(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ) 連続的な水相中に有機液体の液滴のエマルジョンを形成させ、
このエマルジョンは、鏡像異性体および単離すべき各鏡像異性体のための共結晶化剤の混合物を含み、その際共結晶化剤はキラルまたはアキラルであるが、但し少なくとも一つの共結晶化剤はキラルであり、これによって共結晶化剤は、その対応する鏡像異性体と共結晶を形成するものとし；
(ｂ) (共結晶化剤)*(鏡像異性体)のエマルジョンを過飽和にし；
(ｃ) (共結晶化剤)*(鏡像異性体)の共結晶の結晶化を引き起こし、これによって水相中で結晶化が起こり; そして
(ｄ) (共結晶化剤)*(鏡像異性体)の共結晶を単離する；
の工程からなるエマルジョンからの共結晶化により鏡像異性体の混合物から両方の鏡像異性体を単離するための方法。
【請求項２】
共結晶化剤または鏡像異性体の少なくとも一つが、主にエマルジョンの有機液滴中に存在する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
共結晶化剤が、鏡像異性体の対を形成する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程(ａ)で第一のエマルジョンを過飽和にして結晶化を引き起こし第一の鏡像異性体の共結晶を単離するために形成させ；そして工程(ｂ)、(ｃ)および(ｄ)において第二のエマルジョンを過飽和にして結晶化を引き起こし第二の鏡像異性体の共結晶を単離するために形成させ；そして更に、
(ｅ) 工程(ｄ)の共結晶の単離に続いて、残った第一のエマルジョンを第二のエマルジ
ョンとして使用するためにそして残った第二のエマルジョンを工程(ａ)の第一のエマルジョンとして使用するために再循環させる；
工程を含む、混合物から両方の鏡像異性体を単離するための請求項１に記載の方法。
【請求項５】
混合物は、カンファ−１０−スルホン酸またはナフチルエチルアミンの鏡像異性体の混合物である請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
混合物がラセミカンファ−１０−スルホン酸またはラセミナフチルエチルアミンである請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
本発明は、鏡像異性体の混合物から鏡像異性体成分を単離する方法およびラセミ体をその鏡像異性体の成分に分離する方法に関する。分離された単一の鏡像異性体は、特定の使用分野で極めて重要である。その理由は、それは所望の性質を含むが、その鏡像異性体対は望ましくない性質を含みうるからである。
【０００２】
鏡像異性体は、一般に物理的性質、例えば融点および沸点、または分離のために典型的に分離に使用される他のこのような性質が同じであるため、鏡像異性体の混合物からの鏡像異性体の単離は概して困難である。さらに、それらは、選択的な結晶化によって分離できる純粋な鏡像異性体結晶の混合物からなる混晶としてよりもラセミ結晶として結晶化する傾向がある。したがって、鏡像異性体を得るための現在の一般的な方法は、混合物から個々の鏡像異性体を単離するのではなく、鏡像異性体の不斉合成による。
【０００３】
現在使用されている鏡像異性体を単離するための技術には、種々の実施態様のクロマトグラフィ、例えば人工移動床クロマトグラフィ（SMB）が含まれる。しかし、クロマトグラフィ−ベースの方法では、これまでのところ、いくつかの鏡像異性体を単離することができないおよび／またはいくつかの鏡像異性体を商業的な量で経済的に単離することができない。
