(57)【要約】【課題】  出発原料の２−アミノ安息香酸から、医薬中間体として有用な６−ヨードキナゾリン−４−オンを高品質、高収率、かつ安価に製造できる効率的に優れた方法を提供する。【解決手段】  ２−アミノ安息香酸と分子状ヨウ素を過酸化水素の存在下に反応させ、得られた反応生成液をそのまままたは還元剤で処理した後に冷却し、析出した結晶を固液分離することで、着色原因物質が少なく精製操作を要さない、高純度の２−アミノ−５−ヨード安息香酸を得ることができる。このようにして得られた２−アミノ−５−ヨード安息香酸をホルムアミドと反応させることによって、品質的に極めて優れた無着色の６−ヨードキナゾリン−４−オンを工業的規模で効率的に製造することが可能になる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノ安息香酸を出発原料として６−ヨードキナゾリン−４−オンを製造する際に、２−アミノ安息香酸と分子状ヨウ素を過酸化水素の存在下に反応させた後、
生成液を冷却し、析出した２−アミノ−５−ヨード安息香酸結晶を分離して、該結晶をホルムアミドと反応させることを特徴とする、６−ヨードキナゾリン−４−オンの製造方法。
【請求項２】
２−アミノ安息香酸と分子状ヨウ素を過酸化水素の存在下に反応させる際に、反応温度を２０〜７０℃とする、請求項１に記載の６−ヨードキナゾリン−４−オンの製造方法。
【請求項３】
２−アミノ安息香酸と分子状ヨウ素を過酸化水素の存在下に反応させる際に、使用する過酸化水素の量が分子状ヨウ素に対して０．８〜２倍モルの範囲である、請求項１または２に記載の６−ヨードキナゾリン−４−オンの製造方法。
【請求項４】
２−アミノ安息香酸と分子状ヨウ素を過酸化水素の存在下に反応させた後、２−アミノ−５−ヨード安息香酸の結晶を分離する前に、反応生成液に還元剤を加えて還元処理する、請求項１に記載の６−ヨードキナゾリン−４−オンの製造方法。
【請求項５】
還元剤として亜硫酸ナトリウムを用いる、請求項４に記載の６−ヨードキナゾリン−４−オンの製造方法。
【請求項６】
２−アミノ−５−ヨード安息香酸とホルムアミドを反応させる際に、触媒として、反応液中に酢酸と塩基類を共存させる、請求項１に記載の６−ヨードキナゾリン−４−オンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノ安息香酸を出発原料として、高品質な６−ヨードキナゾリン−４−オンを、高選択的に、かつ工業的に有利に製造する方法に関する。６−ヨードキナゾリン−４−オンは医薬中間体原料として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
６−ヨードキナゾリン−４−オンを製造する方法として、２−アミノ−５−ヨード安息香酸をホルムアミドと反応させる方法が知られている(例えば、非特許文献1参照)。一方、２−アミノ−５−ヨード安息香酸を製造する方法として、２−アミノ安息香酸を原料とし、分子状ヨウ素を用いて過酸化水素存在下にヨウ素化する方法が示されている（例えば、特許文献1参照）。
この特許文献１に示されている２−アミノ安息香酸から２−アミノ−５−ヨード安息香酸を製造する方法は、ヨウ素利用効率、収率の面で優れた方法である。しかしながら、この方法に従って、反応生成液に水を添加し２−アミノ−５−ヨード安息香酸を取得した場合、回収率よく２−アミノ−５−ヨード安息香酸を取得することはできるが、結晶中に不純物が多く混入するため、精製処理することなしに、非特許文献１記載のホルムアミドとの反応に用いた場合、得られる６−ヨードキナゾリン−４−オンが茶色に着色するという、製品品質に関わる解決すべき大きな課題があった。
高品質な６−ヨードキナゾリン−４−オンを取得する方法としては、中間生成物である２−アミノ−５−ヨード安息香酸の精製、あるいは６−ヨードキナゾリン−４−オンの精製が考えられるが、中間生成物である２−アミノ−５−ヨード安息香酸を、酸析や再結晶、あるいはカラムクロマトグラフィーといった従来知られている方法によって精製しようとすると、精製工程での２−アミノ−５−ヨード安息香酸のロスが大きく、収量が低下するという問題に加え、精製に要する試薬や溶媒、時間、労度が増加するという問題があり、コスト、環境という観点からも工業的に有利な方法ではなかった。
一方、６−ヨードキナゾリン−４−オンの精製は、６−ヨードキナゾリン−４−オンに対して高い溶解度を示す適当な溶媒がないことから、再結晶等による精製が難しいという問題があった。
