物を、ろ過、抽出、水洗等の通常の後処理に付した後に水素との接触に供する。もちろん、上記後処理後の混合物を、蒸留や結晶化等の通常の単離処理に付した後に水素との接触に供してもよいし、さらに、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法；等の通常の精製処理に付した後に水素との接触に供してもよい。
【００１７】
次に、パラジウム触媒の存在下で行われるピリジン−３−イルカーバメート化合物（１）と水素との接触（以下、本還元反応と称することもある。）について説明する。
【００１８】
パラジウム触媒としては、パラジウムを含有する化合物であればよいが、通常、パラジウム炭素が用いられる。パラジウム炭素は、炭素上にパラジウムを全重量の１〜２０％程度担持したものが好ましく、水を含有していてもドライ品であってもよい。パラジウム触媒の使用量は、ピリジン−３−イルカーバメート化合物（１）に対して、パラジウム原子が、通常０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％含まれる範囲の量である。パラジウム触媒として、２価や４価のパラジウム触媒を用いる場合は、常法により還元して、０価のパラジウム触媒として用いることが好ましい。
【００１９】
水素は、通常、市販の水素ガスを用いることができる。
【００２０】
本還元反応は、通常、溶媒の存在下で行われる。かかる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。なかでも、アルコール溶媒または水が好ましく、水、メタノール、エタノールおよび２−プロパノールからなる群から選ばれる少なくとも１つの溶媒がより好ましく、水がさらに好ましい。溶媒の使用量は、ピリジン−３−イルカーバメート化合物（１）１ｋｇに対して、通常０．１〜３０Ｌ、好ましくは１〜１０Ｌである。また、後述するように、カルボン酸化合物やリン酸を溶媒として用いることもでき、その場合は上記の溶媒を用いてもよいし、用いなくてもよい。
【００２１】
本還元反応は、反応速度や収率を向上させるために、カルボン酸化合物またはリン酸の存在下で行われることが好ましい。カルボン酸化合物としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸、乳酸等が挙げられ、酢酸が好ましい。カルボン酸化合物またはリン酸の使用量は、ピリジン−３−イルカーバメート化合物（１）に対して、通常１モル倍であればよく、溶媒を兼ねて過剰量を用いることもできるが、経済性を勘案して、１．１〜１０モル倍が好ましい。
【００２２】
水を溶媒として用いるときは、反応速度や収率を向上させるために、水層のｐＨが１〜７の範囲で行われることが好ましく、ｐＨ２〜６の範囲で行われることがより好ましい。かかるｐＨ範囲には、上記のカルボン酸化合物またはリン酸を用いて調整することが好ましい。
【００２３】
反応温度は、通常２０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃である。反応時の水素圧力は、通常０．１〜５ＭＰａ、好ましくは０．２〜１ＭＰａである。反応時間は、反応温度や反応試剤の使用量等にもよるが、通常１〜２４時間である。反応の進行は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の手段により確認できる。
【００２４】
反応試剤の混合順序は特に規定されず、例えば、水素雰囲気下でカルボン酸化合物またはリン酸とパラジウム触媒と溶媒との混合物中にピリジン−３−イルカーバメート化合物（１）と溶媒との混合物を加えていく方法や、カルボン酸化合物またはリン酸とピリジン−３−イルカーバメート化合物（１）とパラジウム触媒と溶媒との混合物に水素を導入する方法等が挙げられる。カルボン酸化合物またはリン酸とピリジン−３−イルカーバメート化合物（１）とパラジウム触媒と溶媒との混合物に水素を導入する方法が好ましい。
【００２５】
反応終了後の混合物中には、上記式（２）で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物（以下、ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）と略記する。）が含まれており、該混合物を、ろ過、抽出、水洗等の通常の後処理に付した後に、蒸留や結晶化等の通常の単離処理に付すことにより、ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）を単離することができる。また、得られたピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）は、さらに、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法；等の通常の精製処理に付すことにより精製されてもよい。
【００２６】
かくして得られるピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）としては、例えば、メチル  ピペリジン−３−イルカーバメート、エチル  ピペリジン−３−イルカーバメート、プロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート、イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート、ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメート、イソブチル  ピペリジン−３−イルカーバメート、ｓ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメート、ｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメート、ペンチル  ピペリジン−３−イルカーバメート、イソペンチル  ピペリジン−３−イルカーバメート、ネオペンチル  ピペリジン−３−イルカーバメート、ヘキシル  ピペリジン−３−イルカーバメート、イソヘキシル  ピペリジン−３−イルカーバメート、ヘプチル  ピペリジン−３−イルカーバメート、イソへプチル  ピペリジン−３−イルカーバメート、オクチル  ピペリジン−３−イルカーバメート、イソオクチル  ピペリジン−３−イルカーバメート、ベンジル  ピペリジン−３−イルカーバメート等が挙げられる。
【００２７】
上記ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）は、通常、ラセミ体であり、これを光学分割することにより、式（３）
2009256337.tif 000004
（式中、Ｒは上記と同じ意味を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（以下、光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（３）と略記する。）のジアステレオマー塩（以下、ジアステレオマー塩と略記することもある。）を得ることもできる。かかる光学分割は、通常、ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）と光学活性な有機酸とを溶媒の存在下で接触させることにより行われる。
【００２８】
光学活性な有機酸としては、光学活性な酒石酸、光学活性なジベンゾイル酒石酸、光学活性なジトルオイル酒石酸、光学活性なマンデル酸、光学活性なｏ−アセチルマンデル酸、光学活性なリンゴ酸、光学活性な乳酸等が挙げられる。上記式（２）におけるＲが炭素数２〜４のアルキル基であるときは、光学活性な酒石酸または光学活性なマンデル酸が好ましい。光学活性な酒石酸を用いることが好ましい。上記式（２）におけるＲがエチル基のときは、光学活性な酒石酸を用いても、光学活性なマンデル酸を用いても、効率よく光学分割できる。上記式（２）におけるＲが炭素数３または４のアルキル基である場合、Ｒがプロピル基、イソプロピル基またはイソブチル基のときは光学活性な酒石酸を用いることがより好ましく、Ｒがｔ−ブチル基のときは光学活性なマンデル酸を用いることがより好ましい。光学活性な有機酸の使用量は、ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）に対して０．５モル倍以上であれば、特に限定されない。収率および経済性の観点から、０．９〜２モルの範囲が好ましく、１．０〜１．５モルの範囲がより好ましい。
【００２９】
溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノンなどのケトン溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を同時���用いてもよい。
【００３０】
