(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005063815.tif 000094
［式中、
Ａは、ハロゲンまたは置換されていても良い線状または分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
Ｘは酸素または窒素であり；
Ｒは、水素、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲ１、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲ１、ＺＮＨＲ１’、（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１’、ＣＨ（Ｒ１’）２またはＳＯ２Ｒ２であり、その中で
Ｒ１は水素またはＲ１’であり；
Ｒ１’は、線状または分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、置換されていても良い基であり；
ＺはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基であり；
Ｒ２は、線状または分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、置換されていても良い基であり；
ｍ、ｎおよびｐは、独立に０〜２までの整数である］、
および医薬的に許容されるこれらの塩。
【請求項２】
ｍが０でありおよびｎが２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、即ち、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン誘導体および４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［３，４−ｃ］ピリジン誘導体。
【請求項３】
ｍが１でありおよびｎが１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、即ち４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン誘導体および４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン。
【請求項４】
ｍが２でありおよびｎが０である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、即ち４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン誘導体および４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，３−ｂ］ピリジン誘導体。
【請求項５】
ｍが０でありおよびｎが１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、即ち２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールおよび５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロール［３，４−ｃ］イソオキサゾール誘導体。
【請求項６】
ｍが１でありおよびｎが０である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、即ち１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピラゾールおよび５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］イソオキサゾール誘導体。
【請求項７】
Ａがハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒが（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲ１または（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１’であり、Ｒ１、Ｒ１’およびｐは請求項１で定義した通りである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］（フェニル）メタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］（４−ニトロフェニル）メタノン、
１−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］（チオフェン−３−イル）メタノン、
４−｛［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］（３−メトキシフェニル）メタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］（４−メトキシフェニル）メタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］［４−（メチルスルファニル）フェニル］メタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］メタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］メタノン、
４−｛［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）メタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メタノン、
４−クロロ−６−｛５−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］（１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）メタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メタノン、
１−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メタノン、
４−｛［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル、
４−｛［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］［２−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（４−ニトロフェニル）メタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メタノン、
１−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エタノン、
［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メタノン、
１−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メタノン、
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］メタノン、
４−クロロ−６−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−（５−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、
３−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オン、
４−クロロ−６−［５−（４−エトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−｛５−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−｛５−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−（５−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ベンジル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−［５−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール、
１−（４−｛［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝フェニル）ピロリジン−２−オン、
４−クロロ−６−｛５−［４−（モルホリン−４−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−（５−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−［５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−｛５−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−｛５−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−｛５−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−（５−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−｛５−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
４−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブタン−２−オン、
４−クロロ−６−［５−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−（５−｛［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−｛［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
４−クロロ−６−［５−（４−エトキシベンジル）−４、５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−［５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−（５−｛［２−（モルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−｛５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−｛５−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
１−（４−｛［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）ピロリジン−２−オン、
４−クロロ−６−｛５−［４−（モルホリン−４−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
４−クロロ−６−｛５−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
３−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オン、および
４−クロロ−６−（５−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール
である化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１において定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
ｋ）式（Ｉ）の化合物：
【化２】
0005063815.tif 000095
［式中、Ａ、Ｘ、ｍおよびｎは請求項１で定義した通りである］
を代替のステップ：
ｋ１）式（１０）の化合物：
Ｒ１ＣＯＷ（１０）
［式中、Ｗは、ＯＨ、または塩素、１−イミダゾリル、１−スクシンイミジルオキシ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾリルもしくはＯ−イソウレイルなどの活性化された基であり、並びにＲ１は請求項１で定義した通りである］
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
0005063815.tif 000096
［式中、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびＲ１は上で定義した通りである］
を得るステップ；
ｋ２）式（１１）の化合物：
Ｒ１’ＯＣＯＨａｌ（１１）
［式中、Ｈａｌはハロゲンであり、およびＲ１’は請求項１で定義した通りである］
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物：
【化４】
0005063815.tif 000097
［式中、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびＲ１’は上で定義した通りである］
を得るステップ；
ｋ３）式（１２）の化合物：
Ｒ１’Ｎ＝Ｚ（１２）
［式中、Ｚは請求項１で定義した通りであり、並びにＲ１’は上で定義した通りである］
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物：
【化５】
0005063815.tif 000098
［式中、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびＲ１’は上で定義した通りである］
を得るステップ；
ｋ４）式（１３）の化合物：
Ｒ１’（ＣＨ２）ｐ−１ＣＨＯ（１３）
［式中、ｐは請求項１で定義した通りであり、およびＲ１’は上で定義した通りである］
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物：
【化６】
0005063815.tif 000099
［式中、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐおよびＲ１’は上で定義した通りである］
を得るステップ；
ｋ５）式（１４）の化合物：
Ｒ１’ＣＯＲ１’（１４）
［式中、Ｒ１’は同一であるかもしくは異なり、上で定義した通りであり、または一緒になって置換されていても良い、Ｓ、ＯもしくはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成していても良い］
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物：
【化７】
0005063815.tif 000100
［式中、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびＲ１’は上で定義した通りである］
を得るステップ；
ｋ６）式（１５）の化合物：
Ｒ２ＳＯ２Ｈａｌ（１５）
［式中、Ｒ２は請求項１で定義した通りであり、およびＨａｌは上で定義した通りである］
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物：
【化８】
0005063815.tif 000101
［式中、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびＲ２は上で定義した通りである］
を得るステップ；または
ｋ７）式（１６）の化合物：
Ｒ１”Ｈａｌ（１６）
［式中、Ｒ１”は置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール、例えば、ハロゲンに対してオルトもしくはパラ位にあるニトロ、シアノもしくはメチルスルホニルなどの電子吸引性基を有するフェニル、または窒素の１つに対してオルトもしくはパラ位にあるハロゲンを有するピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリンもしくはイソキノリンなどのヘテロアリールであり、並びにＨａｌは上で定義した通りである］
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物：
【化９】
0005063815.tif 000102
［Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびＲ１”は上で定義した通りである］
を得るステップ；または
ｋ８）式（１７）の化合物：
ＣＨ２＝ＣＨＣＯＲ１’（１７）
［式中、Ｒ１’は上で定義した通りである］
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物：
【化１０】
0005063815.tif 000103
［式中、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびＲ１’は上で定義した通りである］
を得るステップ；
のいずれか１つに従って縮合するステップ；
必要に応じて、得られた式（Ｉ）の化合物を単一の異性体に分離し、および／またはこれを式（Ｉ）の他の誘導体におよびもしくは医薬的に許容される塩に変換するステップを含む、ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
治療的有効量の請求項１において定義した式（Ｉ）の化合物、並びに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１において定義した式（Ｉ）の化合物または請求項１１において定義したこれらの医薬組成物、および１種以上の化学療法剤を、抗癌療法における同時、別々、または順次の使用のために組み合わせた製剤として含む製品またはキット。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１において定義した式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩。
【請求項１４】
癌を治療する方法において使用するための、請求項１において定義した式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩。
【請求項１５】
抗癌活性を有する医薬の製造における、請求項１において定義した式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩の使用。
【請求項１６】
請求項１において定義した式（Ｉ）の化合物またはこれらの塩を含む分子プローブ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）の活性を阻害するある種の置換された二環式ピラゾールおよびイソオキサゾール化合物に関する。従って、本発明の化合物は、癌および神経変性疾患などの増殖性疾患の治療に有用である。本発明は、これらの化合物、これらの化合物を含む医薬組成物を調製する方法、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を利用して疾患を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
癌治療のための最新の標的療法は、腫瘍の進行を促進する特定のタンパク質、およびこのタンパク質の効果に拮抗し得る特定の作用剤の同定に基づく。製薬産業の努力の大部分は、非常に限られた数の十分に実証されたタンパク質標的に向けられている。共通の欠点は、これらの特定の阻害剤で治療された癌患者にしばしば見出される薬剤耐性変異の発生である。最近、共通の意見は、癌進行に関与するシグナル伝達経路の同時ブロックが抗腫瘍性の有効性の向上、さらに耐性発生の確率低下の解決に期待されるというものである。Ｈｓｐ９０は、ＡＴＰに対して非常に特異的なＣ形結合様式（Ｂｅｒｇｅｒａｔ折り畳み）を共有するタンパク質の小さいファミリー（ＧＨＫＬ、ＤＮＡギラーゼ、ＨＳＰ９０、ヒスチジンキナーゼ、ｍｕｔＬから）に属する。Ｈｓｐ９０は、真核細胞の生存に不可欠な、細胞中において最も豊富なタンパク質の１つである。ヒト細胞は、Ｈｓｐ９０の４つのイソフォームを含有する：即ち、恒常的に発現される細胞質のβイソフォーム、誘発性のα型、小胞体中のＧＲＰ９４／ｇｐ９６、およびミトコンドリアのＴＲＡＰ１／Ｈｓｐ７５である。α型とβ型とは８５％の配列同一性を示す。
【０００３】
Ｈｓｐ９０はシャペロン機構のキー成分であり、これは、正常細胞およびストレス条件下の細胞の両方において、Ｈｓｐ９０クライエントと呼ばれるタンパク質の折り畳みおよび品質制御の触媒となる。シャペロンの活性は、ＡＴＰアーゼ活性に厳密に依存し、他の調節性コシャペロンの結合により精密に調節される。
【０００４】
癌または他の増殖性疾患などの疾患状態において、Ｈｓｐ９０は、特定の癌遺伝子の変異または過剰発現に基づく、または、さらに腫瘍はシャペロン機能の必要性の増大に通じる折り畳み異常のあるタンパク質の過負荷をしばしば有するという理由で、決定的に重要になるという強力な証拠がある。
【０００５】
構造的に、Ｈｓｐ９０は、３つの主要な構造からなるドメインでできたホモダイマーである：即ち、非常に保存されたＮ末端ドメインであるＡＴＰアーゼドメイン、中間ドメインおよびＣ末端ドメインである。Ｎ末端ドメインおよびＣ末端ドメインは、ＡＴＰに結合することができる。ゲルダナマイシン、ラジシコール、ジアリールピラゾールおよびプリン誘導体などの現行の知られた阻害剤の大部分は、Ｎ末端のＡＴＰ結合部位に対してＡＴＰと競合する結合を示すが、ノボビオシンはＣ末端ポケットに対する阻害剤結合のプロトタイプである。
