(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004890710.tif 000013
［式Ｉ中、Ｙ及びＸは水素であり、Ｒは、ヒドロキシ、ハロ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＲ１及びＣＯ２Ｒ２からなる群より選択され、前記Ｒ１はアルキル、アリール、アルカリール及びＮＨ２からなる群より選択され、Ｒ２はアルキル、アリール及びアラルキルからなる群より選択される。］
及び式ＩＩ：
【化２】
0004890710.tif 000014
［式ＩＩ中、ＸはＮＨ２であり、Ｒは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＲ１及びＣＯ２Ｒ２からなる群より選択され、前記Ｒ１はアルキル、アリール、アルカリール及びＮＨ２からなる群より選択され、Ｒ２はアルキル、アリール及びアラルキルからなる群より選択される。］
によって表される化合物及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
ＸがＨ、ＹがＨ、かつＲがＢｒである式Ｉによって表される請求項１の化合物。
【請求項３】
ＸがＨ、ＹがＨ、かつＲがＣＮである式Ｉによって表される請求項１の化合物。
【請求項４】
ＸがＨ、ＹがＨ、かつＲがＣＯ２Ｒ２である式Ｉによって表される請求項１の化合物。
【請求項５】
ＸがＨ、ＹがＨ、かつＲがＮＯ２である式Ｉによって表される請求項１の化合物。
【請求項６】
ＸがＨ、ＹがＨ、かつＲがＮＨ２である式Ｉによって表される請求項１の化合物。
【請求項７】
ＸがＮＨ２、かつＲがＨである式ＩＩによって表される請求項１の化合物。
【請求項８】
ＸがＮＨ２、かつＲがＣＮである式ＩＩによって表される請求項１の化合物。
【請求項９】
ＸがＮＨ２、かつＲがＣＯ２Ｒ２である式ＩＩによって表される請求項１の化合物。
【請求項１０】
ＸがＮＨ２、かつＲがＣＯＮＨ２である式ＩＩによって表される請求項１の化合物。
【請求項１１】
ＸがＮＨ２、かつＲがＣＯＣ６Ｈ５である式ＩＩによって表される請求項１の化合物。
【請求項１２】
少なくとも１つの請求項１の化合物からなる鎮痛剤。
【請求項１３】
少なくとも１つの請求項１の化合物からなる免疫調節剤。
【請求項１４】
少なくとも１つの請求項１の化合物からなる薬物乱用治療剤。
【請求項１５】
前記薬物乱用にコカインまたはメトアンフェタミン乱用が含まれる請求項１４の薬物乱用治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
連邦政府の資金援助を受けて行われた研究または開発
本発明は米国国立薬物乱用研究所から助成金ＤＡ０８８８３を受けてなされた。
【０００２】
技術分野
本発明は、一定のピリドモルフィナン及びチエノモルフィナン化合物に関し、より具体的にはナルトレキソンから誘導されるピリドモルフィナン及びチエノモルフィナン化合物に関する。本発明の化合物はδ受容体で高いアンタゴニスト活性を示す。さらにまた本発明の様々な化合物はμアゴニスト性を有する。本発明の化合物は、特に、痛みを持つ患者を処置するための鎮痛剤として、また、μアゴニストに対する耐性及び依存性の進展を調節し、乱用薬物の行動への影響を調節するための薬物、及び免疫調節効果を誘発するための薬物として有用である。
【０００３】
発明の背景
オピオイド受容体は、モルヒネ及び関連オピオイド薬の鎮痛作用及び他の薬理作用を媒介するＧタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属する。かつてオピオイド結合部位は１種類しか存在しないと考えられていた。現在では、μ、δ及びκ受容体と呼ばれる少なくとも３つの異なるオピオイド受容体サブタイプが中枢神経系と末梢に存在することが、確立されている。ヒトμ、δ及びκ受容体はクローニングされ、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーに属することが明らかにされている。
３つの異なるオピオイド受容体タイプμ、δ及びκの存在は、これら３つのオピオイド受容体がマウス、ラット及びヒトｃＤＮＡから最近クローニングされたことによって裏付けられる。これら３つのオピオイド受容体タイプはいずれもヒト脳または脊髄組織に位置し、それぞれ痛みの媒介に役割を果たしている。オピエートは痛みの処置に広く使用され、利用できる鎮痛剤のなかでは最も有効である。現在、強力な鎮痛剤として処方されているモルヒネとその類似体はμ選択的リガンドである。これらの医薬の一般的投与は、呼吸抑制、胃腸運動の抑制、耐性と身体依存の発生などといった副作用による制約を受ける。
【０００４】
これらオピオイド受容体サブタイプのそれぞれについて強力かつ選択的なアンタゴニストリガンド及びアゴニストリガンドを開発することは、それらのリガンドが薬理学的ツールとして、また治療薬として潜在的に有用であることから、長年、医化学者の目標になっている。オピオイドδリガンドは治療に役立つ可能性が高いため、近年は、μ、δ及びκ受容体のなかでも、δ受容体を介して作用するアンタゴニストリガンド及びアゴニストリガンドの開発が、研究の焦点になっている。δ選択的アゴニストが呼吸抑制や身体依存などの副作用を持たない鎮痛薬として潜在的に有用でありうることは、様々な研究によって示唆されている。δ受容体の選択的アンタゴニストは、コカイン及びメトアンフェタミン類などの乱用薬物の作用に対して調節効果を示すと共に、免疫調節効果も示すことが明らかにされている。さらにまた、齧歯動物を使った最近の研究により、δオピオイドアンタゴニストは、μオピオイド抗侵害受容作用を妨害することなくモルヒネなどのμアゴニストに対する耐性及び依存性の発生を妨げる能力を持つことも実証されている。
【０００５】
ナルトレキソンから合成的に誘導された数多くのリガンドはδ受容体に対して有意な選択性を示すことが見出されている。なかでもインドロモルフィナン化合物、ナルトリンドールは、δ選択的アンタゴニストリガンドとして現在広く使用されており、また、その５’−イソチオシアネート誘導体、ベンゾフラン類似体、及び（Ｅ）−７−ベンジリデンナルトレキソンなどといった他のリガンドは、δオピオイド受容体サブタイプの薬理学的特徴づけに役立っている。
