(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）高剪断下に、水への溶解性の乏しい薬剤と１種以上のリン脂質表面活性物質との水性担体中の混合物を、有機溶媒の非存在下に、第１の温度範囲内で混合して、溶融した薬剤を含む加熱サスペンションを形成し、ここで該水への溶解性の乏しい薬剤は３７℃〜１００℃（１００℃を含まず）で分解すること無く溶融する、（ｂ）該加熱サスペンションを第１の圧力範囲において、そして該第１温度範囲内で均質化して、溶融した薬剤を含む加熱均質化物を形成し、（ｃ）該加熱均質化物を、該水への溶解性の乏しい薬剤の融点未満の第２温度範囲に冷却して、薬剤を含む一時的に安定な冷却均質化物を形成し、（ｄ）該冷却均質化物に、該薬剤の融点未満の第２の温度範囲内で、第２の圧力範囲で、均質化、マイクロ流動化、及び音波処理よりなる群から選択される粒子安定エネルギー処理を加え、薬剤を含む安定化された小粒子の冷却分散物を形成し、そして（ｅ）該冷却された分散物を乾燥して、水への溶解性の乏しい薬剤を含む乾燥小粒子を形成する工程を含む、
水への溶解性の乏しい薬剤を含む小粒子の製造方法であって、
該水への溶解性の乏しい薬剤がフェノフィブラートであり、
該第１の温度範囲がフェノフィブラートの融点〜フェノフィブラートの融点より２０℃高い温度であり、
該第２の温度範囲が１℃〜４０℃であり、
該第１の圧力範囲が２０００〜３００００ｐｓｉであり、そして
該第２の圧力範囲が２０００〜３００００ｐｓｉである
上記の製造方法。
【請求項２】
第２温度範囲が４℃〜２０℃である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ａ）水性担体中のフェノフィブラートとリン脂質物質との混合物を、有機溶媒の非存在下に、フェノフィブラートの融点以上の第１の温度範囲内で混合して、フェノフィブラートが溶融している加熱サスペンションを形成し、（ｂ）該加熱サスペンションを第１の圧力範囲において、そして該第１温度範囲内で均質化して、フェノフィブラートを含む加熱均質化物を形成し、（ｃ）該加熱均質化物を、フェノフィブラートの融点未満の第２温度範囲に冷却して、フェノフィブラートを含む一時的に安定な冷却均質化物を形成し、（ｄ）該冷却均質化物に、フェノフィブラートの融点未満の第２の温度範囲内で、第２の圧力範囲で、均質化、マイクロ流動化、及び音波処理よりなる群から選択される粒子安定エネルギー処理を加え、フェノフィブラートを含む安定化された小粒子の冷却分散物を形成し、そして（ｅ）該冷却された分散物を乾燥して、フェノフィブラートを含む乾燥小粒子を形成する工程を含む、フェノフィブラートを含む小粒子の製造方法であって、
該第１の温度範囲がフェノフィブラートの融点〜フェノフィブラートの融点より２０℃高い温度であり、
該第２の温度範囲が１℃〜４０℃であり、
該第１の圧力範囲が２０００〜３００００ｐｓｉであり、そして
該第２の圧力範囲が２０００〜３００００ｐｓｉである
上記の製造方法。
【請求項４】
混合物、加熱サスペンション、加熱均質化物、冷却均質化物、冷却分散物のうちの少なくとも１つがさらに増量剤を含む、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項５】
増量剤が、単糖類、二糖類、三糖類、蔗糖、乳糖、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、砂糖、ペントース、ヘキソース、キシリトール及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
リン脂質が、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、水素化レシチン及びこれらの混合物よりなる群から選択される請求項１又は３に記載の方法。
【請求項７】
水性担体が、水、無菌水、注射用水、及び４〜１０のｐＨを有するリン酸塩で緩衝した水よりなる群から選択される、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項８】
薬剤を含む小粒子が０．１〜２μｍの範囲の平均サイズを有する、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項９】
薬剤を含む小粒子が０．３〜２μｍの範囲の平均サイズを有する、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項１０】
冷却分散物がスプレードライ又は凍結乾燥によって乾燥される、請求項１又は３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、水への溶解性が乏しい薬剤を含む小粒子の改善された製造方法、そして特に水への溶解性が乏しい薬剤を含む水性担体中の分散物としての、及び乾燥した小粒子としての、水への溶解性が乏しい薬剤を含む小粒子の改善された製造方法に関する。
【０００２】
医薬及び他の生物学な基本を有する産業においては経口、注射可能、吸入、眼内、及び他のデリバリー経路のための配合物内に、水不溶性または水への溶解性が乏しい産業上有用な物質を配合する重要な必要性が存在する。産業上有用な水不溶性又は水への溶解性が乏しい物質は、水不溶性又は水への溶解性が乏しい生物学的に有用な化合物、イメージング剤、医薬的に有用な化合物、そして特にヒト及び動物用医学のための水不溶性又は水への溶解性が乏しい薬剤を含む。
【０００３】
水不溶性又は水への溶解性が乏しい物質のマイクロ粒子は、ナノメーター〜マイクロメーターの直径を有する小粒子でり、不規則で非球形又は球形の固体粒子を意味する。水不溶性又は水への溶解性が乏しい物質が治療上及び診断上有用な物質であるときは、それらをマイクロ粒子又は小粒子として含む配合物は配合されていないマイクロ化されていない薬剤粒子を越えるいくつかの特別の利点を与える。これらの利点は、胃腸管から吸収され難い薬剤の改善された経口でのバイオアベイラビリティー、現在経口投与形態のみにで利用できるものの注射可能な配合物の開発、現在有機溶媒を使用して製造されているもののより毒性の少ない注射可能な配合物の開発、現在毎日の注射又は定期的に繰り返される輸液によって投与されているものの筋肉注射可能な薬剤の持続放出、他の方法では鼻又は眼内用の用途のために配合できない薬剤の吸入又は眼用配合物、並びに他の利点を含む。
【０００４】
米国特許第5091188号、5091187号、及び4725442号に記述されている不溶性の薬剤を配送するための現在の技術は、(a)天然又は合成のリン脂質である表面活性物質で薬剤の小粒子をコーティングするか、又は(b)薬剤を適切な親油性担体中に溶解し、そして天然又は半合成のリン脂質である表面活性物質で安定化されたエマルジョンを形成することに焦点が置かれている。これらの配合物の特徴の１つは、サスペンション中のある種の薬剤粒子が、溶解及び「オストワルド熟成」として知られている再沈殿現象によって、時間と共に生長する傾向である。
【０００５】
米国特許第5145684号は、約400nm未満の有効平均粒子径を維持するための、吸着された表面改質剤又は表面活性物質を有する結晶質薬剤物質からなる粒子の調製方法及び分散物を開示する。しかし、この方法は微粉砕工程を必要とし、これは破砕された粉砕用メディアからの不純物が配合物へ加えられるという結果を生じ得る。
【０００６】
米国特許第5470583号、及び5336507号は、荷電したリン脂質を曇り点改質剤として使用するナノ粒子の製造方法を開示する。
米国特許第5302401号は、適切な改質剤及びそれに吸着された凍結保護物質を有するナノ粒子の組成物及び形成方法を開示する。
【０００７】
国際特許出願WO 99/39700号は、薬学的に活性な成分からの準マイクロンナノ粒子、及び少なくとも１種の脂質物質及び少なくとも１種の両親媒性物質から成る複合材料を、高圧均質化を使用して該複合材を形成する材料の少なくとも１つの溶融温度より高い温度において表面活性物質としての１種以上の水性界面活性剤の存在下で複合材のマイクロエマルジョンを形成し、次に該マイクロエマルジョンを冷却して固体粒子の分散物を形成することによって製造する方法を記述する。
【０００８】
米国特許第5785976号は、固体脂質粒子の製造のための加熱水性乳化、及び冷却法を開示する。この方法において、固体脂質又は生物学的活性剤、又は固体脂質若しくは生物活性剤の混合物を溶融し、そして安定化剤、すなわち表面活性物質を脂質若しくは生物活性剤及び水性相に、又は水性相だけに加える。水性相を混合前に融点に加熱し、そして安定剤、等張剤、緩衝物質、凍結保護剤及び／又は保存剤を含んでいてもよい。溶融した脂質化合物及び生物活性剤は水性相内に高圧均質化によって乳化できる。次に均質化した分散物を、固体粒子が分散した薬剤の再結晶によって形成されるまで冷却させる。均質化工程による乳化前に、粒子内に組み込まれる薬剤又は他の生物活性物質は、脂質と共に溶融でき、又は溶融した脂質中に溶解、可溶化又は分散させ得る。
【０００９】
米国特許第5922355号は、準マイクロン大のマイクロ粒子の製造方法を開示し、一つは粒子サイズの減少法によるもので、固体物質は一定期間にわたり固体物質は大きさが減じられ、同時に連続的に物質の融点未満であり、あるいは沈殿によるもので、粒子サイズの増大を制御し貯蔵安定性を高めるために、他の表面改質剤と組み合わせた表面活性物質としてのリン脂質で粒子が安定化される。リン脂質に加えての１種以上の表面改質剤の使用は、追加の表面活性物質（界面活性剤）を使用せずに同じエネルギーを加えたリン脂質のみを使用して達成できるよりはるかに小さい体積重み付け平均粒子サイズを与え、同時に貯蔵中の粒子サイズの増大への抵抗性の組成物を提供する。リン脂質及び界面活性剤は両方共粒子サイズの減少の時に存在する。
【００１０】
一面において、米国特許第5922355号に従い、リン脂質と表面改質剤との組合せによって粒子サイズが安定化される粒状医薬配合物を使用することが非常に多くの場合において有利であるが、追加の表面活性物質の使用無しに生物学的に適合性のリン脂質によって安定化された医薬配合物又は予備配合物を製造することが場合により好ましい。このことは、例えば、粒子の形成に続く工程において、例えば米国特許第5922355号（この開示は参照によって個々に組み込まれる）に有利であると示される追加の表面改質剤と非適合性である１種以上の他の追加の成分の添加などによって、粒子含有配合物の組成物を改質するその後の必要性がある場合に、望ましい。一面において、追加の表面改質剤の非存在下に１種以上のリン脂質によって安定化されているが、粒子の成長に対して高められた安定性を示しかつ準マイクロン及びマイクロン大の粒子をその後の貯蔵中にサスペンション又は固体投与形態として維持する薬剤粒子を製造することが望ましい。
【００１１】
他の面において、米国特許第5922355号に開示されるもののような粒子サイズの減少方法(物質の粒子はリン脂質及び他の表面活性物質の存在下にサイズが減じられ、同時に固相中に物質が維持される)は、望まれる粒子サイズを達成するためにある時間の処理を必要とする。この時間は、サイズ減少工程における粒子の一定体積のサスペンションへの均質化体積のパス数又は出来高に直接関係する。望まれる粒子サイズを達成するための回転の全体数を減じることができる改善された方法を提供することによってその時間の長さをさらに減じることが好ましい。
【００１２】
フェノフィブラート、すなわち2-[4-(4-クロロベンゾイル)フェノキシ]-2-メチル-プロパン酸1-メチルエチルエステルは水への溶解性が乏しい化合物の例である。これはパラ-クロロフェニル基及びパラ-イソプロピルオキシカルボニルイソプロポキシフェニル基(両方共実質的に疎水性基である)を含むベンゾフェノンである。フェノフィブラートは７９〜８２℃の範囲であると報告されている融点を示し（Physician's Desk Reference, 1999 Edition, page 477）、４８〜５１℃であると報告されている融点を有する対称的に非置換のベンゾフェノンのものより高いが、１４４〜１４６℃の報告範囲を有する対称置換4,4'-ジクロロベンゾフェノンのもの未満である(Aldrich Chemical Co. カタログ, 1999)。
【００１３】
フェノフィブラートは、フィブラート類の薬剤において現存する製品を越えた新規で有意な臨床上の利点を与える、強力な脂質モジュレーターとして働く。フェノフィブラートは、高トリグリセリド血症患者中の血漿トリグリセライド量、高コレステロール血症及び混合異脂肪症患者における血漿コレステロール及びＬＤＬ−コレステロールの実質的な減少を生じる。
【００１４】
フェノフィブラートは、吸収され、次に組織及び血漿エステラーゼによってその活性な代謝物であるフェノフィブル酸へと加水分解される。薬理学的活性の原因であるフェノフィブル酸は約２０時間の血漿半減期を有する。フェノフィブラートは水への溶解性が乏しい薬剤であり、水に実際に不溶性である。これは通常吸収性が乏しくむらがあり、そして食物と共に摂取しなければならない。
【００１５】
フェノフィブラートは、フェノフィブラート、ラクトース、予備ゲル化した澱粉及びステアリン酸マグネシウムを含む硬質ゼラチンカプセルから成る薬理学的投与形態（Lipidil(R)）で主として入手できる。経口投与の後、食事中、この慣用の形態の用量の約６０％が有効に吸収され、そしてフェノフィブル酸として血中に見いだされる（Weil et al., The metabolism and disposition of 14C-fenofibrate in human volunteers, Drug, Metabol. Dispos. Biol. Fate. Chem., 18(1990) 115-120）。
【００１６】
歴史的には、腸管吸収を改善するために、他の薬剤的投与形態が導入された（Lipidil Micro(R)）。欧州特許出願330532号及び米国特許第4895726号は、フェノフィブラート粉末が固体の湿潤剤と共にマイクロ化されているフェノフィブラート組成物を開示する。ラウリル硫酸ナトリウムはえりぬきの湿潤剤であると記述されている。このように得られた、共にマイクロ化された粉末を、ラクトース、澱粉、架橋ポリビニルピロリドン(PVP)及びステアリン酸マグネシウムのようなカプセル充填賦形剤と混合される。この配合物(Lipidil Micro(R))の慣用の形態（Lipidil(R)）に対する比較は、前者について生物活性における統計学的に有意な増加を示す。
【００１７】
欧州特許出願724877号は、リポ蛋白酸化と関連する疾患を治療又は防止するための、ビタミンＥ成分（トコフェロール及び／又はその有機酸エステル）と関連する湿潤剤と共にマイクロ化されたフェノフィブラート粉末を記述する。
【００１８】
米国特許第4800079号は、フェノフィブラートの制御された放出ができるグラニュールの形態の医薬組成物を記述する。各グラニュールは不活性コア、フェノフィブラートを基本とする層、及び保護層を含む。フェノフィブラートは30μm以下の寸法の結晶質マイクロ粒子の形態で存在する。
【００１９】
米国特許第4961890号は、結晶質マイクロ粒子の形態で中間層中にフェノフィブラートを含む放出が制御された配合物の製造方法を記述する。
米国特許第5545628号は、有効量のフェノフィブラート及び賦形剤(1種以上のポリグリコール化グリセライドを含む)のそれぞれを与えることによって、哺乳動物における高脂血症又は高コレステール血症又はこれらの両方を治療するための医薬組成物を記述する。
【００２０】
欧州特許出願757911号はフェノフィブラートが非イオン界面活性剤であるジエチレングリコールモノエチルエーテル(EMDG)中の溶液である、フェノフィブラートの医薬投与形態を記述する。
【００２１】
