(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、「化合物Ａ」という）またはその生理学的に許容される塩を含有する速溶性のフィルムコーティング錠であって、
（ａ）化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有する素錠および
（ｂ）該素錠の表面に、可塑剤を実質的に含まないか、もしくは、トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジエチル、グリセリン脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセライド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン、ソルビタンモノラウレート、フタル酸ジオクチル、ブチルフタリルブチルグリコレートおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群から選ばれる特定製剤化成分を少なくとも１種含む被覆層
を有するフィルムコーティング錠。
【請求項２】
可塑剤を実質的に含まない被覆層を有する請求項１に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項３】
トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジエチル、グリセリン脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセライド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン、ソルビタンモノラウレート、フタル酸ジオクチル、ブチルフタリルブチルグリコレートおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群から選ばれる特定製剤化成分を少なくとも１種含む被覆層を有する請求項１に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項４】
特定製剤化成分が、トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジエチル、グリセリン脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセライド、クエン酸アセチルトリエチルおよびクエン酸アセチルトリブチルからなる群から選ばれるものである請求項３に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項５】
特定製剤化成分が、トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチルおよびクエン酸トリブチルからなる群から選ばれるものである請求項３に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項６】
特定製剤化成分が、トリアセチンである請求項３に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項７】
特定製剤化成分の含有量が被覆層中０．１〜３０重量％である請求項３に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項８】
可塑剤を実質的に含まない被覆層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびメタアクリル酸コポリマーからなる群から選ばれる少なくとも１種のフィルム基剤を含む請求項１又は２に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項９】
フィルム基剤の含有量が、被覆層中、３０〜１００重量％である請求項８に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１０】
トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジエチル、グリセリン脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセライド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン、ソルビタンモノラウレート、フタル酸ジオクチル、ブチルフタリルブチルグリコレートおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群から選ばれる特定製剤化成分を少なくとも１種含む被覆層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびメタアクリル酸コポリマーからなる群から選ばれる少なくとも１種のフィルム基剤を含む請求項１および３〜７のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１１】
フィルム基剤の含有量が、被覆層中、３０〜９８重量％である請求項１０に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１２】
化合物Ａの生理学的に許容される塩が化合物Ａのクエン酸塩の２水和物である請求項１〜１１のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１３】
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩の含有量が素錠中、化合物Ａに換算して０．５〜７０重量％である請求項１〜１２のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１４】
前記フィルムコーティング錠を容器中、４０℃、７５％ＲＨの開栓条件下で６ヶ月保存したときの化合物Ａの類縁物質の生成量の割合が、高速液体クロマトグラフ法で測定した面積百分率で１％以下である請求項１〜１３のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１５】
