(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004921646.tif 000019
（式中のＲはカルボキシ基、カルバモイル基または、式
【化２】
0004921646.tif 000020
で表される基を示し、＊１が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子またはＲＳ配置の炭素原子を示し、但し＊１が付された炭素原子がＲＳ配置の場合、Ｒはカルボキシ基を示す）で表される１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体。
【請求項２】
式
【化３】
0004921646.tif 000021
（式中の＊２が付された炭素原子はＲＳ配置の炭素原子を示す）で表される請求項１記載の１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体。
【請求項３】
式
【化４】
0004921646.tif 000022
で表される請求項１記載の１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体。
【請求項４】
式
【化５】
0004921646.tif 000023
で表される請求項１記載の１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体。
【請求項５】
式
【化６】
0004921646.tif 000024
で表される請求項１記載の１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品の製造中間体として有用な、一般式
【０００２】
【化１３】
0004921646.tif 000002
【０００３】
（式中のＲはカルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基または、式
【０００４】
【化１４】
0004921646.tif 000003
【０００５】
で表される基を示し、＊１が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子またはＲＳ配置の炭素原子を示し、但し＊１が付された炭素原子がＲＳ配置の場合、Ｒはカルボキシ基を示す）で表される１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体に関するものである。
【０００６】
更に詳しく述べれば、本発明は、例えば、排尿困難症治療剤として有用な、式
【０００７】
【化１５】
0004921646.tif 000004
【０００８】
で表されるインドリン誘導体（化学名：（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド）の製造中間体として有用な前記一般式（Ｉ）で表される１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体、およびその使用方法に関するものである。
【０００９】
【従来の技術】
前記式（Ａ）で表されるインドリン誘導体およびその薬理学的に許容される塩は、選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、血圧に対する影響の少ない排尿困難症治療剤として有用な光学活性な化合物であることが報告されている（特開平６−２２００１５号公報）。
【００１０】
前記式（Ａ）で表される化合物の製造方法としては、上記特開平６−２２００１５号公報に、式
【００１１】
【化１６】
0004921646.tif 000005
【００１２】
で表される５−（２−アミノプロピル）インドリン誘導体を製造中間体として用いる方法が記載されている。すなわち、１）前記式（Ｂ）で表される化合物をメタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルと反応させることにより、式
【００１３】
【化１７】
0004921646.tif 000006
【００１４】
で表されるインドリン誘導体を製し、２）これを（＋）−マンデル酸を用いて光学分割を行い、式
【００１５】
【化１８】
0004921646.tif 000007
【００１６】
で表される光学活性な５−（２−アミノプロピル）インドリン誘導体を得た後、３）アミノ基への保護基の導入、４）脱アセチル化、５）シアノ基のカルバモイル基への変換、６）インドリン環への３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピル基の導入、７）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の除去、８）そしてアミノ基の保護基の除去という反応工程を経る方法が報告されている。
【００１７】
上記特開平６−２２００１５号公報記載の方法は多数の工程を要するものであり、しかも前記式（Ｃ）から（＋）−マンデル酸を用いる光学分割方法は、得られるＲ配置の光学活性体である前記式（Ｄ）で表されるインドリン誘導体の収率が約１１％と低いものであり、工業的規模での製造において効率上満足できるものではない。更に、前記式（Ｃ）で表されるインドリン誘導体の光学分割において他方の光学活性体の再利用ができないために、製造した前記式（Ｃ）で表されるインドリン誘導体の大半が無駄になるなど極めて不経済な方法であった。
【００１８】
以上のように、これまで報告されている、前記式（Ｂ）で表されるインドリン誘導体を製造中間体とする製造方法は多くの課題を有しており、工業的規模での製造および環境問題上必ずしも満足できる製造方法ではない。そのため、より効果的かつ効率的に前記式（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導体を製造する方法が求められていた。
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬品、例えば排尿困難症治療剤として有用な前記式（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導体を製造するために好適な新規な製造中間体およびその使用方法を提供することである。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、医薬品、例えば排尿困難症治療剤として有用な前記式（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導体の工業的規模での製造に好適な方法を見出すべく鋭意研究した結果、式
【００２１】
【化１９】
0004921646.tif 000008
【００２２】
で表される光学活性なインドリン誘導体を製造中間体として経由することにより、前記式（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導体を効果的かつ効率的に製造でき、工業的規模での製造にも好適であることを見出した。
【００２３】
すなわち、１）この光学活性なインドリン誘導体（Ｉe）を、式
【００２４】
【化２０】
0004921646.tif 000009
（式中のＸは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基である）で表されるＮ−アルキル化剤と、塩基存在下反応させ、式
【００２５】
【化２１】
0004921646.tif 000010
