(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸の製造方法であって、
下記式（ＩＩ）で表される２，３，４−トリフルオロ安息香酸の５位を、酸化剤の存在下、反応溶媒中で、ヨード化剤又はブロモ化剤で直接ヨード化又はブロモ化するハロゲン化工程を備える方法。
【化１】
0005025466.tif 000007
[式中、Ｘはヨウ素原子又は臭素原子を示す。]
【請求項２】
反応溶媒が無機プロトン酸及び／又は有機酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
無機プロトン酸の少なくとも一部が硫酸である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
有機酸の少なくとも一部が酢酸である、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
酸無水物を共存させてヨード化又はブロモ化を行う、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
酸無水物がカルボン酸無水物又はスルホン酸無水物である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
酸無水物が、無水酢酸、無水シュウ酸及び無水マレイン酸からなる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
酸化剤が金属酸化物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
金属酸化物がＭｎ酸化物及び／又はＣｒ酸化物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
酸化物が活性化ＭｎＯ２及び／又はＭｎＯ４−塩である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ヨード化剤がＩ２であり、ブロモ化剤がＢｒ２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ヨード化剤が、ヨウ素アニオンを含む化合物であり、ブロモ化剤が、ブロモアニオンを含む化合物である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ヨード化剤の少なくとも一部、及びブロモ化剤の少なくとも一部が、酸化剤でもある、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
酸化剤でもあるヨード化剤が、ＮａＩＯ３、ＮａＩＯ４、ＫＩＯ３及びＫＩＯ４からなる群より選ばれる少なくとも一種であり、
酸化剤でもあるブロモ化剤が、ＮａＢｒＯ３、ＮａＢｒＯ４、ＫＢｒＯ３及びＫＢｒＯ４からなる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
反応溶媒が無機プロトン酸及び／又は有機酸を含み、
ハロゲン化工程において、少なくとも下記工程（ａ）及び（ｂ）を実施する、請求項１に記載の方法。
（ａ）反応溶媒及び酸無水物の混合物に、酸化剤及びヨード化剤、又は、酸化剤及びブロモ化剤を添加する工程
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合物に、式（ＩＩ）で表される２，３，４−トリフルオロ安息香酸を添加する工程
【請求項１６】
ハロゲン化工程において、工程（ａ）及び（ｂ）の後に、下記工程（ｃ）を実施する、請求項１５に記載の方法。
（ｃ）工程（ｂ）で得られた混合物に、酸化剤及びヨード化剤、又は、酸化剤及びブロモ化剤を添加する工程
【請求項１７】
ハロゲン化工程の後に、
当該ハロゲン化工程で得られた反応混合物を水に添加し、更に、有機溶媒で、一般式（Ｉ）で表される２，３，４−トリフルオロ−５−(ヨード又はブロモ）安息香酸を抽出する抽出工程を備える、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ハロゲン化工程後の精製を経ずに、一般式（Ｉ）で表される２，３，４−トリフルオロ−５−(ヨード又はブロモ）安息香酸を純度９８％以上で与える、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸の製造方法、すなわち、２，３，４−トリフルオロ安息香酸の５位ヨード又はブロモ置換物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸は、医薬品・農薬等の合成中間体として有用であり、例えば、特に抗癌剤として有用な、特許文献１に記載のジフェニルアミン類を製造するための重要な中間体として用いることができる。【０００３】
２，３，４−トリフルオロ−５−ブロモ安息香酸は、例えば、重要中間体である５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸を製造するための原料として有用であり、特許文献１に記載の方法に準じて２−アミノ−５−ヨードトルエンとカップリングさせることにより、５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸に変換することができる。５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）安息香酸は、特許文献１に記載の方法に準じて、抗癌剤であるフェニルアミノベンズヒドロキサム酸誘導体に変換することができる。【０００４】
他方、２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸は、抗菌剤又は抗ウイルス剤として有用なキノロンカルボン酸類の合成における重要な中間体である２，３，４−トリフルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸を製造するための原料としても有用である。２，３，４−トリフルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸は、例えば、特許文献２又は特許文献３に記載の方法に準じて、６−トリフルオロメチル基を有するキノロンカルボン酸類に変換することができる。【０００５】
