(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクレソニド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび結晶セルロースカルメロースナトリウムを含有する水性医薬組成物であって、該シクレソニドが水性媒体中に固体粒子の形で分散していることを特徴とする水性医薬組成物。
【請求項２】
該ヒドロキシプロピルメチルセルロース濃度が組成物の総質量に対して０．０１％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗである請求項１記載の水性医薬組成物。
【請求項３】
該ヒドロキシプロピルメチルセルロース濃度が組成物の総質量に対して０．０１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗである請求項１記載の水性医薬組成物。
【請求項４】
該ヒドロキシプロピルメチルセルロース濃度が組成物の総質量に対して０．０１％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗである請求項１記載の水性医薬組成物。
【請求項５】
該ヒドロキシプロピルメチルセルロース濃度が組成物の総質量に対して０．０１％ｗ／ｗ〜０．５％ｗ／ｗである請求項１記載の水性医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は、シクレソニドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する水性医薬組成物であって、該シクレソニドが水性媒体中に固体粒子の形で分散している、薬物療法に用いるためのシクレソニド含有水性医薬組成物に関する。さらに詳しくは、従来の水性医薬組成物より製造時のシクレソニド分散性に優れたシクレソニド含有水性医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
シクレソニドを固体粒子として水性媒体中に分散して含有するシクレソニド水性医薬組成物は、1. シクレソニドを完全に溶解させる必要がないこと、2. 鼻粘膜、眼、表皮のような局所の疾患の治療のために疾患部位にスプレー等により直接投薬できること、3. 錠剤、顆粒剤等に比べ嚥下が容易であること、等の理由で有用な剤型の一つとして期待されている。
【０００３】
シクレソニドは、水性媒体中において濡れにくく凝集しやすい。このような性質の薬物を安定な状態で水性媒体中に分散させることを目的とした従来の技術として、ポリソルベート８０等の湿潤剤の添加、製造時の強力な攪拌等がある。
【０００４】
薬物を固体粒子として、水性媒体中に分散して含んでなる水性医薬組成物のセルロース系高分子添加による薬物分散性の向上は、Morishima（ＷＯ９９−３７２８６号明細書）らの特許で開示されている。しかしながら、この特許は保存時に沈降した薬物の再分散に関するものであり、製造時の強力な攪拌により発生した泡に対するシクレソニドの移行や、製造装置の壁面に対するシクレソニドの吸着という欠点を克服することに関する本発明とは根本的に異なるものである。さらに、Morishimaらの特許にあるセルロース系高分子濃度は０．０００１〜０．００３％であり、セルロース系高分子としてメチルセルロースをヒドロキシプロピルメチルセルロースの代わりに使用することができ、非イオン性界面活性剤の添加が必要とされる。この特許から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース濃度の至適値が０．０１％ｗ／ｗ〜０．５％ｗ／ｗであり、界面活性剤を必要としない本発明を類推することは容易ではない。
【０００５】
発明の詳細
このシクレソニド水性医薬組成物の製造過程において、シクレソニドを分散させるために高いせん断力を要し、シクレソニド水性医薬組成物を強力に攪拌する必要がある。この時に発生する泡にシクレソニドが移行し、シクレソニド水性医薬組成物の上部のシクレソニド濃度が下部のシクレソニド濃度に比べて高くなるため製造されたシクレソニド水性医薬組成物のシクレソニド濃度にばらつきが生じる。さらに、製造装置の壁面等に対するシクレソニドの吸着によりその回収率が低下する。
【０００６】
これらのシクレソニド濃度のばらつきや製造装置に対するシクレソニドの吸着は、従来用いられてきた湿潤剤であるポリソルベート８０等の添加によってもほとんど改善されず、逆に発生する泡が増加しシクレソニド濃度のばらつきがさらに助長される結果となる。
【０００７】
そこで、製造時のシクレソニド濃度のばらつき、およびシクレソニドの回収率低下を回避できるシクレソニド水性医薬組成物の開発が強く望まれる。
【０００８】
すなわち本発明の目的は、製造時のシクレソニド濃度のばらつき、およびシクレソニドの回収率の低下を回避したシクレソニド水性医薬組成物を提供することにある。
【０００９】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、シクレソニドを含みヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するシクレソニド水性医薬組成物を用いることにより、製造時のシクレソニド濃度のばらつき、およびシクレソニドの回収率の低下を回避したシクレソニド水性医薬組成物を提供できることを見出して、本発明に到達したものである。
【００１０】