【０００４】
また、混合物からの鏡像異性体を分離するために、優先的結晶化、共結晶化（co-crystallization）およびエマルジョン−結晶化を含めた種々の結晶化法が提案されている。EP 0 548 028 A1；WO 97／32644；EP 0 838 448 A1；米国特許第5,898,075号を参照のこと。これらの方法は結晶化における欠点の多くを解決しているが、それらはいくつかの欠点も有する。優先的結晶化は、混晶を形成するラセミ体を用いてしかうまくいかない。さらに、多くの混晶については実施するのが困難であり、それは不必要な異性体の自発的核生成が起こる前に系が過飽和度を少ししか許容できないからである。
【０００５】
共結晶化では、単離する鏡像異性体およびその共結晶化剤の収率は低いことが多く(＜９５％）、そして混合物の他の鏡像異性体を純粋な形で回収することは通常困難である。さらに、安価で容易に入手でき、高収率で所望の鏡像異性体の結晶化を可能にする適切な共結晶化剤を識別することは、困難でありうる。ラセミ結晶を形成するいくつかのラセミ体（すなわち混晶および特にラセミ化合物；用語の一般的な定義についてはR. A. Sheldon, Chirotechnology, Marcel Dekker, Inc. 1993 (p.174)を参照）は、エマルジョン結晶化によって分離することができるが、しかし、ラセミ体を形成している大多数のラセミ結晶は、通常のエマルジョン結晶化によってさえ分離することができない。
【０００６】
さて、上記の問題は、鏡像異性体混合物の(Ｒ)および(Ｓ)鏡像異性体との共結晶を選択的に形成する２つの共結晶化剤の使用により避けることができることがわかった。そのように形成した共結晶は、次いで容易に単離し、続いて処理して所望の鏡像異性体を得ることができる。
【０００７】
本発明の第二の態様では、エマルジョンからの共結晶化によって鏡像異性体の混合物から一つまたはそれ以上の鏡像異性体を単離することができる。本発明ではエマルジョンの使用によりエマルジョン結晶化の追加の便益特性が得られる。
【０００８】
【発明の概要】
本発明は、(ａ)鏡像異性体(Ｒ)および(Ｓ)ならびに共結晶化剤Ｃ1およびＣ2の混合物（ここで、Ｃ1およびＣ2は、キラルまたはアキラルであるが、但し少なくとも一つのＣ1およびＣ2はキラルであり、Ｃ1およびＣ2は鏡像異性体対を形成せず、このためＣ1は(Ｒ)と共結晶を形成し、そしてＣ2は(Ｓ)と共結晶を形成する）を含む溶液を形成し；(ｂ) Ｃ1*(Ｒ)およびＣ2*(Ｓ)の溶液を過飽和にし； (ｃ) Ｃ1*(Ｒ)およびＣ2*(Ｓ)の共結晶の結晶化を引き起こし；そして(ｄ) Ｃ1*(Ｒ)共結晶およびＣ2*(Ｓ)共結晶の単離する；の工程からなる共結晶化により鏡像異性体の混合物から鏡像異性体成分を単離するための方法に関する。
【０００９】
本発明の第二の態様は、(ａ)連続水相中に有機液滴のエマルジョンを形成させ、このエマルジョンが鏡像異性体および単離すべき各鏡像異性体のための共結晶化剤（ここで、共結晶化剤はキラルまたはアキラルであるが、但し少なくとも一つの共結晶化剤はキラルであり、このため共結晶化剤は、その対応する鏡像異性体と共結晶を形成する）の混合物を含んでおり；(ｂ) (共結晶化剤)*(鏡像異性体)中のエマルジョンを過飽和にし；(ｃ) (共結晶化剤)*(鏡像異性体)の共結晶の結晶化を引き起こし、これによって水相中で結晶化が起こり；そして(ｄ) (共結晶化剤)*(鏡像異性体)の共結晶を単離する：の工程からなるエマルジョンからの共結晶化により鏡像異性体の混合物から一つまたはそれ以上の鏡像異性体を単離するための方法を提供する。
