(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
睡眠時呼吸障害の治療用薬剤の調製のためのトピラメートの使用。
【請求項２】
前記薬剤が経口投与のためのものである請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記薬剤が、 投与から３時間以内にトピラメートの５０％ないし１００％を放出するように設計されている請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記薬剤が、 投与から５時間以内にトピラメートの８０％ないし１００％を放出するように設計されている請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記薬剤が経皮的投与のためのものである請求項１記載の使用。
【請求項６】
前記薬剤が経粘膜投与のためのものである請求項１記載の使用。
【請求項７】
前記薬剤が睡眠時呼吸障害の治療的有効量のトピラメートを含む請求項１記載の使用。
【請求項８】
前記治療的有効量が単一睡眠期間の５０％以上にわたって有効である請求項７記載の使用。
【請求項９】
前記治療的有効量が単一睡眠期間の８０％以上にわたって有効である請求項７記載の使用。
【請求項１０】
前記単一睡眠期間が１ないし８時間である請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１１】
前記治療的有効量の５０％ないし１００％が投与から３時間以内に放出される請求項７記載の使用。
【請求項１２】
前記治療的有効量の８０％ないし１００％が投与から５時間以内に放出される請求項７記載の使用。
【請求項１３】
前記治療的有効量が１０ないし１０００ｍｇである請求項７ないし請求項１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
前記睡眠時呼吸障害が睡眠時無呼吸である、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
睡眠時呼吸障害の治療のために有効な量のトピラメートと、経皮または経粘膜投与のために薬物学的に容認される担体とを含む、睡眠時呼吸障害の治療用の防護パッチ。
【請求項１６】
前記睡眠時呼吸障害が睡眠時無呼吸である、請求項１５に記載の防護パッチ。
【請求項１７】
睡眠時呼吸障害の診断用の診断デバイス、キットまたは組成物の製造のためのトピラメートの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は睡眠時呼吸障害、特に閉塞型睡眠時無呼吸の治療及び診断法、並びに前記方法を実施する手段に関するものである。
【０００２】
（背景技術）
呼吸にとって開存性上気道は基礎的必須事項である。これはもちろん睡眠時呼吸にもあてはまる。最近、睡眠中にこのような開存性―したがって呼吸―が上気道の虚脱または閉塞によって一部分または完全に中断されることが報告された；本発明の範囲では、前記閉塞は異物またはその体から分泌される例えば粘液等の物質による閉塞は含まないことを認めなければならない。その最も単純な形では、部分的気道虚脱または閉塞は、深くかつひどいいびきが兆候である。よりはっきりした虚脱または閉塞は呼吸低下を起こす；すなわち吸息中に空気流が減少し、その際同時に低酸素血症の兆候を伴うこともある。上気道の完全虚脱状態は閉塞型睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）と呼ばれる。この状態は吸息の努力にもかかわらず空気流停止が反復して起こることに関係し、その結果低酸素症、血液動態変化及び睡眠からの覚醒が起こる。睡眠の断片化、低酸素症および／またはその他の未確認のＯＳＡ現象は一般的な日中の症状、例えば過剰嗜眠、認識障害、仕事や運転の性能低下、うつ状態及び記憶喪失等を起こしがちである。その上、心臓血管合併症、特に高血圧、心不全、心筋梗塞及び発作がＯＳＡには一般的である、ＯＳＡはインスリン抵抗増加、糖尿病、肥満、脂質代謝の変化及び血小板凝集性増加に関係する。このような症状や合併症は重症症例に限らず、部分ＯＳＡの症例にも認められる。
【０００３】
ＯＳＡは成人人口の１０−１２％に見られる。明白な日中症状を合併したＯＳＡの発生は１−３％に見られる。不連続睡眠時呼吸障害による軽度日中症状の発生は知られていない。しかし常習性いびきは成人の１５−２５％に報告される一般的現象である。
