(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オンを有効成分とする糖尿病性神経刺激伝導速度低下抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖尿病性神経障害に代表される糖尿病合併症の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病は、高血糖が引き起こす複合疾患であり、その基本的な治療法は血糖のコントロールであって、インスリンが多く使用されている。しかしながら、糖尿病で本当に恐いのは合併症である。糖尿病合併症としては、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性血管障害及び糖尿病性神経障害が知られている。これらの糖尿病合併症の発症を防止し進展を遅らせるためには良好な血糖コントロールが長期に必要であり、さらに糖尿病罹病期間が長くなるほど糖尿病合併症の頻度が高くなることが知られている。
【０００３】
このような糖尿病合併症の成因の一つとしてポリオール代謝経路の活性亢進が挙げられている(K.H. Gabbay, N. Eng. J. Med., 288, 831, 1973)。このポリオール代謝経路を制御している酵素が、アルドース還元酵素(AR)であり、そのAR阻害剤は、糖尿病性神経障害の治療剤として現在広く使用されている。しかし、糖尿病合併症は一つの因子だけでなく、長い年月をかけて様々な因子が重なって発症するため、単一の作用機序の薬剤が絶対的治療薬とは言えない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、糖尿病合併症、特に糖尿病性神経障害に対する新たな治療剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、糖尿病によって損傷を受ける末梢神経の機能を保護する低分子化合物について鋭意研究を行った結果、下記式(1)で示されるシクロヘキセノン骨格を有する長鎖アルコールに、優れた末梢神経機能保護作用を見出し、発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）
【０００７】
【化２】
0004861560.tif 000002
【０００８】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し、Ｘは炭素数１０〜２８の直鎖状又は分岐状のアルキレン又はアルケニレン基を示す〕
で表されるシクロヘキセノン長鎖アルコール誘導体を有効成分とする糖尿病合併症治療剤を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
一般式（１）で表されるシクロヘキセノン長鎖アルコール誘導体中、Ｘは炭素数１０〜２８の直鎖状又は分岐状のアルキレン又はアルケニレン基であるが、分岐状のアルキレン又はアルケニレン基の場合の側鎖としては炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。当該側鎖アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert- ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert- ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられ、このうち特にメチル基が好ましい。
また直鎖状のアルキレン基又はアルケニレン基（少なくとも１つの炭素- 炭素二重結合を有するアルケン構造を意味する）への側鎖の置換は、３及び／又は７位が好ましい。これらのＸのうち、炭素数１０〜２８の直鎖状アルキレン基がより好ましく、炭素数１０〜１８の直鎖状アルキレン基が特に好ましい。
また、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ水素原子又はメチル基を示すが、少なくとも１個がメチル基である場合がより好ましい。
【００１０】
上記一般式（１）で表される化合物は、薬学的に許容される塩、又はその溶媒もしくは水和物の形態であってもよい。またこの化合物（１）には、各種の異性体が存在し得るが、これらの異性体も本発明に含まれる。
【００１１】
一般式（１）で表されるシクロヘキセノン長鎖アルコール誘導体は、例えば次の製法Ａ又は製法Ｂに従って製造することができる。
【００１２】
【化３】
0004861560.tif 000003
【００１３】
〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a及びＲ3aは水素原子又はメチル基を示すが、少なくとも１個はメチル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ〕
【００１４】
すなわち、シクロヘキセノン（２）又はメチル置換２−シクロヘキセン−１−オン（３）にフェニルスルフィン酸塩を酸の存在下に反応させて化合物（４）とし、これにエチレングリコールを反応させてケタール体（５）を得、次いでω−ハロゲノアルカノール又はω−ハロゲノアルケノールを反応させて化合物（６）とし、これを酸処理して保護基を脱離せしめることにより化合物（１）が得られる。
【００１５】
ここで原料として用いられるメチル置換２−シクロヘキセン−１−オン（３）は、メチル置換シクロヘキサノンにブチルリチウムの存在下トリアルキルシリルハライドを反応させた後、パラジウム系触媒の存在下に酸化することにより得られる。
【００１６】
まず、シクロヘキセノン（２）又はメチル置換２−シクロヘキセン−１−オン（３）とフェニルスルフィン酸塩、例えばフェニルスルフィン酸ナトリウムとの反応は、塩酸、硫酸、リン酸等の酸の存在下、０〜１００℃の温度で５〜４０時間行うのが好ましい。
【００１７】
ケタール体（５）に反応させるω−ハロゲノアルカノールとしては、ω−ブロモアルカノールが好ましい。ケタール体（５）とω−ハロゲノアルカノールとの反応は、ブチルリチウム等の金属化合物の存在下、低温条件で行うのが好ましい。
【００１８】
