(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩。
0005000068.tif 000063
〔式中、
Ar1は、一つ以上のR1、R2及びR3により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｘは、NH又はN-C1-3アルキルであり、
Ｙは、NHであり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、部分又は完全ハロゲン化されていてもよいメチル、NO2及びNH2から選ばれ、
R3は、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり、
R4は、Ｈ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-3アルキルであり、OHで置換されていてもよく、又はR4が(CH2)2-3NR8R9もしくはCO2R10であり、
Hetは、式Ａ、Ｂ又はＣ
0005000068.tif 000064
を有する縮合複素環を表し、
R5は、C2-4アルケニル、C3-8シクロアルキル又はC5-7シクロアルケニルから選ばれ、夫々が一つ以上のOH、CN、NR8R9、CONR8R9又はフェニルで置換されていてもよく、フェニルが一つ以上のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、アミジノ、グアニジノ、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上がC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、又は
R5がフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ〔c〕ピロリル又はインドリル-CO-から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ〔c〕ピロリル又はインドリル-CO-が１個から２個のハロゲン、NO2、SO2NR8R9、NR8R9、(CH2)nCO2R10、ウレイド、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル-Z-、ヘテロアリール-Z-もしくは複素環-Z-、又はNR8R9で置換されていてもよいC1-3アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐C1-3アルキレン又はS(O)pから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環がNO2、C1-3-アルキル、CO2R10、NR8R9又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上がC1-3アルキルで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル及びフェニルが部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
R5が１個又は２個の二重結合を有してもよい、7-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル環であり、前記7-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル基がC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、
R6は、Ｈ又は分岐又は非分岐C1-3アルキルから選ばれ、
R7は、Ｈ又はC1-3アルキルであり、
R8及びR9は同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ又は分岐又は非分岐C1-3アルキルから選ばれ、前記アルキルがOH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、又は
R8及びR9が一緒になって-(CH2)2-N(CO2R10)-(CH2)2-基、-(CH2)2-N(COR10)-(CH2)2-基、-(CH2)2-N(R11)-(CH2)2-基又は-(CH2)2-N(C(=NR11)NR11R12)-(CH2)2-基を形成し、前記環がC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又はOHにより置換されていてもよく、
R10は、Ｈ又はフェニル、OHもしくはC1-3アルカノイルオキシで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
R11は、Ｈ及びC1-3アルキルから選ばれ、
R12は、Ｈ及びC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれ、又は
R11及びR12は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、
Ｐ及びＱは独立にCHであり、
ｎは0-3であり、かつ
ｐは0-2である。］
【請求項２】
Hetが式Ｂ
0005000068.tif 000065
（式中、R5は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
を有する縮合環を表す請求の範囲第１項記載の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項３】
下記の式(I')：
0005000068.tif 000066
（式中、R1、R2、R3、Ｘ、Ｐ、Ｑ及びHetは請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
により表される請求の範囲第１項記載の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項４】
Hetが式Ｂ：
0005000068.tif 000067
（式中、R5は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
を有する縮合環を表す請求の範囲第３項記載の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項５】
下記の式(Ib)：
0005000068.tif 000068
（式中、ＲはＨ、又はC1-3アルキルであり、かつAr1及びR5は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
により表される請求の範囲第１項記載の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項６】
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-フラン-2-イル-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-フェニル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(3-ニトロフェニル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
7-(3-アミノフェニル)-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
1-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-フェニル}-3-エチル尿素;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-ビニル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-チオフェン-2-イル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-[2-(3-ニトロフェニル)-チアゾール-4-イル]-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-イミダゾール-2-イル-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(2-フェニルオキサゾール-5-イル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-カルボキサミド;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(2-メチルプロペン-1-イル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-ピリジン-2-イル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-ピリジン-3-イル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7,9-6H,8H-ジオン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-プロペン-2-イル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
7-シクロペント-1-エンイル-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
7-[2-(3-アミノフェニル)-チアゾール-4-イル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
エチル2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-カルボキシレート;
7-ベンゾフラン-2イル-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(1-メチルプロプ-1-エンイル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(1H-インドール-3-カルボニル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(3-ピペラジン-1-イル-シクロペント-1-エンイル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
7-シクロヘキサ-1-エンイル-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-[5-(2-ニトロフェニル)-フラン-2-イル]-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-フラン-3-イル-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
7-(5-ブロモフラン-2-イル)-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(3-メチルフラン-2-イル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
7-シクロプロピル-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
4-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-シクロペント-2-エンイル}-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(3-ヒドロキシシクロペント-1-エンイル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-[3-(ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-シクロペント-3-エンカルボニトリル;
7-アミノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
3-{2-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-プロペニル}-ベンゾニトリル;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-シクロペント-3-エンカルボキサミド;
2-{4-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-チアゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-[1-メチル-2-(3-ニトロフェニル)-ビニル]-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
3-{4-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-チアゾール-2-イルメチル}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル;
7-[2-(2-アミノシクロヘキシル)-チアゾール-4-イル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(2-ピペリジン-3-イルメチル-チアゾール-4-イル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(2-メチルチアゾール-4-イル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(3-オキソシクロペント-1-エンイル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
7-[2-(3-アミノフェニル)-1-メチルビニル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
酢酸2-(4-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-ベンゼンスルホニル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチルエステル;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)- 7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
7-[2-(3-アミノメチルフェニル)-1-メチルビニル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
4-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-ベンゼンスルホニル}-ピペラジン-1-カルボキサミジン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-{3-[4-(2-ヒドロキシアセチル)-ピペラジン-1-スルホニル]-フェニル}-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
3-{2-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-プロペニル}-ベンゾアミジン;
7-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン-2-イル)-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
5-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-3,3a,4,6a-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピロール-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(2-ピロリジン-2イル-チアゾール-4-イル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
7-[2-(3,5-ジアミノフェニル)-1-メチルビニル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;及び
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-[4-(ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン
からなる群から選ばれた化合物又はこれらの医薬上許される塩。
【請求項７】
下記の式VI：
0005000068.tif 000069
（式中、
ＲはＨ、又はC1-3アルキルであり、
R4はＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-6アルキル（OHで置換されていてもよい）から選ばれ、又はR4は(CH2)2-3NR8R9、
R8、R9、及びR10は請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつ
ｎは1-3であり、
R4置換基中の一級アミン又は二級アミン窒素原子の一つ以上が保護基により保護されてもよい）
の化合物。
【請求項８】
ＲがＨ又はC1-3アルキルであり、R4がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-3アルキル（OHで置換されていてもよい）であり、又はR4が(CH2)2-3NR8R9である請求の範囲第７項記載の化合物。
【請求項９】
下記の式XII：
0005000068.tif 000070
（式中、
Ｒは、Ｈ、又はC1-3アルキルであり、かつ
R5は、請求の範囲第1項に定義されたとおりである）
の化合物。
【請求項１０】
下記の式Ib：
0005000068.tif 000071
（式中、ＲはＨ、又はC1-3アルキルであり、かつAr1及びR5は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法であって、前記方法が
(a)式XIXの化合物（式中、R4はＨである）の化合物を好適な溶媒中で好適な塩基の存在下で式R5COXの酸ハライド（式中、Ｘはハロゲンである）、もしくは式(R5CO)2Oの酸無水物、又は式R5CO2Hの酸及びカップリング試薬と反応させて式XXIの化合物を生成し、
0005000068.tif 000072
そして、
(b)好適な溶媒中でほぼ還流温度で好適な塩基による処理により式XXIの化合物を環化して式Ib：
0005000068.tif 000073
の化合物を生成することを特徴とする上記化合物の製造方法。
【請求項１１】
下記の式Ib：
0005000068.tif 000074
（式中、ＲはＨ、又はC1-3アルキルであり、かつAr1及びR5は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法であって、前記方法が
(a)式XIXの化合物（式中、R4はＨである）の化合物を好適な溶媒中で酸の存在下で式R5CHOのアルデヒドと反応させて式Idの化合物を生成し、
0005000068.tif 000075
そして
(b)式Idの化合物を好適な酸化剤で酸化して式Ibの化合物を生成する
0005000068.tif 000076
ことを特徴とする上記化合物の製造方法。
【請求項１２】
下記の式Ib：
0005000068.tif 000077
（式中、ＲはＨ、又はC1-3アルキルであり、かつAr1及びR5は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法であって、前記方法が
(a)式XVIIIの化合物（式中、R4はＨである）を好適な溶媒中で好適な塩基の存在下で式R5COXの酸ハライド（式中、Ｘはハロゲンである）、もしくは式(R5CO)2Oの酸無水物、又は式R5CO2Hの酸及びカップリング試薬と反応させて式XXの化合物を生成し、
0005000068.tif 000078
そして
(b)好適な溶媒中で好適な塩基及び好適な酸化剤による処理により式XXの化合物を加水分解し、環化させて式Ibの化合物を生成する
0005000068.tif 000079
ことを特徴とする上記化合物の製造方法。
【請求項１３】
下記の式XVIII：
0005000068.tif 000080
（式中、
Ar1は請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、
ＲはＨ、又はC1-3アルキルであり、かつ
R4は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
の化合物。
【請求項１４】
下記の式XIX：
0005000068.tif 000081
（式中、
Ar1は請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、
ＲはＨ、又はC1-3アルキルであり、かつ
R4は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は式(I)：
【０００２】
【化２０】
0005000068.tif 000002
【０００３】
（式中、Ar1、Ｘ、Ｙ、Ｐ、Ｑ及びHetは以下に定義されるとおりである）
の置換化合物に関するものであり、これらは或る種のタンパク質チロシンキナーゼのインヒビターとして有益であり、こうして不適当な細胞増殖から生じる疾患を治療するのに有益であり、これらの疾患として、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、アレルギー性疾患、移植片拒絶及び癌だけでなく、脳虚血から生じる症状、例えば、卒中が挙げられる。また、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法及びこれらの方法に有益な中間体に関する。
【０００４】
（背景技術）
チロシンキナーゼはペプチド及びタンパク質のチロシン残基をリン酸化することにより細胞シグナリング及び細胞増殖の調節に必須の役割を果たす。キロシンキナーゼの不適当な活性化は免疫障害及び腫瘍障害を含む、種々の症状に関係することが知られている。
Ｔ細胞は免疫応答を調節するのに重要な役割を果たすことが良く証明されていた（F.Powrie及びR.L.Coffman, Immunol. Today, 1993, 14, 270）。Ｔ細胞の活性化はしばしば多くの炎症性疾患及び自己免疫疾患における開始イベントである。免疫監視におけるそれらの役割に加えて、Ｔ細胞は自己抗原を認識することにより自己反応性になることができ、それにより慢性関節リウマチ及び炎症性腸疾患の如き自己免疫疾患を生じる。
【０００５】
Ｔ細胞受容体(TCR)はＴ細胞の抗原特異性成分であり、受容体が外来ペプチド又は自己抗原ペプチドとかみ合わされる場合に活性化される。TCRが活性化される場合、一連の酵素媒介シグナル伝達カスケードが開始され、これがインターロイキン-2(IL-2)の如き前炎症性サイトカインの生成をもたらす。IL-2の放出は決定的に重要である。何とならば、このリンホカインはＴリンパ球増殖、分化、及びエフェクター機能に必要とされるからである。臨床研究はIL-2活性による干渉がin vivo免疫応答を有効に抑制することを示した（T.A. Waldmann, Immunol. Today, 1993, 14, 270）。それ故、Ｔリンパ球活性化及びその後のIL-2生成を抑制し、又はIL-2の活性をブロックする薬剤がこのような免疫抑制を要する患者で免疫応答を選択的に抑制するのに治療上有益である。
