(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＨ−酸性の５員複素環であってＯ、Ｓ、ＮおよびＳｅの群から選択される１つのヘテロ元素を有し、アルキル基もしくはアリール基によって置換されていてよい５員複素環のリチウム化のための方法において、５員複素環と金属リチウムとをエーテル含有溶剤中でＨ−受容体の存在下に反応させ、その際、５員複素環のＣＨ−酸性の結合がｐＫａ−値３０〜４０を有し、前記５員複素環は、
【化１】
0004886111.tif 000010
からなる群から選択され、各式中のＲはＨ、アルキル、アリールであり、かつＨ−受容体が開鎖
【化２】
0004886111.tif 000011
［式中、
Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、アルキル、ビニルであり、Ｒ１、Ｒ２はシス位またはトランス位にある］の１，３−ジエンまたは環式の１，３−ジエン：
【化３】
0004886111.tif 000012
［式中、ｎ＝１から５である］であり、かつこれを５員複素環１モルあたり０．２〜３モルの量で使用することを特徴とするＣＨ−酸性の５員複素環のリチウム化のための方法。
【請求項２】
ＣＨ−酸性の５員複素環であってＯ、Ｓ、ＮおよびＳｅの群から選択される２〜４つのヘテロ元素を有する５員複素環のリチウム化のための方法において、５員複素環と金属リチウムとをエーテル含有溶剤中でＨ−受容体の存在下に反応させ、その際、５員複素環のＣＨ−酸性の結合はｐＫａ−値３０〜４０を有し、前記５員複素環は、
【化４】
0004886111.tif 000013
からなる群から選択され、各式中のＲはＨ、アルキル、アリールであり、かつＨ−受容体が開鎖
【化５】
0004886111.tif 000014
［式中、
Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、アルキル、ビニルであり、Ｒ１、Ｒ２はシス位またはトランス位にある］の１，３−ジエンまたは環式の１，３−ジエン：
【化６】
0004886111.tif 000015
［式中、ｎ＝１から５である］、
または１−アリールオレフィン：
【化７】
0004886111.tif 000016
［式中、Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ、アルキル（１〜５個のＣ原子を有する）であり、Ｒ３、Ｒ４はシス位またはトランス位にある］であり、かつこれを５員複素環１モルあたり０．２〜３モルの量で使用することを特徴とする、ＣＨ−酸性の５員複素環のリチウム化のための方法。
【請求項３】
５員複素環が、少なくとも１つの環のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、ＮまたはＳｅ）に対してα−位に、Ｃ原子がｓｐ２混成の少なくとも１つのＣＨ−酸性の基を有する、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
５員複素環が、フラン、２，３−ジヒドロフラン、チオフェンまたはピロールである、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
Ｈ−受容体が、イソプレン、ブタジエンまたはシクロヘキサジエン−１，３である、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
Ｈ−受容体を５員複素環１モルあたり０．４〜１．５モルの量で使用する、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
リチウム金属を微粉砕された形で使用する、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
リチウム金属を粒度＜０．１ｍｍを有する粉末として使用する、請求項７記載の方法。
【請求項９】
溶剤として、１種以上の開鎖もしくは環式のエーテルまたは１種以上のエーテルおよび１種以上の炭化水素からなる混合物を使用する、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
