(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）で表される１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
【化１】
0005086643.tif 000052
（式中、
ＡはC１−６アルキレン基を表し；
Ｂは単結合を表し；
Ｃは置換基βを有していてもよいフェニル基を表し；
Ｑは、独立して、水素原子、ハロゲン原子又はC１−６アルキル基が結合した炭素原子を表し；
置換基βは、ハロゲン原子、水酸基及びシアノ基；それぞれがさらに置換基αを有していてもよいC１−６アルキル基、C１−６アルコキシC１−６アルキル基、C１−６アルコキシ基及びC１−６アルキルチオ基；置換基αを有していてもよいアリール基；−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｎ（ＲＡ）−Ｙ−Ｚ基及び−Ｕ−Ｖ−ＣＯＯ−Ｙ−ＲＢ基からなる群から選択された基であり、これらの基が同一又は異なって複数置換していてもよい
｛式中、
Ｕは、単結合又は−Ｏ−；
Ｖは、単結合、水酸基を有していてもよいC１−６アルキレン基又はC２−６アルケニレン基；
Ｗは、単結合又は−ＣＯ−（ただし、Ｕが−Ｏ−のとき、V及びWは同時に単結合とはならない）；
ＲＡは、水素原子又は置換基αを有していてもよいC１−６アルキル基；
Ｙは、単結合又はオキソ基を有していてもよいC１−６アルキレン基；
Ｚは、水素原子；それぞれが置換基αを有していてもよいC１−６アルキル基、（ヘテロ）アリール基又は（ヘテロ）シクロアルキル基；置換基αを有していてもよいアルコキシカルボニル基；水酸基を有していてもよいC１−６アルキル基を有していてもよい脂環式アミンを有する脂肪族カルボン酸残基；
ＲＢは、水素原子；カルボキシル基又はC１−６アルコキシカルボニル基を有するC１−６アルコキシC１−６アルキル基；それぞれが置換基αを有していてもよいC１−６アルキル基、（ヘテロ）アリール基又は（ヘテロ）シクロアルキル基； 
置換基αは、ハロゲン原子、水酸基、C１−６アルコキシカルボニルオキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、C１−６アルコキシ基、（ジ）C１−６アルキルアミノ基、C１−６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシC１−６アルコキシカルボニル基、（ヘテロ）アリール及び（ヘテロ）シクロアルキル基からなる群から選択された基であり、これらの基が同一又は異なって複数置換していてもよい｝；
を表す。）
【請求項２】
β−Ｄ−グリコピラノシル基が、β−Ｄ−グルコピラノシル基であることを特徴とする請求項１記載の１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を含有することを特徴とするＳＧＬＴ活性阻害剤。
【請求項４】
請求項１又は２記載の１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を含有することを特徴とする医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物に関するものである。さらに詳しく述べれば、本発明は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症又は肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療などに用いることができる１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物、それを含有する医薬、及びそれと他の医薬との組み合わせ製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
単糖とナトリウムとの共輸送担体であるナトリウム依存性糖輸送担体（以下「ＳＧＬＴ」という。）には幾つかのサブタイプの存在が知られている。すなわち、主として小腸や腎臓の近位尿細管のＳ３領域にはナトリウム依存性グルコース輸送担体１（以下「ＳＧＬＴ１」という。）が存在し、腎臓の近位尿細管のＳ１領域にはナトリウム依存性グルコース輸送担体２（以下「ＳＧＬＴ２」という。）が存在している。【０００３】
このうち、小腸に存在するＳＧＬＴ１はグルコース及びガラクトースの消化管からの吸収に関与している（非特許文献１及び２参照）。糖尿病患者では糖質の消化・吸収が亢進し、実際、小腸におけるＳＧＬＴ１やそのｍＲＮＡの発現が亢進していることが認められている（非特許文献３参照）。したがって、ＳＧＬＴ１を阻害すれば、小腸でのグルコースとガラクトースの吸収を抑えることにより、血糖値の上昇を抑制することができる（特許文献１参照）。【０００４】
一方、ＳＧＬＴ２は糸球体ろ過されたグルコースの再吸収に関与している（非特許文献４参照）ので、ＳＧＬＴ２を阻害すれば、グルコースの再吸収を抑えることにより、血糖値を正常化させることができる（特許文献５参照）。【０００５】
ＳＧＬＴ１を阻害する化合物としては、ピラゾール誘導体（特許文献１及び２参照）やベンジルフェノール誘導体（特許文献３参照）などが知られており、またＳＧＬＴ２を阻害する化合物としては、グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体（特許文献４参照）、グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体（特許文献５参照）などが知られている。これらのＳＧＬＴ１阻害化合物及びＳＧＬＴ２の阻害化合物は、いずれもグルコピラノシル基が酸素原子を介してアリール基又はヘテロアリール基と結合したＯ−グルコシド誘導体である。【０００６】
最近、フルオログリコシド複素環誘導体（特許文献６参照）や含窒素ヘテロ環化合物の環内炭素原子にグルコピラノシル基が結合したＣ−グルコシド誘導体（特許文献７参照）が、ＳＧＬＴ阻害作用を示すことが報告された。しかしながら、これらの報告には、縮合環式含窒素ヘテロ環化合物の１位の窒素原子上にアリール基等を有する置換基が結合し、かつ３位にグルコピラノシル基やガラクトピラノシル基等のグリコピラノシル基が結合した化合物に関する記載も示唆もない。
【非特許文献１】金井好克，「腎と透析」，１９９８年１２月，第４５巻，臨時増刊号，p．２３２−２３７
【非特許文献２】Ｅ．Ｔｕｒｋ、外４名，「Ｎａｔｕｒｅ」，１９９１年３月，第３５０巻，ｐ．３５４−３５６
【非特許文献３】Ｊ．Ｄｙｅｒ、外４名，「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」，２００２年２月，第２８２巻，第２号，p．Ｇ２４１−Ｇ２４８
【非特許文献４】Ｙｏｓｈｉｋａｔｓｕ  Ｋａｎａｉ、外４名，「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」，１９９４年１月，第９３巻，ｐ．３９７−４０４
【特許文献１】国際公開２００４／０１４９３２号パンフレット
【特許文献２】国際公開２００４／０１８４９１号パンフレット
【特許文献３】特開２００４−１９６７８８号公報
【特許文献４】国際公開０１／１６１４７号パンフレット
【特許文献５】国際公開０１／６８６６０号パンフレット
【特許文献６】国際公開２００４／０５２９０３号パンフレット
【特許文献７】国際公開２００４／０８０９９０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２の阻害作用を有する化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２の阻害作用を有する化合物について鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表される１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物が、優れたＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。【０００９】
すなわち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）で表される１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物；それを含有するＳＧＬＴ阻害剤；それを含有する医薬及びそれと他の医薬との組み合わせ製剤、に存する。【００１０】
【化１】
0005086643.tif 000002
【００１１】
（式中、Ａはアルキレン基又はアルケニレン基を表し；Ｂは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を表し；Ｃは置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表し；Ｑは、独立して、水素原子若しくは置換基が結合した炭素原子又は窒素原子を表す。）
【発明の効果】
【００１２】
本発明に係る１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物は、優れたＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２阻害活性を有するので、血糖値の上昇を抑制し、また血糖値を正常化することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本明細書における用語の意味は次のとおりである。
含窒素ヘテロ環化合物とは、ヘテロ原子として窒素原子を含むヘテロ環化合物を意味する。
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
アルキルとは、炭素数１〜６の分岐していてもよい低級アルキルを意味する。
アルケニルとは、炭素数２〜６の分岐していてもよい低級アルケニルを意味する。
アルキニルとは、炭素数２〜６の分岐していてもよい低級アルキニルを意味する。
アルキレンとは、炭素数１〜６の分岐していてもよい低級アルキレンを意味する。
アルケニレンとは、炭素数２〜６の分岐していてもよい低級アルケニレンを意味する。
アルコキシとは、炭素数１〜６の分岐していてもよい低級アルコキシを意味する。
（ジ）アルキルアミノとは、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを意味し、ジアルキルアミノの２個のアルキルは異なっていてもよい。
アリールとは、フェニル又はナフチルを意味する。
ヘテロアリールとは、酸素原子、窒素原子及びイオウ原子よりなる群から選ばれたヘテロ原子を１以上有する単環式又は縮合環式へテロアリールを意味する。
（ヘテロ）アリールとは、アリール又はヘテロアリールを意味する。
シクロアルキルとは、炭素数３〜７のシクロアルキルを意味する。
ヘテロシクロアルキルとは、酸素原子、窒素原子及びイオウ原子よりなる群から選ばれたヘテロ原子を１以上有する３〜７員環ヘテロシクロアルキルを意味する。
（ヘテロ）シクロアルキルとは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを意味する。
脂環式アミンとは、結合部位に窒素原子を有するヘテロシクロアルキルを意味する。
アシルとは、炭素数２〜７の分岐していてもよい脂肪族カルボン酸アシル、（ヘテロ）シクロアルキルカルボン酸アシル又は（ヘテロ）アリールカルボン酸アシルを意味する。【００１４】
一般式（Ｉ）において、グリコピラノシル基としては、グルコピラノシル基又はガラクトピラノシル基、特にグルコピラノシル基が好ましい。
Ａとしては、アルキレン基、特にメチレン基が好ましい。
Ｂとしては、単結合が好ましい。
Ｃのヘテロアリール基としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基及びイミダゾリル基等の５員並びにピリジル基、ピリミジリル基、ピリダジニル基及びピラジニル基等の６員単環式へテロアリール基；インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、チエノ［２,３−ｂ］チエニル基及びチエノ［３,２−ｂ］チエニル基等の縮合環式へテロアリール基などが挙げられる。
Ｃとしては、アリール基、特にフェニル基が好ましい。【００１５】
（ヘテロ）アリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基及びシアノ基；それぞれがさらに置換基α（後述する。以下同じ。）を有していてもよいアルキル基、アルコキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基；それぞれがさらに置換基αを有していてもよく、かつアルキレン基、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−を介して置換する（ヘテロ）アリール基と結合していてもよい（ヘテロ）アリール基又は（ヘテロ）シクロアルキル基；−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｎ（ＲＡ）−Ｙ−Ｚ基並びに−Ｕ−Ｖ−ＣＯＯ−Ｙ−ＲＢ基等が挙げられる。なお、（ヘテロ）アリール基が有する置換基が複数の場合、それらは異なっていてもよい。
これらのうち、（ヘテロ）アリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、水酸基及びシアノ基；それぞれがさらに置換基αを有していてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基；−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｎ（ＲＡ）−Ｙ−Ｚ基又は−Ｕ−Ｖ−ＣＯＯ−Ｙ−ＲＢ基が好ましい。【００１６】
−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｎ（ＲＡ）−Ｙ−Ｚ基又は−Ｕ−Ｖ−ＣＯＯ−Ｙ−ＲＢ基中のＵは、単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、単結合又は−Ｏ−が好ましい。
Ｖは、単結合、水酸基を有していてもよいアルキレン基又はアルケニレン基を表し、水酸基を有していてもよいアルキレン基が好ましい。
Ｗは、単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−又は−Ｃ（＝ＮＨ）−を表し、単結合又は−ＣＯ−が好ましい。
ＲＡは、水素原子又はそれぞれが置換基αを有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）アリール基若しくは（ヘテロ）シクロアルキル基を表し、水素原子又は置換基αを有していてもよいアルキル基が好ましい。
Ｙは、単結合又はオキソ基を有していてもよいアルキレン基を表す。
Ｚは、水素原子；ホルミル基；それぞれが置換基αを有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）アリール基又は（ヘテロ）シクロアルキル基；置換基αを有していてもよいアシル基；それぞれが置換基αを有していてもよいアルコキシ又はアリールアルコキシカルボニル基；−ＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、−ＣＳＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）又は−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）基；１〜３のアミノ酸残基［末端のカルボキシル基は水酸基、アミノ基若しくは（ジ）アルキルアミノ基を有していてもよいアルコキシカルボニル基；それぞれ水酸基、アミノ基若しくは（ジ）アルキルアミノ基を有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアシル基を有していてもよい脂環式アミン又はアルキルアミンのアミド；カルボキサミド基でもよい。］；それぞれ水酸基、アミノ基若しくは（ジ）アルキルアミノ基を有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアシル基を有していてもよい脂環式アミンを有する脂肪族、（ヘテロ）シクロアルキル又は（ヘテロ）アリールカルボン酸残基を表す。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素原子、ニトロ基、シアノ基、スルファモイル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリール基、アルキルスルホニル基又は置換基αを有していてもよいアルキル基を表し、独立して、水素原子又は置換基αを有していてもよいアルキル基が好ましい。
