(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェンナトリウムと亜硫酸水素ナトリウムを含有する、ロキソプロフェンの皮膚透過性が亢進することを特徴とする、水中油型乳化組成物を除く外用消炎鎮痛剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術の分野】
本発明は、皮膚透過性が亢進された、非ステロイド性消炎鎮痛剤と抗酸化剤とを含有する、外用消炎鎮痛剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、ロキソプロフェンナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン等の非ステロイド性消炎鎮痛剤は、内用及び／又は外用剤として、広く使用されている。
【０００３】
各種製剤の添加剤として使用される抗酸化剤が、主剤の皮膚透過性を亢進し、かつ、主剤の薬理効果をあげることは知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、非ステロイド性消炎鎮痛剤の皮膚透過性を亢進させ、優れた薬理効果を発揮させるための、新規な外用消炎鎮痛剤組成物を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、非ステロイド性消炎鎮痛剤と抗酸化剤とを含有する、外用消炎鎮痛剤組成物である。
【０００６】
本発明の非ステロイド性消炎鎮痛剤としては、例えば、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、プラノプロフェン、フェノプロフェンナトリウム、ナプロキセン、ラクチルフェネチジン、塩酸トラマドール、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ペンタゾシン、インドメタシン、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等をあげることができ、好適には、ロキソプロフェンナトリウムである。
【０００７】
本発明の抗酸化剤としては、医薬品添加物として通常使用されるものであれば、特に制限はないが、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、パルミチン酸アスコルビン酸、アルファチオグリセリン、エリソルビン酸、塩酸システイン、クエン酸、ジクロルイソシアヌール酸カリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、チオグリコール酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、天然ビタミンＥ，トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、１，３−ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、ペンタエリスリチル−テトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］、没食子酸プロピル、２−メルカプトベンズイミダゾール等をあげることができ、好適には、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸又は没食子酸プロピルである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の外用消炎鎮痛剤組成物において含有される、非ステロイド性消炎鎮痛剤の重量％は、抗酸化剤の種類により異なるが、通常、０．１乃至５．０％であり、好適には、０．３乃至３．０％であり、また、抗酸化剤の重量％は、抗酸化剤の種類により異なるが、通常、０．０１乃至５０％であり、好適には、０．０２乃至１０％であり、さらに好適には、０．０３乃至２％である。
【０００９】
本発明の外用消炎鎮痛剤組成物の具体的な剤形としては、例えば、液剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、貼付剤、エアゾール剤等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方などに記載される通常の方法に従い、製造することができる。
【００１０】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される基剤又は各種添加剤を使用することもできる。
【００１１】
例えば、液剤の場合、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール；水；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ヒマシ油等を溶剤として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン等をｐＨ調整剤として、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸等の高分子を粘性付与剤として、使用することができ、
