(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学構造式Ｉの化合物であって、
【化１】
0005048199.tif 000020
式中、Ｚは、
【化２】
0005048199.tif 000021
または
【化３】
0005048199.tif 000022
であり；
ｎ、ｍ、ｑおよびｒは、独立に、ｎ＋ｍ≦４およびｑ＋ｒ≦４を満たす０から４までの整数であり；ｐおよびｓは、独立に、ｐ＋ｓ≦５を満たす０から５までの整数であり；ａ，ｂおよびｃは二重結合であって、存在している場合と存在しない場合があるり；二重結合が存在している場合は、二重結合によってＥまたはＺの立体配置をとることになり、二重結合が存在しない場合は、生じる立体中心はＲ配置またはＳ配置をとり、
ＲおよびＲ''は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ2-Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルケニル基、-ＣＯ2Ｚ'基であり、Ｚ'は、薬学的に許容可能な対イオン、-ＣＯ2Ｒ'''、-ＮＨ2、-ＮＨＲ'''、-ＮＲ2'''、-ＯＨ、-ＯＲ'''、ハロ、置換Ｃ1-Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルキル基または置換Ｃ2-Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルケニル基であり、Ｒ'''はＣ1-Ｃ20の直鎖または分岐鎖のアルキル基または直鎖または分岐鎖のアルケニル基であり；
Ｒ'は、ＣＯＮＲ''''２（式中のＲ''''は、独立に、水素、メチル、又はメトキシを表す。）または-ＣＯ2Ｚ'（式中のＺ'は、薬学的に許容可能な対イオンである。）であり；
Ａ、Ａ'およびＡ''は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ20アシルアミノ、Ｃ1-Ｃ20アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ20アルカノイル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシ、Ｃ1-Ｃ20アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボキシルアミノ、カルボキシル、シアノ、ハロ、またはヒドロキシであり；
Ｂ、Ｂ'およびＢ''は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ20アシルアミノ、Ｃ1-Ｃ20アシルオキシ、Ｃ１-Ｃ20アルカノイル、Ｃ1-Ｃ20アルケノイル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシ、Ｃ1-Ｃ20アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボキシルアミノ、アロイル、アラルカノイル、カルボキシル、シアノ、ハロ、またはヒドロキシであり、
または、ＡおよびＢが共に、又はＡ'およびＢ'が共に、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成するように結合され；
Ｘ、Ｘ'は、独立して、-ＮＨ、-ＮＲ'''、ＯまたはＳであり；
以下の化合物から成る群から選択される化合物：
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−{４−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ]フェニル}アクリルアミド、
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−{４−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ]フェニル}−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、および
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−{４−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ]フェニル}−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアクリルアミド。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は一部継続出願である。先出願として、米国特許出願０９／７８５，５５４（出願日２００１年２月２０日）、０９／５９１，１０５（出願日２０００年６月９日、０９／２８７，２３７（出願日１９９９年４月６日）、０９／０７４，９２５（出願日１９９８年５月８日）があり、前記先出願の開示内容は参照として本文中に記す。
【０００２】
本発明の背景
【０００３】
【発明の属する技術分野】
本出願はジフェニルエチレン化合物およびその誘導体とチアゾリジン又はオキサゾリジン中間物質との化学的カップリングによって形成された新規化合物に関連するものである。これらの化合物は種々の有用な薬理効果を与えるために効果的である。例えば、本化合物はＩＩ型糖尿病の動物モデル中の血中グルコース値、血清インシュリンおよびトリグリセリド値を下げるのに有用である。驚くべきことに、これらの化合物はレプチン値を増加させることが見い出され、肝臓毒性がない。
【０００４】
さらに、これらの化合物はインシュリン抵抗性と関連した疾患、例えば、多嚢胞性卵巣症候群、そして高脂質血症、冠動脈疾患および抹消血管疾患の治療に有用である。さらに炎症および免疫疾患、特にＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び／又はＣＯＸ−２といったサイトカインおよびシクロオキシゲナーゼによって仲介される疾患の治療に有用である。
【０００５】
【従来の技術】
Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病の原因は未だ知られておらず、ただ両方とも遺伝的および環境的なものが主な要因であると考えられている。インシュリン依存Ｉ型およびインシュリン非依存ＩＩ型は既知の型である。Ｉ型は自己免疫疾患であり、原因自己抗原が未だ知られていない。Ｉ型の患者が生存するためにはインシュリンを非経口でまたは皮下に取り込む必要がある。一方ＩＩ型糖尿病は、より一般的な症例で、体が十分な量のインシュリンを産生できなくなり、または産生されたインシュリンを適切に使用できなくなることより起こる代謝異常である。インシュリン分泌およびインシュリン抵抗性は主要な欠損症であるにもかかわらず、このメカニズムに関与する正確な遺伝因子は未だ知られていない。
【０００６】
糖尿病患者は通常１以上の以下の欠損症を発症している。
【０００７】
膵臓でのインシュリン産生の減少
肝臓でのグルコースの過剰分泌
骨格筋による非依存性のグルコースの取り込み
グルコース輸送の欠損、インシュリン受容体の除感作
および、
多糖類の代謝停止を伴う欠損症
インシュリンの非経口または皮下処理以外、経口の血糖降下剤にはおよそ４つのクラスがある。
【０００８】
【表１】
0005048199.tif 000002
上記表からはっきりと理解できるように、糖尿病治療に有用な各現行薬剤は、特定の欠点を有している。従ってなお、新規薬剤、特に、糖尿病治療に用いる経口投与可能な水溶性薬剤の同定および開発に関心がよせられている。
【０００９】
上記表にリストされたチアゾリジンジオン類は、近年、ＩＩ型糖尿病の治療のためにより広範な使用がされるようになってきた。インシュリン感作物質として特定の有用性を示し、「インシュリン抵抗性」を治療する。インシュリン抵抗性とは、患者がインシュリン効果に鈍感な状態をいう。しかしながら、現在知られているチアゾリジンジオンでは、患者人口の大半には有効とはいえない。さらに、ＦＤＡによって認可されたこの種類の最初の薬剤であるトログリタゾンは、肝臓毒性の問題のために市場から回収されてしまった。こうした事情から、無毒性でより広範な有用性を示すインシュリン感作物質が求められている。
【００１０】
製薬組成物およびチアゾリジンジオンを利用する方法は、米国特許６，１３３，２９５；６，１３３，２９３；６，１３０，２１６；６，１２１，２９５；６，１２１，２９４；６，１１７，８９３；６，１１４，５２６；６，１１０，９５１；６，１１０，９４８；６，１０７，３２３；６，１０３，７４２；６，０８０，７６５；６，０４６，２２２；６，０４６，２０２；６，０３４，１１０；６，０３０，９７３；ＲＥ３６，５７５；６，０１１，０３６；６，０１１，０３１；６，００８，２３７；５，９９０，１３９；５，９８５，８８４；５，９７２，９７３および他のものに記載されている。
【００１１】
上記に示したように、本発明はまた、免疫疾患または炎症、特にサイトカインまたはシクロオキシゲナーゼによって仲介されるような疾患の治療と関係する。免疫系の主要要素はマクロファージ、抗原提示細胞、Ｔ細胞およびＢ細胞である。他の免疫細胞、例えばＮＫ細胞、好塩基球、マスト細胞および樹上細胞の役割は知られているが、初期免疫疾患におけるその役割は確かではない。マクロファージはメディエータとして、炎症を仲介し、Ｔ細胞の刺激および増殖のために必要な「助力」を与える。最も重要なことだが、マクロファージはＩＬ１，ＩＬ１２およびＴＮＦαを産生する。これらの全ては強力な炎症誘発性分子であり、Ｔ細胞のために助力する。さらに、マクロファージ活性は、シクロオキシゲナーゼＩＩ（ＣＯＸ−２）、誘導性一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）といった酵素を誘導し、フリーラジカルの発生が通常細胞に損害を与える。多くの因子がマクロファージを活性化する。このような因子としては細菌性生成物、スーパー抗原およびインターフェロンγ（ＩＦＮγ）がある。ホスホチロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）および他の不確定の細胞キナーゼは、活性経路中に含まれると考えられている。
【００１２】
マクロファージは抗原を取込み小断片にまで破壊する。これらの断片は次に主要組織適合性複合体ＩＩ（ＭＨＣＩＩ）と結合する。この抗原断片とＭＨＣＩＩの複合体は、Ｔ細胞受容体で認識される。適切な第二シグナル補助受容体シグナル(costimulatory signal)と共同して、この受容体−リガンド相互作用がＴ細胞の活性および増殖を誘導する。抗原の投与経路、投与量およびマクロファージが活性化される状態に依存して、免疫反応はＢ細胞の助力および抗体産生、または細胞仲介反応の発生のどちらか一方に至る。マクロファージは免疫反応発生の標識となるので、これらの機能を修飾する薬剤、具体的に言えば、サイトカイン分泌の概要は、免疫反応の方向および効力を決定する可能性がある。
【００１３】
