(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能であるその塩：
【化１】
0005001505.tif 000330
（式中、
ＸはＳ、Ｏまたは−ＮＣＮであり；
Ｙは単結合、ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は
【化２】
0005001505.tif 000331
、
【化３】
0005001505.tif 000332
、
【化４】
0005001505.tif 000333
、
ピリジニルメチル基、ピロリルメチル基、オキサゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、イミダゾリルメチル基、アントラセニルメチル基、ナフチルメチル基、キノリニルメチル基、アルコキシカルボニル基、またはアルキルカルボニルオキシ基（式中、ｍは０、１、２、３または４であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、炭素数１〜５の低級アルキル基、水酸基、メタンスルホニルアミノ基、炭素数１〜５の低級アルコキシ基、メトキシアルコキシ基、メトキシアルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシ基、アセトキシメチル基、プロピノイルオキシメチル基、ブトキシアルキル基、トリメチルアセトキシ基、トリメチルアセトキシメチル基、またはハロゲン基であり、かつＲ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素、炭素数１〜５の低級アルキル基である）であり；
Ｒ２はＲ８−（ＣＨ２）ｎ−
｛式中、ｎは０、１、２、３または４であり；Ｒ８は炭素数１〜５の低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、メタンスルホニルアミノ基、ホルミル基またはハロゲン基で置換されたもしくは非置換型のベンゾイル基、イミダゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、クロモニル基（chromonyl）もしくはベンゾチアゾリル基、または
【化５】
0005001505.tif 000334
、
【化６】
0005001505.tif 000335
、
【化７】
0005001505.tif 000336
、
【化８】
0005001505.tif 000337
、
【化９】
0005001505.tif 000338
（式中、Ｒ９は水素、ハロゲン基、炭素数１〜５の低級アルキル基、炭素数１〜５の低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、カルボキシル基であり、Ｒ１０は水素、ニトロ基、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ＰＲ１２、またはＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は水素またはシアノ基であり、Ｒ１２は炭素数１〜５の低級アルキル基、メチルフェニル基、ＮＲ１３Ｒ１４、トリフルオロメチル基、またはアルケニル基であり、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素または炭素数１〜５の低級アルキル基であり、かつｐは０または２である）であるか；または
【化１０】
0005001505.tif 000339
、もしくは
【化１１】
0005001505.tif 000340
（式中、ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、または−ＮＣＨ３であり、Ｒ１５は水素、ハロゲン基、炭素数１〜５の低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ１２、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、またはアルコキシカルボニルアミノ基であり、かつｐ及びＲ１２はＲ９で定義されたとおりである）であるか；または
【化１２】
0005001505.tif 000341
、
【化１３】
0005001505.tif 000342
、
【化１４】
0005001505.tif 000343
、もしくは
【化１５】
0005001505.tif 000344
（式中、ＷはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ１６、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）−、または−ＣＨ２−であり、かつＲ１６は炭素数１〜５の低級アルキル基、ニトロ基、メタンスルホニルアミノ基もしくはハロゲン基で置換されたもしくは非置換型のピリジニル基もしくはピリミジニル基；または炭素数１〜５の低級アルキル基、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、メタンスルホニルアミノ基もしくはハロゲン基で置換されたもしくは非置換型のベンジル基もしくはフェネチル基である）であるか；または
【化１６】
0005001505.tif 000345
、もしくは
【化１７】
0005001505.tif 000346
（式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン基、炭素数１〜５の低級アルキル基、アルコキシ基、メチレンジオキシ基、メタンスルホニルアミノメチル基、アルコキシカルボニル基、水酸基、スルファモイル基、アミノアルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、ニトロ基、ホルミル基、アセチル基、ホルミルアミノ基、アセトキシアミノ基、シアノ基、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１２）ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１２）２、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、チオカルバモイル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−ＰＯ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、カルボキシル基、ＮＨＢｏｃ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＣＨ３、またはグアニジン基であり、Ｒ２２及びＲ２３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン基、アルコキシ基、水酸基であり、かつｐ、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＲ９で定義されたとおりである）であるか；
またはヒドロキシフェニルアルキル基もしくは（メタンスルホニルアミノフェニル）アルキル基である｝であり；
Ｒ３は水素、炭素数１〜８のアルキル基もしくはシクロアルキル基、炭素数１〜５の低級アルキルフェニル基、ピリジニルエチル基、ビスフェニルメチル基であるか、または炭素数１〜５の低級アルキル基、ハロゲン基もしくはメタンスルホニルアミノ基で置換されたフェニルアルキル基である。）
であって、該式（Ｉ）の化合物が以下からなる群：
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（４−アミノ−２，５−ジフルオロベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（４−スルファモイルベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−フェネチル−３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（３−メトキシカルボキシル−４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（３−カルボキシル−４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（（３−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニル−４−メタンスルホニルアミノ）ベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（３−メトキシカルボキシルベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（３−カルボキシルベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−［（３−メタンスルホニルアミノ−６−ピリジニル）メチル］チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（３，５−ジクロロ−４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（４−メタンスルホニルアミノフェネチル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−［２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−［３−（Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル］チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）−３−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチル−２−エトキシベンジル）−３−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチル−２−プロポキシベンジル）−３−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチル−２−ブトキシベンジル）−３−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチル−２−イソプロポキシベンジル）−３−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチル−２−イソブトキシベンジル）−３−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチル−２−ネオペントキシベンジル）−３−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチル−２−メトキシメトキシベンジル）−３−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチル−２−メトキシエトキシベンジル）−３−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチル−２−ベンジルオキシベンジル）−３−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（２−アセトキシメチル−４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル］チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（（２−クロロ−５−ピリジニル）メチル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（２，５−ジフルオロベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（３−フルオロフェネチル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（４−スルファモイルフェネチル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（４−モルホリンイルエチル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−［２−チオフェン−２−エチル］チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（４−メタンスルホニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）チオウレア；
１−ベンジル−１−（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピル）−３−フェネチルチオウレア；
１−（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピル）−１−フェネチル−３−フェネチルチオウレア；
１−ビスフェニルメチル−１−（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピル）−３−フェネチルチオウレア；および
Ｎ”−シアノ−Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）グアニジン；
より選択される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能であるその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（３−メトキシカルボキシル−４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；
１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−３−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレア；または
１−（４−ｔ−ブチル−２−イソブトキシベンジル）−３−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）チオウレアである、請求項１記載の化合物または薬学的に許容可能であるその塩。
【請求項３】
薬学的に許容可能である担体に加える活性成分として請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容可能である塩を含む、薬学的組成物。
【請求項４】
薬学的に許容可能である担体に加える活性成分としての請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容可能である塩が疼痛（pain）、急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、手術後疼痛、偏頭痛、関節痛、神経病症、神経損傷、糖尿病性神経病、神経変性疾患、神経性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器異常、皮膚、目、もしくは粘膜の炎症、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患または炎症性疾患の予防または治療のための有効量を含む、請求項３記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は新規なチオウレア誘導体及びこれを含有する薬学的組成物に関するものであって、特にバニロイド受容体(vanilloid receptor; VR)に対する調節剤としての新規なチオウレア誘導体及びこの薬学的組成物に関する。ここで調節剤とは、化合物が受容体に結合してアンタゴニストまたはアゴニストとして作用できるものを意味する。
【０００２】
背景技術
バニロイド受容体の活性に関連する疾患として疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、手術後疼痛、偏頭痛、関節痛、神経病症、神経損傷、糖尿病性神経病、神経変性疾患、神経性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息または慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器異常、皮膚、目、または粘膜の炎症、発熱、胃-十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患及び炎症性疾患などが挙げられる。本発明はこれら疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供する。但し、上記に記載された疾患は列挙のみのためのものであり、バニロイド受容体調節剤の臨床適用範囲を限定するものではない。
【０００３】
カプサイシン(8-メチル-N-バニリル-6-ノンエナミド)(8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide)は唐辛子の主なる辛味成分である。唐辛子は香辛料としてだけではなく伝統的な医薬品として胃腸疾患の治療において、また局小適用された場合は疼痛および炎症の緩衝のために、長い間使用されてきた(SzallasiおよびBlumberg, 1999, Pharm. Rev. 51, pp159-211)。カプサイシンは非常に多様な生理活性を有し、心血管系および呼吸系への効果を示すだけでなく、局小適用に際して疼痛および刺激性を誘発する。しかし、カプサイシンはこのような疼痛誘発の後、カプサイシン自体および他の有害刺激の両方に対して脱感作(desensitization)を誘導して、疼痛を止める。このような特性に基づいて、カプサイシンならびに、オルバニル(olvanil)、ヌバニル(nuvanil)、DA-5018、SDZ-249482、レシニフェラトキシン(resiniferatoxin)などのその類似体が、鎮痛剤、尿失禁治療剤または皮膚疾患治療剤として使用中であるか、開発中である(WriggleworthおよびWalpole, 1998, Drugs of the Future 23, pp531-538)。
【０００４】
機械的、熱的、および化学的な有害刺激の伝達は、主に細い無髄神経(C繊維)および薄い有髄神経(A繊維)の1次求心性神経繊維が担当し、カプサイシンおよびバニロイドと呼ばれるその類似体の主な作用点が、有害刺激を伝達する神経繊維に存在する。カプサイシンはこれらの神経上に存在する受容体に作用して、カルシウムおよびナトリウム等、2価および1価の陽イオンを強力に流入させることにより強力な刺激を誘導し、その後、神経機能を遮断することにより強力な鎮痛効果を発揮する(Woodら, 1988, J. Neurosci. 8, pp3208-3220)。バニロイド受容体(VR-1)は最近になってクローニングされその存在が明らかにされた(Caterinaら, 1997, Nature 389, pp816-824)。この受容体はカプサイシン類自体(バニロイド)による刺激だけでなく、プロトンおよび熱の刺激などの多様な有害刺激も伝達することが明らかになった(Tominagaら, 1998, Neuron 21, pp531-543)。これに基づいて、バニロイド受容体は多様な有害刺激に対する統合的調節者として機能し、疼痛及び有害刺激の伝達において決定的な役割を遂行すると考えられている。最近にはバニロイド受容体をコードする遺伝子が欠失したノックアウトマウスが調製された(Caterinaら, 2000, Science 288, pp306-313; Davisら, 2000, Nature 405, pp183-187)。正常マウスと比べて一般行動においては差がない一方、熱刺激および熱性疼痛に対しては顕著に弱い反応を示し、有害感覚伝達における受容体の重要性が再確認された。ところが、カプサイシンのような外因性リガンドでなく、バニロイド受容体での有害刺激伝達に実際に関与する内因性リガンドはプロトン以外知られていなかった。12-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸(12-HPETE)(Hwangら, 2000, PNAS 11, pp6155-6160)に代表されるロイコトリエン代謝産物(metabolite)およびアナンダミド(anandamide)(Zygmuntら, 2000, Trends Pharmacol. Sci. 21, pp43-44)などのアラキドン酸誘導体が、受容体に対する最も有利な内因性リガンドとして作用し、プロトンは直接的なリガンドというよりは受容体刺激活性を刺激する補助因子として作用すると考えられる。
【０００５】
このように、カプサイシン感受性感覚神経細胞及びその細胞内に存在するバニロイド受容体は、全身に分布して疼痛および有害刺激の伝達における基本的な機能を遂行するだけではなく、さらに神経性炎症の発現における重要因子として作用し、それにより神経病症、神経損傷、脳卒中、喘息、慢性閉塞性肺疾患、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、発熱、皮膚疾患及び炎症性疾患の病因との密接な関連性を有する。最近には神経変性疾患との相関性までも示唆されている(国際公開広報第99/00125号)。最近は胃腸管損傷においてカプサイシンに反応性を示す求心性感覚神経の役割が注目されており、求心性神経は、CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)などの末梢神経ペプチドの放出を通じた胃腸微小循環の改善により胃の損傷に対する防御作用を示し、一方で交感神経系の刺激により胃腸損傷を誘発する二重の特性を有すると示唆された(Renら, 2000, Dig. Dis. Sci. 45, pp830-836)。バニロイド受容体調節剤を、このような多様な機能を遂行するバニロイド受容体の活性を調節することにより、上記の多様な疾患群の予防または治療目的で使用できる可能性が非常に高いと判断される。
【０００６】
上記で言及したように、バニロイド受容体アゴニストの臨床適用に関しては広く研究されているが、本研究に由来するアゴニストが臨床適用のために開発される可能性があると理解される。また、 理論上この受容体に対するアンタゴニストは疼痛及び神経性炎症に対し相当な抑制作用を示すと予想されるが、現在知られているほぼ唯一のこの受容体に対する競争的アンタゴニストであるカプサゼピン(capsazepine)は、有意な鎮痛効果および消炎効果を発揮できないことが見出されている(PerkinsおよびCampbell, 1992, Br. J. Pharmacol. 107, pp329-333)。このため、この分野の研究は踏歩状態にあった。しかし最近、動物実験におけるカプサゼピンの鎮痛作用に対する有意な結果について報告され(Kwakら, 1998, Neurosci, 86, pp619-626; Santosおよびcalixto, 1997, Neurosci. Lett. 235, pp73-76)、特に発明者は、本発明者らの実験で同定された強力なバニロイド受容体アンタゴニストの鎮痛作用および消炎作用を動物実験を通じて明確に示し、これに基づいて、バニロイド受容体アンタゴニストの鎮痛、消炎、および抗潰瘍剤としての開発可能性を強く示唆する。但し、本研究に由来するバニロイド受容体のアンタゴニストまたはアゴニストは、主にそれ自体の拮抗的または作用的な活性に基づいて作用するが、体内吸水された後、代謝過程を経たアゴニストまたはアンタゴニストへの変換を通じた薬理活性を示すことがある可能性も排除されない。
【０００７】
本発明は、バニロイド受容体に対する調節剤として作用して優れた鎮痛効果、消炎効果および抗腫瘍効果を示す新規化合物、ならびにこれを含有する薬学的組成物を提供するものである。
【０００８】
発明の開示
上記の目的を達成するために、本発明は以下の式(I)の新規化合物を提供する：
【化４６】
0005001505.tif 000002
式中、
XはS、Oまたは-NCNであり；
Yは単結合、NR3、OまたはSであり；
R1は
【化４７】
0005001505.tif 000003
、
【化４８】
0005001505.tif 000004
、
【化４９】
0005001505.tif 000005
、
ピリジニルメチル基、ピロリルメチル基、オキサゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、イミダゾリルメチル基、アントラセニルメチル基、ナフチルメチル基、キノリニルメチル基、アルコキシカルボニル基、またはアルキルカルボニルオキシ基(式中、mは0、1、2、3または4であり、R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、炭素数1〜5の低級アルキル基、水酸基、メタンスルホニルアミノ基、炭素数1〜5の低級アルコキシ基、メトキシアルコキシ基、メトキシアルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシ基、アセトキシメチル基、プロピノイルオキシメチル基、ブトキシアルキル基、トリメチルアセトキシ基、トリメチルアセトキシメチル基、またはハロゲン基であり、かつR6およびR7はそれぞれ独立に、水素、炭素数1〜5の低級アルキル基である)であり；
R2はR8-(CH2)n-
{式中、nは0、1、2、3または4であり；R8は炭素数1〜5の低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、メタンスルホニルアミノ基、ホルミル基またはハロゲン基で置換されたもしくは非置換型のベンゾイル基、イミダゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、クロモニル基(chromonyl)もしくはベンゾチアゾリル基、または
【化５０】
0005001505.tif 000006
、
【化５１】
0005001505.tif 000007
、
【化５２】
0005001505.tif 000008
、
【化５３】
0005001505.tif 000009
、
【化５４】
0005001505.tif 000010
(式中、R9は水素、ハロゲン基、炭素数1〜5の低級アルキル基、炭素数1〜5の低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、-NHSO2R12、-S(O)PR12、-NR13R14、カルボキシル基であり、R10は水素、ニトロ基、NHSO2R12、S(O)PR12、またはNR13R14であり、R11は水素またはシアノ基であり、R12は炭素数1〜5の低級アルキル基、メチルフェニル基、NR13R14、トリフルオロメチル基、またはアルケニル基であり、R13およびR14はそれぞれ独立に、水素または炭素数1〜5の低級アルキル基であり、かつpは0または2である)であるか；または
【化５５】
0005001505.tif 000011
、もしくは
【化５６】
0005001505.tif 000012
(式中、ZはO、S、NH、または-NCH3であり、R15は水素、ハロゲン基、炭素数1〜5の低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、-NHSO2R12、-S(O)PR12、N,N-ジメチルアミノメチル基、またはアルコキシカルボニルアミノ基であり、かつp及びR12はR9で定義されたとおりである)であるか；または
【化５７】
0005001505.tif 000013
、
【化５８】
0005001505.tif 000014
、
【化５９】
0005001505.tif 000015
、もしくは
【化６０】
0005001505.tif 000016
(式中、WはO、S、NH、NR16、-N(SO2CH3)-、または-CH2-であり、かつR16は炭素数1〜5の低級アルキル基、ニトロ基、メタンスルホニルアミノ基もしくはハロゲン基で置換されたもしくは非置換型のピリジニル基もしくはピリミジニル基；または炭素数1〜5の低級アルキル基、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、メタンスルホニルアミノ基もしくはハロゲン基で置換されたもしくは非置換型のベンジル基もしくはフェネチル基である)であるか；または
【化６１】
0005001505.tif 000017
、もしくは
【化６２】
0005001505.tif 000018
(式中、R17、R18、R19、R20及びR21はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン基、炭素数1〜5の低級アルキル基、アルコキシ基、メチレンジオキシ基、メタンスルホニルアミノメチル基、アルコキシカルボニル基、水酸基、スルファモイル基、アミノアルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基、-NHCH2CO2H、アルコキシアルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、ニトロ基、ホルミル基、アセチル基、ホルミルアミノ基、アセトキシアミノ基、シアノ基、-OSO2CH3、-NHSO2R12、-N(SO2R12)CH3、-N(SO2R12)2、-S(O)PR12、-NR13R14、チオカルバモイル基、-C(=O)NHNH2、-C(=O)NHOH、-C(=O)NHOCH3、-PO(=O)(OCH3)2、カルボキシル基、NHBoc、-NHC(=O)SCH3、またはグアニジン基であり、R22及びR23はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン基、アルコキシ基、水酸基であり、かつp、R12、R13及びR14はR9で定義されたとおりである)であるか；
またはヒドロキシフェニルアルキル基もしくは(メタンスルホニルアミノフェニル)アルキル基である}であり；
R3は水素、炭素数1〜8のアルキル基もしくはシクロアルキル基、炭素数1〜5の低級アルキルフェニル基、ピリジニルエチル基、ビスフェニルメチル基であるか、または炭素数1〜5の低級アルキル基、ハロゲン基もしくはメタンスルホニルアミノ基で置換されたフェニルアルキル基である。
【０００９】
好ましくは、上記の式(I)において、
XはS、OまたはNCNであり；
YはNR3またはOであり；
R1は
【化６３】
0005001505.tif 000019
(式中、mは0、1または2であり、かつR4およびR5はそれぞれ独立に、水素、炭素数1〜4の低級アルキル基、水酸基、メタンスルホニルアミノ基、炭素数1〜5の低級アルコキシ基、メトキシアルコキシ基、メトキシアルコキシアルキル基、ベンジルオキシ基、アセトキシメチル基、トリメチルアセトキシメチル基、またはハロゲン基である)であり；
R2はR8-(CH2)n-
{式中、nは0、1、2または3であり；R8はそれぞれ炭素数1〜5の低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、メタンスルホニルアミノ基、ホルミル基もしくはハロゲン基で置換されたもしくは非置換型のベンゾイル基、イミダゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、もしくはクロモニル基、または
【化６４】
0005001505.tif 000020
、
【化６５】
0005001505.tif 000021
、
【化６６】
0005001505.tif 000022
、
【化６７】
0005001505.tif 000023
、
【化６８】
0005001505.tif 000024
(式中、R9は水素、ハロゲン基、炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、-NHSO2R12、-NR13R14、またはカルボキシル基であり、R10は水素、ニトロ基、NHSO2R12、または-NR13R14であり、R11は水素またはシアノ基であり、R12は炭素数1〜4の低級アルキル基、メチルフェニル基、-NR13R14、またはトリフルオロメチル基であり、R13およびR14はそれぞれ独立に、水素または炭素数1〜4の低級アルキル基であり、かつpは0または2である)であるか；または
【化６９】
0005001505.tif 000025
、もしくは
【化７０】
0005001505.tif 000026
(式中、ZはO、S、NH、または-NCH3であり、R15は水素、炭素数1〜4の低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、またはNHSO2R12であり、かつR12はR9で定義されたとおりである)であるか；または
【化７１】
0005001505.tif 000027
、
【化７２】
0005001505.tif 000028
、
【化７３】
0005001505.tif 000029
、もしくは
【化７４】
0005001505.tif 000030
(式中、WはO、S、NH、NR16、または-CH2-であり、R16は炭素数1〜4の低級アルキル基、ニトロ基もしくはメタンスルホニルアミノ基で置換されたもしくは非置換型のピリジニル基もしくはピリミジニル基；または炭素数1〜4の低級アルキル基、アルコキシ基、水酸基もしくはメタンスルホニルアミノ基で置換されたもしくは非置換型のベンジル基もしくはフェネチル基である)であるか；または
【化７５】
0005001505.tif 000031
、もしくは
【化７６】
0005001505.tif 000032
(式中、R17、R18、R19、R20及びR21はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン基、炭素数1〜5の低級アルキル基、アルコキシ基、メチレンジオキシ基、メタンスルホニルアミノメチル基、アルコキシカルボニル基、水酸基、スルファモイル基、アルコキシカルボニルアミノ基、-NHCH2CO2H、アルコキシアルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、ニトロ基、ホルミル基、アセチル基、ホルミルアミノ基、アセトキシアミノ基、シアノ基、-OSO2CH3、-NHSO2R12、-N(SO2R12)CH3、-N(SO2R12)2、-S(O)PR12、NR13R14、チオカルバモイル基、-C(=O)NHNH2、-C(=O)NHOH、-C(=O)NHOCH3、カルボキシル基、NHBoc、-NHC(=O)SCH3、グアニジン基であり、R22及びR23はそれぞれ独立に、水素、アルコキシ基、または水酸基であり、p、R12、R13及びR14はR9で定義されたとおりである)であるか；
またはヒドロキシフェニルアルキル基もしくは(メタンスルホニルアミノフェニル)アルキル基である}であり；
R3は水素、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜3の低級アルキルフェニル基、ピリジニルエチル基、もしくはビスフェニルメチル基であるか、または炭素数1〜4の低級アルキル基、ハロゲン基またはメタンスルホニルアミノ基で置換されたフェニルアルキル基である。
【００１０】
より好ましくは、上記の式(I)において、
XはS、Oまたは-NCNであり；
YはNR3またはOであり；
R1は
【化７７】
0005001505.tif 000033
(式中、mは1または2であり、R4とR5はそれぞれ独立に、水素、t-ブチル基、水酸基、メタンスルホニルアミノ基、炭素数1〜5の低級アルコキシ基、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、ベンジルオキシ基、アセトキシメチル基、トリメチルアセトキシメチル基、またはハロゲン基である)であり；
R2はR8-(CH2)n-
{式中、nは1、2または3であり；R8はメチル基、ニトロ基、ハロゲン基で置換されたもしくは非置換型のベンゾイル基、イミダゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、もしくはベンズイミダゾリル基、または
【化７８】
0005001505.tif 000034
、
【化７９】
0005001505.tif 000035
、
【化８０】
0005001505.tif 000036
、
【化８１】
0005001505.tif 000037
、
【化８２】
0005001505.tif 000038
(式中、R9は水素、ハロゲン基、メチル基、ニトロ基、またはメタンスルホニルアミノ基であり、R10は水素またはニトロ基であり、R11は水素またはシアノ基である)であるか；または
