(57)【要約】【課題】          Ｐ２Ｘ４受容体拮抗剤を提供すること。【解決手段】          次の一般式（Ｉ）、 2009062278.tif 000034（式中、ＸａはＯ、Ｓ他を表し、  Ｒ１ａは水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基他を表し、    Ｒ２ａ及びＲ３ａは水素原子、炭素数１〜８のアルキル基他を表し、  そして、Ｒ４ａは水素原子他を表す。）で表される化合物又はその塩をＰ２Ｘ４受容体拮抗剤として使用する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
【化１】
2009062278.tif 000031
（式中、Ｘａは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１ａは、水酸基、テトラゾリル基、Ｎ（Ｒ５ａ）（Ｒ６ａ）、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は炭素数６〜１０個のアリール基を表し、
ここで、Ｒ５ａは、水素原子又は炭素１〜８のアルキル基を表し、Ｒ６ａは、水素原子、炭素１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ３ａは、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、Ｒ４ａは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シアノ基、炭素数６〜１０のアリール基、又は５若しくは６員環の複素環基を表す。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
ＸａがＯである請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１ａが水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基である請求項１又は２の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１ａの置換位置がメタ位である請求項１〜３の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ２ａ及びＲ３ａが水素原子である請求項１〜４の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ４ａが水素原子である請求項１〜５の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
次の一般式（ＩＩ）、
【化２】
2009062278.tif 000032
（式中、Ｘｂは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１ｂは、ハロゲン原子、水酸基、テトラゾリル基、Ｎ（Ｒ５ｂ）（Ｒ６ｂ）、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は炭素数６〜１０個のアリール基を表し、
ここで、Ｒ５ｂは、水素原子又は炭素１〜８のアルキル基を表し、Ｒ６ｂは、水素原子、炭素１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表し、
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ４ｂは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シアノ基、炭素数６〜１０のアリール基、又は５若しくは６員環の複素環基を表し、
そして、Ｒ７ｂは炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項８】
ＸｂがＯである請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ１ｂがハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基である請求項７又は８の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ１ｂの置換位置がメタ位である請求項７〜９の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂが水素原子である請求項７〜１０の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ４ｂが水素原子である請求項７〜１１の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
次の一般式（III）、
【化３】
2009062278.tif 000033
（式中、Ｘｃは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、水酸基、テトラゾリル基、Ｎ（Ｒ５ｃ）（Ｒ６ｃ）、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は炭素数６〜１０個のアリール基を表し、
ここで、Ｒ５ｃは、水素原子又は炭素１〜８のアルキル基を表し、Ｒ６ｃは、水素原子、炭素１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表し、
Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ４ｃは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シアノ基、炭素数６〜１０のアリール基、又は５若しくは６員環の複素環基を表し、
Ｒ７ｃは、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、Ｒ８ｃは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表す。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項１４】
ＸｃがＯである請求項１３に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
Ｒ１ｃが水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基である請求項１３又は１４の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
Ｒ１ｃの置換位置がメタ位である請求項１３〜１５の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
