(57)【要約】【課題】５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオン（一般名：ロシグリタゾン）を、工程数が少なく、かつ高収率で得ることができる製造方法を提供すること。【解決手段】４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンズアルデヒドと２−イミノ−４−チアゾリジノンとを縮合反応させて、新規化合物の５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジリデン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンを得、この新規化合物を還元して、５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジル〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンとし、これを加水分解することにより、５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオンを得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009209106.tif 000012
で表わされる４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンズアルデヒドと、式（II）
【化２】
2009209106.tif 000013
で表わされる２−イミノ−４−チアゾリジノンとを反応させて、式（III）
【化３】
2009209106.tif 000014
で表わされる５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジリデン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造する方法。
【請求項２】
式（III）
【化４】
2009209106.tif 000015
で表わされる５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジリデン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン。
【請求項３】
式（III）
【化５】
2009209106.tif 000016
で表わされる５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジリデン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンを還元して、式（IV）
【化６】
2009209106.tif 000017
で表わされる５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジル〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造する方法。
【請求項４】
式（III）
【化７】
2009209106.tif 000018
で表わされる５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジリデン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンを還元して、式（IV）
【化８】
2009209106.tif 000019
で表わされる５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジル〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンとし、これを加水分解することにより式（Ｖ）
【化９】
2009209106.tif 000020
で表わされる５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオンを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下式で示される５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオン（一般名称：ロシグリタゾン）の製造法、及びその新規中間体に関する。
【化１０】
2009209106.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
本発明の製造方法に係る前記化合物（Ｖ）は、優れたインスリン抵抗性改善作用を有しており、糖尿病治療薬として有用な物質である。
化合物（Ｖ）の従来の製造方法として４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンズアルデヒドと２，４−チアゾリジオンとを反応させて、５−４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジリデン｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを得、これを還元することにより得る方法等が開示されている（特許文献１、特許文献２及び非特許文献１）。
しかし、これらの方法は、還元に多量の重金属触媒を使用する問題がある。また、従来のいずれの方法も、収率の点で満足とは言い難い。
【０００３】
【特許文献１】特許第２８１７８４０号公報
【特許文献２】特許第３７２３４４８号公報
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry），第３７巻，第２３号，ｐ．３９７７−３９８５（１９９４）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、糖尿病治療薬として有用な５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオンを、工程数が少なく、かつ高収率で得ることができる製造方法と、そのために有用な合成中間体である５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジリデン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン及びその製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意研究した結果、新規化合物である５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジリデン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンを得、これを合成中間体として使用することにより、所期の目的を達成することができることを見出し、さらに検討を加えて本発明を完成することができた。
【０００６】
すなわち本発明によれば、
１．式（Ｉ）
【化１１】
2009209106.tif 000003
で表わされる４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンズアルデヒドと、式（II）
【化１２】
2009209106.tif 000004
で表わされる２−イミノ−４−チアゾリジノンとを反応させて、式（III）
【化１３】
2009209106.tif 000005
