(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とする、シスプラチンが有する抗腫瘍作用を増強させることを特徴とする、抗腫瘍作用増強剤であって、該Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドからなる群より選ばれる化合物および／またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である抗腫瘍作用増強剤。
【請求項２】
Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である、請求項１記載の抗腫瘍作用増強剤。
【請求項３】
Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物と製薬上許容されうる担体を含む、シスプラチンが有する抗腫瘍作用を増強させることを特徴とする、抗腫瘍作用増強用医薬組成物であって、該Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドからなる群より選ばれる化合物および／またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である抗腫瘍作用増強用医薬組成物。
【請求項４】
Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である、請求項３記載の抗腫瘍作用増強用医薬組成物。
【請求項５】
Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物と、シスプラチン、ならびに製薬上許容されうる担体を含む、腫瘍治療用医薬組成物であって、該Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドからなる群より選ばれる化合物および／またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である腫瘍治療用医薬組成物。
【請求項６】
Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である、請求項５記載の腫瘍治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とする、抗腫瘍剤が有する抗腫瘍作用を増強させることを特徴とする抗腫瘍作用増強剤に関するものである。
背景技術
悪性腫瘍の治療には、外科療法、化学療法および放射線療法等がある。そして近年、化学療法に使用される薬剤の開発および外科的技術等の進歩により、その治療方法は確実に進歩を遂げている。また、抗腫瘍剤の投与法には単独投与法（連続、間欠、短期大量）と多剤併用投与法、手術・放射線療法との複合投与法、局所投与法（腫瘍灌流法、動脈内投与法、体腔内投与法）、全身投与法等がある。抗腫瘍剤の投与は、癌の原発部位、薬剤感受性、転移の有無、抗腫瘍剤の作用メカニズム等に基づき、癌腫に応じて独自の複合治療法が検討されている。
しかし一般には、抗腫瘍剤による悪性腫瘍の治療においては副作用の問題を切り離すことができない。
たとえば、アルキル化剤では、造血幹細胞の減少・骨髄低形成等の骨髄毒性、消化管毒性等、代謝拮抗薬では、骨髄毒性、消化管毒性、肝障害等、抗癌性抗生物質では、心毒性、血液毒性、肺毒性（肺線維症）等、植物由来抗癌剤では、神経毒性、骨髄毒性等、白金錯体化合物では、腎障害、消化管毒性等（特に、シスプラチンでは腎毒性が懸念され、大量の水分を摂取することで、腎臓への障害を軽減している。）が代表的な副作用として挙げられる。
そして、急性の副作用として、強い悪心・嘔吐、下痢、アレルギー反応、口内炎、発熱（４０℃以上）、頻脈・不整脈、血圧低下が生じた場合には抗腫瘍剤の減量・中止が行われる。また、慢性の副作用・臓器障害として、骨髄障害、重傷感染症、肝障害、フィブリノゲン低下、肺所見異常、心不全の兆候、腎障害、神経症状が現われた場合は、抗腫瘍剤の投与は完全に中止される。
上記のようにこれらの副作用は、抗腫瘍剤の投与量を制限する因子となっており、効果がありながら副作用のために投与量を下げる、あるいは投薬を中止せざるをえないことが大きな問題となっている。
また、悪性腫瘍の治療に抗腫瘍剤の併用も選択される療法の一つであるが、これまでの抗腫瘍剤同士の併用では一般に骨髄抑制を増強する等の副作用が生じるため患者の状態を常に観察しながら減量する等用量に関する厳格な注意が必要となる。さらに、特定の抗腫瘍剤同士の併用においても、例えば、シクロフォスファミドまたはイホスファミドとペントスタチンとでは心毒性が、フルオロウラシル系薬剤とソリブジン（抗ウイルス剤）とでは骨髄障害が、ビンカアルカロイド系薬剤と白金錯体化合物では神経障害が、ビンカアルカロイド系薬剤とマイトマイシンＣとでは呼吸障害が特に注意を要する副作用として発現する等、単独投与と同様に副作用の問題がある。
最近では、抗腫瘍剤の投薬前後や投薬中に抗腫瘍効果の増強あるいは副作用の軽減を目的として、抗腫瘍剤に影響を与える他の薬剤を投与する試みが行われ始めている（たとえば、フルオロウラシルとロイコボリン、フルオロウラシルとチミジン、テガフールとウラシルの配合剤（ＵＦＴ）、フルオロウラシルの投与に先立つメトトレキセートの投与等）。
しかし、これらの試みにおいてもまだ十分な悪性腫瘍に対する治療効果を得ているとはいえない。
一方、Ｒｈｏは種々の細胞膜受容体からシグナルを受けて活性化され、活性化されたＲｈｏはアクトミオシン系を介して平滑筋収縮、細胞運動、細胞接着、細胞の形態変化、細胞増殖等の多彩な細胞現象の分子スイッチとして機能していることが明らかにされている。そして、Ｒｈｏを介する情報伝達経路の下流に存在するＲｈｏキナーゼがＲｈｏによる上記細胞現象の応答に重要な役割を果たしていることが明らかにされつつある。
また、近年Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物として、後述する一般式（Ｉ）により表される化合物が報告されている（ＷＯ９８／０６４３３号）。また、ある種のイソキノリンスルホンアミド誘導体およびイソキノリン誘導体もＲｈｏキナーゼ阻害活性を有することが報告されている（ＷＯ９８／０６４３３号およびＮａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８５（１）Ｓｕｐｐｌ．Ｒ２１９（１９９８））。更にエタクリン酸、４−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸等のある種のビニルベンゼン誘導体や桂皮酸誘導体がＲｈｏキナーゼ阻害活性を有することを報告している（ＷＯ００／５７９１４号、特開２０００−４４５１３号）。
これらのＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物の医薬用途はＷＯ９８／０６４３３号に開示され、広く高血圧症治療薬、狭心症治療薬、脳血管攣縮抑制薬、喘息治療薬、末梢循環障害治療薬、早産予防薬、動脈硬化症治療薬、抗癌薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬、抗ＡＩＤＳ薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬、避妊薬、消化管感染予防薬として有用である旨の記載が認められる。
さらに、一般式（Ｉ）により表される化合物は、強力で持続性のある高血圧症治療薬、狭心症治療薬、腎および末梢循環障害治療薬、脳血管攣縮抑制薬等の冠・脳・腎および末梢動脈等の循環器系用疾患予防・治療剤として、さらに、喘息治療薬として有用であることが既に公知である（特開昭６２−８９６７９号、特開平３−２１８３５６号、特開平４−２７３８２１号、特開平５−１９４４０１号、特開平６−４１０８０号およびＷＯ９５／２８３８７号等）。
また、上記ＷＯ９８／０６４３３号記載のイソキノリンスルホンアミド誘導体は、血管拡張剤、高血圧症治療剤、脳機能改善剤、抗喘息剤、心臓保護剤、血小板凝集阻害剤、精神症候治療剤、抗炎症剤、過粘性症候群治療または予防剤、緑内障治療剤、眼圧低下剤、脳血栓における運動麻痺の改善剤、ウィルス感染症予防治療剤および転写調節因子阻害剤として有用であることが公知である（特開昭５７−２００３６６号、特開昭６１−２２７５８１号、特開平２−２５６６１７号、特開平４−２６４０３０号、特開平６−５６６６８号、特開平６−８０５６９号、特開平６−２９３６４３号、特開平７−４１４２４号、特開平７−２７７９７９号、ＷＯ９７／２３２２２号、特開平９−２２７３８１号、特開平１０−４５５９８号および特開平１０−８７４９１号）。
更に、上記文献（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８５（１）Ｓｕｐｐｌ．Ｒ２１９（１９９８））記載のイソキノリン誘導体は、血管攣縮による脳組織障害の予防・治療剤として有用であることが既に公知である（ＷＯ９７／２８１３０号）。
したがって、ＲｈｏやＲｈｏキナーゼが腫瘍形成や癌細胞の浸潤・転移の誘導に関与していること、またＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が抗腫瘍剤として有用であることが明らかにされている。
しかしながら、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が他の抗腫瘍剤の抗腫瘍作用を増強させる旨の報告はなされていない。
発明の開示
本発明は上記の問題点を解決しようとするものであり、その目的は抗腫瘍剤が有する抗腫瘍作用を増強させ、抗腫瘍剤との併用が可能でその投与量を減量することができ、十分な効果の提供および／または副作用の軽減も可能となる抗腫瘍作用増強剤を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、抗腫瘍剤が有する抗腫瘍作用を増強させ、抗腫瘍作用増強剤として有用であることを見出して本発明を完成するに至った。
したがって、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物は、抗腫瘍剤と併用させることで抗腫瘍剤の投与量を減量することができ、しかも十分な効果の提供および／または副作用の軽減も可能となる。
即ち、本発明は以下のとおりである。
（１）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とする、抗腫瘍剤が有する抗腫瘍作用を増強させることを特徴とする、抗腫瘍作用増強剤。
（２）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（Ｉ）
0005000831.tif 000002
〔式中、Ｒａは式
0005000831.tif 000003
〔式（ａ）および（ｂ）中、Ｒは水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示すか、あるいは式
0005000831.tif 000004
（式中、Ｒ６は水素、アルキルまたは式：−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８、Ｒ９は同一または異なって水素、アルキル、アラルキルまたはフェニルを示す。）を示し、Ｒ７は水素、アルキル、アラルキル、フェニル、ニトロまたはシアノを示す。または、Ｒ６とＲ７は結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。）を示す。
Ｒ１は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
または、ＲとＲ１は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。
Ｒ２は水素またはアルキルを示す。
Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって水素、アルキル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、シアノ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ・ジアルキルカルバモイルまたはアジドを示す。
Ａは式
0005000831.tif 000005
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、Ｒ１０とＲ１１は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ０または１〜３の整数を示す。）を示す。
式（ｃ）中、Ｌは水素、アルキル、アミノアルキル、モノ・ジアルキルアミノアルキル、テトラヒドロフルフリル、カルバモイルアルキル、フタルイミドアルキル、アミジノを示すか、あるいは式
0005000831.tif 000006
（式中、Ｂは水素、アルキル、アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、α−アミノベンジル、フリル、ピリジル、フェニル、フェニルアミノ、スチリルまたはイミダゾピリジルを示す。
