(57)【要約】【解決手段】メシル酸ガベキサートと、松、クランベリー及びバラから選ばれる少なくとも１種の植物の抽出物とを含有してなることを特徴とする口腔用組成物。【効果】本発明の口腔用組成物は、歯周病原因菌であるポルフィロモナス  ジンジバリスが産生するシステインプロテアーゼであるアルジンジパインを特異的にかつ高活性で阻害するメシル酸ガベキサートが安定化配合され、その阻害効果が有効に発揮されるもので、歯周病の予防、治療等に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
メシル酸ガベキサートと、松、クランベリー及びバラから選ばれる少なくとも１種の植物の抽出物とを含有してなることを特徴とする口腔用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯周病の原因菌であるポルフィロモナス  ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）が産生するアルジンジパインの活性阻害効果に優れるメシル酸ガベキサートが安定化配合され、保存安定性に優れた、歯周病予防又は治療用として好適な口腔用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテアーゼは、その触媒機構によりセリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼに大きく分類され、生命活動に重要な機能を持ち、多くの疾病の罹患、進行に関与することから、主要な医薬品開発のターゲットとなっている。
【０００３】
アルジンジパインは、タンパク質のアルギニンＣ末端を特異的に切断するトリプシン様活性を示すシステインプロテアーゼである。プロテアーゼの分類においては、一次構造比較で他のプロテアーゼと相同性を持たないことから独自のグループを形成している。そのため、プロテアーゼの立体構造及び機能に関する研究が活発に行われており、プロテアーゼの阻害剤として、特異的なプロテアーゼ阻害剤の開発が必要とされている。
【０００４】
また、アルジンジパインは、歯周病原因菌であるグラム陰性嫌気性桿菌のポルフィロモナス  ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）により産生される本菌の主要な病原因子であり、菌の生育に必須である。更に、歯周組織を構成するコラーゲンなどの細胞外マトリックス分解作用を有することから、直接歯周組織を破壊すると考えられる。また、免疫システムで重要な機能を有する好中球の機能低下作用や抗体の分解作用から、上記菌が免疫から逃れ、感染を持続するために重要な機能を有すると考えられる。そのため、アルジンジパイン活性阻害剤は、病原因子に特異的に作用する新規の歯周病治療及び予防薬として期待されている。
【０００５】
本出願人は、膵炎や汎発性血管内血液凝固症の治療薬として用いられているメシル酸ガベキサートが、歯周病原因菌であるポルフィロモナス  ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）が産生するプロテアーゼ、アルジンジパインに対する非常に高い特異的活性阻害効果を有することを見出し、メシル酸ガベキサートを含むアルジンジパイン阻害剤及びこれを配合した口腔用組成物を提案した（特願２００６−３４００３５号参照）。
【０００６】
しかしながら、メシル酸ガベキサートは水中での安定性に課題があり、従来、凍結乾燥製剤として供給され、用時、溶解液に溶かして注射剤あるいは点滴剤として患者に投与されていた。そこで、凍結乾燥工程を要さず、更に、用時調製する必要のない安定な液剤として、酸の存在下に実質的に無水の有機溶媒に溶解してなる安定化された液剤（特許文献１参照）や、非水溶剤に溶解すると共にアミノ酸を共存させることで安定化された液剤（特許文献２参照）などが提案されている。しかし、これら技術の効果は十分ではなく、また、特許文献１では歯牙を脱灰する酸を用いており、このため口腔用組成物には適用できないという問題点があった。
従って、メシル酸ガベキサートを口腔用組成物中に安定に配合できる技術が望まれる。
【０００７】
【特許文献１】特開２００１−１６３７７６号公報
【特許文献２】特開２００３−１７１２７３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、メシル酸ガベキサートが安定配合され保存安定性が向上した、歯周病予防又は治療に好適な口腔用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、特定の植物エキスに含まれるポリフェノールにメシル酸ガベキサートの分解抑制作用があることがわかり、更に検討した結果、メシル酸ガベキサートと、松の植物抽出物、クランベリーの植物抽出物、バラの植物抽出物から選ばれる少なくとも１種の植物抽出物とを組み合わせ配合することで、メシル酸ガベキサートの口腔用組成物中での分解が抑制され、保存安定性が向上することを見出し、本発明をなすに至ったものである。
【００１０】
なお、後述する実験結果から明らかなように、バラと同じバラ亜網に含まれるブドウ科植物のブドウ種子抽出物では、このような安定性向上作用はないことから、メシル酸ガベキサートの分解抑制、安定性向上効果は、上記の植物抽出物由来のポリフェノールに特有の作用と考えられる。
【００１１】
従って、本発明は、メシル酸ガベキサートと、松、クランベリー及びバラから選ばれる少なくとも１種の植物の抽出物とを含有してなることを特徴とする口腔用組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の口腔用組成物は、歯周病原因菌であるポルフィロモナス  ジンジバリスが産生するシステインプロテアーゼであるアルジンジパインを特異的にかつ高活性で阻害するメシル酸ガベキサートの分解が抑制され、保存安定性に優れ、その阻害効果が有効に発揮されるもので、歯周病の予防、治療等に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明につき更に詳細に説明すると、本発明の口腔用組成物は、メシル酸ガベキサートと、松の植物抽出物、クランベリーの植物抽出物及びバラの植物抽出物から選ばれる少なくとも１種とを含有するものである。
【００１４】
本発明で用いるメシル酸ガベキサートは、下記化学構造式で表されるものである。
