(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶化度が２０％を上回るリコピンおよび少なくとも１の保護コロイドを含有する、安定なリコピン粉末製剤。
【請求項２】
ゼラチン、魚ゼラチン、デンプン、デキストリン、植物蛋白質、ペクチン、アラビアゴム、カゼインおよび／またはカゼイネートの群から選択される少なくとも１の保護コロイドを含有する、請求項１記載のリコピン粉末製剤。
【請求項３】
保護コロイドとして、少なくとも１の魚ゼラチンを含有する請求項１または２記載のリコピン粉末製剤。
【請求項４】
オールトランス異性体含量が少なくとも５０％であるリコピンを含有する請求項１から３までの１項記載のリコピン粉末製剤。
【請求項５】
リコピン０.５〜２５重量％、保護コロイド１０〜５０重量％、可塑剤２０〜７０重量％、安定化剤０〜１０重量％を含有し、全てのパーセンテージの記載は粉末の乾燥重量に対するものである、請求項１から４までのいずれか１項記載のリコピン粉末製剤。
【請求項６】
０．０５〜１μｍの範囲の粒径を有するリコピンを含有する請求項１から５までのいずれか１項記載のリコピン粉末製剤。
【請求項７】
水分散性である請求項１から６までのいずれか１項記載のリコピン粉末製剤。
【請求項８】
請求項１記載の安定なリコピン粉末製剤を製造する方法において、
ａ）リコピンの分子分散溶液を単独で、または乳化剤および／または食用油と一緒に、水混和性有機溶剤中で、または水および水混和性有機溶剤からなる混合物中で、５０〜２４０℃の温度で製造し、
ｂ）この溶液を保護コロイドの水溶液と混合し、その際親水性溶剤成分は水相中に移行し、かつリコピンの疎水性相はナノ分散相として生じ、
ｃ）かつ、生じた分散液から、水分散性乾燥粉末の製造のために溶剤および水を除去し、被覆剤の存在下または不存在下に乾燥させる、
ことを特徴とする、請求項１記載の安定なリコピン粉末製剤を製造する方法。
【請求項９】
工程ｂ）中で保護コロイドの水溶液と混合し、その際混合温度を３５℃〜８０℃に調節する請求項８記載の製法。
【請求項１０】
保護コロイドの存在下に水性媒体中で少なくとも５０％のオールトランス異性体含量の結晶リコピンを磨砕し、そのようにして得られたリコピン懸濁液を乾燥粉末の製造のために乾燥することを特徴とする、請求項１記載の安定なリコピン粉末製剤の製法。
【請求項１１】
粉末製剤中のリコピンの結晶化度を磨砕時間および／または磨砕温度を変化させることにより調節される請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
栄養補助剤の製造のための、並びに食品、動物飼料、医薬品および化粧品への添加物としての、請求項１記載の安定なリコピン粉末製剤の使用。
【請求項１３】
着色剤としての、請求項１２記載の安定なリコピン粉末製剤の使用。
【請求項１４】
請求項１記載のリコピン粉末製剤を含有する栄養補助剤、動物飼料、食品、および医薬品および化粧品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は２０％を上回る結晶化度を有するリコピンを含有する、安定なリコピン粉末製剤、その製法並びに食品、化粧品、医薬品および動物飼料への添加物としての使用に関する。
【０００２】
カロチノイド物質群に属するリコピンは、自然界に広く存在する。こうして、トマト１ｋｇ当たり約２０ｍｇのリコピン含量を有するトマトは、この赤色顔料の重要な天然資源である。
【０００３】
疫学上の研究は、トマトまたはトマト製品を頻繁に、かつ規則的に摂取することは、慢性的な疾患、特に心臓および循環系疾患、への罹病の危険を低下させ、かつ癌予防にプラスの影響を与えることを示した。リコピンのこの保護機能は非常に効果的な抗酸化剤としてのその作用に見られる。
【０００４】
