(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを担体とする医薬固体分散体を２軸混練エクストルーダーにより製造するに際して、糖アルコールを処理原料の一つに加えて２軸混練エクストルーダーにより混練・押し出し・粉砕処理することを特徴とする、非繊維状の医薬固体分散体の製法。
【請求項２】
糖アルコールが、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、イノシトール、マルチトール、アラビトール、及びズルシトールからなる群から選択される少なくとも一つである、請求項１記載の医薬固体分散体の製法。
【請求項３】
医薬が、温度２５℃で日本薬局方第１３局第１液又は同第２液に５００μｇ／mL以下の溶解度を有する難水溶性医薬である、請求項１又は２記載の医薬固体分散体の製法。
【請求項４】
医薬が、さらに５０℃以上の融点又は分解温度を有する難水溶性医薬である、請求項３記載の医薬固体分散体の製法。
【請求項５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースと医薬との重量比（ヒドロキシプロピルメチルセルロース／医薬）が１〜１００の範囲内である請求項１記載の医薬固体分散体の製法。
【請求項６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースと糖アルコールとの重量比（ヒドロキシプロピルメチルセルロース／糖アルコール）が３〜１００の範囲内である請求項１記載の医薬固体分散体の製法。
【請求項７】
２軸混練エクストルーダーが完全噛み合い同方向回転２軸混練エクストルーダーである請求項１記載の医薬固体分散体の製法。
【請求項８】
２軸混練エクストルーダーの各バレル及びダイの設定温度が、同一又は異なって、１３０℃〜２５０℃である請求項１又は７記載の医薬固体分散体の製法。
【発明の詳細な説明】
技  術  分  野
本発明は、医薬製剤の原末として有用な医薬固体分散体の製法に関するものである。
背  景  技  術
医薬固体分散体は、Ｘ線回折装置で分析すると医薬の結晶ピークが現れないことから分かるように、不活性担体中に医薬が溶解又は固体状態で単分子状的に分散したものと考えられ、当業者間においてはよく知られた概念である。通常、生体内において、医薬、特に水に難溶な医薬の溶解性を改善し、生物学的利用能を高める一つの有用なデバイスとして認識されている。
固体分散体のための不活性担体としては、通常、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、デキストリン、ゼラチンなどの水溶性高分子が通常用いられている。その中でもヒドロキシプロピルメチルセルロースは、医薬の溶出性や生物学的利用能の面で優れている上に湿度等に対して特に安定であることから、固体分散体の優れた担体として知られている（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３０，４４７９（１９８２）；薬剤学，４４，３１（１９８４））。
一方、固体分散体を製造する技術としては、溶媒法、溶融法、溶媒−溶融法、混合粉砕法が一般的に知られているが、最近では、２軸混練エクストルーダーという２本のスクリューからなる混練押出機で混練・押し出し処理することにより製造する方法なども知られている（例、ＰＣＴ  ＷＯ９２／１８１０６）。２軸混練エクストルーダーで混練・押し出し処理することにより固体分散体を製造する方法は、溶媒法のような残留溶媒の問題がない上に、数多くの水溶性高分子担体や医薬に適応でき、均質で優れた固体分散体を連続して製造することができるという多くの利点を有する。
しかしながら、医薬の溶出性や安定性等の面で優れたヒドロキシプロピルメチルセルロースを担体として上記２軸混練エクストルーダーを用いて固体分散体を製造しても、非常に硬い固体分散体しか得られず、そのままでは粉砕・充填等といった押し出し後の製剤化工程を実施することが困難である。仮に、押出し後に粉砕を行ったとしても繊維状物質を多く発生させることになる。
発  明  の  開  示
本発明の主目的は、医薬の溶出性や安定性等の面で優れたヒドロキシプロピルメチルセルロースを担体とし、後の医薬製剤化を図る上で優れている医薬固体分散体を２軸混練エクストルーダーにより製造する方法を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、医薬と、担体であるヒドロキシプロピルメチルセルロースに加えて、糖アルコールを固体分散体の必須成分とすることにより上記目的を解決しうることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、従って、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを担体とする医薬固体分散体を２軸混練エクストルーダーにより製造するに際して、糖アルコールを処理原料の一つに加えて２軸混練エクストルーダーにより混練・押し出し処理することを特徴とする医薬固体分散体の製法ということができる。
