(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粉末超常磁性金属酸化物を含むＭＲ造影剤組成物を対象の血管系に予め投与した、ヒト又は血管化動物対象のＭＲ画像を発生させる方法であって、該器官の血管系を造影剤が通過する間に該対象の血管化器官を通るスライスについて第１パスコントラスト増強器官潅流磁気共鳴画像を発生させることを包含し、及びフェースエンコーディング方向の予飽和スラブを用いてかつＴ2ウエイテッドシングルショットターボ(迅速）スピン−エコーシーケンスを用いて該画像を発生させる方法。
【請求項２】
フェースエンコーディング方向の予飽和スラブを用いてかつＴ2ウエイテッドシングルショットターボ(迅速）スピン−エコーシーケンスを用いる血管化器官における潅流欠損の第１パスコントラスト増強器官潅流磁気共鳴画像を含む診断法用のＭＲ造影剤組成物の製造のための微粉末超常磁性金属酸化物の使用。
【請求項３】
前記微粉末超常磁性金属酸化物が極小超常磁性酸化鉄である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記微粉末超常磁性金属酸化物が極小超常磁性酸化鉄である、請求項２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、関心のある血管化器官、例えば心筋層、腎臓、脳、肝臓における血液潅流の磁気共鳴（magnetic resonance: MR)画像法、特に心筋層潅流における及び関連する改良に関する。
【０００２】
一つの観点からみると、本発明は、ヒト又は血管化動物対象の第１パスコントラスト増強器官潅流磁気共鳴画像法を提供するものであって、ＭＲ造影剤組成物を対象の血管系に投与し、該器官の血管系を造影剤が通過する間に該対象の血管化器官を通るスライスについて磁気共鳴画像が発生するものであり、及び該造影剤が微粉末(particulate)超常磁性(superparamagnetic)金属酸化物を包含し、及び該画像がＴ２ウエイテッドタ−ボ(迅速）スピン−エコーシーケンスを用いて発生させ、及び該血管化器官(vascularized organ)が好ましくは心筋層、腎臓、脳又は肝臓であり、より好ましくは心筋層であるものである。
【０００３】
磁気共鳴を用いる心臓画像の分野において最近は心筋層潅流(myocardial perfusion)の研究に多大の関心がある。このような研究で明らかにされた潅流欠損は、例えば冠状梗塞形成又は全体的又は部分的動脈閉塞の結果として、心臓の筋に対する現実又は潜在的損傷の領域を示し、この技術は潅流欠損(perfusion deficit)の領域を再潅流させるための薬理学的又は外科的試みのモニター又は評価に用いることができる。
【０００４】
現在までＴ１ウエイテッドシーケンス及び細胞外空間、即ち両血管及び間隙内に分配される試薬であるガドジアミド(gadodiamide：Omniscan(R)、Nycomed Amersham)及びガドペンテテイト(gadopentetate: Magnevist(R)、Shering)のような低分子量ガドリニウムキレートＭＲ造影剤を用いる第１パス心筋層潅流画像の発展に多大の信頼があった。一般に、用いられるＭＲ画像取得シーケンスは極めて迅速なグラディエント−エコー  シーケンス又はマルチショットエコープラナー画像（ＥＰＩ）シーケンスで、充分な解像度を達成し、各心拍において心臓を通る複数のスライスの画像を取得するために迅速読み取り及び短いＴＲを信頼する。このようなシーケンスは通常、各心拍で３又は４スライス又は２心拍において６から８の差込スライスを取得し、インプレーン解像は一般に約２〜３ｍｍである。
【０００５】