従来、２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸を得る方法としては、（i）２，３，４−トリフルオロ安息香酸を出発原料として、多段階反応で合成する方法（例えば、２，３，４−トリフルオロ安息香酸を原料として、ニトロ化、ニトロ基のアミノ基への還元、及びSandmeyer反応によるヨード化、という３工程を実施する方法（特許文献４））、（ii）２，３，４−トリフルオロ−１，５−ジヨードベンゼンをＬＤＡで処理した後、二酸化炭素と反応させる方法（非特許文献１）、等が報告されている。【０００６】
また、２，３，４−トリフルオロ−５−ブロモ安息香酸を得る方法としては、（iii）1−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼンを出発原料とし、これを−７８℃で塩基存在下、二酸化炭素と反応させて、カルボキシル化する方法が報告されている（特許文献１）。
【特許文献１】国際公開ＷＯ９９／０１４２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ９６／０２５１２号パンフレット
【特許文献３】特開昭６４−６６１８０号公報
【特許文献４】特許第３５７３２４９号公報
【非特許文献１】Eur. J. Org. Chem. 2001, 2771-2777
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、上記（i）の方法は、３工程を要する上に、総収率５４％であり、また、上記（ii）の方法も、総収率が３６％であり、いずれも工業的に有利な方法であるとはいえず、より効率的な合成法が求められていた。また、上記（ii）及び（iii）の方法も、過酷な低温条件が必要であり、経済効率の点で改善の余地があった。【０００８】
更に、一般に、位置異性体等の異性体が生成する可能性のあるハロゲン化反応において、目的生成物とその副生成物である異性体とは、その物理化学的性質が類似していて、分離精製が容易でない場合が多い。このため、副生成物である異性体の生成を極力抑え、目的化合物を高純度で、かつ簡便に得られる製造方法が求められていた。【０００９】
そこで、本発明は、工業的に有利な、２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸の製造方法、すなわち、高収率、高純度で、高位置選択的、簡便に２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的を達成するため、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸の製造方法であって、下記式（ＩＩ）で表される２，３，４−トリフルオロ安息香酸を、酸化剤の存在下、反応溶媒中で、ヨード化剤又はブロモ化剤で直接ヨード化又はブロモ化するハロゲン化工程を備える方法を提供する。この方法のように、ヨード化剤又はブロモ化剤を用いると、２，３，４−トリフルオロ安息香酸を直接ブロモ化又はヨード化することが可能になる。なお、本明細書において、「直接ヨード化又はブロモ化する」とは、２，３，４−トリフルオロ安息香酸を一工程でヨード化又はブロモ化して、２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸を得ることを意味する。【００１１】
【化１】
0005025466.tif 000002
[式中、Ｘはヨウ素原子又は臭素原子を示す。]【００１２】
上記製造方法によれば、９９％以上の反応転化率（反応によって消失した原料の割合）で、その上、高収率で目的化合物（２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸）を得ることが可能になる。【００１３】
また、原料である２，３，４−トリフルオロ安息香酸には、ヨード化又はブロモ化が可能な位置が、芳香環上の５位及び６位の二箇所に存在するため、二種類の位置異性体が生成する可能性がある。しかしながら、上記製造方法によれば、５位について非常に高い位置選択性でヨード化又はブロモ化することができる。そして、目的化合物を、９８％以上の純度（反応生成物に占める目的化合物の割合）で得ることが可能になる。【００１４】
更に、上記製造方法によれば、酸溶媒の中和工程を含まない抽出操作のみによって、精製工程（再結晶、蒸留等）を必要とせず、高収率、高純度で、かつ簡便に目的化合物を単離することが可能になる。【００１５】
このように、上記製造方法は工業的に極めて有利な製造方法である。【００１６】
上記ハロゲン化工程では、反応溶媒が無機プロトン酸及び／又は有機酸を含むのが好ましく、無機プロトン酸及び有機酸の双方を含むのがより好ましい。そして、反応溶媒が無機プロトン酸及び／又は有機酸を含む場合、無機プロトン酸の少なくとも一部は硫酸であるのが好ましく、また、有機酸の少なくとも一部は酢酸であるのが好ましい。なお、本明細書において、「硫酸」及び「Ｈ２ＳＯ４」とは、特に断りのない限り濃硫酸（濃度９０％以上、好ましくは９６％以上の硫酸水溶液）を意味する。【００１７】
また、上記ハロゲン化工程では、式（ＩＩ）で表される２，３，４−トリフルオロ安息香酸に先立って、反応系に当該無機プロトン酸及び／又は有機酸を添加するのが好ましい。２，３，４−トリフルオロ安息香酸に先立って、反応系に無機プロトン酸及び／又は有機酸を添加すると、そうでない場合と比較して、反応性を向上させることができ、これにより、２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸をより高収率で、より高位置選択的に得ることが可能になる。【００１８】
また、上記ハロゲン化工程では、ハロゲン化反応を開始させた後、反応系に、更に、酸化剤及びヨード化剤、又は、酸化剤及びブロモ化剤を添加することが好ましく、２回以上添加することがより好ましい。上記ハロゲン化工程における反応は、典型的には固体及び液体の二層系、又は異なる２種の液体の二層系で進行するが、このような二層系では、酸化剤及びヨード化剤、又は、酸化剤及びブロモ化剤を更に添加すると、そうでない場合と比較して、反応効率を向上させることができ、工業化に相応しいスケールでも、高い反応転化率をより再現性よく維持することが可能になる。【００１９】
