(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
定量弁を備えた容器を含み、且つ、エアゾール製剤の総重量に基づき、
０．０１〜１重量％のブデソニド、
０．０１〜０．５重量％のホルモテロール、
少なくとも１つのフルオロアルカン推進薬、及び
共溶媒と推進薬の混合物中に上記ブデソニドとホルモテロールを溶解又は可溶化する量で存在する共溶媒で、当該共溶媒がアルコールから成る、
を含有する組成物から製造される加圧溶液エアゾール製剤を含むことを特徴とする加圧定用量吸入器。
【請求項２】
上記共溶媒がエタノールを含むことを特徴とする請求項１に記載の加圧定用量吸入器。
【請求項３】
上記エタノールが少なくとも１０重量％の量で存在することを特徴とする請求項２に記載の加圧定用量吸入器。
【請求項４】
上記エタノールが少なくとも１５重量％の量で存在することを特徴とする請求項２に記載の加圧定用量吸入器。
【請求項５】
上記エタノールが少なくとも２０重量％の量で存在することを特徴とする、請求項２に記載の加圧定用量吸入器。
【請求項６】
上記エタノールが少なくとも２５重量％の量で存在することを特徴とする請求項２に記載の加圧定用量吸入器。
【請求項７】
上記製剤が界面活性剤を含まないことを特徴とする請求項１に記載の加圧定用量吸入器。
【請求項８】
上記推進薬が１，１，１，２‐テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロプロパンを含むことを特徴とする請求項１に記載の加圧定用量吸入器。
【請求項９】
上記製剤が実質的にクロロフルオロカーボンを含まないことを特徴とする請求項１に記載の加圧定用量吸入器。
【請求項１０】
上記推進薬が７０〜９４重量％の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の加圧定用量吸入器。
【請求項１１】
上記共溶媒が、上記ブデソニドとホルモテロールを０℃で溶液として保持するのに十分な量で存在することを特徴とする請求項１に記載の加圧定用量吸入器。
【請求項１２】
上記共溶媒が、１〜６個の炭素原子を有する脂肪アルコールを含むことを特徴とする請求項１に記載の加圧定用量吸入器。
【請求項１３】
すべて上記エアゾール製剤の総重量に基づく重量で、上記ブデソニドが０．０５〜０．５重量％の量で存在し、上記ホルモテロールが０．０１〜０．１重量％の量で存在し、上記共溶媒が１０〜４０重量％の量のエタノールを含み、そして上記推進薬が６０〜９０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の加圧定用量吸入器。
【請求項１４】
上記エアゾール製剤が、４０℃及び７５％相対湿度までの条件下で少なくとも４週間安定であるように適合されていることを特徴とする請求項１に記載の加圧定用量吸入器。
【請求項１５】
定量弁を備えた容器を含み、且つ、エアゾール製剤の総重量に基づき、
０．０１〜１重量％のブデソニド、
０．０１〜０．５重量％のホルモテロール、
推進薬として１，１，１，２‐テトラフルオロエタン、及び
少なくとも１０重量％のエタノール
を含有し、上記エタノールが１，１，１，２‐テトラフルオロエタンと推進薬の混合物中に上記ブデソニドとホルモテロールを溶解又は可溶化する量で存在する組成物から製造される加圧溶液エアゾール製剤を含むことを特徴とする加圧定用量吸入器。
【請求項１６】
定量弁を備えた容器を含み、且つ、エアゾール製剤の総重量に基づき、
０．０１〜１重量％のブデソニド、
０．０１〜０．５重量％のホルモテロール、
推進薬としての１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロプロパン、及び
少なくとも１０重量％のエタノール
を含有し、上記エタノールが１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロプロパンと推進薬の混合物中に上記ブデソニドとホルモテロールを溶解又は可溶化する量で存在する組成物から製造される加圧溶液エアゾール製剤を含むことを特徴とする加圧定用量吸入器。
【請求項１７】
加圧エアゾール容器での使用に適合された溶液エアゾール製剤であって、上記エアゾール製剤が、エアゾール製剤の総重量に基づき、
０．０１〜１重量％のブデソニド、
０．０１〜０．５重量％のホルモテロール、
少なくとも１つのフルオロアルカン推進薬、及び
共溶媒と推進薬の混合物中に上記ブデソニドとホルモテロールを溶解又は可溶化する量で存在する共溶媒で、当該共溶媒がアルコールから成る、
