(57)【要約】【課題】紫外線もしくは可視光線の照射によって光硬化することにより速やかな生体接着性と充分な被膜強度を発揮すると共に、光重合反応時に生じる発熱を極力抑えて、生体組織へのダメージを少なくできる生体接着剤組成物、及びその使用方法を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）：2009247437.tif 000015（式中、ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ独立して、０＜ｌ＜１、０＜ｍ＜１、０＜ｎ＜１であって、ｌ＋ｍ＋ｎ＝１であり、Ａｃはアセチル基を、Ｒ１は光重合性官能基を示す）で表される３成分ユニットを含むキチン・キトサン誘導体と、反応性二重結合を２個もしくは３個含有し、反応性二重結合１個当たりの分子量が３００〜１５００である多官能光重合性単量体と、光重合開始剤とを含有してなる生体接着剤組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009247437.tif 000013
（式中、ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ独立して、０＜ｌ＜１、０＜ｍ＜１、０＜ｎ＜１であって、ｌ＋ｍ＋ｎ＝１であり、Ａｃはアセチル基を、Ｒ１は光重合性官能基を示す）
で表される３成分ユニットを含むキチン・キトサン誘導体と、反応性二重結合を２個もしくは３個含有し、反応性二重結合１個当たりの分子量が３００〜１５００である多官能光重合性単量体と、光重合開始剤とを含有してなる生体接着剤組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）において、ｌ、ｍ、ｎがそれぞれ独立して、０＜ｌ＜０．８、０＜ｍ＜０．８、０．２＜ｎ＜０．８である、請求項１記載の生体接着剤組成物。
【請求項３】
Ｒ１が、（メタ）アクリロイル基を有する一価の有機基である、請求項１又は２記載の生体接着剤組成物。
【請求項４】
Ｒ１が、式（II）：
【化２】
2009247437.tif 000014
（式中、Ｒ２は水素原子、又は炭素数１〜３のアルキル基を示す）
で表される、請求項１〜３いずれか記載の生体接着剤組成物。
【請求項５】
キチン・キトサン誘導体の重量平均分子量が、２０，０００〜２００，０００である、請求項１〜４いずれか記載の生体接着剤組成物。
【請求項６】
多官能光重合性単量体が、ジ（メタ）アクリレート系単量体もしくはトリ（メタ）アクリレート系単量体である、請求項１〜５いずれか記載の生体接着剤組成物。
【請求項７】
多官能性光重合性単量体が、ＨＬＢ１３以上である、請求項１〜６いずれか記載の生体接着剤組成物。
【請求項８】
多官能性光重合性単量体が、ポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート、アルコキシ化グリセリントリ（メタ）アクリレート、アルコキシ化ビスフェノールＡジ（メタ）アクリレートからなる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項１〜７いずれか記載の生体接着剤組成物。
【請求項９】
硬化させる前の組成物の含水率が１〜４０重量％である、請求項１〜８いずれか記載の生体接着剤組成物。
【請求項１０】
光照射した後の硬化被膜中の含水率が０〜３０重量％である、請求項１〜９いずれか記載の生体接着剤組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０いずれか記載の生体接着剤組成物を創傷部もしくは切開部に塗布適用した後、紫外線もしくは可視光線を照射して光硬化させ、創傷部もしくは切開部を接着及び／又は被覆することを特徴とする生体接着剤組成物の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体に使用される生体接着剤組成物、及びその使用方法に関し、詳しくは特定のキチン・キトサン誘導体に多官能光重合性単量体及び光重合開始剤を配合した生体接着剤組成物、ならびに上記接着剤を創傷部もしくは切開部に塗布適用した後、紫外線もしくは可視光線を照射して光硬化させ、創傷部もしくは切開部を接着及び／又は被覆する使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
天然資源としてのキチンは、エビやカニをはじめ、昆虫や貝、キノコなどにも含まれている生物資源であり、従来からその工業的な有効利用方法が検討されているが、基本骨格としてＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン骨格を有しているために、汎用溶剤には溶解しにくいという難点を有するものである。また、キチンをアルカリ処理することによって脱アセチル化して得られるキトサンは、グルコサミン骨格内にアミノ基ができるので、酸性溶剤に対して溶解性を呈するようになり、キチンよりも取扱性の点で優位になるため、各種用途への利用も期待されるものである。
