(57)【要約】      （修正有）【課題】エストロゲン欠損に関連した疾患を治療するためのエストロゲン化合物効果及び抗エストロゲン化合物効果をもつノンステロイド系エストロゲン化合物を提供する。【解決手段】化合物は式（Ｉ）を有しており、式中の、Ｒａ又はＲｂの一方が'Ｒｅであり；Ｒｅ及び'Ｒｅが独立にエーテル化又はエステル化されていてもよいＯＨであり；ＸはＮ又は−Ｃ（Ｒ１）−を表し、ここにＲ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、置換又は未置換のアリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニル等であり、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル等は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよく；ＹはＮ又は−Ｃ（Ｒ２）−を表し、但し、Ｘ及びＹの双方がＮを表すことはない。これらの化合物はエストロゲンα受容体及びエストロゲンβ受容体に対して望ましい活性プロフィルを有するのでエストロゲン受容体関連治療に有効である。2009292824.tif 000035【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エストロゲン受容体に関連した治療に使用する医薬を製造するための、式Ｉ：
【化３１】
2009292824.tif 000034
〔式中、
ＲａまたはＲｂの一方は 'Ｒｅであり、他方はＨであり、
Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていても良いＯＨであり、
Ｘは、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ１）−を表し、ここでＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換のアリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個以上のハロゲンで置換されていても良く、
Ｙは、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ２）−を表し、但し、Ｘ及びＹの双方がＮを表すことはなく、ここでＲ２はＲ１の定義と同義であり、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５）−を表し、ここでＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は、独立に、Ｈ、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい〕の化合物の使用であって、ここで該化合物はエストロゲン活性を有する、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はエストロゲン関連治療用のノンステロイド系化合物の分野に関する。エストロゲン性及び抗エストロゲン性の化合物がエストロゲン受容体に関する医療処置、例えば、受胎調節、閉経期障害及び骨粗鬆症の治療並びにエストロゲン依存性腫瘍のコントロールに有効であることは一般に認識されている。
【０００２】
より正確には本発明は、１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン、１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｂ］キノリン、ベンズ［ａ］アントラセンまたは類似の主鎖をもつノンステロイド系のエストロゲン受容体調節化合物に属する。エストロゲン関連医療処置に役立つと主張された類似化合物は米国特許ＵＳ５，６８８，８０８（１Ｈ−インデノ［１，２−ｇ］キノリン）及びＭｏｒｒｅａｌら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，Ｖｏｌ  ２５，ｐｐ３２３−３２６（ベンズ［ａ］アントラセン）に記載されている。近縁のエストロゲン受容体変調化合物は欧州特許ＥＰ５２４，７４２、ＥＰ８３２，８８１及び米国特許ＵＳ５，１４７，８８０（１Ｈ−ベンゾ［ａ］フルオレン）に記載されている。
【０００３】
エストロゲン関連疾患の治療にはいっそうの改善が要望されており、エストロゲン受容体に親和性をもつ化合物は極めて重要視されているが、１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン、１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｂ］キノリン、ベンズ［ａ］アントラセンまたは類似の主鎖をもちエストロゲン受容体に親和性を有している新規な化合物はこれらの文献に教示されていない。エストロゲン受容体に親和性を有している新規な化合物が重要視されている理由は、骨粗鬆症の治療及びその他の閉経後障害を治療するために既知のエストロゲン化合物では満足な結果が得られないこと、並びに、ＥＲα及びＥＲβと命名された異なる２種類の受容体が発見されたことにある（Ｍｏｓｓｅｌｍａｎら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３９２（１９９６）４９−５３及び欧州特許ＥＰ−Ａ−０７９８３７８参照）。これらの受容体は人体組織中で異なる分布を有しているので、２つの受容体の一方に選択的親和性を有している化合物を発見することは重要な技術的進歩であり、受胎調節、閉経期障害及び骨粗鬆症の治療、エストロゲン依存性腫瘍のコントロールのようなエストロゲン受容体に関連した医療処置の分野でエストロゲン関連副作用が軽減されている改良された及び／またはより選択的な治療を提供することが可能になる。
【０００４】
本発明は、式Ｉ
【０００５】
【化１】
2009292824.tif 000002
〔式中、
ＲａまたはＲｂの一方が 'Ｒｅであり、
Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨであり、
ＸはＮまたは−Ｃ（Ｒ１）−を表し、ここにＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、
ＹはＮまたは−Ｃ（Ｒ２）−を表し、但し、Ｘ及びＹの双方がＮを表すことはなく、ここにＲ２はＲ１の定義と同義であり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕を有する新規なノンステロイド系の四環式化合物を提供する。
【０００６】
本発明化合物は予想外であり且つしばしば選択的であるエストロゲン受容体との相互作用を生じる。
【０００７】
Ｒ２がＲ１の定義と同義であるという表現は、上記に定義の組成物中でＲ１がＲ２と同じであるという意味ではない。実際、本発明のより特定的な実施態様は、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方がハロゲンまたはフッ素置換メチルを表す化合物である。
【０００８】
Ｒ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５の意味の選択次第では、本発明化合物が非対称に置換された原子を有することができ、鏡像異性的に純粋な形態または通常の５０／５０の割合ではない鏡像異性体混合物として存在し得る。
【０００９】
本発明の別の特定実施態様は、式中のＸが−Ｃ（Ｒ１）−を表し、ＹがＮを表す式Ｉの化合物、即ち、式ＩＩ：
【００１０】
【化２】
2009292824.tif 000003
〔式中、
ＲａまたはＲｂの一方が 'Ｒｅで他方がＨであり、
Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨであり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕を有する化合物である。
【００１１】
この実施態様の好ましい変形では、Ｒａが 'Ｒｅを表し、その結果としてＲｂがＨを表し、その他の記号は式ＩＩに関する上記の定義と同義である。より好ましくは、Ｒ１がハロゲンまたはフッ素置換メチルである。
【００１２】
式中のＺが−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−を表し、Ｒａが 'Ｒｅを表し、ＲｂがＨを表す式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ
【００１３】
【化３】
2009292824.tif 000004
を有している。式ＩＩＩ中の記号は式ＩＩの定義と同義である。このような化合物はｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｂｓｔｒａｃｔｓの規定に従って１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノリンと命名されている。
【００１４】
本発明の１つの実施態様は、式中のＺが−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５）−を表し、Ｒａが 'Ｒｅを表し、Ｒｂ、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５がＨを表す式ＩＩの化合物、即ち、式ＩＶ
【００１５】
【化４】
2009292824.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕の化合物である。このような化合物は３，９−ジヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ｃ］アクリジンと命名されている。本発明のこの実施態様では、Ｒ１がハロゲンまたはフッ素置換メチルを表すのが好ましい。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、ＸがＮを表し、Ｙが−Ｃ（Ｒ２）−を表し、ＲａがＨを表し、Ｒｂが 'Ｒｅを表す式Ｉの化合物、即ち、式Ｖ
【００１７】
【化５】
2009292824.tif 000006
〔式中、
Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨであり、
Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５）−であり、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕の化合物である。
【００１８】
この実施態様では、Ｒ２がハロゲンまたはフッ素置換メチルを表し、Ｒ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５が独立にＨまたはメチルを表すのが好ましい。より好ましくは、Ｚが−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５）−を表し、ここにＲ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５はＨである。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、Ｘが−Ｃ（Ｒ１）−を表し、Ｙが−Ｃ（Ｒ２）−を表す式Ｉの化合物、即ち、式ＶＩ
【００２０】
【化６】
2009292824.tif 000007
〔式中、
ＲａまたはＲｂの一方が 'Ｒｅであり、
Ｒｅ及び 'Ｒｅが、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨであり、
Ｒ１及びＲ２が独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルを表し、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕の化合物である。この実施態様では、Ｒ１またはＲ２がハロゲンまたはフッ素置換メチルを表すのが好ましい。この実施態様で好ましい化合物はまた、Ｒａが 'Ｒｅを表し、ＲｂがＨを表し、Ｚが−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５）−を表し、これらのＲ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５がＨを表す式ＶＩの化合物、即ち、式ＶＩＩ
【００２１】
【化７】
2009292824.tif 000008
〔式中、
Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨであり、
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルを表し、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい〕の化合物、特に好ましくはＲ１がハロゲンまたは場合によってフッ素置換されたメチルを表し、Ｒ２が水素を表す化合物、即ち、５，６−ジヒドロ−３，９−ジヒドロキシ−ベンズ［ａ］アントラセンと命名されている化合物、
