(57)【要約】      （修正有）【課題】種々の置換基を有するフラバン誘導体の、立体化学を保持した製造法の提供。【解決手段】式（Ｉ）のハロゲン化合物と、式（II）のアルコール化合物とを結合させて、式（III）のエポキシド化合物を形成し、そのエポキシ基を開環させて式（IV）のスルホキシド化合物を形成し、それを環化させて式（Ｖ）のフラバン誘導体を形成する工程とを含むフラバン誘導体の製造方法。2009209107.tif 000028【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）  式（Ｉ）のハロゲン化合物と、式（II）のアルコール化合物とを縮合させて、式（III）のエポキシド化合物を得る工程と、
【化１】
2009209107.tif 000025
（式中、
Ｒは、各出現毎に、Ｈ；アリル基；アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基；または、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基を示し、
Ｒ’は、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基；または、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基を示し、
Ｘは、フッ素、塩素または臭素を示し、
ｎは０〜４の整数を示し、および、
ｍは０〜５の整数を示す）
（２）  式（III）のエポキシド化合物のエポキシ基を開環させて、式（IV）のスルホキシド化合物を得る工程と、
【化２】
2009209107.tif 000026
（式中、
Ｒ、Ｒ’、ｎおよびｍは、前述の通りであり、
Ｑは、Ｈ；シリル基；アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基；または、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基を示し、
Ｚは、塩素、臭素、アルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を示す）
（３）  式（IV）のスルホキシド化合物を環化させて、式（Ｖ）のフラバン誘導体を得る工程と
【化３】
2009209107.tif 000027
（式中、Ｒ、Ｑ、ｍおよびｎは、前述の通りである）
を含むことを特徴とするフラバン誘導体の製造方法。
【請求項２】
１位が（Ｒ）配置の式（II）のアルコール化合物を用い、２位が（Ｒ）配置の式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることを特徴とする請求項１に記載のフラバン誘導体の製造方法。
【請求項３】
１位が（Ｓ）配置の式（II）のアルコール化合物を用い、２位が（Ｓ）配置の式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることを特徴とする請求項１に記載のフラバン誘導体の製造方法。
【請求項４】
２位が（Ｒ）配置の式（II）のアルコール化合物を用い、３位が（Ｒ）配置の式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることを特徴とする請求項１に記載のフラバン誘導体の製造方法。
【請求項５】
２位が（Ｓ）配置の式（II）のアルコール化合物を用い、３位が（Ｓ）配置の式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることを特徴とする請求項１に記載のフラバン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラバン誘導体の製造方法に関する。具体的には、種々の置換基を有するフラバン誘導体を立体選択的に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、茶およびワインに含まれるポリフェノール類が、様々な生理活性を示すことから注目されている。ポリフェノール類の中でも、フラバン−３−オールを母核構造とするフラバン類化合物（たとえば、カテキンなど）は、強い抗酸化作用を示す化合物として古くから知られている。さらに、最近になって、フラバン類化合物が、抗腫瘍作用、抗ウィルス作用、抗虫歯作用、および血圧抑制作用などの重要な生理作用を示すことが明らかにされ、医薬分野への応用が期待されてきている。
【０００３】
【化１】
2009209107.tif 000002
【０００４】
フラバン類化合物の生合成経路に関しては、以下に示すカルコンを前駆体とする説が有力である。そして、酸化、還元、転位および／または異性化のような種々の過程が組み合わせられることによって、酸素官能基の数および結合位置の異なる多種多様な類縁体が形成されるものと考えられる。
【０００５】
【化２】
2009209107.tif 000003
【０００６】
しかしながら、フラバン類化合物の構造の類似性のために、天然からの単離・精製によって単一のフラバン類化合物を得ることは困難である。このような状況において、フラバン類化合物の合成が盛んに検討されてきているが、比較的に単純な構造であるにもかかわらず、わずかな合成例が報告されているにすぎない。
【０００７】
２位のフェニル基と３位のヒドロキシル基がトランスの関係にあるカテキン型構造については、たとえば、Zaveriらは、カルコン誘導体のカルボニル基の還元および環形成を同時に行い、次いでオレフィンのヒドロホウ素化反応によるガロカテキン誘導体の合成を報告している（非特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、オレフィンのヒドロホウ素化反応の立体選択性が芳香環の存在によって支配されるため、２位および３位の相対立体配置を自由に制御できないという課題を残したものである。
【０００８】
【化３】
2009209107.tif 000004
【０００９】
また、Ferreiraらは、カルコンから誘導される（Ｅ）−オレフィン誘導体に対する不斉ジヒドロキシル化によりフラバン誘導体の３位に相当する不斉中心を導入し、続いて酸性条件下での脱水環化反応を行うフラバン誘導体の合成を報告している（非特許文献２参照）。しかしながら、この方法は、立体化学の制御に関する問題点を有する。すなわち、この方法は、脱水環化反応の立体選択性が高くなく、２種のジアステレオマーを与えるものである。
【００１０】
【化４】
2009209107.tif 000005
【００１１】
さらに、Hyeung−Geun Parkらは、コーヒー酸およびフロログルシノール誘導体を用いる立体選択的なフラバン誘導体の合成を報告している（非特許文献３参照）。この方法では、コーヒー酸から不斉ジヒドロキシル化など数工程を経て得られるアルデヒド体に対して、リチオ化されたフロログルシノール誘導体をカップリングさせて、必要な炭素骨核を有する中間体を得る。そして、得られた中間体に対して、さらなる変換を施した後に光延反応によってピラン環を形成してフラバン誘導体を得る。この方法では、所望される立体化学を有するフラバン誘導体を得ることができるものの、鍵となるフロログルシノール誘導体のカップリング反応、および光延反応によるピラン環形成の収率に問題点を有し、効率的な方法とは言い難い。
【００１２】
【化５】
2009209107.tif 000006
【００１３】
