(57)【要約】【課題】人工肺や血液透析器等の患者から体外に取り出した血液をガス交換や浄化等の処理をする中空糸膜および該中空糸膜を用いた体外循環モジュールについて、血液凝固防止効果が高く、炎症反応の亢進を抑制し、生体適合性に優れたものを提供する。【解決手段】血液の体外循環に用いられる中空糸膜の表面に、予めヒト血清アルブミンをコーティングしておくことで擬似的に一次使用したものとし、これによってヒト血漿凝固時間をコーティングしていないものに比して長くできた。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液の体外循環に用いられる中空糸膜であって、該中空糸膜は、表面にアルブミンがコーティングされていることを特徴とする中空糸膜。
【請求項２】
前記アルブミンが合成ヒト血清アルブミンであることを特徴とする請求項１記載の中空糸膜。
【請求項３】
血液の体外循環に用いられる体外循環モジュールであって、請求項１又は２記載の中空糸膜を備えることを特徴とする体外循環モジュール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人工肺や血液透析器等の患者から体外に取り出した血液をガス交換や浄化等の処理をする中空糸膜および体外循環モジュールであって、血液凝固防止効果が高く、炎症反応の亢進を抑制する、生体適合性に優れた中空糸膜および体外循環モジュールの技術分野に属するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般に、血液透析、血液濾過、血液濃縮、及び人工心肺回路におけるガス交換等の処置をする場合、患者から体外に取り出した血液を浄化等の必要な処理をした後、体内に戻すという血液の体外循環をすることになるが、このような場合に一般に中空糸膜を用いて前記浄化等の処理をすることになる。このような中空糸膜を用いて体外循環をした場合、患者は例えば過敏性反応のような合併症を起こしやすいという問題があり、これを回避するため血液適合性（生体適合性）に優れたものにすることが要求され、そのため、中空糸膜を構成するプラスチック材料をポリアクリレートのようなアミンまたはアミド基を官能基として有するものとし、この官能基にアルブミンをペプチド結合によってコートするようにし、これによって血液適合性に優れた中空糸膜とするようにしたものが知られている（例えば特許文献１）。
【特許文献１】特開平１１−９６８８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ところが前記従来のものは、プラスチック材料がアミンまたはアミド基を官能基として有するものとして限定されるだけでなく、ペプチド結合反応をさせる必要があって生産性が悪いという問題があり、ここに本発明が解決せんとする課題がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、上記の如き実情に鑑みこれらの課題を解決することを目的として創作されたものであって、請求項１の発明は、血液の体外循環に用いられる中空糸膜であって、該中空糸膜は、表面にアルブミンがコーティングされていることを特徴とする中空糸膜である。
また、請求項２に記載の発明は、前記アルブミンが合成ヒト血清アルブミンであることを特徴とする請求項１記載の中空糸膜である。
さらに、請求項３に記載の発明は、血液の体外循環に用いられる体外循環モジュールであって、請求項１又は２記載の中空糸膜を備えることを特徴とする体外循環モジュールである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明とすることで、血液の凝固時間が長くなり、炎症反応の亢進を抑制することができ、合併症の発生頻度を低減できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、患者から体外に取り出した血液を浄化等の必要な処理をした後、体内に戻すという血液の体外循環をする際に用いられる中空糸膜に関するもので、特に、人工肺、人工透析器、血液濾過器、血液濃縮器の体外循環モジュールに用いられる中空糸膜として好適である。
【０００７】
中空糸膜を製造するためのプラスチック材料としては、再生セルロース、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、表面をポリエチレングリコールやビタミンＥなどで修飾したセルロース、ヘモファンなどのセルロース系材料、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、ポリプロピレン、ポリ−４−メチル−１−ペンテン、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン等の通常知られたものを使用することができる。
【０００８】
そしてこのようなプラスチック材料で製造された中空糸膜に血液を通して体外循環をした場合、中空糸膜を再使用すると合併症頻度は初回使用に比較して少ないという知見がある（「透析療法ガイド」株式会社医学書院エムワイダブリュー  １９９４年７月１日発行  第８８から９１頁）。しかしながら再使用の場合、異人間での再使用はウイルス感染等の問題があり好ましくないことは勿論である。