【化８３】
0005001505.tif 000039
、もしくは
【化８４】
0005001505.tif 000040
(式中、ZはO、S、NH、または-NCH3であり、かつR15は水素、メチル基、ニトロ基、シアノ基、またはメタンスルホニルアミノ基である)であるか；または
【化８５】
0005001505.tif 000041
、
【化８６】
0005001505.tif 000042
、
【化８７】
0005001505.tif 000043
、もしくは
【化８８】
0005001505.tif 000044
(式中、WはO、S、NH、NR16、または-CH2-であり、R16はピリジニル、ピリミジニル、またはメチル基、メトキシ基、水酸基で置換されたもしくは非置換型の、ベンジル基もしくはフェネチル基である)であるか；または
【化８９】
0005001505.tif 000045
、もしくは
【化９０】
0005001505.tif 000046
(式中、R17、R18、R19、R20及びR21はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン基、炭素数1〜4の低級アルキル基、メトキシ基、メチレンジオキシ基、メタンスルホニルアミノメチル基、メトキシカルボニル基、水酸基、スルファモイル基、アルコキシカルボニルアミノ基、-NHCH2CO2H、メトキシメチルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、ニトロ基、アセチル基、ホルミルアミノ基、アセトキシアミノ基、シアノ基、-OSO2CH3、-NHSO2R12、-N(SO2R12)CH3、-N(SO2R12)2、-S(O)pR12、NR13R14、チオカルバモイル基、-C(=O)NHNH2、-C(=O)NHOH、-C(=O)NHOCH3、カルボキシル基、NHBoc、-NHC(=O)SCH3、グアニジン基であり、R22及びR23はそれぞれ独立に、水素、メトキシ基、または水酸基であり、かつp、R12、R13及びR14はR9で定義されたとおりである)であるか；
またはヒドロキシフェニルアルキル基もしくは(メタンスルホニルアミノフェニル)アルキル基である}であり；
R3は水素、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、フェネチル基、もしくはビスフェニルメチル基であるか、またはt-ブチル基、ハロゲン基またはメタンスルホニルアミノ基で置換されたフェニルアルキル基である。
【００１１】
本発明による式(I)の化合物の好ましい例は以下の通りである：
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-アミノ-2,5-ジフルオロベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-スルファモイルベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-フェネチル-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-メトキシカルボキシル-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-カルボキシル-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-((3-N-ヒドロキシアミノカルボニル-4-メタンスルホニルアミノ)ベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-メトキシカルボキシルベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-カルボキシルベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[(3-メタンスルホニルアミノ-6-ピリジニル)メチル]チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2,6-ジクロロ-5-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノフェネチル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[2,6-ジフルオロ-3-(N-メタンスルホニルアミノ)ベンジル]チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[3-(N-メタンスルホニルアミノ)ベンジル]チオウレア；
1-(4-t-ブチル-2-メトキシベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチル-2-エトキシベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチル-2-プロポキシベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチル-2-ブトキシベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチル-2-イソプロポキシベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチル-2-イソブトキシベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチル-2-ネオペントキシベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチル-2-メトキシメトキシベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチル-2-メトキシエトキシベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチル-2-ベンジルオキシベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(2-アセトキシメチル-4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エチル]チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-((2-クロロ-5-ピリジニル)メチル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2-ピリジン-2-イルエチル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2,5-ジフルオロベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-フルオロフェネチル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-スルファモイルフェネチル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-モルホリンイルエチル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[2-チオフェン-2-エチル]チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)チオウレア；
1-ベンジル-1-(3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロピル)-3-フェネチルチオウレア；
1-(3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロピル)-1-フェネチル-3-フェネチルチオウレア；
1-ビスフェニルメチル-1-(3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロピル)-3-フェネチルチオウレア；または
N"-シアノ-N-(4-t-ブチルベンジル)-N'-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)グアニジン。
【００１２】
本発明による式(I)の化合物のより好ましい例は以下の通りである：
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-クロロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル-3-(3-メトキシカルボキシル-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア；または
1-(4-t-ブチル-2-イソブトキシベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノ)チオウレア。
【００１３】
本発明の化合物は下記のスキームにより化学的に合成され得る。しかし、これらは本発明の例示のためのみに提供されるものであって、本発明を限定することを意図していない。
【００１４】
【化９１】
0005001505.tif 000047
上記のスキーム1に示すように、ニトリル化合物1-1または1-3を、水酸化リチウムアルミニウムまたは水素で還元して、アミン1-2または1-4を得た後、適切なイソチオシアネートまたはイソシアネートと反応させて、チオウレア化合物または尿素化合物1-5〜1-13を調製する。
【００１５】
【化９２】
0005001505.tif 000048
上記のスキーム2に示すように、塩化ピプシルをアンモニア溶液で処理して化合物2-2を得て、パラジウム触媒を用いてそこからニトリル化合物2-3を得る。パラジウムおよび濃塩酸を利用して化合物2-3を接触還元に供し、アミン化合物2-4を調製し、スキーム1の方法で化合物2-5、2-6、2-7をそこから合成する。
【００１６】
【化９３】
0005001505.tif 000049
上記のスキーム3に示すように、2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミン化合物3-1をメシル化した後、パラジウム触媒下でこれにシアノ基を導入する。化合物3-3を還元して、1次アミン化合物3-4を得る。得られた中間体とイソシアネートまたはイソチオシアネートを反応させて、化合物3-5〜3-7を合成する。これらの誘導体である3-8〜3-10(実施例16〜18)および4-6〜4-13(実施例24〜31)も、化合物3-5〜3-7と類似の方法により合成する。
【００１７】
【化９４】
0005001505.tif 000050
上記のスキーム4に示すように、実施例19の方法で得られた化合物4-1を、オキサリルクロライド(oxalyl chloride)と反応させて酸塩化物(acid chloride)を得、塩酸化物を多様な反応に供して化合物4-2〜4-5を得る。
【００１８】
【化９５】
0005001505.tif 000051
上記のスキーム5に示すように、アミン化合物5-1をメシル化して得られた化合物5-2を水素化し、アミン化合物5-3を合成した後、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネートと反応させ化合物5-4〜5-9を合成する。
【００１９】
【化９６】
0005001505.tif 000052
上記のスキーム6に示すように、4-ニトロベンジルアミン塩酸塩化合物6-1のアミン基を保護する。そのニトロ基を還元してアミノ基を得、メチルクロロチオールホルメートと反応させ化合物6-3を合成した後、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネートと反応させ、化合物6-5を得る。
【００２０】
【化９７】
0005001505.tif 000053
上記のスキーム7に示すように、4-ヨードアニリン7-1にグアニジン基およびシアノ基を導入して化合物7-3を調製し、化合物7-3をパラジウム触媒下で還元してアミン化合物7-4を得る。化合物7-4を4-t-ブチルベンジルイソチオシアネートと反応させて、脱保護して化合物7-6を合成する。
【００２１】
【化９８】
0005001505.tif 000054
上記のスキーム8に示すように、4-アミノベンジルアミンを選択的にt-ブトキシカルボニル基(Boc)で保護して化合物8-1を調製し、そのNH2基をメタンスルホニルクロライドと反応させて化合物8-2を得る。そこからBoc基を酸性条件下で除去した後、2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチルイソシアネートと反応させ化合物8-4を得る。
【００２２】
【化９９】
0005001505.tif 000055
化合物9a〜9hは、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネートをそれぞれ対応するベンジルアミン誘導体と反応させることにより合成される。
【００２３】
【化１００】
0005001505.tif 000056
上記のスキーム10に示すように、2-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒドの水酸基をTBDPSで保護した後、そこからオキシム10-1を調製する。化合物10-1をパラジウム触媒下で水素で還元した後、Boc基で保護して化合物10-2および10-3を得る。化合物10-2をt-ブチルベンジルイソチオシアネートと反応させた後、そこからTBDPS保護基を除去して化合物10-4を合成する。化合物10-3の2つの保護基をトリフルオロ酢酸を利用して除去し、脱保護された化合物をトリエチルアミン下でBoc基で保護して化合物10-5を合成する。化合物10-5からTBDPSおよびBocを除去し、トリエチルアミン下で、t-ブチルベンジルイソチオシアネートと反応させて、化合物10-6を得る。
【００２４】
【化１０１】
0005001505.tif 000057
上記のスキーム11に示すように、2,6-ジフルオロ-3-ニトロベンゾニトリルを還元しBoc基で保護して化合物11-1を調製する。化合物11-1のアミノ基をメシル化し、そこからBoc基を除去した後、メシル化合物を4-t-ブチルベンジルイソチオシアネートと反応させて、化合物11-2を得る。
【００２５】
【化１０２】
0005001505.tif 000058
上記のスキーム12に示すように、ニトロベンズアルデヒドのカルボニル基をオキシム基に変えた後、オキシム基およびニトロ基をPd/C触媒下で水素で還元しアミン化合物12-1を調製する。アミン化合物12-1を選択的に保護し、メシル化して、化合物12-2を得る。化合物12-2からBoc基を除去し、トリエチルアミン存在下でt-ブチルベンジルイソチオシアネート化合物と反応させて、化合物12-3a〜12-3gを合成する。
【００２６】
【化１０３】
0005001505.tif 000059
上記のスキーム13に示すように、出発物質としての4-t-ブチル-2-ヒドロキシベンゾニトリル13-1をO-アルキル化及び還元して、アミン化合物13-3を調製する。これを4-メタンスルホンアミノベンジルイソチオシアネートと反応させて、チオウレア化合物13-4a〜13-4kを得る。また、 化合物13-1をO-トリフレート(triflate)と反応させ、パラジウムアセテート触媒下で一酸化炭素で実質的に還元してエステル13-6を得る。エステル13-6を還元し、その後4-メタンスルホンアミノベンジルイソチオシアネートと反応させアルコール化合物13-8を調製する。調製された化合物13-8を酸との縮合反応に供し、対応するチオウレア化合物13-9aと13-9bを合成した。
【００２７】
【化１０４】
0005001505.tif 000060
上記のスキーム14に示すように、4-(メチルチオ)ベンジルアルコールおよび4-メチルチアゾール-5-エタノールから、ミツノブ(Mitsunobu)条件下で、またはメシル基を、4-(メチルチオ)ベンジルアルコールおよび4-メチルチアゾール-5-エタノールにそれぞれ導入することにより化合物14-1、14-4をそれぞれ得た後、カリウムフタルイミドと反応させる。ヒドラジンを用いて化合物14-1および14-4からフタルイミド基を除去して、アミン化合物14-2、14-5をそれぞれ得る。得られたアミン化合物14-2および14-5を4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート1当量と別々に反応させて、目的のチオウレア化合物14-3および14-6をそれぞれ得る。2-クロロ-5-クロロメチルピリジンをカリウムフタルイミドと反応させて化合物14-7を得た後、化合物14-3および14-6の合成法と同様な方法により化合物14-9を合成する。
【００２８】
【化１０５】
0005001505.tif 000061
チオモルホリンを2-(ブロモエチル)フタルイミドと塩基存在下で反応させて化合物15-1を得る。化合物15-1のフタロイル基をヒドラジンで処理してアミン化合物15-2を調製し、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネートと反応させて目的化合物15-3を得る。
【００２９】
【化１０６】
0005001505.tif 000062
R2=フラニルメチル基、2-ピリジニル、2-チオフェンメチル基、2-チオフェネチル基、2-ピリジニルメチル基、3-ピリジニルメチル基、4-ピリジニルメチル基、2-ピリジニルエチル基、2-フルオロベンジル基、3-フルオロベンジル基、4-フルオロベンジル基、3,4-ジフルオロベンジル基、3,5-ジフルオロベンジル基、2,5-ジフルオロベンジル基、2,4-ジフルオロベンジル基、2,6-ジフルオロベンジル基、2,3,4-トリフルオロベンジル基、2,3,6-トリフルオロベンジル基、2-フルオロフェネチル基、3-フルオロフェネチル基、4-フルオロフェネチル基、3,4-ジフルオロフェネチル基、4-メトキシフェネチル基、3-メトキシフェネチル基、2-メトキシフェネチル基、3,4-ジメトキシフェネチル基、3,4,5-トリメトキシベンジル基、4-アミノスルホニルフェネチル基、3,4-ジヒドロキシフェネチル基、3,4-メチレンジオキシフェニル、4-モルホリノ-、4-モルホリノエチル基、4-モルホリノプロピル基、1-ピぺリジンエチル基、1H-イミダゾリル-4-エチル基、1H-インドリル-3-エチル基、ベンズイミダゾール-2-イル、5-ニトロ-ピリジン-2-イルアミノエチル基、1H-イミダゾリル-1-プロピル基、1-メチルピロリジン-2-イルエチル基、(2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル)エチル；
R1=4-t-ブチルベンジル基、フェネチル基、4-メトキシベンジル。
上記のスキーム16に示したように、上記式の化合物Aおよびイソチオシアネート化合物Bを適切な溶媒(ジクロロメタン、アセトニトリル、エチルアセテート、ジメチルホルムアミド)の存在下で適切な条件(トリエチルアミン)を用いて互いに反応させ、チオウレア化合物C(実施例76〜実施例122)を得る。
【００３０】
【化１０７】
0005001505.tif 000063
上記のスキーム17に示すように、ピロールカルボキサルデヒドおよび5-ニトロ-2-チオフェンアルデヒドをそれぞれオキシムと交換し、オキシムを還元して1次アミンの塩酸塩を調製する。得られた中間体をイソチオシアネートと反応させて、化合物17-1〜17-4をそれぞれ得る。
【００３１】
【化１０８】
0005001505.tif 000064
上記のスキーム18に示すように、エチル-2-メチルニコチネート18-1を還元してアルコールを調製し、これにアミンを導入する。得られた中間体を4-t-ブチルベンジルイソチオシアネートと反応させて、化合物18-5を得る。
【００３２】
【化１０９】
0005001505.tif 000065
上記のスキーム19に示すように、5-ニトロ-1H-インダゾールを還元してアミンを調製し、イソチオシアネートとこれを反応させて、化合物19-1および19-2を得る。
【００３３】
【化１１０】
0005001505.tif 000066
上記のスキーム20に示すように、2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリルをニッケル触媒下で水酸化ホウ素ナトリウムで還元して、Boc基で保護し、保護されたアミン化合物20-1aおよび20-1bを得る。化合物20-1aのフェノール基をメシル化した後、そこからBoc基を除去してt-ブチルベンジルイソチオシアネートと反応させ化合物20-2aを得る。その後化合物20-2の合成法と類似の方法により、化合物20-1bから化合物20-2bを得る。
【００３４】
【化１１１】
0005001505.tif 000067
上記のスキーム21に示すように、2-アミノピコリンをピバロイルクロライドと反応させ化合物21-1を得る。化合物21-1をNBSで臭化して化合物21-2を調製し、カリウムフタルイミドと反応させて、フタロイル基で保護された化合物21-3を得る。化合物21-3から濃硫酸条件下でピバロイル基を除去し、メタンスルホニルクロライドと反応させ化合物21-5を調製する。調製された化合物21-5をヒドラジンで処理して4-t-ブチルベンジルイソチオシアネートと反応させ、化合物21-7を得る。
【００３５】
【化１１２】
0005001505.tif 000068
ピロールカルボキサルデヒドに硝酸/無水酢酸条件下で選択的にニトロ基を導入した後、化合物22-1をボラン(borane)で還元してアルコール22-2を調製する。調製された化合物22-2と4-t-ブチルベンジルイソチオシアネートを水酸化ナトリウム条件下で反応させて、 化合物22-3を得る。また、ピロールカルボキサルデヒドを1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)溶媒下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、ニトリル化合物22-4を産生し、上と類似の条件でニトロ基をこれに導入する。ニトロ基を還元してメシル化し、化合物22-7を得る。化合物22-7のニトリル基を再びパラジウム/炭素下で還元して4-t-ブチルベンジルイソチオシアネートと反応させて、化合物22-9を合成する。
【００３６】
【化１１３】
0005001505.tif 000069
上記のスキーム23に示すように、4-ニトロベンジルアミン塩酸塩をメタンスルホニル誘導体23-1変換する。化合物23-1のニトロ基を塩化錫(II)で還元した後、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネートと反応させ化合物23-2を得る。
【００３７】
【化１１４】
0005001505.tif 000070
RKRLNH=4-ベンジル-ピペラジン、4-ピリジン-2-イル-ピペラジン、4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4-ピラゾールカルボン酸；
R1=4-t-ブチルベンジル基、フェネチル。
上記のスキーム24に示したように、アミン化合物Dをイソチオシアネート化合物Bを適切な溶媒中で反応させて、チオウレア化合物E(実施例136〜実施例141)を得る。
【００３８】
【化１１５】
0005001505.tif 000071
上記のスキーム25に示すように、ベンズアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド及び桂皮アルデヒド誘導体を、アルキルアミンを用いた還元性アミノ化(reductive amination)に供し、それぞれ対応する2級アミンを調製した後、フェネチルイソチオシアネートと反応させ化合物25-1〜25-26(それぞれ実施例142〜実施例167)を得る。
【００３９】
【化１１６】
0005001505.tif 000072
上記のスキーム26に示すように、2-フルオロ-4-ヨードメタンスルホニルベンジルアミン3-2をパラジウムを利用したクロスカップリング(cross coupling)に供して、化合物26-1を調製し、化合物26-1をパラジウム/炭素存在下で水素化し、化合物26-2を得る。化合物26-2を4-t-ブチルベンジルアミンと反応させて、アミド化合物26-3を合成する。
【００４０】
【化１１７】
0005001505.tif 000073
4-t-ブチルベンゾイルクロライドを3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩(3-4)と反応させて、アミド化合物27を得る。
【００４１】
【化１１８】
0005001505.tif 000074
上記のスキーム28に示すように、3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩3-4を、4-t-ブチルベンジルブロマイドおよび二硫化炭素と炭酸セシウム下で反応させて、化合物28を得る。
【００４２】
【化１１９】
0005001505.tif 000075
上記のスキーム29に示すように、4-t-ブチルベンジルアミンをトリホスゲンと反応させイソシアネートを調製し、3-フルオロフェネチルアミンと反応させて化合物29を得る。
【００４３】
【化１２０】
0005001505.tif 000076
上記のスキーム30に示すように、2-フルオロベンゾイルクロライドを、KSCNおよび4-t-ブチルベンジルアミンと連続的に反応させて、最終化合物30を得る。
【００４４】
【化１２１】
0005001505.tif 000077
上記のスキーム31に示すように、シアノグアニジン化合物を2種類の方法で合成する。一つの方法として、4-t-ブチルベンジルアミンをジメチルN-シアノジチオイミノカルボネート(dimethyl N-cyano-dithioiminocarbonate)またはジフェニルシアノカーボンイミデート(diphenyl cyanocarbonimidate)と反応させ、これをアミンと反応させて最終化合物31-1〜31-6(実施例173〜実施例178)を得る。また、チオウレア化合物を鉛シアナミド(lead cyanamide)と反応させて、化合物31-7〜31-9(実施例179〜実施例181)を得る。
【００４５】
【化１２２】
0005001505.tif 000078
上記のスキーム32に示すように、テトラロン(tetralone)をオキシムに変え、オキシムをニッケル触媒および水酸化ホウ素ナトリウム(sodium borohydride)で還元して、アミン化合物32-1、32-3、および32-5を調製する。これらの化合物を様々なベンジルイソチオシアネートと反応させて化合物32-2、32-4、および32-6〜32-10を得る。化合物32-3および32-5のメトキシ基を臭化水素酸で処理して水酸基を形成させ、得られた化合物をトリエチルアミン存在下で様々なベンジルイソチオシアネートと反応させ化合物32-11および32-12を得る。
【００４６】
【化１２３】
0005001505.tif 000079
上記のスキーム33に示すように、2-アミノ-3-ホルミルクロモン33-1または3,5-ジメチルピラゾール-1-メタノール33-3を塩基存在下で、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネートとそれぞれ反応させて、化合物33-2または33-4を得る。
【００４７】
【化１２４】
0005001505.tif 000080
上記のスキーム34に示すように、4-t-ブチルベンズアルデヒドをホスホネートと反応させて、化合物34-2を調製し、還元して加水分解し、4-t-ブチルヒドロ桂皮酸34-4を得る。得られた化合物を、実施例13の方法により調製された化合物3-4と反応させて、最終化合物34-5を合成した。
【００４８】
【化１２５】
0005001505.tif 000081
上記のスキーム35に示すように、N-t-ブチルオキシカルボニル-p-アミノベンジルアミン8-1を塩基性条件下で、スルファモイルクロライドと反応させて化合物35-1を得る。調製された化合物35-1をトリフルオロ酢酸で脱保護してアミンを調製し、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネートとの縮合反応に供して、チオウレア化合物35-2a、35-2b、および35-2cを得る。3-ニトロ-4-アミノベンゾニトリルをメシル化して化合物35-4を得て、化合物35-4のニトリル基をボランで還元してアミンを得る。4-t-ブチルベンジルイソチオシアネートとの縮合反応に供し、チオウレア化合物35-5を合成する。
【００４９】
【化１２６】
0005001505.tif 000082
上記のスキーム36に示すように、出発物質としての4-アミノアセトフェノンから調製されたオキシム36-2を還元して化合物36-3を得る。イソチオシアネートをこれと反応させ化合物36-4および36-5を得る。また、化合物36-1をメチルアミンを用いて還元し、ベンジルアミン誘導体を合成し、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネートと反応させて、化合物36-6を合成する。
【００５０】
本発明の式(I)の化合物は、薬学的に許容可能である担体、補助剤または希釈液を含む薬学的組成物として提供されうる。例えば、本発明の化合物を、注射剤の製造に通常使用される油剤であるプロピレングリコールまたは他の溶媒に溶解できる。適切な担体には、特に限定されないが、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイル及びイソプロピルミリステートが含まれる。局所投与のために、本発明の化合物を軟膏またはクリームの形状に製剤化できる。
【００５１】
本発明の化合物を活性成分として含む薬学的組成物を、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、手術後疼痛、偏頭痛、関節痛、神経病症、神経損傷、糖尿病性神経病、神経変性疾患、神経性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器異常、皮膚、目、もしくは粘膜の炎症、発熱、胃-十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患及び炎症性疾患の予防または治療のために使用できる。
【００５２】
以下、製剤化方法及び腑形剤の種類を説明するが、本発明はこれらの例に限定されるわけではない。
【００５３】
本発明の化合物は、これらの薬学的に許容可能である塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属類塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；トリエタノールアミンなどのアミンまたはアンモニア塩の形状で使用でき、かつ、単独でまたは他の薬学的に活性な化合物と併用してもしくは混合して使用できる。
【００５４】
本発明の化合物を、生理食塩水および5%デキストロースのような水溶性溶媒、または植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステルおよびプロピレングリコールのような非水溶性溶媒に溶解させたり、懸濁したりまたは乳化させることにより注射剤として製剤化できる。本発明の剤形は溶解剤、等張化剤(isotonic agents)、懸濁剤、乳化剤、安定化剤及び防腐剤のような任意の従来の添加剤を含むことができる。
【００５５】
本発明の化合物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、剤形、投与経路及び投与期間を含む様々な因子に依存するが、当業者により適切に選択されることができる。好ましくは、本発明の化合物を1日あたり0.001mg/体重kg〜100mg/体重kgで、より好ましくは1日あたり0.01mg/体重kg〜30mg/体重kgで投与する。用量を一日一回投与してもよく、分割した量で一日数回投与してもよい。本発明の化合物は薬学的組成物内で、組成物の総量に対して、0.0001重量%〜10重量%の量で、好ましくは0.001重量%〜1重量%の量で存在するべきである。
【００５６】
本発明の薬学的組成物を、ラット、 マウス、家畜、人間などの哺乳動物に多様な経路を介して投与することができる。容易に予想される投与方法には、経口投与および直腸投与、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、子宮内注射、硬膜内注射ならびに脳室内注射により投与することができる。
【００５７】
発明を実施するための最適な形態
以下、の実施例を参照して本発明をより具体的に説明するが、いかなる方法においても本発明がこれらの実施例に限定されないことが理解されるべきである。
【００５８】
実施例1：1-(1H-インドール-5-イルメチル)-3-フェネチルチオウレア(1-5)の合成
【化１２７】
0005001505.tif 000083
第1段階：(1H-インドール-5-イル)メチルアミンの合成
氷冷した塩化アルミニウム(126mg)のエーテル懸濁液(1.5mL)に、水酸化リチウムアルミニウム(55mg)のエーテル懸濁液(1.5mL)を加えた後、5分間攪拌した。これに、5-シアノインドール(103mg)のエーテル(5mL)溶液を滴加した。混合液を室温で6時間攪拌した後、ロチェル（Rochel）水溶液を加えて5時間攪拌した。得られた混合液を1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した後、酢酸エチル(50mL)で2回抽出して塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥濾過して、(1H-インドール-5-イル)メチルアミン(93mg、88%)を得た：
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.46(d, 1H, J=1.0Hz), 7.29(d, 1H, J=8.3Hz), 7.14(d, 1H, J=3.2Hz), 7.02(dd, 1H, J=1.7, 8.3Hz), 6.34(dd, 1H, J=0.7, 3.2Hz), 3.89(s, 2H)。
【００５９】
第2段階：1-(1H-インドール-5-イルメチル)-3-フェネチルチオウレア(1-5)の合成
第1段階で調製した(1H-インドール-5-イル)メチルアミン(8.5mg)をジメチルホルムアミド(100μl)に溶かした後、溶液をジクロロメタン(1mL)で希釈した。希釈液にフェネチルイソチオシアネート(40μl)を加えて、混合液を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィに供して、酢酸エチル/ヘキサン(2/3)で溶出させて1-(1H-インドール-5-イルメチル)-3-フェネチルチオウレア(15mg、83%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.17(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.28(d, 1H, J=8.3Hz), 7.11-7.19(m, 5H), 6.98-7.04(m, 2H), 6.46(t, 1H, J=2.2Hz), 6.03(s, 1H), 5.59(s, 1H), 4.44(s, 2H), 3.66(m, 2H), 2.77(t, 2H, J=6.8Hz)。
【００６０】
実施例2：1-(1H-インドール-5-イルメチル)-3-フェネチルウレア(1-6)の合成
【化１２８】
0005001505.tif 000084
実施例1の第2段階と類似の方法で、(1H-インドール-5-イル)メチルアミン(12.5mg)とフェネチルイソシアネート(30μl)を反応させて、1-(1H-インドール-5-イルメチル)-3-フェネチルウレア(1-6)(19mg、76%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.16(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.27(d, 1H, J=8.3Hz), 7.02-7.21(m, 7H), 6.43-6.45(m, 1H), 4.48(t, 1H), 4.31(d, 2H, J=5.6Hz), 4.22(m, 1H), 3.37(q, 2H, J=6.8Hz), 2.71(t, 2H, J=6.8Hz)。
【００６１】
