(57)【要約】      （修正有）【課題】新規の高脂血症処置剤を提供する。【解決手段】次に示す一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類乃至は生理的に許容されるその塩からなる高脂血症処置剤を提供する。前記高脂血症は、高コレステロール血症が好ましく、既に発現した高脂血症を改善する目的乃至は既に発現した高脂血症が更に悪化するのを予防する目的で使用されることが好ましい。2009062315.tif 000010一般式（１）（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基又はアルケニル基を表し、ｎは３〜３０の整数を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次に示す一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類乃至は生理的に許容されるその塩からなる高脂血症処置剤。
【化１】
2009062315.tif 000008
一般式（１）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基又はアルケニル基を表し、ｎは３〜３０の整数を表す。）
【請求項２】
前記一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類は次に示す１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸エチルであることを特徴とする、請求項１に記載の高脂血症処置剤。
【化２】
2009062315.tif 000009
１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸エチル
【請求項３】
前記高脂血症は、高コレステロール血症であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の高脂血症処置剤。
【請求項４】
既に発現した高脂血症を改善する目的乃至は既に発現した高脂血症が更に悪化するのを予防する目的で使用されることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の高脂血症処置剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高脂血症の治療或いは予防に有用な、フラン脂肪酸類乃至はその塩からなる高脂血症処置剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年における、脂肪や蛋白質摂取量の急増、粗繊維の摂取量の著しい減少などに代表される、食生活の変化は、通称「メタボ」と称させる代謝異常症の急増につながり、今や大きな社会問題となりつつある。特に、血中脂質量が亢進する高脂血症、取り分け、高コレステロール血症は、閉塞性動脈硬化症や脳梗塞の原因となるとも言われており、平均寿命を延ばす為のみならず、老後のＱＯＬの改善、国家の保健医療財政の健全化のためにも、その克服が強く望まれている。この様な高脂血症は、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素抑制剤である、スタチン系の脂質降下薬剤の投与によって、血中脂質量をコントロールすることにより、シンドロームＸなどの合併症への移行が抑制され、その危険率が下げられるとされているが（例えば、特許文献１を参照）、この様なスタチン系薬剤治療は高脂血症の原因を解決するものではないので中止すればまた以前の値に戻ることが多く、高血圧症やアテローム性動脈硬化の治療薬と併用して用いることが多い（例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４を参照）。又、これらのスタチン系の薬剤はその作用の現れ方に個体差が大きく、場合によっては、有効でないばかりか好ましからざる作用を奏する場合が少なくなく、ＳＮＰ等の遺伝子分析によって、有効性と有害事象の発生可能性を鑑別する手段が検討されている（例えば、特許文献５を参照）ほどである。これは生体の生存に必須であるＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素を抑制するという機作に起因する必然的な危険性であると考えられる。即ち、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素抑制を機作としない、新規の高脂血症処置剤の開発が望まれていると言える。
【０００３】
一方、フラン脂肪酸について、魚類の脂肪中或いはオリーブオイル中に含有されていることが既に知られている。（例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照）又、かかるフラン脂肪酸については、抗ガン作用、油脂酸化抑制作用、抗肥満作用（例えば、特許文献６、特許文献７、特許文献８を参照）などが知られているが、高脂血症に対する作用は全く知られていない。肥満が改善すれば、高脂血症は改善すると言われているが、肥満していないにもかかわらず高脂血症の人は少なくないし、高脂血症に対して、食事療法は必須であるにもかかわらず、その効果は極めて低いことも既に知られた事実であり、一般的に、抗ガン作用、油脂酸化抑制作用、抗肥満作用と高脂血症抑制作用との直接的な関係も全く知られていない。尚、１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸エチル等のフラン脂肪酸のエチルエステル類は文献未記載の新規化合物である。
