(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アモルファスハイドロキシアパタイトの粒子に注射用抗腫瘍成分が担持された、腸管吸収用抗腫瘍剤であって、
該腸管吸収用抗腫瘍剤は経口投与用であり；
該アモルファスハイドロキシアパタイトの最大粒径が０．５μｍ以下である、腸管吸収用抗腫瘍剤。
【請求項２】
アモルファスハイドロキシアパタイトの最大粒径が０．５μｍ以下であり、平均粒径が０．３μｍ以下である、請求項１に記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
【請求項３】
アモルファスハイドロキシアパタイトの平均粒径が０．０１μｍ以上である、請求項１または２に記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
【請求項４】
アモルファスハイドロキシアパタイトの最大粒径が０．１μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
【請求項５】
アモルファスハイドロキシアパタイトの配合量が注射用抗腫瘍成分に対して０．５〜５０００重量％であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
【請求項６】
前記注射用抗腫瘍成分が、白金製剤、サイトカイン、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物製剤、免疫治療剤、キナーゼ阻害剤、酵素製剤、ヒスタミンＡ誘導体、アミノペプチダーゼ、マンニトール誘導体、ビスジオキソピペラジン誘導体、膀胱腫瘍再発抑制剤または癌疼痛治療剤である請求項１〜５のいずれかに記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
【請求項７】
前記白金製剤がシスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、前記サイトカインがインターフェロン、前記アルキル化剤がラニムスチン、塩酸ニムスチン、イホスファミド、ダカルバジン、チオテバ、前記代謝拮抗剤が塩酸ゲムシタビン、シタラビン、エノシタビン、リン酸フルダラビン、レボホリナートカルシウム、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、前記抗腫瘍性抗生物質が硫酸ペプロマイシン、塩酸ピラルビシン、ジノスタチン・スチマラマー、塩酸イダルビシン、マイトマイシンC、塩酸ブレオマイシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸エピルビシン、前記植物製剤が硫酸ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、塩酸イリノテカン、塩酸ノギテカン、ドセタキセル水和物、パクリタキセルからなる群から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項６記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
【請求項８】
前記注射用抗腫瘍成分が、シスプラチン、インターフェロンβ、イホスファミド、塩酸ブレオマイシンおよび硫酸ビンクリスチンからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜７のいずれかに記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
【請求項９】
腸管吸収用抗腫瘍剤を製造するための、注射用抗腫瘍成分が担持されたアモルファスハイドロキシアパタイト粒子の使用であって、
該腸管吸収用抗腫瘍剤は経口投与用であり；
該アモルファスハイドロキシアパタイトの最大粒径が０．５μｍ以下である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腸管吸収用抗腫瘍剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤を体内循環系へ投与する剤形として、注射剤、経皮吸収剤、経口剤などが用いられている。このなかで、経口剤は、注射等の痛みがない等の利点があるが、疾患の種類あるいはその疾患に対応する薬剤によっては腸管の吸収性が低い場合があり、また経口剤においては酸により分解される薬剤もあり、満足のいく効果が得られない場合がある。このため、経口剤や座剤などの腸管吸収性の薬剤を効率的に吸収しうる薬剤が求められている。特に、抗腫瘍剤では、近年、注射剤などに加え、各種の経口剤の開発が進んでおり、その有効な使用方法の開発が求められている。【０００３】