【００１５】
【化１】
2009137895.tif 000002
【００１６】
メシル酸ガベキサートとしては、市販品を使用でき、例えば、小野薬品工業（株）のエフオーワイ、日本医薬品工業（株）のプロビトール、沢井製薬（株）のアロデートや、和光純薬工業（株）のメシル酸ガベキサートなどを使用することができる。
【００１７】
本発明で用いる植物抽出物は、松科植物の松、ツツジ科植物のクランベリー又はバラ科植物のバラの植物抽出物である。
【００１８】
本発明において、上記植物の抽出物は、生又は乾燥させた植物をそのまま、あるいは粉砕、粉末化したものを原料として用い、公知の抽出方法で抽出すればよい。具体的には、抽出溶媒を用いて室温又は加熱下で通常１０分〜４時間加熱して抽出を行う方法などを採用できる。なお、抽出原料として、上記原料のほかに、溶媒抽出で得られた抽出物や抽出残渣を原料として用いてもよい。
【００１９】
抽出溶媒としては、通常の極性又は非極性溶媒を使用でき、例えば、水、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコールなどの多価アルコール、酢酸エチルエステル等の低級アルキルエステル、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素、アセトン、二酸化炭素などの任意の溶媒を使用することができ、これら溶媒は単独で用いても、二種以上を組み合わせて使用してもよい。なお、上記抽出を行うに際して、必要に応じて抽出前又は後に脱精油、脱色を行ってもよく、また、同じ溶媒又は異なる溶媒による溶媒抽出処理を複数回行ってもよい。
【００２０】
本発明において、最終的に得られた抽出液は、そのまま用いてもよいが、必要に応じて、溶媒を留去して更に濃縮したものを用いてもよい。また、抽出液を、慣用されている精製法、例えば向流分配法、液体クロマトグラフィー等を用いて精製して使用することも可能である。また、植物抽出物を乾燥物として使用することもでき、この場合の乾燥方法は、特に限定はされないが、例えば、得られた抽出液を減圧乾燥、凍結乾燥等の通常の手段により植物抽出物乾燥物とする方法が挙げられる。
【００２１】
本発明で用いる松の植物抽出物は、松科植物の松（学名：Ｐｉｎｕｓ  Ｐｉｎａｓｔｅｒ、Ｐｉｎｕｓ  Ｓｔｒｏｂｕｓ、Ｐｉｎｕｓ  ｍａｒｉｔｉｍａ）の植物、特に樹皮から、上記方法により調製することができる。松樹皮抽出物としては、ホーファリサーチ社（商品名、ピクノジェノール）から市販されている市販品を用いることもできる。
【００２２】
本発明で用いるクランベリーの植物抽出物は、ツツジ科植物のクランベリー（学名：Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍａｃｒｏｃａｒｐｏｎ）の植物、特に果実から、上記方法により調製できる。また、キッコーマン株式会社（商品名、クランベリー抽出物）から市販されているクランベリー抽出物を用いることもできる。
【００２３】
本発明で用いるバラの植物抽出物は、バラ科植物のバラ（学名：Ｒｏｓａ  ｈｙｂｒｉｄａ、Ｒｏｓａ  ｃｅｎｔｉｆｏｒｉａ、Ｒｏｓａ  ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｒｏｓａ  Ｃａｎｉｎａ（ドッグローズ）、Ｒｏｓａ  ｃｏａｎｉｎａ（ワイルドローズ））の植物、特に花弁や開花前の花蕾から上記方法により調製できる。また、丸善製薬株式会社（商品名、ローズバッツ）、株式会社丸栄トレーディング（商品名、バラ蕾抽出物）から市販されている市販品を用いることもできる。
【００２４】
本発明においては、上記植物抽出物の１種を単独で又は２種以上を配合できるが、これらの植物抽出物中に含まれるポリフェノールの含有量は、特に規定するものではないが、通常植物抽出物全体の１〜９９％（以下、特に断らない限り％は質量％を表す。）、特に５〜９０％であることが好ましい。１％より少ないとメシル酸ガベキサートの安定化作用が十分に発揮されないことがあり、９９％より多くポリフェノールを含むものを確保することは困難である。
【００２５】
なお、必要に応じて上記植物抽出物を再希釈したものを使用してもよく、希釈する溶媒としては、例えば、精製水、生理食塩水、ブドウ糖注射液、リンゲル液などの水系溶媒、プロピレングリコール、グリセリン、エタノールなどの非水系溶媒、あるいはこれらの混合液を用いることができる。この場合、希釈濃度は、使用状況などに応じて適宣選択して調整されるが、植物抽出物中におけるポリフェノールの含有量が上記範囲内となるように調整することが望ましい。
【００２６】
本発明組成物へのメシル酸ガベキサートの配合量は、組成物全体の０．００１〜５％、特に０．０１〜２％が好ましい。配合量が０．００１％未満では配合効果が十分発揮されない場合があり、５％を超えると製剤の安定化が困難となることがある。
【００２７】
また、上記植物抽出物の配合量は、組成物全体の０．００１〜２％、好ましくは０．０１〜０．５％である。０．００１％より少ないと配合効果が十分発揮されず、２％を超えると渋味が強く使用性が悪くなる場合がある。
更に、上記植物抽出物の配合量は、組成物中のポリフェノールの含有量が０．０００１〜２％、特に０．００１〜０．５％となる範囲であることが好ましく、０．０００１％に満たないと配合効果が十分に発揮されないことがあり、２％を超えると渋味が強く使用性が悪くなることがある。
【００２８】
本発明において、メシル酸ガベキサートと植物抽出物との配合割合は、特に制限されないが、メシル酸ガベキサート：植物抽出物が質量比で１：０．０１〜１：１００、特に１：０．１〜１：２０となる範囲で適宜選択して調整することが好ましい。メシル酸ガベキサート１に対して、植物抽出物の使用割合が０．０１より少ないと配合効果が十分発揮されない場合があり、１００より多く配合してもそれ以上の植物抽出物の配合効果が認められないことがある。
【００２９】
本発明の口腔用組成物は、上記したようにメシル酸ガベキサーと、松、クランベリー及びバラから選ばれる少なくとも１種の植物の抽出物とを含有し、練歯磨、潤製歯磨、液体歯磨等の歯磨剤、洗口剤、ゲル剤、軟膏剤、口中清涼剤、うがい用錠剤、口腔用パスタ、ガム等の各種剤型に調製することができるもので、上記必須成分に加えて、その剤型に応じてその他の成分を本発明の効果を損ねない範囲で配合でき、通常の方法で調製することができる。
