(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004989227.tif 000192
［式中、Ｑは、
【化２】
0004989227.tif 000193
であり；
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲａ、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基であり；
Ｅは、独立に、Ｃ１−６アルキル基から選択され；
ｍは０〜３の整数から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｃ１−６アルキル基から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、独立に、ＯおよびＳから選択され；
Ｙは、２価の５もしくは６員単環式または８〜１０員縮合環式ヘテロ環式基から選択され；当該ヘテロ環式基は、Ｅ１から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｅ１は、独立に、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、シアノ基、Ｃ１−４アルコキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、スルファモイル基、Ｃ１−４アルキルスルファモイル基、およびジ（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル基から選択され；
Ｚは、−ＣＯＮ（−Ｒａ）−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲａ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（−Ｒｂ）−、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｂ−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（−Ｒａ）−、−ＳＯ２Ｎ（−Ｒ１）−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯ−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯＮ（−Ｒｂ）−、−Ｎ（−ＣＯＲ１）ＣＯ−、−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）ＳＯ２−、−Ｎ（−Ｒａ）−、または−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（−Ｒｂ）−であり；
Ｒ１は、独立に、水素原子、水酸基、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいヘテロ環式基、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリール基、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、またはＢから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルケニル基であり；
Ｂは、独立に、Ｃ１−４アルキル基（ただし、Ｒ１がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基のときは除く）、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソ基、−ＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＲａ１Ｒｂ１、−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒｂ１、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＲａ、アリール基、ヘテロ環式基、Ｃ３−８シクロアルキル基、およびＣ３−８シクロアルケニル基（ここで、アリール基、ヘテロ環式基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、およびＣ３−８シクロアルケニル基は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、−ＣＯＯＲａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。）から選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立に、水素原子、−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＭ）２、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキルカルボニル基から選択され、ここで、当該アルキル基およびアルキルカルボニル基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＮＲａ１Ｒｂ１、−ＣＯＯＲａ１、アリール基およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、Ｍは水素原子または金属イオンであり；
Ｒａ１およびＲｂ１は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキル基から選択され、ここで、当該アルキル基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、または
Ｒａ１およびＲｂ１はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、含窒素ヘテロ環式基を形成してもよく、ここで当該ヘテロ環式基はＣ１−６アルキル基およびカルボキシ基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ただし、Ｙがヘテロ環式基でありＸ１およびＸ２がＯのとき、ｍは０ではない］
で表される化合物、その塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
0004989227.tif 000194
［式中、Ｑは、
【化４】
0004989227.tif 000195
であり；
Ａは、ハロゲン原子、−ＯＲａ、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基であり；
Ｅは、独立に、Ｃ１−６アルキル基から選択され；
ｍは０〜３の整数から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｃ１−６アルキル基から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、独立に、ＯおよびＳから選択され；
Ｙは、アリーレン基であって；当該アリーレン基は、Ｅ１から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｅ１は、独立に、ハロゲン原子から選択され；
Ｚは、−ＮＲａ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（−Ｒｂ）−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯＯ−、−ＳＯ２Ｎ（−Ｒａ）−、または−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯ−であり；
Ｒ１は、独立に、水素原子、またはＢから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｂは、独立に、水酸基、−ＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、−ＮＲａ１Ｒｂ１、およびヘテロ環式基（ここで、ヘテロ環式基は、Ｃ１−４アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）から選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立に、水素原子、およびＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒａ１およびＲｂ１は、独立に、水素原子およびＣ１−６アルキル基から選択される］
で表される化合物、その塩またはその溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、−Ｙ−Ｚ−が下記のＹＺ１〜ＹＺ６：
【化５】
0004989227.tif 000196
［式中、ｎは０〜３の整数から選択され；
Ｅ２は、独立に、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、シアノ基、Ｃ１−４アルコキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、スルファモイル基、Ｃ１−４アルキルスルファモイル基、およびジ（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル基から選択され；
Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、独立して、ＣＨおよびＮから選択され、但し、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は同時にＣＨではなく；
Ｘ４は、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、または−Ｎ（−Ｗ）−であり、ただし、Ｘ３およびＸ５がともにＣＨの場合、Ｘ４は−ＣＨ２−ではなく；
Ｗは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒｂ１、または−ＣＯＲａであり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６は、−ＣＯＮ（−Ｒａ）−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲａ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｂ−、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（−Ｒｂ）−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（−Ｒａ）−、−ＳＯ２Ｎ（−Ｒ１）−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯ−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯＮ（−Ｒｂ）−、−Ｎ（−ＣＯＲ１）ＣＯ−、−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ２−、−Ｎ（−ＳＯ２Ｒ１）ＳＯ２−、−Ｎ（−Ｒａ）−、または−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（−Ｒｂ）−であり；
ただし、上記Ｘ１およびＸ２がともにＯであり、−Ｙ−Ｚ−がＹＺ１〜ＹＺ６のいずれかである場合、ｍは０ではない］
から選択される、請求項１に記載の化合物、その塩、またはその溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）において、−Ｙ−Ｚ−が下記のＹＺ７：
【化６】
0004989227.tif 000197
［式中、ｎは０〜３の整数から選択され；
Ｅ２は、独立に、ハロゲン原子から選択され；
Ｚ７は、−ＮＲａ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｂ−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯＯ−、−ＳＯ２Ｎ（−Ｒａ）−、または−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯ−である］
から選択される、請求項２に記載の化合物、その塩、またはその溶媒和物。
【請求項５】
Ａが、水素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、塩素原子、またはメトキシ基である、請求項１または３に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
【請求項６】
Ａが、トリフルオロメチル基、塩素原子、またはメトキシ基である、請求項２または４に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
【請求項７】
Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯまたはＳである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
【請求項８】
Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＳである、請求項７に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
【請求項９】
Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯである、請求項７に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
【請求項１０】
式（Ｉ）において、−Ｙ−Ｚ−が下式のＹＺａ１、ＹＺｂ１、ＹＺａ２およびＹＺａ３：
【化７】
0004989227.tif 000198
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｅ２およびｎは請求項３に定義したとおりである］
から選択される、請求項１、３、５、７〜９のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
【請求項１１】
式（Ｉ）において、−Ｙ−Ｚ−が下式のＹＺａ４、ＹＺｂ４、ＹＺｃ４、ＹＺｄ４、ＹＺｅ４、ＹＺｆ４、ＹＺａ５、ＹＺｂ５、およびＹＺｃ５：
【化８】
0004989227.tif 000199
［式中、Ｚ４、Ｚ５、Ｅ２、Ｗおよびｎは請求項３に定義したとおりである］
から選択される、請求項１、３、５、７〜９のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
【請求項１２】
式（Ｉ）において、−Ｙ−Ｚ−が下式のＹＺａ６、ＹＺｂ６、およびＹＺｃ６：
【化９】
0004989227.tif 000200
［式中、Ｚ６、Ｅ２およびｎは請求項３に定義したとおりである］
から選択される、請求項１、３、５、７〜９のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
【請求項１３】
式（Ｉ）において、−Ｙ−Ｚ−が下式のＹＺａ７、またはＹＺｂ７；
【化１０】
0004989227.tif 000201
［式中、Ｚ７、Ｅ２およびｎは請求項４に定義したとおりである］
から選択される、請求項２、４、および６〜９のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
【請求項１４】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６が、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ１）ＣＯ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、および−ＮＨＳＯ２−から選択される、請求項１、３、５、および７〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
【請求項１５】
Ｅ２が、水酸基、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、およびカルバモイル基から選択される、請求項１、３、５、７〜１２、および１４のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
【請求項１６】
Ｂが、独立に、ハロゲン原子、オキソ基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル基、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、Ｃ１−４アルキルスルファモイル基、ジ（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、チエニル基、およびチアゾリル基（当該ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、チエニル基、チアゾリル基は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、および−ＣＯＯＲａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲａは請求項１で定義されたとおりである）から選択される、請求項１、３、５、７〜１２、１４、および１５のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
【請求項１７】
Ｂが、独立に、水酸基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、カルボキシル基、ホルムアミド基、アセトアミド基、メチルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、メチルスルホニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、チエニル基またはチアゾリル基（当該ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、チエニル基、チアゾリル基は、水酸基、メチル基、エチル基、カルボキシル基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）から選択される、請求項１、３、５、７〜１２、１４、および１６のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
【請求項１８】
Ｂが、独立に、水酸基アミノ基、カルバモイル基、またはピペラジニル基（当該ピペラジニル基は、メチル基により置換されていてもよい）から選択される、請求項２、４、６〜９、および１３のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ１が、独立に、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、ジヒドロキシＣ１−４アルキル基、トリヒドロキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、ピペラジニル基、ピペラジニルＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルピペラジニル基、（Ｃ１−４アルキルピペラジニル）Ｃ１−４アルキル基、ピペリジル基、Ｃ１−４アルキルピペリジル基、（Ｃ１−４アルキルピペリジル）Ｃ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピリジル基、チエニル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、ピペリジルＣ１−４アルキル基、ピロリジニルＣ１−４アルキル基、モルホリニルＣ１−４アルキル基、チエニルＣ１−４アルキル基、フェニル基、フェニルＣ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルケニル基、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル基、またはＣ３−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル基である（当該ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピリジル基、チエニル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、フェニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルケニル基は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、または−ＣＯＯＲａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲａは請求項１で定義のとおりである）、請求項１、３、５、７〜１２、１４、１６、および１７のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ２およびＲ３がともにメチル基である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
【請求項２１】
４−［３−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル；
４−［３−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル；
４−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（１−エタンスルホニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル；
４−［３−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル；
４−［３−（１−プロパンスルホニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル；
４−［３−（１−エタンスルホニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル；
４−［３−（１−エタンスルホニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−３−メチルベンゾニトリル；
４−［３−（１−プロパンスルホニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル；
４−［３−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル；
４−｛４，４−ジメチル−３−［１−（３−メチルブチリル）−ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（２−アセチルアミノベンゾチアゾール−５−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（２−アセチルアミノベンゾチアゾール−５−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル；
４−［３−（２−アセチルアミノベンゾチアゾール−５−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル；
｛５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−ベンゾチアゾール−２−イル｝ウレア；
｛５−［３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−ベンゾチアゾール−２−イル｝ウレア；
｛５−［３−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−ベンゾチアゾール−２−イル｝ウレア；
４−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルバミン酸  （２−ジメチルアミノエチル）アミド；
４−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルバミン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル；
４−［３−（１−エチルアミノカルボニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（１−ｎ−プロピルアミノカルボニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（１−エチルアミノカルボニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル；
４−［３−（１−ｎ−プロピルアミノカルボニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル；
４−［３−（１−エチルアミノスルホニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−｛３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）アミノスルホニルピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸  ２−ヒドロキシエチルエステル；
４−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸  ２，３−ジヒドロキシプロピルエステル；
１−｛５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３−（２−ジメチルアミノエチル）ウレア；
｛５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル；
１−｛５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア；
｛５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸  ２−ヒドロキシエチルエステル；
１−｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−（２−ジメチルアミノエチル）ウレア；
１−｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ウレア；
１−｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア；
｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバミン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル；
｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバミン酸  ２，３−ジヒドロキシプロピルエステル；
｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバミン酸  ２−ヒドロキシエチルエステル；
｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル；
｛５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸  ２，３−ジヒドロキシプロピルエステル；
Ｎ−｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾチアゾール−２−イル｝グアニジン；
Ｎ−｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾチアゾール−２−イル｝コハク酸アミド；
Ｎ−｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾチアゾール−２−イル｝−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容な塩またはその溶媒和物。
【請求項２２】
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  エチルエステル；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−フェニル｝−２−ピペラジン−１−イルアセタミド；
４−［３−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（３−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（３−エトキシカルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル；
４−［３−（３−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル；
４−［３−（３−ｎ−プロポキシカルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−カルバミン酸  ３−ヒドロキシプロピルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−カルバミン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−カルバミン酸  ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−カルバミン酸  メチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−カルバミン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−カルバミン酸  ３−ジメチルアミノプロピルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−カルバミン酸  ４−ヒドロキシブチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−アミノエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−ヒドロキシエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−ヒドロキシエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−ヒドロキシエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２，３−ジヒドロキシプロピルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２，３−ジヒドロキシプロピルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２，３−ジヒドロキシプロピルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝グアニジン；
４−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝スクシンアミド；
３−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
から選択される、請求項２に記載の化合物、その医薬的に許容な塩またはその溶媒和物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物を有効成分として含む医薬。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物を有効成分として含む抗アンドロゲン剤。
【請求項２６】
Ｚ６が、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯＮ（−Ｒｂ）−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（−Ｒａ）−、−ＳＯ２Ｎ（−Ｒ１）−、−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）ＳＯ２−および−Ｎ（−Ｒａ）−から選択される、請求項３に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
【請求項２７】
−Ｙ−Ｚ−が、請求項３に定義したＹＺ４、ＹＺ５、またはＹＺ６であり；
Ｚ４およびＺ５が、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ１）ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−または−ＳＯ２−であり；
Ｚ６が、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−または−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｒ１が、水素原子、ヘテロ環式アルキル基、Ｃ１−４アルキルヘテロ環式アルキル基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル基、フェニル基、水酸基またはＣ１−４アルキル基である、請求項３に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された環式基を３位に有するイミダゾリジン誘導体及び前記イミダゾリジン誘導体を有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまでに、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症において、男性ホルモンであるアンドロゲンが重要な役割を果たすことが明らかにされている。例えば、去勢された人や性腺不全症の人は、前立腺癌、及び前立腺肥大症をほとんど発症しないことが知られている。【０００３】
すでに抗アンドロゲン剤、すなわちアンドロゲン受容体のアンタゴニストとして、例えば、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、フルタミド、ビカルタミドなどが用いられている。これらの抗アンドロゲン剤は、前立腺癌における薬物治療を始めとする多くの例で奏効し、主要な治療剤の一つとなっている。また、酢酸シプロテロンは、十代の人の座瘡の進行や禿頭の発生を抑制することが知られている。さらに、酢酸シプロテロンは、女性においては、男性化と脱毛症の治療に用いられている。フルタミド、ビカルタミドは、前立腺癌治療薬として使用されている。【０００４】
しかし、これらの抗アンドロゲン剤については、抗アンドロゲン剤が奏効しても２年から５年後にはほとんどの場合において再発症してしまうこと、またその際、アンドロゲン抵抗性が発現することが、問題点として知られている。【０００５】
さらに、フルタミドの活性本体であるヒドロキシフルタミドが１０μｍｏｌ／Ｌの濃度で、アンドロゲンレセプターの転写活性を上昇させることが報告されている。またフルタミドで治療を受けている前立腺癌患者におけるヒドロキシフルタミドの血中濃度は数μｍｏｌ／Ｌであるが、当該濃度はヒドロキシフルタミドがアゴニスト作用を示す濃度であることも報告されている（非特許文献１を参照）。【０００６】
また、去勢ラットに酢酸シプロテロン及び酢酸クロルマジノンを２週間連続投与すると、前立腺重量が増加することが報告されている（非特許文献２を参照）。また、フルタミドおよびビカルタミドについては、肝毒性などの副作用の報告例もある。従って、十分なアンタゴニスト作用を有し、かつこれらの問題点が解決された抗アンドロゲン剤が望まれている。【０００７】
一方、抗男性ホルモン活性を有するフェニルイミダゾリジン類としては、特開平４−３０８５７９号公報（特許文献１）、それに対応するヨーロッパ公開第４９４８１９号公報（特許文献２）に記載された下記式で表される化合物などが知られている。【０００８】
【化１】
0004989227.tif 000002
【０００９】
抗アンドロゲン活性を有する置換フェニルイミダゾリジンとしては、特表平１０−５１０８４５号公報（特許文献３）、それに対応する国際公開ＷＯ９７／０００７１号公報（特許文献４）に記載された下記式で表される化合物などが知られている。【００１０】
【化２】
0004989227.tif 000003
【００１１】
しかしこれらの化合物も、既存の抗アンドロゲン剤が有する問題を解決する手段とは成り得ていない。【００１２】
ところで、環式基を含む置換基を３位に有する公知のイミダゾリジン誘導体には、国際公開ＷＯ２００４／０３１１６０号公報（特許文献５）、国際公開ＷＯ２００４／０７００５０号公報（特許文献６）に記載の化合物が知られているが、いずれの文献も抗アンドロゲン作用についての記載はない。
【特許文献１】特開平４−３０８５７９号公報
【特許文献２】欧州特許出願公開第４９４８１９号明細書
【特許文献３】特表平１０−５１０８４５号公報
【特許文献４】国際公開第９７／０００７１号パンフレット
【特許文献５】国際公開ＷＯ２００４／０３１１６０号パンフレット
【特許文献６】国際公開ＷＯ２００４／０７００５０号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７０巻、第１９９９８−２０００３頁、１９９５年
【非特許文献２】日内分泌会誌、第６６巻、第５９７−６０６頁、１９９０年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の一つの目的は、医薬として有用な活性、特に抗アンドロゲン活性を有する、置換されたアルキル基を３位に有するイミダゾリジン誘導体、その医薬的に許容な塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供することである。【００１４】
本発明の別の目的は、上記イミダゾリジン誘導体を含む医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）で表される、環式基を３位に有するイミダゾリジン誘導体が抗アンドロゲン活性を示し、なおかつアゴニスト活性を全くあるいはほとんど示さないことを見いだし、本発明を完成させた。【００１６】
すなわち、本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）：【００１７】
【化３】
0004989227.tif 000004
【００１８】
［式中、Ｑは、【００１９】
【化４】
0004989227.tif 000005
【００２０】
であり；
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲａ、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基であり；
Ｅは、独立に、Ｃ1-6アルキル基から選択され；
ｍは０〜３の整数から選択され；
Ｒ2およびＲ3は、独立に、Ｃ1-6アルキル基から選択され；
Ｘ1およびＸ2は、独立に、ＯおよびＳから選択され；
Ｙは、アリーレン基、および２価の５もしくは６員単環式または８〜１０員縮合環式ヘテロ環式基から選択され；当該アリーレン基およびヘテロ環式基は、Ｅ1から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｅ1は、独立に、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、シアノ基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルバモイル基、Ｃ1-4アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、スルファモイル基、Ｃ1-4アルキルスルファモイル基、およびジ（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル基から選択され；
Ｚは、−ＣＯＮ（−Ｒａ）−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲａ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（−Ｒｂ）−、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｂ−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（−Ｒａ）−、−ＳＯ2Ｎ（−Ｒ1）−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯ−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯＮ（−Ｒｂ）−、−Ｎ（−ＣＯＲ1）ＣＯ−、−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ2−、−Ｎ（ＳＯ2Ｒ1）ＳＯ2−、−Ｎ（−Ｒａ）−、または−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ2Ｎ（−Ｒｂ）−であり；
