(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト又は動物の体内、培養又は未培養生物における使用に適した生体機能ポリマー基体及び生体機能材料基体を含む組成物を調製する方法であって、
生体機能材料基体は生体機能ポリマー基体及び超臨界流体に不溶であり、当該生体機能ポリマー基体は、生分解性合成ポリマー、非生分解性合成ポリマー、及び天然ポリマーからなる群から選択されるポリマーのポリマーブレンドからなり、
当該両基体又はその前駆体の混合物を低粘度及び超臨界条件下で超臨界流体に接触させ、物理的に混合して当該ポリマーを可塑化及び膨潤させてから、当該ポリマー全体に当該生体機能材料基体を分布させて、準臨界条件下で当該流体を放出させる工程を含み、
当該工程は溶媒を追加することなく処理され、そして両基体は実質的に未変化の化学的形態を有し、かつ実質的に未変化の物理的形態を有する当該生体機能材料基体を含む固体混合物の形で単離されることを特徴とする、方法。
【請求項２】
当該前駆体が反応して、当該ポリマー基体及び／又は当該材料基体をその場で形成する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
当該固体混合物が、生体機能ポリマー基体によりコーティングの形で被包されて粒子形態を有する生体機能材料基体、又は生体機能ポリマー基体全体に緊密に混合されて均一に分布して連続形態又は共連続形態を有する生体機能材料基体を含む、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
溶媒又は担体が事実上存在せず、液相の生体機能材料基体に生じる表面張力が実質上存在しない状態で、固相の生体機能材料基体を流体又は固相の生体機能ポリマー基体と流体相の超臨界流体中に混合する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
温度及び圧力の条件は、流体とポリマー成分の密度に一致させるように調整する、請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
当該工程を実施した圧力容器の圧抜きを行って、その場で超臨界状態から準臨界状態への遷移を達成する、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
当該工程を実施した圧力容器の内容物を放出することにより、圧力の低い第二の圧力容器で超臨界状態から準臨界状態への遷移を達成する、請求項１ないし５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
当該生体機能材料基体は、生物活性、生物不活性、及び殺生物性材料から選択される、生物を含む生体場で機能を発揮するのに適した材料群から選択される、請求項１ないし７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
当該生体機能材料基体は、ヒト又は動物用の医薬品、ヒト又は動物の健康又は成長を促進する薬剤、構造又は化粧用製品、農業用又は収穫保護製品、天然に産出し又は人工的に導入された毒物及び毒素を吸収し、これに相互作用し、反応して固定することのできる天然又は合成障壁剤から選択される医薬品として活性な化合物である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記生分解性合成ポリマーが、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、ポリ（擬似アミノ酸）、ポリホスファゼン、及びアゾポリマーからなる群から選択され；並びに
前記非生分解性合成ポリマーが、ビニルポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタアクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリメタアクリルアミド、ポリ（アクリル酸エステル）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリスチレン、及びそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヒト又は動物の身体或いは培養又は非培養生物のような生命場の中で使用し、又はこれらに関連する使用方法に適した生体機能材料で構成される生体機能ポリマー組成物の調製工程、当該ポリマー組成物、及びその調製装置に関する。より詳しくは、本発明は工程、ポリマー組成物、及びそれらのポリマー組成物（重複??）、及びその調製用装置に関わり、ここに、生体機能物質は生体機能物質をヒト又は動物又は生物の体内へ放出し、或いはヒト又は動物の宿主構造の中へ挿入するのに適している。
ポリマーの製造において超臨界流体を膨潤剤、発泡剤又は精製剤として使用する方法は種々の文献に述べられており、公知である。超臨界流体は、樹脂の易動度を増大させ、それにより混合性及び加工性を改善し、ポリマーを膨潤させてガラス転移温度を低下させ、より低温でその加工を可能にし、高純度製品を得る工程中に除去される不純物（未反応モノマー及び残存する従来型溶媒を含む）用の溶媒として作用する。さらに当該流体を非臨界気体の状態に変化させてポリマーを曝気し、多孔質性物質を得ることもできる。超臨界流体は、超臨界流体に不溶性の染料及びその他無機炭酸塩及び無機酸化物などの無機物質を良好な分散状態でポリマーに混合して品質を改良する用途も見いだされている。特に、スプレーコーティング用塗料などの製品に分散させて使用されている。
これらのポリマーは、生体適合性に影響を与えて好ましい組織反応を促進する物質をつくり出し、且つ好ましい機械的及び表面特性を有する物質も同時につくり出す目的で、生体臨床医学的用途にも使用されている。生体機能複合材料、例えば種々のポリマー中に分散させたカルシウムヒドロキシアパタイトは、整形外科用、歯科用、その他用途の材料として既に確立されている。これら材料は、80％までの非常に高充填度の粉体生体機能性の無機固体物質を混合して一つの組成物を形成するには、粉体材料を当該固体又は溶融ポリマーの中へ激しく掻き混ぜて混合するか、又はモノマーを懸濁無機粉体の存在下で重合させて調製する。いずれの場合にも、当該材料は当該ポリマーマトリックスの中に捕捉される。粒径は、優れた機械的強度（約25m）又は表面研磨仕上げ状態（約１−８ｍ）を基準に、これらが得られるように選択する。しかし、これら従来の調製方法では、材料の混合状態は不充分であり、混合条件の制御も不充分で、大きな塊が形成されてこれが組成物の破壊原因になる傾向にあり、商業的な調製方法として適当な方法ではなかった。