チロシンキナーゼのsrcファミリーの８種の員はsrc、lck、fyn、lyn、hck、fgr、blk及びyesである（J.B. Bolen, J.S. Brugge, Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371）。これらは組織発現のそれらのパターンに基づいて２グループに分けられる。src、fyn及びyesは広い分布を有するが、一方、lck、lyn、hck、fgr、及びblkの発現は殆ど造血細胞に制限される。srcファミリーのキナーゼを抑制する治療効果はマウスの遺伝子分断研究で見られる機能欠陥をリンクすることにより確かめられる。src(-/-)マウスは骨改造作用に重大な異常を有していた。それ故、srcの抑制は骨多孔症を治療するのに有益であり得る。lck(-/-)マウスはCD+4細胞の完全欠如を示し、抗原依存性免疫応答を増大することができない。
【０００６】
特に重要なキナーゼはp56lckであり、これはＴ細胞中でのみ発現される。TCRシグナル伝達カスケード内で、チロシンキナーゼp56lckはTCR細胞内ドメインからその他のシグナリングタンパク質への活性化応答を開始するのに必要とされる要素である。例えば、p56lckタンパク質を欠いているＴ細胞はＴ細胞受容体中でシグナリングすることができない（D.B. Straus及びA. Weiss, Cell, 1992, 70, 585）。これらの細胞系への逆のp56lckのトランスフェクションはTCR応答性を回復する。また、p56lck遺伝子の不活化は適当な胸腺細胞発達の欠如をもたらすことがマウスで示された（T.J. Molinaら, Nature, 1992, 357, 161）。
これらの研究から導かれる結論はp56lckがＴ細胞成熟及び抗原誘発Ｔ細胞活性化に重要な役割を果たすことである。それ故、p56lckをブロックする薬剤はＴ細胞機能を有効にブロックし、免疫抑制剤として作用し、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、移植片拒絶及びアレルギー性疾患に潜在的な実用性を有するであろう（J.H. Hankeら, Inflamm. Res., 1995, 44, 357）。
【０００７】
非受容体チロシンキナーゼのsrcファミリーのその他の員のインヒビターはまた種々の症状を治療するのに有益である。srcは骨クラスト中に存在し、骨改造作用に重要である。例えば、p60srcの不活化は骨クラストによる骨吸収を減少し（P. Sorianoら, Cell 1991, 64, 693, B.F. Boyceら, J. Clin. Invest 1992, 90, 1622）、それ故、p60srcのキナーゼ活性のインヒビターは骨多孔症、パジェット病並びに骨及び関節の炎症の治療に有益であり得る。
srcキナーゼは乳癌及び結腸癌、メラノーマ及び肉腫を含む、腫瘍中で活性化されることがわかった。例えば、乳癌、結腸癌、メラノーマ及び肉腫を有する患者からの幾つかの原発性腫瘍及び腫瘍細胞系は高められたsrcキナーゼ活性を有することが示され、活性化src突然変異が或る種の進行結腸癌中で見られる。srcキナーゼのインヒビターは癌細胞系に対し有意な抗増殖活性を有し（M.M. Moasserら, Cancer Res., 1999, 59, 6145）、腫瘍表現型への細胞の形質転換を抑制し（R. Karniら, Oncogene, 1999, 18, 4654）、srcキナーゼインヒビターが有益な抗癌剤であり得ることを示唆した。
【０００８】
srcインヒビターはまた脳虚血の動物モデルで有効であると報告され（R. Paulら, Nature Medicine 2001, 7, 222）、srcキナーゼインヒビターがこうして脳虚血を伴う症状を治療するのに有益であり得ることを示唆した。例えば、srcキナーゼインヒビターは卒中後の脳損傷を軽減するのに有益であり得る。
加えて、srcファミリーキナーゼは幾つかの細胞型中のシグナル伝達に関与する。例えば、fynはlckのようにＴ細胞活性化に関係する。hck及びfgrは好中球のFcγ受容体媒介酸化バーストに関係する。src及びlynはマスト細胞のFcε誘発脱顆粒に重要であると考えられ、こうして喘息及びその他のアレルギー性疾患に役割を果たし得る。キナーゼlynは紫外線（T. Hiwasa, FEBS Lett. 1999, 444, 173）又はイオン化放射線（S. Kumar, J. Biol Chem, 1998, 273, 25654）により誘発されるDNA損傷に対する細胞応答に関係することが知られている。lynキナーゼのインヒビターはこうして放射線療法における強化剤として有益であり得る。
【０００９】
血小板由来成長因子は平滑筋細胞の強力なマイトジェンである。その受容体(PDGFR)は受容体チロシンキナーゼファミリーの員である（L. Claesson-Welsh, J. Biol Chem, 1994, 269, 32023）。PDGFはアテローム硬化症及び再狭窄に関係する（K.E. Bornfeldt, Trends Cardiovasc. Med., 1996, 6, 143）。加えて、PDGFRキナーゼを含む受容体チロシンキナーゼは卵巣癌（M.B. Dabrowら, Gynecologic Oncology, 1998, 71, 29）及び前立腺癌（S.M. Sintichら, Endocrinology, 1999, 140, 3411）並びにグリア芽細胞腫（B.J. Silver, BioFactors, 1992 3, 217）を含む癌の寄与因子として示されていた（A. Levitzki及びA. Gazit, Science, 1995, 267, 1782）。PDGFRキナーゼのインヒビターはこうして繊維症、再狭窄及びPDGF依存性腫瘍の治療に有益である。
論文がp56lckキナーゼのキナーゼ活性を抑制し、こうしてＴ細胞活性化を抑制する薬剤の文献に現れた。これらとして、天然産物ラベンダスチンＡ、及び類似体（M.S. Smyth, J. Med. Chem., 1993, 36, 3010）、天然産物ダンナカンサール（C.R. Faltynekら, Biochemistry, 1995, 34, 12404）、並びに菌類エキスから単離された1-メトキシアグロクラビン（R. Padmanabhaら, Bioorganic and Med. Chem. Letters, 1998, 8, 569）が挙げられる。報告されたその他のインヒビターとして、WIN 61651（J. Enzyme Inhibition, 1995, 9, 111）、ピラゾロピリミジンPP1及びPP2（Hankeら, J. Biol Chem, 1996, 271, 695）並びにインダノン誘導体及びインダンジオン誘導体（J.L. Bullingtonら, Bioorganic and Med. Chem. Letters, 1998, 8, 2489）が挙げられる。
【００１０】
A.P. Spaderら（WO 98/54157, 1998）はp56lck及びPDGFRキナーゼを抑制するキノリン化合物及びキノキサリン化合物を記載している。p56lckを抑制する縮合多環式2-アミノピリミジン誘導体がJ.M. Davisら（WO 98/28281, 1998）により報告されている。J. Dasらはlck及びその他のsrcファミリーキナーゼのインヒビターとして一連のベンゾチアゾールアミドを特許請求している（WO 99/24035, 1999）。PDGFRキナーゼ及びsrcファミリーキナーゼのインヒビターがH.D.H. Showalter, A.J. Kraker, Pharmacol. Ther., 1997, 76, 55により総説されていた。lckのインヒビターに関する幾つかの特許がP.M. Traxler, Exp. Opin. Ther. Patents, 1997, 7, 571、及びP.M. Traxler, Exp. Opin. Ther. Patents, 1998, 8, 1599に総説されている。
EP 322 746 A1は強心剤、抗高血圧症薬及び血管拡張剤として有益であると記載されている複素環ラクタム誘導体を開示している。
上記式(I)と同様の三環式系の例が知られているが、ベンゾイミダゾール環に2-アミノ置換基を有していない。S.W. Schnellerら, J. Med. Chem., 1989, 32, 2247を参照のこと。２位にカルバメートを有する式(I)と同様の三環式系の例がS. Kumarら, Indian J. Chem. 1981, 20B, 1068及びS. Agarwalら, Z. Naturforsch. C, 1993, 48, 829に報告されていた。
本発明の化合物は新規な構造クラスに相当し、これは既に報告されたチロシンキナーゼインヒビターとは異なる。
【００１１】
（発明の開示）
上記研究は上記キナーゼの抑制が種々の症状の治療に有益であることを支持する。
それ故、本発明の目的はPDGFRキナーゼ並びにlck、src、fyn、lyn、hck、fgr、blk及びyesを含むsrcファミリーキナーゼを抑制する新規化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は本発明の新規化合物を使用して、srcファミリーチロシンキナーゼ及びPDGFRキナーゼにより媒介される疾患及び症状、例えば、自己免疫疾患、移植片拒絶、乾癬、骨多孔症、パジェット病、癌（src依存性腫瘍及びPDGF依存性腫瘍を含む）、脳虚血症状、アテローム硬化症、再狭窄及びアレルギー性疾患を治療する方法を提供することである。
本発明の更なる目的は上記新規化合物及びそれを含む医薬組成物の調製方法を提供することである。
【００１２】
（発明を実施するための最良の形態）
先に説明されたsrcファミリーチロシンキナーゼ及びPDGFRキナーゼはそれらのアミノ酸構造に或る種の相同性を示す。個々のsrcファミリーキナーゼとPDGFRキナーゼの間の構造上の相違のために、本発明の異なる化合物は個々のチロシンキナーゼに対し異なる抑制効力を有し得ることが意図されている。こうして、本発明の化合物の幾つかはまたそれらが最も強力に抑制するキロシンキナーゼにより媒介される疾患を治療するのに最も有効であることが予想し得る。本明細書に開示された特別な化合物はp56lckキナーゼ、p60srcキナーゼ及びPDGFRキナーゼの活性インヒビターであることが示された。本明細書に開示された“生物学的性質の評価”と題する部分を参照のこと。
最も広い一般局面において、本発明は下記の式(I)：
【００１３】
【化２１】
0005000068.tif 000003
【００１４】
の新規化合物及びこれらの医薬上許される誘導体を提供する。
式中、
Ar1は芳香族又は非芳香族の炭素環、ヘテロアリール又は複素環であり、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環は必要により一つ以上のR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
ＸはNH、N-C1-3アルキル、N-シクロプロピル、Ｓ又はＯであり、
ＹはNR13であり、
R1及びR2は同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、CN、NO2、C1-10分岐又は非分岐飽和又は不飽和アルキル、C1-10分岐又は非分岐アルコキシ、C1-10分岐又は非分岐アシル、C1-10分岐又は非分岐アシルオキシ、C1-10分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニル、NR8R9、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記R1及びR2は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、OH、NR8R9、C1-6分岐又は非分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R3はＨ、ハロゲン、OH、(CH2)nNR8R9、(CH2)nCO2R10、必要によりOHで置換されていてもよいC1-3アルキル、必要によりハロゲン化されていてもよいC1-3アルコキシ及びC1-3アルキルチオからなる群から選ばれ、
Hetは式Ａ、Ｂ又はＣ
【００１５】
【化２２】
0005000068.tif 000004
【００１６】
を有する縮合複素環を表し、
R4はＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-6アルキル（また必要によりフェニル、OH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい）、C3-10-シクロアルキル、又はC5-8シクロアルケニルから選ばれ、又はR4は(CH2)mNR8R9、(CH2)mNR8COR10、(CH2)nCO2R10、(CH2)nCONR8R9、フェニル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、夫々のフェニル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、(CH2)mNR8R9、OH、SO3H又はハロゲンで置換されていてもよく、
R5はＨ、分岐又は非分岐C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アシルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のハロゲン、OH、オキソ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-3アルコキシ、NR8R9、ウレイド、グアニジノ、NR8COR10、SR10、CONR8R9、CO2R10、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキリデン、C5-7シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキリデン、C5-7シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環の夫々が必要により一つ以上のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CN、NO2、アミジノ、グアニジノ、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、アミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル、C1-3アルコキシ又はCO2R10で置換されていてもよく、又は
【００１７】
R5はCO2R10、NR8R9、CONR8R9、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール-CO-、ヘテロアリール-CO-又は複素環-CO-から選ばれ、夫々のアリール、ヘテロアリール又は複素環が必要により１個から３個のC1-3アルコキシ、ハロゲン、NO2、CN、S(O)pNR8R9、C0-3アルキルS(O)p、NR8R9、(CH2)nCO2R10、(CH2)nCONR8R9、CO(CH2)nNR8R9、O(CH2)2-4NR8R9、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル-Z-、アリール-Z-、ヘテロアリール-Z-、複素環-Z-、又は必要によりフェニルもしくはNR8R9で置換されていてもよいC1-3アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐C1-10アルキレン、CO、S(O)p、Ｏ、Ｓ、NH、CONH、NHCO、COO又はOOCから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は必要によりNO2、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CO2R10、(CH2)nNR8R9、O(CH2)2-4NR8R9、ウレイド又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のウレイド基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
R5は必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、C6-12ブリッジ-又はスピロ-二環式環系であり、環系中の３個までの炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよく、また前記環系は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CO2R10、ウレイド、グアニジノ、アミジノ、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、グアニジノ基又はアミジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、
【００１８】
R6はＨ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、分岐又は非分岐C2-6アルケニル、CO2R10、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アリール、アリールC1-3アルキル、ヘテロアリール及び複素環から選ばれ、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アリール、アリールC1-3アルキル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R10、NR11R12、O(CH2)2-4NR11R12、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、
R7はＨ又はC1-6アルキルであり、
R8及びR9は同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、OH、CO2R10、分岐又は非分岐C1-10アシル、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R10、NR11R12、O(CH2)2-4NR11R12、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
R8及びR9は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する3-7員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、S(O)p、NCOR10、NCO2R10、NR11又はNC(=NR11)NR11R12により中断されてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR11R12により置換されていてもよく、
R10はＨ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルから選ばれ、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイルオキシもしくはNR11R12で置換されていてもよく、又はR10は必要により１個〜３個のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR8R9、(CH2)nCONR8R9又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよいフェニルであり、
【００１９】
R11及びR12は夫々独立にＨ及び必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれ、又は
R11及びR12は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、
R13はＨ又はC1-3アルキルであり、
Ｐ及びＱは独立にCH又はＮであり、
ｍは1-4であり、
ｎは0-3であり、かつ
ｐは0-2であり、
R4、R5、R6及びR7置換基のいずれか中の一級アミン又は二級アミン窒素原子の一つ以上が必要により保護基により保護されていてもよい。
【００２０】
本発明の一実施態様において、
Ar1が
a)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選ばれたシクロアルキル基、
b)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルから選ばれたシクロアルケニル基、
c)フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル又はフルオレニルから選ばれた芳香族炭素環、
d)ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、及びインダゾリルから選ばれたヘテロアリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選ばれた縮合ヘテロアリール、又は
【００２１】
e)ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル及びインドリニルから選ばれた複素環
であり、
上記Ar1の夫々が必要により一つ以上のR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
R1及びR2が請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつR3がＨ、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル又はOHであり、
R4がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-3アルキルであり、必要によりOHで置換されていてもよく、又はR4が(CH2)2-3NR8R9、(CH2)nCO2R10もしくは(CH2)nCONR8R9であり、
R5がＨ、分岐又は非分岐C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アシルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のハロゲン、OH、オキソ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-3アルコキシ、NR8R9、ウレイド、グアニジノ、NR8COR10、SR10、CONR8R9、CO2R10、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキリデン、C5-7シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキリデン、C5-7シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環の夫々が必要により一つ以上のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CN、NO2、アミジノ、グアニジノ、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、アミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル、C1-3アルコキシ又はCO2R10で置換されていてもよく、又は
【００２２】