Ｒ２ｃ及びＲ３ｃが水素原子である請求項１３〜１６の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
Ｒ４ｃが水素原子又はハロゲン原子である請求項１３〜１７の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
Ｒ７ｃが水素原子である請求項１３〜１８の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
Ｒ８ｃが水素原子である請求項１３〜１９の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤。
【請求項２２】
請求項１〜２０の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＴＰ受容体はイオンチャネル型受容体のＰ２ＸファミリーとＧ蛋白質共役型受容体のＰ２Ｙファミリーに大別され、現在までそれぞれ７種類（Ｐ２Ｘ１−７）、９種類（Ｐ２Ｙ１，２，４，１１−１５）のサブタイプが報告されている。
Ｐ２ＸファミリーのサブタイプであるＰ２Ｘ４受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ  Ｎｏ．Ｘ８７７６３）は、中枢神経系などで広く発現していることが報告されている。（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）
さて、神経因性疼痛をはじめとする難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解かっておらず、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）やモルヒネが効かない場合は治療法がない。よって、患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、例えば、手術の後遺症、がん、脊髄損傷、帯状疱疹、糖尿病性神経炎、三叉神経痛などによって引き起こされる。
最近、井上らは異痛症（アロデイニア）を検出できる、脊髄神経を損傷した動物モデルを使い神経因性疼痛におけるＰ２Ｘ受容体の関与を検証した。そして、脊髄のミクログリア細胞において発現するＰ２Ｘ４受容体を介して神経傷害性の異常疼痛（末梢性ニューロパチー痛、特にアロデイニア）が誘発されることを発表している。（非特許文献６、非特許文献７、特許文献１）従って、Ｐ２Ｘ４受容体の働きを阻害する物質は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防剤あるいは治療剤として期待される。
一方、特許文献２には、次の一般式（Ａ）、
【０００３】
【化１】
2009062278.tif 000002
（式中、Ｒ１がハロゲンで、かつＲ２が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３，Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５，ＳＯ２−ＯＲ３，ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であるか、
又はＲ１が水素で、かつＲ２がハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３，Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５，ＳＯ２−ＯＲ３，ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。）
で表されるベンゾフロ−１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体が、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。
後述する本発明化合物と類似構造を有すると考えられる化合物として、
次の一般式（Ｂ）、
【０００４】
【化２】
2009062278.tif 000003
で表される化合物が特許文献３に記載され、この特許文献３には、次の一般式（Ｃ）、
【０００５】
【化３】
2009062278.tif 000004
で表される化合物を原料とすることが記載されている。
また、非特許文献８には、一般式（Ｄ）、
【０００６】
【化４】
2009062278.tif 000005
（式中、（１）Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝Ｈ，Ｙ３＝Ｈ、Ｙ４＝Ｏ、
（２）Ｙ１＝ＣＨ３，Ｙ２＝Ｈ，Ｙ３＝Ｈ、Ｙ４＝Ｏ、
（３）Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝Ｃｌ，Ｙ３＝Ｈ、Ｙ４＝Ｏ、
（４）Ｙ１＝ＣＨ３，Ｙ２＝Ｃｌ、Ｙ３＝Ｈ、Ｙ４＝Ｏ、
（５）Ｙ１＝ＣＨ３，Ｙ２＝Ｈ、Ｙ３＝ＣＨ３、Ｙ４＝Ｏ、
（６）Ｙ１＝Ｈ、Ｙ２＝Ｈ、Ｙ３＝Ｈ、Ｙ４＝Ｓ）
で表される化合物が記載されている。
また、試薬リスト（非特許文献９）には次の化合物（Ｅ）が掲載されている。
【０００７】
【化５】
2009062278.tif 000006
上記一般式（Ａ）で表される化合物と後記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物とは、ベンゾフラン環の置換基と１，４−ジアゼピンの５位に結合しているフェニル基の置換基の組み合わせが異なる。また、上記一般式（Ａ）で表される化合物と後記一般式（ＩＩ）で表される本発明化合物とは、前者は１，４−ジアゼピンの１位が水素原子であるのに対し、後者はアルキル基が結合している相違がある。また、上記一般式（Ａ）で表される化合物と後記一般式（III）で表される本発明化合物とは、前者は１，４−ジアゼピンの４位が二重結合であるのに対し、後者は単結合との相違がある。
一方、上記一般式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）及び（Ｅ）で表される化合物と後記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（III）で表される本発明化合物とは、構造上の違いの他、これらの文献にはＰ２Ｘ４受容体拮抗作用に関する記載はない。
【０００８】
【特許文献１】米国特許公開  ２００５００７４８１９
【特許文献２】ＷＯ  ２００４／０８５４４０
【特許文献３】特開平２−５９５８２
【非特許文献１】Ｂｕｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：５５−６２
【非特許文献２】Ｓｅｇｕｅｌａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：４４８−４５５
【非特許文献３】Ｂｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３７５：１２９−１３３
【非特許文献４】Ｓｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：３６８４−３７８８
【非特許文献５】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．  ２２０：１９６−２０２
【非特許文献６】Ｍ．Ｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｎａｔｕｒｅ，４２４，７７８−７８３
【非特許文献７】Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ａ．Ｍ．Ｃｏｕｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｎａｔｕｒｅ，４３８，１０１７−１０２１
【非特許文献８】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７９），１６，１８９−１９１
【非特許文献９】Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．２００１：１４３２２０９  ＣＨＥＭＣＡＴＳＣａｔａｌｏｇ  Ｎａｍｅ：Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｄａｔｅ：１１  Ａｕｇ  ２００３  Ｏｒｄｅｒ  Ｎｕｍｂｅｒ：Ａ２２２２／００９３５６４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する下記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（III）で表される１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
【００１１】
【化６】
2009062278.tif 000007
（式中、Ｘａは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１ａは、水酸基、テトラゾリル基、Ｎ（Ｒ５ａ）（Ｒ６ａ）、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は炭素数６〜１０個のアリール基を表し、
ここで、Ｒ５ａは、水素原子又は炭素１〜８のアルキル基を表し、Ｒ６ａは、水素原子、炭素１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ３ａは、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、Ｒ４ａは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シアノ基、炭素数６〜１０のアリール基、又は５若しくは６員環の複素環基を表す。）
で表される化合物又はその塩に関する。
また、本発明は、次の一般式（ＩＩ）、
【００１２】
【化７】
2009062278.tif 000008
（式中、Ｘｂは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１ｂは、ハロゲン原子、水酸基、テトラゾリル基、Ｎ（Ｒ５ｂ）（Ｒ６ｂ）、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は炭素数６〜１０個のアリール基を表し、
ここで、Ｒ５ｂは、水素原子又は炭素１〜８のアルキル基を表し、Ｒ６ｂは、水素原子、炭素１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表し、
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ４ｂは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シアノ基、炭素数６〜１０のアリール基、又は５若しくは６員環の複素環基を表し、
そして、Ｒ７ｂは炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
で表される化合物又はその塩に関する。
また、本発明は、次の一般式（III）、
【００１３】
【化８】
2009062278.tif 000009
（式中、Ｘｃは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、水酸基、テトラゾリル基、Ｎ（Ｒ５ｃ）（Ｒ６ｃ）、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は炭素数６〜１０個のアリール基を表し、
ここで、Ｒ５ｃは、水素原子又は炭素１〜８のアルキル基を表し、Ｒ６ｃは、水素原子、炭素１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表し、
Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは、同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ４ｃは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、シアノ基、炭素数６〜１０のアリール基、又は５若しくは６員環の複素環基を表し、
Ｒ７ｃは、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、Ｒ８ｃは、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアシル基を表す。）
で表される化合物又はその塩に関する。
【００１４】
また、本発明は上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（III）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤に関する。
さらにまた、本発明は上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（III）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
次に本発明を詳細に説明する。
（Ａ）
