(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロニジンの経皮投与に適し、
単位用量当たり０．０５〜３．５ミリグラムのクロニジンと、
水と、
医薬的に許容されるゲル化剤と
から成る単位用量形態の局所投与用の水性ゲルであって、
前記クロニジンがクロニジンの遊離塩基および塩酸クロニジンとして０．０１〜０．２５重量％の濃度で存在し、前記水性ゲルが６〜８．５のｐＨ値を有する前記局所投与用水性ゲル。
【請求項２】
ゲルのｐＨ値が８である請求項１に記載の局所投与用水性ゲル。
【請求項３】
防腐剤をさらに含む請求項１に記載の局所投与用水性ゲル。
【請求項４】
防腐剤がベンジルアルコールである請求項３に記載の局所用水性ゲル。
【請求項５】
防腐剤がパラベン化合物である請求項３に記載の局所投与用水性ゲル。
【請求項６】
防腐剤がフェノキシエタノールである請求項３に記載の局所投与用水性ゲル。
【請求項７】
ゲル化剤がカルボマーである請求項１に記載の局所投与用水性ゲル。
【請求項８】
ゲル化剤としてポリアクリル酸グリセリンをさらに含み、該ポリアクリル酸グリセリンの量がカルボマーの量よりも少ない請求項７に記載の局所投与用水性ゲル。
【請求項９】
ゲル化剤がポリアクリル酸グリセリンである請求項１に記載の局所投与用水性ゲル。
【請求項１０】
多価アルコールおよびポリグリセロールからなる群から選択される皮膚保湿補助剤をさらに含む請求項１に記載の局所投与用水性ゲル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群を緩和すること、特にクロニジンを含有するゲル組成物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
急性または慢性由来の交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群には、疼痛性糖尿病性ニューロパシー（ＰＤＮ）、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）および同様の慢性非悪性神経障害性疼痛症候群が含まれる。交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群を有する患者は典型的に、刺激独立性（進行性）疼痛および刺激依存性疼痛（痛覚過敏）を有する。
【０００３】
これらの疼痛症候群の従来の治療法として、三環式抗うつ薬、抗てんかん薬および他の様々な神経薬の経口投与が含まれる。クロニジンまたはフェントラミンなどのアドレナリン作動性化合物を用いて、交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群を治療するためのいくつかの試みがすでになされている。
【０００４】
特にクロニジンは、高血圧症を治療するために主として使用される、有効なα２−アドレナリン作動性不完全作動薬である（Ｊａｒｒｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ：Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｉｔｓ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｓｉｔｅｓ，ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ」，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１４，４７１〜４７９（１９８７））。この薬剤は血管運動中枢のα２−アドレナリン受容体を刺激して、中枢神経系からの交感神経流出を低減させる。心拍出量および末梢抵抗の両方が低下して、血圧の低下をもたらす。より高濃度になると、血管平滑筋中のシナプス後受容体の活性により血管収縮をもたらす。しかしながら、該薬剤の重要な利点は、口中の乾きおよび支障となるめまいを含むいくつかの厄介な副作用により相殺されてしまう。したがって、クロニジンの血液濃度は治療上狭い範囲内で調節しなければならない。
【０００５】
クロニジンおよび関連するα２−アドレナリン作動性アゴニストは動物モデルで痛覚を変化させることが報告されている。Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｗｈｉｃｈ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ」，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，２２，８４５〜８５８（１９８５）、およびＮａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ：ｍｅｄｉａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４６，２２３〜２２８（１９８８）参照。臨床研究では、硬膜外クロニジンの単一用量は術後疼痛（Ｍｅｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ  ａｎａｌｇｅｓｉａ  ａｆｔｅｒ  ｃｅｓａｒｅａｎ  ｓｅｃｔｉｏｎ」，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，７３，８４８〜８５２（１９９０））、ガン性疼痛（Ｅｉｓｅｎａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ  ａｎａｌｇｅｓｉａ  ｆｏｒ  ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｉｎ：ｐｈａｓｅ  Ｉ」，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，７１，６４７〜５５２（１９８９））、およびクモ膜炎による疼痛（Ｇｌｙｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ａｎｄ  ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎｏｎ−ｃａｎｃｅｒ  ｐａｉｎ」，Ｐａｉｎ，３４，１２３〜１２８（１９８８））を緩和することが報告されている。