R5がCO2R10、NR8R9、CONR8R9、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール-CO-、ヘテロアリール-CO-又は複素環-CO-から選ばれ、夫々のアリール、ヘテロアリール又は複素環が必要により１個から３個のC1-3アルコキシ、ハロゲン、NO2、CN、S(O)pNR8R9、C0-3アルキルS(O)p、NR8R9、(CH2)nCO2R10、(CH2)nCONR8R9、CO(CH2)nNR8R9、O(CH2)2-4NR8R9、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル-Z-、アリール-Z-、ヘテロアリール-Z-、複素環-Z-、又は必要によりフェニルもしくはNR8R9で置換されていてもよいC1-3アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐C1-10アルキレン、CO、S(O)p、Ｏ、Ｓ、NH、CONH、NHCO、COO又はOOCから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は必要によりNO2、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CO2R10、(CH2)nNR8R9、O(CH2)2-4NR8R9、ウレイド又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のウレイド基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
R5が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、C6-12ブリッジ-又はスピロ-二環式環系であり、環系中の３個までの炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよく、また前記環系は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CO2R10、ウレイド、グアニジノ、アミジノ、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、グアニジノ基又はアミジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、
【００２３】
R6がＨ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、分岐又は非分岐C2-6アルケニル、又はCO2R10から選ばれ、前記C1-6アルキル又はC1-6アルケニルが必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R10、NR11R12、O(CH2)2-4NR11R12、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、
R7がＨ又はC1-6アルキルであり、
R8及びR9が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、OH、分岐又は非分岐C1-3アルキル、CO2R10、C3-8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R10、NR11R12、O(CH2)2-4NR11R12、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
R8及びR9は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する3-7員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、S(O)p、NCOR10、NCO2R10、NR11又はNC(=NR11)NR11R12により中断されてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR11R12により置換されていてもよく、
R10がＨ又は必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイルオキシもしくはNR11R12で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R11及びR12が夫々独立にＨ及び必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれ、又は
R11及びR12が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、
R13がＨであり、かつ
Ｐ及びＱが夫々CHである上記式(I)の化合物が提供される。
【００２４】
本発明の別の実施態様において、
Ar1がフェニル又はピリジルであり、夫々が必要により一つ以上のR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
ＸがNH又はN-C1-3アルキルであり、
ＹがNHであり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、C1-3アルキル（そのC1-3アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2又はNR8R9から選ばれ、
R3がＨ、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、
R4がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-3アルキルであり、必要によりOHで置換されていてもよく、又はR4が(CH2)2-3NR8R9もしくはCO2R10であり、
R5がＨ、分岐又は非分岐C1-3アルキル、C3-8シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル又はC2-4アルケニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のOH、CN、NR8R9、CONR8R9、C3-8シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、夫々のフェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要により一つ以上のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CN、NO2、アミジノ、グアニジノ、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル、C1-3アルコキシ又はCO2R10で置換されていてもよく、又は
【００２５】
R5がCO2R10、NR8R9、CONR8R9、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジニル、ピロリニル、1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ〔c〕ピロリル、ベンゾイル、又はインドリル-CO-から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジニル、ピロリニル、1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ〔c〕ピロリル、ベンゾイル、又はインドリル-CO-が必要により１個から３個のハロゲン、NO2、S(O)pNR8R9、C0-3アルキルS(O)p、NR8R9、(CH2)nCO2R10、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル-Z-、フェニル-Z-、ヘテロアリール-Z-、複素環-Z-、又は必要によりフェニルもしくはNR8R9で置換されていてもよいC1-3アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐C1-3アルキレン、Ｏ、S(O)p又はNHから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりNO2、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、CO2R10、(CH2)nNR8R9、O(CH2)2-4NR8R9又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
R5が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、C6-7ブリッジ-二環式環系であり、環系中の１個までの炭素原子が窒素原子により置換されていてもよく、また前記環系が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、
【００２６】
R6がＨ、分岐又は非分岐C1-6アルキル又はCO2R10から選ばれ、
R7がＨ又はC1-6アルキルであり、
R8及びR9が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、分岐又は非分岐C1-3アルキル、CO2R10、フェニル、又はベンゾイルから選ばれ、前記アルキル、フェニル又はベンゾイルが必要によりOH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、又は
R8及びR9が一緒になって-(CH2)2-N(CO2R10)-(CH2)2-基、-(CH2)2-N(COR10)-(CH2)2-基、-(CH2)2-N(R11)-(CH2)2-基又は-(CH2)2-N(C(=NR11)NR11R12)-(CH2)2-基を形成し、前記環が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又はOHにより置換されていてもよく、
R10がＨ又は必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイルオキシもしくはNR11R12で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R11及びR12が夫々独立にＨ及び必要によりC1-3アルコキシ又はOHで置換されていてもよいC1-3アルキルから選ばれ、又は
R11及びR12が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2である直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
【００２７】
本発明の更に別の実施態様において、
Ar1がフェニルであり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいメチル、NO2及びNH2から選ばれ、
R3がＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり、
R5がC2-4アルケニル、C3-8シクロアルキル又はC5-7シクロアルケニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のOH、CN、NR8R9、CONR8R9又はフェニルで置換されていてもよく、フェニルが必要により一つ以上のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、アミジノ、グアニジノ、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、又は
【００２８】
R5がフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ〔c〕ピロリル又はインドリル-CO-から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ〔c〕ピロリル又はインドリル-CO-が必要により１個から２個のハロゲン、NO2、SO2NR8R9、NR8R9、(CH2)nCO2R10、ウレイド、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル-Z-、ヘテロアリール-Z-もしくは複素環-Z-、又は必要によりNR8R9で置換されていてもよいC1-3アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐C1-3アルキレンから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりNO2、C1-3-アルキル、CO2R10、NR8R9又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキルで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
【００２９】
R5が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、7-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン環系であり、前記環系が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、
R6がＨ又は分岐又は非分岐C1-3アルキルから選ばれ、
R7がＨ又はC1-3アルキルであり、
R8及びR9が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ又は分岐又は非分岐C1-3アルキルから選ばれ、前記アルキルが必要によりOH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、又は
R8及びR9が一緒になって-(CH2)2-N(CO2R10)-(CH2)2-基、-(CH2)2-N(COR10)-(CH2)2-基、-(CH2)2-N(R11)-(CH2)2-基又は-(CH2)2-N(C(=NR11)NR11R12)-(CH2)2-基を形成し、前記環が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又はOHにより置換されていてもよく、
R10がＨ又は必要によりフェニル、OHもしくはC1-3アルカノイルオキシで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
R11がＨ及びC1-3アルキルから選ばれる直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
本発明の更に別の実施態様において、Hetが式Ｂ
【００３０】
【化２３】
0005000068.tif 000005
【００３１】
を有する縮合環を表す上記式(I)の化合物のいずれもが提供される。
本発明の更に別の実施態様において、下記の式(I')：
【００３２】
【化２４】
0005000068.tif 000006
【００３３】
の化合物及びこれらの医薬上許される誘導体が提供される。
式中、
ＸはNH、N-C1-3アルキル、N-シクロプロピル、Ｓ又はＯであり、
R1及びR2は同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、CN、NO2、C1-10分岐又は非分岐飽和又は不飽和アルキル、C1-10分岐又は非分岐アルコキシ、C1-10分岐又は非分岐アシル、C1-10分岐又は非分岐アシルオキシ、C1-10分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニル、NR8R9、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記R1及びR2は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、OH、NR8R9、C1-6分岐又は非分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R3はＨ、ハロゲン、OH、(CH2)nNR8R9、(CH2)nCO2R10、必要によりOHで置換されていてもよいC1-3アルキル、必要によりハロゲン化されていてもよいC1-3アルコキシ及びC1-3アルキルチオからなる群から選ばれ、
Hetは式Ａ、Ｂ又はＣ
【００３４】
【化２５】
0005000068.tif 000007
【００３５】
を有する縮合複素環を表し、
R4はＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-6アルキル（また必要によりフェニル、OH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい）、C3-10-シクロアルキル、又はC5-8シクロアルケニルから選ばれ、又はR4は(CH2)mNR8R9、(CH2)mNR8COR10、(CH2)nCO2R10、(CH2)nCONR8R9、フェニル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、夫々のフェニル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、(CH2)mNR8R9、OH、SO3H又はハロゲンで置換されていてもよく、
R5はＨ、分岐又は非分岐C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アシルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のハロゲン、OH、オキソ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-3アルコキシ、NR8R9、ウレイド、グアニジノ、NR8COR10、SR10、CONR8R9、CO2R10、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキリデン、C5-7シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキリデン、C5-7シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環の夫々が必要により一つ以上のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CN、NO2、アミジノ、グアニジノ、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、アミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル、C1-3アルコキシ又はCO2R10で置換されていてもよく、又は
【００３６】
R5はCO2R10、NR8R9、CONR8R9、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール-CO-、ヘテロアリール-CO-又は複素環-CO-から選ばれ、夫々のアリール、ヘテロアリール又は複素環が必要により１個から３個のC1-3アルコキシ、ハロゲン、NO2、CN、S(O)pNR8R9、C0-3アルキルS(O)p、NR8R9、(CH2)nCO2R10、(CH2)nCONR8R9、CO(CH2)nNR8R9、O(CH2)2-4NR8R9、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル-Z-、アリール-Z-、ヘテロアリール-Z-、複素環-Z-、又は必要によりフェニルもしくはNR8R9で置換されていてもよいC1-3アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐C1-10アルキレン、CO、S(O)p、Ｏ、Ｓ、NH、CONH、NHCO、COO又はOOCから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は必要によりNO2、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CO2R10、(CH2)nNR8R9、O(CH2)2-4NR8R9、ウレイド又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のウレイド基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
R5は必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、C6-12ブリッジ-又はスピロ-二環式環系であり、環系中の３個までの炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよく、また前記環系は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CO2R10、ウレイド、グアニジノ、アミジノ、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、グアニジノ基又はアミジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、
【００３７】
R6はＨ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、分岐又は非分岐C2-6アルケニル、CO2R10、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アリール、アリールC1-3アルキル、ヘテロアリール及び複素環から選ばれ、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アリール、アリールC1-3アルキル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R10、NR11R12、O(CH2)2-4NR11R12、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、
R7はＨ又はC1-6アルキルであり、
R8及びR9は同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、OH、CO2R10、分岐又は非分岐C1-10アシル、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R10、NR11R12、O(CH2)2-4NR11R12、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
R8及びR9は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する3-7員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、S(O)p、NCOR10、NCO2R10、NR11又はNC(=NR11)NR11R12により中断されてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR11R12により置換されていてもよく、
【００３８】
R10はＨ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルから選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイルオキシもしくはNR11R12で置換されていてもよく、又はR10は必要により１個〜３個のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR8R9、(CH2)nCONR8R9又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよいフェニルであり、
R11及びR12は夫々独立にＨ及び必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれ、又は
R11及びR12は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、