一方、２位のアリール基と３位のヒドロキシル基がシスの関係にあるエピカテキン型化合物の合成について、菅らは、触媒量のDABCO存在下、Ａサリチルアルデヒドとニトロオレフィン誘導体からBaylis−Hillman反応により、ピラン環を構築した後、Nef反応により対応するケトンへ変換している。最後にＬ−セレクトリド（登録商標）を用いてケトンを立体選択的に還元し、エピカテキン型の立体異性体を得ている（非特許文献４参照）。本合成法は、短工程で目的のフラバン骨格に至ることができるが、環形成の可否はＡ環単位の置換様式に強く依存し、場合によっては反応が進行しないこともある。なお、本法はラセミ体の合成である。
【００１４】
【化６】
2009209107.tif 000007
【００１５】
また、高橋らは隣接基関与を利用したラクトールの立体選択的還元により、エピカテキン型の骨格を構築している（非特許文献５および６参照）。すなわち、まずアルデヒド（Ｔ−１）とアセトフェノン（Ｔ−２）とから得たカルコン（Ｔ−３）をヒドロキシケトン（Ｔ−４）へと導いた後、ガロイル化し（Ｔ−５）とする。この（Ｔ−５）に、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを作用させＳＥＭ基（２−トリメチルシリルエトキシメチル基）の除去によるラクトールの形成、続く還元的エーテル化によりピラン環を構築し、エピカテキン誘導体（Ｔ−６）を得ている。この際、エステルのカルボニル基が隣接基関与し、還元の立体選択性を制御している。これにより、初めて酸化度を備えたエピカテキン構造の直接的合成が可能になったが、不斉合成に関しては今後の展開を待たねばならない。
【００１６】
【化７】
2009209107.tif 000008
【００１７】
【非特許文献１】Zaveriら、Organic Letters, 3, pp.843−846 (2001)
【非特許文献２】Ferreiraら、Tetrahedron Letters, 38, 3089−3092 (1997)
【非特許文献３】Hyeung−Geun Parkら、Tetrahedron Asymmetry, 13, 715−720 (2002)
【非特許文献４】管ら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, 3095−3098 (2007)
【非特許文献５】高橋ら、Synlett, (17), 2827−2829, (2007)
【非特許文献６】高橋ら、Angew. Chemie, International Edition, 46, 5934−5937 (2007)
【非特許文献７】Zuら、Tetrahedron Asymmetry, 11, pp.2801−2809 (2000)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、種々の置換基を有するフラバン誘導体を、その立体化学を制御しつつ効率的に製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明のフラバン誘導体の製造方法は、
（１）  式（Ｉ）のハロゲン化合物と、式（II）のアルコール化合物とを縮合させて、式（III）のエポキシド化合物を得る工程と、
【００２０】
【化８】
2009209107.tif 000009
【００２１】
（式中、
Ｒは、各出現毎に、Ｈ；アリル基；アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基；または、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基を示し、
Ｒ’は、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基；または、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基を示し、
Ｘは、フッ素、塩素または臭素を示し、
ｎは０〜４の整数を示し、および、
ｍは０〜５の整数を示す）
【００２２】
（２）  式（III）のエポキシド化合物のエポキシ基を開環させて、式（IV）のスルホキシド化合物を得る工程と、
【００２３】
【化９】
2009209107.tif 000010
【００２４】
（式中、
Ｒ、Ｒ’、ｎおよびｍは、前述の通りであり、
Ｑは、Ｈ；シリル基；アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基；または、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基を示し、
Ｚは、塩素、臭素、アルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を示す）
【００２５】
（３）  式（IV）のスルホキシド化合物を環化させて、式（Ｖ）のフラバン誘導体を得る工程と
【００２６】
【化１０】
2009209107.tif 000011
【００２７】
（式中、Ｒ、Ｑ、ｍおよびｎは、前述の通りである）
を含むことを特徴とする。ここで、１位が（Ｒ）または（Ｓ）配置の式（II）のアルコール化合物を用いることによって、それぞれ２位が（Ｒ）または（Ｓ）配置の式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることができる。また、２位が（Ｒ）または（Ｓ）配置の式（II）のアルコール化合物を用いることによって、それぞれ３位が（Ｒ）または（Ｓ）配置の式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることができる。
【発明の効果】
【００２８】
以上のような構成を採る本発明の製造方法は、種々の置換基および立体化学を有するフラバン誘導体を、効率よく製造することが可能である。また、本発明の製造方法は高い立体選択性を有し、出発物質として用いる式（II）のアルコール化合物の１位および２位の立体化学を制御することによって、得られる式（Ｖ）のフラバン誘導体の立体化学を制御することができる。得られたフラバン誘導体は、多様な生理作用を有することが期待され、医薬品、健康維持食品、化粧品またはそれらの前駆体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明のフラバン誘導体の製造方法は、必要な炭素−炭素結合をすべて形成した後に炭素−酸素結合を形成する環化を行う非特許文献１〜３および５に報告されている方法、および必要な炭素−炭素結合および炭素−酸素結合を同時に形成する非特許文献４に報告されている方法とは異なり、最初の段階で炭素−酸素結合を形成し、次いで炭素−炭素結合を形成する環化を行う方法である。すなわち、本発明のフラバン誘導体の製造方法は、
（１）  式（Ｉ）のハロゲン化合物と、式（II）のアルコール化合物とを縮合させて、式（III）のエポキシド化合物を得る工程と、
（２）  式（III）のエポキシド化合物のエポキシ基を開環させて、式（IV）のスルホキシド化合物を得る工程と、
（３）  式（IV）のスルホキシド化合物を環化させて、式（Ｖ）のフラバン誘導体を得る工程と
を含む。
【００３０】
【化１１】
2009209107.tif 000012
【００３１】
式中、ｎは０〜４の整数を示し、ｍは０〜５の整数を示す。
【００３２】
Ｒは、各出現毎に、Ｈ；アリル基；アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基；または、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基を示す。複数のＲが存在する場合、それらは同一であっても、異なるものであってもよい。
【００３３】
