(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分を急速に口腔中に放出するように設計された高速分散固体剤形であって、該剤形は哺乳動物性ゼラチンを含まず、
ａ）少なくとも１つの活性成分；
ｂ）２０〜９０重量％の濃度の、デキストリンを除く、少なくとも１つの改質デンプン；および
ｃ）少なくとも１つの糖、
を含んでなり、該固体剤形は、該活性成分、該改質デンプンおよび該糖を含む混合物から溶媒を除去することにより得られうるものであり、該混合物からの溶媒の除去が凍結乾燥により行われることを特徴とする、上記剤形。
【請求項２】
請求項１に記載の高速分散固体剤形であって、該改質デンプンは、そのヒドロキシル基がエステル化されているデンプン、ヒドロキシプロピル二デンプンホスフェート、酵素的に改質したデンプン、α化二デンプンホスフェート、ヒドロキシエチルデンプン、α化アセチル化二デンプンホスフェート、およびα化精製デンプンよりなる群から選択される、上記剤形。
【請求項３】
５０〜９０重量％の該改質デンプンを含んでなる、請求項１に記載の高速分散固体剤形。
【請求項４】
改質デンプンは、周囲温度で水に容易に溶解または分散される、請求項１に記載の高速分散固体剤形。
【請求項５】
活性成分、改質デンプン、および糖の混合物は、２４時間にわたって一定した粘度を示す、請求項１に記載の高速分散固体剤形。
【請求項６】
前記溶媒は水である、請求項１に記載の高速分散固体剤形。
【請求項７】
前記糖はマンニトールである、請求項１に記載の高速分散固体剤形。
【請求項８】
着色剤、香味剤、賦形剤、多重療法剤を含有してもよい、請求項１に記載の高速分散固体剤形。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、英国出願第９９０１８１９．４号（標題：医薬組成物（PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS)、１９９９年１月２７日出願）の優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、高速分散剤形の経口投与用医薬組成物に関する。この新規剤形は、基本的に哺乳動物性ゼラチンを含有せず、少なくとも１つのマトリックス形成物質と乳糖改質デンプンとを含む。
【０００３】
（発明の背景）
最も一般的な医薬剤形は錠剤である。錠剤の主要な欠点は、錠剤を飲み込むことが困難なことによる患者コンプライアンスの低さと、錠剤のむだな溶解による活性成分のバイオアベイラビリティの欠如である。すなわち、医学界には急速に溶解する剤形に対するニーズがある。この錠剤の欠点を克服するために多くのアプローチ（発泡錠剤、咀しゃく錠、崩壊剤、および吸い上げ剤（ｗｉｃｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含む）が使用されている。
【０００４】
つい最近は、急速に溶解するゼラチンベースのマトリックスを使用して、口腔に活性成分を放出するように設計された高速分散剤形が、調製されている。これらの剤形は公知であり、広範囲の薬物を送達するのに使用することができる。ほとんどの高速分散剤形は、担体または構造形成剤としてゼラチンを利用する。典型的にはゼラチンは、パッケージから取り出す時の破損を防ぐために充分な強度を剤形に与えるのに使用されるが、いったん口に入れると、ゼラチンは剤形の迅速な溶解を可能にする。
【０００５】
そのような製剤中で通常使用されるゼラチンビーピー（Gelatin B.P.）は、動物のコラーゲン性組織（例えば、皮膚、腱、靭帯、および骨）の部分加水分解により得られるタンパク質として定義される。しかしそのような哺乳動物由来のゼラチンは、刺激の少ない味であるため、そのような高速分散剤形に甘味剤や香味剤を使用して活性成分の味を隠す必要がある。従来の哺乳動物由来ゼラチンは、そのような高速分散剤形の産生に使用される時は、ゼラチン溶液を加熱して溶解を促進することが必要である。この加熱工程は、処理時間を増加させ、加熱コストが発生し、従ってプロセスの全体的コストが上昇する。
【０００６】
従来の処理は、最大４８時間の維持時間が必要である。この時間を超えると、ゼラチンベースの混合物の粘度が増加し、処理が困難になることがある。さらに哺乳動物性ゼラチンを使用すると、急速に水を吸収する剤形が産生され、このため正常な保存期間中に剤形が縮小することがある。
【０００７】
ゼラチンベースの高速分散剤形に関連する別の公知の問題は、均一性の欠如と、保持時間中の液体混合物の沈殿である（一部の混合物は、活性物質を懸濁粒子として取り込むため）。哺乳動物由来のゼラチンを使用すると、哺乳動物性ゼラチンの低い粘度のために活性成分が沈殿する。本発明の１つの利点は、本明細書に開示の改質デンプンは、哺乳動物性ゼラチンに関連する均一性と沈殿の問題を実質的に克服することである。
【０００８】
高速分散剤形の調製における改質デンプンの使用に関連する別の利点は、改質デンプン剤形は、より多量の薬物の添加が可能であるという発見である。これは、ある用量の活性物質について、改質デンプン剤形は、従来のゼラチン剤形より実質的に小さくできるという点で有益である。
【０００９】
高速分散剤形においてゼラチンの代わりに他の物質が試みられており、これらは頑丈な生成物（ひび割れや破損を受けにくい性質）を形成するが、これらは一般的に、口の中での分散が遅いかガム状物質を形成する。現在は、高速分散剤形を調製するために、哺乳動物由来のゼラチンの代わりに改質デンプンを使用できることがわかっている。
【００１０】
従って本発明において、基本的にゼラチンを含まない組成物は、改質デンプンと少なくとも１つのマトリックス形成物質を含むことを特徴とする、口腔中で活性成分を急速に放出するように設計された高速分散剤形の形の、経口投与用医薬組成物が提供される。
【００１１】
本発明は、高速分散剤形（ＦＤＤＦ）からゼラチンを減少または好ましくは排除する可能性を提供する。生成物の所望の急速分散性を維持しながら物理的に頑丈な生成物を形成するための、ＦＤＤＦ中の主要な構造形成剤として、改質デンプンが使用される。改質デンプンを適切に選択することにより、剤形の冷水可溶性、溶液粘度の経時変化が無いこと、安定性と物理的強度の改良の、特に好ましい性質を得ることが可能である。改質デンプンの使用は、従来剤形の味を改良するために使用されてきた甘味剤／香味剤のレベルを低下または排除することを可能にする。植物性起源の物質の使用はまた、動物性起源の物質の使用とは反対に、ＢＳＥのような物質への暴露を排除するという利点も有する。
