(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１’）で表される化合物又はその塩。
【化１】
0005099343.tif 000038
（式中、Ｒはアルドピラノース残基を示し、Ｒ２は置換基を有していてもよい炭素数２〜１８の炭化水素基を示し、Ｒ３はアシル基を示し、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−を示し、ｐは０〜４の整数を示す。）
【請求項２】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
【化２】
0005099343.tif 000039
（式中、Ｒはアルドピラノース残基を示し、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−を示し、ｍは０〜２６の整数を示し、ｎは０〜１６の整数を示し、ｐは０〜４の整数を示す。）
【請求項３】
Ｒがα−Ｄ−ガラクトピラノシルである、請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
下記一般式（３）で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【化３】
0005099343.tif 000040
（式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−を示し、Ａは各々独立に水素原子又はｔ‐ブチルジメチルシリル基を示し、Ｂは水素原子、トシル基又は−ＣＯ（ＣＨ2）ｍＣＨ3（ｍは０〜２６の整数）を示し、ｎは０〜１６の整数を示す。）
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有する、医薬。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有する、自己免疫疾患の予防・治療剤。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有する、ＮＫＴ細胞活性化剤。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有する、選択的ＩＬ−４産生誘導剤。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有する、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、劇症肝炎、移植片拒絶、及び細胞内感染病原体による感染症から選ばれるＴｈ１細胞の機能亢進に起因する疾患の予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自己免疫疾患の予防・治療に有用な環状構造を有する化合物及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は、生体において自己と非自己とを区別し、非自己を排除することにより自己を防御する役割を担っている。免疫系には自己の細胞（成分）に対する攻撃性を最小にするために巧みな調節機能が存在し、その調節機能の破綻により自己免疫疾患が発症すると考えられている。自己免疫疾患は、全身性自己免疫疾患と臓器特異的自己免疫疾患とに大別される。このうち臓器特異的自己免疫疾患は、特定の臓器や組織（脳、肝臓、眼、関節）に慢性的な炎症を来たし、その原因が当該臓器に特異的な自己抗原に対する免疫応答（自己免疫応答）に起因すると考えられる疾患をいい、代表的な疾患として多発性硬化症（脳、脊髄）、リウマチ様関節炎（関節）が挙げられる。それらの疾患は、障害される臓器は異なっても、Ｔｈ１／Ｔｈ２免疫バランスがＴｈ１に偏向していること等の共通点が多く、治療法も基本的に共通している。
免疫系を構築するリンパ球の一種であるＮＫＴ細胞は、ＮＫ細胞レセプターとＴ細胞レセプターとを有し、他のリンパ球系列（Ｔ，Ｂ，ＮＫ細胞）と異なる特徴を示す新しいリンパ球集団として同定されてきた。このＮＫＴ細胞を特徴づける機能の一つに、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩ分子に属するＣＤ１ｄに提示された糖脂質（α−ガラクトシルセラミド）を抗原として認識し、ＩＬ−４等のサイトカインを豊富に産生することが挙げられる。
このようなＮＫＴ細胞の機能に着目し、α−ガラクトシルセラミドを有効成分として含有する自己免疫疾患の治療薬が提案されている（国際公開９８／０４４９２８号パンフレット）。ＮＫＴ細胞の活性化により産生されるＩＬ−４は自己免疫疾患の抑制作用を示すことから、α−ガラクトシルセラミドを投与してＮＫＴ細胞の活性化による自己免疫疾患の治療が期待される。
【発明の開示】
【０００３】
しかしながら、α−ガラクトシルセラミドの投与により活性化されたＮＫＴ細胞は、自己免疫疾患を抑制するＩＬ−４の産生とともに自己免疫疾患を悪化させるＩＦＮ−γの産生を誘導するため、両者が相殺しあう結果、自己免疫疾患に対する治療効果が十分に得られないという問題がある。
本発明はこのような実情に鑑みてなされたものであり、その解決しようとする課題は自己免疫疾患の予防・治療に有効な新規化合物及び該化合物の合成に有用な中間体を提供することにある。また、かかる新規化合物を含有する自己免疫疾患の予防・治療剤等の医薬を提供することを目的とする。
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、糖脂質のスフィンゴシン塩基部分に環状構造を有する化合物が特異的な免疫調節能を有しており自己免疫疾患の治療に極めて有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］下記一般式（１’）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（１’）と略称する）。
0005099343.tif 000002
（式中、Ｒはアルドピラノース残基を示し、Ｒ２は置換基を有していてもよい炭素数２〜１８の炭化水素基を示し、Ｒ３はアシル基を示し、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−を示し、ｐは０〜４の整数を示す。）
［２］下記一般式（１）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（１）と略称する）。
0005099343.tif 000003
（式中、Ｒ、Ｘ及びｐは上記と同義であり、ｍは０〜２６の整数を示し、ｎは０〜１６の整数を示す。）
［３］Ｒがα−Ｄ−ガラクトピラノシルである、上記［１］又は［２］記載の化合物又はその塩。
［４］下記一般式（５’）又は（７’）で表される化合物又はその塩（以下、それぞれ化合物（５’）、化合物（７’）と略称する）。
0005099343.tif 000004
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｐは上記と同義であり、Ａ’は各々独立に水素原子又は保護基を示し、Ｂ’は水素原子又は保護基を示す。）
［５］下記一般式（２）で表されるアゼチジン化合物又はその塩（以下、化合物（２）と略称する）。
0005099343.tif 000005
（式中、Ｘ及びｎは上記と同義であり、Ａは各々独立に水素原子又はｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｂは水素原子、トシル基又は−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３（ｍは上記と同義）を示す。）
［６］下記一般式（３）で表されるピロリジン化合物又はその塩（以下、化合物（３）ともいう）。
0005099343.tif 000006
（式中の各記号は、上記と同義である。）
［７］上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する、医薬。
［８］上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する、自己免疫疾患の予防・治療剤。
［９］上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する、ＮＫＴ細胞活性化剤。
［１０］上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する、選択的ＩＬ−４産生誘導剤。
［１１］上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する、Ｔｈ１細胞の機能亢進に起因する疾患の予防・治療剤。
［１２］下記一般式（Ａ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（Ａ）と略称する）を環化することを特徴とする、下記一般式（Ｂ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（Ｂ）と略称する）の製造方法。
［１３］化合物（Ｂ）の環状アミン中のＮ原子の保護基を除去することを特徴とする、下記一般式（Ｃ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（Ｃ）と略称する）の製造方法。
［１４］化合物（Ｃ）の環状アミンのＮ原子をアシル化することを特徴とする、下記一般式（Ｄ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（Ｄ）と略称する）の製造方法。
［１５］化合物（Ｄ）の環状アミンの２位の−ＣＨ２ＸＨにおける−ＸＨの保護基を除去することを特徴とする、下記一般式（Ｅ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（Ｅ）と略称する）の製造方法。
［１６］化合物（Ｅ）をアルドピラノシル化及び環状アミンの３位の水酸基の保護基を除去することを特徴とする、下記一般式（Ｆ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（Ｆ）と略称する）の製造方法。
［１７］化合物（Ｆ）のアルドピラノースの水酸基の保護基を除去することを特徴とする、化合物又（１’）の製造方法。
［１８］化合物（Ａ）を環化して化合物（Ｂ）を得、該化合物（Ｂ）の環状アミン中のＮ原子の保護基を除去して化合物（Ｃ）を得、該化合物（Ｃ）の環状アミンのＮ原子をアシル化して化合物（Ｄ）を得、該化合物（Ｄ）の環状アミンの２位の−ＣＨ２ＸＨにおける−ＸＨの保護基を除去して化合物（Ｅ）を得、該化合物（Ｅ）をアルドピラノシル化及び環状アミンの３位の水酸基の保護基を除去して化合物（Ｆ）を得、更に該化合物（Ｆ）のアルドピラノースの水酸基の保護基を除去することを特徴とする、化合物（１’）の製造方法。
0005099343.tif 000007
0005099343.tif 000008
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３及びｐは上記と同義であり、Ｒ１は水酸基が保護されているアルドピラノース残基を示し、Ａ”は各々独立に保護基を示し、Ｂ”は保護基を示す。）
［１９］下記一般式（４）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（４）と略称する）を環化することを特徴とする、下記一般式（５）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（５）と略称する）の製造方法。
