(57)【要約】  【課題】  改善効果の高いアトピー性皮膚炎など、重篤な皮膚炎症の改善手段を提供する。  【解決手段】  次に示す一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類乃至は生理的に許容されるその塩を含有する皮膚外用剤を提供する。前記一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類は次に示す１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸エチルであることが好ましく、一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類及び／又はその塩を抗炎症剤として含有することが好ましい。【化１】2009062316.tif 000013一般式（１）（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基又はアルケニル基を表し、ｎは３〜３０の整数を表す。）  【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次に示す一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類乃至は生理的に許容されるその塩を含有する皮膚外用剤。
【化１】
2009062316.tif 000011
一般式（１）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基又はアルケニル基を表し、ｎは３〜３０の整数を表す。）
【請求項２】
前記一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類は次に示す１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸エチルであることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化２】
2009062316.tif 000012
１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸エチル
【請求項３】
一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類及び／又はその塩を抗炎症剤として含有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
炎症がアトピー性皮膚炎乃至は面皰によるものであることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は皮膚外用剤に関し、更に詳細には、フラン脂肪酸類を含有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚における、炎症の克服は、皮膚科学においては、永年の未解決課題であり、インドメタシンやイブプロフェンなどの非ステロイド抗炎症剤、デキサメタゾン、プレドニゾロン等の抗炎症ステロイド剤など、種々の抗炎症剤が開発されているにもかかわらず、克服し切れていないのが現状である。これは炎症の原因であるインターロイキンなどの炎症因子の迷走の原因、フレームアップの経路が種々存し、一つの方法では全ての炎症に対処できないことが大きな原因であるといわれている。特に、アトピー性皮膚炎においては、その発症原因の一つに自己の免疫も存し（例えば、特許文献１を参照）、その抑制には多くの試みがなされているにもかかわらず、有効な手だては見いだされていないのが現状である。試みられた、手だてとしては、ホスホジエステラーゼを阻害し、インターロイキンの亢進を抑制させる方法（例えば、特許文献２を参照）、ペクチン類によりヒスタミンの流出を防ぐ方法（例えば、特許文献３を参照）、皮膚上の黄色ブドウ状球菌の増殖を防ぐ方法（例えば、特許文献４を参照）などが存する。これらは何れも有効性は認められるが、著効性は認められないし、処置の回数の増加とともにその有効性も低下して行く傾向があるのが常であった。即ち、改善効果の高いアトピー性皮膚炎など、重篤な皮膚炎症の改善手段が望まれていたと言える。
【０００３】
一方、フラン脂肪酸について、魚類の脂肪中或いはオリーブオイル中に含有されていることが既に知られている。（例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照）又、かかるフラン脂肪酸については、抗ガン作用、油脂酸化抑制作用、抗肥満作用（例えば、特許文献５、特許文献６、特許文献７を参照）などが知られているが、自己免疫疾患に対する作用は全く知られていない。一般的に、抗ガン作用、油脂酸化抑制作用、抗肥満作用と自己免疫疾患との関係も全く知られていない。又、フラン脂肪酸には抗炎症作用が存することが知られているが（例えば、特許文献８を参照）、自己免疫疾患の係わる炎症に対する著しい効果が存することも知られていなかったし、このものを炎症に対して皮膚外用剤の形態で投与することも全く知られていなかった。更に、薬効の観点から考察すれば、フラン脂肪酸の薬効については詳細な検討は少なく、定量的な効果の検討もそう多くは存しない。この理由の一つには、フラン脂肪酸の安定性が低く、単離しがたいこと、単離しても薬効試験途中で分解してしまうことが存する。又、天然物の抽出物において、該抽出物に含有されるフラン脂肪酸が、薬理的な効果を奏していても、フラン脂肪酸の安定性の低さ故に、薬理作用とフラン脂肪酸の因果関係が特定しにくいのも、もう一つの理由になっている。加えて、１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸エチルに代表される、後記一般式（１）においてＲ４がエチル基であるフラン脂肪酸エチルエステルは何れも文献未記載の新規化合物である。
