(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
0004896892.tif 000047
［式中、
【化２】
0004896892.tif 000048
は、次の式：
【化３】
0004896892.tif 000049
のうちの１つで表される基であり；
【化４】
0004896892.tif 000050
は、Ala; Arg; Asn; Cys; Gln; Gly; His; Ile; Leu; Lys; Met; Phe; Pro; Pro(5RPhe); Ser; Thr; Trp; Tyr; Val; Cit; Orn; tBuA; Sar; t-BuG; 4AmPhe; 3AmPhe; 2AmPhe; Phe(mC(NH2)=NH); Phe(pC(NH2)=NH); Phe(mNHC(NH2)=NH); Phe(pNHC(NH2)=NH); Phg; Cha; C4al; C5al; Nle; 2-Nal; 1-Nal; 4Cl-Phe; 3Cl-Phe; 2Cl-Phe; 3,4Cl2Phe; 4F-Phe; 3F-Phe; 2F-Phe; Tic; Thi; Tza; Mso; AcLys; Dpr; A2Bu; Dbu; Abu; Aha; Aib; Y(Bzl); Bip; S(Bzl); T(Bzl); hCha; hCys; hSer; hArg; hPhe; Bpa; Pip; OctG; MePhe; MeNle; MeAla; MeIle; MeVal; またはMeLeuであり；
【化５】
0004896892.tif 000051
は、次の式：
【化６】
0004896892.tif 000052
で表される基であり;
Zは、11個のα-アミノ酸残基からなる鎖であり、該鎖中のアミノ酸残基の位置はN-末端アミノ酸から出発して数え、そして鎖Zの1位〜11位のアミノ酸残基は：
P1: Nle、Ile、Aoc、hLeu、Chg、OctG、hPhe、4AmPhe、Cha、Phe、Tyr、2Cl-Phe、Trp、1-Nal、LeuもしくはArgであり;
P2: Cys、Glu、Nle、Thr、もしくはGlnであり;
P3: Thr、AlaもしくはAbuであり;
P4: Lys、Nle、Ala、Abu、もしくはThrであり;
P5: Ser、AlloThrもしくはDprであり;
P6: Ile、C5al、Leu、Nle、Aoc、OctG、Cha、hLeu、hPhe、Chg、t-BuA、Glu、もしくはAspであり;
P7: Proであり;
P8: Pro、Ala、もしくはPro(4NHCOPhe)であり;
P9: Tyr、Phe、Ile、Nle、Cha、Gln、Arg、Lys、His、Thr、もしくはAlaであり;
P10: Cys、Arg、Nle、Gln、Lys、Met、Thr、もしくはSerであり;
P11: Tyr、Gln、Arg、Ser、Nle、2-Nal、2Cl-Phe、Cha、Phg、Phe、Asp、Asn、もしくはThrであり; 且つ
Cysが、P2およびP10に存在する場合、ジスルフィド架橋を形成することができる;
ただし、テンプレートがDProLProである場合、P1位〜P6位およびP8位〜P11位のアミノ酸残基は、
P1: Arg
P2: Cys、ジスルフィド架橋によりP10位のCysと連結されている
P3: Thr
P4  Lys
P5  Ser
P6  Ile
P8  Pro
P9  Ile
P10 Cys、ジスルフィド架橋によりP2位のCysと連結されている
P11 Phe;
以外であることを条件とする]。
【請求項２】
１位〜11位のα-アミノ酸残基が、
P1: Phe、hPhe、4AmPhe、Nle、Chg、Ile、Tyr、Arg、Trp、2Cl-Phe、1-Nal、またはChaであり;
P2: Cys、Glu、またはNleであり;
P3: Thrであり;
P4: Lys、またはNleであり;
P5: Ser、AlloThr、またはDprであり;
P6: Asp、またはGluであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Ile、Nle、Cha、Gln、Tyr、またはAlaであり;
P10: Cys、Arg、またはNleであり;
P11: Thr、Asp、Ser、Tyr、Phe、Asn、またはArgであり; 且つ
Cysが、P2およびP10に存在する場合、ジスルフィド架橋を形成することができる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１位〜11位のα-アミノ酸残基が、
P1: Ile、Nle、Aoc、hLeu、Chg、OctG、またはhPheであり;
P2: Cys、Glu、Thr、またはGlnであり;
P3: Thr、Ala、またはAbuであり;
P4: Ala、Thr、またはAbuであり;
P5: Serであり;
P6: OctG、Ile、Cha、Leu、C5al、Nle、Aoc、Chg、tBuA、またはhLeuであり;
P7: Proであり;
P8: Pro、またはPro(4NHCOPhe) であり;
P9: Gln、Tyr、Ile、またはPheであり;
P10: Cys、Lys、Gln、Thr、Met、またはArgであり;
P11: Tyr、Ser、Arg、Gln、Nle、2-Nal、2Cl-Phe、Phe、Cha、またはPhgであり; 且つ
Cysが、P2およびP10に存在する場合、ジスルフィド架橋を形成することができる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
鎖Zの１位〜11位のα-アミノ酸残基が、
P1: Cha、Tyr、またはTrpであり、
P2: Cysであり、
P3: Thrであり、
P4: Lysであり、
P5: Serであり、
P6: Leuであり、
P7: Proであり、
P8: Proであり、
P9: Lysであり、
P10: Cysであり、
P11: Argであり; 且つ
P2位およびP10位に存在するCys残基がジスルフィド架橋を形成することができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: Pheであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Lysであり;
P5: Serであり;
P6: Aspであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Ileであり;
P10: Cysであり;
P11: Tyrであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項６】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: Ileであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Lysであり;
P5: Serであり;
P6: Aspであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Nleであり;
P10: Cysであり;
P11: Argであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項７】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: Ileであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Lysであり;
P5: Serであり;
P6: Aspであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Chaであり;
P10: Cysであり;
P11: Argであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項８】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: Ileであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Nleであり;
P5: Serであり;
P6: Aspであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Ileであり;
P10: Cysであり;
P11: Argであり、
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項９】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: Pheであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Nleであり;
P5: Serであり;
P6: Aspであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Ileであり;
P10: Cysであり;
P11: Tyrであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項１０】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: Chgであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Lysであり;
P5: Serであり;
P6: Aspであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Ileであり;
P10: Cysであり;
P11: Tyrであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項１１】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: Argであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Lysであり;
P5: Serであり;
P6: Aspであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Ileであり;
P10: Cysであり;
P11: Pheであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項１２】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: Nleであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Alaであり;
P5: Serであり;
P6: Ileであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Glnであり;
P10: Cysであり;
P11: Glnであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項１３】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: hPheであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Alaであり;
P5: Serであり;
P6: OctGであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Glnであり;
P10: Cysであり;
P11: Glnであり、
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項１４】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: OctGであり;
P2: Glnであり;
P3: Thrであり;
P4: Alaであり;
P5: Serであり;
P6: Ileであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Glnであり;
P10: Thrであり;
P11: Tyrである、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項１５】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: hPheであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Alaであり;
P5: Serであり;
P6: Chaであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Glnであり;
P10: Cysであり;
P11: Pheであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項１６】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: OctGであり;
P2: Gluであり;
P3: Thrであり;
P4: Alaであり;
P5: Serであり;
P6: Ileであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Glnであり;
P10: Lysであり;
P11: Tyrである、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項１７】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: OctGであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Alaであり;
P5: Serであり;
P6: Chaであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Glnであり;
P10: Cysであり;
P11: Pheであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項１８】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: hPheであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Alaであり;
P5: Serであり;
P6: Chaであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Glnであり;
P10: Cysであり;
P11: Glnであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項１９】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: OctGであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Alaであり;
P5: Serであり;
P6: Chaであり;
P7: Proであり;
P8: Pro(4NHCOPhe)であり;
P9: Glnであり;
P10: Cysであり;
P11: Glnであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項２０】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: hPheであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Alaであり;
P5: Serであり;
P6: OctGであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Glnであり;
P10: Cysであり;
P11: Tyrであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項２１】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: Chgであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Lysであり;
P5: Serであり;
P6: Aspであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Ileであり;
P10: Cysであり;
P11: Thrであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項２２】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: Chgであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Lysであり;
P5: Serであり;
P6: Aspであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Ileであり;
P10: Cysであり;
P11: Aspであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項２３】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: OctGであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Alaであり;
P5: Serであり;
P6: Chaであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Glnであり;
P10: Cysであり;
P11: Glnであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項２４】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: OctGであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Alaであり;
P5: Serであり;
P6: OctGであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Glnであり;
P10: Cysであり;
P11: Glnであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項２５】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: Chaであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Lysであり;
P5: Serであり;
P6: Leuであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Lysであり;
P10: Cysであり;
P11: Argであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項２６】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: Tyrであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Lysであり;
P5: Serであり;
P6: Leuであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Lysであり;
P10: Cysであり;
P11: Argであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項２７】
テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
P1: Trpであり;
P2: Cysであり;
P3: Thrであり;
P4: Lysであり;
P5: Serであり;
P6: Leuであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Lysであり;
P10: Cysであり;
P11: Argであり;
P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項２８】
請求項１に定義された式Ｉで表される化合物のエナンチオマー。
【請求項２９】
治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜２８のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３０】
カテプシンGもしくはエラスターゼもしくはトリプターゼに対する選択的プロテアーゼ阻害活性および／または抗癌活性および／または抗炎症活性および／または抗感染症活性および／または抗心臓血管疾患活性および／または抗免疫学的疾患活性および／または抗神経変性活性を有する、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項1〜２８のいずれか1項に記載の化合物および医薬上の不活性担体を含む医薬組成物。
【請求項３２】
