(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004880473.tif 000026
〔式中、
Ａは、-(CH2)n-、-CO-、又は-(CH2)n-CO-(CH2)m-、
Ｂ環は、ベンゼン環、ナフタレン環、アズレン環、或はイオウ原子を含む複素環又は縮環複素環、
Ｃ環は、Ｂ環と同一又は異なってもよく、ベンゼン環、ナフタレン環、アズレン環、或は酸素、イオウから選択される原子を含む複素環又は縮環複素環（但し、Ｂ環がベンゼン環のときは、Ｃ環はベンゼン環以外の環である）、
Ｄは-(CH2)（n+1）-、 
Ｅは酸素原子、
Ｐはリン原子、
Ｒ1からＲ7（但し、R1とR2及びR4とR5は、隣接する炭素原子と一体になって５から７員環飽和又は不飽和炭化水素環或は５又は６員縮環複素環を形成しても良く、B環がベンゼン環のとき、R1、R2及びR3がすべて水素原子である場合はない。）は同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）、分岐してもよいハロアルキル基（炭素数1〜20）、分岐してもよいハロアルコキシ基（炭素数1〜20）、置換してもよいアリール基、窒素、酸素及びイオウから選択される原子を含む複素環又は縮環複素環、-(CH2)n-OH、-O-(CH2)（n+1）-OH、-(CH2)n-O-分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）、-O-(CH2)（n+1）-O-分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）、-(CH2)n-置換してもよいアリール基、-O-(CH2)（n+1）-置換してもよいアリール基、-(CH2)n-O-置換してもよいアリール基、-O-(CH2)（n+1）-O-置換してもよいアリール基、-(CH2)n-S(O)O-分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）、-O-(CH2)（n+1）-S(O)O-分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）、-(CH2)n-S(O)O-置換してもよいアリール基、-O-(CH2)（n+1）-S(O)O-置換してもよいアリール基、-(CH2)n-COOR11、-O-(CH2)n-COOR11、-(CH2)n-SO3R11、-O-(CH2)n-SO3R11［但し、R11は水素原子、分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）である］、-(CH2)n-CONR12R13、-O-(CH2)n-CONR12R13、-(CH2)n-SO2NR12R13、-O-(CH2)n-SO2NR12R13［但し、R12とR13は同一又は異なってもよく水素原子又は分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）である］、-(CH2)n-CO-分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）、-O-(CH2)n-CO-分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）、-(CH2)n-CO-置換してもよいアリール基、-O-(CH2)n-CO-置換してもよいアリール基、-(CH2)n-四級化されてもよいアミノ基、-O-(CH2)（n+1）-四級化されてもよいアミノ基、置換基で置換されてもよいアミノ基［但し、この置換基は、分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）、分岐してもよいアルカノイル基（炭素数1〜20）、置換してもよいアリールカルボニル基、分岐してもよいアルキルスルホニル基（炭素数1〜20）、置換してもよいアリールスルホニル基、又は分岐してもよいアルコキシカルボニル基（炭素数1〜20）である］、
R8及びR9は水酸基、
ｎ及びｍは０から１０の整数、ｏ は０から２の整数を表わす。〕
で表されるホスホン酸誘導体又は医薬上許容されるその付加塩。
【請求項２】
Ａが-CO-、Ｂ環がベンゼン環、Ｃ環が酸素、イオウから選択される原子を含む複素環又は縮環複素環である請求項１記載のホスホン酸誘導体又は医薬上許容されるその付加塩。
【請求項３】
Ａが-CO-、Ｂ環がイオウ原子を含む複素環又は縮環複素環、Ｃ環がベンゼン環である請求項１記載のホスホン酸誘導体又は医薬上許容されるその付加塩。
【請求項４】
Ａが-CO-、Ｂ環がイオウ原子を含む複素環又は縮環複素環、Ｃ環が酸素、イオウから選択される原子を含む複素環又は縮環複素環である請求項１記載のホスホン酸誘導体又は医薬上許容されるその付加塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のホスホン酸誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする血中リン酸濃度低下剤。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載のホスホン酸誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする血中の高リン酸が関与する疾患の治療剤。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかに記載のホスホン酸誘導体又はその医薬上許容される塩と薬理学上許容しうる担体とを含有する医薬組成物。
【請求項８】
他の高リン酸が関与する疾患の治療剤との併用のための請求項６記載の高リン酸が関与する疾患の治療剤。
【請求項９】
他の高リン酸が関与する他の疾患の治療剤がリン吸着剤である請求項８記載の高リン酸が関与する疾患の治療剤。
【請求項１０】
リン吸着剤がアルミニュム製剤、カルシウム製剤、又はポリカチオンポリマーである請求項９記載の高リン酸が関与する疾患の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なホスホン酸誘導体に関する。更に詳細には、この発明は血中リン酸濃度低下作用を有するホスホン酸誘導体又はその医薬上許容される塩及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、糖尿病患者が激増しており、糖尿病性腎症の進展に伴う人工透析が増加してきている。腎不全患者では腎臓からのリン酸排泄が阻害されていて、人工透析だけでは十分なリン酸除去が困難であることから高リン酸血症を呈する。高リン酸血症は副甲状腺ホルモンの過剰分泌による二次性副甲状腺機能亢進症や腎性骨異栄養症の発生要因であり、またリン酸カルシウムの増加、蓄積による心血管系の異所性石灰化を誘発し、心血管疾患の一因と考えられている。
現在までに、高リン酸血症治療薬として、各種金属塩（例えばアルミニウム製剤、カルシウム製剤、Lanthanum Carbonate 等の希土類金属塩）やSevelamer Hydrochloride、コレステロール吸着剤等のポリマー製剤等が市販又は研究されている。しかし、これらの薬剤には投与量が多く、胃腸障害等の副作用の発現や特異的リン酸吸着能に乏しいといった問題点がある。
以上のことより、より効果的で安全性の高い新規血中リン酸低下剤が求められている。最近、Na+依存性リン酸トランスポーター阻害活性を有する2'-ホスホフロレチン (2’-PP)が報告されている（非特許文献１）。この化合物はアルカリホスファターゼにより容易に加水分解されるため、in vivoでの活性が不十分であると考えられる。そこで、強力な活性を有し、かつin vivoで有効な化合物が望まれている。
【非特許文献１】
Biochem. Biophys. Res. Commun., 301 (1), 8 - 12, 2003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、より効果的で安全性の高い血中リン酸濃度低下作用を有する新規なホスホン酸誘導体又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、特定のホスホン酸誘導体が強力な血中リン酸濃度低下作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は次式の一般式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
0004880473.tif 000002
【０００６】
〔式中、
Ａは、-(CH2)n-、-CO-、又は-(CH2)n-CO-(CH2)m-、
Ｂ環は、ベンゼン環、ナフタレン環、アズレン環、或はイオウ原子を含む複素環又は縮環複素環、
Ｃ環は、Ｂ環と同一又は異なってもよく、ベンゼン環、ナフタレン環、アズレン環、或は酸素、イオウから選択される原子を含む複素環又は縮環複素環（但し、Ｂ環がベンゼン環のときは、Ｃ環はベンゼン環以外の環である）、
Ｄは-(CH2)（n+1）-、 
Ｅは酸素原子、
Ｐはリン原子、
Ｒ1からＲ7（但し、R1とR2及びR4とR5は、隣接する炭素原子と一体になって５から７員環飽和又は不飽和炭化水素環或は５又は６員縮環複素環を形成しても良く、B環がベンゼン環のとき、R1、R2及びR3がすべて水素原子である場合はない。）は同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）、分岐してもよいハロアルキル基（炭素数1〜20）、分岐してもよいハロアルコキシ基（炭素数1〜20）、置換してもよいアリール基、窒素、酸素及びイオウから選択される原子を含む複素環又は縮環複素環、-(CH2)n-OH、-O-(CH2)（n+1）-OH、-(CH2)n-O-分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）、-O-(CH2)（n+1）-O-分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）、-(CH2)n-置換してもよいアリール基、-O-(CH2)（n+1）-置換してもよいアリール基、-(CH2)n-O-置換してもよいアリール基、-O-(CH2)（n+1）-O-置換してもよいアリール基、-(CH2)n-S(O)O-分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）、-O-(CH2)（n+1）-S(O)O-分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）、-(CH2)n-S(O)O-置換してもよいアリール基、-O-(CH2)（n+1）-S(O)O-置換してもよいアリール基、-(CH2)n-COOR11、-O-(CH2)n-COOR11、-(CH2)n-SO3R11、-O-(CH2)n-SO3R11［但し、R11は水素原子、分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）である］、-(CH2)n-CONR12R13、-O-(CH2)n-CONR12R13、-(CH2)n-SO2NR12R13、-O-(CH2)n-SO2NR12R13［但し、R12とR13は同一又は異なってもよく水素原子又は分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）である］、-(CH2)n-CO-分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）、-O-(CH2)n-CO-分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）、-(CH2)n-CO-置換してもよいアリール基、-O-(CH2)n-CO-置換してもよいアリール基、-(CH2)n-四級化されてもよいアミノ基、-O-(CH2)（n+1）-四級化されてもよいアミノ基、置換基で置換されてもよいアミノ基［但し、この置換基は、分岐してもよいアルキル基（炭素数1〜20）、分岐してもよいアルカノイル基（炭素数1〜20）、置換してもよいアリールカルボニル基、分岐してもよいアルキルスルホニル基（炭素数1〜20）、置換してもよいアリールスルホニル基、又は分岐してもよいアルコキシカルボニル基（炭素数1〜20）である］、
R8及びR9は水酸基、
ｎ及びｍは０から１０の整数、ｏ は０から２の整数を表わす。〕
で表されるホスホン酸誘導体又は医薬上許容されるその付加塩である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の上記一般式（Ｉ）で示されるホスホン酸誘導体は、血中リン酸濃度低下作用を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物につき詳述する。
一般式（Ｉ）のAは、単結合、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CO-、-COCH2-、-CH2CO-、-CH2COCH2-等である。
Ｂ環は、ベンゼン環、ナフタレン環、アズレン環、或いは、或はイオウ原子を含む複素環又は縮環複素環、例えば、チオフェン環、ベンゾチオフェン環等であり、これらは置換基を有してもよい。
Ｃ環は、Ｂ環と同一又は異なってもよく、ベンゼン環、ナフタレン環、アズレン環、或は酸素、イオウから選択される原子を含む複素環又は縮環複素環、例えば、チオフェン環、フラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、ベンゾジオキサン環等であり、これらは置換基を有してもよい。但し、Ｂ環がベンゼン環のときは、Ｃ環はベンゼン環以外の環である。すなわち、Ｂ環とＣ環が共にベンゼン環のことはない。
Ｄは、−CH2−、−(CH2)2−、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-等である。
Ｅは酸素原子である。
【００１１】
置換基であるR1からR7について説明する。R1からR7は、水素原子、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基であり、或は次に説明する基である。
分岐してもよいアルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基等である。
分岐してもよいハロアルキル基は、例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、2,2,2-トリクロロエチル基等等である。
分岐してもよいハロアルコキシ基は、例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、モノクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、2,2,2-トリクロロエトキシ基等である。
置換してもよいアリール基は、例えば、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基等である。
窒素、酸素及びイオウから選択される原子を含む複素環又は縮環複素環は、例えば、チオフェン、フラン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン等である。
-(CH2)n-OHは、例えば、水酸基、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)4OH、-(CH2)5OH等である。-O-(CH2)（n+1）-OHは、例えば、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-O(CH2)4OH、-O(CH2)5OH等である。
-(CH2)n-O-分岐してもよいアルキル基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、シクロブトキシ基、ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デカニルオキシ基、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)3OCH3、-CH2OCH2CH3、-(CH2)2OCH2CH3、-(CH2)3OCH2CH3等である。
【００１２】
-O-(CH2)（n+1）-O-分岐してもよいアルキル基は、例えば、-OCH2OCH3、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)3OCH3、-OCH2OCH2CH3、-O(CH2)2OCH2CH3、-O(CH2)3OCH2CH3等である。
-(CH2)n-置換してもよいアリール基は、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アズレン環、-CH2Ph、-(CH2)2Ph、-(CH2)3Ph、-(CH2)4Ph、-(CH2)5Ph等である。
-O-(CH2)（n+1）-置換してもよいアリール基は、例えば、-OCH2Ph、-O(CH2)2Ph、-O(CH2)3Ph、-O(CH2)4Ph、-O(CH2)5Ph等である。
-(CH2)n-O-置換してもよいアリール基は、例えば、フェノキシ基、メチルフェノキシ基、メトキシフェノキシ基、クロロフェノキシ基、-CH2OPh、-(CH2)2OPh、-(CH2)3OPh、-(CH2)4OPh、-(CH2)5OPh等である。
-O-(CH2)（n+1）-O-置換してもよいアリール基は、例えば、-OCH2OPh、-O(CH2)2OPh、-O(CH2)3OPh、-O(CH2)4OPh、-O(CH2)5OPh等である。
-(CH2)n-S(O)O-分岐してもよいアルキル基は、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、シクロブチルチオ基、ペンチルチオ基、シクロペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、ヘプチルチオ基、オクチルチオ基、ノニルチオ基、デカニルチオ基、-CH2SCH3、-CH2SCH2CH3、-(CH2)2SCH3、-(CH2)2SCH2CH3、-(CH2)3SCH3、-(CH2)3SCH2CH3、-CH2SOCH3、-CH2SOCH2CH3、-(CH2)2SOCH3、-(CH2)2SOCH2CH3、-(CH2)3SOCH3、-(CH2)3SOCH2CH3、-CH2SO2CH3、-(CH2)2SO2CH3、-(CH2)2SO2CH2CH3、-(CH2)3SO2CH3、-(CH2)3SO2CH2CH3、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基等である。
-O-(CH2)（n+1）-S(O)O-分岐してもよいアルキル基は、例えば、-OCH2SCH3、-OCH2SCH2CH3、-O(CH2)2SCH3、-O(CH2)2SCH2CH3、-O(CH2)3SCH3、-O(CH2)3SCH2CH3、-OCH2SOCH3、-OCH2SOCH2CH3、-O(CH2)2SOCH3、-O(CH2)2SOCH2CH3、-O(CH2)3SOCH3、-O(CH2)3SOCH2CH3、-OCH2SO2CH3、-O(CH2)2SO2CH3、-O(CH2)2SO2CH2CH3、-O(CH2)3SO2CH3、-O(CH2)3SO2CH2CH3等である。
【００１３】
-(CH2)n-S(O)O-置換してもよいアリール基は、例えば、フェニルチオ基、メチルフェニルチオ基、メトキシフェニルチオ基、クロロフェニルチオ基、-CH2SPh、-CH2SOPh、-CH2SO2Ph、-(CH2)2SPh、-(CH2)2SOPh、-(CH2)2SO2Ph等である。
-O-(CH2)（n+1）-S(O)O-置換してもよいアリール基は、例えば、-OCH2SPh、-OCH2SOPh、-OCH2SO2Ph、-O(CH2)2SPh、-O(CH2)2SOPh、-O(CH2)2SO2Ph、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、メトキシベンゼンスルホニル基、クロロベンゼンスルホニル基等である。
-(CH2)n-COOR11は、例えば、-COOH、-CH2COOH、-(CH2)2COOH、-(CH2)3COOH、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH等であり、またはそのエステル例えば、-CH2COOCH3、-(CH2)2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-(CH2)2COOCH2CH3、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、シクロブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基等である。
-O-(CH2)n-COOR11は、例えば、-OCH2COOH、-O(CH2)2COOH、-O(CH2)3COOH、-O(CH2)4COOH、-O(CH2)5COOH等であり、またはそのエステル例えば、-OCOOCH3、-OCOOCH2CH3、-OCH2COOCH3、-O(CH2)2COOCH3、-OCH2COOCH2CH3、-O(CH2)2COOCH2CH3等である。
【００１４】
-(CH2)n-SO3R11は、例えば、-SO3H、-CH2SO3H、-(CH2)2SO3H、-(CH2)3SO3H、-(CH2)4SO3H、-(CH2)5SO3H等であり、またはそのエステル例えば、-CH2SO3CH3、-(CH2)2SO3CH3、-CH2SO3CH2CH3、-(CH2)2SO3CH2CH3等である。
-O-(CH2)n-SO3R11は、例えば、-OCH2SO3H、-O(CH2)2SO3H、-O(CH2)3SO3H、-O(CH2)4SO3H、-O(CH2)5SO3H等であり、またはそのエステル例えば、-OCH2SO3CH3、-O(CH2)2SO3CH3、-OCH2SO3CH2CH3、-O(CH2)2SO3CH2CH3等である。
-(CH2)n-CONR12R13は、例えば、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CH2CONH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3CONH2、-CH2CONHCH3、-(CH2)2CONHCH3、-(CH2)3CONHCH3、-CH2CON(CH3)2、-(CH2)2CON(CH3)2、-CH2CONHCH2CH3、-(CH2)2CONHCH2CH3、-(CH2)3CONHCH2CH3、-CH2CON(CH2CH3)2、-(CH2)2CON(CH2CH3)2等である。
-O-(CH2)n-CONR12R13は、例えば、-OCH2CONH2、-O(CH2)2CONH2、-O(CH2)3CONH2、-OCH2CONHCH3、-O(CH2)2CONHCH3、-O(CH2)3CONHCH3、-OCH2CON(CH3)2、-O(CH2)2CON(CH3)2、-OCH2CONHCH2CH3、-O(CH2)2CONHCH2CH3、-O(CH2)3CONHCH2CH3、-OCH2CON(CH2CH3)2、-O(CH2)2CON(CH2CH3)2等である。
-(CH2)n-SO2NR12R13は、例えば、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-CH2SO2NH2、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)3SO2NH2、-CH2SO2NHCH3、-(CH2)2SO2NHCH3、-(CH2)3SO2NHCH3、-CH2SO2N(CH3)2、-(CH2)2SO2N(CH3)2、-CH2SO2NHCH2CH3、-(CH2)2SO2NHCH2CH3、-(CH2)3SO2NHCH2CH3、-CH2SO2N(CH2CH3)2、-(CH2)2SO2N(CH2CH3)2等である。
-O-(CH2)n-SO2NR12R13は、例えば、-OCH2SO2NH2、-O(CH2)2SO2NH2、-O(CH2)3SO2NH2、-OCH2SO2NHCH3、-O(CH2)2SO2NHCH3、-O(CH2)3SO2NHCH3、-OCH2SO2N(CH3)2、-O(CH2)2SO2N(CH3)2、-OCH2SO2NHCH2CH3、-O(CH2)2SO2NHCH2CH3、-O(CH2)3SO2NHCH2CH3、-OCH2SO2N(CH2CH3)2、-O(CH2)2SO2N(CH2CH3)2等である。
【００１５】
-(CH2)n-CO-分岐してもよいアルキル基は、例えば、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、ペンタノイル基、シクロペンタノイル基、-CH2COCH3、-(CH2)2COCH3、-(CH2)3COCH3、-(CH2)4COCH3、-(CH2)5COCH3、-CH2COCH2CH3、-(CH2)2COCH2CH3、-(CH2)3COCH2CH3、-(CH2)4COCH2CH3、-(CH2)5COCH2CH3、-CH2CO(CH2)2CH3、-(CH2)2CO(CH2)2CH3、-(CH2)3CO(CH2)2CH3、-(CH2)4CO(CH2)2CH3、-(CH2)5CO(CH2)2CH3等である。
-O-(CH2)n-CO-分岐してもよいアルキル基は、例えば、-OCOCH3、-OCOCH2CH3、-OCH2COCH3、-O(CH2)2COCH3、-O(CH2)3COCH3、-O(CH2)4COCH3、-O(CH2)5COCH3、-OCH2COCH2CH3、-O(CH2)2COCH2CH3、-O(CH2)3COCH2CH3、-O(CH2)4COCH2CH3、-O(CH2)5COCH2CH3、-OCH2CO(CH2)2CH3、-O(CH2)2CO(CH2)2CH3、-O(CH2)3CO(CH2)2CH3、-O(CH2)4CO(CH2)2CH3、-O(CH2)5CO(CH2)2CH3等である。
-(CH2)n-CO-置換してもよいアリール基は、例えば、ベンゾイル基、メチルベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、クロロベンゾイル基、-CH2COPh、-(CH2)2COPh、-(CH2)3COPh、-(CH2)4COPh、-(CH2)5COPh等である。
-O-(CH2)n-CO-置換してもよいアリール基は、例えば、-OCOPh、-OCH2COPh、-O(CH2)2COPh、-O(CH2)3COPh、-O(CH2)4COPh、-O(CH2)5COPh等である。
-(CH2)n-四級化されてもよいアミノ基は、例えば、2-アミノエチル基、2-メチルアミノエチル基、2-エチルアミノエチル基、2-プロピルアミノエチル基、2-ジメチルアミノエチル基、2-ジエチルアミノエチル基、2-ジプロピルアミノエチル基、2-（モルホリン-1-イル）エチル基、2-（ピロリジン-1-イル）エチル基、2-(1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]-オクタン-1-イル）エチル基等である。
【００１６】
-O-(CH2)（n+1）-四級化されてもよいアミノ基は、例えば、2-メチルアミノエトキシ基、2-エチルアミノエトキシ基、2-プロピルアミノエトキシ基、2-ジメチルアミノエトキシ基、2-ジエチルアミノエトキシ基、2-ジプロピルアミノエトキシ基、2-（モルホリン-1-イル）エトキシ基、2-（ピロリジン-1-イル）エトキシ基、2-(1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]-オクタン-1-イル）エトキシ基等である。