実施例3：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(1H-インドール-5-イルメチル)チオウレア(1-7)の合成
【化１２９】
0005001505.tif 000085
第1段階：4-t-ブチルベンジルイソチオシアネートの合成
ジ-2-ピリジルチオノカルボネート(45mg)を塩化メチレン(2mL)に溶かした後、4-t-ブチルベンジルアミン(29mg)およびトリエチルアミン(20μl)をこれに加えて、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィに供して、酢酸エチル/ヘキサン(1:10)で溶出させて4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(26mg、71%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.39(d, 2H, J=8.5Hz), 7.23(d, 2H, J=8.3Hz), 4.65(s, 2H), 1.30(s, 9H)。
【００６２】
第2段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(1H-インドール-5-イルメチル)チオウレア(1-7)の合成
実施例1の第2段階と類似の方法で(1H-インドール-5-イル)メチルアミン(15mg)と4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(20mg)を反応させて、1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(1H-インドール-5-イルメチル)チオウレア(1-7)(21mg、70%)を合成した：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.33(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.19-7.33(m, 4H), 7.03-7.10(m, 4H), 6.47(t, 1H), 6.18(s, 1H), 6.06(s, 1H), 4.58(d, 2H, J=13Hz), 1.26(s, 9H)。
【００６３】
実施例4：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メタンスルホニルベンジル)チオウレア(1-8)の合成
【化１３０】
0005001505.tif 000086
水酸化リチウムアルミニウム(0.38g)を無水エーテル(20mL)に溶かした。溶液の温度を0℃まで冷却した後、4-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(1.81g)を徐々に滴加した。混合物の温度を室温まで徐々に上げながら3時間攪拌した後、20%の水酸化ナトリウム水溶液および水で反応を中止させた。水層をエーテルで洗い、有機層と混合した。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィ(アセトン)で精製して液体(0.3g)を得た。
【００６４】
得られた液体をジクロロメタン(10mL)に溶かした後、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(0.33g)をこれに加えて、室温で19時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、白色固体として化合物1-8(0.02g)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.85-7.81(m, 2H), 7.41-7.30(m, 4H), 7.27-7.23(m, 2H), 6.25(brs, 1H), 6.05(brs, 1H), 4.88(d, 2H, J=6Hz), 4.60-4.55(m, 2H), 3.01(s, 3H), 1.31(s, 9H)。
【００６５】
実施例5：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]チオウレア(1-9)の合成
【化１３１】
0005001505.tif 000087
第1段階：(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチルアミンの合成
1-メチル-2-ピロールアセトニトリル(2g)を、水酸化リチウムアルミニウム(695mg)のエーテル(100mL)懸濁液に、温度を-78℃に調節しながら徐々に滴加した。混合物を1時間攪拌した後、室温で3時間攪拌した。TLCを用いて反応完結を確認した後、15%水酸化ナトリウム水溶液(10mL)および水(20mL)を滴加し、得られた混合液を1時間攪拌した。反応混合物をエーテルで3回抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、減圧濃縮してアミン化合物を得た。未精製のアミン化合物を次の反応に用いた。
【００６６】
第2段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]チオウレア(1-9)の合成
第1段階で調製したアミン(250mg)および4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(420mg)を酢酸エチル(20mL)に溶かした後、12時間室温で攪拌した。得られた混合液を減圧濃縮して溶媒を除去した後、残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/3)で精製して、液体として化合物1-9(498mg、75%)を得た：
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.37(d, 2H), 7.19(d, 2H), 6.54(m, 1H), 6.01(m, 1H), 5.83(s, 1H), 4.46(brs, 2H), 3.72(brs, 2H), 2.841(t, 2H, J=6.9Hz), 1.31(s, 9H)。
【００６７】
実施例6：1-(4-アミノ-3,5-ジクロロベンジル)-3-(4-t-ブチルベンジル)チオウレア(1-10)の合成
【化１３２】
0005001505.tif 000088
4-アミノ-3,5-ジクロロベンゾニトリル(260mg)をメタノール(20mL)に溶かして、少量の濃塩酸および5%パラジウム/炭素触媒をこれに加えた。混合液を15時間攪拌し、反応混合液をセライトで濾過して濃縮した。得られた混合物をジクロロメタン(10mL)に溶かした後、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(200mg)およびトリエチルアミン(2mL)をこれに加えて、15時間室温で攪拌した。得られた混合液を水およびジクロロメタンで抽出し、残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製して、液体として化合物1-10(72mg、13%)を得た：
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.00(m, 6H), 5.92(brs, 2H), 4.58(m, 2H),  4.45(m, 2H), 3.71(brs, 2H), 1.31(s, 9H)。
【００６８】
実施例7：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(ピラジン-2-イル-メチル)チオウレア(1-11)の合成
【化１３３】
0005001505.tif 000089
ピラジンカルボニトリル(500mg)及び10%パラジウム/炭素(450mg)を無水メタノール(30mL)に溶かし、混合物を水素雰囲気下で12時間攪拌した。得られた混合液を濾過し、濾液を減圧乾燥した。得られた化合物(200mg)および4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(330mg)を酢酸エチル(30mL)に溶かした。溶液を12時間攪拌した後濃縮した。得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝3/1)で精製して、化合物1-11(271mg、53%)を得た：
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.51(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.38(m, 2H), 7.29(m, 2H), 5.10(s, 2H), 4.86(d, 2H, J=2.25Hz), 1.33(s, 9H)。
【００６９】
実施例8：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-シアノピラジン-2-イルメチル)チオウレア(1-12)の合成
【化１３４】
0005001505.tif 000090
2,3-ピラジンジカルボニトリル(200mg)及び10%パラジウム/炭素(200mg)を無水メタノール(30mL)に溶かした後、混合液を水素雰囲気下で12時間攪拌した。得られた溶液を濾過し、濾液を減圧乾燥してアミンを得た。得られたアミン(150mg)および4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(180mg)を酢酸エチル(30mL)に溶かした。溶液を12時間攪拌して反応を完了させ、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝3/1)で精製して、白色固体として化合物1-12(77mg、25%)を得た：
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.76(m, 1H), 8.67(m, 1H), 7.38(m, 4H), 5.38(s, 2H), 4.98(d, 2H, J=2.7Hz), 1.32(s, 9H)。
【００７０】
実施例9：1-(4-アミノ-2,5-ジフルオロベンジル)-3-(4-t-ブチルベンジル)チオウレア(1-13)の合成
【化１３５】
0005001505.tif 000091
第1段階：4-アミノ-2,5-ジフルオロベンジルアミンの合成
4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾニトリル(400mg)およびラネーニッケル触媒をメタノール(20mL)に加え、混合液を水素雰囲気下で室温で18時間攪拌した。反応完結の確認後、得られた混合液をセライトで濾過して濾液を減圧濃縮した。未精製の濃縮液を用いて次の反応を行った。
【００７１】
第2段階：1-(4-アミノ-2,5-ジフルオロベンジル)-3-(4-t-ブチルベンジル)チオウレア(1-13)の合成
第1段階で得られた化合物(330mg)および4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(428mg)を酢酸エチル(40mL)に溶かした後、溶液を室温で6時間攪拌した。混合物を減圧濃縮してその残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/3)で精製し、化合物1-13(190mg、25%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.37(m, 2H), 7.22(m, 2H), 6.95(m, 1H), 6.43(m, 1H), 6.08(brs, 1H), 5.90(brs, 1H), 4.59(s, 2H), 4.57(s, 2H), 3.83(s, 2H), 1.31(s, 9H)。
【００７２】
実施例10：1-フェネチル-3-(4-スルファモイルベンジル)チオウレア(2-5)の合成
第1段階：4-ヨード-1-スルファモイルベンゼン(2-2)の合成
【化１３６】
0005001505.tif 000092
塩化ピプシル(100mg)を28%アンモニア溶液(4mL)に溶かして、溶液を室温で1時間攪拌した。得られた混合液を酢酸エチル(20mL)で抽出して、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、その後減圧濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィに供して、酢酸エチル/ヘキサン(1/2)で溶出させ、化合物2-2(89mg、100%)を得た：
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.91(td, 1H, J=9.0Hz), 7.63 (td, 1H, J=9.0Hz)。
【００７３】
第2段階：4-シアノ-1-スルファモイルベンゼン(2-3)の合成
第1段階により調製した化合物2-2(58mg)を、ジメチルホルムアミド(2mL)に溶かして、これにシアン化亜鉛(Zn(CN)2)(58mg)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(10mg)を加えた後、80℃で12時間攪拌した。得られた混合液を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(30mL)で希釈して、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィに供して、酢酸エチル/ヘキサン(1/2)で溶出させ、化合物2-3(30mg、80%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.92-7.96 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 2H), 6.47 (s, 2H)。
【００７４】
第3段階：4-スルファモイルアミノベンゼン(2-4)の合成
第2段階で調製した化合物2-3(52mg)をメタノール(2mL)に溶かした後、これに触媒量の10%パラジウム/炭素および濃塩酸(10μl)を加えて、水素気体雰囲気下で室温で1時間攪拌した。得られた混合液をエーテルで希釈しセライトで濾過した後、 1N-水酸化ナトリウム水溶液で中和し、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。得られた残査を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して化合物2-4(26mg、50%)を得た：
1H-NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.77 (dd, 2H, J = 1.7, 6.6 Hz), 7.41  (d, 2H, J = 8.5 Hz), 3.80 (s, 2H)。
【００７５】
第4段階：1-フェネチル-3-(4-スルファモイルベンジル)チオウレア(2-5)の合成
第3段階で調製した化合物2-4(10mg)をジメチルホルムアミド(100μl)に溶かした。溶液をジクロロメタン(2mL)で希釈して、これにフェネチルイソチオシアネート(1.0mL)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残査をカラムクロマトグラフィに供して酢酸エチル/ヘキサン(1/1)で溶出させ、化合物2-5(11mg、59%)を得た：
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.82-7.85 (m, 2H),  7.42 (d, 2H, J = 8.5 Hz),  7.16-7.30 (m, 5H), 4.78 (brs, 2H), 3.72 (brs, 2H),  2.88 (t, 2H, J = 7.1 Hz)。
【００７６】
実施例11：1-フェネチル-3-(4-スルファモイルベンジル)ウレア(2-6)の合成
【化１３７】
0005001505.tif 000093
化合物2-4(9mg)とフェネチルイソシアネート(100μl)を反応させる点以外は実施例10の第4段階と同じ方法で、化合物2-6(13mg、79%)を合成した：
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.82-7.84 (m, 2H), 7.39 (d, 2H, J = 8.3 Hz),  7.15-7.32 (m, 5H), 4.35 (s, 2H)。
【００７７】
実施例12：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-スルファモイルベンジル)チオウレア(2-7)合成
【化１３８】
0005001505.tif 000094
反応物として化合物2-4(7mg)および4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(10mg)を用いた点以外は実施例10の第4段階と同じ方法で、化合物2-7(7mg、96%)を合成した：
1H NMR(300MHz, アセトン-d6) : δ 7.81 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.48  (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.36 (dd, 2H, J = 1.7, 6.3 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.91 (brs, 2H), 4.75 (brs, 2H), 1.29 (s, 9H)。
【００７８】
実施例13：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(3-5)の合成
【化１３９】
0005001505.tif 000095
第1段階：2-フルオロ-4-ヨード-1-メタンスルホニルアミノベンゼン(3-2)の合成
2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミン(1.50g)をジクロロメタン(40mL)に溶かして、これにピリジン(1.02mL)およびメタンスルホニルクロライド(700μl)を加えた。混合液を室温で1時間攪拌した後、1.5N塩酸水溶液を加えて反応を完結させた。得られた混合液をジクロロメタンで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)に供して、化合物3-2(1.89g、95%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.47(dd, 2H, J=1.2, 1.7Hz) 7.30(t, 1H, J=8.3Hz) 6.51(s, 1H) 3.01(s, 3H)。
【００７９】
第2段階：4-シアノ-2-フルオロメタンスルホニルアミノベンゼン(3-3)の合成
第1段階で調製した化合物3-2(1.81g)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶かして、これにシアン化亜鉛(II)(845mg)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(187mg)を加えた後、80℃-90℃で1.5時間攪拌した。得られた混合液を酢酸エチル(20mL)で希釈して、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残った液体を減圧濃縮し、得られた残査をカラムクロマトグラフィに供して、酢酸エチル/ヘキサン(1/2)で溶出させて化合物3-3(1.03g、80%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.65(t, 1H, J=8.0Hz) 7.41(d, 1H, J=9.8Hz) 7.37(dd, 1H, J=9.5, 1.7Hz) 6.83(s, 1H) 3.07(s, 3H)。
【００８０】
第3段階：3-フルオロ-4-メタンスルホンアミノベンジルアミン塩酸塩(3-4)の合成
第2段階で調製した化合物3-3(1.03g)をメタノール(20mL)に溶かした後、これに触媒量の10%パラジウム/炭素および濃塩酸(3mL)を加えて、水素気体雰囲気下で室温で1時間攪拌した。得られた混合液をエーテルで希釈してセライトで濾過し、減圧濃縮して酢酸エチルで洗浄し、化合物3-4(1.13g、92%)を得た：
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.57(t, 1H, J=8.3Hz) 7.33(dd, 1H, J=9.8, 1.8Hz) 7.27(d, 1H, J=8.5Hz)  4.11(s, 2H) 3.02(s, 3H)。
【００８１】
第4段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(3-5)の合成
第3段階で調製した化合物3-4(1.13g)をジメチルホルムアミド(6mL)に溶かした後、これをジクロロメタン(35mL)で希釈した。希釈液に4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(1.09g)およびトリエチルアミン(1.2mL)を順番に加えて、混合液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を減圧濃縮した後、酢酸エチル(20mL)で希釈し、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。残査を無水硫酸マグネシウムで乾燥した減圧濃縮した。得られた残査をカラムクロマトグラフィで精製して酢酸エチル/ヘキサン(2/3)で溶出させ、化合物3-5(1.23g、65%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.41(t, 1H, J=8.2Hz) 7.34(d, 2H, J=8.0Hz) 7.20(d, 2H, J=8.0Hz) 7.01(d, 1H, J=11.9Hz) 6.97(d, 1H, J=9.8Hz) 6.69(brs, 1H) 4.68(s, 2H) 4.54(s, 2H) 2.97(s, 3H) 1.28(s, 9H)。
【００８２】
実施例14：1-フェネチル-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホンアミノベンジル)ウレア(3-6)の合成
【化１４０】
0005001505.tif 000096
化合物3-4(28mg)とフェネチルイソシアネート(38μl)を反応させる点以外は実施例13の第4段階と同じ方法により、化合物3-6(17mg、36%)を合成した：
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.40(t, 1H, J=8.2Hz) 7.28〜7.06(m, 7H) 4.69(s, 2H, CH2) 3.87 (t, 2H) 2.98(s, 3H) 2.87(t, 2H, J=7.1Hz)。
【００８３】
実施例15：1-フェネチル-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(3-7)の合成
【化１４１】
0005001505.tif 000097
反応物として化合物3-4(20mg)およびフェネチルイソチオシアネート(27μl)を用いた点以外は実施例13の第4段階と同じ方法により、化合物3-7(8.3mg、24%)を合成した：
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.40(t, 1H, J=8.2Hz) 7.29〜7.14(m, 5H) 7.10〜7.03(m, 2H) 4.26(s, 2H) 3.36 (t, 2H) 2.95(s, 3H) 2.76(t, 2H, J=7.1Hz)。
【００８４】
化合物3-8、3-9、および3-10を、実施例13と同様の方法で合成し、これらのNMRデータを以下に示す。
【化１４２】
0005001505.tif 000098
【表】
0005001505.tif 000099
【化１４３】
0005001505.tif 000100
【化１４４】
0005001505.tif 000101
【化１４５】
0005001505.tif 000102
【００８５】
実施例19：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-カルボキシル-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(4-1)の合成
【化１４６】
0005001505.tif 000103
実施例13の方法により調製した化合物3-10(1.08g)をアセトン(20mL)に溶かした後、これに2.5Mの水酸化リチウム水溶液(15mL)を加えた。混合液を室温で5時間攪拌した後溶媒を除去した。残査を酢酸エチルに溶かした後、抽出して化合物4-1(980mg、94%)を得た：
1H NMR(300MHz, CD3CD) : δ 8.07(d, 1H, J=2.2Hz) 7.63(d, 1H, J=8.5Hz) 7.51(d, 1H) 7.34(d, 2H, J=8.5Hz) 7.20(d, 2H, J=8.0Hz) 4.73(s, 2H) 4.66(s, 2H) 3.03(s, 3H) 1.29(s, 9H)。
【００８６】
実施例20：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-((3-N-メトキシアミノカルボニル-4-メタンスルホニルアミノ)ベンジル)チオウレア(4-2)の合成
【化１４７】
0005001505.tif 000104
実施例19の方法により調製した化合物4-1(50mg)をベンゼン(2mL)に溶かした後、これにオキサリルクロライド(100μl)を滴加して、2時間還流した。得られた混合液を減圧濃縮し、これにメトキシルアミン(92mg)を加えた。混合物をピリジン(2mL)に溶かした後、溶液を室温で24時間攪拌して減圧濃縮した。濃縮液にエチルエーテルを加え、混合液を濾過し、減圧濃縮した。得られた残査をカラムクロマトグラフィに供して酢酸エチルで溶出させて、化合物4-2(16mg、30%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 10.14(s, 1H) 9.38(s, 1H) 7.55(m, 3H) 7.32(m, 4H) 5.04(s, 2H) 5.01(s, 2H) 3.82(s, 3H) 3.00(s, 3H) 1.25(s, 9H)。
【００８７】
化合物4-3を、実施例20と同様の方法で合成し、このNMRデータを以下に示す。
【化１４８】
0005001505.tif 000105
【表】
0005001505.tif 000106
【化１４９】
0005001505.tif 000107
【００８８】
実施例22：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-ヒドラジド-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(4-4)の合成
【化１５０】
0005001505.tif 000108
実施例19の方法により調製した化合物4-1(76mg)をベンゼン(3mL)に溶かした後、これにオキサリルクロライド(200μl)を滴加して、3時間還流した。得られた混合液を減圧濃縮し、濃縮物にヒドラジン(55mg)を加えた。混合物をテトラヒドロフラン(3mL)に溶かした後、溶液を0℃で2時間攪拌して減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)に供し、化合物4-4(5mg、6%)を得た：
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ 10.9(s, 1H), 10.2(s, 1H),  7.75(s, 1H),  7.64(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.41(s, 4H), 5.04(s, 2H), 5.00(s, 2H), 3.14(s, 3H), 1.20(s, 9H)。
【００８９】
実施例23：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-シアノ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(4-5)の合成
【化１５１】
0005001505.tif 000109
実施例19の方法により調製した化合物4-1(50mg)をベンゼン(3mL)に溶かした後、これにオキサリルクロライド(100μl)を滴加して3時間還流した。得られた混合液を減圧濃縮し、濃縮物にスルファミド(106mg)を加えた。混合物をスルホラン(2mL)に溶かした後、 溶液を120℃で3時間還流した。得られた混合液に1N-水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応を完結した。得られた混合液をエーテルで抽出し、水で数回洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)に供して、化合物4-5(8mg、16%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 10.8(s, 1H), 7.65(m, 2H), 7.58(m, 1H), 7.33(d, 4H), 5.05(s, 4H), 3.01(s, 3H), 1.24(s, 9H)。
【００９０】
化合物4-6〜4-13を、実施例13と同様の方法で合成し、これらのNMRデータを以下に示す。
【化１５２】
0005001505.tif 000110
【表】
0005001505.tif 000111
【化１５３】
0005001505.tif 000112
【化１５４】
0005001505.tif 000113
【化１５５】
0005001505.tif 000114
【化１５６】
0005001505.tif 000115
【化１５７】
0005001505.tif 000116
【化１５８】
0005001505.tif 000117
【化１５９】
0005001505.tif 000118
【化１６０】
0005001505.tif 000119
【００９１】
実施例32：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(5-4)の合成
【化１６１】
0005001505.tif 000120
第1段階：4-シアノ-2,3,5,6-テトラフルオロ-1-メタンスルホニルアミノベンゼンの合成
4-アミノ-2,3,4,5-テトラフルオロニトリル(105mg)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶かした後、溶液を0℃に冷却した。これに1.6M n-ブチルリチウムを滴加し、混合液を10分間攪拌してメタンスルホニルクロライド(100μl)を滴加した。1時間後、1.5N塩酸水溶液で反応を完結させた。得られた混合液を酢酸エチルで抽出して、減圧濃縮いた。得られた残査をカラムクロマトグラフィに供して、酢酸エチル/ヘキサン(1/1)で溶出させて、4-シアノ-2,3,5,6-テトラフルオロ-1-メタンスルホニルアミノベンゼン(20mg、10%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 6.84(brs, 1H) 3.08(s, 3H)。
【００９２】
第2段階：2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩の合成
第1段階で調製した4-シアノ-2,3,5,6-テトラフロオロ-1-メタンスルホニルアミノベンゼン(11mg)をメタノール(5mL)に溶かした後、これに触媒量の10%パラジウム/炭素および濃塩酸(300μl)を加えて、水素気体雰囲気下で室温で1時間攪拌した。得られた混合液をエーテルで希釈してセライトで濾過した後、減圧濃縮し、酢酸エチルで洗浄して、2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩(7.0mg、59%)を得た：
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 4.32(s, 2H) 3.18(s, 3H)。
【００９３】
第3段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(5-4)の合成
第2段階で調製した2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩(20mg)をジメチルホルムアミド(800μl)に溶かした後、溶液をジクロロメタン(6mL)で希釈した。希釈液にt-ブチルベンジルイソチオシアネート(20mg)およびトリエチルアミン(200μl)を加え、混合液を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル(20mL)で希釈し、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。得られた混合液を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、得られた残査をカラムクロマトグラフィに供して、酢酸エチル/ヘキサン(2/3)で溶出させて、化合物5-4(28mg、91%)を得た：
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.34(dd, 2H, J=1.8, 6.5Hz) 7.20(d, 2H, J=8.3Hz) 4.87(s, 2H) 4.63(s, 2H) 3.13(s, 3H) 1.29(s, 9H)。
【００９４】
実施例33：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(5-5)の合成
第1段階：2,5-ジフルオロ-4-シアノ-1-メタンスルホニルアミノベンゼンの合成
4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾニトリル(1.0g)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶かした後、攪拌しながら氷冷下でn-ブチルリチウム(2.6mL)を注射器で徐々に滴下した。約30分間攪拌した後、メタンスルホニルクロライド(550μl)を徐々に加えた後、室温で24時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後減圧濃縮して、1N塩酸水溶液(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥濾過した後、減圧濃縮して得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル：ヘキサン＝2:3)で精製して、2,5-ジフルオロ-4-シアノ-1-メタンスルホニルアミノベンゼン(1.2g、79.6%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.54(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.01(brs, 1H), 3.18(s, 3H)。
【００９５】
第2段階：2,5-ジフルオロ-4-メタンスルホンアミノベンジル塩酸塩の合成
2,5-ジフルオロ-4-シアノ-1-メタンスルホニルアミノベンゼン(250mg)を10%パラジウム/炭素触媒量とともにメタノール(20mL)を入れた後、攪拌しながら水素気体雰囲気となるようにした。濃塩酸(250μl)を注射器で徐々に加えて18時間攪拌した。セライトで反応混合物を濾過して減圧濃縮して得られた固体化合物(250mg、85%)をエーテルで洗浄した後、次の反応を進ませた。
【００９６】
第3段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(5-5)の合成
