(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのベンゾフラン誘導体及びそれらの塩：
【化１】
0004908706.tif 000020
［式中、ＲはＬであり、
Ｒ’は２−Ｒ2−５−Ｒ3−ピロール−１−イルカルボニルであり、
ＬはＣｌ、Ｂｒ、ＩあるいはフリーのＯＨ基又はイミダゾリド又は炭素原子数１−６のアルキルスルホニルオキシ又は炭素原子数６−１０のアリールスルホニルオキシであり、
Ｒ2、Ｒ3は各場合互いに独立にＨ又は炭素原子数１−６のアルキルである。］。
【請求項２】
請求項１に記載の下記化合物及びそれらの塩：
ａ）  （５−ブロモベンゾフラン−２−イル）−（２，５−ジメチルピロール−イル）メタノン。
【請求項３】
次の（ａ）−（ｇ）を特徴とする、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル〕−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン及びその塩の合成のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物
［式中、ＲはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
Ｒ’は２−Ｒ2−５−Ｒ3−ピロール−１−イルカルボニルであり；
Ｒ2、Ｒ3は各場合互いに独立にＨ又は炭素原子数１−６のアルキルである。］の使用：
（ａ）  ３−Ｒ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド［式中、ＲはＣｌ、Ｂｒ又はＩである。］を式ＩＩ：
Ｘ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｑ  ＩＩ
［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＩあるいはフリーのＯＨ基又はイミダゾリド又は炭素原子数１−６のアルキルスルホニルオキシ又は炭素原子数６−１０のアリールスルホニルオキシであり；ＱはＯＨ又はＯＲ’’であり；Ｒ’’は炭素原子数１−６のアルキルである。］の化合物と反応させて式ＩＶ：
【化２】
0004908706.tif 000021
［式中、ＲはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｑは前記に示した意味を有する。］の化合物となすこと；
（ｂ）  このようにして得られた化合物において、ＱをＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はイミダゾリド又は炭素原子数１−６のアルキルスルホニルオキシ又は炭素原子数６−１０のアリールスルホニルオキシに転化させること；
（ｃ）  このようにして得られた化合物を式ＩＩＩ：
Ｒ’−Ｈ  ＩＩＩ
［式中、Ｒ’は２−Ｒ2−５−Ｒ3−ピロール−１−イルカルボニルであり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上掲の意味を有する。］の化合物と反応させて式Ｉ：
［式中、ＲはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ’は２−Ｒ2−５−Ｒ3−ピロール−１−イルカルボニルであり；Ｒ2、Ｒ3は各場合互いに独立にＨ又は炭素原子数１−６のアルキルである。］の化合物となすこと；
（ｄ）  このようにして得られた式Ｉの化合物において、遷移金属の触媒作用下で式Ｖ：
４−Ｒ1−ピペラジン  Ｖ
［式中、Ｒ1はベンジル又は未置換のアシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基である。］の化合物と反応させることによってラジカルＲを別のラジカルに転化させて式Ｉ
［式中、Ｒは４−Ｒ1−ピペラジニルであり；Ｒ’は２−Ｒ2−５−Ｒ3−ピロール−１−イルカルボニルであり；Ｒ1はベンジル又は未置換のアシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基であり；Ｒ4はＨ、ベンジル又は別の未置換のアシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基であり；Ｒ2、Ｒ3は各場合互いに独立にＨ又は炭素原子数１−６のアルキルである。］の化合物となすこと；
（ｅ）  このようにして得られた式Ｉの化合物を
ｉ）  先ず塩基性加水分解によって式ＶＩ：
【化３】
0004908706.tif 000022
［式中、Ｒは４−Ｒ1−ピペラジニルであり、Ｒ1はベンジル又は別の未置換のアシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基である。］の化合物及び／又はその酸付加塩に転化させ、次いでアンモニアを使用して式ＶＩＩ：
【化４】
0004908706.tif 000023
［式中、Ｒは４−Ｒ1−ピペラジニルであり、Ｒ1はベンジル又は別の未置換のアシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基である。］の化合物に転化させるか又は