経口投与、局所投与、経皮投与、口腔投与、経粘膜投与もしくは経肺投与または注射もしくは吸入による投与に適した形態を有する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、溶液剤、液剤、ゲル剤、硬膏剤、クリーム剤、軟膏剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤、スプレー剤、噴霧剤または坐剤の形態を有する、請求項３１または３２に記載の組成物。
【請求項３４】
プロテアーゼ酵素阻害剤としての医薬の製造のための、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
前記プロテアーゼ阻害剤としての医薬が、健康な患者における感染を予防するため、または感染患者における感染症の進行を遅延させるために;または癌がプロテアーゼ活性によって仲介されるかプロテアーゼ活性に起因する場合に;または免疫学的疾患がプロテアーゼ活性によって仲介されるかプロテアーゼ活性に起因する場合に;または炎症がプロテアーゼ活性によって仲介されるかプロテアーゼ活性に起因する場合に;または免疫学的反応がプロテアーゼ活性によって仲介されるかプロテアーゼ活性に起因する場合に、使用することを意図したものである、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
カテプシンG阻害剤としての医薬の製造における、請求項２および５〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
エラスターゼ阻害剤としての医薬の製造における、請求項３および１２〜２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
トリプターゼ阻害剤としての医薬の製造における、請求項４および２３〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
請求項1〜２７のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、以下の工程：
(a) 適切に官能化された固相支持体と、所望の最終生成物において5位、6位または7位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基は適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(c) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてN-末端アミノ酸残基に１位置だけ近い位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基は適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(d) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(e) N-末端アミノ酸残基が導入されるまで工程(c)および(d)を反復する工程、
(f) こうして得られた生成物と、一般式：
【化７】
0004896892.tif 000053
［式中、
【化８】
0004896892.tif 000054
は請求項１に定義したとおりであり、XはN-保護基である］
で表される化合物とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
(fa) 工程(e)で得られた生成物と、一般式：
HOOC-B-H   (III)    または    HOOC-A-H   (IV)
［式中、BおよびAは請求項１に定義した通りである］
で表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基は適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(fb) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(fc) こうして得られた生成物と、上記の一般式IVまたはIIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基は適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(g) 工程(f)または(fc)において得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(h) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において11位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基は適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(i) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(j) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において11位から１位置離れた位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基は適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(k) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(l) 全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程(j)および(k)を反復する工程、
(m) 分子中に置換された形態で存在する１個または複数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、こうして遊離した反応性基を、このような反応性基が最終生成物中に存在するならば適切に置換する工程、
(n) ２位および10位にあるCys残基の側鎖間に架橋結合を形成させる工程、
(o) こうして得られた生成物を固相支持体から切り離す工程、
(p) 固相支持体から切断された生成物を環化する工程、
(q) アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、該分子中に更に存在し得る保護基を除去する工程、ならびに
(r) 場合により、こうして得られた遊離形態の生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するか、または他の薬学的に許容可能な塩に変換する工程、
を含んでなる上記方法。
【請求項４０】
請求項1〜２７のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、以下の工程：
(a') 適切に官能化された固相支持体と、一般式：
【化９】
0004896892.tif 000055
［式中、
【化１０】
0004896892.tif 000056
は請求項１に定義したとおりであり、XはN-保護基である］
で表される化合物とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
(a'a) 適切に官能化された固相支持体と、一般式：
HOOC-B-H   (III)    または    HOOC-A-H   (IV)
［式中、BおよびAは請求項１に定義した通りである］
で表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基は適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(a'b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(a'c) こうして得られた生成物と、上記の一般式IVまたはIIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基は適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(b') 工程(a')または(a'c)で得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(c') こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において11位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基は適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(d') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(e') こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において11位から１位置離れた位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基は適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(f') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(g') 全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程(e')および(f')を反復する工程、
(h') 分子中に置換された形態で存在する１個または複数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、こうして遊離した反応性基を、このような反応性基が最終生成物中に存在するならば適切に置換する工程、
(i') ２位および10位にあるCys残基の側鎖間に架橋結合を形成させる工程、
(j') こうして得られた生成物を固相支持体から切り離す工程、
(k') 固相支持体から切断された生成物を環化する工程、
(l') アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、該分子中に更に存在し得る保護基を除去する工程、ならびに
(m') 場合により、こうして得られた遊離形態の生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するか、または他の薬学的に許容可能な塩に変換する工程、
を含んでなる上記方法。
【請求項４１】
全てのキラルな出発物質のエナンチオマーを使用することを特徴とする、請求項２８に記載の化合物の製造のための請求項３９または４０に記載の方法の改変法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テンプレート固定β-ヘアピンペプチド擬似体であって、本明細書中で以下に定義するとおり、鎖中の残基の位置に応じて、Gly、もしくはProもしくはPro(4NHCOPhe)、あるいは特定のタイプの残基である、11個のα-アミノ酸残基のテンプレート固定鎖を組み入れた前記テンプレート固定β-ヘアピンペプチド擬似体を提供する。こうしたテンプレート固定β-ヘアピンペプチド擬似体は、プロテアーゼ酵素の阻害剤として有用である。これらは特に、ヒトカテプシンG、エラスターゼもしくはトリプターゼなどの種々のセリンプロテアーゼの阻害剤として価値がある。さらに本発明は、所望であれば、こうした化合物を、ライブラリーフォーマットにて作製することのできる効率的な方法を提供する。
【０００２】
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、改良された効能、経口バイオアベイラビリティ、改善された半減期および最も重要なこととして種々のセリンプロテアーゼの間で高い選択率を示し、これは特定のタイプのα-アミノ酸残基および前記鎖中でのその位置を適切に選択することに依存する。さらに、こうしたβ-ヘアピンペプチド擬似体は、赤血球に対する低い溶血性および低い細胞毒性を示す。
【背景技術】
【０００３】
プロテアーゼの阻害剤は、以下のような疾患の治療に使用するという有望な用途を伴って出現してきた：癌(R. P. Beckett, A. Davidson, A. H. Drummond, M. Whittaker, Drug Disc. Today 1996, 1, 16-26; L. L. Johnson, R. Dyer, D. J. Hupe, Curr. Opin. Chem. Biol. 1998, 2, 466-71; D. Leung, G. Abbenante, and D. P. Fairlie, J. Med. Chem. 2000, 43, 305-341, T. Rockway, Expert Opin. Ther. Patents 2003, 13, 773-786)、寄生虫感染症、真菌感染症、およびウイルス感染症、例えば住血吸虫症(M. M. Becker, S. A. Harrop, J. P. Dalton, B. H. Kalinna, D. P. McManus, D. P. Brindley, J. Biol. Chem. 1995, 270, 24496-501); カンジダ・アルビカンス(C. albicans)症(C. Abad-Zapetero, R. Goldman, S. W. Muchmore, C. Hutchins, K. Stewart, J. Navaza, C. D. Payne, T. L. Ray, Protein Sci. 1996, 5, 640-52)、HIV (A. Wlodawer, J. W. Erickson, Annu. Rev. Biochem. 1993, 62, 543-85; P. L. Darke, J. R. Huff, Adv. Pharmacol. 1994, 5, 399-454)、肝炎 (J. L. Kim, K. A. Morgenstern, , C. Lin, T. Fox, M. D. Dwyer, J. A. Landro,  S. P. Chambers , W. Markland, C. A. Lepre, E. T. O'Malley, S. L. Harbeson, C. M. Rice, M. A. Murcko, P. R. Caron, J. A. Thomson, Cell, 1996, 87, 343-55; R. A. Love, H. E. Parge, J. A. Wickersham, Z. Hostomsky, N. Habuka, E. W. Moomaw, T. Adachi, Z. Hostomska, Cell, 1996, 87, 331-342)、ヘルペス (W. Gibson, M. R. Hall, Drug. Des. Discov. 1997, 15, 39-47)]、および炎症性疾患、免疫学的疾患、呼吸性疾患(P. R. Bernstein, P. D. Edwards, J. C. Williams, Prog. Med. Chem. 1994, 31, 59-120; T. E. Hugli, Trends Biotechnol. 1996, 14, 409-12, )、心臓血管疾患(M. T. Stubbs, W. A. Bode, Thromb. Res. 1993, 69, 1-58; H. Fukami ら, Current Pharmaceutical Design 1998, 4, 439-453)、およびアルツハイマー病を含む神経変性障害(R. Vassar, B. D. Bennett, S. Babu-Kahn, S. Kahn, E. A. Mendiaz, Science, 1999, 286, 735-41)、血管新生疾患(Kaatinen M ら, Atherosklerosis 1996, 123 1-2, 123-131)ならびに多発性硬化症(Ibrahim MZ ら, J. Neuroimmunol 1996, 70, 131-138)。
【０００４】
ほとんどのプロテアーゼが、伸展型コンホメーションまたはβ鎖コンホメーションをとるその基質に結合することから、優れた阻害剤はそのようなコンホメーションを模倣しうるものでなければならない。かくして、β-ヘアピン擬似体は、伸展型コンホメーションにペプチド配列を固定するのに理想的に適している。
【０００５】
プロテアーゼのうちでも、セリンプロテアーゼは重要な治療標的を構成する。セリンプロテアーゼは、その基質特異性により、特にP1に存在する残基の種類により、トリプシン様(P1において正電荷をもつ残基Lys/Argが優先される)、エラスターゼ様(P1における小さい疎水性残基Ala/Val)またはキモトリプシン様(P1における大きい疎水性残基Phe/Tyr/Leu)のいずれかに分類される。プロテアーゼ−阻害剤X線結晶データがPDBデータベース(PDB:h  ttp://www.rcsb.org/pdb)で入手可能なセリンプロテアーゼとしては、トリプシン、α-キモトリプシン、γ-キモトリプシン、ヒト好中球エラスターゼ、トロンビン、ズブチリシン、ヒトサイトメガロウイルス、プロテイナーゼA、アクロモバクター、ヒトカテプシンG、グルタミン酸特異的プロテアーゼ、カルボペプチダーゼD、血液凝固因子VIIa、ブタ因子1XA、メセンテリコペプチダーゼ(mesentericopeptidase)、HCVプロテアーゼ、およびサーミターゼ(thermitase)が挙げられる。治療上興味がもてる他のセリンプロテアーゼとしては、トリプターゼ、補体変換酵素、肝炎C-NS3プロテアーゼが挙げられる。トロンビンの阻害剤(例えばJ. L. Metha, L. Y. Chen, W. W. Nichols, C. Mattsson, D. Gustaffson, T. G. P. Saldeen, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998, 31, 345-51; C. Lila, P. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. DeNanteuil, Synth. Comm. 1998, 28, 4419-29)および第Xa因子の阻害剤 (例えばJ. P. Vacca, Annu. Rep. Med. Chem. 1998, 33, 81-90)は、抗血栓剤として臨床評価中であり、エラスターゼの阻害剤(J. R. Williams, R. C. Falcone, C. Knee, R. L. Stein, A. M. Strimpler, B. Reaves, R. E. Giles, R. D. Krell, Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144, 875-83)は、肺気腫および他の肺疾患のための臨床試験中であり、これに対してトリプターゼ阻害剤は現在、喘息のためのフェーズII臨床試験中であり(C. Seife, Science 1997, 277, 1602-3)、ウロキナーゼ阻害剤は乳癌のため、ならびにキマーゼ阻害剤は心臓関連疾患のために試験中である。最後に、カテプシンGとエラスターゼはサイトカインおよびその受容体の活性のモジュレーションに密接に関わっている。特に炎症部位においては、高濃度のカテプシンG、エラスターゼおよびプロテイナーゼ3が、炎症性サイトカインの上昇レベルとの密接な時間的相関関係で浸潤性多形核白血球から放出されるが、このことはプロテアーゼがサイトカインの生物活性およびバイオアベイラビリティの制御に関わっていることを強く示唆する (U. Bank, S. Ansorge, J. Leukoc. Biol. 2001, 69, 177-90)。このことから、エラスターゼおよびカテプシンGの阻害剤は、特に慢性閉塞性肺疾患用の新薬候補として価値のある標的を構成する(Ohbayashi H, Epert Opin. Investig. Drugs 2002, 11, 965-980)。
【０００６】
多く存在するタンパク質性セリンプロテアーゼ阻害剤のうちの１種は、ヒマワリトリプシン阻害剤(SFTI-1)と呼ばれるヒマワリの種由来の14アミノ酸環状ペプチド(S. Luckett, R. Santiago Garcia, J. J. Barker, A. V. Konarev, P. R. Shewry, A. R. Clarke, R. L. Brady, J. Mol. Biol. 1999, 290, 525-533; Y.-Q. Long, S.-L. Lee, C.-Y. Lin, I. J. Enyedy, S. Wang, P. Li, R. B. Dickson, P. P. Roller, Biorg. & Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2515-2519)であり、これはセリンプロテアーゼ阻害剤のBowman-Birkファミリーのトリプシン反応性ループとの配列類似性およびコンホメーション類似性の両方を示す。この阻害剤は、ウシβ-トリプシンの活性部位に結合したときにβ-ヘアピンコンホメーションを取る。SFTI-1は、β-トリプシン(Ki＜0.1nM)、カテプシンG(Ki 約0.15nM)、エラスターゼ(Ki約105μM)、キモトリプシン(Ki約7.4μM)およびトロンビン(Ki約136mM)を阻害した。
【０００７】
