(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エクテインアシジン７４３の中間体を製造するための方法であって、
（ａ）アミノラクトン４を：
0005102925.tif 000013
化合物３ｂ：
0005102925.tif 000014
から製造したアシル化試薬と結合して、
カップリング産物６：
0005102925.tif 000015
を形成する工程、及び
（ｂ）化合物６を臭化アリルで処理してアミド７：
0005102925.tif 000016
を与える工程、及び
（ｃ）ラクトン化合物７を対応するラクトール、化合物８：
0005102925.tif 000017
に還元する工程、及び
（ｄ）化合物８を化合物９：
0005102925.tif 000018
に脱シリル化する工程、及び
（ｅ）化合物９を化合物１０：
0005102925.tif 000019
に環形成させる工程、及び
（ｆ）化合物１０中のラクタムを対応する環状アミナルに還元し、ＨＣＮに曝露してペンタサイクリックアミノニトリル、化合物５：
0005102925.tif 000020
である、エクテインアシジン７４３の中間体を提供する工程、
を含む、上記方法。
【請求項２】
フタルアシジンを製造するための請求項１の方法であって、
（ｇ）式５の化合物をＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）で処理して、化合物１１：
0005102925.tif 000021
に変換する工程、及び
（ｈ）化合物１１をモノｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）エーテル、化合物１２：
0005102925.tif 000022
に変換する工程、及び
（ｉ）塩化メトキシメチルでエーテル化して化合物１３：
0005102925.tif 000023
を生成する工程、及び
（ｊ）化合物１３中のＮ−アリルオキシカルボニル及びＯ−アリル基を開裂して二級アミン、化合物１４：
0005102925.tif 000024
を与える工程、及び
（ｋ）化合物１４をＮ−メチル化して化合物１５：
0005102925.tif 000025
を与える工程、及び
（ｌ）化合物１５をＣ−メチル化して化合物１６：
0005102925.tif 000026
を与える工程、及び
（ｍ）フェノール１６をアセチル化して対応するアセテート、化合物１７：
0005102925.tif 000027
を与える工程、及び
（ｎ）化合物１７を脱シリル化して、一価のアルコール、化合物１８：
0005102925.tif 000028
を生成する工程、及び
（ｏ）化合物１８の一価のヒドロキシルをミツノブ置換して、フタルイミド、化合物１９：
0005102925.tif 000029
を生成する工程、及び
（ｐ）化合物１９中のメトキシメチルエーテルを酸触媒開裂して、化合物２−フタルアシジン：
0005102925.tif 000030
を生成する工程、
をさらに含む、上記方法。
【請求項３】
請求項１の方法の合成中間体−化合物６。
0005102925.tif 000031
【請求項４】
請求項１の方法の合成中間体−化合物７。
0005102925.tif 000032
【請求項５】
請求項１の方法の合成中間体−化合物８。
0005102925.tif 000033
【請求項６】
請求項１の方法の合成中間体−化合物９。
0005102925.tif 000034
【請求項７】
請求項１の方法の合成中間体−化合物１０。
0005102925.tif 000035
【請求項８】
請求項２の方法の合成中間体−化合物１７。
0005102925.tif 000036
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
エクテインアシジン（ecteinascidin）７４３(１、Ｅｔ７４３)は海洋生物から得た極めて強力な抗癌剤1として、現在各種診療所でヒト患者に対して研究中の薬品である2。この化合物は、天然資源である被嚢動物エクテインアシジアうずまき貝（Ecteinascida turbinata）からの入手が不充分であるため、１９９６年に開示された全合成経路によって産業的に生産されている3。最近では、Ｅｔ７４３と類似した構造の化合物２(フタルアシジン、Ｐｔ６５０)が、化合物１と実質的に変わらない抗癌活性を示すことが見出された4。
0005102925.tif 000002
【０００２】
化合物１及び２は一般的なペンタサイクリック中間体５を経由して原料化合物３及び４から合成される。
0005102925.tif 000003
【０００３】
ペンタサイクリック中間体５の合成は、最初は3原料化合物３a及び４から、６工程を経て、総収率３５％（各工程の平均収率は約８４％)にて達成される。化合物１及び／または２の工業的な合成は、経済上の見地から最終的に数キログラム規模で生産される必要性があることから、化合物２及び３から５への更に効率的で再現可能な代替経路を見出すことを試みた。
【０００４】
（発明の要約）
本発明の一つの実施態様は、原型となる方法より実施することが更に簡単であり、かつ、６工程を経て総収率５７％(各工程の平均収率は約９２％)にて、化合物３b3＋４から５に進行する、中間体化合物５の製造のための新しい合成方法に関するものである。ペンタサイクル５の合成のための好ましい方法を次のスキーム１に要約した5。
0005102925.tif 000004
【０００５】
本発明の第２の好ましい実施態様は、ペンタサイクル化合物５をフタルアシジン２に転換させるための新しい合成方法であって、円滑にかつ非常に良好な収率(各工程の平均収率は９０.８％)にて進行する。この方法は次のスキーム２に示す。
0005102925.tif 000005
【０００６】
（好ましい実施態様の詳細な説明）