第2段階で得られた2,5-ジフルオロ-4-メタンスルホンアミノベンジル塩酸塩(250mg)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶かして攪拌しながら、トリエチルアミン(128μl)を加えて、30分間攪拌した。ここにt-ブチルベンジルイソチオシアネート(189mg)を入れた後、6時間程度攪拌した。反応完結後、水(30mL)で希釈した後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥濾過した後、減圧濃縮して得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/2)で精製して、化合物5-5(264mg、52.4%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.36(m, 2H), 7.31(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.17(m, 1H), 6.69(brs, 1H), 6.31(brs, 1H), 6.04(brs, 1H), 4.77(d, 2H, J=5.7Hz), 4.53(d, 2H, J=4.8Hz), 3.04(s, 3H), 1.31(s, 9H)。
【００９７】
実施例33：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(5-5)の合成
【化１６２】
0005001505.tif 000121
第1段階：2,5-ジフルオロ-4-シアノ-1-メタンスルホニルアミノベンゼンの合成
4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾニトリル(1.0g)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶かした氷冷溶液に、攪拌しながらn-ブチルリチウム(2.6mL)を注射器で徐々に添加し、約30分間攪拌した。この混合物にメタンスルホニルクロライド(550μl)を徐々に加えた後、室温で24時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、得られる混合物を減圧濃縮して、1N塩酸水溶液(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。混合された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮した。得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝2/3)で精製して、2,5-ジフルオロ-4-シアノ-1-メタンスルホニルアミノベンゼン(1.2g、79.6%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.54(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.01(brs, 1H), 3.18(s, 3H)。
【００９８】
第2段階：2,5-ジフルオロ-4-メタンスルホンアミノベンジル塩酸塩の合成
2,5-ジフルオロ-4-シアノ-1-メタンスルホニルアミノベンゼン(250mg)、10%パラジウム/炭素触媒量、およびメタノール(20mL)を反応器に入れた。混合物を攪拌する間、反応器は水素気体雰囲気にした。濃塩酸(250μl)を注射器で徐々に入れて18時間攪拌した。セライトで反応混合物を濾過して、濾液は減圧濃縮し、得られた固体化合物(250mg、85%)をエーテルで洗浄した後、次の手順を洗浄した化合物を用いて行った。
【００９９】
第3段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2,5-ジフルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(5-5)の合成
第2段階で得られた2,5-ジフルオロ-4-メタンスルホンアミノベンジル塩酸塩(250mg)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶かして攪拌しながら、トリエチルアミン(128μl)を入れて、30分間攪拌した。この混合物にt-ブチルベンジルイソチオシアネート(189mg)を入れた後、6時間攪拌した。反応完結後、得られる混合物を水(30mL)で希釈した後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/2)で精製して、化合物5-5(264mg、52.4%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.36(m, 2H), 7.31(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.17(m, 1H), 6.69(brs, 1H), 6.31(brs, 1H), 6.04(brs, 1H), 4.77(d, 2H, J=5.7Hz), 4.53(d, 2H, J=4.8Hz), 3.04(s, 3H), 1.31(s, 9H)。
【０１００】
実施例34：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[(5-メタンスルホニルアミノピリジン-2-イル)メチル]チオウレア(5-6)の合成
【化１６３】
0005001505.tif 000122
第1段階：3-メタンスルホニルアミノ-6-シアノピリジンの合成
5-アミノ-2-シアノピリジン(5g)をピリジン(30mL)に溶かした。この溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(3.6mL)を滴加して、室温で17時間攪拌した。得られる混合物を減圧濃縮して水とジクロロメタンで抽出した後、乾燥させた。得られた残査はカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製して、オレンジ色固体(6.4g、77%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.47-8.46(m, 1H), 7.84-7.69(m, 2H),  6.89(brs, 1H), 3.16(s,3H)。
【０１０１】
第2段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[(5-メタンスルホニルアミノピリジン-2-イル)メチル]チオウレア(5-6)の合成
第1段階で製造した化合物(1.97g)をメタノール(50mL)に溶かして、濃塩酸(2mL)と5%パラジウム/炭素を触媒量入れて、水素雰囲気下で21時間攪拌した。この反応混合物をセライトで濾過して、濾液を減圧濃縮して泡状の化合物(3g)を得た。得られた化合物の一部（135mg）をジメチルホルムアミド(5mL)に溶かして、トリエチルアミン(101mg)と4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(100mg)を加えた後、室温で20時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、水とジクロロメタンで抽出した後、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)で精製して、褐色液体化合物5-6(98mg、48%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.33-8.31(m, 1H), 7.66-7.62(m, 1H), 7.40-7.26(m, 5H), 6.99(brs, 1H), 6.76(brs, 1H), 4.77-4.60(m, 4H), 3.04(s, 3H), 1.32(s,9H)。
【０１０２】
実施例35：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3,5-ジクロロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(5-7)の合成
【化１６４】
0005001505.tif 000123
4-アミノ-3,5-ジクロロベンゾニトリル(1g)をアセトニトリル(50mL)に溶かして、トリエチルアミン(890μl)とメタンスルホニルクロライド(670mg)を加えた後、8時間還流した。この混合物を水とジクロロメタンで抽出し、乾燥濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製して、液体状の化合物(80mg)を得た。この化合物をメタノール(10mL)に溶かして、少量の濃塩酸と5%パラジウム/炭素触媒の存在下で15時間攪拌して、化合物を水素化した。反応溶液をセライトで濾過してから濃縮した。濃縮物をジクロロメタン(5mL)に溶かし、この溶液に4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(54mg)とトリエチルアミン(500μl)を加えて、15時間室温で攪拌した。水とジクロロメタンで抽出後、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製して、液体状の化合物5-7(38mg)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.42-7.23(m, 6H), 6.23(brs, 1H), 5.87(brs, 1H),  4.85-4.82(m, 2H), 4.58-4.56(m, 2H), 3.57(s, 3H), 1.31(s,9H)。
【０１０３】
実施例36：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノフェネチル)チオウレア(5-8)の合成
【化１６５】
0005001505.tif 000124
第1段階：4-メタンスルホニルアミノベンジルシアナイドの合成
4-アミノベンジルシアナイド(1g)をジクロロメタン(30mL)に溶かした氷冷溶液に、トリエチルアミン(1.58mL)とメタンスルホニルクロライド(700μl)を滴加した後、室温で12時間攪拌した。反応完結をTLCで確認した後、この混合物に1N塩酸水溶液(50mL)を入れた。得られる混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濾過した。
【０１０４】
濾液を減圧濃縮して得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝2/3)で精製して、4-メタンスルホニルアミノベンジルシアナイド(1.35g、85%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.34(d, 2H, J=8.4Hz), 7.24(d, 2H, J=8.7Hz), 6.51(bs, 1H), 3.74(s, 2H), 3.03(s, 3H)。
【０１０５】
第2段階：4-メタンスルホンアミノフェネチルアミンの合成
4-メタンスルホニルベンジルシアナイド(200mg)をラネーニッケル(触媒量)とともにメタノール(15mL)に加え、反応器を水素気体雰囲気にしながら混合物を6時間攪拌した。反応完結の確認後、得られる混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。精製しない濃縮物を用いて、次の手順を行った。
【０１０６】
第3段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノフェネチル)チオウレア(5-8)の合成
第2段階で製造した4-メタンスルホンアミノフェネチルアミン(200mg)を4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(190mg)とともに酢酸エチル(30mL)に溶解し、6時間反応させた。反応を完結した後、得られる混合物を減圧濃縮して得られた残査を、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/2)で精製して、化合物5-8(210mg、53%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.38(d, 2H, J=8.4Hz), 7.21(d, 2H, J=8.4Hz), 7.14(s, 4H), 6.56(s, 1H), 6.05(brs, 1H), 5.69(brs, 1H), 4.51(brs, 2H), 3.72(d, 2H, J=4.8Hz), 2.99(s, 3H), 2.86(t, 2H, J=6.9Hz), 1.32(s, 9H)。
【０１０７】
実施例37：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2-メタンスルホニルアミノフェネチル)チオウレア(5-9)の合成
【化１６６】
0005001505.tif 000125
第1段階：(2-メタンスルホニルアミノフェニル)アセトニトリルの合成
2-アミノフェニルアセトニトリル(500mg)をジクロロメタン(20mL)に溶かした氷冷溶液に、アルゴンガス雰囲気下で、トリエチルアミン(330μl)とメタンスルホニルクロライド(530μl)を入れて、この混合物を16時間攪拌した。TLCで反応終結を確認後、1N塩酸水溶液(30mL)を入れて希釈させ、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出する。有機層をブライン(brine)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/2)で精製して、(2-メタンスルホニルアミノフェニル)アセトニトリル(573mg、72%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.56(m, 1H), 7.37(m, 3H), 6.55(brs, 1H), 3.99(s, 2H), 3.06(s, 3H)。
【０１０８】
第2段階：2-メタンスルホニルアミノフェネチルアミンの合成
(2-メタンスルホニルアミノフェニル)アセトニトリル(300mg)を10%パラジウム/炭素(触媒量)とともにメタノール(20mL)に入れて、水素気体雰囲気下で48時間攪拌した。TLCで反応完結を確認後、得られる混合物をセライトで濾過して濾液を減圧濃縮させた。精製しない濃縮物を用いて、次の反応を行った。
【０１０９】
第3段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2-メタンスルホニルアミノフェネチル)チオウレア(5-9)の合成
第2段階で得られた2-メタンスルホニルアミノフェネチルアミン(200mg)とt-ブチルベンゼンイソチオシアネート(192mg)を酢酸エチル(20mL)に溶解し、6時間攪拌した。反応完結の確認後、得られる混合物を減圧濃縮して濃縮液をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝2/3)で精製して、化合物5-9(165mg、42%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.28(m, 8H), 6.38(brs, 1H), 4.74(s, 1H), 4.72(s, 1H), 3.79(m, 2H), 3.14(m, 4H), 3.01(s, 3H), 1.31(s, 9H)。
【０１１０】
実施例38：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メチルスルファニルカルボニルアミノベンジル)チオウレア(6-5)の合成
【化１６７】
0005001505.tif 000126
第1段階：(4-ニトロベンジル)カルバミン酸t-ブチルエステル(6-2)の合成
4-ニトロベンジルアミン塩酸塩(110mg)をジクロロメタン(2mL)に溶かして、ジメチルアミノピリジン(14mg)とジ-t-ブチルジカーボネイト(382mg)を入れた後に、トリエチルアミン(200μl)を入れ、室温で3時間攪拌した。反応終結後、生じる混合物を減圧濃縮して得られた残査を酢酸エチル/ヘキサン（1/3）の混合溶出液を用いてクロマトグラフして、化合物6-2(88.3mg、66%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.18 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.8Hz) 4.40 (d, 2H, J=6.3Hz), 1.45 (s, 9H)。
【０１１１】
第2段階：(4-メチルスルファニルカルボニルアミノベンジル)カルバミン酸t-ブチルエステル(6-3)の合成
第1段階で製造した化合物6-2(88.3mg)をメタノール(2mL)に溶かした後、触媒量の10%パラジウム/炭素を加えて、水素気体雰囲気下で室温で30分間攪拌した。得られる混合物をエーテルで希釈してセライトで濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物(76mg)を得た。精製していない、得られた化合物をジクロロメタン(1mL)に溶かし、この溶液にメチルクロロチオールギ酸(100μl)とピリジン(49μl)を入れた。室温で1時間攪拌した後、得られる混合物はジクロロメタンで抽出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残査はカラムクロマトグラフ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/l)して、化合物6-3(22mg、22%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.36 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J=8.3Hz), 4.25 (s, 2H), 2.40 (s, 3H) 1.44 (s, 9H)。
【０１１２】
第3段階：4-メチルスルファニルカルボニルアミノベンジルアミン塩酸塩(6-4)の合成
第2段階で製造した化合物6-3(22mg)を酢酸エチル(1mL)に溶かして、この溶液に5N塩酸水溶液(1mL)を入れた。この混合物を60℃で1時間攪拌し、減圧濃縮して化合物6-4(15mg、100%)を得た：
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.65 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.49 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.05(s, 2H) 2.35(s, 3H)。
【０１１３】
第4段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メチルスルファニルカルボニルアミノベンジル)チオウレア(6-5)の合成
第3段階で製造した化合物6-4(15mg)をジクロロメタン(1mL)に希釈し、この溶液に4-t-ブチルイソチオシアネート(20mg)とトリエチルアミン(100μl)を加えた後、室温で1時間攪拌した。得られる混合物を減圧濃縮し、得られた残査を酢酸エチル/ヘキサン（1/3）でカラムクロマトグラフして、化合物6-5(20mg、83%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.16-7.35 (m, 8H), 4.56 (br, 4H), 2.35 (s, 3H),  1.26 (s, 9H)。
【０１１４】
実施例39：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-グアニジノベンジル)チオウレア(7-6)の合成
【化１６８】
0005001505.tif 000127
第1段階：4-(1,3-ビス(t-ブトキシカルボニル)-2-グアニジノ)フェニルヨード(7-2)の合成
4-ヨードアニリン7-1(100mg)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶かし、この溶液に1,3-ビス(t-ブトキシカルボニル)-2-メチル-2-チオシュードウレア(200mg)、塩化水銀(II)(186mg)、およびトリエチルアミン(200μl)を入れて、1時間攪拌した。反応終結後、得られる混合物を50℃以下で減圧濃縮し、得られた残査を酢酸エチル/ヘキサン（1/3）でクロマトグラフして、化合物7-2(137mg、66%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 11.60 (br, 1H) 10.33 (br, 1H), 7.58-7.63 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.35-7.38 (d, 2H, J=8.8Hz), 1.51 (s, 9H), 1.48 (s, 9H)。
【０１１５】
第2段階：4-[1,3-ビス(t-ブトキシカルボニル)-2-グアニジノ]ベンゾニトリル(7-3)の合成
第1段階で製造した化合物7-2(137mg)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶かし、シアン化亜鉛(II)(40mg)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(14mg)を加えた後、80℃で1時間攪拌した。水で反応を終結させた。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残査を酢酸エチル/ヘキサン（1/3）でカラムクロマトグラフして、化合物7-3(95mg、89%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 11.58 (br, 1H) 10.62 (br, 1H), 7.76-7.79 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.58-7.61 (dd, 2H, J=2.0, 6.8Hz), 1.52 (s, 9H), 1.50 (s, 9H)。
【０１１６】
第3段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-(1,3-ビス(t-ブトキシカルボニル)-2-グアニジノ)ベンジル)チオウレア(7-5)の合成
第2段階で製造した化合物7-3(20mg)をメタノール(2mL)に溶かし、触媒量のパラジウム/炭素を加えて、水素気体雰囲気下で室温で30分間攪拌した。得られる混合物をエーテルで希釈してセライトで濾過した後、減圧濃縮して化合物7-4を得た。化合物7-4をジクロロメタン(3mL)で希釈した。ここに4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(40mg)を加えて、混合物を室温で1時間攪拌した。得られる混合物をを減圧濃縮し、得られた残査を酢酸エチル/ヘキサン（1/3）でクロマトグラフして、化合物7-5(35mg、95%)を得た：
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.18-7.49 (m, 8H), 4.66-4.69 (br, 4H), 1.56 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (s, 9H)。
【０１１７】
第4段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-グアニジノベンジル)チオウレア(7-6)の合成
第3段階で製造した化合物7-5(35mg)を酢酸エチル(1.0mL)に溶かして、この溶液に5N塩酸水溶液(1mL)を入れた。混合物を60℃で1時間攪拌した後、減圧濃縮して化合物7-6(18mg、100%)を得た：
1H NMR(300MHz, アセトン-d6) : δ 7.07-7.37 (m, 8H), 4.73(s, 2H),  4.66 (s, 2H), 1.17 (s, 9H)。
【０１１８】
実施例40：1-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]-3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(8-4)の合成
【化１６９】
0005001505.tif 000128
第1段階：(4-アミノベンジル)カルバミン酸-t-ブチルエステル(8-1)の合成
4-アミノベンジルアミン(1.02g)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、ジ-t-ブチルジカーボネイト(2.002g)を加えて、2時間室温で攪拌した。得られる混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝2/3)で精製して、黄色固体化合物8-1(1.78g、96%)を得た：
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.09-7.05 (m, 2H), 6.6-6.62 (m, 2H),  4.70 (brs, 1H), 4.18(d, 2H, J = 5.7Hz), 3.64(brs, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０１１９】
第2段階：(4-メタンスルホニルアミノベンジル)カルバミン酸t-ブチルエステル(8-2)の合成
化合物8-1(1g)を無水ジクロロメタンに溶かし、溶液を0℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン(630μl)とメタンスルホニルクロライド(350μl)を順に入れた後、24時間室温で攪拌した。TLCで反応終結を確認した後、得られる混合物を塩酸溶液で中和して水で希釈した後、ジクロロメタンで3回抽出した。抽出した有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾燥させた。得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製して、白色固体化合物8-2(1.28g、95%)を得た：
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.1-7.3 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.88 (brs, 1H),  4.28 (d, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
【０１２０】
第3段階：4-メタンスルホニルアミノベンジルアンモニウムトリフルオロアセテート(8-3)の合成
(4-メタンスルホニルアミノベンジル)カルバミン酸t-ブチルエステル8-2(500mg)を無水ジクロロメタン(30mL)に溶かした後、0℃に冷却し、ここにトリフルオロ酢酸(5mL)を徐々に加えた。この混合物を0℃で1時間30分間攪拌し、TLCで反応完結を確認した後、溶媒を減圧濃縮して、オレンジ色の残査を得た。残査をエーテルで洗浄して濾過して、ピンク色固体化合物8-3(420mg、80%)を得た：
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (brs, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.22 (d, 2H),  3.97 (s, 2H), 2.99 (s, 3H)。
【０１２１】
第4段階：1-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]-3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(8-4)の合成
化合物8-3(500mg)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶かし、トリエチルアミン(230μl)を入れて1時間程度攪拌した。ここに2-(2-イソチオシアナトエチル)-1-メチル-1H-ピロール(280mg)を付加し、酢酸エチル(10mL)をさらに入れた。混合物を12時間攪拌し、減圧濾過した後、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝4/1)で精製して、赤色固体の化合物8-4(146mg、25%)を得た：
1H NMR (300MHz, CH3COCH3-d6): δ 7.32(m, 4H), 7.16(m, 1H),  6.42(d, 1H, J=2.1Hz), 6.02(d, 1H, J=1.95Hz), 4.76(m, 2H), 3.89(m, 2H), 3.81(m, 2H), 3.01(m, 2H),  2.96(s, 3H)。
【０１２２】
実施例41：1-(4-アミノベンジル)-3-(4-t-ブチルベンジル)チオウレア(9a)の合成
【化１７０】
0005001505.tif 000129
4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(100mg)をジクロロメタン(3mL)に溶かした後、0℃に冷却した。この溶液に4-ニトロベンジルアミン(75mg)を加えた後、室温で6時間攪拌した。反応完結後、ジクロロメタンを減圧蒸発させ、残りの残査をメタノール(3mL)に溶かした。この溶液に触媒量の5%プラチニウム/炭素を入れて、大気圧下で水素化反応させた。反応終結後、メタノールを減圧蒸発させて、得られた残査をカラムクロマトグラフ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)して、137mgの化合物9aを白色の固体(収率：85%)として得た：
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 6.70-7.40(m, 8H), 6.00-6.40(br, 2H), 4.55(br, 2H), 4.45(br, 2H), 1.28(s, 9H)：
MS(EI) m/e 327 [M+]。
【０１２３】
実施例42：1-(4-アセチルアミノベンジル)-3-(4-t-ブチルベンジル)チオウレア(9b)の合成
【化１７１】
0005001505.tif 000130
化合物9a(100mg)とトリエチルアミン(50mg)をジクロロメタン(3mL)に溶かし0℃に冷却した。この溶液に無水酢酸(35mg)を加えた。反応終結後、ジクロロメタノールを減圧蒸発させ、得られた残査をカラムクロマトグラフ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)して、化合物9b(107mg、95%)を白色の固体として得た：
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.31(s, 1H), 7.87(br, 2H), 7.50(d, 2H, J=8.40 Hz), 7.32(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.16-7.17(m, 4H), 4.59(br, 4H), 2.01(s, 3H), 1.25(s, 9H)：
MS(EI) m/e 369 [M+]。
【０１２４】
実施例43：1-(4-(N,N-ジメタンスルホニル)アミノベンジル)-3-(4-t-ブチルベンジル)チオウレア(9c)の合成
【化１７２】
0005001505.tif 000131
4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(100mg)をジクロロメタン(3mL)に溶かし、0℃に冷却した。この溶液に(N,N-ジメチルスルホニル-4-アミノ)ベンジルアミン(136mg)を加えた後、室温で6時間攪拌した。反応完結後、ジクロロメタンを減圧蒸発させて、得られた残査をカラムクロマトグラフ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)して、184mg(75%)の化合物9cを白色の固体として得た：
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.00-7.35(m, 8H), 6.30(br, 2H), 4.66(s, 2H),  4.49(s, 2H), 3.26(s, 6H), 1.22(s, 9H); MS(EI) m/e 469 [M+]
【化１７３】
0005001505.tif 000132
【表】
0005001505.tif 000133
【化１７４】
0005001505.tif 000134
【化１７５】
0005001505.tif 000135
【化１７６】
0005001505.tif 000136
【化１７７】
0005001505.tif 000137
【化１７８】
0005001505.tif 000138
【０１２５】
実施例49：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[2-ヒドロキシ-4-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノベンジル]チオウレア(10-4)の合成
【化１７９】
0005001505.tif 000139
2-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(1.67g)、t-ブチルジフェニルシリルクロライド(TBDPSC1)(2.65g)およびイミダゾール(681mg)をジクロロメタン(100mL)に溶かし、この溶液を室温で18時間攪拌した。沈殿物を濾過して濾液を減圧濃縮した。得られた残査を、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製し、化合物10-1(4.00g、99%)を得た。化合物10-1(3.00g)をパラジウム/炭素触媒下で還元してアミンを得た。このアミンをテトラヒドロフラン(15mL)に溶かして、Boc2O(950mg)を添加した後、室温で18時間攪拌した。この混合物に水(20mL)と酢酸エチル(10mL)を添加した。この混合物から有機層を分離して、水溶液層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。混合された有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製し、化合物10-2(380mg、20%)と10-3(764mg、41%)を得た。化合物10-2を酢酸エチル(10mL)に溶かして、この溶液にt-ブチルベンジルイソチオシアネート(150mg)を添加した後、 室温で18時間攪拌した。得られる混合物を減圧濃縮して得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製し、チオウレア化合物(300mg、56%)を得た。この化合物(300mg)をTHF(5.0mL)に溶かした後、テトラブチルアンモニウムフロライド(131mg)を添加し、室温で45分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応を終結させて、水溶液層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。混合された有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧濃縮した。得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物10-4(52mg、27%)を得た：
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.35(d, J=8.4Hz, 2H), 7.20(d, J=8.4Hz, 2H), 7.07(dd, J=2.7, 8.4Hz, 1H), 6.94(d, J=8.4Hz, 1H), 6.89(d, J=2.7Hz, 1H), 6.01(bs, 1H), 5.19(bs, 1H), 4.83(d, J=5.7Hz, 2H), 4.15(d, J=6.6Hz, 2H), 1.44(s, 9H), 1.30(s, 9H)。
【０１２６】
実施例50：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[2-ヒドロキシ-4-メタンスルホニルアミノベンジル]チオウレア(10-6)の合成
【化１８０】
0005001505.tif 000140
第1段階：2-(N-t-ブチルオキシカルボニルアミノ)メチル-4-メタンスルホニルアミノ-1-t-ブチルジフェニルシリルオキシベンゼン(10-5)の合成