置換基で置換してもよいアミノ基は、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチロイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、トルエンスルホニルアミノ基、トリフルオロメタンスルホニルアミノ基、トリフルオロエタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニル基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、シクロプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基、シクロブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ基等である。
R8及びR9は、水酸基である。
【００１７】
本発明の化合物はいかなる立体異性体、光学異性体、互変異性体及びそれらの任意の混合物等を含有するものである。
また、本発明化合物には、生体内において代謝されて一般式（Ｉ）に変換される化合物及び塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Prog.Med., 5, 2157, 1985. に記載されている基や広川書店 1990 年刊「医薬品開発」第７巻分子設計163頁に記載されている基が挙げられる。例えば、分岐してもよいアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、へキシル基、シクロヘキシル基等)、分岐してもよいアルカノイル基（アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基等）、分岐してもよいアルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基等）、メトキシメチル基、メトキシエトキシ基、（５−メチル−２−オキソ１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、メチルピバロエート基等である。
【００１８】
「医薬上許容される塩」の語は本発明化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又はその他の面においても不都合ではない本発明化合物である。本発明化合物の付加塩を形成するものとしては、例えば、塩基付加塩は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、ピリジン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリス（ヒドロキシエチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、コリン等が挙げられる。酸付加塩は塩酸、臭素水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、こはく酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等である。これら付加塩を形成するものは、WILEY-VCH 出版 P.Heinrich Stahl 著 「Hondbook of Pharmaceutical Salts」に記載されている。
【００１９】
上記本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を具体的に以下に例示する。なお、化合物（1）〜（29）、（34）〜（53），（56）〜（63）、（91）、（93）〜（120）、及びそれらの製造例は参考例である。
（１）[５-（４-エチルベンジル）-２-ヒドロキシフェニル]ホスホン酸
（２）[２,４-ジメトキシ-５-（４-エチルベンジル）フェニル]ホスホン酸
（３）[５-（４-エチルベンジル）-２-メトキシフェニル]ホスホン酸
（４）[５-（４-エチルベンジル）-２-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸
（５）[３-（４-エチルベンジル）-４-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸
（６）[３-（４-エチルベンジル）-４-（２-ヒドロキシエトキシ）ベンジル]ホスホン酸
（７）[５-（４-エチルベンジル）-２-フルオロベンジル]ホスホン酸
（８）[２-クロロ-５-（４-エチルベンジル）ベンジル]ホスホン酸
（９）[５-（４-エチルベンジル）-２-メチルベンジル]ホスホン酸
（１０）[５-（４-エチルベンジル）-２-メトキシベンジル]ホスホン酸
（１１）[２,４-ジメトキシ-５-（４-エチルベンジル）ベンジル]ホスホン酸
（１２）[４-クロロ-３-（４-エチルベンジル）ベンジル]ホスホン酸
（１３）[３-（４-エチルベンジル）-４-メトキシベンジル]ホスホン酸
（１４）[３-（４-エチルベンジル）-４-エトキシベンジル]ホスホン酸
（１５）[３-（４-エチルベンジル）-４-n-プロポキシベンジル]ホスホン酸
（１６）[３-（４-エチルベンジル）-４-i-プロポキシベンジル]ホスホン酸
（１７）[３-ベンジルオキシ-５-（４-エチルベンジル）ベンジル]ホスホン酸
（１８）[３-（２-エトキシベンジル）-４-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸
（１９）[３-（３-エトキシベンジル）-４-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸
（２０）[３-（４-エトキシベンジル）-４-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸
【００２０】
（２１）[３-（４-エトキシベンジル）-２-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸
（２２）[３-（４-エトキシベンジル）-４-（２-ヒドロキシエトキシ）ベンジル]ホスホン酸
（２３）[３-（４-エトキシベンジル）-４-フルオロベンジル]ホスホン酸
（２４）[４-クロロ-３-（４-エトキシベンジル）ベンジル]ホスホン酸
（２５）[２,４-ジメトキシ-５-（４-エトキシベンジル）ベンジル]ホスホン酸
（２６）[３-（４-エトキシフェノキシ）-４-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸
（２７）[５-（４-エトキシフェノキシ）-２-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸
（２８）[３-（４-t-ブチルベンジル）-４-クロロベンジル]ホスホン酸
（２９）[５-（４-t-ブチルベンジル）-２-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸
（３０）[４-クロロ-３-（ナフタレン-２-イルメチル）ベンジル]ホスホン酸
（３１）[２-ヒドロキシ-５-（ナフタレン-２-イルメチル）ベンジル]ホスホン酸
（３２）[３-（ベンゾフラン-２-イルメチル）-４-クロロベンジル]ホスホン酸
（３３）[３-（ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル）-４-クロロベンジル]ホスホン酸
（３４）２-[５-（４-エチルベンジル）-２-ヒドロキシフェニル]エチルホスホン酸
（３５）２-[５-（４-エチルベンジル）-２-メトキシフェニル]エチルホスホン酸
（３６）｛２-[３-(４-エトキシベンジル）-４-ヒドロキシフェニル]-２-オキソエチル｝ホスホン酸
（３７）[３-（４-エチルベンジル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸
（３８）[３-（４-エトキシベンジル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸
（３９）[３-（４-エトキシフェノキシ）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸
（４０）[３-[２-（４-エトキシフェニル）エチル]-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸
【００２１】
（４１）[３-（４-エトキシフェノキシメチル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸
（４２）[４-ヒドロキシ-３-（４-メチルチオベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（４３）[４-ヒドロキシ-３-（４-ヒドロキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（４４）[４-ヒドロキシ-３-（４-メトキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（４５）[４-ヒドロキシ-３-（４-n-プロポキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（４６）[４-ヒドロキシ-３-（４-i-プロポキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（４７）[４-（2-ヒドロキシエトキシ）-３-（４-i-プロポキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（４８）[３-（４-n-ブトキシベンジル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸
（４９）[４-ヒドロキシ-３-（４-フェノキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（５０）[４-（２-ヒドロキシエトキシ）-３-（４-フェノキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（５１）[４-ヒドロキシ-３-（４-n-オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（５２）[３-（４-n-ヘキシルオキシベンジル）-４-ヒドロキシ]ベンゾイル]ホスホン酸
（５３）[４-ヒドロキシ-３-[４-（２-ヒドロキシエトキシ）ベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸
（５４）[３-（ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸
（５５）[３-（ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル）-４-（２-ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル]ホスホン酸
（５６）[３-（ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イルメチル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸
（５７）[３-（４-エトキシベンジル）-４-（２-ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル]ホスホン酸
（５８）[３-[４-（２-エトキシエトキシ）ベンジル]-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸
（５９）[４-ヒドロキシ-３-（４-メチルスルホニルベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（６０）[４-（２-ヒドロキシエトキシ）-３-（４-メチルチオベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
【００２２】
（６１）[３-（４-エチルチオベンジル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸
（６２）[４-（２-ヒドロキシエトキシ）-３-（４-エチルチオベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（６３）[３-（４-エチルスルホニルベンジル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸
（６４）５-（４-エトキシベンジル）-２-チオフェンホスホン酸
（６５）[５-（４-エトキシベンジル）チオフェン-２-イルメチル]ホスホン酸
（６６）５-（ベンゾフラン-２-イルメチル）-２-チオフェンホスホン酸
（６７）[５-（ベンゾフラン-２-イルメチル）チオフェン-２-イルメチル]ホスホン酸
（６８）５-（ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル）-２-チオフェンホスホン酸
（６９）[５-（ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル）チオフェン-２-イルメチル]ホスホン酸
（７０）[５-（４-エトキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸
（７１）[５-（４-エトキシベンジル）-３-メチルチオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸
（７２）[５-（４-エトキシベンジル）チオフェン-３-カルボニル]ホスホン酸
（７３）[５-（４-メチルチオベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸
（７４）[５-（４-メチルスルホニルベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸
（７５）５-（４-クロロベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸
（７６）[５-（４-エチルチオベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸
（７７）[５-（４-フェノキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸
（７８）[５-（４-ベンジルオキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸
（７９）[５-（４-i-プロポキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸
（８０）[５-（４-n-ブトキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸
【００２３】
（８１）[５-（４-n-ペンチルオキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸
（８２）[５-（４-n-オクチルオキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸
（８３）[５-（４-n-トリデカニルオキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸
（８４）[５-[４-（２-エトキシエトキシ）ベンジル]チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸
（８５）[４-[５-ホスホノカルボニルチオフェン-２-イルメチル]フェノキシ]酢酸
（８６）[５-（４-カルバモイルメトキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸
（８７）[５-[４-（２-モルホリン-４-イルエトキシ）ベンジル]チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸
（８８）[５-（ベンゾチオフェン-２-イルメチル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸
（８９）５-（４-エチルベンジル）ベンゾチオフェン-２-ホスホン酸
（９０）[５-(４-エチルベンジル）ベンゾチオフェン-２-イルメチル]ホスホン酸
（９１）[４-（４-メチルチオベンジル）チアゾール-２-カルボニル]ホスホン酸
（９２）[３-（５-エチルチオフェン-２-イルメチル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸
（９３）[４-（２-メトキシエトキシ）-３-（４-フェノキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（９４）[２-（４-フェノキシベンジル）-４-ホスホノカルボニルフェノキシ]酢酸メチルエステル
（９５）[２-（４-フェノキシベンジル）-４-ホスホノカルボニルフェノキシ]酢酸
（９６）[４-カルバモイルメトキシ-３-（４-フェノキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（９７）[４-（２-アミノエトキシ）-３-（４-フェノキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（９８）[３−（４−エトキシベンジル）−４−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンゾイル]ホスホン酸
（９９）[３−（４−エトキシベンジル）−４−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）ベンゾイル]ホスホン酸
（１００）[５−（４−エチルベンジル）−２−ヒドロキシフェニル]チオホスホン酸
【００２４】
（１０１）[４−ヒドロキシ−３−[４−(３−フェニル)フェノキシベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸
（１０２）[４−ヒドロキシ−３−[４−(４−フェニル)フェノキシベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸
（１０３）[４−（２−メトキシエトキシ）−３−[４−（３−フェニル）フェノキシベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸
（１０４）[４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−[４−（３−フェニル）フェノキシベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸
（１０５）[４−カルバモイルメトキシ−３−[４−（３−フェニル）フェノキシベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸
（１０６）[４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（１０７）[４−[（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）メトキシ]−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（１０８）[４−カルバモイルメトキシ−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（１０９）[４−[（１−カルバモイル−１−メチルエチルカルバモイル）メトキシ]−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（１１０）[４−（２−アミノエトキシ）−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（１１１）[４−（２−メトキシエトキシ）−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（１１２）［４−ヒドロキシ−３−[４−[５−（２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチルカルバモイル）ペンチルオキシ]ベンジル]ベンゾイル］ホスホン酸
（１１３）[４−ヒドロキシ−３−[４−（６−オキソ−モルホリン−１−イルへキシルオキシ）ベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸
（１１４）[４−ヒドロキシ−３−[４−[５−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ペンチルオキシ]ベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸
（１１５）[４−（２−アセチルアミノエトキシ）−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（１１６）[４−（２−メタンスルホニルアミノエトキシ）−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
（１１７）[３−（４−n−オクチルオキシベンジル）−４−（２−ウレイドエトキシ）ベンゾイル]ホスホン酸
（１１８）[４−ヒドロキシ−３−[４−[３’−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）ビフェニル−３−イルオキシ]ベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸
（１１９）[４−ヒドロキシ−３−[４−（６−オキソ−ピペラジン−１−イルへキシルオキシ）ベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸
（１２０）[４−ヒドロキシ−６−メチル−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸
【００２５】
（１２１）［５−[４−（３−フェニル）フェノキシベンジル]チオフェン−２−カルボニル］ホスホン酸
（１２２）［５−[４−（４−フェニル）フェノキシベンジル]チオフェン−２−カルボニル］ホスホン酸
上記（１）、（２）‐‐‐（１２２）の化合物は、以下においてそれぞれ化合物１、２‐‐‐１２２として引用する。
【００２６】
本発明の化合物は以下の方法で製造することができる。製造に使用する保護基は WILEY-Interscience出版 Greene Wuts著「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載されている保護基等が挙げられる。例えば、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、アリル基、メチル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシ基、エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシチオメチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基、ビバロイル基、ベンゾイル基、t−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等である。
一般式（Ｉ）において、Eが酸素原子、Aが単結合である化合物の製造方法を、次のスキーム１に示す。
〔スキーム１〕
【００２７】
【化２】
0004880473.tif 000003
【００２８】
（スキーム 1：式中、Xはハロゲン原子を示し、B、C、D及びR1からR7は前記と同義である。）
第１工程：化合物（II）をグリニヤル試薬あるいは有機リチウム試薬に変換した後、クロロホスホン酸ジエチルとの反応により化合物（III）を得る工程である。反応は通常不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはエーテル、テトラヒドロフラン（THF）等が挙げられる。反応は通常 -78℃から25℃で行われる。
第２工程：化合物（III）の加水分解あるいはエステル交換反応により化合物（IV)を得る工程である。加水分解の場合、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の塩基を使用する。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしては水、メタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン等が挙げられる。反応は通常0℃から溶媒還流温度で行われる。エステル交換反応の場合、クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、ブロモトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン等を使用して、通常不活性溶媒中で行われる。用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるものでもよく、好適なものとしてはアセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。また、反応はピリジン、ルチジン、コリジン等の塩基を添加してもよく、通常 -20℃から溶媒還流温度で行われる。
一般式（Ｉ）において、Eが酸素原子、Aが-CH2-である化合物の製造方法を、次のスキーム２に示す。
〔スキーム２〕
【００２９】
【化３】
0004880473.tif 000004
【００３０】
（スキーム ２：式中、Xはハロゲン原子、メタンスルホニル基、トルエンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基を示し、B、C、D、及びR１からR7は前記と同義である。）
第１工程：化合物（V）を亜リン酸トリエチルとの反応により化合物（VI）を得る工程である。反応は無溶媒もしくはベンゼン、トルエン又はキシレン等の通常不活性溶媒中で行われ、好適なものとしては無溶媒である。反応は通常70℃から200℃で行われる。
第２工程：化合物（VI）の加水分解あるいはエステル交換反応により化合物（VII)を得る工程である。加水分解の場合、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の塩基を使用する。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしては水、メタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン等が挙げられる。反応は通常0℃から溶媒還流温度で行われる。エステル交換反応の場合、クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、ブロモトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン等を使用して、通常不活性溶媒中で行われる。用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるものでもよく、好適なものとしてはアセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。また、反応はピリジン、ルチジン、コリジン等の塩基を添加してもよく、通常 -20℃から溶媒還流温度で行われる。
一般式（Ｉ）において、Eが酸素原子、Aが-CH2CH2-である化合物の製造方法を、次のスキーム３に示す。
〔スキーム３〕
【００３１】
【化４】
0004880473.tif 000005
【００３２】
（スキーム ３：式中、Xはハロゲン原子、メタンスルホニル基、トルエンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基を示し、B、C、D及びR1からR7は前記と同義である。）
第１工程：化合物（V）を有機リチウム試薬（VIII）との反応により化合物（IX）を得る工程である。反応は通常不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはエーテル、THF等が挙げられる。反応は通常 -78℃から25℃で行われる。
