(57)【要約】【課題】石灰化組織と類似の動的機械特性を備えた、骨接合用材料を製造するための生体材料を提供する。【解決手段】本発明の生体材料は、半芳香族ポリアミドマトリックスと、少なくとも１つの補強手段を含むことを特徴とする。好ましくは、前記補強手段は、１０ｎｍ〜１００μｍの大きさの、針状および／または薄片状の粒子形態、もしくは、形状因子Ｌ／ｄが１０よりも大きいファイバー形態を有する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
半芳香族ポリアミドマトリックスと、少なくとも１つの補強手段を含む、石灰化組織と類似の動的機械特性を備えた、骨接合用材料を製造するための生体材料。
【請求項２】
前記補強手段は、１０ｎｍ〜１００μｍの大きさの粒子形態を有する、請求項１に記載の生体材料。
【請求項３】
前記粒子形態の補強手段は、針および／または薄片の形状である、請求項２に記載の生体材料。
【請求項４】
前記補強手段は、形状因子Ｌ／ｄが１０よりも大きいファイバー形態を有する、請求項１に記載の生体材料。
【請求項５】
前記補強手段は、ガラス、ケイ酸塩、リン酸塩カルシウム、およびこれらの混合物から選択された無機化合物であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の生体材料。
【請求項６】
前記補強手段は、アパタイトである、請求項５に記載の生体材料。
【請求項７】
前記補強手段は、ポリアミド、炭素、およびこれらの混合物から選択された有機化合物である、請求項１〜４のいずれかに記載の生体材料。
【請求項８】
前記半芳香族ポリアミドマトリックスは、組成式：Ｙ．Ａｒを有する少なくとも１つのホモポリアミドを含み、
−Ｙは、直鎖または分岐鎖を有する、好ましくは炭素数４〜２０の飽和脂肪族ジアミンおよび／または飽和脂乾式ジアミンを少なくとも１つ有する成分を示し、
−Ａｒは、好ましくは炭素数８〜２２の置換可能な芳香族ジカルボン酸を少なくとも１つ有する成分を示す、
請求項１〜７のいずれかに記載の生体材料。
【請求項９】
前記半芳香族ポリアミドマトリックスは、組成式：Ｘ／Ｙ．Ａｒを有する少なくとも１つのコポリアミドを含み、
−Ｙは、直鎖または分岐鎖を有する、好ましくは炭素数４〜２０の飽和脂肪族ジアミンおよび／または飽和脂乾式ジアミンを少なくとも１つ有する成分を示し、
−Ａｒは、好ましくは炭素数８〜２２の置換可能な芳香族ジカルボン酸を少なくとも１つ有する成分を示し、
−Ｘは、
−好ましくは炭素数６〜８のラクタムおよび／またはアルファ−オメガアミノ酸を少なくとも１つ有する成分、または、
−少なくとも１つのジアミンＵと少なくとも１つのジカルボン酸Ｖとの縮合により生ずるＵ．Ｖ成分、を示し、
・前記ジアミンＵは、直鎖または分岐鎖を有し、好ましくは炭素数４〜２０の脂肪族ジアミン、脂環式ジアミン、芳香族ジアミン、およびこれらの混合物から選択され、
・前記ジカルボン酸Ｖは、直鎖または分岐鎖を有する、好ましくは炭素数６〜２０の脂肪族ジカルボン酸、脂環式ジカルボン酸、芳香族ジカルボン酸、およびこれらの混合物から選択される、
請求項１〜８のいずれかに記載の生体材料。
【請求項１０】
前記Ａｒの芳香族ジカルボン酸は、好ましくはテレフタル酸、イソフタル酸、オルトフタル酸、およびこれらの混合物から選択されるフタル酸である、請求項８または９記載の生体材料。
【請求項１１】
前記成分ＸおよびＹのうち、少なくとも一方の成分における炭素数は、６〜１２である、請求項９または１０に記載の生体材料。
【請求項１２】
前記成分Ｙおよび前記ジアミンＵのうち、少なくとも一方は、１，６−ヘキサメチレンジアミン、１，９−ノナンジアミン、２−メチル−１，８−オクタンジアミン、１，１０−デカンジアミン、１，１２−ドデカンジアミン、およびこれらの混合物から選択される、請求項９〜１１のいずれかに記載の生体材料。
【請求項１３】
前記Ｘは、ラクタム１２、１１−アミノウンデカン酸、１２−アミノドデカン酸、およびこれらの混合物から選択される、請求項９〜１２のいずれかに記載の生体材料。
【請求項１４】
前記Ｖは、アジピン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、１，１２−ドデカン二酸、ブラシル酸、１，１４−テトラデカン二酸、テレフタル酸、イソフタル酸、ナフタレンジカルボン酸、およびこれらの混合物から選択される、請求項９〜１３のいずれかに記載の生体材料。
【請求項１５】