本発明者らは本明細書において、天然ペプチド由来のβ-ヘアピンループをヘアピン誘導テンプレート上に移植することを伴う、阻害剤設計の方法を明らかにする。β-ヘアピン擬似体の十分に確定された３次元構造に基づき、化合物のライブラリーを設計することができ、これらは究極的には複数のクラスのプロテアーゼに対して異なる特異性プロファイルを示す新規阻害剤をもたらしうる。
【０００８】
テンプレート固定ヘアピン擬似ペプチドは文献(D, Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441)に記載されており、セリンプロテイナーゼ阻害性テンプレート固定ペプチド擬似体およびその合成方法は、国際特許出願WO2003/054000 A1およびDescours A, Moehle K., Renard A, Robinson J. ChemBioChem 2002, 3, 318-323に記載されているが、しかし以前に開示された分子は高い選択性および特に高い効能を示さない。しかしながら、コンビナトリアル合成法およびパラレル合成法を用いてβ-ヘアピンペプチド擬似体を製造できることは今や確立されている(L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112)。
【０００９】
こうした方法は、大規模なヘアピン擬似体ライブラリーの合成とスクリーニングを可能とし、ひいては構造-活性研究を大幅に促進し、それ故に、非常に効力がありかつ選択的なセリンプロテアーゼ阻害活性、経口バイオアベイラビリティ、ヒト赤血球に対する低い溶血活性および低い細胞毒性を有する新規分子を見出すことを可能にする。
【発明の開示】
【００１０】
本発明のβヘアピンペプチド擬似体は、次の一般式で表される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩である：
【化１】
0004896892.tif 000002
【００１１】
［式中、
【化２】
0004896892.tif 000003
【００１２】
は、次の式：
【化３．１】
0004896892.tif 000004
【化３．２】
0004896892.tif 000005
【化３．３】
0004896892.tif 000006
のうちの１つで表される基であり；
【化４】
0004896892.tif 000007
【００１３】
は、グリシン、またはBが式-NR20CH(R71)-であるL-α-アミノ酸の残基であるか、または後に定義する基A1〜A69のうちの１つのエナンチオマーであり；
【化５】
0004896892.tif 000008
【００１４】
は、次の式：
【化６．１】
0004896892.tif 000009
【化６．２】
0004896892.tif 000010
【化６．３】
0004896892.tif 000011
【化６．４】
0004896892.tif 000012
のうちの１つで表される基であり;
R1は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R2は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R3は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59 ; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R4は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R5は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R6は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R7は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)r(CHR61)s C6H4R8であり;
R8は、H; Cl; F; CF3; NO2; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)NR33R34 ; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sCOR64であり;
R9は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R10は、 アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R11は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R12は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8であり;
R13は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8であり;
R14は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)sSOR62;または-(CH2)q(CHR61)s C6H4R8であり;
R15は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R16は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R17は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8であり;
R18は、アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R19は、低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;または
R18とR19は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R20は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R21は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R22は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R23は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R24は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R25は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R26は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;または
R25とR26は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)rO(CH2)r-; -(CH2)rS(CH2)r-;または -(CH2)rNR57(CH2)r-を形成していてもよく;
R27は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R28は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)s-OR55; -(CH2)o(CHR61)s SR56; -(CH2)o(CHR61)s NR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)s COOR57; -(CH2)o(CHR61)s CONR58R59; -(CH2)o(CHR61)s PO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R29は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R30は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R31は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R32は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R33は、H; アルキル, アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)sCOR64; -(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59, -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R34は、H; 低級アルキル; アリール、またはアリール-低級アルキルであり;
R33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R35は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)p(CHR61)s C6H4R8であり;
R36は、H, アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R37は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; 低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R38は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R39は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R40は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R41は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R42は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R43は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R44は、アルキル; アルケニル; -(CH2)r(CHR61)sOR55; -(CH2)r(CHR61)sSR56; -(CH2)r(CHR61)sNR33R34; -(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)r(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8であり;
R45は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)s(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)s(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)s(CHR61)sC6H4R8であり;
R46は、H; アルキル; アルケニル;または-(CH2)o(CHR61)pC6H4R8であり;
R47は、H; アルキル; アルケニル;または-(CH2)o(CHR61)sOR55であり;
R48は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R49は、H; アルキル; アルケニル; -(CHR61)sCOOR57; (CHR61)sCONR58R59; (CHR61)sPO(OR60)2; -(CHR61)sSOR62;または-(CHR61)sC6H4R8であり;
R50は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R51は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R52は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R53は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R54は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)COOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R55は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)s-COR64; -(CH2)o(CHR61)COOR57;または-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59であり;
R56は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)s-COR64;または-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59であり;
R57は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール低級アルキル;またはヘテロアリール低級アルキルであり;
R58は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり;
R59は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり;または
R58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R60は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R61は、アルキル; アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH2)mOR55;  -(CH2)mNR33R34; -(CH2)mOCONR75R82; -(CH2)mNR20CONR78R82; -(CH2)oCOOR37; -(CH2)oNR58R59;または-(CH2)oPO(COR60)2であり;
R62は、低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, ヘテロアリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R63は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -COR64; -COOR57; -CONR58R59; -SO2R62;または-PO(OR60)2であり;
R34とR63は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R64は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR65; -(CH2)p(CHR61)sSR66;または-(CH2)p(CHR61)sNR34R63; -(CH2)P(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)P(CHR61)sNR20CONR78R82であり;
R65は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -COR57; -COOR57;または-CONR58R59であり;
R66は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル;または-CONR58R59であり;
mは、2〜4であり; oは、0〜4であり; pは、1〜4であり; qは、0〜2であり; rは、1または2であり; sは、0または1であり;
Zは、11個のα-アミノ酸残基からなる鎖であり、該鎖中のアミノ酸残基の位置はN-末端アミノ酸から出発して数え、そして鎖中の位置に応じてアミノ酸残基はGly、Pro、Pro(4NHCOPhe)であるか、または式-A-CO-もしくは式-B-CO-もしくは以下のタイプ：
C:-NR20CH(R72)CO-;
D:-NR20CH(R73)CO-;
E:-NR20CH(R74)CO-;
F:-NR20CH(R84)CO-; ならびに
H:-NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; および-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
のうちのいずれか1つであり；
R71は、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR75; -(CH2)p(CHR61)sSR75; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR75; -(CH2)pCONR58R59; -(CH2)pPO(OR62)2; -(CH2)pSO2R62;または-(CH2)o-C6R67R68R69R70R76であり;
R72は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR85;または-(CH2)p(CHR61)sSR85であり;
R73は、-(CR86R87)oR77; -(CH2)rO(CH2)oR77; -(CH2)rS(CH2)oR77;または-(CH2)rNR20(CH2)oR77であり; 
R74は、-(CH2)pNR78R79; -(CH2)pNR77R80; -(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pN=C(NR78R80)NR79R80;-(CH2)pC6H4NR78R79; -(CH2)pC6H4NR77R80; -(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4N=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)mNR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR77R80; -(CH2)rO(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR77R80;-(CH2)rS(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pNR80COR64; -(CH2)pNR80COR77; -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4NR80CONR78R79;または-(CH2)pNR20CO-[(CH2)u-X]t-CH3、ここでXは-O-； -NR20、または-S-; uは1〜3、およびtは1〜6、であり;
R75は、低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R75とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R76は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)oOR72; -(CH2)oSR72; -(CH2)oNR33R34; -(CH2)oOCONR33R75; -(CH2)oNR20CONR33R82; -(CH2)oCOOR75; -(CH2)oCONR58R59; -(CH2)oPO(OR60)2; -(CH2)pSO2R62;または-(CH2)oCOR64であり;
R77は、-C6R67R68R69R70R76であるか;または以下の式：
【化７．１】
0004896892.tif 000013
【化７．２】
0004896892.tif 000014
【化７．３】
0004896892.tif 000015
のうちの１つで表されるヘテロアリール基であり;
R78は、H; 低級アルキル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R78とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R79は、H; 低級アルキル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;または
R78とR79は一緒になって-(CH2)2-7-; -(CH2)2O(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-であってもよく;
R80は、H;または低級アルキルであり;
R81は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R82は、H; 低級アルキル; アリール; ヘテロアリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R83は、H; 低級アルキル; アリール;または-NR78R79であり;