光学活性な有機酸として光学活性な酒石酸を用いる場合、アルコール溶媒が好ましく、光学純度や収率の観点から、炭素数１〜４のアルコールの単独または混合溶媒であることがより好ましい。上記式（２）におけるＲがエチル基であるときは、メタノールと炭素数２〜４のアルコールとの混合溶媒またはメタノールが好ましく、メタノールと１−ブタノールとの混合溶媒またはメタノールがより好ましく、メタノールがさらに好ましい。この場合、溶媒中のメタノール含量は、通常１〜１００％（容量／容量）、好ましくは１０〜１００％（容量／容量）、より好ましくは４０〜１００％（容量／容量）である。上記式（２）におけるＲが炭素数３または４のアルキル基であるときは、炭素数１〜４のアルコールから選ばれる少なくとも１種のアルコール溶媒が好ましく、メタノールと炭素数２〜４のアルコールとの混合溶媒または炭素数２〜４のアルコールがより好ましい。なかでも、上記式（２）におけるＲがプロピル基であるときは、エタノールが好ましく、上記式（２）におけるＲがイソプロピル基であるときは、メタノールと１−ブタノールとの混合溶媒、エタノール、２−プロパノールまたは１−ブタノールが好ましく、上記式（２）におけるＲがイソブチル基であるときは、メタノールと１−ブタノールとの混合溶媒またはエタノールが好ましい。上記式（２）におけるＲが炭素数３または４のアルキル基であるとき、メタノールと炭素数２〜４のアルコールとの混合溶媒中のメタノールの含量は、通常１〜９９％（容量／容量）、好ましくは１０〜９０％（容量／容量）、より好ましくは３０〜７０％（容量／容量）である。
【００３１】
光学活性な有機酸として光学活性なマンデル酸を用いる場合、ケトン溶媒、エステル溶媒、アルコール溶媒およびエーテル溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１つの溶媒が好ましく、ケトン溶媒、アルコール溶媒またはエーテル溶媒がより好ましく、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはテトラヒドロフランがさらに好ましく、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノールまたはテトラヒドロフランが特に好ましい。
【００３２】
溶媒の使用量は、ジアステレオマー塩の溶解度に応じて適宜選択すればよい。ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）１ｋｇに対して、通常１〜５０Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００３３】
光学分割は、通常、溶媒の存在下で、ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）と光学活性な有機酸とを混合することにより実施され、混合順序は特に限定されない。得られた混合物中にジアステレオマー塩の結晶が存在していない場合は、そのまま該混合物を冷却処理することにより、ジアステレオマー塩を晶出させればよい。また、得られた混合物中にジアステレオマー塩の結晶が存在する場合には、そのまま該混合物を冷却処理してもよいが、後述する光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（３）もしくは光学活性な３−アミノピペリジンまたはそれらの塩の化学純度や光学純度の観点から、該混合物を加熱することによりジアステレオマー塩の結晶を溶解させた後に冷却処理することにより、ジアステレオマー塩を晶出させることが好ましい。かかるジアステレオマー塩の晶出において、該ジアステレオマー塩の種晶を用いてもよい。
【００３４】
ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）と光学活性な有機酸とを混合する温度は特に限定されず、通常０℃以上、溶媒の沸点以下の範囲である。それらを混合した後に加熱する場合は、上記３０℃以上、溶媒の沸点以下の範囲に加熱する。冷却温度は、通常０〜２５℃の範囲であり、得られるジアステレオマー塩の化学純度や光学純度の観点から、徐々に冷却することが好ましい。
【００３５】
かくして得られる混合物に、例えばろ過やデカンテーション等の固液分離処理を施すことにより、ジアステレオマー塩を固体として取り出すことができる。また、上記の固液分離処理により得られる液体には、通常、ジアステレオマー塩を構成するものとは逆の鏡像異性体に富むピペリジン−３−イルカーバメート化合物（３）が含まれており、該液体から常法により光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（３）またはその塩を取り出すこともできる。
【００３６】
取り出されたジアステレオマー塩を、洗浄処理してもよいし、さらに乾燥処理してもよい。かかる洗浄処理には、通常、上記と同じ溶媒を用いることができる。乾燥処理の条件としては、常圧もしくは減圧条件下で、通常２０〜８０℃の範囲である。
【００３７】
得られたジアステレオマー塩に、０℃以上６０℃未満で酸または塩基を作用させれば、通常、光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（３）またはその塩が優先的に得られ、６０℃以上１５０℃以下で酸または塩基を作用させれば、通常、光学活性な３−アミノピペリジンまたはその塩が優先的に得られる。
【実施例】
【００３８】
実施例１：イソプロピル  ピリジン−３−イルカーバメートの製造
３−アミノピリジン５０．０ｇ（０．５３ｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム８．９４ｇ（０．１１ｍｏｌ）を水１５０ｍＬに溶解させた溶液に、クロロ炭酸イソプロピル７５．７ｇ（０．６１ｍｏｌ）と１５重量％水酸化カリウム水溶液２３０ｍＬを並行して２時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は０〜１０℃、ｐＨは７〜８を保持した。滴下終了後、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、析出した結晶をろ過して水２００ｍＬで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、イソプロピル  ピリジン−３−イルカーバメート８９．３ｇを得た。収率９３．３％
【００３９】
実施例２：イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートの製造
実施例１で得たイソプロピル  ピリジン−３−イルカーバメート８９．３ｇ（０．５０ｍｏｌ）を酢酸１７８．６ｇ（２．９７ｍｏｌ）に溶解させた溶液にパラジウム炭素（５％）１７．９ｇを仕込み、水素圧０．５ＭＰａ、７０℃で１４時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して反応溶液を得、パラジウム炭素を水２２５ｍＬで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液を、あらかじめ水酸化ナトリウム１１９ｇ（２．９８ｍｏｌ）を水１２９ｍＬに溶解させておいた溶液中に滴下した。滴下中の混合物の内温は、０〜１０℃を保持した。得られた混合物をｔ−ブチルメチルエーテル１８０ｍＬで抽出処理し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、得られた溶液を濃縮処理することにより、黄白色結晶としてイソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートを８５．０ｇ得た。収率９２．１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７４−４．６８（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．１０−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１５５．０，６６．２，５１．６，４７．８，４５．６，３１．０，２５．２，２２．１
【００４０】
実施例３：イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートの製造
実施例１と同様にして得たイソプロピル  ピリジン−３−イルカーバメート６０ｇ（０．３３ｍｏｌ）を水９０ｍＬに懸濁させ、そこに酢酸３０ｇ（０．５０ｍｏｌ）を加え、さらにパラジウム炭素（５％）３．０ｇ加え、得られた混合物を水素圧０．５ＭＰａ、９０℃で２３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に１−ブタノール１００ｍＬを加えてパラジウム炭素をろ別し、反応溶液を得た。パラジウム炭素を１−ブタノール２０ｍＬで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液に、水酸化ナトリウム２０．０ｇ（０．５０ｍｏｌ）を水４７ｍＬに溶解させた溶液を２０〜２５℃で滴下して攪拌し、分液処理により有機層を取得した。水層を１−ブタノール１２０ｍＬで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した。得られた溶液を水９０ｍＬで洗浄し、さらに水６０ｍＬで２回洗浄した。得られた溶液を濃縮処理することにより、黄白色結晶としてイソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートを５６．０ｇ得た。収率９０．４％（イソプロピル  ピリジン−３−イルカーバメート基準）。
