(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
喘息、骨関節炎、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、癌性障害、心筋梗塞および異質移植片拒絶反応からなる群より選択される、疾患の過程で上昇したＩｋＢキナーゼ活性を伴う疾患の予防および治療用のＩｋＢキナーゼ活性阻害用医薬を製造するための、下記式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の立体異性体形態または式Ｉの化合物の生理的に許容される塩の使用。
【化１】
0005000828.tif 000029
［式中、
Ｂ6、Ｂ7およびＢ8は炭素原子であり、Ｂ9は炭素原子および窒素原子からなる群から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ8は互いに独立して、
1.  水素原子、
2.  ハロゲン、
3.  −ＯＨ、
4.  −ＣＮ、
5.  スルホ、
6.  −ＮＯ2、
7.  −ＮＨ2、
8.  アルコキシ、
9.  置換アミノ、
10.  ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ15（Ｒ15は５〜７個の環原子を有するヘテロ環、アルキル、アリール、置換アリールまたは置換アルキルである）、
11.  −ＣＯＯＨ、
12.  −Ｏ−Ｒ10（Ｒ10はアルキル、置換アルキルまたはアリールである）、
13.  −Ｃ(Ｏ)−Ｒ12（Ｒ12はアルキル、置換アルキルまたはアリールである）、
14.  −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ12（Ｒ12は上記で定義したとおりである）、
15.  アリール、
16.  −Ｏ−アリール、
17.  置換アリール、
18.  −Ｏ−置換アリール、
19.  アルキル、
20.  置換アルキル、
21.  −ＣＦ3または
22.  −ＣＦ2−ＣＦ3であり、
Ｒ4は、
1.  −ＯＨ、
2.  −ＣＮ、
3.  スルホ、
4.  −ＮＨ2、
5.  アルコキシ、
6.  置換アミノ、
7.  ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ15（Ｒ15は５〜７個の環原子を有するヘテロ環、アルキル、アリール、置換アリールまたは置換アルキルである）、
8.  −ＣＯＯＨ、
9.  −Ｏ−Ｒ10（Ｒ10はアルキル、置換アルキルまたはアリールである）、
10.  −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ12（Ｒ12は上記で定義したとおりである）、
11.  アリール、
12.  −Ｏ−アリール、
13.  置換アリール、
14.  −Ｏ−置換アリール、
15.  アルキル、
16.  置換アルキル、
17.  −ＣＦ3または
18.  −ＣＦ2−ＣＦ3であり、
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ8の少なくとも一つは水素原子ではなく、
Ｒ5は
1.  水素原子、
2.  アルキル、
3.  一つまたはそれ以上の位置で１個またはそれ以上の基、ハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されたアルキル基、
4.  −Ｃ(Ｏ)−Ｒ9または
5.  −Ｓ(Ｏ)2−Ｒ9であり、ここでＲ9は
a)  アルキル、
b)  一つまたはそれ以上の位置で１個またはそれ以上の基、ハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されたアルキル基、
c)  アリール、
d)  一つまたはそれ以上の位置で１個またはそれ以上の基、ハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されたアリール基、
e)  −ＮＨ2、
f)  アルコキシまたは
g)  置換アミノであり、
Ｒ6およびＲ7は互いに独立して
1.  水素原子、
2.  ハロゲン、
3.  −ＯＨ、
4.  メチル、
5.  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（アルキルは非置換であるか、または互に独立して
5.1  アリール、
5.2 ハロゲン、
5.3  −ＮＯ2、
5.4  スルホ、
5.5  −ＣＯＯＨ、
5.6  −ＮＨ2、
5.7  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは
5.8  −ＯＨ
で一置換〜三置換されている）、または
6.  Ｎ(Ｒ13)2（Ｒ13は互いに独立して、水素原子、アリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは置換されたアリールまたはアルキルであり、ここでアルキルは非置換であるか、または 5.1〜5.8 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されているか、または
Ｒ13はこれが結合している窒素原子と一緒になって５〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する）であり、
上記規定において、
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、
スルホは、−Ｓ(Ｏ)ｙ−Ｒ14を指し、ここでＲ14はアルキル、アリール、置換アリール、置換アルキル、アミノまたは置換アミノであり、ｙはゼロ、１または２であり、
アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基であり、
アリールは、芳香族分子から１個の原子の除去によって誘導される有機基であり、フェニル、ピリジル、チアゾリル、モルホリニルおよびナフチルから選択され、
置換アリールは、一つまたはそれ以上の位置において、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ニトロ、スルホ、アミノ、アルコキシ、アリール、置換アリールまたはヒドロキシルからなる群より選択される１種またはそれ以上の基で置換されたアリール基を意味し、
置換アルキルは、一つまたはそれ以上の位置において、ハロゲン、ニトロ、スルホ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、アルコキシ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−置換アリールおよびヒドロキシルからなる群から選択される１種またはそれ以上の基で置換されたアルキル基を意味し、
置換アミノは、−Ｎ(Ｒ13)2を指し、ここでＲ13は互いに独立して、水素原子、スルホ、アルキル、アリール、−Ｃ(Ｏ)−アルキル、Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−アリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキルまたはＣ(Ｏ)−Ｏ−アリールであり、さらに各アルキルまたはアリールは、独立して置換されていてもよく、
アルコキシは、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−置換アルキルを意味し、
５〜７個の環原子を有するヘテロ環は、環原子として１、２または３個のＮ、ＯおよびＳであるヘテロ原子を含有する５〜７個の環員を有する単環式飽和系を表し、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、フラン、モルホリン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、オキソラン、イミダゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、イソチアゾリジン、2−イソチアゾリン、チオフェンおよびチオモルホリンからなる群より選択される］
【請求項２】
喘息、骨関節炎、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、癌性障害、心筋梗塞および異質移植片拒絶反応からなる群より選択される、疾患の過程で上昇したＩｋＢキナーゼ活性を伴う疾患の予防および治療用の、ＩｋＢキナーゼ活性阻害用医薬を製造するための、下記式IIの化合物または式IIの化合物の立体異性体形態または式IIの化合物の生理的に許容される塩の使用。
【化２】
0005000828.tif 000030
［式中、
Ｒ1およびＲ2は互いに独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ニトロ、−ＣＦ3または−Ｎ(Ｒ13)2であり、ここでＲ13は互いに独立して、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ピリジル、−Ｃ(Ｏ)−フェニルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、さらにアルキル、ピリジルまたはフェニルは非置換であるか、またはハロゲンまたは−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで互いに独立して一置換〜三置換されており、
Ｒ3はシアノ、アミノ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−ＣＦ3または−Ｎ(Ｒ13)2であり、ここでＲ13は互いに独立して、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ピリジル、−Ｃ(Ｏ)−フェニルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、さらにアルキル、ピリジルまたはフェニルは非置換であるか、またはハロゲンまたは−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで互いに独立して一置換〜三置換されており、
Ｒ5は水素原子、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3、メチル、−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)−モルホリニル、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨまたは−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2であり、
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5の２個以下が水素原子である］
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な置換ベータ−カルボリン、その製造方法および医薬としてのその使用に関する。
米国特許第 4,631,149 号には、抗ウイルス剤、および抗細菌剤および抗腫瘍剤として有用なベータ−カルボリンが開示されている。米国特許第 5,604,236 号には、トロンボキサン合成阻害剤として有用な酸基を含有するベータ−カルボリン誘導体が開示されている。DE 198 07 993 A1 には、ＴＮＦ−α依存性疾患の処置に有用なベータ−カルボリン誘導体が開示されている。
【０００２】
ＮＦｋＢは、特にＩＬ−１、ＩＬ−２、ＴＮＦαまたはＩＬ−６のような前炎症性サイトカイニンをコードする多数の遺伝子を活性化することができるヘテロ二量体転写因子である。ＮＦｋＢは細胞の細胞質に存在しており、天然のＩｋＢと複合体を形成する。例えばサイトカインによる細胞の刺激は、ＩｋＢのリン酸化およびそれに続くタンパク質分解に導く。このタンパク質分解はＮＦｋＢの活性化を引き起こし、これは続いて細胞の核に移行し、そこで多数の前炎症性物質を活性化する。
【０００３】
慢性関節リウマチ（炎症の場合）、骨関節炎、喘息、心筋梗塞、アルツハイマー病またはアテローム性動脈硬化症のような障害において、ＮＦｋＢは正常な程度を超えて活性化される。ＮＦｋＢの阻害は、癌の治療法においても利益がある。なぜならば、この阻害がそこでは細胞増殖抑制療法の増強のために用いられるからである。リウマチ治療法に用いられるグルココルチコイド、サリチレートまたは金塩のような医薬が、ＮＦｋＢ活性化シグナル連鎖における種々の点で阻害性の様式で干渉するか、または遺伝子の転写に直接に介入することを示すことができた。上記のシグナルカスケードの最初の段階はＩｋＢの分解である。このリン酸化は特異的ＩｋＢキナーゼで調節される。ＩｋＢキナーゼを特異的に阻害する阻害剤は、今日まで知られていない。
【０００４】
慢性関節リウマチ（炎症の場合）、骨関節炎、喘息、心筋梗塞、アルツハイマー病、癌性障害（細胞毒治療の強化）またはアテローム性動脈硬化症を処置するための活性化合物を得る試みにおいて、本発明者らは、本発明に係るベンズイミダゾールがＩｋＢキナーゼの強力かつ極めて特異的な阻害剤であることを見出した。
【０００５】
従って、本発明は、下記式Ｉの化合物
【化１０】
0005000828.tif 000002
｛式中、Ｂ6、Ｂ7、Ｂ8およびＢ9は炭素原子および窒素原子からなる群から独立して選択され、ここでＢ6、Ｂ7、Ｂ8およびＢ9は併せて同時に２個以下の窒素原子であり；
【０００６】
ａ）の場合、
置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、
1.1.  水素原子、
1.2.  ハロゲン、
1.3.  −ＣＮ、
1.4.  −ＣＯＯＨ、
1.5.  −ＮＯ2、
1.6.  −ＮＨ2、
1.7.  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、ここでアルキルは非置換であるか、または
1.7.1  フェニル［これは非置換であるか、またはハロゲンまたは−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで一置換〜五置換されている］、
1.7.2  ハロゲン、
1.7.3  −ＮＨ2、
1.7.4  −ＯＨ、
1.7.5  −ＣＯＯＲ16［Ｒ16は水素原子または−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルである］、
1.7.6  −ＮＯ2、
1.7.7  −Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14［ｙはゼロ、１または２であり、Ｒ14は−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、フェニル（これは非置換であるか、または 1.7.1〜1.7.11 で置換基について定義したように一置換〜五置換されている）、アミノまたは−Ｎ(Ｒ13)2であり、
ここでＲ13は互いに独立して、水素原子、フェニル、−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14（Ｒ14およびｙは上記定義のとおりである）であり、
それぞれの場合にアルキルまたはフェニルは非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されているか、または
Ｒ13はこれが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する］、
1.7.8  −Ｏ−フェニル［フェニルは非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている］、
1.7.9  ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、フラン、モルホリン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、オキソラン、イミダゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、イソチアゾリジン、2−イソチアゾリン、チオフェンまたはチオモルホリンから選択される基、
1.7.10 −(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは
1.7.11 ＝Ｏ
で互いに独立して一置換〜五置換されており、
【０００７】
1.8.  −Ｎ(Ｒ13)2［Ｒ13は上記 1.7.7 で定義したとおりである］、
1.9.  −ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ15、ここでＲ15は
1.9.1  ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、フラン、モルホリン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、オキソラン、イミダゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、イソチアゾリジン、2−イソチアゾリン、チオフェンまたはチオモルホリンから選択される基［この基は非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように、または−ＣＦ3で、ベンジルで、または−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルで一置換〜五置換されており、ここでアルキルは上記1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されている］、
1.9.2  −(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル［アルキル基は非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように、または−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（アルキルは非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置されている）で互いに独立して一置換〜五置換されている］、
