(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも５０重量％のメチリデンマロネートベース組成物を含有する生適合性の生接着性混合物からなることを特徴とする傷縫合用材料であって、
前記メチリデンマロネートベース組成物は、
−式（Ｉ）：
【化１】
0004863550.tif 000011
式中：
−Ａ及びＢは、独立して基（ａ）又は（ｂ）を表し、Ａ及びＢの少なくとも１つ
が（ｂ）基を表すことを特徴とする
【化２】
0004863550.tif 000012
式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して１〜６の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表し、ｎは１〜５の整数である；
の１つ又は複数のメチリデンマロネート、
及び／又は、式（ＩＩ）：
【化３】
0004863550.tif 000013
式中、Ａ及びＢは上記定義したものである；
の繰り返し単位からなる分子量が６，０００以下の１つ又は複数のメチリデンマロネートオリゴマーを４０〜１００重量％、
−式（ＩＩ）の繰り返し単位からなる分子量が６，０００より大きい１つ又は複数のメチリデンマロネートポリマーを０〜６０重量％
を含有するものである
傷縫合用材料。
【請求項２】
前記式（Ｉ）及び（ＩＩ）において：
−Ａは、Ｒ１が１〜６の炭素原子を有するアルキル基である基（ａ）を表し、
−Ｂは、Ｒ２が１〜６の炭素原子を有するアルキル基を表し、ｎが１に等しい数である基（ｂ）を表す
ことを特徴とする請求項１記載の材料。
【請求項３】
前記式（Ｉ）及び（ＩＩ）において：
−Ａは、Ｒ１がエチル基である基（ａ）を表し；そして
−Ｂは、Ｒ２がエチル基を表し、ｎが１に等しい数である基（ｂ）を表す
ことを特徴とする請求項２記載の材料。
【請求項４】
０℃以下のガラス転移温度を示すことを特徴とする材料であって、
前記メチリデンマロネートベース組成物は：
−式（ＩＩ）の繰り返し単位からなる、分子量が６，０００以下の１つ又は複数のメチリデンマロネートオリゴマーを５０〜９０重量％、
−分子量が６，０００より大きい１つ又は複数のメチリデンマロネートポリマーを１０〜５０重量％
を含有するものである
請求項１〜３のうちの１項に記載の材料。
【請求項５】
前記メチリデンマロネートベース組成物は：
−式（ＩＩ）の繰り返し単位からなる分子量が３，０００以下の１つ又は複数のメチリデンマロネートオリゴマーを５５〜６５重量％、
−分子量が６，０００より大きい１つ又は複数のメチリデンマロネートポリマーを３５〜４５重量％
を含有することを特徴とする請求項４記載の材料。
【請求項６】
前記メチリデンマロネートベース組成物は：
−式（ＩＩ）の繰り返し単位からなる分子量が３００〜１，０００の１つ又は複数のメチリデンマロネートオリゴマーを５５〜６５重量％、
−分子量が１２，０００〜２５，０００の１つ又は複数のメチリデンマロネートポリマーを３５〜４５重量％
を含有することを特徴とする請求項５記載の材料。
【請求項７】
少なくとも９０重量％の請求項４〜６のうちの１項で定義したメチリデンマロネートベース組成物からなることを特徴とする請求項４〜６のうちの１項に記載の材料。
【請求項８】
−ポリシアノアクリル酸；
−ポリアルキルメタクリル酸；
−生適合性ポリウレタン；
−ポリオキシアルキレン；
−ポリアミノ酸；
−ポリ乳酸；
−乳酸−グリコール酸共重合体；
−ポリビニルアルコール
から選択される、前記メチリデンマロネートベース組成物以外の１つ又は複数の構成成分を、５０重量％まで有することを特徴とする請求項４〜６のうちの１項に記載の材料。
【請求項９】