欧州特許出願904781号は、固体分散剤を溶融したフェノフィブラートへ配合すること、トレイ内でこの塊状混合物を冷却し固化すること、そして次に該固体を篩を通して粉砕してグラニュールを製造することによって、溶融フェノフィブラート中の崩壊剤の固体分散物のグラニュールを製造するための方法を記述している。崩壊剤は澱粉、ナトリウムクロスカルメロース(croscarmellose)、澱粉グリコール酸ナトリウム、及びクロスポビドン(crospovidone)を含む。そのような崩壊剤は水性媒質中で膨潤しそして溶解するのが遅い。さらに、クロスポビドンの場合のように架橋されているときは、ポリマー崩壊剤は溶融薬剤中に均一に溶解せず、せいぜい溶融フェノフィブラート中のマイクロ領域を形成するにすぎない。さらに、ポリマー材料は完全には適合性ではない物質中に分散するときに相分離現象を示し得る。このことは、部分的に、示差走査熱量計測定を使用してフェノフィブラートがポリ(ビニルピロリドン)と不溶性であることを見いだした、Sheu, M. T. et al., "Characterization and dissolution of fenofibrate solid dispersion systems", Int. J. Pharm. (1994), 103(2), 137-46に示されている。メルト中の塊の混合物の調製、その後の固化及び摩砕はグラニュール中の非均質な分布及び組成物につながり得る。このことは活性成分のバイオアベイラビリティーに悪影響し得る。
【００２２】
米国特許第5700471号は、水中で低い溶解性を有する化合物の微細化のための方法に関し、これはそのような化合物を短時間それらのそれぞれの融点より高い温度にさらし、それらを水性又は有機層内の乱流で分散し、そして続いて該層を冷却して微細な粒子の分散物を形成することによる。しかし、ある種の物質及び具体的にフェノフィブラートが、それらの水性分散物が凝集して計量できないので、有機溶媒無しでは全体に処理になじまないことが述べられている(第2欄、1-9行)。従って、米国特許第5700471号の実施例２において、フェノフィブラートは水中に直接には分散せず、それは最初に４倍過剰量の水混和性有機溶媒（イソプロパノール）中に溶解され、この溶媒はその後の工程で除去されなければならない。有機溶媒は可燃性の危険、プロセスの操作者への曝露の危険、可能性としての環境への問題、それらの貯蔵、配合物からの最終的な除去及び廃棄の問題を提示し得る。このように、可能である場合に、有機溶媒の使用を克服することが望ましい。
【００２３】
米国特許第4880634号は、水性のコロイドサスペンション中の脂質ナノペレットを含む、経口投与のための薬剤学的に活性な物質を含む賦形剤系の製造方法を記述する。この方法は、少なくとも１種の界面活性剤、薬理学的に活性な物質、及び少なくとも１種の脂質の溶融物を形成すること、この溶融した混合物を水性溶液内に該脂質の融点より高い温度で分散して脂質のナノペレットを形成すること、並びに該サスペンションを脂質の融点未満に冷却することを含む。この方法において、薬理学的に有効な物質を、脂質ナノペレットの調製中に脂質又は脂質の混合物中に完全に溶解する。動物及び植物のリン脂質、例えばレシチン及びその水素化形態がこの方法において使用し得るが、クロロホルムの使用がphospholipon 100Hに言及した例において教示されている。薬理学的に有効な物質が溶融形態の溶融脂質に添加されるか又は溶融脂質内に溶解若しくは分散される。
【００２４】
発明の簡単な概要
我々は、水への溶解性が乏しい薬剤を含む小粒子が、（ａ）水への溶解性が乏しい薬剤と１種以上の表面活性物質の水性担体中の混合物を高剪断下において、有機溶媒の非存在下に、該水への溶解性が乏しい薬剤の融点以上の第１の温度範囲内で混合して、該薬剤を含む加熱サスペンションを形成し、（ｂ）該加熱したサスペンションを第１の圧力範囲内及び該第１の温度範囲内で均質化して該薬剤を含む加熱均質化物を形成し、そして次に（ｃ）該加熱均質化物を該水への溶解性が乏しい薬剤の融点未満の第２の温度範囲に冷却して該薬剤を含む一時的に安定な冷却された均質化物を形成し、次に（ｄ）冷却均質化物に、該薬剤の融点未満の第２の温度範囲内及び第２の圧力範囲において、粒子安定化エネルギー処理にかけて、該薬剤を含む安定化された小粒子の冷却分散物を形成し、そして次に（ｅ）所望によって冷却した分散物を乾燥して該水への溶解性が乏しい薬剤を含む乾燥した小粒子を形成する工程を含む方法によって製造できることを見いだした。
【００２５】
本発明に特に重要なことは、冷却工程によって分けられている２つの均質化工程の使用である。第１の均質化工程は、１種以上の表面活性物質の存在下に、溶融相内に水への溶解性が乏しい薬剤を有する加熱サスペンションに対して行われて、該薬剤を含む加熱された均質化物を与える。この加熱された均質化物は通常、１種以上の表面活性物質によって安定化された薬剤の小さな溶融粒子又は液滴を含むマイクロエマルジョンの形態である。該薬剤を含む加熱均質化物は次に冷却されて、該薬剤を含む一時的に安定な冷却均質化物を与える。この一時的に安定化均質化物は、薬剤の小粒子を含み、該薬剤は非晶質、結晶質又はこれらの組合せであり得る固体相である。冷却均質化物の小粒子は表面活性物質（単数または複数）によって安定化されるが、粒子は粒子サイズの増大及び結果としての固体薬剤の水性担体からの沈殿に関して一時的に安定である。
【００２６】
第２の均質化工程が冷却工程後に冷却均質化物に対して行われて、該薬剤を含みかつ該冷却均質化物よりも粒子の増大及び沈殿に対するより大きな安定性を有する冷却分散物を生じる。第２の均質化工程は安定化エネルギー処理である。これは第１の均質化工程において調製された冷却均質化物の一時的に安定な粒子よりも安定であり小粒子を与え、そして水への溶解性が乏しい薬剤の比較的大きい結晶及び／又は凝集物が形成されるのを防ぐ。第２の均質化工程はそれによって該水への溶解性が乏しい薬剤の安定化された小粒子の形成を容易にする。これはまた該水への溶解性が乏しい薬剤を含む望まれる小粒子の全体的に迅速な形成を与える。所望によって、小粒子は乾燥工程によって、例えば凍結乾燥又はスプレードライによって単離できる。このように、本方法は水への溶解性が乏しい薬剤を含む乾燥した小粒子を与えることができる。第２の均質化工程が無いと、一時的に安定な冷却された水性均質化物から非常に大量の水への溶解性が乏しい薬剤が沈殿する可能性があり、又は水性担体から沈殿によって堆積物を形成し得る。
【００２７】
本発明の一面において、我々は予期せずに、水への溶解性が乏しい薬剤を含む小粒子が、（ａ）フェノフィブラートと１種以上の表面活性物質の水性担体中の混合物を高剪断下において、有機溶媒の非存在下に、フェノフィブラートの融点以上の第１温度範囲内で混合して、フェノフィブラートを含む加熱サスペンションを形成し、次に（ｂ）該加熱したサスペンションを第１の圧力範囲内及び該第１の温度範囲内で均質化してフェノフィブラートを含む加熱均質化物を形成し、そして次に（ｃ）該加熱均質化物をフェノフィブラートの融点未満の第２の温度範囲に冷却してフェノフィブラートを含む一時的に安定な冷却された均質化物を形成し、次に（ｄ）冷却均質化物に、第２の温度範囲内で、第２の圧力範囲において、粒子安定化エネルギー処理にかけて、フェノフィブラートを含む安定化された小粒子の冷却分散物を形成し、そして次に（ｅ）所望によって冷却した分散物を乾燥してフェノフィブラートを含む乾燥した小粒子を形成する工程を含む方法によって製造できることを見いだした。本発明のこの面にとって特に重要なことは、冷却工程によって分けられた２つの均質化工程、及び表面活性剤としてのリン脂質の使用である。第１の均質化工程は、表面活性物質としてのリン脂質の存在下に、有機溶媒の非存在下に加熱サスペンションに対して行われ、ここでフェノフィブラートは溶融されてフェノフィブラートを含む均質化されたマイクロエマルジョンを与える。第２の均質化工程はリン脂質の存在下に一時的に安定な均質化物に対して行われ、ここでフェノフィブラートは固体であり、フェノフィブラートを含む小粒子の均質化された分散物を与える。第２の均質化工程が無いと、フェノフィブラートの比較的に大きな結晶が、一時的に安定化冷却均質化物から容易に形成される。溶融薬剤への加熱される第１の均質化工程が無いと、フェノフィブラートの小粒子を与えるための固体のフェノフィブラートの均質化に時間がかかり、又は本発明の第２の均質化工程においてかかる時間と比較して、実質的に同じ圧力及び温度の均質化条件下で同一の均質化装置内ではるかに長い時間がかかる。
【００２８】
１種以上の表面活性物質で安定化された水への溶解性が乏しい薬剤を含む小粒子が、水性担体内の分散物として、又は乾燥した小粒子として調製できることが本発明の利点である。
【００２９】
水への溶解性が乏しい薬剤を含む小粒子が有機溶媒の非存在下に調製できることが本発明の他の利点である。
水への溶解性が乏しい薬剤を含む小粒子が、リン脂質、糖及びポリオールのような薬剤学的に受容できる賦形剤を使用して調製できることが本発明の他の利点である。
【００３０】
機械的攪拌に対し、及び一定期間の薬剤の結晶がより大きくなることに対して比較的安定である、薬剤の水への溶解性が乏しい薬剤の小粒子のサスペンションが調製できることが本発明のさらなる利点である。
【００３１】
フェノフィブラートを含む小粒子が有機溶媒の使用無しに製造できることが本発明の他の利点である。
機械的攪拌に対し、及び一定期間の薬剤の結晶がより大きくなることに対して比較的安定である、フェノフィブラートを含む小粒子のサスペンションが製造できることが本発明のさらなる利点である。
【００３２】
発明の詳細な説明
本発明は水への溶解性が乏しい薬剤を含む小粒子の改善された製造方法、そして特に、水性担体中の分散物として水への溶解性が乏しい薬剤を含む小粒子の改善された製造方法、及び水への溶解性が乏しい薬剤を含む乾燥した小粒子に関する。
【００３３】
ここで使用するとき、「小粒子」とは、それぞれｎｍからμｍ範囲の直径又は平均直径を有する粒子又は粒子の分布をいう。小粒子はここで使用する場合にはマイクロ粒子であり、そして不規則の非球形又は球形の固体粒子をいう。
【００３４】
「乾燥」とは、０より大きく、５重量％未満、好ましくは４重量％の水への溶解性が乏しい薬剤、さらに好ましくは３重量％未満、さらに好ましくは２重量％未満、そして最も好ましくは１重量％未満の水分含量を有することを意味する。好ましい態様において、水の量は０．１〜３重量％、さらに好ましくは０．１〜２重量％、そして最も好ましくは０．１〜１重量％である。「無水」とは水含量が０であることを意味する。
【００３５】
これらの小粒子またはマイクロ粒子を含む配合物は、配合されていない非マイクロン化薬剤粒子を越えるいくつかの特別の利点を与える。これらの利点は胃腸管からは吸収され難い薬剤の改善された経口のバイオアべイラビリティ、現在経口投与形態でのみ利用できるものの注射可能な配合物の開発、現在有機溶媒を使用して製造されているもののより毒性の低い注射可能な配合物、現在日々の注射又は定期的に繰り返される輸液によって投与されているものの筋注可能な薬剤の持続放出、及び鼻又は眼のための他の方法では処方できない薬剤の、吸入及び眼用配合物の製造を含む。
【００３６】
「一時的に安定」とは、冷却均質化物の小粒子が小粒子として水性担体の分散物として第１の均質化工程において最終的に生じたサイズに、比較的短時間であるが不定の期間、とどまることを意味する。冷却均質化物が一時的に安定なままである時間は、１秒〜約４８時間、そして好ましくは約１５分〜約２４時間、そして最も好ましくは約６時間〜約２４時間に変動し得るが、この時間は多くの因子によって変動する。例えば、結晶質物質の有機溶媒からの再結晶に通常みられるように、結晶の成長及び沈殿は、種結晶の存在によって、薬剤の冷却した過飽和溶液の攪拌によって、そして過飽和の溶解薬剤を含む容器の内面を液体の液面より低い位置で引っ掻いてそれによって結晶化のための核生成部位を作りだすことによって、誘起又は高められる。そのような結晶の成長は本発明において望ましくない。一時的に安定な粒子は、比較的短期間で、加熱均質化工程において生じたサイズから、そのオリジナルのサイズの１０００％以上、サイズにおいて僅かに成長し得るが、好ましくは第１の均質化工程において生じたときのサイズ、直径で約１００％大きいサイズ以下、そして好ましくは約５０％大きいサイズまでにとどまる。比較的短い期間の後、粒子はオストワルド熟成及び結晶化等によって継続的に大きくなる。比較的短い期間の後、薬剤はサスペンションから大きな粒子の形態で結晶化し得る。加熱均質化物の粒子はまた、比較的短い期間の後に不可逆的に凝集し得る。さらに、比較的短い期間の後、配合物の成分が水性担体から相分離し得、そして場合により主として薬剤及び主として表面活性物質を含む成分へと沈殿・分離し得る。
【００３７】
水不溶性及び水への溶解性が乏しい化合物は、通常の生理的な温度以下で溶解性が乏しいもの、すなわち生理的ｐＨ(6.5〜7.4)で５mg/ml未満、である。好ましくはそれらの水への溶解性は１mg/ml未満、さらに好ましくは０．１mg/ml未満である。薬剤が水中で分散物として安定であることが望ましい。さらに、凍結乾燥又はスプレードライした固体形態のような乾燥形態も、例えばカプセル、錠剤及び追加の賦形剤及び薬剤を含む薬剤デリバリー組成物の形成においての用途のために望ましい場合がある。
【００３８】
いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制及び免疫活性剤、抗ウイルス及び抗真菌剤、抗腫瘍剤、鎮痛及び抗炎症剤、抗生剤、抗てんかん剤、麻酔剤、催眠剤、鎮静剤、抗精神病剤、神経弛緩剤、抗不安剤、抗痙攣剤、拮抗剤、神経遮断剤、抗コリン作用剤及びコリン作動剤、抗ムスカリン剤及びムスカリン作用剤、抗アドレナリン作用剤及び心血管疾患(antarrhythmic)剤、抗高血圧剤、抗新生物剤、ホルモン類及び栄養を含む。これら及び他の適切な薬剤の詳細な説明は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, Mack Publishing Co.(ペンシルベニア州フィラデルフィア)中に見いだせ、これは参照によってここに組み込む。
【００３９】
水への溶解性が乏しい薬剤は多くの治療及び診断イメージング領域において薬理学的効力を有することができる。分解すること無く溶融し、かつ本発明において有用な水への溶解性が乏しい薬剤が選択できる非限定の化合物及び薬剤類の例は、麻酔剤、抗アンギオテンシン変換酵素剤、抗血栓薬、抗アレルギー剤、抗菌剤、抗生剤、抗凝固剤、抗ガン剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗真菌剤、抗低血圧剤、抗炎症剤、抗かび剤(antimicotic)、抗偏頭痛剤、抗パーキンソン病剤、抗リューマチ剤、抗トロンビン剤、抗ウイルス剤、ベータ遮断薬、気管支痙攣剤、カルシウム拮抗剤、心臓血管剤、心臓グリコシド剤、カロチノイド剤、セファロスポリン類、避妊剤、細胞分裂阻止剤、利尿剤、エンケファリン類、線維素溶解薬、成長ホルモン、免疫抑制剤、インシュリン類、インターフェロン類、乳汁分泌禁止剤、脂質低下剤、リンホカイン類、神経薬、プロスタサイクリン類、プロスタグランジン類、精神医薬剤、プロテアーゼ禁止剤、核磁気共鳴診断イメージング剤、生殖制御ホルモン、鎮静剤、性ホルモン、ソマトスタチン類、ステロイドホルモン類、ワクチン類、血管拡張神経剤、及びビタミンを含む。
【００４０】
本発明において使用するための好ましい薬剤は、本発明の混合物中、サスペンション中、分散物中、及び均質化物中において、好ましくは生理的温度の３７℃から約２７５℃まで、さらに好ましくは生理的温度よりわずかに上の４０℃から約２３０℃までの温度範囲で、分解すること無く溶融する。本発明の一面において、好ましい適切な薬剤は、生理的温度の約３７℃〜周囲圧力での水の沸点、すなわち１００℃であるが１００℃を含まない範囲で分解すること無く溶融する。この場合、水性担体は、加熱均質化工程中に液体として水性担体を維持するために一般に加圧する必要無く第１の温度範囲で維持できる。本発明の他の面において、好ましい適切な薬剤は、周囲圧力下で水性担体の沸点からの範囲、すなわち１００℃〜２７５℃で分解すること無く溶融する。この場合、水性担体は、加熱均質化工程中に液体として水性担体を維持するために加圧装置を一般的に使用することによって第１の温度範囲で維持できる。もちろん、望まれる場合には、加圧装置が、水性担体の沸点未満の範囲、例えば５０℃〜約１００℃で使用でき、そして水性担体が液体として維持される。
【００４１】
