(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）のベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体、その薬剤学的に許容される塩または立体化学的異性体：
【化１】
0004856310.tif 000867
（式中、
ＸはＯまたはＳを示し、
Ｒ１は水素、ヒドロキシまたは−ＯＲ６（ここで、Ｒ６はアシルまたはアルキルを示す）を示し、
Ｒ２はヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシメチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ６（ここで、Ｒ６はアシルまたはアルキルを示す）、および１または２個の低級アルキルによって置換されていてもよいアミノからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換されていてもよいフェニルを示すか；窒素、酸素または硫黄原子をヘテロ原子として含有する５または６員不飽和複素環を示し、
Ｒ３は低級アルキルを示し、
下記結合、
【化２】
0004856310.tif 000868
は単一結合を示し、
Ｒ４は水素または低級アルキルを示し、
Ａは水素；ヒドロキシアルキル；カルボキシアルキル；カルボキシビニルフェニル；またはカルボキシビニルベンジルによって置換されたピロルを示すか；下記一般式（ａ）〜（ｌ）のグループを示し；
【化３】
0004856310.tif 000869
上記（ａ）〜（ｌ）において、
ｍ１〜ｍ３はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、
ｎ１〜ｎ２はそれぞれ独立に０、１または２を示し、
Ｒ５はシアノ；アルキル；ハロゲノアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；カルボキシ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；モノアルキルアミノ；直鎖または分岐鎖アルキル、カルボキシおよびシアノからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換されていてもよいフェニル；カルボキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換されていてもよいピペリジニル；カルボキシによって置換されていてもよいシクロヘキシル；イミダゾリル；ジアルキルアミノ；またはピペリジニルオキシドを示し、
Ｄ１およびＤ２はそれぞれ独立に直接結合を示すか、下記のグループより選ばれた構造を示し、
【化４−１】
0004856310.tif 000870
【化４−２】
0004856310.tif 000871
ここで、ｍ、ｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、およびＲ５は前記で定義した通りである（但し、Ｒ２が一つのヒドロキシ、または−ＯＲ６（ここで、Ｒ６はアシルまたはアルキルを示す）により置換されていてもよいフェニルである場合には、Ａが次の式で表される基である場合を除く。
【化Ａ】
0004856310.tif 000872
上記３つの式において、ｋは２〜１５の整数を示し、ｎは０〜２の整数を示し、ｐは０〜４の整数を示し、Ｒ７はアルキルまたはハロゲノアルキルを示し、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立的に水素またはアルキルを示すか、あるいは、Ｒ８とＲ９がこれらの結合された窒素原子とともにアルキルによって置換されていてもよいピペリジニル、または、イミダゾリルを示す））。
【請求項２】
ＸはＯまたはＳを示し、
Ｒ１はヒドロキシを示し、
Ｒ２はヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンからなる群より選ばれた一つ以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルを示すか；窒素原子をヘテロ原子として含有する６員不飽和複素環を示し、
Ｒ３は低級アルキルを示し、
Ｒ４は水素を示し、
Ａは下記一般式（ａ）〜（ｅ）、（ｋ）および（ｌ）より選ばれたグループを示し；
【化５】
0004856310.tif 000873
上記（ａ）〜（ｅ）、（ｋ）および（ｌ）において、
ｍ１〜ｍ３はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、
ｎ１〜ｎ２はそれぞれ独立に０、１または２を示し、
Ｒ５はアルキル；ハロゲノアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；カルボキシ；直鎖または分岐鎖アルキルによって１または２置換されていてもよいフェニル；またはジアルキルアミノを示し、
Ｄ１およびＤ２はそれぞれ独立に直接結合を示すか、次のグループより選ばれた構造を示し、
【化６】
0004856310.tif 000874
ここで、ｍおよびｍ２はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、および
Ｒ５は前記で定義した通りである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ピペラジニル］ノニル｝クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１１−イミノ−１１−Ｎ−ブチルアミノ）ウンデシル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１１−Ｎ−ブチルイミノ−１１−Ｎ−ブチルアミノ）ウンデシル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン；
（３ＲＳ，４ＳＲ）−７−ヒドロキシ−４−｛４−｛２−｛４−｛［３，５−ビス（ｔ−ブチル）フェニル］メチル｝ピペラジニル｝エトキシ｝フェニル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ］ペンチル｝−３−メチルクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（３−ジメチルアミノプロピルスルフィニル）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−［Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノスルホニルアミノ）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン；
６−｛３ＲＳ，４ＲＳ｝−｛９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ノニルスルフィニル｝ヘキサン酸；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−メトキシエトキシ）エチルスルフィニル］ノニル｝チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルスルフィニル］ノニル｝チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニルノニル］チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−３−（４−ピリジル）クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［Ｎ−５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ペンチルアミノ］プロピル｝クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−メチル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）アミノノニル］クロマン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−９−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ノニルアミン  Ｎ−オキシド；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−｛４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［４−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノスルホニル）ノニル］クロマン；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−｛８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）メタン−１，１−ジカルボン酸；
メチル−（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカノエート；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−｛８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオール；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−（９−（２−アザ−２−カルボニル−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノ）エテニル）アミノノニル）チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−（９−（（１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）アミノ）−２−ニトロエテニル）アミノ）ノニル）チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［８−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）オクチル］クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［４−（４−ピペリジニル−ブチルオキシ）フェニル］クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−（３−（２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）エトキシ）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル）クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ブチルオキシ］ブチル｝クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］プロピル｝アミノペンチル｝クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−オキソ−Ｎ−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］プロピル｝アミノペンチル｝クロマン；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−（４−（７−ヒドロキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル−６−（４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ヘキサン酸；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−シアノ−Ｎ−ペンチルカルボニル）アミノノニル］チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］クロマン；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−（２−（４−（４−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル）フェニルオキシ）エチル）ヘプタン酸；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルスルフィニル］ノニル｝チオクロマン；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクタン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘプタン酸；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４，７−ジオキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［６−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［７−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマン；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ノナン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−チオクロマン−４−イル］フェニルアクリル酸；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（４−シアノブチルスルフィニル）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン−３−イル｝安息香酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン−３−イル｝ベンジルアルコール；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニルエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマン；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロペンタデカン−１０−オール；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−３−（３−ピリジル）クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−３−メチルクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（９−ヒドロキシ−１０−ヒドロキシカルボニル−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−３−メチルクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１０−ヒドロキシカルボニル−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９−エニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン；
１，１，２，２，２−ペンタフルオロ−１４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−５−ペンタデカノン；
（Ｅ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテン酸；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）チオクロマン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−Ｎ−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）］エチル−４−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝フェニルＮ−メチルアミン；
６−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘキサン酸；
７−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘプタン酸；
８−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）オクタン酸；
９−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ノナン酸；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−｛［１１−カルボキシル−１１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）］ウンデシル｝−３−メチルチオクロマン；または
（３ＲＳ，４ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸；
からなる群より選ばれた、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
下記一般式（１７ａａ）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体：
【化７】
0004856310.tif 000875
（式中、
ＸはＯまたはＳを表し、
Ａ１１はｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニルおよびメチルからなる群より選ばれた保護基を示し、
ｍ１１は；０〜１０の整数である）。
【請求項５】
（ａ）一般式（１３）の化合物を一般式（１４）の化合物と反応させて一般式（１５）の化合物を生成し、生成された一般式（１５）の化合物を一般式（１６）の化合物と反応させた後、脱保護して一般式（１ａａ）の化合物を製造する工程を含むか、
（ｂ）一般式（１３）の化合物をシアン化ナトリウムと反応させて一般式（１７）の化合物を生成し、生成された一般式（１７）の化合物をルイス酸の存在下で一般式（１８）の化合物は反応させ、一般式（１ａｂ）の化合物または一般式（１ａｃ）の化合物を製造する工程を含む
ことを特徴とする、一般式（１ａ）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体を製造する方法：
【化８−１】
0004856310.tif 000876
【化８−２】
0004856310.tif 000877
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、およびＤ１は請求項１で定義した通りであって、
Ｐはヒドロキシ保護基を示し、
Ｗ１は離脱基を示し、Ｗ２はアシルおよび水素からなる群より選ばれた離脱基を示し、
式（１ａ）における下記結合、
【化９】
0004856310.tif 000878
は単一結合を示す）。
【請求項６】
一般式（１９）の化合物を一般式（２０）の化合物と反応させた後、脱保護して一般式（１ｂａ）の化合物を製造する工程を含むことを特徴とする、一般式（１ｂ）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体を製造する方法：
【化１０】
0004856310.tif 000879
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２およびＤ１は請求項１で定義した通りであって、
Ｐはヒドロキシ保護基を示し、
Ｗ１は離脱基を示し、
式（１ｂ）における下記結合、
【化１１】
0004856310.tif 000880
は単一結合を示す）。
【請求項７】
一般式（２１）の化合物を一般式（２２）の化合物と反応させて一般式（２３）の化合物を生成し、生成された一般式（２３）の化合物を脱保護および脱水して一般式（２４）の化合物を生成し、生成された一般式（２４）の化合物を酸化して一般式（１ｃａ）の化合物を製造する工程を含むことを特徴とする、一般式（１ｃ）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体を製造する方法：
【化１２】
0004856310.tif 000881
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１およびＤ１は請求項１で定義した通りであって、
Ｐはヒドロキシ保護基を示し、
Ｗ１およびＷ２は離脱基を示し、
ｎ１’は１または２であり、
式（１ｃ）における下記結合、
【化１３】
0004856310.tif 000882
は単一結合を示す）。
【請求項８】
（ａ）一般式（１３）の化合物を一般式（２５）の化合物と反応させた後、脱保護して一般式（１ｄａ）の化合物を製造する工程を含むか；
（ｂ）一般式（１５）の化合物を一般式（２６）の化合物と反応させ、一般式（２７）の化合物を生成し、生成された一般式（２７）の化合物を一般式（２８）の化合物と縮合反応させた後、脱保護反応を行って一般式（１ｄｂ）の化合物を製造する工程を含むか；
（ｃ）一般式（１３）の化合物を一般式（２９）の化合物と反応させて一般式（３０）の化合物を生成し、生成された一般式（３０）の化合物を脱保護および酸化して一般式（１ｄｃ）の化合物を製造する工程を含むか；
（ｄ）一般式（１３）の化合物を一般式（２９ａ）の化合物と反応させて一般式（３０ａ）の化合物を生成し、生成された一般式（３０ａ）の化合物を脱保護および酸化して一般式（１ｄｃ）の化合物を製造する工程を含むか；
（ｅ）一般式（１３）の化合物をアジ化ナトリウムと反応させた後、還元して一般式（３１）の化合物と反応させ、生成された一般式（３１）の化合物を一般式（３２）の化合物と反応させた後、脱保護して一般式（１ｄｄ）の化合物を製造する工程を含むか；
（ｆ）一般式（３１）の化合物を一般式（３２ａ）の化合物と反応させた後、脱保護して一般式（１ｄｅ）の化合物を製造する工程を含むか；
（ｇ）一般式（３３）の化合物を一般式（２２）の化合物と反応させて一般式（３４）の化合物を生成し、生成された一般式（３４）の化合物を脱保護および酸化して一般式（１ｄｆ）の化合物を製造する工程を含むか；
（ｈ）一般式（３５）の化合物を一般式（３６）の化合物と反応させた後、脱保護して一般式（１ｄｇ）の化合物を製造する工程を含む
ことを特徴とする、一般式（１ｄ）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体を製造する方法：
【化１４−１】
0004856310.tif 000883
【化１４−２】
0004856310.tif 000884
【化１４−３】
0004856310.tif 000885
【化１４−４】
0004856310.tif 000886
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、Ｄ１およびＤ２は請求項１で定義した通りであって、
ＰおよびＰ’はヒドロキシ保護基を示し、
Ｗ１は離脱基を示し、
Ｗ２はアシルおよび水素からなる群より選ばれた離脱基を示し、
Ｄ２’はＤ２置換基定義で水素原子を１または２個除外した構造を示し、
ｎ１’、は１または２を示し、
Ｒ５’はＲ５置換基定義で水素原子を１または２個除外した構造を示し、
ｍ２’はｍ２から１を引いた残りを示し、
式（１ｄ）における下記結合、
【化１５】
0004856310.tif 000887
は単一結合を示す）。
【請求項９】
一般式（１３）の化合物を一般式（３７）の化合物と反応させた後、生成された化合物を脱保護および酸化して一般式（１ｅａ）の化合物を製造する工程を含むことを特徴とする、一般式（１ｅ）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体を製造する方法：
【化１６】
0004856310.tif 000888
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、およびｎ２は請求項１で定義した通りであって、
Ｐはヒドロキシ保護基を示し、
Ｗ１は離脱基を示し、
Ｗ３はアシル基を示し、
式（１ｅ）における下記結合、
【化１７】
0004856310.tif 000889
は単一結合を示す）。
【請求項１０】
一般式（１３）の化合物を一般式（４４）の化合物と反応させた後、生成された化合物を脱保護および酸化して一般式（１ｋａ）の化合物を製造する工程を含むことを特徴とする、一般式（１ｋ）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体を製造する方法：
【化１８】
0004856310.tif 000890
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１およびＤ１は請求項１で定義した通りであって、
Ｐはヒドロキシ保護基を示し、
Ｗ１は離脱基を示し、
Ｗ３はアシル基を示し、
式（１ｋ）における下記結合、
【化１９】
0004856310.tif 000891
は単一結合を示す）。
【請求項１１】
一般式（４５）の化合物を一般式（４６）の化合物と反応させて一般式（４７）の化合物を製造し、生成された一般式（４７）の化合物を一般式（１４）の化合物と反応させて一般式（４８）の化合物を製造し、生成された一般式（４８）の化合物を一般式（１６ａ）の化合物と反応させ脱保護して一般式（１ｌａ）の化合物を製造する工程を含むことを特徴とする、一般式（１１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体を製造する方法：
【化２０−１】
0004856310.tif 000892
【化２０−２】
0004856310.tif 000893
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３およびＤ１は請求項１で定義した通りであって、
Ｐはヒドロキシ保護基を示し、
Ｗ１およびＷ５は離脱基を示し、
Ｗ２はアシルおよび水素原子からなる群より選ばれた離脱基を示し、
式（１ｌ）における下記結合、
【化２１】
0004856310.tif 000894
は単一結合を示す）。
【請求項１２】
活性成分として請求項１ないし３のいずれかに記載の一般式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体を薬剤学的に許容される担体とともに含有するアンチ−エストロゲン性組成物。
【請求項１３】
乳がん治療剤として用いる請求項１２に記載のアンチ−エストロゲン性組成物。
【発明の詳細な説明】
［技術分野］
本発明はアンチ−エストロゲン活性を有する新規なベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体に関するものである。さらに具体的には、本発明は下記一般式（１）で示される新規なベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体、その薬剤学的に許容される塩または立体化学的異性体、その製造方法、および一般式（１）の化合物を活性成分として含有するアンチ−エストロゲン活性を有する薬剤学的組成物に関するものである：
【化１７】
0004856310.tif 000002
（式中、
ＸはＯまたはＳを示し、
Ｒ１は水素、ヒドロキシまたは−ＯＲ６（ここで、Ｒ６はアシルまたはアルキルを示す）を示し、
Ｒ２はヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシメチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ６（ここで、Ｒ６はアシルまたはアルキルを示す）、および１または２個の低級アルキルによって置換されていてもよいアミノからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換されていてもよいフェニルを示すか；窒素、酸素または硫黄原子をヘテロ原子として含有する５または６員不飽和複素環を示し、
Ｒ３は水素または低級アルキルを示し、但し
【化１８】
0004856310.tif 000003
が二重結合の場合、Ｒ３は存在せず（ここで、
【化１９】
0004856310.tif 000004
は単一結合または二重結合を示す）、
Ｒ４は水素または低級アルキルを示し、
Ａは水素；ヒドロキシアルキル；カルボキシアルキル；カルボキシビニルフェニル；またはカルボキシビニルベンジルによって置換されたピロルを示すか；下記一般式（ａ）〜（ｌ）のグループを示し；
【化２０】
0004856310.tif 000005
0004856310.tif 000006
上記（ａ）〜（ｌ）において、
ｍ１〜ｍ３はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、
ｎ１〜ｎ２はそれぞれ独立に０、１または２を示し、
Ｒ５はシアノ；アルキル；ハロゲノアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；カルボキシ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；モノアルキルアミノ；直鎖または分岐鎖アルキル、カルボキシおよびシアノからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換されていてもよいフェニル；カルボキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換されていてもよいピペリジニル；カルボキシによって置換されていてもよいシクロヘキシル；イミダゾリル；ジアルキルアミノ；またはピペリジニルオキシドを示し、
Ｄ１およびＤ２はそれぞれ独立に直接結合を示すか、下記のグループより選ばれた構造を示し、
【化２１】
0004856310.tif 000007
0004856310.tif 000008
0004856310.tif 000009
ここで、ｍ、ｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、および  Ｒ５は前記で定義した通りである）。
［背景技術］
エストロゲンのような特定の性ステロイドホルモン依存性非正常的組織成長によって惹起された疾患の治療時には該性ステロイドホルモンによって誘導される効果を顕著に抑制するか、できれば完全に除去するのが極めて重要である。このような目的としては性ステロイドホルモンによって刺激され得る受容体部位を遮断し、さらにこれら受容体部位で作用し得る性ステロイドホルモンのレベルを減少するのが望ましい。例えば、代替療法や併用療法として、エストロゲンの産生を受容体部位の活性化に必要な量未満に制限するようアンチ−エストロゲン薬物を投与する方法が用いられる。しかしながら、エストロゲンの生成を遮断するための先行技術の方法はエストロゲン受容体を通じて誘導される作用を充分に抑制することはできなかった。実際に、エストロゲンが全くない場合にも一部の受容体は活性化することができる。したがって、エストロゲンアンタゴニストは性ステロイドホルモンの生成のみを遮断する治療法に比較してより良好な治療学的結果が提供できると考えられた。これにより、種々のアンチ−エストロゲン化合物が開発されてきた。例えば、米合衆国特許第４，７６０，０６１号、４，７３２，９１２号、４，９０４，６６１号、５，３９５，８４２号およびＷＯ９６／２２０９２号などを含む特許文献には種々のアンチ−エストロゲン化合物が開示されている。しかし、先行技術のアンタゴニストは度々受容体に対して不充分な親和性を有している。さらに、一部の場合には受容体に対して結合することはできるが、その自体がアゴニストとして作用し得るため、受容体を遮断するというよりむしろ活性化せしめることもあり得る。例えばタモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）はアンチ−エストロゲン薬物として最も広く使用されているが、一部の器官ではエストロゲン活性を有するなどの問題点がある（参照：Ｍ．Ｈａｒｐｅｒ  ａｎｄ  Ａ．Ｗａｌｐｏｌｅ，Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｆｅｒｔｉｌ．，１９６７，１３，１０１）。したがって、アゴニスト効果を実質的に若しくは全く有せず、そしてエストロゲン受容体を効果的に遮断できるアンチ−エストロゲン化合物の開発が望まれている。
さらに、エストラジオールの７α−置換誘導体、例えば７α−（ＣＨ２）１０ＣＯＮＭｅＢｕの置換基を有するエストラジオール誘導体、がアンチ−エストロゲン作用を示すことが知られている（参照：ＥＰ  Ａｐｐｌ．０１３８５０４，ＵＳＰ  ４，６５９，５１６）。さらに、アゴニスト効果のないステロイド性アンチ−エストロゲン剤として、−（ＣＨ２）９ＳＯＣ５Ｈ６Ｆ５の置換基を有するエストラジオール誘導体も開示された（参照：Ｗａｋｅｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９１，５１，３８６７）。
アゴニスト効果のない非ステロイド性アンチ−エストロゲン薬物は１９８７年にワクリング（Ｗａｋｅｌｉｎｇ）らによって最初に報告された（参照：Ａ．Ｗａｋｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｊ．Ｂｏｗｌｅｒ，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９８７，１１２，Ｒ７）。一方、米合衆国特許第４，９０４，６６１号（ＩＣＩ，イギリス）にはアンチ−エストロゲン活性を有するフェノール誘導体が開示されている。このフェニル誘導体は一般にテトラヒドロナフタレン骨格を有しており、代表的な化合物としては次の化合物がある；
【化２２】
0004856310.tif 000010
その他の非ステロイド性アンチ−エストロゲン化合物として、ＷＯ９３／１０７４１号にはアミノエトキシフェニル置換基を有するベンゾピラン誘導体が開示されており（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、かかる誘導体の代表的な化合物は次の構造を有するＥＭ−３４３などである：
【化２３】
0004856310.tif 000011
したがって、本発明者らは多様な構造を有する化合物のアンチ−エストロゲン活性を探索した。その結果、下記定義のような一般式（１）のベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体が、好ましくない副作用のないことが期待されるようなアゴニスト活性なしに良好なアンチ−エストロゲン活性を示し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
［発明の詳細な説明］
すなわち、本発明は下記一般式（１）で示される新規なベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体、その薬剤学的に許容される塩、または立体化学的異性体に関するものである：
【化２４】
0004856310.tif 000012
（式中、
ＸはＯまたはＳを示し、
Ｒ１は水素、ヒドロキシまたは−ＯＲ６（ここで、Ｒ６はアシルまたはアルキルを示す）を示し、
Ｒ２はヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシメチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ６（ここで、Ｒ６はアシルまたはアルキルを示す）、および１または２個の低級アルキルによって置換されていてもよいアミノからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換されていてもよいフェニルを示すか；窒素、酸素または硫黄原子をヘテロ原子として含有する５または６員不飽和複素環を示し、
Ｒ３は水素または低級アルキルを示し、但し
【化２５】
0004856310.tif 000013
が二重結合の場合、Ｒ３は存在せず（ここで、
【化２６】
0004856310.tif 000014
は単一結合または二重結合を示す）、
Ｒ４は水素または低級アルキルを示し、
Ａは水素；ヒドロキシアルキル；カルボキシアルキル；カルボキシビニルフェニル；またはカルボキシビニルベンジルによって置換されたピロルを示すか；下記一般式（ａ）〜（ｌ）のグループを示し；
【化２７】
0004856310.tif 000015
0004856310.tif 000016
上記（ａ）〜（ｌ）において、
ｍ１〜ｍ３はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、
ｎ１〜ｎ２はそれぞれ独立に０、１または２を示し、
Ｒ５はシアノ；アルキル；ハロゲノアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；カルボキシ；アルコキシカルボニル；カルバモイル；モノアルキルアミノ；直鎖または分岐鎖アルキル、カルボキシおよびシアノからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換されていてもよいフェニル；カルボキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選ばれた一つ以上の置換体によって置換されていてもよいピペリジニル；カルボキシによって置換されていてもよいシクロヘキシル；イミダゾリル；ジアルキルアミノ；またはピペリジニルオキシドを示し、
Ｄ１およびＤ２はそれぞれ独立に直接結合を示すか、下記のグループより選ばれた構造を示し、
【化２８】
0004856310.tif 000017
0004856310.tif 000018
0004856310.tif 000019
ここで、ｍ、ｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、および  Ｒ５は前記で定義した通りである）。
また、本発明は一般式（１）のベンゾピラン誘導体またはチオベンゾピラン誘導体の製造方法に関する。
さらに、本発明は一般式（１）の化合物を活性成分として含有するアンチ−エストロゲン活性を有する薬剤学的組成物に関する。
［発明を実施するための最良の態様］
本明細書において、用語“低級アルキル”は炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を示し；“ハロゲノアルキル”はフッ素、塩素、臭素などのようなハロゲン原子、好ましくはフッ素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を示し；“アルキル”は上記定義の低級アルキルを含む炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を示す。
本発明による一般式（１）の化合物薬剤学的に許容される塩を形成することができる。このような塩としてはアスパラギン酸、グルコン酸塩、塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはクエン酸塩などのように薬剤学的に許容可能な酸付加塩またはピリジン塩、アンモニア塩などのような塩基付加塩、他にもベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体が属する技術分野で公知され使用している他の酸または塩基との塩が挙げられる。これら薬剤学的に許容される塩は通常の変換工程によって製造される。
一般式（１）の化合物において、ベンゾピランまたはチオベンゾピラン環の３−４番の間が単一結合の場合、３番および４番に位置した二つの炭素元素はそれぞれ不斉中心をなすことができ、したがって、一般式（１）の化合物はＲ異性体、Ｓ異性体などの鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）、部分立体異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）などの純粋異性体、またはラセミ体を含むその混合物状態で存在することができる。したがって、本発明の範囲にはこのような立体化学的異性体およびその混合物も含まれる。
本発明による一般式（１）の新規化合物中でも好ましい化合物は
ＸはＯまたはＳを示し、
Ｒ１はヒドロキシを示し、
Ｒ２はヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンからなる群より選ばれた一つ以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルを示すか；窒素原子をヘテロ原子として含有する６員不飽和複素環を示し、
Ｒ３は低級アルキルを示し、但し
【化２９】
0004856310.tif 000020
が二重結合の場合、Ｒ３は存在せず、
Ｒ４は水素を示し、
Ａは下記一般式（ａ）〜（ｅ）、（ｋ）および（ｌ）より選ばれたグループを示し；
【化３０】
0004856310.tif 000021
0004856310.tif 000022
上記（ａ）〜（ｅ）、（ｋ）および（ｌ）において、
ｍ１〜ｍ３はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、
ｎ１〜ｎ２はそれぞれ独立に０、１または２を示し、
Ｒ５はアルキル；ハロゲノアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；カルボキシ；直鎖または分岐鎖アルキルによって１または２置換されていてもよいフェニル；またはジアルキルアミノを示し、
Ｄ１およびＤ２はそれぞれ独立に直接結合を示すか、次のグループより選ばれた構造を示し、
【化３１】
0004856310.tif 000023
0004856310.tif 000024
ここで、ｍおよびｍ２はそれぞれ独立に０〜１５の整数を示し、および
Ｒ５は前記で定義した通りである）。
本発明による一般式（１）の化合物の具体的な例としては次のような化合物が挙げられる：
７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ピペラジニル］ノニル｝クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１１−イミノ−１１−Ｎ−ブチルアミノ）ウンデシル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１１−Ｎ−ブチルイミノ−１１−Ｎ−ブチルアミノ）ウンデシル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン；
（３ＲＳ，４ＳＲ）−７−ヒドロキシ−４−｛４−｛２−｛４−｛［３，５−ビス（ｔ−ブチル）フェニル］メチル｝ピペラジニル｝エトキシ｝フェニル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ］ペンチル｝−３−メチルクロマン；
４−｛４−｛２−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）エトキシ］エトキシ｝フェニル｝−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（３−ジメチルアミノプロピルスルフィニル）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−［Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノスルホニルアミノ）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン；
６−｛３ＲＳ，４ＲＳ｝−｛９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ノニルスルフィニル｝ヘキサン酸；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−メトキシエトキシ）エチルスルフィニル］ノニル｝チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルスルフィニル］ノニル｝チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニルノニル］チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−３−（４−ピリジル）クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［Ｎ−５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ペンチルアミノ］プロピル｝クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−メチル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）アミノノニル］クロマン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−９−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ノニルアミンＮ−オキシド；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−｛４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［４−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノスルホニル）ノニル］クロマン；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−｛８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）メタン−１，１−ジカルボン酸；
メチル−（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカノエート；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−｛８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオール；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−（９−（２−アザ−２−カルボニル−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノ）エテニル）アミノノニル）チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−（９−（（１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）アミノ）−２−ニトロエテニル）アミノ）ノニル）チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［８−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）オクチル］クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［４−（４−ピペリジニル−ブチルオキシ）フェニル］クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−（３−（２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）エトキシ）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル）クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ブチルオキシ］ブチル｝クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］プロピル｝アミノペンチル｝クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−オキソ−Ｎ−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］プロピル｝アミノペンチル｝クロマン；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−（４−（７−ヒドロキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル−６−（４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ヘキサン酸；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−シアノ−Ｎ−ペンチルカルボニル）アミノノニル］チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］クロマン；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−（２−（４−（４−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル）フェニルオキシ）エチル）ヘプタン酸；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルスルフィニル］ノニル｝チオクロマン；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクタン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘプタン酸；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４，７−ジオキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［６−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［７−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマン；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ノナン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］デカン酸；
（Ｅ）−３−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニルアクリル酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−チオクロマン−４−イル］フェニルアクリル酸；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（４−シアノブチルスルフィニル）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン−３−イル｝安息香酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン−３−イル｝ベンジルアルコール；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニルエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルスルホニルエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマン；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロペンタデカン−１０−オール；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−３−（３−ピリジル）クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−３−メチルクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（９−ヒドロキシ−１０−ヒドロキシカルボニル−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−３−メチルクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１０−エトキシカルボニル−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９−エニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン；
１，１，２，２，２−ペンタフルオロ−１４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−５−ペンタデカノン；
（Ｅ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテン酸；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］クロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）チオクロメン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）チオクロマン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−Ｎ−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）］エチル−４−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝フェニルＮ−メチルアミン；
６−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘキサン酸；
７−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘプタン酸；
８−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）オクタン酸；
９−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ノナン酸；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−９−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ノナン酸；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−９−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−チオクロマン−４−イル）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ノナン酸；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−｛［１１−カルボキシル−１１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）］ウンデシル｝−３−メチルチオクロマン；
（３ＲＳ，４ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸；
９−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ノナン酸；
８−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）オクタン酸；
７−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘプタン酸；
６−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘキサン酸；
５−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ペンタン酸；
５−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ペンタン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１２−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ドデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１２−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ドデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ノナン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ノナン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１１−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）ウンデカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−メチル−２−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）デカン酸；
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）デカン酸；または
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−エチル−２−（６，６，７，７，７−ペンタフルオロヘプチル）デカン酸。
本発明はさらに上記一般式（１）の化合物を製造する下記方法Ｉ〜Ｖを提供する。
【方法Ｉ】
まず、Ａが水素を示す一般式（１）の化合物、すなわち一般式（２）の化合物は一般式（３）のケトンを還元して製造することができる：
【化３２】
0004856310.tif 000025
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記で定義した通りであり、
Ｐはヒドロキシ保護基を示す）。
Ａが水素である一般式（１）の化合物の製造方法を含み、本発明による一般式（１）の化合物を製造する下記過程でヒドロキシ保護基および離脱基を好ましく使用することができる。ヒドロキシ保護基および離脱基としては本発明が属する技術分野で通常的に使用しているか、当業者によって容易に選び得るものを使用することができる。好ましくはヒドロキシ保護基としてメトキシメチルまたはｔ−ブチルジメチルシリルを使用し、離脱基としてトシルオキシ、メシルオキシ、ハロまたはアセチルを使用する。
さらに、本発明による製造方法では特に言及がない限り、反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒を使用することができ、これら溶媒は反応の性質によって要求される場合無水状態で使用することができる。本明細書の各反応段階では特に好ましく使用できる溶媒のみを言及した。また、反応は冷却ないし加温下または加熱下の温度条件で行なうことができ、反応温度と反応時間は相互有機的な関係を結んで反応を完結するのに寄与する。
【方法ＩＩ】
Ａがヒドロキシアルキルを示す一般式（１）の化合物、すなわち一般式（４）の化合物は国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号開示と同じ方法を使用して製造することができる：
【化３３】
0004856310.tif 000026
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍ１は前記で定義した通りである）。
【方法ＩＩＩ】
Ａがカルボキシアルキルを示す一般式（１）の化合物、すなわち一般式（５）の化合物は
（ａ）一般式（６）の化合物を酸化して脱保護し、一般式（５ａ）の化合物を生成するか、
（ｂ）一般式（７）の化合物をウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬と反応させ、そして生成された化合物を水素化および脱保護して一般式（５ａ）の化合物を製造することを特徴として製造することができる：
【化３４】
0004856310.tif 000027
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ１、ｍ２およびＰは前記で定義した通りである）。
【方法ＩＶ】
Ａがカルボキシビニルフェニルを示す一般式（１）の化合物、すなわち一般式（８）の化合物は一般式（９）の化合物を一般式（１０）の化合物と反応させ、そして生成された化合物を脱保護するか、水素化するか、脱水するか、たまは酸化して一般式（１１）の化合物を生成し、得られた一般式（１１）の化合物をマロン酸誘導体と反応させて脱保護し、一般式（１２）の化合物を製造することを特徴として製造することができる：
【化３５】
0004856310.tif 000028
0004856310.tif 000029
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＰは前記で定義した通りであって、
Ｌはアセタルまたはニトリルまたは保護ヒドロキシメチル基を示す）。
【方法Ｖ】
（方法Ａ）
一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ａ）を示す一般式（１ａ）の化合物は
（ａ）一般式（１３）の化合物を一般式（１４）の化合物と反応させて一般式（１５）の化合物を生成し、生成された一般式（１５）の化合物を一般式（１６）の化合物と反応させた後、脱保護して一般式（１ａａ）の化合物を製造するか、
（ｂ）一般式（１３）の化合物をシアン化ナトリウムと反応させて一般式（１７）の化合物を生成し、生成された一般式（１７）の化合物をルイス酸の存在下で一般式（１８）の化合物は反応させ、一般式（１ａｂ）の化合物または一般式（１ａｃ）の化合物を製造することを特徴として製造することができる：
【化３６】
0004856310.tif 000030
0004856310.tif 000031
0004856310.tif 000032
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ＰおよびＤ１は前記で定義した通りであって、
Ｗ１は離脱基を示し、
Ｗ２は例えばアシル、水素などの離脱基を示す）。
一般式（１ａ）の化合物を製造する上記方法Ａ（ａ）において、一般式（１３）の化合物と一般式（１４）の化合物をカップリングする段階は溶媒の存在下で行うことができる。この際、使用するのに好ましい溶媒としてはジオキサン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、メチレンクロリド、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリルおよびアセトンからなる群より選ばれた１種以上が挙げられ、任意に炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミンおよびセシウムカルボネートからなる群より選ばれた１種以上の無機または有機塩基の存在下で反応させる。反応温度は使用する溶媒の還流温度または室温が好適であるが、場合によっては氷冷却状態においても行うことができる。
一般式（１３）の化合物と一般式（１４）の化合物をカップリングして生成された一般式（１５）の化合物を一般式（１６）の化合物と反応させて脱保護すると一般式（１ａａ）の化合物が得られる。この反応で溶媒としてはアセトン、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびメチレンクロリドからなる群より選ばれた１種以上を使用することができ、任意に炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシドのような塩基の存在下で反応を行う。脱保護反応は、例えば酸または塩基の存在下で加水分解、還元などのような通常的な方法を用いて行うことができ、好ましくは三臭化ホウ素、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートおよび硫酸からなる群より選ばれた１種以上の加水分解剤、または水素雰囲気下のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｄ／Ｃおよびジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）からなる群より選ばれた１種以上の還元剤の存在下で反応することができる。反応は低温ないし加温下で行うことができ、好ましくは−７８℃の低温から始めて室温まで昇温しながら反応を行う。一方、生成された一般式（１ａａ）の化合物をクロロホルムのような溶媒中でメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を使用してさらに酸化することもできる。
方法Ａ（ｂ）では、まず一般式（１３）の化合物をシアン化ナトリウムと反応させ、一般式（１７）の化合物を製造する。この際、溶媒としてはジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドより選ばれた１種以上を使用することができる。生成された一般式（１７）の化合物をルイス酸の存在下で一般式（１８）の化合物と反応させ、一般式（１ａｂ）または一般式（１ａｃ）の化合物を得る。この反応で使用可能なルイス酸としてはＡｌＣｌ３、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＳｎＣｌ４、ＺｎＩ２、ＦｅＣｌ３などが挙げられ、溶媒としてはキシレン、ベンゼンおよびトルエンより選ばれた１種以上を使用し、使用する溶媒の還流温度で１〜２０時間反応させるのが好ましい。
（方法Ａ−１）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＤ１がそれぞれ−ＯＨ、−Ｃ６Ｈ４（ＯＨ）−、Ｍｅ、Ｈおよび（−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−）を示す一般式（１ａ）の化合物を通常下記の方法に従って合成する。
方法Ａ−１ａ
【化３７】
0004856310.tif 000033
（式中、Ｘ、Ｒ５、ｍ１およびｍ２は前記で定義した通りであって；Ａ１０およびＡ１１はｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、メチルなどのような保護基を示し；Ｌ１０はメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのような離脱基を示し；ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋなどのような金属を示し；
Ｙ１０はＣｌ、Ｂｒ、Ｉなどのようなハロゲンを示し；Ｒ２０はメチル、エチルなどのようなアルキル基を示し；ｍ１０は０〜１２の整数を示す。）
化合物（１２ａａ）は下記の方法に従って合成することができる。
一般式（２６ａａ）の化合物をｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサンのように反応に不活性の溶媒中で、−７８℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは−７８℃ないし室温で一般式（１３ａａ）の化合物と反応させて一般式（２ａａ）の化合物を製造する。
一般式（２ａａ）の化合物をヨウ化亜鉛のようなルイス酸の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはジクロロエタンのように反応に不活性の溶媒中で、−７８℃ないし反応混合物沸点範囲の温度、好ましくは０℃ないし室温でソジウムシアノボロヒドリドによって還元して一般式（３ａａ）の化合物を製造する。
一般式（３ａａ）の化合物を活性化された炭素上のパラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金のような触媒とともに、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、好ましくはテトラヒドロフランまたは酢酸エチルのように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは室温で、任意に重炭酸ナトリウムの存在下で水素化反応させて一般式（４ａａ）の化合物を製造する。一般式（４ａａ）の化合物はさらに、一般式（２ａａ）の化合物を活性化された炭素上のパラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金のような触媒とともに、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラヒドロフランまたは酢酸エチルのように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは室温で、直接水素化反応させても製造することができる。
一般式（４ａａ）の化合物をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラヒドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは室温でテトラブチルアンモニウムフルオライド、セシウムフルオライドまたはヒドロゲンフルオライド−ピリジンで処理して一般式（５ａａ）の化合物を製造する。
一般式（５ａａ）の化合物をトリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはジクロロメタンのように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは室温でメタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理して一般式（６ａａ）の化合物を製造する。
一般式（６ａａ）の化合物をアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはジクロロメタンのように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは反応混合物の沸点でヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムのような金属ハライドで処理して一般式（７ａａ）の化合物を製造する。
一般式（７ａａ）の化合物を水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはポタシウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラヒドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度で、ジエチルマロネートまたはジメチルマロネートのようなマロネートと反応させて一般式（８ａａ）の化合物を製造する。一般式（８ａａ）の化合物はさらに、一般式（６ａａ）の化合物を水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはポタシウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラヒドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度で、ジエチルマロネートまたはジメチルマロネートのようなマロネートと反応させても製造することができる。
一般式（８ａａ）の化合物を水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはポタシウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラヒドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度で、一般式（１４ａａ）の化合物のようなアルキルハライドとともに反応させて一般式（９ａａ）の化合物を製造する。
一般式（９ａａ）の化合物を水、エタノール、メタノール、水−エタノールの混合液または水−メタノールの混合液のような溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは反応混合物の沸点で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理して一般式（１０ａａ）の化合物を製造する。