少なくとも一部分の前記構成成分が、共重合体で式（ＩＩ）の前記メチリデンマロネート単位を伴うモノマー単位の形で存在することを特徴とする請求項８記載の材料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、傷縫合用の新規メチリデンマロネートベース材料に関するものである。
本記述中、“縫合材料”とは、接着により傷の端を合わせ、出血を止め（止血）、傷ついた組織の治癒に好都合な生適合性材料のことを表す。
本発明は、主に表皮、真皮−表皮又は皮下−真皮−表皮の傷、特に清潔な表皮−真皮の傷の処置に適用される。
【０００２】
ここに、医師が用いる表皮−真皮の傷の処置には主に４つの方法がある：吸収性若しくは非吸収性の糸（針）による縫合、ホチキスの使用、接着テープの使用及び皮膚接着剤の使用である。
糸による縫合は、非吸収性の糸の場合は表面の真皮及び表皮層を合わせるために、又は、吸収性の糸の場合は深部の筋肉及び下皮層を合わせるために一般に用いられる。
これが、最も一般的によく用いられる処置方法である。
【０００３】
しかし、それは、部分麻酔、滅菌した付随の道具（ピンセット、はさみ、針受け・・・）、処置後の看護とともに数日後の抜糸が必要なため、使用するのが比較的難しい。
このことは、外科手術後の期間の間を制限しすぎるものではないが、医院や救急病棟での、後外傷性傷の処置の間には当てはまらない。
【０００４】
さらに、このような処置は、患者に、特に患者が子供の場合、短時間で痛みの少ない処置が良いとされているが、多かれ少なかれ心理的外傷を残す。
実際、ホチキスの使用は、糸による縫合と同様の問題を非常に多く含んでいる。
【０００５】
例えばＳｔｅｒｉ−Ｓｔｒｉｐ（登録商標）という商品名で知られるような製品を用いた接着テープの使用は、ほとんど痛みのない良性の傷を処置するのに用いられる。
しかし、その使用は、機械的圧迫を受けやすい体のいずれかの部位の外部で、小さな真皮−表皮の傷（約１センチ）の処置に制限される。
【０００６】
過去数年間、様々な接着性の生適合性材料が傷縫合用に開発されてきた。
これらの接着性材料は一般的に「糊」と呼ばれ、２つのカテゴリーに分けられる：
−一般に血漿タンパクから合成される生物接着剤；
−シアノアクリル酸、並びに、特に２−オクチルシアノアクリル酸、２−エチルシアノアクリル酸、２−ブチルシアノアクリル酸及び２−イソブチルシアノアクリル酸から主に作られた合成接着剤。
【０００７】
生物接着剤は、凝固の最終段階を再生し、治癒部位にフィブロネクチン（「接合タンパク」）を付与して血餅（ｃｌｏｔ）を組織に固定するよう選択される。
これらの生物接着剤は、傷ついた組織を再び連結し、治癒組織の成長を可能にするので特に好適である。
しかし、ウィルス感染の潜在的危険性が主な欠点である。
【０００８】
合成接着剤は、
−それが、一般的にすぐ使用できる状態にある；
−それが、様々な大きさの傷（約１〜１０ｃｍ）を縫合に使用されうる；
−縫合後の傷跡の外観が、糸やホチキスで縫合して得られる傷跡と同じかそれ以上である：
ので、特に好適である。
しかし、現在市場で手に入る合成接着剤は、非常に多くの欠点を持っている。
【０００９】
まず、接着剤は、一般的に液体であり、表面にしか塗布できず、その塗布部位からはみ出す傾向にある。
次に、この接着剤は、一般的に潜在的アレルギー性であり、組織中で分解するのが非常に困難であり、組織に対し毒性があると考えられる生成物を一般に形成する。このことが、その有用性を著しく制限している。
【００１０】
これらの事情において、本発明の目的は、本質的に合成物であり、上記合成接着剤と同様の利点を持ち、容易に使用でき、毒性生成物を生じることなく比較的容易に組織中で分解でき、傷ついた皮膚の全ての層中の傷の内側に用いることができる傷縫合用の新規材料を提供することからなる技術的問題を解決することである。
本発明は、工業的スケールで用いることができる手段で上記技術的問題を解決する目的も有する。
【００１１】
