(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）のピラゾール化合物の合成方法であって、
【化１】
0004861585.tif 000013
（式中、R1、R2、R3及びR4は以下に定義される通りであり、
R1及びR3は、アミノ及びC1-10アルキルから独立して選択され、部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよく、1〜3のC3-10シクロアルカニル、C1-6アルコキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルで置換されていてもよく（上記のものは、夫々、ハロゲン、部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、C3-8シクロアルカニル、C5-8シクロアルケニル及び部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルコキシから選択される1〜5の基で置換されていてもよいが、R1及びR3は同時にアミノであってはならない）、
R2は、ハロゲン、部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した、又は分枝していないアルキル及び部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよいアリールから選択され、
R4は、
フェニル、ナフチル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタルアジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリル（上記のものは、夫々、1〜3のフェニル、ナフチル、このパラグラフに記載される上記の複素環又はヘテロアリール、部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した、又は分枝していないアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、へテロアリールオキシ又はヘテロサイクリックオキシ（ここで、ヘテロサイクリック又はヘテロアリール部分はこのパラグラフで記載される上記のものである）、ニトロ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロサイクリックアミノ（ここで、ヘテロアリール又はヘテロサイクリック部分はこのパラグラフで記載される上記のものである）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3アルキル)アミノ-S(O)2、R7-C1-5アルキル、R8-C1-5アルコキシ、R9-C(O)-C1-5アルキル、R10-C1-5アルキル(R11)N又はカルボキシ-モノ-又はジ-(C1-5アルキル)-アミノで置換されていてもよい）、
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又はシクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンズイミダゾリル、シクロヘキサノベンズイミダゾリル、シクロペンタノベンゾキサゾリル、シクロヘキサノベンゾキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合へテロアリール（ここで、縮合アリール又は縮合へテロアリール環は、独立して、0〜3のフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン、ニトリル、部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、へテロアリールオキシ又はヘテロサイクリックオキシ（ここで、ヘテロアリール又はヘテロサイクリック部分はこのパラグラフで記載される上記のものである）、ニトロ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロサイクリックアミノ（ここで、ヘテロアリール又はヘテロサイクリック部分はこのパラグラフで記載される上記のものである）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル、C1-4アルキル-OC(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル及びモノ-又はジ-(C1-3) アルキルアミノ-C1-5アルキルで置換される）、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル（夫々、部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニル（夫々、1〜3のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、
及び
部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよい分枝した、又は分枝していないC1-6アルキルから選択され、
R11は、水素及び部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-4分枝した、又は分枝していないアルキルから選択され、
R7、R8、R9及びR10は、夫々、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールから独立して選択される）
下記式（II）の化合物と下記式（III）の化合物とを、酸性ｐＨ条件下で、極性プロトン性溶媒中で、5〜16時間の還流下で、以下のスキームに従って反応させて式（Ｉ）の生成化合物を合成する工程：
【化２】
0004861585.tif 000014
（式中、Xは-CN及び-C(O)-R3から選択され、XがCNである場合、生成化合物（Ｉ）のR3はアミノである）
【化３】
0004861585.tif 000015
及び続いて該生成物を単離する工程を含む前記方法。
【請求項２】
R2が水素である請求項１記載の方法。
【請求項３】
酸がHCl、AcOH、TFA及びp-TsOHから選択され、
溶媒がC1-C3アルコールであり、
R1及びR3が、アミノ及びC1-10アルキルから選択され、1〜3のC1-6アルコキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルで置換されていてもよく（上記のものは、夫々、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-3アルコキシから選択される1〜3の基で置換されていてもよいが、R1又はR3の一方がアミンである場合、他方はアミノではない）、
