(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004886948.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子であり、Ｒ３はＣ１〜６アルキルスルホニル基である）で表される化合物。
【請求項２】
２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチルアミンである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）
【化２】
0004886948.tif 000018
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子であり、Ｒ３はＣ１〜６アルキルスルホニル基である）で表される化合物と縮合剤とを反応させることにより、式（ＩＩＩ）
【化３】
0004886948.tif 000019
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りである)で表される化合物を得、該化合物（ＩＩＩ）とアンモニアとを反応させることにより、式（ＩＶ）
【化４】
0004886948.tif 000020
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りである）で表される化合物を得、続いて該式（ＩＶ）で表される化合物を還元することを特徴とする、式（Ｉ）
【化５】
0004886948.tif 000021
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りである)で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
式（Ｖ）
【化６】
0004886948.tif 000022
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子であり、Ｒ３はＣ１〜６アルキルスルホニル基であり、Ｒ４はカルボキシル基またはカルバモイル基である）で表される化合物。
【請求項５】
（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）酢酸、または（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミドである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式（ＶＩ）
【化７】
0004886948.tif 000023
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子であり、Ｒ３はＣ１〜６アルキルスルホニル基である）で表される化合物と式（ＶＩＩ）
【化８】
0004886948.tif 000024
で表される化合物とを酸の存在下または非存在下で縮合することを特徴とする、式（Ｖ）
【化９】
0004886948.tif 000025
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りであり、Ｒ４はカルボキシル基である)で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
0004886948.tif 000002
で表される５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造するための新規な中間体およびそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
前記式（ＶＩＩＩ）で表される５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体は、当該出願人により見出された文献未記載の新規な化合物である。該ベンゼンスルホンアミド誘導体（ＶＩＩＩ）の製造方法として、特願２０００−３０５５６９に下記のスキームに示すように、式（ＩＸ）で表される化合物を出発原料として式（ＸＩＩ）で表されるスルホンアミド誘導体へと変換し、該スルホンアミド誘導体（ＸＩＩ）から式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を経由し、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤（ＶＩＩＩ）へと誘導する方法が開示されている。しかしながら本発明の化合物を経由する合成法については何ら記載されていない。
【化１１】
0004886948.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上記定義の通りであり、Ｒ5は水素または低級アルキルであり、Ｚは水素またはヒドロキシである）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な前記式（ＶＩＩＩ）で表される５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を簡便かつ高収率で製造できる新規な中間体およびそれらの製造方法を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、前記式（ＶＩ）で表される３−フェニル−２−シクロヘキセノンを出発原料として簡便かつ高収率で前記式（Ｉ）で表されるビフェニルエチルアミン誘導体を合成できることを見出した。さらに該ビフェニルエチルアミン誘導体（Ｉ）を経由することにより、出発原料より極めて短い工程数で、しかも収率よく前記式（ＶＩＩＩ）で表される５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
【化１２】
0004886948.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される基であり、Ｒ3は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニル基である）で表される化合物に関する。
【０００６】
別の局面において、本発明は、式（ＩＩ）
【化１３】
0004886948.tif 000005
（式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される基であり、Ｒ3は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニル基である）で表される化合物と縮合剤とを反応させることにより、式（ＩＩＩ）
【化１４】
0004886948.tif 000006
(式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記定義の通りである)で表される化合物を製し、該式（ＩＩＩ）で表される化合物とアンモニアとを反応させることにより、式（ＩＶ）
【化１５】
0004886948.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りである）で表される化合物を製し、続いて該式（ＩＶ）で表される化合物を還元することを特徴とする、式（Ｉ）
【化１６】
0004886948.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りである）で表される化合物の製造方法に関する。
【０００７】
さらに別の局面において、本発明は、式（Ｖ）
【化１７】
0004886948.tif 000009
（式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される基であり、Ｒ3は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニル基であり、Ｒ4は、カルボキシル基またはカルバモイル基である）で表される化合物に関する。
【０００８】
なおさらに別の局面において、本発明は、式（ＶＩ）