【０００３】
一方、キチンは一般的に生体毒性が低いので生体適合性を有する材料として有用であり、その安全性の点から医薬品や化粧品、食品などの分野への利用も種々検討が行なわれている。これらの検討の中で、創傷・外科手術部位の処置に用いる天然物由来の接着剤の原材料としてキチン系材料やキトサン系材料の利用が注目されている（特許文献１参照）。
【特許文献１】特開２００５−１５４４７７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来から創傷・外科手術部位の処置に使用されている合成接着剤としてのシアノアクリレート系の接着剤では、生体適合性や可撓性に乏しく、使用箇所によっては血管閉塞などの血管病変が認められたり、炎症反応が激しいなどの副作用が生じたりする場合もあり、使用箇所や使用方法に制限がある。また、天然物由来の接着剤としてのゼラチン−ホルムアルデヒド系の接着剤の場合は生体適合性には優れるが、接着完了までの時間が長いと共に、架橋反応にホルムアルデヒドを使用しているので安全性の点でも充分とは云えない。さらに、フィブリングリュー系接着剤も接着完了までの時間が長いと共に、血清由来の原料であるために感染症や拒絶反応の恐れも拭えないものである。
【０００５】
このような従来からの各種生体接着剤の問題点を解消できるものとして、前記したキチン・キトサン系の生体接着剤が注目されるようになっているが、適用部位に塗布した後の硬化時間において未だ充分ではなく、また硬化後の被膜強度の点においても充分なものではない。
【０００６】
本発明の課題は、紫外線もしくは可視光線の照射によって光硬化することにより速やかな生体接着性と充分な被膜強度を発揮すると共に、光重合反応時に生じる発熱を極力抑えて、生体組織へのダメージを少なくできる生体接着剤組成物、及びその使用方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、キチンユニットと、キトサンユニットと、光重合性官能基を有するキトサン誘導体ユニットとを含むキチン・キトサン誘導体と特定の光重合性単量体とを含有する組成物を用いることによって、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、
〔１〕  式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2009247437.tif 000002
【００１０】
（式中、ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ独立して、０＜ｌ＜１、０＜ｍ＜１、０＜ｎ＜１であって、ｌ＋ｍ＋ｎ＝１であり、Ａｃはアセチル基を、Ｒ１は光重合性官能基を示す）
で表される３成分ユニットを含むキチン・キトサン誘導体と、反応性二重結合を２個もしくは３個含有し、反応性二重結合１個当たりの分子量が３００〜１５００である多官能光重合性単量体と、光重合開始剤とを含有してなる生体接着剤組成物、
〔２〕  式（Ｉ）において、ｌ、ｍ、ｎがそれぞれ独立して、０＜ｌ＜０．８、０＜ｍ＜０．８、０．２＜ｎ＜０．８である、前記〔１〕記載の生体接着剤組成物、
〔３〕  Ｒ１が、（メタ）アクリロイル基を有する一価の有機基である、前記〔１〕又は〔２〕記載の生体接着剤組成物、
〔４〕  Ｒ１が、式（II）：
【００１１】
【化２】
2009247437.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ２は水素原子、又は炭素数１〜３のアルキル基を示す）
で表される、前記〔１〕〜〔３〕いずれか記載の生体接着剤組成物、
〔５〕  キチン・キトサン誘導体の重量平均分子量が、２０，０００〜２００，０００である、前記〔１〕〜〔４〕いずれか記載の生体接着剤組成物、
〔６〕  多官能光重合性単量体が、ジ（メタ）アクリレート系単量体もしくはトリ（メタ）アクリレート系単量体である、前記〔１〕〜〔５〕いずれか記載の生体接着剤組成物、
〔７〕  多官能性光重合性単量体が、ＨＬＢ１３以上である、前記〔１〕〜〔６〕いずれか記載の生体接着剤組成物、
〔８〕  多官能性光重合性単量体が、ポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート、アルコキシ化グリセリントリ（メタ）アクリレート、アルコキシ化ビスフェノールＡジ（メタ）アクリレートからなる群より選ばれる少なくとも一種である、前記〔１〕〜〔７〕いずれか記載の生体接着剤組成物、
〔９〕  硬化させる前の組成物の含水率が１〜４０重量％である、前記〔１〕〜〔８〕いずれか記載の生体接着剤組成物、
〔１０〕  光照射した後の硬化被膜中の含水率が０〜３０重量％である、前記〔１〕〜〔９〕いずれか記載の生体接着剤組成物、ならびに