【００４１】
実施例４〜８：イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートの製造
イソプロピル  ピリジン−３−イルカーバメート１．０ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）を水３ｍＬに懸濁させ、そこに、表１に記載の酸（量はイソプロピル  ピリジン−３−イルカーバメート対するモル倍で示している。）を加え、さらにパラジウム炭素（１０％）０．１ｇを加え、得られた混合物を水素圧０．６ＭＰａ、７０〜７５℃で８時間反応を行った。反応終了後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いて、２０〜３０℃で反応混合物を中和し、該混合物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した有機層をガスクロマトグラフィーにて分析し、イソプロピル  ピリジン−３−イルカーバメート（表１では原料と記載する。）とイソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート（表１では目的物と記載する。）の面積百分率（表１ではＧＣ面百と記載する。）を求めた。実施例２および３とともに、結果を表１に示す。
【００４２】
【表１】
2009256337.tif 000005
【００４３】
＜ガスクロマトグラフィー分析条件＞
カラム        ：Ｊ＆Ｗ社製ＤＢ−５  ０．５３ｍｍ×３０ｍ、１μｍ
気化室        ：２５０℃
検出器        ：２８０℃（ＦＩＤ）
キャリアーガス：ヘリウム、８０ｃｍ／秒
温度          ：１００℃（５分）−１２℃／分−２８０℃（１０分）
スプリット比  ：３．０
＜保持時間＞
イソプロピル  ピリジン−３−イルカーバメート（原料）    ：１２．３分
イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート（目的物）：１１．３分
【００４４】
実施例９：エチル  ピリジン−３−イルカーバメートの製造
３−アミノピリジン１００ｇ（１．０６ｍｏｌ）を水６５０ｍｌに溶解させた溶液に、クロロ炭酸エチル１２１．１ｇ（１．１２ｍｏｌ）と２０重量％水酸化ナトリウム水溶液２４０ｇを並行して２時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は０〜１５℃、ｐＨは７〜８．５を保持した。滴下終了後、得られた混合物を１０℃で２時間攪拌を行い、析出した結晶をろ過して水５００ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、エチル  ピリジン−３−イルカーバメート１４８．５ｇを得た。収率８４．１％。
【００４５】
実施例１０：エチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの製造
実施例９で得たエチル  ピリジン−３−イルカーバメート１４５ｇを酢酸１５７ｇ（２．６１ｍｏｌ）、水１４５ｍｌに溶解させた溶液にパラジウム炭素（１０％）１４．５ｇを仕込み、水素圧０．５ＭＰａ、７０〜９５℃で６時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して反応溶液を得、パラジウム炭素を１−ブタノール３００ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液に、あらかじめ水酸化ナトリウム１０５ｇ（２．６３ｍｏｌ）を水２４４ｍｌに溶解させた溶液を滴下した。滴下中の混合物の内温は、０〜３０℃を保持した。得られた混合物を分液し、有機層を２０重量％塩化ナトリウム水溶液１００ｇで洗浄した。その後、有機層を濃縮して２-プロパノール５００ｍｌに溶解させ、不溶物をろ過した溶液を濃縮処理することにより、淡黄白色結晶としてエチル  ピペリジン−３−イルカーバメートを１４１．９ｇ得た。収率９４．４％。
【００４６】
実施例１１：プロピル  ピリジン−３−イルカーバメートの製造
３−アミノピリジン４２．２ｇ（０．４５ｍｏｌ）を水１４８ｍｌに溶解させた溶液に、クロロ炭酸プロピル５４．９ｇ（０．４５ｍｏｌ）と２０重量％水酸化ナトリウム水溶液１００ｇを並行して２時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は０〜１５℃、ｐＨは７〜８．５を保持した。滴下終了後、得られた混合物を室温で１時間攪拌を行い、析出した結晶をろ過して水３００ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、プロピル  ピリジン−３−イルカーバメート６４．８ｇを得た。収率８０．３％。
【００４７】
実施例１２：プロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートの製造
実施例１１で得たプロピル  ピリジン−３−イルカーバメート６０．０ｇを酢酸１００ｇ（１．６７ｍｏｌ）、水１００ｍｌに溶解させた溶液にパラジウム炭素（５％）６．０ｇを仕込み、水素圧０．５ＭＰａ、７０〜８５℃で８時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して反応溶液を得、パラジウム炭素を１−ブタノール１８０ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液に、あらかじめ水酸化ナトリウム６６．６ｇ（１．６７ｍｏｌ）を水２００ｍｌに溶解させた溶液を滴下した。滴下中の混合物の内温は、０〜３０℃を保持した。得られた混合物を分液し、有機層を２０重量％塩化ナトリウム水溶液１００ｇで洗浄した。その後、有機層を濃縮して２-プロパノール３００ｍｌに溶解させ、不溶物をろ過した溶液を濃縮処理することにより、淡黄色の油状物としてプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートを５９．１ｇ得た。収率９５．３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２８−３．２６（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．７２（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．３３（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），２．２３（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），１．７６−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．３４−１．２４（２Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１５５．５，６５．０，５１．５，４７．８，４５．６，３１．０，２５．２，２２．１，１０．３
【００４８】
実施例１３：イソブチル  ピリジン−３−イルカーバメートの製造
３−アミノピリジン１６．４ｇ（０．１７ｍｏｌ）を水１００ｍｌに溶解させた溶液に、クロロ炭酸イソブチル２５．０ｇ（０．１８ｍｏｌ）と１５重量％水酸化ナトリウム水溶液１００ｇを並行して２時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は０〜１７℃、ｐＨは７〜８．５を保持した。滴下終了後、得られた混合物を室温で終夜攪拌を行い、析出した結晶をろ過して水３００ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、イソブチル  ピリジン−３−イルカーバメート３１．２ｇを得た。収率９２．２％。
【００４９】
実施例１４：イソブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの製造
得られたイソブチル  ピリジン−３−イルカーバメート３０．４ｇを酢酸１８．９ｇ（０．３１ｍｏｌ）、水４５ｍｌ、１−ブタノール９０ｍｌに溶解させた溶液にパラジウム炭素（５％）１．５ｇを仕込み、水素圧０．５ＭＰａ、７０〜８５℃で５時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して反応溶液を得、パラジウム炭素を１−ブタノール３０ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液に、あらかじめ水酸化ナトリウム１２．６ｇ（０．３１ｍｏｌ）を水２９ｍｌに溶解させた溶液を滴下した。滴下中の混合物の内温は、０〜５℃を保持した。得られた混合物を分液し、有機層を水５０ｇで４回洗浄した。その後、有機層を濃縮処理することにより、黄白色結晶としてイソブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートを３０．２ｇ得た。収率９５．９％。
