(57)【要約】【課題】流路の流量を高い信頼性で高精度に検出できるマイクロチップ検査システムを提供する。【解決手段】流体を流路からマイクロチップに注入するポンプと、流体の流路に沿って配置された発熱抵抗体と温度検出部材とを備えて流体の流量に対応する信号を出力する熱式流量センサと、熱式流量センサの出力に基づいて流量を算出する第１の流量算出手段と、流路の所定の２個所における流体の有無を検知して検知信号を出力する流体検知手段と、流体検知手段から得られた検知信号に基づいて校正流量を算出する第２の流量算出手段と、第２の流量算出手段の算出した校正流量と第１の流量算出手段の算出した流量とに基づいて補正係数を算出する補正係数算出手段と、補正係数を記憶する補正係数テーブルと、を有することを特徴とするマイクロチップ検査システム。【選択図】図６
2009008478.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体を流路からマイクロチップに注入するポンプと、
前記流体の前記流路に沿って配置された発熱抵抗体と温度検出部材とを備えて前記流体の流量に対応する信号を出力する熱式流量センサと、
前記熱式流量センサの出力に基づいて流量を算出する第１の流量算出手段と、
前記流路の所定の２個所における流体の有無を検知して検知信号を出力する流体検知手段と、
前記流体検知手段から得られた検知信号に基づいて校正流量を算出する第２の流量算出手段と、
前記第２の流量算出手段の算出した前記校正流量と前記第１の流量算出手段の算出した前記流量とに基づいて補正係数を算出する補正係数算出手段と、
前記補正係数を記憶する補正係数テーブルと、
を有し、
前記第１の流量算出手段は、前記補正係数テーブルに記憶されている前記補正係数に基づいて前記流量を補正することを特徴とするマイクロチップ検査システム。
【請求項２】
前記第１の流量算出手段と前記第２の流量算出手段は、予め定められたタイミングで流量と校正流量を算出し、
前記補正係数算出手段は、前記流量と前記校正流量とに基づいて前記補正係数を算出し、前記補正係数テーブルを更新することを特徴とする請求項１に記載のマイクロチップ検査システム。
【請求項３】
前記発熱抵抗体および前記温度検出部材の少なくとも１つは厚膜印刷により形成されることを特徴とする請求項１または２に記載のマイクロチップ検査システム。
【請求項４】
前記流体検知手段は、
前記流路と直交する方向から前記流路に向かって光を照射する発光部と、
前記流路を透過した前記発光部の光を受光して光量に応じた信号を発生する受光部と、
前記受光部の信号を所定値と比較して検知信号を出力する検知部と、
を有することを特徴とする請求項１乃至３の何れか１項に記載のマイクロチップ検査システム。
【請求項５】
前記流体検知手段は、
前記流路と略直交する方向から前記流路に向かって光を照射する発光部と、
前記流路から反射した前記発光部の光を受光して光量に応じた信号を発生する受光部と、
前記受光部の信号を所定値と比較して検知信号を出力する検知部と、
を有することを特徴とする請求項１乃至３の何れか１項に記載のマイクロチップ検査システム。
【請求項６】
前記流体検知手段は、
前記流路内に配置されたセンサと、
前記センサが前記流体と接触したときの出力変化に基づいて検知信号を出力する検知部と、
を有することを特徴とする請求項１乃至３の何れか１項に記載のマイクロチップ検査システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はマイクロチップ検査システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、マイクロマシン技術および超微細加工技術を駆使することにより、化学分析、化学合成などを行うための装置、手段（例えばポンプ、バルブ、流路、センサなど）を微細化して１チップ上に集積化したシステムが開発されている（例えば特許文献１参照）。
【０００３】
これはμ−ＴＡＳ（Ｍｉｃｒｏ  ｔｏｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ：マイクロ総合分析システム）、バイオリアクタ、ラブ・オン・チップ（Ｌａｂ−ｏｎ−ｃｈｉｐｓ）、バイオチップとも呼ばれ、医療検査、診断分野、環境測定分野、農産製造分野でその応用が期待されている。現実には遺伝子検査に見られるように、煩雑な工程、熟練した手技、機器類の操作が必要とされる場合には、自動化、高速化および簡便化されたミクロ化分析システムは、コスト、必要試量、所要時間のみならず、時間および場所を選ばない分析を可能とすることによる恩恵は多大と言える。
【０００４】
各種の分析、検査ではこれらの分析用チップ（以下、チップ内に微細流路が設けられ、微細流路内において各種の反応を行う上記のようなチップを「マイクロチップ」という。）には、複数の流路が形成されることが多く、また微量な薬品の化学反応を取り扱うため、それらの流路を流れる液体の流量は各流路毎に厳密に管理される必要がある。
【０００５】
従来からこのようなシステムではマイクロポンプを用いて送液を行っている。複数の流路に送液する場合は、複数のマイクロポンプによって各流路毎に所定の流量で送液する。マイクロポンプの性能にはバラツキがあるので精度良く所定の流量で送液するためには、流路毎に流量センサを配置して流量を測定し、マイクロポンプの制御にフィードバックする必要がある。
【０００６】
微小流量の計測方法として、液体が流れる導管の外側に密接して互いに離間して液体が流れる方向に沿って２つのセンサを設け、上流側と下流側の温度差から流量を計測する方法が知られている（例えば、特許文献２参照）。
【０００７】