一般式（１０ａａ）の化合物をジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、任意に塩化水素、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下で５０℃ないし反応混合物の沸点で加熱して一般式（１１ａａ）の化合物を製造する。
一般式（１１ａａ）の化合物を−７８℃ないし反応温度の沸点範囲の温度で塩化水素、硫酸、臭化水素、ヒドロゲンピリジニウムクロリド、ボロントリブロマイドのような酸で処理して一般式（１２ａａ）の化合物を製造する。
方法Ａ−１ｂ
【化３８】
0004856310.tif 000034
（式中、
Ｘ、Ｒ５、ｍ１、ｍ２およびＡ１１は前記で定義した通りである。）
化合物（１２ａａ）は下記の方法に従って合成することができる。
一般式（１０ａａ）の化合物を−７８℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度で塩化水素、硫酸、臭化水素、ヒドロゲンピリジニウムクロリド、ボロントリブロマイドのような酸で処理して一般式（１６ａａ）の化合物を製造する。
一般式（１６ａａ）の化合物をジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、任意に塩化水素、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下で５０℃ないし反応混合物の沸点で加熱して一般式（１２ａａ）の化合物を製造する。
方法Ａ−１ｃ
【化３９】
0004856310.tif 000035
（式中、
Ｘ、Ｒ５、Ｒ２０、Ｙ１０、Ａ１１、ｍ１およびｍ２は前記で定義した通りである。）
一般式（２５ａａ）の化合物を水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはポタシウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラヒドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、−７８℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度で、ジエチルマロネートまたはジメチルマロネートのようなマロネートと反応させて一般式（１５ａａ）の化合物を製造する。
一般式（１５ａａ）の化合物を水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはポタシウムｐ−ブトキシドのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはテトラヒドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、−７８℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度で、一般式（７ａａ）の化合物と反応させて一般式（９ａａ）を製造する。
一般式（９ａａ）の化合物を前述の方法に従って一般式（１２ａａ）の化合物で変換する。
方法Ａ−１ｄ
【化４０】
0004856310.tif 000036
（式中、
Ｘ、Ｒ５、Ｒ２０、Ａ１１、ｍ１およびｍ２は前記で定義した通りであって；ｍ１１およびｍ１２は０〜１０の整数である。）
化合物（１２ａａ）は下記の方法に従って合成することができる。
一般式（１７ａａ）の化合物をベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウムのような触媒の存在下で、メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、−７８℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは反応混合物の沸点で一般式（１８ａａ）の化合物と反応させて一般式（１９ａａ）の化合物を製造する。
一般式（１９ａａ）の化合物を活性化された炭素上のパラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金またはウィルキンソン触媒のような触媒とともに、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムまたはベンゼンのように反応に不活性の溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは室温で水素化反応させて一般式（２０ａａ）の化合物を製造する。
一般式（２０ａａ）の化合物を水、エタノール、メタノール、水−エタノールの混合液または水−メタノールの混合液のような溶媒中で、室温ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは反応混合物の沸点で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理して一般式（１１ａａ）の化合物を製造する。
一般式（１１ａａ）の化合物を前述の方法に従って一般式（１２ａａ）の化合物に変換する。
（方法Ａ−２）
一般式（１７ａａ）の化合物は通常下記の方法に従って合成することができる。
方法Ａ−２ａ
【化４１】
0004856310.tif 000037
（式中、
Ｘ、Ａ１１、ｍ１１およびＹ１０前記で定義した通りである。）
化合物（１７ａａ）は下記の方法に従って合成することができる。
一般式（２１ａａ）の化合物をジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのように反応に不活性の溶媒中で、−７８℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度で一般式（２３ａａ）のグリニャール試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ  ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて一般式（２２ａａ）の化合物を製造する。
一般式（２２ａａ）の化合物をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム、好ましくはジクロロエタンのように反応に不活性の溶媒中で、−７８℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは０℃ないし室温でヨウ化亜鉛のようなルイス酸の存在下でソジウムシアノボロヒドリドによって還元するか、トリフルオロ酢酸のような酸の存在下でトリエチルシランで還元して一般式（１７ａａ）の化合物を製造する。
方法Ａ−２ｂ
【化４２】
0004856310.tif 000038
（式中、
Ｘ、Ａ１１およびｍ１１は前記で定義した通りである。）
化合物（１７ａａ）は下記の方法に従って合成することができる。
一般式（２１ａａ）の化合物をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムのように反応に不活性の溶媒中で、−７８℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度、好ましくは０℃ないし室温でソジウムボロヒドリドまたはリチウムアルミニウムヒドリドのような試薬で還元して一般式（２４ａａ）の化合物を製造する。
一般式（２４ａａ）の化合物をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムのように反応に不活性の溶媒中で、−７８℃ないし反応混合物の沸点範囲の温度でヨウ化亜鉛またはボロントリフルオライドジエチルエテレートのようなルイス酸の存在下で一般式（２５ａａ）の化合物と反応させて一般式（１７ａａ）の化合物を製造する。
上記化合物（１７ａａ）は新規である。
（方法Ｂ）
一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｂ）を示す一般式（１ｂ）の化合物は一般式（１９）の化合物を一般式（２０）の化合物と反応させた後、脱保護して一般式（１ｂａ）の化合物を製造することを特徴として製造することができる：
【化４３】
0004856310.tif 000039
0004856310.tif 000040
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、Ｄ１、Ｗ１およびＰは前記で定義した通りである）。
一般式（１９）の化合物と一般式（２０）の化合物との反応はアセトン、ジメチルホルムアミド、メチレンクロリドおよびクロロホルムより選ばれた１種以上の溶媒を使用し、その溶媒の還流温度で行うのが好ましい。さらに、炭酸カリウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムイオダイド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドまたはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドのような塩基を使用することによって反応をさらに促進することができる。
（方法Ｃ）
一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｃ）を示す一般式（１ｃ）の化合物は一般式（２１）の化合物を一般式（２２）の化合物と反応させて一般式（２３）の化合物を生成し、生成された一般式（２３）の化合物を脱保護および脱水して一般式（２４）の化合物を生成し、生成された一般式（２４）の化合物を酸化して一般式（１ｃａ）の化合物を製造することを特徴として製造することができる：
【化４４】
0004856310.tif 000041
0004856310.tif 000042
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、Ｄ１、Ｗ１、Ｗ２およびＰは前記で定義した通りであって、
ｎ１’は１または２である）。
一般式（２１）の化合物と一般式（２２）の化合物を任意に水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムメトキシドより選ばれた１種以上の塩基の存在下でメタノール、エタノールおよびアセトニトリルより選ばれた１種以上の溶媒中、加温下で１〜２０時間反応させれば一般式（２３）のカップリング生成物が得られる。生成された一般式（２３）の化合物に対して脱保護および脱水反応を行えば一般式（２４）の化合物が得られる。脱保護および脱水反応はこのような目的で通常使用する反応条件を適用して行うことができ、本反応では好ましくはアルゴン雰囲気下でピリジニウムｐ−トルエンスルホネートのような塩を使用し還流することによって行われる。
一般式（２４）の化合物を酸化すれば目的とする一般式（１ｃａ）の化合物を製造することができる。酸化反応は種々の可能な条件より酸化しようとする化合物の構造および性質に適したものを選んで行うことができ、通常的にはメタノール、水、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノールおよびメチレンクロリドより選ばれた１種以上の溶媒中で過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水およびオキソン（ＯｘｏｎｅＲ；一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）より選ばれた１種以上の酸化剤を使用して行う。以下、他の構造の化合物に対しても酸化反応は同様に説明することができる。
（方法Ｄ）
一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｄ）を示す一般式（１ｄ）の化合物は
（ａ）一般式（１３）の化合物を一般式（２５）の化合物と反応させた後、脱保護して一般式（１ｄａ）の化合物を製造するか；
（ｂ）一般式（１５）の化合物を一般式（２６）の化合物と反応させ、一般式（２７）の化合物を生成し、生成された一般式（２７）の化合物を一般式（２８）の化合物と縮合反応させた後、脱保護反応を行って一般式（１ｄｂ）の化合物を製造するか；
（ｃ）一般式（１３）の化合物を一般式（２９）の化合物と反応させて一般式（３０）の化合物を生成し、生成された一般式（３０）の化合物を脱保護および酸化して一般式（１ｄｃ）の化合物を製造するか；
（ｄ）一般式（１３）の化合物を一般式（２９ａ）の化合物と反応させて一般式（３０ａ）の化合物を生成し、生成された一般式（３０ａ）の化合物を脱保護および酸化して一般式（１ｄｃ）の化合物を製造するか；
（ｅ）一般式（１３）の化合物をアジ化ナトリウムと反応させた後、還元して一般式（３１）の化合物と反応させ、生成された一般式（３１）の化合物を一般式（３２）の化合物と反応させた後、脱保護して一般式（１ｄｄ）の化合物を製造するか；
（ｆ）一般式（３１）の化合物を一般式（３２ａ）の化合物と反応させた後、脱保護して一般式（１ｄｅ）の化合物を製造するか；
（ｇ）一般式（３３）の化合物を一般式（２２）の化合物と反応させて一般式（３４）の化合物を生成し、生成された一般式（３４）の化合物を脱保護および酸化して一般式（１ｄｆ）の化合物を製造するか；
（ｈ）一般式（３５）の化合物を一般式（３６）の化合物と反応させた後、脱保護して一般式（１ｄｇ）の化合物を製造することを特徴として製造することができる：
【化４５】
0004856310.tif 000043
0004856310.tif 000044
0004856310.tif 000045
0004856310.tif 000046
0004856310.tif 000047
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、Ｄ１、Ｄ２、ｎ１’、Ｐ、Ｗ１およびＷ２は前記で定義した通りであって、
ｍ２’およびｍ２より１を引いた残りを示し、
Ｐ’はヒドロキシ保護基を示し、
Ｄ２’およびＲ５’はそれぞれの相応する置換基定義より水素原子を１または２個除いた構造を示す）。
上記方法Ｄ（ａ）ないしＤ（ｈ）について次のように説明する
方法Ｄ（ａ）では一般式（１３）の化合物を一般式（２５）の化合物とカップリングし、これをさらに脱保護して一般式（１ｄａ）の化合物を生成する。カップリング反応および脱保護反応条件に対しては上記一般式（１ａａ）の化合物を製造する方法について説明したことを参照することができる。
方法Ｄ（ｂ）では一般式（１５）の化合物を一般式（２６）の化合物とメチレンクロリドなどのような溶媒中でトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルアミンおよびジメチルエチルアミンより選ばれた１種以上の有機塩基の存在下、低温で反応させて一般式（２７）の化合物を製造する。製造された一般式（２７）の化合物を一般式（２８）の化合物と縮合反応させた後、脱保護すれば目的する一般式（１ｄｂ）の化合物を得ることができる。縮合反応は任意にメチレンクロリド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドより選ばれた１種以上の溶媒中でトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボン酸塩などのような縮合剤の存在下で進行する。
方法Ｄ（ｃ）および方法Ｄ（ｄ）では一般式（１３）の化合物を一般式（２９）または一般式（２９ａ）の化合物とカップリングしてそれぞれ一般式（３０）または一般式（３０ａ）の化合物を製造した後、生成された一般式（３０）または（３０ａ）の化合物に対して脱保護および酸化反応を行ない、目的する一般式（１ｄｃ）の化合物を製造する。この際、カップリング反応および脱保護反応条件についてはは上記一般式（１ａａ）の化合物を製造する方法について説明したことを参考し、酸化反応条件については一般式（１ｃａ）の化合物を製造する方法を参考して反応させようとする化合物の構造に好適な条件を設定することができる。
方法Ｄ（ｅ）ではまず一般式（１３）の化合物をアジ化ナトリウムとともに反応させた後、一般式（３１）のアミン化合物を製造する。アジ化ナトリウムとの反応はジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メチレンクロリド、クロロホルムおよびテトラヒドロフランより選ばれた１種以上の溶媒中で任意に窒素気流下で進行するのが望ましく、還元反応はメタノール、エタノール、酢酸エチルおよびメチレンクロリドより選ばれた１種以上の溶媒中で水素雰囲気下、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃのような還元剤を使用して進行する。こうして生成された一般式（３１）のアミン化合物を一般式（３２）の化合物とカップリングした後、脱保護すれば目的する一般式（１ｄｄ）の化合物を得ることができる。カップリング反応および脱保護反応条件は一般式（１ａａ）の化合物に対する説明を参考することができる。
一般式（１ｄｅ）の化合物を製造するための方法Ｄ（ｆ）では上記方法Ｄ（ｅ）で製造された一般式（３１）の化合物を出発物質として使用する。すなわち、一般式（３１）の化合物を一般式（３２ａ）のアルデヒド化合物とカップリングした後、脱保護して一般式（１ｄｅ）の化合物を製造する。この際、アルデヒド化合物とのカップリング反応はソジウムシアノボロヒドリドのような還元剤の存在下でメタノール、メチレンクロリド、ジエチルエーテルおよびジクロロエタンより選ばれた１種以上の溶媒中で行うのが好ましい。さらに、脱保護反応は一般式（１ａａ）の化合物に対する製造方法を参考することができる。
方法Ｄ（ｇ）ではまず一般式（３３）の化合物を一般式（２２）の化合物とカップリングして一般式（３４）の化合物を製造した後、得られた一般式（３４）の化合物に対して脱保護および酸化反応を行ない、目的する一般式（１ｄｆ）の化合物を製造する。この際、カップリング反応および脱保護反応条件に対しては上記一般式（１ａａ）の化合物を製造する方法について説明したことを参考し、酸化反応条件に対しては一般式（１ｃａ）の化合物を製造する方法を参考して反応させようとする化合物の構造に好適な条件を設定することができる。
方法Ｄ（ｈ）ではまず一般式（３５）の化合物を一般式（３６）の化合物とカップリングした後、脱保護反応を行ない、目的する一般式（１ｄｇ）の化合物を製造した。この際、カップリング反応および脱保護反応条件に対しては上記一般式（１ａａ）の化合物を製造する方法ついて説明したことを参考して反応させようとする化合物の構造に好適な条件を設定することができる。
（方法Ｅ）
一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｅ）を示す一般式（１ｅ）の化合物は一般式（１３）の化合物を一般式（３７）の化合物と反応させた後、生成された化合物を脱保護および酸化して一般式（１ｅａ）の化合物を製造することを特徴として製造することができる：
【化４６】
0004856310.tif 000048
0004856310.tif 000049
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、ｎ２、ＰおよびＷ１は前記で定義した通りであって、
Ｗ３はアシル基を示す）。
一般式（１３）および（３７）の化合物はメタノール、エタノールおよびアセトニトリルより選ばれた１種以上の溶媒中で任意に水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムメトキシドより選ばれた１種以上の塩基の存在下で加温下、１〜２０時間反応させる。脱保護反応は酸または塩基の存在下で加水分解するなどの通常の方法を使用して行うことができる。好ましくは、三臭化ホウ素、塩酸、臭化水素酸およびピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートからなる群より選ばれた１種以上の加水分解剤の存在下で脱保護反応を行う。酸化反応は種々の可能な条件の中で酸化しようとする化合物の構造および性質に適したものを選んで行うことができ、通常的にはメタノール、水、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノールおよびメチレンクロリドより選ばれた１種以上の溶媒中で過ヨウ素酸ナトリウム、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水およびオキソン（ＯｘｏｎｅＲ；一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）より選ばれた１種以上の酸化剤を使用して行う。
（方法Ｆ）
一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｆ）を示す一般式（１ｆ）の化合物は一般式（３８）の化合物を一般式（３９）の化合物と反応させた後、生成された化合物を脱保護および酸化して一般式（１ｆａ）の化合物を製造することを特徴として製造することができる：
【化４７】
0004856310.tif 000050
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ｐ、Ｗ１およびＷ３は前記で定義した通りである）。
一般式（３８）および（３９）の化合物はメタノール、エタノールおよびアセトニトリルより選ばれた１種以上の溶媒中で任意に水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムメトキシドより選ばれた１種以上の塩基の存在下で加温下、１〜２０時間反応させる。脱保護反応は酸または塩基の存在下で加水分解するなどの通常の方法を使用して行うことができる。好ましくは、三臭化ホウ素、塩酸、臭化水素酸およびピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートからなる群より選ばれた１種以上の加水分解剤の存在下で脱保護反応を行う。酸化反応は種々の可能な条件の中で酸化しようとする化合物の構造および性質に適したものを選んで行うことができ、通常的にはメタノール、水、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノールおよびメチレンクロリドより選ばれた１種以上の溶媒中で過ヨウ素酸ナトリウム、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水およびオキソン（ＯｘｏｎｅＲ；一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）より選ばれた１種以上の酸化剤を使用して行う。
（方法Ｇ）
一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｇ）を示す一般式（１ｇ）の化合物は一般式（３８）の化合物を一般式（４０）の化合物と反応させた後、生成された化合物を脱保護して一般式（１ｇａ）の化合物を製造することを特徴として製造することができる：
【化４８】
0004856310.tif 000051
0004856310.tif 000052
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｎ１、ＰおよびＷ１は前記で定義した通りであってＷ４は水素を示す）。
一般式（３８）および（４０）の化合物はメタノール、エタノールおよびアセトニトリルより選ばれた１種以上の溶媒中で還流下、１〜４８時間反応させる。脱保護反応は酸または塩基の存在下で加水分解するなどの通常の方法を使用して行うことができる。好ましくは、三臭化ホウ素、塩酸、臭化水素酸およびピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートからなる群より選ばれた１種以上の加水分解剤の存在下で脱保護反応を行う。
（方法Ｈ）
一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｈ）を示す一般式（１ｈ）の化合物は一般式（４１）の化合物を一般式（４２）の化合物と反応させた後、生成された化合物を脱保護して一般式（１ｈａ）の化合物を製造することを特徴として製造することができる：
【化４９】
0004856310.tif 000053
0004856310.tif 000054
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ１、Ｐ、Ｗ１およびＷ４は前記で定義した通りである）。
一般式（４１）および（４２）の化合物はメタノール、エタノールおよびアセトニトリルより選ばれた１種以上の溶媒中で還流下、１〜４８時間反応させる。脱保護反応は酸または塩基の存在下で加水分解するなどの通常の方法を使用して行うことができる。好ましくは、三臭化ホウ素、塩酸、臭化水素酸およびピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートからなる群より選ばれた１種以上の加水分解剤の存在下で脱保護反応を行う。
（方法Ｉ）
一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｉ）を示す一般式（１ｉ）の化合物は方法Ｄと同様な方法に従って製造することができる：
【化５０】
0004856310.tif 000055
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｄ１、Ｄ２、ｍ１、ｍ２、ｍ３およびｎ１は前記で定義した通りである）。
（方法Ｊ）
一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｊ）を示す一般式（１ｊ）の化合物は一般式（４１）の化合物を一般式（４３）の化合物と反応させた後、生成された化合物を脱保護および酸化して一般式（１ｊａ）の化合物を製造することを特徴として製造することができる：
【化５１】
0004856310.tif 000056
0004856310.tif 000057
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｎ１、Ｐ、Ｗ１およびＷ３は前記で定義した通りである）。
一般式（４１）および（４３）の化合物はメタノール、エタノールおよびアセトニトリルより選ばれた１種以上の溶媒中で任意に水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムメトキシドより選ばれた１種以上の塩基の存在下で加温下、１〜２０時間反応させる。脱保護反応は酸または塩基の存在下で加水分解するなどの通常の方法を使用して行うことができる。好ましくは、三臭化ホウ素、塩酸、臭化水素酸およびピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートからなる群より選ばれた１種以上の加水分解剤の存在下で脱保護反応を行う。酸化反応は種々の可能な条件の中で酸化しようとする化合物の構造および性質に適したものを選んで行うことができ、通常的にはメタノール、水、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノールおよびメチレンクロリドより選ばれた１種以上の溶媒中で過ヨウ素酸ナトリウム、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水およびオキソン（ＯｘｏｎｅＲ；一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）より選ばれた１種以上の酸化剤を使用して行う。
（方法Ｋ）
一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｋ）を示す一般式（１ｋ）の化合物は一般式（１３）の化合物を一般式（４４）の化合物と反応させた後、生成された化合物を脱保護および酸化して一般式（１ｋａ）の化合物を製造することを特徴として製造することができる：
【化５２】
0004856310.tif 000058
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、Ｄ１、Ｐ、Ｗ１およびＷ３は前記で定義した通りである）。
一般式（１３）および（４４）の化合物はメタノール、エタノールおよびアセトニトリルより選ばれた１種以上の溶媒中で任意に水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムメトキシドより選ばれた１種以上の塩基の存在下で加温下、１〜２０時間反応させる。脱保護反応は酸または塩基の存在下で加水分解するなどの通常の方法を使用して行うことができる。好ましくは、三臭化ホウ素、塩酸、臭化水素酸およびピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートからなる群より選ばれた１種以上の加水分解剤の存在下で脱保護反応を行う。酸化反応は種々の可能な条件の中で酸化しようとする化合物の構造および性質に適したものを選んで行うことができ、通常的にはメタノール、水、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノールおよびメチレンクロリドより選ばれた１種以上の溶媒中で過ヨウ素酸ナトリウム、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水およびオキソン（ＯｘｏｎｅＲ；一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）より選ばれた１種以上の酸化剤を使用して行う。
（方法Ｌ）
一般式（１）の化合物のうち、Ａがグループ（ｌ）を示す一般式（１ｌ）の化合物は一般式（４５）の化合物を一般式（４６）の化合物と反応させて一般式（４７）の化合物を製造し、生成された一般式（４７）の化合物を一般式（１４）の化合物と反応させて一般式（４８）の化合物を製造し、生成された一般式（４８）の化合物を一般式（１６ａ）の化合物と反応させ脱保護して一般式（１ｌａ）の化合物を製造することを特徴として製造することができる：
【化５３】
0004856310.tif 000059
0004856310.tif 000060
0004856310.tif 000061
（式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、Ｄ１、Ｐ、Ｗ１およびＷ２は前記で定義した通りである）。
一般式（４５）の化合物と一般式（４６）の化合物をカップリングする段階は溶媒の存在下で行うことができる。この際、使用するのに好ましい溶媒としてはジオキサン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、メチレンクロリド、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリルおよびアセトンからなる群より選ばれた１種以上が挙げられ、任意に炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミンおよびセシウムカルボネートからなる群より選ばれた１種以上の無機または有機塩基の存在下で反応させる。反応温度は使用する溶媒の還流温度または室温が好適であるが、場合によっては氷冷却状態においても行うことができる。
一般式（４７）の化合物と一般式（１４）の化合物をカップリングする段階は溶媒の存在下で行うことができる。この際、使用するのに好ましい溶媒としてはジオキサン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、メチレンクロリド、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリルおよびアセトンからなる群より選ばれた１種以上が挙げられ、任意に炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミンおよびセシウムカルボネートからなる群より選ばれた１種以上の無機または有機塩基の存在下で反応させる。反応温度は使用する溶媒の還流温度または室温が好適であるが、場合によっては氷冷却状態においても行うことができる。
一般式（４８）の化合物と一般式（１６ａ）の化合物をカップリングする段階は溶媒の存在下で行うことができる。この際、使用するのに好ましい溶媒としてはジオキサン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、メチレンクロリド、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリルおよびアセトンからなる群より選ばれた１種以上が挙げられ、任意に炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミンおよびセシウムカルボネートからなる群より選ばれた１種以上の無機または有機塩基の存在下で反応させる。反応温度は使用する溶媒の還流温度または室温が好適であるが、場合によっては氷冷却状態においても行うことができる。カップリング後、生成された化合物を脱保護すれば一般式（１ｌａ）の化合物が得られる。この反応で溶媒としてはアセトン、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびメチレンクロリドからなる群より選ばれた１種以上を使用することができ、任意に炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシドのような塩基の存在下で反応を行う。脱保護反応は、例えば酸または塩基の存在下で加水分解、還元などのような通常的な方法を用いて行うことができ、好ましくは三臭化ホウ素、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートおよび硫酸からなる群より選ばれた１種以上の加水分解剤、または水素雰囲気下のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｄ／Ｃおよびジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）からなる群より選ばれた１種以上の還元剤の存在下で反応することができる。反応は低温ないし加温下で行うことができ、好ましくは−７８℃の低温から始めて室温まで昇温しながら反応を行う。一方、生成された一般式（１ｌａ）の化合物をクロロホルムのような溶媒中でメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を使用してさらに酸化することもできる。
各方法で得られた目的化合物は通常的な方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶化などの方法を用いて分離および精製することができる。
本発明による上記製造方法ＩないしＶは下記実施例を通じてより具体的に説明する。
上記のような本発明の方法に従って製造された一般式（１）の化合物は、上述したように良好なアンチ−エストロゲン活性を有しており、したがって無排卵性不妊症、乳がん、子宮内膜がん、子宮がん、卵巣がん、エンドメトリオーシス、子宮線維腫、良性前立腺肥大、早熟症、月経異常などのようなエストロゲン−関連疾患の治療に用いることができる。
したがって、本発明は一般式（１）の化合物を活性成分として含有するアンチ−エストロゲン性薬剤学的組成物に関するものである。
本発明の化合物を活性成分として含有するアンチ−エストロゲン性薬剤学的組成物を臨床的に使用する場合には薬剤学的分野で通常使用される担体と配合することにより、薬剤学的分野における通常の製剤、例えば錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、懸濁剤などの経口投与用製剤、注射用溶液もしくは懸濁液、または注射時に注射用蒸留水で溶解して用いることができる即時使用型注射用乾燥粉末などの注射用製剤など、調製することができる。
本発明の組成物で用いるのに適した担体は薬剤学的分野で通常的なものであり、例えば、経口投与用製剤の場合には結合剤、滑沢剤、崩壊剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、色素、香料などがあり、注射剤の場合には保存剤、無痛化剤、可溶化剤、安定化剤などがある。このように製造されだ薬剤学的製剤は経口的に投与するか、非経口的に、例えば静脈内、皮下または腹腔内注射することができる。さらに、活性成分が胃酸によって分解されるのを防止するため、経口製剤は制酸剤を併用したり、錠剤などの固形製剤を腸溶皮で被覆した剤形で投与することもできる。
本発明による一般式（１）のベンゾピランまたはチオベンゾピラン誘導体の人体に対する投与量は体内での活性成分の吸収度、不活性化率および排泄速度、患者の年齢、性別および状態、治療すべき疾病の重症度などによって適切に選択することができるが、一般的には成人に１日１〜５００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇの量で一般式（１）の化合物を投与するのが適当である。
以下、本発明は下記の実施例によってさらに具体的に説明される。しかし、本発明はこれらの実施例に何ら制限されるものではない。
【実施例１】
７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ピペラジニル］ノニル｝クロマンの合成
段階１）７−（メトキシメトキシ）−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−４−（９−ピペラジニルノニル）−３−メチルクロマンの合成
【化５４】
0004856310.tif 000062
９−｛７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマン−４−イル｝ノニル４−メチルベンゼンスルホネート（５４０ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）とピペラジン（２．２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ．）をジオキサンに溶解した後、２時間還流した。室温まで冷却し、５Ｎ−ＮａＯＨを使用してｐＨ１３まで塩基性化した後、酢酸エチルで反応物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、減圧下で有機溶媒を除去した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール）で分離し、白色固体状の標題化合物３８０ｍｇ（収率：８１％、（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３ＲＳ，４ＳＲ）＝５：４）を得た。
【化５５】
0004856310.tif 000063
段階２）７−（メトキシメトキシ）−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−４−｛９−［４−（４、４，５，５、５−ペンタフルオロペンチル）ピペラジニル］ノニル｝−３−メチルクロマンの合成
【化５６】
0004856310.tif 000064
７−（メトキシメトキシ）−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−４−（９−ピペラジニルノニル）−３−メチルクロマン（３８０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）および４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル−４−メチルベンゼンスルホネート（４６０ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ．）をアセトン下で１５時間還流した。室温まで冷却し、水を入れた後、酢酸エチルで反応物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、減圧下で有機溶媒を除去した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離し、白色固体状の標題化合物２３８ｍｇ（収率：４８％）を得た。
【化５７】
0004856310.tif 000065
段階３）７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ピペラジニル］ノニル｝クロマンの合成
【化５８】
0004856310.tif 000066
７−（メトキシメトキシ）−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−４−｛９−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ピペラジニル］ノニル｝−３−メチルクロマン（２１０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を２Ｎ−ＨＣｌメタノール溶液に溶解した後、５０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝９に合わせた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、減圧下で有機溶媒を除去した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離し、白色固体状の標題化合物１６２ｍｇ（収率：８８％、（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３ＲＳ，４ＳＲ）＝８：５）を得た。
【化５９】
0004856310.tif 000067
【実施例２】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１１−イミノ−１１−Ｎ−ブチルアミノ）ウンデシル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマンと（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［１１−Ｎ−ブチルイミノ−１１−Ｎ−ブチルアミノ］ウンデシル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−シアノデシル）−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマンの合成
【化６０】
0004856310.tif 000068
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［１０−（４−メチルベンゼンスルホニル）デシル］−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマン（２３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＮａＣＮ（５４．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ．）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解し、８０℃で１０時間攪拌した。
常温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで反応物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、減圧下で有機溶媒を除去した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で分離し、無色オイル状の標題化合物１２８ｍｇ（収率：６８％）を得た。
【化６１】
0004856310.tif 000069
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１１−イミノ１１−Ｎ−ブチルアミノ）ウンデシル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン（Ｉ）と（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１１−Ｎ−ブチルイミノ−１１−Ｎ−ブチルアミノ）ウンデシル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン（ＩＩ）の合成
【化６２】
0004856310.tif 000070
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−シアノデシル）−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマン（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（７３．２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をキシレン（３ｍｌ）に溶解し、ブチルアミン（６１．４、０．８４ｍｍｏｌ）を滴加した後、１．５時間還流した。常温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで反応物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、減圧下で有機溶媒を除去した。濃縮液をベースシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール＝５：１）で分離し、標題化合物Ｉ（１９ｍｇ、収率：２７％）とＩＩ（３０．８ｍｇ、収率：４０％）を得た。
＜化合物Ｉ＞
【化６３】
0004856310.tif 000071
＜化合物ＩＩ＞
【化６４】
0004856310.tif 000072
【実施例３】
（３ＲＳ，４ＳＲ）−７−ヒドロキシ−４−｛４−｛２−｛４−｛［３，５−ビス（ｔ−ブチル）フェニル］メチル｝ピペラジニル｝エトキシ｝フェニル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
段階１）３，５−ビス（ｔ−ブチル）−１−（ブロモメチル）ベンゼンの合成
【化６５】
0004856310.tif 000073
３，５−ビス（ｔ−ブチル）−１−メチルベンゼン（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４ｍｌ）に溶解した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ．）とＡＩＢＮ（α，α’−アザビスイソブチロニトリル）（２ｍｇ）を入れて５時間還流条件下で加熱、攪拌した。反応混合液を濾過した後、濾液を減圧蒸発し、１７０ｍｇの淡黄色オイルを得た（収率：６１％）。
【化６６】
0004856310.tif 000074
段階２）ｔ−ブチル４−｛［３，５−ビス（ｔ−ブチル）フェニル］メチル｝ピペラジンカルボン酸塩の合成
【化６７】
0004856310.tif 000075
３，５−ビス（ｔ−ブチル）−１−（ブロモメチル）ベンゼン（１７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルピペラジンカルボン酸塩（１０２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍｌ）とＤＭＦ（０．２ｍｌ）の混合溶液に溶解した後、還流条件下で加熱しながら一晩攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した溶液を減圧蒸発した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、１２０ｍｇの白色固体状の標題化合物を得た（収率：５６％）。
【化６８】
0004856310.tif 000076
段階３）｛［３，５−ビス（ｔ−ブチル）フェニル］メチル｝ピペラジンジヒドロクロリドの合成
【化６９】
0004856310.tif 000077
ｔ−ブチル４−｛［３，５−ビス（ｔ−ブチル）フェニル］メチル｝ピペラジンカルボン酸塩（１．８８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した後、０℃で４Ｎ−ＨＣｌ（１，４−ジオキサン溶液）（１０ｍｌ）を滴加して室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧蒸発し、２．１５ｇの白色固体状の標題化合物を得た（収率：１００％）。
【化７０】
0004856310.tif 000078
段階４）（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマンの合成
【化７１】
0004856310.tif 000079
２５０ｍｌフラスコにマグネシウム（９０９ｍｇ、３７．３９ｍｍｏｌ）とヨード（１０ｍｇ）を入れてアルゴンで置換した。１−ブロモ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゼン（８．０６ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に溶解した溶液中２ｍｌを分け加えて加熱した。褐色がなくなった後、残り３３ｍｌを加熱、還流条件下で徐々に分け加えた。２時間加熱、還流した後、７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマン−４−オン（６．７ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で徐々に分け加えて還流条件で２時間攪拌した。反応混合液を冷却水で処理し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した濾液を減圧蒸発した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、７．４ｇの無色オイルを得た。これを１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶解した後、０℃でヨウ化亜鉛（６．２５ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ）とソジウムシアノボロヒドリド（５．７４ｇ、９１．３４ｍｍｏｌ）を入れて１０分間攪拌した。室温で１時間攪拌した後、水で洗浄した。ジクロロメタンで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した濾液を減圧蒸発した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１６：１）で精製し、２．１９ｇの無色オイルを得た（収率：２１％）。
【化７２】
0004856310.tif 000080
段階５）（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマンの合成
【化７３】
0004856310.tif 000081
（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマン（２．１９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解した後、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、４．３７ｍｌ、４．３８ｍｍｏｌ）を滴加して室温で３０分間攪拌した。反応混合液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した濾液を減圧蒸発した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、１．７ｇの泡状のオイルを得た。得られた（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（ヒドロキシフェニル）−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマン（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）の混合溶液に溶解した後、水酸化ナトリウム（３８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−クロロエタン（０．１３ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ）を入れて２日間還流条件下で加熱、攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した濾液を減圧蒸発した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、９５ｍｇのねっとりしたオイルを得た（収率：５９％）。
【化７４】
0004856310.tif 000082
段階６）（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−｛４−｛２−｛４−｛［３，５−ビス（ｔ−ブチル）フェニル］メチル｝ピペラジニル｝エトキシ｝フェニル｝−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマンの合成
【化７５】
0004856310.tif 000083
（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマン（２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と｛［３，５−ビス（ｔ−ブチル）フェニル］メチル｝ピペラジン（２４３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をアセトン（４ｍｌ）とＤＭＦ（０．４ｍｌ）の混合溶液に溶解した後、炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムフルオライド（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を入れて還流条件下で３日間加熱、攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した濾液を減圧蒸発した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、１６０ｍｇの白色泡状の固体を得た（収率：５１％）。
【化７６】
0004856310.tif 000084
段階７）（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−｛４−｛２−｛４−｛［３，５−ビス（ｔ−ブチル）フェニル］メチル｝ピペラジニル｝エトキシ｝フェニル｝−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化７７】
0004856310.tif 000085
（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−｛４−｛４−｛２−｛４−｛［３，５−ビス（ｔ−ブチル）フェニル］メチル｝ピペラジニル｝エトキシ｝フェニル｝−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマン（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、６Ｎ−ＨＣｌ（２ｍｌ）を分け加えて５０〜６０℃で２時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基化した。水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した濾液を減圧蒸発した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）で精製し、７５ｍｇの淡黄色の固体を得た（収率：５４％）。
【化７８】
0004856310.tif 000086
【実施例４】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ］ペンチル｝−３−メチルクロマンの合成
段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（５−ヒドロキシペンチル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−クロマンの合成
【化７９】
0004856310.tif 000087
５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−１−イン（１．１５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解した後、−７８℃まで冷却した。２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）（２．３ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、３０分間攪拌した。そこに７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−オン（８６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解して滴加した後、常温まで徐々に上昇させた。反応溶液に水を加えて反応を中断した後、酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、白色固体を２．２ｇ得て、この固体を酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）を滴加した。反応溶液を水素下で１５時間攪拌した後、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で分離し、無色オイルとして標題化合物（４３０ｍｇ、２段階収率：４０％）を得た。
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−［５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ペンチル］−３−メチルクロマンの合成
【化８０】
0004856310.tif 000088
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（５−ヒドロキシペンチル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルクロマン（４３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をピリジン（１２ｍｌ）とジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解した後、０℃まで冷却した。そこにｐ−トルエンスルホニルクロリド（４６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を滴加して３時間常温で攪拌した後、水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。抽出した有機物を２Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）し、無色オイルとして標題化合物（３１５ｍｇ、収率：５３％）を得た。
【化８１】
0004856310.tif 000089
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ］ペンチル｝−３−メチルクロマンの合成
【化８２】
0004856310.tif 000090
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−［５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ペンチル］−３−メチルクロマン（０．３１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）プロパン（０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７ｍｌ）に溶解し、７０〜８０℃で攪拌した。１時間後、常温まで冷却し、水を入れて反応を中断した。酢酸エチルで抽出し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、８：１→４：１）し、無色オイルの標題化合物（１５０ｍｇ、収率：４７％）を得た。
【化８３】
0004856310.tif 000091
段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ］ペンチル｝−３−メチルクロマンの合成
【化８４】
0004856310.tif 000092
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ］ペンチル｝−３−メチルクロマン（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、−７８℃まで冷却した後、ＢＢｒ３（１Ｍメチレンクロリド溶液、１．７５ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。−５０℃で６時間攪拌した後、水を入れて酢酸エチルで抽出した。抽出後、分離された有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）し、無色オイルの標題化合物（６８ｍｇ、収率：４９％）を得た。
【化８５】
0004856310.tif 000093
【実施例５】
４−｛４−｛２−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）エトキシ］エトキシ｝フェニル｝−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメンの合成
段階１）４−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］フェニル｝−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］クロマンの合成
【化８６】
0004856310.tif 000094
４−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］クロマン（７７０ｍｇ、１．４ｍｌ）、ビス−（２−クロロエチル）エーテル（８１０ｍｇ、５．７ｍｌ）、炭酸カリウム（７８２ｍｇ、５．７ｍｌ）および１８−クラウン−６（１３２ｍｇ、０．４９ｍｌ）をアルゴン気流下で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した後、１００℃で２．５時間攪拌した。常温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出して得られた有機物は無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、赤色オイル状の標題化合物（０．７１ｇ、収率：３５％）を得た。
【化８７】
0004856310.tif 000095
段階２）４−｛４−［２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−７−（メトキシメトキシ）−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）クロマンの合成
【化８８】
0004856310.tif 000096
４−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］フェニル｝−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］クロマン（４９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下で２−ブタノン（３０ｍｌ）に溶解した後、そこにヨウ化ナトリウム（１．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムイオダイド（１．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた後、１６時間還流した。反応溶液を常温まで冷却した後に濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、生成されたＮａＣｌと過量のヨウ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムを除去するために濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、淡黄色粘性の標題化合物（５２７ｍｇ、収率：９０％）を得た。
Ｍａｓｓ［Ｍ−Ｈ２Ｏ］＋＝６１９
段階３）４−ヒドロキシ−４−｛４−｛２−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ］エトキシ｝フェニル｝−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］クロマンの合成
【化８９】
0004856310.tif 000097
１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）アセテート（６７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解した。そこに２Ｎ−ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加えた後、常温で３０分間攪拌した。そこにＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解した４｛４−［２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］クロマン（５２７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃で２０時間攪拌した。常温まで冷却した後、反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出して得られた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、４：１→２：１）で精製し、無色オイル状の標題化合物（５６５ｍｇ、収率：９７％）を得た。
【化９０】
0004856310.tif 000098
段階４）７−ヒドロキシ−４−｛４−｛２−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ］エトキシ｝フェニル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメンの合成
【化９１】
0004856310.tif 000099
４−ヒドロキシ−４−｛４−｛２−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ］エトキシ｝フェニル｝−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］クロマン−４−オール（５４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下でメタノール（４０ｍｌ）に溶解した。そこにピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．９４ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、激しく１０時間還流した。反応液を常温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した。この溶液を常温で３０分間攪拌した後、濾過して濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡黄色の粘性標題化合物（３５９ｍｇ、収率：７８％）を得た。
【化９２】
0004856310.tif 000100
段階５）４−｛４−｛２−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ］エトキシ｝フェニル｝−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメンの合成
【化９３】
0004856310.tif 000101
４−ヒドロキシ−４−｛４−｛２−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ］エトキシ｝フェニル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン（３５９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）に溶解した。そこに水（４．６ｍｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（１９３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、常温の空気気流下で１４時間攪拌した。反応溶液を濾過した後、濾液を濃縮して残留物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（エタノール：酢酸エチル＝１：１９）で精製し、黄色泡状固体の標題化合物（２１９ｍｇ、収率：６０％）を得た。
【化９４】
0004856310.tif 000102
【実施例６】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（３−ジメチルアミノプロピルスルフィニル）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
段階１）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化９５】
0004856310.tif 000103
無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニン（１２ｇ、４７．１５ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（２５．５ｍｌ、４２．４３ｍｍｏｌ、１．６６ｍｏｌ／リットル  テトラヒドロフラン溶液）を−７８℃で滴加し、−２０℃で１時間攪拌した。その後、反応混合物にテトラヒドロフランに溶解した７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オン（３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を上記と同一温度で３０分間にわたって加え、混合物を−１０℃で２０時間攪拌した。反応が完結されたら飽和塩化アンモニウム溶液を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、無色オイルの標題化合物５．４０ｇ（収率：定量的）を得た。
【化９６】
0004856310.tif 000104
段階２）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化９７】
0004856310.tif 000105
１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）中の４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（５．４０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化亜鉛（４．５４ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）およびソジウムシアノボロヒドリド（４．４７ｇ、７１．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応が完結されたら水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）し、無色オイルの標題化合物２．６４ｇ（収率：５０％、３ＲＳ，４ＲＳ：３ＲＳ，４ＳＲ＝６：１）を得た。
【化９８】
0004856310.tif 000106
段階３）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化９９】
0004856310.tif 000107
メタノール（１５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（２．６４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（８５０ｍｇ）を加え、水素気体（常圧）下、室温で一晩攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて濾過後、酢酸エチルで数回抽出した後、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。水素化反応を同じ条件下で３回繰返した。有機溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）し、無色オイルの標題化合物２．２０ｇ（収率：８３％）を得た。