請求項１に記載のフィルムコーティング錠および当該フィルムコーティング錠に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該フィルムコーティング錠を消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善または胃食道逆流症の予防もしくは治療に使用することができるまたは使用すべきである記載を、該パッケージ上または該パッケージ内の記載物に含む商業パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドまたはその生理学的に許容される塩を含有するフィルムコーティング錠に関する。
【背景技術】  （±）−４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、「モサプリド」ということがある。）は、選択的セロトニン４受容体アゴニストであり、良好な消化管運動促進作用を有する（米国特許第４，８７０，０７４号公報）。また、モサプリドまたはその生理学的に許容される塩は、逆流性食道炎、胃切除後症候群、その他の消化器症状の治療薬としても有用である。
モサプリドを含有する固形製剤としては、米国特許第４，８７０，０７４号公報の実施例２４５にクエン酸モサプリドを含有するフィルムコーティングされていない錠剤が記載されている。前記錠剤は、クエン酸モサプリド、コーンスターチ、乳糖、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを含有する固形製剤である。
クエン酸モサプリド・２水和物は、慢性胃炎に伴う消化器症状の改善を目的として既に実用化されている。クエン酸モサプリド（無水物）として２．５ｍｇまたは５ｍｇ（モサプリドとして１．７２ｍｇまたは３．４４ｍｇ）含有する錠剤は、日本では「ガスモチン」なる商標名のもとに市販されている。市販の錠剤は、モサプリドが苦味を呈する薬物であることから、フィルムコーティング錠の形態をとっており、さらに、長期保存下における副産物の生成および着色を防ぐため、アルミ包装が施されている。
【発明の開示】
本発明の課題は、モサプリドまたはその生理学的に許容される塩を含有するフィルムコーティング錠において、アルミ包装等の保護包装を施さなくても保存安定性に優れた速溶性のフィルムコーティング錠を提供することにある。
本発明者らは、かかる課題を解決すべく鋭意検討したところ、フィルムコーティング錠において被覆層を形成する際に必要と考えられている特定の可塑剤の種類によって、モサプリドの分解を促進するもの、およびモサプリドの分解を抑制する（または分解に影響を及ぼさない）ものがあることを見いだした。
そこで、まず、可塑剤を除去したフィルムコーティング組成物を用いてフィルムコーティング錠を製造することを試みたところ、意外にも、長期保存においてもアルミ包装を施さなくてもモサプリドの分解が抑制され、且つ製剤への着色が抑制されることを見いだし、本発明を完成した。
さらに、本発明者らが、研究を重ねた結果、モサプリドの分解を抑制できるまたは分解に影響を及ぼさない特定の製剤化成分を含むフィルムコーティング組成物を用いて製剤化すると、製造に支障を来たすことなく、長期保存においても、アルミ包装を施さなくてもモサプリドの分解が抑制され、且つ製剤への着色が抑制されることを見いだし、本発明を完成した。
即ち、本発明は、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドまたはその生理学的に許容される塩を含有する速溶性のフィルムコーティング錠であって、可塑剤を実質的に含まないか、もしくは、特定の製剤化成分を含む被覆層で被覆することを特徴とするフィルムコーティング錠を提供する。
より具体的には、以下の発明を提供するものである。
項１：  ４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、「化合物Ａ」という）またはその生理学的に許容される塩を含有する速溶性のフィルムコーティング錠であって、
（ａ）化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有する素錠および
（ｂ）該素錠の表面に、可塑剤を実質的に含まないか、もしくは、トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジエチル、グリセリン脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセライド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン、ソルビタンモノラウレート、フタル酸ジオクチル、ブチルフタリルブチルグリコレートおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群から選ばれる特定製剤化成分を少なくとも１種含む被覆層
を有するフィルムコーティング錠。
項２：  可塑剤を実質的に含まない被覆層を有する項１に記載のフィルムコーティング錠。
項３：  トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジエチル、グリセリン脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセライド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン、ソルビタンモノラウレート、フタル酸ジオクチル、ブチルフタリルブチルグリコレートおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群から選ばれる特定製剤化成分を少なくとも１種含む被覆層を有する項１に記載のフィルムコーティング錠。
項４：  特定製剤化成分が、トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジエチル、グリセリン脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセライド、クエン酸アセチルトリエチルおよびクエン酸アセチルトリブチルからなる群から選ばれるものである項３に記載のフィルムコーティング錠。