たとえば、腫瘍には、胃癌、食道癌、肝癌、結腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、甲状腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、舌癌、口唇癌、咽頭癌、喉頭癌、口腔癌、肺癌、皮膚癌、悪性黒色腫、横紋筋肉腫、尿管腫瘍、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、悪性リンパ腫、白血病、骨髄腫、骨腫瘍、神経腫瘍、神経膠腫等、種々の腫瘍が存在する。【０００４】
これらの腫瘍に対して、化学療法においては、様々な抗腫瘍剤が開発されている。具体的には、アルキル基を導入することで癌細胞のDNAを破壊したり複製を阻止するアルキル化剤；
癌細胞の代謝を阻害することによって、がん細胞の機能に障害を与えて癌細胞の増殖を抑える代謝拮抗剤；
自然界の微生物から得られた抗生物質の中で癌の細胞膜を破壊したり、ＤＮＡを分解したり、合成を阻止する等の抗ガン性のある抗腫瘍性抗生物質；
植物から得られた植物アルカロイドにより細胞分裂を停止させ細胞障害を与える植物製剤；
癌細胞にホルモンが結合する部分に反対の作用をするホルモン剤またはホルモン拮抗剤が先に結合して、抗癌作用を示すホルモン製剤；
免疫系を活性化することを目的とした免疫賦活剤；
癌に対する免疫応答の調整、増強を目的としたサイトカインなどの免疫治療剤；
ＤＮＡと結合することにより癌細胞の細胞分裂を阻害する白金製剤；
その他、キナーゼ阻害剤、ヒスタミンAの誘導体、放線菌のアミノペプチダーゼ、アルキル化剤や代謝拮抗剤に似た作用があるマンニトール誘導体、血中のＬ−アスパラギンを分解してアスパラギン要求性腫瘍細胞を栄養欠乏状態にする酵素製剤、ビスジオキソピペラジン誘導体、膀胱腫瘍再発抑制剤のアセグラトンなどの前記に分類されない抗腫瘍剤などが開発されている。【０００５】
また外科的療法、放射線療法、陽子線療法、免疫療法、リンパ球療法、遺伝子療法、温熱療法等種々の治療方法が開発され、併用されるようになり、治療効果の向上がみられるようになってきた。【０００６】
しかしながら、抗腫瘍剤投与による癌治療において、注射剤、経口剤、座剤、パッチ、軟膏など各種剤形が作られているものの、注射剤、及び経口剤がほとんどで、その中でもインターフェロンや、白金系の抗腫瘍剤などのように、注射剤を主とした抗腫瘍製剤がその多くを占めている。これは経口剤、座剤、パッチや、軟膏では抗腫瘍剤が吸収され難く、また経口剤においては酸により分解される抗腫瘍剤も多く、必ずしも満足のいく効果が得られないことから、長期間投与が必要な抗腫瘍剤においても、痛みが伴い患者への負担が大きい注射剤が余儀なく用いられているのが現状である。【０００７】
このようなことから、抗腫瘍剤を経口投与として用いる為に、また経口投与での効果を増加させる為に、経口投与可能な抗腫瘍性の白金錯体として（特許文献１、２）、（特許文献３、４）、経口用を目的とした崩壊剤として作用する高分子化合物と、アルカリを含有したシタラビンオクホスファートの硬カプセル剤（特許文献５）、３から６のｐＫａを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中にピカルタミドを含む粘膜投与の為の製剤（特許文献６）、生理活性ペプチドを多価金属化合物キャリアに分散・混合させる経口投与用組成物（特許文献７）が開示されている。【０００８】
また経口投与に関するものではないが、ハイドロキシアパタイトを用いた抗腫瘍剤として、制癌剤を吸着させた、平均粒径が１０〜１０００μｍのハイドロキシアパタイトを、腫瘍局部に通ずる動脈内に注入し、微小塞栓として腫瘍内に停滞させて腫瘍への栄養補給を絶つと共に制癌剤を腫瘍局部に長時間高濃度に保つことにより腫瘍の発育を抑制する方法（特許文献８）、抗腫瘍剤を埋入した１００〜５００μｍのハイドロキシアパタイトを体内に埋め込み、薬剤を徐放させる方法（特許文献９）、リン酸カルシウム微結晶体に薬剤を添加し、血管内に投与することにより、薬剤の効果を促進または遅延させたり、ガン細胞などの各種細胞、エイズ、ＡＴＬ、肝炎ウイルスなどのウイルスなどに選択的に吸着させ、分化、増殖をコントロールし、同時に薬剤を作用させる方法（特許文献１０）、５００ｎｍ以下に微粒子化されたハイドロキシアパタイトがその表面をアルブミン等で処理した微粒子を注射用医薬製剤に用いる発明（特許文献１１）、生物学的活性物質を封入した炭酸カルシウム系化合物微粒子の表面にリン酸カルシウム系多孔質材料を被覆した、直径が０．