スキーム１に示すように、共沸によって（azeotropically）乾燥した(Ｃ7Ｈ8−ＴＨＦ)アミノラクトン４を０℃でＴＨＦに溶解した溶液に対して酸３ｂ3(１.０３当量)、１−ヒドロキシ−７-アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡＴ、１.０８当量)、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾリジウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＣＩＰ、１.０３当量)及びトリエチレルアミン(２.０６当量)を０℃でＣＨ2Ｃｌ2溶液に溶解して製造したアシル化試薬を点滴添加して処理した6。
【０００７】
抽出検査後に得られた結合生成物６は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー処理後の化合物３ａ及び４から、追加の精製なしに２３℃の温度及びＤＭＦ溶液内で過量の臭化アリル及び１.０９当量のＣｓ2ＣＯ3でアリル化して、８１％の全収率でアミド７を得た。
【０００８】
化合物７のラクトン官能基を相応するラクトール８で選別的還元処理することは、エタノールに溶解した１.１当量のリチウムジエトキシアルミニウム水化物(ＬｉＡｌＨ2(ＯＥｔ)2)を−７８℃で１５時間反応させる場合、影響を受けて９５％の収率を得た7,8。３:２の比率のＨ2Ｏ-ＣＦ3ＣＨ2ＯＨに溶解した０.６Ｍのトリフル酸（triflic acid）を用いて４５℃で７時間実行した化合物８から９へのジシリル化反応及び化合物９のシリル化反応(精製なしに)を通じて、化合物８からペンタサイクリック産物１０を８９％の全収率で生成した。
【０００９】
最後に、化合物１０のラクタム官能基は、ＴＨＦに溶解した４当量のＬｉＡｌＨ2(ＯＥｔ)2で０℃で３５分間処理して相応するサイクリックアミナル（aminal）に清浄に還元させることができ、この還元したアミナルはＨＣＮへの露出時、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー処理後に化合物１０からペンタサイクロアミノニトリル５を８７％の全収率で提供した9。
【００１０】
スキーム１に概略的に示す前述した化合物５の合成は、最初に利用した合成経路3と比較して、実質的により高い総収率(５７対３５％)を示し、また工程別の簡素さ及び再現性、特にアミド結合(２a+３→６)及び内部ピクテ−スペングラ−(Pictet-Spengler)循環反応(９→１０)により更に有利である。また、生成物の精製やスケールアップにおいて何らの問題がなかった。
【００１１】
スキーム１に示す連続経路の成功に決定的となる要素は、二つの還元工程:８→９及び１０→５に対するＬｉＡｌＨ2(ＯＥｔ)2の高い効率性及び選択性であり、この試薬が従来よりはるかに高頻度で、合成において有利に働くように使用され得ることを示唆する。
【００１２】
スキーム２において、ペンタサイクリックトリオール５は、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した１.１当量のＰｈＮＴｆ2(マクマーリ(McMurry)試薬)、２当量のＥｔ3Ｎ及び０.２当量の４−ジメチル−アミノピリジンで３０℃で３８時間処理することにより、最初はフェノール性モノトリフレート１１に転換された(工程は示さない)(７４％)。化合物１１はｔ-ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)エーテル１２への転換反応及びメトキシメチルクロライド(ＭＯＭＣｌ)とのエーテル化反応を経て化合物２３を高収率で生成した。
【００１３】
化合物１３内のＮ−アリルオキシカルボニル及びＯ−アリル基の分裂により２次アミン１４(９４％)を得ており、これはＮ−メチル化反応して化合物１５及びＣ−メチル化反応して化合物１６に転換された。フェノール１６のアシル化反応で相応するアセテート１７を生成し、更にこれはジシリル化反応時、一価の（primary）アルコール１８を形成した。アルコール１８の一価のヒドロキシルがミツノブ置換(Mitsunobu displacement)でフタルイミド１９を生成し、更にこれはメトキシメチルエーテル酸−触媒化分裂反応により純粋なフタルアシジン２を生成した。
【００１４】
Ｅｔ７４３(１)を生成する最初の合成経路が大規模の合成で許容されることが立証されて以来、前記の改善した方法はフタルアシジン２を生成するための新しい経路として更に有用であると予想される4。フタルアシジンはエクテインアシジン７４３より更に安定し、かつ製造しやすいので、より一層実用的な治療剤になり得る。
【００１５】
以下、本発明を後述する実施例を参照して更に詳説するが、これらの実施例に本発明が限定されるものではない。ここで特に言及しない場合、百分率は重量百分率を意味する。全ての温度は摂氏(℃)で表示する。
【００１６】
実施例１：
0005102925.tif 000006
【００１７】
酸(２２４mg、０．４００mmol)を蒸留した酢酸(５.０mL)及び０.２NHCl10(１.５mL)に溶解して１１０℃に加熱した。５.５時間後、反応物を減圧濃縮し、トルエンを用いて減圧アゾトロフィー濃縮を繰り返した後(３×１０mL)、DMF(１.０mL)に溶解させた。tert-ブチルジメチルシリルクロライド(３０４mg、２.０３mmol)及びイミダゾール(１５２mg、２.２４mmol)を固形物の形態で添加して混合物を２３℃で２時間撹拌した。反応物を２:１の比率の酢酸−水(１.５mL)で冷却した後３０分間撹拌した。反応物を０.５Mの水性シュウ酸 (１００mL)に注いで３:７の比率の酢酸エチル−ヘキサン(２×１００mL)で抽出処理した。複合有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(１００mL)で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過及び減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１００mLシリカゲル、１:１勾配の酢酸エチル−ヘキサン対０.１％酢酸−酢酸エチル)を用いて精製することによって、実質的に精製された透明な粘性オイル形態の生成物を得た(２０４.６mg、９５％)。