前記Ｘと前記Ｙ（またはＡｒ）のモル比は、Ｙ＝１とした場合、０≦Ｘ≦０．７である、請求項９〜１４のいずれかに記載の生体材料。
【請求項１６】
前記Ｘと前記Ｙ（またはＡｒ）のモル比は、Ｙ＝１とした場合、０≦Ｘ≦０．５である、請求項１５に記載の生体材料。
【請求項１７】
前記Ｙおよび前記Ｕのジアミンは、同一である、請求項９〜１６のいずれかに記載の生体材料。
【請求項１８】
総量に対して重量比で７０％までの補強手段を含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の生体材料。
【請求項１９】
界面活性剤または界面活性混合物、両親媒性分子または両親媒性混合物、あるいはその他すべての相溶化剤または相溶化混合物を含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の生体材料。
【請求項２０】
総量に対して重量比で５％よりも少ない添加水分を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の生体材料。
【請求項２１】
前記半芳香族ポリアミドマトリックスおよび前記補強手段は、前記生体材料の動的機械特性が、生理的温度および生理的周波数において、石灰化組織の粘弾性レベルに相当するよう選択されており、貯蔵係数Ｇ′が、せん断モードにおいて１００ＭＰａ〜１０ＧＰａであり、ｔａｎδで表される機械的エネルギーの損失係数が、せん断モードにおいて１０-3より大きい、請求項１〜２０のいずれかに記載の生体材料。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれかに記載の生体材料を用いる、骨接合装置または歯科用補填物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨と類似の動的機械特性を備えた骨接合用材料を製造するための生体材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体材料製の人工装具（補綴物）の使用を必要とする症例には、病理学的または外傷性の原因による数多くの骨疾患がある。高齢化、骨肉腫や骨粗鬆症などの疾患、世界中で増加している肥満症などの理由により、整形外科分野の市場は、拡大しつつある。
【０００３】
骨は、有機相、無機相および水からなるハイブリッド複合物であり、その質量比の平均は、成熟した哺乳類の場合、それぞれ２２％、６９％、９％である［Lee 1981、Banks 1993］。有機相は、９０％が原繊維物質（大部分は、コラーゲン）、残りの１０％は、いわゆる基質または原繊維間質を形成するその他の少数有機化合物で構成される［Fisher 1985、Toppets 2004］。骨有機相の大部分を構成するコラーゲンは、分子レベルでは、様々な段階の構造を連結させたタンパク質である。一般的にコラーゲンは、ペプチド結合（ＣＯ−ＮＨ）した１０５２〜１０６０残基のポリペプチド鎖で構成される。石灰化組織の粘弾性は、こうした有機相によるものである。無機相は、ハイドロキシアパタイト（Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2）のに近似した化学組成を有するリン酸カルシウムの結晶で構成される［Rey 1990］。これにより、石灰化組織に弾性と剛性が付与される。
【０００４】
骨組織には、２つのタイプがある。すなわち、表層組織ないしは緻密組織と、索状組織ないしは海綿組織とがあり、それぞれ骨格質量の８０％、２０％を占める［Bronner 1999］。ハバース骨とも呼ばれる緻密骨は、硬くて厚い物質であり、主として機械的支持機能を担っている。緻密骨の基本単位は、オステオン（骨単位）と呼ばれる組織を形成する、２０〜３０層の骨層板が同心円状になっている集合体からなり、人間の場合、このオステオンの平均直径は２００〜２５０μｍである［Cowin 2001］。オステオンは、骨軸内に並列に（機械的応力場に沿って）配置され、介在層板を介して結びついている。介在層板は、古いオステオンの再吸収により生じた、より古い断片である。
【０００５】
骨は生きた物質であり、成長、不断の更新（リモデリング）、老化に際して、また病理的（骨粗鬆症、骨肉腫など）または外傷性（亀裂、骨折）の変調において、多段的な形態学的再編成を経験する。骨組織の新生および再吸収といった様々な段階には、ホルモンや細胞物質全体が関係している。骨リモデリングの動的プロセスにおける均衡は、応力場および骨格による変形に支配される［Wolff 1892］。骨領域の力学的環境が永続的に変化すると、生理学的応力場の再配分が起こる。生命体は、新しい力学的環境に適応するよう骨の構成を再編成し、対応するのである。このような状況は、整形外科の分野で骨接合装置を使用した場合に起こりうる［O'Doherty 1995］。