ii）  アンモニアを使用して式ＶＩＩ：
【化５】
0004908706.tif 000024
［式中、Ｒは４−Ｒ1−ピペラジニルであり、Ｒ1はベンジル又は別の未置換のアシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基である。］の化合物に直接転化させること；
（ｆ）  このようにして得られた式ＶＩＩの化合物を、保護基Ｒ1の除去によって５−（１−ピペラジニル）−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド又は酸付加塩に転化させること；及び
（ｇ）  ５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミドを３−（４−クロロブチル）−５−シアノインドールと反応させて１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとなし、所望により次いでその酸付加塩に転化させること。
【請求項４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジンの合成用の中間体としての使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
この発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化９】
0004908706.tif 000002
【０００３】
［式中、Ｒは１−ピペラジニル、４−Ｒ1−ピペラジニル又はＬであり、
Ｒ′は２−Ｒ2−５−Ｒ3−ピロール−１−イルカルボニル、４−Ｒ4−ピペラジン−１−イルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル）アミノカルボニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ5Ｒ6）、ベンゾフラン−２−イル−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｈａｌ）3、−ＣＯ−Ｃ（Ｈａｌ）3、１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２］オキサジン−３−イルカルボニル又は３，４−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−フタラジン−２−イルカルボニルであり、
ＬはＣｌ、Ｂｒ、ＩあるいはフリーのＯＨ基又は官能基で変性した反応性のＯＨ基であり、
Ｒ1、Ｒ4は各場合互いに独立にＨ、ベンジル又は別のアミノ保護基であり、
Ｒ2、Ｒ3は各場合互いに独立にＨ又は炭素原子数１−６のアルキルであり、
Ｒ5、Ｒ6は各場合互いに独立に炭素原子数１−６のアルキルであり、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。］
のベンゾフラン誘導体、及びそれらの塩に関する。
【０００４】
（背景技術）
類似の化合物がドイツ特許ＤＥ４３  ３３  ２５４及びＤＥ１９５  １４  ５６７に開示されている。
【０００５】
（発明の開示）
本発明は、特に、医薬の合成において中間体として使用もできるがまた医薬の製造に直接使用もできる新規化合物を発見しようとする目的がベースとなった。
【０００６】
式Ｉの化合物及びそれらの塩が医薬の製造には重要な中間体であると共に薬理的性質を有することもわかっている。これら化合物は例えば中枢神経系に効能を示す。
【０００７】
本発明は式Ｉのベンゾフラン誘導体とそれらの塩に関する。
【化９−２】
0004908706.tif 000003
【０００８】
上記及び下記において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ、Ｒ′、Ｌ、Ｑ及びＱ′のラジカルは、特に断らない限り、式ＩからＶに示した意味を有する。
【０００９】
上式中、Ａは１−４の炭素原子数を有し、炭素原子数１、２、又は３が好ましい。Ａは好ましくはメチル又はエチルであり、さらにはプロピル又はイソプロピルであり、またさらにブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１０】
ラジカルＰｈはフェニルである。
【００１１】
式Ｉ、II、Ｖ、VI及びVIIの化合物において、Ｌ、Ｑ及びＱ′は好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は例えば活性エステル、イミダゾリド又は炭素原子数１−６のアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）又は炭素原子数６−１０のアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−又はｐ−トリルスルホニルオキシ）などの変性した反応性のＯＨ基である。
【００１２】
