(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004932805.tif 000017
［式中、
Ｒ１は、水素原子、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル及び直鎖若しくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル（アルキル基は、飽和又は不飽和であり、かつ場合によりヒドロキシ若しくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基によって、又は１個以上のハロゲン原子によって置換されている）から選択される基を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はヒドロキシ基；メチル基；−ＯＳＯ２Ｒ１０基；−ＯＣＯＲ１０基；又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ６アルコキシ基（場合によりメトキシ又は−（ＣＯ）−ＮＲ１２Ｒ’１２基によって置換されている）を表すか、あるいはＲ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４、又はＲ４及びＲ５は、一緒になって基：−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ６アルコキシ基を表すか、あるいはＲ６及びＲ７、又はＲ７及びＲ８、又はＲ８及びＲ９は、一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−基を形成し、
Ｒ１０は、直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ’１１及び直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル（場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されている）から選択される基を表し、
Ｒ１１及びＲ’１１は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ１１及びＲ’１１は、これらを有する窒素原子と一緒になって、場合によりＯ及びＮから選択される別のヘテロ原子を含む、単環又は二環式の５員〜８員の窒素含有複素環（該複素環は、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されている）を形成し、
Ｒ１２及びＲ’１２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２を表し、
ｍ及びｐは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ０又は１を表し、
ｎ及びｑは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ１又は２を表す］で示される化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子又は直鎖若しくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基（ここで、シクロアルキル部分は、３〜７個の炭素原子を含み、そしてアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を含み、かつ直鎖又は分岐である）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ６アルコキシ基又は−ＯＣＯＲ１０（ここで、Ｒ１０は、請求項１と同義のＮＲ１１Ｒ’１１基を表す）を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ６アルコキシ基を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【請求項６】
ｍが、０を表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【請求項７】
ｍが、１を表し、そしてＸが、ＣＨ２を表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【請求項８】
ｐが、０を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【請求項９】
ｐが、１を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素原子又は直鎖若しくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ６アルコキシ基を表し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ６アルコキシ基を表し、ｍが、０を表し、ｎが、１を表し、そしてｐが、０を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【請求項１１】
−  Ｎ−｛［３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
−  Ｎ−｛［３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
−  Ｎ−［２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
−  Ｎ−｛［３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソブタン−１−アミン、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
−  Ｎ−｛［３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−４−オキソブタン−１−アミン、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；並びに
−  ７−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］−（メチル）アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルジメチルカルバマート、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩
から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
式（II）：
【化２】
0004932805.tif 000018
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、請求項１と同義である］で示される化合物から出発する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、
これを水素化反応に付すことにより、式（III）：
【化３】
0004932805.tif 000019
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、そして
これを還元することにより、式（IV）：
【化４】
0004932805.tif 000020
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、そして
ｍが、ゼロを表す、式（Ｉ）の化合物を得ようとするとき、これを塩化アクリロイルと反応させることにより、式（Ｖ）：
【化５】
0004932805.tif 000021
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、そして
これを式（VI）：
【化６】
0004932805.tif 000022
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１と同義である］で示される化合物とのカップリング反応に付すことにより、ｍが、ゼロを表す、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ia）：
【化７】
0004932805.tif 000023
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、あるいは
（Ｘ）ｍが、Ｏ又はＮＨを表す、式（Ｉ）の化合物を得ようとするとき、式（IV）の化合物をジホスゲンと反応させることにより、式（VII）：
【化８】
0004932805.tif 000024
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、そして
これを式（VIII）：
【化９】
0004932805.tif 000025
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１と同義であり、そしてＸ’は、Ｏ又はＮＨを表す］で示される化合物と反応させることにより、ｍが、１を表し、そしてＸが、Ｏ又はＮＨを表す、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ib）：
【化１０】
0004932805.tif 000026
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、請求項１と同義であり、そしてＸ’は、Ｏ又はＮＨを表す］で示される化合物を得ること、あるいは
（Ｘ）ｍが、ＣＨ２を表す、式（Ｉ）の化合物を得ようとするとき、式（IV）の化合物をガンマ−ブチロラクトンと反応させることにより、式（IX）：
【化１１】
0004932805.tif 000027
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、そして
これを酸化することにより、式（Ｘ）：
【化１２】
0004932805.tif 000028
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、請求項１と同義である］で示される化合物を生成すること、そして
これを式（VI）の化合物と反応させることにより、ｍが、１を表し、そしてＸが、ＣＨ２を表す、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ic）：
【化１３】
0004932805.tif 000029
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項１３】
活性成分として請求項１〜１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、１種以上の薬剤学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤又は担体と合わせて含む薬剤組成物。
【請求項１４】
心拍数の増加が引き金として作用するか、又は悪化させる役割を有する、病気の治療又は予防において使用するための、請求項１３記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
虚血性心臓病、収縮期／拡張期を問わず、かつ慢性型／急性型を問わず心不全、心室性若しくは上室性リズム異常、又は血管危険因子を構成する病気の治療又は予防において使用するための、請求項１４記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
安定狭心症、不安定狭心症、脅威症候群、心筋梗塞又は梗塞後の治療又は予防において使用するための、請求項１５記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
動脈性高血圧、糖尿病又は高コレステロール血症の治療又は予防において使用するための、請求項１５記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
疼痛、膀胱過活動又は目の乾燥感の治癒的又は予防的処置において使用するための、請求項１３記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾアゼピン化合物、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ＨＣＮ（過分極活性化環状ヌクレオチド依存性（hyperpolarisation-activated cyclic nucleotide-gated））チャネルを遮断する。
【０００３】
本発明の化合物により引き起こされるＨＣＮチャネルの遮断のため、本化合物は、ＨＣＮチャネルの活性又は発現が低下しかつ異常な病気の治癒的及び予防的処置に使用できる。
【０００４】
本発明の該化合物は、疼痛、特に神経因性及び炎症性疼痛の治癒的又は予防的処置において特に有用であろう (Chaplan SR, Guo HQ, Lee DH, Luo L, Liu C, Kuei C, Velumian AA, Butler MP, Brown SM, Dubin AE. Neuronal hyperpolarization-activated pacemaker channels drive neuropathic pain. J Neurosci 2003; 23(4):1169-78;  Luo L, Chang L, Brown SM, Ao H, Lee DH, Higuera ES, Dubin AE, Chaplan SR. Role of peripheral hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-modulated channel pacemaker channels in acute and chronic pain models in the rat. Neuroscience 2007; 144(4):1477-85  ; Jiang YQ, Sun Q, Tu HY, Wan Y. Characteristics of HCN Channels and Their Participation in Neuropathic Pain. Neurochem Res. 2008 May 7), bladder overactivity (Stamatiou K, Heretis I, Skoumbourdis E. Does ivabradine exhibit a role in the reduction of bladder overactivity? Int Urol Nephrol. 2008 Feb 1. ), and eye dryness sensations (Ingram SL, Williams JT. Modulation of the hyperpolarization-activated current (Ih) by cyclic nucleotides in guinea-pig primary afferent neurons. J Physiol. 1996; 492:97-106; Belmonte C. Eye dryness sensations after refractive surgery: impaired tear secretion or "phantom" cornea? J Refract Surg 2007; 23(6):598-602)。
【０００５】
本発明の化合物は、心臓ペースメーカー活性を直接かつ選択的に低下させる。
【０００６】
本発明の化合物により引き起こされる心拍数の選択的減少のため、本化合物は、心拍数の増加が引き金として作用するか、又は悪化させる役割を有する、種々の病気において治癒的又は予防的に使用することができる。該化合物は、特に虚血性心臓病（Dyer AR, Persky V, Stamler J, and al. Heart rate as a prognostic factor for coronary heart disease and mortality: findings in three Chicago epidemiologic studies. Am J Epidemiol. 1980; 112: 736-749; Kannel WB, Kannel C, Paffengarger RS Jr, and al. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am Heart J. 1987; 113: 1489-1494; Gillum RF, Makuc DM, Feldman JJ. Pulse rate, coronary heart disease, and death: the NHANES I epidemiologic follow-up study. Am Heart J. 1991; 121: 172-177; Greenland P, Daviglus ML, Dyer AR, and al. Resting heart rate is a risk factor for cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Chicago Heart Association Detection Project in Industry. Am J Epidemiol 1999; 149: 853-862; Kristal-Boneh E, Silber H, Harari G, and al. The association of resting heart rate with cardiovascular, cancer and all-cause mortality. Eight year follow-up of 3527 male Israeli employees (the CORDIS Study). Eur Heart J 2000; 21: 116-124; Palatini P. Heart rate as a cardiovascular risk factor: do women differ from men? Ann Med. 2001; 33: 213-221; Aronow WS, Ahn C, Mercando AD, and al. Association of average heart rate on 24-hour ambulatory electrocardiograms with incidence of new coronary events at 48-month follow-up in 1,311 patients (mean age 81 years) with heart disease and sinus rhythm. Am J Cardiol. 1996; 78: 1175-1176）の治療及び長期予後を、その種々の臨床症状：安定狭心症（Borer JS, Fox K, Jaillon P, and al. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an If inhibitor, in stable angina. A randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation 2003;107:817-23; Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, Tardif JC: Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005;26:967-974）、不安定狭心症、心筋梗塞（Hjalmarson A, Gilpin EA, Kjekshus J, Schieman G, Nicod P, Henning H, Ross J Jr: Influence of heart rate on mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990;65:547-553; Disegni E, Goldbourt U, Reicher-Reiss H, Kaplinsky E, Zion M, Boyko V, Behar S: The predictive value of admission heart rate on mortality in patients with acute myocardial infarction. SPRINT Study Group. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial. J Clin Epidemiol 1995;48:1197-1205; Zuanetti G, Mantini L, Hernandez-Bernal F, Barlera S, di Gregorio D, Latini R, Maggioni AP: Relevance of heart rate as a prognostic factor in patients with acute myocardial infarction: insights from the GISSI-2 study. Eur Heart J 1998;19(suppl F):F19-F26; Lee KL, Woodlief LH, Topol EJ, Weaver WD, Betriu A, Col J, Simoons M, Aylward P, Van de Werf F, Califf RM: Predictors of 30-day mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction. Results from an international trial of 41,021 patients. GUSTO-I Investigators. Circulation 1995;91:1659-1668; Steffenino G, Santoro GM, Maras P, Mauri F, Ardissino D, Violini R, Chiarella F, Lucci D, Marini M, Baldasseroni S, Maggioni AP: In-hospital and one-year outcomes of patients with high-risk acute myocardial infarction treated with thrombolysis or primary coronary angioplasty. Ital Heart J 2004;5:136-145; Mauss O, Klingenheben T, Ptaszynski P, Hohnloser SH: Bedside risk stratification after acute myocardial infarction: prospective evaluation of the use of heart rate and left ventricular function. J Electrocardiol 2005;38:106-112）、梗塞後；収縮期／拡張期を問わず心不全（Aaronson KD, Schwartz JS, Chen TM, Wong KL, Goin JE, Mancini DM: Development and prospective validation of a clinical index to predict survival in ambulatory patients referred for cardiac transplant evaluation. Circulation 1997;95:2660-2667; CIBIS-II Investigators and Committees: The cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9-13; Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, and al. Long-term heart rate reduction induced by the selective If current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure. Circulation 2004; 109: 1674-9）；心室性又は上室性リズム異常（James R, Arnold J, Allen J, and al. The effects of heart rate, myocardial ischemia and vagal stimulation on the threshold of ventricular fibrillation. Circulation. 