(57)【要約】【課題】ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬を経皮吸収可能にした医薬組成物を提供する。【解決手段】本発明は、塩酸ロメリジンと１，８−シネオールとをプロピレングリコールに懸濁させてなる経皮吸収用医薬組成物である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬と、テルペンと、を含有する経皮吸収用医薬組成物。
【請求項２】
前記ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬が、ロメリジン又はその薬理的に許容される塩である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記テルペンが単環モノテルペンである、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記単環モノテルペンが、ｌ−メントール、１，８−シネオール、ｄｌ−メントン，ｐ−メンタン，ｄ−リモネン，カルボン，カルベオール，及びテルピネオールの少なくとも一種である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬と、前記テルペンとが、基剤に含有されてなる、請求項１乃至４の何れか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記基剤が低級アルコール又はグリコールの少なくとも一方からなり、前記ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬と前記単環モノテルペンとが、前記基剤に溶解又は懸濁されている、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記低級アルコールがエタノールであり、前記グリコールがプロピレングリコールである、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
以下に示す塩酸ロメリジンと、１，８−シネオールと、がプロプレングリコールに溶解又は懸濁されてなる、経皮吸収用医薬組成物。
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【請求項９】
前記組成物は、貼付剤、テープ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤およびゲル剤からなる群から選択される剤形として適用される、請求項１乃至８のうちいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬にテルペンを添加する工程と、前記ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬と前記テルペンとを基剤に加える工程と、
を有する経皮吸収血管収縮抑制医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬とテルペンとを基剤を用いて併存させて動物に適用することにより、前記ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬の経皮吸収を促進する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経皮吸収用医薬組成物に係り、詳しくは、ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬を含有する経皮吸収用医薬組成物、その製造方法、及び、医薬組成物の経皮吸収促進方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｃａ拮抗薬は主に降圧薬として広く使用されている薬剤群であるが、Ｃａ２＋チャネル遮断作用に基づく脳血管収縮抑制作用等を示すことから片頭痛予防薬としても以前より使用されてきた。その中で、ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬である、塩酸ロメリジンは副作用が少ないため片頭痛予防剤として知られている（例えば、特開２００６−１３１５２１号公報）。
【０００３】
なお、本発明に関連するものとして、特開２００１−０６４１６６号公報、特表平１０−５００４１５号公報、及び、特表平０９−５１２２７８号公報には、経皮吸収を促進する化合物が開示されている。
【特許文献１】特開２００６−１３１５２１号公報
【特許文献２】特開２００１−０６４１６６号公報
【特許文献３】特表平１０−５００４１５号公報
【特許文献４】特表平０９−５１２２７８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、塩酸ロメリジンは、通常、１回５ｍｇを１日２回朝・夕（または就寝前）約２〜３ヵ月をめどに服用することが必要な、長期に渡って経口服用を要する薬物であった。
【０００５】
このことは患者の負担になり、コンプライアンスの低下、それに伴ってQuality of Life (QOL)を低下させることが懸念されていた。
【０００６】
そこで、本発明は、ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬を経皮吸収可能にした医薬組成物を提供することを目的とするものである。さらに、本発明は、ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬を経皮吸収可能にするための、最適な経皮吸収促進剤との組み合わせを見出し、これをジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬に適用してなる経皮吸収用医薬組成物を提供することを目的とするものである。さらに、本発明は、経皮吸収用医薬組成物の製造方法、及び、ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬の経皮吸収を促進する方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記目的を達成するために、本発明者が鋭意検討したところ、ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬の経皮吸収性を促進する成分として、テルペン、好ましくは単環モノテルペン、さらに好ましくは、次の１，８−シネオールが効果的であるとの知見を本発明者は得た。
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1,8-シネオール
【０００８】