【００３０】
その他の成分としては、例えば歯磨剤の場合には、各種研磨剤、湿潤剤、粘結剤、界面活性剤、甘味剤、香料、着色剤、防腐剤、その他の有効成分などを、本発明の効果を妨げない範囲で通常量で用いることができる。
【００３１】
研磨剤としては、沈降性シリカ、シリカゲル、アルミノシリケート、ゼオライト、ジルコノシリケート、第２リン酸カルシウム・２水和物及び無水物、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、炭酸マグネシウム、第３リン酸マグネシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、不溶性メタリン酸カリウム、酸化チタン、ハイドロキシアパタイト、合成樹脂系研磨剤等が挙げられる（配合量；通常、組成物全体に対して５〜５０％）。
【００３２】
湿潤剤としては、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール、糖アルコールなどが挙げられる（配合量；通常、組成物全体に対して１０〜５０％）。
【００３３】
粘結剤としては、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、キサンタンガム、タラガム、グアガム、ローカストビーンガム、ジェランガム、ゼラチン、カードラン、アラビアガム、寒天、ペクチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン等が挙げられる（配合量；通常、組成物全体に対して０．１〜５％）。
【００３４】
界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、及びカチオン性界面活性剤、両性界面活性剤を配合し得る。アニオン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム、Ｎ−ミリストイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルグルタミン酸ナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルタウリンナトリウム、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルアラニンナトリウム、α−オレフィンスルフォン酸ナトリウムなどが挙げられる。非イオン性界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどの糖アルコール脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等の多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などのエステル型の界面活性剤、ラウリン酸ジエタノールアミド等の脂肪酸アルカノールアミド類が挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム、アルキルベンジルアンモニウム塩等が挙げられる。両性の界面活性剤としては、酢酸ベタイン、イミダゾリニウムベタイン、レシチンなどが挙げられる（配合量；通常、組成物全体に対して０．５〜５％）。
【００３５】
有効成分としては、メシル酸ガベキサート及び上記植物抽出物に加えて、例えば、トラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸等の抗プラスミン剤、グリチルリチン、グリチルリチン酸塩、アラントイン類等の抗炎症剤、アスコルビン酸塩、トコフェロールエステル等のビタミン類、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、リゾチーム等の酵素、オウバク抽出物、オウゴン抽出物、チョウジ抽出物等の生薬成分、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等の殺菌剤、塩化ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、オルソリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、乳酸アルミニウム、キトサン等の無機塩類や有機塩類などを配合できる。なお、これら有効成分の配合量は、本発明の効果を妨げない範囲で有効量とすることができる。
【００３６】
甘味剤としては、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ステビア抽出物、パラメトキシシンナミックアルデヒド、ネオヘスペリジルヒドロカルコン、ペリラルチン等が挙げられる。着色剤としては、青色１号、黄色４号、二酸化チタン等が挙げられる。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
【００３７】
香料としては、ｌ−メントール、カルボン、アネトール、リモネン等のテルペン類又はその誘導体やペパーミント油等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸などが挙げられる。
【実施例】
【００３８】
以下に実験例及び実施例を挙げて更に具体的に本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００３９】
〔実験例〕
メシル酸ガベキサートの保存安定性について、下記方法で評価した。なお、メシル酸ガベキサートは和光純薬株式会社製、植物抽出物は表１に示すものを使用した。
【００４０】
【表１】
2009137895.tif 000003
【００４１】
メシル酸ガベキサートの保存安定性の評価；
メシル酸ガベキサートの保存安定性を評価するため、加速保存試験を行った。
メシル酸ガベキサート０．２５％、及び表２に示す種類及び配合量の植物抽出物をプロピレングリコールに溶解し、６０℃の恒温槽で２週間保存した。保存後、メシル酸ガベキサート残存量を下記方法で測定し、下記式にてメシル酸ガベキサート分解抑制率を算出した。
【００４２】