本発明者等は、可溶性ガドリニウムキレートよりは微粉末超常磁性金属酸化物造影剤、特に極小超常磁性酸化鉄（ultra small superparamagnetic iron oxide: ＵＳＰＩＯ）造影剤を用い、及びＴ２ウエイテッドターボ(迅速)スピン−エコーシーケンス(T2-weighted Turbo (fast) spin-echo sequence)を用いることによって増加した解像度が達成できることをここに見出した。
【０００６】
他のの観点からみると、本発明は、ヒト又は血管化動物（例えば、哺乳類、鳥類又は爬虫類、好ましくは哺乳類）対象の第１パスコントラスト増強心筋潅流磁気共鳴画像法であって、ＭＲ造影剤組成物を対象の血管系に投与し、該心臓の血管系を造影剤が通過する間に該対象の心臓を通るスライスについて磁気共鳴画像が発生するものであり、及び該造影剤が微粉末超常磁性金属酸化物（好ましくはＵＳＰＩＯ）を包含し、及び該画像がＴ２ウエイテッドタ−ボ(迅速）スピン−エコーシーケンスを用いて発生させるものを提供するものである。
【０００７】
更に他の観点からみると、本発明は、微粉末超常磁性金属酸化物(好ましくはＵＳＰＩＯ)を包含するＭＲ造影剤組成物を予め投与したヒト又は血管化動物体の第１パスコントラスト増強器官潅流磁気共鳴画像法を提供するものであって、、該方法は該対象の血管化器官を通るスライスについて第１パスコントラスト増強器官潅流ＭＲ画像が発生するものであり、及び該画像がＴ２ウエイテッドタ−ボ(迅速）スピン−エコーシーケンスを用いて発生させるものである。該器官は好ましくは心筋層、腎臓、脳又は肝臓であり、より好ましくは心筋層である。
【０００８】
更に他の観点から、本発明は、Ｔ２ウエイテッドターボ(迅速)スピン−エコーシーケンスを用いる血管化器官における潅流欠損の第１パスコントラスト増強器官潅流磁気共鳴画像を含む診断用のＭＲ造影剤組成物の製造のための微粒子超常磁性金属酸化物（好ましくはＵＳＰＩＯ）の使用を提供する。
【０００９】
好ましくは器官は心筋層(心臓）、腎臓、脳又は肝臓であり、より好ましくは器官は心筋層(心臓)である。
【００１０】
更に別の観点から、本発明は、対象の血管系への組成物の投与に続いて、Ｔ２ウエイテッドターボ(迅速）スピン−エコーシーケンスを用いる対象の血管化器官を通るスライスのＭＲ画像の発生によってヒト又は血管化動物対象のＭＲ画像における微粉末超常磁性金属酸化物を包含するＭＲ造影剤組成物の使用を提供する。好ましくは器官は心筋層(心臓)、腎臓、脳又は肝臓であり、より好ましくは器官は心筋層(心臓）である。
【００１１】
本発明の方法は、血管化器官サイクル、好ましくは心臓周期当り少なくとも２スライス、例えば２〜１０スライス／サイクル、好ましくは３〜５スライス／サイクルの画像を発生するように用いることが好ましい。心臓の画像が１以上の心臓周期、例えば２未満、好ましくは３サイクルからの画像から形成される場合には、別個のサイクルからのスライスが差し込まれることが好ましい。
【００１２】
血管系における造影効果が一般にそのＴ１減少効果によるガドリニウムキレートとは異なり、超常磁性造影剤、特にＵＳＰＩＯ類はＴ１及びＴ２／Ｔ２’減少効果の両者を有し、後者は高濃度で優位を占め得る。従って、心臓の血管系を通る超常磁性造影剤の第１パスにおいて造影剤濃度はかなり高くできるので、Ｔ２／Ｔ２’効果を第１パス画像について、例えばＴ２ウエイテッドターボ(迅速)スピンエコーシーケンスにおいて用いることができる。このようなシーケンスはシングルショット取得（即ち、単一画像線よりは全体画像がｒｆ励起当り読み取る場合）に用いることが好ましく、一般にフェースエンコーディング方向で予飽和スラブの使用を可能にする。この方法で、外部容量抑制、即ち心臓外(extra-cardiac)信号について、画像取得時間を過剰に延長することなく達成できる。