R84は-(CH2)m(CHR61)sOH; -(CR86R87)pOR80; -(CR86R87)pCOOR80; -(CH2)m(CHR61)sSH; -(CR86R87)pSR80; -(CH2)pCONR78R79; -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4CONR78R79; -(CH2)pC6H4NR80CONR78R79; -(CR86R87)oPO(OR60)2; -(CR86R87)pSO2R60; -(CR86R87)pSOR60; -(CH2)m(CHR61)s OPO(OR60)2,; または-(CH2)m(CHR61)s OSO2R60であり; 
R85は、低級アルキル;または低級アルケニルであり;
R86は、H; Hがハロゲンで置換されているまたはされていない低級アルキル;またはハロゲンであり; 
R87は、H; Hがハロゲンで置換されているまたはされていない低級アルキル;またはハロゲンであり;
ただし前記11個のα-アミノ酸残基からなる鎖Zにおいて、nが11であるならば、1位〜11位のアミノ酸残基は：
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P2: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P3: タイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyであり;
P4: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P5: タイプEの、またはタイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P6: タイプDの、またはタイプFの、またはタイプEの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P7: タイプCの、またはタイプEの、またはタイプFの、または式-A-CO-のアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P8: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFの、または式-A-COのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProもしくはPro(4NHCOPhe)であり;
P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P10: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であり; 且つ
P11: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり; あるいは
P2とP10は、一緒になってタイプHの基を形成していてもよいことを条件とし; 且つ
テンプレートがDProLProである場合、P1位〜P11位のアミノ酸残基は、
P1: Arg
P2: ジスルフィド架橋によりP10位のCysと連結されているCys
P3: Thr
P4: Lys
P5: Ser
P6: Ile
P7: Pro
P8: Pro
P9: Ile
P10: ジスルフィド架橋によりP2位のCysと連結されているCys; および
P11: Phe
以外であることをさらなる条件とする]。
【００１５】
本発明によれば、これらのβ-ヘアピンペプチド擬似体は、以下の工程を包含する方法により製造することができる：
(a) 適切に官能化された固相支持体と、所望の最終生成物において5位、6位、または7位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(c) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてN-末端アミノ酸残基に１位置だけ近い位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(d) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(e) N-末端アミノ酸残基が導入されるまで工程(c)および(d)を反復する工程、
(f) こうして得られた生成物と、一般式：
【化８】
0004896892.tif 000016
【００１６】
［式中、
【化９】
0004896892.tif 000017
【００１７】
は先に定義した通りであり、XはN-保護基である］
で表される化合物とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
【化１０】
0004896892.tif 000018
【００１８】
が基(a1)または(a2)である場合には、
(fa) 工程(e)で得られた生成物と、一般式：
HOOC-B-H   (III)    または    HOOC-A-H   (IV)
［式中、BおよびAは先に定義した通りである］
で表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(fb) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(fc) こうして得られた生成物と、それぞれ上記の一般式IVまたはIIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
【化１１】
0004896892.tif 000019
【００１９】
が、上記基(a3)である場合、
(fa') 工程(e)で得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程;
(fb') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(fc') こうして得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程;
(g) 工程(f)または(fc)または(fc')において得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(h) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において11位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(i) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(j) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において11位から１位置離れた位置にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(k) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(l) 全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程(j)および(k)を反復する工程、
(m) 所望であれば、分子中に存在する１個または複数個の保護官能基を選択的に脱保護し、遊離した反応性基を適切に置換する工程、
(n) 所望により、２位および10位にある適切なアミノ酸残基の側鎖間に架橋結合を形成させる工程、
(o) こうして得られた生成物を固相支持体から切り離す工程、
(p) 固相支持体から切断された生成物を環化する工程、
(q) アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、所望であれば、該分子中に更に存在し得る保護基を除去する工程、ならびに
(r) 所望であれば、こうして得られた生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するか、または他の薬学的に許容可能な塩に変換する工程。
【００２０】
あるいは、本発明のペプチド擬似体は、以下の工程により製造することができる：
(a') 適切に官能化された固相支持体と、一般式：
【化１２】
0004896892.tif 000020
【００２１】
［式中、
【化１３】
0004896892.tif 000021
【００２２】
は先に定義した通りであり、XはN-保護基である］
で表される化合物とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
【化１４】
0004896892.tif 000022
【００２３】
が基(a1)または(a2)である場合には、
(a'a) 適切に官能化された固相支持体と、一般式：
HOOC-B-H   (III)    または    HOOC-A-H   (IV)
［式中、BおよびAは先に定義した通りである］
で表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(a'b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(a'c) こうして得られた生成物と、それぞれ上記の一般式IVまたはIIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
【化１５】
0004896892.tif 000023
【００２４】
が、上記基(a3)であるならば、
(a'a') 前記適切に官能化された固相支持体と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程;
(a'b') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(a'c') こうして得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程;
(b') 工程(a')、(a'c)または(a'c')で得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(c') こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において11位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(d') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(e') こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において11位から１位置離れた位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(f') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(g') 全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程(e')および(f')を反復する工程、
(h') 所望であれば、分子中に存在する１個または複数個の保護官能基を選択的に脱保護し、遊離した反応性基を適切に置換する工程、
(i') 所望であれば、２位および10位にある適切なアミノ酸残基の側鎖間に架橋結合を形成させる工程、
(j') こうして得られた生成物を固相支持体から切り離す工程、
(k') 固相支持体から切断された生成物を環化する工程、
(l') アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、所望であれば、該分子中に更に存在し得る保護基を除去する工程、ならびに
(m') 所望であれば、こうして得られた生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するか、または他の薬学的に許容可能な塩に変換する工程。
【００２５】
本発明のペプチド擬似体は式Iで表される化合物のエナンチオマーであってもよい。これらのエナンチオマーは、上記方法において全てのキラルな出発物質のエナンチオマーを使用する改変法により製造することができる。
【００２６】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて使用され、最高24個の、好ましくは最高12個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を表す。同様に、「アルケニル」という用語は、最高24個の、好ましくは最高12個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個の、または鎖長に応じて最高４個のオレフィン二重結合を含む、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を表す。「低級」という用語は、最高６個の炭素原子を有する基または化合物を表す。したがって、例えば、「低級アルキル」という用語は、最高６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を表し、そのような基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル等が挙げられる。「アリール」という用語は、１個または２個の６員環（例えば、フェニルまたはナフチル）を含む芳香族炭素環式炭化水素基であって、該炭化水素基が最高３個の置換基（例えば、Br、Cl、F、CF3、NO2、低級アルキルまたは低級アルケニル）で置換されていてもよい、前記炭化水素基を表す。「ヘテロアリール」という用語は、１または２個の５員環および／または６員環を含む芳香族複素環基であって、該複素環基の少なくとも１個がO、S および N からなる群から選択される最高３個のヘテロ原子を含み、また該環は置換されていてもよい、前記複素環基を表す。かかる置換されていてもよいヘテロアリール基の代表的な例としては、R77の定義に関連して本明細書中で前述したものが挙げられる。
【００２７】
構造要素-A-CO-は、構造要素-B-CO-と一緒にテンプレート(a1)および(a2)を形成するアミノ酸ビルディングブロックを表す。構造要素-B-CO-は、別の構造要素-B-CO-テンプレート(a3)と組み合わさって形成される。テンプレート(a3)は式Iにおいてさほど好ましくはない。テンプレート(a)〜(p)は、２つの基の間の距離が4.0〜5.5Aを取り得るように空間内で位置しているN末端とC末端とを有するビルディングブロックを構成する。ペプチド鎖Zは、対応するN末端およびC末端を介してテンプレート(a)〜(p)のN末端およびC末端と結合することにより、テンプレートとペプチド鎖は式Iに示されるような環構造を形成する。このように、テンプレートのN末端とC末端との間の距離が4.0〜5.5Aである場合、テンプレートは、ペプチド鎖Zにおけるβ-ヘアピン構造の形成に必要な水素結合ネットワーク(H-bond network)を生じさせる。このようにして、テンプレートとペプチド鎖はβ-ヘアピン擬似体を形成する。
【００２８】
β-ヘアピン構造は、本発明のβ-ヘアピン擬似体のセリンプロテアーゼ阻害活性との関連性が非常に高い。テンプレート(a)〜(p)のβ-ヘアピン安定化構造特性は、線状保護ペプチド前駆体の最初の部分または中央の近くにテンプレートが組み込まれると環化収率が著しく増大するので、選択的阻害活性だけでなく、上記に規定した合成方法においても重要な役割を担っている。
【００２９】
ビルディングブロックA1〜A69は、N末端が環の一部を形成している二級アミンであるアミノ酸の種類に属する。遺伝子によりコードされているアミノ酸の中では、プロリンだけがこの種類に該当する。ビルディングブロックA1〜A69の立体配置は(D)であり、それらは、(L)配置であるビルディングブロック-B-CO-と結合する。テンプレート(a1)の好ましい組合せは、-DA1-CO-LB-CO- 〜 DA69-CO-LB-CO-である。したがって、例えば、DPro-LProはテンプレート(a1)のプロトタイプを構成する。あまり好ましくはないが、可能ではあるのは、-LA1-CO-DB-CO- 〜 LA69-CO-DB-CO-の組合せを形成するテンプレート(a2)である。したがって、例えば、LPro-DProはテンプレート(a2)のプロトタイプを構成する。
【００３０】
Aが(D)-配置であるビルディングブロック-A1-CO-〜-A69-CO-は、N-末端に対してα位に基R1を有することが理解されるであろう。R1の好ましい意味はHまたは低級アルキルであり、R1の最も好ましい意味はHまたはメチルである。(D)-配置で示されるA1〜A69が、R1がHまたはメチルである場合には、(R)-配置に相当することは、当業者であれば理解されるであろう。Cahn、Ingold と Prelogの法則にしたがうR1のその他の意味の優先順位に応じて、この配置は(S)配置として表されなければならない場合もある。
【００３１】
R1のほかに、ビルディングブロック-A1-CO- 〜 -A69-CO-は、R2〜R17によって示されるさらなる置換基を有することができる。このさらなる置換基は、Hであることができ、また、H以外の場合には、小〜中程度の大きさの脂肪族基もしくは芳香族基であることが好ましい。R2〜R17に対する好ましい意味の例は下記のとおりである。
【００３２】
- R2: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; (CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル; R33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; R57: H;または低級アルキル); (CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００３３】
- R3: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００３４】
- R4: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００３５】
- R5: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: アルキル; アルケニル; アリール; およびアリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または 低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００３６】
- R6: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００３７】
- R7: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)rSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００３８】
- R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００３９】
- R9: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または 低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００４０】
- R10: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または 低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００４１】
- R11: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００４２】
- R12: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００４３】
- R13: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCOO57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００４４】
- R14: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H; 低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００４５】
- R15: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); 特に有利にはNR20CO低級アルキル (R20=H;または低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００４６】
- R16: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００４７】
- R17: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００４８】
ビルディングブロックA1〜A69のうち、次のものが好ましい: R2がHであるA5、A8、A22、A25、R2がHであるA38、A42、A47、およびA50。最も好ましいのは、タイプA8'のビルディングブロックである:
【化１６】
0004896892.tif 000024
【００４９】