本発明はこのようなことに鑑み、中空糸膜の表面に予めアルブミンをコーティングしておくことで擬似的に一次使用したものとし、このように処理をした中空糸膜を体外循環用に用いることで合併症の発生頻度を低減できるのではないか、と推論し、この推論が正しいか否かの確認のため、鋭意検討したところ、正しいことが確認され、本発明を完成した。
【０００９】
本発明に用いられるアルブミンとしては、体外循環する生体対象と一致したものであることが好ましく、そのようなものとしてヒト血清アルブミンがあり、さらには生体遺伝子を取り込んで合成した合成アルブミン等、各種のアルブミンを用いることができる。
【００１０】
＜実験例１＞  ガス交換性能試験
ヒト血清アルブミン（和光純薬（株）製、アルブミン、ヒト血清由来）、Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ（以下「ＨＳＡ」という）を人工肺（商品名：ＢＩＯＣＵＢＥ  ６０００、  ニプロ（株）製）にコーティングし、ガス交換性能の評価を試みた。
ＨＳＡをコーティングする際の溶媒組成として表１に示すように、ＥｔＯＨ／水＝７／３、５／５、水を用いた。ＨＳＡ濃度については１ｗ／ｖ％、０．１ｗ／ｖ％とした。このように調製したＨＳＡ溶液を前記人工肺の血液流路に充填し排液した。そしてＨＳＡ溶液を排液した後、蒸留水の充填、排液を３回繰り返して洗浄し、その後、乾燥エアを流すことで乾燥したものも作製した。本実験例では洗浄操作を行ったが、洗浄操作を行わないサンプルを用いても良い。
このようにして得られた人工肺及びコーティングしていない人工肺について、牛血液を用いたガス交換性能試験を実施した。結果は図１に示す表図のとおりであった。またガス交換性能試験の結果を図２のグラフ図で示す。
これらの結果から、ＨＳＡをコーティングすることで人工肺のガス交換性能は低下せず、臨床にて使用できるものと評価した。
【００１１】
＜実験例２＞  ヒト血漿凝固試験
次に、前記実験例１と同じ方法で得たＨＳＡコーティング済み人工肺を解体し、表面積が約１３ｃｍ２となるようにコーティング済み中空糸を得た。また同様にしてコーティングしていない中空糸を得た。
そしてこれらカットした中空糸をポリプロピレン製のマイクロチューブに入れ、ＡＣＤ加ヒト血液を２０００ｒｐｍの回転数で１５分間遠心分離し、上澄みとして得た血漿の０．５ｍＬを加え、３７℃で３分間インキュベートした。そこにＣａＣｌ２水溶液を添加し攪拌した後、３７℃で血漿の凝固時間を測定した。
その結果を図３の表図に示す。また凝固時間の結果を図４のグラフ図で示す。
これらの結果から、ＨＳＡをコーティングしたものは、コーティングしていないものに比して何れも凝固時間が長くなっていることが認められる。
血漿の凝固時間が長くなっているため、血栓の形成を抑制することができる。また、通常の体外循環療法では、血漿の凝固を抑えるために、ヘパリンなどの抗凝固剤を中空糸膜にコーティング又は血液回路に投与しているが、抗凝固剤は補体を活性化してしまう問題点がある。しかし、上記ＨＳＡをコーティングした中空糸膜は、血漿の凝固を抑える効果があり、ヘパリンのコーティング又は投与量を減らすことができ、補体の活性化を低減できるものである。
【００１２】
＜実験例３＞  ヒト血小板粘着試験
基材としてＰＭＰ（Ｐｏｌｙ−４−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｅｎｔｅｎｅ）を射出成型して得たプレートを用い、ＨＳＡ濃度を１ｗ／ｖ％、０．１ｗ／ｖ％としたものについて前記実験例１と同様の条件でＨＳＡをコーティングしてサンプルを得た。ＡＣＤ加ヒト血液を１５００ｒｐｍで１５分間遠心分離をしてヒトＰＲＰ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｒｉｃｈ  Ｐｌａｓｍａ）を得た。シャーレに両面テープで前記得たサンプルを固定し、ヒトＰＲＰを５ｍＬずつ入れてサンプルを浸漬し、３７℃で１時間インキュベートした。その後、ヒトＰＲＰを除去したものについて、生理食塩水で３回洗浄した。次いで２．５ｗｔ％グルタルアルデヒド／生理食塩水の溶液を入れてサンプルを浸漬し、４℃で２時間静置した。しかる後、グルタルアルデヒド溶液を除去し、蒸留水で３回洗浄したものについて、−３５℃で１時間凍結乾燥し、Ａｕ蒸着したものについて走査型電子顕微鏡観察をした。その結果を図５、６の走査型電子顕微鏡写真図で示す。この結果から、ＨＳＡをコーティングしたものは、ノンコートのものに比して血小板粘着が少なく、これによってもＨＳＡをコーティングしたものが優れた効果を発揮することが確認される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ガス交換性能試験のコーティング条件および結果を示す表図である。
【図２】ガス交換性能試験の結果を示すグラフ図である。
【図３】ヒト血漿凝固試験のコーティング条件および凝固時間を示す表図である。
【図４】ヒト血漿凝固試験の結果を示すグラフ図である。
【図５】ＨＳＡ濃度を１ｗ／ｖ％としたヒト血小板粘着試験をした各サンプルの電子顕微鏡写真図である。
【図６】ＨＳＡ濃度を０．１ｗ／ｖ％としたヒト血小板粘着試験をした各サンプルの電子顕微鏡写真図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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