(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のＣＯＭＴ阻害剤またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルを含有する鎮痛剤であって、該ＣＯＭＴ阻害剤が、カテコール部分のヒドロキシル基の１つのオルト位にニトロまたはシアノ基を有するカテコール化合物の誘導体である鎮痛剤。
【請求項２】
ＣＯＭＴ阻害剤がニテカポン、エンタカポンおよびトルカポンから選択される請求項１記載の鎮痛剤。
【請求項３】
ＣＯＭＴ阻害剤がニテカポンである請求項１記載の鎮痛剤。
【請求項４】
有効量のＣＯＭＴ阻害剤またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルを痛みの治療または制御を必要としているヒト以外の哺乳類に投与することからなる痛みの治療または制御方法であって、該ＣＯＭＴ阻害剤が、カテコール部分のヒドロキシル基の１つのオルト位にニトロまたはシアノ基を有するカテコール化合物の誘導体である方法。
【請求項５】
ＣＯＭＴ阻害剤がニテカポン、エンタカポンおよびトルカポンから選択される請求項４記載の方法。
【請求項６】
ＣＯＭＴ阻害剤がニテカポンである請求項４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、哺乳類の痛みの治療または制御における、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤の用途に関する。
【０００２】
［発明の背景］
鎮痛薬は、非オピオイド系鎮痛薬、オピオイド系鎮痛薬およびアジュバント系鎮痛薬の３種類に分けられる。アスピリン、パラセタモール、およびインドメタシンおよびイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）などの非オピオイド系鎮痛薬は、局所的に作用し、場合によっては様々な酵素、主にはシクロオキシゲナーゼの阻害をとおして中央にも作用する。シクロオキシゲナーゼの阻害は高い疼痛プロスタグランジンの減少を導く。オピオイド系鎮痛薬は、中枢神経系において鎮痛剤受容体に結合することにより無痛を生む。アジュバント鎮痛薬は、オピオイドの鎮痛効果を増加させるか、またはそれ自身鎮痛薬として作用する。この群の薬物としては、カルバマゼピンのような抗痙攣薬、三環系抗鬱薬、ステロイドなど多方面の薬物が含まれる。
【０００３】
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の阻害剤は、その製造法についても、従来技術において、たとえばＧＢ−Ａ−２２００  １０９、ＥＰ−Ａ−２３７  ９２９およびＷＯ−Ａ−９６  ３７４５６、ならびに、とりわけ、British Journal of Pharmacology, vol.126, 1999, p.1667-1673(E. Rivas et al.)、Joural of Medical Chemistry, vol.35(24), 1992, p.4584-4588(R.A. Peerez et al.)およびBiochemical Pharmacology, vol.45(10), 1993, p.1973-1981(R.A. Peerez et al.)において知られている。
【０００４】
ＣＯＭＴは、とりわけドーパミンやノルアドレナリンなどの内因性交感神経作用性カテコールアミンを代謝する酵素である。ＣＯＭＴ酵素は、外因的に投与されたカテコールアミン、たとえばレボドパも代謝する。ＣＯＭＴ阻害剤は、とりわけ、パーキンソン病の治療において、レボドパの代謝を阻害するために使用される。具体例としては、とりわけ、エンタカポン（（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−プロペンアミド）およびトルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４′−メチル−５−ニトロベンゾフェノン）があげられる。
【０００５】
さらに、ＷＯ−Ａ−９８  ２７９７３には、ＣＯＭＴ阻害剤、とくにニテカポン（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチレン−２，４−ペンタンジオン）の、糖尿病性の血管系機能障害の予防における用途が記載されている。ニテカポンはまた、ナトリウム排泄増加効果を有することも知られている（Ekloef et al. J. Am. Soc. Nephrology 5(3), 657, 1994, Holtbaeck et al., J. Am. Soc. Nephrology, 7(9), 1633, 1996）。
【０００６】
ＵＳ−Ａ−５  ４８９  ６１４には、脂質過酸化反応によって誘導される組織損傷の予防または治療において、抗酸化剤として有用なカテコール誘導体が開示されている。
