(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アムロジピンをメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのいずれかを溶解または懸濁させた水または含水溶媒を用いて湿式練合又は湿式造粒することを特徴とする、湿式処理されたアムロジピンの安定化方法。
【請求項２】
アムロジピンをメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのいずれかを溶解または懸濁させた水または含水溶媒を用いて湿式練合又は湿式造粒することを特徴とする、湿式処理されたアムロジピンの水和物結晶の形成を防止する方法。
【請求項３】
アムロジピンをメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのいずれかを溶解または懸濁させた水または含水溶媒を用いて湿式練合又は湿式造粒することを特徴とする、湿式処理されたアムロジピンの分解を防止する方法。
【請求項４】
アムロジピンをメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのいずれかを溶解または懸濁させた水または含水溶媒を用いて湿式練合又は湿式造粒して得られた、アムロジピンの安定性が向上した医薬組成物。
【請求項５】
請求項４に記載した医薬組成物を打錠して得られた錠剤。
【請求項６】
ベシル酸アムロジピンまたはベシル酸アムロジピンを含む混合物に、メチルセルロースを溶解または懸濁させた水または含水溶媒を加えて得られた、ベシル酸アムロジピンの安定性が向上した練合物または造粒物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロピリジン系化合物の安定化方法に関し、より詳細には、ジヒドロピリジン系化合物を湿式処理する際におけるジヒドロピリジン系化合物の水和物の形成を防止する方法、ジヒドロピリジン系化合物を湿式処理して得られた医薬組成物等に関する。
【背景技術】
【０００２】
我が国を中心に主な先進国では国民の高齢化が急速に進行し、高血圧症の患者の半数以上が７０歳以上の高齢者であると言われている。高齢者にとっては、高血圧症治療剤の投与による過度の血圧降下は特に好ましくないため、効果発現が穏やかであり、かつ効果の持続性を有しているジヒドロピリジン系骨格を有するカルシウム拮抗薬が高齢者の高血圧症に対する第一選択薬となっている。カルシウム拮抗作用を有するジヒドロピリジン系化合物としては、現在はベシル酸アムロジピン、塩酸マニジピン、塩酸ニカルジピン等が販売されている。これらのうち、ベシル酸アムロジピンは現在、国内ではトップシェアを有する化合物であり、フィルムコート錠として販売されている。【０００３】
錠剤は、その利便性や服用性などから、医薬品の剤形としての利用頻度が高い。特に近年、小児や嚥下能力の低下している高齢者でも水なしで簡便に服用できる剤形として開発された、口腔内で簡単に崩壊する速崩壊性の錠剤の利用価値は高まってきている。ジヒドロピリジン系化合物を含有する速崩壊性の錠剤としては、マンニトール、結晶セルロース、崩壊剤のカルボキシメチル澱粉ナトリウムなどを造粒した後に、ベシル酸アムロジピン、崩壊剤のクロスカルメロースナトリウムなどを粉末添加し混合して、直接打錠法により成型したものがある（特許文献１）。【０００４】
また、ベシル酸アムロジピンの安定性に関する報告として、賦形剤として一般的に使用される乳糖がベシル酸アムロジピンを分解するため、配合禁忌であるなどの報告もある（非特許文献１）。また、特許文献２には、その対応方法として、医薬組成物中に結晶セルロースを８７―９４％と高濃度に配合した、直接打錠法により得られた錠剤が開示されている。【０００５】
特許文献１、特許文献２のいずれも直接打錠法によりジヒドロピリジン系化合物を含有する錠剤を得ているが、この直接打錠法は、工程が簡便であるという点においては優れているが、粉末状態で混合するため、ベシル酸アムロジピン等のように流動性の良くないジヒドロピリジン系化合物成分を用いる場合には、均一に混ざり難いという課題がある。【０００６】
