(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004865113.tif 000090
式中、
ｎは０または１であり；
Ｒ1は水素またはヒドロキシであり；
Ｒ2は水素であるか；
または、ｎが０であるとき、Ｒ1およびＲ2は一緒になってＲ1およびＲ2が結合している各炭素原子間に二重結合を形成しており、ただし、ｎが１のときはＲ1およびＲ2はそれぞれ水素であり；
Ｒ3は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ4であり；
Ｒ4はアルキルまたはアリール部分であり；
Ａ、ＢおよびＤは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基からなる群から選択されるものである、で示されるピペリジン誘導体化合物の製法であって；
下式：
【化２】
0004865113.tif 000091
式中、
Ｚは
【化３】
0004865113.tif 000092
であり、
Ｘ3はハロゲン、ＯＲ15、ＳＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＯＳＯ2Ｒ15またはＮＨＳＯ2Ｒ15であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ12およびＲ13は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ15およびＲ16は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである；
で示される位置異性体を提供し、
この位置異性体をピペリジン化合物でピペリジン誘導体化合物(Ｉ)に変換するか、あるいは、前記位置異性体をピペリジン化合物でピペリジン誘導体化合物(Ｉ)に変換した後、更にそれを還元してヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物(II)を得ることを含んでなり、
前記提供を、
１)式：
【化４】
0004865113.tif 000093
式中、
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、または置換スルホン酸エステルである、
を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、該位置異性体の生成に有効な条件下、式：
【化５】
0004865113.tif 000094
または
【化６】
0004865113.tif 000095
式中、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分、またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する化合物でアシル化する工程；
２)式：
【化７】
0004865113.tif 000096
式中、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択される、
を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を、該位置異性体の生成に有効な条件下、式：
【化８】
0004865113.tif 000097
式中、
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、または置換スルホン酸エステルである、
を有する化合物と反応させる工程；
３)式：
【化９】
0004865113.tif 000098
式中、
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、または置換スルホン酸エステルである、
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、式：
【化１０】
0004865113.tif 000099
を有するα,α−ジ非置換位置異性体前駆体の生成に有効な条件下、式：
【化１１】
0004865113.tif 000100
または
【化１２】
0004865113.tif 000101
式中、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する化合物でアシル化し、
このα,α−ジ非置換位置異性体前駆体を該位置異性体の生成に有効な条件下でメチル化する工程；および
４)式：
【化１３】
0004865113.tif 000102
式中、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を、前記α,α−ジ非置換位置異性体前駆体の生成に有効な条件下、式：
【化１４】
0004865113.tif 000103
式中、
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、または置換スルホン酸エステルである、
を有する化合物と反応させ、
このα,α−ジ非置換位置異性体前駆体を該位置異性体の生成に有効な条件下でメチル化する工程；
からなる群から選択される工程により実施する、方法。
【請求項２】
更に、請求項１における工程１)において、式：
【化１５】
0004865113.tif 000104
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
更に、式：
【化１６】
0004865113.tif 000105
を有するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体の生成に有効な条件下で、式：
Ｈ2Ｎ−ＣＲ6Ｒ7−ＣＲ12Ｒ13−ＯＨ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
更に、式：
【化１７】
0004865113.tif 000106
を有するα,α−ジ置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体の生成に有効な条件下で、式：
Ｈ2Ｎ−ＣＲ6Ｒ7−ＣＲ12Ｒ13−ＯＨ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
更に、請求項１における工程２)において、式：
【化１８】
0004865113.tif 000107
を有する４−(α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、４−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
更に、式：
【化１９】
0004865113.tif 000108
を有する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、４−(α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で、式：
Ｈ2Ｎ−ＣＲ6Ｒ7−ＣＲ12Ｒ13−ＯＨ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
更に、式：
【化２０】
0004865113.tif 000109
を有する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体を、４−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で、式：
Ｈ2Ｎ−ＣＲ6Ｒ7−ＣＲ12Ｒ13−ＯＨ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が式：
【化２１】
0004865113.tif 000110
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が式：
【化２２】
0004865113.tif 000111
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ピペリジン誘導体化合物が式：
【化２３】
0004865113.tif 000112
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ピペリジン誘導体化合物が式：
【化２４】
0004865113.tif 000113
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
該変換が、式：
【化２５】
0004865113.tif 000114
で示される位置異性体を、式：
【化２６】
0004865113.tif 000115
で示される第１中間体化合物の形成に有効な条件下で加水分解することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
該変換が、更に、
第１中間体化合物を式：
【化２７】
0004865113.tif 000116
で示されるピペリジン化合物と、式：
【化２８】
0004865113.tif 000117
で示されるピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で反応させることを含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
該変換が、更に
第１中間体化合物をエステル化して、式：
【化２９】
0004865113.tif 000118
で示されるエステルとし、このエステルと式：
【化３０】
0004865113.tif 000119
で示されるピペリジン化合物を、式：
【化３１】
0004865113.tif 000120
で示されるピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で反応させることを含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
更に、式：
【化３２】
0004865113.tif 000121
で示されるピペリジン誘導体化合物を加水分解して、式：
【化３３】
0004865113.tif 000122
で示されるピペリジン誘導体化合物とすることを含んでなる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ｎが１であり、該変換が、更に
第１中間体化合物を式：
【化３４】
0004865113.tif 000123
を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で４−ヒドロキシピペリジンと反応させ、そして
このＮ−置換ヒドロキシピペリジンを、式：
【化３５】
0004865113.tif 000124
式中、Ｘ4はハロゲンである、
を有するジフェニルハロメタンと、式：
【化３６】
0004865113.tif 000125
で示されるピペリジン化合物誘導体の形成に有効な条件下で反応させることを含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
該変換が、
位置異性体を式：
【化３７】
0004865113.tif 000126
で示されるピペリジン化合物と、式：
【化３８】
0004865113.tif 000127
で示されるピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で反応させることを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
更に、ピペリジン誘導体前駆体を式：
【化３９】
0004865113.tif 000128
で示されるピペリジン誘導体化合物へと変換させることを含んでなる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
更に、ピペリジン誘導体前駆体を式：
【化４０】
0004865113.tif 000129
で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で還元することを含んでなる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
更に、ヒドロキシル化ピペリジン誘導体前駆体を式：
【化４１】
0004865113.tif 000130
で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物へと変換させることを含んでなる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ｎが１であり、該変換が、更に
位置異性体を、式：
【化４２】
0004865113.tif 000131
を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で４−ヒドロキシピペリジンと反応させ、
このＮ−置換ヒドロキシピペリジンを、式：
【化４３】
0004865113.tif 000132
式中、Ｘ4はハロゲンである、
を有するジアリールハロメタンと、式：
【化４４】
0004865113.tif 000133
で示されるピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下、反応させることを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
更に、ピペリジン誘導体前駆体を式：
【化４５】
0004865113.tif 000134
で示されるピペリジン誘導体化合物へと変換することを含んでなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
更に、ピペリジン誘導体前駆体を、式：
【化４６】
0004865113.tif 000135
で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で還元することを含んでなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
更に、ヒドロキシル化ピペリジン誘導体前駆体を式：
【化４７】
0004865113.tif 000136
で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物へと変換することを含んでなる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式：
【化４８】
0004865113.tif 000137
式中、
ｎは０または１であり；
Ｒ1は水素またはヒドロキシであり；
Ｒ2は水素であるか；
または、ｎが０であるとき、Ｒ1およびＲ2は一緒になってＲ1およびＲ2が結合している各炭素原子間に二重結合を形成しており、ただし、ｎが１のときはＲ1およびＲ2はそれぞれ水素であり；
Ｒ3は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ4であり；
Ｒ4はアルキルまたはアリール部分であり；
Ａ、ＢおよびＤは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基からなる群から選択されるものである、
で示されるピペリジン誘導体化合物の製法であって；
式：
【化４９】
0004865113.tif 000138
式中、
Ｚは
【化５０】
0004865113.tif 000139
であり、
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素または置換スルホン酸エステルであり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ12およびＲ13は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ8およびＲ9は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択される、
を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を提供し、
このα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体をピペリジン化合物でピペリジン誘導体化合物(Ｉ)へと変換するか、あるいは、前記α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体をピペリジン化合物でピペリジン誘導体化合物(Ｉ)に変換した後、更にそれを還元してヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物(II)を得ることを含んでなる、方法。