このように、２−アミノ安息香酸を出発原料として、高品質な６−ヨードキナゾリン−４−オンを、高選択的に、かつ工業的に有利に製造できる方法は、従来知られていなかった。
【０００３】
【非特許文献１】A.B.Sen，P.R.Singh，Jour. Indian Chem. Soc, Vol.36, No.II, 787−791, 1959
【特許文献１】国際公開第０６／０１６５１０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、上記した従来技術における諸問題に鑑みてなされたものであり、安価、高収率かつ高品質で、工業的に有利に６−ヨードキナゾリン−４−オンを得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を行った結果、２−アミノ安息香酸を出発原料として６−ヨードキナゾリン−４−オンを製造する際に、２−アミノ安息香酸と分子状ヨウ素を過酸化水素の存在下に反応させた後、そのまま反応生成液を冷却することにより２−アミノ−５−ヨード安息香酸が反応液中に析出し、析出した結晶を濾過等により分離することで、工業的に満足できる回収率で、かつ、６−ヨードキナゾリン−4−オンの着色の原因となる不純物の少ない２−アミノ−５−ヨード安息香酸が得られ、こうして得られた２−アミノ−５−ヨード安息香酸を精製することなく次の反応に用いることで、茶色い着色のない高品質な６−ヨードキナゾリン−４−オンを高収率で取得することを見出した。さらに、反応生成液を還元剤で処理した後に反応液を冷却して２−アミノ−５−ヨード安息香酸を析出させることで、より高品質な６−ヨードキナゾリン−４−オンを高収率で取得することを見出し、本発明を完成するに至った。本発明の方法を適用することで、極めて簡単な方法で、高い収率で茶色い着色のない、極めて高品質な６−ヨードキナゾリン−４−オンを工業的に製造することが可能となった。
【０００６】
即ち本発明は、２―アミノ安息香酸を原料に６−ヨードキナゾリン−４−オンを製造するための(１)〜(６)に示す効率的に優れた製造方法に関する。
（１）２−アミノ安息香酸を出発原料として６−ヨードキナゾリン−４−オンを製造する際に、２−アミノ安息香酸と分子状ヨウ素を過酸化水素の存在下に反応させた後、
生成液を冷却し、析出した２−アミノ−５−ヨード安息香酸結晶を分離して、該結晶をホルムアミドと反応させることを特徴とする、６−ヨードキナゾリン−４−オンの製造方法。
（２）２−アミノ安息香酸と分子状ヨウ素を過酸化水素の存在下に反応させる際に、反応温度を２０〜７０℃とする、（１）に記載の６−ヨードキナゾリン−４−オンの製造方法。
（３）２−アミノ安息香酸と分子状ヨウ素を過酸化水素の存在下に反応させる際に、使用する過酸化水素の量が分子状ヨウ素に対して０．８〜２倍モルの範囲である、（１）または（２）に記載の６−ヨードキナゾリン−４−オンの製造方法。
（４）２−アミノ安息香酸と分子状ヨウ素を過酸化水素の存在下に反応させた後、２−アミノ−５−ヨード安息香酸の結晶を分離する前に、反応生成液に還元剤を加えて還元処理する、（１）に記載の６−ヨードキナゾリン−４−オンの製造方法。
（５）還元剤として亜硫酸ナトリウムを用いる、（４）に記載の６−ヨードキナゾリン−４−オンの製造方法。
（６）２−アミノ−５−ヨード安息香酸とホルムアミドを反応させる際に、触媒として、反応液中に酢酸と塩基類を共存させる、（１）に記載の６−ヨードキナゾリン−４−オンの製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、医薬中間体として有用な６−ヨードキナゾリン−４−オンを安価、高収率、高品質に製造することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
２−アミノ安息香酸と分子状ヨウ素を過酸化水素の存在下に反応させる際に使用する溶媒としては２−アミノ安息香酸を溶解するものであり、かつ、２−アミノ−５−ヨード安息香酸の溶解度が低い溶媒が望ましく、例えば、酢酸、ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、ヘキサン、オクタン等が挙げられる。使用する溶媒の量は、２−アミノ安息香酸１重量部に対して4〜1０重量部の範囲が適当である。溶媒の量がそれを上回る場合、釜効率だけでなく、回収率の点からも好ましくない。
【０００９】