得られた化合物（６）からフェニルスルホニル基及びケタール保護基を脱離せしめるには、例えばパラトルエンスルホン酸等の酸を反応させることにより行うのが好ましい。
【００１９】
【化４】
0004861560.tif 000004
【００２０】
〔式中、Ｘ1は炭素数９〜２７のアルキレン又はアルケニレン基を示し、Ａｃはアシル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＰｈは前記と同じ〕
【００２１】
すなわち、化合物（７）〔例えば、Tetrahedron(1996), Vol. 52, p14891-14904 に準じて得られる〕にω−ブロモアルコール（８）を反応させて化合物（９）とし、次いでフェニルスルホニル基を脱離せしめて化合物（１０）を得、このヒドロキシ基を保護して化合物（１１）とした後、酸化して化合物（１２）とし、次いでヒドロキシ保護基を脱離せしめることにより化合物（１ａ）が得られる。
【００２２】
化合物（７）とω−ブロモアルコール（８）との反応は、ブチルリチウム等の金属化合物の存在下、低温条件で行うのが好ましい。
【００２３】
化合物（９）からフェニルスルホニル基を脱離せしめるには、例えばナトリウムアマルガムの存在下リン酸塩等を反応させることにより行われる。
【００２４】
化合物（１０）のヒドロキシ保護基としては、アセチル基等が好ましく、保護反応は例えば化合物（１０）に無水酢酸を反応させることにより行われる。
【００２５】
化合物（１１）の酸化反応は三塩化ルテニウム等の金属化合物の存在下、ｔ−ブチルヒドロパーオキサイド等のアルキルヒドロパーオキサイドを反応させることにより行われる。
【００２６】
化合物（１２）の保護基の脱離反応は、炭酸カリウム等の塩基の存在下に加水分解するのが好ましい。
【００２７】
かくして得られる本発明のシクロヘキセノン長鎖アルコール誘導体（１）は、後記試験例に示すように、糖尿病モデル動物における末梢神経刺激伝導速度の低下を有意に抑制し、排尿障害等の膀胱機能の低下を有意に改善することから、ヒトを含む哺乳動物における糖尿病合併症治療剤、特に糖尿病性神経障害改善剤として有用である。
【００２８】
本発明のシクロヘキセノン長鎖アルコール誘導体（１）は、低分子であることから、経口投与又は非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬など）のいずれでも投与できる。
【００２９】
経口用製剤を調製する場合、賦形剤、さらに必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により、錠剤、被服錠剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁液剤などとする。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【００３０】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン未、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチンなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが挙げられる。着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが使用できる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末などが使用できる。これらの錠剤は、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。
【００３１】
注射剤を調製する場合、必要により、pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。注射剤は、溶液を容器に収納後、凍結乾燥などによって、固形製剤として、用事調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、また、多投与量を同一の容器に収納してもよい。
【００３２】
本発明化合物の医薬としての投与量は、ヒトの場合、成人１日当たり通常０．０１〜１０００mg、好ましくは、０．１〜１００mgの範囲で、１日量を１日１回、あるいは２〜４回に分けて投与する。
【００３３】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
【００３４】
製造例１
（１）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン７mlの２０mlＴＨＦ溶液に−７８℃にて、１．４Ｍのｎ−ブチルリチウム液３５．４mlを滴下する。溶液を０℃で３０分撹拌する。４−メチルシクロヘキサン−１−オン４mlの１０mlＴＨＦ液に−７８℃にて、先のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液を滴下する。−７８℃で１時間撹拌後、トリメチルシリルクロライド６．５mlを滴下する。室温で１時間撹拌後、溶液を炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、エーテルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去後、減圧蒸留し、４−メチル−１−（トリメチルシリルオキシ）−１−シクロヘキセンを５．８３ｇを得る。（収率：９６％）
【００３５】
４−メチル−１−（トリメチルシリルオキシ）−１−シクロヘキセン
分子量：184(C10H20OSi)
TLC：(ヘキサン-酢酸エチル:8-2)Rf=0.8
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.17 (s , 9H, Si-(CH3)3), 0.94 (d, J=6.2Hz, 3H, H-7), 1.2-1.43 (m, 1H, H-4), 1.57-1.76 (m, 3H, H-3, 6), 1.88-2.14 (m, 3H, H-5), 4.8-4.83 (m, 1H, H-2).