または、Ｚが−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−を表す式ＶＩの化合物、即ち、式ＶＩＩＩ
【００２２】
【化８】
2009292824.tif 000009
〔式中、
ＲａまたはＲｂの一方が 'Ｒｅであり、
Ｒ１及びＲ２が独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルを表し、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、好ましくはＲ１はハロゲンまたはフッ素で置換されていてもよいメチルを表し、Ｒ２は水素を表し、
Ｒ３及び 'Ｒ３は独立に、ＨまたはＣＨ３を表す〕の化合物、即ち、１１Ｈ−２−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］フルオレンと命名された化合物である。
【００２３】
ＥＲβに高い選択性を示すという観点からより好ましい化合物は、Ｒａが 'Ｒｅであり、ＲｂがＨであり、Ｒ３及び 'Ｒ３が独立にＨまたはＣＨ３であり、Ｒ１またはＲ２がＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい式ＶＩＩＩの化合物である。Ｒ１またはＲ２にはハロゲンまたはフッ素で置換されていてもよいメチルを選択するのが好ましい。Ｒ３及び 'Ｒ３は一般にＨであるのが好ましい。
【００２４】
ＥＲβに対する選択性の観点から最適の化合物は、式ＩＸ
【００２５】
【化９】
2009292824.tif 000010
〔式中、
Ｒｅ及び 'Ｒｅは独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨであり、
Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素またはフッ素化メチルであり、Ｈａｌの選択元素のうちでは塩素が最も好ましい。〕の化合物である。
【００２６】
本発明の化合物群に包含されるエステル系及びエーテル系の化合物はしばしばプロドラッグ活性を有している。エステル系及びエーテル系の好ましいプロドラッグは１つまたは２つのヒドロキシル基のカルボン酸エステルまたはアルキルエーテルであり、より好ましいプロドラッグは、（２Ｃ−６Ｃ）カルボン酸エステル例えば（イソ）ブタン酸のエステルまたは（１Ｃ−４Ｃ）アルキルエーテルである。
【００２７】
プロドラッグは、レシピエントの体内で式Ｉから式ＩＸのいずれかによって定義された化合物に変換され得る化合物であると定義される。上記の式中に表されたヒドロキシ基は例えば、アルキル＊オキシ、アルケニル＊オキシ、アシル＊オキシ、アロイルオキシ、アルコ＊キシカルボニルオキシ、スルホニル基またはホスフェート基によって置換されることができ、星印（＊）の付いた基の鎖長は厳密に限定されるとは考えられないが、アロイルは一般に、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルを包含し、これらの基は、アルキル＊オキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及び、（モノ−またはジアルキル＊−）アミノのような当業界で常用の置換基を有し得る。アルキル、アルケニル及びアシル基の長さは、プロドラッグの所望の特性に依存して選択され、例えばラウリルまたはカプロイル鎖のようにプロドラッグの鎖が長いほど持続放出型及びデポー型調製物として適当である。このような置換基が自発的に加水分解するかまたは酵素的に加水分解して化合物の主鎖の遊離ヒドロキシル置換基になることは公知である。このようなプロドラッグは、レシピエントの体内で変換によって生じる化合物と同等の生物活性を有している。プロドラッグの変換によって生じる活性化合物は親化合物と呼ばれる。プロドラッグの作用の開始及び作用の持続並びに体内分布は親化合物の同様の特性とは異なっていてもよい。
【００２８】
本発明化合物の置換変異体は同様に使用することが可能である。置換変異体はその分子構造に式Ｉによって定義されたような構造を含む化合物であると定義される。当業者は、本発明によって提供される化合物群を検討するとき、主鎖が置換基によって修飾されてこの特定置換基のない化合物と同様の生物活性をもつ化合物が生じ得ることを直ちに理解するであろう。このような置換変異体の予測された生物活性を試験することは当業界ではよく行われる作業であり、本発明化合物の有効な置換変異体は常套的な手順によって得られる。
【００２９】
本明細書に使用したその他の用語は以下の意味を有している：
アルキルは、分枝状または非分枝状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、オクチル、カプリルまたはラウリルである；
アルケニルは、分枝状または非分枝状のアルケニル基、例えば、エテニル、２−ブテニルなどである；
アルキニルは、分枝状または非分枝状のアルキニル基、例えば、エチニル及びプロピニルである；
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する；
アリールは、単環式または多環式の同素環式または複素環式芳香族環系、例えば、フェニル、ナフチルまたはピリジニルを意味しており、６原子の単環式の環の使用が好ましい；
アロイルはアリールカルボニル、例えばベンゾイル基であり；
アルカノイルはオキソ−置換アルキル基、例えば２−オキソブチルまたはアシル基を意味しており；
アシルはアルキルカルボニル基である。
【００３０】
（１Ｃ−４Ｃ）、（２Ｃ−４Ｃ）などの接頭辞の通常の意味は、指定した基の意味を炭素数１−４、２−４などに限定することである。
【００３１】
本発明化合物のエストロゲン受容体親和性プロフィルは、本発明化合物がエストロゲンまたは抗エストロゲンとして改良された適性を獲得したことを示している。これは、本発明化合物が、受胎調節、良性前立腺肥大、心血管疾患、閉経期障害、骨粗鬆症の治療または予防、エストロゲン依存性腫瘍のコントロール、抑鬱もしくはアルツハイマー病などの中枢神経系障害のようなエストロゲン受容体に関連した医療処置に使用できることを意味する。
【００３２】
特に、ＥＲβ受容体に選択的親和性を有している化合物は、エストロゲン関連副作用の少ないエストロゲン受容体に関連する医療処置に適している。副作用が少ないことは、骨粗鬆症、心血管障害、抑鬱またはアルツハイマー病のような中枢神経系障害にこれらの化合物を使用するときに最も望まれる特性である。
【００３３】
本発明化合物は有機化学業界全般に公知の様々な方法によって製造できる。より詳細には、反応スキーム及び実施例に示したような合成経路を使用し得る。ハロゲン化ベンゾ［ｂ］フルオレンの合成をスキーム１に概略的に示す。
【００３４】
スキーム１．ベンゾフルオレン類の汎用合成手順
スキーム中に以下の略号を以下の意味で使用した：ｔＢｕは三級ブチルであり、Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｒ３はハロゲン化段階から生じたハロゲンであり、Ｚは式Ｉに定義した意味のいずれかを有し得る。
【００３５】
【化１０】
2009292824.tif 000011
【００３６】
置換基を更に導入するための中間体（戦略的中間体；例えば実施例９、１０及び１１の化合物３０）をその前駆体から製造するためには、スキーム１でメタンスルホン酸を前駆体に添加し、暫くの間（約３０分間）加熱（約６０℃）するとよい。
【００３７】
エステル系プロドラッグは、遊離ヒドロキシル基をもつ化合物を適当なアシルクロリドとピリジン中で反応させるエステル化によって製造できる。
【００３８】
本発明はまた、本発明のノンステロイド系化合物を医薬として許容される補助剤に混合して得られる医薬組成物に関する。このような補助剤は、標準参考書であるＧｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特にＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ参照）に記載されている。本発明化合物と医薬として許容される補助剤との混合物を丸剤、錠剤のような固体単位量薬に圧縮してもよく、または、カプセルもしくは座薬剤に加工してもよい。また、医薬として適当な液体を使用すると本発明化合物を溶液、懸濁液、エマルジョンの形態の注射剤または鼻腔内スプレーのような噴霧剤として使用できる。単位量薬、例えば錠剤を製造するためには、充填剤、着色剤、高分子結合剤などの慣用の添加剤の使用を予定できる。一般に、活性化合物の機能を妨害しない医薬として許容されるいかなる添加剤も使用できる。また、インプラント、膣留置リング、貼付薬、ゲル及びその他の任意の持続放出用製剤に本発明化合物を含有させてもよい。
【００３９】
組成物の投与に適当な担体は、乳糖、澱粉、セルロース誘導体など、または、適量で使用されるそれらの混合物である。
【００４０】
更に本発明は、エストロゲン受容体関連治療用医薬を製造するため、並びに、閉経期障害及び／または閉経後障害のようなエストロゲン受容体関連障害を治療するための本発明のノンステロイド系化合物の使用に関する。従って本発明はまた、閉経期及び／または閉経後（更年期）の障害及び骨粗鬆症に適用される医療、即ち、上述のような化合物を（適当な医薬剤形で）女性患者に投与することから成るホルモン補充治療（ＨＲＴ）の分野の治療方法に属する。
【００４１】
更に本発明は、避妊活性を有する医薬を製造するための本発明のノンステロイド系化合物の使用に関する。従って本発明はまた、避妊に適用される医療、即ち、この分野で常用のプロゲストゲン及びエストロゲンを女性患者または雌動物に投与することから成り、エストロゲンが（適当な医薬剤形の）本文中に記載の化合物であるような受胎調節方法に属する。
【００４２】
最後に本発明は、選択的エストロゲン活性を有する医薬を製造するためのノンステロイド系化合物の使用に関する。このような医薬は一般にＨＲＴ（ホルモン補充治療）の分野に適している。
【００４３】
本発明化合物の投与量はエストロゲン化合物の正常投与量のオーダ、例えば投与あたり０．０１−１００ｍｇのオーダである。
【００４４】
幾つかの非限定実施例を用い、対応する反応スキームを参照しながら本発明を更に詳細に以下に説明する。
【実施例】
【００４５】
以下の実施例では化合物を番号、例えば１ａ、１ｂ、２などの番号で同定する。これらの番号はスキーム中に定義された化合物を表す。
【００４６】
実施例１
【００４７】
【化１１】
2009292824.tif 000012
【００４８】
実施例１ａ
１０−クロロ−２，８−ジメトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノリン：２ａ
Ｙａｍａｔｏら［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（１９８９）１２９５−１３００］の手順に従って、５−メトキシ−アントラニル酸（２．０ｍｍｏｌ）と５−メトキシ−インダン−１−オン１ａ（２．４ｍｍｏｌ）との混合物を１７０℃で１時間、次いで２００℃で２時間加熱した。得られた沈殿物を収集し、ピリジン及びエーテルで順次洗浄した。
【００４９】
固体物質をＰＯＣｌ３（６ｍｌ）に入れ、２時間還流させた。反応物を氷水に注ぎ、アンモニアで中和した。固体物質を濾別し、水洗し、真空下で乾燥した。８０μｍｏｌの固体と０．５ｇの塩酸ピリジンとを２００℃で１−１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）に入れ、酢酸エチルで抽出した。
【００５０】
シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールまたはトルエン／アセトン）で精製すると、純粋な２ａが３７％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４７  トルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８４，Ｍ−Ｈ＝２８２。
【００５１】
実施例１ｂ
１０−ブロモ−２，８−ジメトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノリン：２ｂ
ＰＯＣｌ３に代えてＰＯＢｒ３を使用し、２ａの製造に関して記載した手順と同様の手順で処理すると、化合物２ｂが１１％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４７  トルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２８＋３３０（１：１）。
【００５２】
実施例１ｃ
１０−クロロ−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノリンのジブチルエステル：２ｃ
化合物２ａ（１３μｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）中のｎ−ブチリルクロリド（１０μｌ）で２時間処理した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２−クロマトグラフィーで精製すると、純粋な２ｃが４５％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．６７  ヘプタン／酢酸エチル（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２４．２。
