(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
放出制御の対象となる１種または２種以上の薬物を含む内核部分、基剤としてのフマル酸に医薬品製造上許容される添加剤を加えることにより製造された、放出制御の対象となる薬物を含有しない被覆層である放出制御層、および放出制御の対象となる１種または２種以上の薬物を含有する薬物放出層を構成要素とする複数回放出型製剤であって、下記の条件を満足することを特徴とする複数回放出型製剤。
（１）内核部分は複数回放出型製剤の最内部に位置する。
（２）複数回放出型製剤は少なくとも内核部分を被覆する１層の放出制御層を有する。
（３）複数回放出型製剤における放出制御層および薬物放出層は交互に被覆された構成である。
（４）複数回放出型製剤の内核部分および薬物放出層に含まれる薬物の種類は各々独立的に選択される。
（５）放出制御層中のフマル酸の配合量が重量比で６０〜９９％である。
【請求項２】
さらに１層以上の放出制御層および／または１層以上の薬物放出層を有する、請求項１記載の複数回放出型製剤。
【請求項３】
最外層が放出制御層である、請求項１または２記載の複数回放出型製剤。
【請求項４】
最外層が薬物放出層である、請求項１または２記載の複数回放出型製剤。
【請求項５】
最外層が薬物放出層である場合、当該薬物放出層はすぐその下の放出制御層の表面のすべてを被覆している、請求項４記載の複数回放出型製剤。
【請求項６】
最外層が薬物放出層である場合、当該薬物放出層はすぐその下の放出制御層の表面の一部を被覆している、請求項４記載の複数回放出型製剤。
【請求項７】
内核部分および／または各薬物放出層は、含有されている薬物が即時放出されるように調製されている、請求項１ないし６のいずれか１項記載の複数回放出型製剤。
【請求項８】
内核部分および／または各薬物放出層は、含有されている薬物が徐放性を有するように調製されている、請求項１ないし６のいずれか１項記載の複数回放出型製剤。
【請求項９】
複数回放出型製剤の内核部分および薬物放出層に２種以上の薬物が含まれる場合、当該内核部分および単一の薬物放出層が１種の薬物のみを含む複数の層から構成されている、請求項１ないし８のいずれか１項記載の複数回放出型製剤。
【請求項１０】
剤形が固形剤である請求項１ないし９のいずれか１項記載の複数回放出型製剤。
【請求項１１】
固形剤が錠剤である請求項１０記載の複数回放出型製剤。
【請求項１２】
即時放出部分を含む請求項１ないし９のいずれか１項記載の複数回放出型製剤。
【請求項１３】
内核部分が即時放出部分である請求項１２記載の複数回放出型製剤。
【請求項１４】
即時放出部分の薬剤と放出制御の対象となる薬物が異なる請求項１２または請求項１３に記載の複数回放出型製剤。
【請求項１５】
放出制御の対象となる薬物がニコランジルである請求項１ないし９のいずれか１項記載の複数回放出型製剤。
【請求項１６】
下記Ａ〜Ｅの工程、
Ａ．放出制御の対象となる１種または２種以上の薬物を含む内核部分を成形し、これに、基剤としてのフマル酸に医薬品製造上許容される添加剤を含み、放出制御の対象となる薬物を含有しない成分を被覆させることにより放出制御層を形成し、二重構造の成形体を得る工程、
Ｂ．上記Ａ工程で得られた二重構造の成形体に放出制御の対象となる１種または２種以上の薬物を含有する成分を被覆させるかあるいは積層させることにより薬物放出層を形成させる工程、
Ｃ．上記Ｂ工程で得られた成形体に、基剤としてのフマル酸に医薬品製造上許容される添加剤を含み、放出制御の対象となる薬物を含有しない成分を被覆させることにより放出制御層を形成させる工程、
Ｄ．上記Ｃ工程で得られた成形体に放出制御の対象となる１種または２種以上の薬物を含有する成分を被覆させるかあるいは積層させることにより薬物放出層を形成させる工程、
Ｅ．上記Ｃ工程の放出制御層を形成させる工程および上記Ｄ工程の薬物放出層を形成させる工程を少なくとも１回以上繰り返して目的とする複数回放出型製剤を得る工程、