1.9.3  −(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、
1.9.4  −Ｎ(Ｒ13)2［Ｒ13は上記 1.7.7 で定義したとおりである］、
1.9.5  フェニル［フェニルは非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルで、−ＣＮで、−ＣＦ3で、−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（アルキルは上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されている）で互いに独立して一置換〜五置換されているか、またはフェニル基の２個の置換基はジオキソラン環を形成する］
であり、
【０００８】
1.10.  −Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14［Ｒ14およびｙは上記 1.7.7 で定義したとおりである］、
1.11.  −Ｃ(Ｏ)−Ｒ12［Ｒ12はフェニルまたは−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキルであり、ここでアルキルまたはフェニルは非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている］、
1.12.  −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ12［Ｒ12は上記 11. で定義したとおりである］、
1.13.  −(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル［アルキルは非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている］、
1.14.  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
1.15.  −Ｏ−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｏ−(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、
1.16.  −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｎ(Ｒ13)2［Ｒ13は上記 1.7.7 で定義したとおりである］、
1.17.  −ＣＦ3または
1.18.  −ＣＦ2−ＣＦ3
であり、
【０００９】
Ｒ4は
1.   −(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル［アルキル基は上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている］、
2.   −ＣＦ3、
3.   −ＣＦ2−ＣＦ3、
4.   −ＣＮ、
5.   −Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14［Ｒ14およびｙは上記 1.7.7 で定義したとおりである］、
6.   −ＮＨ2、
7.   −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、ここでアルキルは
7.1  フェニル［フェニルは非置換であるか、またはハロゲンまたは−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで一置換〜五置換されている］、
7.2  ハロゲン、
7.3  −ＮＨ2、
7.4  −ＯＨ、
7.5  −ＣＯＯＲ16［Ｒ16は水素原子または−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルである］、
7.6  −ＮＯ2、
7.7  −Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14［ｙはゼロ、１または２であり、Ｒ14は−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、フェニル（これは非置換であるか、または 1.7.1〜1.7.11 で置換基について定義したように一置換〜五置換されている）、アミノまたは−Ｎ(Ｒ13)2であり、
ここでＲ13は互いに独立して、水素原子、フェニル、−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14（Ｒ14およびｙは上記定義のとおりである）であり、
それぞれの場合にアルキルまたはフェニルは非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されているか、または
Ｒ13はこれが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する］、
【００１０】
7.8  −Ｏ−フェニル［フェニルは非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている］、
7.9  ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、フラン、モルホリン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、オキソラン、イミダゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、イソチアゾリジン、2−イソチアゾリン、チオフェンまたはチオモルホリンから選択される基、
7.10 −(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは
7.11 ＝Ｏ
で互いに独立して一置換〜五置換されており、
【００１１】
8.  −Ｎ(Ｒ17)2［Ｒ17は互いに独立して、水素原子、フェニル、−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14（Ｒ14およびｙは上記定義のとおりである）であり、
それぞれの場合にアルキルまたはフェニルは非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されているか、または
Ｒ13はこれが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する］、
9.  −ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ15、ここでＲ15は
9.1  ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、フラン、モルホリン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、オキソラン、イミダゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、イソチアゾリジン、2−イソチアゾリン、チオフェンまたはチオモルホリンから選択される基［この基は非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように、または−ＣＦ3で、ベンジルでまたは−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルで互いに独立して一置換〜五置換されており、ここでアルキルは上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されている）］、
9.2  −(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル［アルキル基は上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように、または−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルで互いに独立して一置換〜五置換されており、ここで後者のアルキルは非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている］、
9.3  −(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、
9.4  −Ｎ(Ｒ13)2［Ｒ13は上記 1.7.7 で定義したとおりであり、ただし、−Ｎ(Ｒ13)2は−ＮＨ2ではない］、
9.5  フェニル［フェニルは非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように、または−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルで、−ＣＮで、−ＣＦ3で、−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルで互いに独立して一置換〜五置換されており、ここで後者のアルキルは上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されているか、またはフェニル基の２個の置換基はジオキソラン環を形成する］
であり、
【００１２】
10.  −Ｃ(Ｏ)−Ｒ12［Ｒ12はフェニルまたは−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキルであり、ここでアルキルまたはフェニルは上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている］、
11.  −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ12［Ｒ12は上記 10. で定義したとおりである］、
12.  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
13.  −Ｏ−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｏ−(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは
14.  −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｎ(Ｒ13)2［Ｒ13は上記 1.7.7 で定義したとおりである］
であり、
【００１３】
Ｒ5は
1.  水素原子、
2.  −(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル［アルキルは非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.4 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている］、
3.  −Ｃ(Ｏ)−Ｒ9［Ｒ9は−ＮＨ2、−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（アルキルは非置換であるか、または上記 7.1〜7.4 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている）または−Ｎ(Ｒ13)2（Ｒ13は上記 1.7.7 で定義したとおりである）］、または
4.  −Ｓ(Ｏ)2−Ｒ9［Ｒ9は上記 3. で定義したとおりである］であるか、
または
Ｒ4およびＲ5はこれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ環を形成するか、または
Ｒ3およびＲ5はこれらが結合している原子と一緒になって、環中に追加の酸素原子を含有するヘテロ環を形成し、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は互いに独立して、水素原子またはメチルであるか、
または
【００１４】
ｂ）の場合、
置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は互いに独立して、上記ａ）の場合に 1.1〜1.18 で定義したとおりであり、
Ｒ3は
1.  −ＣＦ3、
2.  −ＣＦ2−ＣＦ3、
3.  −ＣＮ、
4.  −ＣＯＯＨ、
5.  −ＮＯ2、
6.  −ＮＨ2、
7.  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、ここでアルキルは
7.1  フェニル［これは非置換であるか、またはハロゲンまたは−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで一置換〜五置換されている］、
7.2  ハロゲン、
7.3  −ＮＨ2、
7.4  −ＯＨ、
7.5  −ＣＯＯＲ16［Ｒ16は水素原子または−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルである］、
7.6  −ＮＯ2、
【００１５】
7.7  −Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14［ｙはゼロ、１または２であり、Ｒ14は−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、フェニル（これは非置換であるか、または 1.7.1〜1.7.11 で置換基について定義したように一置換〜五置換されている）、アミノまたは−Ｎ(Ｒ13)2であり、
ここでＲ13は互いに独立して、水素原子、フェニル、−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14（Ｒ14およびｙは上記で定義したとおりである）であり、
それぞれの場合にアルキルまたはフェニルは非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されているか、または
Ｒ13はこれが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する］、
7.8  −Ｏ−フェニル［フェニルは非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている］、
7.9  ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、フラン、モルホリン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、オキソラン、イミダゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、イソチアゾリジン、2−イソチアゾリン、チオフェンまたはチオモルホリンから選択される基、
7.10 −(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは
7.11 ＝Ｏ
で互いに独立して一置換〜五置換されており、
【００１６】
8.   −Ｎ(Ｒ13)2［Ｒ13は上記 1.7.7 で定義したとおりである］、
9.   −ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ15、ここでＲ15は
9.1  ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、フラン、モルホリン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、オキソラン、イミダゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、イソチアゾリジン、2−イソチアゾリン、チオフェンまたはチオモルホリンから選択される基［この基は非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように、または−ＣＦ3で、ベンジルでまたは−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルで互いに独立して一置換〜五置換されており、ここでアルキルは上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されている］、
9.2  −(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル［アルキル基は非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように、または−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルで互いに独立して一置換〜五置換されており、後者のアルキルは上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている］、
9.3  −(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、
9.4  −Ｎ(Ｒ13)2［Ｒ13は上記 1.7.7 で定義したとおりである］、または
9.5  フェニル［フェニルは非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように、または−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルで、−ＣＮで、−ＣＦ3で、−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルで互いに独立して一置換〜五置換されており、ここでアルキルは上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されているか、またはフェニル基の２個の置換基はジオキソラン環を形成する］
であり、
【００１７】
10.  −Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14 ［Ｒ14およびｙは上記 1.7.7 で定義したとおりであ
