(57)【要約】【課題】育毛養毛の効果に優れ、かつ長期にわたる使用に十分耐え得る安全性を備えた、哺乳類の育毛養毛を促進する育毛養毛剤、該育毛養毛剤を含む育毛養毛用組成物および育毛養毛方法を提供する。【解決手段】哺乳類の少なくとも育毛養毛させたい部分において雄性ホルモンの作用により出現するアポトーシス誘導を抑えることにより、育毛養毛を促進する。具体的には、８位に側鎖を有するクマリン化合物を有効成分として含む育毛養毛剤を用いる。また、この育毛養毛剤を含んで育毛養毛用組成物を構成する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
８位に側鎖を有するクマリン化合物を有効成分として含有することを特徴とする育毛養毛剤。
【請求項２】
前記クマリン化合物が、オストール、キサントトキソール、インペラトリン、キサントトキシンからなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物であることを特徴とする請求項１に記載の育毛養毛剤。
【請求項３】
請求項１、２に記載の育毛養毛剤を含むことを特徴とする育毛養毛用組成物。
【請求項４】
育毛養毛用医薬品であることを特徴とする請求項３に記載の育毛養毛用組成物。
【請求項５】
育毛養毛用毛髪化粧料であることを特徴とする請求項３に記載の育毛養毛用組成物。
【請求項６】
８位に側鎖を有するクマリン化合物を用いることを特徴とする育毛養毛方法。
【請求項７】
前記クマリン化合物として、オストール、キサントトキソール、インペラトリン、キサントトキシンからなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を用いることを特徴とする請求項６に記載の育毛養毛方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、育毛養毛剤、育毛養毛用組成物および育毛養毛方法に関するもので、詳しくは、アポトーシス誘導促進蛋白質の阻害物質を有効成分として含む育毛養毛剤、前記育毛養毛剤を含む育毛養毛用組成物、アポトーシス誘導促進蛋白質の阻害物質を用いた育毛養毛方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
人間にとって毛髪は容姿を大きく左右し、美容上非常に重要な位置を占めている。また、脱毛症には未だ的確な治療法がなく、脱毛症又はその傾向のある人々の深い悩みの種となっている。脱毛症には先天性と後天性のものがあるが、その発症原因，発生機序について多くの研究がなされてはいるものの不明な点が多く、そのため、手探り的に開発された非常に多くの育毛養毛剤が市場に出ているのが現状である。
【０００３】
前記育毛養毛剤としては、現在までに各種薬剤を配合した様々な育毛養毛用毛髪化粧料が提供されている。例えば、ビタミンＥ、アロキサジン、ピリジンＮ−オキシド、アデノシン３'，５'−環状一リン酸等の化合物を配合してなる組成物（例えば、特許文献１〜３参照）、ヨクイニン、イチョウ、カシュウ等の生薬抽出エキスを配合してなる組成物（例えば、特許文献４〜６参照）が提供されている。その他にも、血流循環改善効果を有するビタミンＥ類・センブリエキスや、栄養補給剤となるアミノ酸としてシステイン・メチオニンや、女性ホルモン剤であるエストラジオール・エチニルエストラジオールなどが配合された組成物が提供されている。さらに、これらの有効成分を脱毛の様々な原因に対応させ、適宜組み合わせた育毛養毛用毛髪化粧料が開発されており、脱毛症の予防及び／又は治療に用いられている。
【０００４】
このような従来の育毛養毛用毛髪化粧料は、フケ、カユミの改善や、抜け毛などの予防に有効で、発毛や育毛を促進するとされている。しかしながら、その効果は、非常に個人差が大きく、作用も十分とはいえない。そのため、いまだ満足すべき効果を発揮するものは見当たらない。
【０００５】
これに対し、最近、アポトーシス現象を阻害するカスパーゼ阻害剤を用いた脱毛抑制・養毛剤が提案されている(例えば、特許文献７及び８参照)。
【０００６】
【特許文献１】特開昭６４−５６６０８号公報
【特許文献２】特開平１−２６１３２１号公報
【特許文献３】特開平２−２０４４０６号公報
【特許文献４】特公平１−１３４５１号公報
【特許文献５】特開平２−４８５１２号公報
