(57)【要約】【課題】高い柔軟性と縫合可能な機械的強度とを備えた生体内分解吸収性合成高分子からなる人工硬膜を提供する。【解決手段】生体内分解吸収性合成高分子からなる多層構造を有する人工硬膜であって、ラクチド／ε−カプロラクトン共重合体からなり、かつ、結晶に由来する融解エンタルピーが１〜１０Ｊ／ｇである最外層を有し、かつ、生体内分解吸収性高分子からなる繊維構造物からなる補強層を有する人工硬膜。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内分解吸収性合成高分子からなる多層構造を有する人工硬膜であって、
ラクチド／ε−カプロラクトン共重合体からなり、かつ、結晶に由来する融解エンタルピーが１〜１０Ｊ／ｇである最外層を有し、かつ、
生体内分解吸収性高分子からなる繊維構造物からなる補強層を有する
ことを特徴とする人工硬膜。
【請求項２】
ラクチド／ε−カプロラクトン共重合体は、ラクチドとε‐カプロラクトンとのモル比（ラクチド／ε‐カプロラクトン）が４０／６０〜６０／４０、重量平均分子量が１００，０００〜５００，０００以下であり、かつ、高級アルコール成分を含有しないものであることを特徴とする請求項１記載の人工硬膜。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高い柔軟性と縫合可能な機械的強度とを備えた生体内分解吸収性合成高分子からなる人工硬膜に関する。
【背景技術】
【０００２】
頭蓋骨と脳との間や脊髄を覆うように介在する硬膜は、主として脳、脊髄の保護と脳脊髄液の漏出を防止する機能を果たすものである。脳神経外科領域に伴う手術において硬膜を開切する術式を行った場合には、欠損又は拘縮した硬膜を補填する必要がある。従来は、この補填材としてヒト硬膜の凍結乾燥物が使用されていた。しかしながら、かかるヒト硬膜は製品の均一性や供給に難があり、またヒト硬膜を介したＣｒｅｕｔｚ  ｆｅｌｔ−Ｊａｃｏｂ病感染の可能性の報告（非特許文献１）があり、１９９７年４月７日をもって使用禁止の通達が厚生省より出された。
【０００３】
ヒト硬膜に代わる補填材としては、フッ素系樹脂からなる人工硬膜等が上市されている。しかしながら、フッ素系樹脂からなる人工硬膜は、長期間の埋設により感染による肉芽形成や難治性皮膚瘻孔を生じることがあるという報告がされていた（非特許文献２）。
【０００４】
これに対して、一定期間役割を果たした後は分解吸収する、生体内分解吸収性高分子からなる人工硬膜が提案されている。このような人工硬膜としては、天然高分子であるコラーゲンからなるもの（非特許文献３）やゼラチンからなるもの（非特許文献４）も試みられたが、生体硬膜と一体縫合する際に必要な縫合強度が得られない、天然由来であることから感染のリスクが残る等の種々の問題により実用に供されていなかった。
【０００５】
これに対して特許文献１には、生体内分解吸収性合成高分子、特にラクチド／ε−カプロラクトン共重合体からなる人工硬膜が記載されている。このような人工硬膜は、感染のリスクがほとんどないことに加え、充分な縫合強度が得られる程度の強度を有し、更に、一定期間役割を果たした後は分解することから長期埋設による弊害を防止できる。
しかしながら、人工硬膜には適用部位によって微妙な曲率に追従できるだけの高い柔軟性が求められることがあり、また、縫合後に周辺組織との間で液漏れ等が発生しないためには充分に端部が硬膜に密着する必要がある。従来の人工硬膜はこのような柔軟性の点では不充分なこともあった。
【特許文献１】特開平８−８０３４４号公報
【非特許文献１】脳神経外科；  ２１  （２）、１６７−１７０、１９９３
【非特許文献２】脳神経外科ジャーナル；  １６  （７）、５５５−５６０、２００７