【請求項２６】
該α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体が、
式：
【化５１】
0004865113.tif 000140
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることにより提供される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
更に、式：
【化５２】
0004865113.tif 000141
を有するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体の生成に有効な条件下で式：
Ｈ2Ｎ−ＣＲ6Ｒ7−ＣＲ12Ｒ13−ＯＨ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
該α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体が、式：
【化５３】
0004865113.tif 000142
を有するα,α−ジ置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体の生成に有効な条件下で式：
Ｈ2Ｎ−ＣＲ6Ｒ7−ＣＲ12Ｒ13−ＯＨ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることにより提供される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が、式：
【化５４】
0004865113.tif 000143
を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が、式：
【化５５】
0004865113.tif 000144
を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
ピペリジン誘導体化合物が、式：
【化５６】
0004865113.tif 000145
を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
ピペリジン誘導体化合物が、式：
【化５７】
0004865113.tif 000146
を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
該変換が、
α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、式：
【化５８】
0004865113.tif 000147
式中、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分、またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する４−(４−置換−ピペリジン−１−イル)ブタナールまたは４−(４−置換−ピペリジン−１−イル)酪酸誘導体と、式：
【化５９】
0004865113.tif 000148
を有するピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で反応させることを含んでなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
該変換が、更に、
式：
【化６０】
0004865113.tif 000149
を有するピペリジン誘導体前駆体を、式：
【化６１】
0004865113.tif 000150
を有するピペリジン誘導体の形成に有効な条件下で加水分解することを含んでなる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ｎが１であり、該変換が、
α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、式：
【化６２】
0004865113.tif 000151
式中、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分、またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する４−(４−置換−ピペリジン−１−イル)ブタナールまたは４−(４−置換−ピペリジン−１−イル)酪酸誘導体と、式：
【化６３】
0004865113.tif 000152
を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で反応させ、
このＮ−置換ヒドロキシピペリジンを式：
【化６４】
0004865113.tif 000153
式中、Ｘ4はハロゲンである、
を有するジアリールハロメタンで、式：
【化６５】
0004865113.tif 000154
で示されるピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下、変換することを含んでなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
式：
【化６６】
0004865113.tif 000155
式中、
ｎは０または１であり：
Ｒ1は水素またはヒドロキシであり：
Ｒ2は水素であるか：
または、ｎが０であるとき、Ｒ1およびＲ2は一緒になってＲ1およびＲ2が結合している各炭素原子間に二重結合を形成しており、ただし、ｎが１のときはＲ1およびＲ2はそれぞれ水素であり；
Ｒ3は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ4であり；
Ｒ4はアルキルまたはアリール部分であり；
Ａ、ＢおよびＤは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基からなる群から選択されるものである、
で示されるピペリジン誘導体化合物の製法であって；
式：
【化６７】
0004865113.tif 000156
式中、
Ｚは
【化６８】
0004865113.tif 000157
であり、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分、またはアミンであり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ12およびＲ13は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択される、
を有する４−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体を提供し、
この４−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体をピペリジン化合物でピペリジン誘導体化合物(Ｉ)へと変換するか、あるいは、前記４−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体をピペリジン化合物でピペリジン誘導体化合物(Ｉ)に変換した後、更にそれを還元してヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物(II)を得ることを含んでなる、方法。
【請求項３７】
該４−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体が、
式：
【化６９】
0004865113.tif 000158
を有する４−(α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、４−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることにより提供される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
更に、式：
【化７０】
0004865113.tif 000159
を有する４−(α−カルボキシ−α，α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、４−(α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で式：
Ｈ2Ｎ−ＣＲ6Ｒ7−ＣＲ12Ｒ13−ＯＨ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
該４−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体が、式：
【化７１】
0004865113.tif 000160
を有する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体を、４−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で式：
Ｈ2Ｎ−ＣＲ6Ｒ7−ＣＲ12Ｒ13−ＯＨ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることにより提供される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が、式：
【化７２】
0004865113.tif 000161
を有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が、式：
【化７３】
0004865113.tif 000162
を有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
ピペリジン誘導体化合物が、式：
【化７４】
0004865113.tif 000163
を有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
ピペリジン誘導体化合物が、式：
【化７５】
0004865113.tif 000164
を有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
該変換が、
４−(α,α−ジ置換)トルイル酸を、式：
【化７６】
0004865113.tif 000165
式中、
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素または置換スルホン酸エステルである、
を有する３−(４−置換−ピペリジン−１−イル)プロパン誘導体と、式：
【化７７】
0004865113.tif 000166
を有するピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で反応させることを含んでなる、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
該変換が、更に、
式：
【化７８】
0004865113.tif 000167
で示されるピペリジン誘導体前駆体を、式：
【化７９】
0004865113.tif 000168
を有するピペリジン誘導体の形成に有効な条件下で加水分解することを含んでなる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ｎが１であり、該変換が、
４−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体を、式：
【化８０】
0004865113.tif 000169
式中、
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素または置換スルホン酸エステルである、
を有する３−(４−置換−ピペリジン−１−イル)プロパン誘導体と、式：
【化８１】
0004865113.tif 000170
を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で反応させ、
このＮ−置換ヒドロキシピペリジンを式：
【化８２】
0004865113.tif 000171
式中、Ｘ4はハロゲンである、
を有するジアリールハロメタンで、式：
【化８３】
0004865113.tif 000172
で示されるピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下、変換することを含んでなる、請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
式：
【化８４】
0004865113.tif 000173
式中、
Ｚは
【化８５】
0004865113.tif 000174
であり、
Ｘ3はハロゲン、ＯＲ15、ＳＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＯＳＯ2Ｒ15またはＮＨＳＯ2Ｒ15であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ12およびＲ13は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ15およびＲ16は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され；そして
Ａはその環の置換基であり、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシからなる群から選択されるものである、
を有する位置異性体。
【請求項４８】
式：
【化８６】
0004865113.tif 000175
式中、
Ｚは
【化８７】
0004865113.tif 000176
であり、
Ｘ3はハロゲン、ＯＲ15、ＳＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＯＳＯ2Ｒ15またはＮＨＳＯ2Ｒ15であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ12およびＲ13は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ15およびＲ16は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され；そして
Ａはその環の置換基であり、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択されるものである、
で示される位置異性体の製法であって、
式：
【化８８】
0004865113.tif 000177
式中、
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素または置換スルホン酸エステルである、
を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、位置異性体の生成に有効な条件下、式：
【化８９】
0004865113.tif 000178
式中、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する化合物でアシル化することを含んでなる、方法。
【請求項４９】
更に、式：
【化９０】
0004865113.tif 000179
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることを含んでなる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
更に、式：
【化９１】
0004865113.tif 000180
を有するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体の生成に有効な条件下で、式：
Ｈ2Ｎ−ＣＲ6Ｒ7−ＣＲ12Ｒ13−ＯＨ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
更に、式：
【化９２】
0004865113.tif 000181
を有するα,α−ジ置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体の生成に有効な条件下で、式：
Ｈ2Ｎ−ＣＲ6Ｒ7−ＣＲ12Ｒ13−ＯＨ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
式：
【化９３】
0004865113.tif 000182
式中、
Ｚは
【化９４】
0004865113.tif 000183
であり、
Ｘ3はハロゲン、ＯＲ15、ＳＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＯＳＯ2Ｒ15またはＮＨＳＯ2Ｒ15であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ12およびＲ13は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ15およびＲ16は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され；そして
