(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた血圧降下効果を有し、夜間高血圧や早朝高血圧などの、血圧日内変動を改善することができ、副作用の少ない血圧降下剤、及び、この血圧降下剤からなる循環器疾患の治療薬を提供すること。【解決手段】気管支作用薬（特に、チオトロピウム、イプラトロピウム、オキシトロピウム及びこれらの薬理学的に許容される塩のいずれか）を含有する血圧降下剤、及び、この血圧降下剤からなる循環器疾患の治療薬。循環器疾患として、高血圧、うっ血性心不全、狭心症、発作性心房細動、心室性不整脈、睡眠時無呼吸症候群及び腎不全に有用な治療薬であり、特に、高血圧として、治療抵抗性高血圧、夜間高血圧、早朝高血圧、肺機能低下を伴う高血圧及び閉塞性肺疾患を伴う高血圧治療薬である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
気管支作用薬を含有することを特徴とする血圧降下剤。
【請求項２】
肺の伸展受容体を介した副交感神経の増強により血圧を低下させる請求項１に記載の血圧降下剤。
【請求項３】
吸入により投与される請求項１から２のいずれかに記載の血圧降下剤。
【請求項４】
気管支作用薬が、抗コリン薬である請求項１から３のいずれかに記載の血圧降下剤。
【請求項５】
気管支作用薬が、チオトロピウム、イプラトロピウム、オキシトロピウム及びこれらの薬理学的に許容される塩のいずれかである請求項１から４のいずれかに記載の血圧降下剤。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の血圧降下剤からなる循環器疾患の治療薬。
【請求項７】
循環器疾患が、高血圧、うっ血性心不全、狭心症、発作性心房細動、心室性不整脈、睡眠時無呼吸症候群及び腎不全のうちいずれかである請求項６に記載の治療薬。
【請求項８】
高血圧が、治療抵抗性高血圧、夜間高血圧、早朝高血圧、肺機能低下を伴う高血圧及び閉塞性肺疾患を伴う高血圧のうちいずれかである請求項７に記載の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血圧降下剤及び循環器疾患の治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧は、循環器疾患の中で最も頻度の高い疾患であり、例えば、うっ血性心不全、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、腎不全、脳梗塞、心筋梗塞などの原因の一つであることが知られている。高血圧の大部分は、その原因が明らかではなかったり、複合的であったりするために、対症療法的に幅広く高血圧の治療に適用できる血圧降下剤（「血圧降下薬」、「降圧剤」、「降圧薬」とも称する。）の需要が高まっている。現在、血圧降下剤としては、例えば、レニン・アンジオテンシン抑制薬（例えば、ブロプレス）などが用いられている（例えば、非特許文献１参照）。
しかしながら、現在使用されている血圧降下剤では、複数の薬剤を用いても血圧管理目標に達しないコントロール不良例が多く見られるという問題があった。
【０００３】
また、近年、診察室の血圧よりも診察室外で測定した血圧のほうが、より正確に心血管リスクに関連することが明らかにされている。診察室外血圧と診察室血圧との差から、「白衣高血圧」や「仮面高血圧」などの臨床概念が生まれ、更に特定時間帯の血圧レベルが高値を示す「夜間高血圧」や「早朝高血圧」などの重要な病態が、更にリスクが高い病態として注目されている。例えば、前記夜間高血圧や早朝高血圧は、脳卒中、心臓突然死、急性心筋梗塞などの疾患に強い関連があることが知られている。
しかしながら、現在使用されている血圧降下剤は、前記夜間高血圧や早朝高血圧の改善を目的として開発されたものではなく、このような夜間高血圧や早朝高血圧の改善に適していないという問題があった。
【０００４】
一方、気管支作用薬は、気管支平滑筋の攣縮を寛解し、気管支粘膜の浮腫を軽減させることにより、気管支内を広げる薬物であり、気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫などの閉塞性肺疾患の治療に用いられている。気管支作用薬は、その作用機序から、β２−アドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬などに分類されるが、いずれの気管支作用薬においても、血圧を低下させるという報告はない。また、β２−アドレナリン受容体刺激薬の一つであるプロカテロールは、末梢血管や心臓の交感神経に対して直接的に作用し、循環器系に影響を与えることが報告されているが（例えば、非特許文献２参照）、血圧を低下させるという報告はない。
【０００５】
【非特許文献１】日本医薬情報センター編集、「医療薬  日本医薬品集」、じほう社、２００４年（第２７版）、ｐ６１６−６１７