【００５０】
実施例１５：イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
実施例２と同様にして得たイソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート１０ｇ（５３．７ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解させた溶液に、Ｌ−酒石酸８．４６ｇ（５６．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４０℃で攪拌し、そこに（Ｒ）−イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩の種晶を加えたところ、結晶が析出した。得られた混合物を６５℃に昇温し、同温度で１時間攪拌したところ、析出した結晶の大部分は溶解し、一部が溶け残った。得られた混合物を攪拌しながら室温まで放冷し、次いで０〜５℃まで冷却し、同温度で５時間攪拌した。得られた混合物から結晶をろ取し、該結晶を冷エタノール２０ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩６．９５ｇを得た。収率３８．５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．８０−４．７２（１Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｂｒ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．８２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７４．５，１５５．０，７１．８，６６．９，４６．６，４４．６，４２．７，２８．４，２２．０，２０．７
【００５１】
トリエチルアミンを用いてジアステレオマー塩からイソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のイソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９３．５％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム  ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＳ−ＲＨ（４．６＊１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相  ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝７０／３０
流量    ：１．０ｍｌ／分
検出器  ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１９．１分、Ｒ体＝３１．５分
【００５２】
実施例１６：イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
実施例２と同様にして得たイソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート３．０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）をメタノール／１−ブタノール混合溶媒（１／１（容量／容量））１５ｍｌに溶解させた溶液に、Ｌ−酒石酸２．７８ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４０℃で攪拌し、そこに（Ｒ）−イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩の種晶を加えたところ、結晶が析出した。得られた混合物を同温度で１時間攪拌した後、攪拌しながら室温まで放冷し、同温度で３時間撹拌した。次いで１０℃まで冷却し、同温度で２２時間攪拌した。得られた混合物から結晶をろ取し、該結晶をエタノール５ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥させることにより、白色結晶として（Ｒ）−イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩１．９６ｇを得た。収率３６．２％。
実施例９と同様にして、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のイソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９６．８％ｅｅ（Ｒ体）であった。
【００５３】
実施例１７〜１９：イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
実施例１６において、メタノール／１−ブタノール混合溶媒（１／１（容量／容量））に代えて表２に記載の溶媒を用いた以外は、実施例１６と同様に操作を行った。結果を表２に示す。
【００５４】
実施例２０：エチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
実施例１６において、実施例２と同様にして得たイソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート３．０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）に代えて、実施例１０と同様にして得たエチル  ピペリジン−３−イルカーバメート２．０ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を用い、メタノール／１−ブタノール混合溶媒（１／１（容量／容量））に代えてメタノールを用いた以外は実施例１６と同様に操作したところ、白色結晶として（Ｒ）−エチル  ピペリジン−３−イルカーバメートとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩１．１５ｇを得た。収率３０．７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０１−３．９７（４Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｂｒ），３．１９（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），３．１０（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．７４（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），２．６３（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），１．９０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７４．６，１５５．４，７１．９，５９．８，４６．６，４４．７，４２．６，２８．５，２０．７，１４．６
【００５５】
トリエチルアミンを用いて該ジアステレオマー塩からエチル  ピペリジン−３−イルカーバメートを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のエチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９４．３％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム  ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＳ−ＲＨ（４．６＊１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相  ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６５／３５
流量    ：１．０ｍｌ／分
検出器  ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝８．３分、Ｒ体＝１８．２分
【００５６】
実施例２１：エチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
実施例２０において、メタノールに代えてメタノール／１−ブタノール混合溶媒（１／１（容量／容量））を用いた以外は実施例２０と同様に操作を行った。結果を表２に示す。
【００５７】
実施例２２：プロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