【化１００】
0004856310.tif 000108
段階４）４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化１０１】
0004856310.tif 000109
４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（２．２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、そこに３Ｎ−ＨＣｌ（１１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４０分間攪拌した。反応が完結されたら水を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２および１：１）し、白色固体の標題化合物１．６１ｇ（収率：９２％）を得た。
【化１０２】
0004856310.tif 000110
段階５）４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化１０３】
0004856310.tif 000111
４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（８８２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．３８ｍｌ、９．９６ｍｍｏｌ）に溶解し、そこにメタンスルホニルクロリド（０．７７ｍｌ、９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間攪拌した。反応が完結されたら水を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）し、無色オイルの標題化合物０．７４ｇ（収率：７２％）を得た。
【化１０４】
0004856310.tif 000112
段階６）３−ジメチルアミノプロパン−１−チオールアセテートの合成
【化１０５】
0004856310.tif 000113
アセトン（４０ｍｌ）中の３−ジメチルアミノプロピルクロリド（１．７７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液にポタシウムチオアセテート（３．６４ｇ、３１．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応が完結されたら反応混合物を濾過紙上で濾過し、ジエチルエーテルで３回洗浄した。有機溶液を集めて減圧下で濃縮し、黄色オイルの標題化合物１．５０ｇ（収率：６４％）を得た。得られた化合物を次の反応に精製せず使用した。
【化１０６】
0004856310.tif 000114
段階７）４−［９−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）ノニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化１０７】
0004856310.tif 000115
メタノール（２０ｍｌ）中の３−ジメチルアミノプロピル−１−チオールアセテート（５９６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍのナトリウムメトキシド（３．２１ｍｌ）を加え、室温で９０分間攪拌した。その後、そこに無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を溶解した４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（２９０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を一晩攪拌した。反応が完結されたら水を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物を減圧下で濃縮し、オイルの標題化合物３００ｍｇ（粗生成物、収率：定量的）を得た。得られた化合物を次の反応に精製せず使用した。
【化１０８】
0004856310.tif 000116
段階８）７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）ノニル］チオクロマンの合成
【化１０９】
0004856310.tif 000117
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）ノニル］チオクロマン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、臭化水素酸（０．１３ｍｌ，４８％水溶液）および酢酸（０．１５ｍｌ）の混合物を８時間加熱した。反応が完結されたら水を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物を減圧下で濃縮し、無色オイルの標題化合物６０ｍｇ（粗生成物）を得た。得られた化合物を次の反応に精製せず使用した。
【化１１０】
0004856310.tif 000118
段階９）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（３−ジメチルアミノプロピルスルフィニル）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化１１１】
0004856310.tif 000119
メタノール（７ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）を７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）ノニル］チオクロマン（６０ｍｇ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１６ｍｇ）の混合物にを加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物に無水メタノールおよび少量の無水硫酸マグネシウムを加え、濾過紙上で濾過した。その後、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、得られた粗生成物をアミノシリカゲルプレート（酢酸エチル：メタノール＝１０：０．５）を使用して精製し、白色固体の標題化合物２６ｍｇ（２段階収率５４％）を得た。
【化１１２】
0004856310.tif 000120
【実施例７】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノスルホニルアミノ）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
段階１）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化１１３】
0004856310.tif 000121
９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニン（７．１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下で無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に溶解した後、−７８℃まで冷却した。そこにｎ−ブチルリチウム（１５．１リットル、２５．１ｍｍｏｌ、１．６６ｍｏｌ／リットル  テトラヒドロフラン溶液）を徐々に滴加した後、混合物を−２０℃で８０分間攪拌した。混合物に無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解した７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−オン（２．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴加した後、反応混合物を同一温度で３時間攪拌し、引続き−１０℃で一晩攪拌した。反応溶液を水で中止（ｑｕｅｎｃｈ）し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）し、無色オイルの標題化合物３．３７ｇ（収率：９９％）を得た。
【化１１４】
0004856310.tif 000122
段階２）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化１１５】
0004856310.tif 000123
１，２−ジクロロエタン（２００ｍｌ）中の４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（３．１０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化亜鉛（２．４２ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）およびソジウムシアノボロヒドリド（２．２３ｇ、３５．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応が完結されたら水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）し、無色オイルの標題化合物１．５０ｇ（収率：５０％、３ＲＳ，４ＲＳ：３ＲＳ，４ＳＲ＝６：１）を得た。
【化１１６】
0004856310.tif 000124
段階３）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化１１７】
0004856310.tif 000125
メタノール（１００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（１．５０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（５７０ｍｇ）を加え、水素気体（常圧）下、室温で一晩攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて濾過後、酢酸エチルで数回抽出した後、減圧下で濃縮し、無色オイルの標題化合物１．３４ｇ（収率：８９％、３ＲＳ，４ＲＳ：３ＲＳ，４ＳＲ＝６：１）を得た。
【化１１８】
0004856310.tif 000126
段階４）４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化１１９】
0004856310.tif 000127
４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（１．３４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍｌ）に溶解した後、そこにピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（４２６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３および１：１）し、無色オイルの標題化合物８３１ｍｇ（収率：７７％）を得た。この反応で、非反応出発化合物２４７ｍｇ（１８％）を回収した。
【化１２０】
0004856310.tif 000128
段階５）４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化１２１】
0004856310.tif 000129
４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（４３５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した後、そこにトリエチルアミン（０．６２ｍｌ、４．４７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．３４ｍｌ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応が完結されたら水を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）し、無色オイルの標題化合物０．４９ｇ（収率：９７％）を得た。
【化１２２】
0004856310.tif 000130
段階６）４−（９−アジドノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化１２３】
0004856310.tif 000131
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（４８９ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（２８１ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応が完結されたら水を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）し、白色固体の標題化合物４１１ｍｇ（収率：９３％）を得た。
【化１２４】
0004856310.tif 000132
段階７）４−（９−アミノノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化１２５】
0004856310.tif 000133
メタノール（１００ｍｌ）中の４−（９−アジドノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（４１１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加え、水素気体（常圧）下、室温で一晩攪拌した。反応溶液をセライトにて濾過した後、減圧下で濃縮し、白色固体の標題化合物３９１ｍｇ（収率：定量的）を得た。
【化１２６】
0004856310.tif 000134
段階８）４−［９−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノスルホニルアミノ）ノニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化１２７】
0004856310.tif 000135
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のクロロスルホニルイソシアネート（２５μｌ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ブタノール（２７μｌ、０．２９２ｍｍｏｌ）を−３８℃で１０分間にわたって加え、２．５時間攪拌した。その後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、トリエチルアミン（５０μｌ、０．３６４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した４−（９−アミノノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（１１８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、室温で一晩攪拌した。反応が完結されたら飽和塩化アンモニウム溶液を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希釈した塩酸溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物を分取用ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の標題化合物５７ｍｇ（収率：３６％）を得た。
【化１２８】
0004856310.tif 000136
段階９）４−［９−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノスルホニルアミノ）ノニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化１２９】
0004856310.tif 000137
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の４−［９−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノスルホニルアミノ）ノニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（５７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアルコール（１５．６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ジクロロメタン（１ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボン酸塩を同一温度で反応混合物に溶液が黄色になるまで滴加した後、一晩攪拌した。反応が完結されたら有機溶媒を減圧下で蒸発し、得られた粗生成物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、白色固体の標題化合物４７ｍｇ（収率：６７％）を得た。
【化１３０】
0004856310.tif 000138
段階１０）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノスルホニルアミノ）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化１３１】
0004856310.tif 000139
イソプロパノール（３ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）中の４−［９−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノスルホニルアミノ）ノニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（４７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に５Ｎ−ＨＣｌ（０．８ｍｌ）を室温で加え、１．５日間攪拌した。反応が完結されたら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２５ｍｌ）を室温で加え、同一温度で２時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン；酢酸エチル＝７：３）で精製し、白色固体の標題化合物１６ｍｇ（収率：４３％）を得た。
【化１３２】
0004856310.tif 000140
【実施例８】
６−｛（３ＲＳ，４ＲＳ）−｛９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−ノニルスルフィニル｝−ヘキサン酸の合成
段階１）５−エトキシカルボニルペンタン−１−チオールアセテートの合成
【化１３３】
0004856310.tif 000141
ポリエチレングリコール４００（２０ｍｌ）中の６−ブロモヘキサン酸エチルエステル（２．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にポタシウムチオアセテート（１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加え、一晩攪拌した。水を反応溶液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色オイルの標題化合物２．１７ｇ（収率：９４％）を得た。得られた化合物を次の反応に精製せず使用した。
【化１３４】
0004856310.tif 000142
段階２）｛９−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル］チオクロマン−４−イル｝−ノニルチオ−６−ヘキサン酸の合成
【化１３５】
0004856310.tif 000143
エタノール（２０ｍｌ）中の５−エトキシカルボニルペンタン−１−チオールアセテート（８０７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を室温で加え、４０分間攪拌した。その後、そこに無水テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解した４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（３６２ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、一晩室温で攪拌した。反応が完結されたら反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、白色固体の標題化合物３５０ｍｇ（収率：８８％）を得た。
【化１３６】
0004856310.tif 000144
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−｛９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル］チオクロマン−４−イル｝ノニルチオ−６−ヘキサン酸の合成
【化１３７】
0004856310.tif 000145
｛９−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル］チオクロマン−４−イル｝ノニルチオ−６−ヘキサン酸（３５０ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した後、三臭化ホウ素（２．６３ｍｌ、１．０ｍｏｌ／リットル  ジクロロメタン溶液）を−７８℃で加えた。反応混合物を同一温度で１時間攪拌した後、室温で約８時間攪拌した。反応が完結されたら水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物を分取用ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の標題化合物２３０ｍｇ（収率：６９％）を得た。
【化１３８】
0004856310.tif 000146
段階４）６−｛（３ＲＳ，４ＲＳ）−｛９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−ノニルスルフィニル｝−ヘキサン酸の合成
【化１３９】
0004856310.tif 000147
メタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−｛９−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル］チオクロマン−４−イル｝−ノニルチオ−６−ヘキサン酸（１６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍｌ）溶解したオキソン（一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）（１８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を徐々に加えて同一温度で１０分間攪拌した。水を加えた後、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を減圧下で濃縮し、分取用ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、白色固体の標題化合物９４ｍｇ（収率：５５％）を得た。
【化１４０】
0004856310.tif 000148
【実施例９】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−メトキシエトキシ）エチルスルフィニル］ノニル｝チオクロマンの合成
段階１）２−（２−メトキシエトキシ）エチルｐ−トルエンスルホネートの合成
【化１４１】
0004856310.tif 000149
ピリジン（７０ｍｌ）中のジエチレングリコールモノメチルエーテル（１２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（２２．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えて室温で２時間攪拌した。水を加えた後、混合物をジエチルエーテルで抽出した。
抽出された有機層を０．５Ｎ−ＨＣｌ、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去し、黄色オイルの標題化合物２７ｇ（収率：定量的）を得た。得られた化合物を次の反応に精製せず使用した。
【化１４２】
0004856310.tif 000150
段階２）２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオアセテートの合成
【化１４３】
0004856310.tif 000151
実施例８の段階１）と同じ方法に従って２−（２−メトキシエトキシ）エチルｐ−トルエンスルホネートより標題化合物を製造した。
【化１４４】
0004856310.tif 000152
段階３）７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オンの合成
【化１４５】
0004856310.tif 000153
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オン（２．２７ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（７５ｍｌ）に４８％ＨＢｒ水溶液（７５ｍｌ）を加えて還流下で１日間加熱した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。その後、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３および１：１）し、標題化合物１．９２ｇ（収率：９２％）を得た。
【化１４６】
0004856310.tif 000154
段階４）７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オンの合成
【化１４７】
0004856310.tif 000155
７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オン（１．９２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の無水アセトン溶液（２００ｍｌ）に炭酸カリウム（８．３４ｇ、６０．４２ｍｍｏｌ）およびメトキシメチルクロリド（３．０４ｍｌ、４０．２８ｍｍｏｌ）を加えて混合物を８時間加熱した。水を加えた後、溶液を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３および１：１）し、標題化合物２．５０ｇ（収率：９９％）を得た。
【化１４８】
0004856310.tif 000156
段階５）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化１４９】
0004856310.tif 000157
実施例６の段階１）と同じ方法に従って７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オンより標題化合物を製造した。
【化１５０】
0004856310.tif 000158
段階６）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化１５１】
0004856310.tif 000159
実施例６の段階２）と同じ方法に従って４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンより標題化合物を製造した。
【化１５２】
0004856310.tif 000160
段階７）４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化１５３】
0004856310.tif 000161
４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（１．４３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した後、そこにエタノールで洗浄した炭素上の２０％水酸化パラジウム（５００ｍｇ）を加えた。反応溶液を水素気体（常圧）下で一晩攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、濾過した後、濃縮した。濃縮物をジクロロメタン（５０ｍｌ）および１Ｎ−水酸化ナトリウム（２ｍｌ）に溶解した後、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（５５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物にメトキシメチルクロリド（０．２２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を同一温度で滴加し、２時間攪拌した。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）し、白色固体の標題化合物８５５ｍｇ（収率：７５％）を得た。
【化１５４】
0004856310.tif 000162
段階８）４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化１５５】
0004856310.tif 000163
実施例６の段階５）と同じ方法に従って４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンより標題化合物を製造した。
【化１５６】
0004856310.tif 000164
段階９）７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマンの合成
【化１５７】
0004856310.tif 000165
実施例６の段階７）と同じ方法に従って４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンおよび２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオールアセテートより標題化合物を製造した。
【化１５８】
0004856310.tif 000166
段階１０）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマンの合成
【化１５９】
0004856310.tif 000167
イソプロパノール（５．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（０．９ｍｌ）中の７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマン（６８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に５Ｎ−ＨＣｌ（１．４７ｍｌ）を室温で加え、２日間攪拌した。水を加えた後、溶液を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）し、白色固体の標題化合物４３ｍｇ（収率：７４％）を得た。
【化１６０】
0004856310.tif 000168
段階１１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−メトキシエトキシ）エチルスルフィニル］ノニル｝チオクロマンの合成
【化１６１】
0004856310.tif 000169
実施例８の段階４）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマンより標題化合物を製造した。
【化１６２】
0004856310.tif 000170
【実施例１０】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルスルフィニル］ノニル｝チオクロマンの合成
段階１）２−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］エチルクロリドの合成
【化１６３】
0004856310.tif 000171
アセトニトリル（１５０ｍｌ）中のエチレングリコールモノ−２−クロロエチルエーテル（６．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（６．７７ｇ、９９．５４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１１．２５ｇ、７４．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同一温度で一晩攪拌した。反応が終結されたら反応混合物を濾過紙上で濾過し、減圧下で濃縮した。その後、濃縮物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）し、無色オイルの標題化合物１１．０ｇ（収率：９２％）を得た。
【化１６４】
0004856310.tif 000172
段階２）２−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］エチルチオアセテートの合成
【化１６５】
0004856310.tif 000173
実施例８の段階１）と同じ方法に従って２−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］エチルクロリドより標題化合物を製造した。
【化１６６】
0004856310.tif 000174
段階３）７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−ｔ−ブチルメチルシリルオキシエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマンの合成
【化１６７】
0004856310.tif 000175
実施例６の段階７）と同じ方法に従って４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンおよび２−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］エチルチオアセテートより標題化合物を製造した。
【化１６８】
0004856310.tif 000176
段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマンの合成
【化１６９】
0004856310.tif 000177
実施例９の段階１０）と同じ方法に従って７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマンより標題化合物を製造した。
【化１７０】
0004856310.tif 000178
段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルスルフィニル］ノニル｝チオクロマンの合成
【化１７１】
0004856310.tif 000179
実施例８の段階４）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマンより標題化合物を製造した。
【化１７２】
0004856310.tif 000180
【実施例１１】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニルノニル］チオクロマンの合成
段階１）７−メトキシ−３−（２−メチルフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オンの合成
【化１７３】
0004856310.tif 000181
エチル２−メチルフェニルアセテートを用いて特許文献（ＰＣＴ／ＫＲ／９７／００２６５）に記載と同じ方法に従って標題化合物を製造した。
【化１７４】
0004856310.tif 000182
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］チオクロマンの合成
【化１７５】
0004856310.tif 000183
７−メトキシ−３−（２−メチルフェニル）−３−メチルクロマン−４−オンを用いて特許文献（ＰＣＴ／ＫＲ／９７／００２６５）に記載と同じ方法に従って標題化合物を製造した。
【化１７６】
0004856310.tif 000184
【実施例１２】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−３−（４−ピリジル）クロマンの合成
段階１）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（４−ピリジル）アセトフェノンの合成
【化１７７】
0004856310.tif 000185
リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２．０ｍｏｌ／リットル、３５．２ｍｌ、７０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に氷冷下で４−ピコリン（３．２８ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を滴加して３０分間攪拌した。その後、メチル４−メトキシサリシレート（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴加して３時間加熱還流した。反応終了後、氷冷下で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）し、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（４−ピリジル）アセトフェノン３．５１ｇ（収率：６６％）を得た。
【化１７８】
0004856310.tif 000186
段階２）７−メトキシ−３−（４−ピリジル）クロマン−４−オンの合成
【化１７９】
0004856310.tif 000187
２−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（４−ピリジル）アセトフェノン（３．５１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に氷冷下で無水アセテート（２．７２ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ジアミノメタン（１．９６ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を滴加して３０分間攪拌した。反応終了後、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出して飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（１．０ｍｍｏｌ／リットル、０．１４４ｍｌ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）し、７−メトキシ−３−（４−ピリジル）クロマン−４−オン２．０２ｇ（収率：５５％）を得た。
【化１８０】
0004856310.tif 000188
段階３）７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマン−４−オンの合成
【化１８１】
0004856310.tif 000189
ＬＤＡ（２．０ｍｏｌ／リットル、０．８６３ｍｌ、１．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液に−７８℃で７−メトキシ−３−（４−ピリジル）クロマン−４−オン（２２０ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を滴加して３０分間攪拌した。反応液にヨードメタン（０．５３７ｍｌ、８．６３ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃まで昇温して３時間攪拌した。反応終了後、氷冷下で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶液を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）し、７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマン−４−オン１３１ｍｇ（収率：５６％）を得た。
【化１８２】
0004856310.tif 000190
段階４）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマンの合成
【化１８３】
0004856310.tif 000191
別に合成したアセチレン（５２５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．５９ｍｏｌ／リットル、１．０２ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えて−５０℃にした後、３０分間攪拌した。反応溶液に７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマン−４−オン（２９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加え、−１０℃にした後、４時間攪拌した。反応終了後、氷冷下で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶液を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）し、４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマン５０９ｍｇ（収率：８７％）を得た。
【化１８４】
0004856310.tif 000192
段階５）４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマンの合成
【化１８５】
0004856310.tif 000193
４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマン（４７１ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ）溶液に氷冷下でＺｎＩ２（５５８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３８４ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）し、４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマンを含む混合物を得て、これを酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解してＰｄ（ＯＨ）２（１５０ｍｇ）を加え、水素気流下室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（１５０ｍｌ）を加え、さらに水素雰囲気下６０℃で３日間加熱攪拌した。反応終了後、濾過して濾液を減圧下で濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）し、４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマン１０８ｍｇ（収率：３１％）を得た。
【化１８６】
0004856310.tif 000194
段階６）４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマンの合成
【化１８７】
0004856310.tif 000195
４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマン（１０８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（２ｍｌ）溶液に氷冷下でトリエチルアミン（０．０５７ｍｌ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０３２ｍｌ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてメチレンクロリドで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）し、４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマン４９．２ｍｇ（収率：３８％）を得た。
【化１８８】
0004856310.tif 000196
段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−３−（４−ピリジル）クロマンの合成
【化１８９】
0004856310.tif 000197
別に合成した４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオアセテート（４７．７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に窒素気流下でＮａＯＭｅ（０．９９２ｍｏｌ／リットル、０．１８３ｍｌ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えて１５分間攪拌した。反応溶液に４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシ−３−メチル−３−（４−ピリジル）クロマン（４８．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を加え、一晩攪拌した。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−３−（４−ピリジル）クロマン１５．５ｍｇ（収率：２７％）を得た。
【化１９０】
0004856310.tif 000198
段階８）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−３−（４−ピリジル）クロマンの合成
【化１９１】
0004856310.tif 000199
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−３−（４−ピリジル）クロマン（１５．２ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（１ｍｌ）溶液に−７８℃でＢＢｒ３（１．０ｍｏｌ／リットル、０．０８０ｍｌ）を加え、徐々に昇温した後、氷冷下で２時間攪拌した。反応終了後、氷冷下で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−３−（４−ピリジル）クロマン６．３ｍｇ（収率：４３％）を得た。
【化１９２】
0004856310.tif 000200
段階９）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−３−（４−ピリジル）クロマンの合成
【化１９３】
0004856310.tif 000201
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−３−（４−ピリジル）クロマン（６．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液に氷冷下でオキソン（一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）（３．４ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）溶液を水（０．５ｍｌ）に加えて５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−３−（４−ピリジル）クロマン５．１ｍｇ（収率：８１％）を得た。
【化１９４】
0004856310.tif 000202
【実施例１３】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］チオクロマンの合成
段階１）４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルクロリドの合成
【化１９５】
0004856310.tif 000203
１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−５−ｐ−トルエンスルホニルオキシペンタン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液にＬｉＢｒ（５２３ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を加えて４時間加熱還流した。反応溶液を濾過した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物を水（１０ｍｌ）に溶解してＮａ２ＳＯ３（７５９ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を加え、１７時間加熱還流した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物にＥｔＯＨを加え、熱時濾過して濾液を減圧下で濃縮した。残留物をベンゼン（５ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）およびチオニルクロリド（０．３８３ｍｌ、５．２５ｍｍｏｌ）を加えて一晩加熱還流した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてメチレンクロリドで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）し、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルクロリド２６７ｍｇ（収率：３４％）を得た。
【化１９６】
0004856310.tif 000204
段階２）７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］チオクロマンの合成
【化１９７】
0004856310.tif 000205
別に合成したメシレート（１５２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に窒素気流下でＮａＮ３（２５．５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応終了後、氷冷下で水を加えて酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に溶解し、Ｐｄ−Ｃ（４０ｍｇ）を加えて水素気流下、室温で一晩攪拌した。反応溶液を濾過した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をメチレンクロリド（２ｍｌ）に溶解した後、氷冷下で４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルクロリド（１５５ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を加えて１０分間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてメチレンクロリドで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）し、７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］チオクロマン１２６ｍｇ（収率：６５％）を得た。
【化１９８】
0004856310.tif 000206
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］チオクロマンの合成
【化１９９】
0004856310.tif 000207
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］チオクロマン（１２４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（１ｍｌ）溶液に−７８℃でＢＢｒ３（１．０ｍｏｌ／リットル、１．１２ｍｌ）を加え、３時間にわたって徐々に昇温した。反応終了後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてメチレンクロリドで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシメチル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］チオクロマン８５．０ｍｇ（収率：７２％）およびトランス体１２．０ｍｇ（収率：１０％）を得た。
【化２００】
0004856310.tif 000208
【実施例１４】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成
段階１）３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルチオクロマン−４−オンの合成
【化２０１】
0004856310.tif 000209
エチル４−フルオロフェニルアセテートを用いて特許文献（ＰＣＴ／ＫＲ／９７／００２６５）に記載と同じ方法に従って３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルクロマン−４−オンを製造した。
【化２０２】
0004856310.tif 000210
段階２）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチルチオクロマンの合成
【化２０３】
0004856310.tif 000211
別に製造したアルキン化合物（３．８１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、アルゴン気流下、−２０℃まで冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６６ｍｏｌ／リットル  ヘキサン溶液、８．４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を滴加し、−２０℃〜−１０℃で１時間攪拌した。その後、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルチオクロマン−４−オン（１．５０ｇ、５ｍｍｏｌ）を滴加し、−１０℃〜０℃で３時間攪拌した。反応終了後、氷水に注いで酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチルチオクロマン１．７８ｇ（収率：６４％）を得た。
【化２０４】
0004856310.tif 000212
段階３）４−（９−ヒドロキシノニル）−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルチオクロマンの合成
【化２０５】
0004856310.tif 000213
４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチルチオクロマン（０．５５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）に溶解した溶液にヨウ化亜鉛（ＩＩ）（０．３５ｇ）および水素化シアノボロンナトリウム（０．３０ｇ）を加えて０℃で４時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製し、４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルチオクロマン３７４ｍｇ（収率：７０％）を得た。得られた生成物（３７４ｍｇ）をエタノール（３０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、反応溶媒で洗浄した２０％水酸化パラジウム炭素（０．１６ｇ）を加えて水素気流下、室温で２０時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過してパラジウム炭素を除去した後、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、４−（９−ヒドロキシノニル）−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルクロマン（（３ＲＳ，４ＲＳ）と（３ＲＳ，４ＳＲ）の混合物、（３ＲＳ，４ＲＳ）／（３ＲＳ，４ＳＲ）＝約６／１）２２０ｍｇ（収率：７４％）を得た。
【化２０６】
0004856310.tif 000214
段階４）３−（４−フルオロフェニル）−４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシ−３−メチルチオクロマンの合成
【化２０７】
0004856310.tif 000215
４−（９−ヒドロキシノニル）−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルチオクロマン（０．４１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．４４ｇ）およびトリエチルアミン（０．４１ｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応終了後、水に注いでクロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって精製し、３−（４−フルオロフェニル）−４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシ−３−メチルチオクロマン（（３ＲＳ，４ＲＳ）と（３ＲＳ，４ＳＲ）の混合物、（３ＲＳ，４ＲＳ）／（３ＲＳ，４ＳＲ）＝約６／１）４８０ｍｇ（収率：９９％）を得た。
【化２０８】
0004856310.tif 000216
段階５）３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成
【化２０９】
0004856310.tif 000217
別に製造したチオアセテート（１．３７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、そこにナトリウムメトキシド（５．３ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中１ｍｏｌ／リットル）を加えて室温で１時間攪拌した。その後、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した３−（４−フルオロフェニル）−４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシ−３−メチルチオクロマン（０．４８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を滴加して室温で１８時間攪拌した。反応終了後、５０％アセテート水溶液で中和し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）によって精製し、３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−メチルチオクロマン（（３ＲＳ，４ＲＳ）と（３ＲＳ，４ＳＲ）の混合物、（３ＲＳ，４ＲＳ）／（３ＲＳ，４ＳＲ）＝約６／１）６７８ｍｇ（収率：定量的）を得た。
【化２１０】
0004856310.tif 000218
段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成
【化２１１】
0004856310.tif 000219
３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマン（６７８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解した溶液をアルゴン気流下で−７８℃まで冷却した。この溶液に三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／リットル、ジクロロメタン溶液３５ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を滴加し、１２時間にわたって反応温度を室温まで上昇した。反応終了後、氷水に注いでクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、Ｌｏｂａｒカラム使用）によってシス体を分離精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマン１０７ｍｇ（収率：１９％）を得た。
【化２１２】
0004856310.tif 000220
段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成
【化２１３】
0004856310.tif 000221
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマン（１０７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解した溶液にオキソン（一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えて０℃で５分間攪拌した。そこに水（０．５ｍｌ）を加えて０℃で１時間攪拌した後、反応溶液を水に注いで酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマン７３ｍｇ（収率：６６％）を得た。
【化２１４】
0004856310.tif 000222
【実施例１５】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成
段階１）３−（３−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルチオクロマン−４−オンの合成
【化２１５】
0004856310.tif 000223
エチル３−フルオロフェニルアセテートを用いて特許文献（ＰＣＴ／ＫＲ／９７／００２６５）に記載と同じ方法に従って３−（３−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルチオクロマン−４−オンを製造した。
【化２１６】
0004856310.tif 000224
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成
【化２１７】
0004856310.tif 000225
３−（３−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルチオクロマン−４−オンを用いて実施例１４の段階２）ないし段階７）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンを製造した。
【化２１８】
0004856310.tif 000226
【実施例１６】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［Ｎ−５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ペンチルアミノ］プロピル｝クロマンの合成
段階１）４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオアセテートの合成
【化２１９】
0004856310.tif 000227
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノール（２３．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した溶液に０℃でトリエチルアミン（２７ｇ、２６７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（３０ｇ、２６２ｍｍｏｌ）を滴加して１２時間にわたって反応温度を室温まで上昇した。反応終了後、氷水に注いでクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗生成物（３３．９ｇ）を得た。得られた粗生成物をアセトン（５００ｍｌ）に溶解し、チオカリウムアセテート（１８ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を室温で加えて１２時間攪拌した。沈澱物を濾過して濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）によって精製し、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオアセテート１５．８ｇ（収率：５１％）を得た。
【化２２０】
0004856310.tif 000228
段階２）５，５−ジメトキシ−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ペンタンの合成
【化２２１】
0004856310.tif 000229
ＬＡＨ（０．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁した溶液に０℃でテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解したメチル５，５−ジメトキシバレレート（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴加して２時間攪拌した。反応終了後、氷水（５０ｍｌ）に注いでエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、５，５−ジメトキシペンタノール１．０２ｇ（収率：３４％）を得た。そこにジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解したメタンスルホニルクロリド（３．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応終了後、水に注いでクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗生成物（２．３６ｇ）を得た。一方、段階１）で製造した４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオアセテート（５．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２３ｍｇ、２３ｍｍｏｌ，１．０ｍｏｌ／リットル）を加えて室温で１時間攪拌した溶液に上記粗生成物（０．９０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を滴加して室温で５時間攪拌した。反応終了後、水に注いでエーテルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）によって精製し、５，５−ジメトキシ−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ペンタン４６０ｍｇを得た。
【化２２２】
0004856310.tif 000230
段階３）５，５−ジメトキシ−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ペンタンの合成
【化２２３】
0004856310.tif 000231
５，５−ジメトキシ−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ペンタン（４６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した溶液に水（８ｍｌ）に溶解した過ヨウ素酸ナトリウム（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を水に注いで酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、５，５−ジメトキシ−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ペンタン３６５ｍｇ（収率：７６％）を得た。
【化２２４】
0004856310.tif 000232
段階４）５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ペンタナールの合成
【化２２５】
0004856310.tif 000233
５，５−ジメトキシ−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ペンタン（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍｌ）に溶解し、５０％ＴＦＡ水溶液（２ｍｌ）を室温で加えて２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を水に注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１→酢酸エチル）によって精製し、５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）パンタナール２８ｍｇ（収率：９３％）を得た。
【化２２６】
0004856310.tif 000234
段階５）４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロピル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化２２７】
0004856310.tif 000235
別に製造したアルキン化合物（１．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、アルゴン気流下で−２０℃まで冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６６ｍｏｌ／リットル  ヘキサン溶液、４．８ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を滴加し、−２０℃〜−１０℃で１時間攪拌した後、クロマノン誘導体（７）（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴加し、−１０℃〜０℃で１時間攪拌した。反応終了後、氷水に注いでエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロピニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン１．２６ｇ（収率：８５％）を得た。
【化２２８】
0004856310.tif 000236
段階６）４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロピニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化２２９】
0004856310.tif 000237
４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロピニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（１．２６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（８０ｍｌ）に溶解した溶液にヨウ化亜鉛（ＩＩ）（１．１ｇ）および水素化シアノボロンナトリウム（１．１ｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応終了後、水に注いでクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロピニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（（３ＲＳ，４ＲＳ）と（３ＲＳ，４ＳＲ）の混合物、（３ＲＳ，４ＲＳ）／（３ＲＳ，４ＳＲ）＝約６／１）０．７２ｇ（収率：５９％）を得た。
【化２３０】
0004856310.tif 000238
段階７）４−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化２３１】
0004856310.tif 000239