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｖｏｌ．２５  ２６７−２７６，  １９９１
【非特許文献４】脳と神経；２１，  １０８９−１０９８，  １９６９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、高い柔軟性と縫合可能な機械的強度とを備えた生体内分解吸収性合成高分子からなる人工硬膜を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、生体内分解吸収性合成高分子からなる多層構造を有する人工硬膜であって、ラクチド／ε−カプロラクトン共重合体からなり、かつ、結晶に由来する融解エンタルピーが１〜１０Ｊ／ｇである最外層を有し、かつ、生体内分解吸収性高分子からなる繊維構造物からなる補強層を有する人工硬膜である。
以下に本発明を詳述する。
【０００８】
特許文献１に記載された人工硬膜に用いられるラクチド／ε−カプロラクトン共重合体は、本来的には極めて高い柔軟性を有するものであるが、加熱溶融してシート形状に加工した後には柔軟性が低下するという問題があった（以下、「自己硬化」ともいう）。また、ラクチドとε−カプロラクトンとの共重合体の重合時においては、ラクチドとε−カプロラクトンとの反応性の相違による偏った重合を回避し高重合度の共重合体を得るためには、重合開始剤として高級アルコールを添加することが必須であるというのが技術常識であったが、高級アルコールは最終的に加工した人工硬膜中にも残留する可能性があり、その人体に対する影響が懸念されていた。
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討した結果、１３０℃を超える高温で共重合反応を行う場合には、重合開始剤として高級アルコールを用いなくとも充分な重合度の共重合体が得られることを見出した。そして、重合開始剤として高級アルコールを用いずに１３０℃を超える高温で反応させて得た共重合体は、高級アルコールを含まないことから安全性が高いことに加え、加熱溶融して成形体としたときにも自己硬化が進まずに高い柔軟性を示すことを見出した。そして、更に鋭意検討の結果、このような自己硬化しない柔軟性の高いラクチド／ε−カプロラクトン共重合体からなるシートを最表層とし、更に内層として高い縫合強度を実現できる繊維構造物からなる補強層を有する人工硬膜は、高い柔軟性と縫合可能な機械的強度とを発揮できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
本発明の人工硬膜は、生体内分解吸収性合成高分子からなる多層構造を有するものである。
本発明の人工硬膜は、ラクチド／ε−カプロラクトン共重合体からなり、かつ、結晶に由来する融解エンタルピーが１〜１０Ｊ／ｇである最外層を有する。
【００１１】
上記最外層を構成するラクチド／ε−カプロラクトン共重合体（以下、単に「共重合体」ともいう）は、ラクチドのモル比率の好ましい下限が４０モル％、好ましい上限が６０モル％である。ラクチド又はε‐カプロラクトンのモル比率がそれぞれ６０モル％よりも高くなると、結晶性が高くなって硬くなり、充分な柔軟性が得られないことがある。より好ましい下限は４５モル％、より好ましい上限は５５モル％である。
【００１２】
上記最外層を構成する共重合体は、重量平均分子量の好ましい下限が１００，０００、好ましい上限が５００，０００である。１００，０００未満であると、充分な強度を確保できないことがあり、５００，０００を超えると溶融粘度が高く成形性に劣ることがある。より好ましい下限は１５０，０００、より好ましい上限は４５０，０００である。