【００１８】
Rf 0.10 (酢酸エチル); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.25 (br s, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.90 (ddt, J=17.0, 10.6, 5.4 Hz, 1H), 5.28 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.55 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.04 (dd, J=14.0, 5.1 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=14.0, 6.4 Hz, lH), 0.99 (s, 18H), 0.15 (s, 12H); 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 176.3, 155.7, 149.9, 142.2, 132.5, 130.5, 118.0, 115.6, 66.1, 60.0, 54.5, 37.2, 25.8, 18.4,-4.6 ; FTIR (純粋(neat)) 3438 (m), 3331 (m), 3088 (m v br), 2956 (s), 2931 (s), 2894 (s), 2863 (s), 1719 (s), 1578 (s), 1496 (s), 1435 (s), 1361 (s), 1253 (s), 1231 (s), 1093 (s) ; 1010 (m), 938 (w), 831 (s) cm-1; HPLC解析は、ジアゾメタンを用いてそのメチルエステル体に誘導化後に行った。(ChiralPak AD, 1% ヘキサン中イソプロパノール, 流速: 1.0 mL/分, = 226 nm), 96% ee, Ry = 11.1分(メジャー), 9.2分(マイナー); HRMS (FAB), [m+H]/z C26H4607NSi2として算出: 540.2813, 実測 540.2823; [α]D23 + 18.80 (c 1.0, 塩化メチレン)。
【００１９】
実施例２：
0005102925.tif 000007
【００２０】
アミン(１００.０mg、０.３８０mmol)を２:３の比率のＴＨＦ-トルエン(５mL)を用いた減圧アゾトロフィー濃縮で乾燥し、ＴＨＦ(１.５mL)に溶解させて０℃で冷却した。他のフラスコに、酸(２１１.７mg、０.３９２mmol)及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(５５.８mg、０.４１０mmol)を２:３の比率のＴＨＦトルエン(５mL)を用いた減圧アゾトロフィー濃縮で乾燥した後、塩化メチレン(１.５mL)に溶解させた。このフラスコに固形物の形態の２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾリジウム・ヘキサフルオロホスフェー ト(１０９.３mg、０.３９２mmol)及びトリエチレルアミン(１０９μL、０.７８２mmol)を注射器で添加して透明な濃黄色の溶液を得た。この混合物を２３℃で３分間撹拌した後０℃まで冷却して、アミンを含むフラスコにカニューレ式で注入した。塩化メチレン(１.５mL)で残留物をフラスコ内へ伝達した。黄金色の溶液を０℃で１８時間撹拌して２３℃に加温した後、更に６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(６mL)で希釈した後、部分的に減圧濃縮して塩化メチレンを除去した。溶液を０.５Ｍの水性酢酸(１００mL)に注いで３:７の比率の酢酸エチル−ヘキサン(１００mL)で抽出し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(１００mL)で洗浄した。水性層は３:７酢酸エチル−ヘキサン(１００mL)で再抽出処理し、複合有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して透明な膜(〜３００mg)を得た。この残留物は追加して精製処理することなく使用する。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１００mLシリカゲル、１:３ないし２:３の勾配の酢酸エチル−ヘキサン)を用いて精製したが、シリカゲル促進分解作用によりおそらく５０％の収率のみ得られるはずである。
【００２１】
Rf 0.36 (2 : 3 酢酸エチル-ヘキサン); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (カルバメート及びアミド回転異性体の混合物) 6.35 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.91-5.81 (m, 3H), 5.94-5.59 (m, 1.5H), 5.42 (d, J=3.3 Hz, 0.5H), 5.30-5.03 (m, 3H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.60 (dd, J=10.8, 3.1 Hz, 0.5H), 4.53 (br s, 1H), 4.45 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J=10.6 Hz, 0.5H), 4.19 (d, J=10.6 Hz, 0.5H), 3.68 (s, 1.5H), 3.61 (s, 1.5H), 3.56 (d, J=8.4 Hz, 0.5H), 3.03-2.90 (m, 3H), 2.79 (dd, J=13.0, 4.6 Hz, 0.5H), 2.24 (d, J=16.0 Hz, 0.5H), 2.06 (br s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.15 (s, 6H), 0.06 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ (カルバメート及びアミド回転異性体の混合物) 169.2, 169.0, 167.9, 167.5, 155.6, 155.2, 150.1, 149.7, 146.9, 146.5, 145.1, 145.0, 142.1, 141.7, 136.8, 136.2, 132.4, 132.3, 130.7, 130.3, 117.9, 117.8, 115.5, 115.3, 111.3, 110.9, 110.5, 108.1, 107.8, 101.4, 73.0, 66.1, 65.9, 60.0, 59.9, 54.7, 52.2, 51.9, 51.0, 47.6, 43.2, 39.6, 38.5, 29.1, 27.4, 25.8, 25.7, 18.4, 18.3, 8.9,-4.53,-4.56,-4.65,-4.74; FTIR (純粋(neat)) 3406 (w br), 3319 (w br), 2956 (m), 2931 (m), 2894 (w), 2856 (m), 1725 (m), 1644 (m), 1575 (m), 1494 (m), 1463 (m), 1431 (s), 1356 (w), 1231 (s), 1163 (w), 1094 (s), 1044 (m), 1013 (m), 831 (s) cm-1; HRMS (ESI), [m+H]/z C39H57011N2S2として算出: 785.3501, 実測 785.3469; [α]D24 +20.50 (c 1.0, クロロホルム)。
【００２２】
実施例３：
0005102925.tif 000008
【００２３】
フェノール(〜３００mg、０.３８０mmol)をトルエン(５mL)を用いた減圧アゾトロフィー濃縮で乾燥してＤＭＦ(１５mL)に溶解させた。臭化アリル (３３０μL、３.８２mmol)を注射器で添加し、また真空下で弱くフレームドライした炭酸セシウム(１３４.７mg、０.４１３mmol)を固形物状態で添加し、反応物を２３℃で２時間撹拌した。反応物を水(３００mL)に注いで、１:４の比率の酢酸エチル−ヘキサン(２×１５０mL)で抽出した後、塩化ナトリウム飽和水溶液(１００mL)で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過及び減圧濃縮した。残留物はフラッシュカラムクロマトグラフィー(７５mLシリカゲル、１:４ないし３:７の勾配の酢酸エチル−ヘキサン)を用いて精製して、結果として実質的に精製された透明な膜(２５２.９mg、２工程に渡って８１％)を所要の生成物として得た。また、この生成物はシリカゲルに対して不安定であることが認められており、従って所要の収率を得るためには迅速なクロマトグラフィー処理が重視された。
【００２４】
Rf 0.47 (2 : 3 酢酸エチル-ヘキサン); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (カルバメート及びアミド回転異性体の混合物) 6.35 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.03-5.78 (m, 5H), 5.52-5.44 (m, 1.4H), 5.38-5.33 (m, 1H), 5.31-5.13 (m, 3.6H), 4.73-4.59 (m, 1.4H), 4.55 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J=10.6 Hz, 0.6H), 4.24-4.04 (m, 3H), 3.68 (s, 1. 5H), 3.60 (s, 1.5H), 3.54 (d, J=8.8 Hz, 0.4H), 3.15-2.90 (m, 2.6H), 2.77 (dd, J=12.8, 4.8 Hz, 0.6H), 2.34 (m, 0.4H), 2.12 (s, 1.5H), 2.09 (s, 1.5H), 0.99 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.16 (s, 6H), 0.07 (s, 3H), 0.05 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ (カルバメート及びアミド回転異性体の混合物) 169.2, 168.8, 167.4, 167.1, 155.5, 155.1, 150.2, 150.0, 149.8, 145.5, 145.3, 142.2, 141.9, 139.2, 138.8, 133.4, 133.2, 132.4, 130.6, 130.2, 118.3, 118.0, 117.9, 117.8, 117.7, 117.2, 115.5, 115.2, 114.3, 113.9, 111.1, 110.9, 101.8, 101.7, 73.8, 73.7, 72.8, 66.1, 65.9, 60.04, 59.99, 54.9, 52.1, 51.9, 51.1, 47.7, 43.3, 39.8, 38.5, 29.6, 27.9, 25.8, 25.7, 18.4, 18.3, 9.6, 9.4,-4.51,-4.54,-4.6,-4.7; FTIR (純粋(neat)) 3306 (w br), 2956 (m), 2931 (m), 2898 (m), 2856 (m), 1750 (m), 1719 (m), 1650 (m), 1575 (m), 1494 (m), 1431 (s), 1363 (m), 1250 (m), 1231 (m), 1163 (w), 1094 (s), 1044 (m), 1013 (m), 944 (w), 919 (w), 831 (s) cm-1; HRMS (ESI), [m+H]/z C42H61O11N2Si2として算出: 825.3814, 実測 825.3788; [α]D24 +21.70 (c 1.0, クロロホルム)。