４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロピニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（５６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０．２３ｇ）を加えて水素気流下、室温で２０時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した後、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって粗精製し、４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（０．４４ｇ、収率：８２％）を得た。得られた粗精製物（０．４４ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）（０．４０ｇ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を水に注いで酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、４−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（（３ＲＳ，４ＲＳ）と（３ＲＳ，４ＳＲ）の混合物、（３ＲＳ，４ＲＳ）／（３ＲＳ，４ＳＲ）＝約６／１）０．２８ｇ（収率：８２％）を得た。
【化２３２】
0004856310.tif 000240
段階８）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３−アジドプロピル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化２３３】
0004856310.tif 000241
４−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（２８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．３２ｇ）およびトリエチルアミン（０．３０ｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応終了後、水に注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって精製し、４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（（３ＲＳ，４ＲＳ）と（３ＲＳ，４ＳＲ）の混合物、（３ＲＳ，４ＲＳ）／（３ＲＳ，４ＳＲ）＝約６／１）３５０ｍｇ（収率：定量的）を得た。次に生成物（０．５９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液にアジド化ナトリウム（０．１４ｇ）を加えて６０℃で２時間攪拌した。反応終了後、水に注いでエーテルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１２回、５／１２回）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３−アジドプロピル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン２２０ｍｇ（収率：４２％）を得た。
【化２３４】
0004856310.tif 000242
段階９）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３−アミノプロピル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化２３５】
0004856310.tif 000243
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３−アジドプロピル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（１７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した溶液に１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加えて水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した後、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．１）によって精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３−アミノプロピル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン１１６ｍｇ（収率：７３％）を得た。
【化２３６】
0004856310.tif 000244
段階１０）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［Ｎ−５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ペンチルアミノ］プロピル｝クロマンの合成
【化２３７】
0004856310.tif 000245
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３−アミノプロピル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）パンタナール（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解した溶液に水素化シアノボロンナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍｌ）を加えて０℃で２時間攪拌した。反応溶液を水に注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルを用いてクロロホルム／メタノール／アンモニア水（７／１／０．１）を移動層とする分取用ＴＬＣによって精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［Ｎ−５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ペンチルアミノ］プロピル｝クロマン３８ｍｇ（収率：２８％）を得た。
【化２３８】
0004856310.tif 000246
段階１１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［Ｎ−５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ペンチルアミノ］プロピル｝クロマンの合成
【化２３９】
0004856310.tif 000247
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［Ｎ−５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ペンチルアミノ］プロピル｝クロマン（３８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を塩酸／メタノール（３ｍｌ）に溶解して室温で２日間攪拌した。反応溶液をアンモニア水で塩基化した後、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をアミノシリカゲルを用いてクロロホルム／メタノール（５／１）を移動層とする分取用ＴＬＣによって精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［Ｎ−５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ペンチルアミノ］プロピル｝クロマン２７ｍｇ（収率：８２％）を得た。
【化２４０】
0004856310.tif 000248
【実施例１７】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−メチル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）アミノノニル］クロマンの合成
段階１）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化２４１】
0004856310.tif 000249
別に製造したアルキン化合物（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、アルゴン気流下、−２０℃まで冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６６ｍｏｌ／リットル、４．２ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を滴加し、−２０℃〜−１０℃で１時間攪拌した後、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解したクロマノン誘導体（０．７５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加し、−１０℃〜０℃で１時間攪拌した。反応終了後、氷水に注いでエーテルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシ）−３−メチルクロマン１．１６ｇ（収率：９０％）を得た。
【化２４２】
0004856310.tif 000250
段階２）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化２４３】
0004856310.tif 000251
４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（１．１６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に溶解した溶液にヨウ化亜鉛（ＩＩ）（０．７ｇ）および水素化シアノボロンナトリウム（０．６ｇ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応終了後、水に注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（（３ＲＳ，４ＲＳ）と（３ＲＳ，４ＳＲ）の混合物、（３ＲＳ，４ＲＳ）／（３ＲＳ，４ＳＲ）＝約６／１）５９０ｍｇ（収率：５２％）を得た。次にこれをメタノール（５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０．２３％）を加えて水素気流下、室温で２０時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した後、減圧下で濃縮し、４−（９−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（粗精製物、６４０ｍｇ、定量的、（（３ＲＳ，４ＲＳ）と（３ＲＳ，４ＳＲ）の混合物、（３ＲＳ，４ＲＳ）／（３ＲＳ，４ＳＲ）＝約６／１）を得た。
【化２４４】
0004856310.tif 000252
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化２４５】
0004856310.tif 000253
４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ノニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（０．６２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、ＰＰＴＳ（０．７０ｇ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、残留物を水に注いで酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（（３ＲＳ，４ＲＳ）と（３ＲＳ，４ＳＲ）の混合物、（３ＲＳ，４ＲＳ）／（３ＲＳ，４ＳＲ）＝約６／１）３７０ｍｇ（収率：７７％）を得た。これをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．４０ｇ）およびトリエチルアミン（０．３８ｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応終了後、水に注いでクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５／１６回）を移動層とする分取用ＴＬＣで精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン２４１ｍｇ（収率：５６％）を得た。
【化２４６】
0004856310.tif 000254
段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（メチルアミノ）−ノニル］クロマンの合成
【化２４７】
0004856310.tif 000255
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（２４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に４０％モノメチルアミン／メタノール溶液（４０ｍｌ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、残留物を１０％炭酸カリウム水溶液に注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（メチルアミノ）−ノニル］クロマン１９１ｍｇ（収率：９０％）を得た。
【化２４８】
0004856310.tif 000256
段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−メチル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−アミノノニル］クロマンの合成
【化２４９】
0004856310.tif 000257
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（メチルアミノ）−ノニル］クロマン（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、別に製造した４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ペンタン（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、１２０℃で４日間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルを用いてクロロホルム／メタノール（２０／１）を移動層とする分取用ＴＬＣによって精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−メチル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−アミノノニル］クロマン８０ｍｇ（収率：８８％）を得た。
【化２５０】
0004856310.tif 000258
段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−メチル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−アミノノニル］クロマンの合成
【化２５１】
0004856310.tif 000259
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−メチル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−アミノノニル］クロマン（８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に５％塩酸／メタノール（２０ｍｌ）を加えて室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲル用いてクロロホルム／メタノール（１０／１）を移動層とする分取用ＴＬＣによって精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−メチル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−アミノノニル］クロマン６６ｍｇ（収率：９０％）を得た。
【化２５２】
0004856310.tif 000260
【実施例１８】
Ｎ−メチル−Ｎ−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−９−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ノニルアミンＮ−オキシドの合成
【化２５３】
0004856310.tif 000261
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−メチル−Ｎ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−アミノノニル］クロマン（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液に０℃でｍＣＰＢＡ（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７０％）を加えて３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にアンモニア水を加えて塩基性化し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルを用いてクロロホルム／メタノール（１０／１）を移動層とする分取用ＴＬＣによって精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−９−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ノニルアミンＮ−オキシド５３ｍｇ（収率：７８％）を得た。
【化２５４】
0004856310.tif 000262
【実施例１９】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−｛−４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロスルフィニル）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマンの合成
段階１）４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシフェノールの合成
【化２５５】
0004856310.tif 000263
２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−エタノール（１）（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した後、イミダゾール（２２１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（４８９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシフェノール（２）を無色油状物質として７７８ｍｇ（収率：８９％）を得た。
【化２５６】
0004856310.tif 000264
段階２）３−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）フェノキシ］−１−プロピンの合成
【化２５７】
0004856310.tif 000265
段階１）で得られた４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシフェノール（２）（２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とプロパルギルブロマイド（１６３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて２０時間加熱還流した。反応溶液を冷却した後、沈澱を濾過分離した。濾液をエーテルで希釈して１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後、エーテル層を希塩酸で酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）フェノキシ］−１−プロピン（３）を黄色油状物質として２３７ｍｇ（収率：７８％）を得た。
【化２５８】
0004856310.tif 000266
段階３）４−｛３−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）フェノキシ］−１−プロピニル｝−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマンの合成
【化２５９】
0004856310.tif 000267
段階２）で得られたアルキン化合物（３）（１．６１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、−７８℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．５９ｍｏ１／リットル、２．９７ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を滴加し、−１０℃まで昇温して１時間攪拌した。反応溶液に別に合成して無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解したケトン化合物（４）（６５５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴加し、３時間攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−｛３−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）フェノキシ］−１−プロピニル｝−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマン（５）を褐色油状物質として９３８ｍｇ（収率：７９％）を得た。
【化２６０】
0004856310.tif 000268
段階４）４−｛３−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）フェノキシ］−１−プロピニル｝−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマンの合成
【化２６１】
0004856310.tif 000269
段階３）で得られた４−｛３−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）フェノキシ］−１−プロピニル｝−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマン（５）（９１６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１３．５ｍｌ）に溶解し、ヨウ化亜鉛（６４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および水素化シアノボロンナトリウム（６３４ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１日間攪拌した後、４０℃で３時間攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−｛３−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）フェノキシ］−１−プロピニル｝−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマン（６）を黄色油状物質として４０８ｍｇ（収率：４６％）を得た。
【化２６２】
0004856310.tif 000270
段階５）４−｛３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ］プロピル｝−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマンの合成
【化２６３】
0004856310.tif 000271
段階４）で得られた４−｛３−［４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）フェノキシ］−１−プロピニル｝−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマン（６）（４０８ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、エタノールで洗浄した２０％水酸化パラジウム／炭素（１３０ｍｇ）を加えて水素気流下で１７時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−｛３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ］プロピル｝−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマン（７）を黄色油状物質として２４１ｍｇ（収率：７１％）を得た。
【化２６４】
0004856310.tif 000272
段階６）４−｛３−［４−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）フェノキシ］プロピル｝−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマンの合成
【化２６５】
0004856310.tif 000273
段階５）で得られた４−｛３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ］プロピル｝−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマン（７）（４５．６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．４ｍｌ）に溶解して０℃まで冷却し、トリエチルアミン（２３μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１６μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−｛３−［４−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）フェノキシ］プロピル｝−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマン（８）を無色油状物質として４９．２ｍｇ（収率：９５％）を得た。
【化２６６】
0004856310.tif 000274
段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）および（３ＲＳ，４ＳＲ）−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチル−４−｛３−｛４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマンの合成
【化２６７】
0004856310.tif 000275
別に製造したペンタフルオロペンチル−チオアセテート（５０４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１ｍｌ）に溶解し、１Ｎナトリウムメトキシド（２ｍｌ）を加えて１時間攪拌した。段階６）で得られた４−｛３−［４−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）フェノキシ］プロピル｝−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマン（８）（２７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解したのを滴加し、２０時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーで精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチル−４−｛−３−｛４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマン（９）を黄色油状物質として１６７ｍｇ（収率：５４％）および（３ＲＳ，４ＳＲ）−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチル−４−｛−３−｛４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマン（１０）を黄色油状物質として４２ｍｇ（収率：１３％）得た。
【化２６８】
0004856310.tif 000276
段階８）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−｛４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマンの合成
【化２６９】
0004856310.tif 000277
段階７）で得られた（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチル−４−｛−３−｛４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマン（９）（１４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を塩酸／メタノール（１ｍｌ）とテトラヒドロフラン（０．１ｍｌ）に溶解し、室温で４日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛−３−｛４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマン（１１）を黄色油状物質として１１０ｍｇ（収率：８７％）得た。
【化２７０】
0004856310.tif 000278
段階９）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−｛４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマンの合成
【化２７１】
0004856310.tif 000279
段階８）で得られた（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛−３−｛４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマン（１１）（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、オキソン（一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および水（３滴）を加えて１時間攪拌した。水（２滴）をさらに加えて１時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛−３−｛４−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）エトキシ］フェノキシ｝プロピル｝チオクロマン（１２）を無色泡状物質として６４．５ｍｇ（収率：５７％）得た。
【化２７２】
0004856310.tif 000280
【実施例２０】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［４−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成
段階１）９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オキサ−１−ノニンの合成
【化２７３】
0004856310.tif 000281
別に合成したアルコール化合物（２．９６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、室温で水素化ナトリウム（５９７ｍｇ、オイル中６０％、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、プロパルギルブロマイド（４．０４ｇ、トルエン中８０％、２７．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで昇温して６時間攪拌した。反応終了後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標題化合物３．２３ｇ（収率：９３％）を得た。
【化２７４】
0004856310.tif 000282
段階２）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オキサ−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化２７５】
0004856310.tif 000283
別に製造したアルキン化合物（１．０２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、水素気流下で−７０℃まで冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６１Ｍ、２．４ｍｌ、３．８１ｍｍｏｌ）を滴加し、−４０℃まで昇温した後、１０分間攪拌した。その後、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解したクロマノン誘導体（６３０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を滴加して４時間にわたって室温まで昇温した。反応終了後、氷冷水を加えて酢酸エチルで抽出した。濾過した後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物１．１ｇ（収率：９６％）を得た。
【化２７６】
0004856310.tif 000284
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）および（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オキサ−１−ノニニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化２７７】
0004856310.tif 000285
アルコール化合物（１．０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）に溶解し、室温で水素化シアノボロンナトリウム（８８０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を順に加えた。その状態で、室温で３０分間攪拌し、反応終了後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物５７５ｍｇ［収率：５９％；（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３ＲＳ，４ＳＲ）＝４：１］を得た。
【化２７８】
0004856310.tif 000286
段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）および（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−オキサノニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化２７９】
0004856310.tif 000287
上記アルキン化合物（５７５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、酸化白金（２７３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、シリカゲルを通じて濾過し、標題化合物５５０ｍｇ［収率：９５％；（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３ＲＳ，４ＳＲ）＝４：１］を粗生成物として得た。
【化２８０】
0004856310.tif 000288
段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）および（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（９−ヒドロキシ−４−オキサノニル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化２８１】
0004856310.tif 000289
ＴＢＳによって保護された化合物（５５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ、２．０ｍｌ、０．１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えた。室温で１時間攪拌し、５０℃でさらに２時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物３８０ｍｇ［収率：８７％；（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３ＲＳ，４ＳＲ）＝４：１］を得た。
【化２８２】
0004856310.tif 000290
段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）および（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（９−メタンスルホニルオキシ−４−オキサノニル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化２８３】
0004856310.tif 000291
アルコール化合物（３８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（１７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１００μｌ、１．２８ｍｍｏｌ）を順に加えた。その状態の温度で１０分間攪拌した後に反応終了後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物４２０ｍｇ［収率：９４％；（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３ＲＳ，４ＳＲ）＝４：１］を得た。
【化２８４】
0004856310.tif 000292
段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）および（３ＲＳ，４ＳＲ）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［４−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成
【化２８５】
0004856310.tif 000293
別に製造したチオアセテート（３２８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、室温でナトリウムメトキシド（１．３ｍｌ、１．０Ｍメタノール溶液、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌し、メシレート（３４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加えた。室温で２日間攪拌し、反応終了後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物４０５ｍｇ［定量的；（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３ＲＳ，４ＳＲ）＝４：１］を得た。
【化２８６】
0004856310.tif 000294
段階８）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［４−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成
【化２８７】
0004856310.tif 000295
チオエーテル（２５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（８．２ｍｌ、１．０Ｍトルエン溶液、８．１６ｍｍｏｌ）に加えて１０時間加熱還流した。反応終了後、水を加えて希塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物を高圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標題化合物１７５ｍｇ（収率：７２％）を得た。
【化２８８】
0004856310.tif 000296
段階９）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［４−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成
【化２８９】
0004856310.tif 000297
チオエーテル（１６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、０℃でオキソン（一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製、８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。同一温度で水（５０μｌ）を加えて、２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物９９ｍｇ（収率：５９％）を得た。
【化２９０】
0004856310.tif 000298
【実施例２１】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノスルホニル）ノニル］クロマンの合成
段階１）４−（９−アセチルチオノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシ）−３−メチルクロマンの合成
【化２９１】
0004856310.tif 000299
別に製造したアルコール化合物（１１５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１ｍｌ）に溶解し、氷冷却した後、トリエチルアミン（０．０３６ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（０．０２０ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴加し、２０分間攪拌した。反応終了後、氷冷却して飽和食塩水を加え、メチレンクロリドで抽出して飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン１２６ｍｇ（収率：９５％）を得た。得られた４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（１２６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＫＳＡｃ（２７．９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を滴加し、４０℃で２時間攪拌した。反応終了後、水を注いで酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、４−（９−アセチルチオノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン１１４ｍｇ（収率：９４％）を得た。
【化２９２】
0004856310.tif 000300
段階２）４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
【化２９３】
0004856310.tif 000301
１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−５−ｐ−トルエンスルホニルオキシペンタン（４．００ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、ＮａＮ３（９３６ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）が溶解してある水（１０ｍｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌した。反応終了後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．６２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）とＰｄ−Ｃ（８００ｍｇ）を加えた後、水素気流下で一晩攪拌した。反応終了後、濾過して濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル１．１２ｇ（収率：５０％）を得た。
【化２９４】
0004856310.tif 000302
段階３）７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノスルホニル）ノニル］クロマンの合成
【化２９５】
0004856310.tif 000303
窒素気流下、４−（９−アセチルチオノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（４０．０ｍｇ、０．０７３５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を滴加した後、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、冷却し、２Ｎ−ＨＣｌ水溶液を注いでクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をメチレンクロリド（１ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）の混合溶液に入れ、Ｎ−クロロスクシンイミド（３９．３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えて１５分間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてメチレンクロリドで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、４−（９−クロロスルホニルノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンを含む混合物を得た。４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６１．８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を滴加した後、室温で１５分間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残留物をメチレンクロリド（１ｍｌ）に溶解して冷却し、トリエチルアミン（０．０５１ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）と４−（９−クロロスルホニルノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンを含む混合物をメチレンクロリド（１ｍｌ）に溶解した溶液を加え、１時間攪拌した。反応終了後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノスルホニル）ノニル］クロマン８．０ｍｇ（収率：１６％）を得た。
【化２９６】
0004856310.tif 000304
段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノスルホニル）ノニル］クロマンの合成
【化２９７】
0004856310.tif 000305
７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンンタフルオロペンチルアミノスルホニル）ノニル］クロマン（８．０ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２ｍｌ）とイソプロパノール（０．２ｍｌ）の混合溶液に溶解し、５Ｎ−ＨＣｌ水溶液（０．６ｍｌ）を滴加した後、室温で３日間攪拌した。反応終了後、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノスルホニル）ノニル］クロマン０．７８ｍｇ（収率：１１％）を得た。
【化２９８】
0004856310.tif 000306
【実施例２２】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸の合成
段階１）６−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサンの合成
【化２９９】
0004856310.tif 000307
６−ブロモ−１−ヘキサノール（２０ｇ、１１０．４２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（７００ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した後、イミダゾール（１５ｇ、２２０．８４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３３ｇ、２２０．８４ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。反応終了後、氷冷水に注いで酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４０を溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒除去後、無色オイルの標題化合物３０ｇ（収率：９２．４％）を得た。
【化３００】
0004856310.tif 000308
段階２）８−（ｔ−ブチルメチルシリルオキシ）−１−オクチンの合成
【化３０１】
0004856310.tif 000309
６−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサン（２０ｇ、１１０．４２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（５００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した後、リチウムアセチリドエチレンジアミン複合体（２８．０ｇ、３０４．７４ｍｍｏｌ）を加えて４℃で一晩攪拌した。反応終了後、氷冷水に注いでエチルエーテルで抽出した。有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４０を溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後に溶媒を除去し、無色オイルの標題化合物１８ｇ（収率：７３．８％を得た。
【化３０２】
0004856310.tif 000310
段階３）４−［８−（ｔ−ブチルメチルシリルオキシ）−１−オクチニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化３０３】
0004856310.tif 000311
８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−オクチン（１２ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解した後、−７８℃まで冷却した。２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１８ｍｌ、４４．９ｍｍｏｌ）を滴加し、−１０℃まで昇温した後、１時間攪拌し、−７８℃まで冷却した。７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オン（８６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を分け加えた後、室温まで昇温し、１．５時間攪拌した後、水で反応を中止（ｑｕｅｎｃｈ）した。反応溶媒を蒸発し、残留物を酢酸エチルに溶解した後、水で洗浄した。有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発によって除去した後、ｎ−ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒除去後、無色オイルの標題化合物１４ｇ（収率：９９．３％）を得た。
【化３０４】
0004856310.tif 000312
段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−オクチニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化３０５】
0004856310.tif 000313
４−［８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−オクチル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（１４ｇ、ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３００ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した後、ヨウ化亜鉛（ＩＩ）（２４．２ｇ、７５．６９ｍｍｏｌ）および水素化シアノボロンナトリウム（９．５１ｇ、１５１．３８ｍｍｏｌ）を順に加えて室温まで徐々に昇温し、２時間攪拌した。反応終了後、反応溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発によって除去した後、ｎ−ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒除去後、粗生成物として淡黄色オイルの標題化合物１１ｇ（収率：７９．５％）を得た。その後、得られた化合物（１１ｇ）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解し、０．２Ｎ  ＮａＨＣＯ３（３００ｍｌ）および１０％パラジウム炭素（３ｇ）を加えた後、水素大気（常圧）下で２日間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮して酢酸エチルで溶解し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発によって除去した後、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４０を溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒除去後、無色オイルの標題化合物５．６ｇ（収率：５０．５％）を得た。
【化３０６】
0004856310.tif 000314
段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−ヒドロキシオクチル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化３０７】
0004856310.tif 000315
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−オクチル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（４．５ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。そこにテトラブチルアンモニウムフルオライド（１６．６ｍｌ、１６．５８ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。減圧蒸発によって溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した後、水で洗浄した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、ｎ−ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色オイルの標題化合物３．３ｇ（収率：９３．０％）を得た。
【化３０８】
0004856310.tif 000316
段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−メタンスルホニルオキシオクチル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化３０９】
0004856310.tif 000317
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−ヒドロキシオクチル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオ−クロマン（３．２５ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５９ｍｌ、１１．３７ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．８８ｍｌ、１１．３７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応終了後、水を加えてメチレンクロリドで抽出した後、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。生成物をｎ−ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色オイルの標題化合物３．７５ｇ（収率：９７．７％）を得た。
【化３１０】
0004856310.tif 000318
段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−ヨードオクチル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化３１１】
0004856310.tif 000319
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−メタンスルホニルオキシオクチル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（３．７５ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）をアセトン（７０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（３．３３ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ）を加えて４時間還流温度で加熱しながら攪拌した。周辺温度まで冷却して減圧濃縮し、アセトンを除去した。残留物を酢酸エチルに溶解して濾過した。有機層を１％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空蒸発によって除去した。生成物をｎ−ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色オイル状の標題化合物３．７３ｇ（収率：９３．６％）を得た。
【化３１２】
0004856310.tif 000320
段階８）（メチルスルホニル）オキシ（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）の合成
【化３１３】
0004856310.tif 000321
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノール（２５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した後、トリエチルアミン（４６ｍｌ、０．３３０ｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２０．４ｍｌ、０．２６４ｍｏｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応終了後、水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。生成物をｎ−ヘキサン中の５０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色オイル状の標題化合物３４ｇ（収率：定量的）を得た。
【化３１４】
0004856310.tif 000322
段階９）１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−５−ヨードペンタンの合成
【化３１５】
0004856310.tif 000323
（メチルスルホニル）オキシ（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）（２０ｇ、０．７８１ｍｏｌ）をアセトン（２００ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（３５．１ｇ、２．１５４ｍｏｌ）を加えて一晩還流攪拌した後、周辺温度まで冷却した。濾過して減圧下で濃縮した後、エチルエーテルに溶解して濾過した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸発で除去し、無色オイル状の標題化合物２１．１ｇ（収率：９３．４％）を得た。
【化３１６】
0004856310.tif 000324
段階１０）ジエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオエートの合成
【化３１７】
0004856310.tif 000325
水素化ナトリウム（６０％）（３．９０ｇ、９６．０７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）溶液に氷冷却下でジエチルマロネート（１６．６ｍｌ、１１０．８５ｍｏｌ）溶液を滴加し、３０分間攪拌した。その後、１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−５−ヨードペンタン（２１ｇ、７３．９ｍｏｌ）を滴加して攪拌しながら一晩室温まで昇温した。反応終了後、水で反応を中止（ｑｕｅｎｃｈ）し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸発で除去した。生成物をジクロロメタン：ｎ−ヘキサン＝１：３を溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイル状の標題化合物１８．３ｇ（収率：７８．４％）を得た。
【化３１８】
0004856310.tif 000326
段階１１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）ジエチル２−｛８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオエートの合成
【化３１９】
0004856310.tif 000327
水素化ナトリウム（６０％）（３１２ｍｇ、７．７９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）溶液に氷冷却下で２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオエート（２．３８ｇ、７．４２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液を滴加し、１時間攪拌した。そこに（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−ヨードオクチル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−チオクロマン（２．０ｇ、３．７１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液を滴加し、２日間攪拌しながら室温まで昇温した。反応終了後、反応を水で中止（ｑｕｅｎｃｈ）し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空蒸発で除去した。生成物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４→１：１を溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイル状の標題化合物２．６０ｇ（収率：９５．９％）を得た。
【化３２０】
0004856310.tif 000328
段階１２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−｛８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオ−クロマン−４−イル］オクチル｝（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）メタン−１，１−ジカルボン酸の合成
【化３２１】
0004856310.tif 000329
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−ヨードオクタニル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（２．６ｇ、３．５５７ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（４０ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（７．８ｇ、１４２．３０ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍｌ）を加えて一晩還流加熱した。エチルアルコールを除去した後、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して真空蒸で除去し、白色泡の標題化合物２．３０ｇ（収率：定量的）を得た。
【化３２２】
0004856310.tif 000330
段階１３）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオ−クロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸の合成
【化３２３】
0004856310.tif 000331
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−｛８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）メタン−１，１−ジカルボン酸（２．０ｇ、３．０９３ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）溶液を１３０〜１４０℃で４時間加熱し、酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解した後、水（２０ｍｌ×４）および飽和食塩水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９→１：５→１：１を溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡の標題化合物１．６０ｇ（収率：８２．１％）を得た。
【化３２４】
0004856310.tif 000332
段階１４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸の合成
【化３２５】
0004856310.tif 000333
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸（１．３ｇ、２．０６１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃まで冷却した。そこに三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／リットル  ジクロロメタン溶液、１２．４ｍｌ、１２．３６６ｍｍｏｌ）を１０分間滴加し、１時間攪拌した後、−５℃まで昇温し、１時間攪拌した。反応終了後、氷冷水に注いでジクロロメタンで抽出した後、有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５→１：３→２：３を溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して溶媒を除去し、白色泡の標題化合物１．１ｇ（収率：８８．７％、ＨＰＬＣ＝９４％）を得た。
【化３２６】
0004856310.tif 000334
【実施例２３】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−｛８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）メタン−１，１−ジカルボン酸の合成
段階１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−｛８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）メタン−１，１−ジカルボン酸の合成
【化３２７】
0004856310.tif 000335
（３ＲＳ，４ＲＳ）−｛８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）メタン−１，１−ジカルボン酸（１７０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した。そこに三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／リットル  ジクロロメタン溶液、０．５２ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間攪拌した後、反応終了後、反応混合物を氷冷水に注いでジクロロメタンで抽出した。有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中の１５％メタノールを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して溶媒を除去し、白色泡の標題化合物１２０ｍｇ（収率：７３．０％）を得た。
【化３２８】
0004856310.tif 000336
【実施例２４】
メチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカノエートの合成
段階１）メチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカノエートの合成
【化３２９】
0004856310.tif 000337
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）デカン酸（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（２ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した。そこにジアゾメタン（ｃａ．１．０ｍｏｌ／リットル  ジエチルエーテル溶液、２ｍｌ）を滴加し、１０分間攪拌した後、酢酸で中止（ｑｕｅｎｃｈ）した。酢酸およびジエチルエーテルを除去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３を溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して溶媒を除去し、白色泡の標題化合物８０ｍｇ（収率：７８．４％）を得た。
【化３３０】
0004856310.tif 000338