メチリデンマロネートからつくられる一定のモノマー及び／又はオリゴマー及び／又はポリマー組成物は、特に生接着性並びに塗布前及び／又は後の粘度という点において、この目的に合致した傷縫合用の新規材料作成のための所望の性質を全て有することが発見され、このことが本発明の基礎となる。
【００１２】
それゆえ、第一の側面によると、本発明の目的は、
少なくとも５０重量％、好ましくは８０重量％のメチリデンマロネートベース組成物を含有する生適合性の生接着性混合物からなる傷縫合用材料であって、
上記メチリデンマロネートベース組成物は、
−式（Ｉ）：
【００１３】
【化４】
0004863550.tif 000002
【００１４】
式中：
−Ａ及びＢは、独立して基（ａ）又は（ｂ）を表し：
【００１５】
【化５】
0004863550.tif 000003
【００１６】
式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して１〜６の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表し、ｎは１〜５の整数である；
の１つ又は複数のメチリデンマロネート、
及び／又は、式（ＩＩ）：
【００１７】
【化６】
0004863550.tif 000004
【００１８】
式中、Ａ及びＢは上記定義したものである、
の繰り返し単位からなる、分子量が６，０００以下の１つ又は複数のメチリデンマロネートオリゴマーを４０〜１００重量％、好ましくは５０〜１００重量％、−式（ＩＩ）の繰り返し単位からなる分子量が６，０００より大きい１つ又は複数のメチリデンマロネートポリマーを０〜６０重量％、好ましくは０〜５０重量％
を含有するものである
傷縫合用材料である。
【００１９】
本発明の固有の特徴によると、上記式（Ｉ）及び（ＩＩ）において：
−Ａは、Ｒ１が１〜６の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはエチル基である基（ａ）を表し、
−Ｂは、Ｒ２が１〜６の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはエチル基を表し、ｎが１に等しい数である基（ｂ）を表す。
本発明の好ましい実施形態において、上記メチリデンマロネート組成物は：
−式（ＩＩ）の繰り返し単位からなる、分子量が６，０００以下、好ましくは３，０００以下の１つ又は複数のメチリデンマロネートオリゴマーを５０〜９０重量％、
−分子量が６，０００より大きい１つ又は複数のメチリデンマロネートポリマーを１０〜５０重量％
を含有し、
そして上記材料は、０℃以下、好ましくは−１０〜−３５℃、さらに好ましくは−２０〜−３０℃のガラス転移温度を示す。
本組成物は、そのままで新規であり、本願は、新規材料として、それを保護することを目的とするものでもある。
【００２０】
本発明の一般に好ましい実施形態において、上記メチリデンマロネートベース組成物は：
−式（ＩＩ）の繰り返し単位からなる、分子量が３，０００以下、好ましくは３００〜１，０００の１つ又は複数のメチリデンマロネートオリゴマーを５５〜６５重量％、
−分子量が６，０００より大きい、好ましくは９，０００より大きい、さらに好ましくは１２，０００〜２５，０００である１つ又は複数のメチリデンマロネートポリマーを３５〜４５重量％：
を含有する。
そのため、本発明に合致した傷縫合用材料は、それが分子量６，０００以下、好ましくは３，０００以下のモノマー及び／又はオリゴマーから主になるメチリデンマロネートベース組成物から主になるという事実によって根本的に特徴付けられる。
【００２１】
このような組成物の粘度及び生接着性（又は結合）により、単独又は他の生適合性化合物との混合物で、真皮−表皮の傷の処置にそれを使用することができる。特に、この組成物は、接着の間に着目される持続的な出血が少しもなく、接着１０日後に着目される炎症反応が少しもなく傷中に塗布することができる。