【００２５】
実施例４:
0005102925.tif 000009
【００２６】
ラクトン(３５４.１mg、０.４２９mmol)をトルエン(１０mL)を用いた減圧アゾトロフィー濃縮で乾燥し、ジエチルエーテル(８.０mL)に溶解してドライアイス−アセトン曹内で−７８℃まで冷却させた。０.１０ＭのＬｉＡｌＨ２(ＯＥｔ２)溶液(４.７mL、０.４７mmol)11をフラスコの側面に沿って２分間点滴添加した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌した後、薄黄色の溶液を急速撹拌しながら０℃の０.１ＮＨＣｌ(５０mL)に供給した。この溶液をジエチルエーテル(２×７５mL)で抽出して塩化ナトリウム飽和水溶液(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥してろ過及び減圧濃縮した。残留物はフラッシュカラムクロマトグラフィー(１５０mLシリカゲル、３:７ないし２:３ないし１:１の勾配の酢酸エチル−ヘキサン)を用いて精製して、結果として実質的に精製された透明な膜(３３９.０mg、９５％)を所要の生成物として得た。
【００２７】
Rf 0.20 (2 : 3 酢酸エチル-ヘキサン); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (アノマー、カルバメート及びアミド回転異性体の混合物) 6.43 (s, 0.2H), 6.37 (s, 0.2H), 6.16 (s, 1.4H), 6.15 (s, 0.2H), 6.05-5.80 (m, 4.4H), 5.82-5.59 (m, 1.2H), 5.41-5.14 (m, 3.8H), 5.07-4.95 (m, 1.5H), 4.85-4.76 (m, 1.6H), 4.61-4.46 (m, 2.2H), 4.26-4.41 (m, 3.8H), 4.10-3.75 (m, 0.5H), 3.68 (s, 0.3H), 3.66 (s, 0.3H), 3.63 (s, 2.4H), 3.37 (d, J=11.0 Hz, 0.8H), 3.33-2.94 (m, 0.7H), 2.90-2.65 (m, 2.8H), 2.35 (dd, J=17.7, 7.5 Hz, 0.7H), 2.12 (s, 0.3H), 2.11 (s, 0.3H), 2.09 (s, 2.4H), 1.05 (s, 4.5H), 0.92 (s, 13.5H), 0.16 (s, 3H), 0.07 (s, 4.5H), 0.04 (s, 4.5H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (アノマー、カルバメート及びアミド回転異性体の混合物) 169.8, 156.1, 149.6, 149.2, 144.6, 141.7, 138.3, 133.8, 132.2, 130.2, 118.9, 118.0, 116.7, 115.1, 113.4, 112.5, 101.3, 93.4, 73.2, 66.2, 62.4, 60.1, 53.6, 51.4, 44.6, 38.5, 26.5, 25.9, 25.8, 18.5, 18.3, 9.5,-4.56,-4.59; FTIR (純粋(neat)) 3406 (m br), 3325 (m br), 2956 (m), 2931 (m), 2894 (m), 2856 (m), 1714 (m), 1644 (m), 1578 (m), 1496 (m), 1433 (s), 1360 (m), 1255 (m), 1234 (m), 1095 (s), 1044 (m), 1013 (m), 941 (w), 830 (s) cm-1; HRMS (ESI), [m+H]/z C42H63O11N2Si2として算出: 827.3970, 実測 827.4009; [α]D25- 1.50 (c 1.0, クロロホルム)。
【００２８】
実施例５:
0005102925.tif 000010
【００２９】
ラクトール(３１６.３mg、０.３８２mmol)を窒素浄化した（purged）メタノール(３.８mL)に溶解した。無水フルオロ化カリウム(１１０.３mg、１.９０mmol)を固形物の形態で添加して容器に窒素をポンプで汲み上げるか、またはこれで浄化させた。反応物を２３℃で３０分間撹拌して薄ピンク色の混合物をトルエン(５mL)で希釈及び減圧濃縮させた。残留物を窒素浄化した２、２、２-トリフルオロエタノール(１５mL)とブチルレート化ヒドロキシトルエン(４.３mg、０.０２mmol)を固形物の形態で添加した。フラスコに１.０Ｍの水性トリフルオロメタンスルホン酸12(２３mL)を満たして再び容器に窒素をポンプで汲み上げるか、またはこれで浄化させた。溶液を４５℃で７時間オイル槽内で撹拌した。混合物を部分減圧濃縮してアルコールを除去し、８０％の塩化ナトリウム飽和水溶液(１００mL)に注いで、酢酸エチル(２×１００mL)で抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液(５０mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過及び減圧濃縮した。残留物はフラッシュカラムクロマトグラフィー(１００mLシリカゲル、５:９５の勾配のメタノール−塩化メチレン)を用いて精製して、結果として実質的に精製された白色の固形物(１９８.５mg、８９％)を所要の生成物として得た。結晶体はトルエンから得た。
【００３０】