1977; 55: 311-7; Bernier M, Curtis JM, Hearse DJ. Ischemia-induced and reperfusion-induced arrhythmias: importance of heart rate. Am J Physiol 1989; 256: H21-H31）、血管危険因子を構成する病気：動脈性高血圧、糖尿病、高コレステロール血症において、特にアテローム動脈硬化病変の発生及びその合併症を軽減することにより改善しうる（Beere PA, Glagov S, Zarins CK. Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis. Science 1984; 226: 180-2; Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB. The influence of heart rate on coronary atherosclerosis. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10: S100-S102; Beere PA, Glagov S, Zarins CK. Experimental atherosclerosis at the carotid bifurcation of the cynomolgus monkey. Localization, compensatory enlargement, and the sparing effect of lowered heart rate. Atheroscler Thromb 1992; 12, 1245-53; Perski A, Hamsten A, Linvall K and al. Heart rate correlates with severity of coronary artery atherosclerosis in young postinfarction patients. Am Heart J 1988; 116: 1369-73; Perski A Ollson G, Landou C and al. Minimum heart rate and coronary atherosclerosis: Independent relations to global severity and rate of progression of angiographic lesions in men with myocardial infarction at a young age. Am Heart J 1992; 123: 609-16; Heidland UE, Strauer BE. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption. Circulation. 2001; 104: 1477-82）。
【０００７】
心拍数を直接かつ選択的に減少させる化合物は、特に特許出願EP 0,534,859から知られている。
【０００８】
本発明の課題は、心拍数を減少させ、そして同時に強力で、選択的かつ安全に使用できる、新しい化合物を得ることであった。この点について、薬物相互作用のリスクが少ない化合物であることが有益である。
【０００９】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１４】
0004932805.tif 000002
【００１１】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル及び直鎖若しくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル（アルキル基は、飽和又は不飽和であり、かつ場合によりヒドロキシ若しくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基によって、又は１個以上のハロゲン原子によって置換されている）から選択される基を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はヒドロキシ基；メチル基；−ＯＳＯ２Ｒ１０基；−ＯＣＯＲ１０基；又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ６アルコキシ基（場合によりメトキシ又は−（ＣＯ）−ＮＲ１２Ｒ’１２基によって置換されている）を表すか；あるいはＲ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４、又はＲ４及びＲ５は、一緒になって基：−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ６アルコキシ基を表すか、あるいはＲ６及びＲ７、又はＲ７及びＲ８、又はＲ８及びＲ９は、一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−基を形成し、
Ｒ１０は、直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ’１１及び直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル（場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されている）から選択される基を表し、
Ｒ１１及びＲ’１１は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表すか、あるいはＲ１１及びＲ’１１は、これらを有する窒素原子と一緒になって、場合によりＯ及びＮから選択される別のヘテロ原子を含む、単環又は二環式の５員〜８員の窒素含有複素環（該複素環は、場合により１個以上のハロゲン原子によって置換されている）を形成し、
Ｒ１２及びＲ’１２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２を表し、
ｍ及びｐは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ０又は１を表し、
ｎ及びｑは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ１又は２を表す］で示される化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に関する。
【００１２】
薬剤学的に許容しうる酸としては、特に限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸、パモ酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸に言及することができる。
【００１３】
本発明の１つの態様は、Ｒ１が、水素原子又は直鎖若しくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に関する。
【００１４】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基（ここで、シクロアルキル部分は、３〜７個の炭素原子を含み、そしてアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を含み、かつ直鎖又は分岐である）を表す、式（Ｉ）の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に関する。
【００１５】
本発明の別の態様は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ６アルコキシ基又は−ＯＣＯＲ１０（ここで、Ｒ１０は、前記と同義のＮＲ１１Ｒ’１１基を表す）を表す、式（Ｉ）の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に関する。
【００１６】
好ましくは、Ｒ１１及びＲ’１１は、それぞれ直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す。
【００１７】
本発明の別の態様は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ６アルコキシ基を表す、式（Ｉ）の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、ｍが、０を表す、式（Ｉ）の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、ｍが、１を表し、そしてＸが、ＣＨ２を表す、式（Ｉ）の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、ｐが、０を表す、式（Ｉ）の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、ｐが、１を表す、式（Ｉ）の化合物、存在すればその光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、水素原子又は直鎖若しくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ６アルコキシ基を表し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和のＣ１−Ｃ６アルコキシ基を表し、ｍが、０を表し、ｎが、１を表し、そしてｐが、０を表す、式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に関する。
【００２３】
本発明の別の態様は、下記化合物に関する：
−  Ｎ−｛［３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
−  Ｎ−｛［３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
−  Ｎ−［２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
−  Ｎ−｛［３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソブタン−１−アミン、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
−  Ｎ−｛［３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−４−オキソブタン−１−アミン、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
−  ７−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］−（メチル）アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルジメチルカルバマート、その鏡像異性体、および薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【００２４】
本発明はまた、式（II）：
【００２５】
【化１５】
0004932805.tif 000003
【００２６】
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物から出発する、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
これを水素化反応に付すことにより、式（III）：
【００２７】
【化１６】
0004932805.tif 000004
【００２８】
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
これを還元することにより、式（IV）：
【００２９】
【化１７】
0004932805.tif 000005
【００３０】
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
ｍが、ゼロを表す、式（Ｉ）の化合物を得ようとするとき、これを塩化アクリロイルと反応させることにより、式（Ｖ）：
【００３１】
【化１８】
0004932805.tif 000006
【００３２】
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
これを式（VI）：
【００３３】
【化１９】
0004932805.tif 000007
【００３４】
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物とのカップリング反応に付すことにより、ｍが、ゼロを表す、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ia）：
【００３５】
【化２０】
0004932805.tif 000008
【００３６】
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を得ること、あるいは
（Ｘ）ｍが、Ｏ又はＮＨを表す、式（Ｉ）の化合物を得ようとするとき、式（IV）の化合物をジホスゲンと反応させることにより、式（VII）：
【００３７】
【化２１】
0004932805.tif 000009
【００３８】
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
これを式（VIII）：
【００３９】
【化２２】
0004932805.tif 000010
【００４０】
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＸ’は、Ｏ又はＮＨを表す］で示される化合物と反応させることにより、ｍが、１を表し、そしてＸが、Ｏ又はＮＨを表す、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ib）：
【００４１】
【化２３】
0004932805.tif 000011
【００４２】
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＸ’は、Ｏ又はＮＨを表す］で示される化合物を得ること、あるいは
（Ｘ）ｍが、ＣＨ２を表す、式（Ｉ）の化合物を得ようとするとき、式（IV）の化合物をガンマ−ブチロラクトンと反応させることにより、式（IX）：
【００４３】
【化２４】
0004932805.tif 000012
【００４４】
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
これを酸化することにより、式（Ｘ）：
【００４５】
【化２５】
0004932805.tif 000013
【００４６】
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、前記と同義である］で示される化合物を生成すること、そして
これを式（VI）の化合物と反応させることにより、ｍが、１を表し、そしてＸが、ＣＨ２を表す、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ic）：
【００４７】
【化２６】
0004932805.tif 000014
【００４８】
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を得ることを特徴とする方法に関する。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の光学活性形は、光学活性形の式（VI）及び（VIII）の合成中間体から出発することにより、又はラセミ体の式（Ｉ）の化合物を文献から既知の方法にしたがい分割することにより得られる。
【００５０】
本発明の化合物は、ＨＣＮ（過分極活性化環状ヌクレオチド依存性）チャネルを遮断する。本発明の化合物により引き起こされるＨＣＮチャネルの遮断のため、本化合物は、ＨＣＮチャネルの活性又は発現が低下しかつ異常な病気の治癒的又は予防的処置に使用できる。本発明の該化合物は、疼痛、特に神経因性及び炎症性疼痛、膀胱過活動並びに目の乾燥感の治癒的又は予防的処置において特に有用であろう。
【００５１】
本発明の化合物は、心臓ペースメーカー活性を直接かつ選択的に低下させる。本発明の化合物により引き起こされる心拍数の選択的減少のため、本化合物は、心拍数の増加が引き金として作用するか、又は悪化させる役割を有する、種々の病気において治癒的又は予防的に使用することができる。該化合物は、特に虚血性心臓病の治療及び長期予後を、その種々の臨床症状：安定狭心症、急性冠症候群；不安定狭心症、脅威症候群（threat syndromes）及び心筋梗塞、梗塞後；収縮期／拡張期を問わず、かつ慢性型／急性型を問わず心不全；心室性又は上室性リズム異常、血管危険因子を構成する病気：動脈性高血圧、糖尿病、高コレステロール血症において、特に内皮機能不全、アテローム動脈硬化病変の発症及びその合併症を軽減することにより改善しうる。該化合物によって、手術の過程で、又は敗血症性ショック中に、リスクのある患者の心筋保護を保証することができる。心拍数を減少させることは更に、洞頻脈を伴う甲状腺機能亢進症のような疾患の治療の一部を形成しうる。
【００５２】
本発明はまた、活性成分として式（Ｉ）の化合物、又は薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩を、１種以上の薬剤学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤又は担体と合わせて含む薬剤組成物に関する。
【００５３】
本発明の薬剤組成物としては、特に経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮（per- or trans-cutaneous）、鼻内、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器内投与に適したもの、そして特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、硬ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用又は飲用製剤、エーロゾル、点眼剤及び点鼻剤に言及することができる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物に加えて、本発明の薬剤組成物は、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、着色料、甘味料のような、１種以上の賦形剤又は担体を含むことを特徴とする。
【００５５】
賦形剤又は担体の一例として、下記に言及することができる：
・  希釈剤として：乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
・  滑沢剤として：シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
・  結合剤として：ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン、
・  崩壊剤として：寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物。
【００５６】
薬剤組成物中の式（Ｉ）の活性成分の百分率は、好ましくは５重量％〜５０重量％である。
【００５７】
有用な用量は、患者の年齢と体重、投与経路、障害の性質と重篤度、及び任意の関連治療薬の投与に応じて変化し、そして１回以上の投与で１日に０．５mg〜５００mgの範囲である。
【００５８】
以下の実施例により本発明を例証する。実施例に記載される化合物の構造は、通常の分光光度法（赤外吸収、核磁気共鳴、質量分析）により決定した。
【００５９】
調製例は、合成の中間体の調製について記載している。
略語：
ＢＩＮＡＰ          ２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ｅｑ．              当量
ＩＲ                赤外線
ＰＥＧ  ３００      平均分子量３００ｇ／molを有するポリエチレングリコール
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
【００６０】
調製例１：  ［（４，５−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−メチル］−アミン
工程１：  ８，８−ジエトキシ−２，３−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン
ブロモベラトロール２４ｇ（１０７mmol）を、トルエン１０ml中のナトリウムアミド８．４ｇ（２１５mmol）／２当量）に注ぎ入れ、続いて１，１−ジエトキシエチレン２５ｇ（２１５mmol／２当量）を注いだ。加熱を８０℃で４時間３０分行い；−１０℃への冷却を行い、水５０ml、次にトルエン５０mlを注いだ。相を分離し、水相をトルエンで再び抽出した。合わせたトルエン相を水で洗浄して中性のｐＨにし、次に濃縮した。残留物をシリカ６００ｇのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）に付して、所望の生成物を得た。
【００６１】
工程２：  ４，５−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−オン
ＴＨＦ １２０mlに溶解した前記化合物７．５ｇ（２９．７mmol）に、１M塩酸水溶液３０mlを加えた。撹拌を周囲温度で１９時間行い、次にＴＨＦの最大量を蒸発した。得られた白色の塊を水１５０mlに取り、５℃で１時間撹拌した。濾過した後、水１５mlで３回洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を回収した。
【００６２】
工程３：  ４，５−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−オール
メタノール１３８mlに懸濁した前記化合物４．７３ｇ（２６．５mmol）に、水素化ホウ素ナトリウム１．２１ｇ（３１．８mmol）を０℃で５分間かけて２回加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物を水３５０mlに注ぎ、次にジクロロメタン１００mlで３回抽出した。合わせた有機相を水５０mlで２回洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た。
【００６３】
工程４：  ８−ブロモ−２，３−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン
エーテル１５０ml中の前記化合物４．５５ｇ（２５．３mmol）、トリフェニルホスフィン１１．９ｇ（４５．５mmol／１．８当量）及びテトラブロモメタン１０．０５ｇ（３０．３mmol／１．２当量）を、２時間３０分加熱還流した。冷却した後、不溶性物質をフリットで濾過し、エーテル５０mlで５回すすいだ。濾液を濃縮した後、残留物をシリカ５５０ｇのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）に付して、所望の生成物を得た。
【００６４】
工程５：  ４，５−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
ＴＨＦ １２５ml中の前記化合物６．０ｇ（２４．８mmol）及びシアン化テトラブチルアンモニウム８．６４ｇ（３２．２mmol／１．３当量）を、周囲温度で２１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残留物をシリカ３５０ｇのクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン）に付して、所望の生成物を得た。
【００６５】
工程６：  ［（４，５−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］アミン
メタノール６０ml及び７Nアンモニア性メタノール６０m中に溶解した前記化合物４．０１ｇ（２１．２mmol）に、ラネーニッケル２mlを加えた。水素化を、周囲温度で常圧下にて６時間３０分間行った。次に混合物をセライトで濾過し、メタノールですすぎ、濃縮し、所望の生成物を得た。
【００６６】
調製例２：  ［（２−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］アミン
工程１：  ３−（２，６−ジブロモフェニル）−２−クロロ−プロパンニトリル
アセトニトリル４７５ml中の塩化第二銅６２．４ｇ（４６４mmol／１．２当量）、亜硝酸tert−ブチル７６ml（５８０mmol／１．５当量）及びアクリロニトリル４８３ml（７．３４moles／１９当量）に、アセトニトリル３８０mlに溶解した２，６−ジブロモアニリン１００ｇ（３８６mmol）を周囲温度で１時間かけて滴下して注いだ。撹拌を周囲温度で更に１時間行い、次に反応混合物を２０％塩酸水溶液１Ｌに注いだ。水相をトルエンで抽出し、合わせたトルエン相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。濃縮した後、所望の生成物を得て、次の工程にそのまま使用した。
【００６７】
工程２：  ３−（２，６−ジブロモフェニル）−プロパンニトリル
前記化合物を、酢酸１４００mlに溶解した。粉末亜鉛６８ｇ（１．０４moles／２．７当量）を全部一度に加えた。５８℃へ発熱がゆっくりと起こった。混合して１時間後、反応混合物を氷３kgに注いだ。得られた水相をトルエン１Ｌで、次にトルエン５００mlで抽出した。合わせたトルエン相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。濃縮した後、残留物をシリカのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を得た。
【００６８】
工程３：  ２−ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
固体形態の前記化合物１３８ｇ（４７７mmol）を、液体アンモニア３Ｌ中のナトリウムアミド（１．９１moles／４当量）に加えた。アンモニアの還流下で２時間撹拌した後、固体塩化アンモニウム１０２ｇ（４当量）を加えて反応を停止し、次にアンモニアを蒸発するにまかせた。残留物をエーテル１Ｌに取り、撹拌した；固体を濾別し、エーテルですすいだ。合わせた濾液を濃縮した後、残留物をシリカ２ｋｇのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）に付して、所望の生成物を得た。
【００６９】
工程４：  ２−ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸
エタノール３７５ml中の前記化合物７５ｇ（３６０mmol）に、水１２５mlに溶解した水酸化カリウム３８ｇ（６１２mmol：１．７当量）の溶液を周囲温度で加えた。還流を１６時間行い、次にエタノールを蒸発した。水１Ｌを加え、水相をエーテル２５０mlで２回洗浄し、次に濃塩酸を使用してｐＨ １に酸性化を行った。形成された沈殿物を濾別し、水ですすぎ、乾燥させて、所望の生成物を得た。
【００７０】
工程５：  ２−（２−ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール
キシレン８００ml中の前記化合物７９ｇ（３４８mmol）と１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルアミン３９ｇ（４１７mmol／１．２当量）を一緒に混合した。混合物を１４０℃で６時間加熱し、水の共沸エントレインメントを行った。次に混合物を冷えるにまかせ、周囲温度での撹拌を一晩維持した。形成された沈殿物（実質的に出発酸）を濾別し、トルエンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、所望の生成物を得た。
【００７１】
工程６：  ［７−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−２−イル（ジフェニルメチレン）アミン
周囲温度で、前記化合物４８ｇ（１７１mmol）、ベンゾフェノン−イミン３７．３ｇ（２０５mmol／１．２当量）、ジ−パラジウムトリス（ジベンジリデン−アセトン）１．５７ｇ（１．７１mmol／０．０１当量）、ＢＩＮＡＰ ３．２ｇ（５．１４mmol／０．０３当量）及びナトリウムtert−ブチラート２３ｇ（２４０mmol／１．４当量）を、トルエン８００ml中に混合した。８５℃での加熱を２４時間行い、４時間後、ベンゾフェノン−イミン９．３ｇ（０．３当量）を加えた。加熱を停止した後、不溶性物質を約５０℃で濾別し、次に濾液を濃縮し、所望の生成物を得て、それを次の工程にそのまま使用した。
【００７２】
工程７：  ２−アミノビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸エチルエステル
濃硫酸２００mlを含有するエタノール２４００ml中の前記化合物１１７ｇ（約１７１mmol）を、１時間３０分還流した。溶媒を最大まで濃縮し、物質を水１．５Ｌに取った。水相をエーテルで洗浄し、炭酸カリウムナトリウムを使用して塩基性にし、次にエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、合わせたエーテル相を濃縮した後、所望の生成物を回収した。
【００７３】
工程８：  ２−ヒドロキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸
温度を１５℃未満に維持しながら、冷却状態で、濃硫酸１８．６ml（３４５mmol／６当量）を、水２２０mlに懸濁した前記化合物１１ｇ（５７．５mmol）に注いだ。約０℃〜５℃に１５分間かけて冷却を行い、水２５ml中の亜硝酸ナトリウム４．３６ｇ（６３．３mmol／１．１当量）の溶液を滴下して注いだ；撹拌を、０℃で５分間、次に温度を１０℃未満に維持しながら１０分間かけて行い、１M硫酸水溶液１６６ml中の硫酸銅五水和物１４４mg（０．５７mmol／０．０１当量）の溶液を滴下して注いだ。次に８０℃で加熱を１時行い、次に撹拌を周囲温度で一晩行った。水相をエーテルで抽出し、合わせたエーテル相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカ５００ｇのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール：９０／１０）に付して、所望の生成物を得た。
【００７４】
工程９：  ２−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸エチルエステル
炭酸ジメチル３３０ml中の前記化合物６ｇ（３３mmol）及び炭酸セシウム２．７ｇ（８．３mmol／０．２５当量）を、１３０℃で４５時間加熱した。反応混合物を濾過して濃縮した後、所望の生成物を回収した。
【００７５】
工程１０：  ２−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボキサミド
ＴＨＦ ５０ml中の前記化合物６ｇ（３１mmol）に、２８％水酸化アンモニウム１２０mlを０℃で滴下した。撹拌を周囲温度で２日間行い、次にＴＨＦを最大まで蒸発した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た。
【００７６】
工程１１：  １−（２−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンアミン
ボラン−ジメチルスルフィド１．３９ml（１４．７mmol／３当量）を、ＴＨＦ ２０mlに溶解した前記化合物０．８７ｇ（４．９mmol）に周囲温度で１０分間かけて滴下して注ぎ、次に７０℃で加熱を２４時間行った。混合物を周囲温度に戻し、無水メタノール７．５mlを使用して加溶媒分解に付し、１時間再び加熱還流した。蒸発の後、残留物（０．９９ｇ）をシリカ５０ｇのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア：９５／５／０．５）に付して、所望の生成物の第１の画分及び同じ生成物の別の画分をホウ素錯体の形態で得た。後者の画分を、エタノール性ＨＣｌで、次に酸塩基抽出物で処理した後、所望の生成物の追加の画分を得た。
【００７７】
調製例３：  ７−（アミノメチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−オール
工程１：  ３−ヒドロキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
ジクロロメタン１５００mlに溶解した３−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル６８．７ｇ（４３１．６mmol）を、０℃にした。次にそこに、ジクロロメタン（８６３mmol／２当量）中の三臭化ホウ素の１M溶液８６３mlを１時間１５分かけて滴下した。次に混合物を一晩、周囲温度に戻るにまかせた。混合物を約０℃に戻し、氷１ｋｇに注いだ。撹拌を周囲温度で３０分間行い、相を分離し、水相を再びジクロロメタン５００mlで２回抽出した。合わせた有機相を水６００mlで洗浄し、次に硫酸マグネシウム乾燥させた。濾過して濃縮した後、所望の生成物を得た。
【００７８】
工程２：  ７−（アミノメチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−オール
メタノール１７０ml及び７Nアンモニアメタノール１７０mlに溶解した前記ニトリル８．０ｇ（５５．１mmol）に、ラネーニッケル８mlを加えた。水素の理論的量が吸収されるまで、水素化を周囲温度及び常圧で行った。次に混合物を、メタノールですすぎながらセライトで濾過し、濃縮して、所望のアミンを得た。
【００７９】
調製例４：  ８−（アミノメチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−オール
手順は調製例３の生成物に関するものと同様にしたが、４−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルから出発した。
【００８０】
調製例５：  ［（３−エトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］アミン
工程１：  ３−エトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル：
調製例３工程１の生成物１．５ｇ（１０．１９mmoles）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５mlに溶解した。炭酸カリウム２．８ｇ（２当量）、次にエチルブロミド２．３ml（３当量）及びヨウ化カリウム１００mg（１当量の０．０６）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。次に冷却を行い、ロータリエバポレーターを使用してＤＭＦを蒸発した。得られた残留物を水に取り、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に蒸発して、油状物１．８ｇを得た。油状物を、シリカ１００ｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２ １００％）により精製して、目的生成物を得て、それを囲温度で結晶化した。
融点＝５０〜５２℃
【００８１】
工程２：  ［（３−エトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］アミン
工程１の生成物１．５ｇ（８．６５mmoles）を、メタノール（ＭｅＯＨ）３０mlに溶解した。（７N）アンモニアメタノール溶液３０ml及びラネーニッケル０．５ｇを加えた。次に反応混合物を、１barの圧力下、周囲温度で一晩水素化した。次に触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固した。抽出した生成物を油状物の形態で得た。
【００８２】
調製例６：  ［（３−tert−ブトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］アミン
工程１：  ３−tert−ブトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
調製例３工程１の生成物２．０ｇ（１３．５９mmoles）を、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）１００mlに溶解した。０℃への冷却を行い、イソブテンを溶液が飽和するまで泡立て入れた。次に濃硫酸０．２mlを加え、周囲温度での撹拌を２４時間行った。ＮａＯＨ（１N）を加えて溶液を中和した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥を行い、続いて濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を得て、それをシリカ１５０ｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２ １００％）により精製して、目的生成物を油状物の形態で得た。
【００８３】
工程２：  ［（３−tert−ブトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］アミン
工程１の生成物１．１ｇ（５．４６mmoles）を、メタノール（ＭｅＯＨ）３０mlに溶解した。（７N）アンモニアメタノール溶液３０ml及びラネーニッケル０．５ｇを加えた。反応混合物を、１barの圧力下、周囲温度で一晩水素化した。次に触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固した。目的生成物を油状物の形態で得た。
【００８４】
調製例７：  ５，６−ジヒドロシクロブタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミン
工程１：  （５，６−ジヒドロシクロブタ［４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル−メチル）カルバミン酸エチル：
（５，６−ジヒドロシクロブタ［４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミン７．９ｇ（４４．６mmoles）を、ジクロロメタン８０mlに溶解した。水８０ml及び（１２N）水酸化ナトリウム水溶液６ml（１．６当量）を加えた。そこにクロロギ酸エチル３．９５ml（１．１当量）を１５分間かけて加え、撹拌を２５℃で２時間行った。混合物を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過そして蒸発乾固を行った。目的生成物を褐色の固体の形態で得た。
【００８５】
工程２：  ５，６−ジヒドロシクロブタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミン
工程１の生成物７．５ｇ（３０mmoles）を、無水テトラヒドロフラン１５mlに溶解した。溶液を、無水テトラヒドロフラン３８mlに懸濁したＡｌＬｉＨ４ １．４８ｇ（１．３当量）を含む懸濁液に滴下して注いだ。撹拌を２５℃で２時間行った。混合物を、水２．７ml、ＮａＯＨ（２０％）２．７ml、次に水２．７mlを使用して、冷却状態で加水分解した。濾過し、濾液の蒸発乾固を行った。残留物２．４ｇを得て、それをシリカのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）により精製した。目的生成物を褐色の油状物の形態で得た。
【００８６】
調製例８：  ［２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エチル］アミン
（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトニトリル５ｇ（２．３mmoles）を、メタノール５０mlに溶解した。次に（７N）ＭｅＯＨ−ＮＨ３溶液５０ml及びラネーニッケル０．５ｇを加えた。水素化を５barの圧力下、２５℃で４日間行った。セライトで濾過し、濾液の蒸発乾固を行った。残留物を、ＨＣｌ（１N）５０mlに取り、酢酸エチルで洗浄した；次にＮａＯＨ（２０％）を加えて水相をｐＨ＝１０にした。Ｅｔ２Ｏで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固を行った。目的生成物を油状物の形態で得た。
【００８７】
調製例９：  ２−（５−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチルアミン
メタノール４５ml中の５−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル３ｇ（１９mmol）及び７Mアンモニアメタノール溶液４５mlを、水中の５０％ラネーニッケル１．５ｇの存在下、大気圧で水素化した。２時間反応させた後、反応混合物を濾別し、蒸発して、目的生成物を得た。
【００８８】
調製例１０：  ２−（２，３−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチルアミン
調製例９の生成物と同じ方法で、しかし２，３−ジメトキシビシクロ−［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルを使用して得た。
【００８９】
調製例１１：  ２−（２，３，４−トリメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチルアミン
調製例９の生成物と同じ方法で、しかし２，３，４−トリメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルを使用して得た。
【００９０】
調製例１２：  （シクロプロピルメチル）｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝アミン
工程１：  ｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝シクロプロパン−カルボキサミド
ジクロロメタン６０ml中の｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝アミン塩酸塩４．６ｇ（２０mmol）に、周囲温度で、トリエチルアミン６．１ml（４４mmol／２．２当量）を一度に全部加え、撹拌を約３０分間行った。次にそこにシクロプロパンカルボン酸クロリド２ml（２２mmol／１．１当量）を４０分間かけて滴下した。次に混合物を周囲温度で１時間３０分撹拌し、次に分液漏斗に移した；ジクロロメタン６０mlを加え、水４０ml、１N塩酸４０ml量の２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０ml量の２回及び水４０mlでの連続洗浄を行った。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後で、所望の生成物を回収した。