のうち少なくともＡ工程を含み、Ｂ工程、Ｂ工程およびＣ工程、Ｂ工程〜Ｄ工程、またはＢ工程〜Ｅ工程をさらに含む複数回放出型製剤の製造方法であって、得られた複数回放出型製剤が下記の条件を満足することを特徴とする複数回放出型製剤の製造方法。
（１）内核部分は複数回放出型製剤の最内部に位置する。
（２）複数回放出型製剤は少なくとも内核部分を被覆する１層の放出制御層を有する。
（３）複数回放出型製剤における放出制御層および薬物放出層は交互に被覆された構成である。
（４）複数回放出型製剤の内核部分および薬物放出層に含まれる薬物の種類は各々独立的に選択される。
（５）放出制御層中のフマル酸の配合量が重量比で６０〜９９％である。
【請求項１７】
さらに１層以上の放出制御層および／または１層以上の薬物放出層を有する、請求項１６記載の製造方法。
【請求項１８】
最外層が放出制御層である、請求項１６または１７記載の製造方法。
【請求項１９】
最外層が薬物放出層である、請求項１６または１７記載の製造方法。
【請求項２０】
最外層が薬物放出層である場合、当該薬物放出層はすぐその下の放出制御層の表面のすべてを被覆している、請求項１９記載の製造方法。
【請求項２１】
最外層が薬物放出層である場合、当該薬物放出層はすぐその下の放出制御層の表面の一部を被覆している、請求項１９記載の製造方法。
【請求項２２】
内核部分および／または各薬物放出層は、含有されている薬物が即時放出されるように調製されている、請求項１６ないし２１のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項２３】
内核部分および／または各薬物放出層は、含有されている薬物が徐放性を有するように調製されている、請求項１６ないし２１のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項２４】
複数回放出型製剤の内核部分および薬物放出層に２種以上の薬物が含まれる場合、当該内核部分および単一の薬物放出層が１種の薬物のみを含む複数の層から構成されている、請求項１６ないし２３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項２５】
各放出制御層および各薬物放出層を打錠機またはコーティング機を用いて形成する請求項１６ないし２４のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項２６】
固形剤の製造に使用する請求項１６ないし２４のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項２７】
錠剤の製造に使用する請求項２５記載の製造方法。
【請求項２８】
即時放出部分を含む製剤の製造に使用する請求項１６ないし２４のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項２９】
内核部分が即時放出部分である製剤の製造に使用する請求項２８記載の製造方法。
【請求項３０】
即時放出部分の薬剤と放出制御の対象となる薬物が異なる製剤の製造に使用する請求項２８または２９記載の製造方法。
【請求項３１】
放出制御の対象となる薬物がニコランジルである製剤の製造に使用する請求項１６ないし２４のいずれか１項記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は複数回放出型製剤およびその製造方法に関するものである。詳しくは、放出制御層で内核部分を被覆することにより、一定の放出遅延時間後に内核中の薬物を速やかに放出する機構を有する製剤に関するものであり、更には、放出制御層の外側に速やかに薬物を放出する部分を加えることにより、一度の服用で間隔をおいて複数回の薬物放出が可能となる製剤に関するものである。更に加えて、本発明は、複数の薬剤を内核部分および単一または複数の薬剤放出層に分けて含有させることにより、違った成分を時間差をもって放出させる製剤に関するものである。
