(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガムベースと１喫食量当たり１０〜３００ｍｇのクルクミンを含有する糖衣層とを含むチューインガム形態の白板症および粘膜下線維症用治療剤。
【請求項２】
ガムベースと１喫食量当たり１０〜３００ｍｇのクルクミンを含有する糖衣層とを含むチューインガム形態の粘膜下線維症用治療剤。
【請求項３】
ガムベースと１喫食量当たり１０〜３００ｍｇのクルクミンを含有する糖衣層とを含む咀嚼時のガムベースに付着することがないチューインガム形態の白板症および粘膜下線維症用治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、口腔内の前ガン病変を治癒することにより、口腔ガンの予防を目的とするチューインガム形態の白板症および粘膜下線維症用治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ガンを治療するためには、手術、放射線照射、薬物投与等の治療方法を種々組合せておこなっているが、決して十分なものではなく、日本人の死亡原因としてガンは、依然として高い水準にあり社会的な問題となっている。一方、海外に目を向けて見てもガンは、生活習慣の違いや医療制度、経済上の問題から日本に比べ深刻化しているものもある。例えば、スリランカをはじめとする南アジア地域において多発している口腔ガンは、それらの地域におけるガンの約３０％を占めており深刻な社会問題となっているが、日本ではその割合は１％程度である。これらの地域における口腔ガンの原因は、噛みタバコ（Betel Chewing）の習慣であると考えられており、これらの地域では二千年以上前から宗教的儀式等にも噛みタバコの葉が用いられ、噛みタバコは生活に深く根ざしている。噛みタバコの習慣は主に成人男性に多く見られることから、これらの地域では家庭の収入を担う働き手をガンにより失うことにつながり、口腔ガンは本人のみならず家庭生活にも深刻な影響を及ぼしている。
【０００３】
そこで、この口腔ガンを簡易な方法でしかも効果的に予防する方法が待望されているが、未だ簡単に口腔ガンを予防する方法は見出されていない。
【０００４】
黄色色素として知られているクルクミンは、ショウガ科のうこんから得られる色素成分であり、その生理活性としては、活性酸素類から細胞を保護する作用（特公昭７−１４８５１号公報）、肺癌、乳癌及び非乳頭腫黒色腫の抑制作用（特表平１０−５００６５７号公報）、免疫系未成熟期にある動物用の疾病予防作用（特開平１１−９２３６３号公報）、チロシナーゼ阻害作用（特開平７−２０６６６９号公報）等が知られている。
【０００５】
しかしながら、クルクミンを含有したチューインガムが、口腔内の前ガン病変を治癒することも、口腔ガンの予防に極めて有効であることも知られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、従来一般に使用されている安全性の高い素材を使用して、簡易な方法でしかも効果的に口腔ガンを予防しうる口腔用組成物を提供しようとするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意研究をかさねたところ、口腔内の前ガン病変としての白板症（Ｌｅｕｋｏｐｌａｋｉａ）、粘膜下線維症（Ｏｒａｌ  ｓｕｂｍｕｃｏｕｓ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＯＳＭＦ）が噛みタバコ常習者に多く見られるところから、前ガン病変から口腔ガンへの発ガン過程をブロックするような薬剤を効果的に投与できれば、口腔内における発ガンを予防できるとの知見を得て、１喫食量当り１０〜３００ｍｇのクルクミンを含有する糖衣層とガムベースとを含むチューインガム形態の白板症および粘膜下線維症用治療剤であれば上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、１喫食量当り１０〜３００ｍｇのクルクミンを含有する糖衣層とガムベースとを含むチューインガム形態の白板症および粘膜下線維症用治療剤である。
【００１０】
さらに、１喫食量当り１０〜３００ｍｇのクルクミンを含有する糖衣層とガムベースとを含むチューインガム形態の白板症および粘膜下線維症用治療剤であれば、クルクミノイド成分がほぼ完全に口腔内へ溶出されると同時にガムベースに適度に保持されて徐々に放出されるので、口腔ガンの予防効果は高い。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の口腔ガン予防用チューインガムは、口腔ガンの前ガン病変を治癒することにより口腔ガンへの発ガン過程をブロックして口腔ガンを予防するために、クルクミノイド成分を含有することが特徴である。