【００１３】
上記最外層を構成する共重合体は、高級アルコール成分を含有しないことが好ましい。高級アルコール成分を含有した場合には、その濃度によっては人体への影響が懸念され、人工硬膜としての使用が困難となることがある。
【００１４】
上記最外層は、結晶に由来する融解エンタルピーの下限が１Ｊ／ｇ、上限が１０Ｊ／ｇである。１Ｊ／ｇ未満であると、機械的強度が著しく低下してしまったり、保管時に寸法が変化してしまうことがあり、１０Ｊ／ｇを超えると、結晶性が高くなって硬くなり、柔軟性が損なわれ、脳表を傷つけたり、縫合時に端部が浮いてしまい縫合しても周辺組織との間で液漏れ等が発生することがある。
【００１５】
本願明細書において、結晶に由来する融解エンタルピーとは、示差走査熱量計（ＤＳＣ）により生体内分解吸収性高分子を測定した際に観測される単位重量あたりの熱量を意味し、１ｓｔスキャン時の値を意味する。この融解エンタルピーの値が大きいほど、結晶性が高いといえる。
ラクチドとε−カプロラクトンとの共重合体は、重合直後においては比較的容易に融解エンタルピーを１０Ｊ／ｇ以下、即ち低結晶状態とすることができる。しかしながら、該共重合体を用いて人工硬膜を製造するためには、加熱溶融してシート状成形体を形成することが必要となる。従来のラクチドとε−カプロラクトンとの共重合体では、このような加工工程を経ることにより著しく結晶に由来する融解エンタルピーが上昇（即ち、結晶化）してしまい、柔軟性が低下していた。
本発明で用いる共重合体は、加熱溶融工程を経てなお結晶に由来する融解エンタルピーが１０Ｊ／ｇ以下である、即ち、結晶に由来する融解エンタルピーの変化が極めて小さいことが特徴である。
【００１６】
上記最外層の厚さとしては特に限定されないが、好ましい下限は５０μｍ、好ましい上限は８００μｍである。５０μｍ未満であると、人工硬膜全体としての厚さが不充分となり、強度が不足したり、液漏れを生じたりすることがあり、８００μｍを超えると、人工硬膜全体としての厚さが厚すぎて柔軟性が損なわれることがある。より好ましい下限は１００μｍ、より好ましい上限は３００μｍである。
【００１７】
本発明で用いるラクチド／ε−カプロラクトン共重合体は、従来公知のラクチドとε‐カプロラクトンとの共重合時において、１）重合開始剤として高級アルコールを添加しない、２）反応温度を１３０℃を超える温度とする、ことにより得ることができる。
高級アルコールを添加しないことにより、得られる共重合体を確実に高級アルコール成分を含有しないものとすることができる。従来の技術常識では、高級アルコールは必須成分と考えられていたが、反応温度を１３０℃を超える温度とすることにより、不都合は発生しない。更に、反応温度を１３０℃を超える温度とすることにより、結晶に由来する融解エンタルピーの変化が極めて小さい樹脂とすることができる。一方、反応温度が１４０℃以上になると、ほとんど結晶性が失われ極めて柔軟となる一方、得られるシートの機械的強度が著しく低下してしまったり、保管時に寸法が変化してしまうことがある。
【００１８】
ラクチドとε‐カプロラクトンは開環に必要な活性化エネルギーが大きく異なり、ラクチドの方がε‐カプロラクトンよりも開環に要する活性化エネルギーが低い。即ち、低温で重合するほどラクチドが先に重合しラクチドの連鎖長が長くなり結晶性が高くなる。一方、重合温度が高くなるほどラクチド及びε‐カプロラクトンの連鎖長が短く各モノマーがランダムに分子鎖内で配列することとなり結晶性を低下させることができる。反応温度を１３０℃を超える温度とすることにより、得られる共重合体の結晶性を低下させ、かつ、加熱溶融等の加工工程を経ても大きくは結晶化が進まないようにすることができる。