【０００４】
【特許文献１】特開２００３−３０６４３８号公報
【特許文献２】ＷＯ００／１８７６８
【特許文献３】特開２００４−１０７２９５号公報
【特許文献４】特開２００１−１７２１７６号公報
【特許文献５】特開昭６４−３１９２号公報
【特許文献６】特開昭６２−１５３２１８号公報
【特許文献７】特開２０００−１４４１７０号公報
【特許文献８】特表２００１−５０４１３７号公報
【非特許文献１】Gerhard S.;Lipid ;40(8);2005;755-771
【非特許文献２】J.Agric.Food Chem. ;2000 ; 48 ;2868-2873
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、改善効果の高いアトピー性皮膚炎など、重篤な皮膚炎症の改善手段を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、改善効果の高いアトピー性皮膚炎など、重篤な皮膚炎症の改善手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、次に示す一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類乃至はその塩を含有する皮膚外用剤を用いた処置により、この様な皮膚炎症が軽快化出来ることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
＜１＞次に示す一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類乃至は生理的に許容されるその塩を含有する皮膚外用剤。
【０００７】
【化１】
2009062316.tif 000002
一般式（１）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基又はアルケニル基を表し、ｎは３〜３０の整数を表す。）
【０００８】
＜２＞前記一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類は次に示す１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸エチルであることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
【０００９】
【化２】
2009062316.tif 000003
１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸エチル
【００１０】
＜３＞一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類及び／又はその塩を抗炎症剤として含有することを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用剤。
＜４＞炎症がアトピー性皮膚炎乃至は面皰によるものであることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、改善効果の高いアトピー性皮膚炎など、重篤な皮膚炎症の改善手段を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類乃至は生理的に許容されるそれらの塩を含有することを特徴とする。前記一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基又はアルケニル基を表し、ｎは３〜３０の整数を表す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３において、これらの置換基は何れもがアルキル基乃至はアルケニル基である、３置換型のフランであることが好ましく、この様な３置換型においては、Ｒ１及びＲ２は炭素数１〜４の短鎖のアルキル基であることが好ましく、中でもメチル基であることが特に好ましい。Ｒ３については、炭素数４〜８、より好ましくは炭素数５〜７の中鎖のアルキル基乃至はアルケニル基が好ましく、ペンチル基であることが特に好ましい。又、カルボニル基とフラン骨格とを結ぶポリメチレン鎖の重合度ｎは３〜３０が好ましく、８〜１８がより好ましく。１０〜１４が更に好ましい。特に好ましいものはｎが１１の場合である。Ｒ４で表される置換基については、水素原子である、フリーのカルボン酸であることも出来るし、アルキル基乃至はアルケニル基であるエステルの形態を取ることも出来る。好ましいものはＲ４に表される基が炭素数１〜４の短鎖アルキル基を取る場合であり、エチル基であることが特に好ましい。これは安定性が著しく向上するためである。
【００１３】