サイトカインは免疫細胞によって分泌された分子であり、免疫反応を仲介するのに重要である。サイトカイン産生は他のサイトカインの分泌を誘導し、細胞性機能、細胞分裂または分化を変える。炎症は障害や感染に対する体の通常反応である。しかしながら、慢性関節リウマチといった炎症性疾患においては、異常な炎症の進行は、病的状態を導き、死に至らせる。サイトカイン腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）は炎症反応において中心的役割を果たすので、炎症性疾患の介入地点として標的になる。ＴＮＦ−αはポリペプチドホルモンであり、活性化マクロファージおよび他の細胞によって放出される。低濃度のＴＮＦ−αは、活性白血球によって保護炎症反応(protective inflammatory response)に関与し、血管外部位への炎症の移動を促進する（Moser et al., J Clin Invest, 83:444-55, 1989）。より高濃度のＴＮＦ−αは、強力な発熱物質として機能し、他の炎症誘発性サイトカインの産生を誘導する（Haworth et al., Eur J Immunol,21:2575-79,1991;Brennan et al., Lancet, 2:244-7, 1989）。ＴＮＦ−αはまた、急性期タンパク質の合成を刺激する。リウマチ様関節炎、アメリカ合衆国成人人口のおよそ１％に影響する慢性的および進行的炎症性疾患において、ＴＮＦ−αはサイトカインカスケードを仲介し、結合障害および破壊を誘導する（Arend et al., Arthritis Rheum, 38:151-60, 1995）。ＴＮＦ−αの阻害剤、可溶性ＴＮＦ受容体（エタネルセプト(etanercept)）(Goldenberg, Clin Ther, 21:75-87,1999)および抗ＴＮＦ−α抗体（インフリキシマブ(infliximab)）(Luong et al., Ann Pharmacother, 34:743-60, 2000)は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって慢性関節リウマチの治療用薬剤として、近年認められた。
【００１４】
ＴＮＦ−α値の上昇は、多くの他の疾患および疾病状態に影響を与えている。前記疾患および疾病状態として、カヘキシー（Fong et al., Am J Physiol, 256:R659-65,1989）、敗血症性ショック症候群（Tracey et al., Proc Soc Exp Biol Med, 200:233-9,1992）、変形性関節症（Venn et al., Arthritis Rheum, 36:819-26, 1993）、クローン病および潰瘍性大腸炎といった炎症性腸疾患（Murch et al., Gut, 32:913-7, 1991）、ベーチェット病（Akoglu et al., J Rheumatol, 17:1107-8, 1990）川崎病（Matsubara et al., Clin Immunol Immunopathol, 56:29-36, 1990）,脳マラリア（Grau et al., N Engl J Med, 320:1586-91, 1989）, 成人呼吸窮迫症候群（Millar et al., Lancet 2:712-4, 1989）、石綿症および珪肺症（Bissonnette et al., Inflammation,13:329-39, 1989）、肺性サルコイドーシス（Baughman et al., J Lab Clin Med, 115:36-42, 1990）、ぜん息(Shah et al., Clin Exp Allergy, 25:1038-44, 1995)、ＡＩＤＳ（Dezube et al., J Acquir Immune Defic Syndr, 5:1099-104, 1992）、髄膜炎(Waage et al., Lancet, 1:355-7, 1987)、乾癬（Oh et al., J Am Acad Dermatol, 42: 829-30, 2000）、対宿主性移植片反応(Nestel et al., J Exp Med, 175:405-13, 1992)、多発性硬化症（Sharief et al., N Engl J Med, 325:467-72, 1991）、全身性エリテマトーデス（Maury et al., Int J Tissue React, 11:189-93, 1989）、糖尿病（Hotamisligil et al., Science, 259:87-91, 1993）およびアテローム性動脈硬化症（Bruunsgaard et al., Clin Exp Immunol, 121: 255-60, 2000）がある。
【００１５】
上記した参照から、ＴＮＦ−αの阻害剤は幅広い疾患の治療に潜在的に有用であることがわかる。ＴＮＦ−αを阻害する化合物は、米国特許６，０９０，８１７；６，０８０，７６３；６，０８０，５８０；６，０７５，０４１；６，０５７，３６９；６，０４８，８４１；６，０４６，３１９；６，０４６，２２１；６，０４０，３２９；６，０３４，１００；６，０２８，０８６；６，０２２，８８４；６，０１５，５５８；６，００４，９７４，５，９９０，１１９；５，９８１，７０１；５，９７７，１２２；５，９７２，９３６；５，９６８，９４５；５，９６２，４７８；５，９５８，９５３；５，９５８，４０９；５，９５５，４８０；５，９４８，７８６；５，９３５，９７８；５，９３５，９７７；５，９２９，１１７；５，９２５，６３６；５，９００，４３０；５，９００，４１７；５，８９１，８８３；５，８６９，６７７および他のものを開示している。
【００１６】
インターロイキン−６（ＩＬ−６）は、もう一つの炎症誘発性サイトカインであり、多面作用および過剰作用を示す。ＩＬ−６は免疫反応、炎症および造血に関与する。ＩＬ−６は肝臓急性期応答の強力な誘導物質であり、糖質コルチコイドによる負の制御の下における視床下部下垂体副腎軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis)の強力な刺激物質である。ＩＬ−６は成長ホルモンの分泌を促進するが、甲状腺刺激ホルモンの放出を阻害する。ＩＬ−６値の上昇は種々の炎症疾患として表れる。そして、ＩＬ−６サイトカインサブファミリーの阻害は、慢性関節リウマチの治療向上の方法として示されてきた(Carroll et al., Inflamm Res, 47:1-7,1998)。さらに、ＩＬ−６はアテローム性動脈硬化症の進行および冠状動脈性心疾患の病因として関係付けられてきた(Yudkin et al., Atherosclerosis, 148:209-14, 1999)。ＩＬ−６の過剰産生はまた、ステロイド中止後症候群に見られ、その状態は調節解除されたバソプレシン分泌、および骨吸収の増加に付随した骨粗鬆症と関係し、上皮小体機能亢進症および性ステロイド欠乏症の原因となる(Papanicolaou et al., Ann Intern Med, 128:127-37, 1998)。
【００１７】
ＩＬ−６の産生過剰は種々の疾病状態に関係するので、ＩＬ−６分泌を阻害する化合物を開発することが強く望まれるのである。ＩＬ−６を阻害する化合物は米国特許６，００４，８１３；５，５２７，５４６および５，１６６，１３７で開示されている。
【００１８】
シクロオキシゲナーゼはプロスタグランジンの生合成における律速段階を触媒する酵素であり、炎症および痛みの重要なメディエータである。本酵素は少なくとも２つの異なる異性体、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）として存在する。ＣＯＸ−１異性体は恒常的に胃の粘膜、血小板および他の細胞中に発現し、哺乳類のホメオスタシスを維持して、消化管を元のままに保護することに関与している。一方、ＣＯＸ−２異性体は、継続的には発現していないが、種々の因子、例えばサイトカイン、有糸分裂促進剤、ホルモンおよび成長因子によって誘導される。特にＣＯＸ−２は炎症反応中に誘導される（DeWitt DL, Biochim Biophys Acta, 1083:121-34, 1991; Seibert et al., Receptor, 4:17-23,1994）。アスピリンおよび他の通常の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）はＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２両方の非選択的阻害剤である。炎症による痛みおよび腫脹を減少するのに効果的であるが、ＣＯＸ−１の保護作用を妨害するので、胃腸病理学の望まれない副作用を生じる。従って、ＣＯＸ−２を阻害するがＣＯＸ−１を阻害しないという選択的阻害をする薬剤は、炎症疾患の治療には好ましい。近年、ＣＯＸ−２を選択的に阻害するジアリールピラゾールスルホンアミド（セレコキシブ(celecoxib)）は、ＦＤＡで認可され、慢性関節リウマチの治療に使用されている（Luong et al., Ann Pharmacother, 34:743-60, 2000; Penning et al., J Med Chem, 40:1347-65, 1997）。ＣＯＸ−２はまた、多くの癌および前癌性病変に発現し、選択的ＣＯＸ−２阻害剤が結腸直腸癌、乳癌および他の癌を治療および防ぐために有効であるという山のような証拠がある（Taketo MM, J Natl Cancer Inst, 90:1609-20, 1998; Fournier et al., J Cell Biochem Suppl, 34:97-102,2000; Masferrer et al., Cancer Res., 60: 1306-11, 2000）。１９９９年においてセレコキシブは、ＦＤＡによって家族性腺腫様ポリープ症の患者の通常医療における添加剤として認可された。この状態を治療せずにほうっておくと、一般的には結腸直腸癌を引き起こす。
【００１９】
ＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物は、米国特許５，３４４，９９１；５，３８０，７３８；５，４３４，１７８；５，４６６，８２３；５，４７４，９９５；５，５１０，３６８；５，５２１，２０７；５，５２１，２１３；５，５３６，７５２；５，５５０，１４２；５，５５２，４２２；５，６０４，２６０；５，６３９，７８０；５，６４３，９３３；５，６７７，３１８；５，６９１，３７４；５，６９８，５８４；５，７１０，１４０；５，７３３，９０９；５，７８９，４１３；５，８１１，４２５；５，８１７，７００；５，８４９，９４３；５，８５９，２５７；５，８６１，４１９；５，９０５，０８９；５，９２２，７４２；５，９２５，６３１；５，９３２，５９８；５，９４５，５３９；５，９６８，９５８；５，９８１，５７６；５，９９４，３７９；５，９９４，３８１；６，００１，８４３；６，００２，０１４；６，００４，９５０；６，００４，９６０；６，００５，０００；６，０２０，３４３；６，０３４，２５６；６，０４６，１９１；６，０４６，２１７；６，０５７，３１９；６，０７１，９３６；６，０７１，９５４；６，０７７，８５０；６，０７７，８６８；６，０７７，８６９および６，０８３，９６９で開示されている。