【０００４】
ＯＳＡの病態生理学はほとんど知られていない。肥満、上気道の組織肥大（特に子供）、そして短い下顎等、多くの素因が確認されているとはいえ、これらの素因がないのにＯＳＡ傾向のある人々が多数いる。
【０００５】
しかし解剖学的異常因子が認められなくても、舌及び上気道を拡張する筋肉系の運動機能異常がないとは言えない。このような欠陥機能は中枢神経系から末梢筋肉へのシグナル伝達レベルにおいて、または神経筋接合部に発生するらしい。筋電計で記録された舌筋からのシグナル（おとがい下−ＥＭＧ）は閉塞型無呼吸により減弱するかまたは消失することさえある。この欠陥制御は睡眠時においてのみ特に顕著であり、中枢神経、末梢神経および／または上気道の神経筋制御がこの状態のときに特に影響を受ける傾向があることを示唆している。
【０００６】
ＯＳＡ治療の主な形は上気道の手術、口内下顎骨前進装置及び鼻の持続的気道陽圧法（ｎＣＰＡＰ）による長期治療である。これらの治療法は繁雑で費用が高い。三環式抗うつ剤、テオフィリン、プロゲステロンの投与等、種々の薬物学的治療法が行われているが、臨床的に広く使用されるには至っていない。
【０００７】
（発明の目的）
これまでに記載した現状の技術から明らかなように、いびき、睡眠時無呼吸及びその他の種類の睡眠時呼吸障害を治療する改良された方法が必要である。特にこのような障害の薬物学的治療は現在用いられている侵襲的または非侵襲的方法（これらの多くは上記障害を不十分に軽減するに過ぎず、若干の方法は患者にとって煩わしい）にまさる明白な利点を与える。
【０００８】
本発明の一つの目的は、いびき、睡眠時無呼吸及びその他の型の睡眠時呼吸障害を治療する方法であって、当業者に公知の方法の欠点の幾つかまたは全てを軽減しおよび／または排除する上記方法を提供することである。
【０００９】
本発明のもう一つの目的は本発明による方法を実施する手段を提供することである。
【００１０】
本発明のまた別の目的は、患者におけるＯＳＡの存在を検出するための診断ツールとして本発明を使用することである。
【００１１】
（発明の開示）
本発明により、いびき、睡眠時無呼吸及びその他の型の睡眠時呼吸障害（これらの全ては本明細書で用いる用語ＯＳＡに含まれる）を治療する方法において、薬物学的有効量のトピラメートの投与を含む方法が提供される。構造的に新規の化合物であるトピラメート、２，３：４，５−ジ−ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−フルクトピラノース スルファメート（米国特許第４,５１３,００６号）は１９９５年に英国で難治性部分てんかん患者の補助的治療のために始めて認可された。しかしトピラメートはいびき、呼吸時無呼吸及びその他の型の睡眠時呼吸障害の治療には考慮されなかった。
【００１２】
トピラメートの薬物学的開発及び治療的使用の結果、この化合物に特異的な実質的臨床経験が集まった。その経験の大部分は難治性部分てんかん患者の付加的治療としてのトライアルから得られた。トピラメートはてんかんの単独療法にも用いられ、レノックス−ガストー症候群の子供や全身性強直・間代発作の患者に顕著な効果を有することが判明した。トピラメートは体重減少を起こす固有の作用（この効果は少なくとも臨床的には、食欲不振に起因するようにみえる）を有するため、抗肥満剤としての臨床的試験が計画されている。トピラメートの治療的使用に関する最近の研究としては以下を参照されたい：ラトー（S.D.Lhatoo）及びウォルカー（M.C.Walker）著、“トピラメートの安全性及び副作用（The safety and adverse event profile of topiramate）”、Rev. Contemp. Pharmacother. １９９９；１０巻：１８５−９１ページ。
【００１３】
ＯＳＡ関連状態の治療におけるトピラメートのプラスの効果はトピラメートによって中枢神経系にあらわれる一つ以上の薬物学的作用によるらしい。単一作用またはこれら作用の幾つかの組み合わせが延髄の呼吸ニューロンの駆動力（drive）増加または同じ領域の舌下神経核のニューロンの活動（firing）増加を説明するようである。このような効果は睡眠時の上気道筋の筋張力を高め、それによっていびき、睡眠時無呼吸及びその他の型の睡眠時呼吸障害（ＯＳＡ）を軽減する。これらの仮説は、本発明が治療を試みている状態において認められたトピラメート効果の、 科学的に魅力的な説明となるが、それらは本発明の概念および研究を束縛すると考えるべきでないことを強調しなければならない。