(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の冠状動脈狭窄症を診断するための組成物であって：
所定量の次式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0004890705.tif 000008
（式中、
（ａ）各Ｒは独立して水素、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルであり；
（ｂ）Ｘは−ＣＨ2 ＯＨ，−ＣＯ2 Ｒ2 ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ2 ，−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）Ｒ2 ，−ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3 Ｒ4 であり；
（ｃ）Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は各々独立して、Ｈ，Ｃ1-6 アルキル；１〜３個のＣ1-6 アルコキシ、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ1-6 アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノもしくはＣ6-10アリールで置換されたＣ1-6 アルキル（ここで、アリールは１〜３個のハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ1-6 アルキル）アミノもしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノで置換されていてよい）；Ｃ6-10アリール；又は１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノもしくはＣ1-6 アルキルで置換されたＣ6-10アリールであり；そして
（ｄ）Ｒ1 は（Ｘ−（Ｚ）−）n ［（Ｃ3 −Ｃ10）シクロアルキル］−（Ｚ′）−であり、ここでＺ及びＺ′は独立して、任意的に１〜３個のＳもしくは非過酸化Ｏで中断された（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであるか不在であり、そしてｎは１〜３である）；
又はその医薬的に許容される塩、を含んでなり、ここで当該量は冠状動脈拡張を供するのに有効な量とし；そして
当該組成物は前記哺乳動物に対し、前記冠状動脈狭窄症の存在を検出する及び／又は症度を評価する技術を実施するための使用される；組成物。
【請求項２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ2 ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3 Ｒ4 である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ3 がＨであり、そしてＲ4 が（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルである、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
ＲがＨ又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルである、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
Ｚ′が−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 −ＣＨ2 −である、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
Ｚが−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 −ＣＨ2 −である、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ1 の（Ｃ3 −Ｃ10）シクロアルキルがシクロヘキシル又はシクロペンチルである、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
Ｘが（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3 Ｒ4 又はアセトキシメチルである、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
Ｘがカルボキシである、請求項７記載の組成物。
【請求項１１】
Ｘ−Ｚ及びＺ′がｔｒａｎｓとなっている、請求項７記載の組成物。
【請求項１２】
ＲがＨであり、Ｘがエチルアミノカルボニルであり、そしてＲ1が４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルメチル又は４−カルボキシ−シクロヘキシルメチルである、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
ＲがＨであり、Ｘがエチルアミノカルボニルであり、そしてＲ1が４−アセトキシメチル−シクロヘキシルメチルである、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
前記冠状動脈狭窄が冠状動脈疾患に起因する、請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
前記技術が心筋灌流イメージング、心室機能イメージング及び冠状血流速度測定方法から成る群から選ばれる、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項１６】
前記心筋灌流イメージングが平板シンチグラフィー、シングルフォトン放射形コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、ポジトロン放射形断層撮影（ＰＥＴ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング、灌流コントラスト心エコグラフィー、デジタルサブトラクション血管造影（ＤＳＡ）及び超高速Ｘ線コンピューター断層撮影（ＣＩＮＥ  ＣＴ）から成る群から選ばれる、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
前記心筋灌流イメージングが、タリウム−２０１、テクネチウム−９９ｍ、窒素−１３、ルビジウム−８２、ヨウ素−１２３または酸素−１５を含む放射性薬剤を利用する、平板シンチグラフィー、シングルフォトン放射形コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）またはポジトロン放射形断層撮影（ＰＥＴ）である、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
前記心筋灌流イメージングがシンチグラフィーであり、そして前記放射性薬剤がタリウム−２０１である、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
前記心室機能イメージング技術が心エコグラフィー、コントラスト心室造影法及び放射性核種心室造影法から成る群から選ばれる、請求項１５記載の組成物。
【請求項２０】
前記心室機能イメージング技術が心エコグラフィーである、請求項１３記載の組成物。
【請求項２１】
前記冠状動脈血流速度の測定方法がドップラーフローカテーテル、デジタルサブトラクション血管造影及び放射性医薬イメージング技術から成る群から選ばれる、請求項１５記載の組成物。
【請求項２２】
前記冠状動脈血流速度の測定方法がドップラーフローカテーテルである、請求項１５記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は所定のアルキニルアデノシン化合物により薬理学的ストレスイメージングを実施するための方法及び組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
薬理学的ストレスは冠状動脈疾患の検査のための核又は心エコグラフィーイメージングを受けている患者における運動ストレスの選択肢としてその採用が増え続けている。それは往々にして、冠状動脈疾患の予想される患者において、放射性ラベル化灌流トレーサー、例えば 201Ｔｌ又は 99mＴｃ−セスタミビによるイメージング又は心エコグラフィーの前にアデノシン又はジピリダモールで誘導されている。１９９９年においては、米国だけで薬理学的ストレスイメージングを利用して１７０万人もの患者が研究されたものと推定される。運動と比較しての薬理学的血管拡張の利点は、薬理学的ストレスが患者の健康状態及び／又は動機に依存することなく冠状流増大の再現性のあるレベルをもたらすことにある。冠状動脈疾患の検査の感度及び特異性はアデノシン及びジピリダモールストレス灌流イメージングの双方について高く、８５〜９０％の範囲にある。
【０００３】