本発明の混合物、サスペンション、分散物及び均質化物中で、２７５℃以下で分解すること無く溶融する溶解性が乏しい薬剤の代表例の非限定例は、アルベンダゾール(融点208-210℃)、アルベンダゾールスルホキシド、アルファキサロン(融点 172-174℃)、アセチルジゴキシン、275℃以下で溶融するアシクロビル類自体、アルプロスタジル、アミノフォスチン（aminofostin）、アニパミル、アンチトロンビンIII、アテノロール（融点146-148 oC）、アジドチミジン、ベクロブラート（融点200-204 oC）、ベクロメタゾン（融点117-120 oC）、ベロマイシン（belomycin）、ベンゾカイン（融点88-90 oC）及び誘導体、ベタカロテン（beta carotene）（融点183 oC）、ベータエンドルフィン（beta endorphin）、ベータインターフェロン、ベザフィブラート（融点186 oC）、ビノバム(binovum)、ビペリデン（biperiden）（融点112-116 oC）、ブロマゼパム（融点237-238 oC）、ブロモクリプチン（bromocryptine）、ブシンドロール、ブフロメジル（融点192-193 oC）、ブピバカイン（融点107-108 oC）、ブスルファン（融点114-118 oC）、カドララジン（融点160-162 oC）、カンプトテシン（camptothesin）（融点264-267及び275 oC）、カンタキサチン（canthaxanthin）（融点217 oC）、カプトプリル（融点103-104 oC）、カルバマゼピン（融点190-193 oC）、カルボプロスト、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール（融点190 oC）、セファゼドン、セファロキシム（cefluoroxime）、セフメノキシム、セフォペラゾン（融点169-171 oC）、セフォタキシム、セフォキシチン（融点149-150 oC）、セフスロジン（融点175 oC）、セフチゾキシム、クロラムブシル（chlorambucil）（融点64-66 oC）、クロマグリシン酸（chromoglycinic acid）、シクロニカート（融点127-128 oC）、シグリタゾン、クロニジン（clonidine）（融点130 oC）、コルテキソロン（cortexolone）、コルチコステロン（融点180-182 oC）、コルチゾール（融点212-220 oC）、コルチゾン（融点220-224 oC）、シクロホスファミド（融点41-45 oC）、シクロスポリンA（融点148-151 oC）及び他のシクロスポリン類、シタラビン（融点212-213 oC）、デソクリプチン(desocryptin)、デソゲストレル（融点109-110 oC）、デキサメタゾンエステル(例えば酢酸エステル)（融点238-240 oC）、デゾシン、ジアゼパム（融点125-126 oC）、 ジクロフェノク、ジデオキシアデノシン（融点160-163 oC）、ジデオキシイノシン、ジギトキシン（融点256-257 oC）、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン（融点239 oC）、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム（融点207-212 oC）、ドパミンアンタゴニスト類、ドキソルビシン（融点229-231 oC）、エコナゾール（融点87 oC）、エンドララジン（融点185-188 oC）、エンケファリン(enkephalin)、エナラプリル（融点143-145 oC）、エポプロステノール、エストラジオール（融点173-179 oC）、エストラムスチン（融点104-105 oC）、エトフィブラート（融点100 oC）、エトポシド（融点236-251 oC）、第ix因子、第viii因子、フェルバマート（融点151-152 oC）、フェンベンダゾール（融点233 oC）、フェノフィブラート（融点79-82 oC）、フルナリジン（flunarizin）（融点252 oC）、フルルビプロフェン（融点110-111 oC）、５−フルオロウラシル（融点282-283 oC）、フルラゼパム（融点77-82 oC）、ホスホマイシン（融点~94 oC）、フォスミドマイシン(fosmidomycin)、フロセミド（融点206 oC）、ガロパミル、ガンマインターフェロン、ゲンタマイシン（融点102-108 oC）、ゲペフリン（融点155-158 oC）、グリクラジド（融点180-182 oC）、グリピジド（融点208-209 oC）、グリセオフルビン（融点220 oC）、ハプトグロブリン、B 型肝炎ワクチン、ヒドララジン（融点172-173 oC）、ヒドロクロロチアジド（融点273-275 oC）、ヒドロコルチゾン（融点212-220 oC）、イブプロフェン（融点75-77 oC）、イブプロキサム（融点119-121 oC）、インジナビル(indinavir)、インドメタシン(融点155 oC）、275℃以下で溶融するヨウ素化芳香族X線造影剤 例えばヨーダミド(iodamide) （融点255-257 oC）、臭化イプラトロピウム（融点230-232 oC）、ケトコナゾール（融点146 oC）、ケトプロフェン（融点94 oC）、ケトチフェン（融点152-153 oC）、フマル三ケトチフェン（融点192 oC）、K-ストロファンチン（K-strophanthin）（融点~175 oC）、ラベタロール、ラクトバシルスワクチン（lactobacillus vaccine）、リドカイン（融点68-69 oC）、リドフラジン（lidoflazin）（融点159-161 oC）、リスリド（融点186 oC）、リスリドヒドロゲンマレエート（融点200 oC）、ロラゼパム（融点166-168 oC）、ロバスタチン、メフェナム酸（融点230-231 oC）、メルファラン（融点182-183 oC）、メマンチン（memantin）、メスレルギン（mesulergin）、メテルゴリン（融点146-149oC）、メトトレキサート（融点185-204 oC）、メチルジゴキシン（methyl digoxin）（融点227-231 oC）、メチルプレドニゾロン（融点228-237 oC）、メトロニダゾール（融点158-160 oC）、メチソプレノール(metisoprenol)、メチプラノロール（融点105-107 oC）、メトケファミド、メトラゾン（融点253-259 oC）、メトプロロール、酒石酸メトプロロール（metoprolol tartrate）、ミコナゾール（融点135 oC）、硝酸ミコナゾール（融点170及び185 oC）、ミノキシジル（融点248 oC）、ミソニダゾール、モルシドミン（molsidomin）、ナドロール（融点124-136 oC）、ナフィベリン（融点220-221 oC）、ナファザトロム、ナプロキセン（融点155 oC）、天然インシュリン類（natural insulins）、ネサピジル、ニカルジピン（融点168-170 oC）、ニコランジル（融点92-93 oC）、ニフェジピン（融点172-174 oC）、ニルジピン（niludipin）、ニモジピン、ニトラゼパム（融点224-226 oC）、ニトレンジピン、ニトロカンプトテシン、9-ニトロカンプトテシン、オキサゼパム（融点205-206 oC）、オクスプレノロール（融点78-80 oC）、オキシテトラサイクリン（融点181-182 oC）、ペニシリン類、例えばペニシリンGベネサミン( benethamine)（融点147-147 oC）、ペニシリンO（融点79-81 oC）、フェニルブタゾン（融点105 oC）、ピコタミド(picotamide)、ピンドロール（融点171-173 oC）、ピポスルファン（融点175-177 oC）、ピレタニド（融点225-227 oC）、ピリベジル（融点98 oC）、ピロキシカム（融点198-200 oC）、ピルプロフェン（融点98-100 oC）、プラスミノーゲン活性剤(plasminogenic activator)、プレドニゾロン（融点240-241 oC）、プレドニゾン（融点233-235 oC）、プレグネノロン（融点193 oC）、プロカルバシン(procarbacin)、プロカテロール、プロゲステロン（融点121 oC）、プロインシュリン(proinsulin)、プロパフェノン、プロパノロール(propanolol)、プロペントフィリン（propentofyllin）、プロポフォール、プロプラノロール（融点96 oC）、リファペンチン（rifapentin）、シンバスタチン、半合成インシュリン類、ソブレロール(sobrerol)（融点130 oC）、ソマストチン(somastotine)及びその誘導体、ソマトロピン、スチラミン(stilamine)、スルフィナロール(���化水素塩は175 oCで溶融する)、スルフィンピラゾン（融点136-137 oC）、スロクチジル（融点62-63 oC）、スプロフェン（融点124 oC）、スルプロストン（sulproston）、合成インシュリン類、タリノロール（融点142-144 oC）、タキソール(taxol)、タキソテレ(taxotere)、テストステロン（融点155 oC）、プロピオン酸テストテロン（融点118-122 oC）、テストステロンウンデカノエート、テトラカン(tetracane) HI（融点~150 oC）、チアラミド（HCl 融点159-161 oC）、トルメチン（融点155-157 oC）、トラニラスト（融点211-213 oC）、トリキラー(triquilar)、トロマンタジン（HCl 融点157-158 oC）、ウロキナーゼ、バリウム(valium)（融点125-126 oC）、塩酸ベラパミル（融点243-246 oC）、ビダラビン、ビダラビン燐酸ナトリウム塩、ビンブラスチン（融点211-216 oC）、ビンブリン(vinburin)、ビンカミン（融点232-233 oC）、ビンクリスチン（融点218-220 oC）、ビンデシン（融点230-232 oC）、ビンポセチン（融点147-153 oC）、ビタミンA(融点62-64℃)、ビタミンEコハク酸塩(融点76-78℃)、及びX線造影剤より成る群から選択される。薬剤は中性の種又は塩基性若しくは酸性、並びに水性緩衝剤の存在下に存在するような塩であることができる。
【００４２】
本発明において有用ないくつかの適切な表面活性物質の例は、（ａ）天然の界面活性剤、例えばカゼイン、ゼラチン、トラガカント、ワックス類、腸溶性樹脂、パラフィン類、アカシア、コレステロールエステル、及びトリグリセライド、（ｂ）非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポロキサマー(poloxamers)、ポラキサミン(polaxamines)、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及び合成リン脂質、（ｃ）アニオン性界面活性剤、例えばラウリン酸ナトリウム、トリエタノールアミンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンサルフェート、アルギン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、負に帯電したリン脂質（ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシット、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸及びこれらの塩）、及び負に帯電したグリセロールエステル、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びカルシウムカルボキシメチルセルロース、（ｄ）カチオン性界面活性剤、例えば第４アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサン類、及びラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、（ｅ）コロイド状クレー、例えばベントナイト及びビーガム(veegum)を含む。これらの界面活性剤の詳細な説明は、Remington's Pharmaceutical Siences、及びTheory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al, 1986中に見いだせる。
【００４３】
さらに具体的には、適切な表面活性物質の例は以下のものの１種又は組合せである。ポロキサマー類、例えばPluronic.TM, F68, F108及びF127(BASFから入手できるエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのブロックコポリマーである)、及びポロキミン類、例えばTetronic.TM. 908(T908)(BASFから入手できるエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのエチレンジアミンに対する逐次付加により誘導される４官能価ブロックコポリマー）、Triton.TM. X-200(Rohm and Hassから入手できるアルキルアリールポリエーテルスルホネート)、Tween 20, 40, 60及び80(ICI speciality Chemicalsから入手できるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル)、Carbowax.TM. 3550及び934(Union Carbideか入手できるポリエチレングリコール)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジミリストイルホスファチジルグリセロールナトリウム塩、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、及び臭化セチルトリメチルアンモニウム。
【００４４】
好ましい表面活性物質は、リン脂質表面活性物質及び、リン脂質表面活性物質を含む混合物である。適切なリン脂質は動物及び植物リン脂質；卵リン脂質；大豆リン脂質；とうもろこしリン脂質；小麦胚芽、亜麻、綿、及びひまわり種子リン脂質；乳脂リン脂質；グリセロリン脂質；スフィンゴリン脂質；ホスファチド；パルミテート、ステアレート、オレエート及びアラキドネートを含むリン脂質含有脂肪酸エステル（エステルはリン脂質中で混合物及び異性体の混合物であり得る）；１以上の二重結合を含む脂肪酸を含むリン脂質、例えばジオレイルホスファチジルコリン及び卵ホスファチジルコリン(粉末としては適切ではないが吸湿性で水分を吸収できそしてゴム状になる)；飽和脂肪酸を含むリン脂質(粉末として適切であり、水分を吸収しにくい)；ホスファチジルセリン類；ホスファチジルコリン類；ホスファチジルエタノールアミン類；ホスファチジルイノシトール類；ホスファチジルグリセロール類、例えばジミリストイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−アルファ−ジミリストイルホスファチジルグリセロール(1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホ(rac-1-グリセロール)としても既知であり、DMPGとしても既知である)；ホスファチジン酸；水素化天然リン脂質；及び商業的に入手できるリン脂質、例えば米国アラバマ州アラバスターのAvanti Polar Lipids, Inc.から入手できるものを含む。リン脂質中に内部の対イオンが存在しないが、好ましい対イオンはナトリウムイオンのような１価のカチオンである。リン脂質は加塩又は脱塩、水素化、部分水素化、又は不飽和の、天然、合成又は半合成であることができる。
【００４５】
好ましいリン脂質はLipoid E80、Lipoid EPC、Lipoid SPC、DMPG、Phospholipon 100H(水素化大豆ホスファチジルコリン)、Phospholipon 90H、Lipoid SPC-3、及びこれらの混合物を含む。現在最も好ましいリン脂質はLipoid E80である。
【００４６】
本発明に従い製造される配合物に加える表面活性物質の濃度は、０．１〜５０％、好ましくは０．２〜２０％、そして最も好ましくは０．５〜１０％である。
好ましい面において、本発明は水への溶解性が乏しい薬剤及びリン脂質表面安定化物質を含む小粒子の製造方法に関し、そして（ａ）水への溶解性が乏しい薬剤とリン脂質物質の水性担体中の混合物を高剪断下において、有機溶媒の非存在下に、そして所望によって１種以上の表面活性物質の存在下に、水への溶解性が乏しい薬剤の融点以上の第１の温度範囲内で混合して、該薬剤を含む加熱サスペンションを形成し、次に（ｂ）該加熱したサスペンションを第１の圧力範囲内及び該第１の温度範囲内で均質化して該薬剤を含む加熱均質化物を形成し、そして次に（ｃ）該加熱均質化物を該水への溶解性が乏しい薬剤の融点未満の第２の温度範囲に冷却して該薬剤を含む一時的に安定な冷却された均質化物を形成し、次に（ｄ）冷却均質化物に、第２の温度範囲内及び第２の圧力範囲において、粒子安定化エネルギー処理にかけて、該薬剤を含む安定化された小粒子の冷却分散物を形成し、そして次に（ｅ）所望によって冷却した分散物を乾燥して該薬剤を含む乾燥した小粒子を形成する工程を含む。