これまでの神経化学的及び神経生理学的研究から、 中枢神経系におけるトピラメートの作用としてはナトリウム及び／またはカルシウムチャンネル コンダクタンスの調節があり、 この調節作用によって、 トピラメートは上記神経系の或る領域においてvoltage-gated（電圧制御の）ナトリウム電気発生に対する特異的作用により細胞活性を用量依存的に減らし、細胞のバースト活性を抑制することが判明している。この作用は、 脳幹ニューロンに関係している限り 明らかに舌下神経核の活性を低下させるとはいえ、この作用は、呼吸パターンとずれてこれら細胞に起きる早すぎる非同期化バーストを安定化するように作用することも可能である。トピラメートの第二の、関連する可能性のある効果は、直接的受容体結合に依存せずに、ＧＡＢＡ−Ａ受容体コンプレックスに対する直接調節作用によってＧＡＢＡ依存性効果を増強する能力である。ＧＡＢＡ活性は睡眠時無呼吸においては研究されていない。数種の実験モデルにおいて低酸素症がＧＡＢＡ活性を高めることが実験的に証明されている。その他の実験は中枢神経系に適用したＧＡＢＡは呼吸駆動力（respiratory drive）を弱めるらしいことが示された。睡眠時の閉塞型無呼吸と関連して起きるような低酸素症はＧＡＢＡ仲介性メカニズムによって呼吸を阻害するように作用し、それはトピラメートによって和らげられると予想される。同様なメカニズムはグルタメート拮抗作用に関連するトピラメートの第三の特性にもあてはまる。トピラメートは海馬の異常に高いグルタメート濃度を減らすことが示された。その他の研究はトピラメートがアミノヒドロキシメチルイソキサゾール プロピオン酸（ＡＭＰＡ）グルタメート受容体サブタイプ部位における作用によってラット海馬錐体ニューロンのカイネート誘導性興奮反応を遮断するが、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）仲介性グルタメート受容体サブタイプ部位には影響をもたないことを証明した。低酸素症は脳のグルタメート産生及び活性を増加させることが知られている。ＯＳＡにおけるこのメカニズムが中枢呼吸調節に与える潜在的に不都合な作用はトピラメートによって減少し得る。最後に、トピラメートは酵素カルボニックアンヒドラーゼを弱く阻害することが証明されている。この効果は代謝的酸塩基バランスをアシドーシスの方へシフトさせる傾向がある。ＯＳＡ患者に二酸化炭素の投与等によって引き起こされるアシドーシスは、無呼吸を一部分排除することが示された。二酸化炭素過剰呼吸は��般に睡眠からの覚醒に関連するとはいえ、トピラメートによる弱いカルボニックアンヒドラーゼ阻害は高まった呼吸駆動に対するバランスした刺激を形成し、それによってＯＳＡ患者を覚醒することなく好ましい効果を生み出す。
【００１４】
有効量のトピラメートは睡眠時間中、例えば１０分から１０時間までの睡眠時間中、ＯＳＡ関連症状の兆候を排除または実質的に減らすものである。
【００１５】
トピラメートは選択した投与経路に適したやり方で好都合に処方される。
【００１６】
トピラメートは種々の経路によって投与できる。最も好ましい経路は、トピラメート吸収が胃腸管によって行われる経口投与である。本発明の化合物は、錠剤、トローチ剤、カプセル等、特に前記化合物を口腔粘膜から好都合に取り込むように設計された固体医薬製剤に挿入することもできる。医薬組成物は特に関心とするこの種の吸収に適応させることができる。トピラメートの臨床的薬物動態に関する知識（例えば：シャンク（RP Shank）、ガードッキ（JF Gardocki）、 ヴォート（JL Vaught）ら、“トピラメート：構造的に新規の抗けいれん薬の臨床前評価（Topiramate:preclinical evaluation of a structurally novel anticonvulsant）”Epilepsia １９９４；３５巻：４５０−６０ページを参照されたい）は患者に投与するためのトピラメート製剤を設計するために有用である。この目的では当業者には知られている処方技術を使用できる。これに関しては次を参照されたい：薬物投与型（Pharmaceutical Dosage Forms）：錠剤。１−３巻、HA Lieberman ら編集、Marcel Dekker、 ニューヨーク及びバーゼル、１９８９−１９９０ページ。 この文献は参考として本出願に組み込まれる。より詳細に述べれば、７章（特殊錠剤；コニン（JW Conine）及びピカル（MJ Pikal）著）、８章（チュアブル錠；メンデス（RW Mendes）、アネボナン（OA Anaebonam）及びダルワラ（JB Daruwala）著）および９章（薬用トローチ；ピーターズ（D Peters）著）が特に参照される。