を含有する組成物から製造されたものであることを特徴とする溶液エアゾール製剤。
【請求項１８】
上記共溶媒がエタノールを含むことを特徴とする請求項１７に記載の溶液エアゾール製剤。
【請求項１９】
上記エタノールが少なくとも１０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１８に記載の溶液エアゾール製剤。
【請求項２０】
上記エタノールが少なくとも１５重量％の量で存在することを特徴とする請求項１８に記載の溶液エアゾール製剤。
【請求項２１】
上記エタノールが少なくとも２０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１８に記載の溶液エアゾール製剤。
【請求項２２】
上記エタノールが少なくとも２５重量％の量で存在することを特徴とする請求項１８に記載の溶液エアゾール製剤。
【請求項２３】
上記製剤が界面活性剤を含まないことを特徴とする請求項１７に記載の溶液エアゾール製剤。
【請求項２４】
上記推進薬が１，１，１，２‐テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロプロパンを含むことを特徴とする請求項１７に記載の溶液エアゾール製剤。
【請求項２５】
上記製剤が実質的にクロロフルオロカーボンを含まないことを特徴とする請求項１７に記載の溶液エアゾール製剤。
【請求項２６】
上記推進薬が７０〜９４重量％の量で存在することを特徴とする請求項１７に記載の溶液エアゾール製剤。
【請求項２７】
上記共溶媒が、上記ブデソニドとホルモテロールを０℃で溶液として保持するのに十分な量で存在することを特徴とする請求項１７に記載の溶液エアゾール製剤。
【請求項２８】
上記共溶媒が、１〜６個の炭素原子を有する脂肪アルコールを含むことを特徴とする請求項１７に記載の溶液エアゾール製剤。
【請求項２９】
すべて上記エアゾール製剤の総重量に基づく重量で、上記ブデソニドが０．０５〜０．５重量％の量で存在し、上記ホルモテロールが０．０１〜０．１重量％の量で存在し、上記共溶媒が１０〜４０重量％の量のエタノールを含み、そして上記推進薬が６０〜９０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１７に記載の溶液エアゾール製剤。
【請求項３０】
上記エアゾール製剤が、４０℃及び７５％相対湿度までの条件下で少なくとも４週間安定であるように適合されていることを特徴とする請求項１７に記載の溶液エアゾール製剤。
【請求項３１】
加圧エアゾール容器での使用に適合された溶液エアゾール製剤であって、上記エアゾール製剤が、エアゾール製剤の総重量に基づき、
０．０１〜１重量％のブデソニド、
０．０１〜０．５重量％のフマル酸ホルモテロール、
推進薬として１，１，１，２‐テトラフルオロエタン、及び
少なくとも１０重量％のエタノール
を含有する組成物から製造されたものであり、上記エタノールが１，１，１，２‐テトラフルオロエタンと推進薬の混合物中に上記ブデソニドとフマル酸ホルモテロールを溶解又は可溶化する量で存在していることを特徴とする溶液エアゾール製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、フルオロアルカン（単数又は複数）及び共溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）（単数又は複数）中に溶解された又は可溶化されたブデソニド（Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）とホルモテロール（Ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）を含有する医薬用エアゾール製剤に関する。
【０００２】
（背景技術）
医療用エアゾール製剤において使用されるクロロヒドロカーボン及びクロロフルオロカーボン推進薬は、一般に環境にとって好ましくないとみなされている。それ故、これらの推進薬はほとんどが、加圧定用量吸入器での使用にとって安全であると確認された、１，１，１，２‐テトラフルオロエタン（「ＨＦＡ‐１３４ａ」）及び１，１，１，２，３，３，３，‐ヘプタフルオロプロパン（「ＨＦＡ‐２２７ｅａ」）のようなヒドロフルオロアルカンに置き換えられた。
【０００３】