【０００６】
肝炎後神経痛を有する患者４０人でのクロニジン０．２ミリグラム（ｍｇ）単回経口投与の対照試験では、観察された疼痛緩和は、プラセボ投与またはコデイン１２０ｍｇの用量で生じた疼痛緩和よりも高かったが、クロニジンレベルのピーク時に高レベルの鎮痛およびめまいにより弱い痛覚脱失を伴った（Ｍａｘ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ  ｗｉｔｈ  ｄｒｕｇ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｐｏｓｔｈｅｒｐｅｔｉｃ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ：ａ  ｓｉｎｇｌｅ−ｄｏｓｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ，ｃｏｄｅｉｎｅ，ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ  ａｎｄ  ｐｌａｃｅｂｏ」，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，４３，３６３〜３７１（１９８８））。
【０００７】
クロニジンを含有する経皮パッチを使用して疼痛、異痛および痛覚過敏を緩和する試みがいくつかなされているが、達成される効果はパッチ下の皮膚に限られた。痛覚過敏は、疼痛閾値の低下または閾値より大きな刺激に対する疼痛の増加またはその両方が観察されるような、刺激反応機能の左方シフトと定義される。機械的または熱的刺激に対する疼痛閾値の低下は、皮膚を軽くたたくことが疼痛をもたらすようなものであり、現象は折々、異痛と称される。
【０００８】
例えばＤａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．は「Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ  ｒｅｌｉｅｖｅｓ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃａｌｌｙ  ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ  ｐａｉｎ」，Ｐａｉｎ，４７，３０９〜３１８（１９９１）において、経皮パッチによるクロニジンの送達はパッチに隣接している皮膚のところで、交感神経により持続される痛覚過敏を緩和すると報告している。同様に、Ｃａｍｐｂｅｌｌは米国特許５４４７９４７号で、全身用量クロニジン０．２ｍｇおよび０．３ｍｇ／日（即ち３０μｇ／１ｃｍ２パッチ／日）を送達する経皮パッチを用いる痛覚過敏緩和を記載しているが、緩和領域は通常、パッチ部分またはその隣接部分の皮膚領域に限られ、パッチ部分の周囲に皮膚刺激を伴うものの、副作用は認められなかった。
【０００９】
Ｚｅｉｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ」，Ｐａｉｎ，４８，４０３〜４０８（１９９２）によると、クロニジン経皮パッチを使用する疼痛性糖尿病性ニューロパシーの患者でのプラセボ対照交叉疼痛試験では、治療法では統計的有意差は認められなかった。Ｂｙａｓ−Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｔｗｏ−ｓｔａｇｅ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｅｎｒｏｌｌｍｅｎｔ’  ｄｅｓｉｇｎ」，Ｐａｉｎ，６０，２６７〜２７４（１９９５）による、同様の疼痛性糖尿病性ニューロパシーの患者での追跡プラセボ対照疼痛研究では、経皮クロニジンパッチが２段階多刺激登録デザインを使用して評価した。治療の初回コースを終えた患者４１人のうち１２人のみ（２９％）がクロニジン応答者と考えられた。これらのクロニジン応答者１２人を次いで、経皮パッチシステムで可能な限り最も高い用量を使用する第２のプラセボ対照研究に再試行させた。プラセボに比べて疼痛緩和は適度であるが、統計的には有意な傾向があった（ｐ＜０．０１５）。
【００１０】
上述の試行に基づけば、疼痛部位では比較的高濃度のクロニジンが必要であることが明らかとなろう。しかし残念なことに該使用剤形では、望ましくない全身的副作用を伴わずに、用量を多く与えることができない。クロニジンは望ましい有効な鎮痛剤であるが、治療指数は狭い。
【００１１】
したがって、交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群のための望ましい治療は、疼痛部位全体に広げ、高濃度で疼痛部位に達することができ、かつ全身濃度が最低限しかもたらされないクロニジンの局所組成物であろう。