で表される１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体を得、２）次いで化合物（Ｆ）のシアノ基をカルバモイル基に変換し、式
【００２６】
【化２２】
0004921646.tif 000011
【００２７】
で表される１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体とした後、３）化合物（Ｇ）を脱ベンジル化することにより、容易に効果的かつ効率的に高純度の前記式（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導体を製造することができる。
【００２８】
前記式（Ｉe）で表される光学活性なインドリン誘導体は以下のようにして製造することができる。すなわち、
【００２９】
【化２３】
0004921646.tif 000012
【００３０】
（式中の＊２が付された炭素原子はＲＳ配置の炭素原子を示す）で表されるインドリン誘導体に、シス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノールを光学分割剤として用いて処理して、式
【００３１】
【化２４】
0004921646.tif 000013
【００３２】
で表されるジアステレオマー塩を得、次いで得られたジアステレオマー塩（Ｉb）を、脱塩処理して、式
【００３３】
【化２５】
0004921646.tif 000014
【００３４】
で表される化合物とし、さらに化合物（Ｉc）とアンモニアとを反応させ、式
【００３５】
【化２６】
0004921646.tif 000015
【００３６】
で表される化合物へ導いた後、化合物（Ｉd）を次亜塩素酸ナトリウムで処理することにより、前記式（Ｉe）で表される光学活性なインドリン誘導体を得る。本発明は、これら一連の知見に基づきなされたものである。
【００３７】
本発明において、ＲＳ配置とはラセミ化合物に限るのではなく、Ｒ配置とＳ配置の混合物の意味である。
【００３８】
本発明の前記式（Ｉa）で表される化合物は以下のようにして製造する事ができる。
【００３９】
【化２７】
0004921646.tif 000016
【００４０】
１Ｈ−インドール（ＩＩ）に対して３−ベンジルオキシプロピルブロマイドを用いてＮ−アルキル化を行い、得られた１−アルキルインドリン誘導体に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンを用いてホルミル化を行うことによりホルミル誘導体（ＩＩＩ）を得ることができる。このホルミル誘導体（ＩＩＩ）に対して２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（ＩＶ）およびｎ−ブチルリチウムを用いてホーナー・エモンズ反応を行いメタクリル酸誘導体へと導いた後、メタクリル酸部分の二重結合を水素雰囲気下で接触還元することにより２−プロピオン酸エステル誘導体（Ｖ）を得ることができる。この２−プロピオン酸エステル誘導体（Ｖ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンを用いてホルミル基を導入した後、導入したホルミル基にヒドロキシアミンを反応させてオキシム基へと変換し、さらにオキシム基に対して無水酢酸を用いて脱水反応を行いシアノ基とすることによりニトリル誘導体（ＶＩ）へ導くことができる。このニトリル誘導体（ＶＩ）のエステル基を水酸化ナトリウムで加水分解することにより、本発明のインドリン誘導体（Ｉａ）を製造することができる。
【００４１】
また本発明の前記式（Ｉｂ）〜（Ｉe）で表される化合物の製造方法は以下の通りである。
【００４２】
【化２８】
0004921646.tif 000017
【００４３】
工程１
インドリン誘導体（Ｉａ）に対して、有機溶媒中０．５から３当量のシス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノールを反応させることによりジアステレオマー塩（Ｉｂ）を得る。
【００４４】
有機溶媒としては、ヘキサン、酢酸エチルまたはそれらの混合溶媒を用いることができ、ヘキサンと酢酸エチルの比が１：１の混合溶媒が好適である。有機溶媒量は溶媒の種類にもより異なるが、ヘキサンと酢酸エチルの混合比が１：１の混合溶媒の場合、化合物（Ｉａ）１ｇに対して概ね５〜２０ｍＬ用いるのが好適である。反応温度は概ね室温から溶媒の還流温度で行われる。得られたジアステレオマー塩（Ｉｂ）は必要に応じ酢酸エチル、ヘキサンまたはそれら混合溶媒を用いて再結晶することにより精製することができ、なかでも酢酸エチルとヘキサンの比が１：１の混合溶媒が好適である。
【００４５】
工程２
ジアステレオマー塩（Ｉｂ）を、酸処理もしくはアルカリ処理することにより脱塩し、光学活性なインドリン誘導体（Ｉｃ）を得る。
【００４６】
酸処理は、酢酸、クエン酸等の有機酸や、塩化水素等の無起算を含む水溶液を用いて行うことができ、アルカリ処理は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等塩基を含む水溶液を用いて行うことができる。
【００４７】
光学活性なインドリン誘導体（Ｉｃ）を単離する場合、酸処理により脱塩した後、有機溶媒で抽出するか、もしくは、アルカリ処理により脱塩した後、水層を有機溶媒により洗浄し、次いで水層を酸処理し、有機溶媒で抽出することにより行うことができる。抽出の際用いることができる有機溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、ジエチルエーテル等を挙げることができ、酢酸エチルが好適である。
【００４８】
また、脱離したシス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノールは、ジアステレオマー塩（Ｉｂ）を酸処理後、化合物（Ｉｃ）を有機溶媒にて抽出後の水層をアルカリ性にして有機溶媒で抽出するか、あるいは、ジアステレオマー塩（Ｉｂ）をアルカリ処理後に水層を有機溶媒を用いて抽出することにより回収し、光学分割剤として再度利用することができる。抽出の際用いることのできる有機溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、ジエチルエーテル等を挙げることができる。
【００４９】
工程３
得られた光学活性なインドリン誘導体（Ｉｃ）をアンモニアと反応させアミド化することにより化合物（Ｉｄ）を得る。
【００５０】
アミド化反応は、カルボジイミダゾール等の縮合剤を１〜３当量用いて、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、１当量もしくは過剰のアンモニアを反応させることによりアミド誘導体（Ｉｄ）へ導くことができる。反応温度は概ね０℃から溶媒の還流温度で行われ、反応時間は溶媒の種類や反応温度により異なるが、概ね１〜２４時間である。
【００５１】
工程４
化合物（Ｉｄ）を次亜塩素酸ナトリウムで処理することにより化合物（Ｉｅ）を得る。
【００５２】
この反応は化合物（Ｉｄ）をイソプロパノール等のアルコール系の溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基存在下、１当量もしくは過剰の次亜塩素酸ナトリウム水溶液で処理することにより、得ることができる。反応温度は概ね０℃から溶媒の還流温度で行われ、反応時間は溶媒の種類や反応温度により異なるが、概ね３０分間から１２時間である。
【００５３】
