(57)【要約】【課題】  糖産生抑制作用を有し、糖尿病の予防または治療に有用な医薬の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。〔式中、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって水素原子，置換されてもよい低級アルコキシ等であり；Ｒ５は、水素原子等であり；ｎは、４等の整数であり；Ａは、式（ＩＩ）（式中、ｐは、０等であり；ｑは、１等であり；Ｘは、硫黄原子，−ＮＲ６，−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり、Ｒ６は、置換されてもよい低級アルキル等であり、Ｒ７は、水素原子等であり、Ｒ８は、ヒドロキシ，置換されてもよい低級アルキル等である。）等である。〕2009256208.tif 000183【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2009256208.tif 000176
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって水素原子，置換されてもよい低級アルキル，または置換されてもよい低級アルコキシであり；
Ｒ５は、水素原子，メチル，またはエチルであり；
ｎは、４〜１２の整数であり；
Ａは、式（ＩＩ）または式（ＶＩＩ）である。
〔（１）式（ＩＩ）
【化２】
2009256208.tif 000177
〔式中、Ｘは、硫黄原子，−ＮＲ６−，または−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり；
ｐは、０，１，または２であり（但し、Ｘが硫黄原子または−ＮＲ６−の場合にはｐは１である。）；
ｑは、１以上の整数であり（但し、ｐとｑの合計は、１，２，または３であるが、Ｘが硫黄原子または−ＮＲ６−の場合にはｐとｑの合計は２または３である。）；
ここにおいてＲ６は、置換されてもよい低級アルキル，５員もしくは６員の飽和へテロ環が結合したカルボニルメチル，置換されてもよいフェニル，置換されてもよいフェニル低級アルキル，置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環，置換されてもよいフェニル低級アルケニル，−ＣＯＲ１１，または−ＮＨＣＯＲ１１｛Ｒ１１は、水素原子，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよい低級アルコキシ，置換されてもよいフェニル，置換されてもよいアミノ，置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環，または−ＯＲ１１１（Ｒ１１１は、置換されてもよいフェニル，置換されてもよいフェニル低級アルキル，置換されてもよい低級アルケニル，または置換されてもよい低級シクロアルキルである。）である。｝であり；
Ｒ７は、水素原子，ヒドロキシ，または置換されてもよい低級アルコキシであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよい低級アルコキシ，低級アルキルスルホニル，置換されてもよいフェニル，置換されてもよいフェニル低級アルキル，置換されてもよい不飽和へテロ環，
−ＯＣＯＲ１１（Ｒ１１は、前記と同じ意味である。），
−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ３３（Ｒ２２は、水素原子，または低級アルキルであり、Ｒ３３は、置換されてもよいフェニル，置換されてもよい低級アルキル，または置換されてもよいアミノである。），
−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ４４［Ｒ２２は、前記と同じ意味であり、Ｒ４４は、水素原子，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいフェニル，置換されてもよい不飽和へテロ環，置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環，置換されてもよい低級アルコキシ，置換されてもよい低級シクロアルキル，置換されてもよいアミノ，−ＯＲ２２２｛Ｒ２２２は、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環（但し、飽和へテロ環内の窒素原子と−ＯＲ２２２の酸素原子は直接結合しない。），置換されてもよいフェニル，置換されてもよいフェニル低級アルキル，不飽和へテロ環が結合した低級アルキル，置換されてもよい低級アルケニル，置換されてもよい低級シクロアルキル低級アルキル，２−インダニル，または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環が結合した低級アルキルである。｝，または下記式（ＩＩＩ）もしくは下記式（ＩＶ）
【化３】
2009256208.tif 000178
｛式中、Ｒ３３３は水素原子，ヒドロキシ，−ＯＣＯＲ１１１１（Ｒ１１１１は、水素原子；ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−４アルコキシ，ジ（置換されてもよいＣ１−６アルキル）アミノ，Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ，フェニルＣ１−４アルコキシ，フェノキシ，Ｃ１−６アルキルスルホニル，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルコキシカルボニル，Ｃ２−７アルカノイルもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよい低級アルコキシ；置換されてもよい低級アルキル；置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環；または置換されてもよいアミノである。），−ＮＨＣＯＲ１１１１（Ｒ１１１１は、前記と同じ意味である。），−ＣＯＲ１１１１（Ｒ１１１１は、前記と同じ意味である。），または下記式（Ｖ）
【化４】
2009256208.tif 000179
であり、ｒは０または１である。｝である。］，
式（ＶＩ）
【化５】
2009256208.tif 000180
（式中、
（Ａ）  Ｄが酸素原子，−ＮＲ４４４−，または−ＣＨ２−であり、
（ａ）  Ｅはカルボニルであり、Ｆは置換されてもよいＣ１−２アルキレンであるか，
（ｂ）  Ｅは置換されてもよいＣ１−２アルキレンであり、Ｆはカルボニルであるか，
（ｃ）  ＥおよびＦがメチレンであるか，または
（ｄ）  ＥおよびＦがフェニルと一緒になって縮合環を形成するか；
（Ｂ）  Ｄが−ＣＯＮＲ４４４−であり、ＥおよびＦはメチレンであるか（ここにおいてＮＲ４４４の窒素原子はＦと直接結合する。）；または
（Ｃ）  Ｄが−ＣＨ２ＮＲ４４４−であり、Ｅは置換されてもよいＣ１−２アルキレンであり、Ｆはカルボニルであり（ここにおいて、Ｒ４４４は、水素原子，ホルミル，置換されてもよい低級アルキル，または低級アルカノイルであり、ＮＲ４４４の窒素原子はＦと直接結合する。），または
−ＣＨ２Ｒ５５｛Ｒ５５は、Ｃ１−６アルコキシ，または−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ５５５）（Ｒ２２は前記と同じ意味であり、Ｒ５５５は、置換されてもよいフェニル低級アルキル，低級アルコキシカルボニル，または置換されてもよい低級アルキルであり、ｓは０または１である。）である。｝であり；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。但し、Ｒ７がヒドロキシの場合には、Ｒ８は低級アルコキシではない。〕または
（２）式（ＶＩＩ）
【化６】
2009256208.tif 000181
（式中、Ｙは、酸素原子，または−Ｎ（Ｒ９）−（Ｒ９は、水素原子，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよい低級シクロアルキル低級アルキル，置換されてもよいフェニル低級アルキル，または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環が結合した低級アルキルである。）であり；
Ｚは、Ｙが酸素原子の場合には−ＣＨ２−，または−ＣＯ−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ９）−（Ｒ９は前記と同じ意味である。）の場合には酸素原子，または−ＣＯ−であり；
Ｗは、Ｃ１−２アルキレンもしくは−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９−（ここにおいてＲ９は前記と同じ意味であり、ｍは０または１であり、ｍが１の場合には、ＮＲ９の窒素原子はＺと直接結合する。）であり（但し、Ｚが酸素原子の場合には、Ｗが−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９−の場合を除く。）、またはＷはフェニルと縮合環を形成し（但し、Ｙが−ＮＲ９−であり、Ｚが酸素原子の場合に限る。）；
ｔは、０または１である。）である。〕〕
【請求項２】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）−，または−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり；
ここにおいてＲ６が、置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいフェニル，−ＣＯＲ１１または−ＮＨＣＯＲ１１であり；
Ｒ７が、水素原子，ヒドロキシ，または置換されてもよい低級アルコキシであり；
Ｒ８が、置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいフェニル，置換されてもよいフェニル低級アルキル，−ＯＣＯＲ１１，−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ３３，−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ４４，式（ＶＩ），または−ＣＨ２Ｒ５５であり；
ｎが、８〜１１までの整数であり；
ｐが、０または１であり；
ｑが、２である（Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ３３、Ｒ４４、式（ＶＩ）およびＲ５５は請求項１と同じ意味である。）請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり；
Ｒ７が、水素原子またはヒドロキシであり；
Ｒ８が、置換されてもよいフェニル，−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ４４または式（ＶＩ）あり；
Ｒ４４が、置換されてもよい低級アルコキシまたは式（ＩＩＩ）である（Ｒ２２、式（ＩＩＩ）または式（ＶＩ）が請求項１と同じ意味である。）請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが式（ＶＩＩ）である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
下記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化７】
2009256208.tif 000182
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々同一または異なって水素原子，Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ５は、水素原子，メチル基，またはエチル基であり；
Ｂは、ハロゲン原子，またはヒドロキシ基であり；
ｎは、６〜１２の整数を意味する。〕
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有する新規なフタリド誘導体またはその塩に関する。更に詳しくは、高コレステロ−ル血症，高中性脂肪血症または糖尿病の治療または／および予防に有効である新規な前記化合物または前記化合物を含有する新規な医薬組成物に関する。また、新規なフタリド誘導体またはその塩の新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活習慣の変化から糖尿病患者数は年々増加している。患者数は、2025 年には 3 億人を越えると予想されている。そのため、糖尿病に関する原因、予防、及び治療に関する研究が精力的になされており、スルホニルウレア系、ビグアナイド系あるいはチアゾリジン系といった糖尿病治療剤が開発されてきた。
【０００３】
近年、糖尿病発症メカニズムの解析結果から、糖尿病状態ではインスリン作用不全、膵β細胞の疲弊といったインスリンの作用になんらかの欠陥があることが明らかとなった（非特許文献１）。すなわちインスリンの作用の欠陥により、肝臓での糖産生の亢進が血糖値の上昇につながり、糖尿病の発症及び進行に大きく影響していると考えられている。また、糖尿病患者の空腹時には、糖産生の律速酵素であるグルコース−６−ホスファターゼ(G6Pase)、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)が亢進していると考えられている（非特許文献２）。
【０００４】
また、このような糖尿病患者に関する解析に加え、高脂血症患者に関する解析、及び高血圧症と高脂血症及び糖尿病との関係についても研究がなされている。糖尿病、高脂血症、及び高血圧症等は密接に関連していると考えられており、それぞれの疾患が同時に併発した場合は相乗的に作用し、最終的には致命的な動脈硬化性疾患（心筋梗塞、脳梗塞など）に容易に至ると考えられている。従って、糖尿病や高脂血症といった複数の危険因子を同時に是正することは、動脈硬化性疾患の予防または／及び治療に有用な薬剤となりうると考えられる。
【０００５】
このような中で、糖尿病患者及び耐糖能異常において、しばしば認められる高脂血症に対して、血糖値及び血中脂質濃度をコントロールする現在の薬物治療は、それぞれの治療薬の併用しかなかった。しかしながら、この併用療法においては、それぞれの薬物同士による相互作用の結果による副作用などの問題があり、糖尿病患者における高脂血症の治療は充分に行われているとは言えない。
【０００６】
一方、天然のフタリド誘導体としては、下記式（Ａ）で表されるスポロトリケールおよび下記式（Ｂ）で表されるスピロラキシンが知られている（非特許文献３）。
【０００７】
【化１】
2009256208.tif 000002
【０００８】
【化２】
2009256208.tif 000003
【０００９】
また、合成のフタリド誘導体として、下記特許文献１および２に記載されていて化合物が知られている。
【００１０】
特許文献１には、下記式（Ｃ）で表される化合物が記載されている。
【００１１】
【化３】
2009256208.tif 000004
【００１２】
〔式中、Ｒ1は炭素数１〜５のアルコキシ基であり、Ｒ２は水素原子、水酸基、炭素数１〜１８のアルコキシ基などであり、Ｒ３は下記式（Ｄ）
【００１３】
【化４】
2009256208.tif 000005
【００１４】
（式中、ＸはＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）などであり、ＹはＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）又はＣＨ（ＯＲ４）である。ここで、Ｒ４は炭素数１〜５のアルキル基などである。）で表される基、下記式（Ｅ）
【００１５】
【化５】
2009256208.tif 000006
【００１６】
で表される基又は下記式（Ｆ）
【００１７】
【化６】
2009256208.tif 000007
【００１８】
（式中、ＺはＣＨ２又はＣＯである。）で表される基である。〕
【００１９】
特許文献２には、下記式（Ｇ）で表される化合物が記載されている。
【００２０】
【化７】
2009256208.tif 000008
【００２１】
〔式中、Ｒ１は水素原子又は炭素原子数１〜４個のアルコキシ基を示し、Ｒ２は水素原子、フェニル基、アミノ基、モノもしくはジアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のピロリジノ基、置換もしくは非置換のピペリジノ基、置換もしくは非置換のピペラジノ基又はモルホリノ基を示し、ｎは１〜２０の整数を示す。〕
【００２２】
特許文献３には、下記式（Ｈ）で表される化合物が記載されている。
【化８】
2009256208.tif 000009
【００２３】
〔式中、Ｒ１は式−ＣＯ（ＣＨ２）３ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯ（ＣＨ２）６ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又は−（ＣＨ２）７ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３で表される基である。〕
【００２４】
特許文献４には、下記式Ｉで表される化合物が記載されている。
【００２５】
【化９】
2009256208.tif 000010
【００２６】
〔式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３，−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３，−（ＣＨ２）６−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ３，−（ＣＨ２）６−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３などである。〕
【００２７】
しかしながら、上記で表される化合物はいずれもＬＤＬ受容体発現増強活性に基づく、脂質低下作用を有することを明らかにしているのに留まり、肝臓での糖産生抑制作用を有するフタリド誘導体は、これまで一切報告例がない。
【非特許文献１】Endocrinology, 141, 1917 (2000年)
【非特許文献２】Molecular Cell, 6, 87 (2000年）
【非特許文献３】Phytochemistry，第２９巻（Ｎｏ．２），第６１３〜６１６頁（１９９０年）
【特許文献１】国際公開  第９６／０１００２０号  パンフレット
【特許文献２】特開平９−２５５６７６号公報
【特許文献３】特開平９−１１０７８１号公報
【特許文献４】国際公開  第９６／０１６０５３号  パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
前記で説明したように現在の高齢化時代および飽食時代において、高血糖および高脂血症（高コレステロ−ル及び高中性脂肪）を併発する患者はますます増加すると考えられる。しかし、副作用等の問題から、現在の多剤併用による高血糖及び高脂血症の総合的な治療は、必ずしも十分ではない。従って、既存の糖尿病治療薬とは異なるアプローチで効果的に糖尿病の予防または治療を行い、糖尿病および耐糖能異常（糖尿病予備軍）にしばしば併発する高脂血症状態を同時にかつ有効に改善すれば、動脈硬化のリスクファクタ−を劇的に改善でき、動脈硬化性疾患の予防または／および治療に有用な薬剤となりうると考えられ、そのような薬剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行ったところ、ある種のフタリド誘導体が、血糖低下作用および脂質低下作用を併せもつことを見出し、更に検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【００３０】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
項１：下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３１】
【化１０】
2009256208.tif 000011
【００３２】
〔式中、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって水素原子，置換されてもよい低級アルキル，または置換されてもよい低級アルコキシであり；
Ｒ５は、水素原子，メチル，またはエチルであり；
ｎは、４〜１２の整数であり；
Ａは、式（ＩＩ）または式（ＶＩＩ）である。
〔（１）式（ＩＩ）
【００３３】
【化１１】
2009256208.tif 000012
【００３４】
〔式中、Ｘは、硫黄原子，−ＮＲ６−，または−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり；
ｐは、０，１，または２であり（但し、Ｘが硫黄原子または−ＮＲ６−の場合にはｐは１である。）；
ｑは、１以上の整数であり（但し、ｐとｑの合計は、１，２，または３であるが、Ｘが硫黄原子または−ＮＲ６−の場合にはｐとｑの合計は２または３である。）；
【００３５】
ここにおいてＲ６は、置換されてもよい低級アルキル，５員もしくは６員の飽和へテロ環が結合したカルボニルメチル，置換されてもよいフェニル，置換されてもよいフェニル低級アルキル，置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環，置換されてもよいフェニル低級アルケニル，−ＣＯＲ１１，または−ＮＨＣＯＲ１１｛Ｒ１１は、水素原子，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよい低級アルコキシ，置換されてもよいフェニル，置換されてもよいアミノ，置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環，または−ＯＲ１１１（Ｒ１１１は、置換されてもよいフェニル，置換されてもよいフェニル低級アルキル，置換されてもよい低級アルケニル，または置換されてもよい低級シクロアルキルである。）である。｝であり；
【００３６】
Ｒ７は、水素原子，ヒドロキシ，または置換されてもよい低級アルコキシであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよい低級アルコキシ，低級アルキルスルホニル，置換されてもよいフェニル，置換されてもよいフェニル低級アルキル，置換されてもよい不飽和へテロ環，
−ＯＣＯＲ１１（Ｒ１１は、前記と同じ意味である。），
−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ３３（Ｒ２２は、水素原子，または低級アルキルであり、Ｒ３３は、置換されてもよいフェニル，置換されてもよい低級アルキル，または置換されてもよいアミノである。），
−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ４４［Ｒ２２は、前記と同じ意味であり、Ｒ４４は、水素原子，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいフェニル，置換されてもよい不飽和へテロ環，置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環，置換されてもよい低級アルコキシ，置換されてもよい低級シクロアルキル，置換されてもよいアミノ，−ＯＲ２２２｛Ｒ２２２は、置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環（但し、飽和へテロ環内の窒素原子と−ＯＲ２２２の酸素原子は直接結合しない。），置換されてもよいフェニル，置換されてもよいフェニル低級アルキル，不飽和へテロ環が結合した低級アルキル，置換されてもよい低級アルケニル，置換されてもよい低級シクロアルキル低級アルキル，２−インダニル，または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環が結合した低級アルキルである。｝，または下記式（ＩＩＩ）もしくは下記式（ＩＶ）
【００３７】
【化１２】
2009256208.tif 000013
｛式中、Ｒ３３３は水素原子，ヒドロキシ，−ＯＣＯＲ１１１１（Ｒ１１１１は、水素原子；ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−４アルコキシ，ジ（置換されてもよいＣ１−６アルキル）アミノ，Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ，フェニルＣ１−４アルコキシ，フェノキシ，Ｃ１−６アルキルスルホニル,Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルコキシカルボニル，Ｃ２−７アルカノイルもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよい低級アルコキシ；置換されてもよい低級アルキル；置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環；または置換されてもよいアミノである。），−ＮＨＣＯＲ１１１１（Ｒ１１１１は、前記と同じ意味である。），−ＣＯＲ１１１１（Ｒ１１１１は、前記と同じ意味である。），または下記式（Ｖ）
【００３８】
【化１３】
2009256208.tif 000014
【００３９】
であり、ｒは０または１である。｝である。］，
式（ＶＩ）
【００４０】
【化１４】
2009256208.tif 000015
【００４１】
（式中、
（Ａ）  Ｄが酸素原子，−ＮＲ４４４−または−ＣＨ２−であり、
（ａ）  Ｅはカルボニルであり、Ｆは置換されてもよいＣ１−２アルキレンであるか，
（ｂ）  Ｅは置換されてもよいＣ１−２アルキレンであり、Ｆはカルボニルであるか，
（ｃ）  ＥおよびＦがメチレンであるか，または
（ｄ）  ＥおよびＦがフェニルと一緒になって縮合環を形成するか；
【００４２】
（Ｂ）  Ｄが−ＣＯＮＲ４４４−であり、ＥおよびＦはメチレンであるか（ここにおいてＮＲ４４４の窒素原子はＦと直接結合する。）；または
【００４３】
（Ｃ）  Ｄが−ＣＨ２ＮＲ４４４−であり、Ｅは置換されてもよいＣ１−２アルキレンであり、Ｆはカルボニルであり（ここにおいて、Ｒ４４４は、水素原子，ホルミル，置換されてもよい低級アルキル，または低級アルカノイルであり、ＮＲ４４４の窒素原子はＦと直接結合する。），または
【００４４】
−ＣＨ２Ｒ５５｛Ｒ５５は、Ｃ１−６アルコキシ，または−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ５５５）（Ｒ２２は前記と同じ意味であり、Ｒ５５５は、置換されてもよいフェニル低級アルキル，低級アルコキシカルボニル，または置換されてもよい低級アルキルであり、ｓは０または１である。）である。｝であり；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。但し、Ｒ７がヒドロキシの場合には、Ｒ８は低級アルコキシではない。〕または
【００４５】
（２）式（ＶＩＩ）
【化１５】
2009256208.tif 000016
【００４６】
（式中、Ｙは、酸素原子，または−Ｎ（Ｒ９）−（Ｒ９は、水素原子，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよい低級シクロアルキル低級アルキル，置換されてもよいフェニル低級アルキル，または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環が結合した低級アルキルである。）であり；
【００４７】
Ｚは、Ｙが酸素原子の場合には−ＣＨ２−または−ＣＯ−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ９）−（Ｒ９は前記と同じ意味である。）の場合には酸素原子または−ＣＯ−であり；
Ｗは、Ｃ１−２アルキレンもしくは−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９−（ここにおいてＲ９は前記と同じ意味であり、ｍは０または１であり、ｍが１の場合には、ＮＲ９の窒素原子はＺと直接結合する。）であり（但し、Ｚが酸素原子の場合には、Ｗが−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９−の場合を除く。）、またはＷはフェニルと縮合環を形成し（但し、Ｙが−ＮＲ９−であり、Ｚが酸素原子の場合に限る。）；
ｔは、０または１である。）である。〕〕
【００４８】
項２：Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）−，または−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり；
Ｒ６が、置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいフェニル，−ＣＯＲ１１または−ＮＨＣＯＲ１１であり；
Ｒ７が、水素原子，ヒドロキシ，または置換されてもよい低級アルコキシ基であり；
Ｒ８が、置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいフェニル，置換されてもよいフェニル低級アルキル，−ＯＣＯＲ１１，−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ３３，−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ４４，式（ＶＩ），または−ＣＨ２Ｒ５５であり；
ｎが、８〜１１までの整数であり；
ｐが、０または１であり；
ｑが、２である（Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ３３、Ｒ４４、式（ＶＩ）およびＲ５５は請求項１と同じ意味である。）項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４９】
項３：Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり；
Ｒ７が、水素原子またはヒドロキシであり；
Ｒ８が、置換されてもよいフェニル，−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ４４または式（ＶＩ）あり；
Ｒ４４が、置換されてもよい低級アルコキシまたは式（ＩＩＩ）である（Ｒ２２、式（ＩＩＩ）または式（ＶＩ）が項１と同じ意味である。）項１または項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５０】
項４：Ａが式（ＶＩＩ）である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５１】
項５：下記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５２】
【化１６】
2009256208.tif 000017
【００５３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々同一または異なって水素原子，Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ５は、水素原子，メチル基，またはエチル基であり；
Ｂは、ハロゲン原子，またはヒドロキシ基であり；
ｎは、６〜１２の整数を意味する。〕
【発明の効果】
【００５４】
本願発明におけるフタリド誘導体は糖産生抑制作用を有し、高血糖状態を正常な状態に是正することができ、糖尿病の予防または治療に有効である。また、本願発明におけるフタリド誘導体は、脂質低下作用も併せもつことから高脂血症の予防または治療に有効である。更に、本願発明におけるフタリド誘導体は、前記糖産生抑制作用および脂質低下作用の双方を有するため、高血糖または／および高脂血症に起因するメタボリックシンドロームにも有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
以下に本願発明における用語の説明をするが、本願発明におけるフタリド誘導体は、以下に説明する用語の意味に限定されることはない。
【００５６】
式(Ｉ)で表される化合物の薬学的に許容される塩（以下、本発明化合物と称することもある。）としては、例えば、本発明化合物中に塩基性基を有する場合の薬学的に許容される酸付加塩を意味する。薬学的に許容される酸付加塩の酸の具体例としては、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，過塩素酸，リン酸などの無機酸、シュウ酸，マロン酸，コハク酸，マレイン酸，フマル酸，乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，安息香酸，トリフルオロ酢酸，酢酸，メタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、グルタミン酸，アスパラギン酸等の酸性アミノ酸などが挙げられる。
【００５７】
本発明化合物は、水和物または溶媒和物の形で存在する場合がある。これらの水和物および溶媒和物も本発明化合物に包含される。溶媒和物を形成する溶媒としては、例えば、エタノール，１−もしくは２−プロパノールなどのアルコール類、酢酸などの有機酸、酢酸エチルなどのエステル類、テトラヒドロフラン，ジエチルエーテルなどのエーテル類、ＤＭＳＯなどが挙げられる。
【００５８】
本発明化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有するので光学異性体が存在する。
【００５９】
本発明化合物は、これらの光学活性体およびそのラセミ体を包含する。
【００６０】
本発明化合物は、２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。
【００６１】
本発明化合物は、これらの立体異性体およびその混合物は本発明化合物に包含される。
【００６２】
本発明化合物に包含される光学活性体は、後記で説明する製造法により製造される式（ＶＩＩＩ）の化合物の光学活性体を用いて、製造することができる。または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより得ることができる。
【００６３】
本明細書において「低級」なる用語は、例えば、Ｃ１−６，Ｃ１−４，Ｃ２−４，Ｃ３−４，Ｃ２−６，Ｃ３−６，Ｃ２−７，またはＣ５−６などを意味する。目的とする定義に応じて「低級」なる用語の意味が異なる場合がある。具体的には、例えば、「低級アルキル」としては、例えば「Ｃ１−６アルキル」などが挙げられ、「低級アルケニル」としては、例えばＣ２−６アルケニルなどが挙げられる。また、以下に説明する定義において「置換基」を有する場合には、置換可能な位置に置換可能な数の「置換基」を有することを意味する。
【００６４】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。好ましい例としては、フッ素原子または塩素原子などが挙げられる。
【００６５】
「低級アルキル」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルなどが挙げられる。Ｃ１−６アルキルは、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００６６】
「ヒドロキシＣ２−６アルキル」としては、「Ｃ２−６アルキル」がヒドロキシで置換されたものが挙げられる。「ヒドロキシＣ２−６アルキル」の具体例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−３−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−３−メチルプロピル、５−ヒドロキシペンチル、４−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシルなどが挙げられる。
【００６７】
「Ｃ１−４アルキル」は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００６８】
「低級アルコキシ」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシなどが挙げられる。
【００６９】
「Ｃ１−６アルコキシ」は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、３−メチル−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００７０】
「Ｃ１−４アルコキシ」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。「Ｃ１−４アルコキシ」は、ヒドロキシで置換されてもよい。「ヒドロキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシ」の具体例としては、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシなどが挙げられる。
【００７１】
「Ｃ２−４アルコキシ」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、具体例として、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００７２】
「Ｃ１−２アルキレン」の具体例としては、メチレン、エチレンが挙げられる。
【００７３】
「低級アルケニル」としては、例えば、Ｃ２−６アルケニルなどが挙げられる。
【００７４】
「Ｃ２−６アルケニル」としては、例えば二重結合を１個含む直鎖状，分枝鎖状または環状の炭素数２〜６の不飽和炭化水素基が挙げられる。具体例としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、イソプロペニル、１−、２−もしくは３−ブテニル、２−、３−もしくは４−ペンテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、３−メチル−３−ブテニルなどが挙げられる。
【００７５】
「フェニル低級アルケニル」としては、例えば、フェニルＣ３−４アルケニルなどが挙げられる。
【００７６】
「フェニルＣ３−４アルケニル」としては、例えば、二重結合を１個有する炭素数３〜４の不飽和炭化水素が「フェニル」に１個結合した基などが挙げられる。具体例としては、３−フェニル−２−プロペニル，３−フェニル−２−メチル−２−プロペニル，３−フェニル−１−プロペニルなどが挙げられる。
【００７７】
「フェニル低級アルキル」としては、例えば、フェニルＣ１−４アルキルなどが挙げられる。
【００７８】
「フェニルＣ１−４アルキル」とは、フェニルが前記「Ｃ１−４アルキル」に、結合した基などがあげられる。具体例としては、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどが挙げられる。
【００７９】
「フェニルＣ１−４アルコキシ」としては、例えば、フェニルが前記「Ｃ１−４アルコキシ」に結合した基などが挙げられる。該フェニル基は、１〜３個の置換基で置換されてもよい。置換基が複数の場合は、それぞれ独立して同一または異なってもよい。置換基の具体例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノなどが挙げられる。「フェニルＣ１−４アルキル」の具体例としては、ベンジルオキシ，フェネチルオキシ，２−、３−もしくは４−クロロベンジルオキシなどが挙げられる。
【００８０】
「５員もしくは６員の飽和へテロ環」としては、例えば、酸素原子または窒素原子を同一または異なって１〜２個有する飽和単環式５員もしくは６員の飽和へテロ環が挙げられる。５員もしくは６員の飽和へテロ環の具体例としては、１−、２−または３−ピロリジニル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、１−または２−ピペラジニル、３−または４−モルホリニル、２−または４−ピラニル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル、２−または３−テトラヒドロフリル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、ウレイドなどが挙げられる。
【００８１】
「５員もしくは６員の飽和へテロ環が結合したカルボニルメチル」としては、前記「５員もしくは６員の飽和へテロ環」が結合したカルボニルメチルが挙げられる。該「５員もしくは６員の飽和へテロ環が結合したカルボニルメチル」の具体例としては、２−ピロリジニルカルボニルメチル、１−ピロリジニルカルボニルメチル、２−ピラゾリジニルカルボニルメチル、１−ピペリジニルカルボニルメチル、２−ピペリジニルカルボニルメチル、１−ピペラジニルカルボニルメチル、４−モルホリニルカルボニルメチル、３−モルホリニルカルボニルメチルなどが挙げられる。
【００８２】
「不飽和へテロ環」としては、例えば、硫黄原子、酸素原子または窒素原子を同一または異なって１個または２個有する単環の５員もしくは６員不飽和ヘテロ環、硫黄原子、酸素原子または窒素原子を同一または異なって１個または２個有する５員と６員または６員と６員からなる縮合環を形成した２環不飽和ヘテロ環などが挙げられる。不飽和ヘテロ環の具体例としては、２−または３−チエニル、２−または３−フラニル、２−または３−ピロリル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−ベンゾチエニル、チアナフテン−１，１−ジオキサイド−２−イルなどが挙げられる。
【００８３】
「不飽和へテロ環が結合した低級アルキル」としては、例えば「不飽和へテロ環が結合したＣ１−４アルキル」などが挙げられる。
【００８４】
「不飽和へテロ環が結合したＣ１−４アルキル」としては、例えば、前記「不飽和へテロ環」が、前記「Ｃ１−４アルキル」に結合した基などが挙げられる。具体例としては、２−チエニルエチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、１−（ピリジル）プロピル、（チアナフテン−１，１−ジオキサイド−２−イル）メチルなどが挙げられる。
【００８５】
「低級シクロアルキル」としては、例えば、Ｃ３−６シクロアルキルなどが挙げられる。
【００８６】
「Ｃ３−６シクロアルキル」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００８７】
「Ｃ５−６シクロアルキル」の、具体例としては、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００８８】
「低級シクロアルキル低級アルキル」としては、前記「低級シクロアルキル」が前記「低級アルキル」に結合した基が挙げられる。該「低級シクロアルキル低級アルキル」は、例えば、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルなどが挙げられる。その具体例としては、シクロプロピルメチル，シクロブチルメチル，シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチル，２−シクロペンチルエチル，２−シクロヘキシルエチルなどが挙げられる。
【００８９】
「Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ」の、具体例としては、Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ、Ｎ−エチルアミノカルボニルオキシ、Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノカルボニルオキシ、Ｎ−（イソプロピル）アミノカルボニルオキシ、Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノカルボニルオキシ、Ｎ−（イソブチル）アミノカルボニルオキシ、Ｎ−（ｔ−ブチル）アミノカルボニルオキシ、Ｎ−（ｎ−ペンチル）アミノカルボニルオキシ、Ｎ−（イソペンチル）アミノカルボニルオキシ、Ｎ−（ヘキシル）アミノカルボニルオキシなどが挙げられる。
【００９０】
「低級アルカノイル」としては、例えば、「Ｃ２−７アルカノイル」などが挙げられる。具体例としては、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ｎ−ヘキサノイル、イソヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
【００９１】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００９２】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」の具体例としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ、イソペンチルオキシカルボニルアミノ、ヘキシルオキシカルボニルアミノなどが挙げられる。
【００９３】
「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ」の具体例としては、メチルカルボニルアミノ、Ｎ−メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、イソペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノなどが挙げられる。
【００９４】
「Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ」の具体例としては、２−メトキシ−エトキシ、２−イソプロポキシ−エトキシ、３−メトキシ−ｎ−プロポキシ、３−エトキシ−プロポキシ、２−メトキシ−ｎ−プロポキシ、４−メトキシ−ｎ−ブトキシ、３−メトキシ−ｎ−ブトキシ、２−メトキシ−ｎ−ブトキシ、３−メトキシ−２−メチル−プロポキシ、５−メトキシ−ｎ−ペンチルオキシ、６−メトキシ−ｎ−ヘキシルオキシ、２−エトキシ−エトキシ、３−エトキシ−ｎ−プロポキシ、２−エトキシ−ｎ−プロポキシ、４−エトキシ−ｎ−ブトキシ、３−エトキシ−ｎ−ブトキシ、２−エトキシ−ｎ−ブトキシ、３−エトキシ−２−メチル−プロポキシなどが挙げられる。
【００９５】
「低級アルキルスルホニル」としては、例えば、「Ｃ１−６アルキルスルホニル」が挙げられる。具体例としては、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プロパンスルホニル、ｎ−ブタンスルホニル、ｎ−ペンタンスルホニル、ｎ−ヘキサンスルホニルが挙げられる。
【００９６】
