(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリエーテルを主鎖に有し、かつエステル結合を有する高分子化合物またはその架橋体からなる神経伝達スイッチング材。
【請求項２】
前記エステル結合を主鎖、側鎖または末端に有する、請求項１記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項３】
室温において液状である、請求項１又は請求項２記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項４】
圧縮強度が0gfから300gfの範囲内にある、請求項１ないし請求項３のいずれか一つの請求項記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項５】
圧縮強度が30gfから300gfの範囲内にある、請求項４記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項６】
前記高分子化合物の分子量が300〜300,000の範囲内にある、請求項１ないし請求項３のいずれか一つの請求項記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項７】
前記高分子化合物のエステル化度が1％から50％の範囲内にある、請求項１ないし請求項３のいずれか一つの請求項記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項８】
前記エステル結合を有する高分子化合物が、エポキシ誘導体と、その側鎖にエステル基が導入された該エポキシ誘導体の共重合体である、請求項１ないし請求項７のいずれか一つの請求項記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項９】
前記エポキシ誘導体がグリシドールである、請求項８記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項１０】
前記エステル結合を有する高分子化合物が、エポキシ誘導体とエステル結合を有するビニル系モノマーの共重合体である、請求項１ないし請求項９のいずれか一つの請求項記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項１１】
前記エステル結合を有する高分子化合物が、炭素数２から１４の環状エステルとエポキシ誘導体との共重合体である、請求項１記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項１２】
前記エポキシ誘導体がグリシドールであり、前記環状エステルがラクトンである、請求項１１記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項１３】
前記エステル結合を有する高分子化合物が、無水ジカルボン酸又はジカルボン酸とエポキシ誘導体との共重合体である、請求項１記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項１４】
前記エポキシ誘導体がグリシドールであり、前記無水ジカルボン酸が無水コハク酸である、請求項１３記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項１５】
ポリエーテルを主鎖に有し、かつ末端にアミド結合を有する高分子化合物またはその架橋体からなる神経伝達スイッチング材。
【請求項１６】
室温において液状である、請求項１５記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項１７】
圧縮強度が0gfから300gfの範囲内にある、請求項１５又は請求項１６記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項１８】
圧縮強度が30gfから300gfの範囲内にある、請求項１７記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項１９】
前記高分子化合物の分子量が300〜300,000の範囲内にある、請求項１５又は請求項１６記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項２０】
前記高分子化合物のアミド導入率が1％から50％の範囲内にある、請求項１５又は請求項１６記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項２１】
前記アミド結合を有する高分子化合物が、末端にアミノ基を有するポリマーとハロゲン化カルボニル化合物との反応により得られる化合物である、請求項１５記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項２２】
前記末端にアミノ基を有するポリマーがアミノ化されたポリエチレングリコールであり、前記ハロゲン化カルボニル化合物が塩化ベンゾイルである、請求項２１記載の神経伝達スイッチング材。
【請求項２３】