また、上記ハロゲン化工程では、酸無水物を共存させてヨード化又はブロモ化を行うことが好ましく、酸無水物としては、カルボン酸無水物又はスルホン酸無水物（更には、無水酢酸、無水シュウ酸及び無水マレイン酸からなる群より選ばれる少なくとも一種）が好適である。このような酸無水物を添加することにより、ヨード化又はブロモ化反応が活性化される。【００２０】
ヨード化又はブロモ化は、水分捕捉剤を共存させて行うこともできる。水分捕捉剤は、反応系に含まれたり生じたりする水をトラップするが、水のトラップにより酸化剤の活性低下を抑制できると考えられる。なお、上記酸無水物を水分捕捉剤として用いることもできる。【００２１】
酸化剤としては、金属酸化物が好ましく、Ｍｎ酸化物及び／又はＣｒ酸化物がより好ましく、活性化ＭｎＯ２及び／又はＭｎＯ４−塩（ＮａＭｎＯ４、ＫＭｎＯ４等）が更に好ましい。ヨード化剤としては、ヨウ素分子（Ｉ２）及び／又はヨウ素アニオン含有分子（ＬｉＩ、ＮａＩ、ＫＩ等）が好ましく、特にＩ２が好ましい。また、ブロモ化剤としては、臭素分子（Ｂｒ２）及び／又はブロモアニオン含有分子（ＬｉＢｒ、ＮａＢｒ、ＫＢr等）が好ましく、特にＢｒ２が好ましい。このように酸化剤でないヨード化剤又はブロモ化剤を用いる場合には、酸化剤を併せて添加する。他方、ヨード化剤又はブロモ化剤の少なくとも一部として、酸化剤としても機能するヨード化剤又はブロモ化剤、すなわち酸化剤でもあるヨード化剤又はブロモ化剤を用いることもできる。酸化剤でもあるヨード化剤としては、ＮａＩＯ３、ＮａＩＯ４、ＫＩＯ３及びＫＩＯ４からなる群より選ばれる少なくとも一種が好ましく、また、酸化剤でもあるブロモ化剤としては、ＮａＢｒＯ３、ＮａＢｒＯ４、ＫＢｒＯ３及びＫＢｒＯ４からなる群より選ばれる少なくとも一種が好ましい。ここで例示したヨード化剤及びブロモ化剤は、基質が２，３，４−トリフルオロ安息香酸である反応に特に適しており、これらを用いることにより、高収率、高純度で、高位置選択的に、かつ簡便に２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸を得ることができる。なお、酸化剤でもあるヨード化剤又はブロモ化剤を用いる場合、別種の酸化剤、又は別種のヨード化剤若しくはブロモ化剤を更に添加してもよい。【００２２】
また、ハロゲン化工程の後には、当該ハロゲン化工程で得られた反応混合物を水に添加し、更に、有機溶媒で、一般式（Ｉ）で表される２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸を抽出する抽出工程を実施することが好ましい。ここで、水としては、中性（ｐＨ：６〜８）の氷水が好ましい。【００２３】
ハロゲン化工程で得られる反応混合物は、反応終了、液温低下、成分抽出等を目的として、水中（氷水中）に添加することができるが、この水（氷水）を非塩基性（好ましくは中性（ｐＨ：６〜８））にすることで、ＮａＯＨ、（ＮＨ４）２ＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ３、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３等を含む氷水に添加するような場合と比較して、中和熱の発生、及び目的物であるカルボン酸（２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸）の水層への移行をより容易に防止でき、工業的にも非常に有利である。【００２４】
上記製造方法によれば、ハロゲン化工程後の精製を経ずに、一般式（Ｉ）で表される２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸を純度９８％以上で得ることができる。【００２５】
他方、芳香族性化合物の芳香環上の水素原子をヨード化又はブロモ化する方法は種々知られているが、特に、フェノール性水酸基等の電子供与基を有さず、かつカルボキシル基等の電子吸引基を有する、いわゆる電子不足アリール化合物への直接（一工程）ヨード化又はブロモ化の方法としては、下記のものが報告されている。
１）Ｃｒを利用したヨード化（Bull. Chem. Soc. Jpn. 1997, 70, 1665-1669）
２）Ｍｎを利用したヨード化（Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72, 115-120）
３）ＮａＩＯ４又はＮａＩＯ３を利用したヨード化（Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 951-956）
４）Ｈ２Ｏ２を利用したヨード化（Synthesis 2004, 441-445）
５）ＮａＢｒＯ３を利用したブロモ化（Organic Process Research and Development 2000, 4, 30-33）
６）Ｈ２Ｏ２を利用したブロモ化（特開昭６３−１７１４５２号公報）
７）Ｈｇを利用したブロモ化（Journal of Organic Chemistry 1988, 53, 1799）
８）ＮＢＳを利用したブロモ化（Synlett 1999, 1245）【００２６】
しかしながら、上記文献に、２，３，４−トリフルオロ安息香酸を原料に用いた例はない。また、２，３，４−トリフルオロ安息香酸のように、配向性の異なる官能基が３以上結合したようなアリール化合物、又は電子吸引基が３以上結合した、極めて反応性が低いアリール化合物を用いた例もなく、このようなアリール化合物に対する直接ヨード化又はブロモ化の方法については、記載も示唆もない。つまり、不活性基であるカルボキシル基（１つ）及びフルオロ基（３つ）を併せ持つ２，３，４−トリフルオロ安息香酸の直接ハロゲン化における反応性の高さ、及びハロゲン化の位置選択性については、従来明らかでなかった。上記ハロゲン化工程を実施することにより、高収率、高純度で、かつ高位置選択的に２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸を製造することが可能になることは、本発明者らが初めて見出した知見である。
【発明の効果】
【００２７】