R4が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル及びピラゾリル（上記のものは、夫々、C1-8アルキル又はC1-6分枝した、又は分枝していないアルコキシ（夫々、部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）から選択される請求項２記載の方法。
【請求項４】
酸がHCl及びp-TsOHから選択され、
溶媒がエタノールであり、
還流時間が5〜8時間であり、
R3がアミノであり、
XがCNである請求項３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願日
この出願は米国の仮出願第60/192,651号（2000年3月28日出願）及び第60/162,476号（1999年10月29日出願）の利益を要求する。
発明の分野
本発明は本明細書の式（Ｉ）の置換アリール及びヘテロアリールピラゾール化合物の新規合成に関する。
【０００２】
背景
アリール及びヘテロアリールピラゾール構造は、重要な生物活性及び薬理学的特性を有する多種多様の化合物の中に見出される（Makino, K.ら、J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 489、Elguero, J.、Compr. Heterocycl. Chem. II 1996, 3, 1）。例えば、WO 98/52558及びWO 99/23091には、サイトカイン媒介疾病（cytokine mediated diseases）の治療に有用であることが示されるヘテロアリールウレア化合物が開示されている。米国特許第5,162,360号には、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症（atheroclerosis）の治療に有効であると記載されるN-置換アリール-N'-複素環置換ウレア化合物が開示されている。
【０００３】
この重要な一群の化合物の合成は、詳しく概説されている（Makino, K.ら、supra、Takagi, K.ら、J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1003、El-Rayyes, N. R.ら、Synthesis 1985, 1028、Sammes, M. P.ら、Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol 34, Academic Press, 1983、Behr, L. C.ら、The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weissberger, A., ed., Interscience Publishers, John Wiley and Sons, 1967参照）。ピラゾール合成の従来のアプローチは、アリールヒドラジンとβ-ケトエステル、β-シアノケトン及びその他のような1,3-ジケトン又はそれらに相当する物との縮合である。しかし、アリールヒドラジンは、いろいろな場所で、便利なスケーラブルケミストリーによって入手することができない。最近、Buchwald及びHartwigは、N-アリール化ベンゾフェノンヒドラゾンの全体的な、及び部分的な合成を開示した（Buchwald, S. L.ら、J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6621、Hartwig, J. F. Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 2090）。
残念ながら、N-アリールヒドラジンへのそれらの加水分解は示されていない。従って、よく知られた合成の制限を克服する置換ピラゾールの合成が明らかに必要である。
【０００４】
発明の要旨
本発明は、下記式（Ｉ）の置換ピラゾールの多用途の新規合成について、異なる1,3-二官能基を有する置換ベンゾフェノンヒドラゾンから種々のピラゾールを合成する方法を、初めて提供することによって、技術的必要性に応えるものである。
【０００５】
【化４】
0004861585.tif 000002
【０００６】
（式中、R1、R2、R3及びR4は下記で定義される通りである）
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明において、ジカルボニル化合物又は当業者にとって明らかである関連する官能性を有するこのようなヒドラゾンの処理に関して、トランスヒドラゾネーション（transhydrazonation）反応が起こり3a、最終的に式（Ｉ）のピラゾール化合物を誘導すると仮定した。このような合成は、ベンゾフェノンヒドラゾンの各種アリールハライドとの相互結合を触媒することを証明するパラジウムによって利益を得て、アリール及びヘテロアリールヒドラジンを利用できることと関連して制限を克服する4。また、本発明の新規方法は、以下のスキーム１〜４に示される、好ましい、高い位置特異性を有する合成化合物を提供する。
本発明の一の実施態様において、下記式（Ｉ）のピラゾール化合物の合成方法であって、
【０００７】
【化５】
0004861585.tif 000003
【０００８】
（式中、R1、R2、R3及びR4は以下に定義される通りである：
R1及びR3は、必要により部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のC3-10シクロアルカニル、C1-6アルコキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルで置換されていてもよいアミノ及びC1-10アルキル（上記のものは、夫々、ハロゲン、必要により部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、C3-8シクロアルカニル、C5-8シクロアルケニル及び必要により部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルコキシから選択される1〜5の基で、必要により置換されていてもよい）から独立して選択され（ここで、R1及びR3は同時にアミノであってはならない）、
R2は、ハロゲン、必要により部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した、又は分枝していないアルキル及び必要により部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよいアリールから選択され、
R4は、