背景技術
経口放出制御製剤は、服用回数の低減により患者の負担を軽減し、低コンプライアンスを改善するという利点を有している。このような経口放出制御製剤の技術としては、薬物放出を持続的に行って血中濃度を維持する方法、いわゆる持続性製剤が広く知られている（テオフィリン持続性製剤テオドールや塩酸プロプラノロール徐放性製剤）。しかし、このような持続性製剤では、薬物の血中濃度が常に維持されるため、一部の薬物においては耐性を生じやすく、また、肝臓での初回通過効果を受けやすい薬物では、速やかに薬物を放出する製剤で服用した場合と比較して、バイオアベイラビリティが低下する等の問題点がある。このような薬物に関しては、一度の服用で複数回放出させる製剤が有用である。また、２種類の薬物を投与タイミングを変えて作用させたい場合、例えば、ある薬物の治療効果が別の薬物による前処置や後処置によって改善できる場合には、一度の服用で異なる薬物を時間間隔をおいて複数回放出できる放出制御製剤が有用である。
服用回数の低減を目的に薬物を複数回放出させる製剤技術としては、本発明者らの知る限りでは、放出制御基剤としてマトリックスを形成する水溶性高分子物質あるいはワックス類を用い、水によって膨潤する崩壊剤を含有する内核を被覆する技術が知られている（例えば、特開昭６２−２４６５１２、特開平４−２７３８１６、等）。しかしながら、水溶性高分子基剤を用いた場合には、高分子基剤中に含有される水分に対して不安定な薬物には適用が困難である。また、ワックス類を用いる場合には、高温下におけるマトリックスの安定性が乏しく、保存により放出特性が変化する可能性がある。また、ワックス類と薬物との反応性や、ワックス類と相溶性のある薬物への適用には限界があるという問題が生じる。このように、対象薬物の制限が少なく、かつ保存中に放出特性が変化しない複数回放出型製剤は未だ得られていない。
発明の開示
本発明の課題は、上記従来技術の問題点を鑑み、水分含量の制御が容易であり、ワックス類を放出制御基剤に用いずとも複数回放出が可能となるような放出制御基剤を選定し、かつ、複数回放出の時間間隔（以下ラグタイムという）を正確に制御できるとともに、消化管内環境の影響を受けにくい製剤およびその製造技術を提供することにある。
本発明者らは、上述の問題点を解決するため鋭意検討を重ねた結果、生理的条件における溶解速度が遅い低分子物質であるフマル酸、ＤＬ−トリプトファン、Ｌ−チロシンの中より選ばれる１種または２種以上を放出制御層の基剤として含有させると、水分含量の制御が容易で、かつ放出制御基剤としてワックス類を配合しなくても所望のラグタイムを持った放出制御が可能であることを見いだし、本発明を完成させるに至った。
本発明は放出制御の対象となる１種または２種以上の薬物を含む内核部分、フマル酸、ＤＬ−トリプトファン、Ｌ−チロシンの中より選ばれる１種または２種以上の基剤に医薬品製造上許容される添加剤を加えることにより製造された、放出制御の対象となる薬物を実質的に含有しない被覆層である放出制御層、および放出制御の対象となる１種または２種以上の薬物を含有する薬物放出層を構成要素とする放出制御製剤であって、下記の条件を満足することを特徴とする放出制御製剤を提供する。
（１）内核部分は放出制御製剤の最内部に位置する。
（２）放出制御製剤は少なくとも内核部分を被覆する１層の放出制御層を有し、さらに１層以上の放出制御層および／または１層以上の薬物放出層を有していてもよい。
（３）放出制御製剤が放出制御層および薬物放出層を含む場合、これらは交互に被覆された構成である。
（４）最外層は放出制御層または薬物放出層のいずれであってもよい。
（５）最外層が薬物放出層である場合、すぐその下の放出制御層の表面のすべてを被覆してもあるいはその一部を被覆してもよい。
（６）放出制御製剤の内核部分および薬物放出層に含まれる薬物の種類は各々独立的に選択される。