【００２０】
サイトカインＩＬ−１βはまた炎症反応に関与する。それは胸腺細胞増殖、繊維芽細胞成長因子活性、および滑膜細胞由来のプロスタグランジンの放出を刺激する。
【００２１】
上昇したまたは制御されていないサイトカインＩＬ−１βの値は、多数の炎症性疾患および他の疾患状態と関連している。他の疾患状態とは、これに限るものではないが、成人の呼吸困難症候群（Meduri et al, Chest 107:1062-73, 1995）、アレルギー（Hastie et al, Cytokine 8:730-8, 1996）、アルツハイマー病（O'Barr et al, J Neuroimmunol 109:87-94, 2000）、食欲不振（Laye et al, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279:R93-8, 2000）、ぜん息（Sousa et al, Thorax 52:407-10, 1997）、アテローム性動脈硬化症（Dewberry et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 20:2394-400, 2000）、脳腫瘍（IIyin et al, Mol Chem Neuropathol 33:125-37, 1998）、カヘキシー（Nakatani et al, Res Commun Mol Pathol Pharmacol 102:241-9, 1998）、癌腫（Ikemoto et al, Anticancer Res 20: 317-21, 2000）、慢性腎炎（van den Berg et al, Clin Exp Rheumatol 17:S105-14, 1999）、慢性疲労症候群（Cannon et al, J Clin Immunol 17:253-61, 1997）、中枢神経系傷害（Herx et al, J Immunol 165:2232-9, 2000）、てんかん（De Simoni et al, Eur J Neurosci 12:2623-33,2000）、線維性肺疾患（Pan et al, Pathol Int 46:91-9, 1996）、劇症肝不全（Sekiyama et al, Clin Exp Immunol 98:71-7, 1994）、歯肉炎（Biesbrock et al, Monogr Oral Sci 17:20-31, 2000）、糸球体腎炎（Kluth et al, J Nephrol 12:66-75, 1999）、ギラン-バレー症候群（Zhu et al, Clin Immunol Immunopathol 84:85-94, 1997）、熱痛覚過敏症（Opree et al, J Neurosci 20:6289-93, 2000）、出血および内毒素血症（Parsey et al, J Immunol 160:1007-13, 1998）、炎症性腸疾患（Olson et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr 16:241-6,1993）、白血病（Estrov et al, Leuk Lymphoma 24:379-91, 1997）、白血病性関節炎（Rudwaleit et al, Arthritis Rheum 41:1695-700, 1998）、全身性エリテマトーデス（Mao et al, Autoimmunity 24:71-9, 1996）、多発性硬化症（Martin et al, J Neuroimmunol 61:241-5, 1995）、変形性関節症（Hernvann et al, Osteoarthritis Cartilage 4: 139-42, 1996）、骨多孔症（Zheng et al, Maturitas 26:63-71, 1997）、パーキンソン病（Bessler et al, Biomed Pharmacother 53:141-5, 1999）、ＰＯＥＭＳ症候群（Gherardi et al, Blood 83:2587-93, 1994）、早期分娩（Dudley, J Reprod Immunol 36:93-109, 1997）乾癬（Bonifati et al, J Biol Regul Homeost Agents 11:133-6, 1997）、再灌流障害（Clark et al, J Surg Res58:675-81, 1995）、慢性関節リウマチ（Seitz et al, J Rheumatol 23:1512-6,1996）、敗血症性ショック（van Deuren et al, Blood 90:1101-8, 1997）、全身性血管炎（Brooks et al, Clin Exp Immunol 106:273-9, 1996）、側頭顎関節疾患(temporal mand
ibular joint disease)（Nordahl et al, Eur J Oral Sci 106:559-63, 1998）、結核（Tsao et al, Tuber Lung Dis 79:279-85, 1999）、ウイルス性鼻炎（Roseler et al, Eur Arch Otorhinolaryngol Suppl 1:S61-3, 1995）、および痛み及び／又は挫傷、捻挫、外傷、外科手術(surgery)、感染または他の疾病進行から生じる炎症を含んでいる。
【００２２】
ＩＬ−１βの過剰産生は多数の疾病状態と関連するので、ＩＬ−１βの産生または活性を阻害する化合物を開発することが望ましい。ＩＬ−１βを阻害する方法および組成物は、米国特許６，０９６，７２８；６，０９０，７７５；６，０８３，５２１；６，０３５，９７８；６，０３４，１０７；６，０３４，１００；６，０２７，７１２；６，０２４，９４０；５，９５５，４８０；５，９２２，５７３；５，９１９，４４４；５，９０５，０８９；５，８７４，５９２；５，８７４，５６１；５，８７４，４２４；５，８４０，２７７；５，８３７，７１９；５，８１７，６７０；５，８１７，３０６；５，７９２，７７８；５，７８０，５１３；５，７７６，９７９；５，７７６，９５４；５，７６７，０６４；５，７４７，４４４；５，７３９，２８２；５，７３１，３４３；５，７２６，１４８；５，６８４，０１７；５，６８３，９９２；５，６６８，１４３；５，６２４，９３１；５，６１８，８０４；５，５２７，９４０；５，５２１，１８５；５，４９２，８８８；５，４８８，０３２およびその他のもので公開されている。
【００２３】
多大な先行努力の結果、例えばＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−２、または他の作用因子であって、免疫反応、炎症または炎症疾患、例えば関節炎を引き起こすと考えられるもの、これらを阻害する化合物が提供されてきた一方で、なお、より効果的にそのような疾患を治療または阻害する新規および改良化合物が必要とされていることが前述の記載から分かる。本発明の主な目的は、例えば、インシュリン抵抗性、高脂質血症、冠状動脈性心疾患、多発性硬化症および癌の治療だけでなく、そのような治療にも有効である化合物を提供することである。
【００２４】
【課題を解決するための手段】
発明の概要
本発明の一側面において、以下の化学構造式Ｉで表わされる化合物が提供される。化学構造式Ｉは
【化２６】
0005048199.tif 000003
で表わされ、Ｚが
【化２７】
0005048199.tif 000004
、Ｈ、Ａ''、Ｂ''、または
【化２８】
0005048199.tif 000005
ｎ、ｍ、ｑおよびｒはｎ＋ｍ≦４およびｑ＋ｒ≦４を満たす０から４までの独立した整数であり、ｐおよびｓはｐ＋ｓ≦５を満たす０から５までの独立した整数であり、ａ，ｂおよびｃは二重結合であって、存在している場合と存在しない場合がある。二重結合が存在している場合は、二重結合によってＥまたはＺの立体配置をとることになり、二重結合が存在しない場合は、生じる立体中心はＲ配置またはＳ配置をとることができる。
【００２５】
Ｒ、Ｒ'およびＲ"が独立してＨ、Ｃ1-Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ2-Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルケニル基、-ＣＯ2Ｚ'基であってＺ'がＨ、ナトリウム、カリウム、または他の薬剤的に適格な対イオン、例えばカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミンおよび類似するもの、-ＣＯ2Ｒ'''、
-ＮＨ2、-ＮＨＲ'''、-ＮＲ2'''、-ＯＨ、-ＯＲ'''、ハロ、置換Ｃ1-Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルキル基または置換Ｃ2-Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルケニル基であって、Ｒ'''はＣ1-Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルキル基または直鎖または分岐鎖のアルケニル基であり、
Ａ、Ａ'およびＡ''が独立したＨ、Ｃ1-Ｃ20アシルアミノ、Ｃ1-Ｃ20アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ20アルカノイル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシ、Ｃ1-Ｃ20アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボキシルアミノ、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシであり、
Ｂ、Ｂ'およびＢ''は独立したＨ、Ｃ1-Ｃ20アシルアミノ、Ｃ1-Ｃ20アシルオキシ、Ｃ１-Ｃ20アルカノイル、Ｃ1-Ｃ20アルケノイル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ20アルコキシ、Ｃ1-Ｃ20アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ20アルキルカルボキシルアミノ、アロイル、アラルカノイル(aralkanoyl)、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシであり、
または、ＡおよびＢが共になって、又はＡ'およびＢ'が共になって、又はＡ''およびＢ''が共になって、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成して結合され、およびＸ、Ｘ'が独立した-ＮＨ、-ＮＲ'''、ＯまたはＳである。
【００２６】