溶剤としてテトラヒドロフランを純粋な形でか、または炭化水素と混合して使用する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
炭化水素が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、トルエンまたはエチルベンゼンである、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
反応を、金属相間移動触媒の存在下に実施し、その際、金属相間移動触媒を５員複素環１モルあたり０．２モル以下の量で使用する、請求項１から１１までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
金属相間移動触媒が多環式芳香族化合物である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
多環式芳香族化合物が、ナフタリン、アントラセン、ジフェニルまたはジ−ｔ−ブチルジフェニルである、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、５員複素環と金属リチウムとをエーテル含有溶剤中でＨ−受容体の存在下に反応させることによってＣＨ−酸性の５員複素環をリチウム化するための方法に関する。更に本発明は該プロセス生成物の使用に関する。
【０００２】
炭化水素は、そのＣＨ−酸性度が高く、金属が電気陽性であり、活性金属表面が大きく、かつ溶剤が極性であるほど、それだけ容易に金属化される。前記のようにアルキン、シクロペンタジエン（および誘導体）ならびに、例えばトリフェニルメタンをアルカリ金属によって脱プロトン化することができる。しかしながら副反応、例えば水素添加および／またはＣＣ分離は乏しい収率をもたらすことが問題である。これらの副反応は、特に大きく極性な（例えばヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、１，２−ジメトキシエタン（１，２−ＤＭＥ））またはプロトン性の溶剤（例えばＮＨ３）が注目を浴びている。それに対して僅かに極性の溶剤（例えばベンゼン、エーテル）中では反応速度は、直接金属化原理の広範囲の使用のためには低すぎる。そのため、カリウムによってトリフェニルメタンを金属化させるためには、例えば沸騰している１，２−ＤＭＥ中で１０時間を必要とする。セシウムは、例えばトルエンによって高温下に定量的に不溶性のベンジルセシウムに変換されるので特権的な地位にある。
【０００３】
５員複素環は実質的にアルキンおよびシクロペンタジエニルより低いＣＨ−酸性度を示し、従って金属化するのが困難である。そのため、フランはカリウムまたはＫ／Ｎａ合金との反応および引き続いてのＣＯ２での誘導体化の後にごく僅かな量のフラン−２−カルボン酸が提供されるにすぎない。ベンゾアニーリング（Benzoanellierung）によって活性化されたチオナフテンはＮａと反応し、かつＣＯ２およびＨ２Ｏとの反応後に大して高くない収率で誘導体化生成物を提供する：
【０００４】
【化４】
0004886111.tif 000002
【０００５】
乏しい収率は二重結合水素添加が生じることからもたらされると推測される。
【０００６】
チオフェン自体はＴＨＦ中でリチウム金属分散液と極めて緩慢にのみ、かつ大して高くない収率で反応する。スクレタス（Screttas）によって１週間の反応時間で変換が１２％のみ認められた（C. G. Screttas, J. C. S. Perkin Transactions II, 1974, 745-748, XP002102778）。
【０００７】
同じ箇所にリチウムとチオフェンとの種々のアレン、例えばナフタリンおよび／またはα−メチルスチレンの存在での反応を介してチエニルリチウムにすることが報告されている。そのように、１モルのチエニルリチウムをほぼ化学量論的量のナフタリンの存在下に製造するためには少なくとも２モルのリチウムが必要である。残留するリチウムもしくはリチウムジヒドロナフタレニドは副反応によってもたらされる。引用された文献の箇所（７４８頁）の例３においては、大過剰のチオフェンの存在下に金属化を実施している。チエニルリチウムへの変換率は使用されるリチウムに対して４１％であり、かつ使用されるチオフェンに対して２０％未満であった。