すなわち本発明は、シクレソニドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する水性医薬組成物であって、該シクレソニドが水性媒体中に固体粒子として分散していることを特徴とする水性医薬組成物に関する。
【００１１】
発明の実施の形態
本発明はシクレソニドが含まれていることが必須で、シクレソニド以外にも、水溶性、水難溶性あるいは水不溶性の薬物を加えることができる。その具体例としては、血管収縮用薬物、気管支拡張剤用薬物、アレルギー用薬物、去痰剤用薬物を挙げることができる。
【００１２】
本発明で用いることができる、シクレソニドの粒子径はいずれの大きさでも良いが、好ましい範囲として１０ｎｍ〜１００μｍを挙げることができ、中でも好ましい範囲として１０ｎｍ〜１０μｍを挙げることができる。
【００１３】
本発明で用いることができる、水不溶性あるいは水難溶性物質はいずれの物質でも良いが、好ましいものとしてセルロースを挙げることができ、中でも好ましいものとして結晶セルロースを挙げることができる。
【００１４】
本発明において、水性媒体中に固体粒子として存在している水不溶性物質および／または水難溶性物質の濃度は製剤全体量に対して０．３％ｗ／ｗ以上であることが好ましく、さらに好ましくは１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗである。
【００１５】
また、本発明の医薬組成物中に水溶性高分子物質を添加することもできる。具体的には、アルギン酸プロピレングリコール、ペクチン、低メトキシルペクチン、グアガム、アラビアゴム、カラギーナン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げることができ、なかでも好ましいものとしてカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロースを挙げることができる。また、これら水溶性高分子物質と水不溶性物質の本発明に使用することのできる組み合わせたものの例は、結晶セルロースカルメロースナトリウムであり、これはカルボキシメチルセルロースナトリウムと結晶セルロースとの混合物からなる。なお、これら水溶性高分子物質を添加する場合に、該物質の濃度は、水不溶性物質および／または水難溶性物質に対して１％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗが好ましい。
【００１６】
本発明のシクレソニド含有水性医薬組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有していることも必須の条件であり、そのグレードはいずれのものでもよいが、具体例としてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０があげられる。
【００１７】
該ヒドロキシプロピルメチルセルロース濃度はいずれの濃度でもよいが、組成物の総質量に対して、好ましくは０．０１％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、さらに好ましくは０．０１％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．０１％ｗ／ｗ〜０．５％ｗ／ｗである。
【００１８】
本発明において特に必要ないが、湿潤剤を加えることができ具体例としてポリソルベート８０、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴール、ソルビタンオレエート、およびショ糖脂肪酸エステル等を挙げる事が出来る。
【００１９】
本発明において浸透圧を調整するための物質（浸透圧調整剤）を浸透圧を調製するために添加することができ、具体例としては塩化ナトリウムのような塩類、グルコース等の水溶性の糖類を挙げることができ、中でも好ましい例としてグルコースを挙げることができる。
【００２０】
本発明で使用されるシクレソニドの有効治療量は、それぞれの疾患の種類や程度、患者の年齢や体重等に応じて決めることができる。
【００２１】
また本発明のシクレソニドの濃度としては、組成物の総質量に対して、０．０１％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗが好ましく、特に好ましくは０．０５％ｗ／ｗ〜０．５％ｗ／ｗである。
【００２２】
本発明においてシクレソニド含有水性医薬組成物の製造法は、水不溶性物質および／または水難溶性物質を水性媒体中に分散させるいずれの方法でもよく、具体的には、ホモミキサーを用いる方法が挙げられる。
【００２３】
本発明の組成物には、製剤としての物性、外観、あるいは臭い等を改良するため、必要に応じて公知の防腐剤、ｐＨ調節剤、保存剤、緩衝剤、着色剤、矯臭剤等を添加してもよい。防腐剤としては塩化ベンザルコニウム等が、ｐＨ調整剤としては塩酸、および水酸化ナトリウム等が、保存剤としては例えばアスコルビン酸等が、緩衝剤としてはりん酸およびその塩類が、着色剤としては赤色２号等が、矯臭剤としてはメントール等が挙げられる。
【００２４】
かくして本発明により、従来の水性医薬組成からなるものより効果的に製造時のシクレソニド濃度のばらつき、およびシクレソニドの回収率の低下を回避したシクレソニド水性医薬組成物が提供される。この効果は品質の向上と高回収率による製造コストの低減にもつながる。
【００２５】