【化１８】
0004886948.tif 000010
（式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される基であり、Ｒ3は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニル基である）で表される化合物と、式（ＶＩＩ）
【化１９】
0004886948.tif 000011
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（Ｖ）
【化２０】
0004886948.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記定義の通りであり、Ｒ4は、カルボキシル基である）で表される化合物の製造方法に関する。
【０００９】
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子または塩素原子を意味し、好ましくはフッ素原子である。低級アルキルとは炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。低級アルキルチオとは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどが挙げられる。低級アルキルスルホニルとは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキルスルホニル基を意味し、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニルなどが挙げられる。
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の化合物は、以下のスキーム１に従って製造することができる。
【化２１】
0004886948.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記定義の通りである。）
【００１１】
（工程ａ）
前記式（ＶＩ）で表される３−フェニル−２−シクロヘキセノン誘導体とグリオキシル酸（ＶＩＩ）とを溶媒中、酸の存在下または非存在下で反応させることにより、本発明の前記式（ＩＩ）で表されるビフェニル酢酸誘導体を製造することができる。
【００１２】
本反応に使用できる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを挙げることができ、これらの不活性溶媒を単独でまたは２種以上混合し、必要に応じて水を添加して使用することができる。酸としては、濃硫酸、濃塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などが使用される。本反応は、通常、０℃〜使用される溶媒の還流温度で１〜２４時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより目的とする前記式（ＩＩ）で表されるビフェニル酢酸誘導体を得ることができる。
【００１３】
（工程ｂ）
次にビフェニル酢酸誘導体（ＩＩ）を不活性溶媒中または無溶媒で、縮合剤の存在下で反応させることにより、前記式（ＩＩＩ）で表されるラクトン誘導体に変換し、続いて該ラクトン誘導体（ＩＩＩ）とアンモニア水とを反応させることにより、本発明の前記式（ＩＶ）で表されるビフェニル酢酸アミド誘導体を製造することができる。
【００１４】
本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどを挙げることができ、これらの不活性溶媒を単独でまたは２種以上混合して使用することができる。縮合剤としては、例えば、無水酢酸などを使用することができ、通常、ビフェニル酢酸誘導体（ＩＩ）に対して１〜６当量の範囲から適宜選択して使用される。ビフェニル酢酸誘導体（ＩＩ）からラクトン誘導体（ＩＩＩ）への変換は、通常、０〜６０℃の温度で１〜６時間行われる。反応終了後、ラクトン誘導体（ＩＩＩ）は単離してもしなくてもよく、好ましくはラクトン誘導体（ＩＩＩ）の生成を確認後、単離することなくアンモニア水と反応させることによりビフェニル酢酸アミド誘導体（ＩＶ）への変換が行われる。ラクトン誘導体（ＩＩＩ）からビフェニル酢酸アミド誘導体（ＩＶ）への変換は、通常、０〜５０℃の温度で１〜６時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより目的とする前記式（ＩＶ）で表されるビフェニル酢酸アミド誘導体を得ることができる。
【００１５】
（工程ｃ）
続いてビフェニル酢酸アミド誘導体（ＩＶ）を不活性溶媒中、還元剤を用いて還元することにより、本発明の前記式（Ｉ）で表されるビフェニルエチルアミン誘導体を製造することができる。
【００１６】
本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどが挙げられ、これらの不活性溶媒を単独でまたは２種以上混合して使用することができる。還元剤としては、例えば、ジボラン、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・ピリジン錯体、ボラン・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、水素化ホウ素ナトリウム／トリフルオロ酢酸、水素化ホウ素ナトリウム／酢酸などを使用することができ、通常、ビフェニル酢酸アミド誘導体（ＩＶ）に対してホウ素換算で１〜５当量の範囲から適宜選択して使用される。本反応は、通常、０℃〜使用される溶媒の還流温度で１〜１２時間行われ、反応終了後、必要に応じて過剰の還元剤を処理した後、常法により抽出、濃縮することにより目的とする前記式（Ｉ）で表されるビフェニルエチルアミン誘導体を得ることができる。
【００１７】
このようにして得られた前記式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下のスキーム２に示す工程ｄ〜ｇの反応を行うことにより、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な前記式（ＶＩＩＩ）で表される５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体へと導くことができる。
【００１８】
【化２２】
0004886948.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りであり、Ｒ6は低級アルキルであり、Ｒ5は水素または低級アルキルであり、Ｘはクロロまたはブロモであり、Ｚは水素またはヒドロキシである）
【００１９】
（工程ｄ）
前記式（Ｉ）で表されるビフェニルエチルアミン誘導体と前記式（ＸＩ）で表されるベンゼンスルホニルクロリドとを、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウムなど）の存在下で、通常、−４０〜５０℃の温度で縮合させることにより、前記式（ＸＩＩＩ）で表されるスルホンアミド誘導体を得ることができる。
【００２０】
（工程ｅ）
次にスルホンアミド（ＸＩＩＩ）とハロ酢酸エステル（ＸＩＶ）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、通常、０℃〜使用される溶媒の還流温度で反応させることにより、前記式（ＸＶ）で表される化合物へ誘導することができる。
【００２１】
（工程ｆ）
次に化合物（ＸＶ）と塩化リチウムとを不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）中、通常、１００℃〜使用される溶媒の還流温度で反応させることにより、前記式（ＸＶＩ）で表されるフェノール誘導体へ誘導することができる。
【００２２】
（工程ｇ）