ポリエーテルを主鎖に有し、エステル結合を主鎖、側鎖または末端に有し、かつアミド結合を末端に有する高分子化合物またはその架橋体からなる神経伝達スイッチング材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エステル結合を有する高分子化合物からなる神経伝達スイッチング材と、エステル結合を有する高分子化合物を用いて神経活動のon-off制御を行なう方法に関する。更に本発明は、アミド結合を有する高分子化合物からなる神経伝達スイッチング材と、アミド結合を有する高分子化合物を用いて神経活動のon-off制御を行なう方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経の細胞単位であるニューロンは、信号を細胞内で伝達する軸索と細胞間の接合部であるシナプスから構成されている。軸索内での信号伝達は、ナトリウムイオンの神経細胞内への流入を一過程として起こる。この流入は、ナトリウムイオンチャンネルを介していることが知られているが、現在市販されている局所麻酔薬は、ナトリウム透過性を低下させることにより活動電位の発生を抑制することにより神経伝達を遮断するものである。そして現在知られている局所麻酔剤にはエステル結合を有するエステル型化合物に分類されるコカイン、プロカイン、テトラカインや、アミド結合を有するアミド化合物に分類されるリドカイン、メピバカイン、ジブカイン、プリロカインやブピバカインなどがある。かかる局所麻酔剤は多くの薬理学の教科書や文献において述べられており、例えば「NEW薬理学」（田中千賀子、加藤隆一編、1989年南江堂発行）において詳しく記載されている。【０００３】
これらの化合物は優れた局所麻酔作用を有するために、小規模な外科手術や歯科における治療において汎用されている。しかしこれらの局所麻酔薬の作用は数１０分から数時間持続するために、例えば歯科用に使用した場合には、局所麻酔剤を使用した治療の後、しばらくは飲食などをすることはできなかった。【０００４】
また、これら麻酔剤は低分子量の化合物であり、局所投与しても全身を循環するものと考える必要があり、患者へ投与されている他の薬剤への拮抗作用や相乗作用を管理する必要があった。
【発明の開示】
【０００５】
そこで、薬剤と接触している間は麻酔作用を有するが、薬剤との接触が解かれたら即時に神経の伝達が回復するような薬剤に対する需要がある。よって、神経の活動電位のon-offを即時に変えることが可能であり、いわば神経のスイッチング材として作用する化合物を提供することが本発明の課題である。
【０００６】
上記課題を解決するために本発明は、エステル結合を有する高分子化合物からなる神経伝達スイッチング材を提供するものである。更に本発明は、エステル結合を有する高分子化合物を用いて神経活動のon-off制御を行なう方法を提供するものである。更に本発明は、アミド結合を有する高分子化合物からなる神経伝達スイッチング材を提供するものである。更に本発明は、アミド結合を有する高分子化合物を用いて神経活動のon-off制御を行なう方法を提供するものである。なお本発明においてエステル結合とアミド結合を共に有していても良い。本発明の神経伝達スイッチング材は神経活動のon-off制御を行うので、麻酔剤として使用することが可能である。
【０００７】
本発明により、エステル結合を有する高分子化合物からなる神経伝達スイッチング材と、エステル結合を有する高分子化合物を用いて神経活動のon-off制御を行なう方法が提供された。本発明により更に、アミド結合を有する高分子化合物からなる神経伝達スイッチング材と、アミド結合を有する高分子化合物を用いて神経活動のon-off制御を行なう方法が提供された。本発明の神経伝達スイッチング材は、神経と接触している間のみに神経の活動電位の発生を抑制するという特徴を有する。そのために外科手術や歯科の治療においてすみやかに神経伝達を抑制し、更にその抑制を解除して神経伝達を回復することができるという利点を有するために、医療分野において種々の応用をすることを期待することができる。より具体的には神経伝達スイッチング材は、接触により素早く麻酔作用を発揮し、接触している間のみ作用するという特殊な麻酔剤として使用できる可能性がある。また本発明の神経伝達スイッチング材を用いて心臓の拍動に関与している神経の活動を制御することにより、神経伝達スイッチング材を新たな心臓ペースメーカーとして使用できる可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、本発明において効果の確認を行った具体的な化合物のリストである。
【図２】図２は、PGL-cin38の30秒間の接触が神経伝達電位に与える影響を示す図である（第１回のトライアル）。
【図３】図３は、PGL-cin38の30秒間の接触が神経伝達電位に与える影響を示す図である（第２回のトライアル）。
【図４】図４は、PGL-cin38の１分間の接触が神経伝達電位に与える影響を示す図である。
【図５】図５は、比較のために局所麻酔剤であるリドカインを作用させることが神経伝達電位に与える影響を示す図である。
【図６】図６は、神経伝達スイッチング材が、迷走神経の電気刺激に対する心拍数と血圧に与える影響を示した図である。
【図７】図７は、PGL-cin38にUV照射した際の、照射時間と圧縮強度の関係を示すグラフである。
【図８】図８は、PGL-cin38にUV照射した際の、照射時間と神経伝達スイッチング作用の関係を示す図である。
【図９】図９は、エステル型の神経伝達スイッチング材とアミド型の神経伝達スイッチング材が、迷走神経の電気刺激に対する心拍数と血圧に与える影響を示した図である。発明を実施するための最良の形態
【０００９】
上記において述べたように本発明は、エステル結合を有する高分子化合物からなる神経伝達スイッチング材を提供するものである。更に本発明は、アミド結合を有する高分子化合物からなる神経伝達スイッチング材を提供するものである。本願明細書において「神経伝達スイッチング材」とは、神経活動電位の伝達を可逆的に、スイッチを切り換えるようにon-off制御することができる薬剤を意味するものである。かかる可逆的なon-off制御が可能であるために本発明の神経伝達スイッチング材は、神経と接触している間は神経の活動電位を抑制するが、神経との接触を解除するとすみやかに活動電位が回復するという特徴を有する。そしてその点において本発明の神経伝達スイッチング材の作用は、既存の局所麻酔剤とは全く異なった新規なものである。またこれまでに報告されている局所麻酔剤は全て低分子量の物質であり、高分子量のポリマーが神経の伝達電位を抑制するという報告はない。【００１０】