アデノシン又はジピリダモールストレスを利用しての主たる欠点は、これらの血管拡張剤双方で有害な副作用の異常に高い発症率があることにある。アデノシンストレス放射性核種イメージングを受けた９，２５６人の患者の予想研究では、８２％が有害な副作用を体験したこととなる（M.D.Cequieraら、J.Am.Coll.Cardiol., 23, 384 (1994)）。最も一般的な副作用はフラッシング（３７％）、胸部痛（３５％）、息切れ又は呼吸困難（３５％）、頭痛（１４％）、ＥＣＧ変化（９％）及びＡ−Ｖ伝導閉鎖（８％）であった。似たような副作用プロファイルがジピリダモールに関して報告されている。ジピリダモールを受容した３，９１１人の患者についてのA.Ranhoskyら（Circulation, 81, 1205 (1990)）による研究では、１９．７％が胸部痛を訴え、１２％が頭痛を有し、そして８％がそのＥＣＧにＳＴ−セグメント変化を有した。このような副作用に加えて、大多数の患者がかかる血管拡張剤の投与の際に血圧の著しい降下を体験した。ジピリダモールを受容した別の３，７１５人の患者では、平均収縮期血圧は１４mmHg低下し、患者の１１％が収縮期血圧の＞２０％の降下を示した（J.Lette ら、J.Nucl.Cardiol., 2, 3 (1995)）。
【０００４】
所望の冠状血管拡張はアデノシンによるアデノシンＡ2Aレセプターの刺激により媒介されるが、副作用のほとんどは別の３種類のアデノシンレセプターサブタイプＡ1 ，Ａ2B及びＡ3 の刺激により惹起される。アデノシンレセプターアンタゴニストによる予備処置戦略は一部の副作用を抑え、また患者の快適さ及び安全性を高めることがあるが、一段と簡単な戦略はアデノシンＡ1 ，Ａ2B及びＡ3 レセプターサブタイプに対してほとんど又は全く親和性を有しないが、Ａ2Aレセプターを選択的に刺激する血管拡張剤の設計にあるであろう。事実、放射性リガンド結合アッセイ及び生理学的応答を基準とするＡ2Aアデノシンレセプター（ＡＲ）のアゴニストとしてより一段と有効及び／又は選択的である化合物の開発が続けられている。当初、Ａ2Aレセプターに対してほとんど又は全く選択性を有しない化合物、例えばアデノシン自体、又はアデノシンの５′−カルボキシアミド、例えば５′−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン（ＮＥＣＡ）が開発された（B.N.Cronstein ら、J.Immunol., 135, 1366 (1985)）。その後、２−アルキルアミノ置換基の付加が有効及び選択性を高めることが示された。例えばＣＶ１８０８及びＣＧＳ２１６８０（M.F.Jarvisら、J.Pharmacol.Exp.Ther., 251, 888 (1989)）。２−アルコキシ−置換化アデノシン誘導体、例えばＷＲＣ−００９０は冠状動脈Ａ2Aレセプターでのより一段と有効且つ選択的なアゴニストである（M.Ueeda ら、J.Med.Chem., 34, 1334 (1991)）。
【０００５】
Olssonら（米国特許第５，１４０，０１５号）は次式の所定のアデノシンＡ2 レセプターアゴニストを開示する：
【化２】
0004890705.tif 000002
（式中、Ｃ（Ｘ）ＢＲ2 はＣＨ2 ＯＨであってよく、そしてＲ1 はアルキル−又はアルコキシアルキルであってよい）。これらの化合物は血管拡張剤又は抗高血圧剤として有用であると開示されている。
【０００６】
Lindenら（米国特許第５，８７７，１８０号）は所定の炎症性疾患、例えば関節炎及びぜん息が、Ａ2Aアデノシンレセプターの選択的アゴニストである化合物の、好ましくはＮ型ホスホジエステラーゼ阻害剤との組合せにおける投与により効果的に治療され得るとの発見に基づく。Lindenらの発明の一の態様は有効量の次式のＡ2Aアデノシンレセプター
【化３】
0004890705.tif 000003
（式中、Ｒ及びＸはその特許の中に記載されている）を投与することによる炎症性疾患の処置のための方法を提供する。
【０００７】
Mohiuddin ら（米国特許第５，０７０，８７７号）は薬理学的ストレッサーとしての相対的に非特異的なアデノシン類似体、２−クロロアデノシン（Ｃｌ−Ａｄｏ）の利用を開示する。しかしながら、Ｃｌ−Ａｄｏ類似体は事実上Ａ2AアデノシンレセプターよりはＡ1 アデノシンレセプターのより有効なアクチベーターであり、それ故「心臓ブロック」の如き心筋及びその他の組織上のＡ1 レセプターの活性化に基づく副作用を惹起しがちである。
【０００８】
G.Cristalli （米国特許第５，５９３，９７５号）は２−アリールエチニル、２−シクロアルキルエチニル又は２−ヒドロキシアルキルエチニル誘導体を開示し、それにおいてリボシド残基はカルボキシアミノ又は置換化カルボキシアミノ（Ｒ3 ＨＮＣ（Ｏ）−）により置換されている。２−アルキニルプリン誘導体がMiyasakaら（米国特許第４，９５６，３４５号）にも開示され、それにおいて２−アルキニル基は（Ｃ3 −Ｃ16）アルキルで置換されている。’９７５号の化合物は血管拡張剤であり、そして血小板凝集を阻害する旨開示されており、それ故抗虚血症薬、抗アテローム硬化症薬及び抗高血圧症薬として有用である。
【０００９】
R.A.Olssonら（米国特許第５，２７８，１５０号）は次式の選択的アデノシンＡ2 レセプターアゴニストを開示する：
【化４】
0004890705.tif 000004
（式中、Ｒｉｂはリボシルであり、Ｒ1 はＨであってよく、そしてＲ2 はシクロアルキルであってよい）。これらの化合物は高血圧及びアテローム硬化症の処置に有用であり、また血管拡張剤として開示されている。
【００１０】
このような２−アルキルヒドラジノアデノシン誘導体、例えば２−シクロヘキシルメチリデンヒドラジノアデノシン（ＷＲＣ−０４７０）は冠状動脈Ａ2Aレセプターでのアゴニストとしても評価されている（K.Niiya ら、J.Med.Chem., 35, 4557 (1992)）。ＷＲＣ−０４７０は薬理学的ストレスタリウムイメージングにおいて利用するためのイヌのモデルで更に検討されている。D.K.Gloverら、Circulation, 94, 1726 (1996)を参照のこと。
【００１１】
かくして、ストレスイメージングにおいて、又はその他の心室機能イメージング技術における薬理学的ストレッサーとして利用するのに有用であり、好ましくは副作用が抑えられ、しかも化学的に安定且つ作用時間の短い選択的Ａ2 アデノシンレセプターアゴニストについてのニーズが存続している。
【００１２】
本発明は哺乳動物、例えばヒト又は家畜における冠状動脈狭窄に基づくような心筋灌流異常の存在の検出及びその症度の評価のための化合物及びその利用を含んで成る。好ましくは、本発明の化合物は冠状動脈疾患に基づく冠状動脈狭窄の検出及び評価のための薬理学的ストレスイメージングにおいて有用である薬理学的ストレス誘導剤又はストレッサーとして利用される。本発明の好適な化合物はＡ2Aアデノシンレセプターにおいて有効且つ選択的であるが、作用時間が短くもあり、従ってイメージングプロセスの後に身体により迅速に浄化されるものである。
【００１３】
本発明の化合物はエチン位において置換化シクロアルキル成分により置換された２−アルキニルアデノシン誘導体の新規のクラスを含んで成る。好ましくは、そのリボシド残基は５′位（「Ｘ」）においてＮ−アルキル−（又はＮ−シクロアルキル）アミノカルボニル成分により置換されている。かくして、本発明は哺乳動物、例えばヒト対象体における冠状動脈狭窄の存在及び症度の検査のための方法を提供する。その方法は、
（１）所定量の１又は複数種の次式（Ｉ）の化合物：
【化５】
0004890705.tif 000005
式中、
（ａ）各Ｒは独立して水素、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルであり；
（ｂ）Ｘは−ＣＨ2 ＯＨ，−ＣＯ2 Ｒ2 ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ2 又はＣ（Ｏ）ＮＲ3 Ｒ4 であり；
（ｃ）Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は各々独立して、Ｈ，Ｃ1-6 アルキル；１〜３個のＣ1-6 アルコキシ、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ1-6 アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノもしくはＣ6-10アリールで置換されたＣ1-6 アルキル（ここで、アリールは１〜３個のハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ1-6 アルキル）アミノもしくはジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノで置換されていてよい）；Ｃ6-10アリール；又は１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノもしくはＣ1-6 アルキルで置換されたＣ6-10アリールであり；
（ｄ）Ｒ1 は（Ｘ−（Ｚ）−）n ［（Ｃ3 −Ｃ10）シクロアルキル］−（Ｚ′）−であり、ここでＺ及びＺ′は独立して、任意的に１〜３個のＳもしくは非過酸化Ｏで中断された（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであるか不在であり、そしてｎは１〜３である）；
又はその医薬的に許容される塩、を投与し、ここで当該量は冠状動脈拡張を供するのに有効な量とし；そして
（２）前記哺乳動物に対し、前記冠状動脈狭窄症の存在を検出する及び／又は症度を評価する技術を実施する；
ことを含んで成る。
【００１４】
本発明は医療診断手順において利用するための、好ましくはヒト対象体における冠状動脈疾患に基づくような冠状動脈狭窄の存在の検出及びその症度の評価において利用するための式Ｉの化合物を提供する。本発明は冠状動脈狭窄の程度の診断及び評価のための灌流イメージング技術に利用されうる薬理学的血管拡張薬の製造のための式Ｉの化合物の利用を提供する。狭窄は冠状動脈疾患、即ち、アテローム硬化症に起因しうるが、それは血管形成術、ステント設置又はその失敗等に原因することもある。