【０００６】
骨組織の機械的特性については、数多くの出版物で扱われている。骨組織は、まず、静的作用に特徴づけられる弾性物質であると考えられてきた。生理学的条件下において、骨組織は動的応力を受ける（生理学的周波数０．１〜１０Ｈｚ）。従って、骨組織の挙動は粘弾性である。動的機械分光分析（ＤＭＳ）により、粘弾性を規定することが可能である。すなわち：粘弾性サンプルに正弦歪γ（γ*で表す）を与えると、これと位相差δを有する正弦応力σ（σ*で表す）がサンプル内に発生する。
【０００７】
せん断における複素弾性率Ｇ*は、次のように定義される：
Ｇ*＝σ*／γ*
【０００８】
また、複素弾性率は、貯蔵弾性率Ｇ′と損失弾性率Ｇ″の和、と定義することもできる。すなわち：
Ｇ*＝Ｇ′＋ｉＧ″
【０００９】
ｔａｎδで示されるＧ″／Ｇ′は、力学的エネルギーの損失係数（損失正接）である。
【００１０】
測定値が生理学的状態を表すためには、測定を生理学的液体下で行う必要がある。文献を参照すると、せん断における貯蔵係数Ｇ′の値は、１００ＭＰａ〜１０ＧＰａであり、ｔａｎδの値は、１０-2のオーダーである。
【００１１】
骨組織の力学的機能に可能な限り近似させるように、生体材料、すなわち、生体系と接触する医療装置において使用される非生体構成材料を形成する必要がある［Chester Conference of the European Society for Biomaterials, 1986］。整形外科の分野で使用されている生体材料のうち代表的なものは、金属合金、セラミックスおよびポリマーを基材とした材料である。これら３つのグループには、それぞれ特有の利点および欠点がある。
【００１２】
現在、このタイプの用途（人口股関節、人口膝関節、骨接合材料など）に用いられる材料の大多数は、これらを固定する緻密骨と比較して高い弾性率を有する金属材料でできている。このため、装置は生理的応力場を偏位させ、装置が全ての応力を支持することとなり、文献において「応力遮蔽」と呼ばれる現象を引き起こす[Brown 1981］。これは、負のリモデリングバランス、すなわち再吸収を誘発する現象である。機械的支持という役割をもはや果たさなくなった領域の骨は、有機体に吸収される。その結果、インプラントの除去後における骨折、またはインプラントの脱離の中期的な危険性が高まる[Vaughan 1970、Uthoff 1971、Tonino 1976、Paavolainen 1978、Bradley 1980、Cook 1982、Uthoff 1983、Claes 1989、Huiskes 1989、Damien 1991、Huiskes 1995]。
【００１３】
より緻密骨に近い弾性特性を有する生体材料を使用することにより、造骨プロセスを加速できるということが報告されている[Robbins 2004]。半剛性のインプラントを使用し、骨の機械的保護を減じることにより、骨折箇所（脊椎関節固定の場合は骨誘導活性セラミックスと椎間板とのインターフェース）の可動性を十分に制限しつつも、骨組織の再生をより促進することが可能となる。このことは、最近、チタン製と生分解性ポリマー製の生体間ケージ（intersomatic cages）を用いて、椎骨の融合速度を比較することにより証明されている［Pflugmacher 2004］。生分解性ポリマー製のケージを用いた場合の方が、脊椎の融合が速かったのである。椎間板に作用する機械的応力は、ケージによって完全に偏位することはなく、中央の骨誘導活性材料に伝達された。従って、骨誘導活性材料と脊椎との間に密接で動的な接触が介在し、造骨および融合を加速する。
【００１４】
ジルコニア、アルミナ、リン酸カルシウムなどのバイオセラミックス材料、あるいはチタン、その他の合金を基材とした金属製プロテーゼ（人工装具）は、弾性係数が、緻密骨や海綿骨よりも大幅に高い。たとえば、チタンや、人口股関節の製造に使用されるチタン合金（Ｔｉ−６Ａ１４Ｖ）のヤング率は、約１００ＧＰａであり、ステンレス鋼（ＡＩＳＩ３１６  Ｔｉ）のヤング率は、１４０ＧＰａである［Long 1998］。バイオセラミックス材料は、同様に弾性係数が高く（数百ＧＰａ）、破損しやすい［Ramakrishna 2001］。ここで、機械的応力場の偏位レベルを左右するのは、インプラントの硬度であるということに留意する必要がある[Brown 1979、Claes 1989］。このため、金属インプラントの開発は、その硬度を下げるため、厚さを薄くしたり、多孔性にしたりという方向に向かった。しかしながら、その結果、疲労抵抗特性が減少し、インプラントされた装置は、ほとんど持続性を有しなくなっている。
