(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトおよび動物の経口または直腸投与に好適な固形製剤を製造する方法であって、
a)0.5〜30重量%の少なくとも１種の有効成分、
b)0.5〜70重量%の少なくとも１種のシクロデキストリン、
c)10〜98重量%の少なくとも１種の、分子量が1000を越えるポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、またはN-ビニルピロリドンと酢酸ビニルを含む共重合体から選択される高分子結合剤、
d)0〜50重量%の通常の賦形剤、
を、溶媒を加えずに220℃未満の温度で混合および可塑化し、得られた可塑性混合物を成形して製剤とする方法。
【請求項２】
有効成分とシクロデキストリンとの間のモル比が0.1〜4.0の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
可塑性混合物を成形カレンダー中で成形して製剤とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
逆回転成形ロールを備えた成形カレンダーを用い、少なくとも１つの成形ロールはその表面に可塑性混合物を受けて成形するくぼみを有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
脂肪族C2-C8-ジおよびトリカルボン酸および芳香族C6-C10-モノカルボン酸を実質的に含まず、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法によって得ることができる、固形製剤。
【請求項６】
少なくとも10重量%の有効成分がシクロデキストリン／有効成分複合体の形態で存在する、請求項５に記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、成分として少なくとも１種の生理学上許容される高分子結合剤、少なくとも１種の有効成分および少なくとも１種のシクロデキストリンを含有する固形剤型の製造方法に関する。
【０００２】
シクロデキストリン群は食料品、化粧品、医薬および農薬の製造に重要な賦形剤を含み、また数多くの分析上および工業上の分離の問題においても重要である。シクロデキストリンの注目すべき特性のほとんどがゲスト分子とともにいわゆるゲスト−ホスト系を形成するそれらの能力に由来する。
【０００３】
シクロデキストリンは長い間、医薬組成物において、剤型または医薬組成物に用いる有効成分の特性を改変するために使用されてきた。シクロデキストリンの存在下で見られる有効成分の改変された特性は一般的にシクロデキストリン−有効成分複合体の形成によるものである。かかるシクロデキストリン−有効成分複合体では多くの場合、例えば光および温度の影響、酸化、還元、加水分解および脱水に対する安定性の増大のような化学的特性の向上および／または例えば状態変化または流動学的特性の変化のような物理的特性の改変が見られる。またシクロデキストリンは有効成分の味または臭気に影響を及ぼすことも知られている。
【０００４】
シクロデキストリンはいくつかの方法により剤型に加工することができる。一方では、シクロデキストリンは結合剤および有効成分と混合して結晶形、例えば散剤または顆粒剤にすることができ、次いで、ホモジナイズの後、必要に応じて例えば通常の錠剤化法により圧縮して剤型を得ることができる。
【０００５】
しかしながら、通常シクロデキストリン−有効成分複合体の製造には付加的工程段階が必要である。かかる工程の１つが水性懸濁液または溶液中での有効成分とシクロデキストリンとの複合体化である。この工程の不便な点は得られたシクロデキストリン−有効成分複合体を通常、分離および／または乾燥という処理を行わねばならないことである。複合体化において水溶性ポリマーを加えた場合に水性懸濁液または溶液中における有効成分の複合体化速度が向上することがT. Loftssonら, Proc. Int. Symp. Cyclodextrines 8 (1996) 399-402およびPharmazie 1998 (53) 11, 733-740により報告されている。三元中間体が形成されると考えられる。
【０００６】
例えば、WO98/55148では、有効成分、クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロースおよびシクロデキストリンをアルコール中に溶解した後にアルコールを蒸去したシクロデキストリン含有医薬組成物を開示している。得られたゲルはゼラチンカプセルに封入される。
【０００７】
使用する溶媒量を少量にとどめるために、WO94/11031およびFR-A2705677では、溶媒で湿らせたシクロデキストリンおよび有効成分の溶融物を押出すことによるシクロデキストリン−有効成分複合体の製造を推奨している。好適な溶媒としては、とりわけ押出しする溶融物重量の20〜90%の範囲の量の水、メタノールまたはエタノールが記載されている。
【０００８】
WO97/18839では、有効成分をシクロデキストリン担体中に埋め込むという、溶融押出によるシクロデキストリンおよび有効成分の固体混合物の製造方法を記載している。得られた押出物を凝固させた後、剤型を製造するためにそれに結合剤を加え、粉砕して使用する。この方法では少なくとも239℃のバレル温度が必要である。
【０００９】
溶融押出による剤型の製造は長く知られている。これには有効成分を含有する、通常、有効成分含有高分子結合剤の溶媒を含まない溶融物の連続的な押出、および例えば成形ロールまたは成形ベルトを備えたカレンダーにおいて押出物を必要な剤型へ成形する必要がある、EP-A-240 904, EP-A-240 906およびEP-A-358 105参照。
【００１０】
しかしながら、必要に応じて調整される有効成分の放出、特に有効成分のより速い放出を伴う剤型がなお必要である。
【００１１】
本発明の目的は有効成分のより速い放出を伴う固形剤型の簡単な製造方法を提供することである。
【００１２】
本発明者らはシクロデキストリンの存在下で結合剤と有効成分との可塑性混合物を形成して、この混合物を成形して剤型とする際にこの目的が達成されることを見出した。特にこの方法により、苦心した前記工程段階によりシクロデキストリン−有効成分複合体を作製する必要なしに有効成分のより速い放出を伴う固形剤型が提供されることは驚くべきことであった。
【００１３】