［２０］化合物（５）を脱トシル化することを特徴とする、下記一般式（６）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（６）と略称する）の製造方法。
［２１］化合物（６）の環状アミンのＮ原子をアシル化することを特徴とする、下記一般式（７）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（７）と略称する）の製造方法。
［２２］化合物（７）の環状アミンの２位の−ＣＨ２ＯＨにおけるｔ−ブチルジメチルシリル基を除去することを特徴とする、下記一般式（８）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（８）と略称する）の製造方法。
［２３］化合物（８）をアルドピラノシル化及び環状アミンの３位の水酸基におけるｔ−ブチルジメチルシリル基を除去することを特徴とする、下記一般式（９）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（９）と略称する）の製造方法。
［２４］化合物（９）のアルドピラノースの水酸基の保護基を除去することを特徴とする、下記一般式（１ａ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（１ａ）と略称する）の製造方法。
［２５］化合物（４）を環化して化合物（５）を得、該化合物（５）を脱トシル化して化合物（６）を得、該化合物（６）の環状アミンのＮ原子をアシル化して化合物（７）を得、該化合物（７）の環状アミンの２位の−ＣＨ２ＯＨにおけるｔ−ブチルジメチルシリル基を除去して化合物（８）を得、該化合物（８）をアルドピラノシル化及び環状アミンの３位の水酸基におけるｔ−ブチルジメチルシリル基を除去して化合物（９）を得、更に該化合物（９）のアルドピラノースの水酸基の保護基を除去することを特徴とする、化合物（１ａ）の製造方法。
0005099343.tif 000009
0005099343.tif 000010
（式中、Ｒ、Ｒ１、ｍ、ｎ及びｐは上記と同義であり、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｔｓはトシル基を示す。）
［２６］下記一般式（Ｇ）で表される化合物（以下、化合物（Ｇ）と略称する）のエポキシ基を開環させることを特徴とする、下記一般式（Ｈ）で表される化合物（以下、化合物（Ｈ）と略称する）の製造方法。
0005099343.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ａ”及びＢ”は上記と同義であり、ｑは０〜３の整数を示す。）
［２７］下記一般式（１０）で表される化合物（以下、化合物（１０）と略称する）のエポキシ基を開環させることを特徴とする、下記一般式（１１）で表される化合物（以下、化合物（１１）と略称する）の製造方法。
0005099343.tif 000012
0005099343.tif 000013
（式中の各記号は、上記と同義である。）
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図１は、試験例１における、サンドイッチＥＬＩＳＡ法によるＩＦＮ−γ産生量の測定結果を示す図である。
図２は、試験例１における、サンドイッチＥＬＩＳＡ法によるＩＬ−４産生量の測定結果を示す図である。
図３は、試験例２における、サンドイッチＥＬＩＳＡ法によるＩＦＮ−γ産生量の測定結果を示す図である。
図４は、試験例２における、サンドイッチＥＬＩＳＡ法によるＩＬ−４産生量の測定結果を示す図である。
図５は、試験例２における、ＩＦＮ−γの産生量の経時変化を示す図である。
図６は、試験例２における、ＩＬ−４の産生量の経時変化を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
以下、本発明について詳細に説明する。
先ず、本発明において上記各式中の符号の定義は以下のとおりである。
Ｒはアルドピラノース残基を示し、Ｒ１は水酸基が保護されているアルドピラノース残基を示す。ここで、アルドピラノース残基とは、アルドピラノースの還元末端水酸基を除いた残基を意味する。アルドピラノース残基としては、例えば、α−Ｄ−ガラクトピラノシル、α−Ｄ−グルコピラノシル、β−Ｄ−ガラクトピラノシル、β−Ｄ−グルコピラノシル等が挙げられる。中でも、薬理効果の点から、α−Ｄ−ガラクトピラノシルが好ましい。
アルドピラノース残基における水酸基の保護基としては、アシル基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基等が挙げられる。ここで、水酸基の保護基としてのアシル基とは、ホルミル基；炭素数１〜１２の直鎖若しくは分岐状、若しくは炭素数３〜１０の環状のアルキル−カルボニル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基）；又は炭素数６〜１４のアリール−カルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基）をいう。アリール基としては、単環〜３環式芳香族炭化水素基を示し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基が挙げられる。アシル基としては、アセチル基、ベンゾイル基が好ましい。
アルドピラノース残基における水酸基の保護基としては、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基が好ましい。
Ｒ２は置換基を有していてもよい炭素数２〜１８の炭化水素基を示す。本発明において、炭化水素基とは、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を包含する概念であり、直鎖状、分岐状及び環状のいずれの形態であってもよく、また飽和炭化水素基でも不飽和炭化水素基でもよく、不飽和結合を分子内及び末端のいずれに有していてもよい。脂肪族炭化水素基としては、炭素数２〜１８（好ましくは６〜１４、より好ましくは１２〜１４）のアルキル基（例えば、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）；炭素数２〜１８（好ましくは６〜ｌ４、より好ましくは１２〜１４）のアルケニル基（例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基）；炭素数２〜１８（好ましくは６〜１４、より好ましくは１２〜１４）のアルキニル基（例えば、エチニル基、プロパルギニル基、１−ペンチニル基）、炭素数３〜１０（好ましくは５〜６）のシクロアルキル基（例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）；炭素数３〜１０（好ましくは５〜６）のシクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基）等が挙げられ、芳香族炭化水素基としては、例えば、炭素数６〜１４のアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基）が挙げられる。
また、かかる炭化水素基の置換基としては、ハロゲン（好ましくは、塩素原子、フッ素原子）、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のアルキル基（好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜４）；ハロゲン（好ましくは、塩素原子、フッ素原子）置換アルキル基（上記アルキル基と同義）；ビニル基、プロペニル基等のアルケニル基（好ましくは炭素数２〜６、より好ましくは炭素数２〜４）；エチニル基、プロパギニル基等のアルキニル基（好ましくは炭素数２〜６、より好ましくは炭素数２〜４）；フェニル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜４）；フェノキシ基等のアリールオキシ基（好ましくは炭素数６〜１４）；水酸基；アミノ基；メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のアルキル（上記アルキル基と同義）アミノ基等が挙げられる。中でも、置換基としては、アルキル基、水酸基が好ましい。
Ｒ２としては、置換又は非置換の炭素数２〜１８（好ましくは６〜１４）のアルキル基が好ましく、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ｎは０〜１６の整数）で表されるアルキル基がより好ましい。
Ｒ３におけるアシル基とは、飽和又は不飽和の脂肪酸に由来するアシル基をいう。かかる脂肪酸としては、炭素数２〜３６（好ましくは２〜２８）の飽和又は不飽和の脂肪酸が好ましく、式ＣＨ３（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ（ｍは０〜２６の整数、好ましくは１４〜２６）で表される飽和脂肪酸がより好ましい。具体的には、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、セロチン酸等が挙げられ、中でもセロチン酸が好ましい。
Ａ’は水素原子又は保護基を示すが、Ａ’における保護基とはＨＯ又はＨＸで表される基を保護するための基を意味する。すなわち、Ａ’ＸがＡ’Ｏで表される場合には水酸基の保護基を意味し、Ａ’Ｓで表される場合にはメルカプト基の保護基を意味し、Ａ’ＨＮで表される場合にはアミノ基の保護基を意味する。水酸基及びメルカプト基の保護基としては、Ｒ１において述べた水酸基の保護基と同様の基が例示される。また、アミノ基の保護基としては、Ｒ１において述べたアシル基と同様の基、トシル（Ｔｓ）基、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられる。Ａ’としては後述するＡが好適であり、一分子中にＡ’が２個存在する場合には同一でも、異なっていてもよい。なお、Ａ”は保護基を示すが、Ａ’における保護基と同義である。
Ｂ’は水素原子又は保護基を示す。Ｂ’における保護基とは、化合物（５’）の環状アミン中のＮ原子を保護するための基を意味し、Ａ’で述べたアミノ基の保護基と同様の基が例示される。Ｂ’としては、後述するＢが好適である。また、Ｂ”は保護基を示すが、Ｂ’における保護基と同義である。
Ａは水素原子又はｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基を示し、Ｂは水素原子、トシル（Ｔｓ）基又は−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３を示す。
Ｘは酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−を示し、酸素原子が好ましい。
ｍは０〜２６の整数を示し、１４〜２６が好ましい。ｎは０〜１６の整数を示し、４〜１２が好ましく、１０〜１２がより好ましい。また、ｐは０〜４の整数を示し、０〜２が好ましく、ｑは０〜３の整数を示し、０又は１が好ましい。