【００１７】
睡眠時呼吸障害の治療のために投与すべきトピラメートの量は、使用するトピラメートの特定の処方、投与経路、トピラメートが挿入されている組成物の放出プロフィール、病気の重症度、個々の薬物動態的及び動力学的特性、並びに患者の状態等の諸要因に依存して変化する。例えば、トピラメートの経口投与のための用量範囲は２４時間に１０ないし１０００ｍｇの範囲である。通常、トピラメートをＯＳＡに経口投与する際の正常範囲として、トピラメート１００ないし４００ｍｇ量が薦められる。この化合物の適切な投与量範囲は実験室的実験における滴定によって決定できる。
【００１８】
本発明の化合物の上記の投与法の他に、非経口的、鼻孔内、および直腸投与も有用であり、吸入による投与または経皮的投与も有用である。経皮的処方は簡単である点と患者が楽であるという観点から特に好都合である。この場合、薬剤は粘稠な軟膏等の形で皮膚に塗布される。皮膚を通過するコントロールド ドラッグ デリバリーのための経皮的システム（液体または半液体の医薬組成物を塗布したパッチ）は当業者にはよく知られており、例えばニコチンや循環器系疾患に使用される薬剤を投与する場合に利用される。
【００１９】
本発明によるトピラメート投与の時機は使用する組成物および／または投与経路に依存する。一般的にはトピラメート投与は大部分の場合、薬物動態的安定状態に達するための長期治療として与えられる。経口または非経口投与される薬剤は、特定の睡眠時間にも直接関係し、例えば睡眠が始まる前１０分から３時間の間に投与することができる。
【００２０】
本発明により、トピラメートはＯＳＡの治療に有用なその他の薬物学的活性な化合物と全く同一の薬剤に組み合わせることもできる。
【００２１】
本発明によると、トピラメートはいびき、睡眠時無呼吸またはその他の型の睡眠時呼吸障害に関連した睡眠障害を診断し、それらをその他の種類の睡眠障害から区別するためにも使用できる。本発明による診断法はトピラメートの漸増量を患者に、一連の睡眠エピソードの前にまたはその最中に投与することを含んでなる；その投与は単回投与でも多数回投与でもよい。睡眠時呼吸障害イベントの重症度および／または数の減少、または日中の嗜眠減少／機敏性増加が認められれば、それは閉塞型睡眠時無呼吸の存在を示すものである。
【００２２】
ここで、軽度から中程度のＯＳＡ患者２名の睡眠時呼吸障害に与えるトピラメートの効果を示す、好ましい、だが非制限的な実施態様を参照することによって本発明をより詳細に説明する。
【００２３】
（発明を実施するための最良の形態）
実施例。トピラメートの二重盲検、プラセボコントロールド（プラセボを対照とした） クロス−オーバー研究
トピラメートの二重盲検、プラセボコントロールド クロス−オーバー研究を軽度〜中程度のＯＳＡ患者２名で行った（予備的スクリーニングでＡ／Ｈ指数、２２及び３５）。トピラメート（１００ｍｇ１日２回または対応するプラセボ）を各クロス−オーバー期間に１０日間投与した。１週間のウォッシュアウト期間を上記２治療期間の間に設けた。プラセボ投与中のＡ／Ｈ指数（２４及び３３）はトピラメート投与中減少した（それぞれ９及び６に）。最も顕著な相対的減少が、最も顕著な低酸素症を示した第二の患者にプラセボ投与中の夜中に認められた（８５％に対して最低飽和レベル７４％）。日中の眠気は著しく減少し、それは両患者の自発的報告によって明らかになった。夜の血圧は２研究間で差はなく、体重指数にも差はなかった（ＢＭＩ（体重指数）は２名の患者で２９.５及び３０.３であった）。トピラメート投与後、総睡眠時間及び、ノンレム睡眠相１＋２と徐波睡眠並びにレム睡眠の相対的割合に臨床的に重大な変化はなかった。研究期間中副作用は報告されなかった。
【００２４】
これらの研究結果は睡眠時無呼吸におけるトピラメートの強力な無呼吸減少効果を示すものである。その上、上記研究は睡眠時無呼吸における好都合な効果が比較的長時間にわたって持続することを示唆する。
【００２５】
動物モデルまたは健常者におけるＯＳＡの研究（この際にはＯＳＡは人工的手段で誘起される）には患者の適合性が欠けているかも知れない。これらの患者ではトピラメートによって影響を受ける病態生理学的メカニズムが後天的にまたは遺伝的に決定されている。