Ｑ１は水素、ハロゲン、水酸基、アラルキルオキシまたはチエニルメチルを示す。
Ｗはアルキレンを示す。
Ｑ２は水素、ハロゲン、水酸基またはアラルキルオキシを示す。
Ｘはアルキレンを示す。
Ｑ３は水素、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ニトロ、アミノ、２，３−ジヒドロフリルまたは５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イルを示す。
Ｙは単結合、アルキレンまたはアルケニレンを示す。）を示す。
また、式（ｃ）中、破線は一重結合または二重結合を示す。
Ｒ５は水素、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシまたはアラルキルオキシカルボニルオキシを示す。〕を示す。
Ｒｂは水素、アルキル、アラルキル、アミノアルキルまたはモノ・ジアルキルアミノアルキルを示す。
Ｒｃは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である、上記（１）記載の抗腫瘍作用増強剤。
（３）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（Ｉ’）
0005000831.tif 000007
〔式中、Ｒａ’は式
0005000831.tif 000008
〔式中、Ｒ’は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
Ｒ１は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
または、Ｒ’とＲ１は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。
Ｒ２は水素またはアルキルを示す。
Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって水素、アルキル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、シアノ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ・ジアルキルカルバモイルまたはアジドを示す。
Ａは式
0005000831.tif 000009
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、Ｒ１０とＲ１１は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ０または１〜３の整数を示す。）を示す〕を示す。
Ｒｂは水素、アルキル、アラルキル、アミノアルキルまたはモノ・ジアルキルアミノアルキルを示す。
Ｒｃは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である、上記（１）記載の抗腫瘍作用増強剤。
（４）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドからなる群より選ばれる化合物および／またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩、就中（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である、上記（１）記載の抗腫瘍作用増強剤。
（５）抗腫瘍剤がシスプラチン、エトポシド、パクリタキセルから選ばれるものである、就中シスプラチンである、上記（１）または（２）記載の抗腫瘍作用増強剤。
（６）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物と製薬上許容されうる担体を含む、抗腫瘍剤が有する抗腫瘍作用を増強させることを特徴とする、抗腫瘍作用増強用医薬組成物。
（７）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（Ｉ）、就中一般式（Ｉ’）により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である、上記（６）記載の抗腫瘍作用増強用医薬組成物。
（８）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドからなる群より選ばれる化合物および／またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩、就中（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である、上記（６）記載の抗腫瘍作用増強用医薬組成物。
（９）抗腫瘍剤がシスプラチン、エトポシド、パクリタキセルから選ばれるものである、就中シスプラチンである、上記（６）または（７）記載の抗腫瘍作用増強用医薬組成物。
（１０）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物と抗腫瘍剤、ならびに製薬上許容されうる担体を含む、腫瘍治療用医薬組成物。
（１１）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（Ｉ）、就中一般式（Ｉ’）により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である、上記（１０）記載の腫瘍治療用医薬組成物。
（１２）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドからなる群より選ばれる化合物および／またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩、就中（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である、上記（１０）記載の腫瘍治療用医薬組成物。
（１３）抗腫瘍剤がシスプラチン、エトポシド、パクリタキセルから選ばれるものである、就中シスプラチンである、上記（１０）または（１１）記載の腫瘍治療用医薬組成物。
（１４）医薬上有効量のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物と医薬上有効量の抗腫瘍剤とを患者に投与することを含む腫瘍の治療方法。
（１５）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（Ｉ）、就中一般式（Ｉ’）により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である、上記（１４）記載の方法。
（１６）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドからなる群より選ばれる化合物および／またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩、就中（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である、上記（１４）記載の方法。
（１７）抗腫瘍剤がシスプラチン、エトポシド、パクリタキセルから選ばれるものである、就中シスプラチンである、上記（１４）または（１５）記載の方法。
（１８）抗腫瘍剤が有する抗腫瘍作用を増強させることを特徴とする抗腫瘍作用増強剤の製造の為のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物の使用。
（１９）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（Ｉ）、就中一般式（Ｉ’）により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である、上記（１８）記載の使用。
（２０）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドからなる群より選ばれる化合物および／またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩、就中（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である上記（１８）記載の使用。
（２１）抗腫瘍剤がシスプラチン、エトポシド、パクリタキセルから選ばれるものである、就中シスプラチンである、上記（１８）または（１９）記載の使用。
（２２）上記（６）〜（９）のいずれかに記載の抗腫瘍作用増強用医薬組成物、および当該医薬組成物を抗腫瘍剤が有する抗腫瘍作用を増強させるために使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
（２３）上記（１０）〜（１３）のいずれかに記載の腫瘍治療用医薬組成物、および当該医薬組成物を腫瘍の治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
発明の詳細な説明
本発明において「抗腫瘍剤」とは、腫瘍に対して作用するものであって、特に悪性腫瘍に作用してその癌疾患の臨床的緩解を助けるものであればいずれの機序によるものでもよい。従来当分野で使用されているものに加え、開発中のもの、ならびに今後開発されるものも含め臨床上使用し得るものであれば本発明の抗腫瘍作用増強剤ならびに抗腫瘍作用増強用医薬組成物の増強作用の対象となる。より具体的には後述（実施例）の抗癌剤である。抗腫瘍剤として具体的には、アルキル化剤（クロルメチン，塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド，インプロクオン，トリアジクオン，メルファラン，クロラムブチル，シクロフォスファミド，イホスファミド，トロホスファミド，マンノムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、ブスルファン，トシル酸インプロスルファン，ダカルバジン，塩酸プロカルバジン，カルバジルキノン，トリエチレンメラミン，チオテパ，ミトブロニトール，カルムスチン（ＢＣＮＵ），ロムスチン（ＣＣＮＵ），メチル−ＣＣＮＵ，塩酸ニムスチン（ＡＣＮＵ），ストレプトゾトシン，ＴＡ−０７７，ダカルバジン，ピボブロマン，ウラムスチン，エピプロビジン等）、代謝拮抗剤（メトトレキセート，ヒドロキシウレア，アミノプテリン，ロイコボリンカルシウム，フルオロウラシル，テガフール，テガフール・ウラシル配合剤，Ｓ−１，カルモフール，ドキシフルリジン，ＦＵＤＲ，シタラビン，シタラビンオクホスファート，アンシタビン，エノシタビン，６−メルカプトプリンリボシド，メルカプトプリン，８−アザグアニン，タブロイド，アザシチジン，ジェムシタビン等）、抗癌性抗生物質（塩酸ドキソルビシン，塩酸ダウノルビシン，塩酸アクラルビシン，塩酸イダルビシン，塩酸エピルビシン，塩酸ピラルビシン，４’−エピドキソルビシン，４’−Ｏ−テトラヒドロピラニルアドリアマイシン，ブレオマイシン，硫酸ペプロマイシン，マイトマイシンＣ，アクチノマイシンＣ，アクチノマイシンＤ、クロモマイシンＡ３，ミスラマイシン，ネオカルチノスタチン，ジノスタチンスチマラマー，ザルコマイシン，カルチノフィリン等）、植物由来抗癌剤（硫酸ビンクリスチン，硫酸ビンブラスチン，硫酸ビンデシン，ポドフィロトキシン，エトポシド，テニポシド，塩酸イリノテカン，デメコルチン，パクリタキセル，ドセタキセル水和物等）、白金錯化合物（シスプラチン，カルボプラチン，ネダプラチン等）、ホルモン剤（プレドニゾロン，プレドニゾン，デキサメタゾン，酢酸コルチゾン，ヒドロコルチゾン，ベタメタゾン，ミトタン，アミノグルテチマイド，メチルテストステロン，プロピオン酸テストステロン，エナント酸テストステロン，フルオキシメステロン，プロピオン酸ドロモスタノロン，テストロラクトン，カルステロン，結合型エストロゲン，エチニルエストラジオール，リン酸ジエチルスチルベストロール，ジエチルスチルベストロール，ヘキセストロール，クロロトリアニセン，エピチオエスタノール，メピチオスタン，クエン酸タモキシフェン，塩酸ナホキシジン，クエン酸クロミフェン，クエン酸トレミフェン，カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン，酢酸メドロキシプロゲステロン，酢酸メゲストロール，酢酸クロルマジノン，酢酸シプロテロン，ノルエチステロン，アリルエストレノール，乾燥甲状腺，レボチロキシンナトリウム，リオチロニンナトリウム，アルプロスタジル，酢酸ゴセレリン，酢酸リュープロレリン，フルタミド等）、その他の抗腫瘍剤（塩酸ミトキサントロン，アセグラトン，エトグルシド，Ｌ−アスパラギナーゼ，塩酸ファドロゾール水和物，ソブゾキサン，ペントスタチン，ジブロモマンニトール，グアニルヒドラゾン，ウベニクス，酢酸オクトレオチド，トレチノイン，ポルフィマーナトリウム等），ＭＭＰ阻害剤（マリマスタット，プリノマスタット等）、血管新生阻害剤（ネオバスタット，サリドマイド，レフルノマイド，アセチルジナリン，ビタキシン等）等が挙げられる。好ましくは、白金錯化合物（シスプラチン，カルボプラチン，ネダプラチン等）、エトポシド、パクリタキセル、タキソテール等であり、より好ましくはシスプラチン、エトポシド、パクリタキセルであり、さらに好ましくはシスプラチンである。
