(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）０．００２５〜０．１％w/wの微粉フマル酸ホルモテロールと、
（ｂ）０．１〜５．０％w/wのエタノールと、
（ｃ）ＨＦＡ １３４ａ、ＨＦＡ ２２７またはＨＦＡ ２２７とＨＦＡ １３４ａの混合物から成る噴射薬と、
（ｄ）フマル酸ホルモテロールと微粉化された増量剤の重量比が１：３〜１：１００の範囲である微粉化された増量剤と
を含み、長期にわたってフマル酸ホルモテロールの粒子サイズが実質的に増大したり結晶形態が変化したりせず、実質的にかつ容易に再分散させることができ、かつ再分散したとき、再現性のある投与を妨げるほど速く凝集しないものとした、エアゾール投与用の医薬品懸濁液製剤。
【請求項２】
前記増量剤がラクトース、ＤＬ−アラニン、アスコルビン酸、グルコースおよびＤ＋無水トレハロースから選択される請求項１記載の医薬品懸濁液製剤。
【請求項３】
前記増量剤がラクトースまたはＤＬ−アラニンである請求項２に記載の医薬品懸濁液製剤。
【請求項４】
前記噴射薬がＨＦＡ ２２７である請求項１記載の医薬品懸濁液製剤。
【請求項５】
さらに界面活性剤を含む請求項１記載の医薬品懸濁液製剤。
【請求項６】
計量された用量を分配する弁を具備する容器を含み、請求項１記載の製剤が入っているエアゾール計量分配用具。
【発明の詳細な説明】
技術分野
発明の分野
本発明は医用エアゾール製剤、特に患者の呼吸器系に投与するのに適したフマル酸ホルモテロールを含有するエアゾール製剤に関する。
背景
現在、殆どの医薬品懸濁液エアゾール製剤は噴射薬として液体クロロフルオロカーボン類の混合物を使用している。フルオロトリクロロメタン、ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタンは、吸入によって投与されるエアゾール製剤に最もよく使用される噴射薬である。
しかし、クロロフルオロカーボン類（CFC）はオゾン層の破壊と関係があるとされており、その生産は徐々に削減されている。ヒドロフルオロカーボン１３４ａ（ＨＦＡ １３４ａ、1,1,1,2-テトラフルオロエタン）およびヒドロフルオロカーボン ２２７（ＨＦＡ，２２７、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）は、多くのクロロフルオロカーボン噴射薬よりオゾンに優しいとみられており、さらに、低毒性で且つエアゾールに使用するのに適した蒸気圧を有する。
ＷＯ９１／１１４９５号およびＷＯ９１／１１４９６号には、医薬品、界面活性剤、および1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンと１種以上の補足成分、たとえば、ペンタン、ブタン、噴射薬１３４ａ、噴射薬１１、噴射薬１２５または噴射薬１２５ａを含有する噴射薬混合物を含む医薬品懸濁液エアゾール製剤が開示されている。
欧州特許EP ０３８４３７１号には、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンまたはそのプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、または1,1,ジフルオロエタンとの混合物が噴射薬役割を果たす溶液エアゾールが開示されている。しかし、その出願書には、懸濁液エアゾール製剤や医薬品エアゾール製剤は開示されていない。
欧州特許ＥＰ ０３７２７７７には、特に、医薬品、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、界面活性剤、および1,1,1,2-テトラフルオロエタンより極性の高い化合物を少なくとも１種含むエアゾール製剤が開示されている。
米国特許第２，８６８，６９１号には、医薬品、ハロゲン化低級アルカン噴射薬、および医薬品を噴射薬に溶解するのを助ける補助溶剤を含むエアゾール製剤が開示されている。第２段、６〜１６行に表示されている噴射薬の化学式は、ＨＦＡ １３４ａおよびＨＦＡ ２２７を総括的に含む。補助溶剤の例としては、エタノールおよびジエチルエーテルなどが開示されている。
