(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
0005017101.tif 000068
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ2は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい脂肪族アシル基または置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示し；Ｒ3は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または水素原子を示す。）
で表される化合物を水素ガス雰囲気下、金属触媒の存在下に処理することを特徴とする式（２）：
【化２】
0005017101.tif 000069
（式中、ｎ、Ｒ1、およびＲ2は、前述と同じ。）
で表される化合物の製法。
【請求項２】
ｎが２である請求項１に記載の製法。
【請求項３】
Ｒ2が第三級ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基またはアセチル基である請求項１または２に記載の製法。
【請求項４】
Ｒ1がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはフェニル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の製法。
【請求項５】
Ｒ3がメチル基またはエチル基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の製法。
【請求項６】
式（１）：
【化３】
0005017101.tif 000070
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ2は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい脂肪族アシル基または置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示し；Ｒ3は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または水素原子を示す。）
で表される化合物。
【請求項７】
式（１）において、ｎが２である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式（１）において、Ｒ2が第三級ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基またはアセチル基である請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
式（１）において、Ｒ1がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはフェニル基である請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式（１）において、Ｒ3がメチル基またはエチル基である請求項６〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式（２）：
【化４】
0005017101.tif 000071
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ2は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい脂肪族アシル基または置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
で表される化合物。
【請求項１２】
式（２）において、ｎが２である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（２）において、Ｒ2が第三級ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基またはアセチル基である請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（２）において、Ｒ1がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはフェニル基である請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式（３）：
【化５】
0005017101.tif 000072
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ2は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい脂肪族アシル基または置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示し；Ｒ4は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物。
【請求項１６】
式（３）において、ｎが２である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（３）において、Ｒ1がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはフェニル基である請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式（３）において、Ｒ2が第三級ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基またはアセチル基である請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
式（３）において、Ｒ4がベンジル基、α−メチルベンジル基またはベンズヒドリル基である請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
式（４）：
【化６】
0005017101.tif 000073
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ4は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物。
【請求項２１】
式（４）において、ｎが２である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式（４）において、Ｒ1がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはフェニル基である請求項２０または２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式（４）において、Ｒ4がベンジル基、α−メチルベンジル基またはベンズヒドリル基である請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
式（５）：
【化７】
0005017101.tif 000074
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ4は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とを、有機溶媒中で処理することを特徴とする式（５−１）：
【化８】
0005017101.tif 000075
または式（５−２）：
【化９】
0005017101.tif 000076
（式中、ｎ、Ｒ1、およびＲ4は、前述と同じ。）
で表される化合物と光学活性カルボン酸とによって形成された塩またはその水和物の製法。
【請求項２５】
ｎが２である請求項２４に記載の製法。
【請求項２６】
Ｒ1がメチル基であり、Ｒ4がベンジル基である請求項２４または２５に記載の製法。
【請求項２７】
光学活性なカルボン酸が、Ｌ−マンデル酸またはＤ−マンデル酸である請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の製法。
【請求項２８】
式（５−１）：
【化１０】
0005017101.tif 000077
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ4は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とによって形成された塩またはその水和物。
【請求項２９】
式（５−２）：
【化１１】
0005017101.tif 000078
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ4は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とによって形成された塩またはその水和物。
【請求項３０】
ｎが２である請求項２８または２９に記載の塩またはその水和物。
【請求項３１】
Ｒ1がメチル基であり、Ｒ4がベンジル基である請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の塩またはその水和物。
【請求項３２】
光学活性なカルボン酸が、Ｌ−マンデル酸またはＤ−マンデル酸である請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の塩またはその水和物。
【請求項３３】
下式：
【化１２】
0005017101.tif 000079
で表される化合物またはその水和物。
【請求項３４】
下式：
【化１３】
0005017101.tif 000080
で表される化合物またはその水和物。
【請求項３５】
式（５−１）：
【化１４】
0005017101.tif 000081
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ4は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とによって形成された塩を塩基によって処理することを特徴とする式（５−１）で表される化合物の製法。
【請求項３６】
式（５−２）：
【化１５】
0005017101.tif 000082
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ4は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とによって形成された塩を塩基によって処理することを特徴とする式（５−２）で表される化合物の製法。
【請求項３７】
塩基が水性アルカリである請求項３５または３６に記載の製法。
【請求項３８】
水性アルカリがアルカリ金属の水酸化物の水溶液である請求項３７に記載の製法。
【請求項３９】
式（５−１）：
【化１６】
0005017101.tif 000083
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ4は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物、その塩またはそれらの水和物。
【請求項４０】
式（５−２）：
【化１７】
0005017101.tif 000084
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ4は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物、その塩またはそれらの水和物。
【請求項４１】
ｎが２である請求項３９または４０に記載の化合物、その塩またはそれらの水和物。
【請求項４２】
Ｒ1がメチル基である請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の化合物、その塩またはそれらの水和物。
【請求項４３】
下式：
【化１８】
0005017101.tif 000085
で表される化合物。
【請求項４４】
下式：
【化１９】
0005017101.tif 000086
で表される化合物。
【請求項４５】
式（５１）：
【化２０】
0005017101.tif 000087
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ41は、ベンジル基またはベンズヒドリル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物または該化合物の光学活性体を酸性溶媒中において、金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下またはギ酸存在下で処理することを特徴とする式（６）：
【化２１】
0005017101.tif 000088
（式中、ｎおよびＲ1は、前述と同じ。）
で表される化合物または該化合物の光学活性体の製法。
【請求項４６】
式（６）：
【化２２】
0005017101.tif 000089
（式中、Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で表される化合物、該化合物の光学活性体、それらの塩またはそれらの水和物。
【請求項４７】
ｎが２である請求項４６に記載の化合物、該化合物の光学活性体、それらの塩またはそれらの水和物。
【請求項４８】
Ｒ1がメチル基である請求項４６または４７に記載の化合物、該化合物の光学活性体、それらの塩またはそれらの水和物。
【請求項４９】
下式：
【化２３】
0005017101.tif 000090
で表される化合物、該化合物の光学活性体またはそれらの水和物。
【請求項５０】
式（７）：
【化２４】
0005017101.tif 000091
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ4は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；Ｒ5は、第三級ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基またはアセチル基のいずれかを示す。）
で表される化合物、該化合物の光学活性体、それらの塩またはそれらの水和物。
【請求項５１】
ｎが２であり、Ｒ4がベンジル基である請求項５０に記載の化合物、該化合物の光学活性体、それらの塩またはそれらの水和物。
【請求項５２】