【００１５】
好適な灌流イメージング技術は平板又はシングルフォトン放射形コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、ガンマーカメラシンチグラフィー、ポジトロン放射形断層撮影（ＰＥＴ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング、灌流コントラスト心エコグラフィー、デジタルサブストラクション血管撮影（ＤＳＡ）及び超高速Ｘ線コンピューター断層撮影（ＣＩＮＥ  ＣＴ）である。
【００１６】
本発明は更に有効な量の式Ｉの化合物又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される希釈剤又は担体との組合せを含んで成る医薬組成物も提供する。好ましくは、この組成物は単位投与形態で提供され、そして非経口、例えば静脈内点滴に適合したものであってよい。
【００１７】
所定の式Ｉの化合物は式Ｉのその他の化合物の調製における中間体として有用である。
【００１８】
発明の詳細な説明
以下の定義を、特にことわりのない限り使用する。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。アルキル、アルコキシ、アラールキル、アルキルアリール、等は直鎖及び枝分れしたアルキル基の双方を意味する。しかし、個別の基、例えば「プロピル」への言及は直鎖の基のみを包含し、枝分れ鎖異性体、例えば「イソプロピル」は特にことわりを入れる。アリールにはフェニル基、又は約９〜１０個の環原子を有し、少なくとも１個の環が芳香環であるオルト縮合二環炭素環基が含まれる。ヘテロアリールは炭素と、非過酸化酸素、硫黄及びＮ（Ｘ）（ここでＸは不在であるか、又はＨ，Ｏ，（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、フェニルもしくはベンジルである）から成る群から各々選ばれる１〜４個の異項原子とから成る５又は６個の環原子を含む単環芳香環の環原子を介して付加された基、並びにそれらに由来する約８〜１０個の環原子のオルト縮合二環複素環の基、特にベンズ誘導体、又はプロピレン、トリメチレンもしくはテトラメチレンジラジカルをそれらに縮合させることにより誘導されたものを包含する。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は複数のキラル中心を有し、また光学的に活性な形態及びラセミ形態で単離されうることが当業者により理解されるであろう。好ましくは、式（Ｉ）のリボシド成分はＤ−リボースから誘導され、即ち、その３′，４′−ヒドロキシル基は糖環に対してアルファ位にあり、そして２′及び５′基はベーター位にある（３Ｒ，４Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）。シクロヘキシル基上の２個の基が４位にあるとき、それらは好ましくはｔｒａｎｓとなっている。一部の化合物は多形性を示しうる。本発明は、本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形体、又は立体異性体、又はそれらの混合物であって、本明細書に記載の有用な特性を有するものを含むものと理解され、当業者にとって光学活性体をどのようにして調製するか（例えば、再結晶技術又は酵素技術によるラセミ体の分割、光学活性出発材料からの合成、キラル合成、又はキラル定常相を使用するクロマトグラフィー分離による）、及び本明細書に記載の試験又は当業界周知のその他の似かよった試験を利用してアデノシンアゴニスト活性をどのようにして決定するかは当業界において周知であろう。
【００２０】
基、置換基及び範囲について以下に列挙する特定且つ好適な意義は例示にすぎない。それらはその他の規定の意義又は基及び置換基についての規定の外延内のその他の意義を排除するものではない。
【００２１】
詳しくは、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル又はヘキシルであってよい。本明細書でいう「シクロアルキル」は（シクロアルキル）アルキル、並びにビシクロアルキル及びトリシクロアルキルを包含する。かくして、（Ｃ3 −Ｃ6 ）シクロアルキルはシクロプロピル、ノルボニル、アダマンチル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであってよい。（Ｃ3 −Ｃ6 ）シクロアルキル（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル；２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル又は２−シクロヘキシルエチルであってよい；（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ又はヘキシルオキシであってよい；（Ｃ2 −Ｃ6 ）アルケニルはビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル又は５−ヘキセニルであってよい。（Ｃ2 −Ｃ6 ）アルキニルはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル又は５−ヘキシニルであってよい；（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルカノイルはアセチル、プロパノイル又はブタノイルであってよい；ハロ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルはヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はペンタフルオロエチルであってよい。ヒドロキシ（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルはヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシル又は６−ヒドロキシヘキシルであってよい。（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシカルボニル（ＣＯ2 Ｒ2 ）はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル又はヘキシルオキシカルボニルであってよい。（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルチオはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ又はヘキシルチオであってよい。（Ｃ2 −Ｃ6 ）アルカノイルオキシはアセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ又はヘキサノイルオキシであってよい。アリールはフェニル、インデニル又はナフチルであってよい。そして、ヘテロアリールはフリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾイル、イソチアゾイル、ピラキソリル、ピロリル、���ラジニル、テトラゾリル、プリジル（又はそのＮ−オキシド）、チエンチル、ピリミジニル（又はそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（又はそのＮ−オキシド）、又はキノリル（又はそのＮ−オキシド）である。
【００２２】
Ｒについての特定の意義はアミノ、モノメチルアミノ又はシクロピロピルアミノである。
Ｒ1 についての特定の意義はカルボキシ−又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカルボニル−シクロヘキシル（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルである。
Ｒ2 についての特定の意義はＨ又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、即ち、メチル又はエチルである。
【００２３】
Ｒ3 についての特定の意義はＨ、メチル又はフェニルである。
Ｒ4 についての特定の意義はＨ、メチル又はフェニルである。
Ｚについての特定の意義は−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 −ＣＨ2 −である。
Ｘについての特定の意義はＣＯ2 Ｒ2 ，（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルカノイルメチル又はアミドである。
ｎについての特定の意義は１である。
【００２４】
式（Ｉ）の好適な化合物は各ＲがＨであり、Ｘがエチルアミノカルボニルであり、そしてＲ1 が４−カルボキシシクロヘキシルメチルであり（ＤＷＨ−１４６ａ）、Ｒ1 が４−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチルであり（ＤＷＨ−１４６ｅ）、又はＲ1 が４−アセトキシメチル−シクロヘキシルメチル（ＪＭＲ−１９３）であるものである。それらを以下に示す（ＤＷＨ−１４６）（（酸）及びメチルエステル（ｅ））及びＪＭＲ−１９３。
【化６】
0004890705.tif 000006
【００２５】
