(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［ＩＩ］で表される化合物またはその医薬として許容される塩からなるκオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含有する鎮痛または鎮掻痒剤。
【化１】
0005061134.tif 000130
［式中、Ｒ１はアシル基を示し、ここで、アシル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基またはベンゾイル基を示し；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ３はハロゲン原子またはアルコキシ基を示し；
Ｒ４は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基を示し、該アルキル基がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ４とＲ５は結合してピロリジン環またはピペリジン環を形成してもよく、該ピロリジン環またはピペリジン環がアルキル基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ５はアルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基を示し、該アルキル基がシクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、メルカプト、アルキルチオ基または複素環で置換されていてもよく、さらに前記アルコキシ基が水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはアルコキシアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ａ１はアルキレン基を示す。］
【請求項２】
一般式［ＩＩ］において、
Ｒ１がアシル基を示し、ここで、アシル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基またはベンゾイル基を示し；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ３がハロゲン原子またはアルコキシ基を示し；
Ｒ４がアルキル基またはシクロアルキル基を示し、該アルキル基がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ４とＲ５が結合してピロリジン環を形成してもよく、該ピロリジン環がアルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ５がアルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基を示し、該アルキル基が水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、メルカプト基またはアルキルチオ基で置換されていてもよく、さらに前記アルコキシ基がアルコキシ基またはアルコキシアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ａ１がアルキレン基を示す請求項１記載の鎮痛または鎮掻痒剤。
【請求項３】
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（３Ｓ）−ヒドロキシアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン
・３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−（Ｎ−（２−メトキシメチルオキシエチル））アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシメトキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・２−［２−（３−（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−３−アセチル−６−クロロベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−フェニルカルボキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
・（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリンよりなる群から選ばれる化合物またはその医薬として許容される塩からなるκオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含有する鎮痛または鎮掻痒剤。
【請求項４】
痛みが慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、痛風又はリウマチ熱であるリウマチ性疾患に起因するものである請求項１〜３記載の鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニストに関する。本発明のκオピオイド受容体アゴニストは、疼痛、掻痒などの治療剤として特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
痛みは、ヒトに危険を知らせる生体警告反応として生理的に大切な役割を担っている。その一方で、患者のクオリティー  オブ  ライフ（ＱＯＬ）を低下させる大きな要因でもある。また、リウマチをはじめとするほとんどすべての種類の疾患に付随する痛みは、機能障害を引き起こす原因の一つでもある。したがって、痛みをコントロールすることは医療上極めて重要なことといえる（非特許文献１）。
【０００３】
現在、痛みをコントロールする薬物として、モルヒネ等の麻薬性鎮痛薬やインドメタシン、ジクロフェナクナトリウムなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）等の非麻薬性鎮痛薬が汎用されている。
【０００４】
しかし、麻薬性鎮痛薬は、強力な鎮痛作用を有する反面、薬物依存といった副作用も有し、その使用は厳しく制限されている。一方、ＮＳＡＩＤｓは、プロスタグランジン等の炎症性メディエーターの合成に起因する疼痛治療薬として非常に有用であるが、麻薬性鎮痛薬のような強力な鎮痛作用は有していない。
【０００５】
近年になって、オピオイド受容体のサブタイプとしてμ（ミュー）、κ（カッパ）およびδ（デルタ）の３受容体が提唱され、モルヒネの薬物依存といった副作用が、μオピオイド受容体を介して発現することが明らかにされている。さらに鎮痛作用は、μオピオイド受容体、κオピオイド受容体およびδオピオイド受容体のいづれを介しても発現することが見出された。
【０００６】
これらの発見は、選択的にκオピオイド受容体やδオピオイド受容体に作用する薬物が、μオピオイド受容体に作用する薬物の問題点を解決した鎮痛薬となる可能性を示唆している。
【０００７】
現在、選択的にκオピオイド受容体に作用する薬物として、Ｕ５０４８８Ｈに代表されるフェニル酢酸アミド骨格を有する化合物、チフアドム（Ｔｈｉｆｕａｄｏｍ）に代表されるベンゾジアゼピン骨格を有する化合物、アパドリン（Ａｐａｄｏｌｉｎｅ）に代表されるフェノチアジン骨格を有する化合物、ＴＲＫ−８２０に代表される４，５−エポキシモルヒナン骨格を有する化合物などが報告されている（非特許文献２）。
【０００８】
また、κオピオイド受容体を活性化することにより痛みが和らぐことが知られており、κオピオイド受容体アゴニストが鎮痛薬として有用であることが報告されている（非特許文献３）。さらに、最近になってκオピオイド受容体アゴニストが鎮掻痒作用を有することも報告されている（特許文献１）。
【０００９】
一方、特許文献２、特許文献３、特許文献４または特許文献５には、２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体が、カルシウム拮抗作用や血小板凝集作用を有し、高血圧、血栓症、狭心症、不整脈などの循環器系疾患の治療剤として有用であることが報告されている。
【００１０】
しかしながら、かかる２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体のκオピオイド受容体に対する作用は知られておらず、ましてや、アゴニストとして作用するのか、アンタゴニストとして作用するのかは全く推測できない。また、その鎮痛作用や鎮掻痒作用についても全く報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ９８／２３２９０号明細書
【特許文献２】特開昭５８−４６０７９号公報
【特許文献３】特開昭５９−６７２７６号公報
【特許文献４】特開昭６０−１３９６７９号公報
【特許文献５】特開昭６２−２２１６７９号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】実験医学，１８（１７），２３３２−２３３７（２０００）、薬学会雑誌，１２０（１２），１２９１−１３０７（２０００））
【非特許文献２】株式会社ミクス発行、オピオイドのすべて，２２２−２２９（１９９９）
【非特許文献３】株式会社ミクス発行、オピオイドのすべて，２５−３６（１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
医薬として有用な公知の２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体の新たな薬理作用を見出すこと、さらにはそれらの類縁体である新規な２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体を合成し、その有用な薬理作用を見出すことは非常に興味のある課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者等は、２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体の新たな薬理作用を見出す為に鋭意研究した結果、かかる２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体がヒトκオピオイド受容体に対して優れたアゴニスト作用を有し、痛みや痒みの治療剤として有用であることを見出した。さらに、２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体のアミノアルキレン基の窒素原子に水酸基、アルコキシ基または−Ａ２−Ｒ６などの新たな種々の置換基を導入した新規２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体を多数創製した後、それらもκオピオイド受容体アゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【００１５】
本発明は、下記一般式［ＩＩ］で表される化合物またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含有する鎮痛または鎮掻痒剤に関する。
【化１】
0005061134.tif 000002
【００１６】
［式中、Ｒ１はアシル基を示し、ここで、アシル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基またはベンゾイル基を示し；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ３はハロゲン原子またはアルコキシ基を示し；
Ｒ４は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基を示し、該アルキル基がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ４とＲ５は結合してピロリジン環またはピペリジン環を形成してもよく、該ピロリジン環またはピペリジン環がアルキル基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ５はアルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基を示し、該アルキル基がシクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、メルカプト、アルキルチオ基または複素環で置換されていてもよく、さらに前記アルコキシ基が水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはアルコキシアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ａ１はアルキレン基を示す。］。
【００１７】
本発明における好ましい例は、一般式［ＩＩ］において、
Ｒ１がアシル基を示し、ここで、アシル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基またはベンゾイル基を示し；
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ３がハロゲン原子またはアルコキシ基を示し；
Ｒ４がアルキル基またはシクロアルキル基を示し、該アルキル基がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ４とＲ５が結合してピロリジン環を形成してもよく、該ピロリジン環がアルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ５がアルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基を示し、該アルキル基が水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、メルカプト基またはアルキルチオ基で置換されていてもよく、さらに前記アルコキシ基がアルコキシ基またはアルコキシアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ａ１がアルキレン基を示す化合物またはその塩からなるκオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含有する鎮痛または鎮掻痒剤である。
【００１８】
また、一般式［ＩＩ］で表される化合物の内、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物またはその塩類は文献未知の新規化合物である。
【化２】
0005061134.tif 000003
【００１９】
［式中、Ｒ１はアシル基を示し；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ３はハロゲン原子またはアルコキシ基を示し；
Ｒ４はアルキル基またはシクロアルキル基を示し、該アルキル基はシクロアルキル、アリール、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ４とＲ５は結合して水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはアルコキシアルキル基で置換されたピロリジン環を形成してもよく；
Ｒ５は水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基または−Ａ２−Ｒ６を示し；
Ｒ６は水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基、メルカプト基またはアルキルチオ基を示し；
Ａ１およびＡ２は同一または異なってアルキレン基を示す。
【００２０】
但し、Ｒ４とＲ５が結合して水酸基またはそのエステルで置換されたピロリジン環を形成する場合は、Ｒ２はハロゲン原子を示し、Ｒ４とＲ５が結合してアルコキシアルキル基で置換されたピロリジン環を形成する場合は、Ｒ２は水素原子を示し、Ｒ６が水酸基またはそのエステルの場合、Ｒ４はイソプロピル基を示す。］
【発明を実施するための形態】
【００２１】
上記で規定した各基について以下に詳しく説明する。
【００２２】
アミノグループを置換基として有するアルキルとは、置換または無置換のアミノ基を置換基とするアルキルを示し、より具体的には下記一般式示される
【化３】
0005061134.tif 000004
【００２３】
を示す。
【００２４】
アルキルとは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル等の炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルを示す。
【００２５】
アシルとは、置換または無置換のカルボン酸の、ヒドロカルボニル、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルの構造部分を示し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、モノクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル等の炭素数１〜１２個のアシルを示す。
【００２６】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
【００２７】
シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数３〜８個の環状のシクロアルキルを示す。
【００２８】
アリールとは、フェニル、トリル、キシリル、メシチル等の単環式芳香族炭化水素基、インデニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル、ピレニル等の縮合環式芳香族炭化水素基を示す。
【００２９】
アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルコキシを示す。
【００３０】
複素環とは、１〜４個の同一または異なる窒素原子、酸素原子または硫黄原子を環内に有する飽和若しくは不飽和の単環式複素環または縮合多環式複素環を示す。
【００３１】
飽和の単環式複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン等；酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等；硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピオン等；窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリン等；窒素原子と硫黄原子を環内に有するチオモルホリン等が挙げられる。
【００３２】
飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３３】
不飽和の単環式複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール等；酸素原子を環内に有するフラン等；硫黄原子を環内に有するチオフェン等；窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾール等；窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾール等の単環式複素環が挙げられる。
【００３４】
不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、キノリン、フェナントリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール等の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３５】
アルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ブチルメチレン、イソブチルメチレン、ｓ−ブチルメチレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチレン、ジメチルエチレン、エチルエチレン、プロピルエチレン、イソプロピルエチレン、メチルトリメチレン等の１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキレンを示す。
【００３６】
以下、特記なき限り一般式［Ｉ］で表わされる化合物群を、より具体的には一般式［ＩＩ］で表される化合物群を本化合物という。
【００３７】
水酸基のエステルとは、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸等とのエステルを示す。アルキルカルボン酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、２，２−ジメチルプロパン酸等が挙げられ、アリールカルボン酸の例としては安息香酸、トルイル酸等が挙げられる。
【００３８】
カルボキシ基のエステルとは、アルキルアルコール、アリールアルコール等とのエステルを示す。アルキルアルコールの例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられ、アリールアルコールの例としては、フェノール、クレゾール、ナフトール等が挙げられる。
【００３９】
