(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリエステルの含有量が５０重量％以上であるショ糖ラウリン酸エステルを有効成分とすることを特徴とする、第３級アミノ基を持つ塩基性薬物である分子型医薬化合物の経皮吸収促進剤。
【請求項２】
ポリエステルの含有量が５０〜９０重量％でジエステルの含有量が３０〜６０重量％である請求項１に記載の経皮吸収促進剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の経皮吸収促進剤を含有することを特徴とする経皮投与用基材。
【請求項４】
基材が非水系媒体を主成分とするものである請求項３に記載の経皮投与用基材。
【請求項５】
非水系媒体が多価アルコールである請求項４に記載の経皮投与用基材。
【請求項６】
多価アルコールがプロピレングリコールである請求項５に記載の経皮投与用基材。
【請求項７】
請求項３〜６の何れかに記載の経皮投与用基材に第３級アミノ基を持つ塩基性薬物である分子型医薬化合物を配合したことを特徴とする経皮投与製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、経皮吸収促進剤およびその使用に関し、詳しくは、安全性および薬物の経皮吸収性に優れた、分子型医薬化合物の経皮吸収促進剤ならびにそれを使用した経皮投与用基材および製剤に関する。ここで、分子型医薬化合物とは、その９０％以上が分子型で適用されることを意味する。
【０００２】
【従来の技術】
経皮投与は、経口投与や注射に比べて投与が簡単であり、コンプライアンスの改善、肝初回通過効果の回避、消化管内での分解の回避などの利点がある。また、投与方法も簡便であり、効力の持続性、副作用発現の軽減などの利点も考えられる。
【０００３】
しかしながら、皮膚は、角質層などバリヤー能が優れているため、薬物の透過速度が制限され、この経路で投与できる薬物は限られている。このため、薬物の皮膚透過性を上げるために様々なタイプの促進剤が提案されている。その中で、親水性の高いショ糖脂肪酸エステルは、優れた生分解性をもち、皮膚に対しての刺激が少ない非イオン性界面活性剤であるため、好ましい透過促進剤として従来より知られている。
【０００４】
例えば、塩酸ジルチアゼム等の陽イオン性水溶性薬物について、基材中に吸収助剤としてショ糖脂肪酸エステルを含む各種の界面活性剤を配合した皮膚外用剤が提案されている（特開昭６１−２６８６３１号、同６２−６１９２９号、同６２−１３２８２８号の各公報）。
【０００５】
また、広範囲の薬物の透過促進剤として、特にスクロースモノラウレートが有用であること、拡散セルテストによる皮膚に対してのインビトロ透過測定によって容易にその効果を評価できることが報告されている（特開昭６３−２２７５２１号公報；欧州特許第２８０４１３号明細書）。
【０００６】
更に、ショ糖脂肪酸エステル０．５〜１０重量％、多価アルコール５〜９０重量％、油分５〜９０重量％を配合した経皮吸収用ゲル基剤およびこれに水相を添加することにより得られるＯ／Ｗエマルジョン基剤が、薬物の経皮吸収効果が大きく、水溶性薬物、油溶性薬物のどちらでも配合することが可能であり、しかも、べたつかずに良好な使用感を有する基剤として、提案されている（特開平０１−３０１６１７号公報）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記実情に鑑みなされたものであり、その目的は、優れた生分解性をもち、皮膚に対しての刺激が少ないといわれている非イオン性界面活性剤であるショ糖脂肪酸エステルを使用し、かつ、分子型医薬化合物の経皮吸収性に優れた、経皮吸収促進剤ならびにそれを用いた経皮投与用基材および経皮投与製剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明の第１の要旨は、ポリエステルの含有量が５０重量％以上であるショ糖ラウリン酸エステルを有効成分とすることを特徴とする、第３級アミノ基を持つ塩基性薬物である分子型医薬化合物の経皮吸収促進剤に存する。そして、本発明の第２の要旨は、上記の経皮吸収促進剤を含有することを特徴とする経皮投与用基材に存し、本発明の第３の要旨は、上記の経皮投与用基材に第３級アミノ基を持つ塩基性薬物である分子型医薬化合物を配合したことを特徴とする経皮投与製剤に存する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１０】