項５：  特定製剤化成分が、トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチルおよびクエン酸トリブチルからなる群から選ばれるものである項３に記載のフィルムコーティング錠。
項６：  特定製剤化成分が、トリアセチンである項３に記載のフィルムコーティング錠。
項７：  特定製剤化成分の含有量が被覆層中約０．１〜約３０重量％である項３に記載のフィルムコーティング錠。
項８：  化合物Ａの生理学的に許容される塩が化合物Ａのクエン酸塩の２水和物である項１〜７のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
項９：  化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩の含有量が素錠中、化合物Ａに換算して約０．５〜約７０重量％である項１〜８のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
項１０：  前記フィルムコーティング錠を容器中、４０℃、７５％ＲＨの開栓条件下で６ヶ月保存したときの化合物Ａの類縁物質の生成量の割合が、高速液体クロマトグラフ法で測定した面積百分率で約１％以下である項１〜９のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
項１１：  項１に記載のフィルムコーティング錠および当該フィルムコーティング錠に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該フィルムコーティング錠を消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善または胃食道逆流症の予防もしくは治療に使用することができるまたは使用すべきである記載を、該パッケージ上または該パッケージ内の記載物に含む商業パッケージ。
本発明のフィルムコーティング錠は、上記特徴を有しているので、アルミ包装などの保護包装を施さなくても化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩が分解されにくく、安定な状態で保存することができる。さらに、本発明のフィルムコーティング錠を服用した場合、苦味を感じることもない。
【図面の簡単な説明】  図１は、本発明の化合物Ａ−ａ（化合物Ａのラセミ体）のクエン酸塩と各種成分との接触試験の結果を示すグラフである。
図２は、実施例１と比較例１で得られた製剤の安定性試験の結果を示すグラフである。
図３は、実施例１と比較例１で得られた製剤の安定性試験の結果を示すグラフである。
図４は、実施例２と比較例２で得られた製剤の安定性試験の結果を示すグラフである。
図５は、実施例２と比較例２で得られた製剤の安定性試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の第１の態様は、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有する素錠、および該素錠の表面に、可塑剤を実質的に含まない被覆層を有する速溶性のフィルムコーティング錠である。前記フィルムコーティング錠は、長期保存においてもアルミ包装等の保護包装を施さなくても有効成分である化合物Ａの分解が抑制され、且つ製剤への着色が抑制される効果を奏するものである。
フィルムコーティングされたフィルムコーティング錠は、通常コーティング層（被覆層）に可塑剤を含んでおり、そして当該可塑剤は、有効成分と反応しないと考えられてきた。しかしながら、本発明者らの研究によって、特定の可塑剤、具体的には、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリン等と、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩とが接触すると、化合物Ａの分解を促進させることがわかった。具体的には、以下の参考例において示すように、本発明における化合物Ａまたは生理学的に許容される塩と上記成分とを接触させると非常に多くの分解物（類縁物質）が生成されることが判明した。また、一方では化合物Ａの分解を抑制する可塑剤があることも判明した。
そこで、通常被覆層に含まれるべき可塑剤を実質的に含まないコーティング層で被覆すると、長期保存においても化合物Ａの分解が抑制されることが判明した。
本態様における「可塑剤を実質的に含まない」とは、化合物Ａと接触した場合に当該化合物Ａの分解を促進させる作用を有する可塑剤だけでなく、化合物Ａの分解を抑制する（または影響を及ぼさない）可塑剤を含まないことをいう。ここで、可塑剤としては、ポロキサマー、ポリソルベート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジエチル、グリセリン脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセライド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン、ソルビタンモノラウレート、フタル酸ジオクチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられる。
本発明の第２の態様は、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有する素錠、および該素錠の表面に、特定製剤化成分を少なくとも１種含む被覆層を有する速溶性のフィルムコーティング錠である。前記フィルムコーティング錠は、被覆層に特定の製剤化成分を配合したことにより、コーティング工程が円滑に進行し、長期保存においてもアルミ包装等の保護包装を施さなくても有効成分である化合物Ａの分解を促進させないかまたは分解が抑制され、且つ製剤への着色が抑制される効果を奏するものである。また、製造においても支障を来たすこともない。
