(57)【要約】【課題】セフジニルの製造に有効に使用可能な新規な中間体化合物、及びこれを用いてセフジニルを効率的に製造する方法を提供する。【解決手段】本発明は、（ａ）一般式（４）の化合物を一般式（５）の活性化剤と反応させて、一般式（１）の化合物を製造し、（ｂ）工程（ａ）で製造された一般式（１）の化合物を一般式（６）の化合物とカップリング反応させ、次いで塩基として、第２級または第３級アミンを添加して一般式（２）の化合物を製造し、そして（ｃ）工程（ｂ）で製造された一般式（２）の化合物を弱塩基の条件下で反応させることを特徴として、一般式（７）のセフジニルを製造する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）の化合物：
【化１４】
2009249380.tif 000015
（式中の、Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニルを表す）。
【請求項２】
Ｒ１がアセチルまたはテトラヒドロピラニルであり、Ｒ２がエチルまたはフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記構造式を有する請求項１に記載の化合物。
【化１５】
2009249380.tif 000016
【請求項４】
下記一般式（２）の化合物：
【化１６】
2009249380.tif 000017
（式中の、Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
ｂａｓｅは第２級または第３級アミンを表す）。
【請求項５】
Ｒ１がアセチルまたはテトラヒドロピラニルであり、ｂａｓｅがジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン及びジシクロヘキシルアミンからなる群から選択されるものである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
下記構造式を有する請求項４に記載の化合物。
【化１７】
2009249380.tif 000018
【請求項７】
下記一般式（４）の化合物を、下記一般式（５）の活性化剤と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（１）の化合物の製造方法：
【化１８】
2009249380.tif 000019
【化１９】
2009249380.tif 000020
（式中の、Ｒ１及びＲ２は請求項１の定義と同義であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す）。
【請求項８】
一般式（５）の活性化剤が、Ｏ，Ｏ−ジエチルホスホロクロリドチオエートまたはＯ，Ｏ−ジフェニルホスホロクロリドチオエートである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項１に記載の一般式（１）の化合物を下記一般式（６）の化合物とカップリング反応させ、次いで塩基として、第２級または第３級アミンを添加することを特徴とする、請求項４に記載の一般式（２）の化合物の製造方法：
【化２０】
2009249380.tif 000021
【請求項１０】
第２級または第３級アミンを一般式（６）の化合物に対して、０．８〜１．２当量の量で使用する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）下記一般式（４）の化合物を下記一般式（５）の活性化剤と反応させて、請求項１に記載の一般式（１）の化合物を製造し、
（ｂ）工程（ａ）で製造された一般式（１）の化合物を下記一般式（６）の化合物とカップリング反応させ、次いで塩基として、第２級または第３級アミンを添加して請求項４に記載の一般式（２）の化合物を製造し、
（ｃ）工程（ｂ）で製造された一般式（２）の化合物を弱塩基の条件下で反応させることを特徴とする、下記一般式（７）のセフジニルの製造方法：
【化２１】
2009249380.tif 000022
【化２２】
2009249380.tif 000023
【化２３】
2009249380.tif 000024
【化２４】
2009249380.tif 000025
（式中の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、請求項７の定義と同義である）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セフジニル（（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸）の新規な中間体として有用な下記一般式（１）及び（２）の化合物及びその製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
2009249380.tif 000002