しかしながら、特許文献２に開示されている方法では導管の外側にセンサが配置されているので、外部の熱を遮断するため導管を覆う部材が必要であり複数の導管から流量を計測する装置は大変大きいものになってしまう。
【０００８】
また、流路管にマイクロヒータと、マイクロヒータの上流側に第１のセンサと、マイクロヒータの下流側に第２のセンサとを配置し、２つのセンサの温度差に基づいて流量を計測する方法が提案されている（例えば、特許文献３参照）。
【０００９】
しかしながら、特許文献３に開示されている方法では導管の内側にマイクロヒータとセンサが配置されているので特許文献２の方法よりは小型化できるが、導管を用いるため同様に導管を覆う部材が必要であり装置は大きなものになってしまう。
【００１０】
小型化が可能な方法としては、複数の流路が形成されているガラス基板の上に流路の蓋としてシリコン基板を形成し、その上に流体流量検出用の２つのヒータを形成し、上流側のヒータと下流側のヒータの抵抗比から流量を検出する熱式流量センサが提案されている（例えば、特許文献４参照）。特許文献４の方式では、白金などの抵抗温度係数の大きい金属材料を用いてヒータを形成している。
【特許文献１】特開２００４−２８５８９号公報
【特許文献２】特開昭６２−６２２２１号公報
【特許文献３】特開２００５−５５３１７号公報
【特許文献４】特開平７−１５９２１５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
特許文献４に用いられているような白金などの貴金属は高価であり、安価な材料を用いて厚膜印刷によりヒータを形成する方が生産性が高い。しかしながら、安価な材料を用いて厚膜印刷で形成したヒータは長期間使用すると特性が劣化するため、測定した流量に誤差が生じる問題があった。
【００１２】
本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであって、流路の流量を高い信頼性で高精度に検出できるマイクロチップ検査システムを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記の課題を解決するために、本発明は以下の特徴を有するものである。
【００１４】
１．
流体を流路からマイクロチップに注入するポンプと、
前記流体の前記流路に沿って配置された発熱抵抗体と温度検出部材とを備えて前記流体の流量に対応する信号を出力する熱式流量センサと、
前記熱式流量センサの出力に基づいて流量を算出する第１の流量算出手段と、
前記流路の所定の２個所における流体の有無を検知して検知信号を出力する流体検知手段と、
前記流体検知手段から得られた検知信号に基づいて校正流量を算出する第２の流量算出手段と、
前記第２の流量算出手段の算出した前記校正流量と前記第１の流量算出手段の算出した前記流量とに基づいて補正係数を算出する補正係数算出手段と、
前記補正係数を記憶する補正係数テーブルと、
を有し、
前記第１の流量算出手段は、前記補正係数テーブルに記憶されている前記補正係数に基づいて前記流量を補正することを特徴とするマイクロチップ検査システム。
【００１５】
２．
前記第１の流量算出手段と前記第２の流量算出手段は、予め定められたタイミングで流量と校正流量を算出し、
前記補正係数算出手段は、前記流量と前記校正流量とに基づいて前記補正係数を算出し、前記補正係数テーブルを更新することを特徴とする１に記載のマイクロチップ検査システム。
【００１６】
３．
前記発熱抵抗体および前記温度検出部材の少なくとも１つは厚膜印刷により形成されることを特徴とする１または２に記載のマイクロチップ検査システム。
【００１７】
４．
前記流体検知手段は、
前記流路と直交する方向から前記流路に向かって光を照射する発光部と、
前記流路を透過した前記発光部の光を受光して光量に応じた信号を発生する受光部と、
前記受光部の信号を所定値と比較して検知信号を出力する検知部と、
を有することを特徴とする１乃至３の何れか１項に記載のマイクロチップ検査システム。
【００１８】
５．
前記流体検知手段は、
前記流路と略直交する方向から前記流路に向かって光を照射する発光部と、
前記流路から反射した前記発光部の光を受光して光量に応じた信号を発生する受光部と、
前記受光部の信号を所定値と比較して検知信号を出力する検知部と、
を有することを特徴とする１乃至３の何れか１項に記載のマイクロチップ検査システム。
【００１９】
６．
前記流体検知手段は、
前記流路内に配置されたセンサと、
前記センサが前記流体と接触したときの出力変化に基づいて検知信号を出力する検知部と、
を有することを特徴とする１乃至３の何れか１項に記載のマイクロチップ検査システム。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、流路の２個所に流路を流れる液体を検出する検出器を設け、検出器の出力から算出した校正流量に基づいて補正係数を予め算出し、熱式流量センサの出力から得られた流量を補正係数に基づいて校正するので、流路の流量を高い信頼性で高精度に検出できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、図面に基づき本発明の実施形態を説明する。
【００２２】
図１は、本発明の実施形態におけるマイクロチップ検査システム８０の外観図である。
【００２３】
本発明のマイクロチップ検査システム８０は反応検出装置８２とマイクロチップ１から構成される。反応検出装置８２はマイクロチップ１に予め注入された検体と、試薬との反応を自動的に検出し、表示部８４に結果を表示する装置である。反応検出装置８２には挿入口８３があり、マイクロチップ１を挿入口８３に差し込んで反応検出装置８２の内部にセットするようになっている。
【００２４】