【００１２】
本発明のゲル組成物は望ましくない全身作用を回避しつつ、治療上有効量のクロニジンを直接、交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群を有する患者の患部領域に送達するための必要性に応えるものである。
【００１３】
発明の概要
クロニジンを含有する局所用水性ゲル組成物は、交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛を緩和するために好適である。交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛は、このような疼痛に苦しむ患者の患部領域に、クロニジンおよび医薬的に許容される水−ゲル化剤を含有する疼痛緩和量の水性ゲルを局所的に塗布することにより緩和される。
【００１４】
この水性ゲルは生理学的に許容されるｐＨ値を有する。ゲルはゲルの重量に対して約０．０１から約０．５重量％の範囲の量で存在するクロニジンを含有する。好ましいゲルはゲルの重量に対して約０．０１から約０．０７５重量％の範囲の量のクロニジンを含有する。
【００１５】
好ましくは、ゲル化剤はカルボマー、ポリアクリル酸グリセリン、またはこれらの混合物である。ゲル化剤は湿潤性、皮膚−保湿の利点ももたらしうる。さらに防腐剤、局所麻酔剤および補助的皮膚保湿剤が存在してよい。
【００１６】
疼痛緩和は、好ましくは１日当たり約２ｍｇから１日当たり約６ｍｇの範囲内の用量でクロニジンを局所塗布することで達成された。
【００１７】
有利なことに、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛および同様の末梢神経障害性疼痛症候群などに由来する交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群に苦しむ患者の患部領域全体に局所クロニジンゲルを塗布し、広げることができる。加えて、これらの局所クロニジンゲルは比較的多量のクロニジンをそれが必要とされる患部領域に直接送達することができるが、全身循環に至るクロニジン全量は全身的有害反応を回避するか、少なくとも最低限にするレベルまでに制限される。
【００１８】
図面の簡単な説明
図中、図１は、本発明によるクロニジン約３ｍｇおよび約６ｍｇ／日の１日総用量をもたらす単位用量中で塗布されたクロニジンを０．１％含有する水性ゲルを局所塗布後のクロニジン血漿濃度をナノグラム／ミリリットルで示すグラフである。
【００１９】
好ましい実施形態の説明
ここで使用する用語「クロニジン」とはＮ−（２，６−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミンのことであり、その医薬的に許容される塩、例えばその塩酸塩を含む。
【００２０】
ここで使用する用語「医薬的に許容される」とは、この成分がヒトの皮膚に対する公知の刺激物または過敏物質はでなく、かつ食品医薬品局により局所皮膚製品への使用が禁止、または制限されていないことを意味する。
【００２１】
ここで使用する用語「ゲル」とは、好ましくはゲル総重量に対して少なくとも約８５％の水、およびチキソトロープ粘稠性を有する粘弾性組成物をもたらすのに十分な量の医薬的に許容される水−ゲル化剤を含有する粘稠な水性組成物のことである。
【００２２】
従来技術で試行したよりも高濃度のクロニジンを使用して、クロニジンを患部領域全体に直接送達することにより、交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群に苦しむより多くの患者の疼痛緩和を高めるクロニジン含有局所ゲルを調製した。
【００２３】
交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群を治療するためのクロニジンの局所ゲル処方物の開発においては、次のファクターが重要である。
【００２４】
１．疼痛領域は治療される状態により変化し、例えば疼痛性糖尿病性ニューロパシーでは片方の足のみまたは両足、あるいは手足、あるいは足、ふくらはぎおよび手に波及する。したがって、投与される総用量は、波及領域および患部領域をカバーするために必要なゲルの対応量に応じて変化する。過多のクロニジンが塗布されると、クロニジンの全身濃度が抗高血圧治療が必要なレベルまで上昇して、治療を制限するという副作用をもたらす。正常血圧のヒトでの副作用とはめまい、沈静、口中の乾き、除脈、および低血圧症を含みうる。したがって、本発明の処方および送達方法では、塗布量（濃度および総量）と治療されるべき領域の大きさとの釣り合いをとって、全身クロニジン血液濃度が高くなることを回避する。
【００２５】
２．別のファクターは、個人の疼痛に対する感受性および治療に対する応答の変動性である。比較的高い疼痛許容閾値を示す患者に対しては、十分に高い用量が利用できなければならない。これらの患者は経口またはパッチ技術投与で許容される全身濃度では応答しにくい。
【００２６】
３．薬剤投与の簡便性、薬剤可溶性および安定性、さらに有効な局所送達および生物学的利用能に必要な熱力学的活性を伴う薬剤に必要な非イオン濃度をもたらす薬剤濃度およびｐＨ値のために適切なゲル付形剤が必要である。
【００２７】
本発明の実施形態の１つである有効な水性局所クロニジンゲル組成物は、次の成分を含む。
【００２８】
成分                                      濃度（重量／重量％）
