(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体上に粘着剤層を設けてなる貼付剤を吸湿性の包材中に包装してなり、前記包材は脱酸素能を有するか、前記包材は酸素非透過性でありかつ脱酸素剤を一緒に包装するか、または前記包材内を窒素置換する経皮吸収製剤であって、該粘着剤層がＳＩＳ系粘着剤基剤及びロジンエステル系粘着付与樹脂を含有し、さらにフマル酸ケトチフェン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよび０．０１〜１０重量％の没食子酸プロピルを含有することを特徴とする、フマル酸ケトチフェンの含量安定性を高めかつその黄変を抑制した経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分としてフマル酸ケトチフェンを含有してなり、有効成分の経皮吸収性が良好で、製剤中の薬物含量が経時的に安定で、かつ黄変が抑制された経皮吸収製剤に関する。さらに詳しくは、支持体上に粘着剤層を設けてなる貼付剤において、該粘着剤層中にフマル酸ケトチフェンに加えて特定の塩基性物質を含有し、該貼付剤を吸湿性の包材中に包装してなる経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−１０（９Ｈ）−オン（以下、ケトチフェンと呼ぶ。）およびその塩は、広範囲な抗アレルギー作用および抗ヒスタミン作用を有し、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、皮膚炎、蕁麻疹、皮膚痒症、眼疾患等に有効であることが知られている。【０００３】
また前記ケトチフェンを有効成分として含有する製剤には、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、クリーム剤、ゲル剤、点眼剤等の各種剤形が使用されている。これらのうち、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口剤は、薬効の持続性に優れるが、眠気、胃腸障害、肝臓障害等の副作用が発現する問題があった。他方、クリーム剤およびゲル剤については、使用量、塗布面積等を一定にすることが難しいため全身的治療に必要な定量性に欠け、また塗布部のベト付きや衣服への付着の問題があった。さらに点眼剤においては、即効性に優れるものの、涙により流され易く薬効の持続性に乏しい問題があった。これに対して貼付剤は、皮膚に一定量の薬剤を吸収させることができ、誤飲、飲み忘れが発生し難く、さらに副作用が発現した場合には直ちに剥離すればよいので、極めて有用性の高い剤形である。【０００４】
フマル酸とケトチフェンとの塩であるフマル酸ケトチフェンを経皮吸収により投与する場合、塩基性物質の添加によりケトチフェンを遊離させ遊離塩基として皮膚透過性を向上させることが行われている。しかしながら、遊離塩基としたケトチフェンは、皮膚透過性は良好であるものの、貼付剤中に添加した場合、溶解状態となることで経時により薬剤含量が減少するため含量安定性に欠け、また黄変が観察されることが知られている。【０００５】
フマル酸ケトチフェンの含量安定性を向上させるために、皮膚炎、湿疹等の皮膚科領域の治療剤において、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）等の抗酸化剤を添加することが知られている（例えば、特許文献１参照。）。しかし、亜硫酸水素ナトリウムには含量安定性や黄変抑制において効果が認められるが、強い刺激臭があり、またＢＨＴは皮膚刺激の点で安全性に問題があった。【０００６】
また、貼付剤を長期にわたり安定な状態とするために、外部からの水分、酸素、光等を遮断し得るアルミニウム箔等を積層した包材中に包装することも通常行われている。けれどもフマル酸ケトチフェンを有効成分として含有する貼付剤では、このような包材で包装しても、ケトチフェンの含量安定性は向上せず、また黄変を抑制することもできない。