【００１０】
【発明の詳述】
結晶化方法は知られており、ここで詳細に説明する必要はない。それらの基本的な前提は、所望の物質を含む溶液を形成させ、慣用の技術、例えば溶液を冷却することによって溶液を過飽和にし、次いで自然発生的にまたは所望の物質の種晶を種入れすることによって所望の物質の結晶化を引き起こすことである。本願は、鏡像異性体混合物の鏡像異性体と共結晶を形成する共結晶化剤を賢明に選択することによってこの技術を拡張するものである。したがって、鏡像異性体および共結晶化剤を含む溶液を過飽和にし、次いで鏡像異性体と共結晶化剤の共結晶の結晶化を引き起こす。
【００１１】
共結晶化剤と鏡像異性体の共結晶は、本発明では慣例に従って「(共結晶化剤)*(鏡像異性体)」で示した。本発明の典型的な実施態様では、２つの共結晶化剤、Ｃ1およびＣ2を使用する。したがって、それらは、鏡像異性体混合物の(Ｒ)および(Ｓ)鏡像異性体と共結晶を選択的に形成し、これらは「Ｃ1*(Ｒ)」および「Ｃ2*(Ｓ)」によって示される。この用語については全ての化学量論が包含される、すなわち「Ｃ1*(Ｒ)」には、１Ｃ1*(Ａ)；２Ｃ1*(Ｒ)；１Ｃ1*２(Ｒ)；２Ｃ1*３(Ｒ)；などが含まれることを理解しなければならない。
【００１２】
(Ｒ)および(Ｓ)は、鏡像異性体混合物中で５０／５０の比率（すなわちラセミ体として）を含むすべての比率で存在することができる。混合物は、一対よりも多い(Ｒ)および(Ｓ)鏡像異性体をさらに含むことができる。鏡像異性体は塩基であることができ、その場合には、共結晶化剤は典型的には酸である。あるいは、鏡像異性体は酸であることができ、その場合には共結晶化剤は典型的には塩基である。この塩基は、典型的にはアミンである。別の場合として、鏡像異性体および／または共結晶化剤は、中性の共結晶−形成化合物であることもできる。
【００１３】
鏡像異性体は、医薬または農薬物質、芳香剤、食品添加物、化学中間体等であることができる。
【００１４】
共結晶化剤は、(Ｒ)および(Ｓ)鏡像異性体との共結晶を選択的に形成する化合物である。共結晶化剤はキラルまたはアキラルのいずれであってもよいが、それらの少なくとも一つは、キラルでなければならない。好ましくは、両方ともキラルである。共結晶化剤は、Ｃ1*Ｃ2*Ｒ*Ｓからなるラセミ共結晶を形成するような鏡像異性体の対を形成することができない。
【００１５】
エマルジョンからの共結晶化の場合(後述する)、共結晶化剤の制限に対する例外が適用される。この場合、本発明の方法は、一つの共結晶化剤を使用して鏡像異性体の混合物から単一の鏡像異性体(Ｒ)または(Ｓ)を単離して実施することができる。共結晶化剤は、キラルでなければならない。両方の鏡像異性体を単離するために２つの共結晶化剤を使用する場合、共結晶化剤は、キラルまたはアキラルであることができるが、但し少なくとも一つはキラルである。両方がキラルである場合、それらは、鏡像異性体対を形成することができる。しかし、典型的には、前訳段落の条件は、エマルジョン結晶化にも適用される。
【００１６】
本発明で使用する共結晶化剤は、以下のガイドラインに従って選ぶのが好ましい：