「置換されてもよいＣ１−２アルキレン」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ２−６アルキルなどが挙げられるが、ヒドロキシＣ２−６アルキルが好ましい。「置換されたＣ１−２アルキレン」の具体例としては、（２−ヒドロキシエチル）メチレン、（３−ヒドロキシプロピル）メチレン、（２−ヒドロキシプロピル）メチレン、（４−ヒドロキシブチル）メチレン、（３−ヒドロキシブチル）メチレン、（２−ヒドロキシブチル）メチレン、（３−ヒドロキシ−３−メチル−プロピル）メチレン、（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）メチレン、（２−ヒドロキシ−３−メチル−プロピル）メチレン、（５−ヒドロキシペンチル）メチレン、（４−ヒドロキシペンチル）メチレン、（６−ヒドロキシヘキシル）メチレン、［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチル］メチレン、１−（２−ヒドロキシエチル）エチレン、１−（３−ヒドロキシプロピル）エチレン、１−（２−ヒドロキシプロピル）エチレン、１−（４−ヒドロキシブチル）エチレン、１−（３−ヒドロキシブチル）エチレン、１−（２−ヒドロキシブチル）エチレン、１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−プロピル）エチレン、１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）エチレン、１−（２−ヒドロキシ−３−メチル−プロピル）エチレン、１−（５−ヒドロキシペンチル）エチレン、１−（４−ヒドロキシペンチル）エチレン、１−（６−ヒドロキシヘキシル）エチレンなどが挙げられる。
【００９７】
「置換されてもよい低級アルキル」において、低級アルキルが置換基を有する場合の置換基の数としては、例えば、１〜３が挙げられる。置換基の数が複数の場合、それぞれが独立し同一または異なってよい。「置換されてもよい低級アルキル」における低級アルキルとしては、例えば、「Ｃ１−６アルキル」などが挙げられる。置換基の例としては、ハロゲン原子，ヒドロキシ，ヒドロキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシ，２−，３−もしくは４−ピラニルオキシ，１，３−ジオキソラン−２−イル，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ，ベンゾジオキソール−５−イル，３−もしくは４−モルホリニル，アミノカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニルなどが挙げられる
【００９８】
「置換された低級アルキル」の具体例としては、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル；２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メチル−１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル、２−ヒドロキシプロピル；エトキシメチル、２−メトキシエチル、２，２−ジメトキシ−エチル、４−メトキシブチル；３−（２−ピラニルオキシ）プロピル、３−（４−ピラニルオキシ）プロピル；２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル；２−（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノエチル、２−（メトキシ）カルボニルアミノエチル、３−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロピル、４−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ブチル；（ベンゾジオキソール−５−イル）メチル；２−（４−モルホリニル）エチル、２−（３−モルホリニル）エチル；２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（アミノカルボニルオキシ）エチル；２−（Ｎ−エチルアミノカルボニルオキシ）エチルなどが挙げられる。
【００９９】
「置換されてもよい低級アルコキシ」において、低級アルコキシが置換基を有する場合の置換基の数としては、例えば、１〜３が挙げられる。置換基の数が複数の場合、それぞれが独立し同一または異なってよい。「置換されてもよい低級アルコキシ」における低級アルコキシとしては、例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」などが挙げられる。置換基の具体例としては、ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−４アルコキシ，ジ（置換されてもよいＣ１−６アルキル）アミノ，Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ，フェニルＣ１−４アルコキシ，フェノキシ，Ｃ１−６アルキルスルホニル,Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルコキシカルボニル，Ｃ２−７アルカノイル，Ｃ３−６シクロアルキル，−ＯＣＯＲ１１１１，−ＮＨＣＯＲ１１１１, −ＣＯＲ１１１１，式（Ｖ），２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルなどが挙げられる（Ｒ１１１１および式（Ｖ）は項１と同じ意味である。）。
【０１００】
「置換された低級アルコキシ」の具体例としては、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロピルオキシ、５−クロロペンチルオキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロピルオキシ；２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルオキシ、４−ヒドロキシブトキシ、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ；２−メトキシエトキシ、３−エトキシプロピルオキシ、３−（イソプロピルオキシ）プロピルオキシ、２−（イソプロピルオキシ）エトキシ；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ；２−［２−（メトキシ）エトキシ］エトキシ；２−ベンジルオキシエトキシ；２−フェノキシエトキシ、３−フェノキシ−プロピルオキシ；２−メチルスルホニルエトキシ；メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、ｎ−プロピルオキシカルボニルメトキシ、イソプロピルオキシカルボニルメトキシ、ｎ−ブトキシカルボニルメトキシ、イソブトキシカルボニルメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、ｎ−ペンチルオキシカルボニルメトキシ、イソペンチルオキシカルボニルメトキシ、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメトキシ；メチルカルボニルメトキシ、エチルカルボニルメトキシ、ｎ−プロピルカルボニルメトキシ、イソプロピルカルボニルメトキシ、ｎ−ブチルカルボニルメトキシ、イソブチルカルボニルメトキシ、ｔ−ブチルカルボニルメトキシ、ｎ−ペンチルカルボニルメトキシ、イソペンチルカルボニルメトキシ、ヘキシルカルボニルメトキシ；シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−イル）メトキシ；３−（メトキシカルボニルオキシ）プロピルオキシ、２−（アミノカルボニルオキシ）エトキシ、３−（アミノカルボニルオキシ）プロピルオキシ、４−（アミノカルボニルオキシ）ブトキシ、２−（Ｎ−エチルアミノカルボニルオキシ）エトキシ；５−（Ｎ−ホルミルアミノ）ペンチルオキシ、２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ、３−（メトキシカルボニルアミノ）プロピルオキシ、４−（メトキシカルボニルアミノ）ブトキシ、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルオキシ、５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチルオキシ；３−（ｔ−ブチルカルボニルアミノ）プロポキシ、４−（メチルカルボニルアミノ）ブトキシ、４−ホルミルブチルオキシ、５−（ホルミルオキシ）ペンチルオキシ、４−オキソヘプチルオキシなどが挙げられる。
【０１０１】
「置換されてもよい低級アルケニル」において低級アルケニルが、置換基を有する場合の置換基の数としては、例えば、１などが挙げられる。「置換されてもよい低級アルケニル」における低級アルケニルとしては、例えば、Ｃ２−６アルケニルなどが挙げられる。置換基の具体例としては、ハロゲン原子，Ｃ１−６アルコキシカルボニルなどが挙げられる。
【０１０２】
「置換されたＣ２−６アルケニル」の具体例としては、２−ブロモ−２−プロペニル；３−メトキシカルボニル−２−プロペニル、３−エトキシカルボニル−２−プロペニルなどが挙げられる。
【０１０３】
「置換されてもよいフェニル低級アルケニル」において、フェニル低級アルケニルが置換基を有する場合の置換基の数としては、例えば、１〜２などが挙げられる。置換基の数が複数の場合、それぞれが独立し同一または異なってよい。「置換されてもよいフェニル低級アルケニル」におけるフェニル低級アルケニルとしては、例えばフェニルＣ３−４アルケニルなどが挙げられる。置換基の具体例としては、ヒドロキシ，Ｃ１−６アルコキシ，ニトロなどが挙げられる。
【０１０４】
「置換されたフェニル低級アルケニル」の具体例としては、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペニル，３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペニルなどが挙げられる。
【０１０５】
「置換されてもよいフェニル低級アルキル」において、フェニル低級アルキルが置換基を有する場合の置換基の数としては、フェニルには例えば、１〜３など、低級アルキルには例えば、１などが挙げられる。置換基の数が複数の場合、それぞれが独立し同一または異なってよい。「置換されてもよいフェニル低級アルキル」におけるフェニル低級アルキルとしては、例えば、「フェニルＣ１−４アルキル」などが挙げられる。置換基の具体例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノなどが挙げられる。
【０１０６】
「置換されたフェニル低級アルキル」の具体例として、２−、３−または４−クロロベンジル、２−、３−または４−ブロモベンジル、２−、３−または４−フルオロベンジル、２，３−、２，４−、３，４−または３，５−ジフルオロベンジル、２，３，４−トリフルオロベンジル、２，４−、２，５−、３，４−または３，５−ジクロロベンジル、２−、３−または４−クロロフェネチル、２−、３−または４−ブロモフェネチル、２−、３−または４−フルオロフェネチル、３，４−ジフルオロフェネチル、３，４−ジクロロフェネチル、４−クロロフェニルプロピル；２−、３−または４−ヒドロキシベンジル、３，４−または３，５−ジヒドロキシベンジル、２−、３−または４−ヒドロキシフェネチル、３，４−ジヒドロキシフェネチル、４−ヒドロキシフェニルプロピル；４−トリフルオロメチルベンジル、３，５−ビストリフルオロメチルベンジル、３−または４−トリフルオロフェネチル；３−または４−トリフルオロメトキシベンジル；３−メチルベンジル、３，４−ジメチルベンジル、３−メチルフェネチル、４−エチルフェネチル、４−プロピルフェネチル、４−ｎ−ブチルフェネチル、４−t−ブチルフェネチル、；２−または３−メトキシベンジル、２，４−、２，５−、２，３−、３，４−または３，５−ジメトキシベンジル、２−、３−または４−メトキシフェネチル、３，４−ジメトキシフェネチル、４−メトキシフェニルプロピル、３，４−ジメトキシフェニルプロピル、４−メトキシフェニルブチル；２−または３−アミノベンジル、３−ジメチルアミノベンジル、２−または４−アミノフェネチル、４−ジメチルアミノフェネチル；２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル；４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、４−クロロ−３−フルオロベンジル、４−フルオロ３−メトキシベンジル、３−クロロ−５−フルオロベンジル、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェネチル、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルプロピルなどが挙げられる。
【０１０７】
「置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環」において、前記「５員もしくは６員の飽和へテロ環」が置換基を有する場合の置換基の数としては、例えば、１〜２などが挙げられる。置換基の数が複数の場合、それぞれが独立し同一または異なってよい。
【０１０８】
該飽和へテロ環の置換基の具体例としては、ハロゲン原子，Ｃ１−６アルキル，フェニルＣ１−４アルキル，Ｃ１−６アルコキシカルボニル，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルなどが挙げられる。
【０１０９】
「置換された５員もしくは６員の飽和へテロ環」の具体例としては、３−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル；４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル、１−（４−ベンジル）ピペラジニル；Ｎ−メチルウレイド；４−［１−（メトキシカルボニルアミノ）］ピペリジニル、１−［４−（メトキシカルボニルアミノ）］ピペリジニル、４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）］ピペリジニル、３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）］ピペリジニル、４−［１−（メトキシカルボニル）］ピペリジニル、３−［１−（メトキシカルボニル）］ピペリジニル、４−［１−（エトキシカルボニル）］ピペリジニル、３−［１−（エトキシカルボニル）］ピペリジニル、４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）］ピペラジニル；２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）］ピロリジニル；１−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）］ピペリジニル；４−［１−（ｔ−ブチルアミノカルボニル）］ピペリジニル；４−（１−ベンジル）ピペリジニルなどが挙げられる。
【０１１０】
「置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環が結合した低級アルキル」としては、例えば、「置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環が結合したＣ１−４アルキル」が挙げられる。具体例としては、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニルメチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチル、２−テトラヒドロフリルメチル、［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］メチル、（２−テトラヒドロフリル）メチル、（３−テトラヒドロフリル）メチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジニル］エチル、［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジニル］メチル、２−（１−ピペリジニル）エチルなどが挙げられる。
【０１１１】
「置換されてもよい不飽和へテロ環」において、前記「不飽和ヘテロ環」が置換基を有する場合の置換基の数としては、例えば、１〜２などが挙げられる。置換基の数が複数の場合、それぞれが独立し同一または異なってよい。
【０１１２】
「置換された不飽和へテロ環」の置換基の具体例としては、ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシなどが挙げられる。「置換された不飽和へテロ環」の具体例としては、５−ブロモ−２−フラニル、３−ヒドロキシ−２−ピリジル、３−または５−クロロ−２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、６−メトキシ−２−ピリジルなどが挙げられる。
【０１１３】
「置換されてもよい低級シクロアルキル」において、低級シクロアルキルが置換基を有する場合の置換基の数としては、例えば、１などが挙げられる。「置換されてもよい低級シクロアルキル」における、「低級シクロアルキル」としては、例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」などが挙げられる。低級シクロアルキルにおける置換基の例としては、Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノなどが挙げられる。
【０１１４】
「置換された低級シクロアルキル」の具体例としては、３−メチルシクロヘキサン−１−イル，４−メチル−シクロヘキサン−１−イル，４−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−イル，４−（エトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−イル，４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−イル，３−（メトキシカルボニルアミノ）シクロペンタン−１−イル，３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタン−１−イルなどが挙げられる。
【０１１５】
「置換されてもよい低級シクロアルキル低級アルキル」において、低級シクロアルキル低級アルキルが置換基を有する場合の置換基の数としては、例えば、１〜２などが挙げられる。置換基の数が複数の場合、それぞれが独立し同一または異なってよい。「置換されてもよい低級シクロアルキル低級アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシなどが挙げられる。
【０１１６】
「置換されてもよいアミノ」において、アミノが置換基を有する場合の置換基の数としては、１または２が挙げられる。置換基の数が２の場合、それぞれが同一または異なってよい。「置換されたアミノ」の置換基の例としては、Ｃ１−６アルコキシカルボニル，Ｃ２−７アルカノイル，フェニルカルボニル，置換されてもよいＣ１−６アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，フェニルＣ１−４アルキル，Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル，（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）ピペリジニル，置換されてもよいフェニルなどが挙げられる。
【０１１７】
「置換されたアミノ」の具体例としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ、イソペンチルオキシカルボニルアミノ、ヘキシルオキシカルボニルアミノ；メチルカルボニルアミノ、Ｎ−メチルカルボニル−Ｎ―メチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、イソペンチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ；メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］アミノ；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ペンチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ヘキシル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−（イソプロピル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジメトキシ）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（２−ピラニルオキシ）プロピル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）アミノ、（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ；Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−フェネチルアミノ、Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ、Ｎ−（４−フェニルブチル）アミノ；Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェネチルアミノ、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−フェネチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルプロピルアミノ、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−フェニルプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルブチルアミノ、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−フェニルブチルアミノ；Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−メトキシアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシアミノ；シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ，１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジニル−４−イル−アミノ、フェニルカルボニルアミノ、アニリノ、２−または４−トリフルオロメチル−アニリノなどが挙げられる。２個の置換基を有する場合の具体例としては、ジ（置換されてもよいＣ１−６アルキル）アミノ，（置換されてもよいＣ１−６アルキル）（フェニルＣ１−４アルキル）アミノ，（置換されてもよいＣ１−６アルキル）（Ｃ１−４アルコキシ）アミノが挙げられる。
【０１１８】
「モノ（置換されてもよいＣ１−６アルキル）アミノ」における置換基の具体例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、１，３−ジオキソラン−２−イルなどが挙げられる。好ましい例としては、ヒドロキシなどが挙げられる。モノ（置換されてもよいＣ１−６アルキル）アミノ」の具体例としては、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−（（１，３−ジオキソラン）−２−イル）エチル）アミノ、（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノなどが挙げられる。
【０１１９】
「ジ（置換されてもよいＣ１−６アルキル）アミノ」における置換基の具体例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、１，３−ジオキソラン−２−イルなどが挙げられる。「ジ（置換されてもよいＣ１−６アルキル）アミノ」における、「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ペンチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ヘキシル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−（イソプロピル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジメトキシ）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（２−ピラニルオキシ）プロピル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）アミノなどが挙げられる。
【０１２０】
「モノ（フェニルＣ１−４アルキル）アミノ」における、「フェニルＣ１−４アルキル」が置換基を有する場合の置換基の数としては、例えば、１〜３などが挙げられる。置換基の数が複数の場合、それぞれ独立し同一または異なってよい。置換基の具体例としては、前記「置換されてもよいフェニルＣ１−４アルキル」における置換基の例示と同じである。具体例としては、Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−フェネチルアミノ、Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ、Ｎ−（４−フェニルブチル）アミノなどが挙げられる。
【０１２１】
「（置換されてもよいＣ１−６アルキル）（フェニルＣ１−４アルキル）アミノ」の具体例としては、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェネチルアミノ、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−フェネチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルプロピルアミノ、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−フェニルプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルブチルアミノ、Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−フェニルブチルアミノなどが挙げられる。
【０１２２】
「（置換されてもよいＣ１−６アルキル）（Ｃ１−４アルコキシ）アミノ」の具体例としては、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−メトキシアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシアミノなどが挙げられる。
【０１２３】
「（置換されてもよいフェニル）アミノ」における、「置換されてもよいフェニル」は、各々独立して同一または異なる置換基を１〜３個有していてもよい。置換基の例としては、前記「置換されてもよいフェニル」の置換基の例と同じである。好ましい例としては、ハロゲン原子、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
【０１２４】
「（置換されてもよいフェニル）アミノ」の具体的としては、アニリノ、４−トリフルオロメチル−アニリノなどが挙げられる。
【０１２５】
「置換されてもよいフェニル」において、フェニルが置換基を有する場合の置換基の数としては、例えば、１〜５などが挙げられる。置換基の数が複数の場合、それぞれが同一または異なってよい。フェニルの置換基の具体例としては、ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ，２−または４−ピラニルオキシ，２−、３−または４−ピリジルなどが挙げられる。
【０１２６】
「置換されたフェニル」の具体例としては、２−、３−または４−フルオロフェニル、２，３−、２，４−または３，５−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、１，２，３，４，５−ペンタフルオロフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、２，３−、２，４−または３，５−ジクロロフェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、２，３−、２，４−または３，５−ジブロモフェニル；２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２，３−、２，４−または３，４−ジヒドロキシフェニル；２−、３−または４−メチルフェニル、２，３−、２，４−または３，５−ジメチルフェニル、４−(ｔ−ブチル)フェニル、２−または４−メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル；２−または４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−トリフルオロメチルフェニル；４−トリフルオロメトキシフェニル；４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル；４−（２−ピラニルオキシ）フェニル；４−（４−ピリジル）フェニル；４−（２−（メトキシ）エトキシ）フェニル；３−フルオロ−４−クロロフェニル；３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、３，５−ジフルオロフェニルなどが挙げられる。
【０１２７】
「式（ＶＩ）」の具体例としては、２，５−ジオキソ−３−オキサ−ピロリジン−１−イル；２，５−ジオキソ−３−オキサ−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−１−イル；２，５−ジオキソ−３−オキサ−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）ピロリジン−１−イル；ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン−１−イル；３−メチル−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン−１−イル；３−エチル−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン−１−イル；３−（２−ヒドロキシエチル）ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン−１−イル；ウレイド；３−ホルミル−ウレイド；３−メチル−ウレイド；３−メチルカルボニル−ウレイド；１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル；１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル；３−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル；３−エチルイミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル；３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル；３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル；１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２―オン−１−イル；ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル；１−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−４−イル；１−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−４−イルなどが挙げられる。
【０１２８】
「式（ＶＩＩ）」の具体例としては、３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン−８−イル；３−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン−８−イル；４−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５，５］ウンデカン−２−オン−９−イル；４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５，５］ウンデカン−２−オン−９−イル；１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン−８−イル；３−シクロプロピルメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン−８−イル；３−ベンジル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン−８−イル；３−（２−テトラヒドロフリルメチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン−８−イル；３−[（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル）メチル]−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン−８−イル；３−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン−８−イル；３−（２−メトキシエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザ［４，５］デカン−２−オン−８−イル；３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン−８−イル；１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン−８−イル；３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン−８−イル；３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン−８−イル；３−（２−メトキシエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン−８−イル；１−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン−８−イル；１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［４，５］デカン−３−オン−８−イル；４Ｈ−１，２−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−２−スピロ−４´−ピペリジンなどが挙げられる。
【０１２９】
「（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）ピペリジニル」の具体例としては、Ｎ−メトキシカルボニルピペリジニル，Ｎ−エトキシカルボニルピペリジニル，Ｎ−プロポキシカルボニルピペリジニル，Ｎ−イソプロポキシカルボニルピペリジニル，Ｎ−ｎ−ブチルオキシカルボニルピペリジニル，Ｎ−t―ブチルオキシカルボニルピペリジニル，Ｎ−ｎ−ペンチルオキシカルボニルピペリジニル，Ｎ−ｎ−ヘキシルオキシカルボニルピペリジニルが挙げられる。
【０１３０】
式（ＶＩ）における「Ｄが酸素原子，−ＮＲ４４４−または−ＣＨ２−の場合におけるＥおよびＦがフェニルと一緒になって縮合環を形成し」の具体例としては、例えば、１,３−ジヒドロベンズイミダゾール−２―オン−１−イルなどが挙げられる。
【０１３１】
「Ｗはフェニルと縮合環を形成し（但し、Ｙが−ＮＲ９−であり、Ｚが酸素原子の場合に限る。）」の具体例としては、例えば、１，２−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オンなどが挙げられる。
【０１３２】
次に式（Ｉ）の化合物の好ましい態様について説明する。
【０１３３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４における「置換されてもよい低級アルキル」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルなどが好ましい。
【０１３４】
Ｒ６、Ｒ８およびＲ４４における「置換されてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子，ヒドロキシ，３−もしく４−モルホリニル，ヒドロキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシ，アミノカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ，ベンゾジオキソール−５−イルなどが好ましい。
【０１３５】
Ｒ４４４における「置換されてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、ヒドロキシなどが好ましい。
【０１３６】
Ｒ９における「置換されてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子，ヒドロキシ，１，３−ジオキソラン−２−イル，Ｃ１−６アルコキシカルボニル，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルなどが好ましい。
【０１３７】
Ｒ１１における「置換されてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子，ヒドロキシなどが好ましい。
【０１３８】
Ｒ３３およびＲ１１１１における「置換されてもよい低級アルキル」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルなどが好ましい。
【０１３９】
Ｒ５５５における「置換されてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、Ｃ１−４アルコキシ，２−、３−もしくは４−ピラニルオキシ，１，３−ジオキソラン−２−イル，Ｃ１−６アルコキシカルボニルなどが好ましい。
【０１４０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４における「置換されてもよい低級アルコキシ」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシなどが好ましい。
【０１４１】
Ｒ１１およびＲ４４における「置換されてもよい低級アルコキシ」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ，フェニルＣ１−４アルコキシ，フェノキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ，Ｃ３−６シクロアルキル,−ＯＣＯＲ１１１１，−ＮＨＣＯＲ１１１１，−ＣＯＲ１１１１，式（Ｖ）（Ｒ１１１１および式（Ｖ）は項１と同じ意味である。）などが好ましい。
【０１４２】
Ｒ７およびＲ８における「置換されてもよい低級アルコキシ」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシなどが好ましい。
【０１４３】
Ｒ１１１１における「置換されてもよい低級アルコキシ」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子，ヒドロキシ，ジ（置換されてもよいＣ１−６アルキル）アミノ，Ｃ１−６アルキルスルホニル，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルコキシカルボニル，Ｃ２−７アルカノイル，Ｃ３−６シクロアルキルなどが好ましい。
【０１４４】
Ｒ１１１およびＲ２２２おける「置換されてもよい低級アルケニル」としては、例えば、Ｃ２−６アルケニルなどが好ましい。
【０１４５】
Ｒ６における「置換されてもよいフェニル低級アルケニル」としては、例えば、フェニルＣ３−４アルケニルなどが好ましい。
【０１４６】
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１１およびＲ５５５おける「置換されてもよいフェニル低級アルキル」としては、例えば、フェニルＣ１−４アルキルなどが好ましい。
【０１４７】
Ｒ２２２における「置換されてもよいフェニル低級アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子などが好ましい。
【０１４８】
Ｒ６における「置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環」の置換基としては、例えば、Ｃ１−６アルキルなどが好ましい。
【０１４９】
Ｒ１１における「置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環」の置換基としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシカルボニル，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノなどが好ましい。
【０１５０】
Ｒ４４における「置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環」の置換基としては、例えば、Ｃ１−６アルキルなどが好ましい。
【０１５１】
Ｒ２２２における「置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環」の置換基としては、例えば、フェニルＣ１−４アルキル，Ｃ１−６アルコキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルなどが好ましい。
【０１５２】
Ｒ１１１１における「置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環」としては、例えば、１−ピロリジニル，１−ピペリジニル，４−モルホリニルなどが好ましい。
【０１５３】
Ｒ８およびＲ４４における「置換されてもよい不飽和へテロ環」としては、例えば、２−または３−チエニル、２−または３−ピロリル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−ベンゾチエニル、チアナフテン−１，１−ジオキサイド−２−イルなどが好ましい。
【０１５４】
Ｒ１１１における「置換されてもよい低級シクロアルキル」の置換基としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノなどが好ましい。
【０１５５】
Ｒ４４における「置換されてもよい低級シクロアルキル」の置換基としては、例えば、Ｃ１−６アルキルなどが好ましい。
【０１５６】
Ｒ１１における「置換されてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、置換されてもよいＣ１−６アルキル，フェニルＣ１−４アルキル，（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）ピペリジニル，置換されてもよいフェニルなどが好ましい。
【０１５７】
Ｒ３３における「置換されてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、置換されてもよいＣ１−６アルキルなどが好ましい。
【０１５８】
Ｒ４４における「置換されてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシカルボニル，Ｃ２−７アルカノイル，フェニルカルボニル，置換されてもよいＣ１−６アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，フェニルＣ１−４アルキル，Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル，置換されてもよいフェニルなどが好ましい。
【０１５９】
Ｒ１１１１における「置換されてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、置換されてもよいＣ１−６アルキルなどが好ましい。
【０１６０】
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ４４における「置換されてもよいフェニル」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ，２−、３−もしくは４−ピラニルオキシなどが好ましい。
【０１６１】
Ｒ３３における「置換されてもよいフェニル」の置換基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシなどが好ましい。
【０１６２】
Ｒ１１１およびＲ２２２における「置換されてもよいフェニル」としては、例えば、フェニルなどが好ましい。
【０１６３】
本発明において、Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）−，または−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり；Ｒ６が、置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいフェニル，−ＣＯＲ１１または−ＮＨＣＯＲ１１であり；Ｒ７が、水素原子、ヒドロキシ，または置換されてもよい低級アルコキシであり；Ｒ８が、置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいフェニル，置換されてもよいフェニル低級アルキル，−ＯＣＯＲ１１，−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ３３，−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ４４，式（ＶＩ），または−ＣＨ２Ｒ５５であり；ｎが、８〜１１までの整数であり；ｐが、０または１であり；ｑが、２である（Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ３３、Ｒ４４、式（ＶＩ）およびＲ５５は項１と同じ意味である。）化合物が好ましい。