本発明の神経伝達スイッチング材の分子構造に関しては、神経伝達スイッチング材の分子内にエステル結合を含む必要がある。そのエステル結合はポリマーを構成する主鎖に存在することも可能であるがそれに限定されるものではなく、ポリマーを構成する繰り返し単位の側鎖に存在しても高分子鎖の末端に存在しても良い。エステル結合がポリマー構造の主鎖に存在する化合物の例として、ポリエステルからなる単独重合体や、ポリエステルとポリエーテルからなる共重合体を挙げることができる。一方エステル結合が側鎖に存在する例としては、側鎖に水酸基を有するポリオールの側鎖の水酸基にエステル結合が導入された化合物を挙げることができる。また、ＨＥＭＡ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）など側鎖に水酸基を有するビニル系ポリマーなども本発明の目的に使用することができる。これらは両者とも本発明において好適な態様であるが、これらに限定されるものではない。【００１１】
下記の実施例において、ポリエーテルの主鎖を合成する原料のエポキシ誘導体としてグリシドール（2,3-エポキシ-1-プロパノール）を使用し、本発明の神経伝達スイッチング材を合成している。グリシドールを原料として使用することは本発明において好ましい態様であるが、本発明において使用する原料エポキシ誘導体はグリシドールに限定されるものではなく、グリシドール以外のエポキシ誘導体も本発明の目的に使用することができる。【００１２】
具体的には、グリシドールを原料として、NaOHなどを開始剤として開環重合体であるポリグリシドールを合成し、得られたポリグリシドールの側鎖の水酸基部分をエステル化することにより、本発明の神経伝達スイッチング材を合成することができる。水酸基のエステル化は、酸クロライドなどのハロゲン化カルボニル化合物との反応やカルボン酸との縮合反応など当業者に公知な方法で行うことができる。このようにして合成されたポリマーである神経伝達スイッチング材は、ポリエーテルの構造と、その側鎖の水酸基にエステル基が導入されたポリエーテルの構造を有する共重合体である。【００１３】
前記ハロゲン化カルボニル化合物の例としては、塩化シンナモイル、塩化アセチル、塩化アクロイル、塩化4-ビニルベンゾイルなどが挙げられる。前記カルボン酸の例としては、酢酸、酪酸、コハク酸、安息香酸、桂皮酸などが挙げられる。しかし側鎖の水酸基をエステル化するために使用できる化合物はこれらに限定されるものではなく適宜他の化合物も使用することができる。エステル結合により置換される比率は使用する化合物や反応条件によって異なるが、下記の実施例においては水酸基が桂皮酸によって38％置換された化合物（PGL-cin38）を得るのに成功し、神経の活動電位の測定などの検討に使用した。【００１４】
ポリエーテルの側鎖の水酸基に導入されるエステルの誘導体、すなわち本発明の神経伝達スイッチング材の一つの実施形態には種々のものがあり、それらの例としては、ポリエーテルの側鎖水酸基の一部又は全部がカルボン酸及び／又はその誘導体で置換されることによりエステル化されたもの、ポリエーテルの側鎖水酸基がビニル基を有するカルボン酸及び／又はその誘導体で置換されることによりエステル化したもの、ポリエーテルの側鎖水酸基を有する重合体の水酸基がビニル基を有するカルボン酸及び／又はその誘導体で置換されることによりエステル化して更に光照射したものなどを挙げることができる。また、主鎖であるポリエーテル重合体の代表的な例としては、ポリグリシドール、ポリビニルアルコールやア（メタ）クリル酸のヒドロキシアルキルエステルの重合体などを挙げることができるが、それらに限定されるものではない。【００１５】
また、無水ジカルボン酸又はジカルボン酸を単独重合することにより、ポリエステルを主鎖に含む重合体である本発明の神経伝達スイッチング材を合成することもできる。このような目的に使用できる無水ジカルボン酸の例として、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水アジピン酸、無水ピメリン酸、無水スベリン酸、無水アゼライン酸や無水セバシン酸など種々の炭素数のアルキル基を含む無水ジカルボン酸を挙げることができる。更にこのような目的に使用できるジカルボン酸の例として、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸やセバシン酸など種々の炭素数のアルキル基を含むジカルボン酸を挙げることができる。しかしそれらの化合物に限定されるものではなく、ポリエステル主鎖を合成する目的で種々の無水ジカルボン酸又はジカルボン酸を適宜使用することができる。特に無水コハク酸を開環重合して主鎖を合成することは本発明において好ましい態様である。【００１６】
また、無水ジカルボン酸（例えば無水コハク酸）又はジカルボン酸（例えばコハク酸）と、グルシドール等のエポキシ誘導体との開環重合反応を行なうことにより、ポリエステルとポリエーテルからなる共重合体を主骨格としたポリマーを合成することができる。ポリエステルとポリエーテルからなる共重合体を主骨格としたポリマーを合成した後に、塩化シンナモイル、塩化アセチル、塩化アクロイル、塩化4-ビニルベンゾイルなどと反応させることにより、ポリエーテルの側鎖の水酸基にエステル基を更に導入することもできる。【００１７】