化合物（１）及び化合物（１’）には、アルドピラノース残基に由来するα体及びβ体の構造異性体が存在するが、α体、β体又はこれらの混合物のいずれの形態であってもよく、薬理効果の点からα体が好ましい。また、化合物（１）及び化合物（１’）には、環状アミン上の不斉炭素原子に由来する８種の光学異性体が存在するが、本発明においては、単一の光学異性体であってもよく、２種以上の光学異性体の任意の割合の混合物（ラセミ体を含む）であってもよいが、本発明では−ＣＨ２ＸＲは環状アミンに対して上側に配置しており、また水酸基及びＲ２（化合物（１）の場合は−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ３）は環状アミンに対して下側に配置していることが好ましい。なお、このような好適な立体配置は、化合物（１）及び化合物（１’）の合成中間体においても同様である。
化合物（１’）としては化合物（１）が好ましく、化合物（１）としては下記式（１２）〜（１５）、（２３）、（２４）、（３３）及び（３４）で表される化合物が好ましく、中でも下記式（１２）、（１４）、（２３）及び（３３）で表される化合物がより好ましい。
0005099343.tif 000014
0005099343.tif 000015
また、化合物（１）の塩としては、薬理的に許容される塩が好ましく、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；コハク酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩等のアンモニウム塩等を挙げることができる。なお、化合物（１）の合成中間体の塩も、化合物（１）の塩と同様である。
次に、本発明に係る化合物の製造方法の好適な実施形態について説明する。本発明の化合物は、種々の方法で製造することが可能であるが、下記Ｓｃｈｅｍｅ  Ｉにしたがって製造することができる。
＜Ｓｃｈｅｍｅ  Ｉ＞
0005099343.tif 000016
以下、各工程について詳細に説明する。
（ｓｔｅｐ  １）
ｓｔｅｐ  １は、化合物（Ａ）を分子内で環化して化合物（Ｂ）を得る工程である。具体的には、化合物（Ａ）に塩基存在下、スルホニル化剤を加えて化合物（Ａ）の水酸基をスルホニル化し、次いでスルホニルオキシ基を脱離させるとともに環化する。スルホニル化剤としては、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等が好適である。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、ピリジンが好ましい。塩基の使用量は、化合物（Ａ）に対して通常１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量である。スルホニル化剤の使用量は、化合物（Ａ）に対して通常１．５〜１０当量、好ましくは２〜８当量である。反応温度は通常−２０℃〜室温、好ましくは０〜４℃であり、反応時間は通常１２〜７２時間、好ましくは１８〜４８時間である。また、上記反応は必要に応じて溶媒存在下に行うことができ、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよい。溶媒としては、例えばハロゲン溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）が挙げられる。反応終了後、反応液を水で希釈し、ジエチルエーテル等の溶媒で抽出する。得られた有機層を飽和硫酸銅水溶液、水、飽和食塩水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥する。
次いで、得られた粗生成物を溶媒に溶解し、これに塩基の存在下でスルホニル基を脱離させると共に環化する。塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（Ａ）に対して通常２〜６当量、好ましくは３〜４当量である。反応温度は通常０〜６０℃、好ましくは室温であり、反応時間は通常１２〜７２時間、好ましくは２４〜４８時間である。溶媒としては本反応を阻害しなければいずれでも使用することができ、例えばエーテル溶媒が挙げられ、テトラヒドロフランが特に好ましい。溶媒の使用量は、粗生成物に対して通常５〜５０倍容量、好ましくは１０〜２０倍容量である。反応終了後、反応液を水、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジエチルエーテル等の溶媒で抽出する。得られた有機層を飽和食塩水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（Ｂ）を収率よく得ることができる。なお、化合物（Ａ）は、アルデヒドとアルキンを出発物質とし、これらをカップリング反応させ、更に数工程を経て得ることができる。
（ｓｔｅｐ  ２）
ｓｔｅｐ  ２は、化合物（Ｂ）の環状アミン中のＮ原子の保護基（Ｂ”）を除去して化合物（Ｃ）を得る工程である。この工程は、通常溶媒中で行われる。除去方法は保護基により異なるが、例えば、トシル基の場合、化合物（Ｂ）の溶液に還元剤を加えて反応させる。還元剤としては、例えば、ナトリウムナフタレニド等の有機金属試薬が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（Ｂ）に対して通常５〜５０当量、好ましくは８〜２０当量である。反応温度は通常−７８〜−２０℃、好ましくは−７８〜−６０℃であり、反応時間は通常１〜４時間、好ましくは１〜２時間である。溶媒としては、例えばエーテル溶媒が挙げられ、１，２−ジメトキシエタンが特に好ましい。溶媒の使用量は、化合物（Ｂ）に対して通常５〜５０倍容量、好ましくは１０〜２０倍容量である。反応終了後、反応液を水で希釈し、クロロホルム等の溶媒で抽出する。得られた有機層を飽和食塩水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（Ｃ）を高収率で得ることができる。
（ｓｔｅｐ  ３）
ｓｔｅｐ  ３は、化合物（Ｃ）の環状アミン中のＮ原子をアシル化して化合物（Ｄ）を得る工程である。この工程は、溶媒中で行い、例えば、化合物（Ｃ）の溶液に、塩基、縮合剤及び脂肪酸を加えて反応させる。脂肪酸としては、通常炭素数２〜２８の脂肪酸が使用され、飽和及び不飽和のいずれであってもよいが、中でも、高級脂肪酸が好ましく、炭素数１６〜２８の飽和脂肪酸がより好ましい。具体的には、パルミチン酸、ステアリン酸、セロチン酸等が挙げられ、中でもセロチン酸が特に好ましい。塩基としては、前述した塩基を例示でき、中でもジイソプロピルエチルアミンが好ましい。縮合剤としては従来公知の縮合剤を使用することができ、例えば１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカルボジイミド類が挙げられ、ＥＤＣ塩酸塩がより好ましい。塩基の使用量は、化合物（Ｃ）に対して通常１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量である。縮合剤の使用量は、化合物（Ｃ）に対して通常１〜６当量、好ましくは１〜２当量である。脂肪酸の使用量は、化合物（Ｃ）に対して通常１〜６当量、好ましくは１〜２当量である。また、必要に応じて触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン等を加えてもよい。反応温度は通常０℃〜加熱還流条件下、好ましくは室温であり、反応時間は通常２４〜９６時間、好ましくは４８〜７２時間である。溶媒としては、例えばハロゲン溶媒が挙げられ、ジクロロメタンが特に好ましい。溶媒の使用量は、化合物（Ｃ）に対して通常５〜５０倍容量、好ましくは１０〜２０倍容量である。反応終了後、反応液を水で希釈し、ジエチルエーテル等の溶媒で抽出する。得られた有機層を飽和食塩水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（Ｄ）を収率よく得ることができる。また、化合物（Ｃ）を塩基存在下、酸クロリド等の酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物等の反応性誘導体と反応させてもよい。
（ｓｔｅｐ  ４）
ｓｔｅｐ  ４は、化合物（Ｄ）の環状アミンの２位の−ＣＨ２ＸＨにおける−ＸＨ基の保護基（Ａ”）を選択的に除去して化合物（Ｅ）を得る工程である。この工程は、通常溶媒中で行われる。除去方法は保護基により異なるが、例えばＴＢＳ基の場合、化合物（Ｄ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、強酸性イオン交換樹脂等の酸を加えて反応させる。酸の使用量は、化合物（Ｄ）に対して通常触媒量〜１０倍容量、好ましくは１〜２倍容量である。反応温度は通常−２０℃〜室温、好ましくは室温であり、反応時間は通常２〜１２時間、好ましくは２〜４時間である。溶媒としては、例えばエーテル溶媒が挙げられ、テトラヒドロフランが特に好ましい。溶媒の使用量は、化合物（Ｄ）に対して通常５〜１００倍容量、好ましくは１０〜５０倍容量である。反応終了後、反応液を水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液で中和し、ジエチルエーテル等の溶媒で抽出する。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（Ｅ）を高収率で得ることができる。
（ｓｔｅｐ  ５）
ｓｔｅｐ  ５は、化合物（Ｅ）をアルドピラノシル化及び環状アミンの３位の水酸基の保護基（Ａ”）を除去して化合物（Ｆ）を得る工程である。この工程は、通常溶媒中で行われる。アルドピラノシル化の条件は糖供与体の種類により異なるが、活性化剤、ルイス酸及び脱水剤の存在下で化合物（Ｅ）の溶液に、水酸基が保護されたアルドピラノシルハライド（Ｒ１−Ｘ１、Ｘ１はハロゲン）を加えて反応させる。活性化剤としては例えば塩化錫が挙げられ、またルイス酸としては例えば過塩素酸銀が挙げられ、さらに脱水剤としてはモレキュラシーブス等が挙げられる。活性化剤の使用量は、化合物（Ｅ）に対して通常２〜４当量、好ましくは３〜４当量である。ルイス酸の使用量は、化合物（Ｅ）に対して通常２〜４当量、好ましくは３〜４当量である。脱水剤の使用量は、化合物（Ｅ）に対して通常２〜４倍重量、好ましくは３〜４倍重量である。水酸基が保護されたアルドピラノシルハライドとしては、２，３，４，６位の水酸基がベンジル（Ｂｎ）基で保護されているものが好ましく、またハロゲンとしてはフッ素原子が好ましい。水酸基が保護されたアルドピラノシルハライドの使用量は、化合物（Ｅ）に対して通常２〜４当量、好ましくは２〜３当量である。反応温度は通常−２０℃〜室温であり、反応時間は通常２〜１２時間、好ましくは２〜４時間である。溶媒としては、例えばエーテル溶媒が挙げられ、テトラヒドロフランが特に好ましい。溶媒の使用量は、化合物（Ｅ）に対して通常１０〜１００倍容量、好ましくは２０〜５０倍容量である。反応終了後、反応液をシリカゲル等でろ過する。ろ液を飽和食塩水等で洗浄して、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで２つの画分（低極性画分、高極性画分）を得ることができる。
次いで、得られた２つの画分（低極性画分、高極性画分）をそれぞれテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒に溶解し、この溶液に脱シリル化剤（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）を加えて、室温で１２〜４８時間程度攪拌する。反応終了後、反応液を水で希釈し、ジエチルエーテル等で抽出する。得られた有機層を飽和食塩水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することでアルドピラノース残基の２，３，４，６位の水酸基が保護されている化合物（Ｆ）を得ることができる。なお、化合物（Ｆ）にはα体及びβ体が存在するが、２つの画分（例えば、低極性画分、高極性画分）に分離した後に、各画分をそれぞれ本操作に付すことによりα体及びβ体を効率的に分離精製することができる。あるいは、カラムクロマトグラフィーの際に極性の異なる溶媒を用いて化合物（Ｆ）のα体及びβ体を分離精製してもよい。