【０１６４】
本発明において、Ｒ７が、水素原子またはヒドロキシであり；Ｒ８が、置換されてもよいフェニル，−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ４４または式（ＶＩ）あり；Ｒ４４が、置換されてもよい低級アルコキシまたは式（ＩＩＩ）である（Ｒ２２、式（ＩＩＩ）または式（ＶＩ）は項１と同じ意味である。）項１または項２に記載の化合物がより好ましい。
【０１６５】
本発明において、Ａが式（ＶＩＩ）である項１に記載の化合物がより好ましい。
【０１６６】
本発明において、下記式（Ｉａ）の化合物がより好ましい。
【０１６７】
本発明において、Ｒ６は、ハロゲン原子，ヒドロキシ，３−もしくは４−モルホリニル，ヒドロキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシ，アミノカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシまたはベンゾジオキソール−５−イルで置換されてもよいＣ１−６アルキル；５員もしくは６員の飽和へテロ環が結合したカルボニルメチル；ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノまたは２−、３−もしくは４−ピラニルオキシで置換されてもよいフェニル；フェニルＣ１−４アルキル；Ｃ１−６アルキルで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環；フェニルＣ３−４アルケニル；−ＣＯＲ１１；または−ＮＨＣＯＲ１１（Ｒ１１は、前記の項１と同じ意味である。）が好ましい。
【０１６８】
本発明において、Ｒ８は、ヒドロキシ；ハロゲン原子，ヒドロキシ，３−もしくは４−モルホリニル，ヒドロキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシ，アミノカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシまたはベンゾジオキソール−５−イルで置換されてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノまたは２−、３−もしくは４−ピラニルオキシで置換されてもよいフェニル；フェニルＣ１−４アルキル；置換されてもよい不飽和へテロ環；−ＯＣＯＲ１１；−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ３３；−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ４４；式（ＶＩ）；または−ＣＨ２Ｒ５５（Ｒ２２、Ｒ３３、Ｒ４４および式（ＶＩ）は前記の項１と同じ意味である。）が好ましい。
【０１６９】
本発明において、Ｒ１１は、水素原子；ハロゲン原子またはヒドロキシで置換されてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ，フェニルＣ１−４アルコキシ，フェノキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ，Ｃ３−６シクロアルキル，−ＯＣＯＲ１１１１，−ＮＨＣＯＲ１１１１，−ＣＯＲ１１１１または式（Ｖ）で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ；ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノまたは２−、３−もしくは４−ピラニルオキシで置換されてもよいフェニル；置換されてもよいＣ１−６アルキル，フェニルＣ１−４アルキル，（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）ピペリジニルまたは置換されてもよいフェニルで置換されてもよいアミノ；Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環；または−ＯＲ１１１（Ｒ１１１、Ｒ１１１１および式（Ｖ）は前記項１と同じ意味である。）が好ましい。
【０１７０】
本発明において、Ｒ３３は、Ｃ１−６アルキル，トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されてもよいフェニル，Ｃ１−６アルキル，または置換されてもよいＣ１−６アルキルで置換されてもよいアミノが好ましい。
【０１７１】
本発明において、Ｒ４４は、水素原子；ハロゲン原子，ヒドロキシ，３−もしくは４−モルホリニル，ヒドロキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシ，アミノカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシまたはベンゾジオキソール−５−イルで置換されてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノまたは２−、３−もしくは４−ピラニルオキシで置換されてもよいフェニル；置換されてもよい不飽和へテロ環；Ｃ１−６アルキルで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環；ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ，フェニルＣ１−４アルコキシ，フェノキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ，Ｃ３−６シクロアルキル，−ＯＣＯＲ１１１１，−ＮＨＣＯＲ１１１１，−ＣＯＲ１１１１または式（Ｖ）で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル，Ｃ２−７アルカノイル，フェニルカルボニル，置換されてもよいＣ１−６アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，フェニルＣ１−４アルキル，Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルまたは置換されてもよいフェニルで置換されてもよいアミノ；−ＯＲ２２２；または式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）（Ｒ２２２、Ｒ１１１１、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）および式（Ｖ）は前記項１と同じ意味である。）が好ましい。
【０１７２】
本発明において、Ｒ４４４は、水素原子，ホルミル，ヒドロキシで置換されてもよいＣ１−６アルキル，またはＣ２−７アルカノイルが好ましい。
【０１７３】
本発明において、Ｒ５５は、Ｃ１−６アルコキシ，または−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ５５５）（ｓ、Ｒ２２およびＲ５５５は前記項１と同じ意味である。）が好ましい。
【０１７４】
本発明において、Ｒ１１１は、フェニル，フェニルＣ１−４アルキル，Ｃ２−６アルケニル，またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルが好ましい。
【０１７５】
本発明において、Ｒ２２２は、フェニルＣ１−４アルキル，Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルアミノカルボニルで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環（但し、飽和へテロ環内の窒素原子と−ＯＲ２２２の酸素原子は直接結合しない。）；フェニル；ハロゲン原子で置換されてもよいフェニルＣ１−４アルキル；不飽和へテロ環が結合したＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；ハロゲン原子またはヒドロキシで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；２−インダニル；または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環が結合したＣ１−４アルキルが好ましい。
【０１７６】
本発明において、Ｒ１１１１は、水素原子；ハロゲン原子，ヒドロキシ，ジ（置換されてもよいＣ１−６アルキル）アミノ，Ｃ１−６アルキルスルホニル，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルコキシカルボニル，Ｃ２−７アルカノイルもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよいＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル；置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環；または置換されてもよいＣ１−６アルキルで置換されてもよいアミノが好ましい。
【０１７７】
本発明において、Ｒ５５５は、フェニルＣ１−４アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；またはＣ１−４アルコキシ，２−、３−もしくは４−ピラニルオキシ，１，３−ジオキソラン−２−イルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されてもよいＣ１−６アルキルが好ましい。
【０１７８】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって水素原子，Ｃ１−6アルキルまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素原子，メチルまたはエチルであり、
ｎは、４〜１２の整数であり、
Ａは、式（ＩＩ）または式（ＶＩＩ）であり、
【０１７９】
Ｘは、硫黄原子，−ＮＲ６−，または−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり、
ここにおいて、Ｒ６は、ハロゲン原子，ヒドロキシ，３−もしくは４−モルホリニル，ヒドロキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシ，アミノカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシまたはベンゾジオキソール−５−イルで置換されてもよいＣ１−６アルキル；５員もしくは６員の飽和へテロ環が結合したカルボニルメチル；ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノまたは２−、３−もしくは４−ピラニルオキシで置換されてもよいフェニル；フェニルＣ１−４アルキル；Ｃ１−６アルキルで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環；フェニルＣ３−４アルケニル；−ＣＯＲ１１；または−ＮＨＣＯＲ１１であり、
【０１８０】
Ｒ７は、水素原子，ヒドロキシ，またはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ８は、ヒドロキシ；ハロゲン原子，ヒドロキシ，３−もしくは４−モルホリニル，ヒドロキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシ，アミノカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシまたはベンゾジオキソール−５−イルで置換されてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノまたは２−、３−もしくは４−ピラニルオキシで置換されてもよいフェニル；フェニルＣ１−４アルキル；置換されてもよい不飽和へテロ環；−ＯＣＯＲ１１；−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ３３；−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ４４；式（ＶＩ）；または−ＣＨ２Ｒ５５であり；；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり（但し、Ｒ７がヒドロキシの場合には、Ｒ８は低級アルコキシではない。）；
【０１８１】
Ｒ１１は、水素原子；ハロゲン原子またはヒドロキシで置換されてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ，フェニルＣ１−４アルコキシ，フェノキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ，Ｃ３−６シクロアルキル，−ＯＣＯＲ１１１１，−ＮＨＣＯＲ１１１１，−ＣＯＲ１１１１または式（Ｖ）で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ；ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノまたは２−、３−もしくは４−ピラニルオキシで置換されてもよいフェニル；置換されてもよいＣ１−６アルキル，フェニルＣ１−４アルキル，（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）ピペリジニルまたは置換されてもよいフェニルで置換されてもよいアミノ；Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環；または−ＯＲ１１１であり、
【０１８２】
Ｒ２２は、水素原子，またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３３は、Ｃ１−６アルキル，トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されてもよいフェニル，Ｃ１−６アルキル，または置換されてもよいＣ１−６アルキルで置換されてもよいアミノであり、
【０１８３】
Ｒ４４は、水素原子；ハロゲン原子，ヒドロキシ，３−もしくは４−モルホリニル，ヒドロキシで置換されてもよいＣ１−４アルコキシ，アミノカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシまたはベンゾジオキソール−５−イルで置換されてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ，トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノまたは２−、３−もしくは４−ピラニルオキシで置換されてもよいフェニル；置換されてもよい不飽和へテロ環；Ｃ１−６アルキルで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環；ハロゲン原子，ヒドロキシ，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルコキシ，フェニルＣ１−４アルコキシ，フェノキシ，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ，Ｃ３−６シクロアルキル，−ＯＣＯＲ１１１１，−ＮＨＣＯＲ１１１１，−ＣＯＲ１１１１または式（Ｖ）で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル，Ｃ２−７アルカノイル，フェニルカルボニル，置換されてもよいＣ１−６アルキル，Ｃ１−４アルコキシ，フェニルＣ１−４アルキル，Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルまたは置換されてもよいフェニルで置換されてもよいアミノ；−ＯＲ２２２；または式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）であり、
【０１８４】
Ｒ１１１は、フェニル，フェニルＣ１−４アルキル，Ｃ２−６アルケニル，またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ２２２は、フェニルＣ１−４アルキル，Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルアミノカルボニルで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環（但し、飽和へテロ環内の窒素原子と−ＯＲ２２２の酸素原子は直接結合しない。）；フェニル；ハロゲン原子で置換されてもよいフェニルＣ１−４アルキル；不飽和へテロ環が結合したＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；ハロゲン原子またはヒドロキシで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；２−インダニル；または置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環が結合したＣ１−４アルキルであり、
【０１８５】
Ｒ３３３は水素原子，ヒドロキシ，−ＯＣＯＲ１１１１，−ＮＨＣＯＲ１１１１，−ＣＯＲ１１１１，または式（Ｖ）であり、
Ｒ４４４は、水素原子，ホルミル，ヒドロキシで置換されてもよいＣ１−６アルキル，またはＣ２−７アルカノイルであり、
Ｒ５５は、Ｃ１−６アルコキシ，または−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ５５５）であり、
【０１８６】
Ｒ１１１１は、水素原子；ハロゲン原子，ヒドロキシ，ジ（置換されてもよいＣ１−６アルキル）アミノ，Ｃ１−６アルキルスルホニル，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルコキシカルボニル，Ｃ２−７アルカノイルもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよいＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル；置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環；または置換されてもよいＣ１−６アルキルで置換されてもよいアミノであり、
【０１８７】
Ｒ５５５は、フェニルＣ１−４アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；またはＣ１−４アルコキシ，２−、３−もしくは４−ピラニルオキシ，１，３−ジオキソラン−２−イルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されてもよいＣ１−６アルキルであり、
【０１８８】
Ｒ９が、水素原子；ハロゲン原子，ヒドロキシ，１，３−ジオキソラン−２−イル，Ｃ１−６アルコキシカルボニル，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルで置換されてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン原子またはヒドロキシで置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；フェニルＣ１−４アルキル；またはＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環が結合したＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物（Ｄ，Ｅ、Ｆ、Ｙ，Ｚ，Ｗ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは前記の項１と同じ意味であり、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）および式（ＶＩＩ）は、前記の項１と同じ式である。）が好ましい。
【０１８９】
本発明において、下記式（Ｉａ）である化合物がより好ましい。
【０１９０】
【化１７】
2009256208.tif 000018
【０１９１】
〔式中、Ｒ３３３ａは−ＯＣＯＲ１１１１ａ（Ｒ１１１１ａは、水素原子；ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル；１−ピロリジニル，１−ピペリジニル，４−モルホリニル；またはモノもしくはジ（置換されてもよいＣ１−６アルキル）アミノである。），−ＮＨＣＯＲ１１１１ａ（Ｒ１１１１ａは、前記と同じ意味である。），または式（Ｖａ）
【０１９２】
【化１８】
2009256208.tif 000019
であり；ｎａは、８、９または１０である。〕
【０１９３】
本発明において、下記式（Ｉｂ）である化合物がより好ましい。
【０１９４】
【化１９】
2009256208.tif 000020
【０１９５】
〔式中、Ｙbは、酸素原子または−Ｎ（Ｒ９b）−であり；
Ｚbは、Ｙbが酸素原子の場合には−ＣＨ２−または−ＣＯ−であり、Ｙbが−Ｎ（Ｒ９b）−の場合には酸素原子または−ＣＯ−であり；Ｗbは、Ｃ１−２アルキレンもしくは−（ＣＨ２）ｍb−ＮＲ９b−（ここにおいて、ｍbは０または１であり、ｍbが１の
場合には、ＮＲ９bの窒素原子はＺbと直接結合する。）であり（但し、Ｚbが酸素原子の場合には、Ｗbが−（ＣＨ２）ｍb−ＮＲ９b−の場合を除く。）；Ｒ９bは、水素原子；ヒドロキシ，１，３−ジオキソラン−２−イル，Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノまたはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；フェニルＣ１−４アルキル；またはＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環が結合したＣ１−４アルキルであり；ｎbは、８、９または１０である。〕
【０１９６】
本発明において、下記式（Ｉｃ）である化合物がより好ましい。
【０１９７】
【化２０】
2009256208.tif 000021
【０１９８】
〔式中、
Ｄｃが酸素原子，−ＮＲ４４４ｃ−，または−ＣＨ２−であり、
（ａｃ）  Ｅｃはカルボニルであり、ＦｃはヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されてもよいＣ１−２アルキレンであるか，
（ｂｃ）  ＥｃはＣ１−２アルキレンであり、Ｆｃはカルボニルであるか，
（ｃｃ）  ＥｃおよびＦｃがメチレンであるか，または
（ｄｃ）  ＥｃおよびＦｃがフェニルと一緒になって縮合環を形成するか；Ｒ４４４ｃは、水素原子，ホルミル，ヒドロキシで置換されてもよいＣ１−６アルキル、またはＣ２−７アルカノイルであり；ｎｃは、８、９または１０である。〕
【０１９９】
本発明において、下記化合物群から選択される化合物が更に好ましい。
５，７−ジメトキシ−３−［１１−｛４−フェネチル−ピペラジン−１−イル｝ウンデカン−１−イル］フタリド；
５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（１，３−ベンズジオキソール−５−イル）メチル−ピペラジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリド；
（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（メトキシカルボニルアミノ）−ピペラジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリド；
（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［８−［４−｛２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシカルボニルアミノ｝−ピペラジン−１−イル］オクタン−１−イル］フタリド；
（３Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−［４−｛４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ｝−ピペラジン−１−イル］ノナン−１−イル］フタリド；
５，７−ジメトキシ−３−［９−｛（３Ｓ）−３−ホルミルアミノ−ピロリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリド；
（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［８−［４−｛４−（メトキシカルボニルアミノ）−フェニルカルボニルアミノ｝−ピペリジン−１−イル］オクタン−１−イル］フタリド；５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリド；
５，７−ジメトキシ−３−［１２−｛４−（３−ヒドロキシプロポキシカルボニルアミノ）−ピペリジン−１−イル｝ドデカン−１−イル］フタリド；
５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（２−メトキシエトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリド；
（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（５−ホルミルアミノペンチルオキシ）−ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリド；
（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−［４−｛３−（メトキシカルボニルアミノ）プロポキシカルボニルアミノ｝−ピペリジン−１−イル］ノナン−１−イル］フタリド；
（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［８−［４−｛２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシカルボニルアミノ｝−ピペリジン−１−イル］オクタン−１−イル］フタリド；
（３Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［８−［４−｛４−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ｝−ピペリジン−１−イル］オクタン−１−イル］フタリド；
（３Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−［４−｛４−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ｝−ピペリジン−１−イル］ノナン−１−イル］フタリド；
（３Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［８−［４−｛４−（２−メトキシエトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ｝−ピペリジン−１−イル］ノナン−１−イル］フタリド；
（３Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［８−｛４−（２，４−ジオキソ−３−メチル−１−イミダゾリジニル）−ピペリジン−１−イル｝オクタン−１−イル］フタリド；
（３Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−［４−｛４−（２−フルオロエトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ｝−ピペリジン−１−イル］ノナン−１−イル］フタリド；
（３Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−［４−｛４−（シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ｝−ピペリジン−１−イル］ノナン−１−イル］フタリド；
５，７−ジメトキシ−３−［９−［４−｛４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−エチル）｝−ピペリジン−１−イル］ノナン−１−イル］フタリド；
（３Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−ヒドロキシ−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリド、５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリド；
５，７−ジメトキシ−３−［９−（３−ベンジル−１−オキソ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン−８−イル）ノナン−１−イル］フタリド；
５，７−ジメトキシ−３−［９−｛３−（２−メトキシエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン−８−イル｝ノナン−１−イル］フタリド；
（３Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛３−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン−８−イル｝ノナン−１−イル］フタリド；
（３Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［８−（３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン−８−イル）オクタン−１−イル］フタリド；
（３Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン−８−イル｝ノナン−１−イル］フタリド；
５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（３−メチル−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン−１−イル）−ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリド；
５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（１,３−ジヒドロベンズイミダゾール−２―オン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリド。
【０２００】
本発明化合物において、フタリド骨格の３位の絶対配置がＲ配置である化合物がより好ましい。
【０２０１】
本発明化合物には、それらのプロドラッグも包含される。本願発明に係る化合物のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして化合物（Ｉ）の化合物に変化する化合物のことを意味する。
【０２０２】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとしては、式（Ｉ）の化合物の水酸基が、アセチル化、パルミトイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物が挙げられる。
【０２０３】
本発明化合物の製造中間体としては、前記の式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＢは前記の項５と同じ意味である。）またはその薬学的に許容される塩（以下、式（ＶＩＩＩ）の化合物と称する。）が挙げられる。式（ＶＩＩＩ）の化合物には、水和物または溶媒和物も包含される。また、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、１個の不斉炭素を有するのでそれらの光学異性体も包含される。
【０２０４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物において、Ｒ５は水素原子が好ましい。
【０２０５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１およびＲ３は各々同一にＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；Ｒ２およびＲ４は水素原子が一層好ましい。
【０２０６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１およびＲ３は各々同一にＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；Ｒ２およびＲ４は水素原子であり；Ｒ５は水素原子がより一層好ましい。
【０２０７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１およびＲ３は各々同一にＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；Ｒ２およびＲ４は水素原子であり；Ｒ５は水素原子であり；フタリド骨格の３位の絶対配置はＲ配置が最も好ましい。
【０２０８】
以下に、本発明化合物の製造方法または式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の製造方法などについて説明する。
【０２０９】
これらの反応において、官能基の保護及び脱保護は、目的とする反応生成物に支障をきたさない限り、例えば、「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊，第２版」に記載されている各種反応条件を適宜選択することで実施することができる。
【０２１０】
以下で説明する製造法において、「縮合反応」とは、アミン，カルボン酸，アルコールまたは酸クロリドを用いてアミド，ウレア，ウレタンまたはエステル形成する反応を意味する。該縮合反応は、目的とする化合物に応じて、第四版実験化学講座２２．有機合成ＩＶの２５８頁〜２７１頁（日本化学会編）に記載の縮合剤または条件で行ってもよい。但し、これらの記載の試薬または条件に限定されることはない。
【０２１１】
本明細書において記載の簡略化のために以下の略号を使用することもある。
ＢＯＰ試薬：ベンズトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、ＰｙＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＷＳＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物。
【０２１２】
本発明化合物（Ｉ）またはその塩は、以下の方法ＡまたはＢに従って製造することができる。
【０２１３】
【化２１】
2009256208.tif 000022
【０２１４】
方法Ａ：−
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、前記の項１と同じ意味である。）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、前記の項１と同じ意味であり、Ｂは前記の項５と同じ意味である。）を、
（ａ）Ｂがハロゲン原子の場合には、式（Ｊ）の化合物（式中、Ａは前記の項１と同じ意味である。）と反応させるか、あるいは
（ｂ）Ｂがヒドロキシの場合には、式（ＶＩＩＩ）の化合物をＣ６−１０アリールスルホニルハライドまたは（Ｃ１−４アルキル）スルホニルハライドと反応させ、得られるその反応性生成物に式（Ｊ）の化合物（Ａは前記と同じ意味である。）と反応させることにより製造することができる。また、必要に応じて式（Ｊ）の化合物の薬学的に許容される塩（例えば、塩酸などの無機酸など）を添加することにより製造することができる。
【０２１５】
方法Ａの工程１における反応条件を、以下に記載する。
（ａ）において用いられるハロゲン原子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、ヨウ素を用いるのが好ましい。
【０２１６】
（ｂ）において用いられるＣ６−１０アリールスルホニルオキシとしては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシなどが挙げられ、（Ｃ１−４アルキル）スルホニルオキシとしては、例えば、メタンスルホニルオキシなどが挙げられる。
【０２１７】
（ａ）において、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対して化合物（Ｊ）またはその塩を、約１モル〜過剰量、好ましくは約１〜約３モルを用いる。本反応は、塩基の存在下で行う。該塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミンなどが挙げられる。さらに、本反応は、メタノール，エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。また、これらの溶媒を適当な割合で混合して用いてもよく、無溶媒下で反応を行ってもよい。
反応温度は、約−１０℃〜約１００℃、好ましくは約２５℃〜約４０℃である。反応時間は、約３０分〜約２０時間、好ましくは約１時間〜約４時間である。
【０２１８】
（ｂ）において、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対してＣ６−１０アリールスルホニルハライドまたは（Ｃ１−４アルキル）スルホニルハライドを、約１モル〜過剰量、好ましくは約１〜約３モルを用いる。本反応は、塩基の存在下で縮合させるのがよく、該塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミンなどが用いられる。さらに、本反応は、メタノール，エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。また、これらの溶媒を適当な割合で混合して用いてもよく、無溶媒下で反応を行ってもよい。反応温度は、約−１０℃〜約１００℃、好ましくは約２５℃〜約４０℃である。反応時間は、約３０分〜約２０時間、好ましくは約１時間〜約４時間である。本反応で得られる化合物を前記反応（ａ）と同じ条件に従って、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対して化合物（Ｊ）の化合物またはその塩を約１モル〜約過剰量と反応させる。
【０２１９】
また、式（Ｉ）の化合物において、Ｘが−ＮＲ６−（ここにおいて、Ｒ６は−ＣＯＲ１１であり、Ｒ１１は前記の項１と同じ意味である。）および−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（ここにおいて、Ｒ７は水素原子であり、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ４４であり、Ｒ２２およびＲ４４は前記の項１と意味である。）の化合物（化２２において式（ＸＩ）の化合物を意味する。）は、前記方法Ａの他に、下記方法Ｂで製造することもできる〔式中、Ｇは、−Ｎ（Ｐ１）−または−ＣＨ（ＮＨＰ１）−であり、Ｐ１は、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルなど），または置換されてもよいベンジル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはｐ−ニトロベンジルなど）、Ｘは−ＮＲ６−（ここにおいて、Ｒ６は−ＣＯＲ１１である。）または−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（ここにおいて、Ｒ７は水素原子であり、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ４４である。）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、ｐ、ｑおよびｎは前記の項１と同じ意味であり、Ｂは前記の項５と同じ意味である。〕。
【０２２０】
【化２２】
2009256208.tif 000023
【０２２１】
方法Ｂ：−
式(ＶＩＩＩ)の化合物と式（ＩＸ）の化合物を、前記方法Ａと同様な方法によりを反応させ、式（Ｘ）の化合物を得（工程２）、
式（Ｘ）で表される化合物を脱保護し、得られる化合物とＰ３−ＣＯＲ１１またはＰ３−ＣＯＲ４４（Ｐ３は、ハロゲン原子（例えば、塩素，臭素など）、ヒドロキシなどであり、Ｒ１１およびＲ４４は前記の項１と同じ意味である。）を用いて縮合反応を行うことにより式（ＸＩ）の化合物を製造することができる（工程３）。
【０２２２】
また、必要に応じて、通常用いられるＮ−アルキル化によりＲ２２を導入してもよい。
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物は、下記（化２３）に示す工程４〜９〔式中、Ｑはメチル、Ｃ１−４アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルなど）、アリル、置換されてもよいベンジル（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、４−ニトロベンジルなど）または置換されているシリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなど）であり、ｕは４〜１０の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＢは前記の項５と同じ意味である。〕に従って製造することができる。
【０２２３】
【化２３】
2009256208.tif 000024
【０２２４】
工程４：ブロモアルコール（１）の水酸基に保護基を導入し、化合物（２）を製造することができる。ブロモアルコールとしては、例えば、１２−ブロモ−１−ドデカノール、１１−ブロモ−１−ウンデカノール、１０-ブロモ−１−デカノール、９−ブロモ−１−ノナノール、８−ブロモ−１−オクタノール、７−ブロモ−１−ヘプタノールなどが挙げられる。
【０２２５】
水酸基の保護反応としては、アルキルエーテル化、ベンジルエーテル化またはシリルエーテル化などが挙げられる。
【０２２６】
アルキルエーテル化に用いられる試薬としては、アルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル、メトキシメチルクロライド、ｔ−ブトキシメチルクロライドなど）などが挙げられる。
【０２２７】
ベンジルエーテル化に用いられる試薬としては、ベンジルハライド（例えば、ベンジルハライド（クロライドまたはブロマイド）、４−メトキシベンジルハライド、３，４−ジメトキシベンジルハライド、４−ニトロベンジルハライドなど）などが挙げられる。
【０２２８】
シリルエーテル化に用いられる試薬としては、シリルハライド（例えば、トリメチルシリルクロライド、トリエチルシリルクロライド、ジメチルイソプロピルシリルクロライド、ジエチルイソプロピルシリルクロライド、ジメチルテキシルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド、トリベンジルシリルクロライド、トリフェニルシリルクロライド、ジフェニルメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリルブロマイドなど）などが挙げられる。
【０２２９】
本反応において、ブロモアルコール（１）１モルに対してアルキルハライド、ベンジルハライドまたはシリルハライドを、約１モル〜過剰量、好ましくは約１〜約３モルを用いる。本反応は、塩基の存在下で行う。該塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾールなどが挙げられる。本反応は、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。また、これらの溶媒を適当な割合で混合して用いてもよい。反応温度は、約−１０℃〜約１２０℃、好ましくは約２５℃〜約４０℃である。反応時間は、約３０分〜約２０時間、好ましくは約１時間〜約４時間である。
【０２３０】
工程５：工程４で得られた化合物（２）とマグネシウムを用いてグリニャール試薬を調製し、化合物（３）と反応する。化合物（３）は、縮合剤存在下、置換されてもよい安息香酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとを反応させて製造することができる。置換されてもよい安息香酸としては、具体的には、例えば、安息香酸、３−メトキシ安息香酸、３−メチル安息香酸、３，５−ジメトキシ安息香酸、３，５−ジメチル安息香酸などが挙げられる。本反応において用いられる縮合剤としては、ＤＣＣ、ＷＳＣ、Ｂｏｐ試薬などが挙げられる。
【０２３１】
本反応は、化合物（３）１モルに対してマグネシウムを、約１モル〜過剰量、好ましくは約１モル〜約１．５モルを用いてグリニャール試薬を調製した後、化合物（２）を、約１モル〜過剰量、好ましくは約１モル〜約１．２モルを添加することで行うことができる。本反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類などの不活性溶媒中で行うことができる。また、これらの溶媒を適当な割合で混合して用いてもよい。反応温度は、約−５０℃〜約６０℃、好ましくは約０℃〜約３０℃である。反応時間は、約３０分〜約２０時間、好ましくは約１時間〜約４時間である。
【０２３２】
工程６：工程５で得られた化合物（４）を還元剤を用いて還元反応を行うことで化合物（５）を製造することができる。還元反応としては、還元試薬（例えば、テトラヒドロフラン−ボラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素化ナトリウム、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムボロヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなど）を用いた還元反応または触媒（例えば、パラジウム炭素、白金、水酸化パラジウム炭素など）を用いて水素雰囲気下またはボラン試薬（例えば、テトラヒドロフラン−ボラン錯体など）存在下で行う還元反応が挙げられる。
【０２３３】