R13はＨ又はC1-3アルキルであり、
Ｐ及びＱは独立にCH又はＮであり、
ｍは1-4であり、
ｎは0-3であり、かつ
ｐは0-2であり、
R4、R5、R6及びR7置換基のいずれか中の一級アミン又は二級アミン窒素原子の一つ以上が必要により保護基により保護されていてもよい。
【００３９】
本発明の別の実施態様において、
ＸがNH又はN-C1-3アルキルであり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、C1-3アルキル（そのC1-3アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2又はNR8R9から選ばれ、
R3がＨ、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、
R4がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-3アルキルであり、必要によりOHで置換されていてもよく、又はR4が(CH2)2-3NR8R9もしくはCO2R10であり、
R5がＨ、分岐又は非分岐C1-3アルキル、C3-8シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル又はC2-4アルケニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のOH、CN、NR8R9、CONR8R9、C3-8シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、夫々のフェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要により一つ以上のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CN、NO2、アミジノ、グアニジノ、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル、C1-3アルコキシ又はCO2R10で置換されていてもよく、又は
【００４０】
R5がCO2R10、NR8R9、CONR8R9、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ〔c〕ピロリル、ベンゾイル、又はインドリル-CO-から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジニル、ピロリニル、1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ〔c〕ピロリル、ベンゾイル又はインドリル-CO-が必要により１個から３個のハロゲン、NO2、S(O)pNR8R9、C0-3アルキルS(O)p、NR8R9、(CH2)nCO2R10、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル-Z-、フェニル-Z-、ヘテロアリール-Z-、複素環-Z-、又は必要によりフェニルもしくはNR8R9で置換されていてもよいC1-3アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐C1-3アルキレン、Ｏ、S(O)p又はNHから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりNO2、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、CO2R10、(CH2)nNR8R9、O(CH2)2-4NR8R9又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
R5が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、C6-7ブリッジ-二環式環系であり、環系中の１個までの炭素原子が窒素原子により置換されていてもよく、また前記環系が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、
R6がＨ、分岐又は非分岐C1-6アルキル又はCO2R10から選ばれ、
【００４１】
R7がＨ又はC1-6アルキルであり、
R8及びR9が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、分岐又は非分岐C1-3アルキル、CO2R10、フェニル、又はベンゾイルから選ばれ、前記アルキル、フェニル又はベンゾイルが必要によりOH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、又は
R8及びR9が一緒になって-(CH2)2-N(CO2R10)-(CH2)2-基、-(CH2)2-N(COR10)-(CH2)2-基、-(CH2)2-N(R11)-(CH2)2-基又は-(CH2)2-N(C(=NR11)NR11R12)-(CH2)2-基を形成し、前記環が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又はOHにより置換されていてもよく、
R10がＨ又は必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイルオキシもしくはNR11R12で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R11及びR12が夫々独立にＨ及び必要によりC1-3アルコキシ又はOHで置換されていてもよいC1-3アルキルから選ばれ、又は
R11及びR12が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、かつ
Ｐ及びＱが夫々CHである上記式(I')の化合物が提供される。
【００４２】
本発明の更に別の実施態様において、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいメチル、NO2及びNH2から選ばれ、
R3がＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり、
R5がC2-4アルケニル、C3-8シクロアルキル又はC5-7シクロアルケニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のOH、CN、NR8R9、CONR8R9又はフェニルで置換されていてもよく、フェニルが必要により一つ以上のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、アミジノ、グアニジノ、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、又は
【００４３】
R5がフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ〔c〕ピロリル又はインドリル-CO-から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ〔c〕ピロリル又はインドリル-CO-が必要により１個から２個のハロゲン、NO2、SO2NR8R9、NR8R9、(CH2)nCO2R10、ウレイド、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル-Z-、ヘテロアリール-Z-もしくは複素環-Z-、又は必要によりNR8R9で置換されていてもよいC1-3アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐C1-3アルキレン又はS(O)pから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりNO2、C1-3-アルキル、CO2R10、NR8R9又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキルで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
R5が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、7-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン環系であり、前記環系が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、
R6がＨ又は分岐又は非分岐C1-3アルキルから選ばれ、
R7がＨ又はC1-3アルキルであり、
【００４４】
R8及びR9が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ又は分岐又は非分岐C1-3アルキルから選ばれ、前記アルキルが必要によりOH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、又は
R8及びR9が一緒になって-(CH2)2-N(CO2R10)-(CH2)2-基、-(CH2)2-N(COR10)-(CH2)2-基、-(CH2)2-N(R11)-(CH2)2-基又は-(CH2)2-N(C(=NR11)NR11R12)-(CH2)2-基を形成し、前記環が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又はOHにより置換されていてもよく、
R10がＨ又は必要によりフェニル、OHもしくはC1-3アルカノイルオキシで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、かつ
R11がＨ及びC1-3アルキルから選ばれる直前に記載された式(I')の化合物が提供される。
本発明の更に別の実施態様において、Hetが式Ｂ：
【００４５】
【化２６】
0005000068.tif 000008
【００４６】
を有する縮合環を表す上記式(I')の化合物のいずれもが提供される。
本発明の更に別の局面において、下記の式Ib：
【００４７】
【化２７】
0005000068.tif 000009
【００４８】
（式中、ＲはＨ、C1-3アルキル又はシクロプロピルであり、かつAr1及びR5は上記式(I)に定義されたとおりである）
の化合物が提供される。
本発明はまた以下に示される合成スキーム及び実施例に有益な下記の式(VI)、(XII)、(XVIII)及び(XIX)の中間体化合物に関する。
式(VI)
それらの最も広い一般局面において、式(VI)の中間体化合物は下記の式：
【００４９】
【化２８】
0005000068.tif 000010
【００５０】
により表される。
式中、
ＲはＨ、C1-3アルキル又はシクロプロピルであり、
R4はＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-6アルキル（必要によりフェニル、OH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい）から選ばれ、又はR4は(CH2)mNR8R9、(CH2)mNR8COR10、(CH2)nCO2R10もしくは（CH2）nCONR8R9から選ばれ、
R8及びR9は同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、OH、CO2R10、分岐又は非分岐C1-10アシル、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R10、NR11R12、O(CH2)2-4NR11R12、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
R8及びR9は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する3-7員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、S(O)p、NCOR10、NCO2R10、NR11又はNC(=NR11)NR11R12により中断されてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR11R12により置換されていてもよく、
R10はＨ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルから選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイルオキシもしくはNR11R12で置換されていてもよく、又はR10は必要により１個〜３個のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR8R9、(CH2)nCOR8R9又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよいフェニルであり、
R11及びR12は夫々独立にＨ及び必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれ、又は
【００５１】
R11及びR12は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、
ｍは1-4であり、
ｎは1-3であり、かつ
ｐは0-2であり、
R4置換基中の一級アミン又は二級アミン窒素原子の一つ以上が必要により保護基により保護されていてもよい。
式(VI)の化合物の一実施態様はＲがＨ又はC1-3アルキルであり、R4がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-3アルキル（必要によりOHで置換されていてもよい）であり、又はR4が(CH2)2-3NR8R9、(CH2)nCO2R10又は(CH2)nCONR8R9である化合物である。
式(XII)
それらの最も広い一般局面において、式(XII)の中間体化合物は下記の式：
【００５２】
【化２９】
0005000068.tif 000011
【００５３】
により表される。
式中、
ＲはＨ、C1-3アルキル又はシクロプロピルであり、かつ
R5はＨ、分岐又は非分岐C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アシルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のハロゲン、OH、オキソ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-3アルコキシ、NR8R9、ウレイド、グアニジノ、NR8COR10、SR10、CONR8R9、CO2R10、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキリデン、C5-7シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキリデン、C5-7シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環の夫々が必要により一つ以上のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CN、NO2、アミジノ、グアニジノ、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、アミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル、C1-3アルコキシ又はCO2R10で置換されていてもよく、又は
【００５４】
R5はCO2R10、NR8R9、CONR8R9、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール-CO-、ヘテロアリール-CO-又は複素環-CO-から選ばれ、夫々のアリール、ヘテロアリール又は複素環が必要により１個から３個のC1-3アルコキシ、ハロゲン、NO2、CN、S(O)pNR8R9、C0-3アルキルS(O)p、NR8R9、(CH2)nCO2R10、(CH2)nCONR8R9、CO(CH2)nNR8R9、O(CH2)2-4NR8R9、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル-Z-、アリール-Z-、ヘテロアリール-Z-、複素環-Z-、又は必要によりフェニルもしくはNR8R9で置換されていてもよいC1-3アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐C1-10アルキレン、CO、S(O)p、Ｏ、Ｓ、NH、CONH、NHCO、COO又はOOCから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は必要によりNO2、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CO2R10、(CH2)nNR8R9、O(CH2)2-4NR8R9、ウレイド又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のウレイド基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
R5は必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、C6-12ブリッジ-又はスピロ-二環式環系であり、環系中の３個までの炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよく、また前記環系は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CO2R10、ウレイド、グアニジノ、アミジノ、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、グアニジノ基又はアミジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、
【００５５】
R6はＨ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、分岐又は非分岐C2-6アルケニル、CO2R10、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アリール、アリールC1-3アルキル、ヘテロアリール及び複素環から選ばれ、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、アリール、アリールC1-3アルキル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R10、NR11R12、O(CH2)2-4NR11R12、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、
R7はＨ又はC1-6アルキルであり、
R8及びR9は同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、OH、CO2R10、分岐又は非分岐C1-10アシル、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R10、NR11R12、O(CH2)2-4NR11R12、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
R8及びR9は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する3-7員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、S(O)p、NCOR10、NCO2R10、NR11又はNC(=NR11)NR11R12により中断されてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR11R12により置換されていてもよく、
【００５６】
R10はＨ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルから選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイルオキシもしくはNR11R12で置換されていてもよく、又はR10は必要により１個〜３個のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR8R9、(CH2)nCONR8R9又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよいフェニルであり、
R11及びR12は夫々独立にＨ及び必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれ、又は
R11及びR12は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、
ｍは1-4であり、
ｎは0-3であり、かつ
ｐは0-2であり、
R4、R5、R6及びR7置換基のいずれか中の一級アミン又は二級アミン窒素原子の一つ以上が必要により保護基により保護されていてもよい。
【００５７】
式(XII)の化合物の一実施態様は
ＲがＨ又はC1-3アルキルであり、かつ
R5がＨ、分岐又は非分岐C1-3アルキル、C3-8シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル又はC2-4アルケニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のOH、CN、NR8R9、CONR8R9、C3-8シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、夫々のフェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要により一つ以上のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CN、NO2、アミジノ、グアニジノ、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル、C1-3アルコキシ又はCO2R10で置換されていてもよく、又は
【００５８】
R5がCO2R10、NR8R9、CONR8R9、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジニル、ピロリニル、1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ〔c〕ピロリル、ベンゾイル、又はインドリル-CO-から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジニル、ピロリニル、1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ〔c〕ピロリル、ベンゾイル、又はインドリル-CO-が必要により１個から３個のハロゲン、NO2、S(O)pNR8R9、C0-3アルキルS(O)p、NR8R9、(CH2)nCO2R10、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル-Z-、フェニル-Z-、ヘテロアリール-Z-、複素環-Z-、又は必要によりフェニルもしくはNR8R9で置換されていてもよいC1-3アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐C1-3アルキレン、Ｏ、S(O)p又はNHから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりNO2、C1-3-アルキル、C1-3アルコキシ、CO2R10、(CH2)nNR8R9、O(CH2)2-4NR8R9又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