本化合物がカルボキシ基を置換基として有する場合、そのカルボキシ基は、アルキルアミン、アリールアミン等とアミドを形成してもよい。アルキルアミンの例としては、メチルアミン、エチルアミン、エチルメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等が挙げられる
アリールアミンの例としては、アニリン、ジフェニルアミン、エチルフェニルアミン等が挙げられる。
【００４０】
本化合物において、水酸基、メルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基または複素環の窒素原子は保護基で保護されていてもよい。
【００４１】
水酸基の保護基とは、ベンジルオキシメチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換または無置換のアルキル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等の置換または無置換のエステル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換または無置換のシリル基などの水酸基の保護基として汎用されるものを示す。
【００４２】
メルカプト基の保護基とは、メトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ベンジルチオメチル基、フェニルチオメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基等の置換または無置換のアルキル基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル等、テノイル基等の置換または無置換のアシル基；メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の置換または無置換のエステル基；エチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、フェニルチオ基等の置換チオ基などのメルカプト基の保護基として汎用されるものを示す。
【００４３】
アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基または複素環の窒素原子の保護基とは、アリル基、ベンジル基、トリチル基、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基、ジフェニルメチル基等の置換または無置換のアルキル基；ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピコリノイル基、ベンゾイル基等の置換または無置換のアシル基；メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のエステル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基等の置換または無置換のスルホニル基などのアミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基または複素環の窒素原子の保護基として汎用されるものを示す。
【００４４】
本発明における『塩類』とは、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニア、ヨウ化メチル等との四級塩などが挙げられる。
【００４５】
本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、それら異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００４６】
さらに、本化合物は水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００４７】
本発明における好ましい例としては、下記のものが挙げられる。
【００４８】
（１）一般式［ＩＩ］で規定された各基が以下の基から選択され、またはそれらの組み合わせからなる化合物またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含有する鎮痛または鎮掻痒剤。
【００４９】
１）Ｒ２およびＲ３：同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であって、該アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００５０】
２）Ｒ４およびＲ５：同一または異なって水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基であって、該アルキル基がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、メルカプト基、アルキルチオ基または複素環で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基またはアルコキシ基が、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはアルコキシアルコキシ基で置換されていてもよい。
【００５１】
３）Ｒ４とＲ５：Ｒ４とＲ５が結合してピロリジン環またはピペリジン環を形成してもよく、該ピロリジン環またはピペリジン環がアルキル基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよい。
【００５２】
さらに、一般式［ＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含有する鎮痛または鎮掻痒剤がさらに好ましい
Ｒ１：アシル基、
Ｒ２：水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基であって、該アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよい、
Ｒ３：ハロゲン原子またはアルコキシ基、
Ｒ４：水素原子、アルキル基、シクロアルキル基であって、該アルキル基がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ４とＲ５：Ｒ４とＲ５が結合してピロリジン環またはピペリジン環を形成してもよく、該ピロリジン環またはピペリジン環がアルキル基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ５：アルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基であって、該アルキル基がシクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、メルカプト基、アルキルチオ基または複素環で置換されていてもよく、さらに前記アルコキシ基が、水酸基、アルコキシ基またはアルコキシアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ａ１：アルキレン基。
【００５３】
特に一般式［ＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含有する鎮痛または鎮掻痒剤が特に好ましい
Ｒ１：アシル基、
Ｒ２：水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基であって、該アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ３がハロゲン原子またはアルコキシ基、
Ｒ４：アルキル基またはシクロアルキル基であって、該アルキル基がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ４とＲ５が結合してピロリジン環を形成してもよく、該ピロリジン環がアルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ５：アルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基であって、該アルキル基が水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、メルカプト基またはアルキルチオ基で置換されていてもよく、さらに前記アルコキシ基がアルコキシ基またはアルコキシアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ａ１がアルキレン基。
【００５４】
本発明における特に好ましい具体例として、下記化合物およびその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニストを有効成分として含有する鎮痛または鎮掻痒剤。が挙げられる。
【００５５】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４】
0005061134.tif 000005
【００５６】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化５】
0005061134.tif 000006
【００５７】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化６】
0005061134.tif 000007
【００５８】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（３Ｓ）−ヒドロキシアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化７】
0005061134.tif 000008
【００５９】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化８】
0005061134.tif 000009
【００６０】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化９】
0005061134.tif 000010
【００６１】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化１０】
0005061134.tif 000011
【００６２】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン
【化１１】
0005061134.tif 000012
【００６３】
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化１２】
0005061134.tif 000013
【００６４】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化１３】
0005061134.tif 000014
【００６５】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化１４】
0005061134.tif 000015
【００６６】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化１５】
0005061134.tif 000016
【００６７】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化１６】
0005061134.tif 000017
【００６８】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化１７】
0005061134.tif 000018
【００６９】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化１８】
0005061134.tif 000019
【００７０】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化１９】
0005061134.tif 000020
【００７１】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２０】
0005061134.tif 000021
【００７２】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２１】
0005061134.tif 000022
【００７３】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２２】
0005061134.tif 000023
【００７４】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２３】
0005061134.tif 000024
【００７５】
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２４】
0005061134.tif 000025
【００７６】
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２５】
0005061134.tif 000026
【００７７】
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２６】
0005061134.tif 000027
【００７８】
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２７】
0005061134.tif 000028
【００７９】
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２８】
0005061134.tif 000029
【００８０】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−（Ｎ−（２−メトキシメチルオキシエチル））アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２９】
0005061134.tif 000030
【００８１】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシメトキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化３０】
0005061134.tif 000031
【００８２】
２−［２−（３−（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−３−アセチル−６−クロロベンゾチアゾリン
【化３１】
0005061134.tif 000032
【００８３】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−フェニルカルボキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化３２】
0005061134.tif 000033
【００８４】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化３３】
0005061134.tif 000034
【００８５】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化３４】
0005061134.tif 000035
【００８６】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化３５】
0005061134.tif 000036
【００８７】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化３６】
0005061134.tif 000037
【００８８】
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化３７】
0005061134.tif 000038
【００８９】
式［ＩＩＩ］で表される化合物の好ましい例としては、下記のものが挙げられる
（１）一般式［ＩＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類
Ｒ１：アシル基、
Ｒ２：水素原子、
Ｒ３：アルコキシ基、
Ｒ４：アルキル基、
Ｒ４とＲ５：Ｒ４とＲ５が結合してアルコキシ基またはアルコキシアルキル基で置換されたピロリジン環を形成してもよく、
Ｒ５：水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基または−Ａ２−Ｒ６、
Ｒ６：アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基またはアルコキシアルコキシアルコキシ基、
Ａ１およびＡ２：同一または異なってアルキレン基。
【００９０】
（２）一般式［ＩＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類
Ｒ１：アシル基、
Ｒ２：ハロゲン原子、
Ｒ３：アルコキシ基、
Ｒ４がアルキル基、
Ｒ４とＲ５：Ｒ４とＲ５が結合して水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されたピロリジン環を形成してもよく、
Ｒ５：水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、または−Ａ２−Ｒ６、
Ｒ６：アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基またはアルコキシアルコキシアルコキシ基、
Ａ１およびＡ２：同一または異なってアルキレン基。
【００９１】
（３）一般式［ＩＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類
Ｒ１：アシル基、
Ｒ２：水素原子またはハロゲン原子、
Ｒ３：アルコキシ基、
Ｒ４：イソプロピル基、
Ｒ５：−Ａ２−Ｒ６、
Ｒ６：水酸基若しくはそのエステル、
Ａ１およびＡ２：同一または異なってアルキレン基。
【００９２】
式［ＩＩＩ］で表される化合物の特に好ましい具体例として、下記化合物およびその塩類が挙げられる。
【００９３】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化３８】
0005061134.tif 000039
【００９４】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化３９】
0005061134.tif 000040
【００９５】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４０】
0005061134.tif 000041
【００９６】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４１】
0005061134.tif 000042
【００９７】
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４２】
0005061134.tif 000043
【００９８】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４３】
0005061134.tif 000044
【００９９】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４４】
0005061134.tif 000045
【０１００】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４５】
0005061134.tif 000046
【０１０１】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４６】
0005061134.tif 000047
【０１０２】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４７】
0005061134.tif 000048
【０１０３】
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４８】
0005061134.tif 000049
【０１０４】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−（Ｎ−（２−メトキシメチルオキシエチル））アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４９】
0005061134.tif 000050
【０１０５】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシメトキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化５０】
0005061134.tif 000051
【０１０６】
２−［２−（３−（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−３−アセチル−６−クロロベンゾチアゾリン
【化５１】
0005061134.tif 000052
【０１０７】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−フェニルカルボキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化５２】
0005061134.tif 000053
【０１０８】
