(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
テストステロンゲルを含むホイル用量包みを製造する方法であって、
（ａ）ポリエチレン・ライナーを有するホイル包みを提供するステップと、
（ｂ）１．０重量％のテストステロンと、
０．９重量％のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０と、
０．７０５重量％のミリスチン酸イソプロピルと、
６７重量％のエタノールと、
１００重量％にするための精製水とを含む経皮テストステロンゲルを提供するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
前記ホイル用量包みが、単位用量ホイル包みである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ホイル用量包みが、２．５ｇ、５．０ｇまたは７．５ｇのゲルを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
経皮テストステロンゲルを含む、ポリエチレン・ライナーを有するホイル用量包みであって、該経皮テストステロンゲルが、
１．０重量％のテストステロンと、
０．９重量％のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０と、
０．７０５重量％のミリスチン酸イソプロピルと、
６７重量％のエタノールと、
１００重量％にするための精製水とを含む、ホイル用量包み。
【請求項５】
単位用量ホイル包みである、請求項４に記載のホイル用量包み。
【請求項６】
前記ホイル用量包みが、２．５ｇ、５．０ｇまたは７．５ｇのゲルを含む、請求項５に記載のホイル用量包み。
【請求項７】
性機能低下の治療のための請求項４〜６のいずれか１項に記載のホイル用量包み。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明はゲル製剤中にテストステロンを含む医薬組成物、及びその使用方法に向けられている。
【０００２】
【発明の背景】
Ａ．男性におけるテストステロンの代謝
テストステロンは男性における主要循環アンドロゲンである。１日当たり産生されるテストステロン６−７ｍｇのうちの９５％を上回るものが精巣内の約５億のライディヒ細胞によって分泌される。脳下垂体によって産生される２種類のホルモン、黄体形成ホルモン（“ＬＨ" ）及び卵胞刺激ホルモン（“ＦＳＨ" ）が精巣機能の発達及び維持に必要である。
ライディヒ細胞数及びその機能の調節に最も重要なホルモンはＬＨである。性腺正常男性において、下垂体からのＬＨの分泌はテストステロン濃度の増加による負のフィードバック経路によって阻害され、このテストステロン濃度の増加は視床下部による性腺刺激ホルモン放出ホルモン（“ＧＲＨ" ）の放出阻害によるものである。ＦＳＨは精子形成を促進し、精子の正常な成熟に必須のものである。下垂体からのＦＳＨの分泌は、通常、テストステロン濃度の増加による負のフィードバック経路によって阻害される。
【０００３】
テストステロンは男性の二次性徴の発現及び維持の主たる原因である。体内において、循環するテストステロンは２つの異なる経路を介して様々な１７−ケトステロイドに代謝される。テストステロンは酵素５α−レダクターゼによってジヒドロテストステロン（“ＤＨＴ" ）に代謝され得る。体内には２つの形態の５α−レダクターゼが存在する：一方の形態は主として肝臓及び非生殖器皮膚に見出され、これに対して他方の形態は男性の泌尿生殖器管及び両性の生殖器皮膚に見出される。テストステロンは肝臓、脂肪、及び精巣に見出されるアロマターゼ酵素複合体によってエストラジオール（“Ｅ2"）にも代謝され得る。
【０００４】
テストステロンは９８％がタンパク質に結合して血液中を循環する。男性においては、この結合の約４０％が高親和性性ホルモン結合性グロブリン（“ＳＨＢＧ" ）に対するものである。残りの６０％はアルブミンに弱く結合する。したがって、テストステロンの測定の幾つかは臨床研究所から入手可能である。“フリー" という用語は、ここで用いられる場合、タンパク質に結合していない血液中のテストステロンの断片を指す。“全テストステロン" 又は“テストステロン" という用語は、ここで用いられる場合、フリーのテストステロンに加えてタンパク質結合テストステロンを意味する。“生物学的に利用可能なテストステロン" という用語は、ここで用いられる場合、非ＳＨＢＧ結合テストステロンを指し、アルブミンに弱く結合するものを含む。
【０００５】
テストステロンのＤＨＴへの変換は多くの点で重要である。例えば、ＤＨＴはテストステロンよりも高い親和性でＳＨＢＧに結合する。加えて、多くの組織において、テストステロンの活性は、細胞質ゾル受容体タンパク質に結合するＤＨＴへの還元に依存する。このステロイド−受容体複合体は、次に、核に輸送され、そこでアンドロゲンの作用に関連する転写及び細胞変化が開始される。また、ＤＨＴは前立腺の体積を低下させ、前立腺における腫瘍の発達を阻害するものとも考えられる。したがって、正常な身体機能におけるＤＨＴ及びテストステロンの重要性を考慮して、研究者らは患者におけるアンドロゲン濃度を全アンドロゲン（“ＤＨＴ＋Ｔ" ）又はＤＨＴのテストステロンに対する比（“ＤＨＴ／Ｔ比" ）として頻繁に評価し、報告する。
ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センター（UCLA-Harbor Medical Center）からの以下の表には正常な成人男性におけるホルモン濃度の範囲がまとめられている：
【０００６】
【表１】
表１：正常な男性におけるホルモン濃度
ホルモン                        正常範囲
テストステロン            ２９８ないし１０４３ｎｇ／ｄＬ
フリーのテストステロン    ３．５ないし１７．９ｎｇ／ｄＬ
ＤＨＴ                    ３１ないし１９３ｎｇ／ｄＬ
ＤＨＴ／Ｔ比              ０．０５２ないし０．３３
ＤＨＴ＋Ｔ                ３７２ないし１３４９ｎｇ／ｄＬ
ＳＨＢＧ                  １０．８ないし４６．６ナノモル／Ｌ
ＦＳＨ                    １．０ないし６．９ｍｌＵ／ｍＬ
ＬＨ                      １．０ないし８．１ｍｌＵ／ｍＬ
Ｅ2                       １７．１ないし４６．１ｐｇ／ｍＬ
【０００７】
文献に報告されるテストステロンの半減期にはかなりの変動があり、１０ないし１００分の範囲をとる。しかしながら、循環するテストステロンが若年男性において日周変化することには研究者らは同意する。最大濃度はおおよそ午前６：００から８：００に生じ、その日を通して濃度が減少する。特徴的なプロフィールでは最大テストステロン濃度は７２０ｎｇ／ｄＬであり、最小濃度は４３０ｎｇ／ｄＬである。しかしながら、この日内周期の生理学的意義は、例えあったとしても、明確ではない。
【０００８】
Ｂ．性機能低下男性及び性機能低下の現在の治療
男性の性機能低下は、テストステロン濃度が正常範囲より下に減少する様々な病態生理学的状態の結果生じる。性機能低下状態は、しばしば、幾つかの生理学的変化、例えば、セックスの関心の低下、インポテンス、除脂肪体重の減少、骨密度の低下、気分の落ち込み、及びエネルギーレベルに結びつく。
研究者らは、一般には、性機能低下を３つの型のうちの１つに分類する。第１の性機能低下には、先天的もしくは後天的無睾丸症、ＸＹＹ症候群、ＸＸ男性、ヌーナン症候群、性器発育異常、ライディヒ細胞腫瘍、精巣の異常低下（maldescended testes ）、精索静脈瘤、セルトリ細胞唯一症候群、睾丸停留、両側捻転（bilateral torsion ）、消失精巣症候群（vanishing testis syndrome ）、睾丸摘出、クラインフェルター症候群、化学療法、アルコールもしくは重金属に由来する中毒性損傷、及び一般的な疾患（腎不全、肝硬変、糖尿病、異栄養性筋緊張）による精巣不全が含まれる。第１の性機能低下の患者は、低血清テストステロン濃度が高ＦＳＨ及びＬＨ濃度を伴う完全なフィードバック機構を示す。しかしながら、精巣の不全又は他の不全のため、高ＬＨ濃度はテストステロン産生の刺激に有効ではない。
【０００９】
第２の性機能低下は突発性の性腺刺激ホルモンもしくはＬＨ放出ホルモンの欠乏に関連する。この型の性機能低下にはカルマン症候群、プラーダー・ラバート・ヴィリ症候群、ローレンス・ムーン・ビードル症候群、下垂体不全／腺腫、パスクアリニ症候群（Pasqualini's Syndrome ）、血色素症、過プロラクチン血症、又は腫瘍、外傷、照射、もしくは肥満に由来する下垂体−視床下部傷害が含まれる。第２の性機能低下の患者は完全なフィードバック経路を示さないため、テストステロン濃度の低下はＬＨ又はＦＳＨ濃度の増加を伴わない。
【００１０】
第３の性機能低下は年齢に関連するものであり得る。男性は、おおよそ２０ないし３０歳以降、徐々にではあるが連続的に平均血清テストステロンが低下する。研究者らはこの低下が１年当たり約１−２％であるものと見積もっている。男性における断面研究では、平均テストステロン値が８０歳では３０歳の約７５％であることが見出されている。ＳＨＢＧの血清濃度は男性の加齢と共に増加するため、生物学的に利用可能なフリーのテストステロンの減少は全テストステロンの減少よりも大きい。研究者らは、５０ないし７０歳の健常男性の約５０％は生物学的に利用可能なテストステロンの濃度が正常下限を下回っているものと見積もっている。さらに、男性が加齢するに従い、テストステロン濃度の概日周期はしばしば弱まり、鈍り、又は完全に失われる。加齢に伴う主な問題は視床下部−下垂体ユニットのうちにあるものと思われる。例えば、研究者らは、加齢に従い、テストステロン濃度が低いにも関わらずＬＨ濃度が増加しないことを見出している。その原因には関わりなく、高齢男性におけるこれらの無処置のテストステロンの欠乏は、性的不全、性欲減退、筋肉量の喪失、骨密度の低下、気分の抑鬱、及び認識機能の低下を含む様々な生理学的変化につながる可能性がある。その最終的な結果は老人性性機能低下、すなわち一般に“男性更年期" と呼ばれるものである。
【００１１】
今日、性機能低下は、男性１，０００名毎に５名が患う、男性の最も一般的なホルモン欠乏症である。現時点では、テストステロン置換治療を受けているのは、推定で４００万ないし５００万名の性機能低下を患う全ての年齢の米国人男性のうちの僅かに５パーセントのみである。このため、この数年にわたり、研究者らはテストステロンを男性に送達する方法を研究している。これらの方法には、筋肉内注射（４３％）、経口置換（２４％）、ペレット移植片（２３％）、及び経皮パッチ（１０％）が含まれる。これらの方法のまとめを表２に示す。
【００１２】
【表２】
0005039252.tif 000002
【００１３】
以下で論じられるように、現在用いられているテストステロン置換法の全てには１つ以上の欠点、例えば、望ましくない薬物動態プロフィール又は皮膚の刺激がある。したがって、有効なテストステロン置換方法に対する要求が数十年間存在するにも関わらず、これらの問題を克服する代替置換治療は開発されていない。本発明は、現在のテストステロン置換法に伴う問題を克服する１％テストステロンヒドロアルコールゲルに向けられている。
【００１４】
１．皮下ペレット移植片
皮下移植片は１９４０年代以来テストステロン置換の方法として用いられている。この移植片は結晶性テストステロンを溶融して円柱形態にすることによって製造する。今日、ペレット移植片は、１００ｍｇ（長さ６ｍｍ、表面積１１７ｍｍ2 ）又は２００ｍｇのテストステロン（長さ１２ｍｍ、表面積２０２ｍｍ2 ）のいずれかを含むように製造される。患者には、個々の要求に応じて、１００ないし１，２００ｍｇの範囲の投与量が投与される。これらの移植片は、外套針及びカニューレを用いることにより、又は比較的動きの少ない領域までの開放手術により、皮下に挿入される。しばしば、この移植片は下部腹壁又は臀部に配置される。挿入は局所麻酔の下で行い、傷口を接着包帯又は細い縫合糸で閉じる。
【００１５】
移植片には幾つかの主な欠点がある。第１に、移植片は外科的な手順を必要とし、多くの性機能低下男性はそれに耐えることをまったく望んでいない。第２に、移植治療には突出  （８．５％）、出血（２．３％）、又は感染（０．６％）の危険性が含まれる。瘢痕も危険性の１つである。おそらく最も重要なことには、テストステロン・ペレット移植片治療の薬物動態プロフィールでは適切な一貫したテストステロン濃度を男性にもたらすことができない。一般には、皮下テストステロン移植片は生理学的に過剰に（supra-physiologically ）高い血清テストステロン濃度をもたらし、これは徐々に低下して次の皮下注射の前に低いテストステロン濃度に到達する。例えば、最近の薬物動態研究の１つにおいては、６個の移植片（テストステロン１，２００ｍｇ）を移植された性機能低下患者は適用後の最初の２日以内にテストステロンの初期短命突発性放出を示した。次に、安定なプラトーが続く２ヶ月にわたって維持された（第２日：１，０１５ｎｇ／ｄＬ；第６３日：９９０ｎｇ／ｄＬ）。その後、テストステロン濃度は第３００日でベースラインまで低下した。ＤＨＴ血清濃度もベースラインを上回って大幅に増加し、移植後おおよそ第６３日でピークに到達して正常範囲の上限を大幅に超えた。第２１日から第１８９日まで、ＤＨＴ／Ｔ比は大幅に増加した。この研究におけるテストステロン、ＤＨＴ、及びＤＨＴ／Ｔの薬物動態プロフィールが図１に示されている。Jockenhovel et al., Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Subcutaneous Testosterone Implants in Hypogonadal Men, 45 CLINICAL ENDOCRINOLOGY 61-71 (1996)を参照。移植片に関係する他の研究が同様の望ましくない薬物動態プロフィールを報告している。
【００１６】
２．テストステロンエステルの注射
１９５０年代以降、研究者らは、性機能低下男性におけるテストステロン血清濃度を高めるためテストステロンエステル（例えば、エナンテート、シピオネート）のデポー注射で実験している。より最近の研究は、油ベースのビヒクル中のテストステロンブシクレート又はテストステロンウンデカノエートに関与する。他の研究者らはテストステロン・マイクロカプセル製剤を注射している。
【００１７】
テストステロンエステルの注射治療には多くの問題がある。注射治療を受けている患者は、しばしば、その送達機構が痛みを伴い、局所的な皮膚反応を引き起こすことを訴える。加えて、テストステロン・マイクロカプセル治療には比較的大容積の２回の同時筋肉内注射が必要とされ、これはその溶液の高い粘度及び針を塞ぐ傾向のために困難であることがある。他の男性は、注射には通常その患者がかかりつけの医師を２ないし３週間毎に訪れる必要があるため、一般にテストステロン注射治療が不便であることを見出す。
【００１８】