Ｒ1は、独立に、水素原子、水酸基、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいヘテロ環式基、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリール基、Ｂから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、またはＢから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ3-8シクロアルケニル基であり；
Ｂは、独立に、Ｃ1-4アルキル基（ただし、Ｒ1がＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基のときは除く）、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソ基、−ＣＯＮＲａ1Ｒｂ1、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＲａ1Ｒｂ1、−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ2Ｒｂ、−ＳＯ2ＮＲａ1Ｒｂ1、−ＳＯ2Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＲａ、アリール基、ヘテロ環式基、Ｃ3-8シクロアルキル基、およびＣ3-8シクロアルケニル基（ここで、アリール基、ヘテロ環式基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、およびＣ3-8シクロアルケニル基は、Ｃ1-4アルキル基またはＣ1-4アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、−ＣＯＯＲａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。）から選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立に、水素原子、−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＭ）2、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルキルカルボニル基から選択され、ここで、当該アルキル基およびアルキルカルボニル基は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＮＲａ1Ｒｂ1、−ＣＯＯＲａ1、アリール基およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、Ｍは水素原子または金属イオンであり；
Ｒａ1およびＲｂ1は、独立に、水素原子およびＣ1-6アルキル基から選択され、ここで、当該アルキル基は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、または
Ｒａ1およびＲｂ1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、含窒素ヘテロ環式基を形成してもよく、ここで当該ヘテロ環式基はＣ1-6アルキル基およびカルボキシ基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ただし、Ｙがヘテロ環式基でありＸ1およびＸ2がＯのとき、ｍは０ではなく；
Ｙがアリーレン基のとき、
Ｚは―ＣＯＮ（−Ｒａ）−または―ＣＯ−ではなく；
−Ｚ−Ｒ1はアリールスルホニル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基またはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基ではない］
で表される化合物、その塩、そのプロドラッグまたはその溶媒和物が提供される。【００２１】
本発明の別の側面によれば、上記の式（Ｉ）において、−Ｙ−Ｚ−が下記のＹＺ1〜ＹＺ7：【００２２】
【化５】
0004989227.tif 000006
【００２３】
［式中、ｎは０〜３の整数から選択され；
Ｅ2は、独立に、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、シアノ基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルバモイル基、Ｃ1-4アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、スルファモイル基、Ｃ1-4アルキルスルファモイル基、およびジ（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル基
から選択され；
Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8は、独立して、ＣＨおよびＮから選択され、但し、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8は同時にＣＨではなく；
Ｘ4は、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−Ｏ−、または−Ｎ（−Ｗ）−であり、ただし、Ｘ3およびＸ5がともにＣＨの場合、Ｘ4は−ＣＨ2−ではなく；
Ｗは、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、−ＳＯ2Ｒａ、−ＳＯ2ＮＲａ1Ｒｂ1、または−ＣＯＲａであり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6およびＺ7は、−ＣＯＮ（−Ｒａ）−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲａ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｂ−、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｂ−、−Ｎ（−Ｒａ）−ＣＯＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（−Ｒａ）−、−ＳＯ2ＮＲ1−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯ−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯＮ（−Ｒｂ）−、−Ｎ（ＣＯＲ1）ＣＯ−、−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ2−、−Ｎ（ＳＯ2Ｒ1）ＳＯ2−、−Ｎ（−Ｒａ）−、または−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ2Ｎ（−Ｒｂ）−であり；
ただし、上記Ｘ1およびＸ2がともにＯであり、−Ｙ−Ｚ−がＹＺ1〜ＹＺ6のいずれかである場合、ｍは０ではない］
から選択される、上記式（Ｉ）の化合物、その塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。【００２４】
ここで、好適には、Ａには、例えば、水素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、塩素原子、およびメトキシ基などが含まれる。また、本発明の１つの実施態様において、Ｘ1がＯであり、かつＸ2がＯまたはＳである。本発明の別の実施態様において、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5、Ｚ6およびＺ7は、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ1）ＣＯ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、および−ＮＨＳＯ2−から選択される。本発明のさらに別の実施態様において、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、−ＣＯＮ（−Ｒａ）−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（−Ｒａ）−、および−ＳＯ2Ｎ（−Ｒ1）−から選択され；Ｚ4およびＺ5は、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯ−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯ−Ｏ−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯＮ（−Ｒｂ）−、−Ｎ（ＣＯＲ1）ＣＯ−、−Ｎ（−Ｒａ）−ＳＯ2−および−ＳＯ2−から選択され；Ｚ6は、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯＮ（−Ｒｂ）−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ（−Ｒａ）−、−ＳＯ2Ｎ（−Ｒ1）−、−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ2−、−Ｎ（ＳＯ2Ｒ1）ＳＯ2−、および−ＮＲａ−から選択され；Ｚ7は、−ＮＲａ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲｂ−、−ＮＲａ−（Ｃ＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲｂ−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯ−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯＮ（−Ｒｂ）−、−Ｎ（ＣＯＲ1）ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（−Ｒａ）−、−ＳＯ2Ｎ（−Ｒ1）−、−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ2−、−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ2Ｎ（−Ｒｂ）−、−Ｎ（−ＳＯ2Ｒ1）ＳＯ2−、および−Ｎ（−Ｒａ）−から選択される。【００２５】
本発明において、Ｍに定義される金属イオンの例としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、などのアルカリ金属イオンが挙げられる。【００２６】
また、上記式（Ｉ）においてＹは、イミダゾリジン上の窒素原子と単結合で結合し、さらにＺと単結合で結合する２価の基であり、好適な−Ｙ−Ｚ−には、例えば：
（ｉ）以下の式で表されるＹＺ1、ＹＺ2およびＹＺ3：【００２７】
【化６】
0004989227.tif 000007
【００２８】
（ｉｉ）以下の式で表されるＹＺ4およびＹＺ5：【００２９】
【化７】
0004989227.tif 000008
【００３０】
（ｉｖ）以下の式で表されるＹＺ6：【００３１】
【化８】
0004989227.tif 000009
【００３２】
（ｖ）以下の式で表されるＹＺ7：【００３３】
【化９】
0004989227.tif 000010
【００３４】
が含まれる。−Ｙ−Ｚ−は、好ましくは、ＹＺa3、ＹＺa4、ＹＺb4、ＹＺc4、ＹＺd4、ＹＺa5、ＹＺb6、ＹＺa7、またはＹＺb7である。【００３５】
上記ＹＺ1、ＹＺ2およびＹＺ3におけるＺ1、Ｚ2およびＺ3は、好適には、−ＣＯＮ（−Ｒａ）−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（−Ｒａ）−、および−ＳＯ2Ｎ（−Ｒ1）−から選択され、上記ＹＺ4およびＹＺ5におけるＺ4およびＺ5は、好適には、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯ−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯＮ（−Ｒｂ）−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（−Ｒａ）−、および−ＳＯ2Ｎ（−Ｒ1）−から選択される。さらに、上記ＹＺ6におけるＺ6およびＺ7は、好適には、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯ−、−Ｎ（−Ｒａ）ＣＯＮ（−Ｒｂ）−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（−Ｒａ）−、−ＳＯ2Ｎ（−Ｒ1）−、および−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ2−から選択される。【００３６】
また、上記ＹＺ1〜ＹＺ7におけるＥ2は、好適には、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、およびカルバモイル基から、より好ましくは水酸基、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、およびカルバモイル基から選択される。【００３７】
本発明の一つの実施態様において、Ｅ2は好ましくはＣ1-4アルキル基またはハロゲン原子であり、より好ましくはメチル基、塩素原子またはフッ素原子である。【００３８】
本発明の一つの実施態様において、ｎは好ましくは０または１である。【００３９】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、ピペラジニル基、ピペラジニルＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルピペラジニル基、（Ｃ１−４アルキルピペラジニル）Ｃ１−４アルキル基、（Ｃ１−４アルキルピペラジニル）Ｃ１−４アルコキシ基、ピペリジル基、Ｃ１−４アルキルピペリジル基、（Ｃ１−４アルキルピペリジル）Ｃ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいピリジル基、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいチエニル基、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル基、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいモルホリニル基、モルホリニルＣ１−４アルキル基、チエニルＣ１−４アルキル基、フェニル基、フェニルＣ１−４アルキル基、ハロゲノフェニル基、Ｃ１−４アルコキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ヒドロキシＣ３−７シクロアルキル基、ヒドロキシＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル基である。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１が、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、ジヒドロキシＣ１−４アルキル基、トリヒドロキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、ピペラジニル基、ピペラジニルＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルピペラジニル基、（Ｃ１−４アルキルピペラジニル）Ｃ１−４アルキル基、ピペリジル基、Ｃ１−４アルキルピペリジル基、（Ｃ１−４アルキルピペリジル）Ｃ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピリジル基、チエニル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、ピペラジニルＣ１−４アルキル基、ピペリジルＣ１−４アルキル基、ピロリジニルＣ１−４アルキル基、モルホリニルＣ１−４アルキル基、チエニルＣ１−４アルキル基、フェニル基、フェニルＣ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルケニル基、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル基、またはＣ３−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル基である（当該ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピリジル基、チエニル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、フェニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルケニル基は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、または−ＣＯＯＲａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲａは既に定義のとおりである）。
【００４１】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ピペラジン−１−イル基、（ピペラジン−１−イル）メチル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル基、（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル基、（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル基、ピペリジン−１−イル基、４−メチルピペリジン−１−イル基、（ピペリジン−１−イル）メチル基、（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−チエニル基、２−イミダゾリル基、１−メチル−２−イミダゾリル基、２−ピラジニル基、４−モルホリニル基、（４−モルホリニル）メチル基、フェニル基、ベンジル基、シクロプロピル基、シクロプロピル−メチル基、シクロペンチル−メチル基、またはシクロヘキシルメチル基である。好適には、Ｒ１には、例えば、水素原子、メチル基、エチル基、（ピペラジン−１−イル）メチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、（３−ヒドロキシ）プロポキシ基、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ基などが含まれる。
【００４２】
Ｒ1の任意の置換基であるＢは、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、カルバモイル基、Ｃ1-4アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル基、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、Ｃ1-4アルキルスルファモイル基、ジ（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、カルボキシル基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、チエニル基、およびチアゾリル基（当該ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、チエニル基、チアゾリル基は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、および−ＣＯＯＲａから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲａは既に定義したとおりである）から独立に選択されうる。好適には、Ｂは、水酸基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、カルボキシル基、ホルムアミド基、アセトアミド基、メチルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、メチルスルホニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、チエニル基またはチアゾリル基（当該ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、チエニル基、チアゾリル基は、水酸基、メチル基、エチル基、カルボキシル基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）から選択されうる。【００４３】
さらに、本発明の１つの実施態様において、Ｒ2およびＲ3はともにメチル基である。【００４４】
本発明において、ＲａおよびＲｂには、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基などのＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのＣ7-14アラルキルオキシＣ1-6アルキル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基などのＣ7−Ｃ14アラルキル基、ベンジルオキシカルボニル基などのＣ7-14アラルキルオキシカルボニル基、メタンスルホニル基などのＣ1-6アルキルスルホニル基およびｐ−トルエンスルホニル基などのアリールスルホニル基など含まれる。【００４５】
なお本発明において、−ＳＯ2Ｒ1、−ＳＯ2Ｒａ、−ＳＯ2ＲｂにおけるＲ1、ＲａおよびＲｂは水素原子以外であることが望ましい。【００４６】
本発明においてＱは、好ましくは下記の式：【００４７】
【化１０】
0004989227.tif 000011
【００４８】
［式中、Ａ、ｍおよびＥは既に定義したとおりである］
で表される基である。ここで、前記式中Ａは、好ましくはトリフルオロメチル基、ハロゲン原子、−ＯＲa、またはＣ1-4アルキル基であり、より好ましくはトリフルオロメチル基、ハロゲン原子、または−ＯＲaである。ｍは好ましくは０または１であり、より好ましくは０である。また、Ｅは好ましくはメチル基がである。【００４９】
本発明のその他の側面により、
４−［３−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル；
４−［３−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル；
４−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（１−エタンスルホニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル；
４−［３−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル；
４−［３−（１−プロパンスルホニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル；
４−［３−（１−エタンスルホニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル；
４−［３−（１−エタンスルホニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−３−メチルベンゾニトリル；
４−［３−（１−プロパンスルホニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル；
４−［３−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  エチルエステル；
４−｛４，４−ジメチル−３−［１−（３−メチルブチリル）−ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（２−アセチルアミノベンゾチアゾール−５−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（２−アセチルアミノベンゾチアゾール−５−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル；
４−［３−（２−アセチルアミノベンゾチアゾール−５−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル；
｛５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−ベンゾチアゾール−２−イル｝ウレア；
｛５−［３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−ベンゾチアゾール−２−イル｝ウレア；
｛５−［３−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−ベンゾチアゾール−２−イル｝ウレア；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−フェニル｝−２−ピペラジン−１−イルアセタミド；
４−［３−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（３−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（３−エトキシカルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル；
４−［３−（３−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル；
４−［３−（３−ｎ−プロポキシカルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−カルバミン酸  ３−ヒドロキシプロピルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−カルバミン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−カルバミン酸  ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−カルバミン酸  メチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−カルバミン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−カルバミン酸  ３−ジメチルアミノプロピルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−カルバミン酸  ４−ヒドロキシブチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルエステル；
４−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルバミン酸  （２−ジメチルアミノエチル）アミド；
４−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルバミン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−アミノエチルエステル；
４−［３−（１−エチルアミノカルボニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（１−ｎ−プロピルアミノカルボニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（１−エチルアミノカルボニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル；
４−［３−（１−ｎ−プロピルアミノカルボニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル；
４−［３−（１−エチルアミノスルホニルピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−｛３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）アミノスルホニルピペリジン−４−イル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル；
４−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸  ２，３−ジヒドロキシプロピルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−ヒドロキシエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−ヒドロキシエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−ヒドロキシエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２，３−ジヒドロキシプロピルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２，３−ジヒドロキシプロピルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２，３−ジヒドロキシプロピルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝グアニジン；
４−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−｛５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３−（２−ジメチルアミノエチル）ウレア；
｛５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル；
１−｛５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア；
｛５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸  ２−ヒドロキシエチルエステル；
１−｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−（２−ジメチルアミノエチル）ウレア；
１−｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ウレア；
１−｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア；
｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバミン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル；
｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバミン酸  ２，３−ジヒドロキシプロピルエステル；
｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバミン酸  ２−ヒドロキシエチルエステル；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝スクシンアミド；
３−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸  ２−ジメチルアミノエチルエステル；および
｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸  ２，３−ジヒドロキシプロピルエステル；
｛５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸  ２，３−ジヒドロキシプロピルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−ピロリジン−１−イルエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−ジエチルアミノエチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ２−モルホリン−４−イルエチルエステル；
Ｎ−｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾチアゾール−２−イル｝グアニジン；
３−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−３−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
｛２−クロロ−５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  （２Ｒ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−カルバミン酸  （２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ３−ヒドロキシ−２，２−ビスヒドロキシメチルプロピルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ３−ヒドロキシプロピルエステル；
１−｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−２−シアノグアニジン；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ４−｛２−クロロ−５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝コハク酸アミド；
２−アミノ−Ｎ１−｛２−クロロ−５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝コハク酸アミド；
Ｎ−｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾチアゾール−２−イル｝コハク酸アミド；
４−｛２−クロロ−５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニルカルバモイル｝酪酸；
４−｛２−クロロ−５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニルカルバモイル｝酪酸アミド；
３−｛２−クロロ−５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニルカルバモイル｝プロピオン酸；
３−｛２−クロロ−５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニルカルバモイル｝プロピオン酸アミド；
コハク酸  モノ−（２−｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニルカルバモイルオキシ｝エチル）エステル；
ジメチルアミノ酢酸  ２−｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニルカルバモイルオキシ｝エチルエステル；
｛２−クロロ−５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸  ３−ジエチルアミノプロピルエステル；
Ｌ−リジン  ２−｛２−クロロ−５−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニルカルバモイルオキシ｝エチルエステル；
２−クロロ−５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−２−クロロ−５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−｛５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾチアゾール−２−イル｝−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド；
から選択される化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。【００５０】
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物を有効成分として含む医薬が提供される。【００５１】
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物、抗アンドロゲン剤、または、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症から選択される疾患の予防または治療剤が提供される。【００５２】
さらに本発明の別の側面によれば、アンドロゲン受容体アンタゴニストとして作用する医薬の製造における、上記式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物の使用もまた提供される。【００５３】
本発明のさらに別の側面によれば、式（Ｉ）：【００５４】
【化１１】
0004989227.tif 000012
【００５５】
［式中、Ｑ、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１〜１７のいずれか１項において定義されたとおりである］
で表される化合物を製造する方法であって、
式（ＩＩＩ）：【００５６】
【化１２】
0004989227.tif 000013
【００５７】
［式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、既に定義されたとおりであり、Ｒ１’は既に定義されたＲ1であり、ここで、Ｒ１’が水酸基、カルボキシ基、アミノ基、またはＣ１−４アルキルアミノ基を含む場合はこれらの基は保護基により保護されていてもよく、Ｒｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、当該アルキル基はハロゲン原子、アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］
で表される化合物を、下記式（ＩＸ）：
Ｑ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ２  （ＩＸ）
［式中、ＱおよびＸ２は既に定義したとおりである］
で表される化合物と反応させる工程を含み、さらに保護基を除去する工程を含んでいてもよい、前記製造方法もまた提供される。ここで、保護基の除去は、当該技術分野の当業者に周知の方法により行うことができ、例えば、アミド系もしくはエステル系保護基は、酸もしくは塩基による加溶媒分解（例えば、加水分解など）、またはベンジル基のなどのアリールアルキル系保護基は、触媒（例えば、パラジウム触媒など）存在下での水素添加もしくはジクロロジシアノキノンなどを用いての脱水素化により除去することができる。
【００５８】
また、本発明の１つの側面によれば、式（ＩＩＩ）：【００５９】
【化１３】
0004989227.tif 000014
【００６０】
［式中、Ｒｃ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1'、Ｒ2およびＲ3は、既に定義されたとおりである］