本化合物は、特開昭５８−４６０７９、特開昭５９−６７２７６、特開昭６０−１３９６７９または特開昭６２−２２１６７９公報、の記載に基づいて製造することができるが、新規化合物の製造方法を下記に説明する。それらの化合物は下記の製造方法に限定されることなく、汎用されている種々の製造方法を用いて製造することもできる。尚、本化合物の詳細な製造方法については、後述の実施例（本化合物の製造例の項）で説明する。
【化５３】
0005061134.tif 000054
【０１０９】
本化合物  ［ＩＩ］は、合成経路１に従い合成できる。すなわち、化合物  ［ＩＶ］とハロゲン化アルキル  ［Ｖ］をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の有機溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、０℃から８０℃の範囲で、３０分から２４時間反応させて化合物  ［ＶＩ］を合成した後、ついで、化合物  ［ＶＩ］とアミン誘導体［ＶＩＩ］をＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下、室温から８０℃の範囲で、３０分から２４時間反応させることで、本化合物［ＩＩ］を得ることができる。
【０１１０】
合成経路１
【化５４】
0005061134.tif 000055
【０１１１】
上記の化合物  ［ＩＶ］は、合成経路２に従い合成できる。すなわち、アミノチオフェノール誘導体  ［ＶＩＩＩ］とアルデヒド誘導体  ［ＩＸ］をトルエン等の有機溶媒中、室温から８０℃で、３０分から２４時間反応させた後、ベンゾチアゾリン環の窒素原子をＮ−アセチルイミダゾール等のＲ１導入活性体  ［Ｘ］によりアシル化することで、化合物  ［ＩＶ］を得ることができる。
【０１１２】
合成経路２
【化５５】
0005061134.tif 000056
【０１１３】
また、化合物  ［ＩＶ］は、合成経路３に従い光学分割でき、それぞれの光学活性体を合成することができる。すなわち、化合物  ［ＩＶ］とカルボン酸誘導体  ［ＸＩ］を、ＤＭＦ等の有機溶媒中、ジメチルアミノピリジン等の触媒存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて脱水縮合させることで化合物  ［ＸＩＩ］を得た後、得られた化合物  ［ＸＩＩ］をエタノール等の溶媒を用いて分別結晶化することで、ジアステレオマーの関係にある光学活性体  ［ＸＩＩ−Ａ］および光学活性体［ＸＩＩ−Ｂ］を得ることができる。さらに光学活性体  ［ＸＩＩ−Ａ］および光学活性体［ＸＩＩ−Ｂ］をそれぞれアルカリ加水分解することで、旋光性がプラスを示す光学活性体［ＩＶ−Ａ］および旋光性がマイナスを示す光学活性体  ［ＩＶ−Ｂ］を得ることができる。これら化合物  ［ＩＶ−Ａ］および化合物  ［ＩＶ−Ｂ］を、合成経路１で示した方法の出発物質として用いることで、光学異性体の関係にある化合物［ＶＩ−Ａ］と化合物  ［ＶＩ−Ｂ］を得ることができ、また、式で示されるアミン誘導体と反応させることにより、光学活性体である式［ＩＩ−Ａ］と式［ＩＩ−Ｂ］で示される化合物をそれぞれ得ることができる。
【０１１４】
合成経路３
【化５６】
0005061134.tif 000057
【０１１５】
上記の合成経路３で用いたカルボン酸誘導体  ［ＸＩ］は、合成経路４により合成できる。すなわち、光学活性なアミノチオール誘導体  ［ＸＩＩＩ］を水等の溶媒中、ベンズアルデヒドと０℃から室温で、１時間から２４時間反応させた後、得られる結晶を水等の溶媒中、無水酢酸等の存在下、室温から８０℃で、３０分から１２時間反応させることで、カルボン酸誘導体  ［ＸＩ］を得ることができる。
【０１１６】
合成経路４
【化５７】
0005061134.tif 000058
【０１１７】
上記の合成経路１で用いたアミン誘導体  ［ＶＩＩ］は、文献（特開２０００−３４４８２１、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９６，  ５２，  （１０），  ３４７３−８６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７３，  １６，  ７３６−９、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １９４６，  ６８，  １５８２）に記載の方法、合成経路５、合成経路６、合成経路７、合成経路８または合成経路９に従い合成できる。
【０１１８】
すなわち、合成経路５においては、化合物  ［ＸＩＶ］とハロゲン化アルキルをＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、室温から８０℃で、３０分から２４時間反応させることで、アミン誘導体  ［ＶＩＩ］を得ることができる。
【０１１９】
合成経路５
【化５８】
0005061134.tif 000059
【０１２０】
合成経路６においては、化合物  ［ＸＶＩ］と二炭酸ジブチルをテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、０℃から室温で、３０分から２４時間反応させ、得られる化合物  ［ＸＶＩＩ］とハロゲン化アルキルをＤＭＦ等の有機溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、０℃から室温で、３０分から２４時間反応させた後、得られた化合物  ［ＸＶＩＩＩ］を塩化水素酢酸エチル溶液等で脱保護することでアミン誘導体［ＶＩＩ］を得ることができる。
【０１２１】
合成経路６
【化５９】
0005061134.tif 000060
【０１２２】
合成経路７においては、化合物  ［ＸＩＸ］と化合物  ［ＸＸ］をＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、室温から８０℃で３０分から２４時間反応させることでアミン誘導体  ［ＶＩＩ］を得ることができる。
【０１２３】
合成経路７
【化６０】
0005061134.tif 000061
【０１２４】
合成経路８においては、アミン誘導体  ［ＸＩＸ］とアルデヒド誘導体  ［ＸＸＩ］をベンゼン等の有機溶媒中、無水硫酸ナトリウム等の存在下、室温から６０℃で、１時間から２４時間反応させた後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤により還元することでアミン誘導体［ＶＩＩ］を得ることができる。
【０１２５】
合成経路８
【化６１】
0005061134.tif 000062
【０１２６】
合成経路９においては、アミン誘導体  ［ＸＩＸ］とカルボニル化合物  ［ＸＸＩＩ］を塩化メチレン等の有機溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基存在下、０℃から室温で３０分から２４時間反応させた後、得られたアミド化合物  ［ＸＸＩＩＩ］をジエチルエーテル等の有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤により、０℃から４０℃で、３０分から２４時間反応させることでアミン誘導体  ［ＶＩＩ］を得ることができる。
【０１２７】
合成経路９
【化６２】
0005061134.tif 000063
【０１２８】
本発明の化合物  ［ＩＩ］は、合成経路２とは別の合成経路１０に従い合成することもできる。すなわち、化合物  ［ＩＶ］とアルコール誘導体  ［ＸＸＩＶ］をテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等の縮合剤存在下、０℃から４０℃で、３０分から２４時間反応させることで化合物  ［ＩＩ］を得ることができる。
【０１２９】
合成経路１０
【化６３】
0005061134.tif 000064
【０１３０】
本発明の化合物  ［ＩＩ］は、合成経路２とは別の合成経路１１に従い合成することもできる。すなわち、化合物  ［ＸＸＶ］（合成経路１で合成される化合物  ［ＩＩＩ］に含まれる化合物）と酸ハロゲン化物  ［ＸＸＶＩ］又はアルキルハロゲン化物  ［ＸＸＶＩＩ］を塩化メチレン等の有機溶媒中、ピリジン等の塩基存在下、０℃から４０℃で、３０分から２４時間反応させることで化合物  ［ＩＩ］を得ることができる。
【０１３１】
合成経路１１
【化６４】
0005061134.tif 000065
【０１３２】
本発明の化合物  ［ＩＩ］は、合成経路２とは別の合成経路１２に従い合成することもできる。すなわち、化合物  ［ＸＸＶＩＩＩ］（合成経路１で合成される化合物  ［ＩＩＩ］に含まれる化合物）とアルキルハロゲン化物  ［ＸＸＩＸ］をＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム存在下、室温から８０℃で３０分から２４時間反応させることで、化合物  ［ＩＩ］を得ることができる。
【０１３３】
合成経路１２
【化６５】
0005061134.tif 000066
【０１３４】
上記の合成経路により製造された本化合物は、汎用されている技術を用いて、前述のような塩にすることもできる。
【０１３５】
本化合物の新たな薬理作用を見出す為に、本化合物のＧＴＰ結合活性測定系におけるκオピオイド受容体に対するアゴニスト活性試験を実施し、それらの試験における本化合物の効果について評価検討した。その詳細については、後述の実施例（薬理試験の項）で説明するが、本化合物は優れたκオピオイド受容体アゴニスト活性（作用）を有することを見出した。さらに、このκオピオイド受容体アゴニスト作用を有する本化合物が鎮痛効果を有することを確認するため、マウス酢酸ライシング法を用いた抗侵害刺激作用試験を実施した。その結果、本化合物は優れた鎮痛効果を有することを見出した。
【０１３６】
前述したようにκオピオイド受容体に対するアゴニスト作用は、鎮痛や鎮掻痒作用と深く関係していることが報告されており、リウマチ性疾患、例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、痛風、リウマチ熱等の各種の疾病に基づく痛みや痒みをコントロールできる薬物として非常に期待される。
【０１３７】
本化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
【０１３８】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤などを必要に応じて使用して調製することができる。
【０１３９】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤であれば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤などを必要に応じて使用して調製することができる。
【０１４０】
本化合物の投与量は、症状、年齢、剤形等により適宜選択することができる。例えば、経口剤であれば通常１日当たり０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。
【０１４１】
以下に、本化合物の製造例、製剤例ならびに薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１４２】
参考例１
３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物１−１）
【化６６】
0005061134.tif 000067
【０１４３】
窒素気流下、２−アミノ−５−クロロチオフェノール（６７．７ｇ，  ４２７ｍｍｏｌ）のトルエン（１１７ｍｌ）、メタノール（１３ｍｌ）溶液に、室温で２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（６５．０ｇ，  ４２７ｍｍｏｌ）のトルエン（５９ｍｌ）メタノール（７ｍｌ）溶液を加え、５０〜７０℃で４０分間撹拌した。室温に戻した後、Ｎ−アセチルイミダゾール（１００ｇ，  ９０８ｍｍｏｌ）を加えてトルエン（６５ｍｌ）を追加した。室温で一晩撹拌した後、反応液にクロロホルム（２０００ｍｌ）、１Ｎ−塩酸（６５０ｍｌｘ２）を加えて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６５０ｍｌｘ２）、飽和食塩水（６５０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過しろ液を減圧濃縮した。残留物をクロロホルム（６５０ｍｌ）に懸濁させて室温で一晩静置した。析出した結晶をろ取すると、標的化合物が７６．１ｇ（５３％）得られた。
【０１４４】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２９６，  ３０７２，  １６３６，  １５０２，  １４５６，  １４４４，  １３７４，  １３２０，  １２７２，  １１９５，  １０３７，  ７９９  ｃｍ−１
参考例２
３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（参考化合物２−１）
【化６７】
0005061134.tif 000068
【０１４５】
参考例１と同様にして、２−アミノ−４−トリフルオロメチルチオフェノール（３．３ｇ）から標的化合物が２．２ｇ（４７％）得られた。
【０１４６】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３６２，  １６６０，  １５０６，  １４２９，  １３３２  ｃｍ−１
参考例３
３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物３−１）
【化６８】
0005061134.tif 000069
【０１４７】
参考例１と同様にして、２−アミノチオフェノール（５０．０ｇ）から標的化合物が９２．９ｇ（７７％）得られた。
【０１４８】
参考例４
３−アセチル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物４−１）
【化６９】
0005061134.tif 000070
【０１４９】
窒素気流下、２−アミノ−４−クロロチオフェノール（１０．５ｇ，  ６５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、室温で２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ，  ６５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を加えて室温で５０分間撹拌した後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶に無水酢酸（２０ｍｌ，  ２１２ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残留物にメタノール（６０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、炭酸カリウム（５．０ｇ）を加えて室温で一晩撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチル（３００ｍｌ）、１Ｎ−塩酸（２００ｍｌ）を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製すると標的化合物が７．７ｇ（６０％）得られた。
【０１５０】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３０７，  ２９５３，  １６５０，  １５０５，  １４６４，  １４３４，  １４０９，  １３８３，  １２８４，  １０４２，  ８０９，  ７５６  ｃｍ−１
参考例５
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物５−１）
【化７０】
0005061134.tif 000071
【０１５１】
（ａ）  （２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸（参考化合物５−１ａ）
【化７１】
0005061134.tif 000072
【０１５２】
Ｌ−システイン（４００ｇ，  ２．２８ｍｏｌ）の水（１５００ｍｌ）溶液に、室温で水酸化ナトリウム（９１．２ｇ，  ２．２８ｍｏｌ）の水（１５００ｍｌ）溶液、ベンズアルデヒド（２３２ｍｌ）のメタノール（１５００ｍｌ）溶液を順次加え１５分間撹拌した。室温で一晩放置した後、析出する結晶をろ取し乾燥した。得られた結晶の水（１２００ｍｌ）溶液に、６０℃で無水酢酸（１０００ｍｌ，  １１．４ｍｏｌ）を２５分間で滴下した。同温で１５分間撹拌後、氷冷下で一晩放置した。析出した結晶をろ取し乾燥すると、標的化合物が２６１．２ｇ（４６％）得られた。
【０１５３】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１１７１７，  １６０３，  １４１９，  １２８１，  １２３６，  １２１４
（ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸（参考化合物５−１ｂ）
【化７２】
0005061134.tif 000073
【０１５４】
Ｄ−ペニシラミン（１５０ｇ，  １．０１ｍｏｌ）の水（９００ｍｌ）溶液に、室温でベンズアルデヒド（１０２ｍｌ，  １．０１ｍｏｌ）のエタノール（３００ｍｌ）溶液を加えた。室温で１５分間、氷冷下で１．５時間撹拌した後、析出した結晶をろ取し乾燥した。得られた結晶の水（７００ｍｌ）溶液に６０℃で無水酢酸（４８０ｍｌ，  ５．０５ｍｏｌ）を１５分間で滴下した。同温で１５分間撹拌後、室温で１５分間、氷冷下で１．５時間撹拌し、析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が２５２．３ｇ（８９％）得られた。
【０１５５】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３９２，  ２９２０，  １７３０，  １６１８，  １４１１，  １１９６，  １１７８，  ７３２  ｃｍ−１
（ｃ）  （＋）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン（参考化合物５−１ｃ）
【化７３】
0005061134.tif 000074
【０１５６】
３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（５．２４ｇ，  １．５６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液に、室温で（２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸（５．８７ｇ，  ２．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２９０ｍｇ，  ２．３４ｍｏｌ）を加えた。氷冷後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．５４ｇ，  １．７１ｍｍｏｌ）を加え氷冷下で１時間、室温で２時間撹拌した。氷冷後、水（１ｍｌ）を加え室温で撹拌した後、反応液を減圧留去し、残留物にクロロホルム（３０ｍｌ）を加えた。不溶物をろ別し、母液に水（１２０ｍｌ）を加えクロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液（１２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。クロロホルムを減圧留去し残留物にクロロホルム（１５ｍｌ）を加え、不溶物をろ別し母液を減圧留去した。残留物にエタノール（６００ｍｌ）を加え熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が３．８７ｇ（４３％）得られた。
【０１５７】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３４２５，  １７６５，  １６７３，  １６５４，  １５７６，  １４９２，  １４６３  １１４２  ｃｍ−１
（ｄ−１）  （＋）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン（参考化合物５−１ｄ−１）
【化７４】
0005061134.tif 000075
【０１５８】
３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（１２７ｇ，  ０．３８ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液に、室温で、（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸（１０２ｇ，  ０．３８ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液を加えた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５．５８ｇ，  ４５．７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷後、アゾジカルボン酸ジエチル（８７ｇ，  ０．５０ｍｏｌ）を加えた後、氷冷下で１５分間、室温で１時間さらに内温約４０℃で３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に１０％クエン酸水溶液（１０００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１０００ｍｌ）、飽和食塩水（１０００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物に混合溶媒（エタノール／ジイソプロピルエーテル＝２００ｍｌ／１０００ｍｌ）を加え、熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した一方のジアステレオマーをろ別した後、母液を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製すると、標的化合物が７８．０ｇ（４３％）得られた。