還元試薬を用いた還元反応においては、還元試薬を、約１モル〜過剰量、好ましくは約１モル〜約１．２モルを用いる。本反応においては、アルコール溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）などの溶媒を用いて行ってもよい。ボラン試薬存在下で反応を行う場合には、テトラヒドロフラン・ボラン錯体１モルテトラヒドロフラン溶液を、約１モル〜過剰量、好ましくは約１モル〜約１．２モルを用い、テトラヒドロフランなどのエーテル類などの不活性溶媒中で行うことができる。
反応温度は、約−７８℃〜約１２０℃、好ましくは約０℃ないし約３０℃である。反応時間は、約３０分〜約２０時間、好ましくは約１時間〜約２０時間である。
触媒を用いた還元反応においては、触媒を約０．０５モル〜過剰量、好ましくは約０．２５モル〜約１．５モルを用いることができる。
【０２３４】
本反応は、水素雰囲気下で行い、アルコール系溶媒（メタノール，エタノール，イソプロパノールなど）を用いて、水素を常圧下または加圧下で反応を行うことができる。
反応温度は、約０℃〜約６０℃、好ましくは約１５℃ないし約４０℃である。反応時間は、約３０分〜約２０時間、好ましくは約１時間〜約２０時間である。
また、上記還元反応においては、不斉還元試薬または不斉触媒を用いることで、所望の光学異性体（Ｒ体またはＳ体）を製造することができる。
【０２３５】
不斉還元試薬としては、（＋）−または（−）−クロロジイソピノカンフェイルボラン、５，５−ジフェニル−２−メチル−３，５−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジンなどのＣＢＳ試薬、ＴＡＤＤＯＬ（α，α，α’，α’−テトラアリール−１，３−ジオキソラン−４，５−ジメタノール）類、オキサザホスホリジン−ボラン、オキサザホスホリジンオキシドなどが挙げられる。これらを用いて、例えばJ.Org. Chem.,56,763(1991),Angewante Chem., Int. Ed. 40,92(2001)、J.Chem.Soc.,Chem.Comm.,287(1992)、 J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1998,1027に記載の方法に従って製造することができる。
【０２３６】
不斉触媒としては、ＢＩＮＡＰ等のリガンドとルテニウムまたはロジウムなどの金属触媒、例えばAngewante Chem., Int. Ed. 40,40(2001) またはJ. Am. Chem. Soc., 120, 13529(1998)に記載のtrans-RuCl2[(S)-tolbinap][(S,S)-dpen]、trans-RuCl2[(S)-tolbinap][(S)-daipen]、trans-RuCl2[(S)-xylbinap][(S,S)-dpen]が挙げられる。これらを用いて、例えば同文献記載の方法に従って製造することができる。
【０２３７】
工程７：工程６で得られた化合物（５）をハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ヨードスクシミドまたはＮ−ブロモスクシミドなど）を用いて化合物（６）を製造することができる。本反応において、化合物（５）１モルに対してハロゲン化剤を、約１モル〜過剰量、好ましくは約１モル〜約１．５モルを用いることができる。本反応は、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなど）またはニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリルなど）などの不活性溶媒中で行うことができる。また、これらの溶媒を適当な割合で混合して反応に用いてもよい。反応温度は、約−５０℃〜約１２０℃、好ましくは約０℃〜約５０℃である。反応時間は、約３０分〜約２０時間、好ましくは約５時間〜約２０時間である。
【０２３８】
工程８：工程７で得られた化合物（６）の環化反応を行うことで化合物（７）を製造することができる。
環化反応としては、パラジウム触媒と一酸化炭素を用いた環化反応または化合物（６）のリチオ化、それに伴うカルボキシル化および環化反応が挙げられる。
パラジウム触媒触媒としては、具体的には、例えば、０価のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などが挙げられる。本反応において、化合物（６）１モルに対してパラジウム触媒を、通常約０．０１モル〜過剰量、好ましくは約０．０２モル〜約０．１モルを用い、一酸化炭素を、約１モル〜過剰量、好ましくは約１モル〜約２モルを用いる。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのがよく、該塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが用いられる。本反応は、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）などの不活性溶媒中で行うことができる。また、これらの溶媒を適当な割合で混合して用いてもよい。反応温度は、約０℃〜１２０℃、好ましくは約５０℃〜約１００℃である。反応時間は、約１時間〜約６０時間、好ましくは約５時間〜約２０時間である。
【０２３９】
化合物（６）のリチオ化、それに伴うカルボキシル化による環化反応は、以下の記載に従って行うことができる。
化合物（６）をリチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなど）を約−７８℃〜約０℃、好ましくは約−７８℃〜約−２０℃で約１０分〜約２時間、好ましくは約３０分〜約１時間反応し、引き続いて二酸化炭素ガスを過剰量反応液に吹き込むかあるいはドライアイスを反応液に加える。続いて、得られた化合物を酸で処理し、環化を行うことで化合物（７）を製造することができる。
用いられる溶媒としては、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど）などの不活性溶媒が挙げられる。
用いられる酸としては、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸などが挙げられる。
縮合剤との反応における反応温度は、約０℃〜約１２０℃、好ましくは約１５℃〜約６０℃である。反応時間は、約３０分〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約５時間である。
【０２４０】
工程９：（ｉ）Ｒ５が水素原子である式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造法
（ｉ）−１：Ｂがヒドロキシである式（ＶＩＩＩ）の化合物の場合
工程５で得られる化合物（７）を酸または塩基処理することにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。本反応に用いる酸または塩基としては、酸または塩基であればよく、酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸などが挙げられ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。本反応において、化合物（７）１モルに対して酸または塩基を、約１モル〜過剰量、好ましくは約１モル〜約１０モルを用いる。酸または塩基での処理は、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン，トルエン，キシレンなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）またはスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）などの不活性溶媒中で行うことができる。また、これらの溶媒を適当な割合で混合して用いてもよい。酸または塩基との処理時の反応温度は、約−５０℃〜約１２０℃、好ましくは約０℃〜約５０℃である。酸または塩基処理に要する反応時間は、約３０分ないし約２０時間、好ましくは約１時間〜約４時間である。
尚、前記で説明した条件の他に、前記に記載した「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊，第２版」に記載された脱保護の条件を用いてもよい。
【０２４１】
（ｉ）−２：Ｂがハロゲン原子である式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造法
前記で説明した脱保護反応により得られる式（ＶＩＩＩ）の化合物のヒドロキシ基をハロゲン化することによりＢがハロゲン原子である式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。ハロゲン化反応において用いられるハロゲンおよびリン試薬としては、ハロゲン（ヨウ素、臭素、塩素）およびリン試薬（例えばトリフェニルホスフィン）が挙げられる。反応において、化合物（７）１モルに対して、ハロゲンを、約１モル〜過剰量、好ましくは約１モル〜約1.5モルを用い、リン試薬を、約１モル〜過剰量、好ましくは約１モル〜約1.2モルを用いる。反応は、塩基の存在下で行う。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾールなどが挙げられる。反応はクロル化炭化水素類（例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなど）などの不活性溶媒中で行うことができる。また、これらの溶媒を適当な割合で混合して用いてもよい。反応温度は、約−５０℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜約３０℃である。反応時間は、約３０分〜約２０時間、好ましくは約１時間〜約４時間である。
【０２４２】
（ｉｉ）Ｒ５がメチル基またはエチル基である場合
化合物（７）をヨウ化メチルまたはヨウ化エチルと反応させた後に、前記と同様の脱保護反応を行うことで、式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。反応において、化合物（７）１モルに対してヨウ化メチルまたはヨウ化エチルを、約１モル〜過剰量、好ましくは約１モル〜約１．５モルを用いる。本反応は、塩基の存在下行うのが好ましい。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミン（ｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンより常法に従い調製）などが挙げられる。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類などの不活性溶媒中で行うことができる。また、これらの溶媒を適当な割合で混合して用いてもよい。反応温度は、約−７８℃〜約６０℃、好ましくは約−７８℃〜約０℃である。反応時間は、約３０分〜約２０時間、好ましくは約１時間〜約２０時間である。
【０２４３】
化２１における前記式（Ｊ）の化合物は、市販されていて入手可能な化合物を用いる。
式（Ｊ）の化合物が市販されていない場合には、下記（表４）〜（表８）の記載に従って製造される化合物に対して脱保護反応を行い、その結果得られる化合物を用いることができる。尚、式（Ｊ）の化合物の製造法は、下記（表４）〜（表８）の方法に限定されることはない。
【０２４４】
式（Ｊ）の化合物の製造法：−
式（Ｋ）の化合物（式中、Ｐ４はベンジル，ベンジルオキシカルボニル，ジフェニルメチルまたは（ｔ−ブトキシ）カルボニルを意味し、Ａは前記の項１と同じ意味である。）
【０２４５】
【化２４】
2009256208.tif 000025
を、脱保護反応を行うことにより式（Ｊ）の化合物を製造することができる。
保護基Ｐ４がベンジル，ベンジルオキシカルボニルまたはジフェニルメチルである場合、保護基Ｐ４を除去する反応は、触媒存在下、水素雰囲気下で行うことができる。Ｐ４が（ｔ−ブトキシ）カルボニルである場合、Ｐ４を除去する反応は、酸で処理することで行うことができる。前記式（Ｋ）の化合物は、市販されていて入手可能である。
また、式（Ｋ）の化合物が、市販されていない場合には以下に記載の製造法または当業者にとって通常の方法に従って製造することができる。
【０２４６】
化２５で表される製造法において、Ｐ４は前記（化２４）の定義と同じ意味であり、Ｒ６、Ｒ１１，ｐ及びｑは前記の項１と同じ意味である。
【０２４７】
【化２５】
2009256208.tif 000026
【０２４８】
工程１０：式（Ｋ−１ａ）の化合物の製造法
式（Ｋ−１）の化合物を、アルキルハライドを用いて参考例１に記載と同様の方法または当業者にとって常法である方法に従い、式（Ｋ−１ａ）の化合物を製造することができる。アルキルハライドとしては、例えば、ヨウ化メチル、Ｎ−(２−クロロエチル)モルホリン、フェネチルクロリド、３，４−メチレンジオキシベンジルクロリド、シンナミルブロミド、ピロリジノカルボニルメチルクロリド（２−クロロ−１−ピロリジン−１−イル−エタノン）、モルホリノカルボニルメチルクロリド（４−（２−クロロアセチル）モルホリン）などが挙げられる。
【０２４９】
工程１１：式（Ｋ−１ｂ）の化合物の製造法
式（Ｋ−１）の化合物を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルオキシＣ２−６アルキルクロライド（例えば、２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、２−（３−クロロプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン酸など）またはベンジルオキシＣ２−６アルキルクロライド（例えば、３−ベンジルオキシ−１−ブロモプロパン、など）とＮ−アルキル化反応を行い、その後、酸あるいは接触還元等の保護基の脱保護反応を行うことで式（Ｋ−１ｂ）の化合物を製造することができる。また、別法として参考例２のように、４−（ヒドロキシＣ２−６アルキル）ピペラジン（例えば、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンなど）とＰ４−ハライド（Ｐ４は前記と同じ意味である。例えば、ベンジルクロライド，ベンジルブロマイドなどが挙げられる。）などの試薬を反応させることでも式（Ｋ−１ｂ）の化合物を製造することができる。
【０２５０】
工程１２：式（Ｋ−１ｃ）の化合物の製造
（Ｉ）式（Ｋ−１ｂ）の化合物とクロロスルホニルイソシアネートをハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド系（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）などの不活性溶媒中で反応させる。
（ＩＩ）次いで前記反応で得られる化合物を常法に従い、加水分解し、式（Ｋ−１ｃ）の化合物を製造することができる。
【０２５１】
工程１３：式（Ｋ−１ｄ）の化合物の製造法
式（Ｋ−１ｂ）の化合物を、Ｃ１−６アルキルアミン（例えば、エチルアミンなど）と縮合剤を用いて常法に従って式（Ｋ−１ｄ）の化合物を製造することができる。
【０２５２】
工程１４：式（Ｋ−２ａ）の化合物の製造法
式（Ｋ−２ａ）の化合物は、例えば参考例６および７に記載の方法に従って製造することができる。
【０２５３】
工程１５：式（Ｋ−２ｂ）の化合物の製造法
式（Ｋ−２ｂ）の化合物は、Ｒ１１の種類に応じて試薬を選択し、ホルミル化反応（例えば、参考例９など）または縮合反応（例えば、参考例４〜５および参考例１４〜１５など）により製造することができる。
【０２５４】
前記試薬としては、カルボン酸誘導体（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム、４−フルオロ安息香酸など）、アルコール（例えば、メタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メトキシエタノール、１，３−プロパンジオール、フェノール、ベンジルアルコール、アリルアルコール、４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノシクロヘキサノールなど）、アミン誘導体（例えば、エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、ベンジルアミン、アニリン、ピロリジン、モルホリン、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン、４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン、４−Ｂｏｃアミノピペリジン、２−（２−アミノエチル) −１，３−ジオキソランなど）が挙げられる。
【０２５５】
化２６において、ＲＥは、ヒドロキシ，アミノ，ｔ−ブトキシカルボニルアミノ，またはメトキシカルボニルなどを意味し、ＲＦは、−ＯＣＯＲ１１１１，−ＮＨＣＯＲ１１１１，または−ＣＯＲ１１１１を意味し、ＲＧは、ヒドロキシ，ｔ−ブトキシカルボニルアミノ，またはＣ１−６アルコキシカルボニルを意味し、ｗは２〜６の整数を意味し、Ｐ４は前記（化２５）の定義と同じ意味であり、Ｒ２２、Ｒ３３、Ｒ１１，Ｒ４４、Ｒｌ１１１、ｐ、ｑ及びｒは前記の項１と同じ意味である。
【０２５６】
【化２６】
2009256208.tif 000027
【０２５７】
工程１６：式（Ｋ−４）の化合物の製造法
化合物（Ｋ−３）を、スルホニルクロリド（例えば、４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホニルクロリド、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ジメチルスルファモイルクロリドなど）を用いて、参考例８の記載と同様の方法で製造することができる。
また、必要に応じて、化合物（Ｋ−３）をＮ−アルキル化した後に、Ｎ−スルホニル化反応を行ってもよい。
【０２５８】
工程１７：式（Ｋ−５ａ）の化合物の製造法
式（Ｋ−５ａ）の化合物を、参考例９と同じ方法により製造することができる。
【０２５９】
工程１８：式（Ｋ−５ｂ）の化合物の製造法
式（Ｋ−５ｂ）の化合物は、Ｒ４４の種類に応じて試薬を選択し、縮合反応（例えば、参考例５など）により製造することができる。
【０２６０】
前記試薬としては、カルボン酸誘導体（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、４−メチル−１−シクロヘキサンカルボン酸、４−フルオロ安息香酸、ペンタフルオロ安息香酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、チオフェン−２−カルボン酸、ベンゾチオフェン−２−カルボン酸、ピコリン酸、グリコリックアシッド、３−ヒドロキシプロピオン酸、７−ヒドロキシへプタン酸など）、アルコール（例えば、メタノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール、３−メチル−１−ブタノール、２−メトキシエタノール、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、３−エトキシ−１−プロパノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、３−フルオロプロパン−１−オール、２，２，２−トリフルオロエタノール、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール、２−（ベンジルオキシ）エタノール、３−フェノキシ−１−プロパノール、１−Ｂｏc−４−ヒドロキシピペリジン、１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン、２−インダノール、ヒドロキノン、ベンジルアルコール、２−クロロベンジルアルコール、フェネチルアルコール、２−ピリジンメタノール、３−ピリジンメタノール、４−ピリジンメタノール、ベンゾチオフェンスルホン−２−メタノール、アリルアルコール、シクロプロパンメタノール、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジルメタノール、ｔ−ブチル４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジンカルボキシレート、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、テトラヒドロ−３−フランメタノール、シクロプロパンメタノール、メチルグリコレートなど）、アミン誘導体（例えば、アニリン、ピロリジンなど）、酸クロリド誘導体（例えば、１−クロロカルボニル−２−イミダゾリジノンなど）などが挙げられる。
【０２６１】
工程１９および２０：式（Ｎ）および（Ｏ）の化合物の製造法
式（Ｋ−３）の化合物を、式（Ｌ）の化合物または式（Ｍ）の化合物との反応を行うことにより式（Ｎ）または（Ｏ）の化合物を製造することができる。
式（Ｌ）の化合物または式（Ｍ）の化合物としては、例えば、市販されていて入手容易な試薬が挙げられる。具体的には、例えば、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−プロパノール、１，３−プロパンジオール、５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ペンタノール、１，４−ブタンジオール、１，２−エチレングリコール，３−メチル−１，３−ブタンジオール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オール、シクロペンタノール、シクロヘキサノールなどが挙げられる。
【０２６２】
式（Ｌ）の化合物または式（Ｍ）の化合物は、アルコールまたはアミンなどとの縮合反応およびアルコールまたはアミンの保護もしくは脱保護反応を組み合わせて製造することもできる。例えば、エタノールアミンとメチルクロロホルメートを縮合反応に付し、得られる化合物を式（Ｌ）の化合物として用いる製造例が挙げられる。
【０２６３】
工程２１：式（Ｋ−６ａ）の化合物の製造法
式（Ｎ）の化合物に試薬（Ｐ）を用いて、参考例１５または参考例２１（１）と同様の手法により式（Ｋ−６ａ）の化合物を製造することができる。
試薬（Ｐ）としては、具体的には、例えば、メタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ｎ−ブタノール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、２−フルオロエタノール、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、メチル  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート、メチルグリコレート、２−メトキシエタノール、エチルアミン、ｔ−ブチルアミン、シクロプロパンメタノール、ピロリジンなどが挙げられる。
【０２６４】
工程２２：式（Ｋ−６ｂ）の化合物の製造法
式（Ｏ）の化合物に試薬（Ｑ）を用いて、参考例１５または参考例２１（１）と同様の手法により式（Ｋ−６ｂ）の化合物を製造することができる。
試薬（Ｑ）としては、具体的には、例えば、ｔ−ブタノール、２−メトキシエタノール、２−フルオロエタノール、２−（ジメチルアミノ）エタノールなどが挙げられる。
【０２６５】
化２７において、Ｐ４は前記（化２５）の定義と同じ意味であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、ｐ及びｑは前記の項１と同じ意味である。
【０２６６】
【化２７】
2009256208.tif 000028
【０２６７】
工程２３：（Ｋ−６ｃ）の化合物の製造法
式（Ｋ−６ｃ）の化合物は、式（Ｋ−４ａ）の化合物を出発原料としてＲ７およびＲ８の種類に応じて試薬を選択し、参考例３２、３４〜３５、３７に記載されているのと同様の手法により製造することができる。式（Ｋ−４ａ）の化合物は、アルコール（例えば、１−ベンズヒドロアゼタン−３−オールなど）を酸化反応（例えば、スワン酸化、Ｔ−ＰＡＰ酸化など）により得られる化合物を用いてもよい。
【０２６８】
工程２４：（Ｋ−６ｄ）の化合物の製造法
式（Ｋ−６ｄ）の化合物は、式（Ｋ−４ｂ）の化合物を出発原料としてＲ１１の種類に応じて試薬を選択し、参考例２８〜３０に記載されているのと同様の手法により製造することができる。
【０２６９】
化２８において、Ｐ４は前記（化２５）と同じ意味であり、Ｅ、Ｆ、Ｒ４４４、ｐ及びｑは前記の項１と同じ意味である。
【０２７０】
【化２８】
2009256208.tif 000029
【０２７１】
工程２５：式（Ｋ−７ａ）の化合物の製造法
式（Ｋ−３）または式（Ｋ−４ａ）の化合物を出発原料として、例えば、参考例４６と同様の方法により、式（Ｋ−７ａ）の化合物を製造することができる。
Ｆが置換されたＣ１−２アルキレンである場合には、、例えば、参考例４７と同様の方法により、対応する化合物を製造することができる。
【０２７２】
工程２６：式（Ｋ−７ｂ）の化合物の製造法
式（Ｋ−３）の化合物を、例えば、J. Chem. Soc., Chem. Comm.1992, 812-813またはBioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 2475-2479に記載の方法またはその変法により式（Ｋ−７ｂ）の化合物を製造することができる。
【０２７３】
工程２７：式（Ｋ−７ｃ）の化合物の製造法
式（Ｋ−３ａ）または式（Ｋ−４ａ）の化合物を出発原料として、例えば、参考例５０と同様の方法により、式（Ｋ−７ｃ）の化合物を製造することができる。
【０２７４】
工程２８：式（Ｋ−７ｄ）の化合物の製造法
式（Ｋ−３ａ）または式（Ｋ−４ａ）の化合物を出発原料として、例えば、参考例４８および参考例５１と同様の方法により、式（Ｋ−７ｄ）の化合物を製造することができる。
【０２７５】
工程２９：式（Ｋ−７ｅ）で表される化合物の製造法
式（Ｋ−３）の化合物に例えば、メチル  ４−クロロアセトアセテートと反応させることにより式（Ｋ−７ｅ）の化合物を製造することができる。
【０２７６】
工程３０：式（Ｋ−７ｆ）で表される化合物の製造法
式（Ｋ−３ａ）または式（Ｋ−４ａ）の化合物を出発原料として、例えば、参考例５２と同様の方法により、式（Ｋ−７ｆ）の化合物を製造することができる。
【０２７７】
工程３１：式（Ｋ−７ｇ）の化合物の製造法
式（Ｋ−３ａ）または式（Ｋ−４ａ）の化合物を出発原料として、例えば、参考例４９と同様の方法により、式（Ｋ−７ｇ）の化合物を製造することができる。必要に応じて、縮合反応を用いてＲ４４４がＣ２−７アルカノイル，Ｃ１−６アルキル，またはヒドロキシＣ２−６アルキルである置換基を導入することもできる。
【０２７８】
工程３２：式（Ｋ−７ｈ）の化合物の製造法
式（Ｋ−３）の化合物に、例えば、５−ブロモ吉草酸メチルまたは４−ブロモ酪酸メチルを反応させることにより式（Ｋ−７ｈ）の化合物を製造することができる。
【０２７９】
工程３３：式（Ｋ−８ａ）の化合物の製造法
式（Ｋ−４ａ）の化合物とエチレンジアミンを還元的アミノ化反応を行い、引き続いてジエチルオキサレートと反応することにより式（Ｋ−８ａ）の化合物を製造することができる。
【０２８０】
工程３４：式（Ｋ−８ｂ）の化合物の製造法
式（Ｋ−４ａ）の化合物と、例えば、２−［（２−クロロアセチル）アミノ］アセテートと反応し、引き続いて加熱して環化反応を行うことにより式（Ｋ−８ｂ）の化合物を製造することができる。
【０２８１】
前記（化２８）において、必要に応じて、縮合反応を用いてＲ４４４がＣ２−７アルカノイル、Ｃ１−６アルキル，またはヒドロキシＣ２−６アルキルである置換基を導入することもできる。
【０２８２】
化２９において、Ｐ４は前記（化２５）の定義と同じ意味であり、Ｒ９およびｍは前記の項１と同じ意味である。
【０２８３】
【化２９】
2009256208.tif 000030
【０２８４】
工程３５：式（Ｋ−９ａ）の化合物の製造法
式（Ｋ−５）の化合物を出発原料として、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. ,12,1759(2002)に記載される方法に従って製造することができる。
【０２８５】
工程３６：式（Ｋ−９ｂ）の化合物の製造法
参考例４０および参考例４１と同様の手法により、式（Ｋ−９ｂ）の化合物を製造することができる。また、式（Ｋ−５）の化合物を参考例３７（１）と同様の手法でエポキシ化し、次にグリシンを反応させ、引き続いて縮合剤を用いて分子内で環化反応を行うことにより式（Ｋ−９ｂ）の化合物を製造することができる。
【０２８６】
工程３７：式（Ｋ−９ｃ）の化合物の製造法
式（Ｋ−５）の化合物とシアン化カリウムを反応して、シアノヒドリンを生成し、引き続いてクロロスルホニルイソシアネートを反応して環化反応を行うことにより、式（Ｋ−９ｃ）の化合物を製造することができる。
【０２８７】
工程３８：式（Ｋ−９ｄ）で表される化合物の製造法
参考例４２と同様の手法で、式（Ｋ−５）の化合物とシアン化ナトリウム、炭酸アンモニウムを反応することにより、式（Ｋ−９ｄ）の化合物を製造することができる。
【０２８８】
工程３９：式（Ｋ−９ｅ）の化合物の製造法
例えば、参考例４４と同様の方法により、式（Ｋ−５）の化合物とヒドロキシアルキルアミドを反応し、式（Ｋ−９ｅ）の化合物を製造することができる。
【０２８９】
尚、前記（化２９）における化合物式（Ｋ−９ａ）〜（Ｋ−９ｅ）の化合物において、必要に応じて、縮合反応を用いてＮ−アルキル化反応によりＲ９がＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル，フェニルＣ１−４アルキル，置換されてもよいＣ１−６アルキルである置換基を導入することもできる。
【０２９０】
本発明は、本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供してもよい。
【０２９１】
本発明は、本発明化合物を有効成分として含有する高血糖症に起因する疾患の予防または治療剤を提供してもよい。
【０２９２】
本発明は、前記高血糖症に起因する疾患が糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常またはアテローム性動脈硬化症などの疾患に対する予防または治療剤を提供してもよい。
【０２９３】
本発明における「高血糖症」とは、正常者の早朝空腹時血糖は６０〜１００ｍｇ／ｄＬと言われているところ、血糖値が健常時に調節される範囲を超えて上昇することを意味する。具体的には、７５ｇブドウ糖負荷試験（glucose tolerance test）において「高血糖症」には、高血糖状態も包含される。
【０２９４】
本発明化合物は、優れた血糖低下作用を有しているので、哺乳動物（例えば、ヒト，マウス，イヌ，ラット，ウシなど）に対して安全な糖尿病の予防および／または治療剤として使用できる。本発明化合物は、食後高血糖抑制剤ならびに耐糖能異常または空腹時血糖異常である者の糖尿病の予防および／または治療剤として使用できる。例えば、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症など）、肥満症、高インスリン血症、膵炎、慢性肝疾患、先端巨大症、クッシング症候群、褐色細胞腫、グルカゴノーマ、甲状腺機能亢進症などの予防に有用である。
【０２９５】
本願発明における「糖尿病」とは、空腹時血糖が126mg/dL以上あるいは75gブドウ糖負荷試験2時間後の血糖値において、200mg/dL以上の状態を意味する。
耐糖能異常とは75g ブドウ糖負荷試験2時間後の血糖値おいて140〜200mg/dLであるものをいう。
【０２９６】
空腹時血糖異常とは空腹時血糖100〜126mg/dLの範囲のものをいう。
【０２９７】
高脂血症とは総コレステロ−ル、LDL（低密度リポ蛋白）コレステロ−ル、中性脂肪が同時にあるいは単独で高い状態をいう。具体的には、現在の基準においては、総コレステロ−ル220mg/dL、LDLコレステロ−ル140mg/dL、中性脂肪140mg/dLを超えればそれぞれ高脂血症と診断される（いずれも空腹時）。
【０２９８】
メタボリックシンドロ−ムとは耐糖能異常，高脂血症，高血圧を合併する動脈硬化易発症状態をいう。具体的には、現在の基準においては、男性および女性でそれぞれウエスト85cmおよび90cmであり、かつ以下の３項目のうち2項目以上に該当する必要がある。
１．中性脂肪値  150mg/dL以上、HDL(高密度リポ蛋白)コレステロール値  40mg/dL未満のどちらか（または両方）に該当する場合
２．最高血圧  130mmHg以上、最低血圧  85mmHg以上のどちらか（または両方）に該当する場合
３．空腹時血糖値110mg/dL以上
【０２９９】
さらに、本発明化合物は、血糖低下作用と共に脂質低下作用を併有するので、前記哺乳動物における高脂血症や肥満などの治療または予防に用いることができる。例えば、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の予防または治療に有用である。加えて、肥満を伴うメタボリックシンドローム（アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風など）の予防または治療剤としても有用である。
【０３００】
これらの予防・治療剤の投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。
本発明化合物を前記治療剤（医薬）として用いる場合、本発明化合物の含有量は、医薬全体の０．１〜１００重量％である。
本発明化合物および本発明化合物を含有する医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えば、これらを糖尿病などの治療薬として成人（約６０ｋｇ）に経口投与する場合、本発明化合物として、約０．１〜５００ｍｇ、好ましくは約１〜１００ｍｇ、さらに好ましくは５〜１００ｍｇ投与することが好ましい。これらの量は１日１回〜数回に分けて投与することができる。
本発明化合物および本発明化合物を含有する医薬は、食前投与、食間投与または食後投与のいずれでもよい。
【０３０１】
本発明で用いられる製剤は、活性成分として本発明化合物以外の薬学上許容される成分を含有していてもよい。この成分としては、例えば、賦形剤、安定剤などが挙げられる。これらの成分は本発明の目的が達成される限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形の具体例としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入剤、軟膏、点眼剤などが用いられる。これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法など）に従って調製される。
【０３０２】
具体的には、錠剤の製造法は、本発明の化合物をそのまま、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなど）、結合剤（例えば、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、崩壊剤（乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤などを加え、圧縮成型するかまたは、本発明の化合物をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、またはあらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混合した後、圧縮成型しても製造することもできる。注射剤の製造法は、本発明化合物の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合は通常植物油などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、または本発明化合物の一定量をとり注射用の容器に密封して製することができる。
【０３０３】
経口用製剤担体としては、例えば、デンプン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの製剤分野において常用されている物質が用いられる。    
注射用担体としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤などが用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加することもできる。
【実施例】
【０３０４】
以下において、参考例、実施例、および薬理試験例により本発明をより具体的にするが、この発明はこれらに限定されるものではない。なお、化合物の同定は、ＮＭＲスペクトル、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）などにより行った。
本明細書におけるＮＭＲは、JEOL JNM-ALシリーズAL300およびAL400を用いて測定した。
本明細書における融点は、Yanaco MP-J3を用いて測定した。
ＨＰＬＣの条件は、ＨＩＴＡＣＨＩ  ＭＯＤＥＬ  Ｄ−７０００  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｄａｔａ  Ｓｔａｔｉｏｎを用い、カラムは資生堂ＵＧ１２０(５μｍ  ４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ)、移動相は０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル＝６０：４０、２５℃で分析を行った。
【０３０５】
本明細書において次の略号を使用することもある。
ＮＭＲデータおよび参考例ならびに実施例においては以下の略号を使用する。
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3： 重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ6： 重ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｍｅ ： メチル
Ｅｔ ： エチル
ｔ−Ｂｕ：１，１−ジメチルエチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
【０３０６】
下記の表中の再結晶溶媒には、以下の略号を使用する。
ＥＡ：酢酸エチル
ｎＨ：ｎ−ヘキサン
Ｃ：クロロホルム
ＤＥ：ジエチルエーテル
ＩＰＡ：２−プロパノール
尚、下記の表中で「ｏｉｌ」とは、油状物質のことを意味し、「amorphous」とは非晶形の物質を意味する。
１Ｈ−ＮＭＲ ：プロトン核磁気共鳴以下の表において記号ｄｌは、ラセミ体を意味し、
記号ＲおよびＳは、絶対配置を意味する。
【０３０７】
参考例１：１−メチル−ピペラジントリフルオロ酢酸塩の製造−
【０３０８】
【化３０】
2009256208.tif 000031
【０３０９】
（１）ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン(５ｇ)のジクロロメタン(１００ｍｌ)溶液を氷冷し、水酸化カリウム(３ｇ）、ヨウ化メチル(３.８ｇ）を順に加え、反応液を室温で１４時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（クロロホルム−メタノール）、４−メチル−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン（３.８ｇ）を油状物として得た。
（２）４−メチル−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン(３.８ｇ)のメタノール(２０ｍｌl)溶液を氷冷し、トリフルオロ酢酸(２００ｍｌ)を加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加え酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、目的物（６ｇ）を油状物として得た。
【０３１０】
参考例２：１−（２−エチルアミノカルボニルオキシエチル）ピペラジンの製造−
【０３１１】
【化３１】
2009256208.tif 000032
【０３１２】
（１）１−ピペラジンエタノール(6g)のアセトニトリル(120ml)溶液を氷冷し、トリエチルアミン(6.4ml）、ベンジルブロマイド(5.5ml）を順に加え、反応液を室温で14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（クロロホルム−メタノール）、１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（5.8g）を油状物として得た。
（２）１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン(2g)のジイソプロピルエチルアミン(20ml)溶液に室温でジメチルアミノピリジン(1.1g）、エチルイソシアネート(968mg)を順に加え、反応液を50℃で14時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（クロロホルム−メタノール）、１−ベンジル−４−（２−エチルアミノカルボニルオキシエチル）ピペラジン(1.5g）を油状物として得た。
（３）１−ベンジル−４−（２−エチルアミノカルボニルオキシエチル）ピペラジン(1.5g)のメタノール(40ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(400mg)を加え、水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（1g）を油状物として得た。
【０３１３】
参考例３：１−（２−アミノカルボニルオキシエチル）ピペラジンの製造−
【０３１４】
【化３２】
2009256208.tif 000033
【０３１５】
（１）参考例２（１）で得られた１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの塩化メチレン(60ml)溶液を氷冷し、クロロスルホニルイソシアネート(1.9g)をゆっくり滴下後、反応液を室温で4時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え室温で24時間撹拌した。２ｍｏｌ／ｌ  水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを8に調整しクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム−メタノール）、１−ベンジル−４−（２−アミノカルボニルオキシエチル）ピペラジンを油状物として得た。
（２）１−ベンジル−４−（２−アミノカルボニルオキシエチル）ピペラジンのメタノール(30ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(200mg)を加え、水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物を油状物として得た。
【０３１６】
参考例４：１−（３−ヒドロキシプロピルオキシカルボニル）ピペラジンの製造−
【０３１７】
【化３３】
2009256208.tif 000034
【０３１８】
（１）３−ベンジルオキシ−１−プロパノール(3.5g)のジメチルホルムアミド(80ml)溶液に室温でカルボジイミダゾ−ル(3.4g)を加え、そのまま1時間撹拌した。次にベンジル  １−ピペラジンカルボキシレート(4.6g)を加え、反応液を60℃で15時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム−メタノール）、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−ベンジルオキシプロピルオキシカルボニル）ピペラジン(6g)を油状物として得た。
（２）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−ベンジルオキシプロピルオキシカルボニル）ピペラジンのメタノール(150ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(1.5g)を加え、水素雰囲気下室温で8時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して４−（３−ベンジルオキシプロピルオキシカルボニル）ピペラジン（3.5g）を油状物として得た。
（３）４−（３−ベンジルオキシプロピルオキシカルボニル）ピペラジン(3.5g)のジオキサン(50ml)−１ｍｏｌ／ｌ 水酸化ナトリウム水溶液(50ml)を氷冷し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(3g)を加え、反応液を室温で15時間撹拌した。反応液を氷冷し、10%クエン酸水溶液を加えpHを４に調整し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（３−ベンジルオキシプロピルオキシカルボニル）ピペラジン (3.9g)を油状物として得た。
（４）１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（３−ベンジルオキシプロピルオキシカルボニル）ピペラジン(3.9g)のメタノール(100ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(1.5g)を加え、水素雰囲気下室温で15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（３−ヒドロキシプロピルオキシカルボニル）ピペラジン（2.9g）を油状物として得た。
（５）１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（３−ヒドロキシプロピルオキシカルボニル）ピペラジン(2.9g)のジオキサン(5ml)溶液を氷冷し、４ｍｏｌ／ｌ塩酸−ジオキサン溶液(10ml)を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエンで数回共沸して目的物の塩酸塩(2.4g)をアモルファスとして得た。
【０３１９】
参考例５：１−（４−フルオロフェニルカルボニル）ピペラジンの製造−
【０３２０】
【化３４】
2009256208.tif 000035
【０３２１】
