(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘリコバクター・ピロリ菌による胃粘膜疾患を治療するために使用する医薬組成物であって、Ｌ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムとを１０：１から５００：１までの比率で含有することを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃粘膜疾患の治療のための組成物に関する。更に詳しくは、ヘリコバクター・ピロリ菌による胃粘膜疾患の治療のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Marshallらが発見したヘリコバクター・ピロリ菌の胃内感染が、胃炎、胃潰瘍、更には胃癌の発症につながることが知られている。従来は、ヘリコバクター・ピロリ菌に感染した場合は、ビスマス塩或は抗菌剤を大量投与して除菌を施し、この除菌によって胃粘膜疾患の発症を予防するのが一般的であった。しかし、除菌の際、大量に用いられるビスマス塩や抗菌剤の使用による副作用が問題となっており、また最近では、抗菌剤使用による耐性菌の発生が大きな問題として提起されるまでに至っている。
【０００３】
そして、最近では、ヘリコバクター・ピロリ菌感染が原因で起こる胃腸疾患の治療法は、従来の胃腸疾患治療剤による胃腸疾患治療法とは異なる扱われ方をしている。グアイアズレンスルホン酸ナトリウムは、古くから、抗炎作用を有する胃腸疾患治療剤として知られている。また、エグアレンナトリウム（特許文献１）は、ｐＨ非依存性の胃潰瘍結合保護作用を有する胃腸疾患治療剤として知られている（特許文献２）。しかし、ヘリコバクター・ピロリ菌感染が原因で起こる胃腸疾患に対する、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムやエグアレンナトリウムの治療効果、予防効果、使用方法については知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開昭６０−４８９６０号公報
【特許文献２】特開平１１−１４７８２２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ヘリコバクター・ピロリ菌に感染したとき、ヘリコバクター・ピロリ菌による胃粘膜傷害の発症そのものを治療するための医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究した結果、条件的必須アミノ酸であるＬ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムとの配合剤の投与により、ヘリコバクター・ピロリ菌に起因する胃粘膜疾患が治療できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、ヘリコバクター・ピロリ菌による胃粘膜疾患を治療するために使用する医薬組成物であって、Ｌ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムとを１０：１から５００：１までの比率で含有することを特徴とする医薬組成物である。
【発明の効果】
【０００７】
Ｌ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムとの配合物を経口摂取することによって、ヘリコバクター・ピロリ菌によって引き起こされる胃炎を含む胃粘膜疾患を治療することができる。すなわち、本発明の組成物は、ヘリコバクター・ピロリ菌による胃粘膜疾患を治療するために有用である。また、Ｌ−グルタミンは必須アミノ酸の一つであり、副作用がなく、長期間経口投与できる利点がある。そのため、本発明の組成物は、医薬組成物のみならず、健康維持のために長期間経口投与使用される組成物、例えば、健康食品などにも利用できる。また、Ｌ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムを併用するこによって、それぞれ単独で投与したときより優れた効果を発揮できる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明で用いるＬ−グルタミンは、アミノ酸の一種である。生体において生合成され、多く存在するものの、ある種の病態においては不足すると言われている条件的必須アミノ酸の一つである。Ｌ−グルタミンの投与量は、症状、年齢等により異なるが、好ましくは一日当たり1〜３０ｇである。
【０００９】