【０１５９】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３００９，  １６７９，  １６５０，  １４９５，  １４６４，  １３８０，  １３２２，  １１７６，  １１４０，  ７５７  ｃｍ−１
（ｄ−２）  （＋）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン（参考化合物５−１ｄ）
【化７５】
0005061134.tif 000076
【０１６０】
３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（５ｇ，  １４．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、室温で（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸（６．２ｇ，  ２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２７０ｍｇ，  ２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．１ｇ，  １５．０ｍｍｏｌ）を加え氷冷下で１５分間、室温で３日間撹拌した後、反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）を加え室温で撹拌した。析出した不溶物をろ別後、母液を１０％クエン酸（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物にエタノール（５０ｍｌ）を加えて熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した一方のジアステレオマーをろ別した後、母液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製すると標的化合物が４．２ｇ（４７％）得られた。
【０１６１】
（ｅ）  （＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物５−１）
【化７６】
0005061134.tif 000077
【０１６２】
（＋）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン（１９３ｇ，  ０．３２ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０００ｍｌ）溶液に、氷冷下で１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（９７０ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。同温で反応液に１Ｎ−塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチル（４０００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（４０００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物にクロロホルム（４００ｍｌ）を加えて析出した結晶をろ取し、乾燥すると標的化合物が５５．９ｇ得られた。母液を減圧濃縮し同様の操作を繰り返すことにより最終的に標的化合物が７９．５ｇ（７４％）得られた。
【０１６３】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３０６８，  １６４４，  １４６６，  １３８４，  １２７７，  １２５７，  １１９６，  １０９１，  ８０８  ｃｍ−１
参考例６
（＋）−３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物６−１）
【化７７】
0005061134.tif 000078
【０１６４】
（ａ）  （＋）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物６−１ａ）
【化７８】
0005061134.tif 000079
【０１６５】
参考例５の  （ｃ）と同様にして、３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（２７．４ｇ）から標的化合物が２０．０ｇ（８３％）得られた。
【０１６６】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３０３９，  ２９３３，  １７６５，  １６７４，  １６５７，  １５８７，  １４９１，  １４６５  ｃｍ−１
（ｂ）  （＋）−３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物６−１）
【化７９】
0005061134.tif 000080
【０１６７】
参考例５の  （ｅ）と同様にして、（＋）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（１９．９ｇ）から標的化合物が１０．６ｇ（９５％）得られた。
【０１６８】
参考例７
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物７−１）
【化８０】
0005061134.tif 000081
【０１６９】
（ａ）  （−）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン（参考化合物７−１ａ）
【化８１】
0005061134.tif 000082
【０１７０】
３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（１２７ｇ，  ０．３８ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液に、室温で、（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸  ［参考例４（ｂ）に記載の化合物］（１０２ｇ，  ０．３８ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液を加えた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５．５８ｇ，  ４５．７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷後、アゾジカルボン酸ジエチル（８７ｇ，  ０．５０ｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１５分間、室温で１時間さらに内温約４０℃で３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に１０％クエン酸水溶液（１０００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１０００ｍｌ）、飽和食塩水（１０００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。残留物に混合溶媒（エタノール／ジイソプロピルエーテル＝２００ｍｌ／１０００ｍｌ）を加え、熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が３４．７ｇ得られた。
【０１７１】
母液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製すると、さらに標的化合物が４３．８ｇ得られた。（計４３％）ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３００８，  １６８０，  １６５４，  １４９４，  １４６４，  １３８３，  １１３９，  ７５５  ｃｍ−１
（ｂ）  （−）−３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物７−１）
【化８２】
0005061134.tif 000083
【０１７２】
参考例４（ｅ）と同様にして、（−）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン（７８．３ｇ）から標的化合物が３３．７ｇ（７７％）得られた。
【０１７３】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３０６８，  １６４３，  １５０９，  １４６７，  １３８５，  １３５０，  １２７７，  １１９６，  １０９２，  ８０８  ｃｍ−１
参考例８
３−アセチル−２−［２−（３−ブロモプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物８−１）
【化８３】
0005061134.tif 000084
【０１７４】
３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（３０．０ｇ，  ８．９３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（２００ｍｌ）に、炭酸カリウム（２７．５ｇ，  １９．９ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（１０５ｍｌ，  １．０３ｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流し、室温に冷却した後、水（３００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で２回洗浄し無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製した。得られる油状物にジイソプロピルエーテルを加え加熱還流し溶解した。放冷後、析出する結晶をろ取すると標的化合物が３２．１ｇ（７６％）得られた。
【０１７５】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９５２，  １６７２，  １５９１，  １５７６，  １４９９，  １４６８，  １３７９，  １２７８，  １２１０  ｃｍ−１
参考例９
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物９−１）
【化８４】
0005061134.tif 000085
【０１７６】
窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（６８０ｍｇ，  １７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下で３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（４．６８ｇ，  １４．４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液、１−ブロモ−３−クロロプロパン（４．２ｍｌ，  １６７ｍｍｏｌ）を順次加えた。５０℃で１時間撹拌後、室温まで放冷した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過し減圧濃縮した。得られる油状物にメタノールを加え加熱溶解した。放冷後、析出する結晶をろ取すると、標的化合物が５．３９ｇ（９４％）得られた。
【０１７７】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９１２，  １６７６，  １４５８，  １３７３，  １２８１，  １２０６，  １０２６  ｃｍ−１
参考例１０
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（２−ブロモエトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１０−１）
【化８５】
0005061134.tif 000086
【０１７８】
参考例７と同様にして、３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（２．５ｇ）から標的化合物が２．２ｇ（６７％）得られた。
【０１７９】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  １６６６，  １５７４，  １４９８，  １４６４，  １３７７，  １２１６  ｃｍ−１
参考例１１
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１１−１）
【化８６】
0005061134.tif 000087
【０１８０】
参考例７と同様にして、３−アセチル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（３．５ｇ）から標的化合物が３．３ｇ（７８％）得られた。
【０１８１】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９３０，  １６７７，  １４６３，  １３８０，  １２８１，  １２１１，  １０３１，  ８０６  ｃｍ−１
参考例１２
３−アセチル−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（参考化合物１２−１）
【化８７】
0005061134.tif 000088
【０１８２】
参考例７と同様にして、３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（１．８ｇ）から標的化合物が１．９ｇ（８９％）得られた。
【０１８３】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９６２，  １６８０，  １６００，  １５００，  １４３１，  １３８８，  １３２３  ｃｍ−１
参考例１３
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（１−メチル−３−パラトルエンスルホニルオキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１３−１）
【化８８】
0005061134.tif 000089
【０１８４】
（ａ）３−パラトルエンスルホニルオキシ−１−メチル−１−プロパノール（参考化合物１３−１ａ）
【化８９】
0005061134.tif 000090
【０１８５】
１，３−ブタンジオール（５．０７ｇ，  ５６．３ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、室温でピリジン（９．０ｍｌ，  １１１ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷後、塩化パラトルエンスルホニル（１５．９ｇ，  ８３．４ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した後、水（６０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ−塩酸（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製すると標的化合物が７．７２ｇ（５７％）得られた。
【０１８６】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３５４３，  ３４１３，  ２９７０，  ２９２９，  １５９８，  １３５６，  １１７６，  ９４８  ｃｍ−１
（ｂ）  ３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（１−メチル−３−パラトルエンスルホニルオキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１３−１）
【化９０】
0005061134.tif 000091
【０１８７】
３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（２．５６ｇ，  ７．６２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．００ｇ，  ７．６１ｍｍｏｌ）、３−パラトルエンスルホニルオキシ−１−メチルプロパノール（１．８６ｇ，  ７．６１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５４ｇ，  ７．６１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え４時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製すると標的化合物が１．５８ｇ（３７％）得られた。
【０１８８】
参考例１４
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１４−１）
【化９１】
0005061134.tif 000092
【０１８９】
６０％水素化ナトリウム（４．５０ｇ，  ０．１１ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下１−ブロモ−３−クロロプロパン（１０６ｍｌ，  １．０７ｍｏｌ）を加えた。続いて（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（３６．０ｇ，  ０．１１ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後さらに１時間撹拌した後、反応液に水を加え酢酸エチル（１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物にメタノール（３００ｍｌ）を加え氷冷下で撹拌した。析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が２９．０ｇ（６６％）得られた。
【０１９０】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９４０，  ２８３５，  １８７１，  １７５５，  １６７１，  １５７６，  １４９７，  １４６４，  １３４７  ｃｍ−１
参考例１５
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１５−１）
【化９２】
0005061134.tif 000093
【０１９１】
参考例１２と同様にして、（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（３３．７ｇ）から標的化合物が４４．０ｇ（定量的）得られた。
【０１９２】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９６１，  ２９３８，  １６７９，  １４９８，  １４６５，  １２１０，  １０４８，  ８１０  ｃｍ−１
参考例１６
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１６−１）
【化９３】
0005061134.tif 000094
【０１９３】
参考例１２と同様にして、（＋）−３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（３．０ｇ）から標的化合物が３．１ｇ（８２％）得られた。
【０１９４】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９５９，  ２８３４，  １６７５，  １５７８，  １４９７，  １４６６，  １３７９，  １２７７，  １２１０，  １０４８，  ７５０  ｃｍ−１
参考例１７
２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エタノール  塩酸塩（参考化合物１７−１）
【化９４】
0005061134.tif 000095
【０１９５】
ブロモメチルシクロヘキサン（４．５０ｇ，  ２５．４ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（７．７６ｇ，１２７ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液に、室温でヨウ化ナトリウム（１１．４ｇ，  ７６．２ｍｍｏｌ）を加え１８時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍｌ）を加えた。水層を４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。クロロホルムを減圧留去した後、得られた油状物に室温で４Ｎ−塩化水素ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄すると標的化合物が３．８５ｇ（７８％）得られた。
