(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸を７０％の高薬物充填率で、または８５％を越える高薬物充填率で含む、湿式顆粒。
【請求項２】
請求項１に記載の湿式顆粒を含む、経口用単位剤形の薬物高充填性製剤。
【請求項３】
請求項１に記載の湿式顆粒を含む、経口用単位剤形の薬物高充填性即時放出性製剤。
【請求項４】
請求項１に記載の湿式顆粒を含む、経口用単位剤形の放出を修飾した薬物高充填性製剤。
【請求項５】
無水(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸を７０％の高薬物充填率で、または８５％を越える高薬物充填率で含む、薬物高充填性製剤の製法であって、無水(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸を７０％の高薬物充填率で、または８５％を越える高薬物充填率で含む、湿式顆粒を水および医薬上許容される賦形剤の存在下で製造する方法。
【請求項６】
無水(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸を７０％の高薬物充填率で、または８５％を越える高薬物充填率で含む、顆粒の製法であって、
（ｉ）無水形態の(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸および予めゼラチン状にした澱粉を、所望により１またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と一緒に混合し、
（ii）その混合物を水と一緒に造粒する
ことを特徴とする方法。
【請求項７】
無水(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸を７０％の高薬物充填率で、または８５％を越える高薬物充填率で含む、顆粒の製法であって、
（ｉ）無水形態の(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸およびＬ-アルギニンを、所望により１またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と一緒に混合し、
（ii）その混合物を水と一緒に造粒する
ことを特徴とする方法。
【請求項８】
無水(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の経口用剤形の製法であって、
（ｉ）(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸を７０％の高薬物充填率で、または８５％を越える高薬物充填率で含有し、かつ結合剤を含有する請求項１に記載の湿式顆粒を製造し、
（ii）その顆粒を他の医薬上許容される賦形剤とブレンドして打錠する
ことを特徴とする方法。
【請求項９】
放出を修飾した無水(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の経口用剤形の製法であって、
（ｉ）湿式造粒法によりモル比が１：１または重量比が１：１の無水形態の (Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸およびＬ−アルギニンを７０％の高薬物充填率で、または８５％を越える高薬物充填率で含む、請求項１に記載の湿式顆粒を製造し、
（ii）その顆粒を他の医薬上許容される賦形剤とブレンドして打錠する
ことを特徴とする方法。
【請求項１０】
放出を修飾した無水(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の経口用剤形の製法であって、
（ｉ）無水形態の(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸および予めゼラチン状にした澱粉を含む、請求項１に記載の湿式顆粒を製造し、
（ii）その顆粒およびＬ-アルギニンを１：１のモル比または１：１の重量比にてブレンドし、
（iii）そのブレンドを所望により他の医薬上許容される賦形剤とブレンドして打錠する
ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
無水(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸を７０％の高薬物充填率で、または８５％を越える高薬物充填率で含む、請求項１に記載の湿式顆粒と、医薬上許容される担体と、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセプター遮断剤、レニン阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選択される第２の医薬上活性な化合物とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
第２の医薬上活性な化合物が利尿剤である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
利尿剤がヒドロクロロチアジドである請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
第２の医薬上活性な化合物がループ利尿剤である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ループ利尿剤がフロセミドである請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