また、窒素原子に結合したＲＡとＺを構成する基の一部とが結合して、置換基αを有していてもよい脂環式アミンを形成してもよい。【００１７】
ＲＢは、水素原子；カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基を有するアルコキシアルキル基；それぞれが置換基αを有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）アリール基又は（ヘテロ）シクロアルキル基；１〜３のアミノ酸残基［末端のカルボキシル基は水酸基、アミノ基若しくは（ジ）アルキルアミノ基を有していてもよいアルコキシカルボニル基；それぞれ水酸基、アミノ基若しくは（ジ）アルキルアミノ基を有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアシル基を有していてもよい脂環式アミン又はアルキルアミンのアミド；カルボキサミド基でもよい。］；それぞれ水酸基、アミノ基若しくは（ジ）アルキルアミノ基を有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアシル基を有していてもよい脂環式アミンを有する脂肪族、（ヘテロ）シクロアルキル又は（ヘテロ）アリールカルボン酸残基を表す。【００１８】
脂環式アミンとしては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。
アミノ酸は、天然アミノ酸、合成アミノ酸のいずれでもよい。合成アミノ酸としては、例えば、２−メチルアラニン等のホモアミノ酸、ノルバリン等のノルアミノ酸などが挙げられる。
なお、Ｕが−Ｏ−又は−Ｓ−のとき、Ｖ及びＷは同時に単結合とはならない。【００１９】
Ｑが炭素原子のときに結合してもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、（ジ）アルキルアミノ基及びシクロアルキルオキシ基、並びにそれぞれが置換基αを有していてもよいアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及びアルコキシカルボニル基等が挙げられる。これらのうち、ハロゲン原子又はアルキル基、特にフッ素原子、塩素原子又はメチル基が好ましい。
Ｑの窒素原子の合計は０〜２が好ましく、窒素原子の合計が０、すなわちＱのいずれもが水素原子又は置換基が結合した炭素原子であるのがさらに好ましい。【００２０】
置換基αは、ハロゲン原子、水酸基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルコキシ基、（ジ）アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルコキシカルボニル基、（ヘテロ）アリール及び（ヘテロ）シクロアルキル基よりなる群から選択された基であり、これらの基が同一又は異なって複数置換していてもよい。【００２１】
本発明に係る１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）としては、下記一般式（II）【００２２】
【化２】
0005086643.tif 000003
【００２３】
(式中、Ａ〜Ｃは前記と同義であり、ＲＣは、独立して、ハロゲン原子又はアルキル基を表し、ＲＤは、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を表し、ｎは０〜４の整数を表す。)
で表される１−置換−３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール化合物が好ましい。【００２４】
一般式（II）で表される１−置換−３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）インドール化合物において、Ａとしてはメチレン基が好ましく、Ｂとしては単結合が好ましい。また、Ｃとしては、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ジフルオロメトキシ基、水酸基、２−ヒドロキシエチル基及び３−ヒドロキシプロピル基から選ばれた基がｐ−位に置換し、かつフッ素原子がｏ−位又はｍ−位に置換していてもよいフェニル基が好ましい。
ＲＣのハロゲン原子としてはフッ素原子又は塩素原子が好ましく、アルキル基としてはメチル基が好ましい。
ＲＤとしては、水素原子が好ましい。【００２５】
本発明に係る一般式（Ｉ）で表される１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物の製造方法の一例を以下に示す。【００２６】
【化３】
0005086643.tif 000004
【００２７】
（式中、Ｑ及びＡ〜Ｃは前記と同義であり、Ｐは水酸基の保護基を表し、ＲはＮＨ基の保護基を表し、Ｌは脱離基を表す。）【００２８】
１位のインドール性ＮＨ基を保護した３−ブロモ含窒素ヘテロ環化合物（１）をアルキルリチウムで処理した後、水酸基が保護されたＤ−グリコノ−１，５−ラクトン（２）と反応させてヘミアセタール（３）とし、生成したグリコシド性水酸基を還元的に除去することにより１−保護−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物（４）を得る。次いで、得られた含窒素ヘテロ環化合物（４）の１位の保護基を除去し３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物（５）とした後、アルキル化剤（６）と反応させて水酸基が保護された１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物（７）とし、最後に、水酸基の保護基を除去することにより１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）を製造することができる。【００２９】
３−ブロモ含窒素ヘテロ環化合物（１）は、１位のインドール性ＮＨ基を保護した含窒素ヘテロ環化合物と臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド等の臭素化剤とを反応させることにより製造することができる。ＮＨ基の保護基としては、例えば、トシル基等のスルホニル基などが挙げられる。なお、反応に供する含窒素ヘテロ環化合物は、市販されているか、又は公知の方法により容易に製造することができる。【００３０】
水酸基が保護されたＤ−グリコノ−１，５−ラクトン（２）もまた、市販されているか、又は公知の方法により容易に製造することができる。水酸基の保護基としては、糖化学の分野で常用されている保護基を用いることができる。例えば、ベンジル基又はｐ−メトキシベンジル基等の置換基を有していてもよいベンジル基などが挙げられる。【００３１】
３−ブロモ含窒素ヘテロ環化合物（１）とアルキルリチウムとの反応、その後の水酸基が保護されたＤ−グリコノ−１，５−ラクトン（２）との反応は、適当な溶媒中、−７８℃から溶媒の沸点までの温度で、１０分間から１日間混合することにより行えばよい。【００３２】
アルキルリチウムとしては、例えば、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテル等のエーテル；ｎ−ヘキサン等の飽和炭化水素；及びこれらの混合液などが挙げられる。【００３３】
ヘミアセタール（３）と還元剤とを適当な溶媒中、酸の存在下、−２０℃から溶媒の沸点までの温度で、１時間から３日間混合することにより、グリコシド性水酸基を還元的に除去することができる。【００３４】
還元剤としては、例えば、トリエチルシラン及びトリイソプロピルシラン等のトリアルキルシランなどが挙げられる。また、酸としては、例えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等のルイス酸；トリフルオロ酢酸等の有機酸などが挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの混合液などが挙げられる。【００３５】
インドール性ＮＨ基の保護基がトシル基の場合には、含窒素ヘテロ環化合物（４）を適当な溶媒中、塩基の存在下、室温から溶媒の沸点までの温度で、１時間から３日間混合することにより、トシル基を除去することができる。
反応溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール；テトラヒドロフラン、１,４-ジオキサン等のエーテル；及びこれらの混合液などが挙げられる。また、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物などが挙げられる。【００３６】
３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物（５）は、適当な溶媒中、塩基の存在下、−７８℃から溶媒の沸点までの温度で、１時間から１日間、アルキル化剤（６）と混合することによりアルキル化することができる。
アルキル化剤は、市販されているか、又は公知の方法により容易に製造することができる。アルキル化剤の脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基及びトシルオキシ基等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの混合液などが挙げられる。また、塩基としては、例えば、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウムなどが挙げられる。【００３７】
得られた水酸基が保護された１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物（７）は、糖化学の分野で常用されている方法により、水酸基の保護基を除去することができる。例えば、保護基が置換基を有していてもよいベンジル基の場合には、適当な溶媒中、パラジウム炭素粉末等の貴金属触媒を加え、常圧から中圧の水素雰囲気中、０℃から溶媒の沸点までの温度で、３０分から１日間混合することにより水素化分解する方法が挙げられる。【００３８】
反応溶媒としては、例えば、メタノール及びエタノール等のアルコール；テトラヒドロフラン等のエーテル；酢酸エチル等のカルボン酸エステル；酢酸等のカルボン酸；及びこれらの混合液などが挙げられる。【００３９】
置換基を有していてもよいベンジル基は、適当な溶媒中、三塩化ホウ素若しくは三臭化ホウ素又は三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等の酸、及び所望によりエタンチオール等のチオール化合物を加え、０℃から溶媒の沸点までの温度で、３０分から１日間混合することによっても除去することができる。【００４０】
反応溶媒としては、例えば、塩化メチレン及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル；及びこれらの混合液などが挙げられる。【００４１】
上述した脱保護反応の後、反応混合物を常法により処理し、必要に応じて慣用の精製手段を施すことにより１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）を得ることができる。【００４２】
１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）は、Ａ−Ｂ−Ｃ基を有する含窒素ヘテロ環化合物（８）を、上述した製造方法に準じ、臭素化、リチウム化の後、水酸基を保護したＤ−グリコノ−１，５−ラクトン（２）と反応させ、次いでグリコシド性水酸基の還元的除去、最後に水酸基の保護基を除去することによっても、製造することができる。
また、含窒素へテロ環化合物（８）の含窒素へテロ環がインドール環である場合には、塩化亜鉛の存在下で２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミデートと反応させた後（Richard R. Schmidtら、Liebigs Ann. Chem., 825-831, 1987）、水酸基の保護基を除去することによっても、１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）を製造することができる。【００４３】
【化４】
0005086643.tif 000005
【００４４】
（式中、Ｑ及びＡ〜Ｃは前記と同義である。）【００４５】
これらの製造方法において、Ｑが、独立して、水素原子又は置換基が結合した炭素原子である含窒素ヘテロ環化合物、すなわち、インドール化合物は、Ｆｉｓｈｅｒのインドール合成法等の公知の方法を用いるか、又は市販されているインドール化合物に適宜化学修飾を加えることにより製造することができる。また、Ｑのいずれかが窒素原子の含窒素ヘテロ環化合物は、市販されているもの（例えば、４−アザインドール（ＡＰＩＮ社製）、５−アザインドール（ＡＰＩＮ社製）、６−アザインドール（ＡＳＴＡＴＥＣＨ社製）及び７−アザインドール（ＡＬＤＲＩＣＨ社製））を用いるか、又は公知の方法（例えば、４，６−ジアザインドール（Ektova,L.V.ら、Khikiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, 22(7), 860-3,1988））若しくはそれを適宜組み合わせることにより製造したものを用いればよい。【００４６】
なお、（ヘテロ）アリール基が有していてもよい置換基は、容易に入手することができる（ヘテロ）アリール化合物に対して、慣用されているハロゲン化、アミノ化、ニトロ化、スルホン化、ジアゾ化、チオール化、エステル化、アミド化、酸化、還元、脱水縮合、加水分解、カップリング等の反応を適宜組み合わせて行うことにより導入することができる（例えば、国際公開２００４／０１４９３２号パンフレット及び同２００４／０１８４９１号パンフレット参照）。また、上述した製造方法で用いる化合物又は生成する化合物が反応条件で変化したり、反応の進行を阻害する官能基を有するときには、これを当業者が慣用する適当な保護基を用いて保護し、適当な段階で保護基を除去すればよい。【００４７】
本発明に係る一般式（Ｉ）で表される１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素へテロ環化合物のプロドラッグは、相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、前記一般式（Ｉ）で表される化合物におけるカルボキシル基、水酸基及びアミノ基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入することにより製造することができる。プロドラッグを構成する基としては、例えば、アルキル基、（ヘテロ）アリールアルキル基、アシル基、アルコキシアシル基、（アルコキシカルボニル）アシル基、アルコキシカルボニル基、アリール（アルコキシカルボニル）基、アルコキシ（アルコキシカルボニル）基、（アシルオキシ）メチル基、１−（アシルオキシ）エチル基、（アルコキシカルボニルオキシ）メチル基、１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、［（シクロアルキルオキシ）カルボニルオキシ］メチル基、１−〔（シクロアルキルオキシ）カルボニルオキシ〕エチル基等が挙げられる。
プロドラッグとしては、アシル基、アルコキシ（アシル）基、アルコキシカルボニル（アシル）基、アルコキシカルボニル基、アリール（アルコキシカルボニル）基、アルコキシ（アルコキシカルボニル）基、（アシルオキシ）メチル基、１−（アシルオキシ）エチル基、（アルコキシカルボニルオキシ）メチル基、１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、［（シクロアルキルオキシ）カルボニルオキシ］メチル基及び１−［（シクロアルキルオキシ）カルボニルオキシ］エチル基よりなる群から選ばれた基をグリコピラノシル基の水酸基及び／又はＣの（ヘテロ）アリール基に置換基として存在する水酸基から選択される１以上の任意の水酸基に導入したものが好ましい。
さらに、本発明に係る一般式（Ｉ）で表される１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素へテロ環化合物のプロドラッグは、「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁（広川書店）に記載されているような生理条件下で本発明の化合物（Ｉ）に変換されるものであってもよい。【００４８】
一般式（Ｉ）で表される１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物又はそのプロドラッグは、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、例えば、塩酸及び硝酸等の無機酸塩；酢酸及びメタンスルホン酸等の有機酸塩、並びにナトリウム塩及びカリウム塩；Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン及び２−アミノエタノール等の有機塩基との付加塩が挙げられる。【００４９】