従って本発明は、成分として少なくとも１種の生理学上許容される高分子結合剤、少なくとも１種の有効成分および少なくとも１種のシクロデキストリンを含有する固形剤型を製造する方法であって、成分を溶媒を加えずに混合し、220℃未満の温度で可塑化し、得られた可塑性混合物を成形して剤型とする方法に関する。
【００１４】
本明細書における「剤型」とは、ヒト、動物または植物に有効成分を投与するためのいずれかの形態を意味する。本発明に従って得られる剤型は、特に経口もしくは直腸投与に、またはヒトおよび動物に対して埋植が可能な有効成分デポー剤として好適である。特に好ましい剤型は、あらゆる形態の錠剤、コーティング錠、ペレット剤および坐剤である。
【００１５】
本発明の方法に好適な高分子結合剤は、剤型の特定の用途に適当な生理学上許容されるものである。好ましくは高分子結合剤は凝固後、ポリマーマトリックスを形成し、生理学的媒質中において少なくとも部分的に可溶性であるか、または膨潤可能である。好適な高分子結合剤の例としては：
ポリビニルラクタム、特にポリビニルピロリドン(PVP)、N-ビニルピロリドン、N-ビニルピペリドンおよびN-ビニル-ε-カプロラクタムのようなビニルラクタム、特にN-ビニルピロリドンと（メタ）アクリル酸との共重合体、（メタ）アクリル酸エステル、ビニルエステル、特に酢酸ビニル、酢酸ビニルとクロトン酸との共重合体、部分加水分解したポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ（アクリル酸ヒドロキシアルキル）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステルおよびアクリル酸ジメチルアミノエチルならびにメタクリル酸（例えばオイドラギット型）の共重合体、好ましくは1000を越える、特に好ましくは2000を越える、極めて特に好ましくは4000を越える分子量を有するポリプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール600、ポリエチレングリコール6000）、メタクリル酸メチルとアクリル酸との共重合体、ポリアクリルアミド、ポリビニルホルムアミド（必要に応じて、部分的または完全に加水分解したもの）のような合成重合体、
変性した天然重合体、例えば変性デンプンおよびセルロースエステル、セルロースエーテル、特にメチルセルロースならびにエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸セルロース、特に酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような変性セルロース、および
ゼラチン、ポリヒドロキシアルカノエート、例えばポリヒドロキシ酪酸ならびにポリ乳酸、ポリアミノ酸、例えばポリリジン、ポリアスパラギン、ポリジオキサンならびにポリペプチド、およびマンナン、特にガラクトマンナンのような天然または大部分が天然の重合体
がある。
【００１６】
これらのうち、合成重合体および変性天然重合体が好ましく、合成重合体が特に好ましい。
【００１７】
これらのうち好ましい高分子結合剤は、ポリエチレングリコール、アルキルセルロースならびにヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（アクリル酸ヒドロキシアルキル）ならびにポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）、ポリアクリル酸エステルならびにポリメタクリル酸エステル、ポリビニルピロリドン、N-ビニルラクタム、特にN-ビニルピロリドンを含有する共重合体、ならびにビニルエステル、特に酢酸ビニル、N-ビニルラクタム、特にN-ビニルピロリドンを含有する共重合体、および（メタ）アクリル酸エステル、ならびにその混合物である。
【００１８】
特に好ましい高分子結合剤はポリエチレングリコール、特に1000を越える、好ましくは4000を越える分子量を有するもの、ポリビニルピロリドン、N-ビニルピロリドンを含有する共重合体および酢酸ビニル、ならびにその混合物である。
【００１９】
高分子結合剤として有利に用いる結合剤は10〜100の範囲、特に15〜80の範囲のK値（H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), pp. 58-64および71-74による）を有するものである。
【００２０】
本発明の方法の特定の実施形態において、シクロデキストリンは高分子結合剤と部分的または完全に化学的に結合して存在し得る。
【００２１】
可塑性混合物は通常5〜99.8重量%の範囲、好ましくは10〜98重量%の範囲、特に好ましくは15〜80重量%の範囲で高分子結合剤を含有している。
【００２２】
本発明の目的の有効成分は、その加工条件下においてそれらがごくわずかしか分解していない限り、医薬的効果を有し、かつ最小限の副作用しか伴わないあらゆる物質をいう。投与単位当たりの有効成分量および濃度は活性および放出速度によって広い範囲内で変更してもよい。唯一の条件はそれらが所望の作用を達成するに十分であるということである。従って、有効成分濃度は0.01〜60重量%の範囲、好ましくは0.5〜30重量%の範囲、特には1〜25重量%の範囲であってよい。有効成分の組合せを使用することも可能である。また本発明の目的の有効成分はビタミン、無機質ならびに医薬上有効な成分を含有する植物抽出物または植物調製物、および植物治療薬および殺虫薬である。ビタミンとしてビタミンA群、B群（B1、B2、B6ならびにB12およびニコチン酸ならびにニコチンアミドさらにアデニン、コリン、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オロチン酸、パンガミン酸、カルニチンp-アミノ安息香酸、ミオイノシトールおよびリポ酸のようなビタミンB特性を有する化合物を除く）、およびビタミンC、ビタミンD群、E群、F群、G群、H群、IならびにJ群、K群ならびにP群が挙げられる。植物抽出物または植物調製物として、例えば乾燥植物抽出物、特にオトギリ草属の植物(St. John’s wort)抽出物、オオアザミ抽出物、カヴァ・カヴァ抽出物、クサノオウ抽出物、ギンコ・ビロバ(Gingko biloba)抽出物、および精油、特にニンニク油、カミツレ油、ハッカ油、カラウェー油ならびにユーカリ油が挙げられる。また本発明の目的の有効成分として治療用ペプチドおよびワクチンが挙げられる。
【００２３】
本発明の方法は例えば、次の有効成分：
アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アルプラゾラム、アムブロキソール、アミカシン、アミロリド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、ベネキサート、ベンセラジド、塩酸ベンザルコニウム、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベザフィブラート、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブフェキサマク、ブフロメジル、ブスピロン、カフェイン、樟脳、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロール、セファドロキシル、セファレキシン、セファゾリン、セフィキシム、セフォタキシム、セフォチアム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、シクロスポリン、シラスタチン、シメチジン、シプロフロキサン、シサプリド、シスプラスチン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミン、クロモグリシン酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル、デキサメタゾン、デキスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジギトキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドムペリドン、ドーパミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリ・グロブルス(Eucalyptus globulus)、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブレート、フェノテロール、フェンタニール、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、ホリニン酸、フロセミド、ガロパミル、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、ギンコ・ビロバ(Gingko biloba)、グリベンクラミド、グリピジド、クロザピン、リコリス(Glycyrrhiza glabra)、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、水酸化イプラトロピウム、イブプロフェン、イミペネム、イミプラミン、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミドール、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、イトラコナゾール、ヨウ素、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ニンニク油、ラベタロール、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボドーパ、レボグルタミド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキサート���メチルドーパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、モルヒネ、マルチビタミン混合物または組合せならびにミネラル塩、N-メチルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニトログリセリン、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンG、ペニシリンV、ペントキシフィリン、フェノバルビタール、フェノキシメチルペニシリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンB、ポビドンヨード、プラバスタチン、プラゼパム、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロパフェノン、プロパノロール、プロスタグランジン、プロキシフィリン、プソイドフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン、サリチル酸、セレギリン、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、チアプロフェン酸、ウラシル、バルプロン酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンE、ジドブジン、
またはその薬理学的に活性のある塩の加工処理に好適である。
【００２４】
好ましい有効成分はイブプロフェン（ラセミ化合物、エナンチオマー、または濃縮エナンチオマーとして）、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ベネキサート、セフォチアム、クロルジアゼポキシド、ジギトキシン、チアプロフェン酸、ニンニク油、ジアゼパム、ピロキシカム、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ヨウ素、ナイスタチン、プロスタグランジン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、エストラジオール、ベラパミル、ニフェジピン、ニトログリセリン、オメプラゾール、ラニチジン、シクロスポリン、トランドラプリルおよび治療用ペプチドである。
【００２５】
本発明の目的のシクロデキストリンは例えば、いわゆるシクロアミロースまたはシクログルカンなどの環状オリゴ糖類または環状多糖類、および例えばAngew. Chem. 92 (1980) p. 343またはF. Vogtle, Supramolekulare Chemie, 第2版, (1992)に記載される類似の環状炭水化物である。好適かつ好ましいものは特にホスト−ゲスト系という意味で有効成分分子との相互作用にふさわしい構造を有するシクロデキストリンである。特に好適なシクロデキストリンはα-1,4-グリコシド結合した6、7、8または9個のグルコース単位からなるものであり、これらはα-、β-、γ-またはσ-シクロデキストリンと呼ばれる。シクロデキストリンとの類似性が高くかつ数多くのグルコースまたは同類の糖で構成された構造もまた考えることができ、かつ適当である。
【００２６】