〔１１〕  前記〔１〕〜〔１０〕いずれか記載の生体接着剤組成物を創傷部もしくは切開部に塗布適用した後、紫外線もしくは可視光線を照射して光硬化させ、創傷部もしくは切開部を接着及び／又は被覆することを特徴とする生体接着剤組成物の使用方法
に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の生体接着剤組成物は、生体面に対する優れた接着性や被膜強度、生体適合性、良好な取扱い性を発揮するという優れた効果を奏する。また、本発明の生体接着剤組成物は、その構成成分として特定の多官能光重合性単量体を採用しているので、光重合反応時に発熱温度が高くならず、適用する生体組織に対して熱ダメージを与えることがないという優れた効果を発揮するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の生体接着剤組成物は、特定の構造を有するキチン・キトサン誘導体と、特定の多官能光重合性単量体と、光重合開始剤とを含有するものであり、光照射によって前記単量体がキチン・キトサン誘導体を分子内に取り込んだ状態で光重合して被膜を形成するものである。なお、本発明で光照射する際の光とは、主として可視光線、紫外線などの光線を包含するものであるが、生体に対する安全性の点からは可視光線を用いることが好ましい。
【００１５】
本発明におけるキチン・キトサン誘導体は、下記式（Ｉ）：
【００１６】
【化３】
2009247437.tif 000004
【００１７】
（式中、ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ独立して、０＜ｌ＜１、０＜ｍ＜１、０＜ｎ＜１であって、ｌ＋ｍ＋ｎ＝１であり、Ａｃはアセチル基を、Ｒ１は光重合性官能基を示す）
で表されるキチン・キトサン誘導体であって、所謂キトサン（繰り返し単位：ｌ）と、キチンユニット（繰り返し単位：ｍ）と、光重合性官能基置換キトサンユニット（繰り返し単位：ｎ）の３成分ユニットを含むブロックもしくはランダム重合体であり、好ましくは、これらの３成分ユニットからなる重合体である。
【００１８】
上記式（Ｉ）における光重合性官能基（Ｒ１）としては、可視光線や紫外線などの照射によって光重合反応を起こす官能基であれば特に制限されない。具体的には、（メタ）アクリロイル基、ビニルエーテル基、シンナモイル基、アジド基、マレイミド基などを有する有機基が挙げられる。これらのうち、生体に対する低毒性の点から、（メタ）アクリロイル基を有する一価の有機基が好ましく、なかでも、Ｒ１が、バニリンを原料とする式（II）：
【００１９】
【化４】
2009247437.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｒ２は水素原子、又は炭素数１〜３のアルキル基を示す）
で示される光重合性官能基がより好ましい。なお、本明細書において「（メタ）アクリロイル」とは、アクリロイル及びメタクリロイルの総称のことである。
【００２１】
なお、上記式（II）で表される光重合性官能基以外の官能基（Ｒ１）としては、例えば、３−メトキシ−４−（２−ヒドロキシ−３−メタクリロイロキシプロポキシ）ベンジル、３，４−ビス（２−ヒドロキシ−３−メタクリロイロキシプロポキシ）ベンジル、３，５−ビス（２−ヒドロキシ−３−メタクリロイロキシプロポキシ）ベンジル、３−メトキシ−４−メタクリロイロキシベンジル、３，４−ジメタクリロイロキシベンジル、３，５−ジメタクリロイロキシベンジル基などが挙げられる。
【００２２】
さらに、上記式（Ｉ）にて表されるキチン・キトサン誘導体のうち、各ユニットの繰り返し単位としてのｌ、ｍ、ｎは、本発明の組成物中の溶媒への良溶解性や低生体毒性、光重合性などの点から、０＜ｌ＜０．８、０＜ｍ＜０．８、０．２＜ｎ＜０．８の範囲になるように調整することが好ましい。ｌ、ｍ、ｎの調整は、各ユニットの合成方法が化学量論的に起こるものであるので、当業者は容易に行うことが出来るものであり、具体的な方法としては、後述する実施例の方法が挙げられる。
【００２３】
また、本発明において用いるキチン・キトサン誘導体は、本発明の組成物の溶媒への良溶解性や取扱い性良好な溶液粘度、被膜強度の点から、その重量平均分子量を好ましくは２０，０００〜２００，０００、より好ましくは４０，０００〜１００，０００の範囲のものを用いることが望ましい。
【００２４】
以下に、上記キチン・キトサン誘導体の具体例についてさらに詳細に説明するが、これらに限定されるものでないことは云うまでもない。
【００２５】
本発明におけるキチン・キトサン誘導体は、キトサンの糖残基におけるアミノ基に光重合官能基を有するものであり、通常、糖残基の２位に存在するアミノ基の窒素原子に光重合性官能基を結合させたものである。糖残基の２位の窒素原子に結合する光重合性官能基（Ｒ１）は、可視光線や紫外線の照射によって重合反応を起こすものであれば何れの基であってもよく限定されるものではないが、本発明の生体接着剤組成物の性質上、生体に対して低毒性もしくは無毒性であるような（メタ）アクリロイル基などの官能基であることが好ましい。また、キトサンの糖残基の２位に位置するアミノ基と反応させて光重合性官能基を結合させるために、（メタ）アクリロイル基を分子内に有するアルデヒドとしての（メタ）アクリル酸誘導体を合成原料に用いることが好ましい。
