(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥粉末吸入器であって、
ビード球溝によって囲まれた内部空間を有する分散チャンバと、
分散チャンバ内に進入する少なくとも１つの放出口を有するノーズ／マウスピースと、
分散チャンバ内に進入する少なくとも１つの吸入開口部を有する少なくとも１つの吸入口と、
分散チャンバ内に収容されていて、前記ビード球溝および内部空間の中を動き回ることができるように寸法が決められた少なくとも１つのビードと、
を備え、
前記吸入口は、分散チャンバに対して接線方向には延びていない、乾燥粉末吸入器。
【請求項２】
１回の投与量の乾燥粉末に対して使用される、請求項１記載の吸入器。
【請求項３】
前記少なくとも１つの吸入口は、上記ビードを内部に保持するとともに、患者による当該吸入口からの吸入動作と同時に、保持されたビードを分散チャンバ内に放出する流動トリガーを上記吸入開口部付近に備える、請求項１または２記載の吸入器。
【請求項４】
患者による吸息の流速を示す音または振動を発して、これにより当該患者が適正流速による吸息を練習することを助ける流速フィードバック装置をさらに備える、請求項１または２記載の吸入器。
【請求項５】
前記ビード球溝は、最も小さいビードの最大曲率半径よりも大きい曲率半径を有することを特徴とする、請求項４記載の吸入器。
【請求項６】
前記分散チャンバは、前記ビード球溝に隣接する平坦な底面と平坦な上面とを有する、請求項１または２記載の吸入器。
【請求項７】
前記少なくとも１つのビードは、２,０００,０００ｇ／ｍ３未満の密度を有する材料で構成されている、請求項１または２記載の吸入器。
【請求項８】
２〜１０個の丸いビードを具える、請求項１または２記載の吸入器。
【請求項９】
前記少なくとも１つのビードは、分散チャンバの高さの５０〜９０％の固有の寸法を有する、請求項１または２記載の吸入器。
【請求項１０】
前記分散チャンバは、円形、卵形、楕円形、多角形、円板形、両凹円板形、および螺旋形からなる群から選択される形状を有する、請求項１または２記載の吸入器。
【請求項１１】
前記分散チャンバは、前記少なくとも１つのビードの固有の寸法よりも４〜２０倍大きい固有の寸法を有する、請求項１または２記載の吸入器。
【請求項１２】
前記吸入器はハウジングを含み、前記分散チャンバはハウジングから取り外し可能である、請求項１または２記載の吸入器。
【請求項１３】
前記吸入口は、その軸心が分散チャンバに対する接線よりも外側にオフセットしている、請求項１または２記載の吸入器。
【請求項１４】
前記吸入口は、その軸心が分散チャンバに対する接線よりも内側にオフセットしている、請求項１または２記載の吸入器。
【請求項１５】
前記分散チャンバは上壁および底壁を有し、当該上壁には、
前記少なくとも１つのビードが前記放出口の中に移動することを防ぐために当該放出口を取り囲み、前記底壁に向けて突出するチャンバリングが設けられている、請求項１または２記載の吸入器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
吸入器は、患者の肺の中に薬物を運ぶために使用される。一般的に、吸入器は、薬物粒子と空気または噴霧用ガスとの混合物を収容または供給する。混合物は、薬物粒子を運ぶ空気または噴霧用ガスを患者が吸入器のマウスピースから吸入することで、その患者の肺の中に運ばれる。
【０００２】
乾燥粉末吸入器では、種々の病状、例えば気管支喘息を治療するために、乾燥微粉末となった薬物粒子が空気流によって運ばれて患者に吸入される。乾燥粉末吸入器を介して運ばれる薬物は、肺を経由して薬物が全身的に吸収されることで、肺の症状には関係しないものも含まれる多くの症状の治療に用いることができる。
【０００３】
乾燥粉末吸入器を用いて効果的に薬剤を運ぶために、最初に粉末粒子を分散させて粉末／空気噴霧剤を形成しなければならない。粉末噴霧剤を形成するための種々の方法が提案されている。それらの方法のいくつかは、患者の吸息による空気流のみを用いて粉末の分散を行う。他の方法は、チャンバ内でプロペラを回転させて、粉末上または粉末中での空気の流れを速くして粉末噴霧剤を形成したり、粉末を帯びた糸、テープ、またはメッシュに対して機械装置または超音波を用いて振とう(shaking)、振動、または衝撃を加えることで、粉末噴霧剤を形成することが含まれる。成功の度合いは様々ではあるが、粉末噴霧剤を生成するための種々の他の方法が提案または用いられている。吸入のための乾燥粉末噴霧剤を効果的に作ることができ、その一方で、噴霧剤を作る上での有効性、信頼性、デザインの複雑さ、コスト、人間工学、投与量の整合性等、他の領域での利点も有する乾燥粉末吸入器を実現するという課題が残っている。
【０００４】
したがって、本発明の目的は、改善された乾燥粉末吸入器を提供することである。
【０００５】
本発明の簡単な説明
したがって、第１の観点では、乾燥粉末吸入器は、ビード球溝を含む分散チャンバを有する。ノーズピースまたはマウスピースは、分散チャンバに接続または入れられる少なくとも１つの放出開口部を有する。また、１つ以上の吸入口も分散チャンバに接続している。分散チャンバは、ビード球溝の中を動き回ることが可能なビードを１つ以上有する。粉末調合物は、活性医薬品からなる微細粒子を含み、また任意に大きい不活性担体粒子も含むもので、チャンバ内、またはチャンバに隣接して配置されている。
【０００６】