また、スキーム２の工程２においてジアステレオマー塩（Ｉｂ）を分離した際の回収母液を濃縮乾固した残留物を塩酸で処理した後、有機溶媒による抽出物を濃縮乾固し、その残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて炭酸カリウム存在下エチルブロマイドを反応させ、反応混合物を水で希釈後、有機溶媒を用いて抽出し、その抽出物をエタノール中にてナトリウムエトキシドで処理し、次いで水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、前記光学活性体の出発原料である式（Ｉａ）で表されるインドリン誘導体を再生できる。
【００５４】
このようにして得られたインドリン誘導体（Ｉａ）は、スキーム２の工程１の原料として再利用することができ、くり返し前記光学分割を施すことにより効率的にジアステレオマー塩を製造することができる。
【００５５】
本発明の新規化合物（Ｉa）〜（Ｉe）は、医薬品の製造中間体として極めて有用であり、例えば以下の方法により、排尿困難症治療薬として有用な前記式（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導体を製造することができる。
【００５６】
【化２９】
0004921646.tif 000018
【００５７】
工程１
光学活性なインドリン誘導体（Ｉe）に、有機溶媒中、塩基の存在下、一般式（Ｅ）で表されるアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化を行い化合物（Ｆ）を得る。
【００５８】
用いる有機溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。アルキル化剤（Ｅ）および塩基は、インドール誘導体（Ｉｅ）に対して、１〜５当量の範囲から適宜選択して用いることが出来、アルキル化剤（Ｅ）および塩基は、等モル使用するか、いずれかを過剰に用いても良い。反応温度は概ね室温から溶媒の還流温度で行われ、反応時間は溶媒の種類や反応温度により異なるが、概ね１〜４８時間である。
【００５９】
工程２
インドール誘導体（Ｆ）をジメチルスルホキシド中、塩基存在下、過酸化水素水で処理することによりシアノ基をカルバモイル基に変換し、インドール誘導体（Ｇ）を得る。
【００６０】
用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液が挙げられ、水酸化ナトリウムの水溶液が好適である。反応温度は概ね０〜１００℃で行われ、反応時間は溶媒の種類や反応温度により異なるが、概ね３０分間から１２時間である。
【００６１】
工程３
インドール誘導体（Ｇ）をアルコール系溶媒中、パラジウム炭素等の触媒存在下、水素圧１〜１０気圧で脱ベンジル化することにより、排尿困難症治療薬として有用な化合物（Ａ）を得る。
【００６２】
用いるアルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。反応温度は概ね室温〜８０℃で行われ、反応時間は溶媒の種類や反応温度により異なるが、概ね１〜１２時間である。
【００６３】
【実施例】
本発明の内容を以下の参考例および実施例にてさらに詳しく説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。尚、実施例における光学純度は、（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸もしくは（Ｓ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸の光学純度を示し、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）を用いて以下の条件にて測定した。
【００６４】
使用カラム：Chiralpak  OJ   4.6×250 mm
(Daicel Chemical Inc., LTD)
移動相：ヘキサン／エタノール／酢酸＝７５０／２５０／２
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：室温
検出波長：２５４ｎｍ
【００６５】
参考例１
１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−ホルミルインドリン
インドリン１８．２０ｇと３−ベンジルオキシプロピルブロミド３５．００ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ６０ｍＬ溶液に、炭酸水素ナトリウム１５．４０ｇを加えて５０℃にて一晩、８０℃にて２時間加熱撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加えて再び減圧下に溶媒を留去し１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン４３．２９ｇを得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド １００ｍＬに氷冷下オキシ塩化リン２８．７ｍＬを滴下し室温にて３０分間撹拌した。この溶液に氷冷下１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン４２．７９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬ溶液を滴下し室温にて２時間撹拌した。反応混合物を水に少しずつ注ぎ室温にて３０分間撹拌した後、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加えて再び減圧下に溶媒を留去し１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−ホルミルインドリン４７．１５ｇを得た。
【００６６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：
1.85-1.95 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.50-3.65 (4H, m), 4.50 (2H, s), 6.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 9.65 (1H, s)
【００６７】
参考例２
３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル
２−ホスホノプロピオン酸トリエチル３６．４０ｇの乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍＬ溶液に、−６０〜−１５℃の範囲でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５３ｍｏｌ／Ｌ）１００ｍＬを加え−６０℃にて１時間撹拌した。この溶液に、−６０〜−１５℃の範囲で１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−ホルミルインドリン４７．１５ｇの乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍＬ溶液を滴下した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５００ｍＬを加え、室温にて３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン−５−イル〕−２−メチルアクリル酸エチル５８．５２ｇを得た。３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン−５−イル〕−２−メチルアクリル酸エチル５８．５２ｇのエタノール３００ｍＬ溶液に、５％パラジウム炭素１２．００ｇを加え室温にて水素雰囲気下２時間撹拌した。不溶物をろ去した後、減圧下溶媒を留去し、残留物にトルエンを加え、再び減圧下に溶媒を留去し、３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル５５．３３ｇを得た。