特定製剤化成分
本態様における「特定製剤化成分」としては、トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジエチル、グリセリン脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセライド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン、ソルビタンモノラウレート、フタル酸ジオクチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、中鎖脂肪酸トリグリセリドが挙げられる。これら化合物は、一般的には可塑剤として製剤に配合されるものである。また、これら化合物の中には、分散剤、光沢化剤、安定化剤、界面活性剤などとして製剤に配合されるものもある。
従って、特定製剤化成分の少なくとも１種、具体的には、トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジエチル、グリセリン脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセライド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン、ソルビタンモノラウレート、フタル酸ジオクチル、ブチルフタリルブチルグリコレートおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群から選ばれる少なくとも１種の成分を被覆層に配合することが好ましい。これにより、化合物Ａの分解がさらに抑制され、被覆層がより強くなり、錠剤の滑り（流動性を含む）もよい。好ましくは、トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジエチル、グリセリン脂肪酸エステル、アセチル化モノグリセライド、クエン酸アセチルトリエチルおよびクエン酸アセチルトリブチルであり、より好ましくはトリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチルおよびクエン酸トリブチルである。
これら特定製剤化成分の含有量は、被覆層中、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約２〜約２５重量％、とりわけ、約７〜約２０重量％が好ましい。
以下、本発明の第１および第２の態様に共通する特徴および成分を説明する。
本発明にかかわるフィルムコーティング錠の「速溶性」とは、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験（３７℃、パドル法、５０回転／分、溶媒９００ｍｌの水）において、３０分後の溶出率が約８５％以上であることを意味するものである。前記溶出率は、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上である。
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩
本発明にかかわる化合物Ａ、即ち、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドは、下記式：
0004874797.tif 000002
で表される化合物であり、選択的セロトニン４受容体アゴニストとして、良好な消化管運動促進作用を有している。本発明にかかわる化合物Ａはラセミ体であっても、または一方の光学活性体であってもよいが、ラセミ体が好適である。
また、化合物Ａはフリー体であってもよいし、その生理学的に許容される塩であってもよい。塩としては好ましくは酸付加塩がよい。たとえば有機酸の付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩等が挙げられ、無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が例示できる。この中でも特にクエン酸塩が好ましい。さらに、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩は、溶媒和物であってもよく、水和物および非水和物であってもよい。好ましくはクエン酸塩の水和物がよく、とりわけクエン酸塩・２水和物が好ましい。
上記化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩は、例えば、米国特許第４８７００７４号公報に記載の方法またはこれに準じる方法によって製造することができる。
素錠
「素錠」は化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩単独であってもよいが、一般的には、他の製剤化成分を配合してなる。これら他の製剤化成分は、配合しても不都合がなく、且つ、配合の必要性があるものならばいずれでもよい。例えば、結合剤、賦形剤、流動化剤、崩壊剤などがその例として挙げられる。
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩の含有量は、化合物Ａに換算して、素錠中、約０．０１〜約９０重量％、好ましくは、約０．５〜約７０重量％、より好ましくは、約０．５〜約５０重量％、さらに好ましくは、約０．５〜約３０重量％である。
結合剤
結合剤の具体例としては、アラビアゴム、デンプンのり、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、ゼラチン、エチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、ポビドンなどが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドンなどが挙げられる。結合剤の配合量は、錠剤の硬度を維持し、且つ消化管内での崩壊に支障のない量であればよく、通常素錠中約０．５〜約１０重量％、好ましくは、約１〜約７重量％程度である。
賦形剤