患者がマウスピースによって吸入すると、空気および粉末が分散チャンバの中へ吸い込まれ、もしくはその分散チャンバの中で流動する。ビードは、チャンバの内面へ衝突、および／または互いに衝突し、さらにチャンバ表面またはビード上の粉末粒子と衝突する。ビードの動きによって、微細活性薬物粒子が互いに分離し、さらに／または、たとえあったとしても、より大きめの不活性単体粒子を互いに分離させる。これらの機械的力に加えて、分散を生ずる別の原因として、ビード、粉末粒子、およびチャンバ壁間の流体剪断を挙げることができる。より大きめの担体粒子が粉末調合物に含まれる場合、衝撃エネルギーおよび摩擦が高まるので、分散をさらに促進することができる。患者が吸入できるように、分散チャンバを流れる空気流に活性粒子を同伴させる。より大きめの不活性または賦形担体粒子を同伴および吸引させてもよいし、吸引させなくてもよい。担体粒子は、有利に粉末経路を一掃して微細活性粒子を取り除くことで、よりいっそう均一に薬剤を運ぶことができる。
【０００７】
本発明の第２の観点では、分散チャンバ内のビードを無秩序に動かすことで、分散チャンバの内面のほとんど、またはそのすべてと、ビードの表面とを接触させる。その結果、わずかな粉末が分散チャンバの中に帯流し、より均一な薬剤が運ばれる。流速性能も改善することができる。
【０００８】
本発明の第３の観点では、１つ以上のビードを吸入器の空気流路に供給することで、乾燥粉末吸入器の流動抵抗を減少させる。その結果、患者による付加的な吸気効果なしに、粉末の分散が改善される。
【０００９】
分散チャンバは、乾燥粉末の分散、および／または乾燥粉末と空気との混合が生ずるチャンバまたは制限領域である。分散チャンバは、粉末が分散している唯一の領域、または複数あるそのような領域の１つ、または粉末を分散または解凝集する機能を有するものであってもよい。ビードは、任意の別の構成要素または吸入器の表面に対して物理的に付着していない遊離した構成要素であり、少なくとも１自由度を持って吸入器内を自由に動く。ビード球溝は、ビードが連続的に、または断続的に接触する面である。ビード球溝は、適切に範囲が定められた経路、またはばらつきのない経路であり、その中を、またはその上をビードが均一に動き回る。あるいは、ビード球溝は、そのような経路の一部ではない表面であってもよい。
【００１０】
同様に、本発明は、上記した構成要素、特徴、およびステップの副次的な組み合わせにある。図面および明細書が特定の実施形態に関連して特徴および構成要素を開示する一方で、以下に説明する特徴および構成要素を、任意の実施形態とともに、または任意の実施形態と組み合わせて使用してもよい。
【００１１】
図の詳細な説明
ここで詳しく図面を参照する。図１および図２に示すように、吸入器２０はハウジングまたは本体２４に取り付けられたマウスピースを有する。鼻からの薬剤投与を行なうために、患者鼻部への固定に適したノーズピースをマウスピース２２の代わりに用いることができる。ここで、マウスピースという用語は、ノーズ／マウスピース、すなわち直接または間接的に、患者の鼻または口、またはその両方の上や中に配置したり、覆うようにして配置したり、または接するようにして配置するのに適した構成部品を意味する。
【００１２】
ハウジングは、天板２５、底板２７、および周壁２９を有する。吸入口２６は、ハウジング２４に取り付けられている。流量調整装置２８は、任意に吸入口２６を覆うようにして配置されている。流量調整装置２８は、流動トリガー、または吸入開口部４１への気流を緩和するために流量調整器またはリミッターであってもよい。
【００１３】
図１〜図３を参照すると、ハウジング２４を構成する周壁２９、天板２５、および底板２７によって、分散チャンバ３０が囲まれ、またはその範囲が定められている。分散チャンバ３０は、開口中心領域３５（内部空間）を有する。球溝面３４は、好ましくは周壁２９の内側に形成されている。球溝面３４は、丸みがあって滑らかな曲面である。球溝面は、好ましくは天板２５の内面（上面）３１に接しており、同様に底板２７の内面（上面）３３に接しているので、表面が円滑に移行する。天板２５および底板２７の内面３１および３３は、好ましくは平らで滑らかである。天板および底板は、接着剤、ボンド、超音波溶接、または他の周知の取り付け方法を用いて、上側および下側環状スロット３２に挿入された板の縁を介してハウジングリング２９に固定される。ハウジング２４は、好ましくはプラスチック材料製である。ハウジング２４、または吸入器２０全体を一体的に成形または製造してもよい。
【００１４】
吸入口２６は、吸入開口部またはダクト４１、好ましくは分散チャンバ３０に対して接線方向に接続される。ダクト４１は、図１Ａに示すように、円形、または長く延びたスリット状の開口部である１つ以上の吸入開口部２７を介してチャンバ３０に開口してもよい。薬剤開口部４４は吸入口２６を通して広がり、薬剤プラットフォーム４６よりも下にあり、薬剤容器４８を受け取って保持するのに適している。さらに、図２を参照すると、１つ以上の放出口またはスロット５２がチャンバ３０からマウスピース２２の内側までを連結する。放出口を、上記したように、吸入開口部３７と同様に構成してもよい。
【００１５】
ビード４０は、多面的な大きな薬物粒子または形状が不揃いの結晶粒子、またはアモルファス薬物粒子であってもよく、それによって薬物粒子それ自体がビードとしての機能を果たすことができる。それらのビード粒子の大きさを、例えば５００ミクロンから２〜４ｍｍとすることができる。
【００１６】
１つ以上のビード４０がチャンバ３０に含まれる。ビードは、好ましくは球形であるが、同様に他の形状であってもよい。すなわち、ビード４０は卵形または楕円形、皿状、リング状等であってもよい。球溝面は、好ましくはビード４０（各ビードの寸法が異なる場合は、最も大きなビード４０）の曲率半径よりも大きな曲率半径を有する。したがって、すべてのビードが球溝３４のすべての面と接することができる。分散チャンバ３０は、好ましくは２〜１０個のビード４０を保持する。ビード４０は、好ましくは軽量な材料、例えばプラスチックで作られているので、チャンバ３０内を貫流する空気の流れによって、急激に加速して容易に動くことができる。
【００１７】
以下に使用される「固有の寸法」という用語は、外観または物体の最も大きな寸法（長さ、幅、または高さ）を意味する。したがって、楕円状のビードの固有の寸法は、ビードの「長さ」である。すなわち、ビードの寸法は、その主軸に沿って得られる。