【００９１】
工程２：  （シクロプロピルメチル）｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−メチル｝−アミン
ＴＨＦ ４０mlに懸濁した水素化アルミニウムリチウム１．２ｇ（３０mmol）に、周囲温度で、ＴＨＦ ８０ml中の前記化合物５．２ｇ（２０mmol）の溶液を滴下し、続いて４時間３０分加熱還流した。約０℃への冷却を行い、次にそこに連続して、水０．７９ml、２０％水酸化ナトリウム水溶液０．６３ml及び水２．９mlを注意深く加えた。撹拌を周囲温度で行い、次に塩をフリットで濾別し、ＴＨＦですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、所望の生成物を得た。
【００９２】
調製例１３：  ｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝エタンアミン
手順は、調製例１２工程Ａ及びＢと同様にしたが、しかしシクロプロパンカルボン酸クロリドの代わりに工程Ａでアセチルクロリドを使用した。
【００９３】
調製例１４：  Ｎ−ベンジル−１−［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メタンアミン
手順は、調製例１２工程Ａ及びＢと同様にしたが、しかしシクロプロパンカルボン酸クロリドの代わりに工程Ａでベンゾイルクロリドを使用した。
【００９４】
調製例１５：  （シクロペンチルメチル）｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝アミン
手順は、調製例１２工程Ａ及びＢと同様にしたが、しかしシクロプロパンカルボン酸クロリドの代わりに、工程Ａでシクロペンタンカルボン酸クロリドを使用した。
【００９５】
調製例１６：  （シクロブチルメチル）｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝アミン
手順は、調製例１２工程Ａ及びＢと同様にしたが、しかしシクロプロパンカルボン酸クロリドの代わりに、工程Ａでシクロブタンカルボン酸クロリドを使用した。
【００９６】
調製例１７：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロエタンアミン
工程１：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
メタノール７．５ml中の｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝アミン２．９ｇ（１５mmol）に、周囲温度で、トリエチルアミン２．１ml（１５mmol／１当量）を一度に全部加え、次にトリフルオロ酢酸エチル２．３ml（１９mmol／１．２５当量）を２０分間かけて滴下した。撹拌を周囲温度で２時間行い、続いて蒸発乾固した。残留物をジクロロメタン１００mlに取り、１N塩酸５０ml、次に水５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムでの乾燥を行った。濾過して濃縮した後で、所望の生成を回収した。
【００９７】
工程２：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−メチル｝−２，２，２−トリフルオロエタンアミン
ＴＨＦ ２８ml中の工程１の化合物４．０７ｇ（１４．０mmol）に、約０℃で、ＴＨＦ中のボランの１M溶液２１ml（２１mmol／１．５当量）を１０分間かけて滴下し、次に加熱還流を１８時間行った。混合物を冷めるにまかせ、２．６Nエタノール性ＨＣｌ溶液１４mlを滴下した；次に混合物を２時間再び加熱還流した。混合物を冷めるにまかせ、固体をフリットで濾別し、エーテルですすぎ、減圧下で乾燥させて塩酸塩を得、塩基性溶剤中で処理した後で、目的生成物を得た。
【００９８】
調製例１８：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−メチル｝プロパ−２−エン−１−アミン
アセトン４０ml中の｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝アミン３．９ｇ（２０mmol）に、周囲温度で、炭酸カリウム４．１ｇ（３０mmol／１．５当量）を一度に全部加え、次に臭化アリル１．９ml（２２mmol／１．１当量）をすばやく滴下した。撹拌を周囲温度で６０時間行った；次に塩を濾別し、濾液を濃縮した。残留物（４．８ｇ）をシリカ３００ｇのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア：９８／２／０．２）に付して、所望の生成物を得た。
【００９９】
調製例１９：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−メチル｝シクロペンタンアミン
周囲温度で、｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝アミン２．９ｇ（１５mmol）及びシクロペンタノン１．３ml（１５mmol／１当量）を、ジクロロメタン６０ml中に混合した。次にそこへ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４．８ｇ（２２．５mmol／１．５当量）を、次に酢酸０．８６ml（１５mmol／１当量）を加え、撹拌を周囲温度で４時間行った。次に１N水酸化ナトリウム溶液９０mlを注ぎ入れた；次にエーテル１２０ml量の２回での抽出を行った。合わせた有機相を水９０mlで、次に飽和塩化ナトリウム水溶液９０mlで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過して濃縮した後、所望の生成物を回収した。
【０１００】
調製例２０：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−メチル｝シクロブタンアミン
手順は調製例１９と同様にしたが、しかしシクロペンタノンの代わりにシクロブタノンを使用した。
【０１０１】
調製例２１：  （７−アミノメチル）−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルトリフルオロメチルスルホナート
工程１：  ７−シアノビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物２．４ml（１．２当量）を、ジクロロメタン４０ml及びトリエチルアミン３．９ml（２当量）中の３−ヒドロキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル２ｇ（１３．８mmoles）の溶液中に、０℃で１時間かけて注いだ。撹拌を２５℃で３日間行った。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発して、油状物３．８ｇを得た。この残留物を、シリカ１５０ｇ；溶離剤１００％トルエンのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を油状物の形態で得た。
【０１０２】
工程２：  （７−アミノメチル）−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルトリフルオロメチルスルホナート
工程１の生成物２．７ｇ（９．７４mmoles）を、メタノール４０mlに溶解した。（７N）ＭｅＯＨ−ＮＨ３溶液４０ml及びラネーニッケル１ｇを加えた。水素化を５barの圧力下、２５℃で４日間行った。セライトで濾過し、濾液の蒸発乾固を行った。目的生成物を油状物の形態で得た。
【０１０３】
調製例２２：  （７−アミノメチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルジメチルスルファメート
工程１：  ７−シアノビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルジメチルスルファメート
３−ヒドロキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル２ｇ（１３．８mmoles）を、ジクロロメタン４０ml、トリエチルアミン３．９ｇ（２当量）及びジメチルスルファモイルクロリド１．６３ml １．１当量）中に混合した。撹拌を２５℃で４日間行った。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発して、油状物を得た。この残留物を、シリカ７０ｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／トルエン：５０／５０）により精製した。目的生成物を白色の固体の形態で得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝７８〜７９℃。
【０１０４】
工程２：  （７−アミノメチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルジメチルスルファメート
工程１の生成物１．８ｇ（７．１mmoles）を、メタノール４０mlに溶解した。（７N）ＭｅＯＨ−ＮＨ３溶液４０ml及びラネーニッケル１ｇを加えた。水素化を５barの圧力下、２５℃で４日間行った。セライトで濾過し、濾液の蒸発乾固を行った。そこで油状物を得て、これをシリカ５０ｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール：９０／１０）により精製して、目的生成物を油状物の形態で得た。
【０１０５】
調製例２３：  （５，６−ジヒドロシクロブタ［４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］フラン−６−イル−メチル）−アミン
５，６−ジヒドロシクロブタ［４，５］ベンゾ［１，２−ｂ］フラン−６−カルボニトリル７ｇ（４１．３mmoles）を、エタノール４９０mlに溶解した。２８％ＮＨ４ＯＨ溶液７０ml及びラネーニッケル１ｇを加えた。水素化を５barの圧力下、２５℃で３日間行った。セライトで濾過し、濾液の蒸発乾固を行った。目的生成物を黄色の油状物の形態で得た。
【０１０６】
調製例２４：  ２−（ブロモメチル）−５，６−ジメトキシインダン
（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタノール１ｇ（４．８mmoles）を、ジクロロメタン２０ml及びトリエチルアミン１mlに溶解した。０℃への冷却を行い、塩化メシル０．４１ml（１．１当量）を注ぎ入れた。撹拌を２５℃で１時間行った。氷３０ｇを使用して、加水分解を行った。分離を行い、ＨＣｌ（１N）で、次にＨ２Ｏで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び蒸発を行った。ベージュ色の固体１．２ｇを得て、それをアセトン３０mlに溶解した。ＬｉＢｒ（２当量）０．８３ｇを加え、撹拌を２５℃で１２時間行った。アセトンを蒸発し、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。目的生成物を油状物の形態で得た。
【０１０７】
調製例２５：  ２−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］エタノール
周囲温度で、｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝メチルアミン１．０４ｇ（５mmol）、２−ブロモエタノール０．４４ml（６mmol／１．２当量）及び炭酸カリウム２．０７ｇ（１５mmol／３当量）を、アセトニトリル１０ml中に混合した。還流を一晩行い、続いて乾燥させた。残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥させて、濃縮した後、所望の生成物を得た。
【０１０８】
調製例２６：  ２−［｛［（７Ｒ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］エタノール
調製例２５と同様にするが、しかし｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝メチルアミンを、｛［（７Ｒ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝メチルアミンに代えて得た。
【０１０９】
調製例２７：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−エタン−１，２−ジアミン
工程１：  ［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−アセトニトリル．
周囲温度で、｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝メチルアミン１．０４ｇ（５mmol）、ブロモアセトニトリル０．３５ml（５mmol／１当量）及び炭酸ナトリウム２．１６ｇ（２０mmol／４当量）を、メチルイソブチルケトン１６ml中に混合した。還流を一晩行い、続いて乾燥した。残留物を水に取り、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した後、目的生成物を得た。
【０１１０】
工程２：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−エタン−１，２−ジアミン
ＴＨＦ１０ml中の工程１の化合物１．１ｇ（４．５mmol）の溶液を、ＴＨＦ ５mlに懸濁した水素化アルミニウムリチウム０．２１ｇ（５．４mmol）に周囲温度で滴下して注ぎ、次に周囲温度で５時間撹拌した。約０℃への冷却を行い、次にそこへ連続して、水０．１４ml、２０％水酸化ナトリウム水溶液０．１１ml及び水０．５１mlを注意深く加えた。撹拌を周囲温度で一晩行い、次に塩をフリットで濾別し、ＴＨＦですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、所望の生成物を得た。
【０１１１】
調製例２８：  Ｎ−｛［（７Ｒ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−エタン−１，２−ジアミン
調製例２７と同様にするが、しかし｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝メチルアミンを、｛［（７Ｒ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝メチルアミンに代えて得た。
【０１１２】
調製例２９：  ［（４−メトキシ−３−メチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］アミン
工程１：  ３−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）プロパンニトリル
３−（４−メトキシ−５−メチルフェニル）プロパンニトリル６２．８ｇ（３５８．４mmol）を、酢酸３９０mlに溶解した。次にそこに酢酸ナトリウム５８．８ｇ（７１６．８mmol／２当量）を全て一度に加え、次に臭素２０．２ml（３９４．２mmol／１．１当量）を滴下し、撹拌を周囲温度で一晩行った。次に反応混合を水２Ｌに注ぎ、水相をジクロロメタン５００mlで３回抽出した。合わせた有機相を、連続して、水５００ml、炭酸水素ナトリウム水溶液５００ml、及び水５００mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、目的生成物を回収した。
【０１１３】
工程２：  ４−メトキシ−３−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
エーテル２３０mlに溶解した前記化合物９４ｇ（３７０mmol）を、液体アンモニア１８５０ml中のナトリウムアミド（９２５mmol／２．５当量）に注いだ。アンモニアの還流下、撹拌を３時間を行った後、固体塩化アンモニウム９９ｇ（５当量）を加えて反応を停止させ、次にアンモニアを蒸発するにまかせた。残留物を水５００ml及びジクロロメタン５００mlに取り、撹拌を行い、相を分離し、水相をジクロロメタン５００mlで２回再び抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物（６８ｇ）を、シリカ８００ｇのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／シクロヘキサン：５０／５０）に付し、イソプロピルエーテル１５０mlからの再結晶化の後で、所望の生成物を得た。
【０１１４】
工程３：  ［（４−メトキシ−３−メチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］アミン
メタノール７５ml及び７Nアンモニアメタノール７５mlに溶解した前記化合物４．０ｇ（２３．１mmol）に、ラネーニッケル３．３mlを加えた。水素化を周囲温度で常圧にて２時間行った、セライトで濾過し、メタノールですすぎ、濃縮を行って、所望の生成物を得た。
【０１１５】
調製例３０：  ［（３−メトキシ−４−メチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−メチル］アミン
工程１：  ５−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド
周囲温度で、（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−メタノール３６．３５ｇ（２３８．８mmol）及び酸化マンガン２０７．６ｇ（２．４moles／１０当量）を、ジクロロメタン７３０ml中に混合した。撹拌を周囲温度で一晩行い、続いてセライトで濾過し、ジクロロメタンですすいだ。合わせた濾液を濃縮した後、所望の生成物を得た。
【０１１６】
工程２：  ２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド
周囲温度で、前記化合物３５．５ｇ（２３８．７mmol）をジクロロメタン２９０mlに溶解し、酢酸ナトリウム２９．４ｇ（３５８mmol／１．５当量）を全部一度に加え、次にジクロロメタン１３０ml中の臭素１５ml（２８６．４mmol／１．２当量）の溶液を滴下して注いだ。撹拌を周囲温度で４時間行い、不溶性物質を濾別した；濾液を１Nチオ硫酸ナトリウムナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、残留物をヘプタン１３０mlから再結晶化して、所望の生成物を得た。
【０１１７】
工程３：  ３−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリロニトリル
ナトリウム４．２２ｇ（１８３．６mmol／１当量）を、無水エタノール１８０mlに溶解し、溶液を約０℃にした。次にそこにジエトキシホスホノアセトニトリル２９．７ml（１８３．６mmol／１当量）を滴下した。撹拌を０℃で３０分間行った；前記化合物４２．０５ｇ（１８３．６mmol）を少量ずつ加え、次に撹拌を０℃で３０分間再び行い、次に周囲温度で１時間行った。反応混合物を水１８００ml中に注ぎ、撹拌を３０分間行った；次に固体物質を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を得た。
【０１１８】
工程４：  ３−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチルフェニル）プロパンニトリル
周囲温度で、前記化合物４６ｇ（１８２．５mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム２７．７ｇ（７３０mmol／４当量）を、イソプロパノール３８０ml中に混合し、次に加熱還流を２日間（水素化ホウ素ナトリウム１当量を、１日後に加えた）行った。混合物を冷めるにまかせ、次に濃縮した。残留物を、水と氷の混合物６３０mlに取り、次に濃塩酸９０mlを注意深く加えてｐＨ １に酸性化した。この水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、残留物をヘプタン１００mlから再結晶化して、所望の生成物を得た。
【０１１９】
工程５：  ３−メトキシ−４−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
手順は調製例２９工程２と同様に行って、目的生成物を得た。
【０１２０】
工程６：  ［（３−メトキシ−４−メチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］アミン
手順は調製例２９工程３と同様に行って、目的生成物を得た。
【０１２１】
実施例１：  Ｎ−［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
工程１：  ７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
周囲温度で、７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン３５ｇ（１５９．６mmol）を、エタノール５２５mlと酢酸エチル１７５mlの混合物に溶解した。次にそこに、１０％パラジウム担持炭素７ｇ（２０重量％）を加え、水素化を６５℃で３．５barにて２２時間行った。触媒をセライトで濾別し；エタノール／酢酸エチルの混合物ですすぎ、蒸発乾固を行って、所望の生成物を得た。
【０１２２】
工程２：  ７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩
ＴＨＦ ２５０mlに懸濁した、工程１で得られた生成物２２．１３ｇ（１００mmol）を、０℃に冷却した。次にそこへ、ボラン／ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１M）２５０mlを１５分間かけて滴下し、加熱を８０℃で２４時間行った。冷却を行い、次にそこへエタノール２５０ml、次に２．６Nエタノール性ＨＣｌを滴下した。加熱還流を４０分間行った；幾分明るい色の不溶性物質を濾別し、蒸発乾固を行った。それにより得られた残留物を、イソプロパノール１５０mlと水２０mlの混合物から再結晶化して、所望の生成物を得た。
【０１２３】
工程３：  ３−アクリロイル−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