【００１５】
緻密骨の損失係数は、１０-2のオーダーある。これは、生理学的に基本的な特徴である。なぜなら、日常的活動において発生し、骨のリモデリングに不可欠な力学的エネルギーの一部を骨が吸収する適性は、これにより数量化されるからである。剛性生体材料における力学的エネルギーの損失係数（ｔａｎδ）は、１０-3よりも小さく、たとえば、ある種のアルミニウム合金の場合、３．６×１０-6である。
【００１６】
現在のいわゆる「低係数」生体材料は、骨と近似した機械的特性を有するものの、未だ骨よりもかなり構造的である。骨組織の機械的保護を回避できるのは、半剛性材料で作られた医療装置だけである。これは、いわゆる「アナログ」と呼ばれる概念に基づく生体材料であり、１９８０年代にボンフィールドによって紹介されている[Bonfield 1981］。この分野において論争の余地がない系統は、ポリマー材料系であり、粘性散逸による吸収性能を有することで周知である。機械的な生体適合性を有するためには、高分子システムは、高い弾性特性と、骨組織に匹敵する機械的な吸収特性を同時に有していなければならない。
【００１７】
生体再吸収されない合成ポリマーをベースとした骨接合装置について、動物実験が行われている。こうした合成ポリマーは、一般に本来的な機械的特性が骨に劣るため、補強がなされている。こうして得られた複合材料は、石灰化組織と同様の粘性機能と、概して骨よりも低い弾性係数を有している。ここで一例として、トニノらによるポリトリフルオロモノクロロエチエン（ＰＴＦＣＥ）製のプレート[Tonino 1976］、ブラッドレーらによるポリスルフホン／グラファイトおよびエポキシ／ガラスを基材とした半剛性の骨接合プレート[Bradley 1977］を挙げておく。カーボンファイバーを担持したポリマーで作られた、弾性係数２〜３．５ＧＰａのプレートの静的ねじれがテストされている[Claes 1980］。このプレートを動物に移植したところ、破損に対する抵抗に問題があり、決定的な解決例にはなっていない。
【００１８】
半剛性骨接合プレートの人間への最初の移植例が、タイトンらによって報告されている[Tayton 1982］。カーボンファイバーで補強したエポキシ樹脂の多軸プレートが、骨折患者に移植された。骨は迅速に回復し、たった２５週間で通常の硬度に達した。脛骨骨折の固定に関しては、タイトンやブラッドレーにより、最適な剛性（２．０Ｎ・ｍ）を有する骨接合プレートが、やがて提案されるであろう[Tayton 1983］。
【００１９】
その他の数多くの複合材料が、整形外科分野における利用のため、開発および研究されている。これらの中には、高密度ポリエチレンのようなポリマーマトリックスに粒子を担持させたものがある。たとえば、ＨＡｐ（ハイドロキシアパタイト）粒子[Bonfield 1981、Tannet 1992、Wang 1994、Deb 1996、Wang 1998、Roeder 2003]、ポリラクチド粒子[Verheyen 1992、Kikuchi 1997、Zhang 1999、Shikinami 1999、Igmjatovic 1999、Durucan 2000］、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）粒子[Ravaglioli 1992、Kazuhiko 1992、Harper 2000］、ポリアクリル酸［Liou 2003］などの粒子である。その他、長い／短いカーボンファイバーを用いての補強も研究されている。カーボンファイバーは、優れた生体適合性（完全不活性）を有してはいるものの、摩耗粒子の周囲組織内への生体内放出により、悪い結果がもたらされる[Claes 1983］。インプラント表面のカーボンファイバー端部は、極めて研磨性が高く、炎症の原因となる[Evans 1998］。同様にウォンらは、炭化ケイ素繊維は、その化学的不活性にも拘わらず、細胞と直接接触すると、高レベルの細胞毒性を有することを示している[Wan 1993］。
【００２０】