さらに上記製法による場合、製品のポリマー中への溶解度及び処理条件に対するポリマーの敏感性も充分ではなかった。
従って、商業的に調製することができ、且つヒト又は動物又は生物の体内で使用し、或いはヒト又は動物又は生物の身体に関連して、生体機能材料放出剤或いは毒性シールド剤又は毒性障壁剤もしくはヒト又は動物の骨又は軟骨、歯及び組織構造など、整形外科用の骨及びインプラント材料、義肢、歯科又は修理用材料として宿主構造中に外科的にインプラントする材料に適した生体機能ポリマーを調製する方法が必要であった。
さらに、希望する機械的性質を有し、商業的調製が可能で、しかも骨又は軟骨、歯科構造及び組織構造などヒト又は動物の宿主構造に、整形用の骨、インプラント材料、整形外科用材料、歯科用充填剤又は修理用材料などとして、外科的にインプラントできる生体機能ポリマーが必要であった。
今や我々は、驚くべきことに、超臨界流体を利用し、溶解度の制限及び生体機能材料の敏感性が殆ど無い工程で生体機能ポリマーを調製することにより、その重合処理性及び品質が著しく改良される可能性を見いだした。
従って、本発明における第一の側面は、ヒト又は動物又は培養又は未培養生物の体内で使用し、又はヒト又は動物又は生物の身体に関連して使用するのに適した、生体機能ポリマー基体及び生体機能材料基体で構成される組成物の調製方法を提供する。ここに、当該生体機能材料基体は、ポリマー基体及び超臨界流体或いはそのいずれかに実質的に不溶であっても構わない。本工程は、基体混合物又はそれらの前駆体を超臨界条件下及び粘度が低下した条件下で、物理的なブレンドを行いながら超臨界流体と接触させ、ポリマーを可塑化及び膨潤させ、生体機能材料基体をポリマー中に分散させ、液体を準臨界条件下で放出させる工程により構成される。ここに、当該基体は、実質的に未変化の化学構造を有する生体機能材料基体で構成される固体混合物の形で単離することができ、実質的に未変化の物理的形態を有することも可能である。
ここに示したポリマー及び材料基体の前駆体に対する比較対照物質は本発明の一部を形成し、超臨界流体とともに、本発明において定義された工程条件の下で本発明の工程に組み入れることができる。ここに前駆体は、反応することにより、その場で基体を形成する。例えば、生体機能材料の機能成分前駆体又は非機能成分前駆体が同時に反応し、本発明の工程に従って混合物を形成する可能性もある。
ここに示す固体混合物に対する比較対照物質は、希望される形態のものなら如何なる形態のものであっても良い。例えば、生体機能材料基体は、これを生体機能ポリマー基体のカプセルの中に入れてコーティングしても良い。その形態は、特定の形態のカプセルであっても、生体機能ポリマー基体中に（共）連続的な形態で分布していても良い。
場合によっては、コーティング又はカプセル粒子から分布型の混合物にその形態が変化することもあるが、その変化はほんの僅かである。ここに、粒子、ペレット、モノリスなどは連続相ポリマーにより独立にコーティング又はカプセル化された複数の生体機能材料粒子で有効に構成することもできる。この形態を「粒子形態」と呼ぶこととする。
驚くべきことに、本発明は、その化学的又は物理的な性質に関係無く、全ての生体機能ポリマー基体及び生体機能材料基体で構成される組成物の調製に適した工程を提供することが見いだされた。ここに、有毒な溶媒やモノマーの残留を防いで適切なブレンド物を得るために、溶解度を合わせたり、溶融押出しを行ったり、機械的な混合を行うとか言った古典的な条件操作を行う必要はあまり無い。
従って、本工程は、担体又は溶媒を追加し又は追加せずに、また、ポリマー基体又は超臨界流体或いはその両者に不溶性の生体機能材料基体を選択することにより、これを実施することができる。
しかし、事実上変化の無い化学的及び物理的形態の生体機能材料基体の固体混合物で構成される組成物を希望する場合には、本工程は、担体又は溶媒を事実上追加しない状態で、且つポリマー基体及び超臨界流体の中に事実上溶解しない生体機能材料基体を使用して実施することが好ましい。この手段により、当該組成物を形成するために当該生体機能材料を調製した場合、当該材料は本形態の生体機能材料が必要な生体活性又はこれに類似の挙動を示し、この形態が調製後の組成物においても持続することも見いだされた。
本工程は、溶媒又は担体が実質的に存在しない状態で、固相材料基体を液相又は固相ポリマー並びに超臨界流体に混合することにより実施することが好ましい。ここに、表面張力が存在しないこと及び液相生体機能材料の状態が一緒になって、優れた分散機能が発揮される。
必要な可塑化、膨潤及び分散状態を得るために、特に粘度が低下した状態で物理的に混合を行うことが、本発明の特徴である。条件は、使用する基体の種類によってこれを選択し、超臨界流体中のポリマー・材料混合物の状態は、適切な可塑化及び膨潤状態を検出するために常にこれを監視する。
液体成分とポリマー成分の密度を合わせるために、諸条件を常に管理する。これらの諸条件は、有効な物理的ブレンド又は混合とともに、生体機能材料の均一な混合を行うために大切な条件である。ブレンドは物理的な混合方法、ポンプを使用する方法、その他ポリマー・材料系全体に液体を含浸させ又は拡散させることにより、これを行うことが好ましい。
ブレンド及び粘度の低下は公知の方法に従って行い、かき混ぜと剪断力（例えば曝気又は流動化ガス流による）を併用する方法、機械的な攪拌などでこれを達成することが好ましい。さらに好ましくは、US5,548,004(Ferro Corp)の方法があり、その内容をここに参考文献として引用する。
本ポリマー混合物の当該混合状態を達成するには、各成分を混合するために溶媒又はポリマー溶融物を必要としないこと、さらに汚染、毒性、不活性化などの原因となる担体又は溶媒を除去する必要が無いことは、特に本発明による工程の利点である。
本ポリマー組成物の各成分は、超臨界条件の適用中に、如何なる順序でもこれらを混合することができる。
本流体は、ポリマー組成に関して、如何なる有効量でも存在し得る。基体をバッチ工程で本流体中に浸漬し、又は本流体と接触させることが好ましい。