る］、
11.  −Ｃ(Ｏ)−Ｒ12［Ｒ12はフェニルまたは−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキルであり、ここでアルキルまたはフェニルは非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている］、
【００１８】
12.  −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ12［Ｒ12は上記 11. で定義したとおりである］、
13.  −(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル［アルキルは非置換であるか、または上記 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている］、
14.  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
15.  −Ｏ−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｏ−(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、または
16.  −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｎ(Ｒ13)2［Ｒ13は上記 1.7.7 で定義したとおりである］
であり、
Ｒ5は上記ａ）の場合のＲ5で定義したとおりであり、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は互いに独立して、水素原子またはメチルである｝
および／または式Ｉの化合物の立体異性体形態および／または式Ｉの化合物の生理的に許容される塩に関する。
【００１９】
好ましい化合物は、下記の式Ｉの化合物である：
ａ）の場合、
Ｂ6、Ｂ7、Ｂ8およびＢ9がそれぞれ炭素原子であり、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が互いに独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル［アルキルは非置換であるか、またはフェニルで置換されている］、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ3、−Ｎ(Ｒ18)2［ここでＲ18は互いに独立して、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、フェニル、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ピリジル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキルであり、ここでアルキル、ピリジルまたはフェニルは非置換であるか、または 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されているか、またはＲ18はこれが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７この環原子を有するヘテロ環を形成する］、Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14［ｙはゼロ、１または２であり、Ｒ14は−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、フェニル（これは非置換であるか、または 1.7.1〜1.7.11 で置換基について定義したように一置換〜五置換されている）、アミノまたは−Ｎ(Ｒ18)2（Ｒ18は上記で定義したとおりである）であり、ここでアルキルは非置換であるか、または 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されている］、または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ12［Ｒ12は上記で定義したとおりである］であり、
【００２０】
Ｒ4がシアノ、アミノ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル［アルキルはフェニルで置換されている］；−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ3、−Ｎ(Ｒ18)2［Ｒ18は互いに独立して、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、フェニル、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ピリジル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキルであり、ここでアルキル、ピリジルまたはフェニルは非置換であるか、または1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されているか、またはＲ18はこれが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する］、Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14［ｙはゼロ、１または２であり、Ｒ14は−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、フェニル（これは非置換であるか、または 1.7.1〜1.7.11 で置換基について定義したように一置換〜五置換されている）、アミノまたは−Ｎ(Ｒ18)2（Ｒ18は上記で定義したとおりである）であり、ここでアルキルは非置換であるか、または 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されている］、または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ12［Ｒ12は上記で定義したとおりである］であり、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が互いに独立して、水素原子またはメチルであり、
Ｒ5が請求項１で定義したとおりであるか、
または
【００２１】
ｂ）の場合、
置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が互いに独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル［アルキルは非置換であるか、またはフェニルで置換されている］、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ3、−Ｎ(Ｒ18)2［Ｒ18は互いに独立して、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、フェニル、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ピリジル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキルであり、ここでアルキル、ピリジルまたはフェニルは非置換であるか、または1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されているか、またはＲ18はこれが結合している窒素原子と一緒になって５〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する］、Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14［ｙはゼロ、１または２であり、Ｒ14は−(Ｃ1−Ｃ10)− アルキル、フェニル（これは非置換であるか、または 1.7.1〜1.7.11 で置換基について定義したように一置換〜五置換されている）、アミノまたは−Ｎ(Ｒ18)2（Ｒ18は上記で定義したとおりである）であり、ここでアルキルは非置換であるか、または 1.7.1〜1.7.11 で置換基について定義したように一置換〜三置換されている］、または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ12［Ｒ12は上記で定義したとおりである］であり、
【００２２】
Ｒ3がシアノ、アミノ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル［アルキルはフェニルで置換されている］；−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ3、−Ｎ(Ｒ18)2、［Ｒ18は互いに独立して、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、フェニル、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ピリジル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキルであり、ここでアルキル、ピリジルまたはフェニルは非置換であるか、または1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されているか、またはＲ18はこれが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する］、Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14［ｙはゼロ、１または２であり、Ｒ14は−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、フェニル（これは非置換であるか、または 1.7.1〜1.7.11 で置換基について定義したように一置換〜五置換されている）、アミノまたは−Ｎ(Ｒ18)2（Ｒ18は上記で定義したとおりである）であり、ここでアルキルは非置換であるか、または 1.7.1〜1.7.11 で置換基について定義したように互いに独立して一置換〜三置換されている］、または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ12［Ｒ12は上記で定義したとおりである］であり、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が互いに独立して、水素原子またはメチルであり、
Ｒ5が上記でで定義したとおりである。
【００２３】
より好ましい化合物は、下記の式IIの化合物である：
【化１１】
0005000828.tif 000003
｛式中、
Ｒ1およびＲ2は互いに独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ニトロ、−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ3、−Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14［ｙは１または２であり、Ｒ14はアミノ、−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキルまたはフェニル（これは非置換であるか、または請求抗の 1.71〜1.7.11 で置換基について定義したように一置換〜三置換されている）、−Ｎ(Ｒ18)2であり、Ｒ18は互いに独立して、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ピリジル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルであり、ここでアルキル、ピリジルまたはフェニルは非置換であるか、または 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されているか、またはＲ18はこれが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する］であり、
【００２４】
Ｒ3はシアノ、アミノ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ニトロ、−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ3、−Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14［ｙは１または２であり、Ｒ14はアミノ、−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキルまたはフェニル（これは非置換でるか、または請求項１の 1.7.1〜1.7.11 で置換基について定義したように一置換〜三置換されている）、−Ｎ(Ｒ18)2（Ｒ18は互いに独立して、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ピリジル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルである）であり、ここでアルキル、ピリジルまたはフェニルは非置換であるか、または 1.7.1〜1.7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されているか、またはＲ18はこれが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７環原子を有するヘテロ環を形成する］であり、
【００２５】
Ｒ5は水素原子、−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル［アルキルは 1.7.1〜1.7.4 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されている］、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ9［Ｒ9は−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（アルキルは 1.7.1〜1.7.4 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されている）、またはフェニル（これは非置換であるか、または 1.7.1〜1.7.11で定義したように一置換〜三置換されている）、または−Ｎ(Ｒ18)2（Ｒ18は上記で定義したとおりである）である｝
および／または式IIの化合物の立体異性体形態および／または式IIの化合物の生理的に許容される塩。
【００２６】
最も好ましい化合物は、下記の式IIの化合物である：
Ｒ1がブロム、−ＣＦ3またはクロロであり、
Ｒ2が水素原子またはＯ−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキルであり、
Ｒ3が−Ｎ(Ｒ18)2であり、Ｒ18は互いに独立して、水素原子、−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ピリジル、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、ここでアルキルまたはフェニルは非置換であるか、またはハロゲンまたは−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキルで互いに独立して一置換〜三置換されており、
Ｒ5は水素原子、メチルまたは−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3である。
【００２７】
本発明の化合物を例示する具体的な好ましい化合物およびその全ての製薬上許容される塩としては、下記のものが挙げられる：
【化１２】
0005000828.tif 000004
【００２８】
特に好ましい化合物は、
N−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−ニコチンアミドならびに N−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−ニコチンアミドのビスメシレート塩、ビストリフルオロ酢酸塩およびビス塩酸塩、N−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミドならびに N−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミドの塩酸塩、N−(6−クロロ−7−メトキシ−9H−β−カルボリン−8−イル)−ニコチンアミドならびに N−(6−クロロ−7−メトキシ−9H−β−カルボリン−8−イル)−ニコチンアミドのビストリフルオロ酢酸塩およびビス塩酸塩、および 6−クロロ−N−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−ニコチンアミドである。
【００２９】
「アルキル」という用語は、それ自身でまたは別の置換基上の部分として、別に述べない限り、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、第３ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル、オクチル、デシル、または３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロおよびプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００３０】
「アルコキシ」という用語は、それ自身でまたは別の置換基上の部分として、別に述べない限り、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−置換アルキルを意味する。