従って、本発明は、シクレソニド水性医薬組成物の製造にとって、品質上および経済的効果上極めて高い意義がある。
【００２６】
実施例
以下に本発明を実施例により説明する。
【００２７】
本実施例において用いているシクレソニドはbyk Gulden社製、結晶セルロースカルメロースナトリウムは旭化成工業社製のAvicelＴＭ  RC-A591NF、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０は信越化学工業社製（TC−5RWＴＭまたはMetrose 60SH-4000ＴＭ）、ポリソルベート８０は日本サーファクタント工業社製およびソルビタントリオレエートはニッコーケミカル社製およびソルビタントリオレエートはニッコーケミカル社製のものをそれぞれ用いた。ホモミキサーは、特殊機化工業社製のロボミックスＴＭを用いた。
【００２８】
実施例１
下記の成分を含んでなるシクレソニド水性医薬組成物を、ホモミキサー処理により３００ｍｌスケールで調製した。ホモミキサー処理は、６０００ｒｐｍ、３０分間とした。
【００２９】
組成物（１）
シクレソニド  ０．１％ｗ／ｗ
結晶セルロースカルメロースナトリウム  １．７％ｗ／ｗ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（TC−5RWＴＭ）
０．０１％ｗ／ｗ
組成物（２）
シクレソニド  ０．１％ｗ／ｗ
結晶セルロースカルメロースナトリウム  １．７％ｗ／ｗ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（TC−5RWＴＭ）
０．１％ｗ／ｗ
組成物（３）
シクレソニド  ０．１％ｗ／ｗ
結晶セルロースカルメロースナトリウム  １．７％ｗ／ｗ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（TC−5RWＴＭ）  １％ｗ／ｗ
組成物（４）
シクレソニド  ０．１％ｗ／ｗ
結晶セルロースカルメロースナトリウム  １．７％ｗ／ｗ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（Metrose 60SH-4000ＴＭ）
０．０１％ｗ／ｗ
組成物（５）
シクレソニド  ０．１％ｗ／ｗ
結晶セルロースカルメロースナトリウム  １．７％ｗ／ｗ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（Metrose 60SH-4000ＴＭ）
０．１％ｗ／ｗ
組成物１〜５のホモミキサー処理直後に、乳化槽の上部および下部からシクレソニド水性医薬組成物を採取し、シクレソニド濃度をＨＰＬＣで定量した。乳化槽下部のシクレソニド濃度を１００％とした場合の、乳化槽上部の値を計算した。
【００３０】
続いて、乳化槽から回収されたシクレソニド水性医薬組成物のシクレソニド濃度をＨＰＬＣで定量して、仕込み量から計算したシクレソニド濃度の理論値をもとに、シクレソニド回収率を求めた。
【００３１】
これらの値を表１に示す。
【００３２】
比較例１
下記の成分を含んでなるシクレソニド水性医薬組成物を３００ｍｌスケールで、ホモミキサー処理により調製した。ホモミキサー処理は、６０００ｒｐｍ、３０分間とした。
【００３３】
（組成物６）
シクレソニド  ０．１％ｗ／ｗ
結晶セルロースカルメロースナトリウム  １．７％ｗ／ｗ
ポリソルベート８０  ０．１％ｗ／ｗ
（組成物７）
シクレソニド  ０．１％ｗ／ｗ
結晶セルロースカルメロースナトリウム  １．７％ｗ／ｗ
ソルビタントリオレエート８０  ０．１％ｗ／ｗ
組成物６および７のホモミキサー処理直後に、乳化槽の上部および下部からシクレソニド水性医薬組成物を採取し、シクレソニド濃度をＨＰＬＣで定量した。さらに、乳化槽下部のシクレソニド濃度を１００％とした場合の、乳化槽上部の値を計算した。
【００３４】
続いて、乳化槽から回収されたシクレソニド水性医薬組成物のシクレソニド濃度をＨＰＬＣで定量して、仕込量から計算したシクレソニド濃度の理論値をもとに、シクレソニド回収率を求めた。
【００３５】
これらの値を表１に示す。
【００３６】
【表１】
0004856338.tif 000002
【００３７】
表の説明
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を０．１〜１％ｗ／ｗ含有する組成物２、３および５の場合、ホモミキサー処理直後の乳化槽内のシクレソニド濃度が均一で回収率も、ほぼ１００％となった。更に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を０．０１％ｗ／ｗ含有する組成物１および４の場合には、ホモミキサー処理直後の乳化槽内のシクレソニド濃度が僅かに不均一であるが、回収率はほぼ１００％となった。これに対してポリソルベート８０を０．１％ｗ／ｗ含有する組成物６は、ホモミキサー処理直後の乳化槽上部のシクレソニド濃度が下部に比べて３０％以上高くなった。また、回収率も約２０％低下した。ソルビタントリオレエートを０．１％ｗ／ｗ含有する組成物７の場合には、ホモミキサー処理直後の乳化槽上部のシクレソニド濃度が下部に比べて４０％以上高くなった。また、回収率も半分以下に％低下した。
【００３８】
これらの結果から、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する組成物とすることにより、製造時のシクレソニド濃度のばらつき、およびシクレソニドの回収率の低下が回避されることがわかる。