１〜２００μｍの微粒子が記載され、該微粒子は注射剤、経鼻等の経粘膜投与剤として用いることが記載されている（特許文献１２）。また、抗腫瘍剤を吸着させた１，２５０〜１，５００μｍのハイドロキシアパタイトを腫瘍部に埋め込み、加温して、温熱化学療法に用いる方法（非特許文献１）、徐放化剤として平均粒子径が３６．１μｍで表面積が２．５ｍ２／ｇの多孔性ハイドロキシアパタイトを用い、徐放化カルボプラチンを制作調整して、これを腹腔内や、胸腔縦隔内に投与し、カルボプラチンを徐放させる方法（非特許文献２）が開示されている。【０００９】
しかし、経口投与として用いられている抗腫瘍剤においても吸収性が悪く、その抗腫瘍剤が有する本来の効果が示されていない抗腫瘍剤も多いことから、経口投与で抗腫瘍剤を効果的に吸収させる薬剤の開発が望まれている。【００１０】
【特許文献１】特開平８−２０５９４号公報
【特許文献２】特開平８−２７１７４号公報
【特許文献３】特開平８−１１３５８３号公報
【特許文献４】特開平１０−２５１２８５号公報
【特許文献５】特開平６−４０９２３号公報
【特許文献６】特開２００４−１４３１８５号公報
【特許文献７】国際公開ＷＯ９８／０９６４５号公報
【特許文献８】特開昭６３−２５５２３１号公報
【特許文献９】特開平２−２００６２８号公報
【特許文献１０】特開平５−２５５０９５号公報
【特許文献１１】特開平６−３２９５５７号公報
【特許文献１２】特開２００４−３０７３９８号公報
【非特許文献１】「癌と化学療法」19(10)：1644−1647，1992
【非特許文献２】「癌と化学療法」26(12)：1791−1793，1999
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、注射用抗腫瘍剤において、優れた腸管吸収効果を有する腸管吸収用抗腫瘍剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、上記目的を達すべく検討を重ねた結果、注射剤としてしか使用できない抗腫瘍成分を、ハイドロキシアパタイト粒子に担持させることにより、抗腫瘍成分の腸管吸収を促進させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は下記を含む。【００１３】
〔１〕  ハイドロキシアパタイトの粒子に注射用抗腫瘍成分が担持された、腸管吸収用抗腫瘍剤。
〔２〕  前記ハイドロキシアパタイトの最大粒径が１０μm以下であることを特徴とする〔１〕記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
〔３〕  ハイドロキシアパタイトの最大粒径が０．５μm以下であることを特徴とする〔１〕または〔２〕記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
〔４〕  ハイドロキシアパタイトの最大粒径が０．１μm以下であることを特徴とする〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
〔５〕  ハイドロキシアパタイトの配合量が注射用抗腫瘍成分に対して０．５〜５０００重量％であることを特徴とする〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
〔６〕  前記注射用抗腫瘍成分が、白金製剤、サイトカイン、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物製剤、免疫治療剤、キナーゼ阻害剤、酵素製剤、ヒスタミンＡ誘導体、アミノペプチダーゼ、マンニトール誘導体、ビスジオキソピペラジン誘導体、膀胱腫瘍再発抑制剤または癌疼痛治療剤である〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