【００１８】
ビード４０、またはビードのなかで最も大きいもの（すなわち、最も大きい固有の寸法を有するビード）は、好ましくは分散チャンバの高さまたは厚さ、すなわち面３１と面３３とのあいだの寸法の５０〜９０％の固有の寸法を有する。このことによって、球溝３４上で、さらに面３１と３３とのあいだで、ビードが垂直方向に何らかの動きをすることが可能となる。ビードは、異なる寸法、形状、および材料を有するビードと混合することができる。また、ビードは、１つ以上の「アジテーター」ビード、すなわち不規則な形状を有するビードを含むものであってよく、主として粉末を直接分散することよりも、主として他のビードを攪拌することを意図している。
【００１９】
チャンバ３０は、チャンバ内で最も大きいビード４０の固有寸法よりも４〜２０倍大きい固有の寸法（すなわち、丸いチャンバについては直径、楕円形のチャンバについては主軸、その他）を好ましくは有する。このことによって、薬物粉末を効果的に解凝集するためにチャンバ内のビードを十分に動かすことが可能となる。ビード４０は、静電荷を生ずることが可能な材料を有するもの、もしくはそのような材料から作られたものであり、その材料はチャンバの材料と同一または異なるものであってもよい。薬物粒子がビードによってはじかれるような電荷の極性を選択することで、ビード表面に対する粒子の固着防止を促進する。チャンバそれ自体を形成する材料は、同様に帯電したものであってもよい。ビードおよびチャンバの材料は、チャンバ内の空気およびビードの動きに対して摩擦電気による帯電を生ずるように選択することができる。生じた電荷は、薬物粒子の反発力を高めるために使われる。
【００２０】
特定の薬物調合物に応じて、ビード表面は粗面または滑面であってもよい。同様に、ビード４０は、所望のビードの動きおよびチャンバ３０内での相互作用を達成するために、中空、または中実のものであってよく、または偏心した形状のもの、または偏心した重さのものであってもよい。
【００２１】
さらに図１〜図３を参照すると、使用の際、薬剤容器４８を薬剤プラットフォーム４６上に配置する。薬剤容器４８を開いて、１回分の投与量からなる粉末化された薬物調合物を吸入口２６に放出する。患者はマウスピース２２で吸入する。もし任意の流量調整装置２８が使用される場合、これによって流量調整装置２８が開くので、空気が吸入開口部４１を介してチャンバ３０内に吸い込まれる。吸入口２６に堆積した薬剤粉末がチャンバ３０内へ流れる空気にともなってチャンバ３０内に吸い込まれる。流入空気は、接線方向に沿って入り、チャンバ３０内を動き回る。空気の動きにともなってビード４０がチャンバ３０内で動き回る。遠心力によって、ビード４０が排他的にではなく球溝３４に沿って主に動き、互いに擦れ合ったり、衝突し合ったりするとともに、球溝の表面と擦れ合ったり、衝突し合ったり、チャンバ３０の上面３１および底面３３と擦れ合ったり、衝突し合ったりする。吸入開口部４１は球溝３４を通過して延在しているが、ビード４０の寸法に対して、吸入開口部４１の直径は十分に小さい。したがって、ビードが吸入開口部の接線方向進入点を通過する際にも、ビードの軌道が著しく阻害されることはない。あるいは、吸入開口部４１は、図１Ａに示すように、複数の小さな開口部を介してチャンバ３０に接続することができる。
【００２２】
ビード４０は、チャンバ３０内で素早く動き回ることができるので、接触、衝突、剪断効果等によって粉末調合物が分散される。賦形剤または他の担体粒子を有する調合物によって、上記した剪断効果および他の効果とともに、動いているビードは、より小さな薬物粒子を生ずる傾向にあるため、それによってそれら自体および／またはより大きな担体粒子から分離する。図３を参照すると、実質的にチャンバ３０のすべての内面は、動いているビード４０およびより大きな担体または他の粒子（もしあれば）と接触することができ、非常に小さな微細粉末がチャンバ内に保持される。このことは、実際には微細粉末のすべてではないにしても、最初に薬剤容器４８に含まれていたほとんどすべての微細粉末を、患者がマウスピース２２から吸入可能であることを意味している。
【００２３】
ビードは、好ましくはチャンバ内のビードと空気ノズルとの相互作用によって決定される循環期間によって移動する。循環期間は、好ましくは約３０ミリ秒未満である。回転数(ｒｐｍ)の点から見ると、ビード速度は、好ましくはチャンバ内で約２００〜１０，０００ｒｐｍであり、好ましくはチャンバ内の粉末によって５００〜５０００ｒｐｍである。患者の吸息を介して、患者は（鼻または口経由で）分散粉末および空気を吸引する。
【００２４】
図２および図３に示すように、障害物５４を球溝３４近傍のチャンバ３０内に配置し、ビード４０を瞬間的に球溝３４からそらす（任意の方向へ）ことで、無秩序なビードの動きを生じさせて、すべてのチャンバ面とビードとの接触をよりいっそう促進させることができる。無秩序なビードの動きとは、ビードの動きが球溝の周囲で全体的に決して均一なかたちにはならないことを意味する。障害物５４は、面３１または３３上の隆起として、または面３１、３３、または球溝３４上の突起物として形成してもよい。無秩序なビードの動きは、均一性が低い流れが生ずるような他の流動パラメータを調整することによって達成してもよい。具体的には、空気吸入口２７の寸法および形状を調整して、ビードの移動パターンを変遷させることができる。すなわち、流れの速度が増すにつれて、ビードの動きがより均一なものから均一性の低いものへと変化して、最終的には無秩序になる。この結果、流速の変化とともに、微細および／または大きな粒子の分散効率も変化するであろう。
【００２５】
