(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
緩衝剤として、リン酸水素ナトリウムを0.2〜0.6重量／容量%及びエデト酸ナトリウムを0.03〜0.15重量／容量%、且つリン酸水素ナトリウムとエデト酸ナトリウムとを１：０．２〜１：０．３の配合比で含有する、人工涙液型点眼剤組成物であって、有効成分として塩化ナトリウムを0.1〜0.8重量／容量%、塩化カリウムを0.05〜0.5重量／容量%及び塩化カルシウムを0.005〜0.05重量／容量%と、アスパラギン酸カリウムを0.05〜0.5重量／容量%とを、さらに含有し、ｐＨが６．５〜７．５であり、浸透圧比が０．９〜１．３であることを特徴とする、前記人工涙液型点眼剤組成物。
【請求項２】
エデト酸ナトリウムの含有量が0.04〜0.1重量／容量%であることを特徴とする、請求項１に記載の人工涙液型点眼剤組成物。
【請求項３】
塩化ナトリウムを0.6〜0.8重量／容量%、塩化カリウムを0.1〜0.3重量／容量%及び塩化カルシウムを0.01〜0.04重量／容量%含有すること特徴とする、請求項２に記載の人工涙液型点眼剤組成物。
【請求項４】
ｐＨ６〜８の範囲を維持する緩衝能を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の人工涙液型点眼剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、人工涙液型の点眼剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
人工涙液型の点眼剤は、浸透圧比を0.85〜1.55、好ましくは0.9〜1.3、またｐＨを5.5〜8.5、好ましくは6.5〜7.5にすることが規定されている（医薬品製造指針；1992年版、362ペ-ジ）。これは安全性の点から物理的、化学的性状を目の生理的状態に近づけることが必要とされているためである。人の涙液は、−52℃で0.9%の食塩水溶液に相当することが報告され、点眼剤を等張にするための必要な成分の量は、各成分について計算された食塩価（ある成分の一定量（１ｇ）と同等の浸透圧を示す塩化ナトリウムの量（ｇ数）：食塩当量）を用いて計算される（点眼剤を等張にするための必要な成分の量：Ｘ＝0.9−各成分の食塩価×100mL中の各成分のｇ数）。
【０００３】
従って、食塩価の大きい成分を配合した場合、浸透圧の観点からその配合量は少ない量に制限され、有効成分等、その他の成分の配合が制限されることになる。点眼剤においては通常、緩衝剤としてホウ酸とホウ砂の混合物が汎用されているが、これはホウ酸とホウ砂の混合物が緩衝剤として優れており、持続的に安定なｐＨを維持することが知られているためである。しかしホウ酸及びホウ砂はいずれも食塩価が他の配合成分に比較して非常に大きいことから（ホウ酸：0.50：ホウ砂：0.42）、有効成分等の配合量は大きく制限される。
【０００４】
特に人工涙液型点眼剤の場合、人の涙液の成分に合わせるため無機成分が主な有効成分として配合される。しかし無機成分はいずれも食塩価が高いため、ホウ酸とホウ砂のような食塩価の高い緩衝剤を使用すると浸透圧が高くなりすぎ、人の涙に近い無機イオン組成にすることは困難であった。
一方、点眼剤のｐHを安定に維持するためにリン酸水素ナトリウムをリン酸二水素ナトリウムなどと組み合わせて、リン酸緩衝液として用いる例があるが、これはホウ酸とホウ砂の緩衝剤でみられた食塩価の問題があることに加えて、リン酸イオンが多くなりすぎることにより人の涙液の組成に近づけることができないといった問題もある。
【０００５】
例えば、特開平５−４９１８号公報、特開平５−１８６３４９号公報及び特開平６−１７２１７９号公報には、リン酸水素ナトリウムを緩衝剤として用いた例が記載されているが、前記問題は解決されていない。また、これらの文献には、いずれもエデト酸ナトリウムが用いられることも記載されているが、この成分は、有効成分又は添加剤成分等の金属イオンに由来する水不溶性の沈殿物質の生成の防止、或いは経時的な着色の防止等のために、キレート剤として微量が用いられているに過ぎない（例えば、前掲特開平５−１８６３４９号公報では0.005重量／用量％）。
【０００６】
さらに人工涙液に関する技術として、特開平１１−１３０６６７号公報にテルペノイドを有効成分として含有する、ソフトコンタクトレンズ用点眼剤が開示されている。これはテルペノイドを用いてソフトコンタクトレンズの濡れを増強する方法及びポリソルベ−トによりテルペノイドのコンタクトレンズへの吸着を抑制する方法を開示するものである。ここでは、ｐH調節剤としてリン酸またはその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム等）が例示されており、エデト酸ナトリウムが安定化剤として例示されているが、その具体的な配合については示されていない。