【０００４】
【特許文献１】特開２００６−２８０８５号公報
【特許文献２】特開２００４−２１０７９７号公報
【特許文献３】特開２００５−４１８７５号公報
【特許文献４】特開２００４−１４３１７５号公報
【特許文献５】特表２００６−５１０３４１号公報
【特許文献６】特開昭６４−３１９２号公報
【特許文献７】特開昭６２−１５３２１８号公報
【特許文献８】特開２０００−１４４１７０号公報
【非特許文献１】Gerhard S.;Lipid ;40(8);2005;755-771
【非特許文献２】J.Agric.Food Chem. ;2000 ; 48 ;2868-2873
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、新規の高脂血症処置剤を提供すること課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、新規の高脂血症処置剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、後記一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類にその様な作用が存することを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
＜１＞次に示す一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類乃至は生理的に許容されるその塩からなる高脂血症処置剤。
【０００７】
【化１】
2009062315.tif 000002
一般式（１）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基又はアルケニル基を表し、ｎは３〜３０の整数を表す。）
【０００８】
＜２＞前記一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類は次に示す１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸エチルであることを特徴とする、＜１＞に記載の高脂血症処置剤。
【０００９】
【化２】
2009062315.tif 000003
１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸エチル
【００１０】
＜３＞前記高脂血症は、高コレステロール血症であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の高脂血症処置剤。
＜４＞既に発現した高脂血症を改善する目的乃至は既に発現した高脂血症が更に悪化するのを予防する目的で使用されることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞何れか１項に記載の高脂血症処置剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、新規の高脂血症処置剤を提供することが提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の高脂血症処置剤は、前記一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類乃至は生理的に許容されるそれらの塩からなることを特徴とする。前記一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基又はアルケニル基を表し、ｎは３〜３０の整数を表す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３において、これらの置換基は何れもがアルキル基乃至はアルケニル基である、３置換型のフランであることが好ましく、この様な３置換型においては、Ｒ１及びＲ２は炭素数１〜４の短鎖のアルキル基であることが好ましく、中でもメチル基であることが特に好ましい。Ｒ３については、炭素数４〜８、より好ましくは炭素数５〜７の中鎖のアルキル基乃至はアルケニル基が好ましく、ペンチル基であることが特に好ましい。又、カルボニル基とフラン骨格とを結ぶポリメチレン鎖の重合度ｎは３〜３０が好ましく、８〜１８がより好ましく。１０〜１４が更に好ましい。特に好ましいものはｎが１１の場合である。Ｒ４で表される置換基については、水素原子である、フリーのカルボン酸であることも出来るし、アルキル基乃至はアルケニル基であるエステルの形態を取ることも出来る。好ましいものはＲ４に表される基が炭素数１〜４の短鎖アルキル基を取る場合であり、エチル基であることが特に好ましい。これは安定性が著しく向上するためである。この様な安定化により、フラン脂肪酸骨格の持っている優れた薬理作用が初めて発揮される。
【００１３】