メチル４［３−（６−アミノ−９（５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−Ｚ−フラニル−９Ｈ−２−プリニル）−２−プロピニル］−１−シクロヘキサンカルボキシレート（ＤＨＷ−１４６ｅ）の合成はヨード−アデノシン誘導体（Ｎ−エチル−１′−デオキシ−１′−（アミノ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−β−Ｄ−リボフラヌオラミド）とメチル４−（２−プロピニル）−１−シクロヘキサンカルボキシレートとのＰｄ11触媒の利用による架橋カップリングにより成し遂げた。ヨードアデノシン誘導体の合成はグアノシンから成し遂げた。グアノシンをまず無水酢酸で処理して糖ヒドロキシルをアセチル化し、続いてテトラメチルアンモニウムクロリド及びオキシ塩化リンで６位を塩素化する。２位のヨウ素化は改良サンドマイヤー反応、それに続く６−Ｃｌ及び糖のアセテートのアンモニアによる置換により成し遂げた。２′及び３′ヒドロキシルはアセトニドとして保護し、そして５′ヒドロキシルは過マンガン酸カリウムにより酸へとヨード化した。２′及び３′アセトニドの脱保護、５′の酸のエタノールによるフィッシャーエステル化、及び得られるエチルエステルのエチンアミンによるエチルアミドに至る変換は、Ｎ−エチル−１′−デオキシ−１′−（アミノ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−β−Ｄ−リボフラヌオラミドを供した。
【００２６】
アセチレン（メチル４（２−プロピニル）−１−シクロヘキサンカルボキシレート）はｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジメタノールから出発して合成した。まずｔｒａｎｓ−ジオールをモノトシル化し、次いでトシレートをアセチレンアニオンで置換する。得られるヒドロキシルアセチレン物質はヒドロキシルをＪｏｎｅｓ試薬を介して酸へと酸化し、次いで（トリメチルシリル）ジアゾメタンでメチル化してメチル４（２−プロピニル）−１−シクロヘキサンカルボキシレートにした。
【００２７】
架橋カップリング反応は下記の過去に報告されている条件で実施した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ml）、アセトニトリル（１ml）、トリエチルアミン（０．２５ml）及びＮ−エチル−１′−デオキシ−１′−（アミノ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−β−Ｄ−リボフラヌロアミド（２５mg、０．０６mmol）の溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１mg、２ mol％）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０６mg、０．５ mol％）を加えた。得られる混合物にメチル４−（２−プロピニル）−１−シクロヘキサンカルボキシレート（５４mg、０．３mmol）を加え、そしてこの反応物をＮ2 雰囲気下で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、そして得られる残渣をクロロホルム中の２０％のメタノールでフラッシュクロマトグラフィーにかけ（Ｒf ＝０，４５）、１９mgの（灰白色固体、ｍｐ１２５℃（分解））４［３−（６アミノ−９（５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−Ｚ−フラニル）−９Ｈ−２−プリニル）−２−プロピニル］−１−シクロヘキサンカルボキシレート（ＤＷＨ−１４６ｅ）を得た。
【００２８】
式（Ｉ）のその他の化合物は米国特許第５，２７８，１５０、５，１４０，０１５、５，８７７，１８０、５，５９３，９７５及び４，９５６，３４５号に開示されている方法論により調製できる。
【００２９】
医薬的に許容される塩の例は生理学的に許容されるアニオンを形成する酸とで形成される有機酸付加塩、例えばトシレート、メタンスルホネート、マレート、アセテート、シトレート、マロネート、タルタレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレート及びα−グリセロホスフェートである。適当な無機塩、例えば塩酸塩、スルフェート、ニトレート、ビカルボネート及びカルボネート塩も形成されうる。
【００３０】
医薬的に許容される塩は当業界において周知の標準の手順、例えば十分に塩基性な化合物、例えばアミンを生理学的に許容されるアニオンを供与する適当な酸と反応させることを利用して得られうる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も作成されうる。
【００３１】
式Ｉの化合物は医薬組成物として処方され、そして哺乳動物宿主、例えばヒト患者に、選定の投与ルート、即ち、経口、又は好ましくは非経口、静脈内、筋肉内、局所、又は皮下ルートに適合する様々な形式で投与してよい。
【００３２】
活性化合物は点滴又は注射により静脈内又は腹腔内投与してもよい。活性化合物又はその塩の溶液を水の中で調製し、任意的に無毒の界面活性剤と混合する。分散物はグリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合物、並びに油中で調製してもよい。通常の保管及び使用条件下では、これらの調製品は微生物の増殖を阻害するための保存剤を含む。
【００３３】
注射又は点滴のために適当な医薬投与形態には、無菌注射用又は点滴用溶液又は分散物の即時調製のために適合した活性成分を含んで成る無菌水性溶液又は分散物又は無菌粉末が含まれ、任意的にリポソームの中に封入されている。全てのケースにおいて、最終投与形態は無菌で、流動性で、製造及び保管条件下で安定でなければならない。液体担体又はビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、等）植物油、無毒のグリセリルエステル、及びそれらの適当な混合物を含んで成る溶媒又は液体分散媒体であってよい。適度な流動性は例えばリポソームの形成、分散体の場合は必要たる粒子サイズの維持、又は界面活性剤の使用により維持できうる。微生物の作用の防止は様々な抗菌及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、等によりもたらされうる。たいていの場合、等張剤、例えば糖、緩衝剤又は塩化ナトリウムを含ませることが好ましいであろう。注射用組成物の吸収期間の延長は組成物の中に吸収を遅延させる剤、例えばアルミニウムモノステアレート及びゼラチンを利用することによりもたらされうる。
【００３４】
無菌注射用溶液は活性化合物を必要な量で適当な溶媒の中に、適宜上記のその他の様々な成分と共に入れ、続いて濾過除菌することにより調製される。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合、好適な調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これは活性成分と、事前に無菌濾過した溶液の中に存在する任意の追加の所望の成分との粉末をもたらす。
【００３５】
式Ｉの化合物の有用な用量はそのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性、及び動物モデルでのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を比較することにより決定できうる。マウス及びその他の動物における有効用量のヒトへの外挿のための方法は当業界公知である。米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
【００３６】
当該化合物及びそれらを含む組成物は薬理学的ストレッサーとして投与され、そして心筋灌流の状況を測定するいくつかの非侵襲性診断手順のいずれかと一緒に利用する。例えば、静脈内アデノシンは心筋虚血症の症度を評価するタリウム−２０１心筋灌流イメージングに利用されうる。この場合、何種かの放射性医薬のいずれか、例えばＴｃ−９９ｍ、ヨウ素−１２３、窒素−１３、ルビジウム−８２及び酸素−１３を含んで成る薬剤でタリウム−２０１を置き換えてよい。かかる薬剤にはテクネチウム９９ｍラベル化放射性医薬、即ち、テクネニウム９９ｍ−セスタミビ、テクネニウム９９ｍ−テボロキシム；テトラフォスミン及びＮＯＥＴ；並びにヨウ素−１２３ラベル化放射性医薬、例えばＩ−１２３−ＩＰＰＡ及びＢＭＩＰＰが挙げられる。同様に、本化合物のいずれかを薬理学的ストレッサーとして放射性核種心室造影法で投与し、心筋収縮不全の症度を評価することができうる。この場合、放射性核種心室造影試験は右及び／又は左心室の一次パス又はゲート平衡研究でありうる。同様に、式（Ｉ）の化合物は薬理学的ストレッサーとして心エコグラフィーで投与され、局所壁運動異常の存在を評価することができうる。同様に、活性化合物は冠状血流の侵襲性測定、例えば心内カテーテルとの関係で薬理学的ストレッサーとして投与して、狭窄冠状血管の機能的な徴候を評価することができうる。
【００３７】
この方法は典型的には１又は複数種の式（Ｉ）の化合物を静脈内点滴により冠状動脈拡張を供するのに有効な用量（約０．２５〜５００、好ましくは１〜２５０ mcg／kg／min ）で投与することを包含する。しかしながら、侵襲性状況でのその使用は薬剤の０．５〜５０mcg のボーラス用量での冠内投与を包含しうる。
【００３８】
