(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキザリプラチナムが少なくとも７ｍｇ／ｍｌの濃度で溶媒中溶液に含まれ、当該溶媒が１，２−プロパンジオール、グリセロール、マルチトール、サッカロース、及びイノシトールから選ばれた充分な量の水酸基含有誘導体を含む溶媒であることを特徴とする、非経口投与のための安定なオキザリプラチナム医薬製剤。
【請求項２】
前記オキザリプラチナムが前記溶媒中溶液に少なくとも９ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれ、かつ１ｍｌの前記溶媒が一又はいくつかの前記の水酸基含有誘導体を少なくとも１００ｍｇ含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記溶媒が水をさらに含有することを特徴とする、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記オキザリプラチナムが前記溶媒中溶液に１０ｍｇ／ｍｌから１５ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれることを特徴とする、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
非経口投与のための適当な容器に充填されたことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記容器が多投薬フラスコ（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅｓ  ｆｌａｓｋ）であることを特徴とする、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記容器が充填済シリンジ（ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ  ｓｙｒｉｎｇｅ）であることを特徴とする、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記容器が柔軟な灌流バッグ（ａ  ｓｏｆｔ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｂａｇ）であることを特徴とする、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記の容器がアンプルであることを特徴とする、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
オキザリプラチナムを、１，２−プロパンジオール、グリセロール、マルチトール、サッカロース、及びイノシトールから選ばれた少なくとも一つの充分な量の水酸基含有誘導体を含む溶媒とを混合するステップを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤の製法。
【請求項１１】
以下のステップ：
ａ）８０℃以下の温度で、一定量のオキザリプラチナムを充分な量の前記溶媒と接触させて、少なくとも７ｍｇ／ｍｌのオキザリプラチナムの濃度を得；
ｂ）前記ステップａ）で得られた混合物を１５〜３０℃の間の温度で置いておき；
ｃ）ステップｂ）で得られた混合物を無菌濾過  （ａｓｃｅｐｔｉｃ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）  し；
ｄ）ステップｃ）で得られた混合物を非経口投与するために適した容器内に２〜３０℃の間の温度で保存する、を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の製法。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤を保存するための多投薬フラスコの使用。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤を保存および／又は取り扱うための充填済シリンジの使用。
【請求項１４】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤を保存および／又は取り扱うための柔軟な灌流バッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は灌流または注射することを意図した非経口投与のための医薬として安定なオキザリプラチナム製剤に関する。当該オキザリプラチナムは２℃〜３０℃の温度下で医薬的に許容できる期間保存後に、沈殿物を含まず、無色で透明な溶液である。本発明は当該溶液の製法にも関する。