図１０Ａ〜図１３Ｂを一時的に参照すると、チャンバ３０は、図２に示すように、円形、および円板状のもの（すなわち、高さよりも直径が大きい円筒）、あるいは図１０Ａ〜図１０Ｂに示すように、楕円形または卵形であってもよく、図１１Ａおよび図１１Ｂ（中央領域１１１が中実または充填されている）に示すように環状であってもよく、または図１２Ａおよび図１２Ｂに示すように、丸みを帯びているか、円形ではあるが、上面および底面の中心に向けて内側方向に湾曲している（ヒト赤血球の形状）複凹状円板形状、または図１３Ａおよび図１３Ｂに示すように、広がった側壁移行部分１３２によって丸みが付けられたものであってもよい。もちろん、図１３Ａおよび図１３Ｂに示すように、湾曲した球溝部と平坦な面３１および３３とを接続する側壁移行面とともに、またはそのような移行面無しで、他のチャンバ形状も使用してもよい。
【００２６】
図１〜図３は、分離した個々の薬剤容器４８とともに使用される吸入器２０を示す。一方、図４〜図７、および図４０は、複数の薬剤容器とともに使用する吸入器６０および２８８を示す。図４を参照すると、複数薬剤容器型の吸入器６０では、薬剤リングまたは円板６４が吸入器ハウジング６２の上端に取り付けられている。薬剤リング６４は、複数の薬剤容器６６、例えば国際出願WO94/08552および米国特許第6,006,747号等に記載されたようなカセットリング上の薬剤ウェル、または例えば国際出願WO96/33759等に記載されたようなブリスターを有する。あるいは、吸入器６０は、吸入器技術でよく知られているような、バルク粉末貯蔵室および薬剤(投与量)計量装置を有するものであってもよい。図４０は、WO96/33759およびWO98/03217に開示されているような、ブリスター円板２９０を用いた類似のデザインを示す。
【００２７】
図４〜図７を参照すると、吸入器６０はハウジング６２の中に延び、分散チャンバ７４に接続する吸入口７２を有する。分散チャンバ７４の前端にある放出口７６は、マウスピース７０と接続する。図１〜図３に示す吸入器２０に関して上記したように、複数のビード４０が分散チャンバ７４に含まれている。使用時、薬剤は薬剤容器６６から放出され、シュートまたは開口部７９を通過してチャンバ７４に入る。上記のように、患者は、マウスピース７０で吸引し、ビード４０、投与薬物、および空気を流動させて、粉末噴霧を生じさせ、これを吸入する。
【００２８】
図８Ａおよび図８Ｂは、図１〜図３に示す吸入器２０、または図４〜図７に示す吸入器６０で使用可能な他の分散チャンバ実施形態を示す。図８Ａおよび図８Ｂに示すように、吸入口８４は接線方向に沿ってチャンバ８２に接合している。チャンバ８２は図４〜図７に示したチャンバ７４に類似しているが、上端側放出口８８と同様に、マウスピース７０を通る開口部に接続された第１または前面の放出口８６を含む。
【００２９】
図８Ｄに示すように、天板２５を貫通する放出口８９は、細長い開口部であってもよいし、半径方向外側に延びたスリットであってもよい。図８Ｅは、周壁２９を通過する単一の水平方向スリット開口部３７を示し、図１Ａに示す複数の開口部と比較して、吸入開口部４１をチャンバ３０に接続させる。図８Ｆに示すように、垂直方向スリット開口部４３を使用することもできる。
【００３０】
図１〜図８Ｂに示す実施形態では、分散チャンバは水平方向に配向している。底面３３は上面３１の真下にあり、重力およびチャンバの中心軸に関して、図３にあるＡで示されたものが垂直である。それとは対照的に、図９に示すように、分散チャンバ９２は垂直方向に配向しており、水平方向である中心軸Ｂを有する。放出口９６はチャンバ９２の前面に沿って配置されており、チャンバ９２の底面に吸入口９４がある。
【００３１】
流量調整装置２８を設けて流れを制限することで、患者の吸気力に起因するチャンバ内でのビードの動きを調整してもよい。流量調整装置２８は、単一または複数の要素で構成されていてもよく、例えば、流量調整リミッター構成要素、および別個の流動トリガーを有するものであってもよい。
【００３２】
粉末薬剤は、吸入器を製造する際に、単一の薬剤容器４８の代替えとしての分散チャンバ３０、７４、８２、または９２に直接供給することができる。図１４を参照すると、分散チャンバは、ビードおよび粉末薬剤１４２を含み、吸入器に挿入可能な独立した構成要素１４０として、製造することも可能であり、使い捨ておよび交換可能なユニットとして使用され、単一薬剤を供給する。吸入口４１および放出口５２は、テープカバー１４４または他のシールまたはカバーによって覆われており、使用前に取り除かれる。分散チャンバを取り外し可能な、および／または交換可能な独立した構成要素（随意的にマウスピースに取り付けられる）として提供することで、患者は意図していない薬剤（例えば、古い薬剤、倍の薬剤）を処分したり、噴出させたりすることが可能となる。
【００３３】
図２に示すように、チャンバの半径方向壁部に対して垂直な放出開口部１５０を設けることで、チャンバ内のより大きな粒子の滞留時間を制御することができる。
【００３４】
図７に示すように、振動部品、またはホイスルまたは音源７５等のフィードバック装置を吸入器に設けることができる。リードまたは他の振動部材は、音または振動を発生し、これらは、患者の吸息流速に基づいて、作動したり、音のピッチが変化する。このようにして、患者の吸息によって生ずる触知可能な振動または音によって与えられるフィードバックを介して、患者は適当な流速で吸気する訓練を受けることができる。フィードバック装置７５は、図７に示すように、好ましくは吸入器の上流端（粉末経路の上流）に位置する。もしフィードバック装置が音源であるならば、ボタンまたはスイッチ７７も設けることで患者が音源を切ることが可能となるので、吸入器を不連続的に使用することができる。
【００３５】
音または触知可能な振動に加えて、流動指示器７５は、吸入器を介して使用者が最低限望む流速を発生させたことを示す位置を変えるボタンであってもよい。吸入器を、好ましくは鞘状空気流路を流れる空気の圧力低下は、流動指示器を駆動するための力を提供するだろう。
【００３６】