で表わされる５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジリデン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造する方法、
２．式（III）
【化１４】
2009209106.tif 000006
で表わされる５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジリデン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン、
３．式（III）
【化１５】
2009209106.tif 000007
で表わされる５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジリデン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンを還元して、式（IV）
【化１６】
2009209106.tif 000008
で表わされる５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジル〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造する方法、
４．式（III）
【化１７】
2009209106.tif 000009
で表わされる５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジリデン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンを還元して、式（IV）
【化１８】
2009209106.tif 000010
で表わされる５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジル〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンとし、これを加水分解することにより式（Ｖ）
【化１９】
2009209106.tif 000011
で表わされる５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオンを製造する方法、を提供することができる。
【発明の効果】
【０００７】
本発明で使用する新規中間体（III）は、ベンジリデン部位の二重結合の還元が容易であり、選択的に還元できる。したがって、本発明によれば、廃液処理が困難な重金属化合物を多量に用いる必要がない。
また、本発明において新規中間体（III）を用いることにより、工程数が少なく、かつ収率よく化合物（Ｖ）を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明において、化合物（Ｉ）と化合物（II）から化合物（III）を製造する縮合反応は、通常、適当な溶媒中で適当な塩基の存在下に行なわれる。適当な溶媒としては、アルコール類(例、メタノ−ル,エタノ−ル,プロパノ−ル,２−プロパノ−ル,ブタノ−ル,イソブタノ−ル,２−メトキシエタノ−ルなど)、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、ピリジン、酢酸などの溶媒、あるいは水もしくは水とそれらの混合溶媒が用いられる。一方、適当な塩基としては、アミン類(例、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンなど)、ナトリウムアルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド)、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、もしくは酢酸などのカルボン酸類とアミン類(例、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンなど)との塩類などが用いられる。また、これらの塩基は適宜の割合で混合して用いても良い。化合物（II）は化合物（Ｉ）１モルに対して通常１〜４モル、好ましくは１〜２.５モルを用いる。塩基の使用量は化合物（Ｉ）１モルに対し０.０５〜１.５モル、好ましくは０.３〜１．０モルである。本縮合反応は通常室温〜還流温度、好ましくは６０℃〜還流温度で行なわれ、反応時間は通常０.５〜５０時間である。
【０００９】
なお、化合物（III）には、ベンジリデン炭素−炭素二重結合部位での立体配置により、シス体（Ｚ体）とトランス体（Ｅ体）の幾何異性体が存在する。
また、化合物（III）には、２−イミノ−４−チアゾリジノン及びその類似化合物に認められるような、互変異性体も存在する。
【００１０】
次に、以上のようにして得られる化合物（III）を還元して化合物（IV）を製造することができる。本還元反応は、通常適当な溶媒中で適当な触媒の存在下に接触還元することにより行われる。適当な溶媒としては、炭化水素類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エ−テル類（例えば、ジオキサン,ジメトキシエタン,テトラヒドロフランなど）、有機酸類（例えば、蟻酸、酢酸, プロピオン酸、ブタン酸など）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、あるいはこれらの混合溶媒などが用いられる。一方、触媒としては、担持された、又はされない、いわゆる不均一系の遷移金属を主成分とする触媒（例えば、パラジウム黒、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム、酸化白金、白金−炭素、ロジウム炭素、ルテニウム炭素、ラネーニッケルなど）が用いられる。還元反応における反応温度は、通常０〜２００℃、好ましくは室温〜８０℃である。還元反応における反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。還元反応は、常圧でも進行するが、反応促進のために１５．０ＭＰａ 以下、さらに０．２〜１．０ＭＰａの加圧下に行うことが好ましい。また、還元反応は無機酸（例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸など）、有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのアルキルスルホン酸類、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸類など）の存在下に行ってもよい。この際に使用する酸類の量は、化合物（III）に対して、通常０．５〜１０倍モル、好ましくは０．５〜３．０倍モルである。
なお、化合物（IV）には結晶多形が存在し、それぞれ異なった結晶形として単離することができる。
また、生成した化合物（IV）は、単離することなく次工程の化合物（Ｖ）を得るための加水分解工程に導いてもよい。
【００１１】