【００１２】
本発明で使用するクルクミノイド成分は、ショウガ科に属する植物であるうこん（クルクマ・ロンガ・エル；Curcuma Longa L）の根茎から調製することのできる化合物であり、クルクミン、４−ヒドロキシシンナモイル（フェルロイル）メタン、ビス（４−ヒドロキシシンナモイル）メタン等があげられるが、好適にはクルクミンを使用する。通常、乾燥うこんの根茎には約３〜５％のクルクミンが含有されており、本発明においてもクルクミノイド成分は通常うこんから抽出して使用するが、同様な効果が得られれば、うこんから得られるものに限定する必要はなく、例えば合成したものであってもよい。また、使用するクルクミノイド成分の純度としては、必ずしも純粋なものを使用する必要はなく、クルクミノイド成分を含有しておればよく、うこんよりエタノールまたは油脂によって抽出した粗抽出物であってもよい。
【００１３】
本発明で使用する上記クルクミノイド成分は、口腔内の前ガン病変、例えば白板症（Leukoplakia）、粘膜下線維症（Oral submucous fibrosis,OSMF）を治癒し、前ガン病変から口腔ガンへの進行を防止させることができる。
【００１４】
本発明の特徴は、クルクミノイド成分をチューインガムに含有させることであるが、クルクミノイド成分をチューインガムに含有させることで、クルクミノイドの口腔内における前ガン病変の治癒効果を相乗的に上昇させて、前ガン病変から口腔ガンへの進行を防止させることができるのである。
【００１５】
これは、チューインガムの形態にあっては、咀嚼時間が長く、クルクミノイド成分を徐々に放出できることから、長時間に渡り口腔内でクルクミノイド成分の濃度を高く維持できること、クルクミノイド成分が口腔内の前ガン病変の部位に直接作用できるためと考えられる。また、チューインガムの食感が、キャンディー等他の形態の食品に比較して柔らかであることから、口中に長時間滞留させていても痛み等の不快症状を有することもないためである。さらに、チューインガムは咀嚼することが特徴であるため、チューインガムの咀嚼は噛みタバコの習慣の代用として受け入れやすく、噛みタバコの習慣を止めたり、量・頻度を減らすことに関する効果もあり、チューインガム以外のデリバリー形態よりも口腔ガンを予防する効果が高い。
【００１６】
したがって、本発明においては、チューインガム以外の形態、例えばキャンディー、トローチ、錠菓、チョコレート、ビスケット、スプレ−剤等では、本発明の効果を十分に達成させることは困難である。
【００１７】
本発明におけるクルクミノイド成分のチューインガムに含有させる使用量としては、チューンガムに対して１喫食量あたりクルクミノイド成分として好ましくは１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは５〜５００ｍｇ、香味等を考慮する場合には１０〜３００ｍｇを含有させる。１ｍｇ以下の含有量では十分な効果が得られない場合があり、また、１０００ｍｇ以上では効果の上昇があまり認められず、クルクミン特有の風味が強くなる結果、嗜好性が著しく低下し、経済上のメリットも認められない。なお、１喫食量とは、１回に口に入れて咀嚼する量であり、通常は約１〜５ｇ程度である。上記の量のクルクミノイド成分を含む１喫食量を、１日に１回以上、好ましくは１日に３回以上喫食するのが、前ガン病変の治癒の観点から好ましい。
【００１８】
また、本発明の口腔ガン予防用チューインガムにおいては、上記したようにクルクミノイド成分をチューインガムのガムベースに含有させることもできるが、好ましくは糖衣層を有する糖衣チューインガムであって、その糖衣層にクルクミノイド成分を含有させることが望ましい。このような糖衣チューインガムであれば、クルクミノイド成分がガムベースに強固に付着することがなく適度に保持されるので、口腔内への溶出が容易となると同時に口腔内に徐々に放出される。従ってクルクミノイド成分は口内に長時間滞留するので、口腔内の前ガン病変を効率よく治癒することができる。糖衣のタイプとしては、ハード糖衣、ソフト糖衣等必要により適宜選択すればよい。
【００１９】
本発明の口腔ガン予防用のチューインガムを製造するには、当該分野で一般的に知れている原料、例えばガムベース、甘味料、軟化剤、香料、着色料等を使用して、ガムベースをニーダー等に入れて攪拌溶解して、５０℃ぐらいに冷却したところでミキサーに移し、それにクルクミノイド成分及びその他の原料を加えてよく混合する。次に、それを射出成形機によりシート状に押し出し、圧延、裁断して製造する。また、糖衣チューインガムを製造するには、上記チューインガムに糖衣シロップでコーティングを行えばよい。糖衣層にクルクミノイド成分を含有させる場合には、クルクミノイド成分を含有させた糖衣シロップを使用すればよい。糖衣層にクルクミノイド成分を含有させた場合には、センターのチューインガムにクルクミノイド成分を含有させても含有させなくともよい。