これらの化合物は糖尿病、高脂質血症およびインシュリン抵抗性に関連する他の疾患、例えば冠動脈疾患および末梢血管疾患の治療に有用であり、また、炎症または炎症性疾患、例えば炎症性関節炎疹および膠原血管病、これらの疾患は例えばＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び／又はＣＯＸ−２といったサイトカインまたはシクロオキシゲナーゼによって引き起こされるが、この治療または阻害にも有用である。また、当該化合物は癌といったサイトカイン及び／又はシクロオキシゲナーゼによって仲介された他の疾患の治療または予防に有用である。
【００２７】
これに応じて、本発明はまた糖尿病および関連した疾患を治療する方法を提供する。この方法は糖尿病または関連状態の被検体に治療上有効な量で化学構造式Ｉで表わされる化合物を投与する段階を含んでいる。これに加えて、本発明は、炎症または炎症性疾患、またはサイトカイン及び／又はシクロオキシゲナーゼを仲介した疾患を治療する方法を、当該治療を必要とする被検体に有効量の化学構造式Ｉで表わされる化合物を投与することによって提供する。他の用途については明細書中で明らかにしていく。
【００２８】
また、医薬品組成物としても提供され得る。当該医薬品組成物は治療上有効な量の１以上の化学構造式Ｉに基づく化合物を薬剤的または生理的に適切なキャリアと共に含む。これはここで見ていく治療の使用のためである。
【００２９】
好ましい実施例の説明
化学構造式Ｉに基づく好ましい化合物は５−（４−（４−（１−カルボメトキシ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）エテニル）フェノキシ）ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンである（以下、化合物ＶIII）。しかしながら、本発明が化学構造式Ｉに基づく他の化合物の供給および使用をも予期するものであることは明白である。
【００３０】
本発明による化合物は、生理的に適切なキャリアまたは賦形剤と組み合わされ、医薬品組成物、例えば種々の充填剤および結合剤を伴う錠剤またはカプセル形状中の凍結乾燥粉剤(lyophilized powder)を提供する。組成物中の化合物の有効量は当業者によって幅広く選択され得、経験的に決められる。
【００３１】
図のように、本発明による化合物は糖尿病の治療に有用である。糖尿病は血中グルコース値の上昇という特性を示す疾患、すなわち高血糖性疾患、例えばタイプＩとタイプIIの両方の糖尿病を含む真性糖尿病である。同様に本化合物は、他の高血糖関連疾患、例えば肥満症、コレステロール増加症、高トリグリセリド血症といった高脂質血症、腎臓関連疾患、およびこれらの類似疾患の治療にも有用である。本化合物はまたインシュリン抵抗性及び／又は高インスリン血症に関連した疾患の治療に有用である。このような疾患としては、糖尿病の他に、多嚢胞性卵巣症候群といった高アンドロゲン性疾患(Ibanez et al., J. Clin Endocrinol Metab,85:3526-30,2000; Taylor A.E., Obstet Gynecol Clin North Am, 27:583-95, 2000)、アテローム性動脈硬化症および血管再狭窄、および末梢血管疾患といった冠動脈疾患を含む。さらに、本発明による化合物は炎症および免疫疾患の治療にも有用である。このような疾患としては、炎症促進サイトカインと関連したシグナル経路によって仲介された疾患、例えば慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、接触性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎を含む。
【００３２】
治療に関して、本発明による化合物は少なくとも、例えば、高血糖性疾患の患者の血中グルコース値を減少させるのに十分な量を投与され、または、炎症又は免疫疾患の患者の炎症促進サイトカイン又は反応(like responses)を阻害又は防止するのに十分な量を投与されることを意味する。糖尿病の場合、本化合物は、血中グルコース値、遊離脂肪酸値、コレステロール値、およびこれに類するものの値を適切な範囲に減少させるのに十分な量で投与されるのが一般的である。適切な範囲とは被検体の血中グルコース値およびこれに類するものの値の正常な平均値の＋又は−１０％の範囲、および通常は＋又は−５％の範囲を意味し、この範囲は、症状を緩和及び／又はこれらのパラメーター値上昇と関連した種々の合併症の危険性を減らすのに十分な範囲である。種々の被検体、例えば家畜、野生または希少動物、愛玩動物はヒト同様に本化合物で治療され得、血中グルコース値が減少する。本化合物は、高血糖性疾患の被検体にあらゆる簡便な投与方法によって投与される。前記投与方法には、静脈内投与、皮内投与、筋肉内投与、皮下投与、経口投与およびこれに類するものがある。しかしながら、日々の経口投与が好ましい。宿主に供給される投薬量は本化合物が供給される経路に必然的に依存するが、一般的にはヒト体重ｋｇ当りおよそ０．１ｍｇから５００ｍｇまでの範囲、または主としてヒト体重ｋｇ当り１ｍｇから５０ｍｇまでの範囲である。一般的には同様の種類の投与および投薬量もまた、本発明による化合物を使用して炎症または免疫疾患を治療する時、想起される。
【００３３】
本発明による化合物は、腸内、又は腸管外、投与にとって適切な製薬賦形剤を使用して処方される。適切な製薬賦形剤としては、例えば、水、アルコール、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、アミラーゼ、マグネシウムステアラート、滑石、植物性油脂、ポリアルキレングリコール、およびこれらに類するものがある。本化合物は固体形状、例えば錠剤、カプセル、糖剤および坐剤、又は液体形状、例えば、溶液、懸濁液およびエマルションで処方できる。本製剤はまた、経皮的又は局所適用によって供給される。
【００３４】
本発明による代表的化合物は図式IＡ、IＢ、IIおよびIIIで示した方法で合成される。図式IＡは化合物ＶIIIの製法を図式化したものである。図式IＢ、IIおよびIIIは合成方法をより一般的に示したものである。
【００３５】
【化２９】
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【化３０】
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【化３１】
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【化３２】
0005048199.tif 000009
図式ＩＡを参照すると、アルデヒド（ＩＩ）および酸（ＩＩＩ）が無水酢酸およびトリエチルアミン中で縮合し、不飽和酸（ＩＶ）を形成する。前記酸のエステル化により、化合物（Ｖ）を与え、フェノール性ヒドロキシ基がｐ−フルオロベンズアルデヒドとエーテル（ＶＩ）を形成する。次にアルデヒド（ＶＩ）は、チアゾリジンジオンと縮合し、化合物（ＶＩＩ）を与え、化合物（ＶＩＩ）中の複素環についた外部結合が水素で還元されて、目的化合物（ＶＩＩＩ）を形成する。
【００３６】
図式IＡの段階を一般化したのが図式ＩＢである。一般的化学構造式IIｂ、IIIｂ、IＶｂ、ＶIｂ、ＶIIbおよびＶIIIbは、図式IＡ中の化学構造式II、III、IＶ、ＶI、ＶIIおよびＶIIIとそれぞれ対応している。
【００３７】
図式IIではＺ＝Ｈ、Ａ''またはＢ''である化合物の一般的合成を示している。アルデヒドまたはケトン（ＩＸ）が複素環ジオンと縮合し、アルデヒドまたはケトン(IＸ)は複素環ジオンと縮合し、二環式化合物(Ｘ)を形成する。この化合物は任意的に水素化することにより生成物(ＸI)を形成する。
【００３８】
図式IIIでは三環式生成物(ＸＶ)および(ＸＶI)の一般的合成を示している。アルデヒドまたはケトン(ＸII)は（ＸIII）と濃縮され、二環式化合物(ＸIＶ)を形成する。化合物(ＸIＶ)は複素環ジオンと縮合し、三環式生成物(ＸＶ)を形成する。この化合物は任意的に水素付加することにより(ＸＶI)となり得る。
【００３９】
図式ＩにおいてＣ1−Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、sec−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、等々といった基を意味する。Ｃ2−Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルケニル基は、エテニル基、プロペニル基、ｎ−ブテニル基、イソブテニル基といった不飽和基を意味する。これらの基は１，３−ブタジエン、およびその類似体といった不飽和のマルチプルサイトを含んでいる。ハロ基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードを含む。置換Ｃ１−Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルキル基または置換Ｃ2−Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルケニル基は、アルキル又はアルケニル基がハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、アルコキシ、およびこれらに類似するものといった基と置換されることを意味する。Ｃ1−Ｃ20アシルアミノまたはアシルオキシ基は酸素またはアシル基(ＲＣＯ)と結合したアミノ基を意味する。ここでＲは水素、Ｃ1−Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルキル基またはＣ2−Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルケニル基である。アルケニル基は−Ｃ＝Ｃ−であり、Ｒが水素、Ｃ1−Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルキル基またはＣ2−Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルキル基となり得る。アルコキシカルボニル基は、ＲＯＣＯ−基を意味する。ここでＲは水素、Ｃ1−Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルキル基またはＣ2−Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルケニル基をとり得る。Ｃ1−Ｃ20アルキルカルボキシルアミノ基は、ＲＣＯＮ(Ｒ)−基を意味する。ここでＲは独立した水素、Ｃ1−Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルキル基またはＣ2−Ｃ20直鎖または分岐鎖のアルケニル基である。カルボキシル基はＨＯ2Ｃ−基であり、およびアルカノイル基はＲＣＯ−基である。ここでＡrは芳香族基、例えばフェニル基、ナフチル基、置換フェニル基、およびこれらに類似するものである。アラルカノイルはＡr−Ｒ−ＣＯ−基であり、Ａrは芳香族基、例えば，フェニル基、ナフチル基、置換フェニル基、等々である。およびＲは鎖状枝分れアルキル鎖である。