（１）４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン(20.8g)の塩化メチレン(300ml)溶液に、４−フルオロ安息香酸(14g）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（20g）、４−ジメチルアミノピリジン（0.5g）を順に加え、反応液を室温で14時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）、１−（４−フルオロフェニルカルボニル）−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン（15g）を油状物として得た。
（２）１−（４−フルオロフェニルカルボニル）−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン(15g)のメタノール(200ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(1g)を加え、水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（10g）を油状物として得た。
【０３２２】
参考例６：１−メトキシカルボニルアミノピペラジンの製造−
【０３２３】
【化３５】
2009256208.tif 000036
【０３２４】
（１）ベンジル  １−ピペラジンカルボキシレート(5g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、室温で０．５ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液(200ml)と亜硝酸ナトリウムを加えて、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を氷冷して炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後に、クロロホルムで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して１−ニトロソ−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン (6.4g)を得た。
（２）１−ニトロソ−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン(6.4g)の水溶液(29ml)に、室温で亜鉛(6g)と酢酸(7.5ml)を順次加えて、80℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却してセライトろ過を行い、ろ液を回収した後に炭酸水素ナトリウム水溶液と水酸化ナトリウム水溶液で中和、セライトろ過を行った。ろ液をクロロホルムで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して１−アミノ−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン(2.3g)を得た。
（３）１−アミノ−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン(1.0g) の塩化メチレン(40ml)溶液を氷冷して、トリエチルアミン(0.9ml)とクロロギ酸メチル(0.4ml)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷して、クロロホルムで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルで再結晶を行い、１−メトキシカルボニルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン (1.1g)を得た。
（４）１−メトキシカルボニルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン(1.1g)のメタノール(30ml)溶液に、室温で20％水酸化パラジウム/カーボン(500mg)を加えて、水素雰囲気下室温で15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物 (600mg)を得た。
【０３２５】
参考例７：１−（トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−イル−オキシカルボニルアミノ）ピペラジンの製造−
【０３２６】
【化３６】
2009256208.tif 000037
【０３２７】
（１）参考例６（２）で得られた１−アミノ−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン(870mg) の塩化メチレン(20ml)溶液に、トリエチルアミン (1.1ml)とクロロギ酸４−ニトロフェニル(860mg)を加えて、室温で2時間撹拌した。その後、室温で反応液にトランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−オール (1.0g)の塩化メチレン(20ml)溶液を加えて、加熱還流下で50時間攪拌した。反応液に氷冷下で水を加えてクロロホルムで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して１−〔トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−イル−オキシカルボニルアミノ〕−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン(600mg)を得た。
（２）１−〔トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−イル−オキシカルボニルアミノ〕−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン(600mg)のメタノール(15ml)溶液に、室温で20％水酸化パラジウム/カーボン(600mg)を加えて、水素雰囲気下室温で15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的化合物を得た。
【０３２８】
参考例８：４−メタンスルホニルアミノピペリジンの製造−
【０３２９】
【化３７】
2009256208.tif 000038
【０３３０】
（１）４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン(2.0g)のジメチルホルムアミド(20ml)溶液を氷冷し、トリエチルアミン(2.1g）、メタンスルホニルクロリド(1.2g）を順に加え、反応液を室温で14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（クロロホルム−メタノール）、４−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン（2.08g）を油状物として得た。
（２）４−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン(2.08g)のメタノール(50ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(500mg)を加え、水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（1.38g）を油状物として得た。
【０３３１】
参考例９：３−（Ｓ）−ホルミルアミノピロリジンの製造−
【０３３２】
【化３８】
2009256208.tif 000039
【０３３３】
（１）３−（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン(1.5g)の塩化メチレン(25ml)溶液を氷冷し、先に無水酢酸(1.7g)とギ酸(1.6g)を45℃で1時間撹拌して調製した溶液を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを8に調整し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し３−（Ｓ）−１−ベンジル−３−ホルミルアミノピロリジン(800mg)を油状物として得た。
（２）３−（Ｓ）−１−ベンジル−３−ホルミルアミノピロリジン(800mg)のメタノール(30ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(250mg)を加え、水素雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（440mg）を油状物として得た。
【０３３４】
参考例１０：４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル−カルボニルアミノ）ピペリジンの製造−
【０３３５】
【化３９】
2009256208.tif 000040
【０３３６】
（１）４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(5g)の塩化メチレン(100ml)溶液を氷冷し、トリエチルアミン(4g)、２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボニルクロリド(3.9g)を順に加え、反応液を室温で24時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣を酢酸エチルから結晶化し１−ベンジル−４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル−カルボニルアミノ）ピペリジン（5g）を白色固体として得た。
（２）60%水素化ナトリウム(331mg)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液を氷冷し、１−ベンジル−４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル−カルボニルアミノ）ピペリジン (2.5g)のジメチルホルムアミド（30ml）溶液を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。次に室温下、ヨウ化メチル(1.2g)を加え、反応液を60℃で14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−４−（3−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル−カルボニルアミノ）ピペリジン (1.8g)を油状物として得た。
（３）１−ベンジル−４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル−カルボニルアミノ）ピペリジン (1g)のメタノール(40ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(400mg)を加え、水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物(700mg)をアモルファスとして得た。
【０３３７】
参考例１１：４−（トランス−４−メチルシクロヘキサン−１−イル−カルボニルアミノ）ピペリジンの製造−
【０３３８】
【化４０】
2009256208.tif 000041
【０３３９】
（１）１−ベンジル−４−アミノピペリジンの塩化メチレン(50ml)溶液を氷冷して、トランス−４−メチルシクロヘキシルカルボキシリックアシッド(750mg)、WSC(1g)、ジメチルアミノピリジン(650mg)を加えて、室温で15時間撹拌した。反応液を氷冷して水を加えた後に、クロロホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、10％クエン酸水溶液、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して１−ベンジル−４−（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）ピペリジン(310mg)を得た。
（２）１−ベンジル−４−（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ）ピペリジン(310mg)のメタノール(15ml)溶液に、室温で20％水酸化パラジウム/カーボン(500mg)を加えて、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的化合物を得た。
【０３４０】
参考例１２：４−（エトキシカルボニルアミノカルボニルアミノ）ピペリジンの製造−
【０３４１】
【化４１】
2009256208.tif 000042
【０３４２】
（１）４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(1.7g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を氷冷し、エトキシカルボニルイソシアネート(1g)を加え、反応液を室温で30分間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−４−（エトキシカルボニルアミノカルボニルアミノ）ピペリジン(2.6g)を白色固体として得た。
（２）１−ベンジル−４−（エトキシカルボニルアミノカルボニルアミノ）ピペリジン(2.6g)のエタノール(60ml)と酢酸エチル(30ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(700mg)を加え、水素雰囲気下室温で18時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（1.9g）をアモルファスとして得た。
【０３４３】
参考例１３：４−（ｔ−ブチルカルボニルアミノカルボニルアミノ）ピペリジンの製造−
【０３４４】
【化４２】
2009256208.tif 000043
【０３４５】
（１）シアン酸銀(3g)の石油エーテル(80ml)けん濁液に室温でピバロイルクロリド(2.4g)を加え、反応液を60℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷まし、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(3.8g)を加え、反応を室温で14時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−４−（ｔ−ブチルカルボニルアミノカルボニルアミノ）ピペリジン(2g)を白色固体として得た。
（２）１−ベンジル−４−（ｔ−ブチルカルボニルアミノカルボニルアミノ）ピペリジン(1g)のメタノール(40ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(400mg)を加え、水素雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（710mg）をアモルファスとして得た。
【０３４６】
参考例１４：４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルアミノ）ピペリジンの製造−
【０３４７】
【化４３】
2009256208.tif 000044
【０３４８】
（１）２，２，２−トリフルオロエチルアミン(2g)のジメチルホルムアミド(80ml)溶液に室温でカルボジイミダゾール(3.6g）を加え、反応液を室温で1.5時間撹拌した。次に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(4.2g)を加え、反応液を60℃で14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化し１−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロメチルアミノカルボニルアミノ）ピペリジン(4.9g)を白色個体として得た。
（２）１−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロメチルアミノカルボニルアミノ）ピペリジン(1g)のメタノール(40ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(400mg)を加え、水素雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物(700mg)を白色固体として得た。
【０３４９】
参考例１５：４−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシカルボニルアミノ］ピペリジンの製造−
【０３５０】
【化４４】
2009256208.tif 000045
【０３５１】
（１）４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン(2g)の塩化メチレン(50ml)溶液に、室温でトリエチルアミン(2.8ml)とクロロギ酸−４−ニトロフェニル(2.1g)を順次加えて、室温で１時間撹拌した。反応液に室温で４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(2g)の塩化メチレン(50ml)溶液を加えて、室温で15時間撹拌した。反応液を氷冷して水を加えてクロロホルムで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して１−ベンジル−４−［（１−ｔ−ブトキシアミノカルボニル）ピペリジン−４−オキシカルボニルアミノ］ピペリジン(2.85g)を得た。
（２）１−ベンジル−４−［（１−ｔ−ブトキシアミノカルボニル）ピペリジン−４−オキシカルボニルアミノ］ピペリジン(2.85g)のメタノール(50ml)溶液に、室温で20％水酸化パラジウム/カーボン(3g)を加えて、水素雰囲気下室温で18時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して化合物を得た。
【０３５２】
参考例１６：４−［（４−メトキシカルボニルアミノ）フェニルオキシカルボニルアミノ］ピペリジンの製造−
【０３５３】
【化４５】
2009256208.tif 000046
【０３５４】
（１）４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩(3g)の塩化メチレン(80ml)けん濁液を氷冷し、トリエチルアミン(3.9g)、クロロ炭酸メチル(1.3g)を順に加え、反応液を室温で14時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで結晶化し、４−ベンジルオキシ−１−メトキシカルボニルアミノベンゼン(1.8g)を白色固体として得た。
（２）４−ベンジルオキシ−１−メトキシカルボニルアミノベンゼン(1.8g)のメタノール(50ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(500mg)を加え、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して４−メトキシカルボニルアミノフェノール（1.1g）をアモルファスとして得た。
（３）４−メトキシカルボニルアミノフェノール(1.1g)の塩化メチレン(50ml)溶液に室温でトリエチルアミン(1.4g)と４−ニトロフェニルクロロホルメート(1.4g)を順に加え、反応液を室温で1.5時間撹拌した。次に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(1.3g)を室温で加え、反応液を室温で14時間撹拌した。塩化メチレン層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で1回ずつ洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−４−［（４−メトキシカルボニルアミノフェニルオキシ）カルボニルアミノ］ピペリジン(1.1g)を淡黄色固体として得た。
（４）１−ベンジル−４−［（４−メトキシカルボニルアミノフェニルオキシ）カルボニルアミノ］ピペリジン(1.1g)のメタノール(30ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(300mg)を加え、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（840mg）をアモルファスとして得た。
【０３５５】
参考例１７：４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−メチルオキシカルボニルアミノ］ピペリジンの製造−
【０３５６】
【化４６】
2009256208.tif 000047
【０３５７】
（１）４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン(2g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を氷冷し、カルボジイミダゾール(1.8g)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応液に４−ヒドロキシメチル−（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン(2.3g）を加え、反応液を室温で14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）、１−ベンジル−４−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン〕−４−イル−メトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを油状物（4.6g）として得た。
（２）１−ベンジル−４−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン）−４−イル−メトキシカルボニルアミノ］ピペリジン (4.6g)のメタノール(100ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボンを加え、水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（3.5g）を油状物として得た。
【０３５８】
参考例１８：４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジンの製造−
【０３５９】
【化４７】
2009256208.tif 000048
【０３６０】
（１）60%水素化ナトリウム(536mg)のジメチルホルムアミド(40ml)けん濁液を氷冷し、１−ベンジル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン(3g)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液をゆっくり加え、反応液を室温で1時間撹拌した。次にヨウ化メチル(1.9g)を室温で加え、反応液を室温で2.5時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム−メタノール）、１−ベンジル−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノ］ピペリジン(1.2g)を油状物として得た。
（２）１−ベンジル−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノ］ピペリジン(1.1g)のメタノール(50ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(350mg)を加え、水素雰囲気下室温で7時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノ］ピペリジン（800mg）をアモルファスとして得た。
【０３６１】
参考例１９：４−(５−ホルミルオキシペンタン−１−イル−オキシカルボニルアミノ)ピペリジンの製造−
【０３６２】
【化４８】
2009256208.tif 000049
【０３６３】
（１）カルボニルジイミダゾール（0.8g）のテトラヒドロフラン溶液（10ml）に、室温で５−ベンジルオキシ−１−ペンタノール(0.97g)を加えて、反応液を室温で2時間攪拌したのち、反応液にｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（1.0g）と４−ジメチルアミノピリジン（0.5g）を加えて、60℃で14時間攪拌した。反応液に水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン)で精製して１−Ｂｏｃ−４−（５−ベンジルオキシペンタン−１−イル−カルボニルアミノ）ピペリジン（0.76ｇ）を得た。
（２）１−Ｂｏｃ−４−（５−ベンジルオキシペンタン−１−イル−カルボニルアミノ）ピペリジン(0.76g)の酢酸エチル(20ml)溶液に、室温で20％水酸化パラジウム/カーボン(0.2g)を加えて、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して１−Ｂｏｃ−４−（５−ヒドロキシペンタン−１−イル−カルボニルアミノ）ピペリジン(0.6g)を得た。
（３）１−Ｂｏｃ−４−（５−ヒドロキシペンタン−１−イル−カルボニルアミノ）ピペリジン（330mg）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液に、室温でギ酸（46mg）、トリフェニルホスフィン（262mg）、ジエチルアゾジカルボキシレート（174mg）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して１−Ｂｏｃ−４−（５−ホルミルオキシペンタン−１−イル−カルボニルアミノ）ピペリジン(150mg)を得た。
（４）１−Ｂｏｃ−４−（５−ホルミルオキシペンタン−１−イル−カルボニルアミノ）ピペリジン(150mg)の酢酸エチル(25ml)溶液に室温で濃塩酸(5ml)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、トルエンで数回共沸して目的物の塩酸塩をアモルファスとして得た。
【０３６４】
参考例２０：４−（５−ホルミルアミノ−ペンタン−１−イル−オキシカルボニルアミノ）ピペリジンの製造−
【０３６５】
【化４９】
2009256208.tif 000050
【０３６６】
（１）５−アミノ−１−ペンタノール(3g)の塩化メチレン(60ml)溶液を氷冷し、トリエチルアミン(5.9g)とクロロ炭酸ベンジル(6g)を順にゆっくり加え、反応液を室温で14時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を10％クエン酸水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ペンタノール (5g)を白色固体として得た。
（２）５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ペンタノール(5g)のジメチルホルムアミド(90ml)溶液に室温でカルボジイミダゾール(4.7g)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。次に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(5.5g)を室温で加え、反応液を60℃で18時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−４−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンタン−１−イル−オキシカルボニルアミノ）ピペリジン(7.3g)を油状物として得た。
（３）１−ベンジル−４−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンタン−１−イル−オキシカルボニルアミノ）ピペリジン(3.5g)のメタノール(40ml)と酢酸エチル(40ml)溶液を氷冷し、5%パラジウムカーボン−エチレンジアミン錯体(350mg)を加え、水素雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して１−ベンジル−４−（５−アミノペンタン−１−イル−オキシカルボニルアミノ）ピペリジン（2.3g）を油状物として得た。
（４）１−ベンジル−４−（５−アミノペンタン−１−イル−オキシカルボニルアミノ）ピペリジン(2.3g)の塩化メチレン(60ml)溶液を氷冷し、先に無水酢酸(1.5g)とギ酸(1.3g)を45℃で1時間撹拌して調製した溶液を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを8に調整し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−４−（５−ホルミルアミノペンタン−１−イル−オキシカルボニルアミノ）ピペリジン(1.6g)を油状物として得た。
（５）１−ベンジル−４−（５−ホルミルアミノペンタン−１−イル−オキシカルボニルアミノ）ピペリジン(750mg)のメタノール(40ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(250mg)を加え、水素雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して４−（５−ホルミルアミノペンタン−１−イル−オキシカルボニルアミノ）ピペリジン（540mg）をアモルファスとして得た。
【０３６７】
参考例２１：４−［（２−メトキシカルボニルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］ピペリジンの製造−
【０３６８】
【化５０】
2009256208.tif 000051
【０３６９】
（１）エタノールアミン(10g)の水溶液(30ml)に室温で炭酸カリウム(36g)の水溶液(30ml)を加えた後に、反応液を氷冷して、クロロギ酸メチル(19ml)を滴下した。反応液を氷冷下で6時間撹拌した後に、飽和食塩水を加えて、クロロホルムで２回抽出、塩化メチレン、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して２−（メトキシカルボニルアミノ）エタノール(10g)を得た。
（２）２−（メトキシカルボニルアミノ）エタノール(10g)のジメチルホルムアミド(15ml)溶液に室温でカルボジイミダゾール(2.7g)を加えて、室温で2時間撹拌した後に、室温で４−アミノ−１−ベンジルピペラジン1(3.2g)のジメチルホルムアミド(25ml)溶液を加えた。反応液を70℃で15時間撹拌した後に、氷冷下で水を加えて酢酸エチルで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを用いて再結晶を行い１−ベンジル−４−［２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］ピペリジン (2.0g)を得た。
（３）１−ベンジル−４−［２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］ピペリジン(2.0g)のメタノール(35ml)溶液に、室温で20％水酸化パラジウム/カーボン(1.0g)を加えて、水素雰囲気下室温で15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物を得た。
【０３７０】
参考例２２：４−［４−（メチルカルボニルアミノ）ブタン−１−イル−オキシカルボニルアミノ］ピペリジンの製造−
【０３７１】
【化５１】
2009256208.tif 000052
【０３７２】
（１）参考例２０（１）〜（３）と同様の手法で得た１−ベンジル−４−（４−アミノブタン−１−イル−オキシカルボニルアミノ）ピペリジン(2.3g)の塩化メチレン(40ml)溶液を氷冷し、トリエチルアミン(874mg)とアセチルクロリド(407mg)を順に加え、反応液を室温で16時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化して１−ベンジル−４−［４−（メチルカルボニルアミノ）ブタン−１−イル−オキシカルボニルアミノ］ピペリジン(1g)を白色固体として得た。
（２）１−ベンジル−４−［４−（メチルカルボニルアミノ）ブタン−１−イルオキシカルボニルアミノ］ピペリジン(1g)のメタノール(30ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(300mg)を加え、水素雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（730mg）をアモルファスとして得た。
【０３７３】
参考例２３：４−［３−（アミノカルボニルオキシ）プロパン−１−イル−オキシカルボニルアミノ］ピペリジンの製造−
【０３７４】
【化５２】
2009256208.tif 000053
【０３７５】
（１）３−ベンジルオキシ−１−プロパノール(2.5g)のトルエン(60ml)溶液に室温でシアン酸ナトリウム(2g)とトリフルオロ酢酸(3.6g)を順に加え、50℃で12時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥して３−ベンジルオキシ−１−アミノカルボニルオキシプロパン（3.3g）を油状物として得た。
（２）３−ベンジルオキシ−１−アミノカルボニルオキシプロパン(4.6g)のメタノール(120ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(1.2g)を加え、水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して３−ヒドロキシ−１−アミノカルボニルオキシプロパン（2.6g）を油状物として得た。
（３）３−ヒドロキシ−１−アミノカルボニルオキシプロパン(2.6g)のジメチルホルムアミド(80ml)溶液に室温でカルボジイミダゾール(3.5g)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。次に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(4.1g)を室温で加え、反応液を60℃で14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム−メタノール）、１−ベンジル−４−（３−アミノカルボニルオキシプロパン−１−イル−オキシカルボニルアミノ）ピペリジン（2.5g）を白色固体として得た。
（４）１−ベンジル−４−（３−アミノカルボニルオキシプロパン−１−イル−オキシカルボニルアミノ）ピペリジン（1.4g）のメタノール（40ml）溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン（400mg）を加え、水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（1g）をアモルファスとして得た。
【０３７６】
参考例２４：４−［２−（エチルアミノカルボニルオキシ）エトキシカルボニルアミノ］ピペリジンの製造−
【０３７７】
【化５３】
2009256208.tif 000054
【０３７８】
（１）２−ベンジルオキシエタノール（5g）の塩化メチレン（100ml）溶液に室温でエチルイソシアネート（2.3g）、濃塩酸（1ml）を順に加え、反応液を室温で14時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）、エチルカルバミン酸  ２−ベンジルオキシエチルエステル (4.1g)を油状物として得た。
（２）エチルカルバミン酸  ２−ベンジルオキシエチルエステル(4.1g)のメタノール(80ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(800mg)を加え、水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去してエチルカルバミン酸  ２−ヒドロキシエチルエステル(2.4g)を油状物として得た。
（３）エチルカルバミン酸  ２−ヒドロキシエチルエステル(2.4g)のジメチルホルムアミド(80ml)溶液に室温でカルボジイミダゾール(3g)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。次に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(3.5g)を室温で加え、反応液を60℃で14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから結晶化し、１−ベンジル−４−［２−（エチルアミノカルボニルオキシ）エトキシカルボニルアミノ］ピペリジン（3.5g）を白色固体として得た。
（４）１−ベンジル−４−［２−（エチルアミノカルボニルオキシ）エトキシカルボニルアミノ］ピペリジン（1.4g）のメタノール（40ml）溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン（400mg）を加え、水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（1g）をアモルファスとして得た。
【０３７９】
参考例２５：４−（４−オキソヘプチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジンの製造−
【０３８０】
【化５４】
2009256208.tif 000055
【０３８１】
（１）Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.5g）の塩化メチレン溶液（20ml）に、４−ベンジルオキシ酪酸(1.9g）、ＷＳＣ（3g）、４−ジメチルアミノピリジン（0.5ｇ）を順に加え、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して４−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミドを（1.4g）得た。
（２）４−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミド(600mg)の酢酸エチル(20ml)溶液に、室温で20％水酸化パラジウム/カーボン(200mg)を加えて、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミド (300mg)を得た。
（３）カルボニルジイミダゾール（324mg）のテトラヒドロフラン溶液（15ml）に、室温で先の反応で得られた４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド(300mg)を加えて、反応液を室温で2時間攪拌したのち、反応液にｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（400mg）と４−ジメチルアミノピリジン(100mg)を加えて、60℃下14時間攪拌した。反応液に水を加えて反応を終了させた後、酢酸エチルで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して１−Ｂｏｃ−４−〔３−（メトキシメチルカルバモイル）プロポキシカルボニルアミノ）ピペリジン(400mg)を得た。
（４）１−Ｂｏｃ−４−［３−（メトキシメチルカルバモイル）プロポキシカルボニルアミノ］ピペリジン（200mg）のテトラヒドロフラン溶液（10ml）に0℃下、１．０８ｍｏｌ／ｌのｎ−プロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（1.5ml）を滴下し、反応液を１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウムを加えて反応を終了させた後、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製して１−Ｂｏｃ−４−（４−オキソヘプチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン（49mg）を得た。
（５）１−Ｂｏｃ−４−（４−オキソヘプチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン(150mg)の酢酸エチル(25ml)溶液に室温で濃塩酸(5ml)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、トルエンで数回共沸して目的物の塩酸塩をアモルファスとして得た。
【０３８２】
参考例２６：４−［（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジンの製造−
【０３８３】
【化５５】
2009256208.tif 000056
【０３８４】
（１）１，４−シクロヘキサジオンモノエチレンアセタール(3g)のエタノール(50ml)溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム(727mg)をゆっくり加え、反応液を室温で20時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール(2.6g)を油状物として得た。
（２）１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール(2.6g)のジメチルホルムアミド(50ml)溶液に室温でカルボジイミダゾール(2.7g)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。次に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(3.1g)を加え、反応液を60℃で15時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム−メタノール）、１−ベンジル−４−［（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン(3.8g)を油状物として得た。
（３）１−ベンジル−４−［（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジン(3.8g)のメタノール(60ml)溶液を氷冷し、10%パラジウム/カーボン(800mg)を加え、水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物(2.9g)を白色固体として得た。
【０３８５】
参考例２７：４−［トランス−４−（２，４−ジオキソ−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ］ピペリジンの製造−
【０３８６】
【化５６】
2009256208.tif 000057
【０３８７】
（１）トランス−４−アミノシクロヘキサノール（25g）の塩化メチレン(500ml) 溶液を氷冷して、トリエチルアミン (76ml)とジ−ｔ−ブチルジカーボネート(52g)を加えて、室温で15時間撹拌した。反応液を氷冷して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出、有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルとｎ−ヘキサンを用いて再結晶を行い、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキサノール(35.5g)を得た。
（２）４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキサノール(23.5 g) の塩化メチレン(400ml)溶液に、トリエチルアミン (30ml)とクロロギ酸４−ニトロフェニル(23.2g)を加えて、室温で2時間撹拌した後に、室温で反応液に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(21.9g)の塩化メチレン(400ml)溶液を加えて、室温で18時間攪拌した。反応液を氷冷して水を加えてクロロホルムで抽出、有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルで再結晶を行い、１−ベンジル−４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ］ピペリジン(27.6g)を得た。
（３）１−ベンジル−４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ］ピペリジン（2g) のメタノール溶液(30ml)に室温で、塩酸−メタノール溶液(30ml)を加えて、室温で15時間撹拌した。反応液を減圧留去して１−ベンジル−４−［４−アミノ−１−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ］ピペリジン塩酸塩を得た。
（４）グリコール酸メチル(420mg)の塩化メチレン(20ml)溶液に、室温でトリエチルアミン(3.9ml)、クロロギ酸４−ニトロフェニル(930mg)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応液に先の反応で得た１−ベンジル−４−［４−アミノ−１−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ］ピペリジンとトリエチルアミン(3ml)の塩化メチレン(40ml)溶液を加えて、室温で18時間攪拌した。反応液を氷冷して水を加えてクロロホルム抽出、有機層を水で３回水洗した後に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶を行い、１−ベンジル−４−［４−（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）−１−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ］ピペリジン(1.2g)を得た。
