(57)【要約】      （修正有）【課題】グルコン酸クロルヘキシジンを口腔環境に送達するための装置、被覆組成物、およびこのような組成物を作製するための方法の提供。【解決手段】グルコン酸クロルヘキシジンと、可溶化グリコールと、モジュラス改善成分とを含む被覆を備え、前記被覆は、約２質量％以下の水を含み、かつ被覆中のグルコン酸クロルヘキシジン量に基づいて、グルコン酸クロルヘキシジンと反応する有害量の０．５モル当量未満の塩、酸、および塩基を有し、４５℃で４週間後に２００ｐｐｍ以下のＰＣＡを含む装置。可溶化グリコールとしては、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリグリセロール、プロピレングリコール等が例示され、また、モジュラス改善成分としては、ワックス、ポリ−ｎ−ビニルピロリドン、結晶性脂肪アルコール、パラフィン、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、およびセルロース誘導体等が例示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコン酸クロルヘキシジンを口腔環境に送達するための装置であって、前記装置は、
ａ）グルコン酸クロルヘキシジンと、
ｂ）可溶化グリコールと、
ｃ）モジュラス改善成分とを含む被覆を備え、
前記被覆は、約２質量％以下の水を含み、かつ前記被覆中のグルコン酸クロルヘキシジン量に基づいて、グルコン酸クロルヘキシジンと反応する有害量の０．５モル当量未満の塩、酸、および塩基を有し、４５℃で４週間後に２００ｐｐｍ以下のＰＣＡを含む、装置。
【請求項２】
前記可溶化グリコールはグリセリンである、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記可溶化グリコールは、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリグリセロール、プロピレングリコール、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
グルコン酸クロルヘキシジンは少なくとも０．１質量％で前記被覆に存在し、可溶化グリコールは、可溶化グリコール／グルコン酸クロルヘキシジンの質量比が０．２〜２００になるような量で前記被覆に存在する、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記モジュラス改善成分は、（ａ）グルコン酸クロルヘキシジンおよびグリコールを分散することができる１または複数の親水基と、（ｂ）１または複数のアルキル基とを含む界面活性剤である、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記界面活性剤は、ポリグリセリルアルキルエステルおよびエーテル、エトキシル化多価アルコールアルキルエステル、ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステルからなる群から選択される、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記モジュラス改善成分は、ワックス、ポリ−ｎ−ビニルピロリドン、結晶性脂肪アルコール、パラフィン、約９００を超える分子量を有するポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、およびセルロース誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記被覆の動摩擦係数は２．０未満である、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記被覆の弾性率Ｇ’は、１ラジアン／秒の周波数、室温で約１０，０００ダイン／ｃｍ2を超え、粘性率Ｇ’’とＧ’との比は、１ラジアン／秒の周波数、室温で約０．８未満である、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記装置はデンタルフロスである、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記装置はデンタルピックである、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記装置はデンタルテープである、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記装置は歯科用充填材料である、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
前記歯科用充填材料は繊維である、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記装置は、グルコン酸クロルヘキシジンが歯周ポケットに制御放出されるように適合された繊維、チップ、または膜である、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
ａ）グルコン酸クロルヘキシジンと、
ｂ）可溶化グリコールと、
ｃ）モジュラス改善成分とを含む被覆組成物であって、
前記被覆は、約２質量％以下の水を含み、かつ前記被覆中のグルコン酸クロルヘキシジン量に基づいて、グルコン酸クロルヘキシジンと反応する有害量の０．５０モル当量未満の塩、酸、および塩基を有し、４５℃で４週間後に２００ｐｐｍ以下のＰＣＡを含む、被覆組成物。
【請求項１７】
安定した被覆組成物を作製する方法であって、
ａ）含水グルコン酸クロルヘキシジンと可溶化グリコールとを混合して、混合物中のグルコン酸クロルヘキシジン量に基づいて、グルコン酸クロルヘキシジンと反応する有害量の０．５モル当量未満の塩、酸、および塩基を有する混合物を形成することと、
ｂ）約１００℃未満の温度で水を除去することを含む、方法。
【請求項１８】
前記混合物から水を除去する前にモジュラス改善成分を添加する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記混合物から水を除去した後にモジュラス改善成分を添加する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