小さい視野(field of view:ＦＯＶ)、従ってより少ないフェースエンコーディング線が所要の画像解像を達成するのに必要だからである。従って、血管系画像の視野は、例えば心臓断面大きさと同程度の値にまで極めて減少することができ手解像度を増大を生じることができる。ＦＯＶの減少は従来のガドリニウムキレートによるＴ１ウエイテッドグラディエントエコー画像を用いては達成できない。予飽和パルスを各シーケンスサイクル内、即ち各ＴＲ内で適用する必要があり、そのためＴＲを増大し、各心臓周期内で充分なスライスを取得することができないからである。
【００１３】
本発明で用いる超常磁性ＭＲ造影剤は超常磁性鉄酸化物（又はドープした鉄酸化物）粒子を包含する任意の生理学的に許容され得る剤であり得る。然しながら、血液半減期（例えばブタで測定）が少なくとも１０分間、好ましくは少なくとも３０分間、より好ましくは少なくとも１時間である粒子が特に好ましい。このような粒子は血液プール造影剤として言及されることが多い。一般に造影剤は、粒径が１〜８０００ｎｍ、好ましくは５〜５００ｎｍ、より好ましくは５〜１００ｎｍの微粒子材料である。このような粒子の血液滞在時間はオプソニン化(opsonization)抑制コーティング、例えばポリアルキレンオキサイド(例えばＰＥＧ)、グリコサミノグリカン（例えば、ヘパリン又はヘパリノイド、デルマタン、ハイアルロン酸、ケラタン、コンドロイチン等）を設けて向上させることができる。ＵＳＰＩＯ剤として特に適当なのはデキストラン又はカルボキシ−デキストラン−被覆ＵＳＰＩＯ類、ＷＯ９７／２５０７３の劣化デンプン被覆ＵＳＰＩＯ類（好ましくはＰＥＧ被覆をも備えた）、ＡＭＩ７２２８及びＷＯ９５／０５６６９、ＷＯ９１／１２５２６、ＷＯ９１／１２０２５、ＷＯ９０／０１８９９、ＷＯ８８／０００６０、ＷＯ９２／１１０３７及びＷＯ９０／０１２９５に記載された微粒子剤である。
【００１４】
超常磁性剤は、極小超常磁性鉄酸化物（ＵＳＰＩＯ）として知られるサブクラスのメンバーが特に好ましい。特に、超常磁性剤は、場合によって変性された炭水化物又は多糖類又はその誘導体、例えばグルコース単位を含有する場合によって変性された多糖類又はその誘導体、好ましくは場合によって変性されたデキストラン又はデンプン又はその誘導体、例えば開裂した（例えば酸化的に開裂した）デンプン又はカルボキシレート化したデキストランを表面に有する（例えばコーティングとして）磁性鉄酸化物を包含する水分散性材料が好ましい。このような鉄酸化物複合体は、別の材料（例えばコーティング材料）、特にオプソニゼーションを抑制するもの、例えば親水性重合体、好ましくは官能化ポリアルキレンオキサイド、特に好ましくは官能化ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、特にメトキシＰＥＧフォスフェート（ＭＰＰ）をも包含することが好ましい。
【００１５】
この鉄酸化物複合体は、コア（即ち鉄酸化物粒子）直径（モード直径）が１〜１５ｎｍ、より好ましくは２〜１０ｎｍ、特に３〜７ｎｍ、全体直径（モード粒子サイズ）が１〜１００ｎｍ、より好ましくは５〜５０ｎｍ、特に好ましくは１０〜２５ｎｍ、０．４７Ｔ及び４０℃におけるｒ2／ｒ1が３未満、より好ましくは２．３、更により好ましくは２．０未満、特に好ましくは１．８未満であるものが好ましい。１Ｔにおける飽和磁化（saturation magnetization:Ｍｓａｔ）は好ましくは１０〜１００ｅｍｕ／ｇＦｅ、より好ましくは３０〜９０ｅｍｕ／ｇＦｅである。
【００１６】
現在臨床試験が行われているこのような剤の１つは、例えばＷＯ９７／２５０７３（例１２参照）に開示され、デンプン残留物で被覆され、更にＰＥＧ成分で被覆された血液プール造影剤ＮＣ１００１５０(ClariscanTM、 Nycomed Imaging AS、 Oslo、 Norway)として知られている。