第２の医薬上活性な化合物がカルシウムチャネル遮断剤である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
カルシウムチャネル遮断剤がニフェジピンである請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
第２の医薬上活性な化合物がβ−アドレノセプター遮断剤である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１９】
β−アドレノセプター遮断剤がプロプラノロールである請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
第２の医薬上活性な化合物がアンジオテンシン変換酵素阻害剤である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項２１】
アンジオテンシン変換酵素阻害剤がカプトプリルまたはエナラプリルである請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
第２の医薬上活性な化合物がレニン阻害剤である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
レニン阻害剤がエナルキネンである請求項２２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は薬物高充填性処方、これらの処方の製法、および哺乳動物、特にヒトにおける特定の病態の治療での薬物高充填性処方の使用法に関する。詳細には、本発明は、薬物高充填性の即時放出性または放出を修飾した錠剤処方の製造における無水(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の使用、薬物高充填性顆粒を製造するための湿式または乾式造粒方法、これらの薬物高充填性顆粒を含有する経口用剤形、および(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の薬物高充填性処方を用いて、アンジオテンシンII（ＡII）受容体を遮断し、高血圧、うっ血性心不全および腎不全を処置する方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸は「エプロサルタン（eprosartan）」の名称で知られており、１９９３年２月９日に特許された米国特許第５１８５３５１号（'３５１特許）はかかる化合物に関するものである。この特許は(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸およびそのメタンスルホン酸塩の無水形態の製法を開示する。加えて、'３５１特許は、(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸を処方するための一般的方法を開示する。この化合物はアンジオテンシンII受容体の遮断にて有用性を有し、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療にて有用であると特許請求されている。
【０００３】
１９９７年３月２６日付け出願の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／０４８７７は、特に、アンジオテンシンII受容体の遮断が必要とされる疾患を治療するための医薬組成物における、例えば、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療における、新規な二水和物形態の(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・モノメタンスルホン酸塩に関する。この形態の(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・モノメタンスルホン酸塩は、無水形態の(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・モノメタンスルホン酸塩を湿式造粒する間に製造される。
【０００４】
意外にも、無水(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸が湿式造粒の間に水和物を形成しないことが見出された。これにより錠剤の大きさを小さくし、薬物を高充填した錠剤の製造が可能となる。このことは市販されているエプロサルタンを処方する場合に特に重要である。
【０００５】
（発明の開示）
本発明は無水(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の薬物高充填性処方およびアンジオテンシンII受容体の遮断が必要とされる疾患を治療するための、例えば、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療における、この化合物の経口用固体剤形を提供する。これらの薬物高充填性処方は、即時放出性または放出を修飾した経口用固体剤形である。
本発明はまた、(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の無水形態を医薬上許容される賦形剤の存在下で乾式または湿式造粒することで、(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の薬物高充填性錠剤処方を製造する方法を提供する。
【０００６】
（図面の簡単な記載）