ある種の用途のために、チャンバを透明な材料で製造してもよい。使用に際して、チャンバは所定量の付着粒子によって透明な状態から曇った状態または不透明な状態へと変化することから、交換可能なチャンバを使用している患者に対して視覚的な指示が与えられる。
【００３７】
選択的な分散および粒子の保持は、適当な材料を選択することで摩擦電気的な帯電によって増強することができる。
【００３８】
図１５Ａおよび図１５Ｂは、吸入管１５４内の貯蔵用コンパートメント１５２に蓄えられたビード４０を有する吸入器の実施形態１５１を示す。保持装置／流動トリガー１５６は、そのコンパートメント内のビードを保持する。患者による吸入と同時に、保持装置／流動トリガーが開いてチャンバ内にビードが放出される。ビードは、上記したように、チャンバ内の粉末を分散させる。ビードが突発的に放出されることで、ビードの動きが促進される。流動トリガー１５６またはビード４０は、吸入器の中に患者が息を吐き出さないようにする逆流防止手段として作用することもできる。さらに、薬剤を運んだ後、チャンバ内に放出されたビードおよび何らかの非分散粒子が存在することで、吸入器の使用および消耗が触知可能な視覚および音声によって表示される。ビード４０とともに粉末を貯蔵用コンパートメント内に供給してもよい。また、粉末は、事前にチャンバ内に充填してもよく、またはカセット、ブリスター円板、大量粉末分配器からチャンバの中へ供給してもよい。
【００３９】
図１６Ａおよび図１６Ｂは、図８Ａおよび図８Ｂに類似のデザインを示すが、半径方向に離間した２つの吸入口２６を有する。吸入口の一つは、圧力低下または流速が所定の閾値に達した場合のみ直ちに開く流動トリガー１６０を有するものであってもよい。流動トリガー１６０を開くことでビードの動きのパターンを変えることができる。
【００４０】
ビードを有する上記吸入器の驚くべき結果は、ビードの均一的な動きおよび無秩序な動きの両方について、動いているビードが存在することで吸入器の流動抵抗が著しく減少する。１０リットル／分（ｌｐｍ）の流動では、ビードが無い場合の流動抵抗と比較して、１〜１１個のビードを用いた場合、流動抵抗が約１５〜３３％減少し、また２〜１１個のビードを用いた場合は約２３〜３３％の減少となる。１０ｌｐｍの吸入口が２カ所でビードが６個の図１６Ａに示す実施形態では、ビードを持たない同一の吸入器と比較した場合、流動抵抗が４０％減少した。この減少は、１５ｌｐｍでは４４％になった。吸入器内の流動断面がビードによって減少するため、そのような流動抵抗の減少は反直感的である。したがって、ビードの存在によって流動抵抗が減少するというよりは、むしろ流動抵抗が増大すると考えられるだろう。
【００４１】
このような流動抵抗の減少によって、任意の圧力低下で吸入器により多くの空気が流れることが可能となるという利点が得られる（患者の吸息または吸引力）。このような流動の増加によって、患者がよりいっそう努力することなく、粉末分散を増すことができる。
【００４２】
図１７は、図１および図１６Ａに示すようなノズル（吸入口）が１個の吸入器およびノズル（吸入口）が２個の吸入器に関して、ビードの使用を介した流動抵抗の減少に関するデータを示す。図１８は、図式化したデータを示す。
【００４３】
図１９は、図１および図１６Ａに示すような吸入口またはノズルが１個の吸入器および吸入口またはノズルが２個の吸入器に関するインビトロでの噴霧剤性能を示す。ブデソニドおよびラクトースの乾燥粉末調合物を用いることで、図１９に示すように、呼吸に適した３４〜４８％のブデソニドフラクションが得られた。３個の吸入器の各々に対して、全部で４種類の個々の噴霧剤試料について試験した。各モデルの呼吸に適したフラクションの平均および標準偏差は、３６．３±１．７％（モデル１）、４２．９±１．２％（モデル２）、および４４．７±２．１％（モデル３）であった。したがって、吸入器の性能は、呼吸に適したフラクション、空気流動抵抗、粉末滞留、および投与量の再現性の点で、既存の吸入器と比べてたいへん優れている。
【００４４】
上記した図の吸入口は、ビードチャンバに対して直線、接線、および角度無しであり、丸みを帯びた矩形状の吸入口断面を有する。吸入口の外壁は、ビード球溝に接している。他の吸入口デザインとして、ビードチャンバ２０６の平面に対して傾いたものが可能である。図２０に示すように、吸入管または開口部２００を、ビードチャンバ２０６の平面に対して傾けてもよい。図２１に示すように、スクープ形吸入口２０２は、ビード球溝の外径または外面に接する内縁または内壁を有する。図２２に示すように、弦形吸入口２１０は、非接線方向の弦２１２に沿ってビードチャンバに入る。吸入口２００、２０２、または２１０は、角度が付いていないもの、すなわちビードチャンバの平面に沿って延びるものであってもよく、あるいは図２０に示すように傾いたものであってもよい。
【００４５】
スクープ形吸入口２０２を採用する図２１の例では、吸入口の外壁はビード球溝に対する接線の外側に位置している。スクープ形吸入口が最大オフセットを有する場合、吸入口の内壁は、ビード球溝の外側の接線となる。この吸入口からの空気流は、図１、図２、および図２３に示す接線形吸入口２６と比較して、より長いアーク長にわたるスクリープ接続を介してビードチャンバの中に向けられている。長いアーク長にわたるこのような空気の入口は、ビードおよび粉末を循環させるための駆動力を維持し、吸入口２０２からチャンバ内への急激な空気流によって生成される剪断応力に対する流動化粉末の露出が増大する。その結果、粉末分散はよりいっそう効率的となる。このデザインもビードチャンバの周囲で、また吸入口の直前でしばしば見られる粒子の蓄積を減少させる。
【００４６】