〔７〕  前記白金製剤がシスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、前記サイトカインがインターフェロン、前記アルキル化剤がラニムスチン、塩酸ニムスチン、イホスファミド、ダカルバジン、チオテバ、前記代謝拮抗剤が塩酸ゲムシタビン、シタラビン、エノシタビン、リン酸フルダラビン、レボホリナートカルシウム、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、前記抗腫瘍性抗生物質が硫酸ペプロマイシン、塩酸ピラルビシン、ジノスタチン・スチマラマー、塩酸イダルビシン、マイトマイシンC、塩酸ブレオマイシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸エピルビシン、前記植物製剤が硫酸ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、塩酸イリノテカン、塩酸ノギテカン、ドセタキセル水和物、パクリタキセルからなる群から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする〔６〕記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
〔８〕前記ハイドロキシアパタイトが、アモルファスハイドロキシアパタイトである、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の腸管吸収用抗腫瘍剤。
〔９〕腸管吸収用抗腫瘍剤を製造するための、注射用抗腫瘍成分が担持されたハイドロキシアパタイト粒子の使用。
〔１０〕腫瘍の治療または予防が必要な患者に、〔１〕に記載された腸管吸収用抗腫瘍剤の有効量を投与する腫瘍の治療方法。【００１４】
前記本願に用いるハイドロキシアパタイトは、通常、Ｃａ10(ＰＯ4)6(ＯＨ)2 なる化学量論組成で示されるが、Ｃａ／Ｐモル比が１．６７にならない非化学量論的な場合であっても、ハイドロキシアパタイトの性質を示し、アパタイト構造を取りうるという特徴がある。【００１５】
本発明においては、化学量論組成及び非化学量論組成のハイドロキシアパタイトのいずれも使用することができ、Ｃａ／Ｐモル比１．４〜１．８のものを使用することができる。【００１６】
ハイドロキシアパタイトのＣａ／Ｐモル比の制御は、原料の塩の調合比及び合成条件の制御にて行う。例えば、ハイドロキシアパタイトの湿式合成法において、合成時にアンモニア水等で水溶液を塩基性に調整すると、Ｃａ／Ｐモル比が高くなり、水溶液を希酸で中性或いは弱酸性に調整するとＣａ／Ｐモル比を低くすることができる。【００１７】
本発明で使用する前記ハイドロキシアパタイトとしては、結晶性ハイドロキシアパタイト、低結晶性ハイドロキシアパタイト、非晶性ハイドロキシアパタイトのいずれも使用することができるが、低結晶性或いは非晶質のものが好ましい。低結晶性或いは非晶質のものを用いると、腸管吸収性がより優れたものとなる。【００１８】
本発明でいう「低結晶性」は、Ｘ線回折ピークが高結晶性の粉体に較べてブロードな結晶質粉体であることを意味する。「非晶質」とは、低結晶性より更にＸ線回折ピークがブロードで、結晶の特徴を示す明確な回折パターンが得られない粉体である。以下、低結晶性ハイドロキシアパタイト及び非晶質のハイドロキシアパタイトを「アモルファスハイドロキシアパタイト」と称する。【００１９】
本発明で使用するアモルファスハイドロキシアパタイトとしては、例えば、前記したごとく湿式法により合成したアパタイトを凍結乾燥もしくは１００℃以下の温度で乾燥したもの、或いは３００℃程度以下の温度で焼成したものが挙げられる。【００２０】
本発明で使用するハイドロキシアパタイト粒子としては、通常の経口剤として用いる場合は、最大粒径が好ましくは１０μｍ以下（平均粒経が７μm以下）、さらに好ましくは５μｍ以下（平均粒経が３μm以下）である。腸溶カプセルや、腸溶コーティングを施した腸溶剤として用いる場合には、最大粒径が０．５μｍ以下（平均粒経が０．３μm以下）のものが好ましく、更に最大粒径０．１μｍ以下（平均粒経が０．０７μm以下）が好適である。【００２１】
粒経が小さいほど比表面積が大きくなって、薬剤を吸着する性質が高められるので、粒子の平均粒径の下限は特に限定されないが、たとえば、平均粒径の下限値は０．０１μｍ程度あることが好ましい。【００２２】
さらに、ハイドロキシアパタイトの平均粒径は、たとえば、抗腫瘍剤を担持したハイドロキシアパタイトが胃酸による溶解を考慮すると平均粒径が好ましくは０．２μｍ以上である。【００２３】
腸溶カプセルや、腸溶コーティングを施した腸溶剤として用いる場合には、胃酸による溶解が無いことから特に限定されないが、製造上の理由から、最大粒径が０．５μｍ以下（平均粒経が０．２μｍ程度）が好ましく、最大粒径が０．１μｍ以下（平均粒経が０．０５μｍ程度）の場合がより好ましい。【００２４】