Ａはその環の置換基であり、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択されるものである、
を有する位置異性体の製法であって、
式：
【化９５】
0004865113.tif 000184
を有するα,α−ジ非置換位置異性体前駆体を提供し、
このα,α−ジ非置換位置異性体前駆体を位置異性体の生成に有効な条件下でメチル化することを含んでなる、方法。
【請求項５３】
α,α−ジ非置換位置異性体前駆体が、
式：
【化９６】
0004865113.tif 000185
式中、
Ｘ1は水素、ハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素または置換スルホン酸エステルである、
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体の生成に有効な条件下、式：
【化９７】
0004865113.tif 000186
式中、
Ｘ2はハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する化合物でアシル化することにより提供される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
該α,α−ジ非置換位置異性体前駆体が、
式：
【化９８】
0004865113.tif 000187
式中、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体の生成に有効な条件下、式：
【化９９】
0004865113.tif 000188
式中、
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素または置換スルホン酸エステルである、
を有する化合物でアシル化することにより提供される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
式：
【化１００】
0004865113.tif 000189
式中、
Ｚは
【化１０１】
0004865113.tif 000190
であり、
Ｘ3はハロゲン、ＯＲ15、ＳＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＯＳＯ2Ｒ15またはＮＨＳＯ2Ｒ15であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ12およびＲ13は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ15およびＲ16は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され；そして
Ａはその環の置換基であり、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択されるものである、
で示される位置異性体の製法であって、
式：
【化１０２】
0004865113.tif 000191
式中、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を、位置異性体の生成に有効な条件下、式：
【化１０３】
0004865113.tif 000192
式中、
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素または置換スルホン酸エステルである、
を有する化合物と反応させることを含んでなる、方法。
【請求項５６】
更に、
式：
【化１０４】
0004865113.tif 000193
を有する４−(α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、４−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることを含んでなる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
更に、式：
【化１０５】
0004865113.tif 000194
を有する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、４−(α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で式：
Ｈ2Ｎ−ＣＲ6Ｒ7−ＣＲ12Ｒ13−ＯＨ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
更に、式：
【化１０６】
0004865113.tif 000195
を有する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体を、４−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で式：
Ｈ2Ｎ−ＣＲ6Ｒ7−ＣＲ12Ｒ13−ＯＨ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
式：
【化１０７】
0004865113.tif 000196
式中、
Ｚは
【化１０８】
0004865113.tif 000197
であり、
Ｘ2は水素であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ12およびＲ13は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され；そして
Ａはその環の置換基であり、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシからなる群から選択されるものである、
を有する、４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペリジン誘導体の製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テルフェナジン(Terfenadine)、１−(p-tert−ブチルフェニル)−４−[４’−(α−ヒドロキシジフェニルメチル)−１’−ピペリジニル]−ブタノールは、非鎮静性抗ヒスタミンである。これは、インビトロとインビボの両方でいかなる抗コリン作動性、抗セロトニン作動性および抗アドレナリン性作用も持たない、特異的なＨ1−受容体アンタゴニストであることが報告されている。D.McTavish,K,L.Goa,M.Ferrill,Drugs,1990,39,552;C.R.Kingsolving,N.L.Monroe,A.A.Carr,Pharmacologist,1973,15,221;J.K.Woodward,N.L.Munro,Arzeim-Forsch,1982,32,1154;K.V.Mann,K.J.Tietze,Clin.Pharm.1989,6,331参照。テルフェナジン類似体の構造活性関係の研究に多大な努力が払われており、このことはこの化合物と関連構造を開示する下記の多くの米国特許に反映されている：
Zivkovicの米国特許第３,６８７,９５６号
Carrらの米国特許第３,８０６,５２６号
Carrらの米国特許第３,８２９,４３３号
Carrらの米国特許第３,８６２,１７３号
Carrらの米国特許第３,８７８,２１７号
Duncanらの米国特許第３,９２２,２７６号
Carrらの米国特許第３,９３１,１９７号
Carrらの米国特許第３,９４１,７９５号
Carrらの米国特許第３,９４６,０２２号
Duncanらの米国特許第３,９５６,２９６号
Carrらの米国特許第３,９６５,２５７号
Fawcettらの米国特許第４,７４２,１７５号
【０００３】
動物およびヒトの代謝研究において、テルフェナジンは、肝臓で大量に初回通過代謝を受けることが示されており、通常の投与後では非常に高感度のアッセイを使用しない限り血漿中で検出できない。特定の肝臓シトクロムＰ−４５０酵素は、テルフェナジンを、主要代謝物４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α−α−ジメチルフェニル酢酸、これはテルフェナジンカルボン酸代謝物としても知られている、に変える。この代謝物は、血漿中で容易に検出でき、経口投与したテルフェナジンの活性形態であると考えられている。
【０００４】
テルフェナジンについて報告されている副作用は、不整脈(心室頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポワント、心室細動)、鎮静作用、ＧＩジストレス、口内乾燥、便秘および／または下痢である。これらの中で最も深刻で生命を脅かす可能性のあるものは不整脈であるが、これは、テルフェナジンが心臓ＱＴ間隔の延長能を有することに関連しており、肝疾患にテルフェナジンを投与した患者、あるいは抗菌剤ケトコナゾールもしくは抗生物質エリスロマイシンをも投与した患者で報告されているだけである。これらの不都合な事象が起こった結果、１９９２年、ＦＤＡはテルフェナジンに警告ラベルを含めるよう要求した。テルフェナジンのＯＴＣ製剤の開発が意図されているが、数名の患者で観察された深刻なものとなりそうな副作用が規制上の許可を得るための大きな障害となるであろう。
【０００５】
テルフェナジンの心臓性副作用が、肝機能障害をもつ患者や肝臓酵素機能を抑制することが知られている抗生物質も投与した患者で報告されたため、この心臓性副作用は、テルフェナジンの蓄積によるものであってテルフェナジンカルボン酸代謝物の蓄積によるものではないと推測された。単離したネコ心室筋肉でのパッチ・クランプ研究により、カルボン酸代謝物ではなく、テルフェナジンが心臓性副作用の原因であることが裏付けられている。テルフェナジンは、１μＭ濃度で整流器カリウム電流遅延(the delayed rectifier potassium current)の９０％以上の阻害を引き起こした。このアッセイにおいて、テルフェナジンカルボン酸代謝物は５μＭまでの濃度ではカリウム電流に対し何ら有意な作用を示さなかった(R.L.Woosley,Y.Chen,J.P.Frieman,and R.A.Gillis,JAMA 1993,269,1532参照)。イオン輸送の阻害が不整脈などの心臓異常と関連付けられていることから、これらの結果は、テルフェナジン自身では明らかに副作用を引き起こす危険がある投与量でテルフェナジンカルボン酸は恐らく心臓不整脈を引き起こさないことを示している。
【０００６】
カレバスチン(Carebastine)、４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸は、エバスチン、１−(p-tert−ブチルフェニル)−４−[４’−(α−ジフェニルメトキシ)−１’−ピペリジニル]−ブタノール、のカルボン酸代謝物である。いずれの化合物も強力な選択性ヒスタミンＨ1−受容体遮断特性およびカルシウムアンタゴニスト特性を持ち、さまざまな呼吸疾患、アレルギー疾患および心血管疾患症状の処置に有用であることが証明された。
【０００７】
これらの化合物は、インビトロおよびインビボで気管支と血管平滑筋を弛緩し、収縮筋へのノルアドレナリン、カリウムイオンおよびその他さまざまなアゴニスト薬の影響を阻害する。これらの化合物は、また、ヒスタミン、アセチルコリンおよび塩化バリウムに対する腸管および気管支標本の応答を阻害し、モルモットに１mg／kg動物体重以下で経口投与した場合、ヒスタミンエアゾールにより誘発された気管支収縮を遮断する。これらは、更にラットにおける抗アナフィラキシー特性を有し、様々なアナフィラキシー媒介物(ヒスタミン、５−ヒドロキシトリプタミン、ブラディキニン、ＬＣＤ4、等)に対する皮膚病変を阻止し、そして感受性モルモットにおいてシュルツーデイル反応(Schultz-Dale response)に拮抗する。
【０００８】
テルフェナジンカルボン酸代謝物に関連するピペリジン誘導体は、下記の米国特許に開示されている：
Carrらの米国特許第４,２５４,１２９号
Carrらの米国特許第４,２５４,１３０号
Carrらの米国特許第４,２８５,９５７号
Carrらの米国特許第４,２８５,９５８号。
これらの特許では、４−[４−[４−(ヒドロキシフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸とその関連化合物が、式：
【化１０９】
0004865113.tif 000002
の置換ピペリジン誘導体を式：
【化１１０】
0004865113.tif 000003
式中、置換基ハロ、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、ｚおよびＲ6は、米国特許第４,２５４,１３０号の６欄に記載されている、
のω−ハロアルキル置換フェニルケトンでアルキル化することにより、製造されている。
【０００９】
同様にして、Sotoらの米国特許第４,５５０,１１６号には、ω−ハロアルキル置換フェニルケトンを式：
【化１１１】
0004865113.tif 000004
の置換ヒドロキシピペリジン誘導体と反応させることによる、カレバスチン関連のピペリジン誘導体の製造が記載されている。
【００１０】
米国特許第４,２５４,１３０号は、Ｚが水素であるω−ハロアルキル置換フェニルケトンが、α−α−ジメチルフェニル酢酸の適切な直鎖状または分枝状低級アルキルＣ1-6エステルを一般的なフリィーデルークラフト(Friedel-Crafts)アシル化条件下で下式：
【化１１２】
0004865113.tif 000005
式中、ハロおよびｍは米国特許第４,２５４,１２９号の１１に記載されている、の化合物と反応させることにより製造されることを示している。この反応は好ましい溶媒として二硫化炭素中で行われた。
【００１１】
テルフェナジンカルボン酸代謝物のその他の製法は、ＰＣＴ出願第ＷＯ９５／００４８２、ＷＯ９４／０３１７０およびＷＯ９５／００４８０に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、テルフェナジンカルボン酸代謝物およびカレバスチンの改良製法を目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式：
【化１１３】
0004865113.tif 000006
式中、
ｎは０または１であり；
Ｒ1は水素またはヒドロキシであり；
Ｒ2は水素であるか；
または、ｎが０であるとき、Ｒ1およびＲ2は一緒になってＲ1およびＲ2が結合している各炭素原子間に１つの第２級結合を形成しており、ただし、ｎが１のときはＲ1およびＲ2はそれぞれ水素であり；
Ｒ3は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ4であり；
Ｒ4はアルキルまたはアリール部分であり；
Ａ、ＢおよびＤは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基からなる群から選択されるものである、
のピペリジン誘導体化合物またはそれらの塩の製法に関する。
【００１４】
本発明の一態様では、このピペリジン誘導体化合物は、下式：
【化１１４】
0004865113.tif 000007
式中、
Ｚは−ＣＧ1Ｇ2Ｇ3、
【化１１５】
0004865113.tif 000008
であり、
ｍは１ないし６の整数であり；
ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は同一かまたは異なっており、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｘ3はハロゲン、ＯＲ15、ＳＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＯＳＯ2Ｒ15またはＮＨＳＯ2Ｒ15であり；
Ｒ6およびＲ7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ15およびＲ16は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである；
を有する位置異性体を提供することにより製造される。この位置異性体を次いでピペリジン化合物でケト基を有するピペリジン誘導体へと変換する。
【００１５】
本発明の別の態様では、ピペリジン誘導体化合物は、式：
【化１１６】
0004865113.tif 000009
式中、
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を提供し、このα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体をピペリジン化合物により、ピペリジン誘導体化合物の生成に有効な条件下で変換することにより、製造する。