２−アミノ安息香酸と分子状ヨウ素を過酸化水素の存在下に反応させる際の反応温度は２０〜７０℃の範囲が好ましく、３０〜６０℃がより好ましい。反応温度が２０℃を下回る場合は、充分な反応速度が得られず、７０℃を上回る場合は、副反応による選択率の低下が大きく、得られた結晶の２−アミノ−５−ヨード安息香酸純度が低下することになり、このような結晶をホルムアミドと反応させた場合、目的物である６−ヨードキナゾリン−４−オンは純度が低下することに加え、茶色に着色するため好ましくない。反応時間は反応規模、反応温度により異なるが、１〜５時間の範囲が適当である。
【００１０】
過酸化水素は、通常の過酸化水素水の形で良く、濃度としては６０％以上の高濃度である必要は特になく、工業的に通常取り扱われている３０〜６０％の濃度で良い。過酸化水素の量は分子状ヨウ素に対して、好ましくは０．８〜４倍モル、より好ましくは１〜１．５倍モルの範囲が望ましい。過酸化水素の量がそれを下回る場合は、充分な反応速度と収率が得られず、４倍モルを上回る場合は、反応速度の面では問題ないが、副反応による選択率の低下が大きくなるため得られる結晶の２−アミノ−５−ヨード安息香酸純度が低下することになり、このような結晶をホルムアミドと反応させた場合、目的物である６−ヨードキナゾリン−４−オンは純度が低下すること加え、茶色に着色するため好ましくない。一方、過酸化水素の添加は反応初期から全量反応系に加えても良いし、反応の進行と共に逐次添加しても良いが、反応の効率の点から、逐次添加するほうが好ましい。
【００１１】
２−アミノ安息香酸と反応させる分子状ヨウ素の量は、２−アミノ安息香酸に対して０．３〜０．７倍モルあれば良く、０．５倍モルが好ましい。分子状ヨウ素使用量がそれを下回る場合には２−アミノ安息香酸の転化率が低く、生産性が下がるうえ、得られた結晶中に未反応の２−アミノ安息香酸が残存することになる。このような結晶を用いてホルムアミドと反応させた場合、キナゾリン−４−オンが生成し目的物である６−ヨードキナゾリン−４−オンの純度を低下させることになる。また、それを上回る場合には、２−アミノ−５−ヨード安息香酸が更にヨウ素化され、ジヨード化した高沸物ができ、同様に６−ヨードキナゾリン−４−オンの純度を低下させるおそれがある。分子状ヨウ素は反応初期から全量反応系に加えても良いし、反応の進行と共に逐次添加しても良い。
【００１２】
生成した２−アミノ−５−ヨード安息香酸は、反応終了後の生成液を冷却し、析出した結晶を濾過すること等によって分離する。生成液を冷却し結晶を析出させる際の温度は、反応温度よりも低く、かつ０〜３５℃の範囲にある温度が好ましい。冷却温度が３５℃を上回る場合には得られた２−アミノ−５−ヨード安息香酸の純度は高いものの収量が少なくなり生産性が下がる。一方、冷却温度が０℃を下回る場合でも得られる２−アミノ−５−ヨード安息香酸の純度および収量とも問題ないが、冷却に係わる装置や時間が増加し、コストやエネルギー効率の観点から０℃以上であることが好ましい。なお、反応生成液の含水量が多い場合は着色物質等の不純物量も増加するので好ましくない。反応生成液中の含水量は５０重量％以下が好ましく、３０重量％以下がより好ましい。また、反応終了後の生成液に還元剤を加えて還元処理を行った後に結晶分離を行ってもよい。還元処理を行うことで目的物である６−ヨードキナゾリン−４−オンの着色を更に抑えることができる。還元剤としては亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、またはそれらの混合物が挙げられる。なお、過酸化水素の分解酵素であるカタラーゼを併用することにより還元剤の使用量を減らすことも可能である。還元剤の量は生成液中に残留するヨウ素および酸化剤を還元できる量であればよい。還元処理する際の温度は、２０〜７０℃の範囲が好ましく、３０〜６０℃がより好ましいが、実質的には２−アミノ安息香酸とヨウ素を反応させる温度が上記温度範囲であるため、反応後に温度を変化させることなく、同じ温度で還元処理を行うことができる。処理時間は温度により異なるが、０．５〜５時間の範囲が適当である。分離した結晶は精製を行わずにそのまま、あるいは乾燥のみを行い、６−ヨードキナゾリン−４−オンを合成する次のホルムアミドとの反応に使用する。
【００１３】