【００６８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：
1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.85-1.95 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.85-2.95 (3H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.55-3.60 (2H, m), 4.09 (2H, q,  J=7.3 Hz), 4.52 (2H, s), 6.39 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.83 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.87 (1H, s), 7.20-7.40(5H, m)
【００６９】
参考例３
３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに氷冷下オキシ塩化リン２７．２ｍＬを滴下した後、室温にて３０分間撹拌した。この溶液に室温下３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル５４．８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬ溶液を滴下し、５０℃にて２時間加熱撹拌した。反応混合物に水を少しずつ注ぎ、室温にて３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加えて再び減圧下に溶媒を留去し、３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−ホルミルインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル５３．７３ｇを得た。３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−ホルミルインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル５３．７３ｇのトルエン２００ｍＬ溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩１１．３ｇとピリジン４３．５ｍＬを加え７０℃にて３時間加熱撹拌した。次いで反応混合物に無水酢酸２５．１ｍＬを加え７０℃にて一晩加熱撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ2ｍｏｌ／Ｌの塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加えて再び減圧下に溶媒を留去し、３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル５７．４２ｇを得た。
【００７０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：
1.13 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 2.90-2.95 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.10 (2H, q, J=7.3 Hz),  4.51 (2H, s), 6.91 (2H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
【００７１】
実施例１
３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸
３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸エチル５７．４２ｇのエタノール３００ｍＬ溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、トルエンと酢酸エチルの混合液で洗浄した後、水層を濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加えて再び減圧下に溶媒を留去し、３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸４３．８０ｇを得た。３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸３３．８０ｇにジイソプロピルエーテル１００ｍＬを加え、３０分間加熱し、不溶物をろ去した後，室温で一晩さらに氷冷下１．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し，冷ジイソプロピルエーテルで洗浄後，減圧下５０℃で３時間乾燥し、３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸２２．１０ｇを得た。
【００７２】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：
1.16 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.50-3.70 (6H, m), 4.51 (2H, s), 6.93 (2H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
【００７３】
実施例２
（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸のシス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール塩
３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸２０．００ｇとシス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール１１．６ｇを酢酸エチル１００ｍＬに加熱溶解し、活性炭１．００ｇを加え、３０分間室温で撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液にヘキサン１００ｍＬを少しずつ加えて、別途調整したジアステレオマー塩を接種し室温にて一晩撹拌した。析出した結晶をろ取し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１の混合溶媒で洗浄後、減圧下５０℃にて３時間乾燥してジアステレオマー塩１３．４７ｇを得た。得られたジアステレオマー塩１３．４７ｇを酢酸エチル８０ｍＬに溶解し、ヘキサン８０ｍＬを少しずつ加えた後、室温にて一晩撹拌した。析出した結晶をろ取し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１の混合溶媒で洗浄し、減圧下５０℃にて3時間乾燥してジアステレオマー塩９．３４ｇ （光学純度７０．４％ｅｅ）を得た。この操作をさらに２回繰り返して、（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸のシス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール塩５．９９ｇ（光学純度９２．８％ｅｅ）を得た。