「５〜７個の環原子を有するヘテロ環」は、環原子として１、２または３個のヘテロ原子を含有する５〜７個の環員を有する単環式飽和系を表す。ヘテロ原子の例はＮ、ＯおよびＳである。５〜７個の環原子を有するヘテロ環という用語の例は、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、フラン、モルホリン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、オキソラン、イミダゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、イソチアゾリジン、2−イソチアゾリン、チオフェンまたはチオモルホリンである。
【００３１】
「アリール」という用語は、それ自身でまたは別の置換基上の部分として、別に述べない限り、芳香族分子から１個の原子の除去によって誘導される有機基；例えばフェニル、ピリジル、チアゾリル、モルホリニルおよびナフチルを指す。
「置換アルキル」という用語は、一つまたはそれ以上の位置において、ハロゲン、ニトロ、スルホ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、アルコキシ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−置換アリールおよびヒドロキシルの群の１種またはそれ以上の基で置換されたアルキル基を意味する。
【００３２】
「置換アリール」という用語は、一つまたはそれ以上の位置において、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ニトロ、スルホ、アミノ、アルコキシ、アリール、置換アリールまたはヒドロキシルの群の１種またはそれ以上の基で置換されたアリール基を意味し、１〜３箇所で１〜３個の基で置換されたアリール基が好ましい。
【００３３】
「置換アミノ」という用語は、−Ｎ(Ｒ13)2を指し、Ｒ13は互いに独立して、水素原子、スルホ、アルキル、アリール、−Ｃ(Ｏ)−アルキル、Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−アリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキルまたはＣ(Ｏ)−Ｏ−アリールであり、ここで各アルキルまたはアリールは、独立して置換されていてもよい。
【００３４】
「スルホ」という用語は、−Ｓ(Ｏ)ｙ−Ｒ14を指し、Ｒ14はアルキル、アリール、置換アリール、置換アルキル、アミノまたは置換アミノであり、ｙはゼロ、１または２である。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解される。
「−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル」という用語は、その炭素鎖が直鎖状または分枝状であり、１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を意味すると理解される。
【００３５】
本発明はさらに、
ａ）式IIIの化合物
【化１３】
0005000828.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｂ6、Ｂ7、Ｂ8およびＢ9はそれぞれ式Ｉで定義したとおりである）を式IVの化合物
【化１４】
0005000828.tif 000006
と酸の存在下に反応させ、式Ｖの化合物
【化１５】
0005000828.tif 000007
に変換し、ヒドラジン水和物と反応させた後、ホルムアルデヒド（Ｒ6はＨである）またはＲ6ＣＨＯと反応させて式VIの化合物
【化１６】
0005000828.tif 000008
を与え、これを酸化して式VIIの化合物
【化１７】
0005000828.tif 000009
（式中、Ｒ1〜Ｒ4およびＢ6〜Ｂ9は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ5は水素原子である）を与えるか、または
【００３６】
ｂ）式VIIの化合物を式VIIの化合物
Ｙ−Ｒ5        （VIII）
（式中、Ｙはハロゲンまたは −ＯＨであり、Ｒ5は式Ｉで定義したとおりである）と反応させて式Ｉの化合物を与えるか、または
【００３７】
ｃ）その化学構造のためにエナンチオマー形態で生じる、工程ａ）またはｂ）で製造された式Ｉの化合物を、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基による塩形成、キラル固定相上でのクロマトグラフィー、またはアミノ酸のようなキラルエナンチオマー的に純粋な化合物による誘導体化によって分割し、こうして得られたジアステレオマーを分離し、キラル補助基を除去するか、または
【００３８】
ｄ）工程ａ）、ｂ）またはｃ）で製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、または酸性基または塩基性基が存在する場合は、それを生理的に許容される塩に変換する
ことを含む、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体形態および／または式Ｉの化合物の生理的に許容される塩の製造方法に関する。
【００３９】
塩形成が可能な式Ｉの化合物の生理的に許容される塩の製造は、本来公知の方法で行われる。塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、そしてまたアンモニアまたは有機塩基、例えばトリメチル−またはトリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリエタノールアミン、またはその代わりに塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチンまたはアルギニンにより、カルボン酸は安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または場合により置換アンモニウム塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有する場合は、強酸を用いて安定な酸付加塩を製造することもできる。このために、無機酸および有機酸の両者、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、4−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸またはトリフルオロ酢酸が好適である。
【００４０】
本発明はまた、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理的に許容される塩および／または場合により式Ｉの化合物の立体異性体形態の有効量を、製薬上好適であり生理的に許容される賦形剤、添加剤および／または他の活性化合物および助剤と一緒に含む医薬に関する。
【００４１】
薬理学的特性のため、本発明に係る化合物は障害の経過が上昇したＩｋＢキナーゼ活性を伴う全ての障害の予防および治療に適している。
本発明に係る医薬は一般的に経口的または非経口的に投与されるか、または直腸内、吸入または経皮によって投与される。
【００４２】
本発明はまた、障害の過程で上昇したＩｋＢキナーゼ活性を伴うその障害の予防および治療用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物
【化１８】
0005000828.tif 000010
｛式中、
Ｂ6、Ｂ7、Ｂ8およびＢ9は炭素原子および窒素原子からなる群から独立して選択され、ここでＢ6、Ｂ7、Ｂ8およびＢ9は併せて同時に２個以下の窒素原子であり；
【００４３】
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ8は互いに独立して、
1.   水素原子、
2.   ハロゲン、
3.   −ＯＨ、
4.   −ＣＮ、
5.   スルホ、
6.   −ＮＯ2、
7.   −ＮＨ2、
8.   アルコキシ、
9.   置換アミノ、
10.  −ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ15（Ｒ15は５〜７個の環原子を有するヘテロ環、アルキル、アリール、置換アリールまたは置換アルキルである）、
【００４４】
11.  −ＣＯＯＨ、
12.  −Ｏ−Ｒ10（Ｒ10はアルキル、置換アルキルまたはアリールである）、
13.  −Ｃ(Ｏ)−Ｒ12（Ｒ12はアルキル、置換アルキルまたはアリールである）、
14.  −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ12（Ｒ12は上記で定義したとおりである）、
15.  アリール、
16.  −Ｏ−アリール、
17.  置換アリール、
18.  −Ｏ−置換アリール、
19.  アルキル、
20.  置換アルキル、
21.  −ＣＦ3または
22.  −ＣＦ2−ＣＦ3であり、
【００４５】
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ8の少なくとも一つは水素原子ではなく、
Ｒ5は
1.  水素原子、
2.  アルキル、
3.  一つまたはそれ以上の位置で１個またはそれ以上の基、ハロゲン、アミノまたはヒドロキシで置換されたアルキル、
4.  −Ｃ(Ｏ)−Ｒ9または
【００４６】
5.  −Ｓ(Ｏ)2−Ｒ9であり、ここでＲ9は
a)  アルキル、
b)  一つまたはそれ以上の位置で１個またはそれ以上の基、ハロゲン、アミノまたはヒドロキシで置換されたアルキル、
c)  アリール、
d)  一つまたはそれ以上の位置で１個またはそれ以上の基、ハロゲン、アミノまたはヒドロキシで置換されたアリール、
e)  −ＮＨ2、
f)  アルコキシまたは
g)  置換アミノであり、
【００４７】
Ｒ6およびＲ7は互いに独立して
1.     水素原子、
2.     ハロゲン、
3.     −ＯＨ、
4.     メチル、
5.     −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル［アルキルは非置換である、または
5.1  アリール、
5.2  ハロゲン、
5.3  −ＮＯ2、
5.4  スルホ、
5.5  −ＣＯＯＨ、
5.6  −ＮＨ2、
5.7  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは
5.8  −ＯＨで一置換〜三置換されている］、または
【００４８】
6.    Ｎ(Ｒ13)2［Ｒ13は互いに独立して、水素原子、アリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは置換されたアリールまたはアルキルであり、アルキルは非置換であるか、または 5.1〜5.8 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されているか、またはＲ13はこれが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する］である｝
および／または式Ｉの化合物の立体異性体形態および／または式Ｉの化合物の生理的に許容される塩の使用に関する。
【００４９】
好ましい使用は、
Ｂ6、Ｂ7、Ｂ8およびＢ9がそれぞれ炭素原子であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ8が互いに独立して、
1.   水素原子、
2.   ハロゲン、
3.   −ＣＮ、
4.   −ＣＯＯＨ、
5.   −ＮＯ2、
6.   −ＮＨ2、
【００５０】
7.   −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、ここでアルキルは非置換であるか、または
7.1   フェニル（これは非置換であるか、またはハロゲンまたは−Ｏ−(Ｃ1Ｃ4)−アルキルで一置換〜五置換されている）、
7.2   ハロゲン、
7.3   −ＮＨ2、
7.4   −ＯＨ、
7.5   −ＣＯＯＲ16［Ｒ16は水素原子または−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルである］、
7.6   −ＮＯ2、
7.7   −Ｓ(Ｏ)ｙ−Ｒ14［ｙはゼロ、１または２であり、Ｒ14は−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、フェニル（これは非置換であるか、または 7.1〜7.11 で置換基について定義したように一置換〜五置換されている）、アミノまたは−Ｎ(Ｒ13)2であり、
Ｒ13は互いに独立して、水素原子、フェニル、−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14（Ｒ14およびｙは上記で定義したとおりである）であり、
それぞれの場合にアルキルまたはフェニルは非置換であるか、または上記 7.1〜7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されているか、または
Ｒ13はこれが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する］、
【００５１】
7.8   −Ｏ−フェニル（フェニルは非置換であるか、または上記 7.1〜7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている）、
7.9   ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、フラン、モルホリン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、オキソラン、イミダゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、イソチアゾリジン、2−イソチアゾリン、チオフェンまたはチオモルホリンから選択される基、
7.10  −(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは
7.11  =Ｏ、
で置換されており、
【００５２】
8.   −Ｎ(Ｒ13)2［Ｒ13は上記 7.7 で定義したとおりである］、
9.   −ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ15、ここでＲ15は
9.1  ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、フラン、モルホリン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、オキソラン、イミダゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、イソチアゾリジン、2−イソチアゾリン、チオフェンまたはチオモルホリンから選択される基［この基は非置換であるか、または上記 7.1〜7.11 で定義したように、または−ＣＦ3で、ベンジルでまたは−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルで互いに独立して一置換〜五置換されており、ここでアルキルは上記 7.1〜7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されている］、
9.2  −(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル［アルキル基は非置換であるか、または上記 7.1〜7.11 で定義したように、または−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルで互いに独立して一置換〜五置換されており、後者のアルキルは上記 7.1〜7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている］、
9.3  −(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、
9.4  −Ｎ(Ｒ13)2［Ｒ13は上記 7.7 で定義したとおりである］、または
9.5  フェニル［フェニルは非置換であるか、または上記 7.1〜7.11 で定義したように、または−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルで、−ＣＮで、−ＣＦ3で、−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルで互いに独立して一置換〜五置換されており、ここでアルキルは上記 7.1〜7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されているか、またはフェニル基の２個の置換基はジオキソラン環を形成する］
であり、
【００５３】
10.  −Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14 ［Ｒ14およびｙは上記 7.7 で定義したとおりである］、
11.  −Ｃ(Ｏ)−Ｒ12［Ｒ12はフェニルまたは−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキルであり、ここでアルキルまたはフェニルは非置換であるか、または上記 7.1〜7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている］、
12.  −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ12［Ｒ12は上記 11. で定義したとおりである］、
13.  −(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル［アルキルは非置換であるか、または上記 7.1〜7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている］、
14.  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
15.  −Ｏ−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、
