(57)【要約】      （修正有）【課題】医療用の生分解性アイテム、例えば骨幹閉鎖具を製造する方法の提供。【解決手段】ａ）グリセロールとセバシン酸を含んだ混合物を調製し、ｂ）前記混合物を、弾性材料製の一体的な型に流し入れ、ｃ）前記混合物を含んだ型を、支持体の上に載置し、ｄ）前記支持体を、温度および真空レベルの制御されたチャンバに入れて、所定の稠度のポリマーが得られるまで保持し、ｅ）前記チャンバから前記支持体を取り出して室温まで冷却し、ｆ）得られたピースを型から取り出す、というステップを備える、骨幹閉鎖具を製造する方法。【選択図】図１
2009028531.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）グリセロールとセバシン酸を含んだ混合物を調製し、
ｂ）前記混合物を、弾性材料製の一体的な型に流し入れ、
ｃ）前記混合物を含んだ型を、支持体の上に載置し、
ｄ）前記支持体を、温度および真空レベルの制御されたチャンバに入れて、所望の稠度のポリマーが得られるまで保持し、
ｅ）前記チャンバから前記支持体を取り出して室温まで冷却し、
ｆ）得られたピースを前記型から取り出す、
というステップを備える、医療用生分解性ピースの製造方法。
【請求項２】
グリセロール／セバシン酸のモル比が１未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶剤を全く使用しないで実行される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ステップａ）、ｄ）およびｅ）が、不活性雰囲気下で遂行される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ステップｄ）が、８０℃〜１５０℃の温度下で遂行される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ステップｄ）が、５〜５００ｍｂａｒの圧力下で遂行される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ピースと接触している型の弾性壁を開いて、該型を外すことにより、該成形されたピースを取り出す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ピースから前記型を分離する前に、前記型と該型内の前記ピースを−１５℃〜−２５℃まで冷却する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記型が、該型を前記支持体上に保持するための上縁を備えている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記型の断面最高位は、該型のコンテナの上部開口部である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記支持体が、熱伝導性材料製であり、該支持体の内面形状は、前記型の外形とほぼ密接に係合するように作られている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨の外科処置に用いる医療器具の分野に係り、具体的には、プロテーゼをシーリングする際に使用される髄管閉鎖システムに関する。本発明の目的は、医療用の生分解性アイテム、たとえば、骨幹閉鎖具を製造する方法を提供することであり、ここでは、全面が滑らかな弾性の型内で、ポリ（セバシン酸グリセロール）が形成される。
【背景技術】
【０００２】
補綴物（股関節、膝関節など）を、損傷した関節の代わり用いることにより、痛みを取り除き、患者の運動能力を改善することが可能となる。この種のインプラントの主な適応症には、関節変形、および特殊骨折がある。
【０００３】
セメント人工股関節形成においては、プロテーゼを髄管に挿入し、一般的には、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクレート）をベースとしたアクリルセメントで髄管と接合する。モノマーの重合反応は数分で生じる。セメント人工股関節の移植に際して必要とされるのは、骨表面を良好に仕上げること、および、隣接髄管を均質かつ完全にアクリルセメントで充填することである。セメントを充填した髄管にプロテーゼを挿入すると、セメントは加圧され、隣接開口部を通過したり、骨髄と接触したりして、移植ゾーンから遠のいてしまう傾向がある。これらの空隙は、応力の集中を招いたり、切断箇所の発生原因となりやすい。こうした現象を回避するため、髄管内の移植ゾーンのベースに、骨幹閉鎖具を装着する必要がある。この閉鎖具の第一の役割は、セメントの遠位部への進行を制限することにより、前記のような空隙ゾーンの形成を回避することである。閉鎖具を使用することにより、ＰＭＭＡおよびそのモノマーの骨髄内への拡散を阻止できる。しかし、閉鎖具の役割はそればかりではなく、プロテーゼを髄内に嵌め込む圧力を高め、これにより周囲の骨組織とセメントとの相互浸透を促進し、プロテーゼの安定性を向上させるという役割も果たす。