等しく重要なことには、注射ベースのテストステロン置換治療もやはり望ましくない薬物動態プロフィールを生成する。このプロフィールは、一般には、最初の２４ないし４８時間の間に生理学的に過剰のテストステロン濃度を示し、次いで続く数週間にわたって−しばしば生理学的に過小の（sub-physiologic ）濃度まで−徐々に低下する。Ｅ2 の増加が並行するこれらの高血清テストステロン濃度も、幾らかの患者に生じる座瘡及び女性化乳房、並びに特に注射用テストステロンエステルを用いる高齢患者において時折遭遇する赤血球増加症の原因と考えられる。テストステロンブシクレート注射の場合、この治療が正常なアンドロゲン血清濃度をもたらすことはほとんどなく、ベースラインを上回るその血清テストステロンの最大増加は平均で１７２ｎｇ／ｄＬ（６ナノモル／ｄＬ）を超えることはない。性欲、性的能力、気分、及びエネルギーは血清テストステロン濃度に従って変動するものと考えられるため、テストステロン注射ではこれらの変数に影響を及ぼすことにほとんど成功していない。したがって、テストステロン注射は望ましくないテストステロン置換治療法のままである。
【００１９】
３．アンドロゲンの経口／舌下／口腔内製剤
１９７０年代、研究者らはアンドロゲンの経口、舌下、又は口腔内製剤（例えば、フルオキシメステロン、１７α−メチル−テストステロン又はテストステロンウンデカノエート）をテストステロン置換の手段として用い始めた。より最近では、研究者らはテストステロン−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン包接複合体の舌下投与で実験している。予想通りに、フルオキシメステロン及びメチルテストステロンの両者は１７−アルキル化され、したがって肝毒性を伴う。これらの物質は最初に肝臓を通過しなければならないため、これらは血清脂質プロフィールに対する好ましくない効果、ＬＤＬの増加及びＨＤＬの減少、並びに炭水化物代謝に対する好ましくない効果をも生成する。テストステロンウンデカノエートは腸リンパ管を通して優先的に吸収されるが、これは米国においては認可されていない。
【００２０】
経口、舌下、及び口腔内送達機構の薬物動態プロフィールも、患者が被る生理学的に過剰のテストステロン濃度とそれに続くベースラインへの急速な復帰のため、望ましいものではない。例えば、口腔内製剤の最近の試験の１つでは、患者は投与後３０分以内に２，６８８±１４７ｎｇ／ｄＬの平均血清テストステロン濃度でピーク血清濃度を迎え、４ないし６時間でベースラインに復帰したことが示された。Dobs et al., Pharmacokinetic Characteristics. Efficacy and Safety of Buccal Testosterone in Hypogonadal Males: A Pilot Study, 83 J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 33-39 (1998)を参照。今日まで、生理学的パラメータ（例えば、筋肉量、筋力、骨再吸収、尿中カルシウム排出、又は骨形成）を変化させるこれらのテストステロン送達機構の能力は結論付けられていない。同様に、研究者らは、生理学的に過剰のテストステロン濃度には気分のパラメータ、例えば、怒り、緊張、及び過敏性に対する格別に有益な影響はいかなるものもないとみなしている。
【００２１】
４．テストステロン経皮パッチ
最も最近のテストステロン送達系は経皮パッチに関与している。現在、市場では３種類のパッチが用いられている：TESTODERM （登録商標）、TESTODERM （登録商標）TTS 、及び ANDRODERM（登録商標）。
【００２２】
ａ．TESTODERM （登録商標）
TESTODERM （登録商標）（Alza Pharmaceuticals、Mountain View 、ＣＡ）は最初に開発されたテストステロン含有パッチであった。TESTODERM （登録商標）パッチは現在２種類のサイズ（４０又は６０ｃｍ2 ）で入手可能である。このパッチは１０もしくは１５ｍｇのテストステロンを含み、１日当たり４．０ｍｇもしくは６．０ｍｇのテストステロンを送達する。TESTODERM （登録商標）は剪毛した陰嚢皮膚に、ヘアドライヤーから数秒間熱を適用することによって補助して配置する。
【００２３】
図２は、４０ｃｍ２及び６０ｃｍ２パッチの両者の典型的な薬物動態プロフィール・テストステロン・プロフィールを示す。連続的に毎日使用して２ないし４週間後にＤＨＴ及びＤＨＴ／Ｔの平均血漿濃度が正常値の４ないし５倍に増加したことも研究によって示されている。この高血清ＤＨＴ濃度は、おそらく、陰嚢皮膚において５α−レダクターゼの代謝が増加することによって生じる。
【００２４】
TESTODERM （登録商標）パッチには幾つかの問題が伴う。驚くことではないが、多くの男性は最適な接触のために陰嚢毛をドライ・シェービングする不快な経験をまったく好まない。加えて、患者は、治療中はぴったりした下着を着用することができない。加えて、男性はしばしば、通常は運動又は暑い天候で、パッチの脱落を経験する。多くの場合、男性は陰嚢領域の痒み及び／又は膨潤を経験する。最後に、幾らかの患者においては、適切な血清ホルモン濃度が達成できない。
【００２５】
ｂ．TESTODERM （登録商標）TTS
最も最近に開発された非陰嚢パッチは TESTODERM（登録商標）TTS （Alza Pharmaceuticals、Mountain View 、ＣＡ）である。これは１日１回腕、背中、又は上部臀部に貼付される閉塞パッチである。このシステムは透明ポリエステル／エチレン−ビニルアセテート共重合体フィルムの柔軟な裏層、テストステロンの薬物リザーバ、及びポリイソブチレン接着剤配合物の層をコートしたエチレン−ビニルアセテート共重合体膜を含んでなる。シリコーンコート・ポリエステルの保護ライナーが接着剤表面を覆う。
貼付すると、血清テストステロン濃度は２ないし４時間で最大まで上昇し、システムを除去した後２時間以内にベースラインに向けて復帰する。しかしながら、多くの男性は正常範囲内のテストステロン濃度を得ること及び／又はそれを持続することができない。テストステロン濃度の薬物動態パラメータを以下に示す：
【００２６】
【表３】
0005039252.tif 000003
【００２７】
TESTODERM （登録商標）TTS パッチで達成される典型的な２４時間定常状態テストステロン濃度が図３に示されている。
TESTODERM （登録商標）パッチが陰嚢皮膚に貼付され、これに対して TESTODERM TTS（登録商標）パッチが非陰嚢皮膚に貼付されるため、これら２種類のパッチは２種類の腫瘍テストステロン代謝物、ＤＴＨ及びＥ2 の異なる定常状態濃度をもたらす：
【００２８】
【表４】
0005039252.tif 000004
【００２９】
同様に、陰嚢パッチとは対照的に、TESTODERM TTS （登録商標）治療はプラセボ治療と同じＤＨＴ／Ｈ比を生成する。しかしながら、両システムには同様の問題がある。臨床研究において、TESTODERM （登録商標）TTS には、１２％の患者において一時的な痒みが、３％の患者において紅斑が、及び２％の患者において puritusが伴う。さらに、１４日の研究の１つにおいては、４２％の患者が３回以上の脱落を報告しており、そのうちの３３％は運動中に生じた。
【００３０】
ｃ．ANDRODERM （登録商標）
ANDRODERM （登録商標）（Watson Laboratories, Inc. 、Corona、ＣＡ）は非陰嚢皮膚に貼付されるテストステロン含有パッチである。この環状パッチは３７ｃｍ2 の総表面積を有する。このパッチは、１２．２ｍｇのテストステロン、並びにエタノール、水、モノグリセリド、脂肪酸エステル、及びゲル化剤を含有する浸透賦活ビヒクルを含む液体リザーバからなる。毎晩持ち回りで背中、腹部、上腕、又は大腿に貼付される２枚のパッチの示唆される用量で、４．１ないし６．８ｍｇのテストステロンが送達される。
【００３１】
ANDRODERM （登録商標）に関与する臨床研究の定常状態薬物動態プロフィールが図４に示されている。一般には、ANDRODERM （登録商標）の貼付を繰り返すと、血清テストステロン濃度は各貼付の後８時間にわたって徐々に増加し、次いでこのプラトー濃度をさらに約８時間保持した後、低下する。
臨床試験において、ANDRODERM （登録商標）は約１／３の患者において皮膚の刺激を伴い、１０％ないし１５％の被験者が長期にわたる皮膚の刺激のために治療を中断することが報告されている。ANDRODERM （登録商標）の貼付部位に副腎皮質ステロイドクリームを予め塗布することで皮膚の刺激の発生及び重篤性が減少することが報告されている。しかしながら、最近の研究では、治療を妨害するのに十分に侵害性の皮膚反応の発生率が５２％もの高さであったことが見出された。Parker et al., Experience with Transdermal Testosterone Replacement in Hypogonadal Men, 50 CLINICAL ENDOCRINOLOGY (OXF) 57-62(1999) を参照。この研究では以下が報告された：
【００３２】
回答者の２／３が、このアンドロパッチ（Andropatch）が不満足であることを見出した。パッチは、騒々しい、視覚的に分かれていない、当惑する、貼付及び取り外しが不快のように様々に記述され、一般には社会的に受け入れがたいものである。これらは水泳プール及びシャワーにおいて脱落し、スポーツのパートナーからの野卑なコメントを招き、体躯及び手足の全体にわたってむき出しの赤い瘢痕を残した。イヌ、妻、及び子供達は身体の動きに伴って生じるパッチの雑音に気をとられた。運動性又は手先の器用さに劣る者（幾人かは７０歳を超えていた）は包装を取り除いてパッチを背中に貼付するのが困難であることを見出した。
【００３３】
ｄ．経皮パッチのまとめ
要約すると、経皮パッチは、一般には、現在用いられている他のテストステロン送達機構と比較して改善された薬物動態プロフィールをもたらす。しかしながら、上に論じられるように、臨床及び調査データはこれらのパッチ全てに無視できない欠点、例えば、buritus 、火傷様の水疱、及び紅斑があることを示す。さらに、最近の研究の１つでは、経皮パッチ・システムに伴う副作用が臨床試験において報告されるものよりも“実質的に高い" と結論付けられている。前出の Parker を参照。したがって、経皮パッチもやはり大部分の男性にとって不適切なテストステロン置換治療代替物のままである。
【００３４】
５．ＤＨＴゲル
研究者らは、近年、経皮ゲル中のＤＨＴの皮膚への適用を調べ始めている。しかしながら、ＤＨＴ−ゲルの薬物動態はテストステロンゲルとは著しく異なる。ＤＴＨ−ゲルを適用することで血清テストステロン、Ｅ2 、ＬＨ、及びＦＳＨ濃度の減少が生じる。このため、ＤＨＴゲルは性機能低下男性におけるテストステロン濃度の増加には有効ではない。
したがって、最適かつ予測可能な薬物動態プロフィールを安全かつ有効にもたらすテストステロン製剤に対する明確な要求が存在する。
【００３５】
【発明の要旨】
本発明を用いることで前述の問題が解決され、技術的な進歩が達成される。性機能低下男性においてこのゲルを毎日経皮適用することで、テストステロンの独特の薬物動態定常状態プロフィールが生じる。長期間治療することで、さらに、骨塩量の増加、性欲の増強、勃起頻度及び満足の増強、積極的な気分の増加、筋力の増加、並びに身体組成の改善が強い皮膚の刺激なしに生じる。また、本発明は、ゲルの成分と適合するポリエチレン・ライナーを有する包みを用いる、独自のテストステロンゲルの投与方法にも向けられている。
【００３６】
【発明の説明】
本発明を多くの異なる形態で具体化することができるが、ここでは、本開示が本発明の原理の例示としてのみ考えられ、かつ本発明を説明される態様に限定しようとするものではないことを理解した上で幾つかの特定の態様を説明する。
本発明は、少なくとも１種類の医薬成分（例えば、テストステロン）をヒドロアルコールゲル中に含有する、経皮投与用の医薬組成物に向けられている。本発明の広範な側面においては、組成物中で用いられる活性成分には同化ステロイド、例えば、アンドロイソキサゾール、ボラステロン、クロステボール、エチルエストレノール、ホルミルジエノロン、４−ヒドロキシ−１９−ノルテストステロン、メテノロン、メチルトリエノロン、ナンドロロン、オキシメステロン、キンボロン、ステンボロン、トレンボロン；男性ホルモンステロイド、例えば、ボルデノン、フルオキシメステロン、メスタノロン、メステロロン、メタンドロステノロン、１７−メチルテストステロン、１７α−メチル−テストステロン、３−シクロペンチルエノールエーテル、ノルエタンドロロン、ノルメタンドロン、オキサンドトロン、オキシメトロン、プラステロン、スタンロロン、スタノゾロール、ジヒドロテストステロン、テストステロン；及びプロゲストゲン、例えば、アナゲストン、酢酸クロルマジノン、酢酸デルマジノン、デメゲストン、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチニルエストレノール、エチステロン、エチノジオール、二酢酸エチノジオール、酢酸フルオロゲストン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ハロプロゲステロン、１７−ヒドロキシ−１６−メチレン−プロゲステロン、１７β−ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸１７α−ヒドロキシプロゲステロン、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メレンゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲステロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、１９−ノルプロゲステロン、ノルビニステロン、ペンタゲストロン、プロゲステロン、プロメゲストン、キンゲストロン、及びトレンゲストン；並びにこれらの化合物の全ての鏡像異性体、異性体及び誘導体が含まれ得る。（The Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J. (1998)に示されるリストに基づく）。
【００３７】
活性成分に加えて、ゲルは１種類以上の低級アルコール、例えば、エタノールもしくはイソプロパノール；浸透賦活剤；濃厚剤；及び水を含む。加えて、本発明は塩、皮膚軟化剤、安定化剤、抗菌剤、芳香剤、及び噴霧剤を含んでいてもよい。
“浸透賦活剤" は皮膚を通しての薬物の送達を促進することが知られる薬剤である。これらの薬剤は促進剤、補助剤及び吸着促進剤とも呼ばれ、ここでは集合的に“賦活剤" と呼ぶ。このクラスの薬剤には多様な作用機構を有するものが含まれ、これには薬物の可溶性及び拡散性を改善する機能を有するもの、及び水分を保持する角質層の能力を変化させ、皮膚を軟化させ、皮膚の透過性を改善し、浸透補助剤もしくは毛胞開放剤として作用し、又は境界層のような皮膚の状態を変化させることにより経皮吸収を改善するものが含まれる。
【００３８】