【０００３】
【化２】
2009249380.tif 000003
【０００４】
式中の、Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニルを表し、
ｂａｓｅは第２級または第３級アミンを表す。
また、本発明は、本発明に係る新規な中間体を用いて、目的とするセフジニルを効率的に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００５】
特許文献１及び２は、チオウレアを用いてセフェム環の７−位にチアゾール環を形成し、トリフルオロ酢酸を用いてカルボン酸保護基を除去してセフジニルを製造する方法を開示している（反応式１  参照）。
【０００６】
【化３】
2009249380.tif 000004
【０００７】
しかし、前記反応式１の方法は、チアゾール環を形成する反応の収率が低く、反応物質としてチオウレアを使用するために精製に困難がある。また、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護させる反応中に、不純物［Ｅ−異性体が基準（０．８％以下）以上に過量生成され、未知（unknown）の２種の不純物が生成される］が過量生成されるため、カラム及びレジンを用いるクロマトグラフィーをさらに実施しなければならない短所があり、大量生産に適していない。
【０００８】
また、特許文献３は、下記一般式（３）の化合物を中間体として使用するセフジニルの製造方法を開示している。
【０００９】
【化４】
2009249380.tif 000005
【００１０】
式中、Ｚはアセチルまたはテトラヒドロピラニルを表す。
しかし、一般式（３）の中間体化合物は、その製造過程が複雑で、且つ反応がよく完結されないだけでなく、生成された中間体化合物自体も極めて不安定で、保管中に分解され得る。また、一般式（３）の中間体からヒドロキシ基が保護されたセフジニルまでの製造収率が約５０〜６０％に過ぎないので、収率の側面においても一般式（３）の中間体を用いることは極めて不利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第４５５９３３４号
【特許文献２】米国特許第４９３５５０７号
【特許文献３】国際公開公報ＷＯ２００５／１２１１５４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
そこで、本発明者らは、新しい中間体を用いることによって、目的とするセフジニルを高収率で製造できる方法を提供するために、鋭意研究を行った。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
その結果、一般式（１）及び（２）の新規な中間体を開発して、これらの中間体を用いればセフジニルを效果的に製造できることを見出し、本発明の完成に至った。
従って、本発明は、一般式（１）及び（２）の新規な中間体化合物及びこの化合物の製造方法を提供する。
また、本発明は、一般式（１）及び（２）の中間体化合物を用いることを特徴とする、セフジニルを製造する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、下記一般式（１）及び（２）の中間体化合物に関する。
【００１５】
【化５】
2009249380.tif 000006
【００１６】
【化６】
2009249380.tif 000007
【００１７】
式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニルを表し、
ｂａｓｅは第２級または第３級アミンを表す。
【００１８】
前記一般式（１）の化合物において好ましい化合物は、Ｒ１がアセチルまたはテトラヒドロピラニルであり、Ｒ２がエチルまたはフェニルである化合物である。また、一般式（２）の化合物において好ましい化合物は、Ｒ１がアセチルまたはテトラヒドロピラニルであり、ｂａｓｅがジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン及びジシクロヘキシルアミンからなる群から選択される化合物である。特に好ましい一般式（１）の化合物は、Ｒ１がアセチルであり、Ｒ２がエチルである下記構造式の化合物である。
【００１９】
【化７】
2009249380.tif 000008
【００２０】
特に好ましい一般式（２）の化合物は、Ｒ１がアセチルであり、ｂａｓｅがジイソプロピルアミンである下記構造式の化合物である。
【００２１】
【化８】
2009249380.tif 000009
【００２２】
一般式（１）の化合物は下記一般式（４）の化合物を下記一般式（５）の活性化剤と反応させて製造することができる。
【００２３】
【化９】
2009249380.tif 000010
【００２４】
【化１０】
2009249380.tif 000011
【００２５】
