(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式ＩＩの化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
0005097539.tif 000331
［式中、
Ａは、ＮもしくはＣＲ１０であり；
Ｂは、ＮもしくはＣＲ１１であり；
Ｄは、ＮもしくはＣＨであり；
Ｇは、ＮＲ１３、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、（ＣＨＲ１３）ｎＲ１３、もしくはＲ１５であり；あるいはＲ１がＲ１０と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；その環は、独立にＲ１３、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｒ１４の１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、またはＣ３−８シクロアルキルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、およびＣ３−８シクロアルキルは、１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、またはＣ３−８シクロアルキルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、およびＣ３−８シクロアルキルは、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方は、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、または１〜３個のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルケニルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
各Ｒ１３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６であり、それらはそれぞれ、１〜３個のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６であり；
Ｒ１５は、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６は、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基（それらはそれぞれ、１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良く；
Ｒ１７は、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８は独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１９もしくはＲ２０であり；それらはそれぞれ、１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ１９は独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＯＲ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；
Ｒ２０は、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基で置換されていても良く；それらは１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分的もしくは完全不飽和の５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は、炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良く；
ｎは、１、２、３、４もしくは５であり；
ただし、（１）ＡがＮの場合、ＢはＮ以外であり、ＢがＮの場合、ＡはＮ以外であり；および（２）Ｒ１もしくはＲ２のうちのいずれかが置換もしくは未置換ＮＨ−フェニルである場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちＨであるのは４個以下である。］
【請求項２】
Ａが、Ｎであり；
Ｂが、ＣＨであり；
Ｄが、ＣＨであり；
Ｇが、ＮＨ、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１が、Ｈ、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＣＨ２Ｒ１３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルもしくはＣ１−１０アルコキシルであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、メトキシル、エトキシル、チオメチル、チオエチル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ−ＣＨ３またはアセチルであり；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、メトキシル、エトキシル、チオメチル、チオエチル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ−ＣＨ３またはアセチルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、または１〜３個のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９がＨであり；
各Ｒ１３が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６であり、それらはそれぞれ、１〜３個のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１４が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６であり；
Ｒ１５が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基（それらはそれぞれ、１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良く；
Ｒ１７が、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１９もしくはＲ２０であり；それらはそれぞれ、１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ１９が独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＯＲ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；
Ｒ２０が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基で置換されていても良く；それらは１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；および
各Ｒ２１が独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分的もしくは完全不飽和の５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は、炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＣＨであり；
ＢがＮであり；
ＤがＣＨであり；
Ｇが、ＮＨ、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１が、Ｈ、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＣＨ２Ｒ１３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルもしくはＣ１−１０アルコキシルであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、メトキシル、エトキシル、チオメチル、チオエチル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ−ＣＨ３またはアセチルであり；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、メトキシル、エトキシル、チオメチル、チオエチル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ−ＣＨ３またはアセチルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、または１〜３個のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９がＨであり；
各Ｒ１３が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６であり、それらはそれぞれ、１〜３個のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１４が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６であり；
Ｒ１５が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基（それらはそれぞれ、１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良く；
Ｒ１７が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１９もしくはＲ２０であり；それらはそれぞれ、１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ１９が独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＯＲ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；
Ｒ２０が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基で置換されていても良く；それらは１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；および
各Ｒ２１が独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分的もしくは完全不飽和の５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は、炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または１〜３個のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−３アルキルであり；
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシルもしくはＣ１−４−チオアルコキシルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシルもしくはＣ１−４−チオアルコキシルであり；
Ｒ８が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、または１〜３個のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−３アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＡがＮであり；
ＢがＣＨであり；
Ｄが、ＮもしくはＣＨであり；
Ｇが、ＮＨ、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１が、Ｈ、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＣＨ２Ｒ１３であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、メトキシル、エトキシル、チオメチル、チオエチル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ−ＣＨ３またはアセチルであり；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、メトキシル、エトキシル、チオメチル、チオエチル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ−ＣＨ３またはアセチルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方が、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３または１〜３個のＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８置換基で置換されていても良いＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−、Ｃ１−４−アルコキシルもしくはＣ１−４−チオアルコキシルであり；
Ｒ９がＨであり；
各Ｒ１３が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニル、ナフチルもしくはベンジルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜５個のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルもしくはナフチルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良く；
Ｒ１７が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８が独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アセチルもしくはＣ１−１０−アルコキシルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ２０が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルもしくはナフチルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；および
各Ｒ２１が独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和もしくは部分的もしくは完全不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；前記環系が、炭素原子で形成されており、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいてもよく；前記ヘテロ原子が、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれが、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年５月７日出願の米国暫定特許出願第６０／５６９１９３号（参照によって本明細書に組み込まれる。）の恩恵を主張するものである。
【０００２】
本発明は、医薬の分野に関するものであり、より具体的には血管新生および癌を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼは、標的タンパク質基質のリン酸化を触媒する酵素の大きいファミリーを表すものである。そのリン酸化は通常、ＡＴＰからタンパク質基質へのリン酸基の転移反応である。タンパク質基質にリン酸基が結合する一般的な位置には、例えばチロシン、セリンもしくはトレオニン残基などがある。例えば、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞タンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。タンパク質キナーゼファミリー中のキナーゼの例には、Ａｂ１、Ａｋｔ、オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０などがあるが、これらに限定されるものではない。多くの細胞プロセスにおいて活性があるため、タンパク質キナーゼは、重要な治療標的となってきた。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、非常に多様な細胞プロセスおよび細胞機能の調節および維持において中心的な役割を果たす。例えば、キナーゼ活性は、細胞の増殖、活性化および／または分化を調節するスイッチとして作用する。無制御もしくは過剰のキナーゼ活性が、良性および悪性の増殖障害ならびに免疫系の不適切な活性化（自己免疫障害）、同種移植拒絶反応および移植片対宿主疾患から生じる疾患などの多くの疾患状態で認められている。さらに、ＶＥＧＦ−２、Ｔｉｅ−２およびＬｃｋなどの内皮細胞特異的受容体ＰＴＫ類は血管新生プロセスに介在することから、制御されない血管形成が関与する癌および他の疾患の進行支持に関係している。
【０００５】
血管新生は、既存の血管系から新たな血管、特には毛細血管を形成するプロセスであり、胚形成、正常な生理的発育、修復および腫瘍増殖の非常に重要な要素である。血管新生は、小血管を相対的に大きい導管血管に再構築するものであり、それは成人組織における血管成長の生理的に重要な側面である。血管成長は、組織修復、創傷治癒、組織虚血からの回復および月経周期などの有用なプロセスにおいて必要である。
【０００６】
ある種の疾患および／または生理状態が、血管新生の調節および／または調節解除の結果として進行するか、またはそれに関連することが知られている。例えば、
網膜症（糖尿病性網膜症など）などの眼球新血管新生、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫および動脈硬化が、部分的に血管成長の調節および／または維持の喪失を原因としていることが認められている。新たな毛細血管が関節を浸潤し、軟骨を破壊するリウマチ様もしくはリウマチ性炎症疾患、特には関節炎（関節リウマチなど）などの炎症疾患は、血管新生に関連するものであった。さらに、慢性喘息、動脈性もしくは移植後アテローム性動脈硬化などの他の慢性炎症障害、子宮内膜症および腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍および液体腫瘍（白血病など）が、血管新生の調節および制御に関連していることが認められている。
【０００７】
主要な疾患における血管新生の関与が、血管新生阻害のための各種標的の確認および開発につながった。これらの標的は、血管新生プロセスまたは例えば血管新生信号による内皮細胞の活性化、分解酵素の合成および放出、内皮細胞移動、内皮細胞の増殖および毛細管の形成などの血管新生に至る一連の事象における各種受容体、酵素および他のタンパク質に関するものである。
【０００８】
血管新生に至る一連の事象で確認される一つの標的は、Ｔｉｅ受容体ファミリーである。Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２受容体は、単一膜貫通チロシンキナーゼ受容体（Ｔｉｅは、免疫グロブリンおよびＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼ受容体を表す。）。Ｔｉｅ−２は、血管の分岐、萌芽、再構築、成熟および安定などの血管新生プロセスに関与する内皮細胞特異的受容体チロシンキナーゼである。Ｔｉｅ−２は、作働薬リガンド（例えば、Ｔｉｅ−２に結合し、それのリン酸化および信号伝達を刺激するアンギオポイエチン−１（「Ａｎｇ１」））および文脈依存性の作働薬／拮抗薬リガンド（例えば、アンギオポイエチン−２（「Ａｎｇ２」））の両方が確認されている最初の哺乳動物受容体である。Ｔｉｅ−２およびそれのリガンドの発現のノックアウトおよびトランスジェニック操作は、Ｔｉｅ−２シグナル伝達の厳格な空間および時間的制御が、新たな血管形成の適切な発達において重要であることを示している。
【０００９】
生物モデルは、Ａｎｇ１リガンドによるＴｉｅ−２の刺激が、新た血管の分岐、萌芽および成長ならびに血管の完全性の維持および静止状態誘発において重要な内皮周囲支持細胞の召集および相互作用に直接関与していることを示唆している。Ｔｉｅ−２のＡｎｇ１刺激の不在もしくは血管退行の部位で高レベルで産生されるＡｎｇ２によるＴｉｅ−２自己リン酸化の阻害が、特に成長／生存刺激がない状態で、血管構造および基質接触の喪失を引き起こすことで、それが内皮細胞死を生じる可能性がある。
【００１０】
最近、Ｔｉｅ−２発現の上昇がヒトの関節炎状態の関節の血管滑膜パンヌスで認められており、それは不適切な新血管形成における役割と一致している。この所見は、Ｔｉｅ−２が関節リウマチの進行において何らかの役割を果たしていることを示唆している。構成的に活性化された形のＴｉｅ−２を産生する点変異が、ヒト静脈奇形障害に関連して確認されている。従ってＴｉｅ−２阻害薬は、そのような障害の治療、ならびに不適切な新血管形成の他の場合において有用であると考えられる。しかしながら、別のＴｉｅ−２結合リガンドとしてＡｎｇ３およびＡｎｇ４が最近認識されたことで、抗血管新生治療のアプローチとしてのＴｉｅ−２リガンド−受容体相互作用を標的とすることが、あまり好ましくないものとなっている。従って、Ｔｉｅ−２受容体キナーゼ阻アプローチが、選択戦略となってきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
胚発生および正常な成長時ならびに非常に多くの病的な異常および疾患の両方で、血管系およびそれの構成要素の成長および分化を調節する役割を担う別の血管新生因子として、細胞受容体とともに、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ；当初は「血管浸透性因子」、ＶＰＦと称された）がある（G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6,454-6 (1996)参照）。
【００１２】
ＶＥＧＦは、「血小板由来成長因子」（ＰＤＧＦ）に関係する二量体のジスルフィド連結された４６ｋＤａの糖タンパク質である。それは正常細胞系および腫瘍細胞系で産生され；内皮細胞特異的分裂誘発因子であり；イン・ビボ試験系（例：ウサギ角膜）で血管新生活性を示し；内皮細胞および単核球に関して走化性であり；毛細血管形成時に細胞外基質のタンパク質分解性変性で関与するプラスミノーゲン活性化因子を内皮細胞で誘発する。同等の生理活性を示すが、それを分泌する細胞型およびヘパリン結合能力において異なるＶＥＧＦの多くのイソ型が知られている。さらに、「胎盤成長因子」（ＰｌＧＦ）およびＶＥＧＦ−ＣなどのＶＥＧＦファミリーの他の構成員がある。
【００１３】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、膜横断受容体チロシンキナーゼでもある。それは、７つの免疫グロブリン様領域を有する細胞外領域および細胞内チロシンキナーゼ領域を特徴とする。各種ＶＥＧＦ受容体が公知であり、例えばＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１とも称される）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとも称される）およびＶＥＧＦＲ−３がある。
【００１４】
非常に多くのヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌は、高レベルでＶＥＧＦおよびそれの受容体を発現する。それにより、腫瘍細胞が放出するＶＥＧＦがパラクリン的に毛細血管の成長および腫瘍内皮の増殖を刺激し、血液供給向上によって腫瘍成長を加速させると考えられるようになった。ＶＥＧＦ発現の増加によって、神経膠腫患者における脳浮腫の発生が説明できた。イン・ビボでの腫瘍血管新生因子としてのＶＥＧＦの役割を示す直接の証拠が、ＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ活性が阻害された試験で示されている。これは、抗ＶＥＧＦ抗体を用いて、信号伝達を阻害する優性−陰性ＶＥＧＦＲ−２突然変異体を用いて、そしてアンチセンスＶＥＧＦＲＮＡ技術を用いて達成された。いずれの手法によっても、腫瘍血管新生阻害の結果として、イン・ビボでの神経膠腫細胞系その他の腫瘍細胞系の成長に低下が生じた。
【００１５】
ＶＥＧＦは、血管過浸透性および浮腫形成に寄与することが知られている主要な血管由来成長因子であるという点で独特のものである。実際、多くの他の成長因子の発現または投与に関連する血管過浸透性および浮腫には、ＶＥＧＦ産生が介在しているように思われる。
【００１６】
炎症サイトカイン類が、ＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素によって多くの組織でＶＥＧＦの顕著な上昇が生じることから、梗塞、閉塞、虚血、貧血または循環障害が関与する状況によってＶＥＧＦ／ＶＰＦ介在応答が誘発されるのが普通である。多くの場合漏出性出血を伴う血管過浸透性、関連する浮腫、経内皮交換の変化および巨大分子溢出によって、過剰基質沈着、異常間質増殖、線維症などが生じ得る。従って、ＶＥＧＦ介在過浸透性は、これらの病因的特徴を有する障害に大きく寄与し得る。従って、ＶＥＧＦ受容体活性を介した血管新生の調節が、重要な治療標的となってきた。
【００１７】
血管新生は、直径約１〜２ｍｍを越えて成長する腫瘍の絶対必要条件と考えられている。その大きさまでは、酸素および養分は拡散によって腫瘍細胞に提供され得る。従って、起源および原因とは無関係に全ての腫瘍が、ある一定の大きさに達した後には、成長するには血管新生に依存することになる。
【００１８】
３種類の主要な機序が、腫瘍に対する血管新生阻害薬の活性において重要な役割を果たし、それは１）細胞死と増殖との間で得られる均衡によって正味の腫瘍成長がなくなる、血管、特に毛細血管の血管性休止腫瘍への成長の阻害；２）腫瘍から出入りする血流が存在しないことによる、腫瘍細胞の移動防止；および３）内皮細胞増殖の阻害による、正常には血管を裏張りする内皮細胞によって周囲組織に対して行われるパラクリン成長刺激効果の阻害である（R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114 (2001)参照）。
【００１９】
この文脈での血管成長の阻害は、前臨床動物モデルでも有用な効果を示している。例えば、血管内皮成長因子もしくはそれの受容体の遮断による血管新生の阻害により、腫瘍成長の阻害および網膜症が生じている。さらに、関節リウマチでの病的パンヌス組織の発達に血管新生が関与しており、血管新生の阻害薬によって遮断されるものと考えられる。
【００２０】
血管成長を刺激する能力は、心筋梗塞、冠動脈疾患、末梢血管疾患および卒中などの虚血誘発の病気の治療において有用である可能性がある。虚血組織での新たな血管の萌芽および／または小血管の拡張が、虚血性組織死を防止し、組織修復を誘発する。従って、このプロセスで確認されているある種の経路を阻害することによる血管新生の調節は、処置しなければ無秩序な血管新生を生じることが知られている、網膜症などの眼球新血管形成、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、アテローム性動脈硬化、炎症性疾患、関節リウマチ、慢性喘息などの慢性炎症性障害、動脈性もしくは移植後動脈硬化、子宮内膜症および白血病などの腫瘍性疾患等の疾患を治療する上で有用であると考えられる。マラリアおよび関連するウィルス疾患の治療にも、ＨＧＦおよびｃＭｅｔが介在し得る。
【００２１】
ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＫ−１（胎児肝臓キナーゼ−１）およびｃ−Ｍｅｔなどの他の受容体チロシンキナーゼも、血管新生において役割を果たすことが提案されている。Ｃ−ｍｅｔは、天然型で、１９０ｋＤａヘテロダイマー（ジスルフィド連結の５０ｋＤａα−鎖および１４５ｋＤａβ−鎖）膜貫通チロシンキナーゼタンパク質（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 6379-6383 (1987)）を含むユニークな受容体チロシンキナーゼである。Ｃ−Ｍｅｔは主として表皮細胞で発現され、ｃ−Ｍｅｔを刺激すると、分散、血管新生、増殖および転移を生じる（Cytokine and Growth Factor Reviews, 13: 41-59 (2002)参照。）。ｃ−Ｍｅｔのリガンドは、肝細胞成長因子である（分散因子、ＨＧＦおよびＳＦとも称される。）。ＨＧＦは、中胚葉起源の細胞によって分泌されるヘテロダイマータンパク質である（Nature, 327: 239-242 (1987)；J. Cell Biol., 111: 2097-2108 (1990)）。
【００２２】
ｃ−ｍｅｔとの相互作用を介して、ＨＧＦについて各種生理活性が報告されている（Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993)）。ＨＧＦ／ＳＦの生物学的効果は、一部には標的細胞によって決まり得るものである。ＨＧＦは、有糸分裂誘発、細胞運動性の刺激および基質浸潤の促進などの表皮細胞における多様な生理活性を誘発する（Biochem. Biophys. Res. Comm., 122: 1450-1459 (1984); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88: 415-419 (1991)）。それは、癌細胞の運動性および浸潤性を刺激し、前者は転移に必要な細胞の移動において示唆されている。ＨＧＦは、「分散因子」としても働き得るものであり、その活性は表皮細胞および血管内皮細胞の分離を促進するものである（Nature, 327: 239-242 (1987); J. Cell Biol., 111: 2097-2108 (1990); EMBO J., 10: 2867-2878 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 649-653 (1993)）。従ってＨＧＦは、腫瘍浸潤において重要であると考えられている（Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)）。
【００２３】
ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔは、非常に多様な固形腫瘍で異常に高いレベルで発現される。多くの他のものに加えて、肝臓、乳房、膵臓、肺、腎臓、膀胱、卵巣、脳、前立腺、胆嚢および骨髄腫の腫瘍において、高レベルのＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔが認められている。転移におけるＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔの役割について、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔでトランスフォームした細胞系を用いてマウスで研究されている（J. Mol. Med., 74: 505- 513 (1996)）。ｃ−Ｍｅｔ発癌遺伝子の過剰発現も、濾胞上皮由来の甲状腺腫瘍の発症および進行において役割を果たすことが示唆されている（Oncogene, 7: 2549-2553 (1992)）。ＨＧＦは、モルフォゲン（Development, 110: 1271-1284 (1990)；Cell, 66:697-711 (1991)）および強力な血管新生因子（J. Cell Biol., 119: 629-641 (1992)）である。
【００２４】
血管新生阻害と腫瘍進行の抑制もしくは退行との間の関係についての最近の研究は、特に単一の阻害薬の効果と比較して複数の血管新生阻害薬の使用が、癌治療において非常に有望であることを示している（Nature, 390: 404-407 (1997)）。血管新生は、ＨＧＦ、ならびに血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）および塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）によって刺激することができる。
【００２５】
高血圧、心筋梗塞および関節リウマチなどの非腫瘍状況においても、高レベルのＨＧＣＦおよびｃ−Ｍｅｔが認められている。肝不全患者の血漿（Gohda et al., supra）および実験的に誘発された肝臓損傷を有する動物の血漿（Hepatol., 13: 734-750 (1991)）もしくは血清（J. Biochem. 109: 8-13 (1991)）において、ＨＧＦレベルが上昇することが認められている。ＨＧＦは、メラニン細胞、尿細管細胞、ケラチン生成細胞、ある種の内皮細胞および上皮起源の細胞などのある種の細胞における分裂促進因子であることも示されている（Biochem. Biophys. Res. Commun., 176: 45-51 (1991)；Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831- 838 (1991)；Biochem., 30: 9768-9780 (1991)；Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 415-419 (1991)）。ＣＮＳ損傷に対するミクログリア反応において、ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔプロトオンコジーンの両方が役割を果たすことが推定されている（Oncogene, 8: 219-222 (1993)）。
【００２６】
そのような疾患もしくは病的状態の悪化もしくは促進におけるＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔの役割を考慮すると、ＨＧＦおよびそれの受容体の１以上の生理効果を実質的に低下もしくは阻害する手段を有することは有用であると考えられる。従って、ＨＧＦの効果を低下させる化合物は、有用な化合物であると考えられる。
【００２７】