本発明の浸透賦活剤は脂肪酸の官能基誘導体であり、これには脂肪酸の等配電子修飾又は脂肪酸のカルボキシル官能基の非酸性誘導体もしくはそれらの等配電子修飾が含まれる。一態様において、脂肪酸の官能基誘導体は、−ＣＯＯＨ基がそれらの官能基誘導体、例えば、アルコール、ポリオール、アミド及びそれらの置換誘導体で置換されている不飽和アルカン酸である。“脂肪酸" という用語は４ないし２４個の炭素原子を有する脂肪酸を意味する。浸透賦活剤の非限定的な例には、Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸、例えば、イソステアリン酸、オクタン酸、及びオレイン酸；Ｃ８−Ｃ２２脂肪アルコール、例えば、オレイルアルコール及びラウリルアルコール；Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸の低級アルキルエステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、及びラウリン酸メチル；Ｃ６−Ｃ８二酸のジ（低級）アルキルエステル、例えば、アジピン酸ジイソプロピル；Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のモノグリセリド、例えば、モノラウリン酸グリセリル；テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール；２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；ジエチレングリコールモノメチルエーテル；ポリエチレングリコールのアルキルアリールエーテル；ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル；ポリエチレンオキシドジメチルエーテル；ジメチルスルホキシド；グリセロール；酢酸エチル；アセト酢酸エステル；Ｎ−アルキルピロリドン；及びテルペンが含まれる。
【００３９】
ここで用いられる濃厚剤にはアニオン性ポリマー、例えば、ポリアクリル酸（B.F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland、オハイオ州による CARBOPOL （登録商標））、カルボキシメチルセルロース等が含まれ得る。さらなる濃厚剤、賦活剤及び補助剤は、一般には、Remington's Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co. に見出すことができる。
【００４０】
組成物に組み込まれるべき薬物の量は、その薬物、所望の治療効果、及びそのゲルが治療効果をもたらす期間に応じて変化する。組成物は“薬理学的に有効な量" で用いられる。これは、薬物の濃度が、その組成物中で、ゲルを用いようとする期間にわたって送達される薬物の治療濃度を生じるようなものであることを意味する。このような送達は幾つかの変数に依存し、これには薬物、薬物の形態、個々の投与単位を用いようとする期間、ゲルからの薬物の流出速度、適用部位の表面積等が含まれる。必要な薬物の量は、賦活剤と共に、又はそれを伴わずに用いたときの、ゲルを通しての、及び皮膚を通しての薬物の流出速度に基づいて実験的に決定することができる。
【００４１】
そのようなテストステロン・ゲルの１つが、つい最近、米国内において、本願の譲受人の１つである Unimed Pharmaceuticals, Inc. 、Deerfield 、イリノイ州によって AndroGel （登録商標）の商品名で入手可能となっている。一態様において、このゲルは以下の物質をおおよその量含んでなる。
【００４２】
【表５】
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【００４３】
当業者は、この処方の成分の量を本発明の精神及び範囲内に止めながら変化させ得ることを理解するであろう。例えば、この組成物は約０．１ないし約１０．０ｇのテストステロン、約０．１ないし約５．０ｇの Carbopol 、約０．１ないし約５．０ｇのミリスチン酸イソプロピル、及び約３０．０ないし約９８．０ｇのエタノールを含み得る。
このゲルの治療上有効な量を使用者が皮膚の所定の領域に塗り広げる。親油性テストステロンとヒドロアルコールゲルとの組み合わせはテストステロンを皮膚の外層に追いやることを助け、そこで吸収された後、血流に徐々に放出される。ここに提示されるデータによって示されるように、本発明のゲルの投与には持続効果がある。
【００４４】
活性成分の毒性及び治療効力は、例えばＬＤ50（集団の５０％に対して致死的な用量）及びＥＤ50（集団の５０％において治療上有効である用量）を決定するための、標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性及び治療効果の間の用量比が治療指数であり、比ＬＤ50／ＥＤ50として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。毒性副作用を示す化合物を用いることができるが、非感染細胞に対する潜在的な損傷を最小にし、それにより副作用を減少させるため、そのような化合物を罹患組織部位に向けて標的設定する送達系を設計するよう注意を払うべきである。
【００４５】
“治療" という用語は、ここで用いられる場合、ヒトの状態又は疾患のあらゆる治療を指し、これらには以下のものが含まれる：（１）疾患の素因を有する可能性があるがそれを有していると診断されていない被験者における疾患もしくは状態の発生を予防すること、（２）疾患もしくは状態を阻止すること、すなわち、その発症を阻止すること、（３）疾患もしくは状態を軽減すること、すなわち、その状態の退行を引き起こすこと、又は（４）疾患によって生じる状態を軽減すること、すなわち、その疾患の症状を停止させること。
【００４６】
本発明の例は性機能低下男性に関連する障害の治療に関与するが、本発明の組成物及び方法はヒト及びあらゆる種類の動物、例えば、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ネコ、動物園の動物、及び他の商業的に飼育される家畜におけるこれらの障害の治療に用いることができる。
本発明を以下の例によってさらに説明するが、これらはいかなる意味においても限定するものと解釈されるべきではない。本願を通して引用される参考文献の内容は参照することによりここに明確に組み込まれる。本発明の実施は、他に指示されない限り、当該技術分野における技術の範囲内にある薬理学及び薬学の通常の技術を用いる。
【００４７】
【実施例】
実施例１：男性被験者における性機能低下の治療
本発明の一態様は、男性の性機能低下の治療法としての AndroGel （登録商標）の経皮適用に関与する。以下に示されるように、このゲルを適用することにより、テストステロンの独自の薬物動態プロフィールに加えて幾つかの他の性ホルモンの同時調節が生じる。性機能低下男性被験者へのテストステロン・ゲルの適用により、以下も生じる：（１）骨塩量の増加、（２）性欲の増強、（３）勃起能力及び満足の増強、（４）積極的な気分の増加、（５）筋力の増加、並びに（６）良好な身体組成、例えば、総除脂肪体重の増加及び総体脂肪の減少。さらに、このゲルには著しい皮膚の刺激は伴わない。
【００４８】
方法
この例においては、米国内の１６のセンターで性機能低下男性を募集して研究した。これらの患者は１９ないし６８歳であり、スクリーニング時の単一午前血清テストステロン濃度が３００ｎｇ／ｄＬ（１０．４ナノモル／Ｌ）以下であった。合計で２２７名の患者を登録した：７３、７８、及び７６名を無作為化し、それぞれ、５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）（５０ｍｇ／日のテストステロンを皮膚に送達し、そのうちの約１０％、すなわち５ｍｇが吸収される）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）（１００ｍｇ／日のテストステロンを皮膚に送達する）、又は ANDRODERM（登録商標）テストステロンパッチ（“Ｔパッチ" ）（５０ｍｇ／日のテストステロンを送達する）を施した。
以下の表に示されるように、ベースラインで患者の特長に群に関連する著しい相違は存在しなかった。
【００４９】
【表６】
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【００５０】
被験者の４１パーセント（９３／２２７）はそれ以前にテストステロン置換治療を受けていなかった。従来治療を受けている性機能低下男性は、スクリーニングの来院以前に、テストステロンエステル注射は少なくとも６週間、経口もしくは経皮アンドロゲンは４週間中止した。性機能低下を別にすると、これらの被験者は、病歴、理学的検査、全血検査、尿検査、及び血清生化学によって立証されるように健康である。被験者が脂質低下剤又はトランキライザーを服用中である場合、登録前の少なくとも３ヶ月、その用量を安定化させた。被験者の５％未満は研究の間補助カルシウム又はビタミンＤを摂取していた。これらの被験者には慢性疾病、アルコールもしくは薬物乱用の経歴はなかった。彼らの直腸検査は正常であり、ＰＳＡ濃度は４ｎｇ／ｍＬ未満であり、かつ尿流速は１２ｍＬ／秒以上であった。テストステロンの吸収に影響を及ぼし得る全身性の皮膚疾患又は ANDRODERM（登録商標）パッチでの皮膚過敏性の前歴を有する患者は排除した。体重が理想体重の８０％未満又は１４０％を超える被験者も排除した。
【００５１】
この無作為化複数センター平行研究では、２種類の用量の AndroGel （登録商標）を ANDRODERM（登録商標）テストステロン・パッチと比較した。この研究は AndroGel （登録商標）に関しては二重盲検であり、テストステロン・パッチ群については名称を公開した（open-labeled）。研究の最初の３ヶ月（第１日ないし第９０日）、被験者を無作為化して５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又は２種類の非陰嚢パッチを与えた。次の３ヶ月（第９１日ないし１８０日）においては、被験者に以下の治療のうちの１つを施した：５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、７．５ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又は２種類の非陰嚢パッチ。AndroGel（登録商標）を適用した患者は第６０日に適用前血清テストステロンを１回測定し、その濃度が３００ないし１，０００ｎｇ／ｄＬ（１０．４ないし３４．７ナノモル／Ｌ）の正常範囲内にある場合、それらの元の用量をそのまま施した。テストステロン濃度が３００ｎｇ／ｄＬ未満であり、かつ元々５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）の適用に割り当てられていた患者及びテストステロン濃度が１，０００ｎｇ／ｄＬを超え、かつ１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）を施されていた者は、第９１ないし第１８０日については７．５ｇ／日の AndroGel （登録商標）を施すように再割り当てした。
【００５２】
したがって、第９０日に、AndroGel（登録商標）群において、第６０日の適用前血清テストステロン濃度に基づいて用量調整を行った。５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群の２０名の被験者の用量を７．５ｇ／日に増加した。１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群の２０名の患者の AndroGel （登録商標）用量を７．５ｇ／日に減少させた。テストステロン・パッチ群の３名の患者を、パッチ不寛容のため、５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）に切り替えた。１名の１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）被験者を５．０ｇ／日を施すように調整し、１名の５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）被験者の用量を２．５ｇ／日に調整した。したがって、この研究の第９１日ないし第１８０日に登録した被験者の数は、５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）を施す５１名、７．５ｇ／日の AndroGel （登録商標）を施す４０名、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）を施す５２名、及び ANDRODERM（登録商標）パッチを継続する５２名からなるものであった。したがって、この例における治療群は“初期" 又は“最終" 治療群のいずれかで２通りに特徴付けることができる。
【００５３】
被験者は、臨床検査、皮膚の刺激及び有害現象評価のため第０日、第３０日、第６０日、第９０日、第１２０日、第１５０日、及び第１８０日に研究センターに戻った。カルシウム、無機リン、副甲状腺ホルモン（“ＰＴＨ" ）、オステオカルシン、Ｉ型プロコラーゲン、及び骨格特異的アルカリホスファターゼ（“ＳＡＬＰ" ）用の絶食時血液試料を第０日、第３０日、第９０日、第１２０日、及び第１８０日に集めた。加えて、尿中クレアチニン、カルシウム、及びＩ型コラーゲン架橋Ｎ−テロペプチド（“Ｎ−テロペプチド" ）用の絶食時２時間尿収集品を第０日、第３０日、第９０日、第１２０日、及び第１８０日に集めた。実施した他の試験は以下の通りであった：
【００５４】
（１）血液学：ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数、血小板、差別的分析での白血球数（好中球、リンパ球、単球、好酸球、及び好塩基球）；
（２）化学：アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（“ＡＬＴ／ＳＧＰＴ" ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミンアキサロ酢酸トランスアミナーゼ（“ＡＳＴ／ＳＧＯＴ" ）、全ビリルビン、クレアチニン、グルコース、及び電解質（ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、カルシウム、及び無機リン）；
（３）脂質：全コレステロール、高密度リポタンパク質（“ＨＤＬ" ）、低密度リポタンパク質（“ＬＤＬ" ）、及びトリグリセリド；
（４）尿検査：色、外見、比重、ｐＨ、タンパク質、グルコース、ケトン、血液、ビリルビン、及び亜硝酸塩；並びに
（５）その他：赤血球、グルコース、腎臓、及び肝臓機能試験並びに脂質プロフィールを含めて、ＰＳＡ（第９０日−第１８０日にスクリーニング）、プロラクチン（スクリーニング）、及びテストステロン（スクリーニング）を全ての臨床来院時に行った。骨塩量（  “ＢＭＤ" ）を第０日及び第１８０日に分析した。
【００５５】
Ａ．AndroGel（登録商標）及び ANDRODERM（登録商標）パッチ
約２５０ｇの AndroGel （登録商標）を、ポンプの各々の作動について２．２５ｇのゲルを送達する多用量ガラス瓶に詰めた。５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）テストステロンを適用するように割り当てられた患者には一瓶の AndroGel （登録商標）及び一瓶のプラセボゲル（ビヒクルは含むがテストステロンは含まない）を与え、これに対して１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）を施すように割り当てられた者には二瓶の活性 AndroGel （登録商標）を配った。次に、これらの患者に、瓶の内容物を右及び左上腕／肩並びに腹部の右及び左側部に交代に塗布するように指示した。例えば、研究の第１日に、患者は一方の瓶の２動作分を、各々１動作分を左及び右上腕／肩に塗布し、かつ第２の瓶からの２動作分を、各々１動作分を左及び右腹部に塗布した。治療の翌日、それらの塗布を逆にした。塗布部位の交代はこの研究を通して継続させた。ゲルを皮膚に塗布した後、ゲルは数分以内に乾燥した。ゲルを塗布した後、患者は直ちに石鹸及び水で手を完全に洗浄した。