このため、力学的エネルギーの一部を吸収することが可能な構造的材料の使用は、もはや報告されていない。半剛性という概念は、長い間、整形外科分野の関心を喚起してきたものの、今日なお、幅広く使用されているのは、金属、とりわけチタンを基材としたインプラントである。これは、骨組織範囲に入る弾性係数を有する半剛性マテリアルが未だ存在しないためである。
【００２１】
生体材料として使用されるポリマーの応力抵抗に関する技術的問題を解決するため、ポリマー鎖の構造に芳香環を導入して、物理的特性を高めることが考えられる。この種の材料は、現在、自動車への利用用途において発達中であるが、医学分野における利用については、両分野の直面する問題がかけ離れているため、これまで検討されていない。
【００２２】
技術工業用ポリマーは、６０年代以降、芳香族ポリアミドに端を発して発達してきている。これらのうち最も有名なものの一つは、デュポン社によって１９６５年に開発されたケブラー（登録商標；ポリパラフェニレンテレフタルアミド）である。この材料は、衝撃を吸収するという重要な能力と結びついた非常に高い機械的特性と、優れた疲労抵抗および多くの溶媒に対する抵抗とを併せ持っている。ケブラーの用途は多岐にわたる。保護用（ヘルメット、防刃ベスト）、航空および宇宙産業用、スポーツ用の用途がある。ケブラーの機械的特性は非常に高く、成形が困難であるため、ある種の産業においては、芳香族ポリアミドと脂肪族ポリアミドの中間的な組成を有するポリアミドが開発されている。たとえば、ポリアミド６（ＰＡ６）、ポリアミド１１（ＰＡ１１）である。これらは、半芳香族ポリアミド（ＳＡＰＡ）と呼ばれる。ポリマー鎖構造における芳香環の相対量を制御することにより、これらポリマーの特性を調整することが可能である。ポリアミドの優れた緩衝特性と、芳香族ポリマーの高度な機械的・熱的特性とを結びつけることにより、半芳香族ポリアミド系樹脂は、多様な用途に対応できる。産業的にも活発な研究が行われており、様々な半芳香族ポリアミドが商品化されるに至っている。たとえば、ＰＡ１２をベースとしたアルケマ（Ａｒｋｅｍａ）社のＣｒｉｓｔａｍｉｄ（登録商標）、Ｓｏｌｖａｙ社のＩＸＥＦ（登録商標）、ＢＡＳＦ社のＰＡ６／６Ｔ（Ｕｌｔｒａｍｉｄ  Ｔ：登録商標）、デュポン社のＺｙｔｅｌ（登録商標）、クラレ社のＰＡ９Ｔ（Ｇｅｎｅｓｔａｒ：登録商標）、Ｅ．Ｍ．Ｓ．社のＧｒｉｌａｍｉｄ（登録商標）、Ｅｖｏｎｉｋ社のＴｒｏｇａｍｉｄ（登録商標）などがある。
【００２３】
バイオ医療の分野では、脂肪酸ポリアミドだけが、縫合糸、透析膜[Yamasita 1996］、人工皮膚[Bugmann 1998、Mei 2003］、細胞培養媒質[Catapano 1996］、カテーテル、注射器など、幅広い用途に用いられている。ポリアミド材料の生体適合性は、その化学的組成が、コラーゲンのような天然のタンパク質と類似していることに由来する[Risbud 2001、Jie 2001］。実際、ポリアミドに含まれるアミド基は、タンパク質におけるペプチド結合と同一である。ダスらは、コラーゲンの変性から生まれた製品であるゼラチンを称して、「天然ポリアミド」という表現を用いたほどである[Das 2003］。ヒト組織工学（再生医療）の分野において、細胞培養媒体の製造に使用されるポリアミド６の細胞毒性は、低レベルである[Das 2003]。ハイドロキシアパタイト担持のポリアミド６６の移植は、生体適合性という意味においては、特に有益な結果を示している[Xiang 2002］。しかしながら、その親水性により、水和状態における機械的特性が、顕著に低下する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
先行技術における不利益を解決するため、本発明は、石灰化組織と類似の動的機械特性を備えた、骨接合用材料を製造するための生体材料を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の生体材料は、疎水性半芳香族ポリアミドマトリックスと、少なくとも１つの補強手段を含む。
【００２６】
ここで補強手段という用語は、マトリックスの機械的特性を最適化することが可能な全ての化合物を指す。その形態も多様であり、本発明に用いられる補強手段は、たとえば１０ｎｍ〜１００μｍの同様の大きさの粒子形態をとりうる。
【００２７】
補強粒子の大きさは、補強効果を得るための決定因子であり、マトリックスと補強手段との界面が展開されるほど、機械的応力の伝達は良好となる。このため、ナノメートルサイズの粒子を使用することにより、２つの相の接触面は著しく向上する。補強粒子の形状として特に有益なのは、連結可能な針状、薄片状である。
