(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エゼチマイブと、ピタバスタチンカルシウム塩とを組み合わせてなることを特徴とする高脂血症治療剤。
【請求項２】
エゼチマイブと、ピタバスタチンカルシウム塩とを組み合わせてなることを特徴とする高コレステロール血症治療剤。
【請求項３】
エゼチマイブと、ピタバスタチンカルシウム塩とを含有する請求項１又は２記載の治療剤。
【請求項４】
エゼチマイブと、ピタバスタチンカルシウム塩とを別々に製剤化したものである請求項１又は２記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血中コレステロールに対して優れた低下作用を示す高脂血症治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
高脂血症は、血中のリポ蛋白質が異常に増加している症状であり、特に血中コレステロールが高い症状である。高脂血症は、動脈硬化、心筋梗塞等の疾患との関わりが強いことが確認されており、その治療は極めて重要であると考えられている。【０００３】
高脂血症及び高コレステロール血症の治療には種々の薬剤が用いられ、現在、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がその治療剤の中心をなしている。その中でも、ピタバスタチン（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸）は強いＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用を有し、高脂血症治療剤として有用であることが知られている（特許文献１〜３）。【０００４】
高脂血症患者にＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤を投与すると、血中コレステロールは低下する。しかしながら、血中コレステロールの値が非常に高い患者も多く、その患者においては、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤では血中コレステロールの値が十分に下がらない場合も多数見られる。その場合にＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の投与量を増加して治療する方法は、安全性の問題等もあり推奨されていない。【０００５】
一方、エゼチマイブ（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン）は腸管において、食餌由来及び胆汁酸由来のコレステロールの吸収を抑制し、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とは異なるメカニズムで血中コレステロールの低下をもたらす高脂血症治療剤であることが知られている（特許文献４）。【０００６】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とエゼチマイブとを併用することが血中コレステロールの低下及びアテローム性動脈硬化症の治療に有効であることが開示されている（特許文献４）。また、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とエゼチマイブとの併用による血中コレステロール低下作用についても報告されている（非特許文献１）。
しかしながら、ピタバスタチンとエゼチマイブとを併用した場合に、高脂血症に対してどのような併用効果があらわれるかは知られていない。
【特許文献１】日本特許第２５６９７４６号公報
【特許文献２】米国特許第５１０２８８８号公報
【特許文献３】欧州特許第３０４０６３号公報
【特許文献４】ＷＯ９５／０８５３２パンフレット
【非特許文献１】Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．，５０（１０），１２３４−１２４１（２００１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、血中コレステロール低下作用が優れた高脂血症治療剤及び高コレステロール血症治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意検討した結果、ピタバスタチンとエゼチマイブとを併用すると、血中コレステロールの低下作用が顕著に優れ、高脂血症及び高コレステロール血症の治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。【０００９】
すなわち、本発明は、エゼチマイブ及びピタバスタチン、ピタバスタチンの塩又はピタバスタチンのラクトン体を含有することを特徴とする高脂血症治療剤を提供するものである。
本発明は、エゼチマイブ及びピタバスタチン、ピタバスタチンの塩又はピタバスタチンのラクトン体を含有することを特徴とする高コレステロール血症治療剤を提供するものである。
また、本発明は、高脂血症治療剤製造のためのエゼチマイブ及びピタバスタチン、ピタバスタチンの塩又はピタバスタチンのラクトン体の使用を提供するものである。
また、本発明は、高コレステロール血症治療剤製造のためのエゼチマイブ及びピタバスタチン、ピタバスタチンの塩又はピタバスタチンのラクトン体の使用を提供するものである。
更に、本発明は、エゼチマイブ及びピタバスタチン、ピタバスタチンの塩又はピタバスタチンのラクトン体の有効量を投与することを特徴とする高脂血症の処置方法を提供するものである。
更に、本発明は、エゼチマイブ及びピタバスタチン、ピタバスタチンの塩又はピタバスタチンのラクトン体の有効量を投与することを特徴とする高コレステロール血症の処置方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の高脂血症治療剤及び高コレステロール血症治療剤は、血中コレステロールを下げる作用に優れ、高脂血症及び高コレステロール血症の治療に有効である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ピタバスタチンカルシウム塩とエゼチマイブとの併用投与による血中コレステロールの低下作用を示す図である。
【図２】アトルバスタチンカルシウム塩とエゼチマイブとの併用投与による血中コレステロールの低下作用を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明において使用するピタバスタチン、ピタバスタチンの塩又はピタバスタチンのラクトン体（以下、ピタバスタチン類と記載することがある）は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害に基づくコレステロール合成阻害活性を有し、高脂血症治療薬として知られている。これらのピタバスタチン類の中で、ピタバスタチンの塩が好ましく、特にカルシウム塩、ナトリウム塩が好ましい。【００１３】
本発明で使用するエゼチマイブは、腸でのコレステロールの吸収を抑制することによって効果を発現する薬剤であることが知られている。【００１４】
本発明は、ピタバスタチン類とエゼチマイブとを組み合わせて治療するものであって、後記実施例に示すように、モルモットを用いた評価系において、ピタバスタチン類とエゼチマイブをそれぞれ単独で投与した場合と比較して、両薬剤の併用投与は血中コレステロールを顕著に低下させる作用を有している。【００１５】
