(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
スクアラミン、化合物１４３６およびそれらの塩からなる群より選択されるアミノステロール化合物の製造方法であって、ここで化合物１４３６は、式
【化０４１−１Ａ】
0005097724.tif 000095
により表わされ、該方法は、
十分な条件下で、式１２９：
【化０４１−１Ｂ】
0005097724.tif 000096
であって、
十分な条件下で、式１２９に従う化合物を、式１３２：
【化０４５−１】
0005097724.tif 000097
に従う化合物に変換し；
十分な条件下で、式１３２に従う化合物を、式１３３：
【化０４５−２】
0005097724.tif 000098
に従う化合物に変換し；かつ
十分な条件下で、式１３３に従う化合物を、式１３４に従う化合物に変換することによるか、または
十分な条件下で、式１２９に従う化合物を、式１１５：
【化０４６−１】
0005097724.tif 000099
【化０４６−２】
0005097724.tif 000100
ことによって、
化合物１２９を化合物１３４に変換すること；
【化０４１−１Ｃ】
0005097724.tif 000101
【化０４１−２】
0005097724.tif 000102
十分な条件下で、式３７に従う化合物を、
十分な条件下で、式３７に従う化合物をその対応するカリウム塩に変換し；
十分な条件下で、式３７に従う化合物のカリウム塩を、式４３：
【化０４４−１】
0005097724.tif 000103
に従う化合物に変換し；かつ
十分な条件下で、式４３に従う化合物をスクアラミンまたはその塩に変換することにより、スクアラミンに変換するか、あるいは式３７に従う化合物のスペルミンおよび水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元的アミノ化によって、化合物１４３６またはその塩に変換すること；
を含んでなる方法。
【請求項２】
式３７に従う化合物を化合物１４３６またはその塩に変換する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式３７に従う化合物をスクアラミンまたはその塩に変換する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
式１２９に従う化合物を以下のようにして製造する、請求項１記載の方法：
十分な条件下で、式２１：
【化０４７−１】
0005097724.tif 000104
【化０４７−２】
0005097724.tif 000105
【化０４７−３】
0005097724.tif 000106
に従う化合物に変換し；かつ
十分な条件下で、式１２８に従う化合物を、Ｓｗｅｒｎ条件下での、または漂白剤およびＴＥＭＰＯを用いた酸化によって、式１２９に従う化合物に変換する。
【請求項５】
式１２９に従う化合物が、以下のようにして製造される式２９：
【化０４８−１】
0005097724.tif 000107
に従う化合物である請求項１記載の方法：
十分な条件下で、式２１：
【化０４８−２】
0005097724.tif 000108
【化０４８−３】
0005097724.tif 000109
【化０４８−４】
0005097724.tif 000110
【化０４８−５】
0005097724.tif 000111
【請求項６】
式１２９に従う化合物を以下のようにして製造する、請求項１記載の方法：
十分な条件下で、式５０：
【化０４９−１】
0005097724.tif 000112
【化０４９−２】
0005097724.tif 000113
【化０４９−３】
0005097724.tif 000114
【請求項７】
式１２９に従う化合物が、以下のようにして製造される式２９：
【化０５０−１】
0005097724.tif 000115
に従う化合物である請求項１記載の方法：
十分な条件下で、式５０：
【化０５０−２】
0005097724.tif 000116
【化０５０−３】
0005097724.tif 000117
【化０５０−４】
0005097724.tif 000118
【請求項８】
式１２９に従う化合物が、式２９
【化０５１−１】
0005097724.tif 000119
に従う化合物であり、かつ式１３４に従う化合物が、式３４：
【化０５１−２Ａ】
0005097724.tif 000120
式２９に従う化合物を式５：
【化０５１−２Ｂ】
0005097724.tif 000121
に従う化合物または式３０：
【化０５１−２Ｃ】
0005097724.tif 000122
に従うホスホン酸エステルのアニオンと反応させることによって、式３２：
【化０５１−２Ｄ】
0005097724.tif 000123
に従う化合物に変換し；かつ
十分な条件下で、式３３に従う化合物を、水素化によって、式３４に従う化合物に変換することによって製造される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
式１３５に従う化合物が次のものである請求項８記載の方法：
【化０５２−１】
0005097724.tif 000124
【請求項１０】
式１３６に従う化合物が次のものである請求項９記載の方法：
【化０５３−１】
0005097724.tif 000125
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６０／０３２，３７８号（１９９６年１２月６日出願）に基づき、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．セクション１１９の下に優先権の利益を請求する。この仮出願は、そのすベてが、参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
いくつかのアミノステロール組成物が、小型サメ（ｄｏｇｆｉｓｈ  ｓｈａｒｋ）、Ｓｑｕａｌｕｓ  ａｃａｎｔｈｉａｓの肝臓から分離された。１つの重要なアミノステロールはスクアラミン（３β−（Ｎ−［３−アミノプロピル］−１，４−ブタンジアミン）−７α，２４ζ−ジヒドロキシ−５α−コレスタン２４−サルフェート）であり、その化学構造を図１に示す。Ｃ−２４位にサルフェート基を含むこのアミノステロールは、Ｚａｓｌｏｆｆらの米国特許第５，１９２，７５６号の主題であり、この特許はその全部が、参照により本明細書に組み入れられる。この特許は、スクアラミンの抗生物質特性を記載する。
【０００３】
しかしながら、スクアラミンの発見以来、この化合物のいくつかの他の興味ある特性が発見された。例えば、米国特許出願第０８／４１６，８８３号（１９９５年４月２０日出願）および第０８／４７８，７６３号（１９９５年６月７日出願）に記載されているように、スクアラミンは、抗脈管形成剤（ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）として機能し得る。これらの特許出願は、そのすべてが、参照により本明細書に組み入れられる。スクアラミンの別の用途（例えばＮＨＥ３阻害剤として、および内皮細胞増殖阻害剤として）が、米国特許出願第０８／４７４，７９９号（１９９５年６月７日出願）および第０８／８４０，７０６号（１９９７年４月２５日出願）に開示されている。これらの特許出願はまた、そのすべてが、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００４】
スクアラミンを合成する方法が工夫されてきており、それは例えば国際特許出願公開ＷＯ９４／１９３６６号（１９９４年９月１日公開）に記載されているような方法である。
このＰＣＴ公報は、そのすべてが、参照により本明細書に組み入れられる。このＰＣＴ出願は、米国特許出願第０８／０２３，３４７号（この特許出願はまた、そのすべてが、参照により本明細書に組み入れられる）に関連する。さらに、米国特許出願第０８／４７４，７９９号はまた、スクアラミンの分離・合成技術を開示する。
スクアラミンの発見から派生して、他のアミノステロール類が小型サメ（ｄｏｇｆｉｓｈ  ｓｈａｒｋ）の肝臓でみつかり、研究されてきた。分離・同定された１つの重要なアミノステロールは、図２に示された構造を有する。この出願において、図２に示された構造を有する化合物は、「化合物１４３６」または単に「１４３６」と称される。この化合物は、一般分子式Ｃ３７Ｈ７２Ｎ４Ｏ５Ｓおよび計算分子量６８４．５３０１７を有する。
スクアラミンと同様に、このアミノステロールもまた、Ｃ−２４位にサルフェート基を有する。
【０００５】
化合物１４３６は以前に、米国特許出願第０８／４８３，０５７号および第０８／４８７，４４３号（それぞれ１９９５年６月７日出願）に記載されている。これらの米国特許出願のそれぞれは、そのすべてが、参照により本明細書に組み入れられる。これらの特許出願にさらに記載されているように、化合物１４３６は、種々の興味ある特性を有する。例えば、化合物１４３６は、ヒトＴリンパ球の増殖、ならびに広く種々の他の細胞および組織の増殖を阻害する。化合物１４３６の別の用途は、米国仮特許出願第６０／０１７，６２７号（１９９６年５月１７日出願）および次いで出願された米国特許出願第０８／８５７，２８８号（１９９７年５月１６日出願）および第０８／９６２，２９０号（１９９７年１０月３１日出願）に開示されている。これらの特許出願はまた、そのすべてが、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００６】
米国特許出願第０８／４８３，０５７号および第０８／４８７，４４３号は、化合物１４３６の構造ならびにこの化合物の合成および分離方法を記載する。例えば、これらの出願に記載されているように、化合物１４３６はスクアラミン出発物質から製造することができる。
【０００７】
スクアラミンが小型サメ（ｄｏｇｆｉｓｈ  ｓｈａｒｋ）の肝臓から分離されるとき、サルフェート基はＣ−２４位に位置し、立体選択的なやり方でこの位置にサルフェート基を付与することは困難ではない。同様に、化合物１４３６をスクアラミン出発物質から誘導するとき、サルフェート基はすでにＣ−２４位に位置し、したがって、Ｃ−２４位の立体選択的構造を得ることは困難ではない。
【０００８】
しかしながら、スクアラミンまたは化合物１４３６を市販されていて入手可能な出発物質（すなわち小型サメの肝臓分離物からでなく）から合成する方法を提供しようとすると、困難に遭遇した。これらの困難とは、目的のステロイド生成物の全体的な収率が低いことを含む。というのは、この合成方法には多くの工程が含まれているからである。Ｃ−２４位にサルフェート基を提供することにおいて、さらなる困難に遭遇する。特に、高度に立体選択的な配向でＣ−２４位にサルフェート基を提供することは困難である。例えば、Ｐｅｃｈｕｌｉｓら、「抗感染性ステロイド系ポリアミンである２４ζ−スクアラミンの合成」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，ｖｏｌ．６０，ｐｐ．５１２１−５１２６：およびＭｏｒｉａｒｔｙら、「スクアラミンの合成、サメからのステロイド系抗生物質」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．４４（１９９４），ｐｐ．８１０３−８１０６を参照のこと。これらの文献のそれぞれがまた、そのすべてが、参照により本明細書に組み入れられる。本発明は、スクアラミンおよび化合物１４３６を合成する上でのこれらの困難を克服しようとするものである。
【０００９】