超臨界状態から準臨界状態への遷移は、同時に反応圧力容器の圧力を低下させてその場で行わせることもでき、或いは混合を止めることにより達成することもできる。こうすることにより、一体構造の発泡ポリマーブロックが得られる。これに代わる方法として、製品の調製を行った圧力容器の内容物を、これより圧力の低い第二の圧力容器に放出する方法もある。このようにして、前に定義した均一多孔質ポリマー粉体を、公知の方法により得ることができる。
本工程の制御は、ミクロ孔及びマクロ孔の寸法及び空隙率を測定することにより、これを行うことができる。
第三段階では、流体を放出する前又は後に、流体により誘発された多孔質構造を維持するために、本系を非流動化するのが適切な方法である。
流体を放出した前又は後で、（部分）硬化反応を開始させるために開始剤又は促進剤を導入することが望ましい場合もある。温度を上げて活性化し、開始反応を開始剤又は促進剤の導入と同時に速やかに行うこともでき、又はこれより遅らせることもできる。流体放出の前又はこれと同時に、硬化の代わりに噴霧乾燥を行うこともできる。この場合には、後硬化を行わせることもできる。この方法には、使用する装置が単純で製造が容易であるというメリットがある。
当該ポリマーに、さらに当該技術で使用されている公知の方法により、必要に応じて超臨界流体又はその他の抽出剤で抽出し、後重合及び架橋させるなどの処理を行うこともできる。
本発明の工程は、一般にポリマー調製で使用されている全ての公知の方法を使用して、これを実施することができる。
本ポリマーは、ヒト又は動物又は生物の体内への導入又はこれに関連して使用する無毒処方に適した公知ポリマーからも、これを選択することができる。適切なポリマー材料は、Severian Dumitriu編「生体用ポリマー材料(Polymeric Biomaterials)」、Marcel Dekker社（ニューヨーク、1994年）の出版になるISBN 0.8247.8969.5に開示されている生分解性の合成ポリマー、非生分解性合成ポリマー、及び天然ポリマーから選択される。本ポリマーは、直鎖型、（高度）分岐又は架橋したホモポリマー、ブロック及びランダム共重合体、ポリマーブレンド並びにモノマー複合体から選択することが好ましい。
下記のポリマーを含めることができるが、これらは単に説明の目的で記載したのであり、これらに限定されるものではない。
生分化性合成ポリマーは、下記ポリマーから選択することができる。
ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、乳酸とグリコール酸の共重合体、乳酸及びグリコール酸とポリ（エチレングリコール）の共重合体、ポリ（e-カプロラクトン）、ポリ（3-ヒドロキシブチレート）、ポリ（p-ジオキサノン）、ポリ（プロピレンフマレート）を含むポリエステル。
Heller(ACSシンボジウム、シリーズ567, 292.305, 1994)が記載したポリオール／ジケテンアセタール付加ポリマーを含むポリ（オルトエステル）。
Tamada及びLangerがJournal of Biomaterials Science-ポリマー編、第３巻、第315-353頁（1992年）、並びにDombがHandbook of Biodegradable Polymers、Domb A.J.及びWiseman R.M.編(Harwood Academic Publishers)、第８章に記載した、ポリ（無水セバチン酸）(PAS)、ポリ（カルボキシ・ビスカルボキシ・フェノキシ・フェノキシ・ヘキサン）(PCPP)、ポリ[ビス(p-カルボキシフェノキシ)メタン](PCPM)、SA、CPP及びCPMの共重合体を含むポリ無水物。
ポリ（アミノ酸）
James及びKohnがAmerican Cemical Society編、「医薬品の管理送入への挑戦と戦略(Controlled Drug Delivery Challenges and Strategies)」、第389-403頁(Washington DC)に記載したポリ（疑似アミノ酸）を含むポリ（疑似アミノ酸）類。
ポリ[(ジクロル)ホスファゼン]、ポリ(オルガノ)ホスファゼン]、SchachtがBiotechnology and Bioengineering、第52巻、第102-108頁（1996年）の中に記載したポリマーの誘導体を含むポリホスファゼン。
アゾポリマーLloydがInternational Journal of Pharmaceutlcs、第106巻、第255-260頁（1994年）の中に記載したアゾポリマーを含む。
非生分解性合成ポリマーを下記から選択することができる。
ポリエチレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリプロピレン、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ビニルアルコール）及びビニルアルコールと酢酸ビニルの共重合体、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタアクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリメタアクリルアミド、ポリ（アクリル酸エステル）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリスチレン及びその誘導体を含むビニルポリマー。
炭水化物、ポリペプチド及びタンパク質から、下記を含む天然ポリマーを選択することができる。
澱粉、セルローズ及びエチルセルローズ、メチルセルローズ、エチルヒドロキシエチルセルローズ、カルボキシメチルセルローズナトリウムを含む誘導体、コラーゲン、ゼラチン、デキストラン及びその誘導体、アルギン酸塩、キチン及びキトサン。
非生分解性ポリマーは、ウレタン又はエポキシのエステル、ビスマレイミド、メタアクリル酸メチル又はメタアクリル酸グリシジルなどのメタアクリル酸エステル、トリメチレンカーボネート、ジメチレントリメチレンカーボネートなどのポリマーの中からこれを選択することが好ましい。また、生分解性合成ポリマーは、グリコール酸、グリコール酸エステル、乳酸、乳酸エステル、p-ジオキサノン、ジオキセパノン、蓚酸アルキレン及びガンマカプロラクトンなどのカプロラクトン。
上記にさらに、例えば架橋の程度及び性格を決定して体液又は医薬品として有効な薬剤の透過性を改善し、柔軟で、且つ一般的な機械特性が優れた、ポリマー効力の高揚又は抑制効果を有するポリマー成分を追加して、ポリマーを構成することができる。