実施例１６において、実施例２と同様にして得たイソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート３．０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）に代えて、実施例１２と同様にして得たプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート１．０ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を用い、メタノール／１−ブタノール混合溶媒（１／１（容量／容量））に代えてエタノールを用いた以外は実施例１６と同様に操作したところ、白色結晶として（Ｒ）−プロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩０．４６ｇを得た。収率２５．５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７０−３．６０（１Ｈ，ｂｒ），３．１９（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），３．１０（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．７３（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），２．６２（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），１．８５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．４８−１．３１（１Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７４．４，１５５．５，７１．８，６５．４，４６．７，４４．８，４２．７，２８．４，２２．０，２０．８，１０．３
【００５８】
トリエチルアミンを用いて該ジアステレオマー塩からプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９０．０％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム  ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＳ−ＲＨ（４．６＊１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相  ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６５／３５
流量    ：１．０ｍｌ／分
検出器  ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１２．５分、Ｒ体＝２３．８分
【００５９】
実施例２３：イソブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
実施例１６において、実施例２と同様にして得たイソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート３．０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）に代えて、実施例１４と同様にして得たイソブチル  ピペリジン−３−イルカーバメート２．０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を用い、メタノール／１−ブタノール混合溶媒（１／１（容量／容量））に代えてエタノールを用いた以外は実施例１６と同様に操作したところ、白色結晶として（Ｒ）−イソブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩０．９１ｇを得た。収率２６．０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７−３．６０（１Ｈ，ｂｒ），３．１９（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），３．１０（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．７３（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），２．６２（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），１．８６−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．６５−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．３５（１Ｈ，ｍ），０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７４．３，１５５．５，７１．６，６９．８，４６．７，４４．８，４２．８，２８．４，２７．６，２０．９，１８．９
【００６０】
トリエチルアミンを用いて該ジアステレオマー塩からイソブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のイソブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、８６．４％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム  ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＳ−ＲＨ（４．６＊１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相  ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６５／３５
流量    ：１．０ｍｌ／分
検出器  ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１９．８分、Ｒ体＝３７．７分
【００６１】
実施例２４、２５：イソブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
実施例２３において、エタノールに代えて表２に記載の溶媒を用いた以外は、実施例２３と同様に操作を行った。結果を表２に示す。
【００６２】
以上の結果を表２に示す。
【００６３】
【表２】
2009256337.tif 000006
【００６４】
参考例１：（Ｒ）−イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートの製造
実施例９と同様にして得たジアステレオマー塩２．９３ｇ（８．９１ｍｍｏｌ、光学純度９２．９％ｅｅ（Ｒ体））を水１０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌと混合し、得られた混合物を２０〜２５℃に保ちながら、炭酸ナトリウム１．９４ｇ（１８．２９ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、分液処理により有機層を取得した。水層を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、得られた溶液を濃縮処理することにより、白色結晶として（Ｒ）−イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート１．５８ｇを得た。収率９７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），４．７４−４．６８（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．１０−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１５５．０，６６．２，５１．６，４７．８，４５．６，３１．０，２５．２，２２．１
【００６５】
得られたイソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該イソプロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９３．５％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム  ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＳ−ＲＨ（４．６＊１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相  ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝７０／３０
流量    ：１．０ｍｌ／分
検出器  ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１９．１分、Ｒ体＝３１．５分