スクアラミンおよび化合物１４３６は、立体特異的配向でＣ−２４位に特定の置換基を含む興味ある唯一の化合物というわけではない。例えば上記した特許出願は、種々のＣ−２４置換基を有する、多くの異なるアミノステロール化合物を記載する。別のステロイドの例として、セレブロステロールはＣ−２４位にＳ配向でヒドロキシル基を含む。ＭＣ９０３、すなわち１，２４−ジヒドロキシビタミンＤ類似体はまた、２４位にＳ配向でヒドロキシル基を含む。１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ３は、２４位にＲ配向でヒドロキシル基を含む。セレブロステロール、ＭＣ９０３および１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ３の化学構造を、それぞれ図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃに示す。
【００１０】
スクアラミン、化合物１４３６、他のアミノステロール類、２４Ｒおよび２４Ｓヒドロキシル化ステロイドおよびビタミンＤ３代謝産物の重要性の故に、Ｃ−２４位に単一の立体特異的配向性を有する化合物を製造することに、相当の関心がもたれてきた。
【００１１】
スクアラミンおよび化合物１４３６を製造する方法は、上記した特許書類に記載されている。これらの方法は、スクアラミンと化合物１４３６を製造するのに有効であるが、これらの方法で実現される収率が比較的低いので、所望のアミノステロール物質を大規模に製造することはできない。
【００１２】
他の研究者らが、セレブロステロール、ＭＣ９０３および１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ３の立体選択的製造方法を開発してきた。セレブロステロールの製造方法は、Ｋｏｃｈら、「光学的に純粋な（２４Ｒ）−および（２４Ｓ）−２４ヒドロキシコレステロール類の立体選択的合成および簡便合成」、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ，１９８３，（Ｎｏ．７−８），Ｖｏｌ．ＩＩ，ｐｐ．１８９−１９４に記載されている。ＭＣ９０３の製造方法は、Ｃａｌｖｅｒｌｅｙ、「生物活性ビタミンＤ代謝産物類似体ＭＣ９０３の合成」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．２０，ｐｐ．４６０９−４６１９に記載されている。１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ３の製造方法は、Ｏｋａｍｏｔｏら、「２４（Ｒ）−ヒドロキシコレステロールの合成のためのステロイド系２４−アルデヒドの非対称イソプロピル化」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９５，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．３，ｐｐ．７６７−７７８に記載されている。これらの文献はそれぞれ、そのすべてが、参照により本明細書に組み入れられる。
【００１３】
上記の文献に記載されるように、１つの取り組みは、立体選択的なやり方で２２−エン−２４−オン系を還元することであった。このスキームは図４Ａに示されている。２２−エン−２４−オン系（図４Ａからの物質Ｂ）は、適当なＷｉｔｔｉｇ試薬（２工程で製造される）を用いて、対応する２２−アルデヒド（物質Ａ）から１工程で製造され得る。したがって、この還元方法が立体選択的であれば、これは、キラルなＣ−２４アルコール（物質Ｃ）を製造するための簡便な２工程法となろう。
【００１４】
残念ながら、この反応は立体特異的でない。Ｃａｌｖｅｒｌｅｙは水素化ホウ素ナトリウムおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いてビタミンＤ３−２２−エン−２４−オンを還元する試みを記載したが、目的の２４Ｓ生成物と目的でない２４Ｒアリル系アルコールの比は３８：６１にしか達しなかった。Ｃａｌｖｅｒｌｅｙの方法においては、生成物をクロマトグラフィーと再結晶で精製して、目的の２４Ｓ生成物から２４Ｒ生成物を分離しなければならなかった。２４Ｓおよび２４Ｒアリル系アルコールは分離するのが非常に困難である。かくして、この化学的方法は大規模での使用には適当でない。
【００１５】
Ｋｏｃｈは、上記したのと同様のスキームを用いて立体特異的な２４Ｓ生成物を製造したが、それほどうまく運ばなかった。セレブロステロールを製造するのに、Ｋｏｃｈは、水素化アルミニウムリチウムが、キラルな化合物で置換されていてさえ、コレスト−２２−エン−２４−オン系Ｂ（図４Ａ）を、１：２（２４Ｓ対２４Ｒアリル系アルコールＣ）の比で還元することを証明した。
【００１６】
図４Ｂに示されているような異なる反応スキームを用いて、Ｋｏｃｈはまた、コレスト−２２−イン−２４−オン系（物質Ｄ）の還元とその後の三重結合の部分的還元は、２４Ｓ立体異性体についてわずかな選択性しか与えないことを、水素化アルミニウムリチウム還元剤を用いて明らかにした。２４Ｓ対２４Ｒアリル系アルコールＣの比２：１が、この反応スキームで得られた。
【００１７】
Ｎｏｙｏｒｉの２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフチル水素化アルミニウムリチウム試薬を用いて−９０℃で、関連した２５−エン−２４−オン系を還元して、２４Ｒ−アルコールについて９５：５の選択性を得るという１つの成功例があった。この方法は、Ｉｓｈｉｇｕｒｏら、「コレステロール側鎖の２４−、２５−および２６−位へのヒドロキシル基の立体選択的導入」、Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８１，ｐｐ．１１５−１１７に記載されており、この文献は、そのすべてが、参照により本明細書に組み入れられる。２５−エン−２４−オン中間体物質（４工程で製造可能）は、２２−エン−２４−オン系（１工程で製造可能）よりも入手が容易でない。この要因は、この経路の利点を減少させるものである。
【００１８】
さらに、キラル還元に必要とされる低い温度もまた、この方法の工業的実用性を損なう。１つの工程数の多い方法は、Ｃ−２２スルホンをキラルなエポキシドでアルキル化することであった。先に示した物質Ｂ（図４Ａ）のキラル還元から得られる低い選択性の故に、Ｋｏｃｈは、バリンに基づく試薬（４工程で製造可能）を用いた、２２−アルデヒドからのこの６工程法が好ましいことを見いだした。立体選択的な還元法が利用できるなら４工程でできるのに、この方法では全部で１０工程を必要とした。
【００１９】
最後に、Ｏｋａｍｏｔｏは、ジイソプロピル亜鉛のステロイド系２４−アルデヒドへのキラルβアミノアルコール触媒付加を首尾よく使用して、良好な収率で、高いジアステレオ選択性（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）（９７：３）でもって２４Ｒ−ヒドロキシコレステロールを取得した。しかし、この場合も、目的の純粋なアルコールを得るために、全体的により多くの工程数が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】米国特許第５，１９２，７５６号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｐｅｃｈｕｌｉｓら、「抗感染性ステロイド系ポリアミンである２４ζ−スクアラミンの合成」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，ｖｏｌ．６０，ｐｐ．５１２１−５１２６：
【非特許文献２】Ｍｏｒｉａｒｔｙら、「スクアラミンの合成、サメからのステロイド系抗生物質」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．４４（１９９４），ｐｐ．８１０３−８１０６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
（発明の概要）
本発明の目的は、上記した種々の問題および欠点を克服することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の目的は、上記した種々の問題および欠点を克服することである。本発明の方法は、不飽和アルキルケトン置換基を立体選択的に還元する。アルキルケトンは、縮合環骨格（ｂａｓｅ）、例えばステロイド環骨格またはビタミンＤ３類似体環骨格に結合される。本発明の方法においては、不飽和アルキルケトンがキラルなオキサアザボロリジン試薬と反応して、不飽和アルキルケトンを不飽和アルキルアルコールへと立体選択的に還元する。不飽和アルキルアルコールをさらに還元して、飽和アルキルアルコールを製造することができる。
（発明の詳細な説明）
【００２４】
本発明において、キラルなオキサアザボロリジン試薬は好ましくは、図１３Ａ〜１３Ｄに説明した化合物の群（化合物１１，１２，１３および１４）から選ばれる少なくとも１の化合物である。これらの例示された化合物、Ｍｅ−ＣＢＳおよびＢｕ−ＣＢＳのボラン複合体を以下に説明する。「ＣＢＳ」は、「Ｃｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉｂａｔａ」試薬を表し、以下でより詳細に説明する。
【００２５】
本発明の方法で使用できる出発物質の１群は、縮合環骨格に結合したアルケンオン置換基を含む化合物である。特定の例は、ステロイド環骨格に２２−エン−２４−オン置換基を有する化合物である。この例において、アルケンオン物質は適当なキラルなオキサアザボロリジン試薬と反応して、アルケンオンをアリル系アルコールへと立体選択的に還元する。アリル系アルコールをさらに還元して、縮合環骨格からのヒドロキシル化された飽和アルカン側鎖を得ることができる。
【発明の効果】
【００２６】
本発明のこの実施形態のために、アルケンオン置換基は、任意の適当な方法で製造することができる。例えば、上記した２２−エン−２４−オンアルケンオン物質は、Ｃ−２２アルデヒド置換基（ステロイド環骨格上にある）をＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させることによって製造できる。
【００２７】
本発明の方法で使用できる第２の化合物群は、アルキンオン化合物、例えばステロイド環骨格に２２−イン−２４−オン置換基を含む化合物である。この方法においては、アルキンオンをキラルなオキサアザボロリジン試薬と反応させて、アルキンオンをプロパルギル系アルコールへと立体選択的に還元する。所望なら、この方法において、プロパルギルアルコールはさらに、ヒドロキシル化された飽和アルカンへと還元することができる。
【００２８】
本発明のこの実施形態における２２−イン−２４−オン出発物質は、ステロイド環骨格上のＣ−２２アルデヒドから製造できる。このアルデヒド出発物質は、まず反応してステロイド環骨格上に２２−アルキン置換基を生成し、次いで２２−アルキン置換基は、リチウム含有試薬および無水物と反応して、ステロイド環骨格上に２２−イン−２４−オン置換基を生成する。
【００２９】
好ましくは、本発明の方法は、少なくとも９０％の所望の異性体をもたらす。９５％より高い選択性が特に好ましく、９７％より高いことが最も有利である。９７％より多い所望の異性体は、９４％より多い「ジアステレオマー過剰（ｄｅ）」（これは、９７％−３％＝９４％と計算される）に相当する。
【００３０】
本発明はまた、本発明の方法において製造される種々の中間体に関する。これらの中間体は特に、スクアラミン、化合物１４３６または他の所望のアミノステロール類の製造において有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
（図面の簡単な説明）
本発明の有利な態様は、以下の詳細な説明から明らかであり、詳細な説明は添付の図面と結びつけて考慮されるべきである。
【図１】ここで、図１は、スクアラミンの化学構造を示す；