サブタイプ選択的非ペプチドオピオイドリガンドを開発する努力は現在も続けられている。
【０００６】
発明の要約
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化３】
0004890710.tif 000002
【０００８】
及び式ＩＩ：
【０００９】
【化４】
0004890710.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｙ、Ｘ及びＲは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、ハロ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＲ１及びＣＯ２Ｒ２からなる群より、それぞれ独立して選択され、前記Ｒ１はアルキル、アリール、アラルキル及びＮＨ２からなる群より選択され、Ｒ２はアルキル、アリール及びアラルキルからなる群より選択される。ただし式ＩにおけるＹ、Ｘ及びＲの少なくとも１つは水素以外であるものとする］
によって表される化合物及び医薬的に許容できるその塩に関する。
また本発明は、痛みを持つ患者の処置であって、上記化合物の少なくとも１つを、痛み処置有効量、前記患者に投与することからなる処置に関する。
【００１１】
本発明のさらなる一態様は、免疫調節剤を必要とする患者の処置であって、上記化合物の少なくとも１つを、免疫調節有効量、前記患者に投与することからなる処置に関する。
本発明のさらにもう一つの態様は、薬物乱用患者の処置であって、上記化合物の少なくとも１つを、薬物乱用の処置に有効な量、投与することからなる処置に関する。
本発明のもう一つの態様は、μアゴニストに対する依存または耐性に苦しんでいる患者の処置であって、上記化合物の少なくとも１つを、μアゴニスト（例えばモルヒネ）に対する耐性または依存性を調節するのに有効な量、前記患者に投与することからなる処置に関する。
上記以外の本発明の目的及び利点は以下の詳細な説明から当業者にはすぐに明らかになるだろう。以下の詳細な説明では、考えられる発明の最良の実施形態を例示することのみを目的として、本発明の好ましい態様を提示し説明する。本発明には他の異なる実施形態も可能であり、本発明の細部のいくつかに、本発明から逸脱することなく、種々の自明な点で変形を施しうることは、理解されるとおりである。したがって以下の説明は、本質的に単なる例示であって、制限事項ではないとみなすべきである。
【００１２】
発明実施の最良な種々の形態
本発明の化合物は、以下の式：
【００１３】
【化５】
0004890710.tif 000004
【００１４】
及び：
【００１５】
【化６】
0004890710.tif 000005
【００１６】
［式中、Ｙ、Ｘ及びＲは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＲ１、及びＣＯ２Ｒ２からなる群よりそれぞれ独立して選択され、前記Ｒ１はアルキル、アリール、アラルキル及びＮＨ２からなる群より選択され、Ｒ２はアルキル、アリール及びアラルキルからなる群より選択される。ただし式ＩにおけるＹ、Ｘ及びＲの少なくとも１つは水素以外であるものとする］
によって表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩である。
アルキル基は典型的には１〜約６個の炭素原子、より典型的には１〜約３個の炭素原子を含有し、直鎖、分枝鎖または環状の飽和脂肪族炭化水素基であることができる。
適切なアルキル基の例としてはメチル、エチル及びプロピルなどが挙げられる。分岐アルキル基の例としてはイソプロピル及びｔ−ブチルなどが挙げられる。適切な環状脂肪族基の例は典型的には３〜６個の炭素原子を含有し、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどが挙げられる。アリール基の例はフェニル及びナフチルである。アラルキル基の例としては、ベンジルなどのフェニルＣ１−３アルキルが挙げられる。
【００１７】
本発明化合物の医薬的に許容できる塩には、医薬的に許容できる無機酸、有機酸、無機塩基及び有機塩基から誘導される塩が包含される。適切な酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びベンゼンスルホン酸などが挙げられる。適当な塩基から誘導される塩には、ナトリウムなどのアルカリ及びアンモニウムが含まれる。
式Ｉによって表される好ましい本発明化合物は水素以外のＲ成分を含有する。式ＩＩによって表される好ましい本発明化合物はＸ置換基としてＮＨ２を含有する。
【００１８】
以下に、本発明化合物の具体例をいくつか挙げる。
５’−ブロモ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（本明細書では７ｂともいう）
５’−シアノ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（本明細書では７ｃともいう）
５’−カルボエトキシ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（本明細書では７ｄともいう）
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−５’−ニトロピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（本明細書では７ｅともいう）
５’−アミノ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（本明細書では７ｆともいう）
５’−アミノ−４’−シアノ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシチエノ［２’，３’：７，６］モルフィナン（本明細書では８ａともいう）
５’−アミノ−４’−カルボメトキシ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシチエノ［２’，３’：７，６］モルフィナン（本明細書では８ｂともいう）
５’−アミノ−４’−カルボエトキシ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシチエノ［２’，３’：７，６］モルフィナン（本明細書では８ｃともいう）