13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ：0.3 (Si-(CH3)3), 21.2 (C-7), 28.3 (C-4), 29.6 (C-5), 31.3 (C-6), 32.3 (C-3), 103.5 (C-2), 150.1 (C-1).
IR(NaCl)：3052, 3021, 2954, 2926, 1670, 1457, 1371, 1252, 1190, 1046, 892, 844.
【００３６】
（２）４−メチル−１−（トリメチルシリルオキシ）−１−シクロヘキセン３．５３ｇの７０mlジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液に酢酸パラジウムを触媒量加え、６時間酸素を導入し撹拌する。０℃で水を加え、ろ過後、エーテルで抽出する。有機層を減圧下溶媒を留去し、残渣をヘキサン- 水に溶解しヘキサンで抽出する。ヘキサン層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オンのオイルを得る。（収率７２％）
【００３７】
４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン
分子量：110(C7H10O)
TLC：(ヘキサン-酢酸エチル:8-2)Rf=0.35
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：1.15(d, J=7.1Hz, 3H, H-7), 1.56-1.76(m, 1H, H-5a), 2.1(dqa, Jgem=13.3Hz,3J=4.9Hz, 1H, H-5e), 2.26-2.48(m, 2H, H-6), 2.49-2.62(m, 1H, H-4), 5.94(dd, 3J=10.1Hz,4J=2.5Hz, 1H, H-2), 6.79 (ddd,3J=10.1Hz,3J=2.7Hz,4J=1.5Hz, 1H,H-3).
13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ：20.1 (C-7), 29.6 (C-5), 30.9 (C-4), 36.8 (C-6), 128.4 (C-2), 156.2 (C-3), 199.7 (C-1) .
IR(NaCl)：3025, 2958, 2932, 1683, 1617, 1458, 1391, 1375, 1251, 1094, 1053, 1016, 828, 750.
【００３８】
（３）ベンゼンスルフィニック酸ナトリウム３．０ｇを４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン１．５２ｇと水９mlの溶液に加える。この溶液に１Ｎ塩酸１８mlを滴下する。室温で２４時間撹拌後、析出晶をろ過し、水、イソプロパノール、冷エーテルで洗浄する。イソプロパノールで再結晶し、白色結晶の４−メチル−３−（フェニルスルホニル）−シクロヘキサン−１−オンを得る。（収率７２％）
【００３９】
４−メチル−３−（フェニルスルホニル）−シクロヘキサン−１−オン
分子量：252(C13H16O3S)
融点：71-74℃
TLC：(ヘキサン-酢酸エチル:6-4)Rf=0.2
1H-NMR(200MHz,CDCl3),
-trans δ：1.32 (d, J=6.9Hz, 3H, H-7), 1.5-1.7 (m, 1H, H-5), 2.15-2.3 (m, 1H, H-5), 2.35-2.5 (m, 3H, H-4,6), 2.55-2.68 (m, 2H, H-2), 3.17 (ddd, J=8Hz, J=6.6Hz, J=6.4Hz, 1H, H-3), 7.52-7.72 (m, 3H, H ar.-3', 4'), 7.83-7.9 (m, 2H, H ar.-2'),
-cisδ：1.44 (d, J=7.1Hz, 3H, H-7), 1.75-1.9 (m, 1H, H-5), 1.95-2.1 (m, 1H, H-5), 2.23-2.5 (m, 3H, H-4, 6), 2.73-2.9 (m, 2H, H-2), 3.34 (dt, J=12.9Hz, J=4Hz, 1H, H-3), 7.52-7.72 (m, 3H, H ar.-3', 4'), 7.83-7.9 (m, 2H, H ar.-2').
13C-NMR(50MHz,CDCl3),
-transδ：20.3 (C-7), 28.5 (C-4), 30.4 (C-5), 37.9 (C-6又は-2), 38.6 (C-2又は-6), 66.3 (C-3), 128.6 (C ar.-2'又は-3'), 129.1 (C ar.-3'又は-2'),133.9 (C ar.-4'), 137.2 (C ar.-1'), 206.6 (C-1) .