第２工程：化合物（IX）の加水分解あるいはエステル交換反応により化合物（X)を得る工程である。加水分解の場合、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の塩基を使用する。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしては水、メタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン等が挙げられる。また、反応は通常0℃から溶媒還流温度で行われる。エステル交換反応の場合、クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、ブロモトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン等を使用して、通常不活性溶媒中で行われる。用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるものでもよく、好適なものとしてはアセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。また、反応はピリジン、ルチジン、コリジン等の塩基を添加してもよく、通常 -20℃から溶媒還流温度で行われる。
一般式（Ｉ）において、Eが酸素原子、Aが-CO-である化合物の製造方法を、次のスキーム４に示す。
〔スキーム４〕
【００３３】
【化５】
0004880473.tif 000006
【００３４】
（スキーム ４：式中、各記号は前記と同義である。）
第１工程：化合物（XI）と亜リン酸ジエチルとの反応により化合物（XII）を得る工程である。反応は通常、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはエーテル、THF、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。反応は通常 -78℃から溶媒還流温度で行われる。
第２工程：化合物（XII）の酸化により化合物（XIII）を得る工程である。反応はピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、二酸化マンガン等の酸化剤及び塩化オキサリル-ジメチルスルホキシド-トリエチルアミン、三酸化イオウ・ピリジン錯体-ジメチルスルホキシド-トリエチルアミン等の酸化方法が使用でき、通常不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、アセトン等が挙げられる。反応は通常 -78℃から溶媒還流温度で行われる。
【００３５】
第３工程：化合物（XIII）の加水分解あるいはエステル交換反応により化合物（XIV）を得る工程である。加水分解の場合、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の塩基を使用する。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしては水、メタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン等が挙げられる。また、反応は通常0℃から溶媒還流温度で行われる。エステル交換反応の場合、クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、ブロモトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン等を使用して、通常不活性溶媒中で行われる。用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるものでもよく、好適なものとしてはアセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。また、反応はピリジン、ルチジン、コリジン等の塩基を添加してもよく、通常 -20℃から溶媒還流温度で行われる。
また、化合物（XIV）は、次のスキーム５に示す方法によっても製造できる。
〔スキーム５〕
【００３６】
【化６】
0004880473.tif 000007
【００３７】
（スキーム ５：式中、各記号は前記と同義である。）
第１工程：化合物（XV）を亜リン酸トリエチルとの反応により化合物（XIII）を得る工程である。反応は無溶媒もしくはジクロロメタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン等の通常不活性溶媒中で行われ、-20℃から室温で行われる。
第２工程：化合物（XIII）の加水分解あるいはエステル交換反応により化合物（XIV）を得る工程である。加水分解の場合、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の塩基を使用する。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしては水、メタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン等が挙げられる。反応は通常0℃から溶媒還流温度で行われる。エステル交換反応の場合、クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、ブロモトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン等を使用して、通常不活性溶媒中で行われる。用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるものでもよく、好適なものとしてはアセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。また、反応はピリジン、ルチジン、コリジン等の塩基を添加してもよく、通常 -20℃から溶媒還流温度で行われる。
一般式（Ｉ）において、Eが酸素原子、Aが-CH2-C(=O)-である化合物の製造方法を、次のスキーム６に示す。
〔スキーム６〕
【００３８】
【化７】
0004880473.tif 000008
【００３９】
（スキーム ６：式中、各記号は前記と同義である。）
第１工程：化合物（XVI）を亜リン酸トリエチルとの反応により化合物（XVII）を得る工程である。反応は無溶媒もしくはジクロロメタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン等の通常不活性溶媒中で行われ、-20℃から室温で行われる。
第２工程：化合物（XVII）の加水分解あるいはエステル交換反応により化合物（XVIII）を得る工程である。加水分解の場合、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の塩基を使用する。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしては水、メタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン等が挙げられる。反応は通常0℃から溶媒還流温度で行われる。エステル交換反応の場合、クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、ブロモトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン等を使用して、通常不活性溶媒中で行われる。用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるものでもよく、好適なものとしてはアセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。また、反応はピリジン、ルチジン、コリジン等の塩基を添加してもよく、通常 -20℃から溶媒還流温度で行われる。
一般式（Ｉ）において、Eが酸素原子、Aが-C(=O)-CH2-である化合物の製造方法を、次のスキーム７に示す。
〔スキーム７〕
【００４０】
【化８】
0004880473.tif 000009
【００４１】
（スキーム ７；式中、各記号は前記と同義である。）
第１工程：化合物（XIX）を有機リチウム試薬（VIII）との反応により化合物（XX）を得る工程である。反応は通常不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはエーテル、THF等が挙げられる。反応は通常 -78℃から25℃で行われる。
第２工程：化合物（XX）の加水分解あるいはエステル交換反応により化合物（XXI）を得る工程である。加水分解の場合、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の塩基を使用する。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしては水、メタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン等が挙げられる。反応は通常0℃から溶媒還流温度で行われる。エステル交換反応の場合、クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、ブロモトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン等を使用して、通常不活性溶媒中で行われる。用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるものでもよく、好適なものとしてはアセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。また、反応はピリジン、ルチジン、コリジン等の塩基を添加してもよく、通常 -20℃から溶媒還流温度で行われる。
一般式（Ｉ）において、Eがイオウ原子である化合物の製造方法を、次のスキーム８に示す。
〔スキーム８〕
【００４２】
【化９】
0004880473.tif 000010
【００４３】
（スキーム ８：式中、各記号は前記と同義である。）
第１工程：化合物（XXII）をローソンズ試薬との反応により化合物（XXIII）を得る工程である。反応は通常不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF)等が挙げられる。反応は通常0℃から溶媒還流温度で行われる。
第２工程：化合物（XXIII）の加水分解あるいはエステル交換反応により化合物（XXIV）を得る工程である。加水分解の場合、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の塩基を使用する。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしては水、メタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン等が挙げられる。反応は通常0℃から溶媒還流温度で行われる。エステル交換反応の場合、クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、ブロモトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン等を使用して、通常不活性溶媒中で行われる。用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるものでもよく、好適なものとしてはアセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。また、反応はピリジン、ルチジン、コリジン等の塩基を添加してもよく、通常 -20℃から溶媒還流温度で行われる。
一般式（Ｉ）において、Dが-(CH2)（n+1）-である化合物の製造方法を、次のスキーム９に示す。
〔スキーム９〕
【００４４】
【化１０】
0004880473.tif 000011
【００４５】
（スキーム ９：式中、Yはハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニル基を、ZはB(OH)2又はSn(n-Bu)3を示す。R1からR7、A、B、C、E及びnは前記と同義である。）
第１工程：化合物（XXV）と化合物（XXVI）との反応により化合物（XXVII）を得る工程である。YがB(OH)2の場合は塩基存在下、パラジウム配位化合物を触媒として使用して行う。この反応に使用されるパラジウム配位化合物はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（２）、酢酸パラジウム等が挙げられる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはベンゼン、トルエン、ジオキサン、THF、クロロホルム、メタノール、DMF、アセトニトリル、水等が挙げられる。反応は加温下で行うのが好ましい。
【００４６】
第２工程：化合物（XXVII）の加水分解あるいはエステル交換反応により化合物（XXVIII）を得る工程である。加水分解の場合、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の塩基を使用する。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしては水、メタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン等が挙げられる。反応は通常0℃から溶媒還流温度で行われる。エステル交換反応の場合、クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、ブロモトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン等を使用して、通常不活性溶媒中で行われる。用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるものでもよく、好適なものとしてはアセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。また、反応はピリジン、ルチジン、コリジン等の塩基を添加してもよく、通常 -20℃から溶媒還流温度で行われる。
一般式（Ｉ）において、Dが-(CH2)n-O-(CH2)m-である化合物の製造方法を、次のスキーム１０に示す。
〔スキーム１０〕
【００４７】
【化１１】
0004880473.tif 000012
【００４８】
（スキーム １０：式中、Yはハロゲン原子、メタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基を示す。R1からR7、A、B、C、E、n及びmは前記と同義である。）
第１工程：化合物（XXV）と化合物（XXIX）との反応により化合物（XXX）を得る工程である。反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基を使用して行う。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはベンゼン、トルエン、ジオキサン、THF、クロロホルム、DMF、ジメチルスルホキシド（DMSO)、アセトニトリル等が挙げられる。反応は室温から溶媒還流温度で行われる。
第２工程：化合物（XXX）の加水分解あるいはエステル交換反応により化合物（XXXI）を得る工程である。加水分解の場合、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の塩基を使用する。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしては水、メタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン等が挙げられる。反応は通常0℃から溶媒還流温度で行われる。エステル交換反応の場合、クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、ブロモトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン等を使用して、通常不活性溶媒中で行われる。用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるものでもよく、好適なものとしてはアセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。また、反応はピリジン、ルチジン、コリジン等の塩基を添加してもよく、通常 -20℃から溶媒還流温度で行われる。
一般式（Ｉ）において、Dが-(CH2)n-NH-(CH2)m-である化合物の製造方法を、次のスキーム１１に示す。
〔スキーム１１〕
【００４９】
【化１２】
0004880473.tif 000013
【００５０】
（スキーム １１：式中、Yはハロゲン原子、メタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基を示す。R1からR7、A、B、C、E、n及びmは前記と同義である。）
第１工程：化合物（XXV）と化合物（XXXII）との反応により化合物（XXXIII）を得る工程である。反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基を使用して行う。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはベンゼン、トルエン、ジオキサン、THF、クロロホルム、DMF、DMSO、アセトニトリル等が挙げられる。反応は室温から溶媒還流温度で行われる。
第２工程：化合物（XXXIII）の加水分解あるいはエステル交換反応により化合物（XXXIV）を得る工程である。加水分解の場合、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の塩基を使用する。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしては水、メタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン等が挙げられる。反応は通常0℃から溶媒還流温度で行われる。エステル交換反応の場合、クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、ブロモトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン等を使用して、通常不活性溶媒中で行われる。用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるものでもよく、好適なものとしてはアセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。また、反応はピリジン、ルチジン、コリジン等の塩基を添加してもよく、通常-20℃から溶媒還流温度で行われる。
一般式（Ｉ）において、ＤAが-(CH2)n-S-(CH2)m-である化合物の製造方法を、次のスキーム１２に示す。
〔スキーム１２〕
【００５１】
【化１３】
0004880473.tif 000014
【００５２】
（スキーム １２：式中、Yはハロゲン原子、メタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基を示す。R1からR7、A、B、C、E、n及びmは前記と同義である。）
第１工程：化合物（XXV）と化合物（XXXV）との反応により化合物（XXXVI）を得る工程である。反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基を使用して行う。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはベンゼン、トルエン、ジオキサン、THF、クロロホルム、DMF、DMSO、アセトニトリル等が挙げられる。反応は室温から溶媒還流温度で行われる。
第２工程：化合物（XXXVI）の加水分解あるいはエステル交換反応により化合物（XXXVII）を得る工程である。加水分解の場合、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の塩基を使用する。反応は通常、不活性溶媒中で行われ、好適なものとしては水、メタノール、エタノール、THF、1,4-ジオキサン等が挙げられる。反応は通常0℃から溶媒還流温度で行われる。エステル交換反応の場合、クロロトリメチルシラン-ヨウ化ナトリウム、ブロモトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン等を使用して、通常不活性溶媒中で行われる。用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるものでもよく、好適なものとしてはアセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。また、反応はピリジン、ルチジン、コリジン等の塩基を添加してもよく、通常 -20℃から溶媒還流温度で行われる。
【００５３】
この様にして製造される本発明の一般式（Ｉ）のホスホン酸誘導体は公知の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の手段を適宜付すことにより任意の純度のものとして単離できる。また、一般式（Ｉ）のホスホン酸誘導体は必要により水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、アンモニア等の無機塩基及びイソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、ピリジン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリス（ヒドロキシエチル）メチルアミン、リジン、コリン等の有機塩基との塩基付加塩とすることができる。また、水和物等の溶媒和物としても存在する。
【００５４】
本発明の一般式（Ｉ）で示されるホスホン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩を上記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピリドン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、タルク等）、希釈剤（例えば、生理食塩水等）等と混合し、常法により散剤、細粒剤、カプセル剤、錠剤、外用剤又は注射剤等の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。
この発明の前記組成物の投与量は投与ルート、対象疾患、患者の症状、体重あるいは年齢、用いる化合物によっても異なり、投与目的に応じて適宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場合、0.01から1000mg/kg体重/日、好ましくは0.05から500mg/kg体重/日を、一日１から数回に分けて投与するのが好ましい。また、非経口的に、例えば直接直腸内に投与することができるが、これらは単なる例であってこれらに限定されるものではないことは勿論である。
【００５５】
本発明の一般式（Ｉ）で示されるホスホン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、優れた血中リン酸低下作用を有する。従って、本発明化合物又はその薬理学的に許容される塩は血中の高リン酸が関与していると考えられている疾患の治療に有用である。
また、本発明の一般式（Ｉ）で示されるホスホン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、他の高リン酸が関与する疾患の治療剤と多剤併用することにより、さらに高リン酸が関与する疾患の治療剤としての効果が期待できる。他の高リン酸が関与する疾患の治療剤としてはリン吸着剤が好ましい。また、リン吸着剤としては、アルミニュウム製剤（例えば、乾燥水酸化アルミニュウムゲル等）、カルシウム製剤（例えば、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム等）、又はポリカチオンポリマー（例えば、塩酸セベラマー等）が好ましい。
【００５６】
[ヒトアルカリホスファターゼに対する安定性試験]
化合物（３８）及び2'-PPをそれぞれジメチルスルホキシドに溶解し、1ｘ10-2Mの溶液を調製した。この溶液10μLに、0.1M炭酸塩緩衝液を用いて2U/mLとしたヒトアルカリホスファターゼ（CALBIOCHEM社）を90μL添加し、37℃にて2時間反応させた。各化合物量をHPLC法にて測定した[HPLC条件、カラム：Inertsil ODS-2、溶離液：10mM リン酸緩衝液/CH3CN=8/2、測定波長：230nm、流速：1 mL/min]。その結果を第１表に示す。
【００５７】
【表１】
0004880473.tif 000015
【００５８】
以上の結果から、本発明化合物（３８）がヒトアルカリホスファターゼに対して安定であることがわかる。
[マウスにおけるNaH2PO4負荷による血中リン酸濃度上昇抑制作用の評価]
6または7週齢の雄性ddYマウスを一晩絶食した後、１群６匹として使用した。0.5%メチルセルロースに溶解した化合物を100または300mg/10mL/kgの用量で経口投与した。0.5時間後にNaH2PO4水溶液を50mg/300μL/マウスの割合で経口負荷した。化合物投与前及びNaH2PO4水溶液負荷0.5、1、2及び4時間後に眼窩静脈そうより約50μL血液を採血し、血清中のリン酸濃度をホスファー-C-テストワコー（和光純薬工業（株））を用いて測定した。NaH2PO4負荷4時間後までの血清中リン酸濃度曲線下面積（AUC）を積分することにより算出し、血中リン酸濃度上昇抑制作用を評価した。その結果を第２表に示す。
【００５９】
【表２】
0004880473.tif 000016
【００６０】
実施例
次に実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。核磁気共鳴スペクトルは400MHzで測定した。ケミカルシフトは内部標準としてテトラメチルシラン（TMS）を用い、相対的なデルタ（δ）値をパーツパーミリオン（ppm）で表した。s（シングレット）、d（ダブレット）、t（トリプレット）、q（カルテット）、dd（ダブレット オブ ダブレット）、bs（ブロードシングレット）等と表した。
【実施例１】
【００６１】
[５-（４-エチルベンジル）-２-ヒドロキシフェニル]ホスホン酸（化合物１）
（１）[２-ベンジルオキシ-５-（４-エチルベンジル）フェニル]ホスホン酸ジエチルエステル
[２-ベンジルオキシ-５-（４-エチルベンジル）ブロモベンゼン（5.00g）のTHF（36.5mL）溶液に -78℃で2.44M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(6.5mL)を滴下した後、1時間撹拌した。同温でクロロホスホン酸ジエチル（2.3mL）のTHF（5.6mL）溶液を滴下した後、1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻した後、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/1）にて精製して表題化合物（5.40g）を無色油状物として得た。
1H-ＮＭＲ（δ）ＣＤＣｌ3;1.21(t,3H,J=7Hz),1.26(t,6H,J=8Hz),2.60(q,2H,J=8Hz),3.90(s,2H),4.02-4.25(m,4H),5.14(s,2H),6.87(dd,1H,J=7Hz,8Hz),7.08(q,4H,J=7Hz),7.49(d,2H,J=8Hz),7.71(dd,1H,J=2Hz,15Hz)．  MS(m/z);438(M+),409,348,301,275,223,195,169,119,91(Base peak).