約８０℃未満の温度で水が除去される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
減圧下で水を除去する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
安定した被覆組成物を作製する方法であって、
ａ）含水グルコン酸クロルヘキシジンからなる組成物を凍結乾燥し、それにより実質的に全ての水をグルコン酸クロルヘキシジンから除去することと、
ｂ）前記凍結乾燥したグルコン酸クロルヘキシジンと可溶化グリコールとを混合して、混合物中のグルコン酸クロルヘキシジン量に基づいてグルコン酸クロルヘキシジンと反応する有害量の０．５モル当量未満の塩を有する混合物を形成することを含む、方法。
【請求項２３】
グルコン酸クロルヘキシジンと混合する前に、モジュラス改善成分を前記可溶化グリコールに添加する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記可溶化グリコールとグルコン酸クロルヘキシジンとを混合した後に、モジュラス改善成分を前記可溶性グリコールに添加する、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコン酸クロルヘキシジンを送達するための安定した被覆に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジグルコン酸クロルヘキシジン（一般的に、「グルコン酸クロルヘキシジン」としても知られる）は、様々な用途、特に口腔環境での使用に有用な殺菌薬である。特に、デンタルリンスにグルコン酸クロルヘキシジンを用いると、歯肉炎および歯肉出血が低下することが臨床的にわかっている。グルコン酸クロルヘキシジンをリンスに送達する不利な点は、味がまずく、色がつくことである。グルコン酸クロルヘキシジンは分解して、非常に毒性のｐ−クロロアニリンを形成することが知られている。
【０００３】
Ｈｉｌｌ（米国特許第５，０９８，７１１号；ＷＯ９５／３０４０４；米国特許第５，１６５，９１３号；米国特許第４，９１１，９２７号）は、グルコン酸クロルヘキシジンを用いたフロス被覆組成物について述べている。Ｈｉｌｌの組成物は、界面活性剤と、この界面活性剤に溶けない被覆物質を含有する。前記組成物は、任意に、グリセリンまたはポリエチレングリコールのような湿潤剤を含有してもよい。Ｈｉｌｌの例では、グルコン酸クロルヘキシジンは、グルコン酸とクロルヘキシジン遊離塩基を高温で加熱することによりｉｎ  ｓｉｔｕで形成される。
【０００４】
Ｓｉｍｉｏｎａｔｏら（ＡＵ  ９，４６４，５３４）は、乳化ワックスを含有するフロス被覆組成物に化学療法薬を加えることについて述べている。
【０００５】
Ｂｏｗｅｎ（米国特許第５，６０３，９２１号）は、室温で固体である、グルコン酸クロルヘキシジンと２／１比のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０／ＰＥＧ１０００とを含有するデンタルフロス被覆組成物について述べている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
グルコン酸クロルヘキシジンを口腔環境に送達するための装置、被覆組成物、および被覆組成物を調製するための方法が提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
これらにより、安定したグルコン酸クロルヘキシジンを、本質的に非水性の系から口腔環境に送達することができる。前記被覆は、グルコン酸クロルヘキシジンと可溶化グリコールを含む。前記被覆は、適切な取り扱い特性を与えるモジュラス改善成分（ｍｏｄｕｌｕｓ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）をさらに含む。前記被覆は、４５℃で４週間後に、２００ｐｐｍを超えるｐ−クロロアニリンを含有しない。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
上記のように、グルコン酸クロルヘキシジン（「ＣＨＧ」）を口腔環境に送達することが望ましい。しかしながら現在まで、含水リンスに溶解する以外の方法で、安定してＣＨＧを送達するのに適した系はなかった。ＣＨＧは、非水性環境において毒性副産物に分解する。この毒性副産物として、発癌物質の疑いがあるｐ−クロロアニリン（「ＰＣＡ」）が挙げられる。従って、ＣＨＧを口腔環境に安定に送達するための非含水組成物（すなわち、約２重量％未満の水を含む）を処方できることを発見したことは驚くべきことである。
【０００９】
本発明の非含水被覆はＣＨＧ送達に非常に有利である。この被覆は水を含有しないので、蒸発散がないために長期貯蔵に対して貯蔵安定性があるかまたは、被覆中に水を保持するための特別な包装を必要としない。
【００１０】
含水リンスと比較して、本発明の被覆されたＣＨＧ送達装置は、グルコン酸クロルヘキシジンを、歯肉炎の治療が必要な歯間および歯肉下に送達するのに特に有用である。本発明のように装置からグルコン酸クロルヘキシジンを部位特異的に送達すると、グルコン酸クロルヘキシジンのまずい味に関連する不快感が最小限に抑えられ、グルコン酸クロルヘキシジンと顔側の歯表面との接触が減ることで歯の着色が少なくなる。
【００１１】
本発明の装置は、ＣＨＧを口腔環境に物理的に送達するのに適した任意の装置であり、最も好ましくは、口腔環境の歯間面および歯肉下面に送達するのに適した装置である。このような装置として、デンタルフロス、デンタルピック、およびデンタルテープが挙げられる。さらに、前記装置は、繊維などの歯科用充填材料でもよい。他の実施態様として歯根膜が挙げられる。
【００１２】
本発明の組成物で被覆されたデンタルフロスは、歯の間を容易に滑って動き、なおかつ使用者の手につかみやすいので非常に都合がよい。
【００１３】
本発明の被覆はグルコン酸クロルヘキシジンを含む。ＣＨＧは多数の製造会社から商業的に入手することができるが、一般的に、含水のものしか入手できない。以下に詳細に説明するように、本発明の非含水組成物を処方する場合、安定性を保持するために、特に高温への暴露については含水ＣＨＧを適切に取り扱うことが重要である。
【００１４】