【０００６】
キナーゼのファミリー（Ｈｅｒ２、Ｂ−ＲＡＦＶ６００Ｅ、ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ３、ＮＰＭ−ＡＬＫ、Ａｋｔ、Ｎｐｍ−Ａｌｋ、ＺＡＰ−７０）、転写因子（ｐ５３、ＨＩＦ）テロメラーゼ、他のシャペロンに属する、報告されるＨｓｐ９０クライエントの数は、現時点で増加しており（Ｊｏｌｌｙら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９２；１５６４−１５７２（２０００年））、これらの大部分は、癌進行と密に関係している。Ｈｓｐ９０阻害は、このクライエントタンパク質を折り畳むかまたは安定化する能力を傷害して、これらの折り畳まれないタンパク質のプロテオソーム依存性分解をもたらす。これらのクライエントタンパク質の分解は、Ｈｓｐ９０阻害のマーカーとして頻繁に使用され、ＢＴ４７４乳癌細胞などのＨｅｒ２過発現細胞における化合物処理後のＨｅｒ２の分解が通常使用される。
【０００７】
Ｈｓｐ９０阻害剤の分野における研究の大きな波は、天然化合物であるゲルダナマイシンが、Ｎ末端ＡＴＰ結合部位に競争的に結合して、Ｈｓｐ９０ＡＴＰアーゼの活性および機能を阻害することにより、複数の腫瘍細胞の増殖を現実に阻止することができたという証拠により、最初は推進された。驚くべきことに、この化合物は、正常細胞中においては活性でなかったが、Ｈｓｐ９０は（ゲルダナマイシンに高度の親和性を有して）腫瘍細胞中においてのみ活性な複合体で存在する（Ｋａｍａｌら）からであり得る。腫瘍に対する選択的な感度の他の考えられる理由は、多くのＨｓｐ９０阻害剤が示す腫瘍保持である。
【０００８】
タネスピマイシン（１７−ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン半合成誘導体は、他の関連誘導体（アルベスピマイシン、１７−ＤＭＡＧ、ＩＰＩ−５０４）と一緒に集中的に臨床評価中であるが、有効性は、多数の要因、即ち、煩雑な剤形化、活性な代謝物を生じる代謝依存性、患者数増加の不足、恐らくキノン部分に関係する肝毒性により限定されるように思われる。これは、より良い薬剤らしいプロファイルおよびより良い許容性を有する第２世代のＨｓｐ９０阻害剤の確認のための集中的な努力への道を開いた。これはプリン誘導体およびジアリール−レソルシノール誘導体の確認に通じた。
【０００９】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、およびプリオン疾患などの神経変性疾患の主要な原因は、プラーク形成を生じる異常折り畳みタンパク質の蓄積である。これらの異常折り畳みタンパク質は、凝集タンパク質の再成熟、脱凝集、および再可溶化について、分子シャペロン（Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ４０など）に依存する。熱ショックタンパク質は、種々の細胞培養モデルにおいてこの機能を提供することを示した。Ｈｓｐｓは、正常細胞中においてＨｓｐ９０により精密に調節される、ＨＳＦ１により誘発され得る。ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧ誘導体などのＨｓｐ９０阻害剤は、この相互作用をかく乱して、神経保護活性ならびに異常折り畳みタンパク質の再可溶化および脱凝集を生じるＨｓｐ誘発を起こすことができることが示された。Ｈｓｐ９０過剰発現は、アルツハイマー病の原因である異常折り畳みタンパク質蓄積を有意に減少させることができ、実際、凝集したタウとＨｓｐ７０／９０レベルとの間に逆相関が示された。異常なタウ凝集は、Ｈｓｐ９０の阻害により始動するＨｓｐ７０、Ｈｓｐ２７、およびＨｓｐ４０の過剰発現により（分解により）減少させることができる。Ｈｓｐ９０阻害剤のパーキンソン病の管理のための適用は、ＰＤのマウスモデルの１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）誘発神経毒性に対するＧＤＡの生体内効果に根拠を見出す。
【００１０】
ＧＤＡはＭＰＴＰにより惹起された毒性からニューロンを保護し、これは上昇したＨｓｐ７０レベルと密接に関連した。その上、Ｈｓｐ９０過剰発現は運動機能障害、多発性硬化症、脊髄および延髄性筋萎縮および他の疾患の原因である異常折り畳みタンパク質蓄積を有意に減少させることができることも示された。
【００１１】
癌などＨｓｐ９０タンパク質により媒介される状態の治療のためのジアリール−ピラゾールおよびジアリール−イソオキサゾールは、Ｒｉｂｏｔａｒｇｅｔｓ  Ｌｔｄの名でＷＯ２００３／０５５８６０に、およびＶｅｍａｌｉｓ  Ｌｔｄの名でＷＯ２００４／０７２０５１にそれぞれ開示されている。
【００１２】
睡眠障害、偏頭痛およびうつ病などのセロトニン障害と関連する状態の治療のための１原子の窒素を含有する環と縮合したアリール−ピラゾールは、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍの名でＷＯ２００５／０４０１６９に、およびＨｏｅｃｈｓｔ  Ｒｏｕｓｓｅｌ  Ｐｈａｒｍａの名でＥＰ５９４００１にそれぞれ開示されている。
【００１３】
癌など調節異常のタンパク質キナーゼ活性によりおよび／またはこれと関連して惹起された疾患の治療のための１原子の窒素を含有する環と縮合したアリール−ピラゾールも、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｉｔａｌｉａ  Ｓｐａの名でＷＯ２００４／０１３１４４に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０５５８６０号
【特許文献２】国際公開第２００４／０７２０５１号
【特許文献３】国際公開願第２００５／０４０１６９号
【特許文献４】欧州特許出願公開第５９４００１号明細書
【特許文献５】国際公開第２００４／０１３１４４号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｊｏｌｌｙら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９２；１５６４−１５７２（２０００年）
【発明の概要】
【００１６】
本発明者らは、下記の式（Ｉ）の化合物が、Ｈｓｐ９０阻害剤であり、従って抗腫瘍および抗神経変性剤として療法に有用であり、しかも現在利用できる抗腫瘍薬よりも優れた薬剤らしいプロファイルおよびより良い許容性を有することを今回見い出した。
【００１７】
従って、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）の置換された二環式ピラゾールまたはイソオキサゾール化合物：
【００１８】
【化１】
0005063815.tif 000002
（式中、
Ａは、ハロゲンまたは置換されていてもよい線状または分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
Ｘは酸素または窒素であり；
Ｒは、水素、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲ１、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲ１、ＺＮＨＲ１’、（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１’、ＣＨ（Ｒ１’）２またはＳＯ２Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は水素またはＲ１’であり；
Ｒ１’は、線状または分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され置換されていてもよい基であり；
ＺはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基であり；
Ｒ２は、線状または分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され置換されていてもよい基であり；
ｍ、ｎおよびｐは独立に０から２の整数である。）、
および医薬的に許容されるこれらの塩を提供することである。
【００１９】
本発明は、標準的合成変換からなる方法により調製される式（Ｉ）の置換された二環式ピラゾールおよび置換された二環式イソオキサゾール化合物を合成する方法も提供する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明は、Ｈｓｐ９０タンパク質により媒介される疾患を治療する方法も提供する。
【００２１】
本発明の好ましい方法は、癌および神経変性障害からなる群から選択される、Ｈｓｐ９０タンパク質により媒介される疾患を治療するためのものである。
【００２２】
本発明の他の好ましい方法は、膀胱癌、乳房癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆のう癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌などの癌を含むがこれらに限定されない特定のタイプの癌；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血性腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄腫系の造血性腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉系起源の腫瘍；星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角質上皮黄色腫、甲状腺濾胞性癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を治療するためのものである。
【００２３】
本発明の他の好ましい方法は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症および脊髄性および延髄性筋萎縮を含むがこれらに限定されない神経変性障害を治療するためのものである。
【００２４】
本発明は、抗癌療法において、放射線療法または、同時の、別々のもしくは順次の使用のための化学療法投与計画と組み合わせた式（Ｉ）の化合物を含む治療方法をさらに提供する。
【００２５】
その上、本発明は、前記タンパク質を有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、Ｈｓｐ９０タンパク質の活性を阻害するｉｎ−ｖｉｔｒｏの方法を提供する。
【００２６】
本発明は、１種以上の式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容されるこれらの塩および医薬的に許容される賦形剤、担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００２７】
本発明は、知られている細胞分裂抑制剤または細胞傷害性作用剤、抗生物質型作用剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン作用剤、免疫学的作用剤、インターフェロン型作用剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばＣＯＸ−２阻害剤）、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体作用剤、抗ＨＥＲ作用剤、抗ＥＧＦＲ作用剤、抗血管新生作用剤（例えば血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル形質導入経路阻害剤、細胞サイクル阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などとの組合せで、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。
【００２８】
それに加えて、本発明は、上で定義した式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容されるこれらの塩、またはこれらの医薬組成物および１種以上の化学療法剤を、抗癌療法における同時、別々または順次の使用のために組み合わせた製剤として含む、製品またはキットを提供する。
【００２９】
さらに他の態様において、本発明は、医薬として使用するために、上で定義した式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩を提供する。
【００３０】
それに加えて、本発明は、抗癌活性を有する医薬の製造における、上で定義した式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩の使用を提供する。
【００３１】
それに加えて、本発明は、上で定義した式（Ｉ）の化合物または塩の、生化学的手段としての、例えば分子プローブとしての使用を提供する。
【００３２】
最後に、本発明は、上で定義した式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩を、癌を治療する方法において使用するために提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本明細書中で使用される、Ａ、ｍ、ｎおよびＲが上で定義したとおりであり、Ｘが窒素である式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ）Ａ：
【００３４】
【化２】
0005063815.tif 000003
により表すことができ、
Ａ、ｍ、ｎおよびＲが上で定義したとおりであり、Ｘが酸素原子である式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ）Ｂ：
【００３５】
【化３】
0005063815.tif 000004
により表すことができる。
【００３６】
特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物これ自体ならびにこれらの任意の医薬組成物またはこれらを含む任意の治療処置に言及するとき、本発明は、本発明の化合物の異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容される塩の全てを含む。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の代謝物は、例えば、これらを必要とする哺乳動物に投与されたときに、この同じ式（Ｉ）の化合物が生体内で変換されて生じる任意の化合物である。典型的には、しかしながら、限定する例は示さず、式（Ｉ）の化合物を投与したときに、この同じ誘導体は、例えば、ヒドロキシル化された誘導体のような容易に排泄されるより可溶性誘導体を含む種々の化合物に変換され得る。故に、このように見出される代謝経路に依存して、これらのヒドロキシル化された誘導体のいずれも、式（Ｉ）の化合物の代謝物とみなすことができる。
【００３８】
プロドラッグは、生体内で式（Ｉ）による活性なもとの薬剤を放出する任意の共有結合で結合した化合物である。
【００３９】
キラル中心または他の形態の異性体中心が本発明の化合物中に存在すれば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むこのような異性体または異性体の全ての形態は、本明細書中に包含されることが意図される。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物として使用することができ、エナンチオマーが富化した混合物、またはラセミ混合物は周知の技法を使用して分離することができて、個々のエナンチオマーを単独で使用することもできる。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は両方とも本発明の範囲内である。
【００４０】
化合物がケト−エノール互変異性体などの互変異性形態で存在することができる場合、各互変異性形態は平衡で存在してもまたは主に一方の形態で存在しても、本発明内に含まれると考えられる。正確な意味で、特に断らない限り、式（Ｉ）Ａの化合物において、式（Ｉａ）Ａまたは（Ｉｂ）Ａの以下の互変異性形態の１つだけが示されたとき、さらに残りのものも本発明の範囲内に含まれることが意図される：
【００４１】
【化４】
0005063815.tif 000005
化合物がケト−エノール互変異性体などの他の互変異性形態で存在することができる場合、各互変異性形態は、平衡で存在してもまたは主に一方の形態で存在しても、本発明内に含まれると考えられる。
【００４２】
ハロゲン原子という用語で、本発明者らは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意図する。
【００４３】
シアノという用語で、本発明者らは−ＣＮ基を意図する。
【００４４】
ニトロという用語で本発明者らは−ＮＯ２基を意図する。
【００４５】
「直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語で、本発明者らは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの基の任意のものを意図する。
【００４６】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語で、本発明者らは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖であっても分岐であってもよい脂肪族のＣ２−Ｃ６炭化水素鎖を意図する。代表的な例として、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語で、本発明者らは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖であっても分岐であってもよい脂肪族のＣ２−Ｃ６炭化水素鎖を意図する。代表的な例として、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４８】
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」という用語で、本発明者らは、特に断らない限り、１つ以上の二重結合を含有してもよいが完全に共役したπ電子系は有しない、３から８員の全ての単環式炭素環を意図する。
【００４９】
シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサジエンであるが、これらに限定されない。
【００５０】
「ヘテロシクリル」という用語で、本発明者らは、１個以上の炭素原子が窒素、酸素および硫黄などにより置き換えられた３から８員の飽和したまたは一部不飽和の炭素環式環を意図する。ヘテロシクリル基の例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどであるが、これらに限定されない。
【００５１】
「アリール」という用語は、１から４環系の、さらに縮合または単結合により互いに連結していてもよい、少なくとも１つの炭素環式環は「芳香族」（「芳香族」という用語は完全に共役したπ電子結合系を指す。）であるモノ、ビまたはポリ炭素環式炭化水素を指す。このようなアリール基の例は、フェニル、α−またはβ−ナフチルまたはビフェニル基であるが、これらに限定されない。
【００５２】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族ヘテロシクロ環、典型的にはＮ、ＯまたはＳの中から選択された１から３個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロ環を指す。ヘテロアリール環は、芳香族および非芳香族の炭素環式環およびヘテロシクロ環とさらに縮合または連結していることもできる。このようなヘテロアリール基の例は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミダジニル、ピリダジル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル；ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノオキサリニルなどであるが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明により、および特に断らない限り、上記のＡ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２基のいずれも、これらの束縛のない任意の位置で、１つ以上の基、例えば、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝０）、シアノ、シアノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニルアミノ、ウレイド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニルアルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アリールスルファニル、アリールスルホニル、アリールスルフェニル、スルホニルアミノ、ホスホナートおよびアルキルホスホナートから独立に選択された１から６個の基により、任意に置換されていてもよい。さらに、適切ならばいつでも、上記の置換基の各々は１つ以上の上記の基によりさらに置換されていてもよい。