【００１６】
本発明のその他の態様では、ピペリジン誘導体化合物は、式：
【化１１７】
0004865113.tif 000010
式中、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を提供し、この４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体をピペリジン化合物により、ピペリジン誘導体化合物の生成に有効な条件下で変換することにより、製造する。
【００１７】
本発明はさらに、式：
【化１１８】
0004865113.tif 000011
を有する位置異性体に関する。
【００１８】
本発明はまた、式：
【化１１９】
0004865113.tif 000012
を有する位置異性体の製法に関する。
【００１９】
本発明の一態様において、位置異性体の製法は、式：
【化１２０】
0004865113.tif 000013
式中、
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、アルキルハロケイ素、トリアルキルケイ素、置換スルホン酸エステルあるいは有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有するα,α−ジ置換−メチルベンゼン誘導体を式：
【化１２１】
0004865113.tif 000014
式中、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、および
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択される、
を有する化合物により位置異性体の生成に有効な条件下でアシル化することを含む。
【００２０】
本発明の別の態様において、位置異性体の製法は、式：
【化１２２】
0004865113.tif 000015
式中、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択される、
を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を式：
【化１２３】
0004865113.tif 000016
式中、
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、アルキルハロケイ素、トリアルキルケイ素、置換スルホン酸エステルまたは有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有する化合物と位置異性体の生成に有効な条件下で反応させることを含む。
【００２１】
本発明のさらに別の態様において、位置異性体の製法は、式：
【化１２４】
0004865113.tif 000017
を有するα,α−ジ非置換位置異性体前駆体を提供し、位置異性体の生成に有効な条件下でα,α−ジ非置換位置異性体前駆体をメチル化することを含む。
【００２２】
本発明はまた、式：
【化１２５】
0004865113.tif 000018
式中、
Ｚは−ＣＧ1Ｇ2Ｇ3、
【化１２６】
0004865113.tif 000019
であり、
ｍは１〜６の整数であり、
ＱおよびＹは同じかまたは異なり、Ｏ、ＳおよびＮＲ5からなる群から選択され、
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は同じかまたは異なり、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、
Ｒ6およびＲ7は同じかまたは異なり、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され、および
Ａはその環の置換基であり、各々異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択される、
を各々有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体および４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、式：
【化１２７】
0004865113.tif 000020
式中、
ｎは０または１であり；
Ｒ1は水素またはヒドロキシであり；
Ｒ2は水素であるか；
または、ｎが０であるとき、Ｒ1およびＲ2は一緒になってＲ1およびＲ2が結合している各炭素原子間に１つの第２級結合を形成しており、ただし、ｎが１のときはＲ1およびＲ2はそれぞれ水素であり；
Ｒ3は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ4であり；
Ｒ4はアルキルまたはアリール部分であり；
Ａ、ＢおよびＤは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基からなる群から選択されるものである、
を有するピペリジン誘導体化合物またはそれらの塩の製法に関する。
【００２４】
このピペリジン誘導体化合物は、下式：
【化１２８】
0004865113.tif 000021
式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ3は上記定義のものである、
により表される４−ジフェニルメチルピペリジン誘導体の形態であることができる。このピペリジン誘導体化合物は、また、下式：
【化１２９】
0004865113.tif 000022
式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ3は上記定義のものである、
に従う４−(ヒドロキシジフェニルメチル)ピペリジン誘導体を含む。その他の有用なピペリジン誘導体化合物の種類は、下式：
【化１３０】
0004865113.tif 000023
式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ3は上記定義のものである、
に従う４−ジフェニルメチレンピペリジン誘導体である。
【００２５】
その他の有用なピペリジン誘導体化合物の種類は、下式：
【化１３１】
0004865113.tif 000024
式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ3は上記定義のものである、
を有する４−ジフェニルメトキシピペリジン誘導体である。
【００２６】
Ｒ4の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジル基を含む置換または非置換の直鎖状または分枝状アルキル基およびフェニル、トリルおよびキシリル基を含む置換または非置換アリール基である。
【００２７】
本発明の方法により製造される化合物の例には下記のものがある：
４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸；
４−[４−[４−(ジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸；
４−[４−[４−(ジフェニルメチレン)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸；
４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸；
４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル-２−ヒドロキシベンゼン酢酸；
４−[４−[４−(ジフェニルメチレン)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル-３−ヒドロキシベンゼン酢酸；
４−[４−[４−(ジフェニルメチレン)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸；
４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチレン)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル；
４−[４−[４−(ジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸ｎ−ペンチル；
４−[４−[４−(ジフェニルメチレン)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル；
４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチル；
４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−(３−ヒドロキシベンゼン)酢酸エチル；
４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−(２−ヒドロキシベンゼン)酢酸ｎ−プロピル；
４−[４−[４−(ジフェニルメチレン)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−(３−ヒドロキシベンゼン)酢酸ｎ−ヘキシル；
４−[４−[４−(ジフェニルメチレン)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル；
４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸；
４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸；
４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−２−ヒドロキシベンゼン酢酸；
４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸；
４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸；
４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸ｎ−ペンチル；
４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル；
４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−(３−ヒドロキシベンゼン)酢酸エチル；
４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−,α−ジメチル−(２−ヒドロキシベンゼン)酢酸ｎ−プロピル；
４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−(３−ヒドロキシベンゼン)酢酸ｎ−ヘキシル；および４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル。
【００２８】
特に好ましいのは、式：
【化１３２】
0004865113.tif 000025
【化１３３】
0004865113.tif 000026
の化合物である。
【００２９】
所望により、ピペリジン化合物の両方のジフェニル基をメチレンに対しパラ位置でアルキル(例えばメチル)置換してもよく、例えば、
【化１３４】
0004865113.tif 000027
または
【化１３５】
0004865113.tif 000028
である。
【００３０】
本発明の方法により製造する化合物は、上記化合物の無機酸または有機酸または塩基付加塩形態の医薬的に許容できる塩であることができる。適切な無機酸は、例えば、塩酸、臭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸およびマンデル酸である。スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸およびβ−ヒドロキシエタンスルホン酸もまた適切な酸である。上記定義の式の化合物の無機および有機塩基と共に形成される非毒性塩には、例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、IIIＡ群の軽金属、例えば、アルミニウムの塩、第一級、第二級または第三級アミンなどの有機アミン、例えば、シクロヘキシルアミン、エチルアミン、ピリジン、メチルアミノエタノールおよびピペラジンとの塩がある。これらの塩は、常用手段により、例えば、式：
【化１３６】
0004865113.tif 000029
式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記定義のものである、のピペラジン誘導体化合物を、適切な酸または塩基で処理することにより製造する。
【００３１】
本発明の方法により製造するピペリジン誘導体化合物は、医薬組成物中の生理活性成分として利用できる。これらの化合物は、抗ヒスタミン、抗アレルギー剤および気管支拡張薬として有用である。これらは、単独でまたは適切な医薬用担体と共に投与でき、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液または乳液などの固体または液体形態であることができる。
【００３２】
本発明の方法により製造する化合物は、経口的に、非経口的に、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、経鼻点滴または鼻、喉および気管支の粘膜への施用により、投与できる。このような粘膜への施用は、本発明の化合物のスプレイまたは乾燥粉末形態の小粒子を含有するエアゾールスプレイにて実施できる。
【００３３】
投与する化合物の量は、患者および用法によって変わり、どのような有効量であってもよい。投与する化合物の量は、広範囲に変えることができ、所望効果達成のために有効量１日当たり約０.０１から２０mg／患者体重kgを単回投与で提供することができる。例えば、所望の抗ヒスタミン、抗アレルギーおよび気管支拡張効果は、本発明の化合物を１ないし５０mg含有する錠剤などの単回投与形態を、毎日１ないし４回摂取することにより得られる。
【００３４】
固体の単回投与形態は、常用の型のものであり得る。この固体形態は、本発明の化合物と担体、例えば、滑沢剤およびラクトース、スクロースまたはトウモロコシ澱粉などの不活性充填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセルであることができる。その他の実施態様では、これらの化合物は、ラクトース、スクロースまたはトウモロコシ澱粉などの常用の錠剤基剤をアカシア、トウモロコシ澱粉またはゼラチンなどの結合剤、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉またはアルギン酸などの崩壊剤およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と組み合わせて錠剤化する。
【００３５】
本発明に従い製造する化合物はまた、医薬用担体と共に、生理学的に許容できる希釈剤中の本発明化合物の溶液または懸濁液により注射投与することもできる。このような担体は、界面活性剤およびその他の医薬的に許容できるアジュバントを添加した、または添加しない水および油などの滅菌液体を含む。油の例には、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油または鉱物油である。一般に、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは特に注射溶液には好ましい液体担体である。
【００３６】
エアゾールとして使用する場合、溶液または懸濁液中の化合物を適切な高圧ガス、例えば、炭化水素高圧ガス様プロパン、ブタンまたはイソブタンと常用の補助剤と共にガス圧入エアゾール容器にパッケージする。これらの化合物は、非加圧形態、例えば、ネブライザーまたはアトマイザーで投与してもよい。
【００３７】
本発明により製造する化合物は、温血動物、鳥および哺乳動物を処置するのに使用することもできる。このような動物種の例には、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ、ブタ、子羊、ラット、マウスおよびモルモットがある。
【００３８】
本発明の一態様によれば、ピペリジン誘導体化合物は、下式：
【化１３７】
0004865113.tif 000030
の位置異性体を提供し、この位置異性体をピペリジン化合物でケト基を有する本発明のピペリジン誘導体化合物に変換することにより製造する。
【００３９】
次いで、得られたケト基を有するピペリジン誘導体化合物は、還元することによりヒドロキシル基を有する上記ピペリジン化合物に変換できる。