16.  −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｎ(Ｒ13)2［Ｒ13は上記 7.7 で定義したとおりである］、
17.  −ＣＦ3または
18.  −ＣＦ2−ＣＦ3
であり、
【００５４】
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ8の少なくとも一つは水素原子ではなく、
Ｒ5が
1.  水素原子、
2.  −(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル［アルキルは非置換であるか、または上記 7.1〜7.4 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている］、
3.  −Ｃ(Ｏ)−Ｒ9［Ｒ9は−ＮＨ2、−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（アルキルは非置換であるか、または上記 7.1〜7.4 で定義したように互いに独立して一置換〜五置換されている）または−Ｎ(Ｒ13)2（Ｒ13は上記 1.7.7 で定義したとおりである）］、または
4.  −Ｓ(Ｏ)2−Ｒ9［Ｒ9は上記 3. で定義したとおりである］であるか、または
【００５５】
Ｒ4およびＲ5がこれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ環を形成するか、または
Ｒ3およびＲ5がこれらが結合している原子と一緒になって、環中に追加の酸素原子を含有するヘテロ環を形成し、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が互いに独立して、水素原子またはメチルである、
式Ｉの化合物の使用である。
【００５６】
より好ましい使用は、障害の過程で上昇したＩｋＢキナーゼ活性を伴うその障害の予防および治療用の医薬を製造するための、
Ｂ6、Ｂ7、Ｂ8およびＢ9がそれぞれ炭素原子であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が互いに独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ3、−Ｎ(Ｒ13)2［Ｒ13は互いに独立して、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、フェニル、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ピリジル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルであり、ここでアルキル、ピリジルまたはフェニルは非置換であるか、または 7.1〜7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されているか、またはＲ13はこれが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する］、Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14［ｙはゼロ、１または２であり、Ｒ14は−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、フェニル（これは非置換であるか、または 7.1〜7.11 で置換基について定義したように一置換〜五置換されている）、アミノまたは−Ｎ(Ｒ18)2（Ｒ18は上記で定義したとおりである）であり、ここでアルキルは非置換であるか、または 7.1〜7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されている］、または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ12［Ｒ12は上記で定義したとおりである］であり、
【００５７】
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が互いに独立して、水素原子、メチル、アミノ、−Ｎ(Ｒ13)2［Ｒ13は上記で定義したとおりである］であり、
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ8の少なくとも一つは水素原子ではなく、
Ｒ5が上記で定義したとおりである、
式Ｉの化合物の使用である。
【００５８】
よりいっそう好ましい使用は、障害の過程で上昇したＩｋＢキナーゼ活性を伴うその障害の予防および治療用の医薬を製造するための、式IIの化合物
【化１９】
0005000828.tif 000011
[式中、
Ｒ1、Ｒ2はおよびＲ3は互いに独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ニトロ、−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ3、−Ｓ(Ｏ)y−Ｒ14［ｙは１または２であり、Ｒ14はアミノ、−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、フェニル（これは非置換であるか、または 7.1〜7.9 で置換基について定義したように一置換〜三置換されている）または−Ｎ(Ｒ13)2であり、Ｒ13は互いに独立して、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−ピリジル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルであり、ここでピリジル、アルキルまたはフェニルは非置換であるか、または 7.1〜7.11 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されているか、またはＲ13はこれが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する］であり、
【００５９】
ただし、Ｒ1、Ｒ2はおよびＲ3の少なくとも一つは水素原子ではなく、
Ｒ5は水素原子、−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル［アルキルは 7.1〜7.4 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されている］、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ9または−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ9であり、Ｒ9は−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル［アルキルは 7.1〜7.4 で定義したように互いに独立して一置換〜三置換されている］、または−Ｎ(Ｒ13)2［Ｒ13は上記で定義したとおりである］である]
および／または式IIの化合物の立体異性体形態および／または式IIの化合物の生理的に許容される塩の使用である。
【００６０】
最も好ましい使用は、障害の過程で上昇したＩｋＢキナーゼ活性を伴うその障害の予防および治療用の医薬を製造するための、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が互いに独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ニトロ、−ＣＦ3または−Ｎ(Ｒ13)2であり、ここでＲ13が互いに独立して、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ピリジル、−Ｃ(Ｏ)−フェニルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、ここでアルキル、ピリジルまたはフェニルは非置換であるか、またはハロゲンまたは−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで互いに独立して一置換〜三置換されており、
【００６１】
Ｒ5が水素原子、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3、メチル、−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)−モルホリニル、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨまたは−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2であり、ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5の２個以下が水素原子である、
式IIの化合物の使用である。
【００６２】
最も好ましい使用は、障害の過程で上昇したＩｋＢキナーゼ活性を伴うその障害の予防および治療用の医薬を製造するための、
Ｒ1がブロム、−ＣＦ3またはクロロであり、Ｒ2が水素原子またはＯ−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキルであり、Ｒ3が水素原子、ブロモ、クロロまたは−Ｎ(Ｒ13)2［Ｒ13は互いに独立して、水素原子、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−(Ｃ1−Ｃ7)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、ここでアルキルまたはフェニルは非置換であるか、またはハロゲンまたは−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキルで互いに独立して一置換〜三置換されている］であり、
Ｒ5が水素原子、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3、メチルまたは−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3であり、
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5の２個以下が水素原子である、
式IIの化合物の使用である。
【００６３】
特に好ましい使用は、障害の過程で上昇したＩｋＢキナーゼ活性を伴うその障害の予防および治療用の医薬を製造するための、
Ｒ1がクロロであり、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素原子であり、Ｒ5が−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3であるか、または
Ｒ1がブロモであり、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素原子であり、Ｒ5が−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3であるか、または
Ｒ1がクロロであり、Ｒ3が−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒ2およびＲ5がそれぞれ水素原子であるか、または
Ｒ1がクロロであり、Ｒ3が−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−パラ−フルオロ−フェニルであり、Ｒ2およびＲ5がそれぞれ水素原子であるか、または
Ｒ1およびＲ3がそれぞれクロロであり、Ｒ2が−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3であり、Ｒ5が水素原子であるか、または
Ｒ1およびＲ3がそれぞれクロロであり、Ｒ5が水素原子であり、Ｒ2が−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−ＣＨ3である、
式IIの化合物使用である。
【００６４】
薬理学的特性のために、本発明に係る化合物は障害の過程で上昇したＩｋＢキナーゼ活性を伴うその全ての障害の予防および治療に適している。その経過に上昇したＩｋＢキナーゼ活性を伴う障害としては、例えば、関節炎、慢性関節リウマチおよび他の関節炎病態、例えばリウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎および骨関節炎を含む他の関節の炎症の処置が挙げられる。加えて、本発明の化合物は急性滑膜炎、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、内毒素血症、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、痛風、中毒性ショック症候群、喘息および成人性呼吸困難症候群を含む慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収性疾患、再潅流障害、癌腫症、白血病、肉腫、リンパ節腫、皮膚癌腫症、リンパ腫、アポプトーシス、移植片対ホスト反応、異質移植片拒絶反応およびらい病の処置に有用である。さらに、本発明の化合物はウイルス感染、例えばＨＩＶ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペス群のウイルスのような感染症、寄生虫感染、例えば脳性マラリアのようなマラリア、および酵母および真菌感染、例えば真菌性髄膜炎；感染による熱および筋肉痛；ＡＩＤＳ；ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）；感染または悪性腫瘍の続発性悪液質；後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）または癌の続発性悪液質；ケロイドおよび瘢痕組織形成；発熱；糖尿病；およびクローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患の処置に有用である。また、本発明の化合物はＴＮＦαの過剰発現が関連した脳の疾患または障害、例えば多発性硬化症および頭部外傷の処置にも有用である。また、本発明に係る化合物は乾癬、アルツハイマー病、癌性障害（細胞毒治療の強化）、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）の処置にも有用である。
【００６５】
本発明はまた、製薬上好適であり生理的に許容される賦形剤、および適切ならば他の好適な活性化合物、添加剤または助剤を用いて、少なくとも１種の式Ｉの化合物を好適な投与形態にすることを含む医薬の製造方法に関する。
【００６６】
好適な固体または医薬調製物の形態は、例えば顆粒、粉末、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、エマルジョン、滴剤または注射溶液、および活性化合物の遅延放出を有する調製物であり、その製造には普通の助剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑剤または滑沢剤、矯味矯臭剤、甘味料および可溶化剤が用いられる。しばしば用いられる助剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳汁タンパク質、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物油および植物油、例えば肝油、ヒマワリ油、ラッカセイ油またはゴマ油、ポリエチレングリコール、および例えば滅菌水、グリセロールのような１価または多価アルコールなどの溶剤を挙げることができる。
【００６７】
医薬調製物は用量単位として製造され、投与され、各単位はある一定用量の本発明に係る式Ｉの化合物を含有する。錠剤、カプセル、被覆錠剤または坐剤の場合は、この用量は約１０００ｍｇ以下、好ましくは約５０ｍｇ〜３００ｍｇであってよく、アンプル形態の注射溶液の場合は、約３００ｍｇ以下、好ましくは約１０ｍｇ〜１００ｍｇであってよい。
【００６８】
体重が約７０ｋｇの成人患者を処置するためには、式Ｉの化合物の効力に応じて、約２０ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜５０ｍｇの活性化合物の日量が指示される。しかしながら事情によっては、より多いかまたはより少ない日量が適切な場合がある。日量の投与は個々の用量単位の形態での１回投与、そうでなければより小さい用量単位の複数回投与の両方によって行うことができる。
【００６９】
原則として、最終生成物は質量分光光度法（ＦＡＢ−、ＥＳＩ−ＭＳ）で決定した。温度は摂氏温度で示し、ＲＴは室温（２２〜２６℃）を意味する。使用した略語は説明されるか、または慣例の取り決めに従う。
【００７０】
実施例１
7−ブロモ−β−カルボリン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ; 50 ml）中のノルハルマン(norharmane)（600 mg, 3.75 mmol）の溶液を、ＲＴで撹拌しながら臭素（0.40 ml, 7.80 mmol）で処理した。ＲＴで１８時間撹拌した後、反応物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（100 ml）中で音波処理した。生成物を濾過し、水洗し、９０５ｍｇの粗生成物を得た。この粗生成物をキシレンから結晶化させ、５８０ｍｇの 7−ブロモ−β−カルボリンの二つの収穫物を得た。
【００７１】
実施例２
1−アセチル−7−ブロモ−β−カルボリン
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ; 2 ml）中の実施例１（25 mg, 0.1mmol）の溶液を、０.１０ｍｌのＮａＯＨ水溶液（0.10 mmol）で処理した。ＲＴで３０分間撹拌した後、無水酢酸（0.010 ml, 0.095 mmol）を加え、反応物をＲＴで１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび５％クエン酸に分配し、有機層を水洗し、乾燥し（塩水；ＭｇＳＯ4）、濃縮し、２３ｍｇの粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（７：３のヘキサン−アセトン処理し、１０ｍｇの 1−アセチル−7−ブロモ−β−カルボリンを得た。