本発明に用い得る糖アルコールとしては、特に制限されないが、例えば、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、イノシトール、マルチトール、アラビトール、ズルシトールを挙げることができる。この中でもエリスリトール、キシリトール、マンニトールが好ましく、エリスリトールがより好ましい。
本発明に用い得る医薬としては、特に制限されないが、温度２５℃で日本薬局方第１３局第１液又は同第２液に５００μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する難水溶性医薬が適当であり、温度２５℃で日本薬局方第１３局第１液又は同第２液に１００μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する難水溶性医薬が好ましい。また、かかる溶解度を有する難水溶性医薬であって、その融点又は分解温度が５０℃以上の難水溶性医薬がより好ましい。具体例として下記の医薬を挙げることができる。
１．解熱・鎮痛・消炎剤
インドメタシン、アスピリン、ジクロフェナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、アズレン、フェナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェン、塩酸ベンジタミン、フェニルブタゾン、フルフェナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サザピリン、クロフェゾン、エトドラック、フェルビナク。
２．抗潰瘍剤
スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセテート。
３．冠血管拡張剤
ニフェジピン、二硝酸イソソルビット、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、メチル  ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−５−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート、ベラパミル、ニカルジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸ベラパミル。
４．末梢血管拡張剤
酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリン。
５．抗生物質
アンピシリン、アモキシリン、セファレキシン、エチルコハク酸エリスロマイシン、塩酸バカンピシン、塩酸ミノサイクリン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、エリスロマイシン、グリセオフルビン、セフジトレンピボキシル、アジスロマイシン、クラリスロマイシン。
６．合成抗菌剤
ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、イトラコナゾール。
７．鎮けい剤
臭化プロパンテリン、硫酸アトロピン、臭化オキソビウム、臭化チメビジウム、臭化ブチルスコポラミン、塩化トロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸、臭化メチルオクタトロピン。
８．鎮咳・抗喘息剤
テオフィリン、アミノフィリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキノール、リン酸コデイン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸エプラジノン、塩酸クロフェダノール、塩酸エフェドリン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンテン、タンニン酸オキセラジン、クエン酸イソアミニル、プランルカスト、プロピオン酸フルチカゾン。
９．気管支拡張剤
ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸クロルプレナリン、フマル酸フォルモテロール、硫酸オルシプレナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸ヘキソプレナリン、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、硫酸テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸メトキシフェナミン。
１０．利尿剤
フロセミド、アセタゾラミド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピレタニド、メフルシド、エタクリン酸、アゾセミド、クロフェナミド。
１１．筋弛緩剤
カルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロクアロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウム。
１２．脳代謝改善剤
塩酸メクロフェノキセート。
１３．マイナートランキライザー
オキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メタゼパム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、クロルジアゼポキシド、クアゼパム。
１４．メジャートランキライザー
スルピリド、塩酸クロカプラミン、ソデピン、クロルプロマジノン、ハロペリドール、リスペリドン。
１５．β−ブロッカー
ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロール、塩酸アセブトロール、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アロチノロール、塩酸オクスプレノロール、ナドロール、塩酸ブクモロール、塩酸インデノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸ブプラノロール、カルベジロール。
１６．抗不整脈剤
塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチン。
１７．痛風治療剤
アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ブコローム。
１８．血液凝固阻止剤
塩酸チクロピジン、ジクマロール、ワルファリンカリウム。
１９．抗てんかん剤
フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、メタルビタール、カルバマゼピン。
２０．抗ヒスタミン剤
マレイン酸クロルフェニラミン、フマール酸クレマスチン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸サイクロヘプタジン、エバスチン。
２１．鎮吐剤
塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、ドンペリドン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチン。
２２．降圧剤
塩酸レセルピン酸ジメチルアミノエチル、レシナミン、メチルドパ、塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸クロニジン、ブドララジン、ウラピジン。
２３．交感神経興奮剤
メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン。
２４．去たん剤
塩酸ブロムヘキシン、カルボシスティン、塩酸エチルシスティン、塩酸メチルシスティン。
２５．経口糖尿病治療剤
グリベングラミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム、トログリタゾン、ロシグリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、エパルレスタット。
２６．循環器用剤
ユビデカレノン、ＡＴＰ−２Ｎａ。
２７．鉄剤
硫酸第一鉄、乾燥硫酸鉄。
２８．ビタミン剤
ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、葉酸。
２９．頻尿治療剤
塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テロリジン、４−ジエチルアミノ−１，１−ジメチル−２−ブチニル（±）−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリコレートハイドロクロライド  モノハイドレート。
３０．アンジオテンシン変換酵素阻害剤
マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、カンデサルタンシレキセチン。
３１．腎炎治療剤
（３β、４α）−３，２３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１８β−オレアン−１２−エン−２８−アミド（以下「化合物Ａ」という）。
３２．免疫抑制剤
タクロリムス。
３３．抗悪性腫瘍剤
パクリタキセル、ドセタキセル、ビカルタミド。
本発明は、それぞれ所定量の医薬とヒドロキシプロピルメチルセルロースと糖アルコールと、所望により任意の添加物との混合物、あるいは各単独を同時に２軸混練エクストルーダーに常法により投入し、２軸混練エクストルーダーのバレル内で混練等の処理を行い、ダイから当該処理物を押し出すことによって実施することができる。処理原料の一部は、機種によりエクストルーダー上の供給孔から投入することもできる。