【非特許文献２】日本医薬情報センター編集、「医療薬  日本医薬品集」、じほう社、２００４年（第２７版）、ｐ１９５２−１９５５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、優れた血圧降下効果を有し、例えば夜間高血圧や早朝高血圧などの、血圧日内変動を改善することができ、副作用の少ない血圧降下剤、及び、この血圧降下剤からなる循環器疾患の治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、以下のような知見を得た。即ち、高血圧患者に対して気管支作用薬であるチオトロピウムを投与したところ、患者の呼吸機能の改善にともなって血圧が低下し、さらに、夜間血圧や早朝血圧の低下により、血圧日内変動が改善されたという知見である。
前記したように、β２−アドレナリン受容体刺激薬の一つであるプロカテロールは、末梢血管や心臓の交感神経に対して直接的に作用し、循環器系に影響を与えることが報告されている。
しかしながら、気管支作用薬が、血圧降下効果及び血圧日内変動の改善効果を奏すること、特に、患者の呼吸機能の改善にともなって血圧が低下したり血圧日内変動が改善したりするという、臓器の連関によって血圧降下効果及び血圧日内変動の改善効果を奏することは、従来全く知られておらず、本発明者らの新たな知見である。
【０００８】
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  気管支作用薬を含有することを特徴とする血圧降下剤である。
＜２＞  肺の伸展受容体を介した副交感神経の増強により血圧を低下させる＜１＞に記載の血圧降下剤である。
＜３＞  吸入により投与される＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の血圧降下剤である。
＜４＞  気管支作用薬が、抗コリン薬である＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の血圧降下剤である。
＜５＞  気管支作用薬が、チオトロピウム、イプラトロピウム、オキシトロピウム及びこれらの薬理学的に許容される塩のいずれかである＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の血圧降下剤である。
＜６＞  ＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の血圧降下剤からなる循環器疾患の治療薬である。
＜７＞  循環器疾患が、高血圧、うっ血性心不全、狭心症、発作性心房細動、心室性不整脈、睡眠時無呼吸症候群及び腎不全のうちいずれかである＜６＞に記載の治療薬である。
＜８＞  高血圧が、治療抵抗性高血圧、夜間高血圧、早朝高血圧、肺機能低下を伴う高血圧及び閉塞性肺疾患を伴う高血圧のうちいずれかである＜７＞に記載の治療薬である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によると、従来における諸問題を解決することができ、優れた血圧降下効果を有し、例えば夜間高血圧や早朝高血圧などの、血圧日内変動を改善することができ、副作用の少ない血圧降下剤、及び、この血圧降下剤からなる循環器疾患の治療薬を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（血圧降下剤）
本発明の血圧降下剤は、気管支作用薬（一般に、「気管支拡張薬」と呼ばれることもある。）を含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有する。
【００１１】
＜気管支作用薬＞
前記気管支作用薬としては、気管支の機能を改善する薬剤であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、気管支を拡張させることにより気管支の機能を改善する薬剤が好ましい。前記気管支作用薬は、一般に、気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫などの閉塞性肺疾患の治療に用いられている。
前記気管支作用薬としては、β２−アドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬などが挙げられる。中でも、抗コリン薬が好ましい。
【００１２】
前記β２−アドレナリン受容体刺激薬は、気管支平滑筋を弛緩させ、肥満細胞の脱顆粒及びヒスタミン放出を減らし、気道への微小血管からの漏出を減らし、粘膜腺毛クリアランスを高める作用を有する。前記β２−アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン、イソプレナリン、オルシプレナリン、メトキシフェナミン、トリメトキノール、サルブタモール、テルブタリン、ホルモテロール、ツロブテロール、フェノテロール、プロカテロール、クレンブテロール、マブテロール、サルメテロールなどが挙げられる。
【００１３】
前記キサンチン誘導体は、非選択的にホスホジエステラーゼを阻害することによって、気管支平滑筋を弛緩させ、また、機序は不明であるが、心筋及び横隔膜の収縮能を改善させる作用を有する。前記キサンチン誘導体としては、例えば、テオフィリン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、プロキシフィリン、ジプロフィリンなどが挙げられる。