【００７２】
実施例３
7−フルオロ−β−カルボリン
ＥｔＯＡｃ（４ml）および水（２ml）中の 5−フルオロトリプタミン塩酸塩（200 mg, 0.93 mmol）を、グリオキサル酸水和物（90 mg, 0.98 mmol）で処理した。水層のｐＨを５に調節し（５％ＮａＣＯ3、次いで１Ｍ ＨＣｌで）、この混合物をＲＴで１８時間激しく撹拌した。次いでこの混合物をヘキサン（４ml）で希釈し、生成物を水および（１：１）ヘキサン−酢酸エチルで洗浄した。
上記からの粗生成物を６Ｎ ＨＣｌ（３ml）中で、還流しながら濃ＨＣｌ（0.050 ml）で３回処理した。合計４５分間還流した後、反応物を濃縮して残留物を得た。この残留物をキシレン中でトリエチルアミン（0.40 ml, 2.9 mmol）および１０％Ｐｄ／Ｃ（200 mg）と共にスラリー化した。この混合物を１時間還流し、次いでセライトに通して熱時濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（５：９５のメタノール−クロロホルム処理し、２５ｍｇの 7−フルオロ−β−カルボリンを得た。
【００７３】
実施例４
7−イソプロピル−β−カルボリン塩酸塩
エタノール（ＥｔＯＨ； 30 ml）中の 4−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩（660 mg, 3.55 mmol）および 4−フタルイミドブタナールジエチルアセタール（1.15 g, 3.95 mmol）の混合物を、水（0.050 ml）と共に６０℃〜６５℃で１時間加熱した。次いでこの混合物を濃ＨＣｌ（0.50 ml）で処理し、１４時間還流した。反応物を濃縮した後、残留物を塩化メチレンおよび飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に分配した。この水溶液を塩化メチレンで抽出し（３回）、併せた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（４：１のヘキサン−酢酸エチル）により処理した後、１４６ｍｇの生成物を得た。
上記の生成物をＥｔＯＨ（４ml）および水（１ml）中のヒドラジン水和物（１ml）で処理し、ＲＴで一夜撹拌した。反応物を水性混合物に濃縮した後、生成物を塩化メチレンで抽出した（３回）。併せた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物を塩化メチレンの再溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで処理した。沈殿を集め、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥し、１０２ｍｇの 6−イソプロピルトリプタミン塩酸塩を得た。上記で得られたこのトリプタミンを、実施例３で用いた手順に従って 7−イソプロピル−β−カルボリンに変換した。塩化メチレン中の 7−イソプロピル−β−カルボリンの溶液を、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで処理し、濃縮することにより、この塩酸塩を得た。残留物を（１：１）塩化メチレン−ヘキサンと共に磨砕し、１５ｍｇの 7−イソプロピル−β−カルボリン塩酸塩を得た。
【００７４】
実施例５
7−シアノ−β−カルボリン
N−メチル−2−ピロリドン（1.5 ml）中の実施例１（190 mg, 0.62 mmol）およびＣｕＣＮ（110 mg, 1.22 mmol）の暗色溶液を、密閉試験管中で２００℃において４８時間加熱した。この混合物を濾過し、濾液を水（50 ml）で希釈した。沈殿した褐色固体を濾過し、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、次いでメタノールで洗浄した。この材料をＤＭＳＯに溶解し、ＨＣｌ水溶液で希釈した。この均質な暗色溶液を活性炭で脱色し、濾過し、濃縮し、ＤＭＳＯ中の濃縮溶液を得た。このＤＭＳＯ溶液を（１：１）ＥｔＯＡｃ−ＴＨＦおよび飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に分配した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、８ｍｇの 7−シアノ−β−カルボリンを得た。
【００７５】
実施例６
7−ニトロ−β−カルボリン塩酸塩
ノルハルマン（100 mg, 0.60 mmol）を濃硝酸（1.0 ml）で処理し、得られた懸濁液を６５℃で混合物が均質になるまで加熱した（３〜４分間）。この溶液を水（20 ml）に有意深く注ぎ、沈殿を濾過し、水に続いてメタノールで洗浄した。この固体を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に懸濁させ、激しく撹拌した後、濾過して水洗した。この固体を熱メタノールに吸収させ、この溶液を１Ｍ ＨＣｌ（5 ml）で処理した。この溶液を濃縮し、残留物をエーテルと共に磨砕し、7−ニトロ−β−カルボリン塩酸塩および 9−ニトロ−β−カルボリン塩酸塩の７：３混合物５８ｍｇを得た。
【００７６】
実施例７
7−カルボキシ−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩
実施例５からの粗生成物（実施例１の 210 mg から、0.85 mmol）を、密閉試験管中で６Ｍ ＨＣｌを用いて１１０℃で１５時間処理した。反応物を蒸発させ、N−メチル−2−ピロリドン中の生成物の濃縮溶液を得た。その一部（半分）を、分取用ＨＰＬＣにより、Ｃ18−充填カラムを用い、水−アセトニトリル（０.１％のトリフルオロ酢酸を含む）の勾配（５：９５〜５０：５０）で溶離して精製した。純粋な画分を併せ、凍結乾燥し、１１ｍｇの 7−カルボキシ−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩を得た。
【００７７】
実施例８
7,9−ジブロモ−β−カルボリン塩酸塩
ＴＨＦ（2 ml）中の実施例１の生成物（140 mg, 0.58 mmol）の溶液を、臭素（0.50 ml）で処理した。ＲＴで１０分の後、反応物をクロロホルムで希釈し、生成物を濾過した。この濾過した生成物をメタノールに吸収させ、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで処理し、濃縮した。残留物をエーテルと共に磨砕し、１６０ｍｇの 7,9−ジブロモ−β−カルボリン塩酸塩を得た。
【００７８】
実施例９
7,9−ジクロロ−β−カルボリン
水（3 ml）中のノルハルマン（84 mg, 0.50 mmol）の懸濁液に、ＲＴで１Ｍ ＨＣｌ水溶液（1.1 ml, 1.1 mmol）に加えた。この均質溶液に、N−クロロスクシンイミド（747 mg, 5.58 mmol）を少量ずつ加え、得られた溶液を６０〜７０℃で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3に分配し、有機層を乾燥し（塩水；ＭｇＳＯ4）、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（２：３のＴＨＦ−ヘキサン）により処理し、（１：１）塩化メチレン−ヘキサン、次いでと共に磨砕した後、２４ｍｇの 7,9−ジクロロ−β−カルボリンを得た。
【００７９】
実施例１０
1−アセチル−7−ブロモ−β−カルボリン
ＤＭＦ（1.0 ml）中のＮａＨの懸濁液（95%, 14 mg, 0.60 mmol）に、５℃〜１０℃で実施例１からの生成物（74 mg, 0.30 mmol）を加えた。得られた混合物を５℃〜１０℃で１５分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（0.030 ml, 0.38 mmol）を加えた。反応物をＲＴに温まらせ、２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3におよびＥｔＯＡｃに分配した。この混合物を一夜撹拌した後、有機層を水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（１：１のヘキサン−酢酸エチル）により処理し、２３ｍｇの 1−アセチル−7−ブロモ−β−カルボリンを得た。
【００８０】
実施例１１
7−ブロモ−1−メチル−β−カルボリン
ＤＭＦ（2.0 ml）中のＮａＨの懸濁液（95%, 6 mg, 0.24 mmol）に、５℃〜１０℃で実施例１からの生成物（50 mg, 0.20 mmol）を加えた。得られた混合物を０℃〜５℃で１５分間撹拌した後、沃化メチル（0.030 ml, 0.20 mmol）を５℃〜１０℃で加えた。反応物を０℃〜５℃で１２時間撹拌した後、水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（勾配、１：３のヘキサン−酢酸エチルから酢酸エチル）により処理し、１０ｍｇの 7−ブロモ−1−メチル−β−カルボリンを得た。
【００８１】
実施例１２
7−クロロ−β−カルボリン
水（89 ml）および１Ｍ ＨＣｌ水溶液（29.8 ml, 29.8 mmol）中のノルハルマン（2.0 g, 11.9 mmol）の溶液に、N−クロロスクシンイミド（3.17 g, 23.8 mmol）を少量ずつ加えた。得られた溶液をＲＴで６時間、次いで０℃〜５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（100 ml）で希釈し、固体Ｋ2ＣＯ3（4.3 g）で注意深く塩基性にした。ＲＴで１時間撹拌した後、生成物を集め、水洗した。粗生成物をクロロホルム中で１時間還流し、１５℃に冷却した後に濾過し、２０.５ｇの 7−クロロ−β−カルボリンを得た。
【００８２】
実施例１３
1−アセチル−7−クロロ−β−カルボリン
ＤＭＦ（2.0 ml）中の実施例１２からの生成物（104 mg, 0.50 mmol）の溶液に、３℃〜５℃でＮａＨ（95%, 15 mg, 0.625 mmol）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した後、無水酢酸（0.083 ml, 0.875 mmol）を加えた。反応物をＲＴに温まらせ、３時間撹拌した後、水（25 ml）に注いだ。このスラリーを１２時間撹拌し、生成物を集め、シリカゲル上でクロマトグラフィー（１：３のヘキサン−酢酸エチル）により処理した後、８２ｍｇの 1−アセチル−7−クロロ−β−カルボリンを得た。
【００８３】
実施例１４
7−クロロ−9−ニトロ−β−カルボリン
濃硝酸（20 ml）中の実施例１２からの生成物（500 mg, 2.48 mmol）の混合物を、ＲＴで２２時間撹拌した。反応混合物を冷（３℃〜５℃）水（50 ml）中に有意深く注ぎ、２時間撹拌した後、沈殿を集めた。この固体を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（50 ml）に懸濁し、ＲＴで１２時間撹拌した。生成物を濾過し、水洗し、５５０ｍｇの 7−クロロ−9−ニトロ−β−カルボリンを得た。
【００８４】
実施例１５
9−アミノ−7−クロロ−β−カルボリン
ＥｔＯＨ（14 ml）中の実施例１４からの生成物（548 mg, 2.22 mmol）の懸濁に６５℃〜７０℃で、塩化錫二水和物（2.5 g, 11.1 mmol）を加えた。その後、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（14 ml）を滴下した。この混合物を７０℃〜８０℃で３.５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（150 ml）およびＥｔＯＡｃ（100 ml）中にゆっくりと分配した。水相を抽出し（２回）、併せた有機溶液を乾燥し（塩水；ＭｇＳＯ4）、濃縮し、４８４ｍｇの 9−アミノ−7−クロロ−β−カルボリンを得た。
【００８５】
実施例１６
9−アミノ−7−クロロ−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩
ピリジン（0.8 ml）中の実施例１５からの生成物（35 mg, 0.16 mmol）の溶液に、無水酢酸（0.018 ml, 0.19 mmol）を加えた。得られた混合物をＲＴで１２時間放置した後、水（15 ml）に注いだ。粗生成物を濾過し、分取用ＨＰＬＣにより、Ｃ18−充填カラムを用い、水−アセトニトリル（０.１％のトリフルオロ酢酸を含む）の勾配（５：９５〜６０：４０）で溶離して精製した。純粋な画分を併せ、凍結乾燥し、１８ｍｇの 9−アミノ−7−クロロ−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩を得た。
【００８６】
実施例１７
7−ブロモ−1−カルボニル−(4′−モルホリン)−β−カルボリン
ＤＭＦ（2 ml）中の実施例１からの生成物（125 mg, 0.51 mmol）の溶液を、０.５５ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（0.55 ml）で処理した。ＲＴで３０分間撹拌した後、4−モルホリンカルボニルクロリド（0.060 ml, 0.51 mmol）を加え、反応物をＲＴで１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび５％クエン酸に分配し、有機層を水洗し、乾燥し（塩水；ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（７：３のヘキサン−アセトン）により処理し、１０５ｍｇの 7−ブロモ−1−カルボニル−(4′−モルホリン)−β−カルボリンを得た。
【００８７】
実施例１８
1−(2′−エチルアセテート)−7−クロロ−β−カルボリン
ＤＭＦ（1.0 ml）中のＮａＨの懸濁液（95%, 28 mg, 1.15 mmol）に、５℃〜１０℃でＤＭＦ（3 ml）中の実施例１２からの生成物（202 mg, 1.0 mmol）を加えた。得られた混合物を５℃〜１０℃で３０分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（0.116 ml, 1.05 mmol）を加えた。反応物を１.５時間撹拌し、次いで反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（30 ml）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（30 ml; それぞれ 15 mlで２回）で抽出し、併せた有機抽出液を乾燥し（塩水；ＭｇＳＯ4）、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（１：３のヘキサン−酢酸エチル）により処理し、２７０ｍｇの 1−(2′−エチルアセテート)−7−クロロ−β−カルボリンを得た。
【００８８】
実施例１９
1−(2′−エタノイル)−7−クロロ−β−カルボリン
ＴＨＦ（1.7 ml）中の実施例１８からの生成物（50 mg, 0.17 mmol）の溶液に、５℃〜１０℃でＴＨＦ中の１Ｍ ＬＡＨ（0.17 ml, 0.17 mmol）を加えた。得られた混合物を５℃〜１０℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（0.10 ml）を加えた。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ（5 ml）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（5 ml）でゆっくりと処理した。水（10 ml）および塩水（10 ml）で希釈した後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を乾燥し（塩水；ＭｇＳＯ4）、次いで濃縮し、４２ｍｇの 1−(2′−エタノイル)−7−クロロ−β−カルボリンを得た。
【００８９】
実施例２０
1−(2′−アセチル)−7−クロロ−β−カルボリン
ＭｅＯＨ（3.7 ml）中の実施例１８からの生成物（107 mg, 0.37 mmol）の溶液に、ＲＴで水（3.7 ml）を加えた後、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（0.41 ml, 0.41 mmol）で処理した。得られた混合物を２時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。次いでこの混合物を水（5 ml）で希釈し、ｐＨを５〜６に調節した。沈殿を濾過し、水洗し、９６ｍｇの 1−(2′−エタノイル)−7−クロロ−β−カルボリンを得た。
【００９０】
実施例２１
8−メトキシ−β−カルボリン
6−メトキシトリプタミンから、実施例３の手順を用いて製造した。
【００９１】
実施例２２
構造は表１参照
ＤＭＦ（2.8 ml）中の実施例２０からの生成物（59 mg, 0.23 mmol）の溶液に、ＲＴで p−ニトロフェノール（40 mg, 0.2 mmol）、次いで 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（48 mg, 0.25 mmol）を加えた。得られた混合物をＲＴで１.５時間撹拌し、次いで重炭酸アンモニウム（55 mg, 0.69 mmol）を加えた。反応物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで水（20 ml）に注いだ。この水性混合物をＫ2ＣＯ3で約１０のｐＨに塩基性化した。沈殿を濾過し、水洗し、４７ｍｇの表題の化合物を得た。
【００９２】
実施例２３
8−ヒドロキシ−2−メチル−β−カルボリン
ジクロロエタン（20 ml）中のハルミン(harmine)（616 mg, 2.9 mmol）の溶液を、ジクロロエタン中の２０ｍｌの１Ｍ ＢＢｒ3（4 mmol）で処理した。反応物を６０℃で４８時間撹拌し、次いで０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（5 ml）で反応を停止した。反応物を濃縮し、残留物をメタノールと共に磨砕し、４１３ｍｇの 8−ヒドロキシ−2−メチル−β−カルボリンを得た。
