(57)【要約】【課題】経口用薬剤の有効性を向上させるため、胃での分解抑制と腸内での吸収されることで体内安定性かつ有効性の向上させる経口用ナノ脂肪球製剤を提供する。【解決手段】本発明は、脂質二重膜内に薬剤を内封し、脂質二重膜の表面に親水性物質を結合した経口用ナノ脂肪球製剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン脂質膜の一枚膜もしくは数枚膜ならなるナノ脂肪球膜中、あるいはナノ脂肪球膜中に、親水性薬剤または疎水性薬剤の薬学的に許容される薬剤を内封し、ナノ脂肪球表面に親水性物質を結合した経口用ナノ脂肪球製剤、または経口ナノ脂肪球製剤を一般的な経口剤の錠剤、腸溶剤、カプセル化による製剤。
【請求項２】
内封される物質は、アルキル化剤類、白金製剤類、代謝拮抗剤類、抗がん性抗生物質類、抗がん性植物アルカロイド類、ポイソメラーゼＩ阻害剤類、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤類を含む抗がん剤、高脂血治療剤のスタチン類、高血圧治療剤のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬類、インスリン、ワクチン類、ホルモン療法製剤類などを含む生物製剤が挙げられる。
【請求項３】
内封される薬剤は、マイトマイシンＣ、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ビンクリスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、ラメラリンＤ、アムサクリン，エトポシド，テニポシド、アンチセンスオリゴ、リボザイム、ホルモン療法製剤、インスリン、がんワクチンおよびワクチン、高脂血治療剤のアトルバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンのスタチン類、高血圧治療剤のロサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、イルベサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬類、との組み合わせである請求項１記載の組成物。
【請求項４】
内封される薬剤は、ドセタキセル、パクリタキセル、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、インスリン、がんワクチンおよびワクチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、イルベサルタンとの組み合わせである請求項１記載の組成物。
【請求項５】
内封される薬剤は、ドセタキセル、パクリタキセル、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、がんワクチン、インスリンとの組み合わせである請求項１記載の組成物。
【請求項６】
親水性分子構造が，メチル基、水酸基、カルボシル基からなる群より選択される，請求項１記載の経口用ナノ脂肪球製剤。
【請求項７】
請求項１−６のいずれかに記載の経口用ナノ脂肪球製剤および薬学的に許容される薬剤を含む，疾病を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】本発明は，疾病の治療において用いられる，医薬品を封入した経口用ナノ脂肪球製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】経口用医薬品は胃での胃酸によって分解することで、体中への移行に問題があった。その後、カプセルなどの開発により、胃の胃酸による分解は防ぐことができた。しかしながら，医薬品の保護の観点から、小腸まで運ばれ、小腸で排出される腸溶性顆粒が開発された。腸内での吸収と吸収後の薬剤の血中でのクリアランス時間を長くさせる更なる改良が必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】本発明の目的は，腸内吸収の改善、血中内滞留時間の改善および正常細胞においては副作用の軽減、ＱＯＬの改善のため、経口用ナノ脂肪球製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】本発明は，リン脂質およびコレステロールから構成され，医薬品を封入したナノ脂肪球の表面に親水性物質を含む経口用ナノ脂肪球製剤を提供する。【０００５】本発明のナノ脂肪球製剤において，好ましくは，親水性物質の誘導化脂質は式Ｉ：
【式Ｉ】
ホスファチジルエタノールアミン−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ
ホスファチジルエタノールアミン−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−ＣＨ３
ホスファチジルエタノールアミン−ＣＯ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＯＯＨ  （ＰＥＧ−ＰＥ）
ホスファチジルエタノールアミン−ＣＯ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３  （Ｍｅｔｈｏｘｙ−ＰＥＧ−ＰＥ）
コレステロール誘導体−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ
コレステロール誘導体−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−ＣＨ３
コレステロール誘導体−ＣＯ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＯＯＨ  （ＰＥＧ−Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）
コレステロール誘導体−ＣＯ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ３  （Ｍｅｔｈｏｘｙ−ＰＥＧ−Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）
［式中，ｍは１−１０であり、ＰＥ−ＰＥＧでのＰＥＧの分子量は平均２００−３００００である。］
【０００６】本発明のナノ脂肪球製剤の特に好ましい態様においては，親水性物質の誘導化はメチレン（−ＣＨ２−）基の残基数が２から６までである。  エチレンオキサイド基  （ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ基）の残基数は５から５０までのポリマーである。