【実施例２５】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−｛８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオールの合成
段階１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）ジメチル２−｛８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオエートの合成
【化３３１】
0004856310.tif 000339
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−｛８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）メタン−１，１−ジカルボン酸（１５０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム粉末（３２０ｍｇ、２．２２０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１４ｍｌ、２．２２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ×４）および飽和食塩水（２０ｍｌ×２）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５を溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡の標題化合物１４５ｍｇ（収率：９３．０％）を得た。
【化３３２】
0004856310.tif 000340
段階２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−｛８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオールの合成
【化３３３】
0004856310.tif 000341
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）ジメチル２−｛８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオエート（１３５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にリチウムアルミニウムヒドリド粉末（１４．６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルを加えて中止（ｑｕｅｎｃｈ）した。テトラヒドロフランを除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１を溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、溶媒を除去し、白色泡の標題化合物１００ｍｇ（収率：８０．６％）を得た。
【化３３４】
0004856310.tif 000342
段階３）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−｛８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオールの合成
【化３３５】
0004856310.tif 000343
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−｛８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクチル｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオール（１００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却し、そこに三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／リットル  ジクロロメタン溶液、０．９３ｍｌ、０．９２８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液を４℃まで昇温した後、一晩攪拌した。反応終了後、氷冷水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１を溶出剤とするシリカゲル分取用ＴＬＣで精製した後、溶媒を除去し、白色泡の標題化合物７５ｍｇ（収率：７８．１％）を得た。
【化３３６】
0004856310.tif 000344
【実施例２６】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−（９−（２−アザ−２−カルボニル−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノ）エテニル）アミノノニル）チオクロマンの合成
段階１）１−シアノ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−２−メチルイソチオウレアの合成
【化３３７】
0004856310.tif 000345
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミン（０．１１８Ｍ、３０ｍｌ、３．５５ｍｍｏｌｅ）およびジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボネート（７００ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌｅ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を１８時間加熱還流した。減圧下で濃縮した後、酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化し、１−シアノ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−２−メチルイソチオウレア（６７７ｍｇ、６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．５（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，４Ｈ）
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−（９−（２−アザ−２−カルボニル）−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノ）エテニル）アミノノニル）チオクロマンの合成
【化３３８】
0004856310.tif 000346
硝酸銀（Ｓｉｌｖｅｒ  ｎｉｔｒａｔｅ；１５５ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を１−シアノ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−２−メチルイソチオウレア（２７７ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌｅ）および（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−メチル−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−４−（９−アミノノニル）チオクロマン（４５９ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌｅ）のトリエチルアミン／ＤＭＦ（１／１）（１０ｍｌ）溶液に加えて室温で４０分間攪拌した後、セライト濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物を６Ｎ塩酸（２ｍｌ）およびメタノール（６ｍｌ）に溶解し、９０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）し、白色固体の標題化合物（９４ｍｇ）を得た。
【化３３９】
0004856310.tif 000347
【実施例２７】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−（９−（（１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）アミノ）−２−ニトロエテニル）アミノ）ノニル）チオクロマンの合成
段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）４−（アジドノニル）−７−メトキシメトキシオキシ−３−［４−（メトキシメチルオキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマンの合成
【化３４０】
0004856310.tif 000348
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−［４−（メトキシメチルオキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマン（９８２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムアジド（４４１ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（４５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下、６５℃で１９時間攪拌し、室温まで冷却した後、濾過した。濾液を真空下で蒸発し、残留物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出された有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）し、淡黄色オイルの標題化合物８７３ｍｇ（収率：９８％）を得た。
【化３４１】
0004856310.tif 000349
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（アジドノニル）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化３４２】
0004856310.tif 000350
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−アジドノニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−［４−（メトキシメチルオキシ）フェニル］−３−メチルチオクロマン（５９５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）および６Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍｌ）に溶解し、窒素気流下、６５℃で３時間攪拌した。反応終了後、混合物を蒸発し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色オイルの標題化合物４８０ｍｇ（収率：９７％）を得た。
【化３４３】
0004856310.tif 000351
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（アミノノニル）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化３４４】
0004856310.tif 000352
メタノール（７０ｍｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１３７ｍｇ）を（３ＲＳ，４ＲＳ）４−（アジドノニル）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（４１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に加えて水素気流（常圧）下で２時間攪拌した。反応終了後、セライトパッドを通じて濾過して濾液を真空蒸発し、淡黄色オイルの標題化合物３８０ｍｇ（収率：９８％）を得た。
【化３４５】
0004856310.tif 000353
段階４）（４，４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ベンジルアミンの合成
【化３４６】
0004856310.tif 000354
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルオキシトルエンスルホネート（１ｇ、３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、ベンジルアミン（６４６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下で１０時間還流し、反応が終了されたら室温まで冷却した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出された有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１９：１）で精製し、淡黄色液体の標題化合物５９０ｍｇ（収率：７４％）を得た。
【化３４７】
0004856310.tif 000355
段階５）（１−メチルチオ−２−ニトロビニル）（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）アミンの合成
【化３４８】
0004856310.tif 000356
エタノール（４０ｍｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ）を（４，４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ベンジルアミン（２．０４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）に加えて水素気流（常圧）下、室温で１０時間攪拌した。セライトパッドを通じて濾過した後、濾液（１５．５５ｇ、計算値２．８２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍｌ）および１，１−ビスメチルチオ−２−ニトロエチレン（１１２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に加えた。窒素気流下、室温で１０分間攪拌した後、１６時間還流加熱した。反応終了後、室温まで冷却した。反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出した後、抽出された有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン）で精製し、白色固体の標題化合物５３２ｍｇ（収率：６４％）を得た。
【化３４９】
0004856310.tif 000357
段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（９−（２−アザ−２−カルバモイル−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノ）エテニル）アミノノニル）チオクロマンの合成
【化３５０】
0004856310.tif 000358
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（アミノノニル）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（３８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）および（１−メチルチオ−２−ニトロビニル）（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）アミン（１．６６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）に加えて窒素気流下で２５時間還流した後、室温まで冷却した。真空蒸発した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製し、黄色オイルの標題化合物６３ｍｇ（収率：１０％）を得た。
【化３５１】
0004856310.tif 000359
【実施例２８】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［８−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）オクチル］クロマンの合成
段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−メタンスルホニルオキシオクチル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化３５２】
0004856310.tif 000360
実施例７の段階５）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−ヒドロキシオクチル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した（収率：９５．６％）。
【化３５３】
0004856310.tif 000361
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−アジドオクチル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化３５４】
0004856310.tif 000362
実施例７の段階６）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−メタンスルホニルオキシ−オクチル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した（収率：７３．２％）。
【化３５５】
0004856310.tif 000363
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［８−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）オクチル］クロマンの合成
【化３５６】
0004856310.tif 000364
実施例１３の段階２）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（８−アジドオクチル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した（収率：７４．６％）。
【化３５７】
0004856310.tif 000365
段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［８−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）オクチル］クロマンの合成
【化３５８】
0004856310.tif 000366
実施例１７の段階６）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［８−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチルスルホニルアミノ）オクチル］クロマンより標題化合物を製造した（収率：６３．３％）。
【化３５９】
0004856310.tif 000367
【実施例２９】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［４−（４−ピペリジルブチルオキシ）フェニル］クロマンの合成
段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４−（４−クロロブチルオキシ）フェニル］−７−（メトキシメトキシ）−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化３６０】
0004856310.tif 000368
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（メトキシメトキシ）−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン（４１３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に１−ブロモ−４−クロロブタン（４３６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えて５時間還流下で攪拌した後、室温まで冷却して水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧蒸発し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、無色オイル３９３ｍｇ（収率：７８％）を得た。
【化３６１】
0004856310.tif 000369
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチル−４−［４−（４−ピペリジルブチルオキシ）フェニル］クロマンの合成
【化３６２】
0004856310.tif 000370
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４−（４−クロロブチルオキシ）フェニル］−７−（メトキシメトキシ）−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン（３９３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）にピペリジン（７３８ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えて１２時間還流した後、冷却した。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下で蒸発し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、無色オイル３２５ｍｇ（収率：７５％）を得た。
【化３６３】
0004856310.tif 000371
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−（ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［４−（４−ピペリジルブチルオキシ）フェニル］クロマンの合成
【化３６４】
0004856310.tif 000372
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチル−４−［４−（４−ピペリジルブチルオキシ）フェニル］クロマン（３２５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．４２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびメタノール混合物を１２時間還流攪拌した。冷却した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧蒸発し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、白色泡状の固体１６０ｍｇ（収率：５８％）を得た。
【化３６５】
0004856310.tif 000373
【実施例３０】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−（３−（２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）エトキシ）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル）クロマンの合成
段階１）１−（（２−オキシラニル）メトキシ）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−エタンの合成
【化３６６】
0004856310.tif 000374
５０％ＮａＯＨ水溶液（１．８５ｍｌ）、Ｓ−エピクロロヒドリン（１．１４２ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアンモニウムヒドロゲンスルフェート（２４ｍｇ）の混合物を０℃で３０分間激しく攪拌し、室温になるまで静置した。そこに２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エタン−１−オール（７３５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌｅ）を室温で加えて１８時間攪拌した後、水を使用して中止（ｑｕｅｎｃｈ）した。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）し、無色オイルの標題化合物（５６８ｍｇ、収率：６３％）を得た。
【化３６７】
0004856310.tif 000375
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−（４−（３−（２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル）クロマンの合成
【化３６８】
0004856310.tif 000376
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−メチル−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン（３１１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌｅ）、１−（（２−オキシラニル）メトキシ）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エタン（５６８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌｅ）、アセトニトリル（９ｍｌ）、水（３ｍｌ）およびピリジン（５滴）の混合物を１０時間還流した。冷却した後、水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）し、無色オイルの標題化合物４４８ｍｇ（収率：８６％）を得た。
【化３６９】
0004856310.tif 000377
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−（４−（３−（２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル）クロマンの合成
【化３７０】
0004856310.tif 000378
７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−（４−（３−（２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル）クロマン（４４０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍｌ）溶液に室温で６ＮＨＣｌ（３ｍｌ）を加えて７０℃で４０分間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）し、白色固体の標題化合物２６９ｍｇ（収率：６８％）を得た。
【化３７１】
0004856310.tif 000379
段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−（４−（３−（２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）エトキシ）−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル）クロマンの合成
【化３７２】
0004856310.tif 000380
７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−（４−（３−（２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エトキシ−（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル）クロマン（１１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、水（１ｍｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１８時間攪拌した。濾過した後、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製し、黄色泡状固体の標題化合物８４ｍｇ（収率：７０％）を得た。
【化３７３】
0004856310.tif 000381
【実施例３１】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ブチルオキシ］ブチル｝クロマンの合成
【化３７４】
0004856310.tif 000382
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヒドロキシブチル）−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマン（２４５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に９５％（ｗ／ｗ）水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−クロロブタン（０．６７ｍｌ、５．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えて還流下で一晩攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。減圧下で有機溶媒を除去し、粗中間体（２４０ｍｇ）を得た。得られた粗中間体および４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオアセテート（３３５ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）／水（２ｍｌ）の混合溶媒溶液にヨウ化ナトリウム（７８ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（８５ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）を加えて加熱下（５０〜６０℃）で１８時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。減圧下で有機溶媒を除去し、粗中間体を得た。得られた粗中間体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、純粋な中間体（２９３ｍｇ）を得た。この中間体のメタノール（６ｍｌ）溶液にｃ−ＨＣｌ（０．６ｍｌ）を加え、加熱下（５０〜５５℃）で３時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。減圧下で有機溶媒を除去し、粗中間体（２５０ｍｇ）を得た。この中間体をメタノール（３ｍｌ）、水（１ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（１０５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で６時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗中間体を得てシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、固体状の標題化合物１８４ｍｇ（収率：５６％）を得た。
【化３７５】
0004856310.tif 000383
【実施例３２】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］プロピル｝アミノペンチル｝クロマンおよび（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−オキソ−Ｎ−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］プロピル｝アミノペンチル｝クロマンの合成
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）プロピル］アミノペンチル｝クロマン（１１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた後、周辺温度で１３時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、それぞれオイル状の標題化合物７６．６ｍｇ（収率：６６．６％）および２６．２ｍｇ（収率：２２．８％）を得た。
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］プロピル｝アミノペンチル｝クロマン
【化３７６】
0004856310.tif 000384
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−オキソ−Ｎ−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］プロピル｝アミノペンチル｝クロマン
【化３７７】
0004856310.tif 000385
【実施例３３】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−（４−（７−ヒドロキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル−６−（４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ヘキサン酸の合成
段階１）４−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブチニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化３７８】
0004856310.tif 000386
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブチン（１．１７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した後、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．２９ｍｌ、５．７２ｍｍｏｌ、２．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に滴加し、−７８℃で３０分間攪拌した。そこに７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−オン（１．１４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃で滴加し、室温で３時間攪拌した後、０℃まで冷却した。反応を水で中止（ｑｕｅｎｃｈ）し、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲル状でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）し、無色オイルの標題化合物１．６ｇ（収率：９３％）を得た。
【化３７９】
0004856310.tif 000387
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブチル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化３８０】
0004856310.tif 000388
４−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブチニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン（１．６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を加えた。反応縣濁液を水素気流下で１時間攪拌して濾過した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、無色オイルの標題化合物６８０ｍｇ（収率：４４％）を得た。
【化３８１】
0004856310.tif 000389
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヒドロキシブチル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化３８２】
0004856310.tif 000390
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブチル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン（６８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオライド（２．６ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えて室温で６時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発して除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。生成物をｎ−ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの標題化合物４８７ｍｇ（収率：９２．４％）を得た。
【化３８３】
0004856310.tif 000391
段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−メタンスルホニルオキシブチル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化３８４】
0004856310.tif 000392
ヒドロキシ化合物（４８７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した後、そこにトリエチルアミン（０．４１ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．２３ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えてメチレンクロリドで抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。生成物をｎ−ヘキサン中の５０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの標題化合物５７８ｍｇ（収率：定量的）を得た。
【化３８５】
0004856310.tif 000393
段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヨードブチル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化３８６】
0004856310.tif 000394
メシル化された化合物（５７８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（．８７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で３時間攪拌しながら加熱した後、周辺温度まで冷却して減圧下で濃縮し、すべてのアセトンを除去した。残留物を酢酸エチルに溶解して濾過した。有機溶媒を真空蒸発して除去し、生成物をｎ−ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの標題化合物５３９ｍｇ（収率：８７．５％）を得た。
【化３８７】
0004856310.tif 000395
段階６）４−（フェニルメトキシ）ブタン−１−オールの合成
【化３８８】
0004856310.tif 000396
ジオール化合物（４．５１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に０℃で６０％ＮａＨ（１．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、ベンジルブロマイド（５．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）を滴加し、１５時間攪拌した。反応終了後、氷冷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得てシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標題化合物９３６ｍｇ（収率：１６％）を得た。
【化３８９】
0004856310.tif 000397
段階７）（メチルスルホニル）オキシ（４−（フェニルメトキシ）ブタンの合成
【化３９０】
0004856310.tif 000398
４−（フェニルメトキシ）ブタン−１−オール（９３６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１．８ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．８ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応終了後、水を加えてメチレンクロリドで抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。生成物をｎ−ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの標題化合物１．３４ｇ（収率：定量的）を得た。
段階８）４−ヨード−１−（フェニルメトキシ）ブタンの合成
【化３９１】
0004856310.tif 000399
メシル化された化合物（１．３４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（２．３３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、還流温度で１４時間攪拌した。周辺温度まで冷却後、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解した後、濾過した。有機溶媒を真空蒸発して除去し、得られた生成物をｎ−ヘキサン中の５％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの標題化合物１．２８ｇ（収率：８５％）を得た。
【化３９２】
0004856310.tif 000400
段階９）ジエチル２−（４−（フェニルメトキシ）ブチル）プロパン−１，３−ジオエートの合成
【化３９３】
0004856310.tif 000401
ジエチルマロネート（０．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に６０％ＮａＨ（９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を室温で加えて１０分間攪拌した後、イオダイド化合物（０．６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で２．５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、氷冷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標題化合物６２１ｍｇ（収率：９３％）を得た。
【化３９４】
0004856310.tif 000402
段階１０）（３ＲＳ，４ＲＳ）−ジエチル２−（４−ヒドロキシブチル）−２−｛４−［７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝−２−（４−フェノキシブチル）プロパン−１，３−ジオエートの合成
【化３９５】
0004856310.tif 000403
ジオール化合物（３２２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に６０％ＮａＨ（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えて１０分間攪拌した後、イオダイド化合物（１７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えて室温で２０時間攪拌した。反応終了後、氷冷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標題化合物２３０ｍｇ（収率：９７％）を得た。
【化３９６】
0004856310.tif 000404
段階１１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−ジエチル２−（４−ヒドロキシブチル）−２−（４−（７−（メトキシメトキシ）−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル）プロパン−１，３−ジオエートの合成
【化３９７】
0004856310.tif 000405
（３ＲＳ，４ＲＳ）−ジエチル２−（４−ヒドロキシブチル）−２−｛４−［７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝−２−（４−フェノキシブチル）プロパン−１，３−ジオエート（４４２ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶解した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を加えた。反応縣濁液を水素気流下で２時間攪拌して濾過した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、無色オイルの標題化合物３４４ｍｇ（収率：８９．０％）を得た。
【化３９８】
0004856310.tif 000406
段階１２）ジエチル（３ＲＳ，４ＲＳ）−２−（４−（７−メトキシメトキシ）−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル）−２−（４−（メチルスルホニルオキシブチル）プロパン−１，３−ジオエートの合成
【化３９９】
0004856310.tif 000407
ヒドロキシ化合物（３４４ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．０８４ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えてメチレンクロリドで抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。生成物をｎ−ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの標題化合物３７４ｍｇ（収率：９７．０％）を得た。
【化４００】
0004856310.tif 000408
段階１３）ジエチル（３ＲＳ，４ＲＳ）−２−（４−（７−メトキシメトキシ）−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル）−２−（４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ブチル）プロパン−１，３−ジオエートの合成
【化４０１】
0004856310.tif 000409
１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）エタン−１−オン（３６９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．３ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−ＮａＯＨ（０．８ｍｌ）を加えた後、室温で３０分間攪拌した。メシル化された化合物（３６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．３ｍｌ）に溶解して加えた後、６０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却して水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、無色オイルの標題化合物（３９０ｍｇ、収率：９３％）を得た。
【化４０２】
0004856310.tif 000410
段階１４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−（７−（メトキシメトキシ）−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル）（４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ブチル）メタン−１，１−ジカルボン酸の合成
【化４０３】
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ジオエート（３８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および８５％ＫＯＨ（１．２６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）溶液を１４時間還流し、冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ４〜５に調整した。ＥＡで抽出し、減圧下で濃縮し、白色泡状の粗標題化合物３４５ｍｇ（収率：９６％）を得た。
【化４０４】
0004856310.tif 000412
段階１５）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−（７−ヒドロキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）−２−（４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ブチル）ヘキサン酸の合成
【化４０５】
0004856310.tif 000413
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−（７−（メトキシメトキシ）−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル）（４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ブチル）メタン−１，１−ジカルボン酸（３４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を塩酸／メタノール（１０ｍｌ）に溶解した後、５０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却して水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、白色泡の標題化合物３１０ｍｇ（収率：定量的）を得た。
【化４０６】
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段階１６）６−（７−（メトキシメトキシ）−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）−２−（４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ブチル）ヘキサン酸の合成
【化４０７】
0004856310.tif 000415
二価酸（ｄｉａｃｉｄ；２９５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を８０時間還流して冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製し、白色泡の標題化合物２７１ｍｇ（収率：９５％）を得た。
【化４０８】
0004856310.tif 000416
段階１７）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−２−（４−（７−ヒドロキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル−６−（４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ヘキサン酸の合成
【化４０９】
0004856310.tif 000417
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−（７−（メトキシメトキシ）−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）−２−（４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ブチル）ヘキサン酸（１６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、水（０．２５ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた後、周辺温度下で４時間攪拌した。反応液を濾過して濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：４０）で精製し、白色泡状固体の標題化合物１３０ｍｇ（収率：７８％）を得た。
【化４１０】
0004856310.tif 000418
【実施例３４】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−シアノ−Ｎ−ペンチルカルボニル）アミノノニル］チオクロマンの合成
段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（Ｎ−シアノ）アミノノニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化４１１】
0004856310.tif 000419
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−ヨードノニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（３８１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２３８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびシアノアミド（１１６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で４時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、無色オイルの標題化合物２３８ｍｇ（収率：７４％）を得た。
【化４１２】
0004856310.tif 000420
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−シアノ−Ｎ−ペンチルカルボニル）アミノノニル］チオクロマンの合成
【化４１３】
0004856310.tif 000421
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（Ｎ−シアノ）アミノノニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（２３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１８６ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）とヘキサノイルクロリド（０．０８６ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えて後、０℃で１０分間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および１Ｎ−ＨＣｌ溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、無色オイルの標題化合物２８８ｍｇ（収率：９９％）を得た。
【化４１４】
0004856310.tif 000422
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−シアノ−Ｎ−ペンチルカルボニル）アミノノニル］チオクロマンの合成
【化４１５】
0004856310.tif 000423
実施例８の段階３）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（Ｎ−シアノ−Ｎ−ペンチルカルボニル）アミノノニル］チオクロマンより標題化合物を製造した。
【化４１６】
0004856310.tif 000424
【実施例３５】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−（ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］クロマンの合成
段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ブロモ−５−オキサノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化４１７】
0004856310.tif 000425
アルコール化合物（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、３０分間攪拌した。１，４−ジブロモブタン（２．０７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、２日間還流した。反応終了後、水を加えて水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧蒸発した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、無色オイル２７６ｍｇ（収率：５２％）を得た。
【化４１８】
0004856310.tif 000426
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−アジド−５−オキサノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化４１９】
0004856310.tif 000427
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ブロモ−５−オキサノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン（２７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液にナトリウムアジド（６５．１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で３時間攪拌した。冷却した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧蒸発し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色オイル２６９ｍｇ（収率：１００％）を得た。
【化４２０】
0004856310.tif 000428
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−アミノ−５−オキサノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化４２１】
0004856310.tif 000429
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−アジド−５−オキサノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン（２５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール−テトラヒドロフラン（１．８／０．２ｍＬ）に溶解し、パラジウムチャコール（７５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で水素気流下、２時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルを通じて濾過し、無色オイルの粗生成物１７０ｍｇを得た。
【化４２２】
0004856310.tif 000430
段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］クロマンの合成
【化４２３】
0004856310.tif 000431
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−アミノ−５−オキサノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチルクロマン（１０９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（９３．５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）と４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルクロリド（１４５．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。冷却した後、メチレンクロリドで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧蒸発し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色オイル１２５ｍｇ（収率：７２％）を得た。
【化４２４】
0004856310.tif 000432
段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−（ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］クロマンの合成
【化４２５】
0004856310.tif 000433
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］クロマン（１２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水塩酸／メタノール（２ｍＬ）で処理した後、室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧蒸発し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、無色オイル７６．２ｍｇ（収率：７２％）を得た。
【化４２６】
0004856310.tif 000434
【実施例３６】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−（２−（４−（４−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル）フェニルオキシ）エチル）ヘプタン酸の合成
段階１）３−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）−３−（４−（メチルオキシメチルオキシ）フェニル）−４−（４−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）ブト−１−イニル）クロマン−４−オールの合成
【化４２７】
0004856310.tif 000435
１−（４−ブト−３−イニルフェニルオキシ）−１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロパン（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解した後、−７８℃まで冷却した。１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（５ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を滴加し、−１０℃まで昇温した後、１時間攪拌し、さらに−７８℃まで冷却した。７−メチルオキシメチルオキシ−３−（４−メチルオキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−オン（１．１５１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を分け加え、室温まで昇温した後、１．５時間攪拌した。反応を水で中止（ｑｕｅｎｃｈ）し、溶媒を蒸発して除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解した。水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空蒸発して除去した。生成物をｎ−ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して溶媒を除去し、無色オイルの標題化合物１．８７ｇ（収率：７２％）を得た。
【化４２８】
0004856310.tif 000436
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（メチルオキシメチルオキシ）−１−（３−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）−４−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）ブチル）クロマン−３−イル）ベンゼンの合成
【化４２９】
0004856310.tif 000437
３−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）−３−（４−（メチルオキシメチルオキシ）フェニル）−４−（４−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）ブト−１−イニル）クロマン−４−オール（１．０５６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）：７９．５％）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、１０％炭素上のパラジウム（３５２ｍｇ）を加えた後、水素（常圧）気流下で３０分間攪拌した。セライト濾過し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１９）して溶媒を除去し、無色オイルの標題化合物７７２ｍｇを得た。
【化４３０】
0004856310.tif 000438
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−（３−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）−３−（４−（メチルオキシメチルオキシ）フェニル）クロマン−４−イル）ブチル）ベンゼン−１−オールの合成
【化４３１】
0004856310.tif 000439
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（メチルオキシメチルオキシ）−１−（３−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）−４−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）ブチル）クロマン−３−イル）ベンゼン（７３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。そこにテトラブチルアンモニウムフルオライド（２．４ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発して除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した後、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。生成物をｎ−ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色オイルの標題化合物５７２ｍｇ（収率：９６．０％）を得た。
【化４３２】
0004856310.tif 000440
段階４）ジエチル２−（４−ブロモエチル）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオエートの合成
【化４３３】
0004856310.tif 000441
ジエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオエート（５１０ｍｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）を無水ジメトキシエタン（５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で窒素雰囲気下、１時間攪拌した。ジブロモエタン（０．８２ｍｌ、９．５５ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で窒素雰囲気下、５時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出された有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝３：１）で精製し、無色オイルの標題化合物４８９ｍｇ（収率：７２％）を得た。
【化４３４】
0004856310.tif 000442
段階５）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）（２−（４−（４−（３−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）−３−（４−（メチルオキシメチルオキシ）フェニル）クロマン−４−イル）ブチル）フェニルオキシ）エチル）メタン−１，１−ジカルボン酸の合成
【化４３５】
0004856310.tif 000443
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−（３−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）−３−（４−（メチルオキシメチルオキシ）フェニル）クロマン−４−イル）ブチル）ベンゼン−１−オール（３３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、３５ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で窒素雰囲気下、１時間攪拌した。ジエチル２−（２−ブロモエチル）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）プロパン−１，３−ジオエート（７２６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で窒素雰囲気下、３時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出された有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をエチルアルコール（２０ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（１．８５ｇ、２８ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、一晩還流加熱した。エチルアルコールを除去し、残留物を水に溶解して希ＨＣｌを使用し、ｐＨ３に調節した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空蒸発で除去し、白色泡の標題化合物５４９ｍｇを得た。
【化４３６】
0004856310.tif 000444