フェニル、ナフチル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタルアジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリル（上記のものは、夫々、必要により1〜3のフェニル、ナフチル、このパラグラフに記載される上記の複素環又はヘテロアリール、必要により部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した、又は分枝していないアルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、必要により部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、へテロアリールオキシ又はヘテロサイクリックオキシ（ここで、ヘテロサイクリック又はヘテロアリール部分はこのパラグラフで記載される上記のものである）、ニトロ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロサイクリックアミノ（ここで、ヘテロアリール又はヘテロサイクリック部分はこのパラグラフで記載される上記のものである）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3アルキル)アミノ-S(O)2、R7-C1-5アルキル、R8-C1-5アルコキシ、R9-C(O)-C1-5アルキル、R10-C1-5アルキル(R11)N又はカルボキシ-モノ-又はジ-(C1-5アルキル)-アミノで置換されていてもよい）、
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又はシクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンズイミダゾリル、シクロヘキサノベンズイミダゾリル、シクロペンタノベンゾキサゾリル、シクロヘキサノベンゾキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合へテロアリール（ここで、縮合アリール又は縮合へテロアリール環は、独立して、0〜3のフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、必要により部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン、ニトリル、必要により部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、へテロアリールオキシ又はヘテロサイクリックオキシ（ここで、ヘテロアリール又はヘテロサイクリック部分はこのパラグラフで記載される上記のものである）、ニトロ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロサイクリックアミノ（ここで、ヘテロアリール又はヘテロサイクリック部分はこのパラグラフで記載される上記のものである）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル、C1-4アルキル-OC(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル及びモノ-又はジ-(C1-3) アルキルアミノ-C1-5アルキルで置換される）、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル（各化合物は、必要により部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により1〜3のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル（各化合物は、必要により1〜3のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、
及び
必要により部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよい分枝した、又は分枝していないC1-6アルキルから選択され、
R11は、水素及び必要により部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-4分枝した、又は分枝していないアルキルから選択され；
R7、R8、R9及びR10は、夫々、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールから独立して選択される）
下記式（II）の化合物と下記式（III）の化合物とを、酸性ｐＨ条件下で、極性プロトン性溶媒中で、5〜16時間の還流下で、以下のスキームに従って反応させて式（Ｉ）の生成化合物を合成する工程：
【０００９】
【化６】
0004861585.tif 000004
【００１０】
（式中、Xは-CN及び-C(O)-R3から選択され、XがCNである場合、生成化合物（Ｉ）のR3はアミノである）
【００１１】
【化７】
0004861585.tif 000005
【００１２】
及び続いて該生成物を単離する工程を含む前記方法を提供する。
本発明の別の実施態様では、R2がHである上述の方法を提供する。
本発明の別の実施態様では、
酸がHCl、AcOH、TFA及びp-TsOHから選択され；
溶媒がC1-C3アルコールであり；
R1及びR3がアミン、C1-10アルキル、アルコキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルから選択され（上記のものは、夫々、必要により、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-3アルコキシから選択される1〜3の基で置換されていてもよい（ここで、R1又はR3の一方がアミンである場合、他方はアミンではない））；
及び
R4がフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択される（上記のものは、夫々、必要によりC1-8アルキル又はC1-6分枝した、又は分枝していないアルコキシ（夫々、必要により部分的に、又は完全にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）直前に記載された方法を提供する。
さらに別の実施態様では、直前に記載の方法であって、酸がHCl及びp-TsOHから選択され、溶媒がエタノールであり、還流時間が5〜8時間であり、R3がアミノであり、
XがCNである。
【００１３】
本明細書において使用されるすべての用語は、特に明記しない限り、技術的に知られているその通常の意味に理解され、必要により別の意味に変更してもよいことを理解されるべきである。例えば、「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシのような末端酸素を有するアルキルである。すべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能であり、特別の定めのない限り、分枝した、又は分枝していないものであると理解されるべきである。その他のより具体的な定義は以下のものである。