（２）[５-（４-エチルベンジル）-２-ヒドロキシフェニル]ホスホン酸ジエチルエステル
[２-ベンジルオキシ-５-（４-エチルベンジル）フェニル]ホスホン酸ジエチルエステル（2.08g）のメタノール（10.0mL）溶液に5%Pd-C（0.21g）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で8時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/3）にて精製して表題化合物（1.27g）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤＣｌ3;1.21(t,3H,J=8Hz),1.28(t,6H,J=7Hz),2.60(q,2H,J=8Hz),3.87(s,2H),3.97-4.16(m,4H),6.85-6.90(m,1H),7.04(d,2H,J=8Hz),7.10(d,2H,J=8Hz),7.14-7.23(m,2H), 7.25(s,1H), 10.05(s,1H)．  MS(m/z);348(M+),320,291,263,239,211,169,119,91(Base peak).
（３）[５-（４-エチルベンジル）-２-ヒドロキシフェニル]ホスホン酸（化合物１）
[５-（４-エチルベンジル）-２-ヒドロキシフェニル]ホスホン酸ジエチルエステル（0.50g）のジクロロメタン（19.0mL）溶液に氷冷下でブロモトリメチルシラン（1.9mL）を加えた後、室温で24時間撹拌した。反応液にメタノール(5.0mL)を加え、室温で10分撹拌した後、反応液を減圧留去した。得られた残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンで結晶化して表題化合物（0.33g）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.18(t,3H,J=8Hz), 2.57(q,2H,J=8Hz), 3.84(s,2H), 6.77(dd,1H,J=2Hz,8Hz), 7.00(d,2H,J=9Hz), 7.10(d,2H,J=9Hz), 7.19(dd,1H,J=2Hz,8Hz), 7.37(dd,1H,J=2Hz,15Hz)．  ESI-MS(m/z);291[M-H]-.
【実施例２】
【００６２】
[２,４-ジメトキシ-５-（４-エチルベンジル）フェニル]ホスホン酸（化合物２）
（１）[２,４-ジメトキシ-５-（４-エチルベンジル）フェニルホスホン酸ジエチルエステル
[２,４-ジメトキシ-５-（４-エチルベンジル）ブロモベンゼン（1.50g）のTHF（11.8mL）溶液に-78℃で2.44M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(2.2mL)を滴下した後、1時間撹拌した。同温でクロロホスホン酸ジエチル（0.78mL）のTHF（1.0mL）溶液を滴下した後、1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻した後、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン＝2/1）にて精製して表題化合物（1.02g）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤＣｌ3;1.20(t,3H,J=8Hz),1.28(t,6H,J=7Hz),2.59(q,2H,J=8Hz),3.85(s,5H),3.89(s,3H),4.03-4.12(m,4H),6.43(d,1H,J=6Hz),7.08(s,4H),7.52(d,1H,J=15Hz)．  MS(m/z);392(M+),363,317,289,255,231,201,165,119,83(Base peak).
（２）[２,４-ジメトキシ-５-（４-エチルベンジル）フェニル]ホスホン酸（化合物２）
[２,４-ジメトキシ-５-（４-エチルベンジル）フェニル]ホスホン酸ジエチルエステル（1.00g)のジクロロメタン（13.4mL）溶液に氷冷下でブロモトリメチルシラン（1.3mL）を加えた後、室温で17時間撹拌した。反応液にメタノール(4.1mL)を加え、室温で10分撹拌した後、反応液を減圧留去した。得られた残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンで結晶化して表題化合物（0.78g）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.17(t,3H,J=8Hz),2.55(q,2H,J=8Hz),3.82(s,2H),3.87(s,3H),3.89(s,3H),6.63(d,1H,J=6Hz),7.02-7.04(m,4H),7.46(d,1H,J=17Hz)．  ESI-MS(m/z);335[M-H]-.
【実施例３】
【００６３】
[５-（４-エチルベンジル）-２-メトキシフェニル]ホスホン酸（化合物３）
１-ブロモ-３-（４-エチルベンジル）-６-メトキシベンゼンを原料として使用し、実施例２と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.18(t,3H,J=8Hz),2.56(q,2H,J=8Hz),2.98(d,2H,J=21Hz),3.76(s,3H),3.85(s,2H),6.85(d,1H,J=8Hz),7.02-7.13(m,6H)．  ESI-MS(m/z);319[M-H]-.
【実施例４】
【００６４】
５-（４-エトキシベンジル）-２-チオフェンホスホン酸（化合物６４）
２-ブロモ-５-（４-エトキシベンジル）チオフェンを原料として使用し、実施例２と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.34(t,3H,J=7Hz),3.97(q,2H,J=7Hz),4.09(s,2H),6.80-6.84(m,3H),7.11(d,2H,J=9Hz),7.36(dd,1H,J=4Hz,9Hz)．  ESI-MS(m/z);297[M-H]-.
【実施例５】
【００６５】
５-（ベンゾフラン-２-イルメチル）-２-チオフェンホスホン酸（化合物６６）
５-（ベンゾフラン-２-イルメチル）-２-ブロモチオフェンを原料として使用し、実施例２と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;4.38(s,2H),6.57(s,1H),7.04(s,1H),7.14-7.23(m,2H),7.37-7.44(m,2H),7.49(d,1H,J=7Hz)．  ESI-MS(m/z);295[M-H]-.
【実施例６】
【００６６】
５-（ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル）-２-チオフェンホスホン酸（化合物６８）
５-（ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル）-２-ブロモチオフェンを原料として使用し、実施例２と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;4.49(s,2H),7.02-7.04(m,1H),7.16(s,1H),7.23-7.32(m,2H),7.42(dd,1H,J=2Hz,8Hz),7.69(d,1H,J=8Hz),7.76(d,1H,J=2Hz)．  ESI-MS(m/z);311[M-H]-.
【実施例７】
【００６７】
[５-（４-エチルベンジル）-２-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸（化合物４）
（１）[２-ベンジルオキシ-５-（４-エチルベンジル）ベンジル]ホスホン酸ジエチルエステル
２-ベンジルオキシ-５-（４-エチルベンジル）ベンジルクロリド（1.00g）に亜リン酸トリエチル（0.6mL）を加えた後、150-160℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/2）にて精製して表題化合物（1.09g）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤＣｌ3;1.16(t,6H,J=7Hz),1.21(t,3H,J=8Hz),2.60(q,2H,J=8Hz),3.26(d,2H,J=22Hz),3.89(s,2H),3.91-3.98(m,4H),5.05(s,2H),6.82(d,1H,J=9Hz),6.83-6.99(m,1H),7.06-7.09(m,4H),7.15-7.17(m,1H),7.31(t,1H,J=7Hz),7.37(t,2H,J=7Hz),7.44(d,2H,J=7Hz)．  MS(m/z);452(M+),361,287,195,165,119,91(Base peak).
（２）[５-（４-エチルベンジル）-２-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸ジエチルエステル
[２-ベンジルオキシ-５-（４-エチルベンジル）ベンジル]ホスホン酸ジエチルエステル（1.03g）のメタノール（10.0mL）溶液に5%Pd-C（0.10g）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン＝2/3）にて精製して表題化合物（0.80g）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤＣｌ3;1.17-1.23(m,9H),2.60(q,2H,J=7Hz),3.15(d,2H,J=21Hz),3.84(s,2H),3.91-4.06(m,4H),6.85(s,1H),6.90(d,1H,J=8Hz),6.98-7.10(m,5H),8.33(s,1H)．  MS(m/z);362(M+),316,287,259,223,195,165,142,119,91(Base peak).
（３）[５-（４-エチルベンジル）-２-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸（化合物４）
[５-（４-エチルベンジル）-２-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸ジエチルエステル（0.40g）のジクロロメタン（7.8mL）溶液に氷冷下でブロモトリメチルシラン（0.8mL）を加えた後、室温で17時間撹拌した。反応液にメタノール(1.1mL)を加え、室温で10分撹拌した後、反応液を減圧留去した。得られた残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンで結晶化して表題化合物（0.29g）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.18(t,3H,J=8Hz),2.56(q,2H,J=8Hz),3.11(d,2H,J=22Hz),3.79(s,2H),6.70(d,1H,J=8Hz),6.84(dd,1H,J=2Hz,8Hz),7.05-7.08(m,5H)．  ESI-MS(m/z);305[M-H]-.
【実施例８】
【００６８】
[３-（４-エチルベンジル）-４-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸（化合物５）
４-ベンジルオキシ-５-（４-エチルベンジル）ベンジルクロリドを原料として使用し、実施例７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.18(t,3H,J=8Hz),2.56(q,2H,J=8Hz),2.95(d,2H,J=21Hz),3.85(s,2H),6.70(d,1H,J=9Hz),6.96(dd,2H,J=2Hz,8Hz),6.92-6.96(m,2H),7.03(d,2H,J=8Hz),7.11(d,2H,J=8Hz)．  ESI-MS(m/z);305[M-H]-.
【実施例９】
【００６９】
[３-（２-エトキシベンジル）-４-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸（化合物１８）
４-ベンジルオキシ-３-（２-エトキシベンジル）ベンジルクロリドを原料として使用し、実施例７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.40(t,3H,J=7Hz),2.90(d,2H,J=21Hz),3.88(s,2H),4.03(q,2H,J=7Hz),6.69(d,1H,J=8Hz),6.77(t,1H,J=8Hz),6.86(d,1H,J=8Hz),6.96(m,2H),7.04-7.10(m,2H)．  ESI-MS(m/z);321[M-H]-.
【実施例１０】
【００７０】
[３-（３-エトキシベンジル）-４-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸（化合物１９）
４-ベンジルオキシ-３-（３-エトキシベンジル）ベンジルクロリドを原料として使用し、実施例７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.31(t,3H,J=7Hz),2.91(d,2H,J=21Hz),3.86(s,2H),3.93(q,2H,J=7Hz),6.65(d,1H,J=9Hz),6.69(d,1H,J=9Hz),6.96-6.98(m,2H),7.07-7.11(m,1H)．  ESI-MS(m/z);321[M-H]-.
【実施例１１】
【００７１】
[３-（４-エトキシベンジル）-４-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸（化合物２０）
４-ベンジルオキシ-３-（４-エトキシベンジル）ベンジルクロリドを原料として使用し、実施例７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.34(t,3H,J=7Hz),2.94(d,2H,J=21Hz),3.82(s,2H),3.96(q,2H,J=7Hz),6.69(d,1H,J=8Hz),6.75(d,2H,J=8Hz),6.95-6.96(m,2H),7.10(d,2H,J=8Hz)．  ESI-MS(m/z);321[M-H]-.
【実施例１２】
【００７２】
[５-（４-エトキシベンジル）-２-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸（化合物２１）
２-ベンジルオキシ-５-（４-エトキシベンジル）ベンジルクロリドを原料として使用し、実施例７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.33(t,3H,J=7Hz),3.08(d,2H,J=21Hz),3.77(s,2H),3.94(q,2H,J=7Hz),6.68(d,1H,J=8Hz),6.75-6.78(m,2H),6.83(d,1H,J=8Hz),7.04(d,3H,J=8Hz)．  ESI-MS(m/z);321[M-H]-.
【実施例１３】
【００７３】
[３-（４-エトキシフェノキシ）-４-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸（化合物２６）
４-ベンジルオキシ-３-（４-エトキシフェノキシ）ベンジルクロリドを原料として使用し、実施例７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.36(t,3H,J=7Hz),2.94(d,2H,J=21Hz),3.98(q,2H,J=7Hz),6.78(t,1H,J=2Hz),6.82-6.91(m,6H)．  ESI-MS(m/z);323[M-H]-.
【実施例１４】
【００７４】
[５-（４-エトキシフェノキシ）-２-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸（化合物２７）
２-ベンジルオキシ-５-（４-エトキシフェノキシ）ベンジルクロリドを原料として使用し、実施例７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.20(t,3H,J=8Hz),2.58(q,2H,J=8Hz),3.13(d,2H,J=22Hz),6.68-6.72(m,1H),6.76-6.83(m,3H),6.93-6.95(m,1H),7.10(d,2H,J=9Hz)．  ESI-MS(m/z);307[M-H]-.
【実施例１５】
【００７５】
[５-（４-t-ブチルベンジル）-２-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸（化合物２９）
２-ベンジルオキシ-５-（４-t-ブチルベンジル）ベンジルクロリドを原料として使用し、実施例７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.28(s,9H),3.13(d,2H,J=21Hz),3.80(s,2H),6.70(d,1H,J=8Hz),6.86(d,1H,J=8Hz),7.05-7.08(m,3H),7.26(d,2H,J=9Hz)．  ESI-MS(m/z);333[M-H]-.
【実施例１６】
【００７６】
[２-ヒドロキシ-５-（ナフタレン-２-イルメチル）ベンジル]ホスホン酸（化合物３１）
２-ベンジルオキシ-５-（ナフタレン-２-イルメチル）ベンジルクロリドを原料として使用し、実施例７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;2.95(d,2H,J=21Hz),4.07(s,2H),6.74(d,1H,J=8Hz),7.00-7.03(m,2H),7.34-7.40(m,3H),7.63(s,1H),7.68-7.75(m,3H)．  ESI-MS(m/z);327[M-H]-.
【実施例１７】
【００７７】
[５-（４-エチルベンジル）-２-フルオロベンジル]ホスホン酸（化合物７）
（１）[５-（４-エチルベンジル）-2-フルオロベンジル]ホスホン酸ジエチルエステル
[５-（４-エチルベンジル）-2-フルオロベンジルクロリド（0.65g）に亜リン酸トリエチル（0.8mL）を加えた後、150-160℃で16時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/1）にて精製して表題化合物（0.70g）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤＣｌ3;1.19-1.23(m,9H),2.57(q,2H,J=8Hz),3.12(d,2H,J=21Hz),3.88(s,2H),3.97-4.04(m,4H),6.92(t,1H,J=9Hz),7.00-7.17(m,6H)．  MS(m/z);364(M+),335,307,260,209,183,161,133,109,84(Base peak).
（２）[５-（４-エチルベンジル）-２-フルオロベンジル]ホスホン酸（化合物７）
[５-（４-エチルベンジル）-2-フルオロベンジル]ホスホン酸ジエチルエステル（0.70g）のジクロロメタン（12.0mL）溶液に氷冷下でブロモトリメチルシラン（1.2mL）を加えた後、室温で18時間撹拌した。反応液にメタノール(7.0mL)を加え、室温で10分撹拌した後、反応液を減圧留去した。得られた残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンで結晶化して表題化合物（0.53g）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.17(t,3H,J=8Hz),2.55(q,2H,J=8Hz),3.06(d,2H,J=21Hz),3.87(s,2H),6.92(t,1H,J=9Hz),7.00(bs,1H),7.08(s,4H),7.23(d,1H,J=7Hz)．  ESI-MS(m/z);307[M-H]-.
【実施例１８】
【００７８】
[2-クロロ-5-（4-エチルベンジル）ベンジル]ホスホン酸（化合物８）
２-クロロ-５-（４-エチルベンジル）ベンジルクロリドを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.19(t,3H,J=8Hz),2.57(q,2H,J=8Hz),3.27(d,2H,J=20Hz),3.88(s,2H),6.99(d,1H,J=8Hz),7.02(d,2H,J=8Hz),7.10(d,2H,J=8Hz),7.25(d,1H,J=8Hz),7.32(s,1H)．  ESI-MS(m/z);323[M-H]-.
【実施例１９】
【００７９】
[５-（４-エチルベンジル）-２-メチルベンジル]ホスホン酸（化合物９）
５-（４-エチルベンジル）-２-メチルベンジルクロリドを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.16(t,3H,J=8Hz),2.33(s,3H),2.54(q,2H,J=8Hz),3.06(d,2H,J=22Hz),3.84(s,2H),6.89(d,1H,J=8Hz),7.02-7.06(m,5H),7.12(s,1H)．  ESI-MS(m/z);303[M-H]-.
【実施例２０】
【００８０】
[5-（4-エチルベンジル）-2-メトキシベンジル]ホスホン酸（化合物１０）
５-（４-エチルベンジル）-２-メトキシベンジルクロリドを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.18(t,3H,J=8Hz),2.57(q,2H,J=8Hz),3.12(d,2H,J=22Hz),3.79(s,3H),6.83(d,1H,J=8Hz),6.98(d,2H,J=8Hz),7.05-7.07(m,4H),7.15(s,1H)．  ESI-MS(m/z);319[M-H]-.