Ｒ’は、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基；または、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基を示す。
【００３４】
Ｑは、Ｈ；シリル基；；アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基；または、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基を示す。用いることができるシリル基は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリｎ−プロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリｎ−ブチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基、トリベンジルシリル基などを含む。
【００３５】
Ｒ、Ｒ’およびＱの定義における「アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基」は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、アセトキシメチル基、アセトキシエチル基、アセトキシブチル基、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、およびそれらの異性体などを含む。
【００３６】
Ｒ、Ｒ’およびＱの定義における「アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基」は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、フルオレニル基、トリル基、キシリル基、メシチル基、クメニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、メチルチオフェニル基、エチルチオフェニル基、アセトキシフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、およびそれらの異性体などを含む。
【００３７】
ＲおよびＱの定義における「アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基」は、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、トリルメチル基、トリルエチル基、キシリルメチル基、キシリルエチル基、メシチルメチル基、メシチルエチル基、クメニルメチル基、クメニルエチル基、メトキシフェニルメチル（アニシル）基、エトキシフェニルメチル基、メチルチオフェニルメチル基、エチルチオフェニルメチル基、アセトキシフェニルメチル基、メトキシカルボニルフェニルメチル基、エトキシカルボニルフェニルメチル基、およびそれらの異性体などを含む。
【００３８】
Ｘは、フッ素、塩素または臭素を示す。Ｚは、塩素、臭素、アルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を示す。用いることができるアルキルスルホニルオキシ基は、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などを含む。用いることができるアリールスルホニルオキシ基は、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基などを含む。
【００３９】
本発明のフラバン誘導体の製造方法は、所定の立体化学を有する式（II）のアルコール化合物を用いて、式（Ｖ）のフラバン誘導体を立体特異的に製造することができる。たとえば、以下に示すように、（１Ｒ，２Ｒ）の立体配置を有する式（IIａ）のアルコール化合物を用いることによって、（２Ｒ，３Ｒ）の立体配置を有する式（Ｖａ）のフラバン誘導体を得ることができる。したがって、本発明の方法によれば、特定の立体配置を有する式（II）のアルコール化合物を用いて、所望の立体配置を有する式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることができる。なお、式（Ｉ）のハロゲン化合物は、スルホキシド部分に関するキラリティーを有し、それによって式（III）および式（IV）の化合物はジアステレオマー混合物となる。本発明の製造方法においては、ジアステレオマーを分離してもよいし、ジアステレオマー混合物を用いてもよい。
【００４０】
【化１２】
2009209107.tif 000013
【００４１】
本発明のフラバン誘導体の製造方法の第１の工程（１）は、式（Ｉ）のハロゲン化合物と、式（II）のアルコール化合物とを縮合させて、式（III）のエポキシド化合物を得る工程である。
【００４２】
【化１３】
2009209107.tif 000014
【００４３】
式（Ｉ）のハロゲン化合物は、市販のポリハロゲン化ベンゼン類を用いて当該技術において知られている任意の方法で調製することができる。また、式（II）のアルコール化合物は、たとえばGuらの方法にしたがってベンズアルデヒド誘導体から立体選択的に調製することができる（非特許文献７参照）。なお、最終的にＲ＝Ｈのフラバン誘導体（Ｖ）が所望される場合には、穏和な条件で脱保護が可能な保護基（たとえば、Ｒ＝ベンジル基など）を有する式（Ｉ）および式（II）の化合物を用いることが望ましい。
【００４４】
工程（１）は、塩基の存在下、式（Ｉ）のハロゲン化合物と、式（II）のアルコール化合物とを反応させることによって実施してもよい。用いることができる塩基は、式（II）のアルコール化合物をアルコラート化するのに十分な塩基性を有する化合物であり、金属水素化物、有機Ｌｉ化合物、有機Ｍｇ化合物、有機Ｌｉ−Ｍｇ化合物などを含み、好ましくは、金属水素化物、有機Ｌｉ化合物、または有機Ｍｇ化合物を含み、より好ましくは金属水素化物、または有機Ｌｉ−Ｍｇ化合物を含む。金属水素化物としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどを用いることができる。有機Ｌｉ化合物としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ブチルリチウム（異性体を含む）、フェニルリチウムなどを用いることができる。有機Ｍｇ化合物としては、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムヨージド、ブチルマグネシウムブロミド（異性体を含む）、ブチルマグネシウムクロリド（異性体を含む）、ブチルマグネシウムヨージド（異性体を含む）、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムヨージドなどを用いることができる。あるいはまた、有機Ｌｉ化合物と有機Ｍｇ化合物とから調製される有機Ｌｉ−Ｍｇ化合物としては、たとえば、メチルマグネシウムブロミドとメチルリチウムから調製されるトリメチルマグネシウムリチウム（Ｍｅ3ＭｇＬｉ）、ブチルマグネシウムブロミドとブチルリチウムから調製されるトリブチルマグネシウムリチウム（Ｂｕ3ＭｇＬｉ）、フェニルマグネシウムブロミドとフェニルリチウムから調製されるトリフェニルマグネシウムリチウム（Ｐｈ3ＭｇＬｉ）などを用いることができる。
【００４５】
工程（１）は、非プロトン性溶媒中、−２０〜６０℃の温度において実施することができる。用いることができる非プロトン性溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類を含む。式（II）のアルコール化合物をアルコラート化を促進するために、工程（１）の反応混合物に対して、非プロトン性極性溶媒（ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）など）を添加してもよい。