米国特許第３，０１４，８４４号には、微粉化した医薬品、ハロゲン化低級アルカン噴射薬および医薬品を噴射薬に懸濁するのを助ける界面活性剤を含むエアゾール製剤が開示されている。第４段、１７〜２８行に表示されている噴射薬の化学式は、ＨＦＡ １３４ａおよびＨＦＡ ２２７を総括的に含む。
ＷＯ９１／０４０１１号には、噴射薬としてＨＦＡ １３４ａを有し、非過フッ素化界面活性分散剤で被覆された医薬品を含むエアゾール組成物が開示されている。
ＷＯ９３／１１７４７号には、治療有効量の薬剤およびＨＦＡ １３４ａ、ＨＦＡ ２２７、およびその混合物から成る群から選択される噴射薬で本質的に構成されるエアゾール投与に適した医薬品懸濁液製剤であって、さらに、長期にわたって粒子サイズが実質的に増大したり薬剤の結晶形態学が変化したりせず、実質的にかつ容易に再分散させることができ、且つ再分散したとき、再現性のある投与を妨げるほど速く凝集しないという特徴がある製剤が開示されている。その出願書には、ＨＦＡ １３４ａ、ＨＦＡ ２２７およびＨＦＡ １３４ａとＨＦＡ ２２７の１：１混合物中のフマル酸ホルモテロール製剤が詳細に開示されている。この製剤は界面活性剤やエタノールを含有しない。ＨＦＡ １３４ａとＨＦＡ ２２７の混合物は、薬剤と調和する密度に調節することが可能であると記載されている。
ＷＯ９３／１１７４５号には、フルオロカーボン噴射薬または水素含有クロロフルオロカーボン噴射薬および５％までの極性補助溶剤を含有する界面活性剤を実質的に含まない医薬品エアゾール製剤が開示されている。好ましい噴射薬は単独で好ましく使用されるＨＦＡ １３４ａおよびＨＦＡ ２２７である。好ましい極性補助溶剤はエタノールであって、一般に分散の改良には少量、たとえば、０．０５〜３．０w/wの極性補助溶剤を必要とするに過ぎず、５％ w/wを超える量を使用すると医薬品を溶解し得る不都合な傾向があると記述されている。
欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５０４１１２号には、
（ａ）液化した噴射薬ガスまたは未置換または部分的乃至完全にフッ素化された炭化水素基からの蒸気圧が１barを超えるが６bar未満（２０℃）の噴射薬ガス混合物と、
（ｂ）モノアセチル化モノグリセリド基またはジアセチル化モノグリセリド基の非イオン性張力と、
（ｃ）製薬学的作用物質または作用物質の組合せ、および必要に応じて、
（ｄ）エアゾール製剤に適した他の一般的な医薬品補助物質と
を含むエアゾール用医薬品組成物が開示されている。
その発明の基本的な目的は、これまで承認されて使用されていた補助懸濁物質よりも液化「代替」噴射ガスによく溶解する、エアゾール製剤中の作用物質用の補助懸濁物質を発見することであったと記載されている。意外なことに、この問題を解決するに当たって、モノアセチル化モノグリセリド基またはジアセチル化モノグリセリド基の非イオン性張力は、記載の「代替」噴射薬ガス、特にヘプタンプロパン（ＨＦＡ ２２７）に非常によく溶解し、同質の懸濁液を製造するのに有益であり、傑出した計量バルブ潤滑特性を有するすることがわかった。欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５０４１１２号の実施例の幾つかには、フマル酸ホルモテロールを含む製剤が開示されている。
フマル酸ホルモテロールは、計量吸入器（ＭＤＩ）で呼吸器系に送達するために開発された持効性Ｂ2作動物質である。本剤は、非常に強力であり、その投与量はＭＤＩで投与されてきた他の多くの薬剤よりもかなり少ない。それ故、エアゾール製剤中フマル酸ホルモテロール濃度は非常に低く、この因子、ならびに本剤の他の特性のために、安全で且つＭＤＩＳで投与した時に良好な投与量再現性を提供する組成物を製造したり調剤したりする問題が起こる。
噴射薬、たとえば、ＨＦＡ １３４ａ、ＨＦＡ ２２７およびその混合物、およびフマル酸ホルモテロールから成り、補足的な賦形剤を含まないエアゾール製剤は、製造装置上でのケーキング、吸入器のバイアルやバルブ内での析出、バルブ膠着などの問題に遭遇する。