食品および飼料産業においても、薬学的技術においてもリコピンは、例えば合成色素の代替品として重要な色素であり、かつ冒頭に挙げた理由から健康上の予防のための食品添加物として重要である。
【０００５】
【従来の技術】
リコピンの合成は、特にＥＰ−Ａ−３８２０６７およびＥＰ−Ａ−０００１４０中に記載されている。ＷＯ９７／４８２８７はトマトからの天然カロチノイドとしてリコピンの抽出を記載している。
【０００６】
全てのカロチノイドと同様、リコピンは水に不溶性であり、一方油脂中には僅かな溶解性を示す。この限られた溶解性並びにその高い易酸化性は比較的粗大な粒状結晶リコピンを食品および飼料の着色に直接適用することを妨げている、それというのも粗大結晶の形での純粋な物質は余りにも不安定であり、不十分に吸収され、従って不良な着色結果に導くためである。
【０００７】
この作用物質が微細に分散した形で存在し、場合により保護コロイドで酸化に対して保護されている、特別に製造された製剤によってのみ、食品を直接着色する際に、改良された着色収率（color yield）が達せられる。
【０００８】
他のカロチノイドに比較して、リコピンの特に低い酸化安定性およびこれと結び付いた低い色の安定度もしくは貯蔵安定性を顧慮して、この製剤には特に高い要求がなされる。
【０００９】
カロチノイド一般には、多くの製剤並びにその製法が記載されている。
【００１０】
こうしてリコピンは、例えば商品名Ｌｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ(R)（Fa.LycoRed,Israel）で、６％の油状分散液として得られる。ＷＯ９７／４８２８７によれば、リコピンはトマトからの天然のカロチノイドとして抽出される。油状分散液の高い粘度と結び付いて、Ｌｙｃ−Ｏ−Ｍａｔｏ(R)中の高いホスホリピド含量のために、この製剤の適用特性は、特に水分散性は十分ではない。
【００１１】
ＥＰ−Ａ−０４１０２３６は、カロチノイドの懸濁液を高沸点油状物質中で短時間加熱し、溶融カロチノイドおよび油状物質からなる混合物をコロイドの水溶液中に中に乳化させ、次いでこのエマルションを噴霧乾燥することによるカロチノイド粉末の製造を記載している。
【００１２】
ＤＥ−Ａ−１２１１９１１はカロチノイド調製物を記載しており、その製造のためには、最初にカロチノイドを水に不溶性の溶剤中に溶かし、引き続きこの溶液を保護コロイド水溶液中に乳化させ、噴霧乾燥する。
【００１３】
ＥＰ−Ａ−００６５１９３は粉末状カロチノイド調製物の製法を記載しており、この製法はカロチノイドを水混和性の有機溶剤中に高めた温度で短時間に溶解させ、このようにして得られた溶液を保護コロイドの水溶液と迅速に混合することにより、カロチノイドをコロイド分散形に析出させ、かつ得られた分散液を乾燥粉末にする。
【００１４】
ＥＰ−Ａ−０８３２５６９はＥＰ−Ａ−００６５１９３により製造された分散液を温度４０〜９０℃で熱処理し、かつ次いで噴霧乾燥することによりカロチノイド乾燥粉末を獲得しており、その際作用物質粒子はほとんどＸ線解析無定形で存在する。
【００１５】
ＷＯ９８／１６２０４は粉末状カロチノイド調製物の製法を記載しており、この方法はカロチノイドをオートクレーブ中で高めた圧力および温度でジメチルエーテル中に溶かし、かつ非常に迅速な放圧により溶剤を再び分離することを特徴とする。
【００１６】
多数の方法、特にＣｈｉｍｉａ ２１、３２９（１９６７）、ＷＯ９１／０６２９２中に、並びにＷＯ９４／１９４１１中に記載されている多数の方法は、その際カロチノイドの、例えばβ−カロチンのコロイドミルによる磨砕を使用し、こうして２〜１０μｍの粒径を達成している。
【００１７】
この分野における多数の開示にもかかわらず、技術水準に挙げられた文献中には、カロチノイド製剤に関する一般的な記載以上の、リコピンの安定性に関する問題を解決するための示唆は全く見出されない。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の課題は、リコピンが特に酸化安定性および光安定性であり、かつ前記公知技術の欠点を有しない、リコピン粉末製剤を製造することである。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