図１Ａ、２Ａおよび３Ａは、各々、無水(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の遊離塩基の熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量性（ＤＳＣ）サーモグラムおよび粉末Ｘ−線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。
(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の無水形態は、単一の熱的事象、すなわち、約２６９℃で重量喪失と関連する融解性吸熱事象を示し、これは融解の後に薬物の分解が起こっていることを示唆する（図２Ａ）。融解前にはＴＧＡ（熱重量分析）で有意な重量喪失は観察されておらず（図１Ａ）、これはこの化合物が有意な量の表面吸着水および／または残りの溶媒を含有していないことを示唆している。Ｘ−線粉末回折パターン（図３Ａ）は２θ値が８.１５、９.７４、１４.２０、１６.０９、１７.０９、１９.９９、２０.７１、２１.８１、２２.３８、２４.４９、２６.８４および３１.３９°に相当する特徴的な回折曲線を示す。
【０００７】
図１Ｂ−Ｄ、２Ｂ−Ｄおよび３Ｂ−Ｄは、各々、無水(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の遊離塩基と、種々の結合剤および結合剤−希釈剤の組み合わせの顆粒の熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量性（ＤＳＣ）サーモグラムおよび粉末Ｘ−線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。
これらの図は、(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の遊離塩基が、メシラートの形態とは異なり、湿式造粒の間に水和物を形成しないことを示している。
【０００８】
（発明を実施するための最良の形態）
(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸は無水形態で存在することが知られている。この化合物は次の構造：
【化１】
0004880118.tif 000002
を有する。
【０００９】
(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸、すなわち、エプロサルタンは、米国特許第５１８５３５１号で特許請求されている。当該特許は、その開示に、上記した化合物の製法および使用法を含めて言及している。'３５１特許の内容を出典明示により本明細書の一部とする。
「即時放出性処方」なる語は、エプロサルタンが胃を出る時までに、溶液または微粒子の懸濁液の形態、すなわち、エプロサルタンが容易に吸収される形態であるような処方を意味する。
【００１０】
「放出を修飾した」なる語は、放出制御性または遅放出性処方を意味する。「放出制御」なる語は長期間にわたって薬物をゆっくりと放出する処方を意味する。本発明の放出制御性処方においては、その処方中のエプロサルタンの一部が初回抗原投与量として利用され、残りが徐々に放出される。放出制御系の一例がマトリックス処方である。「遅放出」なる語は、単一投与形態に配合された１またはそれ以上の即時放出性単位からエプロサルタンが反復的、断続的に投与される処方を意味する。遅放出系として、例えば、反復作用性錠剤およびカプセル、ならびにバリアコーティングにより一定時間経過後に放出が達成される腸溶性錠剤が挙げられる。
【００１１】
エプロサルタンを配合するのに適する放出制御性処方の例が、
Sustained Release Medications、Chemical Technology、Review No.177、J.C.Johnson編、Noyes Data Corporation （1980）；および
Controlled Drug Delivery、Fundamentals and Applications、第2版、J.R.Robinson編、V.H.L.Lee、Mercel Dekkes Inc.、New York （1987）
に記載されている。
エプロサルタンを配合するのに適する遅放出性処方の例が、
Remington's Pharmaceutical Sciences、第16版、A.Osol編、Mack Publishing Company （1980）
に記載されている。
【００１２】
エプロサルタンを配合するのに適する放出制御性処方の別の例が、米国特許第４８３９１７７号（１９８９年６月１３日登録）および米国特許第５４２２１２３号（１９９５年６月６日登録）に記載されている。エプロサルタンについてのマトリックス放出制御性処方が米国特許第４３８９３９３号（１９８３年６月２１日登録）および米国特許第４９６８５０８号（１９９０年１１月６日登録）に記載されている。
【００１３】
エプロサルタンは２個の酸性（アリル性カルボン酸およびフェニル性カルボン酸）官能基および１個の塩基性（イミダゾール）官能基を含有する両性分子である。低ｐＨ（２以下）で、イミダゾールの窒素はプロトン化される（ii型）。ｐＨが上昇すると、アリル性カルボン酸基が脱プロトン化される（iii型）。アリル性カルボン酸基の推定ｐＫａは２.９である。ｐＨがさらに上昇すると、フェニル性カルボン酸基が脱プロトン化され（iv型）、つづいてプロトン化されたイミダゾール基が脱プロトン化される（ｖ型）。そのフェニル性カルボン酸基の推定ｐＫａは５.９であり、イミダゾール基の解離定数は６.８である。ｐＨの吸収分配論によれば、非イオン化種（ii型）またはイオン中性種（iii型）だけが受動的拡散により吸収されるであろう。