【００６６】
参考例２：（Ｒ）−３−アミノピペリジンの製造
実施例９で得たジアステレオマー塩３．０ｇ（８．９２ｍｍｏｌ）と３５重量％塩酸４．６５ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）とを混合し、得られた混合物を９０℃で１０時間攪拌した。反応終了後、得られた混合物を減圧濃縮することにより水を留去した。さらに、ｎ−ブチルアルコール１０ｍｌを加えて減圧濃縮する操作を２回行った。得られた油状物にｎ−ブチルアルコール１０ｍｌを加えて室温で攪拌したところ、結晶が析出した。該結晶をろ取し、ｎ−ブチルアルコール５ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として、（Ｒ）−３−アミノピペリジンの塩酸塩１．２５ｇを得た。収率８１％。
【００６７】
トリエチルアミンを用いて該塩酸塩から３−アミノピペリジンを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該塩酸塩中の３−アミノピペリジンの光学純度は、９５．４％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム  ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＳ−ＲＨ（４．６＊１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相  ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６５／３５
流量    ：１．０ｍｌ／分
検出器  ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝２１．３分、Ｒ体＝２３．４分
【００６８】
参考例３：（Ｒ）−エチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの製造
実施例２０と同様の方法で得たジアステレオマー塩３．０ｇ（９．３１ｍｍｏｌ、光学純度９３．４％ｅｅ（Ｒ体））を水１０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌと混合し、得られた混合物を２０〜２５℃に保ちながら、炭酸ナトリウム２．０２ｇ（１９．０９ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、分液処理により有機層を取得した。水層を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、得られた溶液を濃縮処理することにより、白色結晶として（Ｒ）−エチル  ピペリジン−３−イルカーバメート１．４６ｇを得た。収率９１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９７−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．７０（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．３１（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），２．２０（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），１．７８−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１５５．４，５９．４，５１．３，４７．７，４５．５，３０．９，２５．０，１４．７
【００６９】
参考例４：（Ｒ）−プロピル  ピペリジン−３−イルカーバメートの製造
実施例２２と同様の方法で得たジアステレオマー塩２．５０ｇ（７．４３ｍｍｏｌ、光学純度８７．３％ｅｅ（Ｒ体））を水１０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌと混合し、得られた混合物を２０〜２５℃に保ちながら、炭酸ナトリウム１．６１ｇ（１５．２３ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、分液処理により有機層を取得した。水層を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、得られた溶液を濃縮処理することにより、白色結晶として（Ｒ）−プロピル  ピペリジン−３−イルカーバメート１．３１ｇを得た。収率９５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２８−３．２６（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．７２（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．３３（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），２．２３（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），１．７６−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．３４−１．２４（２Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１５５．５，６５．０，５１．５，４７．８，４５．６，３１．０，２５．２，２２．１，１０．３
【００７０】
参考例５：（Ｒ）−イソブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの製造
実施例２５と同様の方法で得たジアステレオマー塩３．０ｇ（８．５６ｍｍｏｌ、光学純度９４．１％ｅｅ（Ｒ体））を水１０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌと混合し、得られた混合物を２０〜２５℃に保ちながら、炭酸ナトリウム１．８６ｇ（１７．５５ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、分液処理により有機層を取得した。水層を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、得られた溶液を濃縮処理することにより、白色結晶として（Ｒ）−イソブチル  ピペリジン−３−イルカーバメート１．６７ｇを得た。収率９７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２８−３．２２（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．７１（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．３２（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），２．２２（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），１．８５−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．３４−１．２４（２Ｈ，ｍ），０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１５５．５，６９．５，５１．６，４７．９，４５．６，３１．０，２７．６，２５．２，１８．９
【００７１】
実施例２６：ｔ−ブチル  ピリジン−３−イルカーバメートの製造
３−アミノピリジン８０．０ｇ（０．８５ｍｏｌ）および５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬをメタノール１００ｍｌに溶解させた溶液に、二炭酸ジｔ−ブチル２１３ｇ（０．９８ｍｏｌ）とメタノール８０ｍＬとの混合溶液と、２０重量％炭酸ナトリウム水溶液２３０ｍｌを並行して２時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は０〜１０℃、ｐＨは７〜８を保持した。滴下終了後、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した後、減圧下に濃縮処理した。濃縮残渣に水３００ｍＬを加え、析出した結晶をろ過して水２００ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、ｔ−ブチル  ピリジン−３−イルカーバメート１４６ｇを得た。収率８８．４％。
【００７２】
実施例２７：ｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの製造