【０００８】
予備成形されたリチウムジヒドロナフタレニドと過剰のチオフェンとの反応（例４、７４８頁）では、同様に乏しい生成物の収率が得られる：リチウム試薬に対して５２％もしくはチオフェンに対して８％。規定の炭化水素、例えば１，１−ジフェニルエチレンまたはα−メチルスチレンのブレンドによって、リチウムジヒドロナフタレニドとチオフェンとの反応における生成物の収率を改善することができた。例５（７４８頁）において、リチウム試薬に対する収率は顕著に９５％まで上昇した。しかしながらチオフェンを大過剰に使用し（３００〜５００％）、その結果として金属化の収率はチオフェンに対して５０％未満である。またモル量の補助試薬ジフェニルエチレンまたはα−メチルスチレンはリチウム量もしくはリチウムナフタレニド量を少なくとも１．５倍も超過する。
【０００９】
スクレタスによって記載される合成の欠点は、一般にリチウム試薬および／または、就中チオフェンに対する極端に乏しい収率ないし大して高くない収率である。更にリチウムジヒドロナフタレニドとの反応は二段階の合成であり、その合成では第１工程において不安定かつ取り扱いが困難なリチウムジヒドロナフタレニドを製造し、これを第２工程においてチオフェンと反応させなければならない。全ての記載されているケースでは、反応時に大量の価値がない副生成物、すなわちナフタリンおよび、場合により分解生成物が形成される。
【００１０】
金属の使用時に確認される副反応および不所望の副生成物は、金属化試薬として有機金属化合物、例えばブチルリチウムを使用するときに低減される。しかしながら、ブチルリチウムおよびアルキルハロゲン化物またはアリールハロゲン化物から製造されるリチウムオルガニル（Lithiumorganyl）は、最終的にそれらの合成のために使用される金属の最大５０％だけが５員環の金属化のために使用されうるにすぎないという欠点を有する。それというのもそれらの合成においては          Ｒ−Ｈａｌ  ＋  ２Ｌｉ  →  Ｒ−Ｌｉ  ＋  ＬｉＨａｌ↓
（Ｒ＝アルキル、アリール；Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）
のように高価な金属の５０％が粗悪な塩（ＬｉＨａｌ）に変わるからである。その結果として前記合成は高価である。
【００１１】
有機リチウム合成が特に関心を持たれており、該合成はリチウムをできるだけ定量的に使用し、かつ一段階の反応において有機基質（この場合には５員複素環）に対するできる限り良好な収率も可能にする。金属化された５員複素環は有機合成において非常に頻繁に使用される。それというのもこれらは重要な医薬品および植物保護製品の合成のために不可欠だからである。
【００１２】
本発明の課題は、先行技術の欠点を排除し、かつ金属リチウムから出発して直接、すなわち一段階でＣＨ−酸性の５員複素環を高い収率（例えば７０％以上）で可能にし、使用される金属をできるだけ定量的に脱プロトン化のために、価値がない副生成物、例えばアルカリハロゲン化物をもたらさずに使用できる方法を提供することである。更に該プロセスは、すなわち複素環の規定のＣＨ−官能のみが金属化され、かつ複素環中に存在するＣ＝Ｃ二重結合が水素添加をおこさないほど選択的に行うべきである。
【００１３】
前記課題は請求項１および２記載の方法によって解決される。請求項３から１３までは挙げられた方法を更に形成する。請求項１４および１５は、本発明による方法によって製造される化合物の特に有利な使用を表している。
【００１４】
ｐＫａ−値３０〜４０を有するＣＨ−酸性の５員複素環のリチウム化のために、５員複素環をエーテル含有溶剤中で水素受容体（Ｈ−受容体）の存在下に金属リチウムと反応させる。
【００１５】
本発明による方法はＤＥ１９７２５１９２号に挙げられる方法に由来し、そこにはｐＫａ−値１０〜３０を有する１つ以上のＣＨ−構造要素を有するＣＨ−酸性の化合物の直接金属化が記載されている。本発明では意想外にもｐＫａ−値＞３０を有する実質的に僅かに酸性の電子リッチな５員複素環が適当な反応物および反応条件の選択によって良好な収率で金属化されうることが判明した。更に生成物の収率は、本発明による水素受容体の使用においてナフタリンもしくはリチウムナフタレニドの使用の際の４１％よりも明らかに高い＞５０％ないしほぼ１００％であることが判明した。