本発明によれば、エプロサルタンは、適当には、無水形態の遊離塩基の形態である。酸性基および塩基性基は同じ分子の一部であり、中性環境下ではこの化合物は双極性イオンとして存在するため、遊離塩基としてのエプロサルタンは両性イオンまたは双極性イオンである。
【００１４】
ヒト臨床実験は、(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸またはそのモノメタンスルホン酸塩の用量が８００ｍｇ／日までで安全であり、十分に許容できることを示している。濃度が最高に達する時間は空腹状態で１ないし２.５時間であり、満腹状態で２.５ないし４時間である。(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸・モノメタンスルホン酸塩は、平均的な絶対値が約１３％のバイオアベイラビリティを示す。その結果、高血圧、うっ血性心不全および腎不全を治療するのに、８００ｍｇ／日までの用量が必要とされる。(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸は、一般に、無水形態のメタンスルホン酸より出発して処方され、湿式造粒工程の間に二水和物を形成するため、市販される錠剤は、活性成分の錠剤全体の重量に対する充填量は約１：２（ｗ／ｗ）であるように調製される。例えば、６００ｍｇの活性成分を含有する錠剤は１２００.０ｍｇの重量を有する。
【００１５】
この度、無水エプロサルタンの遊離塩基が湿式造粒工程の間に水和物を形成しないことが見出された。かくして、該化合物のこの形態は、薬物高充填性顆粒の製造に有用であり、薬物充填率が約７０％、最も好ましくは薬物充填率が８５％を越える、薬物高充填性錠剤を製造される。例えば、６００ｍｇの活性成分を含有する錠剤はその重量が約８６０ｍｇである。最も好ましくは、６００ｍｇの活性成分を含有する錠剤はその重量が約６６０ｍｇである。
【００１６】
本発明によれば、(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の安定した薬物高充填性錠剤処方が、該化合物の無水形態を、医薬上許容される賦形剤、例えば、コーンスターチ、予めゼラチン状にしたスターチ（スターチ１５５１）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ゼラチン、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロースおよびＬ−アルギニンなどの結合剤の存在下、水と共に湿式造粒工程に付すことにより製造されることが見出された。乾式造粒工程による顆粒は、医薬上許容される賦形剤の存在下、(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の無水形態をスラッギングするか、またはロール圧縮に付し、粉砕し、篩過に付すことで製造される。
【００１７】
結合剤の存在下で(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の無水形態と水との固体投与形態を調製する場合、プラネタリー／高剪断／流動床造粒機を用いてその湿式造粒工程の間に形成された該化合物の無水物の薬物高充填性顆粒を調製する。さらに、スラッギングプレスまたはローラー圧縮機を用いて乾式顆粒を調製し、経口用剤形に配合することもできる。
【００１８】
薬物は湿式または乾式造粒工程のいずれを用いても水和物を形成せず、さらにその経口用固体剤形として貯蔵される間にも水和物を形成しない。医薬上許容される賦形剤、例えば、希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤を、所望の割合にて、どのように組み合わせても本発明の湿式または乾式造粒工程にて用いることができる。製薬業にて汎用的に使用される賦形剤は文献に詳細に記載されている［Handbook of Pharmaceutical Excipients、A.WadeおよびP.J.Weller（編集者）、American Pharmaceutical Association（1994）を参照のこと]。医薬上許容される充填剤および希釈剤は、以下の物：ラクトース（含水物ならびに無水物）、スターチ（未修飾（コーンスターチ）または修飾（例えば、Colorconより入手可能なスターチ１５００）、マンニトール、ソルビトール、セルロース、無機硫酸塩およびリン酸塩を包含するが、これらに限定されるものではない。崩壊剤は、以下の物質：澱粉グリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルメロースおよび架橋したポリビニルピロリドンを包含するが、これらに限定されるものではなく、結合剤は、以下の物質：ゼラチン、コーンスターチ、修飾された澱粉（スターチ１５５１、予めゼラチン状にした澱粉）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、アカシアおよびアミノ酸、例えばグリシンおよびＬ−アルギニンを包含するが、これらに限定されるものではない。放出を修飾するのに適する賦形剤として、例えば、以下の物質：高分子量ＨＰＬＣ、オイドラギットとして知られているポリメタクリレートポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリオックス（Polyox）ョ（Union Carbide Corporation）、修飾エチルセルロース、スレリース（Surelease）ョ（コレルコン）、架橋アクリル酸ポリマー、カーボポール（Carbopol）ョ（BF Goodrich Speciality Chemicals）およびワックス状物質、例えばベヘン酸グリセリル（コンプリトール（Compritol）ョ）、パルミトステアリン酸グリセリル（プレシロール（Precirol）ョ）およびゲルシレス（Gelucires）ョ（すべて、フランス、Gattefosse s.a.