またシクロデキストリンとして、例えば、シクロデキストリンと酸化アルキレン、ハロゲン化アルキル、酸塩化物、エピハロヒドリン、イソシアン酸塩またはハロゲン化カルボン酸との反応によって調製し得る生成物のような変性シクロデキストリンも好適である。従って、好適な例としてシクロデキストリンと酸化エチレン、酸化プロピレン、酸化ブチレンまたは酸化スチレンのような酸化アルキレンとの反応生成物がある。このようにして形成したシクロデキストリンポリエーテルの1以上または全てのヒドロキシル基を置換してもよい。置換度またはポリエーテル単位の鎖長に応じて、平均モル置換度、すなわち1モルのシクロデキストリンと反応する酸化アルキレンのモル数は通常3〜20,000の範囲であるが、原則として上限はない。特に好適な例としては、シクロデキストリンと；C1-C22-ハロゲン化アルキル、例えば塩化メチル、塩化エチル、塩化イソプロピル、塩化n-ブチル、塩化イソブチル、塩化ベンジル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化メチル、臭化エチル、臭化n-ブチル；および例えば硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチルのような硫酸ジアルキルなどのアルキル化剤との反応生成物がある。アルキル化剤との反応により、1以上または全てのヒドロキシル基がアルキルエーテル基で置換されたシクロデキストリンエーテルとなる。グルコース単位からなるシクロデキストリンでは、グルコース単位当たりの平均エーテル化度は通常0.5〜3の範囲、好ましくは0.1〜2.5の範囲、特に好ましくは1〜2の範囲である。特に好ましいものは1.5〜2.2の範囲の平均エーテル化度を有するメチル化、エチル化またはプロピル化された、α-、β-またはγ-シクロデキストリンである。またシクロデキストリンと塩化カルボニルまたは塩化スルホニルのような酸塩化物との反応により得ることのできるシクロデキストリンエステルも好適である。塩化アセチル、塩化アクリロイル、塩化メタクリロイルまたは塩化ベンゾイルのような塩化カルボニルが特に好ましい。
【００２７】
また重合体変性シクロデキストリン、すなわち重合体の主鎖に組み込まれたシクロデキストリンおよび／または重合体の側鎖と結合した、または重合体自身の側鎖であるシクロデキストリンも好適である。シクロデキストリン単位が重合体の主鎖に配置される重合体変性シクロデキストリンは、例えばHelv. Chim. Acta, Vol. 48, (1965), p. 1225で記載されるように、シクロデキストリンと適当なカップリング剤または架橋剤とを、またはその存在下において反応させることによって得ることができる。シクロデキストリン単位が側鎖構成要素であるかまたは側鎖として機能する重合体変性シクロデキストリンは、例えば、他のエチレン不飽和モノマーの存在下においてシクロデキストリン（メタ）アクリル酸エステルを重合することにより、またはシクロデキストリン（メタ）アクリル酸エステルの遊離基を例えば、ポリビニルアルコールのような遊離ヒドロキシル基を有する重合体に結合することにより、他のコモノマーと重合した重合性基で変性したシクロデキストリンにより、例えば得ることができる。あるいは、側基にまたは重合体の側基としてシクロデキストリン単位を有する重合体変性シクロデキストリンをシクロデキストリン、脱プロトン化したシクロデキストリンまたはそれらのアルカリ金属塩と例えば無水物、イソシアン酸塩、酸ハロゲン化物またはエポキシ基のような補助的反応基またはハロゲンを有する重合体とを反応させることにより調製することも可能である。
【００２８】
さらに好適な重合体変性シクロデキストリンおよびそれらの調製方法は、参照により本明細書に組み入れるDE-A 196 12 768に記載されている。
【００２９】
また重合体変性物自体の重合体内容物が高分子結合剤であるそれらの重合体変性シクロデキストリンを使用することも可能である。
【００３０】
これは特にかかる重合体変性シクロデキストリンの分子量が10,000を越える、好ましくは20,000または50,000を越える場合の事例である。これらの事例では、シクロデキストリンは高分子結合剤と化学結合した形で存在する。
【００３１】
30,000を越える分子量を有する、重合体変性シクロデキストリンおよび高分子結合剤と化学結合したシクロデキストリンの場合、重合体含量が可塑性混合物の全重合体含量で含まれていなければならない。30,000を越える分子量を有する、重合体変性シクロデキストリンおよび高分子結合剤と化学結合したシクロデキストリンの場合、シクロデキストリン含量が可塑性混合物の全シクロデキストリン含量で含まれていなければならない。高分子結合剤と化学結合した好適なシクロデキストリンの例としては、適当な高分子量ポリアルキレンエーテル変性シクロデキストリンまたは（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸エステル、酢酸ビニルおよび／またはN-ビニルピロリドンをコモノマーとするシクロデキストリン（メタ）アクリル酸共重合体が挙げられる。
【００３２】
可塑性混合物は0.1〜90重量%、好ましくは0.5〜70重量%、特に好ましくは1〜60重量%の少なくとも１種のシクロデキストリンを含んでなってよい。シクロデキストリン量は有効成分およびシクロデキストリン間のモル比が0.1〜4.0の範囲、好ましくは0.5〜3の範囲、特に好ましくは0.8〜2.0の範囲であるように選択することが好ましい。本発明の方法の好ましい実施形態において、有効成分およびシクロデキストリンをほぼ等モル量で使用することが有利であることが判明している。
【００３３】
また本発明の方法において賦形剤、例えば剤型の製造を容易にし、かつ／または得られる剤型の特性を向上させるもの、を使用することも可能である。
【００３４】
かかる賦形剤の例としては、通常の医薬賦形剤（この全体量は高分子結合剤の100重量%までであることができる）、例えば珪酸塩または珪藻土、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、酸化チタン；メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース；例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびイソマルトのような糖アルコール；タルク、スクロース、ラクトース、穀物またはトウモロコシデンプン、ジャガイモ粉末、ポリビニルアルコールのような増量充填剤および増量剤（特に混合全重量の0.02〜50%の範囲、好ましくは0.20〜20%の範囲の濃度）であり；