【図２】図２は、化合物１４３６の化学構造を示す；
【図３Ａ】図３Ａは、セレブロステロールの化学構造を示す；
【図３Ｂ】図３Ｂは、ＭＣ９０３の化学構造を示す；
【図３Ｃ】図３Ｃは、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ３の化学構造を示す；
【図４Ａ】図４Ａは、アルデヒド出発物質から不飽和アルコールを製造するための第１の反応機構を一般的に示す；
【図４Ｂ】図４Ｂは、アルデヒド出発物質から不飽和アルコールを製造するための第２の反応機構を一般的に示す；
【図５】図５は、本発明の方法を一般的に示す反応機構を示す；
【図６Ａ】図６Ａは、本発明の方法において、縮合環出発物質上に含まれ得る第１の置換基を示す；
【図６Ｂ】図６Ｂは、本発明の方法において、縮合環出発物質上に含まれ得る第２の置換基を示す；
【図７】図７は、本発明の方法において、アルデヒドからアルケンオンを製造するための反応スキームを示す；
【図８】図８は、本発明の方法において、立体選択的な配向で、アルキンオン出発物質を飽和アルコールに変換するための反応スキームを示す；
【図９】図９は、図８に示した方法において使用されるアルキンオン出発物質を製造するための反応スキームを示す；
【図１０Ａ】図１０Ａは、市販の出発物質から、本発明の方法で使用するアルデヒド物質を製造するための一般的反応スキームである；
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、図１０Ａの方法で製造されたアルデヒド物質からアミノステロールを製造するための反応スキームを示す；
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、図１０Ａの方法で製造されたアルデヒド物質を用いて、立体特異的なアルコールを製造するための反応スキームを示す；
【図１１Ａ】図１１Ａは、立体選択的２４−ヒドロキシル化ステロイドの製造に使用した中間体の化学構造を示す：
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、図１１Ａの中間体を用いて、立体選択的２４−ヒドロキシル化ステロイドを製造するための反応機構を示す；
【図１２】図１２は、図１１Ａの中間体ならびに立体選択的２４−ヒドロキシル化ステロイドを製造するための反応機構を示す；
【図１３Ａ】図１３Ａおよび１３Ｂは、Ｒ−アリル系アルコールをエンオン（ｅｎｏｎｅ）から製造するために使用されるオキサアザボロリジン‐ボラン複合体である；
【図１３Ｂ】図１３Ａおよび１３Ｂは、Ｒ−アリル系アルコールをエンオン（ｅｎｏｎｅ）から製造するために使用されるオキサアザボロリジン‐ボラン複合体である；
【図１３Ｃ】図１３Ｃおよび１３Ｄは、Ｓ−アリル系アルコールをエンオンから製造するために使用されるオキサアザボロリジン‐ボラン複合体である；
【図１３Ｄ】図１３Ｃおよび１３Ｄは、Ｓ−アリル系アルコールをエンオンから製造するために使用されるオキサアザボロリジン‐ボラン複合体である；
【図１４】図１４は、特定の立体特異的２４−ヒドロキシル化ステロイドを製造するための反応機構を示す；
【図１５Ａ】図１５Ａは、スクアラミンおよび化合物１４３６を製造するのに使用できる、ステロイド２９を製造するための反応機構を示す；
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、ステロイド２９から化合物１４３６を製造するための反応機構を示す；
【図１６Ａ】図１６Ａは、ステロイド２９を含むある種類のステロイドを製造するための一般的な反応スキームを示す；
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、図１６Ａに示した一般的機構に基づいた、ステロイド２９を製造するための特定の反応機構を示す；および
【図１７】図１７は、ステロイド３７からスクアラミンを製造するための反応機構を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
（発明の詳細な説明）
上記のように、当技術分野において、２４−ヒドロキシル化されたステロイドまたはビタミンＤ類似構造を有する化合物を合成するための立体選択的な方法が必要とされる。立体特異的な２４−ヒドロキシル化化合物そのものが目的とする最終化合物である場合もある（たとえば、セレブロステロール、ＭＣ９０３、または１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ３の製造において）。また、本発明の方法を用いて、ヒドロキシル化された中間体組成物を製造し、これをさらに修飾して目的とする最終生成物を製造することもできる。たとえば、本発明による方法を、スクアラミン、化合物１４３６、他の有用なアミノステロール、またはステロイドを合成するための立体特異的な中間体を製造するために用いることができる。このような化合物は２４位に立体特異的な基（例、スクアラミンおよび化合物１４３６におけるＲ配向の硫酸基）を有する。
【００３３】
本発明による方法には、コレスト−２２−エン−２４−オンおよびコレスト−２２−イン−２４−オン系を立体選択的に還元するための方法が含まれる。本発明の一つの方法においては、Ｃｏｒｅｙの（Ｒ）−メチルオキサアザボロリジン試薬がコレスト−２２−エン−２４−オン物質と反応して、目的とする２４Ｓ−アリル系アルコールを高い収率で、また高い選択性（＞９８：２）をもって生成する。この反応機構は、使用される温度条件が穏やかであり（−２０℃）、キラルオキサアザボロリジン試薬が高価でないので、キログラム量のスケールで行うことができる。コレスト−２２−エン−２４−オン物質は、２２−アルデヒド物質からクロマトグラフィーをおこなわずに、高い収率で容易に調製することができる。したがって本発明の方法は、容易に大きな量にスケールアップできる方法により、少ない段階（２段階）でキラルアルコールを提供でき、非常に実用的である。
【００３４】
本発明の別の方法において、コレスト−２２−イン−２４−オン系は、（Ｓ）−メチルオキサアザボロリジンボラン錯体により立体選択的に還元される。コレスト−２２−イン−２４−オン物質（アセチレン型ケトン）は、アルデヒド物質から簡単な２段階の工程により合成することができ、そのためこの方法は商業的に実用化が可能である。Ｐａｒｋｅｒ，Ｋ．Ａ．ら、“非対称還元：アルキニルケトンの還元のための簡便な方法（Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ．Ａ  Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｋｙｎｙｌ  Ｋｅｔｏｎｅｓ），”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，Ｖｏｌ６１，ｐｐ．３２１４−３２１７には、この試薬を用いて他の非ステロイドプロパルギルケトンを選択的に還元することが記載されている。この論文の全体を参照により本明細書に組み入れる。
【００３５】
本発明による方法について、以下に図５−９を用いて一般的に説明する。本発明の方法は、図５の化合物Ｃとして示される一般的な縮合環基本構造を有するあらゆる物質（例、接続した５炭素環と２個の炭素原子を共有する６炭素環を有するあらゆる化合物）を製造するために用いられる。
【００３６】
一般的に、本発明の方法は、縮合環基本骨核に結合した不飽和アルキルケトン置換基を立体選択的に還元するための方法に関する。この方法は図５に一般的に記載されている。この方法において、出発物質は縮合環基本骨核に結合した不飽和アルキルケトンＣである。２２および２３位の炭素間の不飽和結合は、二重結合であっても三重結合であってもよい。図５では、これについて三重結合を点線を用いて表している。
【００３７】
図５に示すような縮合環は、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３を有していてもよい。記載された式において、Ｒ１およびＲ２は共に、たとえば、図６Ａに示すような、ステロイド縮合環基本骨核を形成する二つの縮合した六員環Ｊを形成していてもよい。このステロイド環基本骨核は適当な置換基（例、アルキル基、ヒドロキシル基、アミン鎖等）または不飽和結合を有していてもよい。別の例では、Ｒ１は水素原子で、Ｒ２は図６Ｂに示すようなビタミンＤ３断片Ｋであってもよい。このビタミンＤ３基本骨核もまた適当な置換基を有していてもよい。図５に示すように、Ｒ３は適当な置換基、たとえば、Ｃ１からＣ７アルキル基、直鎖、分枝鎖、アリールまたは環を形成するものであってよい。Ｒ３基は、その置換基が目的とする反応と実質的に競合したりこれを妨害したりしない限り、適当な置換基を有していてもよい。
【００３８】
本発明の方法によれば、不飽和アルキルケトン出発物質はキラルオキサアザボロリジン試薬と反応して、不飽和アルキルケトンを立体選択的に還元し、不飽和アルコールＤまたはＥとなる。特定のオキサアザボロリジン試薬の選択により、最終生成物の立体選択的な配向が決定される。ある立体特異的な配向を有するキラルオキサアザボロリジン試薬を用いた場合、図５の上に示したような反応メカニズムが進行する。反対の立体特異的な配向を有するキラルオキサアザボロリジン試薬を選択した場合、図５の下に示した反応メカニズムが進行する。適当なオキサアザボロリジン試薬の例としては、（Ｓ）−ＭｅＣＢＳ、（Ｓ）−ＢｕＣＢＳ、（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ、または（Ｒ）−ＢｕＣＢＳのボラン錯体が挙げられる（図１３Ａから１３Ｄ参照）。これらの試薬については、以下に詳細に記載する。
【００３９】
中間体の不飽和アルコール物質ＤおよびＥは立体特異的な配向を持つように製造される。必要ならば図５に示すように、アルキル鎖中の不飽和結合をさらに本発明の方法によって還元して、飽和アルキルアルコールＦまたはＧを製造することができる。この飽和アルコール生成物が目的とする最終生成物ではない場合は、これを便利な立体特異的な中間体として目的とする最終生成物を製造するために用いることができる。
【００４０】
次に、図５の物質Ｆを得るためのより特定的な反応機構を記載する。まず、出発物質Ｃを製造しなくてはならないが、この反応機構においては物質Ｃはアルケノン物質である。アルケノン物質Ｃは、縮合環基本骨核上のアルデヒド置換基から製造することができる。図７に示すように、アルデヒド置換基（物質Ａ）は、Ｗｉｔｔｉｇ試薬Ｂと反応してアルケノン物質Cを生成する。図７のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、上で図５、６Ａおよび６Ｂに関して記載したものと同様の置換基である。図７のＷｉｔｔｉｇ試薬上の置換基Ｘは、Ｐｈ３Ｐ−基、（ＥｔＯ）２ＰＯ−基、または（Ｒ４Ｏ）２ＰＯ−基であり、Ｒ４は炭素数１−７の直鎖、分枝鎖、環状のアルキル鎖、またはアリール基であることができる。
【００４１】
アルケノン物質Cは、（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ（１３）および（Ｒ）−ＢｕＣＢＳ（１４）のボラン錯体と反応して、アルケノンＣを立体選択的に還元し、アリル系アルコールＤを生成する。図５の上の反応メカニズムを参照されたい。（Ｒ）−ＭｅＣＢＳ（１３）および（Ｒ）−ＢｕＣＢＳ（１４）はオキサアザボロリジン試薬のボラン錯体であって、その構造はそれぞれ図１３Ｃおよび１３Ｄに記載されている。これらの試薬はボラン錯体（ＢＨ３）を形成していない形で、Ｃａｌｌｅｒｙより購入できる。オキサアザボロリジン試薬のボラン錯体の調製法については下に詳細に記載する。最後に、図５に示されるように、アリル系アルコールＤをさらに還元して不飽和結合をなくし、ヒドロキシル化された飽和アルカンＦを製造する。