好適な方法は式（Ｉ）の化合物の、運動の代わりとしての、ヒトの冠状動脈疾患の存在を検出及びその症度を評価するための心筋灌流イメージングとの関係での利用を含んで成り、この場合心筋灌流イメージングは平板シンチグラフィー又はシングルフォトン放射形コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、ポジトロン放射形断層撮影（ＰＥＴ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング、灌流コントラスト心エコグラフィー、デジタルサブトラクション血管造影（ＤＳＡ）及び超高速Ｘ線コンピューター断層撮影（ＣＩＮＥ  ＣＴ）を利用する放射性医薬心筋灌流イメージングを含むいくつかの技術のいずれかにより実施される。
【００３９】
更に、式（Ｉ）の化合物の、運動の代わりとしての、ヒトの虚血心室不全の存在の検出及びその症度の評価のためのイメージングとの関係での利用を含んで成る方法を提供し、この場合の虚血心室不全は心エコグラフィー、コントラスト心室造影法又は放射性核種心室造影法を含むいくつかのイメージング技術のいずれかにより測定される。
【００４０】
更に、式（Ｉ）の化合物の冠状充血剤としての、ヒトの冠状動脈の血管拡張能（余量能力）を評価するための冠状血流速度の測定手段との関係での利用を含んで成る方法を提供し、この場合の冠状血流速度はドップラーフローカテーテル又はデジタルサブストラクション血管造影を含むいくつかの技術のいずれかにより測定される。
【００４１】
本発明を以下の限定でない実施例により更に説明する。
【００４２】
実施例１．ｔｒａｎｓ−（１−［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル）−４−メチルベンゼンスルホネート（５．２）。
水素化ナトリウム（１．６８ｇ、７０mmol）を７００mlのテトラヒドロフラン中の１０ｇ（７０mmol）の［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メタン−１−オール（５．１）の溶液に加え、そして１時間撹拌した。次にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１３．３ｇ、７０mmol）を加え、そしてこの反応混合物を５時間還流した。この反応物を０℃にまで冷却し、そして反応性ヒドリドがなくなるまで水でゆっくりとクエンチングした。ヒドリドがクエンチングされたら、反応混合物をエーテル（７００ml）で希釈し、そして１０％の水性炭酸カリウム（７００ml）で２回抽出した。その有機物を硫酸ナトリウムを用いて乾かし、そしてその溶媒を減圧除去した。その生成物をシリカゲルカラムでアセトン−ジクロロメタン（５：９５）により溶出させるクロマトグラフィーにより精製し、５．２（３５％）が得られた。 1Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．３５Hz，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．３５Hz，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９（ｍ，４Ｈ）．13Ｃ  ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ１４５．３，１３３．４，１３０．３，１３０．３，１２８．３，１２８．３，７５．８，６８．５，４０．６，３７．８，２８．９，２８．９，２８．９，２８．９，２２．１。
【００４３】
実施例２．（４−プロプ−２−イニルシクロヘキシル）メタン−１−オール（５．３）。
リチウムエチレンジアミン錯体（９０％）（６．４ｇ、７０mmol）を４０mlのジメチルスルホキシドの５．２（３ｇ、１０mmol）の溶液に非常にゆっくりと加えた。この反応混合物を５日間撹拌し、次いで水で０℃にてゆっくりとクエンチングした。この混合物をエーテル（３００ml）で希釈し、そして飽和水性アンモニウムクロリド（２００ml）で３回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧除去し、そしてその生成物をシリカゲルカラムでの酢酸エチル−ヘキサン（２０：８０）で溶出させるクロマトグラフィーにより精製して５．３（８５％）を得た。 1Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ３．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Hz，２Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．５Hz，２Ｈ），１．９６−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，４）．13Ｃ  ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ８３．８，６９．６，６８．９，４０．７，３７．７，３２．３，３２．３，２９．６，２９．６，２６．５。
【００４４】
実施例３．４−プロプ−２−イニルシクロヘキサンカルボン酸（５．４）。
１．５Ｍの硫酸（４０ml、２７mmol）中の三酸化クロム（１．１ｇ、１１mmol）の溶液を０℃に保ち、その間８０mlのアセトン中の５．３（０．４６ｇ、３mmol）を２時間かけて加えた。その反応物を更に２時間室温で撹拌した。その反応混合物をエーテル（２００ml）で希釈し、そして水で２回抽出した。その有機物を硫酸ナトリウムで乾かした。その溶媒を減圧除去し、そしてその生成物をシリカゲルカラムでアセトン−ジクロロメタン（７０：３０）を用いて溶出させるクロマトグラフィーにより精製し、５．４（７５％）を得た。 1Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ２．２４（ｄｔ，Ｊ＝３．６６，１２．１Hz，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．５Hz，２Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Hz，１Ｈ），１．４３（ｄｑ，Ｊ＝３．２８，１３．１Hz，２Ｈ），１．０３（ｄｑ，Ｊ＝３．２８，１３．１Hz，２Ｈ）．13Ｃ  ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ１８３．２，８３．３，６９．９，４３．４，３６．７，３１．８，２８．９，２６．３。
【００４５】
実施例４．メチル４−プロプ−２−イニルシクロヘキサンカルボキシレート（５．５）。
ヘキサン（１ml、２mmol）中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍ）を１５mlのメタノール：ジクロロメタン（３：７）中の５．４（０．３４ｇ、２mmol）の溶液に加えた。この溶媒を減圧除去し、出発材料の１００％が生成物に変換された。 1Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ２．２４（ｄｔ，Ｊ＝３．６６，１２．１Hz，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．５Hz，２Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．５４，６．５４Hz，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Hz，１Ｈ），１．４３（ｄｑ，Ｊ＝３．２８，１３．１Hz，２Ｈ），１．０３（ｄｑ，Ｊ＝３．２８，１３．１Hz，２Ｈ）．13Ｃ  ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ１７６．８，８３．３，６９．８，５１．９，４３．４，３６．７，３１．９，２９．２，２６．３。
【００４６】
実施例５．［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−（２−アミノ−６−オキソヒロプリン−９−イル）−オキソラン−２−イル］メチルアセテート（６．２）。
１１３ｇ（０．４mol ）のドライグアノシン（６．１）、無水酢酸（２４０ml、２．５mmol）、ドライピリジン（１２０ml）及びドライＤＭＦ（３２０ml）の懸濁物を７５℃で３．７５時間、温度が８０℃を超えないようにして加熱した。その透明溶液を泡に３Ｌのエーレンマイヤーフラスコに移し、そして２−プロパノールで満した。溶液を室温にまで冷却すると、結晶化がはじまり、そして４℃で一夜進行させた。白色固体濾液を濾過し、２−プロパノールで洗浄し、そして２−プロパノールから再結晶化させて６．２（９６％）を得た。 1Ｈ  ＮＭＲ（３００Mhz ，ＣＤＣｌ3 ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．４１Hz，１Ｈ，Ｈ−１′），５．７５（ｔ，Ｊ＝５．３９Hz，１Ｈ，Ｈ−２′），５．５６（ｔ，Ｊ＝５．０，Ｈ−３′），４．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４′，５′），２．１４（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），２．１１（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），２．１０（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）．13Ｃ  ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤ3 ＯＤ）δ１７１．０，１７０．３，１７０２，１５７．７，１５４．８，１５２．４，１３６．７，１１７．７，８５．５，８０．４，７３．０，７１．３，６４．０，３１．３，２１．２，２１．０。
【００４７】