Ｒ1がメチル基である請求項５０または５１に記載の化合物、該化合物の光学活性体、それらの塩またはそれらの水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗菌剤として期待されるキノロン誘導体の製法、並びにその製法で有用な中間体化合物およびその製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器感染症における最大のターゲットは多薬剤耐性肺炎球菌であるが、この菌に効果があるとされるテリスロマイシンは一方で意識障害の発現という重篤な副作用をあわせもっている。したがって、抗菌力が高いだけでなく、副作用が軽減された抗菌剤の開発が望まれていた。【０００３】
かかる背景において本出願人は、次式（Ｉ）：【０００４】
【化１】
0005017101.tif 000002
【０００５】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を示す。）
で表されるキノロン化合物が、多薬剤耐性肺炎球菌に優れた殺菌力を示し、さらには優れた安全性と優れた体内動態を示す等、呼吸器感染症治療の問題を解決できる化合物であることを見出し、先に特許出願した（特許文献１）。この化合物は、不斉四置換炭素原子を含有するスピロアミノピロリジン化合物である式（６−１）：【０００６】
【化２】
0005017101.tif 000003
【０００７】
で表される化合物、あるいは、その環上のアミノ基が保護基で保護された化合物と、例えば次式：【０００８】
【化３】
0005017101.tif 000004
【０００９】
で表されるキノロン母核化合物のホウ素キレート化合物との縮合反応によって製造できる（ホウ素キレートの化合物の代わりにカルボン酸化合物を使用することもできる。）。【００１０】
式（６−１）で表される化合物のうち、例えばＲ１がメチル基で、ｎが２である化合物の合成は；アセト酢酸ｔ−ブチルを出発原料としてアルキレンジハライドとの環化反応を行い；得られた環状化合物に対して青酸化合物を使用した、いわゆるストレッカー反応によって、アミノ−シアノ化合物に変換し；当該化合物のシアノ基を還元してアミノメチル基に変換してジアミノ体を得；この化合物のシアノ基由来のアミノ基とカルボキシ基部分とによって分子内ラクタム化による閉環反応をさせて、不斉四置換炭素原子を含有するスピロアミノピロリドン化合物を得；その後、該化合物のアミノ基およびピロリドン部分のＮＨ基を保護し；光学活性なカラムを用いるＨＰＬＣ分取でラセミ体を光学活性体に分割し；ピロリドンを還元し；最終的には環内の窒素原子上の保護基を除去する；このようにして、他の異性体を含まない式（Ｉ）の化合物を得るためにキノロンの７位への置換基導入に使用できる他の異性体を含まない中間体化合物の取得法が提案された。【００１１】
【化４】
0005017101.tif 000005
【００１２】
一方、ピロリジン環の３位にアルキル基を有さないスピロ環状構造のピロリジン化合物の製造法は知られている（特許文献２）。
【特許文献１】特願２００５−１４６３８６
【特許文献２】特開平０９−２０８５６１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら、前述の工程中、スピロアミノピロリドンへの閉環反応を実施するための中間体を得るべく、アミノ−シアノ化合物のシアノ基の還元を実施する際に、アミノ−シアノ化合物における逆反応が進行してシアノ基の脱離反応が進行してストレッカー反応の出発原料を生成して目的物の収量が減少するだけでなく、猛毒の青酸が遊離する危険性があることが工業的スケールを志向した研究から明らかとなった。さらにこの工程において還元で生じるジアミノ化合物が還元のための金属触媒に対して触媒毒となるために大量の触媒が必要となることも判明した。このようなことから前述の製法は工業的製法としては収率、操作性、環境面で問題があることが明らかとなった。さらに、後に続く工程での光学活性体の取得法も光学活性カラムを用いるＨＰＬＣ分取法が提案されていたが、工業的製法としては負担が大きく改良の余地があった。【００１４】
本発明の目的は、上述の製造法を工業的スケールで稼動させたときに発生する青酸の遊離、触媒の大量使用、さらには光学活性カラムを用いるＨＰＬＣ分取法等の問題点を回避して、青酸の遊離を抑制させ、触媒の使用量を削減し、かつ光学活性な酸との塩を形成させることで高純度の光学活性体を取得する方法を見出すことにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らが鋭意研究した結果、ストレッカー反応で得たアミノ−シアノ化合物のアミノ基を電子吸引性基で保護することで逆反応が抑制できるために還元時の青酸の遊離を抑制でき、有毒物の生成を防止するとともに収率の増加が達成できた。またアミノ基が保護されたために触媒に対する阻害作用が押さえられ、触媒毒の問題も解決された。
本発明者らはさらに優れた製法を開発するべく研究を重ねたところ、出発原料をｔ−ブチルエステルからエチルエステルに変更するとシアノ基の還元に際して、分子内ラクタム化の環化反応までが一挙に進行することを見出した。
また、環状のアミド部分を還元した後の化合物であれば、光学活性な酸と塩を形成させることで光学分割が可能であることを見出し、光学活性な不斉四置換炭素含有スピロアミノピロリジン化合物を合成する方法を完成させた。
そしてこの光学活性体を利用してキノロン誘導体と効果的に縮合させる方法も併せて開発し、工業的に有利な合成抗菌剤の製法を提供できることも判明した。すなわち、スピロアミノピロリジン誘導体は保護基を導入することなしに効率よく目的の化合物を製造できることを見出し、これによって工程短縮を成功させるとともに、収率の向上を達成した。【００１６】
すなわち本発明は、
［１］  式（１）：【００１７】
【化５】
0005017101.tif 000006
【００１８】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい脂肪族アシル基または置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示し；Ｒ３は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または水素原子を示す。）
で表される化合物を水素ガス雰囲気下、金属触媒の存在下に処理することを特徴とする式（２）：【００１９】
【化６】
0005017101.tif 000007
【００２０】
（式中、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、前述と同じ。）
で表される化合物の製法；
［２］  式（１）：【００２１】
【化７】
0005017101.tif 000008
【００２２】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい脂肪族アシル基または置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示し；Ｒ３は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または水素原子を示す。）
で表される化合物；【００２３】
［３］  式（２）：【００２４】
【化８】
0005017101.tif 000009
【００２５】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい脂肪族アシル基または置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
で表される化合物；【００２６】
［４］  式（３）：【００２７】
【化９】
0005017101.tif 000010
【００２８】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい脂肪族アシル基または置換基を有していてもよい芳香族アシル基；Ｒ４は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物；
［５］  式（４）：【００２９】
【化１０】
0005017101.tif 000011
【００３０】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ４は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物；
［６］  式（５）：【００３１】
【化１１】
0005017101.tif 000012
【００３２】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ４は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とを、有機溶媒中で処理することを特徴とする、式（５−１）：【００３３】
【化１２】
0005017101.tif 000013
【００３４】
または式（５−２）：【００３５】
【化１３】
0005017101.tif 000014
【００３６】
（式中、ｎ、Ｒ１、およびＲ４は、前述と同じ。）
で表される化合物と光学活性カルボン酸とによって形成された塩またはその水和物の製法；
［７］  式（５−１）：【００３７】
【化１４】
0005017101.tif 000015
【００３８】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ４は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とによって形成された塩またはその水和物；
［８］  式（５−２）：【００３９】
【化１５】
0005017101.tif 000016
【００４０】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ４は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とによって形成された塩またはその水和物；
［９］  下式：【００４１】
【化１６】
0005017101.tif 000017
【００４２】
で表される化合物またはその水和物；
［１０］  下式：【００４３】
【化１７】
0005017101.tif 000018
【００４４】
で表される化合物またはその水和物；
［１１］  式（５−１）：【００４５】
【化１８】
0005017101.tif 000019
【００４６】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ４は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とによって形成された塩を塩基によって処理することを特徴とする、式（５−１）：【００４７】
【化１９】
0005017101.tif 000020
【００４８】
（式中、ｎ、Ｒ１、およびＲ４は、前述と同じ。）
で表される化合物の製法；
［１２］  式（５−２）：【００４９】
【化２０】
0005017101.tif 000021
【００５０】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ４は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物と光学活性なカルボン酸とによって形成された塩を塩基によって処理することを特徴とする、式（５−２）：【００５１】
【化２１】
0005017101.tif 000022
【００５２】
（式中、ｎ、Ｒ１、およびＲ４は、前述と同じ。）
で表される化合物の製法；
［１３］  式（５−１）：【００５３】
【化２２】
0005017101.tif 000023
【００５４】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ４は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物、その塩またはそれらの水和物；
［１４］  式（５−２）：【００５５】
【化２３】
0005017101.tif 000024
【００５６】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ４は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物、その塩またはそれらの水和物；
［１５］  下式：【００５７】
【化２４】
0005017101.tif 000025
【００５８】
で表される化合物；
［１６］  下式：【００５９】
【化２５】
0005017101.tif 000026
【００６０】
で表される化合物；
［１７］  式（５１）：【００６１】
【化２６】
0005017101.tif 000027
【００６２】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ４１は、ベンジル基またはベンズヒドリル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物または該化合物の光学活性体を酸性溶媒中において、金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下またはギ酸存在下で処理することを特徴とする、式（６）：【００６３】
【化２７】
0005017101.tif 000028
【００６４】
（式中、ｎおよびＲ１は、前述と同じ。）
で表される化合物または該化合物の光学活性体の製法；
［１８］  式（７）：【００６５】
【化２８】
0005017101.tif 000029
【００６６】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ４は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；Ｒ５は、第三級ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、またはアセチル基を示す。）
で表される化合物、該化合物の光学活性体、それらの塩またはそれらの水和物；
［１９］  式（６）：【００６７】
【化２９】
0005017101.tif 000030
【００６８】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で表される化合物、該化合物の光学活性体、それらの塩またはそれらの水和物；
［２０］  下式：【００６９】
【化３０】
0005017101.tif 000031
【００７０】
で表される化合物、該化合物の光学活性体またはそれらの水和物；
［２１］  式（８）：【００７１】
【化３１】
0005017101.tif 000032
【００７２】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ５は、第三級ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基またはアセチル基を示す。）
で表される化合物、該化合物の光学活性体、それらの塩またはそれらの水和物；