本発明はこの知見によってなされたものであり、ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬と、単環モノテルペンと、を基剤に含有させてなる経皮吸収用医薬組成物であることを特徴とするものである。
【０００９】
前記ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬の形態は、ロメリジン又はその薬学的に許容される塩、特に、次の塩酸ロメリジンである。
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【００１０】
前記ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬の薬理的に許容される塩には、塩酸塩の他に、臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸との塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩、カルシウム塩、及び、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩がある。
【００１１】
フェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬は血管収縮抑制作用を有しており、特に、塩酸ロメリジンは脳血管収縮抑制作用に優れ、片頭痛に対する治療効果を有している。
【００１２】
テルペンとして好ましくは単環モノテルペンであり、単環モノテルペンとして好ましくは、ｌ−メントール、１，８−シネオール、ｄｌ−メントン，ｐ−メンタン，ｄ−リモネン，カルボン，カルベオール，及びテルピネオールの少なくとも一種であり、特に好ましくは、１，８−シネオールである。
【００１３】
前記基剤は、例えば、低級アルコール及びグリコールの少なくとも一方であり、低級アルコールは、例えば、エタノールであり、グリコールは、例えば、エチレングリコール，プロピレングリコール，トリメチルグリコール，１,４-ブタンジオール，１,５-ペンタンジオール，１,６-ヘキサンジオール，１,７-へプタンジオール，１，８-オクタンジオール，ジエチレングリコール，トリエチレングリコール，ポリエチレングリコール，ポリプロピレングリコールであり、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等の高分子量のものについては、汎用されている200〜2000の重量平均分子量の異なるものであり、好ましくは、プロピレングリコールである。
【００１４】
本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の好適な態様は、塩酸ロメリジンと１，８−シネオールとをプロピレングリコールに溶解又は懸濁させたものである。
【００１５】
本発明の経皮吸収医薬組成物は、貼付剤、テープ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤およびゲル剤からなる群から選択される剤形として処方される。
【発明の効果】
【００１６】
本発明に係る経皮吸収用医薬組成物によれば、ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬の皮膚吸収性が顕著に促進され、長時間にわたり十分な量のジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬を皮膚から透過させることができ、これによって高い血管収縮抑制作用を達成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下に示す実施形態は、本発明の例示であり、本発明をこの実施形態に限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、様々な実施形態をとることができる。
【００１８】
本発明に係る経皮吸収用医薬組成物に於けるジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬の配合量は、剤形などによっても異なるが、組成物の全重量に対して、0.1〜50重量％であり、好ましくは、0.5〜30重量％であり、より好ましくは1〜30重量％である。
【００１９】
ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬の配合量が0.1重量％より少ないと、所望の片頭痛予防作用を達成することができず、50重量％を超えると皮膚を通して十分吸収しきれないおそれがある。
【００２０】
本発明に係る経皮吸収用医薬組成物に於ける１，８−シネオールの配合量は、剤形などによっても異なるが、組成物の全重量に対して、0.1〜60重量％であり、好ましくは、1〜40重量％であり、より好ましくは1〜20重量％である。
【００２１】
１，８−シネオールの配合量が0.1重量％より少ないと、ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬に皮膚透過性を十分与えることができず、60重量％を超えると皮膚刺激性が出現するおそれがある。
【００２２】
本発明の経皮吸収用医薬組成物における低級アルコール又はグリコールは、基剤として、単環モノテルペン、特に、１，８−シネオールによるジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬の皮膚透過性を補助する化合物として機能するものであり、ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬と単環モノテルペンは、低級アルコール又はグリコールに溶解又は懸濁される。
【００２３】
本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の剤形は、特に限定されず、薬剤を皮膚から吸収させる種々の剤形とすることができる。かかる剤形の具体例としては、貼付剤、テープ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤およびゲル剤等が挙げられる。
【００２４】
本発明に係る経皮吸収用医薬組成物は、常法により、前記医薬組成物を構成する各成分に、製造する剤形に必要な成分、すなわち、基剤、補助剤、添加剤などを必要に応じて組み合わせることにより製造することができる。なお、本発明に係る医薬組成物は、各構成成分を任意に添加し、混合して調製することができる。
【００２５】
本発明に係る医薬組成物が適用される貼付剤は、支持体と、薬物を放出しうる感圧接着性を有する膏体層、膏体層を保護する剥離フィルムから構成される。膏体層には、本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の各成分が配合され、さらに、貼付剤用基剤も配合される。貼付剤用基剤は粘着成分を含む、かかる成分として、天然または合成ゴム、高吸水性高分子、親水性高分子等が挙げられる。