【００５４】
ポリフッ素化アルキルまたはポリフッ素化アルコキシという用語で、本発明者らは、２個以上のフッ素原子により置換された上記の直鎖または分岐のＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシ基の任意のもの、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどを意図する。
【００５５】
ヒドロキシアルキルという用語で、本発明者らは、ヒドロキシル基を担持する上記のＣ１−Ｃ６アルキルの任意のもの、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどを意図する。
【００５６】
上記の全てのことから、名前が例えば、アリールアミノなどの複合名である任意の基は、これが由来する部分により、例えば、上で定義されたアリールによりさらに置換されているアミノ基により、型どおりの意味にとられることが意図されなければならないことは、当業者には明らかである。
【００５７】
同様に、例えば、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどの用語はいずれも、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分が上で定義されたものである基を含む。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、無機または有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸との酸付加塩を含む。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、無機または有機塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、非環状または環状アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどとの塩も含む。
【００６０】
好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）Ａ１の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン誘導体および式（Ｉ）Ｂ１の４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［３，４−ｃ］ピリジン誘導体：
【００６１】
【化５】
0005063815.tif 000006
即ち、ｍが０でありｎが２である式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
他の好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）Ａ２の４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン誘導体および式（Ｉ）Ｂ２の４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン：
【００６３】
【化６】
0005063815.tif 000007
即ち、ｍが１でありｎが１である式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
さらに好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）Ａ３の４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン誘導体および式（Ｉ）Ｂ３の４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，３−ｂ］ピリジン誘導体：
【００６５】
【化７】
0005063815.tif 000008
即ち、ｍが２でありｎが０である式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
他のさらに好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）Ａ４の１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールおよび式（Ｉ）Ｂ４の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール誘導体：
【００６７】
【化８】
0005063815.tif 000009
即ち、ｍが０でありｎが１である式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
他のさらに好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）Ａ５の１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピラゾールおよび式（Ｉ）Ｂ５の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］イソオキサゾール誘導体：
【００６９】
【化９】
0005063815.tif 000010
即ち、ｍが１でありｎが０である式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
より好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ａがハロゲンである化合物により代表される。
【００７１】
最も好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、Ｒが（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲ１または（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１’である化合物（Ｒ１、Ｒ１’およびｐは上で定義したとおりである。）により代表される。
【００７２】
本発明の好ましい特定の化合物（ｃｐｄ．）を下のリストに挙げる。
【００７３】
１．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メタノン、
２．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］（フェニル）メタノン、
３．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］（４−ニトロフェニル）メタノン、
４．１−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
５．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノン、
６．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］（チオフェン−３−イル）メタノン、
７．４−｛［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル、
８．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］（３−メトキシフェニル）メタノン、
９．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］（４−メトキシフェニル）メタノン、
１０．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］［４−（メチルスルファニル）フェニル］メタノン、
１１．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］メタノン、
１２．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］メタノン、
１３．４−｛［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド、
１４．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）メタノン、
１５．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン、
１６．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メタノン、
１７．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メタノン、
１８．４−クロロ−６−｛５−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
１９．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］（１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）メタノン、
２０．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メタノン、
２１．１−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
２２．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノン、
２３．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メタノン、
２４．４−｛［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル、
２５．４−｛［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２６．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］［２−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メタノン、
２７．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（４−ニトロフェニル）メタノン、
２８．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メタノン、
２９．１−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エタノン、
３０．［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン、
３１．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メタノン、
３２．１−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オン、
３３．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メタノン、
３４．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メタノン、
３５．［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］メタノン、
３６．４−クロロ−６−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
３７．４−クロロ−６−（５−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、
３８．３−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オン、
３９．４−クロロ−６−［５−（４−エトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール、
４０．４−クロロ−６−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール、
４１．４−クロロ−６−｛５−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
４２．４−クロロ−６−｛５−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
４３．４−クロロ−６−（５−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ベンジル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、
４４．４−クロロ−６−［５−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール、
４５．１−（４−｛［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝フェニル）ピロリジン−２−オン、
４６．４−クロロ−６−｛５−［４−（モルホリン−４−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
４７．４−クロロ−６−（５−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、
４８．４−クロロ−６−［５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール、
４９．４−クロロ−６−｛５−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
５０．４−クロロ−６−｛５−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
５１．４−クロロ−６−｛５−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
５２．４−クロロ−６−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
５３．４−クロロ−６−（５−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、
５４．４−クロロ−６−｛５−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
５５．４−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブタン−２−オン、
５６．４−クロロ−６−［５−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール、
５７．４−クロロ−６−（５−｛［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、
５８．４−｛［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
５９．４−クロロ−６−［５−（４−エトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール、
６０．４−クロロ−６−［５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール、
６１．４−クロロ−６−［５−（３，４−ジメトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール、
６２．４−クロロ−６−（５−｛［２−（モルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、
６３．４−クロロ−６−｛５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
６４．４−クロロ−６−｛５−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
６５．１−（４−｛［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）ピロリジン−２−オン、
６６．４−クロロ−６−｛５−［４−（モルホリン−４−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
６７．４−クロロ−６−｛５−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール、
６８．３−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オンおよび
６９．４−クロロ−６−（５−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール。
【００７４】
本発明は、当分野において利用可能な技法および容易に入手できる出発原料を利用する下記の反応経路および合成スキームを使用することにより、上で定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供する。本発明のある実施形態の調製が以下の実施例に記載されるが、当業者は記載された調製が本発明の他の実施形態に容易に適合し得ることを理解する。例えば、本発明の実例を挙げなかった化合物の合成は、当業者には明らかな改変により、例えば、干渉する基を適切に保護することにより、当分野において知られた他の適切な試薬に変更することにより、または反応条件の日常的改変を行うことにより、実施することができる。または、本明細書中で引用したまたは当分野において知られた他の反応は、本発明の他の化合物の調製に適合性を有すると理解される。
【００７５】
本発明は、方法が、
ａ）式（２）の化合物：
【００７６】
【化１０】
0005063815.tif 000011
（式中、Ｂｎはベンジルであり、Ａは上で定義したとおりである。）
と、式（３）の化合物：
【００７７】
【化１１】
0005063815.tif 000012
（ＰＧ１はベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどのＮ保護基であり、ｍおよびｎは上で定義したとおりである。）とを縮合させるステップ；
ｂ）得られた式（４）の化合物：
【００７８】
【化１２】
0005063815.tif 000013
（式中、Ｂｎ、Ａ、ＰＧ１、ｍおよびｎは上で定義したとおりである。）
と、ヒドラジン水和物またはヒドラジン塩とを縮合させるステップ；
ｃ１）得られた式（５）の化合物：
【００７９】
【化１３】
0005063815.tif 000014
（式中、Ｂｎ、Ａ、ｍおよびｎは上で定義したとおりであり、ＰＧ１はベンジルである。）
をＨ２および適切な触媒を用いて還元し、式（Ｉ）Ａの化合物：
【００８０】
【化１４】
0005063815.tif 000015
（式中、Ａ、ｍおよびｎは上で定義したものであり、Ｒは水素である。）を得るステップ；または
ｃ２）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであるＰＧ１を、上で定義した式（５）の化合物から、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはギ酸を用いて除去するステップ
のいずれかのステップ；
ｄ）得られた式（６）の化合物：
【００８１】
【化１５】
0005063815.tif 000016
（式中、Ｂｎ、Ａ、ｍおよびｎは上で定義したとおりである。）
を、Ｈ２および適切な触媒を用いて還元し、上で定義した式（Ｉ）Ａの化合物、（式中Ｒは水素である。）を得るステップ；または
ｃ３）上で定義した式（５）の化合物、（式中、ＰＧ１はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。）を、Ｈ２および適切な触媒を用いて還元し、式（Ｉ）Ａの化合物：
【００８２】
【化１６】
0005063815.tif 000017
（式中、Ａ、ｍおよびｎは上で定義したとおりであり、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。）を得るステップ；
ｅ）必要に応じて、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを、得られた式（Ｉ）Ａの化合物（式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。）から、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはギ酸を用いて除去し、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは水素である。）を得、上記ステップのいずれかの後で必要または所望であれば、必要に応じて得られた位置異性体の混合物を単一の異性体に分離するステップ
を含むことを特徴とする、上で定義した式（ｌ）Ａの化合物を調製する方法も提供する。
【００８３】
本発明は、方法が、
ｆ１）上で定義した式（４）の化合物を、Ｈ２および適切な触媒を用いて還元し、（７）の化合物
【００８４】
【化１７】
0005063815.tif 000018
（式中、Ａ、ｍおよびｎは上で定義したとおりである。）
を得るステップ：または