メシル酸ガベキサート残存量の測定は、日本薬局方の定量法に従い液体クロマトグラフィー法により行った。保存したメシル酸ガベキサート溶液を５０％エタノール溶液で５倍希釈し、内標として０．０２％パラオキシ安息香酸ブチルを配合した５０％エタノール溶液を等量加え、試験溶液とした。試験溶液１００μＬを、内径５ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に粒経５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラム（商品名、ＴＳＫ−ＧＥＬ  ＯＤＳ−８０Ｔｓ、東ソー株式会社製）に、カラム温度２５℃、移動相*1流速１．０ｍＬ／ｍｉｎの条件で注入した。検出は、波長２４５ｎｍの吸光度で行った。
【００４３】
メシル酸ガベキサート分解抑制率の算出式
【数１】
2009137895.tif 000004
【００４４】
＊１：移動相の組成
メタノール                                            ５４０ｍＬ
０．１％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液                  ２００ｍＬ
０．５％  １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム水溶液        ２０ｍＬ
氷酢酸                                                    １ｍＬ
合計                                                  ７６１ｍＬ
【００４５】
【表２】
2009137895.tif 000005
【００４６】
表２の結果より、松樹皮抽出物、クランベリー抽出物、バラ抽出物を併用することにより、メシル酸ガベキサートの分解が抑制されることがわかった。
【００４７】
〔実施例１〕軟膏剤
メシル酸ガベキサート                                              ０．０５
松樹皮抽出物（商品名、ピクノジェノール、ホーファリサーチ社製）    ０．０５
モノミリスチン酸グリセリル                                        ５
クエン酸                                                          ０．１
流動パラフィン                                                  １５
白色ワセリン                                                    バランス  
合計                                                          １００．０％
【００４８】
〔実施例２〕ゲル剤
メシル酸ガベキサート                                              ０．０１
松樹皮抽出物（商品名、ピクノジェノール、ホーファリサーチ社製）    ０．０５
ヒロドキシエチルセルロース                                        １．５
ポリエチレングリコール４０００                                  １５
モノフルオロリン酸ナトリウム                                      ０．１
パラオキシ安息香酸エチル                                          ０．０３
水                                                              バランス  
合計                                                          １００．０％
【００４９】
〔実施例３〕歯磨剤
リン酸カルシウム                                                ２５．０
無水ケイ酸                                                        ５．０
ラウリル硫酸ナトリウム                                            １．２
カルボキシメチルセルロース                                        ０．８
カラゲナン                                                        ０．５
フッ化ナトリウム                                                  ０．２
メシル酸ガベキサート                                              ０．０５
バラ抽出物（商品名、バラ蕾抽出物、丸栄トレーディング）            ０．０１
ソルビトール                                                    １５．０
香料                                                              １．０
水                                                              バランス  
合計                                                          １００．０％
【００５０】
〔実施例４〕歯磨剤
無水ケイ酸                                                      １５．０
ラウリル硫酸ナトリウム                                            １．０
キサンタンガム                                                    ０．５
アルギン酸ナトリウム                                              ０．５
サッカリンナトリウム                                              ０．１
モノフルオロリン酸ナトリウム                                      ０．１