【００１４】
前記抗コリン薬は、ムスカリン性（Ｍ３）コリン受容体の競合的阻害により気管支平滑筋を弛緩させる作用を有する。前記抗コリン薬としては、例えば、イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウムなどが挙げられ、中でも、チオトロピウムが好ましい。
前記チオチロピウムは、２４時間作用型の吸入抗コリン薬である。
【００１５】
なお、前記血圧降下剤には、前記気管支作用薬そのものが含まれていてもよく、その薬理学的に許容される塩が含まれていてもよい。また、前記気管支作用薬又はその薬理学的に許容される塩の、水和物又は溶媒和物が含まれていてもよい。また、前記気管支作用薬は、気管支の機能を改善する効果を損なわない限り、修飾又は置換されていてもよい。
【００１６】
前記薬学的に許容される塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、スルファミン酸塩、マンデル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、パモン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、アスパラギン酸塩、アジピン酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００１７】
前記血圧降下剤中の気管支作用薬の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記血圧降下剤は、前記気管支作用薬そのものであってもよい。
【００１８】
＜その他の成分＞
前記気管支作用薬における前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、薬学的に許容される担体が挙げられる。前記担体としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、例えば、前記気管支作用薬を各種の剤型として用いる場合において、その剤型に応じて適宜選択することができる。前記剤型としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、投与方法に応じて適宜選択することができ、例えば、経口固形剤（錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等）、経口液剤（内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等）、注射剤（溶液、懸濁液、用事溶解用固形剤等）、吸入散剤及び点鼻剤などが挙げられる。
【００１９】
前記経口固形剤としては、例えば、前記気管支作用薬に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤などの添加剤を加え、常法により製造することができる。
【００２０】
前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸などが挙げられる。
【００２１】
前記添加剤としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ、前記崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖などが挙げられ、前記滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどが挙げられ、前記着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられ、前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。
【００２２】
前記経口液剤としては、例えば、前記気管支作用薬に、矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤などの添加剤を加え、常法により製造することができる。ここで、前記添加剤としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられ、緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ、安定剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチンなどが挙げられる。
【００２３】
前記注射剤としては、例えば、前記気管支作用薬に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。ここで、前記ｐＨ調節剤及び前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００２４】
また、前記安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられる。前記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。前記局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。