ｆ２）式（４）の化合物（式中、ＰＧ１はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。）から塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはギ酸を用いてＰＧ１を除去するステップ
のいずれか；
ｇ）得られた式（８）の化合物：
【００８５】
【化１８】
0005063815.tif 000019
（式中、Ａ、Ｂｎ、ｍおよびｎは上で定義したとおりである。）
を、Ｈ２および適切な触媒を用いて還元するステップ；
ｈ）得られた式（７）の化合物：
【００８６】
【化１９】
0005063815.tif 000020
（式中、Ａ、ｍおよびｎは上で定義したとおりである。）
を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌもしくはＮＨ２ＯＨ・Ｈ２ＳＯ４を用いて有機塩基の存在下に縮合させて、式（Ｉ）Ｂの化合物：
【００８７】
【化２０】
0005063815.tif 000021
（式中、Ａ、ｍおよびｎは上で定義したとおりであり、Ｒは水素である。）
を得るステップ；または
ｆ３）式（４）の化合物（式中、ＰＧ１はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。）をＨ２および適切な触媒を用いて還元するステップ；
ｉ）得られた式（９）の化合物：
【００８８】
【化２１】
0005063815.tif 000022
（式中、ＰＧ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ａ、ｍおよびｎは上で定義したとおりである。）
を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌまたはＮＨ２ＯＨ・Ｈ２ＳＯ４を用いて有機塩基の存在下に縮合させて、式（Ｉ）Ｂの化合物：
【００８９】
【化２２】
0005063815.tif 000023
（式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、ａ、ｍおよびｎは上で定義したとおりである。）
を得るステップ；
ｊ）必要に応じて、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを得られた式（Ｉ）Ｂの化合物（式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。）から、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはギ酸を用いて除去し、式（Ｉ）Ｂの化合物（式中、Ｒは水素である。）を得るステップ、上記ステップのいずれかの後で必要または所望であれば、得られた位置異性体の混合物を単一の異性体に必要に応じて分離するステップ
を含むことを特徴とする、上で定義した式（Ｉ）Ｂの化合物を調製する方法も提供する。
【００９０】
本発明は、方法が、
ｋ）上で定義したように調製された式（Ｉ）の化合物：
【００９１】
【化２３】
0005063815.tif 000024
（式中、Ａ、Ｘ、ｍおよびｎは上で定義したとおりである。）
を、代替のステップ；
ｋ１）式（１０）の化合物：
Ｒ１ＣＯＷ（１０）
（式中、Ｒ１は上で定義したものであり、Ｗは、ＯＨまたは塩素、１−イミダゾリル、１−スクシンイミジルオキシ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾリルまたはＯ−イソウレイルなどの活性化された基である。）
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物
【００９２】
【化２４】
0005063815.tif 000025
（式中、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびＲ１は上で定義したとおりである。）
を得るステップ；
ｋ２）式（１１）の化合物：
Ｒ１’ＯＣＯＨａｌ（１１）
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ１’は上で定義したとおりである。）
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物：
【００９３】
【化２５】
0005063815.tif 000026
（式中、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびＲ１’は上で定義したとおりである。）
を得るステップ；
ｋ３）式（１２）の化合物：
Ｒ１’Ｎ＝Ｚ（１２）
（式中、Ｒ１’およびＺは上で定義したとおりである。）
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物：
【００９４】
【化２６】
0005063815.tif 000027
（式中、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびＲ１’は上で定義したとおりである。）
を得るステップ；
ｋ４）式（１３）の化合物：
Ｒ１’（ＣＨ２）ｐ−１ＣＨＯ（１３）
（式中、Ｒ１’およびｐは上で定義したとおりである。）
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物：
【００９５】
【化２７】
0005063815.tif 000028
（式中、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐおよびＲ１’は上で定義したとおりである。）
を得るステップ；
ｋ５）式（１４）の化合物：
Ｒ１’ＣＯＲ１’（１４）
（式中、Ｒ１’は同じかもしくは異なり、上で定義したとおりであり、または一緒になってＳ、ＯまたはＮから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成していてもよい。）
と縮合させて式（Ｉ）の化合物
【００９６】
【化２８】
0005063815.tif 000029
（Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびＲ１’は上で定義したとおりである。）
を得るステップ；
ｋ６）式（１５）の化合物：
Ｒ２ＳＯ２Ｈａｌ（１５）
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ２は上で定義したとおりである。）
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物：
【００９７】
【化２９】
0005063815.tif 000030
（式中、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびＲ２は上で定義したとおりである。）
を得るステップ；
ｋ７）式（１６）の化合物：
Ｒ１”Ｈａｌ（１６）
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ１”は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール、例えば、ハロゲンに対してオルトもしくはパラ位にあるニトロ、シアノもしくはメチルスルホニルなどの電子吸引性基を有するフェニル、または窒素の１つに対してオルトもしくはパラ位にあるハロゲンを有する、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリンもしくはイソキノリンなどのヘテロアリールである。）、と縮合させて、式（Ｉ）の化合物：
【００９８】
【化３０】
0005063815.tif 000031
（式中、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびＲ１”は上で定義したとおりである。）
を得るステップ；または
ｋ８）式（１７）の化合物：
ＣＨ２＝ＣＨＣＯＲ１’（１７）
（式中、Ｒ１’は上で定義したとおりである。）
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物：
【００９９】
【化３１】
0005063815.tif 000032
（式中、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびＲ１’は上で定義したとおりである。）
を得るステップ；
のいずれか１つにより縮合するステップ；
必要に応じて、得られた式（Ｉ）の化合物を単一の異性体に分離する、および／またはこれを式（Ｉ）の他の誘導体および／または医薬的に許容される塩に変換するステップ
を含むことを特徴とする、上で定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供する。
【０１００】
ステップａ）により、（４）の化合物を得る、式（２）の化合物の式（３）の化合物との反応は、文献で周知の従来の方法による種々の様式および実験条件で成し遂げることができる。好ましくは、該反応は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの有機塩基の存在下に、例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの適切な溶媒中で、−４５℃から室温の範囲の温度で、時間を約１時間から６時間まで変えて実施される（Ｔｅｌｅ、２００２年、４４、１０６７；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１年、１７、３）。
【０１０１】
ステップｂ）により、式（４）の化合物のヒドラジンとの反応は、文献で周知の従来の方法により種々の様式で実施することができる。好ましくは、該反応は、ヒドラジン水和物、ヒドラジン塩酸塩もしくはヒドラジン硫酸塩を使用して、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基、または酢酸ナトリウム、酢酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの有機塩または無機塩の存在下に、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ピリジンまたは酢酸などの適切な溶媒中で、８０℃から１３０℃の範囲の温度で、時間を２時間から終夜まで変えて実施される（Ｔｅｌｅ、１９９３年、３４、８３０５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、４７（２０）、４７９８；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、８（１３）、２６７５）。
【０１０２】
位置異性体化合物の混合物がステップａまたはｂで得られたとき、即ち、得られた式（４）の化合物または（５）がｍおよびｎの異なった値により特徴づけられたとき、混合物は、単一の異性体に都合よく分離されて、シリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣまたは結晶化などの知られた方法により精製することができる。
【０１０３】
化学的官能基の他の官能基への変換には、この官能基を含有する化合物中の１つ以上の反応性中心が、望ましくない副反応を避けるために保護されることが必要であることがあることは当業者に知られている。このような反応性中心の保護、および合成変換が終了したときのこれに続く脱保護は、例えば、Ｇｒｅｅｎ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．およびＷｕｔｓ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、１９９９年に記載された標準的手順に従って達成することができる。
【０１０４】
ステップｃ１）により、ＰＧ１がベンジルである式（５）の化合物の、Ｒが水素である式（Ｉ）Ａの化合物を生じる反応は、文献で周知の従来の方法による種々の様式および実験条件で達成することができ、好ましくは、接触水素化が、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたは酢酸などの溶媒中、２５℃から１００℃の温度範囲で、１から３０ａｔｍの範囲の水素圧下に、触媒としてＰｔ／ＣまたはＰｔ／Ｃ（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、１９７８年、９３、７４６）を使用して、１時間から１０時間の時間で実施される。または、水素化は、水素移動条件でシクロヘキセンまたはシクロヘキサジエンを水素源として使用することにより、エタノールまたはメタノールなどの溶媒中で、Ｐｔ／Ｃを触媒として、室温から６０℃の範囲の温度で実施することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７８年、４３、４１９４）。
【０１０５】
ステップｃ２）により、ＰＧ１がｔｅｒｔブチルオキシカルボニルである式（５）の化合物から（６）の化合物を生じる反応は、文献で周知の従来の方法による種々の様式および実験条件で達成することができ、好ましくは、これは、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸または塩酸などの有機酸または無機酸を用いて、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの溶媒中で、０から５０℃の範囲の温度における反応により実施される（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、１９７８年、９３、７４６）。
【０１０６】
ステップｄ）およびｃ３）は、ステップｃ１）について記載した条件で達成される。
【０１０７】
ステップｅ）は、ステップｃ２）について記載した条件で達成される。
【０１０８】
ステップｆ１）は、ステップｃ１）について記載した条件で達成される。
【０１０９】
ステップｆ２）は、ステップｃ２）について記載した条件で達成される。
【０１１０】
ステップｇ）は、ステップｃ１）について記載した条件で達成される。
【０１１１】
ステップｈ）により、式（７）の化合物とＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌまたはＮＨ２ＯＨ・Ｈ２ＳＯ４との反応は、文献で周知の従来の方法による種々の様式および実験条件で達成することができる。好ましくは、該反応は、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸、ピリジンなどの溶媒中で、必要なときにはＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの塩基、または酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの有機塩または無機塩の存在下に、５０℃から１５０℃の範囲の温度で実施される（Ａ．Ｑｕｉｌｉｃｏ、Ｇ．Ｓｐｅｒｏｎｉ、Ｌ．Ｂｅｈｒ、Ｒ．Ｌ．ＭｃＫｅｅ、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  １７  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９６２年）。
【０１１２】
ステップｆ３）は、ステップｃ１）について記載した条件で達成される。
【０１１３】
ステップｉ）は、ステップｈ）について記載した条件で達成される。
【０１１４】
ステップｊ）は、ステップｃ２）について記載した条件で達成される。
【０１１５】
ステップｋ）により、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物の、Ｒが上で定義したとおりである式（Ｉ）の化合物を生じる反応は、文献で周知の従来の方法による種々の様式および実験条件で実施することができる。
【０１１６】
ステップｋ１）により、式Ｒ１ＣＯＯＨの化合物は、塩化チオニルまたは塩化オキサリルおよび触媒量のＤＭＦの存在下に、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、約−１０℃から還流までの範囲の温度で、約１時間から約１２時間までの様々な時間をかけて、この対応する塩化アシルに変換される。塩化アシルは溶媒の蒸発により単離されて、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下に、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、約−４０℃から還流までの範囲の温度で、約１時間から約９６時間までの様々な時間をかけて、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物とさらに反応させる。または、式Ｒ１ＣＯＯＨの化合物をＲが水素である式（Ｉ）の化合物と、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウランヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ツロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド・塩酸塩などの活性化剤の存在下に、および必要に応じてヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に反応させる。好ましくは、この反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、１，４−ジオキサンなどの中で、およびプロトン除去剤、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下に、室温から還流までの範囲の温度で、約３０分から約２４時間の範囲の時間をかけて実施される。
【０１１７】
ステップｋ２）により、式Ｒ１’ＯＣＯＣｌの化合物とＲが水素である式（Ｉ）の化合物との反応は、文献で周知の従来の方法による種々の様式および実験条件で達成することができる。好ましくは、反応は、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下に、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、約−４０℃から７０℃の範囲の温度で、約１時間から約２４時間までの様々な時間をかけて実施される。
【０１１８】
ステップｋ３）により、式Ｒ１’Ｎ＝Ｚの化合物とＲが水素である式（Ｉ）の化合物との反応は、文献で周知の従来の方法による種々の様式および実験条件で達成することができる。好ましくは、反応は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはピリジンなどの塩基の存在下に、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、室温から１００℃の範囲の温度で、および１時間から１２時間までの様々な時間をかけて実施される。
【０１１９】
ステップｋ４）により、式Ｒ１’（ＣＨ２）ｐ−１ＣＨＯの化合物とＲが水素である式（Ｉ）の化合物との反応は、文献で周知の従来の方法による種々の様式および実験条件で達成することができる。好ましくは、反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムなどの還元剤の存在下に、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中で、ｐＨを２から５までの様々な範囲にするために塩酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸を存在させて、０℃から７５℃の範囲の温度で、１から１２時間までの様々な時間をかけて実施される。
【０１２０】
ステップｋ５）は、ステップｋ４）について記載した条件で、より高い温度でより長い反応時間をかけて達成される。
【０１２１】
ステップｋ６）により、式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌの化合物とＲが水素である式（Ｉ）の化合物との反応は、文献で周知の従来の方法による種々の様式および実験条件で達成することができる。好ましくは、反応は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、イミダゾールなどの塩基の存在下に、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ピリジン、酢酸エチルなどの適切な溶媒中で、−１５℃から７５℃の範囲の温度で、１から２４時間までの様々な時間をかけて実施される。
【０１２２】
ステップｋ７）により、式Ｒ１”Ｈａｌの化合物とＲが水素である式（１）の化合物との反応は、文献で周知の従来の方法による種々の様式および実験条件で達成することができる。好ましくは、反応は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラメチルウレア、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中で、Ｃｕ２Ｃｌ２、Ｃｕ２ｌ２などの触媒、必要なときにはＬ−プロリンの存在下に、７５℃から１５０℃の範囲の温度で、１時間から１２時間までの様々な時間をかけて実施される。
【０１２３】