この課題は、２０％を上回る結晶化度を有するリコピンを含有する、安定なリコピン粉末製剤により解決する。
【００２０】
本発明による製剤中のリコピンの結晶化度は例えばＸ線回折測定により決定することができ、かつ一般に２０％より大きい範囲に、有利に２５〜１００％、特に有利に３０〜９５％、殊に有利に４０〜８０％にある。
【００２１】
粉末状製剤中に含有されるリコピンは、二重結合異性体に関して全く制限なしに、全ての形の異性体で、例えばオールトランス型、５−シス型または９,１３−ジシス型で存在していて良い。オールトランス含量は、少なくとも５０％、特にオールトランス含量５２〜１００％のリコピン、殊にオールトランス含量５５〜９０％のリコピンを含有する粉末状製剤が有利である。
【００２２】
本発明による製剤中のリコピン含量が、製剤の乾燥重量に対して０.５〜２５重量％、有利に２〜２１重量％、特に有利に５〜１６重量％、殊に８〜１２重量％である。
【００２３】
乾燥粉末中のリコピンの平均粒径は１０μｍ未満の範囲であり、有利に５.０μｍ未満の範囲であり、特に有利には０.０５〜１μｍの範囲である。
【００２４】
粉末状リコピン製剤の安定性を上昇させるためには、作用物質に加えて、保護コロイド、可塑剤および／または安定化剤を製剤中に添加する。
【００２５】
保護コロイドとしては、例えばゼラチン、魚ゼラチン、デンプン、デキストリン、植物蛋白質、ペクチン、アラビアゴム、カゼイン、カゼイネートまたはその混合物を使用する。しかしながら、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルコースおよびアルギネートを使用することもできる。より詳細に関しては、Ｒ.Ａ.モルトン（R.A.Morton,Fat Soluble Vitamins,Intern.Encyclopedia of Food and Nutrition,Bd.9,Pergamon Press 1970,p.128-131）を示す。最終生成物の機械的安定性を上昇するために、コロイドに可塑剤、例えば糖、糖アルコール、例えばサッカロース、グルコース、ラクトース、転化糖、ソルビット、マンニットまたはグリセリンを添加することが有利である。
【００２６】
保護コロイドおよび可塑剤のカロチノイド溶液に対する比は一般に、最終生成物がリコピン０.５〜２５重量％、保護コロイド１０〜５０重量％、有利に１５〜３５重量％、可塑剤２０〜７０重量％、有利に３０〜６０重量％を含有し、この際、全てのパーセンテージの記載は粉末の乾燥重量に対するものであり、並びに場合により副次的な量の安定化剤を含有するように選択される。
【００２７】
酸化的分解に対する作用物質の安定性を上昇させるために、製剤の乾燥重量に対して０〜１０重量％、有利に０.５〜７.５重量％の１種以上の安定化剤、例えばα−トコフェロール、ｔ−ブチルヒドロキシトルエン、ｔ−ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸またはエトキシキニンを添加することが有利である。
【００２８】
更に、乳化剤、例えばアスコルビルパルミタート、ポリグリセリン−脂肪酸エステル、ソルビタン−脂肪酸エステル、プロピレングリコール−脂肪酸エステルまたはレシチンをリコピンに対して０〜２００重量％、有利に５〜１５０重量％、特に有利に１０〜８０重量％使用することができる。
【００２９】
場合によっては、付加的に生理学的に認容性の油、例えばゴマ油、トウモロコシ胚芽油、綿実油、ダイズ油またはピーナッツ油並びに中程度の鎖長の植物脂肪酸のエステルをリコピンに対して、０〜５００重量％、有利に１０〜３００重量％、特に有利に２０〜１００重量％の濃度で使用することも有利である。