（７）内核部分および各薬物放出層は、含有されている薬物が即時放出されるように調製されていても徐放性を有するように調製されていてもよい。
（８）放出制御製剤の内核部分および薬物放出層に２種以上の薬物が含まれる場合、当該内核部分および単一の薬物放出層は１種の薬物のみを含む複数の層から構成されていてもよい。
即ち、本発明に従えば、フマル酸、ＤＬ−トリプトファン、Ｌ−チロシンの中より選ばれる１種または２種以上の基剤に医薬品製造上許容される添加剤を加えることにより製造された、放出制御の対象となる薬物を実質的に含有しない放出制御層を用いて、放出制御の対象となる１種または２種以上の薬物が速やかにあるいは徐放的に放出されるよう調製された内核部分を被覆することによって構成される部分を有する放出制御製剤が提供される。
また、本発明は下記Ａ〜Ｅの工程、
Ａ．放出制御の対象となる１種または２種以上の薬物を含む内核部分を成形し、これに、フマル酸、ＤＬ−トリプトファン、Ｌ−チロシンの中より選ばれる１種または２種以上の基剤に医薬品製造上許容される添加剤を含み、放出制御の対象となる薬物を実質的に含有しない成分を被覆させることにより放出制御層を形成し、二重構造の成形体を得る工程、
Ｂ．上記Ａ工程で得られた二重構造の成形体に放出制御の対象となる１種または２種以上の薬物を含有する成分を被覆させるかあるいは積層させることにより薬物放出層を形成させる工程、
Ｃ．上記Ｂ工程で得られた成形体にフマル酸、ＤＬ−トリプトファン、Ｌ−チロシンの中より選ばれる１種または２種以上の基剤に医薬品製造上許容される添加剤を含み、放出制御の対象となる薬物を実質的に含有しない成分を被覆させることにより放出制御層を形成させる工程、
Ｄ．上記Ｃ工程で得られた成形体に放出制御の対象となる１種または２種以上の薬物を含有する成分を被覆させるかあるいは積層させることにより薬物放出層を形成させる工程、
Ｅ．上記Ｃ工程の放出制御層を形成させる工程および上記Ｄ工程の薬物放出層を形成させる工程を少なくとも１回以上繰り返して目的とする放出制御製剤を得る工程、
のうち少なくともＡ工程を含み、必要に応じてＢ工程、Ｂ工程およびＣ工程、Ｂ工程〜Ｄ工程、またはＢ工程〜Ｅ工程をさらに含む放出制御製剤の製造方法であって、得られた放出制御製剤が上記（１）〜（８）の条件を満足することを特徴とする放出制御製剤の製造方法を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の放出制御製剤は上記（１）〜（８）の条件を満たす製剤であればいかなる構成であってもよい。
本発明の放出制御製剤は少なくとも２つの構成部分からなるユニットを含む。即ち、放出制御の対象となる１種または２種以上の薬物が速やかにあるいは徐放的（持続的）に放出されるよう調製された「内核部分（放出制御対象薬物を含む放出制御製剤の最内部に位置する部分）」および放出制御の対象となる薬物を実質的に含有せず、内核部分を被覆して内核からの薬物放出のラグタイムを制御する「放出制御層」とからなる（図１）。
本発明の複数回放出型製剤は少なくとも３つの構成部分からなる。即ち、放出制御の対象となる薬物を含有し、所定のラグタイムの後に薬物を放出する「内核部分（放出制御製剤の最内部に位置する第２次放出部）」、放出制御の対象となる薬物を実質的に含有せず、内核部分を被覆して内核からの薬物放出のラグタイムを制御する「放出制御層」、放出制御の対象となる薬物と同一および／または異なる薬物を含有し、放出制御層のすべてを被覆するか、あるいは放出制御層の外側に積層し（即ち、放出制御層の外側の一部に被覆し）、服用後速やかにあるいは持続的（徐放的）に薬物を放出する「薬物放出層（第１次放出部）」とからなる（図２、３）。図２、３の製剤を服用した場合、まず薬物放出層（第１次放出部）から薬物が放出され、続いて所定のラグタイムの後に内核部分（第２次放出部）から薬物が放出されるため、１回の服用で２回の薬物放出が可能となる。