本発明における「抗腫瘍作用」とは、腫瘍、特に悪性腫瘍に作用してその癌疾患の臨床的緩解を助ける、上記抗腫瘍剤が有する作用を意図する。例えば腫瘍細胞の増殖抑制、腫瘍組胞の浸潤・転移抑制、再発期間の延長、担癌患者の生存期間の延長、担癌患者のＱＯＬの改善等をもたらすいずれの作用も含まれる。
また、本発明において「腫瘍（の）治療」とは、腫瘍、特に悪性腫瘍に作用してその癌疾患の臨床的緩解を助けることを意図し、例えば腫瘍細胞の増殖抑制、腫瘍細胞の浸潤・転移抑制、再発期間の延長、担癌患者の生存期間の延長、担癌患者のＱＯＬの改善等の、腫瘍、特に悪性腫瘍の治療におけるあらゆる管理（増悪の予防や治療等）を意味する。
本発明において「抗腫瘍作用増強剤」とは、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とし、上記抗腫瘍剤と併用することによって当該抗腫瘍剤が有する抗腫瘍作用を増強するものである。また、「抗腫瘍作用増強作用」とは、上記抗腫瘍剤が有する抗腫瘍作用を増強する作用を意味する。
本発明において有効成分として使用されるＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物としては、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有するものであればいかなるものでもよい〔本発明において、Ｒｈｏキナーゼとは、Ｒｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼを意味する。例えば、ＲＯＫα（ＲＯＣＫ  ＩＩ：Ｌｅｕｎｇ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ，Ｃｈｅｍ．，２７０，ｐｐ．２９０５１−２９０５４（１９９５））、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＫβ、ＲＯＣＫ−Ｉ：Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．ら，Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊ．，１５（８），ｐｐ．１８８５−１８９３（１９９６））およびその他のセリン／スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質が挙げられる。〕。
本発明において使用されるＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物として、具体的には、上記ＷＯ９８／０６４３３号およびＷＯ９７／２８１３０号各公報、ならびにＮａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８５（１），Ｓｕｐｐｌ，，Ｒ２１９（１９９８）に記載のアミド化合物、イソキノリンスルホンアミド誘導体およびイソキノリン誘導体、およびＷＯ００／５７９１４号および特開２０００−４４５１３号各公報に記載のビニルベンゼン誘導体や桂皮酸誘導体が挙げられる。
たとえば、前記アミド化合物としては上記一般式（Ｉ）により表される化合物、就中一般式（Ｉ’）により表される化合物が、前記イソキノリンスルホンアミド誘導体としてはヘキサヒドロ−１−（５−イソキノリニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩〔塩酸ファスジル〕等が、また、前記イソキノリン誘導体としては、ヘキサヒドロ−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩、（Ｓ）−（＋）−ヘキサヒドロ−２−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩、ヘキサヒドロ−７−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩、ヘキサヒドロ−５−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩、ヘキサヒドロ−２−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩、（Ｒ）−（−）−ヘキサヒドロ−２−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩、（Ｒ）−（＋）−ヘキサヒドロ−５−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩等が挙げられる。
さらに前記ビニルベンゼン誘導体や桂皮酸誘導体としては、エタクリン酸、４−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸等が挙げられる。
好ましくは一般式（Ｉ）により表されるアミド化合物であり、特に好ましくは一般式（Ｉ’）により表されるアミド化合物である。
また、本発明においては、１種類のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を単独で含めることも、また必要に応じて数種類を併用して含めることもできる。
本明細書中、一般式（Ｉ）および一般式（Ｉ’）の各記号の定義は次の通りである。
Ｒ、Ｒ’、Ｒ１におけるアルキルとは炭素数１〜１０個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられ、炭素数１〜４個のアルキルが好ましい。
Ｒ、Ｒ’、Ｒ１におけるシクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３〜７個のシクロアルキルを示す。
Ｒ、Ｒ’、Ｒ１におけるシクロアルキルアルキルとはシクロアルキル部が前記炭素数３〜７個のシクロアルキルであり、アルキル部が炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）であるシクロアルキルアルキルであって、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルブチル、シクロプロピルヘキシル、シクロブチルヘキシル、シクロペンチルヘキシル、シクロヘキシルヘキシル、シクロヘプチルヘキシル等が挙げられる。
Ｒ、Ｒ’、Ｒ１におけるアラルキルとは、アルキル部として炭素数１〜４個のアルキルを有するものであって、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等のフェニルアルキルを示す。
Ｒ、Ｒ’、Ｒ１における環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、アラルキルの置換基としては、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、アルキル（Ｒ、Ｒ’、Ｒ１におけるアルキルと同義）、アルコキシ（炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を示す。）、アラルキル（Ｒ、Ｒ’、Ｒ１におけるアラルキルと同義）、ハロアルキル（Ｒ、Ｒ’、Ｒ１において示したアルキルに１〜５個のハロゲンが置換したものであり、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル等を示す。）、ニトロ、アミノ、シアノ、アジド等が挙げられる。
ＲとＲ１あるいはＲ’とＲ１とが結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基としては、５〜６員環、これらの結合環が好適であり、具体的には１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−イミダゾリル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル等が例示される。また、置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としてはアルキル、アラルキル、ハロアルキル等が挙げられる。ここで、アルキル、アラルキル、ハロアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ１において示したものと同義である。
Ｒ２におけるアルキルとはＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるアルキルと同義である。
Ｒ３、Ｒ４におけるハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ１において示したものと同義である。
Ｒ３、Ｒ４におけるアシルとは炭素数２〜６個のアルカノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル等）、ベンゾイル、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイル（フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル等）を示す。
Ｒ３、Ｒ４におけるアルキルアミノとは、アルキル部に炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルアミノであって、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第２級ブチルアミノ、第３級ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等を示す。
Ｒ３、Ｒ４におけるアシルアミノとは、アシル部に炭素数２〜６個のアルカノイル、ベンゾイル、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイル等を有するアシルアミノであって、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、フェニルプロピオニルアミノ、フェニルブチリルアミノ等を示す。
Ｒ３、Ｒ４におけるアルキルチオとは、アルキル部に炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルチオであって、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第２級ブチルチオ、第３級ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等を示す。
Ｒ３、Ｒ４におけるアラルキルオキシとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、−２−フェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ等を示す。
Ｒ３、Ｒ４におけるアラルキルチオとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルチオ、１−フェニルエチルチオ、２−フェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ等を示す。
Ｒ３、Ｒ４におけるアルコキシカルボニルとは、アルコキシ部に炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第２級ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を示す。
Ｒ３、Ｒ４におけるモノ・ジアルキルカルバモイルとは、炭素数１〜４個のアルキルでモノまたはジ置換されたカルバモイルであって、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル等を示す。
Ｒ５におけるアルコキシとはＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるアルコキシと同義である。
Ｒ５におけるアルコキシカルボニルオキシとは、アルコキシ部に炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、第２級ブトキシカルボニルオキシ、第３級ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ等を示す。
Ｒ５におけるアルカノイルオキシとは、アルカノイル部に炭素数２〜６個のアルカノイルを有するものであって、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ等を示す。
Ｒ５におけるアラルキルオキシカルボニルオキシとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルオキシカルボニルオキシ、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、３−フェニルプロピルオキシカルボニルオキシ、４−フェニルブチルオキシカルボニルオキシ等を示す。