段階６）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）（２−（４−（４−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル）フェニルオキシ）エチル）メタン−１，１−ジカルボン酸の合成
【化４３７】
0004856310.tif 000445
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）（２−（４−（４−（３−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）−３−（４−（メチルオキシメチルオキシ）フェニル）クロマン−４−イル）ブチル）フェニルオキシ）エチル）メタン−１，１−ジカルボン酸（５４９ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）を塩酸／メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、５０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、白色泡の標題化合物４６３ｍｇ（収率：９８％）を得た。
【化４３８】
0004856310.tif 000446
段階７）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−（２−（４−（４−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル）フェニルオキシ）エチル）ヘプタン酸の合成
【化４３９】
0004856310.tif 000447
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）（２−（４−（４−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）ブチル）フェニルオキシ）エチル）メタン−１，１−ジカルボン酸（３８９ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液を３時間１３０〜１４０℃で加熱した後、酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２→２：１）で精製し、白色泡の標題化合物２６８ｍｇ（収率：７４％）を得た。
【化４４０】
0004856310.tif 000448
【実施例３７】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
段階１）４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化４４１】
0004856310.tif 000449
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オン（６．２９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液にホウ水素化ナトリウム（１．５１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に加えてＣＨＣｌ３で抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した後、ＣＨＣｌ３−ヘキサン中で再結晶し、４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン５．３３ｇ（収率：８４％）を得た。
【化４４２】
0004856310.tif 000450
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化４４３】
0004856310.tif 000451
４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（１１．４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３６０ｍｌ）溶液にヨウ化亜鉛（１３．９ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）およびアリルトリメチルシラン（１１．５ｍｌ、７２．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に加えてＣＨＣｌ３で抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、ヘキサン中の１％ＡｃＯＥｔを溶出剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン９．１９ｇ（収率：７４％）を得た。
【化４４４】
0004856310.tif 000452
【実施例３８】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルスルフィニル］ノニル｝チオクロマンの合成
段階１）ｔ−ブチル−２，２，２−トリフルオロエトキシアセテートの合成
【化４４５】
0004856310.tif 000453
ＮａＨ（２４０ｍｇ、６０−７２％）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）縣濁液に２，２，２−トリフルオロエタノール（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を０℃で加えて室温で４５分間攪拌した後、ｔ−ブチルブロモアセテート（０．９ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５時間攪拌した。氷冷水に注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、粗ｔ−ブチル２，２，２−トリフルオロエトキシアセテート（１．０８ｇ、定量的）を得た。
【化４４６】
0004856310.tif 000454
段階２）２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルｐ−トルエンスルホネートの合成
【化４４７】
0004856310.tif 000455
０℃でＬＡＨ（７５０ｍｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍｌ）縣濁液にエーテル（１０ｍｌ）中の粗ｔ−ブチル−２，２，２−トリフルオロエトキシアセテート（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えて０℃で４５分間攪拌した。その後、混合物を氷冷水に注いでエーテルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、粗２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタノール（１．０９ｇ、収率：８１％）を得た。粗２−（２，２，２，−トリフルオロエトキシ）エタノール（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で２日間攪拌した。混合物を水に注いでクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルｐ−トルエンスルホネート（１８８ｍｇ、収率：６３％）を得た。
【化４４８】
0004856310.tif 000456
段階３）２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルチオアセテートの合成
【化４４９】
0004856310.tif 000457
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルｐ−トルエンスルホネート（１４．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびポタシウムチオアセテート（１０．０ｇ、８８ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍｌ）に溶解し、室温で２日間攪拌した。水に注いで酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルチオアセテート（８．３ｇ、収率：８７％）を得た。
【化４５０】
0004856310.tif 000458
段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマンの合成
【化４５１】
0004856310.tif 000459
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルチオアセテート（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に１Ｎナトリウムメトキシドメタノール溶液（１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えて室温で１時間攪拌した。その後、４−（９−メシルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（１３０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に加えて室温で１日間攪拌した。反応終了後、濃縮して氷冷水に注いだ後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマン（２２８ｇ、収率：９５％）を得た。
【化４５２】
0004856310.tif 000460
段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマンの合成
【化４５３】
0004856310.tif 000461
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマン（１３６ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を１０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、室温で１日間攪拌した。反応終了後、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマン（１００ｍｇ、収率：８５％）を得た。
【化４５４】
0004856310.tif 000462
段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルスルフィニル］ノニル｝チオクロマンの合成
【化４５５】
0004856310.tif 000463
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルチオ］ノニル｝チオクロマン（１００ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にオキソン（一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）（５６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、水（０．１ｍｌ）を加えて０℃で１時間攪拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛９−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルスルフィニル］ノニル｝チオクロマン（７４ｍｇ、収率：７２％）を得た。
【化４５６】
0004856310.tif 000464
【実施例３９】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクタン酸の合成
段階１）６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヘキシンの合成
【化４５７】
0004856310.tif 000465
５−ヘキシン−１−オール（４．８１ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液にイミダゾール（４．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．１２ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、同一温度で３時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色オイルの標題化合物（１０．０ｇ、収率：９９％）を得た。
【化４５８】
0004856310.tif 000466
段階２）４−［６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヘキシニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化４５９】
0004856310.tif 000467
６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヘキシン（１０．８ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（３０．１ｍｌ、４８．９ｍｍｏｌ、１．６３Ｍテトラヒドロフラン溶液）を−７８℃で滴加し、−２０℃で１時間攪拌した。テトラヒドロフランに溶解した７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オン（８．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分間加えて、−１０℃で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物１２．５ｇ（収率：９３％）を得た。
【化４６０】
0004856310.tif 000468
段階３）４−（６−ヒドロキシヘキシル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化４６１】
0004856310.tif 000469
４−［６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヘキシニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（１２．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液にヨウ化亜鉛（１５．２ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）および水素化シアノボロンナトリウム（１２．０ｇ、１９０．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１２時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した後、追加精製せずに次の反応に使用した。
粗アルキン化合物（１２ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、白金酸化物（３．０ｇ）を加えた後、室温、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルを通じて濾過し、粗化合物を得た。
ＴＢＳ（１２ｇ）によって保護された粗化合物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ、３０ｍｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を０℃で加えた後、室温で１時間攪拌し、５０℃でさらに２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物３．８ｇ（収率：３７％；（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３ＲＳ，４ＳＲ）＝４：１）を得た。
【化４６２】
0004856310.tif 000470
段階４）６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサナールの合成
【化４６３】
0004856310.tif 000471
オキサリルクロリド（２３８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にジメチルスルホキシド（３１６ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を−７０℃で加えて同一温度で１０分間攪拌した。その後、４−（６−ヒドロキシヘキシル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を−７０℃で加えて同一室温で３０分間攪拌した。トリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を同一温度で加えて３０分間攪拌した後、室温まで昇温した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した後、精製せずに次の段階に使用した（４７０ｍｇ、収率：９４％）。
【化４６４】
0004856310.tif 000472
段階５）メチル８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−オクテノエートの合成
【化４６５】
0004856310.tif 000473
６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサナール（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液にメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、同一温度で２日間攪拌した。
反応終了後、有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物１６０ｍｇ（収率：７５％；（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３ＲＳ，４ＳＲ）＝４：１）を得た。
【化４６６】
0004856310.tif 000474
段階６）メチル８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクタノエートの合成
【化４６７】
0004856310.tif 000475
メチル８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−２−オクテノエート（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液にナトリウムボロヒドリド（１２９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびニッケル（ＩＩ）クロリドヘキサヒドレート（１６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えて同一温度で２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物１１８ｍｇ（収率：７３％；（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３ＲＳ，４ＳＲ）＝４：１）を得た。
【化４６８】
0004856310.tif 000476
段階７）メチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクタノエートの合成
【化４６９】
0004856310.tif 000477
メチル８−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクタノエート（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ、１．０Ｍジクロロメタン溶液）を−７８℃で加えて同一温度で１時間攪拌した後、室温まで昇温して５時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物のメタノール（２ｍｌ）溶液に濃ヒドロクロリド（０．１ｍｌ）を室温で加えて同一温度で２４時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物７７ｍｇ（収率：６８％）を得た。
【化４７０】
0004856310.tif 000478
段階８）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクタン酸
【化４７１】
0004856310.tif 000479
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−メチル８−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］オクタノエート（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ、２Ｎ水溶液）を室温で加えて同一温度で２時間攪拌した。反応終了後、２Ｎヒドロクロリド溶液（０．６ｍｌ）および水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、標題化合物７０ｍｇ（収率：９４％）を得た。
【化４７２】
0004856310.tif 000480
【実施例４０】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサン酸の合成
段階１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサン酸の合成
【化４７３】
0004856310.tif 000481
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−（６−ヒドロキシヘキシル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液にピリジニウムジクロメート（１８８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で加えて同一温度で１５時間攪拌した。反応終了後、濾過して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物（３４ｍｇ）を精製せずに次の段階に使用した。
トリフルオロ酢酸無水物（６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍｌ）溶液に粗生成物（３４ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍｌ）溶液に−６０℃で滴加し、同一温度で１０分間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に加え、標題化合物３１ｍｇ（収率：３０％）を得た。
【化４７４】
0004856310.tif 000482
段階２）メチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサノエートの合成
【化４７５】
0004856310.tif 000483
実施例３９の段階７）と同じ方法に従って（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサン酸より標題化合物を製造した（収率：７４％）。
【化４７６】
0004856310.tif 000484
段階３）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサン酸の合成
【化４７７】
0004856310.tif 000485
実施例３９の段階８）と同じ方法に従って（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサノエートより標題化合物を製造した（収率：７８％）。
【化４７８】
0004856310.tif 000486
【実施例４１】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘプタン酸の合成
段階１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘプタンニトリルの合成
【化４７９】
0004856310.tif 000487
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−（６−ヒドロキシヘキシル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えて同一温度で１０分間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を精製せず次の反応に使用した（収率：２３５ｍｇ）。
粗生成物（２３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液にシアン化ナトリウム（７４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えて６０℃で２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、標題化合物１７８ｍｇ（収率：８９％）を得た。
【化４８０】
0004856310.tif 000488
段階２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘプタン酸の合成
【化４８１】
0004856310.tif 000489
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘプタンニトリル（１１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム（３００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を室温で加えて８０℃で１５時間攪拌した。反応終了後、２Ｎ塩酸溶液および水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、標題化合物１１０ｍｇ（収率：９５％）を得た。
【化４８２】
0004856310.tif 000490
段階３）メチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−メチル−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘプタン酸の合成
【化４８３】
0004856310.tif 000491
実施例３９の段階７）と同じ方法に従って（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘプタン酸より標題化合物を製造した（収率：９０％）。
【化４８４】
0004856310.tif 000492
段階４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘプタン酸の合成
【化４８５】
0004856310.tif 000493
実施例３９の段階８）と同じ方法に従ってメチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘプタノエートより標題化合物を製造した（収率：８４％）。
【化４８６】
0004856310.tif 000494
【実施例４２】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［４，７−ジオキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
段階１）５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−オキサ−１−ペンタノールの合成
【化４８７】
0004856310.tif 000495
ジ（エチレングリコール）（２．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（７５４ｍｇ、６０％オイル溶液、１８．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えて室温で１時間攪拌した。その後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．８４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えて室温で２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た後、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物（２．１６ｇ、収率：５２％）を得た。
【化４８８】
0004856310.tif 000496
段階２）９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，７−ジオキサ−１−ノニンの合成
【化４８９】
0004856310.tif 000497
５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−オキサ−１−ペンタノール（２．１６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（４３２ｍｇ、６０％オイル溶液、１０．８ｍｍｏｌ）を室温で加えて３０分間攪拌した後、プロパルギルブロマイド（２．９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、標題化合物９５０ｍｇ（収率：３８％）を得た。
【化４９０】
0004856310.tif 000498
段階３）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，７−ジオキサ−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化４９１】
0004856310.tif 000499
９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，７−ジオキサ−１−ノニン（１．０３ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．３ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ、１．６３ｍｏｌ／リットル  テトラヒドロフラン溶液）を−７８℃でに滴加し、−２０℃で１時間攪拌した。その後、７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−オン（１．０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を同一温度で３０分間にわたって加え、−１０℃で２４時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液を反応液に加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色オイルの標題化合物１．１５ｇ（収率：６８％）を得た。
【化４９２】
0004856310.tif 000500
段階４）４−（４，７−ジオキサ−９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化４９３】
0004856310.tif 000501
実施例３９の段階３）と同じ方法に従って４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，７−ジオキサ−１−ノニニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンより標題化合物を製造した（収率：３３％）。
【化４９４】
0004856310.tif 000502
段階５）４−［４，７−ジオキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化４９５】
0004856310.tif 000503
４−（４，７−ジオキサ−９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（２９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１７３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（６７μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で順に加えた後、同一温度で１０分間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た後、得られた粗生成物を精製せずに次の反応に使用した。
別に製造したチオエステルアセテート（４０４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（１．６ｍｌ、１．０Ｍメタノール溶液、１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えて３０分間攪拌した。粗メシレートのテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を加えて室温で１日間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物２５０ｍｇ（収率：６４％；（３ＲＳ，４ＲＳ）：（３ＲＳ，４ＳＲ）＝４：１）を得た。
【化４９６】
0004856310.tif 000504
段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４，７−ジオキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化４９７】
0004856310.tif 000505
４−［４，７−ジオキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（２３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に６Ｎ塩酸溶液（１ｍｌ）を室温で加えて２６時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た後、得られた粗生成物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、標題化合物４５ｍｇ（収率：２２％）を得た。
【化４９８】
0004856310.tif 000506
段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４，７−ジオキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化４９９】
0004856310.tif 000507
チオエーテル（４３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液にオキソンＲ（一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同一温度で水（０．１ｍｌ）を加えた後、２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た後、得られた粗生成物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１０）で精製し、標題化合物２３ｍｇ（収率：５２％）を得た。
【化５００】
0004856310.tif 000508
【実施例４３】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［６−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成
段階１）１−ブロモ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパンの合成
【化５０１】
0004856310.tif 000509
実施例３９の段階１）と同じ方法に従って３−ブロモ−１−プロパノールより標題化合物を製造した（収率：６７％）。
【化５０２】
0004856310.tif 000510
段階２）９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキサ−１−ノニンの合成
【化５０３】
0004856310.tif 000511
４−ペンチン−１−オール（２．１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（１．０４ｇ、６０％オイル溶液、２６．１ｍｍｏｌ）を室温で加えて４０分間攪拌した後、１−ブロモ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン（４．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、標題化合物９２０ｍｇ（収率：２１％）を得た。
【化５０４】
0004856310.tif 000512
段階３）４−（９−ヒドロキシ−６−オキサノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化５０５】
0004856310.tif 000513
実施例３９の段階２）ないし段階３）と同じ方法に従って７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オンより標題化合物を製造した。
【化５０６】
0004856310.tif 000514
段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［６−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成
【化５０７】
0004856310.tif 000515
実施例４２の段階５）と同じ方法に従って４−（９−ヒドロキシ−６−オキサノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンより標題化合物を製造した（収率：７４％）。
【化５０８】
0004856310.tif 000516
段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［６−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成
【化５０９】
0004856310.tif 000517
実施例４２の段階６）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［６−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−ノニル］チオクロマンより標題化合物を製造した（収率：９７％）。
【化５１０】
0004856310.tif 000518
段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［６−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成
【化５１１】
0004856310.tif 000519
実施例４２の段階７）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［６−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンより標題化合物を製造した（収率：６４％）。
【化５１２】
0004856310.tif 000520
【実施例４４】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［７−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成
段階１）エチル３−オキサ−８−ノニノエートの合成
【化５１３】
0004856310.tif 000521
５−ヘキシン−１−オール（２．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（８１５ｇ、６０％オイル溶液、２０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えて１時間攪拌した後、エチルブロモアセテート（３．４ｍｌ、３０．５ｍｍｏｌ）を加えて同一時間で１時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物１．３８ｇ（収率：３７％）を得た。
【化５１４】
0004856310.tif 000522
段階２）９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−オキサ−１−ノニンの合成
【化５１５】
0004856310.tif 000523
エチル３−オキサ−８−ノニノエート（１．３８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にリチウムアルミニウムヒドリド（２８５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えて同一温度で３０分間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た後、得られた粗生成物（１．１２ｇ）を精製せず次の反応に使用した。
粗アルコール（１．１２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にイミダゾール（５９１ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えて同一温度で３０分間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色オイルの標題化合物９００ｍｇ（収率：４７％）を得た。
【化５１６】
0004856310.tif 000524
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ヒドロキシ−７−オキサノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化５１７】
0004856310.tif 000525
実施例３９の段階２）ないし段階３）と同じ方法に従って７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オンより標題化合物を製造した。
【化５１８】
0004856310.tif 000526
段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［７−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成
【化５１９】
0004856310.tif 000527
実施例４２の段階５）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ヒドロキシ−７−オキサノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンより標題化合物を製造した（収率：７０％）。
【化５２０】
0004856310.tif 000528
段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［７−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成
【化５２１】
0004856310.tif 000529
実施例４２の段階６）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［７−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−ノニル］チオクロマンより標題化合物を製造した（収率：９２％）。
【化５２２】
0004856310.tif 000530
段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［７−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成
【化５２３】
0004856310.tif 000531
実施例４２の段階７）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［７−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンより標題化合物を製造した（収率：６２％）。
【化５２４】
0004856310.tif 000532
【実施例４５】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成
段階１）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブタノールの合成
【化５２５】
0004856310.tif 000533
実施例４２の段階１）と同じ方法に従って１，４−ブタジオールより標題化合物を製造した（収率：６４％）。
【化５２６】
0004856310.tif 000534
段階２）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルｐ−トルエンスルホネートの合成
【化５２７】
0004856310.tif 000535
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブタノール（２．８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３．８３ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．８８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えて同一温度で２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標題化合物４．０ｇ（収率：８１％）を得た。
【化５２８】
0004856310.tif 000536
段階３）９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキサ−１−ノニンの合成
【化５２９】
0004856310.tif 000537
４−ブチン−１−オール（５８７ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（３３５ｍｇ、６０％オイル溶液、８．３８ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（３６９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えて同一温度で１時間攪拌した。その後、４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルｐ−トルエンスルホネート（２．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を０℃で加えて同一温度で１時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標題化合物１．３６ｇ（収率：９６％）を得た。
【化５３０】
0004856310.tif 000538
段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ヒドロキシ−５−オキサノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化５３１】
0004856310.tif 000539
実施例３９の段階２）ないし段階３）と同じ方法に従って７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−オンより標題化合物を製造した。
【化５３２】
0004856310.tif 000540
段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成
【化５３３】
0004856310.tif 000541
実施例４２の段階５）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ヒドロキシ−５−オキサノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンより標題化合物を製造した（収率：８３％）。
【化５３４】
0004856310.tif 000542
段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成
【化５３５】
0004856310.tif 000543
実施例４２の段階６）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−チオクロマンより標題化合物を製造した（収率：７８％）。
【化５３６】
0004856310.tif 000544
段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成
【化５３７】
0004856310.tif 000545
実施例４２の段階７）と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［５−オキサ−９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンより標題化合物を製造した（収率：６４％）。
【化５３８】
0004856310.tif 000546
【実施例４６】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ノナン酸の合成
段階１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−３−ノネン酸の合成
【化５３９】
0004856310.tif 000547
Ｐｈ３Ｐ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈクロリド塩（１．１６２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に新たに製造した２Ｍ  ＮａＣＨ２ＳＯＣＨ３のＤＭＳＯ溶液（０．５ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサナール（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１．５ｍｌ）を室温で上記溶液に加えて６０℃で１６時間攪拌した。反応を６Ｎ  ＨＣｌで中止（ｑｕｅｎｃｈ）し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発して除去し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）し、標題化合物２８３ｍｇ（収率：１００％）を得た。
【化５４０】
0004856310.tif 000548
段階２）６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−ノナン酸の合成
【化５４１】
0004856310.tif 000549
６−［７−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−３−ノネン酸（２５４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に酸化白金（ＩＶ）ヒドレート（１３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えて室温、水素雰囲気下で１６時間攪拌した。触媒を濾過して除去し、メタノールで洗浄した後、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）し、標題化合物２２２ｍｇ（収率：８７％）を得た。
【化５４２】
0004856310.tif 000550
段階３）メチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）および（３ＳＲ，４ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ノナノエートの合成
【化５４３】
0004856310.tif 000551
６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−ノナン酸（２２２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（６ｍｌ）溶液にＢＢｒ３（１．０Ｍ、３．０ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、３時間にわたって徐々に昇温した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加えてメチレンクロリドで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を蒸発して除去した後、得られた残留物（２１０ｍｇ）を精製せずに次の段階に使用した。残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、濃硫酸１滴を室温で加えた。３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発して除去した。残留物をシリカゲル上で分取用薄膜クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、極性が低く（３ＲＳ，４ＲＳ）より高い（３ＳＲ，４ＲＳ）標題化合物（１４０ｍｇ，収率：（３ＲＳ，４ＲＳ）の場合５３％、１９ｍｇ，収率：（３ＳＲ，４ＲＳ）の場合７％）を得た。
【化５４４】
0004856310.tif 000552
段階４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−ノナン酸の合成
【化５４５】
0004856310.tif 000553
メチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ノナノエート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を室温で加えて３時間攪拌した。６Ｎ  ＨＣｌを加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発して除去した。残留物をシリカゲル上で分取用薄膜クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標題化合物６０ｍｇ（収率：８８％）を得た。
【化５４６】
0004856310.tif 000554
【実施例４７】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１０−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］デカン酸の合成
段階１）６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−４−デケン酸の合成
【化５４７】
0004856310.tif 000555
Ｐｈ３Ｐ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈクロリド塩（１．８７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍｌ）溶液に新たに製造した２Ｍ  ＮａＣＨ２ＳＯＣＨ３のＤＭＳＯ溶液（４．８７ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ヘキサナール（３８８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（４．０ｍｌ）を室温で上記溶液に加えて６０℃で１６時間攪拌した。反応を６Ｎ−ＨＣｌで中止（ｑｕｅｎｃｈ）し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発して除去し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）し、標題化合物４４５ｍｇ（収率：９８％）を得た。
【化５４８】
0004856310.tif 000556
段階２）６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］デカン酸の合成
【化５４９】
0004856310.tif 000557
６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ノナン酸の合成法と同じ方法に従って６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］−４−デケン酸（４４５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）より標題化合物を製造した（４００ｍｇ、収率：９０％）。
【化５５０】
0004856310.tif 000558
段階３）メチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］デカノエートの合成
【化５５１】
0004856310.tif 000559
メチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ノナノエートの合成法と同じ方法に従って６−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］デカン酸（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）より標題化合物を製造した（２１９ｍｇ、収率：５６％）。
【化５５２】
0004856310.tif 000560
段階４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］デカン酸の合成
【化５５３】
0004856310.tif 000561
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ノナン酸の合成法と同じ方法に従ってメチル（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−６−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］デカノエート（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）より標題化合物を製造した。
【化５５４】
0004856310.tif 000562
【実施例４８】
（Ｅ）−３−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニルアクリル酸の合成
段階１）４−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−オールの合成
【化５５５】
0004856310.tif 000563
２−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（３．０４ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（８．３７ｍｌ、１３．３１６ｍｍｏｌ、１．５９ｍｏｌ／リットル  テトラヒドロフラン溶液）を−７８℃で１０分間にわたって滴加し、同一温度で５０分間攪拌した。そこに７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−オン（２ｇ、６．６５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を同一温度で１０分間にわたって加え、−７８℃で６時間攪拌した後、−１０℃で２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１ないし７：３）で精製し、無色オイルの標題化合物１．５０ｇ（収率：５０％）を得た。この反応で０．７７ｇ（３８％）の未反応出発物質を回収した。
【化５５６】
0004856310.tif 000564
段階２）３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］ベンズアルデヒドの合成
【化５５７】
0004856310.tif 000565
４−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−チオクロマン−４−オール（１．４ｇ、３．１０７ｍｍｏｌ）の５Ｎ塩酸溶液（６５ｍｌ）を１００℃で４．５時間加熱した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）し、無色オイルの標題化合物０．９６３ｇ（収率：８０％）を得た。
【化５５８】
0004856310.tif 000566
段階３）（Ｅ）−３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニルアクリル酸の合成
【化５５９】
0004856310.tif 000567
３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］ベンズアルデヒド（０．９６３ｇ、２．４７９ｍｍｏｌ）およびマロン酸（０．７７４ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）をピペリジン（０．２４ｍｌ）およびピリジン（２．４ｍｌ）に加えて混合物を６５℃で２時間攪拌した。反応終了後、水および酢酸エチルを加えて１Ｎ塩酸溶液で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機溶液を濾過した後、蒸発し、白色固体の標題化合物１．００ｇ（収率：９３％）を得た。
【化５６０】
0004856310.tif 000568
段階４）（Ｅ）−３−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニルアクリル酸の合成
【化５６１】
0004856310.tif 000569
（Ｅ）−３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニルアクリル酸（５０５ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（３０ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素（１．０Ｍメチレンクロリド溶液、７．０３ｍｌ）を−７８℃で加えて０℃で３．５時間攪拌した。反応終了後、チオ無水硫酸ナトリウム溶液および水を加えて反応を中止（ｑｕｅｎｃｈ）し、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：４）し、ピンク色オイルの標題化合物６０ｍｇ（空気中で不安定である）を得た。
【化５６２】
0004856310.tif 000570
【実施例４９】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−［−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）チオクロマン−４−イル］フェニルアクリルの合成
段階１）４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−オールの合成
【化５６３】
0004856310.tif 000571
（３−ブロモベンジルオキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン（２．２０７ｇ、７．３２６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（４．１８ｍｌ、６．６６ｍｍｏｌ、１．５９Ｍテトラヒドロフラン溶液）を−７８℃で２５分間にわたって加えて５０分間攪拌した。そこに７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−オン（１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を同一温度で１０分間にわたって加え、−７８℃で２０分間攪拌した後、−１５℃で１２時間および０℃で８時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、無色オイルの標題化合物０．４９ｇ（収率：２８％）を得た。この反応で０．５５ｇ（５５％）の未反応出発物質を回収した。
【化５６４】
0004856310.tif 000572
段階２）４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマンの合成
【化５６５】
0004856310.tif 000573
４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−オール（６１９ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（７０ｍｌ）溶液にヨウ化亜鉛（５６７ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）および水素化シアノボロンナトリウム（５５８ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を加えて６８℃で２．５時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）し、白色固体の標題化合物３６５ｍｇ（収率：６１％、３ＲＳ，４ＲＳ／３ＲＳ，４ＳＲ＝６：１）を得た。この反応で２６０ｍｇ（４２％）の未反応出発物質を回収した。
【化５６６】
0004856310.tif 000574
段階３）３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−イル］ベンジルアルコールの合成
【化５６７】
0004856310.tif 000575
４−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン（４８０ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、３Ｎ塩酸溶液（２．７ｍｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）し、白色固体の標題化合物３５８ｍｇ（収率：９６％）を得た。
【化５６８】
0004856310.tif 000576
段階４）３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−イル］ベンズアルデヒドの合成
【化５６９】
0004856310.tif 000577
３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−イル］ベンジルアルコール（３５８ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（６３４ｍｇ、７．２９６ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（８０ｍｌ）に加えて混合物を４０℃で３時間攪拌した。反応終了後、メチレンクロリドを加えてシリカゲルを通じて濾過した後、メチレンクロリドで数回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、白色結晶の標題化合物３６０ｍｇ（収率：定量的）を得た。
【化５７０】
0004856310.tif 000578
段階５）（Ｅ）−３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−イル］フェニルアクリル酸の合成
【化５７１】
0004856310.tif 000579
（Ｅ）−３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニルアクリル酸の合成法と同じ方法に従って３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−イル］ベンズアルデヒドおよびマロン酸より標題化合物を製造した。
【化５７２】
0004856310.tif 000580
段階６）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）チオクロマン−４−イル］フェニルアクリル酸の合成
【化５７３】
0004856310.tif 000581
（Ｅ）−３−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−イル］フェニルアクリル酸（４７８ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（６０ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素（６．６４ｍｌ、１．０ｍｏｌ／リットル  メチレンクロリド溶液）を−７８℃で加えて０℃で３時間攪拌した。反応終了後、チオ無水硫酸ナトリウム溶液および水を用いて反応を中止（ｑｕｅｎｃｈ）し、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、粗生成物（４３０ｍｇ）を得た。粗生成物をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、濃硫酸８滴を加えた。４０℃で６時間攪拌した後、溶媒を蒸発し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）し、３９０ｍｇの３ＲＳ，４ＲＳ／３ＲＳ，４ＳＲ混合物（１０：１．５）を得た。分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０．５）を用いて精製し、３ＲＳ，４ＲＳ異性体１１５ｍｇを得た。その後、３ＲＳ，４ＲＳエステル（１１５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を加えて１時間攪拌した。加水分解を完了した後、１Ｎ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した後、水および塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、白色固体の標題化合物６５．４ｍｇ（エステルよりの収率５９％）を得た。
【化５７４】
0004856310.tif 000582
【実施例５０】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（４−シアノブチルスルフィニル）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（４−シアノブチルチオ）ノニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化５７５】
0004856310.tif 000583
４−シアノブチルチオアセテート（６１３ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に１Ｍナトリウムメトキシド（３．０６ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。その後、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン（２９０ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液を室温で滴加し、一晩攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）し、無色オイルの標題化合物４９５ｍｇ（１６５％、４−シアノブタン−１−チオール含有）を得た。
【化５７６】
0004856310.tif 000584
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（４−シアノブチルチオ）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化５７７】
0004856310.tif 000585
国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成方法と同じ方法に従って４−［９−（４−シアノブチルチオ）ノニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンより標題化合物を製造した。