本明細書で使用される用語「アロイル」は、「ベンゾイル」又は「ナフトイル」の意味に理解されるべきである。
【００１４】
用語「ヘテロサイクル」は、飽和又は不飽和のいずれであってもよい安定な一芳香族4〜8員（好ましくは、5又は6員）単環式又は一芳香族8〜11員二環式複素環ラジカルを参照する。各複素環は、炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選択される1以上、好ましくは1〜4のヘテロ原子からなる。この複素環は、環上のいずれの原子によって結合されていてもよく、安定な構造を形成する。複素環の例としては、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル（oxocanyl）、ヘプタカニル（heptacanyl）、チオキサニル及びジチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
用語「ヘテロアリール」は、N、O及びSのような1〜4のヘテロ原子を含む芳香族5〜8員単環式又は8〜11員二環式環の意味に理解されるべきである。このようなヘテロアリールの例としては、ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-2-オニル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、インドロニル（indolonil）、インドリノニル（indolinonyl）及びフタルイミジルが挙げられる。
【００１６】
本明細書で使用される用語「アリール」は、フェニル、トリル又はナフチルの意味に理解されるべきである。
アリールオキシ又はヘテロアリールアミンのような上記環状部分の類似体である用語は、アリール、ヘテロアリール及びその夫々の官能基と結合した上記の複素環の意味に理解されるべきである。
本明細書で使用される「窒素」及び「硫黄」には、窒素及び硫黄の任意の酸化物及び任意の塩基性窒素の四級化（quaternized）物も含まれる。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素の意味に理解されるべきである。
ETOHはエタノールの意味に理解されるべきである。
p-TsOHはパラ-トルエンスルホン酸である。
TFAはトリフルオロ酢酸である。
AcOHは酢酸である。
DPPFはジフェニルホスフィノフェロセンである。
本発明の方法は、当業者には明らかである「化学的に安定」であると考えられる化合物の合成のみに関する。例えば、「ダングリング結合価（dangling valency）」又は「カルバニオン」を有する化合物は、本発明で考慮される化合物ではない。
【００１７】
本発明を表す一般的な反応スキームを以下に説明する。式（II）のベンゾフェノンヒドラゾンを式（III）の1,3-二官能価の中間体と、酸性ｐＨ条件下で、極性プロトン性溶媒中で約5〜16時間反応させる（式中、XはR3を有するカルボニル(-C(O)R3)、又はニトリル（-CN）であり、ニトリルの場合には、R3は式（I）の生成物中においてアミン（NH2）である）。好ましい反応時間に関して、Xが-C(O)R3である場合は5〜8時間が好ましく、XがCNである場合には8〜16時間が好ましい。R1、R2、R3、R4及びXは上述の通りである。
【００１８】
【化８】
0004861585.tif 000006
【００１９】
本発明の一の実施態様において、異なる酸性状態は、HCl、AcOH、TFA及びp-TsOHから選択される酸を用いて得ることができる。さらに別の実施態様において、所望の収率はエタノール中のp-TsOH又はHClを用いて得られる。
スキーム１、２、３及び４は、本発明の具体的な局面を表す。これらのスキームは例示であり、当業者によって認識されるように、詳細な試薬又は条件は、必要以上に実験をしなくても、必要に応じて、個々の化合物で修正されるであろう。以下のスキームで使用される出発物質は、市販され、又は当業者であれば市販の材料から容易に調製される。特定の化合物の単離及び精製方法は当業者にとって明らかであり、その限定されない例は以下の実施例１で提供される。
アリールヒドラゾン３、４及び１１は、最近報告された下記のHartwigによる方法であり3b、対応する臭化アリールをベンゾフェノンヒドラゾンとPd触媒相互結合して調製した。これらのヒドラゾンは85〜99％の収率で得られた。以下のスキーム１を参照されたい。
【００２０】
【化９】
0004861585.tif 000007
スキーム１
【００２１】
ピラゾールの合成は、ヒドラゾン３、４及び１１（以下に示される）を、対称の1,3-ジケトン５及び６により、エタノール中で、酸性条件下で還流することによって行われる。ピラゾール８、９及び１２は、p-TsOHを用いて75〜94％の単離収率で調製した。ピラゾール７及び１２の調製においても、HCl/EtOH条件下5で同様の収率を得た。
【００２２】
対称のジケトンによる結果は、アリールヒドラゾン３及び４から非対称ピラゾール又はピラゾール類似構造の部位選択的合成の試験を促進した。スキーム２で例示されるように、p-TsOH/EtOH条件下でのエチルアセト酢酸による３の処理により、3：1の比で、52％の単離収率でピラゾール１４及びピラゾロン１５を得た。実施例１を参照されたい。興味深いことに、p-TsOHをHClで置換すると、1：1の比で、58％の収率で１４ａ及び１５ａを得た。P-TsOH及びHCl反応条件下で、１４ａ及び１５ａの安定性を試験したが、両方の化合物において相互変換は検出されなかった。他方では、４をp-TsOHで処理することによって、41％の収率で単一生成物（１４ｂ）が形成され、HCl条件下で4：1の比の１４ｂ：１５ｂが38％の収率で得られた。
ピラゾロン１７の合成は、３又は４をエチルマロニルクロリドで、ジオキサンを還流しながら処理することで行い、10分後対応する化合物１６を80〜83％の単離収率で得た。続くp-TsOH/EtOH中での１６の環化により、1.5時間後ピラゾロン１７を68〜70％の収率で得た。化合物１７ａの1H-NMRは、以前報告したデータ5と完全に一致した。
【００２３】
【化１０】
0004861585.tif 000008
スキーム２
【００２４】