本発明に用い得る２軸混練エクストルーダーは、バレル及び出口ダイの温度制御が可能な２本のスクリュー軸から構成されているものならば特に制限されないが、２本のスクリュー軸の軸上の一部に対面してニーディングエレメント（ニーディングディスク、又はパドルとも言われる）というスクリューエレメントを有する機種が好ましく、当該スクリューエレメントを有する完全噛み合い同方向回転２軸混練エクストルーダーが特に好ましい。
処理原料の混合物を２軸混練エクストルーダーに投入する場合、その混合には、ニーダーミキサー、Ｖ型混合機、二重円錐型混合機、立方体型混合機、リボン型混合機などの機械や手動によって常法により行うことができる。
バレル内への処理原料の投入は、手動により、又は使用するエクストルーダーに一般に装備されている原料供給機によって行うことができるが、一定速度で処理原料を供給しうる装置を用いれば特に制限なく行うことができる。かかる装置として、例えば、スクリューフィーダー、テーブルフィーダー、ベルトコンベア式定量供給機、電磁フィーダーなどを挙げることができる。
エクストルーダーのバレル及びダイの設定温度は、当該処理物を押し出し得る温度で固体分散体が形成される温度であれば特に制限はないが、具体的には１３０〜２５０℃の範囲内、好ましくは１７０〜２００℃の範囲内が適当である。あまり設定温度が高いと、処理物が液状となって吐出されてくるおそれがあり、後処理の面から好ましくなく、また薬物が分解するおそれがあり、逆に設定温度が低すぎると処理物を押出すことができず、また固体分散体ができないおそれがある。
スクリューの回転数（処理速度）は、エクストルーダーの機種や種類、原料、スクリューの形状等によって適宜設定することができ、使用するエクストルーダーの許容範囲内で設定することができる。バレルの全長が長いエクストルーダーほど回転数を上げることができる。バレルの全長が長いほど、混合や剪断等の処理能力が高いからである。具体的には２０ｒｐｍ以上が適当であり、５０〜３００ｒｐｍが好ましい。
吐出圧力は、１０〜２００ｋｇ／ｃｍ２が適当であり、３０〜１５０ｋｇ／ｃｍ２が好ましい。
本発明で使用しうるスクリューエレメントの形状及びその組合せは、特に制限なく選択することができる。但し、混練作用及び剪断作用の強いニーディングエレメント（ニーディングディスク、パドル）を一組以上使用することが好ましい。
出口ダイは、目的とする固体分散体によって適宜変えることができる。具体的には、円柱状処理物を得るための種々の口径を有する円形ダイ、板状処理物を得るための平型ダイなどを挙げることができる。
２軸混練エクストルーダーのバレル内で混練等の処理がなされた処理物は、ダイの細孔から連続して押し出されてくる。これを適当な裁断機、例えば、ローラー型解砕機、カッターミル、ピンミル等で所望の長さに裁断することができる。この裁断されたものは、そのまま又は乾燥して粒状の医薬製剤とすることができる。また、ダイの細孔から押し出されてきた押出物を、例えばダイの先端に装備した回転式カッター（例えば、ＫＥＸＮ−３０用ロータリーカッター、栗本鉄工所社製）にて所望する長さに裁断することで、特別な整粒操作なしに直接又は乾燥して粒状の医薬製剤を得ることができる。
上記粒状物をカプセル等に詰めれば、カプセル製剤とすることができ、圧縮成形すれば錠剤とすることができる。
また、粒状物にコーティング処理などを施したもの又は粒状物若しくはそれをコーティング処理したものをカプセルに詰めるなどすることもできる。これにより医薬製剤の強度を更に向上させることができ、また医薬の安定性を高めることができる。
当然ながら、上記製剤化においては、前記した添加剤や高分子化合物を適宜配合して行うことができる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースと糖アルコールとの重量比（ヒドロキシプロピルメチルセルロース／糖アルコール）は、３〜１００の範囲内が適当であり、５〜２０の範囲内が好ましい。
医薬の配合比率は、医薬の種類、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと糖アルコールとの配合比率、他の添加剤の種類や量等によって異なるが、固体分散体中、１〜５０重量％の範囲内が適当である。但し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと医薬との重量比（ヒドロキシプロピルメチルセルロース／医薬）は、１〜１００の範囲内が適当であり、３〜１０の範囲内が好ましい。
本発明の製法により製造される固体分散体には、その他、医薬上許容される添加剤を必要に応じて配合することができる。かかる添加剤としては、例えば、賦形剤（例、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、リン酸水素カルシウム）、崩壊剤（例、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、着色剤（例、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、タール色素）、香料（例、１−メントール、オレンジエキス）、界面活性剤（例、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）、安定化剤（例、アスコルビン酸、安息香酸）を挙げることができる。かかる添加剤の固体分散体中における配合量は、５０重量％以下が適当である。