実施例49で得られた化合物10-3(700mg)をジクロロメタン(10mL)に溶かして、0℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を添加した。混合物を2時間攪拌して減圧濃縮した。得られた残査(186mg)をTHF(2.0mL)に溶かし、トリエチルアミン(90μl)を添加して、12時間攪拌した。Boc2O(68mg)を添加して室温で10時間攪拌した。得られる混合物に水(10mL)と酢酸エチル(10mL)を添加した後、有機層を分離して水溶液層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。混合された有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/2)で精製し、Bocで保護されたアルキルアミンの中間物質(100mg、69%)を得た。この化合物とトリエチルアミン(40μl)をジクロロメタン(2.0mL)に溶かして、0℃に冷却した後、メタンスルホニルクロライド(20μl)を添加して室温で2時間攪拌した。水を添加して反応を終結させた。有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝3/2)で精製し、化合物10-5(69mg、60%)を得た：
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.68(m, 4H), 7.40(m, 6H), 7.12(d, J=3.0Hz, 1H), 6.73(dd, J=3.0, 8.7Hz, 1H), 6.40(d, J=8.7Hz, 1H), 6.04(s, 1H), 4.94(bs, 1H), 4.46(d, J=5.4Hz, 2H), 2.90(s, 3H), 1.48(s, 9H), 1.11(s, 9H)。
【０１２７】
第2段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[2-ヒドロキシ-4-メタンスルホニルアミノベンジル]チオウレア(10-6)の合成
化合物10-5(90mg)をTHF(2.0mL)に溶かした後、テトラブチルアンモニウムフロライド(200μl)を添加して、室温で45分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を終結させて、水溶液層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。混合された有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製して、フェノール化合物(38mg、71%)を得た。 この化合物をジクロロメタン(3.0mL)に溶かして、0℃に冷却した。この溶液にトリフルオロ酢酸(500μl)を添加して2時間攪拌し、減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチル(2.0mL)に溶かし、トリエチルアミン(16μl)を添加し1時間攪拌した。この溶液に、t-ブチルベンジルイソチオシアネート(25mg)を酢酸エチル(1.0mL)に溶かした溶液を徐々に添加し、室温で18時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/3)で精製し、化合物10-6(37mg、73%)を得た：
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.35(d, J=8.1Hz, 2H), 7.19(d, J=8.1Hz, 2H), 7.06(d, J=2.4Hz, 1H), 7.00(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.89(d, J=8.4Hz, 1H), 6.31(bs, 1H), 6.23(bs, 1H), 4.80(d, J=6.3Hz, 2H), 4.49(bs, 2H), 2.94(s, 3H), 1.30(s, 9H)。
【０１２８】
実施例51：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(11-2)の合成
【化１８１】
0005001505.tif 000141
第1段階：2,4-ジフルオロ-3-[N-(t-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]アニリン(11-1)合成
2,6-ジフルオロ-3-ニトロベンゾニトリル(921mg)と10%パラジウム/炭素(200mg)をメタノール(15mL)中で混合し、この混合物に、c-HCl(900μl)を添加して水素雰囲気下で1日間攪拌した。この混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過させた。濾液を1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、有機層を分離した。水溶液層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。混合された有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィ(メタノール/酢酸エチル＝2/1)で精製して、アミン塩(580mg、50%)を得た。 得られたアミン塩をテトラヒドロフラン(5.0mL)に溶かして、トリエチルアミン(700μl)を添加した後、室温で12時間攪拌した。この溶液にBoc2O(548mg)を添加して、混合物を室温で10時間攪拌した。この溶液に水(10mL)と酢酸エチル(10mL)を添加した後、有機層を分離した。水溶液層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製して、Bocで保護された中間物質11-1(531mg、82%)を得た：
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.67(m, 2H), 4.86(bs, 1H), 4.39(d, J=4.8Hz, 2H), 3.59(bs, 2H), 1.44(s, 9H)。
【０１２９】
第2段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(11-2)の合成
化合物11-1(531mg)をメシル化し、トリフルオロ酢酸で処理してBocを除去した後、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネートをそれらと反応させて、化合物11-2(145mg、16%)を得た：
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.50(dt, J=5.7, 9.0Hz, 1H), 7.38(d, J=8.1Hz, 2H), 7.22(d, J=8.1Hz, 2H), 6.90(dt, J=1.8, 9.0Hz, 1H), 6.41(bs, 1H), 6.14(bs, 1H), 6.02(bs, 1H), 4.79(d, J=5.7Hz, 2H), 4.55(bs, 2H), 3.00(s, 3H), 1.32(s, 9H)。
【０１３０】
実施例52：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(12-3b)の合成
【化１８２】
0005001505.tif 000142
第1段階：3-アミノメチル-フェニルアミン(12-1b)の合成
3-ニトロベンズアルデヒド(1.51g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(1.29g)をメタノール(100mL)に溶かした後、ピリジン(2.37g)を室温で徐々に添加した後、18時間攪拌した。得られる混合物は減圧濃縮した。残査を酢酸エチル(30mL)に溶かして、水(10mL×2)と硫酸銅飽和水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製して、オキシム(1.66g)を得た。得られたオキシムをメタノール(20mL)に溶かして、この溶液に10%パラジウム/炭素(414mg)を添加した後、水素雰囲気下で室温で3日間攪拌した。この反応混合物を濾過して沈殿物を除去し、濾液を減圧濃縮して化合物12-1b(643mg、53%)を得た：
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 7.08(t, J=8.1Hz, 1H), 6.66(m, 2H), 6.55 (d, J=8.1Hz, 1H), 2.40 (bs, 2H)。
【０１３１】
第2段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(12-3b)の合成
化合物12-1b(643mg)をテトラヒドロフラン(6.0mL)に溶かし、Boc2O(1.26g)を室温で徐々に添加した後、18時間攪拌した。得られる混合物を減圧濃縮して、得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製し、Bocで保護された中間物質(622mg)を得た。中間物質とトリエチルアミン(500μl)をジクロロメタン(20mL)に溶かして、0℃に冷却した。この溶液にメタンスルホニルクロライド(300μl)を添加して、室温で50分間攪拌した。水を添加して反応を終結させた。有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/l)で精製して、化合物12-2b(871mg、47%)を得た。化合物12-2bをジクロロメタン(15mL)に溶かして、0℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸(3.0mL)を添加して2時間攪拌した。得られる混合物は減圧濃縮して、残査を酢酸エチル(10mL)に溶かした後、トリエチルアミン(140μl)を添加して1時間攪拌した。この溶液に、t-ブチルベンジルイソチオシアネート(421mg)を酢酸エチル(2mL)に溶かした溶液を徐々に添加し、室温で18時間攪拌した。得られる混合物を減圧濃縮して、得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物12-3b(385mg、95%)を得た：
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.33(d, J=8.4Hz, 2H), 7.25(t, J=8.1Hz, 1H), 7.18(d, J=8.4Hz, 2H), 7.13(m, 2H), 7.03(d, J=7.5Hz, 1H), 6.31(bs, 2H), 4.66(d, J=5.1Hz, 2H), 4.58(d, J=4.8Hz, 2H), 2.95(s, 3H), 1.29(s, 9H).
【０１３２】
上記に記載した合成方法に従って、実施例53〜実施例59の化合物12-3aおよび12-3c〜12-3gを合成した。
【化１８３】
0005001505.tif 000143
【表】
0005001505.tif 000144
【化１８４】
0005001505.tif 000145
【化１８５】
0005001505.tif 000146
【化１８６】
0005001505.tif 000147
【化１８７】
0005001505.tif 000148
【化１８８】
0005001505.tif 000149
【化１８９】
0005001505.tif 000150
【０１３３】
実施例59：1-(4-t-ブチル-2-メトキシベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(13-4a)の合成
【化１９０】
0005001505.tif 000151
第1段階：4-t-ブチル-2-メトキシベンゾニトリル(13-2a)の合成
4-t-ブチル-2-ヒドロキシベンゾニトリル(1.16g)と炭酸カリウム(376mg)をジメチルホルムアミド(4mL)に溶かして、ヨードメタン(idomethane)(226μl)を滴加した後、50℃で2時間攪拌した。得られる混合物を濾過して残りの炭酸カリウムを除去し、減圧濃縮した。得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝10/1)で精製し、化合物13-2a(167mg、97%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.45(d, 1H, J=8.0Hz), 7.01(dd, 1H, J=1.7, 8.2Hz), 6.94(d, 1H, J=1.5 Hz), 3.92(s, 3H), 1.31(s, 9H)。
【０１３４】
第2段階：4-t-ブチル-2-メトキシベンジルアミン(13-3a)の合成
リチウムアルミニウムハイドライド(50mg)をエーテル(2mL)に懸濁して、0℃に冷却した。この懸濁液に第1段階により製造した化合物13-2a(167mg)をエーテル(2mL)に溶かした溶液を滴加し、この混合物を2時間還流した。反応終結後、5N-ナトリウムヒドロキシド水溶液で反応液を塩基性化した。次にロシェル水溶液を入れて室温で1時間攪拌した。次いで、得られる混合物をエーテル(50mL×3)で抽出した後、減圧濃縮して化合物13-3a(120mg、71%)を得た。精製しない化合物13-3aを用いて、次の第3段階反応を進ませた。
【０１３５】
第3段階：1-(4-t-ブチル-2-メトキシベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(13-4a)の合成
第2段階の方法により製造した化合物13-3a(132mg)をジクロロメタン(5mL)に溶かし、トリエチルアミン(143μl)と4-メタンスルホンアミノベンジルイソチオシアネート(165mg)を順に加えた後、3時間室温で攪拌した。反応液を減圧下で蒸発させ、得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製し、化合物13-4a(190mg、70%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.11-7.32(m, 5H), 6.96(d, 1H, J=7.0Hz), 6.82 (s, 1H), 4.67(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.62(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.2(s, 9H) ; MS(FAB) m/e 436[M++1]。
【０１３６】
実施例60〜実施例69の化合物はスキーム13に示される。各実施例の第1段階において、化合物13-2b〜13-2kは、実施例59の第1段階と類似の方法で合成され、その物性とスペクトルデータを下記の表に示す。また、各実施例の第2段階ではアミン合成は、実施例59の第2段階と類似の方法で行われ、得られたアミン化合物を精製せずに用いて、続く第3段階を行った。実施例60〜実施例69で、最終化合物13-4b〜13-4kは第2段階により調製されたアミンを利用した点を除いて、実施例59の第3段階と類似の方法で合成され、その物性とスペクトルデータを下記の表に示す。
【化１９１】
0005001505.tif 000152
【表】
0005001505.tif 000153
【化１９２】
0005001505.tif 000154
【表】
0005001505.tif 000155
【化１９３】
0005001505.tif 000156
【化１９４】
0005001505.tif 000157
【化１９５】
0005001505.tif 000158
【化１９６】
0005001505.tif 000159
【化１９７】
0005001505.tif 000160
【化１９８】
0005001505.tif 000161
【化１９９】
0005001505.tif 000162
【化２００】
0005001505.tif 000163
【化２０１】
0005001505.tif 000164
【化２０２】
0005001505.tif 000165
【０１３７】
実施例70：1-(2-アセトキシメチル-4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンゼン)チオウレア(13-9a)の合成
【化２０３】
0005001505.tif 000166
第1段階：4-t-ブチル-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾニトリル(13-5)の合成
4-t-ブチル-2-ヒドロキシベンゾニトリル(800mg)をジクロロメタン(16mL)に溶かし、0℃に冷却した。この溶液にトリエチルアミン(633μl)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(trifluoromethanesulfonic anhydride)(764μl)を順に入れた後、1時間攪拌した。この反応液を減圧蒸発して得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝10/1)で精製し、化合物13-5(1.30g、93%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.67(d, 1H, J=8.0Hz), 7.49(dd, 1H, J=1.7, 8.3Hz), 7.43(d, 1H, J=1.5Hz), 1.34(s, 9H)。
【０１３８】
第2段階：メチル-5-t-ブチル-2-シアノベンゾエイト(13-6)の合成
第1段階に記載したのと同じ方法により製造した化合物13-5(1.30g)を、パラジウムアセテート(28mg)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(141mg)と混合し、反応器の雰囲気を一酸化炭素雰囲気にした。この混合物に、ジメチルスルホキシド(25mL)を加えて溶かした。この溶液に攪拌しながらトリエチルアミン(1.77mL)とメタノール(3.42mL)を連続して加えて、混合物を50℃で4時間攪拌した。得られる混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧蒸発した。得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝20/1)で精製し、化合物13-6(400mg、44%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ8.13(d, 1H, J=2.0Hz), 7.72(d, 1H, J=8.1Hz), 7.64(dd, 1H, J=2.2, 8.2Hz), 3.99(s, 3H), 1.34(s, 9H)。
【０１３９】
第3段階：(2-アミノメチル-5-t-ブチルフェニル)メタノール(13-7)の合成
リチウムアルミニウムハイドライド(105mg)をエーテル(3mL)に懸濁し、0℃に冷却した。この懸濁液に第2段階により製造した化合物13-6(400mg)をエーテル(4mL)に溶かした溶液を滴加し、2時間還流した。反応終結後、5N水酸化ナトリウム水溶液で反応混合物を塩基性化して、次いでロシェル水溶液を入れて1時間攪拌した。その後、得られる混合物はエーテル(50mL×3)で抽出し、減圧下で濃縮して化合物13-7(320mg、90%)を得た。精製していない化合物13-7を用いて、次の第4段階反応を進ませた。
【０１４０】
第4段階：1-(4-t-ブチル-2-ヒドロキシメチルベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(13-8)の合成
第3段階の方法により製造した化合物13-7a(320mg)をジクロロメタン(7mL)に溶かし、この溶液に、トリエチルアミン(231μl)と4-メタンスルホンアミノベンジルイソチオシアネート(401mg)を順に加えた後、3時間室温で攪拌した。この反応液を減圧蒸発して得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物13-8(460mg、64%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.38-7.00 (m, 7H), 4.75-4.60(m, 4H),  4.50(s, 2H), 2.92(s, 3H), 1.25(s, 9H)。
【０１４１】
第5段階：1-(2-アセトキシメチル-4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンゼン)チオウレア(13-9a)の合成
1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(68mg)をジクロロエタン(1mL)に溶かして攪拌し、0℃に冷却した。この溶液に、第4段階に記載したのと同じ方法により製造した、化合物13-8(130mg)と4-(ジメチルアミノ)ピリジン(4mg)のジクロロメタン(3mL)中の混合溶液を滴加した後、酢酸(34μl)を加えた。この混合物を室温で12時間攪拌してから減圧濃縮した。得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝3/2)で精製し、化合物13-9a(52mg、37%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.40-7.06(m, 7H), 5.10(s, 2H), 4.68(s, 4H),  2.30(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.30(s, 9H) ; MS(FAB) m/e 478 [M++1]。
【０１４２】
実施例71 : 1-(2-トリメチルアセトキシメチル-4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノベンゼン)チオウレア(13-9b)の合成
【化２０４】
0005001505.tif 000167
実施例70の第5段階と類似の方法で化合物13-8(130mg)とトリメチル酢酸(45mg)を反応させて、化合物13-9b(110mg、71%)を合成した：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.43-7.07(m, 7H), 5.10(s, 2H), 4.72(s, 2H),  4.66(s, 2H), 2.97(s, 3H), 1.29(s, 9H), 1.12(s, 9H) ; MS(FAB) m/e 520 [M++1]。
【０１４３】
実施例72：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メチルチオベンジル)チオウレア(14-3)の合成
【化２０５】
0005001505.tif 000168
第1段階：2-(4-メチルチオベンジル)イソインドール-1,3-ジオン(14-1)の合成
(4-メチルチオ)ベンジルアルコール(1.54g)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶かした後、フタルイミド(1.47g)とトリフェニルホスフィン(2.62g)を加えた。この混合物に無水テトラヒドロフラン(4mL)に溶かしたジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(2.02g)の溶液を徐々に滴加して室温で攪拌した。18時間後反応混合物を濃縮して、残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝5/1)で精製して、白色固体(2.00g、71%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.86-7.68(m, 4H), 7.38-7.35(m, 2H), 7.22-7.18(m, 2H), 4.79(s, 2H), 2.44(s, 3H)。
【０１４４】
第2段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メチルチオベンジル)チオウレア(14-3)の合成
2-(4-メチルチオベンジル)イソインドール-1,3-ジオン14-1(1.67g)をエタノール(10mL)に溶かし、ヒドラジン水和物(300mg)を加えた後、還流した。24時間後、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、2N塩酸溶液で洗った。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィで精製して、液体（0.8g）を得た。 得られた液体混合物(400mg)をジクロロメタン(20mL)に溶かして、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(0.54g)を加えて、室温で24時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残査をカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン)で精製して、白色固体として化合物14-3(0.52g、56%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.37-7.15(m, 8H), 6.00(brs, 2H), 4.60-4.50(m, 4H), 2.47(s, 3H), 1.31(s, 9H)。
【０１４５】
実施例73：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エチル]チオウレア(14-6)の合成
【化２０６】
0005001505.tif 000169
第1段階：5-(2-メチルスルホニルオキシエチル)-4-メチルチアゾールの合成
2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エタノール(5.01g)をジクロロメタン(100mL)に溶かして、トリエチルアミン(5.06g)を加えた後、反応器の温度を0℃に調節した。得られた溶液にメタンスルホニルクロライド(4.58g)を滴加した後、室温まで温度を上げながら21時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/3)で精製して、薄い黄色の液体として5-(2-メチルスルホニルオキシエチル)-4-メチルチアゾール(5.18g、67%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.63(s, 1H), 4.37(t, 3H, J= 6Hz), 3.23(t, 3H, J= 6Hz), 2.97(s, 3H), 2.43(s, 3H)。
【０１４６】
第2段階：2-[2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオン(14-4)の合成
5-(2-メチルスルホニルオキシエチル)-4-メチルチアゾール(4.17g)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶かして、フタルイミドカリウム塩(3.84g)を加えた後、70℃で5時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、水を加えて沈殿物を形成させた。得られる混合物を濾過して沈殿物を集めた。得られた沈殿物をジクロロメタンに溶かした後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し結晶化(ジクロロメタン/ペトロリウムエーテル)して、薄い黄色の固体として化合物14-4(3.77g、74%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.57(s, 1H), 7.86-7.70(m, 4H), 3.91 (t, 3H, J= 6Hz), 3.18(t, 3H, J= 6Hz), 2.38(s, 3H)。
【０１４７】
第3段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エチル]チオウレア(14-6)の合成
2-[2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオン(3g)をメタノール(10mL)とテトラヒドロフラン(10mL)に溶かした後、ヒドラジン水和物(610mg)を滴加して、20時間攪拌した。得られた溶液に2N塩酸水溶液(6mL)を加えて3時間攪拌した後、減圧濃縮して黄色固体状の反応混合物(3.5g)を得た。得られた混合物(140mg)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶かした後、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(0.2g)と少量のトリエチルアミンを加えて、室温で21時間攪拌した。得られる混合物をジクロロメタンで希釈して水で洗浄し、乾燥させて減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製して、液体状の化合物14-6(0.07g)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.53(s,1H), 7.38-7.18(m, 4H), 6.25(brs, 1H),  5.77(brs, 1H), 4.49(s,2H), 3.78-3.73(m, 2H), 3.08(t, 2H, J=6Hz), 2.36(s, 3H), 1.31 (s, 9H)。
【０１４８】
実施例74：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-((2-クロロ-5-ピリジニル)メチル)チオウレア(14-9)の合成
【化２０７】
0005001505.tif 000170
第1段階：((2-クロロ-5-ピリジニル)メチル)イソインドール-1,3-ジオン(14-7)の合成
2-クロロ-5-クロロメチルピリジン(5g)をジメチルホルムアミド(60mL)に溶かした後、フタルイミド(6.29g)を加えて、室温で17時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧下で除去し、残査を水とジクロロメタンで抽出して白色固体(6.2g、74%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.50-8.49(m, 1H), 7.88-7.72(m, 5H), 7.30-7.26(m, 1H), 4.83(s, 2H), 2.44(s, 3H)。
【０１４９】
第2段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-((2-クロロ-5-ピリジニル)メチル)チオウレア(14-9)の合成
((2-クロロ-5-ピリジニル)メチル)イソインドール-1,3,-ジオン(4.7g)をメタノール(100mL)に溶かした後、ヒドラジン水和物(7.7mL)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応溶液を水とジクロロメタンで抽出して減圧濃縮して、1.4gの液体を得た。得られた液体混合物（66mg）をジクロロメタン(5mL)に溶かして、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(95mg)を加えた後、室温で24時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製して、白色固体として化合物14-9(45mg、28%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.16-8.15(m, 1H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.38-7.18(m, 4H), 6.48(brs, 2H), 6.21(brs, 2H), 4.74(d, 2H, J=5.7Hz), 4.54(d,2H, J=4.5Hz), 1.29(s, 9H)。
【０１５０】
実施例75：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2-(チオモルホリン-4-イル)エチル)チオウレア(15-3)の合成
【化２０８】
0005001505.tif 000171
第1段階：2-(2-(チオモルホリン-4-イル)エチル)イソインドール-1,3-ジオン(15-1)の合成
チオモルホリン(3.75g)をアセトン(100mL)に溶かした後、無水炭酸カリウム(5.52g)と2-(ブロモエチル)フタルイミド(9.22g)を加えて、26時間還流した。得られた混合物を濾過して濃縮した後、ジクロロメタンに溶かして水で洗浄し、乾燥させて減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製して、黄色固体として化合物15-1(2g、20%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.87-7.70(m, 4H), 3.80(t, 2H, J=6.6Hz), 2.79-2.57(m, 10H)。
【０１５１】
第2段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2-(チオモルホリン-4-イル)エチル)チオウレア(15-3)の合成
2-(2-チオモルホリン-4-イルエチル)イソインドール-1,3-ジオン15-1(2.76g)をメタノール(20mL)とテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に溶かした後、ヒドラジン水和物(550mg)を滴加して21時間攪拌した。得られた溶液に2N塩酸水溶液(6mL)を加えて3時間攪拌した後、減圧濃縮した。濃縮物に水(15mL)を加えて溶けない物質は濾過して除いた。濾液を濃縮して、固体状の反応混合物(1.62g)を得た。得られた混合物(150mg)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶かした後、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(210mg)と少量のトリエチルアミンを加えて、室温で23時間攪拌した。得られる混合物をジクロロメタンで希釈して水で洗った後、減圧濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/3)で精製して、白色固体として化合物15-3(0.12g)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.42-7.26(m, 4H), 6.32(brs, 1H), 4.60(s,2H),  3.40(s, 2H), 2.62-2.20(m, 10H), 1.32(s, 9H)。
【０１５２】
実施例76：1-(フラン-2-イルメチル)-3-(4-メトキシベンジル)チオウレア(16-1)の合成
【化２０９】
0005001505.tif 000172
フラン-2-イルメチルアミン(190mg)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶かした後、トリエチルアミン(200mg)と4-メトキシベンジルイソチオシアネート(360mg)を加えた後、室温で24時間攪拌した。次いで、得られる混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗った後、乾燥して減圧濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製して、液体化合物16-1(0.5g、90%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.33-7.32(m, 1H), 7.23-7.19(m, 2H), 6.89-6.85(m, 2H), 6.32-6.23(m, 2H), 6.20(brs,1H), 6.05(brs,1H), 4.67-4.64(m, 2H), 4.55-4.53(m, 2H), 3.80(s, 3H)。
【０１５３】