【化５７８】
0004856310.tif 000586
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（４−シアノブチルスルフィニル）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成
【化５７９】
0004856310.tif 000587
国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］チオクロマンの合成方法と同じ方法に従って４−［９−（４−シアノブチルチオ）ノニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマンより標題化合物を製造した。
【化５８０】
0004856310.tif 000588
【実施例５１】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン−３−イル｝安息香酸の合成
段階１）３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−メチルクロマン−４−オンの合成
【化５８１】
0004856310.tif 000589
７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−オン（４．６５ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）溶液に室温で水素化ナトリウム（４５４ｍｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。メトキシメチルクロリド（１．５２３ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）を同一温度で加えて２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２ないし７：３）で精製し、白色固体の標題化合物３．５５ｇ（収率：６６％）を得た。
【化５８２】
0004856310.tif 000590
段階２）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−メチルクロマン−４−オンの合成
【化５８３】
0004856310.tif 000591
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−メチルクロマン−４−オン（３．５５ｇ、１１．２９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．３５ｇ、６７．７６ｍｍｏｌ）をアセトン（１３０ｍｌ）に加え、この混合物にベンジルブロマイド（５．７９５ｇ、３３．８７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、一晩攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１ないし７：３）で精製し、無色オイルの標題化合物４．５９ｇ（収率：定量的）を得た。
【化５８４】
0004856310.tif 000592
段階３）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキシメチルオキシ−３−メチルクロマンの合成
【化５８５】
0004856310.tif 000593
国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシ−フェニル）−３−メチルクロマンの合成方法と同じ方法に従って３−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−メチルクロマン−４−オンより標題化合物を製造した。
【化５８６】
0004856310.tif 000594
段階４）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−メチルクロマンの合成
【化５８７】
0004856310.tif 000595
国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニル］−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成方法と同じ方法に従って３−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニニル］−７−メトキシメチルオキシ−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した。
【化５８８】
0004856310.tif 000596
段階５）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−７−メトキシメチルオキシ−３−メチル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）クロマンの合成
【化５８９】
0004856310.tif 000597
４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン（３．３８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（２３３ｍｇ、９．７１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えて室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３．４６９ｇ、９．７１２ｍｍｏｌ）を分け加えて５０℃で３０分間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、淡黄色オイルの標題化合物４．５０ｇ（収率：＞１００％、少量の副産物含有）を得た。
【化５９０】
0004856310.tif 000598
段階６）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−７−メトキシメチルオキシ−３−メチルクロマン−３−イル｝安息香酸メチルエステルの合成
【化５９１】
0004856310.tif 000599
４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−７−メトキシメチルオキシ−３−メチル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−３−メチルクロマン（２．８０ｇ、４．０６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１３ｍｌ、８．１２８ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（３２０ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）（８５０ｍｇ、１．５３３ｍｍｏｌ）およびメタノール（２．７ｍｌ）をジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に加え、一酸化炭素で５分間浄化した後、一酸化炭素バルーン下、７０℃で２．５時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加えて酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製し、無色オイルの標題化合物１．６１ｇ（収率：６６％、３ＲＳ，４ＲＳ−異性体）を得た。
【化５９２】
0004856310.tif 000600
段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−メチルクロマン−３−イル］安息香酸メチルエステルの合成
【化５９３】
0004856310.tif 000601
国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成方法と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−７−メトキシメチルオキシ−３−メチルクロマン−３−イル｝安息香酸メチルエステルより標題化合物を製造した。
【化５９４】
0004856310.tif 000602
段階８）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−メチルクロマン−３−イル］安息香酸メチルエステルの合成
【化５９５】
0004856310.tif 000603
国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成方法と同じ方法に従って（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−メチルクロマン−３−イル］安息香酸メチルエステルより標題化合物を製造した。
【化５９６】
0004856310.tif 000604
段階９）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−メトキシメチルオキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン−３−イル｝安息香酸メチルエステルの合成
【化５９７】
0004856310.tif 000605
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオアセテート（８７２ｍｇ、３．８９２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｍナトリウムメトキシド（３．９ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した後、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−メチルクロマン−３−イル］安息香酸メチルエステル（１．４６ｇ、２．５９４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を室温で滴加し、一晩攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、淡黄色オイルの標題化合物１．５３９ｇ（収率：６６％）を得た。
【化５９８】
0004856310.tif 000606
段階１０）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン−３−イル｝安息香酸メチルエステルの合成
【化５９９】
0004856310.tif 000607
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−メトキシメチルオキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン−３−イル｝安息香酸メチルエステル（１．５３９ｍｇ、２．３２９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に５Ｎ塩酸溶液（７５ｍｌ）を室温で加えて１時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１ないし１：１）で精製し、無色オイルの標題化合物１．３６ｇ（収率：９５％）を得た。
【化６００】
0004856310.tif 000608
段階１１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン−３−イル｝安息香酸の合成
【化６０１】
0004856310.tif 000609
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン−３−イル｝安息香酸メチルエステル（３６０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム（２．２５ｍｌ）をメタノール（９ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（０．９ｍｌ）に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応終了後、水およびジエチルエーテルを反応液に加えてジエチルエーテルで抽出した。水層を５Ｎ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出して水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。濃縮物を分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、白色固体の標題化合物３４６ｍｇ（収率：９８％）を得た。
【化６０２】
0004856310.tif 000610
段階１２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン−３−イル｝安息香酸の合成
【化６０３】
0004856310.tif 000611
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン−３−イル｝安息香酸（３４６ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびオキソンＲ（一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）（２４７ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）に加え、この混合物に室温で水を加えた後、３０分間攪拌した。水を加えた後、反応液を酢酸エチルで抽出した。減圧濃縮した後、分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、白色固体の標題化合物２３９ｍｇ（収率：６７％）を得た。
【化６０４】
0004856310.tif 000612
【実施例５２】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン−３−イル｝ベンジルアルコールの合成
段階１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン−３−イル｝ベンジルアルコールの合成
【化６０５】
0004856310.tif 000613
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン−３−イル｝安息香酸メチルエステル（５８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液にリチウムアルミニウムヒドリド（１０．７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を室温で加えて３時間攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色オイルの標題化合物５２ｍｇ（収率：９４％）を得た。
【化６０６】
0004856310.tif 000614
段階２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン−３−イル｝ベンジルアルコールの合成
【化６０７】
0004856310.tif 000615
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン−３−イル｝安息香酸の合成法と同じ方法に従って（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン−３−イル｝ベンジルアルコールより標題化合物を製造した。
【化６０８】
0004856310.tif 000616
【実施例５３】
（Ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマンおよび（Ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマンの合成
段階１）４−｛３−［４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）フェノキシ］−１−プロピニル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−オールの合成
【化６０９】
0004856310.tif 000617
４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）１−ノニニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成法と同じ方法に従って７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−オンおよび３−［４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）フェノキシ］−１−プロピンより標題化合物を製造した。
【化６１０】
0004856310.tif 000618
段階２）４−｛３−［４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）フェノキシ］−１−プロピニル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化６１１】
0004856310.tif 000619
国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）１−ノニニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成法と同じ方法に従って４−｛３−［４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）フェノキシ］−１−プロピニル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−オールより標題化合物を製造した。
【化６１２】
0004856310.tif 000620
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛３−［４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）フェノキシ］−１−プロピル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化６１３】
0004856310.tif 000621
国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）１−ノニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマンの合成法と同じ方法に従って４−｛３−［４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）フェノキシ］−１−プロピニル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した。
【化６１４】
0004856310.tif 000622
段階４）４−｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］−１−プロピル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化６１５】
0004856310.tif 000623
国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の４−［９−ヒドロキシ−１−ノニル］−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成法と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛３−［４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）フェノキシ］−１−プロピル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した。
【化６１６】
0004856310.tif 000624
段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛３−［４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）フェノキシ］−１−プロピル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化６１７】
0004856310.tif 000625
国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成法と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］−１−プロピル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した。
【化６１８】
0004856310.tif 000626
段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマンの合成
【化６１９】
0004856310.tif 000627
国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成法と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛３−［４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）フェノキシ］−１−プロピル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した。
【化６２０】
0004856310.tif 000628
段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマンの合成
【化６２１】
0004856310.tif 000629
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン−３−イル｝安息香酸メチルエステルの合成法と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマンより標題化合物を製造した。
【化６２２】
0004856310.tif 000630
段階８）（Ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマンおよび（Ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマンの合成
【化６２３】
0004856310.tif 000631
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマン（２５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびオキソンＲ（一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）（２５１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に加え、この混合物に室温で水（１ｍｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。水を加えた後、反応液を酢酸エチルで抽出して減圧濃縮した後、分取用ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物（Ａ）１６７ｍｇ（収率：６３．６％）および標題化合物（Ｂ）９２ｍｇ（収率：３４％）を得た。
【化６２４】
0004856310.tif 000632
【実施例５４】
（Ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニルエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマンおよび（Ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマンの合成
段階１）４−｛４−［４−（ｔ−ブチルカルボニルメチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化６２５】
0004856310.tif 000633
４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブチル］−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン（４８１ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（２２．７ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）を室温で加えて２０分間攪拌した。ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（２７６．７ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）を同一温度で加えて２０分間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、無色オイルの標題化合物５８９ｍｇ（収率：定量的）を得た。生成された化合物は精製せずに次の反応に使用した。
【化６２６】
0004856310.tif 000634
段階２）４−｛４−［４−（ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化６２７】
0004856310.tif 000635
４−｛４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン（７４４ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にリチウムアルミニウムヒドリド（７１．８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えて室温で４時間攪拌した。反応終了後、白色沈澱が現われるまで１７％水酸化ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルを加えた。反応混合物をセライト濾過して酢酸エチルで数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、無色オイルの標題化合物６５８ｍｇ（収率：定量的）を得た。生成された化合物は精製せずに次の反応に使用した。
【化６２８】
0004856310.tif 000636
段階３）４−｛４−［４−（メタンスルホニルオキシエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化６２９】
0004856310.tif 000637
国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成法と同じ方法に従って４−｛４−［４−（ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した。
【化６３０】
0004856310.tif 000638
段階４）７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマンの合成
【化６３１】
0004856310.tif 000639
国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成法と同じ方法に従って４−｛４−［４−（メタンスルホニルオキシエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した。
【化６３２】
0004856310.tif 000640
段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマンの合成
【化６３３】
0004856310.tif 000641
国際特許出願第ＰＣＴ／ＫＲ９７／００２６５号に記載の７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］チオクロマンの合成法と同じ方法に従って７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマンより標題化合物を製造した。
【化６３４】
0004856310.tif 000642
段階６）（Ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニルエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマンおよび（Ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマンの合成
【化６３５】
0004856310.tif 000643
（Ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマンおよび（Ｂ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛３−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニル）プロピルフェノキシ］−１−プロピル｝クロマンの合成法と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオエチルオキシ）フェニル］−１−ブチル｝クロマンより標題化合物を製造した。
【化６３６】
0004856310.tif 000644
【実施例５５】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロペンタデカン−１０−オールの合成
段階１）１３，１３，１４，１４，１４−ペンタフルオロテトラデク−１−エン−９−オンの合成
【化６３７】
0004856310.tif 000645
マグネシウム粉（ｔｕｒｎｉｎｇｓ）（６１３．５ｍｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（３０ｍｌ）に加え、この混合物に８−ブロモ−１−オクテン（４．２３６ｍｌ、２５．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、マグネシウムが溶解されるまで室温で１時間攪拌した。その後、グリニャール溶液に無水ベンゼン（１５ｍｌ）を加えた後、５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキサンニトリル（１．８９ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１５ｍｌ）溶液を室温で滴加した。１時間攪拌した後、１Ｎ塩酸溶液（２７ｍｌ）を加えてさらに１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、無色オイルの標題化合物１．８９２ｇ（収率：６２％）を得た。
【化６３８】
0004856310.tif 000646
段階２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−メトキシメチルオキシ−４−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロペンタデカン−２−エン−１０−オンの合成
【化６３９】
0004856310.tif 000647
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシメチルオキシ−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン（３００ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）および１３，１３，１４，１４，１４−ペンタフルオロテトラデク−１−エン−９−オン（５１２ｍｇ、１．７０６ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロリド（４ｍｌ）溶液にベンジリデンビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロリド（２．５ｍｌ）溶液を加えて４５℃で１３５分間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、無色オイルの標題化合物４０２ｍｇ（収率：７８％）を得た。
【化６４０】
0004856310.tif 000648
段階３）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−メトキシメチルオキシ−４−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロペンタデカン−１０−オンの合成
【化６４１】
0004856310.tif 000649
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−メトキシメチルオキシ−４−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロペンタデカン−２−エン−１０−オン（４０２ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ）を加えて室温で水素気流（常圧）下で一晩攪拌した。酢酸エチルを加えてセライト濾過した後、酢酸エチルで数回洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮し、無色オイルの標題化合物４０５ｍｇ（収率：＞１００％）を得た。生成された化合物を精製せずに次の反応に使用した。
【化６４２】
0004856310.tif 000650
段階４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロペンタデカン−１０−オンの合成
【化６４３】
0004856310.tif 000651
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−メトキシメチルオキシ−４−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロペンタデカン−１０−オン（４０５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に飽和塩酸のメタノール（１４ｍｌ）溶液を室温で加えて２時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）し、無色オイルの標題化合物３４５ｍｇ（収率：９８．８％）を得た。
【化６４４】
0004856310.tif 000652
段階５）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロペンタデカン−１０−オールの合成
【化６４５】
0004856310.tif 000653
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−１−［７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロペンタデカン−１０−オン（１９０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にリチウムアルミニウムヒドリド（１２．６ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えて同一温度で１時間攪拌した。反応終了後、白色沈澱が形成されるまで１７％水酸化ナトリウム溶液を加えて酢酸エチルを加えた。生成された溶液をセライト濾過して酢酸エチルで数回洗浄した後、有機溶液を減圧濃縮し、分取用ＴＬＣで精製し、白色固体の標題化合物１８０ｍｇ（収率：９４％）を得た。
【化６４６】
0004856310.tif 000654
【実施例５６】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−３−（３−ピリジル）クロマンの合成
段階１）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（３−ピリジル）アセトフェノンの合成
【化６４７】
0004856310.tif 000655
実施例１２の段階１）と同様の方法に従って３−ピコリンおよびメチル４−メトキシサリシレートより標題化合物を製造した。
【化６４８】
0004856310.tif 000656
段階２）７−メトキシ−３−（３−ピリジル）クロマン−４−オンの合成
【化６４９】
0004856310.tif 000657
実施例１２の段階２）と同様の方法に従って２−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（３−ピリジル）アセトフェノンより標題化合物を製造した。
【化６５０】
0004856310.tif 000658
段階３）７−メトキシ−３−メチル−３−（３−ピリジル）クロマン−４−オンの合成
【化６５１】
0004856310.tif 000659
実施例１２の段階３）と同様の方法に従って７−メトキシ−３−（３−ピリジル）クロマン−４−オンより標題化合物を製造した。
【化６５２】
0004856310.tif 000660
段階４）４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−３−（３−ピリジル）クロマンの合成
【化６５３】
0004856310.tif 000661
９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニルイオダイド（１．０５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のペンタン（１０ｍｌ）およびジエチルエーテル（７ｍｌ）溶液に−７８℃でｔ−ＢｕＬｉ（１．６４Ｍペンタン溶液、３．６２ｍｌ、５．９４ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。さらに−７８℃まで冷却した後、７−メトキシ−３−メチル−３−（３−ピリジル）クロマン−４−オン（４３６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えて−７８℃で３０分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。氷冷却下で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を使用して反応液を中和し、ＡｃＯＥｔで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（７０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−３−（３−ピリジル）クロマン６４２ｍｇ（収率：７５％）を得た。
【化６５４】
0004856310.tif 000662
段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ノニル］−７−メトキシ−３−メチル−３−（３−ピリジル）クロマンの合成
【化６５５】
0004856310.tif 000663
本特許に記載の一般的な方法に従って４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ノニル］−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−３−（３−ピリジル）クロマンより標題化合物を製造した。
【化６５６】
0004856310.tif 000664
段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシ−３−メチル−３−（３−ピリジル）クロマンの合成
【化６５７】
0004856310.tif 000665
本特許に記載の一般的な方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ノニル］−７−メトキシ−３−メチル−３−（３−ピリジル）クロマンより標題化合物を製造した。
【化６５８】
0004856310.tif 000666
段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−３−（３−ピリジル）クロマンの合成
【化６５９】
0004856310.tif 000667
本特許に記載の一般的な方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシ−３−メチル−３−（３−ピリジル）クロマンより標題化合物を製造した。
【化６６０】
0004856310.tif 000668
段階８）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−３−（３−ピリジル）クロマンの合成
【化６６１】
0004856310.tif 000669
本特許に記載の一般的な方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシ−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］−３−（３−ピリジル）クロマンより標題化合物を製造した。
【化６６２】
0004856310.tif 000670
【実施例５７】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマンの合成
段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ベンジルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマン−２−オンの合成
【化６６３】
0004856310.tif 000671
７−メトキシメトキシ−３−メトキシメトキシフェニルクロメン−２−オン（１８２ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）縣濁液に−３０〜−２０℃、窒素雰囲気下で９−ベンジルオキシノニルマグネシウムブロマイド（０．５０９Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．０ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ）を滴加した。生成された縣濁液を−２０〜−１０℃で２．５時間攪拌した後、さらに９−ベンジルオキシノニルマグネシウムブロマイド（０．５０９Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えて−２０〜−１０℃で２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．６ｍｌ）を加えて反応を中止（ｑｕｅｎｃｈ）し、層分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ベンジルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマン−２−オン２１９ｍｇ（収率：７１％）を得た。
【化６６４】
0004856310.tif 000672
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−２−（１−ベンジルオキシノニル３−ヒドロキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−プロピル−５−メトキシメトキシ−フェノールの合成
【化６６５】
0004856310.tif 000673
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ベンジルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマン−２−オン（２０６ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に０℃でリチウムアルミニウムヒドリド（１４ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加え、生成された縣濁液を０℃で１時間攪拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（０．５ｍｌ）を加えて反応を中止（ｑｕｅｎｃｈ）し、０℃で１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３３％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−２−（１−ベンジルオキシノニル３−ヒドロキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−プロピル−５−メトキシメトキシフェノール１４６ｍｇ（収率：７０％）を得た。
【化６６６】
0004856310.tif 000674
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ベンジルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマンの合成
【化６６７】
0004856310.tif 000675
（３ＲＳ，４ＲＳ）−２−（１−ベンジルオキシノニル３−ヒドロキシ−２−メトキシメトキシフェニル）プロピル−５−メトキシメトキシフェノール（１６０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２１７ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍｌ）に加え、この混合物に室温、窒素雰囲気下でジエチルアゾジカルボキシレート（０．１３ｍｌ、０．８２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、水に注いでＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ベンジルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマン１３６ｍｇ（収率：８８％）を得た。
【化６６８】
0004856310.tif 000676
段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマンの合成
【化６６９】
0004856310.tif 000677
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ベンジルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマン（２６２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（１：１、１０ｍｌ）溶液に１０％炭素上のパラジウム（２５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを窒素で詰めて水素気体を導入した。黒色スラリーを室温で１気圧の水素雰囲気下で２時間攪拌した後、小さいセライトパッドを通じて濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３３％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマン２２２ｍｇ（収率：定量的）を得た。
【化６７０】
0004856310.tif 000678
段階５）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマンの合成
【化６７１】
0004856310.tif 000679
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−ヒドロキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマン（２２２ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３５ｍｌ、０．９６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に０℃、窒素雰囲気下でメタンスルホニルクロリド（０．０５５ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４５分間攪拌した後、水に注いだ。ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した後、濃縮し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマン２２５ｍｇ（収率：９９％）を得た。
【化６７２】
0004856310.tif 000680
段階６）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマンの合成
【化６７３】
0004856310.tif 000681
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオアセテート（１８６ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に室温、窒素雰囲気下でナトリウムメトキシド（１．０Ｍ  ＭｅＯＨ溶液、０．７ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した後、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（９−メタンスルホニルオキシノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）クロマン（２５５ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。室温で１９時間攪拌した後、水に注いでＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３３％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン２０３ｍｇ（収率：６８％）を得た。
【化６７４】
0004856310.tif 000682
段階７）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマンの合成
【化６７５】
0004856310.tif 000683
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン（２０４ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液に６Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて４０〜４５℃で１７時間攪拌した後、水に注いでＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３３％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン１４０ｍｇ（収率：８０％）を得た。
【化６７６】
0004856310.tif 000684
段階８）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマンの合成
【化６７７】
0004856310.tif 000685
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）ノニル］クロマン（１４０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．０５ｍｌ）のＴＨＦ（１．２ｍｌ）溶液に０℃でオキソンＲ（一過硫酸塩化合物；Ｄｕｐｏｎｔ社製）（７７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えて０℃で３．５時間攪拌した後、水に注いでＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］クロマン１０５ｍｇ（収率：７３％）を得た。
【化６７８】
0004856310.tif 000686
【実施例５８】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−３−メチルクロマンの合成
段階１）３−オキソ−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−デク−９−エン酸エチルエステルの合成
【化６７９】
0004856310.tif 000687
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルｐ−トルエンスルホネート（１１．５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液にヨウ化リチウム（９．２６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下で２時間還流して冷却した。
一方、３−オキソ−デク−９−エン酸エチルエステル（４．３２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に０℃でポタシウムｔ−ブトキシド（２．７３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加えて室温、窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ヨードペンタンの混合物を加えて窒素雰囲気下で２日間還流した後、水に注いでヘキサンで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％ＣＨＣｌ３／ヘキサン）で精製し、３−オキソ−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−デク−９−エン酸エチルエステル４．４６ｇ（収率：５９％）を得た。
【化６８０】
0004856310.tif 000688
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化６８１】
0004856310.tif 000689
１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、３−オキソ−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−デク−９−エン酸エチルエステル（９６８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ベンジリデンビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウム（５３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で４時間還流し、濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１７％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［（１０−エトキシカルボニル−９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−２−エニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（６３８ｍｇ）をＥ／Ｚ混合物として得た。
２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［（１０−エトキシカルボニル−９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−２−エニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（６３８ｍｇ）のＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（１：１、１０ｍｌ）溶液に１０％炭素上のパラジウム（５３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを窒素で詰めて水素気体を導入した。黒色スラリーを室温で１気圧の水素雰囲気下で２日間攪拌した後、小さいセライトパッドを通じて濾過し、フィルタで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１８％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン５９０ｍｇ（収率：６２％）を得た。
【化６８２】
0004856310.tif 000690
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化６８３】
0004856310.tif 000691
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（６１８ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍｌ）溶液に６Ｎ  ＨＣｌ（０．７ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した後、４０〜４５℃で２時間攪拌して水に注いだ。ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３３％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン４２１ｍｇ（収率：７７％）を得た。
【化６８４】
0004856310.tif 000692
段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−３−メチルクロマンの合成
【化６８５】
0004856310.tif 000693
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン（１１５ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３．０ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を加えて０℃で１５分間攪拌した後、室温で１９時間攪拌して水に注いだ。ＡｃＯＥｔで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３３％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−３−メチルクロマン８８．９ｍｇ（収率：８７％）を得た。
【化６８６】
0004856310.tif 000694
【実施例５９】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（９−ヒドロキシ−１０−ヒドロキシカルボニル−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−３−メチルクロマンの合成
【化６８７】
0004856310.tif 000695
１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−３−メチルクロマン（１２０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に０℃で水素化ボロンナトリウム（９ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えて０℃で３０分間攪拌した後、水を加えて中止（ｑｕｅｎｃｈ）した。ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−ヒドロキシ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン１０９ｍｇを得た。
２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−ヒドロキシ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）−ペンタデシル−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン（１００ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に０℃で１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３ｍｌ）を加えて室温で１９時間攪拌した後、２Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ  １）を使用して酸性化した。ＡｃＯＥｔで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（９−ヒドロキシ−１０−ヒドロキシカルボニル−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−３−メチルクロマン８５．７ｍｇ（収率：７４％）を得た。
【化６８８】
0004856310.tif 000696
【実施例６０】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［１０−エトキシカルボニル−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９−エニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−メタンスルホニルオキシ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化６８９】
0004856310.tif 000697
１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−オキソ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（２５０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）溶液に０℃で水素化ボロンナトリウム（１７ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加えて０℃で１時間攪拌した後、水を使用して中止（ｑｕｅｎｃｈ）した。ＡｃＯＥｔで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、濃縮した。
２）得られた粗混合物にトリエチルアミン（０．１４４ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（４ｍｌ）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（０．０４ｍｌ、０．５１７ｍｍｏｌ）を０℃で１時間攪拌した後、水を加えて中止（ｑｕｅｎｃｈ）し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−メタンスルホニルオキシ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン２５４ｍｇ（収率：９２％）を得た。
【化６９０】
0004856310.tif 000698
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［（１０−エトキシカルボニル−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９−エニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化６９１】
0004856310.tif 000699
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（１０−エトキシカルボニル−９−メタンスルホニルオキシ−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデシル−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（２３６ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ（３ｍｌ）溶液に０℃、窒素雰囲気下で１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（０．３２ｍｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した後、水に注いだ。ジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［（１０−エトキシカルボニル−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９−エニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン１８４ｍｇ（収率：８８％）をＥ／Ｚ混合物として得た。
【化６９２】
0004856310.tif 000700
段階３）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１０−エトキシカルボニル−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９−エニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマンの合成
【化６９３】
0004856310.tif 000701
１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［（１０−エトキシカルボニル−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９−エニル］−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（Ｅ／Ｚ＝ｃ．ａ．１／２、１７３ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）溶液に６Ｎ  ＨＣｌ（０．３ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で２．５日間攪拌し、３５℃で４時間攪拌した後、水に注いだ。ＡｃＯＥｔで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１０−エトキシカルボニル−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９−エニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン１３４ｍｇを得た。
２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１０−エトキシカルボニル−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９−エニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン（１２３ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液にＫＯＨ（８５％、１５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）水溶液（３ｍｌ）を加えて室温で４時間攪拌した後、２Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ  １）で酸性化した。ＡｃＯＥｔで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６６％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−４−［（１０−ヒドロキシカルボニル−１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ）ペンタデク−９−エニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン５２．１ｍｇ（収率：３６％）をＥ／Ｚ混合物として得た。
【化６９４】
0004856310.tif 000702
【実施例６１】
１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−１４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−５−テトラデカノンの合成
段階１）４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン酸の合成
【化６９５】
0004856310.tif 000703
ゾンス試薬（Ｊｏｎｅｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）（２０ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）溶液を攪拌し、氷槽で冷却した後、そこに４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンタノール（７．１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍｌ）溶液を滴加した。氷槽に残したまま混合物を室温で１時間続けて攪拌した。氷／水に混合物を注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した後、粗エーテルを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。無機層を６Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、有機層をジエチルエーテルで抽出した。最終抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮し、無色液体の粗４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン酸（６．３１ｇ、収率：８２％）を得て、これを追加精製せずに次の段階で使用した。
【化６９６】
0004856310.tif 000704
段階２）４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノールクロリドの合成
【化６９７】
0004856310.tif 000705
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン酸（７．４４ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）およびチオニルクロリド（２３．０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流攪拌した。過量のチオニルクロリドを常圧で加熱して除去し、残留物を効果的なＶｉｇｒｅｕｘカラムを使用して真空蒸留し、無色液体の４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノールクロリド（６２℃／１０３ｍｍＨｇ、４．４１ｇ、収率：５４％）を得た。
【化６９８】
0004856310.tif 000706
段階３）エチル６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−３−オキソヘプタノエートの合成
【化６９９】
0004856310.tif 000707
−７０℃のＴＨＦ中で酢酸エチル（４．４．ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびナトリウムヘキサメチルジシラジド（５０ｍｌ）から製造した酢酸エチルエノレートの攪拌溶液にニート（ｎｅａｔ）４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノールクロリド（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を−７０℃で加えた。冷却槽を除去して室温まで昇温した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水を使用して中止（ｑｕｅｎｃｈ）した。有機層を分離し、２Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、無色オイルのエチル６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−３−オキソヘプタノエート１．４６ｇ（収率：５６％）を得た。