【００２５】
＜気管支作用薬の入手方法＞
前記気管支作用薬の入手方法としては、特に制限はなく、例えば、化学的に合成してもよく、販売されている気管支作用薬を利用してもよい。前記販売されている気管支作用薬としては、製剤化されているものでもよく、製剤化されていないものでもよい。
【００２６】
以下に、前記気管支作用薬の入手先の一例を示す。
エピネフリンは、商品名「ボスミン」として第一製薬株式会社から入手することができる。エフェドリンは、商品名「エフェドリン」として大日本住友製薬株式会社から入手することができる。メチルエフェドリンは、商品名「メチエフ」として田辺製薬株式会社から、商品名「塩酸メチルエフェドリン」として株式会社三和化学研究所から、または、商品名「「純生」メチエフ」として純生薬品工業株式会社から入手することができる。イソプレナリンは、商品名「アスプール」としてアルフレッサファーマ株式会社から入手することができる。オルシプレナリンは、商品名「アロテック」として日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社から入手することができる。メトキシフェナミンは、商品名「フェナミン」として東和薬品株式会社から入手することができる。トリメトキノールは、商品名「イノリン」として田辺製薬株式会社から入手することができる。サルブタモールは、商品名「サルタノールインヘラー」としてグラクソ・スミスクライン株式会社から、または、商品名「ベネトリン」として三共株式会社から入手することができる。テルブタリンは、商品名「コンボン」として辰巳化学株式会社から、または、商品名「ブリカニール」としてアストラゼネカ株式会社から入手することができる。ホルモテロールは、商品名「アトック」としてアステラス製薬株式会社から入手することができる。ツロブテロールは、商品名「ベラチン」として三菱ウェルファーマ株式会社及び日研化学株式会社から、商品名「ホクナリン」としてアボットジャパン株式会社及びマルホ株式会社から入手することができる。フェノテロールは、商品名「ベロテック」として日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社から入手することができる。プロカテロールは、商品名「メプチン」として大塚製薬株式会社から入手することができる。クレンブテロールは、商品名「スピロペント」として帝人ファーマ株式会社から入手することができる。マブテロールは、商品名「ブロンコリン」として科研製薬株式会社から入手することができる。サルメテロールは、商品名「セレベント」としてグラクソ・スミスクライン株式会社から入手することができる。また、商品名「アスドリン」は、東亜薬品株式会社及び鳥居薬品株式会社から入手することができる。商品名「イソパール−Ｐ」は、科研製薬株式会社から入手することができる。商品名「ストメリンＤ」は、アステラス製薬株式会社から入手することができる。
【００２７】
テオフィリンは、商品名「スロービッド」としてサンド株式会社から、商品名「テオドール」として三菱ウェルファーマ株式会社及び日研化学株式会社から、商品名「テオロング」としてエーザイ株式会社から、商品名「ユニフィル」として大塚製薬株式会社から、商品名「テオドリップ」として興和株式会社から入手することができる。アミノフィリンは、商品名「アルビナ」としてエスエス製薬株式会社から、商品名「キョーフィリン」として杏林製薬株式会社から、商品名「ネオフィリン」としてサンノーバ株式会社及びエーザイ株式会社から入手することができる。コリンテオフィリンは、商品名「テオコリン」としてサンノーバ株式会社及びエーザイ株式会社から入手することができる。プロキシフィリンは、商品名「モノフィリン」として日医工株式会社から入手することができる。ジプロフィリンは、商品名「テオカルヂン」として株式会社イセイから、商品名「コルフィリン」として日本新薬株式会社から、商品名「ネオフィリンＭ」としてエーザイ株式会社から入手することができる。また、商品名「アストモリジン−Ｄ」「アストモリジン−Ｍ」は、マルホ株式会社から入手することができる。商品名「アストフィリン」は、サンノーバ株式会社及びエーザイ株式会社から入手することができる。商品名「アニスーマＦ」は、長生堂製薬株式会社から入手することができる。
【００２８】
イプラトロピウムは、商品名「アトロベント」として帝人ファーマ株式会社から入手することができる。オキシトロピウムは、商品名「テルシガン」として日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社から入手することができる。チオトロピウムは、商品名「スピリーバ」として日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社から入手することができる。
【００２９】
＜使用方法＞
前記血圧降下剤の使用方法は、少なくとも前記血圧降下剤を生体に投与する工程を含み、必要に応じてその他の工程を含む。
【００３０】