【００４７】
詳細な面において、本発明は水への溶解性が乏しい薬剤、フェノフィブラートを含む小粒子の製造法に関する。この方法は、（ａ）水への溶解性が乏しい薬剤フェノフィブラートとリン脂質物質の水性担体中の混合物を高剪断下において、有機溶媒の非存在下に、そして所望によって１種以上の表面活性物質の存在下に、該水への溶解性が乏しい薬剤の融点以上の第１の温度範囲内で混合して、該薬剤を含む加熱サスペンションを形成し、次に（ｂ）該加熱したサスペンションを第１の圧力範囲内及び該第１の温度範囲内で均質化して該薬剤を含む加熱均質化物を形成し、そして次に（ｃ）該加熱均質化物を該水への溶解性が乏しい薬剤の融点未満の第２の温度範囲に冷却して該薬剤を含む一時的に安定な冷却された均質化物を形成し、次に（ｄ）冷却均質化物に、第２の温度範囲内及び第２の圧力範囲において、粒子安定化エネルギー処理にかけて、該薬剤を含む安定化された小粒子の冷却分散物を形成し、そして次に（ｅ）所望によって冷却した分散物を乾燥して該薬剤を含む乾燥した小粒子を形成する工程を含む。
【００４８】
水への溶解性が乏しい薬剤と表面活性物質、例えばリン脂質物質との混合物は、表面活性物質及び水への溶解性が乏しい薬剤を水性担体に加え、そして次に高い剪断力で、例えば１００００rpm以下の剪断速度で３０分以内、混合することによって調製できる。一例として、フェノフィブラートとリン脂質物質の混合物は、リン脂質物質及びフェノフィブラートを水性担体に加えて、次に10000rpm以下の剪断速度で30分以下高剪断力で混合することによって製造できる。好ましくは、混合物を形成するために使用される薬剤は、混合を簡単にするために、直径約5mm未満の粉末又は小結晶又は小片の形態である。これより大きいサイズの薬剤の結晶又は塊は、混合を容易にするために本発明において使用される混合物を形成する前に約5mm以下に粉砕できる。
【００４９】
適切な水性担体は、水、滅菌水、注射用水及び緩衝水、例えば燐酸塩緩衝水を含む。緩衝剤のｐＨは４〜１０、好ましくは７〜９、そして最も好ましくは７．５〜８．５の範囲であることができる。好ましい水性担体は０．０１〜１０ｍＭの燐酸ナトリウム緩衝液である。担体のｐＨは好ましくはリン脂質物質及び水への溶解性が乏しい薬剤との混合前に、そして第１の温度への加熱前に室温で安定化される。ｐＨはHCl又はNaOHのような酸又は塩基の燐酸塩の溶液への添加によって調整できる。好ましくは水性担体は溶解した酸素を含まない。
【００５０】
一面において、水性担体は最初に約１℃〜約１００℃、好ましくは２０〜９０℃、そしてさらに好ましくは２０〜５０℃の温度にある。水性担体は混合物の添加の前又は後に望まれる第１温度に加熱できる。
【００５１】
他の面において、水性担体は１００℃を越える温度、例えば２７５℃まで過熱できる。この場合、水性担体は周囲温度よりも高い圧力の閉鎖容器又は装置内に収容できる。過熱した水性担体及び混合物は、高速剪断を加えることができるステンレス鋼容器又はボンベのような加圧閉鎖システム内に収容できる。この容器は好ましくは適切なパイプ及びバルブを通して加熱均質化装置に結合され、これはさらに貯槽及び所望によって戻しパイプ（これは、連続又はバッチ法様式で使用される場合に、均質化物をホモジナイザーから容器に運ぶことができる）を含む。水の１００℃における蒸気圧はほぼ１４．７ｐｓｉであり、そして温度が増すと共に上昇する。例えば、１２０℃において、水の蒸気圧はほぼ２８．８ｐｓｉ、１４０℃において約５２．４ｐｓｉ、１６０℃において約８９．６ｐｓｉ、１８０℃において約１４５．４ｐｓｉ、２００℃において約２２５．５ｐｓｉ、２２０℃において約３３７ｐｓｉ、２４０℃において約４８６ｐｓｉ、２６０℃において約６８０ｐｓｉ、２７５℃において８６３ｐｓｉである。本発明において有用な閉鎖系は、これら以上の圧力及び温度において本発明の加熱成分を安全に収容でき、そして本発明に従う水への溶解性が乏しい薬剤の小粒子を与えるために使用できる。
【００５２】
フェノフィブラートのような水への溶解性が乏しい薬剤、及びリン脂質のような表面活性物質を水性担体に加えた後、混合物は次に（もしまだそのようでなければ）酸素の非存在下、例えば窒素又はアルゴン雰囲気下で該薬剤の融点以上の第１温度に加熱できる。フェノフィブラートの場合は、水性担体中の混合物は７９℃（報告されているフェノフィブラートの最低融点）〜９９℃の間、好ましくは７９℃〜９５℃の間、最も好ましくは８０℃〜９０℃の間に加熱できる。一般に、温度が薬剤の融点より２０℃高い温度までであるのが好ましい。好ましい第１温度は一般に、薬剤の融点から薬剤の融点より２０℃高い温度までである。水性担体は薬剤及び表面活性物質の添加の前又は後に第１の温度範囲に加熱できる。混合物は、高い剪断混合を加えながら第１温度に維持される。そのように製造された混合物は、溶融薬剤と表面活性物質の加熱水性担体中の粗エマルジョンを含む。
【００５３】
混合物の加熱中に、高剪断混合が加えられる。適切な剪断は、例えばプロペラ収納ミキサー、ホモジナイザー、ブレンダー、音波処理機又は加熱サスペンションを製造できる他の装置に由来する。適切な剪断速度は５００〜１００００ｒｐｍ、好ましくは２０００〜５０００rpmの範囲であることができる。高剪断混合は、30分まで、又は薬剤を含む加熱サスペンションを形成するために必要であればそれ以上継続できる。温度が薬剤の融点未満であるときに、高剪断混合は水性担体中の混合物のサスペンションを与え、そしてそのようなサスペンションは、温度が薬剤の融点以上に増したときに製造される加熱サスペンションに先立つものとして有用である。高剪断混合の適用又はさらに激しい若しくは超高剪断混合の連続的な適用は、温度が薬剤の融点より高いときには、水性担体中の混合物の加熱均質化物を製造できる。温度が薬剤の融点より高いときは、加熱サスペンションは溶融薬剤と表面活性物質との水性担体中のサスペンションである。一面において、加熱サスペンションは溶融薬剤と表面活性物質との水性担体中のエマルジョンである。高剪断混合及び超高剪断混合は、例えば高い剪断乱流、乱流エディ、高流体運動エネルギーの移動、エネルギー散逸、圧力誘起キャビテーション、及び類似の既知の均質化機構によって有効な混合及び粒子サイズの減少を誘起できる混合ブレードまたはプロペラを配置した機械的ミキサー又はスターラー又はミルを使用して機械的エネルギーの入力によってつくることができる。
【００５４】
一面において、本発明の加熱サスペンションの製造に有用な装置は、もし加熱均質化物を製造するために十分なエネルギーを加熱サスペンションの粒子に移動させるのであれば、本発明の加熱サスペンションの製造において使用できる。この場合、加熱サスペンションを形成するための混合物の加熱及びその後の加熱均質化物を形成するための加熱サスペンションの均質化は、工程（ａ）及び工程（ｂ）を単一の工程に結合した連続工程としてなされ得る。この工程において、実質的に装置の変化無しに、又は加熱混合物形成に加えられるエネルギーの実質的な増加無しに加熱サスペンションが形成され、次に加熱均質化物に転化される。
【００５５】
ここで使用するとき、均質化とは先立つ組成物、例えば水性担体中に薬剤及び１種以上の表面活性物質を含む混合物、混和物、ブレンド、エマルジョン、サスペンション、分散物又は固体の他の組成物又は固体粒子又は液体粒子又は液滴にエネルギー処理をした結果としての、薬剤を水性担体中に含む均質化物又は均質な小粒子の分布の生成を意味し、生成された均質化物又は小粒子は少なくとも、それより大きい粒子又は液滴又は不均質な固体又は液体領域への相分離に対して一時的に安定である。均質化は、特に加熱サスペンション及び加熱均質化物の形成に関して、高剪断混合、超高剪断混合、高速ブレンディング、マイクロ流動化及びミリング（分散ミリング、ボールミリング、アトリションミリング、バイブレーターミリング、及びメディアミリング）によるような機械的エネルギーの入力によって、又は超音波処理の形態での音波エネルギーの適用によって達成できる。好ましくは、ミルが媒体又は粉砕媒体を含んでいるミリングが本発明で使用される場合には、そのようなメディアは濾過又は他の適切な分離方法で除去されて、本発明の均質化された組成物を与える。均質化は好ましくは、高圧下で例えば１０００ｐｓｉ以上で、先立つ組成物を、該組成物内の粒子又は液滴の平均直径の減少、及びそれらの数及び表面積の増加を引き起こせ、そして小粒子をつくことができる小さなオリフィスを通すことによって達成できる。好ましい均質化法は高圧下で先立つ組成物を小さなオリフィスを通過させることを含み、そして特に本発明の冷却分散物を製造するための均質化に関してマイクロ流動化を含む。
【００５６】
薬剤は水性担体に固体として加えることができる。フェノフィブラートのような薬剤が、約１０ｍｍ以下の範囲の粒子の形態、例えばミル処理した又はマイクロ化して粒子若しくは粉末として、加えられることができる。ミル処理した粒子は、例えばバルク粉末又は結晶フェノフィブラートの空気ジェットミリングによって得ることができる。薬剤はまた、水性担体に、溶融物質として、すなわちその融点以上に加熱された、好ましくは薬剤の融点から薬剤の融点より２０℃高い温度までであるがその分解点未満の温度で加熱された溶融物質として加えることができる。フェノフィブラートについては、好ましい温度は薬剤８０℃（薬剤の融点）〜約１００℃であることができるが、薬剤の分解点以下の温度も適切である。
【００５７】
表面活性物質の水性担体中の濃度は０．１〜９０w/w％、好ましくは０．１〜５０w/w％、さらに好ましくは０．２〜２０w/w％、そして最も好ましくは０．５〜１０w/w％に変化し得る。フェノフィブラートのような薬剤の担体中の濃度は、０．１〜９０/w％、好ましくは０．５〜５０w/w％、そしてさらに好ましくは１〜２０w/w％で変わり得る。例えば、一面において、現在好ましい組成物は表面活性物質として３〜１０％のリン脂質物質及び水性担体としての１０ｍＭ燐酸塩緩衝液中の水への溶解性が乏しい薬剤フェノフィブラート１０％を含む。
【００５８】
表面活性物質はその分解点未満のいずれかの温度で水性担体に加えることができる。表面活性物質の混合物として使用されるときは、個々の成分は別々に水性担体に加えることができ、又は添加前に混合物として組み合わすことができる。表面活性物質は薬剤、例えばフェノフィブラートと共に又はそれとは別に水性担体に加えることができる。
【００５９】
薬剤、例えばフェノフィブラート、及び表面活性物質、例えばリン脂質物質の水性担体中の混合物を、高剪断混合を加えながら第１の温度に加熱して、薬剤を含む加熱サスペンションを製造する。
【００６０】
薬剤を含む加熱サスペンションを次に第１の温度範囲で均質化して加熱均質化物を製造する。第１の温度範囲は、薬剤が溶融状態に確実に維持されるために、この均質化中維持される。フェノフィブラートについて、第１の温度範囲は好ましくは７９〜１００℃、さらに好ましくは８０〜１００℃であるが、フェノフィブラートが溶融したままであることを条件とする。
【００６１】
薬剤を含む加熱サスペンションの均質化は、この処理のために適切な装置内で実施できる。有用な装置は、商業的に入手できる高圧均質化装置、例えばAPV Gaulin M15、Avestin Emulsiflex C5又はC50及びMFIC Microfluidizer M110EH及び他のマイクロ流動化装置を含み、これらは第１の温度範囲に、例えば薬剤の融点以上である第１の温度範囲に加熱された電気抵抗、加熱空気浴、又は加熱流体浴、例えば水又はシリコーン油浴の使用によって加熱されている。
【００６２】
薬剤を含む加熱サスペンションの均質化は、加熱均質化装置の均質化チャンバー内で第１の圧力範囲で実施され、薬剤はその溶融状態に維持される。第１の圧力範囲は２０００psi〜３００００psi、好ましくは約５０００psi〜２００００psi、そしてさらに好ましくは約３０００〜約１００００psiであり得る。
【００６３】
薬剤を含む加熱サスペンションは、加熱され所望によって攪拌された貯蔵槽から重力供給によって均質化装置内の均質化チャンバー内へと処理でき、又はポンプ、例えば蠕動ポンプによって第１温度範囲に加熱された貯蔵槽から加熱ホモジナイザーの加熱均質化チャンバーを通って第１温度範囲に加熱された加熱受け容器内へと処理されていく。このとき加熱サスペンションの全流体体積が加熱された準マイクロン又はマイクロンサイズの溶融粒子を生じる別々の均質化にかけられることを確実にするような態様で処理されていく。本発明の一面において、各均均質化のパスの間に、処理された加熱サスペンションがバッチ法で加熱受け容器から加熱貯蔵槽に、ポンプ又は注入のような方法で戻され、そして加熱均質化工程が繰り返される。他の面において、処理された加熱サスペンションは、加熱貯蔵槽に連続法で直接戻される。もし水性担体が１００℃より高い温度に加熱されると、系は混合物の均質化装置への供給中、及び均質化され部分的にすなわち不完全に均質化された加熱サスペンションを加熱貯蔵槽へ戻す間、加圧下に閉鎖系として封じ込められる。もし均質化前の加熱サスペンションの初期体積が、ある体積のパスと定義されると、この方法でホモジナイザー全体でなされる体積パスの回数は、初期には薬剤の融点以上の第１温度範囲である加熱均質化物を製造するために、１〜約２０、好ましくは１〜１０、さらに好ましくは２〜８、そして最も好ましくは４〜７の範囲であることができる。この方法における好ましい薬剤はフェノフィブラートであり、これは８０〜約９５℃の好ましい第１温度範囲を有する。
【００６４】
我々は、この加熱均質化物が一時的に安定な、又は準安定の冷却均質化物に冷却できることを発見した。準安定とは、攪拌すると、又は長時間の放置によって冷却された均質化物のこの一時的に安定な粒子が、結晶化され又は沈殿した薬剤のより大きい粒子に転化し、そして水性担体から均質化物の成分の相分離を示し得ることを意味する。例えば、これらの条件下で、フェノフィブラートは一時的に安定又は準安定な冷却均質化物を形成し、これは放置、又は手動攪拌（例えば振動又は攪拌）を加えることによってより大きな結晶を生じる。しかし、我々は驚くべきことに、冷却条件の制御によって、冷却均質化物の一時的に安定な粒子の寿命が適度に延ばせることを発見した。薬剤の融点よりも低い第２の温度範囲でのその後の均質化によって、小粒子の追加の延長された安定性が得られる。我々はまた、本発明の加熱及び冷却均質化工程において使用される均質化の体積パスの全回数が、本発明の混合物を製造するために使用された粉末化又はマイクロ化された薬剤から出発するが従来技術の方法に従って完全に固体状態で薬剤が維持される、匹敵する薬剤サスペンションを製造するために必要な体積パスの回数よりも実質的に少ないことを発見した。
【００６５】
一面において、加熱均質化物の粒子サイズは、レーザー光回折に基づく装置、例えばMalvern Mastersizer Microplusを使用して測定でき、１μｍ未満であることを示す。
【００６６】
第１温度へ予備加熱されていない受け容器内の加熱均質化物を集める試みがされると、フェノフィブラートのような水への溶解性が乏しい薬剤は加熱均質化物からただちに固体として沈殿し、そしてフェノフィブラートの場合には結晶として沈殿する。このことは一時的に安定な分散物の攪拌に非常に関係しそうである。
【００６７】
フェノフィブラートの場合には、加熱均質化物の顕微鏡試験は、それがサスペンションの小さくて非晶質の粒子から成ることを示すが、フェノフィブラートが顕微鏡のスライドから結晶化して出てくる傾向がある。この迅速な結晶化はまた、加熱均質化物が周囲温度で受け器内に集められた場合にみられる。
【００６８】
一時的に安定又は準安定な冷却均質化物は、水性担体中の薬剤と表面活性物質、例えばリン脂質物質との混合物から、加熱均質化物を非攪拌状態下で薬剤の融点以上の第１温度範囲から薬剤の融点未満の第２温度範囲（好ましくは１〜２０℃）へ迅速に冷却することによって得ることができる。場合により、いかに容易に薬剤が結晶化するかに依存して、非攪拌条件下で、冷却均質化物が加熱均質化物で最初に検出されるものと非常に類似した小さな非晶質粒子を保持できる。所望によって、加熱均質化物は薬剤の融点よりも高い第１温度で一定の保持時間の間、第２温度範囲への冷却の開始前に保持できる。保持時間の間の薬剤の融点より高い温度での攪拌は薬剤の結晶化に影響しない。しかし、冷却均質化物のかき混ぜによるような攪拌は、粒子サイズの成長、及び結晶化及び薬剤の沈殿を引き起こし得る。