【特許文献６】特開平２−４８５１４号公報
【特許文献７】特開２００２−８７９３７号公報
【特許文献８】特開２００２−８７９３８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、前記特許文献７及び８に記載の脱毛抑制・養毛剤は、カスパーゼ阻害剤を有効成分として含んでおり、このカスパーゼ阻害剤はアポトーシス現象を直接的に阻害する作用を有する。このアポトーシス現象は、本来、生体の恒常性を保つ重要な作用であり、毛髪部分に限定されず、作用は生体全体に及んでいる。従って、前記カスパーゼ阻害剤を含む脱毛抑制・養毛剤を用いてアポトーシス現象そのものを阻害することは、生体全体の代謝バランスに関与しているアポトーシス現象を抑制することになり、生体に副作用を引き起こす危険性がある。
【０００８】
また、これまでに提供された育毛養毛剤においては、前記各種の化合物、生薬等の抽出物が適用されているが、実際には顕著な効果を示すものがほとんどない。また、ある程度の効果を有するものであっても皮膚刺激があったり、副作用が懸念されたりするなど、連続使用が困難であるといった欠点があった。
【０００９】
本発明は、上記に鑑みてなされたものであって、育毛養毛の効果に優れ、かつ長期にわたる使用に十分耐え得る安全性を備え、より効果の高い新たな、哺乳類の育毛養毛を促進する安全性の高い育毛養毛剤、前記育毛養毛剤を含む育毛養毛用組成物、育毛養毛効果及び安全性の高い育毛養毛方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、前記課題を解決するために、脱毛防止、発毛等に有効で、安全性に優れた薬剤を探索した。詳しくは、まず、脱毛症の原因解明を行うべく、脱毛者の脱毛部位と非脱毛者の該当部位の毛乳頭細胞における遺伝子発現比較を行った。すなわち、脱毛者の脱毛部位と非脱毛者の該当部位の各々の細胞で発現している遺伝子についてＤＮＡアレイ解析を用いて網羅的に解析した。その結果、脱毛者の脱毛部位の毛乳頭細胞と、非脱毛者の該当部位の毛乳頭細胞とを比較して遺伝子発現が増加している因子群と、遺伝子発現が低下している因子群が存在することをつきとめた。さらにこれらの因子群を検討した結果、脱毛者で特に発現が増加している遺伝子群にはアポトーシス誘導の促進に関与する蛋白質をコードするもの、逆に発現が低下している遺伝子群にはアポトーシス誘導の抑制に関与する蛋白質をコードするものが多いことが明らかとなった。
【００１１】
このようにして新たに見出された脱毛症に関連するアポトーシス関連蛋白質は、男性ホルモンの作用により引き起こされた男性型脱毛症において発現が増加または低下していることが知られている。そこで、本発明者らは、これらの蛋白質の作用を制御し、正常な状態に戻すことにより、頭髪を正常な状態に戻すことができ、かつ副作用のない育毛養毛剤の提供が期待できると考えた。
【００１２】
このような考えに基づき、本発明者らは、前記男性ホルモンの作用により引き起こされた男性型脱毛症において発現が増加している蛋白質に注目し、この蛋白質の作用を阻害する薬剤の探索を行った。その結果、効果的に前記蛋白質の作用を抑制する薬剤として８位に側鎖を有するクマリン化合物を見出した。
【００１３】
すなわち、本発明の育毛養毛剤は、哺乳類の少なくとも育毛養毛させたい部分において雄性ホルモンの作用により発現が増加するアポトーシス関連蛋白質の作用を８位に側鎖を有するクマリン化合物により抑えることにより、育毛養毛を促進することを特徴とする。
【００１４】
さらに詳しくは、アポトーシス誘導の促進に関与する蛋白質（以下、「アポトーシス誘導促進蛋白質」ともいう。）の活性を８位に側鎖を有するクマリン化合物により抑制することにより、育毛養毛を促進することを特徴とする。
【００１５】
すなわち、本発明の育毛養毛剤は、８位に側鎖を有するクマリン化合物を有効成分として含有することを特徴とする。
【００１６】
クマリンはラクトンの１種で、下記式（１）で表わされる芳香族化合物（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン）である。桜餅の香り成分として知られ、現在では主に香料や軽油識別剤として用いられている。
【００１７】
【化１】
2009137889.tif 000002