Ｒ６におけるアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるアルキルと同義である。また、Ｒ８、Ｒ９におけるアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるアルキルと同義であり、Ｒ８、Ｒ９におけるアラルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるアラルキルと同義である。
Ｒ７におけるアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるアルキルと同義であり、Ｒ７におけるアラルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるアラルキルと同義である。
Ｒ６とＲ７が結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基としては、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾリン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，３−オキサゾリン−２−イル、１，３−チアゾリン−２−イルまたはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、フェニル、アラルキル等の置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル等が挙げられる。ここで、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アラルキルとはＲ、Ｒ’、Ｒ１において示したものと同義である。
また、上記の置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては、アルキル、アラルキル、ハロアルキル等が挙げられる。ここで、アルキル、アラルキル、ハロアルキルとはＲ、Ｒ’、Ｒ１において示したものと同義である。
Ｒ１０、Ｒ１１におけるヒドロキシアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに１〜３個のヒドロキシが置換したものであり、たとえばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル等が挙げられる。
Ｒ１０、Ｒ１１におけるアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるアルキルと同義であり、Ｒ１０、Ｒ１１におけるハロアルキル、アルコキシカルボニルはＲ、Ｒ’、Ｒ１において示したものと同義であり、Ｒ１０、Ｒ１１におけるアラルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるアラルキルと同義である。
Ｒ１０、Ｒ１１が結合して形成するシクロアルキルもＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるシクロアルキルと同義である。
ＬにおけるアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるアルキルと同義である。
Ｌにおけるアミノアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにアミノが置換したものであり、たとえばアミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル等が挙げられる。
Ｌにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルでモノまたはジ置換されたアミノアルキルであって、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル、ブチルアミノメチル、ジブチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル等を示す。
Ｌにおけるカルバモイルアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにカルバモイルが置換したものであり、たとえばカルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、１−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、４−カルバモイルブチル、５−カルバモイルペンチル、６−カルバモイルヘキシル等が挙げられる。
Ｌにおけるフタルイミドアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにフタルイミドが置換したものであり、たとえばフタルイミドメチル、２−フタルイミドエチル、１−フタルイミドエチル、３−フタルイミドプロピル、４−フタルイミドブチル、５−フタルイミドペンチル、６−フタルイミドヘキシル等が挙げられる。
ＢにおけるアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるアルキルと同義である。
ＢにおけるアルコキシはＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるアルコキシと同義である。
ＢにおけるアラルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるアラルキルと同義である。
ＢにおけるアラルキルオキシはＲ３、Ｒ４におけるアラルキルオキシと同義である。
ＢにおけるアミノアルキルはＬにおけるアミノアルキルと同義である。
ＢにおけるヒドロキシアルキルはＲ１０、Ｒ１１におけるヒドロキシアルキルと同義である。
Ｂにおけるアルカノイルオキシアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに炭素数２〜６個のアルカノイル部を有するアルカノイルオキシが置換したものであって、たとえばアセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシエチル、バレリルオキシエチル、ピバロイルオキシエチル等が挙げられる。
Ｂにおけるアルコキシカルボニルアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに炭素数１〜６個のアルコキシ部を有するアルコキシカルボニルが置換したものであって、たとえばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、イソブトキシカルボニルメチル、第２級ブトキシカルボニルメチル、第３級ブトキシカルボニルメチル、ペンチルオキシカルボニルメチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、プロポキシカルボニルエチル、イソプロポキシカルボニルエチル、ブトキシカルボニルエチル、イソブトキシカルボニルエチル、第２級ブトキシカルボニルエチル、第３級ブトキシカルボニルエチル、ペンチルオキシカルボニルエチル、ヘキシルオキシカルボニルエチル等が挙げられる。
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３におけるハロゲンはＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるハロゲンと同義である。Ｑ１、Ｑ２におけるアラルキルオキシはＲ３、Ｒ４におけるアラルキルオキシと同義である。
Ｑ３におけるアルコキシはＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるアルコキシと同義である。
Ｗ、Ｘ、Ｙにおけるアルキレンとは炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキレンであって、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等を示す。
Ｙにおけるアルケニレンとは炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニレンであって、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等を示す。
ＲｂにおけるアルキルとはＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるアルキルと同義である。
ＲｂにおけるアラルキルとはＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるアラルキルと同義である。
ＲｂにおけるアミノアルキルとはＬにおけるアミノアルキルと同義である。
Ｒｂにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルとはＬにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルと同義である。
Ｒｃにおける含窒素複素環とは、単環の場合、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラゾール、トリアゾールを示し、縮合環の場合、ピロロピリジン（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン等）、ピラゾロピリジン（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン等）、イミダゾピリジン（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン等）、ピロロピリミジン（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン、１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン等）、ピラゾロピリミジン（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン等）、イミダゾピリミジン（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン等）、ピロロトリアジン（ピロロ〔１，２−ａ〕−１，３，５−トリアジン、ピロロ〔２，１−ｆ〕−１，２，４−トリアジン等）、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン等）、トリアゾロピリジン（１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン等）、トリアゾロピリミジン（１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン等）、シンノリン、キナゾリン、キノリン、ピリドピリダジン（ピリド〔２，３−ｃ〕ピリダジン等）、ピリドピラジン（ピリド〔２，３−ｂ〕ピラジン等）、ピリドピリミジン（ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン等）、ピリミドピリミジン（ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン、ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、ピラジノピリミジン（ピラジノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン等）、ナフチリジシ（１，８−ナフチリジン等）、テトラゾロピリミジン（テトラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン等）、チエノピリジン（チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン等）、チエノピリミジン（チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン等）、チアゾロピリジン（チアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、チアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン等）、チアゾロピリミジン（チアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン、チアゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、オキサゾロピリジン（オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン等）、オキサゾロピリミジン（オキサゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン、オキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、フロピリジン（フロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン等）、フロピリミジン（フロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、フロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン等）、２，３−ジヒドロピロロピリジン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン等）、２，３−ジヒドロピロロピリミジン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン等）、５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン等を示し、これらの環が水素添加されている芳香族環を形成する場合、環中の炭素原子がカルボニルでもよく、たとえば２，３−ジヒドロ−２−オキソピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−２，３−ジオキソピロロピリジン、７，８−ジヒドロ−７−オキソ−１，８−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−７−オキソ−１，８−ナフチリジン等も含まれる。