【００２０】
以下、実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２１】
【実施例】
〔実施例１〕
本発明のクルクミノイド成分としてクルクミンを含有したチューインガムの口腔ガンの予防に対する有効性を確認するために、スリランカ社会主義共和国において、前ガン病変を有する患者に対し以下のような試験を実施した。
【００２２】
被験者はスリランカ国内の４ヶ所の病院に通院する口腔内の前ガン症状の一つである白板症あるいは粘膜下線維症を罹患している患者９０名であり、これらを本発明のクルクミン含有チューインガム摂取群３０名、クルクミン含有キャンディー摂取群３０名及び対照群としてクルクミン無添加チューインガム摂取群３０名の３群に無作為に分割した。これら９０名の被験者を選択するにあたり、ガンを罹患しているもの、ガンの既往のあるもの、全身疾患のあるもの、妊娠中のもの、意思疎通不可能なものについては除外した。被験者は男６０名（平均年齢３７.０２±７.１６歳）、女性３０名（平均年齢３１.５３±６.９９歳）であった。被験者に対する本試験の説明は、現地の言語であるシンハラ語、タルミ語でパンフレットを作成し、現地の医師に通訳を依頼して意志の疎通をはかり、円滑に試験を進めた。
【００２３】
試験者のうちクルクミン含有チューインガム摂取群３０名にはクルクミンを糖衣層に５０ｍｇ／粒含有した糖衣キシリトールチューインガム（１．５ｇ／粒）を毎食後１回１粒づつ（３粒／day）６ヶ月摂取させ、クルクミン含有キャンディー摂取群３０名にはクルクミンを５０ｍｇ／粒含有したキシリトールキャンディー（１．５ｇ／粒）を毎食後１回１粒づつ（３粒／day）６ヶ月摂取させ、対照群にはクルクミンを含有していない糖衣キシリトールチューインガム（１．５ｇ／粒）を同様に毎食後１回１粒づつ（３粒／day）６ヶ月摂取させた。尚、チューインガムは５分以上、キャンディーは噛まずにできるだけ長くなめて摂取するように指導した。
【００２４】
上記２種類のチューインガムとキャンデイーは、下記の方法により作製した。
【００２５】
本発明のチューインガムは、ガムベース２０部をニーダーに入れ、１２０℃で攪拌溶解し、それを５０℃まで冷却したところでミキサーに投入し、その後キシリトール７６部、軟化剤２部、ミント香料２部を投入してよく混合し、それを射出成形機によりシート状に押し出し、圧延、裁断工程を経て１粒当り１ｇのセンターガムを作製した。次に、キシリトール５０部、クルクミン１０部、アラビアガム１０部を水３０部に溶解し、固形分７０％の糖衣シロップを調製した。この糖衣シロップを上記センターガムに糖衣し、１粒当り糖衣層にクルクミンが５０ｍｇ含有したチューインガムを作製した。尚、対照群のクルクミンを含有していない糖衣キシリトールチューインガムは、上記糖衣シロップにおいてクルクミンを使用しない代わりにキシリトールを６０部に増量したシロップを使用して、上記と同様にセンターガムに糖衣して作製した。
【００２６】
キャンディーは、キシリトール２０部、還元麦芽糖水飴１７部及び水５５部を鍋に入れ煮沸し、煮沸温度が１２５℃に到達した後、撹拌しながら練乳０.９部を加えた。その後撹拌しながらさらに煮沸し、煮沸温度が１３０℃に達した後にバター２部を加え、引き続き煮沸し、１３０℃に達した後に火から下ろし、バニラエッセンス０.１部、クルクミン５部を添加した。次に、撹拌しながらモールドに流し込み、８０℃まで冷却した後、棒状にして適当な長さに切断し、１粒当たり１．５ｇのキャンディーを作製した。
【００２７】
試験前後に対象者全員に対し、血液採取、生検、口腔内写真撮影、問診による病歴の把握、病変の臨床診断、噛みタバコの習癖、喫煙歴等について調査した。
【００２８】
その結果、クルクミン含有チューインガム摂取群において、白板症を有していた２０名の内１７名に病変の縮小が認められ、３名は病変が消失した。同様に粘膜下線維症を有していた１０名の内１０名に開口障害等の臨床症状の改善が認められた。クルクミン含有キャンディー摂取群においては白板症を有していた２０名の内１０名に病変の縮小が認められ、１名は病変が消失した。同様に粘膜下線維症を有していた１０名の内５名に開口障害等の臨床症状の改善が認められた。対照群においては白板症を有していた２０名の内３名に病変の縮小が認められ、病変が消失したものはいなかった。同様に粘膜下線維症を有していた１０名の内２名に開口障害等の臨床症状の改善が認められた。
【００２９】