実施例６．［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）オキソラン−２−イル］メチルアセテート（６．３）。
１０００mlのフラスコに８０ｇ（０．１９５mol ）の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−（２−アミノ−６−オキソヒロプリン−９−イル）オキソラン−２−イル］メチルアセテート（６．２）、テトラメチルアンモニウムクロリド（４４ｇ、０．４mol ）、無水アセトニトリル（４００ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２５ml）を加えた。このフラスコを氷塩槽に入れ、そして２℃にまで冷却した。この溶液にＰＯＣｌ3 （１０７ml、１．１５mol ）を温度が５℃未満に保たれるような速度で滴下した（４５分）。次にこのフラスコを氷槽から取り出し、コンデンサーを外装し、油浴に入れ、そして１０分還流させ、その際溶液は赤／茶色へと変色した。溶媒を減圧除去し、油残渣が得られ、それを１０００ｇの氷及び４００mlのＣＨＣｌ3 を含むビーカーに移し、そして１．５時間撹拌して任意の残留ＰＯＣｌ3 を分解させた。次に有機相を除去し、そして水性相を５０mlのＣＨＣｌ3 で３回抽出し、そして有機相と共にプールした。プールした有機物を５０mlの水でもどし抽出し、次いで２００mlの飽和ＮａＨＣＯ3 と共に撹拌した。その有機物を更にＮａＨＣＯ3 で抽出し、水性抽出物が中性となるようにした（２回）。最後にその有機物をブラインで抽出し、そしてＭｇＳＯ4 で１６時間乾かした。その溶液に８００mlの２−プロパノールを加え、しかる後にその溶液を減圧濃縮した。油性固体に２００mlの２−プロパノールを加え、そしてその溶液を一夜冷蔵した。結晶生成物を濾過し、洗い、そして一夜乾かして６．３（７７％）を得た。 1Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤ3 ＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．００（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2 ），６．０６（ｄ，Ｊ＝５．８Hz，１Ｈ，Ｈ−１′），５．８３（ｔ，Ｊ＝６．１６Hz，１Ｈ，Ｈ−２′），５．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３′），４．２９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４′，５′），２．０７（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），１．９９（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），１．９８（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）．13Ｃ  ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤ3 ＯＤ）δ１７１．０，１７０．４，１７０．２，１６０．８，１５４．６，１５０．８，１４２．２，１２４．５，８５．８，８０．６，７２．８，７１．２，６３．９，２１．４，２１．３，２１．１。
【００４８】
実施例７．［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−（６−クロロ−２−ヨードプリン−９−イル）オキソラン−２−イル］メチルアセテート（６．４）。
イソアミルニトリト（５ml、３７mmol）をＴＨＦ（６０ml）中の５．１２ｇ（１２mmol）の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）オキソラン−２−イル］メチルアセテート（６．３）、Ｉ2 （３．０４ｇ、１２mmol）、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ml、１２４mmol）及びＣｕＩ（２．４ｇ、１２．６mmol）の混合物に加えた。この混合物を還流下で４５分加熱し、次いで室温にまで冷やした。この溶液に１００mlの飽和Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 を加え、ヨウ素による赤みがかった色を除いた。その水性相をクロロホルムで３回抽出し、それをプールし、ＭｇＳＯ4 で乾かし、そして減圧濃縮した。次いでその生成物をシリカゲルカラムでＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨ（９８：２）を利用して精製し、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−（６−クロロ−２−ヨードプリン−９−イル）オキソラン−２−イル］メチルアセテート（６．４）を回収した（ＥｔＯＨから８０％結晶化）。 1Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．４１Hz，１Ｈ，Ｈ−１′），５．７５（ｔ，Ｊ＝５．３９Hz，１Ｈ，Ｈ−２′），５．５６（ｔ，Ｊ＝５．４０Hz，１Ｈ，Ｈ−３′），４．３８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４′，５′），２．１４（ｓ，１Ｈ，Ａｃ），２．１１（ｓ，１Ｈ，Ａｃ），２．１０（ｓ，１Ｈ，Ａｃ）。
【００４９】
実施例８．（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（６．５）。
６．０ｇ（１１．１mmol）の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−（６−クロロ−２−ヨードプリン−９−イル）オキソラン−２−イル］メチルアセテート（６．４）を含むフラスコに１００mlの液体ＮＨ3 を−７８℃で加え、そしてその溶液を６時間撹拌した。しかる後、それを一夜室温で放置し、ＮＨ3 が蒸発して茶色の油となった。その生成物を高温イソプロパノールから結晶化させ、６．５（８０％）を得た。ｍ．ｐ．１４３−１４５℃，ｒ．ｆ．＝０．６in  ２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3 ． 1Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝６．１６，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５．４０Hz，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝４．６２Hz，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．３９Hz，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝４．８１Hz，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝３．３７Hz，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ）。
【００５０】
実施例９．［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクト−２−イル］メタン−１−オール（６．６）。
１００mlのアセトン中の２．０ｇ（５．０８mmol）の（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（６．６）の溶液に９．６ｇのｐ−トルエンスルホン酸及び５mlのジメトキシプロパンを加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、１５ｇのＮａＨＣＯ3 を加え、次いで更に３時間撹拌した。その残渣を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで２回洗浄した。その濾液を減圧濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムでＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3 （１：９９）を用いてクロマトグラフィーにかけ、６．６（７２％）を固体として得た。ｍ．ｐ．１８５−１８７℃。 1Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．６９（ｓ，２Ｈ），ＮＨ2 ），６．００（ｄ，Ｊ＝２．７０Hz，１Ｈ，Ｈ−１′），５．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２′），５．０７（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３′），４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４′），３．４７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５′），１．４９  ａｎｄ  １．２８（ｓ，３Ｈ，Ｃ（ＣＨ3)2 ）。
【００５１】
実施例１０．（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸（６．７）。