一方、湿式造粒法の場合、造粒条件を変えることによって、錠剤の成形性や硬度、崩懐性などを容易に調整することができ、また、成分の均一性を確保することも容易であり、特に速崩壊性の錠剤のような高品質の錠剤の場合には、湿式造粒法を用いて製造するのが好ましい。特に、ベシル酸アムロジピン等のジヒドロピリジン系化合物を含有する医薬組成物は高血圧症の高齢者が服用する機会が多いため、患者が嚥下能力の低下している場合でも投与しやすい剤形、または、高齢者への慎重な投与に対応可能で、容易に用量調節ができる剤形が望まれる。
【特許文献１】特開平１０−２９８０６２
【特許文献２】国際公開０３／０５１３６４号
【非特許文献１】M.Abdoh  et  al、「Amlodipine  Besylate−Excipients  Interaction  in  solid  Dosage  Form」,Pharmaceutical  Development  and  Technology、(米国)、2004年、第9巻、第1号、15-24
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、ジヒドロピリジン系化合物は水を添加することで、直接、或いは不安定な水和物を形成した後、ピリジン体への分解が促進されるため、医薬組成物の製造方法としては、特許文献１や特許文献２に記載された方法等のような、ジヒドロピリジン系化合物を粉末添加する方法などの水を添加しない方法に限られていた。そのため、速崩壊性の錠剤等といった高品質の錠剤を得ることが困難であった。本発明の目的は、湿式練合、湿式造粒、流動層造粒等のような水を添加する工程（湿式処理する工程）において得られる医薬組成物中のジヒドロピリジン系化合物の安定性を確保する方法、及び同方法により得られるジヒドロピリジン系化合物の安定性の向上した医薬組成物、並びに同組成物を用いた服用性または利便性に優れたジヒドロピリジン系化合物を含有する医薬組成物等を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を行った結果、ジヒドロピリジン系化合物をメチル基で置換されたセルロース系高分子と湿式処理することにより、湿式処理によって得られた医薬組成物中のジヒドロピリジン系化合物の安定性が著しく向上することを見出した。また、上記方法により、ジヒドロピリジン系化合物の水和物結晶および非晶質型の生成ならびにその後のピリジン体への分解を抑制することを見出し、本発明に至った。すなわち本発明は、ジヒドロピリジン系化合物をメチル基で置換されたセルロース系高分子で湿式処理することを特徴とする、ジヒドロピリジン系化合物の安定化方法、ジヒドロピリジン系化合物をメチル基で置換されたセルロース系高分子を湿式処理することを特徴とする、ジヒドロピリジン系化合物の水和物の形成及び／又はジヒドロピリジン系化合物の分解を防止する方法、及びジヒドロピリジン系化合物をメチル基で置換されたセルロース系高分子と共に湿式処理して得られた、ジヒドロピリジン系化合物の安定性が向上した医薬組成物等に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ジヒドロピリジン系化合物を含有する医薬組成物において、不安定な水和物の形成を防止できるため、直接打錠法、乾式造粒法のように水を用いない製法のみではなく、水を用いた練合を可能とし、さらには一般的な製造方法である湿式造粒法での製造を可能とした。さらに、これらの方法を用いてジヒドロピリジン系化合物の安定性を確保できる医薬組成物を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に、本発明についてその好ましい実施形態に基づき説明する。
ジヒドロピリジン系化合物アムロジピン