【０１９６】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３１７，  ３０６０，  ２９２６，  ２８５１，  １５６４，  １４４８，  １４３０，  １０７９，  １０４０  ｃｍ−１
同様に
２−（シクロプロピルメチルアミノ）エタノール  塩酸塩（参考化合物１７−２）収率：４５％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３５８，  ２９５７，  ２７９４，１５９２，  １４５２，  １０７７，  １０２９  ｃｍ−１
２−（１−エチルプロピルアミノ）エタノール  塩酸塩（参考化合物１７−３）
収率：６０％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３４６，  ２９７１，  １５９１，  １４５９，  １０７５  ｃｍ−１
参考例１８
Ｎ−ベンジル−２−（メチルチオ）エチルアミン  塩酸塩（参考化合物１８−１）
【化９５】
0005061134.tif 000096
【０１９７】
参考例１５と同様にして、２−（メチルチオ）エチルアミン（４．０ｇ）と臭化ベンジル（５．０ｇ）から標的化合物が１．３ｇ（２１％）得られた。
【０１９８】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９４０，  ２７９２，  ２４２４，  １４４０，  １４３９，  ７４６，  ７０２  ｃｍ−１
参考例１９
Ｎ−（２−メトキシエチル）シクロプロピルメチルアミン  塩酸塩（参考化合物１９−１）
【化９６】
0005061134.tif 000097
【０１９９】
参考例１５と同様にして、２−メトキシエチルアミン（３．３ｇ）と（ブロモメチル）シクロプロパン（３．０ｇ）から標的化合物が１．５ｇ（４１％）得られた。
【０２００】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９４９，  ２７９４，  １５８７，  １４５３，  １１２２，  １０３３  ｃｍ−１
参考例２０
Ｎ−（２−エトキシエチル）イソプロピルアミン（参考化合物２０−１）
【化９７】
0005061134.tif 000098
【０２０１】
参考例１５と同様にして、２−エトキシエチルアミン（９３．８ｇ）と臭化イソプロピル（１４２ｇ）から標的化合物が７０．７ｇ（５１％）得られた。
【０２０２】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９７０，  ２９３３，  ２８６９，  ２６１６，  １４６９，  １４４４，  １３８０  ｃｍ−１
参考例２１
Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）イソプロピルアミン  塩酸塩（参考化合物２１−１）
【化９８】
0005061134.tif 000099
【０２０３】
（ａ）  ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エタノール（参考化合物２１−１ａ）
【化９９】
0005061134.tif 000100
【０２０４】
２−（イソプロピルアミノ）エタノール（１０．０ｇ，  ９６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、氷冷下二炭酸ジブチル（２５．０ｇ，  １１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を加えた。室温で３．５時間撹拌した後、反応液に１０％−クエン酸水溶液（５００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５００ｍｌ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製すると、標的化合物が２４．０ｇ（定量的）得られた。
【０２０５】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３４３８，  １６９４，  １０５２  ｃｍ−１
（ｂ）  Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソプロピルアミン（参考化合物２１−１ｂ）
【化１００】
0005061134.tif 000101
【０２０６】
６０％水素化ナトリウム（８８５ｍｇ，  ２２．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エタノール（３．００ｇ，  １４．８ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（２．６ｍｌ，  ２２．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応液に氷冷下で水（１００ｍｌ）を加え、室温に戻し酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製すると、標的化合物が１．３０ｇ（３０％）得られた。
【０２０７】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  １６９３，  １１６６，  １１２６，  ７３６，  ６９７  ｃｍ−１
（ｃ）  Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）イソプロピルアミン  塩酸塩（参考化合物２１−１）
【化１０１】
0005061134.tif 000102
【０２０８】
Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソプロピルアミン（１．２０ｇ，  ４．０９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍｌ）溶液に、氷冷下で４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンでろ取すると、標的化合物が７２８ｍｇ（７７％）得られた。
【０２０９】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２７５０  −  ２６００，  １１２７，  ７３１，  ６９６  ｃｍ−１
参考例２２
Ｎ−（２−メトキシベンジル）イソプロピルアミン  塩酸塩（参考化合物２２−１）
【化１０２】
0005061134.tif 000103
【０２１０】
２−メトキシベンズアルデヒド（３．１４ｇ，  ２３ｍｍｏｌ）のベンゼン（６ｍｌ）溶液に、室温でイソプロピルアミン（２．０ｍｌ，  ２４ｍｍｏｌ）と無水硫酸ナトリウム（６．００ｇ，  ４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応液をろ取しろ液を減圧濃縮した。得られた油状物にメタノール（３０ｍｌ）を加えた後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ，  ２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応液に飽和食塩水（１５ｍｌ）、水（３０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られた油状物にエタノール（２５ｍｌ）を加えて続いて室温で６Ｎ−塩酸（１０ｍｌ）を加えた。反応液を減圧濃縮した後、得られた油状物にジエチルエーテルを加え、得られた結晶をろ取し酢酸エチルで洗浄すると、標的化合物が３．００ｇ（６０％）得られた。
【０２１１】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３００  −  ２０００，  １６０６，  １５８７，  １５００，  １４６５，  １４４４，  １２５６  ｃｍ−１
同様に
Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）イソプロピルアミン  塩酸塩（参考化合物２２−２）
【化１０３】
0005061134.tif 000104
【０２１２】
収率：８９％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３５２，  ２９７３，  ２６８３，  ２５５４，  ２４１３，  １９４６，  １６９３，  １５７２，  １４７６，  １３８８，  １２９６，  １１５０，  ８８６，  ７８１  ｃｍ−１
同様に
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミン  塩酸塩（参考化合物２２−３）
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９５２，  ２７７４，  ２５７３，  ２４２６，  １５８７，  １４４７，  １１５６，  ９３７，  ７６０  ｃｍ−１
同様に
Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミン  塩酸塩（参考化合物２２−４）
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９４３，  ２７２７，  ２６８０，  ２４５８，  １５９４，  １２３２，  ９８６，  ７３５  ｃｍ−１
参考例２３
Ｎ−イソプロピル−３−シクロヘキシル−１−プロピルアミン  塩酸塩（参考化合物２３−１）
【化１０４】
0005061134.tif 000105
【０２１３】
（ａ）  Ｎ−イソプロピル−３−シクロヘキシルプロパンアミド（参考化合物２３−１ａ）
【化１０５】
0005061134.tif 000106
【０２１４】
３−シクロヘキサンプロパン酸（５．００ｇ，  ３２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液に、室温で塩化チオニル（６．０ｍｌ，  ８２ｍｍｏｌ）を加えてジメチルホルムアミドを少量滴下した。室温で４時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた油状物の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液に、氷冷下でイソプロピルアミン（１．７０ｇ，  ２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液とＮ−メチルモルホリン（４．５ｍｌ，  ４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、水（５０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（１２０ｍｌ）で抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸（５０ｍｌ）、０．１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去すると標的化合物が６．００ｇ（９５％）得られた。
【０２１５】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３０４，  ２９２３，  ２８５１，  １６３７，  １５４７，  １４４９  ｃｍ−１
（ｂ）  Ｎ−イソプロピル−３−シクロヘキシル−１−プロピルアミン  塩酸塩（参考化合物２３−１）
【化１０６】
0005061134.tif 000107
【０２１６】
水素化リチウムアルミニウム（１．４０ｇ，  ３８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７５ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ−イソプロピル−３−シクロヘキシルプロパンアミド（５．６０ｇ，  ２９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍｌ）溶液を滴下した。室温で２．５時間撹拌した後、氷冷下で水（１．３ｍｌ）、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ）、水（３．９ｍｌ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた油状物のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、室温で２Ｎ−塩酸（２８ｍｌ）を加えた後、減圧濃縮した。得られた油状物に、エタノール、ジエチルエーテルを加えた後、不溶物をろ取した。ろ液を減圧濃縮後、得られた油状物に同様の操作を行い、不溶物をろ取した。得られた不溶物を合わせ、酢酸エチルで洗浄すると、標的化合物が１．２０ｇ（１９％）得られた。
【０２１７】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３１００  −  ２５３０，  １４４９  ｃｍ−１
実施例１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１−１）
【化１０７】
0005061134.tif 000108
【０２１８】
３−アセチル−２−［２−（３−ブロモプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（４９７ｍｇ，  １．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０９ｍｇ，  ２．３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（６ｍｌ）に、室温で炭酸カリウム（５９０ｍｇ，  ４．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５３０ｍｇ，  ３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０〜７０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却し、水（５０ｍｌ）を加え酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去し得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製した。得られた油状物に酢酸エチル（２ｍｌ）加え、氷冷下で撹拌しながら４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加えた。反応液を同温で５分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物にヘキサン、酢酸エチルを加えて撹拌し、析出する固体をろ取し、減圧乾燥すると標的化合物が３３１ｍｇ（６６％）得られた。
【０２１９】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３４１６，  １６７２，  １４９９，  １４６６，  １３８１，  １２０９，  １０４１，  ７５０  ｃｍ−１
同様に
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１−２）
収率：定量的
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３２５，  ２９５７，  ２６０４，  １６６９，  １４９７，  １４６６，  １３８２，  １２８０，  １２１１，  １０６１，  ７５２  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１−３）
収率：９１％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３３１，  ２９５８，  ２５８６，  １６６４，  １４９８，  １４６７，  １３６９，  １３１８，  １２７９，  １２４４，  １２１３，  １０４９，  ７５４  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１−４）
収率：９４％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３０８，  ２９５５，  ２５９６，  １６７１，  １４９７，  １４６６，  １３８２，  １２８０，  １２４２，  １２１１，  １０４６，  ７５１  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１−５）
収率：７６％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３０５，  ２９３０，  ２６０１，  １６７２，  １４９７，  １４６６，  １３８２，  １２７９，  １２１１，  １０５２，  ７５４  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１−６）
収率：５６％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３０６，  ２９５２，  ２５８８，  １６７２，  １４９７，  １４６６，  １２８０，  １２４３，  １２１１，  １０４８，  ７５１  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−フェニルオキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１−７）
収率：５３％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３０６，  ２９５５，  ２５８２，  １６６８，  １５９８，  １４９７，  １４６６，  １４３０，  １３８２，  １２８０，  １２１１，  １０４９，  ７５２  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１−８）
収率：７３％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３０６，  ２９５７，  ２５８９，  １６６７，  １４９８，  １４６７，  １３８３，  １２８０，  １２１１，  １０４５，  ７５４  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１−９）
収率：７８％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３０７，  ２９５５，  ２８３５，  １６６８，  １４９７，  １４６６，  １３８３，  １２８０，  １２１１，  １０５５，  ７５２  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１−１０）
収率：４３％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３４１６，  ２９５８，  ２７２３，  １６７２，  １５７７，  １４９９，  １４６５，  １４２９，  １３８１，  １３２３，  １２８０，  １２４２，  １２１０，  １０４０，  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１−１１）
収率：８０％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３４００，  ２９４１，  ２４６０，  １７４８，  １６７３，  １４９７，  １４６７，  １３８１，  １２７９，  １２１１，  １０４８，  ７５２  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（アミノカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１−１２）
収率：８５％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３２４，  ３１５２，  ３０１０，  ２９５８，  １６８５  −  １６８０，  １４９８，  １４６６，  １３８２，  １３２４，  １２７９，  １２４３，  １２１１，  １０４７，  ７５１  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１−１３）
収率：９７％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９３８，  １６６４，  １４９８，  １４６５，  １３８２，  １２７９，  １２１１，  １０４６，  ７５１  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１−１４）
収率：５９％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９４８，  ２３００，  １６８４，  １５００，  １４６４，  １３８４，  １２８４，  １２１２，  １０３８，  １０１３，  ７５０ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１−１５）収率：５９％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９６１，  ２６２３，  １６６８，  １４６６，  １３８１，  １２７９，  １２４２，  １２１０，  １０４０，  ７５０  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１−１６）