また、これらの環はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ホルミル、アシル、アミノアルキル、モノ・ジアルキルアミノアルキル、アジド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ・ジアルキルカルバモイル、アルコキシアルキル（メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル等）、置換基を有していてもよいヒドラジノ等の置換基によって置換されていてもよい。
ここで、置換基を有していてもよいヒドラジノの置換基としては、アルキル、アラルキル、ニトロ、シアノ等が挙げられるが、アルキル、アラルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ１におけるアルキル、アラルキルと同義であり、たとえばメチルヒドラジノ、エチルヒドラジノ、ベンジルヒドラジノ等が例示される。
一般式（Ｉ）で示される化合物として、具体的には次の化合物を挙げることができる。
（１）４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３）１−ベンゾイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４）１−プロピル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５）１−〔３−（２−（２−チエニルメチル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（６）４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（７）１−ベンジル−４−（４−ピリジルカルバモイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
（８）３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（９）１−ベンジル−３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１０）１−（２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル）−４−（Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−ベンジルカルバモイル）ピペリジン
（１１）１−ホルミル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１２）４−（３−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１３）１−イソプロピル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１４）１−メチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１５）１−ヘキシル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１６）１−ベンジル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１７）１−（２−フェニルエチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１８）１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１９）１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２０）１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２１）１−ジフェニルメチル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２２）１−〔２−（４−（５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）フェニル）エチル〕−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２３）１−（４−（４，５−ジヒドロ−２−フリル）フェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２４）１−（２−ニトロフェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２５）１−（２−アミノフェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２６）１−ニコチノイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２７）１−イソニコチノイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２８）１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２９）１−アセチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３０）１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３１）１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３２）１−（１−（４−ヒドロキシベンゾイル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３３）１−（１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３４）１−（２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３５）１−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３６）１−（１−メチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３７）１−シンナミル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３８）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３９）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（３−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４０）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４１）１−（２−フェニルエチル）−４−〔Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル〕ピペリジン
（４２）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４３）１−（３−クロロフェニル）カルバモイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４４）４−〔Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル〕ピペリジン
（４５）１−メチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
（４６）１−ニコチノイル−３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４７）１−〔２−（４−フルオロベンゾイル）エチル〕−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４８）１−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−カルボニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４９）１−（４−ニトロベンジル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５０）１−ヘキシル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５１）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５２）４−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５３）１−（２−クロロニコチノイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５４）３−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５５）１−（４−フタルイミドブチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５６）１−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシシンナモイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５７）１−カルバモイルメチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５８）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５９）４−（５−ニトロ−２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（６０）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６１）トランス−４−アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６２）トランス−４−ホルムアミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６３）トランス−４−ジメチルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６４）Ｎ−ベンジリデン−トランス−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキシルメチルアミン
（６５）トランス−４−ベンジルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６６）トランス−４−イソプロピルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６７）トランス−４−ニコチノイルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６８）トランス−４−シクロヘキシルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６９）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミド−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７０）トランス−４−アミノ−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７１）トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７２）トランス−４−アミノメチル−シス−２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７３）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−シクロヘキサンカルボン酸