続いてフェノール誘導体（ＸＶＩ）を、ハロゲン化水素の存在下、低級アルコール（例えば、エタノールなど）と反応させた後、アンモニアまたはその塩あるいはヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、必要に応じて、常法に従い、エステル基を加水分解するかまたはＲ5ＯＨで表されるアルコールを用いてエステル交換を行うことにより、医薬品として有用な前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。該化合物（ＶＩＩＩ）は所望により、常法に従い、その薬理学的に許容される塩にすることができる。
【００２３】
上記のスキーム１に示す出発原料である前記式（ＶＩ）で表される化合物は、例えば、以下に示すようにして製造することができる。
【化２３】
0004886948.tif 000015
（式中、Ｒ7は低級アルキルであり、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルキルチオであり、ＭはリチウムまたはＭｇＢｒであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りである）
【００２４】
前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と前記式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物とを不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、２０℃〜使用される溶媒の還流温度で反応させ、必要に応じて、常法に従い、酸化反応を行うことにより、前記式（ＶＩ）で表される化合物を得ることができる。
【００２５】
本発明の化合物およびその製造中間体、ならびに本発明の化合物を使用して製造される前記式（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＶＩＩＩ）等の化合物は、必要に応じて慣用の単離・精製手段である溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、固層抽出などの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
【００２６】
【発明の実施の形態】
本発明の内容を実施例、参考例および試験例でさらに詳細に説明するが、これらは本発明を例示することを意図したものであり、発明の範囲を限定するものではない。
【００２７】
【実施例】
（参考例１）
３−（２−メチルチオフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン
マグネシウム（１２．９ｇ）およびテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）の混合物に、室温にてヨウ素（４００ｍｇ）および２−ブロモチオアニソール（７．６ｇ）を一度に加え、外温５０℃で撹拌した。反応開始後、さらに２−ブロモチオアニソール（９２．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下し、反応混合物を加熱還流下、１時間２０分撹拌した。同条件下、３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（５３．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）溶液を滴下し、さらに加熱還流下、２時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３１０ｍＬ）を滴下した。同条件下で１５分撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、減圧下溶媒留去し、３−（２−メチルチオフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（１００ｇ）を赤褐色の油状物として得た。
【００２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：２．１４−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．０，１．６Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ），７．２７−７．３５（２Ｈ，ｍ）
【００２９】
（参考例２）
３−（２−メタンスルホニルフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン
３−（２−メチルチオフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（５９．０ｇ）、アセトン（５００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に、氷冷撹拌下、炭酸水素ナトリウム（１９５ｇ）を加えた。続いてオキソン（登録商標）（４４６ｇ）を２５分間かけて添加し、室温下で３時間撹拌した。反応混合物に氷冷撹拌下、亜硫酸ナトリウム（２６．５ｇ）の水（１７０ｍＬ）溶液を添加し、２５分間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。残留物に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下溶媒留去し、３−（２−メタンスルホニルフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（５６．０ｇ）を橙褐色の油状物として得た。
【００３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：２．１５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６５−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ）
【００３１】
（参考例３）
５−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
クロロスルホン酸（１７３３ｇ）に氷冷撹拌下、４−メトキシベンズアミド（１５０ｇ）を１５分間かけて少しずつ加えた。その混合物を室温で１４時間撹拌後、５０℃でさらに１．５時間撹拌した。反応混合物を氷（７ｋｇ）に滴下し、析出物をろ取後、水、ヘキサンで洗浄して５−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２３０ｇ）を得た。
【００３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：  ３．８１（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
【００３３】
（参考例４）
５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
５−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１５０ｇ）の酢酸エチル（１．８０Ｌ）懸濁液に、氷冷撹拌下、塩化チオニル（２１９ｍＬ）を滴下し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３０ｍＬ）を加え、５５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残渣に酢酸エチルと水を加えた。分離した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（８６．８ｇ）を得た。
【００３４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：４．１６（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【００３５】
（実施例１）
（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）酢酸