さらに、本発明に用いられうるメチリデンマロネートベース組成物は、生浸食により分解でき、一般的に組織に対して毒性でないと考えられるエタノール及びグリコール酸を放出する。グリコール酸は細胞増殖の促進剤として作用するようでもある。
【００２２】
これらのメチリデンマロネートベース組成物は、別々に調製された化合物（モノマー、オリゴマー、ポリマー）を好適な溶媒中で任意に単純に混合し、その後溶媒を蒸発させることにより、当業者により容易に調製することができる。
メチリデンマロネートモノマーは、参照として本願に包括されるＵＳ特許４，９３１，５８４及びＵＳ特許５，１４２，０９８に相当するＥＰ特許０，２８３，３４６中に記載された方法に従い、重合阻害剤（ＳＯ２）を除去するため一定重量になるまでパレットポンプ（ｐａｌｌｅｔ  ｐｕｍｐ）で脱気した後に調製されうる。
メチリデンマロネートオリゴマー及びポリマーは、上記モノマーからアニオン重合又はラジカル重合により合成されうる。
オリゴマー及びポリマーの混合物から形成される好ましいメチリデンマロネートベース組成物の場合、この組成物は一段階で得ることもできる。構成成分の相対的割合は、重合溶媒中のアニオン又はラジカル開始剤における濃度を変えることにより調節されうる。
【００２３】
当業者は、メチリデンマロネートベース組成物の上記物理化学的性質を容易に調節して、所望の生接着性及び粘度の性質を有する傷縫合用材料を得ることができる。
理解されているように、物理化学的性質は、縫合材料中の全ての成分の性質に従い調節されなければならない。好適な粘度を有する生接着性物質を得ることが目的である。
一般に、上記メチリデンマロネートベース組成物以外の本発明に合致した傷縫合用材料の構成成分は、本材料の重量の５０％まで占めることができる。
もちろん、これらの構成成分は、所望の生接着性及び粘度の性質を持つ上記メチリデンマロネートベース組成物との完全な混合物を形成するように選択されよう。
好ましくは、これらの構成成分は、存在する場合、縫合材料の総重量の約１〜２０重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％を占めるのみである。
【００２４】
これらの構成成分は、天然由来又は合成由来かにより変えることができる。
このような構成成分の例として、
−ＦＲ  ｎ゜２，５５５，５８９及びＦＲ  ｎ゜２，４６１，７２４に更に詳しく記載されてる可溶性又は不溶性の置換官能化したデキストラン：
−ポリシアノアクリル酸、好ましくはポリアルキルシアノアクリル酸；
−ポリアルキルメタクリル酸；
−生適合性ポリウレタン；
−ポリオキシアルキレン；
−ポリアミノ酸；
−ポリ乳酸；
−乳酸−グリコール酸共重合体；
−ポリビニルアルコール
が挙げられよう。
【００２５】
他の好ましい構成成分は、例えば、混合物中で可塑剤としての役割を果たすことができるポリオキシアルキレン族に属する親水性添加剤であるポリエチレングリコール、又は、混合物の生分解性を向上することができる乳酸−グリコール酸共重合体族に属する生分解性添加物であるラクタイド−グリコライド共重合体である。
これらの構成成分は、一般に上記メチリデンマロネートベース組成物との混合物の形で縫合材料中に存在するであろう。
これらの構成成分は、本発明の範疇を離れることなく、上記定義した式（ＩＩ）のメチリデンマロネート単位を含有する共重合体中のモノマー単位の形で、縫合材料中で見いだされてもよいことが、着目されるべきである。
これらのメチリデンマロネート共重合体は、当業者に良く知られている従来の重合技術により調製されうる。これらのうち、アニオン重合、ラジカル重合、又は、鎖末端において前もって充分に官能化した配列を持つ共重合体の前駆体配列のカップリング技術が挙げられる。
【００２６】