５’−アミノ−４’−ベンジルオキシカルボニル−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシチエノ［２’，３’：７，６］モルフィナン（本明細書では８ｄともいう）
５’−アミノ−４’−アミノカルボニル−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシチエノ［２’，３’：７，６］モルフィナン（本明細書では８ｅともいう）
５’−アミノ−４’−ベンゾイル−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシチエノ［２’，３’：７，６］モルフィナン（本明細書では８ｆともいう）。
【００１９】
式Ｉによって表される本発明の化合物は、下記スキーム１に示すように、例えば置換アクロレインとの縮合により、ナルトレキソンから合成することができる。
例えば５’−ブロモ−、５’−シアノ、及び５’−カルボエトキシピリドモルフィナン（以下、７ｂ〜ｄという）は、ナルトレキソンとの縮合反応（スキーム１）に２−ブロモ、２−シアノ、または２−カルボエトキシ−３−（ジメチルアミノ）アクロレインを使用することによって合成した。
本発明のピリドモルフィナン類の合成に使用されるアクロレイン中間体の製造方法は既知である。例えば、Ｇａｉｓら「電子供与基及び電子受容基を持つアセチレン類」Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１９６９，５２，２６４１−２６５７には、２−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）アクロレインの製造方法が記載されている。Ｒｅｉｃｈａｒｄｔら「アセトニトリルのビルスマイヤーホルミル化反応」１９７０，５３８には、２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクロレインの製造方法が開示されている。Ｋｉｍら「５，７−ジカルボキシ−２，１−ベンゾイソオキサゾリン−３−オンの新規合成法」Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９８５，２２，１２７−１２８には、２−カルボエトキシ−３−（ジメチルアミノ）アクロレインの製造方法が記載されている。
また、以下に７ｅ及び７ｆと呼ぶ化合物は、Ｔｏｈｄａら「電子欠乏性ピリドン誘導体への求核反応Ｘ．アンモニア存在下にケトンまたはアルデヒドを用いる１−メチル−３，５−ジニトロ−２−ピリドンの環変換反応による３−ニトロピリジン類のワンポット合成」Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９９０，６３，２８２０−２８２７に記載の方法に変更を加えて、３，５−ジニトロ−１−メチル−２−ピリドンを使用してニトロピリジン化合物を製造し、そこからニトロ化合物７ｅを製造し、それをアミン７ｆに還元することによって合成した。
【００２０】
【化７】
0004890710.tif 000006
【００２１】
式ＩＩによって表される本発明の化合物は、下記スキーム２に示すように、塩基の存在下に活性メチレンニトリル及び元素状硫黄との縮合により、ナルトレキソンから合成することができる。これはＧｅｗａｌｄら「活性メチレンニトリル、カルボニル化合物及び硫黄からの２−アミノチオフェン類」Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６６，９９，９４−１００に記載されているチオフェン類を合成するための反応スキームに変更を加えたものである。
【００２２】
【化８】
0004890710.tif 000007
【００２３】
本発明をさらに例証するため、以下に非制限的な例を挙げる。
【００２４】
実施例１
５’−ブロモ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（７ｂ）の製造
氷酢酸（１５ｍＬ）中のナルトレキソン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）アクロレイン（１．０４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（０．９２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン大気下で３日間、加熱還流した。減圧下で酢酸を除去し、残渣を水で処理し、得られた混合物を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性にした。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、まずＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９９．５：０．５）、次にＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９９：０．５：０．５）を溶出液とするシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、７ｂ（０．２１２ｇ）を得た。融点：２６６−２６８℃（分解）。ＴＬＣ：Ｒｆ０．４３（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，９５：５：０．５）。
【００２５】
実施例２
５’−シアノ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（７ｃ）の製造