【００４６】
本発明のフラバン誘導体の製造方法の第２の工程（２）は、式（III）のエポキシド化合物のエポキシ基を開環させて、式（IV）のスルホキシド化合物を得る工程である。
【００４７】
【化１４】
2009209107.tif 000015
【００４８】
工程（２）は、プロトン酸またはルイス酸の存在下、求核反応剤を作用させることによって実施することができる。ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩなどの金属ハロゲン化物を求核反応剤として用いて、Ｘ＝ハロゲンの化合物（IV）を得ることができる。ここで、Ｌｉ2ＮｉＢｒ4（ＬｉＢｒおよびＮｉＢｒ2から調製できる）などのような求核剤およびルイス酸の両方として機能する反応剤を用いて工程（２）を実施してもよい。
【００４９】
あるいはまた、水を求核剤として用いてＸ＝ＯＨの化合物（IV）を調製し、その後第１級ヒドロキシル基のみを選択的にスルホニル化してＸ＝アルキルスルホニルオキシ基またはＸ＝アリールスルホニルオキシ基の化合物（IV）を得ることができる。第１級ヒドロキシル基の選択的スルホニル化は、当該技術において知られている任意の方法を用いて達成することができる。
【００５０】
工程（２）におけるエポキシ基の開環は、望ましくは、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、グライム類など）、含ハロゲン炭化水素溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）または非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど）の溶液中、０〜３０℃の温度で実施することができる。
【００５１】
エポキシ基の開環によって形成される第２級ヒドロキシル基（Ｑ＝Ｈ）を、種々の方法で保護することが引き続く工程（３）を実施する上で望ましい。たとえば、弱塩基の存在下で種々のシリル化剤を作用させることによって、Ｑ＝シリル基の化合物（IV）を得ることができる。あるいはまた、当該技術において知られている任意の方法によって、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基をＱとして導入することができる。
【００５２】
本発明のフラバン誘導体の製造方法の第３の工程（３）は、式（IV）のスルホキシド化合物を環化させて、式（Ｖ）のフラバン誘導体を得る工程である。
【００５３】
【化１５】
2009209107.tif 000016
【００５４】
工程（３）は、式（IV）のスルホキシド化合物に対して有機金属化合物を作用させることによって実施することができる。用いることができる有機金属化合物は、有機Ｌｉ化合物、有機Ｍｇ化合物、有機Ｌｉ−Ｍｇ化合物、有機銅化合物などを含み、好ましくは有機Ｌｉ化合物、有機Ｍｇ化合物または有機Ｌｉ−Ｍｇ化合物を含み、より好ましくは有機Ｌｉ−Ｍｇ化合物を含む。有機Ｌｉ化合物としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ブチルリチウム（異性体を含む）、フェニルリチウムなどを用いることができる。有機Ｍｇ化合物としては、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムヨージド、ブチルマグネシウムブロミド（異性体を含む）、ブチルマグネシウムクロリド（異性体を含む）、ブチルマグネシウムヨージド（異性体を含む）、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムヨージドなどを用いることができる。あるいはまた、有機Ｌｉ化合物と有機Ｍｇ化合物とから調製される有機Ｌｉ−Ｍｇ化合物としては、たとえば、メチルマグネシウムブロミドとメチルリチウムから調製されるトリメチルマグネシウムリチウム（Ｍｅ3ＭｇＬｉ）、ブチルマグネシウムブロミドとブチルリチウムから調製されるトリブチルマグネシウムリチウム（Ｂｕ3ＭｇＬｉ）、フェニルマグネシウムブロミドとフェニルリチウムから調製されるトリフェニルマグネシウムリチウム（Ｐｈ3ＭｇＬｉ）などを用いることができる。
【００５５】
工程（３）は、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）中の式（IV）のスルホキシド化合物の溶液に対して、−１００〜−２０℃の温度において、有機金属化合物を作用させることによって実施することができる。ここで、溶液中に非プロトン性極性溶媒（ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）など）を混合して、ヨウ素−金属交換を促進してもよい。また、必要に応じて、有機金属化合物の投入後に反応混合物を昇温（たとえば０℃まで）させて、環化反応を促進させることができる。
【００５６】
さらに、当該技術に知られている任意の方法によって、得られた式（Ｖ）のフラバン誘導体の置換基を変化させることができる。たとえば、Ｑ＝シリル基の式（Ｖ）のフラバン誘導体に対して、フッ素イオンまたは酸を作用させてシリル基を除去し、Ｑ＝Ｈの式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることができる。あるいはまた、Ｒ＝ベンジル基の式（Ｖ）のフラバン誘導体を加水素分解することによって、Ｒ＝Ｈの式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることができる。
【実施例】
【００５７】
（工程１）
１，３，５−トリフルオロベンゼン(５．０３ｇ，３８．０ｍｍｏｌ)をエーテル１３３ｍＬに溶解し、得られた溶液をアルゴンガス雰囲気下、−７８℃に冷却した。溶液に対して、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液２４．２ｍＬ(１．６５Ｍ，４０．０ｍｍｏｌ)を滴下し、−７８℃で撹拌した。２時間後にＳ−フェニルベンゼンチオスルホナート(１０．０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ)のエーテル溶液を滴下し、さらに３０分間にわたって−７８℃で撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止させた。水層をエーテルで３回抽出し、飽和食塩水でエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を減圧下蒸留精製し(９７℃，０．３ｔｏｒｒ（約４０Ｐａ）)、７．６２ｇのスルフィド誘導体（収率８４％）を無色の液体として得た。さらに、蒸留精製後の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）、で分離し、３２９ｍｇのスルフィド誘導体（収率３％）を無色の液体として得た。合計収率は８７％であった。
【００５８】
【化１６】
2009209107.tif 000017
【００５９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）  δ  7.08-7.20 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, 2H)；