【００１２】
デンプンは、グルコースの縮合ポリマーと見なすことができる。これらのグルコース成分は、無水グルコース単位（ＡＧＵ）として存在する。デンプンを酸またはある酵素で処理すると、グリコシド結合の加水分解により、その成分グルコース単位に完全に分解される。ほとんどのデンプンは、２種類のグルコースポリマーからなり、それぞれが広範囲の分子サイズを有する：
【００１３】
（ｉ）１−４結合により結合した最大６，０００個のグルコース単位を含有することができるアミロースと呼ぶ線状鎖の分子、および
（ii）μ−１，６−結合により連結された短い鎖（１０〜６０グルコース単位）からなる、アミロペクチンと呼ぶ高度に分岐したポリマー。
【００１４】
デンプン分子のグルコース単位は、炭素６上に一級ヒドロキシル基と、炭素２と炭素３上に二級ヒドロキシル基を含有する。このような分子は、多数のヒドロキシル基を有し、これらはデンプンに親水性を与え、湯による加熱でデンプンが分散するようになる。しかしこれらのヒドロキシル基はまた、互いに引き合い、隣接するデンプン分子と水素結合を形成し、冷水中の溶解を妨害する。
【００１５】
未変性のデンプンは、物理的、化学的または酵素的処理によりその性質を変化させるかまたは新しい性質を付与することができる。これらの改質デンプンの性質には、固体−粘度の関係、ゼラチン化、調理特性、酸、熱および／または機械的剪断による粘度の破壊の抵抗、イオン性および親水性がある。
【００１６】
一連の改質デンプンが市販されており、本発明に有用であり、これらには以下のものが含まれる：
【００１７】
ドラム乾燥または押出しにより製造されるα化デンプン；
グリコシド結合の制御加水分解により製造される低粘度デンプン；
乾燥デンプンを少量の酸の存在下で焼くことにより製造されるデキストリン；
必要な粘度に達するまで希酸に懸濁することにより製造される酸改質デンプン；
酸化デンプン、酸化剤は、カルボニル基またはカルボキシル基の導入を引き起こし、ここで解重合が起き、デンプン老化とゲル化能が低下する；
制御された酵素分解により必要な物理化学的性質を達成して製造される、酵素的に改質したデンプン；
架橋デンプン、二または多官能基試薬はヒドロキシル基と反応して架橋を形成し、具体的な試薬の例は、オキシ塩化燐、三メタリン酸ナトリウム、およびエピクロロヒドリンがある；および
安定化デンプン、デンプンはアルカリ性触媒の存在下でエーテル化またはエステル化試薬と反応して広範な生成物を与える。
【００１８】
（背景技術）
米国特許第５，１２０，５４９号は、まず第１の溶媒中に分散したマトリックス形成系を固化し、次に固化したマトリックスに第２の溶媒（これは、第１の溶媒の固化点より低い温度で第１の溶媒に実質的に混合可能である）を接触させることにより調製される高速分散剤形であって、マトリックス形成成分と活性成分は第２の溶媒に実質的に不溶性であり、第１の溶媒は実質的に除去されて高速分散剤形が得られる、上記高速分散剤形を開示している。
【００１９】
米国特許第５，０７９，０１８号は、水和され、水和状態で硬化剤で硬化され、液体有機溶媒で約０℃以下の温度で脱水して、水和液の代わりにスペースを残した、水溶性で水和性のゲルまたは発泡物質の多孔性骨格構造を含んでなる高速分散剤形を開示している。
【００２０】
国際出願公報ＷＯ９３／１２７６９号（ＰＣＴ／ＪＰ９３／０１６３１）は、寒天、マトリックス形成成分と活性成分含有水性系でゲル化し、次に強制空気または真空乾燥により水を除去して形成される、非常に低密度の高速分散剤形を記載している。
【００２１】
米国特許第５，２９８，２６１号は、マトリックスの破裂温度より高い温度で真空乾燥した部分的に破裂したマトリックスネットワークを含む高速分散剤形を開示している。しかしこのマトリックスは、好ましくはマトリックスの平衡凍結点以下で少なくとも部分的に乾燥される。
【００２２】
国際出願公報ＷＯ９１／０４７５７号（ＰＣＴ／ＵＳ９０／０５２０６）は、唾液と接触すると発泡して、口腔中で剤形の急速な分解と活性成分の分散とを与えるように設計された、発泡剤を含有する高速分散剤形を開示している。
【００２３】
米国特許第５，５９５，７６１号は、急速分解錠剤の作成に使用するための粒状支持体マトリックスであって、以下を含んでなるマトリックスを開示している：
溶液中にある時正味の荷電を有する第１のポリペプチド成分（例えば、非加水分解ゼラチン）；
溶液中にある時、第１のポリペプチド成分の正味の荷電と同じ符号の正味の荷電を有する第２のポリペプチド成分（例えば、加水分解ゼラチン）；および
増量剤、ここで第１のポリペプチド成分と第２のポリペプチド成分は一緒に、粒状支持体マトリックスの約２〜２０重量％を含み、増量剤は粒状支持体マトリックスの約６０〜９６重量％を含む；および
第２のポリペプチド成分は水溶液中で第１のポリペプチド成分より大きな溶解度を有し、質量（第１のポリペプチド成分対第２のポリペプチド成分の質量比）は、約２：１〜約１：１４である；および
支持体マトリックスが水性環境に導入されると、支持体マトリックスは約２０秒以内に崩壊する。
【００２４】
ＥＰ−Ｂ−０６９０７４７号は、マトリックスのマス中に均一に分散されたマトリックスを形成する賦形剤と少なくとも１つの活性成分とを含んでなる粒子であって、室温（１５〜２０℃）で測定すると１Pa.s未満の粘度を有する均一なペースト状の混合物を、少なくとも１つの活性成分、生理学的に許容される親水性賦形剤、および水とから調製する工程、得られる均一な混合物を押出し、押出し物を切断して湿った粒子を得る工程；得られた粒子を、重力で不活性ガス流中を０℃未満の温度で落ちながら、凍結する工程；そして凍結乾燥により粒子を乾燥させる工程からなるプロセスにより調製される上記粒子を記載している。
【００２５】
オーストラリア特許第６６６６６６号は、その中に活性成分が被覆微結晶の形で存在するか、または随時被覆されたミクロ顆粒の形で存在する、賦形剤の混合物を有する多粒子錠剤を開示している。このような錠剤は、口の中で極めて短時間（典型的には、６０秒未満）で崩壊する。
【００２６】