式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義であり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す。
【００２６】
一般式（１）の化合物を製造するための前記方法は、具体的に、一般式（４）の化合物を一般的に活性化反応に使用される溶媒に溶解するか、または懸濁させて反応を進める。適した溶媒は、酢酸エチル、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、特に適した溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。一般式（４）の化合物に対して、一般式（５）の活性化剤化合物、例えば、ジエチルクロロチオホスフェートを１〜３当量の量で使用すると、反応が完結し、反応完結のための必須触媒であるＤａｂｃｏを一般式（４）の化合物の重量に対して１％だけ添加しても、反応が完結する。活性化反応は、１０℃以下の温度で行うのが好ましく、適した温度は０〜５℃である。活性化反応は１時間以内に完結する。
【００２７】
出発物質として使用される一般式（４）及び（５）の化合物は商業的に購入可能であるか、または当業界に汎用化された方法で製造することができる。特に、一般式（４）の化合物はアルカリ水溶液中で、ヒドロキシイミノ基にＲ１保護基を導入した後、第２級アミンを添加する方法によって簡単に製造できる。一般式（５）の化合物において好ましい化合物は、Ｏ，Ｏ−ジエチルホスホロクロリドチオエートまたはＯ，Ｏ−ジフェニルホスホロクロリドチオエートである。
【００２８】
一般式（２）の化合物は、前記のようにして製造された一般式（１）の化合物を下記一般式（６）の化合物とカップリング反応させ、次いで塩基として、第２級または第３級アミンを添加して製造できる。
【００２９】
【化１１】
2009249380.tif 000012
【００３０】
一般式（２）の化合物を製造するための前記方法は、具体的に、一般式（６）の化合物を溶解することができる溶媒を用いて反応を進める。一般的に、炭素数１〜６のアルコールを用いて塩基を添加すれば、一般式（６）の化合物が溶解する。好ましい溶媒はメタノールであり、塩基としては無機塩基または有機塩基が使用可能であるが、適した塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンである。一般式（６）の化合物に対して、一般式（１）の化合物を１〜２当量添加しないと、反応が完結されず、過量添加された一般式（１）の化合物は後処理工程で除去可能である。反応後、塩基塩状態の化合物を得るための第２級アミンまたは第３級アミンの添加は、一般的に１０℃以下の温度で行うのがよく、０〜５℃の温度で行うのがさらに好ましい。反応時間は、一般式（６）の化合物が完全に消耗されるように長くするのがよく、好ましい反応時間は３〜４時間である。
【００３１】
カップリング反応後に添加する塩基として、一般式（２）の化合物に関して説明したものを使用することが好ましい。好ましくは、第２級または第３級アミン塩基を一般式（６）の化合物に対して、０．８〜１．２当量の量で使用する。
【００３２】
最後に、前記のようにして製造された一般式（２）の化合物を弱塩基の条件下で反応させると、下記一般式（７）の目的とするセフジニルが得られる。
【００３３】
【化１２】
2009249380.tif 000013
【００３４】
この時、弱塩基としては塩化アンモニウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム及び水酸化カルシウムからなる群から選択されたものが用いられ、好ましくは、塩化アンモニウムが用いられる。ヒドロキシ保護基の除去において、酸を用いることなく、弱塩基のような温和な条件を使用することができることは、本願発明に係る方法の追加的な利点であり、これにより、産業的適用性が増大する。
【００３５】
一般式（７）のセフジニルを製造するための前記方法では、一般式（２）の化合物を溶解できる溶媒である蒸留水と炭素数１〜３のアルコールとの混合溶媒が使用され、好ましくは蒸留水とメタノールとの混合溶媒が使用される。蒸留水は一般式（２）の化合物だけでなく、塩化アンモニウムも溶解することができるため好ましい。反応温度は１０℃以下が適切であり、特に０〜５℃が好ましい。反応は１時間以内に完了する。
【００３６】
一般式（４）の化合物から出発して一般式（１）及び（２）の中間体を経て目的とする一般式（７）のセフジニルを製造する過程は下記反応式の通りである。
【００３７】
【化１３】
2009249380.tif 000014
【００３８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｂａｓｅは前記と同義である。
従って、本発明は、究極的に、