R5が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、C6-7ブリッジ-二環式環系であり、環系中の１個までの炭素原子が窒素原子により置換されていてもよく、また前記環系が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよい化合物である。
【００５９】
式(XII)の化合物の更に別の実施態様は
R5がC2-4アルケニル、C3-8シクロアルキル又はC5-7シクロアルケニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のOH、CN、NR8R9、CONR8R9又はフェニルで置換されていてもよく、フェニルが必要により一つ以上のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、アミジノ、グアニジノ、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、又は
R5がフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ〔c〕ピロリル又はインドリル-CO-から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ〔c〕ピロリル又はインドリル-CO-が必要により１個から２個のハロゲン、NO2、SO2NR8R9、NR8R9、(CH2)nCO2R10、ウレイド、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル-Z-、ヘテロアリール-Z-もしくは複素環-Z-、又は必要によりNR8R9で置換されていてもよいC1-3アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐C1-3アルキレン又はS(O)pから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりNO2、C1-3アルキル、CO2R10、NR8R9又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりC1-3アルキルで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
【００６０】
R5が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、7-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン環系であり、前記環系が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR8R9、又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよい直前に記載された化合物である。
式(XVIII)
それらの最も広い一般局面において、式(XVIII)の中間体化合物は下記の式：
【００６１】
【化３０】
0005000068.tif 000012
【００６２】
により表される。
式中、
Ar1は芳香族又は非芳香族の炭素環、ヘテロアリール又は複素環であり、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環は必要により一つ以上のR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
ＲはＨ、C1-3アルキル又はシクロプロピルであり、
R1及びR2は同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、CN、NO2、C1-10分岐又は非分岐飽和又は不飽和アルキル、C1-10分岐又は非分岐アルコキシ、C1-10分岐又は非分岐アシル、C1-10分岐又は非分岐アシルオキシ、C1-10分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニル、NR8R9、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記R1及びR2は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、OH、NR8R9、C1-6分岐又は非分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R3はＨ、ハロゲン、OH、(CH2)nNR8R9、(CH2)nCO2R10、必要によりOHで置換されていてもよいC1-3アルキル、必要によりハロゲン化されていてもよいC1-3アルコキシ及びC1-3アルキルチオからなる群から選ばれ、
R4はＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-6アルキル（また必要によりフェニル、OH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい）、C3-10-シクロアルキル、又はC5-8シクロアルケニルから選ばれ、又はR4は(CH2)mNR8R9、(CH2)mNR8COR10、(CH2)nCO2R10、(CH2)nCONR8R9、フェニル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、夫々のフェニル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、(CH2)mNR8R9、OH、SO3H又はハロゲンで置換されていてもよく、
【００６３】
R8及びR9は同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、OH、CO2R10、分岐又は非分岐C1-10アシル、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R10、NR11R12、O(CH2)2-4NR11R12、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
R8及びR9は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する3-7員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、S(O)p、NCOR10、NCO2R10、NR11又はNC(=NR11)NR11R12により中断されてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR11R12により置換されていてもよく、
R10はＨ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルから選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイルオキシもしくはNR11R12で置換されていてもよく、又はR10は必要により１個〜３個のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR8R9、(CH2)nCONR8R9又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよいフェニルであり、
R11及びR12は夫々独立にＨ及び必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれ、又は
R11及びR12は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、
ｍは1-4であり、
ｎは0-3であり、かつ
ｐは0-2であり、
R4、R5、R6及びR7置換基のいずれか中の一級アミン又は二級アミン窒素原子の一つ以上が必要により保護基により保護されていてもよい。
【００６４】
式(XVIII)の化合物の一実施態様は
Ar1が
a)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選ばれたシクロアルキル基、
b)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルから選ばれたシクロアルケニル基、
c)フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル又はフルオレニルから選ばれた芳香族炭素環、
d)ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、及びインダゾリルから選ばれたヘテロアリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選ばれた縮合ヘテロアリール、又は
【００６５】
e)ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル及びインドリニルから選ばれた複素環
であり、
上記Ar1の夫々が必要により一つ以上のR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
R1及びR2が請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつR3が水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル又はOHであり、
R4がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-3アルキル（必要によりOHで置換されていてもよい）であり、又はR4が(CH2)2-3NR8R9、(CH2)nCO2R10又は(CH2)nCONR8R9であり、
R8及びR9が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、OH、分岐又は非分岐C1-3アルキル、CO2R10、C3-8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R10、NR11R12、O(CH2)2-4NR11R12、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
【００６６】
R8及びR9は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する4-6員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりNCO2R10又はNR11により中断されてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR11R12により置換されていてもよく、
R10がＨ又は必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシもしくはNR11R12で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R11及びR12が夫々独立にＨ及び必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれ、又は
R11及びR12は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、かつ
ｎが0-3である化合物である。
【００６７】
式(XVIII)の化合物の更に別の実施態様は
Ar1がフェニル又はピリジルであり、夫々が必要により一つ以上のR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
ＲがＨ又はC1-3アルキルであり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、C1-3アルキル（そのC1-3アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2又はNR8R9から選ばれ、
R3がＨ、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、
R4がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-3アルキルであり、必要によりOHで置換されていてもよく、又はR4が(CH2)2-3NR8R9もしくはCO2R10であり、
R8及びR9が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、分岐又は非分岐C1-3アルキル、CO2R10、フェニル、又はベンゾイルから選ばれ、前記アルキル、フェニル又はベンゾイルが必要によりOH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、又は
R8及びR9が一緒になって-(CH2)2-N(CO2R10)-(CH2)2-基又は-(CH2)2-N(R11)-(CH2)2-基を形成し、前記環が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又はOHにより置換されていてもよく、
R10がＨ又は必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシもしくはNR11R12で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
R11及びR12が夫々独立にＨ及び必要によりC1-3アルコキシ又はOHで置換されていてもよいC1-3アルキルから選ばれ、又は
R11及びR12が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2である直前に記載された化合物である。
式(XIX)
それらの最も広い一般局面において、式(XIX)の中間体化合物は下記の式：
【００６８】
【化３１】
0005000068.tif 000013
【００６９】
により表される。
式中、
Ar1は芳香族又は非芳香族の炭素環、ヘテロアリール又は複素環であり、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環は必要により一つ以上のR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
ＲはＨ、C1-3アルキル又はシクロプロピルであり、
R1及びR2は同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、CN、NO2、C1-10分岐又は非分岐飽和又は不飽和アルキル、C1-10分岐又は非分岐アルコキシ、C1-10分岐又は非分岐アシル、C1-10分岐又は非分岐アシルオキシ、C1-10分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニル、NR8R9、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記R1及びR2は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、OH、NR8R9、C1-6分岐又は非分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R3はＨ、ハロゲン、OH、(CH2)nNR8R9、(CH2)nCO2R10、必要によりOHで置換されていてもよいC1-3アルキル、必要によりハロゲン化されていてもよいC1-3アルコキシ及びC1-3アルキルチオからなる群から選ばれ、
R4はＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-6アルキル（また必要によりフェニル、OH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい）、C3-10-シクロアルキル、又はC5-8シクロアルケニルから選ばれ、又はR4は(CH2)mNR8R9、(CH2)mNR8COR10、(CH2)nCO2R10、(CH2)nCONR8R9、フェニル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、夫々のフェニル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、(CH2)mNR8R9、OH、SO3H又はハロゲンで置換されていてもよく、
【００７０】
R8及びR9は同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、OH、CO2R10、分岐又は非分岐C1-10アシル、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R10、NR11R12、O(CH2)2-4NR11R12、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
R8及びR9は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する3-7員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、S(O)p、NCOR10、NCO2R10、NR11又はNC(=NR11)NR11R12により中断されてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR11R12により置換されていてもよく、
R10はＨ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルから選ばれ、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイルオキシもしくはNR11R12で置換されていてもよく、又はR10は必要により１個〜３個のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR8R9、(CH2)nCONR8R9又はO(CH2)2-4NR8R9で置換されていてもよいフェニルであり、
R11及びR12は夫々独立にＨ及び必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれ、又は
R11及びR12は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、
ｍは1-4であり、
ｎは0-3であり、かつ
ｐは0-2であり、
R4、R5、R6及びR7置換基のいずれか中の一級アミン又は二級アミン窒素原子の一つ以上が必要により保護基により保護されていてもよい。
【００７１】
上記式(XIX)の化合物の一実施態様は
Ar1が
a)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選ばれたシクロアルキル基、
b)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルから選ばれたシクロアルケニル基、
c)フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル又はフルオレニルから選ばれた芳香族炭素環、
d)ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、及びインダゾリルから選ばれたヘテロアリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選ばれた縮合ヘテロアリール、又は
【００７２】
e)ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル及びインドリニルから選ばれた複素環
であり、
上記Ar1の夫々が必要により一つ以上のR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
R1及びR2が請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつR3が水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル又はOHであり、
R4がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-3アルキル（必要によりOHで置換されていてもよい）であり、又はR4が(CH2)2-3NR8R9、(CH2)nCO2R10又は(CH2)nCONR8R9であり、
【００７３】
R8及びR9が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、OH、分岐又は非分岐C1-3アルキル、CO2R10、C3-8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R10、NR11R12、O(CH2)2-4NR11R12、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
R8及びR9は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する4-6員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりNCO2R10又はNR11により中断されてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR11R12により置換されていてもよく、
R10がＨ又は必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシもしくはNR11R12で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R11及びR12が夫々独立にＨ及び必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれ、又は
R11及びR12が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、かつ
ｎが0-3である化合物である。
【００７４】
式(XIX)の化合物の更に別の実施態様は
Ar1がフェニル又はピリジルであり、夫々が必要により一つ以上のR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
ＲがＨ又はC1-3アルキルであり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、C1-3アルキル（そのC1-3アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2又はNR8R9から選ばれ、
R3がＨ、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、
R4がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-3アルキルであり、必要によりOHで置換されていてもよく、又はR4が(CH2)2-3NR8R9もしくはCO2R10であり、
R8及びR9が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、分岐又は非分岐C1-3アルキル、CO2R10、フェニル、又はベンゾイルから選ばれ、前記アルキル、フェニル又はベンゾイルが必要によりOH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく、又は
R8及びR9が一緒になって-(CH2)2-N(CO2R10)-(CH2)2-基又は-(CH2)2-N(R11)-(CH2)2-基を形成し、前記環が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又はOHにより置換されていてもよく、