米国特許第５，３８２，４３７号は、活性物質を運搬し投与するための充分な硬度を有する多孔性担体物質であって、活性物質は、唾液により急速な溶解が可能であり、活性物質は、液体アンモニア、液体アンモニア可溶性ゲルもしくは発泡物質、およびゲルもしくは発泡物質のための硬化剤（単糖、多糖またはこれらの組合せよりなる群から選択される）を含む液体アンモニア溶液を凍結し、こうして生成される凍結物質から、凍結状態からガス状態へアンモニアの物質移動を起こしてアンモニアを除去することにより、凍結アンモニアの代わりに担体物質中にスペースを残して形成される、上記多孔性担体物質を開示している。
【００２７】
国際出願公報ＷＯ９３／１３７５８号（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０７４９７）は、融解可能な結合剤、賦形剤、および薬剤学的に活性な物質を組合せ圧縮して錠剤にし、錠剤中の結合剤を融解し、次に結合剤を固化することにより調製される、物理的強度の上昇した錠剤を記載している。１つの例で、崩壊剤を使用して、経口摂取後の錠剤の崩壊速度を上昇させている。別の例では、揮発性成分を使用して、多孔性錠剤を形成している。いくつかの例では、口の中で１０秒未満で崩壊している。
【００２８】
米国特許第３，８８５，０２６号と４，１３４，９４３号もまた、高速分散多孔性錠剤と、まず錠剤を圧縮して次に錠剤に取り込まれた容易に揮発する固体補助剤を揮発させて所望の多孔性を得る方法とを開示している。
【００２９】
国際出願公報ＷＯ９４／１４４２２号は、凍結した分離した単位を乾燥する方法であって、凍結乾燥中のように固体をガスに昇華させるのではなく、溶媒を固体を液相を介してガスに蒸発させる条件下で、溶媒を除去する方法を記載している。これは、溶媒（例えば水）が相を変化させる点である組成物の平衡凍結点より低い温度で、真空乾燥することにより行われる。
【００３０】
リリー・エス・エー（Lilly S.A.）のＥＰ−０６９３２８１号は、直打法により分散性の錠剤中に入れた、フルオキセチンまたはその酸付加塩の医薬製剤に関する。この文献は、崩壊剤としてグリコール酸ナトリウムデンプンの使用を開示する。グリコール酸ナトリウムデンプンは、この文献では、５重量％より高い濃度、好ましくは９．５〜１７％の濃度で使用される。この文献は、少なくとも２０重量％の少なくとも１つの改質デンプンを含有する高速分散固体剤形、および活性成分、改質デンプン、およびマトリックス形成物質を含む混合物から溶媒が除去される剤形の調製法を開示していない。
【００３１】
ＥＰ−０５９９７６７号は、分散性のジクロフェナック錠剤の調製法に関する。この方法は、親水性滑沢剤と崩壊剤を含有する顆粒、活性成分および他の賦形剤からなる混合物の圧縮が特徴である。賦形剤は、微結晶セルロース、コーンスターチおよび乳糖を含む。この例はまた、カルボキシメチルデンプンの使用を記載している。この文献は、少なくとも１つの活性成分、固体剤形の２０〜９０重量％の濃度の少なくとも１つの改質デンプン、および少なくとも１つのマトリックス形成物質を含有する高速分散固体剤形を示唆も開示もしない。さらにこの文献は、凍結乾燥により混合物から溶媒が除去される、固体剤形を形成する本発明の方法を教示しない。
【００３２】
ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・コーポレーション（National Starch & Chemical Corporation）のＥＰ−０１５９６３１号は、錠剤またはカプセル剤の結合剤としての圧縮性デンプンに関する。この文献は、錠剤化操作、特に直打法において結合剤として適しており、カプセル充填操作において結合剤、希釈剤などとして同様に有用な、多くの化学的改質デンプンを開示している。この文献は、活性成分、改質デンプン、およびマトリックス形成物質を含有する混合物から溶媒を除去して得られる高速分散固体剤形における、このような改質デンプンの使用を示唆も開示もしていない。
【００３３】
ＧＢ−２１７１００６号は、錠剤の圧縮成形で使用するための賦形剤に関する。この文献は、セルロース粉末とヒドロキシルプロピルデンプン粉末とを水溶液に分散して、次に分散液を噴霧乾燥することにより調製される賦形剤を開示している。この調製物は、錠剤の圧縮成形において有用であるとして開示されている。この文献は、剤形の２０〜９０重量％の濃度の少なくとも１つの改質デンプンを含有する高速分散固体剤形、および活性成分、改質デンプン、およびマトリックス形成物質を含む混合物から溶媒を除去して得られる剤形を示唆も開示もしない。
【００３４】
ホーストマン（Horstmann）らの米国特許第５，６２９，００３号は、２０〜６０％の少なくとも１つのフィルム形成物質（すなわちマンニトール）、２〜４０重量％の少なくとも１つのゲル形成物質（すなわち改質デンプン）、活性物質、および最大４０重量％の少なくとも１つの不活性充填剤とを含む、急速に崩壊するシート様調製物に関する。この文献の生成物は、シリコーン化紙上に広げられ、８０℃で１５分乾燥される。この文献は、剤形の２０〜９０重量％の濃度の少なくとも１つの改質デンプンを含有する高速分散固体剤形で、かつ固体剤形は、活性成分、改質デンプン、およびマトリックス形成物質とを含む混合物から溶媒を除去することにより得られる、高速分散固体剤形を示唆も開示もしない。
【００３５】
「医薬品、化粧品、および食品のための乳化剤の調製」という標題のケミカル・アブストラクト（Chemical Abstracts）の論文（第１１０巻、第１０号、抄録番号８２４９５）は、医薬品の乳化剤としての改質デンプンの使用を開示している。この文献は、剤形の２０〜９０重量％の濃度の少なくとも１つの改質デンプンを含有する高速分散固体剤形で、固体剤形は、活性成分、改質デンプン、およびマトリックス形成物質とを含む混合物から溶媒を除去することにより得られる、高速分散固体剤形を示唆も開示もしない。
【００３６】
（発明の要約）
活性成分を急速に口腔中に放出するように設計された高速分散固体剤形であって、該剤形は基本的に哺乳動物性ゼラチンを含まず、
少なくとも１つの活性成分；
該固体剤形の２０〜９０重量％の濃度の少なくとも１つの改質デンプン；および
少なくとも１つのマトリックス形成物質、
を含んでなり、該固体剤形は、該活性成分、該改質デンプンおよび該マトリックス形成物質を含む混合物から溶媒を除去することにより得られることを特徴とする、上記剤形が開示される。
【００３７】
本発明の１つの実施態様において、固体剤形は、そのヒドロキシル基がエステル化されているデンプン、ヒドロキシプロピル二デンプンホスフェート、酵素的に改質したデンプン、α化二デンプンホスフェート、ヒドロキシエチルデンプン、α化アセチル化二デンプンホスフェート、およびα化精製デンプンよりなる群から選択される少なくとも１つの改質デンプンを含む。