また、本発明において、Ｌ−グルタミンをグアイアズレンスルホン酸ナトリウムと配合して用いる。グアイアズレンスルホン酸ナトリウムを併用することにより、作用増強効果がある。Ｌ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムとの配合割合は、Ｌ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムを１０：１から５００：１までの比率で変化し得る。この配合したものは、通常、薬理学的に許容される賦形剤や希釈剤等と混合し、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等の経口剤として投与する。また、種々の食品に添加配合して、いわゆる健康食品として経口投与してもよい。配合物の投与量は、Ｌ−グルタミンの投与量が、好ましくは一日当たり1〜３０ｇになる量である。
【００１０】
以下に、実施例（試験例）を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは、本発明を限定するものではない。なお、各データの数値は、平均±標準誤差で示した。統計学的検定は、ダネット検定を用い、有意水準は５％とし、Ｐ値が５％未満の時、「統計学的に有意差あり」とした。
【実施例１】
【００１１】
雄性スナネズミ（セアック吉富、６週齢）を、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｈ，Ｉ，Ｊの１０群に分け、それぞれの群について次の措置をした。
Ａ群：ヘリコバクター・ピロリ菌に感染させていないスナネズミに、薬物を配合しない食餌を経口摂取させた（正常対照群）。
Ｂ群：ヘリコバクター・ピロリ菌に感染させていないスナネズミに、Ｌ−グルタミンが２０（w/w）％含有する食餌を経口摂取させた。
Ｃ群：ヘリコバクター・ピロリ菌に感染させていないスナネズミに、Ｌ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムが予め３３０：１になるよう調整した薬物を２０（w/w）％含有する食餌を経口摂取させた。
Ｄ群：ヘリコバクター・ピロリ菌を感染させたスナネズミに、薬物を配合しない食餌を経口摂取させた（対照群）。
Ｅ群：ヘリコバクター・ピロリ菌を感染させたスナネズミに、Ｌ−グルタミンが２（w/w）％含有する食餌を経口摂取させた。
Ｆ群：ヘリコバクター・ピロリ菌を感染させたスナネズミに、Ｌ−グルタミンが１０（w/w）％含有する食餌を経口摂取させた。
Ｇ群：ヘリコバクター・ピロリ菌を感染させたスナネズミに、Ｌ−グルタミンが２０（w/w）％含有する食餌を経口摂取させた。
Ｈ群：ヘリコバクター・ピロリ菌を感染させたスナネズミに、Ｌ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムが予め３３０：１になるよう調整した薬物を２（w/w）％含有する食餌を経口摂取させた。
Ｉ群：ヘリコバクター・ピロリ菌を感染させたスナネズミに、Ｌ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムが予め３３０：１になるよう調整した薬物を１０（w/w）％含有する食餌を経口摂取させた。
Ｊ群；ヘリコバクター・ピロリ菌を感染させたスナネズミに、Ｌ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムが予め３３０：１になるよう調整した薬物を２０（w/w）％含有する食餌を経口摂取させた。
【００１２】
上記において、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群には偽感染を施し、Ｄ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｇ群、Ｈ群、Ｉ群、Ｊ群にはヘリコバクター・ピロリ菌（ＴＮ株）を感染させた。偽感染又は感染させたスナネズミの食餌の経口摂取は、感染２週間後から３ヶ月間行った。薬物を配合しない食餌は、ペーストフード（実験動物用固形飼料CE-２、ゼラチン、水を配合し、作成したもの）である。Ｌ−グルタミンを配合した食餌は、Ｌ−グルタミンを２〜２０（w/w）％含有させたペーストフードである。Ｌ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムを配合した食餌は、Ｌ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムを予め３３０：１になるよう調整した薬物を、２〜２０（w/w）％含有させたペーストフードである。これら食餌の一匹一日当たりの経口摂取量は約１０ｇであった。３ヶ月後に動物を安楽死させ、定法に従い胃を取り出し、胃内ヘリコバクター・ピロリ菌の生菌数、胃粘膜湿重量、胃粘膜損傷程度のスコア化、組織学的検討（ヘマトキシリン-エオジン染色、パーオキシダーゼ染色による炎症性細胞浸潤の同定）を行った。