【０００２】
前記オキザリプラチナム（ＩＮＮ、/-ＯＨＰともいう。）は白金の錯体誘導体（CAS RN: 61825-94-3）であり、キダニ(Kidani)らにより１９７８年発行のJ. Med. Chem., 1978, 21, 1315に記載されたものであるが、特に転移性の結腸直腸の腫瘍の治療において静脈投与により使用される抗腫瘍性の薬剤である。今日、病院において凍結乾燥した形態で使用されており、その液体製剤はそれを投与、すなわち一般的には短期間の灌流、をする直前にグルコースを加えた溶液により乾燥した状態から再構築される。
【０００３】
この凍結乾燥した形態にある前記オキザリプラチナムは大量のラクトース（前記オキザリプラチナムに対し質量で９倍のラクトース）と配合されている。当該オキザリプラチナムは白色の粉末あるいは固まりである。再構築の間、グルコースを加えた一定量の溶液を使用することが望ましく、得られた製剤中のオキザリプラチナムの濃度は、２．５から５．０mg/mlである。
【０００４】
前記オキザリプラチナムは、純粋で活性な化合物の形態では、水にわずかに溶解することが知られ、メタノールにはほとんど溶解せず、エタノールおよびアセトンには実質的に溶解しない。より正確には、３７℃における水へ飽和させた時のオキザリプラチナムの最大の溶解度は７．９mg/mlであるが、２０℃においては溶解度は６mg/mlに低下する。２０℃においてメタノール中では、溶解度はわずかに０．２２mg/mlである。
【０００５】
最近、灌流により非経口的に投与するための、約２mg/mlの濃度のオキザリプラチナムの水溶液により再構築された医薬的に安定なオキザリプラチナムの製剤であって、他の補助薬を含まないものが、イブラヒム(Ibrahim)らによってWO 96/04904に記載されている。
【０００６】
この製剤は病院の職員に大変有利な点を提供した。すなわち一方では、医薬製剤の再構築の間に細胞毒性のある粉末又は固まりを取り扱うことを避け、他方では、誤って塩素イオンを含む再構築溶液を使用してしまうことを防止するものであり、通常この種の操作に使用されている塩化ナトリウム溶液のような溶液は、前記金属錯体を分解するという良くない結果をもたらす。
【０００７】
一方、この操作は、特に、先に述べた溶解度よりもずっと低いオキザリプラチナムの濃度であるために満足できるものではない。この低い濃度は、例えば、冷蔵庫中で低温下に保存している間や冬季に輸送している間に沈殿又は結晶が現れやすいことによる全てのリスクを防止するために要求されるものである。医薬製剤中にそのような沈殿が現れたときは、病院職員はもしその疑いがあるときはそのサンプルは除去するように一般的に警告を受ける。もし再溶解しようとするならば、音波破壊と組み合わせて４０℃より高い温度で加熱する工程を行う必要がある。
【０００８】
以上がＷＯ９６／０４９０４号に記載されたように、２ｍｇ／ｍｌの濃度のオキザリプラチナム溶液による医薬製剤が大量の体積のものを取り扱うことを必要とする理由である。例えば、２から６時間の短時間の灌流治療の間に一般的に推奨される投与量は、体表面平方メートルあたり１３０ｍｇのオキザリプラチナムである。もし平均的な体表面１．７平方メートルを採れば、この２ｍｇ／ｍｌの製剤を少なくとも１１０ｍｌ使用することが推奨される。
【０００９】
本発明の目的の一つは安定なオキザリプラチナム医薬製剤を得られるようにすることであり、かかる製剤は、灌流または注射によることを意図した非経口投与のためのもので、そこでは取り扱い及び／または使用する体積をかなり減少させるためにオキザリプラチナムの濃度は明らかにある程度増大されるであろう。
【００１０】
そのような製剤によって、病院職員の安全を改善する一方、職員の仕事をいっそう容易にすることが可能となるだろう。
【００１１】
実際に、フラスコの数やそれらの容積は少なくなり、まずい操作によりそれらが壊れたときでも、危険が少なくなるだろう。さらに、灌流又は注射のために必要な容積が少なくなることで、マーケットで入手できる大きさの充填済シリンジ（prefilled syringes）が使用できるだろう。そのようなシリンジは病院の薬局で無菌条件下で行われなければならないきちんとした操作を不要にするだろう。プッシュシリンジのような前記シリンジのピストンを駆動する付属装置が灌流の間、望みの流量での制御を可能とするであろう。別な利点は、より多量の投与量を含む多投薬容器（multidoses containers）中でそのような製剤の提供が可能となるだろうこと、及び医療従事者に医薬的なオキザリプラチナム製剤の望みの量を思いのままに移動させることを可能にし、その使用しなかった製剤の残り部分を捨てることもないということである。