【００５３】
実施例１ｄ
１０−ブロモ−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノリンのジブチルエステル：２ｄ
化合物２ｂ（４２μｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）中のｎ−ブチリルクロリド（３０μｌ）で１５時間処理した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２−クロマトグラフィーで精製すると、純粋な２ｄが４９％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．６３  ヘプタン／酢酸エチル（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６８．０＋４７０．０（１：１）。
【００５４】
実施例２
１０−メチル−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノリン：４
【００５５】
【化１２】
2009292824.tif 000013
化合物４はＣｚａｒｎｙら［Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，（１９９７）２０８９−２０９２］に記載の手順に従って合成した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアントラニル酸（２．０ｍｍｏｌ）を−２０℃のエーテル（６．０ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍのメチルリチウムで処理し、温度を２時間で室温まで上昇させた。混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥した。残渣をＳｉＯ２−クロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な２−アミノ−５−メトキシ−アセトフェノン３が４４％の収率で得られた。化合物３（０．６ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍｌ）及び３滴の硫酸中の５メトキシインダノン（０．８ｍｍｏｌ）と１１５℃で３時間縮合させた。室温に冷却した後、沈殿物を濾別し、酢酸で洗浄し、真空下で乾燥した。固体物質を１．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入れ、ＢＢｒ３（０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を慎重に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカ（トルエン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な４が５４％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．２９  トルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６４．０。
【００５６】
実施例３
１０−フェニル−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノリン：５
【００５７】
【化１３】
2009292824.tif 000014
２，８−ジメトキシ−１０−フェニルインデノ−キノリン５はＡｌｉら［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８（１９９２）８１１７−８１２６］の手順に従って製造した。トルエン（２ｍｌ）中の２ｅ（１６０μｍｏｌ）、フェニルホウ酸（２５ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（１８０μｌ  ２Ｍ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ）及びエタノール（５５μｌ）を４８時間還流させた。反応混合物を水に注ぎ、抽出し（ＣＨ２Ｃｌ２）、乾燥した。残渣をエチレンジアミン（１ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に入れ、８０℃で１時間撹拌した。混合物を酸性化（２ＮのＨＣｌ）し、抽出（ＣＨ２Ｃｌ２）し、乾燥した。残渣をＳｉＯ２−クロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な１０−フェニルインデノ−キノリンが得られた。２００℃の塩酸ピリジンで脱メチル化し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製すると、純粋な５が４４％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．２９  ジクロロメタン／メタノール（９：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６２．２，Ｍ−Ｈ＝３２４．０。
【００５８】
実施例４
汎用手順Ａ：５−メトキシ−アントラニル酸をスキーム５−８の化合物１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄまたは１ｅのようなケトンと縮合させ、次いで、塩素化する。
【００５９】
Ｙａｍａｔｏら［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（１９８９）１２９５−１３００］の手順に従って、５−メトキシ−アントラニル酸（２．０ｍｍｏｌ）とケトン１ａ−１ｅ（２．４ｍｍｏｌ）との混合物を１７０℃で１時間、次いで２００℃で２時間加熱した。得られた沈殿物を収集し、ピリジン及びエーテルで順次洗浄した。
【００６０】
固体物質をＰＯＣｌ３（６ｍｌ）に入れ、２時間還流させた。反応物を氷水に注ぎ、アンモニアで中和した。固体物質を濾別し、水洗し、真空下で乾燥した。
【００６１】
汎用手順Ｂ：塩酸ピリジンによる脱メチル化
脱メチル化すべき７０μｍｏｌの化合物と５００ｍｇのピリジニウムクロリドとを２００℃で１．５時間加熱した後、冷却した混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）に入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２−クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールまたはトルエン／アセトン）で精製した。
【００６２】
汎用手順Ｃ：ＨＢｒによる脱メチル化
脱メチル化すべき７０μｍｏｌの化合物と３ｍｌのＨＢｒ（水中に４８％）とを一夜還流させた後、冷却した混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）に入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２−クロマトグラフィー（トルエン／アセトン）で精製した。
【００６３】
汎用手順Ｄ：ＢＢｒ３による脱メチル化
２ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の０．１８ｍｍｏｌの脱メチル化すべき化合物の溶液にＢＢｒ３（０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＳｉＯ２−クロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチルまたはトルエン／アセトン）で精製した。
【００６４】
【化１４】
2009292824.tif 000015
【００６５】
実施例４ａ
１０−クロロ−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノリン：７ａ
汎用手順Ａを使用して５−メトキシ−アントラニル酸と５−メトキシ−インダン−１−オンとを縮合させると６ａが４４％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５７  ヘプタン／酢酸エチル（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１２．０。汎用手順Ｃを使用して６ａを脱メチル化すると、７ａが８４％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４７  トルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８４，Ｍ−Ｈ＝２８２。
【００６６】
実施例４ｂ
１０−ブロモ−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノリン：７ｂ
ＰＯＣｌ３に代えてＰＯＢｒ３を使用し汎用手順Ａに従って５−メトキシ−アントラニル酸と５−メトキシ−インダン−１−オン１ａとを縮合させると６ｂが６７％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５５  ヘプタン／酢酸エチル（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５５＋３５７（１：１）。汎用手順Ｂを使用して６ｂを脱メチル化すると７ｂが１６％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４７  トルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２７＋３３０（１：１）。
【００６７】
【化１５】
2009292824.tif 000016
【００６８】
実施例４ｃ
１０−クロロ−１−メチル−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノリン：７ｃ
汎用手順Ａに従って５−メトキシ−アントラニル酸と５−メトキシ−３−メチル−インダン−１−オン１ｂとを縮合させ、次いで汎用手順Ｂを使用して脱メチル化すると化合物７ｃが２７％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．１９  トルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９８．０，Ｍ−Ｈ＝２９６．０。
【００６９】
実施例４ｄ
１０−クロロ−１，１−ジメチル−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノリン：７ｄ
汎用手順Ａを使用して５−メトキシ−アントラニル酸と５−メトキシ−３，３−ジメチル−インダン−１−オン１ｃとを縮合させ、次いで汎用手順Ｂを使用して脱メチル化すると化合物７ｄが２％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．３０  トルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１２．０，Ｍ−Ｈ＝３１０．０。
【００７０】
実施例４ｅ
１２−クロロ−４，１０−ジヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ａ］アクリジン８
【００７１】
【化１６】
2009292824.tif 000017
汎用手順Ａを使用して５−メトキシ−アントラニル酸と５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン１ｄとを縮合させ、次いで汎用手順Ｄを使用して脱メチル化すると化合物８が１５％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４６  トルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９８．０，Ｍ−Ｈ＝２９５．８。
【００７２】
実施例４ｆ
７−クロロ−３，９−ジヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ｃ］アクリジン：１０
【００７３】
【化１７】
2009292824.tif 000018
汎用手順Ａを使用して５−メトキシ−アントラニル酸と６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン１ｅとを縮合すると、９が６１％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．６７  ヘプタン／酢酸エチル（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２６．０。汎用手順Ｃを使用して９を脱メチル化すると１０が７３％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５５  トルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９８．０，Ｍ−Ｈ＝２９６．２。