【００５６】
７．５ｇ／日 AndroGel （登録商標）群にはそれらの用量をオープン・ラベル様式で施した。９０日後、AndroGel（登録商標）７．５ｇ／日用量に滴定されている被験者に対しては、１つがプラセボを含み、かつ他のものが２種類の AndroGel （登録商標）を含む３つの瓶を供給した。これらの被験者を、プラセボ瓶からの１動作分及び AndroGel （登録商標）瓶からの３動作分を上述のような身体の４ヶ所の異なる部位に塗布するように指示した。これらの部位は各々の日で同じ順序をとって上述の通り回転させた。
【００５７】
各々２．５ｍｇ／日のテストステロンを送達する ANDRODERM（登録商標）テストステロン・パッチを研究に参加している患者の約１／３に提供した。これらの患者には、１日当たり２枚のテストステロン・パッチを、背中、腹部、上腕、又は大腿の皮膚の清潔な乾燥した領域に貼付するように指示した。貼付部位は、同じ部位への貼付の間隔を約７日として回転させた。
患者を評価した研究日には、ゲル／パッチは投薬前評価に続いて塗布した。残りの日には、テストステロン・ゲル又はパッチは１８０日間ほぼ午前８：００に塗布した。
【００５８】
Ｂ．研究方法及び結果
１．ホルモンの薬物動態
第０日、第１日、第３０日、第９０日、及び第１８０日の、AndroGel（登録商標）又はパッチ塗布の３０、１５及び０分前並びに２、４、８、１２、１６、及び２４分後に、テストステロン及びフリーのテストステロン測定用の複数の血液試料を患者から採取した。加えて、第６０、第１２０、及び第１５０日に、ゲル又はパッチの塗布前に１回血液サンプリングするため被験者を戻した。第０日、第３０日、第６０日、第９０日、第１２０日、第１５０日、及び第１８０日にゲルを塗布する前に集めた試料に関しては血清ＤＨＴ、Ｅ3 、ＦＳＨ、ＬＨ及びＳＨＢＧを測定した。全てのホルモン用の血清は検定時まで−２０℃で凍結保存した。各々のホルモンについての患者の全ての試料は可能である限り同じ検定で測定した。ホルモン検定はＵＣＬＡ−Ｈａｂｏｒ医療センターの内分泌研究所（Endocrine Research Laboratory of the UCLA-Harbor Medical Center ）で測定した。
以下の表には各々の患者について測定した薬物動態パラメータがまとめられている。
【００５９】
【表７】
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【００６０】
ａ．テストステロンの薬物動態
（１）方法
血清テストステロン濃度は、酢酸エチル及びヘキサンで抽出した後、ICN （Costa Mesa、ＣＡ）製の試薬を用いる特異的ラジオイムノアッセイ（“ＲＩＡ" ）によって測定した。このテストステロンＲＩＡにおいて用いた抗血清の交差反応性は、ＤＨＴについて２．０％、アンドロステンジオンについて２．３％、３−β−アンドロスタンジオールについて０．８％、エチオコラノロンについて０．６％、及び試験した他の全てのステロイドについて０．０１％未満であった。この検定によって測定した血清テストステロンの定量下限（“ＬＬＱ" ）は２５ｎｇ／ｄＬ（０．８７ナノモル／Ｌ）であった。ステロイド非含有血清に様々な量のテストステロン（０．９ナノモル／Ｌないし５２ナノモル／Ｌ）を添加することにより決定したこのテストステロン検定の平均精度は１０４％であり、９２％ないし１１７％の範囲であった。このテストステロン検定の検定内及び検定間係数は、正常成人男性範囲で、それぞれ、７．３及び１１．１％であった。正常成人男性において、テストステロン濃度は、ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターでの決定で、２９８ないし１，０４３ｎｇ／ｄＬ（１０．３３ないし３６．１７ナノモル／Ｌ）である。
【００６１】
（２）ベースライン濃度
表８及び図５に示されるように、ベースラインにおいて２４時間にわたる平均血清テストステロン濃度（Ｃavg ）は群内で類似しており、かつ成人の正常範囲を下回るものであった。さらに、その日の間の血清濃度の変動（２４時間の最大及び最小濃度、それぞれ、Ｃmax 及びＣmin 、に基づく）も３つの群において類似していた。図５は、平均テストステロン濃度の最大濃度が午前８時から１０時の間に（すなわち、０ないし２時間で）あり、最小が８ないし１２時間後にあることを示し、これは血清テストステロンの穏やかな日周変動を示していた。各群の患者の約１／３は、第０日に下方正常成人男性範囲内のＣavg を有していた（５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群については２４／７３、１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群については２６／７８、及びテストステロンパッチ群については２５／７６）。３名を除く全ての被験者は入院時に３００ｎｇ／ｄＬ（１０．４ナノモル／Ｌ）未満という血清テストステロンの登録基準を満たしていた。
【００６２】
【表８】
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【００６３】
【表９】
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【００６４】
（３）第１日
図６及び表８（ｃ）−（ｄ）は、経皮テストステロンの最初の塗布後の３つの初期治療群全ての薬物動態プロフィールを示す。一般には、AndroGel（登録商標）及びテストステロン・パッチでの治療により、ほんの数時間で患者を正常範囲にするのに十分な大きさのテストステロン濃度の増加が生じる。しかしながら、第１日にでさえ AndroGel （登録商標）群とパッチ群とでは薬物動態プロフィールが著しく異なっていた。血清テストステロンはテストステロン・パッチ群において最も急速に上昇し、約１２時間（Ｔmax ）で最大濃度（Ｃmax ）に到達した。対照的に、AndroGel（登録商標）塗布の後には血清テストステロンは正常範囲まで一様に上昇し、Ｃmax 濃度は５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群及び１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群において、それぞれ、２２及び１６時間で達成された。
【００６５】
【表１０】
0005039252.tif 000010
【００６６】
【表１１】
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【００６７】
（４）第３０日、第９０日及び第１８０日
図７及び８は、第３０日及び第９０日の、AndroGel（登録商標）−治療群の患者の独自の２４時間薬物動態プロフィールを示す。AndroGel（登録商標）群においては、投薬直後に血清テストステロン濃度が小さい、変動する増加を示した。その後、濃度は比較的一定の濃度に復帰した。対照的に、テストステロン・パッチ群においては、患者は最初の８ないし１２時間にわたっては増加を示し、次の８時間は平坦となり、次いで前日のベースラインまで低下した。さらに、第３０日及び第９０日の両者のゲル塗布の後、１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群におけるＣavg は５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群より１．４倍高く、テストステロン・パッチ群より１．９倍高かった。テストステロン・パッチ群はＣmin も実質的に正常範囲の下限を下回った。第３０日に累積比はテストステロン・パッチ群について０．９４であり、これは累積がないことを示していた。１．５４及び１．９の累積比が、それぞれ、５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群及び１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群において有意に高いものであった。この群の間での累積比の相違は第９０日でも持続していた。このデータは、AndroGel（登録商標）製剤がテストステロン・パッチよりも長い有効半減期を有していたことを示す。
【００６８】
図９は第１８０日での治療群の２４時間薬物動態プロフィールを示す。一般には、表８  （ｅ）に示されるように、達成される血清テストステロン濃度及び薬物動態パラメータは、初期無作為化治療群にあり続ける患者において第３０日及び第９０日のものと同様であった。表８（ｆ）は７．５ｇ／日 AndroGel （登録商標）群に滴定されている患者が均一ではなかったことを示す。それ以前に１０．０ｇ／日群にいた患者はそれ以前に５．０ｇ／日を施されていた者よりも血清テストステロン濃度が高い傾向にあった。第１８０日に、第９０日に７．５ｇ／日に転向した１０．０ｇ／日群の患者におけるＣavg は７４４ｎｇ／ｄＬであり、これは５．０ｇ／日から７．５ｇ／日に滴定された患者における４５０ｎｇ／ｄＬのＣavg より１．７倍高かった。５．０から７．５ｇ／日への群においては用量を２．５ｇ／日上げて調整したにもかかわらず、Ｃavg は５．０ｇ／日群に留まるものよりも低いままであった。１０．０から７．５ｇ／日への群においては、Ｃavg は用量滴定なしに１０．０ｇ／日群に留まる患者によって達成されるものと同様になった。これらの結果は、下方応答者の多くが実際には服薬遵守に劣る患者であり得ることを示唆する。例えば、患者が AndroGel （登録商標）を正しく塗布しない場合（例えば、プラセボ容器からを優先するか、又は入浴の直前）、用量の増加してもいかなる利益の追加ももたらされない。
【００６９】
図１０−１２では、それぞれ、第０日、第１日、第３０日、第９０日、及び第１８０日での５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群、１０．０ AndroGel （登録商標）ｇ／日群、及びテストステロン・パッチ群の薬物動態プロフィールが比較されている。一般には、テストステロン・パッチ群の平均血清テストステロン濃度は治療期間を通して正常範囲の下限のままであった。対照的に、平均血清テストステロン濃度は、５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群では約４９０−５７０ｎｇ／ｄＬ、１０．０ｇ／日群では約６３０−８６０ｎｇ／ｄＬ AndroGel （登録商標）のままであった。
【００７０】
【表１２】
0005039252.tif 000012
【００７１】
【表１３】
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【００７２】
（５）AndroGel（登録商標）の用量比例性
表８（ｇ）は治療前のベースラインからの第３０日、第９０日、及び第１８０日のＡＵＣ0-24の増加（正味のＡＵＣ0-24）を示す。用量比例性を評価するため、“治療" を唯一の因子として用いてｌｏｇ変換ＡＵＣに対して生物学的等価性評価を行った。テストステロンの内在性分泌に由来するＡＵＣ寄与（第０日のＡＵＣ）を差し引き、塗布した用量の２倍の相違について調整した後、ＡＵＣを比較した。第３０日のＡＵＣ比は０．９５（９０％Ｃ．Ｉ．：０．７５−１．１９）であり、第９０日に０．９２（９０％Ｃ．Ｉ．：０．７３−１．１７）であった。第３０日及び第９０日のデータを組み合わせると、ＡＵＣ比は０．９３（９０％Ｃ．Ｉ．：０．７９−１−１０）であった。
【００７３】
このデータは AndroGel （登録商標）治療の用量比例性を示す。第０日から第３０日又は第９０日までのＡＵＣ0-24の増加の幾何平均は、１０．０ｇ／日治療群のものが５．０ｇ／日治療群のものの２倍の高さであった。各々２．５ｇ／日の AndroGel （登録商標）により血清テストステロンＣavg 濃度に１２５ｎｇ／ｄＬの平均増加が生じた。換言すると、このデータは、平均で、０．１ｇ／日の AndroGel （登録商標）が５ｎｇ／ｄＬの血清テストステロン濃度の増加を生じることを示す。この用量比例性は医師による投薬調整を助ける。AndroGel（登録商標）は２．５ｇの包み（２５ｍｇのテストステロンを含む）で提供されるため、２．５ｇの包みの各々は、平均で、血清全テストステロンのＣavg に１２５ｎｇ／ｄＬの増加を生じる。
【００７４】
【表１４】
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【００７５】
１０．０ｇ／日及び５．０ｇ／日群によって達成される治療前のベースラインからのＡＵＣ0-24の増加は、テストステロン・パッチの貼付から生じるものより約２．７倍及び１．７倍高かった。これらの数字は、約１８０ｎｇ／ｄＬのＣavg の増加を生じる ANDRODERM（登録商標）パッチが約３．５ｇ／日の AndroGel （登録商標）と等価であることも示す。
【００７６】
ｂ．血清フリー・テストステロン濃度の薬物動態
（１）方法
血清中のフリーのテストステロンは、一晩の平衡透析の後、テストステロン検定と同じＲＩＡ試薬を用いて、透析液のＲＩＡによって測定した。血清中のフリーのテストステロンのＬＬＱは、平衡透析法を用いて、２２ピコモル／Ｌであるものと見積もられた。ステロイド非含有血清にテストステロンの用量を増加させて成人男性範囲内で添加したとき、フリーのテストステロンの量の増加は１１．０−１８．５％の範囲の変動係数で回復した。フリーのテストステロンの検定内及び検定間係数は、それぞれ、成人正常男性値に対して１５％及び１６．８％であった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターによって見積もられるように、フリーのテストステロンの濃度は正常成人男性において３．４８−１７．９ｎｇ／ｄＬ（１２１−６２０ピコモル／Ｌ）の範囲である。
【００７７】
（２）薬物動態の結果
一般には、表９に示されるように、血清中のフリーのテストステロンの薬物動態パラメータは上述の血清全テストステロンを反映していた。ベースライン（第０日）で、平均血清フリー・テストステロン濃度（Ｃavg ）は３つの群の全てで類似しており、成人男性範囲の下限であった。最大血清フリー・テストステロン濃度は午前８時から１０時の間に生じ、最小は約８ないし１６時間後に生じた。このデータは血清テストステロンの穏やかな日周変動に一致する。
図１３は、第１日の３つの治療群の２４時間薬物動態プロフィールを示す。テストステロン・パッチを貼付した後、血清中のフリーのテストステロン濃度は、AndroGel（登録商標）群によって達成されるものよりも約４時間早い１２時間でピークに到達した。その後、血清中のフリーのテストステロンの濃度はテストステロン・パッチ群においては低下し、それに対して AndroGel （登録商標）群においては血清中のフリーのテストステロンの濃度は上昇し続けた。
【００７８】