好ましくは、本発明の被覆は、約０．１質量％〜１５重量％のＣＨＧを含む。前記被覆は、より好ましくは０．５〜１０質量％のＣＨＧを含み、最も好ましくは、１〜５質量％のＣＨＧを含む。
【００１５】
本発明の目的のために、「可溶化グリコール」は、最終被覆組成物において使用しようとするグリコール／ＣＨＧ比でＣＨＧと混合した場合に、透明な溶液を形成するグリコールである。水を約１０％未満の濃度まで除去し、溶液を室温（約２１℃）にした後に、ＣＨＧ、グリコール、および残留水のみを含む混合物に対して溶液透明度を評価する。１００℃くらいに加熱して機械的に混合することによりＣＨＧとグリセロールとを混合してもよいが、溶液を冷却して６０分間放置した後に評価することが理解されよう。
【００１６】
グルコン酸クロルヘキシジンを溶解および安定化することができるグリコールの例は、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール（分子量約２００〜６００のポリエチレングリコールが好ましい）、ポリグリセロール（例えば、トリグリセロール、ヘキサグリセロール、およびデカグリセロール）、ならびにプロピレングリコールである。これらのグリコールは、別々にまたは組み合わせて使用することができる。個々のグリコールが望ましい透明な液体を形成しないこともある一方、グリコール混合物が、可溶化グリコールとして集合的に使用するのに適することもあることが理解されよう。
【００１７】
可溶性グリコールは、可溶化グリコールとグルコン酸クロルヘキシジンとの質量比が０．２〜２００になるような量で被覆中に存在することが好ましい。可溶性グリコールとグルコン酸クロルヘキシジンとの質量比は０．５〜７がより好ましく、１〜５が最も好ましい。
【００１８】
モジュラス改善成分は、被覆に適切な粘着性および材料送達特性があるように、被覆に望ましい最終モジュラス特性を与える任意の材料である。従って、動摩擦係数（ＡＳＴＭ  Ｄ３２４７）は好ましくは２．０未満であり、より好ましくは１．０未満である。弾性率Ｇ’は、１ラジアン／秒の周波数、室温で１０，０００ダイン／ｃｍ2を超えるべきであり、好ましくは１００，０００ダイン／ｃｍ2を超える。粘性率Ｇ’’とＧ’との比（またはｔａｎδ）は、１ラジアン／秒の周波数、室温で０．８未満であるべきであり、好ましくは０．５未満である。
【００１９】
モジュラス改善成分の例として、（ａ）グルコン酸クロルヘキシジンおよびグリコールを分散することができる１または複数の親水基と、（ｂ）１または複数のアルキル基とを含む界面活性剤が挙げられる。アルキル基は、好ましくはモジュラス改善成分の３〜７５質量％を構成し、より好ましくは５〜６０質量％を構成する。このような好ましい界面活性剤の例として、ポリグリセリルアルキルエステルおよびエーテル、エトキシル化多価アルコールアルキルエステル、ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステルが挙げられる。これらの界面活性剤は、デンタルフロスの個々の繊維を束ねるように作用してもよいし、処方プロセスに使用して、ある成分が全被覆処方物に適合するのを助けてもよい。界面活性剤は、ワックスが被覆組成物の残りの成分と適合するのを助けるのに特に有益であり得る。
【００２０】
代替のモジュラス改善成分として、ワックス、ポリ−ｎ−ビニルピロリドン、結晶性脂肪アルコール、パラフィン、約９００を超える分子量を有するポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、およびセルロース誘導体が挙げられる。これらの材料は、グリセリンに溶けるか、またはグリセリンで乳化できることが好ましい。
【００２１】
ワックスは、フロス繊維を束ねるのを助け、かつフロスの取り扱い特性を改良することが望ましい場合に、歯用フロスの実施態様において特に好ましい。ワックスの例は、ミクロクリスタリンワックスおよび蜜蝋である。あるいは、繊維が束にならないようにフロス被覆を処方してもよい。
【００２２】
本発明の組成物は、着色剤、安定化剤、防腐剤、着香料、甘味料、添加薬物（例えば、フッ化物および減感剤）、洗浄剤などの適切な添加物をさらに含んでもよい。
【００２３】
本発明の組成物に存在すべきでない塩、酸、および塩基は、装置の５０％を超えるＣＨＧと反応することができない量に限られる。すなわち、被覆は、組成物中のグルコン酸クロルヘキシジン量に基づいて、グルコン酸クロルヘキシジンと反応する有害量の０．５０モル当量未満の塩、酸、および塩基を有する。処方物中には、ＣＨＧ量に基づいて０．１０モル当量以下の塩、酸、または塩基があることが好ましい。処方物には、ＣＨＧ量に基づいて０．０１モル当量以下の塩、酸、または塩基があることがより好ましく、０．００１モル当量以下の塩、酸、または塩基があることが最も好ましい。
【００２４】
本発明の組成物に存在すべきでない塩、酸、および塩基の例として、以下からなる水溶性種または乳化性種：カルボン酸およびポリカルボン酸およびその塩（グルコン酸およびその塩を除く）、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、酢酸塩、スルホコハク酸塩（親水基としてこれらを利用した陰イオン界面活性剤を含む）が挙げられる。ハロゲン化物、硝酸塩、水酸化物、炭酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、硫化物、クロム酸塩、ヒ酸塩、シアン化物、塩素酸塩、およびヨウ素酸塩もまた関与する可能性がある。一般原則として、強酸、強塩基、および陰イオン界面活性剤を避けるのが望ましい。なぜなら、これらの種のそれぞれは、グルコン酸クロルヘキシジンと反応して悪影響を及ぼす傾向があるからである。
【００２５】
より安定した系にするために組成物のｐＨを５〜８に維持することも望ましい。本発明の材料が無水状態であるため、組成物のｐＨに相当するｐＨを評価する簡便法では、５〜１０重量％の材料を中性ｐＨの水に溶解または懸濁し、結果として得られるｐＨを測定する。
【００２６】