【００７４】
実施例５
スキーム９
スキーム中のＴｆはトリフラートを意味する。
【００７５】
【化１８】
2009292824.tif 000019
１５ｍｌの無水ピリジン中の１ｇのフェノール１１に、０℃で０．６６ｍｌのトリフリック無水物を添加した。混合物を１時間撹拌した。次いで、氷水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗物質をクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製すると１．３８ｇの１２が得られた；Ｒｆ０．６０  （ヘプタン／酢酸エチル７／３），ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８７及び３．１０（２ｘ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），３．８７及び３．９５（２ｘ  ｓ，ＯＣＨ３），８．０３，７．７７，７．３０，７．１５，６．８９，６．８１（７芳香族プロトン）。
【００７６】
５ｍｌのＤＭＦ中の１５３ｍｇのＬｉＣｌと３２ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２と２００ｍｇの１２とから成る混合物を室温で３０分間撹拌した。次に０．１８ｍｌのアルキルトリブチルスズをシリンジによって添加し、反応物を還流下で１時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー精製（ヘプタン／酢酸エチル）すると、１９０ｍｇの３，９−ジメトキシ−７−プロプ−２−エニル−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ａ］アントラセン，１３が得られた；Ｒｆ０．６１（ヘプタン／酢酸エチル７／３），ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８６及び３．０２（２ｘ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），３．０３及び３．８６（２ｘ  ｓ，ＯＣＨ３），４．９５−５．０７（４ｍ，アリル−ＣＨ２），６．０２−６．１３（ｍ，１，アリルＣＨ）。
【００７７】
メチルエステルの脱保護はエタンチオール酸ナトリウムで行った。これは、８ｍｌのＤＭＦ中の０．４６ｇの５０％水素化ナトリウム分散液（鉱油）と１．１ｍｌのエタンジオールとから０℃で調製した。これを１／２時間撹拌した後、２ｍｌのＤＭＦ中の１９０ｍｇの１３の溶液を添加し、混合物を３時間撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、酸性化し、酢酸エチルで抽出した。このようにして単離した生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、反応中に形成されたシス及びトランスのプロペニル異性体がある程度除去された。このようにして２２ｍｇの結晶質３，９−ジヒドロキシ−７−プロプ−２−エニル−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ａ］アントラセン，１４を単離した。Ｍｐ２２１−２２２℃；Ｒｆ０．２２（ヘプタン／酢酸エチル７／３）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．７０及び２．８９（２ｘ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），４．９０−５．０４（４ｍ，アリル−ＣＨ２），５．９８−６．０８（ｍ，１，アリル  ＣＨ）。
【００７８】
１１ｍｌのトルエン中の２５０ｍｇのトリフラート１２と３０ｍｇのＮｉＣｌ２．ＤＰＰＥとの混合物に、０．４３ｍｌのシクロペンチルマグネシウムブロミドの２Ｍエーテル溶液を添加した。反応物を６０℃で１時間加熱し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。生成物をクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製すると、１７０ｍｇの１５が得られた。Ｒｆ０．４７（ヘプタン／酢酸エチル７／３）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０２，２．２２，２．０９，１．８９（ｍ，９，シクロペンタン），２．８２，３．０７（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２），３．８６，３．９３（ｓ，６，ＯＣＨ３）。
【００７９】
５ｍｌのメチレンクロリド中の１７０ｍｇの１５の溶液を２５０μｌのＢＢｒ３で処理した。２時間撹拌後、反応が完了した。氷を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。（トルエン／酢酸エチル）を溶出剤としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、４５ｍｇの３，９−ジヒドロキシ−７−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ａ］アントラセン，１６が得られた。Ｍｐ２３３−２３５℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）３．９１（ｍ，１，ＣＨ），１．７５−２．１７（ｍ，８，シクロペンタン），２．７０，２．９７（ｍ，２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２），９．４２，９．５８（２ｘｓ，２，ＯＨ）。
【００８０】
３ｍｌのジオキサン中の２００ｍｇのトリフラート（１２）と７６ｍｇのｐ−メトキシフェニルボロニック酸と２６ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４と１４５ｍｇのＫ３ＰＯ４とから成る混合物を油浴に載せて９０℃で５時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた有機物質をクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製すると、１６２ｍｇの必要な３，９−ジメトキシ−７−（４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ａ］アントラセン，１５ａが得られた。Ｒｆ０．５９（ヘプタン／酢酸エチル７／３）Ｒｆトリフラート０．６２；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７０，２．８０（２ｘｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２），３．７０，３．８５，３．９２（３ｘ  ｓ，９，ＯＣＨ３）。
【００８１】
５ｍｌのメチレンクロリド中の１６２ｍｇのトリメトキシ誘導体１５ａの溶液に、−４０℃で０．３ｍｌのＢＢｒ３を添加した。次に混合物を周囲温度で３時間撹拌した。氷水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（シリカＣ１８，溶出剤としてアセトニトリル−水）で精製すると、６５ｍｇの結晶質３，９−ジヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ａ］アントラセン，１６ａが得られた。Ｒｆ０．４８（ヘプタン／酢酸エチル４／６）；Ｍｐ２７２℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５５，２．６５（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２），９．４３，９．４５，９．５５（３ｘ  ｓ，３，ＯＨ′ｓ）。
【００８２】
実施例６
【００８３】
【化１９】
2009292824.tif 000020
１０ｍｌのＤＭＦと４ｍｌのメタノールと０．６ｍｌのトリエチルアミンと２ｍｌのＴＨＦと４０ｍｇの１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンとの混合物中の６８０ｍｇのトリフラート１７の溶液を窒素で５分間掃気し、次いでＣＯで５分間置換した。次に溶液に２０ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２を添加し、混合物をＣＯ雰囲気（バルーン）下、６０℃で４時間加熱した（１．５時間後に追加量の触媒系を添加した）。混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。乾燥し濃縮した後、粗生成物を最後にシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。この結果、４００ｍｇの１８が得られた。Ｍｐ１５７℃；Ｒｆ０．４０（ヘプタン／酢酸エチル８／２）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８８，３．９６，４．１０（３ｘ  ｓ，９，ＯＣＨ３），４．２５（ｓ，２，ＣＨ２）。
【００８４】
５ｍｌのジオキサンと２ｍｌの水と１５０ｍｇのＫＯＨとの混合物中の４００ｍｇの１８の懸濁液を１００℃で２時間加熱した（混合物は速やかに透明溶液になった）。反応物を水で希釈し、２ＮのＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥すると３５０ｍｇのカルボン酸１９が得られた。Ｍｐ２６９−２７０；Ｒｆ０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９／１）。
【００８５】
３ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇの１９の懸濁液に０．５ｍｌの１０Ｍボラン．ジメチルスルフィドを添加した。帯黄色の沈殿物が得られた。これを４５℃で１．５時間撹拌した。反応物を水で慎重に希釈し、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで研和した。これによって１００ｍｇのアルコール２０が白色固体として得られた。Ｍｐ１９３℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）３．８５，３．９４（２ｘ  ｓ，６，ＯＣＨ３），４．１９（ｓ，２，ＣＨ２），４．９７（ｍ，２，ＣＨ２ＯＨ），５．２２（ｍ，１，ＯＨ）；Ｒｆ０．２０（ヘプタン／酢酸エチル６／４）。
【００８６】
４ｍｌのメチレンクロリド中の５６０ｍｇのアルコール２０の懸濁液を、６０ｍｇのトリフェニルホスフィン及び７５ｍｇの１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタンで順次に処理した。１５分間撹拌後に臭素化を完了させ、反応物を水で希釈し酢酸エチルで抽出することによって処理した。洗浄、乾燥及び濃縮の後に残存した残渣を４ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、第一銅塩溶液（２．８Ｍのエチルマグネシウムクロリドを含む３００μｌのＴＨＦを−６０℃で６０ｍｇのＣｕＢｒ及び３０ｍｇのＬｉＣｌを含む２ｍｌのＴＨＦの撹拌懸濁液に添加することによって調製）に添加した。冷却手段を除去した後、混合物を０℃までゆっくりと放冷した。次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによって反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー精製すると、２１ｍｇの２，８−ジメトキシ−５−クロロ−１０−プロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，２１が白色固体として得られた。Ｍｐ１４３−１４５；Ｒｆ０．６２（ヘプタン／酢酸エチル８／２）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｓ，３，ＣＨ３），１．７８（ｍ，２，ＣＨ２），３．０７（ｍ，２，ＣＨ２）３．９０及び３．９７（２ｘ  ｓ，ＯＣＨ３），４．０３（ｓ，２，ＣＨ２）。
【００８７】
１．５ｍｌのメチレンクロリド中の２０ｍｇの２１の溶液を−５０℃の１００μｌのＢＢｒ３で処理した。周囲温度で２時間撹拌後、反応が完了した。氷を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相の洗浄、乾燥及び濃縮後に残存した残渣を少量のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＣｌ４で処理すると本質的に純粋な１３ｍｇの２，８−ジヒドロキシ−５−クロロ−１０−プロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，２２が白色固体として得られた。Ｍｐ２２３−２２４；Ｒｆ０．３４（ヘプタン／酢酸エチル６／４）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．０７（ｓ，３，ＣＨ３），１．６８（ｍ，２，ＣＨ２），２．８７（ｍ，２，ＣＨ２），４．０２（ｓ，２，ＣＨ２），９．７２及び９．８７（２ｘ  ｓ，２，ＯＨ′ｓ）。