【００１２】
本発明のもう一つのゴールは高濃度で非経口投与のための医薬的なオキザリプラチナム製剤を得られるようにすることであって、そのような製剤は医薬的に許容できる期間は安定であり、すなわち当該製剤は輸送、貯蔵及び／又は操作する間に晒される可能性のある２〜３０℃の間の温度において、透明、無色および沈殿が生成しないままである。
【００１３】
最後に、 驚くべきことに広範囲の使用温度において、前記オキザリプラチナムの濃度とその安定性が改善されることが以下の重要な方法において見出された。すなわち、医薬的なオキザリプラチナム製剤中に、非常に限られた数の水酸基含有誘導体を存在させるという重要な方法により、このような改善が見出されたものであり、当該水酸基含有誘導体の使用は一般的に薬剤の調製に許容されるものである。
【００１４】
従って、本発明の目的の一つは非経口投与のための医薬的に安定なオキザリプラチナム製剤であり、当該オキザリプラチナムは少なくとも７ｍｇ／ｍｌの濃度で溶媒中に溶液で含まれ、当該溶媒は１，２−プロパンジオール、グリセロール、マルチトール、サッカロース、及びイノシトールから選ばれた少なくとも一つの水酸基含有誘導体の十分な量を含有する溶媒である。好ましくは、前記オキザリプラチナムは少なくとも７．５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶媒中に溶液で含まれる。
【００１５】
非経口投与のための医薬として安定なオキザリプラチナム製剤とは、当該製剤は、哺乳動物に対し非経口投与されることができるように保健当局によって一般的に決定された基準に適合する液体製剤を意味する。
【００１６】
これらの重要な基準の中にあって、前記製剤は透明、無色および沈殿を含まずに、少なくとも６ヶ月の、医薬的に受け入れ可能な期間そのような状態でとどまっており、当該期間は、前記製剤が約２℃から約３０℃の間で変動しうる温度において操作され、及び／又は保存された場合には少なくとも３年に延びる。
【００１７】
水系の媒体において医薬物質の溶解度を改良することが一般的に知られている化合物についての非常に多数の試験を行って、水酸基含有誘導体についての前記の限られた選択が達成された。これらの試験のいくつかは比較例として実施例中に出てくるであろう。例えば、エタノールやベンジルアルコールのようなアルコール類、ジメチルホルムアミド、又はジメチルアセトアミドは水と混合したが、オキザリプラチナムの溶解度を著しく高めることはできなかった。ポリアルケン及び特に１５０〜６０００の間の分子量を有するポリアルケングリコールの中では、ポリエチレングリコールだけがオキザリプラチナムの溶解度をかなり高めることができる。この化合物はしかしながら、得られた溶液が著しく着色したため、可能な溶媒成分とはならなかった。いくつかのシクロデキストリンのようなクラウンエーテルはオキザリプラチナムの濃度をごくわずかに高めたが好ましく適用されるには不充分であった。水に溶解した炭水化物の中では、ラクトース、ソルビトール、ソルケタール(solketal)、マンニトールは、その他の中でも効果がないことが示された。他の炭水化物、例えばセロビオース(cellobiose)、トレハロース、メルビオース(melbiose)、ゲンチオビオース(gentiobiose)、ラフィノース(raffinose)、スタチオース(stachyose)又はメロジトース(melozitose)は、水に溶解されて、少なくともオキザリプラチナム一部を溶解することができることが示されたが、それらは溶媒として使用するには使えないほど高い価格でしかマーケットで入手できない。広範囲の界面活性剤、特にトゥウィーン２０（Tween ２０）（商標）、トゥウィーン６０（Tween ６０）（商標）、トゥウィーン８０(Tween８０)（商標）はオキザリプラチナムを可溶化するのに効果ないことが示された。
【００１８】