（ａ）一般式（４）の化合物を一般式（５）の活性化剤と反応させて、一般式（１）の化合物を製造し、
（ｂ）工程（ａ）で製造された一般式（１）の化合物を一般式（６）の化合物とカップリング反応させ、次いで塩基として、第２級または第３級アミンを添加して一般式（２）の化合物を製造し、
（ｃ）工程（ｂ）で製造された一般式（２）の化合物を弱塩基の条件下で反応させることを特徴とする、一般式（７）のセフジニルの製造方法を提供する。
【００３９】
以下、本発明を下記実施例で具体的に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明に対する理解を助けるためだけであり、本発明の範囲がこれらの実施例によって何ら制限されるものではない。
【実施例】
【００４０】
実施例１
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メチルカルボニルオキシイミノ酢酸ジイソプロピルアンモニウム塩の製造
蒸留水（８７７ｍＬ）に、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸（１７５．３ｇ）を懸濁させた。５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（２２８ｍＬ）を反応容器に加え、懸濁液を完全に溶解した。２０〜２５℃で、５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ７．０〜７．５程度を保持しながら、無水酢酸（２３９ｇ）をゆっくり加えた。２０〜２５℃で１時間撹拌した後、５〜１０℃に冷却した。ｃ−ＨＣｌを用いてｐＨ２．８〜３．２に調節した。生成した結晶をろ過し、冷たい蒸留水（７８９ｍＬ）で洗浄した。ろ過した結晶をジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、１７５３ｍＬ）に完全に溶解した。ジイソプロピルアミン（１７５ｍＬ）を加えた。１０分撹拌後、アセトン（１７５３ｍＬ）を加え、１０〜１５℃で１時間撹拌した。結晶をろ過した後、酢酸エチル（８７７ｍＬ）で洗浄した。２５〜３０℃で真空乾燥して表題化合物（２３２．１ｇ、収率７５．０％）を得た。
H2O:0.36%
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.11(12H,d,J=6.36Hz),1.85(3H,s),3.13(2H,s),6.81(1H,s)
【００４１】
実施例２
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メチルカルボニルオキシイミノ酢酸−（Ｏ，Ｏ−ジエチルホスホロチオ酸）無水物の製造
反応容器に、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、２３２１ｍＬ）を加え、０〜５℃に冷却した。ここに、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メチルカルボニルオキシイミノ酢酸ジイソプロピルアンモニウム塩（２３２．１ｇ）を加えて懸濁させ、Ｄａｂｃｏ（２．３ｇ）を加えた。ジエチルクロロチオホスフェート（１５９ｇ）を３０分に亘ってゆっくり加えた。０〜５℃で１時間攪拌した。蒸留水（２３２１．０ｍＬ）と酢酸エチル（２３２１ｍＬ）を加えて層分離し、有機層を分離して水層を廃棄した。 有機層を５％−ＮａＣｌ水溶液（２３２１ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。減圧濃縮中に結晶が生成したら、ジイソプロピルアルコール（２３２ｍＬ）を加え、ｎ−ヘキサン（１３９３ｍＬ）をゆっくり加えた。添加完了後、１５〜２０℃で１時間撹拌した。結晶をろ過し、ｎ−ヘキサン（４６４ｍＬ）で洗浄した。２５〜３０℃で真空乾燥して表題化合物（２１４．３３ｇ、収率８０．０％）を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)1.38(6H,t,J=6.33Hz),2.21(3H,s),4.33(4H,m),6.95(1H,s),7.40(2H,br)
【００４２】
実施例２−１
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メチルカルボニルオキシイミノ酢酸−（Ｏ，Ｏ−ジフェニルホスホロチオ酸）無水物の製造