収率：９１％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９５７，  ２５９４，  １６７２，  １４９７，  １４６６，  １３８２，  １３２４，  １２８０，  １２４３，  １２１０，  １０４６，  ７５２  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−メチルチオエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１−１７）
収率：４３％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９５２，  ２４５５，  １６７２，  １４９７，  １４６６，  １３８１，  １２８０，  １２１１，  １０４４，  ７５０  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１−１８）
収率：５０％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２５８１，  １７４９，  １６７３，  １２７９，  １２１１，  ８０７，  ７５１，  ６９９  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（化合物１−１９）
収率：６７％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３１８７，  ２８６４，  １６８１，  １５７４，  １５００，  １４６５，  １３７９，  １２１７  ｃｍ−１
実施例２
３−アセチル−２−［２−（２−（Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物２−１）
【化１０８】
0005061134.tif 000109
【０２２０】
実施例１と同様にして、３−アセチル−２−［２−（３−ブロモエトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（５００ｍｇ）から標的化合物が２６１ｍｇ（４４％）得られた。
【０２２１】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２５７７，  １７４８，  １６７３，  １２８２，  １２１１，  １１０６，  ８０９，  ７５２  ｃｍ−１
実施例３
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−１）
【化１０９】
0005061134.tif 000110
【０２２２】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（４５１ｍｇ，  １．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）−ｎ−プロピルアミン（２５９ｍｇ，  ２．１８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド溶液に、室温で炭酸カリウム（２２９ｍｇ，  １．６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４９３ｍｇ，  ３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０〜７０℃で３．５時間撹拌した後、室温に冷却した。水（５０ｍｌ）を加え酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去し得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：酢酸エチル）で精製した。得られる油状物にクロロホルム（２ｍｌ）を加え、氷冷下で撹拌しながら４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加えた。反応液を同温で５分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られる油状物にエチルエーテル、酢酸エチルを加えた後、析出する固体をろ取し減圧乾燥すとる標的化合物が３４９ｍｇ（６０％）得られた。
【０２２３】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９３７，  ２４６０，  １６８４，  １５０１，  １４６４，  １３７８，  １２１５，  １０４１，  ８１１  ｃｍ−１
同様に
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−２）
収率：６６％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２８８，  ２６０５，  １６８４，  １４２０，  １３８０，  １２１７，  １０５６，  ８１１，  ７４５  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−３）
収率：６０％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３０７，  ２９５５，  ２５９３，  １６７４，  １４９８，  １４６４，  １３７８，  １２１０，  １０５９，  ８１０，  ７５４
ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−４）
収率：４８％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２９７，  ２５９６，  １６８５，  １２１４，  １０６０，  １０４３，  ８１１  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−５）
収率：４８％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３０６，  ２６４８，  １６８４，  １２１７，  １０９４，  １０４０，  ８１１  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（１−エチルプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−６）
収率：３０％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２８８，  ２９７１，  １６８３，  １４９７，  １４６４，  １３７８，  １２８２，  １２１２，  １０６１，  ８１０  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−７）
収率：４８％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３８８，  １６８４，  １２１６，  １０５６，  ８１１  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−８）
収率：６３％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３０５，  ２９７３，  ２８３４，  １６７４，  １４９７，  １４６４，  １３７８，  １２８１，  １２１０，  １０５７，  ８１０，  ７５４  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−９）
収率：４６％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３６８，  ２９５２，  ２８３１，  １６８４，  １５００，  １４６４，  １３７８，  １２１７，  １０４２，  ８１４  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−１０）
収率：７８％
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ３３１２，  ２９６３，  ２６１９，  １６７２，  １４９７，  １４６３，  １３７７，  １２１０，  １０４５，  ８１０，  ７５１  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−１１）
収率：６１％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３０８，  ２６００，  １６８４，  １２１３，  １０９４，  １０５７，  ８１１  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−１２）
収率：６０％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３４６，  ２６００  −  ２５００，  １６８４，  １２１５，  １０４１，  ８１１  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−メトキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−１３）
収率：６４％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３４２４，  ２６００−２４００，  １６７６，  １２１０，  １０９４，  １０４４，  ８１０  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（３Ｓ）−ヒロドキシアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−１４）
収率：９２％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３０６，  ２９５６，  ２５９４，  １６７３，  １４９８，  １４６３，  １３７８，  １２１１，  １０４４，  ８１０，  ７５５
ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−メトキシカルボニルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−１５）
収率：８２％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２５４５，  １７４７，  １６７８，  １２３６，  １２１０，  １０４４，  ８１０  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−１６）
収率：９５％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３０６，  ２９６０，  ２６０４，  １６７３，  １４９８，  １４６４，  １３７８，  １２１０，  １０５８，  ８１０，  ７５５
ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−１７）
収率：４９％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３０６，  ２９５７，  ２５９４，  １６７５，  １４９７，  １４６４，  １３７７，  １２８２，  １２１０，  １０４６，  ８１０，  ７５４  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−１８）
収率：７２％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３１５，  ２９５０，  １６８０，  １５００，  １４６４，  １３７７，  １２１１，  １０４３，  ８０９  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−１９）
収率：８７％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３２６，  ２９５６，  ２５７９，  ２４８５，  １６７４，  １４９８，  １４６４，  １３７８，  １２１１，  １０４２，  ８１０，  ７５５  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−２０）
収率：８２％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２１０，  ２９５８，  ２８６５，  １６７９，  １５０１，  １４６３，  １３７８，  １２９８，  １２１１，  １０４９，  ８０８
ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−２１）
収率：８０％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３０４，  ２９５８，  ２５９６，  １６７６，  １４９８，  １４６４，  １３７８，  １２８１，  １２１０，  １０９４，  ８１０，  ７５４  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−２２）
収率：７２％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３３４，  ２４５８，  １６７３，  １２１１，  １０５８，  １０４５，  ８１０  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−２３）
収率：８８％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９４３，  ２６４３，  １６７３，  １５７３，  １４９８，  １４６４，  １３７８  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（化合物３−２４）
収率：７９％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３４１８，  ２９４３，  ２６４３，  １６７３，  １５７３，  １４９８，  １４６４，  １３７８  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−２５）
収率：８１％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２４６６，  １６７３，  １２１０，  １１１６，  １０４５，  ８１０  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−２６）
収率：８９％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９４２，  ２４９８，  １６７４，  １４９７，  １４６４，  １３７７，  １２１０，  １０４５，  ８１０，  ７５２  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−２７）
収率：５７％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９３９，  ２４８７，  １６７４，  １４９７，  １４６４，  １３７７，  １２１０，  １０５２，  ８１０，  ７５２  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−２８）
収率：７１％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９６４，  ２７７６，  ２４５０，  １６８０，  １４９９，  １４６２，  １３７７，  １２１１，  １０５４，  ８１１  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−２９）
収率：７９％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２５９２，  １６７４，  １２１０，  １１１７，  １０４３，  ８１０  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−３０）
収率：８１％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２６００  −  ２４００，  １６７４，  １２１０，  １１１４，  １０４６，  ８１０  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−３１）
収率：７３％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２５００  −  ２４００，  １６７４，  １２１０，  １１０６，  １０４６，  ８１０，  ７５１，  ７００  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−３２）
収率：６１％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９２２，  ２６０８，  １６７６，  １４９８，  １４６４，  １３７８，  １２１０  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−３３）
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２６００−２４００（ｂ），  １６７５，  １２１０，  １１０８，  １０４６，  ８１０  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−３４）
収率：７３％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９３６，  ２５８８，  １６７６，  １４９９，  １４６４，  １３７７，  １２１０，  １０４０，  ８１０  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−エトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−３５）
収率：９９％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９７３，  ２８７８，  ２４５９，  １６７４，  １４９８，  １４６４，  １３７８，  １２１０，  １１１８，  １０４７，  ８１０，  ７５４  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−３６）
収率：４５％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９４１，  ２５０６，  １６７５，  １６０５，  １５９０，  １４９８，  １４６４，  １３７８，  １２８２，  １０５０，  ７５４  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジル−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−３７）
収率：６４％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９６１，  ２４５７，  ２０６２，  １６７４，  １６１８，  １４９７，  １４６４，  １３７９，  １２８２，  １２１２，  １０５６，  ７５４  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−３８）
収率：６７％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９４３，  ２４９５，  １６７５，  １５７４，  １４９８，  １４６４，  １３７８，  １２１１，  ８１０，  ７５１  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物３−３９）
収率：３８％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９４１，  ２４９６，  １６６８，  １５７４，  １４９８，  １４６５，  １３７８，  １２８２，  １２１０，  １０５４，  ８０９  ｃｍ−１
実施例４
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（化合物４−１）
【化１１０】
0005061134.tif 000111
【０２２４】
実施例３と同様にして、３−アセチル−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（４００ｍｇ）から標的化合物が２３１ｍｇ（５３％）得られた。
【０２２５】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２００，  ２９７２，  １６７５，  １５９６，  １５０１  ｃｍ−１
同様に
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物４−２）