「アミノ保護基」と云う表現は一般的に知られており、アミノ基を化学反応から保護する（ブロックする）のに適するが、分子内の他の場所で望ましい反応が行われたあとに容易に除去可能な基に関する。そのような基の典型的なものは、特に、未置換のアシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基である。アミノ保護基は望ましい反応（又は反応の連続）後に除かれるので、それらの性質や大きさ（サイズ）は別に決定的なものではない。しかしながら、好ましい基は１−２０、特に１−８の炭素原子数を有するものである。「アシル基」なる表現は、本方法ならびに本発明化合物に関連して最も広い意味で解釈する必要がある。これらには、脂肪族、アリール脂肪族、芳香族又は複素環式のカルボン酸又はスルホン酸から誘導されたアシル基が含まれ、さらにまた、特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルや特別にアラルコキシカルボニル基が含まれる。このタイプのアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイル又はトルイルなどのアロイル；フェノキシアセチルなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、２−イオドエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（カルボベンゾキシカルボニル）、「Ｚ」とも呼ばれる）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）などのアラルキルオキシカルボニル；Ｍｔｒ（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）などのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基はＢＯＣ及びＭｔｒであり、さらにはＣＢＺ又はＦＭＯＣである。
【００１３】
式Ｉの化合物は１つ以上のキラル中心を持つことができ、したがって種々の立体異性の形態が生じる。式Ｉはこれらの形態のすべてを含んでいる。
【００１４】
本発明はさらに、次のａ）−ｅ）を特徴とする、請求項１に記載の式Ｉのベンゾフラン誘導体及びそれらの塩の製造方法に関する：
ａ）  式Ｉ［式中、ＲがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、１−ピペラジニル又は４−Ｒ1−ピペラジニルであり；Ｒ′は２−Ｒ2−５−Ｒ3−ピロール−１−イルカルボニル、４−Ｒ4−ピペラジン−１−イルカルボニル、１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２］オキサジン−３−イルカルボニル又は３，４−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−フタラジン−２−イルカルボニルである。］の化合物製造のため、式II：
【００１５】
【化１０】
0004908706.tif 000004
【００１６】
［式中、ＲはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、１−ピペラジニル又は４−Ｒ1−ピペラジニルであり；ＱはＣｌ、Ｂｒ、ＩあるいはフリーのＯＨ基又は官能基で変性したＯＨ基であり；Ｒ1は請求項１に示した意味を有する。］の化合物を式III：
Ｒ′−Ｈ                        III
［式中、Ｒ′は２−Ｒ2−５−Ｒ3−ピロール−１−イル、４−Ｒ4−ピペラジン−１−イル、１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２］オキサジン−３−イル又は３，４−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−フタラジン−２−イルであり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１に示した意味を有する。］の化合物と反応させること；あるいは
ｂ）  式Ｉ［式中、ＲはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、１−ピペラジニル又は４−Ｒ1−ピペラジニルであり；Ｒ′は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ5Ｒ6）、ベンゾフラン−２−イル−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｈａｌ）3又は−ＣＯ−Ｃ−（Ｈａｌ）3であり；Ｒ1、Ｒ5及びＲ6は請求項１に示した意味を有する。］の化合物製造のため、
ｉ）  式IV：
【００１７】
【化１１】
0004908706.tif 000005
【００１８】
［式中、ＲはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、１−ピペラジニル又は４−Ｒ1−ピペラジニルである。］の化合物を式Ｖ：