ハイドロキシアパタイト粒子を最大粒径１０μｍ以下、５μｍ以下、０．５μｍ以下、０．１μｍ以下に調整する方法は、粉砕により行なうことが可能である。ハイドロキシアパタイトを粉砕した後に各種抗腫瘍成分と混合する、抗腫瘍成分をハイドロキシアパタイトにあらかじめ担持させた後で粉砕を行なう等の方法により、ハイドロキシアパタイト添加の各種抗腫瘍成分を調整することが可能である。【００２５】
紛体、固体状の抗腫瘍成分については、そのままハイドロキシアパタイトと混合して使用することも可能であるが、紛体、固体状の抗腫瘍成分を溶解、或いは分散してハイドロキシアパタイトに担持させた後で粉砕を行なう。【００２６】
粉砕したハイドロキシアパタイトに、溶解、分散した抗腫瘍成分を担持させて使用することが、抗腫瘍成分をハイドロキシアパタイトに担持させる上で、より好ましい。【００２７】
蒸留水や生理食塩水等の経口に支障の無い溶媒で溶解、分散させた抗腫瘍成分については、抗腫瘍成分をハイドロキシアパタイトに担持させてそのまま用いても、担持させた後で乾燥して用いても良いが、それ以外の溶媒で溶解、分散させた抗腫瘍成分については、得られた抗腫瘍剤溶液を乾燥する等の方法により溶媒を除去してから用いることが、各種抗腫瘍剤の毒性上から、より好ましい。【００２８】
本発明において、腸管吸収とは、腸壁を通して吸収されることをいい、腸管吸収用抗腫瘍剤とは、その投与方法に関わらず、腸管吸収される抗腫瘍剤のことをいう。【００２９】
本発明において、組成物の投与方法は、薬物吸収の態様が腸管吸収であれば、特に限定されないが、経口投与によるものが好ましい。【００３０】
本明細書において前記「抗腫瘍成分がハイドロキシアパタイトに担持される」とは、ハイドロキシアパタイト粒子の表面に抗腫瘍成分が被覆されている状態及びハイドロキシアパタイトの孔子中に抗腫瘍成分が浸透している状態をいう。【００３１】
抗腫瘍成分を担持させるハイドロキシアパタイトの配合量は、抗腫瘍成分により異なる為、一概に決めることは困難であるが、薬剤に対して好ましくは０．５〜５０００重量％、さらに好ましくは１〜１０００重量％であり、また抗腫瘍成分の投与量の点から１〜５００重量％が好適である。【００３２】
本発明で用いることのできる抗腫瘍成分としては、たとえば、白金製剤、サイトカイン、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物製剤、免疫治療剤、キナーゼ阻害剤、酵素製剤、ヒスタミンＡ誘導体、アミノペプチダーゼ、マンニトール誘導体、ビスジオキソピペラジン誘導体、膀胱腫瘍再発抑制剤または癌疼痛治療剤などが挙げられるが、本発明にかかる抗腫瘍成分は注射用抗腫瘍成分を意味する。【００３３】
前記抗腫瘍成分としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
例えば、前記白金製剤がシスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、前記サイトカインがインターフェロン、前記アルキル化剤がラニムスチン、塩酸ニムスチン、イホスファミド、ダカルバジン、チオテバ、前記代謝拮抗剤が塩酸ゲムシタビン、シタラビン、エノシタビン、リン酸フルダラビン、レボホリナートカルシウム、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、抗腫瘍性抗生物質が硫酸ペプロマイシン、塩酸ピラルビシン、ジノスタチン・スチマラマー、塩酸イダルビシン、マイトマイシンC、塩酸ブレオマイシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸エピルビシン、前記植物製剤が硫酸ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、塩酸イリノテカン、塩酸ノギテカン、ドセタキセル水和物、パクリタキセル。【００３４】
前記抗腫瘍成分としては、サイトカイン、又は白金製剤が好ましく、サイトカインのうちでは、インターフェロンβが、白金製剤のうちでは、シスプラチンが特に好ましい。【００３５】
前記注射用抗腫瘍成分とは、現在の医療現場において、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、点滴静脈内注射により、投与されている抗腫瘍成分のことをいう。【００３６】