【００７４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：
1.10 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.30-1.50 (4H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 1.90-2.00 (2H,  m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.80-2.95 (3H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.60-3.75 (5H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 4.51 (2H, s), 6.94 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.25-7.40 (10H, m)
【００７５】
実施例３
（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸
（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸のシス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール塩５．００ｇ（光学純度９２．８％ｅｅ）を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬの混合液に加え、室温にて１時間撹拌した。酢酸エチル層を分取し、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸３．２０ｇを得た（光学純度９１．８％ｅｅ）。
【００７６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：
1.16 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.50-3.70 (6H, m), 4.51 (2H, s), 6.93 (2H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
【００７７】
実施例４
（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸アミド
（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸３．００ｇのアセトニトリル５０ｍＬ溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール２．５７ｇを加え、室温にて一晩撹拌した。この溶液に飽和アンモニアアセトニトリル溶液２０ｍＬを加えた後密封し、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝６／４→８／２→１０／０）にて精製することにより（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸アミド２．８３ｇを得た。
【００７８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：
1.17 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m),2.85-2.95 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.51 (2H, s), 5.20 (1H, bs), 5.25 (1H, bs), 6.93 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
【００７９】
実施例５
（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン−７−カルボニトリル
（Ｒ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸アミド１．００ｇのイソプロパノール１５ｍＬ溶液に、室温下５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１４ｍＬを加えた。次に水冷下２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液７ｍＬを加え、３０分間撹拌した後、４５℃にて１時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン−７−カルボニトリル０．９１５ｇを得た。
【００８０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：
1.08 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.34 (1H, dd, J=13.6, 7.9 Hz), 2.52 (1H, dd, J=13.6, 5.4 Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.52 (2H, s), 6.93 (1H, bs), 6.94 (1H, bs), 7.25-7.40 (5H, m)
【００８１】
実施例６
３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸
実施例２においてジアステレオマー塩を晶析させた時の回収母液の溶媒を減圧下留去、得られた残留物１７．３５ｇに１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１５０ｍＬと酢酸エチル１５０ｍＬを加え室温にて３０分間撹拌した。酢酸エチル層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、（Ｓ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸１７．３５ｇを得た（光学純度３９．０％ｅｅ）。この（Ｓ）−３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸１２．２０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム６．００ｇとエチルブロマイド４．０ｍＬを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を合わせ炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加え再び減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物１１．９０ｇをエタノール１００ｍＬに溶解し、ナトリウムエトキシド２．００ｇを加え、一晩加熱還流した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２９ｍＬを加え、さらに2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮乾固し、残留物に水を加え酢酸エチルで洗浄した後、水層を濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテル４０ｍＬから結晶化して、３−〔１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル〕−２−メチルプロピオン酸８．１２ｇを得た。