【００２６】
上記（メタ）アクリル酸誘導体は、光照射によって硬化するアクリロイル基やメタクリロイル基を含有するものであれば限定されないが、光官能性が良好であるという点から、アクリロイル基やメタクリロイル基を有する芳香族アルデヒド類が好ましい。このような芳香族アルデヒド類の合成は、公知の方法（例えば、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓ．，Ｐａｒｔ  Ａ：Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２５，３０６３−３０７７（１９８７）や、特開２００５−１５４４７７号公報の実施例に記載の方法など）に従って行うことができる。
【００２７】
上記のようにして合成した芳香族アルデヒド類を合成原料として用いることによって、光重合性官能基が結合した本発明のキチン・キトサン誘導体が得られるのである。キチン・キトサン誘導体への光重合性官能基（Ｒ１）の付加反応の一例を以下に示す。
【００２８】
本発明の組成物におけるキチン・キトサン誘導体の基本となるキトサンは、例えば公知の方法によりキチンの一部を脱アセチル化して得ることもできるが、キチン成分が含まれる市販のキトサンを用いてもよい。なお、キチン成分とキトサン成分を含むキチン・キトサン誘導体は、上記のようにキチンを出発物質として調製するだけでなく、キトサンを出発物質としてこれに無水酢酸を反応させて一部をアセチル化して調製することもできる。
【００２９】
さらに、本発明における３成分ユニットを含むキチン・キトサン誘導体は、上記のようにして得られた２成分系のキチン・キトサン誘導体中のキトサン成分の一部のキトサンにおけるアミノ基に光重合性官能基を結合させることによって得られるのである。具体的には、まずキチン成分を含む２成分系のキチン・キトサン誘導体をギ酸又は酢酸などの希有機酸水溶液に溶解し、メタノールなどの親水性溶媒を添加し、次いでこれに光重合性官能基を付加するために（メタ）アクリル酸誘導体の溶液を添加する。その後６〜１２時間程度攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の溶液を添加し、さらに６〜１２時間程度攪拌する。これらの反応温度は０℃〜室温程度で行なう。
【００３０】
上記反応においてキトサン成分に付加させる（メタ）アクリル酸誘導体の割合は、目的とする光重合性官能基の置換度による。例えば、目的とする前記式（Ｉ）におけるｎの値が０．６である場合には、キトサン成分と（メタ）アクリル酸誘導体とのモル比を１：０．６とすればよい。これらの反応は略化学量論的な反応であるので、略仕込み比で反応させることができる。
【００３１】
前記式（II）においてＲ２が水素原子又はメチル基である光重合性官能基を有するキチン・キトサン誘導体を合成するには、アルデヒド基を有する（メタ）アクリル酸誘導体として２−ヒドロキシ−３−（４−ホルミル−２−メトキシ）フェノキシプロピルアクリレート、又は２−ヒドロキシ−３−（４−ホルミル−２−メトキシ）フェノキシプロピルメタクリレートを用いればよい。
【００３２】
本発明の生体接着剤組成物におけるキチン・キトサン誘導体としては、上記のようにして合成したものを１種類もしくは２種類以上を含有させてもよいが、生体適合性や被膜強度の点から、後述する多官能光重合性単量体や光重合開始剤、溶媒などを含む本発明の生体接着剤組成物中に好ましくは０．５〜１５重量％、より好ましくは２〜１２重量％の範囲とすることがよい。キチン・キトサン誘導体の含有量が多くなると、生体適合性は良好となるが溶媒に対する溶解性に乏しくなったり被膜強度が低下したりする傾向を示し、含有量が少なくなると、溶媒に対する溶解性や被膜強度は向上するが生体適合性が低下する傾向を示すのである。
【００３３】
本発明の生体接着剤組成物では、上記したキチン・キトサン誘導体に加えて多官能光重合性単量体を配合することが重要である。つまり、本発明の組成物には、被膜形成性や生体接着性を向上させると共に、光照射した際に反応熱を極力抑制しながら光重合させるために、反応性二重結合を２個もしくは３個含有し、反応性二重結合１個当たりの分子量が３００〜１５００である多官能光重合性単量体を用いるのである。本発明ではこのような多官能光重合性単量体を用いることで反応熱を４５℃以下に制御できるので、生体への適
用においても生体組織への熱ダメージを防ぐことができる。反応性二重結合が２個又は３個の光重合性単量体の場合は、キチン・キトサン誘導体を分子内に取り込んだ状態でも光重合反応が充分に進行し、その結果として被膜強度も良好になる。さらに、反応性二重結合１個あたりの分子量が３００以上であると、光重合反応時の発熱を充分に抑制でき、また１５００以下であると光重合反応が充分に進行し、その結果、被膜強度を低下させることがないので好ましい。なお、本明細書において、「反応性二重結合」とは、反応性に富む二重結合を有する官能基のことを意味し、具体的にはカルボニル基、（メタ）アクリロイル基、ビニル基等のエチレン性不飽和二重結合を有する官能基が例示される。