氷酢酸（１５ｍＬ）中のナルトレキソン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アクロレイン（０．７３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（０．９２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン大気下で３日間、加熱還流した。減圧下で酢酸を除去し、残渣を水で処理し、得られた混合物のｐＨを濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で８に調節した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８．５：１．０：０．５）を溶出液とするシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、７ｃ（０．１４２ｇ）を得た。融点：１５２−１５８℃（分解）。ＴＬＣ：Ｒｆ０．２１（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，９５：５：０．５）。
【００２６】
実施例３
５’−カルボキシエトキシ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（７ｄ）の製造
氷酢酸（１５ｍＬ）中のナルトレキソン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、２−カルボエトキシ−３−（ジメチルアミノ）アクロレイン（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（０．９２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン大気下で３０時間、加熱還流した。減圧下で酢酸を除去し、残渣を水で処理し、得られた混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８〜９に調節した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９８．５：１．０：０．５）を溶出液とするシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、７ｄ（０．５０３ｇ）を得た。融点：１３８−１４５℃（分解）。ＴＬＣ：Ｒｆ０．２９（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，９５：５：０．５）。
【００２７】
実施例４
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−５’−ニトロピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（７ｅ）の製造
２Ｍアンモニアメタノール溶液（２００ｍＬ）中のナルトレキソン（４．２６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、１−メチル−３，５−ジニトロピリジン−２−オン（２．９９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、７０℃で２４時間、加熱還流した。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣を最小量のＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルでスラリー状にした。乾燥したスラリーをシリカカラムの上に載せ、０．１、０．２、０．３、０．４及び１．５％のＭｅＯＨを含むＣＨＣｌ３で溶出した。生成物を含む画分を集めて減圧下で溶媒を除去することにより、７ｅ（３．０１ｇ）を得た。融点：１１７〜１２５℃で軟化し発泡、１４２〜１５６℃で分解。ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，９５：５：０．５）。
【００２８】
実施例５
５’−アミノ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナン（７ｆ）の製造
上記ニトロピリジン（２．９ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を温ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解した。その溶液にアルゴン大気下で１０％パラジウム−炭素（０．９０ｇ）を加え、その混合物をパール振とう機中、５０ｐｓｉで２４時間水素化した。その混合物をアルゴン下でセライト層を通して、ろ過した。減圧下で溶媒を除去することにより、２．６７ｇのアミノ化合物７ｆを純粋な生成物として得た。融点：２０２−２０４℃（分解）。ＴＬＣ：Ｒｆ０．３４（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９：１）。
【００２９】
実施例６
５’−アミノ−４’−シアノ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシチエノ［２’，３’：７，６］モルフィナン（８ａ）の製造
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のナルトレキソン（１．７０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（０．３３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び硫黄（０．１６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にモルホリン（０．５ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を滴下処理し、室温で２４時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で摩砕した。水不溶性の生成物をろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥した。粗生成物を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９５：５）を溶出液とするシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、８ａ（０．５６ｇ）を得た。融点：２０８〜２１２℃（分解）。ＴＬＣ：Ｒｆ０．５３（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９：１）。
【００３０】
実施例７