【００４２】
飽和アルカンＦを製造するための別のメカニズムを、図８および９を用いて説明する。この場合には、アルカンＦはアルキノン出発物質Ｃから製造される。まず、アルキノン出発物質Ｃを製造しなければならない。図９に示されるように、アルキノン物質Ｃもまたアルデヒド出発物質Ａから製造することができる。第１の反応工程において、出発物質Ａ上のアルデヒド置換基を反応させて、縮合環基本骨核上にアルキンアルキル置換基（物質Ｈ）を生成する。その後、アルキンＨをリチウムを含む試薬および無水物Ｉと反応させて縮合環基本骨核上のアルキノンＣを生成する。図９において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の通りの置換基である。
【００４３】
生成した後、アルキノン化合物Ｃは（Ｓ）−ＭｅＣＢＳ（１１）または（Ｓ）−ＢｕＣＢＳ（１２）のボラン錯体と反応してアルキノンを立体選択的に還元し、プロパルギル系アルコールＤを生成する。図８を参照されたい。（Ｓ）−ＭｅＣＢＳ（１１）および（Ｓ）−ＢｕＣＢＳ（１２）は、オキサアザボロリジン試薬のボラン錯体であって、その構造をそれぞれ図１３Ａおよび１３Ｂに示す。これらの試薬は、ボラン錯体を形成していない形で、Ｃａｌｌｅｒｙよリ購入できる。オキサアザボロリジン試薬のボラン錯体の調製法については下に詳細に記載する。最後に、プロパルギル系アルコールＤをさらに還元して不飽和結合をなくし、ヒドロキシル化された飽和アルカンＦを製造する。
【００４４】
図５および８に示されるように、Ｃ−２４位にヒドロキシル基が導入されると、ヒドロキシル基の酸素によってステロイドにあらゆる置換基を結合させることができる。たとえば、酢酸基、安息香酸基、ＴＭＳ−Ｏ−基、またはリン酸基を立体特異的にＣ−２４位に結合させることができる。
【００４５】
以下に、本発明による方法を、特定のステロイド化合物の製造法としてより特定的な用語により記載する。これらの特定の実施例は発明を説明するためのものとして理解されるべきであり、発明を限定するものではない。
【実施例】
【００４６】
I．実施例  −  Ｃ−２４アルコール置換基を有する化合物（化合物１４３６およびスクアラミン）の製造
Ａ．試験物質および標準の製造
スクアラミンは、Ｒ．Ｍ．Ｍｏｒｉａｒｔｙら、“スクアラミンデスサルフェートの立体選択的合成（Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ  Ｄｅｓｓｕｌｆａｔｅ），”  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．２９，ｐｐ．５１３９−５１４２に記載されるように、２４Ｒ−アルコールの硫酸エステルを有するステロイドである。この論文全体を参照により本明細書に組み入れる。スクアラミンは、抗感染薬（Ｋ．Ｓ．Ｍｏｏｒｅら、“スクアラミン：サメ由来のアミノステロール抗生物質（Ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ：Ａｎ  Ａｍｉｎｏｓｔｅｒｏｌ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｓｈａｒｋ），”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９３，Ｖｏｌ．９０，１３５４−１３５８参照）および抗脈管形成薬（Ｈ．Ｂｒｅｍら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｕｒｇｅｏｎｓ，Ａｐｒｉｌ  ３０−Ｍａｙ  ４，１９９６，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ参照）としての臨床的な可能性を有する、サメから得られる天然のアミノステロールの一種である。Ｍｏｏｒｅの論文全体も参照により本明細書に組み入れる。スクアラミンは、５α−ヒドリド、７α−ヒドロキシル、３β−スペルミジニル、および２４Ｒ−硫酸基を有するコレスタン環系を有する。化合物１４３６は、スクアラミンと構造が類似しているが、３β−スペルミジニル置換基の代わりに３β−スペルミン置換基を有する。
【００４７】
最初に、図１１Ａに示す化合物６を含むモデル系を調製することを試みた。この化合物６のモデル系は、化合物６がスクアラミンおよび化合物１４３６を合成するために必要な特徴の多くを有するが、７−ヒドロキシル基を持たないために採用された。図５、７、８および９に記載された化合物６と一般的な化合物Ｃの間の全般的な一致に注意されたい。化合物６は化合物７として示される２４Ｓ−アリル系アルコールを合成するために使用され、次いで化合物７を還元して目的の２４Ｒ−アルコール、すなわち化合物９を製造する。この一般的な反応機構を図１１Ｂに記載する。２２−２３二重結合が、命名法におけるＲとＳを決定する際の基の優先順位を変化させることに注意されたい。
【００４８】
図１２は、化合物６の製造および化合物６から標準サンプルである化合物９および１０を製造する反応プロセス全体を一般的に示したものである。プロセスが不明瞭になることを防ぐために、それぞれの反応工程の細かい点は明細書のこの部分には記載しない。これらの反応工程は、本明細書中、下記の”実験の節”に、より細部まで記載する。
【００４９】
最初に、ステロイド１（ＰｈａｒｍａｃｉａまたはＵｐｊｏｈｎより購入可能）をアンモニア中でリチウムにより還元して物質２を製造した。物質２が、スクアラミンに含まれるＡＢ−環間の結合を有することは注目に値する。次に、Ｃ−３位のカルボニル基をエチレンケタールに変換することにより保護して物質３を生成した。物質３をクロロクロム酸ピリジニウムを用いて酸化してアルデヒド物質４を製造した。
【００５０】
次の反応工程では、物質４をＷｉｔｔｉｇ試薬５と反応させて物質６を製造した。このＷｉｔｔｉｇ試薬５は本明細書の実験の節に記載する方法で調製することができる。この反応の間に、Ｗｉｔｔｉｇ試薬５との反応により、基質６のコレスト−２２−エン−２４−オン側鎖がＣ−２２アルデヒド４から単一工程で導入された。物質６はこの反応方法により高収率で製造された。
【００５１】
物質６を製造した後、この物質を還元してアルコール生成物を製造した。まず、二つのアルコール生成物９および１０を調製して、これらを１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにより比較した。Ｒ−アルコールを有するＣ−２４に由来するＮＭＲシグナルは、対応するＳ−アルコールと比較して０．４ｐｐｍ高磁場であることが知られている（飽和側鎖を有する場合）。Ｎ．Ｋｏｉｚｕｍｉら、“２４−置換ステロイド類の炭素−１３核磁気共鳴（Ｃａｒｂｏｎ−１３  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｏｆ  ２４−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ），”Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９７９，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ｐｐ．３８−４２を参照されたい。この文献全体を参照により本明細書に組み入れる。
【００５２】
アルコール９および１０は、以下のようにして製造した。化合物６を水素化リチウムアルミニウムを用いて還元してアリル系アルコール７および８の混合物を製造した。水素化物が物質６をアルファ面から攻撃した場合には、目的とする２４−Ｓアリル系アルコール（７）が生成する。より極性の小さい化合物（アルコール８）を分離した後、水素（Ｐｄ／Ｃ）で還元した。純粋な化合物７は化合物７および８の混合物から分離することができないので、化合物７および８の混合物もまた比較のために還元した。より極性の小さいアリル系アルコール８（シリカゲル薄層クロマトグラフィー（“ＴＬＣ”）プレート上でより速く移動する）からは、目的としない２４−Ｓアルコール１０が生成したことが、１３Ｃ  ＮＭＲ  スペクトルの７７．６６ｐｐｍの共鳴により証明された。７と８の混合物を還元すると、７７．３１および７７．６６に共鳴を持つ飽和アルコール９および１０が生成した。これらの試験から、出願人はより極性の高いアリル系アルコール７が２４Ｓ−立体化学構造を有しており、化合物９が目的とする２４Ｒ−立体化学  構造を有するに違いないと決定した。
【００５３】
化合物６との反応は、Ｓｈｅｎ  Ｚｈｅｎｇ−ＷｕおよびＺｈｏｕ  Ｗｅｉ−Ｓｈａｎによる論文、“ブラシノリドおよび関連化合物の合成に関する研究−パート１４：ステロイダル２２−エン−２４−オンのβ−アルキル系１，３−カルボニル転移を利用するブラシノステロイドの側鎖の高度に立体選択的な構築（Ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  Ｂｒａｓｓｉｎｏｌｉｄｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｐａｒｔ１４．Ｈｉｇｈｌｙ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｉｄｅ−Ｃｈａｉｎ  ｏｆ  Ｂｒａｓｓｉｎｏｓｔｅｒｏｉｄｓ  Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  β−Ａｌｋｙｌａｔｉｖｅ  １，３−Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｔｒａｎｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ２２−Ｅｎ−２４−ｏｎｅ），”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，１９９０，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．１７６５−１７６７に記載されたものと同様である。この文献全体を参照により本明細書に組み入れる。Ｚｈｅｎｇ−ＷｕおよびＷｅｉ−Ｓｈａｎの記載によれば、コレスタン−２２−エン−２４−オン系へのメチルリチウム付加はアルファ面から選択的に行われた。
【００５４】
Ｂ．化合物７および９の選択的な製造
１．  Ｃｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉｂａｔａ試薬（“ＣＢＳ試薬”）を使用する場合  本発明による１つの方法において、化合物６はＣｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉｂａｔａ型の試薬（“ＣＢＳ試薬”）を用いて立体選択的に還元されて化合物  ７を生成する。Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙは、非ステロイドのα，β−不飽和ケトンをオキサアザボロリンジン−ボラン錯体１１および１２（錯体１１および１２の化  学構造については、それぞれ図１３Ａおよび１３Ｂを参照）によって還元してＲ−アリル系アルコールを選択的に得ることを記載している。Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ  ら、“Ａ  Ｎｅｗ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｃｈｉｒａｌ  Ｋｅｔｏｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｈｉｒａｌ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｈｉｒａｌ  α−Ｈｙｄｒｏｘｙ  Ａｃｉｄ，”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．５，ｐｐ．６１１−６１４および１９９０年７月２４日付米国特許第４，９４３，６３５号を参照されたい。  これらのＣｏｒｅｙの文献をそれぞれ全体  として参照により本明細書に組み入れる。さらに、Ｃｏｒｅｙは逆の触媒１３および１４（それぞれ図１３Ｃおよび１３Ｄ参照）を使用してＳ−アリル系アルコールを得ることを記載している。Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙら、“Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ（±）−Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９８８，Ｖｏｌ．１１０，ｐｐ．３６７２−３６７３を参照されたい。この文献全体も参照により本明細書に組み入れる。