周囲温度で、工程２で得られた生成物７０ｇ（２８７．２mmol）を、ジクロロメタン１２００mlに溶解し、次にトリエチルアミン１００ml（７１８mmol／２．５当量）を全部一度に加えた。混合物を０℃にし、ジクロロメタン２７０ml中のアクリロイルクロリド２５．８ml（３１５．９mmol／１．１当量）の溶液を、温度を約０℃に維持しながら、滴下して注いだ。０℃で２時間後、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水７５０ml、１N塩酸７５０ml及び水７５０mlで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥を行った。濾過して蒸発した後、残留物をシリカ３．２ｋｇのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール：９５／５）に付し、続いてイソプロパノールから再結晶化した。フリットで濾過した後、減圧下で５０℃にて乾燥して、所望の生成を得た。
【０１２４】
工程４：  Ｎ−［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
工程３で得られた生成物１．０５ｇ（４．０mmol）及び｛［（７Ｒ，Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝メチルアミン０．８２ｇ（４．０mmol）を、ＴＨＦ ５mlに溶解した。溶媒が徐々に蒸発するように、加熱還流（油浴９０℃で）を窒素流下で一晩行った。得られた残留物を速やかにシリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア：９５／５／０．５）に付した。イソプロパノールに溶解した後、エーテル性ＨＣｌ １．１当量での処理を行い、沈殿が起こるまで撹拌を続けた。乾燥の後、得られた固体を、酢酸エチル（１０ml）とアセトニトリル（２０ml）の混合物中でより堅固な固体にし、濾過して乾燥した後で、目的生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７６〜１７９℃。
【０１２５】
実施例２：  Ｎ−｛［（７Ｒ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１の生成物と同様の方法で、しかし工程４のラセミ体［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］メチルアミンを、｛［（７Ｒ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝メチルアミンに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１５５〜１５８℃。
旋光度：溶媒：ＤＭＳＯ、Ｃ＝０．０１ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝−１．４６。
【０１２６】
実施例３ａ：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１の生成物と同様の方法で、しかし工程４のラセミ体［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］メチルアミンを｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝メチルアミンに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１５７〜１６０℃。
旋光度：溶媒：ＤＭＳＯ、Ｃ＝０．０１ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝＋１．６。
ＩＲ（cm−１）：２４３８（ＮＨ＋）、１６２５（Ｃ＝Ｏ）、１２３４−１２０３−１１７９（Ｃ−Ｏ−Ｃ）、８６５−８４６（ＣＨ−Ａｒ）。
【０１２７】
実施例３ｂ：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミンフマル酸塩
目的生成物は、Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン（実施例３ａで得られた塩酸塩を塩基に戻して得た）を、フマル酸を使用して塩に変換して得た。
元素分析：
％Ｃ      ％Ｈ      ％Ｎ
計算値    ６３．６８  ６．９０  ４．７９
実測値    ６３．４０  ６．８８  ４．９０
【０１２８】
実施例３ｃ：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミンヘミパモ酸塩
目的生成物は、Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン（実施例３ａで得られた塩酸塩を塩基に戻して得た）を、パモ酸を使用して塩に変換して得た。
元素分析：
％Ｃ      ％Ｈ      ％Ｎ
計算値  ６９．７７  ６．６９  ４．２３
実測値  ６９．３８  ６．５６  ３．９１
【０１２９】
実施例３ｄ：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミンヘミナパジシラート（heminapadisylate）
目的生成物は、Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン（実施例３ａで得られた塩酸塩を塩基に戻して得た）を、１，５−ナフタレンジスルホン酸を使用して塩に変換して得た。
【０１３０】
【表１】
0004932805.tif 000015
【０１３１】
実施例４：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１の生成物と同様の方法で、しかし工程４のラセミ体［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］メチルアミンを、｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝アミンに代え、そしてＴＨＦをジオキサンに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７７〜１８０℃。
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．０１１ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝−４．１５。
ＩＲ（cm−１）：２７２３（ＮＨ＋）、１６４５（Ｃ＝Ｏ）。
【０１３２】
実施例５：  Ｎ−［（４，５−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１の生成物と同様の方法で、しかし工程４の［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］メチルアミンを調製例１の生成物に代え、そしてＴＨＦをジオキサンに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１９９〜２０１℃。
ＩＲ（cm−１）：１６４５（Ｃ＝Ｏ）、３０００〜２４００（ＮＨ２＋）。
【０１３３】
実施例６：  Ｎ−［２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エチル］−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１の生成物と同様の方法で、しかし工程４の［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］メチルアミンを、［２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エチル］メチルアミンに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝１９３〜１９９℃
【０１３４】
実施例７：  Ｎ−［（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１の生成物と同様の方法で、しかし工程４の［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］メチルアミンを、［（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］メチルアミンに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝１９４〜１９７℃
【０１３５】
実施例８：  Ｎ−［（２，３−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１の生成物と同様の方法で、しかし工程４の［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］メチルアミンを調製例１０の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝２２０〜２２２℃
【０１３６】
実施例９：  Ｎ−［（２，３，４−トリメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミンヘミフマル酸塩
実施例１の生成物と同様の方法で、しかし工程４の［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］メチルアミンを調製例１１の生成物に代えて得た。塩への変換をフマル酸の存在下で行った。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝１５５〜１５７℃
【０１３７】
実施例１０：  ３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−［（５−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１の生成物と同様の方法で、しかし工程４の［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］メチルアミンを調製例９の生成物に代え、そしてＴＨＦをジオキサンに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝１８５〜１８７℃
【０１３８】
実施例１１：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１の生成物と同様の方法で、しかし工程１においては、７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンを８−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンに代え、工程４においては、ラセミ体（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］メチルアミンを｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−アミンに代え、そしてＴＨＦをジオキサンに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝１７１〜１７３℃
ＩＲ（cm−１）：１６３６（Ｃ＝Ｏ）、３０００〜２４００（ＮＨ２＋）。
【０１３９】
実施例１２：  Ｎ−［２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
工程１：  Ｎ−ベンジル−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン
手順は実施例１の工程４と同様にしたが、しかし［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］メチルアミンをベンジルアミンに代えた。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝１００−１０２℃。
【０１４０】
工程２：  Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン
工程１の生成物１．７ｇ（４．６mmole）及び調製例２４の生成物１．２５ｇ（１当量）を、アセトニトリル２０mlに溶解した。Ｋ２ＣＯ３ ５．１ｇ（８当量）を加え、加熱還流を２４時間行った。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発した。残留物を得て、それをシリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール：９５／５）により精製して、目的生成物を油状物の形態で得た。
【０１４１】
工程３：  Ｎ−［２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
工程２で得られた生成物２．３ｇ（４．１mmole）を、エタノール４６mlに溶解した。５％Ｐｄ／Ｃ ２３０mgを加え、水素化を１barの圧力下、周囲温度で２４時間行った。混合物をセライトで濾過し、エタノールですすぎ、濾液を蒸発乾固した。残留物１．９５ｇを得て、それをエタノール１５mlに溶解した。（２M）Ｅｔ２Ｏ−ＨＣｌ溶液２．５mlを加えた。生成物を晶出させ、それを濾別し、乾燥させた。目的生成物を白色の固体の形態で得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝１９８〜２０４℃
【０１４２】
実施例１３：  ３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−［（２−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
周囲温度で、実施例１工程３の生成物０．９３ｇ（３．６mmol／１当量）、調製例２の生成物０．５８ｇ（３．６mmol）及びイッテルビウムトリフラート０．１１ｇ（０．１８mmol／０．０５当量）を、トルエン１０ml中に混合した。反応の終了（ＴＬＣにより評価した）まで、加熱を１００℃で行い、次に蒸発乾固を行った。得られた残留物を迅速にシリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア：９５／５／０．５）に付して、目的生成物を塩基の形態で得た。アセトニトリル１０mlに溶解した後、３．５Nエタノール性ＨＣｌ ０．５６ml（１．１当量）での処理を行い、濾過して乾燥させた後で、目的生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２０２〜２０４℃。
ＩＲ（cm−１）：１６４１（Ｃ＝Ｏ）、３０００〜２５００（ＮＨ２＋）。
【０１４３】
実施例１４：  ３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−［（３−エトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし調製例２の生成物を調製例５の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２２１〜２２５℃
【０１４４】
実施例１５：  Ｎ−［（３−tert−ブトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミンヘミフマル酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし調製例２の生成物を調製例６の生成物に代え、そして塩形成剤として塩酸の代わりにフマル酸を使用して得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝１８９〜１９１℃
【０１４５】
実施例１６：  Ｎ−（５，６−ジヒドロシクロブタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし調製例２の生成物を調製例７の生成物に代えて得た。
融点＝１８０〜１８４℃
【０１４６】
実施例１７：  Ｎ−（５，６−ジヒドロシクロブタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし調製例２の生成物を、（５，６−ジヒドロシクロブタ［４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミンに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝２０１〜２０７℃。
【０１４７】
実施例１８：  Ｎ−［２−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エチル］−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし調製例２の生成物を調製例８の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝１８６〜１８９℃
【０１４８】
実施例１９：  ７−（｛［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート塩酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし調製例２の生成物を調製例２１の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１６２〜１６８℃
【０１４９】
実施例２０：  ７−（｛［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルジメチルスルファメート塩酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし調製例２の生成物を調製例２２の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２２８〜２３５℃
【０１５０】
実施例２１：  Ｎ−（５，６−ジヒドロシクロブタ［ｆ］［１］ベンゾフラン−６−イルメチル）−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし調製例２の生成物を調製例２３の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２４５〜２５５℃
【０１５１】
実施例２２：  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし調製例２の生成物を調製例１２の生成物に代え、そしてトルエンをジオキサンに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝８８〜９２℃
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．０１ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝−１３．２５
ＩＲ（cm−１）：１６３２（Ｃ＝Ｏ）、３４２０（Ｈ２Ｏ）、３０００〜２２００（ＮＨ＋）。
【０１５２】
実施例２３：  Ｎ−アリル−Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし調製例２の生成物を調製例１８の生成物に代え、そしてトルエンをジオキサンに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝７４〜８０℃。
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．０１ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝−４．６
ＩＲ（cm−１）：１６３１（Ｃ＝Ｏ）、３４００（Ｈ２Ｏ）、３０００〜２０００（ＮＨ＋）。
【０１５３】
実施例２４：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−エチル−３−オキソプロパン−１−アミンヘミフマル酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし調製例２の生成物を調製例１３の生成物に代え、そしてトルエンをジオキサンに代えて得た。塩はフマル酸を使用して形成した。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝７１〜７３℃。
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．０１ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝−６．６７
ＩＲ（cm−１）：２２００〜２７００（ＮＨ＋／ＯＨ）、１７０１−１６３１（Ｃ＝Ｏ）、１２７６−１２０３（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。
【０１５４】
実施例２５：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし調製例２の生成物を調製例１７の生成物に代え、そしてトルエンをジオキサンに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝６８〜７０℃。
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．０１ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝−８．０４
ＩＲ（cm−１）：１６３３（Ｃ＝Ｏ）、２８００〜１９００（−ＮＨ＋）、１１０７〜１２０６（−ＣＦ３）。
【０１５５】
実施例２６：  Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミンフマル酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし調製例２の生成物を調製例１４の生成物に代え、そしてトルエンをジオキサンに代えて得た。塩はフマル酸を使用して形成した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１４６〜１４８℃
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．０１１ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝＋２．０７ＩＲ（cm−１）：１７０８及び１６４６（Ｃ＝Ｏ）、３０００〜２５００（−ＯＨ）。
【０１５６】
実施例２７：  Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミンフマル酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし調製例２の生成物を調製例１９の生成物に代え、そしてトルエンをジオキサンに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：７９〜８２℃。