【００１３】
その結果を、第１図及び第２図に示す。第１図は、Ａ〜Ｊの各群の胃粘膜病変（潰瘍、うっ血、浮腫及び粘膜損傷）を調べ、それぞれの病変の程度をその面積（ｍｍ２）で示したグラフである。第１図において、ヘリコバクター・ピロリ菌に感染させていないＡ〜Ｃ群は、胃粘膜病変はみられなかった。Ｄ群はヘリコバクター・ピロリ菌を感染させたスナネズミに、薬物を配合しない食餌を経口摂取させた対照群である。このＤ群との対比により、Ｌ−グルタミン単独投与（Ｅ〜Ｇ群）或はＬ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの併用投与（Ｈ〜Ｊ群）が、ヘリコバクター・ピロリ菌感染（約３ヶ月）により発生する胃粘膜傷害を、用量依存的にかつ有意に軽減したことが分かる。また、その作用は、Ｌ−グルタミン単独投与より、Ｌ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの併用投与の方が強いことが分かる。
【００１４】
第２図は、Ａ〜Ｊの各群の胃粘膜湿重量を示したグラフである。胃粘膜湿重量が重いほど、浮腫や胃粘膜肥厚があり、胃粘膜疾患が進んでいる。第２図において、ヘリコバクター・ピロリ菌に感染させていないＡ〜Ｃ群は、胃粘膜湿重量が軽く、胃粘膜疾患がない。Ｄ群はヘリコバクター・ピロリ菌を感染させたスナネズミに、薬物を配合しない食餌を経口摂取させた対照群であり、Ａ〜Ｃ群に比し胃粘膜湿重量が増加していた。そして、ヘリコバクター・ピロリ菌感染により増加した胃粘膜湿重量は、Ｌ−グルタミン単独投与（Ｅ〜Ｇ群）或はＬ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの併用投与（Ｈ〜Ｊ群）により、用量依存的に、かつ有意に減少した。このことは、Ｌ−グルタミン単独投与或はＬ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの併用投与が浮腫や胃粘膜肥厚の程度を抑制することを意味する。また、その作用は、Ｌ−グルタミン単独投与より、Ｌ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの併用投与の方が強いことが分かる。
【実施例２】
【００１５】
雄性スナネズミ（セアック吉富、６週齢）にヘリコバクター・ピロリ菌（TN株）を感染させ、感染２年間後から３ヶ月、薬物を配合した食餌を経口摂取させた。薬物投与の諸条件、評価方法等は、実施例１と同様に行なった。その結果を第３図に示す。第３図は、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群、Ｄ群、Ｇ群及びＪ群について、胃粘膜に発生した腫瘍（胃癌様病変）の程度を、その面積で示したグラフである。ヘリコバクター・ピロリ菌に感染させていないＡ〜Ｃ群は胃癌様病変はみられなかった。
【００１６】
Ｄ群はヘリコバクター・ピロリ菌を感染させたスナネズミに、薬物を配合しない食餌を経口摂取させた対照群であり、胃癌様病変部が大きかった。ヘリコバクター・ピロリ菌感染２年間で胃粘膜に腫瘍（胃癌様病変）が発生したが、Ｌ−グルタミン単独投与（Ｇ群）或はＬ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの併用投与（Ｊ群）は、胃粘膜腫瘍（胃癌様病変）を有意に減少した。特に、Ｌ−グルタミンとグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの併用投与（Ｊ群）では、胃粘膜の腫瘍（胃癌様病変）発生を完全に抑制した。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
第１図〜第３図は、本発明の実施例の実験結果を示すグラフである。
第１図は、Ａ〜Ｊの各群について、胃粘膜病変（潰瘍、うっ血、浮腫及び粘膜損傷）の程度を面積（ｍｍ２）で示したグラフである。
第２図は、Ａ〜Ｊの各群について、胃粘膜湿重量（ｍｇ）を示したグラフである。
第３図は、Ａ〜Ｄ，Ｇ，Ｊ群について、胃粘膜に発生した腫瘍（胃癌様病変）の程度を面積（ｍｍ２）で示したグラフである。
各図において＊印は、Ｄ群に対する、ダネット検定におけるＰ値が５％未満であって、統計的に有意差があることを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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