次に、以上のようにして得られた化合物（IV）の加水分解反応は、特に困難なく、通常の方法により行うことができる。たとえば、化合物（IV）の加水分解反応は通常適当な溶媒中で適当な鉱酸あるいは適当な有機酸類の存在下に行なわれる。適当な溶媒としては、たとえばアルコール類(例、メタノ−ル,エタノ−ル,プロパノ−ル,２−プロパノ−ル,ブタノ−ル,イソブタノ−ル,２−メトキシエタノ−ルなど)、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、有機酸類（例、蟻酸、酢酸, プロピオン酸、ブタン酸など）、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリルなどの溶媒、あるいは水もしくは水とそれらの混合溶媒が用いられる。一方、適当な鉱酸としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などが用いられる。さらに、有機酸類（例、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのアルキルスルホン酸類、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸類など）また、これらの鉱酸あるいは有機酸類は適宜の割合で混合して用いても良い。本加水分解反応は通常２０℃〜還流温度、好ましくは５０℃〜１２０℃で行なわれ、反応時間は通常０.５〜２０時間である。
なお、化合物（Ｖ）又は化合物（Ｖ）の塩酸塩又はそのマレイン酸塩は通常の分離精製方法（例えば、濃縮、中和、塩酸塩化、晶析、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなど）により単離精製することができる。
【実施例】
【００１２】
実施例１で使用の４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンズアルデヒド（化合物（Ｉ））及び２−イミノ−４−チアゾリジノン（化合物（II））
は、それぞれ下記文献に記載の方法に従って製造した。
化合物（Ｉ）：国際公開第０７／０１７０９５号パンフレット
化合物（II）：オーガニック  シンセシス，合冊版  第３巻（Org. Synth., Coll. Vol.３）p.７５１−７５２．
【００１３】
実施例１  ５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジリデン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン（III）
メタノール（６７０ｍL）に２−イミノ−４−チアゾリジノン（１６．１ｇ）を懸濁し、４−［２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ｝エトキシ］ベンズアルデヒド（３２．３ｇ）およびピペリジン（１０．７ｇ）を加えた混合物を攪拌下に２４時間加熱還流した。室温まで冷却し、一夜攪拌した後、析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジリデン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶（４１．５ｇ：収率９３％）を得た。
ｍｐ２２１〜２２３℃（分解点）
ＩＲ（ペースト法）ｃｍ−1：３１７８、１６７０、１６０５、１５０３、１４２６、１２８６、１２５２、８２０、７６７、７３１、７２２、５２７、５０１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６：ＴＭＳ）δｐｐｍ：３．０８（３Ｈ、ｓ）、３．９３（２Ｈ、ｔ）、４．２１（２Ｈ、ｔ）、６．５８（１Ｈ、ｍ）、６．６５（１Ｈ、ｄ）、7.１０（２Ｈ、ｄ）、７．５１（２Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｍ）、９．２５（１Ｈ、ｂｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ［（Ｍ＋１）＋］：３５５
【００１４】
実施例２  ５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジル〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン（IV）
メタンスルホン酸（１２．１ｇ）のギ酸（１１０ｍL）溶液に５−〔４−［２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ｝エトキシ］ベンジリデン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン（２０．２ｇ）を溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水）（７．５ｇ）加えた混合物を、０．４ＭＰａ〜０．８ＭＰａの水素加圧下、４０〜４５℃で８時間接触還元反応をおこなった。反応終了後、触媒を濾去し、更にエタノールで触媒を洗浄した。濾液と洗液を合わせて濃縮し、残留物を５０％含水エタノール（８０ｍＬ）に加熱溶解した。次いで、２８％アンモニア水で中和して晶析させ、さらに懸濁液を加熱攪拌した後、析出した結晶を濾取し、水洗した。その後、乾燥することにより５−〔４−［２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ｝エトキシ］ベンジル〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンの淡黄白色の結晶（１９．２ｇ：収率９４．５％）を得た。
ｍｐ１８９〜１９１℃
ＩＲ（ペースト法）ｃｍ−1：３２２７、１６６５、１６０６、１５０８、１４２６、１２９４、１２４９、１１４５、８２１、７６５、７４５、７３１、７２０，４９０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６：ＴＭＳ）δｐｐｍ：２．８４（１Ｈ、ｄｄ）、３．０７（３Ｈ，ｓ）、３．２９（１Ｈ、ｄｄ）、３．８９（２Ｈ、ｔ）、４．１０（２Ｈ、ｔ）、４．５４（１Ｈ、ｄｄ）、６．５６（１Ｈ、ｍ）、６．６４（１Ｈ、ｄ）、６．８５（２Ｈ、ｄ）、７．１２（２Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｍ）、８．０８（１Ｈ、ｍ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）、８．９４（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ［（Ｍ＋１）＋］：３５７
【００１５】
実施例３  ５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジル〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン（IV）（別法）
メタンスルホン酸（９．８２ｇ）のギ酸（１００ｍL）溶液に５−〔４−［２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ｝エトキシ］ベンジリデン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン（１８．１ｇ）を溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水）（３．４ｇ）加えた混合物を、０．５ＭＰａ〜０．８ＭＰａの水素加圧下、４０℃で８時間接触還元反応をおこなった。反応終了後、触媒を濾去し、更にエタノールで触媒を洗浄した。濾液と洗液を合わせて、濃縮し、残留物を５０％含水エタノール（８０ｍＬ）に加熱溶解した。次いで、２８％アンモニア水で中和して晶析させ、さらに懸濁液を加熱攪拌した後、結晶を濾取し、水洗した。その後、乾燥することにより５−〔４−［２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ｝エトキシ］ベンジル〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンの淡黄色の結晶（１６．８ｇ：収率９２．３％）を得た。