【０００７】
以上のように、これまでリン酸水素ナトリウムを緩衝剤として配合した点眼剤においてエデト酸ナトリウムを安定化剤として配合した例はあるが、これを緩衝剤として配合してなる点眼剤の例はない。また無機イオンを人の涙液の組成に近づけた人工涙液型の点眼剤についての報告はみられない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記の問題点を解消し、ｐＨを維持する緩衝能に優れ、しかも人の涙液に近い浸透圧比を持ち、さらに人の涙成分とほぼ同じ無機イオン組成の人工涙液型の点眼剤を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行うなかで、驚くべきことに緩衝剤としてリン酸水素ナトリウム及びエデト酸ナトリウムを含有する点眼剤組成物が前記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、緩衝剤として、リン酸水素ナトリウムを0.2〜0.6重量／容量%及びエデト酸ナトリウムを0.03〜0.15重量／容量%、且つリン酸水素ナトリウムとエデト酸ナトリウムとを１：０．２〜１：０．３の配合比で含有する、人工涙液型点眼剤組成物であって、有効成分として塩化ナトリウムを0.1〜0.8重量／容量%、塩化カリウムを0.05〜0.5重量／容量%及び塩化カルシウムを0.005〜0.05重量／容量%と、アスパラギン酸カリウムを0.05〜0.5重量／容量%とを、さらに含有し、ｐＨが６．５〜７．５であり、浸透圧比が０．９〜１．３であることを特徴とする、前記人工涙液型点眼剤組成物に関する。
【００１１】
また本発明は、エデト酸ナトリウムの含有量が0.04〜0.1重量／容量%であることを特徴とする、前記人工涙液型点眼剤組成物に関する。
【００１４】
本発明はまた、塩化ナトリウムが0.6〜0.8重量／容量%、塩化カリウムが0.1〜0.3重量／容量%及び塩化カルシウムが0.01〜0.04重量／容量%を含有すること特徴とする、前記人工涙液型点眼剤組成物に関する。
【００１５】
さらに本発明は、ｐＨ６〜８の範囲を維持する緩衝能を有することを特徴とする、前記人工涙液型点眼剤組成物にも関する。
【００１６】
本発明の点眼剤組成物における、リン酸水素ナトリウム及びエデト酸ナトリウムを含む緩衝剤は食塩価が低く、良好なｐＨ緩衝能を有し、しかも浸透圧比を低く抑えることができるので、種々の無機塩を配合しても適切な浸透圧比が維持できので、従って人の涙液の無機イオン組成に近い点眼剤とすることができる。
【００１７】
本発明において使用されるリン酸水素ナトリウムは、典型的には日本薬局方のリン酸水素ナトリウム（リン酸ナトリウム）（Na２HPO４・12H２０）を指し、これはリン酸水素二ナトリウムとも称される。この12水和物の他に、本発明で用いられるリン酸水素ナトリウムとして、無水塩、２水和物、７水和物など、いずれも使用可能であるが、その配合量或いは配合比は、水和物の量によって12水和物における配合量を基準として適宜増減される。
【００１８】
リン酸水素ナトリウムの配合量は、併用するエデト酸ナトリウムの量を過度に増量することなく、ｐHが5.5〜8.5、好ましくは6.5〜7.5となるような量に調整されるが、その量としては十分なｐＨ緩衝能を得るために０．１重量／容量％以上であることが好ましく、また過度に食塩価を増大させないために０．８重量／容量％以下であることが好ましい。即ち、リン酸水素ナトリウムの配合量は、好ましくは0．1〜0.8重量／容量%、より好ましくは0.2〜0.6重量／容量%である。
【００１９】
エデト酸ナトリウムの配合量としては、十分なｐＨ緩衝能を得るには０．０３重量／容量％以上であることが好ましく、またｐＨを低下させないためには０．１５重量／容量％以下であることが好ましい。即ち、エデト酸ナトリウムの配合量は好ましくは0.03〜0.15重量／容量%、より好ましくは0.04〜0.1重量／容量%である。
リン酸水素ナトリウムとエデト酸ナトリウムとの配合については、十分なｐＨ緩衝能を得るには、その配合比は０．１以上であることが好ましく、またｐＨを低下させないためには０．４以下であることが好ましい。即ち、好ましい配合比としてはリン酸水素ナトリウム１に対してエデト酸ナトリウム0.1〜0.4であり、さらに好ましくは0.2〜0.3である。
【００２０】
さらに本発明の点眼剤組成物においては、点眼剤の無機イオン組成を人工涙液の組成に合わせるため、好ましくは無機成分を主とした有効成分が配合される。これらの無機成分としては、リン酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム及び塩化カルシウムからなる群から１又は２以上が選択される。この場合の塩化カルシウムは、日本薬局方の塩化カルシウム（ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）を指す。また上記の無機成分に加えて硫酸アンモニウム又は硫酸マグネシウム等の硫酸塩を含有することも可能である。ここで硫酸マグネシウムは、日本薬局方の硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ）を指す。硫酸塩を配合することで点眼剤中の無機イオン組成を人の涙液のイオン組成にさらに近づけることができる。
