(57)【要約】【解決手段】  還元型グルタチオン及びｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールから選ばれるテルペノイド化合物の１種又は２種以上から選ばれる刺激緩和剤を含有することを特徴とする眼科用組成物。【効果】  点眼時の刺激感や掻痒感が少なく、無理なくグルタチオンを含む眼科用組成物を点眼することができ、患者のコンプライアンスが高いグルタチオン配合眼科用組成物を提供することができる。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
還元型グルタチオン及び刺激緩和剤を含有することを特徴とする眼科用組成物。
【請求項２】
刺激緩和剤がｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールから選ばれる１種又は２種以上である請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項３】
ホウ酸、ホウ酸塩、トロメタモールから選ばれる１種または２種以上を含有する請求項１〜２記載の眼科用組成物。
【請求項４】
ソフトコンタクトレンズ、使い捨てコンタクトレンズ、酸素透過型ハードコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズを装用したまま点眼するための点眼剤であることを特徴とする、請求項１〜３に記載の眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタチオン配合眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタチオンは、細菌からヒトに至るまで普遍的に存在するペプチド性のチオールであり、細胞内において主要な抗酸化剤として、また毒物などを細胞外に排出する役割を果たしている。グルタチオンには、還元型（ＧＳＨ）と酸化型（グルタチオンジスルフィド，ＧＳＳＧ）が存在するが、本発明においては、特に注記しない限り、還元型グルタチオンを「グルタチオン」と称する。グルタチオンは、生体内の眼、特に水晶体に多く含まれ、組織の透明性維持に関与していると言われている。眼科では、初期老人性白内障や角膜疾患の治療に用いられるが、目の刺激感、掻痒感、結膜充血、一過性霧視などの副作用があり（第１５改正日本薬局方解説書，Ｃ−１１８７，東京廣川書店）、患者のコンプライアンス向上が望まれていた。
【特許文献１】特開平２−４５４２０
【特許文献３】特表２００１−５０４１３２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、グルタチオンの点眼時の刺激感を緩和し、患者のコンプライアンスを高めた眼科用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者は、鋭意検討の結果、グルタチオンと共にｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールから選ばれるテルペノイド化合物を１種又は２種以上配合することによって上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
即ち本発明は、
＜１＞還元型グルタチオン及び刺激緩和剤を含有することを特徴とする眼科用組成物。
＜２＞刺激緩和剤がｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールから選ばれる１種又は２種以上である＜１＞に記載の眼科用組成物。
＜３＞ホウ酸、ホウ酸塩、トロメタモールから選ばれる１種または２種以上を含有する＜１＞〜＜２＞記載の眼科用組成物。
＜４＞ソフトコンタクトレンズ、使い捨てコンタクトレンズ、酸素透過型ハードコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズを装用したまま点眼するための点眼剤であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞に記載の眼科用組成物。
を提供する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、点眼時の刺激感や掻痒感が少なく、無理なくグルタチオンを含む眼科用組成物を点眼することができ、患者のコンプライアンスが高いグルタチオン配合眼科用組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明についてより詳細に説明する。
本発明は、グルタチオンを含む眼科用組成物に刺激緩和剤、好ましくは特定のテルペノイド化合物、を配合することにより、刺激感や掻痒感が緩和され、患者のコンプライアンスが高くなるものである。さらに、組成物の保存効力を保つためにホウ酸、ホウ酸塩、トロメタモールから選ばれる１種または２種以上を配合することにより、保存効力を担保しつつ、刺激感が低く良好な眼科用組成物が得られる。また、各種コンタクトレンズを装用したまま点眼できる製剤とすることにより、利便性が高まると同時にレンズ装用による感覚の鈍化のため、刺激感が緩和され、より患者のコンプライアンスは高まる。
【０００８】
本発明におけるグルタチオンは、還元型グルタチオンを指し、その配合量は、特に制限されないが、有効性や副作用の点から、組成物全体に対して０．０１〜４ｇ／１００ｍＬ、好ましくは０．０４〜２ｇ／１００ｍＬ、より好ましくは０．１〜２ｇ／１００ｍＬ、特に好ましくは０．５〜１ｇ／１００ｍＬとするのが望ましい。
【０００９】
本発明における刺激緩和剤としては、清涼感を有するテルペノイド化合物が挙げられ、より具体的には、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールなどが挙げられ、特に、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオールが好ましい。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて配合することができる。また、前記テルペノイド化合物は、化合物を単体で配合しても良く、これらを含むハッカ油やハッカ水、ユーカリ油、ベルガモット油等の精油を配合しても良い。
【００１０】
刺激緩和剤の配合量は、特に制限されないが、組成物全体に対して０．０００５〜０．１ｇ／１００ｍＬ、好ましくは０．００１から０．０５ｇ／１００ｍＬ、より好ましくは０．００１〜０．０３ｇ／１００ｍＬ、さらに好ましくは０．００２〜０．０２ｇ／１００ｍＬ、特に好ましくは０．００３〜０．０１ｇ／１００ｍＬとするのが望ましい。この範囲で、刺激緩和効果が特に良好である。なお、２種以上を組み合わせて配合するときは、その合計量を配合量とする。
【００１１】
本発明の眼科用組成物には、ホウ酸、ホウ酸塩（ホウ砂など）、トロメタモールから選ばれる化合物を組成物の防腐効力のために配合することが好ましい。特に好ましくは、ホウ酸及び／またはホウ酸塩並びにトロメタモールを組み合わせる。これらの配合量は、特に制限されないが、防腐効果や浸透圧などの点から、組成物全体に対して０．０１〜３ｇ／１００ｍＬ、好ましくは０．０２〜２ｇ／１００ｍＬ、より好ましくは０．０５〜２ｇ／１００ｍＬ、さらに好ましくは０．１〜１．５ｇ／１００ｍＬとするのが望ましい。なお、２種以上を組み合わせて配合するときは、その合計量を配合量とする。
【００１２】