ｍｐ、ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳのデータは、実施例２のデータとそれぞれ一致した。
【００１６】
実施例４  ５−〔４−［２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ｝エトキシ］ベンジル〕−２,４−チアゾリジンジオン（Ｖ）とそのマレイン酸塩
（１）５−〔４−［２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ｝エトキシ］ベンジル〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン（１８．５ｇ）及び希塩酸水溶液（１５０ｍＬ）の混合溶液を１０時間還流した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加えて溶解し、２８％アンモニア水（２２ｍＬ）を滴下して中和後、アルカリ性とした。析出した油状物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、有機層を分層した。分離した有機層を５％食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して５−〔４−［２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ｝エトキシ］ベンジル〕−２,４−チアゾリジンジオンを得た。
ｍｐ１５１−１５３℃
ＩＲ（ペースト法）ｃｍ−1： ２６６６、１６９３、１６１０、１５０８、１４２８、１２４８、１１７１、１０４１、９９５、８１２、７７３、７１９、６６４、５３０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６：ＴＭＳ）δｐｐｍ：３．０５（１Ｈ、ｄｄ）、３．０７（３Ｈ，ｓ）、３．２９（１Ｈ、ｄｄ）、３．９０（２Ｈ、ｔ）、４．１１（２Ｈ、ｔ）、４．８６（１Ｈ、ｄｄ）、６．５７（１Ｈ、ｍ）、６．６３（１Ｈ、ｄ）、６．８８（２Ｈ、ｄ）、７．１４（２Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｍ）、８．０８（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ［（Ｍ＋１）＋］：３５８
（２）上記で得られた５−〔４−［２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ｝エトキシ］ベンジル〕−２,４−チアゾリジンジオンをエタノール（１２０ｍｌ）に溶解し、マレイン酸（５．８ｇ）を加えて溶解した。次いで、活性炭（２ｇで処理して濾過し、この濾液を冷却攪拌して晶析させた。その後、結晶を濾取し、乾燥することにより、５−〔４−［２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ｝エトキシ］ベンジル〕−２,４−チアゾリジンジオン マレイン酸（マレイン酸ロシグリタゾン）の微黄白色の結晶（２１．４ｇ：収率８７．１％）を得た。
ＨＰＬＣ純度：９９．５％
ｍｐ１２７−１２８℃
ＩＲ（ペースト法）ｃｍ−1： ３１２９、２７７４、１７５６、１７０７、１６４０、１６１５、１５４２、１５１３、１３５０、１２４５、１１６３、８６５、７６４、７１７、６６２、５７９、５２５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６：ＴＭＳ）δｐｐｍ：３．０６（１Ｈ、ｄｄ）、３．１３（３H、ｓ）、３．２９（１Ｈ，ｄｄ）、３．９４（２H、ｔ）、４．１４（２Ｈ、ｔ）、４．８６（１Ｈ、ｄｄ）、６．２１（２Ｈ、ｓ）、６．６９（１Ｈ、ｔ）、６．８６（２Ｈ、ｄ）、６．８７（１Ｈ，ｔ）、７．１４（２Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３５８［（Ｍ＋１）＋］（ロシグリタゾンとして）
ＭＳ ｍ／ｚ：３５６［（Ｍ−１）―］（ロシグリタゾンとして）、１１５［（Ｍ−１）―］（マレイン酸として）
【００１７】
実施例５  ５−〔４−［２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ｝エトキシ］ベンジル〕−２,４−チアゾリジンジオン（Ｖ）の塩酸塩
５−〔４−［２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ｝エトキシ］ベンジル〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン（１４ｇ）及び希塩酸水溶液（１１２ｍＬ）の混合溶液を１０時間還流した。冷却後、反応液にエタノール（１０ｍＬ）及び活性炭（２ｇ）を加えて加熱攪拌し、濾過した。この濾液を冷却攪拌して晶析させた後、結晶を濾取し、水洗、次いで酢酸エチルで洗浄した。その後、乾燥することにより、５−〔４−［２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ｝エトキシ］ベンジル〕−２,４−チアゾリジンジオンの塩酸塩（塩酸ロシグリタゾン）の微黄白色の結晶（１４．８ｇ：収率９５．６％）を得た。
ＨＰＬＣ純度：９９．５％
ｍｐ１３６−１３８℃
ＩＲ（ペースト法）ｃｍ−1： ３３８８、２７３６、１７５２、１７０２、１６４２、１６０９、１５４４、１５１２、１２５０、１１５２、８２９、７６９、７１２、６６１、５３９，５０８。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６：ＴＭＳ）δｐｐｍ：３．０６（１Ｈ、ｄｄ）、３．２９（１Ｈ、ｄｄ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ、ｔ）、４．２２（２Ｈ、ｔ）、４．８８（１Ｈ、ｄｄ）、６．８３（２Ｈ、ｄ）、６．９５（１Ｈ、ｔ）、７．１５（２Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、８．００（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３５８［（Ｍ＋１）＋］（ロシグリタゾンとして）
【産業上の利用可能性】
【００１８】
本発明によれば、公知化合物４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンズアルデヒド（Ｉ）から、新規化合物の５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジリデン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン（III）を経て、糖尿病治療薬として有用な５−〔４−［２−{Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ}エトキシ］ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオン（Ｖ）を、工業的に有利に製造することができる。