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムおよびステアリン酸カルシウム、タルクおよびシリコン、ならびに特に水素添加形および室温で固体である動物性および植物性脂肪のような滑剤および離型剤である。これらの脂肪は30℃以上の融点を有していることが好ましい。C12、C14、C16およびC18脂肪酸のトリグリセリドが好ましい。またカルナウバ蝋のようなワックスを用いることもできる。有利には、これらの脂肪およびワックスは単独でまたはモノおよび／もしくはジグリセリドまたはリン脂質、特にレシチンと混合してもよい。モノおよび／またはジグリセリドは好ましくは上記の脂肪酸種から得る。滑剤および離型剤の全量は、以下の特定の層；
混合物の全重量の0.1〜5%の量の流量調整剤、例えばアエロジル；
混合物の全重量の0.001〜10%、好ましくは0.5〜3%の濃度のアゾ染料、有機もしくは無機顔料または天然源の染料（好ましくは無機顔料）のような染料；
酸化防止剤、光安定剤、ヒドロペルオキシド破壊剤、ラジカルスカベンジャー、微生物の攻撃に対する安定剤のような安定剤；
の組成物全重量の0.1〜10%であることが好ましい。
【００３５】
湿潤剤、防腐剤、崩壊剤、吸収剤および離型剤、ならびに界面活性剤、好ましくは例えば石鹸ならびに石鹸様界面活性剤、硫酸アルキルおよびアルキルスルホン酸エステル、胆汁酸塩、アルコキシル化脂肪アルコール、アルコキシル化アルキルフェノール、アルコキシル化脂肪酸およびアルコキシル化されていてもよい脂肪酸グリセロールエステルのような陰イオン性および非イオン性界面活性剤、ならびにCremophor（ポリエトキシル化ヒマシ油）、Gelosire、ビタミンE TPGSおよびTween（エトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル）（例えばH. Sucker ら Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978参照）のような可溶化剤を加えることも可能である。
【００３６】
また本発明の目的の賦形剤とは、有効な医薬成分を含有する固溶体を製造するための物質も意味する。これらの賦形剤の例としては、ペンタエリトリトールならびに四酢酸ペンタエリトリトール、尿素、レシチンのようなリン脂質、例えば酸化ポリエチレンおよび酸化ポリプロピレンのような重合体、ならびにそれらのブロック共重合体（ポロキサマー）、ビニルピロリドンの単独および共重合体、特にビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、ポリ（メタ）アクリル酸エステル（例えばオイドラギット型）、ステアリン酸ポリオキシエチレン40のような界面活性剤、クエン酸ならびにコハク酸、胆汁酸、ステロール、ならびに例えばJ. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, (1986), pp. 69-88に示されるような他のものがある。
【００３７】
また医薬賦形剤としては、有効成分の溶解性を調節する塩基および酸の添加物が挙げられる(例えば、K. Thomaら, Pharm. Ind. 51, (1989), pp. 98-101参照)。
【００３８】
賦形剤の適合性についての唯一の前提条件は十分な熱安定性と使用する有効成分との相溶性である。
【００３９】
可塑性混合物を作製するためには、成分、すなわち少なくとも１種の生理学上許容される熱可塑性結合剤および少なくとも１種の有効成分および少なくとも１種のシクロデキストリンを混合して可塑性の状態とする必要がある。好ましくは可塑性混合物は溶媒を加えずに製造する。本発明の目的の溶媒としては、低分子量の揮発性液体、例えば水、C1-C6-モノアルコールおよびそれらのエーテル、C1-C6-モノアルカノールとC1-C6-カルボン酸とのエステル、アルカン、12個までの炭素原子を有する芳香族化合物および置換芳香族化合物、ならびに例えば塩化メチレンのような塩素化炭化水素がある。使用することができる別の溶媒としては、液体CO2がある。
【００４０】
ある場合においては、可塑性混合物を作製する際に有効成分および／または賦形剤を溶媒（例えば前記溶媒の１つ）中の溶液または懸濁液として加えることが有利である。例えば多くの場合、有効な医薬成分を、一般的に水に溶解する塩の形で用いる。従って水溶性有効成分は水性溶液として使用するか、または好ましくは結合剤の水性溶液もしくは分散液に溶解することができる。使用する液状の成分が有機溶媒を基剤とする場合、関連する記載が上記溶媒の１つに溶解する有効成分に当てはまる。本発明に従って使用する成分は少量の上記溶媒、例えば吸湿性ゆえに溶媒含有物または結晶水を含有していてもよい。可塑性混合物の全溶媒含量は好ましくは15%未満、特に10%未満、特に好ましくは5%未満である。
【００４１】
可塑性混合物の形成は結合剤の融点より低い温度での融解、あるいは混練、混合またはホモジナイズにより実行することができる。可塑性混合物は、好ましくは220℃より低い温度で形成する。可塑性混合物の形成は好ましくはペーストの形成または１種以上の成分（すなわち結合剤、有効成分および／またはシクロデキストリン）の例えば、前記のもののような液体または溶媒による部分的溶解によっては起こらず、主としてまたは排他的に成分を熱または加工熱効果（すなわち熱可塑化）に付すことにより起こす。可塑性混合物は好ましくは押出、特に好ましくは溶融押出により形成する。可塑化工程段階は、例えばEP-A-0 204 904、EP-A-0 337 256、EP-A-0 358 108、WO97/15290およびWO97/15291に記載されるそれ自体公知な方法で行うことができる。これらの公報の内容は参照により本明細書に組み入れる。
【００４２】
成分、すなわち結合剤、有効成分およびシクロデキストリン、必要に応じて賦形剤、をまず混合し、次いで可塑状態に変えてホモジナイズしてもよい。しかしながら、特に不安定な有効成分を使用する場合には、まず高分子結合剤およびシクロデキストリンを、必要に応じて通常の医薬添加物とともに、攪拌容器、攪拌機、固体ミキサーなどのような装置を操作しながら可塑状態に変えて使用前に混合することが好ましいことが判明している。あるいは、必要に応じて、次いで不安定な有効成分を滞留時間の極めて短い「強力ミキサー」の塑性相で混合する（ホモジナイズする）。有効成分を固体形態でまたは溶液、懸濁液または分散液として使用してもよい。
【００４３】
本発明の方法の特定の実施形態では、まず結合剤および有効成分、必要に応じて賦形剤の可塑性混合物を形成させ、これにシクロデキストリンを加えることが有利であろう。この手順は特に有効成分が可塑剤様特性を有する場合に有利であり、それによって達成され得る全工程温度の低下が望ましい。