本発明における眼科用組成物は、眼刺激緩和の点から、好ましくは、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポリドロニウム、ポリヘキサニド、パラベン類から選ばれる防腐剤を配合しないことが望ましい。
【００１３】
本発明の眼科用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で各種薬物を配合することができる。薬物としては特に制限はなく、より具体的には、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、dl-塩酸メチルエフェドリン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸二カリウム、イプシロン−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化リゾチーム、プラノプロフェン、ブロムフェナクナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ペミロラストカリウム、塩酸レボカバスチン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム、トロピカミドなどが挙げられ、これらの薬物は、本発明の効果を損なわない範囲で、眼科用製剤に許容される濃度で配合することができる。
【００１４】
本発明の眼科組成物には、その他、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、溶解補助剤、粘ちゅう剤などの添加剤を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。より具体的には、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、結晶リン酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤や緩衝剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、マンニトールなどの等張化剤、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（エデト酸ナトリウム）などの安定化剤、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸などの抗酸化剤、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート８０、プルロニックなどの溶解補助剤、メチルセルロ−ス、エチルセルロ−ス、ヒドロキシエチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルエチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコ−ル、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、マクロゴール、ブドウ糖などの粘ちゅう剤などが挙げられる。
【００１５】
本発明の組成物のｐＨは、特に制限されないが、粘膜に対する刺激性などの点から、３．０〜９．０、より好ましくは４．０〜８．０、さらに好ましくは５．０〜７．５に調整するのが望ましい（測定条件：２０℃）。
【００１６】
本発明の組成物の浸透圧比は、特に制限されないが、粘膜に対する刺激性やソフトコンタクトレンズ物性への影響などの点から０．５〜３．０、より好ましくは０．８〜２．０、さらに好ましくは０．８５〜１．５に調整するのが望ましい。
【００１７】
本発明の組成物の粘度は、特に制限されないが、有効性の持続やぼやけ、べたつきの点から０．８〜５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは０．８〜２０ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは０．８〜１０ｍＰａ・ｓに調整するのが望ましい（測定条件：２５℃，Ｅ型粘度計）。
【００１８】
本発明の組成物は、通常の眼科用組成物の製造方法に準じて製造することができ、必要に応じて加熱や冷却、乳化、高圧乳化、滅菌、ろ過などを行うことができる。
【００１９】
本発明の組成物は、多回投与容器、単回投与容器のいずれにも充てんすることができ、錠剤と溶解溶液の形でも提供できる。また、容器の材質としては、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリプロピレンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本発明の眼科用組成物は、点眼剤、洗眼剤、コンタクト用点眼剤、コンタクト装着液、コンタクト装脱液、コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズケア剤など、広く眼に適用される製剤とすることができる。
【００２１】
以下、実施例、及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【実施例】
【００２２】
＜実験例１＞
表１に示した組成１〜７の眼科用組成物を定法により調製し、点眼時の刺激感を評価した。
＜刺激感の評価方法＞
刺激感に敏感な専門パネラー１０名により、以下の基準に従って点眼時のしみる程度を評価し、その平均点より刺激感評点とした。なお、組成６は、ソフトコンタクトレンズを装用した状態での評価を行なった。
【００２３】
基準
５：全くしみない
４：わずかにしみる
３：ややしみる
２：しみる
１：かなりしみる
【００２４】
評点
◎：平均評点が４．０以上
○：平均評点が３．０以上４．０未満
△：平均評点が２．０以上３．０未満
×：平均評点が２．０未満
【００２５】
【表１】
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【００２６】
＜実験例２＞
実施例１〜７として表２に示した本発明の眼科組成物を調製し、点眼時の刺激感を、各種コンタクトレンズ（メニコンＺ：酸素透過型ハード２名，シードＳ−１：ソフト３名，ワンデーアキュビュー：使い捨てソフト５名）装用条件にて評価した。（評価基準、評点は、実験例１と同じ）
（実施例１）  適量の精製水にホウ酸０．３ｇ、トロメタモール０．０５ｇ、エデト酸ナトリウム０．０５ｇを加えて混合溶解し、７５℃に加温する。予めパルミチン酸レチノール１万Ｉ．Ｕ．と酢酸ｄ−α−トコフェロール０．０５ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．００５ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．１３ｇを５０℃にて予備混合した液を先程の液に加えて、混合溶解する。室温まで冷却した後、グルタチオン２．０ｇおよび予めプロピレングリコール０．５ｇにテルペノイド化合物（ｌ−メントール０．００５ｇ）を溶解した液を加えて混合溶解する。希塩酸または水酸化ナトリウムによりｐＨを７．０に調整し、精製水にて容量を１００ｍＬとした。
【００２７】
実施例１に準じて、表２に示す眼科組成物を調製した。
【００２８】
【表２】
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