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａの炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１ａの炭素数２〜８のアルケニル基としては、ビニル基又はアリル基等が挙げられる。
Ｒ１ａの炭素数２〜８のアルキニル基としては、エチニル、２−プロピニル等が挙げられる。
Ｒ４ａの炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ４ａのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａのハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ１ａのハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基又はｔ−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基、クロロメチルオキシ基、２−クロロエチルオキシ基、２−ブロモエチルオキシ基又は２−フルオロエチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ６ａの炭素数２〜８のアシル基としては、アセチル基又はプロピオニル基等が挙げられる。
Ｒ１ａ及びＲ４ａの炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基等が挙げられる。
Ｒ４ａの５若しくは６員環の複素環基としては、ピリジル基等が挙げられる。
なお、上記一般式（Ｉ）中のＲ１ａ及びＲ４ａは、Ｒ１ａ、Ｒ４ａが置換しているベンゼン環に、同一又は異なったものが１〜３個存在していても良い。
さらに、上記一般式（Ｉ）の本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
【００１６】
（１）ＸａがＯである上記一般式（Ｉ）に記載の化合物又はその塩。
（２）Ｒ１ａが水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基である上記一般式（Ｉ）又上記（１）に記載の化合物又はその塩。
（３）Ｒ１ａの置換位置がメタ位である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその塩。
（４）Ｒ２ａ及びＲ３ａが水素原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（３）に記載の化合物又はその塩。
（５）Ｒ４ａが水素原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（４）に記載の化合物又はその塩。
【００１７】
（Ｂ）
上記一般式（ＩＩ）で表される本発明化合物において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ及びＲ７ｂの炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１ｂの炭素数２〜８のアルケニル基としては、ビニル基又はアリル基等が挙げられる。
Ｒ１ｂの炭素数２〜８のアルキニル基としては、エチニル、２−プロピニル等が挙げられる。
Ｒ４ｂの炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１ｂ及びＲ４ｂのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ及びＲ４ｂのハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ１ｂのハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基又はｔ−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基、クロロメチルオキシ基、２−クロロエチルオキシ基、２−ブロモエチルオキシ基又は２−フルオロエチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ６ｂの炭素数２〜８のアシル基としては、アセチル基又はプロピオニル基等が挙げられる。
Ｒ１ｂ及びＲ４ｂの炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基等が挙げられる。
Ｒ４ｂの５若しくは６員環の複素環基としては、ピリジル基等が挙げられる。
なお、上記一般式（ＩＩ）中のＲ１ｂ及びＲ４ｂは、Ｒ１ｂ、Ｒ４ｂが置換しているベンゼン環に、同一又は異なったものが１〜３個存在していても良い。
【００１８】
さらに、上記一般式（ＩＩ）の本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（６）ＸｂがＯである上記一般式（ＩＩ）に記載の化合物又はその塩。
（７）Ｒ１ｂがハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基である上記一般式（ＩＩ）又上記（６）に記載の化合物又はその塩。
（８）Ｒ１ｂの置換位置がメタ位である上記一般式（ＩＩ）又は上記（６）若しくは（７）に記載の化合物又はその塩。
（９）Ｒ２ｂ及びＲ３ｂが水素原子である上記一般式（ＩＩ）又は上記（６）〜（８）に記載の化合物又はその塩。
（１０）Ｒ４ｂが水素原子である上記一般式（ＩＩ）又は上記（６）〜（９）に記載の化合物又はその塩。
【００１９】
（Ｃ）
上記一般式（III）で表される本発明化合物において、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ６ｃ、Ｒ７ｃ及びＲ８ｃの炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１ｃの炭素数２〜８のアルケニル基としては、ビニル基又はアリル基等が挙げられる。
Ｒ１ｃの炭素数２〜８のアルキニル基としては、エチニル、２−プロピニル等が挙げられる。
Ｒ１ｃ、Ｒ４ｃの炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１ｃの及びＲ４ｃのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ及びＲ４ｃのハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ１ｃのハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基又はｔ−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基、クロロメチルオキシ基、２−クロロエチルオキシ基、２−ブロモエチルオキシ基又は２−フルオロエチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ６ｃ及びＲ８ｃの炭素数２〜８のアシル基としては、アセチル基又はプロピオニル基等が挙げられる。