【００４４】
本発明の方法の特定の実施形態では、まず有効成分およびシクロデキストリンを混合し、それらを可塑化した結合剤に加えることが有利であろう。この手順は特に有効成分および／またはシクロデキストリンが熱に不安定である場合に有利である。
【００４５】
可塑化、溶融および／または混合はこの用途の通常の装置で行なわれる。特に好適なものは押出機または攪拌機を備えた加熱容器、例えば混練機（以下に記載する型など）である。
【００４６】
混合装置としてプラスチック技術で混合に使用するものを用いることも可能である。好適な装置は、例えば、“Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen”, H. Pahl, VDI-Verlag, 1986に記載されている。特に好適な混合装置は、押出機ならびに動的および静的ミキサー、ならびに攪拌容器、ストリッパー機構を有する一軸攪拌機、特にペーストミキサー、多軸攪拌機、特にPDSMミキサー、固体ミキサーおよび、好ましくは、混合／混錬反応機 (例えば、Listによって供給されるORP、CRP、AP、DTB、またはKrauss-Maffeiによって供給されるReactotherm、またはBussによって供給されるKo-Kneader)、混錬ミキサーおよび内部ミキサーまたは回転／静止システム（例えばIKAによって供給されるDispax）である。
【００４７】
不安定な有効成分の場合には、最初に高分子結合剤およびシクロデキストリンを押出機中で可塑状態とし、次いで有効成分を混合／混錬反応機中で混合するのが好ましい。他方、不安定性は低い有効成分では、有効成分を激しく分散させるために回転／静止システムを使用することができる。
【００４８】
常法により、混合装置に、そのデザインに応じて、連続的にまたはバッチ式で充填する。粉末成分は、例えば計量供給装置を介して、自由供給で導入することができる。可塑性成分は、押出機から直接またはギアポンプによって供給することができ、これは粘度および圧力が高い場合に特に有利である。液状媒質は、好適なポンプ装置によって計量することができる。
【００４９】
結合剤および適当であれば有効成分および／またはシクロデキストリンおよび適当であれば添加物を混合し、可塑状態とすることによって得られた混合物はペースト状で、粘性または流動性があり（プラスチック）、それゆえ押出すこともできる。混合物のガラス転移温度は、好ましくは混合物中に存在する全成分の分解温度より低い。
【００５０】
本方法の混合および溶融の工程は、同じ装置中でまたは２以上の個別操作する装置中で行うことができる。プレミックスの調製は、上記の通常の混合装置の１つで行うことができる。次いでこのタイプのプレミックスを直接、例えば押出機中に供給し、次いで適当であれば他の成分を添加して押出すことができる。
【００５１】
本発明の方法において、押出機としてシングル・スクリュー機、インターメッシング・スクリュー機または他のマルチ・スクリュー押出機、特にツイン・スクリュー押出機、同時回転または逆回転および適当であればニーダー・ディスクを備えたものを使用することができる。押出の際に溶媒を蒸発させることが必要である場合、押出機は一般的に蒸発部分を備えている。特に好ましい押出機は、Werner & Pfleiderer社のZKSシリーズのものである。
【００５２】
本発明の方法を用いて、同時押出によって多層シクロデキストリン含有剤型を製造することもでき、上記の成分の複数の混合物の場合、シクロデキストリンを含有するものの少なくとも１つを押出ダイに一緒に供給すると、必要とする層構造の多層剤型が得られる。異なる層を得るためには異なる結合剤を用いることが好ましい。
【００５３】
多層剤型は、好ましくは2または3層を含んでなる。それらは開形または閉形、特に開形または閉形の多層錠剤であってよい。
【００５４】
成形は、別々の押出機または普通の同時押出ダイに供給する他の供給装置から混合物を同時押出することによって行う。同時押出ダイの形状は、必要な剤型に左右される。ダイの好適な例としては、スリットダイおよび環状ダイがある。ダイのデザインはさらに使用する高分子結合剤および必要な剤型によって左右される。
【００５５】
高分子結合剤は、30〜200℃の範囲、好ましくは40〜170℃の範囲で全成分の完全な混合物である可塑状態とすることができる。混合物のガラス転移温度はそれゆえ220℃未満、好ましくは180℃未満でなければならない。必要であれば、それを通常の薬理学上許容される可塑賦形剤によって還元する。可塑剤の量は結合剤および可塑剤の全重量の30%を超えず、その結果薬剤の形態は保存上安定であって、低温流れを示さない。しかしながら、混合物は可塑剤を含有しないことが好ましい。
【００５６】
かかる可塑剤の例としては；
例えば、C7-C30-アルカノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、トリエチレングリコール、ブタンジオール、ペンタエリスリトールのようなペンタノールおよびヘキサノール、ポリアルキレングリコール、好ましくは、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレン／プロピレングリコールのような分子量が200〜1000の範囲のもの、シリコン、芳香族カルボン酸エステル（例えばフタル酸ジアルキル、トリメリット酸エステル、安息香酸エステル、テレフタル酸エステル）または脂肪族ジカルボン酸エステル（例えばアジピン酸ジアルキル、セバシン酸エステル、アゼライン酸エステル、クエン酸および酒石酸エステル）、グリセリンモノアセテート、グリセリンジアセテートもしくはグリセリントリアセテートのような脂肪酸エステルまたはジエチルスルホコハク酸ナトリウムのような、有機性の、好ましくは不揮発性化合物である。可塑剤の濃度は一般に、可塑性混合物の全重量の0.5〜15%の範囲、好ましくは0.5〜5%の範囲である。
【００５７】
本発明の好ましい実施形態では、可塑性混合物は、
a)  0.5〜30重量%の範囲の少なくとも１種の有効成分、
b)  0.5〜70重量%の範囲の少なくとも１種のシクロデキストリン、
c)  10〜98重量%の範囲の少なくとも１種の高分子結合剤および
d)  0〜50重量%の範囲の少なくとも１種の通常の賦形剤、
を使用することによって調製する。
【００５８】