ステップｋ８）により、式ＣＨｂ＝ＣＨＣＯＲ１’の化合物とＲが水素である式（１）の化合物との反応は、文献で周知の従来の方法による種々の様式および実験条件で達成することができる。好ましくは、反応は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ＴＨＦ、ジメチルスルホキシド、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３などの適切な溶媒中で、０℃から１００℃の範囲の温度で、１から２４時間までの様々な時間をかけて実施される。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上の不斉中心を含有する場合に、前記化合物は、当業者に知られた手順により、単一の異性体に分離することができる。このような手順は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを含む標準的クロマトグラフィーの技法、または結晶化を含む。
【０１２５】
１つ以上の不斉中心を含有する化合物の一般的な分離方法は、例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ、Ｊｅａｎ；Ｃｏｌｌｅｔ、Ａｎｄｒｅ；Ｗｉｌｅｎ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、１９８１年に報告されている。
【０１２６】
Ｒは上で定義したとおりであるが水素ではない式（Ｉ）の化合物は、Ｒが上で定義されたものの中で異なった意味を有する異なった式（Ｉ）の化合物にさらに変換することもできる。このような変換の可能な反応の例は：
１）Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｅｓｔｅｒｓ、Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ、ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９６９年）に報告された標準的手順による、アルコキシカルボニル誘導体の対応するカルボン酸誘導体への変換のための酸または塩基性条件下の加水分解；
２）ステップｋ１に記載された条件下で対応するアミドに変換するカルボン酸誘導体のアミド化；
３）Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｄｅｓ、Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ、ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９７０年）で報告された標準的手順による、適切な第１級または第２級アミンとの直接反応によるアルコキシカルボニル誘導体の対応するアミドへのアミド化；
４）Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ，Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ、ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９６８年）で報告された標準的手順による、アミド誘導体の対応するアミンへの変換のための還元；
５）Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｇｒｏｕｐ、Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ、ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９６６年）で報告された標準的手順による、カルボニル誘導体の対応するケタールへの変換のためのケタール化；
である。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られた標準的手順により、医薬的に許容される塩に変換することもできる。または、塩として得られた式（Ｉ）の化合物を、当業者に知られた標準的手順により、遊離塩基または遊離酸に変換することもできる。
【０１２８】
上記の合成方法による式（Ｉ）の化合物の合成は、各中間体を単離して、例えば、カラムクロマトグラフィーのような標準的精製技法により精製してから、これに続く反応を実施する段階的方式で実施することができる。または、２つ以上のステップの合成系列を当分野において知られた所謂「ワンポット」手順で実施することができて、それにより、２つ以上のステップから生じた唯一の化合物が単離されて精製される。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物の合成を以下のスキームＩおよびＩＩにまとめる（式中、Ｂｎ、Ａ、Ｘ、ＰＧ１、ｍ、ｎおよびＲは上で定義したとおりである。）。
【０１３０】
【化３２】
0005063815.tif 000033
【０１３１】
【化３３】
0005063815.tif 000034
本発明の方法の出発原料、即ち、式（２）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００６年）、７１（２０）、７６１８−７６３１；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００５年）、７（１１）、２１５７−２１６０に記載されたようにして調製される。
【０１３２】
本発明の方法の出発原料、即ち、式（３）の化合物は市販されている。
【０１３３】
式（１０）の化合物は、市販されているか、またはステップｋ１）に記載したようにして調製することができるかのいずれかである。
【０１３４】
式（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）および（１７）の化合物は、市販されているか、またはＡｄｖａｎｃｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、第４版、ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９２年）で報告された方法などの周知の方法を使用することにより調製することができるかのいずれかである。
【０１３５】
薬理学
式（Ｉ）の化合物の効力を、Ｈｓｐ９０阻害のマーカーとしてＨｅｒ２分解を測定することにより評価した。
【０１３６】
Ｈｓｐ９０は、数種類のタンパク質の折り畳みおよびの品質管理の触媒となるシャペロン機構のキー成分である。この阻害は、このクライエントタンパク質を折り畳みまたは安定化する能力を傷害して、これらの折り畳まれていないタンパク質のプロテオソーム依存性分解をもたらす。現時点で、報告されたＨｓｐ９０クライエントの数は増加しつつあるが（＞１００）、Ｈｓｐ９０シャペロン阻害を検出する最も頻繁な方法の１つは、この効果の特異性について確実である目的で、短時間処理（通常８から２４時間）後のＨｅｒ２タンパク質レベルの検出である。
【０１３７】
アッセイ
Ｈｓｐ９０阻害剤の細胞活性を、ＢＴ４７４乳癌細胞（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−２０）におけるＨｅｒ２タンパク質レベルの誘発された減少を測定することにより評価した。細胞のＨｅｒ２レベルは、免疫細胞化学により測定して、ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ｖＴｉ測定器（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して定量化した。
【０１３８】
試験は以下のようにして実施した：５０００細胞／ウェルを９６ウェルのプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）にＤＭＥＭ／５％ＦＣＳ中で接種して、３７℃で、５％ＣＯ２下に４８時間温置した。
【０１３９】
次に、培地を、試験化合物を必要な濃度で含有する新鮮培地で置き換える。濃度曲線はＤＭＳＯ中の化合物のストックからＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中で調製し、最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％（ｖ／ｖ）である。各濃度の各点に対して２連のウェルを調製し、通常、最高化合物濃度は３０μＭとする。化合物の添加後、プレートを恒温室に戻して８時間置き、次に培地を３．７％のパラホルムアルデヒドを含有するＰＢＳ溶液で置き換えることにより固定する。プレートは、室温で２０分間温置して、次にウェルをＰＢＳで洗浄し、０．３％トリトンＸ−１００を含有するＰＢＳを用いて１５分間室温で温置することにより細胞を透過性にする。非特異的結合部位は、３％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含有するＰＢＳでウェルを１時間温置することにより遮蔽する。次に、ウェルを、１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ中で１：１００に希釈した抗Ｈｅｒ２マウスモノクローナル抗体（抗−ｃ−ＥｒｂＢ２／ｃ−Ｎｅｕ、マウスｍＡｂ３Ｂ５、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号ＯＰ１５）を含有するＰＢＳで室温において１時間温置する。ＰＢＳで３回洗浄した後、ウェルを、２μｇ／ｍｌのＣｙ２−結合ヤギ抗マウス二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｈｅｃｈカタログ番号ＰＡ４２００２）（最大吸収４８９ｎｍ、最大蛍光５０６ｎｍ）および１μｇ／ｍｌのＤＡＰＩ（最大吸収３５９ｎｍ、最大蛍光４６１ｎｍ）（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール、ジラクタート）（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｄ９５６４）という核染色のために核酸を検出する高感度染料を含有するＰＢＳ（ｗ／ｖ）１％ＢＳＡで温置する。ＰＢＳでさらに３回洗浄後、細胞Ｈｅｒ２の免疫反応性は、Ｚｅｉｓｓ  １０×０．５Ｎ．Ａ．対物レンズの付いたＡｒｒａｙＳｃａｎ  ｖＴｉ測定器を使用し、およびＸＦ１００フィルタの付いたＣｙｔｏｔｏｘｉｔｙ．Ｖ３アルゴリズム（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ／Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を適用して評価する。少なくとも９００細胞に対応する少なくとも１０視野を、各ウェルについて読む。ＩＣ５０値は、細胞Ｈｅｒ２シグナルが未処理対照と比較して５０％だけ減少した化合物濃度を表す。
【０１４０】
以下の式が使用される。
ＩＣ５０＝底辺＋（頂点−底辺）／（１＋１０Λ（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）））
【０１４１】
Ｘは濃度の対数である。ＩＣ５０は応答である；ＩＣ５０は底辺で始まりＳ字状の形で頂点へ行く。上記の試験された式（Ｉ）の化合物は、Ｈｅｒ２タンパク質の分解を誘発する結果を生じる。上記アッセイを行うと、式（Ｉ）の化合物は、以下の表１に示したＨｅｒ２タンパク質分解の誘発により証明されるように、顕著なＨｓｐ９０阻害活性を有する結果を生じる。
【０１４２】
【表１】
0005063815.tif 000035
【０１４３】
得られた生物学的データによれば、式（Ｉ）の化合物は優れたＨｓｐ９０阻害剤であり、従って特に癌および神経変性疾患の療法において有利である。
【０１４４】
本発明の化合物は、単独の作用剤として、または、別の方法として、放射線療法などの既知の抗癌治療との組合せで、または、例えば、抗エストロゲン、抗アンドロゲンおよびアロマターゼ阻害剤などの抗ホルモン作用剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする作用剤、白金系作用剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷または挿入作用剤、抗腫瘍性代謝拮抗薬、他のキナーゼ阻害剤、他の抗血管形成作用剤、キネシン阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファメシルトランスフェラーゼ阻害剤、および低酸素応答阻害剤と組み合わせた化学療法投与計画のいずれかで、投与することができる。
【０１４５】
固定した用量として剤形化されれば、このような組合せ製品は、下記の用量範囲内の本発明の化合物および承認された用量範囲内の他の薬学的に活性な作用剤を使用する。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物は、組合せ剤形化が不適切であるときは、既知の抗癌剤と順番に使用することができる。
【０１４７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物、例えば、ヒトに対する投与に適し、患者の年齢、体重、および状態ならびに投与経路に応じて、通常の経路および用量レベルにより投与することができる。
【０１４８】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与のために採用される適切な用量は、１回の用量当たり約１０ｇから約１ｇ、毎日１から５回の範囲であってよい。本発明の化合物は、種々の投与形態で、例えば、経口的に、錠剤、カプセル剤、蔗糖もしくはフィルムで被覆された錠剤、液体溶液剤もしくは懸濁液剤の形態で；坐剤形態で直腸に；非経口的に、例えば、筋肉内に、または静脈内および／もしくは髄腔内および／もしくは脊髄内注射もしくは点滴を通して投与することができる。
【０１４９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩を、担体もしくは希釈剤であってよい医薬的に許容される賦形剤と併せて含む医薬組成物も含む。
【０１５０】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常、従来の方法に従って調製されて適切な医薬形態で投与される。
【０１５１】
例えば、固体の経口形態は、有効な化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロ−ス、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはナトリウムデンプングリコラート；発泡剤混合物；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルバート、ラウリル硫酸塩などの湿潤剤；および、全体として、医薬剤形中で使用される無毒性および薬理学的に不活性な物質を含有することができる。これらの医薬製剤は、知られた方式で、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、蔗糖被覆、またはフィルム被覆方法により、製造することができる。
【０１５２】
経口投与用の分散液剤は、例えば、シロップ剤、エマルション剤および懸濁液剤であってよい。
【０１５３】
例として、シロップ剤は、担体として、蔗糖または蔗糖と一緒にグリセリンおよび／またはマンニトールおよびソルビトールを含むことができる。
【０１５４】
懸濁液剤およびエマルション剤は、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有することができる。
【０１５５】
筋肉注射用の懸濁液剤または溶液剤は、有効化合物と一緒に、医薬的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、エチルオレアート、グリコール類、例えば、プロピレングリコールおよび、所望であれば、適切な量のリドカイン塩酸塩を含有することができる。
【０１５６】
静脈注射または点滴用の溶液剤は、担体として、滅菌水を含有することができ、または好ましくは、これらは滅菌等張食塩水溶液の形態であってよく、またはこれらは担体としてプロピレングリコールを含有することができる。
【０１５７】
坐剤は、有効化合物と一緒に、医薬的に許容される担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有することができる。
【０１５８】
実験の部
必要に応じて医薬的に許容される塩の形態にある、本発明の式（Ｉ）の特定の化合物のいずれかを参照するためには、実験の部および特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例に関して、本発明の化合物は、本明細書において記載した方法、または当分野において周知の他の方法を使用して合成された。
【０１５９】
分析方法１：
分析は、２９９６ＰＤＡ（ＵＶ−ＶＩＳ）およびＡｃｑｕｉｔｙ  ＥＬＳＤ（商標）検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（商標）システムで実施した。ＬＣシステムは、原子質量測定のためのＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ３１００ＳＱＤ（商標）単一四重極質量分析計と連結されていた。４５℃のＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（商標）ＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラムを、流速０．７ｍＬ／分の以下の２元溶媒システムおよびグラジエントで使用した。
【０１６０】
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル（９５：５）
移動相Ｂ：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（９５：５）
【０１６１】
【表２】
0005063815.tif 000036
【０１６２】
分析方法２：
分析は、９９６ＰＤＡ（ＵＶ−ＶＩＳ）、およびＳ．Ｅ．Ｄ．Ｅ．Ｒ．Ｅ．ＳＥＤＥＸ５５、ＥＬＳＤ、検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ２７９５システムで実施した。ＬＣシステムは、原子質量測定のためのＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏ  ｍａｓｓＺＱ（商標）単一四重極質量分析計と連結されていた。Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、３μｍ、４．６×５０ｍｍカラムを流速１．４ｍＬ／分の以下の２元溶媒システムおよびグラジエントで使用した。
【０１６３】
移動相Ａ：５ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル（９５：５）ｐＨ５．２
移動相Ｂ：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（９５：５）
【０１６４】
【表３】
0005063815.tif 000037
【０１６５】
分析方法３：
分析は、９９６ＰＤＡ（ＵＶ−ＶＩＳ）検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ２７９５システムで実施した。ＬＣシステムは、原子質量測定のためのＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ（商標）単一四重極質量分析計と連結されていた。Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．７μｍ、４．６×５０ｍｍカラムを流速１．０ｍＬ／分の以下の２元溶媒システムおよびグラジエントで使用した。
【０１６６】
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル（９５：５）
移動相Ｂ：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（９５：５）
【０１６７】
【表４】
0005063815.tif 000038
【０１６８】
質量分析計パラメーター：（方法１）
精密質量データＥＳＩ（＋）は、前に記載したように［１９］、ミクロＨＰＬＣ  １１００  Ａｇｉｌｅｎｔと直接連結されたＷａｔｅｒｓ  Ｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａで得られた。
【０１６９】
［１９］Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ、Ｆ．Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ、Ｖ．Ｒｉｚｚｏ、Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２００４年、１８、５１１−５１７。
【０１７０】
【表５】
0005063815.tif 000039
【０１７１】
質量分析計パラメーター：（方法２＆３）
【０１７２】
【表６】
0005063815.tif 000040
【０１７３】
セミ分取ＨＰＬＣ法：
全ての精製は、４つの独立した２元流動ストリームポンプ、４チャンネルの流動細胞モニタリング２波長（２２０および２５４ｎｍ）ＵＶ検出器、および４個のフラクションコレクターを備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｐａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘシステムで実施した。分画は２５４ｎｍで行った。Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８、５μｍ、１００×１９ｍｍカラムを流速２０ｍＬ／分で使用した。分析用ＨＰＬＣ分析から得られた所望の生成物の保持時間に応じてグラジエントを適用した。