M.p.: 130 ℃ (分解(dec.)); Rf 0.11 (5 : 95 メタノール-塩化メチレン) ; 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ (カルバメート回転異性体の混合物) 8.34 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 6.31 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.97-5.90 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.42-5.37 (m, 2H), 5.31-5.22 (m, 2H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.85 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.57 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 2H), 3.00 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz,. アセトン-d6) δ (カルバメート回転異性体の混合物) 169.4, 169.2, 153.8, 153.7, 150.6, 149.3, 148.2, 148.0, 145.5, 141.0, 135.1, 134.5, 133.9, 130.2, 130.1, 122.4, 117.9, 117.8, 117.7, 117.5, 114.2, 112.7, 111.0, 110.8, 108.4, 108.3, 102.1, 75.4, 66.74, 66.69, 65.6, 61.6, 61.2, 60.9, 54.3, 53.5, 52.9, 50.1, 49.3, 34.1, 33.6, 27.5, 9.7 ; FTIR (KBr) 3400 (s br), 2944 (m), 2881 (m), 1700 (s), 1639 (s), 1501 (w), 1463 (s), 1435 (s), 1356 (m), 1320 (m), 1288 (m), 1269 (m), 1238 (m), 1213 (m), 1166 (m), 1102 (s), 1065 (s), 1030 (m), 999 (m), 938 (m), 807 (w) cm-1 ; HRMS (ESI), [m+H]/z C30H33O10N2として算出: 581.2135, 実測 581.2112; [α]D25 -27.20 (c 0.50, メタノール)。
【００３１】
実施例６:
0005102925.tif 000011
【００３２】
アミド(１９８.０mg、０.３４１mmol)をトルエン(１０mL)を用いて減圧アゾトロフィー濃縮で乾燥して、ＴＨＦ(１０mL)に溶解して０℃で冷却した。０.２０ＭのＬｉＡｌＨ2(ＯＥｔ)2(６.８mL、１.３６mmol)13溶液を１０分に渡って点滴添加した。反応物を０℃で３５分間撹拌してカルビノールアミン、Ｒf０.５９(４:１の比率の酢酸エチル−ヘキサン)を得た。反応を止めるために酢酸(４２５μL、７.４４mmol)を最初に添加した。その後、４.８Ｍの水性シアン酸カリウム(４２５μL、２.０４mmol)、無水硫酸ナトリウム(２.５g、１７.６mmol)及びＣｅｌｉｔｅ(登録商標）(６mL)を添加してアミノ−ニトリルへの転換反応を行って、アルミニウム塩を沈殿させた。気泡発生が観測され、５分後反応物を２３℃で加温して７時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ(登録商標）パッドに通過させてろ過し、酢酸エチル(１００mL)で溶出した。この溶液を減圧濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(１００mLシリカゲル、２:１の勾配の酢酸エチル−ヘキサン)処理にて精製して、実質的に精製された白色の発泡物形態の生成物を得た(１７５.６mg、８７％)。
【００３３】
Rf 0.31 (4 : 1 酢酸エチル-ヘキサン); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (カルバメート回転異性体の混合物) 6.43 (br s, 0.6H), 6.26 (s, 0.4H), 6.24 (s, 0.6H), 6.20 (s, 0.4H), 6.07-6.00 (m, 1H), 5.97-5.82 (m, 4H), 5.61 (s, 0.6H), 5.52 (si 0.4H), 5.37- 5.17 (m, 3H), 4.90 (d, J=7.8 Hz, 0.4H), 4.84 (d, J=8.3 Hz, 0.6H), 4.73-4.60 (m, 2H), 4.16-4.08 (m, 2.6H), 3.97-3.94 (m, 1.4H), 3.77 (s, 1.2H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.62 (s, 1.8H), 3.49-3.36 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 3H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.11 (s, 1.8H), 2.08 (s, 1.2H), 2.00-1.83 (m, 2H) ; 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ (カルバメート回転異性体の混合物) 154.3, 153.8, 148.4, 148.34, 148.26, 146.2, 145.9, 144.3, 138.8, 133.62, 133.56, 132.7, 132.2, 130.7, 130.3, 120.5, 120.3, 117.9, 