クロニジンＨＣｌ                          ０．０１〜０．５
水−ゲル化剤                              ０．１〜２
防腐剤                                    ０．１〜２
局所麻酔剤                                ０〜５
皮膚保湿剤                                ０〜５
最終ｐＨ７．５〜８．５までのｐＨ調整剤    適量
精製水ＵＳＰ                              １００％まで適量
クロニジンは、治療上有効量で、好ましくはクロニジン塩基の形で使用する。クロニジンの実際の濃度は、治療する疼痛症候群の性質および程度、その薬剤を治療目的で投与しているか、または予防目的で投与するかに応じて変化する可能性がある。望ましくない全身効果を回避するための局所投与されるゲルの用量から治療を必要とする患者に吸収されるクロニジンの１日総量は、好ましくは、血漿濃度に対して約０．２ナノグラム／ミリリットル以下である。
【００２９】
本発明の局所クロニジンゲルは、ゲルの全重量に対して少なくとも約０．０１重量％のクロニジンを含有する。好ましくは、クロニジンはゲルの重量に対して、約０．０１から約０．５重量％の範囲内、さらに好ましくは約０．０１から約０．２５重量％の範囲内、最も好ましくは約０．０１から約０．０７５重量％の範囲内の量で存在する。
【００３０】
医薬的に許容される水−ゲル化剤は、好ましくはカルボマー、ポリアクリル酸グリセリル、およびこれらの組み合わせである。カルボマーは、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ）により商標名称ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）で様々なグレードの粘度で販売されている、ペンタエリトリトールのアリルエーテル、スクロースのアリルエーテル、またはプロピレンのアリルエーテルと架橋しているアクリル酸の一連の水−ゲル化ホモポリマーである。特に好ましいのはＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９８０である。ポリアクリル酸グリセリルは、Ｈｉｓｐａｎｏ  Ｑｕｉｍｉｃａ  Ｓ．Ａ．（Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、スペイン）により商標名称ＨＩＳＰＡＧＥＬで水性ゼリーとして様々なグレードの粘度で販売されている、グリセリンおよびポリアクリル酸のエステルである。カルボマーおよびポリアクリル酸グリセリルの組み合わせを水−ゲル化剤として使用する場合、好ましくはポリアクリル酸グリセリルが使用水−ゲル化剤の総量のうちの少量部分である。ポリアクリル酸グリセリルは、存在する場合には皮膚保湿効果にも寄与する。
【００３１】
水−ゲル化剤はクロニジンおよび水と混合されると局所ゲルに望ましい粘度、チキソトロープ性を付与する。好ましくは、このゲルはゲルの全重量に対して、水約８５重量％、さらに好ましくは水９５重量％を含有する。ゲル化剤の量は望ましいゲル粘度の程度に依存して変動しうる。好ましくは水−ゲル化剤の量はゲルの全重量に対して、約０．１から約２重量％の範囲内、さらに好ましくは約０．５から約１．５重量％の範囲内、最も好ましくは約１重量％以下である。
【００３２】
交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群に苦しむ患者、特に糖尿病性ニューロパシーに苦しむ糖尿病患者の皮膚は乾燥する傾向があることが知られている。通常、このような患者は典型的には皮膚保湿製品を皮膚に塗布する。本発明の局所ゲルでは、水−ゲル化剤が患部の水分を保持することによってある程度の皮膚保湿性の利点をももたらし、その際、クロニジンの疼痛緩和有効性は妨げられず、したがって付加的な皮膚保湿製品を塗布する必要性は最小限度になる。
【００３３】
場合によっては、クロニジンの疼痛緩和有効性を妨げない限り、皮膚湿潤特性または非刺激特性を有する補助的な水可溶性の皮膚保湿補助剤がさらに含有されてよい。皮膚保湿剤の例はこれらに限定されないが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコールなどの１分子当たり２から６個の炭素原子を有する多価アルコール、ならびに２から１０個のグリセリン単位を有するポリグリセロールなどである。皮膚保湿剤の量はゲルの全重量に対して約０．１から約５重量％、好ましくは約０．５から約３重量％の範囲内で変動しうる。
【００３４】
カルボマーポリマーの水溶液は、塩基で中和されるとゲルを形成する。ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）シリーズのポリマーのようなカルボマーのゲル化を促進するために使用されている水溶性塩基は、例えば、ＮａＯＨの水溶液などの無機塩基、ならびにアルキルまたはアルカノール鎖中に１から４個の炭素原子を有するアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、アルカノールアミン、ジアルカノールアミン、トリアルカノールアミンなどの有機塩基を含む。本発明で好ましい無機塩基はＮａＯＨであり、好ましい有機塩基はモノエタノールアミンまたはトリエタノールアミンである。
【００３５】