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．０１ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝−１０．５４
ＩＲ（cm−１）：１７０１及び１６３５（Ｃ＝Ｏ）、３０００〜２５００（−ＯＨ）。
【０１５７】
実施例２８：  Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし調製例２の生成物を調製例１５の生成物に代え、そしてトルエンをジオキサンに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：８７〜９０℃。
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．００８ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝−１９．０７
ＩＲ（cm−１）：２４５４（−ＮＨ＋）、１６３３（Ｃ＝Ｏ）、１２７９−１２０５（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。
【０１５８】
実施例２９：  Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミンフマル酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし調製例２の生成物を調製例１６の生成物に代え、そしてトルエンをジオキサンに代えて得た。塩形成は、フマル酸の存在下で行った。
融点（Ｍ．Ｋ．）：６８〜７１℃。
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．０１ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝−１２．０４
ＩＲ（cm−１）：１７０３及び１６３４（Ｃ＝Ｏ）、１２７９−１０７２（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。
【０１５９】
実施例３０：  Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
周囲温度で、Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン（実施例４の化合物を遊離塩基に戻して得た）１ｇ（２．２mmol）、及びシクロブタノン０．１７ml（２．２mmol／１当量）を、ジクロロメタン７ml中に混合した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．７ｇ（３．３mmol／１．５当量）を、次に酢酸０．１３ml（２．２mmol／１当量）を加え、撹拌を周囲温度で５時間行った。反応が完了していない場合、そこにシクロブタノン０．０８ml（０．５当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３５０mg（０．７５当量）を更に加え、撹拌を周囲温度で更に１時間４５分行った。次にそこへ、１N水酸化ナトリウム水溶液を加え、次に抽出をエーテル１５mlで２回行った。合わせた有機相を、水１０mlで、次に飽和塩化ナトリウム水溶液１０mlで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過して濃縮した後、残留物（１ｇ）をシリカ５０ｇのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア：９８／２／０．２）に付して、所望の生成物を塩基の形態で得た。後者を、酢酸エチル９ml及びエーテル１２mlに溶解し、２Nエーテル性ＨＣｌ ０．６３mlを使用して塩に変換して、目的生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：９３〜９５℃。
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．０１ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝−５．６３
ＩＲ（cm−１）：２４２４（−ＮＨ＋）、１６３３（Ｃ＝Ｏ）、１２０５−１１０７（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。
【０１６０】
実施例３１：  Ｎ−｛［（７Ｒ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−３−（６，７，８−トリメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし実施例１工程３の生成物を３−アクリロイル−６，７，８−トリメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンに代え、及び調製例２の生成物を｛［（７Ｒ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝メチルアミンに代え、そしてトルエンをＴＨＦに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：８３〜８６℃。
【０１６１】
実施例３２：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−３−（６，７，８−トリメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし実施例１工程３の生成物を３−アクリロイル−６，７，８−トリメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンに代え、及び調製例２の生成物を｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝メチルアミンに代え、そしてトルエンをＴＨＦに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：８３〜８７℃。
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．０１ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝−３．００
ＩＲ（cm−１）：１６３３（Ｃ＝Ｏ）、３１００〜２０００（−ＮＨ＋）、３６００〜３１００（−ＯＨ）。
【０１６２】
実施例３３：  Ｎ−｛［（７Ｒ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし実施例１工程３の生成物を３−アクリロイル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンに代え、及び調製例２の生成物を｛［（７Ｒ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝メチルアミンに代え、そしてトルエンをＴＨＦに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１２６〜１２９℃。
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．０１２６ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝＋２．６７
【０１６３】
実施例３４：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例１３の生成物と同様の方法で、しかし実施例１工程３の生成物を３−アクリロイル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンに代え、及び調製例２の生成物を｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝メチルアミンに代え、そしてトルエンをＴＨＦに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１２７〜１２９℃。
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．０１ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝−２．７
ＩＲ（cm−１）：１６２９（Ｃ＝Ｏ）、３０００〜１８００（−ＮＨ＋）、３５００（−ＯＨ）（弱）。
【０１６４】
実施例３５：  ７−（｛［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−オール塩酸塩
実施例１工程３の生成物１０ｇ（３８．３mmol／０．９５当量）、調製例３の生成物６ｇ（４０．２mmol）及びルテニウムトリクロリド４２mg（０．２mmol／０．０５当量）を、ＰＥＧ ３００ １９ｇに溶解した。溶液を４０℃で４時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン６００mlに取り、水５００mlで２回、次に水８００mlで２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、残留物をシリカ５００ｇのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア ９５／５／０．５）に付して、目的生成物を塩基の形態で得た。純粋な塩基１ｇを、エタノール９ml中でより堅固な固体にし、次にアセトニトリル９ml中の２Nエーテル性ＨＣｌ １．１当量を使用して塩に変換し、次にエタノール（２７ml）と水（４ml）の混合物から最終的に再結晶化させて、濾過して乾燥させた後で、目的生成物を塩酸塩の形態で得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１２〜２１５℃。
ＩＲ（cm−１）：１６３３（Ｃ＝Ｏ）、３４００〜２４００（−ＮＨ２＋／ＯＨ）。
【０１６５】
実施例３６：  ８−（｛［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−オール
実施例３５の生成物と同様の方法で、しかし調製例３の生成物を調製例４の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１９３〜１９５℃
ＩＲ（cm−１）：１６２７（Ｃ＝Ｏ）、３７００〜２２００（−ＮＨ２＋／ＯＨ）。
【０１６６】
実施例３７：  Ｎ−［（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例３５の生成物と同様の方法で、しかし調製例３の生成物を（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル−メチル）アミンに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１８９〜１９３℃
【０１６７】
実施例３８：  ３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−｛［４−メトキシ−３−メチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例３５の生成物と同様の方法で、しかし調製例３の生成物を調製例２９の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１６６〜１６８℃
【０１６８】
実施例３９：  ３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−｛［３−メトキシ−４−メチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例３５の生成物と同様の方法で、しかし調製例３の生成物を調製例３０の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１１〜２１４℃
【０１６９】
実施例４０：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）Ｎ−メチル−４−オキソブタン−１−アミン塩酸塩
工程１：  ４−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−４−オキソブタン−１−オール
ＴＨＦ ３０ml中の７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン６．０ｇ（２９mmol）に、０℃で、ヘキサン中の２．６M ｎ−ブチルリチウム溶液１１．６ml（２９mmol／１当量）を１５分間かけて滴下した。次に，混合物を約−７８℃に冷却し、ＴＨＦ １５ml中のγ−ブチロラクトン２．７ml（３４．８mmol／１．２当量）の溶液に１０分間かけて滴下して注いだ。撹拌を−７８℃で３０分間行い、次に温度を−３０℃にし、そこで１時間維持した；次に温度を周囲温度に戻るままにし、そこで撹拌を４８時間行った。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液７５mlに注ぎ、次に酢酸エチル１２０mlで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液１５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢酸エチル３００mlに取り、１M塩酸水溶液７５mlで２回洗浄した。合わせた水性酸相をジクロロメタン１００mlで２回再抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た。
【０１７０】
工程２：  ４−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−イル）−４−オキソブタナール
ＤＭＳＯ ３．３ml（４６mmol／６当量）を、ジクロロメタン４５ml中の塩化オキサリル２．０ml（２３mmol／３当量）に−６０℃で滴下した。混合物を約−２５℃にし、ジクロロメタン２２ml中の工程１の化合物２．２５ｇ（７．７mmol）の溶液を滴下した。撹拌を−２５℃で１５分間行った；次にトリエチルアミン６．５ml（４６mmol／６当量）を滴下し、混合物をそっと周囲温度に戻るにまかせた。次にジクロロメタン７５ml及び水７５mlを加えた；撹拌し、相を分離し、有機相を連続して、１N塩酸水溶液７５ml、水７５ml、１N水酸化ナトリウム水溶液７５ml及び水７５mlで洗浄を行った。硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した後、所望の生成物を回収した。
【０１７１】
工程３：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソブタン−１−アミン塩酸塩
周囲温度で、｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝メチルアミン２．５３ｇ（１２．２mmol）と工程２の化合物３．９５ｇ（１２．２mmol／１当量）を、ジクロロメタン９０ml中に混合した。次にそこに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３．８８ｇ（１８．３mmol／１．５当量）を加え、撹拌を周囲温度で４時間行った。次にそこに１N水酸化ナトリウム水溶液６０mlを加え、続いて酢酸エチル１５０mlで２回抽出した。合わせた有機相を水１００mlで、次に飽和塩化ナトリウム水溶液１００mlで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過して濃縮した後、残留物をシリカ３００ｇのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア：９７／３／０．３）に付して、所望の生成物を塩基形態で得た。後者をイソプロパノール１３mlに溶解し、４．８Nエタノール性ＨＣｌ ０．６７mlを使用して塩に変換し、次に酢酸エチル２５mlから再結晶化し、目的生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１３２〜１３６℃。
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．０１２ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５７８nm、αＤ＝＋４．２８。
ＩＲ（cm−１）：３５００（ＯＨ）、２４４１（ＮＨ＋）、１６１０（Ｃ＝Ｏ）、１２７８−１２３４−１２０４（Ｃ−Ｏ−Ｃ）、８６５−８４５（ＣＨ−Ａｒ）。
【０１７２】
実施例４１：  Ｎ−｛［（７Ｒ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソブタン−１−アミン塩酸塩
実施例４０の生成物と同様の方法で、しかし工程３では、｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝メチルアミンを、｛［（７Ｒ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝メチルアミン（２当量）に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１０６〜１３７℃。
【０１７３】
実施例４２：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−４−オキソブタン−１−アミン塩酸塩
実施例４０の生成物と同様の方法で、しかし工程３では、｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝メチルアミンを、｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝アミンに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１６９〜１７１℃。
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．００９ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝−０．９。
ＩＲ（cm−１）：２７１９（ＮＨ２＋）、１６３０（Ｃ＝Ｏ）、１２７６−１２０２−１１７７（Ｃ−Ｏ−Ｃ）、８６２−８３２−７８１（ＣＨ−Ａｒ）。
【０１７４】
実施例４３：  ７−（｛［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−オール
周囲温度で、実施例３５の生成物３．２ｇ（７．８mmol）、３７％ホルムアルデヒド水溶液６．４ml（７８mmol／１０当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．９８ｇ（１５．６mmol）を、アセトニトリル１４５ml中に混合した。撹拌を周囲温度で１時間４０分行い、続いて蒸発乾固した。残留物を水２５０mlに取り、水相をジクロロメタン１５０mlで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過して濃縮した後、シリカ２００ｇのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア：９５／５／０．５）に付して、目的生成物を塩基の形態で得た。アセトニトリルに溶解した塩基を、エーテル性ＨＣｌを使用して塩に変換した結果、目的生成物である塩酸塩を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１６７〜１７０℃
ＩＲ（cm−１）：３６００、２０００（ＯＨ／ＮＨ＋）、１６１６（Ｃ＝Ｏ）。
【０１７５】
実施例４４：  ７−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルメチルカルバマート塩酸塩
トルエン３０ml中の実施例４３の化合物０．７ｇ（１．６５mmol）に、周囲温度で、オートクレーブ中で、メチルイソシアナート０．２ml（３．３mmol／２当量）を加え、加熱を９０℃で４８時間行った。濃縮した後、残留物をシリカ１３０ｇのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア ９５／５／０．５）に付して、目的生成物を塩基の形態で得た。後者をエタノール６mlに溶解し、３Nエタノール性ＨＣｌ ０．５mlで処理して、目的生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１８５〜１８８℃。
【０１７６】
実施例４５：  ８−（｛［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−オール
実施例４３の生成物と同様の方法で、しかし実施例３５の生成物を実施例３６の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２０１〜２０５℃
ＩＲ（cm−１）：３０７１（ＯＨ）、２６７２（ＮＨ＋）、１６３４（Ｃ＝Ｏ）、１２５０−１２２８−１１９６（Ｃ−Ｏ−Ｃ）、８８５−７４９−７４１（ＣＨ−Ａｒ）。
【０１７７】
実施例４６：  ８−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルメチルカルバマート塩酸塩
実施例４４の生成物と同様の方法で、しかし実施例４５の生成物を実施例４３の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１０７〜１１０℃。
【０１７８】
実施例４７：  ７−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルジメチルカルバマート塩酸塩
周囲温度で、ピリジン５ml中の実施例４３の化合物０．７ｇ（１．６５mmol）に、トリエチルアミン０．３ml（２．０６mmol／１．２５当量）を全部一度に加え、次にジメチルカルバモイルクロリド０．２ml（２．０６mmol／１．２５当量）を滴下した。撹拌を周囲温度で一晩行い、次に混合物を濃縮した。残留物をシリカ１３０ｇのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア：９５／５／０．５）に付して、目的生成物を、塩基の形態で得た。それをエタノール７mlに溶解し、３Nエタノール性ＨＣｌ ０．５mlで処理して、塩酸塩を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７６〜１８０℃。