[式中、R20は、Hまたは低級アルキルであり; R64は、アルキル; アルケニル; Xが-O-、-NR20 もしくは-S-であり、uが1〜3かつtが1〜6である[(CH2)u-X]t-CH3、アリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり; 特にR64がn-ヘキシル (A8'-1); n-ヘプチル (A8'-2); 4-(フェニル)ベンジル (A8'-3); ジフェニルメチル (A8'-4); 3-アミノ-プロピル (A8'-5); 5-アミノ-ペンチル (A8'-6); メチル (A8'-7); エチル (A8'-8); イソプロピル (A8'-9); イソブチル (A8'-10); n-プロピル (A8'-11); シクロヘキシル (A8'-12); シクロヘキシルメチル (A8'-13); n-ブチル (A8'-14); フェニル (A8'-15); ベンジル (A8'-16); (3-インドリル)メチル (A8'-17); 2-(3-インドリル)エチル (A8'-18); (4-フェニル)フェニル (A8'-19); n-ノニル (A8'-20); CH3-OCH2CH2-OCH2-およびCH3-(OCH2CH2)2-OCH2-であるものである。]。
【００５０】
ビルディングブロックA70は、開鎖α-置換α-アミノ酸種に属し、ビルディングブロックA71およびA72は、対応するβ-アミノ酸類似体種に属し、ならびにビルディングブロックA73〜A104は、A70の環状類似体種に属する。かかるアミノ酸誘導体は、小ペプチドを明確な逆ターン構造もしくはU型構造に拘束することが示されている(C. M. Venkatachalam, Biopolymers, 1968, 6, 1425-1434; W. Kabsch, C Sander, Biopolymers 1983, 22, 2577)。かかるビルディングブロックまたはテンプレートは、ペプチドループのβ-ヘアピン構造の安定化に理想的に適している(D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; P. Balaram, "Non-standard amino acids in peptide design and protein engineering", Curr. Opin. Struct. Biol. 1992, 2, 845-851; M. Crisma, G. Valle, C. Toniolo, S. Prasad, R. B. Rao, P. Balaram, "β-turn conformations in crystal structures of model peptides containing α,α- disubstituted amino acids", Biopolymers 1995, 35, 1-9; V. J. Hruby, F. Al-Obeidi, W. Kazmierski, Biochem. J. 1990, 268, 249-262)。
【００５１】
L-配置のビルディングブロック-B-CO-と結合したビルディングブロック-A70-CO- 〜 A104-CO- の両エナンチオマーがβ-ヘアピン構造を効率的に安定化し、該ヘアピン構造を効率的に誘導することが示されている(D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schonholzer, K. Muller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. Obrecht, U. Bohdal, J. Daly, C. Lehmann, P. Schonholzer, K. Muller, Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900; D. Obrecht, C. Lehmann, C. Ruffieux, P. Schonholzer, K. Muller, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1567-1587; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, H. Karajiannis, C. Lehmann, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 703-714)。
【００５２】
したがって、本発明の目的のために、テンプレート(a1)は、-A70-CO- 〜 A104-CO-から構成されることも可能であり、この場合、ビルディングブロックA70〜A104は、(L)-配置であるビルディングブロック-B-CO-と結合して、(D)-配置もしくは(L)-配置のいずれかである。
【００５３】
A70〜A104におけるR20の好ましい意味は、Hまたは低級アルキルであり、最も好ましいのはメチルである。ビルディングブロックA70〜A104におけるR18、R19およびR21〜R29の好ましい意味は以下の通りである。
【００５４】
- R18: 低級アルキル。
【００５５】
- R19: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)oC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００５６】
- R21: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００５７】
- R22: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００５８】
- R23: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); 特に有利にはNR20CO低級アルキル (R20=H;または低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００５９】
- R24: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); 特に有利にはNR20CO低級アルキル (R20=H;または低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００６０】
- R25: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００６１】
- R26: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００６２】
- あるいは、R25とR26は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよい(式中、R57: H;または低級アルキル)。
【００６３】
- R27: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００６４】
- R28: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００６５】
- R29: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); 特に有利にはNR20CO低級-アルキル (R20=H;または低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００６６】
R23、R24およびR29の好ましい意味は-NR20-CO-低級アルキル[式中R20はHまたは低級アルキルである]である。
【００６７】
テンプレート(b)〜(p)（例えば、(b1)および(l)等）について、好ましい種々の記号の意味は以下の通りである。
【００６８】
- R1: H; または低級アルキル;
- R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または 低級アルケニル; R59: H;または 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００６９】
- R20: H;または低級アルキル。
【００７０】
- R30: H、メチル。
【００７１】
- R31: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); (-CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ); 最も好ましくは-CH2CONR58R59 (R58: H;または低級アルキル; R59: 低級アルキル;または低級アルケニル)。
【００７２】
- R32: H、メチル。
【００７３】
- R33: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR34R63 (式中、R34: 低級アルキル;または低級アルケニル; R63: H;または低級アルキル;またはR34とR63は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル) ; (CH2)mOCONR75R82(式中、R75: 低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR75とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR78R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R78: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR78とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル)。
【００７４】
- R34: H;または低級アルキル。
【００７５】
- R35: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル)。
【００７６】
- R36: 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキル。
【００７７】
- R37: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００７８】
- R38: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR78は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００７９】
- R39: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル)。
【００８０】
- R40: 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキル。
【００８１】
- R41: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００８２】
- R42: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００８３】
- R43: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００８４】
- R44: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR78は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)oC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００８５】
- R45: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)sOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)sC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００８６】
- R46: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)sOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)sSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)sNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)sOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)sNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)sN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)sC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００８７】
- R47: H;またはOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル)。
【００８８】
- R48: H;または低級アルキル。
【００８９】
- R49: H;低級アルキル; -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または(CH2)sC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００９０】
- R50: H; メチル。
【００９１】
- R51: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００９２】
- R52: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-; R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００９３】
- R53: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００９４】
- R54: 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキル。
【００９５】
最も好ましくはR1はHであり; R20はHであり; R30はHであり; R31はカルボキシメチルまたは低級アルコキシカルボニルメチルであり; R32はHであり; R35はメチルであり; R36はメトキシであり; R37はHであり、且つR38はHである。
【００９６】
ビルディングブロックA70〜A104のうち、以下のもの、すなわち、水素であるR22を有するA74、A75、A76、水素であるR22を有するA77、A78およびA79が好ましい。
【００９７】
テンプレート(a1)、(a2)および(a3)内のビルディングブロック-B-CO-は、L-アミノ酸残基を意味する。好ましいBの意味は、-NR20CH(R71)-、水素であるR2を有するA5、A8、A22、A25、水素であるR2を有するA38、A42、A47およびA50各基のエナンチオマーである。最も好ましいのは、
Ala                      L-アラニン
Arg                      L-アルギニン
Asn                      L-アスパラギン
Cys                      L-システイン
Gln                      L-グルタミン
Gly                      グリシン
His                      L-ヒスチジン
Ile                      L‐イソロイシン
Leu                      L-ロイシン
Lys                      L-リシン
Met                      L-メチオニン
Phe                      L-フェニルアラニン
Pro                      L-プロリン
Pro(5RPhe)               (2S,5R)-5-フェニルピロリジン-2-カルボン酸
Ser                      L-セリン
Thr                      L-トレオニン
Trp                      L-トリプトファン
Tyr                      L-チロシン
Val                      L-バリン
Cit                      L-シトルリン
Orn                      L-オルニチン
tBuA                     L-t-ブチルアラニン
Sar                      サルコシン
t-BuG                    L-tert-ブチルグリシン
4AmPhe                   L-パラ-アミノフェニルアラニン
3AmPhe                   L-メタ-アミノフェニルアラニン
2AmPhe                   L-オルト-アミノフェニルアラニン
Phe(mC(NH2)=NH)          L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH)          L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH)        L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH)        L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
Phg                      L-フェニルグリシン
Cha                      L-シクロヘキシルアラニン
C4al                     L-3-シクロブチルアラニン
C5al                     L-3-シクロペンチルアラニン
Nle                      L-ノルロイシン
2-Nal                    L-2-ナフチルアラニン
1-Nal                    L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe                  L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe                  L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe                  L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe               L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe                   L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe                   L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe                   L-2-フルオロフェニルアラニン
Tic                      L-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Thi                      L-β-2-チエニルアラニン
Tza                      L-2-チアゾリルアラニン
Mso                      L-メチオニンスルホキシド
AcLys                    L-N-アセチルリシン
Dpr                      L-2,3-ジアミノプロピオン酸
A2Bu                      L-2,4-ジアミノ酪酸
Dbu                      (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Abu                       γ-アミノ酪酸(GABA)
Aha                       ε-アミノヘキサン酸
Aib                       α-アミノイソ酪酸
Y(Bzl)                    L-O-ベンジルチロシン
Bip                       L-ビフェニルアラニン
S(Bzl)                    L-O-ベンジルセリン
T(Bzl)                    L-O-ベンジルトレオニン
hCha                      L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