【００９３】
実施例２４
6,8−ジブロモ−7−メトキシ−β−カルボリン
酢酸（8 ml）中の実施例３０からの生成物（90 mg, 0.45 mmol）の溶液を、臭素（0.025 ml, 0.48 mmol）で処理した。反応物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ3水溶液に分配した。有機層を乾燥し（塩水；ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（５：４のヘキサン−アセトン）により精製し、３ｍｇの 6,8−ジブロモ−7−メトキシ−β−カルボリンを得た。
【００９４】
実施例２５
構造は表１参照
ＤＭＦ（3 ml）中の実施例２３からの生成物（60 mg, 0.30 mmol）の溶液を、Ｋ2ＣＯ3（100 mg）およびブロモ酢酸 t−ブチル（0.040 ml, 0.27 mmol）で処理した。ＲＴで１８時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を乾燥し（塩水；ＭｇＳＯ4）、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により処理し、２０ｍｇの表題の化合物を得た。
【００９５】
実施例２６
構造は表１参照
ＤＭＦ（3 ml）中の実施例２３からの生成物（50 mg, 0.25 mmol）の溶液を、Ｋ2ＣＯ3（100 mg）および臭化ベンジル（0.030 ml, 0.25 mmol）で処理した。ＲＴで１８時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を乾燥し（塩水；ＭｇＳＯ4）、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により処理し、１２ｍｇの表題の化合物を得た。
【００９６】
実施例２７
7−エトキシ−2−メチル−β−カルボリン
ＤＭＦ（3 ml）中の実施例２３からの生成物（60 mg, 0.30 mmol）の溶液を、Ｋ2ＣＯ3（100 mg）および沃化エチル（0.029 ml, 0.36 mmol）で処理した。ＲＴで１８時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を乾燥し（塩水；ＭｇＳＯ4）、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：アセトン）により処理し、２０ｍｇの 7−エトキシ−2−メチル−β−カルボリンを得た。
【００９７】
実施例２８
7−ブロモ−2−メチル−β−カルボリン
ハルマン（haramane）から、実施例１の手順を用いて製造した。
【００９８】
実施例２９
構造は表１参照
ＤＭＦ（3 ml）中の実施例２３からの生成物（60 mg, 0.30 mmol）の溶液を、Ｋ2ＣＯ3（100 mg）および無水酢酸（0.034 ml, 0.36 mmol）で処理した。ＲＴで１８時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を乾燥し（塩水；ＭｇＳＯ4）、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：アセトン）により処理し、１８ｍｇの表題の化合物を得た。
【００９９】
実施例３０
7−メトキシ−β−カルボリン
5−メトキシトリプタミンから、実施例３の手順を用いて製造した。
実施例３１
8−フルオロ−β−カルボリン
6−フルオロトリプタミンから、実施例３の手順を用いて製造した。
実施例３２
7−ブロモ−2−メチル−8−メトキシ−β−カルボリン
ハルミンから、実施例１の手順を用いて製造した。
実施例３３
7−ヒドロキシ−β−カルボリン
実施例３０の生成物から、実施例２３の手順を用いて製造した。
実施例３４
7−クロロ−8−フルオロ−β−カルボリン
実施例３１の生成物から、実施例１２の手順を用いて製造した。
実施例３５
7−メトキシ−1−メチル−β−カルボリン
実施例３０の生成物から、実施例１１の手順を用いて製造した。
【０１００】
実施例３６
9−クロロ−8−メトキシ−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩
および
実施例３７
7,9−ジクロロ−8−メトキシ−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩
１Ｍ ＨＣｌ（3 ml）中の実施例２１からの生成物（195 mg, 1.0 mmol）の溶液を、N−クロロスクシンイミド（270 mg, 2 mmol）の少量ずつで処理し、得られた溶液を６０℃〜７０℃で３時間撹拌した。反応物を蒸発させ、粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより、Ｃ18−充填カラムを用い、水−アセトニトリル（０.１％のトリフルオロ酢酸を含む）の勾配（５：９５〜５０：５０）で溶離した。各生成物の純粋な画分を併せ、凍結乾燥し、７８ｍｇの 9−クロロ−8−メトキシ−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩および５１ｍｇの 7,9−ジクロロ−8−メトキシ−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩を得た。
【０１０１】
実施例３８
7,9−ジクロロ−8−ヒドロキシ−β−カルボリン
塩化メチレン（25 ml）中の実施例３７の生成物（590 mg, 2.21 mmol）の混合物を、３５℃で塩化メチレン中のＢＢｒ3の溶液（1M, 6 ml, 6 mmol）で処理した。３時間還流した後、メタノール（5 ml）で反応を停止し、次いで濃縮した。残留物を６０％ＮａＨＣＯ3溶液中でスラリー化し、生成物を濾過し、水洗し、５００ｍｇの 7,9−ジクロロ−8−ヒドロキシ−β−カルボリンを得た。
【０１０２】
実施例３９
7,9−ジクロロ−8−エトキシ−β−カルボリン
アセトン（5 ml）中の実施例３８の生成物（35 mg, 0.14 mmol）、Ｋ2ＣＯ3（100 mg）および沃化エチル（0.014 ml, 0.17 mmol）の混合物を、密閉験管中でＲＴで３日間撹拌した。反応物を濃縮した後、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、粗生成物を得た。この粗性をシリカゲル上のクロマトグラフィー（クロロホルム中５％メタノール）により処理し、８ｍｇの 7,9−ジクロロ−8−エトキシ−β−カルボリンを得た。
【０１０３】
実施例４０
7−クロロ−8−フルオロ−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩
１Ｍ ＨＣｌ（1 ml）中の実施例３１の生成物（78 mg, 0.42 mmol）の溶液を、N−クロロスクシンイミド（115 mg, 0.9 mmol）の少量ずつで処理し、得られた混合物を６０℃〜７０℃で３時間撹拌した。反応物を蒸発させ、粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより、Ｃ18−充填カラムを用い、水−アセトニトリル（０.１％のトリフルオロ酢酸を含む）の勾配（５：９５〜５０：５０）で溶離して精製した。生成物を含む純粋な画分を併せ、凍結乾燥し、３３ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１０４】
実施例４１
1−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル−β−カルボリン
および
実施例４２
7−トリフルオロメチル−β−カルボリン
塩化メチレン（5 ml）中の 3−ヒドロキシ−2−ピペリドン（96 mg, 0.83 mmol）の溶液を、ＲＴで Dess Martin 試薬（352 mg, 0.85 mmol）で処理し、得られた混合物を１時間撹拌した。反応物から塩を濾過した後、溶液中のケトンを 4−トリフルオロメチル−フェニル−ヒドラジン（145 mg, 0.83 mmol）で処理した。１５分の後、ヘキサン（20 ml）を加え、ヒドラゾンを濾過して集めた。この粗ヒドラゾンをフマル酸（70%, 10 ml）中で１時間９５℃で加熱した。反応物を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル）により処理し、６０ｍｇのジヒドロ 1−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル−β−カルボリンを得た。
【０１０５】
キシレン（1 ml）中のジヒドロ 1−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル−β−カルボリンの一部（6 mg）を、Ｐｄ／Ｃ（10%, 7 mg）で処理し、この混合物を５０℃で１週間加熱した。反応物をセライトに通して濾過した後に濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（１：１のヘキサン−酢酸エチル）により処理し、１ｍｇの 1−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル−β−カルボリンを得た。
ＴＨＦ（1 ml）中のジヒドロ 1−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル−β−カルボリンの一部（25 mg）を、ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウムの溶液（1M, 0.5 ml）で処理した。反応物を６０℃で６時間撹拌した後、水（5 ml）で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した（10 ml で３回）。併せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、テトラヒドロ 7−トリフルオロメチル−β−カルボリンを得た。この材料をキシレン（5 ml）に吸収させ、Ｐｄ／Ｃ（10%, 15 mg）で処理した。この混合物を１５０℃で４８時間撹拌した後、セライトに通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル）により処理し、５ｍｇの 7−トリフルオロメチル−β−カルボリンを得た。
【０１０６】
実施例４３
7−クロロ−9−(メチルアミノ)−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩
ＡｃＯＨ／メタノール（1%, 3 ml）中の実施例１５の生成物（50 mg, 0.23 mmol）の溶液を、シアノ水素化硼素ナトリウム（30 mg, 0.46 mmol）、次いでホルムアルデヒド（37%, 0.017 ml, 0.23 mmol）で処理した。反応物をＲＴで３６時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（9 ml）で希釈した。１５分間撹拌した後、粗生成物を濾過し、水洗した。この粗生成物を実施例４６に記載したように精製した。生成物を含む純粋な画分を併せ、凍結乾燥し、１３ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１０７】
実施例４４
7−クロロ−9−(ジメチルアミノ)−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩
ＡｃＯＨ／メタノール（1%, 3 ml）中の実施例１５の生成物（50 mg, 0.23 mmol）の溶液を、シアノ水素化硼素ナトリウム（30 mg, 0.46 mmol）、次いでホルムアルデヒド（37%, 0.060 ml, 0.69 mmol）で処理した。反応物をＲＴで３６時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（9 ml）で希釈した。１５分間撹拌した後、粗生成物を濾過し、水洗した。この粗生成物を実施例４６に記載したように精製した。生成物を含む純粋な画分を併せ、凍結乾燥し、４０ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１０８】
実施例４５
7−クロロ−9−(メチルスルホニルアミノ)−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩
ピリジン（0.5 ml）中の実施例１５の生成物（30 mg, 0.14 mmol）の溶液を、メタンスルホニルクロリド（0.024 ml, 0.30 mmol）で２回に分けて３０時間にわたって処理した。反応物を水（5 ml）で希釈し、粗生成物を集め、水洗した（数回）。この粗生成物を実施例４６に記載したように精製した。生成物を含む純粋な画分を併せ、凍結乾燥し、１６ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１０９】
実施例４６
7−クロロ−9−(プロピオニルアミノ)−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩
ピリジン（1.0 ml）中の実施例１５の生成物（30 mg, 0.14 mmol）の溶液を、プロピオニルクロリド（0.015 ml, 0.17 mmol）で処理した。ＲＴで４時間撹拌した後、反応物を水（9 ml）および飽和ＮａＨＣＯ3（1 ml）で希釈した。粗生成物を集め、水洗した（数回）。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより、Ｃ18−充填カラムを用い、水−アセトニトリル（０.１％のトリフルオロ酢酸を含む）の勾配（５：９５〜５０：５０）で溶離して精製した。生成物を含む純粋な画分を併せ、凍結乾燥し、２１ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１１０】
実施例４７
7−クロロ−9−(ベンゾイルアミノ)−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩
ピリジン（1.0 ml）中の実施例１５の生成物（30 mg, 0.14 mmol）の溶液を、ベンゾイルクロリド（0.020 ml, 0.17 mmol）で処理した。ＲＴで４時間撹拌した後、反応物を水（9 ml）および飽和ＮａＨＣＯ3（1 ml）で希釈した。粗生成物を集め、水洗した（数回）。この粗生成物を実施例４６に記載したように精製した。生成物を含む純粋な画分を併せ、凍結乾燥し、１２ｍｇの 7−クロロ−9−(ベンゾイルアミノ)−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩を得た。
【０１１１】
実施例４８
7−クロロ−9−(アセチル−メチルアミノ)−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩
ピリジン（0.40 ml）中の実施例４３の生成物（19 mg, 0.082 mmol）の溶液を、無水酢酸（0.037 ml, 0.36 mmol）で２回に分けて４８時間にわたって処理した。次いで反応物を濃縮乾固し、残留物を減圧下にＡｃＯＨと共蒸発させた。粗生成物を実施例４６に記載したように精製した。生成物を含む純粋な画分を併せ、凍結乾燥し、９ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１１２】
実施例４９
7−クロロ−9−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩
ピリジン（1.0 ml）中の実施例１５の生成物（30 mg, 0.14 mmol）の溶液を、4−フルオロベンゾイルクロリド（0.018 ml, 0.17 mmol）で処理した。ＲＴで１８時間撹拌した後、反応物を水（10 ml）で希釈した。粗生成物を実施例４６に記載したように精製した。生成物を含む純粋な画分を併せ、凍結乾燥し、１３ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１１３】
実施例５０
ＴＨＦ（0.7 ml）中の実施例１５の生成物（30 mg, 0.14 mmol）およびピリジン（0.014 ml, 0.17 mmol）の冷（３℃〜５℃）溶液を、フェニルクロロホルメート（0.018 ml, 0.145 mmol）で処理した。ＲＴで２時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルおよび緩衝液（pH 7.2）に分配した。有機層を乾燥し（塩水；ＭｇＳＯ4）、濃縮し、４３ｍｇのフェニルカルバメートを得た。ＤＭＳＯ（0.5 ml）中のフェニルカルバメート（30 mg, 0.089 mmol）の溶液に、2−メトキシエチルアミン（0.010 ml, 0.10 mmol）を加えた。ＲＴで３０分間撹拌した後、粗反応混合物を実施例４６に記載したように精製した。生成物を含む純粋な画分を併せ、凍結乾燥し、２１ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１１４】
実施例５１
7−クロロ−9−(メトキシアセチルアミノ)−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩
ピリジン（1.0 ml）中の実施例１５の生成物（35 mg, 0.16 mmol）の溶液を、メトキシアセチルクロリド（0.016 ml, 0.18 mmol）で処理した。ＲＴで２時間撹拌した後、反応物を水（10 ml）で希釈した。粗生成物を実施例４６に記載したように精製した。生成物を含む純粋な画分を併せ、凍結乾燥し、３２ｍｇの 表題の化合物を得た。
【０１１５】
実施例５２
7−クロロ−9−(3−メトキシベンゾキシルアミノ)−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩
ピリジン（1.0 ml）中の実施例１５の生成物（30 mg, 0.14 mmol）の溶液を、m−アニソイルクロリド（0.027 ml, 0.19 mmol）で２回に分けて６時間にわたって処理した。次いで反応物を水（10 ml）で希釈し、粗生成物を実施例４６に記載したように精製した。生成物を含む純粋な画分を併せ、凍結乾燥し、３３ｍｇの 表題の化合物を得た。