【実施例２１】
【００８１】
[２,４-ジメトキシ-５-（４-エチルベンジル）ベンジル]ホスホン酸（化合物１１）
２,４-ジメトキシ-５-（４-エチルベンジル）ベンジルクロリドを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.18(t,3H,J=8Hz),2.55(q,2H,J=8Hz),3.06(d,2H,J=21Hz),3.79(s,3H),3.83(s,5H),6.57(s,1H),7.01-7.07(m,5H)．  ESI-MS(m/z);349[M-H]-.
【実施例２２】
【００８２】
[４-クロロ-３-（４-エチルベンジル）ベンジル]ホスホン酸（化合物１２）
４-クロロ-３-（４-エチルベンジル）ベンジルクロリドを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.17(t,3H,J=8Hz),2.55(q,2H,J=8Hz),3.01(d,2H,J=21Hz),4.00(s,2H),7.06-7.08(m,4H),7.13-7.20(m,2H),7.27-7.29(m,1H)．  ESI-MS(m/z);323[M-H]-.
【実施例２３】
【００８３】
[３-（４-エチルベンジル）-４-メトキシベンジル]ホスホン酸（化合物１３）
３-（４-エチルベンジル）-４-メトキシベンジルクロリドを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.18(t,3H,J=8Hz),2.56(q,2H,J=8Hz),2.98(d,2H,J=21Hz),3.76(s,3H),3.85(s,2H),6.85(d,1H,J=8Hz),7.02-7.13(m,6H)．  ESI-MS(m/z);319[M-H]-.
【実施例２４】
【００８４】
[４-エトキシ-３-（４-エチルベンジル）ベンジル]ホスホン酸（化合物１４）
４-エトキシ-３-（４-エチルベンジル）ベンジルクロリドを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.15(t,3H,J=7Hz),1.30(t,3H,J=7Hz),2.53(q,2H,J=7Hz),2.96(d,2H,J=21Hz),3.86(s,2H),3.94(q,2H,J=7Hz),6.81(d,1H,J=8Hz),7.01-7.10(m,6H)．  ESI-MS(m/z);333[M-H]-.
【実施例２５】
【００８５】
[３-（４-エチルベンジル）-４-n-プロポキシベンジル]ホスホン酸（化合物１５）
３-（４-エチルベンジル）-４-n-プロポキシベンジルクロリドを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;0.94(t,3H,J=7Hz),1.15(t,3H,J=8Hz),1.71-1.76(m,2H),2.53(q,2H,J=8Hz),2.96(d,2H,J=21Hz),3.85-3.88(m,4H),6.80(d,1H,J=8Hz),7.01-7.10(m,6H)．  ESI-MS(m/z);347[M-H]-.
【実施例２６】
【００８６】
[３-（４-エチルベンジル）-４-i-プロポキシベンジル]ホスホン酸（化合物１６）
３-（４-エチルベンジル）-４-i-プロポキシベンジルクロリドを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.15-1.23(m,9H),2.53(q,2H,J=8Hz),2.96(d,2H,J=20Hz),3.83(s,2H),4.51-4.54(m,1H),6.82(d,1H,J=9Hz),7.01-7.10(m,6H)．  ESI-MS(m/z);347[M-H]-.
【実施例２７】
【００８７】
[４-ベンジルオキシ-３-（４-エチルベンジル）ベンジル]ホスホン酸（化合物１７）
４-ベンジルオキシ-３-（４-エチルベンジル）ベンジルクロリドを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.18(t,3H,J=8Hz),2.54(q,2H,J=8Hz),2.97(d,2H,J=20Hz),3.91(s,2H),5.01(s,2H),6.88(d,1H,J=8Hz),7.01-7.11(m,6H),7.22-7.28(m,5H)．  ESI-MS(m/z);395[M-H]-.
【実施例２８】
【００８８】
[３-（４-エトキシベンジル）-４-フルオロベンジル]ホスホン酸（化合物２３）
３-（４-エトキシベンジル）-４-フルオロベンジルクロリドを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.34(t,3H,J=7Hz),3.03(d,2H,J=21Hz),3.87(s,2H),3.97(q,2H,J=7Hz),6.78(d,2H,J=8Hz),6.92(t,1H,J=8Hz),7.08-7.15(m,4H)．  ESI-MS(m/z);323[M-H]-.
【実施例２９】
【００８９】
[４-クロロ-３-（４-エトキシベンジル）ベンジル]ホスホン酸（化合物２４）
４-クロロ-３-（４-エトキシベンジル）ベンジルクロリドを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.33(t,3H,J=7Hz),3.01(d,2H,J=22Hz),3.95(q,2H,J=7Hz),6.77(d,2H,J=9Hz),7.06(d,2H,J=9Hz),7.13-7.18(m,2H),7.27(d,1H,J=8Hz)．  ESI-MS(m/z);339[M-H]-.
【実施例３０】
【００９０】
[２,４-ジメトキシ-５-（４-エトキシベンジル）ベンジル]ホスホン酸（化合物２５）
２,４-ジメトキシ-５-（４-エトキシベンジル）ベンジルクロリドを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.34(t,3H,J=7Hz),3.04(d,2H,J=21Hz),3.76(s,2H),3.79(s,3H),3.83(s,3H),3.95(q,2H,J=7Hz),6.57(s,1H),6.73(dd,1H,J=2Hz,9Hz),7.02(d,1H,J=3Hz),7.04(dd,2H,J=2Hz,9Hz)．  ESI-MS(m/z);365[M-H]-.
【実施例３１】
【００９１】
[３-（４-t-ブチルベンジル）-４-クロロベンジル]ホスホン酸（化合物２８）
３-（４-t-ブチルベンジル）-４-クロロベンジルクロリドを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.27(s,9H),3.02(d,2H,J=22Hz),4.02(s,2H),7.09-7.15(m,3H),7.21(s,1H),7.26-7.30(m,3H)．  ESI-MS(m/z);351[M-H]-.
【実施例３２】
【００９２】
[４-クロロ-３-（ナフタレン-２-イルメチル）ベンジル]ホスホン酸（化合物３０）
４-クロロ-３-（ナフタレン-２-イルメチル）ベンジルクロリドを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;2.88(d,2H,J=21Hz),4.21(s,2H),7.20-7.41(m,6H),7.59(s,1H),7.72-7.77(m,3H)．  ESI-MS(m/z);345[M-H]-.
【実施例３３】
【００９３】
[３-（ベンゾフラン-２-イルメチル）-４-クロロベンジル]ホスホン酸（化合物３２）
３-（ベンゾフラン-２-イルメチル）-４-クロロベンジルクロリドを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;3.05(d,2H,J=22Hz),4.22(s,2H),6.39(s,1H),6.39-7.23(m,3H),7.32-7.38(m,3H)．  ESI-MS(m/z);335[M-H]-.
【実施例３４】
【００９４】
[３-（ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル）-４-クロロベンジル]ホスホン酸（化合物３３）
３-（ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル）-４-クロロベンジルクロリドを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;3.05(d,2H,J=22Hz),4.33(s,2H),7.01(s,1H),7.20-7.28(m,4H),7.33(d,1H,J=8Hz),7.63(d,1H,J=7Hz),7.71(d,1H,J=8Hz)．  ESI-MS(m/z);351[M-H]-.
【実施例３５】
【００９５】
[５-（４-エトキシベンジル）チオフェン-２-イルメチル]ホスホン酸（化合物６５）
２-クロロメチル-５-（４-エトキシベンジル）チオフェンを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.35(t,3H,J=7Hz),3.21(d,2H,J=21Hz),3.96-4.01(m,4H),6.61(d,1H,J=4Hz),3.74(t,1H,J=4Hz),6.80(d,2H,J=9Hz),7.11(d,2H,J=9Hz)．  ESI-MS(m/z);311[M-H]-.
【実施例３６】
【００９６】
[５-（ベンゾフラン-２-イルメチル）チオフェン-２-イルメチル]ホスホン酸（化合物６７）
５-（ベンゾフラン-２-イルメチル）２-クロロメチルチオフェンを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;3.25(d,2H,J=21Hz),4.25(s,2H),6.52(s,1H),6.80(s,2H),7.12-7.21(m,2H),7.36(d,1H,J=7Hz),7.45(d,2H,J=7Hz)．  ESI-MS(m/z);307[M-H]-.
【実施例３７】
【００９７】
[５-（ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル）チオフェン-２-イルメチル]ホスホン酸（化合物６９）
５-（ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル）２-クロロメチルチオフェンを原料として使用し、実施例１７と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;3.25(d,2H,J=21Hz),4.36(s,2H),6.79(q,2H,J=4Hz),7.11(s,2H),7.21-7.30(m,2H),7.66(d,1H,J=8Hz),7.73(d,2H,J=8Hz)．  ESI-MS(m/z);323[M-H]-.
【実施例３８】
【００９８】
[３-（４-エチルベンジル）-４-（２-ヒドロキシエトキシ）ベンジル]ホスホン酸（化合物６）
（１）[４-（２-t-ブチルジフェニルシリルオキシエトキシ）-３-（４-エチルベンジル）ベンジル]ホスホン酸ジエチルエステル
[３-（４-エチルベンジル）-４-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸ジエチルエステル（1.00g）のDMF(20.0mL)溶液に炭酸カリウム(0.45g)と２-（t-ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルブロミド(1.20g)を加え、60℃で21時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、氷水中に注いだ。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄した後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過し、ろ液を減圧留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/1）にて精製し、表題化合物（1.43g）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤＣｌ3;1.05(s,9H),1.19(t,9H,J=7Hz),2.57(q,2H,J=7Hz),3.02(d,2H,J=21Hz),3.91-3.98(m,8H),4.06(t,2H,J=5Hz),6.75(d,1H,J=8Hz),6.96-7.11(m,6H),7.32-7.43(m,6H),7.66-7.70(m,4H)．  ESI-MS(m/z);662[M+(NH4)]+.
（２）[３-（４-エチルベンジル）-４-（２-ヒドロキシエトキシ）ベンジル]ホスホン酸ジエチルエステル
[４-（２-t-ブチルジフェニルシリルオキシエトキシ）-３-（４-エチルベンジル）ベンジル]ホスホン酸ジエチルエステル(1.43g)のTHF(10.0mL)溶液に氷冷下で1.0Mテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド/THF溶液(2.6mL)を加えた後、室温で15.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過し、ろ液を減圧留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（0.70g）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤＣｌ3;1.17-1.24(m,9H),2.59(q,2H,J=8Hz),3.08(d,2H,J=21Hz),3.78-3.82(m,2H),3.92(s,2H),3.96-4.03(m,6H),6.75(d,1H,J=8Hz),7.08-7.13(m,6H)．  MS(m/z);407(M+),377,333,301,269,225,195,165,119(Base peak),91.
（３）[３-（４-エチルベンジル）-４-（２-ヒドロキシエトキシ）ベンジル]ホスホン酸（化合物6）
[３-（４-エチルベンジル）-４-（２-ヒドロキシエトキシ）ベンジル]ホスホン酸ジエチルエステル（0.70g）のジクロロメタン（11.0mL）溶液に氷冷下でブロモトリメチルシラン（1.1mL）を加えた後、室温で14時間撹拌した。反応液にメタノール(6.0mL)を加え、室温で10分撹拌した後、反応液を減圧留去して表題化合物（0.51g）を淡灰色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.17(t,3H,J=8Hz),2.55(q,2H,J=8Hz),3.00(d,2H,J=20Hz),3.81(t,2H,J=5Hz),3.91(s,2H),3,98(t,2H,J=5Hz),6.85(d,1H,J=8Hz),7.02-7.13(m,6H)．  ESI-MS(m/z);349[M-H]-.
【実施例３９】
【００９９】
[３-（４-エトキシベンジル）-４-（２-ヒドロキシエトキシ）ベンジル]ホスホン酸（化合物２２）
[３-（４-エトキシベンジル）-４-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸ジエチルエステルを原料として使用し、実施例３８と同様の操作で表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.33(t,3H,J=7Hz),2.95(d,2H,J=21Hz),3.82(t,2H,J=5Hz),3.87(s,2H),3.93-3.98(m,4H),6.74(d,2H,J=8Hz),6.83(d,1H,J=8Hz),7.06-7.13(m,4H)．  ESI-MS(m/z);365[M-H]-.
【実施例４０】
【０１００】
２-[５-（４-エチルベンジル）-２-ヒドロキシフェニル]エチルホスホン酸（化合物３４）
（１）２-[２-ベンジルオキシ-５-（４-エチルベンジル）フェニル]エチルホスホン酸ジエチルエステル
メチルホスホン酸ジメチルエステル（0.7mL）のTHF(8.2mL)溶液に-78℃で2.44Mn-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(2.6mL)を滴下した後に30分間撹拌した。同温で[２-ベンジルオキシ-５-（４-エチルベンジル）ベンジルクロリド（1.50g）のTHF(8.2mL)溶液を滴下した後、２時間かけて-10℃まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻した。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過し、ろ液を減圧留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン＝2/3）にて精製して表題化合物（0.74g）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤＣｌ3;1.22(t,3H,J=8Hz),2.02-2.91(m,2H),2.61(q,2H,J=8Hz),2.84-2.91(m,2H),3.59(s,3H),3.62(s,3H),3.56(s,2H),5.04(s,2H),6.81(d,1H,J=9Hz),6.89-7.06(m,2H),7.07(d,2H,J=8Hz),7.10(d,2H,J=8Hz),7.30-7.42(m,5H)．  MS(m/z);438(M+),347,319,237,209,165,119,91(Base peak).
（２）2-[５-（４-エチルベンジル）-２-ヒドロキシフェニル]エチルホスホン酸ジエチルエステル
２-[２-ベンジルオキシ-５-（４-エチルベンジル）フェニル]エチルホスホン酸ジエチルエステル（0.71g）のメタノール（7.0mL）溶液に5%Pd-C（0.07g）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で4.5時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン＝2/3）にて精製して表題化合物（0.52g）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤＣｌ3;1.21(t,3H,J=8Hz),2.08-2.17(m,2H),2.60(q,2H,J=8Hz),3.63(s,3H),3.66(s,3H),3.83(s,2H),6.78(d,1H,J=9Hz),6.89-6.91(m,2H),7.05-7.11(m,4H),7.31(s,1H)．  MS(m/z);348(M+),316(Base peak),287,238,209,165,119.
（３）２-[５-（４-エチルベンジル）-２-ヒドロキシフェニル]エチルホスホン酸（化合物３４）
２-[２-ベンジルオキシ-５-（４-エチルベンジル）フェニル]エチルホスホン酸ジエチルエステル（0.50g）のエタノール（5.0mL）溶液に6N塩酸(5.0mL)を加え、24時間還流した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧留去した。得られた残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンで結晶化して表題化合物（0.40g）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.19(t,3H,J=8Hz),1.92-2.01(m,2H),2.57(q,2H,J=8Hz),2.78-2.85(m,2H),3.78(s,2H),6.65(d,1H,J=8Hz),6.82(dd,1H,J=2Hz,8Hz),6.89(d,1H,J=2Hz),7.03(d,2H,J=8Hz),7.07(d,2H,J=8Hz)．  ESI-MS(m/z);319[M-H]-.
【実施例４１】
【０１０１】
２-[５-（４-エチルベンジル）-２-メトキシフェニル]エチルホスホン酸（化合物３５）
[５-（４-エチルベンジル）-２-メトキシベンジルクロリドを原料として使用し、実施例４０と同様の操作で表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.20(t,3H,J=8Hz),1.91-2.04(m,2H),2.60(q,2H,J=8Hz),2.81-2.90(m,2H),3.45(s,3H),3.88(s,2H),6.66(d,1H,J=8Hz),6.84(dd,1H,J=2Hz,8Hz),6.81(d,1H,J=2Hz),7.13(d,2H,J=8Hz),7.18(d,2H,J=8Hz)．  ESI-MS(m/z);333[M-H]-.
【実施例４２】
【０１０２】
｛２-[３-(４-エトキシベンジル）-４-ヒドロキシフェニル]-２-オキソエチル｝ホスホン酸（化合物３６）
（１）｛２-[３-(４-エトキシベンジル）-４-ヒドロキシフェニル]-２-オキソエチル｝ホスホン酸ジメチルエステル
メチルホスホン酸ジメチルエステル（0.68mL）のTHF(3.1mL)溶液に-78℃で2.44Mn-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(2.5mL)を滴下した後に30分間撹拌した。同温で3-(4-エトキシベンジル）-4-メトキシメチルオキシ安息香酸メチルエステル（1.00g）のTHF(3.0mL)溶液を滴下した後、30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻した。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過し、ろ液を減圧留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン＝4/1）にて精製して表題化合物（1.00g）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤＣｌ3;1.38(t,3H,J=7Hz),3.35(s,3H),3.56(d,2H,J=22Hz),3.74(s,3H),3.77(s,3H),3.94(s,2H),3.98(q,2H,J=7Hz),5.24(s,2H),6.79(d,2H,J=9Hz),7.10(d,3H,J=9Hz),7.81(d,1H,J=2Hz),7.85(dd,1H,J=2Hz,9Hz)．MS(m/z);422(M+),377,239,151(Base peak),109.