本発明の安定した被覆組成物は、最初に、含水グルコン酸クロルヘキシジンとグリセロール、任意にモジュラス改善成分とを混合して、グルコン酸クロルヘキシジンと反応する有害量の塩、酸、および塩基を実質的に含まない混合物を形成することにより作製される。次いで、水を、１００℃未満、より好ましくは８０℃未満、最も好ましくは６０℃未満の温度で除去する。水除去の操作を減圧下で行うことが好ましい。次いで、組成物を、（最終処方物の全材料をまだ添加していなければ）最終的に処方し、装置に被覆する。あるいは、水含有処方物を装置に被覆した後に水除去を行ってもよい。組成物を１００℃より高い温度に短時間暴露してもよいが、その一方、高温への長時間の暴露は、被覆組成物の安定性に著しく有害なことがある。従って、水除去プロセスの温度制御は本発明の安定した被覆の生成に非常に重要であることが意外にも見出された。
【００２７】
代替の調製技術では、含水グルコン酸クロルヘキシジンを凍結乾燥し、それによりグルコン酸クロルヘキシジンから実質的に全ての水を急速に除去することができる。次いで、このように凍結乾燥されたグルコン酸クロルヘキシジンをグリコールと混合してもよい。モジュラス改善成分および／または最終処方物の他の望ましい成分を、グリコールと同時に、または後の処方操作と同時に混合してもよい。次いで、組成物を（必要であれば）最終的に処方し、装置に被覆する。
【００２８】
減圧下で水除去ステップを行うことが特に望ましい。この条件を用いると、他の条件下で必要とされる温度より低い温度で、高温でより短時間で水除去ステップを行うことができ、望ましくない揮発性分解生成物または不純物を容易に除去することができる。
【００２９】
組成物を、浸漬、溶解、押し出し、またはスプレー技術などの適切な被覆技術を用いて意図した装置に被覆してもよい。この被覆プロセスを容易にするために、総組成物の融点が約４０〜６０℃、より好ましくは約４０〜５０℃になるように、組成物を処方することが好ましい。
【００３０】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供し、本発明の最も広い概念を制限することを意図しない。特に指定されていない限り、部およびパーセンテージは全て重量によるものであり、分子量は数平均である。
【実施例】
【００３１】
実施例１
２／１のグリセリン／グルコン酸クロルヘキシジン（ＣＨＧ）ストック溶液を、水に溶解した２０質量％ＣＨＧ（Ｍｅｄｉｃｈｅｍ  Ｓ．Ａ．，Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）５部に、グリセリン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）２部を溶解することにより調製した。この溶液から水を、Ｒｏｔａｖａｐｏｒ  Ｒ１１０（Ｂｕｃｈｉ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて減圧下、６０℃で除去した。
【００３２】
２／１のポリエチレングリコール（「ＰＥＧ−４００」、分子量４００）／グルコン酸クロルヘキシジン（ＣＨＧ）ストック溶液を、水に溶解した２０質量％ＣＨＧ５部にＰＥＧ−４００（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）２部を溶解することにより調製した。この溶液から水を、Ｒｏｔａｖａｐｏｒ  Ｒ１１０を用いて減圧下、６０℃で除去した。
【００３３】
フロス被覆組成物を表１に従って調製した。実施例１の全試料を、界面活性剤９４部を約５０℃で溶解し、次いで、２／１のグリセリン／ＣＨＧまたはＰＥＧ−４００／ＣＨＧのストック溶液６部を添加および分散することにより作製した。被覆していないデンタルフロス(Ｈｉ−Ｔｅｃｈフロス，Ｒａｎｉｒ−ＤＣＰ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｇｒａｎｄ  Ｒａｐｉｄｓ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ)を、溶解したＣＨＧ分散液に浸漬して被覆した。余分な被覆を、被覆が溶解状態にあるうちに舌圧子で除去した。
【００３４】
被覆フロス試料からのＣＨＧの放出率を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。試料を、被覆質量が既知の２インチフロス断片を、２ドラムバイアル中の脱イオン水に入れることにより調製した。バイアルを、ペイントシェーカー（Ｒｅｄ  Ｄｅｖｉｌ，Ｉｎｃ．，Ｕｎｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）で１０分間振盪した。次いで、フロス断片を各バイアルから取り出し、水中のＣＨＧ濃度を、以下に要約した試験方法に従って決定した。フロス中から水中に放出されたＣＨＧのパーセンテージを、最初の被覆質量と水中ＣＨＧ濃度から計算した。
【００３５】
ＣＨＧ濃度を決定するためのＨＰＬＣ試験方法
装置：
１．Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １０９０  ＨＰＬＣ
２．検出器：２０５ｎｍのダイオードアレイ
３．カラム：Ｐｒｏｄｉｇｙ  ５  ＯＤＳ  ３、１００Å孔径、５ｍｍ粒径、シリカベースＣ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）
４．ＨＰＬＣグレードアセトニトリル（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）
５．脱イオン水
６．トリエチルアミン（９９％，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）
７．８５％リン酸（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ  Ｉｎｃ．）
８．緩衝液フィルター：Ｅｍｐｏｒｅフィルター（３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）
９．自動ピペットおよびピペットチップ：０．１〜１ｍＬ
１０．キャップ付きＨＰＬＣバイアル(Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ)
【００３６】
手順：
１．以下のＣＨＧ標準：０．００５％、０．００３％、０．００１％、０．０００７％、および０．０００５％（ｗ／ｖ）を脱イオン水に溶解して調製した。