また、担体としてではなく放出調整等のため、ヒドロキシプロピルメチルセルロース以外の、医薬上許容される他の高分子化合物も添加剤として必要に応じて多少配合することができる。基本的には、他の高分子化合物は含む必要がない。そのような高分子の具体例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ（登録商標）Ｌ、同Ｍ、同Ｈ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５０）、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース誘導体；ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、ポリメタアクリル酸のアルカリ塩、メタアクリル酸コポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５、同Ｌ１００、同Ｅ１００、同ＲＬ３０Ｄ、同Ｓ１００、同ＲＬ１００、同ＲＳ１００、同ＮＥ３０Ｄ）等のアクリル酸誘導体；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール類を挙げることができる。かかる高分子化合物の固体分散体中における配合量は、２０重量％以下が適当である。
発明を実施するための最良の形態
以下に、実施例、比較例、試験例を掲げて、本発明をさらに詳しく説明する。本発明は、以下の実施例に限定されるものではないことは言うまでもない。
実施例１
ニフェジピン２００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下「ＨＰＭＣ」という）２９１０  １６００ｇ、エリスリトール  ２００ｇをボーレコンテナーミキサー（ＭＣ２０型、コトブキ技研工業社製。以下同じ。）に投入し、２０分間混合し、その混合物をスクリュー回転数５０ｒｐｍ、ダイの口径２ｍｍ、全バレル及びダイの温度を１７０℃に設定した、ひねり角度が６０°のニーディングエレメントを含む２軸混練エクストルーダー（ＫＥＸＮ−３０型、栗本鉄工所社製。以下同じ。）で混練・押し出し処理し、医薬固体分散体を製造した。
実施例２
糖アルコールとしてマンニトールを用い、２軸混練エクストルーダーの設定温度を１７０℃にした以外は、実施例１と同様に処理して固体分散体を製造した。
実施例３
糖アルコールとしてキシリトールを用い、２軸混練エクストルーダーの設定温度を１７０℃にした以外は、実施例１と同様に処理して固体分散体を製造した。
実施例４
医薬として化合物Ａを用い、２軸混練エクストルーダーの設定温度を１９０℃にした以外は、実施例１と同様に処理して固体分散体を製造した。
実施例５
医薬としてグリセオフルビンを用い、２軸混練エクストルーダーの設定温度を１９０℃にした以外は、実施例１と同様に処理して固体分散体を製造した。
実施例６
医薬としてフェニトインを用い、２軸混練エクストルーダーの設定温度を１９０℃にした以外は、実施例１と同様に処理して固体分散体を製造した。
比較例１
ニフェジピン２００ｇ、ＨＰＭＣ２９１０  １６００ｇをボーレコンテナーミキサーに投入し、２０分間混合し、その混合物をスクリュー回転数５０ｒｐｍ、ダイの口径２ｍｍ、全バレル及びダイの温度を２１０℃に設定した、ひねり角度が６０°のニーディングエレメントを含む２軸混練エクストルーダーで混練・押し出し処理し固体分散体を製造した。
比較例２
ＨＰＭＣ２９１０の配合量を１８００ｇとした以外は、比較例１と同様に処理して固体分散体を製造した。
比較例３
医薬として化合物Ａを用い、２軸混練エクストルーダーの設定温度を２００℃にした以外は、比較例１と同様に処理して固体分散体を製造した。
比較例４
医薬として化合物Ａを用い、ＨＰＭＣ２９１０の配合量を１８００ｇとし、かつ２軸混練エクストルーダーの設定温度を２００℃にした以外は、比較例１と同様に処理して固体分散体を製造した。
比較例５
医薬としてグリセオフルビンを用い、比較例１と同様に処理して固体分散体を製造した。
比較例６
医薬としてグリセオフルビンを用い、ＨＰＭＣ２９１０の配合量を１８００ｇとした以外は、比較例１と同様に処理して固体分散体を製造した。
比較例７
医薬としてフェニトインを用い、２軸混練エクストルーダーの設定温度を２００℃にした以外は、比較例１と同様に処理して固体分散体を製造した。
比較例８
医薬としてフェニトインを用い、ＨＰＭＣ２９１０の配合量を１８００ｇとし、かつ２軸混練エクストルーダーの設定温度を２００℃にした以外は、比較例１と同様に処理して固体分散体を製造した。
試験例１  粉砕実験
実施例１および比較例２によって得られた固体分散体（押出物）について、サンプルミル（ＡＰ−Ｓ型、ホソカワミクロン社製）を用いて粉砕した。パンチスクリーンは口径１ｍｍのものを用いた。