Ｑ′−ＣＨ2−ＣＯ−Ｒ′          Ｖ
［式中、Ｒ′は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ5Ｒ6）、ベンゾフラン−２−イル−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｈａｌ）3又は−ＣＯ−Ｃ−（Ｈａｌ）3であり；Ｑ′はＣｌ、Ｂｒ、ＩあるいはフリーのＯＨ基又は官能基で変性したＯＨ基であり；Ｒ5及びＲ6は請求項１に示した意味を有する。］の化合物と反応させること；あるいは
ii）  式Ｖａ：
【００１９】
【化１２】
0004908706.tif 000006
【００２０】
［式中、Ｒ及びＲ′はｉ）に示した意味を有する。］の化合物を環化させること；あるいは
ｃ）  式Ｉ［式中、Ｒは１−ピペラジニルラジカルである。］の化合物を、アミノ保護基の導入によって式Ｉ［式中、Ｒは４−Ｒ1−ピペラジニルラジカルであり、Ｒ1はアミノ保護基である。］の別の化合物に転化させること；あるいは
ｄ）  式Ｉ［式中、Ｒは４−Ｒ1−ピペラジニル基であり、Ｒ1はベンジル又は別のアミノ保護基である。］の化合物を、ベンジル又はアミノ保護基を除去することによって式Ｉ［式中、Ｒ1は１−ピペラジニルである。］の化合物に転化させること；あるいは
ｅ）  式Ｉの化合物において、例えば
ｉ）  Ｂｒ原子をＯＨで置換することにより、
ii）  ＯＨ基をエステル化することにより、又は
iii)  Ｂｒ原子を４−Ｒ1−ピペラジニル基（式中、Ｒ1はベンジル又はアミノ保護基である。）で置換することにより、
ラジカルＲを別のラジカルＲに転化させること；及び／又は
式Ｉの塩基を酸で処理してその塩の１つに転化させること。
【００２１】
式Ｉの化合物及びそれらの製造用の出発物質も、別に、文献（例えば Houben Weylなどの標準的な著作のMethoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）に記載されているような公知方法、すなわち公知の反応条件下で前記反応に適した方法によって製造される。この場合、それ自体既知であるが本明細書では詳細に述べない別形も使用できる。
【００２２】
希望するならば、反応混合物から単離しないでそのままさらに反応させて式Ｉの化合物とするように、出発物質をその場所で生成させることもできる。式IIの化合物において、ラジカルＱは好ましくはＣｌ又はＢｒであるが、ＱはまたＩ、ＯＨ又は炭素原子数１−６のアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）又は炭素原子数６−１０のアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−又はｐ−トリルスルホニルオキシ、１−又は２−ナフタレンスルホニルオキシ）などの変性した反応性のＯＨ基であることもできる。式IIの化合物中、ラジカルＲは好ましくはＢｒ又は４−ベンジルピペラジニルである。
【００２３】
式IIの化合物はある場合には既知であり、未知の化合物は既知化合物と同様にして容易に製造できる。
【００２４】
式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は、アミンのアルキル化のための文献から公知のような方法にしたがって進行する。この両成分は、適当ならば密閉管中又はオートクレーブ中で溶媒が存在しなくても互いに溶融できる。しかしながら、不活性溶媒の存在下にこれら化合物を反応させることも可能である。  好適な不活性溶媒は、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル（メチルグリコール又はエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトン又はブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ニトロメタン又はニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、及び所望により上述の溶媒の互いの混合物又は水との混合物である。
【００２５】
例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、あるいはカリウム、ナトリウム又はカルシウムが好ましいアルカリ金属又はアルカリ土類金属の弱酸の別の塩などの酸結合剤の添加；あるいはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジン又はキノリンなどの有機塩基、又は過剰の上記アミン成分の添加が有利となる。使用条件によって異なるが、反応時間は数分から１４日間、反応温度は０−１５０°、通常２０−１３０℃の間である。
【００２６】
式Ｖの化合物において、ラジカルＱ′はＣｌ又はＢｒが好ましいが、Ｉ、ＯＨ又は炭素原子数１−６のアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）又は炭素原子数６−１０のアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−又はｐ−トリルスルホニル、又は１−又は２−ナフタレンスルホニルオキシ）などの変性した反応性のＯＨ基であってもよい。