収率：５０％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３３８，  ２９７０，  ２６３２，  １６８０，  １５９５，  １４９９，  １４３０，  １３２３  ｃｍ−１
実施例５
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物５−１）
【化１１１】
0005061134.tif 000112
【０２２６】
実施例３と同様にして、３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（５５１ｍｇ）から標的化合物が３７６ｍｇ（５８％）得られた。
【０２２７】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９４４，  ２８３４，  １６８０，  １４９７，  １４６３，  １４０８，  １３７９，  １２８２，  １２１１，  ７５４  ｃｍ−１
同様に
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物５−２）
収率：８７％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９３７，  ２６１９，  ２４９４，  １６８２，  １４９７，  １４６３，  １４０８，  １３８０，  １３２３，  １２８２，  １２４０，  １１０６，  １０４３，  ７５４  ｃｍ−１
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物５−３）
収率：９２％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３０４，  ２９５３，  ２６２４，  １６７８，  １４９８，  １４６３，  １３８０，  １２８２，  １２１１，  １０５５，  ７５４  ｃｍ−１
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物５−４）
収率：６５％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３４７，  ２９６５，  ２６２４，  １６８０，  １４９９，  １４６４，  １３７９，  １２８３，  １２１１，  １０５３，  ８０７
ｃｍ−１
実施例６
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（化合物６−１）
【化１１２】
0005061134.tif 000113
【０２２８】
実施例３と同様にして、３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（２−ブロモエトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（４００ｍｇ）から標的化合物が２３４ｍｇ（５９％）得られた。
【０２２９】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２３３，  ２９７１，  １６７９，  １５９２，  １５７４，  １４９５，  １４６３，  １３７８，  １２１０，  １０５２，  ８１０，  ７５６  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物６−２）
収率：７６％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３０６，  ２９５１，  ２６１４，  １６７６  ｃｍ−１
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（２−（Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルエチル）アミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物６−３）
収率：７５％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３２２，  ２８００−２６００，  １６７４，  １２１０，  １０９５，  ８１０  ｃｍ−１
実施例７
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（化合物７−１）
【化１１３】
0005061134.tif 000114
【０２３０】
実施例３と同様にして、３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（１−メチル−３−パラトルエンスルホニルオキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（１．７０ｇ）から標的化合物が３９７ｍｇ（２８％）得られた。
【０２３１】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２８０，  ２９７５，  ２９３５，  ２８３５，  １６７９，  １５７３，  １４９４，  １４６５，  １３７７，  １２１０，  ８１０，  ７５６  ｃｍ−１
同様に
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物７−２）
収率：４０％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３１７，  ２９７５，  ２６３０，  １６７７，  １５７４，  １４９５，  １４６５，  １３７７，  １２０９，  １０４０，  ８１０  ｃｍ−１
実施例８
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物８−１）
【化１１４】
0005061134.tif 000115
【０２３２】
実施例３と同様にして、３−アセチル−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（５００ｍｇ）から標的化合物が４７４ｍｇ（８１％）得られた。
【０２３３】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９３４，  ２８３４，  ２４５４，  １６７４，  １５７７，  １４９８，  １４６６，  １３８０，  １２７９，  １２１０，  １１１６，  １０４４，  ７５１  ｃｍ−１
同様に
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物８−２）
収率：７６％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９６８，  ２８７１，  ２４７９，  １６７４，  １５９２，  １５７７，  １４９７，  １４６６  １３２２  ｃｍ−１
実施例９
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物９−１）
【化１１５】
0005061134.tif 000116
【０２３４】
実施例３と同様にして、（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（１．５０ｇ）から標的化合物が１．５３ｇ（８０％）得られた。
【０２３５】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９３８，  ２８３５，  ２６０７，  ２４９５，  １６７７，  １４９９，  １４６５  ｃｍ−１
同様に
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物９−２）
収率：７８％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３０７，  ２９３９，  ２６０９，  １６８７，  １４９７，  １４６５，  １３７６，  １２１１，  １０６１，  ８１０  ｃｍ−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物９−３）
収率：４９％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９７３，  ２９４０，  ２８８１，  ２６０２，  ２４７９，  １６７５，  １５９２，  １５７４，  １４９８，  １４６４  ｃｍ−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物９−４）
収率：１４％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９３７，  ２４７８，  １６７５，  １４９９，  １４６４，  １３７７，  １２３８，  １０４３，  ８０９，  ７１１  ｃｍ−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物９−５）
収率：６２％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９７０，  ２４７１，  １６７７，  １４９９，  １４６５，  １３４７，  １２１０，  １０４３，  ８０９，  ７４７  ｃｍ−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物９−６）
収率：３６％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３３１，  ２９５１，  ２６１９，  １６７４，  １４６５，  １３４８，  １２３９，  １０４３，  ８１０  ｃｍ−１
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−アミノカルボニルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物９−７）
収率：６０％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３７６，  ２９５８，  １６８１，  １５７７，  １４６５，  １３７８，  １２１１，  １０４４，  ８１０  ｃｍ−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物９−８）
収率：７１％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９５５，  ２８５５，  ２５５４，  １７４７，  １６７９，  １５７４，  １４６５，  １３４８，  １２１０，  １０４５，  ８１０  ｃｍ−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−メトキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物９−９）
収率：７０％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９４０，  ２８３６，  ２６１０，  １６７６，  １５７４，  １４６５，  １３４８，  １２３８，  １０４１，  ８１０  ｃｍ−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物９−１０）
収率：１９％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９６２，  ２６４０，  ２４９２，  １６７７，  １５００，  １４６５，  １３７７，  １２１０，  １０４５，  ８１０  ｃｍ−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物９−１１）
収率：１０％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９６４，  ２６５３，  １６７９，  １４９９，  １４６５，  １３７７，  １２１０，  １０４７，  ８１０  ｃｍ−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物９−１２）
収率：７４％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９６５，  １６８１，  １４９８，  １４６５，  １３７６，  １２１１，  １０４７，  ８１０  ｃｍ−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−ジメチルアミノカルボニルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物９−１３）
収率：６７％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９５４，  １６５６，  １５７４，  １４６４，  １３７９，  １１５９，  １０４２，  ８０９  ｃｍ−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物９−１４）
収率：３５％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３３１，  ２９５７，  ２６３９，  １６７６，  １４９９，  １４６５，  １３７９，  １２１０，  １０５６，  ８１０  ｃｍ−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物９−１５）
収率：１６％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３４７，  ２９４２，  １６７８，  １４９９，  １４６５，  １３７８，  １２１０，  １０４４，  ８１０  ｃｍ−１
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物９−１６）
収率：５１％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３１９，  ２９５７，  ２６３３，  １６７６，  １５００，  １４６５，  １３７７，  １２１０，  １０５０，  ８１０  ｃｍ−１
実施例１０
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１０−１）
【化１１６】
0005061134.tif 000117
【０２３６】
実施例３と同様にして、（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（１．０９ｇ）から標的化合物が７９０ｍｇ（５６％）得られた。
【０２３７】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９３９，  ２４８７，  １６７５，  １４９８，  １４６４，  １２１０，  １１１６，  １０４２，  ８１０  ｃｍ−１
同様に
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１０−２）
収率：６０％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２９４，  ２９３６，  ２５９１，  １６８８，  １４９７，  １４６５，  １３７４，  １２８３，  １２１１，  １０６１，  ８１０
ｃｍ−１
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１０−３）
収率：６１％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９７３，  ２９３６，  ２８８１，  ２６１７，  ２４８６，  １７１７，  １６７６，  １５９２，  １５７３，  １４９８，  １４６４  ｃｍ−１
実施例１１
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１１−１）
【化１１７】
0005061134.tif 000118
【０２３８】
実施例３と同様にして、（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（９６６ｍｇ）から標的化合物が６７７ｍｇ（５２％）得られた。
【０２３９】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９６８，  ２６１１，  １９６７，  １６７５，  １５９２，  １５７７，  １４９７，  １４６６，  １３８０，  １２７８，  １２１０，  １１６０，  １１０７，  １０４６，  ７５０  ｃｍ−１
同様に
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１１−２）
収率：９５％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９６８，  ２６１１，  １９６７，  １６７５，  １５９２，  １５７７，  １４９７，  １４６６，  １３８０，  １２１１，  １１１７，  １０４６，  ７５１  ｃｍ−１
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１１−３）
収率：３７％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３２１，  ２９６３，  ２６２１，  １６７２，  １５９２，  １４９７，  １３８２，  １２１１，  １０４７，  ７５２  ｃｍ−１
実施例１２
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１２−１）
【化１１８】
0005061134.tif 000119
【０２４０】
３−アセチル−２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（７００ｍｇ，  ２．３２ｍｍｏｌ）トリフェニルホスフィン（６０９ｍｇ，  ２．３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４７０ｍｇ，  ２．３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．３５ｍｌ，  ２．３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を順次加えて２日間撹拌した。反応液を濃縮後、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：酢酸エチル／メタノール＝２０／１）で精製した。得られる油状物に酢酸エチル（２ｍｌ）を加え、氷冷下で撹拌しながら４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加えた。反応液を同温で１０分間撹拌後、溶媒を減圧留去すると標的化合物が７７５ｍｇ（７４％）得られた。
【０２４１】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９４４，  ２５８１，  ２４６８，  １６７２，  １４９８，  １４６６，  １３８２，  １２７９，  １２４４，  １２１０，  １０４４，  ７５２  ｃｍ−１
３−アセチル−２−［２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１２−２）
収率：６２％
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９６７，  ２３７０，  １６７６，  １４９６，  １４６４，  １３８２，  １３５１，  １２８３，  １２１０，  １０３０，  ７５４
ｃｍ−１
実施例１３
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１３−１）
【化１１９】
0005061134.tif 000120
【０２４２】
実施例７と同様にして、３−アセチル−５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（６００ｍｇ）から標的化合物が４０７ｍｇ（５０％）得られた。
【０２４３】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２９６１，  ２５７２，  ２５１０，  ２４４９，  １６８３，  １４９６，  １４６４，  １３７６，  １３１５，  １２１１，  １０４２，  ８４２  ｃｍ−１
実施例１４
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１４−１）
【化１２０】
0005061134.tif 000121
【０２４４】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（実施例３で記載の化合物）（４７４ｍｇ，  １．０８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド溶液に、室温で炭酸カリウム（２９９ｍｇ，  ２．１６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．１３ｍｌ，  １．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌した後、水（３０ｍｌ）を加えジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。ジエチルエーテルを減圧留去し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製した。得られる油状物にメタノール（２ｍｌ）を加え、氷冷下で撹拌しながら１０％−塩化水素メタノール溶液（５ｍｌ）を加えた。反応液を同温で５分間撹拌後、溶媒を減圧留去すると、標的化合物が５４２ｍｇ（９０％）得られた。