本発明のハイドロキシアパタイトと、上記抗腫瘍成分とを組み合わせると胃酸などの酸による分解を生じることもなく、著しく注射用抗腫瘍成分の吸収性を増加させることができる。【００３７】
本発明では、これらの注射剤として用いられている抗腫瘍成分を、腸管吸収される経口剤とすることができる。【００３８】
本発明によれば、各種注射用抗腫瘍成分の腸管吸収性を高めることができるため、薬剤成分が本来持つ効果を充分に活かした経口剤が提供される。【００３９】
また本発明に用いられる剤形は、腸管吸収させる為の剤形である錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤等の剤形とすることができる。【００４０】
本明細書において、腸溶カプセルとは、薬の錠剤やカプセルを小腸に到達してから溶けるような物質で被膜したカプセルをいい、腸溶コーティングとは、そのような物質で薬剤をコーティングすることをいう。【００４１】
本発明の腸管吸収用組成物の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができるが、通常成人として１日あたり、約０．０３−１０００ｍｇ、好ましくは０．１−５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１−１００ｍｇを１日１〜数回に分けて投与する。【００４２】
本発明の他の態様は、腸管吸収用抗腫瘍剤の製造のための、薬剤成分及びハイドロキシアパタイトの使用である。【００４３】
また、本発明に係る疾患の予防または治療方法は、前記、腸管吸収させる抗腫瘍成分及びハイドロキシアパタイトを有効量投与することを特徴とする。
抗腫瘍成分およびハイドロキシアパタイトとして、好ましくは前記薬剤成分およびハイドロキシアパタイトを用いることができる。
なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】結晶性ハイドロキシアパタイトと、アモルファスハイドロキシアパタイトの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】結晶中のシスプラチン濃度の時間的推移を示すグラフである。
【発明の実施の形態】
【００４５】
以下に本発明の実施例について説明するが、本発明の範囲がこれによって限定されるものではない。
【００４６】
［調製例１］
アモルファスハイドロキシアパタイトの製造
攪拌下の水酸化カルシウム懸濁液中に、３０重量％濃度のリン酸水溶液を、PH１０になるまで滴下し、生成したゲル状物質を室温で１日間放置して熟成した。その後、ゲル状物質をガラスフィルターで濾過し、残った物質を１００℃の空気中で乾燥を行なうことにより、図１下図の回折パターンを有するアモルファスハイドロキシアパタイトを得た。
【００４７】
［調製例２］
結晶性ハイドロキシアパタイトの製造
調製例１で得られたアモルファスハイドロキシアパタイトの一部を空気中にて８００℃、２時間焼成して、図１上図の回折パターンを有する結晶性ハイドロキシアパタイトを得た。
【００４８】
ハイドロキシアパタイト添加各種抗腫瘍剤の調整
［実施例１−１］
シスプラチンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液中に、ジェットミル（Co-Jetシステムα-ｍｋII  株式会社セイシン企業製）で最大粒径を１０μｍ以下に粉砕したアモルファスハイドロキシアパタイトを所定量添加して、減圧下、室温で一晩撹拌した。この溶液を陰圧下で乾燥して、最大粒径が１０μｍ以下（平均粒径、約５μｍ）の、溶媒を除去したハイドロキシアパタイト添加・粉砕シスプラチン抗腫瘍紛体を得た（実施例１−１）。
【００４９】
［実施例１−２］
最大粒径を１０μｍ以下に粉砕したアモルファスハイドロキシアパタイトの代わりに、ジェットミルで最大粒径を５μｍ以下に粉砕したアモルファスハイドロキシアパタイトを用いて、上記と同様の方法で、最大粒径が５μｍ以下（平均粒径、約２μｍ）の、溶媒を除去したハイドロキシアパタイト添加・粉砕シスプラチン抗腫瘍紛体を得た（実施例１−２）。
【００５０】
［実施例１−３、実施例１−４］