【００５５】
適当なオキサアザボロリンジン、たとえば（Ｒ）−ＭｅＣＢＳおよび（Ｓ）−ＭｅＣＢＳは、Ｃａｌｌｅｒｙより購入できる。これらの試薬はボランと結合して図１３Ｃおよび１３Ａに示す錯体を形成する。（Ｒ）−ＭｅＣＢＳは、図１３Ｃの化合物からＢＨ３基を除いた化合物である。
【００５６】
ボラン錯体の製造法は下記の実験の部により詳細に記載する。
【００５７】
Ｃｏｒｅｙの知見を考慮して、化合物６を試薬１３および１４によって還元して目的とするＳ−アリル系アルコール７を製造した。化合物６に対して一連の還元を試みて、その結果を下の表に示した。
表  −２０℃におけるトルエン中での（Ｒ）−（Ｘ）−ＣＢＳによる化合物６の還元
【００５８】
【表００１】
0005097724.tif 000002

*粗生成物について較正TLCにより算出されたジアステレオマー過剰
この表によって示されるように、この反応において得られる選択性は広い範囲に及んだ。選択性は、低いもの（番号l-4、6)からやや高いもの（番号５）、そして非常に高いもの（番号７）にわたる。表に示される最適の条件は、化学量論的な量の（Ｒ）−Ｍｅ−ＣＢＳと２．５当量のボラン（ホウ素化されたテトラヒドロフラン（“ＢＨ３−ＴＨＦ”）から得られたもの）を使用することにより、化合物７を良い収率（７１％）および非常に良い選択性（定量的ＴＬＣによって９４−９８％ｄｅ）で得たものであった。
【００５９】
最初の実験では、最後にカラムクロマトグラフィーによる精製をおこなった。後の実験により、この反応をクロマトグラフィーを用いずにおこなっても、高い収率（９０％）で、１３Ｃ  ＮＭＲの検出限界（＞９５％）の範囲内で化合物７のみを生成することができることが示された。化合物７を水素で還元して飽和アルコール化合物９を生成したが、この化合物９は７７．２９ｐｐｍの炭素共鳴を有し、先の記載を確認するものであった（７７．６６ｐｐｍに位置する化合物１０よりもおよそ０．４ｐｐｍ高磁場）。
【００６０】
２．（Ｓ）−メチルオキサアザボロリンジンを使用する
本発明による別の方法として、Ｃｏｒｅｙの（Ｓ）−メチルオキサアザボロリンジン試薬による２２−イン−２４−オン系（図８参照）の立体選択的な還元によっても、Ｃ−２４位にキラルヒドロキシ基を導入することに成功した。還元の基質であるプロパルギルケトン１６を、図１４に示し  た２段階の方法でアルデヒド４から合成した。上に記した通り、反応の方法は本明細書中の”実験の部”により詳細に記載する。
【００６１】
この別の方法において、アルデヒド４を、Ｓｅｙｆｅｒｔｈのジアゾホスホン酸塩試薬によって９７％の収率で末端アルキン１５に同族化（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅ）した。Ｓｅｙｆｅｒｔｈら、“Ｓｏｍｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｏ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｄｉａｚｏａｌｋａｎｅｓ，（ＭｅＯ）２Ｐ（０）ＣＲ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｔｏ  Ｏｌｅｆｉｎｓ  ａｎｄ  １，３−Ｄｉｐｏｌａｒ  Ａｄｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ（ＭｅＯ）２Ｐ（０）Ｃ（Ｎ２）Ｒ１，”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，Ｖｏｌ．３６，ｐｐ．１３７９−１３８６  を参照されたい（この論文全体を参照により本明細書に組み入れる）。この反応はＣｏｌｖｉｎおよびＧｉｌｂｅｒｔにより開発された方法論を用いて実施した。Ｃｏｌｖｉｎら、“Ａ  Ｓｉｍｐｌｅ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎｔｏ  Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  Ａｌｋｙｎｅｓ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９７７，ｐｐ．８６９−８７４、および、Ｇｉｌｂｅｒｔら、“Ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ａｎｄ  Ｋｅｔｏｎｅｓ  ｔｏ  Ａｌｋｙｎｅｓ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ，”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．２６，ｐｐ．４９９７−４９９８を参照されたい。これらの論文のそれ  ぞれ全体を参照により本明細書に組み入れる。末端アルキン１５の一部分をアルキニルトリフルオロホウ酸リチウムに変換し、無水イソ酪酸と反応させてプロパルギルケトン１６を製造した（Ｂｒｏｗｎら、“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  α，β−Ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ  Ｋｅｔｏｎｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｉｔｈｉｕｍ  Ａｃｅｔｙｌｉｄｅ  ｗｉｔｈ  Ｂｏｒｏｎ  Ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ  Ｅｔｈｅｒａｔｅ，”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８４，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．２３，ｐｐ．２４１１−２４１４中の考察に注意されたい。この論文全体を参照により本明細書に組み入れる）。プロパルギルケトン１６の立体選択的な還元を、−３０℃のテトラヒドロフラン中で２当量の（Ｓ）−メチルＣＢＳオキサアザボロリンジン試薬およびメチル硫化ホウ素（“ＢＭＳ”）を用いて行い（Ｐａｒｋｅｒ，Ｋ．Ａ．および  Ｌｅｄｅｂｏｅｒ，Ｍ．Ｒ．，“Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ．Ａ  Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｋｙｎｙｌ  Ｋｅｔｏｎｅｓ，”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，Ｖｏｌ．６１，ｐｐ．３２１４−３２１７を参照されたい。この論文全体を参照により本明細書に組み入れる）、プロパルギルアルコール17を製造した。図14に示すように、プロパルギルアルコール17を水素化してアルコール９を生成した。
【００６２】
比較の目的で、化合物１５の残りの一部をｎ−ＢｕＬｉで処理した後、イソブチルアルデヒドを加えることによりプロパルギルアルコール１７および１８のエピマー混合物を調製した。プロパルギルアルコール１７および１８を水素化してアルコール９および１０の混合物を得た。アルコール９および１０の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、７７．２９および７７．６３ｐｐｍに、Ｃ−２４炭素に対する等しい強度の２つの共鳴を与えた（すなわち、それぞれＲおよびＳ立体化学に対応する）。
【００６３】
アルコール９（図１４の化合物１６および１７を経て作られたもの）の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、アルコール９および１０のエピマー混合物の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと比較した。化合物１７の水素化物の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは７７．２９ｐｐｍにＣ−２４炭素に対する１つのシグナルを示し、これは２４（Ｒ）立体化学に相当する。これにより、化合物９は、化合物４、１５、１６および１７から立体特異的な方法で製造されることが立証された。
【００６４】
Ｃ．  ７α−ヒドロキシル基を有するステロイドの製造
１．  出発物質としてステロイド２１を使用する
以上のような２４（Ｒ）−ヒドロキシル基の選択的な製造に関する好結果を得て、出願人は、スクアラミンおよび化合物１４３６に存在するような７α−ヒドロキシル基を有するステロイドの製造に用いることができる化合物３２（図１５Ｂ参照）の合成方法を探した。この中間体（化合物３２）はスクアラミンおよび化合物１４３６の合成に用いることができる。上で述べたように、さまざまな化合物および中間体の製造法についてのより詳細な説明は本明細書の“実験の部”に記載する。
【００６５】
化合物１４３６の製造方法を図１５Ａおよび１５Ｂに示す。この化合物１４３６についての特定的な説明は、図１０Ａおよび１０Ｂに記載されたより一般的なプロセスと関連して考えるべきである。
【００６６】
この方法は、ＰｈａｒｍａｃｉａまたはＵｐｊｏｈｎからバルクとして購入可能な比較的廉価なステロイドである、ステロイド２１を出発物質とした。このステロイド２１を、オレフィンの移入によってケタール２２に変換した（図１５Ａ参照）。オレフィンの移入はＣ−７位で酸化を生じるために必要である。もちろん、図１０Ａにより一般的に示されるように、図１５Ａの特定のケタール２２が必要なわけではない。Ｃ−３炭素に位置するあらゆる適当な保護基を使用することができる。たとえば、図１０Ａに示されたＲ５基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが１−６の炭素原子を有するアルキル基であってよい。さら  に、二つのＲ５基は共同して、たとえばエチレンジオキシ基、１，３−プロパンジオキシ基、２−メチレン−１，３−プロパンジオキシ基または２，２−ジメチ  ル−１，３−プロパンジオキシ基を形成していてもよい。
【００６７】