反応容器に、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、１０００ｍＬ）を加え、０〜５℃に冷却した。ここに、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メチルカルボニルオキシイミノ酢酸ジイソプロピルアンモニウム塩（１００．０ｇ）を加えて懸濁させ、Ｄａｂｃｏ（１．０ｇ）を加えた。ジフェニルクロロチオホスフェート（１０３．４ｇ）を３０分に亘ってゆっくり加えた。０〜５℃で１時間撹拌した。蒸留水（１０００ｍＬ）と酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加えて層分離し、有機層を分離して水層を廃棄した。有機層を５％−ＮａＣｌ水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。減圧濃縮中に結晶が生成したら、ジイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）を加え、ｎ−ヘキサン（６００ｍＬ）をゆっくり添加した。添加完了後、１５〜２０℃で１時間撹拌した。結晶をろ過し、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。２５〜３０℃で真空乾燥して表題化合物（１０２．６０ｇ、収率７２．０％）を得た。
【００４３】
実施例３
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メチルカルボニルオキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジイソプロピルアンモニウム塩の製造
反応容器に、メタノール（１３５６ｍＬ）を加え、０〜５℃に冷却した。ここに、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（７９．５ｇ）を加えた。トリエチルアミン（７１ｇ）を加え、反応物を完全に溶解した。（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メチルカルボニルオキシイミノ酢酸−（Ｏ，Ｏ−ジエチルホスホロチオ酸）無水物（２１４．３ｇ）をゆっくり添加し、０〜５℃で３時間撹拌した。反応が終結した後、酢酸エチル（７９５ｍＬ）と蒸留水（７９５ｍＬ）を加えて水層を分離し、有機層を廃棄した。酢酸エチル（３９７ｍＬ）を分離した水層に加え、撹拌した後、層分離して有機層を廃棄した。水層に酢酸エチル（７６０ｍＬ）を加え、６Ｎ−ＨＣｌを用いてｐＨを２．９〜３．１に調節した。撹拌後、層分離して有機層を分離し、水層を廃棄した。ＭｇＳＯ４（２０ｇ）を加え、１０分撹拌した後、ろ過した。０〜５℃でジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ、３３．８ｇ）を加えた。結晶生成後、４時間撹拌した。結晶をろ過し、酢酸エチル（３０４ｍＬ）で洗浄した。２５〜３０℃で真空乾燥して表題化合物（１５１．３ｇ、収率８０．０％）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.22(12H,s),2.15(3H,s),3.27(2H,m),3.51(2H,dd,J1=42.03Hz,J2=17.01Hz),4.96(1H,d,J=11.52Hz),5.10(1H,d,J=4.86Hz),5.18(1H,d,J=17.76Hz),7.00(1H,dd,J1=7.95Hz,J2=4.83Hz),7.07(1H,s),7.36(2H,s),9.04(2H,br),9.84(1H,d,J=8.01Hz)
【００４４】
実施例３−１
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メチルカルボニルオキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ピリジン塩の製造
反応容器に、メタノール（８５０ｍＬ）を加え、０〜５℃に冷却した。ここに、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（５０．０ｇ）を加えた。トリエチルアミン（４４．７ｇ）を加え、反応物を完全に溶解した。（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メチルカルボニルオキシイミノ酢酸−（Ｏ，Ｏ−ジエチルホスホロチオ酸）無水物（１３４．８５ｇ）をゆっくり加え、０〜５℃で３時間撹拌した。反応が終結した後、酢酸エチル（５００ｍＬ）と蒸留水（５００ｍＬ）を加えて水層を分離し、有機層を廃棄した。 酢酸エチル（２５０ｍＬ）を分離した水層に加え、撹拌した後、層分離して有機層を廃棄した。水層に酢酸エチル（４８０ｍＬ）を加え、６Ｎ−ＨＣｌを用いてｐＨを２．９〜３．１に調節した。撹拌後、層分離して有機層を分離し、水層を廃棄した。ＭｇＳＯ４（１４ｇ）を加え、１０分撹拌した後、ろ過した。０〜５℃でピリジン（１６．６ｇ）を加えた。結晶生成後、４時間撹拌した。結晶をろ過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。２５〜３０℃で真空乾燥して表題化合物（６９．６ｇ、収率６１．０％）を得た。
【００４５】
実施例３−２