【００３８】
１つの好適な実施態様において、本発明の固体剤形は、５０〜９０重量％の該改質デンプンを含む。
【００３９】
有用な改質デンプンについて多くの具体例が提供されるが、本発明の高速分散固体剤形において有用な改質デンプンに一般的な特徴は、これらは、水に周囲温度で容易に溶解または分散されることである。本発明で有用な改質デンプンに関連する別の利点は、活性物質、改質デンプン、およびマトリックス形成物質の混合物は、約２４時間にわたってかなり一定した粘度を示すことである。本発明の好適な溶媒は水である、好適なマトリックス形成物質はマンニトールである。
【００４０】
本発明の高速分散固体剤形はまた、着色剤、香味剤、賦形剤、多重療法剤なども含有してもよい。本発明の１つの好適な実施態様において、混合物からの溶媒の除去は、好ましくは凍結乾燥により行われる。
【００４１】
（発明の詳細な説明）
本明細書かつ請求の範囲において、「高速分散剤形（ＦＤＤＦ）」という用語は、口腔に入れると１〜６０秒以内、好ましくは１〜３０秒以内、さらに好ましくは１〜１０秒以内、特に２〜８秒に崩壊／分散する組成物を意味する。本発明の剤形は、英国特許第１５４８０２２号に記載の剤形（すなわち活性成分と水溶性もしくは水分散性担体（これは、活性成分に対して不活性である）のネットワークを含む固体高速分散剤形であって、ネットワークは、活性成分と溶媒中の担体の溶液とを含む固体状態の組成物から溶媒を昇華させて得られる）に似ている。異なる点は、担体として、従来の哺乳動物性ゼラチンの代わりに改質デンプンが使用されることである。
【００４２】
本発明の高速分散剤形はまた、活性成分と改質デンプン以外に、他のマトリックス形成物質および２次成分を含有してもよい。本発明での使用に適したマトリックス形成物質には、動物性または植物性タンパク質由来の物質（例えば、非哺乳動物性ゼラチン、デキストリンおよびダイズ、コムギおよびオオバコ種子タンパク質、ゴム（例えば、アカシア、グアー、寒天およびキサンタン）、多糖、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、カラゲーニン、デキストラン、ペクチン、合成ポリマー（例えばポリビニルピロリドン）、およびポリペプチド／タンパク質または多糖複合体（例えば、ゼラチン−アカシア複合体）がある。
【００４３】
本発明での使用に適したマトリックス形成物質には、糖（例えば、マンニトール、デキストロース、乳糖、ガラクトース、およびトレハロース）、環状糖（例えば、シクロデキストリン）、無機塩（例えば、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびケイ酸アルミニウム）、および２〜１２個の炭素原子を含有するアミノ酸（例えば、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、およびＬ−フェニルアラニン）がある。
【００４４】
１つ以上のマトリックス形成物質を、固化の前に溶液または懸濁液中に取り込んでもよい。マトリックス形成物質は、界面活性剤に追加してまたは界面活性剤を排除して存在してもよい。マトリックスを形成する以外に、マトリックス形成物質は、溶液、懸濁液または混合液中の活性成分の分散の維持を助ける。これは、水に充分に溶解しない活性物質の場合に特に有用であり、従って溶解されるより懸濁されなければならない。
【００４５】
保存剤、抗酸化剤、界面活性剤、粘度増強剤、着色剤、香味剤、ｐＨ調整剤、甘味剤または味覚遮蔽剤のような２次成分を、組成物中に取り込んでもよい。適当な着色剤には、赤、黒および黄色の酸化鉄、ＦＤ＆Ｃ色素（例えば、ＦＤ＆Ｃ  ＢｌｕｅＮｏ．２とＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．４０）がある。適当な香味剤には、ミント、ラスベリー、カンゾウ、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーおよびグレープフレーバー、およびこれらの組合せがある。適当なｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、マレイン酸、および水酸化ナトリウムがある。適当な甘味剤には、アスパルテーム、アセスルフェームＫおよびタウマチンがある。適当な味覚遮蔽剤には、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質、またはミクロカプセル化活性物質がある。
【００４６】
一般に改質デンプンは、ＦＤＤＦの５〜９９．５重量％の固形分、ふつう２０〜９０％、通常５０〜９０％を含む。
【００４７】
本発明の組成物に、任意の薬物を活性成分として使用することができる。適当な薬物の例には、特に限定されないが、以下のものがある：
鎮痛薬と抗炎症薬：アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、ジフルニサル、エトドラック、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック。
【００４８】
駆虫薬：アルベンダゾール、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、カンベンダゾール、ジクロロフェン、イヴェルメクチン、メベンダゾール、オキサムニキン、オクスフェンダゾール、オキサンテルエンボネート、プラジカンテル、ピランテルエンボネート、チアベンダゾール。
【００４９】
抗不整脈薬：塩酸アミオダロン、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジン。
【００５０】
抗細菌薬：ベネタミンペニシリン、シノキサシン、塩酸シプロフロキサシン、クラリトロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロシクリン、ドキシシクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジキシン酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム。
【００５１】
抗凝固薬：ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオン。