より入手）およびカルナバ蝋を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本発明の湿式造粒工程の間に結合剤、希釈剤および充填剤として用いられる医薬上許容される賦形剤は、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、澱粉（コーンスターチ、可溶性澱粉またはスターチ１５５１）、ゼラチン、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ポビドン（ＰＶＰ）および微結晶または粉末セルロースであることが好ましく、その各々は、エプロサルタンの安定した薬物高充填性固体剤形を形成する促進剤として作用するかもしれない。さらに好ましくは、該賦形剤は、ラクトース、スターチ１５５１、微結晶セルロース、ポビドン（ＰＶＰ）およびアルギニンである。最も好ましくは、賦形剤はラクトース、セルロースおよびスターチ１５５１またはアルギニンである。
【００２０】
湿式または乾式造粒工程にて用いる賦形剤は、全重量に対して０.２５重量％で配合することが好ましい。該賦形剤は、薬物高充填量の顆粒を得るために全重量に対して０.１５重量％のような低い割合で配合することが最も好ましい。
【００２１】
本発明に係る固体剤形を調製する方法は、プラネタリー混合機、Ｖ−ブレンダー、高剪断造粒機、流動床式造粒機、スラッギングプレス、ローラー圧縮機、粉砕機、篩過装置または打錠機を組み合わせて用いて行うことができる。任意であるが、通常の乾式または湿式造粒装置を用いて得られた(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の無水形態の顆粒が、即時放出性または放出を修飾した剤形の調製に適している。任意であるが、通常の乾式または湿式造粒装置を用いて得られた(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の１：１モル比または１：１ｗ／ｗの乾式顆粒が、即時放出性または放出を修飾した剤形の調製に適しており、即時放出性錠剤コアは遅放出性または徐放性を付与するポリマーの膜で被覆されていてもよい。
【００２２】
このように、本発明は、(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。その医薬組成物は経口投与に適している。約５０ｍｇないし約１.０ｇの、好ましくは約２００ｍｇないし約４００ｍｇの(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸を含有する単位用量の医薬組成物として該組成物を投与する。かかる組成物を、通常、１日に１ないし４回、好ましくは１日に１ないし２回服用する。好ましい単位投与形態は錠剤またはカプセルを包含する。本発明の組成物は、ブレンド、充填および圧縮などの通常の混合操作により処方することができる。本発明において用いるのに適当な医薬上許容される担体は、希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤を包含する。
【００２３】
(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸を他の医薬上活性な化合物と共同投与、例えば、物理的に組み合わせて、または連続的に投与することができる。都合よくは、本発明の化合物と他の活性な化合物を一の医薬組成物に処方する。このように、本発明はまた、(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸、医薬上許容される担体、および利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセプター遮断剤、レニン阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選択される第２の医薬上活性な化合物を含んでなる医薬組成物に関する。(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸と組み合わせて医薬組成物中に配合できる化合物は、例えば、利尿剤、特にヒドロクロロチアジドなどのチアジド利尿剤、またはフロセミドなどのループ利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、特にニフェジピンなどのジヒドロピリジンアンタゴニスト、β−アドレノセプター遮断剤、例えばプロプラノロール、レニン阻害剤、例えばエナルキネン、およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えばカプトプリルまたはエナラプリルである。好ましくは、該医薬組成物は２００−４００ｍｇの(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸を６.２５−２５ｍｇのヒドロクロロチアジドと組み合わせて含有する。
【００２４】
(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的作用は考えられない。