前記一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類は、フリーのカルボン酸形態であれば天然物中にも存在し、これらを含有する天然物より溶剤抽出を行い、精製、単離することにより得ることが出来る。しかしながら、フリーのカルボン酸の形態に於いては、単離状態での安定性が高いとは言えず、精製効率が低い場合が少なくないので、粗抽出物の状態で、予めカルボキシル基をアルキルエステルに誘導し、しかる後に精製、単離を行うことが好ましい。アルキルエステルへの誘導は常法に従えば良く、ジアゾメタンなどによるメチル化処理が好ましく例示できる。メチル化の後に、所望により、パラジュウムカーボンなどを用いて接触還元し、安定性を向上させることが出来る。しかる後に、非水溶媒を用いて精製を加えることにより、収率高くフランカルボン酸アルキルエステルを得ることが出来る。精製方法としては、非水溶媒系でのカラムクロマトグラフィーが好適であり、シリカゲルを担体として、ｎ−ヘキサンとジエチルエーテルとの混液を移動相とするカラムクロマトグラフィーが特に好ましく例示できる。この様な混液を移動相とするクロマトガラフィーでは、ｎ−ヘキサンを溶媒として、カラムの充填を行い、検体をチャージした後、移動相のジエチルエーテル含有量を増やしつつ、フラクシネーションを行いつつ、フラン環に由来する紫外部吸収を有するフラクションの溶出とともに、フラクシネーションを更に精密に行い、薄層クロマトグラフィーなどでフラクションの組成をチェックし、同一の成分を溶出しているフラクションを集めて、複数の成分が重ならないように注意することが好ましい。単離された成分は、ＮＭＲ等により、構造を決定し、所望のフラン脂肪酸アルキルエステルと同定された部分を利用することが出来る。フラン脂肪酸を含有する前記天然物としては、例えば、オリーブ油やイガイ科のミドリイガイなどが好適に例示できる。ミドリイガイ中にフラン脂肪酸が存することを見いだしたのは本発明者らであるが、前記ミドリイガイにおいては、「Ｌｙｐｒｉｎｏｌ」という名称で抽出物が販売されており、これを用いてアルキル化、次いで、精製単離を行いフラン脂肪酸アルキルエステルを得ることも出来る。
【００１４】
「Ｌｙｐｒｉｎｏｌ」においては、これが含有するフラン脂肪酸に由来して、高脂肪食飼育条件下のマウスにおいて、血中脂質の上昇を抑制する作用が存することを本発明者らは確認している。この結果を以下に示す。
【００１５】
＜試験例１＞
室温２２±１℃に調整された飼育室で、１群１０匹づつのＩＣＲ系５週令雄性マウスを、日本クレア（株）製ＣＥ−２（８０％）及びセルロースパウダー（２０％）の混合固形飼料と水を自由に摂取させて４週間予備飼育した。その後、ブランク群には、上記混合固形飼料と同じ配合の混合固形飼料と水を、コントロール群とテスト群１には、日本クレア（株）製ＣＥ−２（８０％）及びラード（２０％）の混合固形飼料と水を、それぞれ自由に摂取させながら、ブランク群とコントロール群には、オリーブイル０．１ｍＬ／１日を、テスト群１、２には、オリーブオイル９質量部に「Ｌｙｐｒｉｎｏｌ」１質量部を分散させたものを０．１ｍＬ／１日経口投与した。かかる処置は、２週間連日行った。投与終了後、すべてのマウスを１６時間絶食させ、採血を行った。得られた血液から常法により血清を採取し、総コレステロール量を酵素法により、ＨＤＬ−コレステロール量をヘパリン−Ｍｎ沈殿酵素法により、トリグリセリド量を酵素法によりそれぞれ測定した。結果を、各群１０匹のマウスの平均値として、標準偏差とともに表１に示す。
【００１６】
【表１】
2009062315.tif 000004
【００１７】
又、フラン脂肪酸類の内、１２−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ドデカン酸はサメの肝臓中にも含まれており、サメの肝臓乃至は肝油を精製して得ることも出来るし、前記の如く肝油などをアルキル化し、エステルとして精製、単離することも出来る。
【００１８】
サメの胆汁中には、１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸等のフラン脂肪酸が酸化されて生じた３，４−ジメチル−２−（２−ヒドロキシカルボニルエテニル）−５−（４−ヒドロキシカルボニルブチル）フランなどのフランジカルボン酸が含有されており、これを原料として、これをものエステルとし、しかる後にオスミウム酸化を行い、ホルミルフラン脂肪酸エステルへと誘導し、臭化アルキルトリフェニルホスフィンなどでホルミル基をアルケニル基に変換し、所望により、パラジウムを触媒とする接触還元でアルケニル基に水素添加を行い、一般式（１）に表されるフラン脂肪酸エステルへと変換することが出来る。このものは、アルキルオキシカルボニル基をＤＩＢＡＬ還元により、ホルミル基に変換し、しかる後に臭化アルキルオキシカルボニルアルキルトリフェニルホスフィンを反応させることにより、鎖長を延長した、不飽和結合を側鎖に有する、フラン脂肪酸エステルを得ることが出来る。前記不飽和結合は、所望により、パラジウムカーボンを触媒とする接触還元により、飽和鎖に変換することが出来る。この方法を用いることにより、サメ胆汁より得たフランジカルボン酸を元のフラン脂肪酸のエステルへと誘導することも出来る。サメ胆汁は一種の産業廃棄物であるため、サメ胆汁中のフランジカルボン酸を原料として、一般式（１）に表されるフラン脂肪酸エステルを得る方法は廃棄物の有用利用となるので好ましい。又、一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類の内、カルボキシル基がフリーであるものについては、、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノエタノールアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等の形で含有させることもできる。特に好ましいものは、脂肪酸残基をエステルに変換したエステルの形態である。これは安定性に特に優れるためである。