本発明において用いることのできるジヒドロピリジン系化合物とは、ジヒドロピリジン骨格を有する化合物をいい、例えば、アムロジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、エホニジピン、マニジピン、ニカルジピン等を挙げることができるが、アムロジピンを用いるのが好ましい。【００１１】
アムロジピン
本発明において、アムロジピンとしては、フリー体の他、種々の塩を形成したものを用いることができる。本明細書において、単に「アムロジピン」と記した場合には、特にその塩を明示したものを除き、フリー体や種々の塩を形成したもののいずれをも意味する。アムロジピンとしては、下記の化学式で表される化合物であるベシル酸アムロジピンを用いるのが好ましい。ベシル酸アムロジピンとしては、Ｄｒ．  Ｒｅｄｄｙ’ｓ社製のものを入手して用いることができる。
【化１】
0005103173.tif 000002
【００１２】
メチル基で置換されたセルロース系高分子
本発明において用いることができるメチル基で置換されたセルロース系高分子としては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げることができる。【００１３】
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
本発明において用いることができるメチルセルロースは、粘度の違いにより様々なグレードのものに分類されるが、本発明においては、いずれのグレードのものを用いてもよい。メチルセルロースは、例えばメトローズ（信越化学工業製）、メトセルＡ（ダウケミカル社製）、マーポローズ（松本油脂製薬製）等が市販されており、これらを用いることができる。また、本発明において用いることができるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メチル基の置換度、ヒドロキシプロピル基の置換度および粘度の違いにより様々なグレードのものに分類されるが、本発明においてはいずれのグレードのものを用いてもよい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、例えばメトローズ６５ＳＨ（信越化学工業製）、メトセルＫ（ダウケミカル社製）等が市販されており、これらを用いることができる。【００１４】
本発明において、湿式練合、湿式造粒の際のメチル基で置換されたセルロース系高分子を添加する方法としては、特には限定されず、例えば、水を含んだ溶液中にメチル基で置換されたセルロース系高分子を溶解または懸濁させた後、その溶解液または懸濁液を添加してもよく、また、メチル基で置換されたセルロース系高分子を粉末で添加してもよいが、水にメチル基で置換されたセルロース系高分子を溶解して添加するのが好ましい。【００１５】
メチルセルロースの添加量
本発明において使用されるメチル基で置換されたセルロース系高分子の添加量は、使用する工程、剤形等によって異なるが、通常はジヒドロピリジン系化合物（塩を形成している場合には塩を含んだ重量を基準とする）１重量部に対して例えば０．０００００５重量部以上存在していればよい。このうち好ましくは、０．００００５重量部以上がよく、更に好ましくは０．０００５重量部以上がよい。本発明においては、ジヒドロピリジン系化合物及びメチル基で置換されたセルロース系化合物の他に、通常用いられる結合剤、崩壊剤、安定化剤、賦形剤、可塑剤、香料、甘味剤等の任意の添加剤を共存させて用いることができる。【００１６】
本発明にいう「湿式処理」とは、ジヒドロピリジン系化合物を含水状態で処理することを意味し、特定の処理に限定されることはない。湿式処理の一例としては、例えばジヒドロピリジン系化合物を含む粉末にメチル基で置換されたセルロース系化合物を含む溶液を加えて練合する湿式練合、混合物を練合した後、湿式の顆粒を製造する湿式造粒、熱風で流動しているジヒドロピリジン系化合物を含む粉体にメチル基で置換されたセルロース系化合物を含む溶液をスプレーで噴霧する流動層造粒等を挙げることができる。また、湿式造粒法としては、プラネタリーミキサーやスクリュー型混合機などを用いる混合撹拌造粒法、ヘンシェルミキサーやスーパーミキサーなどを用いる高速混合撹拌造粒法、円筒造粒機、ロータリー型造粒機、スクリュー押し出し造粒機、ペレットミル型造粒機などを用いる押し出し造粒法、転動造粒法、流動層造粒法、噴霧造粒法などの方法等に細分化することができるが、本発明は、いずれの方法においても用いることができる。【００１７】