【０００４】
セメント人工股関節形成において、大腿骨ステムを閉鎖することの利点は、今日では、十分に立証されている。閉鎖具は、無菌で、生体適合性を有し、幹管の不規則な形状に適合できるよう十分に柔軟でなければならない。こうした閉鎖具は、従来技術に開示された様々なタイプのプラグとともに、製造されている。
【０００５】
たとえば、
−アクリルセメントプラグ、
−ポリエチレン（ＰＥ）プラグ、シリコンプラグ、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）プラグ、または、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）プラグ、
−骨の切断部、または髄管上部から採取した海綿骨プラグ、
−ゼラチン、ポリ乳酸、またはＰＥＧＴ／ＰＢＴ共重合体（ポリアクティブ（商標））をベースとした生体吸収可能な物質で作られたプラグ、などがある。
【０００６】
これらのプラグには、そのタイプに応じて、それぞれ欠点がある。あるものは、硬すぎるため大腿管の形状と十分に係合せず、セメントの漏出を阻止することができない。また、この硬度の高さにより、プロテーゼを嵌め込む際、システムが遠位移動する傾向が生じる。さらに、これらのプラグの大部分は、生分解性ではなく、後に必要となる可能性のある手術において、外科的処置を複雑化する。実際、プラグの摘出は、いかなる破損も生じさせぬぬよう行う必要があり（プラグの残存破片が、骨溶解現象の原因となることは周知である）、このため外科処理に要する時間が増加する。
【０００７】
生体吸収可能なポリ乳酸のプラグは、患者によっては炎症反応を起こす場合があり、また、海綿骨プラグは、除去困難な骨橋の形成が頻繁に観察されることから、使用が禁止されている。
【０００８】
ゼラチンをベースとしたプラグには、このような欠点がないため、今のところ広く使用されている。しかしながら、これらは、主に豚由来のゼラチンで構成されており、潜在的な病原体（プリオンなど）の媒体であると考えられ、また一部の患者にとっては、アレルゲンとなりうる。今日の衛生安全要件は、予防原則に則り、使用される医療機器が、その無害性に不確実な部分を残さないことを要請している。さらには、これらのプラグをユダヤ教徒やイスラム教徒に使用することは、不適切である。このような制約や禁止は、新しいプラグを開発することにより排除しなくてはならない。
【特許文献１】ＷＯ０３／０６４４９６号公報
【発明の開示】
【発明の概要】
【０００９】
本発明の方法によるプラグは、その機能に必要とされる物理化学的および機械的特性を提供し、かつ、患者の健康に危害を与えるおそれのある物質を含まない。すなわち、本発明の方法により、現在使用されている豚ゼラチンをベースとした処方に、取って代わるべきポリマーを得ることが可能となる。様々なシステムにつき実験室で予備試験を行ったところ、ポリ（セバシン酸グリセロール）をＰＧＳと命名したポリマーは、特定の条件下で製造された場合、何ら構造的欠陥のない、均質な凝集固体ピースとなり、前記すべての基準をクリアすることが明らかになった。この新しい物質は、完全に合成物であり、生分解性であり、現行の製品と同様の弾性を有している。
【００１０】
このＰＧＳは、グリセロールとセバシン酸との直接重縮合により得られる。ＰＧＳは、ヒト組織工学の分野において、培養基として知られ使用されている。しかしながら、この分野における使用は、組織形成を導くためのリブ付き薄膜という態様に限定されている。また、ＰＧＳは、ワイヤー、粒子、チューブ、ファイバー、または網スクリーンの形態でも使用されている。ピース状のものについては、これまでの先行技術に関する限り、ＷＯ０３／０６４４９６に開示された重合方法により、非常に薄いピースが得られるのみである。この方法は、水溶性の離型剤を入れたポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）製の硬質型で、２段階の圧力サイクルにより、グリセロールとセバシン酸の混合物を１２０℃で縮合するというものである。しかしながら、センチメートル単位の複雑な形状の固体ピースに関しては、これまでの技術では、複数のパーツを組み合わせた型を用いねばならなかった。ところが、凝固点に達しているのに、混合物にまだ粘性があり、機械的強度を有していない場合、型の各パーツを接合する接合部における温度および圧力条件により、気泡が発生しやすくなり、これが成型品を変形させる。その結果、体積的にも表面的にも欠陥のある不均一な塊が得られることになり、ピースは壊れやすくなり、機械的抵抗特性が低下する。なお、「凝固点」という語は、ポリマーの平均モル質量および粘度が、突然、無限に増加する時点を指す。
【００１１】