フマル酸ホルモテロール、ＨＦＡ １３４ａおよびエタノールから成るエアゾール組成物は、エタノール濃度に極端に敏感であることが判明した。エタノール濃度３．５％で、容認できない結晶成長が起こる可能性がある。
発明の開示
発明の概要
本発明の目的は、フマル酸ホルモテロールを含有する安定したエアゾール組成物を提供することである。
本発明の１つの態様によれば、
（ａ）０．００２５〜０．１％w/wの微粉ホルモテロール、またはその酸付加塩と、
（ｂ）０．１〜５．０％w/wのエタノールと、
（ｃ）ＨＦＡ １３４ａ、ＨＦＡ ２２７またはＨＦＡ ２２７とＨＦＡ １３４ａの混合物と、場合に応じて、
（ｄ）モノアセチル化モノグリセリドまたはジアセチル化モノグリセリド以外の界面活性剤と
で本質的に構成されるエアゾール投与に適した医薬品懸濁液であって、さらに、長期にわたって粒子サイズが実質的に増大したり薬剤の結晶形態学が変化したりせず、実質的にかつ容易に再分散させることができ、且つ再分散したとき、再現性のある投与を妨げるほど速く凝集しないという特徴がある製剤が提供される。
本発明の第２の態様によれば、
（ａ）０．００２５〜０．１％w/wの微粉ホルモテロール、またはその酸付加塩と、
（ｂ）０．１〜５．０％w/wのエタノールと、
（ｃ）ＨＦＡ １３４ａ、ＨＦＡ ２２７またはＨＦＡ ２２７とＨＦＡ １３４ａの混合物から成る噴射薬と、
（ｄ）ホルモテロール：増量剤の重量比が１：３〜１：１００の範囲の微粉化増量剤と、場合に応じて
（ｅ）界面活性剤と
で本質的に構成されるエアゾール投与に適した医薬品懸濁液であって、さらに、長期にわたって粒子サイズが実質的に増大したり薬剤の結晶形態学が変化したりせず、実質的にかつ容易に再分散させることができ、且つ再分散したとき、再現性のある投与を妨げるほど速く凝集しないという特徴がある製剤が提供される。
詳細な説明
フマル酸ホルモテロールを含む改良されたエアゾール製剤は、低濃度のエタノールを利用することによって得られることが判明している。ＨＦＡ １３４ａ：ＨＦＡ ２２７の重量比が５０：５０〜３０：７０のＨＦＡ １３４ａとＨＦＡ ２２７の組合せで、薬剤の安定性が良好な噴射薬系が得られる。好ましい比率は約３７．５：６２．５である。
あるいは、噴射薬中で沈降する微粉化した増量剤、たとえば、ラクトース、ＤＬ−アラニン、アスコルビン酸、グルコースおよびＤ＋無水トレハロースを組み込むことによって安定な製剤を得ることができる。微粉化増量剤は、薬剤と共凝集してクリーム状に固まるのを防ぎ、結果として生じた綿状沈澱物は噴射薬よりも濃厚であるため、長時間放置したとき、クリーム層を残さずに、沈澱する。薬剤と増量剤の重量比は１：３〜１：１００の範囲であり、一般に１：３〜１：２０である。増量剤の濃度が低すぎると、全部ではないが薬剤が沈澱し、少量がクリーム状になる。増量剤の濃度が高すぎると、その製剤は凝集して、エアゾール製剤として使用するにはあまりにも速く沈澱したりクリーム状に固まったりする。
エタノールが存在すると、製剤の安定性、一般性能および製造に役立つ。エタノールは好ましくは１．５〜３．５％の範囲の濃度、さらに好ましくは約２．５％w/wの濃度で、増量剤を使用しない製剤中に存在する。増量剤を含有する製剤の場合、一般にエタノールは約１％w/wで存在し、これは上記利益を提供するのに十分である。
本発明の組成物は界面活性剤を含んでもよい。懸濁液の安定化やバルブ潤滑のために通常使用されるエゾール製剤中のレベルよりも低い、低レベルの界面活性剤は、意外にも凝集作用を提供し、安定した凝集分散剤が生じることが判明している。０．００２〜０．０１％ w/wのオレイン酸レベルで有用な特性が得られ、好ましい濃度は約０．００５％w/wである。他の界面活性剤および／またはより高レベルの界面活性剤を使用してもよい。
フマル酸ホルモテロールの濃度は、必要な用量およびバルブの計測量によって左右される。５０μlのバルブを使用したとき、０．０１％w/wおよび０．０２％w/wの濃度が適当であった。