メシル酸ガベキサート                                              ０．０２
松樹皮抽出物（商品名、ピクノジェノール、ホーファリサーチ社製）    ０．０５
イプシロンアミノカプロン酸                                        ０．０５
ソルビトール                                                    １０．０
キシリトール                                                      ５．０
香料                                                              １．０
水                                                              バランス  
合計                                                          １００．０％
【００５１】
〔実施例５〕口腔用パスタ
セタノール                                                        ５．０
スクワラン                                                      ２０．０
沈降性シリカ                                                      ５．０
ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油                            ０．１
ソルビタンモノオレイン酸エステル                                  １．０
ラウリル硫酸ナトリウム                                            ０．２
サッカリンナトリウム                                              ０．６
メシル酸ガベキサート                                              ０．５
松樹皮抽出物（商品名、ピクノジェノール、ホーファリサーチ社製）    ０．０５
ソルビトール                                                    １０．０
香料                                                              ０．６
水                                                              バランス  
合計                                                          １００．０％
【００５２】
〔実施例６〕洗口剤
エタノール                                                      １０．０
メシル酸ガベキサート                                              ０．０５
クランベリー抽出物（商品名、クランベリー抽出物、キッコーマン製）  ０．０１
トラネキサム酸                                                    ０．０５
フッ化ナトリウム                                                  ０．１
ソルビトール                                                      ５．０
キシリトール                                                      ５．０
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油                            ０．５
サッカリンナトリウム                                              ０．２
香料                                                              ０．８
水                                                              バランス  
合計                                                          １００．０％
【００５３】
〔実施例７〕ガム
ガムベース                                                      ２０．０
香料                                                              １．０
水飴                                                            ２０．０
粉糖                                                            １０．０
クエン酸３ナトリウム                                              １．５
メシル酸ガベキサート                                              ０．１
松樹皮抽出物（商品名、ピクノジェノール、ホーファリサーチ社製）    ０．５
ソルビトール                                                    １５．０
キシリトール                                                    １０．０
水                                                              バランス  
合計                                                          １００．０％