図１４及び１５は、第３０日及び第９０日で、AndroGel（登録商標）治療群におけるフリーのテストステロンの薬物動態プロフィールが独自のテストステロン・プロフィールに類似していたことを示す。AndroGel（登録商標）を塗布した後、３つの群における平均血清フリー・テストテストステロン濃度は正常範囲内であった。全テストステロンの結果と同様に、１０．０ｇ／日群によって達成されるフリーのテストステロンのＣavg は５．０ｇ／日群よりも１．４倍高く、テストステロン・パッチ群よりも１．７倍高かった。さらに、テストステロン・パッチの累積率は５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群及び１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群よりも著しく小さかった。
【００７９】
図１６は第１８０日の最終治療群によるフリーのテストステロンの濃度を示す。一般には、フリーのテストステロンの濃度は血清テストステロンと同様のパターンを示す。２４時間薬物動態パラメータは、３つの元の無作為化群に留まる被験者において、第３０日及び第９０日のものに類似していた。この場合もやはり、７．５ｇ／日の AndroGel （登録商標）を施すように滴定された被験者において、群は均一ではなかった。用量が５．０から７．５ｇ／日に上方調整された患者におけるフリーのテストステロンのＣavg は、５．０ｇ／日群に留まる被験者より２９％低いままであった。用量が１０．０から７．５ｇ／日に減少した患者におけるフリーのテストステロンのＣavg は、１０．０ｇ／日群に留まる者よりも１１％高かった。
【００８０】
図７−１９は、１８０日の治療期間を通しての、３つの被験者群におけるフリーのテストステロンの濃度を示す。ここでもやはり、フリーのテストステロンの濃度はテストステロンに従うものであった。３つの群の全てにおける平均フリー・テストステロン濃度は正常範囲内にあり、１０．０ｇ／日群は５．０ｇ／日及びテストステロン・パッチ群の両者よりも高いフリーのテストステロン濃度を維持していた。
【００８１】
【表１５】
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【００８２】
ｃ．血清ＤＨＴ濃度
血清ＤＨＴは、試料を過マンガン酸カリウムで処理し、次いで抽出した後、ＲＩＡによって測定した。このＤＨＴ検定の方法及び試薬は DSL（Webster 、ＴＸ）によって提供された。ＤＨＴ用のＲＩＡにおいて用いた抗血清の交差反応性は、３−β−アンドロスタンジオールに対して６．５％、３−α−アンドロスタンジオールに対して１．２％、３−α−アンドロスタンジオールグルクロニドに対して０．４％、及びテストステロンに対して０．４％  （過マンガン酸カリウム処理及び抽出の後）であり、試験した他のステロイドに対しては０．０１％未満であった。このテストステロンに対する低い交差反応性は、ステロイド非含有血清に３５ナノモル／Ｌ（１，０００ｐｇ／ｄＬ）のテストステロンを添加し、その試料をＤＨＴ検定にかけることによってさらに確認された。これらの結果は、３５ナノモル／Ｌを上回るテストステロンを添加したときでさえ、０．１ナノモル／Ｌ未満のＤＨＴとして測定された。この検定における血清ＤＨＴのＬＬＱは０．４３ナノモル／Ｌであった。ステロイド非含有血清に０．４３ナノモル／Ｌないし９ナノモル／Ｌの様々な量のＤＨＴを添加することによって決定したこのＤＨＴ検定の平均精度（回収率）は１０１％であり、８３ないし１１４％の範囲であった。このＤＨＴ検定の検定内及び検定間変動係数は、正常成人男性範囲に対して、それぞれ、７．８及び１６．６％であった。正常成人男性のＤＨＴ範囲は、ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターによる決定で３０．７−１９３．２ｎｇ／ｄＬ（１．０６ないし６．６６ナノモル／Ｌ）であった。
【００８３】
表１０に示されるように、３つの初期治療群の全てにおいて治療前平均血清ＤＨＴ濃度は３６ないし４２ｎｇ／ｄＬであり、これは正常範囲の下限に近いものであった。ほぼ半数  （１０３名の患者）が下限を下回る濃度を有していたが、治療前の日に正常範囲の上限を上回るＤＨＴ濃度を有する患者はいなかった。
図２０は、治療後に、異なる治療群に係わる平均ＤＨＴ濃度の相違が統計的に有意であって、AndroGel（登録商標）を施された患者がパッチを用いる患者よりも平均ＤＨＴ濃度が高く、これが平均血清ＤＨＴ濃度における用量依存性を示すことを示す。具体的には、テストステロン・パッチ貼付後には平均血清ＤＨＴ濃度はベースラインの約１．３倍に上昇した。対照的に、５．０ｇ／日及び１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）を塗布した後には、血清ＤＨＴは、それぞれ、基準性の３．６及び４．８倍に増加した。
【００８４】
【表１６】
0005039252.tif 000016
【００８５】
ＤＨＴ濃度の増加は皮膚中の５α−レダクターゼの濃度及び位置に起因するものと思われる。例えば、陰嚢皮膚中の多量の５α−レダクターゼは、おそらく、TESTODERM （登録商標）パッチにおいてＤＨＴ濃度の増加を生じる。対照的に、ANDRODER（登録商標）及び TESTODERM TTS（登録商標）パッチは、パッチの表面積が小さく、かつ非陰嚢皮膚中に位置する５α−レダクターゼがほとんどないため、ＤＴＨ濃度の変化をほとんど生じない。AndroGel  （登録商標）は、おそらく、ゲルが比較的大きな皮膚面積に塗布され、したがってテストステロンを多量の酵素に露出させるため、ＤＨＴ濃度の増加を生じる。
現在まで、ＤＨＴ濃度の上昇に有害な臨床効果があることは報告されていない。さらに、ＤＨＴ濃度の増加が前立腺癌を阻止し得ることを示唆する幾つかの証拠が存在する。
【００８６】
ｄ．ＤＨＴ／Ｔ比
ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターは正常成人男性についてＤＨＴ／Ｔ比が０．０５２−０．３２８であることを報告している。この例においては、第０日に、３つの治療の全ての平均比が正常範囲内であった。図２１及び表１１に示されるように、１８０日の期間全体にわたって観察される治療及び濃度依存性の増加が存在していた。具体的には、AndroGel  （登録商標）治療群がＤＨＴ／Ｔ比の最も大きな増加を示した。しかしながら、全ての観察日で、全ての治療群の平均比は正常範囲内に留まっていた。
【００８７】
【表１７】
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【００８８】
ｅ．全アンドロゲン（ＤＨＴ＋Ｔ）
ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターは、正常全アンドロゲン濃度が３７２ないし１，３５０ｎｇ／ｄＬであることを決定している。図２２及び表１２に示されるように、治療前の第０日に、３つの治療全ての平均投薬前全アンドロゲン濃度は正常範囲の下限を下回っていた。両 AndroGel （登録商標）群の全アンドロゲン濃度は全ての治療観察日で正常範囲内であった。対照的に、テストステロン・パッチを施された患者の平均濃度は第６０日及び第１２０日にかろうじて正常範囲内であったが、第３０日、第９０日、第１５０日及び第１８０日には正常下限を下回っていた。
【００８９】
【表１８】
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【００９０】
ｆ．Ｅ2 濃度
血清Ｅ2 濃度は、ICN （Costa Mesa、ＣＡ）製の試薬での抽出を用いない直接検定によって測定した。Ｅ2 の検定内及び検定間変動係数は、それぞれ、６．５及び７．１％であった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターは、正常成人男性範囲について、７．１ないし４６．１ｐｇ／ｍＬ（６３ないし１６９ピコモル／Ｌ）の範囲の平均Ｅ2 濃度を報告した。Ｅ2 のＬＬＱは１８ピコモル／Ｌであった。Ｅ2 抗体の交差反応性は、エストロンに対して６．９％、エキレニンに対して０．４％、試験した他の全てのステロイドに対して０．０１％未満であった。このＥ2 検定の精度は、ステロイド非含有血清に量を増加させて（１８ないし２７５ピコモル／Ｌ）Ｅ2 を添加することにより評価した。添加した量と比較したＥ2 の平均回収率は９９．１％であり、９５ないし１０１％の範囲であった。
【００９１】
図２３は１８０日の研究を通してのＥ2 濃度を表す。３つの治療群全ての治療前平均Ｅ2 濃度は２３−２４ｐｇ／ｍＬであった。研究期間中、Ｅ2 濃度は、テストステロンパッチにおいては治療期間中に平均９．２％、５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群においては３０．９％、及び１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群においては４５．５％増加した。全ての平均濃度は正常範囲内にあった。
【００９２】
【表１９】
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【００９３】
Ｅ2 は正常骨の維持に重要であると信じられている。加えて、Ｅ2 は血清脂質プロフィールに対する陽性効果を有する。
【００９４】
ｇ．血清ＳＨＢＧ濃度
血清ＳＨＢＧ濃度は Delfia （Wallac、Gaithersberg、ＭＤ）から入手した経口免疫測定検定（fluoroimmunometric assay）（“ＦＩＡ" ）で測定した。検定内及び検定間係数は、それぞれ、５％及び１２％であった。ＬＬＱは０．５ナノモル／Ｌであった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターはＳＨＢＧ検定の成人正常男性範囲が０．８ないし４６．６ナノモル／Ｌであると決定した。
図２４及び表１１に示されるように、血清ＳＨＢＧ濃度は３つの治療群においてベースラインで類似しており、かつ正常成人男性の範囲内であった。治療訪問日のいずれにおいても、これらのベースラインからの大きな変化を示した治療群はなかった。テストステロン置換の後、３つの群の全てにおいて血清ＳＨＢＧ濃度が僅かな低下を示した。最も顕著な変化は１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群において生じた。
【００９５】
【表２０】
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【００９６】
ｈ．性腺刺激ホルモン
血清ＦＳＨ及びＬＨは、Delfia（Wallac、Gaithersburg、ＭＤ）によって提供される試薬を用いる高感度の特異的固相ＦＩＡ検定によって測定した。ＬＨ及びＦＳＨ蛍光免疫測定検定についての検定内変動係数は、それぞれ、４．３及び５．２％であり；ＬＨ及びＦＳＨについての検定間変動は、それぞれ、１１．０％及び１２．０％であった。ＬＨ及びＦＳＨ検定の両者について、ＬＬＱは０．２ＩＵ／Ｌと決定された。同じ被験者から得られた全ての試料を同じ検定で測定した。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターは、成人正常男性範囲が、ＬＨについては１．０−８．１Ｕ／Ｌであり、ＦＳＨについては１．０−６．９Ｕ／Ｌであることを報告している。
【００９７】
（１）ＦＳＨ
表１５（ａ）−（ｄ）は、性機能低下の症例：（１）一次、（２）二次、（３）年齢関連、又は（４）未知に依存する、１８０日の治療を通してのＦＳＨの濃度を示す。
上で論じられるように、一次性機能低下の患者は完全なフィードバック阻害経路を有するが、精巣がテストステロンを分泌しない。結果として、血清テストステロン濃度の増加は血清ＦＳＨ濃度の減少につながるはずである。この例においては、合計で９４名の患者を一次性機能低下を患うものと同定した。これらの患者については、第０日の３つの治療群における平均ＦＳＨ濃度は２１−２６ｍｌＵ／ｍＬであり、正常範囲の上限を上回っていた。図２５及び表１５（ａ）に示されるように、平均ＦＳＨ濃度は治療の間３つの治療計画の全てにおいて減少した。しかしながら、１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群のみが治療の最初の９０日の間に平均濃度を正常範囲内まで低下させた。１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）を用いる治療では、定常状態に到達するのに約１２０日を要した。５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）を塗布した患者における平均ＦＳＨ濃度は、第３０日に完了する最初の低下及び第１２０日に現れて治療の最後まで継続する別の低下相を示した。テストステロン・パッチを施した患者における平均ＦＳＨ濃度は３０日後に定常状態に到達したものと思われたが、正常範囲より著しく高かった。
【００９８】
【表２１】
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【００９９】
二次性機能低下の患者はテストステロンの負のフィードバック系が欠けている。図２６に示されるように、二次性機能低下を患うものと同定された４４名の患者の平均ＦＳＨ濃度は、テストステロン・パッチについては全期間にわたる減少は統計的に有意ではなかったものの、治療の間減少した。５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群における患者は第３０日までに約３５％の平均ＦＳＨ濃度の減少を示したが、第６０日までにはさらなる減少は明らかではなかった。第９０日を超えると、これらの患者における平均ＦＳＨ濃度は治療前の値に向かって徐々に復帰するように思われた。第３０日までには、１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群の全てのＦＳＨ濃度は下限を下回った。
【０１００】
【表２２】
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【０１０１】
２５名の患者は年齢関連の性機能低下を患うと診断された。図２７に示されるように、５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群の平均治療前ＦＳＨ濃度は正常範囲を上回っていた。この群の平均濃度は第３０日までには正常範囲内にあり、第９０日及び第１８０日には５０％を上回って減少していた。１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群におけるＦＳＨ平均濃度の減少はより急速な応答を示した。６名の患者の全てにおいて濃度は第３０日までに正常下限を下回るまで減少し、研究期間にわたってそこに留まった。テストステロン・パッチを施された６名の患者は平均ＦＳＨ濃度における一貫したパターンを示さなかった；しかしながら、治療の継続に従ってより低いＦＨＳ濃度に向かう全体的な傾向が存在していた。
【０１０２】
【表２３】
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【０１０３】