【００１９】
この様な方法で得られるフラン脂肪酸としては、例えば、１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸エチル、３，４−ジメチル−２−（４−メトキシカルボニルブチル）−５−（２−ペンテニル）フラン、３，４−ジメチル−２−（４−メトキシカルボニルブチル）−５−（２−ペンチル）フラン、３，４−ジメチル−２−（１１−エトキシカルボニルウンデカ−６−エン−１−イル）−５−（２−ペンテニル）フラン、３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカニル）−５−プロピルフラン、３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカニル）−５−ペンチルフラン等が具体的に好ましく例示できる。これらの内では、１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸エチルが特に好ましい。これは高脂血症に対する著しい効果と良好な安定性のためである。
【００２０】
斯くして得られた一般式（１）に表されるフラン脂肪酸は、高コレステロール血症や高中性脂肪血症等の高脂血症の抑制効果に優れる。この為、本発明の高脂血症処置剤として適用することが出来る。かかる抑制効果は、既に発症した症状が更に悪くなるのを予防する作用、未発症の高脂血症が発症しないように予防する作用、既に発症した症状を改善する作用などとして利用できる。高脂血症としては、高コレステロール血症に適用することが好ましい。尚、一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類は、血中脂質量を低下させながら、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素の活性に影響を与えないことから、スタチン系とは異なった作用で血中脂質をコントロールしているものと考えられる。ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素の活性は次のように求めることが出来る。即ち、Ｗｉｌｄｉｎｇらの方法（J. Bacteriol., 182巻, 5147〜5152頁, 2000年）を一部改変して行えば良く、酵素源としては、黄色ブドウ球菌由来ＨＭＧ −ＣｏＡ 還元酵素 遺伝子をＰＣＲで増幅し、Ｔ７ファージ由来プロモーターにより大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）株においてIsopropyl-1-thio-β-Ｄ-galactopyranosideを0.1ｍＭとなるように添加して黄色ブドウ球菌由来ＨＭＧ −ＣｏＡ 還元酵素 を誘導発現させることにより得られた形質転換大腸菌由来の無細胞抽出液を用いる。前記形質転換大腸菌は氷冷した緩衝液Ａ（２０ｍＭ リン酸カルシウム緩衝液（ｐＨ7.5）、５０ｍＭ 塩化ナトリウム、５ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ7.5）、１０ｍＭ ジチオスレイトール、１００ｍＭ ショ糖、１ｍＭ フェニルメチルスルフォニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、１０％グリセロール）に懸濁し、フレンチプレスを用いて1,000Ｋｇ／ｃｍ2の圧力で菌体を破砕する。これを18,800×ｇで４℃、１０分間遠心し、得られた上清を100,000×ｇ、４℃、９０分間超遠心した。得られた上清を18.6ｍｇ／ｍｌの蛋白質濃度となるように前記の緩衝液Ａで調製し、無細胞抽出液とする。ＨＭＧ −ＣｏＡ 還元酵素 活性の測定は、緩衝液Ｂ（２５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ7.5）、５０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭジチオスレイトール、１ｍＭ ＥＤＴＡ、0.2ｍＭ ＮＡＤＰＨ）中で２５０μＭ ＨＭＧ −ＣｏＡ と０１−７６Ｄ３物質を加え全量92.5μｌとして、９６穴マイクロプレートの穴に入れた。酵素溶液（６２μｇ／ｍｌ）7.5μｌを加え全量を１００μｌとして、３４０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダーで２５秒間隔で２０分間測定する。ＨＭＧ −ＣｏＡ 添加、無添加１分間あたりの吸光度の変化を求め、これよりＨＭＧ −ＣｏＡ 還元酵素 阻害率を算出する。
【００２１】