【００２１】
上記の無機の有効成分の配合量は、人の涙液と等張になるような浸透圧比及び人の涙液中の無機イオン組成に近づけるよう適宜調整する。また塩化カルシウム及び硫酸塩については、水不溶性の沈殿或いは結晶が生成しないような量にすることが好ましい。このためリン酸水素ナトリウムが0.1〜0.8重量／容量%、塩化ナトリウムが0.5〜1.0重量／容量%、好ましくは0.6〜0.8重量／容量%、塩化カリウムが0.05〜0.5重量／容量%、好ましくは0.1〜0.3重量／容量%、塩化カルシウムが0.005〜0.05重量／容量%、好ましくは0.01〜0.04重量／容量%配合される。また硫酸塩は、0.005〜0.08重量／容量%、好ましくは0.01〜0.06重量／容量%配合される。
【００２２】
また有機の有効成分としては、アスパラギン酸カリウムが配合される。アスパラギン酸カリウムは、アミノ酸としての薬理効果の他に、人の涙液のカリウムイオン組成の調整のための機能をも担う。配合量はカリウムイオン量が人の涙液組成中のそれから離れないような、0.05〜0.5重量／容量%、好ましくは0.1〜0.3重量／容量%である。
【００２３】
以上の有効成分に加えて、人工涙液で規定されている浸透圧比及びｐＨ範囲及び人の涙液の無機イオン組成を維持できる範囲で、その他の有効成分を配合することができる。それらの例としては炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコ−ル、ヒドロキシエチルセルロ−ス等が挙げられる。
【００２４】
また通常点眼剤に使用される添加剤が配合可能である。それらの例としては、ｌ−メント−ル、カンフル、ボルネオ−ル等の清涼化剤、水酸化ナトリウム、塩酸等のｐＨ調節剤、グリセリン、プロピレングリコ−ル等の等張化剤、ヒドロキシエチルセルロ−ス等の粘稠剤、エタノ−ル、ポリソルベ−ト８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン（200）ポリオキシプロピレングリコ−ル（７０）、プロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル等の溶解補助剤、亜硫酸水素ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤、メチルパラベン、クロロブタノ−ル、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン等の防腐剤及び滅菌水等が挙げられ、通常点眼剤として使用される量で配合することができる。
【００２５】
また本発明の点眼剤は、通常製造される方法で製造することができる。例えば有効成分及び添加剤成分を滅菌精製水に溶解した溶液を、メンブランフィルタ−にて除菌ろ過し、点眼剤容器に充填することで得られる。
【００２６】
【実施例】
以下に実施例、比較例及び試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
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【００２７】
0004880808.tif 000003
【００２８】
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【００２９】
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【００３０】
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【００３１】
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【００３２】
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【００３３】
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【００３４】
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【００３５】
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【００３６】
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【００３７】
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【００３８】