【０１７４】
標準的２元溶媒システム：
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル（９５：５）
移動相Ｂ：アセトニトリル
グラジエントＡ：
【０１７５】
【表７】
0005063815.tif 000041
【０１７６】
グラジエントＢ：
【０１７７】
【表８】
0005063815.tif 000042
【０１７８】
グラジエントＣ：
【０１７９】
【表９】
0005063815.tif 000043
【０１８０】
グラジエントＤ：
【０１８１】
【表１０】
0005063815.tif 000044
【０１８２】
以下の略記号を使用した：
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＩＤ  同一性
ＫＤａ  キロダルトン
ｍｇ  ミリグラム
μｇ  マイクログラム
ｍＬ  ミリリットル
μＬ  マイクロリットル
Ｍ  モル
ｍＭ  ミリモル
μＭ  マイクロモル
ｎＭ  ナノモル
ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボラート
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン  Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）
Ｆｍｏｃ  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）
ＴＢＤＭＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
【実施例１】
【０１８３】
４−クロロ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾール［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール・二塩酸塩［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝Ｈ、ｍ＝ｎ＝１］の調製
ステップａ
１−ベンジル−３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−オン［（４）、Ａ＝Ｃｌ、ＰＧ１＝ベンジル、ｍ＝０  ｎ＝２］
脱水してＮ２を満たし、攪拌されているフラスコに、１Ｍリチウム（ビストリメチルシリルアミド／ＴＨＦ溶液（１４５ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えて、溶液を−３０℃に冷却する。この溶液に、１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（２６．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を加える。得られた溶液を−３０℃で４５分間攪拌した。この溶液に、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンゾイルクロリド（２７．３ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の溶液を加える。該溶液を−３０℃で１時間攪拌してから放置して室温に温める。３時間後、氷酢酸（９ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えて、溶媒の一部を除去する。酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈後、該有機溶液を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液と、次に塩水とに分配し、脱水して蒸発させた。未精製反応混合物を、シリカゲルを詰めた小さいカラムに通して酢酸エチル／シクロヘキサン１／１で溶離させ、次に溜めた分画を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏから結晶化させて、表題化合物を得た（２９ｇ、収率７６％）。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．４６（ｄｄ，Ｊ９．５１，４．７６Ｈｚ，１Ｈ）５．１７（ｓ，２Ｈ）５．３４（ｓ，２Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１８５】
ステップｂ
５−ベンジル−３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（ａ）［（５）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝ベンジル、ｍ＝ｎ＝１］、
ベンジル−｛２−５−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−［５−クロロ−フェニル）−２Ｈ−２−ピラゾール−３−イル］−エチル｝−アミン（ｂ）［Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝ベンジル、ｍ＝２  ｎ＝０］
【０１８６】
【化３４】
0005063815.tif 000045
１−ベンジル−３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−オン（２６．１ｇ、４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍｌ。）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ヒドラジン水和物（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、４当量）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液を滴下によりゆっくりと加えた。終夜攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈して、水で、次に塩水で徹底的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、酢酸エチルで溶離して５−ベンジル−３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（ａ）（２２．５ｇ、収率８６％）を得た。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．５０（ｂｓ，２Ｈ）２．５４（ｂｓ，２Ｈ）３．２９（ｂｓ，２Ｈ）３．４８（ｓ，２Ｈ）５．２３（ｓ，４Ｈ）７．０４−７．４９（ｍ，１７Ｈ）１２．３９（ｂｓ）。
【０１８８】
酢酸エチル／メタノール３／１で溶離を続けて、ベンジル−｛２−５−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−［５−クロロ−フェニル）−２Ｈ−２−ピラゾール−３−イル］−エチル｝−アミン（ｂ）（３．２ｇ、収率１２．６％）が溶出した。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．６９（ｔ，２Ｈ）２．７８（ｔ，２Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）５．２７（ｓ，２Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）７．０９−７．４９（ｍ，１７Ｈ）１２．５４（ｂｓ）。
【０１９０】
ステップｃ１
４−クロロ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール・二塩酸塩［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝Ｈ、ｍ＝１  ｎ＝１］
【０１９１】
【化３５】
0005063815.tif 000046
５−ベンジル−３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４０ｇ、７０ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）と氷酢酸（１５０ｍＬ）との混合物中に室温で溶解してから、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で（２０ｐｓｉ）１２時間攪拌した。該懸濁液を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して体積を小さくした。１２Ｍ  ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）の添加後、該溶液を蒸発乾固して残留物をエタノール中に取り出して表題化合物を得た（２０．７ｇ、収率８２％）。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２５（ｔ，２Ｈ）３．４１（ｔ，２Ｈ）４．１６（ｄｄ，２Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）９．０８（ｂｓ，２Ｈ）１０．３８（ｂｓ，２Ｈ）。
【実施例２】
【０１９３】
３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｇ）［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝Ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル、ｍ＝２  ｎ＝０］
３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｈ）［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝Ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル、ｍ＝０  ｎ＝２］
の調製
ステップａ
３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンゾイル）−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｃ）［（４）、Ａ＝Ｃｌ、ＰＧ１＝Ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル、ｍ＝２  ｎ＝０］
４−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンゾイル）−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｄ）［（４）、Ａ＝Ｃｌ、ＰＧ１＝Ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル、ｍ＝１  ｎ＝０］
脱水してＮ２を満たし、攪拌されているフラスコに、１Ｍリチウム（ビストリメチルシリルアミド／ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）を加えて、該溶液を−３５℃に冷却し、次に、３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を加えて、−３５℃で攪拌を４５分間継続した。この溶液に２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンゾイルクロリド（３４．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液を滴下により加える。該溶液を−３０℃で１時間攪拌し、放置して室温まで温めた。３時間後に、氷酢酸（１２ｍＬ）を加えて溶媒の一部を除去した。酢酸エチル（７５０ｍＬ）で希釈後、有機溶液を塩水で分配し、脱水して蒸発させた。未精製反応混合物をシリカゲルのカラムにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン３／２で溶離して、３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンゾイル）−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｃ）と４−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンゾイル−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｄ）との分離不能の混合物を含有する分画を溜めて蒸発させ、２種の位置異性体を得た（１２．５ｇ、収率２５．２％）。
【０１９４】
ステップｂ
３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｅ）［（５）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、ＰＧ１＝Ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル、ｍ＝２  ｎ＝０］
３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｆ）［（５）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、ＰＧ１＝Ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル、ｍ＝０  ｎ＝２］
３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンゾイル）−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンゾイル）−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ヒドラジン水和物（５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下によりゆっくり加えた。終夜攪拌後、該溶液を酢酸エチルで希釈して、水で次に塩水で徹底的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフにかけて酢酸エチル／シクロヘキサン３／１で溶離して、２種の位置異性体３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｅ）および３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｆ）の混合物を得た（７．３ｇ、収率６３％）。
【０１９５】
ステップｃ３
３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｇ）［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝Ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル、ｍ＝２  ｎ＝０］
３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｈ）［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝Ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル、ｍ＝０  ｎ＝２］
【０１９６】
【化３６】
0005063815.tif 000047
３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｅ）と３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｆ）（７ｇ、１３ｍｍｏｌ）との混合物をエタノール（５０ｍＬ）と氷酢酸（１０ｍＬ）との混合物中に室温で溶解した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。該反応混合物を水素雰囲気下で（２０ｐｓｉ）１０時間攪拌した。該懸濁液を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して体積を小さくし、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。次に該溶液を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液で塩水で洗浄して脱水した。溶媒を除去して未精製反応混合物を注意深くシリカゲルのクロマトグラフにかけ、酢酸エチル／メタノール６／１で溶離して、３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｇ）を得た（２．３ｇ、収率４８％）。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１１（ｂｓ，９Ｈ）１．８５（ｍ，２Ｈ）２．７６（ｍ，２Ｈ）３．６６（ｔ，２Ｈ）６．０５（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｓ，Ｈ）１０．４４（ｂｓ，２Ｈ）、１２．５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１９８】
酢酸エチル／メタノール５／１による溶離を継続すると、３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｈ）が溶出した（１．３ｇ、収率２７％）。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３９（ｂｓ，９Ｈ）２．７３（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｍ，２Ｈ）４．４７（ｍ，２Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｂｓ，２Ｈ）１０．３８（ｂｓ，２Ｈ）、１０．６１（ｂｓ，２Ｈ）、１２．６４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２００】
ステップｅ
４−クロロ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール塩酸塩［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝Ｈ、ｍ＝２  ｎ＝０］
３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（５０ｍＬ）を加えた。２時間放置後、溶媒を捕集してジオキサンで次にジエチルエーテルで洗浄して、脱水後、表題化合物を得た（１．４３ｇ、収率７８％）。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．０８（ｍ，２Ｈ）２．７５（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｍ，２Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）１０．４０（ｓ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）１０．１１（ｍ，２Ｈ）１０．６１（ｂｓ，２Ｈ）。
【実施例３】
【０２０２】
４−クロロ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール塩酸塩［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝Ｈ、ｍ＝０  ｎ＝２］の調製
【０２０３】
【化３７】
0005063815.tif 000048
操作は実施例２のステップｃ３と同様であるが、３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、続いてステップｅにより、表題化合物が収率６３％で得られた。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．８３（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｍ，２Ｈ）４．２４（ｍ，２Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）９．２３（ｂｓ，２Ｈ）１０．３９（ｍ，３Ｈ）。
【実施例４】
【０２０５】
４−クロロ−６（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール塩酸塩［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝Ｈ、ｍ＝０  ｎ＝１］の調製
ステップａ、ｂ
１−ベンジル−３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（Ｉ）［（５）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、ＰＧ１＝ベンジル、ｍ＝０  ｎ＝１］