【００８８】
実施例６
２，７−ジヒドロキシ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：２５
【００８９】
【化２０】
2009292824.tif 000021
１１ｍの３−メトキシベンジルマグネシウムクロリド（ジエチルエーテル中に１Ｍ）を０℃で１００ｍｌのジエチルエーテル中の２３（７．５ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製した。精製画分を集めて濃縮した。得られた生成物を５０ｍｌのメタノールに入れ、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２１ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、温度を６０℃に上昇させ、１時間後に反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な２４が３４％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５４ヘプタン／酢酸エチル（３：２））。７ｍｌのエタノール中の２４（０．２２ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（エタノールで洗浄、１ｇ）との懸濁液を５０℃で２時間撹拌した。ラネーニッケルを濾別し、濾液を濃縮した。残渣（０．０８ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入れ、ＢＢｒ３（０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を慎重に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカ（トルエン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な２５が５６％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４０トルエン／酢酸エチル（４：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４９．２，Ｍ−Ｈ＝２４７．０。
【００９０】
実施例８
２，７−ジヒドロキシ−５−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：２９
【００９１】
【化２１】
2009292824.tif 000022
３−メトキシベンズアルデヒドに代えて４−メトキシベンズアルデヒドを使用し、化合物２６の製造について記載した手順と同様の手順で化合物２７を４４％の収率で製造した。（Ｒｆ＝０．４５  トルエン／アセトン（４：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１３．４，Ｍ−Ｈ＝３１１．０。
【００９２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の２７（２．８ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（５ｍｌ）とＴＦＡＡ（５ｍｌ）との混合物を５０℃で２時間撹拌した後、追加の５ｍｌのＴＦＡと５ｍｌのＴＦＡＡとを添加した。１時間後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（トルエン／アセトン）で精製すると、純粋な２８が５６％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．８３  トルエン／アセトン（４：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９５．２。
【００９３】
５９から化合物６０を製造するために記載した手順と同様の手順で化合物、２，７−ジヒドロキシ−５−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，２９を製造した（実施例１５ａ参照）。（Ｒｆ＝０．７２  トルエン／酢酸エチル（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝２８１．０。
【００９４】
実施例９
【００９５】
【化２２】
2009292824.tif 000023
４ｍｌのＤＭＦと２ｍｌの２−トリメチルシリルエタノールと０．４ｍｌのトリエチルアミンと２０ｍｇの１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンとの混合物中の３００ｍｇのトリフラート３１の溶液を窒素で５分間掃気し、次いでＣＯで５分間置換した。次に溶液に９ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２を添加し、混合物をＣＯ雰囲気下（バルーン）、７０℃で２．５時間加熱した（１．５時間後に追加量の触媒系を添加した）。混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。乾燥及び濃縮の後、残存するトリメチルシリルエタノールを真空ポンプで除去した。最後に生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。これによって、ヘプタンで研和すると凝固する２２０ｍｇの３２が得られた。Ｍｐ１０７−１０８℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｓ，９，３，Ｓｉ（ＣＨ３）），１．２２（ｍ，２，ＣＨ２），４．５８（ｍ，２，ＣＨ２），４．２３（ｓ，２，ＣＨ２），３．８８，３．９５（２  ｓ，ＯＣＨ３）；Ｒｆ０．７１（トルエン／酢酸エチル９５／５）。
【００９６】
５ｍｌのＴＨＦ中の１６０ｍｇのトリメチルシリルエチルエステル３２の溶液に、１ＭのＴＢＡＦを含む０．４５ｍｌのＴＨＦの溶液を添加した。出発物質の消滅後直ちに、混合物を速やかに水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。生成物を濾過し、乾燥すると、１０５ｍｇのほぼ純粋なカルボン酸３３が得られた。Ｒｆ０．４０（メチレンクロリド／メタノール９／１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８３，３．８９（２ｘ  ｓ，ＯＣＨ３），４．２１（ｓ，２，ＣＨ２）。
【００９７】
３ｍｌの無水ＴＨＦ中の９６ｍｇのカルボン酸３３の溶液に、１５０μｌの１０ＭのＢＭＳを添加した。４時間撹拌後に還元が完了した。混合物を水で希釈し、２ＮのＨＣｌで酸性化し、１／２時間撹拌した。得られたアルコール３４を濾過によって水相から単離すると８０ｍｇが得られた。Ｒｆ０．２６（ヘプタン／酢酸エチル６／４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８３及び３．８７（２ｘｓ，６．ＯＣＨ３），４．２１（ｓ，２，ＣＨ２）。
【００９８】
４ｍｌのメチレンクロリド中の９０ｍｇのアルコール３４の懸濁液を１００ｍｇのトリフェニルホスフィン、次いで１３０ｍｇの１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタンで処理した。１５分間撹拌後に臭素化を完了させ、反応物を水で希釈し酢酸エチルで抽出することによって処理した。洗浄、乾燥及び濃縮後に残存した残渣を４ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、−４５℃に冷却した。次に５０ｍｇのＬｉＡｌＨ４を添加し、次いで０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、２ＮのＨＣｌで酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥及び濃縮すると、本質的に純粋な４０ｍｇのメチル誘導体２，８−ジメトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，３５が得られた。Ｒｆ０．６６（ヘプタン／酢酸エチル６／４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６５（ｓ，３，ＣＨ３），３．９１及び３．９８（２ｘ  ｓ，ＯＣＨ３），３．９９（ｓ，２，ＣＨ２）。
【００９９】
５ｍｌのメチレンクロリド中の４０ｍｇの３５の溶液に−２５℃で２００μｌのＢＢｒ３を添加した。
【０１００】
次に、混合物を周囲温度で２時間撹拌して反応を完了させた。混合物を水に注いで反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた物質を短いシリカカラムに（トルエン／酢酸エチルを溶出剤として）通して精製すると、２２ｍｇのジオール２，８−ジヒドロキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，３６が得られた。Ｒｆ０．４０（トルエン／酢酸エチル７／３）；Ｍｐ２６５℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ−６）δ９．４８，９．５８（２ｘ  ｓ，ＯＨ），２．５２（ｓ，３，ＣＨ３），３．９２（ｓ，２，ＣＨ２）。
【０１０１】
実施例１０
【０１０２】
【化２３】
2009292824.tif 000024
３０ｍｌのＤＭＦ中の２．４ｇのフェノール３０の溶液に室温で２．７ｇの２，２，３，４，５，６−ヘキサクロロシクロヘキサ−３，５−ジエノンを、少量ずつの分量で約５分間で添加した。１／２時間撹拌後に反応が完了し、混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。生成物をクロマトグラフィーによって精製すると、９５０ｍｇのｐ−クロロ誘導体３７が褐色固体として得られた。Ｍｐ１６５−１６６℃；Ｒｆ０．３８（ヘプタン／酢酸エチル６／４）。
【０１０３】
８ｍｌのピリジン中の９００ｍｇのクロロフェノール３７の溶液に、０℃で７００μｌのトリフリック無水物を添加した。混合物を周囲温度で更に２時間撹拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。租物質を短いシリカカラムでクロマトグラフィー処理し、このようにして得られた物質をジイソプロピルエーテルで処理すると、実質的に純粋な８００ｍｇのトリフラート３８が得られた。Ｍｐ１６５−１６８℃；Ｒｆ０．５８（ヘプタン／酢酸エチル８／２）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１９Ｆ，−７３ｐｐｍトリフラート，１Ｈ  ＮＭＲ３．９０，３．９８（２ｘ  ｓ，ＯＣＨ３），４．１８（ｓ，２，ＣＨ２）。
【０１０４】
３ｍｌのトルエン中の７０ｍｇのトリフラート３８の溶液に、１０ｍｇのＮｉＣｌ２．ＤＰＰＥを添加し、次いで２．８Ｍのエチルマグネシウムクロリドを含む１２０μｌのＴＨＦの溶液を添加した。２時間撹拌後に反応が完了した。得られた物質を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー処理後に３６ｍｇのエチル誘導体２，８−ジメトキシ−５−クロロ−１０−エチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，３９が白色固体として残存した。Ｍｐ１６３−１６５℃；Ｒｆ０．４７（ヘプタン／酢酸エチル８／２）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ，３，ＣＨ３），３．１０（ｑ，２，ＣＨ２），４．０２（ｓ，２，ＣＨ２），３．９０，３．９８（２ｘ  ｓ，６，ＯＣＨ３）。
【０１０５】
３ｍｌのメチレンクロリド中の２５ｍｇの３５の溶液に、−２５℃で１００μｌのＢＢｒ３を添加した。
次に混合物を周囲温度で２時間撹拌して反応を完了させた。混合物を水に注いで反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにした得られた物質を短いシリカカラムに（トルエン／酢酸エチルを溶出剤として）通して精製すると、２２ｍｇのジオール２，８−ジヒドロキシ−５−クロロ−１０−エチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，４０が得られた。Ｒｆ０．３６（ヘプタン／酢酸エチル６／４）；Ｍｐ２５０−２５１℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ−６）δ９．７５，９．９０（２ｘ  ｓ，ＯＨ），１．２５（ｔ，３，ＣＨ３），３．００（ｑ，２，ＣＨ２），４．０２（ｓ，２，ＣＨ２）。
【０１０６】