ゲル組成物の医薬的に有効な成分である塩酸クロニジンは、それ自体は水溶液中で酸性であるので、カルボマーのゲル化を促進するためには通常、何らかの塩基中和が必要である。約８のｐＨ値では、局所クロニジンゲルはクロニジンを、塩酸塩形と遊離塩基形の両方で含みうる。
【００３６】
貯蔵中にゲル中で酵母およびカビなどの微生物の増殖を抑制するために有効量の防腐剤を添加することができる。医薬的に許容され、クロニジンと反応せず、ヒトの皮膚に対して非刺激性または非感作性である限り、製品の微生物汚染に対する慣用の防腐剤を使用することができる。好ましい防腐剤はこれらに限定されないが、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールなどの抗菌芳香族アルコール、ならびにパラヒドロキシ安息香酸のメチル、エチル、プロピルおよびブチルエステルなどの通常パラベン化合物と称されるパラヒドロキシ安息香酸のエステル、ならびにこれらの混合物である。ベンジルアルコールおよびフェノキシエタノールが特に好ましい。好ましくは、防腐剤の量はゲルの全重量に対して、約２重量％以下である。
【００３７】
場合によっては、好ましくは水溶性のリドカインなどの局所麻酔剤を含有してもよい。存在する場合、麻酔剤の量は約０．１〜約５重量％の範囲内で変動させることができる。
【００３８】
ゲルのｐＨ値は約４から約９、好ましくは約６から約８．５、最も好ましくは約７．５から約８．２５の生理学的に許容される範囲内であってよい。ここで使用する用語「生理学的に許容される」とは、ヒトの皮膚に対して非刺激性であるゲル媒体のことである。
【００３９】
水性ゲルのｐＨ値を調節する適切な方法を使用することができる。好ましくは、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を濃水溶液（１０〜２０重量％）として、水−ゲル化剤を含有する水性付形剤に添加して、最終ｐＨ値を望ましいレベルにする。カルボマーを使用する場合には、カルボマーを溶解および中和するためのカルボマー製造者の推奨に従い、ゲル中のカルボマーが塩基、例えばＮａＯＨまたはトリエチルアミンで中和されるのにつれて、ゲル粘度が典型的には上昇する。
【００４０】
クロニジンが溶解され、実質的に均一に分布または分散された望ましい稠性およびｐＨ値の一相水性ゲルを製造するいずれの順序および方法でも、前記の成分を組み合わせることができる。
【００４１】
このようなゲルを製造する好ましい方法の１つは、クロニジンと水含分の一部とで水溶液を製造し、その水溶液についでゲル化剤を溶かすことを含む。防腐剤および他の残りの付加的な成分（即ち局所麻酔剤および皮膚保湿補助剤）を次に添加し、次いで望ましい粘度およびｐＨ値を有するゲルを同時に形成するために必要なｐＨ調節剤を添加することにより、混合物のｐＨ値を調節する。
【００４２】
このようなゲル組成物を調製する別の方法は、製造者の指示に従いゲル化剤を水含分の一部に溶かすことにより、以下では「Ａ部」と称する水−ゲル化剤の水溶液を調製することを含む。好ましくは、ゲル化剤を蒸留水などの精製水中に溶かす。クロニジン、および存在する場合には防腐剤、局所麻酔剤、および皮膚保湿補助剤を含む、もう１つの別の「Ｂ部」水溶液を調製することができる。Ａ部およびＢ部を次いで組み合わせ、望ましい粘度およびｐＨ値を有するゲルを同時に形成するために必要なｐＨ調節剤を添加することにより、混合物のｐＨを調節する。
【００４３】
もしくは、クロニジン、防腐剤および残りの追加成分（即ち局所麻酔剤および皮膚保湿補助剤）は別々にまたは一緒に、Ａ部およびＢ部に含有されてよい。
【００４４】
このゲルを好ましくは、スクイーズチューブ、シリンジなどの使用法が表示されている適切な容器に充填し、ここからゲルを直接に患部領域に押出すか、または分取することができる。こうして含まれるゲルの容量は簡単かつ好ましくは、単一１日用量もしくは２回または複数回１日容量などの所定の単位用量を含むように選択して、患者の疼痛性患部領域への望ましい調整用量の投与を容易にする。容器は初めは密閉されているが、使用時に開封することができる。単一用量より多くが存在する場合には、容器を好ましくは適切な密封手段により再密封する。
【００４５】
好ましい容器は、作動させると計量された所定の規準単位用量を供給するポンプディスペンサーを備えたボトルなどの容器である。
【００４６】
他の本発明で好ましい容器は、意図した単一単位用量を含有する不透湿性パケットである。このパケットは初めは密閉されているが、パケットの所望のまたは予定した場所で破る、または切ることにより使用時に開けることができ、その後、このパケットを手作業で搾り出して、内容を直接に所望に応じて投与することができる。
【００４７】
単位用量中に含有されるクロニジン量は約０．０５ミリグラム（ｍｇ）から約３．５ｍｇ、さらに有利には約０．１５から約０．６ｍｇ、最も有利には約０．３から約０．５ｍｇの範囲内である。このような量の単位用量を１日に１から４回、間隔を置いて１日だけ、必要に応じて数日にわたって投与することができる。こうして達される１日総用量はクロニジン約０．１から６ｍｇ以下の範囲であってよい。
【００４８】
本発明で好ましい投与方法はゲルの単位用量を使用して、投与クロニジン約０．３ｍｇの用量を患部疼痛領域に１日に１から４回達することである。当業者には、前記の用量レベルは実例的に与えられているだけであり、より多量あるいは低用量レベルも本発明の意図および範囲を逸脱することなく使用することができることが理解されるであろう。
【００４９】