R10がＨ又は必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシもしくはNR11R12で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
R11及びR12が夫々独立にＨ及び必要によりC1-3アルコキシ又はOHで置換されていてもよいC1-3アルキルから選ばれ、又は
R11及びR12が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2である直前に記載された化合物である。
【００７５】
本発明の更なる実施態様において、下記の式(I)の化合物が提供される。
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-フラン-2-イル-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-フェニル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(3-ニトロフェニル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
7-(3-アミノフェニル)-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
1-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-フェニル}-3-エチル尿素;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-ビニル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-チオフェン-2-イル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-[2-(3-ニトロフェニル)-チアゾール-4-イル]-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-イミダゾール-2-イル-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(2-フェニルオキサゾール-5-イル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-カルボキサミド;
【００７６】
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(2-メチルプロペン-1-イル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-ピリジン-2-イル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-ピリジン-3-イル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7,9-6H,8H-ジオン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-プロペン-2-イル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
7-シクロペント-1-エンイル-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
7-[2-(3-アミノフェニル)-チアゾール-4-イル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
エチル2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H -イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-カルボキシレート;
7-ベンゾフラン-2イル-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(1-メチルプロプ-1-エンイル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(1H-インドール-3-カルボニル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(3-ピペラジン-1-イル-シクロペント-1-エンイル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
【００７７】
7-シクロヘキサ-1-エンイル-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-[5-(2-ニトロフェニル)-フラン-2-イル]-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-フラン-3-イル-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
7-(5-ブロモフラン-2-イル)-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(3-メチルフラン-2-イル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
7-シクロプロピル-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
4-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-シクロペント-2-エンイル}-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(3-ヒドロキシシクロペント-1-エンイル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-[3-(ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
【００７８】
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-シクロペント-3-エンカルボニトリル;
7-アミノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
3-{2-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-プロペニル}-ベンゾニトリル;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-シクロペント-3-エンカルボキサミド;
2-{4-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H -イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-チアゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-[1-メチル-2-(3-ニトロフェニル)-ビニル]-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
3-{4-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H -イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-チアゾール-2-イルメチル}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル;
7-[2-(2-アミノシクロヘキシル)-チアゾール-4-イル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(2-ピペリジン-3-イルメチル-チアゾール-4-イル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(2-メチルチアゾール-4-イル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
【００７９】
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(3-オキソシクロペント-1-エンイル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
7-[2-(3-アミノフェニル)-1-メチルビニル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
酢酸2-(4-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-ベンゼンスルホニル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチルエステル;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)- 7-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
7-[2-(3-アミノメチルフェニル)-1-メチルビニル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
4-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-ベンゼンスルホニル}-ピペラジン-1-カルボキサミジン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-{3-[4-(2-ヒドロキシアセチル)-ピペラジン-1-スルホニル]-フェニル}-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
3-{2-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-プロペニル}-ベンゾアミジン;
【００８０】
7-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン-2-イル)-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
5-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8,-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-7-イル]-3,3a,4,6a-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピロール-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(2-ピロリジン-2イル-チアゾール-4-イル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;
7-[2-(3,5-ジアミノフェニル)-1-メチルビニル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン;及び
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-[4-(ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ[4,5-f]キナゾリン-9-オン
並びにこれらの医薬上許される誘導体。
【００８１】
１個以上の不斉炭素原子を含む本発明のいずれかの化合物はラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性炭素はＲ配置もしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
本発明の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を含む。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であると意図されている化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”、又は“カルバニオン”を有する化合物は本発明により意図される化合物ではない。
この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-6アルコキシ”は末端酸素を有するC1-6アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペントキシ及びヘキソキシである。全てのアルキル基、アルキレン基又はアルキニル基は特に明記されない限り分岐又は非分岐であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解されるべきである。
【００８２】
“ヘテロアリール”という用語は安定な5-8員（好ましくは、５員又は６員）単環式又は8-11員二環式の芳香族複素環基を表す。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個から４個までのヘテロ原子からなる。複素環はその環のいずれかの原子により結合されてもよく、これが安定な構造の発生をもたらす。例示の“ヘテロアリール”基として、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル及びインダゾリル、又は縮合ヘテロアリール、例えば、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンが挙げられる。
【００８３】
“複素環”という用語は安定な5-8員（好ましくは、５員又は６員）単環式又は8-11員二環式の複素環基を表し、これらは飽和又は不飽和であってもよく、非芳香族である。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個から４個までのヘテロ原子からなる。複素環はその環のいずれかの原子により主構造に結合されてもよく、これが安定な構造の発生をもたらす。例示の“複素環”基として、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、及び1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ〔c〕ピロリルが挙げられる。
この明細書に使用される“窒素”及び“硫黄”という用語並びにそれらの夫々の元素記号は窒素及び硫黄の酸化形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。
“アリール”という用語は6-10員芳香族炭素環を意味すると理解されるべきであり、“アリール”は、例えば、フェニル及びナフチルを含む。“アリール”を含むその他の用語はアリール成分について同じ定義を有するであろう。これらの部分の例として、アリールアルキル、アリールオキシ又はアリールチオが挙げられる。
【００８４】
“炭素環”という用語は3-10員芳香族又は非芳香族環状炭素鎖を意味するものと理解されるべきである。非芳香族炭素環の例として、シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル；シクロアルキリデン基、例えば、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン；並びにシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが挙げられる。芳香族炭素環の例として、前記のような“アリール”化合物が挙げられる。
R5定義中の“C6-12ブリッジ-又はスピロ-二環式環系（必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよく、環系中の３個までの炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよい）”は６〜12個の炭素原子を含み、かつ環系中に少なくとも一つのブリッジ型又はスピロ型の縮合を有するあらゆる環系を意味すると理解されるべきであり、前記炭素原子の３個までが必要によりＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよい。例はC6-10-、好ましくはC6-7-ブリッジ二環式環系であり、必要により系中に１個又は２個の二重結合を有してもよく、環系中の２個まで、好ましくは１個までの炭素原子が窒素原子により置換されている。このような環系の例は7-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-2,5-ジエンである。広い定義内のその他の例として、ノルボルネニル、トロパニル、1-アザビシクロ〔2.2.2〕オクト-2-エンイル、7-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-6-エンイル、スピロ〔4.5〕デカ-1-エンイル、及びスピロ〔4.4〕ノン-1-エンイルが挙げられる。
【００８５】
“アシル”という用語はR-(C=O)-部分（式中、Ｒはアルキルである）を意味するものと理解されるべきである。Ｒの例は飽和又は不飽和、分岐又は非分岐C1-10アルキルであってもよく、又はＲは先に定義されたような“アリール”であってもよい。Ｒがアリールである場合の例はベンゾイル基即ちC6H5-COである。“アシルオキシ”はR-CO2-基（式中、Ｒはこの節で定義されたとおりである）を意味するものと理解されるべきである。
先に示されたように、R4、R5、R6及びR7置換基のいずれか中の一級アミン又は二級アミン窒素原子の一つ以上が必要により保護基により保護されてもよい。この目的に適した保護基は、例えば、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts著“有機合成における保護基”（Wiley, New York, 1990）に開示されたものである。この目的に適した保護基の例として、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル及びトリフルオロアセチルが挙げられる。本発明は本発明の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”は本発明の化合物のあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又は患者への投与後に、本発明の化合物、その薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残基を（直接又は間接に）与えることができるあらゆるその他の化合物を表す。
【００８６】
本発明の化合物の医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導される塩が挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如きその他の酸は、それら自体医薬上許されないが、本発明の化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際の中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
加えて、本発明の化合物は本発明の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、修飾されて本発明の化合物を生成する化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元（酵素、代謝又はその他による）が挙げられる。詳しくは、本発明のプロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグは本発明の化合物に変換され、それにより所望の薬理学的効果を与え得る。
【００８７】
一般合成方法
本発明の化合物は以下に記載される方法により調製し得る。下記のスキームの夫々において、基R4、R5、R6、R7、R9及びAr1は特にことわらない以外は一般式Ｉについて先に定義されたとおりである。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記しない限り、溶媒、温度、圧力及びその他の反応条件は当業者により容易に選択し得る。特別な方法が合成実施例の節に示される。典型的には、反応の進行は所望により薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視し得る。中間体及び生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製し得る。出発物質及び試薬は市販されており、又は化学文献に記載された方法を使用して当業者により調製し得る。
Hetが式(Ia)（スキーム１）に示されたジオンである式(I)の化合物はスキーム１（方法Ａ）に示され、以下に記載されるように調製し得る。
スキーム１（方法Ａ）
【００８８】
【化３２】
0005000068.tif 000014
【００８９】
6-クロロアントラニル酸(II)を酢酸の如き好適な酸の存在下でシアン酸ナトリウムと反応させ、続いて水酸化ナトリウムの如き好適な塩基と反応させる。酸処理後に、キナゾリンジオンIIIを単離する。R4がＨではない場合、II（R4=H）をホウ水素化ナトリウムの如き好適な還元剤の存在下で適当なアルデヒド(RCHO)と反応させてIIa（R4=RCH2）を得てもよい。
次いで中間体IIIをニトロ化条件、例えば、硫酸の存在下の硝酸による処理にかけてIVを得る。次いで中間体IVを、好ましくはシールした容器中でn-ブタノールの如き好適な溶媒中で約50〜150℃で加熱して過剰のアミンRNH2（R=H、C1-3シクロアルキル又はシクロプロピル）で処理してＶを得る。
Ｖを、例えば、10％Pd/Cの如き好適な触媒の存在下で好ましくは10-60psi（0.7-4.2kg/m2）で水素による処理により還元してVIを得る。VIをDMFの如き好適な溶媒中で所望のイソチオシアネート（Ar1NCS）で処理してチオ尿素(VII)を得る。VIIの環化をTHF又はDMFの如き好適な溶媒中で好適なカップリング試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は酸化水銀による処理により行なって所望の化合物Iaを得てもよい。
Hetが式(Ib)（スキーム２）に示されるようにR5で置換されている式(I)の化合物はスキーム２（方法Ｂ）に示され、以下に記載されるように調製し得る
スキーム２（方法Ｂ）
【００９０】
【化３３】
0005000068.tif 000015
【００９１】
R5がＨである場合、6-クロロアントラニル酸(II)をEtOHの如き好適な溶媒中でピペリジンの如き好適な塩基の存在下で、好ましくは溶媒の還流温度付近で加熱しながらトリアジンで処理してキナゾリンVIII（R5=H）を得てもよい。R5がＨではない化合物を得るために、アミドIXをTHFの如き好適な溶媒中でトリエチルアミンの如き好適な塩基の存在下で酸塩化物R5COClと反応させて中間体アミドを得、これをメタノール中で、好ましくは還流温度で好適な塩基、例えば、ナトリウムメトキシドによる処理によりVIIIに環化する。次いでIIIをIaに変換するための方法Ａに記載されたのと同じ一般方法により中間体VIIIをIbに変換してもよい。
ベンゾイミダゾール中間体（これらは式(I)の化合物を調製する別法に使用し得る）の調製がスキーム３（方法Ｃ）に示され、以下に記載される。
スキーム３（方法Ｃ）
【００９２】
【化３４】
0005000068.tif 000016
【００９３】