本発明によれば、高収率、高純度で、高位置選択的、簡便に２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸を製造する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】実施例１で得られた２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に通して得られたチャートである。
【図２】実施例２で得られた２，３，４−トリフルオロ−５−ブロモ安息香酸を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に通して得られたチャートである。
【図３】実施例３で得られた２，３，４−トリフルオロ−５−ブロモ安息香酸を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に通して得られたチャートである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下、本発明の好適な実施形態を説明する。【００３０】
本発明の製造方法は、下記一般式（Ｉ）で表される２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸の製造方法であって、
下記式（ＩＩ）で表される２，３，４−トリフルオロ安息香酸の５位を、酸化剤の存在下、反応溶媒中で、ヨード化剤又はブロモ化剤で直接ヨード化又はブロモ化するハロゲン化工程を備える方法である。【００３１】
【化２】
0005025466.tif 000003
[式中、Ｘはヨウ素原子又は臭素原子を示す。]【００３２】
ヨード化剤及びブロモ化剤としては、Ｉ２及びＢｒ２の他に、ＬｉＩ、ＬｉＢｒ、ＮａＩ、ＮａＢｒ、ＫＩ、ＫＢｒ等のアニオン種（ヨウ素アニオン又はブロモアニオンを含む化合物）、又はＮＢＳ、ＮＩＳ等のラジカル若しくはカチオン種が挙げられる。また、ＨＩＯ３、ＨＩＯ４、ＬｉＩＯ３、ＬｉＩＯ４、ＮａＩＯ３、ＮａＩＯ４、ＫＩＯ３、ＫＩＯ４、ＬｉＢｒＯ３、ＬｉＢｒＯ４、ＮａＢｒＯ３、ＮａＢｒＯ４、ＫＢｒＯ３、ＫＢｒＯ４等、酸化剤及びハロゲン化剤の両方の役割を示す試薬も含まれる。好ましくはＩ２、Ｂｒ２、ＮａＩ、ＮａＢｒ、ＮａＩＯ３、ＮａＩＯ４、ＫＩＯ３、ＫＩＯ４、ＮａＢｒＯ３、ＮａＢｒＯ４、ＫＢｒＯ３又はＫＢｒＯ４であり、特に好ましくはＩ２又はＢｒ２である。【００３３】
酸化剤としては、金属酸化剤、過酸化物等が挙げられ、好ましくは金属酸化剤である。用いるヨード化剤又はブロモ化剤が酸化作用を併有していない場合には、ヨード化剤又はブロモ化剤に加えて、酸化剤を更に添加する。なお、ＮＢＳ、ＮＩＳ、ＨＩＯ３、ＨＩＯ４、ＬｉＩＯ３、ＬｉＩＯ４、ＮａＩＯ３、ＮａＩＯ４、ＫＩＯ３、ＫＩＯ４、ＬｉＢｒＯ３、ＬｉＢｒＯ４、ＮａＢｒＯ３、ＮａＢｒＯ４、ＫＢｒＯ３、ＫＢｒＯ４等は、その反応の特徴から酸化剤としても機能すると考えられ、本発明の製造方法においては、これらを用いることで、別種の酸化剤を更に添加しなくても、直接ハロゲン化が進行すると考えられる。【００３４】
ここで、金属酸化剤としては、活性化ＭｎＯ２、ＭｎＯ４−塩（ＮａＭｎＯ４、ＫＭｎＯ４等）、ＣｒＯ３、Ｃｒ２Ｏ７−２塩（Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７、Ｌｉ２Ｃｒ２Ｏ７、（ＮＨ４）２Ｃｒ２Ｏ７等）、Ｐｂ（ＯＡｃ）４等が挙げられ、好ましくは活性化ＭｎＯ２、ＫＭｎＯ４又はＣｒＯ３であり、特に好ましくは活性化ＭｎＯ２である。ここで、活性化ＭｎＯ２とは、例えば、ＭｎＯ２を加熱減圧して得られるものであり、ＭｎＯ２の活性化は、脱水、表面積増大等によって起こると考えられる。【００３５】
過酸化物は、有機過酸化物又は無機化酸化物のいずれでもよい。例えば、有機過酸化物としては、ＣＨ３ＣＯ３Ｈ、ＣＨ２ＣｌＣＯ３Ｈ、ＣＨＣｌ２ＣＯ３Ｈ、ＣＣｌ３ＣＯ３Ｈ、ＣＨ２ＦＣＯ３Ｈ、ＣＨＦ２ＣＯ３Ｈ、ＣＦ３ＣＯ３Ｈ、ＰｈＣＯ３Ｈ等が挙げられ、好ましくはＣＨ３ＣＯ３Ｈ、ＣＦ３ＣＯ３Ｈ又はＰｈＣＯ３Ｈである。また、無機過酸化物としては、Ｈ２Ｏ２、urea−Ｈ２Ｏ２、ＨＩＯ３、ＨＩＯ４、ＬｉＩＯ３、ＬｉＩＯ４、ＮａＩＯ３、ＮａＩＯ４、ＫＩＯ３、ＫＩＯ４、ＬｉＢｒＯ３、ＬｉＢｒＯ４、ＮａＢｒＯ３、ＮａＢｒＯ４、ＫＢｒＯ３、ＫＢｒＯ４等が挙げられ、好ましくはＨ２Ｏ２、ＮａＩＯ３、ＮａＩＯ４、ＫＩＯ３、ＫＩＯ４、ＮａＢｒＯ３、ＮａＢｒＯ４、ＫＢｒＯ３又はＫＢｒＯ４である。これら無機過酸化物のうち、ＨＩＯ３、ＨＩＯ４、ＬｉＩＯ３、ＬｉＩＯ４、ＮａＩＯ３、ＮａＩＯ４、ＫＩＯ３、ＫＩＯ４、ＬｉＢｒＯ３、ＬｉＢｒＯ４、ＮａＢｒＯ３、ＮａＢｒＯ４、ＫＢｒＯ３、ＫＢｒＯ４等は、ハロゲン化作用も併有しており、ハロゲン化剤としても作用させることが可能である。また、これらのハロゲン化作用を併有する過酸化物に加えて、更にＩ２、Ｂｒ２、ＮａＩ、ＮａＢｒ等の別種のハロゲン化剤を同時に添加してもよい。【００３６】
本発明の製造方法では、酸無水物を添加することが好ましいが、この酸無水物としては、下記一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸無水物、又は下記一般式（ＩＶ）で示されるスルホン酸無水物が好ましい。【００３７】
【化３】
0005025466.tif 000004
［式中、Ｒ及びＲ’は、各々独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで置換されてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基又はアルケニル基を示す。また、Ｒ及びＲ’は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０のアルキレン鎖となって環を形成してもよい。］【００３８】
このような酸無水物としては、例えば、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ）２Ｏ、無水シュウ酸、無水マレイン酸、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、（ＣＨ３ＳＯ２）２Ｏ、（ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２）２Ｏ等が挙げられ、好ましくはカルボン酸無水物であり、より好ましくはＡｃ２Ｏである。本発明の製造方法において、酸無水物を添加することが好ましいのは、併用する酸化剤が微量の水分で失活することを防ぐことができるためであるが、酸無水物の作用はこれに限定されるものではない。【００３９】