その後、図１５Ａに示されるように、Ｃ−２２をｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物２３）として保護する。この段階は図１０Ａにもより一般的に記載されている。図１０Ａに示されるように、化合物１２３のＣ−２２位の保護基Ｒ６は、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル化合物である必要はない。適宜のエーテル基を用いることができる。図10Aにおいて、Ｒ６は、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、シアノアセチル、ベンゾイル、置換ベンゾイル（ニトロ、ハロゲン、アルコキシでオルトまたはパラ置換されたもの）メトキシカルボニル（メチルカーボネート）、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、置換ベンジル（ｏ，ｐ−ニトロ、ｐ−ハロ、ｐ−メトキシ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、置換ベンジルオキシメチル（ｏ，ｐ−ニトロ、ｐ−ハロ、ｐ−メトキシ）、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフラニル、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、トリアルキルシリル（アルキル＝メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、またはこれらの組み合わせ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、およびメトキシメチル（ＭＯＭ）であってよい。
【００６８】
化合物２３のＣ−２２置換基を適切に保護した後、クロムヘキサカルボニルおよびｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いて、またはフリーラジカル空気酸化（Ｊ．Ｆｏｒｉｃｈｅｒら、１９９１年７月９日付け米国特許第５，０３０，７３９号参照）によってアリルの酸化を行って、エノン化合物２４を製造した。この米国特許を全体として参照により本明細書に組み入れる。このエノン化合物（化合物２４）を還元して化合物２５を生成した後、Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標)（トリｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素カリウム、Ａｌｄｒｉｃｈより購入可能）で処理して７α−アルコール２６を製造した。合成方法のこの部分では、図１０Ａに示された一般化されたプロセスは図１５Ａに示されたプロセスと対応している。
【００６９】
Ｃ−７のアルコール性ヒドロキシル基（化合物２６）を安息香酸エステル（化合物２７）として保護した。製造法のこの部分では、図１０Ａに一般的に示したように、安息香酸基の代わりに適宜の保護基Ｒ７を用いることができる。化合物１２７を見ていただきたい。化合物１２７のＣ−７位の保護基Ｒ７は、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、シアノアセチル、ベンゾイル、置換ベンゾイル（ニトロ、ハロゲン、アルコキシでオルトまたはパラ置換されたもの）メトキシカルボニル（メチルカーボネート）、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、置換ベンジル（ｏ，ｐ−ニトロ、ｐ−ハロ、ｐ−メトキシ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、置換ベンジルオキシメチル（ｏ，ｐ−ニトロ、ｐ−ハロ、ｐ−メトキシ）、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフラニル、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、トリアルキルシリル（アルキル＝メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、またはこれらの組み合わせ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、およびメトキシメチル  （ＭＯＭ）であってよい。
【００７０】
Ｃ−７置換基を適切に保護した後、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル基によって保護されたＣ−２２アルコールをフッ化物アニオンを用いて遊離させて化合物２８（図１０Ａでは化合物１２８）を得た。Ｃ−２２アルコールの選択性が利用できるので、Ｓｗｅｒｎ条件下での、または漂白剤およびＴＥＭＰＯを用いた酸化により、Ｃ−２２アルデヒド２９（図１０Ａの化合物１２９）が、Ｃ−２０位の不安定になる可能性のある基のエピマー化を起こすことなく、非常に良い収率できれいに生成した。
【００７１】
アルデヒド２９（図１０Ｂでは１２９）を、イリド５またはホスホン酸エステル３０のアニオンのいずれかと反応させて、立体選択的還元の段階で必要なエノン３２（図１０Ｂでは１３２）を製造した。これは図１５Ｂに記載されており、より一般的には図１０Ｂに記載されている。試薬３０を用いると、副生成物が反応を行いながら容易に除去できるためカラムクロマトグラフィーが不要となるので、試薬３０はこの反応段階に好ましい。
【００７２】
上記のモデル基質６において使用されたキラル還元条件がこの場合にもうまく働いて、目的とするＳ−アリル系アルコール３３（図１０Ｂの化合物１３３）が高  収率で、クロマトグラフィーの必要なく得られた。ＴＬＣまたはＮＭＲスペクトルによって他の異性体は検出されなかった。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｃ−２２−２３オレフィンのシグナルが圧縮されているＣ−２４位のＳ−立体化学と共通するものであった（Ｒ−アリル系アルコールのオレフィンシグナルはより分散する傾向がある）。さらに、Ｃ−２４の炭素共鳴は化合物７および３３（７８．８ｐｐｍ）と同一の位置にあり、これによりＣ−２４位にヒドロキシル基が存在することを示している。化合物３３を水素化した後、水素化物３４のＸ線分析を行い、これにより目的とする２４Ｒの配置であることが立証された。Ｃ−２４位が脱酸素化された生成物の量を減少させるために、水素化の段階をテトラヒドロフランまたは酢酸エチル中で（アルコール中ではない）行うのが最もよい。これらのプロセスのより一般的な反応機構は図１０Ｂに記載されている。
【００７３】
合成プロセスの最後の段階として、図１０Ｂおよび１５Ｂに示すように、Ｃ−３位のケタールの脱保護による化合物３５（図１０Ｂでは１３５）の生成、Ｃ−２４アルコールの硫酸化（化合物３６（図１５Ｂ）および１３６（図１０Ｂ））、およびＣ−７位の安息香酸エステルの開裂（化合物３７を生成）をおこなった。化合物３６、１３６、および３７はそのナトリウムまたはカリウム塩として単離するのが最も良い方法である。最後に、スペルミンおよび水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元的アミノ化によって、図２に記載された化合物１４３６に相当する化合物３８を製造した。図１５Ａおよび１５Ｂに示された特定の合成プロセスにより得られた化合物１４３６の全体の収率は約４％であった。
【００７４】
スクアラミン（４２）もまたこの同じ一般的な方法によって製造することができるが、スクアラミンを製造する場合には、化合物３７（図１７）を、保護したスペルミジン誘導体４１と結合させて中間体４３を与える。４３の中のニトリル官能基を酸性のｐＨでプラチナ触媒の存在下水素ガスにより還元して、２段階の収率約６０％で、スクアラミン（４２）を得る。この還元を酸性のｐＨで行わないと、スクアラミンの収率が非常に小さくなった。その場合には、ニトリルの内部の窒素の環化による生成物が得られた。
【００７５】
ある別の報告（Ｕｍｅｄａら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０，１３０３−１３０５，１９８７）において、スペルミジン誘導体４１をスペルミジンと同等のものとして使用することが報告されているが、これまでにこれをスクアラミンの合成に応用した例はない。保護されたアミノ官能基（ニトリル）は、還元的アミノ化の条件に対して安定であるが、硫酸エステルに影響を与えない条件下での触媒による水素化によって容易にアミノ官能基（スペルミジン）に変化するので、これはこの場合に特に有用である。硫酸エステルは、ＢＯＣ−基の除去の場合のように、強い酸性条件下で開裂する。スペルミジン誘導体４１は改良された反応条件下での１段階の反応で良い収率で容易に調製された（収率７３％対４２％）。ＭｏｒｉａｒｔｙおよびＦｒｙｅが用いたＢＯＣにより保護されたスペルミジン誘導体は調製がより難しく、硫酸エステルが存在すると開裂しない。
【００７６】
２．出発物質としてステロイド５０を使用する場合
図１５Ａおよび１５Ｂのアルデヒド２９もまた、購入可能なステロイドであるスチグマステロール、すなわち図１６Ａおよび１６Ｂに示される化合物５０から７段階で調製することができる。図１６Ａには化合物１２９を製造するための一般化された反応メカニズムが示されており、図１６Ｂには特定のアルデヒド２９を製造するためのよリ特定的な例が示されている。図１６Ｂの特定の反応段階については、本明細書中、下記の“実験の部”により詳細に記載する。
【００７７】
このプロセスにおいて、まず、スチグマステロール５０を空気中で酸化して不飽和ケトン６０を得た。溶解金属還元（Ｌｉ／ＮＨ３）によってエノンの二重結合を選択的に還元して目的とするＣ−５位のα−水素を製造した（化合物６１）。Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標)（トリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素カリウム、Ａｌｄｒｉｃｈ製）によって化合物６１に含まれるケト官能基を還元して、Ｃ−７位にα−ヒドロキシ基を得た（これが化合物６２である）。炭酸銀を用いてＣ−３ヒドロキシル基を選択的に酸化して、化合物６３を生成した。次に、図１６Ｂに示されるプロセスにおいて、ヒドロキシル基を安息香酸エステルとして保護した（化合物６４）。けれども、上で図１０Ａに関して述べたように、安息香酸エステルとしての保護は必ずしも必要ではなく、適宜の保護基Ｒ７を用いることができる。図１６ＡのＲ７は上で図１０Ａについて記載したものと同じである。
【００７８】
次に、Ｃ−３位のケトンをエチレンケタールとして保護して化合物６５（図１６Ｂ）を生成した。このプロセスにおいても、上で図１０Ａに関して述べたように、適宜の保護基Ｒ５を用いることができる。図１６ＡにおけるＲ５は、図１０Ａにおけるものと同じ意味で使われている。オゾン分解により、図１５Ａに示した反応式によって合成されたものと同一の、化合物２９（または図１６Ａの化合物１２９）を生成した。
【００７９】
このアルデヒド２９は、図１５Ｂに記載されたものと同じ方法により、化合物１４３６および／またはスクアラミンを製造するために用いることができる。
【００８０】
上に記載した方法において、Ｒ６の例はＣ−２２位の保護基としての可能性があるのみではない。Ｃ−２２ヒドロキシルの好ましい保護基であるＲ６は場合によって異なる。Ｃ−３およびＣ−７の保護基が安定である条件下では保護基は単に取り外し可能であればよい。合成のどの時点でＣ−２２を保護するかによって、好ましい保護基は異なる。Ｃ−２２がアリルの酸化の前に保護される場合には、酸化的条件に反応しやすい保護基は好ましくない（たとえば、イオウを含む保護基）。水素化の前に保護する場合には、水素に対して不安定な保護基もまた好ましくない。それに対して、Ｋ−Ｓｅｌｅｔｒｉｄｅ（登録商標）による還元（Ｋ−Ｓｅｌｅｔｒｉｄｅ（登録商標）は、トリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素カリウムで、Ａｌｄｒｉｃｈより購入可能である）の直前に適用される場合には、除くために強い酸性条件を必要としないあらゆるＯＨ保護基を本質的に使用できる。Ｃ−７により安定な別のエステルが存在する場合には、容易に開裂するエステルは選択的に開裂するので、特に有用である。ベンジルエステル、ベンジルオキシメチルエステル、および炭酸エステルは、最初の水素化の後に適用する場合に最も有用である。