【００３０】
該製剤はリコピンの他に、その他のカロチノイド、例えばβ−カロチン、ビキシン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、シトラナキサンチン、カンタキサンチン、β−アポ−４−カロチナール、β−アポ−８−カロチナール、β−アポ−８−カロチン酸エステル、アスタキサンチンまたはルテインを単独で、または混合物として含有することもできる。
【００３１】
本発明の課題は、冒頭に記載した、２０％を上回る結晶化度を有するリコピンを含有する、安定なリコピン粉末製剤を製造する方法でもあり、この方法は
ａ）リコピンの分子分散溶液（molecularly disperse solution）を、場合により、乳化剤および／または食用油と一緒に、水混和性有機溶剤中で、または水および水混和性有機溶剤からなる混合物中で３０℃を超える温度で製造し、
ｂ）この溶液を保護コロイドの水溶液と混合し、その際親水性溶剤成分は水相中に移行し、かつカロチノイドの疎水性相はナノ分散相（nanodisperse phase）として生じ、
ｃ）かつ、生じた分散液から水分散性乾燥粉末の製造のために溶剤および水を除去し、場合により被覆剤の存在下に乾燥させる、
ことを特徴とする。
【００３２】
本発明方法の実施のためには、特に水混和性で、熱安定性で、揮発性の、炭素原子、水素および酸素を含有する溶剤、例えばアルコール、エーテル、エステル、ケトンおよびアセタールが好適である。有利には、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１,２−プロパンジオール−１−メチルエーテル、１,２−プロパンジオール−１−ｎ−プロピルエーテルまたはアセトンを使用する。一般に、少なくとも１０％まで水混和性であり、沸点が２００℃未満および／または炭素原子数１０未満である溶剤を使用するのが有利である。
【００３３】
該方法の有利な実施形においては、工程ａ）において、分子分散リコピン溶液を温度５０〜２４０℃、特に有利には１４０〜１８０℃で製造し、かつ直接続けて工程ｂ）で保護コロイドの水溶液と混合するが、この際混合温度を約３５〜８０℃、特に有利に５５〜７０℃に調節する。
【００３４】
高温の作用が所望の高いオールトランス異性体割合を低下させることがあるので、リコピンをできるだけ迅速に、例えば秒領域で、例えば０.１〜１０秒、特に有利に１秒未満で溶解させる。分子分散溶液の迅速な製造のために、高めた圧力、例えば２０〜１００バール、有利に３０〜８０バールの範囲の適用が有利である。
【００３５】
それぞれ使用する保護コロイドの種類および量により、工程ｂ）の後深く着色された粘性の液体が得られる。溶剤の除去は、例えば水と混和しない溶剤での抽出により、またはその沸点により自体公知の方法で、例えば蒸留により、場合により減圧下に、実施することができる。この場合、イソプロパノールの使用の際に得られる共沸混合物は水を除去することなく、直接溶剤として使用することが可能であり、かつ有利であることが示された。しかしながら有利に、溶剤分離を水の除去と一緒に、噴霧乾燥または噴霧造粒により行なうのが有利である。
【００３６】
方法および装置の詳細な記載に関しては、ここにＥＰ−Ａ−００６５１９３を引用する。
【００３７】
前記方法により製造したリコピン−乾燥粉末は、温水中にも、冷水中にも非常に良好な再分散性により優れている。
【００３８】
前記方法により製造したリコピン粉末製剤は、相当するβ−カロチン製剤またはカンタキサンチン製剤に比較して、意外な特性を有している。β−カロチンおよびカンタキサンチンが、ＥＰ−Ａ−００６５１９３により製造された乾燥粉末中で、僅か１０％の結晶化度で、主に無定形で存在するのに対して、Ｘ線回折グラフにより証明された調剤中のリコピンの結晶化度は２０％を越える範囲の値であり、有利には２５〜１００％の範囲であり、特に３０〜９５％の範囲、殊に４０〜８０％の範囲を示す。