【０１７９】
実施例４８：  ７−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルジメチルカルバマート塩酸塩の（−）鏡像異性体
実施例４７の化合物１．９ｇを、キラル相のクロマトグラフィーにより分離した；移動相：ＭｅＯＨ／ＤＥＡ：１０００／１。溶出した第一生成物は目的生成物に相当し、３Nエタノール性ＨＣｌを使用してこれを塩に変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１３２〜１３７℃。
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．０１２ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝−６．７２
【０１８０】
実施例４９：  ７−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルジメチルカルバマート塩酸塩の（＋）鏡像異性体
実施例４８で溶出した第二生成物は、目的生成物に相当し、実施例４８の生成物と同じ条件下でこれを塩に変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１６４〜１６７℃。
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．０１ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝＋７．１５。      
【０１８１】
実施例５０：  ８−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルジメチルカルバマート塩酸塩
実施例４７の化合物と同じ方法で、しかし実施例４３の化合物の代わりに、実施例４５の化合物を使用して得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１０８〜１１２℃。
【０１８２】
実施例５１：  ７−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルエチルカルボナート塩酸塩
ジクロロメタン２０ml中の実施例４３の化合物０．９５ｇ（２．２４mmol）に、周囲温度で、トリエチルアミン０．３３ml（２．３５mmol／１．０５当量）を全部一度に加えた。混合物を約０℃にし、クロロギ酸エチル０．２３ml（２．４６mmol／１．１当量）を滴下した。撹拌を０℃で１時間３０分行い、次に温度を周囲温度に戻るにまかせた。有機相を水２０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、残留物（０．９６ｇ）をシリカ１３０ｇのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア ９５／５／０．５）に付して、目的生成物を塩基の形態で得て、それをエタノール９mlに溶解し、３Nエタノール性ＨＣｌ ０．６５mlで処理して、塩酸塩を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１４９〜１５２℃。
【０１８３】
実施例５２：  ８−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルメチルカルバマート塩酸塩
工程１：  ［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル−３−オキソプロピル］−［（４−ヒドロキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル
周囲温度で、実施例３６の生成物１．９３ｇ（４．７mmol）及びジ−tert−ブチルジカルボナート１．０３ｇ（４．７mmol／１当量）を、ジクロロメタン２０ml中に混合した。周囲温度で２時間撹拌した後、ジクロロメタン５０mlを加えた；水４０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥を行った。濃縮した後で、目的生成物を回収した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１５０〜１５４℃。
【０１８４】
工程２：  ８−（｛（tert−ブトキシカルボニル−［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル）メチルカルバマート
手順は実施例４４と同様にしたが、しかし実施例４３の生成物を上記工程１の生成物に代えた。
【０１８５】
工程３：  ８−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］−アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルメチルカルバマート塩酸塩
酢酸エチル中の３N ＨＣｌ ２．８ml（８．４mmol／１０当量）を、酢酸エチル８mlに溶解した上記工程２の化合物０．４８ｇ（０．８４mmol）に加えた。撹拌を周囲温度で一晩行った；次に形成した固体を濾別し、酢酸エチルですすぎ、減圧下で乾燥させて、目的生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１５０〜１５４℃。
【０１８６】
実施例５３：  ８−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルジメチルカルバマート塩酸塩
工程１：  ８−（｛（tert−ブトキシカルボニル−［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル）ジメチルカルバマート
実施例４７の化合物に関する同様の手順を使用したが、しかし実施例４３の生成物を実施例５２の工程１の生成物に代えた。
【０１８７】
工程２：  ８−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］−アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルジメチルカルバマート塩酸塩
エタノール９mlに溶解した工程１の化合物０．９３ｇ（１．６mmol）に、３Nエタノール性ＨＣｌ ２．４ml（７．２mmol／４．５当量）を加えた。撹拌を周囲温度で一晩行った；次に形成した固体を濾別し、減圧下で乾燥させて、目的生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２２０〜２２２℃。
【０１８８】
実施例５４：  ７−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルジメチルカルバマート塩酸塩
工程１：  ７−（｛（tert−ブトキシカルボニル−［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル）ジメチルカルバマート
［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］［（３−ヒドロキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル３．６ｇ（８．８mmole）を、ジクロロメタン５０mlに溶解した。０℃で、そこにＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド２．１ｇ（１．１当量）を加えた。撹拌を２５℃で３日間行った。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留を、シリカ７０ｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール：９８／２〜９０／１０）により精製して、目的生成物を得た。
【０１８９】
工程２：  ７−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルジメチルカルバマート塩酸塩
工程１で得られた生成物０．８ｇ（１．３７mmoles）を、エタノール４mlに溶解し、３．２Nエタノール性ＨＣｌ ２mlを加えた。加熱を６０℃で２時間行った。混合物を周囲温度に冷めるにまかせ、撹拌を２時間行った。固体を濾別し、それを還流下、エタノール６mlから再結晶化した。混合物を２５℃で結晶化するにまかせ、濾過し、乾燥させた。目的生成物を白色の固体の形態で得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝２１７〜２３０℃
【０１９０】
実施例５５：  ７−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル４−モルホリンカルボキシラート塩酸塩
実施例５４の化合物に関する同様の手順を使用したが、しかし工程１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドをモルホリニル−４−カルボニルクロリドに代えた。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝２１７〜２２０℃
【０１９１】
実施例５６：  ７−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルジエチルカルバマート塩酸塩
実施例５４の化合物に関する同様の手順を使用したが、しかし工程１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドをＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリドに代えた。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝１９７〜２００℃
【０１９２】
実施例５７：  ７−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル１−ピロリジンカルボキシラート塩酸塩
実施例５４の化合物に関する同様の手順を使用したが、しかし工程１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドをピロリジニル−１−カルボニルクロリドに代えた。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝２２０〜２２２℃
【０１９３】
実施例５８：  ８−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルエチルカルボナート塩酸塩
工程１：  ８−（｛（tert−ブトキシカルボニル−［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル）エチルカルボナート
実施例５１の合成と同様にして、しかし実施例４３の生成物を、実施例５２の工程１で得られた［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］［（４−ヒドロキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］カルバミン酸tert−ブチルに代えて得た。
【０１９４】
工程２：  ８−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルエチルカルボナート塩酸塩
酢酸エチル５０mlに溶解した工程１の化合物２．５５ｇ（４．４mmol）に、酢酸エチル中の３N ＨＣｌ １４．５ml（４４mmol／１０当量）を加えた。撹拌を周囲温度で４日間行った；次に形成した固体を濾別し、酢酸エチルですすぎ、減圧下で乾燥させて、残留物２．１５ｇを得て、それをシリカ（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア：９５／５／０．５）で精製した。エタノール中のエタノール性ＨＣｌを使用して塩に変換した後、目的生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１６４〜１６７℃。
【０１９５】
実施例５９：  ７−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルエチルカルボナート塩酸塩
実施例５８の生成物と同様の方法で、しかし工程１において、実施例５２の工程１の生成物を、［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］［３−ヒドロキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］カルバミン酸tert−ブチルに代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２０８〜２１２℃。
【０１９６】
実施例６０：  ８−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルアセタート塩酸塩
工程１：  ８−（｛（tert−ブトキシカルボニル−［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル）アセタート
ジクロロメタン２０ml中の実施例５２工程で得られた［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］［４−ヒドロキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル３．２５ｇ（６．４mmol）に、周囲温度で、トリエチルアミン０．３３ml（６．７mmol／１．０５当量）を全部一度に加えた。混合物を約０℃にし、アセチルクロリド０．４５ml（６．４mmol／１当量）を滴下で注いだ。撹拌を０℃で１時間行い、混合物を周囲温度に戻るにまかせた。有機相を水２０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、残留物をシリカ２００ｇのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル：９７／３）に付して、所望の生成物を得た。
【０１９７】
工程２：  ８−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルアセタート塩酸塩
酢酸エチル４５mlに溶解した工程１で得られた化合物２．２ｇ（４．０mmol）に、酢酸エチル中の３N ＨＣｌ １３．５ml（４０mmol／１０当量）を加えた。撹拌を周囲温度で４日間行い、反応混合物をエーテル３００mlに注いだ；次に形成された固体を濾別し、エーテルですすぎ、減圧下で乾燥させて、残留物を得て、それをシリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア：９５／５／０．５）に付した。エタノール中のエタノール性ＨＣｌを使用して塩に変換した後、目的生成物を塩酸塩の形態で得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７６〜１７９℃。
【０１９８】
実施例６１：  ７−（｛［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（cis化合物）
工程１：  ７−（｛（tert−ブトキシカルボニル）−［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート
［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］［３−ヒドロキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル１．５ｇ（２．９４mmol）、トリエチルアミン４．１ml及び４−ニトロフェニルクロリドカルボナート２．３７ｇ（１１．７４mmol）を、ＴＨＦ ２１０mlに溶解した。撹拌を周囲温度で１時間行い、次にオクタヒドロペンタ［ｃ］ピロール０．６５ｇ（５．８７mmol）及びトリエチルアミン２．９mlを加えた。周囲温度で２時間後、そこに再びオクタヒドロペンタ［ｃ］ピロール０．６５ｇを加え、混合物を周囲温度で１時間放置した。反応混合物を酢酸エチル７００mlで希釈し、次に水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発した。残留物をシリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９９／１／０．１）に付して、目的生成物を得た。
【０１９９】
工程２：  ７−（｛［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］−アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（cis化合物）
工程１で得られた生成物を１０倍量のエタノール及び１０倍量の３Nエタノール性ＨＣｌ溶液に溶解した。撹拌を周囲温度で２４時間行い、目的生成物に相当する沈殿物を得て、濾別した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１４〜２１７℃。
【０２００】
実施例６２：  ７−（｛［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル４，４−ジフルオロ−１−ピペリジンカルボキシラート
実施例６１と同様にして、しかし工程１においては、オクタヒドロペンタ［ｃ］ピロールの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを使用して得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１２〜２１６℃。
【０２０１】
実施例６３：  ３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−［（３−イソプロポキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−３−オキソプロパン−１−アミンヘミフマル酸塩
工程１：  ［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］−［（３−ヒドロキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル
実施例３５の生成物３．６ｇ（８．８mmole）を、ジクロロメタン６０mlに溶解した。次にそこにジ−tert−ブチルジカルボナート２．１ｇ（１．１当量）を加え、撹拌を周囲温度で３時間（気体の発生がなくなるまで）行った。ジクロロメタンを蒸発し、ベーン真空ポンプでの乾燥を行い、目的生成物を得た。
【０２０２】
工程２：  ［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］−［（３−イソプロポキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル
工程１の生成物１．４ｇ（２．７mmole）を、ＤＭＦ １５mlに溶解した。次にそこに炭酸カリウム７４０mg（２当量）、炭酸セシウム１６０mg（０．１８当量）及びヨウ化イソプロピル０．５４ml（２当量）を加えた。次に加熱を４０℃で２４時間行った。ロータリエバポレーターを使用してＤＭＦを蒸発した。次に得られた残留物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。油状物を得て、それをシリカ１００ｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル：８０／２０）により精製して、目的生成物を粘着性メレンゲの形態で得た。
【０２０３】
工程３：  ３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−［（３−イソプロポキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−３−オキソプロパン−１−アミンヘミフマル酸塩
工程２の生成物１．１ｇ（１．９９mmoles）を、エタノール１０mlに溶解した。次にエタノール性ＨＣｌ溶液（２．６N）１４ml（１８当量）を加えた。撹拌を周囲温度で一晩行った。生成物を晶出させ、それを濾別し、乾燥させて、生成物８００mgを得た。この固体物質を水に溶解した；ＮａＯＨ（１N）を加えてｐＨを９にした；ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固を行って、油状物６５０mgを得た。次に後者を、シリカ１００ｇのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）により精製して、目的生成物を塩基の形態で得て、それをエタノール１０mlに溶解した。エタノール（M＝０．１７２）中の２％フマル酸溶液８．１ml（１当量）を加えた。撹拌を周囲温度で３０分間行い、次に蒸発乾固を行った。得られた残留物をアセトニトリルから２５℃で結晶化した。結晶を濾別した；固体物質３１４mgを得て、それを還流下、アセトニトリルから再結晶化した。熱い状態で濾過を行い、次に周囲温度で１時間、結晶化が起こるにまかせた。固体物質を濾別し、乾燥させて、目生成物を白色の結晶の形態で得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）＝２０８〜２１１℃
【０２０４】
実施例６４：  ２−｛［（（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−メチル］−（メチル）−アミノ｝エチル ７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボキシラート塩酸塩
工程１：  ７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボニルクロリド
ジクロロメタン２０ml中のジホスゲン１．２ml（１０mmol／１当量）に、約０℃で、
ジクロロメタン２２ml中の７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン３．５５ｇ（２０mmol）の溶液を、次にトリエチルアミン４．２ml（３０mmol／１．５当量）を滴下した。周囲温度で撹拌を一晩行い、次に濃縮を行った。残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した後、所望の生成物を得た。
【０２０５】
工程２：  ２−｛［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−メチル］−（メチル）−アミノ｝エチル ７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボキシラート
周囲温度で、水素化ナトリウム（６０％）０．２３ｇ（５．７mmol／１．２５当量）を、ペンタンで浄化し、次にＴＨＦ ７mlを加えた。次にそこにＴＨＦ ７ml中の調製例２５の化合物１．１４ｇ（４．５mmol／１当量）の溶液を滴下した；撹拌を１時間行った；上記工程１の化合物１．０２ｇ（３．８mmol／０．８５当量）を少しずつ加え、撹拌を周囲温度で一晩行った。反応混合物を１N塩酸水溶液５０mlに注いだ。ジクロロメタンで抽出を行い、次に合わせた有機相を１N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濃縮した後、残留物をシリカ１５０ｇのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア：９８／２／０．２）に付した。それにより得られた塩基をイソプロパノールに溶解し、エタノール性ＨＣｌを使用して塩に変換して、目的生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１４７〜１５０℃
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．０１ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝＋７．１．
【０２０６】
実施例６５：  ２−｛［（（７Ｒ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−メチル］−（メチル）−アミノ｝エチル７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボキシラート塩酸塩
実施例６４と同様の方法で、しかし工程２においては、調製例２５の生成物の代わりに調製例２６の生成物を使用して得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１４４〜１４７℃
旋光度：溶媒：ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．０１ｇ／cm３、Ｔ＝２０℃、Ｌ＝５８９nm、αＤ＝−６．９４。
【０２０７】
実施例６６：  Ｎ−｛２−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボキサミドメタンスルホン酸塩
周囲温度で、ジクロロメタン４０mlに溶解した調製例２７の化合物１．０６ｇ（４．５mmol）に、ジイソプロピルエチルアミン２．３４ml（１３．４mmol／３当量）を全部一度に加え、次に実施例６４の工程１の化合物１．０２ｇ（３．８mmol／０．８５当量）を少しずつ加え、撹拌を周囲温度で一晩行った。反応混合物を水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカ１４０ｇのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア：９５／５／０．５）に付した。精製した生成物を、酢酸エチル中のメタンスルホン酸を使用して塩に変換し、蒸発の後、エーテルからより堅固な固体を作り、目的生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：６５〜８５℃
【０２０８】
実施例６７：  Ｎ−｛２−［｛［（７Ｒ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボキサミドメタンスルホン酸塩
実施例６６と同様の方法で、しかし調製例２７の生成物の代わりに調製例２８の生成物を使用して得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：６５〜８５℃
【０２０９】
実施例６８：  Ｎ−［（２，３−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例４３の生成物と同様の方法で、しかし実施例３５の生成物を実施例８の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１８５〜１８６℃。
【０２１０】
実施例６９：  Ｎ−［（２，３，４−トリメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミンフマル酸塩
実施例４３の生成物と同様の方法で、しかし実施例３５の生成物を実施例９の生成物に代えて得た。フマル酸を使用して、塩への変換を行った。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１５８〜１６０℃
【０２１１】
実施例７０：  ３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−［（５−メトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例４３の生成物と同様の方法で、しかし実施例３５の生成物を実施例１０の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１３０〜１３２℃
【０２１２】
実施例７１：  ７−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルジエチルカルバマート塩酸塩
実施例４３の生成物と同様の方法で、しかし実施例３５の生成物を実施例５６の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７５〜１７８℃
【０２１３】
実施例７２：  ７−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル４−モルホリンカルボキシラート塩酸塩
実施例４３の生成物と同様の方法で、しかし実施例３５の生成物を実施例５５の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１９６〜１９８℃
【０２１４】
実施例７３：  ７−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル１−ピロリジンカルボキシラート塩酸塩
実施例４３の生成物と同様の方法で、しかし実施例３５の生成物を実施例５７の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７４〜１７７℃
【０２１５】
実施例７４：  ３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−｛［３−メトキシ−４−メチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例４３の生成物と同様の方法で、しかし実施例３５の生成物を実施例３９の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７２〜１７５℃
【０２１６】
実施例７５：  ８−｛［［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ］メチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルエチルカルボナート塩酸塩
実施例４３の生成物と同様の方法で、しかし実施例３５の生成物を実施例５８の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１５６〜１５９℃
【０２１７】
実施例７６：  ３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−｛［４−メトキシ−３−メチル−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例４３の生成物と同様の方法で、しかし実施例３５の生成物を実施例３８の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１９１〜１９３℃
【０２１８】
実施例７７：  Ｎ−［（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
実施例４３の生成物と同様の方法で、しかし実施例３５の生成物を実施例３７の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１１０〜１１３℃
【０２１９】
実施例７８：  ７−（｛［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（cis化合物）
実施例４３の生成物と同様の方法で、しかし実施例３５の生成物を実施例６１の生成物に代えて得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１１０〜１１３℃
【０２２０】
実施例７９：  ２−（｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝  ［３-（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］−アミノ）−エタノール塩酸塩
（７Ｓ）−Ｎ−［（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メチル］−３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロパン−１−アミン（実施例４の化合物を塩基に戻して得た）１ｇ（２．２mmol）、１，４−ジオキサン−２，５−ジオール０．４ｇ（３．３mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．７ｇ（３．３mmol）及びメチレンクロリド８mlを、一緒に混合した。周囲温度で４５分間後、１N水酸化ナトリウム溶液１０mlで反応混合物を塩基性にし、撹拌を３０分間行った。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、水で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発した後、残留物を単離し、それをシリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．５）に付して、目的化合物を得て、それを２Nエーテル性ＨＣｌ溶液を使用して塩酸塩に変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：７５〜７９℃。
【０２２１】
実施例  ８０：  ３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−｛［３−（３−メトキシプロポキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
工程Ａ．：  ［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］［３-ヒドロキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン７−イル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル
実施例３５の化合物を塩基に戻して得られた、ジクロロメタン１２０ml中に懸濁した７−（｛［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−オール１０ｇ（２４．４mmol）に、周囲温度でエタノール２０mlを加えて一部溶解させ、次にジ−tert−ブチルジカルボナート６．４ｇ（２９．３mmol）を加えた。撹拌を周囲温度で２時間行い、次にジクロロメタン２５０mlを加え、水２００mlを使用して２回洗浄を行った。硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させた後、次に濃縮して残留物を得て、それをシリカによる濾過（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７／３）により精製した。
【０２２２】
工程Ｂ：  ３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−｛［３−（３−メトキシプロポキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
周囲温度で、工程Ａで得られた化合物１．３３ｇ（２．６mmol）、ヨウ化カリウム４３mg（０．２６mmol）、炭酸セシウム１．２７ｇ（３．９mmol）及びメトキシプロピルクロリド０．４０ml（３．７mmol）を、ＤＭＦ ２．６ml中に混合し、次に加熱を６０℃で２４時間行った。次に混合物を氷−冷水５０mlに注ぎ、酢酸エチル５０mlで２回抽出した。合わせた有機相を水３０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をアルミナ１００ｇのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ７５／２５）に付して、化合物を得て、それを無水エタノール８mlに溶解し、３．７Nエタノール性ＨＣｌ １．５５ml（５．０mmol）を用いて周囲温度で処理した。次に撹拌を周囲温度で４５時間行った。形成した固体を濾別し、所望の化合物を塩酸塩の形態で得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１５５〜１５９℃。
【０２２３】
実施例８１：  ３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−｛［３−（３−メトキシプロポキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
周囲温度で、７−（｛［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）３−オキソプロピル］（メチル）アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−オール（実施例４３の化合物を塩基に戻して得た）１．０６ｇ（２．５mmol）、ヨウ化カリウム４２mg（０．２５mmol）、炭酸セシウム０．９８ｇ（３．０mmol）、及びメトキシプロピルクロリド０．３５ml（３．２５mmol）を、ＤＭＦ ２．５ml中に混合し、次に加熱を５０℃で３日間行った。次に混合物を氷−冷水５０mlに注ぎ、酢酸エチル５０mlを使用して２回抽出した。合わせた有機相を水３０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物（１．２１ｇ）をシリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）に付して、所望の化合物１．０７ｇを塩基の形態で得た。それをアセトニトリル５mlに溶解し、２Nエーテル性ＨＣｌ １．２mlで周囲温度にて処理した。次に撹拌を周囲温度で２時間行った。形成した固体を濾別して、所望の化合物０．９１ｇを塩酸塩の形態で得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１４２〜１４７℃。
【０２２４】
実施例８２：  ３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−｛［３−（３−メトキシエトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
手順は実施例８０と同様にしたが、しかし工程Ｂにおいて、メトキシプロピルクロリドの代わりにメトキシエチルクロリドを使用した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１５９−１７０℃。
【０２２５】
実施例８３：  ３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−Ｎ−｛［３−（３−メトキシエトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−３−オキソプロパン−１−アミン塩酸塩
手順は実施例８１と同様にしたが、しかしメトキシプロピルクロリドの代わりにメトキシエチルクロリドを使用した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１２９〜１３１℃。
【０２２６】
実施例８４：  ２−｛［７−（｛［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル］オキシ｝−Ｎ-メチルアセトアミド塩酸塩
工程Ａ：  ｛［７−（｛（tert−ブトキシカルボニル）［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル）オキシ］カルボン酸エチルエステル
実施例８０の工程Ａで得られた化合物６．８ｇ（１３．３mmol）、炭酸カリウム２．３ｇ（１６．６mmol）及びブロモ酢酸エチル２．２１ml（２０．０mmol）を、ＤＭＦ １３．３ml中に混合した。反応混合物を周囲温度で２５時間撹拌し、次に氷−冷水２５０mlに注ぎ、酢酸エチル１５０mlで２回抽出した。合わせた有機相を水１００mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望の化合物を得た。
【０２２７】
工程Ｂ：  ［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］−（｛３−［２−（メチルアミノ）２−オキソエトキシ］ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル｝メチル）−カルバミン酸tert−ブチル
周囲温度で、エタノール２０mlに溶解した上記工程Ａで得られた化合物２．６ｇ（４．４mmol）を、４０％モノメチルアミン水溶液２０mlと混合した。撹拌を周囲温度で３日間行い、次に濃縮を行った。残留物を、トルエン、エタノール、及び次にトルエンに連続して取り、濃縮し、所望の生成物を得た。
【０２２８】
工程Ｃ：  ２−｛［７−（｛［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］−アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
周囲温度で、上記工程Ｂで得られた化合物２．６３ｇ（４．５mmol）を、３．７Nエタノール性ＨＣｌ ２５mlと一緒に、エタノール１２０ml中に混合した。周囲温度で１日間撹拌した後、形成した固体を濾別し、エタノール及びエーテルですすぎ、減圧下で乾燥させて、所望の化合物を塩酸塩の形態で得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１４５〜１４６℃。
【０２２９】
実施例８５：  ２−｛［７−（｛［３−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ｝メチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
周囲温度にて、実施例８４工程Ｃで得られた、アセトニトリル３２mlに溶解した化合物０．８３ｇ（１．７２mmol）に、３７％ホルムアルデヒド水溶液１．４ml（１７．２mmol）を全部一度に加え、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．２２ｇ（３．４４mmol）を加えた。周囲温度で４５分間撹拌して濃縮を行った後、残留物を水３０mlに取った；水相をジクロロメタン３０mlで２回抽出した；有機相を合わせた、水３０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、残留物をシリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア ９５／５／０．５）に付して、所望の化合物を塩基の形態で得た。
【０２３０】
塩基を、エタノール４mlに溶解し、３．７Nエタノール性ＨＣｌ ０．３mlで処理した。周囲温度で１時間撹拌した後、形成した固体を濾別し、エタノールですすぎ、減圧下で乾燥させて、所望の化合物を塩酸塩の形態で得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１４７〜１５３℃
【０２３１】
薬理学的試験
実施例８６：  ラットの右心房の自発的な心拍数に及ぼす化合物の効果
体重３２５〜３７５ｇのオスのウィスター（WISTAR）ラットに、ペントバルビタールナトリウム（３０mg/kg）の腹腔内注射により麻酔をかけた。心臓を迅速に摘出して、以下（単位：mM）：ＮａＣｌ １２０．３、ＫＣｌ ４．８、ＣａＣｌ２ ２．５、ＫＨ２ＰＯ４ １．０、ＭｇＳＯ４ １．３、ＮａＨＣＯ３ ２４．２、グルコース １１．１、Ｃａ−ＥＤＴＡ ０．０１６を含み、そして酸素処理（カルボゲン（carbogene）；９５％ Ｏ２＋５％ ＣＯ２）した、ｐＨ７．４の４℃の生理食塩水に入れた。自発的に拍動する右心房（ＲＡ）を分離して、２０mlの生理食塩水を含み、等尺性張力センサー（モデルＩＴ−２５、ＥＭＫＡテクノロジーズ（EMKA Technologies）、パリ、フランス）に繋いだ、３５℃にサーモスタットで制御された洗面器に入れた。初期張力は、０．４ｇにセットした。自発的な心拍数は、ＩＯＸソフトウェア（EMKA Technologies, Paris, France）により測定した。自発的な心拍数が、１分間に２００〜３００回の間でない標本は除外した。
【０２３２】
本化合物は毎日１０−２Ｍに溶解した。続く希釈液は、実験期間にわたり氷中に貯蔵した。
【０２３３】
３０分の安定化後、試験下の化合物は、累積的に１５分毎（４濃度）に媒体に加えた。心拍数の減少は、初期心拍数に対する百分率として表した。初期心拍数を３０％減少させる濃度（ＩＣ３０）を算出して、モル濃度（μM）として表した。
【０２３４】
結果
【０２３５】
【表２】
0004932805.tif 000016
【０２３６】
上表は、本発明の化合物が、心臓ペースメーカー活性を直接低下させることを示している。
【０２３７】
実施例８７：  薬剤組成物
それぞれ１０mgの活性成分を含む１０００錠の調剤用の処方：
実施例１〜８５の１つの化合物                      １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ２ｇ
コムギデンプン                                    １０ｇ
乳糖                                            １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ３ｇ
タルク                                              ３ｇ