２００mlのＨ2 Ｏ中の１．６ｇ（３．７mmol）の［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクト−２−イル］メタン−１−オール（６．６）の撹拌溶液に０．６０ｇのＫＯＨを加え、そして５０mlのＨ2 Ｏ中の１．７０ｇ（１０．８ml）のＫＭｎＯ4 の溶液を滴下した。この混合物を暗所で室温にて２２５時間放置した。この反応混合物を５〜１０℃に冷やし、そして１６mlの水中の３０％のＨ2 Ｏ2   ４mlの溶液により脱色し、その際、温度は氷塩槽を用いて１０℃未満に保った。この混合物をセリートで濾過し、そしてその濾液を約１０mlにまで減圧濃縮し、次いで２ＮのＨＣｌでpH４にまで酸性にした。得られる沈殿物を濾過除去し、エーテルで洗い、乾燥後に６．７（７０％）が白色固体として得られた。ｍ．ｐ．１８７−１９０℃． 1Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．６２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2 ），７．４６（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），６．２２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１′），５．４２（ｄ，Ｊ＝５．７１Hz，１Ｈ，Ｈ−２′），５．３４（ｄ，Ｊ＝６．１６Hz，１Ｈ，Ｈ−３′），４．６３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４′），１．４６及び１．３０（ｓ，３Ｈ，Ｃ（ＣＨ3)2 ）。
【００５２】
実施例１１．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−カルボン酸（６．８）。
８０mlの５０％のＨＣＯＯＨ中の１．７２ｇ（３．８５mmol）の（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸（６．７）を８０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧蒸発させ、Ｈ2 Ｏに溶かし、そしてその溶液を再度エバポレーションにかけた。この工程を残渣内にギ酸臭がなくなるまで繰り返した。水からの再結晶化は１．３３ｇ（８５％）の６．８を白色固体として供した。ｍ．ｐ．２２１−２２３℃（分解）。 1Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．６８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2 ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．５５Hz，１Ｈ，Ｈ−１′），４．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２′），４．３５（ｄ，Ｊ＝２．３１Hz，１Ｈ，Ｈ−４′），４．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３′）。
【００５３】
実施例１２．［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−３，４−ジヒドロオキシオキソラン−２−イル］−Ｎ−エチルカルボキサミド（６．９）。
１５０mlの無水エタノール中の１．２９ｇ（３．１７mmol）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−カルボン酸（６．８）の冷却（５℃）且つ撹拌した溶液に１．５mlの氷冷ＳＯＣｌ2 を滴下した。この混合物を室温で一夜撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ3 でpH８にした。この混合物を濾過し、次いでその濾液を減圧濃縮して白色固体を得、それを乾かし、次いで２０mlのドライエチルアミンに−２０℃で３時間再溶解しておき、次いで室温で一夜放置した。その反応混合物を無水エタノールで希釈し、その沈殿生成物を濾過し、そしてドライエーテルで洗浄して５３０mg（７２％）の６．９を純粋な固体として得た。ｍ．ｐ．２３２−２３４℃。 1Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），８．１２（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），７．７３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2 ），５．８５（ｄ，Ｊ＝６．９３Hz，１Ｈ，Ｈ−１′），４．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２′），４．２５（ｄ，Ｊ＝１．９２Hz，１Ｈ，Ｈ−４′），４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３′），３．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ3 ）。
【００５４】
実施例１３．メチル−４−（３−｛９−［（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（Ｎ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル）｝プロプ−２−イニル）シクロヘキサン−カルボキシレート（ＤＷＨ−１４６ｅ）。
５mlづつのＴＥＡ及びアセトニトリル中の２５mg（０．０６３mmol）の［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］−Ｎ−エチルカルボキサミド（６．９）、１６．９mg（０．０９４mmol）の５．５及び０．７５mgのＣｕＩの脱気溶液に１５mgのＰｄ（ＰＰｈ3)4 を加えた。この溶液を２４時間７０℃で撹拌し、しかる後にその溶液をセリートで濾過し、そしてシリカゲルでＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3 （５：９５）によるクロマトグラフィーにかけ、ＤＷＨ−１４６ｅ（２４％）を得た。
【００５５】
実施例１４．（４−プロプ−２−イニルシクロヘキシル）メチルアセテート（５．６）。
無水酢酸（０．９２ml、８．２５mmol）及びピリジン（０．２ml、２．５mmol）を２５mlのエーテル中の５．３（２５０mg、１．６５mmol）の溶液に加えた。この反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。その反応物に水を加え、そしてその有機物を１０％のＮａＨＣＯ3 で更に抽出した。その有機層をＭｇＳＯ4 で乾かし、そしてエバポレーションした。その残渣をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５：９５）を用いてクロマトグラフィーにかけ、５．６（４７％）を得た。
【００５６】
実施例１５．［４−（３−｛９−［（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（Ｎ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］−６−アミノプリン−２−イル｝プロプ−２−イニル）シクロヘキシル］メチルアセテート（ＪＭＲ１９３）。
１．３mlのＴＥＡ及び４mlのＤＭＦ中の１２５mg（０．２９mmol）の［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］−Ｎ−エチルカルボキシアミド（６．９）、１５０mg（０．７７mmol）の５．６及び１．０mgのＣｕＩの脱気溶液に２５mgのＰｄ（ＰＰｈ3)4 を加えた。この溶液を６０℃で７２時間撹拌し、しかる後にその溶液をセリートで濾過し、そしてシリカゲルでＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3 （５：９５）を用いてクロマトグラフィーにかけ、ＪＭＲ１９３（１０％）を得た。
【００５７】
実施例１６．放射性リガンド結合試験
Ａ2Aレセプターへの結合を放射性リガンド 125Ｉ−ＺＭ２４１３８５で検討した。図１は組換ヒトＡ2Aアデノシンレセプターに対する結合についての選択的アゴニストによる競合を示す。ＤＷＨ−１４６ｅは組換ヒトＡ2A（ｈＡ２Ａ）サブタイプに対して極めて選択的である。Ａ3 レセプターに対する選択性はあまり印象的でないが（図示していない）、それでも約５０倍である。ＤＷＨ−１４６ｅはＷＲＣ０４７０及びＣＧＳ２１６８０のそれぞれよりも約５及び５０倍有効であった（図１）。予測できない、且つ興味深い発見はエステルＤＷＨ−１４６ｅも酸ＤＷＨ−１４６ａより約５０倍超有効であったことにある。
【００５８】
実施例１７．イヌのモデルでの冠状流及び動脈圧力に対するＪＭＲ−１９３の様々な用量の効果
全ての実験はペントバルビタールナトリウム（３０mg／kg  IV）で麻酔した絶食にかけたモングレル犬に対して行った。動物に挿管を施し、そして４cm  Ｈ2 Ｏの正の末端呼吸圧で室内空気により機械的に通気を施した（Hovard Apparatus）。動脈血液気体をモニターし（Model ABL5, Radiometer）、そして適正な調整を施してpH及び血液気体を正常な生理学的範囲内に維持した。左側大腿静脈に流体及び適宜追加の麻酔の投与のために８Ｆカテーテルを挿入した。双方の大腿動脈に８Ｆカテーテルを挿入し、そして微小球対照血液採血のために用いた。別のＴＦカテーテルを右大腿動脈に、全身動脈圧のモニターのために設置した。ＴＦ  Ｍｉｌｌａｒ高精度圧力カテーテルを左心室の中に、左頸動脈内の８Ｆシースを介して挿入した。