【００３９】
図１中には第１表中に記載したリコピン、β−カロチンおよびカンタキサンチンの乾燥粉末のそれぞれのＸ線回折グラフを記載した。広角Ｘ線グラフ（wide-angle X-ray diagram）は角度範囲１゜≦２Θ≦４０゜で記録された。作用物質結晶化度Ｗcwの測定は、そこで作用物質干渉の大部分が生じる、グラフ区分１１゜≦２Θ≦３１゜で、式Ｗcw＝Ｆcw／Ｆ100・Ｃwにより実施された。ここで、Ｆ100は比較可能な条件下に測定され、かつ同じ角度範囲で面積測定した、純粋な作用物質の結晶散乱であり、かつＣwは製剤中の作用物質の濃度である。
【００４０】
このようにして製造された本発明によるリコピン製剤は光化学安定性試験において相当するβ−カロチン製剤およびカンタキサンチン製剤に比較して特別な光安定性において優れているということも、意外であった（第１表参照）。
【００４１】
【表１】
0004988081.tif 000002
【００４２】
１）実施例１により製造、
２）光安定性試験3)において、最大吸収における最初の吸光が半減した照射時間、
３）光安定性試験においては、それぞれ試験すべき乾燥粉末を脱塩水中に分散させ、クエン酸でｐＨ３に調節し、サンテスト（Suntest）ＣＰＳ装置（Fa.Heraeus）中で５０ｍｌ石英アンプル中で通気下に照射した。ＵＶ／可視光スペクトルを照射時間の関数として測定した。
【００４３】
更に、本発明の課題は、結晶化度が２０％を上回るリコピンを含有する、安定なリコピン粉末製剤を製造するための、更なる方法に関し、この方法は少なくとも５０％のオールトランス異性体含量を有する結晶リコピンを保護コロイドの存在下に水性媒体中で磨砕し、そのように得られたリコピン懸濁液を乾燥粉末製造のために乾燥することを特徴とする。このように得られた乾燥粉末は例えば着色目的のために再び水中に良好に再分散する。
【００４４】
ここでは、方法および装置の詳細な記載に関しては、ＥＰ−Ａ−０４９８８２４を引用する。
【００４５】
意外にも、リコピン乾燥粉末の製造のための前記の磨砕法において、リコピンの結晶化度は磨砕時間および／または磨砕温度を変えることにより調節することができた。
【００４６】
すでに前記の本発明によるリコピン乾燥粉末の利点である色の安定度の他に、同様に非常に良好な貯蔵安定性が観察される。こうして、磨砕法により製造されたリコピン含有製剤は医薬調剤において、例えば総合ビタミン錠剤において著しい貯蔵安定性を示す（第２表参照）。
【００４７】
【表２】
0004988081.tif 000003
【００４８】
１）実施例３により製造、
２）総合ビタミン／ミネラル錠剤中のリコピンの貯蔵安定性、４０℃および湿度７５％で貯蔵。
【００４９】
リコピン製剤の製造のための本発明による方法の他に、場合により他の、特に従来の技術として冒頭に記載した製法、例えば乳化および噴霧乾燥法の組み合わせも考えられる。
【００５０】
本発明の課題は、２０％を上回る結晶化度を有するリコピンを含有する、安定なリコピン水性分散液でもある。
【００５１】
この分散液は、本発明によるリコピン乾燥粉末を製造するための方法において、乾燥工程、例えば噴霧乾燥を実施しないことにより得られる。
【００５２】
リコピン粉末製剤と同様にリコピン水性分散液も非常に良好な光安定性を示す。
【００５３】
本発明によるリコピン製剤は特に、調理食品のための添加物として、医薬品および化粧品を製造するための並びに人および動物分野の栄養補助剤の製造のための剤として好適である。
【００５４】
食品分野において典型的な使用分野は例えば飲料、ヨーグルト、ミルク飲料、またはミルクベースのアイスクリームのような乳製品の着色並びにプリン粉末、卵製品、ベーキングミックスおよび菓子の着色である。
【００５５】
飼料分野においては、リコピン製剤を例えば家禽飼養における卵黄着色およびボイラー皮膚着色のために使用することができる。