【化７００】
0004856310.tif 000708
段階４）８−ヨード−１−オクテンの合成
【化７０１】
0004856310.tif 000709
２−ブタノン（１５ｍｌ）中の８−ブロモ−１−オクテン（１．３４ｇ、７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５．２５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流攪拌した。真空下で濃縮し、本来嵩の半分になるようにした後、ヘキサンおよび水を加えた。有機層を５％チオ無水硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）し、無色オイルの８−ヨード−１−オクテン１．５４ｇ（収率：９２％）を得た。
【化７０２】
0004856310.tif 000710
段階５）エチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−９−デケノエートの合成
【化７０３】
0004856310.tif 000711
エチル６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−３−オキソヘプタノエート（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を攪拌し、ポタシウムｔ−ブトキシド（１１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を固体で加えた後、室温で３０分間攪拌した。その後、８−ヨード−１−オクテン（３５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加えて室温で続けて３日間攪拌した。混合物を濃縮してジエチルエーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）し、無色オイルのエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−９−デケノエート２００ｍｇ（収率：５４％）を得た。
【化７０４】
0004856310.tif 000712
段階６）エチル（Ｅ，Ｚ）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−９−ウンデケノエートの合成
【化７０５】
0004856310.tif 000713
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アリル−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン（３４６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、エチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−９−デケノエート（６６７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびベンジリデンビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウム（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（１０ｍｌ）溶液を２時間還流攪拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）し、無色オイルのエチル（Ｅ，Ｚ）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−９−ウンデケノエート４８３ｍｇ（収率：７４％）を得た。
【化７０６】
0004856310.tif 000714
段階７）エチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノエートの合成
【化７０７】
0004856310.tif 000715
エチル（Ｅ，Ｚ）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−９−ウンデケノエート（４８３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加えて水素気流下で常圧、室温で１時間攪拌した。触媒を濾過して除去し、濾液を真空下で濃縮し、無色オイルのエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノエート４８３ｍｇ（収率：定量的）を得て、追加精製せず次の段階に使用した。
【化７０８】
0004856310.tif 000716
段階８）エチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノエートの合成
【化７０９】
0004856310.tif 000717
エチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノエート（１２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（５ｍｌ）溶液を攪拌し、濃塩酸水溶液（１０滴）を室温、窒素雰囲気下で加えた後、室温で続けて２．５日間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）し、無色ガラス状のオイルとしてエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノエート１０２ｍｇ（収率：９４％）を得た。
【化７１０】
0004856310.tif 000718
段階９）１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−１４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−５−テトラデカノンの合成
【化７１１】
0004856310.tif 000719
エチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノエート（１０２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）を室温、窒素雰囲気下で加えた。室温で１６時間攪拌し、５０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却し、水で希釈した後、メチレンクロリドで抽出した。有機層を無水硫酸カリウムで乾燥して真空下で濃縮した後、粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）し、無色オイルの１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−１４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］−５−テトラデカノン９６ｍｇ（収率：定量的）を得た。
【化７１２】
0004856310.tif 000720
【実施例６２】
（Ｅ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテン酸の合成
段階１）ないし７）を上記実施例６１と同様に行った。
段階８）エチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ヒドロキシペンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノエートの合成
【化７１３】
0004856310.tif 000721
エチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−オキソペンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノエート（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（１５ｍｌ）溶液を攪拌し、氷槽、０〜５℃まで冷却した後、固体状のナトリウムテトラヒドロボレート（６２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えて０〜５℃で続けて１．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配した後、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製し、無色オイルのエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ヒドロキシペンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノエート（Ｃ２／Ｃ１’でアンチおよびシン（ｓｙｎ）異性体の混合物）２７９ｍｇ（収率：９３％）を得た。
シン（ｓｙｎ）異性体（ｍａｊｏｒ）：
【化７１４】
0004856310.tif 000722
アンチ（Ａｎｔｉ）異性体（ｍｉｎｏｒ）：
【化７１５】
0004856310.tif 000723
段階９）エチル（Ｅ，Ｚ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテノエートの合成
【化７１６】
0004856310.tif 000724
エチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ヒドロキシペンチル）−１１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ウンデカノエート（２７９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（２ｍｌ）に溶解し、攪拌した後、メタンスルホニルクロリド（５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．２ｍｌ）を加えて室温で１６時間続けて攪拌した。ジエチルエーテルで希釈した後、２Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮した後、粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色オイルのエチル（Ｅ，Ｚ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテノエート２３５ｍｇ（収率：８６％）を得た。
Ｅ異性体（ｍａｊｏｒ）：
【化７１７】
0004856310.tif 000725
Ｚ−異性体（ｍｉｎｏｒ）：
【化７１８】
0004856310.tif 000726
段階１０）（Ｅ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテン酸の合成
【化７１９】
0004856310.tif 000727
エチル（Ｅ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテノエート（１１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（５ｍｌ）溶液を攪拌し、そこに５Ｎ水酸化カリウム水溶液を加えた後、窒素雰囲気下、７０℃で５時間攪拌した。室温まで冷却した後、６Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、メチレンクロリドで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮し、無色オイルの粗（Ｅ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテン酸１１１ｍｇ（収率：定量的）を得た。生成物は追加精製せず次の段階に使用した。
【化７２０】
0004856310.tif 000728
段階１１）（Ｅ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテン酸の合成
【化７２１】
0004856310.tif 000729
（Ｅ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテン酸（１１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（５ｍｌ）溶液を攪拌し、そこに６Ｎ塩酸水溶液（３０滴）を加えて４０℃で６時間攪拌した。水で希釈し、メチレンクロリドで抽出した後、有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：メチルアルコール＝１０：１０：１）で精製した後、さらにメルクシリカゲル６０プレート上で分取用薄膜クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：メチルアルコール＝５：５：１）で精製し、無色無定形固体の（Ｅ）−６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−｛９−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ノニル｝−２−ヘプテン酸４７．４ｍｇ（収率：４９％）を得た。
【化７２２】
0004856310.tif 000730
【実施例６３】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］クロマンの合成
段階１）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルアミノ）ノニル］クロマンの合成
【化７２３】
0004856310.tif 000731
４−（９−アミノノニル）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メトキシクロマン（８２．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下で５ｍｌのメチレンクロリドに溶解した後、０℃まで冷却した。１ｍｌのメチレンクロリドおよびトリエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）中の４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルクロリド（１１０．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を同一温度で３０分間攪拌した。水で反応を中止（ｑｕｅｎｃｈ）した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、無色オイルの標題化合物８１ｍｇ（収率：６７％）を得た。
【化７２４】
0004856310.tif 000732
段階２）（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］クロマンの合成
【化７２５】
0004856310.tif 000733
（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルアミノ）ノニル］クロマン（８１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および９〜１０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物に９〜１０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を加えて室温で２４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を中止（ｑｕｅｎｃｈ）した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物を分取用ＴＬＣ（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９：１）で分離し、無色オイルの標題化合物８２ｍｇ（収率：８２％）を得た。
【化７２６】
0004856310.tif 000734
【実施例６４】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）チオクロメン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸の合成
段階１）４−（ブロモフェニル）−（１，３）−ジオキソランの合成
【化７２７】
0004856310.tif 000735
ディーンスタックトラップ（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ）とコンデンサーを備えた丸低フラスコにトルエン（２５ｍＬ）中のｐ−ブロモベンズアルデヒド（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次にこの混合物にｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（１．８４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で８時間還流加熱した。反応の進行過程をＴＬＣで観察した。反応終了後、混合物を冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物質を蒸留し、オイル５．４９ｇ（収率：８９％）を得た。
【化７２８】
0004856310.tif 000736
段階２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛［４−（１，３−ジオキソラン）−２−イルフェニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−オールの合成
【化７２９】
0004856310.tif 000737
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２−［４−（ブロモフェニル）］−１，３−ジオキソラン（６８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に７８℃、窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（１．６１Ｍヘキサン溶液、３．３ｍｍｏｌ、２．０４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を同一温度で４５分間攪拌した。次にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のクロマノン誘導体（８４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を漸次室温まで昇温し、一晩攪拌した。水を加えた後、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗混合物１．５１ｇを得た。混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：３／１）で精製し、標題化合物９９５ｇ（収率：７３％）を得た。
【化７３０】
0004856310.tif 000738
段階３）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−｛４−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−イル］フェニル｝ベンズアルデヒドの合成
【化７３１】
0004856310.tif 000739
メチレンクロリド（１０ｍＬ）中のクロマノール誘導体（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温でメタンスルホン酸を徐々に加えた。反応混合物が赤色に変わり、約１５分後にＴＬＣで反応終了を確認した。水を加えて水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して乾燥した後、濃縮し、粗生成物１．３１ｇを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、純粋な標題化合物０．８３ｇ（収率：９７％）を得た。生成物を分光分析して脱水反応および脱保護反応が両方とも進行されたことを確認した。
【化７３２】
0004856310.tif 000740
段階４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロメン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸の合成
【化７３３】
0004856310.tif 000741
ピリジン（８ｍＬ）中のチオクロメンアルデヒド誘導体（０．３９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液にマロン酸（３２１ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（８７．１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱し、６０℃で１時間および１００℃で１．５時間攪拌したらＴＬＣが反応終了を示した。氷冷水を加えた後、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ｐＨを２〜３に調節した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後、減圧下で濃縮して粗生成物０．５５ｇを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的化合物０．４３ｇ（収率：９７％）を得た。
【化７３４】
0004856310.tif 000742
段階５）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）チオクロメン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸
【化７３５】
0004856310.tif 000743
チオクロメン酸誘導体（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（５ｍＬ）溶液に１０℃、窒素雰囲気下で三臭化リンのメチレンクロリド溶液（１Ｍ、１．８６ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ分析が反応終了を示したら水を加えた後、０．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを３に調節し、酢酸エチルで抽出し、乾燥した後、濃縮し、粗混合物０．２３ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１／１０）で精製し、標題化合物１３６．５ｇ（収率：７３％）を得た。
【化７３６】
0004856310.tif 000744
【実施例６５】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）チオクロマン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸の合成
段階１）（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−ｔ−ブチル−ジメチルシランの合成
【化７３７】
0004856310.tif 000745
ｐ−ブロモベンジルアルコール（５．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にイミダゾール（４．５４ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を加えた後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．０１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応の進行過程をＴＬＣで観察した。反応終了後（約２時間）、メタノールを加えた後、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで希釈した。有機層を水および次に飽和食塩水で数回洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物７．５ｇを得て、短いクロマトグラフィーカラムを通し、目的化合物７．３ｇ（収率：９１％）を得た。
【化７３８】
0004856310.tif 000746
段階２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−チオクロマン−４−イル］フェニル｝メタノールの合成
【化７３９】
0004856310.tif 000747
４−ブロモベンジルオキシｔ−ブチルジメチルシラン（０．９９ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に７８℃、窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（１．６１Ｍヘキサン溶液、３．３２ｍｍｏｌ、２．０６ｍｌ）を滴加した。反応混合物を同一温度で４５分間攪拌した。次にクロマノン誘導体（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を漸次室温まで昇温し、一晩攪拌した。水を加えた後、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗混合物１．４１ｇを得た。短いカラムを通した後、目的化合物、出発物質および幾つの脱酸素化クロメノンを含む混合物を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中でヨウ化亜鉛（７９４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）および水素化シアノボロンナトリウム（６１７ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応終了後、飽和塩化アンモニウムを加えてヘキサン中の５０％酢酸エチルで抽出した。目的化合物と少量の不純物が分離されなかったため、混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）で処理した。反応終了後、フラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロリド／酢酸エチル＝２５／１）で精製し、副産物より標題化合物３７８ｍｇ（収率：５５％）を分離して得た。
【化７４０】
0004856310.tif 000748
段階３）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−チオクロマン−４−イル］ベンズアルデヒドの合成
【化７４１】
0004856310.tif 000749
クロマン誘導体（３２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（８ｍＬ）溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（５６８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応終了後、混合物をメチレンクロリドで希釈し、セライトの短い通路を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、目的化合物３１２ｍｇ（収率：９７％）を得た。
【化７４２】
0004856310.tif 000750
段階４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チオクロマン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸の合成
【化７４３】
0004856310.tif 000751
クロマンアルデヒド誘導体（３１２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のピリジン（７ｍＬ）溶液にマロン酸（２５６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（６９．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱し、６０℃で１時間および１００℃で２時間攪拌したらＴＬＣが終了を示した。氷冷水を加えた後、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ｐＨを２〜３に調節した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥した後、減圧下で濃縮して粗生成物０．５５ｇを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的化合物０．２８３ｇ（収率：８２％）を得た。
【化７４４】
0004856310.tif 000752
段階５）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）チオクロマン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸の合成
【化７４５】
0004856310.tif 000753
クロマン酸誘導体（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（７．５ｍＬ）溶液に１０℃、窒素雰囲気下で三臭化リンのメチレンクロリド溶液（１Ｍ、２．３２ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ分析が反応の終了を示したら水を加えて混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを３に調節し、酢酸エチルで抽出し、乾燥した後、濃縮し、粗混合物０．２３ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１／１０）で精製し、最終生成物２２０ｍｇ（収率：９４％）を得た。
【化７４６】
0004856310.tif 000754
【実施例６６】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸の合成
段階１）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛［（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）メチルフェニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）｝−３−メチルチオクロマンの合成
【化７４７】
0004856310.tif 000755
（４−ブロモベンジルオキシ）（ｔ−ブチル）（ジメチル）シラン（１．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に７８℃、窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（１．６１Ｍヘキサン溶液、６．０ｍｍｏｌ、３．７２ｍｌ）を滴加した。反応混合物を同一温度で４５分間攪拌した。次にクロマノン誘導体（０．９４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、室温まで漸次昇温した後、一晩攪拌した。水を加えて有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗混合物２．５３ｇを得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、出発物質と副産物を除去し、目的化合物１．４５ｇ（収率：７９％）を得た。この化合物の一部（０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中でヨウ化亜鉛（６２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および水素化シアノボロンナトリウム（６１２ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応終了後、飽和塩化アンモニウムを加えて５０％酢酸エチル−ヘキサンで抽出し、シスおよびトランス化合物の混合物である粗生成物０．８２ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で混合物を分離し、トランス（ｍａｊｏｒ）化合物３９０ｍｇおよびシス（ｍｉｎｏｒ）化合物（目的化合物）１８０ｍｇを得た。
【化７４８】
0004856310.tif 000756
段階２）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−｛［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェニル｝メタノールの合成
【化７４９】
0004856310.tif 000757
前記の実験で得られたシス（ｍｉｎｏｒ）化合物（１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１ｍＬテトラブチルアンモニウムフルオライド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）で処理した。反応終了後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）によって副産物より目的化合物９３ｍｇ（収率：７６％）を得た。
【化７５０】
0004856310.tif 000758
段階３）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］ベンズアルデヒドの合成
【化７５１】
0004856310.tif 000759
アルコールクロマン誘導体（９３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（２ｍＬ）溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（１６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間室温で攪拌した。反応終了後、混合物をメチレンクロリドで希釈し、セライトの短い通路を通して濾過した。溶媒を減圧して除去し、目的化合物８８ｍｇ（収率：９６％）を得た。
【化７５２】
0004856310.tif 000760
段階４）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸の合成
【化７５３】
0004856310.tif 000761
クロメンアルデヒド誘導体（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液にマロン酸（２５６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（６８．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱し、６０℃で１時間および１００℃で２時間攪拌した後、ＴＬＣで反応終了を確認した。氷冷水を加えた後、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ｐＨを２〜３に調節した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥した後、減圧下で濃縮して粗生成物９１ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的化合物９１ｍｇ（収率：９４％）を得た。
【化７５４】
0004856310.tif 000762
段階５）（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−（Ｅ）−３−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルチオクロマン−４−イル］フェニル｝プロペネン酸の合成
【化７５５】
0004856310.tif 000763
クロマン酸誘導体（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（２．５ｍＬ）溶液に１０℃、窒素雰囲気下で三臭化リンのメチレンクロリド溶液（１Ｍ、０．８ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ分析が反応の終了を示したら水を加えた後、０．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨを３に調節した。酢酸エチルで抽出し、乾燥した後、濃縮し、粗混合物８８．０ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１／１０）で精製し、最終生成物７１ｍｇ（収率：８５％）を得た。
【化７５６】
0004856310.tif 000764
【実施例６７】
（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−Ｎ−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）］エチル−４−｛４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝フェニル−Ｎ−メチルアミンの合成
段階１）２−［（４−ブロモフェニル）メチルアミノ］エタノールの合成
【化７５７】
0004856310.tif 000765
２−（Ｎ−メチルアニリノ）エタノール（０．７６ｇ、５ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（５ｍｌ）溶液にテトラエチルアンモニウムクロリド（８３．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．１ｍＬ）を加えた。攪拌中に臭素（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（５ｍｌ）溶液を５分間徐々に加えた。臭素の色が持続される時、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後、減圧下で濃縮し、若干の２，６−ジブロモ誘導体を含有する粗生成物１．３１ｇを得た。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、目的化合物０．８７ｇ（収率：７５％）を得た。
【化７５８】
0004856310.tif 000766
段階２）（４−ブロモフェニル）メチル［（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］アミンの合成
【化７５９】
0004856310.tif 000767
２−（Ｎ−メチル−４−ブロモアミノ）エタノール（０．６２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液にイミダゾール（０．４６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．４８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応終了（約２時間）後、メタノールを加えて２０％酢酸エチル−ヘキサンで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で数回洗浄して乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗生成物０．９９ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）で精製し、目的化合物０．８８ｇ（収率：９５％）を得た。
【化７６０】
0004856310.tif 000768
段階３）［４−アリルフェニル−Ｎ−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル−Ｎ−メチル］アミンの合成
【化７６１】
0004856310.tif 000769
ブロモアニリン誘導体（３４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃、窒素気流下でｎ−ブチルリチウム（１．５４Ｍヘキサン溶液、０．７１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて同一温度で４５分間攪拌した。固体銅（ＩＩ）ブロマイド−ジメチルスルフィド複合体（２０５．６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を７８℃で２時間攪拌した。アリルブロマイド（２４１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴加し、反応終了後、反応混合物を室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウムを加えた後、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗混合物３９０ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）で精製し、目的化合物２５６ｍｇ（収率：８４％）を得た。
【化７６２】
0004856310.tif 000770
段階４）Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）］エチル−Ｎ−メチル−４−｛（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝フェニルアミンの合成
【化７６３】
0004856310.tif 000771
アリルクロマン誘導体（１５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、アリルアニリン（２４７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびベンジリジン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウム（１５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）のメチレンクロリド（５ｍＬ）溶液を窒素下で還流した。出発物質がなくなった後、溶媒を除去した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、主生成物として目的化合物３５５ｍｇ（収率：８３％）を得た。得られた化合物の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に１０％チャコール上のパラジウム（１８０ｍｇ、５０％ｗ／ｗ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。溶媒を減圧下で除去し、目的化合物３４６ｍｇ（総収率：８１％）を得た。
【化７６４】
0004856310.tif 000772
段階５）４−｛（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝フェニル−Ｎ−メチルアミノエタノールの合成
【化７６５】
0004856310.tif 000773
クロマン誘導体（５５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）溶液をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）１．７ｍＬで処理した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。カラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物３９０ｍｇ（収率：８６％）を得た。
【化７６６】
0004856310.tif 000774
段階６）４−｛（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝フェニル−Ｎ−メチルアミノエチルスルホネートの合成
【化７６７】
0004856310.tif 000775
クロマンアルコール誘導体（３９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のエーテル（３．５ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルアミン（１３５μｌ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（６４μｌ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分経過後に反応が終了した。反応を水で中止（ｑｕｅｎｃｈ）してエーテルで抽出した後、１Ｎ−ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物４１２ｍｇを得た後、これを短いカラム（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）に通過してメシル化された化合物４０１ｍｇ（収率：９２％）を得た。
【化７６８】
0004856310.tif 000776
段階７）Ｎ−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルファノ）］エチル−４−｛４−［（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝フェニル−Ｎ−メチルアミンの合成
【化７６９】
0004856310.tif 000777
チオアセテート（０．８７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に窒素気流下で１Ｍナトリウムメトキシド溶液（１．２８ｍＬ）を加えた後、３０分間攪拌した。予め製造したメシレート（０．４０１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を１０分間上記溶液に滴加した。反応混合物を一晩攪拌した。反応終了後、その混合物を酢酸エチルで希釈した後、５０％の酢酸水溶液を用いてｐＨ６に調節した。次に反応混合物を氷冷水に注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥した後、濃縮し、粗生成物４３０ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）で精製し、純粋生成物０．３８ｇ（収率：８１％）を得た。
【化７７０】
0004856310.tif 000778
段階８）Ｎ−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフェニル）］エチル−４−｛（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝フェニル−Ｎ−メチルアミンの合成
【化７７１】
0004856310.tif 000779
スルフィド（３０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に濃塩酸（１３８μｌ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を漸次５０℃まで昇温した。５時間経過後、水を加えて反応を中止（ｑｕｅｎｃｈ）した。酢酸エチルで抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥した後、濃縮し、粗生成物３７０ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）で精製し、純粋生成物２６１ｍｇ（収率：９８％）を得た。
【化７７２】
0004856310.tif 000780
段階９）Ｎ−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）］エチル−４−｛（３’ＲＳ，４’ＲＳ）−４−［７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］ブチル｝フェニル−Ｎ−メチルアミンの合成
【化７７３】
0004856310.tif 000781
メタノール（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中のスルフィド（１８９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）溶液に固体過ヨウ素酸ナトリウム（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１．５時間攪拌した。出発物質がなくなった後、溶媒を減圧下で除去した。飽和塩化アンモニウムを加えて反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物１９２ｍｇを得た後、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、最終生成物１８０ｍｇ（収率：９５％）を得た。
【化７７４】
0004856310.tif 000782
【実施例６８】
６−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘキサン酸の合成
段階１）（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）マロン酸ジエチルエステルの合成
【化７７５】
0004856310.tif 000783
１−ヨード−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン（１８．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（３．５ｇ、０．０８ｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間攪拌した。この反応混合物にジエチルマロネート（１５．０ｇ、０．０９ｍｏｌ）を加えた後、一晩室温で攪拌した。反応終了後、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製し、無色液体の標題化合物（１６．３ｇ、収率：８２％）を得た。
【化７７６】
0004856310.tif 000784
段階２）（４−クロロブチル）−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−マロン酸ジエチルエステルの合成
【化７７７】
0004856310.tif 000785
実施例７１の段階１）と同じ方法に従って１−ブロモ−４−クロロブタンより標題化合物を製造した。
【化７７８】
0004856310.tif 000786
段階３）４−ヨードブチル−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）マロン酸ジエチルエステルの合成
【化７７９】
0004856310.tif 000787
実施例７１の段階２）と同じ方法に従って４−クロロブチル−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）マロン酸ジエチルエステルより標題化合物を製造した。
【化７８０】
0004856310.tif 000788
段階４）（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマンの合成
【化７８１】
0004856310.tif 000789
実施例３の段階４）と同じ方法に従って７−（メトキシメトキシ）−３−（４−メトキシメトキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−オンより標題化合物を製造した。
【化７８２】
0004856310.tif 000790
段階５）ジエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−２−（４−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）−３−（４−（メチルオキシメチルオキシ）フェニル）クロマン−４−イル）フェニルオキシ）ブチル）プロパン−１，３−ジオエートの合成
【化７８３】
0004856310.tif 000791
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマン（１．１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にテトラヒドロフラン中の１Ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオライド（３．９９ｍｌ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、泡状オイルの標題化合物（０．８４ｇ、収率：９６．４％）を得た。（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマン（０．３１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（０．３９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および５，５−ジ−（エトキシカルボニル）−１−ヨード−５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ブタン（０．５４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、泡状オイルの標題化合物（０．５５２ｇ、収率：９６％）を得た。
【化７８４】
0004856310.tif 000792
段階６）（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−（４−（４−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）−３−（４−（メチルオキシメチルオキシ）フェニル）クロマン−４−イル）フェニルオキシ）ブチル）メタン−１，１−ジカルボン酸の合成
【化７８５】
0004856310.tif 000793
ジエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−２−（４−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）−３−（４−（メチルオキシメチルオキシ）フェニル）クロマン−４−イル）フェニルオキシ）ブチル）プロパン−１，３−ジオエート（０．５５２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（１．５３ｇ、２７．２３ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍｌ）を加えた後、一晩還流攪拌した。反応終了後、反応混合物を２Ｎ−ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝４）で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、泡状オイルの標題化合物（０．５１３ｇ、収率：定量的）を得た。
【化７８６】
0004856310.tif 000794
段階７）（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）（４−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）フェニルオキシ）ブチル）メタン−１，１−ジカルボン酸の合成
【化７８７】
0004856310.tif 000795
実施例９の段階１０）と同じ方法に従って（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−（４−（４−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メチル−７−（メチルオキシメチルオキシ）−３−（４−（メチルオキシメチルオキシ）フェニル）クロマン−４−イル）フェニルオキシ）ブチル）メタン−１，１−ジカルボン酸より標題化合物を製造した。
【化７８８】
0004856310.tif 000796
段階８）６−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘキサン酸の合成
【化７８９】
0004856310.tif 000797
（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）（４−（４−（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル）フェニルオキシ）ブチル）メタン−１，１−ジカルボン酸（０．１９ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７．６ｍｌ）溶液を１２５℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を飽和食塩水溶液で処理し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、白色泡状固体の標題化合物（０．１２ｇ、収率：６７．６％）を得た。
【化７９０】
0004856310.tif 000798
【実施例６９】
７−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘプタン酸の合成
段階１）７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプチルブロマイドの合成
【化７９１】
0004856310.tif 000799
７−ブロモヘプタノール（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌｅ）およびイミダゾール（４．２ｇ、６１．５ｍｍｏｌｅ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．６ｇ、３０．８ｍｍｏｌｅ）を１時間室温で滴加した。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、無色オイルの標題化合物５．７ｇ（収率：７２％）を得た。
【化７９２】
0004856310.tif 000800
段階２）エチル［２−（エトキシカルボニル）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）］ノナノエートの合成
【化７９３】
0004856310.tif 000801
エチル［２−（エトキシカルボニル）−５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）］ペンタノエート（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌｅ）の無水テトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液にオイル中６０％水素化ナトリウム（１３６ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌｅ）を室温、窒素気流下で加えた。３０分経過後、反応混合物に７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプチルブロマイドを室温で加えた。その後、反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製し、無色オイルの標題化合物９１０ｍｇ（収率：５４％）を得た。
【化７９４】
0004856310.tif 000802
段階３）ジエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−２−（７−ヒドロキシヘプチル）プロパン−１，３−ジオエートの合成
【化７９５】
0004856310.tif 000803
エチル［２−（エトキシカルボニル）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）］ノナノエート（９００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌｅ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライドを室温で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色オイルの標題化合物７００ｍｇ（収率：９８％）を得た。
【化７９６】
0004856310.tif 000804
段階４）ジエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−２−（６−（メチルスルフィニルオキシ）ヘキシル）プロパン−１，３−ジオエートの合成
【化７９７】
0004856310.tif 000805
ジエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−２−（７−ヒドロキシヘプチル）プロパン−１，３−ジオエート（７１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌｅ）のメチレンクロリド（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．６８ｍｌ、４．９０ｍｍｏｌｅ）を室温で加えた。１０分経過後、反応混合物にメタンスルホニルクロリドを室温で加えて室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色オイルの標題化合物８４０ｍｇ（収率：９９％）を得た。
【化７９８】
0004856310.tif 000806
段階５）７−ヨードヘプチル−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）マロン酸ジエチルエステルの合成
【化７９９】
0004856310.tif 000807
ジエチル２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−２−（６−（メチルスルフィニルオキシ）ヘキシル）プロパン−１，３−ジオエート（８３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の無水アセトン（２０ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（３．６ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、反応混合物に３．５時間還流した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）で精製し、無色オイルの標題化合物７８０ｍｇ（収率：８９％）を得た。
【化８００】
0004856310.tif 000808
段階６）７−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ヘプタン酸の合成
【化８０１】
0004856310.tif 000809
実施例６８と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した。
【化８０２】
0004856310.tif 000810
【実施例７０】
８−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）オクタン酸の合成
段階１）５−クロロペンチル−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）マロン酸ジエチルエステルの合成
【化８０３】
0004856310.tif 000811
実施例７１の段階１）と同じ方法に従って１−ブロモ−５−クロロペンタンより標題化合物を製造した。
【化８０４】
0004856310.tif 000812
段階２）５−ヨードペンチル−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）マロン酸ジエチルエステルの合成
【化８０５】
0004856310.tif 000813
実施例７１の段階２）と同じ方法に従って５−クロロペンチル−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）マロン酸ジエチルエステルより標題化合物を製造した。
【化８０６】
0004856310.tif 000814
段階３）８−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）オクタン酸の合成
【化８０７】
0004856310.tif 000815
実施例６８と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した。
【化８０８】
0004856310.tif 000816
【実施例７１】
９−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ノナン酸の合成
段階１）６−クロロヘキシル−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）マロン酸ジエチルエステルの合成
【化８０９】
0004856310.tif 000817
（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）マロン酸ジエチルエステル（１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（１７５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間攪拌した。１−ブロモ−６−クロロヘキサン（０．７ｍｌ、４．６８ｍｍｏｌ）を反応液に加えて一晩還流した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製し、無色液体の標題化合物７６０ｍｇ（収率：５６％）を得た。
【化８１０】
0004856310.tif 000818
段階２）６−ヨードヘキシル−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）マロン酸ジエチルエステルの合成
【化８１１】
0004856310.tif 000819
６−クロロヘキシル−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）マロン酸ジエチルエステル（７４３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（７６１ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、４時間還流した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製し、無色液体の標題化合物８０１ｍｇ（収率：８９％）を得た。
【化８１２】
0004856310.tif 000820
段階３）９−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルクロマン−４−イル］フェノキシ｝−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ノナン酸の合成
【化８１３】
0004856310.tif 000821
実施例６８と同じ方法に従って（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−メチルクロマンより標題化合物を製造した。
【化８１４】
0004856310.tif 000822
下記実施例７２ないし２０５の化合物を実施例１ないし７１と同様の方法で製造した。これら化合物を下記表１に示した。
【表１】
0004856310.tif 000823
0004856310.tif 000824
0004856310.tif 000825
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0004856310.tif 000850
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0004856310.tif 000862
【実験例１】
細胞成長抑制活性
この実験では、試験化合物として実施例１、２、３、５、２２、１２７および１２８の化合物を用い、対照薬物として次の構造式で表示される公知のアンチ−エストロゲン化合物ＺＭ１８９１５４（参照：ＥＰ０１２４３６９  Ｂ１）を用い、次のような方法に従って細胞成長抑制活性を測定した。
【化８１５】
0004856310.tif 000863
ＭＣＦ−７細胞株（ＡＴＣＣ）を、フェノールレッド（ｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ）を含有せず、３％のＤＣＣ（ｄｅｘｔｒａｎ  ｃｏａｔｅｄ  ｃｈａｒｃｏａｌ）−処理された５％ＦＢＳ（ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ）が添加されたＭＥＭ（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｍｅｄｉｕｍ）培地で１週間培養した。薬物投与１日前に、培養されたＭＣＦ−７細胞株を９６−ウェルプレートに各ウェル当り５×１０３細胞ずつ分取した。１日間培養した９６−ウェルプレートの各ウェルにエストラジオール０．１ｎＭと試験化合物を各濃度別に加えた。その後、７日間３７℃にて培養した後にＭＭＴ溶液（Ｓｉｇｍａ）１５μｌを各ウェルに加えて再び３７℃で２時間反応させた。反応が終了した後、可溶化／停止溶液（構成：ＳＤＳ，酢酸，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）１００μｌずつを各ウェルに加えた後、プレート判読機にて５７０ｎｍで各ウェルでの吸光度を測定した。測定された結果から細胞成長を５０％抑制するＩＣ５０を求め、次の表２に表した。
【表２】
0004856310.tif 000864
【実験例２】
アンチ−エストロゲン活性試験（皮下投与）
皮下投与による試験化合物のアンチ−エストロゲン活性を測定するため、次のような方法で実験を行なった。この試験では、試験化合物としては実施例１、２、３、４、５、２２、１２７および１２８の化合物を用い、対照化合物としては実験例１のＺＭ１８９１５４化合物を用いた。
アンチ−エストロゲン活性の測定は、卵巣除去手術を受けて２週間経過したマウス（ＩＣＲ，体重３０±２ｇ）に１７β−エストラジオールベンゾアート（Ｓｉｇｍａ）をマウス当り０．１μｇずつ３日間皮下注射し、子宮重量の増加を試験化合物が抑制する程度を測定することにより行なった。この試験で試験化合物および対照化合物を落花生油（Ｓｉｇｍａ）に溶解させ、３日間毎日１回ずつ皮下注射した。最終投与２４時間後に試験動物を屠殺し、子宮を摘出し、重量を測定した。測定結果は次の表３に記載した。
【表３】
0004856310.tif 000865
上記表３記載の結果から、本発明による実施例１、２、４、２２、１２７および１２８の化合物は、エストラジオールによる子宮重量の増加を実質的に抑制することがわかる。
【実験例３】
アンチ−エストロゲン活性試験（経口投与）
試験化合物の生体内アンチ−エストロゲン経口活性を測定するため、次のような方法で実験を行なった。この試験では、試験化合物としては実施例３、２２、１２７および１２８の化合物を用い、対照化合物としては実験例２のＺＭ１８９１５４化合物を用いた。
アンチ−エストロゲン活性の測定は、卵巣除去手術を受けて２週間経過したマウス（ＩＣＲ，体重３０±２ｇ）に１７β−エストラジオールベンゾアート（Ｓｉｇｍａ）をマウス当り０．１μｇずつ３日間皮下注射し、子宮重量の増加を試験化合物が抑制する程度を測定することにより行なった。この試験で試験化合物および対照化合物を５％アラビアゴム溶液に懸濁し、３日間毎日１回ずつ経口投与した。最終投与２４時間後に試験動物を屠殺し、子宮を摘出し、重量を測定しだ。測定結果は次の表４に記載した。
【表４】
0004856310.tif 000866
上記表４記載の結果からわかるように、本発明による化合物は、経口投与によってエストラジオールによる子宮重量の増加を実質的に抑制することがわかる。