で表される化合物が提供される。ここで、Ｒ1'に含まれる「保護基」としては、一般に水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基の保護基として使用される基であれば特に限定なく用いることができる。たとえば、水酸基の保護基の例としては、ホルミル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、トリクロロアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、i−プロピルジメチルシリル基、メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、ビス（２−クロロエトキシ）メチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基、１−エトキシエチル基、メトキシイソプロピル基、ｔ−ブチル基、アリル基、エトキシエチル基、１−（２−クロロエトキシ）エチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、２−（フェニルセレネニル）エチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｔ−ブチルチオメチル基、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、ｐ−クロロベンジルオキシメチル基、（４−メトキシフェノキシ）メチル基、グアイアコルメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、４−ペンテニルオキシメチル基、シロキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、フェニルチオメチル基、シクロプロピルメチル基、３−ブロモテトラヒドロピラニル基、１−メトキシシクロヘキシル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル  Ｓ，Ｓ−ジオキシド基、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル基、１，４−ジオキサン−２−イル基、フェナシル基、ｐ−ブロモフェナシル基、９−アントリルメチル基、１−メチル−ベンジルオキシエチル基、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−トリメチルシリルエチル基、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２，４−ジニトロフェニル基、ヘプタフルオロ−ｐ−トルイル、テトラフルオロ−４−ピリジル、３，４−ジメトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基、ｐ−シアノベンジル基、ｐ−フェニルベンジル基、４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンジル基、２−ピコリル基、４−ピコリル基、３−メチル−２−ピコリル  Ｎ−オキシド基、ジフェニルメチル基、ｐ，ｐ'−ジニトロベンズヒドリル基、５−ジベンゾスベリル基、トリフェニルメチル基、α−ナフチルジフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基��ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル基、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル基、４，４'，４''−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル基、４，４'，４''−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル基、４，４'，４''−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル基、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４'，４''−ジメトキシフェニル）メチル基、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１'−ピレニルメチル基、９−アントリル基、９−（９−フェニル）キサンテニル基、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル基、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル基、ベンズイソチアゾリル  Ｓ，Ｓ−ジオキシド基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基、ブチリル基、バレリル基、レブリニル基、ベンゾイルホルミル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、メトキシアセチル基、トリフェニルメトキシアセチル基、フェノキシアセチル基、ｐ−クロロフェノキシアセチル基、フェニルアセチル基、４−メトキシフェニルアセチル基、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセチル基、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセチル基、クロロジフェニルアセチル基、プロピオニル基、３−フェニルプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、４−アチドブチリル基、４−（メチルチオメトキシ）ブチリル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル基、バレリル基、モノスクシノイル基、レブリニル（４−オキソペンタノイル）基、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノイル基、４−ニトロ−メチルペンタノイル基、ピバロイル基、アダマンチル基、クロトニル基、４−メトキシクロトニル基、シクロヘキサンカルボニル基、４−ニトロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、２−ヨードベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、ｐ−フェニルベンゾイル基、２，４，６−トリフェニルベンゾイル基、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾイル基、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾイル基、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基、９−フルオレンカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル基、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル基、２−（メチルチオメトキシ）エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ビニロキシカルボニル基、アリロキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルチオカルボニ��基、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル基、（メチルチオ）チオカルボニル基、ｉ−ブチルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、２−ホルミルベンゼンスルホニルオキシ基、ベンジルスルホニルオキシ基、トシル基、２，４−ジニトロフェニルスルフェニルオキシ基、ジメチルホスフィニル基、ジメチルチオホスフィニル基、などが挙げられる。【００６１】
このうち好ましい保護基としては、ホルミル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、トリクロロアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｉ−プロピルジメチルシリル基、メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、ビス（２−クロロエトキシ）メチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基、１−エトキシエチル基、メトキシイソプロピル基、ｔ−ブチル基、アリル基、エトキシエチル基、１−（２−クロロエトキシ）エチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、２−（フェニルセレネニル）エチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基などが挙げられる。【００６２】
また、カルボキシ基の適当な保護基の例としては、Ｃ1-6アルキルエステルを形成するＣ1-6アルキル基；Ｃ7-14アラルキルエステルを形成するＣ7-14アラルキル基；Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルエステルを形成するＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基などが挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ピバロイル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、メトキシメチル基などが挙げられる。【００６３】
また、アミノ基、アルキルアミノ基の適当な保護基の例としては、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基、２−クロロエチルオキシカルボニル基、２，２−ジクロロエチルオキシカルボニル基、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルチオカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、ベンゾイル基、ｏ−ニトロフェニルアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｉ−プロピルジメチルシリル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルオキシカルボニル基、９−（２、７―ジブロモ）フルオレニルメチルオキシカルボニル基、４−メトキシフェナシルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルオキシカルボニル基、２−ブロモエチルオキシカルボニル基、２−ヨードエチルオキシカルボニル基、２，２−ジブロモエチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリブロモエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２−クロロエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２−ブロモエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、１−（３，５−ジｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルオキシカルボニル基、２−（２'−ピリジル）エチルオキシカルボニル基、２−（４'−ピリジル）エチルオキシカルボニル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルオキシカルボニル基、１−アダマンチルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１−イソプロピルアリルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、４−ニトロシンナミルオキシカルボニル基、８−キノリルオキシカルボニル基、ピペリジニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−シアノベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、４−メチルスルフィニルベンジルオキシカルボニル基、９−アントリルメチルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、２−メチルチオエチルオキシカルボニル基、２−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルオキシカルボニル基、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルオキシカルボニル基、４−メチルチオフェニルオキシカルボニル基、２，４−ジメチルチオフェニルオキシカルボニル基、２−ホスフィノエチルオキシカルボニル基、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル���キシカルボニル基、１，１−ジメチル−２−シアノエチルオキシカルボニル基、ｍ−クロロ−ｐ−アセチルベンジルオキシカルボニル基、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルオキシカルボニル基、５−ベンズイソキサゾリルメチルオキシカルボニル基、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルオキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェニルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルオキシカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル基、フェニルアミノチオカルボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロプロピルメチルオキシカルボニル基、ｐ−デシルオキシベンジルオキシカルボニル基、ジイソプロピルメチルオキシカルボニル基、２，２−ジメトキシカルボニルビニルオキシカルボニル基、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルオキシカルボニル基、１，１−ジメチルプロピニルオキシカルボニル基、ジ（２−ピリジル）メチルオキシカルボニル基、２−フラニルメチルオキシカルボニル基、イソボルニルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、イソニコチニルオキシカルボニル基、ｐ−（ｐ'−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル基、１−メチルシクロブチルオキシカルボニル基、１−メチルシクロヘキシルオキシカルボニル基、１−メチル−１−シクロプロピルメチルオキシカルボニル基、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルオキシカルボニル基、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルオキシカルボニル基、１−メチル−１−フェニルエチルオキシカルボニル基、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルオキシカルボニル基、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル基、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルオキシカルボニル基、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルオキシカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、フェニルアセチル基、３−フェニルプロピオニル基、ピコリノイル基、ｐ−フェニルベンゾイル基、ｏ−ニトロフェノキシアセチル基、アセトアセチル基、（Ｎ−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル基、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル基、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル基、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル基、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル基、４−クロロブチリル基、３−メチル−３−ニトロブチリル基、ｏ−ニトロシンナモイル基、ｏ−ニトロベンゾイル基、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル基、フタルイミド、ジチアスクシンイミド、２，３−ジフェニルマレイミド、２，５−ジメチルピロールイミド、メチル基、アリル基、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル基、３−アセトキシプロピル基、ベンジル基、ジ（４−メトキシフェニル）メチル基、５−ジベンゾスベリル基、トリフェニルメチル基、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基、９−フェニルフルオレニル基、フェロセニルメチル基、１，１−ジメチルチオメチレン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、ジフェニルメチレン、［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、イソプロピリデン、ｐ−ニトロベンジリデン、サリチリデン、５−クロロサリチリデン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、シクロヘキシリデンなどが挙げられる。【００６４】
好ましい例としては、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基、２−クロロエチルオキシカルボニル基、２，２−ジクロロエチルオキシカルボニル基、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルチオカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、ベンゾイル基、ｏ−ニトロフェニルアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｉ−プロピルジメチルシリル基などが挙げられる。【００６５】
本発明の別の側面によれば、式（ＶＩＩ）：【００６６】
【化１４】
0004989227.tif 000015
【００６７】
［式中、Ｙａが、下式：【００６８】
【化１５】
0004989227.tif 000016
【００６９】
から選択され、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｑ、Ｅ2、およびｎは、既に定義されたとおりである］
で表される化合物が提供される。【００７０】
本発明のさらなる側面によれば、式（ＶＩＩＩ）：
【００７１】
【化１６】
0004989227.tif 000017
【００７２】
［式中、Ｙｂが、下式：【００７３】
【化１７】
0004989227.tif 000018
【００７４】
から選択され、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｒ2、Ｒ3、Ｑ、Ｅ、およびｎは、既に定義されたとおりであり、Ｒｄは、水素原子またはＣ1-6アルキル基である］
で表される化合物が提供される。【００７５】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ'）：【００７６】
【化１８】
0004989227.tif 000019
【００７７】
［式中、Ｑ、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ、Ｚ、Ｒ2およびＲ3は、既に定義されたとおりであり、Ｒ1'は既に定義されたＲ1であり、ここで、Ｒ1’が水酸基、アミノ基またはＣ1-4アルキルアミノ基を含む場合はこれらの基は保護基により保護されていてもよい］
で表される化合物が提供される。【００７８】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）：【００７９】
【化１９】
0004989227.tif 000020
【００８０】
［式中、Ｑ、Ｘ2、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１〜１７のいずれか１項において定義されたとおりであり、Ｘ1はＯである］
で表される化合物を製造する方法であって、
式（ＩＶ）：【００８１】
【化２０】
0004989227.tif 000021
【００８２】
［式中、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2およびＲ3は、既に定義されたとおりであり；
Ｒ1'は前記Ｒ1と同様に定義され、ここで、Ｒ1’が水酸基、カルボキシル基、アミノ基またはＣ1-4アルキルアミノ基を含む場合はこれらの基は保護基により保護されていてもよい］
で表される化合物を、カルボニル化試薬またはチオカルボニル化試薬と反応させる工程を含み、さらに保護基を除去する工程を含んでいてもよい、前記製造方法が提供される。ここで、Ｒ1’が含みうる保護基については、上記式（ＩＩＩ）のＲ1’について定義したとおりである。本製造方法において使用されうるカルボニル化剤の例には、クロロギ酸フェニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾールなどが含まれ、使用されうるチオカルボニル化剤の例には、フェニルクロロチオノホルメート、チオホスゲン、チオカルボニルジイミダゾールなどが含まれる。【００８３】
また、本製造方法においては、適当な不活性溶媒および塩基を使用することができ、具体的には後述の製造方法Ｏの第Ｏ３工程と同様の溶媒、塩基および反応条件を使用することができる。【００８４】
本発明のさらなる側面によれば、式（ＩＶ）：【００８５】
【化２１】
0004989227.tif 000022
【００８６】
［式中、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1'、Ｒ2およびＲ3は、請求項３０において定義されたとおりである］
で表される化合物が提供される。【００８７】
本発明の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉ’）および（ＩＩＩ）における−Ｙ−Ｚ−が既に定義されたＹＺ1、ＹＺ2またはＹＺ3である場合、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、例えば、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、または−ＣＯＮＨ−であり、好ましくは、−ＣＯＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、または−ＣＯＮＨ−であり；Ｒ1は、例えば、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、アミノアルキル基、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシＣ1-4アルキル基、水酸基またはＣ1-4アルコキシ基であってもよい。【００８８】
本発明の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉ’）および（ＩＩＩ）における−Ｙ−Ｚ−が既に定義されたＹＺ4、ＹＺ5、ＹＺ6またはＹＺ7である場合、Ｚ4およびＺ5は、例えば、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ1）ＣＯ−、−ＮＨＳＯ2−または−ＳＯ2−であり、より好ましくは−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯＯ−、−ＮＨＳＯ2−または−ＳＯ2−であり；
Ｚ6およびＺ7は、例えば、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ2−であり、より好ましくは−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−、ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＳＯ2ＮＨ−であり；
Ｒ1は、例えば、水素原子、ヘテロ環式アルキル基、Ｃ1-4アルキルヘテロ環式アルキル基、ヒドロキシＣ1-4アルキル基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、アミノＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル基、ヒドロキシＣ1-4アルキル基、フェニル基、水酸基、またはＣ1-4アルキル基であってもよい。【００８９】
本明細書において「Ｃ1-4アルキル基」とは、炭素数１〜４の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどが含まれる。好ましいＣ1-4アルキル基としては、例えば、直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられ、メチルおよびエチルが特に好ましい。【００９０】
本明細書において「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチルなどが含まれる。好ましいＣ1-6アルキル基としては、Ｃ1-4アルキル基、例えば、直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられ、メチルおよびエチルが特に好ましい。【００９１】
本明細書において「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８の環状のアルキル基を意味する。Ｃ3-8シクロアルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれ、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。【００９２】
本明細書において「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味する。Ｃ1-6アルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシなどが含まれ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシである。【００９３】
本明細書において「Ｃ3-8シクロアルキルオキシ基」とは、炭素数３〜８の環状のアルキル基を有するシクロアルキルオキシ基を意味し、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシなどが含まれる。【００９４】
本明細書において「Ｃ7-14アラルキル」とはアリール基を含む炭素数が７〜１４のアリールアルキル基を意味する。Ｃ7-14アラルキルには、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれ、好ましくは、ベンジルである。【００９５】
本明細書において「Ｃ7-14アラルキルオキシ」とは既に定義したアラルキル基を含む、炭素数が７〜１４のアリールアルキルオキシ基を意味し、例えば、ベンジルオキシ、１−フェネチルオキシ、２−フェネチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシなどを意味する。【００９６】
本明細書において「アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素環を有するアリール基を意味する。アリール基には、例えば、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどが含まれ、好ましくは、フェニルである。【００９７】
本明細書において「アリールオキシ基」とは、アリール部分として既に定義した炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を有するアリールオキシ基を意味し、例えば、フェノキシ、１−ナフトキシおよび２−ナフトキシなどが含まれる。【００９８】
本明細書において「ヘテロアリールオキシ基」とは、ヘテロアリール部分として既に定義した酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ヘテロ環式基を有するヘテロアリールオキシ基を意味し、例えば、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、インドリルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシなどが含まれる。好ましいヘテロアリールオキシ基は、５〜６員ヘテロアリールオキシ基である。【００９９】
本明細書において「Ｃ1-4アルキルアミノ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味する。Ｃ1-4アルキルアミノ基には、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、およびｔ−ブチルアミノなどが含まれ、好ましくは、メチルアミノまたはエチルアミノである。【０１００】
本明細書において「ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ」とは、２つのアルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を意味し、当該２つのアルキル部分は同一でも異なっていてもよい。当該「ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ」には、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジｉ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、メチル−ｎ−ブチルアミノ、メチル−ｓ−ブチルアミノ、メチル−ｉ−ブチルアミノ、メチル−ｔ−ブチルアミノ、エチル−ｎ−ブチルアミノ、エチル−ｓ−ブチルアミノ、エチル−ｉ−ブチルアミノ、エチル−ｔ−ブチルアミノ、などが含まれ、好ましくは、ジメチルアミノまたはジエチルアミノである。【０１０１】
Ｃ1-4アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙げられ、メトキシカルボニル基が好ましい。Ｃ7-14アラルキルオキシカルボニル基としてはベンジルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基などが挙げられ、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。【０１０２】
本明細書においてハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などが挙げられる。【０１０３】
本明細書において含窒素ヘテロ環式基とは、完全に飽和であっても、部分的にもしくは完全に不飽和であってもよく、１つの窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよいヘテロ環式を意味し、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどが含まれ、特にピペリジン、ピペラジン、およびピロリジンが好ましい。【０１０４】
本明細書において「アリーレン基」は、６〜１０員のアリーレン基を意味する。アリーレン基には、例えばフェニレン基およびナフチレン基などが含まれ、特にフェニレン基が好ましい。【０１０５】
本明細書において「２価の５もしくは６員単環式ヘテロ環式基」は、不飽和、部分的に不飽和または飽和の、完全に飽和、または芳香族であっても非芳香族であってもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む５〜６員の単環ヘテロ環式からなる２価の基またはそれ以上の価を有する基を意味し、当該２価の基を形成する単環ヘテロ環式には、例えばピロール環、チオフェン環、フラン環、ピリジン環、チアゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピリミジン環、ウリジン環、ピラジン環、ピリダジン環などの不飽和単環ヘテロ環式；当該不飽和単環ヘテロ環式のジヒドロ体（例えば、ジヒドロピリジン環、ジヒドロピラジン環、ジヒドロフラン環など）；当該不飽和単環ヘテロ環式のテトラヒドロ体（例えば、テトラヒドロピリジン環、テトラヒドロピラジン環、テトラヒドロフラン環など）；およびピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環などの飽和単環ヘテロ環式などが含まれ、特に、ピペリジン環およびピリジン環が好ましい。【０１０６】
本明細書において「２価の８〜１０員縮合環ヘテロ環式基」は、不飽和、部分的に不飽和または飽和、完全に飽和、または芳香族であっても非芳香族であってもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む８〜１０員の縮合環ヘテロ環式からなる２価の基を意味し、当該２価の基を形成する縮合環ヘテロ環式には、例えばインドール環、ベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、キノリン環、イソキノリン環、ベンゾチアゾール環、イソチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソキサゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、ピロロピリジン環などの不飽和縮合環ヘテロ環式；当該不飽和縮合環ヘテロ環式のジヒドロ体（例えば、ジヒドロインドール環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾフラン環など）および当該不飽和縮合環ヘテロ環式のテトラヒドロ体（例えば、テトラヒドロキノリン環など）が含まれ、特に、ベンゾチアゾール環、インドール環、ジヒドロインドール環が好ましく、ベンゾチアゾール環がより好ましい。【０１０７】
本明細書において「含窒素ヘテロ環式基」は、完全に飽和であっても、部分的にもしくは完全に不飽和であってもよい、または芳香族であっても非芳香族であってもよい、１以上の窒素原子を含みさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、不飽和、部分的に不飽和または飽和の８〜１０員のヘテロ環式基、または４〜７員のヘテロ環式基である。含窒素ヘテロ環式の例には、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロール環、イミダゾール環およびピラゾール環などが含まれ、特に、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環およびモルホリン環が好ましい。
【０１０８】
本明細書において「ヘテロ環式基」とは、完全に飽和であっても、部分的にもしくは完全に不飽和であってもよい、または芳香族であっても非芳香族であってもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロ環式基を意味し、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ヘキサメチレンイミノ、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ジオキサニルなどが含まれ、特に、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、チエニルが好ましい。当該ヘテロ環式基の連結位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。【０１０９】
式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に許容な塩とは、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される、医薬品として使用されうる塩である。当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、；酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などである。【０１１０】
本発明の「プロドラッグ」とは、生理条件下、酵素的または非酵素的分解よって、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容されうるそれらの塩に変換される、式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では式（Ｉ）の化合物に変換されて存在するものである。本発明の式（Ｉ）の化合物にはそれ自体でプロドラッグとして作用するものも含まれ得るが、本発明における「プロドラッグ」には、医薬としてより好ましい特性を付与するために、当該化合物をさらに誘導体化した化合物も含まれる。【０１１１】
本発明の「プロドラッグ」には、例えば：
１）式（Ｉ）の化合物が分子内に水酸基を有する場合、当該水酸基が保護基により保護された化合物；
２）式（Ｉ）の化合物が分子内に−ＮＨ−基、またはアミノ基を有する場合、これらの基が保護基により保護された化合物；および
３）式（Ｉ）の化合物が分子内にカルボキシ基を有する場合、当該カルボキシ基がエステル基または置換されていてもよいアミド基に変換された化合物、などが含まれる。【０１１２】
本発明のプロドラックにおける水酸基の保護基の例には、−ＰＯ（ＯＲ41）ＯＲ42、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ3-8シクロアルキルカルボニル基（当該Ｃ1-6アルキルカルボニル基およびＣ3-8シクロアルキルカルボニル基は、水酸基、−ＮＲ37Ｒ38、アリール基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基（当該Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基は、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールカルボニル基および４〜７員ヘテロ環カルボニル基（当該アリールカルボニル基およびヘテロ環カルボニル基は、カルボキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（当該Ｃ1-6アルコキシカルボニル基およびＣ1-6アルキルカルボニル基は、水酸基、−ＮＲ37Ｒ38、カルボキシ基、および水酸基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）が含まれる。ここで、Ｒ37およびＲ38は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）nＲ39（ここでｎは１〜２の整数である）、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（当該Ｃ1-6アルキルカルボニル基は、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、アリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；または
Ｒ37およびＲ38は、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環基（当該へテロ環基は、水酸基、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ1-8アルコキシ基、アリール基により置換されていてもよい）、Ｃ1-8アルコキシ基（当該アルコキシ基は、水酸基、Ｃ1-8アルコキシ基、アリール基により置換されていてもよい）またはアリール基およびヘテロアリール基により置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒ39は水素原子、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリールＣ1-6アルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ2-8アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ41およびＲ42は、それぞれ独立に、水素原子、アリールＣ1-6アルキル基、Ｃ1-8アルキル基または金属イオン（例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+などのアルカリ金属イオンなど）から選択される。【０１１３】
また、保護された水酸基は、天然型アミノ酸（すなわち、アスパラギン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン、イソロイシン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、システイン、セリン、チロシン、トリプトファン、トレオニン、バリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、プロリン、メチオニン、リシンおよびロイシン）のエステルあるいは非天然型アミノ酸のエステル、ジペプチドのエステル、トリペプチドのエステルおよびテトラペプチドのエステルであってもよい。【０１１４】