一般式（Ｉ）で表される１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物又はそのプロドラッグは、その精製又は造塩過程において、水和物又は溶媒和物として得られることがある。本発明に係る医薬には、１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物のいずれも用いることができる。【００５０】
さらに、一般式（Ｉ）で表される１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物又はそのプロドラッグについて、互変異性体、幾何異性体及び／又は光学異性体が存在することがあるが、本発明に係る医薬には、そのいずれの異性体も用いることができ、またその混合物も用いることができる。【００５１】
本発明に係る医薬は、１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物と慣用されている製剤担体とを混合することにより製造することができる。【００５２】
製剤担体は、後述する投与形態に応じて、適宜、組み合わせて用いればよく、例えば、乳糖等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；マクロゴール等の界面活性剤；炭酸水素ナトリウム等の発泡剤；シクロデキストリン等の溶解補助剤；クエン酸等の酸味剤；エデト酸ナトリウム等の安定化剤；リン酸塩等のｐＨ調整剤などが挙げられる。【００５３】
本発明に係る医薬の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤などが挙げられる。【００５４】
一般式（Ｉ）で表される１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物は、ヒトＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性阻害作用確認試験において、強力なヒトＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２活性阻害作用を示すので、グルコース又はガラクトースの吸収を抑制することにより食後血糖値の上昇を抑制し、及び／又はグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を正常化させることができる。したがって、本発明に係る医薬は、食後高血糖抑制薬、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高インスリン血症、ガラクトース血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、メタボリック症候群、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症及び痛風よりなる群から選択される疾患の予防薬又は治療薬として、さらに耐糖能異常から糖尿病への移行を予防するために用いることができる。【００５５】
上記の予防薬又は治療薬の製造にあたっては、本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が、成人1日当たり、経口投与剤では０．１〜１０００ｍｇ、注射剤では０．０１〜１００ｍｇの範囲で投与されるような製剤とするのが好ましい。【００５６】
また、本発明に係る医薬は、他の医薬と組み合わせて用いることができる。このような他の医薬としては、例えば、インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール（Ｄ−ｃｈｉｒｏｉｎｏｓｉｔｏｌ）、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ）生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ（Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体（例えば、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル（ｂｉｍｏｃｌｏｍｏｌ）、スロデキシド（ｓｕｌｏｄｅｘｉｄｅ）、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬等が挙げられる。【００５７】
インスリン感受性増強薬としては、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ダルグリタゾンナトリウム、ＧＩ−２６２５７０、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＬＧ−１００６４１、ＮＣ−２１００、Ｔ−１７４、ＤＲＦ−２１８９、ＣＬＸ−０９２１、ＣＳ−０１１、ＧＷ−１９２９、シグリタゾン、エングリタゾンナトリウム、ＮＩＰ−２２１等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体γアゴニスト、ＧＷ−９５７８、ＢＭ−１７０７４４等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体αアゴニスト、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ−２９７、ＮＮ−６２２、ＣＬＸ−０９４０、ＬＲ−９０、ＳＢ−２１９９９４、ＤＲＦ−４１５８、ＤＲＦ−ＭＤＸ８等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α／γアゴニスト、ＡＬＲＴ−２６８、ＡＧＮ−４２０４、ＭＸ−６０５４、ＡＧＮ−１９４２０４、ＬＧ−１００７５４、ベクサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）等のレチノイドＸ受容体アゴニスト、及びレグリキサン、ＯＮＯ−５８１６、ＭＢＸ−１０２、ＣＲＥ−１６２５、ＦＫ−６１４、ＣＬＸ−０９０１、ＣＲＥ−１６３３、ＮＮ−２３４４、ＢＭ−１３１２５、ＢＭ−５０１０５０、ＨＱＬ−９７５、ＣＬＸ−０９００、ＭＢＸ−６６８、ＭＢＸ−６７５、Ｓ−１５２６１、ＧＷ−５４４、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１０９２９、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＧＷ−５０１５１６等のその他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。インスリン感受性増強薬は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療、特に、末梢におけるインスリン刺激伝達機構の異常を改善することにより血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症の予防又は治療に好ましい。【００５８】
アミラーゼ阻害剤としては、ＲＳＨ−２０８３等の化合物が挙げられる。
α−グルコシダーゼ阻害薬としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、ＣＫＤ−７１１、エミグリテート、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５等のα−グルコシダーゼ阻害薬、ＡＺＭ−１２７等が挙げられる。
アミラーゼ阻害剤やα−グルコシダーゼ阻害薬は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症の予防又は治療、特に、食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内へのグルコース等の吸収を遅延又は阻害することから、耐糖能異常の予防又は治療に好ましい。【００５９】
ビグアナイド薬としては、フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等が挙げられる。ビグアナイド薬は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、高インスリン血症の予防又は治療、特に、肝臓における糖新生抑制作用や組織での嫌気的解糖促進作用又は末梢におけるインスリン抵抗性改善作用などにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症の予防又は治療に好ましい。【００６０】
インスリン分泌促進薬としては、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド、ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、レパグリニド等が挙げられ、またＲＯ−２８−１６７５等のグルコキナーゼ活性化薬も含まれる。インスリン分泌促進薬は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症の予防又は治療、特に、膵臓β細胞に作用しインスリン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常の予防又は治療に好ましい。【００６１】
インスリン又はインスリン類縁体としては、ヒトインスリン、動物由来のインスリン、ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。これらの薬剤は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症の予防又は治療、特に、糖尿病、耐糖能異常の予防又は治療に好ましい。【００６２】
グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮＣ−９２−１６８７等が挙げられ、インスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、ＴＥＲ−１７４１１、Ｌ−７８３２８１、ＫＲＸ−６１３等が挙げられ、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬としては、ＵＣＬ−１３９７等が挙げられ、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬としては、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＬＡＦ２３７、ＴＳＬ−２２５、Ｐ−３２／９８、ＭＫ−０４３１等が挙げられ、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬としては、ＰＴＰ−１１２、ＯＣ−８６８３９、ＰＮＵ−１７７４９６等が挙げられ、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、ＮＮ−４２０１、イングリフォリブ等が挙げられ、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬としては、ＣＳ−９１７等が挙げられ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬としては、ＡＺＤ−７５４５等が挙げられ、肝糖新生阻害薬としては、ＦＲ−２２５６５９等が挙げられ、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬としてはＢＶＴ−３４９８、ＨＭ−２００２等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１類縁体としては、エキセンジン−４（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＣＪＣ−１１３１等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１アゴニストとしては、ＡＺＭ−１３４、ＬＹ−３１５９０２が挙げられ、アミリン、アミリン類縁体又はアミリンアゴニストとしては、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。これらの薬剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬及びグルカゴン様ペプチド−１類縁体は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、高インスリン血症の予防又は治療、特に、糖尿病、耐糖能異常の予防又は治療に好ましい。【００６３】
アルドース還元酵素阻害薬としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、ＡＤＮ−１３８、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＺＤ−５５２２、ＡＤＮ−３１１、ＧＰ−１４４７、ＩＤＤ−５９８、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット（ｐｏｎａｌｒｅｓｔａｔ）、リサレスタット（ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）、ゼナレスタット（ｚｅｎａｒｅｓｔａｔ）、ミナルレスタット（ｍｉｎａｌｒｅｓｔａｔ）、メトソルビニール、ＡＬ−１５６７、イミレスタット（ｉｍｉｒｅｓｔａｔ）、Ｍ−１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ−５４６７、ゾポルレスタット、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＪＴＴ−８１１、リンドルレスタット（ｌｉｎｄｏｌｒｅｓｔａｔ）が挙げられる。アルドース還元酵素阻害薬は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトールをアルドース還元酵素を阻害することにより低下させることから、糖尿病性合併症の予防又は治療に好ましい。【００６４】
終末糖化産物生成阻害薬としては、ピリドキサミン、ＯＰＢ−９１９５、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ−７１１、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、糖尿病性合併症の予防又は治療に好ましい。【００６５】
プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、ＬＹ−３３３５３１、ミドスタウリン等が挙げられる。プロテインキナーゼＣ阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により認められるプロテインキナーゼＣ活性の亢進を抑制するため、糖尿病性合併症の予防又は治療に好ましい。【００６６】
γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、ナトリウムチャンネルアンタゴニストとしては、塩酸メキシレチン、オクスカルバゼピン等が挙げられ、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬としては、デクスリポタム（ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ）等が挙げられ、脂質過酸化酵素阻害薬としては、メシル酸チリラザド等が挙げられ、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬としては、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられ、カルニチン誘導体としては、カルニチン、塩酸レバセカルニン、塩化レボカルニチン、レボカルニチン、ＳＴ−２６１等が挙げられる。これらの薬剤、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド及びＹ−１２８は、糖尿病性合併症の予防又は治療に好ましい。【００６７】
止瀉薬又は瀉下薬としては、ポリカルボフィルカルシウム、タンニン酸アルブミン、次硝酸ビスマス等が挙げられる。これらの薬剤は、糖尿病等に伴う下痢、便秘等の予防又は治療に好ましい。【００６８】
ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬としては、セリバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、ＢＡＹ−１０−２９８７、ピタバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム、コレストロン（ｃｏｌｅｓｔｏｌｏｎｅ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、アシテメート、メバスタチン、クリルバスタチン（ｃｒｉｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、グレンバスタチン、カルバスタチン、ＢＭＹ−２２０８９、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）等が挙げられる。ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬は、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療、特に、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療に好ましい。【００６９】
フィブラート系化合物としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート、ＡＨＬ−１５７等が挙げられる。フィブラート系化合物は、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療、特に、肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、高脂質血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療に好ましい。【００７０】
β3−アドレナリン受容体アゴニストとしては、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６、ＹＭ１７８、ＫＴＯ−７９２４等が挙げられる。β3−アドレナリン受容体アゴニストは、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の予防又は治療、特に、脂肪におけるβ3−アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥満症、高インスリン血症の予防又は治療に好ましい。【００７１】
アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬としては、ＮＴＥ−１２２、ＭＣＣ−１４７、ＰＤ−１３２３０１−２、ＤＵＰ−１２９、Ｕ−７３４８２、Ｕ−７６８０７、ＲＰ−７０６７６、Ｐ−０６１３９、ＣＰ−１１３８１８、ＲＰ−７３１６３、ＦＲ−１２９１６９、ＦＹ−０３８、ＥＡＢ−３０９、ＫＹ−４５５、ＬＳ−３１１５、ＦＲ−１４５２３７、Ｔ−２５９１、Ｊ−１０４１２７、Ｒ−７５５、ＦＣＥ−２８６５４、ＹＩＣ−Ｃ８−４３４、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、ＣＩ−９７６、ＲＰ−６４４７７、Ｆ−１３９４、エルダシミブ（ｅｌｄａｃｉｍｉｂｅ）、ＣＳ−５０５、ＣＬ−２８３５４６、ＹＭ−１７Ｅ、レシミビデ（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）、４４７Ｃ８８、ＹＭ−７５０、Ｅ−５３２４、ＫＷ−３０３３、ＨＬ−００４、エフルシミブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）等が挙げられる。アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬は、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の予防又は治療、特に、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症の予防又は治療に好ましい。【００７２】
甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしては、リオチロニンナトリウム、レボチロキシンナトリウム、ＫＢ−２６１１等が挙げられ、コレステロール吸収阻害薬としては、エゼチミブ、ＳＣＨ−４８４６１等が挙げられ、リパーゼ阻害薬としては、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＺＭ−１３１、ＲＥＤ−１０３００４等が挙げられ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、エトモキシル等が挙げられ、スクアレン合成酵素阻害薬としては、ＳＤＺ−２６８−１９８、ＢＭＳ−１８８４９４、Ａ−８７０４９、ＲＰＲ−１０１８２１、ＺＤ−９７２０、ＲＰＲ−１０７３９３、ＥＲ−２７８５６、ＴＡＫ−４７５等が挙げられ、ニコチン酸誘導体としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニセリトロール、アシピモクス、ニコランジル等が挙げられ、胆汁酸吸着薬としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム、ＧＴ−１０２−２７９等が挙げられ、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬としては、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＤ−５６１３等が挙げられ、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、ＰＮＵ−１０７３６８Ｅ、ＳＣ−７９５、ＪＴＴ−７０５、ＣＰ−５２９４１４等が挙げられる。これらの薬剤、プロブコール、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の予防又は治療に好ましい。【００７３】
食欲抑制薬としては、モノアミン再吸収阻害薬、セロトニン再吸収阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンアゴニスト（特に５ＨＴ2C−アゴニスト）、ノルアドレナリン再吸収阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、α1−アドレナリン受容体アゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、Ｈ3−ヒスタミンアンタゴニスト、Ｌ−ヒスチジン、レプチン、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト（特にＭＣ３−Ｒアゴニスト、ＭＣ４−Ｒアゴニスト）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン−アンドアンフェタミン−レギュレーテドトランスクリプト、マホガニータンパク、エンテロスタチンアゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンベシン、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、ウロコルチン、ソマトスタチン、ソマトスタチン類縁体、ソマトスタチン受容体アゴニスト、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド、脳由来神経成長因子、シリアリーニュートロピックファクター、サイロトロピン放出ホルモン、ニューロテンシン、ソーバジン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＰＹＹ、オピオイドペプチドアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、メラニン−コンセントレイティングホルモン受容体アンタゴニスト、アグーチ関連蛋白阻害薬、オレキシン受容体アンタゴニスト等が挙げられる。具体的には、モノアミン再吸収阻害薬としては、マジンドール等が挙げられ、セロトニン再吸収阻害薬としては、塩酸デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、塩酸シブトラミン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、セロトニンアゴニストとしては、イノトリプタン、（＋）ノルフェンフルラミン等が挙げられ、ノルアドレナリン再吸収阻害薬としては、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９等が挙げられ、ノルアドレナリン放出刺激薬としては、ロリプラム、ＹＭ−９９２等が挙げられ、β2−アドレナリン受容体アゴニストとしては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、メタアンフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等が挙げられ、ドーパミンアゴニストとしては、ＥＲ−２３０、ドプレキシン、メシル酸ブロモクリプチンが挙げられ、カンナビノイド受容体アンタゴニストとしては、リモナバント等が挙げられ、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、Ｈ3−ヒスタミンアンタゴニストとしてはＧＴ−２３９４等が挙げられ、レプチン、レプチン類縁体又はレプチン受容体アゴニストとしては、ＬＹ−３５５１０１等が挙げられ、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）としては、ＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３．２００、Ａ−７１６２３、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４８５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、Ａ−７��３７８等が挙げられ、ニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４等が挙げられる。食欲抑制薬は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風の予防又は治療、特に、中枢の食欲調節系における脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進又は阻害することによって食欲を抑制し、摂取エネルギーを減少させることから、肥満症の予防又は治療に好ましい。【００７４】
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、ラミプリル、リシノプリル、塩酸イミダプリル、塩酸ベナゼプリル、セロナプリル一水和物、シラザプリル、フォシノプリルナトリウム、ペリンドプリルエルブミン、モベルチプリルカルシウム、塩酸キナプリル、塩酸スピラプリル、塩酸テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、レンチアプリル等が挙げられる。アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、糖尿病性合併症、高血圧の予防又は治療に好ましい。【００７５】
中性エンドペプチダーゼ阻害薬としては、オマパトリラート、ＭＤＬ−１００２４０、ファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サムパトリラート、ＧＷ−６６０５１１Ｘ、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＳＬＶ−３０６、エカドトリル等が挙げられる。中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、糖尿病性合併症、高血圧の予防又は治療に好ましい。【００７６】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬としては、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタンシレキセチル／ヒドロクロロチアジド、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１等が挙げられる。アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、糖尿病性合併症、高血圧の予防又は治療に好ましい。【００７７】
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６、ＳＭ−１９７１２等が挙げられ、エンドセリン受容体アンタゴニストとしては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１８０９８８、シタクセンタンナトリウム（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、ＢＭＳ−１９３８８４、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、ＴＢＣ−３７１１、ボセンタン、テゾセンタンナトリウム（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ｊ−１０４１３２、ＹＭ−５９８、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２３４５５１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＴＺ−１９９３、ＲＯ−６１−１７９０、ＡＢＴ−５４６、エンラセンタン、ＢＭＳ−２０７９４０等が挙げられる。これらの薬剤は、糖尿病性合併症、高血圧の予防又は治療に好ましく、特に、高血圧の予防又は治療に好ましい。【００７８】
利尿薬としては、クロルタリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、インダパミド、トリパミド、メフルシド、アゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタニド、フロセミド、ブメタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、塩酸シクレタニン、ＬＬＵ−α、ＰＮＵ−８０８７３Ａ、イソソルビド、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセトゾラミド、メタゾラミド、ＦＲ−１７９５４４、ＯＰＣ−３１２６０、リキシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）、塩酸コニバプタンが挙げられる。利尿薬は、糖尿病性合併症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の予防又は治療に、特に、尿排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の予防又は治療に好ましい。【００７９】
カルシウム拮抗薬としては、アラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、プラニジピン、塩酸レルカニジピン、イスラジピン、エルゴジピン、アゼルニジピン、ラシジピン、塩酸バタニジピン、レミルジピン、塩酸ジルチアゼム、マレイン酸クレンチアゼム、塩酸ベラパミール、Ｓ−ベラパミール、塩酸ファスジル、塩酸ベプリジル、塩酸ガロパミル等が挙げられ、血管拡張性降圧薬としては、インダパミド、塩酸トドララジン、塩酸ヒドララジン、カドララジン、ブドララジン等が挙げられ、交換神経遮断薬としては、塩酸アモスラロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プロプラノロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、カルベジロール、ニプラジロール、塩酸セリプロロール、ネビボロール、塩酸ベタキソロール、ピンドロール、塩酸タータトロール、塩酸ベバントロール、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、フマル酸ビソプロロール、マロン酸ボピンドロール、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸チリソロール、ナドロール、ウラピジル、インドラミン等が挙げられ、中枢性降圧薬としては、レセルピン等が挙げられ、α2−アドレナリン受容体アゴニストとしては、塩酸クロニジン、メチルドパ、ＣＨＦ−１０３５、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、モクソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、塩酸タリペキソール等が挙げられる。これらの薬剤は、高血圧の予防又は治療に好ましい。【００８０】
抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、塩酸ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストナトリウム、アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全の予防又は治療に好ましい。【００８１】
尿酸生成阻害薬としては、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット等が挙げられ、尿酸排泄促進薬としては、ベンズブロマロン、プロベネシド等が挙げられ、尿アルカリ化薬としては、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの薬剤は、高尿酸血症、痛風の予防又は治療に好ましい。【００８２】
例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、糖尿病の予防又は治療においては、インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト及び食欲抑制薬よりなる群から選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体及びアミリンアゴニストよりなる群から選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬及びインスリン又はインスリン類縁体よりなる群から選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが最も好ましい。同様に、糖尿病性合併症の予防又は治療においては、インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻���薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト及び利尿薬よりなる群から選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、アルドース還元酵素阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬よりなる群から選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。また、肥満症の予防又は治療においては、インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、β3−アドレナリン受容体アゴニスト及び食欲抑制薬よりなる群から選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、β3−アドレナリン受容体アゴニスト及び食欲抑制薬よりなる群から選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。
【実施例】
【００８３】
本発明の内容を以下の実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００８４】
参考例１  ３−ブロモ−４−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１H−インドール
４−メチル−１H−インドール（２．５３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に氷冷下で５５％水素化ナトリウム（０．８８ｇ）を加え、同温で５分間撹拌した。これに同温でｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．０４ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、４−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１H−インドール（４．９９ｇ）を得た。これを塩化メチレン（１００ｍL）に溶解し、氷冷下で臭素（２６％  塩化メチレン溶液、  １２．６２ｇ）を滴下し、同温にて１５分間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製した。これをｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルで結晶化し、結晶を濾取した。結晶をｎ−ヘキサンで洗浄した後、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（４．８ｇ）を得た。【００８５】
参考例２〜４
対応する原料物質を用いて、参考例１と同様の方法で合成した。【００８６】
参考例５  ３−（２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル）−４−メチル−１H−インドール
３−ブロモ−４−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１H−インドール（２．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍL）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．７１ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ヘキサン溶液、  ２．０ｍL）を加え、同温で３０分間撹拌した。これに同温で２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−D−グルコノ−１，５−ラクトン（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍL）溶液を加え、同温で１０分間、氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）で精製することにより、対応する付加体（２．７６ｇ）を得た。これをアセトニトリル（３３ｍL）に溶解し、トリエチルシラン（１．０７ｍL）を加えた後、−１５℃で三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．４６ｍL）を加え、同温で１５分間、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に２０％炭酸カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜４／１）で精製することにより、３−（２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル）−４−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１H−インドール（２．４５ｇ）を得た。これをエタノール（３０ｍL）−テトラヒドロフラン（１５ｍL）混合溶媒に溶解し、水酸化カリウム（３．４ｇ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７０ｍL）中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１）で精製することにより、標記化合物（１．６６ｇ）を得た。【００８７】
参考例６〜８
対応する原料物質を用いて、参考例５と同様の方法で合成した。【００８８】
参考例１〜８の化合物の構造及びＮＭＲスペクトルデータを表１に示す。【００８９】
【表１】
0005086643.tif 000006
【００９０】
参考例９〜１９
対応する原料物質を用いて、参考例１と同様の方法で合成した。【００９１】
参考例２０  ３−ブロモ−７−フルオロ−５−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール
３−フルオロ−４−ニトロトルエン（３．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）溶液に−４０℃でビニルマグネシウムブロミド（１．０ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液、  ６０．０ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１〜４／１）で精製することにより、７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール（０．９６ｇ）を得た。
これを４−メチル−１Ｈ−インドールの代わりに用いて、参考例１と同様の方法で標記化合物を合成した。【００９２】
参考例２１〜２５
対応する原料物質を用いて、参考例２０と同様の方法で合成した。【００９３】
参考例９〜２５の化合物の構造及びＮＭＲスペクトルデータを表２に示す。【００９４】
【表２】
0005086643.tif 000007
0005086643.tif 000008
【００９５】
参考例２６〜４２
対応する原料物質を用いて、参考例５と同様の方法で合成した。【００９６】
参考例４３  ３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−フルオロ−１Ｈ−インドール
３−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール（１．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５９ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ヘキサン溶液、  １．２４ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。これに同温で２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を加え、同温で１０分間、氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）で精製することにより、対応する付加体（２．２ｇ）を得た。これをアセトニトリル（２７ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（０．８７ｍＬ）を加えた後、−１５℃で三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．３８ｍＬ）を加え、同温で１５分間、室温で１時間撹拌した。反応混合物に２０％炭酸カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール（１．５９ｇ）を得た。ジイソプロピルアミン（０．０２６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６７ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ヘキサン溶液、  ０．０６３ｍＬ）を加え、同温で１５分間撹拌した。これに同温で３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール（０．１１ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、同温で３０分間撹拌した。これに同温でＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．１３ｇ）を加え、同温で３０分間、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−フルオロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール（５７ｍｇ）を得た。これをエタノール（２ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合溶媒に溶解し、水酸化カリウム（７９ｍｇ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３ｍＬ）中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。【００９７】
参考例４４
Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドの代わりにメチルヨージドを用いて、参考例４３と同様の方法で合成した。【００９８】
参考例２６〜４４の化合物の構造及びＮＭＲスペクトルデータを表３に示す。【００９９】
【表３】
0005086643.tif 000009
0005086643.tif 000010
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【０１００】
参考例４５  ４−イソブチルベンジルブロミド
４−イソブチルベンズアルデヒド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下で水（１ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下した。残渣を酢酸エチル（１２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．１２ｍＬ）を加えた後、氷冷下でメタンスルホニルクロリド（０．５３ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液に酢酸エチル（６ｍＬ）及び臭化リチウム・一水和物（３．２３ｇ）を加え、５５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、標記化合物（１．２９ｇ）を得た。【０１０１】
参考例４６  ２−フルオロ−４−メトキシベンジルブロミド
工程１
４−ブロモ−３−フルオロフェノール（２．８７ｇ）及び炭酸セシウム（１２．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液に室温でメチルヨージド（１．８７ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水中にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン（３．０２ｇ）を得た。
工程２
１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン（３．０２ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．７１ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ヘキサン溶液、  ６．０ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。これに同温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）を加え、氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜４／１）で精製することにより、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．５４ｇ）を得た。
これを４−イソブチルベンズアルデヒドの代わりに用いて、参考例４５と同様の方法で標記化合物を合成した。【０１０２】
参考例４７〜４８
対応する原料物質を用いて、参考例４６と同様の方法で合成した。【０１０３】
参考例４９  ２−クロロ−４−メトキシベンジルブロミド
２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５０ｇ）及び炭酸カリウム（１．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に室温でメチルヨージド（０．４０ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水中にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド（０．５４ｇ）を得た。
これを４−イソブチルベンズアルデヒドの代わりに用いて、参考例４５と同様の方法で標記化合物を合成した。【０１０４】
参考例５０  ４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ベンジルブロミド