一般に、上記構成成分を形成するモノマー単位は、ポリアクリル酸、ポリサッカライド、ポリオキシアルキレン、ポリ乳酸及び乳酸−グリコール酸共重合体の構成成分モノマー単位の間から選択されよう。
本発明の範疇において使用できるポリサッカライドの構成成分モノマー単位のうち、ＦＲ特許ｎ゜２，５５５，５８９及びＦＲ特許ｎ゜２，４６１，７２４に特に記載された可溶性又は不溶性の置換官能化デキストランの構成成分モノマー単位が特に挙げられうる。
本発明の範疇において使用できるポリアクリル酸の構成成分モノマー単位のうち、アルキルシアノアクリル酸、アルキルメタクリル酸及びイタコン酸が挙げられよう。
【００２７】
一般に、本発明に用いられるメチリデンマロネートベースの共重合体のモノマー単位の少なくとも５０％は、メチリデンマロネート単位からなるであろう。
これらの共重合体は、ランダム、又は、存在するブロック若しくはグラフト構造であることができる。
【００２８】
必要な場合、本発明に合致した縫合材料は、例えば、可塑剤、又は、例えば、いわゆる“接着性付与”樹脂のような接着性を向上させる生適合性生成物等、構成成分のうちその粘度を調整することができる生適合性生成物を含むこともできる。
本発明に適した可塑剤のうち、例えば、アジピン酸、アゼライン酸、クエン酸、オレイン酸、ステアリン酸、セバシン酸から誘導されるエステル；ポリエチレングリコールが挙げられよう。
本発明の範疇において適する適した接着性付与樹脂のうち、変性ポリテルピン又はテルピン樹脂、炭化水素樹脂並びに芳香族及び脂肪族樹脂の混合物が挙げられる。
本発明に合致した縫合材料は、部分麻酔剤の間から主に選択される構成成分のうち、リドカイン等の１つ又は複数の活性成分；例えばストレプトマイシン等の細菌発育防止剤又は抗生物質；例えばケトプロフェン等の鎮痛剤も含有することもできる。
【００２９】
第二の側面によると、本発明の目的は、上記で定義したように、必要であれば軟化温度より高い温度に先にプレヒートした充分量の傷縫合用材料を上述した傷の中に塗布することからなることを特徴とする、表皮、真皮−表皮、皮下−真皮−表皮の傷の処置方法である。
主にガラス転移温度が０〜−５０℃であり、オリゴマーとポリマーの混合物から形成されるメチリデンマロネートベース組成物から主になる好ましい材料の場合、上述したプレヒート温度は約３５℃〜４７℃の範囲にある。
理解されるように、本発明に合致した縫合材料は、例えば、自家発熱シリンジ内等への、その塗布ができる形で包装される。
【００３０】
ここで、本発明は、以下の制限的でない実施例で詳細に説明されよう。
以下の略語がこれらの実施例で用いられた：
ＭＭ２．１．２：式
【００３１】
【化７】
0004863550.tif 000005
【００３２】
に一致するメチリデンマロネート：１−エトキシカルボニル−１−エトキシカルボニルメチレンオキシカルボニルエテンとも呼ばれる。
ＰＭ２．１．２：以下の式
【００３３】
【化８】
0004863550.tif 000006
【００３４】
に一致する繰り返しモノマー単位からなるオリゴマー又はポリマー。
ＰＥＧ：ポリ（エチレングリコール）
ＰＬＧＡ：ラクタイド−グリコライド共重合体
ＰＯＥ：ポリ（オキシエチレン）
ＰεＣＬ：ポリ（εカプロラクトン）
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
【００３５】
さらに、記載及び本実施例中にある「分子量」は、ポリスチレン（ＰＳ）等量のｇ／ｍｏｌｅで表され、ポリスチレンリファレンスポリマーで標準化されたクロマトグラフィー機器でゲル濾過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定した、Ｍｗと表わされる平均モル重量を表す。
さらに、ガラス転移温度（Ｔｇ）は、分あたり１０℃の走査速度での示差エンタルピー分析により測定された。
【００３６】
実施例１
本発明に従った傷縫合用材料の調製
【００３７】
Ａ．実験方法