９７％硫酸（２５．３ｍＬ）、水（５０．７ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（６００ｍＬ）の混合物に、氷冷撹拌下、３−（２−メタンスルホニルフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（１１８．９ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３６０ｍＬ）溶液、グリオキシル酸・一水和物（１３１．２ｇ）を順次加えた。反応混合物を加熱還流下、１８時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水（３６０ｍＬ）を加え、トルエン（３００ｍＬ）で抽出した。水層をテトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）およびトルエン（１２０ｍＬ）の混合溶媒でさらに３回抽出した。有機層を合わせ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で２回抽出した。得られた水層に氷冷下、濃塩酸を加えてｐＨ１に調節し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒留去し、黄褐色固体の（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）酢酸（９７．５ｇ）を得た。
【００３６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：２．８２（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００３７】
（実施例２）
（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド
（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）酢酸（４７．０２ｇ）のテトラヒドロフラン（３８０ｍＬ）溶液に、室温にて撹拌下、無水酢酸（７２．４ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷撹拌下、２８％アンモニア水（１８７ｍＬ）を２０分間かけて滴下し、滴下終了後、室温でさらに１時間撹拌した。有機層を分離後、水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水１５０ｍＬで洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧下溶媒留去し、残留物に水（２５０ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。得られた結晶を集め、水（１００ｍＬ）で洗浄し、（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド（３０．４ｇ）を淡褐色固体として得た。
【００３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：２．８３（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），６．８０−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｓ）
【００３９】
（実施例３）
２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチルアミン
（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド（３．７８ｇ）のテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）懸濁液に、氷冷撹拌下、０．９３Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（４０．０ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。この反応混合物を室温で３０分、続いて加熱還流下、３時間撹拌した。反応混合物に、氷冷撹拌下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２５．０ｍＬ）を発泡に注意しながら滴下し、室温下３０分、続いて５０℃で３０分撹拌した。反応混合物に、氷冷撹拌下、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０．０ｍＬ）を加えてｐＨ１０に調節し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下溶媒留去し、粗生成物（２．９８ｇ）を得た。この粗生成物をトルエン−イソプロパノール（９：１；３０．０ｍＬ）で洗浄し、２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチルアミン（２．６２ｇ）を得た。
【００４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），６．００−６．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．１Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．６０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ）
【００４１】
（参考例５）
５−シアノ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−２’− メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチルアミン（１２０ｇ）、テトラヒドロフラン（１．５６Ｌ）、トリエチルアミン（２８７ｍＬ）およびメタノール（５０４ｍＬ）の混合物に、−１５℃で撹拌下、５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（９５．４１ｇ）を７分間かけて添加し、反応混合物を同条件下で１．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣にテトラヒドロフラン（９６０ｍＬ）を加えて溶解し、氷冷撹拌下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．２５Ｌ）を滴下した。この混合物をトルエン（４８０ｍＬ）、続いてトルエン−テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）で２回洗浄した。水層に、氷冷撹拌下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６６０ｍＬ）を加えて酸性とし、酢酸エチル（５７０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾過後、減圧下溶媒留去し、５−シアノ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−２’− メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１５８．９６ｇ）を白色固体として得た。
【００４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：２．６９（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，１．６Ｈｚ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．１５−８．２５（２Ｈ，ｍ）
【００４３】
（参考例６）