【００２７】
式IVの化合物において、ラジカルＲは好ましくはＢｒ又は４−ベンジルピペラジニルである。
【００２８】
式IVの化合物と式Ｖの化合物との反応は、フェノールのアルキル化に関する文献から公知の方法などにしたがって進行する。
【００２９】
式VIの化合物はある場合には公知である；公知でない化合物は公知化合物と同様にして容易に製造できる。環化は一般に公知の方法にしたがって行われる。
【００３０】
式Ｉの化合物からアミノ保護基の除去は、使用した保護基によって異なるが、例えば、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）又は過塩素酸などの強酸；さらにまた塩酸又は硫酸などの別の無機強酸；トリクロロ酢酸などの有機強カルボン酸又はベンゼン−又はｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を使用して好都合に行われる。不活性溶媒を追加存在させることは可能であるが、必ずしも必要ではない。
【００３１】
好適な不活性溶媒は、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエーテル、ジメチルホルムアミドなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにはまたメタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコールなどの有機溶媒及び水である。さらに、上述の溶媒の混合物でもよい。ＴＦＡは他の溶剤を加えないで過剰に使用するのが好ましく、過塩素酸は酢酸と７０％過塩素酸が９：１の割合の混合物の形で使用するのが好ましい。反応温度は約０°と約５０°の間が有利であり、反応は好ましくは１５−３０°の間で行われる。
【００３２】
ＢＯＣ基は、１５−３０°において、ジクロロメタン中のＴＦＡ又はジオキサン中のおよそ３−５Ｎ塩酸を使用して除去される。
【００３３】
水素化分解で除去可能な保護基（例えばＣＢＺ又はベンジル）は、例えば触媒（例えば炭素などに好都合に支持されたパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下に水素で処理することにより除去できる。ここで適当な溶媒は上記に示したものであり、特に、メタノール又はエタノールなどのアルコール、又はＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は一般に約０−１００°の温度、約１−２００バールの圧力で行われ、２０−３０°、１−１０バールが好ましい。
【００３４】
Ｒ′がＮ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノカルボニルである式Ｉの化合物は、好ましくは、保護されていないアミノカルボニル化合物（化合物中、Ｒは４−Ｒ1−ピペラジニル又はＬであり、Ｌは請求項１に示した意味であり、Ｒ1はベンジル又は別のアミノ保護基である）と、例えばジエチルアミンなどの塩基及び好ましくは触媒量のジメチルアミノピリジンを添加した例えばＴＨＦ又はジオキサンなどの不活性溶媒中の（ＢＯＣ）2Ｏとの反応により得られる。
【００３５】
式Ｉの塩基は、酸を使用して、例えばエタノールなどの不活性溶媒中の当量の塩基と酸の反応及び後続の蒸発操作によって会合した酸付加塩に転化させることができる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容できる塩を与えるものである。したがって、例えば硫酸、硝酸、塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルソりん酸などのりん酸、スルファミン酸などの無機酸が使用でき；さらに特に、脂肪族、脂環式、アリール脂肪族、芳香族又は複素環式のモノ−又はポリ−塩基性のカルボン酸、スルホン酸又は硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、りんご酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−又はエタン−スルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−及び−ジスルホン酸、及びラウリル硫酸などの有機酸が使用できる。生理学的に許容されない酸との塩、例えばピクリン酸塩などは式Ｉの化合物の単離及び／又は精製に使用できる。
【００３６】
他方、式Ｉの化合物は、塩基（例えばナトリウム又はカリウムの水酸化物又は炭酸塩）を使用して相当する金属塩、特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、又は相当するアンモニウム塩に転化できる。
【００３７】