エアゾール製剤を調製するとき、薬剤と沸点が最高の物質とを混合し、その後で噴射薬と混合することが定法である。しかし、本発明の製剤を製造するとき、最終製剤中で薬剤が溶解して不安定になり、結晶が成長するという問題につながるため、フマル酸ホルモテロールが高濃度、たとえば、１０％w/wのエタノールと絶対に接触しないことが重要である。好ましくは、製剤中のエタノールの最高濃度は５％未満である。パイロット規模で製剤を製造する適当な方法は次の通りである。
成分を、濃縮物製造用のものと増量剤に含まれるものに分ける。
濃縮物は、薬剤および任意の増量剤、両者を分散させるのに十分な噴射薬、および好ましくは濃縮物の重量の５％を超えない、さらに好ましくは約２．５％のエタノールを含有する。増量剤は噴射薬の大部分、エタノールの残りおよび任意の界面活性剤を含む。
増量成分をバッチ容器に給送するが、この容器は、低温充填のために約−５５℃まで冷却するか、あるいはこれは圧充填のために圧抵抗性であるかのいずれかである。
乾燥空気でパージしたグローブボックス内で、予め冷却したステンレススチール製濃縮容器に少量の噴射薬を加える。予め冷却したエタノールを加える。濃縮容器にホモジナイザーを挿入する。予め測量した薬剤および任意の増量剤を徐々に加えて分散させる。こうすると濃縮物が形成される。
分散後、濃縮物をバッチ容器内の増量噴射薬に加え、製剤が全部分散されるまで連続的に混合する。
増量剤調製品を、開いたアルミニウム缶内に計量分配して冷却し、各缶上の計量バルブで直ちに封じるか、あるいは予め計量弁で封じられた缶に圧充填する。
以下の実施例で本発明を説明する。
実施例で、他に記載がなければ、以下の調製技術を使用した。
予め重量を測定したバイアルに、有効薬剤および必要に応じて増量剤を分散させることによって、製剤を研究室で調製した。これを非計量バルブで封じ、予備混合したエタノール／噴射薬および任意の界面活性剤をバイアルに注入した。このバイアルを超音波エネルギーに供し、固体粒子を分散させた。
実施例１〜５
下記の製剤を調製した（ＦＦはフマル酸ホルモテロールを示す）：
0005000793.tif 000002
液体成分の密度がフマル酸ホルモテロールの密度にかなり近くなるように、上記製剤を設計した。
これらの製剤は２０℃で下記のクリーミング特性および沈澱特性を有していた。
製剤１はようやく沈澱した。製剤２はクリーム状に固まった。製剤４は、１２時間にわたって観察したとき、２０℃で徐々にクリーム状に固まったが、３０℃で徐々に沈下しだ。
患者の使用を真似るために、環境温で２４時間まで貯蔵した後、各製剤の薬剤投与の均一性を試験した。製剤４は、この試験で最も一貫した性能を示した。
オレイン酸含有製剤
下記の製剤を調製した：
0005000793.tif 000003
製剤は以下の特徴を有していた：
低レベルのオレイン酸は意外にも凝集効果を与えて安定した凝集分散液が生じ、このため、バルブの計量チャンバまでおよび計量チャンバからの薬剤の移動は、界面活性剤を含まない製剤ほど可能ではないことが証明されている。これは、製剤の綿状沈澱物のサイズが大きいためである。オレイン酸０％とオレイン酸０．００５〜０．００９％とを比較したとき、界面活性剤レベルに関して視覚的な差は明白であった。視覚的に試験するか、またはエアゾール協会（The Aerosol Society）が出版したProceedings of Drug delivery to the Lung VI p.10-13（Dec. 1995）に記載されている技術など、光学的測定技術を使用して試験したとき、オレイン酸０．０００１〜０．００１％を含有する製剤は、オレイン酸０％の製剤と差が全くなかった。０．００１％の階段で０．００１％〜０．００５％を有する実施例９〜１３は増加効果を示し、この効果は実施例１０の０．００２％レベルで測定することができた。
実施例１６〜２２
増量剤の使用
ラクトースで増量した製剤の懸濁特性を試験するために、ある範囲の単位を調製した。フマル酸ホルモテロール（ＦＦ）とラクトース（Ｌ）の比率を１：１から１：７までの間で変え、下記の製剤を使用して１：９９のエタノール：ＨＦＡ ２２７の混合物中に懸濁した。
0005000793.tif 000004