この研究における６４名の患者は未分類の性機能低下に冒されていた。図２８に示されるように、これらの患者は３つの群の全てにおいて著しく比較的急速なＦＳＨ濃度の減少を示し、最も大きな減少は１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群におけるものであった。１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群は第３０日までに平均ＦＳＨ濃度がほぼ９０％減少し、その効果は第１８０日まで維持された。５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群は第３０日までに平均ＦＳＨ濃度が約７５％低下し、治療の残りの期間その濃度に留まった。テストステロン・パッチが施されている２１名の患者は第３０日までに平均ＦＳＨ濃度が５０％減少し、その傾向は第９０日まで続いてそのときの濃度は治療前の値の約１／３であった。
【０１０４】
【表２４】
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【０１０５】
このデータは、ＦＳＨ分泌のフィードバック阻害が４つの下位集団の全てにおいてある程度まで機能したことを示す。一次性機能低下集団は、ＦＳＨ濃度の低下の程度及び速度の両者において用量依存性を示した。このフィードバックプロセスの感受性は二次及び年齢関連群においては低下しているように思われ、最高テストステロン用量のみがＦＳＨの分泌に対して著しく長期にわたる衝撃を及ぼしていた。対照的に、未分類群の患者におけるフィードバック阻害経路は最低用量の外来性テストステロンでさえ極めて応答性であった。
【０１０６】
（２）ＬＨ
テストステロンに対するＬＨの応答も同じ４つの下位集団について別々に検査した。表１６（ａ）−（ｄ）は治療期間を通してのＬＨ濃度を示す。
図２９及び表１６（ａ）に示されるように、治療前のＬＨ濃度は一次性機能低下患者においては正常範囲の上限の約１７５％であった。平均ＬＨ濃度は全ての群において治療の間に減少した。しかしながら、平均ＬＨ濃度が正常範囲内に入るのに十分な程度まで減少したのは AndroGel （登録商標）群のみであった。ＦＳＨと同様に、AndroGel（登録商標）が施されている一次性機能低下男性はＬＨ応答の速度及び程度の両者において用量依存性を示した。
【０１０７】
【表２５】
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【０１０８】
二次性機能低下男性は外来性テストステロンに対する感受性が劣っていた。二次性機能低下を患うものと同定された４４名の患者については、治療前の平均濃度は全て下限正常範囲内にあった。平均ＬＨ濃度は、図３０及び表１６（ｂ）に示されるように、３つの投薬計画の全てで治療の間に減少した。
【０１０９】
【表２６】
0005039252.tif 000026
【０１１０】
図３１及び表１６（ｃ）に示されるように、年齢関連性機能低下の２５名の患者のうち治療前のＬＨ濃度が正常範囲の外にあるものはいなかった。全体的な時間及び治療効果は AndroGel （登録商標）患者で大きかったが、テストステロン・パッチを用いる患者では大きくなかった。
【０１１１】
【表２７】
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【０１１２】
未分類の性機能低下の６４名の患者のうち、上限を上回る治療前ＬＨ濃度を有する患者はいなかった。しかしながら、１５パーセントは正常限界を下回る治療前濃度を有していた。図３２及び表１６（ｄ）に示されされるように、未分類の患者は全ての治療群において比較的急速なＬＨ濃度の減少を示した。
【０１１３】
【表２８】
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【０１１４】
（３）要約：ＬＨ及びＦＳＨ
AndroGel（登録商標）又はテストステロン・パッチを施された患者は長期間の治療の後にのみ“ホルモン定常状態" を達成する。具体的には、ＦＳＨ及びＬＨに関与するデータは、これらのホルモンが治療後多くの週が経過するまで定常状態を達成しないことを示す。テストステロン濃度はＦＳＨ及びＬＧによってネガティブに阻害されるため、他のホルモンも定常状態を達成するまでテストステロン濃度が真の定常状態を達成することはない。しかしながら、これらのホルモンは内在性テストステロン（これは、性機能低下男性においては、開始させるには少ない）のみを完全なフィードバック機構（これは、性機能低下の原因によっては存在しない可能性がある）において調節するため、ＦＳＨ及び／又はＬＨの濃度に達成される実際のテストステロン濃度に対する効果がほとんどないことがある。正味の結果は、テストステロンについてのＣavg 、Ｃmin 、及びＣmax が治療の数日後に比較的一定のままであっても、患者がテストステロンについて“ホルモンの定常状態" を達成することはないというものである。
【０１１５】
２．骨塩量（“ＢＭＤ" ）及び類似のマーカー
ａ．ＢＭＤ
ＢＭＤは  Hologic QDR 2000又は 4500 A （Hologic 、Waltham 、ＭＡ）を用いるデュアル・エネルギーＸ線吸光光度法（“ＤＥＸＡ" ）により、第０日及び第１８０日に、腰椎及び左臀部領域において評価した。脊椎のＢＭＤはＬ１ないしＬ４のＢＭＤの平均として算出した。ウォード三角を含む左臀部のＢＭＤは、頸部、転子、及び転子間領域からのＢＭＤの平均によって算出した。スキャンは Hologicが集中的に分析及び処理した。ＢＭＤ評価は、特定の場所で特有のＤＥＸＡ器機が欠如しているため、１６のセンターのうちの１３（２２７名の被験者のうちの２０６名）で行った。
【０１１６】
表１７及び図３３−３４は、治療前に、臀部又は脊椎のＢＭＤが３つの治療群の間で異なっていなかったことを示す。ＢＭＤの著しい増加は、AndroGel（登録商標）１０．０ｇ／日群における被験者及びAndroGel（登録商標）１０．０ｇ／日群から７．５ｇ／日群に切り替えられた者においてのみ生じた。ＢＭＤの増加は６ヶ月間で臀部において約１％、脊椎において２％であった。臀部及び脊椎における０．６％及び１％のＢＭＤの平均増加が５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）を施されている者に見られたが、テストステロン・パッチ群においては増加は観察されたかった。
【０１１７】
【表２９】
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【０１１８】
ベースライン臀部及び脊椎のＢＭＤ及び第１８０日のＢＭＤの変化は第０日の平均血清テストステロン濃度と有意に相関はしなかった。テストステロン置換後の臀部又は脊椎におけるＢＭＤの変化は、一次、二次、加齢、又は未分類の原因による性機能低下を患う被験者において有意の相違はなかった；未処置の被験者と以前にテストステロン置換を受けた被験者との間にも相違はなかった。脊椎におけるＢＭＤの変化はベースラインＢＭＤ値と負に相関し、これはＢＭＤの最大増加が初期ＢＭＤが最低である被験者において生じることを示す。テストステロン治療後の臀部におけるＢＭＤの増加は血清テストステロン濃度の変化と相関した。
【０１１９】
ｂ．造骨細胞活性マーカー
上述の結果は、骨形成の血清及び尿中マーカーの幾つかを測定することによって支持される。具体的には、血清マーカー（ＰＴＨ、ＳＡＬＰ、オステオカルシン、Ｉ型プロコラーゲン）の平均濃度は、一般に、全ての治療群において治療中に増加する。加えて、骨形成の２種類の尿中マーカーの比（Ｎ−テロペプチド／クレアチニン比及びカルシウム／クレアチニン比）は骨再吸収の減少を示唆する。
【０１２０】
（１）ＰＴＨ（副甲状腺又はカルシオトロピック（Calciotropic）ホルモン）
血清中の無傷のＰＴＨは、Nichol's Institute（San Juan Capistrano 、ＣＡ）製の２部位免疫放射測定検定（“ＩＲＭＡ" ）キットによって測定した。このＰＴＨ検定のＬＬＣは１２．５ｎｇ／Ｌであった。検定内及び検定間変動係数は、それぞれ、６．９及び９．６％であった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターは、ＰＴＨの正常男性成人範囲が６．８ないし６６．４ｎｇ／Ｌであることを従来報告している。
表１８は１８０日の研究全体にわたるＰＴＨ濃度を示す。図３５は、ベースラインで、全ての治療群において、平均血清ＰＴＨ濃度が正常男性の範囲内にあったことを示す。血清ＰＴＨの統計的に有意の増加が、第９０日に、群間相違なしに集団的に全ての被験者において観察された。これらの血清ＰＴＨの増加は第１８０日に３つの群の全てにおいて維持されていた。
【０１２１】
【表３０】
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【０１２２】
（２）ＳＡＬＰ
ＳＡＬＰは、Hybritech （San Diego 、ＣＡ）によって供給される試薬を用いるＩＲＭＡによって定量した。ＳＡＬＰ検定のＬＬＱは３．８μｇ／Ｌであり；検定内及び検定間精度係数は、それぞれ、２．９及び６．５％であった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターはＳＡＬＰの成人正常男性濃度が２．４ないし１６．６μｇ／Ｌの範囲であることを報告した。
治療前のＳＡＬＰ濃度は正常範囲内であった。図３６及び表１９は、ＳＡＬＰ濃度が最初の９０日にテストステロン治療と共に増加し、テストステロン・パッチ群において統計的な相違に達したことを示す。その後、血清ＳＡＬＰは全ての治療群において横ばいとなった。
【０１２３】
【表３１】
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【０１２４】
（３）オステオカルシン
血清オステオカルシンは、Immutopics（San Clemente、ＣＡ）製のＩＲＭＡによって測定した。ＬＬＱは０．４５μｇ／Ｌであった。検定内及び検定間係数は、それぞれ、５．６及び４．４％であった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターは、オステオカルシン検定の正常男性成人範囲が２．９ないし１２．７μｇ／Ｌの範囲であることを報告している。
図３７及び表２０に示されるように、ベースライン平均血清オステオカルシン濃度は全ての治療群において正常範囲内であった。最初の９０日の治療の間、平均血清オステオカルシンは集団的に全ての被験者において群間に有意の相違なしにテストステロン置換と共に増加した。治療の継続と共に、血清オステオカルシンは第１８０日までに横ばいになるか、又は減少を示した。
【０１２５】
【表３２】
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【０１２６】
（４）Ｉ型プロコラーゲン
血清Ｉ型プロコラーゲンは、Incstar Corp（Stillwater、ＭＮ）製のＲＩＡキットを用いて測定した。このプロコラーゲン検定のＬＬＱは５μｇ／Ｌであり、検定内及び検定間精度は、それぞれ、６．６及び３．６％であった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターは、Ｉ型プロコラーゲンの正常成人男性濃度が５６ないし３１０μｇ／Ｌの範囲であることを報告している。
図３８及び表２１は、血清プロコラーゲンが、一般には、血清オステオカルシンと同じパターンに従っていたことを示す。ベースラインで、全ての治療群において平均濃度は類似しかつ正常範囲内であった。経皮治療で、血清プロコラーゲンは治療群の相違なしに集団的に全ての被験者において有意に増加した。プロコラーゲンの増加は第３０日で最高であり、その後第１２０日まで横ばいであった。第１８０日までに血清プロコラーゲン濃度はベースライン濃度に復帰した。
【０１２７】
【表３３】
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【０１２８】
ｃ．尿中骨代謝回転マーカー：Ｎ−テロペプチド／Ｃｒ及びＣａ／Ｃｒ比
尿中カルシウム及びクレアチニンは、標準的な臨床化学手順を用い、ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ病理学研究所（UCLA-Harbor Pathology Laboratory）によって操作される自動分析器によって見積もった。この手順は Roche Diagnostics Systemsが製造する COBAS MIRA 自動化学分析器システムを用いて行った。クレアチニンに対するこの検定の感度は８．９ｍｇ／ｄＬであり、ＬＬＱは８．９ｍｇ／ｄＬであった。ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターによると、正常成人男性におけるクレアチニン濃度は２．１ｍＭないし４５．１ｍＭの範囲である。カルシウムに対するこの検定の感度は０．７ｍｇ／ｄＬであり、ＬＬＱは０．７ｍｇ／ｄＬであった。尿中カルシウムの正常範囲は０．２１ｍＭないし７．９１ｍＭである。
【０１２９】
Ｎ−テロペプチドは、Ostex （Seattle 、ＷＡ）製の酵素結合免疫吸着検定（“ＥＬＩＳＡ" ）によって測定した。このＮ−テロペプチド検定のＬＬＱは５ｎＭ骨コラーゲン当量（“ＢＣＥ" ）であった。検定内及び検定間は、それぞれ、４．６及び８．９％の精度を有していた。Ｎ−テロペプチド検定の正常範囲は４８−２５２９ｎＭ  ＢＣＥであった。血清／尿中骨マーカー濃度が低いか、もしくは高い試料は、試料容積を調整するか、又は希釈して全ての試料が許容し得る精度及び正確性の範囲内で検定されることを確実にした後に再検定した。
Ｎ−テロペプチド／Ｃｒ比の正常成人男性範囲は１３ないし１１９ｎＭ  ＢＣＥ／ｎＭ  Ｃｒである。図３９及び表２２に示されるように、尿中Ｎ−テロペプチド／Ｃｒ比は３つの治療群の全てにおいてベースラインで類似していたが、治療の最初の９０日間に AndroGel （登録商標）１０．０ｇ／日群においては有意に減少したものの AndroGel （登録商標）５．０ｇ／日又はテストステロン・パッチ群においては減少しなかった。この減少は、第１８０日に AndroGel （登録商標）１０．０ｇ／日及び７．５ｇ／日から１０．０ｇ／日群に調整された被験者において尿中Ｎ−テロペプチド／Ｃｒ比がベースラインを下回ったままであるように維持された。この比はテストステロン・パッチ治療群においても第１８０日までに減少した。
【０１３０】
【表３４】
0005039252.tif 000034
【０１３１】
Ｃａ／Ｃｒ比の正常範囲は０．０２２ないし０．７４５ｍＭ／ｍＭである。図４０は、３つの群においてベースライン尿中Ｃａ／Ｃｒ比に有意の相違がないことを示す。経皮テストステロン置換治療では、尿中Ｃａ／Ｃｒ比は第９０日にいかなる治療群においても有意の減少を示さなかった。第１８０日までの連続テストステロン置換では、尿中Ｃａ／Ｃｒはいかなる治療群における有意の変化もなしに著しい変動を示した。
【０１３２】
【表３５】
0005039252.tif 000035
【０１３３】
興味深いことに、第９０日でのベースラインからのＣａ／Ｃｒ比の変化はベースラインＣａ／Ｃｒ比に逆に関連した。同様に、尿中Ｎ−テロペプチド／Ｃｒ比もベースラインＮ−テロペプチド／Ｃｒ比に逆比例した（ｒ＝−０．８０、ｐ＝０．０００１）。したがって、ベースラインで骨再吸収マーカーが最高である被験者は経皮テストステロン置換の間これらのマーカーの最大減少を示した。尿中骨再吸収マーカーの減少は最も高いベースライン値を有する被験者において最も顕著であり、これは最も重い代謝性骨疾患を患う性機能低下被験者がテストステロン置換治療に最も応答したことを示唆する。
【０１３４】
ｄ．血清カルシウム