（５）１−ベンジル−４−［４−（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）−１−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ］ピペリジン(1.2g)のメタノール(30ml)溶液に、室温で20％水酸化パラジウム/カーボン(500mg)を加えて、水素雰囲気下室温で48時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物を得た。
【０３８８】
参考例２８：４−［４−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ］ピペリジンの製造−
【０３８９】
【化５７】
2009256208.tif 000058
【０３９０】
（１）トランス−４−アミノヘキサノール（25g）の塩化メチレン(500ml) 溶液を氷冷して、トリエチルアミン (76ml)とジ−ｔ−ブチルジカーボネート(52g)を加えて、室温で15時間撹拌した。反応液を氷冷して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出、有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルとｎ−ヘキサンを用いて再結晶を行い、トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキサノール(35.5g)を得た。
（２）トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキサノール(23.5 g) の塩化メチレン(400ml)溶液に、トリエチルアミン (30ml)とクロロギ酸４−ニトロフェニル(23.2g)を加えて、室温で2時間撹拌した後に、室温で反応液に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(21.9g)の塩化メチレン(400ml)溶液を加えて、室温で18時間攪拌した。反応液を氷冷して水を加えてクロロホルムで抽出、有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルで再結晶を行い、１−ベンジル−４−［トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ］ピペリジン(27.6g)を得た。
（３）１−ベンジル−４−［トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ］ピペリジン(31.7g) のメタノール溶液(350ml)に室温で、塩酸メタノール溶液(350ml)を加えて、室温で15時間撹拌した。反応液を減圧留去した後に、室温で塩化メチレン(500ml)とトリエチルアミン(51ml)を加えて、室温で30分攪拌した。反応液を氷冷して、クロロギ酸メチル(6.8ml)を加えた後に、室温で2時間攪拌した。反応液を氷冷して水を加えてクロロホルム抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルで再結晶を行い、１−ベンジル−４−［トランス−４−（メトキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ］ピペリジンを得た。
（４）１−ベンジル−４−［トランス−４−（メトキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ］ピペリジンのメタノール(30ml)溶液に、室温で20％水酸化パラジウム/カーボン(500mg)を加えて、水素雰囲気下室温で30時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物を得た。
【０３９１】
参考例２９：４−アミノカルボニルオキシピペリジンの製造−
【０３９２】
【化５８】
2009256208.tif 000059
【０３９３】
（１）４−ヒドロキシ−１−ベンジルピペリジン(3g)のトルエン(60ml)溶液に室温でシアン酸ナトリウム(2g)とトリフルオロ酢酸(5.4g)を順に加え、反応液を50℃で12時間撹拌した。反応液に水を加え、２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを8に調整しクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化して１−ベンジル−４−アミノカルボニルオキシピペリジン(1.8g)を白色固体として得た。
（２）１−ベンジル−４−アミノカルボニルオキシピペリジン(1g)のメタノール(30ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(300mg)を加え、水素雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（600mg）をアモルファスとして得た。
【０３９４】
参考例３０：４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−アミノカルボニルオキシ］ピペリジンの製造−
【０３９５】
【化５９】
2009256208.tif 000060
【０３９６】
（１）１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン(2g)の塩化メチレン(30ml)溶液に、室温でトリエチルアミン(2.9ml)とクロロギ酸−４−ニトロフェニル(2.2g)を順次加えて、室温で１時間撹拌した。反応液に室温で４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン(2.2g)の塩化メチレン(30ml)溶液を加えて、室温で18時間撹拌した。反応液を氷冷して水を加えてクロロホルムで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製して１−ベンジル−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−カルボニルオキシ］ピペリジン(2.5g)を得た。
（２）１−ベンジル−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−カルボニルオキシ］ピペリジン (2.5g)のメタノール(60ml)溶液に、室温で20％水酸化パラジウム/カーボン(2.5g)を加えて、水素雰囲気下室温で15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物を得た。
【０３９７】
参考例３１：４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル−カルボニルオキシ］ピペリジンの製造−
【０３９８】
【化６０】
2009256208.tif 000061
【０３９９】
（１）１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン(2g)の塩化メチレン(30ml)溶液に、室温でトリエチルアミン(2.9ml)とクロロギ酸−４−ニトロフェニル(2.2g)を順次加えて、室温で１時間撹拌した。反応液に室温で４−Ｂｏｃ−アミノピペリジン(2.2g)の塩化メチレン(30ml)溶液を加えて、室温で15時間撹拌した。反応液を氷冷して水を加えてクロロホルムで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して１−ベンジル−４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル−カルボニルオキシ］ピペリジン(3.09g)を得た。
（２）１−ベンジル−４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル−カルボニルオキシ］ピペリジン(3.09g)のメタノール(70ml)溶液に、室温で20％水酸化パラジウム/カーボン(3g)を加えて、水素雰囲気下室温で15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物を得た。
【０４００】
参考例３２：４−メチル−４−ヒドロキシピペリジンの製造−
【０４０１】
【化６１】
2009256208.tif 000062
【０４０２】
（１）１−ベンジルピペリドン(5.1g)のジエチルエーテル(80ml)溶液を−78℃に冷却し、メチルリチウム−ジエチルエーテル溶液(39ml)を加え、反応液を−78℃で1.5時間撹拌した。反応液に水を加えジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム−メタノール）、１−ベンジル−４−メチル−４−ヒドロキシピペリジン(3.8g)を油状物として得た。
（２）１−ベンジル−４−メチル−４−ヒドロキシピペリジン(3.8g)のメタノール(100ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(1g)を加え、水素雰囲気下室温で24時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し濃塩酸を加えてしばらく撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエンで数回共沸した。得られた粗生成物をエタノールから結晶化して目的物の塩酸塩(1.5g)を得た。
【０４０３】
参考例３３：４−（ヒドロキシジメチルメチル）ピペリジンの製造−
【０４０４】
【化６２】
2009256208.tif 000063
【０４０５】
（１）１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸  エチルエステル(1.5g)のジエチルエーテル(10ml)溶液を−78℃に冷却し、メチルマグネシウムクロリド−テトラヒドロフラン溶液(10.1ml)を加え、反応液を室温で4時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−４−（ヒドロキシジメチルメチル）ピペリジン(1g)を油状物として得た。
（２）１−ベンジル−４−（ヒドロキシジメチルメチル）ピペリジン(1g)のメタノール(20ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(450mg)を加え、水素雰囲気下室温で2.5時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（600mg）をアモルファスとして得た。
【０４０６】
参考例３４：［４−ヒドロキシ−４−｛４−（２−メトキシエトキシ）フェニル｝］ピペリジンの製造−
【０４０７】
【化６３】
2009256208.tif 000064
【０４０８】
（１）４−ブロモフェノール(3g)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液に室温で２−ブロモエチルメチルエーテル(2.9g)と炭酸カリウム(2.9g)を順に加え、反応液を60℃で15時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル−ｎ−ヘキサン)、４−ブロモ−１−メトキシエトキシベンゼン(3.1g)を油状物として得た。
（２）４−ブロモ−１−メトキシエトキシベンゼン(3.1g)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(9.2ml)を加え、反応液を30分間撹拌した。次に１−ベンジルピペリドン(2.5g)を加え、反応液を−78℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−［４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシエトキシフェニル）］ピペリジン(1.4g)を油状物として得た。
（３）１−ベンジル−［４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシエトキシフェニル）］ピペリジン(1.4g)のメタノール(70ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(400mg)を加え、水素雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（1g）をアモルファスとして得た。
【０４０９】
参考例３５：［４−ヒドロキシ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）］ピペリジンの製造−
【０４１０】
【化６４】
2009256208.tif 000065
【０４１１】
（１）５−ブロモ−１，２，３−トリメトキシベンゼン(3.3g)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(9.2ml)を加え、反応液を30分間撹拌した。次に１−ベンジルピペリドン(2.5g)を加え、反応液を−78℃で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−［４−ヒドロキシ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）］ピペリジン(3.4g)をアモルファスとして得た。
（２）１−ベンジル−［４−ヒドロキシ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）］ピペリジン(3.4g)のメタノール(80ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(800mg)を加え、水素雰囲気下室温で11時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。粗生成物をメタノールから結晶化して目的物（2.2g）を白色固体として得た。
【０４１２】
参考例３６：（３−フェニル−３−ヒドロキシ）アゼチジンの製造−
【０４１３】
【化６５】
2009256208.tif 000066
【０４１４】
（１）１−ベンズヒドロアゼタン−３−オール(3g)の塩化メチレン(50ml)溶液を氷冷し、モレキュラーシーブス４Å(3g)、Ｎ−メチルモルホリンオキシド(2.2g)、テトラプロピルアンモニウムパールテネート(221mg)を順に加え、反応液を室温で15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル−ｎ−ヘキサン)、１−ベンズヒドロアゼタン−３−オン(2g)を油状物として得た。
（２）ブロモベンゼン(1.3g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液を−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(5.3ml)を加え、反応液を30分間撹拌した。次に１−ベンズヒドロアゼタン−３−オン(2g)を加え、反応液を−78℃で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム−メタノール）、１−ベンズヒドリル−［３−フェニル−３−ヒドロキシ］アゼチジン(1.3g)をアモルファスとして得た。
（３）１−ベンズヒドリル−［３−フェニル−３−ヒドロキシ］アゼチジン(2g)のメタノール(50ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(500mg)を加え、水素雰囲気下室温で8時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。粗生成物をｎ−ヘキサンで洗い目的物（860mg）をアモルファスとして得た。
【０４１５】
参考例３７：４−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］ピペリジンの製造−
【０４１６】
【化６６】
2009256208.tif 000067
【０４１７】
（１）トリメチルスルホキソニウムヨージド(42g)のジメチルホルムアミド(350ml)溶液を氷冷し、水素化ナトリウム(7.6g)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。次いで、反応液にＮ−ベンジル−４−ピペリドン(24.1g)のジメチルホルムアミド(100ml)溶液を加え、反応液を50℃で14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた油状粗生成物６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（22g）を用いて次の反応を行った。
（２）６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン (1g)のエタノール(20ml)溶液を氷冷し、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン(0.48g)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［（Ｎ−メトキシエチル）メチルアミノメチル］ピペリジン（1.1g）を油状物として得た。
（３）１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［（Ｎ−メトキシエチル）メチルアミノメチル］ピペリジン (1.1g)のメタノール(20ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボンを加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（670mg）を油状物として得た。
【０４１８】
参考例３８：３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンの製造−
【０４１９】
【化６７】
2009256208.tif 000068
【０４２０】
（１）１−ベンジルオキシカルボニル−４−シアノ−４−ヒドロキシピペリジン(6g)のトルエン(80ml)溶液に室温でクロロスルホニルイソシアネート(3.4g)を加え、反応液を90℃で16時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、エタノール(50ml)と濃塩酸(4ml)を加え、反応液を加熱還流下4時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム−メタノール）、クロロホルム−ｎ−ヘキサンから結晶化して１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン(4g)を白色固体として得た。
（２）60%水素化ナトリウム(158mg)のジメチルホルムアミド(30ml)けん濁液を氷冷し、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン(1g)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。次にヨウ化メチル(559mg)を加え、反応液を60℃で14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し８−ベンジル−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン(1.2g)を油状物として得た。
（３）８−ベンジル−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン(1.2g)のメタノール(40ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(400mg)を加え、水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（840mg）をアモルファスとして得た。
【０４２１】
参考例３９：１−オキサ−３−（２−ヒドロキシエチル）−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンの製造−
【０４２２】
【化６８】
2009256208.tif 000069
【０４２３】
（１）60%水素化ナトリウム(80mg)のジメチルホルムアミド(5ml)けん濁液を氷冷し、参考例３８（１）で得られた１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン(0.6g)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。次に２−ベンジルオキシエチルブロミド(430mg)を加え、反応液を室温で8時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し８−ベンジル−３−（２−ベンジルオキシエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン(0.4g)を油状物として得た。
（２）８−ベンジル−３−（２−ベンジルオキシエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン(0.4g)のメタノール(20ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(400mg)を加え、水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（230mg）をアモルファスとして得た。
【０４２４】
参考例４０：３−シクロプロピルメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの製造−
【０４２５】
【化６９】
2009256208.tif 000070
【０４２６】
（１）参考例３７の（１）で得られた６−ベンジル−１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン(1ｇ)のエタノール(15ml)溶液を氷冷し、シクロプロピルメチルアミン(0.42g)を加え、反応液を室温で14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［（Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノメチル］ピペリジン（1g）を油状物として得た。
（２）１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［（Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノメチル］ピペリジン(1g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に室温でカルボジイミダゾール(0.65g)を加え、反応液を60℃で14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、８−ベンジル−３−シクロプロピルメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン(1g)を白色固体として得た。
（３）８−ベンジル−３−シクロプロピルメチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン (0.7g)のメタノール(20ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボンを加え、水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（0.49g）を油状物として得た。
【０４２７】
参考例４１：４−［（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタン−１−イル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オンの製造−
【０４２８】
【化７０】
2009256208.tif 000071
【０４２９】
（１）参考例３７（１）で得た化合物６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン(3g)のメタノール(100ml)溶液を氷冷し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジアミノブタン(2.8g)を加え、反応液を50℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた油状物１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン−１−イル−アミノメチル］ピペリジン (5.8g)を用いて次の反応を行った。
（２）１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン−１−イル−アミノメチル］ピペリジン(5.8g)のジクロロメタン（100ml）溶液にトリエチルアミン(3g)、ブロモ酢酸メチル(2.5g)を加え、室温で14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物１−ベンジル−４−ヒドロキシ−［４−｛４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン−１−イル｝−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）アミノメチル］ピペリジン(6g)を用いて次の反応を行った。
（３）１−ベンジル−４−ヒドロキシ−［４−｛４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン−１−イル｝−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）アミノメチル］ピペリジン(6g)を無溶媒下14時間100℃加熱撹拌し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）、９−ベンジル−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタン−１−イル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン(2.7g)を油状物として得た。
（４）９−ベンジル−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ〕−ブタン−１−イル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン (2.7g)のメタノール(100ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(700mg)を加え、水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（1.95g）を油状物として得た。
【０４３０】
参考例４２：３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンの製造−
【０４３１】
【化７１】
2009256208.tif 000072
【０４３２】
（１）シアン化ナトリウム(7g)と炭酸アンモニウム(49g)のエタノール(80ml)と水(80ml)のけん濁液に室温で１−ベンジルピペリドン(10g)を加え、反応液を60℃で18時間撹拌した。反応液を室温で静置し、析出した結晶をろ取し、温水で洗浄した。得られた粗生成物をエタノールから結晶化し８−ベンジル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン(11g)を白色固体として得た。
（２）60%水素化ナトリウム(540mg)のジメチルホルムアミド(50ml)けん濁液を氷冷し、８−ベンジル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン(3.5g)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。次にヨウ化メチル(1.9g)を加え、反応液を60℃で14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、８−ベンジル−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン(1.6g)を油状物として得た。
（３）８−ベンジル−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン(1.2g)のメタノール(40ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(400mg)を加え、水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（800mg）をアモルファスとして得た。
【０４３３】
参考例４３：１−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩の製造−
【０４３４】
【化７２】
2009256208.tif 000073
【０４３５】
（１）60%水素化ナトリウム(0.4g)のジメチルホルムアミド(200ml)けん濁液を氷冷し、参考例４２（１）の１−ベンジルピペリドンを１−Ｂｏｃ−ピペリドンに変更し、同様の手法を用いて得られた８−Ｂｏｃ−ベンジル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン(2.7g)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。次に２−ベンジルオキシエチルブロミド(2.2g)を加え、反応液を５０度で8時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム−メタノール）、８−Ｂｏｃ−３−ベンジルオキシメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン(2.6g)をアモルファスとして得た。
（２）８−Ｂｏｃ−３−ベンジルオキシメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン(1.2g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に室温で１mol/lのリチウムｔ−ブトキサイドのテトラヒドロフラン溶液(3ml)を加え、反応液を1時間攪拌した。次に室温下ヨウ化メチル（0.5 g）を加えて60度で4時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリかゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム−メタノール）、８−Ｂｏｃ−１−メチル−３−ベンジルオキシメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン(1.0 g)をアモルファスとして得た。
（３）８−Ｂｏｃ−１−メチル−３−ベンジルオキシメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン(1.0 g)のメタノール(15ml)溶液に、室温で10%塩酸―メタノール溶液(15ml)を加えて、室温で15時間撹拌した。メタノールを減圧留去してクロロホルムで抽出し、水で２回洗浄後、溶媒を減圧留去して目的物（0.7ｇ）を得た。
【０４３６】
参考例４４：１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オンの製造−
【０４３７】
【化７３】
2009256208.tif 000074
【０４３８】
（１）１−ベンジルピペリドン(11.3g) のトルエン(50ml)溶液に、室温でグリコール酸アミド (1.5g)とピロリジン (0.17ml)を加えて、90℃で15時間攪拌した。反応液を室温まで冷却して水を加えて、酢酸エチルで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して８−ベンジル−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン(1.2g)を得た。
（２）８−ベンジル−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン(1.2g)のメタノール(45ml)溶液に、室温で20％水酸化パラジウム/カーボン(1g)を加えて、水素雰囲気下室温で15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オンを得た。
【０４３９】
参考例４５：４Ｈ−１，２−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−２−スピロ−４´−ピペリジンの製造−
【０４４０】
【化７４】
2009256208.tif 000075
【０４４１】
（１）１−ベンジルピペリドン(16.6g) のトルエン(50ml)溶液に、室温でサリチル酸アミド (4g)とピロリジン (0.25ml)を加えて、100℃で15時間攪拌した。反応液を室温まで冷却して水を加えて、酢酸エチルで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製して４Ｈ−１，２−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−２−スピロ−４´−（Ｎ−ベンジルピペリジン）を（5.78g)を得た。
（２）４Ｈ−１，２−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−２−スピロ−４´−ピペリジン(1g)のメタノール(35ml)溶液に、室温で20％水酸化パラジウム/カーボン(500mg)を加えて、水素雰囲気下室温で15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物を得た。
【０４４２】
参考例４６：４−（オキサゾリジン−２，４−ジオン−３−イル）ピペリジンの製造−
【０４４３】
【化７５】
2009256208.tif 000076
【０４４４】
（１）グリコール酸メチル(1.5g)のジメチルホルムアミド(40ml)溶液に室温でカルボジイミダゾール(2.7g)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。次に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(3.2g)を加え、反応液を60℃で16時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−４−（オキサゾリジン−２，４−ジオン−３−イル）ピペリジン(4g)を白色固体として得た。
（２）１−ベンジル−４−（オキサゾリジン−２，４−ジオン−３−イル）ピペリジン(2g)のメタノール(60ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(600mg)を加え、水素雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（1.3g）を白色固体として得た。
【０４４５】
参考例４７：４−［５−（２−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２，４−ジオン−３−イル］ピペリジンの製造−
【０４４６】
【化７６】
2009256208.tif 000077
【０４４７】
（１）２−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン(1.5g)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液に室温でカルボジイミダゾール(2.4g)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。次に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(2.8g)を加え、反応液を60℃で12時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−４−［５−（２−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２，４−ジオン−３−イル］−ピペリジン(2.9g)を油状物として得た。
（２）１−ベンジル−４−［５−（２−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２，４−ジオン−３−イル］−ピペリジン(2.9g)のメタノール(50ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(800mg)を加え、水素雰囲気下室温で18時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（2.1g）をアモルファスとして得た。
【０４４８】
参考例４８：１−（ピペリジン−４−イル）−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンの製造−
【０４４９】
【化７７】
2009256208.tif 000078
【０４５０】
（１）４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(6g)のエタノール(100ml)溶液を氷冷し、アクリル酸エチル(3.5g)を加え、反応液を60℃で14時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した。残渣の水(100ml)溶液を氷冷し、濃塩酸(14ml)、シアン酸ナトリウム(6.1g)を順に加え、反応液を50℃で14時間撹拌した。反応液を氷冷し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８に調整し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、３−（１−ピペリジン−４−イル−ウレイド）−プロピオン酸  エチルエステル(5.5g)を油状物として得た。
（２）３−（１−ピペリジン−４−イル−ウレイド）−プロピオン酸  エチルエステル(5.5g)のメタノール(100ml)溶液を氷冷し、カリウム  ｔ−ブトキサイド(2.8g)を加え、反応液を室温で12時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン(3.2g)を白色固体として得た。
（３）１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン(1g)のメタノール(40ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(400mg)を加え、水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物(640mg)をアモルファスとして得た。
【０４５１】
参考例４９：４−（１−アセチルイミダゾリジン−２−オン−３−イル）ピペリジンの製造−
【０４５２】
【化７８】
2009256208.tif 000079
【０４５３】
（１）１−ベンジルピペリドン(5g)のメタノール(150ml)溶液を氷冷し、エチレンジアミン(15.9g)と水素化ホウ素ナトリウム(1.2g)を順に加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を氷冷し、水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣のアセトニトリル(120ml)溶液に室温でカルボジイミダゾール(6.4g)を加え、反応液を60℃で14時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化して１−ベンジル−４−（イミダゾリジン−２−オン−３−イル）ピペリジン(5.1g)を白色固体として得た。
（２）１−ベンジル−４−（イミダゾリジン−２−オン−３−イル）ピペリジン(2.5g)の１，４−ジオキサン(60ml)溶液に室温で無水酢酸(3g)とトリエチルアミン(2.9g)とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン(1.2g)を順に加え、反応液を60℃で12時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−４−（１−アセチルイミダゾリジン−２−オン−３−イル）ピペリジン(2g)を白色固体として得た。
（３）１−ベンジル−４−（１−アセチルイミダゾリジン−２−オン−３−イル）ピペリジン(900mg)のメタノール(30ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(300mg)を加え、水素雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（600mg）をアモルファスとして得た。
【０４５４】
参考例５０：４−（１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル）ピペリジンの製造−
【０４５５】
【化７９】
2009256208.tif 000080
【０４５６】
（１）４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(6g)の塩化メチレン(100ml)溶液を氷冷し、トリエチルアミン(6.4g)とクロロアセチルクロリド(4g)を順に加え、反応液を室温で4時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−４−（クロロアセチルアミノ）ピペリジン(6.1g)を淡黄色固体として得た。
（２）１−ベンジル−４−（クロロアセチルアミノ）ピペリジン(6.1g)のジメチルホルムアミド(80ml)溶液に室温でシアン酸ナトリウム(1.6g)とヨウ化テトラブチルアンモニア(254mg)を順に加え、反応液を90℃で24時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−４−（イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル）ピペリジン(3.4g)をアモルファスとして得た。
（３）60%水素化ナトリウム(322mg)のジメチルホルムアミド(30ml)けん濁液を氷冷し、１−ベンジル−４−（イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル）ピペリジン(2g)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。次にヨウ化メチル(1.1g)を加え、反応液を60℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−４−（１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル）ピペリジン(1g)を油状物として得た。
（４）１−ベンジル−４−（１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル）ピペリジン(1g)のメタノール(30ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(300mg)を加え、水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（680mg）をアモルファスとして得た。
【０４５７】
参考例５１：４−（１−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル）ピペリジンの製造−
【０４５８】
【化８０】
2009256208.tif 000081
【０４５９】
（１）４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(5g)のテトラヒドロフラン(80m)溶液を氷冷し、トリエチルアミン(4g)とブロモ酢酸エチル(4.8g)を順に加え、反応液を60度で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−４−エトキシカルボニルメチルアミノピペリジン(6.9g)を油状物として得た。
（２）イソプロピルアミン(751mg)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液に室温でトリエチルアミン(1.3g)とカルボジイミダゾール(2.1g)を順に加え、反応液を室温で1.5時間撹拌した。次に１−ベンジル−４−エトキシカルボニルメチルアミノピペリジン(3.5g)を室温で加え、反応液を60℃で14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣のメタノール(60ml)溶液を氷冷し、カリウムｔ−ブトキシド(1.4g)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−４−（３−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル）ピペリジン(3g)を油状物として得た。
（３）１−ベンジル−４−（３−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル）ピペリジン(1g)のメタノール(40ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(400mg)を加え、水素雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（700mg）をアモルファスとして得た。
【０４６０】
参考例５２：４−（ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル）ピペリジンの製造−
【０４６１】
【化８１】
2009256208.tif 000082
【０４６２】
（１）４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(3.0g) の酢酸(15ml)溶液に、室温で無水コハク酸 (1.6g)を加えて、110℃で2時間撹拌して酢酸を減圧留去した後に水を加えて希釈した。その水溶液に結晶が析出するまで２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後に、クロロホルムで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルで再結晶を行い、１−ベンジル−４−（ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル）ピペリジン(1.4g)を得た。