【００３４】
このような多官能光重合性単量体としては、光照射によって重合反応を生じる反応性二重結合、例えば、不飽和二重結合を２個もしくは３個有する多官能性の単量体であれば特に制限はないが、例えばジ（メタ）アクリレート系単量体や、トリ（メタ）アクリレート系単量体を用いることが光重合反応性の点から好ましい。具体的にはポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート、アルコキシ化グリセリントリ（メタ）アクリレート、アルコキシ化ビスフェノールＡジ（メタ）アクリレートからなる群より選ばれる少なくとも一種を用いることができ、これらの中でもポリエチレングリコールジメタクリレートや、エトキシ化グリセリントリアクリレートやエトキシ化ビスフェノールＡジメタクリレートを用いることがより好ましい。なお、上記ジ（メタ）アクリレートやトリ（メタ）アクリレートにおいては、分子内にエチレンオキサイドなどのアルキレンオキサイドユニットの繰り返し単位を有するが、重合反応熱の制御のためには反応性二重結合１個当たりの分子量が３００〜１５００となるように、これらの繰り返し単位数を調整する必要がある。
【００３５】
さらに、上記多官能光重合性単量体は、ＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  Ｂａｌａｎｃｅ）を好ましくは１３以上にすることで、酸性溶媒に溶解したキチン・キトサン誘導体溶液中への混合性が良好となるので望ましい。なお、本発明におけるＨＬＢは、所謂有機概念図を利用したものであって、化学構造から有機概念図上で有機性値（ＯＶ）と無機性値（ＩＶ）を算出し、下記式（Ａ）、（Ｂ）に代入して求めた値である。
無機性値（ＩＶ）／有機性値（ＯＶ）＝ＩＯＢ      （Ａ）
ＨＬＢ＝ＩＯＢ×１０                            （Ｂ）
【００３６】
なお、有機概念図は、藤田穆氏の『有機定性分析』などに一般的に知られている指標であって、一般に提供されている有機概念図計算シートを利用して有機性値や無機性値を簡単に計算することができるものである。
【００３７】
本発明の生体接着剤組成物における多官能光重合性単量体は、１種類もしくは２種類以上を含有させることが出来るが、光重合後の充分な被膜強度の点から、前述したキチン・キトサン誘導体や光重合開始剤、溶媒などを含む本発明の生体接着剤組成物中に好ましくは２０〜９５．７重量％、より好ましくは４０〜９０重量％の範囲で含有させる。多官能光重合性単量体の含有量が多くなると、被膜強度の向上は見られるが光照射時の発熱が強くなりすぎて適用する生体組織に熱ダメージを与えやすくなる。一方、多官能光重合性単量体の含有量が少なすぎると、実用上充分な被膜強度が得られにくくなるのである。
【００３８】
本発明の生体接着剤組成物においては、上記キチン・キトサン誘導体や多官能光重合性単量体と共に、光重合させる際に通常使用される光重合開始剤を含有させる。光重合開始剤としては光照射によってラジカル種を発生する化合物であれば特に制限されるものではない。例えばヒドロキシケトン系、アミノケトン系、ビスアシルホスフィンオキシド系などが挙げられ、具体例としてはベンゾフェノン、ベンゾインエチルエーテル、アセトフェノン、ベンゾインメチルエーテル、ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、２−ヒドロキシ−２−メチルフェニルプロパノン、１−［４−（２−ヒロドキシエトキシ）フェニル］２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノン、２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキサイド、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノンなどが挙げられる。これらの光重合開始剤のうち、生体に対する低毒性や低刺激性の観点からは、例えば市販品としてチバ・スペシャリティ・ケミカルズ社製のＩｒｇａｃｕｒｅ２９５９、Ｉｒｇａｃｕｒｅ１０００、Ｉｒｇａｃｕｒｅ８１９、Ｉｒｇａｃｕｒｅ１８４、ソート社製のＳＢ−ＰＩ７１８、アルベマール（Ａｌｂｅｍａｒｌｅ）社製のＦｉｒｓｔｃｕｒｅ  ＢＤＫなどを用いることが好ましい。
【００３９】
また、可視光線による光重合開始剤としては、例えばエオジンＹ、クマリン、ローズベンガル、エリスロシン、カンファーキノン、９−フルオレノン、メタロセン系化合物、チタノセン化合物、例えばビスシクロペンタジエニル−ビス（ジフルオロ−ピリル−フェニル）チタニウムなどが挙げられる。これらのうち生体に対し低毒性もしくは低刺激性であるカンファーキノン、９−フルオレノンなどの可視光重合開始剤を用いることが好ましい。