図２２の弦形吸入口２１０は、接線よりはむしろ、弦２１２に沿って延びており、異なる流動および循環パターンをビードチャンバの中に提供する。試験により、ビードが直接、吸入口空気流を通り、正常なビードの動きを保ち、そしてビード球溝と接触することで、粉末が効率的に分散されることが示された。吸入口の内縁での流動粒子濃度の一時的集積が減少し、さらなる空気流剪断が吸入口によって形成された弦の外側のビードチャンバの領域に存在し、粒子分散を改善することができる。また、より多く、より大きな規模の乱流がビードチャンバ内に生ずる。これにより、粒子は、より大きく、より変化している剪断応力にさらされるであろう。その結果、たとえビードが球溝のまわりのすべての面に接触し続けても、分散を高めることができる。この吸入器デザインは、少なくとも接線形吸入口デザインと同様に効果的に粉末を噴霧剤化することを示している（同様の放出薬剤および呼吸可能薬剤は、３０ｌｐｍで０．５秒内での薬剤運搬について、９６％対９２％）。
【００４７】
吸入口２６、２００、２１０、および２０２、またはそれらの組み合わせも、図４０に示すブリスター円板２９０、または図４に示す投与量リング６４（または他の粉末貯蔵コンポーネント、例えば大量容器、ブリスターストライプまたはテープ、メッシュ、ストリング、カプセル等）と分散チャンバとを効率的に接続するために湾曲したものであってもよい。流入口は、他の断面、滑らかな壁部または粗い壁部を有するものであってもよく、また流動抵抗および分散チャンバに入る流動パターンを制御するために、流動ディレクタも有するものであってもよい。他の形状および特徴が加えられてもよく、それは例えば、チャンバ内にビードを保持するために吸入口／ビードチャンバ界面に設けられるガイドや、ビードチャンバ内の流れパターンを制御する流動ディレクタ等である。または、それらの組合せによって、流れパターンの制御を助けてもよい。ガイドは、図１Ａに示すように、吸入開口部を横切るブリッジまたはセクションである。流動ディレクタは、ガイドの前面にあるか、もしくはガイドの一部であり、流動方向を導くために使用されるベーンまたはルーバである。
【００４８】
鞘状空気流は、マウスピースにおける粒子堆積を少なくするために使用される周囲空気流である。鞘状空気は、吸入器の粉末流路を通過することなくマウスピースに吸い込まれる空気である。鞘状空気を用いることでマウスピースでの粒子滞留を少なくする一方で、吸入のために吸入器を介して粉末を動かすことが可能な空気流の量も少なくする。その結果、鞘状空気経路と粉末空気経路とのあいだの流動分割は適当な平衡に保たれなければならない。一般に、流動分割の割合は、粉末流路を移動する空気流全体（患者の吸息に起因する）の約３０〜９５％、より好ましくは４０〜７０％の範囲であって、鞘状空気経路上の移動とのバランスが保たれている。患者が息を吸うと、両方の流れが吸入器のマウスピース内で混ざって、吸入器を流れる流動全体となる。
【００４９】
図２４に示すように、鞘状空気吸入口２２０は、好ましくは半径方向内側にマウスピース管２２４のリング２２２に向けて広がっており、マウスピースの粉末を含んだ空気２２８の流れを環状の鞘状空気２２６の流れが囲むようにする。図２５に示すように、他の鞘状空気マウスピース３０は、長く延びた排出管２４２を有する分散チャンバ２４０を取り囲む。このことによって、軸方向に沿った鞘状空気の流れの外側概略環状領域２４５が与えられ、マウスピースの壁に対する分散粒子の物理的接触および堆積が制限される。鞘状空気流は、吸入口からマウスピースの放出口へ粉末を送る効率を高める。
【００５０】
マウスピースに放出された分散粒子は、マウスピースの放出口にもっぱら向いていない軌道を有する。さらに、それらの粒子はしばしばマウスピースの断面よりも小さい領域から放たれる。このことは、マウスピース内の粒子堆積を引き起こす空気の乱流および逆渦流をもたらす。したがって、分散点から粒子を効率的にマウスピースの放出口（患者の口の中に置かれている）に運ぶことがマウスピースにとって重要である。
【００５１】
管２４２は、鞘状空気マウスピースとともに使用する場合、０．５〜１３ｍｍ（０．０２〜０．５インチ）の長さを有するものであってもよい。あるいは、もし鞘状空気が使用されなければ、排出管は、マウスピースとして機能すべくさらにいっそう長くてもよく、あるいはより短く作ることもでき、より大きなマウスピースに入れられる。排出管２４２は、高剪断領域を有利に提供することで粒子の分散を促すものであってもよい。それは、噴霧剤または薬物粒子／空気混合物を効率的にマウスピースの中により良く送るための高速の領域または経路でもある。長い排出管２４２は、その外面に沿ったマウスピース内へのより良い方向の鞘でもあり、粒子の堆積をさらに少なくする。排出管２４２は、速度プロフィールを制御し、粒子の堆積を制限するために、−１５度〜＋１５度の拡がりを有する直円柱に近い。
【００５２】
図２５に示す鞘状空気マウスピースは、マウスピースを貫通して外部に抜ける連続的または非連続的な概略環状の鞘状空気流を提供する。この鞘状空気流は、分散チャンバ、または粒子が発生または分散する他の領域から引き出されたものではない。このことは、分散している医薬品粒子がほとんどない鞘状空気流を提供することを意図している。
【００５３】
鞘状空気流の速度は、分散チャンバ放出口からマウスピースへ流入する空気の速度と概ね一致するか、それよりも著しく大きくないことが好ましい。
【００５４】
図２５に示すように、非円筒状の鞘状空気マウスピース２３０は、膨張円錐２３２を有する。このマウスピース２３０では、鞘状空気が前方に流れ（患者の口に向けて）、さらに円錐２３２に沿って流れる。円錐角は、流動分離の効果を少なくするために段階的になっており、圧力低下および粒子堆積を減少させる。流動特性によって、もし乾燥粉末医薬品粒子が分散チャンバからマウスピースの壁に向けて流出するならば、粒子と壁とのあいだに鞘状空気流の厚い層を提供するためにデザインを変更する。このことは、鞘状空気からなる環２４５の厚さを非対照的に変化させて領域の鞘状空気流をよりいっそう厚くすることで達成することができる。このようにしないと、その領域では、粒子がマウスピースに接触して沈殿する。鞘状空気の厚い層を設けることで、マウス内壁に向かう軌道を流れる粒子を取り込んで向きを変え、また粒子とマウスピースの壁との接触を制限する。鞘状空気の環は、真の幾何学的環のようなリング形状である必要はない。薄いウェブセクションによってつながる厚いサイドローブによって平坦化されたものであってもよい。このことは、好ましくは、楕円、卵形、または他の平坦または長い湾曲形状に形作られたマウスピースの内壁によって囲まれた丸みを帯びた外面を持つ出口管を有することで、実施することができる。