2,6-ジクロロ-3-ニトロベンゾニトリル(XIII)をTHF又はEtOAcの如き好適な溶媒中で所望のアミンRNH2（R=H、C1-3アルキル又はシクロプロピル）で処理してXIVを得る。次いでこの中間体を、好ましくはシールした容器中で約50-110℃で加熱しながらEtOHの如き溶媒中でR4NH2で処理してXVを得る。XVIへの還元、チオ尿素XVIIの生成及びベンゾイミダゾールXVIIIへの環化は方法ＡにおけるIaへのＶの変換について記載されたように行ない得る。そのニトリルを、例えば、約100℃で濃硫酸による処理により加水分解してXIXを得る。
方法Ｄ（スキーム４）は中間体XVIII（R4=H）から式(Ib)の化合物を調製し得る方法を示す。
スキーム４（方法Ｄ）
【００９４】
【化３５】
0005000068.tif 000017
【００９５】
XVIII（R4=H）をTHF又はDMFの如き好適な溶媒中でトリエチルアミン又は4-(ジメチルアミノ)ピリジンの如き好適な塩基の存在下で酸ハライドR5COX（式中、Ｘはハロゲンである）もしくは酸無水物(R5CO)2O又は酸R5CO2H及びカップリング試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は1-〔3-(ジメチルアミノ)プロピル〕-3-エチルカルボジイミドで処理してアミドXXを得る。
ニトリルの加水分解、続いてIbへの環化は、例えば、水酸化ナトリウム水溶液の如き好適な塩基、及びジオキサンの如き好適な溶媒中の過酸化水素又は過ホウ酸ナトリウムの如き酸化剤による処理により行ない得る。
中間体XIX（R4=H）はスキーム５（方法Ｅ）に概説されるように式(Ib)の化合物を調製するのに使用し得る。
スキーム５（方法Ｅ）
【００９６】
【化３６】
0005000068.tif 000018
【００９７】
XXIの生成はXVIIIからXXの変換について上記されたように行ない得る。次いで中間体XXIを夫々MeOH又はTHFの如き好適な溶媒中で還流温度付近でナトリウムメトキシド又はカリウムt-ブトキシドの如き好適な塩基による処理により環化してIbを得てもよい。
中間体XIXはまたスキーム６（方法Ｆ）に示されるように式(Ia)の化合物を調製するのに使用し得る。
スキーム６（方法Ｆ）
【００９８】
【化３７】
0005000068.tif 000019
【００９９】
XIXをTHFの如き好適な溶媒中でカルボニルジイミダゾール(CDI)又はホスゲン均等物で処理してIaを得る。
Hetが部分飽和されている式(I)の化合物はスキーム７（方法Ｇ）に示されるように中間体XIXから調製し得る。
スキーム７（方法Ｇ）
【０１００】
【化３８】
0005000068.tif 000020
【０１０１】
XIXをTHFの如き好適な溶媒中で触媒量のp-TsOHの如き酸の存在下でケトン（R6C(O)R7（式中、R6及びR7はＨではない））で処理してIc（R6及びR7はＨではない）を得る。R4=Hである場合、ケトンに代えてアルデヒド（R5CHO）を使用するとIdを得る。この化合物はMnO2又はジクロロジシアノベンゾキノンの如き好適な酸化剤による処理によりIbに酸化し得る。
下記の式(Ib')により表される式(Ib)の化合物（式中、R5=NHR9）はスキーム８に示されるように中間体XIX（式中、R4=H）から方法Ｈにより調製し得る。
スキーム８（方法Ｈ）
【０１０２】
【化３９】
0005000068.tif 000021
【０１０３】
XIXをDMF又はTHFの如き好適な溶媒中でイソチオシアネートと反応させてチオ尿素XXIIを得る。XXIIの環化を酸化水銀の如き好適な縮合剤の添加により行なって式(Ib')の所望の生成物を生成し得る。
スキーム９（方法Ｉ）はX=Sを有する式(I)の化合物が調製し得る方法を示す。中間体XXVはXXIIIから中間体アミドを生成するための酸塩化物(R5C(O)Cl)との反応、続いてナトリウムメトキシドの如き好適な塩基で処理することによる環化により調製し得る。また、R5=Hである場合、XXIVをEtOHの如き好適な溶媒中でピペリジンの如き好適な塩基の存在下でトリアジンと反応させてXXV（R5=H）を生成し得る。XXVIを得るためのニトロ基の還元及びチオ尿素XXVIIの生成は上記方法により記載された方法により行ない得る。Ｉ（X=S）を得るためのXXVIIの環化はCHCl3の如き好適な溶媒中の臭素による処理により行ない得る。
スキーム９（方法Ｉ）
【０１０４】
【化４０】
0005000068.tif 000022
【０１０５】
これらの変換の幾つかがまた以下に例示される。
治療上の使用方法
本発明の化合物はsrcファミリーキナーゼ及びPDGFRキナーゼの活性を抑制するのに有益である。そうする際に、化合物はこれらのキナーゼにより媒介される疾患プロセスをブロックするのに有効である。例えば、p56lckを抑制することにより、化合物は抗原によるＴ細胞活性化後の下流のシグナリングイベントをブロックする。抗原特異性Ｔ細胞の活性化は自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び移植片拒絶を含む、疾患の誘発及び進行に必要である（J.H. Hankeら, Inflamm. Res., 1995, 44, 357）。それ故、本発明の化合物はこのような疾患を治療するのに有益である。これらとして、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主疾患、全身エリテマトーデス、インスリン依存性真性糖尿病及び喘息が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、srcファミリーキナーゼ及びPDGFRキナーゼに対するそれらの抑制効果に鑑みて、癌を治療するのに有益である。例えば、本発明の化合物は乳癌、結腸癌、メラノーマ及び肉腫の如きsrc依存性腫瘍を治療するのに有益であり、またPDGF依存性腫瘍、例えば、卵巣癌、前立腺癌及びグリア芽細胞腫を治療するのに有益である。また本発明の化合物は、srcキナーゼに対するそれらの抑制効果に鑑みて、脳虚血を伴う症状を治療するのに、例えば、卒中後の脳損傷を軽減するのに有益である。
p60srcを抑制することにより、本発明の化合物はまた骨多孔症、パジェット病、骨炎症及び関節炎症を治療するのに有益であり得る。PDGFRキナーゼを抑制することにより、本発明の化合物はまた繊維症、再狭窄及びアテローム硬化症を治療するのに有益であり得る。lynキナーゼを抑制することにより、本発明の化合物はまた放射線療法の有効性を増進又は強化するのに有益であり得る。
【０１０６】
治療上の使用について、本発明の化合物はあらゆる通常の様式であらゆる通常の投薬形態で投与し得る。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、直腸、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与の好ましい様式は経口及び静脈内である。投与の前記経路の夫々のための本発明の化合物を含む組成物は当業者に明らかであろう。例えば、本発明の一実施態様は治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。このような医薬組成物は以下に更に記載されるような医薬上許される担体及びアジュバントを含むであろう。
本発明の化合物は単独で、又はインヒビターの安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散を与え、抑制活性を増大し、補助療法を与える等のアジュバント（その他の活性成分を含む）と組み合わせて投与し得る。このような組み合わせ療法は通常の治療薬の低投与量を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一療法として使用される場合に誘発される可能な毒性及び不利な副作用を回避することが有利である。本発明の化合物は単一医薬組成物に通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。次いで化合物は単一投薬形態で一緒に投与されることが有利であり得る。幾つかの実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約５％、更に好ましくは少なくとも約20％(w/w)の式(I)の化合物又はその組み合わせを含む。式(I)の化合物の最適％(w/w)は変化してもよく、当業者の認識範囲内である。また、化合物は別々に（逐次又は平行に）投与されてもよい。別々の投薬は投薬レジメの一層大きい融通性を可能にする。
【０１０７】
上記のように、本発明の化合物の投薬形態は当業者に知られている医薬上許される担体及びアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝剤物質、水、塩又は電解質及びセルロースをベースとする物質が挙げられる。好ましい投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生可能な粉末、顆粒、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような投薬形態の調製方法は知られている（例えば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第５編, Lea and Febiger (1990)を参照のこと）。投与量レベル及び要件は当業界で良く認識されており、特別な患者に適した利用できる方法及び技術から当業者により選択し得る。幾つかの実施態様において、投与量レベルは70kgの患者について約1-1000mg/投薬の範囲である。１日１回の投与が充分であり得るが、１日当り５回までの投与がなされてもよい。経口投与について、2000mg/日までが必要とされるかもしれない。当業者が認めるように、一層少ないか又は多い投与量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特別な投与量及び治療レジメは患者の全般の健康プロフィール、患者の障害の重度及び経過又はその基質、並びに治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。
【０１０８】
（実施例）
合成実施例
実施例１：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1H-イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン-7,9(6H,8H)-ジオンの合成
【０１０９】
【化４１】
0005000068.tif 000023
【０１１０】
水(15ml)中の6-クロロアントラニル酸（1.72g、10ミリモル）及びNaOH（0.40g、10ミリモル）の溶液に、シアン酸ナトリウム（0.72g、11ミリモル）、続いて酢酸（0.66g、11ミリモル）を添加した。その溶液を９時間撹拌し、次いで濃塩酸で酸性にした。沈殿を濾別し、水洗した。湿った固体を水(60ml)中のNaOH（8.0g、200ミリモル）の溶液に添加し、20時間撹拌した。沈殿を濾別し、水(80ml)中で懸濁させ、次いで加熱して沸騰させ、50％のH2SO4で酸性にした。冷却した混合物を濾過し、固体を良く水洗し、乾燥させて5-クロロキナゾリン-2,4-ジオン（1.42g、72％）を得た。
【０１１１】
濃硫酸(5ml)中の上記キナゾリンジオン（0.98g、5.0ミリモル）の溶液を-10℃に冷却し、90％の硝酸（0.35g、5.0ミリモル）を撹拌しながら添加した。撹拌を-10℃で１時間続け、室温で1.5時間続けた。その混合物を氷に注ぎ、濾過し、水洗し、乾燥させて若干の8-ニトロ異性体とともに5-クロロ-6-ニトロキナゾリン-2,4-ジオン（1.3g、94％）を得た。ブタノール(10ml)をアンモニアで飽和し、上記化合物（1.0g、4.1ミリモル）とともにシールした管に入れた。管を３時間にわたって125℃に加熱し、次いで冷却した。固体を集め、水、次いでエーテルで洗浄し、乾燥させて5-アミノ-6-ニトロキナゾリン-2,4-ジオン（0.82g、89％）を得た。
DMF(15ml)中の上記アミン（450mg、2.0ミリモル）の懸濁液を50psi（3.5kg/cm2）で20時間にわたって10％のPd/C（60mg）で水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を除去して5,6-ジアミノキナゾリン-2,4-ジオン（369mg、95％）を暗色の固体として得た。
DMF中の上記ジアミン（342mg、1.78ミリモル）及び2,6-ジクロロフェニル-イソチオシアネート（400mg、1.96ミリモル）の混合物を17時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcですり砕いてチオ尿素を得た。チオ尿素の一部（200mg、0.51ミリモル）をDMF(2ml)に溶解し、THF(4ml)中のジシクロヘキシルカルボジイミド（125mg、0.61ミリモル）の溶液を添加した。その混合物を還流下で７時間にわたって80℃に加熱し、溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2/THF/TFA（150:50:1）に溶解し、シリカの栓で濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をTHFで２回すり砕き、上澄みをピペットで除いた。その固体をMeOH中で懸濁させ、NH4OHで中和し、生成物を遠心分離により集めて標題化合物１（89mg）を得た。融点>300℃。
実施例２：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-6-メチル-1H-イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン-7,9(6H,8H)-ジオンの合成
【０１１２】
【化４２】
0005000068.tif 000024
【０１１３】
ナトリウム（3.35g、146ミリモル）を撹拌したMeOH（45ml）に徐々に添加した。ガス発生の完結後に、6-クロロアントラニル酸（5g、29ミリモル）を添加して懸濁液を生成した。この混合物をMeOH(35ml)中のパラホルムアルデヒド（1.22g、43.5ミリモル）の懸濁液を含むセパレートフラスコに添加し、得られる溶液を室温で５時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（1.1g、29ミリモル）を添加し、その混合物を３時間還流した。冷却した混合物を1Mの水酸化カリウムで加水分解し、次いで2MのHClを使用してpH3まで中和した。沈殿を濾過して2-クロロ-6-メチルアミノ安息香酸（2.2g、41％）を得た。
2-クロロ-6-メチルアミノ安息香酸を実施例１に記載された３工程方法により5-アミノ-1-メチル-6-ニトロキナゾリン-2,4-ジオンに変換した。
MeOH(70ml)中の5-アミノ-1-メチル-6-ニトロキナゾリン-2,4-ジオン（400mg、1.64ミリモル）の懸濁液を、吸収が停止するまでパール振とう機中で50psi（3.5kg/cm2）で10％のPd/C（150mg）で水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して5,6-ジアミノ-1-メチルキナゾリン-2,4-ジオン（350mg、99％粗収率）を得た。
DMF（15ml）中の上記ジアミン（350mg、1.69ミリモル）及び2,6-ジクロロフェニルイソチオシアネート（381mg、1.88ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で72時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルですり砕いてチオ尿素（430mg、62％）を得た。チオ尿素の一部（300mg、0.73ミリモル）をDMF（3ml）に溶解し、THF（6ml）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（166mg、0.8ミリモル）の溶液を添加した。その混合物を80℃で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をMeOHで２回結晶化させて標題化合物２（65mg、24％）を得た。融点>300℃。
実施例３：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン-9-オンの合成
【０１１４】
【化４３】
0005000068.tif 000025
【０１１５】
ピペリジン（３滴）を含むEtOH（40ml）中の6-クロロアントラニル酸（2.12g、12.3ミリモル）及びトリアジン（1.0g、12.3ミリモル）の溶液を還流下で８時間にわたって撹拌しながら加熱した。冷却して結晶を生成した後、これらを濾過して5-クロロキナゾリン-4-オン（1.55g、70％）を得た。
濃硫酸(7ml)中の上記キナゾリノン（1.26g、7.0ミリモル）の溶液を-20℃に冷却し、90％のHNO3（0.49g、7.0ミリモル）を撹拌しながら添加した。撹拌を-20℃で１時間、そして室温で２時間続けた。その混合物を氷に注ぎ、濾過し、水洗し、乾燥させて5-クロロ-6-ニトロキナゾリン-4-オンを8-ニトロ異性体とともに4:1の比で得た。EtOHで３回再結晶して生成物を6:1の比の異性体（0.85g）として得た。
ブタノール(20ml)をアンモニアで飽和させ、上記化合物（800mg、3.6ミリモル）とともにシールした管に入れた。管を14時間にわたって125℃に加熱し、次いで冷却した。固体を集め、EtOHで洗浄し、水洗し、乾燥させて5-アミノ-6-ニトロキナゾリン-4-オン（569mg、78％）を得た。
MeOH(50ml)中の上記アミン（250mg、1.21ミリモル）の懸濁液を５時間にわたって50psi（3.5kg/cm2）で10％のPd/C（50mg）で水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して5,6-ジアミノキナゾリン-4-オン（210mg、98％粗収率）を得た。
【０１１６】
DMF(3ml)中の上記ジアミン（205mg、1.19ミリモル）及び2,6-ジクロロフェニルイソチオシアネート（272mg、1.3ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルですり砕いてチオ尿素（350mg、77％）を得た。チオ尿素をDMF(4ml)に溶解し、THF(8ml)中のジシクロヘキシルカルボジイミド（228mg、1.1ミリモル）の溶液を添加した。その混合物を80℃で８時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2/MeOH98:2-90:10中でカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させ、残渣をMeOHで再結晶して標題化合物３（87mg）を得た。融点230-235℃。
実施例４：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン-9-オンの合成
【０１１７】
【化４４】
0005000068.tif 000026
【０１１８】
実施例３からの5-クロロ-6-ニトロキナゾリン-4-オン（0.26g、1.15ミリモル）を-20℃でMeOH（3ml）中で懸濁させた。メチルアミンガスを数分にわたってその混合物中に通して、透明な溶液を得た。その溶液を室温で５時間撹拌し、蒸発させて定量的収率で5-メチルアミノ-6-ニトロキナゾリン-4-オンを得た。
上記アミン（350mg、1.6ミリモル）をMeOH（200ml）中で60psi（4.2kg/cm2）で４時間にわたって酸化白金(30mg)で水素化した。混合物をケイソウ土で濾過し、溶媒を蒸発させ、6-アミノ-5-メチルアミノキナゾリン-4-オンを得、これを直ちにEtOAc(20ml)及びTHF（10ml）中で懸濁させた。EtOAc（5ml）中の2,6-ジクロロフェニルイソチオシアネート（340mg、1.67ミリモル）の溶液を添加し、その混合物を16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して半分の容積にし、濾過し、固体をEtOAcで洗浄してチオ尿素（400mg、２工程で64％）を得た。
THF（12ml）及びDMF（10ml）中の上記チオ尿素（295mg、0.75ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（160mg、0.78ミリモル）の溶液を48時間にわたって撹拌しながら70℃に加熱した。その混合物を氷水（50ml）に注ぎ、濾過した。濾液をEtOAcで抽出し、蒸発させた。残渣を濾過した固体と合わせ、クロロホルムですり砕き、上澄みをデカントした。固体を沸騰MeOH（100ml）に溶解し、熱時濾過し、60mlまで濃縮し、水（10ml）を徐々に添加した。結晶を集めて標題化合物４（110mg、41％）を得た。融点>300℃。
【０１１９】
実施例５：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-エチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン-9-オンの合成
この化合物を実施例４の方法により合成した。融点>300℃。
実施例６及び７
【０１２０】
【化４５】
0005000068.tif 000027
【０１２１】
実施例６：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン-9-オンの合成
EtOAc（910ml）中の2,6-ジクロロ-3-ニトロベンゾニトリル（98.7g、0.455モル）の溶液を５℃に冷却した。温度を10-15℃に保って、40％のメチルアミン水溶液（79.5ml、1.14モル）を激しく機械撹拌しながら添加した。添加が完結した後、撹拌を同温度で３時間続けた。更にメチルアミン（16ml、0.23モル）を添加し、その混合物を室温で更に1.5時間撹拌した。水（300ml）を添加し、続いてヘキサン（450ml）を添加した。その混合物を15分間撹拌し、濾過し、固体を水洗し、MeOHで洗浄して、6-クロロ-2-メチルアミノ-3-ニトロベンゾニトリル（80.3g、83％）を得た。融点167-170℃。
エタノール（200ml）中のアンモニアの5.3Mの溶液中の上記アミン（30.0g、142ミリモル）の懸濁液をシールしたステンレス鋼反応容器（容量600ml）中で90℃で24時間加熱した。反応容器を室温、次いで０℃に冷却し、開けた。生成物を濾過し、エタノール（30ml）で洗浄し、乾燥させて6-アミノ-2-メチルアミノ-3-ニトロ-ベンゾニトリル（25.94g、95％）を黄色の固体として得た。
【０１２２】
THF（150ml）中の上記ジアミン（5.0g、26ミリモル）の溶液を50psi（3.5kg/cm2）で４時間にわたって10％のPd/C(1.0g)で水素化した。その反応混合物をケイソウ土のパッドで濾過し、THF（50ml）ですすいだ。濾液を濃縮しなかったが、THF溶液として粗生成物として使用した。
上記トリアミン溶液に、2,6-ジクロロフェニルイソチオシアネート（5.3g、26ミリモル）を添加し、その溶液を室温で0.5時間撹拌した。TLCはチオ尿素中間体の完全な生成を示した。次いで酸化水銀(II)（6.2g、29ミリモル）を添加し、その混合物を２時間にわたって加熱して還流させた。TLCはベンゾイミダゾールへの変換を示した。その反応混合物を室温に冷却し、活性炭（約1g）を添加し、50℃で２時間撹拌した。その混合物をケイソウ土のパッドで濾過し、濾液が無色になるまでEtOAcですすいだ。合わせた濾液を濃縮してピンク色の固体を得、これをEtOAc/ヘキサン(1:4)ですり砕いた。明灰色の固体を濾過し、乾燥させて5-アミノ-3-メチル-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニトリル（7.42g）を得た。母液を濃縮し、再度すり砕いて第二クロップ(0.15g)を得た。合計収率87％、MS (EI+):MH+=331。