（ｓｔｅｐ  ６）
ｓｔｅｐ  ６は、化合物（Ｆ）におけるアルドピラノースの水酸基の保護基を除去して化合物（１’）を得る工程である。この工程は、通常溶媒中で行われる。除去方法は保護基により異なるが、例えばＢｎ基の場合、化合物（Ｆ）を水素及び還元触媒の存在下に反応させる。反応は、通常室温にて１２〜２４時間程度行なう。還元触媒としては、水酸化パラジウム炭素触媒、酸化パラジウム、ラネーニッケル等を使用することができる。還元触媒の使用量は、化合物（Ｆ）に対して通常触媒量で十分である。溶媒としてはアルコール溶媒とハロゲン溶媒との混合溶媒が好ましく、エタノールとクロロホルムとの混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、化合物（Ｆ）に対して通常１０〜２００倍容量、好ましくは５０〜１５０倍容量である。反応終了後、反応液をセライト等でろ過し、前述した溶媒で洗浄する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することにより目的とする糖脂質である化合物（１’）を収率よく得ることができる。なお、カラムクロマトグラフィーの際に極性の異なる溶媒を用いて化合物（１’）のα体及びβ体を分離精製してもよい。また、出発物質としてｓｔｅｐ  ５で単離した化合物（Ｆ）のα体又はβ体を用いることで、化合物（１’）のα体又はβ体を得ることができる。
中でも、本発明の化合物の製造方法としては、Ｓｃｈｅｍｅ  １に記載の方法が好適である。
＜Ｓｃｈｅｍｅ  １＞
0005099343.tif 000017
以下に記載のＳｃｈｅｍｅ  ＩＩは、化合物（Ｇ）のエポキシ基を開環させて化合物（Ｈ）を得る工程である。
＜Ｓｃｈｅｍｅ  ＩＩ＞
0005099343.tif 000018
この工程は、溶媒中で行い、化合物（Ｇ）の溶液に、還元剤を加えて反応させる。還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム等の水素化アルミニウム化合物、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム等の水素化ホウ素化合物が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（Ｇ）に対して通常４〜１２当量、好ましくは４〜８当量である。反応温度は通常−７８〜０℃であり、反応時間は通常３〜６時間である。溶媒としてはエーテル溶媒が好ましく、テトラヒドロフランが特に好ましい。ハロゲン溶媒や炭化水素溶媒を使用する場合には上記反応は殆ど進行しないが、テトラヒドロフランを使用することで特異的に反応させることが可能になる。溶媒の使用量は、化合物（Ｇ）に対して通常５〜５０倍容量、好ましくは１０〜２０倍容量である。反応終了後、反応液に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液等を加え、ジエチルエーテル等の溶媒で希釈して攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出する。得られた有機層を飽和食塩水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（Ｈ）を収率よく得ることができる。なお、エポキシ化合物（Ｇ）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，５４，３１４１の記載に準じて製造することができる。
中でも、好適な製造方法としては、Ｓｃｈｅｍｅ  ２に記載の方法が挙げられる。
＜Ｓｃｈｅｍｅ  ２＞
0005099343.tif 000019
次に、本発明の自己免疫疾患の予防・治療剤、ＮＫＴ細胞活性化剤、選択的ＩＬ−４産生誘導剤及びＴｈ１細胞の機能亢進に起因する疾患の予防・治療剤について説明する。
化合物（１’）及び化合物（１）（以下、これらを本発明化合物という）を投与することにより、ＮＫＴ細胞を活性化してＩＬ−４産生のみを選択的に誘導し、しかもα−ガラクトシルセラミドとは異なりＩＦＮ−γの産生を極度に低減できるため、病状を悪化させることなく自己免疫疾患の予防・治療が可能になる。また、自己免疫疾患の発症中にはＴｈ１／Ｔｈ２免疫バランスがＴｈ１に偏向しており、本発明化合物を投与することでＴｈ１／Ｔｈ２免疫バランスを是正することができる。したがって、Ｔｈ１細胞の機能亢進に起因する疾患の予防・治療が可能になる。なお、本発明化合物としては、α体若しくはβ体を単独で又はこれらを混合して使用することができるが、薬理効果の点からα体が好ましい。
本発明化合物により治療可能な自己免疫疾患としては、哺乳動物（例えば、マウス、ネコ、ウシ、イヌ、ウマ、ヤギ、サル、ヒト）の多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、クローン病、尋常性白斑、ベーチェット病、膠原病、Ｉ型糖尿病、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、自己免疫性心筋炎、自己免疫性肝疾患、自己免疫性胃炎、天疱瘡、ギラン・バレー症候群、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症等が挙げられる。また、Ｔｈ１細胞の機能亢進に起因する疾患としては、哺乳動物の多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、劇症肝炎、移植片拒絶、細胞内感染病原体による感染症等が挙げられる。
本発明化合物をヒトに投与する場合、それ自体又はそれを薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、経口投与剤（例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）、非経口投与剤（例えば、注射剤）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤）等の医薬組成物として経口的又は非経口的に安全に投与することができる。これらの製剤は、従来公知の方法により製造することができる。
注射剤としては、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射又は点滴剤等が挙げられる。注射剤は、本発明化合物を可溶化剤（例えば、β−シクロデキストリン類）、分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム）、保存剤（例えば，メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖）等とともに常法にしたがって水性注射剤にすることもできる。また、植物油（例えば、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油）、プロピレングリコール等に溶解、懸濁又は乳化して油性注射剤にすることもできる。
経口投与剤は、本発明化合物に、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）又は滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール）等を適宜添加して圧縮成形し、次いで必要に応じてヒドロキシプロピルメチルセルロース等のコーティングを施すことにより製造することもできる。坐剤は、本発明化合物と、非刺激性の賦形剤（例えば、ポリエチレングリコール、高級脂肪酸のグリセライド）とを混合して製造することができる。
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、１日０．１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．８〜１ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分けて経口又は非経口投与される。
【実施例】
【０００６】
以下、本発明を実施例によって更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
下記式（１６）で表される化合物の合成
0005099343.tif 000020
下記の化合物１７（４６０ｍｇ，０．６５７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５．０ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル（０．２０ｍｌ，２．５８ｍｍｏｌ）を加え、４℃にて１８時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和硫酸銅水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、メシル化された粗生成物を得た。メシル化された粗生成物を無水テトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（７９．０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４０時間攪拌した。反応液を水、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇ，ヘキサン−酢酸エチル，６０：１〜３０：１）で精製して化合物１６（３６０ｍｇ，８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．０１（３Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２１−１．３１（２４Ｈ，ｍ），１．７４−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．２Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．６Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
0005099343.tif 000021
（実施例２）
下記式（１８）で表される化合物の合成
0005099343.tif 000022
（１）ナトリウムナフタレニドの調製
アルゴン雰囲気下、ナフタレン（５１６ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン（５．０ｍｌ）溶液に、ナトリウム（７７．４ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。
（２）脱トシル化