【００５６】
化粧品分野においては、リコピン乾燥粉末は例えば装飾的なボデーケア製品のための着色剤として使用することができる。
【００５７】
本発明の課題は前記リコピン製剤を含有する、栄養補助剤、動物飼料、食品並びに医薬品および化粧品でもある。
【００５８】
本発明によるリコピン製剤を含有する栄養補助剤並びに医薬品は、特に錠剤、糖衣剤並びに硬質カプセル剤、軟質カプセル剤を意味する。
【００５９】
本発明によるリコピン製剤を含有することのできる化粧品とは例えば局所適用可能な組成物、特に装飾的ボデーケア製品、例えば口紅、クリーム、ローション粉末の形のまたはルージュとしての顔用メークアップ製品である。
【００６０】
【実施例】
次に実施例に付き、本発明によるリコピン製剤の製造例を詳細に記載する。
【００６１】
実施例１：
１０％濃度のリコピン乾燥粉末の製造
結晶リコピン２５ｇをイソプロパノール３００ｇ中のアスコルビルパルミタート４.６ｇおよびα−トコフェロール３.６ｇの溶液中に懸濁させる。この懸濁液を、供給速度２.０ｋｇ／ｈおよび装置圧５０バールで、熱交換器で加熱されたイソプロパノール４００ｇ（供給速度２.６ｋｇ／ｈ）と混合した。この際、温度１７０℃で生じた分子分散溶液を、３０.５ｋｇ／ｈで供給される水４７７６ｇ中の魚ゼラチン７２.４ｇおよびグルコースシロップ１０８ｇからなる溶液と混合室中で撹拌混合し、この際水／イソプロパノール混合物中の微分散リコピン相の分散液が形成された（リコピン含量０.３％）。この分散液を真空蒸発装置中で濃縮し（リコピン含量３.０％）、この際イソプロパノールが分離され、かつ引き続き噴霧乾燥で乾燥粉末にした。リコピンの測光法により測定した含量は９.８％であった。擬弾性光散乱（quasi-elastic light scattering）により平均粒径は１３４ｎｍと測定された。ＨＰＬＣで測定したオールトランス含量は７２％であった；広角Ｘ線散乱により測定したリコピンの結晶化度は６４％であった。
【００６２】
実施例２：
２０％濃度のリコピン乾燥粉末の製造
結晶リコピン５０ｇをイソプロパノール２７５ｇ中のアスコルビルパルミタート４.６ｇおよびα−トコフェロール３.６ｇの溶液中に懸濁させる。この懸濁液を、供給速度２.０ｋｇ／ｈおよび装置圧５０バールで、熱交換器で加熱されたイソプロパノール４３３ｇ（供給速度２.６ｋｇ／ｈ）と混合した。この際、温度１７０℃で生じた分子分散溶液を３０.５ｋｇ／ｈで供給される水４７７３ｇ中の魚ゼラチン７２.４ｇおよびグルコースシロップ１０８ｇからなる溶液と混合室中で撹拌混合し、この際水／イソプロパノール混合物中の微分散リコピン相の分散液が形成された。この分散液を真空蒸発装置中で濃縮し（リコピン含量４.８％）、かつ引き続き噴霧乾燥で乾燥粉末にした。リコピンの測光法により測定した含量は２０％であった。
【００６３】
擬弾性光散乱により平均粒径は２４４ｎｍと測定された。ＨＰＬＣで測定したオールトランス含量は５２％であった；広角Ｘ線散乱により測定したリコピンの結晶化度は５１％であった。
【００６４】
実施例３
結晶リコピンの磨砕
結晶リコピン１５ｇを保護ガス下に、水１５０ｍｌ中の２４０ＢｌｏｏｍＡゼラチン２１ｇおよびアスコルビン酸ナトリウム１.５ｇの６０℃に加熱した溶液に加えた。懸濁液をボールミル（DynoMill(R)Typ KDL）を用いて７時間磨砕した。ゼラチン２０ｇ、サッカロース３５ｇおよびトコフェロール１.５ｇの添加後、この懸濁液を噴霧乾燥した。リコピン含量１０重量％の乾燥粉末が得られた。ＨＰＬＣで測定したオールトランス含量は９１％であった；広角Ｘ線散乱により測定したリコピンの結晶化度は３３％であった。
【図面の簡単な説明】
【図１】第１表中に記載したリコピン、β−カロチンおよびカンタキサンチンの乾燥粉末のそれぞれのＸ線回折グラフを示す図。
【図１】
0004988081.tif 000004