２．ＨＰＬＣバイアルを、調製した試料およびＣＨＧ標準で満たした。このバイアルをＨＰＬＣにロード（装着）した。
３．移動相を以下の手順を用いて調製した。
ａ）脱イオン水（１０００ｍＬ）をビーカーに入れた。
ｂ）攪拌を開始し、連続測定のためにｐＨメーターをビーカーに入れた。
ｃ）トリエチルアミン（１０ｍＬ）をビーカーに入れた。
ｄ）リン酸を、ｐＨが２．５になるまで滴下した。
ｅ）移動相を３Ｍ  Ｅｍｐｏｒｅフィルターに通して濾過した。
４．ＨＰＬＣ試験パラメータ：
ａ）流速：１．０ｍＬ／分
ｂ）移動相：７５％  １．０％トリエチルアミン／リン酸（ｐＨ２．５）および２５％アセトニトリル
ｃ）温度：室温（２１℃）
ｄ）注入量：２４μＬ
ｅ）吸引速度：８３μＬ／分
ｆ）注入／バイアル：２〜３
ｇ）ダイオードアレイ検出器：試料（４ｎｍバンド幅、２０５ｎｍ）、参照（５０ｎｍのバンド幅、５００ｎｍ）
５．試料および標準をＨＰＬＣに流した。
６．ＣＨＧ濃度対ピーク面積の検量線を標準溶液の結果から作製した。
７．各試料の水中ＣＨＧ濃度を検量線から決定した。
【００３７】
被覆フロス試料からのＣＨＧの放出率を表１に列挙する。これらの結果から、水性環境において本発明のフロス組成物からＣＨＧが非常によく放出されることがわかる。
【００３８】
【表１】
2009137985.tif 000002
【００３９】
実施例２
フロス被覆を、以下の手順を用いて表２に列挙した組成（物）に従って調製した。各界面活性剤を約５０℃で溶解し、次いで、必要量の、実施例１の２／１グリセリン／ＣＨＧストック溶液または実施例１の２／１  ＰＥＧ−４００／ＣＨＧストック溶液を添加し、攪拌しながら分散させた。被覆していないＨｉ−Ｔｅｃｈデンタルフロスを、溶解した被覆分散液に浸漬して被覆した。余分な被覆を、溶解状態にあるうちに舌圧子で除去した。
【００４０】
被覆フロス試料からのＣＨＧ放出率を以下の手順を用いて測定した。被覆重量が既知の１インチフロス断片を、１ｍＬの脱イオン水が入った個々の１／２ドラムバイアルに入れた。バイアルを、ペイントシェーカーで１０分間振盪した。次いで、フロス断片を各バイアルから取り出し、水中のＣＨＧ濃度を、実施例１のＨＰＬＣ試験方法に従って決定した。水に放出されたフロス中のＣＨＧのパーセンテージを、最初の被覆質量と水中のＣＨＧ濃度から計算した。表２に要約した試験結果は、３回の測定値の平均を示す。表２の結果から、水性環境において本発明のフロス組成物からＣＨＧが非常によく放出されることがわかる。
【００４１】
【表２】
2009137985.tif 000003
【００４２】
実施例３
グリセリン／ＣＨＧのストック溶液を、実施例１に記載の手順を用いて以下の比：１．５／１および０．５／１で調製した。
【００４３】
界面活性剤Ｕｎｉｔｈｏｘ３８０を用いたフロス被覆を、表３に列挙した組成（物）に従って調製した。必要量のＵｎｉｔｈｏｘ３８０を約５０℃で溶解し、次いで、必要量の、上記の２つのグリセリン／ＣＨＧストック溶液のうちの一方を添加し、攪拌しながら分散させた。フロス被覆を４５℃で４週間ねかし、次いで、ＣＨＧ分解の副産物であるｐ−クロロアニリン（ＰＣＡ）の濃度を、下記のＨＰＬＣ法を用いて決定した。この試験方法では、溶解のために水を試料溶媒として使用した。ＰＣＡ濃度の結果を表３に列挙する。この結果から、本発明の組成物の安定性は良好であることがわかる（ＰＣＡ＜２００ＰＰＭ）。
【００４４】
【表３】
2009137985.tif 000004
【００４５】
フロス被覆中のＰＣＡおよびＣＨＧ濃度を決定するためのＨＰＬＣ試験方法
装置：
１．Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １０９０  ＨＰＬＣ
２．検出器：２０５ｎｍのダイオードアレイ
３．カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓシリカベースアルキルアミド鎖カラム、５ミクロン、４．６×１５０ｍｍ（Ｓｕｐｅｌｃｏ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）
４．カラムプレフィルター：２ｃｍ  Ｓｕｐｅｌｇｕａｒｄ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅおよび５ミクロンＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌカラム用に設計された独立型ホルダー（Ｓｕｐｅｌｃｏ，Ｉｎｃ．，）
５．ｐ−クロロアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）
６．ＨＰＬＣグレードアセトニトリル
７．脱イオン水
８．トリエチルアミン
９．８５％リン酸
１０．緩衝液フィルター：３Ｍ  Ｅｍｐｏｒｅフィルター
１１．自動ピペットおよびピペットチップ：０．１〜１ｍＬ
１２．キャップ付きＨＰＬＣバイアル
１３．温度調節機能付き超音波浴：Ｂｒａｎｓｏｎ２２１０（Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｄａｎｂｕｒｙ，Ｃｏｎｎｅｔｉｃｕｔ）
１４．氷酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）
１５．試料フィルター：内蔵プレフィルター付きＡｎｏｔｏｐ  Ｐｌｕｓシリンジフィルター、２５ｍｍ直径、０．２ミクロン孔径（Ｗｈａｔｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ．，Ｍａｉｄｓｔｏｎｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）
１６．クロルヘキシジン遊離塩基（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）
【００４６】
手順：
１．以下のクロルヘキシジン遊離塩基（ＣＨＦＢ）標準：０．０１％、０．００７％、０．００５％、０．００３％、０．００１％、０．０００７％および０．０００５％（ｗ／ｖ）を、溶解を助けるために酢酸を用いて脱イオン水に溶解して調製した。
２．以下のｐ−クロロアニリン標準：０．０１％、０．００８％、０．００４％、０．００１％、０．０００１％、０．００００７％（ｗ／ｖ）を、ＨＰＬＣグレードアセトニトリルに溶解して調製した。