操作は実施例１のステップａと同様であるが、１−ベンジル−ピペリジン−４−オンの代わりに１−ベンジル−ピロリジン−３−オンを使用して、中間体１−ベンジル−４−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−オンを直接１−ベンジル−３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールに変換した（収率１２％）。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．３０（ｄｄ，２Ｈ）３．５１（ｓ，２Ｈ）３．７２（ｄｄ，２Ｈ）５．２５（ｓ，４Ｈ）７．３５（ｍ，１５Ｈ）７．６０（ｓ，２Ｈ）１２．５４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
ステップｃ１
４−クロロ−６−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール塩酸塩（ｍ）［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝Ｈ、ｍ＝０  ｎ＝１］
実施例１のステップｃ１と同様に操作して、表題化合物を７５％の収率で得た。
【０２０８】
【化３８】
0005063815.tif 000049
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．２９（ｄｄ，４Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）９．８０（ｂｓ，２Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）９．８０（ｂｓ，２Ｈ）１０．４０（ｂｓ，２Ｈ）。
【実施例５】
【０２０９】
４−クロロ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール塩酸塩［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ＝Ｈ、ｍ＝１  ｎ＝１］の調製
ステップａ
３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンゾイル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｎ）［（４）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、ＰＧ１＝Ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル、ｍ＝１  ｎ＝１］
操作は実施例１のステップａと同様であるが、１−ベンジル−ピペリジン−４−オンの代わりに４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物が４５％の収率で得られた。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３３（ｂｓ，９Ｈ）３．３２−３．９２（ｍ，４Ｈ）４．３８（ｂｓ，１Ｈ）５．３２（ｓ，４Ｈ）６．３８−６．４９（ｍ，１０Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０２１１】
ステップｆ３
３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−ベンゾイル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｏ）［（９）、Ａ＝Ｃｌ、ＰＧ１＝Ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル、ｍ＝１  ｎ＝０］
操作は実施例１のステップｃ１と同様であるが、３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンゾリル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、およびＴＨＦを使用して、表題化合物が９５％の収率で得られた。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３６（ｂｓ，９Ｈ）４．３９（ｂｓ，１Ｈ）５．４７（ｓ，４Ｈ）６．４９  ７．３５（ｓ，１Ｈ）１０．４３（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２１３】
ステップｉ
３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｐ）［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ＝Ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル、ｍ＝１  ｎ＝１］
【０２１４】
【化３９】
0005063815.tif 000050
３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−ベンゾイル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｇ  ４０、２５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（９．３ｇ、１３４ｍｍｏｌ、５．４当量）のエタノール（３００ｍＬ）とピリジン（３００ｍＬ）との混合物中の攪拌されている溶液を、２時間還流した。溶媒を除去して残留物を酢酸エチル（６００ｍＬ）中に取り出した。
【０２１５】
１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）および塩水で洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水して溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルから２回結晶化させると表題化合物が得られた（３６ｇ、収率８０％）。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４１（ｂｓ，９Ｈ）４．３９（ｔ，２Ｈ）２．７７（ｔ，２Ｈ）３．６３（ｔ，２Ｈ）４．４９（ｓ，２Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）１０．５０−１０．６５（ｓ，２Ｈ）。
【０２１７】
ステップｊ
４−クロロ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール塩酸塩（ｑ）［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ＝Ｈ、ｍ＝１  ｎ＝１］
【０２１８】
【化４０】
0005063815.tif 000051
３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６ｇ、９８ｍｍｏｌ）のエタノール（３５０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、１２Ｍ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ、１２００ｍｍｏｌ、１２当量）を加えた。室温で２時間放置後、該懸濁液を蒸発させて体積を小さくして、捕集した沈殿をエタノールで２回次にジエチルエーテルで徹底的に洗浄して脱水後、表題化合物を得た（２４．５ｇ、収率８２％）。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．０４（ｔ，９Ｈ）３．４６（ｔ，２Ｈ）４．２４（ｓ，２Ｈ）６．７２（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｂｓ，２Ｈ）１０．７２−１０．８１（ｂｓ，２Ｈ）。
【実施例６】
【０２２０】
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−酢酸・塩酸塩［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ、ｍ＝１  ｎ＝１］の調製
ステップｋ７
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝ＣＨ２ＣＯＯＣ４Ｈ９、ｍ＝１  ｎ＝１］
４−クロロ−６−（４，５，６，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１ベンゼン−１，３−ジオール（２．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２．４５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、室温でブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｍｌ１、１．１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液をゆっくり加えた。２時間攪拌後、酢酸エチルを加えて溶液を塩水で徹底的に洗浄した。脱水後、残留物をＥｔ２Ｏから結晶化させると表題化合物が得られた（２．８ｇ、収率７８％）。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４５（ｓ９Ｈ）３．７８（ｍ２Ｈ）２．８６（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｓ，２Ｈ）３．７８（ｍ，２Ｈ）６．５８（ｓ１Ｈ）７．１０（ｓ１Ｈ）１１．２１（ｓ１Ｈ）１１．３５（ｓ１Ｈ）１２．８７（ｂｓ１Ｈ）。
【０２２２】
変換１
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−酢酸・塩酸塩［（Ｉ，）Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝ＣＨ２ＣＯＯＨ、ｍ＝１  ｎ＝１］
【０２２３】
【化４１】
0005063815.tif 000052
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｇ、７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ジオキサン（３５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた。４時間後、沈殿を濾別してジオキサンで次にＥｔ２Ｏで洗浄し、表題化合物を得た（２．３ｇ、収率８５％）。
【実施例７】
【０２２４】
ステップｋ７
エチル３−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−プロパノアート［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５、ｍ＝１  ｎ＝１］の調製
【０２２５】
【化４２】
0005063815.tif 000053
操作は実施例６と同様であるが、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに３−ブロモ−プロパン酸エチルエステルを使用して、表題化合物が６７％の収率で得られた。
【０２２６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ４＋に対するｍ／ｚ計算値３６６．１２１５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３６６．１２１７。
【実施例８】
【０２２７】
４−クロロ−６−［５−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ４Ｈ８Ｏ、ｍ＝１  ｎ＝１］の調製
変換１
３−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−プロパン酸［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ｍ＝１  ｎ＝１］
エチル３−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］プロパノアート（０．３６５ｇ、１ｍｍｏｌ）の９６％エタノール（５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＥｔＯＨ（３．３ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中の１．５Ｍ  ＫＯＨを加えた。１２時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈してクエン酸で酸性化した。沈殿を濾別してＥｔ２Ｏで洗浄し、表題化合物を得た（０．２８６ｇ、収率８５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ４＋に対するｍ／ｚ計算値３３８．０９０２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３３８．０９１３
【０２２８】
変換２
４−クロロ−６−［５−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［ピリジン−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＣ４Ｈ８Ｏ、ｍ＝１  ｎ＝１］
【０２２９】
【化４３】
0005063815.tif 000054
３−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］プロパン酸（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＥＤＣ（０．０４６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０３２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応混合物を濃縮して、ＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製でＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５／５を用いる溶離により、表題化合物が得られた（０．０６５ｇ、収率８０％）。
【０２３０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ４＋に対するｍ／ｚ計算値４０７．１４８１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４０７．１４８６。
【実施例９】
【０２３１】
変換２
４−クロロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝ＣＨ２ＣＯＮＣ４Ｈ８Ｏ、ｍ＝１  ｎ＝１］の調製
【０２３２】
【化４４】
0005063815.tif 000055
操作は実施例８と同様であるが、３−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］プロパン酸の代わりに［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−酢酸・塩酸塩を使用して、表題化合物が７４％の収率で得られた。
【０２３３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ４＋に対するｍ／ｚ計算値３９３．１３２４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３９３．１３３６。
【０２３４】
以下の化合物を同様にして調製した。
【０２３５】
【表１１】
0005063815.tif 000056
【実施例１０】
【０２３６】
ステップｋ３
３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝ＣＯＮＨＣ６Ｈ１１、ｍ＝１  ｎ＝１］の調製
【０２３７】
【化４５】
0005063815.tif 000057
４−クロロ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］−ベンゼン−１，３−ジオール・二塩酸塩（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、トリエチルアミン（０．６ｍＬ）を加え、続いてシクロヘキシルイソシアナート（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を加えた。
【０２３８】
終夜攪拌後、溶媒を除去して、粗生成物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で取り出した。１時間後に、溶液を１Ｍクエン酸溶液（３５ｍＬ）で酸性化して、水で希釈した後、酢酸エチルで徹底的に抽出した。脱水後、溶媒を除去して、残留物をシリカゲルの小さいカラムで濾過し酢酸エチルで溶離した。溜めて溶媒を除去した後、残留物を小量のアセトンから結晶化させると、表題化合物が得られた（０．２８ｇ、収率７０％）。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１７−１．２５（ｍ５Ｈ）１．５６−１．７６（ｍ，５Ｈ）２．６９（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｍ，１Ｈ）３．６２（ｍ，２Ｈ）４，５３（ｂｓ２Ｈ）６．３９（ｄ１Ｈ）６．５６（ｓ１Ｈ）７．２２（ｓ１Ｈ）（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｂｓ，２Ｈ）１０．２２（ｂｓ，２Ｈ）１１．２８（ｂｓ１Ｈ）１２．９０（ｂｓ１Ｈ）
【０２４０】
以下の化合物を同様にして調製した。
【０２４１】
【表１２】
0005063815.tif 000058
【実施例１１】
【０２４２】
２−アミノ−１−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ｍ＝１  ｎ＝１］の調製
ステップｋ１
｛２−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルボアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝ＣＯＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ４Ｈ９、ｍ＝１  ｎ＝１］
Ｂｏｃ−グリシン（０．０１７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（０．５ｍＬ）中の懸濁液に、ＴＢＴＵ（０．０３５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を全て１本のドラムバイアル（有効容積４ｍＬ）に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。次にＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解した４−クロロ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（０．０２４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をさらに１６時間室温で攪拌した。１６時間後のＨＰＬＣ分析は、出発原料の生成物への変換を示した。
【０２４３】
このときに、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．２ｍＬ）を上記反応混合物に加えて、室温で２時間攪拌した。この処理はアシル化試薬としてＴＢＴＵを使用することにより発生したピラゾール環に結合したＮ−［アミノ（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム種を遊離させた。ＮａＯＨで２時間処理した後、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．２ｍＬ）を添加して溶液を中和した。溶媒を真空で除去した。
【０２４４】
ステップｃ２
２−アミノ−１−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン［（Ｉ）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ｍ＝１  ｎ＝１］
【０２４５】
【化４６】
0005063815.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソエチル｝カルバマート化合物に、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）の混合物（０．５ｍＬ）を加え、バイアルに充填して室温で１時間攪拌した。次に、溶媒を真空で除去して、下記のプロトコルに従って生成物をセミ分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２４６】
アミンに対する保護がＦｍｏｃ基である場合には、ＤＭＦ中の１０％ピペリジン溶液（０．５ｍＬ）をバイアルに加えて、次にこれを１時間攪拌した。次に溶媒を真空で除去して、生成物を下記のプロトコルに従ってセミ分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２４７】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）保護基が存在した場合には、ステップ１で２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．２ｍＬ）を反応混合物に加えて、環境条件で２時間攪拌した。ＮａＯＨで２時間処理した後、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．２ｍＬ）を加えて塩基を中和した。次に溶媒を真空で除去して、下記のプロトコルに従って生成物をセミ分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２４８】