５’−アミノ−４’−カルボメトキシ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシチエノ［２’，３’：７，６］モルフィナン（８ｂ）の製造
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のナルトレキソン（１．７０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸メチル（０．４４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及び硫黄（０．１６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に室温でモルホリン（０．５ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を滴下処理し、得られた混合物を終夜還流した。その混合物を室温に冷却し、得られた固体をろ過によって集めた。粗生成物を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９８：２）を溶出液とするシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、８ｂ（０．８４ｇ）を得た。融点：１８９〜１９１℃（分解）。ＴＬＣ：Ｒｆ０．５１（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９：１）。
【００３１】
実施例８
５’−アミノ−４’−カルボエトキシ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシチエノ［２’，３’：７，６］モルフィナン（８ｃ）の製造
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のナルトレキソン（１．７０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（０．８ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）及び硫黄（０．２４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に室温でモルホリン（０．８７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴下処理し、得られた混合物を終夜還流した。その混合物を室温に冷却し、氷水混合物（５００ｍＬ）に注いだ。得られた固体をろ過によって集めた。粗生成物を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９９：１）を溶出液とするシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、８ｃ（１．１ｇ）を得た。融点：１８９〜１９１℃（分解）。ＴＬＣ：Ｒｆ０．５７（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９：１）。
【００３２】
実施例９
５’−アミノ−４’−ベンジルオキシカルボニル−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシチエノ［２’，３’：７，６］モルフィナン（８ｄ）の製造
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のナルトレキソン（１．７０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸ベンジル（１．３１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び硫黄（０．２４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に室温でモルホリン（０．６６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を滴下処理し、得られた混合物を８０℃で２４時間、加熱還流した。その反応混合物を室温に冷却し、氷水混合物に注いだ。得られた固体をろ過によって集め、水で洗浄し、乾燥した。粗生成物を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９９：１）を溶出液とするシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、８ｄ（１．１６ｇ）を得た。融点：２０８〜２１２℃（分解）。ＴＬＣ：Ｒｆ０．６９（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９：１）。
【００３３】
実施例１０
５’−アミノ−４’−アミノカルボニル−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシチエノ［２’，３’：７，６］モルフィナン（８ｅ）の製造
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のナルトレキソン（１．７０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、シアノアセトアミド（０．６３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び硫黄（０．２４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に室温でモルホリン（０．６６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を滴下処理し、得られた混合物を２４時間、還流した。室温に冷却した後、その反応混合物を氷水混合物に注いだ。得られた固体をろ過によって集め、ＣＨＣｌ３に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄、次に水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９５：５）を溶出液とするシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、８ｅ（０．８２ｇ）を得た。融点：２５０〜２６４℃（分解）。ＴＬＣ：Ｒｆ０．３９（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９：１）。