hCys                      L-ホモ-システイン
hSer                      L-ホモ-セリン
hArg                      L-ホモ-アルギニン
hPhe                      L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa                       L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
Pip                       L-ピペコリン酸
OctG                      L-オクチルグリシン
MePhe                     L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle                     L-N-メチルノルロイシン
MeAla                     L-N-メチルアラニン
MeIle                     L-N-メチルイソロイシン
MeVal                     L-N-メチルバリン
MeLeu                     L-N-メチルロイシン
である。
【００９８】
さらにまた、Bの最も好ましいものには、(L)-配置のタイプA8''：
【化１７】
0004896892.tif 000025
【００９９】
［式中、R20はHまたは低級アルキルであり、R64はアルキル; アルケニル; -[(CH2)u-X]]t-CH3 (ここでX は -O-; -NR20-, または -S-であり、 uは1〜3, 且つ tは1〜6である); アリール; アリール-低級アルキル; またはヘテロアリール-低級アルキル; 特にR64がn-ヘキシル (A8''-21); n-ヘプチル (A8''-22); 4-(フェニル)ベンジル (A8''-23); ジフェニルメチル (A8''-24); 3-アミノ-プロピル (A8''-25); 5-アミノ-ペンチル (A8''-26); メチル (A8''-27); エチル (A8''-28); イソプロピル (A8''-29); イソブチル (A8''-30); n-プロピル (A8''-31); シクロヘキシル (A8''-32); シクロヘキシルメチル (A8''-33); n-ブチル (A8''-34); フェニル (A8''-35); ベンジル (A8''-36); (3-インドリル)メチル (A8''-37);  2-(3-インドリル)エチル (A8''-38); (4-フェニル)フェニル (A8''-39); n-ノニル (A8''-40); CH3-OCH2CH2-OCH2- (A8''-41) および CH3-(OCH2CH2)2-OCH2- (A8''-42)］
の基が挙げられる。
【０１００】
本明細書に記載したβ-ヘアピン擬似体のペプチド鎖Zは、一般に、以下の基、すなわち、
グループC  -NR20CH(R72)CO-;「疎水性であって、小〜中サイズ」
グループD  -NR20CH(R73)CO-;「疎水性であって、大きく、かつ芳香族または複素環式芳香族」
グループE  -NR20CH(R74)CO-;「極性カチオン性」、および「尿素誘導性」
グループF  -NR20CH(R84)CO-;「極性非荷電性」または「アニオン性」
グループH  -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;および、
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
「架橋結合」
のうちの1種に属するアミノ酸残基により定義される。
【０１０１】
さらにまた、鎖Z中のアミノ酸残基は、式-A-CO-または式B-CO-（式中、AおよびBは上記の定義のとおりである）であり得る。最後に、Glyも鎖Z中のアミノ酸残基であってよく、ProおよびPro(4-NHCOPhe)も鎖Z中のアミノ酸残基であってよく、ただし、架橋結合(H)が可能である位置を除く。
【０１０２】
グループCは、置換基R72についての一般的な定義に従って、小〜中サイズの疎水性側鎖基を有するアミノ酸残基を含む。疎水性残基は、生理学的pHで非荷電であり、水溶液と混じらないアミノ酸側鎖を意味する。さらに、これらの側鎖は、一般に、第一級および第二級アミド、第一級および第二級アミン、さらに対応するそれらのプロトン化塩、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基は含まれない。しかしながら、前記側鎖は、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびリン酸塩、または第三級アミンなどの水素結合受容体基を含んでいてもよい。遺伝学的にコードされる小〜中サイズのアミノ酸としては、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンおよびバリンが挙げられる。
【０１０３】
グループDは、置換基R73についての一般的な定義に従って、芳香族側鎖基および複素環式芳香族側鎖基を有するアミノ酸残基を含む。芳香族アミノ酸残基は、共役π電子系を有する少なくとも1個の環(芳香族基)を含有する側鎖がある疎水性アミノ酸を意味する。さらに、芳香族アミノ酸残基は、第一級アミドおよび第二級アミド、第一級アミンおよび第二級アミンならびに対応するそれらのプロトン化塩類、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基、ならびに、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびアルキルリン酸塩もしくはアリールリン酸塩、または第三級アミンなど（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合受容体基を含有していてもよい。遺伝学的にコードされる芳香族アミノ酸としては、フェニルアラニンとチロシンが挙げられる。
【０１０４】
複素環式芳香族アミノ酸残基は、置換基R77についての一般的な定義に従って、O、SおよびNなど（ただし、これらに限定されるものではない）の少なくとも1個の異種原子を導入する共役π系を有する少なくとも1個の環を含有する側鎖がある疎水性アミノ酸を意味する。さらに、そのような残基は、第一級アミドおよび第二級アミド、第一級アミンおよび第二級アミン、ならびに対応するそれらのプロトン化塩、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基、ならびに、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびアルキルリン酸塩もしくはアリールリン酸塩、または第三級アミンなど（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合受容体基を含有していてもよい。遺伝学的にコードされる複素環式芳香族のアミノ酸としては、トリプトファンとヒスチジンが挙げられる。
【０１０５】
グループEには、置換基R74についての一般的な定義に従って、極性カチオン、アシルアミノおよび尿素誘導残基を有する側鎖を含有するアミノ酸が含まれる。極性カチオンとは、生理学的pHでプロトン化される塩基側鎖を意味する。遺伝学的にコードされる極性カチオンアミノ酸としては、アルギニン、リシンおよびヒスチジンが挙げられる。シトルリンは、尿素誘導アミノ酸残基の一例である。
【０１０６】
グループFは、置換基R84についての一般的な定義に従って、極性非荷電またはアニオン性残基を有する側鎖を含有するアミノ酸を含む。極性非荷電またはアニオン性残基は、生理学的pHでそれぞれ非荷電およびアニオン性である(カルボン酸も含まれる)が、水溶液よってはじかれない親水性側鎖を意味する。かかる側鎖は、一般には、第一級アミドおよび第二級アミド、カルボン酸およびエステル、第一級アミンおよび第二級アミン、チオール、アルコール、ホスホネート、ホスフェート、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基を含有している。これらの基は、水分子と水素結合網目構造を形成し得る。さらにまた、これらの基は、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、カルボン酸およびカルボキシレート、アルキルもしくはアリールホスホネートおよびホスフェート、あるいは第三級アミンなど（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合受容基を含有していてもよい。遺伝子によりコードされる極性非荷電性アミノ酸としては、アスパラギン、システイン、グルタミン、セリンおよびトレオニンが挙げられる。またアスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。
【０１０７】
グループHは、架橋結合を形成し得るβ鎖領域の相対する位置に、好ましくは(L)−アミノ酸の側鎖を含む。最も広く知られている結合は、β-鎖の相対する位置に配置されるシステインおよびホモシステインによって形成されるジスルフィド架橋である。ジスルフィド結合の形成については、J. P. Tamら, Synthesis 1979, 955-957;Stewartら, Solid Phase Peptide Synthesis, 2d Ed., Pierce Chemical Company, III., 1984;Ahmedら,  J. Biol. Chem. 1975, 250, 8477-8482;および、Penningtonら, Peptides, pages 164-166, Giralt and Andreu, Eds., ESCOM Leiden, The Netherlands, 1990によって記載されたものをはじめとして、種々の方法が知られている。本発明の範囲において最も都合がよいのは、システインに対してアセトアミドメチル(Acm)-保護基を用いて、ジスルフィド結合を調製することができることである。よく実施されている架橋結合は、オルニチンとリシンがそれぞれ、アミド結合形成によって反対のβ-鎖位置に配置されるグルタミン酸とアスパラギン酸の両残基と結合することからなる。オルニチンおよびリシンの側鎖アミノ基に対する保護基は、アスパラギン酸およびグルタミン酸に対してアリルオキシカルボニル(Alloc)およびアリルエステルであることが好ましい。最後に、架橋結合はまた、反対のβ-鎖に配置させるリシンおよびオルニチンのアミノ基とN,N-カルボニルイミダゾールなどの試薬とを結合させ、環式尿素を形成させることによって達成することができる。
【０１０８】
前述したように、架橋結合の位置は、P2位とP10位であり、これらが一緒になる。かかる架橋結合は、β-ヘアピン構造を安定させ、したがって、β-ヘアピン擬似体を設計するのに重要な構造上の要素を構成することが知られている。
【０１０９】
鎖Zにおいて最も好ましいアミノ酸残基は、天然α-アミノ酸由来のものである。以下に、本発明の目的に好適であるアミノ酸、またはアミノ酸残基のリストを記載する。略語は、一般に採用されている慣例に対応する:
3文字略号                      1文字略号
Ala        L-アラニン          A
Arg        L-アルギニン        R
Asn        L-アスパラギン      N
Asp        L-アスパラギン酸    D
Cys        L-システイン        C
Glu        L-グルタミン酸      E
Gln        L-グルタミン        Q
Gly        グリシン            G
His        L-ヒスチジン        H
Ile        L-イソロイシン      I
Leu        L-ロイシン          L
Lys        L-リシン            K
Met        L-メチオニン        M
Phe        L-フェニルアラニン  F
Pro        L-プロリン          P
DPro        D-プロリン          DP
Ser        L-セリン            S
Thr        L-トレオニン        T
Trp        L-トリプトファン    W
Tyr        L-チロシン          Y
Val        L-バリン            V
【０１１０】
本発明の目的に好適である、他のα-アミノ酸または残基には以下のものが挙げられる:
Cit                L-シトルリン
Orn                L-オルニチン
tBuA               L-t-ブチルアラニン
Sar                サルコシン
Pen                L-ペニシラミン
t-BuG              L-tert-ブチルグリシン
4AmPhe             L-パラ-アミノフェニルアラニン
3AmPhe             L-メタ-アミノフェニルアラニン
2AmPhe             L-オルト-アミノフェニルアラニン
Phe(mC(NH2)=NH)    L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH)    L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH)  L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH)  L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
Phg                L-フェニルグリシン
Cha                L-シクロヘキシルアラニン
C4al               L-3-シクロブチルアラニン
C5al               L-3-シクロペンチルアラニン
Nle                L-ノルロイシン
2-Nal              L-2-ナフチルアラニン
1-Nal              L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe            L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe            L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe            L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe         L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe             L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe             L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe             L-2-フルオロフェニルアラニン
Tic                1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Thi                L-β-2-チエニルアラニン
Tza                L-2-チアゾリルアラニン
Mso                L-メチオニンスルホキシド
AcLys              N-アセチルリシン
Dpr                2,3-ジアミノプロピオン酸
A2Bu               2,4-ジアミノ酪酸
Dbu                (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Abu                γ-アミノ酪酸(GABA)
Aha                ε-アミノヘキサン酸
Aib                α-アミノイソ酪酸
Y(Bzl)             L-O-ベンジルチロシン
Bip                L-(4-フェニル)フェニルアラニン
S(Bzl)             L-Oベンジルセリン
T(Bzl)             L-Oベンジルトレオニン
hCha               L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
hCys               L-ホモ-システイン
hSer               L-ホモ-セリン
hArg               L-ホモ-アルギニン
hPhe               L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa                L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
4-AmPyrr1          (2S,4S)-4-アミ-ピロリジン-L-カルボン酸
4-AmPyrr2          (2S,4R)-4-アミノ-ピロリジン-L-カルボン酸
4-PhePyrr1         (2S,5R)-4-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
4-PhePyrr2         (2S,5S)-4-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
5-PhePyrr1         (2S,5R)-5-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
5-PhePyrr2         (2S,5S)-5-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
Pro(4-OH)1         (4S)-L-ヒドロキシプロリン
Pro(4-OH)2         (4R)-L-ヒドロキシプロリン
Pip                 L-ピペコリン酸
DPip                D-ピペコリン酸
OctG                L-オクチルグリシン
NMeGly              N-メチルグリシン
MePhe               L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle               L-N-メチルノルロイシン
MeAla               L-N-メチルアラニン
MeIle               L-N-メチルイソロイシン
MeVal               L-N-メチルバリン
MeLeu               L-N-メチルロイシン
DimK                L-(N',N'ジメチル)リシン
Lpzp                L-ピペラジン酸
Dpzp                D-ピペラジン酸
Isorn               L-(N',N'-ジイソブチル)オルニチン
PipAla              L-2-(4'-ピペリジニル)アラニン
PirrAla             L-2-(3'-ピロリジニル)アラニン
Ampc                4-アミノ-ピペリジン-4-カルボン酸
NMeR                L-N-メチルアルギニン
NMeK                L-N-メチルリシン
NMePhe              L-N-メチルフェニルアラニン
IPegK               L-2-アミノ-6-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}ヘキサン酸
SPegK               L-2-アミノ-6-[2-(2メトキシエトキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸
Dab                 L-2,4-ジアミノ酪酸
IPegDab             L-2-アミノ-4{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}酪酸
SPegDab             L-2-アミノ-4[2-(2-メトキシエトキシ)アセチルアミノ]酪酸
4-PyrAla            L-2-(4'ピリジル)アラニン
OrnPyr              L-2-アミノ-5-[(2'カルボニルピラジン)]アミノペンタン酸
BnG                 N-ベンジルグリシン
AlloT                アロトレオニン
Pro(4NHCOPhe)        (2S)-4-ベンズアミジノ-ピロリジン-2-カルボン酸