Ａはその環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基からなる群から選択される。
【００４０】
Ｘ3は塩化物、臭化物またはヨウ化物などのハロゲン、式ＯＲ15を有するヒドロキシまたはアルコキシ、式ＳＲ15を有するチオールまたはアルキルチオ誘導体、式ＮＲ15Ｒ16を有するアミン、式ＯＳＯ2Ｒ15を有するスルホン酸エステル(例えばメタンスルホン酸エステルまたはトシラート)あるいは式ＮＨＳＯ2Ｒ15を有するスルホンアミドであり得る。Ｒ15およびＲ16は同じかまたは異なり、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分を含むアルキル部分、例えば、好ましくは１〜７の炭素原子を有するメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジル、ならびに置換または非置換アリール部分を含むアリール部分、例えばフェニル、トリルおよびキシリルからなる群から選択される。
【００４１】
Ｚは３つの電子豊富基が結合している炭素原子、例えば、式ＣＧ1Ｇ2Ｇ3を有する部分であることができる。Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は同一かまたは異なっていてもよく、例としてＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され、そのＲ8およびＲ9は同一かまたは異なっており、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましくは炭素原子１から７個を有するもの、または置換または非置換アリール部分、例えば、フェニル、トリルおよびキシリル基を含むアリール部分であることができる。このようなＺの例には、トリエトキシメチルまたはトリメトキシメチル部分がある。
【００４２】
Ｚは、式：
【化１３８】
0004865113.tif 000031
式中、ｍは１ないし６の整数であり、ＱおよびＹは独立して酸素、硫黄または式ＮＲ5を有する置換または非置換アミンである、
を有する複素環部分であってもよい。Ｒ5は、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましくは炭素原子１から７個を有するもの、または置換または非置換アリール部分、例えば、フェニル、トリルおよびキシリルを含むアリール部分であることができる。Ｒ6とＲ7は、それぞれメチレン(すなわちＣＨ2基)に結合している２つの置換基で上記式中にｍがあり、お互いに独立して選択されると理解すべきものである。さらに、一方のメチレン上のＲ6基とＲ7基は、他方のメチレン上にあるものと同一でもよく、異なっていてもよい。Ｒ6およびＲ7はそれぞれ、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は同一かまたは異なっており、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、シクロヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましくは炭素原子１から７個を有するもの、置換または非置換アリール部分、例えば、フェニル、トリル、キシリルおよびナフチルを含むアリール部分、または式ＯＲ8、ＳＲ8またはＮＲ8Ｒ9、ここでＲ8およびＲ9はＺが式ＣＧ1Ｇ2Ｇ3を有する場合に上記で定義したとおりである、を有する部分であることができる。好ましいＺの例は、式：
【化１３９】
0004865113.tif 000032
式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ12およびＲ13は同一かまたは異なっており、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、シクロヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましくは炭素原子１から７個を有するもの、置換または非置換アリール部分、例えば、フェニル、トリル、キシリルおよびナフチルを含むアリール部分、または式ＯＲ8、ＳＲ8またはＮＲ8Ｒ9、ここでＲ8およびＲ9は上記で定義したとおりである、を有する部分であることができる。好ましくは、ｍは２であり、Ｒ12およびＲ13は水素である。より好ましくは、Ｒ12およびＲ13は水素であり、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ炭素原子１から７個を有するアルキル部分である。最も好ましくは、Ｚは４,４−ジメチルオキサゾリン−２−イルであり、Ｒ12とＲ13はそれぞれ水素であり、Ｒ6およびＲ7はメチルである。
【００４３】
これらの位置異性体は多種の方法を使用して提供できる。
【００４４】
位置異性体の製法
本発明の一実施態様では、この位置異性体は、式：
【化１４０】
0004865113.tif 000033
を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、式：
【化１４１】
0004865113.tif 000034
を有する化合物で、式：
【化１４２】
0004865113.tif 000035
を有する位置異性体の製造に有効な条件下、アシル化することにより製造する。
この実施態様では、アシル化剤はブチル誘導体である。
【００４５】
本発明のその他の実施態様では、アシル化剤は４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体である。この実施態様では、位置異性体は、式：
【化１４３】
0004865113.tif 000036
を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を、式：
【化１４４】
0004865113.tif 000037
を有する化合物と、その化合物をアシル化して位置異性体を製造するのに有効な条件下、反応させることにより製造する。
【００４６】
位置異性体を、シクロプロピル誘導体アシル化剤を使う方法または４−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体アシル化剤を使う方法のいずれを用いて製造するかにかかわらず、Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、アルキルハロケイ素、トリアルキルケイ素、またはトシラート、メシラートまたはトリフラートなどの置換スルホン酸エステルであることができ、それらのアルキル基は直鎖状または分枝状で好ましくは１から４個の炭素原子をもつものであってよい。あるいは、Ｘ1は、臭素またはヨウ素から誘導されるリチウムまたはマグネシウム化合物を含む、有機金属カップリング反応に有用な置換基であってもよい。本明細書で、アルキルハロケイ素は、少なくとも１つのハロゲンおよび少なくとも１つのアルキル基に結合した四価ケイ素原子である。残りのシリコン結合価は、第２のハロゲンまたは第２のアルキルのいずれかに結合している。特に有用なアルキルハロシリコンの１つは、式−ＳｉＣＨ3Ｆ2を有する。
【００４７】
Ｘ2は、いずれかの実施態様において、水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分、またはアミンであることができる。適切なアミンは、式−ＮＲ10Ｒ11または−ＮＲ10(ＯＲ11)を有するもの、飽和環状アミン、例えば、式：
【化１４５】
0004865113.tif 000038
を有するもの、またはヘテロアリールアミン、例えばイミダゾール、ピラゾールおよび同種物である。Ｒ10およびＲ11は同じかまたは異なっており、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含み、好ましくは１から７個の炭素原子を有するアルキル部分、置換または非置換のアリール部分、例えば、フェニル、トリルおよびキシリル基を含むアリール部分からなる群から選択され、ｐは整数、好ましくは２から８の整数である。
【００４８】
ブチル誘導体アシル化剤を用いる方法を実施する場合、適当なアシル化剤は４−置換ブタナールまたは４−置換酪酸誘導体を含む。４−置換酪酸誘導体の実例は、４−置換酪酸ハロゲン化物、アルカリ金属４−置換酪酸塩、４−置換酪酸エステルまたは４−置換酪酸アミドである。
【００４９】
適当な４−置換酪酸ハロゲン化物は、４−置換酪酸フッ化物、４−置換酪酸塩化物および４−置換酪酸臭化物を含む。４−置換酪酸のアルカリ金属塩をアシル化剤として使用する場合、適当なアルカリ金属にはリチウム、ナトリウム、カリウムがある。
【００５０】
４−置換酪酸アミドは、４−置換酪酸アミドのようなＮ−非置換アミド、Ｎ−メチル−４−置換酪酸アミド、Ｎ−エチル−４−置換酪酸アミド、Ｎ−プロピル−４−置換酪酸アミドおよびＮ−ヘキシル−４−置換酪酸アミドのようなＮ−モノ置換アミド、またはＮ,Ｎ−ジ置換アミドであり得る。適当なＮ,Ｎ−ジ置換アミドは、Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−置換酪酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−４−置換酪酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−４−置換酪酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシル−４−置換酪酸アミド、Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−置換酪酸アミド、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−４−置換酪酸アミド、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシル−４−置換酪酸アミド、Ｎ,Ｎ−ジプロピル−４−置換酪酸アミド、Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘキシル−４−置換酪酸アミドおよびＮ,Ｎ−ジヘキシル−４−置換酪酸アミドを含む。式−ＮＲ10(ＯＲ11)を有するＮ,Ｎ−ジ置換酪酸アミド、例えばＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−４−置換酪酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシ−４−置換酪酸アミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシ−４−置換酪酸アミド、Ｎ−エチル−Ｎ−エトキシ−４−置換酪酸アミドは、特に有用である。適当なＮ,Ｎ−ジ置換アミドには、環状アミド、例えば酪酸モルホリンアミド、酪酸ピペラジンアミド、酪酸イミダゾールアミドおよび酪酸ピラゾールアミド、並びに式：
【化１４６】
0004865113.tif 000039
式中、ｐは好ましくは２〜８の整数である、を有し、例としてＮ,Ｎ−エチレン−４−置換酪酸アミド、Ｎ,Ｎ−プロピレン−４−置換酪酸アミド、Ｎ,Ｎ−ブチレン−４−置換酪酸アミドおよびＮ,Ｎ−ペンチレン−４−置換酪酸アミドを含むものもある。
【００５１】
位置異性体を、ブチル誘導体アシル化剤を使う方法または４−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体アシル化剤を使う方法を用いて製造するかどうかにかかわらず、アシル化反応は、適切な触媒の存在下、温度約−７８℃から溶媒の還流温度で１から１２０時間、適切な溶媒中で実施する。アシル化に適した溶媒には、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素溶媒、クロロベンゼン、ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル、またはジオキサンがある。
【００５２】
上記いずれかの方法を実施する際、Ａが水素である場合は様々な触媒が利用できる。適切な触媒には、パラジウム触媒、例えば塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)またはベンジルクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)あるいはニッケルホスフィン触媒がある。アシル化は、塩化リチウムまたはトリフェニルホスフィンを追加して実施してもよい。後者のアシル化反応は、有機金属交差カップリング反応として当分野では知られており、D.Milstein,et al.,J.Org.Chem.,1979,44,1613(“Milstein(1979)”);J.W.Labadie,et al.,J.Org.Chem.,1983,48,4364(“Labadie”);C.Sahlberg,et al.,Tetrahedron Letters,1983,24,5137(“Sahlberg”);D.Milstein,et al.,J.Am.Chem.Soc.,1978,100,3636(“Milstein(1978)”);and K.Tamao,et al.,Tetrahedron,1982,38,3347(“Tamao”)、これらは全て出典明示により本明細書の一部とする、に記載の総括的方法により実施される。
【００５３】
ブチル誘導体アシル化剤を使う方法を用いてアシル化を実施する場合、その反応は、メチルベンゼン誘導体と反応するとＸ1をそれが結合している炭素からはずし、反応性カルバニオン塩を形成するアシル化プロモーターの添加により促進させることもできる。適切なアシル化プロモーターの１つは、ブチルリチウムであり、これは特にＸ2がアミンのときに有効である。Ｘ2が塩素であるとき、好ましいアシル化プロモーターは、金属マグネシウムまたはテトラアルキルスズである。アシル化プロモーター、特にブチルリチウムなどの有機金属は、カルボニル基と高度に反応性である。そのため、Ｚ部分を選択して、ベンゼン環に対するβ炭素の反応性を最少にする。特に、アシル化プロモーターを使う場合、式：
【化１４７】
0004865113.tif 000040
を有する特に不活性のＺ部分、例えばオキサゾリジウム基が好ましい。
【００５４】
式：
【化１４８】
0004865113.tif 000041
を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体は、式：
【化１４９】
0004865113.tif 000042
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体をメチル化剤と、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体の製造に有効な条件下で反応させることにより提供できる。メチル化反応は適切な溶媒中、適切な非求核性塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド(“ＬＤＡ”)、リチウムヘキサメチルジシラジド(“ＬＨＭＤＳ”)、カリウムヘキサメチルジシラジド(“ＫＨＭＤＳ”)、ナトリウムまたはリチウムテトラメチルピペリジンまたは関連強塩基の存在下、約１から約１２０時間、約−７８℃から室温の温度で実施する。好ましくは、反応は、不活性乾燥溶媒中、Ｎ2またはＡrガスなどの不活性乾燥雰囲気下で行う。メチル化に適した溶媒には、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロエタン、塩化メチレンまたは四塩化炭素、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、同様のテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、およびジエチルエーテル、またはジオキサンがある。少なくとも２モル当量、好ましくは２．１から３モル当量のメチル化剤を使い、反応過程にわたってこれを連続的にまたは２以上のスラグで添加する。適切なメチル化剤には、インドメタシン、ブロモメタン、クロロメタン、ジメチルスルフェートなどがある。
【００５５】
式：
【化１５０】
0004865113.tif 000043
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体は、式：
【化１５１】
0004865113.tif 000044
の対応するα,α−ジ非置換フェニル酢酸を式：
Ｈ2Ｎ−(ＣＲ6Ｒ7)m−Ｑ−Ｈ