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【００３９】
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【００４０】
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【００４１】
試験例１：緩衝剤の緩衝能の比較
緩衝剤の点眼剤におけるpＨの緩衝能を試験するため、実施例１、２、３及び比較例１、２、４、５、６の点眼剤（ｐＨ７）に0.1mol/LのNaOH溶液（ｐＨ６以上）または0.1mol/LのＨＣｌ（ｐＨ６以下）を添加した後、ｐＨの変化を測定して滴定曲線作成した。その結果を表１及び図１に示す。
【００４２】
【表１】
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【００４３】
表１及び図１の結果から明らかなように、実施例１、２、３で示されるリン酸水素ナトリウム及びエデト酸ナトリウムの混合物を緩衝剤として使用した点眼剤は、比較例２で示されたホウ酸及びホウ砂を緩衝剤として使用した点眼剤とほぼ同様の緩衝能を示し、ｐH６〜８の範囲においてｐHの変動はわずかであった．  一方、比較例１で示されたホウ酸及びホウ砂の配合量が少ない点眼剤、比較例４で示されたリン酸水素ナトリウムのみの点眼剤及び比較例５で示されたエデト酸ナトリウムのみの点眼剤は十分な緩衝能を示さなかった。また比較例６で示されたエデト酸ナトリウムの配合量が少ない点眼剤は８〜９とｐＨが高くまた緩衝能も十分ではなかった。
【００４４】
試験例２：配合能の検討
実施例で示される点眼剤が有効成分の配合能に優れていることを検討するため、実施例１、２、３で示された点眼剤における緩衝剤及び比較例１、２、３で示された点眼剤における緩衝剤について浸透圧比を１に固定した場合、緩衝剤以外の成分が更にどの程度配合が可能であるかを計算した。計算結果を表２に示す。
（計算式）
緩衝剤の浸透圧比＝緩衝剤の配合量×食塩当量
緩衝剤以外の成分の配合可能量（ｍｇ/100ｍＬ：NaCl換算量）
＝〔１−緩衝剤の浸透圧比の和〕×NaClの食塩当量（0.9）
【００４５】
【表２】
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【００４６】
表２の結果から明らかなように、実施例１、２、３で示される緩衝剤を使用したものは、比較例１、２、３で示された緩衝剤を使用したものに比べて緩衝剤以外の成分の配合能が大きく、多くの成分を配合することが可能であることがわかる。
【００４７】
試験例３．浸透圧比の比較
実施例１、２、３、４で示される本発明の点眼剤及びホウ酸及びホウ砂を緩衝剤として配合した比較例１、２、３の点眼剤について浸透圧比を測定した。その結果を表３に示す。
（浸透圧比：試料及び浸透圧比測定用標準液につき、それぞれ浸透圧比を測定し、次式により浸透圧比を求めた：
浸透圧比＝試料の浸透圧／浸透圧比測定用標準液の浸透圧
また浸透圧比は、浸透圧計校正用標準液を用いて校正した２９０ミリオスモ−ルのスタンダ−ド液を用いて行った。（使用機器：フィスケ社製  浸透圧計110型））
【００４８】
【表３】
0004880808.tif 000019
【００４９】
表３から明らかなように実施例１、２、３、４の点眼剤は、浸透圧比１.０〜１.３で人工涙液としては問題なかったが、比較例１、２、３の浸透圧は、いずれも１.４以上であり、人工涙液としては不適であった。
【００５０】
試験例４．無機イオン成分の比較表
本発明の処方が、人の涙液に非常に近い組成であることを示すために、人涙液の組成と実施例１の点眼剤及び市販の点眼剤（有効成分から計算したもの）について無機イオン含量を計算した。計算結果を表４に示す。
【００５１】
【表４】
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【００５２】
表４の結果から明らかなように、実施例１で示された本発明の点眼剤の無機イオンの組成は、人の涙液に含有される無機イオンとほぼ同じであったが、市販品A及びＢの点眼剤は無機の有効成分の種類及びその配合量が少ないため人の涙液の組成とは大きく異なっていた。
【００５３】
【発明の効果】
本発明によって、ｐＨ緩衝能に優れ、しかも等張性を維持しつつ、人の涙成分とほぼ同じ組成の無機イオンを含む人工涙液型の点眼剤の調製が可能になる。またその結果、ソフトコンタクトレンズ装着時においても点眼できる、人の涙液に近い安全性の高い点眼剤が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  点眼剤における各種緩衝剤の滴定曲線を示す。
【図１】
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