(57)【要約】      （修正有）【課題】高眼圧症や緑内障に対してより高い眼圧降下作用をもつ薬剤の提供。【解決手段】プロスタグランジン化合物と一酸化窒素供与性化合物を組合わせた薬剤が優れた眼圧降下を示し、高眼圧症や緑内障の治療に有用である。プロスタグランジン化合物は、プロスタグラジンＦ２α、ラタノプロストおよびイソプロピルウノプロストンからなる群より選ばれる化合物の１種又は２種以上が好ましく、また一酸化窒素供与性化合物は、ニプラジロールが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロスタグランジンＦ２α誘導体と一酸化窒素供与性化合物とを含有する薬剤（但し、ラタノプロストとニプラジロールとを両方含有するものを除く）。
【請求項２】
プロスタグランジンＦ２α誘導体が、プロスタグラジンＦ２α、ラタノプロストおよびイソプロピルウノプロストンからなる群より選ばれる化合物の１種又は２種以上である請求項１記載の薬剤。
【請求項３】
一酸化窒素供与性化合物が、ニプラジロールである請求項１または２記載の薬剤。
【請求項４】
高眼圧症の治療及び／又は予防用薬剤である請求項１ないし３の何れかの項記載の薬剤。
【請求項５】
緑内障の治療及び／又は予防用薬剤である請求項１ないし３の何れかの項記載の薬剤。
【請求項６】
点眼剤である請求項１ないし５の何れかの項記載の薬剤。
【請求項７】
プロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する製剤と、一酸化窒素供与性化合物を含有する製剤とを組合せてなる薬剤キット。
【請求項８】
高眼圧症の治療及び／又は予防に用いる請求項７記載の薬剤キット。
【請求項９】
緑内障の治療及び／又は予防に用いる請求項７記載の薬剤キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高眼圧症および緑内障の治療薬としてのプロスタグランジン化合物と一酸化窒素（以下、「ＮＯ」と略す）供与性化合物とを組み合わせた薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在の高眼圧症および緑内障の治療方法は、眼圧降下を目的とした薬物の点眼もしくは内服投与が主流となっている。このうち、点眼投与においては、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベフノロール、塩酸ベタキソロールなどのβ遮断薬剤、エピネフリン、塩酸ジピベフリンなどの交感神経刺激剤、塩酸ピロカルピン、カルバコールなどの副交感神経刺激剤、ブナゾシンなどのα遮断剤、ニプラジロールなどのαβ遮断剤、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロストなどのプロスタグランジン誘導体などの治療薬が用いられており、また、内服投与においては、アセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロフェナミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤などが治療薬として用いられている。
【０００３】
ところが、これらの治療薬１剤だけでは、十分に眼圧をコントロールすることができない症例が多く、種々の治療薬を２剤以上併用して投与されることが多くなっている。しかし、治療薬の併用によっても眼圧降下作用が顕著にならない症例もあり、このような症例の場合には薬剤の選択に大きな困難が生じていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って本発明は、高眼圧症や緑内障に対してより高い眼圧降下作用をもつ薬剤を提供すること、特に従来の複数の薬剤の併用によっても眼圧降下作用が顕著にならない症例に対しても有効な薬剤の提供をその課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく検討を行い、薬剤としてプロスタグランジン化合物とＮＯ供与性化合物に着目し研究を進めた。
上記薬物のうち、プロスタグランジン化合物は、単独で眼圧降下作用を有することが既に知られている化合物ではあるが、その作用機序はいまだ十分には解明されていない。一般的にはブドウ膜強膜流量の増加によると考えられており、その理由として幾つかの説が示唆されている。ひとつは、ブドウ膜強膜流出経路である毛様体平滑筋線維の細胞間隙がプロスタグラジンＦ２αにより分泌されたＭＭＰにより分解されて拡大することにより流出抵抗が減少し、流出量が増大するという説である（Lutjen-Drecoll E and Tamm E， Exp. Eye. Res  47, 761-769 1988）。他方、毛様体平滑筋が弛緩し細胞間隙が拡大することにより流出抵抗が減少し、流出量が増大するとの報告もある（Poyer JF, Inv. Opht. Vis. Sci 36, 2461-2465 1995）。
【０００６】
このプロスタグランジンに関し、本発明者は以下の報告に注目した。すなわち、プロスタグランジン化合物（特にプロスタグランジンＦ２α誘導体）がプロスタグランジン受容体と結合することにより、ホスホリパーゼＡ２が刺激され、生体膜リン脂質からアラキドン酸が生成遊離される。このアラキドン酸はシクロオキシゲナーゼによってプロスタグランジンＧ２へと転換され、これから種々の内因性プロスタグランジンに転換される。このとき生成するプロスタグランジンＥ２とプロスタグランジンＦ２αとにより、毛様体筋が弛緩し、房水のぶどう膜強膜流出量を増加させ、結果として眼圧が降下するというものである(Y. K. Sardar, Exp. Eye. Res. 63, 305, 1996他)。