反応溶媒としては、無機プロトン酸又は有機酸を含有するものが好ましい。無機プロトン酸としては、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、水（Ｈ２Ｏ）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）等が挙げられ、有機酸としては、酢酸（ＡｃＯＨ）等が挙げられる。２種以上の異なる溶媒を混合させて用いてもよく、例えば、無機プロトン酸（例えば、Ｈ２ＳＯ４）と有機酸（例えば、ＡｃＯＨ）との混合物、又は異なる２種の無機プロトン酸（例えば、Ｈ２ＳＯ４及びＨ２Ｏ）の混合物であってもよい。特に、無機プロトン酸と有機酸との混合物が好ましい。また、反応溶媒は、反応系の一部を構成しても、構成しなくてもよい。【００４０】
用いる反応溶媒の量としては、２，３，４−トリフルオロ安息香酸１molに対して、０．８〜８．０Ｌが好ましく、例えば、ＡｃＯＨ及びＨ２ＳＯ４の混合溶媒を用いる場合は、ＡｃＯＨ及びＨ２ＳＯ４の量として、それぞれ、０．４〜３．６Ｌ及び０．５〜４．５Ｌが好ましい。なお、溶媒量を減少させると、溶解度不足により、反応系の安定した一様な撹拌が困難になるため、例えば、２，３，４−トリフルオロ安息香酸１molに対して、０．８Ｌ以上の反応溶媒を用いるのが好ましい。溶媒量を上記範囲より多く用いても特に反応進行に影響を与えないが、反応溶媒を過剰に用いることは経済効率上不適当である。また、例えば、Ｈ２ＳＯ４等の無機プロトン酸の割合を特に増加させると、反応系の粘度が高まり、撹拌が不均一になるおそれがある。本発明の製造方法において、特に固体−液体の二層系反応の場合、撹拌が不均一になると、反応進行が阻害されるおそれがある。このようなことから、用いる反応溶媒の量としては上記範囲が好ましい。【００４１】
また、添加する酸無水物、及びヨード化剤又はブロモ化剤の量は、２，３，４−トリフルオロ安息香酸１molに対して、それぞれ、３〜３０mol倍、及び０．７〜３mol倍が好ましい。また、酸化剤をヨード化又はブロモ化剤とは別に添加する場合、その量は、２，３，４−トリフルオロ安息香酸１molに対して、１〜１０mol倍が好ましい。【００４２】
ハロゲン化工程の好ましい態様の一つとしては、（１）ヨード化剤及びブロモ化剤として、それぞれＩ２及びＢｒ２を用い、（２）酸無水物（Ａｃ２Ｏ等）を添加し、（３）酸化剤として活性化ＭｎＯ２を添加し、（４）反応溶媒として、ＡｃＯＨ及びＨ２ＳＯ４の混合溶媒を用いるものを挙げることができる。この態様は、例えば、下記反応式で表すことができる。【００４３】
【化４】
0005025466.tif 000005
【００４４】
また、ハロゲン化工程の別の好ましい態様としては、少なくとも下記工程（ａ）及び（ｂ）を実施するものを挙げることができる。この態様では、工程（ａ）及び（ｂ）の後に、下記工程（ｃ）を実施するのが好ましく、工程（ｃ）を２回以上実施するのがより好ましい。また、用いるヨード化剤及びブロモ化剤としては、それぞれＩ２及びＢｒ２が好ましい。また、工程（ａ）で用いる反応溶媒及び酸無水物の混合物は、例えば、有機酸及び酸無水物の混合物に無機プロトン酸を添加することによって得るのが好ましい。
（ａ）反応溶媒（無機プロトン酸及び／又は有機酸を含む。）及び酸無水物の混合物に、酸化剤及びヨード化剤、又は、酸化剤及びブロモ化剤を添加する工程
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合物に２，３，４−トリフルオロ安息香酸を添加する工程
（ｃ）工程（ｂ）で得られた混合物に、酸化剤及びヨード化剤、又は、酸化剤及びブロモ化剤を添加する工程【００４５】
また、ハロゲン化工程において、酸化剤でもあるヨード化又はブロモ化剤を用いる場合には、反応溶媒として無機プロトン酸のみからなる溶媒を用いることも好ましく、この場合、用いる無機プロトン酸としては、例えばＨ２Ｏ又はＨ２ＳＯ４が好ましい。【００４６】
本発明の製造方法を実施する場合に注意すべきことは、下記１）〜４）の通りである。【００４７】
１）Ｈ２ＳＯ４を溶媒又は溶液へ添加する際、熱が発生する。更に具体的には、添加直後は、不均一状態にあり、局所的に高濃度にＨ２ＳＯ４が存在するポイントでは、極度に発熱していることが予測される。このため、Ｈ２ＳＯ４添加前に、反応容器中に既に反応試薬（酸化剤及び／又はヨード化剤若しくはブロモ化剤）、及び反応基質（２，３，４−トリフルオロ安息香酸）が存在する場合、この局所的な高発熱によって、局所的かつ短時間であるが、高温度下で反応基質及び反応試薬が接触して、副生成物が生じ、又は望まない副反応が増加するおそれがある。従って、本発明の製造方法においては、工業的観点から、反応基質を添加する前に、Ｈ２ＳＯ４を添加することが好ましい。Ｈ２ＳＯ４を添加する際には、特に制限はないが、混合される相手側の溶媒又は溶液を構成する分子の沸点を超えないような状態で行うことが好ましい。【００４８】
２）Ｈ２ＳＯ４を添加後、更にヨード化剤又はブロモ化剤を添加する際の温度、及び、その後のヨード化又はブロモ化反応の際の温度は、通常室温〜１００℃であるが、反応促進及び副反応抑制の観点から、４０〜９０℃であることが好ましく、４０〜６０℃であることがより好ましい。また、段階的に昇温を繰り返してもよい。撹拌効率を良好にする目的で、ヨード化剤又はブロモ化剤、及び酸化剤は数回に分けて混合することが好ましい。本発明の製造方法における反応時間は、通常２〜７時間であるが、数回に分けて混合する場合は、その２〜１５倍の時間をかけて反応させてもよい。本発明の製造方法における反応圧力は、特に制限はないが、通常大気圧下で行われる。【００４９】
３）本発明の目的物である２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸の単離方法の好適例は次の通りである。まず、反応混合物を氷浴に加える。このとき、中和熱の発生を防ぐために、また、目的物がカルボン酸誘導体であることから、有機層へ抽出しやすいように、水層が塩基性水溶液でないことが好ましい。次に、目的化合物を適当な有機溶媒で有機層に抽出する。還元剤を含む水溶液（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、Ｎａ２ＳＯ３水溶液等）で有機層を洗浄した後、有機層を脱水、濃縮乾燥し、単離する。【００５０】