【特許文献１】特開平６−４８９３５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明はこのような状況下なされたものであり、フマル酸ケトチフェンを有効成分として含有する貼付剤において、薬剤の経皮吸収性と含量安定性とを同時に高め、かつその着色（黄変）を抑制することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は上記課題を解決すべく、フマル酸ケトチフェンを有効成分として含有する貼付剤について種々検討した結果、粘着剤層中にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（以下、Ｔｒｉｓと記載する。）を添加し、かつ吸湿性の包材中に包装することにより、薬剤の経皮吸収性が向上し、薬剤含量が経時的に安定となり、そして黄変も抑制されることを見出した。また、没食子酸プロピルの添加、ＳＩＳ系粘着剤基剤とロジンエステル系粘着付与樹脂の使用、および包材中の雰囲気からの実質的な酸素除去が、含量安定性および黄変抑制の効果をさらに高め得ることを見出して、本発明を完成するに至った。【０００９】
従って、本発明は、
支持体上に粘着剤層を設けてなる貼付剤であって、該粘着剤層がフマル酸ケトチフェンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含有する貼付剤を、吸湿性の包材中に包装してなることを特徴とする経皮吸収製剤
に関する。【００１０】
本発明の好ましい態様は、
前記粘着剤層は、さらに０．０１〜１０重量％の没食子酸プロピルを含有することを特徴とする前記経皮吸収製剤、
前記粘着剤層は、ＳＩＳ系粘着剤基剤およびロジンエステル系粘着付与樹脂からなることを特徴とする前記経皮吸収製剤、
前記粘着剤層は、ＳＩＳ系粘着剤基剤とロジンエステル系粘着付与樹脂とからなり、さらに０．０１〜１０重量％の没食子酸プロピルを含有することを特徴とする前記経皮吸収製剤、および
前記包材は脱酸素能を有するか、前記包材は酸素非透過性でかつ脱酸素剤を一緒に包装するか、または前記包材内を窒素置換することを特徴とする前記経皮吸収製剤
に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、フマル酸ケトチフェンを有効成分として含有する貼付剤において、多数の塩基性物質のなかでもトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを特に選択して添加し、さらに貼付剤を吸湿性の包材中に包装することにより、薬剤の経皮吸収性および含量安定性を同時に向上させることができ、また黄変も抑制し得る。さらに、没食子酸プロピルを添加するか、ＳＩＳ系粘着剤基剤とロジンエステル系粘着付与樹脂とからなる粘着剤層を用いるか、および／または包材中の雰囲気から窒素置換等で実質的に酸素を除去することにより、これらの効果を向上させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の経皮吸収製剤における貼付剤は粘着剤により支持体上に粘着剤層を設けてなり、該粘着剤層は、必須成分であるフマル酸ケトチフェンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、並びに所望によるその他の添加剤を含有する。また使用時まで粘着剤層を保護する等の目的で、粘着剤層上にさらに剥離ライナーを設けることもできる。【００１３】
前記粘着剤としては、常温で感圧粘着性を示すものが使用され、例えばアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤およびシリコーン系粘着剤が挙げられる。これらのなかで、アクリル系粘着剤およびゴム系粘着剤が好ましい。特にゴム系粘着剤は、粘着付与樹脂やその他の添加剤を自由に選択できるため好ましい。【００１４】
前記ゴム系粘着剤としては、例えば天然ゴム（シス−１，４−イソプレン）、合成ゴム（トランス−１，４−イソプレン）、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、ポリイソブチレン、ポリブテン、ポリイソプレン等のゴム状弾性体を粘着剤基剤としてなるものが挙げられる。そしてこれらの粘着剤基剤に、ロジン、ロジン誘導体（水添物、不均化物、重合物、エステル化物等）等のロジン系樹脂、α−ピネン、β−ピネン等のテルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、脂肪族系、芳香族系、脂環族系および共重合系の石油系樹脂、アルキル−フェノール樹脂、キシレン樹脂等の粘着付与樹脂を添加してゴム系粘着剤とする。なかんずく、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を粘着剤基剤とし、そしてロジンエステル系樹脂を粘着付与樹脂として用いたゴム系粘着剤は、含量安定性および黄変抑制の観点から特に好ましい。この場合、ロジンエステル系粘着付与樹脂の添加量は、スチレン−イソプレン−スチレン系粘着剤基剤に基いて、２〜５０重量％が好ましい。【００１５】