【００３４】
実施例１１
５’−アミノ−４’−ベンゾイル−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシチエノ［２’，３’：７，６］モルフィナン（８ｆ）の製造
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のナルトレキソン（１．７０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ベンゾイルアセトニトリル（０．７２５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び硫黄（０．２４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に室温でモルホリン（０．６６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を滴下処理し、得られた混合物を２４時間、還流した。その反応混合物を冷却し、氷水混合物に注いだ。得られた固体をろ過によって集め、水で洗浄し、乾燥した。粗生成物を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９９：１）を溶出液とするシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、８ｆ（０．５２ｇ）を得た。融点：１９０〜１９４℃（分解）。ＴＬＣ：Ｒｆ０．６１（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，９：１）。
【００３５】
実施例１２
生物学的評価
放射性リガンド結合アッセイ：［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（１〜３ｎＭ）を使ってμ結合部位を標識した。ラット細胞膜は、ポリトロンにより１０ｍＬ／脳の氷冷１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）中でホモジナイズした部分融解凍結ラット脳を用いて、毎日調製した。次に、細胞膜を３０，０００ｇで１０分間遠心分離し、遠心分離後に氷冷緩衝液に再懸濁する操作を２回行った。２回目の遠心分離後に、細胞膜を２５℃の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）（５０ｍＬ／脳）に再懸濁した。インキュベーションは、プロテアーゼ阻害剤カクテル（ＰＩＣ）と共に、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２５℃で２時間行った。非特異的結合は２０μＭのレバロルファンを用いて決定した。［３］ＤＡＤＬＥ（２ｎＭ）とラット脳細胞膜を使ってδ結合部位を標識した。ラット細胞膜は、ポリトロンにより１０ｍＬ／脳の氷冷１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）中でホモジナイズした部分融解凍結ラット脳を用いて、毎日調製した。次に、細胞膜を３０，０００ｇで１０分間遠心分離し、遠心分離後に氷冷緩衝液に再懸濁する操作を２回行った。２回目の遠心分離後に、細胞膜を２５℃の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）（５０ｍＬ／脳）に再懸濁した。インキュベーションは、１００ｍＭ塩化コリン、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、μ部位への結合を遮断するための１００ｎＭ  ＤＡＭＧＯ、及びＰＩＣを含む５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２５℃で２時間行った。非特異的結合は２０μＭのレバロルファンを用いて決定した。［３Ｈ］Ｕ６９，５９３（２ｎＭ）を使ってκ結合部位を標識した。モルモット脳細胞膜は、ポリトロンにより１０ｍＬ／脳の氷冷１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）中でホモジナイズした部分融解凍結モルモット脳を用いて、毎日調製した。次に、細胞膜を３０，０００ｇで１０分間遠心分離し、遠心分離後に氷冷緩衝液に再懸濁する操作を２回行った。２回目の遠心分離後に、細胞膜を２５℃の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）（７５ｍＬ／脳）に再懸濁した。インキュベーションは、１μｇ／ｍＬのカプトプリル及びＰＩＣを含む５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２５℃で２時間行った。非特異的結合は１μＭのＵ６９，５９３を用いて決定した。各３Ｈリガンドを８〜１０濃度の試験薬で２回置換した。化合物は、薬物希釈に先立って、１０％ＤＭＳＯを含む１０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）で、１ｍＭ溶液として調製した。薬物希釈は全て、１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを含む１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で行った。洗浄は全て、氷冷１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で行った。ＩＣ５０と傾き係数（Ｎ）は、プログラムＭＬＡＢ−ＰＣ（Ｃｉｖｉｌｉｚｅｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、メリーランド州ベセズダ）を使って得た。Ｋｉ値は等式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）に従って計算した。
【００３６】