蒸留水にアモルファスハイドロキシアパタイトを２重量％添加して、ダイノーミル（ECM-PILOT  Willy A. Baechofen AG Machinenfabrik Basel社製）で粉砕を行った。粉砕は、冷却用循環ポンプを使用して、５℃以下の温度で行なった。粒子の大きさを測定して最大粒径が０．５μｍ以下になったところで一部溶液を取り出し、この溶液を陰圧下で乾燥して、最大粒径が０．５μｍ以下のアモルファスハイドロキシアパタイト微粒子を得た。更に残りの溶液を粉砕して、最大粒径が０．１μｍ以下になったところで粉砕を終了し、この溶液を陰圧下で乾燥して、最大粒径が０．１μｍ以下のアモルファスハイドロキシアパタイト微粒子を得た。
【００５１】
シスプラチンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液中に、上記で作成した最大粒径０．５μｍ以下のアモルファスハイドロキシアパタイト微粒子と、最大粒径０．１μｍ以下のアモルファスハイドロキシアパタイト微粒子をそれぞれ所定量添加して、減圧下、室温で一晩撹拌する。これら溶液を陰圧下で乾燥して、最大粒径が０．５μｍ以下（平均粒径、約０．２μｍ）（実施例１−３）と、最大粒径が０．１μｍ以下（平均粒径、約０．０５μｍ）の、溶媒を除去したハイドロキシアパタイト添加・粉砕シスプラチン抗腫瘍紛体を得た。
【００５２】
更に、酢酸フタル酸セルロース36溶に対して、フタル酸ジエチル9溶、アセトン255溶の割合で作成した腸溶コート溶液を、最大粒径が０．１μｍ以下のアモルファスハイドロキシアパタイト添加・粉砕シスプラチン抗腫瘍紛体に噴霧し、陰圧下で乾燥して腸溶剤とした（実施例１−４）。
【００５３】
［実施例１−５、実施例１−６］
上記と同様に、ジェットミルを用いて最大粒径５μｍ以下に粉砕した結晶性ハイドロキシアパタイトを、またダイノーミルを用いて最大粒径０．５μｍ以下に粉砕した結晶性ハイドロキシアパタイトを作成し、上記のアモルファスハイドロキシアパタイトをこれらの結晶性ハイドロキシアパタイトに変えて、抗腫瘍粉体を作成し、最大粒径が５μｍ以下（平均粒径、約２μｍ）と、０．５μｍ以下（平均粒径、約０．２μｍ）の結晶性ハイドロキシアパタイト添加・粉砕シズプラチン抗腫瘍粉体を得た（実施例１−５、実施例１−６）。
【００５４】
［参考例１］
更に上記と同様の方法で、アモルファスハイドロキシアパタイトを第三リン酸カルシウムに変えて、ダイノーミルを用いて最大粒径０．５μｍ以下の第三リン酸カルシウム微粒子を作成し、上記と同様の方法で、最大粒径が０．５μｍ以下（平均粒径、約０．２μｍ）の第三リン酸カルシウム添加・粉砕シズプラチン抗腫瘍粉体を得た（参考例１）。
【００５５】
［実施例１−７〜実施例１−１０］
アモルファスハイドロキシアパタイトを２重量％添加した蒸留水中に、インターフェロンβ、イホスファミド、塩酸ブレオマイシン、硫酸ビンクリスチンの各種抗腫瘍剤を、それぞれ所定量添加して減圧下で撹拌した。
これらそれぞれの抗腫瘍溶液をダイノーミルで、冷却用循環ポンプを使用して、５℃以下の温度で粉砕を行ない、粉砕後これらの各種抗腫瘍溶液を乾燥して、最大粒径が０．４〜０．５μｍ以下（平均粒径、約０．２μｍ）のハイドロキシアパタイト添加・粉砕各種抗腫瘍紛体を得た（実施例１−７〜実施例１−１０）。
【００５６】
腸管吸収性試験用に作成した各種抗腫瘍剤に対するハイドロキシアパタイトの配合量を表１に示す。
ハイドロキシアパタイト添加量は、抗腫瘍剤に対するハイドロキシアパタイトの割合（重量％）を示す。  
【００５７】
【表１】
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【００５８】
ハイドロキシアパタイト添加シスプラチンの腸管吸収性比較試験
［試験例１−１−１〜１−１−４、試験例１−２−１〜１−２−４、試験例１−４−１〜１−４−６、試験例１−５−１〜１−５−４］
試験例１−１−１〜１−１−４、試験例１−２−１〜１−２−４、試験例１−４−１〜１−４−６、及び試験例１−５−１〜１−５−４の試料を、Sprague-Dawley系の雄（７週齢）に経口投与した。投与は、ラットに充分に摂餌させて、ラット用経口胃ゾンデを用いて、胃内に強制経口投与した。
【００５９】
［試験例１−３−１〜１−３−４、試験例１−６−１〜１−６−４、参考試験例１−１〜１−４］
試験例１−３−１〜１−３−４、試験例１−６−１〜１−６−４、及び参考試験例１−１〜１−４の試料を、Sprague-Dawley系の雄（７週齢）に経口投与した。投与は、抗腫瘍剤がラットの胃酸で溶解する前に胃を通過させる為に、ラットを１６時間絶食させ空腹状態にして、ラット用経口胃ゾンデを用いて、胃内に強制経口投与した。
【００６０】
全ての試験例、及び参考試験例に含まれるシスプラチンの投与量は、３０mg/Kgとした。
【００６１】
［比較試験例１−１〜１−２］