【００１８】
本発明では８位に側鎖を有するクマリン化合物が効果の点で好ましく、具体的にはオストール、キサントトキソール、インペラトリン、キサントトキシンが挙げられる。
【００１９】
本発明のオストールは下記式（２）で示される７−メトキシ−８−（３−メチル−２−ブテニル）２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンであり、一般には鎮痛作用があるといわれている。
【００２０】
【化２】
2009137889.tif 000003
（式中、Ｍｅはメチル基を示す。）
【００２１】
本発明のキサントトキソールは下記式（３）で示される９−ヒドロキシ−７Ｈ−フロ［３、２−ｇ］［１］ベンゾピラン−７−オンであり、一般には美白作用があるといわれている。
【００２２】
【化３】
2009137889.tif 000004
【００２３】
本発明のインペラトリンは下記式（４）で示される９−［（３−メチル−２−ブテニル）オキシ］−７Ｈ−フロ［３、２−ｇ］［１］ベンゾピラン−７−オンであり、一般に鎮痙作用があるといわれている。
【００２４】
【化４】
2009137889.tif 000005
（式中、Ｍｅはメチル基を示す。）
【００２５】
本発明のキサントトキシンは下記式（５）で示される９−メトキシ−７Ｈ−フロ［３、２−ｇ］［１］ベンゾピラン−７−オンであり、一般に尋常性白斑の治療薬としても用いられている。
【００２６】
【化５】
2009137889.tif 000006
（式中、Ｍｅはメチル基を示す。）
【００２７】
これらの８位に側鎖を有するクマリン化合物は公知の方法で合成することができ、また市販品として購入することもできる。
【００２８】
また、本発明の育毛養毛用組成物は、前記育毛養毛剤を含むことを特徴とする。前記育毛養毛組成物としては、好ましくは、育毛養毛用医薬品、育毛養毛用毛髪化粧料が挙げられる。
【００２９】
また、本発明の育毛養毛方法は、８位に側鎖を有するクマリン化合物を用いることを特徴とする。
【００３０】
なお、本発明でいう「育毛養毛剤」とは、育毛及び養毛を促進する作用を有し、目的組成物に添加することにより、育毛養毛を促進する効果を付与した育毛養毛用組成物を調製するための薬剤を意味する。本発明の育毛養毛剤を含む育毛養毛用組成物を、主に頭皮に適用することにより、育毛養毛を促進する効果が得られる。
【発明の効果】
【００３１】
本発明にかかる育毛養毛剤は、優れた育毛養毛促進効果を有し、かつ長期にわたる使用に十分耐え得る安全性を備えるものであり、育毛養毛用の毛髪化粧料及び医薬品をはじめとする育毛養毛用組成物の有効成分に適している。
【００３２】
また、本発明の育毛養毛方法は、優れた育毛養毛促進効果を有し、安全性も高いので日常的に実施することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下に、本発明の実施形態について説明する。
本発明の育毛養毛剤は、８位に側鎖を有するクマリン化合物を有効成分として含有することを特徴とする。
【００３４】
前記８位に側鎖を有するクマリン化合物としては、安全性の点から問題を生じないものであれば、特に限定されないが、オストール、キサントトキソール、インペラトリン、キサントトキシンからなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物が好ましい。
【００３５】
本発明の育毛養毛剤を、所定の目的組成物に添加することにより、その目的組成物に養毛育毛効果を付与した育毛養毛組成物を得ることができる。
【００３６】
本発明の育毛養毛剤を所定の目的組成物に添加する場合、その目的組成物中における前記８位に側鎖を有するクマリン化合物の配合量は、特に制限されるものではないが、通常製剤全体に対して０．００１〜１０．０質量％（以下、％と略称する）、特に０．０１〜３．０％が好ましい。この濃度の範囲より少ないと十分な効果が期待できず、また多すぎても効果が頭打ちになったり、製剤の安定性の面で不具合が発生したりする可能性がある。  
【００３７】