【０００７】
［発明の概要］
本発明の目的は、ＣＯＭＴ阻害剤のさらなる用途、すなわち、動物およびヒトなどの哺乳類の痛みの治療または制御におけるＣＯＭＴ阻害剤の用途を提供することである。
【０００８】
［発明の詳細な説明］
本出願人は、ＣＯＭＴ阻害剤が鎮痛活性を有することを見出した。
【０００９】
先行技術の事実から見て、炎症および苦痛における内因性交換神経作用性カテコールアミンの役割は議論の余地がある。カテコールアミンは、ある種の動物モデルにおいて抗炎症活性を示すことが報告されている（K.L. Green, in Br. J. Pharmac., vol.45, 1972, p.322-332、およびS.K.Bhattacharya and N. Das, in Res. Exp. Med., vol.186, 1986, p.365-374）。しかしながら、それらにはまた、痛みの受容体の感作による炎症性痛覚過敏を誘導することが示されている（M. Nakamura and S.H.Ferreira, in Eur. J. Pharmacol., vol.135, 1987 p.145-153, S.H.Ferreira et al., in Br. J. Pharmacol., vol.110, 1993, p.1227-1231, F.Q.Cunha et al., in Br. J. Pharmacol., vol.127, 1999, p.671-678）。したがって、ＣＯＭＴ阻害剤に起因する内因性カテコールアミン代謝の阻害は、むしろ炎症性の痛みを増加させ、無痛をもたらさないとみなされ得るが、今回以下に示すような事実を見出した。
【００１０】
ＣＯＭＴ阻害剤の鎮痛作用は、ＮＳＡＩＤｓによるケースがそうであるように、シクロオキシゲナーゼ活性の阻害によるものとはみなされない。これに対して、現在記載される化合物の１つであるニテカポンは、プロスタグランジンの形成を刺激することが示されている（P.A. Aho and I.-B.Lindeen. in Scand. J. Gastroenterol., vol.27, 1992, p.134-138）。これは多くのカテコール構造化合物に一般的な現象である（C.J. Sih et al., in J. Am. Chem. Soc., vol.92(22), 1970, p.6670 および D.W. Busija and C.W. Leffler, in Brain Res., vol.403, 1987, p.243-248）。したがって、ＣＯＭＴ阻害剤の鎮痛活性の作用機序は不明瞭なままである。
【００１１】
したがって、本発明は、急性および慢性の痛みなどのあらゆる原因の痛みの治療または制御のためのＣＯＭＴ阻害剤の用途を提供する。
【００１２】
鎮痛剤として使用するためのＣＯＭＴ阻害剤の好ましい構造的サブグループは、カテコール化合物の誘導体である。このようなカテコールＣＯＭＴ阻害剤のさらなる好ましいサブグループは、カテコール部位にヒドロキシ基の１つのオルト位に電気的陰性置換基を有する。
【００１３】
本発明の用途に対してさらに好ましいカテコールＣＯＭＴ阻害剤は前記引用参考文献、たとえばＧＢ−Ａ−２  ２００  １０９、ＥＰ−Ａ−２３７  ９２９およびＷＯ−Ａ−９６  ３７４５６ならびにR.A. Peerez et al.およびE. Rivas et alの論文に開示されており、これらの内容は参考として本明細書に包含される。
【００１４】
したがって、鎮痛剤として使用するのに好適なカテコールＣＯＭＴ阻害剤のサブグループは、ＧＢ−Ａ−２  ２００  １０９に開示されている式Ｉの化合物であり、本明細書では式Ｉａ：
【００１５】
【化１】
0004874489.tif 000002
【００１６】
ＧＢ−Ａ−２  ２００  １０９に記載されているように、式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、任意に置換されたアシルもしくはアロイル、低級アルキルスルホニルまたはアルキルカルバモイル、または共に低級アルキルインデンまたはシクロアルキルインデン基を形成、Ｘは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルデヒド、カルボキシルまたはトリフルオロメチルなどの電気的陰性置換基；およびＲ3はＨ、ハロゲン、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルデヒド、アルキルカルボニル、アルキルインデンカルボニルまたはカルボキシル、または