【００８１】
Ｒ６を用いると、Ｃ−７のＯＨ保護基Ｒ７をはずすために強い酸性条件を必要としない。実際、すべてのエステルおよびシリルエステルは、その存在下でＲ６をはずすことができる限り、Ｒ７として適している。
【００８２】
化合物１２９から化合物１３４を形成する別の方法を図１０Ｃに記載する。この方法では、図８、９および１４に関して上で記載したアルキノン中間体を用いる。図１０Ｃにおいて、Ｒ５およびＲ７は上で図１０Ａおよび１０Ｂについて記載した定義の通りである。
【００８３】
Ｄ．Ｃ−２４ヒドロキシル化ステロイドの製造に関する結論
適宜のコレスト−２２−エン−２４−オンおよびコレスト−２２−イン−２４−オン系は、Ｃ−２２アルデヒドからそれぞれ１および２段階で容易に構築することができる。次に、これらの系をＣｏｒｅｙのオキサアザボロリンジン−ボラン錯体によって選択的に還元して、２４−Ｓ−アリル系アルコールおよび２４−Ｓ−プロパルギル系アルコールを生成することができる。これらの物質はＣ−２２−２３多重結合（すなわち、Ｃ−２２とＣ−２３炭素の間の不飽和結合）を除いた後の２４−Ｒアルコールに対応する。この方法は化合物６、１６、および３２について説明した。これらの２または３段階の方法は、Ｃ−２４Ｒアルコールまたは他の置換基を有するアミノステロール類の化合物を製造するための、実用的で大きなスケールでおこなえる最も迅速な方法を提供する。Ｃ−２４アルコールは硫酸エステル基またはＣ−２４位における他の適宜の置換基に変換することができる。本発明による方法によって、上に引用した文献に記載されるような、同じ生成物を得るために他の研究者が用いた非常に長い合成法を行う必要がなくなった。
【００８４】
ＩＩ  中間体
本発明はまた図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、１２、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１６Ａ及び１６Ｂに同定される数種の中間体に関する。本発明による中間体は、化合物１、２、２１、２２、３８、５０、６０、及び１２２を除き、上述の図に示された化合物である。これらの化合物は、スクアラミンや化合物１４３６等のアミノステロールを含む種々の化合物の製造に有用な中間体である。これらのアミノステロールは、薬剤に使用できる。
【００８５】
１実施形態において、本発明はスクアラミンあるいは同族のアミノステロール合成において生成する中間体に関する。これら中間体は次の組成を有する：
【００８６】
【化２２７】
0005097724.tif 000003
【００８７】
【化２２８】
0005097724.tif 000004
【００８８】
【化２２９】
0005097724.tif 000005
【００８９】
【化２３０】
0005097724.tif 000006
【００９０】
【化２３１】
0005097724.tif 000007
【００９１】
【化２３２】
0005097724.tif 000008
【００９２】
【化２３３】
0005097724.tif 000009
＊は、Ｒ10またはＲ12部分がステロイド分子の残部に結合する位置を表し；
Ｃ１ｔｏＣ６は各々、置換または未置換の、１から６個の炭素原子を持つ、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を表し；並びに
Ｒ１３及びＲ１４は各々、ホルミル；アセチル：プロピオニル；ピバロイル；シアノアセチル：ベンゾイル；ニトロ、ハロゲンまたはアルコキシによりオルトまたはパラ置換されたベンゾイル：メトキシカルボニル（メチルカーボネート）；エトキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル；ベンジル；ニトロによりオルトまたはパラ置換されたベンジル；ハロゲンによりパラ置換されたベンジル；メトキシによりパラ置換されたベンジル；ベンジルオキシメチル：ニトロによりオルトまたはパラ置換されたベンジルオキシメチル；ハロゲンによりパラ置換されたベンジルオキシメチル；メトキシによりパラ置換されたベンジルオキシメチル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチオフラニル；メチルチオメチル：各アルキルが各々メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びフェニルの群から選択されるトリアルキルシリル；テトラヒドロピラニル；2-メトキシエトキシメチル：及びメトキシメチルを表す。
【００９３】
（ＩＩＩ  実験節）
Ａ．一般
特記しない限り、13Ｃ  ＮＭＲ実験において、ＣＤＣｌ３に関しリファレンスとして７７．２３ｐｐｍを使用した。
【００９４】
Ｂ．特定化合物の製造
１．化合物２の製造（図１２）
アンモニア（６０ｍｌ）を窒素下、フラスコに凝縮し、リチウム線（９８ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）を加えた。ステロイド１（図１２）（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶かし、滴下した。ステロイド１は、ＰｈａｒｍａｃｉａまたはＵｐｊｏｈｎから市販されている。４０分後、青色が消えるまで固体の塩化アンモニウムを用いて反応を停止し、次に混合液を一夜蒸発させた。生じた固体を水（１５０ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）とに分配した。水相をエーテルとジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて白色固体を得た。この物質をジクロロメタンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から４０％酢酸エチルによるグラジエント溶離）によって精製して化合物２（７１０ｍｇ，７１％，ｍｐ１６８−１７０℃）を得た。
【００９５】
【化２３４】
0005097724.tif 000010
【００９６】
【化２３５】
0005097724.tif 000011
【００９７】
【化２３６】
0005097724.tif 000012
【００９８】
【化２３７】
0005097724.tif 000013
【００９９】
【化２３８】
0005097724.tif 000014
【０１００】
【化２３９】
0005097724.tif 000015
【０１０１】
【化２４０】
0005097724.tif 000016
【０１０２】
【化２４１】
0005097724.tif 000017
【０１０３】
【化２４２】
0005097724.tif 000018
【０１０４】
【化２４３】
0005097724.tif 000019
【０１０５】
【化２４４】
0005097724.tif 000020
【０１０６】
【化２４５】
0005097724.tif 000021
【０１０７】
【化２４６】
0005097724.tif 000022
【０１０８】
【化２４７】
0005097724.tif 000023
【０１０９】
【化２４８】
0005097724.tif 000024
【０１１０】
【化２４９】
0005097724.tif 000025
【０１１１】
【化２５０】
0005097724.tif 000026
【０１１２】
【化２５１】
0005097724.tif 000027
【０１１３】
【化２５２】
0005097724.tif 000028
【０１１４】
【化２５３】
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【０１１５】
【化２５４】
0005097724.tif 000030
【０１１６】
【化２５５】
0005097724.tif 000031
【０１１７】
【化２５６】
0005097724.tif 000032
【０１１８】
【化２５７】
0005097724.tif 000033
【０１１９】
【化２５８】
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【０１２０】
【化２５９】
0005097724.tif 000035
【０１２１】
【化２６０】
0005097724.tif 000036
【０１２２】
【表００２】
0005097724.tif 000037
【０１２３】
【化２６１】
0005097724.tif 000038
本発明の記述において、出願人は、本発明が働く方法において、いかにそしてなぜ本発明は働くのか開示すべく努力し、確かな理論を述べてきた。これらの理論は、情報提供の目的だけのために、述べられている。出願人は、どの特定の操作の理論にも束縛されることを望まない。
【０１２４】
本発明は種々の特定の好ましい実施形態及び特定の実施例に関して記載されているが、当業者は、添付した請求の範囲に定義しているような、本発明の精神及び範囲から逸脱することなしに、種々の変化及び変形をすることができるとわかるだろう。
【産業上の利用可能性】
【０１２５】
本発明によれば、以下の方法等が提供される。
１．縮合環骨格に結合した不飽和アルキルケトン置換基を立体選択的に還元する方法であって、
不飽和アルキルケトンをキラルなオキサアザボロリジン試薬と反応させて、
不飽和アルキルケトンを不飽和アルキルアルコールに立体選択的に還元することを含んでなる方法。
２．縮合環骨格がステロイド環骨格である上記項１記載の方法。
３．キラルなオキサアザボロリジン試薬が、以下の化合物：
【０１２６】
【化００３】
0005097724.tif 000039
から成る群より選択される化合物を含む、上記項１記載の方法。
４．不飽和アルキルアルコールを還元して飽和アルキルアルコールを製造することをさらに含む上記項１記載の方法。
５．縮合環骨格に結合したアルケンオン置換基を立体選択的に還元する方法であって、
アルケンオンをキラルなオキサアザボロリジン試薬と反応させて、アルケンオンをアリル系アルコールに立体選択的に還元することを含んでなる方法。
６．縮合環骨格がステロイド環骨格であり、アルケンオン置換基がステロイド環骨格上の２２−エン−２４−オン置換基である、上記項５記載の方法。
７．反応工程に先立ち、ステロイド環骨格上のＣ−２２アルデヒド置換基から２２−エン−２４−オン置換基を製造する、上記項６記載の方法。
８．アルデヒド置換基をウィティヒ試薬と反応させて、ステロイド環骨格上に２２−エン−２４−オン置換基を製造する、上記項７記載の方法。
９．キラルなオキサアザボロリジン試薬が、以下の化合物：
【０１２７】
【化００９】
0005097724.tif 000040
から成る群より選択される化合物を含む、上記項５記載の方法。
１０．キラルなオキサアザボロリジン試薬が、
【０１２８】
【化０１０】
0005097724.tif 000041
である、上記項５記載の方法。
１１．アリル系アルコールを還元して、縮合環骨格上にヒドロキシル化された飽和アルカン置換基を製造することをさらに含む、上記項５記載の方法。
１２．縮合環骨格に結合したアルキンオン置換基を立体選択的に還元する方法であって、
アルキンオンをキラルなオキサアザボロリジン試薬と反応させて、アルキンオンをプロパルギル系アルコールに立体選択的に還元することを含んでなる方法。
１３．縮合環骨格がステロイド環骨格であり、アルキンオンがステロイド環骨格上の２２−イン−２４−オン置換基である、上記項１２記載の方法。
１４．反応工程に先立ち、ステロイド環骨格上のＣ−２２アルデヒドから２２−イン−２４−オン置換基を製造する、上記項１３記載の方法。