非受容体チロシンキナーゼは、細胞外活性および膜貫通配列を持たない細胞酵素の総称である。確認されている非受容体チロシンキナーゼの例には、１１種類のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）を含む２４種類を超える個々のキナーゼなどがある。Ｓｒｃは、Ｓｒｃ、ＴＥＳ、ＦＹＮ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、ｂｌｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む最大のファミリーであると考えられている。Ｓｒｃサブファミリーは、発癌および免疫応答に関連している。ボーレンの報告（Bohlen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993)；参照によってその全開示内容が本明細書に組み込まれるものとする。）を参照する。これらのキナーゼ類は、癌、乾癬および他の過剰増殖性障害もしくは過免疫応答などの多くの病的状態における細胞信号伝達経路に関与していることも認められている。従って、非受容体キナーゼ類の活性を阻害することもやはり有用であると考えられる。
【００２８】
多くの種類の化合物が、キナーゼ活性を全般にまたは特異的に阻害するものとして提案されている。例えば、キリン（Kirin）の公開ＷＯ０３／０００６６０には置換フェニル化合物が記載されており；米国特許第６１４３７６４号には、置換キノリン類が記載されており；ＷＯ０２／３２８７２には、置換キノリン類が記載されており；ＷＯ００／４７２１２には、置換キナゾリン誘導体が記載されている。しかしながら、生理的効力が改善され、キナーゼ関連の病的状態および／または疾患状態の治療を促進するキナーゼ阻害薬化合物の薬物動態的および薬力学的プロファイルを向上させることが常に必要とされている。さらに、癌、関節リウマチおよび活発な血管新生が望ましくない他の状態などの血管新生に関連する疾患状態を治療する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明は、キナーゼ活性に関係する病的状態および／または疾患状態の治療、特には癌および関節リウマチなどの活発な血管新生および関連疾患の治療において有用な新たな種類の化合物を提供する。本発明の１実施形態では、製薬上許容される塩を含む化合物は、下記式Ｉによって定義される。
【００３０】
【化５】
0005097539.tif 000002
式中Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ１−５およびＲ１−４は本明細書で定義の通りである。
【００３１】
別の実施形態において本発明は、上記の式Ｉと構造的に類似した式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の製造方法、ならびにそのような方法で有用な中間体を提供する。
【００３３】
本発明によって提供される化合物は、キナーゼ調節剤活性、特にはＴｉｅ−２、Ｌｃｋ、ＫＤＲ、ｃ−Ｍｅｔなどの阻害活性（これらに限定されるものではない。）および／またはオーロラキナーゼ阻害活性を有する。
【００３４】
そのために本発明はさらに、前述のものなどの血管新生が介在する疾患状態の治療的、予防的、急性もしくは慢性処置のための医薬品の調製および製造でのこれらの化合物およびそれらの製薬上許容される塩の使用をも提供する。これらの化合物は、抗癌薬の製造においても有用である。より詳細には、これらの化合物は、Ｔｉｅ−２、Ｌｃｋ、ＫＤＲ、ｃ−Ｍｅｔおよび／またはオーロラキナーゼ活性の阻害によって障害を軽減もしくは予防する医薬品の製造において有用である。例えば、１実施形態において本発明は、少なくとも１種類の製薬上許容される担体、補助剤もしくは希釈剤と組み合わせて治療上有効量の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
さらに本発明は、そのような障害に冒された被験者またはそれに冒されやすい被験者における血管新生関連障害を治療する方法であって、その被験者に対して治療上有効量の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明の１実施形態において、癌および炎症などの血管新生関連障害を治療する上で有用な化合物は、下記式Ｉによって定義され、それの製薬上許容される塩もある。
【００３７】
【化１】
0005097539.tif 000003
式中、
Ａは、ＮもしくはＣＲ１０であり；
Ｂは、ＮもしくはＣＲ１１であり；
Ｄは、ＮもしくはＣＲ１２であり；
Ｅは、ＮもしくはＣＨであり；
Ｇは、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＲ１３Ｒ１３もしくはＣＲ１３Ｒ１４であり；
Ｈ１は、ＮもしくはＣＲ５であり；
Ｈ２は、ＮもしくはＣＲ６であり；
Ｈ３は、ＮもしくはＣＲ７であり；
Ｈ４は、ＮもしくはＣＲ８であり；
Ｈ５は、ＮもしくはＣＲ９であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、（ＣＨＲ１３）ｎＲ１３、もしくはＲ１５であり；あるいはＲ１がＲ１０と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；その環は、独立にＲ１３、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４もしくはＮＲ１４Ｒ１４の１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４もしくはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ２がＲ１１と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立にＲ１３、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４もしくはＮＲ１４Ｒ１４の１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く、あるいはＲ３もしくはＲ４のいずれかが独立に、Ｒ１２と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ５がＲ６と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４であり；
各Ｒ１３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６であり、それらはそれぞれ、１以上のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６であり；あるいはＲ１４がＲ１３と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のオキソ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ１７もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５は、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６は、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基（それらはそれぞれ、１以上のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良く；
Ｒ１７は、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８は独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１９もしくはＲ２０であり；それらはそれぞれ、１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ１９は独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＯＲ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；
Ｒ２０は、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分的もしくは完全不飽和の５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は、炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良く；
ｎは、０、１、２、３、４もしくは５であり；
ただし、（１）ＡがＮの場合、ＢはＮ以外であり、ＢがＮの場合、ＡはＮ以外であり；（２）Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４およびＨ５のうちＮであるのは１個以下であり；（３）Ｒ１もしくはＲ２のうちのいずれが、置換もしくは未置換ＮＨ−フェニルである場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちＨであるのは４個以下であり；および（４）Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ６およびＲ８のうちのいずれも独立にＮＯ２であることはない。
【００３８】
従って、本発明の上記の実施形態は、ＡおよびＢの両方がそれぞれＮであるトリアジンＤ−環化合物を包含しない。本発明のトリアジンＤ−環化合物（式ＩＩＩ）については、下記で別の実施形態において説明する。さらに上記実施形態は、Ｒ１もしくはＲ２のいずれかがアミン連結アニリンであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の５つ全てがそれぞれＨである化合物は含まない。最後に、上記実施形態は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ６およびＲ８のうちのいずれかが独立にＮＯ２である化合物は含まない。
【００３９】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＡとしてのＮおよびＢとしてのＣＲ１１を含む。
【００４０】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＢとしてのＮおよびＡとしてのＣＲ１０を含む。
【００４１】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＡとしてのＣＲ１０およびＢとしてのＣＲ１１を含む。
【００４２】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＤとしてのＮを含む。
【００４３】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＤとしてのＣＲ１２を含む。
【００４４】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＥとしてのＣＨを含む。
【００４５】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＤとしてのＣＲ１２およびＥとしてのＮを含む。
【００４６】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＤとしてのＣＲ１２、ＥとしてのＮおよびＲ２としてのＨ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルもしくはＣ１−１０アルコキシルを含む。
【００４７】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＧとしてのＮＲ１３、Ｏ、ＣＨＲ１３、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳＯ２を含む。
【００４８】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＧとしてのＮＲ１３、Ｏ、ＣＨＲ１３、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）もしくはＳＯ２およびＲ２としてのＨ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルもしくはＣ１−１０アルコキシルを含む。
【００４９】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＧとしてのＮＲ１３を含む。
【００５０】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＧとしてのＯを含む。
【００５１】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＧとしてのＣＨＲ１３を含む。
【００５２】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＧとしてのＳを含む。
【００５３】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＧとしてのＣ（Ｏ）を含む。
【００５４】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＧとしてのＳ（Ｏ）を含む。
【００５５】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＧとしてのＳＯ２を含む。
【００５６】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９のそれぞれとしてのＨおよびＤとしてのＣＨもしくはＣＲ１２を含む。
【００５７】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９のそれぞれとしてのＨならびにＤおよびＨとしてのＣＨもしくはＣＲ１２、Ｒ２としてのハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルもしくはＣ１−１０アルコキシルを含む。
【００５８】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９のそれぞれとしてのＨを含む。
【００５９】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、ＤとしてのＣＨもしくはＣＲ１２を含む。
【００６０】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｈ１としてのＮもしくはＣＲ５を含む。
【００６１】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｈ２としてのＮもしくはＣＲ６を含む。
【００６２】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｈ３としてのＮもしくはＣＲ７を含む。
【００６３】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｈ４としてのＮもしくはＣＲ８を含む。
【００６４】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｈ５としてのＮもしくはＣＲ９を含む。
【００６５】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｈ１としてのＮもしくはＣＲ５、Ｈ２としてのＮもしくはＣＲ６、Ｈ３としてのＣＲ７、Ｈ４としてのＮもしくはＣＲ８、Ｈ５としてのＮもしくはＣＲ９を含む。
【００６６】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｈ１としてのＮもしくはＣＲ５、Ｈ２としてのＮもしくはＣＲ６、Ｈ３としてのＮもしくはＣＲ７、Ｈ４としてのＣＲ８およびＮもしくはＨ５としてのＣＲ９を含む。
【００６７】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｈ１としてのＣＲ５、Ｈ２としてのＣＲ６、Ｈ３としてのＣＲ７、Ｈ４としてのＣＲ８およびＨ５としてのＣＲ９を含む。
【００６８】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｈ１としてのＣＲ５、Ｈ２としてのＣＲ６、Ｈ３としてのＣＲ７、Ｈ４としてのＣＲ８およびＨ５としてのＣＲ９を含み、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７、ＣＲ８およびＣＲ９はそれぞれ独立に、水素（Ｈ）以外である。
【００６９】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１としてのＲ１５を含む。
【００７０】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくは（ＣＨＲ１３）ｎＲ１３を含む。
【００７１】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１としてのＨ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくはＣＨ２Ｒ１３を含む。
【００７２】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１としてのＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシル、Ｃ１−１０アルキル−アミノ−、アリール−アミノ−、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール−アミノ−、アリール−アルキル−アミノ−、複素環−アルキル−アミノ−およびヘテロアリール−アルキル−アミノ−を含む。、
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１がＲ１０と一緒になってＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており、該環が独立に１〜３個のＲ１３、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｒ１４置換基で置換されていても良いものを含む。
【００７３】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル［前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは１以上のＲ１３置換基で置換されていても良い。］を含む。
【００７４】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニルもしくはＣ１−１０アルキニル［前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニルおよびＣ１−１０アルキニルは１以上のＲ１３置換基で置換されていても良い。］を含む。
【００７５】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２としてのＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシル、Ｃ１−１０アルキル−アミノ−、アリール−アミノ−、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール−アミノ−、アリール−アルキル−アミノ−、複素環−アルキル−アミノ−およびヘテロアリール−アルキル−アミノ−を含む。
【００７６】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２としてのＨを含む。
【００７７】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２がＲ１１と一緒になってＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環が、独立に１〜３個の置換基Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４もしくはＮＲ１４Ｒ１４で置換されていても良いものを含む。
【００７８】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、各Ｒ３としてＨ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル［前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良い。］を含む。
【００７９】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニルもしくはＣ１−１０アルキニル［前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニルおよびＣ１−１０アルキニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良い。］を含む。
【００８０】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３としてのＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシル、Ｃ１−１０アルキル−アミノ−、アリール−アミノ−、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール−アミノ−、アリール−アルキル−アミノ−、複素環−アルキル−アミノ−およびヘテロアリール−アルキル−アミノ−を含む。
【００８１】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３としてのＨを含む。
【００８２】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ３がＲ１２と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環が、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良いものを含む。
【００８３】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、各Ｒ４としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル［前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良い。］を含む。
【００８４】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ４としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニルもしくはＣ１−１０アルキニル［前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニルおよびＣ１−１０アルキニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良い。］を含む。
【００８５】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ４としてのＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシル、Ｃ１−１０アルキル−アミノ−、アリール−アミノ−、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール−アミノ−、アリール−アルキル−アミノ−、複素環−アルキル−アミノ−およびヘテロアリール−アルキル−アミノ−を含む。
【００８６】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ４としてのＨを含む。
【００８７】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ４がＲ１２と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成し；該環が、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良いものを含む。
【００８８】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ５としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４もしくはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル［前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良い。］を含む。
【００８９】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ５としてのＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、ベンジルもしくはフェニルを含む。
【００９０】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ６としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル［前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良い。］を含む。
【００９１】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ６としてのＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、ベンジルもしくはフェニルを含む。
【００９２】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ５がＲ６と一緒になってＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環が、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良いものを含む。
【００９３】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ７としてのＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルまたは１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルケニルを含む。
【００９４】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ７としてのＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３またはＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３で置換されたＣ１−１０アルキルを含む。
【００９５】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ７としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルを含む。
【００９６】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ７としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−もしくはＣ１−１０−アルコキシルを含む。
【００９７】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ８としてのＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルまたは１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルケニルを含む。
【００９８】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ８としてのＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３またはＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３で置換されたＣ１−１０アルキルを含む。
【００９９】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ８としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルを含む。
【０１００】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ８としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−もしくはＣ１−１０−アルコキシルを含む。
【０１０１】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ９としてのＨ、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４を含む。
【０１０２】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ９としてのＨ、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＣ（Ｏ）Ｒ１３を含む。
【０１０３】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ９としてのＨを含む。
【０１０４】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０としてのＨ、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４を含む。
【０１０５】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１０としてのＨを含む。
【０１０６】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１１としてのＨ、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４を含む。
【０１０７】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１１としてのＨを含む。
【０１０８】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１２としてのＨ、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４を含む。
【０１０９】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１２としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４または１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良いＲ１６を含む。
【０１１０】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１２としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、もしくはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピロリル、ピラニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル［これらはそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良い。］を含む。
【０１１１】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１２としてのＨ、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＣ（Ｏ）Ｒ１３を含む。
【０１１２】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１３としてのＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６［それらはそれぞれ、１以上のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良い。］を含む。
【０１１３】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１３としてのＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニル、ナフチルもしくはベンジル［これらはそれぞれ、独立に１〜３個のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良い。］を含む。
【０１１４】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１４としてのＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６を含む。
【０１１５】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、Ｒ１４がＲ１３と一緒になってＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環が、独立に１〜３個のオキソ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ１７もしくはＲ１８置換基で、置換されていても良いものを含む。
【０１１６】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１５としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８を含む。
【０１１７】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１６としての飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式または７〜１４員三環式環系［該環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式系の場合は１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでもよい炭素原子から形成され；該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基で置換されていても良く；それらはそれぞれ、１以上のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。］のを含む。