（２）１−ベンジル−４−（ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル）ピペリジン(500mg)のメタノール(20ml)溶液に、室温で20％水酸化パラジウム/カーボン(1g)を加えて、水素雰囲気下室温で15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物を得た。
【０４６３】
参考例５３：４−（１−メチル−ピペラジン−２，５−ジオン−４−イル）ピペリジンの製造−
【０４６４】
【化８２】
2009256208.tif 000083
【０４６５】
（１）Ｎ−（クロロアセチル）グリシン  エチルエステル(2.8g)のメタノール(80ml)溶液に室温でトリエチルアミン(3.2g)、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(3g)を順に加え、反応液を加熱還流下で16時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣のメタノール(80ml)溶液を氷冷し、ナトリウムメトキシド(1.9g)を加え、反応液を加熱還流下で14時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し１−ベンジル−４−（ピペラジン−２，５−ジオン−４−イル）ピペリジン (1.5g)を油状物として得た。
（２）水素化ナトリウム(251mg)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を氷冷し、１−ベンジル−４−（ピペラジン−２，５−ジオン−４−イル）ピペリジン(1.5g)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。次にヨウ化メチル(889mg)を室温で加え、反応液を60℃で14時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム−メタノール）、１−ベンジル−４−（１−メチル−ピペラジン−２，５−ジオン−４−イル）ピペリジン(800mg)を黄色固体として得た。
（３）１−ベンジル−４−（１−メチル−ピペラジン−２，５−ジオン−４−イル）ピペリジン(800g)のメタノール(30ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(300mg)を加え、水素雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物(540mg)をアモルファスとして得た。
【０４６６】
参考例５４：４−（１−メチル−ピペラジン−２，３−ジオン−４−イル）ピペリジンの製造−
【０４６７】
【化８３】
2009256208.tif 000084
【０４６８】
（１）１−べンジル−４−ピペリドン(5g)のメタノール(120ml)溶液を氷冷し、エチレンジアミン(9.5g)、水素化ホウ素ナトリウム(1.2g)を順に加え、反応液を室温で2時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣のメタノール(120ml)に室温でシュウ酸ジメチル(4.7g)を加え、反応液を加熱還流下14時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣のメタノール(80ml)溶液を氷冷し、ナトリウムメトキシド(3.1g)を加え、反応液を加熱還流下14時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−４−（ピペラジン−２，３−ジオン−４−イル）ピペリジン (2.5g)を白色固体として得た。
（２）水素化ナトリウム(383mg)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を氷冷し、１−ベンジル−４−（ピペラジン−２，３−ジオン−４−イル）ピペリジン(2.5g)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。次にヨウ化メチル(1.36g)を室温で加え、反応液を60℃で14時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、１−ベンジル−４−（１−メチル−ピペラジン−２，３−ジオン−４−イル）ピペリジン(800mg)を黄色固体として得た。
（３）１−ベンジル−４−（１−メチル−ピペラジン−２，３−ジオン−４−イル）ピペリジン(800g)のメタノール(30ml)溶液を氷冷し、20%水酸化パラジウム/カーボン(300mg)を加え、水素雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物(520mg)をアモルファスとして得た。
【０４６９】
実施例Ａ１：３−（９−ヨードノナン−１−イル）−５，７−ジメトキシフタリドの製造−
【０４７０】
【化８４】
2009256208.tif 000085
【０４７１】
（１）３，５，Ｎ−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンザミドの製造
３，５−ジメトキシベンゾイックアシッド（250ｇ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（147ｇ）のピリジン（1250ｍｌ）溶液に、氷冷下ＷＳＣ（315ｇ）、ＨＯＢｔ（93ｇ）を順次加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に水（1000ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で２回、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えてろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル−ｎ−ヘキサン)、目的物(240g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：3.34(3H,s),3.60(3H,s),3.81(6H,s),6.52-6.57(1H,m),6.77-6.83(2H,m)
【０４７２】
（２）９−ブロモ−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノナンの製造
９−ブロモ−１−ノナノール（100ｇ）とイミダゾール（61ｇ）のジクロロメタン（300ｍｌ）溶液に、氷冷下ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（74ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水（200ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えてろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル−ｎ−ヘキサン)、目的物(131g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：0.02(6H,s),0.87(9H,s),1.20-1.62(12H,m),1.79-1.92(2H,m),3.35-3.44(2H,t,J=7.0Hz),3.55-3.64(2H,t,J=6.0Hz)
【０４７３】
（３）１０−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）デカン−１−オンの製造
マグネシウム（6.4ｇ）をテトラヒドロフラン（250ｍｌ）に懸濁し、氷冷下９−ブロモ−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノナン（168ｇ）、１，２−ジブロモエタン少量を加え、室温で１時間撹拌した。次に氷冷下３，５，Ｎ−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンザミド（50ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（200ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えてろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル−ｎ−ヘキサン)、目的物(58g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：0.02(6H,s),0.87(9H,s),1.27-1.80(16H,m),2.87-2.94(2H,t,J=),3.58-3.63(2H,t,d=6.6Hz),3.84(6H,s),6.62-6.70(1H,m),7.08-7.11(2H,m)
【０４７４】
（４）（Ｒ）−１０−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（３,５−ジメトキシフェニル）デカン−１−オールの製造
化合物１０−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）デカン−１−オン（92ｇ）のテトラヒドロフラン（600ｍｌ）溶液に、氷冷下５，５−ジフェニル−２−メチル−３，５−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン１.０Ｍテトラヒドロフラン溶液（22ｍｌ）を加え、続いてボラン・テトラヒドロフラン  コンプレックス１.０Ｍテトラヒドロフラン溶液を滴下ロートにて滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液にゆっくり水（300ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えてろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル−ｎ−ヘキサン)、目的物(83g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：0.02(6H,s),0.87(9H,s),1.20-1.85(16H,m),3.53-3.60(2H,t,d,Ｊ=6.6Hz),3.77(6H,s),4.53-4.61(1H,m),6.33-6.36(1H,m),6.46-6.50(2H,m)
【０４７５】
（５）（Ｒ）−１０−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（２−ヨード−３，５−ジメトキシフェニル）デカン−１−オールの製造
化合物１０−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）デカン−１−オール（73ｇ）のクロロホルム（700ｍｌ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシミド（47ｇ）を加え、５０℃で１５時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（200ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水で７回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えてろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた油状粗生成物を用いて次の反応を行った。
【０４７６】
（６）（Ｒ）−３−〔９−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ノナン−１−イル〕−５，７−ジメトキシフタリドの製造
（Ｒ）−１０−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（２−ヨード−３，５−ジメトキシフェニル）デカン−１−オールのＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（700ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（180ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（16ｇ）を加え、一酸化炭素雰囲気下９０℃で６３時間撹拌した。反応液にゆっくり水（300ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えてろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル−ｎ−ヘキサン)、目的物 (58g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 0.04 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.27-1.55 (14H, m), 1.63-1.75 (1H, m), 1.92-2.04 (1H, s), 3.57 (2H, t, J=6.6Hz), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.28-5.32 (1H,dd,J=7.4Hz,3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０４７７】
（７）（Ｒ）−３−（９−ヨードノナン−１−イル）−５，７−ジメトキシフタリド（実施例Ａ１）の製造
（Ｒ）−３−［９−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ノナン−１−イル］−５，７−ジメトキシフタリド（58ｇ）のテトラヒドロフラン（700ｍｌ）溶液に、１０％塩酸水溶液（300ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にゆっくり水（300ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えてろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム‐メタノール)、目的物 (40g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.25-2.10(16H,m),3.60-3.68(2H,t,J=6.6Hz),3.90(3H,s),3.95(3H,s),5.28-5.32(1H,dd,J=7.4Hz,3.5Hz),6.40-6.42(2H,m)
続いて、（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシノナン−１−イル）−５，７−ジメトキシフタリド（40ｇ）のジクロロメタン溶液（900ｍｌ）にトリフェニルホスフィン（33ｇ）、イミダゾール（16ｇ）を加え、氷冷下ヨウ素（32ｇ）を加えて室温で1時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（300ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えてろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル−ｎ−ヘキサン)、目的物Ａ１(47g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.20-2.20(16H,m),3.14-3.22(2H,t,J=6.8Hz),3.90(3H,s),3.95(3H,s),5.28-5.32(1H,dd,J=7.9Hz,3.8Hz),6.40-6.42(2H,m)
【０４７８】
実施例Ａ２〜Ａ７：−
以下、実施例Ａ１（２）における９−ブロモ−１−ノナノールを変更して、実施例Ａ２〜Ａ７の化合物を製造した。
【表１】
2009256208.tif 000086
【０４７９】
実施例Ａ８：３−メチル−３−（９−ヨードノナン−１−イル）−５，７−ジメトキシ
フタリドの製造−
【０４８０】
【化８５】
2009256208.tif 000087
【０４８１】
ジイソプロピルアミン(2.6g)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液を−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(1.6M ｎ−ヘキサン溶液、16.2ml)を加え、−78℃で30分間撹拌した。次に0℃下で、出発原料を１２−ブロモ−１−ウンデカノールに変更しＡ１（６）の手法を用いて 得られた３−［１２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ドデカン−１−イル］−５，７−ジメトキシフタリド(5.8g)のテトラヒドロフラン(80ml)−ヘキサメチルフォスフォラミド(30ml)溶液を加え、0℃のまま30分間撹拌した。次に0℃下でヨウ化メチル（4.2g）を加え、0℃のまま30分間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル−ｎ−ヘキサン)、３−メチル−３−［１２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ドデカン−１−イル］−５，７−ジメトキシフタリド (5.2g)を油状物として得た。以下、実施例Ａ１（７）と同様の手法を用いて目的物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.20-1.37 (18H, m), 1.56 (3H, s), 1.70-2.05 (4H, m), 3.16-3.21 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.32-6.40 (2H, m)
【０４８２】
次に本発明化合物の製造について説明する。以下の実施例においては、目的とする化合物におけるフタリド骨格の３位の立体異性およびその側鎖の炭素鎖の数に応じて、実施例Ａ１〜Ａ８の化合物またはそれのラセミ体を適宜用いた。
【０４８３】
実施例１：５，７−ジメトキシ−３−［９−（４−メチルピペラジン−１−イル）ノナン−1−イル］フタリドの製造−
【０４８４】
【化８６】
2009256208.tif 000088
【０４８５】
参考例１で得られた化合物（６g）のジメチルホルムアミド(100ml)溶液に室温で実施例化合物Ａ１のラセミ体（8.5g）、トリエチルアミン(３６ｍｌ)を順に加え、反応液を室温で６０時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム−メタノール）目的物(3.1g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.09-1.55(14H,m),1.62-1.76(1H,m),1.90-2.05(1H,m), 2.06-2.70(13H,m),3.90(3H,s),3.95(3H,s),5.28-5.32(1H,dd,J=7.4Hz,3.5Hz),6.40-6.42(2H,m)
【０４８６】
実施例２〜１６：―
前記参考例２及び３で得られた化合物又は出発原料を変更して前記参考例１〜３、６（１）、（２）および５１と同様の手法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の手法により、下記第２表に記載した実施例化合物を製造した。変更した原料は必要に応じて前記「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊，第２版」に記載されている各種反応条件に基づき保護、脱保護を行った。
【０４８７】
【表２】
2009256208.tif 000089
【０４８８】
【表３】
2009256208.tif 000090
【０４８９】
実施例１７：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−（４−ホルミルピペラジン−１−
イル〕ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０４９０】
【化８７】
2009256208.tif 000091
【０４９１】
１−ホルミルピペラジン(307mg) を用いて、実施例１と同様の手法により目的物(550mg)を白色固体として得た。
融点 57-58℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.28-1.70 (16H, m), 1.97(2H, br), 2.32-2.46 (8H, m), 3.37-3.40 (2H, m), 3.55-3.58 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 8.02(1H, s)
【０４９２】
実施例１８〜３３：―
前記参考例４及び５で得られた化合物又は出発原料を変更して前記参考例４〜５、１４、２１（１）と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、下記第３表に記載した実施例化合物を製造した。
【０４９３】
【表４】
2009256208.tif 000092
【０４９４】
【表５】
2009256208.tif 000093
【０４９５】
実施例３４：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−（４−メトキシカルボニルアミノ
ピペラジン−１−イル）ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０４９６】
【化８８】
2009256208.tif 000094
【０４９７】
参考例６の化合物(600mg)を用いて、実施例１と同様の方法により目的物(530mg)を得た。
融点133-135℃ （酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.26-1.44 (14H, m), 1.62-1.74 (1H, m), 1.92-2.04 (1H, m), 2.30-2.35 (2H, m), 2.57 (4H, br), 2.82 (4H, br), 3.71 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 5.48 (1H, br), 6.40-6.42 (2H, m)  
【０４９８】
実施例３５〜３７：―
前記参考例７の化合物又は出発原料を変更して前記参考例７および２８（３）〜（４）と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、下記第４表に記載した実施例化合物を製造した。
【０４９９】
【表６】
2009256208.tif 000095
【０５００】
実施例３８：５，７−ジメトキシ−３−［９−（４−メタンスルホニルアミノピペリジン
−１−イル）ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０５０１】
【化８９】
2009256208.tif 000096
【０５０２】
参考例８で得られた化合物（350mg）を用いて、実施例１と同様の方法により、目的物(270mg)を油状物として得た。
融点  121-124℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.19-1.62(15H,m),1.63-1.81(2H,m),1.90-2.12(5H,m),2.29(2H,t,J=7.7Hz),2.84(2H,d,J=10.7Hz),2.99(3H,s),3.27-3.40(1H,m),3.90(3H,s),3.95(3H,s),4.33(1H,d,J=7.6Hz),5.28-5.32(1H,dd,J=7.4Hz,3.5Hz),6.40-6.42(2H,m)
【０５０３】
実施例３９〜４２：―
出発原料を変更して前記参考例８と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、下記第５表に記載した実施例化合物を製造した。
【０５０４】
【表７】
2009256208.tif 000097
【０５０５】
実施例４３：５，７−ジメトキシ−３−［９−｛（３Ｓ）−３−ホルミルアミノピロリジ
ン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０５０６】
【化９０】
2009256208.tif 000098
【０５０７】
参考例９で得られた化合物(440mg) を用いて、実施例１と同様の方法により、目的物(600mg)を白色固体として得た。
融点  52-54℃：（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.27-1.67 (14H, m), 1.67 (2H, br), 2.00 (3H, br), 2.18-2.50 4H, m), 2.52-2.68 (1H, m), 2.93-2.98 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m), 4.55 (1H, br), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.13 (1H, br), 6.40-6.42 (2H, m), 8.10 (1H, s)
【０５０８】
実施例４４：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛（３Ｓ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０５０９】
【化９１】
2009256208.tif 000099
【０５１０】
参考例１１（１）の出発原料を１−ベンジル−（３Ｓ）−３−アミノピロリジンに変更し、参考例１１（１）と同様の方法で酢酸と縮合し、続いて参考例１８（１）と同様の方法でＮ−メチル化し、得られた化合物を参考例１１（２）と同様の方法により脱保護した。得られた化合物を実施例１と同様の方法で反応し、目的化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.16-1.67 (21H, m), 1.99 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.11-2.52 (4H, m), 2.62 (1H, m), 3.35-3.39 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.37 (1H, m), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０５１１】
実施例４５：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（ホルミルアミノ）ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０５１２】
【化９２】
2009256208.tif 000100
【０５１３】
参考例９の出発原料を変更し、参考例９の方法と同様の方法で得られた化合物を用いて、実施例１と同様の方法により、目的物を白色固体として得た。
融点 124-126℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.27-1.67(18H, m), 1.94-2.09(4H, m), 2.29-2.34 (2H, m), 2.84 (2H, br), 3.89 (3H, s), 3.90-3.96 (1H, m), 3.95 (3H, m), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 5.47 (1H, br), 6.40-6.42 (2H, m), 8.13 (1H, s)
【０５１４】
実施例４６〜５６：―
前記参考例１０および１１または出発原料を変更して前記参考例１１および１４と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、下記第６表に記載した実施例化合物を製造した。
【０５１５】
【表８】
2009256208.tif 000101
【０５１６】
【表９】
2009256208.tif 000102
【０５１７】
実施例５７：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（エトキシカルボニルアミノカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリド の製造−
【０５１８】
【化９３】
2009256208.tif 000103
【０５１９】
参考例１２で得られた化合物(579mg) を用いて、実施例１と同様の方法により、実施例５７の化合物(750mg)をアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.26-1.70 (19H, m), 1.93-2.11 (6H, m), 2.28-2.30 (2H, br), 2.78 (2H, br), 3.72 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m), 4.16-4.23 (2H, m), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 6.82 (1H, br), 7.70-7.72 (1H, br)
【０５２０】
実施例５８：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（ｔ−ブチルカルボニルアミノカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０５２１】
【化９４】
2009256208.tif 000104
【０５２２】
参考例１３で得られた化合物(579mg) を用いて、実施例１と同様の方法により、実施例５８の化合物(800mg)をアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.21-1.71 (25H, m), 1.94-2.12 (6H, m), 2.28-2.32 (2H, br), 2.78 (2H, br), 3.73 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 7.91 (1H, br), 8.47-8.49 (1H, br)
【０５２３】
実施例５９〜６９：―
参考例１４で得られた化合物または出発原料を変更して前記参考例１２、１３または１４と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の手法により、下記第７表に記載した実施例化合物を製造した。
【０５２４】
【表１０】
2009256208.tif 000105
【０５２５】
【表１１】
2009256208.tif 000106
【０５２６】
実施例７０：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−［４−｛１−（Ｎ−ｔ−ブチ
ルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシカルボニルアミノ｝ピペリジン−１
−イル］ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０５２７】
【化９５】
2009256208.tif 000107
【０５２８】
方法Ｂに従って目的物を製造した。
（１）参考例１５の化合物を用いて、実施例１と同様の手法により、（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジン−４−イル−オキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−ノナン−1−イル］フタリド(2g)を得た。
（２）（１）で得られた化合物(2g)のメタノール(30ml)溶液に、室温で塩酸−メタノール溶液(30ml)を加えて、室温で15時間撹拌した。反応溶液を減圧留去して、（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（ピペリジン−４−イル−オキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−ノナン−1−イル］フタリド塩酸塩(1.5g)を得た。得られた化合物（500mg)の塩化メチレン(15ml)溶液に、室温でトリエチルアミン(0.56ml)、ｔ−ブチルイソシアネート(0.11ml)を順次加えて、室温で1.5時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製(クロロホルム−メタノール)して、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより結晶化して目的物(300mg)を得た。
融点  147-149℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.26-1.73 (28H, m), 1.87-2.10 (8H, m), 2.29-2.33 (2H, m), 2.84 (2H, br), 3.09-3.14 (2H, m), 3.53-3.57 (3H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.59-4.61 (1H, m), 4.79 (1H, br), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０５２９】
実施例７１〜９３：―
参考例１６及び１７で得られた化合物または出発原料を変更して参考例１４〜１７と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、下記第８表に記載した実施例化合物を製造した。
【０５３０】
【表１２】
2009256208.tif 000108
【０５３１】
【表１３】
2009256208.tif 000109
【０５３２】
【表１４】
2009256208.tif 000110
【０５３３】
実施例９４：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛（３Ｓ）−３−（メトキシカル
ボニルアミノ）ピロリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０５３４】
【化９６】
2009256208.tif 000111
【０５３５】
実施例９４の化合物を、出発原料を変更して参考例２１（１）および１５（２）と同様の方法で得られた化合物を用いて、実施例１と同様の方法により製造し、アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.27-1.46 (12H, m), 1.65-1.96 (5H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 2.45-2.48 (2H, m), 2.59-2.65 (2H, m), 2.91 (1H, br), 3.65 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.23 (1H, br), 5.17 (1H, br), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０５３６】
実施例９５：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛３−（メトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０５３７】
【化９７】
2009256208.tif 000112
【０５３８】
実施例９５の化合物を、出発原料を変更して参考例２１（１）および１５（２）と同様の方法で得られた化合物を用いて、実施例１と同様の手法により製造した。
融点  57-60℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン)
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.25-1.48 (14H, m), 1.64-1.73 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.39-2.42 (2H, m), 2.88 (2H, br), 3.61-3.66 (5H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.33-4.35 (1H, m), 5.11 (1H, br), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０５３９】
実施例９６：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［８−｛３−（メトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル｝オクタン−１−イル］フタリドの製造−
【０５４０】
【化９８】
2009256208.tif 000113
【０５４１】
実施例９６の化合物を、出発原料を変更して参考例２１（１）および１５（２）と同様の方法で得られた化合物を用いて、実施例１と同様の方法により製造した。
融点  57-60℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン)
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.21-1.45 (12H, m), 1.63-1.73 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.41 (2H, br), 2.90 (2H, br), 3.62-3.66 (5H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.33 (1H, br), 5.11 (1H, br), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０５４２】
実施例９７：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−［４−｛Ｎ−（２−メトキシエトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ｝ピペリジン−１−イル］ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０５４３】
【化９９】
2009256208.tif 000114
【０５４４】
（１）参考例１８で得られた４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノ］ピペリジン(800mg)を用いて、実施例１と同様の手法により、（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−［４−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ｝ピペリジン−１−イル］ノナン−１−イル］フタリド (1g)を油状物として得た。
（２）前記（１）で得られた化合物 (850mg)の酢酸エチル(25ml)溶液に室温で濃塩酸(5ml)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、トルエンで数回共沸して（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（Ｎ−メチル−アミノ）ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリド塩酸塩 (800mg)をアモルファスとして得た。
（３）前記（２）で得られた化合物(400mg)のジメチルホルムアミド(15ml)溶液を氷冷し、ジイソプロピロエチルアミン(510mg)とクロロギ酸 ２−メトキシエチルエステル(137mg)を順に加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム−メタノール)、目的物(270mg)を油状物として得た。
融点  57-60℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン)
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.26-1.45 (14H, m), 1.61-1.70 (6H, m), 2.00 (2H, m), 2.34 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.97 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.59-3.62 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 4.22-4.25 (2H, m), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０５４５】
実施例９８〜１２３：―
出発原料を変更して参考例１５〜１９および実施例９７と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、下記第９表に記載した実施例化合物を製造した。
【０５４６】
【表１５】
2009256208.tif 000115
【０５４７】
【表１６】
2009256208.tif 000116
【０５４８】
【表１７】
2009256208.tif 000117
【０５４９】
【表１８】
2009256208.tif 000118
【０５５０】
実施例１２４〜１３８：−
参考例１９〜２４で得られた化合物または出発原料を変更して参考例１９〜２４と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、下記第１０表に記載した実施例化合物を製造した。
【０５５１】
【表１９】
2009256208.tif 000119
【０５５２】
【表２０】
2009256208.tif 000120
【０５５３】
【表２１】
2009256208.tif 000121
【０５５４】
実施例１３９：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（４−ホルミルブチル
オキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−ノナン−１−イル］フタリドの製造
−
【０５５５】
【化１００】
2009256208.tif 000122
【０５５６】
（１）参考例１７（１）の４−ヒドロキシメチル−（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジンを１，５−ペンタンジオールに変更し、参考例１７と同様の方法を用いて４−（５−ヒドロキシペンチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジンを得、続いて実施例１と同様の方法を用いて５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（５−ヒドロキシペンチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリドを得る。
（２）ジメチルスルホキシド（0.21ml）の塩化メチレン溶液（10ml）に−７８℃下オキサリルクロライド（0.18ml）を滴下し、反応液を10分間攪拌したのち、５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（５−ヒドロキシペンチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−ノナン−１−イル］フタリド（0.5g）の塩化メチレン溶液(3ml)を滴下し、反応液を1時間攪拌した。反応液にトリエチルアミンを加えた後、さらに水を加え、塩化メチレンで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製して目的物(0.4g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.26-2.12(26H, m), 2.30(2H, t, J=8.0Hz), 2.49(2H, t, J=8.0Hz), 2.81-2.85(2H, br), 3.47-3.49(1H, br), 3.89 (3H, s), 3.95(3H, s)  4.06(2H, t, J=4.0Hz), 4.55-4.57(1H, br), 5.28-5.31(1H, dd, J=7.8Hz, 3.8Hz), 6.41(2H, d, J=3.0Hz), 9.78(1H, s)
【０５５７】
実施例１４０：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（４−オキソヘプチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０５５８】
【化１０１】
2009256208.tif 000123
【０５５９】
参考例２５で得られた化合物を用いて、実施例１と同様の方法により、目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：0.91(3H, t, J=8.0Hz), 1.26-2.06(26H, m), 2.30(2H, t, J=8.0Hz), 2.39(2H, t, J=8.0Hz), 2.48(2H, t, J=8.0Hz), 2.83-2.87(2H, br), 3.51-3.55(1H, br), 3.90(3H, s), 3.95(3H, s),  4.03-4.07(2H, br), 4.57-4.59(1H, br), 5.28-5.31(1H, dd, J=7.8Hz, 3.8Hz), 6.41(2H, d, J=3.0Hz)
【０５６０】
実施例１４１（１３５）：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０５６１】