【００４０】
本発明の組成物において上記光重合開始剤は、１種類もしくは２種類以上を含有させることができるが、安定した光重合を行なうためには、キチン・キトサン誘導体と多官能光重合性単量体の合計量１００重量部に対して、０．０１〜４重量部の範囲で含有させればよい。光重合開始剤の含有量が多くなりすぎると、本発明の生体接着剤組成物を溶液状態で保存した場合にゲルか反応が起こりやすくなるので、保存安定性に劣る傾向を示すのである。
【００４１】
本発明の生体接着剤組成物においては、前記したキチン・キトサン誘導体は溶解性の点でやや難点がある。即ち、キチンは汎用溶剤に対する溶解性に乏しく、キトサンは酸性溶剤には溶解する。従って、本発明におけるキチン・キトサン誘導体はキチンユニット、キトサンユニット及び光重合性官能基置換キトサンユニットの３ユニットを含んでいるので、汎用溶剤には溶解しにくいが酸性溶剤に溶解性を呈する。また、低皮膚刺激性や低毒性、重合時の反応熱の抑制の点からは有機溶剤を使用せずに、水溶液とすることが好ましい。このような観点から、本発明においては酢酸水溶液や（メタ）アクリル酸水溶液、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸などの酸性水溶液の組成物とすることが好ましい。これらのうち２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（以下、ＡＭＰＳという）を用いることが、低皮膚刺激性や低毒性の点からより好ましいものである。
【００４２】
ＡＭＰＳ含有水溶液を本発明のキチン・キトサン誘導体を溶解させる溶剤として使用する場合、例えば３重量％水溶液のＡＭＰＳ水溶液を用いてキチン・キトサン誘導体を溶解させればよい。なお、ＡＭＰＳ水溶液は比較的強酸性の水溶液であるので、低皮膚刺激性の点からはキチン・キトサン誘導体と混合した際に中和されて混合溶液のｐＨが４〜８程度、さらには６〜７程度になるように配合することが好ましく、この場合、本発明の生体接着剤組成物中に３重量％のＡＭＰＳ水溶液を３．８〜４５重量％の範囲で配合することが好ましい。なお、これらの配合量はキチン・キトサン誘導体を溶解させるための酸性水溶液としてＡＭＰＳ水溶液を用いた場合の値であって、本発明ではキチン・キトサン誘導体を充分に溶解できるものであれば上記範囲に限定されるものではないことは云うまでもない。
【００４３】
本発明の生体接着剤組成物には上記各成分以外に、例えば水や各種アルコール、ＤＭＳＯなどの水性又は非水性溶媒などを含んでいてもよい。さらに、消毒薬や局所麻酔剤、創傷治療剤、上皮成長因子、その他の薬効成分などを適宜含有させてもよい。なかでも、光照射して光重合させた場合の反応熱を除去するためには、水を含有させることが好ましく、本発明の生体接着剤組成物の含水率、即ち、硬化する前の組成物の含水率を好ましくは１〜４０重量％、より好ましくは３〜３５重量％程度に調整する。また、光照射した後の硬化被膜の含水率は、被膜への柔軟性や生体適合性の点から、好ましくは０〜３０重量％、より好ましくは２〜２７重量％程度であることが望ましい。
【００４４】
本発明の生体接着剤組成物は所謂、医療用のものとして使用することができ、例えば生体の外皮表面や内部の切開箇所などの所望の箇所に適用することができる。従って、本発明は、本発明の生体接着剤組成物を創傷部もしくは切開部に塗布適用した後、紫外線もしくは可視光線を照射して光硬化させ、創傷部もしくは切開部を接着及び／又は被覆する生体接着剤組成物の使用方法を提供する。なお、ここで医療用という場合には、ヒトに対する医療用途のみならず、獣医学的用途をも包含するものである。本発明の生体接着剤組成物は皮膚などの生体に用いた場合に実用に耐える生体接着力又は被覆性能能を発揮し、しかも光硬化後には適度な可撓性を有し、密封性にも優れている。また、本発明の生体接着剤組成物は止血効果にも優れているが、なかでも皮膚の接着や被覆に対して優れた効果を発揮するものである。
【００４５】
本発明の生体接着剤組成物の上記した特性に鑑みると、医療用被覆材としても好適に用いることができ、好ましい用途としては創傷保護剤としての用途が挙げられる。このような創傷保護剤として用いる場合には、マーキュロクロム、ヨードチンキ、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、アルキルジアミノエチルグリシンなどの消毒薬、ペニシリン、ゲンタマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、ネオマイシンなどの抗生物質又は抗菌剤、リドカイン、キシロカイン、マーカイン、カルボカインなどの局所麻酔剤などが含まれていてもよく、インドメタシンなどの局所性消炎鎮痛剤や上皮成長因子（ＥＧＦ）などの増殖因子を含んでいてもよい。当業者であればこれらの薬剤を適宜選択し、任意の量で配合することができるのである。