オリゴマー及びモノマーの混合物から形成される、様々なメチリデンマロネートベース組成物は、モノマーから溶媒（アセトン）中でのアニオン重合（０．１Ｎ  ＮａＯＨ）により以下の手順により調製された。
【００３８】
−２５０ｍｌ丸底フラスコ中、数量ｍ（グラムで表される）のモノマーを、５時間一次真空の状態に保って重合阻害剤（二酸化硫黄）を除去し、体積Ｖ（ミリリットルで表される）のアセトンに溶解し、１０分間マグネチックスターラーで攪拌した。
【００３９】
−次に、体積Ｖ′（ミリリットルで表される）の０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、マグネチックスターラーで攪拌したまま一度に加えた。
【００４０】
攪拌を約１５分続け、（まだ反応が終了していなければ）水酸化ナトリウム溶液の体積とほぼ同一体積の０．１Ｍ塩酸を加えることにより重合を終了した。アセトンを真空留去し、得られたポリマーを蒸留水で洗浄し、シリカゲルで乾燥した。
【００４１】
代替的に、水酸化ナトリウムのアセトン溶液にモノマーのアセトン溶液を添加することにより、これらの組成物を調製することも可能であった。
【００４２】
Ｂ．調製された組成物の性質
５つのメチリデンマロネートベース組成物の調製に用いられた実験条件及びこれらの組成物のガラス転移温度（Ｔｇ）を、以下の表Ｉに示した。
【００４３】
【表１】
0004863550.tif 000007
【００４４】
組成物１の重量の約８０％は分子量３，０００未満（Ｍｗ＝約６００）のオリゴマーからなり、重量の約２０％は主要成分の分子量が１０，５００で表されるポリマーからなっていた。
【００４５】
組成物２の重量の約７８％は分子量３，１００未満のオリゴマーからなり、重量の約２２％は主要成分の分子量が１３，０００で表されるポリマーからなっていた。
【００４６】
組成物５の重量の約７８％は分子量５，１００未満のオリゴマーからなり、重量の約２２％は主要成分の分子量が１８，０００で表されるポリマーからなっていた。
【００４７】
腹部形成術での外科手術廃棄物から得られたヒト皮膚弁状片上の試験より、これらの組成物のすべてが、単独または上記定義した他の生適合性組成物とともに縫合材料として用いるための、特に生接着性及び粘度の点で、所望の品質を全て有していることが確認された。
特に、前述した５つのメチリデンマロネートベース組成物の接着力は、接着された傷と接着された剥離傷との間に注目される差異なく、２４時間後も安定であることがわかった。
【００４８】
さらに、組成物の塗布後、傷の両側面を人の手であわせた場合には、少量の組成物で充分な接着力があることがわかった。
組成物１で最良の結果が得られた。
このような組成物を単独で使用しようとする場合、これらの組成物が、傷の内部に塗布する前の急速すぎる硬化を防ぐために、ガラス転移温度は０℃未満でなければならなかった。
【００４９】
このガラス転移温度は、好適には−１０℃〜−３５℃であり、好ましくは−２０℃〜−３０℃である。
【００５０】
本発明に従った他の傷縫合用材料の調製
Ａ／実験方法
オリゴマー及びポリマーの混合物から形成され、任意に１つ又は複数の追加成分を混合した様々なメチリデンマロネートベース組成物は、好適な溶媒中でこれらの成分を混合することにより調製された。
さらに具体的には、メチリデンマロネートオリゴマー、メチリデンマロネートポリマー及び任意のもう一つの追加成分を予め定めた量で計りとり、マグネチックスターラーによる攪拌下で、通常の溶媒（一般的にはアセトン）に溶解し、その後溶媒をロータリーエバポレーターを用いて蒸発させ、混合物を一次真空デシケーターで乾燥させた。
【００５１】
Ｂ／調製された組成物の性質
調製された組成物の主な性質は、以下の表ＩＡに示した。
組成物６及び７は、メチリデンマロネート２．１．２オリゴマー及びメチリデンマロネート２．１．２ポリマーのみから構成されていた。