−ＮＨ−基またはアミノ基の保護基の例には、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、アリールＣ１−Ｃ６アルキル基、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル基、（アリールＣ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基などが含まれる。また、保護された−ＮＨ−基またはアミノ基は、天然型あるいは非天然型アミノ酸のアミド、ジペプチドのアミド、トリペプチドのアミドおよびテトラペプチドのアミドであってもよい。
【０１１５】
また、アミノ基は保護されることにより、フタル酸イミド基、コハク酸イミド基、グルタル酸イミド基、１−ピロリル基などの飽和または不飽和へテロ環基を形成していてもよい。【０１１６】
カルボキシ基がエステル基または置換されていてもよいアミド基に変換される場合、当該エステル基の例には、Ｃ1−Ｃ6アルキルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルエステル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキルエステル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、アリールオキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、アミノＣ1−Ｃ6アルキルエステル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルエステル、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキルエステルなどが含まれる。好ましいエステル基には、メチルエステル基、エチルエステル基、２−ヒドロキシエチルエステルまたは２−（ジメチルアミノ）エチルエステル基などが含まれる。【０１１７】
当該アミド基は、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ71Ｒ72で示されるアミド基であり、Ｒ71およびＲ72は、例えば、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールＣ1−Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1−Ｃ6アルキル基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基、アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、水酸基、アルコキシ基から独立に選択されうる。Ｒ71およびＲ72は、好ましくは、メチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基、または２−（ジメチルアミノ）エチル基である。【０１１８】
式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物とは、医薬品の製造に使用可能である溶媒の分子が当該化合物に配位した化合物を含むものである。当該溶媒和物には、例えば、水和物が含まれる。【０１１９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発現、及び／又は肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となることが期待され、医薬組成物、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の治療剤として有用であると考えられる。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を、予め投与しておけば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の発症を防ぐか遅延させることが期待できるので、これらの疾患の予防剤となることも考えられる。【０１２０】
本発明の医薬組成物は、処置上有効量の式（Ｉ）で表される化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含むが、必要であれば、他の化学療法剤を含んでもよい。化学療法剤としては、例えば、細胞分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝阻害剤、インターカレートする抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、酵素阻害剤、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、抗ホルモン剤、抗エストロゲン剤および抗アンドロゲン剤からなる群から選ばれる１またはそれ以上のいずれかであってもよい。【０１２１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発現、及び／又は肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となることが期待され、医薬組成物、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の治療剤として有用となることが期待される。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を、予め投与しておけば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の発症を防ぐか遅延させることが期待できるので、これらの疾患の予防剤となることも期待できる。【０１２２】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、その塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、医薬的に許容される坦体、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定化剤、滑沢剤、矯味剤、崩壊剤、コーティング剤、着色剤、抗酸化剤、緩衝剤、水性溶剤、油性溶剤、等張化剤、分散剤、保存剤、溶解補助剤、流動化剤、無痛化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、基剤などの添加成分とともに含む医薬組成物として経口または非経口的に投与することができる。上記医薬組成物として、経口剤としては、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などがあげられ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；軟膏剤、クリーム剤、ローション剤などの経皮投与剤；直腸坐剤、膣坐剤などの坐剤；経鼻投与製剤などがあげられる。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。【０１２３】
本発明の医薬組成物に使用される賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、ソルビットなどの糖類；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプンおよびその誘導体；合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムなどのケイ酸塩類；リン酸カルシウムなどのリン酸塩類；炭酸カルシウムなどの炭酸塩類；硫酸カルシウムなどの硫酸塩類；酒石酸、酒石酸水素カリウム、水酸化マグネシウムなどがあげられる。【０１２４】
結合剤としては、例えば、カンテン、ステアリルアルコール、ゼラチン、トラガント、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプンおよびその誘導体；乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、ソルビットなどの糖類などがあげられる。【０１２５】
安定化剤としては、例えば、硬化油、ゴマ油、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、アセチルトリプトファンナトリウム、アセトアニリド、アプロチニン液、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、ＤＬ−アラニン、Ｌ−アラニン；メチルパラベン、プロピルパラベンなどのパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールなどのアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールなどのフェノール類；ソルビン酸；亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩類；エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウムなどのエデト酸塩類などがあげられる。【０１２６】
滑沢剤としては、例えば、アラビアゴム末、カカオ脂、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カロペプタイド、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン、軽質流動パラフィン、結晶セルロース、硬化油、合成ケイ酸アルミニウム、ゴマ油、コムギデンプン、タルク、マクロゴール類、リン酸；ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸類；サラシミツロウ、カルナウバロウなどのワックス類；硫酸ナトリウムなどの硫酸塩；ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸などのケイ酸類；ラウリル硫酸ナトリウムなどのラウリル硫酸塩などがあげられる。【０１２７】
矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アスパルテーム、アマチャ、アマチャエキス、アマチャ末、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、ＤＬ−アラニン、サッカリンナトリウム、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール類；乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトールなどの糖類などがあげられる。【０１２８】
崩壊剤としては、例えば、カンテン、ゼラチン、トラガント、アジピン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸塩類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプンおよびその誘導体などがあげられる。【０１２９】
コーティング剤としては、例えば、セラック、ポリビニルピロリドン類、ポリエチレングリコール、マクロゴール類、メタアクリル酸コポリマー類、流動パラフィン、オイドラギット；酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類などのセルロース誘導体などがあげられる。【０１３０】
着色剤としては、例えば、インジコカルミン、カラメル、リボフラビンなどがあげられる。【０１３１】
緩衝剤としては、例えば、アミノ酢酸、Ｌ−アルギニン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、希塩酸、クエン酸、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、乳酸、乳酸ナトリウム液、氷酢酸、ホウ酸、マレイン酸、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、無水酢酸ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物などがあげられる。【０１３２】
水性溶剤としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などがあげられる。【０１３３】
油性溶剤としては、例えば、プロピレングリコール；オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油などがあげられる。【０１３４】
等張化剤としては、例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン、臭化ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ホウ酸などがあげられる。【０１３５】
分散剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、セスキオレイン酸ソルビタン、Ｄ−ソルビトール、トラガント、メチルセルロース、モノステアリン酸アルミニウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、乳糖、濃グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール類、ラウリル硫酸ナトリウム；ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸およびその塩類などがあげられる。【０１３６】
保存剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥硫酸ナトリウム、クレゾール、クロロクレゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、フェノール、ホルマリン、リン酸、アンソッコウ、チメロサール、チモール；クロロブタノール、フェネチルアルコール、プロピレングリコール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸メチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類などがあげられる。【０１３７】
溶解補助剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、セスキオレイン酸ソルビタン、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ベンジルアルコール、ポリビニルピロリドン類、アセトン、エタノール、イソプロパノール、Ｄ−ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳糖、尿素、白糖などがあげられる。【０１３８】
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、タルク、無水エタノール、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸およびその塩類などがあげられる。【０１３９】
無痛化剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン、塩酸メプリルカイン、塩酸リドカイン、リドカインなどがあげられる。【０１４０】
ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、ホウ酸、マレイン酸、水酸化ナトリウムなどがあげられる。【０１４１】
防腐剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、チモール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチルなどがあげられる。【０１４２】
基剤としては、例えば、グリセリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、セタノール、豚脂、白色ワセリン、パラフィン、ベントナイト、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ワセリン、ポリソルベート類、マクロゴール類、ラウリルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、リノール酸エチル、リン酸水素ナトリウム、ロジン；オリーブ油、ゴマ油、小麦胚芽油などの植物油などがあげられる。【０１４３】
本発明の医薬組成物中に含まれる一般式（Ｉ）で表される化合物の量は、その剤型によって異なるが、医薬組成物全量基準で好ましくは約０．１〜１００重量％である。また、本発明の医薬組成物の投与量は、投与対照（人をはじめとする温血動物など）の種類、症状の軽重、年齢、性別、投与方法、医師の診断などに応じて広範囲に変えることが可能であるが、例えば式（Ｉ）で表される化合物の成人に対する投与量としては、経口投与または非経口投与いずれ場合も、一日あたり約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇであることが好ましい。なお、上記の投与量は投与対象の単位重量あたりの値である。また、本発明においては、症状の軽重、医師の判断などに応じて、上記投与量を１日〜１ヶ月のうちに１回にまとめて投与してもよく、数回以上に分けて投与してもよい。
＜一般製法＞
本発明の化合物を合成するための中間体である化合物５４は、以下に示すＡ法によって製造されうる：【０１４４】
【化２２】
0004989227.tif 000023
【０１４５】
［式中、Ｑは既に定義したとおりである］。【０１４６】
化合物５４は、例えば、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第４８巻、第１号、第１１１−１１９頁、１９９４年の方法に準じて製造することができる。【０１４７】
第Ａ１工程は、不活性溶媒中、化合物５３とチオホスゲンを反応させることにより達成される。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等であり、さらに好適にはテトラヒドロフラン等である。【０１４８】
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜５０℃である。また、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０１４９】
本発明の化合物を合成するための中間体である化合物５５は、以下に示すＢ法によって製造されうる：【０１５０】
【化２３】
0004989227.tif 000024
【０１５１】
［式中、Ｑは既に定義したとおりである］。【０１５２】
化合物５５は、例えば、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第４８巻、第１号、第５５−６０頁、１９９４年の方法に準じて製造することができる。【０１５３】
第Ｂ１工程は、不活性溶媒中、化合物５３と、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、またはカルボニルジイミダゾール等の試薬（好適にはホスゲン）を反応させることにより達成される。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、酢酸エチル等であり、好適にはジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等であり、さらに好適にはテトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１５０℃であり、好適には０℃〜１２０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０１５４】
本発明の化合物を合成するための中間体である化合物５７は、以下に示すＣ法によって製造されうる：【０１５５】
【化２４】
0004989227.tif 000025
【０１５６】
［式中、Ｑは既に定義したとおりであり、Ａｒは芳香族炭化水素基を示し、好適にはフェニル基およびｐ−ニトロフェニル基等である］。【０１５７】
化合物５７は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１１８９−１１９４頁、１９９７年の方法に準じて製造することができる。第Ｃ１工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物５３と化合物５６を反応させることにより達成される。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、酢酸エチル等であり、好適にはジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等であり、さらに好適にはテトラヒドロフラン等である。【０１５８】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸塩、ナトリウムアルコキシド、カリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化セシウムのような金属水酸化物、ナトリウムアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド類等であり、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類等であり、さらに好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜５０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
【０１５９】
Ｄ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ1がＯであり、Ｘ2がＳである化合物６１、ならびに、Ｘ1およびＸ2がＯである化合物６２を製造する方法である：【０１６０】
【化２５】
0004989227.tif 000026
【０１６１】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＲｃおよびＡｒは既に定義したとおりであり、好ましくはＲｃは水素原子以外である］。【０１６２】
第Ｄ１工程は、化合物６０を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物５８と化合物５９を反応させることにより達成される。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングルコール、１，３−プロパンジオール、１、４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等であり、好適にはメタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等であり、さらに好適にはメタノール、エタノール、ジメチルアセトアミド等である。使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類、ナトリウムアルコキシド、カリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化セシウムのような金属水酸化物、ナトリウムアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド類等であり、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類等であり、さらに好適には炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、０℃〜２００℃であり、好適には１０℃〜１５０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜９６時間であり、好適には３０分間〜４８時間である。
【０１６３】
第Ｄ２工程は、化合物６１を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物６０と化合物５４を反応させることにより達成される。【０１６４】
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等であり、さらに好適には１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン等である。【０１６５】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜２００℃であり、好適には２０℃〜１２０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０１６６】
第Ｄ３工程は、化合物６２を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物６０と化合物５５を反応させることにより達成され、本工程は、Ｄ法第Ｄ２工程と同様に行われる。【０１６７】
第Ｄ４工程は、化合物６２を製造する別の工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物６０と化合物５７を反応させることにより達成される。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等であり、さらに好適には１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン等である。【０１６８】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸塩、ナトリウムアルコキシド、カリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化セシウムのような金属水酸化物、ナトリウムアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド類等であり、好適には、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ナトリウムビストリメチルシリルアミド等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜２００℃であり、好適には−１０℃〜３０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
【０１６９】
Ｅ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、下記式中の化合物６７、または化合物６８を製造する方法である：【０１７０】
【化２６】
0004989227.tif 000027
【０１７１】
［式中、Ｙａ’は、下式：【０１７２】
【化２７】
0004989227.tif 000028
【０１７３】
から選択され、Ｙｂ’は、下式：【０１７４】
【化２８】
0004989227.tif 000029
【０１７５】
から選択され；Ｚ’は基−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＳＯ2−であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒａ、Ｑ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ、ｎおよびＥ2は既に定義したとおりであり、ただし、Ｒ1は水素原子ではない］。【０１７６】
第Ｅ１工程は、化合物６７または化合物６８を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物６３または化合物６４と、化合物６６を反応させることにより達成される。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等であり、さらに好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン等である。【０１７７】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜２００℃であり、好適には−１０℃〜８０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０１７８】
Ｆ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、下記式中の化合物７１または化合物７２を製造する方法である：【０１７９】
【化２９】
0004989227.tif 000030
【０１８０】
［式中、Ｙａ’、Ｙｂ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒａ、Ｑ、Ｘ、Ｘ1およびＸ2は既に定義したとおりである］。【０１８１】
Ｆ１工程は、化合物７１または化合物７２を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物７０又はその反応性誘導体（酸ハライド類（例えば、化合物６９など）、混合酸無水物又は活性エステル類）と、化合物６３もしくは化合物６４またはその酸付加塩を反応させることにより達成される。【０１８２】
本反応は、例えば、酸ハライド法、混合酸無水物法、活性エステル法又は縮合法によって行われる。酸ハライド法は、不活性溶媒中、化合物７０をハロゲン化剤（例えば、チオニルクロリド、シュウ酸クロリド、五塩化リン等）と反応させ、酸ハライド（例えば化合物６９などの酸クロリド）を製造し、その酸ハライドと化合物６３もしくは化合物６４又はその酸付加塩を不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、反応させることにより達成される。使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類、重曹、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩であり得、好適には、有機アミン類（特に好適には、トリエチルアミン）である。使用される溶媒は、反応に関与しなければ、特に限定されないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素系溶媒、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル系溶媒、アセトンのようなケトン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶媒であり得、好適には、炭化水素系溶媒、ハロゲン化系溶媒又はエーテル系溶媒であり、更に好適には、エーテル系溶媒（特に好適には、テトラヒドロフラン）である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、ハロゲン化剤と化合物７０との反応及び酸ハライドと化合物６３もしくは化合物６４又はその酸付加塩との反応とも、通常−２０℃〜１５０℃であり、好適には、ハロゲン化剤と化合物７０との反応は−１０℃〜５０℃であり、酸ハライドと化合物６３もしくは化合物６４又はその酸付加塩との反応は０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１５分間〜２４時間（好適には、３０分間〜１５時間）である。【０１８３】
混合酸無水物法は、ハロゲノギ酸Ｃ1-6アルキル（ここで、Ｃ1-6アルキルは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味する）、ジ（Ｃ1-6アルキル）シアノリン酸又はジアリールホスホリルアジドと化合物７０を反応させ、混合酸無水物を製造し、その混合酸無水物と化合物６３もしくは化合物６４又はその酸付加塩を反応させることにより達成される。混合酸無水物を製造する反応は、クロルギ酸メチル、クロルギ酸エチル、クロルギ酸イソブチル、クロルギ酸ヘキシルのようなハロゲノギ酸Ｃ1-6アルキル（好適には、クロルギ酸エチル又はクロルギ酸イソブチル）、ジメチルシアノリン酸、ジエチルシアノリン酸、ジヘキシルシアノリン酸のようなジ（Ｃ1-6アルキル）シアノリン酸又はジフェニルリン酸アジド、ジ（ｐ−ニトロフェニル）リン酸アジド、ジナフチルリン酸アジドのようなジアリールリン酸アジド（好適には、ジフェニルリン酸アジド）と化合物７０を反応させることにより行われ、好適には、不活性溶媒中、塩基の存在下に行われる。【０１８４】
使用される塩基及び不活性溶媒は、本工程の酸ハライド法で使用されるものと同様である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−２０℃〜５０℃（好適には、０℃〜３０℃）である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、１５分間〜２４時間（好適には、３０分間〜１５時間）である。【０１８５】
混合酸無水物と化合物６３もしくは化合物６４又はその酸付加塩との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下（好適には、存在下）で行われ、使用される塩基及び不活性溶媒は、上記の酸ハライド法で使用されるものと同様である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−２０℃〜５０℃（好適には、０℃〜３０℃）である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、１５分間〜２４時間（好適には、３０分間〜１５時間）である。また、本方法において、ジ（Ｃ1-6アルキル）シアノリン酸又はジアリールリン酸アジドを使用する場合には、塩基の存在下、化合物７０と、化合物６３もしくは化合物６４又はその酸付加塩を直接反応させることもできる。【０１８６】
活性エステル化法は、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等）の存在下、化合物７０を活性エステル化剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシ化合物等）と反応させ、活性エステルを製造し、この活性エステルと化合物６３もしくは化合物６４又はその酸付加塩を反応させることにより、達成される。活性エステルを製造する反応は、好適には、不活性溶媒中で行われ、使用される不活性溶媒は、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル等であり得、好適にはジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル等である。【０１８７】
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、活性エステル化反応では、通常、−２０℃〜５０℃（好適には、−１０℃〜３０℃）であり、活性エステル化合物と化合物６３もしくは化合物６４又はその酸付加塩との反応では、−２０℃〜５０℃（好適には、−１０℃〜３０℃）である。反応時間は、反応温度等により異なるが、両反応共、通常１５分間〜２４時間（好適には、３０分間〜１５時間）である。【０１８８】
縮合法は、縮合剤［例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等］の存在下、化合物７０と化合物６３もしくは化合物６４又はその酸付加塩を直接反応させることにより行われる。本反応は、前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われる。【０１８９】
Ｇ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、下記式中の化合物７４または化合物７５を製造する方法である：【０１９０】
【化３０】
0004989227.tif 000031
【０１９１】
［式中、Ｙａ’、Ｙｂ’、Ｒ2、Ｒ3、Ｒａ、Ｒａ1、Ｒｂ1、Ｑ、Ｘ1およびＸ2は、既に定義したとおりである］。【０１９２】
第Ｇ１工程は、化合物７４または化合物７５を製造する工程で、不活性溶媒中、酸の存在下または非存在下、化合物６３または化合物６４をカルバモイル化剤と反応させることにより達成される。カルバモイル化剤としては、例えばＣ1-6アルキルイソシアネート、アリールイソシアネート、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイルクロリドなどが挙げられる。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、さらに好適にはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、０℃〜１５０℃であり、好適には１０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には２０分間〜２４時間である。【０１９３】
また、化合物６３または化合物６４にカルボニル化試薬を反応させ、窒素原子上にクロロカルボニル基が導入された化合物またはイソシアネートへ変換した後に、アミン（ＨＮＲａ1Ｒｂ1）と反応させることにより化合物７４または化合物７５を製造することができる。ここで、使用されるカルボニル化試薬は、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール等であり、好適にはトリホスゲンである。使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等である。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等であり、さらに好適にはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、−３０℃〜８０℃であり、好適には−１０℃〜３０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜２４時間であり、好適には２０分間〜１５時間である。【０１９４】
特にＲａ1およびＲｂ1が水素原子である化合物７４または化合物７５を合成する場合に使用されるカルバモイル化剤は、例えば、シアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム、シアン酸、ニトロウレア、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア、尿素、リン酸カルバモイル等であり、好適にはシアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム、ニトロウレア等である。その際に使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノールのようなアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチル、水、アセトニトリル等であり、好適には水、エタノール、クロロホルム等である。使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等であり、好適には塩酸、酢酸等である。酸は使用しても使用しなくてもよいが、使用されるカルバモイル化剤が例えばシアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム等である場合は使用されるほうが好ましい。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、０℃〜２００℃であり、好適には１０℃〜８０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０１９５】
また、第G１工程は、不活性溶媒中、化合物６３または化合物６４をトリクロロアセチルイソシアネートと反応させ、得られた生成物を中性活性アルミナ等と反応させることによっても、Ｒａ1およびＲｂ1が水素原子である化合物７４または化合物７５を合成することができる。化合物６３または化合物６４とトリクロロアセチルイソシアネートとの反応において使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはアセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、０℃〜２００℃であり、好適には１０℃〜８０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０１９６】
中性活性アルミナ等との反応において使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノールのようなアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、酢酸エチル等であり、好適にはメタノール、クロロホルム、酢酸エチル等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、０℃〜２００℃であり、好適には１０℃〜８０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０１９７】
Ｈ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、下記式中の化合物７８または化合物７９を製造する方法である：【０１９８】
【化３１】
0004989227.tif 000032