なお、挿入口８３はマイクロチップ１を挿入時に接触しないように、マイクロチップ１の厚みより十分高さがある。８５はメモリカードスロット、８６はプリント出力口、８７は操作パネル、８８は外部入出力端子である。
【００２５】
検査担当者は図１の矢印方向にマイクロチップ１を挿入し、操作パネル８７を操作して検査を開始させる。反応検出装置８２の内部では、制御手段の指令により図１には図示せぬポンプ９２がマイクロチップ１に駆動液等の流体を注入し、マイクロチップ１内の反応の検査が自動的に行われる。検査が終了すると液晶パネルなどで構成される表示部８４に結果が表示される。検査結果は操作パネル８７の操作により、プリント出力口８６よりプリントを出力したり、メモリカードスロット８５に挿入されたメモリカードに記憶することができる。また、外部入出力端子８８から例えばＬＡＮケーブルを使って、パソコンなどにデータを保存することができる。
【００２６】
検査担当者は、検査終了後、マイクロチップ１を挿入口８３から取り出す。
【００２７】
図２は、第１の実施形態のマイクロチップ検査システム８０における反応検出装置８２の内部構成の一例を示す断面図である。反応検出装置８２は温度調節ユニット１５２、光検出部１５０、中間流路部１８０、ポンプ９２、パッキン９０ａ、９０ｂ、駆動液タンク９１などから構成される。以下、これまでに説明した構成要素と同一の構成要素には同番号を付し、説明を省略する。
【００２８】
図２は、マイクロチップ１の上面を温度調節ユニット１５２とポンプ９２に密着させている状態である。マイクロチップ１は図示せぬ駆動部材により駆動され、紙面上下方向に移動可能である。
【００２９】
初期状態において、マイクロチップ１は図２の紙面左右方向に挿抜可能であり、検査担当者は挿入口８３から図示せぬ規制部材に当接するまでマイクロチップ１を挿入する。所定の位置までマイクロチップ１を挿入するとフォトインタラプタなどを用いたチップ検知部９５がマイクロチップ１を検知し、オンになる。
【００３０】
温度調節ユニット１５２は、ペルチェ素子、電源装置、温度制御装置などを内蔵し、発熱または吸熱を行ってマイクロチップ１の上面を所定の温度に調整するユニットである。
【００３１】
図示せぬ制御部が、チップ検知部９５がオンになった信号を受信すると、駆動部材によりマイクロチップ１を上昇させて、マイクロチップ１の上面を温度調節ユニット１５２とパッキン９２を介して中間流路部１８０に押しつけて密着させる。
【００３２】
マイクロチップ１の駆動液注入部は、マイクロチップ１とパッキン９０ａを密着させたときに、中間流路部１８０に設けられた対応する開口１８５とそれぞれ連通する位置に設けられている。中間流路部１８０は、中間流路１８２ａと中間流路１８２ｂの溝を設けた透明な流路基板１８４と、流路基板１８４を覆うセンサ基板１８３、被覆基板１８９と、から構成されている。中間流路１８２ａは、貫通穴１７１を介して流路基板１８４の反対側の面に設けられた中間流路１８２ｂと連通し、一つの中間流路１８２を形成している。
【００３３】
中間流路１８２ａの端部に設けられた開口１８６はパッキン９０ｂを介してポンプ９２の入出力口１４６と連通している。中間流路１８２ｂの端部に設けられた開口１８５は、パッキン９０ａを介してマイクロチップ１の流路と連通している。
【００３４】
ポンプ９２はマイクロポンプ機構を備え、駆動液タンク９１から吸入した液体を中間流路部１８０に吐出する。あるいは、逆方向に中間流路部１８０から吸入した液体を駆動液タンク９１から吐出することもできる。図２では、ポンプ９２の備えるマイクロポンプの１つの断面を示しているが、ポンプ９２の複数のマイクロポンプを備えそれぞれ中間流路１８２と連通している。
【００３５】
ポンプ９２の吸込側には、パッキン９０ｃを介して駆動液タンク９１が接続され、駆動液タンク９１に充填された駆動液をパッキン９０ｃを介して吸い込むようになっている。一方、ポンプ９２の吐出側は中間流路１８２を介してマイクロチップ１と連通しているので、ポンプ９２から送り出された駆動液は、パッキン９０ａを介してマイクロチップ１内に形成された流路に注入される。このようにして、ポンプ９２からマイクロチップ１に駆動液を注入する。
【００３６】
中間流路部１８０には中間流路１８２を流れる駆動液の流速を測定するため液体検知部１９０が設けられている。また、後に説明するように熱式流量センサが設けられている。
【００３７】
液体検知部１９０は、第１発光部１９３、第１受光部１９１と、第２発光部１９４、第２受光部１９２と図５には図示せぬ第１検知部１９８、第２検知部１９９から構成される（図６参照）。
【００３８】
第１発光部１９３、第２発光部１９４はＬＥＤ、ランプなどの発光素子である。第１受光部１９１、第２受光部１９２は、例えばフォトダイオードなどの受光素子であり、それぞれ対向する位置にある第１発光部１９３、第２発光部１９４が発光する光を中間流路部１８０の透明な部分を介して受光する。駆動液が中間流路１８２を流れると、中間流路１８２を透過する光量が変化し、第１受光部１９１、第２受光部１９２の信号電流も変化する。
【００３９】
第１検知部１９８、第２検知部１９９はオペアンプなどの増幅器、所定値と比較するコンパレータ、電源部などから構成される。第１検知部１９８、第２検知部１９９はそれぞれ第１受光部１９１、第２受光部１９２の信号電流を電圧に変換し、所定電圧と比較して駆動液の検知信号を出力する。
【００４０】
第１発光部１９３、第１受光部１９１と第２発光部１９４と第２受光部１９２は図２のように中間流路１８２の離れた位置に配置されている。後に詳しく説明するように、図２には図示せぬ第２流量算出部４１４（図６参照）は、第１検知部１９８、第２検知部１９９が検知信号を発生した時刻の時間差から駆動液の流量を算出する。
【００４１】