賦形剤の具体例としては、乳糖、デンプン、マンニトール、結晶セルロース、ショ糖、エリスリトール、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げられ、乳糖、デンプン、マンニトール、結晶セルロース等が好適である。その配合量は、通常、素錠中約５〜約９７重量％、好ましくは、約１０〜約８０重量％程度である。
流動化剤
流動化剤の具体例としては軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられ、軽質無水ケイ酸が好ましい。その配合量は、通常、素錠中約０．０１〜約１０重量％、好ましくは、約０．１〜約５重量％程度である。
崩壊剤
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等が例示できる。この中で、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースにおいてそのヒドロキシプロポキシル基含量は、通常は約５〜約１６重量％であるが、好ましくは約７〜約１６重量％であるものが使用され、より好ましくは約１０〜約１６重量％であるものが使用される。崩壊剤の配合量は、通常、素錠中の約２〜約３０重量％、好ましくは、約５〜約２５重量％程度である。
その他、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤等の製剤化成分を必要に応じて配合してもよい。
素錠は、上記製剤化成分を適宜組み合わせ、常法に従い、圧縮成型することにより製造できる。これら成分の中でも、賦形剤として乳糖およびデンプン、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、流動化剤として軽質無水ケイ酸、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを選択するのが好ましい。
被覆層
上記特定製剤化成分以外に被覆層に含まれる成分としては以下のものが挙げられる。
フィルム基剤
フィルム基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）などのセルロース誘導体、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのビニル高分子類、メタアクリル酸コポリマーなどのアクリル高分子などが例示できる。好ましくは、ＨＰＭＣが例示できる。被覆層中のフィルム基剤の濃度としては、可塑剤を含まない被覆層の場合、約５〜約１００重量％、好ましくは約３０〜約１００重量％、とりわけ、約５０〜約９８重量％が好ましい。また、特定製剤化成分を含む被覆層の場合、約５〜約９９．９重量％、好ましくは約３０〜約９８重量％、とりわけ、約５０〜約９３重量％が好ましい。
上記フィルム基剤および上記特定製剤化成分以外の被覆層に追加してもよい成分としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄のような着色剤（被覆層中の含有量：約０．１〜約５０重量％）、タルクのような固着防止剤（被覆層中の含有量：約０．１〜約５０重量％）、軽質無水ケイ酸のような光沢化剤（被覆層中の含有量：約０．１〜約１０重量％）などが挙げられる。その他必要に応じて、適宜製剤化成分を配合してもよい。
被覆層の形成工程は、上記記載の一種または二種以上のフィルム基剤（またはフィルム基剤および特定製剤化成分）を選択し、これを水またはエタノール等の有機溶媒、好適には、水に溶解もしくは懸濁させて製した液状組成物（コーティング液）を素錠のうえに噴霧することにより実施できる。また、コーティング液には、必要に応じて上記着色剤、固着防止剤あるいは光沢化剤などを配合してもよい。
本発明のフィルムコーティング錠は、長期保存においても安定である。従って、本発明のフィルムコーティング錠を容器に収納し、容器中、４０℃７５％ＲＨの開栓条件下で６ヶ月保存したときに、類縁物質の生成量（総類縁物質量）を高速液体クロマトグラフ法で測定した場合、面積百分率でのその総類縁物質量の割合は約１％以下である。約０．６％以下であるのが好ましい。類縁物質の生成量（総類縁物質量）とは、化合物Ａの分解生成物、製造時の中間体、製造時の不純物等の総量であって、後述する高速液体クロマトグラフ法による測定条件で検出可能な総量を意味する。面積百分率とは、後述する高速液体クロマトグラフ法で得られた総ピーク面積に占める類縁物質の合計ピーク面積の割合を％で示した数をいう。
前記高速液体クロマトグラフ法での測定条件は、実施例に記載の通りである。
本発明のフィルムコーティング剤は、消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善または胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の予防もしくは治療に好適に用いられる。
【実施例】  以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に例示するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
以下の実施例等において、化合物Ａのラセミ体を化合物Ａ−ａと、また、化合物Ａ−ａのクエン酸塩二水和物を化合物Ａ−ｂと定義し、Ａ−ｂは、大日本製薬（株）製のものを使用した（平均粒子径約７μｍ）。
ポリエチレングリコール１５００はナカライテスク（株）製の「ポリエチレングリコール１５００」を、ポリエチレングリコール４００は丸石製薬（株）の「マクロゴール４００」を、ポリエチレングリコール６０００は日本油脂株式会社製の「マクロゴール６０００」を、ポリソルベート８０はナカライテスク（株）製の「ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート」を、ポロキサマー１８８は、ＢＡＳＦジャパン（株）製の「プルロニックＰＥ６８００」を、グリセリンは和光純薬工業株式会社製のものを、ソルビタンモノラウレートはナカライテスク（株）製のものを、フタル酸ジエチルは和光純薬工業（株）製のものを使用した。また、モノステアリンはナカライテスク（株）製のものを、トリアセチンは有機合成薬品工業株式会社製のものを使用した。