本発明の育毛養毛用組成物は、さらに既存の育毛養毛成分を含有してもよい。既存の養育毛成分としては、ペンタデカン酸モノグリセリド（ＰＤＧ）、特開平０９−１５７１３６号公報記載のコレウスエキス、特開平１０−４５５３９号公報記載のゲンチアナエキス、マツカサエキス、ローヤルゼリーエキス、クマザサエキスなどの化学物質及びエキス類を挙げることができる。中でも、育毛養毛効果の点から、ＰＤＧ、コレウスエキスが好ましい。
【００３８】
前記既存の育毛養毛成分として例示した化学物質及びエキス類は、市販品あるいは公知の方法によって得られたものを使用することができる。特に、前記エキス類は植物成分の抽出により得ることができる。この場合、抽出に用いる溶媒としては、水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール類などが挙げられ、これらは一種を単独で又は二種以上の混合物として用いることができる。抽出方法は、通常の植物エキスの抽出法などの方法に準じて行えばよく、必要により公知の方法で脱臭、脱色などの処理を施してから用いてもよい。また、市販の抽出物も用いることができる。
【００３９】
また、本発明の育毛養毛用組成物には、使用目的に応じて、上記有効成分以外の任意の成分を配合することができる。そのような成分としては、例えば、精製水、エタノール、非イオン性界面活性剤、糖質系界面活性剤及びその他の界面活性剤、セルロース類、油脂類、エステル油、高分子化合物、色剤、香料、紫外線吸収剤やビタミン類、ホルモン類、血管拡張剤、アミノ酸類、抗炎症剤、皮膚機能亢進剤、角質溶解剤等の薬効成分などを挙げることができる。
【００４０】
前記界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレート等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノまたはイソステアレート、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル（モノミリスチン酸デカグリセリン、モノミリスチン酸ペンタグリセリン）等が、前記セルロース類としてはヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが、前記油脂類としては、多価アルコール脂肪酸エステル（トリ−２―エチルヘキサン酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン酸等）、サフラワー油、月見草油、ホホバ油等が、前記エステル油としては不飽和脂肪酸アルキルエステル（オレイン酸エチル、リノール酸イソプロピル等）ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピルが、前記高分子化合物としては、両性、カチオン性、アニオン性及びノニオン性ポリマーが、前記紫外線吸収剤としては、メトキシケイ皮酸オクチル（ネオヘリオパンＡＶ）、オキシベンゾン、ウロカニン酸等が、前記アミノ酸類としては、メチオニン、セリン、グリシン、シスチン等が、前記角質溶解剤としては、サリチル酸、レゾルシン等が挙げられる。
【００４１】
本発明の育毛養毛組成物の利用分野としては、各種の外用製剤類（動物用に使用する製剤も含む）全般が挙げられる。具体的には、カプセル状、粉末状、顆粒状、固形状、液状、ゲル状、軟膏状、あるいは気泡性の１）医薬品類、２）医薬部外品類、３）局所又は全身用の皮膚化粧品類、４）頭皮・頭髪に適用する薬用及び／又は化粧用の製剤類（例えば、シャンプー剤、リンス剤、トリートメント剤、パーマネント液、染毛料、整髪料、ヘアートニック剤、育毛・養毛料など）が挙げられる。
【００４２】
本発明の育毛養毛用組成物としては、前記育毛養毛剤を有効成分として含む育毛養毛用毛髪化粧料及び育毛養毛用医薬品が挙げられる。前記育毛養毛用毛髪化粧料及び育毛養毛用医薬品には、本発明の効果を損なわない範囲において、既知の薬効成分を必要に応じて適宜配合することができる。既知の薬効成分としては、例えば、抗菌剤、抗炎症剤、保湿剤等を配合することができる。
【００４３】
本発明の育毛養毛用毛髪化粧料及び育毛養毛用医薬品は、常法に従って均一溶液、ローション、ジェルなどの形態で外用により使用することができる。また、本発明の育毛養毛用毛髪化粧料は、エアゾールの形態をとることができ、その場合には、上記成分以外に、ｎ−プロピルアルコールまたはイソプロピルアルコールなどの低級アルコール；ブタン、プロパン、イソブタン、液化石油ガス、ジメチルエーテル等の可燃性ガス；窒素ガス、酸素ガス、炭酸ガス、亜酸化窒素ガス等の圧縮ガスを含有することができる。