前記血圧降下剤の投与対象としては、特に制限されるものではないが、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類などが挙げられ、これらの中でも哺乳類が好ましい。また、哺乳類としては、特に制限はなく、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラットなどが挙げられ、これらの中でも、ヒトが好ましい。
【００３１】
前記血圧降下剤の投与方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、吸入による投与、経口投与、注射による投与、点鼻投与などが挙げられ、これらの中でも、吸入による投与が好ましい。前記吸入による投与は、血圧降下剤が気管支に限局され、効果的に気管支の機能を改善できる点で好ましい。さらに、前記吸入による投与は、血圧降下剤が気管支に限局され、他の臓器を経由した体循環への吸収を低減させ、血管壁への作用を低減させることができる。血圧降下剤が、抗コリン薬であると、血管壁への作用を介した抗コリン作用によって、若干ではあるが、血圧が上昇することもある。即ち、前記吸入による投与は、血圧降下剤が抗コリン薬であるときに、血圧の上昇を抑制できる点で好ましい。
なお、吸入による投与は、例えば、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）や超音波ネブライザーを用いて行いことができる。
【００３２】
前記血圧降下剤の投与量としては、特に制限はなく、症状の種類、症状の程度、患者の年齢、体重、遺伝的背景、気管支作用薬の種類などにより適宜増減することができるが、ヒト成人１日あたり、前記血圧降下剤に含有される気管支作用薬の量として、気管支機能の改善のために通常投与される量よりも、多いことが好ましい。
【００３３】
前記血圧降下剤の投与頻度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記１日あたりの投与量を、１日に１回で投与してもよいし、複数回に分けて投与してもよい。
前記血圧降下剤の投与期間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１日１回の投与を１〜２８日間行うことが好ましい。ただし、１日１回の投与を２８日間以上の長期に亘って投与することで、より症状が改善されることが期待される。
【００３４】
前記血圧降下剤の投与時期としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、後記する対象疾患の発症前に予防的に投与されてもよいし、発症後に治療的に投与されてもよい。前記血圧降下剤は、発症前の投与、及び、発症後の投与のいずれにおいても、優れた血圧降下効果を奏することができる。
【００３５】
前記血圧降下剤を投与により患者の血圧が降下したかどうかは、例えば、ＡＢＰＭ装置（ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ装置）により測定することができる。前記ＡＢＰＭ装置は、患者の２４時間血圧を測定することができるので、特に、血圧日内変動の測定に好適である。
【００３６】
＜用途＞
前記血圧降下剤は、優れた血圧降下効果及び血圧日内変動の改善効果を奏することができ、副作用が少ないので、例えば、高血圧、高血圧に起因する疾患、血圧日内変動に起因する疾患などの、循環器疾患の予防及び治療に好適に利用することができる。以下、前記血圧降下剤を、循環器疾患の治療薬として利用する場合について説明する。
【００３７】
（治療薬）
本発明の治療薬は、前記血圧降下剤からなる。
前記治療薬の使用方法については、血圧降下剤において説明した使用方法と同様であるので、説明を省略する。
【００３８】
＜対象疾患＞
前記治療薬の使用対象となる疾患としては、血圧の低下又は血圧日内変動の改善により症状が改善される循環器疾患であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、高血圧、高血圧に起因する疾患、血圧日内変動に起因する疾患などが挙げられる。
具体的には、前記高血圧としては、治療抵抗性高血圧、夜間高血圧、早朝高血圧、肺機能を伴う高血圧、閉塞性肺疾患を伴う高血圧などが挙げられる。
前記高血圧に起因する疾患としては、うっ血性心不全、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、腎不全、脳梗塞、心筋梗塞、発作性心房細動、心室性不整脈などが挙げられる。
前記血圧日内変動に起因する疾患としては、うっ血性心不全、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、腎不全、脳梗塞、心筋梗塞、発作性心房細動、心室性不整脈などが挙げられる。
【実施例】
【００３９】
以下に本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
本実施例は、高血圧患者に対して気管支作用薬を投与し、前記気管支作用薬の血圧降下効果を検証した実施例である。
【００４０】
＜被検者＞