このように、固体で、均質で、構造的欠陥がなく、ゼラチンをべースとした現行品と同様の機械的特性を有し、かつ、生体適合性、生分解性を有し、完全な合成物からなる骨幹閉鎖具を得ることは、これまでは不可能だったのである。本発明は、ＰＧＳをベースとしたポリマーの製造方法を提供することにより、これらの問題を解決しようというものである。ＰＧＳをベースとしたポリマーの製造工程条件が、凝集し、均質で、複雑な形状の固体ピースを得ることが可能とするのである。特に、モノマー混合物を型で一体成形する際に、気泡の形成を防ぐことこそ最重要課題であり、また型の選択も非常に重要であるということが明らかになった。
【００１２】
ここで、凝集という語は、多孔質または空隙のある構造、あるいはフィルムまたはワイヤー形状との対比において用いられており、固体で、塊状の三次元構造のピースという特性を表している。また、均質という語は、この凝集した特性が、問題となっている塊ピース全体を通じて均一であるという意味である。この２つの特性により、内部的にも表面的にも欠陥のない構造が実現され、引き裂きによる破損を招くおそれのある、強度または弾性の低下ゾーンをなくすことが可能となる。
【００１３】
より具体的には、本発明は、以下のステップを備える医療用生分解性ピースを製造する方法に関する。
【００１４】
すなわち、
ａ）溶剤を用いずに、グリセロールとセバシン酸を含んだ混合物を調製し、
ｂ）前記混合物を、弾性材料製の一体的な型（成形されるピースの寸法上の複雑さに関わりなく）に流し入れ、
ｃ）前記混合物を含んだ型を、熱伝導性材料製の支持体の上に載置し、
ｄ）前記混合物を含んだ型を保持する支持体を、加熱板を備えた真空チャンバに入れ、その機能に適した稠度を有するポリマーが得られるまで、８０℃〜１５０℃の温度、５ミリバール〜５００ミリバールの圧力で保ち（ゼラチンベースのＣＥＭＳＴＯＰ（登録商標）大腿閉鎖具と同様である）、
ｅ）チャンバから支持体を取り出して室温まで冷却し、
ｆ）得られたピースと接触している型の弾性壁を開き（場合によっては引き裂き）、これを外すことにより、成形されたピースを取り出す、
というステップである。
【００１５】
グリセロールとセバシン酸、すなわち、トリオールとジカルボン酸の直接重縮合は、熱硬化性の共重合体を形成する。室温において、セバシン酸は粉体形状である（融点は１３０℃）。グリセロールは、粘性の液体である。この２つのモノマーの混合は、セバシン酸を液体状態にしてグリセロールと混ぜ合わせることにより可能となる。この方法には、溶剤を使用しないですむという利点がある。なぜなら、溶剤の痕跡は、閉鎖具の移植後、有害・有毒物質を体内に放出する危険性があるからである。グリセロール／セバシン酸のモル比は、１未満である。本発明の好ましい形態によれば、グリセロールとセバシン酸の混合物は、まず１５０℃でセバシン酸を液状化することにより行う。このステップは、モノマーの酸化を回避し、混合物の黄変を防ぐため、不活性雰囲気下で実行することが好ましい。
【００１６】
本発明の利点は、この方法によれば、すべてにおいて、完全に溶剤を排除できるということである。
【００１７】
本発明による方法のステップａ）、ｄ）およびｅ）は、不活性雰囲気下で実行することが好ましい。
【００１８】
液状のモノマー混合物は、一つの型（工業的条件下の実務では、一連の型）に流し込まれるが、この型は、弾性材料で一体的に形成されているという特徴を有している。従来の二つ以上のシェルからなる硬質の型と比較して、この型の本質的な利点は、分離面を有さないということである。なぜなら、分離面は、どんなに精巧に設えても、二つのシェルの接合点に不連続を発生させるからである。この不連続は、気泡の発生原因となり、気泡が形成されると、減圧重合において、凝集した均質のピースを得ることができなくなる。また、成形されたピース上に分離面の形跡が見られるような場合、この部分は強度の低下ゾーンとなり、機械的応力によるピースの脆弱化を招く。分離面のない、完全に滑らかな内面を有する型を使用することにより、こうした問題は解決される。また、型の弾性により、複雑な形状のピースを作ることが可能となり、ピースを損傷なく型から取り出すことも容易となる。なお、この種の用途に使用する場合、型には医療用、食品用に使用可能な品質が要求される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
図１および図２は、本発明の方法により、直径８ｍｍおよび１８ｍｍの閉鎖具を得るためのシリコン型を図示している。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態によれば、型は、支持体上に型を保持するための上縁２を備えたコンテナ１を有する。型壁の厚さは、型を構成する材料の引裂強度に応じて定める。
【００２１】
本発明の方法の有益な特徴によれば、型を挿入する支持体は、型の最長外径より僅かに（多くとも、数ミリメートル）大きいものとする。これにより、極めて均質な重合ピースを得ることが可能となる。すなわち、ピースの全域にわたって、均質な重合が実現されるが、これは、アルミニウムやポリテトラフルオロエチレン製の型を用いた場合にはありえないことである。このような現象が起こるのは、型と支持体との間のスペースが少ないため、放射熱交換が促進され、反応混合物への熱分配が均等になされるためである。