【００４０】
先に示したように、本発明の化合物はａ、ｂ、ｃで示された二重結合を有し、ＥまたはＺ配置のいずれか一方をとる。一方では、ａ、ｂ、ｃがないとき、すなわち単結合であるとき、生じる化合物はＲ−及び／又はＳ−立体異性体である。本発明は個々の、分離した立体異性体と同じくそのような立体異性体ラセミ混合物を想定する。個々の立体異性体は光学的に活性な分解剤の使用によって得られる。代わりに望ましいエナンチオマーは立体特異性の合成によって得られる。立体特異性の合成は既知の立体配置である光学活性な純粋出発物質を使用する。
【００４１】
化合物ＶIII、すなわち、５−(４−(４−(１−カルボメトキシ)−２−(３，５−ジメトキシフェニル)エテニル)フェノキシ)ベンジル)−２，４−チアゾリジンジオンの製法は、先に示した図式IＡを参照しながら以下に説明する。
【００４２】
【発明の実施の形態】
実施例１
(ａ)３−(３，５−ジメトキシフェニル)−２−(４−ヒドロキシフェニル)アクリル酸(化合物IＶ)の合成
３，５−ジメトキシベンズアルデヒド(５００ｇ，３ｍｏｌ)およびｐ−ヒドロキシフェニル酢酸(４５７ｇ，３ｍｏｌ)の混合液に、無水酢酸(１Ｌ)およびトリエチルアミン(４２０ｍＬ)を添加した。この非均一混合液を加熱すると、〜７０℃で均一になる。１３０℃‐１４０℃で６時間撹拌した後に、混合液を室温まで冷却した。濃縮ＨＣl(１Ｌ)を反応混合液中にゆっくりと添加し、その間、５０分間、温度を２０℃−３０℃の間に保ち続けた。得られた明黄色の沈殿物を濾過し、ブフナー漏斗中でＤＩ水ですすいだ。固形物は３ＮＮaＯＨ(５Ｌ)中に溶解し、１時間撹拌して濾過した。濾過液は酸性化し、温度を２５℃−３０℃に維持するとともに、農塩酸でｐＨ１にした。沈殿生成物を濾過し、水で洗浄して、粗生成物を与えた。粗生成物はＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏから再結晶化され、４０℃で６時間乾燥した。収率：黄白色固形物４２８ｇ(４７％)。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．４８（ｂｒ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，６Ｈ）．
(ｂ)３−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(４−ヒドロキシフェニル)アクリル酸メチルエステル(化合物Ｖ)の合成
メタノール(３Ｌ)を乾燥させた化合物IＶ(４２７．５ｇ，１．４２ｍｏｌ)にアルゴン下で十分に添加した。この撹拌懸濁液に濃硫酸(１００ｍＬ)を添加し、還流時に２０時間アルゴン下で加熱した。メタノールは減圧下３０℃で蒸発させた。残留物はエチルアセテート(３Ｌ)中に溶解し、水(２×１Ｌ)、飽和水溶性ＮaＨＣＯ3(ｐＨ８，２×１Ｌ)、飽和水溶性塩化ナトリウム溶液(２×１Ｌ)で洗浄した。有機質層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒は蒸発させた。得られた粗生成物は高真空下で十分に乾燥させ、次の工程に使用した。収率：白色固形物４３３．６ｇ(９７％)。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣl3)：δ７．７２(ｓ，１Ｈ)，７．０６(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ)，６．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３３(ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)，６．２６(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ)，５．７４(ｓ，１Ｈ)，３．８１(ｓ，３Ｈ)，３．６０(ｓ，６Ｈ)．
（ｃ）３−(３，５−ジメトキシフェニル)−２−[４−(４−フォルミルフェノキシ)フェニル]アクリル酸メチルエステル(化合物ＶI)の合成：
アルゴン下で、化合物Ｖ(４３３ｇ，１．３７ｍｏｌ)を乾燥ＤＭＦ(１．６Ｌ)中に溶解し、これに水素化ナトリウム(油中で６０％，６０．４ｇ，１．５１ｍｏｌ)を添加した。生じた橙色溶液にｐ−フルオロベンズアルデヒド(１８５ｍＬ，１．７１ｍｏｌ)を添加し、８０℃、１８時間加熱した。反応混合液は室温まで冷却し、エチルアセテート(３Ｌ)で希釈し、水(３×１Ｌ)、その後ブライン(１×１Ｌ)で抽出した。有機質層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、溶媒は蒸発させた。残留物はメタノール(３Ｌ)中に懸濁し、撹拌しながらオーバーナイトした。懸濁液を凍結し、その後濾過した。得られた固形物は真空下、４０℃で乾燥した。収率４４５ｇ(７７％)。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣl3)：δ９．９４(ｓ，１Ｈ)，７．８６(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)，７．８０(ｓ，１Ｈ)，７．２８(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)，７．１１(ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ)，７．０８(ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ)，６．３６(ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ)，６．２５(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ)，３．８３(ｓ，３Ｈ)，３．６３(ｓ，６Ｈ)．
（ｄ）３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−{４−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ]フェニル}アクリル酸メチルエステル（化合物ＶII）の合成
無水トルエン（２．５Ｌ）中の化合物ＶＩ（３５２ｇ，０．８２ｍｏｌ）撹拌懸濁液に、２，４−チアゾリジンジオン（９８．６ｇ，０．８４ｍｏｌ）、安息香酸（１３４ｇ，１．１０ｍｏｌ）およびピペリジン（１０７．４ｇ，１．２６ｍｏｌ）を連続して添加し、還流温度で加熱しながらディーン−スターク装置（Dean-Stark apparatus）の助けをかりて５時間の間、継続的に水を取り除いた。トルエン（１Ｌ）を反応混合液から取り除き、混合液を４℃の冷却室中でオーバーナイトした。分離した固体を濾過し、濾過液は減圧下で蒸発させ乾燥させた。得られた残留物はＭｅＯＨ−ジエチルエーテル（１：１，３Ｌ）の混合液中で再溶解した。４℃でオーバーナイトした溶液はより多くの固形物を産生した。この固形物を濾過した。両産出物は共にプールされ、真空オーブン中４０℃でオーバーナイトして乾燥した。収率３６２．５ｇ（８６％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），および３．５９（ｓ，６Ｈ）。
【００４３】
（ｅ）５−（４−（４−（１−カルボメトキシ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）エテニル）フェノキシ）ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン、別名３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−{４−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ]フェニル}アクリル酸メチルエステル（化合物ＶＩＩＩ）の合成
化合物ＶＩＩ（３０ｇ，５８ｍｍｏｌ）を温かいジオキサン（９００ｍＬ）中に溶解し、２Ｌ水素添加ボトル中に移して、１０％Ｐｄ−Ｃ（〜５０％水、１５ｇ）をこれに添加し、パー水素化装置（Parr hydrogenator）中で６０ｐｓｉで、２４時間、水素化した。この期間経過後、さらに１５ｇＰｄ−Ｃを添加し、水素化をさらに２４時間続けた。触媒をセライト層に通して濾過し、溶媒は蒸発させた。
【００４４】
残留物はアセトニトリル（５００ｍｌ）中に溶解し、Ｃ−１８シリカ（５０ｇ）上に吸収させた。吸収材料をＣ−１８逆相シリカゲル（４００ｇ）を含むカラム最上層に静置した。カラムでは、Ｈ2Ｏ（４５％，２Ｌ）中のＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ（５０％，２Ｌ）中のＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ（５５％，２Ｌ）中のＣＨ3ＣＮで抽出し、非所望のフラクションを抽出した。所望する化合物のためにＨ2Ｏ中の６０％ＣＨ3ＣＮでの抽出を開始して、このフラクションを集めた。フラクションはＨＰＬＣ純度に基づいて混合された。アセトニトリルは減圧下で蒸発させた。水は凍結乾燥によって取り除いた。収率１２ｇ（４０％）。白色固形物、Ｍ．Ｐ．１２６℃−１２８℃。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．０１（ｂｒ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．２および４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，６Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８および４．３Ｈｚ，１Ｈ）および３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８および９．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）νmax３２００，２９５０，２８５０，１７００，１６００，１５００，１３５０，１１５０および８５０ｃｍ-1；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ，５１８，[Ｍ−Ｈ]-２６５，２４９および１１３。
【００４５】
図を参照すると、図ＩＡに示したように化合物ＶＩＩＩは一回ごとの経口量（５０ｍｇ／ｋｇ体重）で１５日間にわたってｄｂ／ｄｂオスマウスに投与された。血中グルコース値の相当な減少が観察された。治療グループの体重は、活性成分無しの賦形剤で治療したコントロールと比較して増加しなかった。図１Ｂに示す。
【００４６】