［２２］  式（６−１）：【００７３】
【化３２】
0005017101.tif 000033
【００７４】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で表される化合物またはその塩を、下式：【００７５】
【化３３】
0005017101.tif 000034
【００７６】
（式中、Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を示し；Ｒ７は、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、水素原子または水酸基を示し；Ｘは、脱離基を示す。）
で表されるキノロン母核化合物のホウ素キレート体と塩基存在下に反応させることを特徴とする、式（９−１）：【００７７】
【化３４】
0005017101.tif 000035
【００７８】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７は、前述と同じ。）
で表される化合物の製法；
［２３］  式（６−２）：【００７９】
【化３５】
0005017101.tif 000036
【００８０】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で表される化合物またはその塩を、下式：【００８１】
【化３６】
0005017101.tif 000037
【００８２】
（式中、Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を示し；Ｒ７は、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、水素原子または水酸基を示し；Ｘは、脱離基を示す。）
で表されるキノロン母核化合物のホウ素キレート体と塩基存在下に反応させることを特徴とする、式（９−２）：【００８３】
【化３７】
0005017101.tif 000038
【００８４】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７は、前述と同じ。）
で表される化合物の製法；
［２４］  式（９−１）：【００８５】
【化３８】
0005017101.tif 000039
【００８６】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を示し；Ｒ７は、置換基を有していてもよいアミノ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水素原子または水酸基を示す。）
で表される化合物、その塩またはそれらの水和物；
［２５］  式（９−２）：【００８７】
【化３９】
0005017101.tif 000040
【００８８】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を示し；Ｒ７は、置換基を有していてもよいアミノ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水素原子または水酸基を示す。）
で表される化合物、その塩またはそれらの水和物を提供するものである。
【発明の効果】
【００８９】
本発明方法によれば、中間体のアミノ基を電子吸引性基で保護することによって収率の向上、有毒物の生成抑制、触媒量の大幅削減を達成し；エステルの変更によって工程短縮と収率の向上を成功させ；光学活性な酸による光学分割を実施可能としたため、置換基導入用の化合物の光学活性体を効率よく分離することができ；さらに保護基がなくとも目的物を得る反応が速やかに進行するのである。これらによって、目的とする化合物を高収率で、簡便に、製造することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】参考例６で得られた化合物のＸ線構造解析の結果を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９１】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の各化合物は、例えば、次式に従って製造することができる。【００９２】
【化４０】
0005017101.tif 000041
【００９３】
先ず、式（１）：【００９４】
【化４１】
0005017101.tif 000042
【００９５】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい脂肪族アシル基、または置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示し；Ｒ３は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または、水素原子を示す。）
で表される化合物［以下、式の番号を付してその化合物、例えば、この場合は化合物（１）と記載することがある。］は、β−ケトエステルとジブロモエタン、ジクロロエタン等の１，２−ジハロゲノエタン（これはｎが２の化合物を得る場合であり、一般的には、ｎの数に対応した炭素数のジハロゲノアルキレン化合物でよい。）とを塩基性条件下で反応させて環状ケトエステル化合物を得、この環状ケトエステル化合物に対してアンモニア、シアノ化剤およびアンモニウム塩等による、いわゆるストレッカー反応を実施し、この反応によってアミノ−シアノ化合物を得、得られたアミノ−シアノ化合物のアミノ基を保護することにより容易に合成できる。これらの３工程はいずれも公知の方法に従って製造することができる。【００９６】
環状ケトエステル化合物の合成に使用されるβ−ケトエステルは、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル等のアセト酢酸の低級エステル類が望ましい。ジハロゲノアルキレン化合物を反応させる際に使用する塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の一般にβ−ケトエステルのアルキル化に使用される塩基であればどの塩基を用いてもよい。溶媒としては反応を阻害しないものであればどの溶媒を用いてもよい。【００９７】
アミノ−シアノ化合物は、環状ケトエステル化合物に対してアンモニアとシアノ化剤とを反応させることにより製造できる。シアノ化剤としては青酸ナトリウム、青酸カリウム等の青酸塩、この他にテトラブチルアンモニウムシアニド等を挙げることができる。この反応の際には塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩を添加することで反応が著しく加速される。溶媒は反応を阻害しないものであればどの溶媒を用いてもよい。【００９８】
アミノ−シアノ化合物のアミノ基への保護基の導入は、アミノ保護剤とアミノ−シアノ化合物とを無溶媒下または反応を阻害しない溶媒中で行えばよい。保護剤は導入しようとする保護基に応じて使用すればよいが、二炭酸ジ−ｔ−ブチル、クロロギ酸ベンジル、ベンゾイルクロリド、無水酢酸、アセチルクロリド等を挙げることができる。【００９９】
式（１）で表される化合物において、ｎは、２〜５の整数を示す。ｎは、２であるのが好ましい。【０１００】
Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。Ｒ１がアルキル基のときは、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、これらのうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。【０１０１】
このアルキル基の置換基としては、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルチオ基、および炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を有していてもよい。アミノ基または水酸基は末端の炭素原子上にあることが好ましく、アミノメチル基、２−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基等、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が好ましい。ハロゲン原子が置換基の場合、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等を挙げることができる。アルキルチオ基またはアルコキシ基を置換基として有する場合、アルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基あるいは、アルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基が好ましい。【０１０２】
Ｒ１がアリール基のときは、フェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられ、フェニル基が好ましい。それらの基にはニトロ基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン基等が１個以上有していてもよい。【０１０３】
Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい脂肪族アシル基または置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。このＲ２はいわゆるアミノ基の保護基として知られるものであればよく、さらに好ましくは電子吸引性の保護基である。【０１０４】
置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基としては、アルコキシ部分の炭素数が１〜６までのものであればよく、また、置換基としてはハロゲン原子を上げることができる。例えば、第三級ブチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等を挙げることができる。【０１０５】
置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基は、フェニル基を有するアラルキル基を有するものがよく、さらに、アルキル部分としてはメチル基がよい。したがって、アラルキル基としては、ベンジル基であることが好ましい。アラルキル基の置換基としては、アリール部分の置換基として、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子等を挙げることができ、メチル基、メトキシ基、塩素原子、ニトロ基等がよい。また、アルキル部分の置換基としては、アルキル基を挙げることができ、メチル基が好ましい。置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等が好ましい。【０１０６】
置換基を有していてもよい脂肪族アシル基としては、炭素数２〜７までのものであればよく、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基等を挙げることができ、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基等が好ましい。置換基を有していてもよい脂肪族アシル基としては、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基等が好ましい。【０１０７】
置換基を有していてもよい芳香族アシル基としては、フェニル基を有するアシル基が好ましく、置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子等を挙げることができ、メチル基、メトキシ基、塩素原子、ニトロ基がよい。置換基を有していてもよい芳香族アシル基としては、ベンゾイル基、パラニトロベンゾイル基等が好ましい。【０１０８】
Ｒ２としては、第三級ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基等がより好ましい。【０１０９】
Ｒ３は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または水素原子を示す。置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基としては、Ｒ１で示したものでよい。置換基を有していてもよいアラルキル基は、フェニル基を有するアラルキル基がよく、さらに、アルキル部分としてはメチル基がよい。したがって、アラルキル基としては、ベンジル基であることが好ましい。アラルキル基の置換基としては、アリール部分の置換基として、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子等を挙げることができ、メチル基、メトキシ基、塩素原子、ニトロ基等がよい。また、アルキル部分の置換基としては、アルキル基を挙げることができ、メチル基が好ましい。置換基を有していてもよいアラルキル基としては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、パラニトロベンジル基等が好ましく、さらにこれらのメチル基がメチル置換となったα−メチルフェネチル基となっていてもよい。【０１１０】
Ｒ３としては、直鎖状の短鎖のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、またはプロピル基が好ましく、より好ましくはメチル基またはエチル基である。Ｒ３がこれらであるときには、シアノ基の還元によってアミノメチル基が生ずると同時にピロリドンへの閉環反応も進行するからである。【０１１１】
式（２）：【０１１２】
【化４２】
0005017101.tif 000043
【０１１３】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい脂肪族アシル基または置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
で表される化合物（２）は、化合物（１）を、常圧、または５０気圧までの加圧条件での水素ガス存在下で、金属触媒の存在下に処理することで得ることができる。【０１１４】
反応は、先ずシアノ基がアミノメチル基に還元され、それと同時に環化反応が進行する。本工程で使用される金属触媒としては、ラネーニッケル、ラネーコバルト、パラジウム炭素、白金炭素、ロジウム炭素等を挙げることができるが、好ましくはラネーニッケル、ラネーコバルト、ロジウム炭素である。
反応温度は−３０〜１７０℃の範囲でよく、好ましくは０〜１１０℃の範囲で行われる。
反応は溶媒存在下に実施するのがよく、溶媒としては反応を阻害しないものであればいずれの溶媒を用いてもよいが、好ましくはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒である。【０１１５】