【００６９】
特にフェノフィブラートの場合に、我々は、一時的に安定な又は準安定な冷却均質化物が、水性担体中のフェノフィブラートとリン脂質物質との混合物から、加熱均質化物を非攪拌状態下でフェノフィブラートの融点以上の第１温度範囲からフェノフィブラートの融点未満の第２温度範囲（好ましくは１〜２０℃）へ迅速に冷却することによって得ることができることを発見した。非攪拌条件下で、冷却均質化物は加熱均質化物中に最初に検出されるものに非常に類似した小さな非晶質粒子を保持する。所望によって、加熱均質化物は第１温度、例えば８０〜９０℃で一定の保持時間の間、第２温度範囲への冷却の開始前に保持できる。この保持時間の間の攪拌は薬剤の結晶化に影響しない。
【００７０】
冷却の導入前の８０〜９０℃における、フェノフィブラート含有加熱均質化物のための最小保持時間を決定するために、保持時間は０〜６０分の１５分間隔でで変え、そして保持時間は冷却の開始後３０分で一定に維持された。これらの試験において、我々は冷却均質化物の粒子の平均直径が、検討した全ての条件下で類似していることを見いだした。新たに調製した均質化物の試料は一定の保持時間、第１の温度範囲に維持でき、又は試料は第１の均質化工程の完了後に第２の温度範囲にすぐに冷却できる。
【００７１】
多数の冷却法が水への溶解性が乏しい薬剤を含む加熱均質化物に、薬剤の融点以上の第１温度範囲から薬剤の融点未満の温度へ冷却して冷却された均質化物を形成させるために適用できる。いくつかの方法の例はフェノフィブラートに関して以下のように列挙及び例示される。
【００７２】
方法１：周囲空気内での、所望によって酸素及び空気を除いた閉鎖容器内での、加熱均質化物を攪拌されないままにして薬剤の融点より高い温度から周囲温度へ冷やすことによる、ゆっくりとした冷却。
【００７３】
方法２：周囲温度（ほぼ１５〜２０℃）の水浴内での、薬剤の融点（フェノフィブラートの場合は薬剤８５℃）より高い温度からのゆっくりとした攪拌しない冷却。
【００７４】
方法３：薬剤の融点以上から周囲温度への、攪拌油浴内での１℃／分でのゆっくとした段階的な冷却。
方法４：薬剤の融点以上から薬剤の融点よりも薬剤２０℃低い温度への（フェノフィブラートについては薬剤８５℃から６５℃へ）、その後等温に冷却された４℃の水浴内での４℃への冷却によるゆっくりとした段階的な冷却。
【００７５】
方法５：等温冷却された４℃の水浴内での迅速な冷却。
方法６：薬剤の融点以上から、薬剤の融点よりも４０℃低い温度へ（フェノフィブラートについては薬剤８５℃から薬剤４０℃へ）１℃／分の速度でのゆっくりとした段階的な冷却。
【００７６】
最初１００℃をこえる温度からの冷却については、加熱均質化物は加圧された容器内に保持される。冷却後、圧力は所望によって、典型的にはバルブ（圧力を周囲圧条件に等しくできる）による容器の内容物の攪拌無しに周囲圧に調節できる。好ましくは、窒素又はアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気が、本発明の配合物と接触したまま維持される。
【００７７】
冷却相が例えばフェノフィブラートについて試験される間、攪拌が実行される。いくつかの実験において、試料が攪拌されないままであり、他の場合には、冷却工程の間、テフロン被覆した磁気攪拌棒を使用して２５０ｒｐｍで磁気的に攪拌される。さらに、いくつかの試験においては、加熱均質化は、第１温度に加熱されている追加の水性担体で１０倍に希釈され、次に希釈された加熱均質化物を渦巻かせて追加の水性担体を均一に分布させ、次に希釈した均質化物を冷却する。
【００７８】
粒子サイズの決定はMalvern Microplus Matersizerを使用して実施された。試料を２〜３時間、冷却開始後に試験した。結果は体積重み付け平均またはD(4,3)として報告する。試料はまた、顕微鏡で、インーフェーズ及びアウト-オブ-フェーズの両方を使用して明るい偏光下に試験した。インーフェーズ光は、一次粒子サイズの決定及び凝集物の検出を許容する。アウトーオブ-フェーズ試験は組成物中に形成された結晶の量の指標を与える。形態的に小さなフェノフィブラートの結晶質粒子は、大きなフェノフィブラート結晶から容易に識別できる。
【００７９】
３％のLipoid E80(以下でE80と呼ぶこともある)を、１０％のフェノフィブラートを含む加熱均質化物の１回パス均質化物製造におけるリン脂質物質として使用するときは、方法１又は２のいずれかによって冷却された場合に粒子の特性にほとんど変化はみられなかった（３時間での平均粒子径はそれぞれ2.42及び2.96μｍであった）。粒子は最初に非晶質の球形及び準マイクロンであうが、３時間以内に結晶が現れた。対照的に、リン脂質物質として３％のLipoid E80が１０％のフェノフィブラートを含む加熱均質化物の２回パス均質化物調製において使用されたときは、予期されないことに、方法２で試料が冷却された場合に比較して試料が方法１で冷却されたときに小さな粒子サイズが観察された（冷却の３時間後に、それぞれ0.56及び1.64μｍ）。この差異はphospholipon 100H(以下で100Hと呼ぶ場合がある)及びphospholipon 90H(以下で90Hと呼ぶ場合がある)のような飽和リン脂質を使用して調製した加熱均質化物を使用して２回パスで処理したときに見られるものと異なる。これらの配合物において、冷却の開始後２〜３時間での粒子サイズは、Lipoid E80を使用した場合にみられるものよりも有意に高かった。３％のphospholipon 100Hを使用して２回パス調製した加熱均質化物（方法１又は２に従って３時間冷却）について、平均粒子サイズはそれぞれ14.72及び10.31μｍであった。３％のphospholipon 90Hを使用して２回パスで調製した加熱均質化物（方法１又は２に従って２時間冷却）について、平均粒子サイズはそれぞれ6.07及び5.23μｍであった。顕微鏡により、phospholipon 100H及びphospholipon 90Hを含む冷却均質化物は、時間がたつと粒子の凝集物と結晶からなっていた。凝集物は典型的にLipoid E80配合物においてみられなかったが、時間がたつと結晶の成長がおこった。
【００８０】
攪拌無しでの冷却速度の増加が、ゆっくりとした冷却法によって製造されるものよりも、水への溶解性が乏しい薬剤フェノフィブラートを含む小粒子を維持する程度が大きいことが予期されずに発見された。このことは、Lipoid E80がリン脂質物質として使用されたときに特に真実である。例えば、表面活性物質として３％のLipoid E80及び１０％のフェノフィブラートから２回パスの均質化によって調製された加熱均質化物を方法５（迅速な冷却）によって冷却し、そして方法１又は２（ゆっくりとした冷却）に従って冷却した同じ組成物の加熱均質化物と比較したとき、迅速な冷却についての３時間目の粒子サイズはゆっくりとした冷却の0.76μｍに対して0.63μｍであった。
【００８１】
攪拌しない試料について、最小限の粒子サイズの増加のみが全ての冷却法において観察されるが、攪拌条件下では、水への溶解性が乏しい薬剤の実質的な結晶化又は沈殿又は凝集が観察できる。例えば、フェノフィブラートを含む攪拌しない試料については、最小限の粒子サイズの増加が全ての冷却法において観察された。対照的に、攪拌条件下では、フェノフィブラートの実質的な結晶化が全ての冷却法について観察された。ゆっくりとした工程法において冷却された試料については、結晶の成長は薬剤の融点より約２０℃低い温度、すなわちフェノフィブラートについては約６０℃未満で起こった。
【００８２】
例えば攪拌棒又はスパチュラを使用した機械的攪拌によって冷却均質化物に加えられたエネルギーは冷却均質化物の粒子に安定性を付与するために十分ではないことがわかる。有効であるためには、粒子安定化エネルギー処理は冷却均質化物の粒子に、一時的に安定な均質化物からより長く続く粒子の分散物へ転化するために十分なエネルギーを該粒子に付与しなければならない。そうでなければ、望ましくない大きな粒子が一時的に安定な均質化物から生じる。好ましい粒子安定化エネルギー処理は音波処理又は均質化である。最も好ましい粒子安定化エネルギー処理は均質化である。粒子組成物のいくつかの面（現在未知である）を修正するために十分なエネルギーが加えられなければならないと考えられる。この粒子組成物のいくつかの面は表面活性物質の存在下で粒子サイズのさらなる減少、又は薬剤及び／又は表面活性物質分子の粒子の表面における再編成、又は他の減少に関連し得る。
【００８３】
追加の加熱水性担体で加熱均質化物を１０倍に希釈することは、冷却したときに粒子のサイズへ有利な効果を有することが予期されずに見いだされた。一例としてフェノフィブラートの結果を表１に示す。
【００８４】
【表１】
0005102423.tif 000002
【００８５】
１μｍ未満の粒子サイズを有する冷却均質化物は通常、溶融薬剤を含む加熱均質化物を、迅速な冷却前に複数の均質化物のパスにふすることによって達成できる。複数回の均質化の効果は、より小さい粒子を生じることであるが、サイズを減じる効果は直線的でなく、そして戻す速度を減じる。すなわち、平均粒子サイズは、増したパスの回数と直線的ではなく減少する。
【００８６】
フェノフィブラートの場合には、加熱均質化物のパス数を１から２へ増し、その後冷却すると、Lipoid E80ではより小さな粒子サイズの冷却均質化物が生じるが、Phospholipon 100HとPhospholipon 90Hではそうではなかった。例えば、先立つ加熱均質化物を２回のパスの均質化物にかけたときは、方法１によって調製したフェノフィブラート含有冷却均質化物試料は冷却の３時間後に0.56μｍの粒子サイズを有し、比較して先立つ均質化物を１回の均質化パスにかけたときに2.42μｍであった。加熱均質化物を10回のパスの均質化にかけたときは、冷却均質化物は0.29μｍの粒子サイズを有した。約0.3μｍの粒子サイズを有する冷却均質化物は、少なくとも５回の均質化パスにかけた加熱均質化物から達成できることが一般的に見いだされた。追加の均質化物はより小さい粒子を生じるが、体積パスあたりの速度は減じられる。例えば、0.05μｍ程度の小ささの粒子が均質化条件で達成できる。リン脂質の関数としての１〜２回の均質化体積パスについての結果を表２に示す。
【００８７】
【表２】
0005102423.tif 000003
【００８８】
我々は、冷却均質化物のパスに依存した粒子サイズは表面活性物質の薬剤に対する濃度比の関数であり得ることを見いだした。例えば、表面活性物質として３％のLipoid E80及び薬剤として１０％のフェノフィブラートを使用して調製した加熱均質化物（１０回の均質化パスにかけた）は0.35μｍの粒子サイズを有する方法６による冷却均質化物を生じるが、表面活性物質として１０％のLipoid E80及び薬剤として１０％のフェノフィブラートを使用して調製した加熱均質化物（１０回の均質化パスにかけた）は、1.3μｍの粒子サイズを有する方法６による冷却均質化物を生じた。
【００８９】
さらに、表面活性物質として３％のPhospholipon 100H及び薬剤として１０％のフェノフィブラートを使用して調製した加熱均質化物（１０回の均質化パスにかけて冷却した）は1.45μｍの粒子サイズを有する方法５による冷却均質化物を生じる。対照的に、表面活性物質として３％のLipoid E80及び薬剤として１０％のフェノフィブラートを使用して調製した加熱均質化物（１０回の均質化パスにかけて冷却）は、1.3μｍの粒子サイズを有する方法６による冷却均質化物を生じた。
【００９０】
非攪拌条件下での４℃の浴内での加熱均質化物の迅速な冷却は、冷却前に加熱均質化物中に観察されるものから、形態及び粒子サイズにおける最小限の変化を有する冷却均質化物を生じる。例えば、我々は、表面活性物質としてリン脂質及び薬剤としてフェノフィブラートを含む加熱均質化物の４℃浴内での表面活性物質攪拌条件下での迅速な冷却が、冷却前に加熱均質化物内に観察されるものからの形態及び粒子サイズの最小限の変化を有する非晶質冷却均質化物を生じることを発見した。加熱均質化物が８０℃で１時間まで保持され、次に冷却されて５℃で３０分間保持された冷却均質化物を形成するときに、加熱均質化物が冷却前に８０℃で保持された時間の関数として、粒子サイズにおけるなんらの差異も検出できなかった。最適の処理速度のために、加熱均質化物の新たに調製した試料は、第１の温度範囲から第２の温度範囲に、加熱均質化物の適切な回数の均質化パス（例えば５回パス）の直後に冷却されて冷却均質化物を与えることができる。しかし、このように調製された冷却均質化物は、薬剤の結晶の形成及び冷却均質化物のサスペンションからの沈殿に対して、放置され得る場合には、一時的に安定または準安定であるようである。より大きい粒子及び結晶の形成は、冷却均質化物が、攪拌または震盪によるような方法で乱されると促進される。
【００９１】
本発明の他の面において、増量剤が固体又は水性担体の溶液として薬剤と表面活性物質の水性担体中の混合物として、本発明の方法において添加できる。
増量剤はここで、水性サスペンションのようなサスペンションへ乾燥した小粒子を再分散するのを助けるために有用な化合物として定義される。適切な増量剤はヒドロキシルを含有する、親水性の、比較的に低分子量（５００００未満）の化合物、例えば単糖類、二糖類、三糖類、蔗糖、乳糖、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、フルクトース、砂糖類、ペントース、ヘキソース、キシリトール、及びこれらの混合物を含む。増量剤は凍結乾燥における凍結保護剤のような乾燥処理における保護剤として、又はスプレードライ処理若しくは蒸発処理における添加剤として有用であり、粒子の融合、組合せ、サスペンションの劣化及び乾燥中の凝集を実質的に減じ、そして乾燥状態からの粒子の再懸濁を助ける。水への溶解性が乏しい薬剤を含む乾燥した小粒子は、粒子の冷却した分散物から製造された固体である凍結乾燥物として、水性担体を、氷中で分散物を含む固体として凍結し次に水を減圧下に水を昇華させることによって除去する方法によって製造できる。増量剤は、それらが溶解又は部分的に溶解している水性組成物の凍結点を下げるか又は降下させることもできる。
【００９２】
好ましい増量剤はトレハロース、蔗糖、ソルビトール及びこれらの混合物である。
増量剤は混合物、加熱サスペンション、加熱均質化物、冷却均質化物、冷却分散物、及び乾燥粒子へ加えることができる。これらは固体又は液体として、又は水性担体中の溶液として加えることができる。
【００９３】
増量剤又は増量剤の組合せの添加の効果に関する冷却均質化配合物の安定性を試験した。増量剤が固体又は液体としてフェノフィブラートと表面活性物質としてのリン脂質物質との水性担体中の加熱混合物に加えられ、次に試験のために加８０℃での熱均質化物の１０回のパスを使用して処理され、そして続いて４℃の水浴中で冷却されたとき、粒子サイズの推定値は、増量剤の蔗糖（１０％）を除いては、２時間の間、粒子の平均直径測定値でほとんど増加はなかった。しかし、顕微鏡による観測は、冷却工程後に有意な数の大きな結晶の存在を示した。処理される配合物への、増量剤を含まないか又は含む２倍の熱緩衝溶液の添加は、平均粒径の大きな増加を引き起こした。このことは、顕微鏡による試験によって、粒子の凝集と大きな結晶も存在したことによるものとされた。
【００９４】
トレハロースが、水性担体中のフェノフィブラートとリン脂質物質の混合物に攪拌しながら加えられとき、結晶が検出され、これはトレハロースが、結晶形成及び沈殿に関してこれらの準安定な配合物を安定化しないことを示す。PVP 17及びグリセロールを加熱均質化物に加えれたが、両方の場合において、攪拌条件下で結晶の成長が顕微鏡により観察された。グリセロール単独又はグリセロールとトレハロースが混合物に添加され、次に均質化される場合、攪拌試験の結果は再度、これらの配合物が、時間経過により大量の結晶化によって不安定であることを示した。このように、増量剤又はPVPの混合物又は加熱均質化物のいずれかへの添加は、準安定な配合物の攪拌条件下での安定性を生じない。
【００９５】