前記粘着剤には、所要により、液状ポリブテン、液状ポリイソブチレン、鉱油等の軟化剤、酸化チタン、酸化亜鉛等の充填剤、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、没食子酸プロピル等の抗酸化剤等を添加できる。なかんずく、没食子酸プロピルの添加は、含量安定性および黄変抑制を高めるために特に有用である。没食子酸プロピルの添加量は０．０１〜１０重量％の範囲内であり、この範囲を超えると、粘着剤特性に悪影響を及ぼし、またこの範囲に達しないと、黄変抑制効果が低下する。【００１６】
本発明の経皮吸収製剤では、前記粘着剤層中に有効成分であるフマル酸ケトチフェンを含有する。含有量は通常０．１〜３０重量％、好ましくは０．３〜２０重量％である。含有量がこの範囲を超えると、フマル酸ケトチフェンの結晶が析出して粘着力が低下する場合があり、またこの範囲に達しないと、持続的に十分な薬効を得ることが困難となる。【００１７】
さらに本発明の経皮吸収製剤では、前記粘着剤層中にフマル酸ケトチフェンに加えて、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）を含有する。製剤中で塩形態にある有効成分を遊離させるために従来用いられている塩基性物質としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、アンモニア、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等、多数挙げられる。しかしながら、これらのうち、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸塩等は有機溶媒に溶解し難いため、溶剤系の粘着剤中での使用には不向きである。また、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムはアルコールに可溶であり溶剤系の粘着剤中に添加できるが、潮解性が高い上、空気中の二酸化炭素と容易に反応するため取り扱いが困難である。さらに、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等は、中和反応後にも酸素、熱、光等により黄変することがあり、製剤の黄変を促進する虞がある。【００１８】
これに対して、本発明で使用するＴｒｉｓは吸湿性の低い結晶性物質であり、光や熱に対して安定であることから取り扱いが容易である。そして特にフマル酸ケトチフェンと共に粘着剤層中に添加した場合には、フマル酸ケトチフェンの皮膚透過性を向上させ、かつ製剤の黄変を著しく抑制することができる。Ｔｒｉｓの添加量は、フマル酸ケトチフェンに基いて、通常２０〜１００重量％、好ましくは２５〜７０重量％である。添加量がこの範囲を超えると、皮膚刺激を引き起こす場合があり、またこの範囲に達しないと、良好な皮膚透過性が得られない。Ｔｒｉｓは、結晶または粉末状態のまま粘着剤中に添加できるが、結晶または粉末状態のＴｒｉｓを適当な有機溶媒に溶解または分散させ、得られた溶液または分散液を粘着剤中に添加することもできる。【００１９】
本発明の経皮吸収製剤では、フマル酸ケトチフェンの経皮吸収を促進するために、所望により前記粘着剤層中に経皮吸収促進剤を添加し得る。本発明では、経皮吸収促進剤は薬物の経皮吸収を促進するだけでなく皮膚透過も促進するので、皮膚透過促進剤とも呼ぶことがある。該経皮吸収促進剤としては、例えば脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、多価アルコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリド（グリセリンの脂肪酸エステル）、多価アルコール中鎖脂肪酸エステル、乳酸アルキルエステル、二塩基酸アルキルエステル、アシル化アミノ酸、ピロリドン類等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの経皮吸収促進剤は単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。【００２０】