−ＣＨ＝ＣＲ4Ｒ5および−ＣＨ2ＣＨＲ4Ｒ5、式中Ｒ4はＨ、アルキル、アミノ、シアノ、カルボキシルまたはアシル；およびＲ5はＨ、アミノ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルケニル、ニトロ、アシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、または任意に置換されたカルボキシアミド、カルバモイルまたはアロイルまたはヘテロアロイル、またはＲ4およびＲ5は、共に５から７員置換シクロアルカノン環を形成；
−（ＣＯ）ｎ（ＣＨ2）ｍ−ＣＯＲ、式中、ｎは０または１およびｍは０または１〜７およびＲはヒドロキシ、アルキル、カルボキシアルキル、任意に置換されたアルケン、アルコキシまたは任意に置換されたアミノ；
−ＣＯＮＲ8Ｒ9、式中、Ｒ8およびＲ9は独立して、Ｈまたは以下の任意に置換された基の１つ；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、または共に任意に置換されたピペリジル基を形成；および
−ＮＨＣＯ−Ｒ10、式中、Ｒ10は置換アルキル基
から選択される基
の化合物、およびその薬学的に許容し得る塩として表わす。好ましくはＲ1およびＲ2がＨである。さらに好ましくは、ＸがＲ2Ｏ−のオルト位である。
【００１７】
鎮痛剤として使用するのに好適なカテコールＣＯＭＴ阻害剤のサブグループは、ＷＯ−Ａ−９６  ３７４５６に開示されている式Ｉの化合物であり、本明細書では式Ｉｂ：
【００１８】
【化２】
0004874489.tif 000003
【００１９】
ＷＯ−Ａ−９６  ３７４５６に記載されているように、式中、Ｒ1は電気的陰性置換基、好ましくは、ニトロ、シアノ、ホルミルまたはカルボキシ；Ｒ2は−Ａ−Ｒ4、式中、Ａは（Ｃ1〜9）アルキレン；Ｒ4はカルボキシ、５−テトラゾリル、Ｒ5またはＣＯ−Ｒ5；Ｒ5はカルボキシもしくは５−テトラゾリルの少なくとも１つで置換されているフェニルまたは（Ｃ3〜7）シクロアルキル；Ｒ3は電気的陰性置換基、好ましくはニトロ、シアノ、ハロゲン、ホルミル、カルボキシ、（Ｃ1〜5）アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはＳＯ2Ｒ6、式中、Ｒ6は（Ｃ1〜5）アルキル、アリールアルキル、アリールまたはＮＲ7Ｒ8、式中、Ｒ7およびＲ8は独立して、Ｈ、（Ｃ1〜5）アルキルまたは共に（Ｃ3〜6）環を形成
の化合物およびその薬学的に許容し得るエステルもしくは塩として表わす。
【００２０】
鎮痛剤として使用するためのカテコールＣＯＭＴ阻害剤のもう１つのサブグループは、ＥＰ−Ａ−２３７  ９２９に開示されている式Ｉａの化合物であり、本明細書では式Ｉｃ：
【００２１】
【化３】
0004874489.tif 000004
【００２２】
ＥＰ−Ａ−２３７  ９２９に記載されているように、式中、Ｒａはニトロまたはシアノ；ＲｂはＨまたはハロゲン、Ｒｃはハロゲン、ニトロ、シアノまたは基−（Ａ）n−（Ｑ）m−Ｒ1または−（Ａ）n−Ｑ−Ｒ2、Ａは低級アルキルによって任意に置換されたビニレン、ｎは０または１、ｍは０または１、Ｒ1は−ＣＯＲ3、芳香族炭素環式基または炭素原子を介して結合する芳香族もしくは部分的に不飽和のヘテロ炭素環基、Ｒ2はＨ、または任意に置換された、飽和もしくは部分的に不飽和の低級炭化水素残基、Ｒ3はヒドロキシ、アミノ、任意に置換された、酸素原子を介して結合する飽和もしくは部分的に不飽和の低級炭化水素残基、またはイミノまたは低級アルキルイミノ基、または環窒素原子を介して結合する飽和、Ｎ含有へテロ環基、Ｑは基−ＣＯ−または＞Ｃ＝Ｎ−（Ｚ）p−Ｒ4、Ｚは酸素原子またはイミノ基、ｐは０または１およびＲ4はＨまたは、任意に置換されたおよび任意にカルボニル基を介して結合する、飽和もしくは部分的に不飽和の低級炭化水素残基
の化合物およびその生理学的に加水分解し得るエステルおよびエーテルならびに薬学的に許容し得るその塩として表わす。
【００２３】
これらの化合物の薬学的に許容し得る塩およびエステルは、適当な場合、既知の方法により製造され得る。薬学的に許容し得る塩は、当技術分野の通例の有機および無機塩である。そのような塩は文献によりよく知られている。
【００２４】
化合物の有効投与量は、該当するＣＯＭＴ阻害剤の有効性、治療すべき状態の重大性、および投与経路によってかなり変化する。最も好ましいのは経口処方である。ヒトに対する有効量は、１日に１ｍｇから５０００ｍｇ、たとえば１日に約５０〜１０００ｍｇである。
【００２５】
本発明の化合物は、そのままあるいは１以上のほかの活性成分および／または適当な薬学的賦形剤と組み合わせて患者に投与される。後者のグループは、従来使用されている賦形剤および、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、溶媒、ゲル化剤、乳化剤、安定剤、顔料および／または防腐剤などの処方助剤（formulation aids）からなる。
【００２６】