【００２８】
粒子でない補強手段の例として、ファイバー形態のものも本発明の範囲に入る。この場合の補強手段は、直径（ｄ）に対する長さ（Ｌ）という形状因子により定義されるが、その数値は１０より大きい。形状因子が高い補強手段を用いることにより、動的機械特性を最適化することができる。
【００２９】
好ましくは、補強手段は、ガラス、ケイ酸塩、リン酸塩カルシウム、およびこれらの混合物から選択された無機化合物である。
【００３０】
バイオミメティック（生体模倣）理論において、ポリアミドマトリックスを強化するために選択される材料は、ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）である。アパタイト材料の親水性（極性）は、ポリアミドマトリックスの極性基との物理的結合を形成可能とする。この物理的結合は、マトリックスから補強手段に機械的負荷を伝達するために不可欠である。
【００３１】
また、補強手段は、ポリアミド、炭素、およびこれらの混合物から選択された有機化合物であってもよい。
【００３２】
本発明のポリアミドマトリックスは、組成式：Ｙ．Ａｒを有する少なくとも１つのホモポリアミドを含み、ここで、
−Ｙは、直鎖または分岐鎖を有する、好ましくは炭素数４〜２０の飽和脂肪族ジアミンおよび／または飽和脂環式ジアミンを少なくとも１つ有する成分を示し、
−Ａｒは、好ましくは炭素数８〜２２の置換可能な芳香族ジカルボン酸を少なくとも１つ有する成分を示し、該芳香族ジカルボン酸は、好ましくはフタル酸であり、該フタル酸は、好ましくはテレフタル酸、イソフタル酸、オルトフタル酸、およびこれらの混合物から選択される。
【００３３】
また、本発明のポリアミドマトリックスは、組成式：Ｘ／Ｙ．Ａｒを有する少なくとも１つのコポリアミドを含むこともでき、ここで、
−Ｙは、直鎖または分岐鎖を有する、好ましくは炭素数４〜２０の飽和脂肪族ジアミンおよび／または飽和脂環式ジアミンを少なくとも１つ有する成分を示し、
−Ａｒは、好ましくは炭素数８〜２２の置換可能な芳香族ジカルボン酸を少なくとも１つ有する成分を示し、該芳香族ジカルボン酸は、好ましくはフタル酸であり、該フタル酸は、好ましくはテレフタル酸、イソフタル酸、オルトフタル酸、およびこれらの混合物から選択され、
−Ｘは、
−好ましくは炭素数６〜１８のラクタムおよび／またはアルファ−オメガアミノ酸を少なくとも１つ有する成分、または、
−少なくとも１つのジアミンＵと少なくとも１つのジカルボン酸Ｖとの縮合により生ずるＵ．Ｖ成分、を示し、ここで、
・ジアミンＵは、直鎖または分岐鎖を有し、好ましくは炭素数４〜２０の脂肪族ジアミン、脂環式ジアミン、芳香族ジアミン、およびこれらの混合物から選択され、
・ジカルボン酸Ｖは、直鎖または分岐鎖を有し、好ましくは炭素数６〜２０の脂肪族ジカルボン酸、脂環式ジカルボン酸、芳香族ジカルボン酸、およびこれらの混合物から選択される。
【００３４】
好ましくは、成分ＸおよびＹのうち、少なくとも１つの成分における炭素数は、６〜１２である。
【００３５】
好ましくは、ＹおよびＵは、１，６−ヘキサメチレンジアミン、１，９−ノナンジアミン、２−メチル−１，８−オクタンジアミン、１，１０−デカンジアミン、１，１２−ドデカンジアミン、およびこれらの混合物から選択される。
【００３６】
好ましくは、Ｘは、ラクタム１２、１１−アミノウンデカン酸、１２−アミノドデカン酸、およびこれらの混合物を含む。
【００３７】
好ましくは、Ｖは、アジピン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、１，１２−ドデカン二酸、ブラシル酸、１，１４−テトラデカン二酸、テレフタル酸、イソフタル酸、ナフタレンジカルボン酸、およびこれらの混合物から選択される。
【００３８】
ＸとＹ（またはＡｒ）のモル比は、Ｙ＝１とした場合、０≦Ｘ≦０．７であり、好ましくは、０≦Ｘ≦０．５である。
【００３９】
ＹとＵのジアミンは、同一であってもよいし、同一でなくてもよい。
【００４０】
Ｙ．ＡｒおよびＸ／Ｙ．Ａｒの組成式において、ジアミンおよびジカルボン酸について、「少なくとも１つ」という表現を用いてるが、これはそれぞれ別個に、「１、２または３つのジアミン」、「１、２または３つのジカルボン酸」という意味である。
【００４１】