比較として、ラットを１６時間絶食後、上記と同様の方法で、シスプラチンを同投与量で経口投与を行った（比較試験例１−１）。更に比較として、シスプラチン２mg/Kgの血管内投与を行った（比較試験例１−２）。
【００６２】
比較として用いたシスプラチンの投与試料は、メノウ乳鉢で軽くすり潰した後、蒸留水を加えて調整した。
【００６３】
投与前、及び投与後３０分、１、２、３、６、１０、１６、２４時間に尾静脈より採血を行い、採取した血液を４℃で、3,000rpmで１５分間遠心分離して血漿を得、測定時まで−３５℃で保存し、血漿中のシスプラチン濃度の測定を行った。血漿中のシスプラチン濃度は、ＩＣＰを用いて測定を行い、その結果を表２に示した。
【００６４】
また、試験例１−３−３と、比較試験例１−１の血漿中のシスプラチン濃度推移について図２に示した。
【００６５】
なお、尾静脈から採血することにより、通常、腸壁を通して体内に吸収された血中薬物濃度を測定することができる。
【００６６】
【表２】
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【００６７】
表２から最大粒径０．５μｍ以下のハイドロキシアパタイト添加シスプラチン抗腫瘍剤の腸管吸収性が特に優れていることが認められる。
【００６８】
また、腸溶コートを施していないハイドロキシアパタイト添加シスプラチン抗腫瘍剤は、腸溶コートしたハイドロキシアパタイト添加シスプラチン抗腫瘍剤（最大粒経０．１μm）と同程度の腸管吸収性を有していることが認められる。
【００６９】
更にアモルファスハイドロキシアパタイトを使用したハイドロキシアパタイト添加シスプラチン抗腫瘍剤の腸管吸収性は、結晶性ハイドロキシアパタイトを使用したハイドロキシアパタイト添加シスプラチン抗腫瘍剤に比べて良いことがわかる。
【００７０】
また、参考例として行った第三リン酸カルシウムを使用した第三リン酸カルシウム添加シスプラチン抗腫瘍剤では、比較として行ったシスプラチンと比較して同等の腸管吸収量であった。
【００７１】
各種抗腫瘍剤の腸管吸収性試験
［試験例４−７〜試験例４−１０、比較試験例４−１〜４−４］
実施例１−７−１、実施例１−８−２、実施例１−９−３、実施例１−１０−４の試料を、Sprague-Dawley系の雄（７週齢）に経口投与した。投与は、ラットを１６時間絶食後、ラット用経口胃ゾンデを用いて胃内に強制経口投与した。
【００７２】
投与量は、インターフェロンβとして100万単位/kg、イホスファミドとして50mg/Kg  、塩酸ブレオマイシンとして2.0mg/Kg、硫酸ビンクリスチンとして0.2mg/Kgとした（試験例４−７（インターフェロンβ）、試験例４−８（イホスファミド）、試験例４−９（塩酸ブレオマイシン）、試験例４−１０（硫酸ビンクリスチン））。
【００７３】
比較として、各抗腫瘍剤について、ラットを１６時間絶食後、上記と同様の方法で、抗腫瘍剤として同投与量で経口投与を行った（比較試験例４−１（インターフェロンβ）、比較試験例４−２（イホスファミド）、比較試験例４−３（塩酸ブレオマイシン）、比較試験例４−４（硫酸ビンクリスチン））。
【００７４】
比較として用いた各種抗腫瘍剤（インターフェロンβ、イホスファミド、塩酸ブレオマイシン、硫酸ビンクリスチン）の投与試料は、メノウ乳鉢で軽くすり潰した後、蒸留水を加えて調整した。
【００７５】
投与前、及び投与後１５、３０分、１、２、３、４、６、８、２４時間に尾静脈より採血を行い、採取した血液を４℃で、3,000rpmで１５分間遠心分離して血漿を得、血漿中の各種抗腫瘍剤濃度の測定を行った。
血漿中の各種抗腫瘍剤濃度は、ガスクロマトグラフおよび液体クロマトグラフを用いて測定を行い、その結果を表３に示した。
【００７６】
【表３】
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【００７７】
以上の結果から、各種抗腫瘍成分にハイドロキシアパタイト、特にアモルファスハイドロキシアパタイトを配合した場合の腸管吸収性が増加することがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００７８】
本発明によれば、注射用抗腫瘍成分の腸管吸収性が増進された経口剤を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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