【００５５】
マウスピースに入り込んだ放出口２３４はマウスピース吸入口２３６に芯合わせされる必要はない。分散放出口２３４とマウスピースの円筒または円錐状の壁２３２とのあいだに導入された任意の厚い鞘状空気層と中心がずれていてもよい。鞘状空気を有するマウスピースに対する試験結果は、従来の吸入器のデザインと比較して性能が改善されたことを示している。マウスピース内での滞留量は、鞘状空気がない等価な吸入器での滞留量の約３０〜５０％が減少した。計算流体力学モデルは、マウスピース内での粒子堆積が鞘状空気を用いることで７０％以上減少することを示している。滞留量とは、使用後にマウスピースに残っている薬物の量である。
【００５６】
鞘状空気を供給することの利点として、（１）粒子運搬効率の向上、（２）プライミング影響の減少、（３）洗浄の必要性の減少、（４）投与量精度の向上、（５）製造コストの減少（例えば、必要とする薬物が少ない）、および（６）鞘状空気剪断領域での噴霧化効率の増大、が挙げられる。プライミング影響とは、マウスピース表面に堆積することで初回の投与量が減少する傾向である。
【００５７】
上記の鞘状空気の説明は図面に示す特定の吸入器に関して主になされているが、記述した特徴および原理は、用いた分散の機構、粉末または他の薬物媒体を貯蔵および放出する方法、および粉末または薬物媒体の流動または移動のデザインにかかわりなくマウスピースを有する任意の吸入器に対しても同様に適用される。
【００５８】
吸入器の寸法を小さくするために、吸入器のビードまたは分散チャンバは、図１〜図７、図２９〜図３５、および図４０に示すように、使用の際に好ましくは水平とする。図２９を参照すると、３０、８２、２４０等の分散またはビードチャンバは水平である。すなわち、吸入器を使用する場合、ビードチャンバの上壁および底壁が水平面内（重力を基準にして）にある。２２、２２４、２３２等、またはその他のマウスピースでは、そのマウスピースから出る空気／粉末噴霧剤の流れも水平である。このデザインでは、図２９に示すように、チャンバはマウスピースと必然的に直角連結で接続している。これによって、吸入器の高さを減少することができ、よりいっそうコンパクトなデザインが提供される。ビードチャンバから流出する粒子は、約９０°で放出ダクトの中へ向けられる。粒子の堆積を制限するために、放出口ダクトは、マウスピースに接近するにつれて、好ましくは１５°未満の角度で広がる。図８Ａ〜図８Ｆ、図１５Ａおよび図１５Ｂ、および図１６Ａおよび図１６Ｂ、さらに図２０〜図３９は、分散エンジンを示す。そのいくつかは、吸入器で用いるマウスピースを有し、一般的に、ブリスター円板、投与量リング、大量リザーバ、カプセル等の粉末貯蔵装置または構成部品も含む。
【００５９】
ビードチャンバは、ビードを収容し、またチャンバからビードが逃げてマウスピースの中に移動しないように、設計されなければならない。この目的のために、種々のビード隔離または封じ込め機構を用いることができるので、放出口の開口部の設計および選択に関して、より多くの選択肢が可能となる。ビード隔離および／または封じ込め機構は、吸入器からのビードの放出を防ぐために、バックアップとして組み合わせることができる。
【００６０】
図２５、図３３、および図３４に示すように、チャンバリング２７０はチャンバの底面２７６に向けてチャンバの上面または上壁２７４からビードチャンバ２７２の中に内側方向に延びている。リング２７０が下に広がっていて、ビードが球溝２７２から出て放出口２８０に入るのを防ぐのに十分なほど、開口部Ｈは小さい。
【００６１】
図３５に示すように、他のデザインでは、ビードチャンバの底面から上に延びる中央突起またはランド領域２８２内にビードが収容される。ランド領域は、放出開口部２８０の周りのクリアランスを、ビード直径または最小寸法よりも小さく制限している。
【００６２】
１または２以上の放出口によって、ビードまたは分散チャンバがマウスピースと連結する。開口部の形状は、円形または非円形であってもよい。放出開口部は、チャンバの中心に置かれてもよいし、チャンバの中心からずれていてもよいし、非対称的パターンであってもよい。図２は、チャンバまたは球溝の軸に平行して上方向に延びる垂直方向の放出口５２と、マウスピースに向けて水平方向および前方に延び、チャンバまたは球溝の軸に対して垂直である水平方向放出口１５０とを示している。
【００６３】
三角形またはスロット等の非円形形状を用いてもよい。狭いが幅広のスロット状の放出口は、ビードが詰まる機会が少なく、大きな粒子をより素早く取り除くことを可能とする。図２６は、隣接または互いに連結し、分散チャンバ３０、２０６、２４０等の中心に置かれた放出開口部２５０を３つ有する分散チャンバ放出口を示す。図２７は、チャンバの中心に位置決めされた単一の放出開口部２５４を示す。さらに、図２８は、スロット状または楕円状であってチャンバの中心に置かれた開口部２５６を示す。これらのタイプまたは他のタイプの開口部も中心からずれたものであってもよく、または繰り返して多数の開口部を設けてもよい。もし開口部が１方向における寸法の十分に小さいまたは狭いもの（例えば、狭いスロット）であるならば、開口部はチャンバ内にビードを収容するために使うことができ、また図３４または図３５に示すビード滞留または封じ込め機能は必要ではない。
【００６４】