３．ＰＣＡおよびＣＨＧ濃度決定用の試料を以下の通りに調製した。
ａ）被覆試料を超音波浴中で５０℃で溶解し、確実に均一になるように攪拌した。
ｂ）被覆試料を室温で再凝固させ、次いで、０．５グラムを１０ｍＬメスフラスコに入れた。
ｃ）各試料に有効な溶媒を、１０ｍＬ目盛りまでメスフラスコに入れた。
ｄ）メスフラスコを１０分間ウルトラソニックバス中で超音波処理して、フロス被覆を溶媒に溶解した。
ｅ）超音波処理された溶液を、Ａｎｏｔｏｐ  ２５  Ｐｌｕｓシリンジフィルターで濾過した。
４．ＨＰＬＣバイアルを、調製した試料および標準で満たした。このバイアルをＨＰＬＣにロード（装着）した。
５．移動相を以下の手順を用いて調製した。
ａ）脱イオン水（１０００ｍＬ）をビーカーに入れた。
ｂ）攪拌を開始し、連続測定のためにｐＨメーターをビーカーに入れた。
ｃ）トリエチルアミン（１０ｍＬ）をビーカーに入れた。
ｄ）リン酸を、ｐＨが３．０になるまで滴下した。
ｅ）移動相を３Ｍ  Ｅｍｐｏｒｅフィルターに通して濾過した。
６．ＨＰＬＣ試験パラメータ：
ａ）流速：１．０ｍＬ／分
ｂ）移動相：６７％  １．０％トリエチルアミン／リン酸（ｐＨ３．０）および３３％アセトニトリル
ｄ）温度：室温（２１℃）
ｅ）注入量：２４μＬ
ｆ）raw速度：８３μＬ／分
ｇ）注入／バイアル：２
ｈ）ダイオードアレイ検出器：試料（４ｎｍバンド幅、２０５ｎｍ）、参照（５０ｎｍのバンド幅、５００ｎｍ）
７．試料および標準をＨＰＬＣに流した。
８．ＣＨＦＢ濃度対ピーク面積の検量線をＣＨＦＢ標準溶液の結果から作製した。
９．各試料溶液中のＣＨＦＢ濃度を検量線から決定した。ＣＨＦＢ溶液濃度をＣＨＧ溶液濃度に変換した。
１０．フロス被覆中のＣＨＧ濃度をＣＨＧ溶液濃度から決定した。
１１．ＰＣＡ濃度対ピーク面積の検量線を、ＰＣＡ標準溶液の結果から作製した。
１２．各試料溶液中のＰＣＡ濃度を検量線から決定した。
１３．フロス被覆中のＰＣＡ濃度を、ＰＣＡ溶液濃度から決定した。
【００４７】
実施例４
フロス被覆を、表４に列挙した組成（物）に従って調製した。約９４部の界面活性剤を約５０℃で溶解した。約６部の実施例１の２／１グリセリン／ＣＨＧストック溶液または実施例１の２／１ＰＥＧ−４００／ＣＨＧストック溶液を添加し、攪拌しながら分散させた。フロス被覆試料を３７℃および４５℃で１２週間ねかし、その後、ＰＣＡ濃度を、実施例３のＨＰＬＣ法を用いて決定した。ＰＣＡ濃度の結果を表４に列挙する。
【００４８】
【表４】
2009137985.tif 000005
【００４９】
実施例５および比較実施例１
実施例５と比較実施例１との比較から、本発明の組成物は、Ｂｏｗｅｎ（米国特許第５，６０３，９２１号）の組成物よりＣＨＧ分解に対して安定であることがわかる。Ｂｏｗｅｎの組成物は、ＣＨＧおよび２／１ＰＥＧ−３３５０／ＰＥＧ−１０００を含有する。Ｂｏｗｅｎの比較実施例１を、３１．７部のＰＥＧ−１０００（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）を溶解し、２５部の含水ＣＨＧ（２０重量％）を添加することにより作製した。この溶液から水を、Ｒｏｔａｖａｐｏｒ  Ｒ１１０を用いて減圧下６０℃で除去した。この水を含まない溶液に、６３．４部の溶解ＰＥＧ−３４００（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を添加した。結果として得られた比較実施例１の組成物は、５質量％ＣＨＧ、６３．４重量％ＰＥＧ−３３５０、および３１．７質量％ＰＥＧ−１０００からなり、室温で固体であった。
【００５０】
実施例５のフロス被覆を以下の手順を用いて作製した。１／１ＰＥＧ−４００／ＣＨＧストック溶液を、水に溶解した５部の２０質量％ＣＨＧに１部のＰＥＧ−４００を溶解することにより調製した。この溶液から水を、Ｒｏｔａｖａｐｏｒ  Ｒ１１０を用いて減圧下６０℃で除去した。１０部のこのストック溶液を、約５０℃で９０部の溶解Ｕｎｉｔｈｏｘ  ３８０に分散させた。結果として得られた実施例５の組成物は、５質量％ＣＨＧ、５質量％ＰＥＧ−４００、および９０質量％Ｕｎｉｔｈｏｘ  ３８０からなった。
【００５１】
実施例５および比較実施例１のフロス被覆試料を４５℃で４週間ねかせ、次いで、この被覆を、実施例３の試験方法に従ってＰＣＡ濃度について分析した。結果を表５に列挙する。この結果から、実施例５のＰＣＡ濃度は比較実施例１のＰＣＡ濃度よりも低いことがわかる。この結果から、本発明の組成物はＢｏｗｅｎのものよりＣＨＧ安定化に関して優れていることがわかる。
【００５２】
【表５】
2009137985.tif 000006
【００５３】
比較実施例２
比較実施例２および実施例６のフロス被覆の比較から、Ｈｉｌｌ（米国特許第５，０９８，７１１号）の組成物に比し、本発明の組成物からＣＨＧがより良好に放出され、本発明の組成物はＨｉｌｌ（米国特許第５，０９８，７１１号）の組成物よりＣＨＧ分解に対して安定であることがわかる。
【００５４】
Ｈｉｌｌのグルコン酸クロルヘキシジン含有例は、米国特許第５，０９８，７１１号の実施例６１および表ＸＩに記載されている。これらの３つの組成物をできる限り再現したが、香料「ＩＦＦ１０１」を見つけ出すことができなかったために、この試みは狂わされた。ＩＦＦは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｌａｖｏｒｓ  ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｄａｙｔｏｎ，ＮＪ）の頭文字であるが、現在ＩＦＦにはＩＦＦ１０１と呼ばれる製品はない。筆者らは、のＨｉｌｌ実施例を、代用香料（ＰＦＣ９８９４ペパーミント香料，Ｆｏｏｔｅ＆Ｊｅｎｋｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｄｅｎ，ＮＪ）を用いて（比較実施例２Ａ〜２Ｃ）、かつ香料を用いずに（比較実施例２Ｄ〜２Ｆ）それぞれ３つずつ再現した。比較実施例２Ａ〜２Ｆの組成物を以下の表６に記載する。表６は、比較を容易にするためにＨｉｌｌ米国特許第５，０９８，７１１号の表ＸＩと同様にまとめた。比較実施例２Ａ〜２Ｆを、Ｈｉｌｌの実施例６１に記載の手順に従って調製し、その手順を以下に記載する。