血清カルシウムはベースラインで有意の群間相違を示さず、テストステロン置換後も有意の変化を示さなかった。血清カルシウム濃度はテストステロン置換の間有意の変化を示さなかった。
【０１３５】
３．性欲、性的能力、及び気分
性的機能及び気分は、第０日並びにゲル及びパッチの塗布の間の第３０日、第６０日、第９０日、第１２０日、第１５０日、及び第１８０日の来院前の連続する７日間に毎日患者が回答した質問票によって評価した。被験者は、７日間の各々に性的白日夢、セックスの期待、戯れ、性的な交流（例えば、性的動機付けパラメータ）及びオルガスム、勃起、自慰、射精、性交（例えば、性的能力パラメータ）があったかどうかを記録した。値は０（なし）又は１（幾らかでも）として分析のために記録し、被験者がパラメータを記した日の数をその７日間について合計した。４つの性的動機付けパラメータの平均を性的動機付けスコアとして採用し、５つの性的動機付けパラメータの平均を性的動機付け平均スコア（０ないし７）として採用した。また、被験者は、彼らの性的欲求、性的享楽、及び勃起の満足のレベルも７点リッカート型（Likert-type ）スケール（０ないし７）及び０ないし１００％の最大限勃起のパーセントを用いて評価した。被験者は彼らの気分を０ないし７のスコアを用いて評価した。評価したパラメータには、積極的な気分応答；用心深い、友好的、精力旺盛、好感及び消極的な気分応答；怒り、いらつき、悲しみ、疲れ、神経質が含まれていた。１週間の平均スコアを算出した。この質問票の詳細は従来記述されており、参照することにより完全に組み込まれる。Wang et al., Testosterone Replacement Therapy Improves Mood in Hypogonadal Men - A Clinical Research Center Study, 81 J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 3578-3583 (1996) を参照。
【０１３６】
ａ．性欲
図４１に示されるように、ベースラインで、性的動機付けは全ての治療群において同じであった。経皮テストステロン治療の後、全体的な性的動機付けは著しい改善を示した。しかしながら、ベースラインからの要約スコアにおける変化は３つの治療群の間で相違はなかった。
性欲は、（１）全体的な性的欲求、（２）パートナーなしでの性的活動の享楽、及び（３）パートナーを伴う性的活動の享楽の直線スケールに対する応答から評価した。図４２及び表２４に示されるように、集団的に、全体的な性的欲求は経皮テストステロン治療の後に群間相違なしに増加した。パートナー有り及び無しでの性的享楽（図４３並びに表２５及び２６）も集団的に増加した。
同様に、性的能力スコアが集団的に全ての被験者において大きく改善された。ベースライン値からの性的能力における改善は経皮製品間で相違はなかった。
【０１３７】
【表３６】
0005039252.tif 000036
【０１３８】
【表３７】
0005039252.tif 000037
【０１３９】
【表３８】
0005039252.tif 000038
【０１４０】
ｂ．性的能力
図４４は、全ての治療群が同じベースライン性的能力評価を有していたのに対して、その評価が全ての群において経皮テストステロン治療で改善されたことを示す。加えて、集団的に、勃起の満足（図４５及び表２７）及び最大限勃起パーセント（図４６及び表２８）の患者の自己評価も群間の有意の相違無しにテストステロン置換で改善された。
性的機能の改善はテストステロンの用量又は送達方法には関連しなかった。この改善は様々なテストステロン製剤によって達成される血清テストステロン濃度にも関連しなかった。このデータは、ひとたび閾値（おそらくは低正常範囲での血清テストステロン濃度）が達成されると性的機能の正常化が生じることを示唆する。上方正常範囲を上回る血清テストステロン濃度の改善が性的動機付け又は性能をさらに改善することはなかった。
【０１４１】
【表３９】
0005039252.tif 000039
【０１４２】
【表４０】
0005039252.tif 000040
【０１４３】
ｃ．気分
テストステロン置換治療に対する積極的及び消極的気分の要約応答が図４７及び４８に示されている。３つの治療群の全てはベースラインでのスコアが類似し、全ての被験者は集団的に積極的な気分の改善を示した。同様に、消極的な気分の要約スコアは３つの群においてベースラインで類似し、経皮テストステロン塗布に対する応答は群間の相違を示すことなく集団的に有意の減少を示した。具体的には、積極的な気分のパラメータ、例えば、幸福感及びエネルギーレベルが改善され、かつ消極的な気分のパラメータ、例えば、悲しみ及びいらつきが減少した。この気分の改善は第３０日に観察され、継続治療で維持された。気分パラメータの改善は血清テストステロン濃度の増加の規模には依存しなかった。ひとたび血清テストステロンが増加して下方正常範囲に入ると、気分パラメータの最大の改善が生じた。したがって、テストステロン治療に応答しての性機能低下男性における性的機能及び気分の応答性は、低正常範囲に位置する血清テストステロンの閾値への到達に依存するものと思われる。
【０１４４】
４．筋力
筋力は第０日、第９０日、及び第１８０日に評価した。１回反復最大（one-repetitive maximum）（“１−ＲＭ" ）技術をベンチ・プレス及び着座レッグ・プレス（seated leg press）運動において筋質量を測定するのに用いた。この１−ＲＭ技術は、この試験を実施するのに用いられる筋肉の最大力生成能力を評価する。５−１０分のウォーキング及びストレッチング期間の後、おそらくは患者の最大力を表すものと信じられるウェイトで試験を開始した。約２−１０ポンドの増分を用いて、その患者が追加のウェイトを許容し得るフォームで引き上げることができなくなるまでこの試験を繰り返した。２２７名の患者のうちの１６７名で筋力を評価した。１６ヶ所のセンターのうちの４ヶ所は、必要とされる機器を欠くため、この筋力試験には参加しなかった。
【０１４５】
腕／胸による筋力試験の応答及びレッグ・プレス試験の応答が図４９及び５０並びに表２９に示されている。ベースラインで、３つの群の間に、腕／胸又は足の筋力に統計的に有意の相違は存在しなかった。一般には、第９０日及び第１８０日の両者で、群間の相違無しに３つの治療群の全てにおいて腕及び足の両者で筋力が改善された。これらの結果は第９０日及び第１８０日での、腕よりは足においてより多くの、筋力の改善を示し、これは治療群全体にわたって相違がなく、異なる評価日でも相違がなかった。第９０日での用量の調整が経皮テストステロン製剤に対する筋力応答に有意に影響することはなかった。
【０１４６】
【表４１】
0005039252.tif 000041
【０１４７】
５．身体組成
身体組成は、第０日、第９０日、及び第１８０日に Hologic 2000 又は 4500Aシリーズを用いるＤＥＸＡによって測定した。これらの評価は、Hologic ＤＥＸＡ器機が１６ヶ所の研究センターのうちの３ヶ所で利用できなかったため、２２７名の被験者のうちの１６８名において行った。全ての身体組成測定は Hologic（Waltham 、ＭＡ）が集中的に分析及び処理した。
【０１４８】
ベースラインで、３つの治療群において総体重（“ＴＢＭ" ）、総除脂肪体重（“ＴＬＮ" ）、脂肪パーセント（“ＰＦＴ" ）、及び総体脂肪量（“ＴＦＴ" ）に有意の差は存在しなかった。図５１及び表３０に示されるように、全ての治療群にはＴＢＭの全体的な増加が含まれていた。ＴＢＭの増加は主としてＴＬＮの増加によるものであった。図５２及び表３０は、テストステロン置換の９０日後、ＴＬＮの増加が他の２つの群よりも１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群において有意に高かったことを示す。第１８０日に、ＴＬＮの増加は、全ての AndroGel （登録商標）治療群においてはもちろん、テストステロン・パッチ群においてもさらに増強されるか、又は維持されていた。
【０１４９】
図５３及び５４は、ＴＦＴ及びＰＦＴが全ての経皮 AndroGel （登録商標）治療群において減少したことを示す。治療の第９０日、ＴＦＴは５．０ｇ／日及び１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群においては有意に減少したが、テストステロン・パッチ群においては変化しなかった。この減少は第１８０日でも維持されていた。これに対応して、第９０日及び第１８０日に、ＰＦＴの減少は全ての AndroGel （登録商標）治療群において有意に低いままであったが、テストステロン・パッチ群においては有意の減少はなかった。
【０１５０】
テストステロン置換治療に伴うこのＴＬＮの増加及びＴＦＴの減少は、テストステロン・パッチ及び異なる用量の AndroGel （登録商標）によって達成される血清テストステロン濃度との有意の相関を示した。１０．０ｇ／日で投与されるテストステロン・ゲルはテストステロン・パッチ及び５．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群よりも除脂肪体重を増加させた。この変化は治療後第９０日で明らかであり、第１８０日で維持されているか、又は増強されていた。身体組成のこのような変化は、被験者がそれ以前のテストステロン治療を６週間中止したときでさえ有意であった。ＴＦＴ及びＰＦＴの減少も達成される血清テストステロンに関連し、治療群全体を通して異なっていた。テストステロン・パッチ群は治療の１８０日後にＰＦＴ又はＴＦＴの減少を示さなかった。AndroGel（登録商標）（５０ないし１０．０ｇ／日）での９０日間の治療ではＰＦＴ及びＴＦＴが減少した。この減少は第１８０日に５．０及び７．５ｇ／日群では維持されていたが、より高用量の AndroGel （登録商標）を用いる継続治療ではさらに低下していた。
【０１５１】
【表４２】
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【０１５２】
【表４３】
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【０１５３】
６．脂質プロフィール及び血液化学
ベースラインでの血清総ＨＤＬ及びＬＤＬコレステロール濃度は全ての治療群において有意の相違はなかった。経皮テストステロン置換では、総ＨＤＬ−及びＬＤＬ−コレステロール（図８）並びにトリグリセリド（データは示さず）の血清濃度における全体的な治療効果も群間相違も存在しなかった。集団的で経時的な血清総コレステロール濃度の有意の変化（ｐ＝０．０００１）が存在し、第３０日、第９０日、及び第１８０日の濃度は第０日よりも有意に低かった。
約７０ないし９５％の被験者では、テストステロン置換治療の間、血清脂質プロフィールに有意の変化はなかった。初めに高かった総コレステロール濃度は、第１８０日に、テストステロン・パッチ、AndroGel（登録商標）５．０ｇ／日及び AndroGel （登録商標）１０．０ｇ／日の被験者の、それぞれ、１７．２、２０．４、及び１２．２％において、低下して（各センターの研究室の）正常範囲に入っていた。血清ＨＤＬ−コレステロール濃度（最初は正常）は、第１８０日に、テストステロン・パッチ、AndroGel（登録商標）５．０、７．５、及び１０．０ｇ／日群の、それぞれ、９．８、４．０、９．１、及び１２．５％の被験者において、（各センターの研究室の）正常範囲を下回って減少した。あらゆる治療群において、腎又は肝機能試験における臨床的に有意の変化は存在しなかった。
【０１５４】
７．皮膚の刺激
皮膚の刺激の評価は来院毎に以下のスケールを用いて行った：０＝紅斑無し；１＝最小限の紅斑；２＝明確に定められた境界を伴う中程度の紅斑；３＝極度の紅斑浮腫；及び４＝浮腫及び水疱／糜爛を伴う極度の紅斑。
試験した投与量での AndroGel （登録商標）の毎日の塗布の耐容性は浸透賦活テストステロン・パッチよりも良好であった。塗布部位での最小皮膚刺激（紅斑）が AndroGel （登録商標）５．０ｇ／日群の３名の患者（５．７％）及び AndroGel （登録商標）１０．０ｇ／日群の別の３名（５．３％）において認められた。強度が最小から重度（穏やかな紅斑から水疱を伴う極度の紅斑まで）で変化する皮膚の刺激がパッチ群の６５．８％の患者において生じた。テストステロン・パッチでの皮膚の刺激のため、１６名の被験者は研究を中断した；これらのうちの１４名は投薬部位に穏やかなものから重度の皮膚反応があった。AndroGel（登録商標）を施された患者で有害皮膚反応のために研究を中断した者はいなかった。AndroGel（登録商標）製剤における開放系及び低濃度のアルコールが皮膚の刺激を著しく低下させ、これがテストステロン置換治療に対する良好な耐容性及び継続率を生じていた。
【０１５５】
さらに、分配及び返還されたAndroGel（登録商標）瓶の量の差に基づくと、第１日−第９０日の間の平均コンプライアンスは、５．０ｇ／日及び１０．０ｇ／日 AndroGel （登録商標）群について、それぞれ、９３．１％及び９６．０％であった。第９１日−第１８０日の間、コンプライアンスは３つの AndroGel （登録商標）群について９３％を上回ったままであった。対照的に、被験者から返還されたパッチのカウントに基づくと、テストステロン・パッチのコンプライアンスは第１日−第９０日の間は６５％、第９１日−第１８０日の間は７４％であった。このテストステロン・パッチ群における低いコンプライアンスは、被験者の記録からは、大部分皮膚反応によるものであった。
【０１５６】
【表４４】
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【０１５７】
実施例２：ゲル送達剤形及び送達
本発明はゲルの分配及び包装方法にも向けられている。一態様において、本発明は、各作動毎に約２．５ｇのテストステロン・ゲルを搬送することができるハンドヘルド・ポンプを含む。別の態様においては、ポリエチレン裏層を含むホイル包みにゲルを包装する。各々の包みは約２．５ｇのテストステロン・ゲルを保持する。患者は、単に、穿孔処理された端部に沿ってその包みを引き裂いてゲルを取り出す。しかしながら、ミリスチン酸イソプロピルはポリエチレン裏層に結合するため、この送達態様を用いる場合には、薬学的に有効なゲルを得るためにさらなるミリスチン酸イソプロピルを添加する。具体的には、ゲルをホイル包みで分配する場合、そのゲル組成物において約４１％多いミリスチン酸イソプロピル（すなわち、表５における約０．５ｇの代わりに約０．７０５ｇ）を用いてこの現象を補う。
【０１５８】
両態様は、正確ではあるが増加する量のゲル（例えば、２．５ｇ、５．０ｇ、７．５ｇ等のいずれか）を患者が身体に送達することを可能にする。したがって、これらの送達機構は、患者の特定の要求及び特徴に依存する単位剤形でゲルを投与することを可能にする。
本発明を特定の態様及び例に関して説明したが、本発明の概念を利用する他の態様が本発明の範囲から逸脱することなく可能であることは理解されるべきである。本発明は、請求された要素、並びに基礎をなす原理の真の精神及び範囲内にある変形、変種、又は等価物のあらゆる全てのものによって定義される。
【図面の簡単な説明】
【図１】皮下テストステロン・ペレット移植片を施されている患者の移植後３００日の期間にわたるテストステロン濃度、ＤＨＴ濃度、及びＤＨＴ／Ｔ比のグラフ。
【図２】４０ｃｍ2 又は６０ｃｍ2 TESTODERM （登録商標）パッチを施されている患者の２４時間テストステロン薬物動態プロフィール。