被検者（１名）：７６歳、男性、高血圧患者（ただし、高脂血症、糖尿病、冠動脈疾患、脳血管障害、腎障害の既往なし）、喫煙者
【００４１】
＜方法＞
被験薬剤：チオトロピウム（日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社より入手した。）
投与量：１８μｇ／回（朝の１日１回）
投与期間：３週間（２００６年８月１０日〜２００６年８月３１日）
投与方法：吸入による投与
併用薬剤：プロプレス８ｍｇ（朝の１日１回）、アテレック１０ｍｇ（朝の１日１回）。いずれも、チオトロピウム投与の１２ヶ月以上前から服用されており、チオトロピウムの投与後（測定期間の終わり）まで継続して服用された。
測定方法：呼吸機能検査、２４時間血圧測定、身体活動測定
【００４２】
前記呼吸機能検査、２４時間血圧測定及び身体活動測定の具体的な手順は以下の通りである。
−呼吸機能検査−
スパイロメーター（日本光電工業株式会社製  Ｍｉｃｒｏ  ＳｐｉｒｏＨＩ−２０１）を用いて、「呼吸機能検査ガイドライン」（日本呼吸器学会肺生理専門委員会編集、メディカルレビュー社、２００４年１１月、ｐ１２−１８）に従って測定した。測定時期は、チオトロピウム投与前（８／４）及び投与後（８／３１）の、それぞれ２４時間である。前記呼吸機能検査により、以下の測定値を得た。
（１）肺活量（ＶＣ（Ｌ））
（２）肺活量予測値（ＶＣ％予測値（％））：一般に、肺活量予測値は拘束性障害の指標となり、８０％未満は拘束性障害有りと判定される。
（３）１秒予測値（ＦＥＶ１％予測値（％））：一般に、１秒予測値はＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の重症度分類の指標となる。分類基準は以下の通りである。
Ｉ期（軽症）    ；１秒予測値≧８０％、
II期（中等症）；５０％≦１秒予測値＜８０％、
III期（重症）  ；３０％≦１秒予測値＜５０％、
IＶ期（最重症）；１秒予測値＜３０％、若しくは、
１秒予測値＜５０％かつ慢性呼吸不全又は右心不全合併
【００４３】
−２４時間血圧測定−
ＡＢＰＭ装置（株式会社エー・アンド・デイ製  ＴＭ２４２５）を用いて、「２４時間血圧計の使用基準に関するガイドライン」（１９９８−１９９９年合同研究班報告、Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ６４巻  Ｓｕｐｐｌ．Ｖ号  ｐ１２０７−１２４８）に従って測定した。測定時期は、チオトロピウム投与前（８／１）及び投与後（８／３１）の、それぞれ２４時間である。前記２４時間血圧測定により、以下の測定値を得た。
（１）診察室血圧：診察室において、午前１０時に測定した血圧である。
（２）２４時間血圧：２４時間の血圧の平均値である。
（３）昼間血圧：被検者が記した行動記録表における、起床時〜就寝時の血圧の平均値である。なお、本実施例において、「昼間」とは、起床時〜就寝時の時間帯を意味する。
（４）夜間血圧：被検者が記した行動記録表における、就寝時〜起床時の血圧の平均値である。なお、本実施例において、「夜間」とは、就寝時〜起床時を意味する。
（５）早朝血圧：起床時から２時間の血圧の平均値である。
（６）夜間血圧減少（％）：（昼間血圧−夜間血圧）／昼間血圧  により算出した。
（７）血圧日内変動：ｅｘｔｒｅｍｅ−ｄｉｐｐｅｒ、ｄｉｐｐｅｒ、ｎｏｎ−ｄｉｐｐｅｒ、ｒｉｓｅｒの４つの型のいずれに該当するかを判定した。判定基準は以下の通りである。
ｅｘｔｒｅｍｅ−ｄｉｐｐｅｒ：夜間血圧（収縮期）減少が、２０％以上である。
ｄｉｐｐｅｒ：夜間血圧（収縮期）減少が、１０％以上、２０％未満である。
ｎｏｎ−ｄｉｐｐｅｒ：夜間血圧（収縮期）減少が、０％以上、１０％未満である。 
ｒｉｓｅｒ：夜間血圧（収縮期）減少が、０％未満である。
（８）診察室心拍数：診察室において、午前１０時に測定した心拍数である。
（９）２４時間心拍数：２４時間の心拍数の平均値である。
（１０）昼間心拍数：被検者が記した行動記録表における、起床時〜就寝時の心拍数の平均値である。
（１１）夜間心拍数：被検者が記した行動記録表における、就寝時〜起床時の心拍数の平均値である。
（１２）早朝心拍数：起床時から２時間の心拍数の平均値である。 
（１３）夜間低酸素血症を呈した時間：夜間において、酸素飽和度（ＳｐＯ２）が９０％未満の時間の合計である。前記酸素飽和度は、酸素飽和度モニター（帝人ファーマ株式会社製、パルソックス）を用いて測定した。
【００４４】
−身体活動測定−
前記ＡＢＰＭ装置（株式会社エー・アンド・デイ製  ＴＭ２４２５）に内臓される加速度センサーを用いて、被検者が身体活動する際に生じる加速度を測定し、単位時間あたりの加速度変化を算出することにより、身体活動度（Ｇ）を算出した。測定時期は、チオトロピウム投与前（８／１）及び投与後（８／３１）の、それぞれ２４時間である。
【００４５】
＜結果＞
−呼吸機能検査−
表１は、呼吸機能検査の結果を示す表である。
【００４６】
【表１】
2009023977.tif 000002
【００４７】
表１に示すように、チオトロピウム投与前後において、肺活量が１．８０Ｌから２．１２Ｌ、肺活量予測値が６３．６％から７９．９％に、１秒予測値が６５．２％から８０．３８％に、それぞれ改善した。