本発明の生体材料は、その総量に対して７０％までの補強手段を含む。また、任意にではあるが、本発明の生体材料は、界面活性剤または界面活性混合物、両親媒性分子または両親媒性混合物、あるいはその他すべての相溶化剤または相溶化混合物を含むこともできる。一例をあげれば、ポリエチレングリコール、脂肪酸（たとえばパルミチル酸）などである。
【００４２】
生体材料の機械的特性を最適化するため、生体材料に添加する水分は、総量の５％未満である。必要であれば、この水分比率に達するよう、生体材料の乾燥ステップを追加する。
【００４３】
上述のようにして得られる生体材料は、石灰化組織と類似の機械的特性を有する。これらの特性は、貯蔵係数および力学的エネルギーの損失係数によって定義される、生理的温度（３７℃）および生理的周波数（０．１〜１０Ｈｚ）における石灰化組織レベルの高水準の粘弾性に相当する。
【００４４】
Ｇ′で表される貯蔵係数の数値は、本発明の生体材料の場合、せん断モードにおいて１００ＭＰａ〜１０ＧＰａである。
【００４５】
ｔａｎδで表される力学的エネルギーの損失係数は、せん断モードにおいて１０-3よりも大きい。
【００４６】
本発明の生体材料は、骨接合装置または歯科用補填物の製造に特に適しているが、より幅広い用途への使用も可能であり、骨組織と近似した機械的特性を備える化合物を必要とする全ての医学的用途に適用することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
本発明の生体材料の特性は、以下の図面を通じて明らかにされる。
【００４８】
図１は、ＰＡ１１／１０，Ｔを基材とした半芳香族ポリアミドのマトリックスと、補強手段として２０％のＨＡｐとを含んだ本発明の生体材料を用いて、その貯蔵係数（弾性率）Ｇ′を周波数との関連で示したものである。比較対象として、緻密骨および合金材料Ｔｉ６Ａ１４Ｖの数値も示している。
【００４９】
本発明の生体材料の貯蔵係数Ｇ′が、緻密骨の数値ゾーン内にあるのに対し、合金材料Ｔｉ６Ａ１４Ｖの貯蔵係数は、１０倍も高いことが理解される。
【００５０】
図２は、ＰＡ１１／１０，Ｔを基材とした半芳香族ポリアミドのマトリックスと、補強手段として２０％のＨＡｐとを含んだ本発明の生体材料を用いて、その力学的エネルギーの損失係数ｔａｎδを、周波数との関連で示したものである。比較対象として、緻密骨および合金材料Ｔｉ６Ａ１４Ｖの数値も示している。
【００５１】
本発明の生体材料の力学的エネルギー損失係数が、緻密骨の数値ゾーン内にあるのに対し、合金材料Ｔｉ６Ａ１４Ｖの損失係数は、大幅にかけ離れていることが理解される。
【００５２】
以下の実施例は、本発明の理解のために示すものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５３】
［実施例１］
溶媒分散による生体材料の作成
・溶媒の置換
媒質が水分を含むと、ポリアミドはＤＭＡｃ（ジメチルアセトアミド）に溶解しないため、ｎＨＡｐ懸濁液（ｎＨＡｐ／水）の水をＤＭＡｃで置換した。
【００５４】
・ｎＨＡｐ粒子の凝集解除
Ｓｏｎｉｃ社製５００Ｗ／２０ｋＨｚの超音波プローブを用い、振動振幅を該装置の最大振幅の９５％に固定して、所望量のｎＨＡｐ懸濁液（ｎＨＡｐ／ＤＭＡｃ）を攪拌し、音響効果を与えた。ミクロの気泡が発生しては破裂することで、懸濁液内に大きなエネルギーが放出され（キャビテーション現象）、媒質を強烈に攪拌し、凝集を破壊した。
【００５５】
・ＳＡＰＡ（半芳香族ポリアミド）の溶解
所望量のＳＡＰＡをｎＨＡｐ懸濁液に注ぎ、溶解した。
【００５６】
・ナノ複合材料の沈殿、濾過、粉砕
蒸留水（ポリアミドの溶媒ではない）を注ぎ、ナノ複合材料を沈殿させ、水とＤＭＡｃとが混合した液状媒質内に、ナノ複合材料のミリメートル単位の粒子の懸濁を得た。水とＤＮＡｃの親和力の方が、ナノ複合材料とＤＭＡｃの親和力よりも高いため、媒質内の過剰な水分は、ナノ複合材料内のＤＭＡｃと置換された[Kasowski 1994］。次に、全体をブフナーフィルターで濾過し、蒸留水で十分に洗浄した。得られたのは、水で飽和した白いペーストであった。このペーストを、乾燥炉で乾燥させた。
【００５７】
・粉砕
乾燥させたナノ複合材料は、センチメートル単位の塊体となった。この材料を射出成形するには、前もって粉砕しておく必要があるため、ナノ複合材料を液化窒素に浸し、レッチェ（Ｒｅｔｓｃｈ）社のＺＭ１００型粉砕機を用いて、細粉状に粉砕した。
【００５８】
［実施例２］
本発明の生体材料として使用される半芳香族ポリアミドＰＡ１１／１０，Ｔの細胞毒性調査