【０１１８】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１６としてのフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルもしくはナフチル［それらはそれぞれ、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。］を含む。
【０１１９】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１７としてのハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０を含む。
【０１２０】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１８としてのＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１９もしくはＲ２０［それらはそれぞれ、１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良い。］を含む。
【０１２１】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１８としてのＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アセチルもしくはＣ１−１０−アルコキシル［それらはそれぞれ、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良い。］を含む。
【０１２２】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ１９としてのＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＯＲ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ２１を含む。
【０１２３】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０としての飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系［該環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良い。］を含む。
【０１２４】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２０としてのフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルもしくはナフチル［それらはそれぞれ、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良い。］を含む。
【０１２５】
別の実施形態において式Ｉの化合物は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせて、Ｒ２１としてのＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分的もしくは完全不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系［前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良い。］を含む。
【０１２６】
本発明のさらに別の実施形態では、血管新生および癌の治療に有用な化合物は、下記式ＩＩで定義され、それの製薬上許容される塩も含まれる。
【０１２７】
【化４】
0005097539.tif 000004
式中、
Ａは、ＮもしくはＣＲ１０であり；
Ｂは、ＮもしくはＣＲ１１であり；
Ｄは、ＮもしくはＣＲ１２であり；
Ｇは、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＲ１３Ｒ１３もしくはＣＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、（ＣＨＲ１３）ｎＲ１３、もしくはＲ１５であり；あるいはＲ１がＲ１０と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；その環は、独立にＲ１３、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｒ１４の１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ２がＲ１１と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立にＲ１３、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４もしくはＮＲ１４Ｒ１４の１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く、あるいはＲ３もしくはＲ４のいずれかが独立に、Ｒ１２と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ５がＲ６と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方は、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルまたは１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルケニルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４であり；
各Ｒ１３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６であり、それらはそれぞれ、１以上のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６であり；
Ｒ１５は、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６は、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基（それらはそれぞれ、１以上のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良く；
Ｒ１７は、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８は独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１９もしくはＲ２０であり；それらはそれぞれ、１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ１９は独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＯＲ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；
Ｒ２０は、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基で置換されていても良く；それらは１以上のＲ２１置換基で置換されていても良く；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分的もしくは完全不飽和の５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は、炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良く；
ｎは、０、１、２、３、４もしくは５であり；
ただし、（１）ＡがＮの場合、ＢはＮ以外であり、ＢがＮの場合、ＡはＮ以外であり；（２）Ｒ１もしくはＲ２のうちのいずれかが置換もしくは未置換ＮＨ−フェニルである場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちＨであるのは４個以下であり；（３）Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ６およびＲ８のうちのいずれも独立にＮＯ２であることはない。
【０１２８】
別の実施形態において本発明は、
Ａが、Ｎであり；
Ｂが、ＣＲ１１であり；
Ｄが、ＣＲ１２であり；
Ｇが、ＮＲ１３、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１が、Ｈ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくはＣＨ２Ｒ１３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルもしくはＣ１−１０アルコキシルであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く、あるいはＲ３もしくはＲ４のいずれかが独立に、Ｒ１２と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ５がＲ６と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４または１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９がＨであり；
Ｒ１１がＨであり；
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４または１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良いＲ１６であり；
各Ｒ１３が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６であり、それらはそれぞれ、１以上のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１４が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６であり；
Ｒ１５が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基（それらはそれぞれ、１以上のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良く；
Ｒ１７が、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１９もしくはＲ２０であり；それらはそれぞれ、１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ１９が独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＯＲ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；
Ｒ２０が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基で置換されていても良く；それらは１以上のＲ２１置換基で置換されていても良く；
各Ｒ２１が独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分的もしくは完全不飽和の５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は、炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良く；
ｎが、０、１、２もしくは３である式ＩＩの化合物を含む。
【０１２９】
別の実施形態において本発明は、
ＡがＣＲ１０であり；
ＢがＮであり；
ＤがＣＲ１２であり；
Ｇが、ＮＲ１３、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１が、Ｈ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくはＣＨ２Ｒ１３であり；あるいはＲ１がＲ１０と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており：該環が、独立に１〜３個のＲ１３、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＮＲ１３Ｒ１４置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキルもしくはＣ１−１０アルコキシルであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く、あるいはＲ３もしくはＲ４のいずれかが独立に、Ｒ１２と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ５がＲ６と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４または１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９がＨであり；
Ｒ１１がＨであり；
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４または１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良いＲ１６であり；
各Ｒ１３が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６であり、それらはそれぞれ、１以上のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１４が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６であり；
Ｒ１５が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ２０、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基（それらはそれぞれ、１以上のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良い。）で置換されていても良く；
Ｒ１７が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１９もしくはＲ２０であり；それらはそれぞれ、１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ１９が独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＯＲ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ２１であり；
Ｒ２０が、飽和もしくは不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され；各環の０、１、２もしくは３個の原子は、独立に１〜３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニル置換基で置換されていても良く；それらは１以上のＲ２１置換基で置換されていても良く；
各Ｒ２１が独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分的もしくは完全不飽和の５〜８員単環式、６〜１２員二環式、もしくは７〜１４員三環式環系であり；該環系は、炭素原子で形成されており、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良く；該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良く；
ｎが、０、１、２もしくは３である式ＩＩの化合物を含む。
【０１３０】
別の実施形態において本発明は、
Ｒ７が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルまたは１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルケニルであり；
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルである式ＩＩの化合物を含む。
【０１３１】
別の実施形態において本発明は、
Ｒ７が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ８が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルまたは１以上のＲ１５もしくはＲ１６置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルケニルである式ＩＩの化合物を含む。
【０１３２】
別の実施形態において本発明は、
ＡがＮであり；
ＢがＣＲ１１であり；
Ｄが、ＮもしくはＣＲ１２であり；
Ｇが、ＮＲ１３、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１が、Ｈ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくはＣＨ２Ｒ１３であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ５がＲ６と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方が、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３または１以上のＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｓ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９がＨであり；
Ｒ１１がＨであり；
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、もしくはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピロリル、ピラニル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されており；
各Ｒ１３が独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニル、ナフチルもしくはベンジルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜５個のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルもしくはナフチルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良く；
Ｒ１７が、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８が独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アセチルもしくはＣ１−１０−アルコキシルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ２０が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルもしくはナフチルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
各Ｒ２１が独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和もしくは部分的もしくは完全不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；前記環系が、炭素原子で形成されており、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいてもよく；前記ヘテロ原子が、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれが、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良く；
ｎが０、１、２もしくは３である式ＩＩの化合物を含む。
【０１３３】
当業者には明らかなように、式Ｉの化合物に関する上記の各種要素についての実施形態は、適切である場合には、式ＩＩの化合物にも当てはまる。
【０１３４】
別の実施形態において本発明は、下記式ＩＩＩの化合物およびそれの製薬上許容される塩を含む。
【０１３５】
【化５】
0005097539.tif 000005
式中、
Ｄは、ＮもしくはＣＲ１２であり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくは（ＣＨＲ１３）ｍであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくは（ＣＨＲ１３）ｎＲ１３であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く、あるいはＲ３もしくはＲ４のいずれかが独立に、Ｒ１２と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはＣ４−８シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ４−８シクロアルケニルは、独立に１以上のＲ１３置換基で置換されていても良く；あるいはＲ５がＲ６と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環は、独立に１〜３個のＲ１３置換基で置換されていても良く；
Ｒ７およびＲ８のうちの一方は、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３または１以上のＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｓ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８置換基で置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８のうちの他方が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルもしくはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；
Ｒ９およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１３、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３もしくはＣ（Ｏ）Ｒ１３であり；
各Ｒ１３は独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、Ｒ１５もしくはＲ１６であり；それらはそれぞれ、１〜５個のＲ１５、Ｒ１６もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８もしくはＲ１６であり；あるいはＲ１４がＲ１３と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分的もしくは完全不飽和５もしくは６員環を形成しており；該環が、独立に１〜３個のオキソ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ１７もしくはＲ１８置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５は、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＣＯＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１６）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８であり；
Ｒ１６は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルもしくはナフチルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ１７、Ｒ１８もしくはＲ２０置換基で置換されていても良く；
Ｒ１７は、ハロ、ハロアルキル、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ１８、ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ２０、ＣＯＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ１８）、ＮＲ１８（ＣＯＯＲ２０）、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ２０、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１８もしくはＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ２０であり；
各Ｒ１８は独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アセチルもしくはＣ１−１０−アルコキシルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ２０は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピラニルもしくはナフチルであり；それらがそれぞれ、独立に１〜３個のＲ２１置換基で置換されていても良く；
各Ｒ２１は独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、アセチル、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和もしくは部分的もしくは完全不飽和５〜８員単環式、６〜１２員二環式もしくは７〜１４員三環式環系であり；前記環系が、炭素原子で形成されており、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子もしくは三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいてもよく；前記ヘテロ原子が、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれが、独立に１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルもしくはフェニル置換基で置換されていても良く；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
ただし、（１）Ｒ１もしくはＲ２のいずれかが置換もしくは未置換ＮＨ−フェニルである場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちでＨであるものは４個以下であり；および（２）Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ６およびＲ８のいずれも独立にＮＯ２であることはない。
【０１３６】
当業者には明らかなように、式Ｉの化合物に関する上記の各種要素についての実施形態は、適切である場合には、式ＩＩＩの化合物にも当てはまる。
【０１３７】
さらに別の実施形態において式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、本明細書における実施例に記載の例示化合物ならびにそれらの誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異体および製薬上許容される塩、それらに関係する中間体を含むものである。
【０１３８】
定義
下記の定義は、本明細書に記載の本発明およびそれの範囲を理解する上でさらに役立つはずである。
【０１３９】
「作働薬」および「作働性」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｔｉｅ−２およびＬｃｋなどの酵素もしくは受容体のような生体分子の生理活性を直接もしくは間接に、実質的に誘発、促進もしくは向上させることができる分子を指すかそれを説明するものである。
【０１４０】
「血管新生」は、組織の潅流に有用である既存の血管床の変化もしくは新たな血管系の形成と定義される。それには、既存の血管からの内皮細胞の萌芽による新たな血管の形成または既存の血管の再構築による大きさ、成熟度、方向および／または流動特性を変えることで組織の血液潅流を改善することが含まれる。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、「癌」および「癌性」という用語は、代表的には制御されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物での生理的状態を指すかそれを説明するものである。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫および白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような癌のより特定の例としては、扁平上皮癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌ならびに頭部癌および頸部癌などがある。本明細書で使用される場合に「癌」という用語はいずれか具体的な形の疾患に限定されるものではないが、本発明の方法は、哺乳動物での制御されないレベルのＴｉｅ−２および類似のキナーゼ類を伴うことが認められる癌に特に有効であると考えられている。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、「加療」および「療法」という用語は、治癒的療法、予防的療法および防止的療法など（これらに限定されるものではない。）の療法を指す。予防処置は通常、全ての障害の発症を防止すること、または個体における障害の前臨床段階の発症を遅延させることである。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌおよびネコなどの哺乳類に分類される哺乳動物を指す。本発明の１実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０１４４】
「製薬上許容される誘導体」とは、本発明の化合物の塩（「製薬上許容される塩」とも称される）、エステル、または患者に投与した時に、本発明の化合物を（直接もしくは間接に）提供することができる他の化合物、または血管新生を阻害する能力を特徴とするそれの代謝物もしくは残留物を指す。
【０１４５】
「治療上有効な」という表現は、各薬剤自体の投与期間にわたって、代替療法に通常関連する有害な副作用を回避しながら、障害の重度および発生頻度における改善目標を達成する各薬剤の量を限定するものである。例えば、有効な腫瘍治療薬は、患者の生存期間を延長し、その腫瘍に関連する急速に増殖する細胞の成長を阻害し、または腫瘍の退行を行うものである。
【０１４６】
「環」および「環系」という用語は、代表的には互いに縮合した１以上の環であって、複数の環が指定された数の原子を有し、前記原子が炭素であるか指定されている場合は窒素、酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子であるものを指す。その環自体ならびにそれが有する置換基は、安定な化合物を形成することができる位置で結合していることができる。「非芳香族」環もしくは環系という用語は、二環式もしくは三環式環系中の少なくとも１個（ただし、必ずしも全てとは限らない）の環が非芳香族系であることを指す。
【０１４７】
「脱離基」とは、求核剤によって置き換えることができる基を指す。そのような脱離基は当業界では公知である。脱離基の例には、ハライド（例：Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸エステル（例：メシレート、トシレート）、スルフィド（例：ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。求核剤は、脱離基の結合箇所で分子を攻撃して、その脱離基の置き換えを引き起こすことができる化学種である。求核剤は当業界では公知である。求核剤の例としては、アミン類、チオール類、アルコール類、グリニャル試薬、アニオン種（例：アルコキシド類、アミド類、カルバニオン類）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４８】
「Ｈ」という用語は、単一の水素原子を示す。この基は、例えば酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成することができる。
【０１４９】
単独でまたは「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内で「アルキル」という用語を用いる場合、それは好ましくはα〜β個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の基を包含するものである。例えばＣ１〜Ｃ１０アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルである。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどがある。アルキル基が、指定されている場合には各種置換基で置換されていても良いことは、本明細書において想定されるものである。「アルキレニル」という用語は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋２価アルキル基を包含するものである。
【０１５０】
単独もしくは組み合わせでの「アルケニル」という用語は、炭素原子数２個以上の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の基を包含するものである。アルケニル基には、炭素原子数２〜約６の「低級アルケニル」基が含まれ、例えば炭素原子数２〜約４個の基がある。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。当業者には明らかなように、「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配置、あるいは別の呼称で「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含するものである。アルケニル基が、指定されている場合には各種置換基で置換されていても良いことは、本明細書において想定されるものである。
【０１５１】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、炭素原子数２個以上の直鎖または分岐の基を示す。アルキニル基の例には、炭素原子数２〜約６の「低級アルキニル」基などがあり、例えば炭素原子数２〜約４の低級アルキニル基がある。そのような基の例には、エチニル、ピロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどがある。アルキニル基が、指定されている場合には各種置換基で置換されていても良いことは、本明細書において想定されるものである。