本発明で使用される化合物は、広く知られている医薬製造方法を用いて剤形に処方される。剤形は、たとえば錠剤、カプセル、顆粒、座剤、エマルジョン、懸濁液または溶液であり得る。投与経路および生薬型（galenic form）によって、処方中の活性化合物の濃度は、通常、約０．２から１００％（ｗ／ｗ）、たとえば１０から８０％（ｗ／ｗ）のあいだで変化し得る。
【００２７】
問題となる処方に対する好適な賦形剤を選択することは、当業者にとって決まりきったことである。
【００２８】
薬理テスト
鎮痛薬を実験的に試験するための方法がいくつかある。ランダル−セリットテスト（たとえば、L.O. Randall and J.J. Selitto, Arch. int. Pharmacodyn., vol.111(4), 1957, p.409-419参照）は、炎症が痛みに対する感受性を増加させるという原理に基づいている。炎症は、酵母懸濁液によってラットの後足に誘導され、足の痛覚閾値が測定される。マウスにおけるライシングテストでは、希酢酸の注射で、主に腹膜領域における炎症による痛みおよびいわゆるライシング動作を引き出す（K.Gyires and Z. Torma, in Arch. int. Pharmacodyn., vol.267, 1984, p.131-140）。これらのテストにおいて、ＮＳＡＩＤｓおよびオピオイド鎮痛剤は両方とも有効であることが知られている。マウスにおけるホットプレートテストでは、オピオイド鎮痛剤のみが有効である。
【００２９】
ＣＯＭＴ阻害剤の鎮痛効果は、テスト化合物として、とりわけ前記ＧＢ−Ａ−２  ２２０  １０９およびＥＰ−Ａ−２３７  ９２９に開示された化合物、すなわちニテカポンおよびエンタカポン（たとえば、ＧＢ−Ａ−２  ２００  １０９の実施例７および１００に開示されている）、ならびに３′，４′−ジヒドロキシ−５′−ニトロアセトフェノンおよび３，５−ジニトロカテコール（たとえば、ＥＰ−Ａ−２３７  ９２９の実施例５に開示されている、および式Ｉａの化合物で式中、ＲａおよびＲｃがニトロでＲｂがＨである化合物）を用いて以下に証明される。該ＣＯＭＴ阻害剤は、よく知られた抗炎症鎮痛剤、すなわちインドメタシンと比較した。
【００３０】
実験Ｉ
ランダル−セリットテスト
炎症性の痛みに対する効果は、改変ランダル−セリットテストを用いて測定した。２０％醸造用酵母懸濁液０．１ｍｌを、エーテル麻酔下でラットの右後足に足底下で注射し、足に炎症を誘導した。３時間後、痛覚過敏の程度を、炎症を起こした足に、コーン型のテフロン製圧子で、大きさの増加する力を加えることによって、無痛覚計で測定した。動物がもがいた際の力が痛覚閾値を表わすと仮定された。薬物は、測定の１時間前に経口的に５ｍｌ／ｋｇ投与された。痛覚閾値の増加は対照値に対する割合として計算された。
【００３１】
実験II
マウスにおける酢酸誘導性ライシング
酢酸誘導性ライシングテストは鎮痛薬に広く使用されているスクリーニング法である。抗炎症性鎮痛薬（シクロ−オキシゲナーゼ阻害剤）と麻酔性鎮痛薬との両方がこのモデルにおいて有効であることが見出されている。ライシング動作は、１％酢酸を０．１ｍｌ／１０ｇの容量で腹腔内注射することによってマウスにおいて導き出された。マウスは、観察のため個々のガラス容器に置かれた。ライシングの数は２０分間数えられ、５分毎に記録された。テスト化合物は酢酸の５〜６０分前に投与された。
【００３２】
実験ＩおよびIIの結果を表１および表２に示す。
【００３３】
【表１】
0004874489.tif 000005
【００３４】
【表２】
0004874489.tif 000006
【００３５】
データは、テストされたＣＯＭＴ阻害剤は、ランダル−セリットテストで炎症の起こされた足において有意に痛覚閾値を減少させ得たことを示す（表１参照）。テストされた化合物はまた、マウスにおける酢酸誘導性ライシングテストで鎮痛性であることが示された（表２参照）。
【００３６】
実験III
マウスにおけるホットプレートテスト
ホットプレートを、化合物が主として無痛を仲介するかどうかを評価するために使用した。方法はサーモスタット制御の金属プレート活性を用いEddy et al.の方法を改変した（N.B. Eddy et al.: Synthetic analgesics, J Pharmacol Ther 98:121, 1950）。マウスをホットプレート（５５．５℃）に落とすのと熱に対する反応とのあいだの時間間隔を測定した。後足を嘗めることまたは跳躍することを終点とみなした。各マウスを最大６０秒間ホットプレート上に置いた。各動物に対して対照反応時間を測定した。３０分後、テスト化合物を経口投与した。反応時間を測定し、薬物投与後、０．５、１および２時間に再び測定した。
【００３７】
テストされたＣＯＭＴ阻害剤は、麻酔性鎮痛薬が有効であると見出されているホットプレートテストにおいて効果を示さなかった。その結果は、ＣＯＭＴ阻害剤の鎮痛効果は中枢神経系をとおして、すなわちオピオイド受容体をとおして媒介されているのではなく、何らかの末梢的機序をとおして媒介されているということを示唆する。