-cisδ：13 (C-7), 27.2 (C-4), 31.1 (C-5), 35.9 (C-6又は-2), 36.9 (C-2又は-6), 64.6 (C-3), 128.3 (C ar.-2'又は-3'), 129.1 (C ar.-3'又は-2'), 133.9 (C ar.-4'), 138 (C ar.-1'), 206.6 (C-1).
MS(EI)：111.1 (M-SO2Ph, 88), 110.1 (27), 83, 15 (32), 77.1 (29), 69.1 (36), 55.2 (100)
【００４０】
（４）４−メチル−３−（フェニルスルホニル）−シクロヘキサン−１−オン２．４５ｇをベンゼン４０mlに溶解した液に１，２−エタンジオール０．７mlと無水パラトルエンスルホン酸０．２ｇを加える。反応液を４時間加熱還流させる。反応後、２Ｍ炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去後、エーテルで再結晶し、白色結晶の１，１−（エチレンジオキシ）−４−メチル−３−（フェニルスルフォニル）−シクロヘキサンを得る。（収率９７％）
【００４１】
１，１−エチレンジオキシ−４−メチル−３−フェニルスルホニル−シクロヘキサン
分子量：296(C15H20O4S)
融点：105-106℃
TLC：(ヘキサン-酢酸エチル:6-4)Rf=0.3
1H-NMR(200MHz,CDCl3),
-transδ：1.23(d, J=6.1Hz, 3H, H-7), 1.37-1.77 (m, 6H, H-2a, 4, 5, 6),1.84 (ddd, Jgem=12.9Hz, 3J=3.7Hz,4J=2.7Hz, 1H, H-2e), 3.02 (ddd, 3J=13Hz,3J=10.3Hz, 3J=3.7Hz, 1H,H-3), 3.71-3.91 (m, 4H, O-CH2-CH2-O), 7.48-7.67(m, 3H, H ar.-3', 4'), 7.8-7.88 (m, 2H, H ar.-2')
-cisδ：1.18 (d, J=6.9Hz, 3H, H-7), 1.37-1.77 (m, 4H, H-5, 6), 1.84 (ddd, Jgem=13Hz, 3J=3.7Hz, 4J=2.7Hz, 1H, H-2e), 2.02 (t, J=13Hz, 1H, H-2a),2.30-2.45 (m, 1H, H-4), 3.29 (dt,3J=13Hz,3J=3.7Hz, 1H, H-3), 3.71-3.91 (m, 4H, O-CH2-CH2-O), 7.48-7.67 (m, 3H, H ar.-3', 4'), 7.8-7.88 (m, 2H, H ar.-2').
13C-NMR(50MHz,CDCl3),
-transδ：20.4 (C-7), 31.9 (C-4), 32.6 (C-5), 34.1 (C-6), 35.8 (C-2), 64.4 (CH2-O), 66.8 (C-3), 107.9 (C-1), 128.6 (C ar.-3'又は-2'), 129 (C ar.-2'又は-3'), 133.5 (C ar.-4'), 138 (C ar.-1').
-cisδ: 12.4 (C-7), 26.7 (C-4), 29.2 (C-5, 6), 32 (C-2), 64.1 (C-3), 64.4 (CH2-O), 108.2 (C-1), 128.3 (C ar.-2', 3'), 133.5 (C ar.-4'), 138.5 (C ar.-1').
IR(KBr)：3060, 2968, 2938, 1583, 1448, 1301, 1267, 1158, 1144, 1082, 1023, 939, 916, 838, 749, 718, 689.
元素分析（％）：
計算値：C；60.79, H；6.8.
分析値：C；60.5, H；6.9.