重量で１：９９のエタノール：ＨＦＡ ２２７を使用して、全ての製剤を合計１００％にした。
以下の方法を使用して製剤を調製した：
ｉ）最初にエタノール１ｇを計量し、１インチの連続バルブでクリンプし、９９ｇのＨＦＡ ２２７をバルブで缶に注入することによって、噴射薬混合物を５００ml缶内で作った。
ii）フマル酸ホルモテロールおよびラクトースを透明なバイアルに直接計り込んだ。
iii）非計量バルブを各バイアル上にクリンプした。
iv）缶とバイアルのバルブによって噴射薬混合物を移動させるために、移動ボタンを使用して、５００ml缶から、処方された量の噴射薬混合物でバイアルを満たした。
ｖ）バイアルを超音波バスに４分間入れ、製剤をホモジナイズした。
結果
このようにして得られた懸濁液を視覚的に検査した。
懸濁液は、沈澱する傾向のある、かなりきめの粗い綿状沈澱物を形成した。沈澱速度はラクトース濃度と共に増加した。ラクトース含有量の重量比が１：７より大きい場合、沈降が一層速くなり、一般に投与量再現性が失われることがある。
患者の使用を真似るために、環境温で２４時間まで貯蔵した後、製剤１９および２２の薬剤投与量の均一性を試験した。製剤２２はこの試験で最も一貫した性能を示した。
実施例２３および２４
異なるエタノール濃度と増量剤の作用
実施例２２（エタノール１％）の製剤を、エタノールを２％および３％含有する製剤と比較した。下記の製剤を調製した。
0005000793.tif 000005
結果
使用した３種のエタノール濃度で得られた綿状沈澱物のサイズおよび綿状沈澱物の沈澱速度に視覚的差は認められなかった。それ故、エタノール添加の有効効果は、最小量（すなわち、１％エタノール）を含むことによって確認された。
実施例２５
異なる増量剤とフマル酸ホルモテロール懸濁液の使用
0005000793.tif 000006
下記のリストから増量剤を選択し、Pychnometryで測定した密度も示す。
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アラニンで増量した製剤は、ラクトースで増量した２種の製剤のいずれよりもゆっくり綿状沈澱物を形成し、投与特性を改良することができた。綿状沈澱物をバイアル中に懸濁すると、実験室温度２２℃で釣り合う密度になるようであった。
試験した他の増量剤は全て、急速に凝集する懸濁液を形成し、続いて沈澱した。
実施例２６〜２８
アラニン増量剤と噴射薬混合物。
下記の製剤を調製した。
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視覚的評価
このようにして得られた懸濁液を視覚的に検査した。前と同様、アラニン懸濁液は小さい綿状沈澱物を形成し、ラクトース増量懸濁液よりもゆっくり形成した。実験室温度２５℃で、実施例２８の懸濁液は液体表面に向けて上昇したようであったが、クリーム層は認められなかった。
実施例２７は密度が釣り合うようであり、綿状沈澱物はバイアルの底に徐々に沈澱した。実施例２６はバイアルの底にもっと速く沈澱していた。
一晩静置すると、実施例２８はクリーム状に固まり、液相の上部約３分の１を占める層を形成した。ＨＦＡ ２２７の比率が低い２種の懸濁液で、綿状沈澱物がバイアルの底に沈澱した。
それ故、アラニンを使用すると懸濁された固体の密度が液体成分の密度とぴったり釣り合う製剤を調製することができる。さらに、沈澱した固体またはクリーム状に固まった固体の量は、このような密度が釣り合わない製剤よりも都合よく多かった。
懸濁されたアラニンの凝集速度が遅いため、製剤の望ましくない急速な凝集を起こさずに、より高レベルのアラニンを、たとえば、１：１００の薬剤：アラニンの比率で、増量剤として使用することが可能である。
実施例２９〜３３
下記の製剤を調製した：
0005000793.tif 000009
実施例２９〜３１の製剤は十分に分散し、ゆっくり凝集して徐々に沈澱する懸濁液を生じた。界面活性剤が存在すると綿状沈澱物のサイズが増大した。
実施例３２および３３の製剤は十分に分散し、ゆっくり凝集して徐々にクリーム状に固まる懸濁液を生じた。