前記一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類は、フリーのカルボン酸形態であれば天然物中にも存在し、これらを含有する天然物より溶剤抽出を行い、精製、単離することにより得ることが出来る。しかしながら、フリーのカルボン酸の形態に於いては、単離状態での安定性が高いとは言えず、精製効率が低い場合が少なくないので、粗抽出物の状態で、予めカルボキシル基をアルキルエステルに誘導し、しかる後に精製、単離を行うことが好ましい。アルキルエステルへの誘導は常法に従えば良く、ジアゾメタンなどによるメチル化処理が好ましく例示できる。メチル化の後に所望により、パラジウムカーボンなどを触媒として、接触還元し、安定性を向上させることが出来る。しかる後に、非水溶媒を用いて精製を加えることにより、収率高くフランカルボン酸アルキルエステルを得ることが出来る。精製方法としては、非水溶媒系でのカラムクロマトグラフィーが好適であり、シリカゲルを担体として、ｎ−ヘキサンとジエチルエーテルとの混液を移動相とするカラムクロマトグラフィーが特に好ましく例示できる。この様な混液を移動相とするクロマトガラフィーでは、ｎ−ヘキサンを溶媒として、カラムの充填を行い、検体をチャージした後、移動相のジエチルエーテル含有量を増やしつつ、フラクシネーションを行いつつ、フラン環に由来する紫外部吸収を有するフラクションの溶出とともに、フラクシネーションを更に精密に行い、薄層クロマトグラフィーなどでフラクションの組成をチェックし、同一の成分を溶出しているフラクションを集めて、複数の成分が重ならないように注意することが好ましい。単離された成分は、ＮＭＲ等により、構造を決定し、所望のフラン脂肪酸アルキルエステルと同定された部分を利用することが出来る。フラン脂肪酸を含有する前記天然物としては、例えば、オリーブ油やイガイ科のミドリイガイなどが好適に例示できる。ミドリイガイ中にフラン脂肪酸が存することを見いだしたのは本発明者らであるが、前記ミドリイガイにおいては、「Ｌｙｐｒｉｎｏｌ」という名称で抽出物が販売されており、これを用いて、アルキル化、しかる後に、所望により、接触還元し、次いで、精製単離を行いフラン脂肪酸アルキルエステルを得ることも出来る。
【００１４】
＜試験例１＞
ラット全身性エリテマトーデスモデルにおける関節炎（リュウマチのモデル）を用いて、「Ｌｙｐｒｉｎｏｌ」の作用を確認した。即ち、ＳＤ系ラット（雌性、５週齢、１群４匹）の背部の左右２カ所にフロイントの完全アジュバント（ＦＣＡ）を０．０５ｍＬ皮内注射し、１０日間の休止期間を設け、全身に炎症が惹起されたのを確認した後、１日１回、５日連続して被験物質を経口投与した。ＦＣＡ投与１５日目に後ろ足のフットパッドの前肢の直径の腫脹と後肢の直径の腫脹（ｍｍ）をノギスで計測し、関節炎の程度を計測した。同時に炎症の程度を目視で観察し、スコアを付しての評価も行った。スコアは、スコア１：関節炎は認められない、スコア１．５：関節炎が疑われるが明確ではない、スコア２：関節炎であることが明瞭、スコア３：明確な浮腫を伴う、スコア４：著しい浮腫を伴うの基準で付した。腫脹は処置前の直径からの増大分を用いた。参考のために、通常の抗炎症剤であるイブプロフェンも検討した。結果を表１に示す。イブプロフェンでは改善を見ない自己免疫が関与した疾患をフラン脂肪酸を含有する「Ｌｙｐｒｉｎｏｌ」を経口投与することにより、改善せしめることが出来ることがわかる。この様な効果は、経口投与のみならず、皮膚に対して外用で投与することでも出現する。皮膚に対する作用は、ＳＤラットをＨＷＹ／Ｓｌｃ系ヘアレスラットに置き換え、皮膚の自己免疫性の炎症（全身性エリテマトーデスモデル）に対する作用として検証できる。
【００１５】
【表１】
2009062316.tif 000004
【００１６】
又、フラン脂肪酸類の内、１２−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ドデカン酸はサメの肝臓中にも含まれており、サメの肝臓乃至は肝油を精製して得ることも出来るし、前記の如く肝油などをアルキル化し、エステルとして精製、単離することも出来る。
【００１７】
サメの胆汁中には、１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸等のフラン脂肪酸が酸化されて生じた３，４−ジメチル−２−（２−ヒドロキシカルボニルエテニル）−５−（４−ヒドロキシカルボニルブチル）フランなどのフランジカルボン酸が含有されており、これを原料として、これをものエステルとし、しかる後にオスミウム酸化を行い、ホルミルフラン脂肪酸エステルへと誘導し、臭化アルキルトリフェニルホスフィンなどでホルミル基をアルケニル基に変換し、所望により、パラジウムを触媒とする接触還元でアルケニル基に水素添加を行い、一般式（１）に表されるフラン脂肪酸エステルへと変換することが出来る。このものは、アルキルオキシカルボニル基をＤＩＢＡＬ還元により、ホルミル基に変換し、しかる後に臭化アルキルオキシカルボニルアルキルトリフェニルホスフィンを反応させることにより、鎖長を延長した、不飽和結合を側鎖に有する、フラン脂肪酸エステルを得ることが出来る。前記不飽和結合は、所望により、パラジウムカーボンを触媒とする接触還元により、飽和鎖に変換することが出来る。この方法を用いることにより、サメ胆汁より得たフランジカルボン酸を元のフラン脂肪酸のエステルへと誘導することも出来る。サメ胆汁は一種の産業廃棄物であるため、サメ胆汁中のフランジカルボン酸を原料として、一般式（１）に表されるフラン脂肪酸エステルを得る方法は廃棄物の有用利用となるので好ましい。又、一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類の内、カルボキシル基がフリーであるものについては、、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノエタノールアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等の形で含有させることもできる。特に好ましいものは、脂肪酸残基をエステルに変換したエステルの形態である。これは安定性に特に優れるためである。この工程の概要は次の化３に示す。