【０００７】また別の好ましい態様においては，本発明の経口用ナノ脂肪球製剤に封入されている医薬品は疎水性医薬品である。また好ましくは，インスリンである。  特に好ましくはタキサン系抗がん剤である。
【０００８】本発明の１つの好ましい態様においては，タキサン系抗がん剤を内封されている経口用ナノ脂肪球製剤は，トレハロース，マルトース，ショ糖，ラクトース，マンニトール，グリセロールおよびデキストロース等の糖溶液に溶解されている。
【０００９】本発明の１つの好ましい態様においては，タキサン系抗がん剤を内封されている経口用ナノ脂肪球製剤は必要に応じて，凍結乾燥している。
【発明の効果】
【００１０】本発明の経口用ナノ脂肪球製剤は，抗癌剤等の医薬品を含有し，服用された場合に小腸への薬剤の輸送効率が高く，血中への吸収と血中滞留性を改善させる。なお、正常細胞に対し副作用を加減させる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】経口用ナノ脂肪球製剤は，水性の内部を有する球形の脂質二重層である。ナノ脂肪球を形成する時に水性溶液中に存在する分子は，水性の内部に取り込まれる。リポソームを形成する時に疎水性分子は脂質二重層に取り込まれる。【００１２】本発明の経口用ナノ脂肪球製剤は，リン脂質およびコレステロールから構成され，医薬品が封入され，ナノ脂肪球の表面に親水性物質の誘導体を含み，これによる血中滞留性を改善させる。【００１３】リン脂質としては，負に帯電したリン脂質と両性イオンのリン脂質を用いることができる。
該負に帯電したリン脂質が、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、ポリ（エチレングリコール）−ホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジラウリルオイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトチルホスファチジルグリセロール、ジステアリルオイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファテックアシド、ジミリストイルホスフィタジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリン及びこれらの混合物である。
該両性イオンのリン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、レシチン、セレブロシド類、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトシルホスファチジルコリン、ジステアリルオイルホスファチジルコリン、ジエライドイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジラウリルオイルホスファチジルコリン、１−ミリストイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−ミリストイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−ステアロイルホスファチジルコリン、１−ステアロイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスフィンゴミエリン及びこれらの混合物である。【００１４】脂質膜を安定化させるために，コレステロール等の脂質成分を加える。さらに、脂質の酸化防止剤としてビタミンＥを加えることが好ましい。【００１５】さらに，ナノ脂肪球の細網内皮系組織への取り込みを回避して腫瘍組織内取り込みを促進するために，リポソームの外表面を親水性分子構造で修飾することができる。リポソームを親水性分子構造で修飾することにより，リポソームの血中半減期を長くすることができることが知られている。このような親水性分子構造の例としては，水酸基、メチル基、カルボシル基等が挙げられる。【００１６】本発明のナノ脂肪球は，タキサンとリン脂質およびコレステロールを適切な有機溶媒中に溶解し，これらを逆相蒸発法により製造することができる（米国特許４，２３５，８７１号）。
ジカルボン酸誘導化ホスファチジルエタノールアミンを脂質二重層中に安定して保持させるためには，あらかじめジカルボン酸誘導化ホスファチジルエタノールアミンを調製し，これをリン脂質およびコレステロールと共に用いて調製する。【００１７】リン脂質，脂質および親水性分子構造の脂質誘導体を混合して，適当な有機溶媒中に溶解する。【００１８】以下に実施例により本発明を具体的に説明するが，これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００１９】タキサン含有ナノ脂肪球の製造
ナノ脂肪球の組成は以下のとおりである：
ジステアロイルホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）
コレステロール（ＣＨ）
ホスファチジルエタノールアミン−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（ＤＳＰＥ−ｇｌｕｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）
ジステアロイルホスファチジル酸（ＤＳＰＧ）
ＤＳＰＣ：ＣＨ：ＤＳＰＥ−ｇｌｕｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ：ＤＳＰＧ：Ｔａｘａｎ＝２：０．８：０．２：０．０５：０．０５（モル比）【００２０】ＤＳＰＧ：Ｔａｘａｎ（０．０５：０．０５、モル比）の混合物をメタノール：クロロホルムに溶解し、これにＤＳＰＣ：ＣＨ：ＤＳＰＥ−ｇｌｕｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ（２：０．８：０．２、モル比）の混合物を加えて、有機溶媒をｅｖａｐｏｒａｔｏｒで除去し、乾燥させる。乾燥物に１０％ショ糖溶液を加えて超音波処理した。次にＥＸＴＲＵＤＥＲフィルターを用いて６０℃でサイジング（４００ｎｍで２回、次に１００ｎｍで５回）した後，２００，０００ｘｇで３０分間ｘ２回遠心分離した。沈殿物を１０％ショ糖に再懸濁し、タキサン内封ナノ脂肪球（Ｔａｘａｎ−Ｎａｎｏ  ｌｉｐｉｄ  ｇｌｏｂｕｌｅ）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００２１】本発明は，タキサンを含有し，経口用ナノ脂肪球を提供する。