更に本発明には、図２の構成成分の外側を、放出制御の対象となる薬物を実質的に含有しない第２の放出制御層で被覆し、これに第２の放出制御層の外側をすべて薬物放出層で被覆させるか、あるいは薬物放出層を積層させた（即ち、第２の放出制御層の外側の一部に薬物放出層を被覆させた）、５つの構成成分からなる製剤も含まれる（図４、５）。図４、５の製剤を服用した場合、まず最外層の薬物放出層（第１次放出部）から薬物が放出され、続いて所定のラグタイムの後に第２番目の薬物放出層（第２次放出部）から、更に第２次放出から所定のラグタイムの後に内核部分（第３次放出部）から薬物が放出され、１回の服用で３回の薬物放出が可能となる。なお、上記においては２つの構成成分からなる放出制御製剤、３つの構成成分からなる放出制御製剤および５つの構成成分からなる放出制御製剤を例示したが、本発明の放出制御製剤において放出制御層および薬物制御層の数に制限はない。また、最外層は薬物放出層および放出制御層のいずれであってもよい。
内核部分および薬物放出層は即時放出性としても徐放性としてもよく、製剤の使用目的に応じて適宜選択することができる。本発明の放出制御製剤が薬物放出層を有する場合、内核部分と薬物放出層に含まれる薬剤の種類は同一種類であっても複数の種類であってもよい。例えば、図４に示された５つの構成成分からなる製剤の場合、次のような組み合わせを例示することができる。
組み合わせ１：第１次放出部→Ａ、第２次放出部→Ａ、第３次放出部→Ａ
組み合わせ２：第１次放出部→Ａ、第２次放出部→Ｂ、第３次放出部→Ｃ
組み合わせ３：第１次放出部→Ａ、第２次放出部→Ｂ、第３次放出部→Ａ
組み合わせ４：第１次放出部→ＡおよびＢ、第２次放出部→ＡおよびＢ、第３次放出部→ＡおよびＢ
組み合わせ５：第１次放出部→ＡおよびＢ、第２次放出部→Ａ、第３次放出部→ＡおよびＢ
組み合わせ６：第１次放出部→ＡおよびＢ、第２次放出部→Ａ、第３次放出部→ＡおよびＣ
上記において、第１次放出部は最外層の薬物放出層、第２次放出部は第２番目の薬物放出層、第３次放出部は内核部分を意味する。また、Ａ、Ｂ、Ｃはそれぞれ異なった薬物を表す。
前記組み合わせ１および４の例においては、各放出部分から放出される薬物が同一種類であり、このような製剤は同一成分を複数回放出する製剤（いわゆるパルス型の製剤）である。パルス型製剤にすることにより次のような極めて顕著な利点が得られる。すなわち、ニコランジル、ニフェジピン、塩酸プロプラノロール等の薬物を用いてパルス型製剤を製造することにより、ノンコンプライアンスによる症状悪化の低減、従来の徐放性製剤が有する副作用（頭痛、悪寒）の低減等の効果が得られる。また、塩酸メトクロプラミド等の薬物を用いてパルス型製剤を製造することにより、投与回数減によるＱＯＬ（ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ）の改善等の効果が得られる。さらに、塩酸プロカテロール等の薬物を用いてパルス型製剤を製造することにより、気管支喘息などの明け方の発作を抑制することによるＱＯＬの改善等の効果が得られる。
また、前記組み合わせ２、３、５および６のように、各放出部分から放出される薬物が異なる場合は、違った成分を任意の時間間隔で放出することが可能になる。特に、組み合わせ５のメリットは、１日３回服用のＡと１日２回服用のＢの併用治療を、１日１回服用にすることができる点にあり、組み合わせ６のメリットは、１日３回服用のＡと１日１回服用のＢおよびＣの併用治療を、１日１回服用にすることができる点にある。このように、異なる薬物を組み合わせることのメリットとしては、服用間隔が異なる併用薬の飲み忘れや、飲み間違いによる効果の減退や副作用の発現の防止が期待できる。
本発明において、内核部分からの薬物放出のラグタイムは放出制御層の崩壊時間により制御されるが、服用後所定の時間（通常数時間〜１０数時間）で崩壊させるには、放出制御層の基剤として生理的条件における溶解速度が遅い低分子物質を用いる必要がある。このような低分子物質としては、フマル酸、ＤＬ−トリプトファン、Ｌ−チロシン等が挙げられ、これらの１種または２種以上を基剤として用いることができる。これらの放出制御層中の配合量は通常６０〜９９％、好ましくは７５〜９８％、より好ましくは９０〜９５％である。６０％未満では放出制御層が服用後速やかに崩壊するため、所望のラグタイムが得られな。また、９９％を越えると成形性の不良により、製した錠剤毎のラグタイムがばらつく等の問題を生じる。
