(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルファキサロンの水溶性シクロデキストリンとの複合体の水性溶液を含む麻酔薬組成物であって、
該アルファキサロンの濃度は、７〜１５ｍｇ／ｍｌであり、該組成物のｐＨを６．０〜６．９にして該組成物を安定にする緩衝剤を含有する、麻酔薬組成物。
【請求項２】
前記水溶性シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１に記載の麻酔薬組成物。
【請求項３】
前記緩衝剤が、前記組成物に６．６〜６．９のｐＨを付与する、請求項１又は２に記載の麻酔薬組成物。
【請求項４】
前記緩衝剤が、前記組成物に６．８のｐＨを付与する、請求項３に記載の麻酔薬組成物。
【請求項５】
前記緩衝剤が、リン酸塩ベースである、請求項１〜４のいずれかに記載の麻酔薬組成物。
【請求項６】
前記緩衝剤が、酸性のリン酸塩緩衝剤である、請求項５に記載の麻酔薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の麻酔薬組成物と、任意に、１種又は２種以上の抗菌剤とを含有するパッケージを有する、麻酔薬の無菌即時使用用剤型。
【請求項８】
アルファキサロンの水溶性シクロデキストリンとの複合体及び緩衝剤を乾燥形態で含有する第一パッケージと、無菌水の第二パッケージとを有する、麻酔薬組成物の無菌剤型であって、
前記緩衝剤は、第一パッケージの内容物を第二パッケージの内容物により溶解することによって形成される溶液が６．０〜６．９のｐＨを有するように選択され、該アルファキサロンの濃度は、７〜１５ｍｇ／ｍｌである、麻酔薬組成物の無菌剤型。
【請求項９】
前記緩衝剤が６．６〜６．９のｐＨを与えるように選択される、請求項８に記載の無菌剤型。
【請求項１０】
前記緩衝剤が６．８のｐＨを与えるように選択される、請求項９に記載の無菌剤型。
【請求項１１】
アルファキサロンの水溶性シクロデキストリンとの複合体を乾燥形態で含有する第一パッケージと、緩衝剤の無菌水性溶液を含有する第二パッケージとを有する麻酔薬組成物の無菌剤型であって、
前記緩衝剤は、第一パッケージの内容物を第二パッケージの内容物により溶解することによって形成される溶液が６．０〜６．９のｐＨを有するように選択され、該アルファキサロンの濃度は、７〜１５ｍｇ／ｍｌである、麻酔薬組成物の無菌剤型。
【請求項１２】
前記緩衝剤が６．６〜６．９のｐＨを与えるように選択される、請求項１１に記載の無菌剤型。
【請求項１３】
前記緩衝剤が６．８のｐＨを与えるように選択される、請求項１２に記載の無菌剤型。
【請求項１４】
アルファキサロンの水溶性シクロデキストリンとの複合体及び緩衝剤を無菌水により再構成されるように乾燥形態で含有する第一パッケージと、無菌水の第二パッケージとを有する麻酔薬組成物の無菌剤型であって、
前記緩衝剤は、第一パッケージの内容物を無菌水により溶解することによって形成される溶液が６．０〜６．９のｐＨを有するように選択され、該アルファキサロンの濃度は、７〜１５ｍｇ／ｍｌである、麻酔薬組成物の無菌剤型。
【請求項１５】
前記緩衝剤が６．６〜６．９のｐＨを与えるように選択される、請求項１４に記載の無菌剤型。
【請求項１６】
前記緩衝剤が６．８のｐＨを与えるように選択される、請求項１５に記載の無菌剤型。
【請求項１７】
ヒトを除くトリ類および哺乳動物を包含する温血動物、爬行動物、魚類および両性類動物の麻酔方法であって、麻酔有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の組成物を、対象に投与することを包含する麻酔方法。
【請求項１８】
ヒトを除くトリ類および哺乳動物を包含する温血動物、爬行動物、魚類および両性類動物の麻酔方法であって、麻酔有効量の請求項７に記載の剤型を、対象に投与することを包含する麻酔方法。
【請求項１９】
動物がイヌまたはネコである、請求項１７又は１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、トリ類および哺乳動物を包含する温血動物、爬行動物、魚類および両性類動物に用いられる麻酔薬組成物、特にアルファキサロンがシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体により複合体を形成することによって水溶性にされているアルファキサロンに基づく組成物に関する。
【０００２】
（背景技術）
３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン（アルファキサロン）は、種々の動物用の麻酔薬として知られている。アルファキサロンは、使用時に、広い安全限界、迅速な誘発、高い効力、吐気の無存在および歩行までの迅速な経過を有するという事実に基づいて、非常に有用な麻酔薬として認められている。しかしながら、この物質は水に対して全く不溶性であり、従って効果的に非経口使用する場合、可溶化しなければならない。塩類溶液中における可溶化は、少量のアルファドロンアセテート（２１−アセトキシ−３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオン）（このステロイドは麻酔薬としてアルファキサロンの半分の効力を有する）と組合わせて、ポリエトキシ化ひまし油を用いて商業的に達成されている。しかしながら、哺乳動物におけるその実際の有用性は、これらのアルファキサロンベース組成物が、非経口投与された場合、多くの種においてヒスタミン応答を引き起こすことから格別に制限されている。