式（３）：【０１１６】
【化４３】
0005017101.tif 000044
【０１１７】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい脂肪族アシル基または置換基を有していてもよい芳香族アシル基；Ｒ４は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物（３）は、化合物（２）を塩基性条件下、Ｒ４化試剤を反応させることでラクタム環内の窒素原子をＲ４化することによって得ることができる。【０１１８】
このようなＲ４化試剤としては、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等のハロゲン化ベンジル、ハロゲン化ベンズヒドリル、ハロゲン化トリチルを挙げることができる。
ここで使用する塩基としては、金属アルコキシド、水素化ナトリウム等を挙げることができる。
溶媒としては反応を阻害しないものであればどの溶媒を用いてもよいが、好ましくはジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒である。反応温度は−３０〜１７０℃の範囲でよく、好ましくは０〜１１０℃の範囲である。【０１１９】
化合物（３）において、Ｒ４は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のアルキル基、フェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。Ｒ４としては、置換基を有していてもよいベンジル基、ベンズヒドリル基が好ましく、特にベンジル基、α−メチルベンジル基、ベンズヒドリル基が好ましい。【０１２０】
式（４）：【０１２１】
【化４４】
0005017101.tif 000045
【０１２２】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ４は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物（４）は、化合物（３）のアミノ基の保護基を除去して得られる。この保護基の除去は、当該アミノ基に導入された保護基に応じた公知の条件によって除去することができる。【０１２３】
式（５）：【０１２４】
【化４５】
0005017101.tif 000046
【０１２５】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ４は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物（５）は、化合物（４）において環状ピロリドンとして存在するアミド部分のカルボニル基を還元することで得られる。【０１２６】
このカルボニル基の還元で使用する還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムやナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド等の水素化アルミニウム剤、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、ボランテトラヒドロフラン錯体等の水素化ホウ素剤を挙げることができる。反応溶媒は反応を阻害しないものであればどの溶媒を用いてもよく、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系化合物、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物が好ましい。反応温度は−３０〜１７０℃の範囲でよく、好ましくは０〜１１０℃の範囲で行われる。【０１２７】
化合物（５）への変換において使用される還元剤の特性を考慮すると、化合物（３）において存在するＲ２はカルボニル基を含む保護基であるために除去しておく必要がある。
したがって、この還元工程で変化しないのであればこのＲ２は除去しなくともよい。【０１２８】
化合物（５）は環上のアミノ基の結合する炭素原子が不斉炭素原子であり、したがって対掌体関係の異性体が存在し、各々は式（５−１）または式（５−２）で表される化合物である。【０１２９】
【化４６】
0005017101.tif 000047
【０１３０】
これらの式（５−１）または式（５−２）の化合物は、化合物（５）（ラセミ体）と光学活性なカルボン酸または光学活性なスルホン酸とを、有機溶媒中で混合処理することにより、光学活性な酸とのアミン塩として結晶で得ることができ、各々の光学活性体を光学分割によって分離することができる。この光学分割に使用できる光学活性な酸としては、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸等のカルボン酸、そしてカンファースルホン酸等のスルホン酸を挙げることができる。これらのうちで特に好ましいのはマンデル酸である。【０１３１】
マンデル酸によって光学分割する際に使用するマンデル酸の量は、混合物中に含まれる分離しようとする光学異性体に対して１〜１．２当量でよい。使用する溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系化合物；塩化メチレンやクロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；アセトンやメチルエチルケトン等のケトン系溶媒を挙げることができる。これらのうちで好ましいのはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物であり、特に好ましいのはトルエンである。晶析の温度は−４０℃〜３０℃の範囲、好ましくは−２０℃〜０℃である。なお、これらの条件はマンデル酸以外の光学活性な酸にも適用することができる。【０１３２】
また、得ようとする対掌体を光学活性な酸の塩として分離した後、残存するろ液を水酸化ナトリウム水溶液等の塩基で処理して光学活性な酸を取り除いた後、これとは逆の立体を持つ酸を加えて同様に晶析させることで式（５）のうちの逆の立体を持つアミン塩を得ることができる。そしてこの際のろ液を更に水酸化ナトリウム水溶液等で処理してカルボン酸を取り除いた後、最初の光学活性な酸を用いれば、光学活性な酸のアミン塩を更に得ることができる。【０１３３】
Ｒ４がベンジル基、Ｒ１がメチル基、ｎが２である式（５）の化合物において、光学分割に適する光学活性な酸としてマンデル酸を挙げることができ、マンデル酸によって光学分割された化合物として次の化合物を挙げることができる。【０１３４】
【化４７】
0005017101.tif 000048
【０１３５】
これらは、水和物として存在してもよい。【０１３６】
式（５−１）または式（５−２）の遊離の化合物は、上記の如くして得られた光学活性カルボン酸またはスルホン酸との塩を、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、アンモニア水、重曹水等の無機塩基水溶液、そして水に溶かした金属アルコキシド等の有機塩基水溶液等のアルカリ性水溶液で処理し、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレンやクロロホルム等のハロゲン系溶媒、酢酸エチル等の水と混じりあわない有機溶媒で抽出することにより光学純度を下げることなく取得することができる。【０１３７】
式（６）：【０１３８】
【化４８】
0005017101.tif 000049
【０１３９】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で表される化合物（６）またはその光学活性体は、化合物（５）またはその光学活性体のピロリジン環内のアミノ基に存在する保護基を除去することによって得ることができる。この保護基の除去は存在する保護基に応じた公知の条件に従って実施すればよい。化合物（５）のピロリジン環内のアミノ基の保護基としては、除去のし易さの点でベンジル系の保護基が好ましい。したがって、化合物（５）としては、式（５１）：【０１４０】
【化４９】
0005017101.tif 000050
【０１４１】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ４１は、ベンジル基またはベンズヒドリル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）
で表される化合物（５１）またはその光学活性体が好ましい。すなわち、この化合物（５１）であれば、金属触媒存在下、水素ガス存在下で、またはギ酸またはその塩を水素源として使用する加水素化分解が容易に進行して脱保護ができる。さらにその際、塩酸や有機溶媒に溶かした塩化水素等を添加して酸性溶媒とすると反応は容易に進行し、化合物（６）、またはその光学活性体は添加した酸の塩として得られる。【０１４２】
この保護基の脱離に使用される金属触媒としてはラネーニッケル、ラネーコバルト、パラジウム炭素、白金炭素、ロジウム炭素等を挙げることができるが、好ましくはパラジウム炭素である。
水素ガスを使用する時の反応圧力は１〜５０気圧の範囲が好ましい。ギ酸またはその塩を水素源として使用する際には常圧でよい。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであればどの溶媒を用いてもよいが、好ましくはメタノール、エタノール等のアルコール系である。この反応に際しては反応混合物に酸を添加することで速やかに反応を進行させることができる。用いる酸としては塩酸や有機溶媒に溶かした塩化水素、硫酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トシル酸等の有機酸を挙げることができる。これらのうちで好ましくは塩酸や有機溶媒に溶かした塩化水素である。酸の添加量は基質に対して２〜１００当量の範囲であれば効果的であるが、特に効果的であるのは３〜２０当量である。本脱保護反応では立体が完全に保持される。【０１４３】
式（６−１）：【０１４４】
【化５０】
0005017101.tif 000051
【０１４５】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で表される化合物またはその塩は、下式：【０１４６】
【化５１】
0005017101.tif 000052
【０１４７】
（式中、Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を示し；Ｒ７は、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、水素原子または水酸基を示し；Ｘは、脱離基を示す。）
で表されるキノロン母核化合物のホウ素キレート体と塩基存在下に反応させることによって、式（９−１）：【０１４８】
【化５２】
0005017101.tif 000053
【０１４９】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７は先の定義に等しい。）
で表される化合物を得ることができる。【０１５０】
この反応で使用する塩基としては有機塩基または無機塩基が使用できるが、好ましくは有機塩基である三級アミンである。反応は極性溶媒中で実施されるが、溶媒としては酢酸エチル等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；アセトニトリル、ベンジルアルコール等のアルコール系溶媒；ジメチルスルホキシド、ジオキソラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を挙げることができる。これらのうちで好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのアミド系溶媒である。用いる三級アミンはトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、さらにはピリジン等を挙げることができる。反応温度は−２０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは０〜１００℃である。【０１５１】
キノロン母核化合物のホウ素キレート体において、Ｘは脱離基を示すが、この脱離基としては例えばハロゲン原子、置換スルホニルオキシ基を挙げることができる。脱離基としては、ハロゲン原子がよく、フッ素原子が好ましい。【０１５２】
式（１０−１）の化合物は、式（９−１）の化合物のようなホウ素キレート化合物から、ホウ素キレート部分を切断して得ることができる。この除去反応には、水またプロトン性溶媒の存在下、塩基性または酸性条件下で実施することができる。このようにして使用する塩基性または酸性条件によって、式（１０−１）の化合物は水和物や塩として得られることもある。脱キレート反応に用いる溶媒はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒；クロロホルム等のハロゲン溶媒；酢酸エチル等のエステル溶媒；アセトニトリル等を用いることができるが、好ましいのはエタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒である。この反応温度は、−２０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは０〜１００℃である。塩基性試薬としてはトリエチルアミン、ピリジン等のアミン試薬；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属類；であり、酸性条件としては、酢酸、シュウ酸、スルホン酸等の有機酸；塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；を使用することができる。【０１５３】
式（７）：【０１５４】
【化５３】
0005017101.tif 000054
【０１５５】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ４は、ベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基を示すが、これらの基のフェニル基は、ニトロ基、アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。Ｒ５は、第三級ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基またはアセチル基を示す。）
で表される化合物（７）またはその光学活性体は、式（５）：【０１５６】
【化５４】
0005017101.tif 000055
【０１５７】