・共結晶Ｃ1*(Ｒ)およびＣ2*(Ｓ)は、結晶化が起こる条件下で、形成しうる全ての他の結晶(例えばＣ1*(Ｒ)*(Ｓ)；(Ｒ)*(Ｓ)；Ｃ1*Ｃ2*(Ｒ)*(Ｓ)；など)よりも溶解度が低くなければならない。しかし、エマルジョン結晶化の場合、所望の共結晶を種入れして結晶するものを制御することができるなら、それらの溶解度は他の結晶のものよりもいくぶんより高くなることができる（エマルジョン結晶化に関するさらなる議論も参照のこと）；
・共結晶化剤の濃度および結晶化条件は、Ｃ1*(Ｒ)およびＣ2*(Ｓ)を、１) 優先的な結晶化に従って：または（特にエマルジョン結晶化の場合に）二者択一的に共結晶化させる、２) Ｃ1*(Ｒ)およびＣ2*(Ｓ)との間の結晶サイズまたは形状の違いにより篩分けまたは沈降によって分離できる時は同時に結晶化させる；
のいずれかができるように選ばれる。
・共結晶化剤の少なくとも一つは、キラルである。
【００１７】
さらに、Ｃ1およびＣ2は、それぞれ２つまたはそれ以上の共結晶化剤の系統群を含む。系統群の各構成要素は、典型的には一般の塩基構造を有する。Ｃ1およびＣ2のための上記定義された特徴は、系統群の各構成要素に適用される。
【００１８】
結晶化の誘発(工程(ｃ))は、(共結晶化剤)*(鏡像異性体) (すなわちＣ1*(Ｒ)、Ｃ2*(Ｓ)など)の共結晶を種入れすることによって実施することができるし、または種入れなしで（すなわち自発結晶化によって）起こすことができる。種入れは、連続的にまたは（特にエマルジョン結晶化の場合）同時に実施することができる。連続的種入れの場合、最初に、溶液にＣ1*(Ｒ)の共結晶を種入れしてＣ1*(Ｒ)共結晶の結晶化を引き起こし、次いでこの共結晶を溶液から単離し、それから溶液にＣ2*(Ｓ)の共結晶を種入れし、Ｃ2*(Ｓ)共結晶の結晶化を引き起こし、次いでこの共結晶を溶液から単離する。あるいは、種入れのこの順序は、逆にすることができる。
【００１９】
同時種入れの場合、Ｃ1*(Ｒ)とＣ2*(Ｓ)と間の結晶サイズまたは形状の違いにより篩分けまたは沈降によってそれらを分離する。
【００２０】
種入れの前に、過飽和溶液（すなわちエマルジョン）は、種入れするものとは別の物質の種晶を含まないのが望ましい。 存在する何らかの種は、超音波または加熱によって溶解することができ、このような種の溶解は、以下では「均質化」と称する。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様では、溶液(またはエマルジョン)を再循環して本発明の結晶化方法を実施する場合、収率をかなり改善することができる。これには、つまり溶液(またはエマルジョン)に鏡像異性体および共結晶化剤の混合物を補充してから工程(ａ)〜(ｄ)を繰り返すことが必要である。鏡像異性体および共結晶化剤の混合物を補充して工程(ａ)〜(ｄ)を繰り返す順序は変えることができる。鏡像異性体および共結晶化剤の混合物は、単一工程で工程(ｄ)に続いて一緒に補充することができる。あるいは、鏡像異性体および共結晶化剤の混合物は、Ｃ1*(Ｒ)共結晶の単離後およびＣ2*(Ｓ)共結晶の単離後に再び補充することができる。別の順序は可能であり、これは当業者に知られている。
【００２２】
再循環は本発明の第二の態様の変法に適用することができ、特別の利点をもたらす。この変法では、２つの別個のエマルジョンを使用して混合物から両方の鏡像異性体を単離する：第一のエマルジョンは、過飽和にして結晶化を引き起こし、第一の鏡像異性体の共結晶を単離させるために形成され、そして第二のエマルジョンは、方法の工程(ｂ)、(ｃ)および(ｄ)において過飽和にして結晶化を引き起こし、第二の鏡像異性体の共結晶を単離させるために形成される。次いで、工程(ｄ)の共結晶の単離に続いて、さらなる工程(ｅ)を用いて残った第一のエマルジョンを第二のエマルジョンとして使用するために再利用し、そして残った第二のエマルジョンを工程(ａ)の第一のエマルジョンとして使用するために再利用する。