【００５９】
第五肋間空間のレベルにおいて開胸を行い、そして心臓を心臓周囲クラドルに吊しておいた。首の左側に切開を施し、そしてＭｉｌｌａｒ圧力カテーテルを頸動脈を介し、その頂部が左心室の内側に収まるまで進入させた。ＬＶ圧力（ｄＰ／ｄｔ）の１回目の導関数（デリバティブ）を電子微分により得た。フレアー付きポリエチレンチューブを圧力測定及び微小球の注射のために左心耳に設置した。左前方に降下する冠状動脈（ＬＡＤ）の近傍部にスネア結紮をゆるく施した。超音波フロープローブ（Ｔ２０６、Transonic Systems, Inc. ）をＬＡＤのもっと遠位な、且つ左回旋冠状動脈（ＬＣＸ）上の部分に設置した。双方のプロトコールに関し、ＥＣＧリードII、動脈及び左心耳圧、ＬＡＤ及びＬＣＸフロー、並びにＬＶ圧及びその第一導関数を連続モニターし、そして１６チャンネルサーマルアレーストリップチャートレコーダー（モデルＫ２Ｇ、Astromed, Inc ）で記録した。アナログ記録に加えて、全ての生理学的シグナルをデジタル処理し、そしてその後の解析及び記録保管の目的のために光ディスクに保存した。
【００６０】
外科的準備の後、３匹のイヌに様々な用量のＪＭＲ−１９３を１０分間ｉ．ｖ．点滴により、又はボーラス注射により与え、そして血液動力応答をｉ．ｖ．アデノシン（ＡＤＯ）（２５０μｇ／kg／min ×３min ）に対して比較した。図２に示す通り、ＪＭＲ−１９３はＬＣＸ冠状フローを用量依存式で、ベースラインの４２ml／min から６６，７５，１２４，１５３及び１４０ml／min への、０．０５，０．１，０．２，０．３及び０．４μｇ／kg／min ×１０min のそれぞれにて上昇させた。最大フロー増大は０．３μｇ／kg／min の用量で認められ、有意な低血圧（１１７から１０３mmHg）は図３に示すように認められなかった。最大の用量にて、最大のフローは動脈圧の軽い下降により減衰した（１１２から９６mmHg）。それと比べ、ＡＤＯはＬＣＸフローを１３９ml／min にまで増大させたが、１０９から８０mmHgに至る動脈圧の著しい下降が起きた。ＪＭＲ−１９３点滴を止めた後、血液動力はｔ1/2 ＝１２±２min の薬動力でベースラインへともどった。
【００６１】
ボーラス投与（０．３μｇ／kg）で、ＪＭＲ−１９３はＬＣＸフローを４１から１４０ml／min へと、動脈圧の最小の降下（１１１から１００mmHg）をもって増大させた（図４）。最大のＬＣＸフローは注射後２．３min で認められ、そしてフローは３〜４min 正常の２倍超高いままであり続けた（図４）。このボーラス投与後の長いフロー応答はＪＭＲ−１９３を臨床イメージングプロトコールによく適したものとする。まとめると、これらのデーターはＪＭＲ−１９３が心筋灌流イメージングでの薬理学的ストレッサーとして有用であることを示す。
【００６２】
実施例１８．薬理学的ストレス灌流イメージングにおけるＤＷＨ−１４６ｅの利用
実施例１５のイヌ外科準備を採用した。１５分のベースライン安定期の後、ＬＡＤスネア閉塞をきつくし、臨床ＬＡＤ狭窄を作った。臨床狭窄は休息冠状フローには変化を与えないが、冠状フロー余量を完全に消失させるものと規定する。１５分後、ＤＷＨ−１４６ｅ（０．３μｇ／kg／min ）のｉ．ｖ．点滴を開始し、そしてＬＣＸ冠状フローが最大となる５分間続けた。次に 99mＴｃ−Ｎ−ＮＯＥＴ（ビス（ｎ−エチルジチオカルバマト）ニトリド 99mＴｃ（Ｖ））、優れたフロー抽出特性を有する心筋灌流イメージング剤を静脈内注射した（８mCi ）。５分後、ｉｎ  ｖｉｖｏイメージを獲得し、次いでその動物を 99mＴｃ−Ｎ−ＮＯＥＴの再分布を防ぐために直ちに殺した。心臓を取り出し、そして頂部から底部に至る４つの輪にスライスした。その心臓スライスをカーボードシートに載せ、プラスチックラップでカバーし、そして心臓スライスのｅｘ  ｖｉｖｏイメージングを慣用の平板ガンマーカメラのコリメーター上で直接行った。
【００６３】
イメージバックグランドサブストラクションをこの目的のために開発された標準の核医療ソフトウェアを用いｉｎ  ｖｉｖｏイメージに対して行った。デフェクトマグニチュードは、ｉｎ  ｖｉｖｏ及びｅｘ  ｖｉｖｏ心臓イメージ上で描いた注目のＬＡＤ及びＬＣＸ領域のカウント数間でのＬＡＤ／ＬＣＸカウント比として表わす。ＤＷＨ−１４６ｅのｉ．ｖ．点滴後の血液動力パラメーターを表１にまとめる：
0004890705.tif 000007
【００６４】
見ての通り、ＤＷＨ−１４６ｅ点滴は冠状フローを正常ＬＣＸ冠状動物においてほぼ５倍高めた。しかしながら、ＬＡＤ冠状動脈での冠状フローはフロー制限冠状狭窄の存在により一定のままであった。かくして、 99mＴｃ−Ｎ−ＮＯＥＴを注射したときは冠状フローの５：１の不均衡があったこととなる。重要なことに、ＤＷＨ−１４６ｅ点滴による平均動脈圧の変化はなかった。
【００６５】
このイヌからのｉｎ  ｖｉｖｏ及びｅｘ  ｖｉｖｏイメージは容易検出できる大きな前方隔壁欠陥を示した。 99mＴｃ−Ｎ−ＮＯＥＴデフェクトカウント比はｉｎ  ｖｉｖｏ及びｅｘ  ｖｉｖｏイメージの双方で同じであり、そして同程度の冠状狭窄を有するイヌにアデノシン及び 201タリウムイメージングを利用して観察されるものと似かよっていた。
【００６６】
この新しいアデノシンＡ2Aレセプターサブタイプアゴニストのクラスにより造られる優れた冠状フロー不均衡は薬理学的ストレス灌流イメージングを利用して容易に検出できる。低血圧を発生させることなく冠状フローをほぼ５倍増大させることは、本化合物が臨床イメージングのための血管拡張薬として有用であることを示す。
【００６７】
実施例１９．薬理学的ストレス灌流イメージングにおけるＤＷＨ−１４６ｅのｉ．ｖ．ボーラス利用
実施例１５のイヌ外科準備を採用した。１５分のベースライン安定期の後、ＬＡＤスネア閉塞をきつくし、臨床ＬＡＤ狭窄を作った。臨床狭窄は休息冠状フローには変化を与えないが、冠状フロー余量を完全に消失させるものと規定する。１５分後、ＤＷＨ−１４６ｅ（０．２５〜１．５ mcg／kg）のボーラス注射を投与した。 99mＴｃ−セスタミビを静脈内注射した（８mCi ）。５分後、ｉｎ  ｖｉｖｏイメージを獲得し、次いでその動物を直ちに殺した。心臓を取り出し、そして頂部から底部に至る４つの輪にスライスした。その心臓スライスをカーボードシートに載せ、プラスチックラップでカバーし、そして心臓スライスのｅｘ  ｖｉｖｏイメージングを慣用の平板ガンマーカメラのコリメーター上で直接行った。
【００６８】
ｉ．ｖ．ボーラス注射により投与されると、ＤＷＨ−１４６ｅは冠状フローは用量依存式に増大させる（図６）。０．５〜１．５ mcg／kgの範囲のボーラス用量は臨床的に有意な低血圧を発生させることなく冠状フローを３〜５倍増大させた（図６及び７）。
【００６９】
図８に示す通り、冠状フローはｉ．ｖ．ボーラス注射（１．４ mcg／kg）の後に急上昇し、そしてプラトーに達して数分持続した。その後冠状フローは約３分の薬動力半減値をもってベースラインにもどり、そして２０分内でベースラインに完全にもどった。図８でピークフローに至る平均時間は２．４±０．１分であり、平均ｔ1/2 は２．９±０．５分であった。「ｙ」値は次式を利用して計算した。
ｙ＝２４９．７×ｅ(-X/3.85)＝０．３１×Ｘ＋５４．２
ｒは０．９９６であった。
【００７０】
ＤＷＨ−１４６ｅのｉ．ｖ．ボーラス注射（０．５ mcg／kg）に対する冠状フロー応答を同一のイヌでのアデノシンのｉ．ｖ．点滴（２５０ mcg／kg／min ×３min ）に対する冠状フロー応答と比較すると（図９）、フロー増大の程度はＤＷＨ−１４６ｅのボーラス注射で大きく、そして応答の時間は標準の３min アデノシン点滴のそれと少なくとも同じ長さであったことがわかる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  組換ヒトアデノシンレセプターにおける３種のアデノシンＡ2Aレセプター対ＣＧＳ−２１６８０の相対効能を示す競合結合アッセイ。
【図２】  １０分間のｉ．ｖ．点滴により投与した様々な用量のＪＭＲ−１９３に対する左回旋（ＬＣｘ）冠状フロー応答。
【図３】  １０分間のｉ．ｖ．点滴により投与した様々な用量のＪＭＲ−１９３に対する平均動脈圧応答。
【図４】  ＪＭＲ−１９３のボーラス注射（０．３μｇ／kg）に対するピーク冠状フロー及び平均動脈圧応答。
【図５】  ＪＭＲ−１９３のボーラス注射（０．３μｇ／kg）の薬動力半減期。
【図６】  ボーラス注射により投与した様々な用量のＤＷＨ−１４６ｅに対する左回旋（ＬＣｘ）冠状フロー応答。
【図７】  ボーラス注射により投与した様々な用量のＤＷＨ−１４６ｅに対する平均動脈圧応答。
【図８】  ＤＷＨ−１４６ｅのボーラス注射の薬動力半減期。ボーラス投後のプラトー期はイメージングトレーサーの注射を可能とするのに十分な時間である。
【図９】  同一のイヌでの３分ｉ．ｖ．アデノシン点滴、対、ＤＷＨ−１４６ｅのボーラス注射に対する冠状にフロー応答間の対比。ＤＷＨ−１４６ｅのｉ．ｖ．ボーラス注射に対する冠状フロー応答は程度が高く、そして標準アデノシン点滴と少なくとも同等の持続期間を有した。
【図１】
0004890705.tif 000009
【図２】
0004890705.tif 000010
【図３】
0004890705.tif 000011
【図４】
0004890705.tif 000012
【図５】
0004890705.tif 000013
【図６】
0004890705.tif 000014
【図７】
0004890705.tif 000015
【図８】
0004890705.tif 000016
【図９】
0004890705.tif 000017