本発明はさらに、式Ｉの化合物を医薬合成用の中間体として使用することにも関する。該当する医薬については、例えばドイツ特許ＤＥ４３３３２５４に記載されている。
【００３８】
本発明は、特に、中枢神経系に作用を示す医薬の合成用中間体として式Ｉの化合物を使用することに関する。ここで好ましくは、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとその塩について特に言及する必要がある。
【００３９】
本発明はしたがって、特に、次の（ａ）−（ｇ）を特徴とする、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル〕−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン及びその塩の合成に請求項１に記載の式Ｉの化合物［式中、ＲはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又は４−Ｒ1−ピペラジニルであり；
Ｒ′は２−Ｒ2−５−Ｒ3−ピロール−１−イルカルボニル、４−Ｒ4−ピペラジン−１−イルカルボニル、１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２］オキサジン−３−イルカルボニル又は３，４−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−フタラジン−２−イルカルボニルであり；
Ｒ1はベンジル又は別のアミノ保護基であり；
Ｒ4はＨ、ベンジル又は別のアミノ保護基であり；
Ｒ2、Ｒ3は各場合互いに独立にＨ又は炭素原子数１−６のアルキルである。］を使用することに関する。
（ａ）  ３−Ｒ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド［式中、ＲはＣｌ、Ｂｒ又はＩである。］を式VI：
Ｘ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｑ              VI
［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＩあるいはフリーのＯＨ基又は官能基で変性したＯＨ基であり；ＱはＯＨ又はＯＲ″であり；Ｒ″は炭素原子数１−６のアルキルである。］の化合物と反応させて式VII：
【００４０】
【化１３】
0004908706.tif 000007
【００４１】
［式中、ＲはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｑは前記に示した意味を有する。］の化合物となすこと；
（ｂ）  このようにして得られた化合物において、ＱをＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又は官能基で変性したＯＨ基に転化されること；
（ｃ）  このようにして得られた化合物を式III：
Ｒ′−Ｈ                      III
［式中、Ｒ′は２−Ｒ2−５−Ｒ3−ピロール−１−イルカルボニル、４−Ｒ4−ピペラジン−１−イルカルボニル、１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２］オキサジン−３−イルカルボニル又は３，４−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−フタラジン−２−イルカルボニルであり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上掲の意味を有する。］の化合物と反応させて式Ｉ：
［式中、ＲはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ′は２−Ｒ2−５−Ｒ3−ピロール−１−イルカルボニル、４−Ｒ4−ピペラジン−１−イルカルボニル、１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２］オキサジン−３−イルカルボニル又は３，４−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−フタラジン−２−イルカルボニルであり；Ｒ4はＨ、ベンジル又は別のアミノ保護基であり；Ｒ2、Ｒ3は各場合互いに独立にＨ又は炭素原子数１−６のアルキルである。］の化合物となすこと；
（ｄ）  このようにして得られた式Ｉの化合物において、遷移金属の触媒作用下で式VIII：
４−Ｒ1−ピペラジン            VIII
［式中、Ｒ1はベンジル又は他のアミノ保護基である。］の化合物と反応させることによってラジカルＲを別のラジカルＲに転化させて式Ｉ：
［式中、Ｒは４−Ｒ1−ピペラジニルであり；Ｒ′は２−Ｒ2−５−Ｒ3−ピロール−１−イルカルボニル、４−Ｒ4−ピペラジン−１−イルカボニル，１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２］オキサジン−３−イルカルボニル又は３，４−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−フタラジン−２−イルカルボニルであり；Ｒ1はベンジル又は他のアミノ保護基であり；Ｒ4はＨ、ベンジル又は別のアミノ保護基であり；Ｒ2、Ｒ3は各場合互いに独立にＨ又は炭素原子数１−６のアルキルである。］の化合物となすこと；