【００５５】
【表６】
2009137985.tif 000007
【００５６】
Ｈｉｌｌの実施例では、グルコン酸クロルヘキシジンを、グルコン酸を調製し、それをクロルヘキシジン遊離塩基と反応させることによりｉｎ  ｓｉｔｕで形成する。Ｄ−グルコノ−ｄ−ラクトン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）（１．０９ｇ）を過剰の水（０．６５ｇ）で湿らせ、密閉容器中で７５℃で１５分間加熱して、グルコン酸に変換させた。このグルコン酸に界面活性剤Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）（１２０ｇ）を添加して、１％グルコン酸混合物（ラクトンが全て変換された場合）を作製した。この混合物を１５０℃まで加熱して、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７を溶解し、混合した。
【００５７】
表７は、比較実施例２Ａ〜２Ｆそれぞれで組み合わされたクロルヘキシジン遊離塩基、グルコン酸、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７の量を示す。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７を１５０℃で溶解し、次いで、クロルヘキシジン遊離塩基（Ａｌｄｒｉｃｈ）と混合した。このクロルヘキシジン遊離塩基溶液に、グルコン酸とクロルヘキシジン遊離塩基とのモル比が２．２５〜１（Ｈｉｌｌと同じ）になるようにグルコン酸／Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７混合物を添加した。この混合物を１５０℃で攪拌して反応させてグルコン酸クロルヘキシジンを得た。Ｈｉｌｌは、この反応をどれくらい行うかについて明記していない。比較実施例２Ａではこの反応を３０分間行い、その後、混合物の色は白色から薄茶色に変わった。これはＣＨＧがいくらか分解したことを示す。比較実施例２Ｂ〜２Ｆでは、クロルヘキシジン遊離塩基およびグルコン酸のこの反応を１０分間行った。この時間では色はわずかにしか変化しなかった。
【００５８】
上記の反応時間の後に、各混合物を１２０℃に冷却した。１２０℃は、滑らかな溶解物を生成するのが可能な最低温度であることが決定された。残りのフロス被覆成分を、表６の量に従って添加した。シリコーン（「Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  １５００」Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）を、どろどろとしたクリームが形成されるまで添加し、その後、ソルビトールおよびサッカリン（両方ともＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した）を添加した。次いで、カラゲナン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）およびシリカ（「Ｓｉｌ−Ｓｏ−Ｓｉｌ４５」Ｕ．Ｓ．Ｓｉｌｉｃａ，Ｏｔｔａｗａ，ＩＬ）を添加し、混合した。最後に、香料を添加および混合して、油の揮発を低減させた。被覆していないＨｉ−Ｔｅｃｈフロスを、溶解したフロス被覆に浸漬して被覆した。余分な被覆を、被覆が溶解状態にあるうちに、０．００６インチスリットダイにフロスを通すことにより取り除いた。
【００５９】
【表７】
2009137985.tif 000008
【００６０】
実施例６
比較実施例２と同じＣＨＧ濃度のフロス被覆組成物を、表８に従って調製した。これらの組成物を、約５０℃で界面活性剤を溶解し、次いで、必要量の実施例１の２／１グリセリン／ＣＨＧストック溶液を添加および分散することにより調製した。被覆していないＨｉ−Ｔｅｃｈフロスを、溶解したフロス被覆に浸漬して被覆した。余分な被覆を、被覆が溶解状態にあるうちにフロスを０．００６インチスリットダイに通すことにより除去した。
【００６１】
【表８】
2009137985.tif 000009
【００６２】
実施例６および比較実施例２の被覆フロス試料からのＣＨＧ放出率を、以下の手順を用いて測定した。試料を、被覆の質量が既知の３〜１０インチフロスと１ｍＬの脱イオン水を１／２ドラムバイアルに入れることにより調製した。各組成物に使用したフロスの長さは、被覆に充填された最初のクロルヘキシジン（ＣＨＦＢとして計算）全てが放出された場合、溶液中の濃度が、最も高濃度のＣＨＦＢ標準（０．０１（ｗ／ｖ）％）と等しくなるような長さであった。バイアルを、ペイントシェーカーで１０分間振盪した。次いで、フロスを各バイアルから取り出し、残りのサンプルをＡｎｏｔｏｐ  ２５  Ｐｌｕｓシリンジフィルターで濾過し、水中のＣＨＧ濃度を実施例３のＨＰＬＣ試験方法に従って決定した。水に放出されたフロス中のＣＨＧのパーセンテージを、最初の被覆質量および水中ＣＨＧ濃度から計算した。各組成物を、３回繰り返して試験した。表９に要約した試験結果は３回の測定値の平均を示す。比較を容易にするために、表９の組成物をフロス被覆中のＣＨＧ濃度で分類する。この結果から、水性環境において、本発明のフロス組成物からＣＨＧがＨｉｌｌのものより良好に放出されることがわかる。
【００６３】
【表９】
2009137985.tif 000010
【００６４】
実施例６および比較実施例２のフロス被覆試料を４５℃で４週間ねかし、次いで、被覆を、実施例３の試験方法に従ってＰＣＡ濃度について分析した。結果を表１０に列挙する。比較を容易にするために、表１０の組成物をフロス被覆中の最初のＣＨＧ濃度で分類する。どの最初のＣＨＧ濃度についても、比較実施例２のフロス被覆中のＰＣＡ濃度は、実施例６のフロス被覆より著しく高かった。これらの結果から、本発明の組成物はＨｉｌｌの組成物よりＣＨＧ安定性に関して優れていることがわかる。
【００６５】
【表１０】
2009137985.tif 000011
【００６６】
実施例７
フロス被覆を、表１１に列挙した組成（物）に従って調製した。（表１１に記載の組成物に応じて）適量の界面活性剤Ｄｅｃａｇｌｙｎ２−Ｓを約５０℃で溶解した。
【００６７】