本発明におけるピタバスタチン類及びエゼチマイブの投与形態は、適宜選択でき、例えば散剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等のいずれでもよく、これらの投与形態は、ピタバスタチン類及びエゼチマイブに薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。【００１６】
経口用固形製剤を調製する場合は、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては乳糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としてはβ−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等を、矯味剤としては白糖、橙皮等を例示できる。【００１７】
経口用液体製剤を調製する場合は、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば矯味剤としては白糖等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。【００１８】
注射剤を調製する場合は、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えばｐＨ調節剤としてはリン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等が、等張化剤としては塩化ナトリウム等が例示できる。【００１９】
本発明の薬剤の使用形態は特に限定されず、両薬剤を同時に投与すること以外に、間隔を置いて別々に投与してもよい。すなわち、ピタバスタチン類及びエゼチマイブは、両薬剤を単一製剤化するか又は両薬剤を別々に製剤化してセットとして使用してもよい。また、両薬剤を別々に製剤化する場合には、両製剤は同一の剤形としなくてもよい。【００２０】
本発明の薬剤の投与量は、症状により適宜選択されるが、ピタバスタチン類は１日当たり０．１〜５０ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇ、そして、エゼチマイブは１日当たり０．１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ投与するのがよい。また、投与は、１日１回でもよいが、２回以上に分けて投与してもよい。
【実施例】
【００２１】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでない。【００２２】
実施例１  
ピタバスタチンカルシウム塩とエゼチマイブとの併用投与による血中コレステロールに対する低下効果
ピタバスタチンカルシウム塩とエゼチマイブとを併用投与したときの、血中コレステロール低下効果を次の試験法で測定した。なお、比較例として、ピタバスタチンカルシウムの代わりに、アトルバスタチンカルシウム塩を併用投与した場合も、同様な方法で測定した。【００２３】
１．供試動物及び飼育環境
Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（日本エスエルシー（株））６週齢を供試した。実験期間を通じて、明暗サイクル（室内光による明るい期間：午前７時〜午後７時）、温度２３±３℃、湿度５５±１５％に維持された飼育室で飼育し、固形飼料（ＲＣ−４：オリエンタル酵母工業（株））及び水道水を自由摂取させた。【００２４】
２．製剤調製
本発明：ピタバスタチンカルシウム塩及びエゼチマイブは、カルボキシメチルセルロースナトリウム（岩井化学薬品（株））の０．５質量％水溶液に懸濁し、ピタバスタチンカルシウム塩は１ｍｇ／ｍＬ、エゼチマイブは３ｍｇ／ｍＬになるように調製した。ピタバスタチンカルシウム塩は９．４３質量％の水分を含むため、投与量の１．１質量倍を秤量して補正した。懸濁液は遮光ビンにて冷蔵（４℃）保存し、調製は７日ごとに行った。
比較例：ピタバスタチンカルシウム塩の代わりにアトルバスタチンカルシウム塩を用いて、同様に比較試験用製剤を製造した。【００２５】
３．試験方法
本発明：モルモット２４匹を以下の４群（各群６例）、すなわち、対照群、ピタバスタチンカルシウム塩単独（１ｍｇ／ｋｇ）群、エゼチマイブ単独（３ｍｇ／ｋｇ）群並びに併用群（ピタバスタチンカルシウム塩（１ｍｇ／ｋｇ）及びエゼチマイブ（３ｍｇ／ｋｇ））に血中総コレステロールの値及び血中トリグリセリドの値が平均化されるように群分けした。両薬剤は、１日１回それぞれ１ｍＬ／ｋｇを１４日間反復経口投与し、対照群にはカルボキシメチルセルロースナトリウム０．５質量％水溶液（１ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。いずれの群も最終投与より１８時間絶食した後に採血を行い、血中コレステロール濃度を測定した。
比較例：モルモット２４匹を使用して、ピタバスタチンカルシウム塩をアトルバスタチンカルシウム塩に代えて本発明と同様に試験を行った。アトルバスタチンカルシウム塩の投与量は、アトルバスタチカルシウム塩単独群及びアトルバスタチカルシウム塩とエゼチマイブの併用群共に５ｍｇ／ｋｇとした。【００２６】
４．統計解析及びデータ処理法
対照群と薬剤投与群間の多群比較は、Ｂａｒｔｌｅｔｔの分散分析−Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較検定を用いて行い、危険率５％未満を有意差ありと判定した。【００２７】
５．結果
測定した結果を、第１、２表及び図１、２に示す。
なお、低下率（％）は、（（（対照群血中総コレステロール平均値−各群血中総コレステロール平均値）／対照群血中総コレステロール平均値）×１００）、相対指数は、（各群血中総コレステロール平均値／対照群血中総コレステロール平均値）で表される値である。【００２８】
【表１】
0004886516.tif 000002
【００２９】
【表２】
0004886516.tif 000003
【００３０】
本発明であるピタバスタチンカルシウム塩及びエゼチマイブの両薬剤を併用投与した群は、それぞれの薬剤を単独で投与した群に比べ、血中コレステロール低下作用が大幅に増強された（ｐ＜０．００１）。その効果は相乗的であった（併用投与群の相対指数（０．４９）＜各単独投与群の相対指数の積（０．７９×０．７１＝０．５６））。
これに対し、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の中で血中コレステロール低下作用が最強であるアトルバスタチンカルシウム塩を用いた比較例では、アトルバスタチンカルシウム塩とエゼチマイブとの併用投与群は、薬剤をそれぞれ単独で投与した群に比べ、血中コレステロール低下作用は増強されたが、その効果は相加的であった（併用投与群の相対指数（０．７４）＞各単独投与群の相対指数の積（０．８１×０．７７＝０．６２））。【００３１】
したがって、本発明のピタバスタチンカルシウム塩とエゼチマイブとの併用投与は、他のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とエゼチマイブとの併用投与に比べて、際立った血中コレステロールの低下効果を有する。
【図１】
0004886516.tif 000004
【図２】
0004886516.tif 000005