望ましいことに、患者の患部疼痛領域全体にわたって、本発明の局所クロニジンゲルを広げて、疼痛部分に目標の濃度を高濃度で送達し、なおかつ最低の全身濃度をもたらすことができる。このことは局所ゲルでは、ゲル中のクロニジンの濃度を変動させ、１日当たりのゲル塗布の回数を変動させて、治療有効量をもたらしつつ、全身効果の可能性を最低限にすることにより達成することができる。好ましくはゲルを塗布し、次いでゲルを皮膚に擦り込むことにより、直接局所クロニジンゲルを患部領域に塗布することができる。
【００５０】
クロニジンゲルの塗布による薬物動態を特定するために、２つの先行研究を行った。第１の研究では、クロニジンゲルの単一２ｍｇ用量を正常血圧のボランティアの皮膚に塗布し、クロニジン血漿濃度を定量限度が０．０２５ナノグラム／ミリリットル（ｎｇ／ｍｌ）であるガスクロマトグラフ／重量スペクトル分析を使用して決定した。この投与では、全てのクロニジン血漿濃度が定量限度未満であった。第２の研究では、クロニジンの７．５ｍｇ１日用量を塗布した。測定可能な血漿濃度が生じた他に、１日当たりクロニジン７．５ｍｇの用量は、認容できない有害事象により７日後にボランティアが投与を早期に中断するような有害事象をもたらした。処置の中断後に、クロニジン血漿濃度は３９〜８０時間の算出半減期を示し、これは組織結合部位から血液中への延長吸収を示唆している。
【００５１】
クロニジン３ｍｇおよび６ｍｇの局所１日用量を比較する下記の実施例２に記載の第３の薬物動態研究を行ったが、平均血漿濃度は図１に示すように約０．２ナノグラム／ｍｌ以下であることが判明し、副作用は観察されなかった。
【００５２】
クロニジンゲルの局所塗布は、２つの交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群すなわち、ヘルペス後神経痛および疼痛性糖尿病性ニューロパシーにおいて、特に鎮痛効果を有することが判明した。これらの疼痛症候群を有する患者でのパイロット試験は、クロニジン約２ｍｇから約５ｍｇの１日用量範囲で、有効な疼痛緩和が生じることを示した。１日当たり約５ｍｇを超えるクロニジン用量も鎮痛性があることが判明したが、より高い用量を用いても痛覚脱失における明らかに有利な増大はなく、むしろクロニジンに関連する全身的な有害事象の頻度および重度が増した。
【００５３】
クロニジン０．０５から０．１重量％を含有する局所クロニジンゲル処方物を足または脚部領域下肢の皮膚に１日１回から１日３回まで塗布すると、降圧療法に必要な濃度未満か比較的低い限界の全身クロニジン血漿濃度が生じることが判明した。これらの局所クロニジンゲルは疼痛緩和に必要な量のオンサイトクロニジン濃度を有利にもたらし、体、例えば糖尿病性ニューロパシー患者の両足、糖尿病患者の足、ふくらはぎおよび手指の広い疼痛領域あるいはヘルペス後神経痛患者の胸部または背中の広い面積に必要とされる濃度を塗布する機会を患者に与える。
【００５４】
次の実施例でさらに本発明を詳述するが、これは本発明を制限することを意図したものではない。
【００５５】
実施例１
ゲルの１キログラム（ｋｇ）バッチを次の処方で調製した。
【００５６】
成分                            ％（ｗ／ｗ）      グラム量
塩酸クロニジン  ＵＳＰ          ０．０５          ０．５
ベンジルアルコール  ＮＦ        １                １０
カルボマー１                     ０．５            ５
水酸化ナトリウム  ＮＦ          適量
（水中１０％）ｐＨ８まで
精製水  ＵＳＰ                  適量              １ｋｇまで適量
１００％まで
１Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８０  ＮＦ，Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
プロペラ形攪拌機（Ｌｉｇｈｔｎｉｎミキサー）を使用して約５分、または均一になるまで攪拌振動させて、クロニジンの水溶液を約８０％の全水含分で調製した。攪拌渦が保たれている間に、カルボマーをクロニジン水溶液の渦に移し、均一で薄く混濁した分散液が得られるまで、攪拌振動を継続しながら溶かした。ベンジルアルコールを分散液に添加し、攪拌振動を少なくとも１０分間継続した。
【００５７】
混合物のｐＨを測定し、次いで調節し、同時に水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりゲル化し、約１５〜３０分間混合した。このプロセスステップのために、分散液をパドル形攪拌機（Ｈｏｂａｒｔミキサー）で攪拌した。ｐＨおよび水含分を最終ゲル製品に必要とされるように調節した。
【００５８】
プロセスの間、ｐＨ値は約７．８から約８．２の範囲内で変動し、必要な場合には塩酸水溶液  ＮＦ（１０％）を添加して、ｐＨを８に調節することができる。
【００５９】
同様の工程を、クロニジン０．１％を有する局所ゲルを調製するために使用することができる。
【００６０】
実施例２
塩酸クロニジン０．１重量％を含有する局所ゲルを使用して、クロニジン３ｍｇおよび６ｍｇの１日用量を局所塗布した後の吸収および他の薬物動態特性を比較するために、薬物動態研究を行った。この研究は足および脚部の疼痛性糖尿病性ニューロパシーを有する患者による局所クロニジンゲルの実際の使用を模倣した。しかし、この研究では、有効な結果を示さない健常な（即ち疼痛の無い）成人ボランティア８人を選択したが、彼らは次の包括基準を満たしていた。
【００６１】
組入規準
１．１８才以上。
【００６２】