２−（４−ブロモフェニル）エタノール（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に氷冷下で５５％水素化ナトリウム（０．２６ｇ）を加え、同温で１５分間撹拌した。これに同温でベンジルブロミド（０．７７ｍＬ）を加え、同温で１５分間、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水中にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−ブロモベンゼン（１．３５ｇ）を得た。
これを１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンゼンの代わりに用いて、参考例４６の工程２と同様の方法で標記化合物を合成した。【０１０５】
参考例５１  ４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ベンジルブロミド
工程１
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（１．０ｇ）、１−ベンジルオキシ−３−ヨードベンゼン（１．１８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２ｇ）及び炭酸カリウム（１．５８ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁液をアルゴン雰囲気下１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜４／１）で精製することにより、４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］安息香酸メチル（１．２ｇ）を得た。
工程２
４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］安息香酸メチル（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（０．２１ｇ）を加え、同温で１０分間、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１）で精製することにより、４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ベンジルアルコール（０．３２ｇ）を得た。これを酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ）を加えた後、氷冷下でメタンスルホニルクロリド（０．０９４ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液に酢酸エチル（６ｍＬ）及び臭化リチウム・一水和物（０．５８ｇ）を加え、５５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、標記化合物（０．３６ｇ）を得た。【０１０６】
参考例５２
対応する原料物質を用いて、参考例５１と同様の方法で合成した。【０１０７】
参考例５３  ４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ベンジルブロミド
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２５ｇ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノール（０．３３ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、１．３４ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜３／１）で精製することにより、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ベンズアルデヒド（０．４１ｇ）を得た。
これを４−イソブチルベンズアルデヒドの代わりに用いて、参考例４５と同様の方法で標記化合物を合成した。【０１０８】
参考例５４  ４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ］ベンジルブロミド
４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド（０．５０ｇ）及びイミダゾール（０．４１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（０．９４ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水中にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ］ベンズアルデヒド（１．２１ｇ）を得た。
これを４−イソブチルベンズアルデヒドの代わりに用いて、参考例４５と同様の方法で標記化合物を合成した。【０１０９】
参考例５５  ４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンジルブロミド
２−（４−ブロモフェニル）エタノール（３．０ｇ）及びイミダゾール（２．０３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（４．６６ｍＬ）を加え、室温で７日間撹拌した。反応混合物を水中にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、１−ブロモ−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゼン（６．２７ｇ）を得た。
これを１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンゼンの代わりに用いて、参考例４６の工程２と同様の方法で標記化合物を合成した。【０１１０】
参考例５６  ４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロピル］ベンジルブロミド
３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（１．０ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液、  ６．５５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で２０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、３−（４−ブロモフェニル）プロパノール（０．９３ｇ）を得た。
これを２−（４−ブロモフェニル）エタノールの代わりに用いて、参考例５５と同様の方法で標記化合物を合成した。【０１１１】
参考例５７  ４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチル］ベンジルブロミド
４−ヨード安息香酸エチル（１．３８ｇ）、３−ブテン酸（１．０８ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１ｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（０．３０ｇ）、トリエチルアミン（４ｍＬ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。不溶物を濾去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製することにより、４−（（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル）安息香酸エチル（０．６０ｇ）を得た。これを酢酸エチル（９ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（０．６０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、３．５６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で２０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（０．３２ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（０．６８ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水中にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチル］安息香酸エチル（０．９５ｇ）を得た。
これを４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］安息香酸メチルの代わりに用いて、参考例５１の工程２と同様の方法で標記化合物を合成した。【０１１２】
参考例５８  ４−［２−ベンジルオキシ−２−（メチル）プロピル］ベンジルブロミド
４−ブロモフェニル酢酸（２．１５ｇ）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）懸濁液にメチルヨージド（０．９４ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水中にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）で精製することにより、４−ブロモフェニル酢酸メチル（２．０９ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド（３．０ｍｏｌ／Ｌ  ジエチルエーテル溶液、  ７．０ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏＬ／Ｌ塩酸（３０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１）で精製することにより、１−ブロモ−４−［２−ヒドロキシ−２−（メチル）プロピル］ベンゼン（１．５８ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で５５％水素化ナトリウム（０．３２ｇ）を加え、同温で１０分間撹拌した。これにベンジルブロミド（０．９８ｍＬ）及びテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムヨージド（０．５１ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水中にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１〜９５／５）で精製することにより、４−［２−ベンジルオキシ−２−（メチル）プロピル］−１−ブロモベンゼン（１．２ｇ）を得た。
これを１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンゼンの代わりに用いて、参考例４６の工程２と同様の方法で標記化合物を合成した。【０１１３】
参考例５９
対応する原料物質を用いて、参考例５８と同様の方法で合成した。【０１１４】
参考例４５〜５９の化合物の構造及びＮＭＲスペクトルデータを表４に示す。【０１１５】
【表４】
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【０１１６】
参考例６０  １−（２−アミノ−２−メチルプロピオニル）−４−イソプロピルピベラジン
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸（２．３７ｇ）、１−イソプロピルピペラジン（１．５４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４９ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．８８ｇ）及びトリエチルアミン（２．７９ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２／１）混合溶媒で洗浄した後、減圧下で乾燥することにより、１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニル）−４−イソプロピルピペラジン（１．８３ｇ）を得た。これをメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（０．６０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で結晶化し、結晶を濾取した。結晶をｎ−ヘキサンで洗浄した後、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（０．７６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４１（６Ｈ，ｓ），２．４５−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．６−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．７−３．９（４Ｈ，ｍ）【０１１７】
実施例１  １−（４−エチルベンジル）−３−（β−D−グルコピラノシル）−４−メチル−１H−インドール
３−（２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル）−４−メチル−１H−インドール（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に氷冷下で５５％水素化ナトリウム（１２ｍｇ）を加え、同温で１５分間撹拌した。これに同温で４−エチルベンジルブロミド（５５ｍｇ）を加え、同温で１５分間、室温で１時間撹拌した後、反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル（１０／１）混合溶媒で洗浄した後、減圧下で乾燥することにより、３−（２，３，４，６−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル）−１−（４−エチルベンジル）−４−メチル−１H−インドール（１３９ｍｇ）を得た。このもの１２５ｍｇをメタノール（２ｍL）−テトラヒドロフラン（２ｍL）混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝８／１）で精製することにより、標記化合物（５８ｍｇ）を得た。【０１１８】
実施例２〜９
対応する原料物質を用いて、実施例１と同様の方法で合成した。【０１１９】
実施例１０  １−（４−エトキシベンジル）−３−（β−D−グルコピラノシル）−５−メチル−１H−インドール
３−（β−D−グルコピラノシル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−５−メチル−１H−インドール（５０ｍｇ）、炭酸セシウム（８２ｍｇ）及びヨウ化ナトリウム（１９ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）混合物にエチルブロミド（４１ｍｇ）を加え、４０℃で３日間撹拌した。反応混合物を１５％食塩水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製することにより、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。【０１２０】
実施例１１
対応する原料物質を用いて、実施例１０と同様の方法で合成した。【０１２１】
実施例１〜１１の化合物の構造及びＮＭＲスペクトルデータを表５に示す。【０１２２】
【表５】
0005086643.tif 000016
0005086643.tif 000017
【０１２３】
実施例１２〜１２６
対応する原料物質を用いて、実施例１と同様の方法で合成した。必要に応じて、接触還元工程の溶媒としてテトラヒドロフランの代わりに酢酸エチルを用いた。【０１２４】
実施例１２〜１２６の化合物の構造及びＮＭＲスペクトルデータを表６に示す。【０１２５】
【表６】
0005086643.tif 000018
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0005086643.tif 000020
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【０１２６】
実施例１２７〜１６０
対応する原料物質を用いて、実施例１０と同様の方法で合成した。必要に応じて、溶媒としてアセトニトリルの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いた。【０１２７】
実施例１２７〜１６０の化合物の構造及びＮＭＲスペクトルデータを表７に示す。【０１２８】