本発明の方法は、完全または部分的滅菌条件下で、例えばクリーンルーム中で、例えば計量器、ミキサー、押出機、ならびにカレンダー、ニップディバイスおよびチョッパーといった成形機械のような滅菌した装置を用いて有利に行うことができる。出発原料を滅菌した状態で、適当であれば好適な抗菌性および／または抗ウイルス性賦形剤を添加して本工程に導入し、および／または本工程条件、特に温度を本発明の無菌剤型が得られるように選択することができる。次いで得られた無菌剤型を、同様に滅菌条件下で、例えば非経口製品に加工処理し、または例えばブリスターパッキングまたはシーリングによって直接パッケージングすることができる。成形およびパッケージングを、特に圧延による可塑性混合物の成形を成形ロールによって行う場合には、同時に行ってもよい。可塑性混合物に加え、それぞれの場合において溶融物と成形ロールとの間にシート状の物質を導入することによってこれを行い、それによって可塑性混合物を剤型に成形するのと同時に、剤型の包含および／またはパッケージングを達成することができるが、このことはWO-96/19963に記載されており、参照により本明細書に組み入れる。
【００５９】
本発明の方法に従って、特に固溶体を形成することができる。「固溶体」という用語は、例えば最初に引用した文献から当業者にはよく知られている。シクロデキストリン／有効成分複合体またはポリマーである有効成分および／またはシクロデキストリンの固溶体において、シクロデキストリン／有効成分複合体または有効成分および／またはシクロデキストリンは、ポリマー中に分子が分散した形態をしている。
【００６０】
本発明のさらなる利点は、本方法を用いて、有効成分とシクロデキストリンとが、例えばシクロデキストリン／有効成分複合体を形成している形態で相互作用する固形剤型を製造することができるという点である。好ましいシクロデキストリン／有効成分複合体は、いわゆる包接またはホスト−ゲスト複合体である。かかる複合体は、例えばいわゆる分子カプセル化により、または１以上の有効成分分子と１以上のシクロデキストリン分子との化学量論的もしくはほぼ化学量論的相互作用により、シクロデキストリン会合体の空洞に有効成分を包接させることによって、形成することができる。
【００６１】
本発明の剤型は、よりよい放出特性、有効成分および存在する賦形剤の安定性の増加、および／または官能性、例えば外観、匂いおよび／または味の改善を示す。
【００６２】
本発明の方法は、200℃未満、好ましくは170℃未満であるが室温（25℃）より高い、好ましくは40℃より高い温度で有利に行うことができる。特に、成分の混合物の軟化点から、そして各々最初に可塑化した主成分の融点から４０℃、好ましくは30℃および特に好ましくは20℃上または下まで及ぶ範囲の温度で本方法を行う。シクロデキストリン／有効成分複合体およびシクロデキストリン／有効成分複合体を含有する固形剤型を、上記の温度で本発明の方法を用いて製造することができるということは特に有利である。
【００６３】
本発明の方法によって製造することができる剤型は、シクロデキストリン／有効成分複合体として、0〜100%、好ましくは0.1〜99.5%、特に5〜99%の有効成分を含有してもよい。本発明の方法の好ましい実施形態においては、使用した有効成分の少なくとも10%、特に少なくとも30%が、シクロデキストリン／有効成分複合体の形態で存在する。本発明の方法のもう１つの好ましい実施形態においては、有効成分はほとんど完全にシクロデキストリン／有効成分複合体の形態で存在する。
【００６４】
本発明の可塑性混合物は、適当な場合には冷却または凝固後、造粒、粉砕、圧縮、鋳造、射出成形、加圧錠剤化、加熱加圧錠剤化のような固形剤型を製造するためのあらゆる常法に、特に押出および溶融押出に適している。
【００６５】
本発明の方法を用いて多数の固形剤型を成形することができる。従って、例えば、粉末または顆粒を凝固したまたは少なくとも部分的に凝固した可塑性混合物を粉砕または切断することによって製造することができ、直接治療に、または適当であれば普通の賦形剤を添加し、さらにペレット剤、錠剤、坐薬、インプラントおよび非経口製品に加工処理して用いることができる。
【００６６】
本発明の方法を用いて可塑性混合物の凝固前に剤型を成形することが好ましく、この結果これらは適当であれば任意の常法でコーティングした後に治療に用いることができる形態となる。
【００６７】
凝固前の剤型への成形は、可塑性混合物の粘度にもよるが、種々の方法で、例えば、鋳造、射出成形、圧縮、ニッピングまたは圧延によって行う。上記の可塑性混合物を本発明の方法中の１以上の成形工程に搬送することによってこれを行う。搬送は、例えばギアポンプで、または好ましくは押出機でのプレッシング、ポンピングによって行う。
【００６８】
可塑性混合物は、１以上の、好ましくは１つの押出機中で形成し、後者または下流の押出機によって成形工程に搬送することが特に好ましい。多くの場合、下向きの傾斜面上で押出し、および／または安全な輸送を保証して押出物の破断を防ぐために、適当であれば押出物を輸送するためのガイド・チャネルを用意することが有利であることが明らかになった。使用すべき有効成分および／またはシクロデキストリン／有効成分複合体の数および適合性にもよるが、多層押出物、例えば、本発明の方法における、WO 96/19963に記載されたような同時押出物を使用することもまた有利である。
【００６９】
最初の成形工程は、押出物が適宜成形されたダイ、圧伸板または他のオリフィスを通って、例えばブレーカー板、円形ダイまたはスリットダイを通って押出機から出るときに有利に起こる。この結果として通常、好ましくは一定の断面をもつ、例えば、好ましくは円形の、楕円形の、円筒形または平らで広い断面をもつリボンのまたは紐の形態の連続的な押出物が得られる。
【００７０】
押出物の好適な下流成形工程は、例えば、コールドカット、すなわち、少なくとも部分的に凝固した後に押出物をカッティングまたはチョッピングすること、ホットカット、すなわち、まだ可塑状態である間に押出物をカッティングまたはチョッピングすること、またはニップデバイスでまだ可塑性のある押出物をピンチオフすることである。ホットカットまたはコールドカットで、例えば、顆粒（高温造粒または低温造粒）またはペレット剤を得ることができる。高温造粒では通常直径が0.1〜10mmの剤型（錠剤またはペレット剤）が得られるが、低温造粒では通常長さ対直径比が1〜10であって直径が0.5〜10mmの円柱品が得られる。この方法で単層のものを製造することができるが、同時押出の使用で開放型または閉鎖型の多層剤型、例えば楕円形の錠剤、被覆錠剤、香錠（pastille）およびペレット剤を製造することもできる。剤型は、下流の製造工程において常法によってコーティングして得ることができる。膜コーティングに好適な物質は、高分子結合剤として記述したポリマーであり、特にユードラジット型のようなポリアクリル酸、ヒドロキシプロピルセルロースフタレートのようなセルロースエステル、およびエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロースエーテルおよびゼラチンである。さらなる成形工程、例えば、DE-A-196 29 753号に記載されているラウンディングオフ装置を用いてホットカットまたはコールドカットによって得られたペレット剤を丸める工程があってもよい。