クリーム剤の場合、ワセリン等の炭化水素類；エステル類；トリグリセライド類；セタノール、ステアリルアルコール等の高級アルコール類等を油相成分として、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、セチル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート等のアニオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等のカチオン界面活性剤；ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０、モノステアリン酸エチレングリコール、セスキオレイン酸ソルビタン、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン等のノニオン界面活性剤等を界面活性剤として、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール等を保湿剤として使用することができ、
軟膏剤の場合、ワセリン、流動パラフィン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；プラスチベース；精製ラノリン、ラノリンアルコール、水添ラノリン等のラノリン類；動植物油；天然ワックス；ロウ等を軟膏基剤として使用することができ、
ゲル剤の場合、ステアリン酸アルミニウム、脂肪酸デキストランエステル等を油性ゲル基剤として、カルボキシビニルポリマー、ベントナイト等を水性ゲル基剤として使用することができ、
貼付剤の場合、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ゼラチン、ペクチン、ポリビニルピロリドン、ビニルアセテート共重合体、ポリエチレンオキサイド、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、アラビアガム、トラガントガムなどが、保湿剤としてはグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等を粘着性高分子として、硫酸アルミニウムカリウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、トリグリシジルイソシアネート、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、グリセリンジグルシジルエーテル、トリグリセリンジグリシジルエーテル等を硬化剤として、カオリン、無水ケイ酸、酸化亜鉛、酸化チタン等を無機粉体として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンフィトステロール、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を界面活性剤として使用することができ、
エアゾール剤の場合、塩化フッ化炭素類；塩化フッ化炭化水素類；液化石油ガス類；ジメチルエーテル類を液化ガス噴射剤として、窒素ガス、二酸化炭素ガス、亜酸化窒素ガスを圧縮ガス噴射剤として、使用することができる。
【００１２】
上記各剤形において、必要に応じ、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、チメロサール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等の保存剤；ｌーメントール、ｄｌ−カンフル、酢酸トコフェロール、オオバクエキス、セイヨウトチノミエキス、アルニカチンキ等の使用実感の改善剤等を添加することもできる。
【００１３】
【実施例】
（実施例１）ヒト皮膚組織モデルを用いた皮膚透過性の評価試験
市販のヒト皮膚再構築モデルＴＥＳＴＳＫＩＮ（登録商標、ＬＳＥ−００３、６穴タイプ、東洋紡績（株）社製）を購入後１日、３７℃で、インキュベーター内に保存した。
【００１４】
試験当日、組織トレイよりトランスウェルを取りだし、シリコンを塗布したアッセイリングを接着させ、１．２ｍｌのアッセイ培地を入れたアッセイトレイに移した。
【００１５】
薬液１００μｌ（生理食塩水中、ロキソプロフェンナトリウムを２Ｗ／Ｖ％、並びに、亜硫酸水素ナトリウムを０ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ又は３．０ｍｇ／ｍｌ、あるいは、アスコルビン酸を０ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、あるいは、没食子酸プロピル０ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ又は２．０ｍｇ／ｍｌを含有する）をアッセイリング内に注入した。３時間後、組織下のアッセイ培地を０．４ｍｌ採取し、測定用試料とした。
【００１６】
測定用試料を、下記ＨＰＬＣ条件で示す移動相で１０倍に希釈し、内標準液と１：１で混和し、下記ＨＰＬＣ条件下、ロキソプロフェンの量を測定した。結果を表１に示す。
（ＨＰＬＣ条件）
装置：  ＬＣ−１０Ａシステム（島津製作所）
カラム：  コスモシール５Ｃ１８−ＡＲ  ４．６ｍｍ  ｘ  １５０ｍｍ（ナカライテスク）
移動相：  アセトニトリル／水／リン酸＝４０：６０：０．０２
流速  ：  １ｍｌ／分
検出  ：  ＵＶ２２５ｎｍ
カラム温度：  ４０℃
【００１７】
【表１】
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【００１８】
【表２】
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【００１９】
【表３】
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（２）製法
１００ｇの製法
溶剤１と溶剤２の混合液にロキソプロフェンナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び防腐剤を加えて攪拌した後、ｐＨ調節剤を加えて液剤を製する。
0004880813.tif 000005
（２）製法