１／１のグリセリン／ＣＨＧおよびＰＥＧ４００／ＣＨＧのストック溶液を、実施例１に記載の手順を用いて調製した。各組成物にグリセリンまたはＰＥＧ４００をさらに添加して、表１１に記載の適切な比のグリコール対ＣＨＧを得た。
【００６８】
グリコール／ＣＨＧ溶液を、溶解した界面活性剤に添加し、攪拌しながら分散させた。フロス被覆試料を４５℃で４週間ねかし、その後、ＰＣＡ濃度を、実施例３のＨＰＬＣ方法を用いて決定した。ＰＣＡ濃度の結果を表１１に列挙する。結果から、本発明の組成物の安定性は良好であることがわかる（ＰＣＡ＜２００ｐｐｍ）。
【００６９】
【表１１】
2009137985.tif 000012
【００７０】
実施例８
実施例８Ａ〜８Ｃを、８９．５部の界面活性剤（表１２に従う）を約５０℃で溶解し、次いで、４．５部のグリセリンおよび６部の１／１グリセリン／ＣＨＧストック溶液（実施例１の手順に従って調製）を分散させることにより調製した。界面活性剤「ＭＹＳ−４０」は、Ｎｉｋｋｏｌのステアリン酸ＰＥＧ−４０である。
【００７１】
実施例７Ｉおよび８Ａ〜８Ｃの弾性率（Ｇ’）および粘性率（Ｇ’’）を、ひずみ制御レオメーター（Ｒｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＹの「ＲＤＡ−２」）を用いて決定した。０．０１％のひずみおよび１ラジアン／秒の周波数で平行板構造（２５ｍｍ直径、２ｍｍの隙間）を用いて、室温（２５℃）で測定を行った。Ｇ’’とＧ’との比（ｔａｎδ）を含めて結果を表１２に示す。
【００７２】
【表１２】
2009137985.tif 000013
【００７３】
実施例９
フロス被覆を、表１３に列挙した組成（物）に従って調製した。実施例９Ａについては、約８９．５部の界面活性剤Ｅｍｅｒｅｓｔ２７１５を約５０℃で溶解した。実施例９Ｂ〜９Ｇについては、約８４．５部の界面活性剤Ｅｍｅｒｅｓｔ２７１５を約５０℃で溶解した。
【００７４】
２．５／１のグリセリン／ＣＨＧのストック溶液を、実施例１に記載の手順を用いて調製した。約１０．５部のこのストック溶液を各溶解界面活性剤に添加し、攪拌しながら分散させた。
【００７５】
香料（５部）を実施例９Ｂ〜９Ｇに添加した。それぞれ使用した香料は、ＳＮ０２６９２８ペパーミント（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｌａｖｏｒｓ＆Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｄａｙｔｏｎ，ＮＪ）、ＳＮ０２６９２９ペパーミント（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｌａｖｏｒｓ＆Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）、ＳＮ０２６９３０ウィンターグリーン（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｌａｖｏｒｓ＆Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）、ＳＮ０２６９４３ペパーミント（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｌａｖｏｒｓ＆Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）、ＳＮ０２６９４４ペパーミント（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｌａｖｏｒｓ＆Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）、およびＰＦＣ９８３１ペパーミント（Ｆｏｏｔｅ＆Ｊｅｎｋｓ，Ｃａｎｄｅｎ，ＮＪ）であった。
【００７６】
フロス被覆試料を３７℃で４週間ねかし、その後、ＰＣＡ濃度を実施例３に記載のＨＰＬＣ法を用いて決定した。ＰＣＡ濃度の結果を表１３に列挙する。結果から、本発明の組成物の安定性が良好であることがわかる。
【００７７】
【表１３】
2009137985.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月4日(2009.2.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコン酸クロルヘキシジンを口腔環境に送達するための装置であって、前記装置は、
ａ）グルコン酸クロルヘキシジンと、
ｂ）可溶化グリコールと、
ｃ）モジュラス改善成分とを含む被覆を備え、
前記被覆は、２質量％以下の水を含み、かつ前記被覆中のグルコン酸クロルヘキシジン量に基づいて、グルコン酸クロルヘキシジンと反応する有害量の０．５モル当量未満の塩、酸、および塩基を有し、４５℃で４週間後に２００ｐｐｍ以下のＰＣＡを含む、装置。
【請求項２】
前記可溶化グリコールは、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリグリセロール、プロピレングリコール、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
グルコン酸クロルヘキシジンは少なくとも０．１質量％で前記被覆に存在し、可溶化グリコールは、可溶化グリコール／グルコン酸クロルヘキシジンの質量比が０．２〜２００になるような量で前記被覆に存在する、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記モジュラス改善成分は、（ａ）グルコン酸クロルヘキシジンおよびグリコールを分散することができる１または複数の親水基と、（ｂ）１または複数のアルキル基とを含む界面活性剤である、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記モジュラス改善成分は、ワックス、ポリ−ｎ−ビニルピロリドン、結晶性脂肪アルコール、パラフィン、９００を超える分子量を有するポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、およびセルロース誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の装置。
【外国語明細書】
2009137985000001.pdf