また、炭素数２から１４の環状エステル化合物を開環重合することによって、エステル結合が主鎖に導入された本発明の神経伝達スイッチング材を合成することができる。かかる環状エステル化合物として好適であるのは種々のβ-ラクトン、α-ラクトン、ラクチド又はその類似物質である。本発明者らは実際に、DLラクチド、β-メチル-δ-バレロラクトンやε-カプロラクトンを開環重合することにより、エステル結合を主鎖に導入することを試みた。【００１８】
使用することができる環状エステル化合物の例として、ブチロラクトン、バレロラクトン、カプロラクトン、カプリロラクトン、ラウロラクトン、バルミトラクトン、ステアロラクトン、グリコシド、ラクチド、クマリン、クロトラクトン、α-アンゲリカラクトンやβ-アンゲリカラクトン、1,4-ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オンおよびトリメチレンカーボネートなどを挙げることができる。しかしそれらに限定されるものではなく、種々の環状エステル化合物を単独重合させて、エステル結合を主鎖に有する発明の神経伝達スイッチング材を合成することが可能である。また本発明の環状エステル化合物はエステルを一つ含むもののみならず、環状ジエステル，環状トリエステル，環状オリゴエステルなどをすべて包含するものである。【００１９】
そしてかかる環状エステルを重合化して生成する生成物の例としては、ポリグリコール酸，ポリ乳酸，ポリリンゴ酸，ポリ-β-ヒドロキシカルボン酸，ポリジオキサノン，ポリ-1,4-ジオキサン-7-オン，グリコリド-トリメチレンカーボネート共重合体，ポリセバシン酸無水物，ポリ-ω-(カルボキシフェノキシ)アルキルカルボン酸無水物，ポリ-1,3-ジオキサン-2-オン及びポリデプシペプチド並びにこれらの共重合体を挙げることができる。【００２０】
それのみならず、上記の環状エステル化合物とグルシドール等のエポキシ誘導体との開環重合反応を行なうことにより、ポリエステルとポリエーテルからなる共重合体を主骨格としたポリマーを合成することができる。ポリエステルとポリエーテルからなる共重合体を主骨格としたポリマーを合成した後に、塩化シンナモイル、塩化アセチル、塩化アクロイル、塩化4-ビニルベンゾイルなどと反応させることにより、ポリエーテルの側鎖の水酸基にエステル基を更に導入することもできる。【００２１】
またポリエーテルの骨格部分をオキシラン（エチレンオキシド）、オキセタン又はTHFの開環重合によって合成することも可能である。かかる化合物から得たポリエーテルの側鎖に適切な官能基を導入し、その官能基をエステルで置換することにより、本発明の神経伝達スイッチング材を合成することも可能である。【００２２】
そして上記のようにして得られたポリマーのうち、側鎖へ導入された分子団がビニル基を有するものへの紫外線照射により、あるいはカンファキノン添加下における可視光照射により該ポリマーを３次元架橋させ、適切な硬さのゲルとすることができる。紫外線を照射して架橋反応を行なうことにより、本発明の神経伝達スイッチング材であるゲルに圧縮強度が付与される。【００２３】
この場合における側鎖へ導入された分子団がビニル基を有するものは、導入したエステル自体がビニル基を有しているものであっても良いし、エステル化とは別途に架橋のためにビニル基を導入しても良い。導入したエステル自体がビニル基を有するものを合成するためには、例えば、側鎖の水酸基をエステル化するために、前記の塩化シンナモイル、塩化アクロイル、塩化4-ビニルベンゾイルなどを用いれば良い。また、エステル化とは別途に架橋のためにビニル基を導入する場合には、トリメチルビニルシランなどと反応させれば良い。【００２４】
このように、ビニル基を有する分子団をエステル結合で導入しても良いが、他の態様としてエーテル結合で導入することも可能である。具体的には、側鎖の水酸基以外の場所、例えば、主鎖にアミノ基などを入れておいて、そこへビニル基を有する分子団を導入するという態様も本発明において可能である。本発明においてビニル基は光架橋のために導入されているために、ビニル基を導入する方法は特に限定されるものではなく、種々の態様でビニル基を導入することができる。【００２５】
また本発明の神経伝達スイッチング材は、エステル結合を有するビニル系モノマーの重合体とすることも、あるいはエポキシ誘導体とエステル結合を有するビニル系モノマーの共重合体とすることも可能である。ここで使用することができるエステル結合を有するビニル系モノマーとしては、エチルアクリレート，ヒドロキシメチルメタクリレート，グリシジルメタクリレートやメチルメタクリレートなどを挙げることができる。かかる共重合体は、上記のエステル結合を有するエポキシ誘導体をアルカリ触媒などで開環重合し、精製及び乾燥を行った後に、溶液中で例えばAIBNを重合開始剤として用いて、上記のエステル結合を有するビニル系モノマーをラジカル重合することにより共重合して得ることができる。【００２６】
なお下記の実施例において具体的なデータを示すように紫外線の照射時間が長くなると架橋密度が高くなり、得られたゲルが硬くなる。そして、グリシドールの重合体に桂皮酸を38%導入したPGL-cin38を用いて、照射時間の長さと神経伝達スイッチング材としての活性を検討したところ、10mWの紫外線のランプを使用した際の紫外線の照射時間は、5-15秒間であることが好ましく、照射時間が30秒以上になると神経伝達スイッチング材としての効果が低下するという結果が得られた。なお50mg以上のゲルを使用して高さ2mm以上のゲルの圧縮強度を測定したところ、紫外線を5秒間照射した際にゲルを1mm圧縮するための荷重はおよそ70gfであり、紫外線を15秒間照射した際にゲルを1mm圧縮するための荷重はおよそ187gfであった。一方、紫外線を30秒間照射した際にゲルを1mm圧縮するための荷重はおよそ551gfであった。その結果から、高さ2mm以上のゲルを1mm圧縮するための荷重は0gfから300gfの範囲内、好ましくは30gfから300gfの範囲内であり、より好ましくは50gfから200gfの範囲内であり、更に好ましくは100gfから150gfの範囲内である。なお本願明細書において圧縮強度とは、高さ2mm以上のゲルを直径5mmの円柱で圧縮し圧縮時の荷重をレオメーターで測定した際に、そのゲルを1mm圧縮するために必要な荷重を表した値を意味するものとする。【００２７】