【０１５２】
単独もしくは組み合わせでの「ハロ」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【０１５３】
単独もしくは組み合わせでの「ハロアルキル」という用語は、１以上のアルキル炭素原子が上記で定義のハロで置換された基を包含するものである。例えばこの用語には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルを含むポリハロアルキル基が含まれる。例としてモノハロアルキル基は、その基内にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子を有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。「低級ハロアルキル」は、炭素原子数１〜６の基を包含し、例えば炭素原子数１〜３の低級ハロアルキル基がある。ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどがある。本明細書で使用される「パーフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフッ素原子で置き換わったアルキル基を指す。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。
【０１５４】
単独もしくは組み合わせでの「ヒドロキシアルキル」という用語は、いずれかの炭素原子が１以上のヒドロキシル基で置換されていても良い炭素原子数１以上の直鎖もしくは分岐アルキル基を包含するものである。ヒドロキシアルキル基という用語は、炭素原子数１〜６であり、１〜３個のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基を含む。そのような基の例にはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルンヒドロキシヘキシルなどがある。
【０１５５】
単独もしくは組み合わせでの「アルコキシ」という用語は、炭素原子数α〜βのアルキル部分をそれぞれが有する直鎖もしくは分岐のオキシ含有基を包含する。例えば、Ｃ１−１０アルコキシ基は、酸素原子に結合し、直鎖もしくは分岐の形態で配列された１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシドを指す。アルコキシ基という用語は、炭素原子数１〜６の「低級アルコキシ」基を含む。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。アルコキシ基はさらに、フッ素、塩素または臭素などの１以上のハロ原子で置換されていることで、「ハロアルコキシ」基を提供することができる。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシなどがある。
【０１５６】
本明細書で使用される場合、「部分的もしくは完全飽和」という用語は、当業者には明らかなように、原子−原子二重結合もしくは三重結合を持たない、そして構造が環状で、環構造が芳香族性ではないように配置された１以上の原子−原子二重結合もしくは三重結合を有する、直鎖、分岐もしくは環状の部分を指す。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、「完全不飽和」という用語は、当業者には明らかなように、構造が芳香族性となるように配置れた二重結合もしくは三重結合を有する部分を指す。
【０１５８】
単独または組み合わせでの「アリール」という用語は、１個、２個または３個の環を有し、そのような環が縮合的に結合していても良い炭素環式芳香族部分を意味する。従って「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、アントラセニルおよびインダニルなどの芳香族基を包含するものである。前記の「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの１〜３個の置換基を有することができる。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成している。本明細書で使用されるアリールは、完全不飽和環を示唆するものである。
【０１５９】
単独もしくは組み合わせでの「複素環」もしくは「複素環基」という用語は、飽和、部分飽和および不飽和のヘテロ原子含有環基であって、ヘテロ原子が窒素、硫黄および酸素から選択することができるものを包含する。この用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を有する環を含むものではない。前記の「複素環」は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノおよび低級アルキルアミノなどの１〜３個の置換基を有することができる。
【０１６０】
飽和複素環基の例には、窒素原子１〜４個を有する飽和で３〜６員の単環式複素環基［例：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する飽和で３〜６員の単環式複素環基［例：モルホリニル］；硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する飽和で３〜６員の単環式複素環基［例：チアゾリジニル］などがある。部分飽和複素環基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがある。
【０１６１】
本明細書において「ヘテロアリール」基とも称される不飽和複素環基の例には、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］などの窒素原子１〜４個を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基；例えばピラニル、２−フリル、３−フリルなどの酸素原子を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基；例えば２−チエニル、３−チエニルなどの硫黄原子を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基；例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］などの酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基；例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例：１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］などの硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基などがある。
【０１６２】
「複素環」という用語には、複素環基がアリール基と縮合している基：例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例：テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］などの窒素原子１〜５個を有する不飽和縮合複素環基；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに酸素もしくは硫黄原子１〜２個を有する飽和、部分不飽和および不飽和の縮合複素環基［例：ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含される。複素環基の例には、５〜１０員の縮合または非縮合基が含まれる。ヘテロアリール基の別の例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピラジニルなどがある。ヘテロアリール基の他の例は、硫黄、窒素および酸素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールであり、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニル基などがある。
【０１６３】
非窒素含有ヘテロアリールの例には、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６４】
部分飽和および飽和複素環の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６５】
単独で使用される場合またはアルキルスルホニルなどの他の用語に連結されている場合のいずれにおいても、「スルホニル」という用語は、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を示す。
【０１６６】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルファミジル」という用語は、アミン基で置換されたスルホニル基であって、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成するものを指す。
【０１６７】
単独で使用される場合または「カルボキシアルキル」などのように他の用語とともに使用される場合のいずれにおいても、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ２Ｈを指す。
【０１６８】
単独で使用される場合または「アミノカルボニル」などのように他の用語とともに使用される場合のいずれにおいても、「カルボニル」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。
【０１６９】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。
【０１７０】
「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を包含するものである。アラルキル基の例には、炭素原子数１〜６のアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基などがある。そのような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルなどがある。そのアラルキルにおけるアリールはさらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていても良い。
【０１７１】
「アルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１〜１０の直鎖もしくは分岐アルキル基を有する基を包含する。「アルキルチオ」の例はメチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１７２】
「アミノアルキル」および「ジアミノアルキル」という用語はそれぞれ、アミノ基がそれぞれ１個のアルキル基および２個のアルキル基で独立に置換されている「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。アルキルアミノ基の例には、窒素原子に結合した炭素数１〜６の１個もしくは２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基が含まれる。好適なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノもしくはジアルキルアミノであることができる。
【０１７３】
「Ｃ１−１０アルキル−アミノ−」という用語は、Ｎ−メチルアミノなどの１個もしくは２個のアルキル基で置換されているアミノ基を指す。アルキルアミノ基は、その基のアルキル部分でさらに置換されていても良い。
【０１７４】
「アリール−アルキル−アミノ−」もしくは「アラルキルアミノ」という用語は、ベンジル−アミノのような１個もしくは２個のアリール−置換−アルキル基で置換されているアミノ基を指す。アラルキル−アミノ基は、その基のアリール部分もしくはアルキル部分でさらに置換されていても良い。
【０１７５】
「複素環−アルキル−アミノ−」という用語は、ピペリジル−メチル−アミノのような１個もしくは２個の複素環−置換−アルキル基で置換されているアミノ基を指す。複素環−アルキル−アミノ基は、その基の複素環部分もしくはアルキル部分でさらに置換されていても良い。
【０１７６】
と「ヘテロアリール−アルキル−アミノ−」もしくは「ヘテロアラルキルアミノ」いう用語は、ピリミジル−アミノなどの１個もしくは２個のヘテロアリール−置換−アルキル基で置換されているアミノ基を指す。ヘテロアラルキル−アミノ基は、その基のヘテロアリール部分もしくはアルキル部分でさらに置換されていても良い。
【０１７７】
「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノのように１個または２個のアリール基で置換されているアミノ基を指す。アリールアミノ基は、その基のアリール環部分でさらに置換されていても良い。
【０１７８】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノのように、１個または２個のヘテロアリール基で置換されているアミノ基を指す。「ヘテロアリールアミノ」基は、その基のヘテロアリール環部分でさらに置換されていても良い。
【０１７９】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環基を含むものである。シクロアルキル基の例には、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどの化合物のようなＣ３〜Ｃ６環などがある。
【０１８０】
「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物のように、１以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基を含む。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルなど（これらに限定されるものではない）の化合物のようなＣ３〜Ｃ６環などがある。
【０１８１】
「含む」という用語は、示された構成要素を含むが他の要素を排除するものではない、制限のないものを意味する。
【０１８２】
「式Ｉ」、「式ＩＩ」「式ＩＩＩ」という表現は、あらゆる下位式を含むものである。
【０１８３】
本発明は、式ＩおよびＩＩの化合物の製造方法を含むものである。
【０１８４】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の群には、それらの製薬上許容される塩も含まれる。「製薬上許容される塩」という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩を形成したり、付加塩を形成するのに一般的に用いられる塩を包含する。その塩の性質は、それが製薬上許容されるのであれば、あまり重要ではない。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の好適な製薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。好適な有機酸の例には、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、その例にはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（embonic）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸（palmoic）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１８５】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の好適な製薬上許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される塩などの金属塩、または１級、２級、３級アミン類および環状アミンを含む置換アミン類、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン（aistidine）、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの有機塩基から形成される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの塩はいずれも、例えば式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と適切な酸または塩基を反応させることで、相当する本発明の化合物から、従来の手段によって製造することができる。同一分子中に塩基性基および酸性基が存在する場合、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、内部塩を形成することもできる。
【０１８６】
一般的合成手順
本発明の化合物は、下記の図式１〜１３の手順に従って合成することができ、それらの図式において、別段の記載がある場合を除いて置換基は上記の式Ｉ〜ＩＩＩで定義の通りである。下記の合成方法は単に例示的なものであり、本発明の化合物は、当業者が理解している別途経路によって合成することが可能である。
【０１８７】
本明細書を通じて使用した略称の下記リストは、下記のものを表す。
【０１８８】
ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン
Ｃｓ２ＣＯ３−炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３−クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ−ジクロロメタン、塩化メチレン
ＤＩＢＡＬ−水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ、（ｉＰｒ２ＮＥｔ）−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ−ジメトキシエタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ｄｐｐａ−ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＦＢＳ−ウシ胎仔血清
Ｇ、ｇｍ−グラム
ｈ、ｈｒ−時間
ＨＢｒ−臭化水素酸
ＨＣｌ−塩酸
ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Ｈ２−水素
Ｈ２Ｏ２−過酸化水素
ＨＡＴＵ−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ、ＩｐＯＨ−イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３−炭酸カリウム
ＭＣＰＢＡ−メタクロロ過安息香酸
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ−メタノール
Ｎ２−窒素
ＮａＨＣＯ３−重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
ＮａＨ−水素化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ−塩化アンモニウム
ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３−トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＰＢＳ−リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ−パラジウム／炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−パラジウム（Ｏ）トリフェニルホスフィンテトラキス
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２−パラジウムジ−シアノフェニルジクロライド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ビス（ジベンジリデンアセトン）
ＰｙＢｏｐ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ−室温
ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１′−ビナフチル
ＴＢＴＵ−Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン。
【０１８９】
【化９】
0005097539.tif 000006
【０１９０】
置換もしくは未置換ピリジル−ピリジン類、ピリジル−ピリミジン類およびピリジルトリアジン類（いずれもＤ＝Ｃ１２およびＥ＝Ｎ）を含み、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のＣ−Ｄ環部分として本明細書においては言及されているビアリール環系（３）は、図式１に記載の方法に従って製造することができる。ここで示したように、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウムおよびＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３もしくはＮａＨＣＯ３などの弱塩基の存在下で、ＤＭＥなどの極性溶媒中にてアリールハライド（１）（Ｘは、ヨウ素、臭素もしくは塩素などのハライドである。）およびホウ酸アリール（２）を用いるスズキカップリング法を用いて、化合物（３）を合成することができる。ＬＧは、ＦもしくはＣｌなどの脱離基である。同様に、スタンナン類、亜鉛酸化合物および銅カップリング法の使用などの他の公知のアリールカップリング法も、化合物（３）を製造する上で好適である。
【０１９１】
同様にして、フェニル−ピリジン類、フェニル−ピリミジン類および式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のフェニル−トリアジンＣ−Ｄ環（いずれもＤおよびＥの両方＝Ｎ）も、スズキその他の金属化化学法に従って製造することができ、その場合に、ホウ酸アリール（２）は望ましくは、図式１に示したようにホウ酸置換フェニル臭化物であることが望ましい。
【０１９２】
あるいは、アミノ−置換ピリジルピリミジン類Ｃ−Ｄ環系（８）は、図式２に示した方法に従って製造することができる。
【０１９３】
【化１０】
0005097539.tif 000007
【０１９４】
クロロ−ニコチン酸クロライド（４）を、好適な塩基およびＭｇＣｌの存在下でマロン酸ジメチルで処理して、中間体（５）を形成することができる。化合物（５）を、好適な塩基および酢酸ホルムアミジンの存在下で環化させて、ヒドロキシル置換ピリミジル−ピリジン化合物（６）を形成することができる。化合物（６）のピリジルクロライドを置き換えるのに必要な条件より温和な条件下で加熱しながら、単に化合物（７）を所望の置換を有する１級もしくは２級アミンで処理することで、望ましいアミノ−Ｒ１基を、４，６−ピリミジンＤ−環の３位で導入することができる。さらに、化合物（６）をｐ−トルエンスルホニルクロライドその他の同様の活性化試薬で処理して、ピリミジンヒドロキシル基を、所望の十分に反応性のある求核剤（アミン類、硫黄および酸素系求核剤など）による置き換えに好適な脱離基（ＬＧ）とすることができる。さらに、化合物（６）を、ヒドロキシルプロトンの脱プロトンを行うだけの強さを有する塩基で処理して、そのヒドロキシル基をアルキル化することによって、エーテル、アルコキシ部分などを形成することができる。さらに、当業界で公知の反応および方法を用いて、化合物（６）を相当するチオールに変換することができる。次に、このチオール（不図示）を、相当するチオ連結Ｒ１基に変換することができる。さらに、化合物（７）をアンモニアで処理してアミノ付加物とすることができ、次にそれについて、アルキル化、アシル化または所望の基による他の形態の置換を行うことができる。そのような方法は、当業者には公知であり、マーチの著作（Jerry March′s Advanced Organic Chemistry, 4th edition (1992)；参照によって、その全開示内容が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。
【０１９５】
上記ピリジル−ピリミジン類の２，４−位置異性体も、下記の図式３を用いて得ることができる。
【０１９６】
【化１１】
0005097539.tif 000008
【０１９７】
化合物（１０）は、化合物（９ａ）（環Ｃ）の酸クロライドを処理し、それを相当するメチルケトン（９ｂ）に変換し、次にジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することで相当するエナミノン（９ｃ）を得ることで製造することが可能である。次に、置換グアニジン・ＨＣｌを、ある期間にわたってナトリウムメトキシドなどの好適な塩基で処理してから、得られたグアニジン混合物をエナミノン（９ｃ）に変換して、ピリジルピリミジン（１０）を形成することができる。この方法によって、所望のＲ１基を導入してから閉環を行うことができる。この方法では、当業者には明らかなように、中間体９ａ〜９ｃの形成時に妨害もしくは反応しないと考えられるものにＲ１基を制限して、化合物（１０）を形成するよう注意を払うべきである。
【０１９８】
あるいは、化合物（９ｃ）を、イソプロパノール中にてＮａＯＨの存在下でグアニジン・ＨＣｌで処理することで、相当する３−アミノ−ピリミジンＤ環（不図示、Ｒ１はＮＨ２である。）を得ることができる。この中間体のＲ１位を、当業者には理解される方法によって、相当するアルデヒドを用いる還元的アルキル化法、アシル化法および他の基を用いて修飾することで、式ＩおよびＩＩの化合物のＤ環のこの位置に所望の基を導入することができる。あるいは、前記３−アミノピリミジンを硝酸ｔ−ブチルおよびＨＦ−ピリジンを用いて３−フルオロピリミジンに変換し、次にそのフッ素をＮＨ２Ｒ、ＯＲおよびＳＲなどの所望のＲ１基に置き換えることができる。この後者の方法を用いて、アミノ−トリアジンを相当するフルオロ−トリアジンに変換することもできる。
【０１９９】
同様に、図式４の方法を用いて、ピリジル−トリアジンＣ−Ｄビアリール環系を作ることができる。
【０２００】
【化１２】
0005097539.tif 000009
【０２０１】
図式２に図示および説明した方法と同様にして、化合物（１５）のピリジルクロライドを置き換えるのに必要な条件より厳しくない条件下で加熱しながら、所望の置換を有する１級もしくは２級アミンで化合物（１５）を処理することで、望ましいアミノ−Ｒ１基をトリアジンＤ環の３位に導入することができる。
【０２０２】
マーチ（March）の著作に開示されている当業界で公知の多くの従来法によって、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のＣ−Ｄ環部分を化合物（１７）（下記の図式５参照）のＢ環に結合させることができる。好適な方法を、下記の図式５および６に示した。
【０２０３】
【化１３】
0005097539.tif 000010
【０２０４】
図式５に示したように、ビアリールエーテルおよびチオール（それぞれ、Ｇ＝ＯおよびＳ）を有する化合物（１８）は、Ｇが化合物（１６）の環Ｃから塩素を置き換えるのに十分なＮＨＲもしくはＮＨ２（図式６）、ＯＨ、ＳＨもしくは炭素求核剤などの好適な求核剤である求核性フェニル化合物（１７）と化合物（１６）（ＬＧはハライドなどの脱離基である。）を反応させることで製造することができる。例えば、フェノール類（Ｇ＝Ｏ）およびチオール類（Ｇ＝Ｓ）を、約７０℃〜約１３０℃の範囲等の高温でＤＭＳＯ中にてＴＥＡなどの弱塩基またはＣｓ２ＣＯ３などの無機塩基を用いて、活性化アリールクロライドとカップリングさせて、ビアリールエーテルおよびチオール（化合物１８）を形成することができる。同様に、この変換は、マイクロ波で約２００℃にてＮＭＰ中で行うこともできる。
【０２０５】
【化１４】
0005097539.tif 000011
【０２０６】
好適な条件（加熱を必要とする場合もあり、必要としない場合もある。）下で、Ｐｄ触媒反応もしくはＮＥｔ３・ＴＦＡを用いて、アニリン化合物（化合物１７）を活性化アリールクロライド（化合物１６）とカップリングさせることで、ビアリールアニリン（化合物１８）を形成することができる。
【０２０７】
あるいは、ある種のＲ１および／またはＲ２基が上記の求核置換法を介して環Ｃを環Ｂにカップリングさせる能力を障害もしくは制限する図式２を参照すると、そのＢ−Ｃ環カップリングを、図式７に記載の方法に従って、図式２における中間体化合物（６）から行うことができる。
【０２０８】
【化１５】
0005097539.tif 000012
【０２０９】
図示のように、最初に化合物（６）を所望のＢ環求核性化学種と反応させてから、ピリミジルヒドロキシル基を相当するクロライドに変換して、後に行うアミンその他の所望のＲ１基による置き換えに供することができる。
【０２１０】
ＤがＣＲ１２である本発明の化合物（式Ｉ〜ＩＩＩ）は、図式８に示した一般法によって製造することができる。
【０２１１】
【化１６】
0005097539.tif 000013
【０２１２】
図示のように、市販の２−ヒドロキシニコチン酸を、エルワーシーらの報告（Elworthy et al., J. Med. Chem, 40 (17): 2674-2687；参照によって全開示内容が本明細書に組み込まれる。）に開示の手順に従って、ヨウ素化および塩化チオニル処理することができる。ヨウ素化中間体（化合物２２）の相当するピリミジン（化合物２３）への変換は、図式２で前述したように進行する。ピリジルクロライド（化合物２３）をアニリン（化合物１７）で置き換えて化合物（２４）を形成した後、トルエン中炭酸もしくは重炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどの温和な塩基の存在下でのボロン酸アリールとのＰｄ（Ｏ）介在カップリングによって、化合物（２５）であるアリールピリジルピリミジンを得る。化合物（２５）は、当業者には公知であるように、相当するスタンナンまたは亜鉛酸化合物を用いて製造することもできる。あるいは、当業者には明らかなように、従来の方法（不図示）を用いて、所望のＲ１２基を、ヨウ化物を介してＣ−環上に導入することができる。
【０２１３】
あるいは、式Ｉ〜ＩＩＩのＤ−Ｃ環部分を構築する前であっても、所望のアリール基を環Ｃ（化合物２０）上に導入することができる。例えば、チャーチらは、フェニル酢酸類からの５−アリール−２−クロロピリジン類の合成について記載している（Church et al., J. Org. Chem., 60:3750-3758 (1995)；それの全開示内容が、参照によって本明細書に組み込まれる。）チャーチの報告に記載の一般法を下記の図式９に示してある。
【０２１４】
【化１７】
0005097539.tif 000014
【０２１５】
化合物（２７）へのグリニャル付加によるメチルケトン中間体（不図示）の形成後、ピリミジンの作製およびクロロピリジンへのアニリンの付加を前述の方法に従って進行させることができる。さらに、図式９の方法を用いて、ピリミジンＤ環のそれぞれ３位もしくは５位に望ましいＲ１基およびＲ２基を設けることもできる。
【０２１６】
下記の図式１０〜１３に記載の一般法により、式Ｉ〜ＩＩＩで定義される本発明の化合物の最後の部分を、上記の中間体化合物（１８）、（２０）、（２５）および（２９）ならびに下記に示した中間体（３０）および（３２）の環Ｂに結合させることができる。
【０２１７】
【化１８】
0005097539.tif 000015
【０２１８】
図示のように、図式１０に示した方法に従って、アミドを製造することができる。相当する酸クロライドその他の酸ハライドを介して、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵおよび他の当業界で公知のものなどの好適なカップリング試薬を用い、置換１級および２級アミンを環Ｂの遊離酸とカップリングさせることができる。化合物（３０）におけるその酸ハライドはＣ（Ｏ）−Ｘ（Ｘは、塩素もしくはフッ素などの好適なハライドである。）と記載される。酸クロライドは、好適な溶媒中にてオキサリルクロライド、ＰＯＣｌ３もしくは類似の試薬と遊離酸を反応させることで形成することができる。アミド結合は、他の公知の従来の酸活性化脱離基を用いて行うこともできる。そのような反応は通常、室温でＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ２Ｃｌ２などの不活性で非求核性溶媒中で良好に進行する。カップリング試薬および／または中間体の溶解度が低いために、極性溶媒を用いることが必要な場合がある。場合により、特定の基質もしくは中間体（３０）および／またはアミン原料に応じて、その変換の実行および／またはより高い収率のためには、加熱が必要となり得る。図式１０にはＲ７もしくはＲ８に相当するアミドを有する化合物（３１）を示してあるが、本発明はそのように限定されるものではなく、そのような方法は、それぞれ位置Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９のいずれかに遊離酸を有する環Ｂに適用可能である。さらに、図式１０にはＮＨＲ１３Ｒ１３置換アミンを示してあるが、他のアミン置換が本明細書で想到され、ＮＨＲ１３Ｒ１４置換アミンなども好適である。
【０２１９】
【化１９】
0005097539.tif 000016
【０２２０】
図示のように、図式１１に示した方法に従って、逆のアミドを製造することができる。図式１０に記載のものなどの一般的なカップリング試薬および方法を用いて、置換遊離カルボン酸を化合物（３２）のアミンとカップリングさせることで、相当するアミドを形成することができる。必要な場合は、加熱を用いることができる。図式１０の場合のように、図式１１は、アミドが式Ｉ〜ＩＩＩにおける位置Ｒ７もしくはＲ８にある化合物に限定されるものではない。そのような方法は、それぞれ位置Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９のいずれかに遊離アミンを有する環Ｂや、Ｒ１３以外の基を有するカルボン酸にも適用され、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６置換酸なども好適である。
【０２２１】
【化２０】
0005097539.tif 000017
【０２２２】
図示のように、図式１２に示した方法に従って、尿素およびチオ尿素（ＸがそれぞれＯおよびＳである化合物３４）を製造することができる。所望のイソシアネートおよびイソチオシアネートをアミン（３２）とカップリングさせて、所望の尿素もしくはチオ尿素（３５）を形成する。