【００２３】
再循環を実施することによっていくつかの利点が得られる。しばしば費用のかかる共結晶化剤を再利用することができる。方法を連続的に実施することができる。各結晶化工程後の共結晶の収率は、従来の（非エマルジョン）共結晶化（キラル共結晶化剤との共結晶化によって一つの鏡像異性体だけが回収される場合）ほど高い必要はないが、再循環による全体の収率はかなり高くすることができる。これによって本発明では様々な共結晶化剤の使用が可能となり、さらに広範囲にわたる鏡像異性体の混合物が可能となり、経済的に解決される。また、本方法は、両方の鏡像異性体を単離させるが、従来の共結晶化は一つだけである。「他の」鏡像異性体は、別の分離方法のための共結晶化剤としてまたは別個の工程でそれを「所望の」鏡像異性体にラセミ化するための中間体として価値を有することができる。結晶化溶液中のラセミ化は、しばしば使用される方法である。しかし、ラセミ化条件は、所定の結晶化溶媒中、所望の鏡像異性体およびその共結晶化剤等の存在下で可能なものに限定される。
【００２４】
所望の鏡像異性体は、標準的な技術、例えばアルカリ性溶液またはその逆による共結晶酸の抽出を用いて共結晶化剤から単離することができる。
【００２５】
エマルジョンから結晶化を実施する場合、特別な利点が得られる。
例えば、エマルジョンでは、ほとんどまたは全く自発的核生成することのない一定の低い温度での結晶化、極端な過飽和、遅い結晶成長、非常に一定の結晶形状、結晶サイズの狭い分布および高純度が可能である。
【００２６】
また、エマルジョンは、共結晶の同時種入れを容易にする。従って、溶液は（好ましい実施態様においては）、工程(ｃ)でＣ1*(Ｒ)およびＣ2*(Ｓ)の種共結晶を同時に種入れし、そして篩分けまたは沈降によってＣ2*(Ｓ)の共結晶からＣ1*(Ｒ)の共結晶を分離することによって工程(ｄ)の単離を実施する。
一つまたはそれ以上の鏡像異性体を鏡像異性体の混合物から単離するためにエマルジョン結晶化を使用することができる。
【００２７】
エマルジョンは、定義によれば「連続相」中に分散された液滴である。本発明では、液滴は有機液体の液滴であり、そして連続相は水相である。エマルジョンは、場合により当分野で知られている、エマルジョンの形成および安定化を助けるための、ならびに共結晶化剤および／または鏡像異性体を有機液滴の外および結晶表面（すなわち種晶または自然発生的に形成された結晶のいずれか）に結晶化が起こる水相中に移送するのを容易にするための添加剤、例えば界面活性剤および分散剤を含む。このような界面活性剤および／または分散剤は、エマルジョンの性質に従って選ばれ、そして非イオン物質（アニオンおよび／またはカチオン）であることができる。界面活性剤は、通常０.０１〜３０w／w％、好ましくは０.１〜２０w／w％の量で存在する。
【００２８】
液滴は典型的には直径約０.０５〜８０μmで変化する。０.３〜８０μmの範囲の直径を有する液滴は、「マクロ液滴」としてそしてエマルジョンは「マクロエマルジョン」として知られている。０.０５〜０.３μmの範囲の直径を有する液滴は、「ミクロ液滴」として、そしてエマルジョンは「ミクロエマルジョン」として知られている。また、簡単にするため、本明細書中は使用する用語「液滴」および「エマルジョン」は、マクロおよびミクロ液滴ならびにマクロおよびミクロエマルジョンの両方を含む。