冷却均質化物が、かき混ぜ又は手動の震盪のような攪拌に関して不安定であり得るのに対して、我々は驚くべきことに、冷却均質化物が、第２温度範囲及び第２圧力範囲において加えられる粒子安定化エネルギー処理の適用によって、冷却均質化物がさらに安定な冷却均質化物へ変えることができることを発見した。
【００９６】
例えば、上述のフェノフィブラートの冷却均質化物は、かき混ぜ又は手動の震盪のような攪拌（フェノフィブラートの結晶の形成につながる）に関して不安定であることが見いだされたが、我々は、第２の温度範囲及び第２の圧力範囲において加えれる粒子安定化エネルギー処理の適用によって、冷却均質化物をさらに安定化冷却均質化物へと変えることができることを見いだした。
【００９７】
適切な粒子安定化エネルギー処理は、均質化、マイクロ流動化、及び音波処理を含む。マイクロ流動化は一般には均質化の一方法であるとみなされている。
一面において、溶解性が乏しい薬剤を含む加熱均質化物の粒子は非晶質であることができ、一方粒子安定化エネルギー処理を加えた結果生じた冷却分散物粒子は結晶質であり得る。攪拌は冷却均質化物における有意な粒子の成長を誘起するが、攪拌は冷却均質化物から形成された冷却分散物中での有意な粒子の成長を誘起しない。このように製造された冷却分散物は、冷却均質化物よりも粒子の成長に関してさらに不動である。冷却分散物の粒子は好ましくは、マイクロン又は準マイクロンの範囲である。冷却分散物の調製において使用される安定化工程の数、例えば体積パスに依存して、冷却分散物は弱く結合した粒子の凝集物（分散物の攪拌によって容易に壊れて分散し、又は解凝集できる）をも含み得る。好ましくは、処理工程の数の増加、１から、５〜２０の範囲、好ましくは１０〜２０の範囲は、より小さくそしてさらに容易に分散する凝集物を作ることができる。攪拌に対する配合物の不安定性は粒子安定化エネルギー処理の結果として増すことができる。
【００９８】
顕微鏡的には、溶解性が乏しい薬剤の例としてのフェノフィブラートの場合には、加熱均質化物の粒子は非晶質であるが、粒子安定化エネルギー処理の適用の結果として生じた冷却分散物の粒子は結晶質である。重要なことに、攪拌は冷却均質化物中で有意な粒子の成長を誘起するが、冷却均質化物から形成された冷却分散物中では有意な粒子の成長を誘起しない。このように製造した冷却した分散物は、冷却均質化物よりも粒子サイズの成長に対して不動である。一つの可能な説明は、溶解性の乏しい薬剤の結晶の形成のための核形成部位の数は、マイクロン又は準マイクロン範囲の安定な小結晶質粒子を生じる、表面活性物質の存在下での粒子安定化エネルギー処理の適用によって実質的に増されることである。
【００９９】
好ましい粒子安定化エネルギー処理は、例えばMicrofluidix M110EH装置を使用したマイクロ流動化である。マイクロ流動化は1〜20体積パス、好ましくは2〜20体積パス、さらに好ましくは5〜20体積パス、そして最も好ましくは10〜20体積パスを使用して達成できる。マイクロ流動化は、連続モード又はバッチモードで実施され得る。好ましい第２温度範囲は冷却均質化物を製造するために使用した第２温度範囲であり、好ましくは１〜４０℃、さらに好ましくは４〜２０℃、そして最も好ましくは４〜１５℃である。冷却分散物の調製のための有用な圧力範囲は第２圧力範囲、すなわち２０００〜３００００ｐｓｉ、好ましくは５０００〜２００００ｐｓｉ、そして最も好ましくは５０００〜１８０００ｐｓｉである。
【０１００】
顕微鏡的による観察によれば、例えばフェノフィブラートの場合には、冷却分散物は結晶質下粒子のサスペンションである。冷却分散物の調製に使用される安定化処理工程又は体積パスの数に直接依存して、冷却分散物は、サスペンションを攪拌することによって破壊され又は分散され又は解凝集されることができる結晶質フェノフィブラート粒子の弱く結合した凝集物をも含み得る。
【０１０１】
冷却分散物粒子平均直径の減少は、冷却均質化工程の間の体積パスの回数を増すことによって達成できる。例えば、表面活性物質としての３％lipoid E80及び水への溶解性の乏しい薬剤としての１０％のフェノフィブラートの混合物から誘導された配合物（最初に１０体積パスで処理して薬剤を含む加熱均質化物を形成し、方法５によって冷却して薬剤を含む一時的に安定な冷却均質化物を形成し、次に２〜１０体積パスでマイクロ流動化して薬剤を含む小粒子の冷却分散物を形成する）について表３に示したように、観察された平均直径は、粒子安定化エネルギー処理をうける前に冷却均質化物として０．２６〜０．５４μｍであり、２体積パスで処理したときは冷却均質化物として１．４５μｍであり、１０体積パスで処理したときは０．９μｍであった。驚くべきことに、攪拌に対する配合物の安定性は粒子安定化処理の結果として劇的に増加した。追加の粒子安定化エネルギー処理無しでは、冷却均質化物の平均粒子サイズは３０分以内の攪拌無しでは２のオーダー増加した。しかし、粒子安定化エネルギー処理の適用後は、平均粒子サイズは２４時間までの攪拌で実質的に増加しなかった。さらに、冷却分散物の平均粒子サイズはより小さく、そして配合物が１０体積パスで処理されたときは５日までより小さいままであった。
【０１０２】
【表３】
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【０１０３】
【表４】
【０１０４】
卵レシチンLipoid E80をphospholipon H100で置換したとき、冷却均質化物粒子サイズは１０パス後、Lipoid E80の等価物より大きかった（２．３μｍに対して０．３μｍ）。さらに、薬剤を含む小粒子の冷却均質化物を形成するための処理後に、冷却分散物の粒子サイズのさらなる相対的な増加が検出された。このことは、一次粒子の凝集によるものであるとすることができる。Lipoid E80配合物及びphospholipon H100配合物の両方について、凝集物サイズは攪拌によって時間により減少することができた。
【０１０５】
フェノフィブラート及び表面活性物質としてのリン脂質から１０体積パスでもともと調製された冷却分散物の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析はそれらがそれぞれ約１マイクロンの平均直径の単一の結晶質粒子として存在することを示した。冷却分散物は、RTP Pharma Inc.によって開発されたIDD-PTN技術(米国特許第5091187号に記述され、参照によってここに組み込まれる)によるようなフェノフィブラートの融点未満でのマイクロ流動化によって調製できるリン脂質とフェノフィブラートとのマイクロ流動化配合物に匹敵する。しかし、最初の溶融無しに粒子サイズの減少を達成するために、薬剤は実質的にさらなる体積パスのマイクロ流動化、例えば約18000psiでの200パス程度、を要求し得る。
【０１０６】
本発明の他の面において、１種より多い表面活性物質が、本発明にしたがう配合物を調製するために使用できる。本発明の初期混合物を調製するために少なくとも１種の表面活性物質が必要であり、そして一面において、本発明によって調製される加熱サスペンション、加熱均質化物、冷却均質化物、冷却分散物及び乾燥粒子のその後の製造に十分であり得る。他の面において、１種より多い表面活性物質が混合物、加熱サスペンション、加熱均質化物、冷却均質化物、及び冷却分散物へ添加できる。そのような添加は方法における１つの独立の工程で、または方法の複数の工程でなし得る。例えば、第２表面活性剤が混合物又は加熱サスペンションに添加でき、そして追加量の第２表面活性剤又は第３表面活性剤が冷却均質化物又は冷却サスペンションに、又は乾燥小粒子にさえ添加できる。
【０１０７】
本発明によって調製された配合物に加えた１種以上の表面活性物質の全濃度は０．１〜５０％、好ましくは０．２〜２０％、そしてさらに好ましくは０．５〜１０％の範囲であることができる。
【０１０８】
本発明の他の面において、増量剤が混合物へ、加熱均質化物へ、冷却均質化物へ、冷却分散物へ加え得る。増量剤は固体、混合物、水性担体内の溶液として、及び固体と溶液との組合せで加え得る。増量剤は、加熱均質化物、冷却均質化物、及び冷却分散物の形成につながる工程の開始又は終わりに加えることができ、そしてそれらは方法中の１より多い工程で添加できる。加えることができる全増量剤の量は約０．１〜約５０％、好ましくは１〜約２５％、そしてさらに好ましくは約２〜約２０％の範囲である。増量剤はこれらの量において、個々の薬剤として、又は増量剤の全量がこれらの量内に属するように組み合わせて加えることができる。
【０１０９】
本発明の方法における、種々の増量剤の異なる工程における添加は、２４時間にわたるような時間にわたって冷却分散物の平均粒子径を実質的に増加しない。例えば、増量剤のソルビトール（５％）及び蔗糖（１０％）を３％のLipoid E80及び10％のフェノフィブラート混合物に加え、配合物が１０パスで処理して冷却均質化物を形成し、１０パスで処理して薬剤を含む小粒子の冷却分散物を形成したときは、冷却分散物の粒子サイズ（0.97μｍ）は、冷却分散物の形成後に同じ増量剤が添加された類似の配合組成物（すなわち0.91μｍ）のものに非常にサイズにおいて類似していた。
【０１１０】
薬剤を含む冷却均質化物の均質化はこの方法に適切な装置内で実施される。有用な装置は、APV Gaulin M15、Avestin Emulsiflex C5及びC50、MFIC Microfluidizer M110EHのような商業的に入手できる高圧均質化装置、及び他のマイクロ流動化装置及びホモジナイザーを含むがこれない限定されない。均質化は、粒子に十分な乱流又はエネルギー伝達を付与して安定な小粒子を形成できる高剪断及び超高剪断機械的ミキサー及びミル及びプロペラ収納ミキサーを使用して実施することもできる。この装置は、冷却均質化物及び冷却分散物を第２の温度範囲に維持するために冷却される。冷却は、薬剤の融点未満の第２温度範囲以下に冷却及び維持された冷却空気浴、冷却流体浴、例えば水または氷／水浴、又は適切な熱交換機の使用によってなすことができる。
【０１１１】
方法の最終行程において、冷却分散物は、溶解性の乏しい薬剤を含む乾燥量粒子を与えるために乾燥できる。乾燥は、通常知られている多くの方法を使用して、例えばスプレードライ、凍結乾燥、及び蒸発によって実施できる。好ましくは、１種以上の増量剤が、乾燥をうける配合物中に存在する。
【０１１２】
乾燥がスプレードライによってなされるときは、冷却分散物はスプレードライヤーに液体として、好ましくは第２温度範囲において、そして好ましくは１種以上の増量剤を含む分散物として供給される。
【０１１３】
乾燥が蒸発によって実施されるときは、冷却分散物の水性担体は液体として維持され、そして水は減圧下及び乾燥されるまで液体状態で乾燥される冷却分散物中の少なくともいくらか及び好ましくは全ての水性担体を維持するために十分な熱を加えて除去される。
【０１１４】
乾燥が凍結乾燥によってなされるとき、冷却分散物の水性担体が凍結され、そして、減圧及び熱の凍結サスペンションへの適用下に凍結乾燥されて、溶解性の乏しい薬剤を含む小粒子を含む凍結乾燥物を与える。凍結及び凍結乾燥は好ましくは、慣用の凍結乾燥機、例えば通常の技術を使用するVirtis Corporation Unitop freeze dryerで実施される。凍結乾燥はトレイに加えられた冷却分散物に、又はバイアル、例えば２mL又は10mLバイアルに入れられた冷却分散物に対してなされ得る。凍結乾燥物の再構成を容易にするために増量剤を配合物に加えることができる。
【０１１５】
一例としてフェノフィブラートの場合には、方法の最終行程において、冷却分散物は、分散物中の水性担体を凍結し、そして凍結した分散物を減圧下に凍結乾燥することによって、そして熱の適用によって乾燥でき、フェノフィブラートを含む小粒子を含む凍結乾燥物を与える。所望によって、冷却サスペンションはスプレードライされてフェノフィブラートを含む粒子の乾燥粉末を得ることができる。代わりに、冷却分散物の水性担体中の水を、例えば減圧下に蒸発して、フェノフィブラートを含む乾燥小粒子を与えることができる。
【０１１６】
水への溶解性の乏しい薬剤を含む小粒子とは、水への溶解性の乏しい薬剤を含む平均直径０．１マイクロン〜２０μｍ、好ましくは水への溶解性の乏しい薬剤を含む０．１〜５μｍ、そして水への溶解性の乏しい薬剤を含む０．１〜２μｍの範囲の粒子を意味する。
【０１１７】
フェノフィブラートを含む小粒子とは、フェノフィブラートを含む平均直径０．１マイクロン〜２０μｍ、好ましくはフェノフィブラートを含む０．１〜５μｍ、そしてフェノフィブラートを含む０．１〜２μｍの範囲の粒子を意味する。
【０１１８】
蔗糖及びソルビトールのような増量剤の、処理前の混合物又は乾燥の直前の冷却分散物への添加は再構成時に、先立つ冷却分散物のものにサイズで類似した粒子サイズのサスペンションを与える。乾燥はスプレードライまたは好ましくは凍結乾燥によってなし得る。
【０１１９】
トレハロースのような増量剤の処理前の加熱均質化物へ、冷却均質化物へ、又は乾燥直前の冷却分散物への添加は再構成時に、先立つ冷却分散物のものにサイズにおいて類似した粒子サイズを与える。
【０１２０】
冷却均質化物の試料は、増量剤と共に凍結乾燥でき、そして凍結乾燥直後の緩和な倒置で、変性模擬胃液（ＳＧＦ）内で再構成できる。再構成時の分散物の粒子サイズは、先立つ冷却均質化物のものと類似した、すなわち同じ、または僅かに大きくてよい。顕微鏡的には、再構成したサスペンションは主として単一結晶質粒子、及び副次的な凝集物として存在できる。例えば、表面活性物質としての３％のLipoid E80、１０％のフェノフィブラート、１０％の蔗糖及び５％のソルビトールの混合物（先立つ冷却分散物として）は０．９６μｍの平均粒子サイズを有する。相当する凍結乾燥物を再構成すると、再構成したサスペンションの平均粒子径は１．５７μｍである。増量剤が冷却分散物に加えられた組成的に等しい配合物については、凍結乾燥前後の平均粒子径はそれぞれ０．９１及び１．３８μｍである。
【０１２１】
他の増量剤、例えば２％のグリセロール、５％の蔗糖も、容易に再構成し、そして単一の結晶質粒子のサスペンションを与える乾燥粒子を生じる。
薬剤を含む安定化された小粒子の冷却分散物の安定性の期間は、冷却均質化物の一時的に安定化粒子の安定期間よりも数カ月まで延長できる。１年以上の安定性も企図される。
【０１２２】
本発明によって製造された配合物は粉末へと乾燥でき、これは再懸濁又はカプセル内へ充填でき、又は結合剤及び他の錠剤製造技術における既知の賦形剤の転化によってグラニュール若しくは錠剤に転化できる。本発明に従い与えられる薬剤の粒子は、代替の方法によって調製された類似のサイズの粒子と匹敵又はそれより良好なバイオアベイラビリティーを有する。
【０１２３】
本発明は追加的に以下の実施例と関連して示されるが、これら本発明の例示であるとみなされる。しかし、本発明は実施例の詳細な説明に限定されないことが理解されるべきである。
【０１２４】
実施例１
表面活性物質としての６０部のLipoid E80及び２００部の水への溶解性の乏しい薬剤であるフェノフィブラートの混合物を、１４４０部の１０ｍＭのｐＨ８．０±０．２の水性燐酸塩緩衝液中に、ProScientific 400高剪断ミキサーを２０００〜３６００ｒｐｍで使用して、周囲温度で３０分間均質に分散させ、次に、２５００ｒｐｍ〜４０００ｒｐｍでの連続高剪断混合の間、９５℃に、すなわち薬剤の融点の１５℃上の温度へ加熱する。加熱サスペンションを次に１０回のバッチ体積サイクル又はパスについて、３４００〜３６００ｐｓｉｇで操作するMicrofluidizer M110Yを使用して、８５〜９９℃に維持しながら再循環させて均質化し、薬剤を含む加熱均質化物を形成した。１０回のパスの後、この加熱均質化物を５〜１０℃に冷却した水で冷却した熱交換機を通して冷し、そしてこの一時的に安定な均質化物をさらに、１０〜２０回のバッチ体積サイクル又はパス、４〜１３℃に維持しながら１８０００ｐｓｉｇ（ピーク）で操作されるM110EHホモジナイザーを使用して均質化する。２．０マイクロン直径未満のフェノフィブラートを含むこの得られた冷却分散物を次に、−４０℃で凍結し、真空下で凍結乾燥してフェノフィブラートを含む乾燥小粒子を製造した。
【０１２５】
実施例２