（７４）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７５）（−）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７６）（＋）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７７）（−）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７８）（−）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７９）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８０）（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８１）（−）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８２）トランス−４−（４−クロロベンゾイル）アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８３）トランス−４−アミノメチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８４）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８５）トランス−４−メチルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８６）トランス−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８７）トランス−４−アミノメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８８）トランス−４−アミノメチル−１−〔（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキサン
（８９）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９０）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−〔（３−ベンジルオキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキサン
（９１）トランス−４−フタルイミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９２）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（３−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９３）トランス−４−アミノメチル−１−（３−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９４）４−（トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチルシクロヘキシルカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド
（９５）４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド
（９６）トランス−４−アミノメチル−１−（２−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９７）トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９８）トランス−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９９）トランス−４−（２−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１００）トランス−４−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０１）トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０２）トランス−４−アミノメチル−トランス−１−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０３）トランス−４−ベンジルアミノメチル−シス−２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０４）トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミド−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル〕シクロヘキサン
（１０５）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（Ｎ−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０６）トランス−４−（１−アセトアミド−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０７）トランス−Ｎ−（６−アミノ−４−ピリミジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１０８）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１０９）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１０）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１２）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１４）（＋）−トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１５）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１６）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１７）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１８）トランス−Ｎ−（４−ピリミジニル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１９）トランス−Ｎ−（３−アミノ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２０）トランス−Ｎ−（７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−６−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２１）トランス−Ｎ−（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２２）トランス−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−５−ピラゾリル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２４）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２５）トランス−Ｎ−（４−ピリダジニル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２６）トランス−Ｎ−（７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２７）トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２８）トランス−Ｎ−（チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２９）トランス−Ｎ−（５−メチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３０）トランス−Ｎ−（３−シアノ−５−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３２）トランス−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３３）トランス−Ｎ−（２，６−ジアミノ−４−ピリミジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３４）（＋）−トランス−Ｎ−（７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル〕シクロヘキサンカルボキサミド
（１３５）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３６）（＋）−トランス−Ｎ−（１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３７）トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−ピリジル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３８）トランス−Ｎ−（２−アジド−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３９）トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４０）トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４１−１）トランス−Ｎ−（２−カルボキシ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４１−２）（Ｒ）−（＋）−トランス−Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４２）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４４）トランス−Ｎ−（４−ピリジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４５）トランス−Ｎ−（１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（グアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４６）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４７）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４８）トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４９）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５０）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−フェニルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５２）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−プロピルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−オクチルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５４）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−ベンジル−３−エチルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５５）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（イミダゾール−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５６）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（チアゾール−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５７）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１５８）Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