【００２９】
液滴の有機液相は、水不溶性である。これに関する「水不溶性」とは水混和性に満たないすべての場合のことであるが、ほとんど場合、有機液相は結晶化が起こる温度で３０％w／wを超えない量で水と混合される。
【００３０】
本発明のエマルジョンでは、共結晶化剤または鏡像異性体の少なくとも一つが主にエマルジョンの有機液滴中に存在する。ここで云う「主に」とは、有機液滴中のその濃度が水相中よりも少なくとも２０％高いということである(相対的な溶解度は、例えば少なくとも界面活性剤の非存在下に近い状態で、平衡分布を測定して測定することができる)。
【００３１】
水は、さらに当分野で知られている、所望のレベルでエマルジョンのpＨを維持するための緩衝剤、例えば酢酸ナトリウムおよび酢酸、凍結防止剤ならびに溶解度調節剤を含むことができる。
【００３２】
本発明のエマルジョンは、当分野で知られている技術を使用して形成することができる。本発明を実施するための適切な例は以下の通りであるが、これらは本発明の範囲をどのようにも制限するものではない（Synperonic NP10は、10molエチレンオキシドでエトキシル化された非フェノール系界面活性剤（ICI PLC, England）であり；Soprophor FLは、トリスチリルフェノール誘導体（Ahodia, France）である）。
【００３３】
実施例１  (連続的種入れによるエマルジョン結晶化)
(±)−カンファ−１０−スルホン酸（(±)−ＣＳＡ）１０.０ｇ、 ブルシン８.４５ｇおよびキニジン７.０ｇを１０％イソブタノール、３０％ＤＭＦ、２０％Synperonic NP10および４０％水から作ったミクロエマルジョン４３mlに溶解した。約９５〜１００℃に加熱して冷ますと透明なミクロエマルジョンとなった。
【００３４】
種晶の製造:
(＋)−ＣＳＡ ６９６.９mg およびブルシン１１８３.４mgおよび(−)−ＣＳＡ６９６.９mgおよびキニジン９７３.３mgをそれぞれ上記の通りイソブタノール、Synperonic NP10および水から作ったミクロエマルジョン５mlに溶解した。数時間の間に室温で結晶化が起こり、共結晶の懸濁液を得た。懸濁液を細かく粉砕した。
Ｄ−ＣＳＡブルシン共結晶の細かく粉砕された懸濁液を種入れするとＤ−ＣＳＡブルシン共結晶が結晶成長した。約３０分後、結晶をろ過した。第二工程で残ったミクロエマルジョンを均質化してＬ−ＣＳＡキニジン共結晶の種懸濁液を接種した。２０分後、Ｌ−ＣＳＡ*キニジンの沈殿をろ過した。
アミンブルシンおよびキニジンを回収するために、水中のＮａＯＨ溶液（１０％）をＤ−ＣＳＡブルシンまたはＬ−ＣＳＡキニジンの塩に加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。Ｄ−およびＬ−ＣＳＡ酸を水溶液中のナトリウム塩として回収した。
【００３５】
実施例２  (連続的種入れによるエマルジョン結晶化)
共結晶化剤Ｓ−イブプロフェン(Ｉｂｕ)および(−)−ジアセトン−ケトグロン酸(Ｋｅｔｇｕ)を使用してラセミナフチルエチルアミン(ＮＥＡ)をその鏡像異性体の成分に分離した。
ミクロエマルジョンの組成は、以下の通りである：
１０％  イソブタノール
３５％  Ｎ−メチルピロリジノン(ＮＭＰ)
１０％  Soprophor FL
４５％  水
【００３６】