【実施例】
【００４４】
以下、実施例に基づき、本発明についてさらに詳細に説明する。なお、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【００４５】
＜実施例１〜４＞
オストール、キサントトキシン、インペラトリン、キサントトキシンを各々１００ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう９５．０％エタノールに溶解した。このように調整したサンプルを予め２０，０００個／ウェルとなるように培養したケラチノサイトに１００μｇ／ｍｌの濃度になるよう添加した。これと同時にアポトーシス誘導促進タンパク質（Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ−４、以下ＮＴ−４と略する。）を１nｇ／ｍｌの濃度となるように上記ウェルに添加した。２４時間後にＴＵＮＥＬ法を用いてアポトーシス誘導率を測定した。なお、前記アポトーシス誘導率はＴＵＮＥＬ染色キット「ＴＡＣＳＴＭ２  ＴｄＴ  ＤＡＢ」（ＴＲＥＶＩＧＥＮ社製）を用いてアポトーシスを引き起こしている細胞を染色してその割合を求めることにより求めた。
【００４６】
下記表１にアポトーシス誘導抑制試験結果を示す。表１に示すように８位に側鎖を有するクマリン化合物であるオストール、キサントトキソール、インペラトリン、キサントトキシンがケラチノサイトのアポトーシス誘導を抑制することが認められた。その中でも特にオストール、キサントトキソール、インペラトリンのアポトーシス抑制能が高かった。以上の結果から、オストール、キサントトキソール、インペラトリン、キサントトキシンが育毛養毛剤の有効成分であることが認められた。
【００４７】
＜比較例１〜５＞
比較例として、ベルガプテン、クマリン、ウンベリフェロン、スコポレチンを各々１００ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう９５．０％エタノールに溶解したサンプル、および９５．０％エタノールを予め２０，０００個／ウェルとなるように培養したケラチノサイトに終濃度０．０５％となるように添加すると同時にＮＴ−４を１nｇ／ｍｌ濃度になるよう添加した。実施例１と同様にしてアポトーシス誘導率を求めた。その結果、アポトーシス誘導促進タンパク質の作用は抑制されず、アポトーシスが誘導された。
【００４８】
【表１】
2009137889.tif 000007
【００４９】
＜実施例５〜９＞
表２に示す組成にて育毛剤サンプルを調製した。この育毛剤サンプルを用いて以下のようにしてマウスにおける育毛養毛試験を行った。
【００５０】
Ｃ３Ｈマウス背部ほぼ全面を電気バリカン、及びシェーバーで刈毛した。１群７匹として、剃毛部位に表２記載の育毛剤サンプルを１日あたり１００μｌ、５日間連続塗布し、その後２日間は塗布しないということを連続して３回行った。塗布部位における被毛の成長は肉眼観察で評価した。
【００５１】
下記表２に示すように、８位に側鎖を有するクマリン化合物であるオストール、キサントトキソール、インペラトリン、キサントトキシンを配合した育毛剤サンプルにおいて育毛養毛促進作用が認められた。さらに、オストールとペンタデカン酸モノグリセリドを共に配合することでさらに優れた育毛養毛促進作用が認められた。
【００５２】
＜比較例６〜８＞
比較例として上記化合物の代わりに９９．５％エタノールを用いたものと、８位に側鎖を有さないクマリン化合物であるクマリンとベルガプテンを用いたものを育毛剤サンプルとして用い、同様の試験を行った。その結果、表２に示すように、比較例の育毛剤サンプルでは刈毛部位にところどころ発毛が認められる程度であった。
【００５３】
【表２】
2009137889.tif 000008
【産業上の利用可能性】
【００５４】
以上のように、本発明の育毛養毛剤は、優れた育毛養毛効果を有し、かつ長期にわたる使用に十分耐え得る安全性を備えるものである。また、本発明の育毛養毛用組成物は、優れた育毛養毛効果を有し、かつ長期にわたる使用に十分耐え得る安全性を備える育毛養毛用医薬品及び育毛養毛用毛髪化粧料として好適である。