更に本発明の神経伝達スイッチング材は、上記において述べたエステル結合を有する高分子化合物の代わりに、その分子内にアミド結合を有する高分子物質であってもよい。本発明の目的において、本技術分野において一般的に知られている方法を用いて合成した種々のアミド結合を有する高分子物質を使用することができる。【００２８】
本発明の神経伝達スイッチング材においてアミド結合はポリマーを構成する主鎖に存在しても良い。アミド結合がポリマー構造の主鎖に存在する化合物の例として、種々のラクタム化合物またはその誘導体の開環重合体を挙げることができる。ここで用いることができるラクタムの具体例としては、それらに限定されるものではないが、ペンタンラクタム、ピロリドンおよびカプロラクタムなどを挙げることができる。【００２９】
また、環状アミドとエポキシ誘導体の共重合体を合成することにより、あるいは環状アミドと環状エステルの共重合体を合成することにより、アミド結合がポリマー構造の主鎖に存在する化合物を得ることができる。ここで用いることができる環状アミドの例としては、それらに限定されるものではないが、アゼチノジン、ピロリドン、ピペリジン、ε-カプロラクタムなどを挙げることができる。またエポキシ誘導体の例としては、それに限定されるものではないが、グリシドールを挙げることができる。更に環状エステルとして例えば種々のラクトンを使用できるが、使用できる環状エステルの具体例としてブチロラクトン、バレロラクトン、カプロラクトン、カプリロラクトン、ラウロラクトン、バルミトラクトン、ステアロラクトン、グリコシド、ラクチド、クマリン、クロトラクトン、α-アンゲリカラクトンやβ-アンゲリカラクトン、1,4-ジオキサン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オンおよびトリメチレンカーボネートなどを挙げることができるが、それらに限定されるものではない。またε-カプロラクタムとグリシドールの共重合体やε-カプロラクタムとδ-パレロラクトンの共重合体を使用することは、本発明における好適な態様である。【００３０】
また種々のジカルボン酸と種々のジアミンの共重合体を合成することにより、ポリマー構造の主鎖にアミド結合を有するポリマーを得ることができる。そのようなポリマーの具体例として、それらに限定されるものではないが、セバシン酸とヘキサメチレンジアミンの共重合体およびアジピン酸とヘキサメチレンジアミンの共重合体などが挙げられる。【００３１】
また本発明の神経伝達スイッチング材においてアミド結合は、ポリマーを構成する繰り返し単位の側鎖に存在してもよく、高分子鎖の末端に存在してもよい。側鎖にアミド結合を有するポリマーは、例えば側鎖にアミノ基を有するポリマーとハロゲン化カルボニル化合物を反応させることにより得ることができる。そのような手法の具体例の一つとして、末端アミノ化ポリエチレングリコールと安息香酸塩化物を反応させることを挙げることができる。また下記の実施例において、末端がアミノ化されたポリエチレングリコールと塩化ベンゾイルを反応させることによってアミド結合を有する高分子化合物を得ている。かかる反応により得られたアミド結合を有する高分子化合物を使用することは、本発明において好適な態様である。【００３２】
側鎖にアミノ基を有するポリマーの他の例としては、ポリアリルアミン、ポリリジン、ポリアミノスチレンやゼラチンなどが挙げられる。前記ハロゲン化カルボニル化合物の例としては、塩化シンナモイル、塩化アセチル、塩化アクロイル、塩化4-ビニルベンゾイルなどが挙げられる。しかしそれらの例に限定されるものではない。また側鎖にアミノ基を有するポリマーとして4-アミノスチレンとN,N-ジメチルアクリルアミドの共重合体を用い、ハロゲン化カルボニル化合物として酢酸塩化物を用いて反応させることにより、側鎖にアミド結合を有するポリマーを得ることもできる。【００３３】
また側鎖にアミド結合を有するポリマーは、側鎖にカルボキシル基を有するポリマーとアミノ基を有する化合物を、カルボジイミド誘導体を用いて縮合することにより得ることができる。そのような一態様として、側鎖にカルボキシル基を有するポリマーであるポリメタクリル酸メチルとアニリンを、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩と反応させて、本発明の側鎖にアミノ基を有するポリマーを得ることができる。【００３４】
また側鎖にアミド結合を有するポリマーは、側鎖にカルボキシル基を有するポリマーの該カルボキシル基とハロゲン化剤を反応させてハロゲン化したカルボニル基を有するポリマーとなし、次いで該ポリマーの該ハロゲン化したカルボニル基とアミノ基を有する化合物を作用させることにより得ることができる。ここでハロゲン化剤の例としては塩化チオニル、アミノ基を有する化合物としてはアニリンが挙げられるが、その例に限定されるものではない。【００３５】