実施例77：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(フラン-2-イルメチル)チオウレア(16-2)の合成
【化２１０】
0005001505.tif 000173
フラン-2-イルメチルアミン(0.58g)をジクロロメタン(50mL)に溶かして、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(1.23g)を加えた後、室温で8時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水で洗って乾燥させて減圧濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン)で精製して、液体化合物16-2(1.57g、87%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.37-7.20(m, 5H), 6.31-6.29(m, 1H), 6.21-6.19(m, 1H), 6.10(brs,1H),  4.65-4.63(m, 2H), 4.58-4.50(m, 2H), 1.30(s, 9H)。
【０１５４】
実施例78〜実施例121
実施例78〜実施例121の化合物をスキーム16に示し、実施例76または実施例77と類似の方法で合成し、その物性とスペクトルデータを下記の表に示す。
【化２１１】
0005001505.tif 000174
または
【化２１２】
0005001505.tif 000175
または
【化２１３】
0005001505.tif 000176
【表】
0005001505.tif 000177
【化２１４】
0005001505.tif 000178
【化２１５】
0005001505.tif 000179
【化２１６】
0005001505.tif 000180
【化２１７】
0005001505.tif 000181
【化２１８】
0005001505.tif 000182
【化２１９】
0005001505.tif 000183
【化２２０】
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【化２２１】
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【表】
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【化２２２】
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【化２２３】
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【化２２４】
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【化２２５】
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【化２２６】
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【化２２７】
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【化２２８】
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【表】
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【化２２９】
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【化２３０】
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【化２３１】
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【化２３２】
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【化２３３】
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【化２３４】
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【表】
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【化２３５】
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【化２３６】
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【化２３７】
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【化２３８】
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【化２３９】
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【表】
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【化２４０】
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【化２４１】
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【化２４２】
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【化２４３】
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【化２４４】
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【化２４５】
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【化２４６】
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【化２４７】
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【化２４８】
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【表】
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【化２４９】
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【化２５０】
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【化２５１】
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【化２５２】
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【化２５３】
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【化２５４】
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【化２５５】
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【化２５６】
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【０１５５】
実施例121：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2-ピリジニル)チオウレア(16-46)の合成
【化２５７】
0005001505.tif 000226
2-アミノピリジン(86mg)をアセトニトリル(10mL)に溶かした後、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(190mg)とトリエチルアミン(140μl)を加えて27時間還流した。水とジクロロメタンで抽出した後、乾燥させて減圧濃縮して結晶化(ジクロロメタン/ペトロリウムエテール)し、白色固体化合物(90mg、33%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 11.99(brs, 1H), 8.13-8.11(m, 1H), 7.67-7.61(m, 1H), 7.41-7.27(m, 4H), 6.96-6.92(m, 1H), 6.68-6.64(m, 1H), 4.99-4.96 (m, 2H), 1.32(s, 9H)。
【０１５６】
実施例122：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-((2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル)エチル)チオウレア(16-47)の合成
【化２５８】
0005001505.tif 000227
フェニルプロパノールアミン塩酸塩(100mg)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶かした後、トリエチルアミン(80μl)を入れて30分間攪拌した。得られた反応混合物にt-ブチルベンゼンイソチオシアネート(135mg)を入れて4時間攪拌し、水(20mL)で希釈して、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過した。濾液を減圧濃縮した後、得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/3)で精製して、化合物16-47(159mg、83.7%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.32(m, 9H), 6.65(brs, 1H), 5.69(d, 1H, J=7.8Hz), 4.92(s, 1H), 4.57(s, 2H), 2.66(s, 1H), 1.58(s, 1H), 1.31(s, 9H), 0.98(d, 3H, J=6.9Hz)。
【０１５７】
実施例123：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(1H-ピロール-2-イルメチル)チオウレア(17-1)の合成
【化２５９】
0005001505.tif 000228
第1段階：1H-ピロール-2-カルボキサルデヒドオキシムの合成
ピロール-3-カルボキサルデヒド(120.4mg)をメタノール(4mL)に溶かした後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(106mg)とナトリウムアセテート(127mg)を入れて、1時間攪拌した。得られる混合物を酢酸エチルで抽出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を減圧濃縮して、次にカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/3)に供し、化合物(122mg、100%)を得た：
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.19(s, 1H), 6.92 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.52 (q, 1H, J = 3.7 Hz), 6.15 (q, 1H, J = 3.7 Hz)。
【０１５８】
第2段階：(1H-ピロール-2-イル)メチルアミン塩酸塩の合成
第1段階の方法により製造した1H-ピロール-2-カルボキサルデヒドオキシム(60mg)をメタノール(2mL)に溶かした後、触媒量の10%パラジウム/炭素と濃塩酸(100μl)を加えて、水素気体雰囲気下で室温で1時間攪拌した。得られる混合物はエーテルで希釈してセライトに通して濾過した後、濾液を減圧濃縮して(1H-ピロール-2-イル)メチルアミン塩酸塩(60mg、100%)を得た：
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 6.78 (q, 1H, J = 4.2 Hz), 6.23 (s, 1H), 6.10 (q, 1H, J = 5.9 Hz), 4.08 (s, 2H)。
【０１５９】
第3段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(1H-ピロール-2-イルメチル)チオウレア(17-1)の合成
第2段階と同じ方法により製造した化合物(1H-ピロール-2-イル)メチルアミン塩酸塩(60mg)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(155mg)を加えて、室温で1時間攪拌した。得られる混合物を減圧濃縮した後、得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/3)に供し、化合物17-1(120mg、65%)を得た：
1H-NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.23-7.35 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.18-7.21 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.97-5.98 (d, 2H, J = 2.0 Hz),  4.61 (br, 4H), 1.29 (s, 9H)。
【０１６０】
実施例124：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチルチオウレア(17-2)の合成
【化２６０】
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第1段階：メチル-1H-ピロール-2-カルボキサルデヒドオキシムの合成
メチル-2-ピロールカルボキサルデヒド(5g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(9.55g)およびナトリウムアセテート(11.28g)をメタノール(100mL)に溶かして、12時間還流させた。TLCで反応完結を確認した後、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝3/1)で精製して、褐色固体化合物(5.01g、88%)を得た：
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.40(s, 1H), 7.31(m, 1H), 6.70(m, 1H), 6.23(m, 1H), 3.74(s, 3H)。
【０１６１】
第2段階：(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチルアミンの合成
ナトリウムボロハイドライド(310mg)を真空乾燥させ、無水テトラヒドロフラン(30mL)をそこへ注射器で入れて、温度を-15℃まで下げた。ここに、-15℃で無水メタノール(30mL)に溶かしたメチル-1H-ピロール-2-カルボキサルデヒドオキシム(500mg)および塩化ニッケル(II)6水和物(触媒量)の溶液を入れて攪拌した後、室温で12時間攪拌した。反応終結の確認後、得られる混合物を濾過して得られた褐色のオイルを、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)で精製して、固体として(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチルアミン(275mg、62%)を得た：
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 6.63(m, 1H), 6.11(m, 2H), 3.94(m, 2H), 3.72(brs, 2H), 3.64(s, 3H)。
【０１６２】
第3段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチルチオウレア(17-2)の合成
(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチルアミン(65mg)および4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(120mg)を酢酸エチル(30mL)に溶かした後、12時間攪拌した。反応完結後、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/3)で精製して、化合物17-2(140mg、75%)を得た：
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.36(m, 2H), 7.19(m, 2H), 6.58(m, 1H), 6.18(brs, 1H), 6.01(m, 2H), 5.69(brs, 1H), 4.63(d, 2H, J=2.1Hz), 4.52(d, 2H, J=2.4Hz), 3.52(s, 3H), 1.31(s, 9H)。
【０１６３】
実施例125：1-(1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-3-フェネチルチオウレア(17-3)の合成
【化２６１】
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(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチルアミン(65mg)および(2-イソチオシアナトエチル)ベンゼン(100mg)を酢酸エチル(20mL)に溶かした後、12時間攪拌した。反応完結後に、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/3)で精製して、褐色液体化合物17-3(97mg、60%)を得た：
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.25(m, 5H), 6.60(m, 1H), 6.02(m, 1H), 5.97(s, 1H), 4.51(brs, 2H), 3.69(brs, 2H), 2.87(t, 2H, J=6.9Hz)。
【０１６４】
実施例126：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(5-ニトロチオフェン-2-イルメチル)チオウレア(17-4)の合成
【化２６２】
0005001505.tif 000231
第1段階：5-ニトロチオフェン-2-カルボキサルデヒドオキシムの合成
実施例124の第1段階と類似の方法で、5-ニトロチオフェン-2-カルボキサルデヒドを出発物質として5-ニトロチオフェン-2-カルボキサルデヒドオキシムを合成した(収率：85%、淡黄色の固体)：
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.21(s, 1H), 7.91(d, 1H, J=2.1Hz), 7.85(d, 1H, J=2.25Hz), 7.76(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.11(d, 1H, J=2.1Hz)。
【０１６５】
第2段階：(5-ニトロチオフェン-2-イル)メチルアミンの合成
水酸化ナトリウム(132mg)をフラスコに入れて真空乾燥した後、無水テトラヒドロフラン(30mL)を注射器で加え、温度を-15℃に下げた。ここに、無水メタノール(20mL)に溶かした5-ニトロチオフェン-2-カルボキサルデヒドオキシム(200mg；第1段階で合成)及び塩化ニッケル(II)6水和物(触媒量)を加えて、 12時間攪拌した。反応終結の確認後、濾過して褐色液体状の化合物を得た。
【０１６６】
第3段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(5-ニトロチオフェン-2-イルメチル)チオウレア(17-4)の合成
実施例124の第3段階と類似の方法で、上記第2段階で得られた化合物と4-t-ブチルベンジルイソチオシアネートを反応させて、化合物17-4(収率：40%、黄色固体)を合成した：
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.71(d, 1H, J=1.95Hz), 7.37(m, 2H), 7.23(m, 2H), 6.85(d, 1H, J=1.95Hz), 6.59(brs, 1H), 6.30(brs, 1H), 4.96(d, 2H, J=3Hz), 4.55(brs, 2H), 1.29(s, 9H)。
【０１６７】
実施例127：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)チオウレア(18-5)の合成
【化２６３】
0005001505.tif 000232
第1段階：(2-メチルピリジン-3-イル)メタノール(18-2)の合成
エチル-2-メチルニコチネート18-1(257mg)をジクロロメタン(4mL)に混合し、-78℃で1Mジイソブチルアルミニウムハイドライド(4mL)を滴加した。1時間攪拌後、メタノールで反応を終結させ、ロチェル水溶液(20mL)を加えて2時間攪拌した。ジクロロメタンで抽出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)に供し、化合物18-2(166mg、87%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.34 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 5.1 Hz, J = 7.8 Hz), 4.70 (s, 2H), 3.21 (br, 1H), 2.51 (s, 3H)。
【０１６８】
第2段階：(2-メチルピリジン-3-イル)メチルアミノフタルイミド(18-3)の合成
第1段階で調製した化合物18-2(166mg)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶かした後、フタルイミド(401mg)及びトリフェニルホスフィン(716mg)を加えて、ジエチルアゾジカーボネイト(0.24mL)を入れ、30分間攪拌した。反応終結後、減圧濃縮し、得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)に供し、化合物18-3(300mg、88%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.40 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, J = 3.2 Hz), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.61 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, J = 7.8 Hz), 4.80 (s, 2H), 2.72 (s, 3H)。
【０１６９】
第3段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2-メチルピリジン-3-イルメチル)チオウレア(18-5)の合成
第2段階で調製した化合物18-3(19mg)をエタノールに溶かした後、メチルアミン1滴を加えた。55℃で30時間攪拌した後、t-ブチルベンジルイソチオシアネート(62mg)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残査をカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロメタン＝1/10)に供し、化合物18-5(26.2mg、100%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.56-8.55 (m, 1H), 8.37-8.30 (m, 1H), 7.75-7.67(m, 1H), 7.40-7.10 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)。
【０１７０】
実施例128：1-(1H-インダゾール-5-イル)-3-フェネチルチオウレア(19-1)の合成
【化２６４】
0005001505.tif 000233
第1段階：5-アミノ-1H-インダゾールの合成
5-ニトロ-1H-インダゾール(20mg)をメタノール(1mL)に溶かした後、触媒量のパラジウム/炭素を加えて、水素気体雰囲気下に常温で30分間攪拌した。エーテルで希釈してセライトで濾過した後、減圧濃縮して5-アミノ-1H-インダゾール(16mg、100%)を得た：
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.78 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.01-6.95 (m, 2H)。
【０１７１】
第2段階：1-(1H-インダゾール-5-イル)-3-フェネチルチオウレア(19-1)の合成
第1段階の方法により合成した5-アミノ-1H-インダゾール(9mg)をジクロロメタン(1mL)に溶かした後、常温で3時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残査を酢酸エチル/ヘキサン(1/2)の混合溶出液でカラムクロマトグラフィに供し、化合物19-1(10mg、60%)を得た：
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.99 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.27-7.13 (m, 6H), 3.78 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 7.3 Hz)。
【０１７２】
実施例129：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(1H-インダゾリル)チオウレア(19-2)の合成
【化２６５】
0005001505.tif 000234
実施例128の第2段階と同様の方法により、5-アミノ-1H-インダゾール(15mg)及びt-ブチルベンジルイソチオシアネート(30mg)を用いて、化合物19-2(25mg、65%)を得た：
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.99(s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.33-7.21 (m, 5H), 4.73 (brs, 2H), 1.27 (s, 9H)。
【０１７３】
実施例130：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2-フルオロ-4-メタンスルホニルオキシベンジル)チオウレア(20-2a)の合成
【化２６６】
0005001505.tif 000235
第1段階：3-フルオロ-4-(N-t-ブチルオキシカルボニルアミノメチル)フェノール(20-1a)、3-フルオロ-4-(N-t-ブチルオキシカルボニルアミノメチル)フェノールt-ブチルオキシカルボニルエーテル(20-1b)の合成
2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(686mg)、塩化ニッケル(II)(1.18g)及びBoc2O(2.18mg)をメタノール(40mL)に溶かした後、0℃に冷却した。この溶液にナトリウムボロハイドライド(1.32g)を徐々に添加して、0℃で10分間攪拌した後、常温で24時間攪拌した。減圧濃縮した後、酢酸エチル(60mL)及びナトリウムボロハイドライド(300mg)を添加して濾過した。酢酸エチルで2回さらに抽出した後、全濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製し、化合物20-1a(134mg、11%)と20-1b(710mg、42%)を得た：
20-1a: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.11(t, J=8.2Hz, 1H), 6.62(bs, 1H), 6.61(d, J=9.6Hz, 2H), 4.91(bs, 1H), 4.24(d, J=4.8Hz, 2H), 1.46(s, 9H)
20-1b: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.37(t, J=8.3Hz, 1H), 6.93(m, 2H), 4.88 (bs, 1H), 4.32(d, J=5.7Hz, 2H), 1.55(s, 9H), 1.44(s, 9H)。
【０１７４】
第2段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2-フルオロ-4-メタンスルホニルオキシベンジル)チオウレア(20-2a)の合成
第1段階で得られた20-1a(134mg)をジクロロメタン(2mL)に溶かして、0℃でメタンスルホニルクロライド(44μl)とピリジン(45μl)を滴加した後、常温で24時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残査物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製し、メタンスルホニル化合物(55mg、31%)を得た。得られた化合物をジクロロメタン(2.0mL)に溶かして、0℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸(100μl)を添加して、2時間攪拌した。減圧濃縮して、ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶かした後、トリエチルアミン(30μl)を添加して1時間攪拌した。この溶液に4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(40mg)を加えて、常温で18時間攪拌した。減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製し、化合物20-2a(61mg、85%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.43(t, J=8.7Hz, 1H), 7.37(d, J=8.1Hz, 2H), 7.22(d, J=8.1Hz, 2H), 7.02(m, 2H), 6.20(bs, 1H), 6.00(bs, 1H), 4.79(d, J=5.4Hz, 2H), 4.53(d, J=4.2Hz, 2H), 3.16(s, 3H), 1.31(s, 9H)。
【０１７５】
実施例131：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ)チオウレア(20-2b)の合成
【化２６７】
0005001505.tif 000236
実施例130の第1段階で得られた20-1b(710mg)をジクロロメタン(10mL)に溶かして、0℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を添加して、2時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残査物中の一部(211mg)をジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶かした後、トリエチルアミン(120μl)を添加し、1時間攪拌した。この溶液に4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(170mg)を徐々に添加し、常温で18時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残査物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物20-2b(196mg、68%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.35(d, J=8.4Hz, 2H), 7.20(d, J=8.4Hz, 2H), 7.13(t, J=8.4Hz, 1H), 6.54(m, 2H), 6.08(bs, 1H), 6.02(bs, 1H), 5.75(bs, 1H), 4.59(m, 4H), 1.31(s, 9H)。
【０１７６】
実施例132：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[(6-メタンスルホニルアミノピリジン-2-イル)メチル]チオウレア(21-7)の合成
【化２６８】
0005001505.tif 000237
第1段階：2,2-ジメチル-N-(6-メチル-2-ピリジニル)プロパンアミド(21-1)の合成
2-アミノ-6-ピコリン(26g)をジクロロメタン(280mL)に溶かして、反応容器の温度を0℃に下げた後、トリエチルアミン(30g)を加えた。得られた溶液に、トリメチルアセチルクロライド(31.8g)をジクロロメタン(20mL)に溶かして徐々に滴加し、常温で3時間攪拌した。反応溶液を濾過した後、水で洗浄して無水硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧濃縮して結晶化(ジクロロメタン/ペトロリウムエーテル)して、淡黄色の固体(38g、82%)を得た。
【０１７７】
第2段階：N-[6-(ブロモメチル)-2-ピリジニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド(21-2)の合成
四塩化炭素(300mL)に2,2-ジメチル-N-(6-メチル-2-ピリジニル)プロパンアミド(21-1)(32g)とN-ブロモスクシニミド(29.6g)を入れて、AIBN(15mg)を加えた後、500Wランプ光線下で20時間還流した。反応物の温度を常温に下げ、濾過してから減圧濃縮した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝10/1)で精製して、純粋な白色固体21-2(1.94g、5%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.20-8.17(m, 1H), 8.00(brs, 1H), 7.72-7.66(m, 1H), 7.16-7.13(m, 1H), 4.42(s, 2H), 1.34(s, 9H)。
【０１７８】
第3段階：N-[6-{(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)メチル}-2-ピリジニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド(21-3)の合成
N-[6-(ブロモメチル)-2-ピリジニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド(21-2)(1.9g)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶かした後、フタルイミドカリウム塩(1.43g)を加えた後、常温で24時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮して水とジクロロメタンで抽出した後、有機層を減圧濃縮して明るい黄色固体状の化合物21-3(2.27g、96%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.15-8.12(m, 1H), 7.92-7.74(m, 4H), 7.66-7.60(m, 1H), 7.00-6.97(m, 1H), 4.90(s, 2H), 1.29(s, 9H)。
【０１７９】
第4段階：2-[(2-アミノ-6-ピリジニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(21-4)の合成