で表される化合物（５）またはその光学活性体の環上の一級アミノ基に保護基を導入することで得られる。この保護基を導入するために使用する保護剤としては、二炭酸ジ−ｔ−ブチル、ベンゾイルクロリド、無水酢酸、アセチルクロリド等を挙げることができる。【０１５８】
化合物（７）の環内のアミノ基に存在する保護基Ｒ４は、該保護基に応じた公知の除去条件によって除去することができる。例えばベンジル系の保護基であれば金属触媒存在下、水素ガスまたは蟻酸またはその塩を水素源として使用する加水素化分解によって除去し、式（８）：【０１５９】
【化５５】
0005017101.tif 000056
【０１６０】
（式中、ｎは、２〜５の整数を示し；Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ５は、第三級ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基またはアセチル基を示す。）
で表される化合物（８）またはその光学活性体を得ることができる。この除去反応は金属触媒を使用した条件によって実施すればよいが、このような金属触媒としては、ラネーニッケル、ラネーコバルト、パラジウム炭素、白金炭素、ロジウム炭素等を挙げることができる。これらのうちで好ましくはパラジウム炭素である。水素ガスを使用する時の反応圧力は１〜５０気圧の範囲が好ましい。ギ酸またはその塩を水素源として使用する際には常圧でよい。溶媒としては反応を阻害しないものであればどの溶媒を用いてもよい。本脱保護反応では立体が完全に保持される。
【実施例】
【０１６１】
以下に実施例をもって本願発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、またこれらは如何なる意味においても限定的に解釈してはならない。【０１６２】
実施例１
１−［（１−アミノ−１−シアノ）エチル］−１−エトキシカルボニルシクロプロパン
１−アセチル−１−エトキシカルボニルシクロプロパン（２７９ｇ）のエタノール（１．４Ｌ）溶液に２８％アンモニア水（１．４Ｌ）、塩化アンモニウム（４７８ｇ）およびシアン化ナトリウム（１７５ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液の溶媒を減圧留去した。濃縮後、不溶物が析出したため再度、残留物を酢酸エチルで希釈して不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧留去して目的物（３５３ｇ，純度＝７２．０％，収率７８．２％）を褐色油状物質として得た。【０１６３】
褐色油状；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１０−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．【０１６４】
実施例２
１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シアノ）エチル］−１−エトキシカルボニルシクロプロパン
１−［（１−アミノ−１−シアノ）エチル］−１−エトキシカルボニルシクロプロパン（２１．７ｇ，純度＝８０．２％）に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２５．１ｇ）を加え、混合物を外温１００℃で６時間攪拌した。反応液を室温に冷却して７規定アンモニア・メタノール溶液（４．１ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、溶媒を減圧留去して目的物を粗褐色固体として得た。この粗体はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製することができる。【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１９−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）５．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１６６】
実施例３
１−［（１−ベンゾイルアミノ−１−シアノ）エチル］−１−エトキシカルボニルシクロプロパン
１−［（１−アミノ−１−シアノ）エチル］−１−エトキシカルボニルシクロプロパン（１．９１ｇ，純度＝９１．５％）をアセトニトリル（１９ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２．９２ｍＬ）およびベンゾイルクロリド（２．４３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出して有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相の溶媒を減圧留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、目的物（２．０８ｇ，収率７５．６％）を白色結晶として得た。【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．【０１６８】
実施例４
７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
粗体の１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シアノ）エチル］−１−エトキシカルボニルシクロプロパンのメタノール（３４８ｍＬ）溶液にラネーニッケル（１７．４ｍＬ）を加え、反応容器内を水素ガスで置換して外温５５℃で２０時間攪拌した。反応容器内を窒素で置換して不溶物をろ去し、メタノールで洗浄した。ろ液と洗液を合して溶媒を減圧留去した後に残留物にイソプロピルエーテル（２０２ｍＬ）を添加し、３０分撹拌した。析出した結晶を集めて減圧乾燥を行い、目的物（９．９９ｇ）を白色結晶として得た。【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．６５−０．８４（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１７０】
実施例５
７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
１−［（１−アミノ−１−シアノ）エチル］−１−エトキシカルボニルシクロプロパン（１６．０ｇ，純度＝７２．０％）に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１７．９ｇ）を加え、外温１００℃で６時間攪拌した。反応液を室温に冷却して７規定アンモニア・メタノール溶液（４．５ｍＬ）を加えて１０分撹拌した後、反応液の溶媒を減圧留去して粗１−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シアノ）エチル］−１−エトキシカルボニルシクロプロパン（１９．２３ｇ）を褐色油状物質（経時と共に固化）として得た。この粗体（１８．６８ｇ）のメタノール（２０２ｍＬ）溶液に５％ロジウム炭素（５．０６ｇ）を加え、反応容器内を水素置ガスで置換して外温５５℃で３８時間攪拌した。反応容器内を窒素ガスで置換して反応液にメタノール（２６０ｍＬ）を加え、外温５５℃で１時間攪拌した後に不溶物をろ去した。ろ液の溶媒を減圧留去した後にイソプロピルエーテル（３４８ｍＬ）を添加し、３０分撹拌した。析出した結晶をろ取して減圧乾燥を行い、目的物（９．９９ｇ，１−［（１−アミノ−１−シアノ）エチル］−１−エトキシカルボニルシクロプロパンより収率７４．９％）を白色結晶として得た。【０１７１】
実施例６
７−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
１−［（１−ベンゾイルアミノ−１−シアノ）エチル］−１−エトキシカルボニルシクロプロパン（１．００ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かし、ラネーニッケル（１０ｍＬ）を加えて水素ガス雰囲気下、室温で攪拌した。４時間後、不溶物をろ去してろ液を減圧濃縮し、目的物（７５６ｍｇ，収率８８．６％）を粗白色結晶として得た。【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．８６−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．【０１７３】
実施例７
５−ベンジル−７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（４２．６３ｇ）を窒素ガス雰囲気下、ジメチルホルムアミド（８５０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を氷冷し、６０％水素化ナトリウム（６．９３ｇ）を添加後、室温まで昇温した後に反応液にベンジルブロミド（２２．６４ｍＬ）を加え攪拌した。３時間後、不溶物をろ去し、ろ液に水を加え、さらに酢酸エチルを加え抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過後、ろ液を減圧濃縮し、由状物を残留物として得た。得られた残留物はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物（５１．０ｇ、収率８９．２％）を淡黄色油状として得た。【０１７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．７７−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，５Ｈ）．【０１７５】
実施例８
７−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
５−ベンジル−７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（４３．６３ｇ）をトルエンに溶解し、氷冷攪拌した。ここに３７％濃塩酸（１００ｍＬ）を滴下して攪拌した。０．５時間後、反応液に水を加えて攪拌して後に静置し、有機層と水層とを分離した。分離した水層に水酸化ナトリウム（５４ｇ）加えて溶解して水層をアルカリ性にし、トルエンを加えて抽出した。抽出を数度繰り返し、全てのトルエン層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥してろ過後、ろ液を減圧濃縮し、目的物（２１．２９ｇ、収率９０．２％）を得た。【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．７２−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，５Ｈ）．【０１７７】
実施例９
７−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１０．０ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）懸濁液を氷冷し、これにｔ−ブトキシカリウム（４．６７ｇ，１．０ｅｑ．）とベンジルクロリド（５．２７ｍＬ，１．１ｅｑ．）を加えた。反応液を室温まで昇温して２時間攪拌した後に水を加え、トルエンで抽出した。抽出液の溶媒を減圧留去し、粗５−ベンジル−７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンを粗体として得た。この粗体をトルエン（１００ｍＬ）に溶解してメタンスルホン酸（２．９７ｍＬ）を加え、加熱還流下に２時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後に水を加え、分液により有機層を除去した。水層に５規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後トルエンで抽出した。溶媒を減圧留去し、目的物（８．６３ｇ，収率９０．１％）を淡褐色固体として得た。【０１７８】
実施例１０
７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
７−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（２７ｇ）をアルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（２６５ｍＬ）に溶解して氷冷した。ここに水素化アルミニウムリチウム（１３．３ｇ）を添加し、室温まで昇温した。原料消失を確認後、反応液を氷冷した。水（２００ｍＬ）と２８％水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）を加えて攪拌後、トルエンを加えて有機層を抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、目的物（２４．７ｇ、収率９８．６％）を得た。【０１７９】
淡黄色油状；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．３６−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．５３−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，５Ｈ）．【０１８０】
実施例１１
７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
７−アミノ−５−ベンジル−４−オキソ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（３４８ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．６２Ｌ）溶液にナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（６５％トルエン溶液，１．６５ｋｇ，３．５ｅｑ．）のトルエン（８７０ｍＬ）溶液を加え、内温６０℃で１時間攪拌した。反応液を氷冷した後に５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をトルエンで抽出した。有機層を合わせて溶媒を減圧留去し、目的物（３４３ｇ，純度＝８１．３％，収率１００％）を褐色油状物質として得た。【０１８１】
実施例１２
（−）−７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン  Ｄ−マンデル酸塩