本発明において湿式処理する際に用いる水は、特に限定されることはないが、医薬品等の製造に通常用いられる精製水を用いるのがよい。また、湿式処理のために水を添加する際には、水のみを添加する場合の他、水にアルコール等の有機溶媒を混合させた混合溶媒として添加する場合であってもよい。これらの場合においては、水（含水溶媒）を単独で添加してもよく、可溶成分を溶解させた状態や不溶成分を懸濁させた状態で添加してもよい。【００１８】
医薬組成物
本発明の医薬組成物としては、湿式処理した結果得られる医薬組成物であれば、その形態には限定されない。例えば、
（１）湿式造粒や流動層造粒により得られた造粒物、
（２）ジヒドロピリジン系化合物およびメチル基で置換されたセルロース系高分子を含んだ水溶液乃至懸濁液を凍結乾燥させたドライシロップ、
（３）（１）の造粒物を乾燥させた顆粒、細粒、
（４）（１）の造粒物を直接或いは他の添加剤を加えて打錠した錠剤、口腔内崩壊型の錠剤、
（５）（３）の顆粒、細粒を直接或いは他の添加剤を加えて打錠した錠剤、口腔内崩壊型の錠剤、
（６）（３）の顆粒、細粒を充填したカプセル剤、
等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００１９】
以下に、具体例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
（実施例１）
ベシル酸アムロジピン（Ｄｒ．  Ｒｅｄｄｙ'ｓ社製）３．５ｇにマンニトール（東和化成工業株式会社製）６０ｇを加え、メカノミル（Ｏｋａｄａ  Ｓｅｉｋｏ製）で混合した。２．９％メチルセルロース（商品名メトローズ２５、信越化学工業製）水溶液を８．９５ｇ用いて、練合を行なった。練合後にＦｌｏｗ  Ｃｏａｔｅｒ（Ｆｒｅｕｎｄ／Ｏｋａｗａｒａ製）で吸気温度９０℃にて流動層乾燥を行なった。篩で篩化し、顆粒を得た。
（実施例２）：攪拌造粒
ベシル酸アムロジピン２０ｇに結晶セルロース（商品名アビセルＰＨ３０１、旭化成）２０ｇを加え、メカノミルで混合した。２．９％メチルセルロース水溶液を１８．２ｇ用いて、練合を行なった。練合後にＦｌｏｗ  Ｃｏａｔｅｒで吸気温度９０℃にて流動層乾燥を行なった。篩で篩化し、顆粒を得た。
（実施例３）：流動層造粒
ベシル酸アムロジピン２５０ｇに結晶セルロース２５０ｇを加え、ポリ袋にて混合した。２．９％メチルセルロース水溶液を３５２ｇ用いて、Ｆｌｏｗ  Ｃｏａｔｅｒで吸気温度９０℃にて流動層造粒を行い、顆粒を得た。
（比較例１）
ベシル酸アムロジピン３．５ｇにマンニトール６０ｇを加え、メカノミルで混合した。その後、精製水８ｇを用いて、練合を行なった。練合後にＦｌｏｗ  Ｃｏａｔｅｒで吸気温度９０℃にて流動層乾燥を行なった。篩で篩化し、顆粒を得た。【００２０】
（実施例４〜９、比較例３，４）速崩壊性錠剤
表１及び表２の配合比に従い、ベシル酸アムロジピンとマンニトール、（黄色三二酸化鉄（純正化学））をメカノミルで混合し、メチルセルロースを含んだ水溶液、またはポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社、以下「ＰＶＰ」とする）若しくはポリビニルアルコール（日本油脂、以下「ＰＶＡ」とする）を含んだエタノール水溶液で練合した。得られた湿潤粉体をＥＭＰ速崩錠打錠システム（特許第３１７９６５８号公報で開示される装置）を用いて製錠、乾燥し、速崩性錠剤を得た。径８ｍｍ〜８．５ｍｍ、厚さ３．２ｍｍ〜３．４ｍｍ、成型圧力は１５ｋｇｆ、乾燥温度は９０℃で実施した。【００２１】
【表１】
0005103173.tif 000003