を有する適切なアミノアルキル誘導体と、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体の製造に有効な条件下で反応させることにより、製造できる。この反応は、適切な溶媒中、約１から約１２０時間、０℃から溶媒の還流温度の温度範囲で実施する。この反応に適した溶媒には、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロエタン、塩化メチレンまたは四塩化炭素、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、同様のテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル、またはジオキサンがある。好ましくは、ディーンースタークトラップ(Dean-Stark trap)などの水除去手段を備えた容器にてその溶媒を還流状態に保つ。多くの場合、アミノアルキル誘導体と反応させる前に、例えば塩化チオニルでの処理により、α,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体を対応する酸ハライドに変換する方が有利である。
【００５６】
あるいは、式：
【化１５２】
0004865113.tif 000045
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体は、式：
【化１５３】
0004865113.tif 000046
を有する対応するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体から製造でき、α,α−ジ置換フェニル酢酸誘導体を上記アミノアルキル誘導体とα,α−ジ非置換フェニル酢酸変換に関する上記条件下で反応させることによる。
【００５７】
α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を製造するのに使用するα,α−ジ置換フェニル酢酸誘導体は、対応するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体をメチル化することにより合成できる。このメチル化を実施するのに適した条件は、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体のメチル化に関する上記条件と同じである。
【００５８】
アシル化を式：
【化１５４】
0004865113.tif 000047
を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を用いて実施する場合、４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、式：
【化１５５】
0004865113.tif 000048
を有する４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体の製造に有効な条件下でメチル化剤と反応させることにより提供できる。適切なメチル化条件は、上記と同じである。式：
【化１５６】
0004865113.tif 000049
を有する４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体は、式：
【化１５７】
0004865113.tif 000050
を有する対応する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を式：
Ｈ2Ｎ−(ＣＲ6Ｒ7)m−Ｑ−Ｈ
を有する適切なアミノアルキル誘導体と、４−(α,α−ジ非置換)−トルイル誘導体の製造に有効な条件下で反応させることにより、製造できる。この反応を遂行するのに適した条件は、α,α−ジ非置換−メチルベンゼン誘導体とアミノアルキル誘導体との反応について上記した条件と同じである。
【００５９】
あるいは、式：
【化１５８】
0004865113.tif 000051
を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、式：
【化１５９】
0004865113.tif 000052
を有する対応する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ置換)−トルィル酸誘導体から製造でき、４−(α−カルボキシーα,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を上記アミノアルキル誘導体と、α,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体とアミノアルキル誘導体との反応に関する上記条件下で反応させることによる。
【００６０】
４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を製造するのに使用する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、対応する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体をメチル化することにより合成できる。このメチル化を実施するのに適した条件は、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体のメチル化に関する上記条件と同じである。
【００６１】
式：
【化１６０】
0004865113.tif 000053
を有する本発明の位置異性体は、式：
【化１６１】
0004865113.tif 000054
を有する対応するα,α−ジ非置換位置異性体前駆体から製造でき、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体のメチル化に関する上記試薬および条件を用いてメチル化することによる。この経路を用いる場合、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体は、式：
【化１６２】
0004865113.tif 000055
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体から適宜製造し、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体の製造に有効な条件下で、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を式：
【化１６３】
0004865113.tif 000056
を有するアシル化剤でアシル化することによる。この反応に適したアシル化条件は、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体のアシル化に関する上記条件と同じである。
【００６２】
別法として、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体は、式：
【化１６４】
0004865113.tif 000057
を有する４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体から、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体の生成に有効な条件下で４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を式：
【化１６５】
0004865113.tif 000058
を有する化合物と反応させることにより製造し得る。この反応はα,α−ジ置換−メチルベンゼン誘導体のアシル化に関して上記したものと同様の反応条件下で行い得る。
【００６３】
位置異性体を、ケト基をもつピペリジン誘導体へと変換する方法
一旦、位置異性体が提供されれば、次いで、それをピペリジン化合物によりピペリジン誘導体へと変換する。
【００６４】
本発明の一態様において、位置異性体は、式：
【化１６６】
0004865113.tif 000059
を有する第１中間体化合物の形成に有効な条件下で加水分解し得る。位置異性体は、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のような無機酸で位置異性体を処理することにより第１中間体化合物に変換される。加水分解反応は、適当な溶媒中、所望により触媒反応量の塩基の存在下、約−４０℃から溶媒の還流温度の間で約０.５〜２４時間行われる。加水分解反応に適した溶媒は、例えばベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサンのような炭化水素溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタンのようなエーテル性溶媒、あるいは例えばクロロベンゼン、塩化メチレン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素を含む。
【００６５】
所望ならば、第１中間体化合物の酸基は、当業者にはよく知られた技術により、例えば、その酸と無機酸のアルコール溶液、例えば、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のメタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノール溶液を蒸発乾固させて、式：
【化１６７】
0004865113.tif 000060
をもつエステルを形成させることにより、エステル化することもできる。
【００６６】
加水分解および任意のエステル化の後、第１中間体化合物またはそのエステルは、式：
【化１６８】
0004865113.tif 000061
のピペリジン化合物と、式：
【化１６９】
0004865113.tif 000062
のケト基を有するピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で反応させることができる。このアルキル化反応は、適切な溶媒中、好ましくは塩基の存在下、所望により触媒量のヨウ化カリウムの存在下、約４から１２０時間、約７０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施する。アルキル化反応に適した溶媒には、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはｎ−ブタノール、ケトン溶媒、例えば、メチルイソブチルケトンまたはメチルエチルケトン、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼンまたは塩化メチレン、またはジメチルホルムアミドがある。アルキル化反応に適した塩基には、無機塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸水素カリウムまたは有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンがあり、また過剰のピペリジン化合物を使用することもできる。ピペリジン誘導体がエステルの形態である場合、それをカルボン酸へと加水分解してもよい。
【００６７】
ｎ＝１である本発明のピペリジン誘導体化合物は、下記の別のアルキル化法によっても製造できる。加水分解および任意のエステル化に続いて、式：
【化１７０】
0004865113.tif 000063
を有する第１中間体化合物を、有機溶媒、例えば、トルエン、ジオキサン、キシレン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、８０℃から１４０℃の温度で酸結合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の存在下、４−ヒドロキシピペリジンと反応させて、式：
【化１７１】
0004865113.tif 000064
を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンを形成させる。次いで、Ｎ−置換ヒドロキシピペリジンを式：
【化１７２】
0004865113.tif 000065
式中、Ｘ4はハロゲンである、
を有するジフェニルモノハロメタンと、式：
【化１７３】
0004865113.tif 000066
のピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で反応させる。この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ジオキサン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、８０℃から１４０℃の温度で酸結合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩の存在下で実施する。ジフェニルモノハロメタンは市販のものを入手してもよく、当分野で知られた方法、例えば、不活性有機溶媒中、対応するジフェニルメタノールと塩化または臭化リンまたはチオニルとの反応により製造してもよい。この代替アルキル化法は、第１中間体化合物中のＲ3が−ＣＯＯＨである場合に好ましい。
【００６８】
採用したアルキル化法にかかわらず、Ｒ3が−ＣＯＯＨであるとき、アルキル化反応に続いて、塩基加水分解を行い、−ＣＯＯアルキル基であるＲ3置換基を−ＣＯＯＨ基へ変換できる。このような塩基加水分解は、ピペリジン誘導体を水性低級アルコール溶媒、例えば、水性メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはｎ−ブタノール中、還流温度で約１／２時間から１２時間、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理する必要がある。
【００６９】
ｎ＝０でＲ1およびＲ2がそれぞれ水素であるか、またはｎ＝０でＲ1がヒドロキシであり、Ｒ2が水素であるピペリジン化合物は、市販のものを入手してもよく、また当分野でよく知られている方法(例えば、F.J.McCarty,C.H.Tilford,M.G.Van Campen,J.Am.Chem.Soc.,1961,26,4084、出典明示により本明細書の一部とする)に従い製造してもよい。ｎ＝０でＲ1およびＲ2がＲ1とＲ2が結合している各炭素間に１つの第２級結合を形成しているピペリジン化合物は、当分野で一般に知られている方法により、Ｒ1がヒドロキシである対応する化合物の脱水素化によって製造できる。ｎ＝１でＲ1およびＲ2が共に水素であるピペリジン化合物は、適切な溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ジオキサン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、適切に置換したジフェニルモノハロメタン、例えば、ジフェニルクロロメタン、ジフェニルブロモメタンおよびジ(ｐ−トリル)クロロメタンを１−アルコキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジンと縮合することにより製造する。この反応は、８０℃と１４０℃の間の温度で、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩などの塩基の存在下に行う。その反応に続いて、エタノールまたはイソプロパノールなどの有機溶媒中、溶媒の沸点でアルカリ金属水酸化物により加水分解して、４−(ジアリールメトキシ)−ピペリジン遊離塩基を得る。
【００７０】
本発明の別の態様において、ピペリジン誘導体化合物は、式：
【化１７４】
0004865113.tif 000067
を有する位置異性体を式：
【化１７５】
0004865113.tif 000068
を有するピペリジン誘導体前駆体に式：
【化１７６】
0004865113.tif 000069
を有するピペリジン化合物によりピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で変換することにより製造される。このアルキル化反応は、適切な溶媒中、好ましくは塩基の存在下および所望により触媒量のヨウ化カリウムの存在下、約７０℃から溶媒の還流温度までの温度で約４から１２０時間行う。アルキル化反応に適した溶媒には、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはｎ−ブタノール、ケトン溶媒、例えば、メチルイソブチルケトンおよびメチルエチルケトン、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼンまたは塩化メチレン、またはジメチルホルムアミドがある。アルキル化反応に適した塩基には、無機塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム、あるいは有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンがあり、また過剰のピペリジン化合物を使用することもできる。