【００１８】
【化３】
2009062316.tif 000005
【００１９】
この様な方法で得られるフラン脂肪酸としては、例えば、１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸エチル、３，４−ジメチル−２−（４−メトキシカルボニルブチル）−５−（２−ペンテニル）フラン、３，４−ジメチル−２−（４−メトキシカルボニルブチル）−５−（２−ペンチル）フラン、３，４−ジメチル−２−（１１−エトキシカルボニルウンデカ−６−エン−１−イル）−５−（２−ペンテニル）フラン、３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカニル）−５−プロピルフラン、３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカニル）−５−ペンチルフラン等が具体的に好ましく例示できる。これらの内では、１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸エチルが特に好ましい。これは炎症に対する著しい効果と良好な安定性のためである。
【００２０】
斯くして得られた一般式（１）に表されるフラン脂肪酸は、皮膚における炎症の抑制効果に優れる。炎症としては、皮膚一次刺激に代表される、起炎症性物質によって誘起された通常の炎症、自己免疫疾患に伴う、アトピー性皮膚炎などの炎症、微生物の代謝物と、自己の脂質代謝物の複合的な要因によって誘起される面皰などの炎症等の炎症が対照となる。これはフラン脂肪酸類の作用が、炎症の発生に係わる複数の部分を阻害することを機作とするためと思われる。この為、通常の抗炎症剤では効を奏しにくい自己免疫疾患に伴う炎症や、複雑要因を経て発症する炎症なども抑制する作用に優れる。この為、本発明の皮膚外用剤は、炎症を抑える目的で使用することが出来る。勿論、この様な作用以外にも、フラン脂肪酸類は、背景技術で述べたように抗酸化作用など、皮膚に好ましい作用も有するので、この様な目的でフラン脂肪酸類を含有させた皮膚外用剤も本発明の技術範囲に属する。更に、炎症を速やかに抑制することは、炎症に続いて生じるメラニン色素の産生の亢進も抑制できることから、本発明の皮膚外用剤は、メラニン産生抑制剤の共存下、或いは、非共存下で、美白用の化粧料として利用することも出来、この様な使用態様も本発明の技術範囲に属する。更に、フラン脂肪酸類には、抗菌作用が存し、且つ、前記抗菌作用は、パラベンなどの防腐剤が有効に作用しにくい酵母などに対して有効に発現するため、系の微生物汚染を抑制するのに有用である。発明者らの検討によれば、パルプディスク法にて、カンジダ・アルビカンスに対するＭＩＣが０．０１ｍｇ／ディスクであり、前記抗炎症作用の有効濃度において、同時に抗菌性が発現される。抗菌性の発現は、薬理効果の面でも、面皰の原因菌であるＰ．ａｃｎｅｓの生育抑制を考えると、皮膚外用剤成分として有用である。以上のような作用を遺憾なく発揮するためには、本発明の皮膚外用剤に於いては、前記一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類乃至はそれらの塩を、総量で、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜１０質量％含有することが好ましく、より好ましくは０．１〜４質量％である。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤、；桂皮酸系紫外線吸収剤、；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤などが好ましく例示できる。本発明の皮膚外用剤は、これらの必須成分、乃至は、任意成分を常法に従って処理することにより製造できる。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤の剤形としては、例えば、ローション、エマルション、クリーム、ゲル状製剤、オイルゲル製剤、固形粉末製剤などの製剤が好ましく例示でき、オイルゲル製剤に適用することが、安定性を確保する上で特に好ましい。更に、皮膚外用剤の種類としては、例えば、専らに整肌作用を追求するスキンケア化粧料、専ら色彩的に皮膚を装うメークアップ化粧料、育毛作用や頭皮正常化作用を追求する毛髪化粧料などの化粧料類、炎症を抑制したり、育毛を促進したり、真菌などの生体に好ましくない作用を及ぼす寄生体を排除したりする、皮膚外用医薬などが好ましく例示できる。これらの内では、専らに整肌作用を追求するスキンケア化粧料に適用することが特に好ましい。
【００２３】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加える。
【実施例１】
【００２４】
＜製造例＞