【００２２】
【表２】
0005103173.tif 000004
【００２３】
（実施例１０、１１、比較例５−７）
（１）ベシル酸アムロジピン５ｇと、（２）以下の表３に示した添加剤であるメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名ＴＣ−５ＲＷ、信越化学）、ＰＶＰ，ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００、日本油脂）５ｇとを乳鉢にて乳棒を用いて均一に混合した。ここに２５％エタノール水溶液を加え、練合を行い練合物を得た。この練合物を棚式乾燥機（ＤＡＥ−２０型  熱風乾燥機、三和化機工業）にて４０℃で１０時間乾燥し、顆粒剤を得た。【００２４】
【表３】
0005103173.tif 000005
【００２５】
実施例１、実施例２および実施例３で得られた顆粒に、アビセルＰＨ１０１またはアビセルＰＨ１０１／マンニトールＰ（重量比４：６混合物）を、表４の組成でポリ袋に計りとり、ポリ袋中で十分に混合した後、島津オートグラフＡＧＳ−１０００Ｄにて打錠圧３００ｋｇｆで成型し、有効成分として５ｍｇ又は２．５ｍｇ含有する約１８０ｍｇの錠剤を得た。臼、杵は８ｍｍのものを使用し、臼、杵にはステアリン酸マグネシウムを塗付して打錠した。【００２６】
【表４】
0005103173.tif 000006
【００２７】
（実施例１２、１３、１４、比較例８）
ベシル酸アムロジピン０．５ｇに、水または以下の表５〜８に示した種類・濃度のメチル基で置換されたセルロース系高分子の水溶液（ＭＣ水溶液）０．１ｇを加え、乳鉢で、練合を行なった。練合後に室温で乾燥を行ない、顆粒を得た。【００２８】
【表５】
0005103173.tif 000007
【００２９】
【表６】
0005103173.tif 000008
【００３０】
【表７】
0005103173.tif 000009
【００３１】
【表８】
0005103173.tif 000010
【００３２】
（試験例）
前述の実施例及び比較例にて得られた顆粒、錠剤等を用いて、ベシル酸アムロジピンの安定性試験（加速試験）を行った。虐待の条件、及びこれらの試験における、純度の測定及び結晶形の測定は、以下の手順に従った。【００３３】
（虐待試験条件）
保存容器は透明ガラス瓶（密閉または開放）、またはシャーレを用いた。シャーレにおいては検体を均一に広げた。また、安定性試験には、以下の条件の恒温恒湿槽を用いた。４０℃７５％相対湿度（以下Ｒ．Ｈ．とする）：商品名ＦＸ２３０ｐ（ＥＴＡＣ社）、６０℃：商品名ＤＮ９４  （ＹＡＭＡＴＯ社）。【００３４】
（純度の測定方法）
ベシル酸アムロジピンを含有する医薬組成物における不純物含量の測定は、日局に記載の液体クロマトグラフ法の濃度勾配制御（グラジエント方式）により評価した。数値の算出は、面積百分率法（相対面積法）とした。液体クロマトグラフの装置（以下、ＨＰＬＣ）は日立製作所Ｄ−７０００を用い、以下の条件で測定した。
＜ＨＰＬＣ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４１  ｎｍ）、カラム：Ｉｎｅｒｔｓ  ｉｌ  ＯＤＳ−２  ４．６  ｍｍ×１５  ｃｍ、粒子径５μｍ、カラム温度：  ４０℃、流量：０．９  ｍＬ／ｍｉｎ、注入量：１０μＬ、分析時間：４５    分、ＨＰＬＣ用移動相Ａ  ：アセトニトリル／水／ＨＣｌＯ４（１００：９０  ０：１）、ＨＰＬＣ用移動相Ｂ：アセトニトリル／水／ＨＣｌＯ４（９００：  １００：１）、グラジエントプログラムは表９に従った。【００３５】
【表９】
0005103173.tif 000011
【００３６】
＜試料溶液の調製＞
試料を秤量し、３０％アセトニトリル溶液を加えて溶かし、原薬質量で０．７ｍｇ／ｍＬとなるように調製した。必要に応じて、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ．）やフィルター濾過（初期留分４ｍＬは除く）を行い試料溶液とした。【００３７】