【０２４５】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３４０６，  ２９４２，  ２４５８，  １７４７，  １６７４，  １４９８，  １４６４，  １３７８，  １２１０，  １０４２，  ８１０，  ７５３  ｃｍ−１
実施例１５
２−［２−（３−（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−３−アセチル−６−クロロベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１５−１）
【化１２１】
0005061134.tif 000122
【０２４６】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（３００ｍｇ，  ０．５８ｍｍｏｌ）のピリジン（０．４７ｍｌ，  ５．８０ｍｍｏｌ）溶液に、氷冷下で無水酢酸（０．２６ｍｌ，  ２．９１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。得られた油状物を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解した後、氷冷下で４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）を加えた。反応液を減圧濃縮すると、標的化合物が２７７ｍｇ（９２％）得られた。
【０２４７】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２６０４，  １７４５，  １６７６，  １２１１，  １０５０，  ８１０  ｃｍ−１
実施例１６
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−アセトキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１６−１）
【化１２２】
0005061134.tif 000123
【０２４８】
実施例１５と同様にして、３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（５００ｍｇ）から標的化合物が５５６ｍｇ（９５％）得られた。
【０２４９】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ２５９４，  １７４５，  １６７６，  １２１０，  １０４５，  ８１０  ｃｍ−１
実施例１７
２−［２−（３−（Ｎ−アセトキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−３−アセチル−６−クロロベンゾチアゾリン  パラトルエンスルホン酸塩（化合物１７−１）
【化１２３】
0005061134.tif 000124
【０２５０】
実施例１５と同様にして、３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（３００ｍｇ）から標的化合物が２６６ｍｇ（６０％）得られた。
【０２５１】
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３７００  −  ２０００，  １８０５，  １７２２，  １６７９，  １５７３，  １４９９，  １４６４  ｃｍ−１
実施例１８
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−フェニルカルボキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（実施例１８−１）
【化１２４】
0005061134.tif 000125
【０２５２】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（３００ｍｇ，  ０．５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３９ｍｌ，  ４．７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液に、氷冷下で塩化ベンゾイル（０．２０ｍｌ，  １．２０ｍｍｏｌ）を加えた。同温で２時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製した。得られた油状物を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解した後、氷冷下で４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）を加えた。反応液を減圧濃縮すると、標的化合物が２１１ｍｇ（６２％）得られた。
【０２５３】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２４５６，  １７２１，  １６７４，  １２７２，  １２１０，  １１１０，  １０４４，  ８１０，  ７５４，  ７１２  ｃｍ−１
同様に
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１８−２）
収率：定量的
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２４９４，  １７３０，  １６７８，  １４６５，  １２８２，  １１５８，  １０４５，  ８１１  ｃｍ−１
実施例１９
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシアセトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（化合物１９−１）
【化１２５】
0005061134.tif 000126
【０２５４】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（３００ｍｇ，  ０．５８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（０．４１ｍｌ，  ２．９０ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１．０ｍｌ）溶液に、氷冷下で塩化メトキシアセチル（０．０８ｍｌ，  ０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液に水（５０ｍｌ）を加え酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製した。得られた油状物を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解した後、氷冷下で４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（０．２ｍｌ）を加えた。反応液を減圧濃縮すると、標的化合物が３４０ｍｇ（定量的）得られた。
【０２５５】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２４７７，  １７５７，  １６７６，  １２８１，１１２７，  １０４３，  ８１０  ｃｍ−１
実施例２０
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−（Ｎ−（２−メトキシメチルオキシエチル））アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（化合物２０−１）
【化１２６】
0005061134.tif 000127
【０２５６】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン  塩酸塩（２３５ｍｇ，  ０．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍｌ）溶液に、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ，  １．０１ｍｍｏｌ）、クロロジメチルエーテル（０．０５ｍｌ，  ０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３．５時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製すると、標的化合物が１２４ｍｇ（５２％）得られた。
【０２５７】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  １６８２，  １２３４，  １１５１，  １１０８，  １０４３，  ８１０  ｃｍ−１
同様に
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシメトキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（化合物２０−２）
収率：７１％
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  １６８１，  １２１０，  １１６１，  １０４４，  ８１０  ｃｍ−１
［製剤例］
本化合物の一般的な製剤例を以下に示す。
【０２５８】
１）錠剤
処方１  １００ｍｇ中
本発明化合物                                      １ｍｇ
乳糖                                        ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン                            ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム              ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ０．６ｍｇ
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、本発明化合物および添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
【０２５９】
２）カプセル剤
処方１  １５０ｍｇ中
本発明化合物                                      ５ｍｇ
乳糖                                          １４５ｍｇ
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０２６０】
［薬理試験］
１．ＧＴＰ結合活性測定系におけるκオピオイド受容体アゴニスト活性試験
薬物のκオピオイド受容体に対するアゴニスト活性を評価する方法として、ヒトκオピオイド受容体を用いて放射標識したグアノシン５’−三リン酸（ＧＴＰ）を用いる方法がＪｉｎｍｉｎ  Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．によりＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．Ｅｘｐ．Ｔｅｒ．，２８２，６７６−６８４（１９９７）に報告されている。そこで上記文献に記載された方法に準じて、被験化合物のκオピオイド受容体アゴニスト活性（作用）を評価検討した。
【０２６１】
（インキュベーション用緩衝液の調製）
Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ，  ４．７７ｇ）、塩化マグネシウム・六水和物（２．０３ｇ）、塩化ナトリウム（５．８４ｇ）、エチレンジアミン二酢酸・二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ・２Ｎａ，  ０．３７ｇ）、ＤＬ−ジチオスレイトール（ＤＴＴ，  ０．１５ｇ）およびウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，  １．０ｇ）を超純水に溶解し、水酸化ナトリウムにてｐＨを７．４とした後、さらに超純水を加えて全量１Ｌとし、インキュベーション用緩衝液を調製した。
【０２６２】
（１０％ジメチルスルホキシド−インキュベーション用緩衝液の調製）
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１容量に対してインキュベーション用緩衝液９容量を加え、１０％ＤＭＳＯ−インキュベーション用緩衝液を調製した。
【０２６３】
（５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液の調製）
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（ＴＲＩＺＡ−ＨＣｌ，  ６６．１ｇ）およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＺＡ−Ｂａｓｅ，  ９．７ｇ）を超純水にて溶解した後、全量１０Ｌとし、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を調製した。
【０２６４】
（κ受容体膜標品の調製）
氷冷下、ヒトκオピオイド受容体膜標品（１００ｕｎｉｔ／ｍｌ）をインキュベーション用緩衝液にて６０倍に希釈した。尚、この膜標品は氷冷下にて保存した。
【０２６５】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物を１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解し、１０−３Ｍ被験化合物溶液とした後、この１０−３Ｍ被験化合物溶液にインキュベーション用緩衝液を加えて、１０−４Ｍ被験化合物溶液とした。次いで、この１０−４Ｍ被験化合物溶液に１０％ジメチルスルホキシド−インキュベーション用緩衝液を加え、１０−５Ｍ、１０−６Ｍ、１０−７Ｍ、１０−８Ｍまたは１０−９Ｍの被験化合物溶液を調製した。
【０２６６】
（陽性対照薬（（−）−Ｕ−５０４８８）溶液の調製）
本試験において、κオピオイド受容体アゴニストとして知られている薬物（−）−Ｕ５０４８８（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  ２２４，  ７−１２（１９８３））を陽性対照薬として用いた。
【０２６７】
（−）−Ｕ−５０４８８を１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解し、１０−３Ｍ陽性対照薬溶液とした後、この１０−３Ｍ陽性対照薬溶液にインキュベーション用緩衝液を加え、１０−４Ｍ被験化合物溶液とした。次いで、この１０−４Ｍ陽性対照薬溶液に１０％ＤＭＳＯ−インキュベーション用緩衝液を加え、１０−６Ｍ陽性対照薬溶液を調製した。
【０２６８】
（グアノシン５’−二リン酸（ＧＤＰ）溶液の調製）
ＧＤＰを超純水に溶解し、１０−３ＭＧＤＰ溶液とし、この１０−３ＭＧＤＰ溶液にインキュベーション用緩衝液を加え、１０−５ＭＧＤＰ溶液を調製した。
【０２６９】
（放射性標識試薬の調整）
１０−３Ｍの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳにインキュベーション用緩衝液を加え希釈し、１０−９Ｍ放射性標識試薬を調製した。
【０２７０】
（試験方法）
１．ガラス管にインキュベーション用緩衝液（５０μｌ）、１０ｍＭＧＤＰ溶液（５０μｌ）、κオピオイド受容体膜標品（３００μｌ）、被験化合物溶液および［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（５０μｌ）を加えた後、３０℃で６０分間インキュベーションした。
【０２７１】
２．これに５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて反応を停止し、ＧＦ／Ｂフィルターを用いて吸引濾過した後、ＧＦ／Ｂフィルター上を５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（３ｍｌ）で３回洗浄した。
【０２７２】
３．ＧＦ／Ｂフィルターを風乾した後、オートマチックディスペンサーを用いて、ＧＦ／Ｂフィルター上の残渣部分をくり抜き、バイアルに入れた。
【０２７３】
４．そのバイアルにシンチゾールＥＸ−Ｈ（５ｍｌ）を加え、サンプル溶液とした後、サンプル溶液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて、１分間測定した。なお、放射活性はＣＰＭ（ｃｏｕｎｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｎｕｔｅ）で表した。
【０２７４】
（κオピオイド受容体アゴニスト活性の計算式）
κオピオイド受容体に対する被験化合物のアゴニスト活性は、１０−６Ｍの（−）−Ｕ５０４８８の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を１００％とした時の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合％として表した。すなわち、次式により［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を算出した。
【０２７５】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合％＝［被験化合物の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ｃｐｍ）−溶媒の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ｃｐｍ）］／［陽性対照薬（１０−６Ｍ（−）−Ｕ５０４８８）の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ｃｐｍ）−溶媒の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ｃｐｍ）］×１００
（試験結果）
以下に試験結果の一例として、被験化合物（化合物３−２、化合物３−１１、化合物３−１２、化合物３−１４、化合物３−２５、化合物３−３３、化合物３−３８、化合物４−２、化合物５−３、化合物７−２、化合物８−１、化合物９−１、化合物９−２、化合物９−３、化合物９−４、化合物９−５、化合物９−１０、化合物９−１１、化合物９−１２、化合物９−１６、化合物１０−１、化合物１０−２、化合物１０−３、化合物１１−１、化合物１１−３、化合物２０−１および化合物２０−２）を１０−９Ｍとした時の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（κオピオイド受容体アゴニスト）活性（％）を表１に示す。
【表１】
0005061134.tif 000128
【０２７６】
（上記試験結果は、デュプリケイト１回試験の平均値）
上記表１に示したとおり、本化合物は優れたκオピオイド受容体アゴニスト活性（作用）を示した。
【０２７７】
２．マウス酢酸ライシング法による抗侵害刺激作用試験
薬物の鎮痛効果を評価する方法として、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．によるマウス酢酸ライシング法が汎用されている（Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．，１８，４１２（１９８５））。そこで、このマウス酢酸ライシング法を用いて、被験化合物の抗侵害刺激作用試験を行い、被験化合物の鎮痛効果を評価検討した。
【０２７８】
（０．７％酢酸溶液の調製）
９９．７％酢酸に生理食塩水を加え、０．７％酢酸溶液とした。
【０２７９】
（実験方法）
被験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与２０分後に０．７％酢酸溶液をマウス体重１０ｇ当たり０．１ｍｌの割合で腹腔内投与した。ついで、酢酸投与後、１０分から２０分の間に発現するライシング回数をカウントすることで抗侵害刺激作用を測定した。
【０２８０】
阻害率は、次式により算出した。
【０２８１】
被験化合物の抗侵害刺激作用は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群のライシング回数に対する阻害率で表し、次式により算出した。
【０２８２】
阻害率（％）＝［１−（薬物投与群のライシング回数／Ｖｅｈｉｃｌｅ群のライシング回数）］×１００
（試験結果）
以下に試験結果の一例として、被験化合物（化合物３−２、化合物３−２５、化合物３−３３、化合物５−３、化合物７−２、化合物９−１、化合物９−２、化合物、化合物９−３、化合物１１−１、化合物２０−１および化合物２０−２）の抗侵害刺激作用を（Ｖｅｈｉｃｌｅ群のライシング回数に対する阻害率（％））を表２に示す。
【表２】
0005061134.tif 000129
【０２８３】
（上記試験結果は、７例の平均値）
上記表２に示したとおり、本化合物はマウス酢酸ライシング法を用いた抗侵害刺激作用試験において、優れた抗侵害刺激作用を発揮した。