本生体機能材料は、前に定義した生物で構成され又はこれに関連する望ましい生命場に適応してその機能を発揮し得る材料であるなら、如何なる材料からもこれを選択することができる。生体機能材料とは、生体の活性化、生体の不活性化、殺生物性を有する材料のことである。
生体機能材料は、生体に適合して、ヒト、動物又は生物の宿主構造を成長させ、強化し、補充し、又はこれらの高揚を誘発し、或いは宿主構造又は一般にヒト又は動物の身体への脅威に対してこれと戦い又は保護するようなものであることが望ましい。本材料は、全ての無機又は有機材料の中からこれを選択することができる。これらの材料は、その非臨界状態及び超臨界状態において、超臨界流体に事実上不溶性であっても良い。
さらに詳しく述べれば、本生体機能材料は、一般にヒト及び動物用の医薬品に分類される下記の例を含むが、これらに限定されるものではない。即ち、殺虫剤及び植物成長抑制剤などの農業用化学薬品、ヒト及び動物用健康製品、骨格、器官、歯構造などの成長又は修復又は型取りを意図した製品を含む、ヒト及び動物の成長を促進し、構造を形成し、又は化粧用に使用される製品及び毒物、毒素等の吸収生体機能材料。
ヒト及び動物用の医療製品即ち医薬品は、病気を治療し、予防し、治癒し、緩和し又は診断する目的で生理学的プロセスを変化させる、薬理学的に活性な化合物と定義することができる。
医薬品は、無機又は有機分子、ペプチド、タンパク質、酵素、オリゴ糖、炭水化物、核酸などでこれを構成することができる。
医薬品は、下記の治療に有効な化合物を含むことができるが、これらに限定されるものではない。
抗ウィルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗原虫剤、抗寄生虫剤などの抗感染症薬剤。
筋収縮剤、利尿剤、抗不整脈剤、ベータアドレナリン受容体遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、交感神経作用剤、抗凝固剤、抗血小板剤、線維素溶解剤、脂質降下剤などの心臓血管系薬剤。
抗酸剤、鎮痙剤、腫瘍治療剤、下痢止め、緩下剤等の消化器系薬剤、催眠剤、抗不安剤、抗神経病薬、抗鬱剤、中枢神経刺激剤などの中枢神経系薬剤、食欲抑制剤、吐き気及び嘔吐治療剤、鎮痛剤、抗癲廊剤、パーキンソン氏病用薬剤、物質依存病用薬剤。
細胞毒薬剤、免疫反応緩和剤、性ホルモン及び悪性疾患拮抗剤などの悪性疾患用薬剤及び免疫抑制剤。
気管支拡張薬、コルチコステロイド、クロモグリケート及びその関連治療薬、抗ヒスタミン剤、呼吸刺激剤、肺動脈表面活性剤、全身鼻充血除去剤などの呼吸器系薬剤。
リューマチ治療剤などの筋骨格及び関節病用薬剤、神経及び筋肉の疾患に使用される薬剤。
免疫学的薬剤及びワクチン。
農業用化学薬品及び収穫保護製品とは、害虫又は植物の成長抑制剤、植物の疫病抑制剤、土壌改良剤などと定義される。例えば、害虫成長抑制剤は、殺虫剤、殺ダニ剤、殺鼠剤、殺陸貝剤、殺ナメクジ剤、駆虫（線虫、寄生虫）剤、土壌燻蒸剤、微生物、その捕食生物及び天然薬剤などの害虫駆除剤及び誘引剤を含む。
植物成長抑制剤は、除草剤、除雑草剤、枯れ葉剤、乾燥剤、果物落下防止剤及び固定剤、根付け化合物、発芽禁止剤、成長刺激剤及び遅延剤、苔及び地衣類抑制剤、並びに植物一般の抑制剤を含む。
植物病抑制剤は、防カビ剤、ウィルス撲滅剤、木材保存剤、及び殺菌剤を含む。
土壌改良剤は、肥料、微量金属添加剤、バクテリア作用抑制刺激剤及び土壌硬化剤を含む。
ヒト及び動物の健康又は成長を促進する薬剤は、上記の一般的健康目的に使用する薬剤と定義することができ、これには、ビタミン、栄養剤、ステロイドなどが含まれる。
上記定義におけるヒト及び動物の成長促進剤、構造剤又は化粧剤は、骨又は歯の成分として機能するカルシウムヒドロキシアパタイトなど一連のアパタイト誘導体、組織型取り成分として機能するケイ素及びこれらの類似物、前駆体又は機能的誘導体、コラーゲン、バイオグラス及びバイオセラミック、並びにインプラント用材料として半月板、軟骨、組織などに順応し、好ましくはその成長、型取りを促進し、コラーゲン、線維母細胞、その他これら宿主構造の天然成分の機能を高め又は補強する成分を含む。
毒物、毒素などを吸収する生体機能材料は、天然又は人工的に発生する毒物又は毒素を吸収し、これに相互作用を及ぼし、これと反応することなどにより、これらの物質を固定することのできる天然又は合成物質と定義することができる。
本生体機能材料は、例えば固体やチクソトロープ又はゲル形状などの半固体、液状ペーストなどの半流体又は流体など、実施する機能に適した全ての希望形態を取ることができる。また、ポリマー又は超臨界流体と混合できても混合できなくても、ポリマー又は超臨界流体中に溶けても溶けなくても良い。本生体機能材料に希望する形態及び実施する機能を与えることができれば便利である。本材料は、その粒子径が希望する用途に従って選択された固体粉体状であることが好ましい。当該粒子径は複合形態の粒子径以下であり、全ての孔の直径が10-9−10-2m、即ちナノメートル、マイクロメートル、ミリメートル又はセンチメートルのオーダーにあることが好ましい。比較的に大きなモノリスのペレットを使用すると、それより小型の粒子と比較して、材料基体の放出時間を延長することができる。
前に定義した流体は、超臨界状態に持ってゆくことのできる、当該技術で広く知られている全ての公知流体で構成することができる。当該技術で知られているように、このような流体は、液相及び蒸気領域の間にある平衡線が消失する臨界点以下の温度及び圧力の条件下に置くことができる。超臨界流体の性質は気体のようでもあり、液体のようでもある。超臨界流体はこのような性質により特徴付けられる。特に、この流体の密度及び溶解度は、液体のそれに類似している。他方、全ての媒体中における粘度、表面張力及び流体の拡散速度は気体のそれに類似しており、気体と同じような、媒体中への浸透速度を示す。
好ましい流体としては、二酸化炭素、一酸化二チッ素、二硫化炭素、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、エチレンなど脂肪族のＣ2-10炭化水素、及び四フッ化炭素又は四塩化炭素及び一塩化三フッ化炭素、並びにフルオロホルム又はクロロホルムのようなそのハロゲン化誘導体、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどのＣ6-10の芳香族炭化水素、メタノール及びエタノールなどＣ1-3のアルコール、六フッ化硫黄などのハロゲン化硫黄、アンモニア、キセノン、クリプトンなどがある。通常、これらの流体は、０−300℃の温度及び７−1000バール好ましくは12−800バールの圧力で、これを超臨界状態に持ってゆくことができる。流体は、溶媒拡散速度などの性質により選択されることは容易に理解される。前にも本明細書の中で述べたように、本流体はポリマー組成物中の残留成分に対して溶媒として作用し、生体機能材料に対しては溶媒として作用しないことが好ましい。また前にも述べたように、流体の選択は、ポリマーの商業調製を容易にずる臨界状態に関しても行うことができる。