【００７１】
全ての成形工程をまだ可塑性のある混合物またはまだ可塑性のある押出物で行うことが特に好ましい。適当であれば次いでラウンディングオフを行うホットカットの他に、固形剤型を製造する特に好適な方法としては、可塑性混合物を成形カレンダーで成形して剤型とするものがある。これは、まだ可塑性のある混合物またはまだ可塑性のある押出物を好適な成形カレンダーに搬送することによって行う。好適な成形カレンダーは通常成形用の成形ロールおよび／またはベルトを有し、少なくとも１つの成形ロールおよび／または少なくとも1つのベルトは可塑性混合物を受けて成形するくぼみを有している。逆回転する成形ロールを有する成形カレンダーを使用し、少なくとも１つの成形ロールがその表面に可塑性混合物を受けて成形するくぼみを有していることが好ましい。好適な成形カレンダーおよび成形ロールを含む装置は、例えばEP-A-0 240 904号、EP-A-0 240 906号およびWO 96/19962号に概略が開示されており、好適なベルトおよびベルトを含む装置は、例えばEP-A-0 358 105号に概略が開示されているが、これらは参照により本明細書に組み入れられる。
【００７２】
まだ可塑性のある混合物またはまだ可塑性のある押出物の成形は、好ましくは220℃未満、特に好ましくは180℃未満、および非常に特に好ましくは150℃未満の温度で、例えば可塑性混合物を形成するために必要な温度範囲またはより低温で起こる。成形がより低温で起こる場合、可塑性混合物の形成に到る最高温度より5〜70℃、好ましくは10〜50℃、および特に好ましくは15〜40℃低い温度で有利に起こるが、可塑性混合物の凝固温度より高いことが好ましい。
【００７３】
本発明はさらに、脂肪族C2-C8-ジおよびトリカルボン酸および芳香族C6-C10-モノカルボン酸を本質的に含まず、上記の方法によって得ることができる固形剤型に関する。剤型は、適当であれば脂肪族C1-C32-モノカルボン酸のような有機酸、アミノ酸およびアミノ酸誘導体を含んでいてもよい。本発明の剤型は、本質的に酸を含まないことが特に好ましい。
【００７４】
本発明の剤型中には少なくとも10重量%の有効成分がシクロデキストリン／有効成分複合体の形態で存在することが好ましい。
【００７５】
以下の実施例は、本発明の例示を意図するものであり、これを限定するものではない。
【００７６】
実施例
各々の場合で、特定の実施例で記載した条件下、5段階のセクションがあるWerner & Pfleiderer ZKS-30二軸押出機で押出を行う。
【００７７】
比較例1
475gのポリエチレングリコールPEG 6000を25gのβ-エストラジオールとともに押出し、圧延して1000mgの楕円形錠剤とした。押出は以下の条件下で行った。
【００７８】
セクション1  20℃
セクション2  40℃
セクション3  50℃
セクション4  60℃
セクション5  50℃
ダイ  42℃
錠剤からの有効成分の放出はUSPパドル法(0.1M塩酸、pH 1.0、150rpm)によって調べた。それは10分後に8%であり、20および30分後でもまだ10%未満であった。
【００７９】
比較例2
比較例1で得られた剤型の錠剤からの有効成分の放出を、150mgのβ-シクロデキストリンW7M1.8(Wacker社製、メチル化度が1.8であるメチル化β-シクロデキストリン)をあらかじめ試験媒質に添加したこと以外は同様の条件下(USP 、0.1M塩酸、pH 1.0、150rpm)で調べた。放出は10分後に8%であり、20分後に24%であり、30分後に29%であった。
【００８０】
実施例1
400gのポリエチレングリコールPEG 6000を25gのβ-エストラジオールおよび75gのβ-シクロデキストリンW7M1.8(Wacker社製)とともに押出し、圧延して1000mgの楕円形錠剤とした。
【００８１】
押出は以下の条件下で行った。
【００８２】
セクション1  20℃
セクション2  40℃
セクション3  50℃
セクション4  60℃
セクション5  50℃
ダイ  42℃
錠剤からの有効成分の放出は、USPパドル法(0.1M塩酸、pH 1.0、150rpm)によって調べた。それは10分後に48%であり、20分後に77%であり、30分後に80%であった。
【００８３】
比較例3
400gのポリエチレングリコールPEG 6000を100gのイブプロフェンとともに押出し、圧延して1000mgの楕円形錠剤とした。
【００８４】
押出は以下の条件下で行った。
【００８５】
セクション1  20℃
セクション2  40℃
セクション3  50℃
セクション4  60℃
セクション5  50℃
ダイ  42℃
錠剤からの有効成分の放出は、USPパドル法(0.1M塩酸、pH 1.0、150rpm)によって調べた。それは20分後に6%であり、60分後に5%であり、120分後に7%であった。
【００８６】
比較例4
比較例3で得られた剤型の錠剤からの有効成分の放出を、150mgのβ-シクロデキストリンW7M1.8をあらかじめ試験媒質に添加したこと以外、同様の条件下(USP 、0.1M塩酸、pH 1.0、150rpm)で調べた。放出は10分後に8%であり、20分後に24%であり、30分後に29%であった。
【００８７】
錠剤からの有効成分の放出はUSPパドル法(0.1M塩酸、pH 1.0、150rpm)によって調べた。それは20分後に6%であり、60分後に9%であり、120分後に15%であった。
【００８８】
実施例2
250gのポリエチレングリコールPEG 6000を100gのイブプロフェンおよび150gのβ-シクロデキストリンW7M1.8とともに押出し、圧延して1000mgの楕円形錠剤とした。
【００８９】
押出は以下の条件下で行った。
【００９０】
セクション1  20℃
セクション2  40℃
セクション3  50℃
セクション4  60℃
セクション5  50℃
ダイ  42℃
錠剤からの有効成分の放出は、USPパドル法(0.1M塩酸、pH 1.0、150rpm)によって調べた。それは20分後に18%であり、60分後に24%であり、120分後に26%であった。