（１５９）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−ベンジルオキシベンズアミド
（１６０）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−エトキシベンズアミド
（１６１）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１６２）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６３）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−クロロベンズアミド
（１６４）Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノメチルベンズアミド
（１６５）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６６）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６７）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルベンズアミド
（１６８）Ｎ−（４−ピリジル）−４−グアニジノメチルベンズアミド
（１６９）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−フルオロベンズアミド
（１７０）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチルベンズアミド
（１７１）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−ヒドロキシベンズアミド
（１７２）Ｎ−（４−ピリジル）−４−（２−アミノエチル）ベンズアミド
（１７３）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１７４）Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−アミノメチルベンズアミド
（１７５）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１７６）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−２−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１７７）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−２−クロロベンズアミド
（１７８）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−（３−プロピルグアニジノ）エチル）ベンズアミド
（１７９）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベンズアミド
（１８０）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニトロベンズアミド
（１８１）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−エトキシベンズアミド
（１８２）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１８３）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベンズアミド
（１８４）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−ヒドロキシベンズアミド
（１８５）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１８６）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１８７）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニトロベンズアミド
（１８８）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノベンズアミド
（１８９）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１９０）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）ベンズアミド
（１９１）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
（１９２）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１９３）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９４）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９５）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミノアセチル−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９６）Ｎ−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９７）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９８）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９９）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミジノ−４−ピペリジンカルボキサミド
（２００）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０１）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０２）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０３）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０４）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
好ましくは、化合物（８０）、（１０９）、（１１０）、（１１２）、（１１５）、（１４２）、（１４３）、（１４４）、（１４５）、（１５３）、（１５７）、（１６３）、（１６５）、（１６６）および（１７９）が挙げられる。
また、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物として使用される化合物は製薬上許容される酸付加塩でもよく、その酸とは塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸等の有機酸が挙げられる。また、カルボキシル基を有する化合物は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属との塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。さらに、それらの１水和物、２水和物、１／２水和物、１／３水和物、１／４水和物、２／３水和物、３／２水和物、６／５水和物等も本発明に含まれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、特開昭６２−８９６７９号、特開平３−２１８３５６号、特開平５−１９４４０１号、特開平６−４１０８０号、ＷＯ９５／２８３８７号およびＷＯ９８／０６４３３号等に記載されている方法により合成することができる。
上記のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物に光学異性体、そのラセミ体またはシス−トランス異性体が存在する場合には、本発明においてこれらすべてを使用することができ、これらの異性体は常法により単離するか、各異性体原料を用いることによって製造することができる。
Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を医薬として、特に、本発明の抗腫瘍作用増強剤または、抗腫瘍作用増強用医薬組成物として使用する場合は、一般的な医薬製剤として調製される。
たとえば、上記Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤等）と混合して得られる医薬組成物または錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、眼軟膏等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方される。
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウ等）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等）等が用いられる。これらの市販品の例としては、ウイテプゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）等が挙げられる。
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。さらに、点眼剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液が挙げられる。この点眼用液剤には緩衝剤（刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等が好ましい）、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤（ｐＨは通常約６〜８．５に調整することが好ましい）、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。
これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．１〜１００重量％であり、適当には１〜５０重量％である。投与量は患者の症状、体重、年令等により変わりうるが、通常経口投与の場合、成人一日当たり１〜５００ｍｇ程度であり、これを一回または数回に分けて投与するのが好ましい。
本発明のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とする抗腫瘍作用増強剤あるいは抗腫瘍作用増強用医薬組成物は、抗腫瘍剤若しくは抗腫瘍活性を有する化合物と併用できる形態であればその投与方法はいずれでもよく、例えば抗腫瘍剤を本発明の抗腫瘍作用増強剤あるいは抗腫瘍作用増強用医薬組成物に配合して、単一の組成物として投与することも可能である。あるいは抗腫瘍剤と、本発明の抗腫瘍作用増強剤あるいは抗腫瘍作用増強用医薬組成物とを別個に投与し得る製剤として、異なる投与方法により投与されてもよい。
本発明においては、その効果の上で抗腫瘍剤の投与を必須とする。投与する抗腫瘍剤としては上述のものが挙げられ、その投与方法もそれら投与すべき抗腫瘍剤に応じて、当分野で通常実施されている方法が用いられる。又、当該抗腫瘍剤の投与量も、投与する薬剤の種類、患者の症状、体重、年齢等によって変わり、又、それらに基づいて決定される。但し、本発明では、本発明の抗腫瘍作用増強剤を併用するので、抗腫瘍剤自体の投与量を単独投与の場合に比べて低減化することができる。抗腫瘍剤の投与時期は投与する薬剤の種類、患者の症状、体重、年齢等によって適宜決定されるが、通常本発明の抗腫瘍作用増強剤と同時期に投与を開始することが好ましい。抗腫瘍剤の投与期間も投与する薬剤の種類、患者の症状、体重、年齢等によって適宜決定される。
実施例
以下、本発明を製剤処方例および薬理作用を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