本流体は二酸化炭素で構成されることが望ましく、また前にも述べたように、従来から使用されてきた溶媒との混合物の形でこれを使用することもできる。この場合、当該溶媒を「改質剤」と呼ぶ。
さらに別の側面において、本発明は、生体機能ポリマー基体及びヒト又は動物或いは培養又は非培養生物に使用し、又はこれに関連して使用するに適した生体機能材料基体で構成される組成物を提供する。ここに、当該生体機能材料基体は、事実上ポリマー基体及び超臨界流体或いはそのいずれかに不溶性であっても良い。当該ポリマー組成物は、基体を超臨界流体中にブレンドして、これを単離することにより、事実上変化していない化学的形態の生体機能材料基体で構成される固体混合物の形状で得られる。当該生体機能材料基体は、物理的な形状も変化しない状態で、生体機能ポリマー基体の中に包含された状態で得ることも可能である。
当該ポリマー組成物は、前に述べた用途に適した希望形態で得ることもできる。生物用途においては、当該ポリマー組成物はドライスプレー又はウェットスプレー、粉体、ペレット、粒状、モノリスなどとして導入され、前にも述べたように、農業用化学薬品、殺虫剤などの用途で、溶解、蒸発などの方法で放出可能な状態の生体機能材料基体で構成される。健康管理用薬剤として、医薬品などの生体機能組成物をヒト又は動物に投与する場合、当該組成物は、従来の慣行に従って適切な方法でこれを処方することができる。
人及び動物用の薬剤として、本発明の工程組成物を使用して調製した場合、当該組成物は局部投与、経口投与、直腸投与、非経口投与、経皮投与、粘膜投与、静脈投与、筋肉投与、呼吸投与などを目的として、クリーム、ゲル、シラップ、ペースト、スプレー、溶液、懸濁液、粉体、ミクロ粒子、顆粒、丸薬、カプセル、錠剤、ペレット、坐薬、ペッサリー、コロイドマトリックス、モノリス及び大丸薬などの形を取りことができる。
機能材料基体をポリマーマトリックス中に均一に分散させ、当該基体の本体を保護するためにポリマーマトリックスを成形し又は当該生体機能材料をポリマー成形品の中に含浸させて材料をマトリックス中に密閉し又はマトリックスで囲んで保護し、バリア用のフィルム、膜、被覆又はシートなど、この用途に適した形態を取らせることができる。
例えば、医療又は外科の用途で、補強のために合成又は天然の金属、プラスチック、炭素又はガラス繊維のメッシュ、スクリム、棒などをポリマーに添加して構造部材として使用する場合、当該組成物は希望する宿主構造に乾式法又は湿潤法により挿入し、適合させることができる。この場合、組成物には粉体、ペレット、顆粒又はモノリスの形状を取らせることができる。例えば、骨に挿入する場合は固本のモノリスが、骨又は歯に湿潤挿入する場合は充填剤又はセメントが、ピンなどの整形外科インプラント又はクラウンなどのような歯科インプラントには固体の塊が使用される。
材料基体を段階的に放出させる組成物には、本発明の工程を繰り返すことにより調製した１層又は２層以上の層として、前にも述べたように１種類又は２種類以上の生体機能材料基体で構成させるか、或いは組成物を従来の方法で被覆することが望ましい。
当該ポリマー組成物は、センチメートルオーダーのモノリスまで、サブミクロン粉体の範囲にある希望粒径のものなら何でも良い。ポリマー組成物が粉体、ペレットなど、均一サイズを有する希望形態の粒子で得られることが、特に本発明の利点である。従って、ランダム又は明瞭な粒度分布を得ることを希望する場合、当該ポリマー組成物を粉砕にかけるか、又は異なる粒径を有する他のバッチとブレンドすると良い。
粒径は、公知の方法に従って超臨界流体の除去を管理することにより、これを制御することができる。微粒子状の組成物を得たい場合、ノズルなどオリフィスの開口部、２つの容器の条件差及び取出し速度を希望粒径が得られるような条件に調節して、超臨界条件下において本工程による混合物を適切な方法で混合室から、組成物を準臨界条件にある別の容器に移す。組成物の分離には、噴霧乾燥の装置及び技術が一般に使用されている。調製段階で均一な固体混合物が得られ、また全混合物を通して適切な超臨界流体の均一分布が得られるので、最終ポリマー組成物において均一な粒径が得られる。これが本発明の特徴である。非ニュートン流体が低粘度を与えるので、これにより組成物はパイプ即ちオリフィスを通過して流れることができる。さらに、この流れが剪断作用により薄層化されるので、本発明は当該組成物の調製方法として特に適している。
ポリマー組成物をモノリスの形状で得ることが望まれる場合、当該超臨界流体を公知の方法で適切に除去し、ポリマーを泡立てる。従って、ポリマー混合物は混合容器の中に保持され、超臨界条件が希望の速度で準臨界条件に変化し、流体がポリマー混合物から除去される。ポリマーの性質により、多孔質の発泡状態でモノリスを得ることができる。このようにして、単にポリマーの粘稠度を選択してその発泡状態を維持することにより、超臨界流体の除去により形成された孔及びチャンネル間に相互の連絡が得られる。
これに代わる方法として、ポリマーの粘稠度をさらに下げ、超臨界流体を除去した後でポリマー混合物を緩和させることにより、実質的に非発泡状態即ち非多孔質のモノリスを得ることもできる。
モノリスは、その調製の間に、例えば超臨界流体を混合容器から除去することにより、希望のモノリス形状に成形することができる。これに代わる方法として、モノリスを混合容器から取り出し、希望の形状に裁断することもできる。
薬剤などの生体機能材料基体をヒト又は動物又は生物の体内に放出する場合、或いはこの放出に関連して、或いはインプラントを行う場所における構造上の性質に適合するインプラント材料としてヒト又は動物又は生物の中へ放出し、又はこの放出に関連して、ポリマーの密度、多孔度及び生分解性などの性質が利用できるのも、本発明の特徴である。