実施例２６で得たｔ−ブチル  ピリジン−３−イルカーバメート１００ｇ（０．５２ｍｏｌ）を酢酸４００ｇ（６．６６ｍｏｌ）に溶解させた溶液にパラジウム炭素（５％）３０ｇを仕込み、水素圧０．６ＭＰａ、６５℃で１２時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して、反応溶液を得、パラジウム炭素を水２５０ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液を、あらかじめ水酸化ナトリウム２６６ｇ（６．６５ｍｏｌ）を水５００ｍｌに溶解させておいた溶液中に滴下した。滴下中の混合物の内温は、１０〜２０℃を保持した。そこに、さらに水２００ｍＬを加えた後、析出した結晶をろ過して水４００ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、ｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメート７６．２ｇを白色結晶として得た。収率７３．８％。
【００７３】
実施例２８：ｔ−ブチル  ピリジン−３−イルカーバメートの製造
３−アミノピリジン１００．０ｇ（１．０６ｍｏｌ）を２−プロパノール３００ｍｌと水１００ｍＬの混合溶媒に溶解させた溶液に、二炭酸ジｔ−ブチル２６６．７ｇ（１．２２ｍｏｌ）と２−プロパノール１００ｍＬの混合溶液を３時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は５〜２０℃を保持した。滴下終了後、得られた混合物を室温で３時間攪拌した後、減圧下に濃縮処理した。濃縮残渣に水２００ｍＬを加え、さらに濃縮処理した後、濃縮残渣に水２００ｍＬを加え、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を水２００ｍｌで洗浄することにより、ｔ−ブチル  ピリジン−３−イルカーバメートの含水結晶２３４．２ｇを得た。該含水結晶をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、ｔ−ブチル  ピリジン−３−イルカーバメートの含量は７９．５重量％であった。収率９０．２％。
【００７４】
実施例２９：ｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの製造
実施例２８で得たｔ−ブチル  ピリジン−３−イルカーバメートの含水結晶のうち１９５．２ｇ（純分１５５．２ｇ、０．７９９ｍｏｌ）を１−ブタノール４５０ｍＬに溶解させ、得られた溶液を減圧下に濃縮処理することにより、溶媒を１６０ｇ留去した。得られた濃縮残渣に酢酸３１０ｍＬとパラジウム炭素（１０％）１７．４ｇを加え、得られた混合物を水素圧０．５ＭＰａ、７０℃で７時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して、反応溶液を得、パラジウム炭素を１−ブタノール９３ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液に、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液７２３ｇ（５．４３ｍｏｌ）を滴下した。滴下中の混合物の内温は、１０〜３０℃を保持した。分液処理により有機層を取得した。水層を１−ブタノール３１０ｍｌで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した後、水１５５ｍＬで２回洗浄した。得られた有機層を減圧下に濃縮し、ｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの１−ブタノール溶液４８９ｇを得た。該溶液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、ｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの含量は３２．７％であった。収率９９．７％。
【００７５】
実施例３０：ｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
実施例２７で得たｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメート２．００ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とＲ−マンデル酸１．５５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）とエタノール１０ｍｌとを混合した。得られた混合物を７０℃で攪拌したところ、均一な溶液となった。該溶液を室温まで冷却したところ、結晶が析出した。該結晶をろ取し、得られた結晶を冷エタノール５ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−ｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩１．２８ｇを得た。収率３６．６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｂｒ），４．５９（１Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｂｒ），３．０９−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．４９（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．２１（１１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７５．１，１５４．６，１４３．１，１２７．３，１２６．２，１２６．１，７８．０，７３．３，４７．０，４４．６，４２．８，２８．７，２８．２，２１．１
【００７６】
トリエチルアミンを用いてジアステレオマー塩からｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９１．９％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム  ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＳ−ＲＨ（４．６＊１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相  ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６０／４０
流量    ：１．０ｍｌ／分
検出器  ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１０．４分、Ｒ体＝１５．６分
【００７７】
実施例３１：ジアステレオマー塩の製造（光学分割）
実施例２９で得たｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの１−ブタノール溶液４８９ｇ（純分１５９．７ｇ、０．７９７ｍｏｌ）に１−ブタノール８０ｍＬと酢酸エチル１６０ｍＬを加えた後、Ｒ−マンデル酸１２３．７ｇ（０．８１３ｍｍｏｌ）を添加した。６２℃まで昇温したところ、均一溶液となった。該溶液を５０℃まで冷却したところ、結晶の析出が見られた。該混合物を５０℃で３時間撹拌した後、１０℃まで冷却し、同温度で５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、該結晶を酢酸エチル１６０ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−ｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩１０９．０ｇを得た。収率３８．８％。
実施例３０と同様の方法で、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、８８．５％ｅｅ（Ｒ体）であった。
【００７８】
参考例６：ジアステレオマー塩の精製
実施例３１で得た（Ｒ）−ｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩１０７ｇ（０．３０４ｍｏｌ、光学純度８８．５％ｅｅ（Ｒ体））を１−ブタノール１６０ｍＬと酢酸エチル１６０ｍＬとの混合溶媒に加え、得られた混合物を７５℃で３時間攪拌し、均一溶液を得た。該溶液を１０℃まで冷却し、その温度で３時間撹拌したところ、結晶が析出した。該結晶をろ取し、酢酸エチル１０７ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−ｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩９８．５ｇを得た。収率９２．１％。
実施例３０と同様の方法により分析したところ、該ジアステレオマー塩中のｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９７．４％ｅｅ（Ｒ体）であった。
【００７９】
参考例７：（Ｒ）−ｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの製造