【０２２３】
そのカップリング反応は通常、室温などの温和な条件にて、ＤＭＦ、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなどの不活性で非求核性の脱水溶媒中で進行させる。さらに、化合物（３２）のアミンは、環Ｂに関して式Ｉ〜ＩＩＩにおけるものに相当するいずれかのＲ基位置に存在することができ、図示のＲ７およびＲ８に相当する位置ではない。さらにその方法は、Ｒ１３に限定されるものではなく、上記のＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６下に網羅される基をも包含するものである。
【０２２４】
【化２１】
0005097539.tif 000018
【０２２５】
図示のように、図式１３に示した方法に従って、スルホンアミド（３７）を製造することができる。室温などの温和な条件でＤＭＦ、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなどの不活性で非求核性の脱水溶媒中、３級アミンもしくはピリジンなどの弱塩基存在下に、アニリン類（３２）を、置換スルホニルクロライド（３６）とカップリングさせることで、所望のスルホンアミド（３７）を形成することができる。場合により、特定の中間体（３２）および／または（３６）、溶媒媒体中のそれらの濃度および独立の反応性に応じて、その変換の実行および／またはより高い収率のために加熱が必要となり得る。
【０２２６】
さらに、図式１０〜１３に記載の方法は、ピリジルＢ環（不図示）にも適用可能である。本明細書に記載の具体例はさらに、アミド、尿素、カーバメート、炭酸エステル、ならびに所望のＡ環と所望のＢ環または所望のＢ−Ｃ環部分もしくはＢ−Ｃ−Ｄ環部分の間の同様のカップリングも示している。
【０２２７】
さらに、図式１０〜１２に示したように、化合物（３６）および（３７）の置換は、示したＲ１３に限定されるものではなく、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８基などの他の基も同様に包含する。図式１０〜１３中の各種Ｒ１３置換ならびに式Ｉ〜ＩＩＩの化合物におけるＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８基置換は、当業者には明らかなように、マーチの著作（March, Advanced Organic Chemisty）に記載の一般的な合成有機的方法によって、そして化学文献で公開されている方法によって製造することができる。さらに、各種Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８基置換の合成については、式Ｉ〜ＩＩＩの下記の例示的化合物の合成に記載している。
【０２２８】
本明細書に記載の本発明についての理解を深めるため、下記の実施例を記載している。理解すべき点として、これらの実施例は説明のみを目的としたものであって、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０２２９】
分析方法
別段の断りがない限り、ＨＰＬＣ分析はいずれも、流量約１．５０ｍＬ／分にて３０℃で動作するアギレント・テクノロジーズ（Agilent Technologies）のゾルバックス（Zorbax）ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ；部品番号８８３９７５−９０６）を用いるアギレント（Agilent）１１００型システムで行った。移動相には、５％から１００％ＡｃＣＮへの１１分間の勾配を用いる溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を用いた。その勾配の後には、２分間で５％ＡｃＣＮに戻し、約２．５分の再平衡化（フラッシュ）を行った。
【０２３０】
ＬＣ−ＭＳ方法
サンプルを、３０℃でのアギレント・テクノロジーズのＸＤＢ−Ｃ８（３．５μ）逆相カラム（４．６×７５ｍｍ）を用いるアギレント１１００型ＬＣ−ＭＳＤシステムで調べた。流量は一定とし、約０．７５ｍＬ／分から約１．０ｍＬ／分の範囲とした。
【０２３１】
移動相には、１０％から９０％溶媒Ｂの勾配を９分間かけて行う溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０％から１％ＨＯＡｃ）および溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＨＯＡｃ）の混合物を用いた。その勾配の後には、０．５分間かけて１０％溶媒Ｂに戻し、２．５分間の１０％溶媒Ｂによるカラムの再平衡化（フラッシュ）を行った。
【０２３２】
分取ＨＰＬＣ方法
指定されている場合、２０ｍＬ／分で２０×５０ｍｍカラムを有するギルソン（Gilson）ワークステーションを用いる逆相ＨＰＬＣによって、対象化合物を精製した。移動相には、５％から１００％溶媒Ｂの１０分間の勾配を用いる溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＴＦＡ）の混合物を用いた。その勾配後には、２分間で５％ＡｃＣＮに戻す。
【０２３３】
プロトンＮＭＲスペクトラム
別段の断りがない限り、１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムはいずれも、バリアン（Varian）シリーズ・マーキュリー（Mercury）３００ＭＨｚもしくはブルカー（Bruker）４００ＭＨｚ装置で得た。そのように特性決定したら、全ての観察されたプロトンを、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）その他の内部基準からの低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）値として報告する。
【０２３４】
下記の実施例は、例示的なＡ環、Ｂ環、Ａ−Ｂ環、Ｃ−Ｄ環、Ｂ−Ｃ−Ｄ環およびそれらの断片などの式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の所望の構造部分もしくは断片を合成もしくは製造する方法の例を代表するものである。理解すべき点として、これらの方法は、単に代表的な例であって、他の従来の公知もしくは開発された別途方法を利用することも可能である。これらの構造部分は、本明細書において下記に記載の式Ｉ〜ＩＩＩの多くの完全な化合物例をどのようにして製造したかについて理解する上で役立つものである。
【０２３５】
（実施例１）
【０２３６】
【化２２】
0005097539.tif 000019
【０２３７】
３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成
米国特許出願公開２００３２０３９２２Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２３８】
（実施例２）
【０２３９】
【化２３】
0005097539.tif 000020
【０２４０】
３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成
米国特許出願公開２００３２０３９２２Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２４１】
（実施例３）
【０２４２】
【化２４】
0005097539.tif 000021
【０２４３】
１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンの合成
ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００２０６６４７０Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２４４】
（実施例４）
【０２４５】
【化２５】
0005097539.tif 000022
【０２４６】
４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミンの合成
米国特許出願２００３１３４８３６Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２４７】
（実施例５）
【０２４８】
【化２６】
0005097539.tif 000023
【０２４９】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−フェニルアミンの合成
ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００２０６６４７０Ａ１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２５０】
（実施例６）
【０２５１】
【化２７】
0005097539.tif 000024
【０２５２】
３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成
ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００２０５５５０１Ａ２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２５３】
（実施例７）
【０２５４】
【化２８】
0005097539.tif 000025
【０２５５】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの合成
レーガンらの報告（J. Regan et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 2994-3008）に記載の手順によって、標題化合物を製造した。
【０２５６】
（実施例８）
【０２５７】
【化２９】
0005097539.tif 000026
【０２５８】
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成
段階１：１−メチル−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジンの製造
１−クロロメチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．８３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３１ｍＬ）に、ＮａＨＣＯ３（１．４３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を封管中にて７５℃で終夜加熱した。冷却した反応液を濾過し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１−メチル−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジンを得た。
【０２５９】
段階２：２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの製造
１−メチル−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン（５４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（９５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素雰囲気下に室温で２時間攪拌した。得られた混合物をセライト層で濾過し、濃縮して、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋１］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２７３．３０。
【０２６０】
下記実施例９〜１３を、実施例８に記載の方法と同様にして合成した。
【０２６１】
（実施例９）
【０２６２】
【化３０】
0005097539.tif 000027
【０２６３】
２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン
ＭＳｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋１］＋。Ｃ１２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２の計算値：２４４．２６。
【０２６４】
（実施例１０）
【０２６５】
【化３１】
0005097539.tif 000028
【０２６６】
（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
ＭＳｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３：２８７．３３の計算値。
【０２６７】
（実施例１１）
【０２６８】
【化３２】
0005097539.tif 000029
【０２６９】
（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
ＭＳｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値：２８７．３３。
【０２７０】
（実施例１２）
【０２７１】
【化３３】
0005097539.tif 000030
【０２７２】
２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン
ＭＳｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１０Ｈ１３Ｆ３Ｎ２の計算値：２１８．２２。
【０２７３】
（実施例１３）
【０２７４】
【化３４】
0005097539.tif 000031
【０２７５】
２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン
ＭＳｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３Ｎ３の計算値：２４１．２２。
【０２７６】
（実施例１４）
【０２７７】
【化３５】
0005097539.tif 000032
【０２７８】
Ｎ１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−エチニル−Ｎ１−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
段階１：Ｎ−（４−エチニル−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンの製造
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（９４０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４ｍＬ）に、Ｐ（ｔＢｕ）３・ＨＢＦ４（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＨ（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）および（トリメチルシリル）アセチレン（０．４９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３．５時間攪拌し、ＭｅＯＨで希釈し、過剰の飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液とともに室温で２時間攪拌した。混合物を活性炭層で濾過し、濃縮して、Ｎ−（４−エチニル−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の計算値：２６１．３３。
【０２７９】
段階２：Ｎ１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−エチニル−Ｎ１−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
Ｎ−（４−エチニル−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（７３０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（１３ｍＬ）に、濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）および鉄金属（１０．６ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を加えた。還流冷却管を取り付け、混合物を９０℃で終夜加熱した。冷却した混合物をセライト層で濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−エチニル−Ｎ−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３の計算値：２３１．３４。
【０２８０】
（実施例１５）
【０２８１】
【化３６】
0005097539.tif 000033
【０２８２】
Ｎ１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ１−メチル−４−ペンタフルオロエチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
段階１．Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンの製造
丸底フラスコに０℃で、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（６．９９ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、水で２回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水した。有機層を濾過しおよび濃縮して、標題化合物を明橙赤色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６、３１８；Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２の計算値：３１６．１９。
【０２８３】
段階２：Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−Ｎ′−（２−ニトロ−４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−プロパン−１，３−ジアミンの製造
圧力容器に、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（段階１、５．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、銅粉末（１０．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ２０ｍＬを加えた。ヨウ化ペンタフルオロエチル（７．８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を吹き込み、容器を密閉した。混合物を加熱して１２０℃とし、２２時間高攪拌した。反応液を冷却して０℃とし、ブフナー漏斗で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗った。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水した。粗混合物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６；Ｃ１４Ｈ１８Ｆ５Ｎ３Ｏ２の計算値：３５５．３０。
【０２８４】
段階３：Ｎ１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ１−メチル−４−ペンタフルオロエチルベンゼン−１，２−ジアミンの製造
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−Ｎ′−（２−ニトロ−４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−プロパン−１，３−ジアミン（段階２、８００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１５ｍＬに溶かした。パラジウム（１２０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、１０重量％／炭素）を加え、水素の入った風船を挿入し、反応液を室温で１８時間攪拌した。溶液をセライト層で濾過し、濃縮して、粘稠褐色油状物を得た。粗混合物を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を赤色様−褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６；Ｃ１４Ｈ２０Ｆ５Ｎ３の計算値：３２５．３２。
【０２８５】
（実施例１６）
【０２８６】
【化３７】
0005097539.tif 000034
【０２８７】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ１−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
段階１：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンの製造
封管に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０５ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１．３５ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（２．０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（１．６５ｍＬ、１１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｉＢｕＮＣＨ２ＣＨ２）３Ｎ（１３３μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）およびトルエン５ｍＬを加えた。溶液を加熱して８０℃として１時間経過させ、冷却して室温とし、シリカゲル層で濾過し（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）、減圧下に濃縮して、標題化合物（２．０ｇ、８６％）を暗褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４９；Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２の計算値：２４８．４１。
【０２８８】
段階２：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンの製造
ニトロニウム−テトラフルオロボレート（２．１４ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、１５分間攪拌した。Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（段階１、２．０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液を、１０分間かけて滴下した。溶液を０℃で３０分間攪拌し、昇温させて室温とし、さらに１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗混合物を得て、それを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を褐色油状物として得た。その正確な位置異性体が、１Ｈ−ＮＭＲ分析によって唯一の生成物であると決定された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９４；Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値：２９３．４０。
【０２８９】
段階３．４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ１−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（段階２、２００ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ７ｍＬに溶かした。パラジウム（６６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１０重量％／炭素）を加え、水素の入った風船を挿入し、反応液を室温で１８時間攪拌した。溶液をセライト層で濾過し、濃縮して、標題化合物を暗褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６４；Ｃ１６Ｈ２９Ｎ３の計算値：２６３．４２。
【０２９０】
（実施例１７）
【０２９１】
【化３８】
0005097539.tif 000035
【０２９２】
Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−イソプロピル−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
実施例１６に記載の方法と同様にして、実施例１７を合成した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５０；Ｃ１５Ｈ２７Ｎ３の計算値：２４９．４０。
【０２９３】
（実施例１８）
【０２９４】
【化３９】
0005097539.tif 000036
【０２９５】
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成
段階１：１−メチル−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンの製造
コリンズらの報告（Collins, et. al., Tetrahedron, 48, No. 37, pp 7887-7898, 1992）に記載の手順に従って、実施例１８を製造した。１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に、１−メチル−ピペラジン（０．６４ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液は明黄色に変わった。ＮａＨＣＯ３（１．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で攪拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応液を濾過し、濃縮してから、ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏに取った。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を橙赤色−褐色油状物として得た。
【０２９６】
段階２：２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの製造
１−メチル−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（１．４６ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５３５ｍｇ）を加えた。Ｈ２ガスを、室温で終夜高攪拌しながら溶液に吹き込んだ。反応混合物をセライトで濾過して、濃縮後に所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６０；Ｃ１２Ｈ１６Ｆ３Ｎ３の計算値：２５９．２８。
【０２９７】
実施例１８に記載の方法と同様にして、下記実施例１９〜２４を合成した。
【０２９８】
（実施例１９）
【０２９９】
【化４０】
0005097539.tif 000037
【０３００】
６−クロロ−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
ＭＳｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３の計算値：３０９．８。
【０３０１】
（実施例２０）
【０３０２】
【化４１】
0005097539.tif 000038
【０３０３】
（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
ＭＳｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２７３．３０。
【０３０４】
（実施例２１）
【０３０５】
【化４２】
0005097539.tif 000039
【０３０６】
（Ｒ）−１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
ＭＳｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２７３．３０。
【０３０７】
（実施例２２）
【０３０８】
【化４３】
0005097539.tif 000040
【０３０９】
Ｎ１−メチル−Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
ＭＳｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２７３．３０。
【０３１０】
（実施例２３）
【０３１１】
【化４４】
0005097539.tif 000041
【０３１２】
Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
ＭＳｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値：２７５．３２。
【０３１３】
（実施例２４）
【０３１４】
【化４５】
0005097539.tif 000042
【０３１５】
Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
ＭＳｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２６１．２９。
【０３１６】
（実施例２５）
【０３１７】
【化４６】
0005097539.tif 000043
【０３１８】
Ｎ１−メチル−Ｎ１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
ＭＳｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値：２８７．３３。
【０３１９】
（実施例２６）
【０３２０】
【化４７】
0005097539.tif 000044
【０３２１】
４−ブロモ−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（実施例６１９、段階１）（０．５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２（０．５１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し、加熱して８０℃として１２時間経過させた。追加量のＳｎＣｌ２（０．５１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１２時間継続した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に投入した。混合物をセライトで濾過し、有機層を除去した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、濁った油状物を得た。この取得物を、９０／１０／１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨを用いてシリカゲルで濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を赤色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ２０ＢｒＮ３の計算値：２８６．２１。
【０３２２】
（実施例２７）
【０３２３】
【化４８】
0005097539.tif 000045
【０３２４】
４−クロロ−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
実施例２６に記載の方法と同様にして、実施例２７を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ２０ＣｌＮ３の計算値：２４１．７７。
【０３２５】
（実施例２８）
【０３２６】
【化４９】
0005097539.tif 000046
【０３２７】
４−シクロプロピル−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
段階１：Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンの製造
丸底フラスコに０℃で、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（６．９９ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、水で１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水した。有機層を濾過し、濃縮して、標題化合物を明橙赤色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３１６、３１８；Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２＝３１６．１９の計算値。
【０３２８】
段階２：４−シクロプロピル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミンの製造
圧力容器に、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９００ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）および水０．８２ｍＬを加えた。室温で１５分間攪拌後、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（段階１，１．３０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２３１ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）およびトルエン２１ｍＬを加えた。反応液を密閉し、８０℃で１９時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで反応停止し、水で抽出し、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水した。粗混合物を、逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を暗赤色−褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２７８；Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２の計算値＝２７７．３６。