７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（３２５ｇ，純度＝８１．３％，１．２２ｍｏｌ）のトルエン（４．８Ｌ）溶液にＤ−マンデル酸（１１１ｇ）を加え、種晶を接種して内温−９℃で終夜（２０時間）攪拌した。析出した結晶をろ取して冷トルエン（４００ｍＬ）で２回洗浄し、減圧乾燥して目的物（１１７ｇ，収率２６．０％，光学純度９９．２％ｅ．ｅ．）を白色結晶として得た。光学純度は、マンデル酸塩を約１０ｍｇとり、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）とヘキサン（０．３ｍＬ）を加えて攪拌し、静置後ヘキサン層をＨＰＬＣ分析した。また、下記の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは遊離体を測定したものである。【０１８２】
ＨＰＬＣ条件；
カラム：ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ−Ｈ、０．４６×１５０ｍｍ
カラム温度：３０℃
移動相：ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９５：５、流速：１．０ｍＬ／分
波長：２５４ｎｍ、（−）体：８．７分，（＋）体：７．４分
８．７分のピークが主たるピークであり、Ｄ−マンデル酸によって最初に光学分割された対掌体のピークである。【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．３２−０．３８（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．４２（ｍ，１０Ｈ）．
旋光度  ［α］Ｄ＝−６９．９°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）【０１８４】
実施例１３
（−）−７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン  Ｄ−（−）−マンデル酸塩
７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（２２０２ｇ，純度＝３５％）のトルエン溶液（１６６０ｍＬ）にトルエン（１１．５Ｌ）を加え、Ｄ−マンデル酸（３２５．２ｇ）を添加して冷却した。種晶を接種して内温−１０℃で終夜攪拌した。析出した結晶をろ取して冷トルエンで２回洗浄し、減圧乾燥した。この粗体（一次粗晶）にトルエン（２．２Ｌ）を加え、室温で懸濁させて攪拌し、２．５時間後ろ取した。集めた結晶を冷トルエンで洗浄し、減圧乾燥して目的物（３６５．４ｇ，収率２７．１％，光学純度９７．４％ｅ．ｅ．）を白色結晶（一次晶）として得た。
一次粗晶を分離した際のトルエンろ液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で攪拌した後、有機層を分離した。有機層に飽和食塩水を加え、再度有機層を分離後、硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残留物に改めてトルエン（１３．５Ｌ）を加え、Ｌ−マンデル酸（２９７．５ｇ）を添加して冷却した。種晶を摂取して内温−８℃で終夜攪拌した。析出した結晶をろ取し、（＋）−７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン  Ｌ−マンデル酸塩（５１２．７ｇ，光学純度９７．０％ｅ．ｅ．）を得た。母液を濃縮して残留物（５４２．７ｇ）を得た。この残留物にトルエン（４．９Ｌ）を加え、Ｄ−マンデル酸（１２５ｇ）を添加して冷却した。種晶を摂取して内温−９℃で終夜攪拌した。析出した結晶をろ取して冷トルエンで洗浄し、さらにヘキサン（６００ｍＬ）を加えて室温で懸濁攪拌させ、２．５時間後ろ過した。結晶を減圧乾燥し目的物（１８５．５ｇ，収率１３．７％、光学純度９７．４％ｅ．ｅ．）を白色結晶（二次晶）として得た。
（＋）−７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン  Ｌ−マンデル酸塩
ここで得られた塩から遊離体のアミンを得、１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、実施例１
２で測定した遊離体化合物のそれと一致した。【０１８５】
白色粉末結晶；
旋光度  ［α］Ｄ＝＋６５．６°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）【０１８６】
実施例１４
（−）−７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（−）−７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン  Ｄ−マンデル酸塩（２２．４３ｇ、光学純度９８％ｅ．ｅ．）に１０％水酸化ナトリウム水溶液とトルエンを加え室温で攪拌後、トルエン層を分離した。トルエン層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮して目的物（１６．１３ｇ、光学純度９８％ｅ．ｅ．）を淡黄色油状物として得た。【０１８７】
淡黄色油状；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．３６−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．５３−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，５Ｈ）
旋光度  ［α］Ｄ＝−２５．６°（ｃ＝１．１，ＭｅＯＨ）【０１８８】
実施例１５
（＋）−７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（＋）−７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン  Ｌ−マンデル酸塩（６．１６ｇ、光学純度９６％ｅ．ｅ．）を実施例１４と同様の操作を行い目的物（７．９９ｇ、純度４７％、光学純度９６％ｅ．ｅ．）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、実施例１４で測定のそれと一致した。【０１８９】
旋光度  ［α］Ｄ＝＋２２．１°（ｃ＝１．１，ＭｅＯＨ）【０１９０】
実施例１６
（−）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン  ２塩酸塩
（−）−７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１６．２ｇ）にメタノール（９１ｍＬ）を加えて溶解した。この溶液に５％パラジウム炭素（５．３３ｇ、５０％水分）と濃塩酸（１５．８ｍＬ）を加えて反応容器内を水素ガスで置換し、１３時間攪拌した。触媒をろ過し、触媒をエタノールで洗浄し、すべての有機層を減圧濃縮した。濃縮残留物にエタノールとイソプロピルアルコールを加えて共沸させながら減圧濃縮を数回繰り返した。共沸後、残留物にイソプロピルアルコールを加え、室温で攪拌して結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、減圧乾燥することで目的物の一次晶（９．７５ｇ、収率８０％）を得た。得られた一次晶は元素分析から２塩酸塩であった。さらにろ液を濃縮して得られた残留物にメタノールとイソプロピルアルコールを加えて冷却し、晶析させた。析出した結晶をろ過し、減圧乾燥することで目的物の二次晶（１．４１ｇ、収率１２％）を得た。【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ：０．７３−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．８９−１．０１（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）．
元素分析：Ｃ７Ｈ１４Ｎ２・２ＨＣｌとして；
計算値：Ｃ，４２．２２；Ｈ，８．１０；Ｎ，１４．０７；Ｃｌ，３５．６１．
実測値：Ｃ，４１．９２；Ｈ，８．２７；Ｎ，１３．７９；Ｃｌ，３５．２１．
旋光度  ［α］Ｄ＝−１１°（ｃ＝１．０，Ｈ２Ｏ）【０１９２】
実施例１７
（−）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン  ２塩酸塩
（−）−７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン  Ｄ−（−）−マンデル酸塩（９４．０ｇ，２５５ｍｍｏｌ）のトルエン（９４０ｍＬ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４７０ｍＬ）を加え、１０分攪拌した後にトルエン層を分離して減圧濃縮した。得られた濃縮残留物をメタノール（９４０ｍＬ）に溶解させ、これに濃塩酸（６４ｍＬ）および５％パラジウム炭素（９．４０ｇ）を加え、反応容器内を水素ガスで置換して反応混合物を室温で１９時間攪拌した。反応後、反応液をセライトろ過により不溶物をろ去し、メタノールで２回洗浄した。ろ液と洗液とを合して溶媒を減圧留去した後、残留物にイソプロピルアルコールを添加し、室温で終夜撹拌し、さらに氷冷して２時間攪拌した。析出した結晶をろ取して冷イソプロピルアルコールで洗浄し、減圧乾燥することで目的物の一次晶（４７．３ｇ，収率９３．０％）を淡褐色結晶として得た。またろ液から二次晶（１．３７ｇ，２．７％）を回収した。【０１９３】
実施例１８
（＋）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン  ２塩酸塩
（＋）−７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（２．１ｇ、光学純度９８％ｅ．ｅ．）を実施例１６と同様の操作を行い、目的物（１．０９ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、実施例１６で測定のそれと一致した。【０１９４】
旋光度  ［α］Ｄ＝＋１１．２°（ｃ＝１．０，Ｈ２Ｏ）【０１９５】
実施例１９
５−ベンジル−７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（７．３ｇ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かし、二炭酸ｔ−ブチル（９．３ｍＬ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌し、さらに５０℃で４時間攪拌した。反応終了後、トルエン層を分離し、水で水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し目的物（８．７４５ｇ、収率８２％）を得た。なお、光学活性な７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンを本法と同様の操作をすれば、光学純度を低下されることなく光学活性な目的物を得ることができる。【０１９６】
白色結晶；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．４１−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．６９（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，５Ｈ）．【０１９７】
実施例２０
（−）−７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（−）−７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン  Ｄ−マンデル酸塩（５．９９ｇ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶かし、５規定水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、室温で攪拌後トルエン層を分離した。分離した水層に新たにトルエンを加え、抽出した。すべてのトルエン層を合わせた後、二炭酸ｔ−ブチル（１９．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、１０％クエン酸水溶液を加えクエン酸水層を抽出した。さらにトルエン層に１０％クエン酸水溶液を加え、クエン酸水層を抽出した後、すべての水層をあわせて、５規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でアルカリ性にした。このアルカリ水層にトルエンを加えて有機層を抽出し、溶媒を減圧留去した。残留物にメタノール（６０．０ｍＬ）を加え、さらに５％パラジウム炭素（０．５９ｇ、５０％水分）を加えて、水素雰囲気下、室温で攪拌した。１４時間後、５％パラジウム炭素をろ去し、ろ液を減圧濃縮して目的物（３．５７６ｇ、収率９７％）を得た。このものはヘキサン、ヘプタン、アセトニトリルなど再結晶するか、シュウ酸などで結晶塩を形成させて精製できる。【０１９８】
白色結晶；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．３９−０．４４（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．８１（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
旋光度  ［α］Ｄ＝−７０．１°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）【０１９９】
実施例２１
７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸  ＢＦ２錯体
６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ＢＦ２錯体（７．２ｇ）をジメチルアセトアミド（２２ｍＬ）に溶かし、（−）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン２塩酸塩（４．８ｇ）、トリエチルアミン（９．４５ｍＬ）を加えて３０℃で攪拌した。反応液を終夜（１８時間）攪拌した後、反応液に水を加えて析出した結晶をろ取した。得られた結晶を乾燥し、目的物（８．２５ｇ、収率８９％）を黄色結晶として得た。【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：０．５６−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９４（ｍ，４Ｈ），４．３１−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄｍ，Ｊ＝６５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１４．０，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２０１】