【００５２】
抗うつ薬：アモキサピン、シクラジンドール、塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸トラゾドン、マレイン酸トリミプラミン。
【００５３】
抗糖尿病薬：アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド。
【００５４】
抗てんかん薬：ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メトイン、メトスクシミド、メチルフェノバルビトン、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスクシミド、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸。
【００５５】
抗菌薬：アンフォテリシン、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ニスタチン、硝酸スルコナゾール、塩酸テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデセン酸。
【００５６】
抗痛風薬：アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン。
【００５７】
抗高血圧薬：アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、塩酸ジリタゼム、ジアゾキシド、フェロジピン、酢酸グアナベンズ、インドラミン、イスラジピン、ミノキシジル、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、塩酸フェノキシベンズアミン、塩酸プラゾシン、レセルピン、塩酸テラゾシン。
【００５８】
抗マラリア薬：アモジアキン、クロロキン、塩酸クロロプログアニル、塩酸ハロファントリン、塩酸メフロキン、塩酸プログアニル、ピリメタミン、硫酸キニン。
【００５９】
抗片頭痛薬：メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルギド、マレイン酸ピゾチフェン、コハク酸スマトリプタン。
【００６０】
抗ムスカリン薬：アトロピン、塩酸ベンズヘキソール、ビペリデン、塩酸エトプロパジン、臭化ヒオシンブチル、ヒオスシアミン、臭化メペンゾレート、オルフェナドリン、塩酸オキシフェンシルシミン、トロピカミド。
【００６１】
抗新生物薬および免疫抑制薬：アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブスルファン、クロランブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メソトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトザントロン、塩酸プロカルバジン、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン。
【００６２】
抗原虫薬：ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキネート、ジヨードヒドロキシキノリン、ジロキサニドフロエート、ジニトルミド、フルゾリドン、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、チニダゾール。
【００６３】
抗甲状腺薬：カルビマゾール、プロピルチオウラシル。
【００６４】
穏和安定薬、鎮静薬、催眠薬、および神経弛緩薬：アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマル、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルナニソン、フルニトラゼパム、フルオプロマジン、フルペンチキソールデカノエート、フルフェナジンデカノエート、フルラゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタクアロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジンピモジド、プロクロペラジン、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロン。
【００６５】
β−遮断薬：アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オキシプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール。
【００６６】
心筋変力薬：アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メジゴキシン。
【００６７】
コルチコステロイド薬：ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルコルトロン、フルチカソンプロピオネート、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニソン、トリアムシノロン。
【００６８】
利尿薬：アセタゾラミド、アミロリド、ベンドロフルアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン。
【００６９】
酵素：
抗パーキンソン病薬：メシル酸ブロモクリプチン、マレイン酸リスリド。
【００７０】
消化管薬：ビサコジル、シメチジン、シサプリド、塩酸ジフェノキシレート、ドムペリドン、ファモチジン、ロペラミド、メサラジン、ニザチジン、オメプラゾール、塩酸オンダンセトロン、塩酸ラニチジン、スルファサラジン。
【００７１】
ヒスタミンＨ，−受容体アンタゴニスト：アクリバスチン、アステミゾール、シナリジン、シクリジン、塩酸シプロヘプタジン、ジメンヒドリネート、塩酸フルナリジン、ロラタジン、塩酸メクロジン、オキサトミド、テルフェナジン、トリプロリジン。
【００７２】
脂質調製薬：ベザフィブレート、クロフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、プロブコール。
【００７３】
局所的麻酔薬：
神経筋薬：ピリドスチグミン。
【００７４】