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  100.5-101.1 (m, 2C), 106.1 (dt, JC,F = 23.1, 4.9 Hz), 128.9, 134.7, 163.48 (ddd, 2C, JC,F = 250, 36.3, 14.8 Hz ), 163.51 (dt, 1C, JC,F = 249, 14.8 Hz)；
ＩＲ（ｎｅａｔ）  3050, 1620, 1600, 1580, 1460, 1430, 1120, 1020ｃｍ-1；
元素分析  計算値（C12H7F3S）：C, 59.99; H, 2.94; S, 13.35
実測値：C, 59.78; H, 3.13; S, 13.37．
【００６０】
（工程２）
工程１で得られたスルフィド誘導体（４．００ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３１ｍＬへ溶解させた。別途、アルゴンガス雰囲気下、水素化ナトリウム（６３％，１．７１ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４１．０ｍＬに加えて懸濁液を得た。懸濁液を０℃に冷却し、続いてベンジルアルコール（４．４６ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間にわたって０℃で撹拌した。この反応混合液を、０℃に冷却したスルフィド誘導体溶液に滴下し、そのまま撹拌した。２時間後に、反応混合液を氷浴へ注ぎ込み、反応を停止した。水層をエーテルで３回抽出し、飽和食塩水でエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で分離し、６．５３ｇのジベンジルオキシ体を位置異性体の混合物（比率約１０：１）として得た。得られた混合物をそのまま（工程３）に用いた。
【００６１】
（工程３）
アルゴンガス雰囲気下、（工程２）で得られたベンジルオキシ体（位置異性体混合物）６．００ｇを塩化メチレン４８．０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した反応混合物に、ｍＣＰＢＡ（鉱油中６５％  ３．０６ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分にわたる撹拌後、０℃下、ｍＣＰＢＡ（６５％  ３８．２ｍｇ，１４４ｍｍｏｌ）を加えた。さらなる２０分にわたる撹拌後、ｍＣＰＢＡ（６５％  １９．１ｍｇ，７２ｍｍｏｌ）をさらに加えた。２０分にわたる撹拌後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止させた。水層を酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８：２→７：３）で分離し、５．２７ｇ（２段階収率８５%）の化合物（Ｉ−１）およびその位置異性体５０１ｍｇ（２段階収率８．１%）を白色の固体として得た。
【００６２】
【化１７】
2009209107.tif 000018
【００６３】
融点  ８８〜８９℃；
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  4.96 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.99 (s, 2H), 5.09 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.29-6.35 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 11H), 7.56-7.59 (m, 2H)；
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  70.6, 70.9, 95.5 (d, 1C, J = 26.4 Hz), 97.1 (d, 1C, J = 3.3 Hz), 113.7 (d, 1C, J = 15.7 Hz), 124.2, 127.1, 127.4, 128.0, 128.3, 128.4, 128.6, 129.5, 135.2, 135.3, 144.2, 159.0 (d, 1C, J = 8.3 Hz), 163.2, (d, 1C, J = 251 Hz), 163.5, (d, 1C, J = 14 Hz)；
ＩＲ（ｎｅａｔ）  3050, 3000, 2925, 2850, 2225, 1940, 1870, 1800, 1600, 1570, 1430, 1330, 1250, 1080ｃｍ-1；
元素分析  計算値（C26H21FO3S）：C, 72.20; H, 4.89; S, 7.41
実測値：C, 72.42; H, 4.96; S, 7.25．
【００６４】
（工程４）
アルゴンガス雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％，５９．０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、続いてトルエン（１．０ｍＬ）およびＤＭＰＵ（０．２５ｍＬ）を加えて懸濁液を得た。懸濁液に対して、工程（３）で得られた化合物（Ｉ−１）（８９８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物に対して、化合物（II−１）（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６ｍＬ）およびＤＭＰＵ（０．１５ｍＬ）溶液を室温で添加し、１５時間にわたって撹拌した。反応混合物に対して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１）で分離し、３５６ｍｇ（収率３９%）の低極性成分および３３９ｍｇ（収率３７％）の高極性成分を無色の液体として得た。低極性成分および高極性成分は、スルホキシド部分の立体化学に基づく化合物（III−１）のジアステレオマーである。本実施例では、両ジアステレオマーのそれぞれを分離して、以下の工程５〜７を実施した。
【００６５】
【化１８】
2009209107.tif 000019
【００６６】
（III−１）低極性成分
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  2.38 (dd, 1H, J = 4.4, 2.4 Hz), 2.61 (dd, 1H, J = 4.4, 4.4 Hz), 3.02 (m, 1H), 4.70 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.80-5.15 (m, 11H), 5.98 (d, 1H, J = 2.0Hz), 6.16 (d, 1H, J = 2.0Hz), 6.79 (s, 2H), 7.20-7.44 (m, 28H), 7.56-7.59 (m, 2H)；
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  44.4, 54.2, 70.2, 70.6, 71.0, 74.9, 81.4, 93.7, 94.5, 106.2, 113.8, 124.2, 127.0, 127.37, 127.40, 127.55, 127.58, 127.8, 127.9, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 128.8, 131.3, 135.6, 135.7, 136.8, 137.7, 138.3, 145.4, 152.7, 158.5, 159.8, 163.4；