化合物はｏｂ／ｏｂマウスに一回ごとの経口量（５０ｍｇ／ｋｇ体重）で経口投与された。図２Ａで示したように、血中グルコース値が６２％減少し、ｄｂ／ｄｂマウスのように、コントロールと治療グループとの間に体重の顕著な増加は図２Ｂで示したようになかった。これは、体重増加と関係することが知られているチアゾリジンジオン型化合物による糖尿病動物の治療と対照的である。参照「Okuno et al., J.Clin.Invest., 101, 1354-1361(1998)」および「Yoshioka et al., Metabolism, 42, 75-80(1993)」。１５日後に両モデル中で治療を停止することによって、図３Ａおよび３Ｂ中に示したようにグルコース値が増加を示した。薬理効果の経時変化が図４に示された。ｄｂ／ｄｂマウス中の本化合物の単回投与における経口投与は２４時間および経過後に有効であった。
【００４７】
トリグリセリド値がまた計測された。トリグリセリドは脂肪酸とグリセロールのエステルであり、血漿中では自由に循環できないが、タンパク質と結合し、リポタンパク質と呼ばれる高分子複合体として輸送される。トリグリセリドは酵素的方法によって計測された。この方法は「McGowen et al., 1983, with a modification to determine the triglyceride levels in db/db and ob/ob mice」に示されている。本化合物で治療１５日後にｄｂ／ｄｂマウス中のトリグリセリド値が２４％減少を示し（図５Ａ）、ｏｂ／ｏｂマウスでは治療１０日後にコントロールと比較してトリグリセリド値が６５％減少を示した（図６Ｂ）。
【００４８】
遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は酵素学的に測定され、補酵素ＡがアシルＣｏＡシンターゼ（Wako Chemicals USA）の存在中で使用された。本化合物で治療されたｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂマウスの遊離脂肪酸値はコントロール動物と比較して著しく低かった。本化合物で治療１５日後にｄｂ／ｄｂマウス中のＦＦＡ値が３４％減少を示し（図５Ｂ）、ｏｂ／ｏｂマウスでは治療１０日後にコントロールと比較してＦＦＡ値が３３％減少を示した（図６Ｃ）。
【００４９】
グリコヘモグロビン（ＧＨｂ）の血中パーセンテージは、平均血中グルコース濃度を反映している。それは全体的な糖尿病制御の尺度となり、平均血中グルコース値をモニターとして使用することができる。ヘモグロビンのグリコシル化は継続的に赤血球中で起こる。しかし本反応は非酵素的および不可逆性であるので、細胞一生涯中のグリコヘモグロビン濃度は平均血中グルコース値を反映している。アッセイはボロネート（boronate）を伴うアフィニティークロマトグラフィを使用して行われた。Abraham et al., J. Lab. Clin. Med., 102, 187(1983)に示されている。本化合物で治療１５日後にｄｂ／ｄｂマウス中のＧＨｂ値が０．７％減少した（図５Ｃ）。ｏｂ／ｏｂマウスでは、治療１４日後にコントロールと比較してＧＨｂ値が１．３％減少した（図６Ｄ）。
【００５０】
血中インシュリン値は標準的手順に従ってＥＬＩＳＡで測定した。本化合物で治療１０日後にｏｂ／ｏｂマウス中の血清インシュリン値は５８％減少し、すなわちインシュリン感作物質として機能する能力を示した。
【００５１】
肥満症は、糖尿病および心臓病といった様々な成人病の重要な危険因子とみなされる。レプチン、肥満遺伝子産物は、ｏｂ／ｏｂマウスの調査から確認されている。このマウスはレプチンがその肥満遺伝子の変異のために欠損している（Zhiang et al., Nature, 372, 425(1994)）。レプチンはおよそ１６ｋＤａのタンパク質であり、脂肪組織中に表れる。そして食欲を抑制し、代謝を刺激することによって体重の減少を促進する。レプチンは肥満症候群の重要な役割を果たすと現在のところ考えられている。本実験によるｄｂ／ｄｂマウスにおいて、レプチン値は標準的手順に従ってＥＬＩＳＡによって測定された。本化合物で治療１５日後、コントロールグループと比較して血清レプチン値が２３％増加した（図５Ｄ）。
【００５２】
肝臓酵素グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＧＯＴ）およびグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＧＰＴ）は、試験化合物の治療（経口で、５０ｍｇ／ｋｇ）の２１日後にｏｂ／ｏｂマウスの血清中でアッセイされた。本試験はまた、トログリタゾンを使用して行われた。これらの酵素値がいくつかの種類の肝臓障害または肝臓壊死を増加させることが見出された。図７Ａでは、マウス中のＡＳＴ値は未処理のマウスまたはトログリタゾンで処理されたマウスと比較して上昇しなかった。同様に、図７ＢはＡＬＴ値が未処理のマウスまたはトログリタゾンで処理されたマウスと比較して上昇していないことを示している。
【００５３】
図８に示したように、３Ｔ３−Ｌ１分化脂肪細胞中へのグルコース取込みは、試験化合物での処理後に測定された。アッセイは、Tafuri,Endocrinology,137,4706-4712(1996)の方法によって行われた。血清欠乏細胞は試験化合物で４８時間にわたり異なる濃度で処理した後に、洗浄され、グルコースの無い培養液中で３０分間３７℃でインキュベートした。その後、14Ｃ−デオキシグルコースを添加し、その取込みの様子を３０分間インキュベーション下でモニターした。洗浄後、細胞を溶解し（０．１％  ＳＤＳ）、カウントした。図８で示すように、基礎レベルでの試験化合物の指示濃度においてグルコースの取込みが３．５倍から４倍に増加した。
【００５４】
図９で示すように、ＲＡＷ細胞は化合物ＶＩＩＩまたはロジグリタゾン(rosiglitazone)（０．１，１，１０，５０または１００μＭ）のどちらか一方と、３７℃で１時間、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０中にプレインキュベートした。１時間後、ＬＰＳ（０．１μｇ／ｍｌ）が添加され、細胞はさらに６時間インキュベートされた。細胞懸濁液はその後回収され、等分して−７０℃で凍結した。アリコートはＴＮＦ−α濃度をＥＬＩＳＡによって決定した。化合物ＶＩＩＩはロジグリタゾンよりもよりよいＴＮＦ−α阻害剤であった。
【００５５】
図１０に示すように、ＲＡＷ細胞は化合物ＶＩＩＩまたはロジグリタゾン（０．１，１，１０，５０または１００μＭ）のどちらか一方と、３７℃で１時間、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０中にプレインキュベートした。１時間後、ＬＰＳ（０．１μｇ／ｍｌ）が添加され、細胞はさらに６時間インキュベートされた。細胞懸濁液はその後回収され、等分されて−７０℃で凍結された。アリコートはＩＬ−６濃度をＥＬＩＳＡによって決定された。化合物ＶＩＩＩはロジグリタゾンよりもよりよいＩＬ−６阻害剤であった。
【００５６】
図１１に示すように、ＲＡＷ細胞は化合物ＶＩＩＩまたはロジグリタゾン（０．１，１，１０，５０または１００μＭ）のどちらか一方と、３７℃で１時間、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０中にプレインキュベートした。１時間後、ＬＰＳ（０．１μｇ／ｍｌ）は添加され、細胞はさらに６時間インキュベートされた。細胞懸濁液はその後回収され、等分されて−７０℃で凍結された。アリコートはＩＬ−１−β濃度をＥＬＩＳＡによって決定した。化合物ＶＩＩＩはロジグリタゾンよりもよりよくＩＬ−１−βを阻害した。
【００５７】
図１２Ａおよび１２Ｂに示すように、ＲＡＷ細胞は、化合物ＶＩＩＩ（１２Ａ）またはロジグリタゾン（１２Ｂ）（０．１，１，１０，５０または１００μＭ）のどちらか一方と、３７℃で１時間、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０中にプレインキュベートされた。１時間後、ＬＰＳ（０．１μｇ／ｍｌ）が添加され、細胞はさらに６時間インキュベートされた。細胞懸濁液はその後回収され、等分されて−７０℃で凍結された。アリコートはＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１活性を決定された。化合物ＶＩＩＩは、ロジグリタゾンには見られない、ＣＯＸ−２の活性の阻害を示した（５０μｌサンプル中のＰＧＥ２産出物によって測定された）。化合物もまた、ＣＯＸ−１活性は阻害しなかった。
【００５８】
転写因子ＮＦ−κＢは、前炎症性サイトカインに応答する多くの遺伝子の活性を調節し、それゆえに炎症性疾患の進行に重要な役割を果たす。ＮＦ−κＢは、阻害タンパクＩκＢのリン酸化によって活性化される。ＩκＢのＬＰＳ−刺激リン酸化において化合物ＶＩＩＩの効果を試験するために、ＲＡＷ２６４．７細胞は、賦形剤のみ、ポジティブコントロールとして１５−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンＪ2（３μＭ）、化合物ＶＩＩＩ（３，１０または３０μＭ）、またはロジグリタゾン（３，１０または３０μＭ）と、３７℃で１時間、プレインキュベートされた。その後、細胞はＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）に加えてＩＦＮ−γ（１０Ｕ／ｍｌ）と共にまたは無しで、３７℃で５分間または１５分間処理された。細胞はその後溶解され、および細胞溶解物（２７μｇ／ｌａｎｅ）は、４−２０％ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動によって分離され、ニトロセルロース膜上にブロットし、抗ホスホＩκＢ抗体でプローブした。本結果より化合物ＶＩＩＩが、ロジグリタゾンでは見られなかった、ＩκＢのリン酸化の投与量依存性阻害を示すことを明らかにした。
【００５９】