表面活性物質としての６０部のLipoid E80及び２００部の水への溶解性の乏しい薬剤であるフェノフィブラートの混合物を、１４４０部の１０ｍＭのｐＨ８．０±０．２の水性燐酸塩緩衝液中に、ProScientific 400高剪断ミキサーを２０００〜３６００ｒｐｍで使用して、周囲温度で３０分間均質に分散させ、次に、２５００ｒｐｍ〜４０００ｒｐｍでの連続高剪断混合の間、９５℃に、すなわち薬剤の融点の１５℃上の温度へ加熱した。加熱サスペンションを次に１０回のバッチ体積サイクル又はパスについて、３４００〜３６００ｐｓｉｇで操作するMicrofluidizer M110Yを使用して、８０℃に維持しながら再循環させて均質化し、薬剤を含む加熱均質化物を形成した。１０回のパスの後、この加熱均質化物を４℃に３０分間保持した氷水で冷却した熱交換機を通して冷し、そしてこの一時的に安定な均質化物をさらに、１０〜２０回のバッチ体積サイクル又はパス、４〜１５℃に維持しながら、１８０００ｐｓｉｇ（ピーク）で操作されるM110EHホモジナイザーを使用して均質化する。１．０マイクロン直径未満のフェノフィブラートを含むこの得られた冷却分散物を次に、凍結し、真空下で凍結乾燥してフェノフィブラートを含む乾燥小粒子を製造した。
【０１２６】
実施例３
表面活性物質としての６０部のLipoid E80及び２００部の水への溶解性の乏しい薬剤であるフェノフィブラートの混合物を、２４０部のトレハロースを含む１４４０部の１０ｍＭのｐＨ８．０±０．２の水性燐酸塩緩衝液中に、ProScientific 400高剪断ミキサーを２０００〜３６００ｒｐｍで使用して、周囲温度で３０分間均質に分散させ、次に、２５００ｒｐｍ〜４０００ｒｐｍでの連続高剪断混合の間、９５℃に、すなわち薬剤の融点の１５℃上の温度へ加熱した。加熱サスペンションを次に１０回のバッチ体積サイクル又はパスについて、３４００〜３６００ｐｓｉｇで操作するMicrofluidizer M110Yを使用して、８５〜９５℃に維持しながら再循環させて均質化し、薬剤を含む加熱均質化物を形成した。１０回のパスの後、この加熱均質化物を４℃に３０分間保持した氷水で冷却した熱交換機を通して冷し、そしてこの一時的に安定な均質化物をさらに、１０〜２０回のバッチ体積サイクル又はパス、４〜１５℃に維持しながら、１８０００ｐｓｉｇ（ピーク）で操作されるM110EHホモジナイザーを使用して均質化する。１．０マイクロン直径未満のフェノフィブラートを含むこの得られた冷却分散物を次に、液体窒素中で凍結し、真空下で凍結乾燥してフェノフィブラートを含む乾燥小粒子を製造した。
【０１２７】
実施例４
表面活性物質としての６０部のLipoid E80及び２００部の水への溶解性の乏しい薬剤であるフェノフィブラートの混合物を、１４４０部の１０ｍＭのｐＨ８．０±０．２の水性燐酸塩緩衝液中に、ProScientific 400高剪断ミキサーを２０００〜３６００ｒｐｍで使用して、周囲温度で３０分間均質に分散させ、次に、２５００ｒｐｍ〜４０００ｒｐｍでの連続高剪断混合の間、９５℃に、すなわち薬剤の融点の１５℃上の温度へ加熱した。加熱サスペンションを次に１０回のバッチ体積サイクル又はパスについて、３４００〜３６００ｐｓｉｇで操作するMicrofluidizer M110Yを使用して、８５℃に維持しながら再循環させて均質化し、薬剤を含む加熱均質化物を形成した。１０回のパスの後、この加熱均質化物を４℃に３０分間保持した氷水で冷却した熱交換機を通して冷し、そしてこの一時的に安定な均質化物をさらに、１０〜２０回のバッチ体積サイクル又はパス、４〜１５℃に維持しながら、１８０００ｐｓｉｇ（ピーク）で操作されるM110EHホモジナイザーを使用して均質化する。１．０マイクロン直径未満のフェノフィブラートを含むこの得られた冷却分散物を次に、追加の水性担体中の増量剤としての２００部の蔗糖及び１００部のソルビトールの追加の水性担体中の溶液で処理し、次に液体窒素中で凍結、及び真空下での凍結乾燥によって乾燥し、フェノフィブラートを含む乾燥小粒子を作る。
【０１２８】
実施例５
表面活性物質としての６０部のLipoid E80及び２００部の水への溶解性の乏しい薬剤であるフェノフィブラートの混合物を、１４４０部の１０ｍＭのｐＨ８．０±０．２の水性燐酸塩緩衝液中に、ProScientific 400高剪断ミキサーを２０００〜３６００ｒｐｍで使用して、周囲温度で３０分間均質に分散させ、次に、２５００ｒｐｍ〜４０００ｒｐｍでの連続高剪断混合の間、９５℃に、すなわち薬剤の融点の１５℃上の温度へ加熱した。加熱サスペンションを次に１０回のバッチ体積サイクル又はパスについて、３４００〜３６００ｐｓｉｇで操作するMicrofluidizer M110Yを使用して、８５℃に維持しながら再循環させて均質化し、薬剤を含む加熱均質化物を形成した。１０回のパスの後、この加熱均質化物を４℃に３０分間保持した氷水で冷却した熱交換機を通して冷し、そしてこの一時的に安定な均質化物をさらに、１０〜２０回のバッチ体積サイクル又はパス、４〜１５℃に維持しながら、１８０００ｐｓｉｇ（ピーク）で操作されるM110EHホモジナイザーを使用して均質化する。１．０マイクロン直径未満のフェノフィブラートを含むこの得られた冷却分散物を次に、追加の水性担体中の増量剤として３００部の蔗糖及び１００部のソルビトールに等しい増量剤の溶液で処理し、次に凍結、及び凍結乾燥によって乾燥して、フェノフィブラートを含む乾燥小粒子を作る。
【０１２９】
実施例６
表面活性物質としての６０部のLipoid E80及び２００部の水への溶解性の乏しい薬剤であるフェノフィブラートの混合物を、１４４０部の１０ｍＭのｐＨ８．０±０．２の水性燐酸塩緩衝液中に、ProScientific 400高剪断ミキサーを２０００〜３６００ｒｐｍで使用して、周囲温度で３０分間均質に分散させ、次に、２５００ｒｐｍ〜４０００ｒｐｍでの連続高剪断混合の間、９５℃に、すなわち薬剤の融点の１５℃上の温度へ加熱した。加熱サスペンションを次に１０回のバッチ体積サイクル又はパスについて、３４００〜３６００ｐｓｉｇで操作するMicrofluidizer M110Yを使用して、８５℃に維持しながら再循環させて均質化し、薬剤を含む加熱均質化物を形成した。１０回のパスの後、この加熱均質化物を４℃に３０分間保持した氷水で冷却した熱交換機を通して冷し、そしてこの一時的に安定な均質化物をさらに、１０〜２０回のバッチ体積サイクル又はパス、４〜１５℃に維持しながら、１８０００ｐｓｉｇ（ピーク）で操作されるM110EHホモジナイザーを使用して均質化する。１．０マイクロン直径未満のフェノフィブラートを含むこの得られた冷却分散物を次に、１００部の蔗糖及び２０部のグリセロールで処理し、次に乾燥して、フェノフィブラートを含む乾燥小粒子を作る。
【０１３０】
実施例７
表面活性物質としての６０部のLipoid E80及び２００部の水への溶解性の乏しい薬剤であるフェノフィブラートの混合物を、１４４０部の１０ｍＭのｐＨ８．０±０．２の水性燐酸塩緩衝液中に、ProScientific 400高剪断ミキサーを２０００〜３６００ｒｐｍで使用して、周囲温度で３０分間均質に分散させ、次に、２５００ｒｐｍ〜４０００ｒｐｍでの連続高剪断混合の間、９５℃に、すなわち薬剤の融点の１５℃上の温度へ加熱した。加熱サスペンションを次に１０回のバッチ体積サイクル又はパスについて、３４００〜３６００ｐｓｉｇで操作するMicrofluidizer M110Yを使用して、８５℃に維持しながら再循環させて均質化し、薬剤を含む加熱均質化物を形成した。１０回のパスの後、この加熱均質化物を４℃に３０分間保持した氷水で冷却した熱交換機を通して冷し、そしてこの一時的に安定な均質化物をさらに、１０〜２０回のバッチ体積サイクル又はパス、４〜１５℃に維持しながら、１８０００ｐｓｉｇ（ピーク）で操作されるM110EHホモジナイザーを使用して均質化する。１．０マイクロン直径未満のフェノフィブラートを含むこの得られた冷却分散物を、追加の水性担体中の増量剤として２００部のトレハロース及び１００部のPVP17の冷却溶液で処理し、次に凍結、及び凍結乾燥又はスプレードライによって乾燥し、フェノフィブラートを含む乾燥小粒子を作る。
【０１３１】
実施例８
表面活性物質としての６０部のLipoid E80及び２００部の水への溶解性の乏しい薬剤であるフェノフィブラートの混合物を、２００部の蔗糖及び１００部のソルビトールを含む１４４０部の１０ｍＭのｐＨ８．０±０．２の水性燐酸塩緩衝液中に、ProScientific 400高剪断ミキサーを２０００〜３６００ｒｐｍで使用して、周囲温度で３０分間均質に分散させ、次に、２５００ｒｐｍ〜４０００ｒｐｍでの連続高剪断混合の間、９５℃に、すなわち薬剤の融点の１５℃上の温度へ加熱した。加熱サスペンションを次に１０回のバッチ体積サイクル又はパスについて、３４００〜３６００ｐｓｉｇで操作するMicrofluidizer M110Yを使用して、８０℃に維持しながら再循環させて均質化し、薬剤を含む加熱均質化物を形成した。１０回のパスの後、この加熱均質化物を４℃に３０分間保持した氷水で冷却した熱交換機を通して冷し、そしてこの一時的に安定な均質化物をさらに、１０〜２０回のバッチ体積サイクル又はパス、４〜１５℃に維持しながら、１８０００ｐｓｉｇ（ピーク）で操作されるM110EHホモジナイザーを使用して均質化する。１．０マイクロン直径未満のフェノフィブラートを含むこの得られた冷却分散物を次に乾燥し、フェノフィブラートを含む乾燥小粒子を作る。
【０１３２】
実施例９
１４００部の水性担体（１０ｍＭのｐＨ８．０の水性燐酸塩緩衝液）中の、表面活性物質としての６０部の水素化大豆ホスファチジルコリン（すなわちphospholipon 100H）及び２００部の水への溶解性の乏しい薬剤であるフェノフィブラートの混合物を、８５℃に加熱し、１０回の体積パスで均質化して薬剤を含む加熱均質化物を形成し、方法１によって室温に冷却して薬剤を含む一時的に安定な冷却均質化物を形成し、次に、Fischer Scientificからの550 Sonic Dismembrator Probe Sonicator（パワーレベル５で１０秒のパルス）を使用して１分間音波処理する。音波処理した材料（冷却分散物）の平均粒子直径は、加熱均質化材料のものよりもほんのわずかに大きく、双方とも２〜４μｍである。顕微鏡的に、加熱均質化粒子は非晶質であるが、冷却分散物粒子は結晶質である。重要なことに、攪拌が冷却均質化物において有意の粒子成長を誘起するが、冷却分散物においては攪拌は有意な粒子成長を誘起しない。このように製造された冷却分散物は冷却均質化物よりも粒子成長に関してさらに不動である。
【０１３３】
実施例１０
表面活性物質としての６０部のリン脂質及び２００部の水への溶解性の乏しい薬剤の混合物を、１４４０部の１０ｍＭのｐＨ８．０±０．２の水性燐酸塩緩衝液中に、ProScientific 400高剪断ミキサーを２０００〜３６００ｒｐｍで使用して、周囲温度で３０分間均質に分散させ、次に、２５００ｒｐｍ〜４０００ｒｐｍでの連続高剪断混合の間、薬剤の融点より高く加熱する。加熱サスペンションを次に１０回のバッチ体積サイクル又はパスについて、３４００〜３６００ｐｓｉｇで操作するMicrofluidizer M110Yを使用して、薬剤の融点より高い温度に維持しながら再循環させて均質化し、薬剤を含む加熱均質化物を形成する。１０回のパスの後、この加熱均質化物を氷水で冷却した熱交換機を通して冷し、そしてこの一時的に安定な均質化物をさらに、１０〜２０回のバッチ体積サイクル又はパス、１８０００ｐｓｉｇ（ピーク）を使用して４〜１５℃に維持しながらM110EHホモジナイザーを使用して均質化する。水への溶解性の乏しい薬剤を含む粒子を含むこの得られた冷却分散物を次に、凍結及び凍結乾燥して水への溶解性の乏しい薬剤を含む乾燥小粒子を製造した。
【０１３４】
実施例１１
実施例１〜９によって調製した冷却分散物を１０ｍＬのバイアルに入れ、そして個々に凍結及び凍結乾燥して、フェノフィブラートを含む乾燥小粒子を得る。
【０１３５】
実施例１２
実施例１〜９により調製した冷却分散物を個々にスプレードライして、フェノフィブラートを含む乾燥小粒子を与える。
【０１３６】
実施例１３
フェノフィブラートを使用して実施例１０により調製した冷却分散物を１０ｍＬのバイアルに入れ、凍結及び凍結乾燥して、フェノフィブラートを含む乾燥小粒子を与える。
【０１３７】
実施例１４
フェノフィブラートを使用して実施例１０により調製した冷却分散物をスプレードライして、フェノフィブラートを含む乾燥小粒子を与える。
【０１３８】
実施例１５
表面活性物質としての２２５部のLipoid E80及び７５０部のフェノフィブラート、３７５部のソルビトール、及び７５０部の蔗糖を、６０００部の１０ｍＭのｐＨ８．０±０．２の水性燐酸塩緩衝液中に、ProScientific 400高剪断ミキサーを２０００〜３６００ｒｐｍで使用して、周囲温度で３０分間均質に分散させ、次に、２５００ｒｐｍ〜４０００ｒｐｍでの連続高剪断混合の間、９５℃、すなわち薬剤の融点の１５℃上の温度へ加熱した。加熱サスペンションを次に１０回のバッチ体積サイクル又はパスについて、３４００〜３６００ｐｓｉｇで操作するMicrofluidizer M110Yを使用して、８５〜９９℃に維持しながら再循環させて均質化し、薬剤を含む加熱均質化物を形成した。１０回のパスの後、この加熱均質化物を５〜１０℃の冷却水によって冷却した熱交換機を通して冷し、そしてこの一時的に安定な均質化物をさらに、１０〜２０回のバッチ体積サイクル又はパス、４〜１３℃に維持しながら、１８０００ｐｓｉｇ（ピーク）で操作されるMicrofluidics M110EHホモジナイザーを使用して均質化する。１．０マイクロン直径未満のフェノフィブラートを含むこの得られた冷却分散物を次に、約−４０℃に凍結し、真空下で凍結乾燥してフェノフィブラートを含む乾燥小粒子を製造する。
【０１３９】
実施例１６
実施例１５で調製したフェノフィブラートを含む乾燥小粒子を２％のCabisol、５％の蔗糖、０．２５％のステアリン酸マグネシウムとブレンドする。完全な配合の後、混合物を圧縮するが、所望により組成物の圧縮したスラグを中間で形成し、これを粉砕し、所望により均一な粒子サイズ範囲にふるい分けして、次に経口投与のための錠剤へと再圧縮する。錠剤を、フェノフィブラートの次の投与量で調製し、そして遭遇した体積によってサイズを決める。
５０ｍｇ
５１ｍｇ
５２ｍｇ
５３ｍｇ
５４ｍｇ
６７ｍｇ
１００ｍｇ
１０２ｍｇ
１０４ｍｇ
１０６ｍｇ
１３４ｍｇ
１５０ｍｇ
１５３ｍｇ
１５６ｍｇ
１５９ｍｇ
１６０ｍｇ
２００ｍｇ
２１３ｍｇ
２５０ｍｇ
３００ｍｇ。
【０１４０】
実施例１７
ゼラチンカプセルに、実施例１５において調製したフェノフィブラートを含む乾燥小粒子を充填し、シールして経口服用のためのカプセルを与える。カプセルをフェノフィブラートの以下の用量で遭遇する体積によってサイズ決めする。
５０ｍｇ
５１ｍｇ
５２ｍｇ
５３ｍｇ
５４ｍｇ
６７ｍｇ
１００ｍｇ
１０２ｍｇ
１０４ｍｇ
１０６ｍｇ
１３４ｍｇ
１５０ｍｇ
１５３ｍｇ
１５６ｍｇ
１５９ｍｇ
１６０ｍｇ
２００ｍｇ
２１３ｍｇ
２５０ｍｇ
３００ｍｇ。
【０１４１】
実施例１８
ヒト対象中の、フェノフィブラートのマイクロ流動化リン脂質安定化マイクロ粒子配合物の経口バイオアベイラビリティー
Tween 80及びマンニトールを使用して調製した、マイクロ流動化Phospholipon 100H安定化フェノフィブラートマイクロ粒子(フェノフィブラートの67mg用量)の経口カプセル投与形態を、ヒトボランティアに投与する。この検討は、マイクロ流動化Phospholipon 100-H安定化フェノフィブラートマイクロ粒子の配合物を含むカプセルの、8人のヒトボランティアへの、単一の用量のクロスオーバーデザインでの、経口投与からなる。マイクロ化フェノフィブラートの商業的に市販されている配合物を対照として使用する。投与した用量は６７ｍｇであった。血液試料を、１２０時間にわたり種々の時間点において、各投与前後に集めた。血液試料内の薬剤濃度を、高圧液体クロマトグラフィーによって、代謝物であるフェノフィブル酸の量をモニターすることによって決定する。薬物動態の結果を表５に示す。最小二乗平均（ln変換データ）の比は１．４９±０．２４であり、そしてマイクロ流動化されたリン脂質で安定化されたフェノフィブラートマイクロ粒子配合物中の、商業的に入手できる製品をこえる、優れたバイオアベイラビリティーを示す。
【０１４２】
【表５】
0005102423.tif 000005
【０１４３】
実施例１９
ヒト対象におけるフェノフィブラートのマイクロ流動化リン脂質安定化マイクロ粒子配合物の市販の配合物と関連した食物の影響の除去