Ｒ１ｃ及びＲ４ｃの炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基等が挙げられる。
Ｒ４ｃの５若しくは６員環の複素環基としては、ピリジル基等が挙げられる。
なお、上記一般式（Ｉ）中のＲ１ｃ及びＲ４ｃは、Ｒ１ｃ、Ｒ４ｃが置換しているベンゼン環に、同一又は異なったものが１〜３個存在していても良い
【００２０】
さらに、上記一般式（III）の本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（１１）ＸｃがＯである上記一般式（III）に記載の化合物又はその塩。
（１２）Ｒ１ｃが水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基である上記一般式（III）又上記（１１）に記載の化合物又はその塩。
（１３）Ｒ１ｃの置換位置がメタ位である上記一般式（III）又は上記（１１）若しくは（１２）に記載の化合物又はその塩。
（１４）Ｒ２ｃ及びＲ３ｃが水素原子である上記一般式（III）又は上記（１１）〜（１）に記載の化合物又はその塩。
（１５）Ｒ４ｃが水素原子又はハロゲン原子である上記一般式（III）又は上記（１１）〜（１４）に記載の化合物又はその塩。
（１６）Ｒ７ｃが水素原子である上記一般式（III）又は上記（１１）〜（１５）に記載の化合物又はその塩。
（１７）Ｒ８ｃが水素原子である上記一般式（III）又は上記（１１）〜（１６）に記載の化合物又はその塩。
【００２１】
上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（III）で表される化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよく、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
また本発明化合物には、光学活性体、ラセミ体等の光学異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
【００２２】
次に上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（III）で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。
（１）上記一般式（Ｉ）で、Ｘａ＝Ｏ、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈの場合
【００２３】
【化９】
2009062278.tif 000010
（式中、Ｚ１及びＺ２はハロゲン原子を表し、そしてＲ１ａ及びＲ４ａは前記と同じ。）
一般式（ａ）で表される化合物にトリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、一般式（ｂ）で表されるアシル化剤を作用させることで、一般式（ｃ）で表される化合物を得る。一般式（ｄ）で表される本発明化合物は上記一般式（ｃ）で表される化合物にアンモニアを作用し、加熱する（閉環）ことで得ることができる。なお、一般式（ｄ）で表される本発明化合物で、Ｒ１ａが水酸基のものは、一般式（ｃ）で表される化合物で、Ｒ１ａに対応するものが、例えばアセチルオキシであるものを使用すると、閉環と共に脱アセチル化することで得られる。
なお、上記一般式（ａ）で表される化合物は例えば以下に示す方法等により得ることができる。
【００２４】
【化１０】
2009062278.tif 000011
（式中、Ｚ３はハロゲン原子を表し、そしてＲ１ａ及びＲ４ａは前記と同じ。）
（２）上記一般式（ＩＩ）の場合
【００２５】
【化１１】
2009062278.tif 000012
（式中、Ｚ４はハロゲン原子を表し、そしてＸｂ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ及びＲ７ｂは前記と同じ）
一般式（ｆ）で表される本発明化合物は一般式（ｅ）で表される化合物をＤＭＦ等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ヨウ化アルキル等のアルキル化剤等を作用させることで得ることができる。
（３）上記一般式（III）で、Ｒ８＝Ｈの場合
【００２６】
【化１２】
2009062278.tif 000013
（式中、Ｘｃ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃ、及びＲ７ｃは前記と同じ）
一般式（ｈ）で表される本発明化合物は一般式（ｇ）で表される化合物をＤＭＦ、メタノール等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させることで得ることができる。
【００２７】
また上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（III）で表される本発明化合物は、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することもできる。
斯くして得られた本発明化合物例を表１〜１２に示す。
（Ａ−１）
次の一般式、
【００２８】
【化１３】
2009062278.tif 000014
で表される化合物。（式中、Ｒ１ａ，Ｒ２ａ，Ｒ３ａ及びＸａは表１及び２記載のとおり。）
【００２９】
【表１】
2009062278.tif 000015
【００３０】
【表２】
2009062278.tif 000016
（Ａ−２）
次の一般式、
【００３１】
【化１４】
2009062278.tif 000017
で表される化合物。（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＸａは表３〜５記載のとおり。）
【００３２】
【表３】
2009062278.tif 000018
【００３３】
【表４】
2009062278.tif 000019
【００３４】
【表５】
2009062278.tif 000020
（Ｂ）
次の一般式、
【００３５】
【化１５】
2009062278.tif 000021
で表される化合物。（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ｂ及びＸｂは表６〜８記載のとおり。）
【００３６】
【表６】
2009062278.tif 000022
【００３７】
【表７】
2009062278.tif 000023