本発明の高脂血症処置剤は、それ自身を投与することも出来るし、通常使用されている製剤化のための任意成分とともに製剤に加工して投与することも出来る。前記製剤化のための任意成分としては、例えば、乳糖やマルチトースなどの賦形剤、結晶セルロースやデンプンなどの崩壊剤、ＨＰＣやアラビアガムなどの結合剤、ＰＯＥ硬化ヒマシ油などの乳化・分散剤、着色剤、矯味矯臭剤、糖衣剤、被覆剤などが好適に例示できる。製剤としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤などが好適に例示できる。これらの製剤の製造方法は常法に従えば良く、例えば、錠剤であれば、賦形剤や崩壊剤とともに、結合剤の溶液を噴霧しながら流転動相造粒を行い、送風乾燥の後、打錠し、しかる後、所望により、被覆や糖衣を行い錠剤とすることが出来る。
【００２２】
本発明の高脂血症処置剤を用いて、高脂血症を処置する場合、その用量は、成人一人一日あたり１ｍｇ〜１ｇを１回乃至は数回に分けて投与することが好ましい。その投与経路は、経口投与、経直腸投与、経皮投与、静脈内投与、腹腔内投与、門脈投与、皮下投与、皮内投与などが好適に例示でき、経口投与乃至は経皮投与が好ましく、経口投与が特に好ましい。この用量を遵守する限りにおいては、一般式（１）に表されるフラン脂肪酸類乃至はその塩は、天然物の抽出物乃至はその精製物の形態で製剤化することも出来る。有効成分量を的確に含有させるためには、予めフラン脂肪酸類を単離し、これを製剤に含有させること好ましい。
【００２３】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加える。
【実施例１】
【００２４】
＜製造例＞
サメ胆汁（100 g）をメタノール（２Ｌ）に溶解し、濃硫酸（50 mL）を加え室温下撹拌した。TLCで原料の消失を確認し、重曹を添加して中和した。得られた懸濁液を遠心分離機で遠心し、上清を回収し濃縮した。得られたオイルを１Ｍ塩酸水溶液とジエチルエーテルの混液に溶解し、分配後、エーテル層を乾燥、濃縮した。得られたオイルはシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（CHCl3）によって精製し、（E）-３-（５-（４-（メトキシカルボニル）ブチル）-３，４-ジメチルフラン-２-イル）アクリル酸を得た。前記（E）-３-（５-（４-（メトキシカルボニル）ブチル）-３，４-ジメチルフラン-２-イル）アクリル酸（８ｇ）をジエチルエーテルに溶解し、当量の水を加えた。反応溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（２０ｇ）と四酸化オスミウム（５ｍｇ）を添加し、室温下、４日間撹拌した。エーテル層を分液し、飽和食塩水を洗浄後、乾燥し濃縮した。得られたオイルはシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（CHCl3）によって精製し、５-（５-ホルミル-３，４-ジメチルフラン-２-イル）ペンタン酸メチル（２ｇ）を得た。前記ｎ-ブチルトリフェニルホスホニウムブロミドのＴＨＦ溶液をー７８度に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液を添加し、イリドを合成した。得られたイリドのＴＨＦ溶液へ５-（５-ホルミル-３，４-ジメチルフラン-２-イル）ペンタン酸メチルのＴＨＦ溶液をゆっくり添加した。添加後、室温へ戻しながら１０時間撹拌した。反応溶液をヘキサンとメタノールの混液で分液し、上層を乾燥後、濃縮した。得られたオイルをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９８：２）で精製し、５-（３，４-ジメチル-５-（（Z）ペンテニル）フラン-２-イル）ペンタン酸メチル（５８０ｍｇ）を得た。前記５-（３，４-ジメチル-５-（（Z）ペンテニル）フラン-２-イル）ペンタン酸メチル（５８０ｍｇ）のヘキサン溶液にパラジウムカーボンを加え、水素雰囲気下、室温で５分撹拌した。反応溶液をセライトで濾過し、得られた濾液を濃縮後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９８：２）で精製し、５-（３，４-ジメチル-５-ペンタフラン-２-イル）ペンタン酸メチル（５５０ｍｇ）を得た。５-（３，４-ジメチル-５-ペンタフラン-２-イル）ペンタン酸メチル（５５０ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、-７８度に冷却した。撹拌しながら、ＤＩＢＡＬを滴下し、還元を行った。滴下後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分液し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を合一後、乾燥し、濃縮して５-（３，４-ジメチル-５-ペンタフラン-２-イル）ペンタナールを得た。６-ブロモヘキサン酸エチルとトリフェニルホスフィンによってカルボエトキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロミドを調製し、ＴＨＦに溶解した。-７８度に冷却した後に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液を添加し、イリドを合成した。得られたイリドのＴＨＦ溶液へ５-（３，４-ジメチル-５-ペンタフラン-２-イル）ペンタナールのＴＨＦ溶液をゆっくり添加した。添加後、室温へ戻しながら１０時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９８���２）で精製し（Z）-１１-（３，４-ジメチル-５-ペンチルフラン-２-イル）ウンデセン酸エチル（１５０ｍｇ）を得た。（（Z）-１１-（３，４-ジメチル-５-ペンチルフラン-２-イル）ウンデセン酸エチル（１５０ｍｇ）のヘキサン溶液にパラジウムカーボンを加え、水素雰囲気下、室温で５分撹拌した。反応溶液をセライトで濾過し、得られた濾液を濃縮後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９８：２）で精製し、１１-（３，４-ジメチル-５-ペンチルフラン-２-イル）ウンデカン酸エチル（１４２ｍｇ）を得た。このものＮＭＲのデータは以下に示すとおりである。