【０１１６】
実施例５３
7−クロロ−9−(4−メトキシベンゾキシルアミノ)−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩
ピリジン（1.0 ml）中の実施例１５の生成物（30 mg, 0.14 mmol）の溶液を、p−アニソイルクロリド（37 mg, 0.22 mmol）で２回に分けて２４時間にわたって処理した。次いで反応物を水（10 ml）で希釈し、粗生成物を実施例４６に記載したように精製した。生成物を含む純粋な画分を併せ、凍結乾燥し、２４ｍｇの 表題の化合物を得た。
【０１１７】
実施例５４
7−クロロ−9−(メチルカルバモイルアミノ)−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩
ピリジン（1.0 ml）中の実施例１５の生成物（30 mg, 0.14 mmol）の溶液を、p−アニソイルクロリド（0.017 ml, 0.21 mmol）で２回に分けて４時間にわたって処理した。次いで反応物を水（10 ml）で希釈し、粗生成物を実施例４６に記載したように精製した。生成物を含む純粋な画分を併せ、凍結乾燥し、３５ｍｇの 表題の化合物を得た。
【０１１８】
実施例５５
7−クロロ−9−(イソバレリルアミノ)−β−カルボリンのトリフルオロ酢酸塩
ピリジン（1.0 ml）中の実施例１５の生成物（35 mg, 0.16 mmol）の溶液を、イソバレリルクロリド（0.033 ml, 0.28 mmol）で２回に分けて２４時間にわたって処理した。次いで反応物を水（10 ml）で希釈し、粗生成物を実施例４６に記載したように精製した。生成物を含む純粋な画分を併せ、凍結乾燥し、５２ｍｇの 表題の化合物を得た。
【０１１９】
実施例６０
N−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−ニコチンアミド
水（89 ml）および１Ｍ ＨＣｌ水溶液（29.8 ml, 29.8 mmol）中のノルハルマン（2.0 g, 11.9 mmol）の溶液に、N−クロロスクシンイミド（3.17 g, 23.8 mmol）を滴下した。得られた溶液をＲＴで６時間、次いで０℃〜５℃で１２時間撹拌した。反応物を水（100 ml）で希釈し、固体Ｋ2ＣＯ3（4.3 g）で気をつけて塩基性にした。ＲＴで１時間撹拌した後、生成物を集め、水洗した。粗生成物をクロロホルム中で１時間還流し、１５℃に冷却した後に濾過し、２.０５ｇの 7−クロロ−β−カルボリンを得た。
【０１２０】
濃硝酸（20 ml）中の 7−クロロ−β−カルボリン（500 mg, 2.48 mmol）の混合物をＲＴで２２時間撹拌した。反応混合物を冷（３℃〜５℃）水（50 ml）に注意深く注ぎ、２時間撹拌した後、沈殿を集めた。この固体を飽和ＮａＨＣＯ3（50 ml）に懸濁し、ＲＴで１２時間撹拌した。生成物を濾過し、水洗し、５５０ｍｇの 7−クロロ−9−ニトロ−β−カルボリンを得た。
【０１２１】
ＥｔＯＨ（14 ml）中の 7−クロロ−9−ニトロ−β−カルボリン（548 mg, 2.22 mmol）の懸濁液に、６５℃〜７０℃で塩化錫二水和物（2.5 g, 11.1 mmol）を加えた。その後、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（14 ml）を滴下した。この混合物を７０℃〜８０℃で３.５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（150 ml）およびＥｔＯＡｃ（100 ml）にゆっくりと分配した。水相を抽出し（２回）、併せた有機溶液を乾燥し（塩水；ＭｇＳＯ4）、濃縮し、４８４ｍｇの 9−アミノ−7−クロロ−β−カルボリンを得た。
【０１２２】
ピリジン（150 ml）中の 9−アミノ−7−クロロ−β−カルボリン（2.75 g, 12.7 mmol）の冷（３〜℃）溶液に、ニコチニルクロリド塩酸塩（2.82 g, 15.8 mmol）を加えた。反応物をＲＴに温まらせ、２０時間撹拌した後、反応物を水（100 ml）および１Ｍ ＮａＯＨ（25 ml）で希釈した。ＲＴで１時間撹拌した後、この混合物を水（200 ml）に注いだ。この混合物を１時間放置し、生成物を濾過し、水洗し、ＲＴで減圧下に乾燥した後、３.８０ｇの表題の化合物を得た。
【０１２３】
実施例６８
N−(6−クロロ−7−メトキシ−9H−β−カルボリン−8−イル)−ニコチンアミド
ＥｔＯＡｃ（40 ml）およびｐＨ４.５のＮａＯＡｃ緩衝液（40 ml）中の 6−メトキシトリプタミン（9.10 g, 47.8 mmol）の混合物を、グリオキサル酸水和物（5.30, 57.6 mmol）で処理した。この混合物を２日間激しく撹拌し、次いでヘキサン（40 ml）で希釈した。生成物を濾過し、水および（１：１）ヘキサン−酢酸エチルで洗浄した。この粗生成物を、熱メタノール溶液の濾過後にメタノールから結晶化させた。
【０１２４】
６Ｎ ＨＣｌ（100ml）中の上記からの粗生成物（11.5 g）を、撹拌しながら濃ＨＣｌ（5.0 ml）でそれぞれ１５分間ずつ３回処理した。合計１時間還流した後、反応物を濃縮して残留物を得た。この残留物を１０％Ｎａ2ＣＯ3（300 ml）でスラリー化して音波処理し、濾過し、遊離アミン（7.20 g）を得た。このアミンをキシレン（200 ml）およびピリジン（100 ml）中で１０％Ｐｄ／Ｃ（3 g）と共に５時間還流した。熱反応物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、６.３８ｇの 8−メトキシ−β−カルボリンを得た。
【０１２５】
ＴＨＦ（100 ml）中の 8−メトキシ−β−カルボリン（1.0 g, 5 mmol）の混合物に N−クロロスクシンイミド（0.70 g, 5.2 mmol）を加えた。反応物をＲＴで４時間撹拌した後、濃縮し、残留物を１０％Ｎａ2ＣＯ3、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの１：１：１混合物（400 ml）で洗浄した。得られた残留物をキシレンと共に磨砕し、６７７ｍｇの 7−クロロ−8−メトキシ−β−カルボリンを得た。
【０１２６】
トリフルオロ酢酸（10 ml）中の 7−クロロ−8−メトキシ−β−カルボリン（677 mg, 2.9 mmol）の溶液をＮａＮＯ3（260 mg, 3.06 mmol）で処理した。反応物をＲＴで３時間撹拌し、次いで濃縮した。この粗生成物をシリカ上でクロロホルム中の５％〜１０％メタノール勾配を用いて溶離してクロマトグラフィー処理し、４６３ｍｇの 7−クロロ−8−メトキシ−9−ニトロ−β−カルボリンを得た。
【０１２７】
ＥｔＯＨ（25 ml）中の 7−クロロ−8−メトキシ−9−ニトロ−β−カルボリン（460 mg, 1.66 mmol）の溶液をＳｎＣｌ2−２Ｈ2Ｏ（450 mg, 2.00 mmol）で処理した。反応物を６５℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。この粗生成物をシリカ上でクロロホルム中の５〜１０％メタノール勾配を用いて溶離してクロマトグラフィー処理し、４１０ｍｇの 7−クロロ−8−メトキシ−9−アミノ−β−カルボリンを得た。
【０１２８】
ピリジン（1 ml）中の 7−クロロ−8−メトキシ−9−アミノ−β−カルボリン（21 mg, 0.085 mmol）の溶液を、ニコチニルクロリド塩酸塩（54 mg, 0.30 mmol）および 4−ジメチルアミノピリジン（5 mg）で処理した。９５℃〜１００℃で７時間撹拌した後、反応物を濃縮し、残留物を１０％Ｎａ2ＣＯ3でスラリー化し、次いでシリカ上でクロロホルム中の５〜１０％メタノール勾配を用いて溶離してクロマトグラフィー処理し、４.７ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１２９】
実施例８２
N−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド
ピリジン（130 ml）中の 9−アミノ−7−クロロ−β−カルボリン（2.50 g, 11.5 mmol、上記実施例６０で製造）の冷（３℃〜５℃）溶液に、3,4−ジフルオロベンゾイルクロリド（1.67 ml, 13.25 mmol）を加えた。反応物をＲＴに温まらせ、２０時間撹拌した後、反応物を水（60 ml）および１Ｍ ＮａＯＨ（15 ml）で希釈した。ＲＴで３時間撹拌した後、この混合物のｐＨを１Ｍ ＨＣｌで８〜９に調節し、次いで水（250 ml）に注いだ。この混合物を３０分間放置し、生成物を濾過し、水洗し、減圧下に５５℃〜６０℃で乾燥した後、３.９５ｇの表題の化合物を得た。
【０１３０】
実施例８３
6−クロロ−N−(6−クロロ−9H−β−カルボリン−8−イル)−ニコチンアミド
ピリジン（72 ml）中の 9−アミノ−7−クロロ−β−カルボリン（1.40 g, 6.45 mmol、上記実施例６０で製造）の冷（３〜℃）溶液に、6−クロロニコチニルクロリド（1.30 g, 7.42 mmol）を加えた。反応物をＲＴに温まらせ、１６時間撹拌した後、反応物を水（60 ml）および１Ｍ ＮａＯＨ（8 ml）で希釈した。ＲＴで４０分間撹拌した後、この混合物を水（200 ml）に注いだ。この混合物を３０分間放置し、生成物を濾過し、水洗し、減圧下にＲＴで乾燥した後、２.２０ｇの表題の化合物を得た。
【０１３１】
表１中の実施例は製造した化合物の構造を示し、先行する実施例により製造した。
【０１３２】
【表１】
0005000828.tif 000012
【０１３３】
【表２】
0005000828.tif 000013
【０１３４】
【表３】
0005000828.tif 000014
【０１３５】
【表４】
0005000828.tif 000015
【０１３６】
【表５】
0005000828.tif 000016
【０１３７】
【表６】
0005000828.tif 000017
【０１３８】
【表７】
0005000828.tif 000018
【０１３９】
【表８】
0005000828.tif 000019
【０１４０】
【表９】
0005000828.tif 000020
【０１４１】
【表１０】
0005000828.tif 000021
【０１４２】
【表１１】
0005000828.tif 000022
【０１４３】
【表１２】
0005000828.tif 000023
【０１４４】
【表１３】
0005000828.tif 000024
【０１４５】
【表１４】
0005000828.tif 000025
【０１４６】
【表１５】
0005000828.tif 000026
【０１４７】
【表１６】
0005000828.tif 000027
【０１４８】
薬理学的実施例
ＩｋＢ−キナーゼＥＬＩＳＡ
候補の薬理学的物質によるＩｋＢα−キナーゼ複合体に対する阻害活性を検出および測定するためのインビトロアッセイには、ＩｋＢαのＳｅｒ32およびＳｅｒ36の両方をつなぐビオチニル化されたポリペプチドおよびこのポリペプチドのリン酸化形態にだけ結合する特異的な抗体が採用され、この抗体はモノクローナルまたはポリクローナルの何れかである（例えば New England Biolabs, Beverly, MA, USA, cat. #9240 から商業的に入手可能な抗−ホスホ−セリン32ＩｋＢα抗体）。いったん抗体−ホスホ−ポリペプチド複合体が形成されると、この複合体を例えば放射能、ルミネッセンス、蛍光または吸光度を用いる種々の分析法で検出することができる。ＥＬＩＳＡ法の使用については、この複合体をビオチン結合性プレート（例えば Neutravidin 塗布プレート）に固定化し、ＨＲＰに複合した第二抗体で検出できるか、または抗体結合性プレート（例えば Protein−A 塗布プレート）に固定化し、ＨＲＰに結合したビオチン結合性タンパク質（例えば Streptavidin−HRP）で検出できる。活性のレベルを、基質ポリペプチドに相当する合成ホスホペプチドを用いた標準曲線と相関させることができる。
【０１４９】
実験
最初に１０ｍＬのＨｅＬａ Ｓ３細胞抽出物Ｓ１００画分を４０ｍＬの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５で希釈することにより、ＩｋＢαキナーゼ複合体を調製した。次いで４０％硫酸アンモニウムを加え、氷上で３０分間インキュベートした。沈殿させたペレットを５ｍＬのＳＥＣ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５、１ｍＭ ＤＴＴ、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ 2−グリセロリン酸塩）で再溶解し、２０,０００×ｇで１５分間遠心し、０.２２μｍフィルターユニットに通して濾過することにより透明にした。ＳＥＣ緩衝液で平衡化し、２ｍＬ／分の流速で４℃において操作する３２０−ｍＬセファロース−６ ＦＰＬＣカラム（Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden）にサンプルを負荷した。６７０−ｋＤａの分子量マーカーにわたる画分を活性化のためにプールした。次いでキナーゼ含有プールを、１００ｎＭ ＭＥＫＫ１Δ、２５０μＭ ＭｇＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、５ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ 2−グリセロリン酸塩、２.５μＭ Microsystin−LR と共に３７℃で４５分間インキュベートすることにより活性化した。活性化した酵素をさらに使用するまで −８０℃で保存した。９６ウェルプレートの１ウェル当たり、２μＬのＤＭＳＯ中の種々の濃度の化合物を、アッセイ用緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５、５ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ 2−グリセロリン酸塩、２.５μＭ Microsystin−LR）で希釈［１：２５］した４３μＬの活性化酵素と共に２５℃で３０分間予備インキュベートした。５マイクロリットルのペプチド基質（ビオチン−(ＣＨ2)6−ＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤ−ＣＯＮＨ2）を２００μＭストック溶液で各ウェルに加え、１時間インキュベートした後、１５０μＬの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５、０.１％ＢＳＡ、５０ｍＭ ＥＤＴＡ、プラス［１：２００］抗体で反応を停止した。停止したキナーゼ反応サンプルおよびホスホペプチド−検定標準（ビオチン−(ＣＨ2)6−ＤＲＨＤＳ［ＰＯ3］ＧＬＤＳＭＫＤ−ＣＯＮＨ2、アッセイ用緩衝液で連続希釈した）を、１ウェル当たり１００μＬで Protein−A プレート（Pierce Chemical Co., Rockford, IL, USA）に移し、振盪しながら２時間インキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄した後、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０.１％ＢＳＡで希釈した０.５μｇ／ｍＬのＨＲＰ（ホースラディッシュペルオキシダーゼ）と結合した Streptavidin の１００μＬを３０分間に加えた。ＰＢＳで５回洗浄した後、１００μＬのＴＭＢ基質（Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD, USA）を加え、１００μＬの０.１８Ｍ Ｈ2ＳＯ4を加えて発色を停止した。吸光度シグナルを４５０ｎｍで記録した。４パラメーターの用量−応答式を用いて、検定曲線標準を線形回帰により適合させた。候補の薬理学的物質の阻害活性を決定するために、この標準曲線に基づいてキナーゼ活性のレベルを計算した。
下記の表２に結果を示す。
実施例１２１による化合物は１.７のＩＣ50を示す。
【０１５０】
【表１７】
0005000828.tif 000028
【０１５１】
マウス異所性心臓移植モデル
完全な組織適合性バリアを超えるマウス異所性心臓移植モデル（ＢＡＬＢ/ｃ−＞Ｃ５７ＢＬ/６またはＢ６/１２９）において、移植片の生存は典型的には３.７±０.４日（平均±ＳＤ、ｎ０異質移植片）に限定される（例えば、Hancock WW, Sayegh MH, Zheng XG, Peach R, Linsley PS, Turka KA, Costimulatory function and expression of CD40−ligand, CD80 and CD86 or in vascularized murine cardiac allograft rejection. Proc Natl Acad Sci (USA) 93, 1996, 13967−13972; および Hancock WW, Buelow R, Sayegh MH, Turka LA, Antibody−induced transplant arteriosclerosis is prevented by graft expression of anti−oxidant and anti−apoptotic genes. Nature Med 4, 1998, 1392−1396 参照）。
【０１５２】
実施例４９および６０による化合物の経口投与の効果を、２５ｍｇ／ｋｇ／日を用い、上記の動物モデルにおける移植から出発して１４日間試験した。担体であるメチルセルロースを与えた動物における移植片は７日（６.７±０.８）までに拒絶したのに対し、化合物４９で処置したマウスにおける移植片は約１５日（１５.３±０.６）生存し、化合物６０を与えた動物における移植片は２０日（２０±１）生存した。移植に用いられる現行の免疫抑制療法は限られた効力および／または相当の毒性を有する。これらの物質でＩｋＢ−キナーゼを標的したところ、異種移植片の生存を関連する毒性なしで著しく延長させた。