【０００３】
アルファキサロンの効力を考慮し、本発明者等は麻酔薬として効果的であり、またヒスタミン応答を伴うことなく哺乳動物に非経口投与することができるアルファキサロン−ベース組成物を提供するという問題に照準を定めた。
実用上の理由で、アルファキサロンの水溶性デキストリンまたはデキストリン誘導体との複合体の組成物が即時使用溶液として提供されることが望ましいことはまた、明白である。すなわち、使用に先立つ再構成は不必要である。本明細書で使用されているものとして、「複合体」（complex）の用語は、アルファキサロンとシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体との間の親水性／疎水性相互作用によって形成される水溶性分子を意味するものと理解されるべきである。
【０００４】
リン酸塩緩衝剤(0.1Ｍ混合ｐＨ７．0)（ＢＰ1998）は、非経口製剤に常用されていることから、アルファキサロンのシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体との複合体がこの緩衝剤と共に使用するのに適するものと予測することができる。事実として、即時使用麻酔薬組成物において、ｐＨ7.0リン酸塩緩衝剤を用いたアルファキサロンの水溶性シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体との複合体の製剤が不安定であるという基本的問題が存在することが、本発明者等によって見出された。不安定という用語の意味は、代表的製剤において、40℃で保存した場合、約7日間以内に結晶物質が形成されることを意味する。そのような結晶物質の存在は、このような製剤の使用における許容性を排除する。
【０００５】
（発明の説明）
アルファキサロンのシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体との複合体の安定な即時使用型製剤を提供するための探求において、本発明者等は、使用される緩衝剤の性質が重要であることを確定した。
従って、第一の態様において、本発明は安定な麻酔薬組成物からなり、この組成物は、１９９８年英国薬局方に規定されているとおりに混合されているリン酸塩緩衝剤ｐＨ7.0、0.1Ｍを除外する、溶液のｐＨが4.5〜8.0であるようにする緩衝剤および麻酔有効量のアルファキサロンの水溶性シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体との複合体の水性溶液を含有する。
【０００６】
第二の態様において、本発明はまた、トリ類および哺乳動物を包含する温血動物、爬行動物、魚類および両性類動物の麻酔方法からなり、この方法は、溶液のｐＨを4.5〜8.0であるようにする緩衝剤および麻酔有効量のアルファキサロンの水溶性シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体との複合体の水性溶液を含有する安定な麻酔薬組成物の麻酔有効量を、上記動物に投与することを包含する。
【０００７】
第三の態様において、本発明はさらにまた、１９９８年英国薬局方に規定されているとおりに混合されているリン酸塩緩衝剤ｐＨ7.0、0.1Ｍを除外する、溶液のｐＨを4.5〜8.0であるようにする緩衝剤および麻酔有効量のアルファキサロンの水溶性シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体との複合体の水性溶液、および任意に、１種または２種以上の抗菌剤を含有するパッケージを包含する無菌即時使用用剤型からなる。
【０００８】
第四の態様において、本発明はまた、１９９８年英国薬局方に規定されているとおりに混合されているリン酸塩緩衝液ｐＨ7.0、0.1Ｍを除外する緩衝剤および麻酔有効量のアルファキサロンの水溶性シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体との複合体を乾燥形態で含有する第一パッケージ、並びに無菌水の第二パッケージを包含し、上記緩衝剤は第一パッケージの内容物を第二パッケージの内容物により溶解することによって形成される溶液が4.5〜8.0のｐＨを有するように選択される麻酔薬組成物の無菌剤型を提供する。
【０００９】
第五の態様において、本発明はまた、麻酔有効量のアルファキサロンの水溶性シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体との複合体を乾燥形態で含有する第一パッケージおよび１９９８年英国薬局方に規定されているとおりに混合されているリン酸塩緩衝剤ｐＨ7.0、0.1Ｍを除外する緩衝剤の無菌水性溶液を含有する第二パッケージを包含し、上記緩衝剤は第一パッケージの内容物を第二パッケージの内容物により溶解することによって形成される溶液が4.5〜8.0のｐＨを有するように選択される麻酔薬組成物の無菌剤型を提供する。