先ず、本発明に係る分子型医薬化合物の経皮吸収促進剤について説明する。本発明に係る分子型医薬化合物の経皮吸収促進剤は特定のショ糖脂肪酸エステルを有効成分とする。すなわち、ショ糖脂肪酸エステルは、脂肪酸の種類とエステル化度の違いによって種々の特性を持った銘柄がある。本発明に係る分子型医薬化合物の経皮吸収促進剤は、構成脂肪酸の炭素数が８〜２２であり、ジ、トリエステル等のポリエステルの含有量が５０重量％以上のショ糖脂肪酸エステルを有効成分とする。構成脂肪酸の炭素数は、好ましくは１０〜１４である。特に好ましいのは、ポリエステルの含有量が５０〜９０重量％でジエステルの含有量が３０〜６０重量％のものである。
【００１１】
次に、本発明の経皮投与用基材について説明する。本発明の経皮投与用基材は、上記の経皮吸収促進剤を含有することを特徴とする。経皮投与用基材には、皮膚外用剤に一般に使用される水性または非水性の各種の媒体を使用することが出来る。具体的には、水、植物油、硬化油などの油脂類、セタノール、ステアリルアルコール等の脂肪酸高級アルコール類、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸などの高級脂肪酸類、ミツロウ、鯨ロウ、ミリスチン酸イソプロピル、ジアセチン等の脂肪酸エステル類、ワセリン、パラフィン、スクワレン等の炭化水素類、ラノリン、コレステロール、シリコン油などが挙げられる。
【００１２】
これらの中では、分子型医薬化合物の経皮吸収促進の点から非水系媒体を主成分とする基材が好ましい。好ましい非水系媒体としては、低級脂肪族アルコール、例えば、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の１価アルコール、プロピレングリコール等の２価アルコール、グリセリン等の３価アルコール等が挙げられ、特にプロピレングリコールが好ましい。
【００１３】
経皮投与用基材中の経皮吸収促進剤（前記のショ糖脂肪酸エステル）の含有量は、特に限定されないが、基材容量１００ｍＬ当たり、通常０．１〜５ｇ、好ましくは０．５〜２ｇである。
【００１４】
次に、本発明の経皮投与製剤について説明する。本発明の経皮投与製剤は、上記の経皮投与用基材に医薬化合物を配合したことを特徴とする。医薬品化合物としては、身体表面を通して作用する広い範囲の化合物に採用し得るが、好ましくは、経皮投与が可能であり、全身または局所作用が期待される医薬化合物が使用される。
【００１５】
上記の医薬品化合物の例としては、リドカイン等の局所麻酔薬、アスピリン、ジクロフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン等の非ステロイド系抗炎症薬、クレンチアゼム、ジルチアゼム、ニフェジピン等のＣａ拮抗剤、イミダプリル、エナラプリル、カプトプリル等のＡＣＥ阻害剤、フマル酸ビソプロロール、デノパミン、プロプラノロール、塩酸イソプロテレノール等のアドレナリンβレセプター遮断薬、クロニジン等の降圧剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルピット、モルシドミン等の冠血管拡張剤、ジコキシン等の強心配糖体、ニセルゴリン等の心臓、血管系薬剤、ジアゼパム、イミプラミン等の向神経薬、サリチル酸などの解熱・鎮痛薬、ジフェンヒドラミン等の鎮うん剤、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン等の自律神経作用薬、フィゾスチグミン等の脳神経系薬剤、エピネフリン等の呼吸系薬剤、マレイン酸トリメブチン等の消化器系薬剤、ビタミンＡ，ビタミンＤ，ビタミンＥ，ビタミンＫ等のビタミン剤などが挙げられる。
【００１６】
本発明の経皮投与製剤においては、上記の医薬品化合物は分子型で適用される。例えば、第３級アミノ基を持つ塩基性薬物であるリドカイン（ｐＫａ≒８）の場合、ｐＫａ値よりも高いｐＨとすることにより解離していない脂溶性分子の割合が多くなるので、実質的に分子型が主体であるｐＨ９（約９０％が分子型）以上、好ましくはｐＨ１０以上で使用される。また、非水系媒体を主成分とする基材中に医薬品化合物を配合することにより分子型として投与することが出来る。
【００１７】
経皮投与製剤中の医薬品化合物の量は、特に限定されないが、通常、経皮吸収促進剤であるショ糖脂肪酸エステルに対する医薬品化合物の割合（重量比）として、通常０．０１〜１００、好ましくは０．１〜１０の範囲である。
【００１８】
本発明の経皮投与製剤は、色素、顔料、不活性充填剤、賦形剤、他の透過促進剤などの経皮投与製剤に使用される成分を配合することが出来る。また、軟膏、ゲル、クリーム、エアゾール、水性型のパップ剤（ガーゼ、不織布型）、油性型のプラスター剤（粘着テープ型）等の任意の剤形として、皮膚に適用することが出来る。
【００１９】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、以下の諸例では、経皮吸収促進剤として表１に示すショ糖脂肪酸エステルを使用し、次に示す方法により透過試験を行い評価した。