【０１９９】
［式中、Ｙａ’、Ｙｂ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒａ、Ｑ、Ｘ1およびＸ2は、既に定義したとおりである。Ｒ1がＢから選択される置換基を含む場合、保護基を有していてもよい］。【０２００】
Ｈ１工程において、化合物７８または化合物７９は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物６３または化合物６４とカルボニル化試薬を反応させた後、さらに化合物７７を反応させることにより合成されうる。【０２０１】
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等であり、さらに好適にはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等である。【０２０２】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等である。【０２０３】
使用されるカルボニル化試薬は、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸フェニルまたはクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル等であり、好適にはトリホスゲン、クロロギ酸フェニルまたはクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルである。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、両反応共、−３０℃〜８０℃であり、好適には−１０℃〜３０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、両反応共、通常１０分間〜２４時間であり、好適には２０分間〜１５時間である。【０２０４】
Ｊ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ1およびＸ2がＯである化合物６２を製造する方法である。【０２０５】
【化３２】
0004989227.tif 000033
【０２０６】
［式中、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、既に定義したとおりである］。【０２０７】
第Ｊ１工程は、化合物６２を製造する工程で、不活性溶媒中（単一溶媒でも複数の混合溶媒でもよい）、化合物６１を酸化剤と反応させることにより達成される。【０２０８】
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、水等であり、好適には四塩化炭素、アセトニトリルおよび水の混合溶媒等である。【０２０９】
使用される酸化剤は、特に限定されないが、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜ヨウ素酸カリウム、塩素酸ナトリウム、塩素酸カリウム、臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウム、ヨウ素酸ナトリウム、ヨウ素酸カリウム、フッ化ペルクロリル、オルト過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウム、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、イソシアヌルクロリド、イソシアヌルブロミド、Ｎ−ブロモカプロラクタム、１−クロロベンゾトリアゾ−ル、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ナトリウムＮ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミド（クロラミンＴ）、ナトリウムＮ−クロロベンゼンスルホンアミド（クロラミンＢ）、次亜塩素酸ｔ−ブチル、次亜臭素酸ｔ−ブチル、次亜ヨウ素酸ｔ−ブチル、酢酸ヨードシルベンゼン、ヨードシルベンゼンのようなハロゲン類、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、酢酸マンガン（ＩＩＩ）、トリス（アセトニルアセトナイト）マンガン（ＩＩＩ）（ＭＴＡ）、硫酸マンガン（ＩＩＩ）、ピロリン酸マンガン（ＩＩＩ）のようなマンガン化合物、酸化クロム（ＩＶ）、Ｊｏｎｅｓ試薬、Ｓａｒｅｔｔ試薬、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬、クロム酸ｔ−ブチルエステル、重クロム酸カリウム、Ｂｅｃｋｍａｎｎ混液、重クロム酸ナトリウム、Ｋｉｌｉａｎｉ試薬、塩化クロミル、酢酸クロミル、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）のようなクロム酸、四酢酸鉛、四安息香酸鉛、鉛丹、酸化鉛（ｉＶ）、二酸化鉛のような鉛化合物、酢酸水銀（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）、無水硝酸水銀（ＩＩ）、酸化水銀（ＩＩ）のような水銀化合物、過安息香酸ｔ−ブチル、過酢酸ｔ−ブチル、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔ−アミルヒドロペルオキシド、ジベンゾイルペルオキシド、ジ−ｐ−ニトロベンゾイルペルオキシド、ジ−ｐ−クロロベンゾイルペルオキシドのような有機化酸化物、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、ｐ−ニトロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸、過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、ペルオキシラウリン酸、窒素酸化物：硝酸、亜硝酸、塩化ニトロシル、亜酸化窒素、三酸化二窒素、四酸化二窒素、ニトロソジスルホン酸カリウム（Ｆｒｅｍｙ塩）のような有機過酸、２，３−ジクロロ５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、テトラクロロ−１，２−ベンゾキノン（ｏ−クロラニル）、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（クロラニル）のようなキノン類、亜硝酸エチル、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸イソアミルのような亜硝酸アルキル、酸化銀（Ｉ）、硝酸銀、炭酸銀（Ｆｅｔｉｚｏｎ試薬）のような銀化合物、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、酢酸銅、酸化銅（ＩＩ）、硫酸銅−ピリジンのような銅化合物、塩化鉄（ＩＩＩ）、フェリシアン化カリウム、硫酸鉄（ＩＩＩ）のような鉄化合物、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）−メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、ジメチルスルホキシド、酸素等であり得、好適には塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜ヨウ素酸カリウム、塩素酸ナトリウム、塩素酸カリウム、臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウム、ヨウ素酸ナトリウム、ヨウ素酸カリウム、フッ化ペルクロリル、オルト過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウム、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、イソシアヌルクロリド、イソシアヌルブロミド、Ｎ−ブロモカプロラクタム、１−クロロベンゾトリアゾ−ル、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ナトリウムＮ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミド（クロラミンＴ）、ナトリウムＮ−クロロベンゼンスルホンアミド（クロラミンＢ）、次亜塩素酸ｔ−ブチル、次亜臭素酸ｔ−ブチル、次亜ヨウ素酸ｔ−ブチル、酢酸ヨードシルベンゼン、ヨードシルベンゼンのようなハロゲン類、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、酢酸マンガン（ＩＩＩ）、トリス（アセトニルアセトナイト）マンガン（ＩＩＩ）（ＭＴＡ）、硫酸マンガン（ＩＩＩ）、ピロリン酸マンガン（ＩＩＩ）のようなマンガン化合物、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）−メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、ジメチルスルホキシド、酸素等であり、さらに好適には過マンガン酸カリウム、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）−メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、ジメチルスルホキシド、酸素等である。【０２１０】
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜５０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０２１１】
Ｋ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、下記式中の化合物９０または化合物９１を製造する方法である。【０２１２】
【化３３】
0004989227.tif 000034
【０２１３】
［式中、Ｌは脱離基であり例えば臭素原子、塩素原子などのハロゲン原子が含まれ、ｋは１〜５の整数であり、Ｙａ’、Ｙｂ’、Ｒ2、Ｒ3、Ｒａ、Ｒａ1、Ｒａ2、Ｑ、Ｘ、Ｘ1およびＸ2は、既に定義したとおりであり、既に定義されたとおりＲａ1およびＲｂ1は結合する窒素原子と一緒になって、例えば下式：【０２１４】
【化３４】
0004989227.tif 000035
【０２１５】
などの含窒素ヘテロ環式を形成する］
Ｋ１工程において、化合物８６または化合物８７は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物６３または化合物６４と化合物８５を反応させることにより調製されうる。【０２１６】
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒；シクロヘキサン；ジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルイミダゾリジノン；ジメチルホルムアミド；Ｎ−メチルピロリドン；アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等であり、さらに好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン等である。【０２１７】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には−１０℃〜５０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０２１８】
Ｋ２工程は、化合物９０および化合物９１を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物８６、化合物８７および化合物８８と化合物８９を反応させることにより達成される。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒；シクロヘキサン；ジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルイミダゾリジノン；ジメチルホルムアミド；Ｎ−メチルピロリドン；アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；Ｎ−メチルピロリドン等であり、さらに好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン等である。使用されるとすれば塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には−１０℃〜５０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０２１９】
Ｌ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、下記式中の化合物９７を製造する方法である：【０２２０】
【化３５】
0004989227.tif 000036
【０２２１】
［式中、Ｒ4は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリールアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基であり、Ｙａ’、Ｒ2、Ｒ3、Ｑ、Ｘ1およびＸ2は、既に定義したとおりである］。【０２２２】
Ｌ１工程において、化合物９３は、不活性溶媒中、塩基の存在下、クロロスルホニルイソシアネートとｔ−ブタノールとを反応させることにより調製される化合物９８と、化合物６３を反応させることにより製造される。【０２２３】
化合物９８を製造する反応で使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒；シクロヘキサン；ジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルイミダゾリジノン；ジメチルホルムアミド；Ｎ−メチルピロリドン；アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；Ｎ−メチルピロリドン等であり、さらに好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン等である。【０２２４】
使用されるとすれば塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等である。【０２２５】
化合物９８と化合物６３の反応で使用される不活性溶媒および塩基は、化合物９８を製造する反応と同様である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、両反応とも通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には−１０℃〜５０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、両反応とも通常５分間〜２４時間であり、好適には１０分間〜１２時間である。【０２２６】
Ｌ２工程は、化合物９６を製造する工程で、例えば、アルキルハライドなどを用いるアルキル化、又はアルキルアルコールなどを用いる光延反応を利用して行うことができる。【０２２７】
アルキル化法は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物９３と化合物９４を反応させることにより達成される。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒；シクロヘキサン；ジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルイミダゾリジノン；ジメチルホルムアミド；Ｎ−メチルピロリドン；アセトニトリル等であり、好適にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等であり、さらに好適にはテトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等である。【０２２８】
使用される塩基は、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムのような炭酸塩；ナトリウムアルコキシド、カリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物；メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化セシウムのような金属水酸化物；ナトリウムアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのようなアミン類等であり、好適には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムのような炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物等であり、さらに好適には炭酸カリウム、水素化ナトリウム等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜５０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０２２９】
光延反応を利用して、不活性溶媒中、光延試薬の存在下、化合物９３と化合物９５を反応させることによりアルキル化を行うことができる。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒；シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒等であり、さらに好適にはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン等である。【０２３０】
使用される光延試薬は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステル、アゾジカルボン酸ジベンジルエステル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル、アゾジカルボン酸ジメチルエステル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオンのようなアゾジカルボン酸類と、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−オクチルホスフィン、トリ−ｎ−ヘキシルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、４−（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、ジフェニル−2−ピリジルホスフィンなどのホスフィン類との組み合わせ、または、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン、（シアノメチレン）トリメチルホスホランなどのホスホラン類等であり、好適にはアゾジカルボン酸ジエチルエステルとトリフェニルホスフィンとの組み合わせ、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオンとトリ−ｎ−ブチルホスフィンとの組み合わせ、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン等である。【０２３１】
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１５０℃であり、好適には０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０２３２】
Ｌ３工程は、保護基であるｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護し化合物９７を製造する工程で、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ“，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１等を参照することにより当業者に周知の方法で行うことができる。【０２３３】
Ｍ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、下記式中の化合物７４または化合物７５を製造する方法である：【０２３４】
【化３６】
0004989227.tif 000037
【０２３５】
［式中、Ｙａ’、Ｙｂ’、Ｒ2、Ｒ3、Ｒａ、Ｒａ1、Ｒｂ1、Ｑ、Ｘ1およびＸ2は、既に定義したとおりである］。【０２３６】
Ｍ１工程において、化合物７４または化合物７５は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物６３または化合物６４とカルボニル化試薬を反応させた後、さらに化合物８９を反応させることにより合成されうる。【０２３７】
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等であり、さらに好適にはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等である。【０２３８】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等である。【０２３９】
使用されるカルボニル化試薬は、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル等であり、好適にはトリホスゲン、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、両反応共、−３０℃〜８０℃であり、好適には−１０℃〜３０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、両反応共、通常１０分間〜２４時間であり、好適には２０分間〜１５時間である。【０２４０】
本発明の化合物を合成するための中間体である化合物６０は、以下に示すＮ法によっても製造されうる。【０２４１】
【化３７】
0004989227.tif 000038
【０２４２】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲｃは既に定義したとおりである］。【０２４３】
第Ｎ１工程は、化合物１５３を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物１５２と化合物５９を反応させることにより達成される。【０２４４】
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等であり、さらに好適にはジオキサン、テトラヒドロフラン等である。【０２４５】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等である。【０２４６】
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、０℃〜１００℃であり、好適には１０℃〜７０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜２４時間であり、好適には２０分間〜１５時間である。【０２４７】
第Ｎ２工程は、化合物６０を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物１５３又はその反応性誘導体（酸ハライド類、混合酸無水物又は活性エステル類）と、化合物１５４を反応させることにより達成されるか、または化合物１５３とジアゾアルカン化合物を反応させることにより達成される。【０２４８】
本反応は、例えば、酸ハライド法、混合酸無水物法、活性エステル法又は縮合法によって行われる。酸ハライド法は、不活性溶媒中、化合物１５３をハロゲン化剤（例えば、チオニルクロリド、シュウ酸クロリド、五塩化リン等）と反応させ、酸ハライドを製造し、その酸ハライドと化合物１５４を不活性溶媒中（または化合物１５４そのものを溶媒として用い）、反応させることにより達成される。【０２４９】
使用される溶媒は、反応に関与しなければ、特に限定されないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素系溶媒、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル系溶媒、アセトンのようなケトン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶媒であり得、好適には、炭化水素系溶媒、ハロゲン化系溶媒又はエーテル系溶媒であり、更に好適には、エーテル系溶媒（特に好適には、テトラヒドロフラン）である。【０２５０】
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、ハロゲン化剤と化合物１５３との反応及び酸ハライドと化合物１５４との反応とも、通常−２０℃〜１５０℃であり、好適には０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１５分間〜１００時間（好適には、３０分間〜８０時間）である。【０２５１】
混合酸無水物法は、ハロゲノギ酸Ｃ1-6アルキル（ここで、Ｃ1-6アルキルは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味する）、ジ（Ｃ1-6アルキル）シアノリン酸又はジアリールホスホリルアジドと化合物１５３を反応させ、混合酸無水物を製造し、その混合酸無水物と化合物１５４を反応させることにより達成される。混合酸無水物を製造する反応は、クロルギ酸メチル、クロルギ酸エチル、クロルギ酸イソブチル、クロルギ酸ヘキシルのようなハロゲノギ酸Ｃ1-6アルキル（好適には、クロルギ酸エチル又はクロルギ酸イソブチル）と化合物１５３を反応させることにより行われ、好適には、不活性溶媒中、塩基の存在下に行われる。【０２５２】
使用される塩基及び不活性溶媒は、本工程の酸ハライド法で使用されるものと同様である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−２０℃〜５０℃（好適には、０℃〜３０℃）である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、１５分間〜２４時間（好適には、３０分間〜１５時間）である。【０２５３】
混合酸無水物と化合物１５４との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下（好適には、存在下）で行われ、使用される塩基及び不活性溶媒は、上記の酸ハライド法で使用されるものと同様である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−２０℃〜５０℃（好適には、０℃〜３０℃）である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、１５分間〜２４時間（好適には、３０分間〜１５時間）である。【０２５４】
活性エステル化法は、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等）の存在下、化合物１５３を活性エステル化剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシ化合物等）と反応させ、活性エステルを製造し、この活性エステルと化合物１５４を反応させることにより、達成される。活性エステルを製造する反応は、好適には、不活性溶媒中で行われ、使用される不活性溶媒は、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル等であり得、好適にはジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、活性エステル化反応では、通常、−２０℃〜５０℃（好適には、−１０℃〜３０℃）であり、活性エステル化合物と化合物１５４との反応では、−２０℃〜５０℃（好適には、−１０℃〜３０℃）である。反応時間は、反応温度等により異なるが、両反応共、通常１５分間〜２４時間（好適には、３０分間〜１５時間）である。【０２５５】
縮合法は、縮合剤［例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等］の存在下、化合物１５３と化合物１５４を直接反応させることにより行われる。本反応は、前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われる。【０２５６】
化合物１５３とジアゾアルカン化合物との反応において使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒等であり、さらに好適にはジエチルエーテル、ジクロロメタン等である。【０２５７】
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、０℃〜１００℃であり、好適には１０℃〜７０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常５分間〜２４時間であり、好適には１０分間〜１５時間である。【０２５８】
Ｏ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、下記式中の化合物７３を製造する方法である：【０２５９】
【化３８】
0004989227.tif 000039
【０２６０】
［式中、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は既に定義したとおりである］。【０２６１】
第Ｏ１工程は、化合物１５６を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物１５５と化合物５３を反応させることにより達成される。【０２６２】
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒等であり、さらに好適にはジエチルエーテル、ジクロロメタン等である。【０２６３】
使用される塩基は、例えば、ナトリウムアルコキシド、カリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化セシウムのような金属水酸化物、ナトリウムアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類等であり、好適には炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類等であり、さらに好適には炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン等である。
【０２６４】
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、０℃〜１００℃であり、好適には１０℃〜７０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常５分間〜２４時間であり、好適には１０分間〜１８時間である。【０２６５】
第Ｏ２工程は、化合物１５７を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物１５６と化合物５９を反応させることにより達成される。【０２６６】
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒等であり、さらに好適にはテトラヒドロフラン等である。【０２６７】
使用される塩基は、例えば、ナトリウムアルコキシド、カリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化セシウムのような金属水酸化物、ナトリウムアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類等であり、好適にはナトリウムアルコキシド、カリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物等であり、さらに好適には水素化ナトリウム等である。
【０２６８】
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、０℃〜１００℃であり、好適には１０℃〜７０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常５分間〜２４時間であり、好適には１０分間〜１０時間である。【０２６９】
第Ｏ３工程は、化合物７３を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物１５７とチオカルボニル化剤を反応させることにより達成される。【０２７０】
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒等であり、さらに好適にはテトラヒドロフラン等である。【０２７１】
使用される塩基は、例えば、ナトリウムアルコキシド、カリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化セシウムのような金属水酸化物、ナトリウムアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類等であり、好適にはナトリウムアルコキシド、カリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物等であり、さらに好適には水素化ナトリウム等である。
【０２７２】
使用されるカルボニル化剤は、例えば、クロロギ酸フェニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾールなどである。【０２７３】
使用されるチオカルボニル化剤は、例えば、フェニルクロロチオノホルメート、チオホスゲン、チオカルボニルジイミダゾール等であり、好適にはフェニルクロロチオノホルメート等である。【０２７４】
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、０℃〜１００℃であり、好適には１０℃〜７０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常５分間〜２４時間であり、好適には１０分間〜１０時間である。【０２７５】
Ｐ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、下記式中の化合物１６１または化合物１６２を製造する方法である：【０２７６】
【化３９】
0004989227.tif 000040
【０２７７】
［式中、Ｙａ’、Ｙｂ’、Ｒ2、Ｒ3、Ｒａ、Ｑ、Ｘ1およびＸ2は、既に定義したとおりである］。【０２７８】
第Ｐ１工程は、化合物１５９または化合物１６０を製造する工程で、不活性溶媒中、酸の存在下、化合物６３または化合物６４と化合物１５８を反応させることにより達成される。【０２７９】
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、ジメチルアセトアミド等であり、さらに好適にはジメチルアセトアミド等である。【０２８０】
使用される酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸のような無機酸、蟻酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、安息香酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、プロピオン酸、グルタル酸のような有機酸等であり、好適には酢酸、トリフルオロ酢酸等である。【０２８１】
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、０℃〜１００℃であり、好適には１０℃〜７０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常５分間〜２４時間であり、好適には１０分間〜１０時間である。【０２８２】
第Ｐ２工程は、保護基であるｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護し化合物１６１または化合物１６２を製造する工程で、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ“，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１等を参照することにより当業者に周知の方法で行うことができる。【０２８３】
Ｑ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、下記式中の化合物１６４または化合物１６５を製造する方法である：【０２８４】
【化４０】
0004989227.tif 000041
【０２８５】
［式中、Ｙａ’、Ｙｂ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｑ、Ｘ1およびＸ2は、既に定義したとおりであり、但し、ここでのＲ1は水素原子、水酸基ではなく、Ｒ1がＢより選択される置換基を含む場合には、保護基を有していてもよい］。【０２８６】
第Ｑ１工程は、化合物１６４または化合物１６５を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物６３または化合物６４と化合物１６３を反応させることにより達成される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒；シクロヘキサン；ジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルイミダゾリジノン；ジメチルホルムアミド；Ｎ−メチルピロリドン；アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等であり、さらに好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン等である。【０２８７】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には−１０℃〜５０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。【０２８８】
前記Ａ法〜Ｑ法の各工程において、保護及び脱保護の必要な基が存在する場合は、各々の基について、当業者に周知の方法で、保護及び脱保護を行うことができる。保護及び脱保護にあたっては、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ“，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１等を参照することができる。【０２８９】
本発明の化合物の製造方法は、上記の方法に制限されない。発明の化合物は、例えばＡ法〜Ｑ法に含まれる工程を適宜組み合わせることによっても合成することができる。
【実施例】
【０２９０】
以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【０２９１】
ＮＭＲは、核磁気共鳴装置  Mercury300（varian製）、ECP-400（JEOL製）またはEX270（JEOL製）を用いて測定した。また質量分析は、質量分析装置LCQ Classic（Thermo Electron製）、ZQ2000（Waters製）またはQP5050A（島津製作所製）を用いて測定した。さらに、薄層クロマトグラフィー法におけるＲｆ値は、シリカゲルプレート  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ254（Ｍｅｒｃｋ製）またはNHプレート（富士シリシア化学製）を用いて測定した。また、LC/MSは以下の装置および分析条件により保持時間（以下、ＲＴとも称す）の測定および質量分析を行った。なお、実施例１〜８２，８４〜９５においては条件Ａ、実施例８３においては条件Ｂで測定を行った。【０２９２】
条件Ａ
システム：ＬＣ／ＰＤＡ／ＭＳ［ＨＰ１１００（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）／ＴＳＰ  ＵＶ６０００（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ製）／ＬＣＱ  Ｃｌａｓｓｉｃ］
カラム：Ｃａｄｅｎｚａ  ＣＤ−Ｃ１８  ３．０ｘ３０ｍｍ（Ｉｍｔａｋｔ製）
カラム温度：３５℃
流速：１ｍＬ／分
移動相Ａ：Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）
グラジエント方法：％Ｂ；５−１００（９．５分）−１００（２．５分）
ＰＤＡ範囲：２１０−４００ｎｍ
インジェクション量：５μＬ
条件Ｂ
システム：ＬＣ／ＰＤＡ［Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９０（Ｗａｔｅｒｓ製）／２９９６（Ｗａｔｅｒｓ製）］
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３  ４．６ｘ１５０ｍｍ（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ製）
カラム温度：室温
流速：１ｍＬ／分
移動相Ａ：Ｈ2Ｏ（１０ｍＭＡｃＯＮＨ４）
移動相Ｂ：ＭｅＯＨ
グラジエント方法：％Ｂ；５−５（１分）−１００（１９分）−１００（５分）