実施例１１
【０１０７】
【化２４】
2009292824.tif 000025
１０ｍｌのアセトニトリル中の１ｇのフェノール３０の懸濁液に室温で６００ｍｇのＮＢＳを少量ずつ添加した。１時間後に臭素化が完了した。混合物を水に注ぎ、暗褐色物質を濾過し、８０％の水性エタノールで研和すると、５０℃で真空乾燥後に１．１ｇの未精製４１が得られた。これを５ｍｌのＤＭＦに溶解し、０．５ｇのイミダゾール及び０．６ｇのｔＢＤＭＳＣｌを０℃で順次に添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで水に注ぎ、エーテルで抽出した。このようにして得られた物質をクロマトグラフィーによって精製し、９０％の水性エタノールで研和すると、１．１ｇのシリル化生成物４２が得られた。Ｍｐ１３４−１３５℃；Ｒｆ０．４８（ヘプタン／酢酸エチル９／１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．２８（ｓ，２，Ｓｉ（ＣＨ３）２），１．１５（ｓ，９，ＳｉｔＣ４Ｈ９），３．９０及び３．９５（２ｘ  ｓ，６，ＯＣＨ３），４．００（ｓ，２，ＣＨ２）。
【０１０８】
５ｍｌのトルエン中に２００ｍｇのブロミド４２と３０ｍｇのＮｉＣｌ２．ＤＰＰＰを含有する混合物にＮ２雰囲気下で３００μｌの２．８Ｍのエチルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中）を添加した。
２時間撹拌後に反応が完了した。混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた租物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって還元生成物から精製すると、５５ｍｇのエチル生成物４３が得られた。Ｍｐ１１８−１２０℃；Ｒｆ０．５０（ヘプタン／酢酸エチル９／１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｔ，３，ＣＨ３），３．４２（ｑ，２，ＣＨ２），０．２８（ｓ，６，Ｓｉ（ＣＨ３）２），１．１８（ｓ，９，ＳｉｔＣ４Ｈ９），４．００（ｓ，２，ＣＨ２），３．９０及び３．９５（２ｘ  ｓ，６，ＯＣＨ３）。
還元生成物Ｒｆ０．４５。
【０１０９】
３ｍｌの無水ＴＨＦ中の３２０ｍｇのシリルエーテルに、１ＭのＴＢＡＦを含む１ｍｌのＴＨＦを添加した。１５分間撹拌後、混合物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌで弱酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相の濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテル／ヘプタン（１／１）で処理すると、１９０ｍｇの褐色を帯びた固体フェノール４４が得られた。Ｒｆ０．２９（ヘプタン／酢酸エチル７／３）。
【０１１０】
この物質を２ｍｌのピリジンに溶解し、２００μｌのトリフリック無水物で処理した。１．５時間撹拌後、反応が完了した。氷水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。クロマトグラフィー処理後に１９０ｍｇのトリフラート４５が単離された。Ｍｐ１９９−２００℃；Ｒｆ０．６７（ヘプタン／酢酸エチル７／３；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｔ，３，ＣＨ３），３．４７（ｑ，２，ＣＨ２），４．１９（ｓ，２，ＣＨ２）；−７４ｐｐｍ  １９Ｆ共鳴。
【０１１１】
１４０ｍｇのトリフラート４５と３０ｍｇのＮｉＣｌ２．ＤＰＰＰとを５ｍｌのトルエン中に含有する混合物にＮ２雰囲気下で３５０μｌの２．８Ｍエチルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中）を添加した。混合物を４５℃で１／２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー処理すると１１０ｍｇの２，８−ジメトキシ−５，１０−ジエチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，４６が得られた。Ｍｐ１５５−１５７℃；Ｒｆ０．４６（ヘプタン／酢酸エチル９／１）０．４６；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７及び１．４５（２ｘ  ｔ，６，ＣＨ３），３．１２及び３．４７（２ｘ  ｑ，４，ＣＨ２），４．０１（ｓ，２，ＣＨ２）。
【０１１２】
３ｍｌのメチレンクロリド中の１００ｍｇの４６の溶液に、−２５℃で３００μｌのＢＢｒ３を添加した。
【０１１３】
次に混合物を周囲温度で１時間撹拌すると反応が完了した。混合物を水に注いで反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた物質を高温の酢酸エチルで精製処理すると、４８ｇのジオール２，８−ジヒドロキシ−５，１０−ジエチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，４７が得られた；Ｒｆ０．６０（トルエン／酢酸エチル７／３）；Ｍｐ２５５℃（分解）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ−６）δ９．５３及び９．５９（２ｘ  ｓ，ＯＨ），１．２５及び１．３０（２ｘ  ｔ，３，ＣＨ３），３．００及び３．３７（２ｘ  ｑ，２，ＣＨ２），３．９５（ｓ，２，ＣＨ２）。
【０１１４】
実施例１２
【０１１５】
【化２５】
2009292824.tif 000026
９０ｍｌのメチレンクロリド中の６７０ｍｇのアルコール３４の溶液に、２．３ｇのピリジニウムクロロクロマート、１．８ｇの酢酸ナトリウム及び４ｇのシリカゲルを添加した。反応が完了するまで混合物を３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）で濾過することによって精製すると、６００ｍｇのアルデヒド４８が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．９５（ｓ，１，ＣＨＯ），３．９２，４．００（２ｘ  ｓ，ＯＣＨ３），４．４０（ｓ，２，ＣＨ２）；Ｒｆ０．５６（ヘプタン／酢酸エチル６／４）。
【０１１６】
３ｍｌの無水ＴＨＦ中の０．７３μｌのジイソプロピルアミンに−６０℃で０．３ｍｌの１．６ＭのＢｕＬｉ−ヘプタンを添加することによってリチウムジイソプロピルアミドの溶液を製造した。次にこの溶液に３ｍｌのＴＨＦ中の１３３ｍｇのジフェニルジフルオロメチルホスフィンオキシドを添加した。−６０℃で３０分間撹拌後、２ｍｌのＴＨＦ中の１００ｍｇのアルデヒド４８の溶液を添加し、冷却装置を除去し、次いで混合物を周囲温度で更に３時間撹拌した。水を添加して反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。シリカカラムに（ヘプタン／酢酸エチルを溶出剤として）通した後、９０ｍｇの２，８−ジメトキシ−１０−（２，２−ジフルオロ−エテニル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，４９が得られた。Ｍｐ８２−８５℃；Ｒｆ０．６３（ヘプタン／酢酸エチル７／３）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．７０（ｄ，ＣＨＣＦ２），３．９７（ｓ，２，ＣＨ２），３．９０及び３．９７（２ｘ  ｓ，ＯＣＨ３）。
【０１１７】
４０ｍｌのメチレンクロリド中の６０ｍｇの４９の溶液に、−２０℃で１００μｌのＢＢｒ３を添加した。次に混合物を反応が完了するまで周囲温度で３時間撹拌した。次に、氷水を添加し、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。短いシリカカラムに（ヘプタン／酢酸エチルを溶出剤として）通した後、精製された物質を９０％エタノールで処理すると３５ｍｇの２，８−ジヒドロキシ−１０−（２，２−ジフルオロ−エテニル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン、５０が得られた。Ｍｐ２１１−２１２℃；Ｒｆ０．１６（ヘプタン／酢酸エチル６／４）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）９．５５及び９．７２（２ｘｓ，２，ＯＨ），６．１２（ｄ，１，ＣＨＣＦ２），１９Ｆ  ＮＭＲ  −８２及び−８６ｐｐｍ，フルオロ共鳴。
【０１１８】
実施例１３
【０１１９】
【化２６】
2009292824.tif 000027
Ｎ２雰囲気下、５ｍｌのトルエン中に２００ｍｇのトリフラート３８と３０ｍｇのＮｉＣｌ２．ＤＰＰＥとを含む混合物に、３５０μｌの２．８Ｍのメチルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中）を添加した。
５０℃で２時間撹拌後に反応が完了した。混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた租物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１００ｍｇの生成物５１が暗色の泡として得られた。Ｒｆ０．４２０（ヘプタン／酢酸エチル６／４）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．６５（ｓ，１，ＯＨ），４．２８（ｍ，１，ＣＨ），３．８５，３．９２（２ｘ  ｓ，６，ＯＣＨ３），１．５２（ｄ，３，ＣＨ３）。
【０１２０】
１ｍｌのピリジン中の６０ｍｇのクロロフェノール５１の溶液に、０℃で１００μｌのトリフリック無水物を添加した。混合物を周囲温度で更に２時間撹拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。租物質を短いシリカカラムでクロマトグラフィー処理し、このようにして得られた物質をジイソプロピルエーテルで処理すると、本質的に純粋な５２ｍｇのトリフラート５２が得られた。Ｍｐ１４９−１５０℃；Ｒｆ０．６６（ヘプタン／酢酸エチル８／２）；ＮＭＲ１９Ｆ，（ＣＤＣｌ３）−７４ｐｐｍトリフラート；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９１，３．９７（２ｘ  ｓ，６，ＯＣＨ３），４．４８（ｍ，１，ＣＨ），１．６２（ｄ，３，ＣＨ３）。
【０１２１】
Ｎ２雰囲気下、２ｍｌのトルエン中に５０ｍｇのトリフラート５２と１０ｍｇのＮｉＣｌ２．ＤＰＰＥとを含む混合物に、１５０μｌの２．８Ｍのエチルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中）を添加した。
５０℃で１／２時間撹拌後に反応が完了した。混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた租物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、２３ｍｇの２，８−ジメトキシ−５−クロロ−１１−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，５３が得られた。Ｒｆ０．４７（ヘプタン／酢酸エチル８／２）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１０（ｍ，１，ＣＨ），３．９０，３．９５（２ｘ  ｓ，６，ＯＣＨ３），１．５９（ｄ，３，ＣＨ３）。
【０１２２】
１．４ｍｌのメチレンクロリド中の２１ｍｇの５３の溶液に、−２０℃で１００μｌのＢＢｒ３を添加した。次に混合物を周囲温度で反応が完了するまで１時間撹拌した。氷水を添加し、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。短いシリカカラムに（トルエン／酢酸エチルを溶出剤として）通した後、精製した物質をエタノール／水で処理すると、１２ｍｇの２，８−ジヒドロキシ−５−クロロ−１１−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，５４が得られた。Ｍｐ２１５−２２０℃；Ｒｆ０．４５（トルエン／酢酸エチル７／３）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）９．７８及び９．９０（２ｘｓ，２，ＯＨ），４．０５（ｍ，１，ＣＨ），１．５０（ｄ，３，ＣＨ３）。
【０１２３】
実施例１４
【０１２４】
【化２７】
2009292824.tif 000028
トリフラート３８（２４０ｍｇ）を６ｍｌの無水トルエン及び５０ｍｇのＮｉＣｌ２．ＤＰＰＥ錯体と混合し、窒素で掃気した。次に１ｍｌの２Ｍプロピルマグネシウムクロリド−エーテル溶液を添加し、出発物質が消滅するまで撹拌を２時間継続した。次いで混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた生成物２，８−ジメトキシ−５，１０−ジプロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，５５及び２，８−ジメトキシ−１０−プロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，５６をクロマトグラフィーによって（ヘプタン／酢酸エチル９８／２を溶出剤として）分離すると、７０ｍｇのジプロピル誘導体５５及び６５ｍｇのモノプロピル誘導体５６が得られた。Ｍｐ（（５５）１４５−１４７℃，Ｍｐ（５６）１３０−１３２℃。