（２）｛２-[３-(４-エトキシベンジル）-４-ヒドロキシフェニル]-２-オキソエチル｝ホスホン酸（化合物３６）
｛２-[３-(４-エトキシベンジル）-４-ヒドロキシフェニル]-２-オキソエチル｝ホスホン酸ジメチルエステル
（1.00g）のジクロロメタン（4.7mL）溶液に氷冷下でブロモトリメチルシラン（1.6mL）を加えた後、室温で9時間撹拌した。反応液にメタノール(4.0mL)を加え、室温で10分撹拌した後、反応液を減圧留去した。得られた残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンで結晶化して表題化合物（0.72g）を淡褐色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.35(t,3H,J=7Hz),3.51(d,2H,J=22Hz),3.88(s,2H),3.97(q,2H,J=7Hz),6.77(d,2H,J=9Hz),6.83(d,1H,J=9Hz),7.12(d,2H,J=9Hz),7.77(d,1H,J=2Hz),7.79(dd,1H,J=2Hz,9Hz)．ESI-MS(m/z);351[M-H]-.
【実施例４３】
【０１０３】
[４-ヒドロキシ-３-（４-フェノキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物４９）
（１）[４-メトキシメチルオキシ-３-（４-フェノキシベンジル）フェニル]ヒドロキシメチルホスホン酸ジエチルエステル
４-メトキシメチルオキシ-３-（４-フェノキシベンジル）ベンズアルデヒド(3.00g)のTHF(30.0mL)溶液に氷冷下で亜リン酸ジエチル(1.1mL)とナトリウムメトキシド(0.02g)を加えた後、30分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過し、ろ液を減圧留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製して表題化合物（3.16g）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤＣｌ3;1.18-1.27(m,6H),2.63(dd,1H,J=5Hz,10Hz),3.36(s,3H),3.92-4.06(m,6H),4.91(dd,1H,J=5Hz,10Hz),5.15(s,2H),6.88(d,2H,J=9Hz),6.94(d,1H,J=8Hz),7.04-7.31(m,9H).
（２）[４-メトキシメチルオキシ-３-（４-フェノキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸ジエチルエステル
オキサリルクロリド(1.1mL)のジクロロメタン(9.0mL)溶液に-78℃でジメチルスルホキシド(1.0mL)のジクロロメタン(9.0mL)溶液を滴下した後、30分間撹拌した。同温で[４-メトキシメチルオキシ-３-（４-フェノキシベンジル）フェニル]ヒドロキシメチルホスホン酸ジエチルエステル(3.16g)のジクロロメタン(12.0mL)溶液を滴下した後、30分間撹拌した。同温でトリエチルアミン(3.0mL)を滴下した後、室温として30分間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、ジクロロメタン層を分液した。ジクロロメタン層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過し、ろ液を減圧留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製して表題化合物（3.00g）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤＣｌ3;1.36(t,6H,J=7Hz),3.34(s,3H),3.99(s,2H),4.20-4.27(m,4H),5.26(s,2H),6.90-7.32(m,10H),8.05(d,1H,J=2Hz),8.22(dd,1H,J=2Hz,8Hz).
（３）[４-ヒドロキシ-３-（４-フェノキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物４９）
[４-メトキシメチルオキシ-３-（４-フェノキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸ジエチルエステル（3.00g）のジクロロメタン（30.0mL）溶液に氷冷下でブロモトリメチルシラン（3.0mL）を加えた後、室温で18時間撹拌した。反応液にメタノール(4.0mL)を加え、室温で10分撹拌した後、反応液を減圧留去した。得られた残留物に酢酸エチル-n-ヘキサンで結晶化して表題化合物（1.31g）を淡黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;3.90(s,2H),6.87-6.97(m,5H),7.07-7.37(m,5H),7.93(d,1H,J=2Hz),8.06(dd,1H,J=2Hz,8Hz)．  ESI-MS(m/z);383[M-H]-.
【実施例４４】
【０１０４】
[３-（４-エチルベンジル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸（化合物３７）
３-（４-エチルベンジル）-４-メトキシメチルオキシベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.16(t,3H,J=8Hz),2.54(q,2H,J=8Hz),3.92(s,2H),6.85(d,1H,J=8Hz),7.05(d,2H,J=8Hz),7.11(d,2H,J=8Hz),7.97(s,1H),8.05(d,1H,J=2Hz,8Hz)．  ESI-MS(m/z);319[M-H]-.
【実施例４５】
【０１０５】
[３-（４-エトキシベンジル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸（化合物３８）
３-（４-エトキシベンジル）-４-メトキシメチルオキシベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.32(t,3H,J=7Hz),3.89(s,2H),3.94(q,2H,J=7Hz),6.77(dd,2H,J=2Hz,8Hz),6.85(d,1H,J=9Hz),7.10(dd,2H,J=2Hz,8Hz),7.95(d,1H,J=2Hz),8.04(dd,1H,J=2Hz,8Hz)．  ESI-MS(m/z);335[M-H]-.
【実施例４６】
【０１０６】
[３-（４-エトキシフェノキシ）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸（化合物３９）
３-（４-エトキシフェノキシ）-４-メトキシメチルオキシベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）Ｄ2O;1.35(t,3H,J=7Hz),1.33-1.53(m,2H),1.63-1.75(m,2H),1.77-1.93(m,2H),2.94-3.10(m,2H),3.70-3.78(m,1H),4.06(q,2H,J=7Hz),6.95(d,2H,J=9Hz),6.98(d,2H,J=9Hz),7.12(d,1H,J=8Hz),7.66(d,1H,J=2Hz),8.07(dd,1H,J=2Hz,8Hz)．  ESI-MS(m/z);337[M-H]-.
【実施例４７】
【０１０７】
[３-[２-（４-エトキシフェニル）エチル]-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸（化合物４０）
３-[２-（４-エトキシフェニル）エチル]-４-メトキシメチルオキシベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.34(t,3H,J=7Hz),2.75-2.82(m,4H),3.97(q,2H,J=7Hz),6.81(d,2H,J=9Hz),6.91(d,1H,J=8Hz),7.13(d,2H,J=9Hz),7.95(d,1H,J=2Hz),8.03(dd,1H,J=2Hz,8Hz)．  ESI-MS(m/z);349[M-H]-.
【実施例４８】
【０１０８】
[３-（４-エトキシフェノキシメチル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸（化合物４１）
３-（４-エトキシフェノキシメチル）-４-メトキシメチルオキシベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.34(t,3H,J=7Hz),3.95(q,2H,J=7Hz),5.04(s,2H),6.81(d,2H,J=9Hz),6.91-6.94(2d,3H),8.16(d,1H,J=9Hz),8.33(s,1H)．  ESI-MS(m/z);351[M-H]-.
【実施例４９】
【０１０９】
[４-ヒドロキシ-３-（４-メチルチオベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物４２）
３-（４-メチルチオベンジル）-４-メトキシメチルオキシベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;2.42(s,3H),3.87(s,2H),6.92(d,1H,J=8Hz),7.14(d,2H,J=9Hz),7.17(d,2H,J=9Hz),7.91(d,1H,J=2Hz),8.07(dd,1H,J=2Hz,8Hz)．  ESI-MS(m/z);337[M-H]-.
【実施例５０】
【０１１０】
[４-ヒドロキシ-３-（４-ヒドロキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物４３）
３-（４-メトキシメチルオキシベンジル）-４-メトキシメチルオキシベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;3.86(s,2H),6.65(dd,2H,J=2Hz,9Hz),6.85(d,1H,J=9Hz),7.03(dd,2H,J=2Hz,8Hz),7.94(d,1H,2Hz),8.05(dd,1H,J=2Hz,9Hz)．  ESI-MS(m/z);307[M-H]-.
【実施例５１】
【０１１１】
[４-ヒドロキシ-３-（４-メトキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物４４）
３-（４-メトキシベンジル）-４-メトキシメチルオキシベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;3.69(s,3H),3.83(s,2H),6.82(d,2H,J=8Hz),6.91(d,1H,J=9Hz),7.11(d,2H,J=8Hz),7.88(s,1H),8.06(d,1H,J=8Hz)．  ESI-MS(m/z);321[M-H]-.
【実施例５２】
【０１１２】
[４-ヒドロキシ-３-（４-n-プロポキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物４５）
４-メトキシメチルオキシ-３-（４-n-プロポキシベンジル）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.02(t,3H,J=7Hz),1.72-1.78(m,2H),3.89(s,2H),3.88(t,2H,J=7Hz),6.78(d,2H,J=9Hz),6.85(d,1H,J=9Hz),7.13(d,2H,J=9Hz),7.95(d,1H,J=2Hz),8.07(dd,1H,J=2Hz,9Hz).  ESI-MS(m/z);349[M-H]-.
【実施例５３】
【０１１３】
[４-ヒドロキシ-３-（４-i-プロポキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物４６）
４-メトキシメチルオキシ-３-（４-i-プロポキシベンジル）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.26(d,6H,J=6Hz),3.89(s,2H),4.50-4.53(m,1H),6.77(d,2H,J=9Hz),6.89(d,1H,J=8Hz),7.11(d,2H,J=9Hz),7.96(d,1H,J=2Hz),8.04(dd,1H,J=2Hz,8Hz)． ESI-MS(m/z);349[M-H]-.
【実施例５４】
【０１１４】
[４-（2-ヒドロキシエトキシ）-３-（４-i-プロポキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物４７）
４-（2-メトキシメチルオキシエトキシ）-３-（４-i-プロポキシベンジル）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）DMSO-d6;1.21(d,6H,J=6Hz),3.80(s,2H),4.21(m,2H),4.34(m,2H),4.51(m,1H),6.75-6.77(m,2H),6.91-6.96(m,1H),7.08-7.13(m,2H),7.92(d,1H,J=2Hz),8.32(d,1H,J=8Hz).  ESI-MS(m/z);393[M-H]−.
【実施例５５】
【０１１５】
[３-（４-n-ブトキシベンジル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸（化合物４８）
３-（４-n-ブトキシベンジル）-４-メトキシメチルオキシベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;0.97(t,3H,J=7Hz),1.45-1.51(m,2H),1.68-1.75(m,2H),3.89(s,2H),3.92(t,2H,J=7Hz),6.78(d,2H,J=9Hz),6.86(d,1H,J=9Hz),7.11(d,2H,J=9Hz),7.96(d,1H,J=2Hz),8.06(dd,1H,J=2Hz,9Hz)．  ESI-MS(m/z);363[M-H]-.
【実施例５６】
【０１１６】
[４-（２-ヒドロキシエトキシ）-３-（４-フェノキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物５０）
４-（２-メトキシメチルオキシエトキシ）-３-（４-フェノキシベンジル）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;3.84(s,2H),3.88-4.00(m,2H),4.11-4.12(m,2H),6.86-7.00(m,4H),7.00-7.07(m,2H),7.22-7.31(m,4H),7.78(bs,1H),7.87(d,1H,J=9Hz).    ESI-MS(m/z);429[M+H]+.
【実施例５７】
【０１１７】
[４-ヒドロキシ-３-（４-n-オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物５１）
４-メトキシメチルオキシ-３-（４-n-オクチルオキシベンジル）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;0.90(t,3H,J=7Hz),1.30-1.49(m,10H),1.72-1.74(m,2H),3.89-3.93(m,4H),3.92(t,2H,J=7Hz),6.78(d,2H,J=9Hz),6.86(d,1H,J=8Hz),7.12(d,2H,J=9Hz),7.96(d,1H,J=2Hz),8.06(dd,1H,J=2Hz,9Hz)．  ESI-MS(m/z);419[M-H]-.
【実施例５８】
【０１１８】
[３-（４-n-ヘキシルオキシベンジル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸（化合物５２）
３-（４-n-ヘキシルオキシベンジル）-４-（２-メトキシメチルオキシエトキシ）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;0.90-0.93(t,3H,J=7Hz),1.34-1.36(m,4H),1.44-1.48(m,2H),1.71-1.75(m,2H),3.89(s,2H),3.91(t,2H,J=7Hz),6.77(d,2H,J=9Hz),6.85(d,1H,J=8Hz),7.12(d,2H,J=9Hz),7.95(d,1H,J=2Hz),8.07(dd,1H,J=2Hz,8Hz)．  ESI-MS(m/z);391[M-H]-.
【実施例５９】
【０１１９】
[４-ヒドロキシ-３-[４-（２-ヒドロキシエトキシベンジル）]ベンゾイル]ホスホン酸（化合物５３）
４-メトキシメチルオキシ-３-[４-（２-メトキシメチルオキシエトキシベンジル）]ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;3.75-3.85(m,2H),3.90(s,2H),4.00(t,2H,J=5Hz),6.80-6.90(m,3H),7.13(d,2H,J=9Hz),7.96(d,1H,J=2Hz),8.06(dd,1H,J=2Hz,9Hz)．  ESI-MS(m/z);351[M-H]-.
【実施例６０】
【０１２０】
[３-（ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸（化合物５４）
３-（ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル）-４-メトキシメチルオキシベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;4.24(s,2H),6.92(d,1H,J=9Hz),7.04(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.63(d,1H,J=7Hz),7.70(dd,1H,J=2Hz,7Hz),8.10(dd,1H,J=2Hz,7Hz),8.12(d,1H,J=2Hz)．  ESI-MS(m/z);347[M-H]-.
【実施例６１】
【０１２１】
[３-（ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル）-４-（2-ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物５５）
３-（ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル）-４-（2-メトキシメチルオキシエトキシ）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;3.82(m,2H),4.00(s,2H),4.19(m,2H),7.05(s,1H),6.83-7.30(m,5H),8.06(s,1H),8.20(d,1H,J=8Hz).  ESI-MS(m/z);391[M-H]−.
【実施例６２】
【０１２２】
[（３-ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イルベンジル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸（化合物５６）
３-（ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イルベンジル）-４-メトキシメチルオキシベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;3.88(s,2H),5.86(s,2H),6.67-6.71(m,3H),6.87(d,1H,J=9Hz),7.97(d,1H,J=2Hz),8.06(dd,1H,J=2Hz,9Hz)．  ESI-MS(m/z);335[M-H]-.
【実施例６３】
【０１２３】
[３-（４-エトキシベンジル）-４-（２-ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物５７）
３-（４-エトキシベンジル）-４-（２-メトキシメチルオキシエトキシ）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.34(t,3H,J=7Hz),3.88(t,2H,J=5Hz),3.95(s,2H),3.98(q,2H,J=7Hz),4.14(t,2H,J=5Hz),6.78(dd,2H,J=2Hz,8Hz),7.05(d,1H,J=9Hz),7.14(d,2H,J=2Hz,8Hz),7.98(d,1H,J=2Hz),8.21(dd,1H,J=2Hz,9Hz)．  ESI-MS(m/z);383[M-H]-.
【実施例６４】
【０１２４】
[３-[４-（２-エトキシエトキシ）ベンジル]-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸（化合物５８）
３-[４-（２-エトキシエトキシ）ベンジル]-４-メトキシメチルオキシベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.20(t,3H,J=7Hz),3.58(q,2H,J=7Hz),3.75(t,2H,J=5Hz),3.90(s,2H),4.06(t,2H,J=5Hz),6.81-6.87(m,3H),7.13(d,2H,J=9Hz),7.96(d,1H,J=2Hz),8.06(dd,1H,J=2Hz,9Hz)．  ESI-MS(m/z);381[M+H]+.
【実施例６５】
【０２５】
[４-ヒドロキシ-３-（４-メチルスルホニルベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物５９）
４-メトキシメチルオキシ-３-（４-メチルスルホニルベンジル）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;3.07(s,3H),4.09(s,2H),6.89(d,1H,J=8Hz),7.49(d,2H,J=8Hz),7.83(d,2H,J=8Hz),8.07(s,1H),8.09(d,1H,J=8Hz)．  ESI-MS(m/z);369[M-H]-.
【実施例６６】
【０１２６】
[４-（２-ヒドロキシエトキシ）-３-（４-メチルチオベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物６０）
４-（２-メトキシメチルオキシエトキシ）-３-（４-メチルチオベンジル）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD-DCl;2.44(s,3H),3.93(t,2H,J=5Hz),3.99(s,2H),4.19(t,2H,J=5Hz),7.11(d,1H,J=9Hz),7.17(d,2H,J=9Hz),7.20(d,2H,J=9Hz),7.99(d,1H,J=2Hz),8.22(dd,1H,J=2Hz,9Hz)．  ESI-MS(m/z);381[M-H]-.
【実施例６７】
【０１２７】
[３-（４-エチルチオベンジル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸（化合物６１）
３-（４-エチルチオベンジル）-４-メトキシメチルオキシベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.23(t,3H,J=7Hz),2.87(q,2H,J=7Hz),3.93(s,2H),6.87(d,1H,J=9Hz),7.16(d,2H,J=8Hz),7.22(d,2H,J=8Hz),7.99(d,1H,J=2Hz),8.06(dd,1H,J=2Hz,8Hz)．  ESI-MS(m/z);351[M-H]-.
【実施例６８】
【０１２８】
[３-（４-エチルチオベンジル）-４-（２-ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物６２）
３-（４-エチルチオベンジル）-４-（２-メトキシメチルオキシエトキシ）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.22(t,3H,J=7Hz),2.86(q,2H,J=7Hz),3.84(t,2H,J=5Hz),3.98(s,2H),4.08(t,2H,J=5Hz),6.96(d,1H,J=8Hz),7.18(m,4H),8.15(s,1H),8.51(d,1H,J=8Hz)．  ESI-MS(m/z);395[M-H]-.
【実施例６９】
【０１２９】
[３-（４-エチルスルホニルベンジル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸（化合物６３）
３-（４-エチルスルホニルベンジル）-４-メトキシメチルオキシベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＤＭＳＯ−ｄ6;1.06(t,3H,J=7Hz),3.20(q,2H,J=7Hz),3.98(s,2H),6.90(d,1H,J=8Hz),7.45(d,2H,J=8Hz),7.74(d,2H,J=8Hz),7.96(s,1H),8.14(d,1H,J=8Hz)．  ESI-MS(m/z);383[M-H]-.