硝酸塩と他の抗狭心症薬：硝酸アミル、三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルビド、モノ硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリトリトール。
【００７５】
栄養薬：ベータカロチン、ビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ。
【００７６】
オピオイド鎮痛薬：コデイン、デキストロプロピオキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、メタドン、モルフィン、ナルブフィン、ペンタゾシン。
【００７７】
経口ワクチン：以下の代表的な（しかし、排他的ではない）リストの疾患の症状を予防または低下させるために設計したワクチン：
【００７８】
インフルエンザ、結核、髄膜炎、肝炎、百日咳、ポリオ、破傷風、ジフテリア、マラリア、コレラ、ヘルペス、チフス、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、麻疹、ライム病、旅行者の下痢、肝炎Ａ、ＢおよびＣ、中耳炎、デング熱、狂犬病、パラインフルエンザ、風疹、黄色熱、赤痢、レギオネラ病、トキソプラズマ症、Ｑ熱、出血性熱、アルゼンチン出血性熱、カリエス、シャーガス病、大腸菌（E. coli）による尿路感染症、肺炎、おたふくかぜ、およびチクングンヤ熱。
【００７９】
以下の代表的な（しかし、排他的ではない）リストの他の疾患の症状を予防または低下させるために設計したワクチン：
【００８０】
ビブリオ（Vibrio）種、サルモネラ種、ボルデテラ種、ヘモフィルス種、トキソプラスマ（Toxoplasma gondii）、サイトメガロウイルス、クラミジア種、連鎖球菌、ノーウォークウイルス、大腸菌（Escherichia coli）、ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）、ロタウイルス、淋菌（Neisseria gonorrhae）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、アデノウイルス、エプスタインバーウイルス、日本脳炎ウイルス、ニューモシスチスカリニ、単純ヘルペスウイルス、クロストリジウム種、ＲＳウイルス（respiratory syncytial virus）、クレビシェラ（Klebsieliap）種、シゲラ（Shigella）種、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、パルボウイルス、キャンピロバクター種、リケッチア種、水痘帯状疱疹、エルシニア（Yersinia）種、ロスリバーウイルス、JCウイルス、ロドコッカス‐エクイ（Rhodococcus equi）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、ボレリア・ブルグドフェリ（Borrelia burgdorferi）およびパスツレラ・ヘモリチカ（Pasteurella haemolytica）。
【００８１】
非感染性免疫調節疾患（例えば、局所的および全身性アレルギー症状、例えば枯草熱、喘息、リウマチ様関節炎、および癌）に対するワクチン。
【００８２】
獣医学的使用のためのワクチンには、コクシジウム症、ニューカッスル病、動物の地域性肺炎、ネコの白血病、萎縮性鼻炎、丹毒、口蹄疫、ブタの肺炎、および他の症状、およびペットや農場の動物に影響を与える他の感染症や自己免疫疾患症状。
【００８３】
タンパク質、ペプチドおよび組換え薬物：インスリン（ヘキサマー／ダイマー／モノマー型）、グルカゴン、成長ホルモン（ソマトトロピン）、ポリペプチドまたはその誘導体（好ましくは、分子量が１０００〜３００，０００のもの）、カルシトニンとその合成修飾物、エンケファリン、インターフェロン（特に、感冒のためのアルファ−２インターフェロン）、ＬＨＲＨと類似体（ナファレリン、ブセレリン、ゾリデックス）、ＧＨＲＨ（成長ホルモン放出ホルモン）、セクレチン、ブラジキンアンタゴニスト、ＧＲＦ（増殖放出因子）、ＴＨＦ、ＴＲＨ（サイロトロピン放出ホルモン）、ＡＣＴＨ類似体、ＩＧＦ（インスリン様増殖因子）、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、心房性ナトリウム利尿ペプチド、バソプレシンおよび類似体（ＤＤＡＶＰ、リプレシン）、第VIII因子、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）、ＥＰＯ（エリスロポエチン）。
【００８４】
性ホルモン：クエン酸クロミフェン、ダナゾール、エチニルエストラジオール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルゲステレル、エストラジオール、縫合エストロゲン、プロゲステロン、スタノゾロール、スチルベステロール、テストステロン、チボロン。
【００８５】
殺精子薬：ノノキシノール９．
【００８６】
興奮薬：アンフェタミン、デキサンフェタミン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、マジンドール、ペモリン。
【００８７】
活性成分の正確な量は、選択される薬物に依存する。しかし活性成分は一般に、乾燥剤形の組成物の０．２〜９５％、通常１〜２０重量％の量で存在する。
【００８８】
本発明を以下の例を参照してさらに詳細に説明するが、これらは例示のためであって、決して本発明を限定するものではない。以下の例において、活性成分の非存在下で、ＤＤＤＦを調製し試験した。
【００８９】
例１
以下の製剤を調製した：
【００９０】
0004863336.tif 000002
【００９１】
アミロガムＣＬＳは、そのヒドロキシル基がエステル化されているデンプンである。これは、サウスフーバーサイド（South Huberside）（英国）のアベベユーケー・リミティッド（Avebe U.K., Ltd.）から市販されている。マンニトールは、ケント（英国）のロケット・リミティッド（Roquette Ltd.）から供給された。
【００９２】
デンプンを精製水に加え、攪拌しながら６０℃に加熱した。得られた混合物を６０℃に１０分間維持して溶解し、次に周囲温度まで冷却した。混合物が充分冷却された後、マンニトールを加え、完全に溶解するまで攪拌した。混合物を、５００mgの充填重量を有するＰＶＣ／ＰＶｄＣブリスターに入れた。冷窒素ガス流中でユニットを凍結させ、次に−１０〜＋２０℃に上げて０．５mbarの圧力で凍結乾燥した。