（ｅ）  このようにして得られた式Ｉの化合物を
ｉ）  先ず塩基性加水分解によって式IX：
【００４２】
【化１４】
0004908706.tif 000008
【００４３】
［式中、Ｒは４−Ｒ1−ピペラジニルであり、Ｒ1はベンジル又は別のアミノ保護基である。］の化合物及び／又はその酸付加塩に転化させ、次いでアンモニアを使用して式Ｘ：
【００４４】
【化１５】
0004908706.tif 000009
【００４５】
［式中、Ｒは４−Ｒ1−ピペラジニルであり、Ｒ1はベンジル又は別のアミノ保護基である。］の化合物に転化させるか又は
ii）  アンモニアを使用して式Ｘ：
【００４６】
【化１６】
0004908706.tif 000010
【００４７】
［式中、Ｒは４−Ｒ1−ピペラジニルであり、Ｒ1はベンジル又は別のアミノ保護基である。］の化合物に直接転化させること；
（ｆ）  このようにして得られた式Ｘの化合物を、アミノ保護基Ｒ1の除去によって５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミド又は酸付加塩に転化させること；及び
（ｇ）  ５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキシアミドを３−（４−クロロブチル）−５−シアノインドールと反応させて１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとなし、所望により次いでその酸付加塩に転化させること。
【００４８】
３−（４−クロロブチル）−５−シアノインドールはＤＥ４１０１６８６に開示されており、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジンはＤＥ４３３３２５４に開示されている。
【００４９】
以上及び以下においてすべての温度は℃で示されている。以下の実施例で「通例の操作」とは次のことを意味する：
「必要なら水を加え、最終製品の構成によっては、必要なら、溶液を調節してｐＨを２−１０とし、酢酸エチル又はジクロロメタンで抽出し、有機相を分離して硫酸ソーダで乾燥し、蒸発させて、シリカゲルでのクロマトグラフィにより及び／又は結晶化によって精製する。」
Ｒｆはシリカゲルでの値。
【００５０】
（実施例）
実施例１    （２，５−ジメチルピロール−１−イル）−５−ブロモベンゾフラン−２−イル−メタノン
【００５１】
【化１７】
0004908706.tif 000011
【００５２】
０．３ｇの水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％懸濁液）を１０ｍｌのＴＨＦ中に導入し、０．５ｍｌの２，５−ジメチルピロールを含む１０ｍｌのＴＨＦを滴下添加する（５分）。５０℃で１時間攪拌後、赤みを帯びた懸濁液が生ずる。１０ｍｌのＴＨＦ中に１．３ｇの５−ブロモベンゾフラン−２−カルボニルクロリドを含む液を２５℃で滴下添加（５分）し、混合物を引続き２時間攪拌する。次いで完全に脱イオンした水１００ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌを加える。
【００５３】
分離した有機層を１００ｍｌの水で２回さらに洗浄し、真空で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィ後（溶離剤；ヘプタン／酢酸エチル  ４：１）残渣油から７００ｍｇの黄色結晶が得られる（収率４４％）。ｍ．ｐ．１１５−１１６°。
【００５４】
実施例２    ５−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸ジエチルアミド
【００５５】
【化１８】
0004908706.tif 000012
【００５６】
１．３ｇの５−ブロモベンゾフラン−２−カルボニルクロリド、１ｍｌのエチルジイソプロピルアミン及び３０ｍｌのトルエンを混合し、その褐色の溶液に攪拌しながら０．６２ｍｌのジエチルアミンを加える。やや発熱反応により沈澱物が生成する。５分後、混合物を３０ｍｌの完全脱イオン水で処理して相を分離した。有機相を１）２０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ、２）２０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ、３）２０ｍｌの水、次いで２０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで真空中で溶媒成分を除いた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた後、黄色を帯びた油が溶離剤（ＭｔＢエーテル／ヘプタン  ２：１）中に生成する。最終重量：無色結晶１．３ｇ（収率：８８％）、ｍ．ｐ．７９−８１°。