【００７１】
あるいは、ｎが１に等しい本発明のピペリジン誘導体前駆体は、式：
【化１７７】
0004865113.tif 000070
を有するオキソブチル誘導体を有機溶媒、例えば、トルエン、ジオキサン、キシレン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、８０℃から１４０℃の温度で酸結合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の存在下で反応させて、式：
【化１７８】
0004865113.tif 000071
を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンを形成することにより製造してもよい。
次いで、このＮ−置換ヒドロキシピペリジンを式：
【化１７９】
0004865113.tif 000072
式中、Ｘ4はハロゲンである、を有するジフェニルモノハロメタンと式：
【化１８０】
0004865113.tif 000073
のピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で反応させる。この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ジオキサン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、８０℃から１４０℃の温度で酸結合剤、例えば、アルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩の存在下で行う。
【００７２】
本発明の更に別の態様によれば、ケト基を有するピペリジン誘導体は、式：
【化１８１】
0004865113.tif 000074
を有するα,α−ジ置換−メチルベンゼン誘導体から製造される。この製法では、α,α−ジ置換−メチルベンゼン誘導体は、ピペリジン化合物、好ましくは４−(４−置換−ピペリジン−１−イル)ブタナールまたは４−(４−置換−ピペリジン−１−イル)酪酸誘導体化合物により、式：
【化１８２】
0004865113.tif 000075
を有するピペリジン誘導体前駆体に変換する。
【００７３】
このアシル化反応に使用するのに適当な４−(４−置換−ピペリジン−１−イル)ブタナールおよび４−(４−置換−ピペリジン−１−イル)酪酸誘導体化合物は、式：
【化１８３】
0004865113.tif 000076
式中、Ｘ2は上記定義の通りである、を有するこれらの化合物を含む。この変換は適当な溶媒中で、適切な触媒の存在下、約−７８℃から溶媒の還流温度の間で約１〜１２０時間行われる。このアシル化に適当な溶媒は、例えばベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロヘキサンのような炭化水素溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、例えばテトラヒドロフランおよびジエチルエーテルのようなエーテル性溶媒、あるいはジオキサンを含む。
【００７４】
Ａが水素のとき、種々の触媒が使用できる。適当な触媒は、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)またはベンジルクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)のようなパラジウム触媒、あるいはニッケル−ホスフィン触媒を含む。アシル化反応はまた、添加された塩化リチウムまたはトリフェニルホスフィンの存在下で行ってもよい。後の交差カップリング反応は、典型的にはMilstein(1979)、Labadie、Sahlberg、Milstein(1978)およびTamaoの一般的な方法により行われる(すべて出典明示により本明細書の一部とする)。
【００７５】
アシル化反応はまた、アシル化プロモーターの添加により促進でき、該プロモーターはメチルベンゼン誘導体と反応すると、ベンゼン環からＸ1をはずし、反応性カルボアニオン塩を形成するものである。適当なアシル化プロモーターの一つは、ブチルリチウムであり、Ｘ2がアミンであるとき特に有効である。Ｘ2が塩化物のとき、好ましいアシル化促進剤は金属マグネシウムまたはテトラアルキルスズである。
【００７６】
他の適当な４−(４−置換−ピペリジン−１−イル)ブタナールおよび４−(４−置換−ピペリジン−１−イル)酪酸誘導体は、式：
【化１８４】
0004865113.tif 000077
を有する４−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)ブタナールおよび４−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)酪酸誘導体を含む。ｎが１であるピペリジン誘導体前駆体の製造に有用であるこの方法では、α,α−ジ置換−メチルベンゼン誘導体を、４−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)酪酸誘導体により式：
【化１８５】
0004865113.tif 000078
を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で変換する。次いで、Ｎ−置換ヒドロキシピペリジンを上記のようにジフェニルモノハロメタンでピペリジン誘導体前駆体に変換する。
【００７７】
別法として、Ｎ−置換ヒドロキシピペリジンは、式：
【化１８６】
0004865113.tif 000079
を有するＮ−置換ピペリジン化合物の生成に有効な条件下で加水分解できる。適当な加水分解条件はピペリジン誘導体前駆体の加水分解に関して下記した通りである。次いで、加水分解されたＮ−置換ピペリジン化合物は、上記のようにジフェニルモノハロメタンを用いてピペリジン誘導体に変換できる。
【００７８】
本発明の更に別の態様において、ケト基を有するピペリジン誘導体は、式：
【化１８７】
0004865113.tif 000080
を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体から製造される。この製法では、４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、式：
【化１８８】
0004865113.tif 000081
を有するピペリジン誘導体前駆体に式：
【化１８９】
0004865113.tif 000082
式中、Ｘ1は上記定義の通りである、を有するようなピペリジン化合物、好ましくは３−(４−置換−ピペリジン−１−イル)プロパンにより変換する。この変換は適当な溶媒中で、適切な触媒の存在下、約−７８℃から溶媒の還流温度の間で約１〜１２０時間行われる。適当な溶媒と触媒は、α,α−ジ置換−メチルベンゼン誘導体のピペリジン誘導体前駆体への変換に関して上記したものと同じである。
【００７９】
他の適当な３−(４−置換−ピペリジン−１−イル)プロパン誘導体は、式：
【化１９０】
0004865113.tif 000083
を有する３−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)プロパン誘導体を含む。ｎが１であるピペリジン誘導体前駆体の製造に有用なこの方法では、４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、３−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)プロパン誘導体により式：
【化１９１】
0004865113.tif 000084
を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で変換する。次いで、Ｎ−置換ヒドロキシピペリジンは、上記のように、Ｎ−置換ヒドロキシピペリジンを加水分解して式：
【化１９２】
0004865113.tif 000085
を有するＮ−置換ピペリジン化合物へ変換する前または後に、ジフェニルモノハロメタンを用いてピペリジン誘導体前駆体に変換する。
【００８０】
採用したアルキル化法にかかわらず、次いで、ピペリジン誘導体前駆体を式：
【化１９３】
0004865113.tif 000086
を有するピペリジン誘導体へと変換する。この変換は、適切な有機溶媒中、ピペリジン誘導体前駆体を塩酸、臭酸またはヨウ化水素酸などの無機酸と約−４０℃から溶媒の還流温度までの温度で約０.５から２４時間処理することにより効果的に実施できる。適切な溶媒には、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、および様々なグリコール、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、エーテル性溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタン、またはハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、塩化メチレン、四塩化炭素、クロロホルム、またはジクロロエタンがある。別法として、この変換は、ピペリジン誘導体前駆体を対象に投与し、その対象にピペリジン誘導体前駆体をピペリジン誘導体化合物へと代謝させることにより、インビボでも効果的に実施できる。投与量および投与様式は、本発明のピペリジン誘導体化合物の投与のところで記載したのと同じである。
【００８１】
ピペリジン誘導体およびピペリジン誘導体前駆体中のケト基の還元法
上記のとおり、本発明の方法は、ケト基またはヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体の製造に有用である。ケト基をもつ誘導体は、当分野でよく知られた還元反応により、ヒドロキシル基をもつ類似化合物へと変換できる。
【００８２】
還元は、低級アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはｎ−ブタノール中、ホウ化水素ナトリウムまたはホウ化水素カリウムを用いて実施できる。
【００８３】
水素化リチウムアルミニウムまたはジボランを還元剤として使う場合、適切な溶媒は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンである。これらの還元反応は約０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度で行い、反応時間は約０.５から８時間の間で変わる。
【００８４】
水素による触媒的還元もまた採用でき、低級アルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはｎ−ブタノール、または酢酸またはそれらの水性混合物中、例えば、ラネーニッケル、パラジウム、白金またはロジウム触媒を用いるか、またはイソプロピルアルコール中アルミニウムイソプロポキシドを使用する。カルボン酸またはエステルを形成させる場合の触媒的還元には、ホウ化水素ナトリウムを用いる還元が一般的に好ましい。
【００８５】
こうして製造したヒドロキシ基含有ピペリジン誘導体は、所望によっては、常法によりそのエナンチオマー的に純粋な成分へと分割できる。例えば、ピペリジン誘導体エナンチオマーのラセミ混合物を反応性キラル剤(reactive chiral agent)によりジアステレオマーのラセミ混合物へと変換できる。次いで、このジアステレオマーを、例えば、再結晶またはクロマトグラフィーにより分割し、反応性キラル剤をはずして純粋なエナンチオマーを回収する。あるいは、ピペリジン化合物エナンチオマーのラセミ混合物は、キラル定常相を用いてクロマトグラフィーにより、またはキラル溶媒を使用する再結晶により分割してもよい。
【００８６】
ケト基をもつピペリジン誘導体は、キラル還元剤の使用により、ヒドロキシ基をもつエナンチオマー的に純粋なピペリジン誘導体へと変換することもできる。例えば、(＋)−Ｂ−クロロジイソプロピノカンフェニルボランを用いる還元により、ヒドロキシ基が結合する炭素位置にＲキラル性をもつピペリジン誘導体が生成する。あるいは、(−)−Ｂ−クロロジイソプロピノカンフェニルボランを用いればＳエナンチオマーが生成する。その他適切なキラル還元剤は(Ｒ)および(Ｓ)−オキサザボロリジン／ＢＨ3、９−Ｏ−(１,２：５,６−ジ−Ｏ−イソプロピリジン−α−Ｄ−グルコフラノイル)−９−ボラタビシクロ[３.３.１]ノナンカリウム、(Ｒ)および(Ｓ)−Ｂ−３−ピナニル−９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン、ＮＢ−エナントリド、リチウム(Ｒ)−(＋)および(Ｓ)−(−)−２，２’−ジヒドロキシ−１,１’−ビナフチルアルコキシアルミニウム水素化リチウム、(Ｒ)−(＋)および(Ｓ)−(−)−２,２’−ジヒドロキシ−６,６’−ジメチルビフェニルボラン−アミン錯体、トリス(((１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキ−１−イル)メチル)アルミニウム、(((１Ｒ，３Ｒ)−２,２−ジメチルビシクロ[２.２.１]ヘプト−３−イル)メチル)ベリリウムクロリド、(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ−ルテニウム錯体／Ｈ2および６,６’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−３,３’−ジメトキシ−２,２’,４,４’−テトラメチル−１,１’−ビフェニルである。
【００８７】
ヒドロキシル基をもつエステルが形成されている場合、塩基加水分解を用いてカルボン酸を生成させることができる。このような方法は、よく知られており、一般的に、水性低級アルコール、例えば水性メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはｎ−ブタノール中、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理する必要がある。塩基加水分解は、およそ室温からおよそ溶媒の還流温度までの温度で１／２時間から１２時間行う。
【００８８】
同様にして、ケト基をもち、式：
【化１９４】
0004865113.tif 000087
を有するピペリジン誘導体前駆体は、ヒドロキシル基をもち、式：
【化１９５】
0004865113.tif 000088
を有するピペリジン誘導体前駆体へと還元できる。
ヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体前駆体は、例えば、上記のように、インビトロではヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体前駆体を強酸で処理するか、あるいは、インビボでは、ヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体前駆体を患者に投与することにより、式：
【化１９６】
0004865113.tif 000089
を有するピペリジン誘導体へと変換できる。
【実施例】
【００８９】
本発明は、更に下記の実施例により例示説明する。
【００９０】
実施例１−  ４−ブロモ−α−(４,４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエンの製造
４−ブロモフェニル酢酸(１７２ｇ、０.８００mole)、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール(１１５ml、１.２０mole)および９００mlキシレンの混合物を、ディーン−スタークトラップを備えた装置中で２４時間還流した。次いで、混合物を冷却し、濾過し、濃縮して結晶状固体を得た。この固体をヘキサンでスラリー化し、濾過して、白色固体１４７ｇを得た。次いで、ヘキサン濾液を濃縮し、ヘキサンでスラリー化し、濾過して、更に４−ブロモ−α−(４,４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエン１３ｇを白色固体として得た。合計収量は１６０ｇ(７５％)であった。
【００９１】
実施例２−  ４−ブロモ−α,α−ジメチル−α−(４,４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエンの製造