(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸は、アンジオテンシンII受容体の遮断が効果的である疾患の治療に有用である。好ましくは、該化合物を、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療にて、単独で、または第２の医薬上活性な化合物と組み合わせて用いる。加えて、(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸は左心室肥大退行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、筋変性、出血性発作、梗塞の原発性および続発性防止、アテロームプログレッションの防止およびアテロームの退化、血管形成術またはバイパス術後の再狭窄の防止、認識機能の改善、アンギナ、緑内障および不安などのＣＮＳ障害の処置に効果がある。
【００２５】
以下の実施例を用いて本発明を説明する。これらの実施例は上記した本発明の範囲を限定するものではない。
以下の実施例１−７において、「内部顆粒」なる語は、湿式または乾式造粒工程により成分（薬物および賦形剤）をブレンドし、造粒することで得られる顆粒を意味する。
【００２６】
（実施例）
実施例１
エプロサルタン（９６.０部）および予めゼラチン状にした澱粉（スターチ１５５１）（４.０部）ならびに結合剤を、顆粒化剤として精製水を用いてプラネタリーミキサーにて造粒する。その湿った顆粒を湿式粉砕に付し、流動床乾燥機または適当な乾燥装置を用いて乾燥させる。その乾燥顆粒を粉砕し、＃３０メッシュまたは適当なサイズシーブを通る顆粒を生成する。処方１および２に挙げた成分とブレンドし、錠剤プレスを用いて１.５−２.２Ｍｐａ（８−１３ｋＰ）の範囲の引張り強度を有する３００ｍｇ錠に圧縮することで圧縮混合物を調製する。処方１および２の錠剤は、３７℃の精製水で試験した場合、２分よりも早い時間で崩壊する。
【００２７】
成分（％）                              処方            処方
内部顆粒                              ９５.４２       ８９.２９
微結晶セルロース                        −              ５.７１
クロスポビドン、架橋ＰＶＰ              ３.８２         ４.００
ステアリン酸マグネシウム                ０.７６         １.００
合計                                １００.０       １００.０
【００２８】
実施例２
エプロサルタン（９５.０部）およびＬ−アルギニン（５.０部）ならびに結合剤を顆粒化剤として精製水を用いて高剪断式造粒機にて造粒する。その湿った顆粒をフィッツミル（Fitzmill）を用いて湿式粉砕に付し、トレイ式乾燥機または適当な乾燥装置を用いて乾燥させる。その乾燥顆粒を粉砕し、＃３０メッシュまたは適当なサイズシーブを通る顆粒を得る。処方３および４に挙げた成分とブレンドし、錠剤プレスを用いて７−１０ｋＰの範囲の硬度を有する３００ｍｇ錠に圧縮することで圧縮混合物を調製する（崩壊時間：１０−１６分）。
【００２９】
成分（％）                              処方３          処方４
内部顆粒                              ９５.４１       ９０.２３
微結晶セルロース                        −              ５.００
クロスポビドン、架橋ＰＶＰ              ３.８４         ４.００
ステアリン酸マグネシウム                ０.７５         ０.７７
合計                                １００.０       １００.０
【００３０】
実施例３
エプロサルタン（８６.０部）、微結晶セルロース（アビセルＰＨ１０２）（４.０部）、含水ラクトース（４.０部）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）（２.０部）および予めゼラチン状にした澱粉（スターチ１５５１）（４.０部）ならびに結合剤を、顆粒化剤として精製水を用いてプラネタリーミキサーにて造粒する。その湿った顆粒を湿式粉砕に付し、流動床乾燥機または適当な乾燥装置を用いて乾燥させる。その乾燥顆粒を粉砕し、＃３０メッシュまたは適当なサイズシーブを通る顆粒を得る。処方５に挙げた成分とブレンドし、錠剤プレスを用いて５−１０ｋＰの範囲の硬度を有する３００ｍｇ錠（錠剤の重量：４００ｍｇ）に圧縮することで圧縮混合物を調製する。
成分（％）                                                処方５
内部顆粒                                                  ８７.２
微結晶セルロース                                          １０.０
Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ナトリウムクロスカルメロース            ２.０
ステアリン酸マグネシウム                                    ０.８
合計                                                    １００.０
【００３１】
実施例４
エプロサルタン（９２.０部）およびＬ−アルギニンまたはＰＶＰ（４.０部）ならびに２％クロスポビドンおよび２％ベヘン酸グリセリル（コンプリトール）をブレンドし、ローラー圧縮し、フィッツミルを用いて粉砕し、＃３０メッシュまたは適当なサイズシーブを通る顆粒を得る。処方６および７に挙げた成分とブレンドし、錠剤プレスを用いて４−１０ｋＰの範囲の硬度を有する２００ｍｇ錠に圧縮することで圧縮混合物を調製する。