117.8, 117.4, 117.2, 116.3, 112.6, 112.5, 112.1, 111.9, 107.2, 106.4, 101.1, 74.5, 74.0, 66.7, 66.5, 64.5, 64.3, 60.8, 60.5, 59.1, 58.9, 58.0, 56.7, 56.6 ; 49.9, 49.4, 48.9, 48.7, 31.2, 30.5, 29.7, 25.9, 9.43, 9.35 ; FTIR (純粋(neat)) 3369 (m br), 2931 (m br), 1688 (m), 1500 (w), 1463 (m) 1431 (s), 1375 (m), 1325 (m), 1294 (m), 1269 (m), 1106 (s), 1063 (m), 994 (m), 956 (w) cm-1 ; HRMS (ESI), [m+H]/z C3lH3409N3として算出: 592.2295, 実測 592.2316; [α]D25 +30.40 (c 1.0, クロロホルム)。
【００３４】
実施例７:
0005102925.tif 000012
【００３５】
フェノール(１７０.０mg、０.２８７mmol)をトルエン(１０mL)を用いた減圧アゾトロフィー濃縮で乾燥して、塩化メチレン(３．０mL)に溶解させた。トリエチルアミン(８０μL、０.５７４mmol)及び４−ジメチルアミノピリジン(７.０mg、０.０５７４mmol)を添加して溶液をドライアイス−アセトニトリル曹内にて−３０℃で冷却した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(１１３.５mg、０.３１８mmol)を固形物の形態で添加して反応物を−３０℃で３８時間Ｃｒｙｏｂａｔｈ(登録商標）内で撹拌した。混合物を１:１の重炭酸ナトリウム飽和水溶液−塩化ナトリウム飽和水溶液(１００mL)中に注いで、塩化メチレン(２×７５mL)で抽出して硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過及び減圧濃縮した。残留物はフラッシュカラムクロマトグラフィー(１００mLシリカゲル、２:３ないし３:４の勾配の酢酸エチル−ヘキサン)処理で精製して、実質的に精製された透明な膜形態の生成物を得た(１５３.４mg、７４％)。
【００３６】
Rf 0.18 (2 : 3 酢酸エチル-ヘキサン); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (カルバメート回転異性体の混合物) 7.16 (s, 0.6H), 6.63 (s, 0.4H), 6.60 (s, 0.6H), 6.45 (s, 0. 4H), 6.08-5.86 (m, 4H), 5.74 (m, 0.6H), 5.59 (m, 0.4H), 5.40-5.16 (m, 4H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.74-4.60 (m, 3H), 4.26 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.89 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.39-3.24 (m, 4H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.11 (s, 1.2H), 2.05 (s, 1.8H), 1.86-1.78 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (カルバメート回転異性体の混合物) 154.0, 153.9, 148.6, 148.4, 147.3, 146.6, 144.7, 144.5, 141.3, 141.0, 139.1, 138.9, 136.9, 136.7, 133.7, 132.2, 132.1, 131.6, 129.4, 127.0, 123.0, 121.5, 121.3, 119.9, 118.5 (q, J=321 Hz, CF3), 118.2, 117.7, 117.6, 117.4, 116.3, 116.1, 112.6, 112.3, 112.1, 112.0, 101.3, 101.2, 74.5, 66.9, 66.7, 65.7, 65.5, 62.0, 61.9, 59.54, 59.48, 58.6, 56.5, 49.8, 49.3, 49.0, 48.4, 31.0, 30.4, 26.1, 26.0, 9.5, 9.4 ; 19F NMR (376 MHz, BF3・OEt2 標準 -153.0 ppmに設定, CDCl3) δ (カルバメート回転異性体の混合物)-74. 02,-74. 01 ; FTIR (純粋(neat)) 3325 (w br), 2949 (w br), 1688 (m), 1588 (w), 1500 (m), 1425 (s), 1319 (m), 1288 (m), 1256 (m), 1213 (s), 1138 (s), 1106 (m), 1038 (m), 988 (m), 875 (w) cm-1 ; HRMS (ESI), [m+Hl/z C32H33O11N3SF3として算出: 724.1788, 実測 724.1803 ; [α]D26 +34.30 (c 1.0, クロロホルム)。
【００３７】
注釈:
次の公報は背景技術に関する情報を得るためのものであり、参照として収録する。
【００３８】
