(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）で表される６α−フルオロステロイド類の製造方法であって、
【化１】
0004934249.tif 000010
［一般式（I）中、ＲはＨ、ＯＨ及び１〜４個の炭素原子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の置換基、Ｒ’はアルキル鎖中に１〜４個の炭素原子を有するカルボキシアルキル基であり、１位と２位の間に二重結合が存在し得る。］
前記方法は、下記一般式（III）で表される化合物と求電子フッ素化剤との反応により、前記一般式（I）で表される化合物を得ることを含み、
【化２】
0004934249.tif 000011
［一般式（III）中、ＲはＨ、ＯＨ及び１〜４個の炭素原子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の置換基であり、Ｒ’はアルキル鎖中に１〜４個の炭素原子を有するカルボキシアルキル基である。］
前記求電子フッ素化剤は、Ｎ−フルオロ Ｎ−クロロメチルトリエチレンジアミン ビス−テトラフルオロボレート、１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−ビス−テトラフルオロボレート及び１−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドからなる基から選ばれる前記方法。
【請求項２】
前記一般式（I）のＲ’がアセチル基である化合物の製造のための請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記一般式（I）のＲ’がアセチル基である化合物が、下記一般式（II）で表される化合物と酢酸イソプロペニルとの反応により得られる請求項１又は２に記載の方法。
【化３】
0004934249.tif 000012
［一般式（II）及び（III）中、ＲはＨ、ＯＨ及び１〜４個の炭素原子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の置換基であり、Ａｃはアセチル基である。］
【請求項４】
前記求電子フッ素化剤がＮ−フルオロ Ｎ−クロロメチル   トリエチレンジアミン ビス−テトラフルオロボレートである請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記求電子フッ素化剤が１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−ビス−テトラフルオロボレートである請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記求電子フッ素化剤との反応が−２０℃〜＋５０℃の範囲の温度で実施される請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記温度が０℃〜＋３０℃の範囲である請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗炎症性医薬製剤の製造に有益な以下に述べられる一般式（I）で表される６α−フルオロステロイド類の立体選択的な製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
６β−フルオロ置換異性体を優先的に生じ、抗炎症剤として公知のプレグナンフルオロ誘導体の製造方法の有用性は、対応する６β−フルオロ誘導体が薬理作用を示さないことから、薬理学的な観点から非常に重要である。
【０００３】
これまで多くの６−フルオロプレグナン誘導体の製造方法が開発されている。しかしながら、これらの方法のほとんどが、かなり高い６β／６α比で２つの異性体の混合物を生成する。このため薬理学的に活性な異性体だけを得るためには、異性体６βの異性体６αへの転換又は繰り返しの精製が要求される。
【０００４】
例えば、米国特許第２，９６１，４４１号は、不活性有機溶媒中で触媒の存在下で、ペルクロリルフルオライドを有する対応する３−エノールエステルのフッ素化による６β−フルオロ−３−ケト−Δ4−プレグネン類の製法を開示する。特に、前記特許は３，１７α，２１−トリアセトキシ誘導体におけるフッ素化を記述する。この方法は、公知の方法により対応する６α異性体へ転換される６β−フルオロ置換化合物を生じる。
【０００５】
米国特許第３，９８０，７７８号は、対応する１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン２１アセテートと酢酸イソプロピペニルとの反応により得られる、３，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−３，５，９−（１１）−トリエン−２０−オン３，１７，２１−トリアセテートのペルクロリルフルオライドを用いたフッ素化により下記の一般式で表される６α，９α−ジフルオロプレグナン誘導体の製法を記述する。
【０００６】
【化４】
0004934249.tif 000002
【０００７】
前記の方法は、異性体６βが優勢な６β／６α異性体混合物を生じる。したがって、薬学的に有益な最終生成物を得るためには、６β−フルオロステロイドを対応する６α−フルオロ化合物に転換しなければならない。
【０００８】
前記のすべての場合において、６−位でのステロイド活性化のために必要である３−エノールエステルの形成は、１７α−及び２１−位にヒドロキシ基がある場合、これらのヒロドキシ基を同時にアセチル化してしまう。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
前記の方法には多くの欠点がある。例えば、前記の方法は立体選択的ではない。さらに前記方法は特別な注意をして取り扱い、かつ非常に長い反応時間をかけて用いなければならない、爆発性及び高腐蝕性試薬であるペルクロリルフルオライドをフッ素化剤として使用する必要がある。
【００１０】
また、例えば前記基質（上記フッ素化剤の作用を受ける物質。以下同じ。）に対するセレクトフルーア(Selectfluor) (登録商標)、アキュフルーア(Accufluor)(登録商標)NFSi又はアキュフルーア(登録商標)NFThのような他のフッ素化剤の使用は、好ましくない６α：６β比を有する混合物を生じる。
したがって、公知の製法における欠点のない、６α−フルオロステロイド類の製造方法に対する要望が非常に高い。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
驚くことに、６−位でのフッ素化の高い立体選択性は、１７α−ヒドロキシ基を反応させることなしに、得られた基質を処理することと、特定のフッ素化剤を使用することにより得られるということが見出された。
【００１２】
すなわち、本発明の目的は、下記一般式（I）で表される６α−フルオロステロイド類の製造方法であって
【００１３】
【化５】
0004934249.tif 000003
［一般式（I）中、ＲはＨ、ＯＨ及び１〜４個の炭素原子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の置換基、Ｒ’はアルキル鎖中に１〜４個の炭素原子を有するカルボキシアルキル基であり、１位と２位の間に二重結合が存在し得る。］
前記方法は、下記一般式（III）で表される化合物と求電子フッ素化剤との反応により、前記一般式（I）で表される化合物を得ることを含み、
【００１４】
【化６】
0004934249.tif 000004