前記脂肪族アルコールとしては、例えばオレイルアルコール、ラウリルアルコール等の炭素原子数１２ないし２２の飽和または不飽和の高級アルコールが好ましい。
前記脂肪酸としては、例えばリノール酸、オレイン酸、リノレン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびパルミチン酸が挙げられる。
前記脂肪酸エステルとしては、例えばミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピルおよびパルミシン酸イソプロピルが挙げられる。
前記多価アルコールアルキルエーテルとしては、例えばグリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビタン、ソルビトール、イソソバイド、メチルグルコシド、オリゴ糖、還元オリゴ糖等の多価アルコールのアルキルエーテルが挙げられる。多価アルコールアルキルエーテルのアルキル基部分の炭素原子数は６ないし２０であることが好ましい。
前記ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、アルキル基部分の炭素原子数が６ないし２０で、かつポリオキシエチレン鎖の繰返し単位（−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）の数が１ないし９個のものが好ましい。具体的には、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテルおよびポリオキシエチレンオレイルエーテルが挙げられる。
前記グリセリドとしては、炭素原子数６ないし１８の脂肪酸のグリセリンエステルが好ましい。グリセリドは、結合している脂肪酸の数によりモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドに分類されるが何れも使用可能であり、またこれらの混合物、例えばモノグリセリドとジグリセリドとの混合物であってもよい。グリセリドを形成する脂肪酸としては、例えばオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）およびオレイン酸が挙げられる。
その他の経皮吸収促進剤としては、乳酸、酒石酸、１，２，６−ヘキサントリオール、ベンジルアルコールおよびラノリンが挙げられる。【００２１】
なかんずく、ラウリルアルコール等の脂肪族高級アルコール、イソステアリン酸等の脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびこれらの２種以上の混合物が好ましい。経皮吸収促進剤は通常１〜５０重量％、好ましくは２〜４０重量％の量で使用される。【００２２】
前記支持体としては、粘着剤層中の薬剤を吸着せず、かつ支持体側から薬剤が放出されないものが好ましい。具体的には、例えば不織布、織布、フィルムまたはシート、多孔質体、発泡体、紙およびこれらを積層してなる複合体を挙げることができる。【００２３】
前記不織布の材料としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン系樹脂、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル系樹脂、レーヨン、ポリアミド、ポリエステルエーテル、ポリウレタン、ポリアクリル系樹脂、ポリビニルアルコール、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体およびスチレン−エチレン−プロピレン−スチレン共重合体が挙げられる。
前記織布の材料としては、例えばコットン、レーヨン、ポリアクリル系樹脂、ポリエステル系樹脂およびポリビニルアルコールが挙げられる。
前記フィルムまたはシートの材料としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン系樹脂、ポリメチルメタクリレート、ポリエチレンメタクリレート等のポリアクリル系樹脂、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル系樹脂、セロハン、ポリビニルアルコール、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル、フッ素樹脂、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリブタジエン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリアミドおよびポリスルホンが挙げられる。