４）得られた粗２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸は、用途に応じて任意に、例えば蒸留、水洗又は再結晶で精製を行なってもよい。【００５１】
本発明の製造方法によって得られる化合物（２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸）は、例えば、医薬、特に抗癌剤として有用なフェニルアミノベンズヒドロキサム酸誘導体の合成中間体である３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−（ホルミル又はビニル）安息香酸、５−（ホルミル又はビニル）−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸等を製造するのに利用することができる。【００５２】
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸、又は３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ホルミル安息香酸は、例えば、下記反応式で表される方法に従って製造することができる。以下、この製造方法を工程ごとに説明する。【００５３】
【化５】
0005025466.tif 000006
[式中、Ｘはヨウ素原子又は臭素原子を示す。]【００５４】
工程１：
本発明の製造方法によって得られる２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸（化合物（１））は、例えば、適当な溶媒中、遷移金属触媒下、ビニル化有機金属試薬と反応させることにより、２，３，４−トリフルオロ−５−ビニル安息香酸（化合物（２））に変換することができる。この反応は、文献（J. K. Stille, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524、N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483、A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168、Suzuki, A, In Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Eds.; VCH: Weinheim, 1998; pp49-97等）を参照することにより、容易に実施することができる。【００５５】
工程２：
２，３，４−トリフルオロ−５−ビニル安息香酸（化合物（２））は、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（化合物（３））とカップリングさせることにより、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸（化合物（４））に変換することができる。この反応は、例えば、文献（国際公開ＷＯ００／６４８５６号パンフレット、M. H. Chen, V. G. Beylin, E. Iakovleva, S. J. Kesten, J. Magano, D. Drieze, Synthetic Communications, 32(3), 411-417 (2002)等）に記載の方法又はこれに類似の方法を用いて実施することができる。【００５６】
工程３：
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ビニル安息香酸（化合物（４））は、適当な酸化剤（例えば、オゾン、四酸化オスミウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウム、塩化ルテニウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウム等）と反応させることにより、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ホルミル安息香酸（化合物（５））に変換することができる。【００５７】
工程４：
２，３，４−トリフルオロ−５−ビニル安息香酸（化合物（２））は、適当な溶媒中、適当な酸化剤（例えば、オゾン、四酸化オスミウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウム、塩化ルテニウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウム等）と反応させることにより、２，３，４−トリフルオロ−５−ホルミル安息香酸（化合物（６））に変換することができる。【００５８】
工程５：
２，３，４−トリフルオロ−５−ホルミル安息香酸（化合物（６））は、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（化合物（３））とカップリングさせることにより、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−ホルミル安息香酸（化合物（５））に変換することができる。この反応は、例えば、文献（国際公開ＷＯ００／６４８５６号パンフレット、M. H. Chen, V. G. Beylin, E. Iakovleva, S. J. Kesten, J. Magano, D. Drieze, Synthetic Communications, 32(3), 411-417 (2002)等）に記載の方法又はこれに類似の方法を用いて実施することができる。
【実施例】
【００５９】
以下、実施例及び比較例に基づき本発明を更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。【００６０】
なお、以下の実施例で用いた原料及び試薬は、下記の通りである。
２，３，４−トリフルオロ安息香酸：Oakwood社製、カタログ番号1808、ロット番号H7988
ＡｃＯＨ：和光純薬工業社製、カタログ番号012-00245、ロット番号ASL7730
Ａｃ２Ｏ：和光純薬工業社製、カタログ番号011-00276、ロット番号ASL9439