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メチルカルボニルオキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸トリブチルアンモニウム塩の製造
反応容器に、メタノール（８５０ｍＬ）を加え、０〜５℃に冷却した。ここに、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（５０．０ｇ）を加えた。トリエチルアミン（４４．７ｇ）を加え、反応物を完全に溶解した。（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メチルカルボニルオキシイミノ酢酸−（Ｏ，Ｏ−ジエチルホスホロチオ酸）無水物（１３４．８５ｇ）をゆっくり加え、０〜５℃で３時間撹拌した。反応が終結した後、酢酸エチル（５００ｍＬ）と蒸留水（５００ｍＬ）を加えて水層を分離し、有機層を廃棄した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を分離した水層に加え、撹拌した後、層分離して有機層を廃棄した。水層に酢酸エチル（４８０ｍＬ）を加え、６Ｎ−ＨＣｌを用いてｐＨを２．９〜３．１に調節した。撹拌後、層分離して有機層を分離し、水層を廃棄した。ＭｇＳＯ４（１４ｇ）を加え、１０分撹拌した後、ろ過した。０〜５℃でトリブチルアミン（３９．１１ｇ）を加えた。結晶生成後、４時間撹拌した。結晶をろ過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。２５〜３０℃で真空乾燥して表題化合物（１００．４７ｇ、収率７３．０％）を得た。
【００４６】
実施例３−３
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メチルカルボニルオキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジエチルアンモニウム塩の製造
反応容器に、メタノール（８５０ｍＬ）を加え、０〜５℃に冷却した。ここに、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（５０．０ｇ）を加えた。トリエチルアミン（４４．７ｇ）を加え、反応物を完全に溶解した。ここに、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メチルカルボニルオキシイミノ酢酸−（Ｏ，Ｏ−ジエチルホスホロチ酸）無水物（１３４．８５ｇ）をゆっくり加え、０〜５℃で３時間撹拌した。反応が終結した後、酢酸エチル（５００ｍＬ）と蒸留水（５００ｍＬ）を加えて水層を分離し、有機層を廃棄した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を分離した水層に加え、撹拌した後、層分離して有機層を廃棄した。水層に酢酸エチル（４８０ｍＬ）を加え、６Ｎ−ＨＣｌを用いてｐＨを２．９〜３．１に調節した。撹拌後、層分離して有機層を分離し、水層を廃棄した。ＭｇＳＯ４（１４ｇ）を加え、１０分撹拌した後、ろ過した。０〜５℃でジエチルアミン（１５．３５ｇ）を加えた。結晶生成後、４時間撹拌した。結晶をろ過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。２５〜３０℃で真空乾燥して表題化合物（８０．１１ｇ、収率７１．０％）を得た。
【００４７】
実施例４
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造
反応容器に、蒸留水（７５６．８０ｍＬ）とメタノール（７５６．８０ｍＬ）を加え、０〜５℃に冷却した。ここに、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メチルカルボニルオキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジイソプロピルアンモニウム塩（１５１．３ｇ）を加えて溶解した。ＮＨ４Ｃｌ（７８．０１ｇ）を加え、０〜５℃で１時間撹拌した。３Ｎ−ＨＣｌを用いてｐＨを２．５〜３．０）に調節した。生成した結晶をろ過した後、 結晶を０〜５℃の蒸留水（１，１６４ｍＬ）で洗浄した。２８〜３２℃で真空乾燥して表題化合物（９８ｇ、収率８８．０％）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)3.81(2H,dd,J1=85.68HzJ2=17.7Hz),5.18(1H,d,J=7.44Hz),5.31(1H,d,J=11.43Hz),5.58(1H,d,J=17.46Hz),5.78(1H,dd,J1=8.13Hz,J2=2.4Hz),6.66(1H,s),6.90(1H,dd,J1=17.52Hz,J2=11.10Hz),7.14(2H,s),9.49(1H,d,J=8.13Hz),11.32(1H,s)