上記したビード吸入器では、空気／粉末流路（もし使用するならば、それに加えて鞘状空気流路）は、標準的な状態で、好ましくは０．１〜０．２５、またはより好ましくは(０．１２〜０．２２ｃｍＨ２Ｏ)１/２ ｌｐｍの範囲の流動抵抗を有する。これらの吸入器の流速は、１０〜７０、より好ましくは１５〜４５ｌｐｍである。
【００６５】
熟練したデザイナーによって容易に明らかな方法によって、種々の設計パラメータを変更または調節してもよい。
【００６６】
上記した吸入器およびビードチャンバは、チャンバ内の１または２以上のビードとともに用いることを意図している。しかし、それらはビードをいっさい持つことなく用いることもできる。ビードがいっさい無くとも、チャンバを介した流動抵抗は、一般によりいっそう高くなる。なぜなら、ビードの使用すれば生じる圧力降下の低減がないからである。また、ビードが無い場合、分散性は劣化するであろう。さらにいくつかの用途に対して、上記したチャンバのいずれかをビード無しで用いることも好ましい。
【００６７】
吸入器は、種々の利点を提供する。吸入器を低コストで製造することができ、動作が静かであることから患者による使用の自由度を高めることができ、さらにビードの自己洗浄／研磨(スカーリング)作用の結果として吸入器内の粉末の滞留を減らすことができる。本発明の吸入器は、寸法および重量も減少しているが、薬剤の乾燥粉末を運ぶ際に高い効率を有する。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、本発明の吸入器の第１実施形態の斜視図である。
【図１Ａ】  図１の１Ａ−１Ａ線に沿う断面図である。
【図２】  図１の吸引器の分解断面図である。
【図３】  図１の３−３線に沿う断面図である。
【図４】  本発明の吸入器の第２実施形態の上面図である。
【図５】  図４の吸引器の正面図である。
【図６】  図４の吸引器の部分断面側面図である。
【図７】  図４の吸引器の下面図である。
【図８Ａ】  本発明の吸入器の第３実施形態を模式的に示す平面図である。
【図８Ｂ】  図８Ａの吸引器の側面図である。
【図８Ｃ】  図８Ａおよび８Ｂの吸引器の側面図であり、さらにまた投与量リザーバまたはリングを模式的に示す。
【図８Ｄ】  図８Ａの吸入器を模式的に示す平面図ではあるが、細長い放出口またはスリット状の放出口を有する。
【図８Ｅ】  図８Ｄの吸入器の側面図であって、水平方向に細長い吸入口またはスリット状の吸入口を示す。
【図８Ｆ】  縦方向のスリット形吸入口を持つ他のデザインである。
【図９】  別の実施形態を模式的に示す側面図である。
【図１０Ａ】  楕円形に構成された他の分散チャンバの平面図である。
【図１０Ｂ】  図１０Ａの分散チャンバの側面図である。
【図１１Ａ】  円環状の他の分散チャンバのデザインを示す平面図である。
【図１１Ｂ】  図１１Ａの分散チャンバの断面図である。
【図１２Ａ】  凹状円環形に構成された他の分散チャンバのデザインを示す平面図である。
【図１２Ｂ】  図１２Ａの分散チャンバの断面図である。
【図１３Ａ】  側壁への移行部分を有する他の分散チャンバのデザインを示す平面図である。
【図１３Ｂ】  図１３Ａの分散チャンバの側面図である。
【図１４】  個別の使い捨て薬剤チャンバの部分断面斜視図である。
【図１５Ａ】  使用前においては、分散チャンバから分離されたコンパートメントにビードが格納される、吸入器の実施形態を模式的に示す平面図である。
【図１５Ｂ】  図１５Ａの吸入器の側面図である。
【図１６Ａ】  図８Ａに示すデザインに類似した吸入器の実施形態を模式的に示す平面図ではあるが、吸入口が２つある。
【図１６Ｂ】  図１６Ａの吸入器の側面図である。
【図１７】  図１および図８Ａに示す吸入器についての空気流抵抗データの表である。
【図１８】  図１７に示すデータのグラフである。
【図１９】  図１および図８Ａに示す吸入器の噴霧剤性能を示す表である。
【図２０】  吸入器で使用するための分散チャンバおよびマウスピースの断面図である。
【図２１】  スクープ形吸入口の模式図である。
【図２２】  弦形吸入口の模式図である。
【図２３】  図１に示すようなタンゼント形吸入口の模式図である。
【図２４】  鞘状空気流を伴なうマウスピースの断面図である。
【図２５】  鞘状空気流を伴なう他のマウスピースの模式図である。
【図２６】  ３つの放出開口部を有する分散チャンバの正面図である。
【図２７】  単一の中心放出開口部を有する分散チャンバの正面図である。
【図２８】  スロット状の放出開口部を有する分散チャンバの正面図である。
【図２９】  水平方向に向いた分散チャンバを有する吸入器の斜視図である。
【図３０】  図２９の吸入器の平面図である。
【図３１】  図２９の吸入器の左側面図である。
【図３２】  図２９の吸入器の断面図である。
【図３３】  ビード保持機構を有する吸入器の斜視図である。
【図３４】  図３３の吸入器の断面図である。
【図３５】  他のビード保持機構の断面図である。
【図３６】  図２４に示す吸入器(すなわち、分散チャンバおよびマウスピース)の斜視図である。
【図３７】  図３６の吸入器の左側面図である。
【図３８】  図３６の吸入器の上面図である。
【図３９】  図３６の吸入器の断面図である。
【図４０】  吸入器本体(ハウジング)、ブリスター円板、および蓋部の分解斜視図であって、吸入器本体には図２０〜図３９の１つ以上に示される分散エンジンが含まれる。
【図１】
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【図１Ａ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図８Ｆ】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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