【００４２】
（５）１，１−（エチレンジオキシ）−４−メチル−３−（フェニルスルフォニル）−シクロヘキサン５６０mgとトリフェニルメタン４mgの５mlＴＨＦ溶液にアルゴン気流下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム１．８mlの溶液を滴下する。１０分撹拌後、室温で１時間反応する。ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）１mlを加え、再び−７８℃に冷却し、１４−ブロモ−１−テトラデカノール２０５mgの２mlＴＨＦ溶液を滴下する。−２０℃で２時間反応後、飽和の塩化アンモニウム液に反応液を注ぐ。エーテルで溶液を抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去後、ヘキサン- 酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、無色オイルの１，１−（エチレンジオキシ）−３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−４−メチル−３−（フェニルスルホニル）−シクロヘキサンを得る。（収率：９８％）
【００４３】
１，１−（エチレンジオキシ）−３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−４−メチル−３−（フェニルスルホニル）−シクロヘキサン
分子量: 508 (C29H48O5S)
TLC: (ヘキサン−酢酸エチル: 60-40) Rf=0.22
1H-NMR (200 MHz), δ: 1.13 (d,J=6Hz, 3H, H-21); 1.28 (s large, 20H, H-9a H-18); 1.43-1.6 (m, 9H, H-4, 5, 7, 8, 19); 1.67 (m, 1H, H-2); 1.89 (dd, Jgem=12.5Hz, J=3Hz,1H, H-6e); 2.14 (t large, J=12.5Hz, 1H, H-6a); 2.43 (dd, Jgem=13.8 Hz, 4J=2.5Hz, 1H, H-2); 3.63 (t, J=6.5 Hz, 2H, H-20); 3.83-3.97 (m, 4H, O-CH2-CH2-O), 7.49-7.68 (m, 3H, H ar.-3', 4'); 7.80-7.88 (m, 2H, H ar.-2').
13C-NMR (50 MHz), δ: 16.1 (C-21); 24.4 (C-18); 25.6 (C-5又は-7); 25.8(C-7又は-5); 29.5 (C-9 to C-17); 30.3 (C-8); 32.7 (C-19); 34.9 (C-6); 35.5 (C-4); 36.2 (C-2); 62.8 (C-20); 63.9 and 65.1 (O-CH2-CH2-O); 71.2 (C-3); 108.4 (C-1); 128.7 (C ar.-3'); 130.1 (C ar.-2'); 133.3 (C ar.-4'); 136.8 (C ar. -1')
IR(NaCl): 3510 (m large, O-H); 3063 (f, C-H); 2926, 2853 (f, C-H); 1585 (f, C-C); 1447 (m); 1286, 1140 (F, SO2); 1096, 1083 (m, O-CH2); 723, 693 (m)
MS(Cl-NH3): 526.4 (MNH4, 16); 369.4 (MH2-SO2Ph, 28); 370.4 (MH-SO2Ph, 25); 367.3 (M-SO2Ph, 100); 311.3 (7); 307.3 (8); 305.3 (9); 175 (17); 159.9 (11); 98.9 (35); 94 (6); 78 (11).元素分析 (%):
計算値 C: 67.98, H: 9.37
分析値 C: 67.4, H: 9.1
【００４４】
（６）１，１−（エチレンジオキシ）−３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−４−メチル−３−（フェニルスルホニル）−シクロヘキサン２３５mgのクロロホルム２０ml及びアセトン４mlの溶液にパラトルエンスルホン酸２０mgを加える。混合液を２４時間５０℃で反応する。飽和炭酸水素ナトリウム水１０mlを加え、ジクロルメタンで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去後、ヘキサン−酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、無色オイルの３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オンを得る。（収率：７５％）
【００４５】
３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン
分子量: 322 (C21H38O2)
TLC: (ヘキサン−酢酸エチル: 6-4) Rf=0.3
MS (EI): 322.2 (M+, 37); 304.1 (M-H2O,12); 292.1 (21); 164.9 (C11H17O,9); 151 (C10H15O, 4); 138.1 (12); 137 (C9H13O, 43); 96 (30); 94.9 (24);81 (24); 78.9 (13); 69 (15); 67 (25); 55 (37).
元素分析 (%):
計算値 C: 78.20, H: 11.88
分析値 C: 78.6, H: 11.9
【００４６】
製造例２
製造例１と同様の方法で３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物２）を合成した。
【００４７】
製造例３
３−（１２−アセトキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オン１３２mg（０．３６ｍｍｏｌ，１当量）を含むメタノール溶液（８ml）に水３滴及びK2CO3 ７４mg（０．５４ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。室温で２時間３０分攪拌した後、５％HClでpHを７に調整し、エーテル抽出し硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン-酢酸エチル（8-2〜7-3）で溶出し、無色オイルとして３−（１２−ヒドロキシドデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物３）９４mg（収率８１％）を得た。
【００４８】
３−（１２−ヒドロキシドデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オン
TLC: (ヘキサン−酢酸エチル: 7-3) Rf=0.2
GC: 40-280℃ (20℃/min) 12min, 99%;
1H-NMR (200 MHz), δ: 1.13 (s, 6H, H-19, 20); 1.26 (s, br, 16H, H-9 toH-16); 1.35-169 (m, 4H, H-8, 17); 1.73 (s, 3H,H-21); 1.77 (t, J=7.5 Hz, 2H, H-5); 2.11-2.19 (m, 2H, H-7); 2.43(t, J=6.8 Hz, 2H, H-6); 3.61 (t, J=6.8 Hz, 2H, H-18).