ＩＲ（ｎｅａｔ）  3050, 3000, 2900, 2850, 1940, 1860, 1800, 1580,1490, 1420, 1330, 1220, 1150, 1100ｃｍ-1；
［α］D22  +11.7 (c 1.05, CHCl3)；
元素分析  計算値（C56H48O8S）：C, 76.34; H, 5.49; S, 3.64
実測値：C, 76.64; H, 5.71; S, 3.39．
【００６７】
（III−１）高極性成分
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  2.75 (dd, 1H, J = 4.8, 4.4 Hz), 2.79 (dd, 1H, J = 4.8, 2.4 Hz), 3.32(m, 1H), 4.76-5.15 (m, 11H), 5.96 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.40 (s, 2H), 7.21-7.41 (m, 28H), 7.64-7.66 (m, 2H)；
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  44.8, 54.7, 70.2, 70.7, 71.3, 75.1, 81.9, 94.1, 94.8, 106.0, 114.0, 124.5, 127.1, 127.5, 127.66, 127.69, 127.8, 127.9, 128.0, 128.1, 128.3, 128.4, 128.6,128.9, 131.7, 135.7, 135.8, 136.7, 137.7, 138.5, 145.2, 152.9, 159.1, 159.8, 163.3；
ＩＲ（ｎｅａｔ）  3050, 3000, 2900, 2850, 1940, 1860, 1800, 1580, 1490, 1420, 1330, 1220, 1150, 1100, 1050ｃｍ-1；
［α］D22  +117 (c 0.960, CHCl3)；
元素分析  計算値（C56H48O8S）：C, 76.34; H, 5.49; S, 3.64
実測値：C, 76.58; H, 5.76; S, 3.74．
【００６８】
（工程５ａ）
工程（４）で得られた化合物（III−１）低極性成分（２６２ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に対して、０℃において、Ｌｉ2ＮｉＢｒ4溶液（約０．４Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．１１ｍＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）を添加し、６時間にわたって撹拌した。反応混合物に対してリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加え、反応を停止した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で分離し、２８８ｍｇ（定量的）の化合物（VI−１ａ）を得た。
【００６９】
【化１９】
2009209107.tif 000020
【００７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  2.87 (dd, 1H, J =10.4, 6.4 Hz), 2.95 (dd, 1H, J = 10.4, 4.4 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 3.64-3.72 (m, 1H), 4.76 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.82 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.96-5.13 (m, 8H), 5.16 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 5.85 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.83 (s, 2H), 7.21-7.49 (m, 28H), 7.57-7.59 (m, 2H)；
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  33.6, 70.35, 70.8, 70.9, 74.5, 74.9, 106.5, 112.3, 124.0, 126.9, 127.4, 127.50, 127.55, 127.9, 128.0, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 128.8, 129.4, 131.4, 135.4, 135.6, 136.8, 137.8, 138.1, 146.0, 152.7, 157.8, 159.7, 163.4；
ＩＲ（ｎｅａｔ）  3350, 3050, 3000, 2900, 1950, 1880, 1800, 1580, 1430, 1160, 1110ｃｍ-1；
［α］D22  +17.8 (c 1.18, CHCl3)；
元素分析  計算値（C56H49BrO8S）：C, 69.92; H, 5.13; S, 3.33
実測値：C, 69.69; H, 5.25; S, 3.31．
【００７１】
（工程５ｂ）
工程（４）で得られた化合物（III−１）高極性成分（１８４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に対して、０℃において、Ｌｉ2ＮｉＢｒ4溶液（約０．４Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．６７９ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）を添加し、６時間にわたって撹拌した。反応混合物に対してリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を加え、反応を停止した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で分離し、１８０ｍｇ（収率９１％）の化合物（VI−１ａ）を得た。
【００７２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  2.90 (dd, 1H, J =10.4, 2.8 Hz), 3.43 (dd, 1H, J = 10.4, 2.8 Hz), 3.75-3.78 (m, 1H), 4.75-4.88 (m, 7H), 4.95 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.99 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.79 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.21 (s, 2H), 6.25 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.75 (s, 1H), 7.15-7.51 (m, 28H), 7.64-7.66 (m, 2H)；