その結果、糖アルコールが配合されていない比較例１に係る固体分散体は、粉砕し難い上に、繊維状のものが多数混在した。一方、糖アルコールが配合されている実施例１に係る固体分散体は、粉砕し易い上に、繊維状のものがほとんど存在しなかった。
試験例２  引張り強度の測定
実施例１、比較例１及び２によって得られた固体分散体（押出物）の強度を図１の状態でオートグラフ（ＡＧ−５０００Ｇ、島津製作所社製；圧縮速度１ｍｍ／ｍｉｎ）により測定し、引張り強度（Ｔｅｎｓｉｌｅ  Ｓｔｒｅｎｇｔｈ、σｍａｘ）を次式により算出した。
σｍａｘ（Ｎ／ｃｍ２）＝４ＱＸ／πｒ３
Ｑ：試料が壊れる時の最大荷重（Ｎ）
Ｘ：支点と荷重がかかる点の間の距離（０．４ｃｍ）
ｒ：試料の半径（１ｍｍ）
その結果を次の表１に示す。
0004997683.tif 000002
表１から明らかなように、糖アルコールを含有する固体分散体は、引張り強度が糖アルコールを含有しない固体分散体と比べて低く、粉砕され易いことが分かった。
試験例３  溶出性試験
医薬５０ｍｇ相当量の固体分散体試料（１６−３２メッシュ（５００〜１０００μｍ）の試料について）又は原薬に対して、日本薬局方第１３局の溶出試験第２法（パドル法）により、固体分散体からの医薬の溶出量（溶解量）又は原薬の溶解濃度を求めた。試験液は精製水５００ｍｌとし、毎分１００回転のパドル回転で試験を行った。試験開始後、経時的に溶出液２．５ｍｌをとり、メンブランフィルターでろ過して、ろ液１ｍｌに内部標準溶液１ｍｌを加えて、ＨＰＬＣ法にて溶出濃度又は溶解濃度を測定した。
その結果を図２〜５に示す。
各図から明らかなように、糖アルコールを含有する固体分散体からの医薬の溶出量（溶解量）は、糖アルコールを含有しない固体分散体のそれと比べて劣らないものであった。
発  明  の  効  果
本発明によれば、
▲１▼医薬の溶出性や安定性等の面で優れたＨＰＭＣを担体とする医薬固体分散体を２軸混練エクストルーダーにより製造するに際して、糖アルコールを配合しない場合に比べて処理温度を低く設定して実施することができ、
▲２▼押し出された固体分散体は、容易に粉砕することができ、
▲３▼しかも、かかる粉砕物は繊維状物質をほとんど含まない。粉砕物の中に繊維状物質がほとんどないことにより、混合工程や篩過工程といった製剤化工程においては、偏析を少なくすることができ、打錠工程やカプセル充填工程においては、一定充填を行うことができる（重量偏差が少ない）。さらに、製剤化に用いる機器内に存在する間隙に粉砕物が入り込むことによる故障を少なくすることができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、引っ張り強度測定のための測定方法の模式図を示す。
図２は、固体分散体からのニフェジピンの溶出試験結果を示す。縦軸は溶出濃度（μｇ／ｍＬ）を、横軸は時間（分）を表す。−●−曲線は、ニフェジピン原薬の溶出濃度推移を、−Ｘ−曲線は、実施例１に係る固体分散体からのニフェジピンの溶出濃度推移を、−○−曲線は、実施例２に係る固体分散体からのニフェジピンの溶出濃度推移を、−□−曲線は、実施例３に係る固体分散体からのニフェジピンの溶出濃度推移を、−◇−曲線は、比較例１に係る固体分散体からのニフェジピンの溶出濃度推移を、−＊−曲線は、比較例２に係る固体分散体からのニフェジピンの溶出濃度推移を、それぞれ表す。
図３は、固体分散体からの化合物Ａの溶出試験結果を示す。縦軸は溶出濃度（μｇ／ｍＬ）を、横軸は時間（分）を表す。−●−曲線は、化合物Ａ原薬の溶出濃度推移を、−Ｘ−曲線は、実施例４に係る固体分散体からの化合物Ａの溶出濃度推移を、−◇−曲線は、比較例３に係る固体分散体からの化合物Ａの溶出濃度推移を、−＊−曲線は、比較例４に係る固体分散体からの化合物Ａの溶出濃度推移を、それぞれ表す。
図４は、固体分散体からのグリセオフルビンの溶出試験結果を示す。縦軸は溶出濃度（μｇ／ｍＬ）を、横軸は時間（分）を表す。−●−曲線は、グリセオフルビン原薬の溶出濃度推移を、−Ｘ−曲線は、実施例５に係る固体分散体からのグリセオフルビンの溶出濃度推移を、−◇−曲線は、比較例５に係る固体分散体からのグリセオフルビンの溶出濃度推移を、−＊−曲線は、比較例６に係る固体分散体からのグリセオフルビンの溶出濃度推移を、それぞれ表す。
図５は、固体分散体からのフェニトインの溶出試験結果を示す。縦軸は溶出濃度（μｇ／ｍＬ）を、横軸は時間（分）を表す。−●−曲線は、フェニトイン原薬の溶出濃度推移を、−Ｘ−曲線は、実施例６に係る固体分散体からのフェニトインの溶出濃度推移を、−◇−曲線は、比較例７に係る固体分散体からのフェニトインの溶出濃度推移を、−＊−曲線は、比較例８に係る固体分散体からのフェニトインの溶出濃度推移を、それぞれ表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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