なお本発明の神経伝達スイッチング材の分子量は必要に応じて変えることが可能である。具体的には、本発明の神経伝達スイッチング材の分子量は300〜300.000という広い範囲をとることができる。下記の実施例１で作製している38%導入率のポリグリシドールの桂皮酸エステルにおいては、分子量は3000から5000程度の範囲となる。なおここで合成されるポリマーの分子量は反応温度、反応時間および触媒の量などで制御することができる。また下記の実施例５と実施例６ではポリエチレングリコール#1000を使用しているために、合成される神経伝達スイッチング材は1000程度の比較的低い分子量を有することになる。【００３６】
また本発明の神経伝達スイッチング材の中に含まれるエステル結合またはアミド結合の量（エステル化度またはアミドの導入率）も必要に応じて変えることが可能である。具体的には本発明の神経伝達スイッチング材において、エステル化度やアミドの導入率は1％から50％の広い範囲のものとすることができる。例えば下記の実施例１においてはポリグリシドールの1.5倍モル数の塩化桂皮酸を配合しているが、得られたポリマーのエステル化度をNMRのデータから計算すると38％となる。なお同じ反応系において塩化桂皮酸の配合量が0.5倍モル数である場合にはエステル化度は8％となり、塩化桂皮酸の配合量が0.25倍モル数である場合にはエステル化度は5％となる。【００３７】
なお下記の実施例６において得られたエステル結合を有するポリマーは水溶性が非常に高く、300％以上の水に溶解することが可能である。そのような水溶性のポリマーを本発明の目的で使用した場合においては、皮膚へ塗布するような、所謂、表面麻酔においては、麻酔剤として使用した後の洗浄が容易であるという利点を有するであろう。一方実施例１において合成されたエステルは水に対する溶解性が低い。そのように水に対する溶解性が低い場合には、歯科や口腔外科での麻酔において唾液などへ溶出しないという利点を有するであろう。【００３８】
本発明の神経伝達スイッチング材は、種々の目的に応用することが可能であると考えられる。例えば歯髄抜髄術における麻酔剤は神経へ穿刺するので一瞬の激痛がある。しかも術後に長時間麻酔が効いているために、しばらくは飲食を行なうことができず、特に熱い飲料は禁忌となる。またしばらくは会話にも支障をきたす。また市販の鎮痛剤は露髄したようなレベルの虫歯には効果がないが、医家向けの鎮痛剤は危険で患者が自分で入手して使用することは不可能である。そこで本発明の神経伝達スイッチング材を塗布することにより虫歯に対する鎮痛・麻酔効果を期待することができる。【００３９】
また患者の体内に刺入する管や骨髄穿刺用の針などを本発明の神経伝達スイッチング材で被覆することにより、無痛刺入管や骨髄穿刺用の無痛針を作ることができる可能性がある。骨髄穿刺は骨膜に穿刺するので通常の麻酔があまり効かない。よって本発明の神経伝達スイッチング材で体内に刺入する管や骨髄穿刺用の針を被覆し、かかる処置を行なう際に患者を麻酔して苦痛を軽減することには意義があると考えられる。【００４０】
また肺疾患を処置する際に筋弛緩剤を使用して自発呼吸停止術（完全人工呼吸）を行なうが、筋弛緩剤ではなく本発明の神経伝達スイッチング材で呼吸を停止することが可能であると考えられる。それによって筋弛緩剤が全身へ影響を及ぼすことによる弊害を除くことが可能である。また薬剤への感受性が高いために、あるいは体重が少ないために投与量の管理が困難な小児において安全に自発呼吸停止術を行なえるという利点がある。【００４１】
更に本発明の神経伝達スイッチング材は、心臓の拍動を制御している神経の伝達のon-offを行なうためのスイッチとしても使用することができる。よって心筋に電気刺激を印加することによるのではなく、心臓の拍動を制御する神経に作動するタイプの心臓ペースメーカーとして、本発明の神経伝達スイッチング材を利用できる可能性がある。即ち神経伝達スイッチング材と接触している間は心臓の拍動を制御している神経の伝達が阻害されるが、接触を解除したらその神経の伝達はすぐに回復するので、本発明の神経伝達スイッチング材は、かかるメカニズムを基にした新たなタイプの心臓ペースメーカーを開発するための途を開くものであると考えられる。【００４２】
下記の実施例に基づいて本発明を更に詳しく説明するが、その記載は何らの意味においても本発明の範囲を限定するものではない。
実施例【００４３】
実施例１：ポリグリシドールの側鎖に桂皮酸基を導入した化合物の合成
（ポリグリシドールの合成）
20mL二口フラスコに冷却管、三方コックを付け、もう一方をセプタムラバーで蓋をし、窒素（N2）下でフレームドライを行った。ここにグリシドールを7.4g(0.1mol)、NaOHを0.02g(1mol%)を入れ、35℃で4時間攪拌し、粘性のある無色透明溶液を得た。この溶液を40℃にして2時間攪拌した後、50℃にしてさらに2時間攪拌し、更に60℃にして反応開始から合計24時間攪拌した。得られた無色透明粘性液体を10mL程度のメタノールに溶解し、エーテル500mLで3回沈殿させて精製した。最終生成物は無色透明の粘性の液体であった。NMRを測定して得られた値を以下に示す。
1H NMR（300MHz, CD3OD, TMS）d 3.29-3.32（m, 1H）, 3.41-4.05（m,5H）【００４４】
（ポリグリシドールへの桂皮酸基の導入）
50mLの２口フラスコに滴下漏斗、三方コックを付け、もう一方をセプタムラバーで蓋をし、窒素（N2）下でフレームドライを行った。これにポリグリシドール4.0g（51mmolユニット）、ピリジン10mLを入れ溶解した。溶解後、氷浴で冷却し、ここに塩化桂皮酸12.4g（75mmol）を滴下して加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液をエバポレーターで濃縮し、少量のクロロフォルムを加えてエーテル1Lで３回再沈殿させて精製し、薄黄色の粘性液体を得た。さらに100mLのクロロフォルムを加えて分液漏斗に入れ、50mLの水、飽和食塩水でそれぞれ３回ずつ有機層を抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させた。濾過してMgSO4を除いた後、櫓液をエバポレーターで濃縮して生成物を得た。NMRを測定して得られた値を以下に示す。