液体検知部１９０は本発明の流体検知手段、第２流量算出部４１４は本発明の第２の流量算出手段である。
【００４２】
なお、本実施形態では中間流路部１８０の流速を測定するように液体検知部１９０を設けているが、液体検知部１９０を設ける場所は中間流路部１８０に限定されるものではない。また、中間流路部１８０は必ずしも必要ではなく、例えば、ポンプ９２内部の流路の流速を測定するように液体検知部１９０を設けて良い。
【００４３】
マイクロチップ１の検出部では、検体とマイクロチップ１内に貯蔵された試薬が反応して、例えば呈色、発光、蛍光、混濁などをおこす。本実施形態では、検出部でおこる試薬の反応結果を光学的に検出する。光検出部１５０は第３発光部１５０ａと第３受光部１５０ｂから成り、マイクロチップ１の検出部１１１を透過する光を検出できるように配置されている。
【００４４】
次に中間流路部１８０に備えられている熱式流量センサについて説明する。熱式流量センサは、微小な流量の流体に用いるものである。
【００４５】
図３は本発明に係わる熱式流量センサの構造を説明するための説明図である。図３（ａ）は、センサ基板１８３に形成された熱式流量センサ２８０の平面図であり、図３（ｂ）は図３（ａ）のＡ−Ａ線断面図である。以下、図面の説明では図３（ａ）、図３（ｂ）の紙面右側に示すＸＹＺの座標軸を用いる。なお、図３では流路基板１８４に形成された中間流路１８２ｂの部分の図示を省略している。
【００４６】
本発明に係る熱式流量センサ２８０は、中間流路１８２ａに沿って配置された発熱抵抗体５２と、温度検出部材である第１の温度センサ５３、第２の温度センサ５１からなり駆動液の流量に対応する信号を出力する。熱式流量センサ２８０は、図５に示すようにセンサ基板１８３の上に形成されている。
【００４７】
なお、本実施形態では熱移動方式の熱式流量センサについて説明するが、本発明の適用は熱移動方式に限定されるものではなく、熱吸収方式や熱移動方式と熱吸収方式を組み合わせた方式を用いても良い。
【００４８】
図４は図３のＺ軸正方向から見た流路基板１８４の平面図である。本実施形態では流路基板１８４には８つの溝状の中間流路１８２ａ、１８２ｂを備え、溝状の中間流路１８２の両端には開口１８６、開口１８５、中間には貫通穴１７１、がそれぞれ備えられている。中間流路１８２ｂは、流路基板１８４の中間流路１８２ａを形成した面と反対側の面に設けられ、貫通穴１７１により連通している。流路基板１８４は、例えば透明な樹脂材料からなり、中間流路１８２は幅数１００μｍ〜数ｍｍ、深さ数１００μｍである。
【００４９】
図５は図３のＺ軸負方向から見たセンサ基板１８３の平面図である。センサ基板１８３には、８つの溝状の中間流路１８２ａに沿ってそれぞれ発熱抵抗体５２、第１の温度センサ５３、第２の温度センサ５１、が設けられている。また、発熱抵抗体５２、第１の温度センサ５３、第２の温度センサ５１の両端には電極５４が設けられ、センサ基板１８３の図示せぬ配線パターンと配線されている。第１の温度センサ５３、第２の温度センサ５１として例えばサーミスタのように温度によって抵抗値が変化する素子を用いることができる。
【００５０】
センサ基板１８３には例えばガラスエポキシ基板などをパターンニングして用いることもできるが、低温焼結セラミックスを用いると厚膜印刷により発熱抵抗体５２、第１の温度センサ５３、第２の温度センサ５１を形成できるので工程を簡略にすることができる。
【００５１】
センサ基板１８３は図３（ａ）のように流路基板１８４に重ねて貼り合わされている。図１（ｂ）の中間流路１８２に沿った断面図のように、センサ基板１８３に形成された発熱抵抗体５２、第１の温度センサ５３、第２の温度センサ５１は中間流路１８２ａに沿うように配置されており、中間流路１８２ａを流れる流体に接するようになっている。流体は開口１８６から注入し、中間流路１８２ａ、１８２ｂを通って開口１８５から吐出する。後で詳しく説明するように、例えば上流側に設けられた第１の温度センサ５３によって検出した流体の液温と、下流側に設けられた第２の温度センサ５１によって検出した発熱抵抗体５２によって加熱された流体の液温の温度差から中間流路１８２を流れる流体の流量を算出する。
【００５２】
スリット５０は、図３のようにセンサ基板１８３に中間流路１８２毎に配設された発熱抵抗体５２、第１の温度センサ５３、第２の温度センサ５１の間に設けられている。このようにスリット５０を設けると、発熱抵抗体５２の発生する熱が、隣接する流路に配設された発熱抵抗体５２、第１の温度センサ５３、第２の温度センサ５１や溝状の中間流路１８２を流れる流体に伝導することを防止できる。このことにより、複数の流路を近接して配置しても他の流路に設けられた発熱抵抗体５２の影響を受けずに精度良く流量を算出することができる。
【００５３】
また、スリット５０に断熱部材を充填するとより断熱効果を高め、より正確に流量を算出することができる。断熱部材には、例えば発泡プラスチック（ポリスチレン、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリカーボネートの発泡体）や発泡セラミックスなどを用いることができる。
【００５４】
このように、スリット５０に断熱部材を充填すると断熱効果が高まるので、発熱抵抗体５２や中間流路１８２をさらに近接させて配置しても、隣接する中間流路１８２や発熱抵抗体５２の影響をほとんど受けずに精度良く流量を検知することができる。
【００５５】
図６は、本発明の第１の実施形態におけるマイクロチップ検査システム８０の回路ブロック図である。
【００５６】