アルゴン雰囲気下、化合物１６（２８６ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）溶液に、調製したナトリウムナフタレニド（５．０ｍｌ）を−７８℃にて滴下した。反応液を９０分間攪拌した後、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ，クロロホルム−メタノール，１：０〜２０：１）で精製して化合物１８（２２１ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．０２（３Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），１．２５−１．３８（２４Ｈ，ｍ），１．５７−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．３Ｈｚ）
（実施例３）
下記式（１９）で表される化合物の合成
0005099343.tif 000023
化合物１８（１２９ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍｌ，１．７２ｍｍｏｌ）、セロチン酸（１４８ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７１．０ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加え、室温にて６２時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，ヘキサン−酢酸エチル，５０：１〜３０：１）で精製して化合物１９（１５９ｍｇ，７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．０２−０．０７（１２Ｈ，ｍ），０．８６−０．９１（６Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．２５−１．３１（６８Ｈ，ｍ），１．５６−２．１１（６Ｈ，ｍ），３．６７（０．７５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．０Ｈｚ），３．７６（０．２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ），３．８４（０．２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．２Ｈｚ），４．０１（０．２５Ｈ，ｍ），４．０４（０．７５Ｈ，ｍ），４．１８（０．７５Ｈ，ｍ），４．２３（０．２５Ｈ，ｍ），４．２９（０．７５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．０Ｈｚ），４．３５（０．２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．６Ｈｚ），４．５８（０．７５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，６．８Ｈｚ）
（実施例４）
下記式（２０）で表される化合物の合成
0005099343.tif 000024
化合物１９（６４．２ｍｇ，７０．８μｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸（１０％水溶液，１．０ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，ヘキサン−酢酸エチル，５０：１〜４：１）で精製して化合物２０（５５．７ｍｇ，９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．８６−０．９１（６Ｈ，ｍ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．１９−１．３６（６８Ｈ，ｍ），１．６１−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１１．０Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．０，１１．７Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．３Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）
（実施例５）
下記式（２１）及び（２２）で表される化合物の合成
0005099343.tif 000025
化合物２０（１２７ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液に、塩化錫（９１．８ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）、過塩素酸銀（９９．８ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ（３００ｍｇ）を加え、室温にて９０分間攪拌後、−２０℃にてベンジルフッ化糖（２１０ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）を加え攪拌し、４時間かけて１０℃まで徐々に昇温した。反応液をシリカゲルでろ過後、ろ液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ，ヘキサン−酢酸エチル，１：０〜６：１）で粗分けして２つの画分を得た（低極性画分１４６ｍｇ、高極性画分１２２ｍｇ）。
得られた低極性画分（１４６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．７５ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ，ヘキサン−酢酸エチル，１０：１〜３：２）で精製して化合物２１（８２．８ｍｇ，２段階４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８７−０．８９（６Ｈ，ｍ），１．１３−２．０６（７４Ｈ，ｍ），３．２８（０．３３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．８Ｈｚ），３．３９（０．６７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．８Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，９．８Ｈｚ），３．６０（０．３３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１１．０Ｈｚ），３．６７（０．６７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．０Ｈｚ），３．８３（０．３３Ｈ，ｍ），３．８７−３．９０（１．６７Ｈ，ｍ），３．９６（０．６７Ｈ，ｍ），３．９９−４．０６（１．６７Ｈ，ｍ），４．１０−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．４１（２．６７Ｈ，ｍ），４．４６（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．４７（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５４（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．５５（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．６４（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６５（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．７３（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．７３（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．７７（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．７９（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．８２（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．８３（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８３（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８７（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．９２（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．９３（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），７．２３−７．４０（２０Ｈ，ｍ）
得られた高極性画分（１２２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．７５ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ，ヘキサン−酢酸エチル，１０：１〜３：２）で精製して化合物２２（９３．４ｍｇ，２段階４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１３−２．４１（７４Ｈ，ｍ），３．４６−３．６０（４．３３Ｈ，ｍ），３．７１（０．３３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．０Ｈｚ），３．７７−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０６（０．６７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１１．２Ｈｚ），４．１０−４．２５（３Ｈ，ｍ），４．３５（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３６（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３９（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４０（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５８−４．６３（１．６７Ｈ，ｍ），４．６７−４．７８（３Ｈ，ｍ），４．８３（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．８６（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９１（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．９３（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），７．２４−７．３７（２０Ｈ，ｍ）
（実施例６）
下記式（２３）で表される化合物の合成
0005099343.tif 000026