同様におよび並行して作業することにより、以下の化合物を調製した。
【０２４９】
【表１３】
0005063815.tif 000060
0005063815.tif 000061
0005063815.tif 000062
0005063815.tif 000063
0005063815.tif 000064
0005063815.tif 000065
0005063815.tif 000066
0005063815.tif 000067
【実施例１２】
【０２５０】
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン［（１）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２、ｍ＝１  ｎ＝１］の調製
ステップｋ１
４−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［（１）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ＝ＣＯＣ８Ｈ１１Ｎ２、ｍ＝１  ｎ＝１］
【０２５１】
【化４７】
0005063815.tif 000068
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．０２４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（０．５ｍＬ）中の懸濁液に、ＴＢＴＵ（０．０３５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を全て１ドラムバイアル（有効体積４ｍＬ）中に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。次にＤＭＡ（０．５ｍＬ）中に溶解した４−クロロ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（０．０２４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をさらに１６時間室温で攪拌した。１６時間後のＨＰＬＣ分析は出発原料の生成物への変換を示した。溶媒は真空で除去した。
【０２５２】
ステップｃ２
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン［（１）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ＝ＣＯＣ３Ｈ３Ｎ２、ｍ＝１  ｎ＝１］
【０２５３】
【化４８】
0005063815.tif 000069
ステップ１で調製した４−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル］−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）（０．５ｍＬ）の溶液を加えてバイアルに充填し、室温で１時間攪拌した。次に、溶媒を真空で除去して下記のプロトコルに従って生成物をセミ分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２５４】
アミンに対する保護がＦｍｏｃ基である場合には、ＤＭＦ中の１０％ピペリジン溶液（０．５ｍＬ）をバイアルに加え、次にこれを１時間攪拌した。次に溶媒を真空で除去して、下記のプロトコルに従って生成物をセミ分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２５５】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）保護基が存在した場合には、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．２ｍＬ）をステップ１の反応混合物に加えて、環境条件で２時間激しく動かした。２時間のＮａＯＨ処理後、２Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）溶液を加えて前記溶液を中和した。次に溶媒を真空で除去して、下記のプロトコルに従って生成物をセミ分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２５６】
同様におよび並行して作業し、以下の化合物を調製した。
【０２５７】
【表１４】
0005063815.tif 000070
0005063815.tif 000071
0005063815.tif 000072
0005063815.tif 000073
0005063815.tif 000074
【０２５８】
【表１５】
0005063815.tif 000075
【実施例１３】
【０２５９】
４−クロロ−６−（５−（ピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール［（１）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ＝Ｃ５Ｈ１０Ｎ、ｍ＝１  ｎ＝１］の調製
ステップｋ５
４−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［（１）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ＝Ｃ１０Ｈ１８ＮＯ２、ｍ＝１  ｎ＝１］
【０２６０】
【化４９】
0005063815.tif 000076
Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（０．５ｍＬ）中のＢｏｃ−４−ピペリドン（０．０２０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解したトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム（０．００５２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（０．０２７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌して反応させた。１６時間後のＨＰＬＣ分析は、出発原料の生成物への変換を示した。溶媒を真空で除去した。
【０２６１】
ステップｃ２
４−クロロ−６−（５−ピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］−ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール［（１）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ＝Ｃ１０Ｈ１８ＮＯ２、ｍ＝１  ｎ＝１］
【０２６２】
【化５０】
0005063815.tif 000077
ステップｋ５で調製した４−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルにＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）（０．５ｍＬ）の溶液を加え、バイアルに充填して周囲温度で１時間攪拌した。次に、溶媒を真空で除去して、下記のプロトコルに従って生成物をセミ分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２６３】
アミンに対する保護がＦｍｏｃ基である場合には、ＤＭＦ中の１０％ピペリジン溶液（０．５ｍＬ）をバイアルに加えて、次に１時間攪拌した。次に溶媒を真空で除去し、下記のプロトコルに従って生成物セミ分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２６４】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）保護基が存在した場合、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．２ｍＬ）をステップ１における反応混合物に加えて、環境条件で２時間攪拌した。２時間のＮａＯＨ処理後、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．２ｍＬ）を添加して溶液を中和した。次に溶媒を真空で除去して、下記のプロトコルに従って生成物をセミ分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２６５】
同様におよび並行して作業することにより以下の化合物を調製した。
【０２６６】
【表１６】
0005063815.tif 000078
0005063815.tif 000079
0005063815.tif 000080
0005063815.tif 000081
0005063815.tif 000082
0005063815.tif 000083
0005063815.tif 000084
【０２６７】
【表１７】
0005063815.tif 000085
0005063815.tif 000086
【実施例１４】
【０２６８】
変換５
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−メタノン［（１）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝Ｃ９Ｈ１３Ｏ３、ｍ＝１  ｎ＝１］の調製
【０２６９】
【化５１】
0005063815.tif 000087
４−｛［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝シクロヘキサノン（０．０９４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のトルエン中の懸濁液（２ｍＬ）に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．００４ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）およびエチレングリコール（０．５ｍＬ）を加えた。該混合物を還流下に４時間攪拌した。溶媒を真空で除去して、水中に懸濁した。固体を濾過して、シリカゲルでＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物０．０６３ｇを６０％の収率で得た。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６５（ｍ，８Ｈ）２．７９（ｍ，１Ｈ）２．７２（ｍ，２Ｈ）３．７５（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｄｄ，２Ｈ）４，５５（ｄｄ，２Ｈ）６．１８（ｓ，１Ｈ）６．４０（ｓ，１Ｈ）１０．４２（ｂｓ，２Ｈ）１２．４５（ｂｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ５＋に対するｍ／ｚ計算値４３４．１４７７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３４．１４７２．
【実施例１５】
【０２７１】
変換５
［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］−ピリジン−５−イル］−（ｌ，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−メタノン［（１）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝Ｃ１１Ｈ２０Ｏ３、ｍ＝１  ｎ＝１］の調製
【０２７２】
【化５２】
0005063815.tif 000088
操作は実施例１４と同様であるが、１，２−エタンジオールの代わりに１，３−プロパンジオールを使用して、表題化合物を７４％の収率で得た。
【０２７３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ５＋に対するｍ／ｚ計算値４４８．１６３４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４４８．１６３７。
【実施例１６】
【０２７４】
ステップｋ８
４−［３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ブタン−２−オン［（１）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝Ｃ４Ｈ７Ｏ、ｍ＝１  ｎ＝１］の調製
【０２７５】
【化５３】
0005063815.tif 000089
４−クロロ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール塩酸塩（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１４ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、メチルビニルケトン（０．０３０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌して、次にＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄した。
【０２７６】
有機相を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルでＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、０．０５７ｇの表題化合物が５２％の収率で得られた。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．１３（ｓ，３Ｈ）２．５３−２．７７（ｍ，８Ｈ）３．６０（ｂｓ，２Ｈ）６．１８（ｓ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）１０．２３（ｓ，１Ｈ）１１．４２（ｓ，１Ｈ）１２．８１（ｂｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３＋に対するｍ／ｚ計算値３３３．１１１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３３３．１０９５。
【実施例１７】
【０２７８】
ステップｋ７
４−クロロ−６−［５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール［（１）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝Ｃ７Ｈ１ｎＮＯ、ｍ＝１  ｎ＝１］の調製
【０２７９】
【化５４】
0005063815.tif 000090
４−（３−クロロ−プロピル）−モルホリン・塩酸塩（０．０６５ｇ、０．４ｍｍｏｌ））を、４−クロロ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール・塩酸塩（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７２ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）中の溶液に加えた。該混合物を８０℃で８時間激しく動かした。混合物を蒸発乾固して、シリカゲル（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、６４ｍｇの表題化合物が５０％の収率で得られた。
【０２８０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ３＋に対するｍ／ｚ計算値３９３．１６８７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３９３．１７０４．
【実施例１８】
【０２８１】
ステップｋ７
４−クロロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール［（１）Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝Ｃ６Ｈ１２ＮＯ２、ｍ＝１  ｎ＝１］の調製
【０２８２】
【化５５】
0005063815.tif 000091
操作は実施例１７と同様であるが、４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン・塩酸塩を使用して、表題化合物を４７％の収率で得た。
【０２８３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ３＋に対するｍ／ｚ計算値３７９．１５３２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３７９．１５２６。
【実施例１９】
【０２８４】
変換４
４−クロロ−６−｛５−［（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオールトリフルオロアセタート（ｑ）［（１）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝Ｃ８Ｈ１３Ｏ２、ｍ＝１  ｎ＝１］
４−クロロ−６−｛５−［（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオールトリフルオロアセタート（ｒ）［（１）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝Ｃ８Ｈ１３Ｏ２、ｍ＝１  ｎ＝１］
の調製
【０２８５】
【化５６】
0005063815.tif 000092
４−クロロ−６−｛５−［（（トランス、シス）４−メトキシシクロヘキシル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオール（０．１９８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の攪拌されている懸濁液（５ｍＬ）に、ＴＨＦ中の１Ｎボラン−ＴＨＦ錯体（２ｍＬ）を加えた。該混合物を還流下に６時間攪拌した。水（１ｍＬ）を注意深く加え、続いて１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで徹底的に抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し蒸発乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１２ｍｇの４−クロロ−６−｛５−［（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオールトリフルオロアセタート（ｑ）が６％の収率で得られた。
【０２８６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ３＋に対するｍ／ｚ計算値３９２．１７３６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３９２．１７４８
また、１１ｍｇの４−クロロ−６−｛５−［（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−１，３−ジオールトリフルオロアセタートが６％の収率で得られた。
【０２８７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ３＋に対するｍ／ｚ計算値３９２．１７３６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３９２．１７３６。
【実施例２０】
【０２８８】
ステップｋ７
４−クロロ−６−［５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ベンゼン−１，３−ジオール［（１）、Ａ＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ＝Ｃ４Ｈ２ＣｌＮ２、ｍ＝１  ｎ＝１］の調製
【０２８９】
【化５７】
0005063815.tif 000093
４−クロロ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール・塩酸塩（０．０３０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中の溶液に、２，４−ジクロロピリミジン（０．０１６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。次に、水で希釈した後、沈殿を捕集してエタノールで洗浄すると３０ｍｇ（７９％収率）の表題化合物が得られた。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．８８（ｍ，２Ｈ）４．００（ｍ，２Ｈ）４．８３（ｄｄ，２Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）１０．６１（ｂｓ，１Ｈ）１０．６７（ｂｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３＋に対するｍ／ｚ計算値３７９．０３５９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３７９．０３６５。