アルケマ（Ａｒｋｅｍａ）社から入手したＰＡ１１／１０，Ｔは、少し不透明な細粒状であった。これは、１１−アミノウンデカン酸、デカメチレンジアミンおよびテレフタル酸からなるモノマーを重縮合して合成したポリマー（statistic polymer）である。ＰＡ１１／１０，Ｔは、半結晶性ポリマーであり、ガラス転位温度はおよそ８０℃であり、融解温度は、１１−アミノウンデカン酸とデカメチレンジアミン（またはテレフタル酸）のモル比に応じて、２００℃／２７０℃であった。ＰＡ１１／１０，Ｔの水分吸収量は、周囲条件に維持した場合はおよそ１．２％（重量比）、蒸留水内で飽水状態に維持した場合はおよそ２％（重量比）であった。
【００５９】
ＰＡ１１／１０，Ｔの細胞毒性は、ボルドーのＶｉｃｔｏｒ  Ｓｅｇａｌｅｎ大学の生物物理学研究所において、脊椎間質から採取した人間の骨芽細胞を培養して測定した。滅菌前の細菌汚染調査、滅菌後のエチレンオキシド残留量の測定は、ともに、ＰＡ１１／１０，Ｔの状態が適正条件を満たし、滅菌されていることを示した。細胞の代謝活性を示すＭＴＴ試験と、細胞の生存率を示すニュートラルレッド試験を実施した。ＰＡ１１／１０，Ｔ１００％の抽出物、５０％、１０％、および１％に希釈したものが、それぞれ試験された。比較対象となる培養物と比して、得られた数値が７５％より下の場合は、その材料は、細胞毒性を有すると判断される。試験結果（図３）は、ＰＡ１１／１０，Ｔには細胞毒性がないことを示した。
【００６０】
［実施例３］
せん断の動的機械応力Ｇ*を測定するために使用した装置：動的機械分光分析(ＤＭＳ）
Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社のＡＲＥＳレオメータを用いて、実験を行った。選択した外力作用モードは、長方形ねじりモードであり、レベルは、強制変形とした。サンプルの下端部と連結したモーターにより、ねじり動作を加え、サンプルを介して上部ジョイントで発生するトルクを、計量セルで記録した。次に、このねじれトルクを応力に換算した。
【００６１】
サンプルへの加力は、大気下（炉内）で、または流体の循環するセルを使用し、水溶液に浸して行った。図４は、耐熱性流体セル内の長方形ねじり装置を示しており、ここで、（１）はトルク計量セル、（２）はサンプル、（３）は強制変形を表している。大気下においては、温度を−１４０℃〜３００℃に変化させた。低温状態は液化窒素タンクを使用して得た。水溶液内では、温度範囲を１０℃／８０℃に制限した。この場合は、Ｊｕｌａｂｏ社の低温サーモスタットＦ２５を用いて、循環流体の温度を制御した。
【００６２】
サンプルの形状は、幅ｂ、厚さａ、長さＬが、ａ＜＜ｂ、ｂ＜Ｌの平行６面体であり、形状因子Ｋは、次のように規定される：
【００６３】
【数１】
2009160412.tif 000003
【００６４】
この形状因子Ｋにより、複素応力σ*（ω）と動的機械係数Ｇ*（ω）とを連結することが可能となる：
【００６５】
【数２】
2009160412.tif 000004
【００６６】
ここで、Ｔoは、上部ジョイントで計側されたねじれトルクであり、θ*（ω）は、サンプル下端部の変形角である。
【００６７】
力学的損失値が変化することを避けるため、テストを実施する前に、軸方向の力を最低限に抑えた。実際、ねじり外力作用下に置かれた緻密骨のサンプルにかかる軸方向ねじれ応力は、その係数をさほど変化させなかったが、力学的損失を増加させた[Lakes 1979］。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】ＰＡ１１／１０，Ｔを基材とした半芳香族ポリアミドのマトリックスと、補強手段として２０％のＨＡｐとを含んだ本発明の生体材料を用いて、その貯蔵係数Ｇ′を周波数との関連で示したグラフである。
【図２】ＰＡ１１／１０，Ｔを基材とした半芳香族ポリアミドのマトリックスと、補強手段として２０％のＨＡｐとを含んだ本発明の生体材料を用いて、その力学的エネルギー損失係数ｔａｎδを、周波数との関連で示したグラフである。
【図３】実施例２によるＭＴＴ試験とニュートラルレッド試験の結果を示すグラフである。
【図４】耐熱性流体セル内の長方形ねじり装置を示す概略図である。
【図１】
2009160412.tif 000005
【図２】
2009160412.tif 000006
【図３】
2009160412.tif 000007
【図４】
2009160412.tif 000008