【００３８】
【表８】
2009062278.tif 000024
（Ｃ）
次の一般式、
【００３９】
【化１６】
2009062278.tif 000025
で表される化合物。（式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ及びＸｃは表９〜１２記載のとおり。）
【００４０】
【表９】
2009062278.tif 000026
【００４１】
【表１０】
2009062278.tif 000027
【００４２】
【表１１】
2009062278.tif 000028
【００４３】
【表１２】
2009062278.tif 000029
【００４４】
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
１３２１Ｎ１細胞にＰ２Ｘ４受容体発現プラスミドをｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ試薬ＦｕＧＥＮＥ  ６（Ｒｏｃｈｅ）を用いて遺伝子導入を行った後，１週間培養した。１３２１Ｎ１細胞にＣａ蛍光色素Ｆｕｒａ２−ＡＭ（ＳＩＧＭＡ）を導入し，Ａｑｕａ−Ｃｏｓｍｏｓ（浜松ホトニクス）を用いてＣａイオン蛍光強度を測定した。ＡＴＰ（３μＭ）による１３２１Ｎ１細胞内Ｃａ２＋蛍光強度上昇率を１００％として，被験物質各濃度存在下でのＡＴＰによる蛍光強度上昇率を算出し抑制率を求めた。尚，被験物質はＡＴＰ刺激前１０分より刺激終了まで処置した。
【００４５】
表１３から明らかなように実施例１、６、７記載の本発明化合物は優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を示した。
従って、本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（III）で表される化合物は、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することから侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防又は治療剤として有用であると考えられる。即ち各種癌による痛み、糖尿病の神経障害に伴う痛み、ヘルペスなどのウイルス性疾患に伴う痛み、変形性関節症等の予防又は治療剤として有用である。また、本発明の予防又は治療剤は必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、例えばオピオイド鎮痛薬(モルヒネ、フェンタニル)、ナトリウムチャネル遮断剤(ノボカイン、リドカイン)、ＮＳＡＩＤｓ (アスピリン、イブプロフェン)等との併用が挙げられる。また、癌性疼痛に使用するときは、化学療法剤等の抗ガン剤との併用が挙げられる。
【００４６】
本発明化合物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
【００４７】
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００４８】
５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
（１）３’−アセトキシ−２−ブロモアセトフェノン
３’−アセトキシアセトフェノン（２．６２ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（２．５２ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、臭素（０．７６ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。０℃〜室温で１６時間攪拌後、シス２−ブテン−１，４−ジオール（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物にトルエンを加え、水、飽和重曹水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、表題化合物と３’−アセトキシアセトフェノンの約４：１の混合物を黄色結晶として得た（３．５２ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）２−（３−アセトキシベンゾイル）−３−アミノ−ベンゾ［ｂ］フラン
上記の混合物と２−ヒドロキシベンゾニトリル（１．７５ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．０５ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。さらに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］  ウンデカ−５−エン（０．４４ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）を加え７０℃で１７時間攪拌した。反応混合物をトルエンで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝５０／１〜２０／１〜１０／１）により精製し、表題化合物を黄色結晶として得た（１．５２ｇ、収率４４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），６．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（３）２−（３−アセトキシベンゾイル）−３−（クロロアセトアミド）ベンゾ［ｂ］フラン
上記の２−（３−アセトキシベンゾイル）−３−アミノ−ベンゾ［ｂ］フラン（５４６ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（１．５５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、塩化クロロアセチル（１５０μＬ，７５μＬ，７５μＬ，３．７０ｍｍｏｌ）を３度に分けて滴下した。反応混合物を氷冷下３０分間攪拌し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に水を加え析出した結晶を濾取し水で洗浄後、減圧下乾燥し表題化合物を黄色結晶として得た（６６２ｍｇ、収率９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．５−７．６（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）
（４）５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