ＰＤＡ範囲：２３０−４００ｎｍ
インジェクション量：１０μＬ
［実施例１］【０２９３】
【化４１】
0004989227.tif 000042
【０２９４】
（第１工程）【０２９５】
【化４２】
0004989227.tif 000043
【０２９６】
化合物２（５．０ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、化合物１（１０．５ｇ）および炭酸水素ナトリウム（４．９ｇ）を加え、封管中アルゴン雰囲気下において１００℃にて３６時間撹拌した。放冷後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル）で精製し、目的化合物（化合物３）２．２ｇ（収率２８％）を得た。【０２９７】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３１（６Ｈ，ｓ），１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．２０（３Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。【０２９８】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル）：０．３７。
（第２工程）【０２９９】
【化４３】
0004989227.tif 000044
【０３００】
化合物３（２．２ｇ）を１，２−ジクロロエタン（８１ｍＬ）に溶解し、化合物４（２．１ｇ）およびジメチルアミノピリジン（１．４８ｇ）を加え、窒素雰囲気下１００℃にて１時間撹拌した。放冷後、反応液をジクロロメタンにて希釈し、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的化合物（化合物５）３．４７ｇ（収率９１％）を得た。【０３０１】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６４（６Ｈ，ｓ），１．７８−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．９０（４Ｈ，ｍ），４．１０−４．４５（５Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。【０３０２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．９（［Ｍ＋Ｈ］+）。【０３０３】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）：０．３８。【０３０４】
実施例１と同様な方法により以下の化合物を合成した。【０３０５】
【表１】
0004989227.tif 000045
【０３０６】
［実施例４］【０３０７】
【化４４】
0004989227.tif 000046
【０３０８】
（第１工程）【０３０９】
【化４５】
0004989227.tif 000047
【０３１０】
化合物５（３．４７ｇ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、１０Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を加え、終夜加熱還流した。放冷後、反応液に氷冷下１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液のｐＨを約１０とした。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．１）で精製し、目的化合物（化合物６）２．２ｇ（収率７５％）を得た。【０３１１】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６４（６Ｈ，ｓ），１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．１８−３．３２（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１８（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。【０３１２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。【０３１３】
Ｒｆ値（ＮＨプレート、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１）：０．５２。
（第２工程）【０３１４】
【化４６】
0004989227.tif 000048
【０３１５】
化合物６（３６ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下塩化アセチル（０．００７７ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え，１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、目的化合物（化合物７）３０ｍｇ（収率７６％）を得た。【０３１６】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）：０．３２。【０３１７】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６４（６Ｈ，ｓ），１．８２−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．０９−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９０（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓｐｌｉｔ  ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。【０３１８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。【０３１９】
実施例４と同様な方法により、以下の化合物を合成した。【０３２０】
【表２】
0004989227.tif 000049
【０３２１】
実施例２３第１工程および実施例４と同様な方法により、化合物５から以下の化合物を合成した。【０３２２】
【表３】
0004989227.tif 000050
【０３２３】
実施例４第２工程と同様な方法により、化合物３３から以下の化合物を合成した。【０３２４】
【表４】
0004989227.tif 000051
【０３２５】
［実施例１４］【０３２６】
【化４７】
0004989227.tif 000052
【０３２７】
化合物６（２０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、０℃にて化合物４６（０．００６６ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９．３ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１．７ｍｇ）を加え、０℃にて１０分間、室温にて４時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、目的物（化合物３５）４．６ｍｇ（収率１９％）を得た。【０３２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６３（６Ｈ，ｓ）１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．２８（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．８５（３Ｈ，ｍ），３．０３−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．８０−４．９３（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓｐｌｉｔ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓｐｌｉｔ  ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。【０３２９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例１５］【０３３０】
【化４８】
0004989227.tif 000053
【０３３１】
（第１工程）【０３３２】
【化４９】
0004989227.tif 000054
【０３３３】
窒素雰囲気下、化合物８（２８．１ｇ）、化合物９（７６ｍＬ）および炭酸ナトリウム（５４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ｍＬ）混合溶液を１２０℃で１７時間加熱還流した。室温まで冷却させて酢酸エチルを加え、ろ過をして減圧下溶媒を濃縮した。さらに、水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜１：０）を用いて精製し、目的化合物（化合物１０）４７．５ｇ（収率１００％）を得た。【０３３４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．３０（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ），６．４７（１Ｈ，ｑ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．２０−４．０８（２Ｈ，ｍ），１．５９（６Ｈ，ｓ），１．２８−１．２１（３Ｈ，ｍ）。
（第２工程）【０３３５】
【化５０】
0004989227.tif 000055
【０３３６】
窒素雰囲気下、化合物１０（４５．７ｇ）およびピリジン（２７ｇ）をジクロロメタン（４３８ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却させて、塩化アセチル（２０．０ｇ）をゆっくり加えて０℃で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルにて再結晶して目的化合物（化合物１１）３７ｇ（収率６８％）を得た。【０３３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２．１２（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｑ），６．０５（１Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．４７（６Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｔ）。
（第3工程）【０３３８】
【化５１】
0004989227.tif 000056
【０３３９】
窒素雰囲気下、化合物１１（２９．９７ｇ）、化合物１２（２７．６６ｇ）およびジメチルアミノピリジン（１７．０９ｇ）をトルエン（３４１ｍＬ）に溶解し１００℃で１２時間加熱還流した。室温まで冷却させて酢酸エチルを加え、１０％  クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルを用いて再結晶して目的化合物（化合物１３）３２．７４ｇ（収率７０％）を得た。【０３４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２．４８（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｄ），８．１６−８．０６（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｑ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．６０（６Ｈ，ｓ）。【０３４１】
実施例１５と同様な方法により以下の化合物を合成した。【０３４２】
【表５】
0004989227.tif 000057
【０３４３】
［実施例１８］【０３４４】
【化５２】
0004989227.tif 000058
【０３４５】
（第1工程）【０３４６】
【化５３】
0004989227.tif 000059
【０３４７】
化合物１３（３８．８５ｇ）をジオキサン（７７７ｍＬ）に溶解し、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（２３３．１ｍＬ）を加えて１００℃で２時間加熱還流した。室温まで冷却させて、水を加えた後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０に調節して、酢酸エチルにて抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルを用いて再結晶して目的化合物（化合物１４）２９．２９ｇ（収率８２％）を得た。【０３４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．３９（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｑ），７．８１（１Ｈ，ｄ），７．６８（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｑ），１．５３（６Ｈ，ｓ）。【０３４９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第２工程）【０３５０】
【化５４】
0004989227.tif 000060
【０３５１】
窒素雰囲気下、化合物１４（２９．２６ｇ）をアセトニトリル（３０８ｍＬ）とトルエン（９２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、０℃に冷却して、トリクロロアセチルイソシアネート（１５．７４ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。減圧下で濃縮して、Ａｌ2Ｏ3（９７７ｇ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えて４０℃で２時間攪拌した。さらに、クロロホルム：メタノール＝１：５の混合溶液（１００ｍＬ）を加えて４０℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過してメタノール４Ｌで洗浄し、減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン，１：３〜１：０）を用いて精製し、酢酸エチル−ジエチルエーテルを用いて再結晶して目的化合物（化合物１５）２４．７３ｇ（収率７７％）を得た。【０３５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．８７（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．１２−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｑ），６．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５５（６Ｈ，ｓ）。【０３５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。【０３５４】
実施例１８と同様な方法により、以下の化合物を合成した。【０３５５】
【表６】
0004989227.tif 000061
【０３５６】
［実施例２１］【０３５７】
【化５５】
0004989227.tif 000062
【０３５８】
出発原料である化合物４２は、実施例２２第１〜５工程および実施例２３第１〜２工程と同様な方法により合成した。【０３５９】
【化５６】
0004989227.tif 000063
【０３６０】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：０．２２。【０３６１】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５４（６Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｂｒ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）。
（第１工程）【０３６２】
【化５７】
0004989227.tif 000064
【０３６３】
化合物４２（４００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃にてブロモアセチルブロミド（０．１２３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１９８ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物（化合物４３）４５６ｍｇ（収率８８％）を得た。【０３６４】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：０．２４。【０３６５】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５９（６Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ）。
（第２工程）【０３６６】
【化５８】
0004989227.tif 000065
【０３６７】
化合物４３（１５０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、０℃にて１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１５４ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１１５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、目的物（化合物４４）１６６ｍｇ（収率９３％）を得た。【０３６８】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．２８。【０３６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５８（６Ｈ，ｓ），２．６３（４Ｈ，ｂｒ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．５５（４Ｈ，ｂｒ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．０７（１Ｈ，ｓ）。
（第３工程）【０３７０】
【化５９】
0004989227.tif 000066
【０３７１】
化合物４４（１６６ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、展開溶媒；クロロホルム：メタノール：１％アンモニア水＝１０：１：０．１）にて精製し、目的物（化合物４１）３２ｍｇを得た。【０３７２】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；クロロホルム：メタノール：１％アンモニア水＝１０：１：０．１）：０．３１。【０３７３】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５８（６Ｈ，ｓ），２．６３（４Ｈ，ｂｒ），２．９６−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）。【０３７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９．２０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例２２］【０３７５】
【化６０】
0004989227.tif 000067
【０３７６】
（第１工程）【０３７７】
【化６１】
0004989227.tif 000068
【０３７８】
化合物２４（３４．５ｇ）をジオキサン（４００ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１０９ｇ）およびジメチルアミノピリジン（４．９ｇ）を加え，４５分間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶を行ない、目的物（化合物２５）５４．２ｇ（収率７３％）を得た。【０３７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（１８Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１２−８．１８（２Ｈ，ｍ）。
（第２工程）【０３８０】
【化６２】
0004989227.tif 000069
【０３８１】
化合物２５（５４．２ｇ）をテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）およびメタノール（４８０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム（５．８２ｇ）を加え，室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶を行ない、目的物（化合物２６）５４．２ｇ（収率７５％）を得た。【０３８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
（第３工程）【０３８３】
【化６３】
0004989227.tif 000070
【０３８４】
化合物２６（２９．６ｇ）をエタノール（１１００ｍＬ）に溶解し、塩化スズ（ＩＩ）（１０３ｇ）を加え，１時間加熱還流した。放冷後、氷水を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約８に調整し、セライトろ過し、不溶物を酢酸エチルにて洗浄した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、目的物（化合物２７）２１．７ｇ（収率８２％）を得た。【０３８５】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），２．６０−３．６０（２Ｈ，ｂｒ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
（第４工程）【０３８６】
【化６４】
0004989227.tif 000071
【０３８７】
化合物２７（２１．７ｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（２８ｇ）および化合物９（４０ｍＬ）を加え、３日間加熱還流した。放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３）により精製し、目的物（化合物２８）１０．０ｇ（収率３１％）を得た。【０３８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．５４（６Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
（第５工程）【０３８９】
【化６５】
0004989227.tif 000072
【０３９０】
化合物２８（１０．０ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）に溶解し、化合物４（６．４ｇ）およびジメチルアミノピリジン（５．３１ｇ）を加え、１００℃にて１５時間撹拌した。放冷後、減圧濃縮し、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製し、目的物（化合物２９）５．８４ｇ（収率３９％）を得た。【０３９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），１．６１（６Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ），７．９４−７．９８（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
（第６工程）【０３９２】
【化６６】
0004989227.tif 000073
【０３９３】
化合物２９（５．８４ｇをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を１５分かけて滴下した後、室温にて３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、目的物（化合物３０）４．６８ｇ（収率９９％）を得た。【０３９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５８（６Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ），７．９３−７．９８（２Ｈ，ｍ）。
（第７工程）【０３９５】
【化６７】
0004989227.tif 000074
【０３９６】
化合物３０（２．５ｇ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、０℃にてピリジン（１．４ｍＬ）および塩化アセチル（０．８１ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。水を加え、水層をジクロロメタンにて抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、目的物（化合物３１）２．５ｇ（収率９１％）を得た。【０３９７】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：０．１
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６２（６Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ），７．９６−８．００（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。【０３９８】
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ：４７９（［Ｍ−Ｈ］-）。
［実施例２３］【０３９９】
【化６８】
0004989227.tif 000075
【０４００】
（第１工程）【０４０１】
【化６９】
0004989227.tif 000076
【０４０２】
化合物２９（３．３ｇ）を四塩化炭素（６０ｍＬ）およびアセトニトリル（６０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水（１２０ｍＬ）を加え、０℃にて撹拌しながらメタ過ヨウ素酸ナトリウム（５．２ｇ）および塩化ルテニウムｎ水和物（６３．５ｍｇ）を加え、０℃にて１時間４５分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム）により精製し、目的物（化合物３２）２．７６ｇ（収率８６％）を得た。【０４０３】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：クロロホルム＝１：９、３回展開）：０．３８。【０４０４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），１．６１（６Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓｐｌｉｔ  ｓ）。
（第２工程）【０４０５】
【化７０】
0004989227.tif 000077
【０４０６】
実施例２２第６工程と同様な反応により、化合物３２（２．７６ｇ）より目的物（化合物３３）１．８７ｇ（収率８４％）を得た。【０４０７】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．２２（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２，２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ）。【０４０８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第３工程）【０４０９】
【化７１】
0004989227.tif 000078
【０４１０】
化合物３３（４０ｍｇ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、トリホスゲン（２０ｍｇ）を加え３０分間撹拌した後、イソプロピルアルコール（０．２ｍＬ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０８６ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物（化合物３４）４０．５ｍｇ（収率８３％）を得た。【０４１１】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、２回展開）：０．４１。【０４１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．６１（６Ｈ，ｓ），５．００−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓｐｌｉｔ  ｓ）。【０４１３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。【０４１４】
実施例２３と同様な方法により以下の化合物を合成した。【０４１５】
【表７−１】
0004989227.tif 000079
【０４１６】
【表７−２】
0004989227.tif 000080
【０４１７】
実施例２３第３工程と同様な方法により、化合物６から以下の化合物を合成した。【０４１８】
【表８】
0004989227.tif 000081
【０４１９】
［実施例３７］【０４２０】
【化７２】
0004989227.tif 000082
【０４２１】
実施例２２第６工程と同様な方法により、実施例化合物３４（６５．１ｍｇ）より目的物２６．３ｍｇ（収率４８％）を得た。【０４２２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．１（［Ｍ＋Ｎａ］+）。【０４２３】
ＲＴ：４．５７分。【０４２４】
［実施例３８］【０４２５】
【化７３】
0004989227.tif 000083
【０４２６】
化合物６（５０．０ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、エチルイソシアネート（０．０１９７ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製し、目的物（化合物４５）５０．９ｍｇ（収率８６％）を得た。【０４２７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。【０４２８】
ＲＴ：５．２７分。【０４２９】
実施例３８と同様な方法により、以下の化合物を合成した。【０４３０】
【表９】
0004989227.tif 000084
【０４３１】
［実施例４２］【０４３２】
【化７４】
0004989227.tif 000085
【０４３３】
クロロスルホニルイソシアネート（０．０３２６ｍＬ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、０℃にてｔ−ブタノール（０．０３４６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１０５ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した。これに、化合物６（１００ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した溶液を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物４７（９４．０ｍｇ、収率６５％）を得た。【０４３４】
化合物４７（５１．０ｍｇ）をジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウムおよびヨウ化エチルを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物４８（４２．３ｍｇ、収率７９％）を得た。化合物４８（４２．３ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物（化合物４９）３０．８ｍｇを得た（収率８７％）。【０４３５】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５（６Ｈ，ｓ），１．８８−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．８３−４．０３（３Ｈ，ｍ），４．０６−４．２５（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓｐｌｉｔ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓｐｌｉｔ  ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。【０４３６】
ＲＴ：５．９７分。
［実施例４３］【０４３７】
【化７５】
0004989227.tif 000086
【０４３８】
化合物４７（４０．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてトリフェニルホスフィン（２７．２ｍｇ）、化合物５０（０．０１０５ｍＬ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．０４７２ｍＬ）を加え、終夜撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物５１（３１．２ｍｇ）を得た。これをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）にて精製し、目的物（化合物５２）７．０ｍｇを得た（収率１８％）。【０４３９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。【０４４０】
ＲＴ：４．５５分。
［実施例４４］【０４４１】
【化７６】
0004989227.tif 000087
【０４４２】
（第１工程）【０４４３】
【化７７】
0004989227.tif 000088
【０４４４】
化合物５（６．９ｇ）をジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１５０ｍＬ）を加え１００℃にて終夜撹拌した。反応液を室温にまで冷却し、５Ｎ  ＮａＯＨを加え約ｐＨ１０とした。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃にて４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、真空乾燥し、目的物（化合物９９）５．８ｇ（収率９１％）を得た。【０４４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．５８（６Ｈ，ｓ），１．８３−１．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．０３−３．１３（４Ｈ，ｍ），３．３６−３．３９（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．４７−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。【０４４６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第２工程）【０４４７】
【化７８】
0004989227.tif 000089
【０４４８】
化合物９９（１００ｍｇ）をジオキサン（４ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、０℃にてトリホスゲン（４８ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。酢酸２−ヒドロキシエチルエステル（７２ｍｇ）、トリエチルアミン（１４０ｍｇ）およびジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和食塩水にて洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え１時間撹拌した。反応液を２Ｎ  ＨＣｌにて中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、目的物（化合物９８）６７ｍｇ（収率６０％）を得た。【０４４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６４（６Ｈ，ｓ），１．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７４−２．８７（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．３Ｈｚ），４．２１−４．３３（５Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。【０４５０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例４５］【０４５１】
【化７９】
0004989227.tif 000090
【０４５２】
（第１工程）【０４５３】
【化８０】
0004989227.tif 000091
【０４５４】
化合物９９（１５０ｍｇ）をジオキサン（６ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、０℃にてトリホスゲン（７２ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメタノール（２３１ｍｇ）、トリエチルアミン（２１２ｍｇ）およびジメチルアミノピリジン（４３ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和食塩水にて洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：３）にて精製し、目的物（化合物１０１）５２ｍｇ（収率２７％）を得た。【０４５５】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）：０．３３。【０４５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３７（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．６４（６Ｈ，ｓ），１．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．７３−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０７−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．３４−４．３５（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。【０４５７】
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：６１３．２（［Ｍ＋ＡｃＯＮＨ4］-）
（第２工程）【０４５８】
【化８１】
0004989227.tif 000092
【０４５９】
化合物１０１（５２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。２Ｎ  ＮａＯＨにて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、目的物（化合物１００）３２ｍｇ（収率６６％）を得た。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１５：１）：０．４１。【０４６０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６４（６Ｈ，ｓ），１．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｓ），２．８１−２．９５（５Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．５９−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．３２（５Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。【０４６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例４６］【０４６２】
【化８２】
0004989227.tif 000093
【０４６３】
（第１工程）【０４６４】
【化８３】
0004989227.tif 000094
【０４６５】