【００３２】
成分（％）                              処方６            処方７
（Ｌ−アルギニン）  （ＰＶＰ）
内部顆粒                              ８９.３４          ８６.９６
微結晶セルロース                        ６.９７            ９.２４
クロスポビドン、架橋ＰＶＰ              ３.０１            ３.００
ステアリン酸マグネシウム                ０.６８            ０.８０
合計                                １００.０          １００.０
【００３３】
放出を修飾した処方
実施例５
エプロサルタン（７０.８部）およびＬ−アルギニン（２９.２部）を顆粒化剤として精製水を用いて高剪断式造粒機にて造粒する。その湿った顆粒を湿式粉砕に付し、流動床乾燥機または適当な乾燥装置を用いて乾燥させる。その乾燥顆粒を粉砕し、＃３０メッシュまたは適当なサイズシーブを通る顆粒を生成する。別のプロトタイプ開発において、エプロサルタン（５０部）およびＬ−アルギニン（５０部）を流動床造粒機を用いて造粒し、その流動床乾燥した顆粒を粉砕して＃３０メッシュまたは適当なシーブを通る顆粒を得る。処方８および９に挙げた成分とブレンドし、錠剤プレスを用いて適当な硬度の５０ｍｇ錠（錠剤の重量：各々、８５および１２０ｍｇ）に圧縮することで圧縮混合物を調製する。
【００３４】
成分（ｍｇ）                              処方８            処方９
顆粒                                    ７０.６         １００.０
微結晶セルロース                        １０.１           １４.０
クロスポビドン                            ３.６             ５.０
ステアリン酸マグネシウム                  ０.７             １.０
合計                                    ８５.０         １２０.０
【００３５】
実施例６
エプロサルタン（４７部）、Ｌ−アルギニン（４７部）、２％クロスポビドンおよび３％ベヘン酸グリセリル（コンプリトール）をブレンドし、ローラー圧縮し、フィッツミルを用いて粉砕し、＃３０メッシュまたは適当なサイズシーブを通る顆粒を得る。その処方の別の変形において、エプロサルタン（６７.４部）、Ｌ−アルギニン（２７.８部）、１.９％クロスポビドンおよび２.９％ベヘン酸グリセリル（コンプリトール）をブレンドし、ローラー圧縮し、フィッツミルを用いて粉砕し、＃３０メッシュまたは適当なシーブを通る顆粒を得る。処方１０および１１に挙げた成分とブレンドし、ロータリー錠剤プレスを用いて８−１４ｋＰの範囲の硬度を有する２００ｍｇ錠に圧縮することで圧縮混合物を調製する。
【００３６】
成分（ｍｇ）                              処方            処方
（１：１ ｗ／ｗ）  （１：１モル）
内部顆粒                              ４２５.５        ２９６.７
微結晶セルロース                        ４１.０          ３２.０
クロスポビドン、架橋ＰＶＰ              １０.０          １４.０
ステアリン酸マグネシウム                  ３.５            ２.３
合計                                  ４８０.０        ３４５.０
【００３７】
実施例７
エプロサルタン（９６.０部）およびスターチ１５５１（４.０部）を高剪断式造粒機にて造粒する。処方１２および１３に挙げた成分とブレンドし、錠剤プレスを用いて２００ｍｇ錠に圧縮することで圧縮混合物を調製する。
【００３８】
成分（％）                          処方１２          処方１３
（１：１モル）    （１：２モル）
内部顆粒                            ２０８.３         ２０８.３
Ｌ−アルギニン                        ８２.７         １６５.０
微結晶セルロース                      ４１.３           ４２.７
クロスポビドン、架橋ＰＶＰ            １５.０           ２０.０
ステアリン酸マグネシウム                ３.０             ４.０
合計                                ３５０.０         ４４０.０
【００３９】
フィルムコーティング：