N-[6-{(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)メチル}-2-ピリジニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド21-3をエタノール(20mL)に溶かして、濃い硫酸(2mL)を加えた後、6時間還流した。得られた反応溶液をアンモニア水で塩基性化した後、ジクロロメタンで抽出して無水硫酸マグネシウム下で乾燥した。減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製して、淡黄色固体状の化合物21-4(400mg、23%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.90-7.71(m, 4H), 7.38-7.32(m, 1H), 6.59-6.56(m, 1H), 6.37-6.33(m, 1H), 4.83(s, 2H), 4.36(brs, 2H)。
【０１８０】
第5段階：2-[(2-メタンスルホニルアミノ-6-ピリジニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(21-5)の合成
第4段階で調製した化合物21-4(200mg)をジクロロメタン(10mL)に溶かした後、トリエチルアミン(130μl)とメタンスルホニルクロライド(67μl)を加えて、24時間常温で攪拌した。水とジクロロメタンで抽出した後、乾燥して減圧濃縮して結晶化(ジクロロメタン/ペトロリウムエーテル)して、白色固体化合物21-5(260mg、99%)を得た。
【０１８１】
第6段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[(2-メタンスルホニルアミノ-6-ピリジニル)メチル]チオウレア(21-7)の合成
第5段階で調製した化合物21-5(220mg)をメタノール(5mL)に溶かした後、ヒドラジン水和物(270μl)を加えた後、常温で2時間攪拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮して得られた化合物21-6(690mg)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶かし、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(370mg)を加えた後、100℃で7時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/2)で精製して、緑色泡状の固体21-7(58mg、23%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.69-7.63(m, 1H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.31-7.25(m, 3H), 7.04-6.65(m, 3H), 4.76-4.60(m, 4H), 3.07(s, 3H), 1.31(s,9H)。
【０１８２】
実施例133：(4-t-ブチルベンジル)チオカルバミン酸(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)メチルエステル(22-3)の合成
【化２６９】
0005001505.tif 000238
第1段階：N-メチル-4-ニトロ-ピロール-2-カルボキサルデヒド(22-1)の合成
N-メチルピロール-2-カルボキサルデヒド(5g)を無水酢酸(50mL)に溶かした後、攪拌しながら氷冷下で窒酸(1.84mL)を徐々に滴加した。この温度で1時間程度攪拌した後、室温で18時間攪拌した。反応完結の確認後、氷水(200mL)を入れ、次に固体水酸化ナトリウム(20g)を徐々に加えて、さらに1時間程度攪拌した。得られた反応混合物をエーテル(150mL×3)で抽出した。炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/4)で精製して、化合物22-1(3.5g、49.6%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ9.63(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.43(s, 1H), 4.03(s, 3H)。
【０１８３】
第2段階：2-ヒドロキシメチル-N-メチル-4-ニトロ-ピロール(22-2)の合成
化合物22-1(550mg)を無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶かして0℃まで冷却し、1Mボラン-テトラヒドロフラン(3.25mL)を徐々に滴加した後、80℃で3時間還流した。反応完結後、溶媒を減圧蒸留して除去した後、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝2/1)で精製して、化合物22-2(500mg、90%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.51(s, 1H), 6.65(s, 1H), 4.59(s, 2H), 3.75(s, 3H)。
【０１８４】
第3段階：(4-t-ブチルベンジル)チオカルバミン酸(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)メチルエステル(22-3)の合成
化合物22-2(100mg)を無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶かして0℃まで冷却し、攪拌しながら水酸化ナトリウム(190mg)を徐々に加えた後、30分程度攪拌した。ここにt-ブチルベンジルイソチオシアネート(130mg)を加え、6時間攪拌した。減圧蒸留して溶媒を除去した後、水(20mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧蒸留して得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/3)で精製して、化合物22-3(130mg、56.2%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.51(m, 1H), 7.31(m, 3H), 7.10(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.47(brs, 1H), 5.44(s, 2H), 4.71(d, 2H, J=5.7Hz), 3.68(s, 3H), 1.31(s, 9H)。
【０１８５】
実施例134：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)チオウレア(22-9)の合成
【化２７０】
0005001505.tif 000239
第1段階：2-シアノ-N-メチルピロール(22-4)の合成
N-メチル-2-ピロールカルボキサルデヒド(5g)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(3.82g)を1-メチル-2-ピロリジノン(50mL)とともに110℃で2時間還流した。反応完結の確認後、氷水(200mL)を徐々に加え、酢酸エチル(150mL×3)で抽出してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。減圧濃縮して得られた残査を、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/4)で精製して、化合物22-4(3.5g、72%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 6.79(m, 2H), 6.16(m, 1H), 3.78(s, 3H)。
【０１８６】
第2段階：4-ニトロ-2-シアノ-N-メチルピロール(22-5)の合成
化合物22-4(1g)を無水酢酸(100mL)に溶かして0℃まで冷却し、攪拌しながら窒酸(380μl)を徐々に滴加した。この温度で1時間程度攪拌した後、室温で18時間攪拌した。反応完結を確認した後、氷水(200mL)を入れて、固体水酸化ナトリウム(20g)を徐々に加えた後、さらに1時間程度攪拌した。得られた反応混合物をエーテル(50mL×3)で抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。減圧濃縮して得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/3)で精製して、化合物22-5(1.05g、73.7%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.65(s, 1H), 7.32(s, 1H), 3.88(s, 3H)。
【０１８７】
第3段階：2-シアノ-4-アミノ-N-メチルピロール(22-6)の合成
化合物22-5(500mg)及び10%パラジウム/炭素(50mg)を反応容器に入れてメタノール(10mL)に溶かした後、水素気体雰囲気下に2時間程度反応させた。反応完結の確認後、セライトで濾過してその濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝3/1)で精製して、化合物22-6(310mg、77.4%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ6.36(d, 1H, J=2.1Hz), 6.30(d, 1H, J=4.2Hz), 3.66(s, 3H)。
【０１８８】
第4段階：4-メタンスルホニルアミノ-2-シアノ-N-メチルピロール(22-7)の合成
化合物22-6(310mg)をジクロロメタン(30mL)に溶かして0℃まで冷却し、トリエチルアミン(430μl)、及びメタンスルホニルクロライド(210μl)を順次に注射器で添加した。室温で24時間攪拌した後、1N塩酸水溶液で希釈し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)で精製して、 化合物22-7(400mg、78.5%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 6.78(d, 1H, J=1.8Hz), 6.53(d, 1H, J=1.8Hz), 5.95(brs, 1H), 3.92(s, 3H), 2.97(s, 3H)。
【０１８９】
第5段階：(4-メタンスルホニルアミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチルアミン(22-8)の合成
化合物22-7(150mg)及び10%パラジウム/炭素(触媒量)をメタノール(10mL)とともに反応容器に入れて水素気体で満たした後、室温で24時間攪拌した。反応完結後、セライトで濾過し、減圧濃縮して得られた残査は精製せず、次の反応を進ませた。
【０１９０】
第6段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)チオウレア(22-9)の合成
第5段階で得られた化合物22-8(95mg)及び4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(96mg)を酢酸エチル(20mL)に加えて16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して残りの残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝3/2)で精製して、化合物22-9(105mg、55%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.37(d, 2H, J=8.1Hz), 7.22(d, 2H, J=8.1Hz), 6.61(d, 1H, J=1.8Hz), 5.95(d, 1H, J=2.1Hz), 6.26(brs, 1H), 5.87(brs, 1H), 5.77(brs, 1H), 4.64(d, 2H, J=4.8Hz), 4.54(d, 2H, J=3.9Hz), 3.48(s, 3H), 2.91(s, 3H), 1.31(s, 9H)。
【０１９１】
実施例135：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[(4-メタンスルホニルアミノメチル)フェニル]チオウレア(23-2)の合成
【化２７１】
0005001505.tif 000240
第1段階：(4-メタンスルホニルアミノメチル)-1-ニトロベンゼン(23-1)の合成
4-ニトロベンジルアミン塩酸塩(3.77g)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃でトリエチルアミン(6.14mL)を加えて、メタンスルホニルクロライド(1.7mL)を滴加して、常温で23時間攪拌した。反応終結後、水とジクロロメタンで抽出して減圧濃縮した後、結晶化(ジクロロメタン/ペトロリウムエーテル)して、黄土色固体(1.2g、26%)を得た。
【０１９２】
第2段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[(4-メタンスルホニルアミノメチル)フェニル]チオウレア(23-2)の合成
第1段階で調製した化合物23-1を酢酸エチル(30mL)に溶かして、塩化錫(II)二水和物(6.1g)を加えた後、50℃で2時間還流した。温度を常温にした後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で溶液の液性を塩基化し、水及びブラインで洗浄して乾燥し、減圧濃縮して黄色の固体(610mg、59%)を得た。得られた化合物は精製せず、107mgを取り、アセトニトリル(10mL)に溶かした後、トリエチルアミン(100μl)と4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(110mg)を加えて、24時間還流した。反応溶液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/2)で精製して、固体状の化合物23-2(73mg、34%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.84(brs, 1H), 7.46-7.18(m, 8H), 6.26(brs, 1H) , 5.00-4.81(m, 3H), 4.31-4.28(m, 2H), 2.92(s, 3H), 1.29(s,9H)。
【０１９３】
実施例136〜実施例141
実施例136〜実施例141の化合物等は反応式24に示されたとおりであり、実施例76または実施例77と類似の方法で合成して、物性及びスペクトルデータを下記の表に示した。
【化２７２】
0005001505.tif 000241
または
【化２７３】
0005001505.tif 000242
【表】
0005001505.tif 000243
【化２７４】
0005001505.tif 000244
【化２７５】
0005001505.tif 000245
【化２７６】
0005001505.tif 000246
【化２７７】
0005001505.tif 000247
【化２７８】
0005001505.tif 000248
【化２７９】
0005001505.tif 000249
【０１９４】
実施例142：1-ベンジル-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-3-フェネチルチオウレア(25-1)の合成
【化２８０】
0005001505.tif 000250
バニリン(200mg)とベンジルアミン(129mg)をメタノール(3mL)に溶かし、30分間攪拌した後、触媒量の10%プラチニウム/炭素を入れて水素化反応(1atm)を遂行した。反応完結後、反応液を濾過して減圧蒸発しメタノールを除去した。得られた残査をジクロロメタン(3mL)に溶かして、フェネチルイソチオシアネート(196mg、1.2mmol)を加えた後、常温で5時間攪拌した。次いで、ジクロロメタンを減圧蒸発し、得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)して、化合物25-1(400mg、82%)を白色の固体として得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.25(m, 10H), 6.94(m, 3H), 6.69(m, 2H), 5.69(s, 1H), 5.51(t, 1H, J=4.68 Hz), 4.88(s, 2H), 4.75(s, 2H), 3.89(m, 2H), 3.75(s, 3H), 2.78(t, 2H, J=6.57 Hz):
MS(EI) m/e 406 [M+]。
【０１９５】
実施例143〜実施例167
実施例143〜実施例167の化合物25-2〜25-26等は反応式25に示されたとおりであり、実施例142と類似の方法で合成し、その物性及びスペクトルデータを下記の表に示した。
【化２８１】
0005001505.tif 000251
【表】
0005001505.tif 000252
【化２８２】
0005001505.tif 000253
【化２８３】
0005001505.tif 000254
【化２８４】
0005001505.tif 000255
【化２８５】
0005001505.tif 000256
【表】
0005001505.tif 000257
【化２８６】
0005001505.tif 000258
【化２８７】
0005001505.tif 000259
【化２８８】
0005001505.tif 000260
【化２８９】
0005001505.tif 000261
【化２９０】
0005001505.tif 000262
【化２９１】
0005001505.tif 000263
【化２９２】
0005001505.tif 000264
【表】
0005001505.tif 000265
【化２９３】
0005001505.tif 000266
【化２９４】
0005001505.tif 000267
【化２９５】
0005001505.tif 000268
【化２９６】
0005001505.tif 000269
【化２９７】
0005001505.tif 000270
【化２９８】
0005001505.tif 000271
【化２９９】
0005001505.tif 000272
【化３００】
0005001505.tif 000273
【表】
0005001505.tif 000274
【化３０１】
0005001505.tif 000275
【化３０２】
0005001505.tif 000276
【化３０３】
0005001505.tif 000277
【化３０４】
0005001505.tif 000278
【化３０５】
0005001505.tif 000279
【化３０６】
0005001505.tif 000280
【０１９６】
実施例168：N-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノフェニル)プロピオンアミド(26-3)の合成
【化３０７】
0005001505.tif 000281
第1段階：(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ)桂皮酸メチルエステル(26-1)の合成
2-フルオロ-4-ヨードメタンスルホニルアミノベンゼン3-2(200mg)をジメチルホルムアミド(16mL)に溶かした後、パラジウムアセテート(7.2mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(20mg)、トリエチルアミン(200μl)及びメチルアクリレート(550mg)を加えて、60℃で一日攪拌した。室温に冷却後、ジクロロメタン(40mL)で希釈して水と塩酸水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)して、化合物26-1(214mg、70%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3 + CD3OD) : δ 7.62(d, 1H, J=16.3Hz), 7.55(t, 1H, J=8.3Hz), 7.46(dd, 1H, J=2.0, 11.7Hz), 7.41(dd, 1H, J=2.0, 8.3Hz), 6.50(d, 1H, J=15.8Hz), 3.77(s, 3H), 3.03(s, 3H)。
【０１９７】
第2段階：メチル3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノフェニル)プロピオネート(26-2)の合成
第1段階の方法により合成した化合物26-1(78mg)をメタノール(10mL)に溶かした後、触媒量の10%パラジウム/炭素を加えて、水素雰囲気下に常温で2時間攪拌した。エーテルで希釈してセライトで濾過した後、減圧濃縮して化合物26-2(68mg、86%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.45(t, 1H, J=8.2Hz), 6.98(d, 2H), 6.46(s, 1H), 3.66(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.91(t, 2H, J=7.6Hz), 2.60(t, 2H, J=7.6Hz)。
【０１９８】
第3段階：N-(4-t-ブチルベンジル)3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノフェニル)プロピオンアミド(26-3)の合成
第2段階の方法により合成した化合物26-2(30mg)をトルエン(4mL)に溶かした後、4-t-ブチルベンジルアミン(150μl)を加えて3時間還流した。減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)して、化合物26-3(28mg、58%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.39(t, 1H, J=8.3Hz) 7.29(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.95(m, 2H), 6.33(s, 1H), 5.54(s, 1H), 4.31(d, 2H, J=5.6Hz), 2.93(s, 3H), 2.92(t, 2H, J=7.4Hz), 2.41(t, 2H, J=7.6Hz), 1.24(s, 9H)。
【０１９９】
実施例169：N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル) 4-t-ブチルベンズアミド(27)の合成
【化３０８】
0005001505.tif 000282
実施例13の方法により合成した塩酸塩3-4(100mg)をジクロロメタン(6mL)に溶かした後、4-t-ブチルベンゾイルクロライド(85mg)及びトリエチルアミン(60μl)を加えて、室温で2時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)して、化合物27(110mg、72%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.72(d, 2H), 7.49(t, 1H, J=8.0Hz) 7.43(d, 2H), 7.13(m, 2H), 6.54(s, 1H), 4.59(d, 2H, J=5.9Hz), 2.93(s, 3H), 2.99(s, 3H), 1.31(s, 9H)。
【０２００】
実施例170：(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)ジチオカルバミン酸 4-t-ブチルベンジルエステル(28)の合成
【化３０９】
0005001505.tif 000283
実施例13で調製した化合物3-4(15.4mg)をジメチルホルムアミド(1mL)に溶かした後、テトラブチルアンモニウムヨーダイド(67mg)、炭酸セシウム(I)(59mg)、二硫化炭素(7μl)を加えて0℃で1時間攪拌した。4-t-ブチルベンジルブロマイド(34μl)を加えて常温で1時間攪拌した。反応終結後、反応液を減圧濃縮して得られた残査を酢酸エチル/ヘキサン(1/3)の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィして、化合物28(12mg、52%)を得た：
1H NMR(300MHz, CD3OD) : δ 7.43 (t, 1H, J=8.3Hz), 7.25-7.34 (m, 4H), 7.10-7.16 (t, 2H, J=8.3Hz), 4.88 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)。
【０２０１】
実施例171：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-フルオロフェネチル)ウレア(29)の合成
【化３１０】
0005001505.tif 000284
4-t-ブチルベンジルアミン(3.2g)をジクロロメタン(10mL)に溶かして、トリエチルアミン(2.79mL)を加えて0℃に冷却した後、ジクロロメタン(5mL)に溶かしたトリホスゲン(1.98g)を徐々に滴加した。常温で5時間攪拌した後、水(10mL)を加えてジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝20/1)で精製して、固体状の4-t-ブチルベンジルイソシアネート(880mg)を得た。得られた化合物(400mg)及び3-フルオロフェネチルアミン(290mg)をジクロロメタン(20mL)に溶かして、22時間常温で攪拌した。溶媒を除去してカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製し、固体状の化合物29(400mg、58%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.35-6.82(m, 8H), 4.91(s, 1H) , 4.39(d, 2H, J=5.4Hz), 3.60-3.48(m, 2H), 2.79 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.31(s,9H)。
【０２０２】
実施例172：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2-フルオロベンゾイル)チオウレア(30)の合成
【化３１１】
0005001505.tif 000285
チオシアン酸カリウム(KSCN)(240mg)をアセトン(5mL)に溶かして、約50℃まで加熱した後、2-フルオロベンゾイルクロライド(330mg)を加えて、50℃で4時間攪拌した。生成された塩化カリウムを濾過し、得られた溶液に4-t-ブチルベンジルアミン(330mg)を加えて、常温で24時間攪拌して濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝5/1)で精製して、液体状の化合物30(156mg、23%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.18-8.11(m, 1H), 7.50-7.07(m, 8H), 7.02 (brs, 1H), 4.70-4.65(m, 2H), 1.31(s,9H)。
【０２０３】
実施例173：N"-シアノ-N-(4-t-ブチルベンジル)-N'-(2-ピリジニルエチル)グアニジン(31-1)の合成
【化３１２】
0005001505.tif 000286
N-(4-t-ブチルベンジル)N'-シアノ-S-メチルイソチオウレア(180mg)をキシレン(10mL)に溶かした後、2-(2-アミノエチル)ピリジン(86mg)を加えて、7時間還流して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(アセトン/酢酸エチル＝1/1)で精製して、液体状の化合物31-1(70mg、30%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.01(brs, 1H), 7.62-7.56(m, 1H), 7.39-7.35(m, 2H), 7.26-7.20(m, 3H), 7.14-7.03(m, 2H), 6.42(brs, 1H), 4.34 (d,2H, J=5.1Hz), 3.71-3.65(m, 2H), 3.03-2.98(m, 2H), 1.32(s, 9H)。
【０２０４】
実施例174〜実施例178
実施例174〜実施例178の化合物等は、反応式31に示されたとおりであり、実施例173と類似の方法で合成して、その物性及びスペクトルデータを下記の表に示した。
【化３１３】
0005001505.tif 000287
【表】
0005001505.tif 000288
【化３１４】
0005001505.tif 000289
【化３１５】
0005001505.tif 000290
【化３１６】
0005001505.tif 000291
【化３１７】
0005001505.tif 000292
【化３１８】
0005001505.tif 000293
【０２０５】
実施例179：N"-シアノ-N-(4-t-ブチルベンジル)-N'-(2,6-ジフルオロ-3-メタンスルホニルアミノベンジル)グアニジン(31-7)の合成
【化３１９】
0005001505.tif 000294
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(2,6-ジフルオロ-3-メタンスルホニルアミノベンジル)チオウレア(44mg)とシアナミド鉛(30mg)に酢酸エチル(10mL)を添加して得られた混合物を18時間還流した。減圧濃縮して得られた残査物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物31-7(35mg、78%)を得た：
1H NMR(CDCl3): δ 7.47(dt, J=5.7, 8.7Hz, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 7.21(d, J=8.4Hz, 2H), 6.90(t, J=8.7Hz, 1H), 6.67(bs, 1H), 6.28(bs, 1H), 6.16(bs, 1H), 4.78(d, J=5.4Hz, 2H), 4.55(d, J=4.2Hz, 2H), 3.00(s, 3H), 1.31(s, 9H)。
【０２０６】
実施例180：N"-シアノ-N-(4-t-ブチルベンジル)-N'-(2-フルオロ-5-メタンスルホニルアミノベンジル)グアニジン(31-8)の合成
【化３２０】
0005001505.tif 000295
実施例179と類似の方法で化合物31-8を合成した：
1H NMR(CDCl3): δ 7.34(d, J=8.1Hz, 2H), 7.28(dd, J=2.4, 6.0Hz, 1H), 7.20(d, J=8.1Hz, 2H), 7.18(m, 1H), 6.98(t, J=9.0Hz, 1H), 6.48(bs, 1H), 6.34(bs, 1H), 4.74(d, J=5.7Hz, 2H), 4.56(d, J=4.2Hz, 2H), 2.95(s, 3H), 1.29(s, 9H)。
【０２０７】
実施例181：N"-シアノ-N-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]-N'-[1-(4-t-ブチルベンジル)]グアニジン(31-9)の合成
【化３２１】
0005001505.tif 000296
1-(4-t-ブチルベンジル)-3-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]チオウレア(0.2g)とシアナミド鉛(170mg)を酢酸エチル(20mL)溶液に溶かした後、12時間還流した。反応終結の確認後、濾過して黄色の固体を除去して得られた残査物を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝2/3)で精製して、黄色の固体化合物31-9(174mg、85%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.38(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.15(m, 2H), 6.05(d, 1H, J=2.1Hz), 4.48(m, 2H), 3.86(m, 2H), 2.99(t, 2H, J=6.9Hz), 1.31(s, 9H)。
【０２０８】
実施例182：1-(4-クロロベンジル)-3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)チオウレア(32-2)の合成
【化３２２】
0005001505.tif 000297
第1段階：6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(32-1)の合成
6-メトキシ-1-テトラローン(6-methoxy-1-tetralone)(881mg)とヒドロキシルアミン塩酸塩(1.19g)をメタノール(50mL)に溶かした溶液に、ピリジン(645mg)を常温で徐々に添加した後、18時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残査物を酢酸エチル(30mL)に溶かして、水(10mL×2)と硫酸銅飽和水溶液(10mL)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製し、オキシム中間物質(886mg、93%)を得た。
【０２０９】
得られたオキシム(586mg)をメタノール(50mL)に溶かして、-30℃に冷却した後、塩化ニッケル(II)六水和物(1.46g)を添加した。固体が完全に溶解された後、ナトリウムボロハイドライド(1.16g)を徐々に添加して、-30℃で30分間攪拌した。再び常温で90分間攪拌し、減圧濃縮して得られた残査物を10%塩酸(30mL)に溶かした後、1N水酸化ナトリウム溶液を用いて徐々に塩基化した。得られた溶液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出して有機層を集めた後、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール＝10/1)で精製し、32-1(385mg、71%)を得た：
1H NMR(CDCl3): δ 7.31(d, J=8.7Hz, 1H), 6.75(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 6.61(d, J=2.4Hz, 1H), 3.94(t, J=5.4Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 2.75(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.73(bs, 2H), 1.70(m, 2H)。
【０２１０】
上記と同様の方法により、類似化合物32-3及び32-5を合成した。
【化３２３】
0005001505.tif 000298
【表】
0005001505.tif 000299
【０２１１】
第2段階：1-(4-クロロベンジル)-3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)チオウレア(32-2)の合成
第1段階の方法により合成された化合物32-1(100mg)を酢酸エチル(4mL)に溶かした後、4-クロロベンジルイソチオシアネート(123mg)を酢酸エチル(2mL)に溶かした溶液を添加し、常温で18時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製し、化合物32-2(201mg、99%)を得た：