サメ胆汁（100 g）をメタノール（２Ｌ）に溶解し、濃硫酸（50 mL）を加え室温下撹拌した。TLCで原料の消失を確認し、重曹を添加して中和した。得られた懸濁液を遠心分離機で遠心し、上清を回収し濃縮した。得られたオイルを１Ｍ塩酸水溶液とジエチルエーテルの混液に溶解し、分配後、エーテル層を乾燥、濃縮した。得られたオイルはシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（CHCl3）によって精製し、（E）-３-（５-（４-（メトキシカルボニル）ブチル）-３，４-ジメチルフラン-２-イル）アクリル酸を得た。前記（E）-３-（５-（４-（メトキシカルボニル）ブチル）-３，４-ジメチルフラン-２-イル）アクリル酸（８ｇ）をジエチルエーテルに溶解し、当量の水を加えた。反応溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（２０ｇ）と四酸化オスミウム（５ｍｇ）を添加し、室温下、４日間撹拌した。エーテル層を分液し、飽和食塩水を洗浄後、乾燥し濃縮した。得られたオイルはシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（CHCl3）によって精製し、５-（５-ホルミル-３，４-ジメチルフラン-２-イル）ペンタン酸メチル（２ｇ）を得た。前記ｎ-ブチルトリフェニルホスホニウムブロミドのＴＨＦ溶液をー７８度に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液を添加し、イリドを合成した。得られたイリドのＴＨＦ溶液へ５-（５-ホルミル-３，４-ジメチルフラン-２-イル）ペンタン酸メチルのＴＨＦ溶液をゆっくり添加した。添加後、室温へ戻しながら１０時間撹拌した。反応溶液をヘキサンとメタノールの混液で分液し、上層を乾燥後、濃縮した。得られたオイルをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９８：２）で精製し、５-（３，４-ジメチル-５-（（Z）ペンテニル）フラン-２-イル）ペンタン酸メチル（５８０ｍｇ）を得た。前記５-（３，４-ジメチル-５-（（Z）ペンテニル）フラン-２-イル）ペンタン酸メチル（５８０ｍｇ）のヘキサン溶液にパラジウムカーボンを加え、水素雰囲気下、室温で５分撹拌した。反応溶液をセライトで濾過し、得られた濾液を濃縮後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９８：２）で精製し、５-（３，４-ジメチル-５-ペンタフラン-２-イル）ペンタン酸メチル（５５０ｍｇ）を得た。５-（３，４-ジメチル-５-ペンタフラン-２-イル）ペンタン酸メチル（５５０ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、-７８度に冷却した。撹拌しながら、ＤＩＢＡＬを滴下し、還元を行った。滴下後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分液し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を合一後、乾燥し、濃縮して５-（３，４-ジメチル-５-ペンタフラン-２-イル）ペンタナールを得た。６-ブロモヘキサン酸エチルとトリフェニルホスフィンによってカルボエトキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロミドを調製し、ＴＨＦに溶解した。-７８度に冷却した後に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液を添加し、イリドを合成した。得られたイリドのＴＨＦ溶液へ５-（３，４-ジメチル-５-ペンタフラン-２-イル）ペンタナールのＴＨＦ溶液をゆっくり添加した。添加後、室温へ戻しながら１０時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９８���２）で精製し（Z）-１１-（３，４-ジメチル-５-ペンチルフラン-２-イル）ウンデセン酸エチル（１５０ｍｇ）を得た。（（Z）-１１-（３，４-ジメチル-５-ペンチルフラン-２-イル）ウンデセン酸エチル（１５０ｍｇ）のヘキサン溶液にパラジウムカーボンを加え、水素雰囲気下、室温で５分撹拌した。反応溶液をセライトで濾過し、得られた濾液を濃縮後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９８：２）で精製し、１１-（３，４-ジメチル-５-ペンチルフラン-２-イル）ウンデカン酸エチル（１４２ｍｇ）を得た。このものＮＭＲのデータは以下に示すとおりである。
【００２５】
（示性値）
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δH : 4.11 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.47 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.82 (6H, s), 1.53-1.62 (6H, m), 1.23-1.34 (16H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ : 173.9, 148.4 (2C), 114.4 (2C), 60.1, 34.4, 31.4, 29.5, 29.4 (2C), 29.2 (2C), 29.1, 28.8, 28.5, 26.0 (2C), 25.0, 22.4, 14.2, 14.0, 8.32 (2C).