化合物２９（２７７ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え室温にて１．５時間撹拌した。さらにトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え室温にて１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、目的物（化合物１０３）２３６ｍｇ（収率８８％）を得た。【０４６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５９（６Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。【０４６７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第２工程）【０４６８】
【化８４】
0004989227.tif 000095
【０４６９】
化合物１０３（９７ｍｇ）をジオキサン（０．２３ｍＬ）に懸濁させ、０℃にてトリホスゲン（８０ｍｇ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。再び反応液を０℃に冷却し、酢酸２−ヒドロキシエチルエステル（０．１５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ）を加え、０℃にて１０分間、室温にて３０分間撹拌した。反応液に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ８〜１０とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、０℃〜室温にて１時間撹拌した。反応液に塩酸を加えｐＨを約４とし、酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜２：３）にて精製し、目的物（化合物１０２）６１．２ｍｇ（収率６２％）を得た。【０４７０】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．３１。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。【０４７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６２（６Ｈ，ｓ），３．９０−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３６（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
［実施例４７］【０４７２】
【化８５】
0004989227.tif 000096
【０４７３】
出発原料である化合物１０５は、実施例２２第１〜５工程および実施例４６第１工程と同様な方法により合成した。【０４７４】
【化８６】
0004989227.tif 000097
【０４７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５７（６Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。【０４７６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。【０４７７】
【化８７】
0004989227.tif 000098
【０４７８】
化合物１０５（９０ｍｇ）をジオキサン（０．１６ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、トリホスゲン（７３ｍｇ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。０℃にてエチレングリコール（０．２ｍＬ）を加え、室温にてトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜２：３）および薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝３５：１）にて精製し、目的物（化合物１０４）４１．４ｍｇ（収率５４％）を得た。【０４７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５８（６Ｈ，ｓ），２．０７（１Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）。【０４８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例４８］【０４８１】
【化８８】
0004989227.tif 000099
【０４８２】
本化合物は、実施例４７と同様な方法により合成した。【０４８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（６Ｈ，ｓ），１．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９２−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０８−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）。【０４８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例４９］【０４８５】
【化８９】
0004989227.tif 000100
【０４８６】
実施例４５と同様な方法により、化合物１０３（１３９ｍｇ）より目的物（化合物１０７）１０３．４ｍｇ（収率７０％）を得た。【０４８７】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル）：０．５２。【０４８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例５０］【０４８９】
【化９０】
0004989227.tif 000101
【０４９０】
実施例４５と同様な方法により、化合物１０５（１００ｍｇ）より目的物（化合物１０８）４７．３ｍｇ（収率４７％）を得た。【０４９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５９（６Ｈ，ｓ），２．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３６（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。【０４９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例５１］【０４９３】
【化９１】
0004989227.tif 000102
【０４９４】
実施例４５と同様な方法により、化合物１０９（９８ｍｇ）より目的物（化合物１１０）４８．６ｍｇ（収率４９％）を得た。【０４９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（６Ｈ，ｓ），２．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．６２−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２４−４．３６（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），７．００−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。【０４９６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例５２］【０４９７】
【化９２】
0004989227.tif 000103
【０４９８】
化合物１０３（１２０ｍｇ）をジクロロメタン（０．２３ｍＬ）に溶解し、トリホスゲン（１２０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（０．４６ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的物（化合物１１１）７０．５ｍｇ（収率５５％）を得た。【０４９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６１（６Ｈ，ｓ），２．３２（６Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．３Ｈｚ），７．９２−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）。【０５００】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例５３］【０５０１】
【化９３】
0004989227.tif 000104
【０５０２】
実施例５２と同様な方法により、化合物１０５（１３０ｍｇ）より目的物（化合物１１２）５９．１ｍｇ（収率５３％）を得た。【０５０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５９（６Ｈ，ｓ），２．３１（６Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。【０５０４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例５４］【０５０５】
【化９４】
0004989227.tif 000105
【０５０６】
実施例５２と同様な方法により、化合物１０９（１２２ｍｇ）より目的物（化合物１１３）８０．８ｍｇ（収率６６％）を得た。【０５０７】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（６Ｈ，ｓ），２．３１（６Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），７．０６−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。【０５０８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例５５］【０５０９】
【化９５】
0004989227.tif 000106
【０５１０】
（第１工程）【０５１１】
【化９６】
0004989227.tif 000107
【０５１２】
化合物１０３（５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ）およびＮ，Ｎ‘−ビス−Ｂｏｃ−グアニルピラゾール（４６ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。トリエチルアミン（０．０４ｍＬ）を加え、３時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．０４６ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ‘−ビス−Ｂｏｃ−グアニルピラゾール（４６ｍｇ）を加え、終夜撹拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜７：３）および薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、目的物（化合物１１５）５１．５ｍｇ（収率７９％）を得た。【０５１３】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）：０．７。【０５１４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０２．９（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
（第２工程）【０５１５】
【化９７】
0004989227.tif 000108
【０５１６】
化合物１１５（５１．５ｍｇ）をジクロロメタン（０．１５ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（化合物１１４）３５．７ｍｇ（収率９８％）を得た。【０５１７】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（６Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９５−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ）。【０５１８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例５６］【０５１９】
【化９８】
0004989227.tif 000109
【０５２０】
（第１工程）【０５２１】
【化９９】
0004989227.tif 000110
【０５２２】
化合物１１７（６．４１ｇ）をジオキサン（３８．５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１２．７ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気下、６０℃にて２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸（６．０８ｇ）のジオキサン（３８．５ｍＬ）溶液を滴下し、６０℃にて２時間撹拌した。反応液を氷冷し、５Ｎ  ＮａＯＨ（９０ｍＬ）を加え６０℃にて２時間撹拌した。放冷後、トルエンにて抽出し、水層を氷冷し５Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ６とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、０℃にて塩化チオニル（１．３５ｍＬ）を滴下し、６６時間加熱還流した。放冷後減圧濃縮し、トルエンを加え、炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、目的物（化合物１１８）７．３３ｇ（収率８５％）を得た。【０５２３】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．６９。【０５２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６１（６Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２７（４Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｓ），６．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０３（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２１（６Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。【０５２５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第２工程）【０５２６】
【化１００】
0004989227.tif 000111
【０５２７】
化合物１１８（１．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２８ｍＬ）に溶解し、２−トリフルオロメチル−４−イソチオシアネート−ベンゾニトリル（６２４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７９４ｍＬ）を加え、１００℃にて４時間撹拌した。放冷後水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、目的物（化合物１１９）４４２ｍｇ（収率３０％）を得た。【０５２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６２（６Ｈ，ｓ），４．４２（４Ｈ，ｓ），７．０４−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．２６（６Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．９６−８．０２（４Ｈ，ｍ）。【０５２９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４９．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第３工程）【０５３０】
【化１０１】
0004989227.tif 000112
【０５３１】
化合物１１９（４４２ｍｇ）に濃硫酸（１３ｍＬ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、目的物（化合物１１６）１９７ｍｇ（収率６２％）を得た。【０５３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．５４（６Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。【０５３３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例５７］【０５３４】
【化１０２】
0004989227.tif 000113
【０５３５】
出発原料の化合物１２１は、実施例５６第１〜２工程および実施例２２第６工程と同様な方法により合成した。【０５３６】
【化１０３】
0004989227.tif 000114
【０５３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５８（６Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．９３−８．０１（３Ｈ，ｍ）。【０５３８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．２（［Ｍ＋Ｈ］+）。【０５３９】
【化１０４】
0004989227.tif 000115
【０５４０】
化合物１２１（１５０ｍｇ）をジオキサン（３．７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５１５ｍＬ）を加えた。０℃に冷却し、トリホスゲン（１１０ｍｇ）を加え、０℃にて１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．４０６ｍＬ）を加え、撹拌しながら反応液を室温に戻した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）で精製し、目的物（化合物１２０）２９ｍｇ（収率１５％）を得た。【０５４１】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（６Ｈ，ｓ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４６−３．４８（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。【０５４２】
なお、δ７．２６付近のクロロホルムのピークに１Ｈ分のピークが重なっている。【０５４３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例５８］【０５４４】
【化１０５】
0004989227.tif 000116
【０５４５】
実施例５７と同様な方法により、化合物１２１（１５０ｍｇ）より目的物（化合物１２２）５１ｍｇ（収率２６％）を得た。【０５４６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（６Ｈ，ｓ），２．３２（６Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。【０５４７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例５９］【０５４８】
【化１０６】
0004989227.tif 000117
【０５４９】
（第１工程）【０５５０】
【化１０７】
0004989227.tif 000118
【０５５１】
化合物１２１（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．８５ｍＬ）に溶解し、０℃にてピリジン（０．０３９ｍＬ）およびクロロギ酸フェニル（０．０６ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（化合物１２４）２０１．６ｍｇ（収率７７％）を得た。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）：０．７８。【０５５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５９（６Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２９−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ）。【０５５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第２工程）【０５５４】
【化１０８】
0004989227.tif 000119
【０５５５】
化合物１２４（２０ｍｇ）をジクロロメタン（０．６ｍＬ）に溶解し、エタノールアミン（０．００４６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０１０６ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。これとは別に、化合物１２４（６０ｍｇ）をジクロロメタン（１．８ｍＬ）に溶解し、エタノールアミン（０．０４１３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０９５ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。これら２つの反応液をあわせ、水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（化合物１２３）５４．８ｍｇ（収率７３％）を得た。【０５５６】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル）：０．３２。【０５５７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（６Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．２Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．４１（１Ｈ，ｓ）。【０５５８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例６０］【０５５９】
【化１０９】
0004989227.tif 000120
【０５６０】
実施例５９第２工程と同様な方法により、化合物１２４（７０ｍｇ）より目的物（化合物１２５）４３ｍｇ（収率６５％）を得た。【０５６１】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル）：０．４９。【０５６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例６１］【０５６３】
【化１１０】
0004989227.tif 000121
【０５６４】
（第１工程）【０５６５】
【化１１１】
0004989227.tif 000122
【０５６６】
化合物１１（１．５ｇ）および２−クロロ−４−イソチオシアネート−ベンゾニトリル（１．９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解し、microwave反応装置にて１６０℃にて５分間撹拌した。放冷後水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜２：３）で精製し、析出した固体をろ取し、ジクロロメタンにて洗浄し、真空乾燥し、目的物（化合物１２７）１．１２ｇ（収率５１％）を得た。【０５６７】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．２１。【０５６８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第２工程）【０５６９】
【化１１２】
0004989227.tif 000123
【０５７０】
化合物１２７（１．１２ｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁させ、濃塩酸（３ｍＬ）を加え１００℃にて２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨを加えｐＨを約１０とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、ヘキサンを加えた。析出した固体をろ取し、化合物１３４の粗生成物６５５．５ｍｇを得た。さらにろ液を濃縮しヘキサンを加えて析出した固体をろ取し、化合物１３４の粗生成物３２０．６ｍｇを得た。この粗生成物３２０．６ｍｇをトルエンに溶解し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２５０ｍｇ）を加え、１１０℃にて４．５時間撹拌した。放冷後酢酸エチルを加えて析出した固体をろ取し、目的物（化合物１２８）３２６．４ｍｇを得た。【０５７１】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）：０．４１。【０５７２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９３．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第３工程）【０５７３】
【化１１３】
0004989227.tif 000124
【０５７４】
化合物１２８（９７ｍｇ）をジクロロメタン（０．１７ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．３６ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的物（化合物１２６）３１．３ｍｇ（収率４３％）を得た。【０５７５】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）：０．２２。【０５７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（６Ｈ，ｓ），２．３８（６Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。【０５７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例６２］【０５７８】
【化１１４】
0004989227.tif 000125
【０５７９】
化合物１２８（１０２．７ｍｇ）をジクロロメタン（０．１７ｍＬ）に懸濁させ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルアミン（０．４４８ｍＬ）を滴下し、室温にて２．５時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜４：１）で精製し、目的物（化合物１２９）５１ｍｇ（収率５４％）を得た。【０５８０】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）：０．３２。【０５８１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例６３］【０５８２】
【化１１５】
0004989227.tif 000126
【０５８３】
実施例６１第３工程と同様な方法により、化合物１２８（９７ｍｇ）より目的物（化合物１３０）３５．３ｍｇ（収率４２％）を得た。【０５８４】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）：０．３５。【０５８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例６４］【０５８６】
【化１１６】
0004989227.tif 000127
【０５８７】
実施例６１第３工程と同様な方法により、化合物１２８（９７ｍｇ）より目的物（化合物１３１）５５．４ｍｇ（収率６２％）を得た。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）：０．３１。【０５８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（６Ｈ，ｓ），２．３６（６Ｈ，ｓ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。【０５８９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例６５］【０５９０】
【化１１７】
0004989227.tif 000128
【０５９１】
化合物１２８（１０２ｍｇ）をジクロロメタン（０．１７ｍＬ）に懸濁させ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメタノール（０．４５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４８ｍＬ）を滴下し、室温にて１．５時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（０．６ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。２Ｎ  ＮａＯＨを加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９：１）で精製し、目的物（化合物１３２）５５．３ｍｇ（収率５９％）を得た。【０５９２】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）：０．２２。【０５９３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例６６］【０５９４】
【化１１８】
0004989227.tif 000129
【０５９５】
化合物１２８（１００ｍｇ）をジクロロメタン（０．１７ｍＬ）に懸濁させ、エチレングリコール（０．１８９ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４７ｍＬ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮しフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９：１）で精製し、目的物（化合物１３３）５６．６ｍｇ（収率７１％）を得た。【０５９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６２（６Ｈ，ｓ），１．９６（１Ｈ，ｓ），３．９２−３．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），４．４５−４．５０（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１０．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例６７］【０５９７】
【化１１８−１】
0004989227.tif 000130
【０５９８】
化合物１０３（５０ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ）および４−クロロ−４−オキソ酪酸メチル（０．０１８ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。トリエチルアミン（０．０４ｍＬ）を加え２時間撹拌した。４−クロロ−４−オキソ酪酸メチル（０．０１８ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物１３５の粗生成物６８．８ｍｇを得た。この粗生成物６５ｍｇに０℃にて７Ｎアンモニア／メタノール（２ｍＬ）を加え、５０℃にて４時間撹拌した。放冷後減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーで精製し、目的物（化合物１３６）３２．３ｍｇを得た。【０５９９】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）：０．２４。【０６００】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例６８］【０６０１】
【化１１９】
0004989227.tif 000131
【０６０２】
（第１工程）【０６０３】
【化１２０】
0004989227.tif 000132
【０６０４】
化合物１３７（２．０３ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．４７ｍＬ）を滴下し、室温にて終夜撹拌した。反応液にヘキサン（２０ｍＬ）を加え、終夜放置した。析出した固体をろ取し、真空乾燥して目的物（化合物１３８）２．３７ｇ（収率９２％）を得た。【０６０５】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）：０．２９。【０６０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．０４（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ）。【０６０７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第２工程）【０６０８】
【化１２１】
0004989227.tif 000133
【０６０９】
化合物１３８（１．１８ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて終夜撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮し、真空乾燥して目的物（化合物１３９）１．０２ｇ（収率９８％）を得た。【０６１０】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）：０．０９７。【０６１１】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）。
（第３工程）【０６１２】
【化１２２】
0004989227.tif 000134
【０６１３】
化合物１３９（２５０ｍｇ）および２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸（１８５ｍｇ）をジオキサン（１．１ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８５ｍＬ）を加え７０℃にて２時間撹拌した。放冷後、６Ｎ  ＨＣｌを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、室温にて撹拌しながら、ジアゾメタンのエーテル溶液（Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンを４０％ＫＯＨ水溶液に溶解し、エーテルで抽出して調製した）を反応液の黄色が消えなくなるまで加えた。反応液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物（化合物１４０）２７５．５ｍｇ（収率７７％）を得た。【０６１４】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．０７９。【０６１５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第４工程）【０６１６】
【化１２３】
0004989227.tif 000135
【０６１７】
実施例１５第３工程と同様な方法により、化合物１４０（３２７ｍｇ）より目的物（化合物１４１）３２２．３ｍｇ（収率８０％）を得た。【０６１８】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．２４。【０６１９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第５工程）【０６２０】
【化１２４】
0004989227.tif 000136
【０６２１】
化合物１４１（２２２．３ｍｇ）をエタノール（０．３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ硫酸（０．３ｍＬ）を加え、９０℃にて５時間撹拌した。放冷後、水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（０．２ｍＬ）に溶解し、４．５Ｎ硫酸（０．２ｍＬ）を加え、９０℃にて１．５時間撹拌した。放冷後、水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーで精製し、目的物（化合物１３７）７８ｍｇ（収率３９％）を得た。【０６２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（６Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），７．４８−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ）。【０６２３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例６９］【０６２４】
【化１２５】
0004989227.tif 000137
【０６２５】
出発原料の化合物１４３は、実施例５６第１〜２工程および実施例２２第６工程と同様な方法により合成した。【０６２６】
【化１２６】
0004989227.tif 000138
【０６２７】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．５０（６Ｈ，ｓ），６．３７（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。【０６２８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。【０６２９】
【化１２７】
0004989227.tif 000139
【０６３０】
化合物１４３（１５０ｍｇ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解しトリエチルアミン（０．５５８ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下０℃に冷却した。トリホスゲン（１１９ｍｇ）を加え１０分間撹拌した後ジメチルアミノエタノール（０．８０１ｍＬ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）および薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製し、目的物（化合物１４２）５０ｍｇ（収率２６％）を得た。【０６３１】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．５１（６Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）。【０６３２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例７０］【０６３３】
【化１２８】
0004989227.tif 000140
【０６３４】
化合物１２４（７５ｍｇ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメタノール（０．１０６ｍＬ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（化合物１４４）４０ｍｇ（収率５３％）を得た。【０６３５】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（６Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．６５−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２１．７，１１．６，５．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。【０６３６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例７１］【０６３７】
【化１２９】
0004989227.tif 000141
【０６３８】
（第１工程）【０６３９】
【化１３０】
0004989227.tif 000142
【０６４０】