２．収縮期血圧１００〜１４０ｍｍＨｇ、拡張期血圧６０〜９０ｍｍＨｇ、脈拍１分当たり５０回超（ＢＰＭ）。
【００６３】
３．スクリーニング時に書面でインフォームドコンセントを提出。
【００６４】
４．多量の血液サンプリングの日（各処置の最終日）にカフェインを自制。
【００６５】
次の除外規準を満たす成人は、研究から除外した。
【００６６】
除外規準
１．クロニジンに対するアレルギーまたは過敏症があることが認知されている。
【００６７】
２．これらに限らないが、皮膚の傷、皮膚擦過傷または皮膚外皮または所定の塗布部位の構造を損なう疾患状態を含む変質皮膚外皮の存在。
【００６８】
３．妊娠の認知または疑いがある。
【００６９】
４．スクリーニング臨床検査試験での結果が異常である（血液学、血液化学および尿検査）。
【００７０】
５．研究開始１週間以内での何らかの経路による何らかの投薬の投与（経口避妊薬を摂取している被験者にはこの投薬の継続を許可した）、またはこれらに限らないがクリーム、軟膏、ローションおよびゲルを含む局所製品の、所定の塗布部位に対する投与はさらに研究開始前２日以内は制限した。
【００７１】
６．重篤な医学的条件の病歴または存在。
【００７２】
７．他の治験薬研究への参加または最近１カ月でのクロニジン含有製品の使用。
【００７３】
８．喫煙または不法な薬物歴。
【００７４】
９．病因による貧血。
【００７５】
この研究を非盲検ランダム交叉レジメンとして設定し、ここでクロニジンの２つの用量レベル（１日当たり３ｍｇおよび６ｍｇ）を比較して、皮膚の非特異的結合部位にレザバーを形成する組織浸透が仮定局所クロニジンに対する関連用量であるかどうかを評価した。レジメンは次の６つの臨床研究期間を含む。
【００７６】
（１）スクリーニング期間
当初バイタルサイン（血圧、脈拍、体温）を午前中に計測した。
【００７７】
（２）第１の１４日間局所クロニジン塗布期間（研究日１〜１４日目）
局所クロニジンゲル塗布の研究日１日目では、バイタルサインを午前中に計測し、血液サンプルを午前中および午後の両方に採取し、クロニジン感度が０．０２５ｎｇ／ｍｌであるガスクロマトグラフ／重量スペクトル分析によりクロニジン血漿濃度を決定した。局所クロニジンゲル塗布の２〜１３日目では、バイタルサインおよび血液サンプルを午前中にのみ採取した。１４日目では、局所クロニジンゲルの午前用量のみを塗布し、バイタルサインおよび血液サンプルを午前中に採取した。この最終用量の塗布から２、４、６、８および１２時間後にも、血液サンプルを採取した。
【００７８】
（３）第１の７日間血液サンプリング期間（研究日１５〜２１日目）
バイタルサインの計測および血液サンプルの採取を午前中に行った。
【００７９】
（４）１週間の無処置ウォッシュアウト期間（研究日２２〜２８日目）
処置または臨床的処理を行わなかった。
【００８０】
（５）血液サンプリングを伴う第２の１４日間局所クロニジン塗布期間（研究日２９〜４２日目）
研究期間（２）の臨床方法を繰り返した。
【００８１】
（６）第２の７日間血液サンプリング期間（研究日４３〜４９日目）
研究期間（３）の臨床方法を繰り返した。
【００８２】
ランダムな集団の半分に研究期間（２）の間、用量３ｍｇ／日を伴う処置シーケンスを開始し、次いで研究期間（５）の間、用量６ｍｇ／日の交叉シーケンスを続けた。集団の別の半分に研究期間（２）の間、用量６ｍｇ／日を伴う第１の処置シーケンスを開始し、次いで研究期間（５）の間、用量３ｍｇ／日の交叉シーケンスを続けた。次のプロトコルをクロニジンの局所塗布のために使用した。
【００８３】
３ｍｇ／日のクロニジン用量
研究期間（２）または研究期間（５）の間の１４日連続する期間に、同じに設定された皮膚部分に対してクロニジン３ｍｇ／日の総塗布で、クロニジンゲル１ｍｇの１回用量を右脚下部の皮膚の選択部分に１日３回局所的に適用した。
【００８４】
６ｍｇ／日のクロニジン用量
研究期間（２）または研究期間（５）の間の連続する１４日間に、クロニジン６ｍｇ／日の総塗布で、クロニジンゲル１ｍｇの用量を右脚の選択部分に１日３回塗布し、クロニジンゲル１ｍｇを左脚の同様の対応する選択部分に１日３回塗布した。
【００８５】
ゲルを塗布し、皮膚に擦り込んだ。塗布部位をゲル塗布後に触れるまで乾燥させて、その後、衣服を処置された皮膚に接触させた。
【００８６】
クロニジン０．１重量％を含有する局所ゲルの個別チューブを、各ボランティアに供給した。これらのチューブから１日総用量を３つの部分に分けて、１日３回、ほぼ８時間おきに塗布した。午前および午後用量の塗布は臨床治験者のスタッフが決定し、分取し、観察し、就寝時用量はボランティアが決定し、塗布した。
【００８７】
クロニジン３ｍｇ／日の総用量で塗布されたゲルの実際量は約３．１ｍｇ／日の平均値であると判明し、クロニジン６ｍｇ／日の総用量では約６．２ｍｇ／日の平均値であると判明した。
【００８８】
１日当たりクロニジン３ｍｇおよび６ｍｇの局所塗布で観察された全身血漿濃度を図１に示す。図１にまとめられたデータは、最大平均血漿濃度が６ｍｇ／日用量では約０．２ナノグラム／ｍｌ、３ｍｇ／日用量では約０．０５ナノグラム／ｍｌであったことを示している。これらの血漿濃度は、０．２または０．３ナノグラム／ｍｌの抗高血圧治療上閾値とみなされる範囲未満またはその底値である。連続する１４日間、１日当たり３ｍｇまたは６ｍｇの用量で０．１％処方物を塗布したボランティア８人では、副作用は観察されなかった。
【００８９】
実施例３