［一般式（III）中、ＲはＨ、ＯＨ及び１〜４個の炭素原子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の置換基であり、Ｒ’はアルキル鎖中に１〜４個の炭素原子を有するカルボキシアルキル基である。］
前記フッ素化剤は、Ｎ−フルオロ Ｎ−クロロメチルトリエチレンジアミン ビス−テトラフルオロボレート、１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−ビス−テトラフルオロボレート及び１−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドからなる基から選ばれる前記方法を提供することにより達成される。
【００１５】
また、本発明の方法の好ましい実施態様としては、次のものが挙げられる。
（１）前記一般式（I）のＲ’がアセチル基である化合物の製造のための方法。
（２）前記一般式（I）のＲ’がアセチル基である化合物が、下記一般式（II）で表される化合物と酢酸イソプロペニルとの反応により得られる方法。
【００１６】
【化７】
0004934249.tif 000005
［一般式（II）及び（III）中、ＲはＨ、ＯＨ及び１〜４個の炭素原子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の置換基であり、Ａｃはアセチル基である。］
（３）前記求電子フッ素化剤がＮ−フルオロ Ｎ−クロロメチル トリエチレンジアミン ビス−テトラフルオロボレートである前記方法。
（４）前記求電子フッ素化剤が１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−ビス−テトラフルオロボレートである前記方法。
（５）前記求電子フッ素化剤との反応が−２０℃〜＋５０℃の範囲の温度で実施される前記方法。
（６）前記温度が０℃〜＋３０℃の範囲である前記方法。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明の方法の特徴及び利点を以下の説明で明らかにする。
本発明のフッ素化反応は、セレクトフルーア（登録商標）（すなわちＮ−フルオロ Ｎ−クロロメチルトリエチレンジアミン ビス−テトラフルオロボレート）、アキュフルーア（登録商標）NFTh（すなわち１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−ビス−テトラフルオロボレート）、及びアキュフルーア（登録商標）NFSi（すなわち、１−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド）からなる群から選ばれ、好ましくはセレクトフルーア（登録商標）をフッ素化剤（求電子フッ素化剤）として使用して一般式（III）で表される化合物について実施される。
【００１８】
使用される反応溶媒は、フッ素化剤が溶解し得るものであればいかなる溶媒であってもよい。例えば、反応は、溶媒としてジメチルホルムアミド又はアセトニトリルを使用してアキュフルーア（登録商標）NFTh又はセレクトフルーア（登録商標）の存在下で実施される。
【００１９】
本発明のフッ素化反応は、典型的には−２０℃〜＋５０℃、好ましくは０℃〜＋３０℃の範囲の温度で実施される。前記のフッ素化条件で、３−ケトン基（3-ketonic function）の脱保護が同時に起こる。
【００２０】
フッ素化により得られる下記一般式（I）で表される化合物におけるフッ素の位置は、６α：６β比が９０：１０よりも高いため、異性体６αにかなり有利である。
【００２１】
本発明の方法は、例えば、下記一般式（I）のＲ’がアセチル基である化合物を製造するために使用することができる。
【００２２】
【化８】
0004934249.tif 000006
［一般式（I）中、Ｒは上記式と同様である。］
【００２３】
一般式（III）で表される化合物は、一般式（I）のＲ’がアセチル基である化合物を得るために、本発明のフッ素化用基質として使用され、例えば一般式（II）で表される化合物を酢酸イソプロペニルで処理するだけで得られる。但し、２１−位でヒロドキシル基（hydroxylic function）及び３−位でのケトン基は保護される。
【００２４】
【化９】
0004934249.tif 000007
［一般式（II）及び（III）中、Ｒは上記と同様であり、Ａｃはアセチル基である。］
【００２５】
前記アセチル化反応において、酢酸イソプロペニルは試薬及び反応溶媒の２つの機能を併有することができる。さもなければ、この反応は、溶媒を添加して、試薬として酢酸イソプロペニルを使用することにより実施することもできる。
【００２６】
本発明のフッ素化用基質として使用される、アセチル基とは異なるＲ’を有する他の一般式（III）で表される化合物は、公知の方法により得られる。
上記のようにして得られた一般式（I）で表される化合物から出発した場合、公知の方法により対応する一般式（I’）で表される化合物を得ることができる。
【００２７】
【化１０】
0004934249.tif 000008
［一般式（I’）中、ＲはＨ、ＯＨ及び１〜４個の炭素原子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の置換基であり、Ｒ1はＨ、ＯＨ及びアルキル鎖中の１〜４個の炭素原子からなるカルボキシアルキル基から選ばれ、又はＲ及びＲ1が共同して二重結合若しくは
【００２８】
【化１１】
0004934249.tif 000009
基を形成し（但し、Ａ及びＢは、互いに同一又は異なっていてもよく、Ｈ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）、Ｒ2はＨ、ＯＨ及び１〜４個の炭素原子を有するカルボキシアルキル基から選ばれ、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選ばれ、二重結合が１位と２位の間に存在し得る。］
【００２９】
次の実施例は本発明を例示する目的で示され、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３０】
【実施例】
（実施例１）
６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン ２１−アセテートの製造
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（１５ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら５５℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル（１３５ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．６ｇ）を用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、その後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリエチルアミン（０．４８ｍｌ）で中和し、アセトニトリル（１５ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さらにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を添加した。