図１３Ａ−Ｄは、化合物ＶＩＩＩとの処理によるコラーゲン導入関節炎の抑制を示す。関節炎は、７週のＤＢＡ／１Ｌａｃマウスに作らせた完全なアジュバント中のコラーゲン（マウス一匹当り１００μｇ）の皮内投与によって誘発させられた。不完全なアジュバント中の追加免疫（マウス一匹当り１００μｇ）は、２１日に皮下よりに与えられた。二日後、関節炎スコアが一周したとき、動物は二つのグループに分けられた。第１グループは５０ｍｇ／ｋｇ投与量の化合物ＶＩＩＩを経口投与で１７日間にわたり毎日与えられた。第２グループは水溶解１０％ＰＥＧを与えられ、賦形剤処理グループとして使用された。体重（図１３Ａ）、臨床スコア（図１３Ｂ）、関節患部(joints affected)（図１３Ｃ）、足肉厚(paw thickness)（図１３Ｄ）について、異なる時間間隔で薬剤投与した後に２４時間モニターした。図で示したように、化合物ＶＩＩＩで処理したマウスは、賦形剤治療グループと比較したとき、顕著に低い臨床スコア、関節患部、足肉厚を示した。体重については、賦形剤グループと処理グループの間で変化は見られなかった。実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は中枢神経系の自己免疫脱髄炎症性疾患である。ＥＡＥは多くの臨床的および病理的症状としてヒト多発性硬化症（ＭＳ）を示す。それは、動物モデルとしてＭＳの潜在性治療薬を試験するのに役立っている（Scolding et al, Prog.Neurobiol.,43:143-73,2000）。図１４は、化合物ＶＩＩＩによるＥＡＥの抑制を示している。活性ＥＡＥは、オーエン・アンド・スリラム法(Owens and Sriram)（Neurol Clin, 13:51-73,1995）に本質的に基づいてＳＪＬ／Ｊマウスに導入された。ナイーブマウスは皮下にフロイントの完全アジュバント中で０日および７日で各マウスの脊髄ホモジネート４００μｇで免疫化された。マウスは皮下注射で５０μｇまたは２００μｇの化合物ＶＩＩＩまたは賦形剤のみを毎日一度だけ処理された。麻痺は示された数値スケールに基づいて類別された。図１４で示した臨床スコアの劇的な減少により明らかにしたように、化合物ＶＩＩＩの２００μｇ投与での治療は、ＥＡＥを改善するのに非常に効果的である。
【００６０】
上記したことから以下のことが明らかである。つまり、本発明による化合物、化合物ＶＩＩＩとして表わされたものは、血中グルコース値、トリグリセリド値、遊離脂肪酸値、グリコヘモグロビンおよび血清インシュリンを低下させるだけでなく、レプチン値を上昇させるので、体重または肝臓毒素の著しい増加は見られない。本化合物はまたＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１β産出物およびＣＯＸ−２活性をそれぞれｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害し、図１３Ａ−１３Ｄおよび１４で示したように、本化合物は関節炎を抑制するのに使用され、多発性硬化症を治療する可能性がある。上記に示された特性は、本発明の化合物がインシュリン抵抗性、高脂質血症、冠状動脈疾患および末梢血管疾患と結びついた疾患の治療に有用であり、さらに、炎症、炎症疾患、免疫疾患および癌、特にサイトカインおよびシクロオキシゲナーゼによって仲介されたものの治療にも有用である。
【００６１】
本発明は、化合物ＶＩＩＩの調製および使用を参照として上記に例証されている一方で、本発明は、より広く適用し、化学構造式Ｉで表わされた化合物の範囲と一致しているということがわかる。これは、例えば、化合物ＶＩＩを含み、化合物ＶＩＩは図のような化合物ＶＩＩＩを調製するための中間体として有用なだけでなく、化合物ＶＩＩＩの活性と一致している有用な生物活性も示す。
【００６２】
本発明の範囲の代表的な他の化合物の合成は以下の例で示す。
【００６３】
実施例２
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−{４−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ]フェニル}アクリル酸（化合物ＸＶＩＩ）の合成
化合物ＸＶＩＩ、つまり化合物ＶＩＩＩの代謝産物は、以下の反応系図に基づいて化合物ＶＩＩＩの加水分解によって調製される。
【００６４】
【化３３】
0005048199.tif 000010
撹拌して１０℃未満に冷却したメタノール（５０ｍＬ）中の３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−{４−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ]フェニル}アクリル酸メチルエステル（化合物ＶＩＩＩ）懸濁液に、水溶性水酸化ナトリウム（２Ｎ，５０ｍＬ）を添加し、１５時間室温で撹拌した。生じた黄白色溶液は１０℃に冷却し、水性ＨＣｌ（５％，１１５ｍＬ）で酸性にした。分離した固形物を濾過し、水で洗浄し（３×３０ｍＬ）、メタノールから再結晶化させ、乾燥して以下に特徴づけられる生成物を与えた。
【００６５】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．２および４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，６Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０および４．０Ｈｚ，１Ｈ）および３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４および９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６６】
実施例３
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−{４−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ]フェニル}アクリルアミド（化合物ＸＶＩＩＩ）の合成
化合物ＸＶＩＩＩは化学構造式で以下のように表わされる。
【００６７】
【化３４】
0005048199.tif 000011
当該化合物は化合物（ＸＶＩＩ）から以下のように調製した。
【００６８】
撹拌バーをもつ清潔な乾燥フラスコに、化合物（ＸＶＩＩ）（０．４２３ｇ，０．８３７ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）を満たした。撹拌後、カルボニルジイミダゾール（０．２７１ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応は６０℃で１時間加熱し、その間、オイルバブラー(oil bubbler)を通して通風した。本反応混合液はその後０℃まで冷却され、メタノール（２．１ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）中の２Ｍのアンモニアを添加した。本反応の進行は、１０％クエン酸（１０ｍＬ）、エチルアセテート（５０ｍＬ）、および水（４０ｍＬ）で混合液を分割することによって行った。有機層はその後連続して水（２×３０ｍＬ）、鹹水(brine)（１×２０ｍＬ）で洗浄され、無水マグネシウム硫酸塩で乾燥された。粗生成物の精製は、１％酢酸成分溶離中のエチルアセテート−ヘキサン（３：２）に対し、１％酢酸中のエチルアセテート−ヘキサン（１：１）を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって行った。適切なフラクションの濃縮は、２００ｍｇ（４７％）の固体としての白色光黄色第一級アミドを産生した。分析：
1Ｈ−ＮＭＲ，４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．０６（ｂｒ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｂｒ，１Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６９】
実施例４
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−{４−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ]フェニル}−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（化合物ＸＩＸ）の合成
化合物（ＸＩＸ）は化学構造式で以下のように表わされる。
【００７０】
【化３５】
0005048199.tif 000012
当該化合物は以下のように調製した。
【００７１】
撹拌バーをもつ清潔な乾燥フラスコに、化合物（ＸＶＩＩ）（０．４２２ｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）を満たした。撹拌後、カルボニルジイミダゾール（０．２７１ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、本反応は６０℃で１時間加熱し、一方でオイルバブラーを通して通気した。本反応混合液はその後０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２．１ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）溶液中の２Ｍジメチルアミンを添加した。本反応の進行は、１０％クエン酸（１０ｍＬ）、エチルアセテート（５０ｍＬ）、および水（４０ｍＬ）で混合液を分割することによって行った。有機層はその後連続して水（２×３０ｍＬ）、鹹水(brine)（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水マグネシウム硫酸塩で乾燥した。粗生成物は、１％酢酸溶離中のエチルアセテート−ヘキサン（３：２）を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。フラクションの濃縮は３８１ｍｇ（８６％）の脱白色第３級ジメチルアミドを固体として産生した。分析：1Ｈ−ＮＭＲ，４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．９７（ｂｒ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）。
【００７２】
実施例５
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−{４−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ]フェニル}−Ｎ−メトキシ，−Ｎ−メチルアクリルアミド（化合物ＸＸ）の合成
化合物（ＸＸ）は以下のように調製した。
【００７３】
撹拌バーをもつ清潔な乾燥フラスコに、化合物（ＸＶＩＩ）（０．４５０ｇ，０．８９０ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）を満たした。撹拌後、カルボニルジイミダゾール（０．２９ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、本反応は６０℃で１時間加熱し、一方でオイルバブラーを通して通気した。本反応混合液はその後０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−メトキシヒドロキシルアミンハイドロクロライド（０．４３４ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２ｍＬ）を添加し、撹拌しながらオーバーナイトした。本反応の進行は、１０％クエン酸（１０ｍＬ）、エチルアセテート（５０ｍＬ）、および水（４０ｍＬ）で混合液を分割することによって行った。有機層はその後連続して水（２×３０ｍＬ）、鹹水(brine)（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水マグネシウム硫酸塩で乾燥した。有機濃縮によって粗製生成物ができた。粗生成物はエチルアセテート−クロロホルム（１：５）溶出を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。適切なフラクションの濃縮は４００ｍｇ（８２％）の脱白色第３級Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミドを固体として産生した。分析：1Ｈ−ＮＭＲ，４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．０６（ｂｒ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）。