【００１０】
第六の態様において、本発明はさらにまた、１９９８年英国薬局方に規定されているとおりに混合されているリン酸塩緩衝剤ｐＨ7.0、0.1Ｍを除外する緩衝剤および麻酔有効量のアルファキサロンの水溶性シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体との複合体を無菌水により再構成されるように乾燥形態で含有するパッケージ、並びに無菌水の第二パッケージを包含し、上記緩衝剤は上記パッケージの内容物を無菌水に溶解することによって形成される溶液が4.5〜8.0のｐＨを有するように選択される麻酔薬組成物の無菌剤型を提供する。
【００１１】
本明細書全体を通して、「包含する」（comprise）の用語は、または「包含する」（comprises）または「包含」（comprising）などの種々のこのような表現は、記載されている要素、全体または一部、または要素のグループ、全体または一部を包含する意図を有するものと理解されるが、いずれか別の要素、全体または一部、または要素のグループ、全体または一部を除外しようとするものではない。
アルファキサロンのシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体との複合体は、適量のアルファキサロンをシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体の予め形成された水性溶液に添加することによって容易に形成することができる。複合体の形成は、即時的に生じ、この生成物は乾燥により単離することができる。この方法はまた、ＵＳ4727064に記載されている。種々のシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を用いることができるが、複合化剤としては、２−ヒドロキシプロピル  β−シクロデキストリンを使用すると好ましい。
【００１２】
別法として、乾燥工程は省略することができる。この場合、必要量の緩衝剤成分を、アルファキサロン複合化合物の溶液に添加し、次いで溶液中でアルファキサロンの所望の濃度を得るのに要する水をさらに添加する。
緩衝剤は、アルファキサロン複合化合物と組合わせて使用する。この緩衝剤は4.5〜8.0、好ましくは6.0〜7.0、最も好ましくは約6.8のｐＨを組成物に付与しなければならない。
【００１３】
種々の緩衝剤組成物を用いることができるが、リン酸塩ベースの緩衝剤は好適である。ただし、混合ｐＨ7.0、0.1Ｍリン酸塩緩衝剤(BP1998)は除外する。この除外される緩衝剤は、100mlにするのに充分な量の水中にオルトリン酸二水素カリウム1.361gを溶解することによって生成され、このｐＨはオルトリン酸水素二ナトリウムの3.5%w/v溶液を用いることによって調節されるものである。酸−リン酸塩緩衝剤、例えばシトロ−リン酸塩緩衝剤、ｐＨ6.5は特に好適である。この緩衝剤は、英国薬局方1998に、0.1Ｍクエン酸29.0mlと、100mlを得るのに充分な0.2Ｍオルトリン酸水素二ナトリウムとの混合物であると定義されている。アルファキサロン複合体に対して使用される緩衝剤の量は変えることができる。
【００１４】
好適態様において、本発明の組成物は、即時使用型バイアルに充填されている無菌形態で提供される。この組成物は種々の動物に非経口投与されるが、魚の場合、この組成物を魚を含む水中に混合することができる。この方法で、アルファキサロンは鰓を通過し、ここで全身的に吸収され、要求される麻酔／トランキライザー作用をもたらす。当然のこととして、組成物が添加される水は、魚が自然水種であるか、または塩水種であるかに依存する。
本発明の組成物により効果的に麻酔することができるその他の動物には、有袋類、ヒツジ、ウマ、ブタ、ヤギ、シカ、ウシ、イヌおよびネコを包含する哺乳動物がある。従来公知のアルファキサロン組成物の有するヒスタミン応答を生じさせないことから、イヌにおいて特に有用である。
【００１５】
当業者に公知の種々の抗菌剤を本発明の組成物に含有させ、適当な保存レベルを得ることができることは、当業者にとって明白である。本発明の組成物は、バイアル中に充填した後にオートクレーブすることを包含する様々な方法によって、または0.22μｍのフィルターを通して濾過することによって、非経口用に殺菌することができる。
組成物中に含有させるアルファキサロンの量は、麻酔させる動物の種類によって決定することができる。指針として、1〜100mg/ml、好ましくは5〜25mg/ml、最も好ましくは7〜15mg/mlのレベルが適当である。
本発明の組成物の保存に対する安定性は、重要な魅力である。一般に、この組成物は、25℃以下で保存した場合、少なくとも6ヶ月、30℃以下で保存した場合、少なくとも6ヶ月、最も好ましくは30℃以下で保存した場合、少なくとも2年間、の貯蔵安定性（貯蔵寿命）を有する。