フェノフィブラートの市販されているマイクロ化配合物と比較して、マイクロ流動化によって調製したPhospholipon 100Hで安定化したフェノフィブラートマイクロ粒子、Tween 80及びマンニトールを含む、フェノフィブラートの、マイクロ流動化したリン脂質で安定化されたマイクロ粒子配合物のカプセル投与形態の経口バイオアベイラビリティーを試験する。この試験は、試験配合物のカプセルの８人のヒト対象への一回投与での試験配合物のカプセルの、４回の治療期間を伴うクロスオーバー計画での経口投与からなる。両方の薬剤配合物を６７ｍｇのカプセルとして投与した。１２０時間にわたり種々の時点で各投与の前後に血液試料を集めた。血液試料中の薬剤濃度を、高圧液体クロマトグラフィーによって、代謝物であるフェノフィブル酸の量をモニターすることによって決定した。異なる条件下でのバイオアバイラビリティー（AUC(0-無限大)）を表６に示す。食物の影響を、摂食及び断食条件でバイオアベイラビリティー（AUC(0-無限大)）の比によって示す。結果は、市販されているマイクロ化されたフェノフィブラート製品で有意（ｐ＜０．０５）な食品の影響を示す（＋７３％）が、マイクロ化したリン脂質で安定化したフェノフィブラートマイクロ粒子の食品の影響はわずかに１３％であり（ＮＳ）、最適なバイオアベイラビリティーのための食品への依存性の実質的な消去を示した。
【０１４４】
【表６】
0005102423.tif 000006
【０１４５】
実施例２０
フェノフィブラート（IDD-PTMフェノフィブラート）のマイクロ流動化されたリン脂質安定化マイクロ粒子を使用した場合にヒト対象に食物の影響が存在しないことの証明。
【０１４６】
実施例１５の方法によってＧＭＰ条件下で本明細書中に記述された熱溶融マイクロ流動化法によって調製されたIDD-PTMフェノフィブラート配合物を凍結乾燥によって乾燥して、そして１６０ｍｇのフェノフィブラートを含む錠剤へと配合した。配合物中で、IDD-PTMフェノフィブラートはリン脂質Lipoid E80で安定化されたマイクロ粒子の形態であり、そして蔗糖及びソルビトールの存在下でマイクロ流動化によって製造された。錠剤にしたIDD-PTMフェノフィブラート配合物の経口バイオアベイラビリティーを、一回投与の薬物動態学的試験で、断食及び摂食状態で試験した。この試験は、ランダム化した順序でのクロスオーバー計画を使用して８人のヒト対象において１６０ｍｇのフェノフィブラートを含む単一のIDD-PTMフェノフィブラート錠剤の投与からなる。摂食条件は１００Kcal及び５０ｇの脂肪を含む脂肪食で得た。９６時間にわたり種々の時点で各投与の前後に血液試料を集めた。血液試料中の薬剤濃度を、高圧液体クロマトグラフィーによって、代謝物であるフェノフィブル酸の量をモニターすることによって決定した。薬剤の経口投与した組成物のような投与形態からの薬剤のバイオアベイラビリティーは、患者中に検出された薬剤の合計量対時間として与えられ、そして血液対時間で検出されたフェノフィブル酸のプロットの曲線下の面積として計算する。摂食及び断食条件で得たバイオアベイラビリティー（AUC(0-無限大)）を表７に示す。食物の影響は、AUC(0-無限大)の摂食及び断食条件下での比によって示される。９５％（断食／摂食）比は、IDD-PTMフェノフィブラートのバイオアベイラビリティーへ食物の影響が本質的に存在しないことを示す。断食／摂食条件下でのAUC(0-無限大)の比は１．０７である。フェノフィブラートのマイクロ流動化リン脂質安定化マイクロ粒子のバイオアベイラビリティーは、この試験の断食及び摂食条件の間に８％未満増加する。
【０１４７】
【表７】
0005102423.tif 000007
【０１４８】
実施例２１
以下の配合物を、乾燥前にサスペンションへと導く実施例１０の方法によって調製した。
２１−１）１０％のフェノフィブラート、３％のLiopid E80、１０％の蔗糖；
２１−２）１０％のフェノフィブラート、３％のLiopid E80、１０％の蔗糖、５％のソルビトール；
２１−３）１０％のフェノフィブラート、３％のLiopid E80、１０％の蔗糖、１％のソルビトール；
２１−４）９％のフェノフィブラート、２．７％のLiopid E80、１９％の蔗糖、４．５％のソルビトール。
【０１４９】
配合物を、内部直径１．２２ｍ及び１．１４ｍの円筒高さ、及び６０°円錐型の低部を有するチャンバーからなる商業的に入手できるスプレードライヤー中でスプレードライした。電気加熱した空気を、天井散布機を介して入れるプロセスガスとして使用した。まずスプレードライした各配合物を、ケーキング無しに乾燥雰囲気で操作できる乾燥粉末として単離した。スプレードライ前は１．７マイクロンの初期体積重み付け平均粒子サイズを有する配合物２１−２から調製したスプレードライした粉末の試料を、１リットルあたり２ｇのＮａＣｌ及び７ｍＬの濃ＨＣｌを含む模擬胃液中で穏和な音波処理で再構成し、１．９マイクロンの平均粒子サイズを有することが見いだされた。
【０１５０】
実施例２２
Lipoid E80及びフェノフィブラートの混合物を、１０ｍＭのｐＨ８．０±０．２の水性燐酸塩緩衝液中に、ProScientific 400高剪断ミキサーを２０００〜３６００ｒｐｍで使用して、周囲温度で３０分間均質に分散させ、次に、２５００ｒｐｍ〜４０００ｒｐｍでの連続高剪断混合の間、９５℃に、すなわち薬剤の融点の１５℃上の温度へ加熱した。加熱サスペンションを次に３〜１０回のバッチ体積サイクルについて、３４００〜３６００ｐｓｉｇで操作するMicrofluidizer M110Yを使用して、８５℃〜９９℃に維持しながらバッチ式で均質化し、薬剤を含む加熱均質化物を形成した。この加熱均質化物を５℃〜１０℃の水で冷却した熱交換機を通して冷し、そしてこの一時的に安定な均質化物をさらに、１０〜２０回のバッチ体積サイクル又はパス、１３℃未満に維持しながら、１８０００ｐｓｉｇ（ピーク）で操作されるM110EHホモジナイザーを使用して均質化した。リン脂質で安定化されたフェノフィブラートを含む小粒子を含むこの得られた冷却分散物を次に増量剤及び賦形剤と共に処理し、周囲温度で混合し、そしてスプレードライで乾燥した。以下の組成物（重量％）を、この方法で粉末として調製する。この粉末は、穏和な音波処理での再構成後の１〜２マイクロンであって、非音波処理時の最小状態が１．５マイクロンの体積重み付け直径を有する。製造した粉末は容易に流れ、注ぐことによって容易に移すことができ、そして固着を示さない。これらの粉末中の水含量は２．５％未満であり、例えば２２−ｅ、約１％であることが見いだされた。
【０１５１】
【数１】
0005102423.tif 000008
【０１５２】
スプレードライした粉末（１００部）を、Avicel-PH102（１８．５部）、Ac-Di-Sol（３．９５部）、Cab-O-Sil（０．６２部）及びステアリン酸マグネシウム(０．２５部)とブレンドし、１ｍｍのグラニュール又はスラグへ加工した。これは、ブレンドを予備的に圧縮し、その後つぶし、そしてふるい分け（ＵＳＰ標準１４番篩）し、そして追加のステアリン酸マグネシウムとブレンドして錠剤投与形態に圧縮した。異なるバッチで製造した錠剤の硬度は、自動打錠機、又はCMS-15錠剤プレス(Cadmach Machinaries)を使用した手動圧縮によるかのいずれかで、２〜９ＫＰａの範囲である。これらの錠剤の崩壊時間は３〜１０分の範囲である。
【０１５３】
実施例２３
リン脂質で安定化したフェノフィブラートのマイクロ粒子を含む本発明の錠剤配合物の単一用量経口投与の後に、２回の治療の、２つの期間の２つの順序のクロスオーバー臨床試験を、２４人の健康なボランティア中の血液中のフェノフィブル酸の相対バイオアベイラビリティを評価するために実施した。フェノフィブラート錠剤投与形態は、１６０ｍｇのフェノフィブラートを含み、そして０．１〜３％の水分を含み、そして粉末の１０％のフェノフィブラート、３％のLipoid E80、１０％の蔗糖、及び５重量％のソルビトール、並びに粉末の０．２％のステアリン酸マグネシウム、０．２％のコロイド状シリカからなるマイクロ粒子のサスペンションから得られた。本発明の配合物からのフェノフィブル酸のバイオアベイラビリティを、２００ｍｇのカプセルで、商業的に入手できるマイクロ化したフェノフィブラート（Tricor(R)）のものと比較した。各投薬量形態は、経口で、低脂肪試験食の５分以内にとった。試験を２つの試験期間、試験１及び試験期間２に分けた。各期間において、単一のフェノフィブラート投薬量を、対象に投与した。２つの投与の間に１０日のウオッシュアウト期間があった。血漿試料を、各投与前後、及び各投与に続く９６時間集めた。フェノフィブル酸の検量を、血漿試料についてバリデーテッド分析法（HPLC-UV）で実施した。関連した薬物動態学パラメーターを、各配合物の投与前後に評価するために決定し、そして試験配合物を対照配合物と比較した。次の結果は、本発明の配合物と商業的に入手できるマイクロ化したフェノフィブラート(tricor(R))との間の低脂肪給食条件下での生物学的同等性を示す。
【０１５４】
【数２】
0005102423.tif 000009
［本発明の態様］
［１］ （ａ）高剪断下に、水への溶解性の乏しい薬剤と１種以上の表面活性物質との水性担体中の混合物を、有機溶媒の非存在下に、該水への溶解性の乏しい薬剤の融点以上の第１の温度範囲内で混合して、溶融した薬剤を含む加熱サスペンションを形成し、（ｂ）該加熱サスペンションを第１の圧力範囲において、そして該第１温度範囲内で均質化して、溶融した薬剤を含む加熱均質化物を形成し、（ｃ）該加熱均質化物を、該水への溶解性の乏しい薬剤の融点未満の第２温度範囲に冷却して、薬剤を含む一時的に安定な冷却均質化物を形成し、（ｄ）該冷却均質化物に、該薬剤の融点未満の第２の温度範囲内で、第２の圧力範囲で、粒子安定エネルギー処理を加え、薬剤を含む安定化された小粒子の冷却分散物を形成し、そして（ｅ）該冷却された分散物を乾燥して、水への溶解性の乏しい薬剤を含む乾燥小粒子を形成する工程を含む、水への溶解性の乏しい薬剤を含む小粒子の製造方法。
［２］ 混合物がさらに増量剤を含む、１に記載の方法。
［３］ 加熱サスペンションがさらに増量剤を含む、１に記載の方法。
［４］ 加熱均質化物がさらに増量剤を含む、１に記載の方法。
［５］ 冷却均質化物がさらに増量剤を含む、１に記載の方法。
［６］ 冷却分散物がさらに増量剤を含む、１に記載の方法。
［７］ 増量剤が、単糖類、二糖類、三糖類、蔗糖、乳糖、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、砂糖、ペントース、ヘキソース、キシリトール及びこれらの混合物よりなる群から選択される、２〜６のいずれかに記載の方法。
［８］ 増量剤がトレハロース、蔗糖、ソルビトール、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、２〜６のいずれかに記載の方法。
［９］ 増量剤がトレハロースである、２〜６のいずれかに記載の方法。
［１０］ 増量剤が蔗糖及びソルビトールの混合物である、２〜６のいずれかに記載の方法。
［１１］ 表面活性物質がリン脂質物質である、１〜１０のいずれかに記載の方法。
［１２］ 表面活性物質が、Lipoid E80、Lipoid EPC、Lipoid SPC、DMPG、Phospholipon 100H、Lipoid SPC-3及びこれらの混合物よりなる群から選択される１〜１１のいずれかに記載の方法。
［１３］ リン脂質物質がLipoid E80である、１〜１０のいずれかに記載の方法。
［１４］ 第１の温度範囲が薬剤の融点〜薬剤の融点より２０℃高い温度である、１に記載の方法。
［１５］ 第２温度範囲が４℃〜２０℃であり、そして水への溶解性の乏しい薬剤が溶解していない、１に記載の方法。
［１６］ 水性担体が、水、無菌水、注射用水、及び４〜１０のｐＨを有するリン酸塩で緩衝した水よりなる群から選択される、１に記載の方法。
［１７］ 水性担体が、７〜９のｐＨを有する、燐酸塩で緩衝した水である、１に記載の方法。
［１８］ 水性担体が、７．５〜８．５のｐＨを有する、燐酸塩で緩衝した水である、１に記載の方法。
［１９］ 第１圧力範囲が２０００〜３００００ｐｓｉである、１に記載の方法。
［２０］ 第２圧力範囲が１８０００〜５０００ｐｓｉである、１に記載の方法。
［２１］ 薬剤を含む小粒子が０．１〜２μｍの範囲の平均サイズを有する、１に記載の方法。
［２２］ 薬剤を含む小粒子が０．３〜２μｍの範囲の平均サイズを有する、１に記載の方法。
［２３］ （ａ）水性担体中のフェノフィブラートとリン脂質物質との混合物を、有機溶媒の非存在下に、フェノフィブラートの融点以上の第１の温度範囲内で混合して、フェノフィブラートが溶融している加熱サスペンションを形成し、（ｂ）該加熱サスペンションを第１の圧力範囲において、そして該第１温度範囲内で均質化して、フェノフィブラートを含む加熱均質化物を形成し、（ｃ）該加熱均質化物を、フェノフィブラートの融点未満の第２温度範囲に冷却して、フェノフィブラートを含む一時的に安定な冷却均質化物を形成し、（ｄ）該冷却均質化物に、フェノフィブラートの融点未満の第２の温度範囲内で、第２の圧力範囲で、粒子安定エネルギー処理を加え、フェノフィブラートを含む安定化された小粒子の冷却分散物を形成し、そして（ｅ）該冷却された分散物を乾燥して、フェノフィブラートを含む乾燥小粒子を形成する工程を含む、フェノフィブラートを含む小粒子の製造方法。
［２４］ 混合物がさらに増量剤を含む、２３に記載の方法。
［２５］ 加熱サスペンションがさらに増量剤を含む、２３に記載の方法。
［２６］ 加熱均質化物がさらに増量剤を含む、２３に記載の方法。
［２７］ 冷却均質化物がさらに増量剤を含む、２３に記載の方法。
［２８］ 冷却分散物がさらに増量剤を含む、２３に記載の方法。
［２９］ 増量剤が、単糖類、二糖類、三糖類、蔗糖、乳糖、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、フルクトース、砂糖、ペントース、ヘキソース、キシリトール及びこれらの混合物よりなる群から選択される、２３〜２８のいずれかに記載の方法。
［３０］ 増量剤がトレハロース、蔗糖、ソルビトール、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、２３〜２８のいずれかにに記載の方法。
［３１］ 増量剤がトレハロースである、２３〜２８のいずれかに記載の方法。
［３２］ 増量剤が蔗糖及びソルビトールの混合物である、２３〜２８のいずれかに記載の方法。
［３３］ リン脂質物質が、Lipoid E80、Lipoid EPC、Lipoid SPC、DMPG、Phospholipon 100H、Lipoid SPC-3及びこれらの混合物よりなる群から選択される２３〜３２のいずれかに記載の方法。
［３４］ リン脂質物質がLipoid E80である、２３〜３２のいずれかに記載の方法。
［３５］ 第１の温度範囲がフェノフィブラートの融点以上である、２３に記載の方法。
［３６］ 第１温度範囲がフェノフィブラートの融点〜フェノフィブラートの融点より２０℃高い温度である、２３に記載の方法。
［３７］ 第２温度範囲がフェノフィブラートの融点未満である、２３に記載の方法。
［３８］ 第２温度範囲が４℃〜４０℃であり、そしてフェノフィブラートが溶融していない、３７に記載の方法。
［３９］ 水性担体が、水、無菌水、注射用水、及び４〜１０のｐＨを有するリン酸塩で緩衝した水よりなる群から選択される、２３に記載の方法。
［４０］ 水性担体が、７〜９のｐＨを有する、燐酸塩で緩衝した水である、２３に記載の方法。
［４１］ 水性担体が、７．５〜８．５のｐＨを有する、燐酸塩で緩衝した水である、２３に記載の方法。
［４２］ 第１圧力範囲が２０００〜３００００ｐｓｉである、２３に記載の方法。
［４３］ 第２圧力範囲が１８０００〜５０００ｐｓｉである、２３に記載の方法。
［４４］ 薬剤を含む小粒子が０．１〜２μｍの範囲の平均サイズを有する、２３に記載の方法。
［４５］ 薬剤が３７℃〜２７５℃の融点を有する、１に記載の方法。
［４６］ 薬剤が５０℃〜１００℃（１００℃を含まず）の融点を有する、１に記載の方法。
［４７］ 薬剤が１００℃〜２７５℃の融点を有する、１に記載の方法。
［４８］ 薬剤が、カンプトテシン、ニトロカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、プロパノロール、及びロバスタチンよりなる群から選択される、１に記載の方法。
［４９］ 冷却分散物がスプレードライ又は凍結乾燥によって乾燥される、１〜２３のいずれかに記載の方法。