制御部９９は、ＣＰＵ９８（中央処理装置）とＲＡＭ９７（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ９６（Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）等から構成され、不揮発性の記憶部であるＲＯＭ９６に記憶されているプログラムをＲＡＭ９７に読み出し、当該プログラムに従ってマイクロチップ検査システム８０の各部を集中制御する。
【００５７】
以下、いままでに説明した機能と同一機能を有する機能ブロックには同番号を付し、説明を省略する。
【００５８】
チップ検知部９５はマイクロチップ１が規制部材に当接すると検知信号をＣＰＵ９８に送信する。ＣＰＵ９８は検知信号を受信すると、機構駆動部３２に指令し所定の手順でマイクロチップ１を下降または上昇させる。
【００５９】
ポンプ駆動部５００はポンプ９２の各マイクロポンプ機構を駆動する駆動部である。ポンプ駆動制御部４１２はプログラムに基づいて、所定量の駆動液を注入または吸入するようにポンプ駆動部５００を制御する。ポンプ駆動部５００は、ポンプ駆動制御部４１２の指令を受けて、所定の駆動電圧を発生してポンプ９２のマイクロポンプ機構が備える圧電素子を駆動する。
【００６０】
ＣＰＵ９８は所定のシーケンスで検査を行い、検査結果をＲＡＭ９７に記憶する。検査結果は、操作部８７の操作によりメモリカード５０１に記憶したり、プリンタ５０３によってプリントしたり、外部入出力端子８８より出力することができる。
【００６１】
ＣＰＵ９８は、第１流量算出部４１０、温度算出部４１１、ポンプ駆動制御部４１２、補正係数算出部４１３、第２流量算出部４１４を有している。
【００６２】
図６に示すように第１の温度センサ５３はセンサ基板１８３の図３には図示せぬ面に配置された抵抗Ｒ１と接続されている。発熱抵抗体５２には定電圧Ｖｃが印加され常に発熱している。
【００６３】
第１の温度センサ５３の一端には定電圧Ｖｃが印加され、抵抗Ｒ１の一端は接地されている。第１の温度センサ５３と抵抗Ｒ１の分圧は第１Ａ／Ｄ変換器３１０によりデジタル値に変換され制御部９９に入力される。温度算出部４１１は、第１Ａ／Ｄ変換器３１０の出力値から温度電圧変換テーブル３０１を参照して第１の温度センサ５３の温度Ｔ１を算出する。
【００６４】
第２の温度センサ５１も同様に抵抗Ｒ２と接続されている。また、第２の温度センサ５１の一端には定電圧Ｖｃが印加され、抵抗Ｒ２の一端は接地されている。第２の温度センサ５１と抵抗Ｒ２の分圧は第２Ａ／Ｄ変換器３２０によりデジタル値に変換され制御部９９に入力される。温度算出部４１１は、第２Ａ／Ｄ変換器３２０の出力値から温度電圧変換テーブル３０１を参照して第２の温度センサ５２の温度Ｔ２を算出する。第２の温度センサ５１は発熱抵抗体５２より下流側に設けられているので、温度Ｔ２は発熱抵抗体５２が発生した熱を吸収した流体の液温である。
【００６５】
第１流量算出部４１０は、温度算出部４１１が算出した上流側の液温Ｔ１と、下流側の液温Ｔ２の温度差ΔＴを算出し、温度差ΔＴから流量を算出する。
【００６６】
ポンプ駆動制御部４１２は、ポンプ駆動部５００に駆動液を送液する方向と流速を指令する。補正係数算出部４１３は、第１流量算出部４１０の算出した流量と第２流量算出部４１４の算出した校正流量に基づいて補正係数を定期的に算出する。第２流量算出部４１４は、液体検知部１９０から得られた検知信号に基づいて基準となる校正流量を算出する。
【００６７】
第１流量算出部４１０は本発明の第１の流量算出手段、補正係数算出部４１３は本発明の補正係数算出手段、液体検知部１９０は本発明の液体検知手段である。
【００６８】
ＲＯＭ９６には電圧のデジタル値から対応する温度を参照する温度電圧変換テーブル３０１と、温度から流量を参照する温度流量変換テーブル３０２、補正係数算出部４１３が算出した補正係数を記憶する補正係数テーブル３０３を備えている。
【００６９】
補正係数テーブル３０３は本発明の補正係数テーブルである。
【００７０】
次に、第２流量算出部４１４が液体検知部１９０の検知信号に基づいて校正流量を算出する回路構成を説明する。
【００７１】
本実施形態の液体検知部１９０は第１発光部１９３、第１受光部１９１、第２発光部１９４、第２受光部１９２、第１検知部１９８、第２検知部１９９から成る。第１発光部１９３、第２発光部１９４はＣＰＵ９８の指令により発光する。第１検知部１９８、第２検知部１９９は、駆動液の通過による光量の変化を検知して検知信号を発生し、ＣＰＵ９８に入力する。第２流量算出部４１４は、第１受光部１９１と第２受光部１９２が駆動液を検知した検知信号の時間差ｔから最初に流速Ｖを算出する。
【００７２】
第１受光部１９１と第２受光部１９２の間の距離ｘとすると流速Ｖは次の式（１）で求められる。なお、中間流路１８２の断面積Ｓは一定であるものとする。
【００７３】
Ｖ＝ｘ／ｔ・・・・・・・（１）
中間流路１８２の断面積Ｓは一定とすると、流量Ｑは次の式（２）で求められる。
【００７４】
Ｑ＝Ｖ×Ｓ・・・・・・・（２）
このように、第２流量算出部４１４は第１受光部１９１と第２受光部１９２の間を駆動液の先端が通過する時間差から校正流量を求めるので、誤差の少ない校正流量の値が得られる。
【００７５】
後に詳しく説明するように、補正係数算出部４１３は、このようにして求めた校正流量と、校正流量測定中に熱式流量センサ２８０の出力に基づいて第１流量算出部４１０が算出した流量から補正係数を算出する。
【００７６】
光検出部１５０は発光部１５０ａと受光部１５０ｂから成り、マイクロチップ１の検出部１９を透過する光を検出できるように配置されている。マイクロチップ１の検出部では、駆動液によって流路内を移動した検体とマイクロチップ１内に貯蔵された試薬が反応して、例えば呈色、発光、蛍光、混濁などをおこす。光検出部１５０は検出部でおこる試薬の反応結果を光学的に検出する。試薬と検体の反応結果は、マイクロチップ１の検出部を透過する光を測光または測色することで解析することができる。