（示性値）
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δH : 4.11 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.47 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.82 (6H, s), 1.53-1.62 (6H, m), 1.23-1.34 (16H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ : 173.9, 148.4 (2C), 114.4 (2C), 60.1, 34.4, 31.4, 29.5, 29.4 (2C), 29.2 (2C), 29.1, 28.8, 28.5, 26.0 (2C), 25.0, 22.4, 14.2, 14.0, 8.32 (2C).
FAB-MS: 378 (M+)
【００２５】
＜試験例２＞
試験例１と同じ手技を用いて、１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸エチルを評価した。１１−（３，４−ジメチル−５−ペンチルフラン−２−イル）ウンデカン酸エチル投与群はテスト群２とした。コントロール群、ブランク群は試験例１と同じに設定した。結果を表２に示す。これより、フラン脂肪酸類は優れた高脂血症抑制作用を有することが分かる。尚、この化合物についてＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素に対する抑制作用は認められない。
【００２６】
【表２】
2009062315.tif 000005
【実施例２】
【００２７】
「Ｌｙｐｒｉｎｏｌ」をパラジュウムカーボンを触媒として、接触還元を行い、不安定な不飽和脂肪酸を還元し安定化させた後、ヒドラジンを作用させ、カルボン酸をメチル化し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル混液系）で溶出させ、３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカニル）−５−プロピルフランと３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカニル）−５−ペンチルフランとを得た。これらの含有量は、「Ｌｙｐｒｉｎｏｌ」１ｇあたり、３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカニル）−５−プロピルフラン１．１８ｍｇであり、３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカニル）−５−ペンチルフラン０．７２ｍｇであった。
【００２８】
＜試験例３＞
３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカニル）−５−プロピルフランと３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカニル）−５−プロピルフランとについて、試験例１の実験手技で高脂血症に対する作用を確認した。３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカニル）−５−プロピルフラン投与群はテスト群３とし、３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカニル）−５−プロピルフラン投与群はテスト群４とした。結果を表３に示す。これより、これらのフラン脂肪酸メチルエステルも高脂血症に対する作用が優れていることが分かる。
【００２９】
【表３】
2009062315.tif 000006
【実施例３】
【００３０】
実施例２と同様に、「Ｌｙｐｒｉｎｏｌ」の代わりに、サケの白子のアセトン抽出物の溶媒除去物を用い、同様の精製操作を行い、３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカン−１−イル）−５−ペンチルフランと３，４−ジメチル−２−（１０−メトキシカルボニルデカン−１−イル）−５−プロピルフランの等量混合物を得た。この混合物（テスト群５）について、試験例１の方法で評価したところ、下記の表４の結果が得られた。これより、このフラン脂肪酸誘導体についても、実施例１、２同様、優れた高脂血症抑制作用を存することが分かる。
【００３１】
【表４】
2009062315.tif 000007
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明は高コレステロール血症などの高脂血症の処置に応用できる。