【表７】
0005086643.tif 000037
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【０１２９】
実施例１６１  ３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−７−クロロ−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール
対応する原料物質を用いて、実施例１と同様の方法で、１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ］ベンジル｝−７−クロロ−３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドールを合成した。
１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ］ベンジル｝−７−クロロ−３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール（０．３０ｇ）及びピリジン（０．３０ｍＬ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に室温で無水酢酸（０．３６ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液、  ０．５０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５／１）混合溶媒で洗浄した後、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（０．２３ｇ）を得た。【０１３０】
実施例１６２  ３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−７−クロロ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール（０．４８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に氷冷下で５５％水素化ナトリウム（３７ｍｇ）を加え、同温で１５分間撹拌した。これに同温で４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンジルブロミド（０．４２ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、同温で１５分間、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液、  １．０７ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５／１）混合溶媒で洗浄した後、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（０．５０ｇ）を得た。【０１３１】
実施例１６３  ３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−７−メチル−１Ｈ−インドール（０．２８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に氷冷下で５５％水素化ナトリウム（２２ｍｇ）を加え、同温で１５分間撹拌した。これに同温で４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（０．１２ｇ）を加え、同温で１５分間、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）で精製することにより、３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−７−メチル−１Ｈ−インドール（０．３２ｇ）を得た。これをエタノール（５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）混合溶媒に溶解し、水酸化カリウム（０．４５ｇ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、標記化合物（０．３１ｇ）を得た。【０１３２】
実施例１６４  ３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−［４−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ベンジル］−７−メチル−１Ｈ−インドール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−７−メチル−１Ｈ−インドール（１．１８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に氷冷下で５５％水素化ナトリウム（８７ｍｇ）を加え、同温で１５分間撹拌した。これに同温で４−ヨードベンジルブロミド（０．６２ｇ）を加え、同温で１５分間、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）で精製することにより、３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−（４−ヨードベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール（１．４８ｇ）を得た。３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−（４−ヨードベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール（１．０６ｇ）、アクリル酸（０．１８ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（３７ｍｇ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で終夜撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈した後、室温で１０分間撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）で精製することにより、標記化合物（０．８５ｇ）を得た。【０１３３】
実施例１６５
対応する原料物質を用いて、実施例１６４と同様の方法で合成した。【０１３４】
実施例１６１〜１６５の化合物の構造及びＮＭＲスペクトルデータを表８に示す。【０１３５】
【表８】
0005086643.tif 000043
【０１３６】
実施例１６６  ３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−インドール
１−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−５−メチル−１Ｈ−インドール（３２ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）−酢酸エチル（２ｍＬ）混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下に留去することにより、標記化合物（１７ｍｇ）を得た。【０１３７】
実施例１６７  １−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジル］−７−クロロ−３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール
工程１
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−７−クロロ−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール（０．２３ｇ）及びトリエチルアミン（０．０７６ｍＬ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０３４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−７−クロロ−１−｛４−［２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ）を得た。
工程２
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−７−クロロ−１−｛４−［２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール（８５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（１２ｍｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をメタノール（２ｍＬ）−テトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合溶媒に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．３０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、水（０．３ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン（３６ｍｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＯＤＳ，ＵＧ８０，５μｍ，２０×５０ｍｍ，リニアグラージェント  水／メタノール＝９０／１０〜１０／９０，流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製することにより、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。【０１３８】
実施例１６８  ７−クロロ−３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール
実施例１６７の工程１と同様にして、３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−７−クロロ−１−｛４−［２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドールを合成した。
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−７−クロロ−１−｛４−［２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール（８５ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）−アセトニトリル（１ｍＬ）溶液にメチルアミン（４０％メタノール溶液、  ９３ｍｇ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、６０℃で３日間撹拌した。反応混合物に室温でナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、  ０．０９２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＯＤＳ，ＵＧ８０，５μｍ，２０×５０ｍｍ，リニアグラージェント  水／メタノール＝９０／１０〜１０／９０，流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製することにより、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。【０１３９】
実施例１６９
対応する原料物質を用いて、実施例１６８と同様の方法で合成した。【０１４０】
実施例１７０  １−（４−カルボキシベンジル）−７−クロロ−３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール
７−クロロ−３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−１Ｈ−インドール（７１ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより、標記化合物（６８ｍｇ）を得た。【０１４１】
実施例１７１  ７−クロロ−３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール
１−（４−カルボキシベンジル）−７−クロロ−３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール（６８ｍｇ）、ピリジン（０．１１ｍＬ）及び塩化メチレン（２ｍＬ）の混合物に無水酢酸（０．１３ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２／１）混合溶媒で洗浄した後、減圧下で乾燥することにより、３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−（４−カルボキシベンジル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール（７８ｍｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下でボラン・ジメチルスルフィド錯体（０．０１８ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で２０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をメタノール（３ｍＬ）−テトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合溶媒に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、  ０．０４０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール）及び逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＯＤＳ，ＵＧ８０，５μｍ，２０×５０ｍｍ，リニアグラージェント  水／メタノール＝９０／１０〜１０／９０，流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）で順次精製することにより、標記化合物（３４ｍｇ）を得た。【０１４２】
実施例１７２  ７−クロロ−３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−［４−（２−メトキシエチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−７−クロロ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール（０．１３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に氷冷下で５５％水素化ナトリウム（９ｍｇ）を加え、同温で１５分間撹拌した。これに同温でメチルヨージド（０．０２０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、同温で１５分間、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−７−クロロ−１−［４−（２−メトキシエチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール（０．１３ｇ）を得た。これをメタノール（１ｍＬ）−酢酸エチル（４ｍＬ）混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３０分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＯＤＳ，ＵＧ８０，５μｍ，２０×５０ｍｍ，リニアグラージェント  水／メタノール＝９０／１０〜１０／９０，流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製することにより、標記化合物（３９ｍｇ）を得た。【０１４３】
実施例１７３
対応する原料物質を用いて、実施例１７２と同様の方法で合成した。【０１４４】
実施例１７４  ７−クロロ−３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル］−１Ｈ−インドール