Ｒｆ（５５）０．６５（ヘプタン／酢酸エチル８／２）；Ｒｆ（５６）０．６０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（５５）１．１０及び１．２１（２ｘｔ，６，ＣＨ３），１．８０（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２），３．０７及び３．３９（２ｘｍ，４，ＣＨ２），３．９０及び３．９７（２ｘｓ，６，ＯＣＨ３），４．０１（ｓ，２，ＣＨ２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（５６）１．０８（ｔ，３，ＣＨ３），１．８０及び３．１０（２ｘｍ，４，ＣＨ２），３．８９及び３．９７（２ｘｓ，６，ＯＣＨ３），３．９９（ｓ，２，ＣＨ２）。
【０１２５】
４ｍｌのメチレンクロリド中の６５ｍｇの５５の溶液に−２０℃で２５０μｌのＢＢｒ３を添加した。次に混合物を周囲温度で反応が完了するまで２時間撹拌した。氷水を添加し、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥及び濃縮後に残存した生成物をジイソプロピルエーテルで研和すると、３５ｍｇの白色固体２，８−ジヒドロキシ−５，１０−ジプロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，５７が得られた。Ｒｆ０．４７（ヘプタン／酢酸エチル６／４）；Ｍｐ．２５０℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１．０５及び１．１５（２ｘｔ，６，ＣＨ３），１．６６（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２），２．９４及び３．２８（２ｘｍ，４，ＣＨ２），３．９３（ｓ，２，ＣＨ２），９．５６及び９．５３（２ｘｓ，２，ＯＨ′ｓ）。
【０１２６】
実施例１５
【０１２７】
【化２８】
2009292824.tif 000029
【０１２８】
実施例１５ａ
２，８−ジヒドロキシ−５−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６０
２００ｍｌのメタノール中の２６［Ｃｈｉｕ，Ｃ．Ｋ−Ｆ．ら，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４５，１，２２７−２４８（１９９２）］（４６ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（９８ｍｍｏｌ）と３−メトキシベンズアルデヒド（６８ｍｍｏｌ）との混合物を５０℃で撹拌した。２時間後、水を添加し、混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化した。固体を濾過によって収集し、トルエン／ヘプタンから再結晶させた。
【０１２９】
８００ｍｌの酢酸エチル／メタノール（３：１）中のこれらの結晶と活性炭に付けたパラジウム（１０％ｗ／ｗ，３ｇ）との混合物を３０ｐｓｉの水素下で５．５時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮すると、５８が９３％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４９  トルエン／アセトン（４：１）），ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝３１１。
【０１３０】
２５０ｍｌのメタンスルホン酸中の５８（４０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜撹拌し、氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）処理によって５９が６２％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．８０トルエン／酢酸（４：１））。
【０１３１】
トルエン（２．５ｍｌ）中の５９（０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＰＣｌ５（１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌後、水に注ぎ、トルエンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）で精製した。精製した生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解し、ＢＢｒ３（０．４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を慎重に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル（トルエン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な６０が５３％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．２６  トルエン／酢酸エチル（４：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８３．０，Ｍ−Ｈ＝２８１．０。
【０１３２】
実施例１５ｂ
２，８−ジヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６２ａ
４−（ベンジルオキシ）フェニルリチウム（１ｍｍｏｌ）（４−（ベンジルオキシ）フェニルブロミドとブチルリチウムとから−３０℃で調製）をＴＨＦ（４ｍｌ）中の５９（０．６８ｍｍｏｌ）に−３０℃で添加し、温度を１時間で室温に上昇させた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をアセトン（２０ｍｌ）に入れ、ｐ−トルエンスルホン酸（２９ｍｇ）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）で精製すると純粋な２，８−ジメトキシ−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，６１ａが１８％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．６１ヘプタン／酢酸エチル（４：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６１．２。
【０１３３】
ｍ−キシレン（５ｍｌ）中の６１ａ（０．１１ｍｍｏｌ）と活性炭に付けたパラジウム（１０％ｗ／ｗ，１００ｍｇ）との混合物を１２５℃で１時間加熱した。混合物が冷却した後、エタノール（２０ｍｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）によって精製した。精製した生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、三フッ化ホウ素−メチルスルフィド錯体（０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）で精製すると純粋な６２ａが４０％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．２５  ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（９：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝３３０．０。
【０１３４】
実施例１５ｃ
２，８−ジヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６２ｂ
４−（ベンジルオキシ）フェニルリチウムに代えて３−（ベンジルオキシ）フェニルリチウムを使用し６２ａの製造について記載した手順と同様の手順で２，８−ジメトキシ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，６１ｂから化合物６２ｂを１４％の収率で製造した。（Ｒｆ＝０．２６  ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（９：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４１．２，Ｍ−Ｈ＝３３９．０。
【０１３５】
実施例１６
【０１３６】
【化２９】
2009292824.tif 000030
【０１３７】
実施例１６ａ
２，８−ジヒドロキシ−１０−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６７ａ
５９ｍｌの４−メトキシベンジル−マグネシウムクロリド（ジエチルエーテル中に０．２Ｍ）を７０ｍｌのＴＨＦ中の６３［Ｊ．Ｖ．Ｒａｍ  ａｎｄ  Ｍ．Ｎａｔｈ，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ；３４，４１６−４２２（１９９５）］（１１．６ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を濃縮し、得られた物質を９５ｍｌのメタノールに入れ、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２８ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間後、温度を６５℃に上昇させ、０．５時間後、反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をメタノールから再結晶させると、純粋な６４が４５％の収率で得られた（Ｒｆ＝０．４８ヘプタン／酢酸エチル（３：２））。１２０ｍｌのエタノール／酢酸（５：１）中の６４（５ｍｍｏｌ）と活性炭に付けたパラジウム（１０％Ｐｄ（ｗ／ｗ），３００ｍｇ）との混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮した。
【０１３８】
残渣をメタンスルホン酸に溶解し、９０℃で１５分間撹拌した後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）処理すると純粋な６５が８５％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４９  ヘプタン／酢酸エチル（２：１））。
【０１３９】
トルエン（８ｍｌ）中の６５（０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＰＣｌ５（４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した後、氷水に注ぎ、トルエンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を１２ｍｌのｍ−キシレン／トルエン（２：１）に溶解し、炭素に付けたパラジウム（１０％ｗ／ｗ，２００ｍｇ）を添加し、混合物を２時間還流させた。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）処理すると、純粋な２，８−ジメトキシ−１０−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，６６ａが９２％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５８  ヘプタン／トルエン（８ｍｌ）（１：１））。ＢＢｒ３（３．５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の６６ａ（１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１時間後に追加の２．１ｍｍｏｌのＢＢｒ３を添加した。１．５時間後、混合物を慎重に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカ（トルエン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な６７ａが８７％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．３８  トルエン／酢酸エチル（４：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８３．０，Ｍ−Ｈ＝２８１．２。
【０１４０】
実施例１６ｂ
２，８−ジヒドロキシ−１０−ブロモ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６７ｂ