【００１６】
ＣＨ−酸性の５員複素環としては、環員として少なくとも１つの酸性のＣＨ−基の他に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＳｅの群から選択される最大４つのヘテロ元素を有する化合物が使用される。これらは１つのヘテロ原子を有する５員複素環、例えば
【００１７】
【化５】
0004886111.tif 000003
【００１８】
、２つのヘテロ原子を有する５員複素環、例えば
【００１９】
【化６】
0004886111.tif 000004
【００２０】
、３つのヘテロ原子を有する５員複素環、例えば
【００２１】
【化７】
0004886111.tif 000005
【００２２】
または４つのヘテロ原子を有する５員複素環、例えば
【００２３】
【化８】
0004886111.tif 000006
【００２４】
であり、各式中のＲはＨ、アルキル、アリールであり、その際、前記の全ての化合物はＣＨ−酸性の水素原子の他に更なる水素原子を５員環に有さない種類を除いて部分的に置換することができる。
【００２５】
特に良好には、ＣＨ−酸性の５員複素環としては、少なくとも１つのオレフィン性ＣＨ基をＯ、Ｓ、Ｎ、Ｓｅから選択されるヘテロ原子に対してα−位に有するような５員環系が適当である。従ってＣＨ−酸性基のＣ−原子はｓｐ２混成である。
【００２６】
５員複素環のＣＨ−酸性度は、有利には約３０〜４０のｐＫａ−値を有する。以下の表は若干のデータを挙げている：
【００２７】
【表１】
0004886111.tif 000007
【００２８】
本発明による反応においては、酸性の５員複素環の水素原子がリチウム原子に交換される。遊離した水素は適当なＨ−受容体によって受容される。その場合、一水素添加モノマーおよび／またはヒドロダイマー化生成物ならびに副次的な程度に水素添加生成物のより高度なオリゴマーが形成する。イソプレンの使用においては、ガスクロマトグラフィー調査により、例えばイソペンテンならびにより高度なオリゴマーを少ない割合で有する種々のジメチルオクタジエンの混合物が形成される。
【００２９】
適当なＨ−受容体としては、非環式または環式のジエン、例えば１，３−ジエンが使用され、例えばブタジエン、イソプレンまたはシクロヘキサジエン−１，３が有利である。１−アリールオレフィン、例えばスチレン、メチルスチレンまたは１，１−ジフェニルエテンは全ての場合において満足のいく結果がもたらされることが判明した。１−アリールオレフィンのＨ−受容体としての使用は、相対的に酸性の５員複素環（例えばチアゾールまたは他の多ヘテロ置換された５員環）のリチウム化に制限される。１−アリールオレフィンを僅かに酸性の化合物、例えばチオフェンまたはインドールの金属化のために使用するのであれば、収率は１，３−ジエンの使用におけるよりも明らかに低い。
【００３０】
Ｈ−受容体は５員複素環１モルあたり０．２〜３モル、有利には０．４〜１．５モルの量で使用される。大概の場合には５員複素環１モルあたり０．５〜１．２モルのＨ−受容体量が有利であると判明した。
【００３１】
金属化のために使用されるリチウム金属は、有利には微粉砕された形で、すなわち＜０．１ｍｍの粒度を有する粉末として存在すべきである。しかしながら、より粗い成形体、例えば僅か数ｍｍの辺の長さで造粒された材料を使用することもできる。しかしながらそうすると、粗く粉砕したリチウムを過剰に使用しない限りは反応時間はより長く、反応収率は一般に低い。典型的にリチウムを５員複素環１モルあたり０．５〜３モル、有利には１〜１．５モルの量で使用する。微粉砕されたリチウムを使用する場合に、５員複素環１モルあたり０．９５〜１．１モルのＬｉの十分な化学量論的量が十分である。
【００３２】