２−アミノ−５−ヨード安息香酸とホルムアミドを反応させる際に使用するホルムアミドの量は、２−アミノ−５−ヨード安息香酸１モルに対して１〜３０倍モルのホルムアミドが好ましく、更に好ましくは４〜２５倍モルである。ホルムアミド使用量が１倍モルを下回る場合は反応速度が低下し好ましくない。一方、上限は特にないが、３０倍モルを上回る場合は反応後に多量のホルムアミドを回収する必要があり不経済となる。
【００１４】
２−アミノ−５−ヨード安息香酸とホルムアミドを反応させる際の反応温度は１３０〜１７０℃、好ましくは１４０〜１６０℃である。１３０℃未満あるいは１７０℃を超える場合は副反応が多くなり、６−ヨードキナゾリン−４−オンの選択率が低下する。反応時間は０．５〜１０時間、好ましくは１〜５時間である。反応圧力は常圧、あるいは自生圧力以上をかけて液相で反応を行う。
【００１５】
２−アミノ−５−ヨード安息香酸とホルムアミドを反応させる際に使用する溶媒としては反応に不活性なものであればよく、反応混合物が常に撹拌可能な量があればよい。使用可能な溶媒としては例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ギ酸、酢酸等の有機酸類が挙げられるが、反応系の複雑化を避ける意味でホルムアミド自体を溶媒として用いるのが最も好ましい。
【００１６】
２−アミノ−５−ヨード安息香酸とホルムアミドを反応させる際には触媒を加えて反応させることも可能である。触媒として、反応液中に酢酸と塩基類が共存する条件下で反応を行う。反応液中に酢酸を存在させるために用いる物質としては、例えば、酢酸および酢酸源となる酢酸塩が挙げられる。酢酸源となる酢酸塩の好ましい例としては、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられる。酢酸および酢酸源となる酢酸塩は、単独または混合して使用しても良い。また、酢酸塩は、一種類の酢酸塩または二種類以上の酢酸塩を混合して使用しても良い。反応液中に存在させるべき酢酸の量は、２−アミノ−５−ヨード安息香酸1モルに対して、酢酸と酢酸源となる酢酸塩の合計量として０．１〜２．０倍モル、好ましくは０．２〜１．８倍モルである。
【００１７】
反応液中に塩基類を存在させるために用いる物質としては、例えば、無機塩基のアンモニア、アルカリ金属炭酸塩の炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等、アルカリ金属炭酸水素塩の炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素セシウム等、アルカリ金属アルコキシドのナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド等、あるいは有機アミンのメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、トリメチルアミンまたはトリエチルアミンが挙げられる。これらのうち、無機塩基のアンモニア、有機アミンのプロピルアミン、ジエチルアミン、またはエチレンジアミン等が好ましく、特にアンモニアが利便性の点で好ましい。なお、これらの塩基類は、単独または二種類以上を混合して使用しても良い。反応液中に存在させるべき塩基類の量は、２−アミノ−５−ヨード安息香酸1モルに対して、０．１〜２．０倍モル、好ましくは０．２〜１．８倍モルである。
【００１８】
本発明の方法では、２−アミノ−５−ヨード安息香酸とホルムアミドを反応させた後の生成液中に不純物が少ないため、反応終了後の生成液を冷却し、生成物を析出させるだけで高純度な６−ヨードキナゾリン−４−オンを高収率で得ることができる。
【実施例】
【００１９】
以下、実施例および比較例によって本発明を更に詳細に説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。なお、結晶の着色度は結晶をジメチルスルホキシドに溶解し分光光度計により４２０nmにおける吸光度を測定して評価した。
実施例１
２−アミノ安息香酸10.0g(72.9mmol)、分子状ヨウ素9.3g(36.6mmol)、酢酸75gの混合物に、攪拌下、30%過酸化水素水4.2g(37.0mmol)を滴下した。50℃で2時間反応させた後、25℃に冷却した。析出した結晶を濾過し、乾燥して、２−アミノ−５−ヨード安息香酸結晶15.7ｇを取得した。この結晶にホルムアミド53ｇを加え、150℃で3時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却して析出した結晶を濾過し、ホルムアミドおよび水で洗浄後、乾燥し、灰白色の結晶13.6gを取得した。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、結晶中の６−ヨードキナゾリン−４−オン純度99.0%、６−ヨードキナゾリン−４−オンの２−アミノ安息香酸基準通算収率68%であった。また、得られた結晶0.5ｇをジメチルスルホキシド10mlに溶かして420nmの吸光度を測定したところ、0.12であった。