また、噛みタバコの習癖に関しては、クルクミン含有チューインガム摂取群３０名において、１５名がその習慣の量・頻度を減らし、５名が習慣を止めた。クルクミン含有キャンディー摂取群３０名において、７名がその習慣の量・頻度を減らし、２名が習慣を止めた。対照群３０名についても、１４名がその習慣の量・頻度を減らし、３名が習慣を止めた。
【００３０】
以上の結果から、クルクミンの摂取は白板症、粘膜下線維症等の口腔内の前ガン病変の治癒効果が極めて高く、口腔ガンの予防に極めて有効であり、特にそのデリバリー形態としてはチューインガムが最適であった。このことはチューインガムは、咀嚼時間が長く（被験者１０名のガム平均口中滞留時間１４分３０秒、キャンディー平均口中滞留時間３分２０秒）、クルクミンを徐々に放出することから、キャンディーに比較して長時間に渡り口腔内のクルクミン濃度を高く維持できることで、クルクミンが充分患部に作用できたためと考えられる。またチューインガムの食感がキャンディーに比較して軟らかであることから、口中に長時間滞留させていても痛みなどの不快症状を訴える被験者が少なかったことも、口中でチューインガムを長時間滞留できた要因の一つと考えられる。
【００３１】
噛みタバコの習慣を止めたり、量・頻度を減らすことに関する効果においても、クルクミンの含有の有無に関わらず、本発明のクルクミン含有チューインガム摂取群と対照群はキャンディー摂取群よりも、その効果は高かったが、このことも本試験の結果を考察する上で重要であって、チューインガムの咀嚼は噛みタバコの習慣の代用として、キャンディーよりも受け入れ易かったからと思われる。この理由については、噛みタバコ、チューインガム共に咀嚼を介するためではないかと推測され、口腔ガンを予防する効果の一つの要因にもなっていると考えられる。
【００３２】
〔実施例２〕
下記表１の処方によりクルクミンを含有したチューインガムを常法により、１枚当り３ｇのチューインガムを作製した。
【００３３】
【表１】
0005001484.tif 000002
【００３４】
〔実施例３〕
下記表２の処方によりクルクミンを含有した２種類のチューインガムを常法により１個当り１ｇの粒状に成形し、それらをセンターとして表３の処方によりクルクミンを含有した糖衣シロップを作製してハード糖衣掛けを行い、それぞれクルクミンが５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ含有するようにハード糖衣チューインガムを作製した。
【００３５】
【表２】
0005001484.tif 000003
【００３６】
【表３】
0005001484.tif 000004
【００３７】
〔実施例４〕
下記表４の処方によりクルクミン無添加のチューインガムを常法により１個当り１ｇの粒状に成形し、それをセンターとして表３の処方によりクルクミンを含有した糖衣シロップを作製してハード糖衣掛けを行い、クルクミンが糖衣層に５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ含有するようにハード糖衣チューインガムを作製した。
【００３８】
【表４】
0005001484.tif 000005
【００３９】
〔実施例５〕
表２及び表４の処方により１個当り１ｇの３種類のチューインガムを常法により作製し、それらをセンターとして表３のクルクミンを含有した糖衣シロップとキシリトール粉末を用いて常法によりソフト掛けを行い（糖衣シロップとキシリトール粉末の比率は重量で１：２）、糖衣チューインガム１個当りそれぞれクルクミンが５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇとなるようにソフト糖衣チューインガムを作製した。
【００４０】
〔実施例６〕
表２及び表４の処方により１個当り１ｇの３種類のチューインガムを常法により作製し、それらをセンターとして表５のクルクミン無添加の糖衣シロップとクルクミン粉末を用いて常法によりソフト掛けを行い（糖衣シロップとクルクミン粉末の比率は重量で１：２）、最後に表５の糖衣シロップをコーティングして糖衣チューインガム１個（１．５ｇ）当りそれぞれクルクミンが５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇとなるようにソフト糖衣チューインガムを作製した。
【００４１】
【表５】
0005001484.tif 000006
【００４２】
【発明の効果】
以上述べたところから明らかなように、本発明品は１喫食量当り１０〜３００ｍｇのクルクミンを含有する糖衣層とガムベースとを含むチューインガム形態の白板症および粘膜下線維症用治療剤であるが、クルクミノイド成分とチューインガムとの相乗作用により、極めて簡易な方法でしかも効果的に口腔ガンを予防することができる。