得られた溶液を窒素雰囲気中で０℃に冷却し、アキュフルーア（登録商標）NFTh（１３ｇ）を少しずつ添加した。反応を窒素雰囲気中０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そこから固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水（１５０ｍｌ）と３２％アンモニア水溶液を添加してｐＨ値７〜７．５にした。濾過後、６０℃で減圧乾燥することにより１１ｇの標題生成物［６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン ２１−アセテート］を得た。
この固体生成物の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、９３．５：６．５の６α：６β比を示した。
【００３１】
（実施例２）
１７α−ヒドロキシ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン ３，２１−ジアセテートの製造
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（１０ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら５５℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル（９０ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．４ｇ）を用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、その後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリエチルアミン（０．３２ｍｌ）で中和し、アセトニトリル（１０ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さらに無水エタノール（６０ｍｌ）で希釈した。
得られた溶液を脱塩水（６００ｍｌ）中で沈殿させ、その溶液を濾取して固体沈殿物を得た。４０℃減圧下でオーブン乾燥し、１２．２ｇの標題生成物［１７α−ヒドロキシ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン ３，２１−ジアセテート］を得た。
３１０ｎｍにおけるＨＰＬＣによる固体生成物の純度は８９．９％であった。標題生成物［１７α−ヒドロキシ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン ３，２１−ジアセテート］は、以下のＨ1−ＮＭＲ（CDCl3,200MHz）により特徴づけられた。
δ0.91（d,3H,J=7Hz）、0.93（s,3H）、1.25（s,3H）、2.18（s,3H）、2.19（s,3H）、3.04（s,1H）、4.87（系(system)AB,J=18Hz,2H）、5.46（d,J=10Hz,  1H）、5.69（dd,J=1.8,10Hz,1H）、5.77（t,1H）、5.80（s,1H）
【００３２】
（実施例３）
６α−フルオロ−９β,１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテートの製造
実施例２に従って調製した１７α−ヒドロキシ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン ３，２１−ジアセテート（５ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら０℃に予め冷却しておいたアセトニトリル（５０ｍｌ）に添加した。得られた溶液にセレクトフロアー（登録商標）(F-TEDA-BF4)(３．７ｇ)を少しずつ添加した。反応を窒素雰囲気中０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そこから固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水（５０ｍｌ）及び３２％アンモニア水溶液を添加してｐＨ値７〜７．５にした。濾過後、６０℃で減圧乾燥することにより２．６ｇの標題生成物［６α−フルオロ−９β,１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート］を得た。この固体生成物のＨＰＬＣ分析は、９４．５：５．５の６α：６β比を示した。
【００３３】
（実施例４）
６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン ２１−アセテートの製造
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（１５ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら５５℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル（１３５ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．６ｇ）を用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、その後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリエチルアミン（０．４８ｍｌ）で中和し、アセトニトリル（１５ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さらにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を添加した。
得られた溶液を窒素雰囲気中で０℃に冷却し、セレクトフルーア（登録商標）（１３ｇ）を少しずつ添加した。反応を窒素雰囲気中０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そこから固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水（１５０ｍｌ）及び３２％アンモニア水溶液を添加してｐＨ値７〜７．５にした。濾過後、６０℃で減圧乾燥することにより１０．５ｇの標題生成物［６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン ２１−アセテート］を得た。
この固体生成物のＨＰＬＣ分析は９３：７の６α：６β比を示した。
【００３４】
（実施例５）
６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン ２１−アセテートの製造
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（１５ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら、５５℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル（１３５ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．６ｇ）を用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、その後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリエチルアミン（０．４８ｍｌ）で中和し、アセトニトリル（１５ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さらにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を添加した。