【００１７】
本発明の方法において、超常磁性造影剤組成物は、血管系、特に静脈、例えば肢静脈又は動物の場合は尾静脈にボーラス(bolus)注射によって投与することが好ましい。ボーラスは３分未満、より好ましくは１００秒未満、更により好ましくは６０秒未満、例えば０．３〜１０秒間で投与するのが好ましい。造影媒体注射速度は０．０１〜１０ｍＬ／ｓｅｃ、特に０．３〜３．０ｍＬ／ｓｅｃの範囲が望ましい。ボーラスはできるだけタイトであることが望ましく、生理食塩水チェーサーを用いて鋭くすることができる。
【００１８】
本発明の方法において、超常磁性ＭＲ造影剤は、０．５〜８ｍｇＦｅ／ｋｇ体重、より好ましくは１〜６ｍｇＦｅ／ｋｇ、特に２〜５ｍｇＦｅ／ｋｇのドーズで投与することが好ましい。
【００１９】
超常磁性造影剤は本発明の方法に用いるために通常の薬学的担体及び賦形剤で処方できる。典型的には、水性分散体形態、例えば鉄含量が１０〜５０ｍｇＦｅ／ｍＬ、好ましくは２０〜４０ｍｇＦｅ／ｍＬであろう。存在し得る賦形剤には、ｐＨ調整剤、キレート化剤、粘度調整剤、浸透圧調整剤等がある。
【００２０】
Ｔ２ウエイテッドターボ(迅速)スピンエコーシーケンスは１心臓周期の繰返し時間及び心臓の大きさの８０〜１２０％であるＦＯＶ、例えば２０〜１５０ｍｍ、特に５０〜１００ｍｍで行うのが好ましい。ターボ(迅速)スピンエコー画像はHenning等のＭＲＭ３：８２３−８３３（１９８６）に記載されている。予飽和スラブは、相包囲からの信号を避けるため及び小さいＦＯＶ値を達成するように配置することが好ましい。
【００２１】
ここに引用した文献はすべて引用によって組込まれる。
【００２２】
【実施例】
本発明を次の例及び図面について説明するが、これに限られるものではない。
【００２３】
図１は、ＵＳＰＩＯ造影剤のｉｖ投与後にＴ２ウエイテッドシングルショットターボ(迅速)スピンエコーシーケンスを用いる第１パス心筋画像によって発生した、閉塞した左前下降冠状動脈(left anterior descending coronary artery)を有するブタ心臓の短軸視(short-axis view)図である。
【００２４】
ＷＯ９７／２５０７３の例１２の記載に従って調製したＵＳＰＩＯ血液プールＭＲ造影剤の水性懸濁体をこの例に用いた。この懸濁体の特徴は次の通りであった。［Ｆｅ］＝３０．２ｍｇ  Ｆｅ／ｍＬ；  密度  １．０５８９ｇ／ｍＬ；  ｒ１＝１９．３ｓ-1ｍＭ-1；  ｒ２＝ｓ-1ｍＭ-1；  ｒ２／ｒ１＝１．６１（２０ＭＨｚ及び３７℃で）；  飽和磁気化（Ｍｓａｔ）＝８４ｅｍｕ／ｇ  Ｆｅ。
【００２５】
例１
インビボ画像
５ｍｇ  Ｆｅ／ｋｇ体重の造影剤組成物を、左前下降冠状動脈が外科的に連結(ligated)されたブタ（３０ｋｇ）の耳静脈に２秒間に亙ってボーラス注射して投与した。造影剤の第１パスの間（投与後約１０秒）ブタの心臓の画像を、ＦＯＶの外部のフェースエンコーディング方向に適用される予飽和スラブを用い８０ｍｍまでに制限されたＦＯＶ及び２００ｍｓにおけるＴＥでＴ２ウエイテッドシングルショットターボ(ファスト）スピンエコーシーケンスを操業する１．５Ｔフィリップス磁気共鳴画像装置を用いて発生させた。このようにして得られた１のスライス画像を図面の図１に示す。動脈閉塞の結果として非潅流である心筋層の領域を矢印で示しており、画像で明確に観察できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  閉塞した左前下降冠状動脈を有するブタ心臓の短軸視図。
【図１】
0005063847.tif 000002