１００ｇの製法
基剤１、基剤２、基剤３、乳化剤１、乳化剤２及び防腐剤を加えて加温し、この溶液に基剤４にロキソプロフェンナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、湿潤剤及びｐＨ調節剤を溶解させて加温した水溶液を徐々に添加して乳化させ、その後冷却してクリーム剤を製する。
0004880813.tif 000006
（２）製法
１００ｇの製法
基剤２の一部と基剤１にロキソプロフェンナトリウムを加えて均一し分散させた後に亜硫酸水素ナトリウム及び粘稠剤を加え、残りの基剤２を加えて均一にし、軟膏剤を製する。
0004880813.tif 000007
（２）製法
１００ｇの製法
溶剤１と溶剤２の混合液にロキソプロフェンナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び粘稠剤１を加えて攪拌する。これに予め溶剤１に溶解した粘稠剤２及びｐＨ調節剤を加えて攪拌し、ゲル剤を製する。
0004880813.tif 000008
（２）製法
１００ｇの製法
基剤３にロキソプロフェンナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムを加えた後、界面活性剤１、界面活性剤２、基剤１、粘着剤１、粘着剤２を順次加えて均一化し、ｐＨ調節剤を加えた後、基剤２を加えて膏体を製する。
0004880813.tif 000009
（２）製法
原液１００ｇの製法
溶剤１と溶剤２の混合液にロキソプロフェンナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、防腐剤及びｐＨ調節剤を加えて攪拌し、液剤を製する。
0004880813.tif 000010
（２）製法
１００ｇの製法
溶剤１と溶剤２の混合液にロキソプロフェンナトリウム、没食子酸プロピル及び防腐剤を加えて攪拌した後、ｐＨ調節剤を加えて液剤を製する。
0004880813.tif 000011
（２）製法
１００ｇの製法
基剤１、基剤２、基剤３、乳化剤１、乳化剤２及び防腐剤を加えて加温し、この溶液に基剤４にロキソプロフェンナトリウム、没食子酸プロピル、湿潤剤及びｐＨ調節剤を溶解させて加温した水溶液を徐々に添加して乳化させ、その後冷却してクリーム剤を製する。
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（２）製法
１００ｇの製法
基剤２の一部と基剤１にロキソプロフェンナトリウムを加えて均一し分散させた後に没食子酸プロピル及び粘稠剤を加え、残りの基剤２を加えて均一にし、軟膏剤を製する。
0004880813.tif 000013
（２）製法
１００ｇの製法
溶剤１と溶剤２の混合液にロキソプロフェンナトリウム、没食子酸プロピル及び粘稠剤１を加えて攪拌する。これに予め溶剤１に溶解した粘稠剤２及びｐＨ調節剤を加えて攪拌し、ゲル剤を製する。
0004880813.tif 000014
（２）製法
１００ｇの製法
基剤３にロキソプロフェンナトリウム及び没食子酸プロピルを加えた後、界面活性剤１、界面活性剤２、基剤１、粘着剤１、粘着剤２を順次加えて均一化し、ｐＨ調節剤を加えた後、基剤２を加えて膏体を製する。
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（２）製法
原液１００ｇの製法
溶剤１と溶剤２の混合液にロキソプロフェンナトリウム、没食子酸プロピル、防腐剤及びｐＨ調節剤を加えて攪拌し、液剤を製する。
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（２）製法
１００ｇの製法
溶剤１と溶剤２の混合液にロキソプロフェンナトリウム、アスコルビン酸及び防腐剤を加えて攪拌した後、ｐＨ調節剤を加えて液剤を製する。
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（２）製法
１００ｇの製法
基剤１、基剤２、基剤３、乳化剤１、乳化剤２及び防腐剤を加えて加温し、この溶液に基剤４にロキソプロフェンナトリウム、アスコルビン酸、湿潤剤及びｐＨ調節剤を溶解させて加温した水溶液を徐々に添加して乳化させ、その後冷却してクリーム剤を製する。
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（２）製法
１００ｇの製法
基剤２の一部と基剤１にロキソプロフェンナトリウムを加えて均一し分散させた後にアスコルビン酸及び粘稠剤を加え、残りの基剤２を加えて均一にし、軟膏剤を製する。
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（２）製法
１００ｇの製法
溶剤１と溶剤２の混合液にロキソプロフェンナトリウム、アスコルビン酸及び粘稠剤１を加えて攪拌する。これに予め溶剤１に溶解した粘稠剤２及びｐＨ調節剤を加えて攪拌し、ゲル剤を製する。
0004880813.tif 000020
（２）製法
１００ｇの製法
基剤３にロキソプロフェンナトリウム及びアスコルビン酸を加えた後、界面活性剤１、界面活性剤２、基剤１、粘着剤１、粘着剤２を順次加えて均一化し、ｐＨ調節剤を加えた後、基剤２を加えて膏体を製する。
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（２）製法
原液１００ｇの製法
溶剤１と溶剤２の混合液にロキソプロフェンナトリウム、アスコルビン酸、防腐剤及びｐＨ調節剤を加えて攪拌し、液剤を製する。
【００２０】
【発明の効果】
本発明の組成物は、主剤である非ステロイド性消炎鎮痛剤の皮膚透過性が亢進しており、優れた薬理効果を発揮するので、外用消炎鎮痛剤として有用である。