本発明の複数回放出型製剤を製造するには、内核部分を成形し、これを放出制御層の成分とともに、例えば、有核打錠機を用いて打錠し、内核部分を放出制御層で被覆させた二重構造の成形体を得る（図１）。この二重構造の成形体に、即時放出部の成分を、例えば、コーティング機を用いて被覆させるか（図２）、あるいは打錠機を用いて加圧し積層させて（図３）、２回放出型の製剤を製造することができる。更にこの方法を応用して、図２の成形体を第２の放出制御層の成分とともに、例えば、有核打錠機を用いて打錠して三重構造の成形体とし、これに即時放出部の成分を、例えば、コーティング機を用いて被覆させるか（図４）、あるいは打錠機を用いて加圧し積層させて（図５）、３回放出型の製剤を製造することができる。従って、本発明の複数回放出型製剤を製造するための最大のポイントは、図１で示した二重構造の成形体を製造する点にある。以下に、二重構造の成形体の製造方法について更に詳細に述べる。なお、放出制御層に用いる基剤としてはフマル酸を例に説明する。
まず、放出制御の対象薬物を含有する内核部分を製造する。内核部分はそれが含有する薬物の放出が治療上望ましい状態あるいは速度でなされるよう製造することができる。内核部分の大きさや形態には特に制限はないが、放出制御層で被覆するため、服用性の面からはなるべく小型にすることが望ましい。内核部分の形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙げられ、内核部分に含有される薬物の物理化学的性質に適し、かつ放出制御層の成形工程において薬物の放出特性が変化しない形態であれば特に制限はない。
一方、内核部分とは別に、フマル酸を粉砕して得たフマル酸粉砕末を主要な原料として、これに結合剤、賦形剤を加えて造粒したフマル酸顆粒を製造する。フマル酸の粉砕方法には公知の方法、例えば、ジェット粉砕、ハンマーミル粉砕、ピンミル粉砕、ボールミル粉砕等の乾式粉砕あるいは湿式粉砕等が挙げられ、特に限定はない。フマル酸粉砕末の粒度は放出制御のラグタイムに影響する。ラグタイムを長くするには粒径を細かく設定する必要があり、平均粒径は好ましくは１００μｍ以下、より好ましくは５０μｍ以下であることが望ましい。また、フマル酸顆粒の造粒は従来公知の方法により可能であり、例えば、高速攪拌造粒、流動層造粒、転動流動層造粒、スプレードライ法、押し出し造粒等が挙げられ、特に限定はない。
次に、フマル酸顆粒に医療上許容される添加物を添加し、均一混合して配合顆粒とする。この配合顆粒と先に製造した内核部分を原料として、例えば、有核打錠機を用いて、内核を被覆しつつ圧縮成形して二重構造の成形体が得られる。
本発明の対象となる薬物には特に制限はなく、例えば、ニフェジピン、塩酸プロプラノロール、ニコランジル、塩酸メトクロプラミド、塩酸プロカテロール等、一度の服用で複数回薬物を放出することによる利点が考えられる薬物が挙げられる。
上記においては、錠剤の場合を例に挙げて本発明の複数回放出型製剤の製造方法について説明したが、本発明の放出制御製剤の対象となる剤形は錠剤に限定されず、固形剤であればすべて適用することができる。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳述するが、本発明の範囲が以下の実施例に限定されるものでないことは言うまでもない。
実施例１：フマル酸顆粒の調製
以下の処方を用いて、フマル酸、リン酸水素カルシウム、トウモロコシデンプンよりなるフマル酸顆粒を製造した。
0005048177.tif 000002