ＧＰＩ及びＭＶＤ平滑筋標本でのバイオアッセイ。マウス輸精管及びモルモット回腸縦走筋層間神経叢条片の電気誘導平滑筋収縮を使用した。組織は体重２５〜４０ｇの雄ＩＣＲマウス及び体重２５０〜５００ｇの雄Ｈａｒｔｌｅｙモルモットから得た。組織を絹製縫合糸で金の鎖に結びつけ、３７℃の酸素化（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）クレブス重炭酸溶液（ＭＶＤの場合はマグネシウム非含有）を含む２０ｍＬ槽内で懸濁し、１５分間平衡させた。次に、張力１ｇ（ＭＶＤの場合は０．５ｇ）になるように前もって決定しておいた最適な長さに組織を引き伸ばし、１５分間平衡させた。０．１Ｈｚ、０．４ｍｓパルス（ＭＶＤの場合は２ｍｓパルス）及び最大上電圧にて、組織を白金線電極間で経壁刺激した。組織の影響を確定するために、ＤＰＤＰＥまたはＰＬ−０１７の初期用量反応曲線を各アッセイの開始時に作成して、各組織をそれ自身の対照として使用できるようにした。典型的な結果を与えない組織は使用しなかった。実験化合物は１４〜６０μＬの量で槽に添加した。アゴニストを３分間隔で累積的に槽に投入して、濃度応答曲線を作成した。次に、元の収縮高が回復するまで組織を新鮮な緩衝液で十分に洗浄した。１μＭの各化合物のアゴニスト効果を、槽への添加の１０分後の収縮高の阻害百分率として測定した。ＤＰＤＰＥ及びＰＬ−０１７に対するアンタゴニスト効果は、槽内で濃度１μＭの化合物と共に組織を３０分間インキュベートした後に測定した。次に、組織を新鮮な緩衝液で３０分間洗浄し、アゴニスト用量反応曲線を再び作成した。拮抗された用量反応曲線ＩＣ５０値を非拮抗ＩＣ５０値で割ることによって、用量反応曲線の右方向のシフトを計算した。ＩＣ５０値は２〜４つの組織の平均を表す。ＩＣ５０推定値とそれらの標準誤差は、コンピューターによる非線形最小二乗法を用いて決定した。
以下に議論する下記の生物学的結果を得た。
【００３７】
ピリドモルフィナン類のδ、μ及びκオピオイド受容体結合プロフィールを表１に、チエノモルフィナン類の同プロフィールを表２に示す。ＭＶＤ及びＧＰＩ平滑筋標本における標的化合物のオピオイドアンタゴニスト能及びオピオイドアゴニスト能を表３に記載する。５’−置換ピリドモルフィナン類はいずれも高い親和性（Ｋｉ＜１０ｎＭ）でδ受容体と結合する。本置換化合物は親化合物７ａと比較して結合能のわずかな低下を示すが、親化合物のδ選択的結合プロフィールは保っている。μ／δ及びκ／δ選択性比は異なる置換基によって異なる影響を受ける。５’位の臭素（７ｂ）はμ部位及びκ部位での相対的結合能を減少させることによってδ選択性を増加させる。一方、エステル化合物７ｄは、μ／δ選択性比は増加させたが、κ／δ選択性比は親化合物より低くなった。ブロモ化合物は結合アッセイにおいて最も強力であり最もδ選択性が高いばかりでなく、ＭＶＤにおいて最も強力なδアンタゴニストでもある（Ｋｅは３．１ｎＭ）。
【００３８】
チエノモルフィナンはいずれもδ受容体に高い親和性で結合する（Ｋｉ＜１４ｎＭ）。本化合物の大部分はμ部位にも、また特にκ部位にも、高い親和性で結合するので、結合選択性比は全般に低い。４’位（ＮＴＩ及びＢＮＴＩのインドール窒素位置に相当）の置換基は、置換基の立体的かさ高さが異なるにもかかわらず、δ受容体部位ではいずれも一様に許容される。興味深いことに、かさ高いベンジルエステル置換基を持つ化合物８ｄは、μ及びκ受容体における結合親和性の低下により、μ／δ及びκ／δ選択性比のわずかな改善を示す。また、この化合物はＭＶＤにおいて最も高いδアンタゴニスト活性を示し（Ｋｅは５．０ｎＭ）、ＧＰＩにおいて弱いアゴニスト活性を示す（１μＭ濃度で４０％阻害）。これらの結果は、これらの官能化フレームワークに置換基を導入することにより、δ受容体での結合能、並びに、アンタゴニスト能が増加し、かつ／またはμ及びκ受容体での結合能及び活性が低下することを示している。
表１    ラットまたはモルモット脳細胞膜におけるピリドモルフィナン類のオピオイド受容体結合親和性
【００３９】
【化９】
0004890710.tif 000008
【００４０】
【表１】
0004890710.tif 000009
【００４１】
ａμ部位への結合を遮断するために１００ｎＭ  ＤＡＭＧＯを用いたラット脳細胞膜における［３Ｈ］ＤＡＤＬＥ（１．３〜２．０ｎＭ）の置換。ｂラット脳細胞膜における［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（１．４〜２．０ｎＭ）の置換。ｃモルモット脳細胞膜における［３Ｈ］Ｕ６９，５９３（１．２〜２．２ｎｍ）の置換。ｄＡｎａｎｔｈａｎ，Ｓ．ら「ナルトレキソン由来のピリド−およびピリミドモルフィナン類の合成、オピオイド受容体結合および生物学的活性」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２（印刷中）から転載。
【００４２】
表２    ラットまたはモルモット脳細胞膜におけるチエノモルフィナン類のオピオイド受容体結合親和性
【００４３】
【化１０】
0004890710.tif 000010
【００４４】
【表２】
0004890710.tif 000011
【００４５】
ａμ部位への結合を遮断するために１００ｎＭ  ＤＡＭＧＯを用いたラット脳細胞膜における［３Ｈ］ＤＡＤＬＥ（１．３〜２．０ｎＭ）の置換。ｂラット脳細胞膜における［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（１．４〜２．０ｎＭ）の置換。ｃモルモット脳細胞膜における［３Ｈ］Ｕ６９，５９３（１．２〜２．２ｎｍ）の置換。
【００４６】
表３    ＭＶＤおよびＧＰＩ標本におけるピリド−およびチエノモルフィナン類のオピオイドアンタゴニスト能およびオピオイドアゴニスト能
【００４７】
【表３】
0004890710.tif 000012
【００４８】
ａアゴニストとしてＤＰＤＰＥを使用。ｂアゴニストとしてＰＬ−０１７を使用。ｃＫｅ（ｎＭ）＝［アンタゴニスト］／（ＩＣ５０比−１）。式中、ＩＣ５０比は、アンタゴニスト存在下でのアゴニストのＩＣ５０を同じ標本における対照ＩＣ５０で割った値である（ｎ＝３）。ｄアゴニスト活性、１μＭにおける収縮の阻害百分率。ｅ比較のために７ａに関するデータを含める。データは上記Ａｎａｎｔｈａｎらの論文より転載。ｆアゴニスト効果のためアンタゴニスト効果を決定できなかった。ｇＩＣ５０比は統計的に１と異ならなかった。