乳糖は、ＤＭＶ社製の「ＰｈａｒｍａｔｏｓｅＲ  ２００ｍｅｓｈ」を使用した。デンプンは日本食品加工株式会社製の「コーンスターチ」を使用した。軽質無水ケイ酸は、日本アエロジル株式会社製の「Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）  ２００」を使用した。ヒドロキシプロピルセルロースは、日本曹達株式会社製の「日曹ＨＰＣ  Ｌ」を使用した。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、信越化学工業株式会社製のＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１）」を使用した。ステアリン酸マグネシウムは、太平化学産業株式会社製の植物由来の「ステアリン酸マグネシウム」を使用した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは，信越化学工業株式会社製の「ＴＣ−５ＲＷ」を使用した。酸化チタンは石原産業株式会社製の「酸化チタン」を使用した。タルクは日本タルク株式会社製のものを使用した。
参考例
化合物Ａ−ｂと各種成分（ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール４００、ポリンルベート８０、ポロキサマー１８８、グリセリン、ソルビタンモノラウレート、フタル酸ジエチル、モノステアリン、トリアセチン）との配合変化試験を行った。即ち、ガラス容器に化合物Ａ−ｂと各種成分を重量比で１：１になるような割合で配合し、密栓後６０℃、１ヶ月の保存試験をおこなった。配合の際に溶解しない場合には、懸濁または接触状態においた。比較例としてガラス容器に化合物Ａ−ｂのみいれ、密栓後、同様に６０℃、１ヶ月の保存試験をおこなった。１ヶ月経過後、類縁物質の生成量（総類縁物質量）を測定した。類縁物質の生成量は、高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。尚、総類縁物質量とは、化合物Ａ−ａの分解生成物、製造時の中間体、製造時の不純物等の総量を意味する。試料の調製は、上記ガラス容器に水：メタノールを１：９の割合で加え２０分間振り混ぜた後、遠心分離し、上澄液を得ることによって行った。使用したカラムは、Ｄｅｖｅｒｏｓｉｌ  ＯＤＳ−７（野村化学）であり、移動相はクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．４）／メタノール／アセトニトリル混液（２４：９：７）を用いた。測定波長は、２７４ｎｍであった。
面積百分率は、（類縁物質の合計ピーク面積／総ピーク面積）×１００の計算式により求めた。
結果を図１に示す。化合物Ａ−ｂと、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール類、ポリソルベート８０またはグリセリンとを混合すると、類縁物質が生じ、分解が促進されることが判明した。一方、化合物Ａ−ｂと、ソルビタンモノラウレート、フタル酸ジエチル、モノステアリンまたはトリアセチンとを混合すると、化合物Ａ−ｂ単独とほぼ同等または単独で保存するよりも分解が抑制されることが判明した。
実施例１  フィルムコーティング錠の製造
（１）素錠の製造
【表１】
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表１に示す処方に従い、１錠あたり化合物Ａ−ａを３．４３ｍｇ含む素錠を製造した。（１錠あたり１３０ｍｇ、円形錠、直径７．０ｍｍ）。
（２）被覆層の形成
【表２】
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精製水に酸化チタン、タルクおよび軽質無水ケイ酸を加え懸濁させた後、予め調製しておいた１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（８０号）で篩過し、コーティング液を調製した。
上記（１）で得た素錠４００ｇ（約３１００錠分）をハイコーター（ＨＣ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業）に投入し、コーティング液を噴霧して乾燥後のコーティング量が１錠あたり５．００ｍｇになるようコーティングした。コーティング終了後、ハイコーター内で乾燥を行い、目的のフィルムコーティング錠を得た。
比較例１
実施例１（１）で得た素錠に１錠あたり表３に記載の被覆を施したフィルムコーティング錠を以下のようにして製造した。
【表３】
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精製水にポリエチレングリコール６０００、酸化チタン、タルクおよび軽質無水ケイ酸を加え懸濁させた後、予め調製しておいた１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（８０号）で篩過し、コーティング液を調製した。
実施例１（１）で得た素錠４００ｇ（約３１００錠分）をハイコーター（ＨＣ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業）に投入し、コーティング液を噴霧して乾燥後のコーティング量が１錠あたり５．００ｍｇになるようコーティングした。コーティング終了後、ハイコーター内で乾燥を行った。
試験例１  安定性試験
実施例１および比較例１で得た錠剤を（１）ガラス瓶密栓で４０℃７５％ＲＨにて６ヶ月間保存、または（２）ガラス瓶開栓で４０℃７５％ＲＨにて６ヶ月間保存し、一定時期ごとに類縁物質の生成量（総類縁物質量）、色相変化を調べた。類縁物質の生成量は、錠剤２錠に水１ｍｌおよびメタノール９ｍｌを加えて参考例に記載の方法によって試料を調製し、参考例に記載の高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定し、色相変化は目視により判定した。
結果を図２（ガラス瓶密栓）および図３（ガラス瓶開栓）および表４（ガラス瓶密栓）および表５（ガラス瓶開栓）に示す。
【表４】