好ましくは、本発明による医薬製剤においては、オキザリプラチナムは溶液で少なくとも９ｍｇ／ｍｌの濃度である。この場合において、１ｍｌの溶媒は、少なくとも１００ｍｇの一又はいくつかの水酸基含有誘導体を含有し、当該水酸基含有誘導体は１，２−プロパンジオール、グリセロール、マルチトール(maltitol)、サッカロース(saccharose)、およびイノシトール(inositol)から選ばれる。前記水酸基含有誘導体が室温で液体のときは、前記溶媒は、少なくとも一つのこれら液状の誘導体１００％で構成されうる。一般的には、前記溶媒は水をも含む。使用された水は、好ましくは注射可能な製剤のための水であるものとしてヨーロッパ薬局方(the European Pharmacopea)において定められた水である。
【００１９】
より好ましくは、前記オキザリプラチナムは溶媒中溶液の中に約１０ｍｇ／ｍｌから約１５ｍｇ／ｍｌの間を含む濃度で含まれる。
【００２０】
一方、本発明による製剤の前記溶媒は、化学的にオキザリプラチナムを分解しやすい全ての化合物、金属錯体あるいは金属塩、は特に除き、他の化合物、希釈剤、アジュバント又は医薬的な非経口製剤の調製においてヨーロッパ薬局方によって通常推奨されている添加剤を含むことができる。特に水と接触して塩素イオンを生成する金属錯体、あるいは等張性を確保するために通常使用される塩化ナトリウムのような塩素イオンを含む塩、といった化合物の場合がこれにあたる。
【００２１】
そこで、製剤のpHを調節するために、そして／又はオキザリプラチナムの安定性を高めるために、緩衝液を使用することができる。しかしながら、この使用が必須であることは示されていない。もし、そのような緩衝液が使用されるなら、緩衝液は少なくとも前記オキザリプラチナム金属錯体の配位子の一つか、この配位子の前駆体を含む緩衝液である必要があり、例えば、そのような緩衝液としては、特にシュウ酸あるいはシュウ酸ナトリウムのようなシュウ酸塩、好ましくはシュウ酸ナトリウム、のうちの一つを成分とするものである。
【００２２】
前記製剤の血液に対する等張性を確保するため、例えば、適当な量のグルコースを使用することも可能である。
【００２３】
抗菌活性を確保するため、抗菌性の保存薬を使用することもまた可能である。しかしながら、保存薬の使用が必ず必要であることは示されていない。なぜなら、溶液中のオキザリプラチナムは薬局方によって推奨された人工汚染の試験において、それ自身が抗菌活性を示したからである。
【００２４】
好ましくは、本発明による医薬的なオキザリプラチナム製剤は閉じることができるかあるいは密封性があり、非経口投与に適当な容器に充填される。そのような容器は例えば多投薬フラスコ、充填済シリンジ、柔軟な灌流バッグ、又はアンプルとすることができる。
【００２５】
多投薬フラスコは通常、セプタム蓋(septum top)が取り付けられ、シリンジの針を通すことができ、本発明による前記製剤の一定量を含み、当該製剤は意のままに移すことができ、一定の回数の灌流あるいは注射を可能とするのに充分である。例えば、本発明の前記製剤を入れた５００ｍｌの多投薬容器、その中に前記オキザリプラチナムが１０ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれるが、そのような容器には約２０回の灌流又は注射を可能とする充分な量の製剤がはいる。先に言及した通り、本発明の前記製剤は、それ自信が抗菌性を示しており、保存料の添加の必要はない。
【００２６】
前記充填済シリンジは以下の利点を提供する。すなわち、室内雰囲気において本発明の製剤をデカンテーションする必要はなく、したがって、診療室からしばしば離れたところにある病院の薬局で無菌状態において注射及び／又は灌流の装置を準備する必要がない。市場で入手可能な充填済シリンジの最大容量は一般的に５０ｍｌである。以下に述べるように、公知技術で知られた前記製剤は、一度の同じ灌流の間に５０ｍｌの充填済シリンジ一本の使用で済ますためには、オキザリプラチナムの濃度があまりに低い。例えば、短い灌流治療のために必要な１０ｍｇ／ｍｌのオキザリプラチナム濃度を有する本発明の前記製剤の量は、２５ｍｌの充填済シリンジに入れることができる。そのような２５ｍｌ充填済シリンジを使い、例えば灌流あるいは注射の間、信頼できる方法で流量を調節することを可能にするような、プログラムで制御できる速度でプッシュシリンジを使用することもまた可能であって、これは医療従事者の監視業務を軽減する。
【００２７】
本発明の他の目的の一つは、薬剤の操作及び／又は貯蔵及び／又は投与のための、多投薬容器、充填済シリンジ、柔軟な灌流バッグ、又はアンプルの使用である。
【００２８】
本発明のもう一つの目的は、１，２−プロパンジオール、グリセロール、マルチトール、サッカロース、及びイノシトールから選ばれた少なくとも一つの充分な量の水酸基含有誘導体を含有する溶媒でオキザリプラチナムを可溶にするステップを含む上述した医薬的なオキザリプラチナム製剤の製造方法である。