【００２６】
本発明に係る医薬組成物が適用されるテープ剤は、本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の各成分を粘着剤に混合して得られる膏体を、柔軟な支持体上に塗布することにより製造することができる。本発明で用いる粘着剤の具体例としては、以下のものに限定されるわけではないが、アクリル酸エステル系、ゴム系、シリコン系の接着剤等が挙げられる。
【００２７】
本発明に係る医薬組成物が適用されるクリーム剤は、本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の各成分に、パルミチン酸エステル等の高級脂肪酸エステル、流動パラフィン等の炭化水素類、精製水、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類等の乳化剤等を含有せしめて製造することができる。なお、液剤の場合には、上記各成分に、液状高級脂肪酸、植物油等を含有させて製造することができる。
【００２８】
本発明に係る前記ジフェニルピペラジン系Ｃａ拮抗薬と前記１，８−シネオールとを、低級アルコール及びグリコールの少なくとも一方に溶解又は懸濁させることにより、ローション剤として動物にそのまま塗布できるが、さらに精製水など他の溶媒を用いてもよい。
【００２９】
本発明に係る医薬組成物が適用される軟膏剤は、本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の各成分のほか、ワセリン、マクロゴール等の軟膏基剤、パラフィン、軽質無水ケイ酸、界面活性剤等の補助剤、ジブチルヒドロキシトルエン等の安定化剤、および必要に応じてｐＨ調製剤等を含有せしめて製造することができる。
【００３０】
本発明に係る医薬組成物が適用されるゲル剤は、本発明に係る経皮吸収用医薬組成物の各成分のほか、精製水、カルボキシビニル重合体、エチルセルロース等のゲル化剤、トリエタノールアミン等の中和剤等を含有せしめて製造することができる。
【実施例】
【００３１】
以下に示す本発明の実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これらは例示的なものであり、本発明は以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例に様々な変更を加えて本発明を実施することができ、かかる変更は本願特許請求の範囲に包含される。
【００３２】
（試験方法）
ヘアレスマウス（５〜１０週齢）を、エーテル麻酔後、直ちに背部皮膚を剥離し、皮下脂肪を除去して皮膚片を得た。得られた皮膚は、Franz型拡散セル（Hanson Research 社製Vertical Diffusion Cell）に装着した。
【００３３】
ドナー相には、下記実施例１-４に示すように、塩酸ロメリジン（ＬＯＭ）を１０ｍｇ（薬物濃度１重量％）と、ｌ−メントールもしくは１，８−シネオール１００ｍｇ（１０重量％）と、を４０％エタノール（ＥｔＯＨ）又はプロピレングリコール（ＰＧ）にそれぞれ溶解又は懸濁し，この溶液液又は懸濁液２００μＬをFranz型拡散セルに添加したものを使用し（添加面積１．７７ｃｍ2）、ＬＯＭの透過速度等の実験に供した。
【００３４】
レセプター相には、あらかじめ、３２℃に加温した０．９％生理食塩水／ポリエチレングリコール４００（６：４）を充填した。
【００３５】
レセプター相から２６時間まで経時的に試料溶液を０．５ｍＬ採取し、それらを測定試料とした。また、それと同時にレセプター溶液を０．５ｍＬ補充した。試料溶液は，以下の条件にて、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で定量を行い、試料溶液中のＬＯＭ濃度から薬物透過速度(Flux)および立ち上がり時間（Lag time）、累積透過度（Amount permeated）を求めた。
【００３６】
（条件）
検出器：紫外吸光度計（測定波長：225nm）
移動相：50mM リン酸二水素カリウム溶液（pH2.5）：アセトニトリル = 58 : 42
流量：毎分 1.0 mL
注入量： 10 μL
実施例１
ＬＯＭとｌ−メントールとを４０％エタノールに懸濁させてドナー相を調製した。
実施例２
ＬＯＭとｌ−メントールとをプロピレングリコールに溶解させてドナー相を調製した。
実施例３
ＬＯＭとｌ，８−シネオールとを４０％エタノールに懸濁させてドナー相を調製した。
実施例４
ＬＯＭとｌ，８−シネオールとをプロピレングリコールに溶解させてドナー相を調製した。
【００３７】
図１は、各実施例に対する、透過速度、立ち上がり時間および累積透過量の結果を示すテーブルである。図２は、時間に対する、各実施例にて得られた累積透過量の値を示すグラフである。
【００３８】
ＬＯＭに単環モノテルペン系の一種であり、ｌ−メントールを、エタノールおよびプロピレングリコールとそれぞれ併用してＬＯＭの皮膚透過性を確認したところ、ｌ−メントール/ＥｔＯＨ系では透過性の指標である、薬物透過速度(Flux)は１．８ ± １．２・g/cm2/hr，ｌ―メントール／ＰＧ系では，4.4 ± 2.7 ・g/cm2/hrと僅かに皮膚透過性が確認されたものの、これらの値では臨床で使用するには低い血中濃度しか得られないおそれがある。
【００３９】
そこで，ｌ−メントールの代わりに同じく単環モノテルペンである１，８−シネオールを使用して，ｌ−メントール同様にＬＯＭの皮膚透過性試験を行った．その結果，ＬＯＭの薬物透過速度(Flux)は，１，８−シネオール/ＥｔＯＨ系で6.7 ± 3.8 ・g/cm2/hr，１，８−シネオール／ＰＧ系では15.6 ± 3.5 ・g/cm2/hrをそれぞれ示し、１，８−シネオール／ＰＧ系を用いたときに一番高い皮膚透過性を確認することができた。
【００４０】
また、対照（コントロール）としてエタノール及びプロピレングリコールのみにＬＯＭを溶解させた系では、ＬＯＭの皮膚透過性を認められなかった。したがって、ＬＯＭの皮膚透過性向上には１，８−シネオールおよびプロピレングリコールの併用が最も効果があることが確認できた。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、塩酸ロメリジンの経皮吸収を促進させる各実施例における、透過速度、立ち上がり時間および累積透過量の結果をテーブルである。
【図２】図２は、時間に対する、各実施例にて得られた累積透過量の値を示すグラフである。なお、各数値は、４回平均の値である。
【図１】
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【図２】
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