【実施例７０】
【０１３０】
[５-（４-エトキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸（化合物７０）
（１）[５-（４-エトキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸ジエチルエステル
５-（４-エトキシベンジル）チオフェン-２-カルボニルクロリド(1.10g)のジクロロメタン(20.0mL)溶液に氷冷下で亜リン酸トリエチル(1.3mL)を加えた後、室温で22時間撹拌した。反応液を減圧留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン＝2/1）にて精製して表題化合物(0.54g)を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤＣｌ3;1.34-1.42(m,9H),4.00(q,2H,J=7Hz),4.11(s,2H),4.25-4.28(m,4H),6.83(dd,2H,J=2Hz,8Hz),6.88(d,1H,J=4Hz),7.13(dd,2H,J=2Hz,8Hz),8.27(d,1H,J=4Hz)．  MS(m/z);382(M)+,245(Base peak),217,189,160,128,107,84
（２）[５-（４-エトキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸（化合物７０）
[５-（４-エトキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸ジエチルエステル(0.54g)のジクロロメタン（14.0mL）溶液に氷冷下でブロモトリメチルシラン（0.9mL）を加えた後、室温で22時間撹拌した。反応液にメタノール(1.0mL)を加え、室温で10分撹拌した後、反応液を減圧留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、10分間加熱還流した。室温まで放冷した後、結晶をろ取し、表題化合物（0.15g）を淡黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.36(t,3H,J=7Hz),3.99(q,2H,7Hz),4.14(s,2H),6.84(dd,2H,J=2Hz,9Hz),6.97(d,1H,J=4Hz),7.16(dd,2H,J=2Hz,9Hz),8.16(d,1H,4Hz)．  ESI-MS(m/z);325[M-H]-.
【実施例７１】
【０１３１】
[５-（４-エトキシベンジル）-３-メチルチオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸（化合物７１）
５-（４-エトキシベンジル）-３-メチルチオフェン-２-カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.36(t,3H,J=7Hz),2.50(s,3H),3.99(q,2H,J=7Hz),4.09(s,2H),6.81-6.85(m,3H),7.16(d,2H,J=8Hz)．  ESI-MS(m/z);339[M-H]-.
【実施例７２】
【０１３２】
[５-（４-エトキシベンジル）チオフェン-３-カルボニル]ホスホン酸（化合物７２）
５-（４-エトキシベンジル）チオフェン-３-カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.36(t,3H,J=7Hz),3.99(q,2H,J=7Hz),4.08(s,2H),6.83(dd,2H,J=2Hz,8Hz),7.14(dd,2H,J=2Hz,8Hz),7.31(s,1H),8.56(s,1H)．  ESI-MS(m/z);325[M-H]-.
【実施例７３】
【０１３３】
[５-（４-メチルチオベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸（化合物７３）
５-（４-メチルチオベンジル）チオフェン-２-カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;2.45(s,3H),4.17(s,2H),6.99(d,1H,J=4Hz),7.18(dd,2H,J=2Hz,8Hz),7.23(dd,2H,J=2Hz,8Hz),8.17(d,1H,J=4Hz)．  ESI-MS(m/z);327[M-H]-.
【実施例７４】
【０１３４】
[５-（４-メチルスルホニルベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸（化合物７４）
５-（４-メチルスルホニルベンジル）チオフェン-２-カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;3.18(s,3H),4.29(s,2H),6.97(d,1H,J=4Hz),7.54(d,2H,J=8Hz),7.86(d,2H,J=8Hz),8.19(d,1H,J=4Hz)．  ESI-MS(m/z);359[M-H]-.
【実施例７５】
【０１３５】
[５-（４-クロロベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸（化合物７５）
５-（４-クロロベンジル）チオフェン-２-カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;4.17(s,2H),6.92(d,1H,J=4Hz),7.24(dd,2H,J=2Hz,8Hz),7.29(dd,2H,J=2Hz,8Hz),8.29(d,1H,J=4Hz)．  ESI-MS(m/z);315[M-H]-.
【実施例７６】
【０１３６】
[５-（４-エチルチオベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸（化合物７６）
５-（４-エチルチオベンジル）チオフェン-２-カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.27(t,3H,J=8Hz),2.92(q,2H,J=8Hz),4.19(s,2H),7.01(d,1H,J=4Hz),7.21(dd,2H,J=2Hz,6Hz),7.29(dd,2H,J=2Hz,6Hz),8.18(d,1H,J=4Hz)．  ESI-MS(m/z);341[M-H]-.
【実施例７７】
【０１３７】
[５-（４-フェノキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸（化合物７７）
５-（４-フェノキシベンジル）チオフェン-２-カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;4.21(s,2H),6.92-6.98(m,4H),7.03(d,1H,J=4Hz),7.09(t,1H,J=8Hz),7.24-7.35(m,4H),8.19(d,1H,J=4Hz)．  ESI-MS(m/z);373[M-H]-.
【実施例７８】
【０１３８】
[５-（４-ベンジルオキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸（化合物７８）
５-（４-ベンジルオキシベンジル）チオフェン-２-カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;4.14(s,2H),5.05(s,2H),6.94(d,2H,J=9Hz),6.97(d,1H,J=4Hz),7.17(d,2H,J=9Hz),7.27-7.42(m,5H),8.18(d,1H,J=4Hz)．  ESI-MS(m/z);387[M-H]-.
【実施例７９】
【０１３９】
[５-（４-i-プロポキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸（化合物７９）
５-（４-i-プロポキシベンジル）チオフェン-２-カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）DMSO-d6;1.23(d,6H,J=6Hz),4.07(s,2H),4.52-4.58(m,1H),6.84(d,2H,J=9Hz),6.91(d,1H,J=4Hz),7.16(d,2H,J=9Hz),8.17(d,1H,J=4Hz)．  ESI-MS(m/z);339[M-H]−.
【実施例８０】
【０１４０】
[５-（４-n-ブトキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸（化合物８０）
５-（４-n-ブトキシベンジル）チオフェン-２-カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;0.98(t,3H,J=7Hz),1.48-1.52(m,2H),1.72-1.75(m,2H),3.95(t,2H,J=7Hz),4.15(s,2H),6.68(d,2H,J=9Hz),6.99(d,1H,J=4Hz),7.16(d,2H,J=9Hz),8.18(d,1H,J=4Hz)．  ESI-MS(m/z);353[M-H]-.
【実施例８１】
【０１４１】
[５-（４-n-ペンチルオキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸（化合物８１）
５-（４-n-ペンチルオキシベンジル）チオフェン-２-カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;0.94(t,3H,J=7Hz),1.34-1.49(m,4H),1.75-1.78(m,2H),3.94(t,2H,J=7Hz),4.14(s,2H),6.85(d,2H,J=9Hz),6.98(d,1H,J=4Hz),7.16(d,2H,J=9Hz),8.17(d,1H,J=4Hz)．  ESI-MS(m/z);367[M-H]-.
【実施例８２】
【０１４２】
[５-（４-n-オクチルオキシベンジル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸（化合物８２）
５-（４-n-オクチルオキシベンジル）チオフェン-２-カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;0.90(t,3H,J=7Hz),1.31-1.48(m,10H),1.74-1.75(m,2H),3.94(t,2H,J=7Hz),4.14(s,2H),6.85(d,2H,J=9Hz),6.98(d,1H,J=4Hz),7.16(d,2H,J=9Hz),8.18(d,1H,J=4Hz)．  ESI-MS(m/z);411[M+H]+.
【実施例８３】
【０１４３】
{５-[４-（４-n-トリデカニルオキシベンジル）]チオフェン-２-カルボニル}ホスホン酸（化合物８３）
５-[４-（４-（４-n-トリデカニルオキシベンジル）]チオフェン-２-カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;0.89(t,3H,J=7Hz),1.28-1.38(m,18H),1.44-1.46(m,2H),1.74-1.76(m,2H),3.94(t,2H,J=7Hz),4.14(s,2H),6.85(d,2H,J=9Hz),6.98(d,1H,J=4Hz),7.16(d,2H,J=9Hz),8.17(d,1H,J=4Hz)．  ESI-MS(m/z);479[M-H]-.
【実施例８４】
【０１４４】
{５-[４-（２-エトキシエトキシベンジル）]チオフェン-２-カルボニル}ホスホン酸（化合物８４）
５-[４-（２-エトキシエトキシベンジル）]チオフェン-２-カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.62(t,3H,J=7Hz),3.54(q,2H,J=7Hz),3.72(t,2H,J=5Hz),4.04(t,2H,J=5Hz),4.08(s,2H),6.84(d,2H,J=9Hz),6.89(d,1H,J=4Hz),7.12(d,2H,J=9Hz),8.19(d,1H,J=4Hz)．  ESI-MS(m/z);369[M-H]-.
【実施例８５】
【０１４５】
[４-（５-ホスホノカルボニルチオフェン-２-イルメチル）]フェノキシ]酢酸（化合物８５）
[５-（４-t-ブトキシカルボニルメトキシベンジル）]チオフェン-２-カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）DMSO-d6;4.08(s,2H),4.06(s,2H),6.83(d,2H,J=9Hz),6.88(d,1H,J=4Hz),7.16(d,2H,J=9Hz),8.16(d,1H,J=4Hz)．  ESI-MS(m/z);355[M-H]−.
【実施例８６】
【０１４６】
[５-（４-カルバモイルメトキシベンジル）]チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸（化合物８６）
[５-（４-カルバモイルメトキシベンジル）]チオフェン-２-カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;4.17(s,2H),4.39(s,2H),6.93(d,2H,J=9Hz),6.99(d,1H,J=4Hz),7.21(d,2H,J=9Hz),8.16(d,1H,J=4Hz)．  ESI-MS(m/z);354[M-H]−.
【実施例８７】
【０１４７】
{５-[４-（２-モルホリン-４-イルエトキシ）ベンジル]チオフェン-２-カルボニル}ホスホン酸（化合物８７）
５-[４-（２-モルホリン-４-イルエトキシ）ベンジル]チオフェン-２-カルボニルクロリド塩酸塩を原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）Ｄ2O;3.20-3.55(m,2H),3.55-3.70(m,4H),3.70-3.90(m,2H),4.00-4.15(m,2H),4.11(s,2H),4.34(m,2H),6.94(d,2H,J=8Hz),7.00(d,1H,J=4Hz),7.23(d,2H,J=8Hz),8.13(d,1H,J=4Hz)．  ESI-MS(m/z);410[M-H]-.
【実施例８８】
【０１４８】
[５-（ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル）チオフェン-２-カルボニル]ホスホン酸（化合物８８）
[５-（ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル）チオフェン-２-カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）DMSO-d6;4.50(s,2H),7.03(d,1H,J=4Hz),7.27-7.33(m,3H),7.77(d,1H,J=7Hz),7.87(d,1H,J=7Hz),8.21(d,1H,J=4Hz).  ESI-MS(m/z);337[M-H]−.
【実施例８９】
【０１４９】
５-（４-エチルベンジル）ベンゾ[b]チオフェン-２-ホスホン酸（化合物８９）
（１）５-（４-エチルベンジル）ベンゾ[b]チオフェン-２-ホスホン酸ジエチルエステル
５-（４-エチルベンジル）ベンゾ[b]チオフェン（1.50g）のTHF（11.8mL）溶液に-78℃で2.44Mn-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(2.9mL)を滴下した後、1時間撹拌した。同温でクロロホスホン酸ジエチル（0.9mL）を滴下した後、30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻した後、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/2）にて精製して表題化合物（1.79g）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤＣｌ3;1.22(t,3H,J=8Hz),1.35(t,6H,J=7Hz),2.61(q,2H,J=8Hz),4.07(s,2H),4.08-4.21(m,4H),7.10-7.20(m,4H),7.29(d,1H,J=8Hz),7.69(s,1H),7.78(d,1H,J=8Hz),7.85(d,1H,J=9Hz)．  MS(m/z);388(M+),359,331,303,279,252,221,189,165,119.
（２）５-（４-エチルベンジル）ベンゾ[b]チオフェン-２-ホスホン酸（化合物８９）
５-（４-エチルベンジル）ベンゾ[b]チオフェン-２-ホスホン酸ジエチルエステル（1.00g）のジクロロメタン（17.0mL）溶液に氷冷下でブロモトリメチルシラン（1.7mL）を加えた後、室温で19時間撹拌した。反応液にメタノール(4.5mL)を加え、室温で10分撹拌した後、反応液を減圧留去した。得られた残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンで結晶化して表題化合物（0.72g）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.19(t,3H,J=8Hz),2.58(q,2H,J=8Hz),4.03(s,2H),7.08-7.12(m,4H),7.26(d,1H,J=9Hz),7.70(s,1H),7.76(d,1H,J=27Hz),7.77(d,1H,J=9Hz)．  ESI-MS(m/z);331[M-H]-.
【実施例９０】
【０１５０】
[５-（４-エチルベンジル）ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル]ホスホン酸（化合物９０）
（１）[５-（４-エチルベンジル）ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル]ホスホン酸ジエチルエステル
１-クロロメチル-５-（４-エチルベンジル）ベンゾ[b]チオフェン（1.23g）に亜リン酸トリエチル(0.8mL)を加え、150℃で16時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン＝2/1）にて精製して表題化合物（1.51g）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤＣｌ3;1.29-1.70(m,9H),2.61(q,2H,J=8Hz),3.41(d,2H,J=21Hz),4.03(s,2H),4.05-4.15(m,4H),7.11-7.14(m,6H),7.50(s,1H),7.65(d,1H,J=8Hz)．  MS(m/z);402(M+),373,345,292,265,235,202,160,109,81(base peak).
（２）[５-（４-エチルベンジル）ベンゾ[b]チオフェン-２-イルメチル]ホスホン酸（化合物９０）
５-（４-エチルベンジル）ベンゾ[b]チオフェン-１-イルメチルホスホン酸ジエチルエステル（0.8g)のエタノール（8.0mL）溶液に6N塩酸（8.0mL）を加えた後、42時間加熱還流した。反応液を減圧留去した後、得られた残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンで結晶化して表題化合物（0.54g）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.19(t,3H,J=8Hz),2.58(q,2H,J=8Hz),3.38(d,2H,J=21Hz),4.00(s,2H),7.08-7.12(m,5H),7.15(d,1H,J=4Hz),7.50(s,1H),7.65(d,1H,J=8Hz)．  ESI-MS(m/z);345[M-H]-.
【実施例９１】
【０１５１】
[４-（４-メチルチオベンジル）チアゾール-２-カルボニル]ホスホン酸（化合物９１）
４-（４-メチルチオベンジル）チアゾール-２-カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;2.47(s,3H),4.33(s,2H),7.21(s,4H),8.06(s,1H)．  ESI-MS(m/z);328[M-H]−.
【実施例９２】
【０１５２】
[３-（５-エチルチオフェン-２-イルメチル）-４-ヒドロキシベンゾイル]ホスホン酸（化合物９２）
３-（５-エチルチオフェン-２-イルメチル）-４-メトキシメチルオキシベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.23(t,3H,J=8Hz),2.75(q,2H,J=8Hz),4.06(s,2H),6.54(d,1H,J=4Hz),6.59(d,1H,J=4Hz),6.87(d,1H,J=8Hz),8.02(d,1H,J=2Hz),8.09(dd,1H,J=2Hz,8Hz)．  ESI-MS(m/z);325[M-H]−.
【実施例９３】
【０１５３】
[４-（２-メトキシエトキシ）-３-（４-フェノキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物９３）
４-（２-メトキシエトキシ）-３-（４-フェノキシベンジル）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;3.38(s,3H),3.72(m,2H),3.97(s,2H),4.17(m,2H),6.83-7.05(m,6H),7.22-7.30(m,4H),8.10(s,1H),8.29(d,1H,J=8Hz).  ESI-MS(m/z);441[M-H]−.
【実施例９４】
【０１５４】
[２-（４-フェノキシベンジル）-４-ホスホノカルボニルフェノキシ]酢酸メチルエステル（化合物９４）
４-ホルミル-３-（４-フェノキシベンジル）フェノキシ酢酸メチルエステルを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;3.34(s,3H),4.08(s,2H),4.45(s,2H),6.81-6.92(m,5H),7.02-7.04(m,1H),7.26-7.31(m,4H),8.14(d,1H,J=2Hz),8.48(dd,1H,J=2Hz,8Hz)．ESI-MS(m/z);455[M-H]-.
【実施例９５】
【０１５５】
[２-（４-フェノキシベンジル）-４-ホスホノカルボニルフェノキシ]酢酸（化合物９５）
４-ホルミル-３-（４-フェノキシベンジル）フェノキシ酢酸t-ブチルエステルを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＤＭＳＯ−ｄ6;3.95(s,2H),4.75(s,2H),6.84-6.89(m,3H),6.96(d,2H,J=7Hz),7.08(t,1H,J=7Hz),7.28-7.36(m,4H),7.88(d,1H,J=2Hz),8.32(dd,1H,J=2Hz,8Hz)．  ESI-MS(m/z);441[M-H]-.
【実施例９６】
【０１５６】
[４-カルバモイルメトキシ-３-（４-フェノキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物９６）
４-カルバモイルメトキシ-３-（４-フェノキシベンジル）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;4.10(s,2H),4.61(s,2H),6.88-7.33(m,10H),8.10(d,1H,J=2Hz),8.25(dd,1H,J=2Hz,9Hz)．  ESI-MS(m/z);440[M-H]-.