得られた溶液を窒素雰囲気中で０℃に冷却し、脱塩水（３ｍｌ）を添加し、セレクトフルーア（登録商標）（１３ｇ）を少しずつ添加した。反応を窒素雰囲気中０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そこから固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水（１５０ｍｌ）及び３２％アンモニア水溶液を添加してｐＨ値７〜７．５にした。濾過後、６０℃で減圧乾燥することにより１１．４ｇの標題生成物［６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン ２１−アセテート］を得た。
この固体生成物のＨＰＬＣ分析は、９４．４：５．６の６α：６β比を示した。
【００３５】
（実施例６）
６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒロドキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン ２１−アセテートの製造
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（１５ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら５５℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル（１３５ｍｌ）及びメタンスルホン酸（０．２２ｇ）を用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、その後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリエチルアミン（０．４８ｍｌ）で中和し、アセトニトリル（１５ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さらにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を添加した。
得られた溶液を窒素雰囲気中で０℃に冷却し、セレクトフルーア（登録商標）（１３ｇ）を少しずつ添加した。反応を窒素雰囲気中０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そこから固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水（１５０ｍｌ）及び３２％アンモニア水溶液を添加してｐＨ値７〜７．５にした。濾過後、６０℃で減圧乾燥することにより１２．４ｇの標題生成物［６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒロドキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン ２１−アセテート］を得た。
この固体生成物のＨＰＬＣ分析は、９４．８：５．２の６α：６β比を示した。
【００３６】
（実施例７）
６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン ２１−アセテートの製造
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（５０ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら５５℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル（４５０ｍｌ）及びＰ−トルエンスルホン酸（２ｇ）を用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、その後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリエチルアミン（１．６ｍｌ）で中和し、アセトニトリル（５０ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さらにアセトニトリル（５００ｍｌ）を添加した。
得られた溶液を窒素雰囲気中で０℃に冷却し、セレクトフルーア（登録商標）（４３ｇ）を少しずつ添加した。反応を窒素雰囲気中０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そこから固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水（１５０ｍｌ）及び３２％アンモニア水溶液を添加してｐＨ値７〜７．５にした。濾過後、６０℃で減圧乾燥することにより３９．２ｇの標題生成物［６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン ２１−アセテート］を得た。
この固体生成物のＨＰＬＣ分析は、９４．９：５．１の６α：６β比を示した。
【００３７】
（実施例８）
６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン ２１−ジアセテートの製造
９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（１５ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら５５℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル（１３５ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３ｇ）を用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、その後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリエチルアミン（０．２４ｍｌ）で中和し、アセトニトリル（１５ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さらにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を添加した。
得られた溶液を窒素雰囲気中で約０℃に冷却し、セレクトフルーア（登録商標）（１３ｇ）を少しずつ添加した。反応を窒素雰囲気中０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そこから固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水（１５０ｍｌ）及び３２％アンモニア水溶液を添加してｐＨ値７〜７．５にした。濾過後、６０℃で減圧乾燥することにより９ｇの標題生成物［６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン ２１−ジアセテート］を得た。
この固体生成物のＨＰＬＣ分析は、９６：４の６α：６β比を示した。
【００３８】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、基質の調製と特定のフッ素化剤を使用することにより６位のフッ素化において高い立体選択性が得られる。また本発明の方法により得られる上記一般式（I）で表される化合物におけるフッ素の位置は、６α：６β比が９０：１０よりも高く、異性体６αにかなり有利である。