２５０mlの三首丸底フラスコに実施例１で製造した４−ブロモ−α−(４,４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエン５.０g(０.０１８６mole)および乾燥ＴＨＦ５０mlをＮ2下で入れた。次いで、ＫＨＭＤＳ２７ml(０.０２７９mole、１.５当量)をゆっくりと１０分かけて加えた。深オレンジ色へと変色するのを観察した。室温で１５分間混合物を撹拌後、ヨウ化メチル１.１６ml(０.０１８６mole、１当量)を１部加えた。反応が４６℃まで発熱し、溶液は淡黄色ぎみのまま、白色固体が沈殿した。１時間撹拌後、更に、ＫＨＭＤＳ２７ml(０．０２７９mole、１.５当量)を加えて、反応温度を２７℃から３０℃まで上昇させ、オレンジ色へと変色させた。反応を更に２０分間撹拌し、その後、２分の１当量のＣＨ3Ｉを加えた。１アリコートを取り出し、水で反応をとめ、酢酸エチルで抽出した。ＴＬＣ分析(４：１ヘキサン／酢酸エチル)は、極性の高い方の４−ブロモ−α−メチル−α−(４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエン(“モノ付加物”)が存在することを示していた。更にＣＨ3Ｉ０.２mlを加え、淡黄色溶液を白色へと変えた。次いで、反応混合物を塩化メチレン２５０mlと共に１００mlの１０％酢酸／水に加えた。有機層を塩水５０mlで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、室温および０.１mmＨｇの圧力で一晩乾燥後、黄色がかった固体５.６５ｇ(１０３％)を得た。この固体をイソプロパノール３０mlに溶解し、水２０mlを油状物が形成するまでゆっくと加えた。油状物すべてを溶かすため、加熱しながらこの混合物にイソプロパノール５mlを加えた。氷浴で冷却すると油状物が結晶化し、モノ付加物の形跡のない、純粋な４−ブロモ−α,α−ジメチル−α−(４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエン４.６１ｇ(０.０１５６mole、８４％)を得た。
【００９２】
実施例３−  ４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチル−α−(４,４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエンの製造
ＴＨＦ４００ml中、実施例２で製造した４−ブロモ−α,α−ジメチル−α−(４,４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエン(１０.０ｇ、０.０３３８mole)の溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム(１６ml、０.０４２mole)を注射器で加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。温度を−７５℃以下に維持しながら、ＴＨＦ３０ml中４−クロロブチリルクロリド(１４.４ｇ、０.１０２mole)を滴下添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を−１５℃まで温め、水で反応を止めた。生成物を塩化メチレンで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣を０℃まで冷却し、最低量のアセトニトリルで処理し、濾過して、４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチル−α−(４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエンを得た。
【００９３】
実施例４−  ４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
実施例３で製造した４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチル−α−(４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエン(４２ｇ、０.１５mole)、濃塩酸１５０mlおよび１,４−ジオキサン１５０mlの混合物を１８時間還流させた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを用い、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸で溶出するラムクロマトグラフィーにより精製した。清浄画分を合わせ、塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
【００９４】
実施例５−  ４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造
ＨＣｌ飽和メタノール４５０ml中、実施例４で製造した４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸(１５ｇ、０.０５６mole)の溶液を１時間還流した。混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルと水の間に分配した。水槽を酢酸エチルで再度２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、油状物になるまで濃縮した。その油状物を、シリカゲルを用い、ヘキサン／酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。清浄画分を合わせ、濃縮して、４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。
【００９５】
実施例６−  ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造
１リットル三首フラスコ中で機械撹拌しながら、トルエン５００ml中、実施例５で製造した４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル１２.６gの溶液に、４−(α,α−ジフェニル)ピペリジンメタノール８.８gとＫ2ＣＯ3２３gを加え、混合物を７時間還流した。次いで、冷却した反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏに溶解し、過剰のエーテル性ＨＣｌで処理した。次いで、混合物を固形物になるまで濃縮した。この固形物をＥｔＯＡｃで処理し、濾過して集めた。次いで、生成物をＥｔＯＡｃと２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3の間に分配した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。
【００９６】
実施例７−  ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造
ＣＨ3ＯＨ２５０ml中、実施例６で製造した４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル１３.５gの溶液を氷ＣＨ3ＯＨ浴にて冷却し、ＮａＢＨ4１.８gを少しずつ加えた。１時間後、混合物を固形物になるまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ3の間に分配した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを泡状物として得た。
【００９７】
実施例８−  ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
ＣＨ3ＯＨ３００mlおよびＨ2Ｏ１５０ml中、実施例７で製造した４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル９.５gの溶液に、ＮａＯＨ１０ｇを加えた。混合物を１時間還流させた後、冷却した。ＣＨ3ＯＨを真空除去した。この濃縮物をＨ2ＯおよびＣＨＣｌ3で希釈し、ｐＨをおよそ５.５から６.０に調整した。相を分離し、水相をＣＨＣｌ3で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、削り取って、粗生成物を得た。
この粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＣＨＣｌ3からＣＨＣｌ3中１０％ＣＨ3ＯＨ、ＣＨＣｌ3中２５％ＣＨ3ＯＨの勾配で溶出するDavisil Grade 633 SiO2でのクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を濃縮して、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
【００９８】
実施例９−  ４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造
１リットル三首丸底フラスコ中で機械撹拌しながら、トルエン５００ml中、実施例５で製造した４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル６.４g(０.０１７mol)の溶液に、４−(α,α−ビス(４−メチルフェニル)ピペリジンメタノール５．１g(０.０１７mol)、続いて固形炭酸カリウム１１.８g(０.０８６mol)を加えた。この溶液を２４時間還流加熱した。冷却後、混合物を濾過し、トルエンを真空除去した。残渣を酢酸エチルと２Ｎ炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを真空除去して、４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを提供した。
【００９９】
実施例１０−  ４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造
５００ml丸底フラスコ中で機械撹拌しながら、メタノール１５０ml中、実施例９で製造した４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル６.８ｇ(０.０１３mol)の−１０℃溶液にホウ化水素ナトリウム０.８６g(０.０２３mol)をゆっくりと加え、反応物を２時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを真空除去して、粗生成物を提供した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー(Davisil Grade 633シリカゲルを塩化メチレンに充填し、物質をクロロホルムに入れ、２％メタノール／塩化メチレンから５％メタノール／塩化メチレンの勾配で溶出した)により精製して、４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。
【０１００】
実施例１１−  ４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
１Ｌ丸底フラスコ中で機械撹拌しながらメタノール３５０mlに、実施例１０で製造した４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル５.３ｇ(９.８mmol)、固形水酸化ナトリウム５.１g(０．１３mol)および水１００mlを加えた。混合物を３時間還流加熱した。冷却後、メタノールを真空除去し、溶液を塩基性でなくなる(ｐＨ＝７)まで６Ｎ塩酸を滴下添加した。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、沈殿を導く。固形物をエーテルで洗浄し、４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を二水和物として提供した。
【０１０１】
実施例１２−  ４−(１−ヒドロキシ−４−クロロブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
メタノール３ml中、実施例４で製造した４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸５０mgの溶液に、ＮａＢＨ4５０mgを加えた。混合物を３０分間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、メタノールを真空除去した。濃縮物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−(１−ヒドロキシ−４−クロロブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
【０１０２】
実施例１３−  ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
トルエン２５ml中、実施例４で製造した４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸８００mgおよびＫ2ＣＯ3２.４gの混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで処理し、濾過し、濃縮して、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
【０１０３】
実施例１４−  ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
ＣＨ3ＯＨ２５ml中、実施例１３で製造した４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸およびＮａＢＨ4３００mgの混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間に分配した。水性部分を濃ＨＣｌでｐＨ６まで処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、濾過し、油状物になるまで真空濃縮した。油状物をＣＨ3ＯＨに溶解し、固形物になるまで濃縮した。この固形物をＥｔＯＡｃでスラリー化し、濾過し、ＥｔＯＡｃですすいで、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
【０１０４】
実施例１５−  ４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチル−α−(４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエンの代替製造法
マグネシウム(９６ｍｇ、３mＭ)をテトラヒドロフランに懸濁した。ヨウ素の微小結晶を加え、マグネシウムを活性化した。実施例２で製造した固体４−ブロモ−α,α−ジメチル−α−(４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエン(６００mg、２mＭ)を加え、次いで混合物を室温で６時間撹拌し、６時間還流してから室温に冷却する。４−クロロブチロニトリルを加えた後、混合物を一夜撹拌してから冷希酸に注いだ。酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、ほぼ無色の油状物を収率９３％で得た。分光分析は４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチル−α−(４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエンと一致した。
【０１０５】
実施例１６−  ４−ホルミル−α,α−ジメチル−α−(４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエンの製造法
実施例２で製造した４−ブロモ−α,α−ジメチル−α−(４,４−ジメチルイソオキサゾリン−２−イル)トルエンの溶液(１ｇ、３.４mMモル)を乾燥氷浴で−７８℃に冷却し、次いでこれに２Ｍブチルリチウムの溶液(３.４ｍＭ)を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ＤＭＦ２ｍＬを加え、乾燥氷浴を除去し、次いで混合物を０℃に温めた。０℃の溶液を冷塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去すると、白色固体が得られ、そのプロトンＮＭＲスペクトルは４−ホルミル−α,α−ジメチル−α−(４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエンと一致した。
【０１０６】
本発明を例示目的で詳細に説明してきたが、かかる詳細は単に例示にすぎず、当業者ならば、続く請求の範囲に定義した本発明の精神および範囲から逸脱することなく変形させることができる。