アルゴン雰囲気下、化合物２１（４４．２ｍｇ，３６．８μｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍｌ）とクロロホルム（１．０ｍｌ）の混合溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素触媒（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２０時間激しく攪拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムとメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３ｇ，クロロホルム−メタノール，２０：１〜１０：１）で精製して化合物２３（１２．７ｍｇ，４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ）δ  ０．８３−０．８６（６Ｈ，ｍ），１．１４−２．６０（７４Ｈ，ｍ），４．０１（０．４０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．０Ｈｚ），４．１３（０．６０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．３Ｈｚ），４．３３−４．７２（８．４０Ｈ，ｍ），４．８１（０．６０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１０．３Ｈｚ），５．０６−５．２０（１Ｈ，ｍ），５．４０（０．６０Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．４４（０．４０Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）
（実施例７）
下記式（２４）で表される化合物の合成
0005099343.tif 000027
アルゴン雰囲気下、化合物２２（４１．８ｍｇ，３４．８μｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍｌ）とクロロホルム（１．０ｍｌ）の混合溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素触媒５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２０時間激しく攪拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムとメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３ｇ，クロロホルム−メタノール，２０：１〜１０：１）で精製して化合物２４（５．１ｍｇ，１７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１６−１．４３（６４Ｈ，ｍ）．１．５４−１．６７（３．２５Ｈ，ｍ），１．８７（０．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），１．９６（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．０３−２．４５（３．７５Ｈ，ｍ），３．３１−４．３３（９Ｈ，ｍ），４．０８（０．２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．５Ｈｚ），４．１１（０．７５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１０．５Ｈｚ），４．２２（０．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２４（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４６（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．４７（０．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ）δ  ０．８３−０．８６（６Ｈ，ｍ），１．１３−２．５９（７４Ｈ，ｍ），４．０２（０．６０Ｈ，ｍ），４．０７−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（３．２０Ｈ，ｍ），４．５４−４．６１（２．６０Ｈ，ｍ），４．６８（０．６０Ｈ，ｍ），４．７１（０．６０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．７２（０．４０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．８８（０．４０Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８８（０．６０Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．９５（０．４０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，６．８Ｈｚ），５．１１（０．６０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，６．８Ｈｚ）
（実施例８）
下記式（２５）で表される化合物の合成
0005099343.tif 000028
アルゴン雰囲気下、化合物２６（５４０ｍｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）溶液に、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９５Ｍヘキサン溶液，４．２ｍｌ，３．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、３時間かけて０℃まで徐々に昇温した。反応液に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで希釈し、室温にて２時間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇ，ヘキサン−酢酸エチル，３０：１〜１５：１）で精製して化合物２５（４６２ｍｇ，８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −０．０７（３Ｈ，ｓ），−０．０３（３Ｈ，ｓ），−０．０１（３Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１−１．４０（２４Ｈ，ｍ），１．６７−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．３Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．３Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．５Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
0005099343.tif 000029
（実施例９）
下記式（２７）で表される化合物の合成
0005099343.tif 000030
化合物２５（１．０２４ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１０．０ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル（９０４μｌ，１１．７ｍｍｏｌ）を加え、４℃にて４２時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和硫酸銅水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、メシル化された粗生成物を得た。メシル化された粗生成物を無水テトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（１８０ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４０時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇ，ヘキサン−酢酸エチル，３０：１〜２０：１）で精製して化合物２７（９７３ｍｇ，９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．０２（３Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．７９（９Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．１２−１．３３（２２Ｈ，ｍ），１．４９−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），１．８９（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，９．０，１３．４Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１０．３Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．０Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，９．０，１４．０Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．３Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
（実施例１０）
下記式（２８）で表される化合物の合成
0005099343.tif 000031
（１）ナトリウムナフタレニドの調製
アルゴン雰囲気下、ナフタレン（１．８６ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン（１２．０ｍｌ）溶液に、ナトリウム（２６７ｍｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。
（２）脱トシル化
アルゴン雰囲気下、化合物２７（４８４ｍｇ，０．６９３ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ）溶液に、調製したナトリウムナフタレニド（６．０ｍｌ）を−７８℃にて滴下した。反応液を９０分間攪拌した後、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇ，クロロホルム−メタノール，１：０〜２０：１）で精製して化合物２８（３４９ｍｇ，９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．０５（６Ｈ，ｓ），０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．２５−１．５５（２２Ｈ，ｍ），１．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，７．６，１２．５Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．９，１２．７Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，４．９，９．８Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．１，７．１，７．１，７．１Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，６．６，６．６Ｈｚ）
（実施例１１）
下記式（２９）で表される化合物の合成