【００２９】
より正確には、このステップは以下の各段階を含む：
ａ）８０℃以下の温度で、一定量のオキザリプラチナムと充分な量の前記溶媒とを接触させ、少なくとも７ｍｇ／ｍｌのオキザリプラチナム濃度を得る；
ｂ）ステップａ）で得られた混合物を１５〜３０℃の温度で放置する；
ｃ）ステップｂ）で得られた混合物を滅菌のためのステップを受けさせ；そして、
ｄ）ステップｃ）で得られた混合物の非経口投与のための上述したような適当な容器中での、２〜３０℃の温度での保存。
【００３０】
好ましくは、ステップａ）は２０〜６０℃の温度で行われる。より好ましくは、ステップａ）は３０〜６０℃の温度で行われる。ステップＣ）による滅菌のステップは、専門家に周知の通常の方法に従って行われる。
【００３１】
本発明に係る医薬製剤で特に興味あるもの、その製法、その利点および特にその実施態様を以下の実施例に記載する。
【００３２】
実施例１：前記医薬製剤の製造および１０ｍｇ／ｍｌでの溶解度試験
本発明に係る製剤の溶媒中に好適に含有される前記化合物の選択は、２５℃で２４時間の撹拌を２つの期間行った後に当該各溶媒のｍｌあたり１０ｍｇのオキザリプラチナムを含有する透明無色の溶液を視覚的に観察した後に行なった。
【００３３】
すべての観察した混合物については、以下の視覚的なクラス分けを付けた。すなわち、
--不溶（I）：オキザリプラチナムの完全な初期量が実質的にそのままで変化がなかった；
--部分的に可溶（PS）：オキザリプラチナムの完全な初期量がはっきりと減少した；そして
--可溶（S）：オキザリプラチナムの完全な初期量が完全に、又はほとんど完全に溶解した。
【００３４】
色の発色（C）についても観察した。
【００３５】
粉末のオキザリプラチナム（２５０ｍｇ）を２５ｍｌを正確に秤量する５０ｍｌの容器に入れた。選択の対象となる化合物（量は表１に示した）を、約２５ｍｌになるように水を添加するのといっしょに、又は水の添加前に、前記容器に入れた。
【００３６】
【表１】
0004890711.tif 000002
【００３７】
表１に記録した観察結果から、２５℃においてそれぞれ２４時間の撹拌を２回行うと、２５０ｍｌの混合物No. 1.2, 1.3, 1.5, 1.7，及び1.8中の２５０ｍｇのオキザリプラチナムは可溶なように見え、得られた溶液は無色である。これらの混合物は水及びそれぞれ１，２−プロパンジオール、グリセロール、マルチトール、サッカロース、及びイノシトールからなる。
【００３８】
その他のすでに言及した混合物中においては、オキザリプラチナムは溶解するが、この場合は黄色に着色した溶液となり、あるいは部分的に可溶である。前記混合物を構成する多数の他の化合物であって、その混合物には前記オキザリプラチナムが不溶か、又はごく部分的に溶解するものについては、この表に記載していない。
【００３９】
実施例２：１０ｍｇ／ｍｌの濃度のための前記溶媒組成の最適化
本発明による製剤の溶媒に好適に含まれる前記化合物の量の最適化は２５℃で２４時間の撹拌２回の後、それぞれの溶媒のｍｌあたり１０ｍｇのオキザリプラチナムを含む透明無色の溶液を視覚的に観察した後に行なったが、当該観察は実施例１に似た方法で、２５ｍｌを正確に秤量する５０ｍｌの容器中に今回は再度２５０ｍｇのオキザリプラチナムを入れ、前記のそれぞれの溶媒で２５ｍｌにした。
【００４０】
表２に、前記水酸基含有化合物１，２−プロパンジオール、グリセロール、及びマルチトールについて、溶け残りがみられなかった混合物および最初に溶け残りがみられた混合物について示す。
【００４１】
【表２】
0004890711.tif 000003
【００４２】
実施例３：１０ｍｇ／ｍｌより高濃度のための溶媒組成の最適化
本発明による製剤の溶媒に含まれる前記水酸基含有化合物の量の最適化は、常に実施例１に記載された要領に従い、一定の体積の溶媒においてオキザリプラチナムの量及び前記水酸基含有化合物の量の両方をかなり増加することにより、無色透明の溶液の目視観察の後に行なった。
【００４３】
すなわち、２５ｍｌにあわせた体積に対して、３３７．５ｍｇのオキザリプラチナム及び５ｇのマルチトールを含む水性混合物は透明である。他方、４００ｍｇのオキザリプラチナムおよび１２．５ｇのマルチトールを含む水性混合物中では溶け残りが現れた。
【００４４】