Aoc                  2-(S)-アミノオクタン酸
【０１１１】
グループCの特に好ましい残基は次のとおりである:
Ala                  L-アラニン
Ile                  L‐イソロイシン
Leu                  L-ロイシン
Met                  L-メチオニン
Val                  L-バリン
tBuA                 L-t-ブチルアラニン
t-BuG                L-tert-ブチルグリシン
Cha                  L-シクロヘキシルアラニン
C4al                 L-3-シクロブチルアラニン
C5al                 L-3-シクロペンチルアラニン
Nle                  L-ノルロイシン
hCha                 L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
OctG                 L-オクチルグリシン
MePhe                L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle                L-N-メチルノルロイシン
MeAla                L-N-メチルアラニン
MeIle                L-N-メチルイソロイシン
MeVal                L-N-メチルバリン
MeLeu                L-N-メチルロイシン
Aoc                  2-(S)-アミノオクタン酸
【０１１２】
グループDの特に好ましい残基は次のとおりである:
His                  L-ヒスチジン
Phe                  L-フェニルアラニン
Trp                  L-トリプトファン
Tyr                  L-チロシン
Phg                  L-フェニルグリシン
2-Nal                L-2-ナフチルアラニン
1-Nal                L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe              L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe              L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe              L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe           L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe               L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe               L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe               L-2-フルオロフェニルアラニン
Thi                  L-β-2-チエニルアラニン
Tza                  L-2-チアゾリルアラニン
Y(Bzl)               L-O-ベンジルチロシン
Bip                  L-ビフェニルアラニン
S(Bzl)               L-O-ベンジルセリン
T(Bzl)               L-O-ベンジルトレオニン
hPhe                 L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa                  L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
PirrAla              L-2-(3'-ピロリジニル)アラニン
NMePhe               L-N-メチルフェニルアラニン
4-PyrAla             L-2-(4'ピリジル)アラニン
【０１１３】
グループEの特に好ましい残基は次のとおりである：
Arg                    L-アルギニン
Lys                    L-リシン
Orn                    L-オルニチン
Dpr                    L-2,3-ジアミノプロピオン酸
A2Bu                   L-2,4-ジアミノ酪酸
Dbu                    (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Phe(pNH2)              L-パラ-アミノフェニルアラニン
Phe(mNH2)              L-メタ-アミノフェニルアラニン
Phe(oNH2)              L-オルト-アミノフェニルアラニン
hArg                   L-ホモ-アルギニン
Phe(mC(NH2)=NH)        L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH)        L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH)      L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH)      L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
DimK                   L-(N',N'ジメチル)リシン
Isorn                 L-(N',N'-ジイソブチル)オルニチン
NMeR                  L-N-メチルアルギニン
NMeK                  L-N-メチルリシン
IPegK                 L-2-アミノ-6-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}ヘキサン酸
SPegK                 L-2-アミノ-6-[2-(2メトキシエトキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸
Dab                   L-2,4-ジアミノ酪酸
IPegDab               L-2-アミノ-4{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}酪酸
SPegDab               L-2-アミノ-4[2-(2-メトキシエトキシ)アセチルアミノ]酪酸
OrnPyr                L-2-アミノ-5-[(2'カルボニルピラジン)]アミノペンタン酸
PipAla                L-2-(4'-ピペリジニル)アラニン
【０１１４】
グループFの特に好ましい残基は次のとおりである:
Asn                    L-アスパラギン
Asp                    L-アスパラギン酸
Cys                    L‐システイン
Gln                    L-グルタミン
Glu                    L-グルタミン酸
Ser                    L-セリン
Thr                    L-トレオニン
AlloThr                アロトレオニン
Cit                    L-シトルリン
Pen                    L-ペニシラミン
AcLys                  L-Nε-アセチルリシン
hCys                   L-ホモ-システイン
hSer                   L-ホモ-セリン
【０１１５】
一般に、本発明のβ−ヘアピン擬似体内のペプチド鎖Zは、11個のアミノ酸残基を含む。それぞれの鎖Z中の各アミノ酸残基のP1位〜P11位は、絶対的に以下のように定義される：P1は、鎖Z中の1番目のアミノ酸を表し、そのN-末端が、テンプレート(b)〜(p)のC-末端、またはテンプレート(a1)の基-B-CO-のC-末端、またはテンプレート(a2)の基-A-CO-のC-末端、またはテンプレート(a3) のC末端を形成する基-B-CO-のC末端に結合するものであり； P11は鎖Z中の最後のアミノ酸を表し、そのC-末端がテンプレート(b)〜(p)のN-末端、またはテンプレート(a1)の基-A-CO-のN-末端、またはテンプレート(a2)の基-B-CO-のN-末端、またはテンプレート(a3)のN末端を形成する基-B-CO-のN末端に結合するものである。それぞれP1〜P11の各部位は、下記のとおり、好ましくは、上記C、D、E、F、Hタイプの１つ、または式-A-CO-、または式-B-CO-に属するアミノ酸残基を含むか、あるいはGly、ProもしくはPro(4NHCOPhe)である。
【０１１６】
一般に、鎖Z中の１位〜11位のα-アミノ酸残基は、好ましくは、
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P2: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプCのアミノ酸残基であり;
P3: タイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基はGlyであり;
P4: タイプCの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P5: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P6: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P7: タイプFのまたは式-A-CO-のアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P8: タイプDの、またはタイプCの、または式-A-COのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProもしくはPro(4NHCOPhe)であり;
P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P10: タイプFの、またはタイプCの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P11: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であるか; あるいは
P2とP10は、一緒になってタイプHの基を形成し;
ただし、テンプレートがDPro-LProである場合、P1位〜P11位のアミノ酸残基は、
P1: Arg
P2: ジスルフィド架橋によりP10位のCysと連結されているCys
P3: Thr
P4  Lys
P5  Ser
P6  Ile
P7  Pro
P8  Pro
P9  Ile
P10 ジスルフィド架橋によりP2位のCysと連結されているCys; および
P11 Phe、
以外であることを条件とする。
【０１１７】
最も好ましくは、１位〜11位におけるα-アミノ酸残基は、
P1: Nle、Ile、Aoc、hLeu、Chg、OctG、hPhe、4AmPhe、Cha、Phe、Tyr、2Cl-Phe、Trp、1-Nal、Leu、Cha、もしくはArgであり;
P2: Cys、Glu、Nle、Thr、もしくはGln であり;
P3: Thr、AlaもしくはAbuであり;
P4: Lys、Nle、Ala、Abu、もしくはThrであり;
P5: Ser、AlloThr、もしくはDprであり;
P6: Ile、C5al、Leu、Nle、Aoc、OctG、Cha、hLeu、hPhe、Chg、t-BuA、Glu、もしくはAspであり;
P7: Proであり;
P8: Pro、Ala、もしくはPro(4NHCOPhe) であり;
P9: Tyr、Phe、Ile、Nle、Cha、Gln、Arg、Lys、His、Thr、もしくはAlaであり;
P10: Cys、Arg、Nle、Gln、Lys、Met、Thr、もしくはSerであり;
P11: Tyr、Gln、Arg、Ser、Nle、2-Nal、2Cl-Phe、Cha、Phg、Phe、Asp、Asn、もしくはThrであり; 且つ
Cysが、P2およびP10に存在する場合、それはジスルフィド架橋を形成することができる。
【０１１８】
カテプシンGの阻害剤については、鎖Z中の１位〜11位のα-アミノ酸残基は好ましくは:
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P2: タイプFの、またはタイプCのアミノ酸残基であり;
P3: タイプFのアミノ酸残基であり;
P4: タイプCの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P5: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P6: タイプFのアミノ酸残基であり;
P7: タイプFの、または式-A-CO-のアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P8: タイプCの、または式-A-CO-のアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProもしくはPro(4NHCOPhe)であり;
P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P10: タイプFの、またはタイプC、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P11: タイプEの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり; あるいは
P2とP10は、一緒になってタイプHの基を形成する。
【０１１９】
カテプシンGの阻害剤については、１位〜11位のα-アミノ酸残基は最も好ましくは、
P1: Phe、hPhe、4AmPhe、Nle、Chg、Ile、Tyr、Arg、Trp、2Cl-Phe、1-Nal、もしくはChaであり;
P2: Cys、Glu、もしくはNleであり;
P3: Thrであり;
P4: Lys、もしくはNleであり;
P5: Ser、AlloThr、もしくはDprであり;
P6: Asp、もしくはGluであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Ile、Nle、Cha、Gln、Tyr、もしくはAlaであり;
P10: Cys、Arg、もしくはNleであり;
P11: Thr、Asp、Ser、Tyr、Phe、Asn、もしくはArgであり; 且つ
Cysが、P2およびP10に存在する場合、それはジスルフィド架橋を形成することができる。
【０１２０】
エラスターゼの阻害剤については、鎖Z中の１位〜11位におけるα-アミノ酸残基は好ましくは、
P1: タイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P2: タイプFのアミノ酸残基であり;
P3: タイプFのまたはタイプCのアミノ酸残基であり;
P4: タイプCのまたはタイプFのアミノ酸残基であり;
P5: タイプFのアミノ酸残基であり;
P6: タイプCのアミノ酸残基であり;
P7: 式-A-CO-のアミノ酸残基であるかまたは残基はGlyもしくはProであり;
P8: 式-A-COのアミノ酸残基であるかまたは残基はGlyもしくはProもしくはPro(4NHCOPhe)であり;
P9: タイプDの、またはタイプFのまたはタイプCのアミノ酸残基であり;
P10: タイプFの、またはタイプC、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P11: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプDのアミノ酸残基であり; あるいは
P2とP10は、一緒になって、タイプHの基を形成する。
【０１２１】
エラスターゼの阻害剤については、１位〜11位におけるα-アミノ酸残基は最も好ましくは:
P1: Ile、Nle、Aoc、hLeu、Chg、OctG、もしくはhPheであり;
P2: Cys、Glu、Thr、もしくはGlnであり;
P3: Thr、Ala、もしくはAbuであり;
P4: Ala、Thr、もしくはAbuであり;
P5: Serであり;
P6: OctG、Ile、Cha、Leu、C5al、Nle、Aoc、Chg、tBuA、もしくはhLeuであり;
P7: Proであり;
P8: Pro、もしくはPro(4NHCOPhe)であり;
P9: Gln、Tyr、Ile、もしくはPheであり;
P10: Cys、Lys、Gln、Thr、Met、もしくはArgであり;
P11: Tyr、Ser、Arg、Gln、Nle、2-Nal、2Cl-Phe、Phe、Cha、もしくはPhgであり; 且つ
Cysが、P2およびP10に存在する場合、それはジスルフィド架橋を形成することができる。
【０１２２】
トリプターゼの阻害剤については、鎖Z中の１位〜11位におけるα-アミノ酸残基は好ましくは:
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P2: タイプFのアミノ酸残基であり;
P3: タイプFのアミノ酸残基であり;
P4: タイプEのアミノ酸残基であり;
P5: タイプFのアミノ酸残基であり;
P6: タイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P7: タイプFの、または式-A-CO-のアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P8: タイプCの、または式-A-CO-のアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P9: タイプCの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P10: タイプFのアミノ酸残基であり;
P11: タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり; あるいは
P2とP10は、一緒になって、タイプHの基を形成し;
ただしテンプレートがDPro-LProである場合、P1位〜P11位におけるアミノ酸残基は、
P1: Arg
P2: ジスルフィド架橋によりP10位のCysと連結されているCys
P3: Thr
P4 Lys
P5 Ser
P6 Ile
P7 Pro
P8 Pro
P9 Ile
P10 ジスルフィド架橋によりP2位のCysと連結されているCys; および
P11 Phe
以外であることを条件とする。
【０１２３】
トリプターゼの阻害剤については、鎖Z中の１位〜11位におけるα-アミノ酸残基は最も好ましくは:
P1: Cha、Tyr、もしくはTrp
P2: Cys
P3: Thr
P4: Lys
P5: Ser
P6: Leu
P7: Pro
P8: Pro
P9: Lys
P10: Cys
P11: Argであり; 且つ
P2およびP10に存在するCys残基はジスルフィド架橋を形成することができる。
【０１２４】
特に好ましい本発明のβ-ペプチド擬似体としては、カテプシンGの阻害剤として実施例5、19、20、22、23、38、39、40、および75に記載されている擬似体; エラスターゼの阻害剤として実施例91、121、153、154、155、156、157、158、159、160、161、177、および178に記載されている擬似体; ならびにトリプターゼの阻害剤として実施例193、194、および195に記載されている擬似体が挙げられる。
【０１２５】
本発明の方法は、パラレルアレイ合成として都合よく行ない、上記の一般式Iのテンプレート固定β-ヘアピンペプチド擬似体のライブラリーを得ることができる。かかるパラレル合成により、一般式Iの一連の多数の(通常24〜192、一般に96)化合物が高収率で所定の純度で得られ、その結果、二量体および多量体の副産物の形成を最小限にすることができる。したがって、官能基化された固相支持体(すなわち、固相支持体＋リンカー分子)、テンプレートおよび環化部位の適切な選択は、重要な役割を果たす。
【０１２６】
官能基化された固相支持体は、好ましくは1〜5％のジビニルベンゼンと架橋結合したポリスチレン;ポリエチレングリコールスペーサー(Tentagel（登録商標）)で被覆したポリスチレン;および、ポリアクリルアミド樹脂から誘導するのが好都合である(また、Obrecht, D.; Villalgordo, J.-M, "Solid- Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998を参照されたい)。