実施例２２
７−［（７Ｒ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸  ＢＦ２錯体
６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ＢＦ２錯体（１．１９ｇ）をジメチルアセトアミド（３．６ｍＬ）に溶かし、（＋）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン２塩酸塩（０．７２ｇ）、トリエチルアミン（１．４７ｍＬ）を加えて３５℃で４時間攪拌した。さらに反応液を室温下終夜（１８時間）攪拌した後、反応液に水を加えて析出した結晶をろ取した。得られた結晶を乾燥し、目的物（１．３１ｇ、収率８５．０％）を黄色結晶として得た。【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．４１−０．６４（ｍ，３Ｈ），０．７５−０．８３（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．８２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．２９−４．３６（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄｍ，Ｊ＝６４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１４．０，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０２０３】
実施例２３
７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
粗７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ＢＦ２錯体（４．６７ｇ）にイソプロピルアルコール（１６．４ｍＬ）、水（７．０ｍＬ）とトリエチルアミン（１．３９ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱攪拌した。その後、室温まで冷却して析出した結晶をろ取、乾燥し、目的物の粗体（４．１４ｇ、収率９８．７％）を得た。さらに、この粗体（０．２０ｇ）をアセトニトリル（２．２ｍＬ）から再結晶することで目的物（０．１３５ｇ、収率６７．５％）を淡黄色結晶として得た。【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．３９−０．６０（ｍ，３Ｈ），０．７６−０．８１（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．８５−５．０７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１４．０，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２０５】
また、粗体にイソプロピルアルコール（約２０倍体積量対粗体重量）を加え懸濁させた後、濃塩酸（約１．５倍体積量対粗体重量）を添加し、攪拌、ろ取することで標題化合物の塩酸塩を得た。【０２０６】
この実施例で得た化合物においては、７位の置換基であるスピロアミノピロリジニル基のアミノ基の結合した炭素原子上のアミノ基およびメチル基の配位に基づいて２種の異性体が存在し得る。この実施例で得たキノロン化合物は抗菌活性のより高い異性体に相当することが判明した。したがって、実施例１２で光学分割して得たアミン化合物の立体配位が、より強い抗菌活性を与えるアミノ基とメチル基の配位であることが明らかとなった。【０２０７】
実施例２４
７−［（７Ｒ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
粗７−［（７Ｒ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ＢＦ２錯体（０．６０ｇ）にイソプロピルアルコール（２．１ｍＬ）、水（０．９ｍＬ）とトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱攪拌した。その後、室温まで冷却して析出した結晶をろ取、乾燥し、目的物の粗体（０．５１ｇ、収率９５．１％）を得た。さらに、この粗体（０．３０ｇ）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）から再結晶することで目的物（０．２０ｇ、収率６６．７％）を淡黄色結晶として得た。【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．３９−０．６０（ｍ，３Ｈ），０．７０−０．８０（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．５９（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．９３−５．１５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１４．４，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０２０９】
［参考例１］
５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル【０２１０】
【化５６】
0005017101.tif 000057
【０２１１】
羽撹拌下、文献（Ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎ  Ｔ．Ｐ．，Ｄｏｍａｇａｌａ  Ｊ．Ｍ．，Ｎｉｃｈｏｌｓ  Ｊ．Ｆ．，Ｐｒｉｅｂｅ  Ｓ．，ａｎｄ  Ｓｋｅｅａｎ  Ｒ．Ｗ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０，１７１１−１７１５．）記載の方法によって得た５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸（１１６５ｇ，４．９９４ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０Ｌ）懸濁液にＯ−第三級ブチル−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルウレア（３０２０ｇ，１５．００ｍｏｌ）を室温で加えた後、内温の上昇と還流の開始を認めた後、氷水浴にて冷却した。反応液を室温まで冷却した後、氷水浴を外して１時間、次いで４０℃で加熱しながら３時間撹拌した。次いで、反応液を氷水浴で冷却して１時間撹拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧乾固して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：４ｋｇ；溶離液，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、標記化合物（３位異性体混合物）９２５．２ｇ（６４％）を淡黄色シロップとして得た。ピロリジンの３位に由来した各ジアステレオマーは容易に分取可能であったが、次工程がエピメリ化を伴う反応であることから分取せず使用した。下記には、別途分取した異性体の各々の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。【０２１２】
低極性異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），２．５９−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７７，８．７９Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７７，６．３５Ｈｚ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
高極性異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３６（９Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．５９−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０１，５．６２Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０１，８．５４Ｈｚ），７．２４−７．３６（５Ｈ，ｍ）．【０２１３】
［参考例２］
（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル【０２１４】
【化５７】
0005017101.tif 000058
【０２１５】
窒素ガス雰囲気下、５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（３０．０５ｇ，０．１０４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２１０ｍＬ）溶液に、攪拌下、ヨードメタン２６．０ｍＬ（５９．２８ｇ，０．４１８ｍｏｌ）、次いで水素化ナトリウム（５５％油性、１１．３５ｇ，０．２６０ｍｏｌ）を室温にて加えた。内温が上昇して約５０℃に達した時、氷水浴にて３０℃まで冷却し、次いで外温１７℃の水浴に切り替えて２３時間撹拌した。反応液を冷クエン酸水溶液（１０％クエン酸１Ｌと氷５００ｇの混合水）に注ぎ、３０分間撹拌した後、酢酸エチル（８００ｍＬ，５００ｍＬ）にて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１溶出部）、高極性異性体として標記化合物１０．６３ｇ（３３．７％）を白色固体として得た。また、低極性異性体として（３Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル１４．９１ｇ（４７．３％）を得た。【０２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３４（１２Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２３−７．３８（５Ｈ，ｍ）．【０２１７】
［参考例３］
（３Ｓ）−４−［２−（第三級ブチルジメチルシリル）ヒドロキシエチル］−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル【０２１８】
【化５８】
0005017101.tif 000059
【０２１９】
（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（３０．０ｇ，９８．９ｍｍｏｌ）、および第三級ブチル（２−ヨードエトキシ）ジメチルシラン（３６．８ｇ，１２９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２８８ｍＬ）溶液へ、−４℃にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１２９ｍＬ，１２９ｍｍｏｌ）を滴下し、２℃にて３．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ，２００ｍＬ）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固して、標記化合物５４．１ｇを得た。尚、本成績体は、精製せずに次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０２２０】
［参考例４］
（３Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル【０２２１】
【化５９】
0005017101.tif 000060
【０２２２】
前述のシリル体粗生成物（５４．１ｇ，９８．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、フッ化テトラブチルアンモニウム、１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（１４８ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温にて２時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（２００ｍＬ，１００ｍＬ）にて抽出した。有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、クエン酸水溶液（３００ｍＬ）、および飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝６：１→４：１→１：１溶出部）にて精製し、標記化合物２９．１ｇ（８３．９ｍｍｏｌ，８５％）を無色透明シロップ状物質として得た。【０２２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７８−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．４３−５．５３（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２４】
［参考例５］
（３Ｓ）−４−［２−（ベンゼンスルホニル）オキシエチル］−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル【０２２５】
【化６０】
0005017101.tif 000061
【０２２６】
（３Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（２９．１ｇ，８３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（１５．２ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）、塩化ベンゼンスルホニル（１１．８ｍＬ，９２．３ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１．０２ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１９時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２８０ｍＬ）を加え、有機層を分離して溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチル（２８０ｍＬ，１８０ｍＬ）に溶解後、先の飽和塩化アンモニウム水溶液にて再び洗浄した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（２５０ｍＬ）、飽和重曹水（２５０ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧乾固し、標記のベンゼンスルホニル体粗生成物（４３．７ｇ）を得た。尚、本成績体は精製せずに次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０２２７】