ピラゾールアミンの調製は、スキーム３に例示されるように、酸性条件下で、ヒドラゾンをシアノケトン１８で処理することによって可能であると予想された。トランスヒドラゾネーションにおいて、β-ケトエステルにより得たものと同様の選択性は、タイプ１９のピラゾールアミンを提供するであろう。アリールヒドラゾン３及び４を１８で処理することにより、それぞれ単一の生成物１９及び２０を80％の単離収率で得た。１９の構造は、同様の反応条件下で、ヒドラジン２１とシアノケトン１８からそれを調製することにより確認した。さらに、相互結合ピラゾール形成結果の有用性は、61％の収率のヘテロアリールピラゾール２２の合成によって証明された。
【００２５】
【化１１】
0004861585.tif 000009
スキーム３
【００２６】
非対称ジケトンによるピラゾール形成の部位選択性を調べるために、ヒドラゾン３を、本発明の条件下でジケトン２３により処理した。スキーム４及び実施例１を参照されたい。異性体２４及び２５の混合物を7：1の比で、82％の合計収率で得た。２４と２５の19：1の比がヒドラジン２１及びジケトン２３からの形成について報告されている6点に留意すべきである。高い部位選択性は、ジケトン２６のピラゾール形成で予想された。確かに、単一の生成物２７及び２８は、p-TsOH/EtOH条件下で、ヒドラゾン４及び１１との反応により、それぞれ84％及び88％の収率で得られた7。
【００２７】
【化１２】
0004861585.tif 000010
スキーム４
【００２８】
本発明をより完全に理解するために、以下の実施例１（ａ）及び（ｂ）を記載する。これらの実施例は、本発明の実施態様を説明することを目的とし、いかなる方法によっても、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
実施例１
１（ａ）p-TsOH/EtOH：
ベンゾフェノンヒドラゾン（1.75mmol）、p-TsOH（1.0グラム）及び二官能性化合物（2.63mmol）のEtOH（10mL）溶液を8〜16時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、次いでNaHCO3飽和溶液（10mL）及びEtOAc（10mL）を加えた。層を分離して、水層をEtOAcで洗浄した。合成した有機物を乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーで精製した。
１（ｂ）HCl/EtOH：
反応を、HClのEtOH飽和溶液で、（ａ）の記載と同様の比の反応物質及び濃度で行った。過剰の飽和NaHCO3を加えてHClの完全な中和を保証した。
【００２９】
すべての新規化合物は全分光分析データによって特徴付けられ、収率は＞95％の純度で色層分析した物質を参照する。特定の1H-NMRデータ、１４ａ:δ 5.47 (1H, s), 4.12 (2H, q), 2.28 (3H, s), 1.43 (3H, t);１４ａ(文献a):δ 5.50 (1H, s), 4.14 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.41 (3H, t);１４ｂ:δ 5.44 (1H, s), 4.07 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.33 (3H, t)。(a) Katritzky, A. R.; Main, F. W. Tetrahedron 1964, 20, 299;１５ａの1H-NMRは報告されたデータと完全に一致している: DeRuiter, J.; Carter, D. A.; Arledge, W. S.; Sullivan, P. J. J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 149。
【００３０】
【表１】
表１
以下の化合物を実施例１（ａ）及び（ｂ）と同様の方法を用いて調製した。
0004861585.tif 000011
【００３１】
参考文献及び注釈
1.  (a) Makino, K.; Kim, H. S.; Kurasawa, Y. J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 489; (b) Elguero, J. Compr. Heterocycl. Chem. II 1996, 3, 1.
2.  ピラゾール及びピラゾール関連構造物の合成の総説について、参考文献１及び以下を参照されたい。(a) Takagi, K.; Huber-Habart, M. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1003; (b) El-Rayyes, N. R.; Al-Awadi, N. A. Synthesis 1985, 1028; (c) Sammes, M. P.; Katritzky, A. R. Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol 34, Academic Press, 1983; (d) Behr, L. C.; Fusco, R.; Jarboe, C. H. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weissberger, A., ed., Interscience Publishers, John Wiley and Sons, 1967.
3.  (a) Wagaw, S.; Yang, H. B.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6621; (b) Hartwig, J. F. Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 2090.
4.  t-ブチルカルバゼイト（butylcarbazate）と活性化臭化アリールとのパラジウム触媒結合について、以下を参照されたい。Wang, Z.; Skerlj, R. T.; Bridger, G. J. Tet. Lett. 1999, 40, 3543.
5.  特定の1H-NMRデータ、１７ａ:δ 4.35 (2H, q), 3.48 (1H, s);１７ａ（文献7a）:δ 4.34 (2H, q), 3.47 (1H, s);１７ｂ:δ 4.27 (2H, q), 3.46 (1H, s); (a) Molinari, A.; Oliva, A. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 479.
6.  Texier-Boullet, F.; Klein, B.; Hamelin, J. Synthesis 1986, 409.
7.  構造体２７及び２８の部位選択性は、t-ブチルとN-アリール置換基との間のNOEによって確認され、NOESYによって決定される。
【００３２】
【化１３】
0004861585.tif 000012
【００３３】
この出願で引用されたすべての参考文献は、その全内容について参照により本明細書に組み込まれる。