【００４６】
本発明の生体接着剤組成物は種々の形態に処方することができる。例えば、本発明の組成物を水や各種アルコール、ＤＭＳＯなどで溶解してチューブに入れて処方してもよい。なお、本発明の生体接着剤組成物は光硬化性であるので、遮光性の密封容器に入れて処方するのが好ましい。
【００４７】
本発明の生体接着剤組成物は通常の光照射装置を用いて可視光線もしくは紫外線を照射して光重合させて硬化被膜を得ることができる。例えば、通常の紫外線照射装置を用いて紫外線照射する場合には、適用面に本発明の生体接着剤組成物を適用し、出力１ｋＷのＵＶランプにより１０ｍｍの距離からＵＶ照射を行い、数秒以内のＵＶ照射により充分な被膜強度を有する被膜を作製することができる。
【００４８】
以上のように、本発明の生体接着剤組成物は、特定のキチン・キトサン誘導体に、特定の多官能光重合性単量体、光重合開始剤、及び任意成分を配合して得られるものであって、創傷部もしくは切開部に塗布適用した後、紫外線もしくは可視光線を照射して光硬化させ、創傷部もしくは切開部を接着及び／又は被覆するようにして使用するものである。
【実施例】
【００４９】
以下に本発明の実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが、何らこれらに限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲内で種々の応用が可能である。なお、以下において「部」及び「％」は「重量部」及び「重量％」を示す。
【００５０】
＜光重合性のキチン・キトサン誘導体の合成＞
キトサン８００ｍｇを緩衝液（ｐＨ４．５）６０ｍＬに溶解し、メタノール４０ｍＬにて希釈し、０℃まで冷却した。この溶液にキトサンのグルコサミン残基当たり０．４モル当量の無水酢酸を加え、室温で一晩反応させて、キトサン中のアミノ基の一部をアセチル化した。
【００５１】
次いで、残存するキトサン中のアミノ基に光重合性官能基導入用のアルデヒドとして、光重合性官能基導入キトサン量が０．４モル当量となるように３−メトキシ−４−（２−ヒドロキシ−３−メタクリロイロキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（別名：２−ヒドロキシ−３−（４−ホルミル−２−メトキシ）フェノキシプロピルメタクリレート）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解した溶液を室温下で上記溶液に滴下し、室温で一晩反応させ、再び０℃まで冷却し、水１０ｍＬに溶解した水素化シアノホウ素化ナトリウムをゆっくり加えた。
【００５２】
反応液を室温で一晩攪拌した後、１０％水酸化ナトリウム溶液で中和し、生じた沈殿物を遠心分離により回収、エタノールを加えて遠心洗浄を繰り返したのち透析によって脱塩処理を行なった。その後、凍結乾燥を行って本発明における光重合性のキチン・キトサン誘導体の精製物を得た。得られたキチン・キトサン誘導体中のキトサンユニット（ＧｌｃＮ、繰り返し単位：ｌ）と、キチンユニット（ＧｌｃＮＡｃ、繰り返し単位：ｍ）と、光重合性官能基置換キトサンユニット（ＧｌｃＮＰｓ、繰り返し単位：ｎ）の３成分ユニットの比率は、ｌ：ｍ：ｎ＝０．２：０．４：０．４であり、重量平均分子量は５０，０００であった。上記にて得られたキチン・キトサン誘導体について元素分析を行ったところ、配合時の計算値と反応後の測定値がよく一致していた。なお、合成反応における誘導体の収率は約６０〜８６％であり、所望の構造の誘導体が得られているか否かは、各反応後に、上記元素分析の他、ＦＴ／ＩＲスペクトルを用いて同定した。
【００５３】
なお、上記反応は化学量論的に起こるので、添加する無水酢酸及びアルデヒドの添加量をキトサンのグルコサミン残基当たり０〜1モル当量の間で調整することによって、それぞれの官能基の置換度（ＤＳ）が異なるＧｌｃＮ（繰り返し単位：ｌ）と、ＧｌｃＮＡｃ（繰り返し単位：ｍ）と、ＧｌｃＮＰｓ（繰り返し単位：ｎ）の繰返単位の比率を調整することができる。
【００５４】
＜実施例１〜４＞
上記にて得られたキチン・キトサン誘導体を用い、下記表１に記載の配合組成に従って多官能光重合性単量体を配合した本発明の生体接着剤組成物溶液を調製した。
【００５５】
【表１】
2009247437.tif 000006
【００５６】
なお、表１における多官能光重合性単量体としては、下記の単量体をそれぞれ用いた。
実施例１      ポリエチレングリコールジメタクリレート〔エチレンオキサイド鎖の繰返し数（ａ）：１４、反応性二重結合１個当たりの分子量：３６１、ＨＬＢ：２０．７〕
H2C=C(CH3)COO-(C2H40)a-COC(CH3)=CH2
実施例２      エトキシ化グリセリントリアクリレート〔エチレンオキサイド鎖の繰返し数合計（ｂ＋ｃ＋ｄ）：２０、反応性二重結合１個当たりの分子量：３７８、ＨＬＢ：１７．４〕
【００５７】