［４−［２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル
５−シアノ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（５．７２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５７ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４６ｍＬ）およびブロモ酢酸エチル（１．３７ｍＬ）を加え、５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）−トルエン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、アモルファスの［４−［２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル（２．９６ｇ）を得た。
【００４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３０−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．２０−８．２５（２Ｈ，ｍ）
【００４５】
（参考例７）
［４−［２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル
［４−［２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル（４．６２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に塩化リチウム（１．０３ｇ）を加え、１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、酢酸エチル（６０ｍＬ）−トルエン（６ｍＬ）−１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３２ｍＬ）混合物に注いだ。有機層を分離し、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残留物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸−酢酸エチル）で精製し、無色アモルファスの［４−［２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル（３．６７ｇ）を得た。
【００４６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１６（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．４５−７．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），１１．８０−１２．３０（１Ｈ，ｂｒ）
【００４７】
（参考例８）
［４−［２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル
［４−［２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル（１４９ｍｇ）の飽和塩化水素−エタノール（１．０ｍＬ）懸濁液を室温下に３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に酢酸アンモニウム（２０６ｍｇ）を加え、室温下に１３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して得た白色固体を水、酢酸エチル−エタノールで順次擦りつぶし、白色粉末の［４−［２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル（１４１ｍｇ）を得た。
【００４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．８５−８．１５（４Ｈ，ｍ），８．４５−８．８０（２Ｈ，ｂｒ）
【００４９】
（参考例９）
［４−［２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸・塩酸塩（化合物１）
［４−［２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル（２９０ｍｇ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．７５６ｍＬ）を加え、室温下に３０分間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．２６ｍＬ）を加え、減圧下に濃縮した。残渣に水を加え、ＳＡＸに付し、水で洗浄し、１０％１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−アセトニトリルで溶出した。溶出液を減圧下に濃縮し、白色固体の［４−［２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸・塩酸塩（２６０ｍｇ）を得た。
【００５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：２．７３（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ）８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２８（２Ｈ，ｂｒｓ）
【００５１】
（試験例１）
活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害活性の測定
被験化合物として［４−［２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸・塩酸塩のジメチルスルホキシド溶液２．５μＬ、ｐＨ８．４の１００ｍＭトリス・２００ｍＭ塩化ナトリウム緩衝液１８７．５μＬおよび１ｍＭ  Ｓ−２２２２（第一化学薬品株式会社製）水溶液５０μＬを分注し、ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（カルバイオケミ社製）をゼラチン−グリシン緩衝溶液で０．６Ｕ／ｍＬに調製した溶液１０μＬを加えて、３７℃で１０分間インキュベートした。６０％酢酸水溶液５０μＬを加えて反応を停止し、吸光度（４０５ｎｍ）をマイクロプレートリーダー（スペクトラマックス２５０，モレキュラーデバイス社製）を用いて測定した。
【００５２】
被験化合物溶液の代わりにジメチルスルホキシド２．５μＬを加えたものをコントロールとし、ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子溶液の代わりにゼラチン−グリシン緩衝溶液１０μＬを加えたものをブランクとした。コントロールの吸光度を５０％阻害するときの被験化合物の濃度（ＩＣ50）を求め、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性の指標とした。その結果は表１に示した通りである。
【００５３】
【表１】
0004886948.tif 000016
【００５４】
【発明の効果】
本発明の製造方法により、前記式（ＶＩ）で表される３−フェニル−２−シクロヘキセノン誘導体を出発原料として前記式（Ｉ）で表されるビフェニルエチルアミン誘導体を簡便かつ高収率で製造することができる。さらに該ビフェニルエチルアミン誘導体（Ｉ）を用いることにより、出発原料より極めて短い工程数で、しかも収率よく前記式（ＶＩＩＩ）で表される５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体を製造することができ、該ビフェニルエチルアミン誘導体は活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤の製造中間体として極めて有用である。