【００７７】
次に、図７を用いて熱式流量センサ２８０の出力に基づいて流量を算出するフローチャートを説明する。
【００７８】
図７は本発明に係わる熱式流量センサ２８０を用いて流量を算出するフローチャートである。
【００７９】
Ｓ２０１：第１の温度センサ５３の温度を算出するステップである。
【００８０】
温度算出部４１１は第１Ａ／Ｄ変換器３１０の出力値から温度電圧変換テーブル３０１を参照して第１の温度センサ５３の温度Ｔ１を求める。
【００８１】
Ｓ２０２：第２の温度センサ５１の温度を算出するステップである。
【００８２】
温度算出部４１１は第２Ａ／Ｄ変換器３２０の出力値から温度電圧変換テーブル３０１を参照して第２の温度センサ５１の温度Ｔ２を求める。
【００８３】
Ｓ２０３：温度差ΔＴを算出するステップである。
【００８４】
温度算出部４１１はＴ１、Ｔ２から温度差ΔＴを算出する。
【００８５】
Ｓ２０４：温度差ΔＴを算出するステップである。
【００８６】
第１流量算出部４１０は温度流量変換テーブル３０２を参照し流量を求める。
【００８７】
流量を算出する処理は以上である。
【００８８】
次に、図８を用いて熱式流量センサ２８０の出力に基づいて算出した流量を補正するフローチャートを説明する。
【００８９】
Ｓ１０：熱式流量センサ２８０の出力に基づいて流量を算出するステップである。
【００９０】
図７で説明したサブルーチンをコールし、流量の算出を行う。
【００９１】
Ｓ２０：算出した流量を補正するステップである。
【００９２】
第１流量算出部４１０は、ステップＳ１０で算出した流量に応じて補正係数テーブル３０３に記憶されている補正係数を読み出し、ステップＳ１０で算出した流量を補正する。なお、補正係数テーブル３０３に記憶されている補正係数は、後に詳しく説明するように第２流量算出部４１４が算出した校正流量に基づいて算出されたものである。
【００９３】
以上で流量を補正する手順は終了である。
【００９４】
第１流量算出部４１０は、ポンプ駆動制御部４１２がポンプ９２の駆動を指令している間は、一定の周期でステップＳ１０、Ｓ２０を実行し、算出した流量をポンプ駆動制御部４１にフィードバックする。流量が所定量で無い場合は、ポンプ駆動制御部４１２は所定の流量になるようにポンプ駆動部５００に指令する。
【００９５】
このように、第２流量算出部４１４が算出した校正流量に基づいた補正係数により、熱式流量センサ２８０の出力に基づいて算出した流量を補正するので、経時変化等により熱式流量センサ２８０の出力に誤差を生じても、流量を正確に測定することができる。このことにより、マイクロチップ１による正確な検査を行うことができる。
【００９６】
次に、図９と図１０を用いて補正係数を求めるための校正データ取得ルーチンの手順を説明する。図９は校正データ取得ルーチンのフローチャート、図１０は校正流量測定時における駆動液４の動きを説明する説明図である。図１０は中間流路部１８０の液体検知部１９０が設けられた部分を拡大した断面であり、中間流路１８２ｂ内の駆動液４の先端の位置を示している。初期状態では駆動液４の先端の位置は図１０（ａ）に示す位置になっているものとする。
【００９７】
以下、図９のフローチャートに沿って図１０を説明する。
【００９８】
Ｓ２０４：逆方向に送液するステップである。
【００９９】
ポンプ駆動制御部４１２は、ポンプ駆動部５００に指令してマイクロポンプを駆動し逆方向に送液する。なお、逆方向はマイクロチップ１に駆動液４を注入する方向と逆方向であり、図１０（ｂ）に矢印Ｂで示す。
【０１００】
Ｓ２０５：第１検知部１９８が駆動液を検知したか、否か、判定するステップである。
【０１０１】
第２流量算出部４１４は、第１検知部１９８の出力信号から駆動液を検知したか、否か、を判定する。
【０１０２】
駆動液４を検知した場合、（ステップＳ２０５；Ｙｅｓ）、ステップＳ２０５に戻る。
【０１０３】
駆動液４を検知していない場合、（ステップＳ２０５；Ｎｏ）、ステップＳ２０６に進む。図１０（ｂ）は、ステップＳ２０４で駆動液４が逆方向に送液され、第１検知部１９８が駆動液４を検知しないところまで送液された状態を図示している。
【０１０４】
Ｓ２０６：ポンプ駆動を停止するステップである。
【０１０５】
ポンプ駆動制御部４１２は、ポンプ駆動部５００に指令してポンプ９２の駆動を停止する。
【０１０６】
Ｓ２０７：正方向に送液するステップである。
【０１０７】
ポンプ駆動制御部４１２は、ポンプ駆動部５００に指令してポンプ９２を駆動し正方向に送液する。なお、正方向はマイクロチップ１に駆動液を注入する方向であり、図１０（ｃ）に矢印Ｆで示す。
【０１０８】
Ｓ２０８：第１検知部１９８が駆動液を検知したか、否か、判定するステップである。
【０１０９】
第２流量算出部４１４は、第１検知部１９８が駆動液を検知したか、否か、を判定する。
【０１１０】
駆動液４を検知していない場合、（ステップＳ２０８；Ｎｏ）、ステップＳ２０８に戻る。
【０１１１】
駆動液４を検知した場合、（ステップＳ２０８；Ｙｅｓ）、ステップＳ２０９に進む。
【０１１２】
Ｓ２０９：時間を計測するカウンタをスタートするステップである。
【０１１３】
第２流量算出部４１４は、時間を計測する内部カウンタを初期化し、カウントを開始する。
【０１１４】
ステップＳ２０８で駆動液４の先端が第１受光部１９１の位置を通過したので、内部カウンタにより時間の計測を開始する。また、第１流量算出部４１０は、一定の周期で熱式流量センサ２８０の出力に基づいて流量を算出するサブルーチンを実行し、算出した流量をＲＡＭ９７に一時記憶する。
【０１１５】
Ｓ２１０：第２検知部１９９が駆動液を検知したか、否か、判定するステップである。