1H NMR（300MHz, CD3OD, TMS）d 3.29-4.23（m, 9H）, 4.23-4.48（m, 2H）, 5.11-5.23(m, 1H), 6.31-6.46(m, 2H), 7.27-7.39(m, 2H), 7.57-7.80(m, 1H)【００４５】
（架橋反応）
上記のようにして得た38%導入率のポリグリシドールの桂皮酸エステル(PGL-cin38)に紫外線を照射し、架橋することで水不溶性のゲルを得た。このゲルを用いて実施例４の神経伝達電位と心拍数の測定と、実施例５の架橋による圧縮強度の測定を行った。なおPGL-cin38の構造を下記の化学式１に示す。【００４６】
【化１】
0004962850.tif 000002
【００４７】
実施例２：グリシドールと無水コハク酸との共重合体の合成
100mLのナス型フラスコに冷却管、三方コックを付け、窒素（N2）ガス雰囲気下でフレームドライした。冷却管に水を流し、窒素（N2）ガス雰囲気下でフラスコにグリシドールを7.4g (0.1mmol)を入れて攪拌した。砕いてある程度さらさらの固体にした無水コハク酸10.0g (0.1mmol)を少しずつ加え、溶けるまで攪拌した。１時間攪拌した後60℃に加熱し、更に１時間攪拌した。NaOHを0.02g (0.5mol%)添加し、粘性が出るまで60℃で48-60時間加熱した。生成した無色透明の粘性液体を20mL程度のメタノールに溶解し、エーテル2Lに3回再沈殿させて精製し、TLC（展開溶媒 MeOH:CHCl3=2:8）により純度の確認を行った。最終生成物として無色透明な粘性液体を得、NMRとIRにより生成物の確認を行った。なお本反応による合成スキームを下記の化学式２に示す。【００４８】
【化２】
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【００４９】
実施例３：グリシドールとカプロラクトンとの共重合体の合成
100mLのナス型フラスコに冷却管、三方コックを付け、窒素（N2）ガス雰囲気下でフレームドライした。冷却管に水を流し、窒素（N2）ガス雰囲気下でフラスコにグリシドールを7.4g (0.1mmol)を入れて攪拌した。ε-カプロラクトン11.4g (0.1mmol)を加え攪拌した。NaOHを0.02g(1mol%)を入れ、60℃で粘性がでるまで60-72時間攪拌した。生成物として薄い黄色の粘性液体を得、これを20mL程度のメタノールに溶解し、エーテル2Lに３回再沈殿させて精製し、TLC（展開溶媒 MeOH:CHCl3=2:8）により純度の確認を行った。最終生成物として薄い黄色の粘性液体を得、NMRとIRにより生成物の確認を行った。なお本反応による合成スキームを下記の化学式３に示す。【００５０】
【化３】
0004962850.tif 000004
【００５１】
なお、本発明においては他にも種々のエステル結合を有するポリマーを合成し、その神経スイッチ効果を検討した。検討した化合物のリストを図１に示す。下記の神経電位測定および神経電気刺激の実験と同様のプロトコールで神経スイッチ効果を確認したところ、エステル結合を有しないポリグリシドール（右欄一番上）以外の化合物は神経スイッチ効果を有することが見出された。【００５２】
実施例４：神経伝達スイッチ効果の動物実験による確認
ペントバルビタール（30mg/kg）静脈注射による麻酔下、人工呼吸下の日本白ウサギ（体重2.8 kgから3.2kg）に本発明の神経伝達スイッチ材（PGL-cin38）を塗布した際の神経伝達電位の測定を行った。さらに迷走神経に本発明の神経伝達スイッチ材を接触させて電気刺激を抑制した際の心拍数と血圧に与える影響を検討した。【００５３】
（神経伝達電位の測定）
神経伝達電位の測定を行なうために、側複部切開により腎動脈を剖出し、腎動脈表面を走行する腎臓交換神経を約1.5cm剥離した。神経伝達電位を記録するために周囲が絶縁されたステンレスワイアーの先端約3mmの絶縁被膜を取り除き、この部分を腎臓交換神経に巻き付けて電極とした。この電極から約2mm離してもう１つの電極を装着し、２つの電極間の電位を差動増幅することにより交感神経の自発活動を記録した。第１回のトライアルの結果を図２に、再度塗布を行った第２回のトライアルの結果を図３に示す。【００５４】
その結果、記録電極から約1cm中枢側の位置に神経スイッチ材を一時的に接着させたところ、接着から約30秒後に交感神経の活動電位は記録できなくなった。しかし接着解除から約１分後に交感神経の活動電位はもとの状態に回復した。以上のことから神経スイッチ材の接着によって、交感神経伝達を一時的に遮断できることが確認された（図２、図３）。またこの遮断は組織に障害を与えることなく、繰り返し行うことができた。なお図２、図３において、raw RSNAは腎交感神経伝達電位を、RNSAはその積分値を示す。【００５５】
また１分間神経伝達を停止させる実験も行ったところ、神経伝達を１分間停止しても神経スイッチ材との接触を解除すると神経伝達は復活した（図４）。更に比較データとして、既存の局所麻酔剤であるリドカインを塗布した際の神経伝達電位の測定を行った（図５）。図５に示されるように1%リドカインを塗布すると活動電位は消滅し４分以内に復活することはなく、本発明の神経スイッチ材の効果が局所麻酔剤と異なっていることが確認された。【００５６】
（神経電気刺激）