【０００７】
一方のＮＯ供与性化合物についても、眼圧降下作用を有することが既に知られており、その作用機序としては、遊離した一酸化窒素がグアニル酸シクラーゼを活性化し、この活性化によりサイクリックＧＭＰが増加し（S. A. Waldman et al, J. Biol. Chem 259, 14332, 1984）、その結果として眼圧降下作用が発現する(J. A. Nathanson et al, Eur. J. Pharmacol. 147, 155-156, 1988)というものである。
【０００８】
一般的に、眼圧降下作用を有する物質を複数組み合わせても、その効果が大きく改善するものではない。しかしながら本発明者らは、プロスタグランジン化合物とＮＯ供与性化合物と組み合わせにおいては、ＮＯ供与性化合物から遊離する一酸化窒素が、グアニル酸シクラーゼ活性作用の他に、シクロオキシゲナーゼの活性化作用をも有し( D. Salvemini, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 7240, 1993)、このシクロオキゲナーゼの活性化が、プロスタグランジン化合物の眼圧降下作用機序におけるアラキドン酸の転換を強化し、眼圧降下作用を顕著に増強しうるであろうとの予測の元に研究を行った。そしてその結果、実際にこれらの組み合わせが高い眼圧降下作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、プロスタグランジン化合物とＮＯ供与性化合物とを含有する薬剤を提供するものである。
【００１０】
また本発明は、高眼圧症ないしは緑内障の治療及び／又は予防に用いる上記薬剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
高眼圧症や緑内障は難治性のものが多く、従来使用されていた眼圧降下を目的とした薬剤では完全に治癒することができない症例も数多く報告されている。また、これらの薬剤を複数組み合わせて用いることも種々試みられているが、その効果は単独で用いた場合とほとんど変わらないか、僅かに有利である程度であり、症状の治癒に大きく貢献するほどの顕著な効果を得ることはできなかった。
これに対し、本発明者のプロスタグランジン化合物とＮＯ供与性化合物と組み合わせでは、ＮＯ供与性化合物から遊離する一酸化窒素がプロスタグランジン化合物の眼圧降下作用機序におけるアラキドン酸の転換を強化し、眼圧降下作用を顕著に増強し、相乗的に高い眼圧降下作用を示すものであり、通常の高眼圧症や緑内障の患者のほか、従来の複数の薬剤の併用によっても眼圧降下作用が顕著にならない患者に対しても有効な薬剤となるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の薬剤において用いるプロスタグランジン化合物とは、薬学的に許容される全てのプロスタグランジンおよびその誘導体並びにその類似体を意味し、誘導体中には、これらの薬学的に許容されるエステルおよび塩が含まれる。
【００１３】
これらプロスタグランジン化合物の例としては、天然のプロスタグランジンであるプロスタグラジン（以下、「ＰＧ」と略すことがある）Ｄ１、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２α、ＰＧＦ３α、ＰＧＧ２、ＰＧＨ２、ＰＧＩ２、ＰＧＩ３等のほか、トロンボキサンＡ２、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、ＰＧＦ２α１−イソプロピルエステル、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル−１５−プロピオン塩、１５−デオキシＰＧＦ２α等が例示できるが、これらに限定されるものではない。また、本発明においては、これらプロスタグランジン化合物を１種又は２種以上使用することができる。
【００１４】
本発明の薬剤において、好ましいものとして使用されるプロスタグランジン化合物は、上記のうちプロスタグランジンF２α誘導体であり、具体的には、ＰＧＦ２α、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストンが特に好ましいものとして挙げられる。
本発明の薬剤における、プロスタグランジン化合物の好ましい配合量は、全組成に対して０.０００１〜０.０５w/v％であり、より好ましくは、０.００１〜０.０１ w/v％である。
【００１５】
一方、本発明の薬剤において使用されるＮＯ供与性化合物とは、生体内でＮＯ（一酸化窒素）を遊離する化合物を指す。このＮＯ供与性化合物の例としては、ニプラジロール、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ニトロプルシッドナトリウム、N−ニトロソアセチルペニシルアミン、３−モルホリノ−シドノニミン塩酸塩、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ＤＬ−ペニシラミン（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソグルタチオン、４−フェニル−３−フロキサンカルボニトリル、アルギニン、亜硝酸ナトリウムなどが例示できるが、これらに限定されるものではない。本発明においては、これらＮＯ供与性化合物を１種又は２種以上使用することができる。
【００１６】
上記ＮＯ供与性化合物のうち、特に好ましいものとしては、ニプラジロールが挙げられる。このニプラジロールは、ＮＯを遊離する作用の他に、α、β遮断効果を有することが知られており、これらの効果が高眼圧症や緑内障の治療に更に好ましい結果をもたらすものと考えられる。