【０１２７】
固相支持体は、リンカー(すなわち二官能性スペーサー分子)によって官能基化される。なお、前記リンカーは、一端上に固相支持体へ結合するための固着基を含有し、他の一端に、後続の化学変化および切断手順に使用される選択的に切断可能な官能基を含有する。本発明の目的において、２つのタイプのリンカーを使用する:
タイプ1リンカーは、酸性条件下でアミド基を放出するよう設計されている(Rink H, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790)。この種のリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基のアミドを形成する;このようなリンカー構造によって官能基化される樹脂の例としては4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド) アミノメチル] PS樹脂、4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル] -4-メチルベンズヒドリルアミンPS樹脂(Rink アミドMBHA PS樹脂)、および4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル]ベンズヒドリルアミン PS樹脂 (Rink アミドBHA PS樹脂)などが挙げられる。好ましくは支持体は、最も好ましくは1〜5％ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンから誘導し、4-(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)リンカーによって官能基化する。
【０１２８】
タイプ２リンカーは酸性条件下でカルボキシル基を最終的に放出するように設計される。このようなリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基とともに、酸に不安定なエステルを形成するが、通常はこれらは酸に不安定なベンジル、ベンズヒドリル、およびトリチルエステルであり、このようなリンカー構造の例としては、2-メトキシ-4-ヒドロキシメチルフェノキシ(Sasrin（登録商標）リンカー)、4-(2,4-ジメトキシフェニル-ヒドロキシメチル)-フェノキシ(Rinkリンカー)、4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)酪酸(HMPBリンカー)、トリチルおよび2-クロロトリチルが挙げられる。支持体は、最も好ましくは1〜5％のジビニルベンゼンで架橋結合したポリスチレンから誘導し、2-クロロトリチルリンカーにより官能基化するのが好ましい。
【０１２９】
パラレルアレイ合成として実施する場合、以下に記載したようにして本発明の方法を実施するのが都合がよいが、上記の式Iのうちの1種の単一化合物を合成することを所望する場合、これらの手順をどのように変更しなければならないかは、当業者は直ちに理解するであろう。
【０１３０】
パラレル法によって合成される化合物の総数に等しい多数の反応容器(普通24〜192、通常96)に25〜1000mg、好ましくは100mgの適切に官能基化された固相支持体(好ましくは1〜3％のジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンからまたはTentagel樹脂から誘導される)を充填する。
【０１３１】
用いられる溶媒は樹脂を膨潤させることができるものでなければならず、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、エタノール(EtOH)、トリフルオロエタノール(TFE)、イソプロピルアルコール等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。少なくとも1成分として極性溶媒(例えば、20％TFE/DCM、35％THF/NMP)を含有する溶媒混合物は、樹脂結合ペプチド鎖の高反応性および高溶媒和を確実にするのに有益である(Fields, G. B., Fields, C. G., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207)。
【０１３２】
1個または複数個の側鎖中の官能基を保護する酸反応性基には影響を及ぼさない、緩和な酸性条件下でC末端カルボン酸基を遊離する種々のリンカーの開発に伴って、保護ペプチド断片の合成において相当な進歩が得られた。2-メトキシ-4-ヒドロキシベンジルアルコール誘導リンカー(Sasrin（登録商標）リンカー、Merglerら、Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008)は、希釈トリフルオロ酢酸(0.5〜1％TFAのDCM溶液)により切断され、かつ、ペプチド合成中、Fmoc脱保護条件に対して安定性であり、Boc/tBu系追加保護基は、この保護スキームと適合性がある。本発明の方法に適当な他のリンカーとしては、超酸変動性4-(2,4-ジメトキシフェニル-ヒドロキシメチル)-フェノキシリンカー(Rinkリンカー、Rink, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790)（ペプチド除去には、10％酢酸DCM溶液または0.2％トリフルオロ酢酸DCM溶液が必要である）;4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)酪酸誘導リンカー(HMPBリンカー、Florsheimer & Riniker, Peptides 1991,1990 131)（1％TFA/DCMを用いて切断することにより、すべての酸変動性側鎖保護基を含有するペプチド断片が得られる）;およびまた、2-クロロトリチルクロライドリンカー(Barlosら、 Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946)（氷酢酸/トリフルオロエタノール/DCM(1:2:7)の混合物を30分間用いることによりペプチド分離が可能である）が挙げられる。
【０１３３】
アミノ酸に対する、およびそれらの残基に対するそれぞれ適当な保護基は、例えば、
アミノ基(例えば、リシンの側鎖中にもまた存在しているようなアミノ基)に対しては、
Cbz      ベンジルオキシカルボニル
Boc      tert-ブチルオキシカルボニル
Fmoc     9-フルオレニルメトキシカルボニル
Alloc    アリルオキシカルボニル
Teoc     トリメチルシリルエトキシカルボニル
Tcc      トリクロロエトキシカルボニル
Nps      o-ニトロフェニルスルホニル;
Trt      トリフェニメチルまたはトリチルであり、
アルコール成分を用いたエステルへの転化によるカルボキシル基(例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖中にも存在するようなカルボキシル基）に対しては、
tBu      tert-ブチル
Bn       ベンジル
Me       メチル
Ph       フェニル
Pac      フェナシル
アリル
Tse      トリメチルシリルエチル
Tce      トリクロロエチルであり、
グアニジノ基(例えば、アルギニンの側鎖中に存在するようなグアニジノ基)に対しては、
Pmc       2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル
Ts        トシル(すなわち、p-トルエンスルホニル)
Cbz       ベンジルオキシカルボニル
Pbf       ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニルであり、
ヒドロキシ基(例えば、トレオニンおよびセリンの側鎖中に存在するようなヒドロキシ基)に対しては、
tBu       tert-ブチル
Bn        ベンジル
Trt       トリチルであり、
メルカプト基(例えば、システインの側鎖中に存在するようなメルカプト基)に対しては、
Acm      アセトアミドメチル
tBu      tert-ブチル
Bn       ベンジル
Trt      トリチル
Mtr      4-メトキシトリチルである。
【０１３４】
好ましくは、9-フルオレニルメトキシカルボニル-(略してFmoc)-保護アミノ酸誘導体が、式Iのテンプレート固定β-ヘアピンループ擬似体を構築するためのビルディングブロックとして用いられる。脱保護、すなわち、Fmoc基の切断には、20％ピペリジンDMF溶液または2％DBU/2％ピペリジンDMF溶液を用いることができる。
【０１３５】
反応物、すなわち、アミノ酸誘導体の量は、通常、反応チューブに秤量された、官能基化固相支持体(一般に、ポリスチレン樹脂に対して0.1〜2.85meq/g)の1グラム当たりミリ当量(meq/g)充填に基づいた1〜20当量である。もし適切な時間内に反応を終了まですすめることを所望するのであれば、反応物のさらなる当量を用いることができる。ホルダーブロックとマニホールドとを組み合わせた反応チューブをリザーバ・ブロックに再挿入し、その装置を互いに固定する。マニホールドを通してガスフローを開始し、制御環境(例えば窒素、アルゴン、空気等)を提供する。また、ガスフローは、マニホールドを介してフローを行う前に、加熱または冷却されていてもよい。反応ウェルの加熱または冷却は、反応ブロックを加熱することによって、あるいは、イソプロパノール/ドライアイスなどで外部的に冷却することによって行い、所望の合成反応の状態にもっていく。撹拌は、振盪臣龁臣膣냦릒详⢌迥鲿菣ꖃ菣隃蛥ꮁ臣醁苣⦋臣袂苣財臣芀ꗥ뺁臣蒁菣벃苣릂菣벃苣ꞃ菣⢳臣讁臣膀臣貂臣邙껥閁苣讂苣꺁臣꾁臣蒁꾁胣䲁扡潳牵散猧䌠浯楢挭敨⁭瑳瑡潩誁苣뎁畍瑬卩湹吠捥❨⵳祓潲猠湹桴獥穩牥臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ菣覃뗧袐뷥邈臣꾁胣ꊂ苣ꮃ賥ꖷ꣧꺁뇎ꮂ菣鲃苣랂菣몟臣뮴胦隌臣薿ꛨꞁ臣讂胣鎁臣뮴胦隌臣뢂苣꾂菣颃苣랂菣ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃䐨䍃‬桓敥慨⁮愦灭※效獳‬⹊䄠⹭䌠敨⹭匠捯‮㤱㔵‬㜷‬〱㜶ㄭ㘰⤸胣뺁臣꾁苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃䐨䍉‬慓慲瑮歡獩苣ⲉ䈠潩档浥‮楂灯票⹳删獥‮潃浭湵ㄮ㜹ⰶ㜠ⰳ㌠㘳㌭㈴ꪁ臣꺁룤겈臣ꢔ臣覂苣ꚁ臣讂苣ꮃ菣뢂苣龃菣ꮁ苣ꎁ臣財臣辂苣ꚁ臣讂ꃥ袐胣鞾苣貂苣뢂苣꾂菣颃苣랂菣뾰듧誁苣뎁苣ꒂ苣鞃菣钃菣뾰듧꾁룤겈臣ꢔ臣覂苣讂뫦銪臣뺯臣ꚁ臣貂臣貂룤뚺胦뺁臣꾁迥뚺胦ꞁ臣讂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃雦閳臣覤돦ꞁ臣膀ⴱ菣覃菣궂苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ䠨䉏ⱴ䬠湯杩☠浡㭰䜠楥敧Ⱳ䌠敨⹭䈠牥ㄠ㜹ⰰㄠ㌰‬㠷ⴸ㤷⤸臣膀苣莃菣ꪃ菣낂럦袐觧뢁臣뮷諥ꦉ臣鞁臣ꮐ臣貂苣芀佈瑂臣놄냦銂飩躁胣뮴胦隌苣龃菣뢅臣ꦃ苣龃賥銂諦뚈臣膀꟨銪臣鞁臣趸듦몙臣ꮂ菣鞃菣뎃苣趏뿥銂铦蒖臣讂뷥늉苣鲞臣馁胣芁苣鮃苣鮃菣Ꚃ菣ꚩ雨꾁胣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃㄭꒂ菣ⶫ苣궂苣⶷菣ꪃ苣ⶹ뢂菣膃菣ꊂ菣躃⴩菣릂菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣⢈佂⥐䌨獡牴覂‬敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㤱㔷‬㐱‬㈱㤱ㄭ㈲㬲匠湹桴獥獩‬㤱㘷‬㔷ⴱ㔷⤲胣뺁臣꾁菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃꪂ苣랂袃菣릂钃菣ꪃ苣躃鮃苣鮃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ菣鮃苣閃苣벃菣⢈祐䈭偏‬潃瑳覂‬敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㤱〹‬ㄳ‬〲ⴵ〲⤸胣뺁臣꾁ⴲㄨ馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃㄭꒂ菣ⶫㄩㄬ㌬㌬蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣ꦃ菣ꮃ苣궃菣것菣袃吨呂⥕胣뺁臣꾁菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣��菣⢈䉈啔‬湋牯覂‬敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㤱㤸‬〳‬㤱㜲ㄭ㌹⤰臣ꦁ臣뒛軦ꮂ菣鞃菣뎃苣ꒉ臣鞁臣ꢔ臣覂苣ꚁ臣讂胣뺁臣膀臣貂苣꺁菣릂菣讃苣ꂃꧨ겖臣膀뿤랭苣龃菣뢅ꫨ躰뷤꺁佈瑂苣릂菣ꮃ臣榮⁮楳畴뷥邈臣붥臩ꞁ臣讂胣閁苣ꮁ鳦醿臣꾁胣ꊂ苣隌苣閃苣躃苣랂菣릂菣ꪃ菣⢫偄䅐뺁臣꾁ⵏ㜨ꊂ苣ⶶ菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ中丬丬Ⱗ❎蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣袃菣閃菣ꪂ菣鲃菣벃菣⢈䅔啔膀臣龁臣侯⠭ⴷ苣뚂馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫中丬丬Ⱗ❎蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣⢈䅈啔⼩ⴷ苣뚂ㄭ銃菣궃苣랂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣⢫佈瑁‬慃灲湩覂‬敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㤱㐹‬㔳‬㈲㤷㈭㠲⤱臣ꮂ菣鞃菣뎃苣ꒉ臣鞁臣ꢔ臣覂苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣벁껥辇髧ꪁ苣莃菣ꪃ菣낂迥鲿臣趸迥ꂬ臣芁苣ꢁ臣蚁뫤龮臣覂胣趏뿥꺁껥蚺苣讫꣨馁苣龮꣩벨详銂賦ꒁ臣ꢁ臣鮜臣鞁臣芀菣뎃菣覃菣뎃ꧨ鎨䬨楡敳覂‬湁污‮楂捯敨業瑳祲ㄠ㜹ⰰ㌠ⰴ㔠㔹⠩臣꺁ꃥ袐胣릨蓨邵郥骃菣膃菣꺁苣ꪃ苣벃菣ꮁ꿥馁苣뮴胦钯觨骮蟩趏뿥꾁胣견룤骴苣龃菣꺁귥ꢜ苣骮胦蒚臣몤臣⦙臣膀郥ꮂ菣鞃菣뎃苣ꖷ꣧꺁뻥ꮁ껥鎘臣ꒁ뿨龀臣財臣蚁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣䚂潭隌귥꾁胣䚁潭몙觨ꎛ臣ꦡ鿥ꢁ臣节臣誁鯩馁苣뒠郥膀浆捯駧늉鯥꺁裥覅룦覅臣鲤蟥銂迥붃臣馁苣⢋敍敩桮景牥苣ⲉ䤠瑮‮⹊倠灥楴敤倠潲整湩删獥‮㤱㤷‬㌱‬㔳㐭⤲胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†郥趏뿥膃菣벃菣薆臣릨蓨邵郥궸雩鎽臣膀臩ꊛ臣躁觥꺁뿤膌ꧨ겖胣뚺ꫥ誁苣뎁觥ꎔ觧銂룤風臣銼臣꺁雦閳臣蚁臣꺁볯ꒁ臣릖돦ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ뚺ꫥꮁ맧誂뿨鞁軦ꚧ臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣鞴뗦馁苣骼戼㹲 ㄠ趏뿥Ꚃ苣ꮃ苣뚺ꫥ⢒ꗥ뺁臣辁臣㖯䱭ꞁ뫦龁臣膀菣ꮃ菣벃菣궃菣꾂臣麃菣鮃菣ꮃ菣ꢁ뗧뾁郥辂臣龁迥鲿菣ꖃ菣隃苣뢵볦鞁胣㖁胣㎜〰裥鎖胣붥臣鞁臣꾁㔱裥鎖鋦貋臣膀蟩鮊臣袂苣膀뛧蒁臣膀몇迥꾁雩颁臣뺁臣ꞁ麃菣鮃菣ꮃ菣ꖅ苣ꎏ苣骀臣ꚁ迥誂藥貂苣겂苣Ꞝ諥ꮁ苣誂뫦銪苣銎蟥鞁臣뺔蟥馁苣㮋戼㹲 ㈠麃菣鮃菣ꮃ菣銂菣ꮃ菣벃菣궃菣꾂臣覂迥誂蟥鞁胣뚺ꫥ⢒ꗥ뺁臣辁臣㖯䱭꺁苣ꪃ苣벃菣銂迥鲿菣ꖃ菣隃臣誸菩讁苣ꖅ苣膀ꧨ鎨껧뺁臣꾁苣ꦃ苣뚓臣ꦁ臣鞏臣ꖅ苣릮駥뢁菣ꎂ菣뾂苣骀臣ꚁ蟩鮊臣袂苣銎蟥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨꺁룤鞴뗦讉ꃩ꾁胣咁䍌胣䞁ꪁ臣꺁雦閳胣뺁臣꾁듦蒵臣鲤鿦ꮁ苣ꎁ臣膀ꧨ겖胣뚺ꫥ誁苣뎁觥ꎔ觧꒙軥꺁諥螎苣ꊃ菣뾂菣鞁臣貁苣膀듧㖄麛臣ꞁ붥臣鞁臣꾁듧ㆄ麛낹苣钿臣��芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 趏뿥Ꚃ苣ꮃ蛥ꮁ臣醁苣ꚩ雨ꢁ꣦芄뗧袐賥袐觧ꢁ臣趏뿥膀臣覂臣ꮁ臣꺁뻥꺁臩낉ꧨ겖胣꾉铧ꦉ臣袂臣뚺ꫥ꺁駩뮎臣ꊖ臣讂룤낿臣讉ꃩ꾁胣肜뗧蒚臣릨蓨邵郥貮藥鶿귨骷諧骃菣膃菣貁뻥覂苣讂臣ꞁ郥ꎀ뛧覤迦銂맧誂뿨馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁껥ꢅ뿤랭럧뚊菣鞃菣覃苣몛鯧꾔賦鎽臣覂裥誂鯩馁觥ꮁ胣肉鳦ꞁ臣貂臣膀裥邭룤ꮁ귥ꢜ臣讂讀臣龁臣螤闦讀臣鶿귨颮菨몟苣뢁諦蒚臣놄뿤랭臣膀臣꺁苣蚁臣誁鯩閁苣龁讀臣龁臣螤闦讀臣趏뿥Ꞁ鿥銂臩螈臣꺽迦馁苣鎁臣貁迥붃臣芁苣芀臣꺁뛨ꢗ臣꾁胣뺁臣膀귥ꢜ臣讂껦誂臣鶿귨몟臣놽鿩銂룤袁苣鎁臣ꪁ臣뢁諦蒚臣꒙軥鞁뻥讂뿤랭鿥ꮁ苣ꎁ臣뺯뇨꺁껥붃鿥銂뿤랭臣ꪁ臣貂臣ꪁ苣ꪁ臣芀汁潬⡣苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫臣膀뻤袁臣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤꺁摐냂臣袂臣閃苣讃菣랂菣뎃臣袂臣ꚁ胣蚈귥궸臣颭鳥馁苣䚋潭ꪁ臣꺁껦颭臣鶿귨몟臣놽鿩銂迥벁臣鎁臣ꪁ臣뢁諦蒚臣꒙軥馁苣鎁臣貁臣趁苣ꊂ菣躃铧鶿귨몟臣肸뻤ꞁ臣讂胣鎁臣袂臣ꮁ臣ꚁ뿤랭臣隤臣貂臣趏뿥Ꞁ鿥꾁胣ꆬ臣ꞁ胣肉鳦꺁뷧鮏鿥銂냥ꖅ臣讂臣ꮁꗥꦁ臣겖觥ꞁ蟥蚐臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鞁臣貁臣ꚁ胣设臣낁胣ꊂ菣躃鿥꾁胣躰藥閁苣讂苣랂菣꺽迦몟臣뺯뿥馁苣ꊂ苣ꮃ賥ꒉ臣袂臣ꚁ苣랂菣隌臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣炂来賥ꊂ菣躃藩膀뻤袁臣䦰敐䭧臣龁臣厯敐歧苣ꊽ裦馁苣龁苣ꮁ臣膀ꗥ뺁臣辁臣覃菣ꒂ䵄궸臣㖮뷥辇臣䢮呁⡕丨⠭苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣⦎ㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣⢭ⰴⴵ⥢菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣ꆃ菣것菣⦳中ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣ꪃ菣뢅ⵎ苣궂苣覃뚺뛦膀菣ꦃ苣䒤䙍룤꺁〱뷥辇臣䒮偉䅅뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃꺁뫦늶胣誁苣뎁鎽蟩꺁ⴲ㈨⠭ⴲ菣袃苣랂苣袃苣랂ꢂ菣궂苣⦷藩뢅ꖕ臣ꚁ偉来膀臣龁臣膀ⴲ㈨ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣⦷藩뢅ꖕ臣ꚁ偓来銂胣ꦁ뷥ꪁ苣龃菣뢅臥階臣誁鯩ꊂ菣躃鿥ꮁ볯芙雩ꊂ菣ꦃ苣馁苣芀곦蒁臣膀꣦芄苣뺿臩鞁듦蒵臣龁뻥膀臣꺁触閳苣膀臣覂臣鎼駦鎖胣낖껩ꪁꧨ겖臣뚺뛦ꞁ맧誂뿨馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁껥ꢅ臣鶿귨鞁臣骷諧骃菣膃菣銂鯥뢛铦膌뷤讁苣螈苣ꊛ臣趉臣膀触鮜臣袂苣膀볯趽臣袂臣ㆳ趽臣ꦁ뷥ꪁ苣龃菣뢅껦몟臣뒁軩鎖臣膀黦让뗧袐苣ꊽ裦馁苣鎁臣节臣龁迥붃臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 뾂苣鞃꺁鿥ꮁ雩馁苣겪飦ꮁ雩ꎀ臣��ꚁ胣뚞ꧦ邵郥誁苣뎁臣꺁뷥邈苣誸꣨ꞁꓦ躨臣龁臣膀臣貂苣꾁뻤袁臣膀닎軩꺁鯧뺯臣讂뷤꺽臣芁苣랂苣蚃苣뎃臣袂臣鮃菣랂苣蚃苣뎃臣袂苣ꊽ裦閁苣讂苣릂菣閃苣覃黦让芁苣蒁臣ꊂ菣覃뗧袐뷥邈臣袂苣뢛꿥馁苣캋階뷤꺽臣芁苣ꪂ菣讃菣뎃臣袂臣ꪃ苣뎃껦몟臣邵郥馁苣鶁苣麁苣낂菣뾂菣뎃藩誁苣뎁苣릂菣ꦃ苣뎃藩ꮁ苣誂胣뺁臣꾁ⰲⴴ苣ꊂ菣躃藩뢅臣邵郥馁苣낂菣뾂菣뎃藩ꮁ苣誂胣ꊽ裦閁苣讂菣꾂苣ꂃ黦让臣芁臣ꚁ苣蒁胣鎁臣袂臣ꪁ黦让뗧袐臣ꊽ裦꾁胣鎽諦鎡裥躇臣ꢑ鿧꺁雦閳臣钁裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 뢂苣ꮃ菣ꎂ菣뚞ꧦꊽ裦꺁臣膂臣꾁胣붥臣鞁臣꾁〱뷥辇臣ꢃ苣ꂴ뫦늶苣膀䵄궸臣龁臣䎯㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⼾敍䡏臣랷郥뚺ꫥ궸臣ㆫ㔮駦鎖럦ꂊ臣膀ꧨꢃ苣ꂴ뫦늶苣趂臩貾胣ꖈ臣낖껩ꪁ菣Ꚃ듧뚺뛦銂铧蒁臣閁苣ꮁ芙雩낹苣钿臣鮼臣龁臣㖯볯亅䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣炧㕈胣㚜臣ꦷꇨ隌臣龁䵄体臣ꊅ藩꺁럦袐뫦늶룤ꮁ芙雩뮷諥馁苣㮋臣龁臣뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ뫦늶臣炧㡈臣뾪闦鞁臣뒰臣궸臣㊫芙雩릒详鞁臣貁苣뮷諥馁苣㮋臣龁臣Ꞥ냦꺁귥ꢜ룤ꞁ䡰ꮁꫨ뒕臣龁藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ菣莃菣ꆂ菣궸臣膀臣龁臣亯偍臣袂臣袃菣ⶪ⵮菣膃菣鮃苣閃苣뎃붥臣鞁臣꾁〵뷥辇꺁뫦늶룤ꮁ럦ꂊ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥ꢅ뿤랭럧뚊菣鞃菣覃臣膀裥궖ꧨ겖붥臣鞁臣꾁鲀洵⥌臣뚺뛦銂郥覜臣讂迥鲿苣Ꞃ菣궸臣膀菣ꮃ菣벃菣궃菣꾂臣麃菣鮃菣ꮃ菣ꢁ뗧뾁郥辂臣龁迥鲿菣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