神経伝達スイッチング材の神経電気刺激に対する影響について検討を行った。具体的には、神経刺激の生理的効果が分かりやすいように、副交感神経である右頸部迷走神経の電気刺激に対する心拍数の応答を測定することにより、神経伝達スイッチング材の影響を検討した。まず、右大腿動脈より動脈圧測定用のカテーテルを挿入して動脈圧を記録し、心拍数計測器を用いて心拍数を測定した。心拍数と血圧を測定した結果を図６に示す。図６においてHRは心拍数を、APは血圧を示す。【００５７】
頸部正中切開によって右迷走神経を約3cm剖出し、電気刺激用の双極電極を装着した。ラットの脈拍は通常300回／分である（図６ａ）が、双極電極から頸部迷走神経を電気刺激することにより心拍数が200回／分まで低下することが確認された（図６ｂ）。その後、刺激電極から約1cm末梢側の位置に神経伝達スイッチ材を１分間接着させた（図６ｃ）。【００５８】
その結果、接着してから約30秒後に迷走神経刺激の効果が遮断されて心拍数が300回／分まで上昇した（図６ｄ）。その後神経伝達スイッチ材の接着を解除すると電気刺激が回復し、心拍数が再び低下した（図６ｅ）。以上のことから神経スイッチ材を接着することによって、迷走神経の電気刺激が心拍数に及ぼす影響を一時的に遮断できることが確認された。なお血圧については脈拍と相関していることが認められた。蛍光標識法を用いた検討により、これらの現象は神経伝達スイッチ材（PGL-cin38）が神経束の内部へ侵入することによって起こることが判った。【００５９】
実施例５：架橋時間と神経伝達スイッチ効果の相関関係
ポリグリシドールへ桂皮酸基を導入した神経伝達スイッチ材（PGL-cin38）を50mg採取し、10mWの紫外線のランプを使用して紫外線を所定時間（5秒間、15秒間、30秒間、60秒間）照射して架橋反応を行った。その後ゲルの圧縮強度を測定するために、直径5mmの円柱でゲルを0.5mm/秒の速度で圧縮し、ゲルが1mm圧縮された時の荷重をレオメーターで測定した。測定結果を図７に示す。【００６０】
図７より、架橋反応の時間が長いと架橋密度が高くなり、ゲルが硬化するという結果が得られた。なお紫外線照射前のサンプルではゲルが1mm圧縮された時の荷重は5gfであった。一方紫外線を5秒間、15秒間、30秒間照射したサンプルでは、ゲルが1mm圧縮された時の荷重はそれぞれ70gf, 187gf, 551gfであった。また紫外線を60秒間照射したサンプルでは、ゲルが0.9mm圧縮された時の荷重は862gfであった。【００６１】
そして本発明の神経伝達スイッチ材に紫外線を照射した時間が神経活動電位に及ぼす影響を実施例４と同様にして検討した（図８）。図８において上からそれぞれ、紫外線を60秒、30秒、15秒、5秒、2秒照射した際の神経活動電位を示す。図７より紫外線照射時間が15秒以内である場合には、神経伝達スイッチ材は有効に神経伝達を停止させたが、紫外線照射時間が30秒以上となると神経伝達スイッチ材の効果は明らかに低下した。神経伝達スイッチ材（PGL-cin38）に適当な粘度を与えることにより接触による神経束の内部への取り込みと、脱着による排除がいずれも数十秒程度で起こり、神経活動電位のon-off制御を比較的応答性が良く、可逆的に行うことが可能となったと考えられる。【００６２】
実施例６：水溶性エステルの合成
ポリエチレングリコール#1000（分子量約1000）1.0gを脱水ピリジン5mLへ溶解し、10mLのジメチルホルムアミドを混合した。ここへ氷冷却下で塩化ベンゾイル0.8gを滴下し、1時間攪拌した後に室温に戻し、さらに4時間攪拌した。60℃まで温度を上げてさらに15時間攪拌した。不溶分を遠心分離で沈殿させ、上清を500mLのジエチルエーテル中へ滴下して再沈殿させた。デカンテーションして沈殿物を回収し、少量のメタノールへ溶解してジエチルエーテルで再沈殿した。この再沈殿をさらに2回繰り返した。イオン交換クロマトグラフカラム（室町化学、DOWEX 50-W）で未反応のポリエチレングリコールを除去した後に透析を行なって精製し、凍結乾燥することで生成物を得た（収量920mg）。生成物は白色のグリース状であり、水に容易に溶解した。【００６３】
実施例７：水溶性アミドの合成
原料のポリエチレングリコール#1000をポリエチレングリコール（#1000）末端ビス（3-アミノプロピル）エーテルとした以外は、実施例６と同様の手法で水溶性アミドを合成した。生成物は淡赤色のグリース状で、水に容易に溶解した。【００６４】
実施例８：麻酔作用、神経遮断作用、神経スイッチング作用の確認
実施例７と８で合成した水溶性エステル及び水溶性アミドを生理食塩水へ溶解し、終濃度10％又は終濃度50％の溶液を調製した。その水溶性エステル及び水溶性アミドが神経電気刺激に対して及ぼす影響について、実施例４と同様の動物実験により検討を行った。両者の神経伝達スイッチング材が、迷走神経の電気刺激に対する心拍数と血圧に与える影響を図９に示す。電気刺激により心拍数を減少させたウサギの頚動脈の迷走神経へ溶液を塗布すると、約5分で神経伝達の遮断が起こり、生理食塩水で洗浄除去すると約10分で神経伝達が回復した。
産業上の利用可能性【００６５】
本発明により提供された神経伝達スイッチング材は、神経と接触している間のみに神経の活動電位の発生を抑制するという特徴を有する。そのために外科手術や歯科の治療における麻酔剤として使用することが可能であると考えられる。また本発明の神経伝達スイッチング材を用いて心臓の拍動に関与している神経の伝達を瞬間的に制御することにより、本発明はこれまでにない心臓ペースメーカーを開発するための途を開くものである。このように神経伝達スイッチング材は、医療において幅広い応用が期待される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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