上記の２−（３−アセトキシベンゾイル）−３−（クロロアセトアミド）ベンゾ［ｂ］フラン（６３９ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）とアンモニアの１，４−ジオキサン溶液（０．９ｍｏｌ／Ｌ，２５ｍＬ，２２．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、酢酸エチルを加え、不溶物をろ別し、ろ液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物にトルエンを加え析出した結晶をろ取し、表題化合物を淡黄色結晶として得た（３３０ｍｇ、収率６６％）。
ｍｐ：２６８−２６９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ：４．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：  １７３９，１６８１，１６０８，１５７９，１５５２，１４８４，１３９６，１３５３，１３１３，１３０９，１２８８，１１８４，１０３７，１０１８，８６７，７９４，７９２，７５４，７３０．
実施例１と同様の手法を用い以下の実施例２から５を得た。
【実施例２】
【００４９】
５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：４．６６（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５−７．６（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【実施例３】
【００５０】
５−（３−ビフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：４．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４−７．５（３Ｈ，ｍ），７．５−７．６（３Ｈ，ｍ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），７．７−７．８（３Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）
【実施例４】
【００５１】
５−（３−アミノフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：３．３４（１Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１−７．２（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【実施例５】
【００５２】
５−（３−ジメチルアミノフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：２．９８（６Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８９（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【実施例６】
【００５３】
５−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
５−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（５２ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、５５％水素化ナトリウム（７ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌した。さらにヨウ化メチル（１８μＬ，０．２８２ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、生じた結晶にヘキサンを加え濾過し、表題化合物を黄色結晶として得た（２９ｍｇ、収率５４％）。
ｍｐ：１５９−１６１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．６５（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５−７．７（３Ｈ，ｍ），７．７−７．９（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：  １６８６，１６０１，１５９９，１５５１，１４９１，１４２５，１３５０，１３１５，１２６３，１２３２，１１７８，１１２４，１０６５，１０３２，９９７，８７４，７５０，７２３，７１４．
【実施例７】
【００５４】
５−（３−ブロモフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
５−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（１０８ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）−メタノール（０．３ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、表題化合物を白色結晶として得た（２７ｍｇ、収率２５％）。
ｍｐ：２０８−２１０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：  １６６２，１５９１，１５６８，１５４３，１５２２，１４５８，１４２５，１４００，１３５６，１３１９，１２６５，１２３２，１１７８，１１２８，１１０７，１０６８，１０１４，８３５，７９３，７５４，７５２，７５０，７２３，６９６．
【実施例８】
【００５５】
本発明化合物のＰ２Ｘ４受容体拮抗作用は、以下のように測定した。
１３２１Ｎ１細胞にＰ２Ｘ４受容体発現プラスミドをｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ試薬ＦｕＧＥＮＥ  ６（Ｒｏｃｈｅ）を用いて遺伝子導入を行った後，１週間培養した。１３２１Ｎ１細胞にＣａ蛍光色素Ｆｕｒａ２−ＡＭ（ＳＩＧＭＡ）を導入し，Ａｑｕａ−Ｃｏｓｍｏｓ（浜松ホトニクス）を用いてＣａイオン蛍光強度を測定した。ＡＴＰ（３μＭ）による１３２１Ｎ１細胞内Ｃａ２＋蛍光強度上昇率を１００％として，被験物質各濃度存在下でのＡＴＰによる蛍光強度上昇率を算出し抑制率を求めた。尚，被験物質はＡＴＰ刺激前１０分より刺激終了まで処置した。
（試験結果）
【００５６】
【表１３】
2009062278.tif 000030
表１３から明らかなように実施例１、６、７記載の化合物は優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を示した。