組成物の性格及び形状は、ポリマーに添加する生体機能材料基体の量に従って選択することもできる。ポリマーの凝集力が最早や働かなくなるような高添加量まで、生体機能利料基体をポリマー中に導入できることが見いだされた。また、本発明の工程においては、従来から公知の工程によるより、材料の添加量を増やせることも見いだされた。これは本発明の利点である。その理由は、生体機能ポリマー基体及び生体機能材料基体の構造形態がより均一なことにより、生体機能材料基体の添加量を0.01−99.9％の範囲で調節できることによる。例えば、50重量％又は80％重量％を越える添加量も容易に達成することができた。
従って、本発明のポリマー組成物は、得られた構造形態により特徴付けることができ、この構造形態は、その断面を分析することにより決定することができる。
ポリマー組成物の製造過程で添加する重合開始剤、促進剤、硬化剤、安定剤、抗酸化剤、接着助剤、充填剤などの追加成分は、ポリマー内に添加することができる。組成物の投与及び消費を追跡又は検出するために、公知の方法に従って、マーカーやタグ物質などを添加することもできる。
当該ポリマー組成物に接着助剤を導入することを希望する場合、前にも述べたように、当該助剤は生体機能材料の粒子をポリマー組成物に添加ずる前に、流体の存在下又は不存在下に、単純な混合、噴霧、その他公知のコーティング方法でこれを含浸させ、又はコーティングして使用することができる。前にも述べたが、コーティングは流体と混合しながらこれを行うのが望ましい。こうすることにより、優れたコーティング状態が達成される。
例えば、前にも述べたように、接着助剤を流体中に溶解し、この溶液を生体機能材料粒子と接触させる。これに代わる方法として、接着助剤を混合段階又は重合段階でオートクレーブに加えても良い。こうすることにより、接着助剤は生体機能材料粒子に希望通りの状態で付着する。
生体機能材料を含む充填剤の総量は、0.01−99.9重量％の範囲にあるのが望ましく、0.1−99重量％の範囲にあるのがさらに望ましく、50又は60重量％を越え、例えば70又は80重量％であることがさらに望ましい。
生体機能材料は、ポリマーに添加する前又は添加中に、その性能又は機械的な性質を高めるため、これに適合する適切な材料で処理する。生体機能材料は、材料とポリマー基体との接着を促進するバインダー、基体全体に亘り分散を促進し、塊の形成を防ぎ、超臨界流体中において懸濁液の分散度を高める分散促進剤、その場において生体機能効果の発現を促進する活性化剤などの成分でこれを処理することができる。ヒドロキシアパタイトで構成される生体機能材料は、シランなどの接着剤でこれを処理し、粒子のポリマー基体への接着度を高めることが望ましい。
接着促進剤が生体機能材料に引き寄せられ、これによりポリマー又はその構成部分に結合する結合場に接触し、或いはこの結合場を選択するものと考えられるが、本発明の理論はこれに限定されるものではない。
前にも述べたように、接着促進剤は流体に可溶であることが望ましい。この性質により、生体機能材料又はポリマーに結合していない残存促進剤が製品ポリマーから流体又はベントガスにより抽出除去される。
本発明のさらに他の側面は、前にも述べたように樹脂、流体又は生体機能材料を提供し、或いは前にも述べたようにポリマー組成物調製に使用する成分を提供することにある。
本発明のさらに他の側面は、前にも述べたように、生体機能ポリマーの調製に使用する装置を提供することにある。この装置は、適明に一つ又は２つ以上の温度及び圧力の増加に適合する圧力容器、及び内容物を混合する手段で構成されている。当該圧力容器は、圧抜き又は内容物を第２の圧力容器中へ、より低温で放出する手段を含むことができる。この装置は、反応成分及び構成成分の導入手段で構成され、またこの容器は本技術において公知の方法により、これを加圧することができる。
本発明のさらに他の側面は、前にも述べたように、例えば薬理学的に活性な薬剤、好ましくはヒト又は動物用の医薬品、ヒト又は動物用の健康又は成長増進剤、構造又は化粧用製品、農業用又は収穫保護用製品、天然又は人工的に導入された毒物、毒素などを吸収し、相互作用を及ぼし、反応するなどして、これを固定できる天然又は合成障壁剤として使用する組成物を提供することにある。
ヒト又は動物の宿主構造に適切に乾燥又は湿潤挿入する方法は、公知の方法によりこれを行うことができる。例えば骨に対しては整形外科及び義肢用途のインプラント、歯科用途ではセメント又はクラウン並びに歯列矯正、又は宿主構造中への緩徐放出インプラントでこれを行うことができる。化粧用又は美的用途或いは医療用途においても、当該ポリマーが使用される。前に定義した生体機能材料で構成されるポリマーは宿主構造中で成長が促進されるために公知の方法でこれを挿入することができ、挿入物は宿主構造の一部となる。この点に特にメリットがある。
前にも述べたように、当該組成物を希望する場所に導入することにより、生体機能材料をこれから適切に放出させることができる。非生分解性ポリマー組成物は、水の浸透速度が遅く、またポリマーマトリックス中の空隙部などを通して基体が拡散する速度も遅いので、材料基体を放出する速度が遅いので、マトリックスをヒト又は動物の体内から排泄させ、又はこれを外科的に除去し、或いは必要に応じてその部位から除去する操作を伴う。生分解性のポリマー基体を使用すれば、前進的に劣化させるような場所に当該基体を曝露することにより、ポリマー基体は生分解されながら放出される。
ここで、特定態様により本発明を説明する。
第１の特定態様は、超臨界流体に事実上可溶又は不溶の生体機能材料で構成される生体機能ポリマーマトリックスを提供する。ここに、当該ポリマーは種々の多孔度を有し、これにより、生体機能材料が比較的に小さな孔及び比較的に大きな孔の壁全体に分布し、これら大小の孔の壁内部に埋め込まれている。この構造は微粒子構造形態とも呼ぶことができる。
本発明のポリマーマトリックスの利点は、機械的性質が優れていることにある。これにより、商業的な加工が容易になり、さらに機械強度及び商業用途への柔軟性が得られる。さらに別の利点は、当該ポリマーが、骨、半月板及び軟骨、歯及び組織構造など、多孔質のヒト及び動物の宿主構造を真似ることができる点にある。これにより、構造インプラント又は放出インプラントとしての適性を高め、同時にその生体適合性を改良することができる。
前にも述べたように、当該ポリマーマトリックスは少なくとも２つの異なる大きさの孔を提供する。例えば、ミクロタイプ及びマクロタイプの孔がこれであり、各孔はポリマーの総空隙率に対して１％と99％の間の割合で存在する。