【図３】  TESTODERM （登録商標）TTS パッチを施されている患者の２４時間テストステロン薬物動態プロフィール。
【図４】  ANDRODERM （登録商標）パッチを施されている患者の２４時間テストステロン薬物動態プロフィール。
【図５】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）を施される前の、性機能低下男性の２４時間テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図６】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを用いる治療の第１日の、性機能低下男性の２４時間テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図７】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを用いる治療の第３０日の、性機能低下男性の２４時間テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図８】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを用いる治療の第９０日の、性機能低下男性の２４時間テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図９】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（最終治療群による）のいずれかを用いる治療の第１８０日の、性機能低下男性の２４時間テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図１０】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）を用いる治療の第０日、第１日、第３０日、第９０日、及び第１８０日の、性機能低下男性の２４時間テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図１１】１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）を用いる治療の第０日、第１日、第３０日、第９０日、及び第１８０日の、性機能低下男性の２４時間テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図１２】テストステロン・パッチを用いる治療の第０日、第１日、第３０日、第９０日、及び第１８０日の、性機能低下男性の２４時間テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図１３】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを用いる治療の第１日の、性機能低下男性の２４時間フリー・テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図１４】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを用いる治療の第３０日の、性機能低下男性の２４時間フリー・テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図１５】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを用いる治療の第９０日の、性機能低下男性の２４時間フリー・テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図１６】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（最終治療群による）のいずれかを用いる治療の第１８０日の、性機能低下男性の２４時間フリー・テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図１７】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）を用いる治療の第０日、第１日、第３０日、第９０日、及び第１８０日の、性機能低下男性の２４時間フリー・テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図１８】１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）を用いる治療の第０日、第１日、第３０日、第９０日、及び第１８０日の、性機能低下男性の２４時間フリー・テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図１９】テストステロン・パッチを用いる治療の第０日、第１日、第３０日、第９０日、及び第１８０日の、性機能低下男性の２４時間フリー・テストステロン薬物動態プロフィールを示すグラフ。
【図２０】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日のＤＨＴ濃度を示すグラフ。
【図２１】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日のＤＨＴ／Ｔ比を示すグラフ。
【図２２】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の総アンドロゲン濃度（ＤＨＴ＋Ｔ）を示すグラフ。
【図２３】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日のＥ2 濃度を示すグラフ。
【図２４】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日のＳＨＢＧ濃度を示すグラフ。
【図２５】一次性機能低下を患い、かつ５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日のAndroGel（登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている男性の、第０日ないし第１８０日のＦＳＨ濃度を示すグラフ。
【図２６】二次性機能低下を患い、かつ５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日のAndroGel（登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている男性の、第０日ないし第１８０日のＦＳＨ濃度を示すグラフ。
【図２７】年齢関連性機能低下を患い、かつ５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている男性の、第０日ないし第１８０日のＦＳＨ濃度を示すグラフ。
【図２８】未知起源の性機能低下を患い、かつ５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている男性の、第０日ないし第１８０日のＦＳＨ濃度を示すグラフ。
【図２９】一次性機能低下を患い、かつ５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日のAndroGel（登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている男性の、第０日ないし第１８０日のＬＨ濃度を示すグラフ。
【図３０】二次性機能低下を患い、かつ５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日のAndroGel（登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている男性の、第０日ないし第１８０日のＬＨ濃度を示すグラフ。
【図３１】年齢関連性機能低下を患い、かつ５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている男性の、第０日ないし第１８０日のＬＨ濃度を示すグラフ。
【図３２】未知起源の性機能低下を患い、かつ５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている男性の、第０日ないし第１８０日のＬＨ濃度を示すグラフ。
【図３３】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、７．５ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチを用いる治療の１８０日後の、性機能低下男性の臀部ＢＭＤにおける変化を示す棒グラフ。
【図３４】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、７．５ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチを用いる治療の１８０日後の、性機能低下男性の脊椎ＢＭＤにおける変化を示す棒グラフ。
【図３５】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日のＰＴＨ濃度を示すグラフ。
【図３６】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日のＳＡＬＰ濃度を示すグラフ。
【図３７】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日のオステオカルシン濃度を示すグラフ。
【図３８】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日のＩ型プロコラーゲン濃度を示すグラフ。
【図３９】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日のＮ−テロペプチド／Ｃｒ比を示すグラフ。
【図４０】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、１０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日のＣａ／Ｃｒ比を示すグラフ。
【図４１】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、７．５ｇ／日  １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチ（初期治療群による）のいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の性的動機付けスコアを示すグラフ。
【図４２】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、７．５ｇ／日  １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の全体的な性的欲求のスコアを示すグラフ。
【図４３】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、７．５ｇ／日  １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の性的享楽（パートナーを伴う）スコアを示すグラフ。
【図４４】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、７．５ｇ／日  １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の性的能力スコアを示すグラフ。
【図４５】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、７．５ｇ／日  １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の勃起満足能力スコアを示すグラフ。
【図４６】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、７．５ｇ／日  １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の勃起パーセントスコアを示すグラフ。
【図４７】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、７．５ｇ／日  １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の積極的気分のスコアを示すグラフ。
【図４８】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、７．５ｇ／日  １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施されている性機能低下男性の、第０日ないし第１８０日の消極的気分のスコアを示すグラフ。
【図４９】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、７．５ｇ／日  １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施されている性機能低下男性の、第９０日及び第１８０日の脚力の変化を示す棒グラフ。
【図５０】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、７．５ｇ／日  １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施されている性機能低下男性の、第９０日及び第１８０日の腕力の変化を示す棒グラフ。
【図５１】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、７．５ｇ／日  １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施されている性機能低下男性の、第９０日及び第１８０日の総体重の変化を示す棒グラフ。
【図５２】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、７．５ｇ／日  １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施されている性機能低下男性の、第９０日及び第１８０日の除脂肪体重の変化を示す棒グラフ。
【図５３】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、７．５ｇ／日  １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施されている性機能低下男性の、第９０日及び第１８０日の脂肪量の変化を示す棒グラフ。
【図５４】５．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、７．５ｇ／日  １０．０ｇ／日の AndroGel （登録商標）、又はテストステロン・パッチのいずれかを施されている性機能低下男性の、第９０日及び第１８０日の身体脂肪パーセントの変化を示す棒グラフ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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