フマル酸は湿式粉砕装置マイコロイダーにより前処理し、水を添加したスラリーをスプレードライを行うことにより平均粒径１５０〜２５０μｍとなるフマル酸顆粒を製した。
別にモデル原料として青色一号を選択し、以下の処方に従って内核錠を製した。処方は次の通りとし、トウモロコシデンプンを１０％濃度の澱粉糊としてステアリン酸カルシウムを除く、他の原料に加え品川万能混合攪拌機にて混合練合を行い、スピードミルにて整粒し乾燥の後ステアリン酸カルシウムを配合した上でφ４ｍｍ隅角錠として打錠した。
0005048177.tif 000003
一錠あたりフマル酸顆粒３７６ｍｇ、ステアリン酸２０ｍｇ、ステアリン酸カルシウム４ｍｇを混合し配合末として、有核錠剤打錠機（菊水製作所製）を用い、青色１号を含有する内核錠が錠剤の中心に位置するよう、配合末にて形成される外層を調整してφ８．５ｍｍの錠剤に加圧成形し、放出制御錠剤を得た。
実施例１では放出制御基剤にフマル酸を用いた場合の放出制御錠剤の製造法の一例を示した。本実施例で得られた錠剤を直径方向に割ることによって内核錠が図１の形状を示していることを確認した。
実施例２
内核錠の生薬をニコランジルとして以下の処方により直径５ｍｍの円形錠剤を製した。
0005048177.tif 000004
実施例１に示した通りに製したフマル酸顆粒を１錠あたり４７０ｍｇ用い、これに滑沢剤としてステアリン酸２５ｍｇおよびステアリン酸カルシウム５ｍｇを加えて配合末とし、ニコランジル含有内核錠とこの配合末を実施例１の放出制御錠打錠法と同様の打錠機を用い、加圧成形することによりφ９．５ｍｍの放出制御錠剤を得た。
実施例２によって製した上記錠剤を日本薬局方溶出試験第１法で試験液を３７℃の水５００ｍＬの条件の溶出試験に供し、経時的にサンプリングした溶出液中のニコランジルをＨＰＬＣにより定量し、図６に示すような結果を得たことにより、一定の薬物放出抑制時間（ラグタイム）をおいて急激な放出を起こす機能を実現していることを確認した。なお、図６における○、△、□の記号は、同一ロットの異なる３つの錠剤についての溶出試験結果を示す
実施例３
実施例２では滑沢剤としてステアリン酸を用い、放出制御層を形成する構成成分中ステアリン酸は５％であったが、この含有比を０％、５％、１０％、１５％と変化させて配合末を調整し、実施例２と同様に錠剤を成形して４種の放出制御錠剤を得た。
実施例２において滑沢剤として外層の処方に添加したステアリン酸の含有比を変化させた実施例３では各含有比の外層を用いて製した錠剤のラグタイムは図７の様になり、ステアリン酸の含有は放出制御にほとんど影響を及ぼさず、かつステアリン酸を配合しない処方が十分長いラグタイムを保持することが可能であることを確認した。従って、本放出制御の基本的な機構はワックスによってもたらされるものではなく、放出制御基剤によってもたらされることが確認された。なお、図７においては、実施例２と同様に経時的に溶出したニコランジルの定量を行い、溶出が５％以下である時間をラグタイムとした。
実施例４
放出制御の対象薬物に塩酸プロプラノロールを選択し、以下の処方で直径５ｍｍの円形に成形し内核錠を製した。
0005048177.tif 000005
実施例１に示した通りに製したフマル酸顆粒を１錠あたり４７０ｍｇ用い、これに滑沢剤としてステアリン酸２５ｍｇおよびステアリン酸カルシウム５ｍｇを加えて配合末とし、プロプラノロール含有内核錠とこの配合末を実施例１の放出制御錠打錠法と同様の打錠機を用い、加圧成形することによりφ９．５ｍｍの放出制御錠剤を得た。
実施例４では放出制御の対象薬物をプロプラノロールとして放出制御錠剤を製した。この錠剤の溶出性も実施例２と同様の条件で確認し、一定のラグタイムをもって放出を開始することを検証した（図８）。なお、図８における○、◇、□の記号は、同一ロットの異なる３つの錠剤についての溶出試験結果を示す。
実施例５