前記紙としては、例えば含浸紙、コート紙、上質紙、クラフト紙、和紙、グラシン紙および合成紙が挙げられる。
前記複合体としては、前記不織布または織布に前記フィルムまたはシートを積層した複合体が挙げられる。【００２４】
本発明の経皮吸収製剤における貼付剤は、塗工法、ホットメルト法、カレンダー法等により前記粘着剤からなる粘着剤層を前記支持体上に設けることにより製造できる。【００２５】
前記塗工法では、例えばフマル酸ケトチフェン、Ｔｒｉｓおよび他の添加剤と粘着剤とを含有する有機溶液を支持体または剥離ライナーの上に塗工し、乾燥させて貼付剤を製造する。該有機溶液の溶媒としては、例えばトルエン、酢酸エチルおよびヘキサンが挙げられる。
前記ホットメルト法では、例えば粘着剤成分を窒素置換下で加熱攪拌して溶融した後、温度を下げてからフマル酸ケトチフェン、Ｔｒｉｓおよび他の添加剤を添加して均一に混合し、該混合物をホットメルトコーターにより剥離ライナー上に展延し、そして支持体を積層して貼付剤を製造する。
前記カレンダー法では、例えば粘着剤基剤を素練りした後、温度を下げてから粘着付与樹脂を添加してさらに混練りを行い、温度をさらに下げてから軟化剤を加えて混練りを行い、最後にフマル酸ケトチフェン、Ｔｒｉｓおよび他の添加剤を添加して混練りを行い、得られた混合物を剥離ライナー上に展延し、そして支持体を積層して貼付剤を製造する。
これらの製造方法での温度条件や混練時間等は、粘着剤の配合処方等により適宜変更できる。また粘着剤層の厚さは通常１０〜３００μｍである。【００２６】
前記塗工法において、フマル酸ケトチフェンを粘着剤に溶解し易くさせる必要がある場合には、所望により溶解補助剤を使用できる。具体的には、例えばクロタミトン、エタノール、尿素、プロピレングリコールの脂肪酸エステル、１−メントール、ハッカ油等が挙げられる。溶解補助剤は単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。また溶解補助剤は通常０〜４０重量％、好ましくは０〜２０重量％の量で使用される。【００２７】
前記ホットメルト法または前記カレンダー法では、通常は各種成分と粘着剤とを含む混合物を剥離ライナー上に展延するが、所望により該混合物を支持体上に展延し、剥離ライナーを被覆剤として積層することもできる。【００２８】
本発明で使用する吸湿性を有する包材としては、例えば吸湿性物質を含有した吸湿性包材や、非透湿性包材中に吸湿剤を収容した包材が挙げられるが、製剤の嵩張りや吸湿剤の誤飲等の問題があるので、吸湿性包材を用いることが好ましい。また、含量安定性および黄変抑制の観点から遮光性を、また包装作業の観点からヒートシール性を持つ包材がさらに好ましい。【００２９】
前記包材は、例えばアルミニウム等の金属箔に、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンビニルアセテート等からなる１種以上のヒートシール性樹脂層を積層したものが挙げられる。またアルミニウム箔や他の金属箔の外側に、ポリエステル、セロファン、紙等をさらに積層してもよい。【００３０】
本発明の経皮吸収製剤は前記貼付剤を前記吸湿性包材により包装してなるが、包装後の包材内部の雰囲気を実質的に酸素を含まないものとすることが好ましい。該雰囲気中からの酸素の除去は、例えば包材自身に脱酸素能を付与するか、酸素非透過性の包材中に脱酸素剤を収容するか、または包材内の雰囲気を窒素置換することにより行える。これにより、含量安定性および黄変抑制の効果がさらに向上する。【００３１】
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。以下、特に述べない限り、「％」は「質量％」を意味する。
【実施例１】
【００３２】
参考例１
表１に示す成分のうち、ＳＩＳ系粘着剤基剤：クインタック３５７０Ｃ（日本ゼオン株式会社製）、ロジンエステル系粘着付与樹脂：パインクリスタルＫＥ３１１（荒川化学工業株式会社製）およびパルミチン酸イソプロピルをトルエン中に溶解し、この溶液にフマル酸ケトチフェンおよびＴｒｉｓを添加して粘着剤を得た。この粘着剤をシリコン処理し
た７５μｍ厚ＰＥＴフィルム上に、乾燥後の厚さが４０μｍとなるように塗工し、１１０℃で３分間乾燥して粘着剤層を設けた。次いで、粘着剤層上に２５μｍ厚ＰＥＴフィルムを積層した。こうして得られた貼付剤を、吸湿性包材（トーヤルドライ（商品名）、東洋アルミニウム株式会社製）中に包装して、参考例１の経皮吸収製剤を得た。