薬用エアゾール製剤は一般に溶液又は懸濁液タイプである。各々のタイプは少なくとも薬剤と推進薬から成る。溶液型のエアゾール製剤は、推進薬中又は推進薬と共溶媒の混合物中に溶解された又は可溶化された薬剤を含む。懸濁液型のエアゾール製剤は、推進薬中に分散した粒子の形態で薬剤を含有する。懸濁液型のエアゾール製剤は通常界面活性剤を含み、同時に共溶媒も含むことができる。従来のブデソニドエアゾール製剤は懸濁液タイプである。従来のホルモテロールエアゾール製剤は溶液と懸濁液タイプである。
【０００４】
米国特許第５，７３６，１２４号（Ａｋｅｈｕｒｓｔ）は、薬剤が共溶媒中に分散した粒子の形態である懸濁液型のエアゾール製剤を開示している。共溶媒は、薬剤を溶解するのを避けるため５重量％未満の量で存在する（第４段落、第１３‐２４行）。
【０００５】
公開国際特許願ＷＯ９８／０５３０２号は、薬剤が共溶媒中に分散した粒子の形態である懸濁液型エアゾール製剤を開示している。共溶媒は６〜２５重量％未満の量で存在することができる。しかしながら、この出願は、薬剤が共溶媒に溶解せず、薬剤の粒子形態が保持されるように薬剤と共溶媒を選択しなければならないと教示している。
【０００６】
エタノールは共溶媒として使用されてきた。しかしながら、欧州特許第ＥＰ０  ６１６５２５号のようなこれまでの教示では、β‐作用物質に関する溶液エアゾール製剤中において５％以上のエタノール濃度を避けることを示唆している。
【０００７】
ブデソニド及びホルモテロールの各々の薬剤は、従来のエアゾール組成物に製剤することが困難であることが証明されている。そのような製剤は貯蔵寿命が短く、冷凍を必要とすることが示されてきている。多くの患者はエアゾールキャニスターを自ら携帯する必要があるため、冷凍は好ましくはない。それ故、環境条件の温度と湿度での貯蔵期間中、化学的及び物理的に安定なままである、ブデソニド及びホルモテロールを含有するエアゾール製剤が強く求められている。
【０００８】
（発明の開示）
本発明の目的は、冷凍の使用を必要としない、ブデソニドとホルモテロールの安定な溶液製剤を含む加圧定用量吸入器を提供することである。
【０００９】
本発明のもうひとつの目的は、冷凍の使用を必要としない、エアゾールとしての使用に適したブデソニドとホルモテロールの安定な溶液製剤を含む加圧定用量吸入器を提供することである。
【００１０】
上記やその他の目的は意外にも下記によって達成される。本発明は、定量弁を備えた容器を含み、且つ：
ブデソニド、
ホルモテロール、
少なくとも１つのフルオロアルカン推進薬、及び
共溶媒と推進薬の混合物中にブデソニドとホルモテロールを溶解する又は可溶化する量で存在する共溶媒
を含有する組成物から製造される加圧溶液エアゾール製剤を含む、新規な加圧定用量吸入器を提供する。
【００１１】
本発明はまた、
ブデソニド、
ホルモテロール、
少なくとも１つのフルオロアルカン推進薬、及び
共溶媒と推進薬の混合物中にブデソニドとホルモテロールを溶解又は可溶化する量で存在する共溶媒
を含有する組成物から製造される新規な溶液エアゾール製剤を提供する。
【００１２】
（好ましい実施態様の詳細な説明）
意外にも、ブデソニドとホルモテロールの混合物を含有する物理・化学的に安定なエアゾール製剤が、ブデソニドとホルモテロールの混合物を共溶媒と推進薬の混合物中に溶解又は可溶化する高濃度の共溶媒を使用して製剤できることが発見された。高温（４０℃）で高い安定性を示し、それ故冷凍を必要としないブデソニドとホルモテロールのエアゾール製剤が、本発明に従って製造できる。以下「ホルモテロール」の語は、特に異なる記載がないかぎり、塩基形態のホルモテロールならびに弱酸形態のホルモテロールを意味すると理解される。好ましい弱酸形態のホルモテロールはフマル酸ホルモテロールである。フマル酸ホルモテロールをブデソニドと組み合わせて使用するとき、その量は通常約０．０１〜約０．５重量％、好ましくは約０．０１〜約０．１重量％である。すべての重量パーセントは、特に異なる記載がないかぎり、製剤の総重量に基づくものである。
【００１３】
本発明の溶液型エアゾール製剤において使用されるブデソニドの量は、エアゾール製剤の総重量に基づき、通常約０．０１〜約１重量％、好ましくは約０．０５〜約０．５重量％、最も好ましくは約０．３重量％である。
【００１４】
吸入に適しており、共溶媒と推進薬の混合物中にブデソニドとホルモテロールの混合物を溶解又は可溶化することができるいかなる共溶媒も使用できる。適当な共溶媒の具体例としては、アルコール、エーテル、炭化水素、及びペルフルオロカーボンが挙げられる。好ましくは、共溶媒は短鎖極性アルコールである。より好ましくは、共溶媒は、エタノール又はイソプロパノールのような１〜６個の炭素原子を有する脂肪アルコールである。最も好ましい共溶媒はエタノールである。適当な炭化水素の具体例は、ｎ‐ブタン、イソブタン、ペンタン、ネオペンタン及びイソペンタンを含む。適当なエーテルの具体例は、ジメチルエーテル及びジエチルエーテルを含む。適当なペルフルオロカーボンの具体例は、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロシクロブタン、及びペルフルオロペンタンを含む。