なお、以下の製剤処方例および実験例には、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物である、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド  ＨＣｌを本発明化合物として用いた。
以下、本発明の医薬の調製方法を製剤処方例により説明する。
製剤処方例１：錠剤
0005000831.tif 000010
本発明化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０糊液を用いて練合し、２０メッシュの篩を通して造粒した。５０℃で２時間乾燥した後、２４メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、直径７ｍｍの杵を用いて、１錠１２０ｍｇの錠剤を製した。
製剤処方例２：カプセル剤
0005000831.tif 000011
本発明化合物、乳糖およびトウモロコシデンプンを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０糊液を用いて練合し、２０メッシュの篩を通して造粒した。５０℃で２時間乾燥した後、２４メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、硬カプセル（４号）に充填し１２０ｍｇのカプセル剤を製した。
製剤処方例３：注射剤
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塩化ナトリウムを約８０部の注射用蒸留水に溶解させ、次いで本発明化合物を加えて溶解後、全量（１００部）とする。メンブランフィルター（０．２μｍ）を用い濾過後、２ｍｌ容のアンプルに充填し、１１５℃、３０分間滅菌して２ｍｌ容の注射剤を製した。
以下、本発明の医薬の薬理作用を実験例により説明する。
実験例１：
マウスＢ１６−Ｆ１０メラノーマ培養細胞の尾静脈内移植後の血行性肺転移における本発明化合物と抗癌剤（シスプラチン、エトポシドおよびパクリタキセル）との併用による癌転移抑制作用
（方法）
（１）マウスＢ１６−Ｆ１０メラノーマ培養細胞（以下単にＢ１６−Ｆ１０）の調製
Ｂ１６−Ｆ１０細胞（米国Ｍ．Ｄ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｄｒ．Ｉ．Ｆｉｄｌｅｒから使用許可を取得し、癌研究会・癌化学療法センター・Ｄｒ．Ｔｓｕｒｕｏより入手して用いた）は、熱不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を５％添加した最少必須培地（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ：０．２２５％炭酸水素ナトリウム、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭ非必須アミノ酸類、ＭＥＭビタミン類、１ｍＭ  ピルビン酸を含む、以下、単にＭＥＭ）で継代した。実験には、Ｂ１６−Ｆ１０細胞を５×１０５個／ｍＬとなるようにＭＥＭに懸濁し、１群８匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６雄性マウスの尾静脈内に０．２ｍＬずつ移入した。細胞移入後、１４日後にマウスを解剖し、左右の肺に形成されたＢ１６−Ｆ１０細胞の転移コロニー数を肉眼で計測した。
（２）被検化合物（本発明化合物）は、０．５％メトローズ溶液に溶解させて、移植当日より、１日１回、１４日間経口投与することで、あるいは、生理食塩水に溶解後、浸透圧ポンプ（商品名：アルゼット（Ａｌｚｅｔ），ｍｏｄｅｌ  １００２，流速０．２５ｍＬ／ｈ，１４日間用）に封入し、Ｂ１６−Ｆ１０細胞を移植する前日にマウスの腹腔内に浸透圧ポンプを移植することで、それぞれ投与した。
（３）シスプラチンは注射用製剤（商品名：ランダ注）を生理食塩水で希釈して、Ｂ１６−Ｆ１０細胞を移植した翌日に１回、腹腔内投与した。
エトポシドは注射用製剤（商品名：ラステット注）を生理食塩水で希釈して、Ｂ１６−Ｆ１０細胞を移植した翌日から１日１回、５日間反復腹腔内投与した。
パクリタキセルはＳｉｇｍａ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．より購入し、０．５％メトローズ溶液に懸濁させて、Ｂ１６−Ｆ１０細胞を移植した翌日から１日１回、隔日に３回／週で２週間反復腹腔内投与した。
（結果）
結果を、Ｂ１６−Ｆ１０細胞の肺転移コロニー数について、各群ごとに平均値および標準誤差を求め、表１、２、４および５にまとめた。また、本発明化合物と抗癌剤との併用群について、Ｍｅｄｉａｎ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（参考文献〔１〕および〔２〕）で解析した併用作用のｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ（ＣＩ）の値を表３および表６にまとめた。参考文献〔１〕、〔２〕では、ＣＩ値が１を下回るときに相乗的な作用を、ＣＩ値が１のときに相加的な作用を示すことがそれぞれ説明されている。
0005000831.tif 000013
0005000831.tif 000014
0005000831.tif 000015
表１、２から明らかなように、本発明化合物とシスプラチンとの併用群ではシスプラチン単独投与群に対し、Ｂ１６−Ｆ１０細胞の肺転移コロニー数が有意に減少することが判明した（ｐ＜０．０１またはｐ＜０．０５，ダネット法による）。
本発明化合物とシスプラチンとの併用群について、同様にしてＣＩ値を求めた。その値を表３にまとめた。
0005000831.tif 000016
表３に見られるように、本発明化合物とシスプラチンとを併用した場合の併用作用のＣＩ値はいずれの用量でも１を下回り、このことから、本発明化合物はシスプラチンと併用することで、Ｂ１６−Ｆ１０細胞の血行性肺転移を相乗的に抑制することが示唆された。
本発明化合物とエトポシドあるいはパクリタキセルとを併用したときの結果をそれぞれ、表４および表５にまとめた。
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表４、５から明らかなように、本発明化合物とエトポシドあるいはパクリタキセルとの併用群ではエトポシドあるいはパクリタキセル単独投与群に対し、Ｂ１６−Ｆ１０細胞の肺転移コロニー数が有意に減少することが判明した（ｐ＜０．０１またはｐ＜０．０５ダネット法による）。
本発明化合物とエトポシドあるいはパクリタキセルとの併用群について、同様にしてＣＩ値を求めた。結果を表６にまとめた。
0005000831.tif 000020
表６に見られるように、本発明化合物とエトポシドあるいはパクリタキセルとを併用した場合の併用作用のｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘはいずれの組み合わせでも１を下回り、このことから、本発明化合物はエトポシドあるいはパクリタキセルと併用することで、Ｂ１６−Ｆ１０細胞の血行性肺転移を相乗的に抑制することが示唆された。
なお、表１、２、４および５の実験において、対照群の肺転移コロニー数は、平均１６４．２〜２３２．６個であった。
実施例２：細胞増殖活性の測定法
（方法）  マウスメラノーマＢ１６−Ｆ１０細胞（上述）を、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭ  ＭＥＭ非必須アミノ酸類、１％ＭＥＭビタミン類、１ｍＭ  ピルビン酸および５％ＦＣＳを添加したＭＥＭ中で細胞を培養し、３〜４日おきにセルスクレーバー（Ｃｏａｓｔｅｒ社製，Ｎｏ．３０１０）を用いて細胞を培養フラスコより剥離し、１０倍に希釈して継代維持した。細胞増殖に対する被験物質の影響を調べる実験では、インビトロで継代維持されているＢ１６−Ｆ１０細胞をセルスクレーバーにて回収し、２×１０５細胞／ｍＬとなるように１０％ＦＣＳを添加したＭＥＭで懸濁した後、９６ウェルのマイクロテストプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社）に１×１０４細胞／５０μＬ／ウェルで添加した。さらに、最終濃度の２倍濃度の被験物質をウェルに５０μＬ添加し、ＣＯ２インキュベター（ＭＣＯ−１７５，三洋電機）内で、３７℃、５％ＣＯ２９５％Ａｉｒの条件下で７２時間培養した。
培養後、１０ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ〔（３−［４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ］−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）〕を１０μＬ／ウェルで添加し、さらに３時間培養した。その後、１００μＬの１０％ＳＤＳ（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｔｅ）−０．０１Ｎ  ＨＣｌを加えて色素を溶解し、ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ｃｏｕｎｔｅｒ（１４２０  ＡＲＶＯ  ＳＸ，Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて５７０ｎｍにおける吸光度を測定した。各ウェルについて吸光度、被験物質の濃度ごとに平均値および標準誤差で表し、培地のみを添加したウェルを対照として、以下の式に従って増殖抑制率を算出した。
0005000831.tif 000021
解析方法：本発明化合物およびシスプラチン単独処理群の用量反応曲線を基にｍｅｄｉａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ａｎａｌｙｓｉｓによって併用群のｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ（ＣＩ）を算出する（参考文献〔１〕および〔２〕）。
（結果）
マウスメラノーマＢ１６−Ｆ１０細胞のインビトロ増殖に及ぼすシスプラチンおよび本発明化合物の作用を表７に示す。
0005000831.tif 000022
さらに、本発明化合物とシスプラチンとの併用による効果をＣＩ値として表した結果を表８に示す。
0005000831.tif 000023
参考文献
１）Ｂ．Ｄ．Ｋａｈａｎ．Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｒｅｇｉｍｅｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ  ｏｒ  ｂｒｅｑｕｉｎａｒ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｎａｌ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．，２７，３３−３６，１９９５．
２）Ｋ．Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｓ．Ｉｔｏ，Ｋ．Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｎ．Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｙ．Ａｎｄｏ，Ｋ．Ｍｅｉｇａｔａ，Ｙ．Ｎｏｍｕｒａ，Ｔ．Ｄｅｇａｗａ，Ｙ．Ｂｅｃｋ，Ｓ．Ｔｏｍｉｋａｗａ，Ｔ．Ｎａｇａｏ，ａｎｄ  Ｈ．Ｕｃｈｉｄａ．Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ  ａｎｄ  ｍｉｚｏｒｉｂｉｎｅ  ｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ  ａｓｓｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ａ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ．Ｊａｐ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．，３１，２３−３０，１９９６．
産業上の利用分野
上記製剤処方例および実験例もしくはその他の薬理実験より、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物は、抗腫瘍剤が有する抗腫瘍作用を増強し、抗腫瘍作用増強剤として有用である。
特に、上記実験例により、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物はシスプラチンの抗腫瘍作用を顕著に増強する。したがって、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物は、抗腫瘍剤と併用させることによって抗腫瘍剤の投与量を減量することができ、十分な効果および／または副作用の軽減も可能となる。
本出願は、日本で出願された特願２０００−１９０２３３を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。