【００１６】
（発明の実施方法）
本発明の本質を良好に理解するために、多くの具体例をここで説明する。
複合化合物の製造
アルファキサロン−シクロデキストリン粉末
１．ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPCD)435グラムを蒸留水1Lに添加し、撹拌して溶解させる。
２．この溶液に、アルファキサロン30gを撹拌しながら添加する。
３．アルファキサロン内容物を、120mg／乾燥粉末グラムに調整するのに充分な溶解HPCDを添加する。
４．この溶液を乾燥させる。
【００１７】
アルファキサロン：HPCD  シトロ−リン酸塩溶液
１．ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HPCD）435gを注射用水（BP）1Lに添加し、撹拌して溶解させる。
２．この溶液にアルファキサロン30gを、撹拌しながら添加する。
３．この溶液に、クエン酸をクエン酸6.09g／溶液Lに基づき、撹拌しながら添加する。
４．この溶液に、無水オルトリン酸水素二ナトリウム20.08g／溶液Ｌに基づき、リン酸ナトリウムを撹拌しながら添加する。
５．10mg/mlのアルファキサロン最終濃度を得る量の注射用水（BP）を添加する。
【００１８】
安定性の測定
組成物を上記のとおりに製造し、クラスＡラミナ流動条件下に0.22μｍのフィルターに通して濾過し、次いでクロロブチルゴムおよびアルミニウムクリップシールを備えた清明な無菌クリア型タイプＩガラス13mlバイアルに充填し、密封し、次いで栓をした。このバイアルを121℃で20分間、2分の乾燥サイクルでオートクレーブ処理した。このバイアルに充填した組成物を安定性試験に付し、下記表１に記載の結果を得た。
【００１９】
0004886145.tif 000002
【００２０】
結論：
この製品は、4℃において少なくとも52週間の期間の保存後、化学的または物理的劣化の兆しを伴うことなく、安定であった。
組成物を上記のとおりに製造し、クラスＡラミナ流動条件下に0.22μｍのフィルターに通して濾過し、次いでクロロブチルゴムおよびアルミニウムクリップシールを備えた清明な無菌クリア型タイプＩガラス13mlバイアルに充填し、密封し、次いで栓をした。このバイアルに充填した組成物を安定性試験に付し、下記表２に記載の結果を得た。表中の「承諾」とは、溶液の外観が、規格に応じるものであることを示す。
【００２１】
0004886145.tif 000003
【００２２】
結論：
この製品は、30℃、40℃および50℃において15ヶ月間、安定であり、このことは30℃またはそれ以下で保存した場合、少なくとも30ヶ月間の予測された貯蔵寿命を有することを示す。
【００２３】
臨床評価
一群42匹のネコにおいて、本発明の組成物の効力を評価する臨床試験を行った。使用組成物は、10mg/mlに相当するアルファキサロンを含有するシトロ−リン酸塩緩衝剤ｐＨ6.5（BP1998）に稀釈したアルファキサロン：HPCDの無菌溶液であった。
使用用量範囲、投与経路、麻酔後の頭を上げるまでおよび胸骨横臥までの平均回復時間、および平均手術時間を表3に示す。
アルファキサロンを単独麻酔薬として使用した場合、アルファキサロンの平均用量は、誘発に4.5mg/kgであり、また平均総用量は、5.8mg／体重kgであった。平均回復時間は、頭を上げるまでが30分間であり、また胸骨横臥まで44分間であった。平均処置時間は9分であった。
ネコは、2ヶ月から16年の年齢であった。
【００２４】
0004886145.tif 000004
【００２５】
麻酔下に行われた処置は下記を包含する：
膿瘍                          ３件
切断                          １件
去勢                        ２０件
去勢／３次眼瞼フラップ        １件
卵巣切除（spey）              ８件
卵巣切除／子宮膿腫            １件
眼切除                        １件
ギブスの取り外し              １件
歯科処置                      ２件
肺生検                        １件
腫瘍切除                      １件
傷の縫合                      ２件
【００２６】
４２匹のネコのうちの４匹は、「急激に回復した」と報告され、１匹のネコは、回復時に嘔吐し、また１匹のネコは、延長された期間にわたり頭を上げていたが、頭を上げた後、その頭をその足の上に短時間置いた。
これらの結果は、本発明の組成物が臨床的に有効であることを明白に示している。
多くの変更および／または修正を、特定の態様に示されているように、広く開示されている本発明の精神または範囲から逸脱することなくなしうることは当業者にとって明白である。従って、本発明の態様は全部が例示のためのものであると考えられるべきであり、制限するものではない。