【００１５】
エタノールを共溶媒として使用するとき、共溶媒は、エアゾール製剤の総重量に基づき、通常、約６重量％〜約４０重量％の量で存在する。エタノールは、エタノールと推進薬の混合物中にブデソニドとホルモテロールを完全に溶解又は可溶化する量で存在しなければならない。好ましくは、エタノールは、０℃のような氷結温度でブデソニドとホルモテロールを完全に溶液として保持するのに十分な量で存在する。一般に、温度が低下すると共に、エタノール中のブデソニドとホルモテロールの溶解度は低下する。それ故、環境温度又は室温でブデソニドとホルモテロールを完全に溶解又は可溶化するのに必要な量よりも過剰のエタノールが好ましい。これに関して、エタノールは、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも１５重量％、さらに一層好ましくは少なくとも２０重量％、最も好ましくは少なくとも２５重量％の量で存在する。ここで提供する開示に基づき、当業者は、安定な溶液を形成するためには、より低い濃度の薬剤は通常より低い濃度の共溶媒を必要とし、逆もまた同様であることを認識するであろう。さらに、当業者は、使用される推進薬の種類も、エタノールと推進薬の混合物中にブデソニドとホルモテロールを完全に溶解又は可溶化するために必要なエタノールの量に影響しうることを認識するであろう。一般に、推進薬の極性が大きいほど、ブデソニドとホルモテロールを完全に溶解又は可溶化するために必要とされるエタノールの量は少ない。例えば、ＨＦＡ‐１３４ａを推進薬として使用するとき、エタノールの量は好ましくは約１０〜約３０重量％である。ＨＦＡ‐２２７ｅａを使用するときには、エタノールの好ましい量は約６〜約２０重量％である。
【００１６】
吸入に適したいかなるフルオロアルカン推進薬も使用できる。適当なフルオロアルカンの具体例としては、ＨＦＡ‐１３４ａ、ＨＦＡ‐２２７ｅａ、ＨＦＡ‐１２５（ペンタフルオエタン）、ＨＦＡ‐１５２ａ（１，１‐ジフルオロエタン）及びＨＦＡ‐３２（ジフルオロメタン）が挙げられる。必要に応じて推進薬特性を変化させるために、炭化水素及び／又は脂肪族ガスを加えてもよい。好ましくは、エアゾール製剤は実質的にクロロフルオロカーボンを含まない。しかし、要望される場合には、クロロフルオロカーボンを使用することもできる。好ましくは、フルオロアルカンは、１，１，２‐テトラフルオロエタン（ＨＦＡ‐１３４ａ）又は１，１，１，２，３，３，３，‐ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ‐２２７ｅａ）である。最も好ましくは、１つのフルオロアルカンだけを推進薬として使用する。
【００１７】
推進薬は、エアゾール製剤の総重量に基づき、通常、約６０％〜約９４％、好ましくは約７０〜約９０重量％の量で存在する。
【００１８】
好ましいエアゾール製剤は、約９０重量％未満のＨＦＡ‐１３４ａ又はＨＦＡ‐２２７ｅａ、少なくとも約１０重量％の量のエタノール、約０．０５〜０．５重量％の量のブデソニド、及び約０．０１〜約０．１重量％の量のフマル酸ホルモテロールを含有する。特に好ましいエアゾール製剤は、約７５重量％のＨＦＡ‐１３４ａ、約２５重量％のエタノール、約０．３重量％のブデソニド、及び約０．０１重量％のフマル酸ホルモテロールを含有する。このエアゾール製剤は、界面活性剤を含まないことが好ましい。
【００１９】
加圧定用量吸入器は現在、当該技術において周知である。患者の肺又は鼻に薬剤を適用するのに適したいかなる加圧定用量吸入器も使用できる。加圧定用量吸入器は通常、約４６０μｍの噴霧口直径を有するアクチュエーターを備えている。しかし、本発明において使用するより高濃度の溶媒に関しては、溶媒が吸入後できるだけ早く蒸発することが望ましいと考えられる。これは、約１０重量％以上の溶媒濃度を用いることと組み合わせて、噴霧口の直径を小さくする、例えば２５０μｍに低下することにより粒子サイズを減じることによって達成できる。ここで提供する開示に基づき、当業者は、過度の実験を必要とせずに、選択した定量弁に合わせて、所望用量を送達するための成分組成物を調整することができるであろう。例えば、製剤の蒸気圧を調節するために組成物を変化させることができる。エアゾール製剤と定量弁は通常、１回の活性化につき治療上有効な量のブデソニドとホルモテロールを供給するように選択される。ブデソニドの治療上有効な量の例は、活性化当り約５０〜約４００  ｇ、好ましくは活性化当り約１５０〜約２５０  ｇである。ブデソニドと組み合わせて使用するときのフマル酸ホルモテロールの治療上有効な量の例は、活性化当り約１〜約５０  ｇ、好ましくは活性化当り約５〜約２５  ｇであることが認められた。