（結晶形の測定）
ベシル酸アムロジピンを含有する医薬組成物における結晶形の測定は、日局に記載の熱分析法の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）にて評価した。装置はＤＳＣ３１００Ｓ（マックサイエンス）で、室温から２１０℃まで昇温速度５℃／ｍｉｎ．又は１０℃／ｍｉｎ．で測定した。サンプルはアルミ容器に秤量後、密閉した。対照となる基準物質は空の密閉アルミ容器とした。【００３８】
（結晶形の判定）
上記の条件では、以下の知見が得られており、これらの知見を元に結晶形の判定を行った。
１．ベシル酸アムロジピンの無水物結晶は２００℃付近の分解点まで結晶転移を起こさない。
２．１水和物結晶及び２水和物結晶は室温〜１００℃で水の脱離に伴う吸熱ピークが、１２０℃以上で、無水物結晶へ結晶転移することに伴う発熱ピークが、それぞれ観測される。【００３９】
（試験例１）
実施例１−３及び比較例１にて得られた顆粒を用いて、４０℃７５％Ｒ．Ｈ．開放系、６０℃密閉系の各条件で１ヵ月間、保存安定性試験を行い、不純物含量及び顆粒中のベシル酸アムロジピンの結晶形を測定した。保存安定性試験の結果を表１０に示す。【００４０】
【表１０】
0005103173.tif 000012
【００４１】
安定性に関しては、実施例１−３で得られた顆粒は比較例１で得られた顆粒に比べて、どの条件でも安定であることが確認された。また、実施例１及び比較例１にて得られた顆粒の製造後の結晶形を測定した。その結果、メチルセルロースを用いて造粒した実施例１ではベシル酸アムロジピンは無水物結晶であり、メチルセルロースを用いずに造粒した比較例１ではベシル酸アムロジピンは非晶質であった。本試験結果から、ベシル酸アムロジピンに対して、メチルセルロースを用いて練合、造粒、乾燥することにより、温度、湿度の保存環境下の影響を受けない安定なベシル酸アムロジピン無水物結晶を有する顆粒を提供できることが明らかとなった。【００４２】
（試験例２）
実施例４−９及び比較例３，４で得られた錠剤について、上記試験例１と同様の安定性試験を行った。結果を表１１に示す。【００４３】
【表１１】
0005103173.tif 000013
【００４４】
また、実施例４−９と比較例３で得られた錠剤に含まれるアムロジピンの結晶形を測定した。その結果、湿式練合の際にメチルセルロースを共存させた錠剤（実施例４−９）中のベシル酸アムロジピンは無水物結晶であり、湿式練合の際にＰＶＰを共存させた錠剤（比較例３）中のベシル酸アムロジピンは水和物結晶であることがわかった。【００４５】
（試験例３）
実施例１０、１１、比較例５−７で得られた顆粒について安定性試験を行った。結果を表１２に示す。【００４６】
【表１２】
0005103173.tif 000014
【００４７】
この結果より、ベシル酸アムロジピンとメチルセルロースとを湿式処理して得られた顆粒におけるベシル酸アムロジピンの安定性は、他の添加剤とともに湿式処理して得られた顆粒における安定性に比べて優れていることがわかる。【００４８】
（試験例４）
実施例１２、１３、比較例８で得られた顆粒について上記試験例１と同様の安定性試験を行った。また、実施例１２−１４、比較例８で得られた顆粒について結晶形の測定を行った。結果を表１３、１４に示す。【００４９】
【表１３】
0005103173.tif 000015
【００５０】
【表１４】
0005103173.tif 000016
【００５１】
上記結果より、結晶形が無水物であると、分解物が生成しないことがわかる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース練合品についてもメチルセルロースでの安定性結果と同様に、結晶形が無水物であれば安定であると推測される。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明は、ジヒドロピリジン系化合物を含有する医薬組成物の製造に利用できる。