【０３２９】
段階３：４−シクロプロピル−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの製造
４−シクロプロピル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン（段階２、６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ２２ｍＬに溶かした。パラジウム（１１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１０重量％／炭素）を加え、水素の入った風船を挿入し、反応液を室温で１８時間攪拌した。溶液をセライト層で濾過し、濃縮して、標題化合物を粘稠赤色−褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２４８；Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３の計算値＝２４７．３８。
【０３３０】
（実施例２９）
【０３３１】
【化５０】
0005097539.tif 000047
【０３３２】
２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成
段階１：１−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジンの製造
ＮａＨ（６０％、２４８ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ懸濁液に、２−ピロリジン−１−イル−エタノール（０．６８ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。発泡が認められた。反応液を５分間攪拌し、その時点で１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．６７ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は赤色に変わり、ＬＣＭＳで反応完結が示された。Ｈ２Ｏを加えることによって反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を橙赤色油状物として得た。
【０３３３】
段階２：２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの製造
１−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（１．７０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（５６ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３５０ｍｇ）を加えた。Ｈ２ガスを溶液に吹き込み、それをＨ２雰囲気下に高攪拌した。ＬＣＭＳによる反応完結後、混合物をセライトで濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色／橙赤色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７５；Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：２７４．２９。
【０３３４】
（実施例３０）
【０３３５】
【化５１】
0005097539.tif 000048
【０３３６】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン−１−アミン
実施例２９に記載の方法と同様にして、実施例３０を合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：２６２．２７。
【０３３７】
（実施例３１）
【０３３８】
【化５２】
0005097539.tif 000049
【０３３９】
（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミンの合成
段階１：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−アミン
明黄色の（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム（０．３３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．７４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、１．０ｍＬ）を加えた。約１２時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍＬの添加によって反応停止した。揮発性有機溶媒を減圧下に除去し、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。取得物を４ＮＨＣｌのジオキサン溶液４ｍＬで０℃にて処理した。２時間後、溶液を減圧下に濃縮して、明黄色固体を得た。この固体を１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．３７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ５ｍＬで処理した。水冷還流冷却管を用いながら、混合物を加熱して７５℃として１２時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、フリット漏斗で濾過し、濃縮して、所望の生成物を橙赤色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３１７．３１。
【０３４０】
段階２：（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミン
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−アミン（０．８２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍＬ中にてＰｄ／Ｃ（１０％、０．２７ｇ）で還元した。約１２時間後、反応液に窒素を流し、セライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下に除去することで、標題化合物を橙赤色−赤色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値：２８７．３２。
【０３４１】
（実施例３２）
【０３４２】
【化５３】
0005097539.tif 000050
【０３４３】
（Ｓ）−３−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
ＷＯ２００２０６６４７０Ａ１に記載のものと同様の方法によって、標題化合物を合成した。
【０３４４】
（実施例３３）
【０３４５】
【化５４】
0005097539.tif 000051
【０３４６】
２−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成
段階１：２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニトリルの製造
プラサドの報告（Prasad, G. , J. Org. Chem. 1991, 56, 7188-7190）に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。黄色−褐色の（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．７２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液に窒素下にて−７８℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液は直ちに深紫色となった。反応液を−７８℃で２時間攪拌してから、昇温させて室温とした。水冷還流冷却管を取り付け、溶液を窒素下に加熱して７０℃とした。４０分間かかって、暗紫色から濁った灰色に色が変化した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。取得物を、１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得たが、それは主としてモノアルキル化ニトリルであると判断された。粗取得物について、前述のような１８−クラウン−６（０．７２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．７５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を用いる反応条件で再度処理した。ただし、反応液を−７８℃で１０分間だけ攪拌してから、昇温させて室温とし、反応容器を密閉し、加熱して７０℃として２時間経過させるという変更を加えた。冷却して室温としてから、前述の方法に従って反応停止および後処理を行った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を明褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５９；Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：２５８．２０。
【０３４７】
段階２：２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミンの製造
２５０ｍＬ丸底フラスコ中の固体２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニトリル（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）に０℃で、ボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液４７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。橙赤色−黄色溶液を昇温させて室温とし、６時間攪拌した。溶液を冷却して０℃とし、６Ｎ  ＨＣｌを注意深く滴下することで反応停止した。ガス発生が停止した後、６Ｎ  ＨＣｌ計４７ｍＬを加えたところ、白色沈澱が生じた。混合物を減圧下に濃縮して、最初の容量の１／２量とし、６Ｎ  ＮａＯＨによって０℃で塩基性とした。混合物を１００ｍＬ量の酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を得たが、それはＮＭＲにより少量の不純物を含有していた。ＭＳｍ／ｚ２６３＝［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１１Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：２６２．２３。
【０３４８】
段階３：ジメチル−［２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミンの製造
２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミン（０．７６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２９ｍＬ）溶液に０℃で、ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液０．６０ｍＬ、過剰量）、酢酸（０．８３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素シアノナトリウム（０．３６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた均一黄色溶液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。約１２時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を塩基性となるまで添加することによって反応停止した。混合物を減圧下に濃縮し、取得物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得たが、それは固体を含んでいた。その油状物をジクロロメタンに溶かし、綿栓で濾過した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ２９１＝［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：２９０．２９。
【０３４９】
段階４：２−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの製造
ジメチル−［２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミン（０．６１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の入った５０ｍＬ丸底フラスコに、窒素下にて１０％パラジウム／炭素（０．２３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を入れた。酢酸エチル（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）を、その順に注射器で加えた。雰囲気を水素で置き換え、反応液を１気圧水素下にて終夜高攪拌した。約１２時間後、反応液に窒素を吹き込み、セライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を透明無色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ２６１＝［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１９Ｆ３Ｎ２の計算値：２６０．３０。
【０３５０】
（実施例３４）
【０３５１】
【化５５】
0005097539.tif 000052
【０３５２】
（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの合成
段階１：（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノンの製造
塩化チオニル（３０ｍＬ）および３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０ｇ）の溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）で処理し、それを次に減圧下に除去して、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを得た。３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（２．３５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に室温で、Ｎ−メチルピペラジン（１．２６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に取り、水層をＥｔ２Ｏで洗浄した（２０ｍＬで２回）。６Ｎ  ＮａＯＨで水層をｐＨ約の塩基性とし、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液を合わせ、水（２０ｍＬで１回）、次にブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノンを黄褐色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３５３】
段階２：（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの製造
（４−メチルピペラジン−１−イル（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノン（１．０３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンパージしたものに、Ｐｄ／Ｃ（３４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１０％）を加えた。混合物を、室温でＨ２雰囲気下に５時間置いた。反応液をアルゴンでパージし、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンをオフ白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：２８７．３。
【０３５４】
（実施例３５）
【０３５５】
【化５６】
0005097539.tif 000053
【０３５６】
３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンの合成
ＬＡＨ（１．８４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に室温で、（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノン（１．５４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を５時間還流させた。反応混合物を冷却して０℃とし、その時点で水（１．８４ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．８４ｍＬ）および水（３．６８ｍＬ）をその順に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、勾配溶離）によって精製して、３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを無色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２７３．３０。
【０３５７】
（実施例３６）
【０３５８】
【化５７】
0005097539.tif 000054
【０３５９】
（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（スルホニルモルホリノ）メタノンの合成
段階１：（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（チオモルホリノ）メタノンの製造
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．９６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（６ｍＬ）中で６時間還流させた。得られた溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に取り、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２．６ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン（１．４ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）、９％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（チオモルホリノ）−メタノンを得た。
【０３６０】
段階２：（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（スルホニルモルホリノ）−メタノンの製造
（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−（チオモルホリノ）メタノン（１．５６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、モリブデン酸アンモニウム・４水和物（６０２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３０％、４．２ｍＬ、４３．９２ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。得られた混合物を終夜攪拌した。ＴＬＣ（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による観察で反応が完結したら、それを水（１００ｍＬ）に投入した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（スルホニルモルホリノ）メタノンを得た。
【０３６１】
段階３：（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（スルホニルモルホリノ）−メタノンの製造
（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−（スルホニルモルホリノ）メタノン（６５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液をアルゴンパージしたものに、Ｐｄ／Ｃ（１９８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１０％）を加えた。得られた混合物を水素ガス雰囲気下に３日間攪拌した。反応液をアルゴンでパージし、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して、（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−（スルホニルモルホリノ）メタノンを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ：３２２の計算値。
【０３６２】
（実施例３７）
【０３６３】
【化５８】
0005097539.tif 000055
【０３６４】
（Ｓ）−２−（（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
段階１：３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールの製造
１−メトキシ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、４，５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン塩酸塩（４．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、ジクロロメタンを減圧下に除去し、得られた固体混合物を、開口反応フラスコ中にて２００℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、１０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３６５】
段階２：（Ｓ）−２−（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールｇ、６．７ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．７８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、その混合物に室温で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％から２５％）によって精製して、オフホワイト固体を得た。
【０３６６】
段階３：（Ｓ）−２−（（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（Ｓ）−２−（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１５０ｍｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２（１気圧）下に５時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒留去によって、標題生成物を明琥珀色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：３６０．３８。
【０３６７】
実施例３６に記載の方法と同様にして、下記実施例３８〜２４を合成した。
【０３６８】
（実施例３８）
【０３６９】
【化５９】
0005097539.tif 000056
【０３７０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチルカーバメート
【０３７１】
（実施例３９）
【０３７２】
【化６０】
0005097539.tif 000057
【０３７３】
４−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７４】
（実施例４０）
【０３７５】
【化６１】
0005097539.tif 000058
【０３７６】
３−（２−クロロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
段階１：１−（２−クロロエトキシ）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（２．１０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸２−クロロエチル（２．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、水（１００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５％から２５％）によって精製して、所望の化合物を得た。
【０３７７】
段階２：１−（２−クロロエトキシ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造
実施例３７の（Ｓ）−２−（（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルにおける段階３と同様の方法で製造した。
【０３７８】
（実施例４１）
【０３７９】
【化６２】
0005097539.tif 000059
【０３８０】
２−（（２−イミノオキサゾリジン−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
段階１：２−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エタノールの製造
封管中に、１−（クロロメチル）−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８．４ｍＬ）および２−アミノエタノール（５．０ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で２回、ブライン溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、２−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エタノールを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５；Ｃ１０Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：２６４．２１。
【０３８１】
段階２：３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキサゾリジン−２−イミンの製造
封管中にて、２−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エタノール（段階１、１．１０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、臭化シアン（１．３２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）を加えた。室温で５６時間攪拌した。濃縮して、３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキサゾリジン−２−イミンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９０；Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：２８９．２２。
【０３８２】
段階３：２−（（２−イミノオキサゾリジン−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの製造
１００ｍＬ丸底フラスコで、パラジウム（１１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０重量％／炭素）、メタノール（２０ｍＬ）および３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキサゾリジン−２−イミン（段階２、６００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。水素の入った風船を取り付け、室温で２２時間攪拌した。セライト層で濾過し、濃縮して、２−（（２−イミノオキサゾリジン−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを橙赤色−黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６０；Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：２５９．２２。
【０３８３】
（実施例４２）
【０３８４】
【化６３】
0005097539.tif 000060
【０３８５】
（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）安息香酸の合成
段階１：（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルの製造
３−ブロモ安息香酸メチル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０３７ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、無水Ｋ３ＰＯ４（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のトルエン（９．３ｍＬ）中混合物にアルゴン下で、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．７１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、加熱して８０℃として３日間経過させた。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それを、溶離液として９０／１０／１ジクロロメタン／メタノール／飽和水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルを明褐色油状物として得た。
【０３８６】
段階２：（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）安息香酸の製造
（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（０．５５５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．５ｍＬ）を加えた。反応液を密閉し、加熱して７０℃として１時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して１／２容量とした。水を加え、次にｐＨ５〜６となるまで１Ｎ  ＨＣｌを加えた。得られた粘稠油状混合物をジクロロメタンで７回抽出した。水層を減圧下に濃縮して固体を得て、それを１：１ＭｅＯＨ／ＭＣで洗い、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）安息香酸を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋１］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の計算値：２３４．２９。
【０３８７】
（実施例４３）
【０３８８】
【化６４】
0005097539.tif 000061
【０３８９】
２−（メチルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ペンチルフェノールの合成
２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ペンチルフェノール（５．００ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中にて室温で２．５時間混合した。ヨウ化メチル（１．２０ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液および水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％から１５％ＭＴＢＥ／ヘキサン）によって精製した。生成物分画を濃縮して、標題化合物を得た。
【０３９０】
下記実施例４４〜４７は、Ａ−Ｂ環の例の代表的合成を説明するものである。
【０３９１】
（実施例４４）
【０３９２】
【化６５】
0005097539.tif 000062
【０３９３】
３−アミノ−Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミドの合成
段階１：Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−３−ニトロ−ベンズアミドの製造
水浴で冷却した１００ｍＬ丸底フラスコ中の４−メチル−３−ニトロ−ベンゾイルクロライド（２．００ｇ、０．０１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、３−イソプロピル−フェニルアミン（１．３５ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌してから、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃに取り、ＮａＨＣＯ３（濃水溶液）、次にブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を橙赤色油状物として得て、それは静置していると固化した。ＭＳｍ／ｚ２９９＝［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の計算値：２９８．３４。