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  34.4, 70.2, 71.0, 71.1, 73.6, 74.9, 85.7, 93.3, 95.2, 105.1, 112.7, 124.2, 126.95, 127.44, 127.5, 127.6, 127.88, 127.94, 128.1, 128.22, 128.30, 128.33, 128.4, 128.6, 129.0, 132.2, 135.4, 135.7, 136.3, 137.5, 138.4, 145.5, 152.8, 159.7 160.0, 163.9；
ＩＲ（ｎｅａｔ）  3260, 3050, 3010, 2960, 2850, 1945, 1870, 1800, 1590, 1490, 1450, 1425, 1450, 1420, 1360, 1330, 1230, 1160, 1130, 1020ｃｍ-1；
［α］D22  +143 (c 1.14, CHCl3)；
元素分析  計算値（C56H49BrO8S）：C, 69.92; H, 5.13; S, 3.33
実測値：C, 69.68; H, 5.14; S, 3.53．
【００７３】
（工程６ａ）
工程（５ａ）で得られた化合物（IV−１ａ）（１９５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（６６．４ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）溶液に対して、０℃において、トリエチルシリルトリフルオロメチルスルホナート（ＴＥＳＯＴｆ、８０．５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間にわたって撹拌した。反応混合物に対してジエチルアミンを加え、反応を停止した。水層を５％クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で分離し、２１３ｍｇ（収率９７％）の化合物（VI−１ｂ）を得た。
【００７４】
【化２０】
2009209107.tif 000021
【００７５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  0.46-0.61 (m, 6H), 0.91 (t, 9H, J = 8.0 Hz), 2.68 (dd, 1H, J = 10.4, 7.2 Hz), 3.42 (dd, 1H, J = 10.4, 4.0 Hz)), 4.74 (dd, 2H, J = 10.4, 11.6 Hz), 3.69 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.97-5.13 (m, 9H), 5.87 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.71 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 28H), 7.52 (m, 2H)；
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  5.0, 6.9, 35.0, 70.3, 70.7, 70.9, 74.8, 75.0, 81.2, 93.5, 94.4, 106.7, 113.6, 124.2, 127.0, 127.50, 127.57, 127.6, 127.85, 127.93, 128.17, 128.23, 128.29, 128.4, 128.5, 128.7, 130.9, 135.6, 135.8, 136.8, 127.7, 138.1, 145.8, 152.4, 158.4, 160.0, 163.4；
ＩＲ（ｎｅａｔ）  3050, 3020, 2950, 2860, 1940, 1870, 1800, 1750, 1590, 1430, 1220, 1160, 1110, 1030ｃｍ-1；
［α］D21  +43 (c 0.90, CHCl3)；
元素分析  計算値（C62H63BrO8SSi）：C, 69.19; H, 5.90; S, 2.98
実測値：C, 68.94; H, 6.06; S, 3.18．
【００７６】
（工程６ｂ）
工程（５ｂ）で得られた化合物（IV−１ａ）（９４．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（３２．３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）溶液に対して、０℃において、ＴＥＳＯＴｆ（３９．１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間にわたって撹拌した。反応混合物に対してジエチルアミンを加え、反応を停止した。水層を５％クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で分離し、１０６ｍｇ（定量的）の化合物（VI−１ｂ）を得た。
【００７７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  0.39-0.54 (m, 6H), 0.87 (t, 9H, J = 8.0 Hz), 3.12 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.74 (dd, 2H, J = 16.8, 11.6 Hz), 4.86-5.10 (m, 8H), 5.22 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 5.85 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.37 (s, 2H), 7.18-7.40 (m, 28H), 7.79 (m, 2H)；
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  4.8, 6.9, 34.1, 70.1, 70.7, 71.1, 75.0, 75.8, 81.4, 93.7, 94.6, 106.0, 113.8, 124.6, 127.0, 127.4, 127.6, 127.7, 127.8, 128.16, 128.20, 128.26, 128.3, 128.4, 128.5, 128.8, 132.4, 135.6, 135.8, 136.8, 137.7, 138.0, 145.6, 152.6, 159.6, 159.7, 163.3；
ＩＲ（ｎｅａｔ）  3050, 3020, 2950, 2860, 1940, 1860, 1800, 1580, 1420, 1230, 1160, 1110ｃｍ-1；
［α］D24  +128 (c 0.330, CHCl3)；
元素分析  計算値（C62H63BrO8SSi）：C, 69.19; H, 5.90; S, 2.98
実測値：C, 69.39; H, 6.14; S, 3.17．
【００７８】
（工程７ａ）
工程（６ａ）で得られた化合物（IV−１ｂ）（５０．０ｍｇ、０．０４６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に対して、室温において、フェニルリチウム（１．１６Ｍ  シクロヘキサン−エーテル溶液、０．０８０ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、２０分にわたって撹拌した。反応混合物に対して飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止した。水層を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／アセトン＝４／１）で分離し、２９．５ｍｇ（収率７２％）の化合物（Ｖ−１ａ）を得た。