(1) 本分野における開拓的研究は、Prof. Kenneth L. Rinehartとそのグループによるものである。以下を参照：(a) Rinehart, K. L. ; Shield, L. S. in Topics in Pharmaceutical Sciences, eds. Breimer, D. D. ; Crommelin, D. J. A. ; Midha, K. K. (Amsterdam Medical Press, Noordwijk, The Netherlands), 1989, pp. 613. (b) Rinehart, K. L. ; Holt, T. G. ; Fregeau, N. L. ; Keifer, P. A. ; Wilson, G. R. ; Perun, T. J., Jr. ; Sakai, R. ; Thompson, A. G. ; Stroh, J. G. ; Shield, L. S. ; Seigler, D. S. ; Li, L. H. ; Martin, D. G. ; Grimmelikhuijzen, C. J. P. ; Gade, G. J. Nat. Prod. 1990, 53, 771. (c) Rinehart, K. L. ; Sakai, R ; Holt, T. G. ; Fregeau, N. L. ; Perun, T. J., Jr. ; Seigler, D. S. ; Wilson, G. R. ; Shield, L. S. Pure Appl. Chem. 1990, 62, 1277. (d) Rinehart, K. L. ; Holt, T. G. ; Fregeau, N. L. ; Stroh, J. G. ; Keifer, P. A. ; Sun, F. ; Li, L. H. ; Martin, D. G. J. Org. Chem. 1990, 55, 4512. (e) Wright, A. E. ; Forleo, D. A. ; Gunawardana, G. P. ; Gunasekera, S. P. ; Koehn, F. E. ; McConnell, O. J. J. Org. Chem.. 1990, 55, 4508. (f) Sakai, R. ; Rinehart, K. L. ; Guan, Y. ; Wang, H. J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 11456.
(2) (a) Business Week, 13 September 1999, p. 22.. (b) Science 1994, 266, 1324.
(3) Corey, E. J. ; Gin, D. Y. ; Kania, R. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202.
(4) Martinez, E. J. ; Owa, T. ; Schreiber, S. L. ; Corey, E. J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 3496.
(5) 化合物５の構造の合成への別のアプローチに関する Myers, A. G. ; Kung, D. W. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10828 参照。
(6) CIPを用いるカルボン酸-アミンカップリング方法論に関する。以下を参照: (a) Akaji, K. ; Kuriyama, N. ; Kimura, T. ; Fujiwara, Y. ; Kiso, Y. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3177. (b) Akaji, K. ; Kuriyama, N. ; Kiso, Y. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3315. (c) Akaji, K. ; Kuriyama, N. ; Kiso, Y. J. Org. Chem.. 1996, 61, 3350.
(7) 試薬 LiAlH2(OEt)2 は、使用前に、エーテル中 LiAlH4 の1.0 M 溶液を０℃で１当量の酢酸エチルの溶液へ添加し、２時間０℃で撹拌することによって調製した。Brown, H. C. ; Tsukamoto, A. J. Am. Chem Soc. 1964, 86, 1089.参照。
(8) ラクトースの還元についての一般的なレビューに関する。以下を参照: (a) Brown, H. C. ; Krishnamurthy, S. Tetrahedron, 1979, 35, 567. (b) Cha, J. S. Org. Prep. Proc. Int., 1989, 21 (4), 451. (c) Seyden-Penne, J. Reduction by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis ; 2nd Ed. ; Wiley-VCH : New York, 1997 ; Section 3. 2. 5.
(9) 水素化物試薬によるアミド還元についての一般的な文献に関する。文献７及び以下を参照: Myers, A. G. ; Yang, B. H. ; Chen, H. ; Gleason, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9361.
(10) 窒素浄化した水から作製。
(11) 本試薬は、Et2O中リチウムアルミニウムハイドライドの 1.0 M 溶液 (1 当量) を０℃で酢酸エチルの溶液 (1 当量) に添加することによって調製した。混合物を０℃で２時間撹拌し、本試薬の一部を当該ラクトールの還元に使用した。 Brown, H. C. ; Tsukamoto, A. J Am. Chem. Soc. 1964, 86, 1089.
(12) 窒素浄化した水から作製。
(13) 注釈11に引用されている参考文献を参照。
【００３９】
本発明を具体的な実施例を含んで詳細に記述した。しかし、当業者ならば本発明に開示した内容を参照して、添付した特許請求の範囲による本発明の範囲及び精神から本発明に対する修正及び／または改善が可能であることを理解するはずである。