ラセミＮＥＡ（２０５.２mg；１.２mmol）およびＳ−イブプロフェン（１２３.６mg；０.６mmol）の混合物をミクロエマルジョン（組成物は上記を参照）１.５ml中に溶解した。混合物を９５〜１００℃に加熱して室温に冷ますと透明な過飽和のミクロエマルジョンとなった。水中にＲ−ＮＥＡ*Ｓ−イブプロフェン結晶の細かく粉砕した懸濁液を種入れすると種晶が選択的に成長した。１５分後、Ｒ−ＮＥＡ*Ｓ−イブプロフェンの針晶の形の結晶をろ過し、少量の水で洗浄して乾燥した。(−)−ジアセトン−ケトグロン酸（１７５.２mg；０.６mmol）を前の実験のＲ−ＮＥＡ*Ｓ−イブプロフェン結晶化からの母液に加えた。混合物を９５〜１００℃に加熱して室温に冷ますと透明な過飽和のミクロエマルジョンとなった。水中のＳＮＥＡ*(−)−ジアセトン−ケトグロン酸結晶の細かく粉砕した懸濁液で種入れすると種晶が選択的に成長した。１５分後、針晶形態のＳＮＥＡ*(−)−ジアセトン−ケトグロン酸の結晶をろ過し、少量の水で洗浄して乾燥した。
【００３７】
ラセミＮＥＡ（１０２.６mg；０.６mmol）および５−イブプロフェン（６１.８mg；０.３mmol）の混合物を前の実験のＳＮＥＡ*(−)−ジアセトン−ケトグロン酸結晶化の母液１.５mlに加えた。混合物を９５〜１００℃に加熱し、そして室温に冷ますと透明な過飽和のミクロエマルジョンとなった。水中のＲ−ＮＥＡ*Ｓ−イブプロフェン結晶の細かく研磨された懸濁液で種入れすると種晶が選択的に成長した。１５分後、針晶形態のＲ−ＮＥＡ*Ｓ−イブプロフェンの結晶をろ過し、少量の水で洗浄して乾燥した。
【００３８】
(−)−ジアセトン−ケトグロン酸（８７.６mg；０.３mmol）を前の実験のＲ−ＮＥＡ*Ｓ−イブプロフェン結晶化からの母液に加えた。混合物を９５〜１００℃に加熱し、そして室温に冷ますと透明な過飽和のミクロエマルジョンとなった。
水中のＳ−ＮＥＡ*(−)−ジアセトン−ケトグロン酸結晶の細かく研磨された懸濁液で種入れすると種晶が選択的に成長した。１５分後、酸性形態のＳＮＥＡ*(−)−ジアセトン−ケトグロン酸の結晶をろ過し、少量の水で洗浄して乾燥した。
【００３９】
実施例３  (連続的種入れによるエマルジョン結晶化)
(−)−ｏ,ｏ′−ジベンゾイル-酒石酸および(−)−ｏ,ｏ′−ジトリル−酒石酸の共結晶化を用いて２−アミノ−１−ブタノール（ＡＢＬ）をその鏡像異性体の成分に分離した。ミクロエマルジョンの組成物は、以下の通りである：
１０％  イソブタノール
１０％  Ｎ−メチルピロリジノン(ＮＭＰ)
１０％  Soprophor FL
７０％  水
【００４０】
ラセミ ＡＢＬ（１７８.２mg；２mmol）および(−)−ｏ,ｏ′−ジベンゾイル−酒石酸（３５８.４mg；１mmol）の混合物をミクロエマルジョン（組成は上記を参照）１ml中に溶解した。混合物を９５〜１００℃に加熱し、そして室温に冷ますと透明な過飽和のミクロエマルジョンとなった。水中のＳ−ＡＢＬ*(−)−ｏ,ｏ′−ジベンゾイル−酒石酸結晶の細かく粉砕された懸濁液で種入れすると種晶が選択的に成長した。１５分後、長斜方板の形態のＳ−ＡＢＬ*(−)−ｏ,ｏ′−ジベンゾイル−酒石酸の結晶をろ過し、少量の水で洗浄して乾燥した。
【００４１】
(−)−ｏ,ｏ′−ジトリル−酒石酸（７７.３mg；０.２mmol）を上記実験のＳ−ＡＢＬ*(−)−ｏ,ｏ′−ジベンゾイル−酒石酸の結晶化からの母液に加えた。混合物を９５〜１００℃に加熱して室温に冷ますと透明な過飽和のミクロエマルジョンとなった。水中のＡ−ＡＢＬＹ(−)−ｏ,ｏ′−ジトリル−酒石酸結晶の細かく粉砕された懸濁液で種入れすると種晶が選択的に成長した。１５分後、棒状形態のＲ−ＡＢＬ*(−)−ｏ,ｏ′−ジトリル-酒石酸の結晶をろ過し、少量の水で洗浄して乾燥した。