【００９３】
例２
例１の方法を採用して、以下の製剤を調製した。
【００９４】
0004863336.tif 000003
【００９５】
パーフェクタゲルＭＰＴは、リン酸ヒドロキシルプロピルデンプンであり、アベベユーケー・リミティッド（Avebe U.K., Ltd.）から市販されている。
【００９６】
例３
以下の製剤を調製した。
【００９７】
0004863336.tif 000004
【００９８】
パセリ（Paselli）ＭＤ１０は、酵素的に修飾されたデンプンであり、アベベユーケー・リミティッド（Avebe U.K., Ltd.）から市販されている。
【００９９】
水をハンドヘルド電子ミキサーで攪拌し、攪拌しながらデンプンとマンニトールを加えた。このデンプンについては加熱は不要であった。溶液を１．５時間攪拌して平衡化させた。
【０１００】
口中の剤形の分散は、平滑で、迅速で、かつ甘い味がした。
【０１０１】
例４
例３の方法を採用して、以下の製剤を調製した。
【０１０２】
0004863336.tif 000005
【０１０３】
アベベ（Avebe）ＭＤ２０は、酵素的に修飾されたデンプンであり、アベベユーケー・リミティッド（Avebe U.K., Ltd.）から市販されている。
【０１０４】
例１〜４に示す剤形は、口の中で１０秒以内の迅速な崩壊時間を与えた。
【０１０５】
例５
多くの改質デンプンの粘度プロフィールの研究
以下の組成を有する製剤を調製した。
【０１０６】
0004863336.tif 000006
【０１０７】
使用した改質デンプンは、以下の通りである：
α化二デンプンホスフェートであるパセリイージーゲル（Paselli Easygel）。
α化リン酸アセチル化二デンプンであるパセリビーシー（Paselli BC）。
α化精製デンプンであるパセリＷＡ４（Paselli WA4）。
これらの改質デンプンのすべては、アベベユーケー・リミティッド（Avebe U.K., Ltd.）から市販されている。
【０１０８】
粉末を乾燥混合し、精製水のうずに加えた。次に混合物を５０℃に加熱し、次にシルバーソン（Silverson）Ｌ４Ｒ（小ヘッドアダプター）でホモジナイズした。攪拌を続けながら、バッチを周囲温度まで冷却させた。ハーケ（Haake）粘度計を５００×ｓ-1で使用して、１〜３時間混合後および２２時間後に粘度測定値を取った。
【０１０９】
結果：
0004863336.tif 000007
【０１１０】
２２時間にわたって、粘度の大きな変化は観察されなかった。これは、ＦＤＤＦの調製において非常に好ましい性質である。この性質は、製造の効率を改善し、無駄になる損失を低減させる。
【０１１１】
例６
パセリビーシー（Paselli BC）とゼラチンとの比較安定性試験
【０１１２】
0004863336.tif 000008
【０１１３】
0004863336.tif 000009
【０１１４】
パセリビーシー（Paselli BC）は、チェシアー（Cheshire）（英国）のクロダコロイズ・リミティッド（Croda Colloids, Ltd）から市販されているα化アセチル化二デンプンホスフェートである。
【０１１５】
ゼラチン製剤
ゼラチンとマンニトールを、精製水のうずに加え、６０℃に加熱して溶解を促進した。次に混合物を２５℃に冷却してから投与した。
【０１１６】
改質デンプン製剤
マンニトールとパセリビーシー（Paselli BC）を乾燥混合し、次に周囲温度で徐々に精製水のうずに加えた。次に、生じた混合物をシルバーソン（Silverson）Ｌ４Ｒ（小ヘッドアダプター）を使用して約１分間ホモジナイズした。
【０１１７】
混合物を、プログラム可能なハミルトンマイクロラブ（Hamilton Microlab）Ｍディスペンサーを使用して、ＰＶＣ／ＰＶｄＣ（直径１６mm、５００mg充填重量のブリスターパック）に入れた。ブリスターパックを冷窒素ガス流中で凍結させ、次に−１０〜＋２０℃に上げて０．５mbarの圧力で凍結乾燥した。
【０１１８】
４０℃の相対湿度７５％の安定性キャビネット中にユニットを入れ、密封を解除し、この後にユニットの直径を測定した。
【０１１９】
結果：
0004863336.tif 000010
【０１２０】
改質デンプンを使用するとＦＤＤＦは、ゼラチンを含有する従来のＦＤＤＦに対して、収縮の量が５０％低下した。これは予想外かつ驚くべき結果である。
【０１２１】
例７
比較−ゼラチン対改質デンプンＦＤＤＦ
エィチ・シーガース（H. Seagers）ら、J. Pharm Pharmacol. 1998の「薬物送達生成物とジディス（Zydis）高速溶解剤形（Drug Delivery Products and the Zydis Fast Dissolving Dosage Form）」という標題の論文は、ＦＤＤＦ中の水溶性の高い薬物に関連する問題を考察している。ジディス（Zydis）（登録商標）は、アール・ピー・シェーラー・コーポレーション（R.P. Scherer Corporation）（バスキングリッジ（Basking Ridge）、ニュージャージー州、アメリカ合衆国）の登録商標である。シーガース（Seagers）らは、水溶性薬物の用量は、一般に上限が約６０mg／剤形に限定されることを認識している。この用量は、凍結プロセス中の薬物の挙動と乾燥特性に支配される。凍結乾燥工程で使用される高温では充分に凍結しないかまたは融解する共融混合物を、形成することができる。溶解薬物は、凍結により無定形の固体を形成することができ、この固体は、乾燥工程中に氷の昇華と支持構造の喪失とによりつぶれるかも知れない。
【０１２２】
水溶性薬物により形成される構造の崩壊は、結晶形成性賦形剤を含有させると緩和されることが知られている。これらの物質は時に、マトリックス形成物質としても知られている。これらの物質は、結晶性を誘導し、従って無定形産物の剛性を誘導する。別のアプローチは、水溶性化合物をイオン交換樹脂に結合させて、水不溶性複合体を形成させることである。さらなる方法は、活性成分の非水溶液を、あらかじめ形成したプラセボＦＤＤＦユニットに加えることである。次に有機溶媒を留去し、再結晶した薬物を、ジディス（Zydis）マトリックスの孔に沈着する。
【０１２３】