５００ｍｇのＰＯＢｒ３と０．３４ｍｍｏｌの６５との混合物を９０℃で１時間、次いで１２０℃で１時間加熱した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）で精製した。得られた臭化物を２ｍｌのｍ−キシレン中の１００ｍｇのパラジウム（１０％ｗ／ｗ）付着炭素によって１２５℃で２時間処理した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮すると、純粋な２，８−ジメトキシ−１０−ブロモ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，６６ｂが１９％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５０  ヘプタン／トルエン（１：１））。上述の６６ａから６７ａへの変換手順と同じ手順で化合物６７ｂが９２％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５２  トルエン／酢酸エチル（７：３））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝３２５．０＋３２７．０）（１：１）。
【０１４１】
実施例１６ｃ
２，８−ジヒドロキシ−１０−ヨード−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６７ｃ
６５（０．３４ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、１ｍｌのヒドラジン一水和物を添加した。４時間還流後、水を添加し、ヒドラゾンをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水洗し、乾燥し、濃縮した。残渣を１．５ｍｌのトリエチルアミンに入れ、０．７ｍｌのＴＨＦ中の０．２ｇのヨウ素を０℃で添加した。１時間後、反応混合物をトルエンで希釈し、氷水に注ぎ、トルエンで抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を８ｍｌのｍ−キシレン／トルエン（２：１）に溶解し、炭素に付けたパラジウム（１０％ｗ／ｗ，１００ｍｇ）を添加し、混合物を１２５℃で２時間加熱した。冷却後、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残渣をシリカ（ヘプタン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な２，８−ジメトキシ−１０−ヨード−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６６ｃが４１％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５８  ヘプタン／酢酸エチル（４：１））。
上述の６６ａから６７ａへの変換手順と同じ手順で６６ｃを脱メチル化すると、純粋な６７ｃが６２％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５０  トルエン／酢酸エチル（４：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７２．５，Ｍ−Ｈ＝３７３．０。
【０１４２】
実施例１６ｄ
２，８−ジヒドロキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６７ｄ
６５（０．３４ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水ジエチルエーテルに溶解し、０．１３ｍｌのメチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中に２２％，ｗ／ｗ）を添加した。２時間後、水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル（トルエン／酢酸エチル）で精製した。アルコールを５ｍｌのアセトンに入れ、４ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加した。３時間後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）で精製した。精製した生成物を３ｍのｍ−キシレン／トルエン（２：１）中の２０ｍｇのパラジウム（１０％ｗ／ｗ）付着炭素によって１２５℃で２時間処理した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）処理すると、純粋な２，８−ジメトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，６６ｄが１５％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．６７  トルエン／酢酸エチル（３：２））。
上述の６６ａから６７ａへの変換手順と同じ手順で６６ｄを脱メチル化すると、純粋な６７ｄが５１％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．２２  トルエン／酢酸エチル（３：２））。
【０１４３】
実施例１６ｅ
２，８−ジヒドロキシ−１０−トリフルオロメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６７ｅ
６５（０．５１ｍｍｏｌ）を２ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した。トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．１５ｍｌ）を添加し、混合物を−２０℃に冷却した。ＴＨＦ（０．３ｍｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加し、温度を０℃に上昇させた。２時間後、追加の０．３５ｍｌのトリフルオロメチルトリメチルシランを０℃で添加し、温度を２０℃に上昇させた。１６時間後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）処理した。アルコール及び２ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を２ｍｌのトルエンに入れ、３時間還流させた後、水を添加した。混合物をトルエンで抽出し、有機層を濃縮し、シリカゲル（トルエン／酢酸エチル）で精製した。精製した生成物を３ｍｌのｍ−キシレン中の２０ｍｇのパラジウム（１０％ｗ／ｗ）付着炭素によって１２５℃で２４時間処理した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮すると、純粋な２，８−ジメトキシ−１０−トリフルオロメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，６６ｅが９％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．７７  トルエン／酢酸エチル（３：２））。６６ａと同様にして６６ｅを脱保護すると、純粋な６７ｅが２１％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．３２  トルエン／酢酸エチル（７：３））。
【０１４４】
実施例１６ｆ
２，８−ジヒドロキシ−１０−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレンのジ−ピバロイルエステル：６８ａ
６７ａ（１．８ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのピリジンに入れ、ピバロイルクロリド（５．４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、水を添加し、白色沈殿物を濾過によって収集した。沈殿物をシリカゲル（ヘプタン／トルエン）で精製すると純粋な６８ａが７３％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．８１（ヘプタン／酢酸エチル（３：２））；１Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．４０ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ），１．４３ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ），４．０１ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）。
【０１４５】
実施例１６ｇ
２，８−ジヒドロキシ−１０−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレンのモノ及びジブチリルエステル：６８ｂ、６８ｃ及び６８ｄ
６７ａ（１．０ｍｍｏｌ）を２２ｍｌのピリジンに入れ、ブチリルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、追加の０．５５ｍｍｏｌのブチリルクロリドを添加した。更に１．５時間後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／トルエン）で精製すると、純粋な６８ａが５１％の収率（Ｒｆ＝０．６８）、６８ｃが１４％の収率（Ｒｆ＝０．４３）及び６８ｄが１６ｄ％の収率（Ｒｆ＝０．３９  ヘプタン／酢酸エチル（３：２））で得られた。
【０１４６】
実施例１７
２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６９
【０１４７】
【化３０】
2009292824.tif 000031
２ｍｌのエタノール中の６７ｂと炭素に付けたパラジウム（１０％ｗ／ｗ，２０ｍｇ）との混合物を２５ｐｓｉの水素下で７時間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮した。シリカゲル（トルエン／酢酸エチル）で精製すると純粋な６９が２２％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４３  トルエン／酢酸エチル（７：３））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１５９．２，Ｍ−Ｈ＝１６１．８。
【０１４８】
実施例１８
化合物のエストロゲン受容体活性を結合アッセイ及びトランス活性化アッセイで試験する。
【０１４９】
組換えＣＨＯ細胞の細胞質ヒトエストロゲン受容体αまたはβに対する競合結合の定量を使用して、ヒトエストロゲン受容体α（ｈＥＲα）またはβ（ｈＥＲβ）を安定にトランスフェクトした組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞のサイトゾルに存在するエストロゲン受容体に対する被験化合物の相対親和性（力価比）をエストラジオール（Ｅ２）との比較によって評価する。
【０１５０】
ヒトエストロゲン受容体α（ｈＥＲα）またはβ（ｈＥＲβ）とラットのオキシトシンプロモーター（ＲＯ）とルシフェラーゼリポーター遺伝子（ＬＵＣ）とを安定にコトランスフェクトした組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏバイオアッセイによって化合物のエストロゲン活性及び抗エストロゲン活性を定量する。エストロゲン受容体ｈＥＲαまたはｈＥＲβに媒介された酵素ルシフェラーゼのトランス活性化を刺激する被験化合物のエストロゲン活性（力価比）を、標準エストロゲンであるエストラジオールに比較する。エストロゲン受容体ｈＥＲαまたはｈＥＲβを介して作用するエストラジオール（エストロゲン）による酵素ルシフェラーゼのトランス活性化を阻害する被験化合物の抗エストロゲン活性（力価比）を、標準ＩＣＩ  １６４．３８４（＝（７α，１７β）−Ｎ−ブチル−３，１７−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７−ウンデカンアミド）に比較する。
【０１５１】
結果
【０１５２】
【表１】
2009292824.tif 000032
【０１５３】
トランス活性化力価（ＥＲβ）：
（１７−βエストラジオールに対する％）
−      ＜０．１％
＋      ０．１−４％
＋＋    ４−１０％
＋＋＋  ＞１０％
トランス活性化β／α比：
−      ＜３．５
＋      ３．５−１０
＋＋    １０−３０
＋＋＋  ＞３０
ｎｄ＝測定されなかった
結合力価（ＥＲβ）：
（１７−βエストラジオールに対する％）
−      ＜０．１％
＋      ０．１−２％
＋＋    ２−１０％
＋＋＋  ＞１０％
ｎｄ＝測定されなかった
【０１５４】
【表２】
2009292824.tif 000033
【０１５５】
結合：（１７−βエストラジオールに対する％）
−        ＜０．３％
＋        ０．１−１．５％
＋＋      １．５−３．５％
＋＋＋    ３．５％−８％
＋＋＋＋  ＞８％