【００２０】
＜透過試験＞
透過試験は、ヘアレスマウス摘出皮膚を装着したフロースルー型拡散セル（有効面積１ｃｍ2）を使用し、ドナー相（開放系）に所定のリドカイン溶液を入れ、３７℃の恒温槽中で行った。レセプター相はｐＨ７．４のリン酸緩衝液（ＰＢＳ）を流速５ｍＬ／ｈｒで流し、１時間毎にサンプリングした。試験は全て６時間行い、リドカインの定量はＨＰＬＣで行った。
【００２１】
【表１】
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【００２２】
参考例１
ドナー相にｐＨ調節したリドカイン水溶液（０．０５ｗ／ｖ％）を０．５ｍＬ充填し、リドカインの透過試験を行った。６時間での透過リドカイン量（積算値：ｍｇ）を表２に示す。なお、リドカイン水溶液のｐＨ調節は次の（１）〜（３）に示す方法で行った。
【００２３】
（１）ｐＨ６：０．０１Ｍのクエン酸水溶液にＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを６．０とした。
（２）ｐＨ８：０．０１ＭのＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）水溶液に塩酸を加えてｐＨを８．０とした。
（３）ｐＨ１０：０．０１Ｍグリシン水溶液にＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを１０．０とした。
【００２４】
【表２】
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【００２５】
参考例２
レセプター相を流したままにして、ドナー相に所定濃度のＪ−１２１６のアセトン／エタノール（６０／４０）溶液０．１ｍＬを充填した後、２時間放置してドナー相中のアセトンとエタノールを蒸発させ、ショ糖脂肪酸エステルを皮膚に移行させた。その後、参考例１と同様にして、ｐＨ６（リドカイン濃度０．２ｗ／ｖ％）及びｐＨ１０（リドカイン濃度０．０５ｗ／ｖ％）でのリドカインの透過試験（０．５ｍＬ適用）を行った。６時間での透過リドカイン量（積算値：ｍｇ）を表３に示す。なお、Ｊ−１２１６を含まないアセトン／エタノール（６０／４０）溶液で処理した結果をコントロールとした。
【００２６】
【表３】
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【００２７】
参考例１及び２の結果から、ショ糖脂肪酸エステルの効果は、基材（水）中でのリドカインとの相互作用によるものではなく、皮膚に移行したショ糖脂肪酸エステルによる効果であると考えられる。
【００２８】
実施例１および比較例１
Ｊ−１２０５の０．２５Ｗ／Ｖ％アセトン／エタノール溶液を使用した他は、参考例２と同様にして、リドカイン（ｐＨ１０ではリドカイン濃度０．２ｗ／ｖ％，ｐＨ６ではリドカイン濃度０．２ｗ／ｖ％）の透過試験を行った。６時間での透過リドカイン量（積算値：ｍｇ）を表４に示す。
【００２９】
【表４】
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【００３０】
実施例２及び比較例２〜３
ドナー相として、Ｊ−１２０５（実施例２）又はＪ−１２１６（比較例２）をそれぞれ１．５Ｗ／Ｖ％添加したリドカイン５重量％プロピレングリコール溶液を使用し、コントロールとしてショ糖脂肪酸エステル無添加（比較例３）のリドカイン５重量％プロピレングリコール溶液を使用した他は、参考例１と同様にして、リドカインの透過試験を行った。６時間での透過リドカイン量（積算値：ｍｇ）を表５に示す。
【００３１】
【表５】
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【００３２】
【作用】
上記の結果から、本発明の経皮吸収促進剤（ポリエステル含有量が３０重量％以上のショ糖脂肪酸エステル）は、解離型よりも分子型の薬物への効果が高く、また、親水性の高い（モノエステル含有量が多い）ショ糖脂肪酸エステルは解離型の薬物への効果が高く皮膚の中の親水性部分（解離型薬物の透過経路）に影響するのに対し、本発明の経皮吸収促進剤は皮膚の中の親油性部分（分子型薬物の透過経路）に作用するものと推測される。
【００３３】
【発明の効果】
以上述べた様に、本発明によって、優れた生分解性をもち、皮膚に対しての刺激が少ないといわれている非イオン性界面活性剤であるショ糖脂肪酸エステルを使用し、かつ、分子型医薬化合物の経皮吸収性に優れた、経皮吸収促進剤ならびにそれを用いた経皮投与用基材および経皮投与製剤を提供することが出来る。