Ｈ２ＳＯ４：和光純薬工業社製、カタログ番号192-04696、ロット番号KCQ7389
Ｂｒ２：和光純薬工業社製、カタログ番号024-02401、ロット番号CEQ7093
活性化ＭｎＯ２：Aldrich社製、カタログ番号217646、ロット番号09114AB、純度８５％【００６１】
また、実施例１におけるＨＰＬＣの条件は、下記の通りである。
装置：Waters社製996-600E
カラム：Combi ODS（ODS、5μm、4.6 mm I.D.×50 mm、和光純薬工業社製）、COSMOSIL（ODS、5μm、4.6 mm I.D.×50 mm、ナカライテスク社製）、又は Inertsil C18（ODS、5μm、4.6 mm I.D.×50 mm、ＧＬサイエンス社製）
移動相：０．０１％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）、及び０．０１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）
溶出法：ステップワイズな溶媒勾配溶出（溶媒組成を、３．５分間で１０％Ｂから９５％Ｂへ変化させた後、１分間で１０％Ｂへ変化させ、更に０．５分間、１０％Ｂに保持した。）
流速：４．０ｍＬ／分【００６２】
また、実施例２及び３におけるＨＰＬＣの条件は、下記の通りである。
装置：Waters社製LCMS2525ZQ
カラム：Waters社製SunFire (ODS、5μm、4.6 mm I.D.×50 mm) 
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）、及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）
溶出法：ステップワイズな溶媒勾配溶出（溶媒組成を、３．５分間で１０％Ｂから９５％Ｂへ変化させた後、１分間で１０％Ｂへ変化させ、更に５分間、１０％Ｂに保持した。）
流速：４．０ｍＬ／分【００６３】
（実施例１：２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸）
５ＬフラスコにＡｃＯＨ（１．２Ｌ）及びＡｃ２Ｏ（０．６３Ｌ）を加えた。氷で冷却しながら４０℃を超えないように、Ｈ２ＳＯ４（１．６Ｌ）を同じフラスコに混合した。更に、室温にてＩ２（７０ｇ）、活性化ＭｎＯ２（７０ｇ）及び２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１２０ｇ、０．６８mol）を、よく撹拌しながら固体のまま加えた。得られた黒紫の懸濁液を５０℃で撹拌しながら、２〜３時間後にＩ２（７０ｇ）及び活性化ＭｎＯ２（７０ｇ）を加え、４〜６時間後にＩ２（３３ｇ）及び活性化ＭｎＯ２（３７ｇ）を更に加えた。２４時間後、反応混合物を氷水（２Ｌ）に加えた。ＣＨ２Ｃｌ２にて３回（１．６Ｌ、１．０Ｌ、１．０Ｌ）抽出して得た紫色の有機層を、０．２Ｎ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で２回（２．０Ｌ、１．０Ｌ）洗浄させると、有機層は淡黄色に変化した。有機層に含まれるＡｃＯＨを除去させる目的で１．０Ｌの水にて４回洗浄し、濁りのない透明な有機層を得た。Ｎａ２ＳＯ４（１．３ｋｇ）にて有機層に含まれる水を除去した後、溶媒留去し、２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸１９２ｇ（０．６４mol、９４％、純度９９ＬＣ area％（ＬＣにおけるＵＶピーク面積％））を白色粉末として得た。なお、必要に応じて、エタノール及びヘキサンの混合溶媒（ＥｔＯＡｃ：Hexane＝１：９（v/v））にて洗浄してもよい。【００６４】
ここで得られた２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に通して得られたチャートを図１に示す。図１に示されるように、本発明の製造方法によれば、再結晶等の精製を経なくても、高純度で目的化合物が得られることが分かる。すなわち、３．１０分の目的化合物のＵＶ強度は９９．０３％であり、目標純度である９８％を上回っている。０．１％より小さいピーク強度を有する不純物は３つのみ（３．３１分、３．７１分、４．２０分）であり、本発明の製造方法によれば、極めて高い純度及び位置選択性で２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸が得られることが明らかになった。【００６５】
得られた２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸の機器分析（１Ｈ−ＮＭＲ）データは、下記の通りである。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ(ppm): 8.25 (1H, ddd, J = 6.9, 6.4, 2.5 Hz).【００６６】
（実施例２：２，３，４−トリフルオロ−５−ブロモ安息香酸）
以下の反応は、マグネティック撹拌子、内部温度測定用温度計（補正なし）及び滴下漏斗を装着した３００ｍＬ三つ口丸底フラスコを用いて、窒素雰囲気下にて行なった。加熱には油浴を用いた。【００６７】
フラスコにＡｃＯＨ（５０ｍＬ）及びＡｃ２Ｏ（２７ｍＬ）を入れ、氷浴を用いて冷却した。内温が４０℃を超えないように滴下速度を制御しながら、Ｈ２ＳＯ４（６７ｍＬ）を２０分かけて滴下した。氷浴を外し、反応液を室温に戻した後に、Ｂｒ２（０．６０ｍＬ、１１．７ｍmol）を加えた。激しく１０分間撹拌すると、Ｂｒ２が粒状に分散している状態から、均一の赤褐色溶液になった。【００６８】
活性化ＭｎＯ２（３．０ｇ、２９．３ｍmol）を加え、均一の懸濁液になるまで１０分間撹拌した後、２，３，４−トリフルオロ安息香酸（５．００ｇ、２８．４ｍmol）を加えた。反応液を室温から５５度に昇温し、撹拌した。反応の進行を確認しながら、３時間後に活性化ＭｎＯ２（３．００ｇ、２９．３ｍmol）及びＢｒ２（０．６０ｍＬ、１１．７ｍmol）を、８時間後に活性化ＭｎＯ２（１．３０ｇ、１２．７ｍmol）及びＢｒ２（０．３０ｍＬ、５．８６ｍmol）を、２４時間後にＢｒ２（０．２５ｍＬ、４．８８ｍmol）を加え、その後、内部温度を６０度に昇温した。【００６９】