組成物８及び９は、さらに、混合物中で可塑剤として使用できるＰＥＧ型で、低分子量の親水性添加物を含んでいた。
組成物１０及び１１は、さらに、混合物の生分解性を向上させるために使用されうるＰＬＧＡ型の生分解性添加物も含んでいた。
使用されたＰＬＧＡは以下の特徴を持っていた：
Ｍｗ＝５０，０００−７０，０００；Ｔｇ＝４５−５０℃（Ａｌｄｒｉｃｈ  ４３，０４４−７）
組成物１１は、さらに、メチリデンマロネート２．１．２モノマーからなる部分を含むが、このモノマーは、３つの他の成分からなるアセトン混合液へ冷却して添加されたものである。
さらに、組成物１２及び１３は、メチリデンマロネート２．１．２に基づき、他の成分と非常に良い親和性を有し、傷に対する接着耐性を向上するために用いられうる両親媒性の添加物を含んでいた。
この両親媒性添加物は、２５０のエチレンオキシドユニット及び４３のＭＭ２．１．２ユニットを有するブロック共重合体で、エチレンオキシド及びそれに続くＭＭ２．１．２のアニオン重合により調製された。
【００５２】
組成物１４は、混合物と親和性が高く、上記混合物の全体的な分解速度を調整することができる生分解性の配列を持つＰＭＭ２．１．２ＰεＣＬの共重合体であるＭＭ２．１．２に基づく、さらなる生分解性添加物を含んでいた。
この添加物は、ＤＣＣ存在下、ジクロロメタン中で、α−ヒドロキシ官能化ＰＭＭ２．１．２及びα−カルボキシ官能化ＰεＣＬの両ホモポリマー間でカップリングさせて調製した、５，８００ｇ／ｍｏｌｅのＰＭＭ２．１．２配列及び２，０００ｇ／ｍｏｌｅのＰεＣＬ配列を有するブロック共重合体である。
【００５３】
【表２】
0004863550.tif 000008
【００５４】
実施例２
傷縫合する材料において必須構成物としてのメチリデンマロネートベース組成物の有用性の実証
メチリデンマロネートベース組成物の接着力はモルモットの真皮−表皮の傷上の生体内試験において確かめられた。
この試験はガラス転移温度−２２℃の前述した組成物１を用いて行われ、並行してコントロール系（吸収されない糸を用いた縫合）も行われた。
以下の方法が用いられた。
使用した動物は、重量２５０−３００ｇ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ，  Ｆｒａｎｃｅ）、ウィルス、バクテリア、かび及び寄生性の病気を持っていない雄Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（ｎ＝１０）であった。
全てのモルモットをＰ３，０００ラビットケージ（ＩＦＦＡ  ＣＲＥＤＯ，  Ｆｒａｎｃｅ）で３日間馴化させた後、まずシェービングした。
【００５５】
５匹をランダムに選び、以下の手順を経た；
ａ−二度目のシェービング（最終のシェービング）のための発泡ベタジンによる消毒。
ｂ−ハロタン（３％）による、３ｌ．ｍｉｎ−１の酸素流入下（ＡＣＯＭＡ  ＶＡＰＯＲＩＺＥＲ（登録商標），ＪＡＰＡＮ）での３分間の通常麻酔。
ｃ−黄ベタジンによる２度目の追加消毒。
ｄ−Ｎｏ．１５滅菌外科用ナイフ（Ｓｗａｎｎ−Ｍｏｒｔｏｎ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）による約１ｃｍの脊椎に沿った真皮−表皮切開。解剖配置の参照として広頸筋が用いられた。
ｅ−傷の一端から他端への１回の緩慢な動作による傷内部への試験組成物の直接塗布。組成物は４７℃にセットした加熱プレート上のガラス皿であらかじめ加熱した。温度は水のはいったコントロール丸底フラスコ内で測定した。切開直後、塗布のための鋭利な製薬用スパチュラ（幅３ｍｍ及び厚さ１ｍｍ）を用いて、ある量の試験組成物を皿に移した。
ｆ−傷の２つの側面を指で３０秒間合わせた。表面の余分な試験化合物は圧定布により除去した。
ｇ−３枚の粘着テープ（Ｓｔｅｒｉ−ｓｔｒｉｐ）の貼付。
【００５６】