FAB-MS: 378 (M+)
【００２６】
＜試験例２＞
ラット全身性エリテマトーデスモデルにおける皮膚炎（アレルギー性皮膚炎のモデル）を用いて、１１-（３，４-ジメチル-５-ペンチルフラン-２-イル）ウンデカン酸エチルの作用を確認した。即ち、ＨＷＹ／Ｓｌｃ系ヘアレスラット（雌性、５週齢、１群４匹）の背部の左右２カ所にフロイントの完全アジュバント（ＦＣＡ）を０．０５ｍＬ皮内注射し、１０日間の休止期間を設け、全身に炎症が惹起されたのを確認した後、背部に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を２つ設け、片方の部位に１１-（３，４-ジメチル-５-ペンチルフラン-２-イル）ウンデカン酸エチルの０．１％オリーブオイル溶液（検体部位）を、残りの部位にオリーブオイル（コントロール部位）を２０μＬ、１日１回、５日連続して投与した。投与終了後９６時間にオリーブオイル投与部位と、検体投与部位との色差（ΔＥ）をコニカミノルタ色彩色差計「ＣＲ４００」で計測した。比較例として、医薬部外品における抗炎症有効成分であるグリチルレチン酸ステアリル０．１％オリーブオイル溶液を同様に処置して用いた。結果をコントロール部位に対する色差の平均として表２に示す。これより、１１-（３，４-ジメチル-５-ペンチルフラン-２-イル）ウンデカン酸エチル（フラン脂肪酸１）はグリチルレチン酸ステアリルでは抑制しがたい炎症を抑制していることが分かる。
【００２７】
【表２】
2009062316.tif 000006
【実施例２】
【００２８】
「Ｌｙｐｒｉｎｏｌ」をパラジュウムカーボンを触媒として、接触還元を行い、不安定な不飽和脂肪酸を還元し安定化させた後、ヒドラジンを作用させ、カルボン酸をメチル化し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル混液系）で溶出させ、３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカニル）−５−プロピルフラン（フラン脂肪酸２）と３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカニル）−５−ペンチルフラン（フラン脂肪酸３）とを得た。これらの含有量は、「Ｌｙｐｒｉｎｏｌ」１ｇあたり、３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカニル）−５−プロピルフラン１．１８ｍｇであり、３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカニル）−５−ペンチルフラン０．７２ｍｇであった。
【００２９】
＜試験例３＞
試験例２と同じ手技で前記フラン脂肪酸２とフラン脂肪酸３を評価した。結果を表３に示す。フラン脂肪酸１と同様な効果が確認された。
【００３０】
【表３】
2009062316.tif 000007
【実施例３】
【００３１】
実施例２と同様に、「Ｌｙｐｒｉｎｏｌ」の代わりに、サケの白子のアセトン抽出物の溶媒除去物を用い、同様の精製操作を行い、３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカン−１−イル）−５−ペンチルフランと３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカン−１−イル）−５−プロピルフランの等量混合物（フラン脂肪酸４）を得た。この混合物について、試験例１の方法で評価したところ、下記の表４の結果が得られた。これより、このフラン脂肪酸誘導体についても、同様の効果が確認された。
【００３２】
【表４】
2009062316.tif 000008
【実施例４】
【００３３】
下記に示す処方に従って本発明の皮膚外用剤を作成した。即ち、イの成分を８０℃で加熱・溶解し、ロの成分に混練りして混ぜ込み、オイルゲル剤形の化粧料１〜３を得た。
【００３４】
【表５】
2009062316.tif 000009
【００３５】
【表６】
2009062316.tif 000010
【００３６】
＜試験例４＞
面皰に悩むパネラー１名に化粧料１を渡し、１ヶ月面皰を処置してもらったところ、面皰は軽快に治癒し、色素痕も、瘢痕も残らなかった。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明は、化粧料などの皮膚外用剤に応用できる。