【００５７】
実施例３    ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（５−ブロモベンゾフラン−２−カルボニル）イミド−ジカーボネート
【００５８】
【化１９】
0004908706.tif 000013
【００５９】
１２ｇの５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキシアミド、２３．５ｍｌのＢＯＣ2Ｏ、６００ｍｇのＤＭＡＰ及び８ｍｌのトリエチルアミンを２０℃で１００ｍｌのＴＨＦ中に導入する。吸熱反応で３時間で透明なオレンジ色の溶液が生成する。これを２５℃に加温して１００ｍｌの水と１００ｍｌの酢酸エチルで処理する。有機相を分離して、１００ｍｌの水と１００ｍｌの飽和食塩溶液で２回洗浄する。有機相を濃縮すると油と結晶の混合物（２２ｇ／収率４０％）を生成する。粗製品を１６０ｍｌのエタノールから結晶させると９．０ｇの黄色結晶が得られる。ｍ．ｐ．１３８−１３９°。
【００６０】
実施例４    ５−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸ジベンジルアミド：
【００６１】
【化２０】
0004908706.tif 000014
【００６２】
５０ｍｌのトルエンと７．９ｇのジベンジルアミンの溶液を、５．２ｇの５−ブロモベンゾフラン−２−カルボニルクロリドを含む１００ｍｌのトルエン中に、５０−６０℃で攪拌しながら１０分かけて滴下添加する。無色の固体が得られる。滴下添加終了後、混合物をさらに３時間１００−１１０℃で攪拌する。１０℃に冷却後、固体生成物（ジベンジルアンモニウムクロリド）を吸引により濾過分離する。次いで濾液を１５０ｍｌの水と１０ｇの炭酸ナトリウムの混合物で処理して十分に振盪する。有機相を分離して１００ｍｌの水で再度洗浄し、硫酸ソーダを使用して乾燥させ、濾過する。濾液をロータベーパー（Rotavapor）で残渣（残渣：９．５ｇ）になるまで真空濃縮する。１００ｍｌのメタノールから再結晶後、６．５ｇの製品（収率７７％）が単離後に残る。ｍ．ｐ．１１４−１１５°。
【００６３】
実施例５    ５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸ジベンジルアミド：
【００６４】
【化２１】
0004908706.tif 000015
【００６５】
０．０６ｍｇのＰｄ２ＤＢＡ３及び０．００７ｇの２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２′−ジメチルアミノビフェニルを含む４０ｍｌのトルエンを窒素下で２５℃で２０分間攪拌した。次いで１．５８ｇの５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸ジベンジルアミド、０．９８ｇの１−ベンジルピペラジン及び１．４３ｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートを加え、混合物を１２０℃で２時間攪拌する。冷却した反応混合物を攪拌しながら１５０ｍｌの水と５ｍｌの３７％塩酸の混合物中に攪拌した。この反応混合物を１．５ｇの炭酸ソーダで中和し、この相を１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。一緒に合した有機相を５ｇの硫酸ソーダで乾燥させ、濾液を真空で濃縮すると樹脂状の残渣（１．８ｇの粗製品）を得る。この粗製品を１００ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、活性炭素で清澄化させて濾過する。２Ｎのエタノール性塩酸２５ｍｌを添加することにより、ピペラジン製品が塩酸塩として沈澱し、濾過後、結晶を１０ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、真空中４０℃で乾燥させる。最終重量：１．５ｇ／収率５３％、ｍ．ｐ．１９６−１９８°。
【００６６】
実施例６    シス／トランス−１，２−ジ（５−ブロモベンゾフラン）−２−イルエテン
【００６７】
【化２２】
0004908706.tif 000016
【００６８】
Ａ）  ジエーテルの製造
【００６９】
【化２３】
0004908706.tif 000017
【００７０】
この化合物は、５−ブロモ−サリシルアルデヒドとＣｌ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｃｌの反応によって得られる。
【００７１】
Ｂ）  ジベンゾフラン誘導体は環化によって得られる。
【００７２】
実施例７    ２，２′−エチンジイル−ビス−５−ブロモベンゾフラン
【００７３】
【化２４】
0004908706.tif 000018
【００７４】
Ａ）  ジエーテルの製造
【００７５】
【化２５】
0004908706.tif 000019
【００７６】
５−ブロモサリシルアルデヒドとＣｌ−ＣＨ2−ＣＣ−ＣＨ2−Ｃｌとの反応。
【００７７】
Ｂ）  ジエーテルの環化