0005099343.tif 000032
化合物２８（１３２ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍｌ，１．７２ｍｍｏｌ）、セロチン酸（１５０ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７５．０ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加え、室温にて４２時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ，ヘキサン−酢酸エチル，２０：１〜１０：１）で精製して化合物２９（１７５ｍｇ，７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．０２（２Ｈ，ｓ），０．０３（２Ｈ，ｓ），０．０４（１Ｈ，ｓ），０．０５（１Ｈ，ｓ），０．０６（２Ｈ，ｓ），０．０７（２Ｈ，ｓ），０．０８（１Ｈ，ｓ），０．０９（１Ｈ，ｓ），０．８４−０．９２（６Ｈ，ｍ），０．８６（６Ｈ，ｓ），０．８７（６Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｓ），１．２５−１．３０（６６Ｈ，ｍ），１．５６−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．７６（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），１．８１（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．９９−２．３４（４Ｈ，ｍ），３．１８（０．３３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．３Ｈｚ），３．５３（０．６７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１０．０Ｈｚ），３．５６（０．３３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．３Ｈｚ），３．７０−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．８３（０．６７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．０Ｈｚ），３．９４（０．３３Ｈ，ｍ），４．０２（０．６７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．６Ｈｚ），４．３３（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．３８（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）
（実施例１２）
下記式（３０）で表される化合物の合成
0005099343.tif 000033
化合物２９（８６．２ｍｇ，９５．１μｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸（１０％水溶液，１．０ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，ヘキサン−酢酸エチル，５０：１〜４：１）で精製して化合物３０（６９．０ｍｇ，９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８６−０．８９（６Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．１３−１．３１（６６Ｈ，ｍ），１．６０−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．０１−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．０Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｍ）
（実施例１３）
下記式（３１）及び（３２）で表される化合物の合成
0005099343.tif 000034
化合物３０（１１４ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液に、塩化錫（８２．４ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）、過塩素酸銀（９０．１ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ（３００ｍｇ）を加え、室温にて９０分間攪拌後、−２０℃にてベンジルフッ化糖（１８９ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）を加え攪拌し、２時間かけて室温まで徐々に昇温した。反応液をシリカゲルでろ過後、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ，ヘキサン−酢酸エチル，１０：１〜６：１）で粗分けして２つの画分を得た（低極性画分１４２ｍｇ，高極性画分９３ｍｇ）。
得られた低極性画分（１４２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．５０ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，ヘキサン−酢酸エチル，１０：１〜３：１）で精製して化合物３１（８４．４ｍｇ，２段階４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８７（６Ｈ，ｍ），１．２１−１．３７（６６Ｈ，ｍ），１．５８−１．６３（３Ｈ，ｍ），１．６９（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），１．７９（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），１．８８（０．６７Ｈ，ｍ），２．０２−２．３０（３．３３Ｈ，ｍ），３．２８−３．３４（１．３３Ｈ，ｍ），３．４２−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６２（０．６７Ｈ，ｍ），３．８１−３．９４（４．３３Ｈ，ｍ），４．０３（０．６７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１０．０Ｈｚ０Ｈｚ），４．０４（０．３３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，９．８Ｈｚ），４．１２（０．６７Ｈ，ｍ），４．３１（０．６７Ｈ，ｍ），４．３５（０．３３Ｈ，ｍ），４．３６（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．３７（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５６（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．５６（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．６２（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６６（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．７２（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．７３（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．７４（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．７８（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．７９（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．８２（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．８５（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．８７（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．９２（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．９３（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），７．２２−７．４０（２０Ｈ，ｍ）
得られた高極性画分（９３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．５０ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，ヘキサン−酢酸エチル，８：１〜３：１）で精製して化合物３２（３２．０ｍｇ，２段階１９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８６−０．８９（６Ｈ，ｍ），１．１３−１．３４（６６Ｈ，ｍ），１．４７−１．６２（３Ｈ，ｍ），１．７９（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），１．８８（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），１．９４（０．６７Ｈ，ｍ），２．０４−２．３５（３．３３Ｈ，ｍ），３．２０（０．３３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１１．０Ｈｚ），３．２９（０．６７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．８Ｈｚ），３．３９−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５３（１．３３Ｈ，ｍ），３．５５−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．６９（１．６７Ｈ，ｍ），３．７４−３．８５（２．３３Ｈ，ｍ），３．９１−３．９８（０．６７Ｈ，ｍ），４．２２−４．２５（１．３３Ｈ，ｍ），４．２８（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３６（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．３８（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４１（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４５（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．４７（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５４（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．５８（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．６０（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．６８（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．７１（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．７４（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．７５（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．７６（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．８１（０．６７Ｈ，ｓ），４．８２（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９１（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．９３（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．２４−７．３４（２０Ｈ，ｍ）