【００１７】
本発明の薬剤における、ＮＯ供与性化合物の好ましい配合量は、全組成に対して０.０１〜５w/v％であり、より好ましくは、０.１〜１.０ w/v％である。
【００１８】
本発明の薬剤は、点眼剤等の種々の形態とすることができ、プロスタグランジン化合物とＮＯ供与性化合物とを混合し、ひとつの製剤とすることも、また、それぞれを別の製剤とし、投与に当たっては順次投与する薬剤キットの形態とすることもできる。
【００１９】
本発明薬剤の形態として、両者をひとつの製剤に含有させる形態を採用した場合には、簡便性という点で大きな利点がある。一方、別々の製剤に分けた場合には、薬剤の投与経路の選択や、両者の投与比の調整が可能という点で利点がある。
【００２０】
本発明の薬剤の最も好ましい形態の一つとして点眼剤を挙げることができる。この点眼剤としては、プロスタグランジン化合物とＮＯ供与性化合物を別々の容器に含有させた点眼剤を組み合わせたものや、プロスタグランジン化合物とＮＯ供与性化合物とを同一容器内に含有させた点眼剤とすることができる。
【００２１】
上記薬剤の製造においては、製剤の形態に応じて、慣用の基剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、湿潤剤、乳化剤、賦形剤、粘着剤、粘稠剤、結合剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、界面活性剤、防腐剤、ｐＨ調整剤などを適宜使用することができる。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら制約されるものではない。
【００２３】
実  施  例  １  
ニプラジロール ０.２５w/v％の水溶液１００ｍＬとラタノプロスト０.００５w/v％水溶液１００ｍＬをそれぞれ別個に用意し、これらを組合わせて一包装として薬剤キットとした。
【００２４】
実  施  例  ２
ニトロプルシッドナトリウム ０.１w/v％の水溶液１００ｍＬとラタノプロスト０.００５w/v％水溶液１００ｍＬをそれぞれ別個に用意し、これらを組合わせて一包装として薬剤キットとした。
【００２５】
実  施  例  ３、４
表１に示す処方に従い、実施例３および４の薬剤を調製した。
【００２６】
【表１】
2009137971.tif 000002
【００２７】
試  験  例  １
家兎に対し、５w/v％高張食塩液１００μLを硝子体内に投与することにより、高眼圧モデルを作成した。高張食塩液を硝子体内に投与した直後に、種々の点眼液をそれぞれ５０μＬ点眼し、６０分後および１２０分後の眼圧を測定した。
点眼液としては、生理食塩液、０.００５w/v％ラタノプロスト水溶液（ラタノプロスト）、０.２５w/v％ニプラジロール水溶液（ニプラジロール）、ラタノプロストとニプラジロールの組み合わせ（実施例１）、０.５w/v％インドメタシン水溶液（インドメタシン）とラタノプロストおよびニプラジロールの組み合わせを用いた。
なお、ニプラジロールとラタノプロストを併用する場合は、先にニプラジロールを点眼し、５分後にラタノプロストを点眼した。さらにインドメタシンを併用する場合はニプラジロール点眼の５分前に点眼した。この結果を表２に示す。各値は薬剤点眼前の眼圧値を基準としてその差で表し、平均値±標準誤差を示す。
【００２８】
【表２】
2009137971.tif 000003
【００２９】
試  験  例  ２
家兎に対し、５w/v％高張食塩液１００μLを硝子体内に投与することにより、高眼圧モデルを作成した。高張食塩液を硝子体内に投与した直後に、種々の点眼液をそれぞれ５０μL点眼し、６０分後および１２０分後の眼圧を測定した。
点眼液としては、０.１w/v％ニトロプルシッドナトリウム水溶液（ニトロプルシッドナトリウム）、ニトロプルシッドナトリウムと０.００５w/v％ラタノプロスト水溶液（ラタノプロスト）の組み合わせ（実施例２）および０.５w/v％インドメタシン水溶液（インドメタシン）、ラタノプロストおよびニトロプルシッドナトリウムの組み合わせを用いた。
なお、ニトロプルシッドナトリウムとラタノプロストを併用する場合は、ニトロプルシッドナトリウムを点眼した５分後にラタノプロストを点眼した。また、インドメタシンを併用する場合はニトロプルシッドナトリウムを点眼する５分前に点眼した。この結果を表３に表す。各値は薬剤点眼前の眼圧値を基準としてその差で表し、平均値±標準誤差を示す。
【００３０】
【表３】
2009137971.tif 000004
【００３１】
上記試験例１および２の結果から、ＮＯ供与性化合物とプロスタグランジン化合物の組み合わせは、ＮＯ供与性化合物単独、プロスタグランジン化合物単独の場合のいずれと比べても有意に眼圧の上昇を抑えることができた。この併用効果はインドメタシンを併用することにより消失した。これは、ＮＯ供与性化合物とラタノプロスト併用時の眼圧上昇抑制作用がシクロオキシゲナーゼを介して発現していることを示唆しており、ラタノプロストのホスホリパーゼＡ２活性化作用に基づく内因性アラキドン酸の誘導とＮＯによるシクロオキシゲナーゼ活性化作用が相乗的に働き種々の内因性プロスタグランジンの生成を強力に誘導した結果、家兎眼圧降下作用を有するといわれている、ＰＧＥ２の産生を促した結果によるものと考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
プロスタグランジン化合物とＮＯ供与性化合物を組合わせた薬剤は、それぞれを単独で用いた場合に比べて有意に眼圧の上昇を抑えることができるものである。
従って、本発明の薬剤は、高眼圧症や緑内障の患者の治療に有用なものである。