【実施例２】
【００３３】
参考例２
包材内の雰囲気を窒素ガスで置換（置換率７０％以上）した以外は参考例１と同様にして、参考例２の経皮吸収製剤を得た。
【実施例３】
【００３４】
実施例１
粘着剤中にさらに没食子酸プロピル１０％溶液（メタノール／トルエン＝１／９）を添加した以外は参考例１と同様にして、本発明の経皮吸収製剤を得た。
【実施例４】
【００３５】
実施例２
包材内の雰囲気を窒素ガスで置換（置換率７０％以上）した以外は実施例１と同様にして、本発明の経皮吸収製剤を得た。
【００３６】
比較例１
塩基性物質として、Ｔｒｉｓに代えてモノエタノールアミンを使用し、抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を添加し、また吸湿性包材により包装しなかった以外は参考例１と同様にして、比較例の経皮吸収製剤を得た。
【００３７】
比較例２
粘着付与樹脂として、テルペン系粘着付与樹脂：ＹＳレジンＰＸ−１１５０Ｎ（ヤスハラケミカル株式会社製）を使用した以外は比較例１と同様にして、比較例の経皮吸収製剤を得た。【００３８】
比較例３
粘着付与樹脂として、脂環族石油系粘着付与樹脂：アルコンＰ−１００（荒川化学工業株式会社製）を使用した以外は比較例１と同様にして、比較例の経皮吸収製剤を得た。
【００３９】
比較例４
吸湿性包材中に包装しなかった以外は参考例１と同様にして、比較例の経皮吸収製剤を得た。
【００４０】
比較例５
吸湿性包材中に包装しなかった以外は実施例３と同様にして、比較例の経皮吸収製剤を得た。【００４１】
比較例６
塩基性物質として、Ｔｒｉｓに代えてモノエタノールアミンを使用し、抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエンを添加した以外は参考例２と同様にして、比較例の経皮吸収製剤を得た。
【表１】
0004924837.tif 000002
粘着付与樹脂１：パインクリスタルＫＥ３１１（荒川化学工業株式会社製）
粘着付与樹脂２：ＹＳレジンＰＸ−１１５０Ｎ（ヤスハラケミカル株式会社製）
粘着付与樹脂３：アルコンＰ−１００（荒川化学工業株式会社製）
【００４２】
参考例１〜２、実施例１〜２および比較例１〜６の各経皮吸収製剤について、４０℃および相対湿度７５％の条件下で６ヶ月経時した後の含量安定性および黄変抑制について評価した。
含量安定性は、液体クロマトグラフィーにより貼付剤中のフマル酸ケトチフェン濃度を測定し、製造直後の貼付剤中の濃度（初期値）に対する割合（％）として表わした。初期値に対して９５％以上のフマル酸ケトチフェンが残存しているものを「○」、９０％以上かつ９５％未満のものを「△」、そして９０％未満のものを「×」として評価した。
黄変抑制は、貼付剤の色相をカラーコンピューター（スガ試験機株式会社製）により測
定し、ΔＹＩ値（経時後のＹＩ値−製造直後のＹＩ値）として表わした。ΔＹＩ値が３０未満のものを「○」、そして３０以上であるものを「×」として評価した。
結果を表２に示す。
【表２】
0004924837.tif 000003
【００４３】
表２に示す結果から明らかなように、本発明の経皮吸収製剤では、経時による薬剤含量の低下および黄変が僅かであった。なかんずく、包材内の雰囲気を窒素置換した参考例２および没食子酸プロピルを添加した実施例１は、参考例１よりも含量安定性および黄変抑制の双方について優れており、窒素置換と没食子酸プロピルの添加を同時に行った実施例２は最も高い効果を示した。
それに対して比較例１〜３では、塩基性物質としてＴｒｉｓに代えてモノエタノールアミンを使用したため含量安定性が乏しく、これは異なる粘着付与樹脂を使用しても変わらなかった。しかしながら、テルペン系粘着付与樹脂を使用する比較例２および脂環系粘着付与樹脂を使用する比較例３と比較すると、ロジンエステル系粘着付与樹脂を使用する比較例１は含量安定性が優れていた。
また吸湿性包材を用いない比較例４では、黄変の抑制は十分であったが含量安定性に問題が有り、没食子酸プロピルをさらに添加した比較例５においても満足な結果は得られなかった。
さらに比較例６に示されるように、吸湿性包材により包装し、かつ包材内の雰囲気を窒素置換したとしても、塩基性物質としてＴｒｉｓを使用しないならば満足し得る含量安定性および黄変抑制は達成できなかった。