化合物１４５（３．０８ｇ）をジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）および炭酸カリウム（３．０８ｇ）を加え、化合物１４６（２．４８ｍＬ）を０℃にて滴下し、室温にて終夜撹拌した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜３：１）で精製し、目的物（化合物１４７）５．３１ｇ（収率８７％）を得た。【０６４１】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：０．５５。【０６４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．０５（６Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ）。
（第２工程）【０６４３】
【化１３１】
0004989227.tif 000143
【０６４４】
化合物１４７（１０．０ｇ）、化合物１４８（５．７２ｇ）および水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ，１．５９ｇ）をテトラヒドロフラン（６７ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、４５℃にて１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ，７．９６ｇ）を加え、化合物１４９（１３．７６ｍＬ）を滴下した。０℃にて１０分間、室温にて３０分間撹拌した。反応液をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、０℃に冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒から析出した固体をろ取し、真空乾燥して目的物（化合物１５０）３．２２ｇ（収率２２％）を得た。【０６４５】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：０．３９。【０６４６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６２（６Ｈ，ｓ），７．４８−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）。
（第３工程）【０６４７】
【化１３２】
0004989227.tif 000144
【０６４８】
化合物１５０（３．２２ｇ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（４．１３ｇ）および濃塩酸（０．３ｍＬ）を加え、９０分間加熱還流した。反応液をろ過し、ろ過物を酢酸エチルで洗浄し、その洗浄液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ、ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（化合物１５１）２．３４ｇ（収率７８％）を得た。【０６４９】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．５５。【０６５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５７（６Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（第４工程）【０６５１】
【化１３３】
0004989227.tif 000145
【０６５２】
トリホスゲン（１９４ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（０．０８６ｍＬ）および化合物１５１（８０ｍｇ）のジクロロメタン溶液を加え、０℃にて５分間、室温にて２０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（０．６４８ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーで精製し、目的物（化合物１６６）５２ｍｇ（収率４８％）を得た。【０６５３】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）：０．２８。【０６５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（６Ｈ，ｓ），１．８３（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６０（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。【０６５５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例７２］【０６５６】
【化１３４】
0004989227.tif 000146
【０６５７】
実施例７１と同様な方法により合成した。【０６５８】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）：０．２７。【０６５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．０６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６０（６Ｈ，ｓ），２．６２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。【０６６０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例７３］【０６６１】
【化１３５】
0004989227.tif 000147
【０６６２】
実施例７１と同様な方法により合成した。【０６６３】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）：０．１４。【０６６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（６Ｈ，ｓ），２．５２−２．５４（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）。【０６６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例７４］【０６６６】
【化１３６】
0004989227.tif 000148
【０６６７】
（第１工程）【０６６８】
【化１３７】
0004989227.tif 000149
【０６６９】
化合物１３４（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（０．２３４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ‘−ビス−Ｂｏｃ−グアニルピラゾール（２２５ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．０５４ｍＬ）を加え、室温にて１９時間撹拌した。さらにトリフルオロ酢酸（０．０５４ｍＬ）を加え室温で５時間、５０℃で１９時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜２：１）で精製し、目的物（化合物１６９）３４ｍｇ（収率２２％）を得た。【０６７０】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノール＝１９：１）：０．９１。【０６７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７０．２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第２工程）【０６７２】
【化１３８】
0004989227.tif 000150
【０６７３】
実施例５５第２工程と同様な方法により、化合物１７０を合成した。【０６７４】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．１１。【０６７５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例７５］【０６７６】
【化１３９】
0004989227.tif 000151
【０６７７】
実施例６８第４工程および第５工程と同様な方法により、目的物（化合物１７１）を合成した。ただし、化合物１７３を製造する工程においては塩基としてジイソプロピルアミンを用い、溶媒としてジメチルホルムアミドを用いた。化合物１７１を製造する工程においては酸として６Ｎ塩酸を用い、溶媒としてジオキサンを用いた。【０６７８】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）：０．３８。【０６７９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例７６］【０６８０】
【化１４０】
0004989227.tif 000152
【０６８１】
化合物１７１（８０ｍｇ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（０．０４８４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０７１４ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）で精製し、目的物（化合物１７４）６７．３ｍｇ（収率７７％）を得た。【０６８２】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）：０．３３。【０６８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６４（６Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９６−８．０１（３Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。【０６８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例７７］【０６８５】
【化１４１】
0004989227.tif 000153
【０６８６】
トリホスゲン（２４０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ）および化合物１５１（８０ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を加え、室温にて２０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、（−）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−スレイトール（９９０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．６８ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン酢酸エチル＝７：３〜１：１）で精製し化合物１７５を得た。これをテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸（０．４ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィーで精製し、目的物（化合物１７６）４４．４ｍｇ（収率３３％）を得た。【０６８７】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）：０．３５。【０６８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２．９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例７８］【０６８９】
【化１４２】
0004989227.tif 000154
【０６９０】
本化合物は実施例７７と同様な方法により合成された。【０６９１】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）：０．３５。【０６９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５．０（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
［実施例７９］【０６９３】
【化１４３】
0004989227.tif 000155
【０６９４】
トリホスゲン（２４０ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ）および化合物１５１（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ペンタエリスリトール（６７３ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーで精製し、目的物（化合物１７８）２５．７ｍｇ（収率１８％）を得た。【０６９５】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）：０．１８。【０６９６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例８０］【０６９７】
【化１４４】
0004989227.tif 000156
【０６９８】
本化合物は実施例７９と同様な方法により合成された。【０６９９】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノール＝２０：１）：０．２２。【０７００】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６２（６Ｈ，ｓ），１．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．９２−１．９８（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）。【０７０１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例８１］【０７０２】
【化１４５】
0004989227.tif 000157
【０７０３】
化合物１５１（２００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸（０．１２３ｍＬ）およびナトリウムジシアニド（８９ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下４０℃にて２時間撹拌した。放冷後、４Ｎ塩酸（０．２４６ｍＬ）およびナトリウムジシアニド（８９ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下４０℃にて２時間撹拌した。放冷後、４Ｎ塩酸（０．２４６ｍＬ）およびナトリウムジシアニド（８９ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下４０℃にて終夜撹拌した。放冷後、４Ｎ塩酸（０．２４６ｍＬ）およびナトリウムジシアニド（８９ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下４０℃にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：３）および薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、目的物（化合物１８０）５０ｍｇ（収率２２％）を得た。【０７０４】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）：０．２３。【０７０５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１．９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例８２］【０７０６】
【化１４６】
0004989227.tif 000158
【０７０７】
化合物１５１（２０ｍｇ）をジクロロメタン（０．０４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．００５７ｍＬ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０１６ｍＬ）を滴下し、１０分間撹拌した。反応液に０．１Ｎ  ＮａＯＨを加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物（化合物１８１）のトリエチルアミンとの塩として７．４ｍｇを得た。【０７０８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２９（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１３（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），７．４５−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。【０７０９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例８３］【０７１０】
【化１４７】
0004989227.tif 000159
【０７１１】
（第１工程）【０７１２】
【化１４８】
0004989227.tif 000160
【０７１３】
Ｂｏｃ−Ａｓｐ−ＯＢｚｌ（１８０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９３ｍＬ）を加えた。０℃に冷却し、塩化チオニル（０．０３６５ｍＬ）を滴下し、０℃にて５分間撹拌した。化合物１５１（１５０ｍｇ）を加え、０℃にて１０分間撹拌した。ジメチルアミノピリジン（４８．８ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物（化合物１８２）７０．１ｍｇ（収率２７％）を得た。【０７１４】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．６０。【０７１５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３２．０（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
（第２工程）【０７１６】
【化１４９】
0004989227.tif 000161
【０７１７】
化合物１８２（１ｍｇ）を７Ｎアンモニア  メタノール溶液に溶解し、封管中、７０℃にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、室温にて５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物（化合物１８３および化合物１８４の混合物）０．９ｍｇを得た。【０７１８】
化合物Ａ；
ＲＴ：１６．８３８ｍｉｎ。【０７１９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。【０７２０】
化合物Ｂ；
ＲＴ：１７．２７８ｍｉｎ。【０７２１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（上記化合物ＡおよびＢのうち、いずれか一方が化合物１８３であり、他方が化合物１８４である。）
［実施例８４］【０７２２】
【化１５０】
0004989227.tif 000162
【０７２３】
化合物１３４（５０ｍｇ）をアセトニトリル（０．２ｍＬ）に溶解し、無水コハク酸（１５ｍｇ）およびジメチルアミノピリジン（１８．３ｍｇ）を加え、８０℃にて３０分間撹拌した。無水フタル酸（３０ｍｇ）およびジメチルアミノピリジン（３６．６ｍｇ）を加え、８０℃にて３０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、７Ｎアンモニア  メタノール溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物（化合物１８５）９．５ｍｇ（収率１５％）を得た。【０７２４】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）：０．３０。【０７２５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例８５］【０７２６】
【化１５１】
0004989227.tif 000163
【０７２７】
（第１工程）【０７２８】
【化１５２】
0004989227.tif 000164
【０７２９】
化合物１５１（４１ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ）および４−（クロロホルミル）酪酸メチル（０．０２１ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。さらにトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ）および４−（クロロホルミル）酪酸メチル（０．０２１ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜６５：３５）で精製し、目的物（化合物１８６）４５ｍｇ（収率８４％）を得た。【０７３０】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．４４。【０７３１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第２工程）【０７３２】
【化１５３】
0004989227.tif 000165
【０７３３】
化合物１８６（３４ｍｇ）をメタノール（１ｇ）に溶解し、５％ＮａＯＨ（０．３ｇ）を加え、３０℃にて２．５時間撹拌した。希塩酸で中和し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィーで精製し、目的物（化合物１８７）２３ｍｇ（収率６９％）を得た。【０７３４】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノール＝１０：１）：０．４８。【０７３５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例８６］【０７３６】
【化１５４】
0004989227.tif 000166
【０７３７】
化合物１８６（２５ｍｇ）を７Ｎアンモニア  メタノール溶液（３ｍＬ）に溶解し、７０℃にて２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物（化合物１８８）５ｍｇ（収率２１％）を得た。【０７３８】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノール＝１０：１）：０．２８。【０７３９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例８７］【０７４０】
【化１５５】
0004989227.tif 000167
【０７４１】
実施例８５と同様な方法により、化合物１８９を得た。【０７４２】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノール＝１０：１）：０．３１。【０７４３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例８８］【０７４４】
【化１５６】
0004989227.tif 000168
【０７４５】
実施例８６と同様な方法により、化合物１９０を得た。【０７４６】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）：０．２１。【０７４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．５５（６Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。【０７４８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例８９］【０７４９】
【化１５７】
0004989227.tif 000169
【０７５０】
化合物１０２（１００ｍｇ）および無水コハク酸（２４．７ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。水および０．５Ｎ塩酸を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、目的物（化合物１９１）１０２．９ｍｇ（収率８６％）を得た。【０７５１】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）：０．４４。【０７５２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２６．９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例９０］【０７５３】
【化１５８】
0004989227.tif 000170
【０７５４】
化合物１０２（１００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（３９ｍｇ）をジクロロメタン（１．９ｍＬ）に溶解し、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７３ｍｇ）およびジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ）を加え、室温にて４．５時間撹拌した。１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６．５ｍｇ）およびジメチルアミノピリジン（１１．５ｍｇ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物（化合物１９２）６８ｍｇ（収率５８％）を得た。【０７５５】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．２５。【０７５６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例９１］【０７５７】
【化１５９】
0004989227.tif 000171
【０７５８】
実施例７１と同様な方法により、化合物１９３を得た。【０７５９】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）：０．１８。【０７６０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２．２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例９２］【０７６１】
【化１６０】
0004989227.tif 000172
【０７６２】
（第１工程）【０７６３】
【化１６１】
0004989227.tif 000173
【０７６４】
化合物１０２（２００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２６３ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、０℃にて１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４６ｍｇ）およびジメチルアミノピリジン（４６ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物（化合物１９４）２９０ｍｇ（収率８９％）を得た。【０７６５】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．４８。【０７６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７７．１（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
（第２工程）【０７６７】
【化１６２】
0004989227.tif 000174
【０７６８】
化合物１９４（２９０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して目的物（化合物１９５）をトリフルオロ酢酸塩として４００ｍｇ得た。【０７６９】
Ｒｆ値（ＮＨプレート、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）：０．４１。【０７７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５５．２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例９３］【０７７１】
【化１６３】
0004989227.tif 000175
【０７７２】
（第１工程）【０７７３】
【化１６４】
0004989227.tif 000176
【０７７４】
化合物１９６（８８０．９ｍｇ）をジクロロメタン（１６ｍＬ）に懸濁させ、０℃にてジベンジルアミン（２．２５ｍＬ）を滴下し、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、沈殿をろ取し、真空乾燥して目的物（化合物１９７）５８３．０ｍｇ（収率３９％）を得た。【０７７５】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：０．３２。【０７７６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第２工程）【０７７７】
【化１６５】
0004989227.tif 000177
【０７７８】
化合物１４７（３０１．７ｍｇ）および化合物１９７（３８６．９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてカリウム  ｔ−ブトキシド（１１６．１ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物（化合物１９８）２８７．５ｍｇ（収率４７％）を得た。【０７７９】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：０．１６。【０７８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０７．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第３工程）【０７８１】
【化１６６】
0004989227.tif 000178
【０７８２】
化合物１９８（２７１．２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて水素化ナトリウム（１２０ｍｇ）および化合物１４９（０．２ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。０℃にて反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン酢酸エチル＝１：０〜３：２）で精製し、目的物（化合物１９９）１４１．９ｍｇ（収率４９％）を得た。【０７８３】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．６２。【０７８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４９．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第４工程）【０７８５】
【化１６７】
0004989227.tif 000179
【０７８６】
化合物１９９（１０９．９ｍｇ）に０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）を加え、室温にて５分間撹拌した。反応液を氷冷した水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して目的物（化合物２００）を得た。【０７８７】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）：０．５３。【０７８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例９４］【０７８９】
【化１６８】
0004989227.tif 000180
【０７９０】
化合物２００（３８．４ｍｇ）をジクロロメタン（１．６ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（０．０２３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮して目的物（化合物２０１）を得た。【０７９１】
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）：０．２５。【０７９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例９５］【０７９３】
【化１６９】
0004989227.tif 000181
【０７９４】
化合物１３４（２１．３ｍｇ）および２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ピリジン（５３．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）に溶解し、０℃にて１Ｍ−ナトリウムヘキサメチルジシラジド  テトラヒドロフラン溶液（０．２ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応液にメタノール（１ｍＬ）を加え、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、目的物（化合物２０２）１２．７ｍｇ（収率４６％）を得た。【０７９５】
Ｒｆ値（ＮＨプレート、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）：０．２５。【０７９６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［生物評価試験］
11A11B2細胞の作製
HeLa細胞（大日本製薬（株）より購入）を、チャコール処理した牛胎児血清（以下、DCC-FBS）3 %を含むフェノールレッド不含Dulbecco's Modified Eagle Medium（以下、フェノールレッドフリーDMEM）で一晩培養した。MMTV-Luc-Hygベクター（アンドロゲンレスポンスエレメントとしてmouse mammary tumor virus long terminal repeatをもつレポータープラスミド：A.T.C.C.より購入したGM-CATベクター（A.T.C.C. No.67282）のクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ遺伝子をホタルルシフェラーゼ遺伝子に置換し、薬剤耐性遺伝子としてハイグロマイシン耐性遺伝子を挿入したベクター）とpSG5-hAR-neo（ヒトのアンドロゲン受容体の発現ベクター： SV40プロモーターの制御下にアンドロゲンレセプター遺伝子を有し、薬剤耐性遺伝子としてネオマイシン耐性遺伝子を挿入したベクター）を、FuGENETM6 Transfection Reagent（Rocheより入手した）を用いてHeLa細胞にトランスフェクションした。【０７９７】
トランスフェクションした細胞は、500 μg/mLのネオマイシン、300 μg/ｍLのハイグロマイシンおよび10 %牛胎児血清（以下、FBS）を含むDMEMで培養することにより、ジヒドロテストステロン（DHT）により用量依存的に転写活性が上昇するクローンを得た。得られたクローン（11A11B2細胞）は400 μg/mLのネオマイシン、200 μg/mLのハイグロマイシンおよび10 % FBSを含むDMEMで維持・継代し、アンドロゲンレセプターレポータージーンアッセイ実施の3〜4日前に10 % DCC-FBSを含むフェノールレッドフリーDMEMで継代した。【０７９８】
試験例１：アンドロゲン受容体に対するアゴニスト作用の測定
11A11B2細胞を3 % DCC-FBSを含むフェノールレッドフリーDMEM（以下、アッセイ培地）で1.0x104/wellとなるよう白色・クリアボトム96 wellマイクロプレート（COSTAR）に播種し、一晩培養した。実施例化合物または比較例化合物を含むアッセイ培地を、実施例化合物または比較例化合物の終濃度が1、10、100、1000、10000 nmol/Lとなるよう添加し、48時間培養後、転写活性値を測定した。転写活性はBright-GloTM Luciferase Assay System（Promega）で測定した。【０７９９】
上記の方法で測定した転写活性から、0.1 nmol/L DHTによる転写活性値を100 %、アッセイ培地のみの転写活性値を0 %として実施例化合物の転写活性率を算出した。5 %の転写活性を示す化合物濃度（EC5値）は5 %を挟む2点の直線式より算出した。【０８００】
試験例２：アンドロゲン受容体に対するアンタゴニスト作用の検討
11A11B2細胞をアッセイ培地で1.0x104/wellとなるよう白色・クリアボトム96 wellマイクロプレート（COSTAR）に播種し、一晩培養した。DHTを含むアッセイ培地をDHTの終濃度が0.1 nmol/Lとなるよう、実施例化合物または比較例化合物を含むアッセイ培地を、実施例化合物または比較例化合物の終濃度が1、10、100、1000、10000 nmol/Lとなるようそれぞれ添加し、48時間培養後、転写活性値を測定した。転写活性はBright-GloTM Luciferase Assay System（Promega）で測定した。【０８０１】
上記の方法で測定した転写活性から、0.1 nmol/L DHTによる転写活性値を100 %、アッセイ培地のみの転写活性値を0 %として実施例化合物の転写活性率を算出した。【０８０２】
本試験系［試験例２］では、アンタゴニスト活性とアゴニスト活性とを併せ持つ化合物では転写活性が50 ％まで低下しない場合がある。そこで、50 %の転写活性を示す化合物濃度（IC50値）の算出には、［試験例２］（アンタゴニスト作用の検討）の転写活性率から［試験例１］（アゴニスト作用の検討）の転写活性率を差し引いた値を用いた。IC50値は50 %を挟む2点の直線式より算出した。【０８０３】
試験例１および２の結果を表１に示す。
【０８０４】
【表１０−１】
0004989227.tif 000182
【０８０５】
【表１０−２】
0004989227.tif 000183
【０８０６】
【表１０−３】
0004989227.tif 000184
【０８０７】
【表１０−４】
0004989227.tif 000185
【０８０８】
【表１０−５】
0004989227.tif 000186
【０８０９】
【表１０−６】
0004989227.tif 000187
【０８１０】
【表１０−７】
0004989227.tif 000188
【０８１１】
【表１０−８】
0004989227.tif 000189
【０８１２】
【表１０−９】
0004989227.tif 000190
【０８１３】
【表１０−１０】
0004989227.tif 000191
【０８１４】
比較例１：特開平４−３０８５７９の例１２の化合物（４−（５−オキソ−２−チオキソ−３，４，４−トリメチル−１−イミダゾリジニル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル）
比較例２：特表平１０−５１０８４５の実施例１５の化合物（４−[３’−（２”−Ｎ−アセチルアミノエチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル]−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル）
比較例３、４は公知化合物であり、公知の方法で製造することができる。【０８１５】
アゴニスト活性が低減された抗アンドロゲン剤としての効果はＥＣ５／ＩＣ５０値を比較することにより判断することができる。すなわち、ＥＣ５／ＩＣ５０値が高い化合物はより好ましい効果を有する化合物であり、ＥＣ５／ＩＣ５０値は、具体的には５以上、好ましくは１０以上、更に好ましくは２０以上であることが望まれる。【０８１６】
試験例１および２において、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は比較例化合物に比べ、ＥＣ５／ＩＣ５０値が明らかに高いことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０８１７】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発現、及び／又は肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となると考えられ、医薬組成物、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の治療剤として有用である。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を、予め投与しておけば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の発症を防ぐか遅延させると考えられるので、これらの疾患の予防剤としても有用である。