溶剤としては、開鎖または環式のモノエーテル、特にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはポリエーテル、例えば１，２−ジメトキシエタン（１，２−ＤＭＥ）またはジエチレングリコールジメチルエーテルを使用する。これらは純粋な形または互いの混合物または炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、トルエンまたはエチルベンゼンとの混合物で存在していてよい。炭化水素は一般にエーテル性溶剤よりも明らかに廉価なので、溶剤中の炭化水素の割合は本発明による方法の経済性の向上を意味する。
【００３３】
若干の場合、特に僅かにＣＨ−酸性の５員複素環、例えば２，３−ジヒドロフランの場合には反応は非常に遅延してのみ開始し、かつ／または大して高くない収率でのみ進行することが認められた。特に前記の場合には金属を公知の方法で活性化させることが推奨される。そのために特に良好には、以下で相間移動触媒（ＰＴＣ）と呼称される金属相間移動触媒、例えばナフタリン、アントラセン、ジフェニルまたはジ−ｔ−ブチルジフェニルが適当である。挙げられる多環式芳香族化合物は無水の極性−非プロトン性溶剤中でリチウムをラジカルアニオン複合体（Radikal-anionenkomplex）の形成下に添加することができる。それによって金属上の酸化層が裂け、リチウムが極めて反応性の可溶形に変わる。挙げられる触媒は前記のように不所望の誘導段階を減らし；更にその反応混合物中での存在によって、規定の生成物収率を獲得するために僅かなＨ−受容体を必要とさせるに至る。ＰＴＣの添加量は、典型的には５員複素環１モルあたり０〜０．２モル、有利には０〜０．１モルである。
【００３４】
一般に実験方法は以下のようである：
まずリチウム金属を無水の非プロトン性溶剤または溶剤混合物中に懸濁させる。次いで金属懸濁液を金属化されるべき５員複素環と混合する。原則的に、逆に進行させてもよい（すなわちＬｉ−懸濁液の供給または５員複素環の溶液へのリチウムの供給）。しかしながら、この変法は技術的に高価であることが判明した。
【００３５】
引き続き金属化反応をＨ−受容体の添加によって開始させる。相間移動触媒を使用する場合、これは種々の方法で添加される。特に有利には該触媒はリチウムと一緒に添加される。しかしながら、該触媒はＨ−受容体との混合物中に導入してもよい。
【００３６】
最も有利な反応温度は一般に０〜６０℃であり、その際、より低温では熱的に不安定な生成物溶液が製造される。より高い温度は傾向的に生成物の分解をもたらし；より低い温度は傾向的に、そのより高いエネルギー消費量のため、あまり経済的でない。
【００３７】
導入時間は５員複素環に依存し、かつ冷却能力は約１５分ないし数時間である。Ｈ−受容体添加の完了後に、引き続き後反応段階が、一般に１５分ないし４時間を費やして進行する。後反応の終了後に反応混合物を濾過し、残りの反応し終えてない金属および少量の不溶性副生成物を除去する。
【００３８】
前記の方法で達成できる、選択的にリチウム化された５員複素環への収率はＣＨ−酸性度ならびに反応特異的なパラメーター（例えば溶剤、化学量論、触媒の使用）に依存して、３０〜約１００％である。
【００３９】
約５〜２５質量％のリチウム化された５員複素環、Ｈ−受容体の水素添加されたダイマーおよびオリゴマーならびに、場合によりＰＴＣの残りを含有する生成物溶液が得られる。
【００４０】
本発明により製造された若干の生成物溶液、例えば２−フラニルリチウムは純粋なエーテル性溶剤中で貯蔵安定でないことが確認された。例えば２−フラニル−Ｌｉ：ＴＨＦのモル比が約１：７である約１１質量％の２−フラニルリチウム溶液は２５℃で１日に約１０％の割合で分解する一方で、ＴＨＦの部分を炭化水素（例えばトルエンまたはシクロヘキサン）と交換し、２−フラニル−Ｌｉ：ＴＨＦのモル比が約１：１である同様に１１質量％の２−フラニルリチウム溶液の分解速度は１日にわずか０．１２％である。ＴＨＦが少ない２−フラニルリチウム溶液はそれに応じて実質的により安定であり、かつより長期で、もしくは高価な冷却措置なしで貯蔵および輸送できる。
【００４１】
完成した生成物溶液、例えば２−リチオ−フラン（以下でフラニルリチウムと呼称される）または２−リチオ−チオフェン（以下でチエニルリチウムと呼称される）を求電子体、例えばカルボニル化合物、オキシラン、硫黄、二酸化炭素またはアルキルハロゲン化物との反応によって誘導体化できる。これらの生成物は有機化学において多岐にわたる使用、特に医薬品調剤および植物保護調剤の製造のための中間生成物としての使用が認められている。