【実施例９７】
【０１５７】
[４-（２-アミノエトキシ）-３-（４-フェノキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物９７）
４-（２-t-ブトキシカルボニルアミノエトキシ）-３-（４-フェノキシベンジル）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;3.39(t,2H,J=5Hz),4.07(s,2H),4.32(t,2H,J=5Hz),6.90-6.96(m,4H),7.07-7.10(m,2H),7.18-7.21(m,2H),7.30-7.34(m,2H),7.77(dd,1H,J=2Hz,3Hz),7.92(dt,1H,J=2Hz,9Hz)．  ESI-MS(m/z);426[M-H]-.
【実施例９８】
【０１５８】
[３−（４−エトキシベンジル）−４−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物９８）
３−（４−エトキシベンジル）−４−（４−メトキシメチルオキシブトキシ）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.34(t,3H,J=7Hz),1.60-1.65(m,2H),1.79-1.89(m,2H),3.57(t,2H,J=5Hz),3.84(s,2H),3.97(q,2H,J=5Hz),4.19(t,2H,J=5Hz),6.73(d,2H,J=8Hz),6.94(d,1H,J=8Hz),7.07(d,2H,J=8Hz),8.10(s,1H),8.50(d,1H,J=8Hz).  ESI-MS(m/z);407[M-H]−.
【実施例９９】
【０１５９】
[３−（４−エトキシベンジル）−４−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物９９）
３−（４−エトキシベンジル）−４−（４−メトキシメチルオキシヘキシルオキシ）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD;1.25(t,3H,J=7Hz),1.30-1.50(m,4H),1.51-1.54(m,2H),1.72-1.88(m,2H),3.53(t,2H,J=5Hz),3.87(s,2H),3.98(q,2H,J=5Hz),4.10(t,2H,J=5Hz),6.73(d,2H,J=8Hz),6.93(d,1H,J=8Hz),7.06(d,2H,J=8Hz),8.11(s,1H),8.49(d,1H,J=8Hz).  ESI-MS(m/z);435[M-H]−.
【実施例１００】
【０１６０】
[４−ヒドロキシ−３−[４−(３−フェニル)フェノキシベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１０１）
４−メトキシメチルオキシ−３−[４−(３−フェニル)フェノキシベンジル]ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ）  ＣＤ3OD；3.96 (s,2H),6.88-6.92(m,4H),7.17-7.39(m,8H),7.51-7.53(m,2H),8.02 (d,1H,J=2 Hz),8.08 (dd,1H,J=2 Hz,8 Hz). ESI-MS(m/z)；459 [M-H]−.
【実施例１０１】
【０１６１】
[４−ヒドロキシ−３−[４−(４−フェニル)フェノキシベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１０２）
４−メトキシメチルオキシ−３−[４−(４−フェニル)フェノキシベンジル]ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ）  ＣＤ3OD；3.97 (s,2H),6.88-6.94 (m,3H),6.99-7.02 (m,2H),7.23-7.29 (m,3H),7.36-7.40 (m,2H),7.53-7.56 (m,4H),8.03 (d,1H,J=2 Hz),8.08 (dd,1H,J=2 Hz,9Hz). ESI-MS(m/z)；459 [M-H]−.
【実施例１０２】
【０１６２】
[４−（２−メトキシエトキシ）−３−[４−（３−フェニル）フェノキシベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１０３）
４−（２−メトキシエトキシ）−３−[４−(３−フェニル)フェノキシベンジル]ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ）  ＣＤ3OD；3.28 (s,3H),3.48-3.52 (m,2H),3.78 (s,2H),3.80-3.82 (m,2H),6.53 (d,1H,J=9 Hz),6.82 (d,1H,J=8 Hz),7.08 (d,2H,J=9 Hz),7.15 (s,1H),7.20-7.35 (m,5H),7.47 (d,2H,J= 7Hz),7.92 (s,1H),8.22 (d,1H,J=8 Hz). ESI-MS(m/z)；517 [M-H]−.
【実施例１０３】
【０１６３】
[４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−[４−（３−フェニル）フェノキシベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１０４）
４−（２−メトキシメチルオキシエトキシ）−３−[４−(３−フェニル)フェノキシベンジル]ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ）  ＣＤ3OD；3.83 (t,2H,J=5 Hz),3.95 (s,2H),4.01 (t,2H,J=5 Hz),6.78 (d,1H,J=9 Hz),6.91 (d,3H,J=9 Hz),7.01-7.19 (m,3H),7.30-7.41 (m,5H),7.50-7.54 (m,2H),8.04 s(s,1H),8.34 (d,1H,J=8 Hz). ESI-MS(m/z)；503 [M-H]−.
【実施例１０４】
【０１６４】
[４−カルバモイルメトキシ−３−[４−（３−フェニル）フェノキシベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１０５）
４−カルバモイルメトキシ−３−[４−(３−フェニル)フェノキシベンジル]ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＤＭＳＯ−ｄ6；3.34(bs,4H),4.05 (s,2H),4.61 (s,2H),6.95-7.08 (m,5H),7.27-7.47 (m,7H),7.63 (d,2H,J=7 Hz),7.91 (d,1H,J=2 Hz),8.23 (dd,1H,J=2 Hz,8 Hz). ESI-MS(m/z)；516 [M-H]−.
【実施例１０５】
【０１６５】
[４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１０６）
４−（２−メトキシメチルオキシエトキシ）−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD；0.88 (t,3H,J=7 Hz),1.30-1.46 (m,10H),1.69-1.74 (m,2H),3.87-3.91 (m,4H),3.95 (s,2H),4.14 (t,2H,J=5 Hz),6.77-6.79 (m,2H),7.06 (d,1H,J=9 Hz),7.12 (dd,2H,J=2 Hz,9 Hz),7.99 (d,1H,J=2 Hz),8.22 (dd,1H,J=2 Hz,9 Hz). ESI-MS(m/z)；463 [M-H]−.
【実施例１０６】
【０１６６】
[４−[（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）メトキシ]−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１０７）
２−[４−ホルミル−（４−n−オクチルオキシベンジル）フェノキシ]−N−メトキシメトキシメチルアミドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＤＭＳＯ−ｄ6；0.90 (t,3H,J=7 Hz),1.25-1.45 (m,10H),1.70-1.77 (m,2H),3.27-3.41 (m,8H),3.54 (t,2H,J=6 Hz),3.91 (t,2H,J=7 Hz),4.03 (s,2H),4.55 (s,2H),6.80 (d,2H,J=9 Hz),6.97 (d,1H,J=9 Hz),7.12 (d,2H,J=9 Hz),8.17 (s,1H),8.35 (d,1H,J=7 Hz). ESI-MS(m/z)；520 [M-H]−.
【実施例１０７】
【０１６７】
[４−カルバモイルメトキシ−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１０８）
４−カルバモイルメトキシ−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＤＭＳＯ−ｄ6；0.85 (t,3H,J=7 Hz),1.25-1.38 (m,10H),1.65-1.75 (m,2H),3.89 (t,2H,J=7 Hz),3.96 (s,2H),4.58 (s,2H),6.81 (d,2H,J=9 Hz),7.04 (d,1H,J=9 Hz),7.11 (d,1H,J=9 Hz),7.28 (bs,1H),7.85 (d,1H,J=2 Hz),8.20 (dd,1H,J=2 Hz,9 Hz). ESI-MS(m/z)；476 [M-H]−.
【実施例１０８】
【０１６８】
[４−[（１−カルバモイル−１−メチルエチルカルバモイル）メトキシ]−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１０９）
４−（１−カルバモイル−１−メチルエチルカルバモイル）メトキシ−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD；0.89 (t,3H,J=7 Hz),1.16-1.50 (m,10H),1.51 (s,6H),1.70-1.77 (m,2H),3.91 (t,2H,J=6 Hz),4.06 (s,2H),4.60 (s,2H), 6.80 (d,2H,J=9 Hz),7.04 (d,1H,J=9 Hz),7.12 (d,2H,J=9 Hz),8.04 (s,1H),8.23 (d,1H,J=9 Hz). ESI-MS(m/z)；561 [M+H]+.
【実施例１０９】
【０１６９】
[４−（２−アミノエトキシ）−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１１０）
４−（２−t−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD；0.90 (t,3H,J=7 Hz),1.31-1.46 (m,10H),1.71-1.77 (m,2H),3.39 (s,2H),3.93 (t,2H,J=7 Hz),4.03 (s,2H),4.37 (t,2H,J=5 Hz),6.82-6.84 (m,2H),7.12 (d,2H,J=9 Hz),7.15 (d,1H,J=9 Hz),7.96 (d,1H,J=2 Hz),8.24 (dd,1H,J=2 Hz,9 Hz). ESI-MS(m/z)；462 [M-H]−.
【実施例１１０】
【０１７０】
[４−（２−メトキシエトキシ）−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１１１）
４−（２−メトキシエトキシ）−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD；0.89 (t,3H,J=7 Hz),1.30-1.45 (m,10H),1.71-1.74 (m,2H),3.40 (s,3H),3.74 (t,2H,J=7 Hz),4.20-4.22 (m,2H),6.78 (dd,2H,J=2 Hz,7 Hz),7.06 (d,1H,J=9 Hz),7.11 (dd,2H,J=2 Hz,9 Hz),8.06 (d,1H,J=2 Hz),8.22 (dd,1H,J=2 H,9 Hz). ESI-MS(m/z)；477 [M-H]−.
【実施例１１１】
【０１７１】
［４−ヒドロキシ−３−[４−[５−（２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチルカルバモイル）ペンチルオキシ]ベンジル]ベンゾイル］ホスホン酸（化合物１１２）
４−メトキシメチルオキシ−３−[４−[５−（２−メトキシメチルオキシ−１,１−ビスメトキシメチルオキシエチルカルバモイル）ペンチルオキシ]ベンジル]ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD；1.50-1.76 (m,6H),2.46 (t,2H,J=7 Hz),3.69-3.70 (2s,6H),3.87 (s,2H),3.92 (t,2H,J=8 Hz),6.79 (d,2H,J=8 Hz),6.92 (d,1H,J=9 Hz),7.10 (d,2H,J=8 Hz),7.92 (s,1H),8.03 (d,1H,J=9 Hz). ESI-MS(m/z)；526 [M-H]−.
【実施例１１２】
【０１７２】
[４−ヒドロキシ−３−[４−（６−オキソ−モルホリン−１−イルへキシルオキシ）ベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１１３）
４−メトキシメチルオキシ−３−[４−（６−オキソ−モルホリン−１−イルへキシルオキシ）ベンジル]ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD；1.52-1.55(m,2H),1.62-1.70(m,2H),1.74-1.79(m,2H), 2.41(t,2H,J=7 Hz), 3.48-3.57(m,4H), 3.59-3.64(m,4H), 3.88(s,2H), 3.93(t,2H,J=6 Hz), 6.76(d,2H,J=8 Hz), 6.81(d,1H,J=8 Hz),7.12(d,2H,J=8 Hz),7.99(s,1H),8.18(d,1H,J=9 Hz). ESI-MS(m/z)；490 [M-H]−.
【実施例１１３】
【０１７３】
[４−ヒドロキシ−３−[４−[５−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ペンチルオキシ]ベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１１４）
４−メトキシメチルオキシ−３−[４−[５−（２−メトキシメチルオキシエトキシカルバモイル）ペンチルオキシ]ベンジル]ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD；1.46-1.50(m,2H),1.65-1.69(m,2H),1.74-1.77(m,2H), 2.22(t,2H,J=7 Hz), 3.26-3.31(m,2H), 3.57(t,2H,J=6 Hz), 3.88(s,2H), 3.92(t,2H,J=6 Hz), 6.77(d,2H,J=9 Hz),6.81(d,1H,J=9 Hz), 7.12(d,2H,J=9 Hz),7.99(d,1H,J=2 Hz),8.19(dd,1H,J= 2 Hz,9 Hz). ESI-MS(m/z)；464 [M-H]−.
【実施例１１４】
【０１７４】
[４−（２−アセチルアミノエトキシ）−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１１５）
４−（２−アセチルアミノエトキシ）−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD；0.88(t,3H,J=7 Hz), 1.24-1.28(m,12H), 1.74(s,3H), 3.57(m,2H), 3.89-3.99(m,6H), 5.17(m,1H), 6.79-6.81(m,3H), 7.06(d,2H,J=9 Hz), 7.92(m,2H). ESI-MS(m/z)；487 [M-H]−.
【実施例１１５】
【０１７５】
[４−（２−メタンスルホニルアミノエトキシ）−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１１６）
４−（２−メタンスルホニルアミノエトキシ）−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD；0.88 (t,3H,J=7 Hz),1.28-1.44 (m,10H),1.72-1.77 (m,2H),2.82(s,3H),3.41-3.45 (m,2H),3.91-3.95 (m,2H),3.94 (s,2H),4.11-4.13 (m,2H),6.83 (d,2H,J=9 Hz),6.90 (d,1H,J=9 Hz),7.04 (d,2H,J=9 Hz),8.16 (s,1H),8.33 (d,1H,J=7 Hz).  ESI-MS(m/z)；540 [M-H]−.
【実施例１１６】
【０１７６】
[３−（４−n−オクチルオキシベンジル）−４−（２−ウレイドエトキシ）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１１７）
３−（４−n−オクチルオキシベンジル）−４−（２−ウレイドエトキシ）−３ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＤＭＳＯ−ｄ6；0.84(m,3H),1.17-1.38(m,10H),1.66-1.68(m,2H), 3.88(s,2H),3.84-4.07(m,6H), 5.56(s,1H),6.77-6.80(m,2H), 6.97(m,1H), 7.11-7.13(m,2H), 7.87-7.89(m,1H),8.27(d,1H,J=6.6 Hz),8.75(s,1H). ESI-MS(m/z)；504 [M-H]−.
【実施例１１７】
【０１７７】
[４−ヒドロキシ−３−[４−[３’−（５−ヒドロキシへキシルオキシ）ビフェニル−３−イルオキシ]ベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１１８）
４−メトキシメチルオキシ−３−[４−[３’−（５−メトキシメチルオキシへキシルオキシ）ビフェニル−３−イルオキシ]ベンジル]ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤCl3；0.88-1.26(m,9H),1.41-1.48(m,2H), 1.75(m,2H), 3.87(s,2H), 3.99(m,3H), 4.33(m,1H), 6.72-7.44(m,13H), 7.69-7.86(m,2H). ESI-MS(m/z)；574 [M-H]−.
【実施例１１８】
【０１７８】
[４−ヒドロキシ−３−[４−（６−オキソ−ピペラジン−１−イルへキシルオキシ）ベンジル]ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１１９）
４−[６−[４−(５−ホルミル−２−メトキシメチルオキシベンジル)フェノキシ]ヘキサノイル]ピペラジン−１−カルボン酸t−ブチルエステルを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD；1.50-1.57 (m,2H),1.64-1.71 (m,2H),1.75-1.82 (m,2H),2.46 (t,2H,J=7 Hz),3.21-3.23 (m,4H),3.78-3.80 (m,4H),3.89 (s,2H),3.95 (t,2H,J=6 Hz),6.79 (d,2H,J=9 Hz),6.86 (d,1H,J=9 Hz),7.12 (d,2H,J=9 Hz),7.94 (d,1H,J=2 Hz),8.06 (dd,1H,J=2 Hz,9 Hz).  ESI-MS(m/z)；489 [M-H]−.
【実施例１１９】
【０１７９】
[４−ヒドロキシ−６−メチル−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンゾイル]ホスホン酸（化合物１２０）
４−メトキシメチルオキシ−６−メチル−３−（４−n−オクチルオキシベンジル）ベンズアルデヒドを原料として使用し、実施例４３と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD；4.21(s,2H),6.92-7.03(m,4H),7.26-7.42(m,8H),7.53-7.56(m,2H),8.19(d,1H,J=4 Hz). ESI-MS(m/z)；449 [M-H]−.
【実施例１２０】
【０１８０】
{５−[４−（３−フェニル）フェノキシベンジル]チオフェン−２−カルボニル}ホスホン酸（化合物１２１）
５−[４−（３−フェニル）フェノキシベンジル]チオフェン−２−カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）ＣＤ3OD；4.21 (s,2H),6.92-7.03 (m,4H),7.26-7.42 (m,8H),7.53-7.56 (m,2H),8.19 (d,1H,J=4 Hz). ESI-MS(m/z)；449 [M-H]−.
【実施例１２１】
【０１８１】
{５−[４−（４−フェニル）フェノキシベンジル]チオフェン−２−カルボニル}ホスホン酸（化合物１２２）
５−[４−（４−フェニル）フェノキシベンジル]チオフェン−２−カルボニルクロリドを原料として使用し、実施例７０と同様の操作で表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ）  ＣＤ3OD；4.21 (s,2H),6.97-7.04 (m,5H),7.26-7.28 (m,3H),7.39 (t,2H,J=8 Hz),7.56-7.59 (m,4H),8.19 (d,1H,J=4 Hz). ESI-MS(m/z)；449 [M-H]−.
上記の化合物１から化合物９９及び化合物１０１から化合物１２２の化学構造式を、第３表から第１１表に示す。
【０１８２】
【表３】
0004880473.tif 000017
【０１８３】
【表４】
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【０１８４】
【表５】
0004880473.tif 000019
【０１８５】
【表６】
0004880473.tif 000020
【０１８６】
【表７】
0004880473.tif 000021
【０１８７】
【表８】
0004880473.tif 000022
【０１８８】
【表９】
0004880473.tif 000023
【０１８９】
【表１０】
0004880473.tif 000024
【０１９０】
【表１１】
0004880473.tif 000025