【００２０】
比較例１
２−アミノ安息香酸10.0g(72.9mmol)、分子状ヨウ素9.3g(36.6mmol)、酢酸200gの混合物に、攪拌下、30%過酸化水素水8.3g(73.2mmol)を滴下した。50℃で3時間反応させた後に生成液を水800mlに加えた。析出した結晶を濾過し、乾燥して、２−アミノ−５−ヨード安息香酸結晶16.7ｇを取得した。この結晶にホルムアミド53ｇを加え、150℃で3時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却して析出した結晶を濾過し、ホルムアミドおよび水で洗浄後、乾燥し、茶色の結晶14.4gを取得した。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、結晶中の６−ヨードキナゾリン−４−オン純度97.9%、６−ヨードキナゾリン−４−オンの２−アミノ安息香酸基準通算収率71%であった。また、得られた結晶の吸光度を実施例１と同様に測定したところ、3以上であった。
【００２１】
実施例２
酢酸75ｇの代わりにイソブチルアルコール60ｇを用いる以外は実施例１と同様に行った結果、灰白色の結晶13.5gを取得した。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、結晶中の６−ヨードキナゾリン−４−オン純度99.2%、６−ヨードキナゾリン−４−オンの２−アミノ安息香酸基準通算収率67%であった。また、得られた結晶の吸光度を実施例１と同様に測定したところ、0.11であった。
【００２２】
比較例２
２−アミノ安息香酸、分子状ヨウ素を反応させる際の温度を80℃とする以外は実施例２と同様に行った結果、茶色の結晶10.7gを取得した。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、結晶中の６−ヨードキナゾリン−４−オン純度98.5%、６−ヨードキナゾリン−４−オンの２−アミノ安息香酸基準通算収率53%であった。また、得られた結晶の吸光度を実施例１と同様に測定したところ、3以上であった。
【００２３】
実施例３
２−アミノ−５−ヨード安息香酸結晶とホルムアミドを反応させる際に、ホルムアミド53ｇと酢酸アンモニウム4.6g(59.7mmol)を加え、150℃で2時間反応させる以外は実施例１と同様に行った結果、灰白色の結晶14.3gを取得した。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、結晶中の６−ヨードキナゾリン−４−オン純度99.4%、６−ヨードキナゾリン−４−オンの２−アミノ安息香酸基準通算収率72%であった。また、得られた結晶の吸光度を実施例１と同様に測定したところ、0.11であった。
【００２４】
実施例４
２−アミノ安息香酸10.0g(72.9mmol)、分子状ヨウ素9.3g(36.6mmol)、イソブチルアルコール60ｇの混合物に、攪拌下、30%過酸化水素水4.2g(37.0mmol)を滴下した。50℃で2時間反応させた後、反応液に7.5％亜硫酸ナトリウム水溶液18gを加えて還元処理を50℃で１時間行い、25℃に冷却した。析出した結晶を濾過し、乾燥して、２−アミノ−５−ヨード安息香酸結晶15.8ｇを取得した。この結晶にホルムアミド53ｇと酢酸アンモニウム4.6g(59.7mmol)を加え、150℃で2時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却して析出した結晶を濾過し、ホルムアミドおよび水で洗浄後、乾燥し、白色の結晶14.6gを取得した。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、結晶中の６−ヨードキナゾリン−４−オン純度99.4%、６−ヨードキナゾリン−４−オンの２−アミノ安息香酸基準通算収率73%であった。また、得られた結晶の吸光度を実施例１と同様に測定したところ、0.08であった。