局所投与による血液濃度、さらに交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群を有する患者での治療有効性を決定するために、いくつかの臨床試験を行った。
【００９０】
交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛に苦しむ患者を、塩酸クロニジン０．１重量％を含有するクロニジンゲルの治療有効性を決定するために行われる２つの臨床試験である研究Ａおよび研究Ｂのために選択した。研究Ａでは局所投与からの全身クロニジン血漿濃度も決定した。
【００９１】
研究Ａでは、左右の脚下部に疼痛せい糖尿病性ニューロパシーを有する患者９人を選択した。研究Ｂでは、胴部の通常は不規則な身体部位にヘルペス後神経痛を有する患者９人を選択した。
【００９２】
進行性神経障害性疼痛強度を主観的に、ゼロ（０）＝「疼痛なし」から１０＝「最大の疼痛」の範囲のＮｕｍｅｒｉｃ  Ｇｒａｐｈｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｓｃｏｒｅ（ＮＧＰＳ）で評価した。疼痛緩和も主観的に、−１＝より大きな疼痛、０＝変化なし、１＝ある程度の緩和、２＝中程度の緩和、３＝完全な緩和、の範囲の同様の疼痛緩和スケールで評価した。基線ＮＧＰＳ値を試験開始前に評価し、ＮＧＰＳと疼痛緩和スコアの両方を、局所クロニジンゲルを局所塗布後の試験の各週に評価した。
【００９３】
各用量処置は７日間であった。クロニジンゲルは各人が、患者の体の患部疼痛領域に塗布し、皮膚に擦り込んだ。所定の単位用量のクロニジンおよびクロニジン用量／日の総ミリグラム（ｍｇ）量をもたらすのに十分な局所ゲルを塗布した。クロニジン用量／日の量を、次のプロトコルに記載するように１日当たりの塗布回数を増やすことにより、毎週増やした。
【００９４】
研究Ａ
１週目：
１脚当たりクロニジン約０．６２５ｍｇの単位用量をもたらすのに十分な量のゲルを、クロニジン２．５ｍｇの総１日用量で１日２回適用した。
【００９５】
２週目：
１脚当たりクロニジン約０．６２５ｍｇの単位用量をもたらすのに十分な量のゲルを、クロニジン３．７５ｍｇの総１日用量が提供されるように、約８時間の間隔をおいて１日３回適用した。
【００９６】
３週目：
１脚当たりクロニジン約０．６２５ｍｇの単位用量をもたらすのに十分な量のゲルをクロニジン５ｍｇの総１日用量がもたらされるように、約６時間の間隔をおいて１日４回適用した。
【００９７】
研究Ｂでは、研究Ａのプロトコルを繰り返したが、ただしクロニジンの総１日用量は、１週目の間は１ｍｇ、２週目の間は１．５ｍｇ、第３週目の間は２ｍｇで、適用された各単位用量はクロニジン０．５ｍｇであった。
【００９８】
研究Ａおよび研究Ｂでの個々人および平均ＮＧＰＳおよび疼痛緩和結果データを、それぞれ次の表１および２に示す。
【００９９】
【表１】
0004901042.tif 000002
【０１００】
左右の脚下部に疼痛性糖尿病性ニューロパシーを有する患者９人のうち８人で疼痛スコアの低下または緩和スコアの増加が報告された。全身クロニジン血液濃度は血液サンプル３８のうち２つを除く全てで検出限界（０．０２５ｎｇ／ｍｌ）未満であった。
【０１０１】
【表２】
0004901042.tif 000003
【０１０２】
患者９人のうち７人で、疼痛スコアの低下が報告された。２ｍｇ／日用量で、全ての患者で少なくとも「ある程度の緩和」が報告された。
【０１０３】
このデータは、患者１８人のうち１５人（８３％）がクロニジン応答者と考えられることを示している。さらに重要なことに、これらの患者が経験している神経障害性疼痛は先の干渉に対して治療抵抗性であった。
【０１０４】
実施例４
実施例３の臨床試験方法（研究Ａ）を繰り返したが、ただし左右の脚下部に疼痛性糖尿病性ニューロパシーを有する１０人の患者を選択し、治療期間を２週間に延長した。塩酸クロニジン０．０５重量％を含有する実施例１のクロニジンゲルを使用して、６週間試験（研究Ｃ）を行った。クロニジンの所定の単位用量をもたらすのに十分量の局所ゲルを患者が患部領域に塗布し、クロニジン用量／日の総ｍｇ量を２週間ごとに、次のプロトコルに記載するように１日当たりの塗布回数を変えることにより増やした。
【０１０５】
１週目および２週目：
１脚当たりクロニジン約０．３１ｍｇの単位用量をもたらすのに十分な量のゲルを、クロニジン１．２５ｍｇの総１日用量が提供されるように、１日２回適用した。
【０１０６】
３週目および４週目：
１脚当たりクロニジン約０．３１ｍｇの単位用量をもたらすのに十分な量のゲルを、クロニジン１．８７５ｍｇの総１日用量が提供されるように、約８時間の間隔をおいて１日３回適用した。
【０１０７】
５週目および６週目：
１脚当たりクロニジン約０．３１ｍｇの単位用量をもたらすのに十分な量のゲルを、クロニジン２．５ｍｇの総１日用量が提供されるように、約６時間の間隔をおいて１日４回適用した。
【０１０８】
個々人および平均ＮＧＰＳならびに疼痛緩和結果データを、表３に示す。
【０１０９】
【表３】
0004901042.tif 000004
【０１１０】
左右の脚下部に疼痛性糖尿病性ニューロパシーを有する患者１０人全てで、疼痛スコアの低下および緩和スコアの上昇が報告された。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明によるクロニジン約３ｍｇおよび約６ｍｇ／日の１日総用量をもたらす単位用量中で塗布されたクロニジンを０．１％含有する水性ゲルを局所塗布後のクロニジン血漿濃度をナノグラム／ミリリットルで示すグラフである。
【図１】
0004901042.tif 000005