【化５】
2009247437.tif 000007
【００５８】
実施例３      エトキシ化ビスフェノールＡジメタクリレート〔エチレンオキサイド鎖の繰返し数合計（ｅ＋ｆ）：１７、反応性二重結合１個当たりの分子量：５５７、ＨＬＢ：１３．２〕
【００５９】
【化６】
2009247437.tif 000008
【００６０】
実施例４      エトキシ化ビスフェノールＡジメタクリレート〔エチレンオキサイド鎖の繰返し数合計（ｅ＋ｆ）：３０、反応性二重結合１個当たりの分子量：８４３、ＨＬＢ：１５．２〕
〔構造式は上記（３）と同じ〕
【００６１】
＜比較例１＞
上記にて得られたキチン・キトサン誘導体を用い、下記表２に記載の配合組成に従って多官能光重合性単量体を含まない生体接着剤組成物溶液を調製した。
【００６２】
【表２】
2009247437.tif 000009
【００６３】
＜比較例２＞
上記にて得られたキチン・キトサン誘導体を用い、下記表３に記載の配合組成に従ってモノ官能光重合性単量体を配合した生体接着剤組成物溶液を調製した。なお、グリセリンモノメタクリレートのＨＬＢは、２２．１であった。
【００６４】
【表３】
2009247437.tif 000010
【００６５】
＜比較例３＞
上記にて得られたキチン・キトサン誘導体を用い、前記表１に記載の配合組成における多官能光重合性単量体として、下記構造のエトキシ化グリセリントリアクリレートを配合した生体接着剤組成物溶液を調製した。
（５）エトキシ化グリセリントリアクリレート〔エチレンオキサイド鎖の繰返し数合計（ｂ＋ｃ＋ｄ）：９、反応性二重結合１個当たりの分子量：２１７、ＨＬＢ：１５．７〕
【００６６】
【化７】
2009247437.tif 000011
【００６７】
上記の各実施例及び比較例にて得られた生体接着剤組成物溶液を用い、試験例１に示す紫外線照射を行なって、光重合による発熱状態、光照射前後の含水率の変化を調べた。なお、調製された各生体接着剤組成物溶液の状態を観察したところ、各実施例品及び比較例品における多官能光重合性単量体は溶液中に完全に溶解していたが、実施例３及び実施例４の多官能光重合性単量体については、やや懸濁状態であったが分離しなかったので溶解性良好と判断した。
【００６８】
＜試験例１＞
光照射に先立って、各実施例及び比較例にて得られた生体接着剤組成物溶液を、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に約１５ｍｇ滴下し、その中に温度センサーを挿入した。
【００６９】
紫外線照射処理は、紫外線照射装置として、浜松ホトニクス社製のスポット高原Ｌ９５８８−０１−０２を用い、ＵＶランプとして２００Ｗ高安定水銀キセノンランプを用い、波長３６５ｎｍフィルターを使用し、照射距離２ｃｍで波長３６５ｎｍのＵＶ−Ａを２００ｍＷ／ｃｍ２の条件で６０秒間照射した。
【００７０】
各実施例品及び比較例品に紫外線照射した際の発熱カーブを図１に示す。
図１から明らかなように、本発明品については照射直後に光重合が開始した際に発生する温度上昇が少なく、比較例２及び比較例３の生体接着剤組成物では皮膚に熱ダメージを与えるような５０℃以上の発熱が見られた。なお、実施例３及び実施例４については、他のサンプルと比べて発熱が少なかった（実施例４については、図示省略）。これは、光重合反応が他のサンプルと比べて弱いため、光照射中のみ光重合が徐々に進行していると推定されるので、このような場合は照射時間を延長すれば良いことが分かる。
【００７１】
光照射前後の各実施例品及び比較例品の含水率を測定した結果、表４に示す結果となった。
【００７２】
【表４】
2009247437.tif 000012
【００７３】
光照射後の被膜形成性については、各実施例品及び比較例品共に良好であったが、比較例１は単量体を配合していないので充分な被膜強度は得られなかった。また、被膜中の含水率が高いものほど触感ではあるが適用面に追従する柔軟性を有するものであり、実用に耐える接着強度も有していた。さらに、生体適合性に関しては、各実施例品及び比較例品は、組成物自体による適用皮膚面への激しい炎症反応が見られなかった。しかし、光照射による硬化の際の発熱により比較例品では炎症反応が見られたが、実施例品では全く見られず、実用的な生体適合性を有するものであることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明の生体接着剤組成物は、適用する生体組織に対して熱ダメージを与えることがなく、生体面に対する優れた接着性や被膜強度を発揮することから、創傷部もしくは切開部に好適に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】各実施例及び比較例にて得られた生体接着剤組成物に対して紫外線照射した際に生じる発熱曲線を示すグラフである。
【図１】
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