13C-NMR (50 MHz), δ: 11.4 (C-21); 25.7 (C-16); 26.8 (C-19, 20); 28.8 (C-8); 29.5 (C-9 to C-15); 30.45 (C-7); 32.7 (C-17); 34.2 (C-5); 36.2 (C-4); 37.3 (C-6); 62.9 (C-18); 130.4 (C-2); 165.4 (C-3); 199 (C-1)
IRν: 3440 (broad OH); 2925, 2852 (w, C-H); 1666 (w, C=0); 1605 (s, C=C); 1467 (s, C-H)
【００４９】
製造例４
製造例３と同様の方法により、以下の化合物を得た。括弧内の数値は、ヘキサン：酢酸エチル＝７：３でのＴＬＣのＲｆ値を示す。
（１）３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物４）（Ｒｆ＝０．２９）
（２）３−（１８−ヒドロキシオクタデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物５）（Ｒｆ＝０．２５）
【００５０】
試験例1(神経刺激伝導速度)
ストレプトゾトシン(STZ)65mg/kgを、ラット腹腔内に投与して、糖尿病モデルラットを作製した。製造例４で得た化合物４を、STZ投与2日後から毎日8mg/kgを腹腔内に8週間投与した。その後、右坐骨神経付近、同側のアキレス腱付近及び同側の足低付近に電位測定用の針電極を刺入し、坐骨神経刺激伝導速度を測定した。3回測定しその平均値をそのラットの神経刺激伝導速度とし、各群10から12例行った。
【００５１】
その結果、表１に示すように、非糖尿病ラット群では、平均で49.4 m /secを示したのに対し、糖尿病ラットの非投与群では平均42.4 m/sec と神経刺激伝導速度の低下が認められた。化合物４投与群では平均45.5 m/secと、糖尿病による神経刺激伝導速度の低下を有意に抑制していることが認められた。
【００５２】
【表１】
0004861560.tif 000005
【００５３】
試験例2 (最大一回排尿量)
試験例1と同様に、製造例４で得た化合物４を、STZ投与2日後から毎日8mg／kg腹腔内に8週間投与した後、代謝ケージを用いて、2分30秒毎に排尿回数、排尿量などの排尿行動を24時間記録した。
【００５４】
その結果、表２に示すように、最大一回排尿量は、糖尿病ラットの非投与群では4.89±0.38mlであったのに対し、化合物４投与群では3.71±0.26mlと有意に減少しており、改善効果が認められた。
【００５５】
【表２】
0004861560.tif 000006
【００５６】
試験例3(膀胱容量と排尿効率)
試験例1と同様に、製造例４で得た化合物４を、STZ投与2日後から毎日8mg／kg腹腔内に8週間投与した後、ウレタン麻酔下で膀胱内圧を測定し、膀胱容量と排尿効率を求めた。
【００５７】
その結果、表３に示すように、排尿誘発膀胱容量は、非糖尿病ラットは0.25±0.03であったのに対し、糖尿病ラットの非投与群では0.90±0.14mlと膀胱機能の低下が認められた。糖尿病ラットの化合物４投与群は0.54±0.07mlであり、非投与群に比べて有意に改善していた。
一方、排尿効率は排尿量/膀胱容量で求められ、非糖尿病ラットは87.5±2.2%であったのに対し、糖尿病ラットの非投与群では53.6±6.5%と低下していた。糖尿病ラットの化合物４投与群では75.0±6.1%であり、非投与群に比べて有意に改善していた。
【００５８】
【表３】
0004861560.tif 000007
【００５９】
【発明の効果】
本発明のシクロヘキセノン長鎖アルコール誘導体は、糖尿病モデル動物における、末梢神経伝導速度の低下を有意に抑制し、また膀胱機能の低下を改善することから、糖尿病合併症治療剤、特に糖尿病性神経障害改善剤として有用である。