【００４９】
投与すべき本発明活性化合物の医薬的に許容できる有効量は、当該温血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢及び個々の状態、ならびに投与形態に依存する。
医薬組成物は経口型、非経口型、坐剤型、または処置すべき哺乳動物の血流中に本発明で使用される化合物を送達する他の形態であることができる。
本発明の化合物は、医薬関連用途に利用できる任意の通常手段により、個別の治療薬として、または複合治療薬の一部として、投与することができる。本発明の化合物は単独で投与することもできるが、一般的には選択した投与経路及び標準的な医薬実務に基づいて選択される医薬担体と共に投与することができる。
投与量はもちろん、例えば当該薬剤の薬力学的特徴とその投与形態及び投与経路、受容者の年齢、健康状態及び体重、症状の性質及び程度、併用処置の種類、処置の頻度、所望する効果などといった既知の要因に依存して変動する。活性成分の一日量は体重１キログラム（ｋｇ）あたり約０．００１〜１０００ミリグラム（ｍｇ）であると予想することができ、好ましい用量は０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇである。
剤形（投与に適した組成物）は典型的には１単位につき約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。これらの医薬組成物には、通常、当該組成物の全重量に対して約０．５〜９５重量％の量の活性成分が含まれるだろう。
【００５０】
活性成分は、カプセル剤、錠剤及び散剤などの固体剤形またはエリキシル剤、シロップ剤及び懸濁剤などの液体剤形で経口投与することができる。また、滅菌液体剤形で非経口投与することもできる。活性成分は鼻腔内投与（点鼻剤）または吸入投与することもできる。例えばパッチ機構または軟膏による経皮投与などといった他の剤形も潜在的に可能である。
ゼラチンカプセル剤は、活性成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの担体粉末とを含有する。同様の希釈剤を使って圧縮錠を製造することができる。錠剤とカプセル剤は共に、何時間にもわたって薬物が連続的に放出されるように、徐放剤として製造することができる。圧縮錠は、不快な味を遮蔽し、当該錠剤を周囲の環境から保護するために、糖衣錠またはフィルムコート錠にするか、または胃腸路での選択的崩壊が起こるように腸溶コーティングを施すことができる。
経口投与用液体剤形は患者が受け入れやすいように着色剤及び着香剤を含有することができる。
【００５１】
一般に、水、適切な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液及び関連糖溶液、ならびにグリコール類（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）は、非経口溶液剤に適した担体である。非経口投与用の溶液剤は活性成分の水溶性塩、適切な安定剤、所望により緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの酸化防止剤は、単独でも、併用しても、適切な安定剤である。クエン酸とその塩及びＥＤＴＡナトリウムも使用される。また、非経口溶液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、及びクロロブタノールなどの保存剤を含有してもよい。
適切な医薬担体はこの分野の標準的参考資料であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【００５２】
本発明化合物の投与に有用な医薬剤形は以下のように例示することができる。
カプセル剤
標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルに、それぞれ１００ｍｇの活性成分粉末、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセル剤を製造する。
軟ゼラチンカプセル剤
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化性油中に活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプを使ってゼラチンに注入することにより、１００ｍｇの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成させる。得られたカプセルを洗浄し、乾燥する。
錠剤
投与単位が活性成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ、及びラクトース９８．８ｍｇになるように、従来の方法により、多数の錠剤を製造する。口当たりを良くしたり吸収を遅らせたりするために、適当なコーティングを施してもよい。
【００５３】
本明細書に提示し説明した態様の他にも、本発明の様々な変形例が、上記の説明から当業者には明らかになるだろう。それらの変形例も本願特許請求の範囲に包含されるものとする。
上記の開示には、当業者による本願発明の実施を可能とするのに必須であると考えられる情報の全てが含まれている。引用した特許出願からはさらなる有用情報を得ることができるので、これらの引用文献は参照により完全な形で本明細書に組み入れられるものとする。
上述した本発明の説明は本発明を例示し説明するものである。また、上記の開示は本発明の好ましい実施形態だけを提示し、説明するものであるが、本発明は様々な他の組み合わせ、変形例及び環境でも使用することができ、本明細書に述べる発明概念の範囲内で、上記の教示内容及び／または関連分野の技術または知識に見合った変更または修飾を加えることができると理解すべきである。さらに上記の実施形態は、発明実施の最良の形態を説明し、当業者が上記の実施形態または他の変形例で、本発明の具体的応用または用途に応じて必要な種々の変更を加えて、本発明を利用できるようにすることも、目的としている。したがって、上記の説明は本発明を本明細書に開示した形態に限定することを意図するものではない。また、本願特許請求の範囲は代替的実施形態を包含すると解釈されるものとする。