【００１９】
上記ラクチドとε‐カプロラクトンとの共重合においては、重合触媒としてスズ、亜鉛、鉄、ニッケル、アルミニウム、カリウム、ナトリウム、チタン、アンチモン、ビスマス等の有機金属化合物又はこれらの塩を用いてもよい。なかでも、使用実績及び重合時の扱いの容易性の点からスズ化合物が好ましく、オクチル酸スズが反応速度及び安定性の点からより好ましい。
【００２０】
人工硬膜用途に用いるためには、人体に有害な金属化合物をできる限り含有しないことが好ましい。例えばオクチル酸スズは生体に対する毒性が比較的低いことが知られているが、特に１ｐｐｍ未満であればその影響は極めて小さいと考えられる。
上記ラクチドとε‐カプロラクトンとの共重合において重合触媒を用いる場合には、重合後に共重合体から金属触媒を除去することが好ましい。
【００２１】
上記金属触媒の除去方法としては特に限定されないが、例えば、触媒除去剤を用いる方法が簡便であり、かつ、効果的である。
上記触媒除去剤としては、有機酸とアルコールとから構成されるものが好適であり、なかでも有機酸として酢酸、アルコールとしてはイソプロパノールから構成されるものが安全性及び回収の容易さから好適である。ここで、有機酸とアルコールとの組成比は共重合体を溶解させない範囲で有機酸の割合が高いほうが効果的な触媒除去を可能とする。
具体的には、例えば、酢酸／イソプロパノール＝１５／８５〜３５／６５（体積比）であるものが好適である。酢酸の濃度が１５体積％未満であると、１ｐｐｍ以下にまで触媒を除去できないことがあり、３５体積％を超えると、共重合体が溶解してしまい回収が困難となることがある。
【００２２】
本発明の人工硬膜は、生体内分解吸収性高分子からなる繊維構造物からなる補強層を有する。上記補強層は、多層構造の内層の１つを構成するものであって、本発明の人工硬膜に高い縫合強度を付与するものである。また、縫合時に針穴の拡張を抑える効果があり、これにより針穴からの液漏れを効果的に防止することができる。
【００２３】
上記補強層を構成する生体内分解吸収性高分子としては特に限定されないが、上記最外層に用いるラクチド／ε−カプロラクトン共重合体よりも融点が高く、同じ溶媒に溶解しないものが好適である。また、透明な高分子を選択した場合には、人工硬膜全体としての透明性を確保でき、補填操作中、又は、補填後に人工硬膜を通して内部の状況が観察でき、トラブルを早期に発見することもできる。
このような生体内分解吸収性高分子としては、例えば、ポリグリコリド、グリコリド／ε−カプロラクトン共重合体、ラクチド／グリコリド共重合体、ラクチド／グリコリド／ε−カプロラクトン共重合体、ポリジオキサノン等が挙げられる。
【００２４】
上記繊維構造物としては特に限定されないが、例えば、布、織物、編物、ウェブ、レース、フェルト、不織布等が挙げられる。
【００２５】
上記補強層の目付け量としては特に限定されないが、好ましい下限は１５ｇ／ｍ２、好ましい上限は４５ｇ／ｍ２である。１５ｇ／ｍ２未満であると、充分な補強効果が得られないことがあり、４５ｇ／ｍ２を超えると、人工硬膜全体としての柔軟性が損なわれることがある。より好ましい下限は２０ｇ／ｍ２、より好ましい上限は４０ｇ／ｍ２である。
【００２６】
上記補強層の厚さとしては特に限定されないが、好ましい下限は５０μｍ、好ましい上限は２００μｍである。５０μｍ未満であると、充分な補強効果が得られないことがあり、２００μｍを超えると、人工硬膜全体としての柔軟性が損なわれることがある。より好ましい下限は８０μｍ、より好ましい上限は１２０μｍである。
【００２７】
本発明の人工硬膜は、上記最表層、補強層のほかに、例えば、針穴からの髄液漏を抑止するための伸縮層や、湿潤状態を保つための親水性ゲル層等の層を有してしてもよい。