【０１２３】
THF（1ml）中の上記アミノニトリル（60mg、0.18ミリモル）に、無水酢酸（74mg、0.72ミリモル）及びDMAP（１個の結晶）を添加し、その溶液を22時間撹拌した。MeOH（0.5ml）を添加し、撹拌を１時間続けた。その溶液をEtOAcと希薄なNH4OHの間に分配し、有機層からの残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2/THF95:5で溶離して回収アミノニトリル（18mg）及び5-アセトアミド-3-メチル-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニトリル（47mg）を得た。
ジオキサン（1ml）及び0.2MのNaOH（1ml）中の上記アセトアミド（30mg、0.08ミリモル）の懸濁液を110℃に加熱した。尿素-過酸化水素錯体（15mg、0.16ミリモル）を撹拌しながら添加した。尿素-過酸化水素更に30mgづつを2.5時間、3.5時間及び21時間で添加した。25時間加熱した後、その混合物を冷却し、THFと水の間に分配した。有機層からの残渣をフラッシュカラムで精製し、CH2Cl2/MeOH98:2で溶離して標題化合物６（7mg、23％）を得た。融点305-310℃（分解）、MS (ES) 374, 376 (MH+)。
【０１２４】
実施例７：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-フェニル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン-9-オンの合成
5-アミノ-3-メチル-2(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニトリル（実施例６）（1g、３ミリモル）及び濃硫酸（8ml）の混合物を１時間にわたって100-110℃に温め、出発物質の消失についてTLCにより監視した。その混合物を冷却し、砕いた氷、炭酸ナトリウム、及びエーテルの混合物に注いだ。沈殿を濾過し、水洗し、MeOH-塩化メチレンに溶解し、カーボン（脱色木炭）で処理し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空で濃縮した。水性濾液をEtOAc（3x30ml）で洗浄した。合わせた有機層を食塩水（25ml）で洗浄し、次いでこれをEtOAc（20ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮して粗生成物190mgを得た。これを固体生成物と合わせ、エーテル-塩化メチレンですり砕いて5-アミノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸アミド（700mg、66％）を得た。濾液をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて追加の生成物128mg（12％）を得た。
上記アミノアミド（50mg、0.15ミリモル）をTHF（1ml）中の塩化ベンゾイル（32mg、0.23ミリモル）の溶液に添加した。トリエチルアミン（0.03ml、0.23ミリモル）を添加し、その混合物を１時間撹拌した。TLCはベンゾアミドへの変換を示した。溶媒を蒸発させ、残渣をMeOH（1ml）に溶解した。MeOH中のナトリウムメトキシド（25％、0.2ml）を添加し、その溶液を45分間にわたって加熱して還流させた。冷却した混合物を1MのNH4ClとCH2Cl2の間に分配した。有機層からの残渣を撹拌し、１時間にわたってMeOH（2ml）とともに還流させ、冷却し、濾過し、MeOHで洗浄して標題化合物７（52mg、79％）を得た。融点>300℃、MS (ES+) 436, 438 (MH+)。
実施例８：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-フラン-3-イル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン-9-オンの合成
【０１２５】
【化４６】
0005000068.tif 000028
【０１２６】
フラン-3-カルボン酸（20mg、0.18ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（24mg、0.18ミリモル）及び1-〔3-(ジメチルアミノ)プロピル〕-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（35mg、0.18ミリモル）をDMF（1ml）中で15分間にわたって一緒に撹拌した。5-アミノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸アミド（実施例７）（50mg、0.15ミリモル）を添加し、撹拌を24時間続けた。その溶液をEtOAcで希釈し、Na2CO3水溶液、水そして食塩水で順に洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をMeOH（2ml）に溶解した。MeOH中のナトリウムメトキシド（25％、0.1ml）を添加し、その溶液を45分間にわたって加熱して還流させた。冷却した溶液を水とCH2Cl2の間に分配した。有機層を蒸発させ、粗生成物をMeOH（1ml）とともに１時間撹拌した。固体を濾過し、MeOH数滴で洗浄し、乾燥させて標題化合物８（14mg、22％）を得た。融点>300℃、MS (ES) 428, 426 (MH+)。
実施例９：7-アリルアミノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン-9-オンの合成
【０１２７】
【化４７】
0005000068.tif 000029
【０１２８】
DMF中の5-アミノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸アミド（実施例７）100mg（0.286ミリモル）及びアリルイソチオシアネート114mg（1.15ミリモル）の混合物を48時間にわたって45℃で温めた。その反応液を食塩水30mlで希釈し、EtOAc15mlづつで４回抽出した。合わせた有機層を食塩水15mlづつで５回洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでクロマトグラフィー（MeOH-塩化メチレン、最初に2:98、次いで4:96、次いで5:95）にかけて2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3-メチル-5-(3-アリル-チオウレイド)-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸アミド66mg（51％）を得た。
THF中の上記アミド66mg（0.15ミリモル）及び酸化水銀(II)300mg（1.38ミリモル）の混合物を18時間にわたって還流下に温めた。その反応液を室温に冷却し、ケイソウ土で濾過した。濾液をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでクロマトグラフィー（塩化メチレン、次いでMeOH-塩化メチレン、最初に1:99、次いで2:98、次いで3:97）にかけてオフホワイトの固体を得、これを塩化メチレン-MeOHですり砕いて標題化合物９（17mg、27％）を得た。融点255-260℃。
実施例10：N-〔2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン-7-イル〕-ベンゾアミドの合成
【０１２９】
【化４８】
0005000068.tif 000030
【０１３０】
THF10ml中の5-アミノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸アミド（実施例７）128mg（0.36ミリモル）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート72mg（0.45ミリモル）を添加した。その反応液を還流下に温め、５分後に、薄層クロマトグラフィーは新しい生成物を示した。酸化水銀(II)95mg（0.44ミリモル）を添加し、還流を24時間続けた。反応液を冷却し、ケイソウ土で濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。粗残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでクロマトグラフィー（MeOH-塩化メチレン、最初に1:99、次いで2:98、次いで3:97）にかけた。カラムからの物質をエーテル-ジクロロメタンですり砕いて標題化合物10（64mg、36％）を得た。融点185-190℃。
実施例11：7-アミノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン-9-オンの合成
【０１３１】
【化４９】
0005000068.tif 000031
【０１３２】
MeOH中の10（130mg、0.27ミリモル）及び炭酸カリウム500mg（3.62ミリモル）の混合物を18時間撹拌した。次いで混合物を食塩水で希釈し、EtOAcで抽出して生成物12mgを得た。追加の物質を抽出層から不溶性固体として得た。合わせた物質を1Nの塩酸水溶液に溶解し、THFで希釈し、固体／飽和水溶液の重炭酸ナトリウムで塩基性にし、EtOAcで抽出して生成物40mg（40％）を得た。エーテルですり砕いて標題化合物11（30mg、30％）を得た。融点>305℃。
実施例12：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(1-メチル-2-フェニル-ビニル)-1,6,7,8-テトラヒドロ-9H-イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン-9-オンの合成
【０１３３】
【化５０】
0005000068.tif 000032
【０１３４】
THF10ml中の5-アミノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸アミド110mg（0.315ミリモル）、α-メチル-トランス-シンナムアルデヒド184mg（1.26ミリモル）及びp-トルエンスルホン酸60mg（0.31ミリモル）の混合物を室温で18時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて標題化合物12（102mg、68％）を得た。
実施例13：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-(1-メチル-2-フェニル-ビニル)-1,8-ジヒドロ-9H-イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン-9-オンの合成
【０１３５】
【化５１】
0005000068.tif 000033
【０１３６】
12（102mg、0.213ミリモル）及び二酸化マンガン300mg（3.45ミリモル）の混合物をTHF15ml中で45分間撹拌した。その反応液をケイソウ土で濾過し、真空で蒸発させた。粗残渣をシリカゲル上で蒸発させ、シリカゲルでクロマトグラフィー（塩化メチレン、次いでMeOH-塩化メチレン最初に1:99次いで2:98）にかけた。カラムからの物質をMeOH-塩化メチレンですり砕いて標題化合物13（70mg、69％）を得た。融点>305℃。
実施例14：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-1H-イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン-7,9(6H,8H)-ジオンの合成
【０１３７】
【化５２】
0005000068.tif 000034
【０１３８】
０℃に冷却したTHF8ml中の5-アミノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸アミド（実施例７）80mg（0.229ミリモル）の溶液に、トリホスゲン67mg（0.23ミリモル）を添加した。30分間撹拌した後、その反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で希釈し、THFを真空で蒸発させた。得られる懸濁液を濾過し、フィルターケーキを通って真空で吸引することにより固体を乾燥させた。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでクロマトグラフィー（MeOH-塩化メチレン最初に1:99次いで2:98次いで3:97次いで4:96）にかけて固体を得、これを塩化メチレンですり砕いて標題化合物14（20mg、23％）を得た。融点>300℃。
実施例15：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-1,6,7,8-テトラヒドロ-9H-イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン-9-オンの合成
【０１３９】
【化５３】
0005000068.tif 000035
【０１４０】
5-アミノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸アミド（実施例７）30mg（0.086ミリモル）及びアセトアルデヒド1ml（18ミリモル）の混合物を0.5時間にわたって氷水浴中で冷却しながらアルゴン雰囲気下で撹拌し、次いで室温に温めた。p-トルエンスルホン酸を添加し（触媒）、１時間撹拌した後、MeOH2mlを添加した。２時間後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びEtOAcの混合物に注いだ。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で抽出し、乾燥させ（MgSO4）、活性炭で処理し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、次いでTLCプレートで溶離して標題化合物15（11mg、34％）を得た。融点200-203℃。
実施例16：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7,7-トリメチル-1,6,7,8-テトラヒドロ-9H-イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン-9-オンの合成
【０１４１】
【化５４】
0005000068.tif 000036
【０１４２】
5-アミノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸アミド（実施例７）38mg（0.11ミリモル）、p-トルエンスルホン酸3mg（0.02ミリモル）、及びアセトン2ml（27ミリモル）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いで1.5時間にわたって加熱して還流させた。反応液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びEtOAcの混合物に注いだ。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で抽出し、乾燥させ（MgSO4）、活性炭で処理し、濾過し、真空で濃縮してオレンジ色の固体26mgを得た。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて標題化合物17（20mg、47％）を得た。融点238-239℃。
実施例17：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン-7-カルボン酸エチルエステルの合成
【０１４３】
【化５５】
0005000068.tif 000037
【０１４４】
ジクロロメタン2ml中の5-アミノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸アミド（実施例７）100mg（0.29ミリモル）、ピルビン酸エチル332mg（2.9ミリモル）、及び触媒量のp-トルエンスルホン酸の混合物をシールした管中で２時間にわたって85℃に加熱し、次いでEtOH0.5mlを添加し、加熱を15分間続けた。反応液を冷却し、室温で１時間撹拌した。反応液を真空で濃縮し、残渣を希薄な水酸化ナトリウム水溶液中で懸濁させ、濾過し、水洗し、フィルターケーキを通って真空で吸引することにより乾燥させた。粗生成物をTLCプレートで精製し、EtOAcで再結晶して標題化合物17（17.6mg、13.5％）を得た。融点245-247℃。
追加の実施例
下記の表中の下記の追加の化合物（実施例18〜104）を上記方法と同様の方法により調製した。
【０１４５】
【化５６】
0005000068.tif 000038
【０１４６】
【化５７】
0005000068.tif 000039
【０１４７】
【化５８】
0005000068.tif 000040
【０１４８】
【化５９】
0005000068.tif 000041
【０１４９】
【化６０】
0005000068.tif 000042
【０１５０】
【化６１】
0005000068.tif 000043
【０１５１】
【化６２】
0005000068.tif 000044
【化６３】
0005000068.tif 000045
【０１５３】
【化６４】
0005000068.tif 000046
【０１５４】
【化６５】
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【０１５５】
【化６６】
0005000068.tif 000048
【０１５６】
【化６７】
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【０１５７】
【化６８】
0005000068.tif 000050
【０１５８】
【化６９】
0005000068.tif 000051
【０１５９】
【化７０】
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【０１６０】
【化７１】
0005000068.tif 000053
【０１６１】
【化７２】
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【０１６２】
【化７３】
0005000068.tif 000055
【０１６３】
【化７４】
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【０１６４】
【化７５】
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【０１６５】
【化７６】
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【０１６６】
【化７７】
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【０１６７】
【化７８】
0005000068.tif 000060
【０１６８】
【化７９】
0005000068.tif 000061
【０１６９】
【化８０】
0005000068.tif 000062
【０１７０】
生物学的性質の評価
チロシンキナーゼ抑制アッセイ
本発明の化合物によるチロシンキナーゼの抑制を下記のアッセイで測定した。
キナーゼ反応緩衝液50mM Hepes, pH 7.5、50mM KCl、25mM MgCl2、5mM MnCl2、100μＭのNa3VO4、0.01％のCHAPS、1mM DTT、及び50mg/mlのBSA、アデノシン5'-トリホスフェート(ATP)溶液100mM, pH 7.5 γ33P-ATP 10μCi/μlで2000Ci/ミリモル、-ポリ(L-グルタミン酸-L-チロシン、4:1)又は(E4Y)n水中10mg/ml。
アッセイ：100％のDMSO中5mg/mlでルーチンで得られた試験化合物を10％のDMSOを含む完全キナーゼアッセイ緩衝液中で適当に希釈し、6X化合物溶液10μlを夫々のアッセイウェルに分配し、IC50測定用の最終化合物濃度は200〜１μg/mlの範囲であった。〔γ33P〕-ATP標識を完全キナーゼアッセイ緩衝液中10Ci/ミリモルの作用溶液として調製した。希釈した酵素原液10〜50ηgを添加することによりタンパク質キナーゼを開始した。
【０１７１】
プレートを30℃で30分間インキュベートした。インキュベーション期間中、マルチスクリーン回収プレートを10％のTCA/5％のPpiで前もって湿潤させた。150μlのTCA/PPiを予備湿潤後に全てのマルチスクリーンプレートウェルに添加した。キナーゼ反応をマルチスクリーンプレートへのポリプロピレン反応ウェルのレプリカ転移により停止した。プレートを室温で５分間インキュベートし、次いで真空回収し、ウェル当り200μlのTCA/PPiで3-4回洗浄し、次いでウェル当り100μlのカクテルを添加した。
実験データは10の酵素対照反応ウェル（所謂合計）及び６のバックグラウンドウェルによる二重の８種の化合物投与量からなった。結果を完全化合物投与量範囲にわたって抑制％（平均±S.D.）として表す。変動抑制最大値(Imax)を使用してIC50効力推定値を測定する。
p56lckを使用して、合成実施例及び上記表中の全ての化合物を上記チロシンキナーゼアッセイで評価し、10μM未満のIC50を有することがわかった。
p60srcを使用して、上記実施例からの代表的な化合物を上記チロシンキナーゼアッセイで評価して、10μM未満のIC50を有することがわかった。
PDGFRキナーゼを使用して、上記実施例からの代表的な化合物を上記チロシンキナーゼアッセイで評価して、10μM未満のIC50を有することがわかった。
【０１７２】
IL-2生成の抑制
チロシンキナーゼp56lckの抑制から得られるＴ細胞の不活化をジャーカット細胞中のIL-2生成の抑制により測定することができる。96ウェル平底プレートをウェル当り100μlの食塩加リン酸緩衝液(PBS)中４μg/mlの抗CD3、クローンUCHT1（イムノテクカタログ#1304）で被覆した。200μｌの200μg/mlの抗CD3原液/PBS10mlを採取することにより溶液を調製した。次いでプレートを37℃で２時間インキュベートした。ジャーカット細胞をペレットにし、カウントした。細胞をRPMI、10％のFBS（完全培地）中で2.5x106細胞/mlで再懸濁させた。試験化合物を5mg/mlのDMSO原液から完全培地に直接希釈した。
【０１７３】
10μlの20X化合物／ウェルをセパレートプレートに添加し、続いて100μlの細胞懸濁液を３回反復で添加し、このプレートを37℃で30分間プレインキュベートした。抗CD3を含む96ウェルプレートを吸引し、細胞及び化合物をこのプレートに移した。100μlの20ng/mlのPMA（フォルボール12-ミリステート13-アセテート、シグマカタログ#P-8139）を添加し、プレートを37℃で一夜インキュベートした（エタノール中1mg/mlのPMA原液、完全培地中10μl/ml、次いで完全培地中20μl/10mlに希釈する：100μl/ウェル＝10ng/ml、最終濃度）。翌日、プレートを室温で５分間にわたって1500rpmで遠心分離し、上澄みを除去した。Ｒ＆Ｄシステムズ・クアンチキンヒトIL-2キット（カタログ#2050）を使用して上澄みを試験した。サンプルをRPMI1640中で1:5に希釈し、100μl/ウェルをELISAで使用した。450nmにセットしたミクロプレートリーダーを使用して夫々のウェルの光学密度を測定した。オリジン（非線形回帰）又はSASを使用して吸光度vs化合物の濃度をプロットすることによりEC50値を測定した。
合成実施例及び上記表からの代表的化合物をこのアッセイでスクリーニングし、10μM未満のIC50を有していた。