１５．アルデヒドを反応させて、ステロイド環骨格上に２２−アルキン置換基を製造し、かつ２２−アルキン置換基をリチウム含有試薬および酸無水物と反応させて、ステロイド環骨格上に２２−イン−２４−オン置換基を製造する、上記項１４記載の方法。
１６．キラルなオキサアザボロリジン試薬が、以下の化合物：
【０１２９】
【化０１６】
0005097724.tif 000042
から成る群より選択される化合物を含む、上記項１２記載の方法。
１７．キラルなオキサアザボロリジン試薬が、
【０１３０】
【化０１７】
0005097724.tif 000043
である、上記項１２記載の方法。
１８．プロパルギル系アルコールを還元して、縮合環骨格上にヒドロキシル化された飽和アルカン置換基を製造することをさらに含む、上記項１２記載の方法。
１９．スクアラミンまたは同族のアミノステロールの合成における、次の組成を有する中間体：
【０１３１】
【化０１９−１】
0005097724.tif 000044
【０１３２】
【化０１９−２】
0005097724.tif 000045
２０．
【０１３３】
【化０２０−１】
0005097724.tif 000046
【化０２０−２】
0005097724.tif 000047
上記項１９記載の中間体。
２１．
【０１３４】
【化０２１】
0005097724.tif 000048
上記項１９記載の中間体。
２２．
【０１３５】
【化０２２】
0005097724.tif 000049
上記項１９記載の中間体。
２３．
【０１３６】
【化０２３】
0005097724.tif 000050
上記項１９記載の中間体。
２４．
【０１３７】
【化０２４】
0005097724.tif 000051
上記項１９記載の中間体。
２５．
【０１３８】
【化０２５】
0005097724.tif 000052
上記項１９記載の中間体。
２６．
【０１３９】
【化０２６】
0005097724.tif 000053
上記項１９記載の中間体。
２７．
【０１４０】
【化０２７】
0005097724.tif 000054
上記項１９記載の中間体。
２８．
【０１４１】
【化０２８】
0005097724.tif 000055
上記項１９記載の中間体。
２９．
【０１４２】
【化０２９】
0005097724.tif 000056
上記項１９記載の中間体。
３０．
【０１４３】
【化０３０】
0005097724.tif 000057
上記項１９記載の中間体。
３１．
【０１４４】
【化０３１】
0005097724.tif 000058
上記項１９記載の中間体。
３２．
【０１４５】
【化０３２】
0005097724.tif 000059
上記項１９記載の中間体。
３３．
【０１４６】
【化０３３】
0005097724.tif 000060
上記項１９記載の中間体。
３４．
【０１４７】
【化０３４】
0005097724.tif 000061
上記項１９記載の中間体。
３５．スクアラミンまたは同族のアミノステロールの合成における次の組成を有する中間体：ここで、
【０１４８】
【化０３５−１】
0005097724.tif 000062
【０１４９】
【化０３５−２】
0005097724.tif 000063
＊はＲ１０またはＲ１２基がステロイド分子の残部に結合している位置を表し、
Ｃ１  ｔｏ  Ｃ６はそれぞれ独立して、１〜６個の炭素原子を有する、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、これらの基は置換されていてもよく、かつＲ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、ホルミル；アセチル；プロピオニル；ピバロイル；シアノアセチル；ベンゾイル；ニトロ、ハロゲンまたはアルコキシでオルトもしくはパラ置換されたベンゾイル；メトキシカルボニル（メチルカーボネート）；エトキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル；ベンジル；ニトロでオルトもしくはパラ置換されたベンジル；ハロゲンでパラ置換されたベンジル；メトキシでパラ置換されたベンジル；ベンジルオキシメチル；ニトロでオルトもしくはパラ置換されたベンジルオキシメチル；ハロゲンでパラ置換されたベンジルオキシメチル；メトキシでパラ置換されたベンジルオキシメチル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチオフラニル；メチルチオメチル；トリアルキルシリル（ここで、各アルキルは独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルから成る群より選択される）：テトラヒドロピラニル；２−メトキシエトキシメチル；およびメトキシメチルを表す。
３６．以下の組成を有する上記項３５記載の中間体。
【０１５０】
【化０３６】
0005097724.tif 000064
３７．以下の組成を有する上記項３５記載の中間体。
【０１５１】
【化０３７】
0005097724.tif 000065
３８．以下の組成を有する上記項３５記載の中間体。
【０１５２】
【化０３８】
0005097724.tif 000066
３９．以下の組成を有する上記項３５記載の中間体。
【０１５３】
【化０３９】
0005097724.tif 000067
４０．以下の組成を有する上記項３５記載の中間体。
【０１５４】
【化０４０】
0005097724.tif 000068
４１．スクアラミン、化合物１４３６およびそれらの塩からなる群より選択されるアミノステロール化合物の製造方法であって、
十分な条件下で、式１２９：
【０１５５】
【化０４１−１】
0005097724.tif 000069
【０１５６】
【化０４１−２】
0005097724.tif 000070
４２．式３７に従う化合物を化合物１４３６またはその塩に変換する、上記項４１記載の方法。
４３．式３７に従う化合物をスクアラミンまたはその塩に変換する、上記項４１記載の方法。
４４．化合物３７を以下のようにしてスクアラミンに変換する、上記項４３記載の方法：十分な条件下で、式３７に従う化合物をその対応するカリウム塩に変換し；
十分な条件下で、式３７に従う化合物のカリウム塩を、式４３：
【０１５７】
【化０４４−１】
0005097724.tif 000071
に従う化合物に変換し；かつ
十分な条件下で、式４３に従う化合物をスクアラミンまたはその塩に変換する。
４５．化合物１２９を以下のようにして化合物１３４に変換する、上記項４１記載の方法：
十分な条件下で、式１２９に従う化合物を、式１３２：
【０１５８】
【化０４５−１】
0005097724.tif 000072
に従う化合物に変換し；
十分な条件下で、式１３２に従う化合物を、式１３３：
【０１５９】
【化０４５−２】
0005097724.tif 000073
に従う化合物に変換し；かつ
十分な条件下で、式１３３に従う化合物を、式１３４に従う化合物に変換する。
４６．化合物１２９を以下のようにして化合物１３４に変換する、上記項４１記載の方法：十分な条件下で、式１２９に従う化合物を、式１１５：
【０１６０】
【化０４６−１】
0005097724.tif 000074
【０１６１】
【化０４６−２】
0005097724.tif 000075
４７．式１２９に従う化合物を以下のようにして製造する、上記項４１記載の方法：
十分な条件下で、式２１：
【０１６２】
【化０４７−１】
0005097724.tif 000076
【０１６３】
【化０４７−２】
0005097724.tif 000077
【０１６４】
【化０４７−３】
0005097724.tif 000078
に従う化合物に変換し；かつ
十分な条件下で、式１２８に従う化合物を、式１２９に従う化合物に変換する。
４８．式１２９に従う化合物が、以下のようにして製造される式２９：
【０１６５】
【化０４８−１】
0005097724.tif 000079
に従う化合物である上記項４１記載の方法：
十分な条件下で、式２１：
【０１６６】
【化０４８−２】
0005097724.tif 000080
【０１６７】
【化０４８−３】
0005097724.tif 000081
【０１６８】
【化０４８−４】
0005097724.tif 000082
【０１６９】
【化０４８−５】
0005097724.tif 000083
４９．式１２９に従う化合物を以下のようにして製造する、上記項４１記載の方法：
十分な条件下で、式５０：
【０１７０】
【化０４９−１】
0005097724.tif 000084
【０１７１】
【化０４９−２】
0005097724.tif 000085
【０１７２】
【化０４９−３】
0005097724.tif 000086
５０．式１２９に従う化合物が、以下のようにして製造される式２９：
【０１７３】
【化０５０−１】
0005097724.tif 000087
に従う化合物である請求項１記載の方法：
十分な条件下で、式５０：
【０１７４】
【化０５０−２】
0005097724.tif 000088
【０１７５】
【化０５０−３】
0005097724.tif 000089
【０１７６】
【化０５０−４】
0005097724.tif 000090
５１．式１２９に従う化合物が、式２９：
【０１７７】
【化０５１−１】
0005097724.tif 000091
に従う化合物であり、かつ式１３４に従う化合物が、式３４：
【０１７８】
【化０５１−２】
0005097724.tif 000092
に従う化合物に変換し；かつ
十分な条件下で、式３３に従う化合物を、式３４に従う化合物に変換することによって製造される、上記項４１記載の方法。
５２．式１３５に従う化合物が次のものである上記項５１記載の方法：
【０１７９】
【化０５２−１】
0005097724.tif 000093
５３．式１３６に従う化合物が次のものである上記項５２記載の方法：
【０１８０】
【化０５３−１】
0005097724.tif 000094
【図１】
0005097724.tif 000126
【図２】
0005097724.tif 000127
【図３Ａ】
0005097724.tif 000128
【図３Ｂ】
0005097724.tif 000129
【図３Ｃ】
0005097724.tif 000130
【図４Ａ】
0005097724.tif 000131
【図４Ｂ】
0005097724.tif 000132
【図５】
0005097724.tif 000133
【図６Ａ】
0005097724.tif 000134
【図６Ｂ】
0005097724.tif 000135
【図７】
0005097724.tif 000136
【図８】
0005097724.tif 000137
【図９】
0005097724.tif 000138
【図１０Ａ】
0005097724.tif 000139
【図１０Ｂ】
0005097724.tif 000140
【図１０Ｃ】
0005097724.tif 000141
【図１１Ａ】
0005097724.tif 000142
【図１１Ｂ】
0005097724.tif 000143
【図１２】
0005097724.tif 000144
【図１３Ａ】
0005097724.tif 000145
【図１３Ｂ】
0005097724.tif 000146
【図１３Ｃ】
0005097724.tif 000147
【図１３Ｄ】
0005097724.tif 000148
【図１４】
0005097724.tif 000149
【図１５Ａ】
0005097724.tif 000150
【図１５Ｂ】
0005097724.tif 000151
【図１６Ａ】
0005097724.tif 000152
【図１６Ｂ】
0005097724.tif 000153
【図１７】
0005097724.tif 000154