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【表５】
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その結果、本発明のフィルムコーティング錠は、６ヶ月保存した後であっても、開栓・密栓いずれの条件でも類縁物質の生成量（総類縁物質量）は基準値（１％）以下であった。また、色相変化も認められず安定であった。
上記結果が示すように、４０℃、７５％ＲＨの条件下において、本発明のフィルムコーティング錠は、安定性に優れたものであった。従って、本発明のフィルムコーティング錠は、個別に包装（例えば、ＰＴＰ包装など）されていない状態で一定量保存すること、いわゆるバラ包装も可能である。それゆえ、本発明のフィルムコーティング錠は、簡易な形態で包装（例えば、グラシン紙、薬包紙などによる包装）された形で、または服用時毎にひとまとめにするワンドースパッケージの形でも患者に処方できる。
試験例２  苦味マスキング試験
上記実施例１で得られた錠剤の苦味マスキング試験を行った。即ち、化合物Ａ−ｂと比較して、不快な味の遮蔽効果があるか否かを３名のパネラーによって試験した。その結果、実施例の錠剤は明らかに遮蔽効果があり、不快な味は全く感じられなかった。
実施例２  フィルムコーティング錠
表６に示す処方に従い、１錠あたり化合物Ａ−ａを１．７２ｍｇ含む素錠を製造し（１錠あたり８０ｍｇ、円形錠、直径６．５ｍｍ）、これに表７の組成からなるコーティング液でもって、実施例１と同様にコーティングし、目的とするフィルムコーティング錠を製造した。
【表６】
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【表７】
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比較例２
実施例２で得た素錠に１錠あたり表８に記載の組成の被覆を施してフィルムコーティング錠を製造した。
【表８】
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精製水にポリエチレングリコール６０００、酸化チタン、タルクおよび軽質無水ケイ酸を加え懸濁させた後、予め調製しておいた１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（８０号）で篩過し、コーティング液を調製した。
実施例２で得た素錠４００ｇ（約５０００錠分）をハイコーター（ＨＣ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業）に投入し、コーティング液を噴霧して乾燥後のコーティング量が１錠あたり３．００ｍｇになるようコーティングした。コーティング終了後、ハイコーター内で乾燥を行った。
試験例３  安定性試験
実施例２および比較例２で得た錠剤を（１）ガラス瓶密栓で４０℃７５％ＲＨにて６ヶ月間保存、または（２）ガラス瓶開栓で４０℃７５％ＲＨにて６ヶ月間保存し、一定時期ごとに類縁物質の生成量（総類縁物質量）、色相変化を調べた。類縁物質の生成量は、試験例１と同様にして測定し、色相変化は目視により判定した。
結果を図４（ガラス瓶密栓）および図５（ガラス瓶開栓）および表９（ガラス瓶密栓）および表１０（ガラス瓶開栓）に示す。
その結果、本発明のフィルムコーティング錠は、６ヶ月保存した後であっても、開栓・密栓のいずれの条件であっても、類縁物質の生成量（総類縁物質量）は基準値（１％）以下であった。また、色相変化も認められず安定であった。
【表９】
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【表１０】
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実施例３
実施例１（１）で得た素錠に１錠あたり表１１に記載の被覆を施したフィルムコーティング錠を以下のようにして製造した。
【表１１】
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精製水に、トリアセチン、酸化チタン、タルクおよび軽質無水ケイ酸を加え懸濁させた後、予め調製しておいた１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（８０号）で篩過し、コーティング液を調製した。
実施例１（１）で得た素錠４００ｇ（約３１００錠分）をハイコーター（ＨＣ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業）に投入し、コーティング液を噴霧して乾燥後のコーティング量が１錠あたり５．００ｍｇになるようコーティングした。コーティング終了後、ハイコーター内で乾燥を行った。
試験例４  安定性試験
実施例３で得た錠剤を（１）ガラス瓶開栓で４０℃７５％ＲＨにて１ヶ月間保存し、類縁物質の生成量（総類縁物質量）の生成量を試験例１と同様にして測定した。その結果、どちらの錠剤も安定であった。
試験例５  溶出試験
実施例１の錠剤を用いて、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験（３７℃、パドル法、５０回転／分、溶媒９００ｍｌの水）に従い溶出試験を行った。その結果、３０分後の溶出率は、９８．５％であった。
【産業上の利用可能性】  本発明のフィルムコーティング錠によれば、アルミ包装などの保護包装を施さなくても化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩が分解されにくく、安定な状態で保存することができる。また、生産においても支障をきたすこともない。更に服用時に苦味を有することもない。
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願２００４−２２０８６４（出願日：２００４年７月２８日）を基礎としており、その内容は本明細書に包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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