1H NMR(DMSO-d6): δ 7.62(d, J=7.5Hz, 1H), 7.52(bs, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14(d, J=8.4Hz, 2H), 6.92(bs, 1H), 6.55(d, J=8.7Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 5.30(bs, 1H), 4.50(bs, 2H), 3.53(s, 3H), 2.52(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.55(m, 3H)。
【０２１２】
上記と同様の方法により、類似化合物32-4及び32-6〜32-10を合成した。
【化３２４】
0005001505.tif 000300
【表】
0005001505.tif 000301
【化３２５】
0005001505.tif 000302
【化３２６】
0005001505.tif 000303
【化３２７】
0005001505.tif 000304
【化３２８】
0005001505.tif 000305
【化３２９】
0005001505.tif 000306
【化３３０】
0005001505.tif 000307
【０２１３】
実施例189：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(5-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-チオウレア(32-11)の合成
【化３３１】
0005001505.tif 000308
実施例183の第1段階で調製した化合物32-3(570mg)を48%臭水素酸(10mL)に溶かした後、その混合物を24時間還流した。常温まで冷却した後、減圧濃縮して臭水素酸を除去した残査物(残査物：766mg、97%)を得た。得られた残査物(500mg)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶かして、0℃にまで冷却した。得られた混合物に5M水酸化ナトリウム(800μl)を添加し、15分間攪拌して得られた溶液に、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(421mg)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶かした溶液を徐々に添加し、常温で48時間攪拌した。次いで、得られた溶液に水(50mL)を添加し、エーテルで抽出(50mL×3)した。抽出した有機層を集めて1N塩酸、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製し、化合物32-11(550mg、73%)を得た：
1H NMR(アセトン-d6): δ 7.38(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(d, J=8.4Hz, 2H), 7.15 (bs, 1H), 7.03(bs, 1H), 6.95(t, J=7.8Hz, 1H), 6.81(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.69(d, J=7.8Hz, 1H), 5.70(bs, 1H), 4.77(d, J=5.1Hz, 2H), 2.63(t, J=6.0Hz, 2H), 2.00(m, 1H), 1.81(m, 3H), 1.30(s, 9H)。
【０２１４】
上記と同様の方法により、類似化合物32-12を合成した。
【化３３２】
0005001505.tif 000309
【表】
0005001505.tif 000310
【化３３３】
0005001505.tif 000311
【０２１５】
実施例191：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(3-ホルミルクロモン)チオウレア(33-2)の合成
【化３３４】
0005001505.tif 000312
2-アミノ-3-ホルミルクロモン33-1(100mg)を無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶かして攪拌し、0℃で水酸化ナトリウム(15mg)を加えた後、30分間攪拌した。ここに4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(130mg)を加え、6時間攪拌した。氷水で反応物を中和した後、反応溶液を減圧濃縮した。残査物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝3/2)で精製して、化合物33-2(25mg、10%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ8.75(s, 1H), 8.14(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.42(m, 6H), 5.73(s, 2H), 1.33(s, 9H)。
【０２１６】
実施例192：(4-t-ブチルベンジル)チオカルバミン酸-O-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イルメチル)エステル(33-4)の合成
【化３３５】
0005001505.tif 000313
3,5-ジメチルピラゾール-1-メタノール33-3(200mg)及び水酸化ナトリウム(42mg)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶かした後、1時間攪拌した。ここに、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(330mg)を加えた後、12時間常温で攪拌した。減圧濾過した後、溶媒を除去して残りの残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/2)で精製して、 固体化合物33-4(253mg、48%)を得た：
1H NMR(300MHz, アセトン-d6) δ 7.29(m, 4H), 7.09(m, 1H), 6.30(s, 2H), 4.68 (d, 2H, J=2.85Hz), 2.33(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.30(s, 9H)。
【０２１７】
実施例193：N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)3-(4-t-ブチルフェニル)プロピオンアミド(34-5)の合成
【化３３６】
0005001505.tif 000314
第1段階：4-t-ブチル桂皮酸エチルエステル(34-2)の合成
4-t-ブチルベンズアルデヒド(34-1)(69mg)をアセトニトリル(16mL)に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン(84mg)及びトリエチルホスフォノアセテート(117mg)を加えて、室温で1時間攪拌した。ジクロロメタン(20mL)で希釈し、水及び塩酸水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/5)して、化合物34-2(64mg、65%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.65(d, 1H, J=16.1Hz), 7.46〜7.34 (m, 4H), 6.38(d, 1H, J=16.1Hz), 4.24(q, 2H, J=7.2Hz), 1.31(m, 12H)。
【０２１８】
第2段階：エチル3-(4-t-ブチルフェニル)プロピオネート(34-3)の合成
第1段階と同様の方法により合成した化合物34-2(64mg)をメタノール(10mL)に溶かした後、触媒量の10%パラジウム/炭素を加えて、水素気体雰囲気下に常温で2時間攪拌した。エーテルで希釈してセライトで濾過した後、減圧濃縮して化合物34-3(60mg、93%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.28(d, 2H, J=8.0Hz), 7.11(d, 2H, J=8.0Hz), 4.11(q, 2H, J=7.1Hz), 2.90(t, 2H, J=7.6Hz), 2.59(t, 2H, J=7.6Hz), 1.29(s, 9H), 1.21(t, 3H, J=6.8Hz)。
【０２１９】
第3段階：N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジル)3-(4-t-ブチルフェニル)プロピオンアミド(34-5)の合成
第2段階と同様の方法により合成した化合物34-3(60mg)を50%テトラヒドロフラン水溶液(10mL)に溶かして、水酸化リチウム(24mg)を加えた。室温で5時間攪拌して化合物34-3を加水分解した後、溶媒を除去した。酢酸エチルに溶かし、抽出して得られた化合物34-4(43mg、81%)をベンゼン(2mL)に溶かした後、オキザリルクロライド(100μl)を滴加して2時間還流した。減圧濃縮して得られた反応混合物と上記の実施例13で調製した塩酸塩3-4(67mg)とをジクロロメタン(6mL)溶媒に加えた後、トリエチルアミン(60μl)を添加して、室温で2時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残査をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)で精製して、化合物34-5(34mg、38%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.40(t, 1H, J=8.2Hz) 7.23(d, 2H, J=8.3Hz), 7.06(d, 2H, J=8.3Hz), 6.90(m, 2H),  6.49(s, 1H), 5.68(s, 1H),  4.30(d, 2H, J=5.6Hz), 2.93(s, 3H), 2.89(t, 2H, J=7.6Hz), 2.47(t, 2H, J=7.4Hz ), 1.19(s, 9H)。
【０２２０】
実施例194：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メチルアミノスルホニルアミノベンジル)チオウレア(35-2a)の合成
【化３３７】
0005001505.tif 000315
第1段階：N-t-ブチルオキシカルボニル-4-メチルアミノスルホニルアミノベンジルアミン(35-1a)の合成
水酸化ナトリウム(18mg)をジメチルホルムアミドに懸濁した後、0℃に維持した状態で、ジメチルホルムアミドに溶かしたN-t-ブチルオキシカルボニル-p-アミノベンジルアミン(150mg)及びメチルアミノスルファモイルクロライド(97mg)を加えた後、常温で3時間攪拌した。反応液を減圧蒸発し、酢酸エチル(70mL)で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した後、減圧蒸発して得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝5/1)で精製し、化合物35-1a(170mg、79%)を得た：
1H NMR(300MHz, DMSO) : δ7.27(d, 2H, J=8.5 Hz), 7.10(m, 2H), 4.18(s, 2H), 3.29(s, 3H), 1.43(s, 9H)。
【０２２１】
第2段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メチルアミノスルホニルアミノベンジル)チオウレア(35-2a)の合成
第1段階の方法により合成した化合物35-1a(170mg)を無水ジクロロメタン(4mL)に溶かした後、0℃で過量のトリフルオロ酢酸を加えた後、30分間攪拌した。その後、反応液を減圧蒸発して過量のトリフルオロ酢酸を除去した後、得られた残査を無水ジクロロメタン(4mL)で溶かして、トリエチルアミン(98μl)、及び4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(144mg)を加えた後、3時間常温で攪拌した。反応液を減圧蒸発し、酢酸エチル(70mL)で希釈して、水、飽和食塩水で洗浄した後、減圧蒸発して得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝10/1)で精製し、化合物35-2a(157mg、69%)を得た：
1H NMR(300MHz, MeOH-d5) : δ7.33(d, 2H, J=8.5 Hz), 7.17(m, 2H), 4.65(s, 4H), 2.55(s, 3H), 1.25(s, 9H)：
MS(FAB) m/e 421[M++1]。
【０２２２】
実施例195：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-N,N-ジメチルアミノスルホニルアミノベンジル)チオウレア(35-2b)の合成
【化３３８】
0005001505.tif 000316
第1段階：N-t-ブチルオキシカルボニル-4-N,N-ジメチルアミノスルホニルアミノベンジルアミン(35-1b)の合成
実施例194の方法により、ジメチルアミノスルファモイルクロライド(266μl)を加えて60℃まで加温し、化合物35-1b(393mg、53%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.18(m, 8H), 4.16(s, 4H), 2.77(s, 3H), 1.45(s, 9H)。
【０２２３】
第2段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-N,N-ジメチルアミノスルホニルアミノベンジル)チオウレア(35-2b)の合成
実施例194と同様の方法により化合物35-2b(337mg、65%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ7.18(m, 8H), 4.56(s, 4H), 3.92(s, 3H), 1.27(s, 9H)：
MS(FAB) m/e 435[M++1]。
【０２２４】
実施例196：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-アミノスルホニルアミノベンジル)チオウレア(35-2c)の合成
【化３３９】
0005001505.tif 000317
第1段階：N-t-ブチルオキシカルボニル-4-N-(t-ブチルオキシカルボニルアミノスルホニル)アミノベンジルアミン(35-1c)の合成
実施例194の方法により、N-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-[4-(ジメチルアザニウムイルライジン)-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]-アザナイド(464mg)を加えて60℃まで加温し、化合物35-1c(333mg、54%)を得た：
1H NMR(300MHz, DMSO) : δ7.12(m, 4H), 4.06(d, 2H, J=5.9 Hz), 1.37(s, 9H), 1.33(s, 9H)。
【０２２５】
第2段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-アミノスルホニルアミノベンジル)チオウレア(35-2c)の合成
実施例194と同様の方法により化合物35-2c(257mg、69%)を得た：
1H NMR(300MHz, DMSO) : δ7.18(m, 8H), 4.58(s, 4H), 1.25(s, 9H)：
MS(FAB) m/e 407[M++1]。
【０２２６】
実施例197：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノ-3-ニトロベンジル)チオウレア(35-5)の合成
【化３４０】
0005001505.tif 000318
第1段階：4-メタンスルホニルアミノ-3-ニトロベンゾニトリル(35-4)の合成
無水テトラヒドロフラン(6mL)に3-ニトロ-4-アミノベンゾニトリル(150mg)及びナトリウムビストリメチルシリルアミド(2mL)を加えて溶かした後、0℃でメタンスルホン酸無水物(191mg)を加えて3時間攪拌した。反応液を減圧蒸発した後、得られた残査を酢酸エチル(70mL)で希釈した後、希塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、その後減圧蒸発した。得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝5/1)で精製し、化合物35-4(120mg、54%)を得た：
1H NMR(300MHz, ピリジン-d5) : δ8.60(s, 1H), 8.17(d, 1H, J=8.76 Hz),  7.88(dd, 1H, J=1.95, 8.79 Hz), 3.48(s, 3H)。
【０２２７】
第2段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(4-メタンスルホニルアミノ-3-ニトロベンジル)チオウレア(35-5)の合成
第1段階と同様の方法により合成した化合物35-4(90mg)を、無水テトラヒドロフランに溶かした後、ボラン(1M、1.1ml)を加えて、6時間攪拌した。その後、減圧蒸発して得られた残査を酢酸エチル(50ml)で希釈した後、水及びブラインで洗浄し、減圧蒸発してアミンを得た。得られたアミンは精製せず、ジクロロメタン(2ml)に溶かした後、0℃でトリエチルアミン(57μl)、及び4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(8.4mg)を加えて、3時間常温で攪拌した。反応液を減圧蒸発し、酢酸エチル(70mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄後、減圧蒸発して得られた残査をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝30/1)で精製し、化合物35-5(56mg、33%)を得た：
1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ8.60(s, 1H), 8.17(d, 1H, J=8.76 Hz), 7.88(dd, 1H, J=1.95, 8.79 Hz), 7.40(m, 4H), 4.80(d, 2H, J=5.13 Hz), 4.55(s, 2H), 3.10(s, 3H), 1.27(s, 9H)：
MS(FAB) m/e 451[M++1]。
【０２２８】
実施例198：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(1-(4-メタンスルホニルフェニル)エチル)チオウレア(36-4)の合成
【化３４１】
0005001505.tif 000319
第1段階：4-メタンスルホニルアミノアセトフェノン(36-1)の合成
4-アミノアセトフェノン(300mg)をジクロロメタンに溶かして、0℃で無水メタンスルホン酸(methanesulfonic anhydride)(2.44mmol)及びピリジン(53.85μl)を加えた。室温で3時間攪拌し、TLCで反応の完結を確認した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を終結させた。ジクロロメタンで反応混合物を希釈して、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム下で乾燥した後、減圧濃縮して得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンで再結晶して、淡黄色の結晶(293.2mg、61.95%)を得た：
mp: 155.1-161.2℃：
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.98(d, 2H, J=8.8Hz), 7.27(d, 2H, J=8.8 Hz), 3.11(d, 3H, J=1.6 Hz),2.59(d, 3H, J=1.6 Hz)：
IR(KBrペレット, cm-1) : 3290.93, 3003.59, 2928.38, 1667.16, 1600.63, 1469.49,  1330.64, 1279.54, 1146.47。
【０２２９】
第2段階：4-メタンスルホニルアミノアセトフェノンオキシム(36-2)の合成
4-メタンスルホニルアミノアセトフェノン(36-1)(360.2mg)をエタノールに溶かした後、最小量の水に溶かしたヒドロキシルアミン塩酸塩(129.11mg)及び酢酸ナトリウム(249.40mg)を加えた。液が澄んでくるまでエタノールを加えた後、20時間還流することにより、液の色が透明な黄色から透明な無色に変化した。TLCで反応の完結を確認後、エタノールを除去して酢酸エチルで抽出し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウム下で乾燥した後、減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンで再結晶して、淡黄色の結晶(289.6mg、75.11%)を得た：
mp: 181.5 - 182.1℃：
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.60(d, 2H, J=7.2 Hz), 7.26(d, 2H, J=7.4 Hz),  2.96(s, 3H), 2.21(s, 3H)：
IR(KBrペレット, cm-1) : 3495.35, 3255.25, 3023.84, 2926.38, 1605.45,  1323.89, 1155.15。
【０２３０】
第3段階：1-(4-メタンスルホニルアミノフェニル)エチルアミン(36-3)の合成
4-メタンスルホニルアミノアセトフェノンオキシム(36-2)(279mg)をメタノールに溶かした後、パラジウム/炭素(55.8mg)を加えて、水素雰囲気下で攪拌した。TLCで反応の完結を確認した後、パラジウム/炭素を濾過して除去し、メタノールを減圧濃縮して除去することにより、透明な黄色の液体(251.1mg、95.89%)を得た：
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.28(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.15(d, 2H, J=8.8 Hz), 4.09(q, 1H, J=6.6 Hz), 2.95 (s, 3H), 1.35(d, 3H, J=6.4 Hz)：
IR(NaClニート, cm-1) : 3350.71, 3270.69, 3136.65, 3023.84, 2965.98,  1610.27, 1512.88, 1325.82, 1153.22。
【０２３１】
第4段階：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(1-(4-メタンスルホニルフェニル)エチル)チオウレア(36-4)の合成
第3段階で調製した化合物36-3(56.3mg)をジクロロメタンに溶かし、4-t-ブチルベンジルイソチオシアネート(64.7mg)を加えて、常温で12時間攪拌した後、TLCで反応の完結を確認した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させた後、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製して、白色の固体(41.9mg、38.01%)を得た：
mp: 177.8-178.5℃：
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 9.33(s, 1H), 7.28(m, 8H), 5.51(s, 1H), 4.68(s, 2H), 4.08(q, 1H, J=4.8Hz), 2.93(s, 3H), 1.48(d, 3H, J=4.8Hz),1.31(s, 9H)：
IR(KBrペレット, cm-1) : 3356.50, 3262.97, 3057.58, 3025.76, 2964.05, 2868.59,  1544.70, 1512.88, 1325.82。
【０２３２】
実施例199：1-(1-(4-メタンスルホニルフェニル)エチル)-3-フェネチルチオウレア(36-5)の合成
【化３４２】
0005001505.tif 000320
ジクロロメタンに溶かした化合物36-3(50mg)とフェネチルイソチオシアネート(65.7mg)とを混合し、常温で12時間攪拌して、TLCで反応の完結を確認した。ジクロロメタンを蒸発させた後、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)して、白色の固体(12.8mg、14.53%)を得た：
mp : 190.8-192.1℃：
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 9.63(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.19(m, 9H),  5.34(s, 1H), 3.56(s, 1H), 2.92(s, 2H), 2.74(t, 2H, J=6.6Hz), 2.47(s, 3H), 1.33(d, 3H, J=6.6Hz)：
IR(NaClニート, cm-1) : 3365.17,  3229.22,  3020.94,  1731.76,  1523.49,   1374.03。
【０２３３】
実施例200：1-(4-t-ブチルベンジル)-3-(1-(4-メタンスルホニルフェニル)エチル)-3-メチルチオウレア(36-6)の合成
【化３４３】
0005001505.tif 000321
化合物36-1(200mg)をメタノールに溶かし、パラジウム/炭素(30.0mg)を加え、反応容器が水素雰囲気となるようにした。メチルアミン溶液(2M)を加えて、5日間反応させた。TLCで反応の完結を確認した後、パラジウム/炭素を濾過して除去し、ヘキサン/酢酸エチル(3/1)の混合溶出液でカラムクロマトグラフィして中性物質を除去した後、ジクロロメタン/メタノール(10/1)の混合溶出液でカラムクロマトグラフィして精製し、黄色の液体(70mg、32.70%)を得た。このように得られた化合物(70mg)をジクロロメタンに溶かし、フェネチルイソチオシアネート(75.5mg)を加えて、常温で4時間攪拌した後、TLCで反応の完結を確認した。ジクロロメタンで反応混合物を希釈して、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)で精製して、無色の液体(42.6mg、32%)を得た：
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.27(m, 8H), 6.90(q, 1H, J=7.2Hz), 5.53(s, 1H), 4.84(d, 2H, J=4.4Hz), 2.98(s, 3H), 2.66(s, 3H), 1.58(s, 1H), 1.52(d, 3H, J=7.2Hz), 1.29(s, 3H)：
IR(NaClニート, cm-1) : 3386.39,  3267.79,  2963.09,  1512.88,  1326.79。
【０２３４】
実験例
生物学的効力試験
(1) 45Ca流入(inflax)試験
1) 新生ラットの脊髄後根神経節(spinal dorsal root ganglia)(DRG)の分離及び初代培養
生後2日以内のSD新生ラットを5分間氷中に置いて低温麻酔後、70%エタノールで消毒して解剖鏡下で、脊髄前部位でDRGを分離して(Wood et al., 1988, J. Neurosci. 8, pp3208〜3220)、1.2g/l炭酸水素ナトリウム、50mg/lゲンタマイシンの添加されたDME/F12培地中に集めた。200U/mLコラゲナーゼ及び2.5mg/mLトリプシンを順次、別々に37℃で各30分ずつDRGに処置した。10%ウマ血清含有DME/F12培地で神経節を2回洗浄し、熱処理したパスツールピペットに数回通過させてすりつぶした後、ニテックス40メンブレン(Nitex 40 membrane)で濾過して、単一細胞懸濁液を得た。これを遠心分離後、細胞培養用培地に細胞濃度が一定水準になるように調節して再び懸濁した。細胞培養用培地には、10%ウマ血清含有DME/F12培地とC6神経膠腫(C6-glioma)細胞を同一培地で培養(コンフルエント単層で2日間)した条件培地(C6-glioma-conditioned medium for 2 days on a confluent monolayer)とを1:1で混合して使用し、NGF(神経成長因子)は最終濃度が200ng/mLとなるように添加した。分裂可能である非神経細胞を殺すために、サイトシンアラビノサイド(cytosine arabinoside)(Ara-C, 100μM)の含まれた培地で2日間培養した後、Ara-C不含培地に交換した。再懸濁した細胞はポリ-D-オルニチン(poly-D-ornithine)を10μg/mL濃度でコーティングした、テラサキプレート(Terasaki plate)に神経細胞1500〜1700個/ウェルの密度となるように敷いた。
【０２３５】
2) 45Ca流入実験
2〜3日間、初代培養したDRG神経細胞をHEPES(10 mM, pH 7.4)緩衝Ca2+, Mg2+不含HBSS(H-HBSS)で4回洗浄して、平衡になるようにした。各ウェルの液を除去して、H-HBSSを溶媒として試験物質に加えてカプサイシン(最終濃度 0.5μM)、45Ca(最終濃度 10μCi/mL)を含有する培地を加えて、室温に10分間放置した。テラサキプレートをH-HBSSで6回洗浄後、オーブンで乾燥した。各ウェルに10μlの0.3%SDSを加えて45Caを溶出させ、2mLのシンチレーションカクテル(scintillation cocktail)を加えて、放射能を測定することにより各ウェルの神経細胞に流入した45Caを定量した。バニロイド受容体に対する試験物質の拮抗活性は、0.5μMでのカプサイシンの最大反応を阻害する試験物質の効力を百分率で計算し、その結果はIC50として表示した(表1a、1b、1c)。
【０２３６】
バニロイド受容体に対する試験物質の作動活性は、3μMカプサイシンを用いたときの最大45Ca流入量の50%に当該する45Caを流入させる試験物質の濃度をEC50として表示した(表1d)。
【０２３７】
(2) チャネル活性アッセイ法
試験化合物のアンタゴニストとしての活性は、バニロイド受容体と連結した陽イオンチャネルの電気的変化に基づいてアッセイし、かつ実験方法は文献に報告された方法により(Oh et al., 1996, J. Neuroscience 16, pp1659〜1667)遂行した(表1a、1b、1c)。
【０２３８】
【表１ａ】
カルシウム流入及びパッチクランプ試験の結果
0005001505.tif 000322
NR: no response(無応答)
+：カップサゼピンと同等の拮抗効力
++：カップサゼピンより10倍高い拮抗効力
【０２３９】
【表１ｂ】
カルシウム流入及びパッチクランプ試験の結果
0005001505.tif 000323
+: カップサゼピンと同等の拮抗効力
【０２４０】
【表１ｃ】
カルシウム流入及びパッチクランプ試験の結果
0005001505.tif 000324
+: カップサゼピンと同等の拮抗効力
【０２４１】
【表１ｄ】
カルシウム流入試験の結果
0005001505.tif 000325
【０２４２】
(3) 鎮痛活性試験：フェニル-p-キノン誘導マウス苦悶(writhing)試験
平均体重25gの雄性ICRマウスを12時間明暗週期に調節された環境で飼育して実験に利用した。化学的刺激剤であるフェニル-p-キノン(phenyl-p-quinone、4.5mg/kgの投与用量になるように5%エタノール含有生理食塩水に調剤)0.3mLを腹腔注射で投与し、6分後から6分間腹部収縮の回数を測定した。1群に10匹の動物を使用し、試験化合物をエタノール/Tween80/生理食塩水(10/10/80)の溶媒に溶かして、フェニル-p-キノンの投与30分前に0.2mL用量で腹腔投与した。生理食塩水のみ投与した対照群での動物の苦悶反応回数(number of writhes)と比較して、試験薬物投与群での苦悶反応回数の減少を鎮痛効果の指標とみなした。鎮痛効力は阻害率(%)の式
【数１】
阻害率(%)＝(C-T)/C×100）
により計算したが、式中、C及びTはそれぞれ対照群及び薬物処理群における苦悶回数を示す(表2)。
【０２４３】
実験結果によると、本実験に使用した化合物の鎮痛活性がかなり強力な消炎鎮痛剤であるインドメタシンと対等であることが分かるが、特にバニロイド受容体アンタゴニストがこのように強力な鎮痛効力を示すことができることを明らかにしたのは大いに意義が有り、バニロイドアンタゴニストの鎮痛剤としての開発可能性を著しく提示する実験結果と見られる。
【０２４４】
【表２】
フェニル-p-キノンによる苦悶に対する鎮痛活性の試験結果
0005001505.tif 000326
【０２４５】
(4) 消炎活性試験：TPA(12-O-テトラデカノイルホルボール 13-アセテート)誘導
マウス耳浮腫試験
実験群当たり10匹の雄性ICRマウス(体重25〜30g)の右耳に、アセトンに溶かした2.5μlのTPA30μlを処理し、15分後、アセトン自体または試験化合物を溶かしたアセトン30μlを局所適用した。6時間後、同一の処理を再び適用し、TPA処理後24時間で動物を屠殺し、直径6mmのパンチを用いて耳組織を切り出した。0.1mg単位まで測定可能である電子天秤で耳組織の重量を測定し、対照群と比較した重量の増加を炎症の指標とみなした。阻害率(%)は次式によって定義される：
【数２】
阻害率(%)＝(C-T)/C×100)
式中、C及びTはそれぞれTPA処理群及びTPA+薬物処理群における耳重量の増加を示す(表3)。
【０２４６】
本実験によると、バニロイド受容体アンタゴニストは非常に強力な消炎鎮痛剤であるインドメタシンと比較して、同等な水準の消炎効力を発揮することが分かる。これはバニロイド受容体の神経性炎症における作用と関連して理解できるが、各種炎症性疾患、特に神経性炎症疾患におけるバニロイド受容体アンタゴニストの応用可能性を示唆している。
【０２４７】
【表３】
TPA誘導マウス耳浮腫試験
0005001505.tif 000327
【０２４８】
(5) 潰瘍試験：エタノール誘導抗胃潰瘍試験
24時間絶食させた雄性SDラット(180〜200g)5匹を1群にして、胃損傷を誘発させた。試験薬物を1%メチルセルロース(methylcellulose)に懸濁して、10mL/kgを経口投与し、1時間後に99%エタノール1mLを経口投与した。絶食絶水下で1時間放置した後、頸椎脱骨で屠殺して胃を摘出した。胃の大湾部(greater curvature)に沿い切開して開いた後、胃損傷の程度を以下の潰瘍指標(ulcer index)により評点(scoring)して、対照群(1%メチルセルロース)と比較し、潰瘍に対する試験化合物の抑制率(%)を求めた(表4)。
【数３】
抑制率(%)＝[(対照群の潰瘍指標-薬物投与群の潰瘍指標)/対照群の潰瘍指標]×100
【０２４９】
本研究結果によると、エタノール誘導潰瘍モデルでは代表的抗潰瘍剤であるラニチジンが効果を発揮できないのに反して、バニロイド受容体アンタゴニストが有意な抗潰瘍活性を示すことを見出した。これはバニロイド受容体アンタゴニストの抗潰瘍の潜在能力に対する最初の研究結果であり、バニロイド受容体アンタゴニストの抗潰瘍剤への開発可能性を提示している。
【０２５０】
【表】
0005001505.tif 000328
【０２５１】
【表４】
エタノール誘導抗胃潰瘍試験
0005001505.tif 000329
【０２５２】
産業上の利用可能性
本発明の化合物は疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、手術後疼痛、偏頭痛、関節痛、神経病症、神経損傷、糖尿病性神経病、神経変性疾患、神経性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息及び慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器異常、皮膚、目または粘膜の過敏症、胃-十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、炎症性疾患等の予防、治療に有用である。