［参考例６］
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸第三級ブチル【０２２８】
【化６１】
0005017101.tif 000062
【０２２９】
前述のベンゼンスルホニル体粗生成物（４３．７ｇ，８３．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４７０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（１０９ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ，２００ｍＬ）にて抽出し、有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１にて溶出）で精製して、標記化合物２４．６ｇ（８９％、２工程）を白色固体として得た。【０２３０】
ｍｐ：５５−５７℃．
［α］Ｄ２５．１＝１２２．１゜（ｃ＝０．５１７，ＣＨＣｌ３）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．７２−０．７７（１Ｈ，ｍ），０．８５−０．９０（１Ｈ，ｍ），１．０４−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
元素分析；Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ３として：
計算値：Ｃ，７２．９２；Ｈ，８．２６；Ｎ，４．２５．
実測値：Ｃ，７２．６４；Ｈ，８．２７；Ｎ，４．０６．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３３０．２０６９（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２８ＮＯ３  ３３０．２０６９）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３０６６，２９７６，２９３３，２８７９，１７２０，１６７６，１４８１，１４５４，１４３３，１３６５，１３２９，１２８６，１２３８，１２０３ｃｍ−１．【０２３１】
本化合物について７位の配位を決定するべくＸ線構造解析を実施した。その詳細は図１のとおりであった。
データ収集後、直接法で初期位相を決定し、完全行列最小自乗法で位相精密化を行った。精密化の際、非水素原子は非等方性温度因子を適用し、水素原子は計算で位置を決定して座標を固定した。本化合物中には不斉炭素が２個存在するが、そのうち１個の不斉炭素の絶対配置は既知であった。この絶対配置をもとに他方の不斉炭素の絶対配置を決定した。得られた結果を図１に示す。すなわち、標題化合物の７位に関する配位が（Ｓ）であることが確定された。そして、この化合物を経由して調製される一連の化合物の配位も決定されることとなった。【０２３２】
［参考例７］
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸【０２３３】
【化６２】
0005017101.tif 000063
【０２３４】
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸第三級ブチル（２４．５ｇ，７４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１２０ｍＬ）を滴下し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧乾固し、残留物にトルエン（２０ｍＬ）を加えて減圧乾固した後、氷冷下、残留物を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）に溶解した。この水溶液を酢酸エチル（３５０ｍＬ）にて洗浄後、水層に氷冷下濃塩酸（２５ｍＬ）を加えｐＨ２〜３とし、クロロホルム（３００ｍＬ×２）にて抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にトルエン（２０ｍＬ）を加えて減圧乾固した後、残留物をクロロホルム（２０ｍＬ）に懸濁し、ヘキサン（２００ｍＬ）を加え、結晶化させた。析出した固体をヘキサン（１００ｍＬ）にて洗浄後、減圧乾燥して標記化合物２０．４８ｇ（定量的）を白色固体として得た。本成績体は精製せずに次工程に使用した。【０２３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．７８−０．８３（１Ｈ，ｍ），０．９０−０．９５（１Ｈ，ｍ），１．０８−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２８−７．３２（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２３６】
［参考例８］
（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−４−オキソ−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン【０２３７】
【化６３】
0005017101.tif 000064
【０２３８】
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸（２０．４ｇ，７４．４ｍｍｏｌ）、およびジフェニルリン酸アジド（１７．６ｍＬ，８１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（２０．７ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃のオイルバス上にて１時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮してイソシアネート体粗生成物を得た。
得られたイソシアネート体粗生成物を１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）に溶解し、水（９０ｍＬ）、および濃塩酸（９０ｍＬ）を加えた後、５０℃のオイルバス上にて１時間加熱攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）にて洗浄後、水層に氷冷下にて１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１７０ｍＬ）を加えｐＨ９〜１０とし、トルエン（２００ｍＬ×２）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して標記化合物１５．８ｇ（６４．７ｍｍｏｌ）を淡黄色油状物として得た。尚、本成績体は、精製せずに次の工程に使用した。【０２３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．７２−０．７８（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１４−７．３７（５Ｈ，ｍ）．【０２４０】
［参考例９］
（７Ｓ）−７−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン【０２４１】
【化６４】
0005017101.tif 000065
【０２４２】
前述の（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−４−オキソ−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１５．８ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）をトルエン（８２ｍＬ）に溶解し、内温が７０℃を越えないよう氷冷しながら、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、６５％（重量）トルエン溶液（７７．６ｍＬ，２５９ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下した後に、８０℃のオイルバス上にて１０分間加熱攪拌した。反応液を氷冷し、２５％（重量）水酸化ナトリウム水溶液（１５８ｍＬ）を滴下して反応を停止させた後、トルエン（１３５ｍＬ）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄後、これにジ−第三級ブチルジカーボネート（１５．６ｇ，７１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて３時間攪拌後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝８：１→４：１→１：１にて溶出）にて精製し、標記化合物１８．０ｇ（７３％）を無色透明シロップ状物質として得た。【０２４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．３７−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．６２−０．６８（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．８２（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３３．２，９．３Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３１−３．３４（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４４】
［参考例１０］
（７Ｓ）−７−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン【０２４５】
【化６５】
0005017101.tif 000066
【０２４６】
（７Ｓ）−７−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１８．０ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム炭素触媒（５２．８％含水，９．００ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて１８時間攪拌後、さらに４０℃のオイルバス上にて５．５時間撹拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧乾固し、標的化合物の粗生成物１３．４ｇ（定量的）を白色固体として得た。【０２４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．３８−０．４３（１Ｈ，ｍ），０．５４−０．６１（２Ｈ，ｍ），０．７４−０．８０（１Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．７３−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２４８】
［参考例１１］
７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸【０２４９】
【化６６】
0005017101.tif 000067
【０２５０】
（７Ｓ）−７−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１３．４ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（１７．９ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８．９７ｍＬ，６４．４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５２ｍＬ）に溶解し、４０℃のオイルバス上にて１７時間加熱攪拌した。反応液を冷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、析出した固体をろ取した。この固体にエタノール：水＝５：１混合溶液（１８０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１５ｍＬ）を加えて１．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧乾固して得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をクロロホルム：メタノール＝９：１混合溶液（１００ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（１０ｇ）を加え１時間撹拌した。シリカゲルをろ去し、クロロホルム：メタノール＝９：１混合溶液（５０ｍＬ×２）にて洗浄し、ろ液を合わせて濃縮乾固した。残留物を氷冷下にて濃塩酸（２００ｍＬ）に溶解後、室温にて３０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（４００ｍＬ×５）にて洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１１．８とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１０００ｍＬ×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物１８．５ｇ（７９％）を淡桃色粉末として得た。
本成績体の１Ｈ−ＮＭＲをはじめとする機器データは、実施例２３の化合物のデータと完全に一致した。すなわち、７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル基を有するキノロン誘導体のうち、高活性な化合物である実施例２３に記載されたキノロン誘導体の５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル基の７位の立体は、（７Ｓ）と判明した。
また、実施例１２，１３、１４、１６、１７および２０で得られた化合物、そして実施例２１においてホウ素キレート化合物との反応に供された化合物は（Ｓ）−体である。さらに、実施例１５および１８で得られた化合物、および実施例２２でホウ素キレート化合物との反応に供された化合物は（Ｒ）−体である。
【図１】
0005017101.tif 000092