その後、更に、３時間後に活性化ＭｎＯ２（３．０５ｇ、２９．８ｍmol）を、６時間後に活性化ＭｎＯ２（４．３０ｇ、４２．０ｍmol）及びＢｒ２（０．８０ｍＬ、１５．６ｍmol）を、２６時間後に活性化ＭｎＯ２（２．３５ｇ、２３．０ｍmol）及びＢｒ２（０．３０ｍＬ、５．８６ｍmol）を、５９時間後に活性化ＭｎＯ２（３．２０ｇ、３１．３ｍmol）及びＢｒ２（０．４０ｍＬ、７．８１ｍmol）を加えた（合計で、活性化ＭｎＯ２ ２０．２ｇ（１９７ｍmol、７．０eq）及びＢｒ２ ３．２５ｍＬ（６３．４ｍmol、２．２eq）を用いた）。その後、１８時間撹拌すると、原料の消失が確認された。【００７０】
反応液（オレンジ色の懸濁液）を氷（８０ｇ）に注ぎ込んだ。得られた混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ×３）にて抽出した。有機層を合わせ、０．２Ｎ Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ×２）及び水（１００ｍＬ×６）にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、２，３，４−トリフルオロ−５−ブロモ安息香酸（４．５３ｇ、６３％、純度９８．２ＬＣ area％（ＬＣにおけるＵＶピーク面積％））を淡褐色の微小針状結晶として得た。【００７１】
得られた２，３，４−トリフルオロ−５−ブロモ安息香酸の１Ｈ−ＮＭＲデータは、下記の通りである。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz), δ(ppm): 8.07 (1H, ddd, J = 7.1, 7.1, 2.6 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz), δ(ppm): 13.97 (br.s), 8.02-7.95 (1H, m).【００７２】
上記ＤＭＳＯ−ｄ６中の１Ｈ−ＮＭＲデータは、国際公開ＷＯ９９／０１４２６号パンフレット（実施例２、（ａ））に記載の同化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータ（下記）と一致した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ(ppm): 13.97 (1H, br.s), 8.00-7.96 (1H, m).【００７３】
ここで得られた２，３，４−トリフルオロ−５−ブロモ安息香酸を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に通して得られたチャートを図２に示す。図２に示されるように、１．９３分の目的化合物のＵＶ強度は９８．２１％を示し、ピーク強度を有する不純物は４つ（１．３７分に０．０１％、１．５５分に１．２４％、２．１７分に０．４８％、２．７０分に０．０７％）であった。この結果から、本発明の製造方法によれば、極めて高い純度及び位置選択性で２，３，４−トリフルオロ−５−ブロモ安息香酸が得られることが明らかになった。【００７４】
（実施例３：２，３，４−トリフルオロ−５−ブロモ安息香酸）
還流装置を装着した三つ口フラスコに２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１０．０ｇ、５６．８ｍmol）、臭素酸ナトリウム（３４．０ｇ、２２７．１ｍmol）、硫酸カリウム（６９２ｍｇ、３．９８ｍmol）及び水６８ｍＬの順で加え、よく撹拌し懸濁液とした。そして、反応液（懸濁液）を、オイルバスにて内温が９０℃になるまで加熱した。次いで、Ｈ２ＳＯ４（５４ｍＬ）を、内温が９０℃を超えないように滴下速度を制御しながら、１時間以上かけて滴下した。【００７５】
滴下終了後、９０℃のまま１時間撹拌した。その後、オイルバスを外して反応液を室温に戻し、次いで水（２００ｍＬ）を注ぎ込んだ。生成物は不溶物として得られるので、これを吸引ろ過にて分別した。得られた固体は少量の冷水で洗浄し、減圧下乾燥して、２，３，４−トリフルオロ−５−ブロモ安息香酸７．７５ｇ（５３％）を淡黄色の針状結晶として得た。【００７６】
得られた２，３，４−トリフルオロ−５−ブロモ安息香酸の１Ｈ−ＮＭＲデータは、下記の通りである。なお、１Ｈ−ＮＭＲにて不純物（位置異性体を含む）は観測されず、最も大きな不純物は＜１％であった。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz), δ(ppm): 8.02 (1H, ddd, J = 7.1, 7.1, 2.7 Hz).【００７７】
ここで得られた２，３，４−トリフルオロ−５−ブロモ安息香酸を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に通して得られたチャートを図３に示す。図３に示されるように、１．８５分の目的化合物のＵＶ強度は９８．０１％を示し、ピーク強度を有する不純物は４つ（１．２７分に１．２７％、２．４５分に０．２８％、２．６８分に０．２３％、３．５７分に０．２１％）であった。この結果から、本発明の製造方法によれば、極めて高い純度及び位置選択性で２，３，４−トリフルオロ−５−ブロモ安息香酸が得られることが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００７８】
本発明の製造方法によって得られる２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸は、例えば、医薬、特に抗癌剤として有用なフェニルアミノベンズヒドロキサム酸誘導体の合成中間体である３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−（ホルミル又はビニル）安息香酸、５−（ホルミル又はビニル）−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸等を製造するための原料として有用である。そして、本発明の製造方法は、２，３，４−トリフルオロ−５−（ヨード又はブロモ）安息香酸の工業的生産に利用することができる。
【図１】
0005025466.tif 000008
【図２】
0005025466.tif 000009
【図３】
0005025466.tif 000010