【化１０２】
2009256208.tif 000124
【０５６２】
参考例２６で得られた化合物を用いて、実施例１と同様の方法により、目的物(700ｍg)を得た。
融点 125-127℃（酢酸エチル−n−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.26-2.09 (30H, m), 2.27-2.32 (2H, m), 2.81 (2H, m), 3.49 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.94 (4H, s), 3.95 (3H, m), 4.52 (1H, br), 4.75 (1H, br), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０５６３】
実施例１４２（１３６）：５，７−ジメトキシ−３−［９−｛（４−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０５６４】
【化１０３】
2009256208.tif 000125
【０５６５】
参考例１７の４−ヒドロキシメチル−（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジンをシクロペンチルアルコールに変更し、参考例１７、実施例１と同様の方法により、目的物を得た。
融点  110-113℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.23-2.15(30H,m),2.32(2H,t,J=7.1Hz),2.78-2.92(2H,m),3.43-3.57(1H,br),3.90(3H,s),3.95(3H,s),4.45-4.54(1H,m),5.05-5.13(1H,br),5.28-5.32(1H,dd,J=7.4Hz,3.5Hz),6.40-6.42(2H,m)
【０５６６】
実施例１４３：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛（４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）オキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０５６７】
【化１０４】
2009256208.tif 000126
【０５６８】
参考例１７の４−ヒドロキシメチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンを１，４−シクロヘキサンジオールに変更し、参考例１７、実施例１と同様の方法により、目的物を得た。
融点 127-129℃（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.26-2.07 (31H, m), 2.28-2.33 (2H, m), 2.82 (2H, m), 3.49 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m), 4.59 (1H, br), 4.72 (1H, br), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０５６９】
実施例１４４〜１４７：−
実施例１４４：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−［｛トランス−４−（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキサン−１−イル−オキシカルボニルアミノ｝ピペリジン−１−イル］ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０５７０】
【化１０５】
2009256208.tif 000127
【０５７１】
参考例２７の化合物を用いて、実施例１と同様の方法により、目的物 (270mg)を得た。
融点119-123℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.26-1.78 (21H, m), 1.92-2.16 (7H, m), 2.28-2.32 (4H, m), 2.82 (2H, br), 3.50 (1H, br), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.89-3.95 (1H, m), 4.52-4.54 (1H, m), 4.60-4.70 (3H, m), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０５７２】
実施例１４５：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［８−［｛トランス−４−（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）シクロヘキサン−１−イル−オキシカルボニルアミノ｝ピペリジン−１−イル］オクタン−１−イル］フタリドの製造−
【０５７３】
【化１０６】
2009256208.tif 000128
【０５７４】
参考例２７で得られた化合物を用いて、実施例１と同様の方法により、目的物を得た。
融点123-129℃(酢酸エチル−ｎ−ヘキサン) 
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.27-1.78 (19H, m), 1.92-2.16 (7H, m), 2.28-2.31 (4H, m), 2.82 (2H, br), 3.50 (1H, br), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.89-3.95 (1H, m), 4.52-4.54 (1H, m), 4.60-4.70 (3H, m), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０５７５】
実施例１４６：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−［４−｛４−（ピロリジン−１−イル−カルボニルオキシ）シクロヘキサン−１−イル−オキシカルボニルアミノ｝ピペリジン−１−イル］ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０５７６】
【化１０７】
2009256208.tif 000129
【０５７７】
実施例１４３で得られた化合物を用いて、参考例１７と同様の方法により、ピロリジンとカルボジイミダゾールを用いた縮合反応により目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.23-1.61(18H,m),1.62-2.15(16H,m),2.30(2H,t,J=7.0Hz),2.78-2.88(2H,m),3.27-3.56(5H,m),3.90(3H,s),3.95(3H,s),4.51-4.62(1H,m),4.63-4.84(2H,m),5.28-5.32(1H,dd,J=7.4Hz,3.5Hz),6.40-6.42(2H,m)
【０５７８】
実施例１４７：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−［４−｛トランス−４−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−イル−オキシカルボニルアミノ｝ピペリジン−１−イル］ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０５７９】
【化１０８】
2009256208.tif 000130
【０５８０】
参考例２８で得られた化合物を用いて、実施例１と同様の方法により、目的物(500mg)を得た。
融点140-144℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.12-1.62 (18H, m), 1.68-1.90 (1H, m), 1.90-2.10 (9H, m), 2.25-2.33 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.35-3.60 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.20-4.35 (3H,m), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H,m)
【０５８１】
実施例１４８〜１７６：−
参考例２８で得られた化合物または出発原料を変更して参考例２８と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、下記第１１表に記載した実施例化合物を製造した。
【０５８２】
尚、実施例１６９は、前記方法Ｂに従って以下に示す手順で製造した。
（１）実施例化合物１５１(600mg)のメタノール(15ml)溶液に、室温で10%塩酸―メタノール溶液(15ml)を加えて、室温で15時間撹拌した。メタノールを減圧留去して（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（４−アミノシクロヘキシルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリド塩酸塩を得た。
（２）参考例２１（１）で得られた２−（メトキシカルボニルアミノ）エタン−１−イルアルコール(116mg) の塩化メチレン(15ml)溶液に、トリエチルアミン (0.26ml)とクロロギ酸４−ニトロフェニル(200mg)を加えて、室温で2時間撹拌した後に、室温で反応液に（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（４−アミノシクロヘキシルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリドとトリエチルアミン(0.65ml)の塩化メチレン(400ml)溶液を加えて、室温で48時間攪拌した。反応液を氷冷して水を加えてクロロホルムで抽出、有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製(クロロホルム−メタノール)して、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶を行い、目的物(390mg)を得た。
【０５８３】
また、実施例化合物１７０も前記と同様の方法で製造した。
【０５８４】
【表２２】
2009256208.tif 000131
【０５８５】
【表２３】
2009256208.tif 000132
【０５８６】
【表２４】
2009256208.tif 000133
【０５８７】
【表２５】
2009256208.tif 000134
【０５８８】
実施例１７７〜１７８：−
前記参考例２８におけるトランス−４−アミノヘキサノールに代えてシス−４−アミノヘキサノールを用い、出発原料を変更して参考例２８と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、下記第１２表に記載した実施例化合物を製造した。
【０５８９】
【表２６】
2009256208.tif 000135
【０５９０】
実施例１７９〜１８２：−
前記参考例２８における４−アミノ−１−ベンジルピペリジンに代えて４−アミノ−１−ジフェニルメチルアゼチジンを用い、出発原料を変更して参考例２８と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、下記第１３表に記載した実施例化合物を製造した。
【０５９１】
【表２７】
2009256208.tif 000136
【０５９２】
実施例１８３〜１８６：−
前記実施例１４７と同様な方法で、第１４表に示す実施例を製造した。
【０５９３】
【表２８】
2009256208.tif 000137
【０５９４】
実施例１８７〜１９５：−
参考例２９〜３１で得られた化合物または出発原料を変更して参考例２９〜３１と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、下記第１５表に記載した実施例化合物を製造した。
【０５９５】
【表２９】
2009256208.tif 000138
【表３０】
2009256208.tif 000139
【０５９６】
実施例１９６：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［８−｛（３Ｓ）−３−（エチルアミノカルボニルオキシ）ピロリジン−１−イル｝オクタン−１−イル］フタリドの製造−
【０５９７】
【化１０９】
2009256208.tif 000140
【０５９８】
参考例３０における４−ヒドロキシ−１−ベンジルピペリジンに代えて（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを用い、出発原料を変更して参考例３０と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により目的物(800mg)を製造した。
融点117-118℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.10-1.14 (3H, m), 1.27-1.97 (16H, m), 2.24-2.76 (6H, m), 3.18-3.22 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m), 4.65 (1H, br), 5.13 (1H, br), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０５９９】
実施例１９７〜２２３：−
参考例３２〜３５で得られた化合物、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンまたは出発原料を変更して参考例３２〜３５と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、下記第１６表に記載した実施例化合物を製造した。
【０６００】
【表３１】
2009256208.tif 000141
【０６０１】
【表３２】
2009256208.tif 000142
【０６０２】
【表３３】
2009256208.tif 000143
【０６０３】
実施例２２４：５，７−ジメトキシ−３−メチル−３−［１２−（４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジン−１−イル）−ドデカン−１−イル］フタリドの製造−
【０６０４】
【化１１０】
2009256208.tif 000144
【０６０５】
４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンと実施例Ａ８を用いて実施例１と同様の方法により、実施例２２４の化合物を製造した。
融点108-109℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.19-1.80(23H,m),1.57(3H,s),1.91-2.25(6H,m),2.42-2.44(2H, m),2.88(2H,m),3.89(3H,s),3.95(3H,s),6.32-6.33(1H,m),6.39-6.40(1H,m),7.24-7.28(1H,m),7.33-7.38(2H,m),7.51-7.54(2H,m)
【０６０６】
実施例２２５〜２２７：−
参考例３６で得られた化合物または出発原料を変更して参考例３６と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、下記第１７表に記載した実施例化合物を製造した。
【０６０７】
【表３４】
2009256208.tif 000145
【０６０８】
実施例２２８〜２２９：−
ＤＬ−３−（３−ピリジル）ピロリジンまたはＤＬ−３−ピロリジノールを用いて実施例１と同様の方法により、下記第１８表に記載した実施例化合物を製造した。
【０６０９】
【表３５】
2009256208.tif 000146
【０６１０】
実施例２３０〜２３７：−
参考例３７で得られた化合物、ピペリジン−４−イル−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル、ピペリジン−４−イル−エチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルまたは出発原料を変更して参考例３７と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、下記第１９表に記載した実施例化合物を製造した。
【０６１１】
【表３６】
2009256208.tif 000147
【０６１２】
実施例２３８：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−（３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン−８−イル）ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０６１３】
【化１１１】
2009256208.tif 000148
【０６１４】
参考例３８で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、目的物(650mg)を製造した。
融点 79-81℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.28-1.79 (14H, m), 1.96-2.20 (6H, m), 2.32-2.40 (2H, m), 2.85-2.89 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.9Hz, 3.7Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０６１５】
実施例２３９：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛３−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン−８−イル｝ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０６１６】
【化１１２】
2009256208.tif 000149
【０６１７】
参考例３９で得られた化合物を、実施例１と同様の方法により反応して、目的物(150mg)をアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.26-2.10(19H, m), 2.07-2.17(4H, m), 2.37(2H, t, J=7.5Hz), 2.92(2H, t, J=8.7Hz), 3.72(2H, t, J=5.1Hz), 3.80(2H, t, J=5.1Hz), 3.89(3H, s), 3.95(3H, s), 5.28-5.32(1H, dd, J=7.9Hz, 3.7Hz), 6.41(2H, d, J=2.4Hz) 
【０６１８】
実施例２４０〜２４６：−
参考例４０で得られた化合物または出発原料を変更して参考例４０と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、下記第２０表に記載した実施例化合物を製造した。
【０６１９】
【表３７】
2009256208.tif 000150
【０６２０】
実施例２４７：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−［４−｛１−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）ブチル｝−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−
２−オン−９−イル］ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０６２１】
【化１１３】
2009256208.tif 000151
【０６２２】
参考例４１で得られた化合物（1.95g）を用いて実施例１と同様の方法により、実施例２４７(34mg)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：
1.10-2.10(33H,m),2.20-2.81(10H,m),3.18(2H,s),3.90(3H,s),3.95(3H,s),4.04(2H,t,J=6.2Hz),5.28-5.32(1H,dd,J=7.4Hz,3.5Hz),6.40-6.42(2H,m)
【０６２３】
実施例２４８：５，７−ジメトキシ−３−［９−（４−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン−９−イル）ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０６２４】
【化１１４】
2009256208.tif 000152
【０６２５】
参考例４１（１）におけるN−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジアミノブタンの代わりにメチルアミンを用い、以下参考例４１と同様の方法により得られた化合物を実施例１と同様の手法により実施例２４８の化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.22-2.07(20H,m),2.29(3H,s),2.39-2.82(8H,m),3.18(2H,s),3.90(3H,s),3.95(3H,s),5.28-5.32(1H,dd,J=7.4Hz,3.5Hz),6.40-6.42(2H,m)
【０６２６】
実施例２４９〜２５１：−
参考例４２で得られた化合物または出発原料を変更して参考例４２、参考例３９と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、下記第２１表に記載した実施例化合物を製造した。
【０６２７】
【表３８】
2009256208.tif 000153
【０６２８】
実施例２５２：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛１−メチル−３−（２−ヒド
ロキシエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン−８−
イル｝ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【化１１５】
2009256208.tif 000154
【０６２９】
参考例４３で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、実施例２５２の化合物をアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.26-2.10(25H, m), 2.99(3H, s), 3.50-5.65(2H, br), 3.72(2H, t, J=5.0Hz), 3.80(2H, t, J=5.0Hz), 3.89(3H, s), 3.95(3H, s), 5.28-5.31(1H, dd, J=7.9Hz,3.7Hz), 6.42(2H, s)
【０６３０】
実施例２５３：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［８−｛１−オキサ−４，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−３−オン−８−イル｝オクタン−１−イル］フタリドの製造−
【０６３１】
【化１１６】
2009256208.tif 000155
【０６３２】
参考例４４で得られた化合物及び実施例Ａ４の化合物を用いて実施例１と同様の方法により、実施例２５３を得た。
融点117-119℃ （酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.28-1.45 (13H, m), 1.63-1.73 (1H, m), 1.81-1.90 (4H, m), 1.94-2.05 (1H, m), 2.32-2.35 (2H, m), 2.53 (4H, br), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, s), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 7.41 (1H, br)
【０６３３】
実施例２５４：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−（１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン−８−イル）ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【化１１７】
2009256208.tif 000156
【０６３４】
参考例４４で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により実施例２５４の化合物を得た。
融点126-128℃(酢酸エチル−ｎ−ヘキサン) 
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.27-1.45 (15H, m), 1.64-1.73 (1H, m), 1.80-1.91 (4H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.32-2.36 (2H, m), 2.52 (4H, br), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, s), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 7.41 (1H, br)
【０６３５】
実施例２５５：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛（４Ｈ−１，２−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−２−スピロ−４´−ピペリジン）−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０６３６】
【化１１８】
2009256208.tif 000157
【０６３７】
参考例４５で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、実施例２５５(670mg)を得た。
融点78-80℃ （酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.28-1.48 (13H, m), 1.64-1.74 (1H, m), 1.90-2.10 (4H, m), 2.19-2.22 (2H, m), 2.36-2.50 (4H, m), 2.66 (2H, br), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 6.85-6.98 (2H, m), 7.05-7.09 (1H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.90-7.92 (1H, m)
【０６３８】
実施例２５６〜２５８：−
参考例４６〜４７で得られた化合物を用いてまたは出発原料を変更して参考例４６と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、下記第２２表に記載した実施例化合物を製造した。
【０６３９】
【表３９】
2009256208.tif 000158
【０６４０】
実施例２５９〜２６０：−
参考例４６における４−アミノ−１−ベンジルピペリジンに代えて３Ｒ−または３Ｓ−アミノ−１−ベンジルピロリジンを用いて参考例４６と同様の方法により得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、下記第２３表に記載の化合物を得た。
【０６４１】
【表４０】
2009256208.tif 000159
【０６４２】
実施例２６１〜２６５：−
参考例４８の化合物またはそれを出発原料として参考例３８（２）〜（３）または参考例３９と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、第２４表に記載の実施例化合物を製造した。
【０６４３】
【表４１】
2009256208.tif 000160
【０６４４】
実施例２６６〜２６９：−
参考例４９の化合物または参考例４９（２）における無水酢酸をＮ−メチル化試薬またはＮ−ホルミル化試薬に変更して参考例４９と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、第２５表に記載の実施例化合物を製造した。
【０６４５】
【表４２】
2009256208.tif 000161
【０６４６】
実施例２７０：（３Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（１−メチルイミダゾ
リジン−２，４−ジオン−３−イル）ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリ
ドの製造−
【０６４７】
【化１１９】
2009256208.tif 000162
【０６４８】
参考例５０で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、実施例２６６(800mg)を白色固体として得た。
融点92-94℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.27-1.74 (18H, m), 1.97-2.05 (4H, m), 2.31-2.51 (4H, m), 2.97 (3H, s), 2.98-3.02 (2H, m), 3.84-3.96 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０６４９】
実施例２７１：（３Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−［４−｛１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル｝ピペリジン−１−イル］ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０６５０】
【化１２０】
2009256208.tif 000163
【０６５１】
参考例５０（２）で得られた１−ベンジル−４−（イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル）ピペリジンを用いて、参考例３９、実施例１と同様の方法により、実施例２７１を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.24-1.76 (17H, m), 1.94-2.05 (4H, m), 2.28-2.50 (4H, m), 2.98-3.02 (2H, m), 3.51-3.54 (2H, m), 3.81-3.84 (2H, m), 3.87-3.92 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m), 3.96 (2H, s), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０６５２】
実施例２７２〜２７６：−
参考例５１で得られた化合物 または参考例５１（２）におけるイソプロピルアミンを変更して参考例５１と同様の方法により得られた化合物を用いて、実施例１と同様の方法により、下記第２６表に記載の実施例化合物を製造した。
【０６５３】
【表４３】
2009256208.tif 000164
【０６５４】
実施例２７７：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（ピロリジン−２，５−
ジオン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０６５５】
【化１２１】
2009256208.tif 000165
【０６５６】
参考例５２で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、実施例２７７の化合物(430mg)を得た。
融点95-97℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.27-1.70 (17H, m), 1.92-2.00 (3H, m), 2.28-2.33 (2H, m), 2.44-2.58 (2H, m), 2.98-3.02 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０６５７】
実施例２７８：５，７−ジメトキシ−３−［９−｛４−（１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２―オン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０６５８】
【化１２２】
2009256208.tif 000166
【０６５９】
４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル)ピペリジンを用いて実施例１と同様の方法により、実施例２７８の化合物(167mg)を結晶として得た。
融点105-107℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ：1.25-1.60(14H,m),1.62-1.75(1H,m),1.84(2H,d,J=12.0Hz),1.94-2.07(1H,m),2.15(2H,t,J=11.1Hz),2.35-2.61(4H,m),3.12(2H,d,J=10.2Hz),3.90(3H,s),3.95(3H,s),4.31-4.40(1H,m),5.28-5.32(1H,dd,J=7.4Hz,3.5Hz),6.40-6.42(2H,m),6.96-7.16(3H,m),7.26-7.34(1H,m),10.52(1H,s)
【０６６０】
実施例２７９：５，７−ジメトキシ−３−［９−（４−チオモルホリニル）ノナン−１−イル］フタリドの製造−
【０６６１】
【化１２３】
2009256208.tif 000167
【０６６２】
チオモルホリンを用いて実施例１と同様の方法により、実施例２７９の化合物(167mg)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.26-1.46 (12H, m), 1.64-1.67 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.32-2.35 (2H, m), 2.69 (8H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０６６３】
実施例２８０：５，７−ジメトキシ−３−［１２−（１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ドデカン−１−イル］フタリドの製造−
【０６６４】
【化１２４】
2009256208.tif 000168
【０６６５】
１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン(323mg)を用いて実施例１と同様の方法により、目的物 (860mg)を白色固体として得た。
融点  107-108℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.19-1.78 (24H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 2.32-2.37 (2H, m), 2.52 (4H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m), 3.95 (4H, s), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０６６６】
実施例２８１：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［８−｛４−（１−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル｝オクタン−１−イル］フタリドの製造−
【０６６７】
【化１２５】
2009256208.tif 000169
【０６６８】
参考例５３で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により、目的物(650mg)を得た。
融点 99-101℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.24-1.78 (14H, m), 1.93-2.17 (6H, m), 2.28-2.33 (2H, m), 2.98 (3H, s), 2.98-3.02 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.90 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.36-4.46 (1H, m), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０６６９】
実施例２８２：（Ｒ）−５，７−ジメトキシ−３−［８−｛４−（１−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル｝オクタン−１−イル］フタリドの製造−
【０６７０】
【化１２６】
2009256208.tif 000170
【０６７１】
参考例５４で得られた化合物を用いて実施例１と同様の方法により目的物(200mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δｐｐｍ： 1.24-1.72 (14H, m), 1.98-2.07(6H, M), 2.30-2.35 (2H, m), 2.97-3.01 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.45-3.52 (4H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.49 (1H, m), 5.28-5.32 1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
【０６７２】
薬理試験例  
（１）糖産生の阻害評価：
BIOPREDIC社製のラット凍結初代肝細胞を用いて、下記記載の方法に従って、実施例化合物の糖産生の阻害評価を行った。
凍結肝細胞を使用説明書に従って解凍し、Seeding Medium（BIOPREDIC社製）に希釈後96穴のコラーゲンプレートに分注した。5% 炭酸ガス濃度の37℃インキュベーター内で7時間インキュベート後1mg/mL 牛血清アルブミン、ペニシリンストレプトマイシン、2mMピルビン酸、グルコースを含むダルベッコMEMに培地交換した。翌日1mg/mL 牛血清アルブミン、ペニシリンストレプトマイシン、2mMピルビン酸、20mM乳酸、10μMグルカゴンを含むダルベッコMEM （グルコース不含）に培地交換後、被検物質を最終濃度0.1%となるよう添加し、さらに同条件で4.5時間培養した。
培養後、培養上清を10μL分取しモレキュラープローブ社グルコースアッセイキットを用いて使用説明書に従ってグルコ−スを定量した。結果はDMSOコントロールでのグルコース産生量に対する抑制率で評価した。実施例化合物の濃度が低いほど、実施例化合物の糖産生阻害効果が強いことを示す。
【０６７３】
【表４４】
2009256208.tif 000171
【０６７４】
【表４５】
2009256208.tif 000172
【０６７５】
上記例の糖産生の阻害評価試験結果から明らかなように、本発明化合物は肝糖産生を抑制した。
【０６７６】
（２）LDL受容体、G6Pase、PEPCKの発現試験
HepG2細胞（ATCCより入手）を用いて、下記記載の方法に従って、LDL受容体の発現量、G6Paseの発現量およびPEPCKの発現量を評価する。
HepG2を10% FBS、非必須アミノ酸、ピルビン酸、ペニシリンストレプトマイシンを含む  MEM Earle’s塩で構成される培地に3×105個/mLに希釈し、12穴のポリスチレン培養プレートに分注する。5% 炭酸ガス濃度の37℃インキュベ−タ−内にて3日間培養する。その後1mg/mL 牛血清アルブミン、非必須アミノ酸、ピルビン酸、ペニシリンストレプトマイシンを含む  MEM Earle’s塩で構成される培地に交換し、さらに5% 炭酸ガス濃度の37℃インキュベーター内にて24時間培養する。その後、被検物質を最終濃度0.1%となるよう添加し、同条件で2時間培養する。
培養後、TRIzol (インビトロジェン社製)を用いて使用説明書に従って総RNAを得る。得られる総RNAはスーパースクリプト ファーストストランド システム（インビトロジェン社製）を用い、逆転写する。
得られるcDNAを用いて、アプライドバイオシステムズ社製7900HT Fast リアルタイムPCRシステムにてサイバーグリーン試薬（アプライドバイオシステムズ社）で定量する。方法は取り扱い説明書に従う。結果はコントロールmRNA（β-actin）の量に対するLDL受容体、G6Pase、PEPCKの各mRNAで標準化して評価する。このとき用いるβ-actin、LDL受容体、G6PaseおよびPEPCK定量用のプライマー配列を第２８表に示す。
【０６７７】
【表４６】
2009256208.tif 000173
【０６７８】
（３）LDL受容体活性上昇作用に対する評価：
ATCCより入手したヒト肝臓ガン細胞HepG2を用いて、下記に示すプロトコールに従って試験を実施した。
10% FBS、非必須アミノ酸、ピルビン酸、ペニシリンストレプトマイシンを含む  MEM Earle’s塩で構成される培地に1.5x 105個/mLに希釈し、96穴のポリスチレン培養プレ−トに0.2mLずつ分注した。5% 炭酸ガス濃度の37℃インキュベーター内で3日間培養したあと、10mM ヘペス緩衝液、1mg/ml 脂肪酸不含牛血清アルブミン、ペニシリンストレプトマイシンを含む ハンクス平衡塩溶液で3回洗浄したあと、5mg/ml リポ蛋白除去ヒト血清、非必須アミノ酸、ピルビン酸、ペニシリンストレプトマイシン、10mM ヘペス緩衝液を含むMEM Earle’s塩に交換した。ヒトLDL（最終濃度50μg/mL）および被検物質を培地に加え、5% 炭酸ガス濃度の37℃インキュベーター内で20時間培養した。10mM ヘペス緩衝液、1mg/ml 脂肪酸不含牛血清アルブミン、ペニシリンストレプトマイシンを含む ハンクス平衡塩溶液で3回洗浄したあと、速やかに5mg/ml リポ蛋白除去ヒト血清、非必須アミノ酸、ピルビン酸、ペニシリンストレプトマイシン、10mM ヘペス緩衝液を含むMEM Earle’s塩に交換し、さらにDiI (1,1'-dilinoleyl-3,3,3',3'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate)でラベルしたヒトLDLを最終濃度10μg/mLで添加し、5% 炭酸ガス濃度の37℃インキュベーター内で3時間インキュベートした。
インキュベート後、グルタルアルデヒドで細胞を固定した。その後、十分に水洗したのち37℃で乾燥させた。次に100μLのDMSOを添加し、十分に攪拌して細胞内に蓄積したDiIを抽出した。
得られたDiIを含むDMSOは別の黒色96穴プレートに移し、蛍光強度をプレートリーダーで測定した（励起波長544nm 測定波長 590nm）。
DMSOで抽出したあとの細胞はさらに十分に流水で洗浄した後、37℃で乾燥させ0.05%メチレンブル−で染色した。細胞は十分に染色したあと、流水で洗浄し、37℃で乾燥させた。乾燥完了後は3% 塩酸で細胞内のメチレンブルーを抽出した。
上記で得られたメチレンブル−を含む塩酸は透明な96穴プレートに移し、吸光度をプレートリーダーで測定した（測定波長665nm  参照波長414nm）。
結果は以下の通り定量化し評価した。
取り込まれたDiI量=蛍光強度、細胞数＝メチレンブルーの吸光度
【０６７９】
【数１】
2009256208.tif 000174
【０６８０】
【表４７】
2009256208.tif 000175
【０６８１】
第２９表に示した実験結果から、本発明化合物はＬＤＬ受容体活性を増加させた。従って、本試験結果により、本願発明化合物は、ＬＤＬ受容体が関与する脂質低下作用を有することが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【０６８２】
本願発明におけるフタリド誘導体は糖産生抑制作用を有し、高血糖状態を正常な状態に是正することができ、糖尿病の予防または治療に有効である。また、本願発明におけるフタリド誘導体は、脂質低下作用も併せもつことから高脂血症の予防または治療に有効である。更に、本願発明におけるフタリド誘導体は、前記糖産生抑制作用および脂質低下作用の双方を有するため、高血糖または／および高脂血症に起因するメタボリックシンドロームにも有効である。
【配列表フリーテキスト】
【０６８３】
配列番号：１に記載の塩基配列は、薬理試験（２）で用いるオリゴヌクレオチドの配列である。
【０６８４】
配列番号：２に記載の塩基配列は、薬理試験（２）で用いるオリゴヌクレオチドの配列である。
【０６８５】
配列番号：３に記載の塩基配列は、薬理試験（２）で用いるオリゴヌクレオチドの配列である。
【０６８６】
配列番号：４に記載の塩基配列は、薬理試験（２）で用いるオリゴヌクレオチドの配列である。
【０６８７】
配列番号：５に記載の塩基配列は、薬理試験（２）で用いるオリゴヌクレオチドの配列である。
【０６８８】
配列番号：６に記載の塩基配列は、薬理試験（２）で用いるオリゴヌクレオチドの配列である。
【０６８９】
配列番号：７に記載の塩基配列は、薬理試験（２）で用いるオリゴヌクレオチドの配列である。
【０６９０】
配列番号：８に記載の塩基配列は、薬理試験（２）で用いるオリゴヌクレオチドの配列である。
【配列表】
2009256208000001.app