【００２８】
本発明の人工硬膜は、ＡＳＴＭ  Ｄ  １８９４に準ずる方法により測定した表面の静止摩擦係数の好ましい下限が１．５、好ましい上限が１０である。１．５未満であると、縫合操作時に滑りやすくなり脳表を傷つける可能性があり、１０を超えると、人工硬膜同士が密着したときに剥がすのが困難となり、操作性が劣ることがある。
【００２９】
本発明の人工硬膜は、ＫＥＳシステムに準ずる方法により測定した曲げ硬さの好ましい下限が０．１ｇｆ・ｃｍ２／ｃｍ、好ましい上限が１．０ｇｆ・ｃｍ２／ｃｍである。０．１ｇｆ・ｃｍ２／ｃｍ未満であると、自重で容易に折れ曲がってしまい、操作性が劣ることがあり、１．０ｇｆ・ｃｍ２／ｃｍを超えると、補填する組織部位の起伏に人工硬膜が追従せず、補填組織周辺部を傷つけたり、液漏れしないように縫合するのが困難となることがある。
【００３０】
本発明の人工硬膜は、ＪＩＳ  K  ７１１３に準ずる方法により測定した引張破断強度の好ましい下限が５ＭＰａ、好ましい上限が１５ＭＰａである。５ＭＰａ未満であると、縫合時に容易に破断したり、脳圧に耐えられない等の不都合が生じることがあり、１５ＭＰａを超えると、縫合時の破断の危険性は回避されるが、人工硬膜自体が硬い特性を有することになり脳表および組織を傷つける危険性が増す。
【００３１】
本発明の人工硬膜は、ＪＩＳ  K  ７１１３に準ずる方法により測定した１０％伸張時の弾性率の好ましい下限が１０ＭＰａ、好ましい上限が２０ＭＰａである。１０ＭＰａ未満であると、伸張時に縫合部位の変形が大きくなり髄液漏れの危険性が高くなることがあり、２０ＭＰａを超えると、硬くなり伸張し難く、縫合時に組織を傷つけることがある。
【００３２】
本発明の人工硬膜を製造する方法としては特に限定されないが、例えば、別々に作製した上記最表層、補強層を、加熱しながら真空プレスすることにより一体化させる方法等が挙げられる。
上記最表層を構成するシートは、例えば、上記ラクチド／ε−カプロラクトン共重合体を押出し機により溶融成形することにより調製することができる。
上記補強層を構成する繊維構造物は、例えば、原料となる生体内分解吸収性合成高分子を押出し機を用いてメルトブローする方法等により調製することができる。
【発明の効果】
【００３３】
本発明によれば、高い柔軟性と縫合可能な機械的強度とを備えた生体内分解吸収性合成高分子からなる人工硬膜を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
以下に実施例を挙げて本発明の態様を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
【００３５】
（実施例１）
（１）ラクチド／ε−カプロラクトン共重合体の合成
Ｌ−ラクチド１４４０ｇ、ε−カプロラクトン１１４０ｇ、２−エチルヘキサン酸スズ３００ｐｐｍをセパラブルフラスコに入れ、減圧後窒素雰囲気下において１３５℃、７日間重合した。
得られたラクチド／ε−カプロラクトン共重合体を酢酸のイソプロパノール溶液（酢酸／イソプロパノール＝３０／７０ｖ／ｖ）で処理し、４０℃で真空下乾燥した。
得られた共重合体は、重量平均分子量３２０，０００（ＧＰＣにより測定）、金属含有量０．５ｐｐｍ未満（ＩＰＣ発光分光分析により定量）であった。
【００３６】
（２）最表層用シートの調製
得られた共重合体を押出し機により溶融成形して厚さ１００μｍのシートを得た。
得られたシートから８ｍｇのサンプルを切り出し、ＤＳＣ測定（ＤＳＣ昇温速度１０℃／ｍｉｎ）を行い、シートの結晶部に由来する融解エンタルピーを測定した。
【００３７】
（３）繊維構造物の調製