参考例６で得た、（Ｒ）−ｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩９６．５ｇ（０．２７４ｍｏｌ、光学純度９７．４％ｅｅ（Ｒ体））を塩化ナトリウム１２．５ｇ、水９７ｍｌおよび１−ブタノール１９３ｍｌと混合し、得られた混合物を１０〜３０℃に保ちながら、そこに１０重量％水酸化ナトリウム水溶液１１５ｇ（０．２８７ｍｏｌ）を加えて攪拌し、分液処理により有機層を取得した。水層を１−ブタノール９７ｍｌで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した。得られた有機層を水９７ｍＬで２回洗浄し、得られた有機層を減圧下に濃縮した。濃縮残渣に４−メチル−２−ペンタノン２９７ｍＬを加え、得られた混合物を部分濃縮したところ、結晶が析出した。該結晶をろ取し、酢酸エチル１０７ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−ｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメート４３．７ｇを得た。収率７９．７％。
【００８０】
得られたｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ｔ−ブチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９９．８％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム  ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＳ−ＲＨ（４．６＊１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相  ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝７０／３０
流量    ：１．０ｍｌ／分
検出器  ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１０．４分、Ｒ体＝１５．６分
【００８１】
実施例３２：エチル  ピリジン−３−イルカーバメートの製造
３−アミノピリジン３０．０ｇ（０．３２ｍｏｌ）と炭酸カリウム４８．５ｇ（０．３５ｍｏｌ）とアセトン１００ｍｌとを混合し、得られた懸濁液を氷冷しながら、そこにクロロ炭酸エチル３６．３ｇ（０．３４ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物から無機塩をろ別して反応溶液を得、該無機塩をアセトン１００ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液に水１００ｍｌを加えて、アセトンを減圧留去した後、酢酸エチル１００ｍｌで抽出処理を行い、有機層を得た。得られた有機層を濃縮することにより、褐色の固体としてエチル  ピペリジン−３−イルカーバメート３８．２ｇを得た。収率７２．１％。
【００８２】
実施例３３：エチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの製造
実施例３２で得たエチル  ピリジン−３−イルカーバメート３８．２ｇ（０．２３ｍｏｌ）を酢酸１２４ｇ（２．０７ｍｏｌ）に溶解させた溶液にパラジウム炭素（５％）１３ｇを加え、得られた混合物を水素圧０．５ＭＰａ、６５℃で１６時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して、反応溶液を得、パラジウム炭素を水２００ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液を、あらかじめ水酸化ナトリウム９２ｇ（２．３０ｍｏｌ）を水２００ｍｌに溶解させておいた溶液中に滴下した。滴下中の混合物の内温は、０〜１０℃を保持した。滴下終了後、トルエン２００ｍｌで抽出処理することにより有機層を得た。水層をテトラヒドロフラン２００ｍｌで抽出処理し、得られた有機層と前記有機層とを合一した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、得られた油状物をテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた混合物をろ過処理し、得られた溶液を減圧下に溶媒を濃縮することにより、褐色の固体としてエチル  ピペリジン−３−イルカーバメート３０．９ｇを得た。収率７８．１％。
【００８３】
実施例３４：ジアステレオマー塩の製造（光学分割）
実施例３３で得たエチル  ピペリジン−３−イルカーバメート１．００ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）とＲ−マンデル酸０．９７ｇ（６．３９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５ｍｌとを混合した。得られた混合物を室温で攪拌したところ、均一溶液となった。該溶液を０〜５℃で２０日間静置したところ、結晶が析出した。得られた懸濁液を室温で５時間攪拌した後、結晶をろ取した。該結晶をテトラヒドロフラン５ｍｌで洗浄し、得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−エチル  ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩０．４４ｇを得た。収率２３．３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７−７．０８（４Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ），３．５８−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．０８−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．４２（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７５．０，１５５．３，１４３．０，１２７．３，１２６．２，１２６．１，７３．３，５９．７，４７．０，４５．０，４２．８，２８．７，２１．１，１４．６
【００８４】
トリエチルアミンを用いてジアステレオマー塩からエチル  ピペリジン−３−イルカーバメートを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のエチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９５．８％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム  ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＳ−ＲＨ（４．６＊１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相  ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６５／３５
流量    ：１．０ｍｌ／分
検出器  ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝８．１分、Ｒ体＝１６．８分
【００８５】
実施例３５：エチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
実施例３３で得たエチル  ピペリジン−３−イルカーバメート１．００ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）とＲ−マンデル酸０．９７ｇ（６．３９ｍｍｏｌ）と２−プロパノール５ｍｌとを混合した。得られた混合物を室温で攪拌したところ、均一溶液となった。該溶液を０〜５℃で２１日間静置したところ、結晶が析出した。得られた懸濁液を室温で終夜攪拌した後、結晶をろ取した。該結晶を２−プロパノール５ｍｌで洗浄し、得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−エチル  ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩０．３２ｇを得た。収率１７．０％。
実施例２０と同様の方法により分析したところ、該ジアステレオマー塩中のエチル  ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９１．０％ｅｅ（Ｒ体）であった。
【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明により得られるピペリジン−３−イルカーバメート化合物は、例えば、糖尿病治療薬の合成中間体（国際公開第２００５／０８５２４６号、国際公開第２００６／１１２３３１号参照。）として有用であり、本発明は、かかる中間体の製造方法として工業的に利用可能である。