【０３９４】
段階２：３−アミノ−Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミドの製造
１００ｍＬ丸底フラスコ中のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶かしたＮ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−３−ニトロ−ベンズアミド（３．００ｇ、０．０１０ｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２５０ｍｇ）を加えた。フラスコにラバーセプタムでキャップを施し、風船／針でＨ２ガスを流し込んだ。陽圧のＨ２圧を風船／針に加え、反応液を室温で３日間高攪拌した。ＴＬＣでは、原料が完全に変換されていることが示された。反応液を砂／セライトの層で濾過した。濃縮後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、若干橙赤色の油状物を得た。ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物で磨砕して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ２６９＝［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏの計算値：２６８．３６。
【０３９５】
（実施例４５）
【０３９６】
【化６６】
0005097539.tif 000063
【０３９７】
３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドの合成
ディーン−スタークトラップを取り付けた２頸フラスコ中にてＮ２下に、３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（５３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−（４−モルホリノ）ベンゾトリフルオリド（８９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を脱水トルエン２０ｍＬに懸濁させた。混合物を１３０℃の油浴で攪拌し、沸騰させてから、ＰＣｌ３（０．１８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をガラス／テフロン注射器により１５分間かけて滴下した。加熱をさらに４５分間継続した。冷却後、混合物をブラインおよび酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性とした。抽出後、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。単離取得物を小さい濾過装置に充填し、少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗って、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（バリアン、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ：９．８３（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０３９８】
（実施例４６）
【０３９９】
【化６７】
0005097539.tif 000064
【０４００】
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
３−（トリフルオロメチル）ベンゾ安息香酸（３８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メチルフェノール（２７１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７６７ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で６６時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２の計算値：２９５．２６。
【０４０１】
（実施例４７）
【０４０２】
【化６８】
0005097539.tif 000065
【０４０３】
Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３，４−ジクロロ−ベンズアミドの合成
３，４−ジクロロ安息香酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノトルエン（５１３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４０３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ｎ−ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）、Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３，４−ジクロロ−ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９５、２９７［Ｍ］＋および［Ｍ＋２］＋。Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏの計算値：２９５．１７。
【０４０４】
下記実施例４８〜５４は、Ｂ環の例の代表的な合成を説明するものである。
【０４０５】
（実施例４８）
【０４０６】
【化６９】
0005097539.tif 000066
【０４０７】
２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸の合成
２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（５．００ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）に、４９％水溶液ＨＢｒ（５０ｍＬ）および氷酢酸（４０ｍＬ）を加えた。混合物を１４０℃で終夜加熱し、冷却して室温とし、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸を得た。ＭＳｍ／ｚ１５７［Ｍ＋１］＋。Ｃ７Ｈ５ＦＯ３の計算値：１５６．１１。
【０４０８】
（実施例４９）
【０４０９】
【化７０】
0005097539.tif 000067
【０４１０】
３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェノールの合成
丸底フラスコに、３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ（４９％水溶液）１０ｍＬおよび氷酢酸８ｍＬを加えた。還流冷却管を取り付け、溶液を加熱して１４０℃として２０時間経過させた。反応液を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくり加えることで中和して、ほぼｐＨ７とした。その水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得た（７５０ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７８；Ｃ７Ｈ６Ｆ３ＮＯの計算値：１７７．１２。
【０４１１】
（実施例５０）
【０４１２】
【化７１】
0005097539.tif 000068
【０４１３】
３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸の合成
文献（Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 591-595）に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。５−ヨード−３−ブロモ−安息香酸（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２５０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（２４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）に、水（４．０ｍＬ）を加えた。混合物を、封管中にて１４０℃で１．５時間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層をＴＦＡで酸性とし（ｐＨ約２）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）。
【０４１４】
（実施例５１）
【０４１５】
【化７２】
0005097539.tif 000069
【０４１６】
３−フルオロ−５−ヒドロキシ−安息香酸の合成
実施例５０における３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸と同様にして、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−安息香酸を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０４１７】
（実施例５２）
【０４１８】
【化７３】
0005097539.tif 000070
【０４１９】
２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸の合成
段階１：２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸の製造
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．９２ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（３．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加え、次にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｎヘキサン溶液、２８．２ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、ヨウ化メチル（２．２ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で７０分間攪拌してから、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で反応停止し、エーテルで抽出した。６Ｎ  ＨＣｌを用いて水層を酸性とし、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、ギルソン逆相ＨＰＬＣ（酸性移動相）によって精製して、２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋１］＋。Ｃ９Ｈ９ＦＯ３の計算値：１８４．２０。
【０４２０】
段階２：２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸の製造
２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸（６５０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）に、４９％ＨＢｒ水溶液（６．５ｍＬ）および氷酢酸（５．５ｍＬ）を加えた。混合物を１４０℃で終夜加熱し、冷却して室温とし、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸を得た。ＭＳｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋１］＋。Ｃ８Ｈ７ＦＯ３の計算値：１７０．２０。
【０４２１】
（実施例５３）
【０４２２】
【化７４】
0005097539.tif 000071
【０４２３】
５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸の合成
２，５−ジメトキシ安息香酸（１０．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の（５５ｍＬ）濃硫酸溶液を、加熱して５５℃とし、４８時間経過させた。反応液を氷に投入した。沈澱が生成し、混合物を終夜静置した。得られた結晶を濾過によって回収し、真空乾燥した。取得物を、シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１６９．０［Ｍ＋１］＋。Ｃ８Ｈ８Ｏ４の計算値：１６８．１５。
【０４２４】
（実施例５４）
【０４２５】
【化７５】
0005097539.tif 000072
【０４２６】
４−アミノ−２−メトキシフェノールの合成
４−ニトログアヤコール（４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、窒素下にパールの振盪器に入れ、瓶にパラジウム５％Ｃ（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。瓶を窒素下に維持しながら、メタノール（５９ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、瓶を密閉した。これを、約０．３１ＭＰａ（約４５ｐｓｉ）水素ガス圧下でパール振盪器に入れ、４８時間振盪した。反応が完結した後、Ｐｄ触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、４−アミノ−２−メトキシフェノールを褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１４０［Ｍ＋１］＋。Ｃ７Ｈ９ＣｌＮＯ２の計算値：１３９．１５。
【０４２７】
下記実施例５５〜６４は、Ｂ−Ｃ−Ｄ環の例の代表的合成を説明するものである。
【０４２８】
（実施例５５）
【０４２９】
【化７６】
0005097539.tif 000073
【０４３０】
４−メチル−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸の合成
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（１０．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−メチル安息香酸（１９．４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ−ＴＦＡ塩１７ｇ（Ｅｔ３Ｎ３ｍＬのイソプロパノール溶液を０℃としたものにＴＦＡ２．５ｍＬを滴下し、次にロータリーエバポレータによって濃縮し、その後高真空下に３０分間置くことで、液体Ｅｔ３Ｎ−ＴＦＡ試薬を発生させた。）およびＤＭＳＯ１５ｍＬを、アルゴン下に封管中にて混合した。混合物を９５℃で６５時間攪拌した。冷却して室温とした後、残留物をメタノール１００ｍＬ中で超音波処理して固体を砕き、濾過して、生成物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ２の計算値：３０６．３３。
【０４３１】
（実施例５６）
【０４３２】
【化７７】
0005097539.tif 000074
【０４３３】
４−メチル−Ｎ−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミンの合成
段階１：（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
文献（J. Med. Chem. 1994, 37, 636-646）に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（４．９３ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．１ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．００ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、約９０％濃縮した。この時点で、溶液から沈澱した生成物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０４３４】
段階２：［４−メチル−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
文献（Tetrahedron 2001, 51, 7027-7034）に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）中室温で１２分間攪拌した。この混合物を、４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（１．０１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６３ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を封管中にて１３０℃で終夜加熱した。冷却した反応液をセライト層で濾過し、部分的に濃縮し、得られた固体を濾過して、［４−メチル−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０４３５】
段階３：４−メチル−Ｎ−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
文献（J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 905-916）に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。［４−メチル−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−メチル−Ｎ−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ５の計算値：２７７．３３。
【０４３６】
（実施例５７）
【０４３７】
【化７８】
0005097539.tif 000075
【０４３８】
３−メチル−４−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミンの合成
４−アミノ−２−メチル−フェノール（１９３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で５分間加熱し、冷却して室温とし、４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波で加熱して２１０℃として２０分間経過させ、冷却し、綿栓で濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、３−メチル−４−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏの計算値：２７８．３２。
【０４３９】
（実施例５８）
【０４４０】
【化７９】
0005097539.tif 000076
【０４４１】
４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸の合成
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン、ヒドロキシ−安息香酸およびＣｓ２ＣＯ３のＤＭＳＯ中混合物を、マイクロ波（パーソナル・ケミストリー（Personal Chemistry）、Ｅｍｒｙｓオプティマイザー（Emrys Optimizer））で２００℃にて１０分間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ６０ｍＬで希釈した。生成物が溶液から沈澱した。混合物を水２０ｍＬで２回洗浄した。固体を濾過によって回収し、５０℃の乾燥機で乾燥して、オフホワイト固体を所望の生成物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏ３の計算値：２９３．２８。
【０４４２】
（実施例５９）
【０４４３】
【化８０】
0005097539.tif 000077
【０４４４】
４−（２−（（４−アミノフェニル）スルファニル）−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミンの合成
４−アミノチオフェノール（１．７０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．９０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（１８ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で５分間攪拌してから、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（３．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で１６時間攪拌し、水で希釈し、得られた固体を濾過した。固体を水およびＥｔ２Ｏで洗浄した後、それを真空乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｓの計算値：３０９．４０。
【０４４５】
（実施例６０）
【０４４６】
【化８１】
0005097539.tif 000078
【０４４７】
４−（２−（４−アミノフェニルスルフィニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの合成
冷却（０℃）した４−（２−（４−アミノフェニルチオ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に、３−クロロ過安息香酸（３３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、最大純度７７％）のジクロロメタン溶液を滴下した。反応液を０℃で７時間攪拌した。次に、反応フラスコを、攪拌せずに冷凍庫に終夜保存した。１７時間後、反応液を冷凍庫から取り出し、氷水浴でさらに６時間攪拌した。固体を濾過し、回収した。生成物４−（２−（４−アミノフェニルスルフィニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンを、オフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（バリアン、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）。
【０４４８】
（実施例６１）
【０４４９】
【化８２】
0005097539.tif 000079
【０４５０】
２−フルオロ−５−［３−（４−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−安息香酸の合成
［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミン（６．９０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（４．９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０．３ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）を加えた。混合物を、封管中にて１３０℃で終夜加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＴＦＡで酸性とし（ｐＨ約４）、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２−フルオロ−５−［３−（４−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−安息香酸を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ５Ｏ３の計算値：３４１．３０。
【０４５１】
（実施例６２）
【０４５２】
【化８３】
0005097539.tif 000080
【０４５３】
４−フルオロ−３−［３−（４−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾイルクロライド・塩酸塩の合成
４−フルオロ−３−［３−（４−メチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−安息香酸（２．０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）懸濁液に０℃で、ピペットによってＤＭＦ（５滴）を加え、次にオキサリルクロライド（０．５１１ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。発泡が認められた。反応液を０℃で３０分間、次に室温で１時間攪拌したところ、その間に懸濁物が溶解した。反応は、ＭｅＯＨで反応停止した少量サンプルのＬＣＭＳ分析または全懸濁物の溶解によってモニタリングすることができた。完了後、反応混合物を濃縮して、標題化合物を明褐色固体として得た。メチルエステル：ＭＳｍ／ｚ３５６＝［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ５Ｏ３の計算値：３５５．３３。
【０４５４】
（実施例６３）
【０４５５】
【化８４】
0005097539.tif 000081
【０４５６】
４−（２−（４−ヨードフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの合成
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（３．３０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、４−ヨードフェノール（３．９６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ１５ｍＬを、５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。フラスコをセプタムで密閉し、予め加熱して１３０℃としておいた油浴に入れた。３時間後、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析により反応は完結した。反応液を冷却して室温とした。全ての生成物が溶液から沈澱するまで、反応混合物に水を加えた。固体を濾過し、粉砕し、水で洗浄した。生成物を回収し、終夜にわたり真空乾燥機で乾燥させた。生成物である４−（２−（４−ヨードフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンを、明褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（バリアン、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝４．８，２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５７】
（実施例６４）
【０４５８】
【化８５】
0005097539.tif 000082
【０４５９】
４−（２−（４−アミノフェノキシ）フェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの合成
段階１：４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの製造
２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（２．５１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．９６４ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に窒素を吹き込み、密閉し、加熱して１２０℃とした。１８時間後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１８Ｈ２０ＢＮＯ５の計算値：３４１．１７。
【０４６０】
段階２：２−（メチルチオ）−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジンの製造
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９３６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサンおよび炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液、２．７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）中混合物に、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（０．３８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。褐色混合物を密閉し、加熱して８０℃として終夜経過させた。午前中に、反応液をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。この取得物をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を濃縮して、２−（メチルチオ）−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジンを透明油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ３の計算値：３３９．３７。
【０４６１】
段階３：２−（メチルスルホニル）−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジンの製造
２−（メチルチオ）−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジン（０．８１９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら、それに黄色のモリブデン酸アンモニウム・４水和物（０．３０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素（１．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）溶液をピペットで加えた。溶液を昇温させて室温としたところ、その時点で黄色沈澱が生成した。２時間攪拌した。所望の生成物が支配的であり、少量のスルホキシドが存在していた。０℃の冷凍庫に終夜入れた。午前中に、室温で攪拌を続けた。約４時間後、反応液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、２−（メチルスルホニル）−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジンを得た。取得物を、それ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｉ］＋。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３ＳＯ５の計算値：３７１．３７。
【０４６２】
段階４：Ｎ−メチル−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミンの製造
メチルアミン塩酸塩（０．８６３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジン（０．７９１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ中混合物に、ｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６０ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、加熱して７０℃として終夜経過させた。得られた透明黄色溶液は、午前中のＬＣＭＳによって反応完結していると判断された。反応液を冷却して室温としたところ、白色結晶が生成した。濾過し、イソプロパノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。無水Ｎａ２ＳＯ４で脱すし、濾過し、濃縮して、Ｎ−メチル−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミンを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ３の計算値：３２２．３２。
【０４６３】
段階５：４−（２−（４−アミノフェノキシ）フェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、Ｎ−メチル−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン（０．６６７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびパラジウム１０重量％／活性炭（湿）（０．４４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、窒素下で注射器によってＭｅＯＨを加えた。雰囲気を風船からの、混合物を２４時間高攪拌した。反応液に窒素を吹き込み、セライトで濾過し、ＭｅＯＨ１００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、４−（２−（４−アミノフェノキシ）フェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏの計算値：２９２．３４。
【０４６４】
下記実施例６５〜８０は、Ｃ−Ｄ環の冷の代表的合成を説明するものである。
【０４６５】
（実施例６５）
【０４６６】
【化８６】
0005097539.tif 000083
【０４６７】
２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジンの合成
段階１：２−クロロ−ニコチンアミジンの製造