実施例１に記載したとおりに製したフマル酸顆粒３００ｍｇをまず、中央に直径４ｍｍの突起のある外径８．５ｍｍ隅角円形型を用いて凹型に軽度に成形し、次に中心の凹部に放出制御対象薬物として選択したニコランジルと分散剤である結晶セルロースを１：３の割合で混合した粉末を２０ｍｇ充填し、この上にフマル酸顆粒１００ｍｇを積層した後加圧成形して直径８．５ｍｍ円形錠を製した。
実施例５ではこのような方法を採ることによって、内核に錠剤を用いずに本発明を実施可能であることを示した。これにより、内核部には剤形に限定されない放出制御対象薬物を設定することが可能なことが示された。
実施例６
実施例１に示した通りに製したフマル酸顆粒を１錠当たり４７０ｍｇ用い、これに滑沢剤としてステアリン酸２５ｍｇ及びステアリン酸カルシウム５ｍｇを加えたもの、あるいは実施例１に示した通りに製したフマル酸顆粒を１錠当たり５１７ｍｇ用い、これに滑沢剤としてステアリン酸２７．５ｍｇ及びステアリン酸カルシウム５．５ｍｇを加えたものを配合末として、内核錠には実施例２に示したニコランジル錠を用い、各種打錠圧で打錠することにより、溶出試験（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）における平均ラグタイムがそれぞれ１４０、２５０、３６５分である錠剤を製した。
ビーグル犬に実施例６に示したニコランジル含有製剤を投与し、１時間毎に採血を行い、薬物が血中に初めて現れる直前までの時間を吸収（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）のラグタイムとして算出し、各種放出ラグタイムとの相関を検討したところ、正の良好な関係が得られ、生体内においてもラグタイムをもって放出されたことが確認された。４頭のイヌを用いた際の代表的な血中濃度曲線を図９に、各種放出ラグタイムと吸収ラグタイムの関係を図１０に示した。
この結果により任意のラグタイムを調整し、かつラグタイムが消化管内環境の影響を受けにくい製剤が調製されたことを示した。
産業上の利用の可能性
以上のように、本発明により、患者の薬剤服用回数を低減し、低コンプライアンスを改善することが可能となり、これまでに耐性発現の惹起の懸念から徐放性製剤の適用が困難とされてきた薬剤の服用回数を低減することが可能となる。また、１回目の薬物放出により、２回目に放出される薬物の効果を高めるような事前処理を行うことも１度の服用で可能となる。
また、本発明の放出制御製剤においては放出制御低分子基剤と結合剤の配合比、放出制御層の量、錠剤形状、また錠剤の場合には成形圧を適当に調節することにより任意の放出ラグタイムを設定することが可能である。
【図面の簡単な説明】
図１は、放出制御対象薬物を含む内核部分と放出制御層からなる本発明の放出制御製剤の一例を示す模式図である。
図２は、本発明の放出制御製剤の一例であり、第１次放出成分（薬物放出層）を放出制御層の外郭に被覆してなる錠剤の模式図である。
図３は、本発明の放出制御製剤の一例であり、第１次放出成分（薬物放出層）を放出制御層の上部に積層（放出制御層の表面の一部にのみ被覆）することによってなる錠剤の模式図である。
図４は、本発明の放出制御製剤の一例であり、図２の錠剤を内核部とし、放出制御層の外郭に第１次放出成分（薬物放出層）を被覆し、３回の放出を可能とした錠剤の模式図である。
図５は、本発明の放出制御製剤の一例であり、図２の錠剤を内核部とし、放出制御層の上部に第１次放出成分を積層（放出制御層の表面の一部にのみ被覆）し、３回の放出を可能とした錠剤の模式図である。
図６は、実施例２の放出試験結果を示すグラフである。
図７は、実施例３の放出試験結果を示すグラフである。
図８は、実施例４の放出試験結果を示すグラフである。
図９は、実施例６の吸収ラグタイム測定実験結果を示すグラフである。
図１０は、実施例６の放出ラグタイムと吸収ラグタイムの相関を示した図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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