【０１１６】
第２流量算出部４１４は、第２検知部１９９が駆動液４を検知したか、否か、を判定する。
【０１１７】
駆動液４を検知していない場合、（ステップＳ２１０；Ｎｏ）、ステップＳ２１０に戻る。
【０１１８】
駆動液４を検知した場合、（ステップＳ２１０；Ｙｅｓ）、ステップＳ２１１に進む。
【０１１９】
図１０（ｃ）のように駆動液４の先端が第２受光部１９２の位置を通過すると、第２流量算出部４１４は駆動液４を検知する。
【０１２０】
Ｓ２１１：時間を計測するカウンタを停止するステップである。
【０１２１】
第２流量算出部４１４は、時間を計測する内部カウンタを停止する。
【０１２２】
ステップＳ２１０で駆動液４の先端が第２受光部１９２の位置を通過したので、内部カウンタを停止する。また、第１流量算出部４１０は、算出した流量をＲＡＭ９７に一時記憶することを停止する。
【０１２３】
Ｓ２１２：ポンプ駆動を停止するステップである。
【０１２４】
ポンプ駆動制御部４１２は、ポンプ駆動部５００に指令してポンプ９２の駆動を停止する。
【０１２５】
Ｓ２１３：流速を算出するステップである。
【０１２６】
第２流量算出部４１４は、時間を計測する内部カウンタの値から校正流量Ｃを算出する。
【０１２７】
Ｓ２１４：熱式流量センサ２８０の出力から算出した流量の平均流量を算出するステップである。
【０１２８】
第１流量算出部４１０は、一時記憶されているステップＳ２０９〜Ｓ２１１の間に熱式流量センサ２８０の出力から算出した流量の平均値ｑを算出する。
【０１２９】
以上でサブルーチンは終了し、メインルーチンに戻る。このように、校正流量Ｃと校正流量を測定している間の熱式流量センサ２８０の出力から算出した流量の平均値ｑを校正データとして求めることができる。
【０１３０】
次に、補正係数テーブル３０３を更新するルーチンについて説明する。
【０１３１】
補正係数算出部４１３は、例えば反応検出装置８２の電源投入時や、検査開始前、検査終了後など予め定められたタイミングで本ルーチンを実行し、補正係数テーブル３０３を更新する。
【０１３２】
図１１は校正データ取得ルーチンのフローチャートである。
【０１３３】
Ｓ５０１：測定回数ｎを初期化するステップである。
【０１３４】
測定回数ｎを初期化し、ｎ＝１とする。
【０１３５】
Ｓ５０２：ポンプの流速Ｖｎを設定するステップである。
【０１３６】
ポンプ駆動制御部４１２は、ポンプ駆動部５００に指令して所定の流速Ｖｎでマイクロポンプを駆動するように指令する。
【０１３７】
Ｓ５０３：校正データ取得ルーチンをコールするステップである。
【０１３８】
校正データ取得ルーチンをコールし、校正流量Ｃｎと校正流量を測定している間の熱式流量センサ２８０の出力から算出した流量の平均値ｑｎのデータを取得する。
【０１３９】
Ｓ５０４：取得した校正データを一時記憶するステップである。
【０１４０】
校正流量Ｃｎと流量の平均値ｑｎをＲＡＭ９７に一時記憶する。
【０１４１】
Ｓ５０５：ｎ＝ｎ＋１にするステップである。
【０１４２】
ｎをｎ＋１にする。
【０１４３】
Ｓ５０６：ｎが所定の回数Ｎか、否か判定するステップである。
【０１４４】
所定の回数Ｎに達しない場合、（ステップＳ５０６；Ｎｏ）、ステップＳ５０２に戻る。
【０１４５】
所定の回数Ｎの場合、（ステップＳ５０６；Ｙｅｓ）、ステップＳ５０７に進む。
【０１４６】
Ｓ５０７：補正係数算出部４１３は補正係数を算出し、補正係数テーブル３０３を更新するステップである。
【０１４７】
補正係数算出部４１３は補正係数Ｈを算出し、補正係数テーブル３０３を更新する。
【０１４８】
本ステップまでに取得した流量の平均値ｑｎと校正流量Ｃｎとの例を図１２を用いて説明する。図１２は流量の平均値ｑｎと校正流量Ｃｎの関係を示すグラフである。
【０１４９】
横軸は校正流量Ｃｎ測定中に熱式流量センサ２８０の出力から算出した流量の平均流量Ｑ１であり、縦軸は校正流量Ｑ２である。また、横軸と縦軸の単位は流量である。
【０１５０】
図１２はポンプの流速Ｖｎを３回変えて測定した例であり、例えばポンプの流速Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３のとき、それぞれ測定した平均流量ｑ１、ｑ２、ｑ３と校正流量Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３がグラフ上にプロットされている。
【０１５１】
望ましくは平均流量ｑｎ＝校正流量Ｃｎであるが、熱式流量センサ２８０の出力から算出した流量の誤差を補正するため、平均流量ｑｎと校正流量Ｃｎから補正係数Ｈを求める。
【０１５２】
例えば、熱式流量センサ２８０の出力から算出した流量が０〜ｑ１のときは式（３）で求めた補正係数Ｈ１で補正できる。
【０１５３】
Ｈ１＝Ｃ１／ｑ１・・・・・（３）
補正係数算出部４１３は、同様に流量Ｑ１がｑ１〜ｑ２の間、ｑ２〜ｑ３の間・・・について補正係数Ｈｎを求め補正係数テーブル３０３に記憶する。
【０１５４】
以上でサブルーチンは終了し、メインルーチンに戻る。このように、予め定められたタイミングで補正係数Ｈｎを求め補正係数テーブル３０３に記憶することができるので、熱式流量センサ２８０の出力から算出した流量を常に正確に補正することができる。
【０１５５】
次に、本発明の第２の実施形態について説明する。
【０１５６】
図１３は、第２の実施形態のマイクロチップ検査システム８０における反応検出装置８２の内部構成の一例を示す断面図である。図２で説明した第１の実施形態の反応検出装置８２との違いは、第１の実施形態では中間流路１８２の駆動液を透過光によって検知しているのに対し、反射光によって駆動液を検知している点である。そのため、液体検知部１９０には反射型のセンサを用いている。