処方１−４の錠剤に所望により水性フィルムコーティングを施してもよい。一般に、最初、これらの錠剤にポリマー溶液を被覆して透明なフィルムを形成させ、ついで、水性ポリマー溶液／懸濁液で被覆して不透明な白色または着色フィルムを形成させる。このフィルムコーティングは錠剤の崩壊に対していずれの作用も与えず、かくして薬物溶解に影響を及ぼさない。対照的に、処方５−７の錠剤に、まず、水性ポリマー溶液を被覆して透明なフィルム（シールコートとも言われる）を形成させ、ついでオイドラギットＬ３０Ｄ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートフタラート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ）またはポリビニルアセタートフタラート（ＰＶＡＰ）などの腸溶性ポリマーの水溶液／水性懸濁液で被覆する。シールコートおよび腸溶性コーティングに付した後の重量増は、各々、約３−６％および４−１２％（最も好ましくは３−４％および４−６％）である。こうして得られた放出を修飾した錠剤は、経口投与した後、胃で＜２０％の薬物を放出し、たとえこれら最初のｐＨで薬物の溶解性がわずかであるとしても、使用するポリマーに応じて、より高いｐＨで（例えば、ＰＶＡＰの場合にはｐＨ＞４.９で、ＨＰＭＣＰの場合には＞５.０で、およびオイドラギットの場合には５.５で）薬物を速やかに放出する。錠剤に吸収された水がアルギニンを溶かし、エプロサルタンが溶解する高ｐＨ環境を作り出す。この高ｐＨはまた、フィルムコーティング剤を溶かし、薬物を環境中に放出させる。
【００４０】
本発明は上記した具体例に限定されるものではなく、この権利は当該具体例に加えて、特許請求の範囲内にあるすべての修飾も保存していることを認識すべきである。
本明細書中に引用した雑誌、特許および他の刊行物などの種々の文献は現状の最高水準を構成するものであり、たとえ十分に開示されているとしてもそれらを出典明示により本明細書の一部とする。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】  無水(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の遊離塩基の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図１Ｂ】  (Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸とスターチ１５５１の顆粒（９６／４ エプロサルタン遊離塩基／スターチ１５５１）についての熱重量分析サーモグラムを示す。
【図１Ｃ】  (Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸とＬ−アルギニンの顆粒（９５／５ エプロサルタン遊離塩基／Ｌ−アルギニン）についての熱重量分析サーモグラムを示す。
【図１Ｄ】  (Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸とスターチ１５５１、微結晶セルロース、含水ラクトースの顆粒（８８／４／４／４ エプロサルタン遊離塩基／スターチ１５５１／微結晶セルロース／含水ラクトース）についての熱重量分析サーモグラムを示す。
【図２Ａ】  無水(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の遊離塩基の示差走査熱量性（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図２Ｂ】  (Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸とスターチ１５５１の顆粒（９６／４ エプロサルタン遊離塩基／スターチ１５５１）についての示差走査熱量性サーモグラムを示す。
【図２Ｃ】(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸とＬ−アルギニンの顆粒（９５／５ エプロサルタン遊離塩基／Ｌ−アルギニン）についての示差走査熱量性サーモグラムを示す。
【図２Ｄ】  (Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸とスターチ１５５１、微結晶セルロース、含水ラクトースの顆粒（８８／４／４／４ エプロサルタン遊離塩基／スターチ１５５１／微結晶セルロース／含水ラクトース）についての示差走査熱量性サーモグラムを示す。
【図３Ａ】  無水(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸の遊離塩基の粉末性Ｘ−線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。
【図３Ｂ】  (Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸とスターチ１５５１の顆粒（９６／４ エプロサルタン遊離塩基／スターチ１５５１）についての粉末性Ｘ−線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。
【図３Ｃ】(Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸とＬ−アルギニンの顆粒（９５／５ エプロサルタン遊離塩基／Ｌ−アルギニン）についての粉末性Ｘ−線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。
【図３Ｄ】  (Ｅ)-α-[２-ｎ-ブチル-１-[(４-カルボキシフェニル)メチル]-１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチレン-２-チオフェンプロピオン酸とポビドン（ＰＶＰ）の顆粒（９６／４ エプロサルタン遊離塩基／ＰＶＰ）についての粉末性Ｘ−線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。
【図１】
0004880118.tif 000003
【図２】
0004880118.tif 000004
【図３】
0004880118.tif 000005