呼吸機能検査の結果によれば、チオトロピウムの従来公知の薬効により、被検者の呼吸機能が改善されたことが示された。
【００４８】
図１は、チオトロピウム投与前の２４時間血圧測定及び身体活動測定の結果を示す図であって、図２は、チオトロピウム投与後の２４時間血圧測定及び身体活動測定の結果を示す図である。
−２４時間血圧測定−
図１及び図２の上段のグラフは、２４時間血圧測定の結果を示すグラフである。図１及び図２の上段のグラフにおいて、縦軸は血圧を示し、横軸は測定した時間帯を示す。なお、前記横軸において、黒塗りの部分は夜間血圧の時間帯を示し、白塗りの部分は、昼間血圧の時間帯を示す（各下段のグラフ参照）。
図１の上段のグラフに示すように、チオトロピウム投与前においては、１日を通して収縮期血圧１が高かった。また、昼間血圧より夜間血圧が高い、夜間血圧上昇型(ｒｉｓｅｒ型)であった。前記夜間血圧上昇型は、４つに分類される血圧日内変動の中で、最も循環器疾患の発症リスクが高く、生命予後が悪いことが知られている。
一方、図２の上段のグラフに示すように、チオトロピウム投与後においては、１日を通して収縮期血圧１が低下した。また、夜間血圧が昼間血圧と同等まで低下し、夜間血圧上昇型の血圧日内変動が改善していた。
【００４９】
表２は、２４時間血圧測定の結果を示す表であって、図１及び図２の上段のグラフで示した２４時間血圧測定の結果に対応する。
【００５０】
【表２】
2009023977.tif 000003
【００５１】
表２に示すように、チオトロピウムの投与によって、血圧に関するいずれの項目においても、収縮期血圧及び拡張期血圧が低下しており、特に、収縮期血圧が大幅に低下していた。また、夜間血圧が昼間血圧と同等まで低下し、夜間血圧上昇型（ｒｉｓｅｒ型）であった血圧日内変動がｎｏｎ−ｄｉｐｐｅｒ型へと改善していた。
また、チオトロピウムの投与により、診察室血圧が大幅に低下していた。
また、チオトロピウムの投与により、夜間低酸素血症を呈した時間が、全睡眠時間の１．０６％から全睡眠時間の０．２５％に減少していた。このことは、肺機能の改善により、血液の酸素化が改善し、血中酸素分圧が増加したことによると考察される。
【００５２】
−身体活動測定−
図１及び図２の下段のグラフは、前記身体活動測定の結果を示すグラフである。図１及び図２の下段のグラフにおいて、縦軸は身体運動度（Ｇ）を示し、横軸は測定した時間帯を示す。なお、前記横軸において、黒塗りの部分は夜間血圧の時間帯を示し、白塗りの部分は、昼間血圧の時間帯を示す。
図１の下段のグラフに示すように、チオトロピウム投与前においては、１日を通して身体活動が低かった。一方、図２の下段のグラフに示すように、チオトロピウム投与後においては、１日を通して身体活動が上昇した。
通常、身体活動が上昇すると血圧も上昇する傾向があるが、本実施例においては、身体活動が上昇したにも関わらず（図２、下段のグラフ参照）、血圧が低下していた（図２、上段のグラフ参照）。即ち、本発明の血圧降下剤によれば、呼吸機能が改善されるとともに、身体の調子が改善することで身体活動が上昇し、そのうえで、血圧を低下させることができるという、顕著な効果を奏することが示された。
【００５３】
さらに、本実施例の結果によれば、以下のことが考察される。
本実施例で用いたチオトロピウムは抗コリン薬であるので、試験前においては、チオトロピウムが若干ではあるが体循環に吸収されて、結果的に血圧が上昇することが予想されていた。しかしながら、実際には、明確な血圧降下効果が示された。したがって、前記血圧降下効果は、チオトロピウムが循環器系へ直接作用したことに起因するものではなく、気管支の拡張によって肺機能が改善し、肺の伸展受容体を介した副交感神経の増強によるものであると考えられる。
したがって、チオトロピウムと同様に、気管支の拡張によって肺機能を改善させることができる他の気管支作用薬（特に、抗コリン薬）も、肺の伸展受容体を介した副交感神経の増強により、血圧を低下させることができると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明の血圧降下剤は、優れた血圧降下効果及び血圧日内変動の改善効果を奏することができ、副作用が少ないので、例えば、高血圧、うっ血性心不全、狭心症、発作性心房細動、心室性不整脈、睡眠時無呼吸症候群、腎不全、脳梗塞、心筋梗塞などの治療又は予防のための治療薬として、好適に利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】図１は、チオトロピウム投与前の２４時間血圧測定及び身体活動測定の結果を示す図である。
【図２】図２は、チオトロピウム投与後の２４時間血圧測定及び身体活動測定の結果を示す図である。
【符号の説明】
【００５６】
１      収縮期血圧
２      拡張期血圧
３      平均血圧
４      基準レベル（収縮期）
５      基準レベル（拡張期）
６      身体活動度
【図１】
2009023977.tif 000004
【図２】
2009023977.tif 000005