【０１５７】
マイクロチップ検査システム８０による検査の手順は図８、図９、図１０で説明した手順と同様に第１検知部１９８、第２検知部１９９の検知信号に基づいて各工程を行う。
【０１５８】
このようにすることによって、被覆基板１８９以外は必ずしも透明である必要は無いので、流路基板１８４の材料の選択幅が広がる。
【０１５９】
次に、第３の実施形態のマイクロチップ検査システム８０における液体検知部１９０について図１４、図１５を用いて説明する。図１４は、第３の実施形態のマイクロチップ検査システム８０における液体検知部１９０の一例を示す断面図である。図１５は、第３の実施形態におけるマイクロチップ検査システム８０の回路ブロック図である。以下、今までに説明した同じ機能要素には同番号を付し、説明を省略する。
【０１６０】
本実施形態の液体検知部１９０は、中間流路１８２の内壁に設けられた２組のセンサと、センサ間に電圧を印加し、例えばセンサ間に駆動液４が接触したときインピーダンスの変化から駆動液を検知する第１検知部１９８、第２検知部１９９から構成される。
【０１６１】
センサ３１１とセンサ３１２は電極であり、第１検知部１９８はセンサ３１１とセンサ３１２間に電圧を印加する電源と、センサ３１１とセンサ３１２間の電流を検知する回路を内蔵し、電流が所定値以上流れると検知信号を出力する。また、同様に第２検知部１９９はセンサ３２１とセンサ３２２間に電圧を印加する電源と、センサ３２１とセンサ３２２間の電流を検知する回路を内蔵し、駆動液の通過によって電流に閾値を超える変化があると検知信号を出力する。
【０１６２】
第１検知部１９８、第２検知部１９９の駆動液検知方法は、特にインピーダンスの変化から駆動液を検知する方法に限定されるものでは無く、センサが流体と接触したときの出力変化にから駆動液４を検知できる方法であればどのような方法を用いても良い。例えば、第１検知部１９８はセンサ３１１とセンサ３１２の間に、第２検知部１９９の場合はセンサ３２１とセンサ３２２の間に、駆動液４が接触したときの静電容量の変化から駆動液を検知しても良い。あるいは、温度センサを用いて、第１検知部１９８、第２検知部１９９は、センサに駆動液４が接触したときの温度変化による温度センサの出力変化を検知しても良い。
【０１６３】
第１検知部１９８、第２検知部１９９が出力する検知信号は、図１２に示すようにＣＰＵ９８に入力される。
【０１６４】
マイクロチップ検査システム８０による検査の手順は図８、図９、図１０で説明した手順と同様に第１検知部１９８、第２検知部１９９の検知信号に基づいて各工程を行う。
【０１６５】
本実施形態では中間流路１８２の内壁にセンサを設けるので、センサの配置の自由度が大きく、不透明な流路にも適用することができる。
【０１６６】
以上このように、本発明によれば、流路の流量を高い信頼性で高精度に検出できるマイクロチップ検査システムを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１６７】
【図１】本発明の実施形態におけるマイクロチップ検査システム８０の外観図である。
【図２】第１の実施形態のマイクロチップ検査システム８０における反応検出装置８２の内部構成の一例を示す断面図である。
【図３】本発明に係わる熱式流量センサの構造を説明するための説明図である。
【図４】流路基板１８４の平面図である。
【図５】センサ基板１８３の平面図である。
【図６】本発明の第１の実施形態におけるマイクロチップ検査システム８０の回路ブロック図である。
【図７】熱式流量センサ２８０の出力に基づいて流量を算出するフローチャートを説明する。
【図８】熱式流量センサ２８０の出力に基づいて算出した流量を補正するフローチャートである。
【図９】図９は校正データ取得ルーチンのフローチャートである。
【図１０】校正流量測定時における駆動液４の動きを説明する説明図である。
【図１１】校正データ取得ルーチンのフローチャートである。
【図１２】流量の平均値ｑｎと校正流量Ｃｎの関係を示すグラフである。
【図１３】第２の実施形態のマイクロチップ検査システム８０における反応検出装置８２の内部構成の一例を示す断面図である。
【図１４】第３の実施形態のマイクロチップ検査システム８０における液体検知部１９０の一例を示す断面図である。
【図１５】第３の実施形態におけるマイクロチップ検査システム８０の回路ブロック図である。
【符号の説明】
【０１６８】
１  マイクロチップ
４  駆動液
５１  第２の温度センサ
５２  発熱抵抗体
５３  第１の温度センサ
８０  マイクロチップ検査システム
８２  反応検出装置
８３  挿入口
８４  表示部
９０  パッキン
９１  駆動液タンク
９２  ポンプ
１８２  中間流路
１９０  液体検知部
１９１  第１受光部
１９２  第２受光部
１９３  第１発光部
１９４  第２発光部
１９８  第１検知部
１９９  第２検知部
２８０  熱式流量センサ
３１０  第１Ａ／Ｄ変換部
３２０  第２Ａ／Ｄ変換部
４１０  第１流量算出部
４１１  温度算出部
４１２  ポンプ駆動制御部
４１３  補正係数算出部
４１４  第２流量算出部
【図１】
2009008478.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2009008478.tif 000013
【図１２】
2009008478.tif 000014
【図１３】
2009008478.tif 000015
【図１４】
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【図１５】
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