少なくとも２種類の孔の希望する大きさは、希望する用途に従い、特にポリマーがインプラントされる宿主系に従って選択することができる。同様にして、ミクロ及びマクロの孔の分布は、当該ポリマーをインプラントする宿主系に希望される機械的強度及び空隙率に従って、これを選択することができる。
生体機能材料はポリマーに適合し、宿主構造の中で、ポリマー中に一時的又は永久的に止まる。例えば当該材料は、最終的には宿主と一体化するか、又は宿主の中で一定の希望期間に亘って放出され、宿主構造の機能又は一般に身体の機能に影響を与える「骨格」で構成される。それぞれの場合において、当該ポリマーは、非毒性的方法でヒト又は動物体内で分解するに適した公知のポリマーから選択したポリマーで構成することもできる。
本特定態様において、当該生体機能材料は、インプラントを実施する宿主構造の生本機能材料の成分又は前駆体、その誘導体又は機能類似体から選択される生体機能材料で構成することができる。
この場合、ミクロポアは適切な大きさと分布を有している。生体機能材料をこのミクロポアの中に埋め込んで、ポリマーの機械的性質を犠牲にすることなく、好ましい程度の生体機能性を発揮させる。その理由は、このようにして創られた生体機能材料の細かいネットワークにより、不均一な分布と大きな塊の無機物質で構成される公知ポリマーと比較してポリマーの生体力学的性質が高められたことにあると考えられるが、本発明はこの理論により限定されるものではない。例えば、整形外科又は歯科の用途で、生体機能材料としてアパタイト成分を埋め込むことにより、骨の「骨格」が合成的に創られる。
同様にして、マクロポアも適切な大きさ及び分布を有し、生体機能材料をその孔の壁に埋め込み、宿主構造を真似た生体機能孔を創り出し、これにより合成的な手段により、天然の宿主と機能的に同じインプラントを提供する。
本特定態様においては、生体機能材料は上記と異なり、公知薬剤の中から選択され、ヒト又は動物の体内へ徐々に放出され、医薬品として有効に働く成分で構成される。
ミクロポアは、薬剤が拡散し又はポリマーが生分解することにより、均一でゆっくりした速度で薬剤が放出される程度の大きさ及び分布を有する。このミクロポアに医薬品として有効な薬剤を埋め込み、ポリマーの機械的性質を損なうことなく、ミクロポアに薬剤貯蔵庫の役割を果たさせることができる。
同様に、マクロポアは、医薬品として有効な薬剤をその中に希望の厚さに埋め込み、医薬品活性を有する薬剤がその中へ溶け込み放出される場を創り出す程度の大きさ及び分布を有する。その壁面で生分解性ポリマーに分解を起こさせることもできる。
従って、本発明におけるミクロポア及びマクロポアの大きさを参考までに述べると、ミクロポアの大きさを１とした場合、マクロポアの大きさはその10n倍であることが理解できる。例えば、ミクロポアの大きさは10-(10-7)mのオーダーであり、マクロポアの大きさは10-(7-5)mのオーダーである。さらにミクロポア及びマクロポアの大きさは、それぞれ10-(8-7)m及び10-(6-5)mであることが望ましく、さらにミクロン及び102ミクロンのオーダーであることが望ましい。孔の形状は、その用途に望まれる形状であれば、どんな形状であっても良い。これらの孔は、曲がりくねった相互結合チャンネルのネットワークを形成することが望ましい。マクロポア間をミクロポアが繋ぐような形が取れれば、さらに望ましい。
さらに本発明の特定態様において、ポリマー樹脂系を、超臨界流本中に溶解する残存量のモノマー（コモノマー）、オリゴマー（コオリゴマー）及びプレポリマー或いはその一部で構成させることができる。
従って、さらに本発明の特定態様は、前に定義し下記で構成される、生体機能ポリマー組成物の調製工程を提供する。即ち、温度及び圧力或いはそのいずれかの条件で、前に定義した基体を得る第１段階において、流体を超臨界状態とし、第２段階でこれを混合し、第３段階で、温度及び圧力或いはそのいずれかが準臨界又は超臨界条件にある準臨界又は超臨界流体を放出する。これにより、当該流体中に溶解しているモノマー（コモノマー）、オリゴマー（コオリゴマー）及びプレポリマー或いはその一部のある量が系から除去され、これにより可溶性又は不溶性の生体機能材料基体が析出し、当該組成物の全体に亘り分布する。
本発明の特に驚くべき特徴は、当該工程が、残存モノマー（コモノマー）などの存在又は添加に関わりなく、これと独立で、これらの存在又は添加により利益が得られることである。これに対して、従来の技術においては、これらの物質は純度及び毒性に問題があるという理由で避けられてきた。
さらに本発明の他の側面は、前に定義したように、硬化して複合ポリマーを与える樹脂系を提供する。当該複合ポリマーは、モノマー（コモノマー）、オリゴマー（コオリゴマー）、プレポリマー及びこれらの混合物、並びに超臨界状態にある、又はその場で超臨界状態にできるように適合させた生体機能材料の流体溶液又は流体懸濁物で構成される。ここに、ある量のモノマー（コモノマー）、オリゴマー（コオリゴマー）及びプレポリマー、或いはそのいずれかが、超臨界状態にある当該流体に可溶であり、また生体機能材料は、前に定義したように、温度及び圧力の一つ又は両方が超臨界状態及び準臨界状態にある当該流体中に事実上不溶である。
本発明の特定態様におけるさらに他の側面は、前に定義したポリマーを調製する目的で、硬化樹脂系又は部分硬化樹脂系又は非流体樹脂系を提供する。これらの樹脂系は、前に定義した通り、ある量の残存モノマー（コモノマー）、オリゴマー（コオリゴマー）、及びプレポリマー或いはそのいずれか、並びに超臨界状態にあるか又は超臨界状態になるように適合させた生体機能材料流体溶液又は流体懸濁物の混合物で構成される。ここに、当該残存成分は当該流体に可溶である。
本発明を、さらに下記の例及び図を使用して説明するが、これらの例及び図は本発明に何らかの制限を加えるものではない。
例１  モノマーを重合させ、無機生体機能材料をポリマー中に均一に分散させたゲルを形成させ、続いて超臨界流体で残留する可溶性モノマー及びオリゴマーを抽出する。
出発原料は、各50体積％のメタアクリル酸メチルのモノマー及びヒドロキシアパタイトの粉体である。当該原料を一定条件で攪拌しながら混合し、重合開始剤（AIBN）をこれに添加する。＞65℃の温度に加熱して重合を開始させ、ポリマー変換率が75−90％に達し、当該反応条件下で反応液が粘稠化してゲル状になるのを見届けてから、反応液を急冷して重合を停止させる（Mw＞20,000）。
次に、重合して得た材料を反応容器から取り出し、これを高圧オートクレーブに入れる。超臨界状態の二酸化炭素（3000psi、35℃）により、流速１−10ml/分で30分間抽出し、CO2可溶の全原料、即ち残存するモノマー及び低分子量オリゴマー、未反応重合開始剤、重合開始剤副生成物を全て除去する。