【００２２】
本発明に使用される型は、コンテナ１の上部開口部が断面最高位であることが好ましい。型支持体は、熱伝導性材料を用いて、その内面形状が、型の外形と概ね密接に係合するように作られる。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態によれば、ＰＧＳの重合は、重合反応で生じる水分を漸次的に取り除くことができるよう、減圧または不活性ガス下で行う。これにより、反応速度が加速し、製造時間およびコストが削減される。圧力レベルは、５００ｍｂａｒ未満とする。
【００２４】
重合温度は、セバシン酸がモノマー混合物内で硬化することのないよう十分高くなければならないが、混合物内に気泡の形成が生じるほど高くてもいけない。本発明の方法による最低温度および最高温度は、それぞれ、８０℃および１５０℃である。作業温度は、高温であるほど速くなる重合反応の速度論に従って決定する。
【００２５】
型内のピースが所望の稠度に達するまで重合が進んだ時点で、室温まで冷却することにより反応を停止する。こうして得られた製品は、安定性があり、従って、即座に型から取り出すこともできるし、そもまま保存することもできる。型からの取り出しは、ピースを破損しないように行う。型の弾性および引裂強度の低さを有益に利用して、優しく取り出すことができるようにする。このパラメータは、当業者であれば、選択した材料に数回簡単なテストを行うことで算定できる。重合ピースは、このとき弾性であるが、前もって冷凍庫で−１５℃〜−２５℃の予備冷却を行って硬化させ、このステップを容易にすることも可能である。
【００２６】
上記方法は、あらゆる固体ＰＧＳピースを製造するために実行することができるが、特に医療用の生分解性アイテム、とりわけ大腿閉鎖具の製造に適している。
【実施例】
【００２７】
以下の実施例は、本発明を具体的に示す目的で提示するものであり、本発明の範囲をこれに限定するものではない。
【００２８】
［固形で凝集したＰＧＳピースの合成］
１．モノマー混合物の調製
グリセロールとセバシン酸を、１５０℃に熱した溶解装置に入れ、その表面を気体窒素スチームで払うことにより、モノマーが空気と接触して酸化するのを防いだ。混合物内における気泡の発生を避けるため、ゆっくりとした速度で、プロペラによる攪拌を行った。グリセロールにセバシン酸が完全に溶解するまで、混合物を攪拌した。
【００２９】
２．混合物の流し込み
１５０℃のモノマー混合物を、溶解タンク底弁の開口部から、支持体に設置された型の中に流し込んだ。混合物の分量は、製造するピースの大きさに合わせて加減した。弾性の型を使用しているため、型を容易に変形させることが可能であり、凹凸部に閉じこめられいる可能性のあるすべての気泡を、手作業で除去することができた。型は、食品用または医療用品質のシリコンで、一体的に作られ、成形品と接触する内表面に、いかなる不連続も粗さも有さないものを使用した。
【００３０】
３．重合
充填し、支持体に設置した型を、加熱板を備えた真空チャンバに配置した。この装置は、温度と、チャンバの真空レベルと、ＰＧＳの黄変を阻止する不活性雰囲気の維持とを、同時に制御するこが可能なものであった。温度を１３０℃、圧力を２００ｍｂａｒに設定した。不活性雰囲気は、チャンバに接続した真空ポンプと中性ガスタンクを用いて、２〜３サイクルの排出／充填により、チャンバを連続パージすることで得た。モノマーの重合反応により発生した水分は、反応媒質と環境ガスの接触面における蒸発により、排出された。重合時間は、１ｍＬ容積のＰＧＳにつき、およそ２日〜３日であった。
【００３１】
こうして得られた製品は、大腿閉鎖具を製造するために今日使用されている豚ゼラチン製のもの（ＣＥＭＳＴＯＰ（登録商標）タイプ）に匹敵する弾性特性を備えたエラストマーであった。成形されたピースに表面的欠陥はなく、また、品質、特に引裂強度にに悪影響を与える可能性のある、いかなる気体の含有も発見されなかった。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本発明の方法により、直径８ｍｍの閉鎖具を得るためのシリコン型を示す。
【図２】本発明の方法により、直径１８ｍｍの閉鎖具を得るためのシリコン型を示す。
【符号の説明】
【００３３】
１  コンテナ
２  上縁
【図１】
2009028531.tif 000003
【図２】
2009028531.tif 000004
【外国語明細書】
2009028531.tif 000005
2009028531.tif 000006
2009028531.tif 000007
2009028531.tif 000008
2009028531.tif 000009
2009028531.tif 000010
2009028531.tif 000011
2009028531.tif 000012
2009028531.tif 000013
2009028531.tif 000014
2009028531.tif 000015