対応する原料物質を用いて、実施例１６２と同様の方法で、３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−７−クロロ−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル］−１Ｈ−インドールを合成した後、これを１−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］ベンジル｝−３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−５−メチル−１Ｈ−インドールの代わりに用いて、実施例１６６と同様の方法で標記化合物を合成した。【０１４５】
実施例１７５〜１７８
対応する原料物質を用いて、実施例１７４と同様の方法で合成した。【０１４６】
実施例１６６〜１７８の化合物の構造及びＮＭＲスペクトルデータを表９に示す。【０１４７】
【表９】
0005086643.tif 000044
0005086643.tif 000045
【０１４８】
実施例１７９〜１８０
対応する原料物質を用いて、実施例１６６と同様の方法で合成した。【０１４９】
実施例１８１  ３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）ベンジル］−７−メチル−１Ｈ−インドール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール（９０ｍｇ）、ベンジル  ２−ブロモエチルエーテル（３７ｍｇ）、炭酸セシウム（７４ｍｇ）及びヨウ化ナトリウム（３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液を室温で１日間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜３／２）で精製することにより、３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシカルボニル］ベンジル｝−７−メチル−１Ｈ−インドール（０．１０ｇ）を得た。これをメタノール（２ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２ｍＬ）混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝８／１〜５／１）で精製することにより、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。【０１５０】
実施例１８２〜１８４
対応する原料物質を用いて、実施例１８１と同様の方法で合成した。【０１５１】
実施例１８５  ３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−｛４−［３−（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）プロピル］ベンジル｝−７−メチル−１Ｈ−インドール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−［４−（（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル）ベンジル］−７−メチル−１Ｈ−インドール（０．１０ｇ）、２−（ベンジルオキシ）エタノール（２２ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ）及び塩化メチレン（０．５ｍＬ）の混合物にジシクロヘキシルカルボジイミド（３７ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１）で精製することにより、３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（ベンジルオキシ）エトキシカルボニル］プロパ−１−エニル｝ベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール（４８ｍｇ）を得た。これをメタノール（１ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１２／１〜８／１）で精製することにより、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。【０１５２】
実施例１８６  ３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−｛４−［３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシカルボニル）プロピル］ベンジル｝−７−メチル−１Ｈ−インドール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−［４−（（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル）ベンジル］−７−メチル−１Ｈ−インドール（０．３０ｇ）、（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（６２ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ）及び塩化メチレン（１ｍＬ）の混合物にジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１１ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜３／２）で精製することにより、３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−（４−｛（１Ｅ）−３−［（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシカルボニル］プロパ−１−エニル｝ベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール（０．２３ｇ）を得た。これの塩化メチレン（２ｍＬ）−メタノール（４ｍＬ）懸濁液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（０．４０ｇ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜１／４）で精製することにより、３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−｛４−［（１Ｅ）−３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシカルボニル）プロパ−１−エニル］ベンジル｝−７−メチル−１Ｈ−インドール（０．１２ｇ）を得た。これをメタノール（２ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２ｍＬ）混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（０．１０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝８／１〜５／１）で精製することにより、標記化合物（５８ｍｇ）を得た。【０１５３】
実施例１８７
対応する原料物質を用いて、実施例１８６と同様の方法で合成した。【０１５４】
実施例１８８  ３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−［４−（３−｛１−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル）ベンジル］−７−メチル−１Ｈ−インドール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−［４−（（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル）ベンジル］−７−メチル−１Ｈ−インドール（０．１０ｇ）、１−（２−アミノ−２−メチルプロピオニル）−４−イソプロピルピペラジン（３１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３５ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）懸濁液を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１〜１２／１）で精製することにより、３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−［４−（（１Ｅ）−３−｛１−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロパ−１−エニル）ベンジル］−７−メチル−１Ｈ−インドール（０．１１ｇ）を得た。これをメタノール（３ｍＬ）−テトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（０．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５／１〜３／１）で精製することにより、標記化合物（１９ｍｇ）を得た。【０１５５】
実施例１７９〜１８８の化合物の構造及びＮＭＲスペクトルデータを表１０に示す。【０１５６】
【表１０】
0005086643.tif 000046
0005086643.tif 000047
【０１５７】
上述した方法に準じて、以下の化合物を得ることができる。【０１５８】
【表１１】
0005086643.tif 000048
0005086643.tif 000049
【０１５９】
（試験例１）
ヒトＳＧＬＴ活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ１のクローニング及び発現ベクターへの組み換え
ヒト小腸由来の総ＲＮＡ（Ｏｒｉ  ｇｅｎｅ）を、オリゴｄＴをプライマーとして逆転写し、ＰＣＲ増幅用ｃＤＮＡライブラリーを作成した。このｃＤＮＡライブラリーを鋳型として、Ｈｅｄｉｇｅｒらにより報告されたヒトＳＧＬＴ１（ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｍ２４８４７）の１番から２００５番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完全に一致していた。【０１６０】
２）ヒトＳＧＬＴ２のクローニング及び発現ベクターへの組み換え
ヒト腎臓由来の総ＲＮＡ（Ｏｒｉ  ｇｅｎｅ）を、オリゴｄＴをプライマーとして逆転写し、ＰＣＲ増幅用ｃＤＮＡライブラリーを作成した。このｃＤＮＡライブラリーを鋳型として、Ｒ．Ｇ．Ｗｅｌｌｓらにより報告されたヒトＳＧＬＴ２（ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｍ９５５４９，Ｍ９５２９９）の２番から２０３９番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完全に一致していた。【０１６１】
３）ヒトＳＧＬＴ１若しくはヒトＳＧＬＴ２発現細胞の作製
ヒトＳＧＬＴ１若しくはヒトＳＧＬＴ２発現ベクターをＣＯＳ−７細胞にリポフェクション法（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にて導入した。まず、９６穴プレートにＣＯＳ−７細胞を５×１０４個／１００μＬ／穴で播種し、３７℃で２時間静置した。これとは別に、培地５０μＬ当たり０．３μｇのヒトＳＧＬＴ１若しくはヒトＳＧＬＴ２発現ベクターと０．５μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ２０００を混合し、複合体溶液を調製した。この複合体溶液を先述のＣＯＳ−７細胞に５０μＬ／穴ずつ添加して緩やかに撹拌し、２日間培養した後に取り込み実験に供した。【０１６２】
４）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）取り込み阻害活性の測定
取り込み用緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）には、非放射ラベル体（Ｓｉｇｍａ）と１４Ｃラベル体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）のα−ＭＧ混合物を最終濃度が１ｍＭとなるように混和して添加した。試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して１ｍＭα−ＭＧを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。培養したヒトＳＧＬＴ１若しくはヒトＳＧＬＴ２発現細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液（α−ＭＧを含まない基礎取り込み用緩衝液）を１穴あたり１８０μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液及び基礎取り込み用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。１時間後に測定用緩衝液を除去し、１穴当たり１８０μＬの洗浄用緩衝液（１０ｍＭ非ラベル体α−ＭＧを含む基礎取り込み用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えて混和し、マイクロシンチレーションカウンター  トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み量を算出し、試験化合物がメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込みを５０％阻害した濃度（ＩＣ５０値）を、ロジットプロットにより算出した。結果を表１２に示す。なお、特許文献７の実施例１８８として記載されているピロール化合物では、有効なＩＣ５０値が得られなかった。すなわち、ピロール化合物は、１０−４Ｍ濃度では、ヒトＳＧＬＴ１を阻害せず、ヒトＳＧＬＴ２を７％阻害したにすぎなかった。【０１６３】
【表１２】
0005086643.tif 000050
【０１６４】
表１２に示したとおり、本発明に係る１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）は、優れたヒトＳＧＬＴ１及び／又はヒトＳＧＬＴ２阻害活性を有している。一方、特許文献７に記載されている１位にフェニル基を有する置換基が結合し、かつ２位にβ−Ｄ−グリコピラノシル基が結合した単環式のピロール化合物は、同じ測定条件で、ほとんど阻害活性を示さなかった。したがって、１位に（ヘテロ）アリール基を有する置換基が結合し、かつ３位にβ−Ｄ−グリコピラノシル基が結合した二環式ヘテロ環化合物は、ヒトＳＧＬＴ１及び／又はヒトＳＧＬＴ２阻害剤として極めて優れた化合物であるといえる。【０１６５】
（試験例２）
尿糖排泄作用
実験動物として一晩絶食したＳＤラット（日本チャールス・リバー（株）、系統：Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ、性別：雄性、７〜８週齢、体重  １８０ｇ〜３００ｇ）を用いた。
試験化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、これを投与液として用いた。
薬物投与前日にラットを代謝ケージに移し、夕方から絶食した。ただし、試験期間中を通じて自由摂水とした。試験化合物を１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、薬物投与直後から２４時間採尿した。また、薬物投与４時間後からは自由摂餌とした。回収した尿は、体積を測定し、その一部をグルコース濃度測定用サンプルとした。サンプルは、必要に応じて蒸留水で希釈し、グルコースＣII−テストワコー（和光純薬）を用いて、グルコース濃度を測定し、体重２００ｇあたりの尿糖排泄量算出した。【０１６６】
結果を表１３に示す。【０１６７】
【表１３】
0005086643.tif 000051
【０１６８】
表１３に示したとおり、本発明に係る１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）は、優れた尿等排泄作用を有している。
【産業上の利用可能性】
【０１６９】
本発明に係る１−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物は、ヒトＳＧＬＴ活性阻害作用を有するので、小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害し、及び／又は腎臓でのグルコースの再吸収を抑制することにより、食後血糖値の上昇を抑制し、及び／又は血糖値を正常化することができる。したがって、本発明により、糖尿病、食後高血糖、耐糖能異常、糖尿病性合併症又は肥満症等の予防又は治療薬を提供することができる。