オートクレーブの圧力を抜き、50体積％のヒドロキシアパタイトが孔の中に分布した多孔性材料を得る。当該ポリマーを走査型電子顕微鏡により、100ミクロン（マクロポアの「チャンネル」が見える）及び１ミクロン（ミクロポアの「骨格」が見える）の倍率で観察した画像を、それぞれ図1a）及び図1b）に示す。図1a）では、ヒドロキシアパタイトが、ポリマー全体及びその開放孔構造の中に均一に分散し、孔壁に埋め込まれている状態がはっきりと見える。図1b）では、ヒドロキシアパタイトが粒子の形でポリマー基体の中に被包されているのがはっきりと見える。これと比較するために、ヒドロキシアパタイトを添加せずに、PMMAポリマーから超臨界流体処理（超臨界CO2、3000psi、50℃）を行って調製したマクロポアの「チャンネル」構造及びミクロポアの「骨格」構造を、それぞれ図2a）及び図2bに示す。
例２  超臨界二酸化炭素の中で混合して重合させる。
メタアクリル酸メチルのモノマー及びヒドロキシアパタイトを、高圧オートクレーブに添加する。このオートクレーブは、高効率撹拌及び温度制御が行えるようになっている。このオートクレーブに所定の温度及び圧力（約75℃、3000psi）の二酸化炭素を充填する。これに重合開始剤（AIBN）を添加すると、重合が開始され、ヒドロキシアパタイトがポリマーの泡の中に被包される。当該反応容器の圧力及び温度は、二酸化炭素溶媒の密度とポリマーの密度が一致するように制御し、さらに有効な攪拌を行うことにより、ヒドロキシアパタイトを均一に分散させる。
内容物を、圧力が第１のオートクレーブより低い第２のオートクレーブの中へ放出すると、ポリマーの中に均一に分散被包されたヒドロキシアパタイトの多孔質粉体が得られる。
例３  出発物質をポリマー又は高分子量オリゴマー及びヒドロキシアパタイトの粉体として、例２と同様の操作を行った。オートクレーブに、二酸化炭素溶媒とポリマーの密度を一致させるに充分な温度及び圧力（約75℃、3000psi）の二酸化炭素を充填する。内容物を、第１のオートクレーブより圧力の低い第２のオートクレーブの中へ放出し、ポリマーの中に被包されたヒドロキシアパタイトの均一多孔質粉体を得る。
例４  医薬品製造における超臨界流体の利用本発明の特定例として、温度45℃、圧力200バールの超臨界CO2の存在下に、例３の方法で、タンパク質カタラーゼの粒子（平均直径は約50ミクロン）を生分解性ポリマーであるポリ（DL-ラクチド-co-グリコライド）（PLGA）と混合した。30分間攪拌した後、このオートクレーブの圧力を抜いた。その結果、モノリス形状の固体分散物が得られた。この分散物の中で、カタラーゼ粒子は、生分解性ポリマーと緊密に混ざり合っている。図3a）及び図3b）は、走査型電子顕微鏡による、それぞれ10ミクロン（粒子及びミクロポアが見える）の高倍率画像及び50ミクロン（「チャンネル」に被包された粒子）の低倍率画像である。
生分解性マトリックス中に添加するカタラーゼの割合は、カタラーゼ：PLGAの重量比により決定した。添加割合が１−50％のものを、日常的に製造した。
生分解性ポリマーを分解させてカタラーゼをマトリックスから除去することにより、過酸化水素分解法を使用して当該酵素の活性を定量できるようになった。
この分析の結果、超臨界流体処理を行っても、当該酵素の活性が大きく失われることが無いことが分かった。
この分散物は、カタラーゼの放出速度がポリマーマトリックスの多孔度又はPLGA：カタラーゼの比率により制御できるので、これを医薬品送入速度制御装置として使用することができる。
例５  モノリス又は非粉体複合材料の製造方法例２又は３と同様にして、第１のオートクレーブ中で均一泡構造を調製する。
この場合、撹拌を停止してオートクレーブの圧力を抜くことにより、複合材料の発泡塊が得られる。必要なら、さらに処理（抽出、追加重合及び架橋）を行う。
例６  アパタイト粒子とポリマー基体の接着性を高めるために、接着助剤（y-メタアクリルオキシ・プロピル・トリメトキシ・シラン）を添加し、例２、３、５と同様の操作を行った。y-メタアクリルオキシ・プロビル・トリメトキシ・シランは超臨界流体中に可溶であり、混合及び重合或いはそのいずれかの段階でオートクレーブに注入することができる。シロキサン基がヒドロキシアパタイトに付着し、後に遊離アクリル酸エステル基が残る。この遊離アクリル酸エステル基がポリマー基体の中へ投錨される。
これに代わる方法として、ヒドロキシアパタイト粒子を、このような接着助剤で混合前に予め処理することもできる。当該前処理は、超臨界流体との混合段階で行うこともできる。シロキサン接着助剤を超臨界CO2に溶解し、ヒドロキシアパタイト粒子をこれに接触させると、ヒドロキシアパタイト粒子はシロギサン接着助剤で被覆される。これらの粒子を、例２、３、５と同様に処理することができる。
この接着助剤がCO2中に溶解することにより、ヒドロキシアパタイト又はポリマー基体に結合していない残存材料を最終生成物から確実に除去することができる。
上記の例から、本発明により、残存モノマーなどが極めて満足に除去し得ることが明らかである。有毒なモノマーなどがヒト又は動物の体内に入るのは決して好ましいことではないので、これは極力避けなければならない。従って、モノマーなどが確実に除去できることは、毒性の面から特に有利である。
本発明による生体機能ポリマー調製において使用するポリマー一選択方法が、従来技術による当該材料調製におけるポリマーの選択方法と異なることも、上記の例から明らかであろう。特に、従来技術による生体機能ポリマーの調製においては、残存モノマー（エチレン）量が極めて少なく、従ってポリマーの毒性が極めて低いという理由で、ポリエチレンなどの特定ポリマーが好まれた。ある程度の残存モノマーを含有するポリマー組成物を選択し、或いは残存モノマーを導入しても特に問題は無く、例えば、この残存モノマーを流体又はベントガスで除去することにより希望する多孔性が得られるなど、本発明においては残存モノマーの存在が却って望ましいことが、上記の説明から明らかであろう。
上記の説明から、本発明のさらに他の側面及び利点についても、自ずと明らかであろう。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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