（実施例１４）
下記式（３３）で表される化合物の合成
0005099343.tif 000035
アルゴン雰囲気下、化合物３１（３９．８ｍｇ，３３．１μｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍｌ）とクロロホルム（１．０ｍｌ）の混合溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素触媒（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１５時間激しく攪拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムとメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３ｇ，クロロホルム−メタノール，１２：１〜８：１）で精製して化合物３３（２６．５ｍｇ，９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１５−１．３８（６６Ｈ，ｍ），１．５３−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８４（０．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），１．９７（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．００−２．４０（３Ｈ，ｍ），３．２９（０．７５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ），３．５２（０．２５Ｈ，ｍ），３．６３−３．９８（８．２５Ｈ，ｍ），４．１０（０．７５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），４．３３（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．４０（０．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）４．８４（０．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．９２（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ）δ  ０．８−０．８７（６Ｈ，ｍ），１．１４−１．４５（６４Ｈ，ｍ），１．７６−１．９５（２．５Ｈ，ｍ），２．１０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）１２．１３−２．２２（０．５Ｈ，ｍ），２．２０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．４５−２．６４（３．５Ｈ，ｍ），２．６７−２．７２（０．５Ｈ，ｍ），３．７５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．３Ｈｚ），３．９１−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．２５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．３Ｈｚ），４．３１−４．４９（４．５Ｈ，ｍ），４．５７（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．０Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．６７（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．０Ｈｚ），４．７２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．０Ｈｚ），４．９６（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．８Ｈｚ），５．００（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．９Ｈｚ），５．４０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．４３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）
（実施例１５）
下記式（３４）で表される化合物の合成
0005099343.tif 000036
アルゴン雰囲気下、化合物３２（３０．６ｍｇ，２５．５μｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍｌ）とクロロホルム（１．０ｍｌ）の混合溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素触媒（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１５時間激しく攪拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムとメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２ｇ，クロロホルム−メタノール，１０：１〜６：１）で精製して化合物３４（１３．６ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１６−１．４３（６４Ｈ，ｍ），１．５４−１．６７（３．２５Ｈ，ｍ），１．８７（０．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），１．９６（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．０３−２．４５（３．７５Ｈ，ｍ），３．３１−４．３３（９Ｈ，ｍ），４．０８（０．２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．５Ｈｚ），４．１１（０．７５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１０．５Ｈｚ），４．２２（０．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２４（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４６（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．４７（０．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
（試験例１）
マウスの脾臓より取り出した脾臓細胞を、１０％Ｆｅｔａｌ  ｃａｌｆ  ｓｅｒｕｍ（ＦＣＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０培養液（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて各々２×１０５個／ウェル（９６穴プレート）に調製した。この培養液中に試薬を２ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ及び２００ｎｇ／ｍＬの濃度でそれぞれ添加し、４日後の培養上清中のサイトカイン量をサンドイッチＥＬＩＳＡ法で測定した。なお、被験物質として実施例１４及び１５で得た化合物３３及び３４を用い、対照物質として下記式（ａ）で表されるα−ガラクトシルセラミド（α−ＧＣ、図中ではｃｏｍｐｏｕｎｄ  ａと略称する）を用いた。また、コントロールとしてはＤＭＳＯを用いた。
0005099343.tif 000037
ＩＦＮ−γの測定結果を図１に示し、ＩＬ−４の測定結果を図２に示す。図中、Ａはセルのみの場合の測定結果、ＢはＤＭＳＯを用いた場合の測定結果、Ｃはα−ＧＣを用いた場合の測定結果、Ｄは化合物３３を用いた場合の測定結果、Ｅは化合物３４を用いた場合の測定結果をそれぞれ示す。これらの結果から、α−ガラクトシルセラミドはＩＦＮ−γ、ＩＬ−４ともに大量に産生するのに対し、実施例で得た化合物３３及び３４（特に、化合物３３）はＩＬ−４優位のサイトカイン産生パターンを示した。
（試験例２）
被験物質として実施例６で得た化合物２３を用いたこと以外は、試験例１と同様の方法によりサイトカイン量をサンドイッチＥＬＩＳＡ法で測定した。ＩＦＮ−γの測定結果を図３に示し、ＩＬ−４の測定結果を図４に示す。また、ＩＦＮ−γの産生量の経時変化を図５に示し、ＩＬ−４の産生量の経時変化を図６に示す。なお、図中、Ａはセルのみの場合の測定結果、Ｃはα−ＧＣを用いた場合の測定結果、Ｆは化合物２３を用いた場合の測定結果をそれぞれ示す。これらの結果から、化合物２３もＩＬ−４産生を優先的に誘導する能力があることが確認された。
以上から、本発明の化合物はＩＬ−４によって改善される病態の治療薬、例えば自己免疫疾患の治療薬として有効であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０００７】
本発明によれば、自己免疫疾患の予防・治療に有効な環状構造を有する化合物及び該化合物の合成に有用な中間体、並びにそれらの製造方法を提供することができる。
本発明の化合物を有効成分として含有する医薬は、これを投与することでＮＫＴ細胞を活性化しＩＬ−４産生のみを選択的に誘導するため、特に留意すべき副作用がなく自己免疫疾患の予防・治療や、Ｔｈ１細胞の機能亢進に起因する疾患の予防・治療が可能になる。また、本発明の化合物は、生物学的な試験・研究における試薬類としても使用できる。
なお、本出願は、日本で出願された特願２００５−０５９９３４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
0005099343.tif 000041
【図２】
0005099343.tif 000042
【図３】
0005099343.tif 000043
【図４】
0005099343.tif 000044
【図５】
0005099343.tif 000045
【図６】
0005099343.tif 000046