【００２０】
加圧定用量吸入器は何らかの適当な方法によって作製することができる。例えば、選択した量のブデソニドとホルモテロールを計量し、プラスチック被覆したガラスビン又はアルミニウムキャニスターのような適当な容器に挿入することができる。次に共溶媒を計量し、容器に加えることができる。ひとたびすべての非ガス成分を容器に加えると、定量弁を締めて容器を密閉することができる。その後、定量弁を通して所望する量の推進薬を容器に添加することができる。音波処理などによって製剤を撹拌することにより、ブデソニドとホルモテロールを共溶媒と推進薬の混合物中に溶解又は可溶化することができる。総重量約１３グラムの製剤を完全に溶解又は可溶化するためには、約５分間の音波処理が適当であることが認められた。
【００２１】
ここで、下記の限定されない実施例を参照して本発明を説明する。
【００２２】
実施例１‐４
次のステップを用いて、表１と２に示す成分を組み合わせることにより、本発明に従った４つの溶液エアゾール組成物を調製した：
１．共溶媒を計量してプラスチック被覆ガラスビン又はアルミニウムキャニスターに入れる。
２．計量した薬剤を加える。
３．ビン又はキャニスターの弁を締める。
４．弁を通して既知量の推進薬をビン又はキャニスターに加える。
５．製剤を約５分間音波処理する。
【００２３】
次の３つの非常によく知られた方法及び薬局方フォーラム（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｆｏｒｕｍ）、２２巻、Ｎｏ．６基準を使用して製剤を試験した：
（１）アンダーセン多段式カスケードインパクター（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）
（２）単段階液体インピンジャー（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｓｔａｇｅ  ＬｉｑｕｉｄＩｍｐｉｎｇｅｒ）、及び
（３）ユニットスプレー（Ｕｎｉｔ  Ｓｐｒａｙ）。
【００２４】
表３は、ユニットスプレー分析を使用した実施例１及び２の製剤の試験結果を開示している。これらの結果は、製品の寿命を通じて再現可能な用量を示している。これらの試験期間中、薬剤の有意の劣化あるいは不純物は認められなかった。
【００２５】
表４は、製剤を４０℃のオーブンの中で５日間保存した、ユニットスプレー分析を用いた実施例３及び４の製剤の試験結果を開示している。表４の試験結果は、本発明に従ったブデソニドとホルモテロールのエアゾール製剤が高温で著明に安定であり、それ故冷凍を必要としないことを明らかにしている。試験結果はまた、薬剤の約１０％がアクチュエーターに保持され、薬剤の約９０％が投与チューブに配薬されたことを示しており、これは組成物がエアゾール製剤としての使用に許容されることを表わす。
【００２６】
表５は、缶容器の始め、中間及び最後にアンダーセン多段式カスケードインパクターを使用した、実施例３の製剤の試験結果を開示している。これらの試験結果は、本発明に従った溶液製剤が肺への適用に適することを明らかにしている。段階２からＦまでは、従来のアプリケーターから肺に達することができる薬剤を表わす。段階２からＦまでに関して約３０％の総薬剤量が良好とみなされる。表５からわかるように、ホルモテロールとブデソニドの両方に関して缶容器の始めと中間は、各々段階２からＦまでについて約３０％の総薬剤量を示した。
【００２７】
【表１】
0004921639.tif 000002
【００２８】
【表２】
0004921639.tif 000003
【００２９】
【表３】
0004921639.tif 000004
【００３０】
【表４】
0004921639.tif 000005
【００３１】
【表５】
0004921639.tif 000006
【００３２】
特許請求する発明をその特定実施態様を参照して詳細に説明したが、本発明の精神と範囲から逸脱することなく様々な変更及び修正を加えうることは当業者には明白であろう。