水溶液の高い活性物質の問題を克服することが知られている別の方法は、薬物対賦形剤の比を低下させて、ブリスター充填重量を上昇させることである。これは同じ薬物用量を有するがより多量の賦形剤が存在する可溶性活性物質の作用を有効に希釈する。この可能性のある解決策は、より多量の賦形剤を必要とし、より「患者にやさしくない」剤形、およびサイズの制限のために製造の処理量が低下するという明らかな欠点を有する。
【０１２４】
また、薬物の可溶性は、ｐＨを操作することにより変化させられることも知られている。可溶性の低下は、ＦＤＤＦへの活性物質のより多量の取り込みを促進することが知られている。本発明の１つの態様は、改質デンプン物質を利用する基本的にゼラチンを含まないＦＤＤＦの使用は、従来のゼラチン系より高レベルの水溶性薬物を取り込むことができるという発見である。この例は、この予想外の結果を証明するために提供される。
【０１２５】
本例では、３つの水溶性活性成分をＦＤＤＦに調製した。これらの活性物質の水溶性を以下に示す：
ジクロフェナックナトリウム−１：３０水
プラバスタチンナトリウム−１：３水
塩酸フェニルプロパノールアミン−１：２．５水
【０１２６】
以下の試料は、表１に従って調製した。
【０１２７】
0004863336.tif 000011
【０１２８】
＊  ５００mgの充填重量中に１２．５mgの活性物質を入れた。
＋  ５００mgの充填重量中に１０．０mgの活性物質を入れた。
＃  ５００mgの充填重量中に１２．５mgの活性物質を入れた。
【０１２９】
試料１、３および５（ゼラチン含有試料）は、攪拌した精製水のうずにゼラチンとマンニトールを加えて調製した。次に混合物を６０℃（±１℃）に加熱して、ゼラチンとマンニトールを溶液中に入れた。次に溶液を２４℃（±１℃）に冷却し、次に必要量の活性物質を加えた。各バッチを少なくとも１時間維持してから、ブリスターパックに入れた。試料２、４および６（改質デンプン試料）は、清潔で乾燥したビーカーにデンプンとマンニトールを加え、スパテラで乾燥混合して調製した。次にこの混合物に精製水を加え、シルバーソン（Silverson）Ｌ４Ｒホモジナイザー−小ヘッドアダプターを使用して、半分の速度で２分間ホモジナイズした。次にこの溶液に、記載の活性物質を加え、少なくとも１時間放置してから加えた。これらのバッチの加熱は必要ではなくまたは行なわなかった。
【０１３０】
各試料を、ハミルトンマイクロラブ（Hamilton Microlab）を使用して２０ブリスターパックに加え、これは５００mgの混合物（±２％）をアルミニウムブリスターポケットに入れた。次にブリスターパックを、−１１０℃で液体窒素を使用して保持時間３．２分間で凍結させた。次に凍結試料を−２５℃で保存後、凍結乾燥した。凍結乾燥は、−１０〜１０℃の温度サイクルで０．５mbarを使用して行った。試料を、製造した日と同じ日に一晩乾燥した。
【０１３１】
凍結乾燥後、各パックを取り出し調べた。各試料ブリスターを、ヒビについて点検した。ＦＤＤＦを点検するとこのヒビが視覚的に明らかであり、試料１の９０％はヒビが明らかであり、試料２（改質デンプンを含有する）では０％であった。試料３（ゼラチンを含有する）は４５〜５０％のヒビ割れ率を示し、デンプンベースの製剤である試料４はヒビがなかった。
【０１３２】
２．５重量％のフェニルプロパノールアミンと４重量％のゼラチンを含有する試料５は、ヒビ割れ率が６０〜７０％であった。これは、この試料の２０ブリスター充填重量の６０〜７０％がひび割れを示し、ブリスターパックから取り出そうとするとつぶれたことを意味する。これに対して、試料６でデンプンを使用すると、ひび割れ率はわずかに１０〜２０％であった。
【０１３３】
この実験は、ＦＤＤＦで改質デンプンを使用すると、従来のゼラチン製剤で見られたようなひび割れと物理的安定性の崩壊を経験することなく、ＦＤＤＦ中に高レベルで水溶性の高い活性物質が取り込まれた。
【０１３４】
例８
比較
例７で行った研究から、ＦＤＤＦ中に改質デンプンを使用すると、ひび割れおよび／または物理的破損が無く、より多量の剤形が使用できることが明らかである。剤形当たり同量の活性成分を含有するゼラチンベースのＦＤＤＦを調製するのに、どれだけの追加の物質が必要であるかを決定する試みを行った。本質的に、高溶解性の活性物質を含有するゼラチンベースの製剤を、メルトバック（meltback）（水蒸気の吸収と物理的安定性の崩壊）とひび割れの問題無しで、調製できるかどうかを測定するために行った。以下の製剤を調製した。
【０１３５】
0004863336.tif 000012
【０１３６】
これらの試料は、７５０mlの充填重量を使用した以外は、例７に記載のように製造した。凍結乾燥から試料を取り出し、視覚的に検査すると、ヒビを有する試料はなかった。この例は、高速分散剤形の調製にゼラチンを使用すると、より多量の投与単位が必要であることを示している。この予想外の結果は、改質デンプンを使用するより小さい剤形が、患者コンプライアンスを増強し、製造コストを低下させるという点で有利である。
【０１３７】
産業上の利用可能性
本発明は、経口投与のための高速分散剤形に関する。高速分散剤形の利点は、薬物の舌、舌下、または口内送達を含むことである。現在の商業的に最もポピュラーな型は、治療薬、溶媒、ゼラチンおよび他の賦形剤のスラリーをあらかじめ形成されたくぼみにアリコートすることにより作成される迅速に溶解する固体剤形である。次に液体を凍結させ、次に溶媒を昇華（典型的には凍結乾燥）して除去する。得られる錠剤は、空の多孔性マトリックスを有し、これは唾液と接触すると急速に溶解する。
【０１３８】
従来のＦＤＤＦの使用はいくつかの欠点を有し、例えば１）哺乳動物由来のゼラチンの使用；２）ＦＤＤＦへの限定された量の水溶性の高い活性物質の添加；３）機械的強度の欠如；４）不快な味；５）混合物に均一性を与えられない；６）活性粒子の沈降を防ぐことができない；７）冷水への溶解が非常に少ない。本発明は、いくつかの改質デンプンを使用して、改良された物理的安定性；多量の水溶性の高い薬物を含有する予想外の能力；改良された味；改良された物理的安定性（ゼラチンマトリックス系と比較して、水分摂取と以後の収縮に対する抵抗）；および混合物中の活性粒子の沈降率の実質的な低下とを有する、ＦＤＤＦを調製することができるという発見により、ＦＤＤＦの技術を進歩させている。
【０１３９】
明細書と例は例示のためであり、本発明を限定するものではなく、本発明の精神と範囲内で他の実施態様も当業者には明らかであろう。