残りのランダムに選ばれた５匹のモルモットは、コントロールグループとなる。これらを切開の後縫合した。
外科的方法は、ステップ“ｅ”の後、各モルモットをＰ３カーブ針及び一本のＰｒｏｌｅｎｅ  Ｂｌｅｕ  ４／０糸で横断面１３ｍｍで縫合した点を除いては前述した方法と同一であった。
切開の縫合は以下のように行われた：
−モルモット６：２針
−モルモット７：２針
−モルモット８：３針
−モルモット９：２針
−モルモット１０：３針
術後、各モルモットは、そのケージに戻され、術後５分未満で覚醒し、自由に動き回った。
【００５７】
傷は毎日黄ベタジンで部分的に消毒された。傷はＴ＝１日目、Ｔ＝３日目及びＴ＝１０日目に撮影された。
６日後、通常麻酔下で抜糸した。
傷跡の外観は、視覚的アナログスケ−ルを用いて、縫合の実施及び観察に慣れた救急外科医によるブラインドテストで評価した。２つのグループ間でのＴ＝１０日目の結果を、Ｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｎｅｙ  ｎｏｎ−ｐａｒａｍｅｔｉｃ  ｏｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ  ｔｅｓｔにより比較した（有意な閾値は５％に設定した。）。
【００５８】
モルモットは、“接着”グループでは１１日後、“縫合”グループでは１２日後にフェノバルビタール溶液を腹膜内に注射して殺した。
モルモット１匹につき、コントロールである健康な皮膚及び傷跡を全体的に囲んだ部分の切除−生検を行った。
サンプルは、１０％ホルムアルデヒド溶液内で解剖病理学分析まで保存した。
【００５９】
以下の結果が得られた。
各グループで最初のモルモットから最後のモルモットまでの手術の合計時間は1時間であった。
【００６０】
いくつかの所見を示す：
ａ−モルモット６ではＴ＝１日目に３匹の糸が自然に消え、モルモット８及び１０ではＴ＝５日目に１匹の糸が自然に消えていた。
接着グループ（組成物１）の全てのモルモットの粘着テープは２４時間後にすべて自然にとれていた。
ｂ−部分的にも全体的にも感染は見られなかった。
ｃ−ブラインドの触診によると、糸による傷跡と逆で、ポリマー上の傷跡は柔らかく荒れていなかった。
ｄ−Ｔ＝１０日目の各傷の外観はブラインドテストにより視覚的アナログスケール（０−２００）を用いて評価され、得られた結果を表ＩＩに示した。
【００６１】
【表３】
0004863550.tif 000009
【００６２】
１０日目における抜糸後の傷跡の外観（視覚的アナログスケール）の統計分析によると、メチリデンマロネート組成物は糸による縫合より統計学的に有意な差（ｐ＝０．０４７６）で優位であることが明らかになった。
この試験中、２つのグループにおいて感染は見られなかった。
【００６３】
組成物６、８、９、１０、１１、１２、１３及び１４について、同様の生体内での試験を行った。
この試験で用いられた実験方法は前述と同様であるが、コントロールグループの各モルモットに対する切開の縫合は３針で行われた。
表ＩＩＩに示す結果は、ブラインドテストで視覚的アナログスケール（０−２００）により評価したＴ＝２１日目の傷の外観に関するものである。
これらの結果の統計学的分析によると、メチリデンマロネートベース組成物は糸による縫合より統計学的に有意な差（ｐ＝０．０００５）で優位であることが明らかになった。
糸による縫合は、すべて“梯子型段”状で終始不利であった。
【００６４】
【表４】
0004863550.tif 000010
【００６５】
−一方でポリメチリデンマロネートの分解物による炎症の危険性が何かあるかを検証するため、
−他方で、使用されたメチリデンマロネート組成物の生物学的吸収性を制御するために、
解剖病理学試験が行われた。
【００６６】
得られた結果より、組織学の観点において、メチリデンマロネート組成物の性質は充分満足のいくものであることが示された。