【００７４】
化合物（ＸＸ）は以下の化学構造式で示される。
【００７５】
【化３６】
0005048199.tif 000013
実施例６
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−{４−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ]フェニル}プロピオン酸メチルエステル（化合物Ｖｃ）の合成
化合物Ｖｃは以下の反応系図によって調製した。
【００７６】
【化３７】
0005048199.tif 000014
（ａ）３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの合成（化合物Ｖａ）
ジオキサン（６０ｍＬ）中の３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸メチルエステル（２．１ｇ）の懸濁液に、炭素（５０％ウェット(wet)，２．１ｇ）上の１０％パラジウムを添加した。水素付加はパーシェーカー(Parr shaker)中で７０ｐｓｉ、６．５時間行われた。触媒はセライト層を通して濾過し、溶剤は蒸発させた。収率：定量的。分析：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５＆８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５＆６．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７７】
（ｂ）３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−[４−（４−ホルミルフェノキシ）フェニル]プロピオン酸メチルエステルの合成（化合物Ｖｂ）
アルゴン下、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（オイル中６０％、０．２５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＶａ（２．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を添加した。生じる黄色溶液に、ｐ−フルオロベンズアルデヒド（０．６８ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１８時間加熱した。反応混合液は室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、エチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過され、溶剤は蒸発させた。粗生成物は小さなシリカゲル層を通して濾過した。収率：１．８３ｇ（６８．８％）。分析：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．９１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈｚ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６および８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５＆７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７８】
（ｃ）３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−{４−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ]フェニル}プロピオン酸メチルエステルの合成（化合物Ｖｃ）
無水トルエン（２５ｍＬ）中のＶｂ（１．８１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２，４−チアゾリジンジオン（０．５６ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）、安息香酸（０．６８ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．６０ｍＬ，６．０３ｍｍｏｌ）を逐次添加し、ディーン−スターク(Dean-Stark)装置の助けをかりて２時間の間、水の継続的除去をもって還流温度で加熱した。溶剤は蒸発させ、減圧下で乾燥した。得られた残余物はシリカゲルクロマトグラフィで精製され、ヘキサン−エチルアセテート（１：１）で抽出し、Ｖｃを産出した。収率：１．８２ｇ（８１．３％）分析：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３３−６．２８（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，６Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８＆８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５＆７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７９】
実施例７
本発明による他の具体的代表的な化合物は以下のものを含む。
【００８０】
（ａ）３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−{４−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）フェノキシ]フェニル}アクリル酸メチルエステル
【化３８】
0005048199.tif 000015
（ｂ）３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−{４−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ]フェニル}プロピオン酸メチルエステル
【化３９】
0005048199.tif 000016
以下のさらなる化合物も本発明のより広い範囲での化合物例として示す。
【００８１】
５−（４−フルオロベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン
【化４０】
0005048199.tif 000017
５−（３，５−ジメトキシベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン
【化４１】
0005048199.tif 000018
５−（３，５−ジメトキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン
【化４２】
0005048199.tif 000019
上記したような、または特許請求の範囲で定義したような様々な改変体が調製されることが分かる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１Ａおよび図１Ｂは、本発明による化合物を投与したｄｂ／ｄｂ（自然発症糖尿病）のオスのマウスの血中グルコース値、および体重の１５日間にわたる変化をそれぞれグラフに示したものである。
【図２】  図２Ａおよび図２Ｂは、本発明による化合物を投与したｏｂ／ｏｂ（遺伝性肥満および自然発症糖尿病）のオスのマウスの血中グルコース値、および体重の１５日間にわたる変化をそれぞれグラフに示したものである。
【図３】  図３Ａおよび図３Ｂは、本発明による化合物を投与したｄｂ／ｄｂマウスおよびｏｂ／ｏｂマウスの血中グルコース値の２０日間または２５日間以上にわたる変化をそれぞれグラフに示したものである。
【図４】  図４は、当該化合物の投与後に７２時間以上にわたるｄｂ／ｄｂのオスのマウスの血中グルコース値の変化をグラフに示したものである。
【図５】  図５Ａ、図５Ｂ、図５Ｃおよび図５Ｄは、本発明による化合物で処理したｄｂ／ｄｂマウスのトリグリセリド値、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）値、Ｇｌｙｃ−Ｈｂ値、および血清中レプチン値をそれぞれグラフに示したものである。
【図６】  図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃおよび図６Ｄは、本発明による化合物で処理したｏｂ／ｏｂマウスの血清インシュリン値、トリグリセリド値、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）値、および血清中Ｇｌｙｃ−Ｈｂ値をそれぞれグラフに示したものである。
【図７】  図７Ａおよび図７Ｂは、本発明による化合物処理後２１日してマウスの肝酵素の定量結果を示したものである。
【図８】  図８は、本発明の化合物による３Ｔ３−Ｌ１細胞中でのグルコースの取込みを示したものである。
【図９】  図９は、本発明による化合物をＬＰＳ−誘発ＴＮＦ生成の阻害のためのロジグリタゾン(rosiglitazone)と比較したものをグラフに示したものである。
【図１０】  図１０は、本発明による化合物をＬＰＳ−誘発ＩＬ−６生成の阻害のためのロジグリタゾンと比較したものをグラフに示したものである。
【図１１】  図１１は、本発明による化合物をＬＰＳ−誘発ＩＬ−１−β生成の阻害のためのロジグリタゾンと比較したものをグラフに示したものである。
【図１２】  図１２Ａおよび１２Ｂは、本発明による化合物（図１２Ａ）をＬＰＳ−誘発ＣＯＸ−２活性の阻害のためのロジグリタゾン（図１２Ｂ）と比較したものをグラフに示したものである。
【図１３】  図１３Ａ、図１３Ｂ、図１３Ｃおよび図１３Ｄは、本発明による化合物を使用することによって、コラーゲン誘発関節炎の抑止効果をグラフに示したものである。
【図１４】  図１４は、本発明による化合物を使用することによって、実験上のアレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の抑止効果をグラフに示したものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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