【００４２】
本発明の対象を以下に実施例に基づいてより詳細に説明する。
【００４３】
例１〜例１０
例１〜例１０（第２表に表される）は種々の変法によるチオフェンからの２−チエニルリチウムの製造を表している。チオフェンは３８．４のｐＫａ−値でトルエン（４０．９）より僅かにのみ酸性であるにすぎない。例１〜例５ならびに例７〜例１０においては、以下の一般的な作業工程をおこなう：
リチウム粉末（粒度＜０．１ｍｍ）を前記の溶剤中に懸濁させ、場合により相間移動触媒（ＰＴＣ）と混合した。６８ｇ（１．０モル）のチオフェンの添加後に、１〜２時間かけてそれぞれＨ−受容体を滴加（スチレン、イソプレン）もしくは導入（ブタジエン）した。０．５〜４時間の後反応時間の後に、反応混合物を透明に濾過し、かつ塩基滴定もしくは定量的ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって収率を測定した。この場合、ＧＣで２−トリメチルシリルチオフェン（トリメチルクロロシランによる生成物の誘導体化の後）が測定された。
【００４４】
例６は類似に実施する。但し、相間移動触媒を溶剤中に装入させずに、Ｈ−受容体と一緒に供給する。
【００４５】
【表２】
0004886111.tif 000008
【００４６】
第２表は以下の結果を示している：
Ｈ−受容体としてスチレンを使用し、かつ相間移動触媒（ＰＴＣ）なしで作業すると、２−チエニルリチウムは非常に低い収率（＜５％、例１）でのみ得られる。同じ条件下で、ＰＴＣとしての６．９モル％のナフタリンの添加は顕著な収率の増加をもたらす（例２）。スチレンの代わりにイソプレンを使用する場合には、ＰＴＣなしでも＞５０％の生成物収率が達成される（例３）。
【００４７】
ＰＴＣとしてナフタリンを同時に添加する場合、更なる収率の増大が確認される（例４および例５）。ナフタリンの代わりに別の多環式芳香族化合物、例えばアントラセン（例６）をＰＴＣとして使用してもよい。
【００４８】
比較的高価なＴＨＦを、収率に悪影響を及ぼすことなく部分的に廉価な炭化水素、例えばシクロヘキサンまたはトルエンと置き換えることができる（例７および例８）。但し、生成物溶液中には２−チエニルリチウム１モルあたり少なくとも２モルのエーテル性溶剤、有利にはＴＨＦが、結晶化安定性の溶液を得るために存在するべきである。
【００４９】
それを装入する代わりに、ＰＴＣをＨ−受容体と一緒に添加してもよい（例８）。例９は反応溶剤としての１，２−ジメトキシエタンの使用を記載している。例１０はより大量のＨ−受容体（この場合には１，３−ブタジエン）を使用する場合にはＰＴＣなしでも非常に良好な生成物収率を達成することができる。
【００５０】
例１１〜例１６
例１１〜例１６（第３表に示されている）は種々の５員複素環のリチウム化を表している。更に以下の一般的な作業工程を行う：
リチウム粉末（粒度＜０．１ｍｍ）を前記の溶剤中に懸濁させ、相間移動触媒のナフタリンと混合し、かつ緑色に呈色開始後にそれぞれのＣＨ−酸性の５員複素環０．５モルと混合した。次いで、１〜２時間かけてＨ−受容体のイソプレンを滴加した。約１時間の反応時間後に、反応混合物を透明に濾過し、生成物をメチルヨージドでの誘導体化の後にガスクロマトグラフィー（ＧＣ）およびマスクロマトグラフィー（ＭＳ）によって特徴付けし、かつ収率を塩基滴定によって測定した。
【００５１】
【表３】
0004886111.tif 000009
【００５２】
第３表は以下の結果を示している：
非常に良好な収率でフランをリチウム化でき、その際、ナフタリンは生成物の形成を促進する（例１１および例１２）。僅かに酸性の２，３−ジヒドロフランは、大量のＨ−受容体を使用するにもかかわらず低い収率をもたらす（例１３）。Ｎ−メチルピロールは１，２−ジメトキシエタン中で良好な収率において２−リチオ−Ｎ−メチルピロールに変換される（例１４）。Ｎ−メチルインドールはＴＨＦ中で満足のいく収率でリチウム化できる（例１５）。相対的に酸性の４−メチルチアゾールのリチウム化のためには、少量の水素受容体でも十分である（例１６）。