【００８２】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：
1.16 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.50-3.70 (6H, m), 4.51 (2H, s), 6.93 (2H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
【００８３】
実施例７
（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド
（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）インドリン−７−カルボニトリル０．８０ｇのｔｅｒｔ−ブタノール８ｍＬ溶液に、炭酸ナトリウム０．２９１ｇとメタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル０．８６３ｇを加え、一晩加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチル層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノプロピル修飾シリカゲル：４５ｇ、溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製することにより（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル０．５６４ｇを得た。
【００８４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：
1.05 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J=13.6, 6.9 Hz), 2.60 (1H, dd, J=13.6, 6.3 Hz), 2.80-2.95 (3H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.05-4.15 (2H, m),  4.25-4.35 (2H, m), 4.52 (2H, s), 6.85-7.10 (6H, m), 7.25-7.40 (5H, m)
【００８５】
（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル０．５０ｇのジメチルスルホキシド５ｍＬ溶液に、３０％過酸化水素水０．１３５ｍＬと５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．０５４ｍＬを加え、室温にて一晩撹拌した。さらに３０％過酸化水素水０．１００ｍＬと５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．１００ｍＬを加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をアミノプロピル修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→７／３）にて精製することにより（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド０．３９１ｇを得た。
【００８６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：
1.06 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.80-1.95 (2H, m), 2.51 (1H, dd, J=13.5, 7.0 Hz), 2.72 (1H, dd, J=13.5, 6.3 Hz), 2.90-3.20 (7H, m), 3.44 (2H, t, J=8.2Hz), 3.51 (2H, t, J=6.3Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.31 (2H, q, J=8.4Hz), 4.48 (2H, m),5.42 (1H, bs), 6.85-7.05 (5H, m), 7.15-7.40 (7H, m)
【００８７】
（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド０．３５ｇのエタノール３ｍＬ溶液に、氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１．４４ｍＬと１０％パラジウム炭素０．０６０ｇを加え、水素雰囲気下室温にて３時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に水を加えた後、酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル３ｍｌで結晶化し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を酢酸エチル／ヘキサン＝１／１の混合溶媒２ｍＬで洗浄後、減圧下５０℃にて一晩乾燥して（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド０．２０７ｇを得た。
【００８８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ：
1.08 (3H, d, J=6.2Hz), 1.75-1.85 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J=13.6, 6.7Hz), 2.68 (1H, dd, J=13.6, 6.6Hz), 2.90-3.10 (5H, m), 3.19 (2H, t, J=6.7Hz), 3.41 (2H, t, J=8.5Hz), 3.75 (2H, t, J=5.6Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=8.4Hz), 5.79 (1H, bs), 6.65 (1H, bs), 6.85-7.05 (5H, m),7.16 (1H, s)
【００８９】
【発明の効果】
本発明は医薬品、例えば排尿困難症治療剤として有用な前記式（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導体の新規製造中間体およびその中間体を用いる化合物（Ａ）の製造方法を提供するものである。本発明の製造中間体を経由することにより、効果的かつ効率的に前記式（Ａ）で表される光学活性なインドリン誘導体等の医薬品を製造することができ、工業的規模での製造および環境問題上好適である。