【００７９】
【化２１】
2009209107.tif 000022
【００８０】
（工程７ｂ）
工程（６ｂ）で得られた化合物（IV−１ｂ）（４２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に対して、室温において、フェニルリチウム（１．１６Ｍ  シクロヘキサン−エーテル溶液、０．０６８ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、２０分にわたって撹拌した。反応混合物に対して飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止した。水層を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／アセトン＝４／１）で分離し、３０ｍｇ（収率８８％）の化合物（Ｖ−１ａ）を得た。分析の結果、工程（７ａ）および工程（７ｂ）の生成物は同一の化合物であった。
【００８１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  0.34-0.49 (m, 6H), 0.78 (t, 9H, J = 7.6 Hz), 2.80 (dd, 1H, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.87 (dd, 1H, J = 16.8, 4.0 Hz), 4.21 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.98-5.06 (m, 6H), 5.09 (s, 4H), 6.24 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.21-7.44 (m, 25H)；
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  4.82, 6.79, 28.6, 67.2, 69.9, 70.9, 71.3, 75.3, 79.1, 93.5, 94.6, 101.7, 106.9, 127.0, 127.4, 127.65, 127.69, 127.8, 128.0, 128.32, 128.39, 128.47, 128.50, 134.7, 136.9, 137.1, 137.2, 137.8, 138.0, 152.4, 155.3, 157.8, 158.5；
ＩＲ（ｎｅａｔ）  3350, 3050, 3000, 2950, 2860, 1940, 1870, 1800, 1615, 1590, 1150, 1120ｃｍ-1；
［α］D24  -18.7 (c 1.22, CHCl3)；
元素分析  計算値（C56H58O7Si）：C, 77.21; H, 6.71
実測値：C, 76.98; H, 6.85．
【００８２】
（工程８）
工程（７ａ）および（７ｂ）で得られた化合物（Ｖ−１ａ）（８８．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に対して、０℃において、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、２時間にわたって撹拌した。リン酸緩衝液（ｐＨ７）に対して反応混合物を注ぎこみ、反応を停止した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で分離し、７５ｍｇ（収率９９％）の化合物（Ｖ−１ｂ）を得た。
【００８３】
【化２２】
2009209107.tif 000023
【００８４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  1.64 (d, 1H, J =5.2 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 16.8, 4.4 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 16.8, 2.0 Hz), 4.21 (br, 1H), 4.90 (s, 1H), 5.00-5.03 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.25-7.43 (m, 25H)；
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  28.2, 66.4, 69.9, 70.1, 71.3, 75.2, 78.5, 94.1, 94.7, 100.9, 106.1, 127.1, 127.4, 127.5, 127.7, 127.8, 127.9, 128.1, 128.42, 128.44, 128.5, 133.6, 136.8, 136.9, 137.7, 138.3, 152.9, 155.0, 158.2, 158.7；
ＩＲ（ｎｅａｔ）  3500, 3050, 3020, 2900, 1950, 1870, 1800, 1615, 1590, 1495, 1150, 1110ｃｍ-1；
［α］D24  -16.7 (c 1.20, CHCl3)；
元素分析  計算値（C50H44O7）：C, 79.34; H, 5.86
実測値：C, 79.58; H, 6.05．
【００８５】
（工程９）
メタノール（４．０ｍＬ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合溶媒中に、工程（８）で得られた化合物（Ｖ−１ｂ）（４１．０ｍｇ、０．０５４２ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）2（８．０ｍｇ）の溶解させた。該溶液を水素雰囲気下に配置し、室温において５時間にわたって反応させた。アルゴン雰囲気下において、反応混合物をセライト濾過し、濾液を半量に濃縮した。濃縮された溶液を、セファデックス（登録商標）（ＬＨ−２０、ＭｅＯＨ）を用いて精製し、式（Ｖ−１ｃ）を有する（−）−エピガロカテキンのメタノール溶液を得た。該溶液に水を添加し、メタノールを留去し、引き続いて凍結乾燥を行って、１１．８ｍｇ（収率７１％）の（−）−エピガロカテキンを白色粉末として得た。
【００８６】
【化２３】
2009209107.tif 000024
【００８７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）  δ  -2.73 (dd, 1H, J = 16.4, 3.2 Hz), 2.85 (dd, 1H, J = 16.4, 4.4 Hz), 4.19 (br, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.56 (s, 2H)；
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）  δ  29.2, 67.5, 79.9, 95.8, 96.4, 100.0, 106.9, 131.3, 133.7, 146.7, 157.2, 157.6, 157.9；
ＩＲ（ＡＴＲ）  3225, 2942, 1602, 1516, 1451, 1347, 1313, 1188, 1140, 1099, 1056, 1028, 1014ｃｍ-1．