ポリグリコール酸（固有粘度１．８）を押出し機を用いたメルトブロー法により溶融成形し、目付け量が３０ｇ／ｍ２の不織布を調製した。
【００３８】
（４）人工硬膜の製造
得られたポリグリコール酸不織布の両側に共重合体からなるシートを積層し、１５０℃、１００ｋｇ／ｃｍ２の条件で真空プレスすることにより一体化させて、３層構造の人工硬膜（厚さ約２００μｍ）を得た。
【００３９】
（比較例１）
Ｌ−ラクチド１４４０ｇ、ε−カプロラクトン１１４０ｇ、２−エチルヘキサン酸スズ３００ｐｐｍをセパラブルフラスコに入れ、減圧後窒素雰囲気下において１４０℃、７日間重合した。
得られたラクチド／ε−カプロラクトン共重合体を酢酸のイソプロパノール溶液（酢酸／イソプロパノール＝３０／７０ｖ／ｖ）で処理し、４０℃で真空下乾燥した。
得られた共重合体は、重量平均分子量３００，０００（ＧＰＣにより測定）、金属含有量０．５ｐｐｍ未満（ＩＰＣ発光分光分析により定量）であった。
得られた共重合体を用いた以外は実施例１と同様にして、人工硬膜を製造した。
【００４０】
（比較例２）
Ｌ−ラクチド１４４０ｇ、ε−カプロラクトン１１４０ｇ、２−エチルヘキサン酸スズ３００ｐｐｍをセパラブルフラスコに入れ、減圧後窒素雰囲気下において１３０℃、７日間重合した。
得られたラクチド／ε−カプロラクトン共重合体を酢酸のイソプロパノール溶液（酢酸／イソプロパノール＝３０／７０ｖ／ｖ）で処理し、４０℃で真空下乾燥した。
得られた共重合体は、重量平均分子量３５０，０００（ＧＰＣにより測定）、金属含有量０．５ｐｐｍ未満（ＩＰＣ発光分光分析により定量）であった。
得られた共重合体を用いた以外は実施例１と同様にして、人工硬膜を製造した。
【００４１】
（評価）
実施例１、比較例１、２で製造した人工硬膜について、以下の方法により評価を行った。
結果を表１に示した。
【００４２】
（１）静止摩擦係数の測定
人工硬膜の表面について、ＡＳＴＭ  Ｄ  １８９４に準拠する方法により、摩擦係数測定機（新東科学社製：ＨＥＩＤＯＮ−１４ＤＲ）を用いて静止摩擦係数の測定を行った。
【００４３】
（２）ＫＥＳ−曲げ試験
人工硬膜をそれぞれ５０ｍｍ×１００ｍｍの試験片に切断し、純曲げ試験機（ＫＥＳ−ＦＢ２）を用いて曲げ硬さを測定した。
【００４４】
（３）引張試験
人工硬膜をそれぞれ１０ｍｍ×８０ｍｍの試験片に切断し、チャック間距離４０ｍｍ、引張速度５０ｍｍ／ｍｉｎで引張試験を行い、引張破断強度及び１０％伸張時の弾性率を測定した。
【００４５】
【表１】
2009131358.tif 000002
表１より、実施例１で製造した人工硬膜では、最表層の結晶に由来する融解エンタルピーが２．０Ｊ／ｇであり、静止摩擦係数、曲げ硬さ、引張破断強度、１０％伸張時の弾性率の全てが人工硬膜の用途に必要とされる性能を発揮した。
これに対して、比較例１で製造した人工硬膜では、最表層の結晶に由来する融解エンタルピーが観測されず（即ち、１Ｊ／ｇ未満）であり、曲げ硬さ、１０％伸張時弾性率が共に低下して実施例１で製造したものよりも柔軟な特性を有しているものの、表面の静止摩擦係数が高く操作性が悪く。また、引張破断強度も生体硬膜より低くなり要求される物性を満足しない。
比較例２で製造された人工硬膜では、最表層の結晶に由来する融解エンタルピーが１９．４と実施例１のものと比較して高く、結晶性が高いことがわかる。この場合、人工硬膜全体として非常に硬くなってしまい、人工硬膜として所望される物性を満足しない。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明によれば、高い柔軟性と縫合可能な機械的強度とを備えた生体内分解吸収性合成高分子からなる人工硬膜を提供することができる。