３３７．５ｍｇのオキザリプラチナムと５ｇのマルチトールを含む前記サンプルに、極端とみなされうる温度の変化を受けさせた。初めに当該サンプルを６０℃にし、この温度で撹拌下に１時間保持した。得られた溶液は透明および無色であった。当該溶液にさらに、凍結及び続く間に室温に戻すこと、を３回連続して行った。この溶液をさらに冷蔵庫に７日間置いた。この取り扱いの後で、室温に戻した後に結晶は全く見られなかった。
【００４５】
８５％のグリセロール２５ｍｌ中に、３７９．７ｍｇのオキザリプラチナムを部分的に溶解することができた。
【００４６】
実施例４：室温（２１±２℃）および冷蔵温度（５±３℃）におけるオキザリプラチナムの最大溶解度の決定
この決定をするために、５種の溶媒を用意した。それらは以下の組成を有する：
-  溶媒４．１：１，２−プロパンジオール（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）     ；
-  溶媒４．２：８５％グリセロール（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）；
-  溶媒４．３：８５％グリセロール（４０ｍｌ）及び水（６０ｍｌ）；
-  溶媒４．４：１，２−プロパンジオール（２５ｍｌ）、グリセロール（２
５ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）；並びに
-  溶媒４．５：マルチトール（５０ｇ）及び水（１００ｍｌ）。
【００４７】
検討したすべての混合物に対して、前記オキザリプラチナム（１ｇ）及び前記の検討した溶媒（５０ｍｌ）を１００ｍｌの三角フラスコに入れた。当該混合物を温度が４０℃の蒸気室に置き、１２０分間撹拌した。サンプルの採取をそれぞれ９０分及び１２０分後におこなった。これらのサンプルの一部は室温（２１±２℃）に戻した。視覚による管理を行い、当該サンプルをさらに濾過した。オキザリプラチナムの量（ｍｇ／ｍｌ）をよく確立されたパラメーターに従って高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により定量的に分析した。すべての結果を表３に示す。
【００４８】
【表３】
0004890711.tif 000004
【００４９】
溶媒４．５による混合物４．５を含むサンプルの他の部分を、５±３℃の温度の冷蔵庫中に置き、７日間その温度で放置した。視覚による管理を行い、当該サンプルを冷たいまま濾過した。オキザリプラチナムの含有量（ｍｇ／ｍｌ）はよく確立されたパラメーターに従って高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量的に分析した。測定されたオキザリプラチナムの含有量は、１２．８４ｍｇ／ｍｌであり、溶液は無色であった。
【００５０】
実施例５：３ヶ月を超える安定性の管理
この管理を実行するため、オキザリプラチナムを以下の組成の４つの溶媒それぞれに１０ｍｇ／ｍｌ溶解した：
-  溶媒５．１：１，２−プロパンジオール（５０ｍｌ）及び「ＰＰＩ水」（
５０ｍｌ）；
-  溶媒５．２：８５％グリセロール（５０ｍｌ）及び「ＰＰＩ水」（５０ｍ
ｌ）；
-  溶媒５．４：１，２−プロパンジオール（２５ｍｌ）、グリセロール（２
５ｍｌ）及び「ＰＰＩ水」（５０ｍｌ）；並びに
-  溶媒５．５：マルチトール（５０ｇ）及び「ＰＰＩ水」（１００ｍｌ）；
ここで「ＰＰＩ水」とはヨーロッパ薬局方の意味するところの注射可能な製剤のための水（Water for injectable prepararions）の意味である。
【００５１】
得られた製剤をいくつかに分け、専門家によって一般的に知られた方法に従って滅菌した。これら分割したものを遮光して３ヶ月の間保存したが、一つめは相対湿度６０％レベルで約２５℃の温度に、２つめは相対湿度７５％レベルで約４０℃の温度に、最後の３つめは約４℃の温度に保存した。０、１、及び３ヶ月めにサンプリングを行い、いくつかの物理化学的な分析に供した。得られた結果は、前記の４つの製剤は少なくとも３ヶ月の間は安定であることを示した。
【００５２】
実施例６：抗菌性保存効果
本試験は「抗菌性保存効果」のタイトルを有するヨーロッパ薬局方のセクション５．１．３において推奨されている方法、すなわちスタフィロコッカス・オーレウス（Staphylococcus aureus）株にオキザリプラチナム製剤を接触させる方法によって行われた。この条件下で得られた結果は、スタフィロコッカス・オーレウス（Staphylococcus aureus）の数の明らかな減少を示し、２４時間後でΔｌｏｇが５．９９であった。