２−クロロ−３−シアノピリジン（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、０℃で脱水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした。ＨＣｌを混合物に３時間吹き込み、混合物を密閉し、終夜にわたって冷蔵した（約８℃）。濃縮後、残留物を酢酸アンモニウム（５．５ｇ）とともにＩｐＯＨ（１００ｍＬ）中で攪拌した。１２時間、濃ＮＨ４ＯＨ溶液を用いてｐＨを（４から）９に調節し、攪拌をさらに２日間続けた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（１０：１：０．１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）。熱ｔＢｕＯＭｅ／ＩｐＯＨ中での磨砕によって、少量の残留アミド副生成物を除去して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４６８】
段階２：アミノ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチルシアナミドの製造
２−クロロ−ニコチンアミジン（段階１）を、固体シアナミド５００ｍｇとともにＩｐＯＨ１０ｍＬに懸濁させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加えることで、その攪拌固体を溶解させた。２日間攪拌後、水系反応混合物のＥｔＯＡｃ抽出と、次に９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、アミノ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチルシアナミドを単離した。ＭＳｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ６Ｎ４Ｃｌの計算値：１８１．０３。
【０４６９】
段階３：２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジンの製造
ＰＯＣｌ３（２．３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）のＡｃＣＮ（１００ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それにアミノ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチルシアナミド（３．５ｇ）を固体として加えた。透明溶液を室温で１時間攪拌した。トルエン（４０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残留物を直ちに２００ｇのシリカ層で濾過した（１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＩｐＯＨで乗せ、１０：１から４：１ヘキサン／ｔ−ＢｕＯＭｅで溶離）。濃縮によって、２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ８Ｈ４Ｃｌ２Ｎ４の計算値：２２５．９８。
【０４７０】
（実施例６６）
【０４７１】
【化８７】
0005097539.tif 000084
【０４７２】
［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−メチル−アミンの合成
２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジン（１０．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５５ｍＬ）溶液に、メチルアミン（４５ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ）を、２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液として０℃で加えた。室温で１８時間攪拌後、混合物をアセトンで希釈し、シリカゲル層で濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ５の計算値：２２１．６５。
【０４７３】
（実施例６７）
【０４７４】
【化８８】
0005097539.tif 000085
【０４７５】
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジンの合成
段階１：１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンの製造
１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（［Kuo, D. L. Tetrahedron, 48, 42, 9233-9236］）（２１．７ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタール（４２ｇ、３５０ｍｍｏｌ）（４６ｍＬ）溶液を、乾燥管下に８５℃で１．５時間加熱し、濃縮した。残留物を吸引濾過クロマトグラフィー（ブフナー漏斗でシリカ１５０ｇを使用し、１０：１と次に５：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＩｐＯＨで溶離を行って急速に分画を回収する。）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏの計算値：２１０．６６。
【０４７６】
段階２：４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジンの製造
ヒート・シンクとしての室温の５００ｍＬＩｐＯＨ浴を用い、Ｎ２下に室温で脱水メタノール４００ｍＬに小さいナトリウム金属塊複数個（合計で８．３ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を間欠的に加えることで、１．５時間かけてナトリウムメトキシドを発生させた。酢酸ホルムアミジン（４２．７ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を加え、１０分後にエナミノン（３０．６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２を充填した風船下に、内部温度４０℃で終夜攪拌した。２０時間後、混合物を４８℃で４時間攪拌した。追加の酢酸ホルムアミジン（７．０ｇ）を加え、混合物を４４℃で終夜攪拌した。混合物をロータリーエバポレータによって濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層（１．２リットル）をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、３：１から２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃでのフラッシュ真空濾過クロマトグラフィー（シリカ３００ｇ）によって精製して、固体白色の標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ６ＣｌＮ３の計算値：１９１．６２。
【０４７７】
（実施例６８）
【０４７８】
【化８９】
0005097539.tif 000086
【０４７９】
４−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジンの合成
５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（１０．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０．０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して５０℃として１８時間経過させた。揮発分を除去し、得られた粗アシルクロライドを脱水ＴＨＦ８０ｍＬ、トリメチルシリルアセチレン（５．９８ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（３２２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液にアルゴンを３０秒間吹き込み、その後ジクロロパラジウムビストリフェニルホスフィン（５９４ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、次にトリエチルアミン（６．１８ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）を加えた。短時間の発熱後、反応混合物を室温で１時間攪拌してから、ホルムアミジン塩酸塩（４．０９ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム・１水和物（１５．７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）を加えた。室温で１５分間攪拌後（わずかに発熱）、反応液を３時間加熱還流した。混合物を冷却してから、それセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を１０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を黄褐色の結晶固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ９Ｈ５ＢｒＣｌＮ３の計算値：２７０．５２。
【０４８０】
（実施例６９）
【０４８１】
【化９０】
0005097539.tif 000087
【０４８２】
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの合成
段階１：１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンの製造
１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン［Kuo, D. L. Tetrahedron, 48, 42, 9233-9236］（２１．７ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタール（４２ｇ、３５０ｍｍｏｌ）（４６ｍＬ）溶液を、乾燥管下に８５℃で１．５時間加熱し、濃縮した。残留物を吸引濾過クロマトグラフィー（ブフナー漏斗でシリカ１５０ｇを用い、１０：１と次に５：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＩｐＯＨで溶出した分画を急速に回収）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏの計算値：２１０．６６。
【０４８３】
段階２：４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの製造
金属ナトリウム（３．４０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を約１０分間かけて、ＭｅＯＨ１８０ｍＬに室温で加え、さらに３０分間攪拌して、ナトリウムメトキシドを発生させた。メチルグアニジンＨＣｌ（２０．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌してから、１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（１２．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。空気冷却管を取り付け、混合物を加熱して５０℃として２３時間経過させた。ＭｅＯＨの一部ロータリーエバポレータによって除去し、得られた固体を濾過し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。乾燥後に、標題化合物を綿毛状白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ４の計算値：２２０．６６。
【０４８４】
（実施例７０）
【０４８５】
【化９１】
0005097539.tif 000088
【０４８６】
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンの合成
５リットルのリアクターをアルゴンでパージし、それに４−クロロ−２−メチル−チオピリミジン（１１１ｍＬ、９５３ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン−３−ボロン酸（１００ｇ、６３５ｍｍｏｌ）を入れた。リアクターを減圧下とし、アルゴンを充填した。これをさらに２回繰り返した。エチレングリコールジメチルエーテル（５００ｍＬ）を混合物に加え、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８．７ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を加えた。リアクターを減圧下とし、アルゴンを充填した。これをさらに２回繰り返し、追加のエチレングリコールジメチルエーテル（１５００ｍＬ）を加えた。攪拌した反応混合物に、重炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ溶液、１３００ｍＬ）を加えた。わずかな発熱が認められた。反応混合物を２．７５時間攪拌還流してから、徐々に冷却して２５℃とした。混合物を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で希釈し、高攪拌した。層を分離し、水相を除去した。有機相を水（１０００ｍＬ）、次にブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を明黄色固体として得た。粗生成物を、エタノールおよびジクロロメタンの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物を綿毛状白色固体として得て、酢酸エチル中でスラリーとして、痕跡量の不純物を除去した。ＭＳｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ３Ｓの計算値：２３７．７１。
【０４８７】
（実施例７１）
【０４８８】
【化９２】
0005097539.tif 000089
【０４８９】
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの合成
段階１：４−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンの製造
２５ｍＬ三角フラスコ中、過酸化水素（０．５０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）およびモリブデン酸アンモニウム・４水和物（５２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を合わせて、深黄色溶液を得た。第２の２５ｍＬ丸底フラスコで、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（１００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）およびメタノール（５．０ｍＬ）を合わせた。前記過酸化水素溶液を、ＭｅＯＨ溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。明黄色固体が崩れるまでＭｅＯＨを濃縮し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンを明黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２７０．０、２７１．９；Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：２６９．７１。
【０４９０】
段階２：４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの製造
４８ｍＬの封止圧力容器中、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（０．８５１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）および４−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（段階１、１．０ｇ）を加えた。容器を加熱して７０℃として２２時間経過させ、冷却して室温とし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で１回およびＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、フリットブフナー漏斗で濾過し、濃縮した。粗取得物について、１５％から６０％９０：１０：１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を勾配として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。生成物分画を濃縮して、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンを褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ６の計算値：３８０．８７。
【０４９１】
（実施例７２）
【０４９２】
【化９３】
0005097539.tif 000090
【０４９３】
２−クロロ−４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジンの合成
２，４−ジクロロピリミジン（２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（３．１６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．５５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（３０．０ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１３．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱して９０℃として１７時間経過させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸ナトリウム、水およびブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をエーテルで磨砕し、乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ５Ｃｌ２Ｎ４の計算値：２２５．１２。
【０４９４】
（実施例７３）
【０４９５】
【化９４】
0005097539.tif 000091
【０４９６】
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ピリミジン−２−アミンの合成
２−クロロ−４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）および３−モルホリノプロパン−１−アミン（７７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１５時間加熱した。冷却した反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏの計算値：３３３．８４。
【０４９７】
（実施例７４）
【０４９８】
【化９５】
0005097539.tif 000092
【０４９９】
４−（２−クロロピリジン−３−イル）キノリンの合成
４−クロロキノリン（２４５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（２３２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４．０ｍＬ）および１ＭＮａＨＣＯ３（１．０ｍＬ）を、実施例７２と同様にして反応させた。ＭＳｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ９ＦＮ２の計算値：２２４．２４。
【０５００】
（実施例７５）
【０５０１】
【化９６】
0005097539.tif 000093
【０５０２】
４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリンの合成
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（１７３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４．０ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１．０ｍＬ）を、実施例７２と同様にして反応させた。ＭＳｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２の計算値：２８５．２８。
【０５０３】
（実施例７６）
【０５０４】
【化９７】
0005097539.tif 000094
【０５０５】
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
段階１：４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの製造
水素化ナトリウム（８８０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ、１．１当量、鉱油中６０％品）を、アルゴン雰囲気下に脱水ヘキサン１５ｍＬで洗浄した。ほとんどのヘキサンを除去し、ＴＨＦ４０ｍＬで置き換えた。水素化ナトリウム懸濁液に、４−クロロ−７−アザインドールを少量ずつ加えた。ガス発生が停止するまで、懸濁液を攪拌した。トリイソプロピルクロロシラン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を注射器で加えた。反応液を、８０℃で予め加熱した油浴に入れ、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングした。３時間後、反応液を冷却して室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌでゆっくり反応停止した。生成物をヘキサンおよびＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサンを用いてシリカゲル層を通過させて、基底線スポットを除去した。濾液を濃縮して、４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを粘稠無色油状物として得た。
【０５０６】
段階２：４−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの製造
４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（４．３６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．７当量）、酢酸パラジウム（１８３ｍｇ，０．８１５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（５７１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）および微粉砕無水Ｋ３ＰＯ４（１０．４ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、３当量）を、封管に加えた。管をアルゴンで５分間パージした。陽圧アルゴン流下にてジオキサン（３０ｍＬ）を注射器で加えた。管を密閉し、反応液を室温で５分間攪拌した。管を、予め１１０℃に加熱した油浴に入れて２時間経過させた。反応液を冷却して室温とした。内容物を、ジエチルエーテルを用いてセライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物を、９５：５ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ混合液を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物である４−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（バリアン、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０〜８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．１０〜８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（７重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０５０７】
（実施例７７）
【０５０８】
【化９８】
0005097539.tif 000095
【０５０９】
２−クロロ−２′−フルオロ−［３，４′］ビピリジニルの合成
２−フルオロ−４−ヨードピリジン（９．４５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（１０．０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３・ＨＢＦ４（１．２３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１２５ｍＬ）および水（４５ｍＬ）を加えた。混合物を、封管中にて１００℃で終夜加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をｎ−ヘキサンで磨砕し、乾燥させて、２−クロロ−２′−フルオロ−［３，４′］ビピリジニルを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１０Ｈ６ＣｌＦＮ２の計算値：２０８．６２。
【０５１０】
（実施例７８）
【０５１１】
【化９９】
0005097539.tif 000096
【０５１２】
（２−クロロ−［３，４′］ビピリジニル−２′−イル）−メチル−アミンの合成
２−クロロ−２′−フルオロ−［３，４′］ビピリジニル（５．３０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（９．００ｇ、１３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８．１ｇ、２０３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）を加えた。混合物を、封管中にて８０℃で終夜加熱した。冷却した混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、脱水して、（２−クロロ−［３，４′］ビピリジニル−２′−イル）−メチル−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋１］＋。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ３の計算値：２１９．６８。
【０５１３】
（実施例７９）
【０５１４】
【化１００】
0005097539.tif 000097
【０５１５】
２−クロロ−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピリジンの合成
段階１：４−ヨード−２−メトキシピリジンの製造
２−フルオロ−４−ヨードピリジン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．０９１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、封管中にて加熱して５０℃とし、２４時間経過させた。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋１］＋。Ｃ６Ｈ６ＩＮＯの計算値：２３５．０３。
【０５１６】
段階２：２−クロロ−３＝（２−メトキシピリジン−４−イル）ピリジンの製造
４−ヨード−２−メトキシピリジン（８３４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（８３８ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３・ＨＢＦ４（１０４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えた。混合物を、封管中にて１００℃で終夜加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨで磨砕し、乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏの計算値：２２０．６６。
【０５１７】
（実施例８０）
【０５１８】
【化１０１】
0005097539.tif 000098
【０５１９】
Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの合成
段階１：４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの製造
イソプロパノール浴（ヒートシンクとして使用）に入れたアルゴンパージした５００ｍＬ丸底フラスコで、金属ナトリウム（３．４０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１８０ｍＬ）にゆっくり加えた。室温で３０分間攪拌した。グアニジン塩酸塩（１７．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し、（Ｅ）−１−（２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（１２．０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加え、空気冷却管を取り付け、加熱して５０℃として２４時間経過させた。ロータリーエバポレータによってメタノールの約半量を除去した。枝付きフラスコで固体を減圧下に濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄し、風乾して、４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０６。Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ４の計算値：２０６．６３。
【０５２０】
段階２：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルクロライドの製造
５０ｍＬ丸底フラスコ中、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶かした。オキサリルクロライド（１．２ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。室温で２時間攪拌した。濃縮し、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルクロライドをオフホワイト固体として単離した。メチルエステル（メタノールで反応停止）のＬＣ／ＭＳで、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋が２３５であることがわかった。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２（メチルエステル）の計算値：２３４．２９。
【０５２１】
段階３：Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの製造
４８ｍＬ封止圧力容器中、４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（段階１、０．７２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルクロライド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、クロロホルム（５．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１７時間攪拌し、濃縮して、Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドを明褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９；Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏの計算値：４０８．８８。
【０５２２】
下記のより具体滴な代表的方法（本明細書では、方法Ａ〜Ｑと称する。）を用いて、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物例の合成を完了した。各代表的な方法Ａ〜Ｑの後に表に挙げた化合物を、その方法によって合成した。例えば、実施例８１ａ〜１９７は方法Ａによって製造した。
【０５２３】
方法Ａ
【０５２４】
（実施例８１）
【０５２５】
【化１０２】
0005097539.tif 000099
【０５２６】
４−フルオロ−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミドの合成
段階１：４−フルオロ−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸の製造
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−フルオロ安息香酸（２１７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ−ＴＦＡ塩３４０ｍｇを、封管中にてアルゴン下で一緒に混合した（液体Ｅｔ３Ｎ−ＴＦＡ試薬は、イソプロパノール中のＥｔ３Ｎ溶液３ｍＬに０℃でＴＦＡ２．５ｍＬを滴下し、次にロータリーエバポレータによって濃縮し、次に高真空下に３０分間置くことで発生させた。）。混合物は９５℃で溶融し、加熱を終夜で継続させた。残留物を少量のメタノールで磨砕し、濾過して、標題化合物を固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ４Ｏ２の計算値：３１０．２９。
【０５２７】
段階２：４−フルオロ−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミドの製造
４−フルオロ−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸（１４２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、キシレンから共沸脱水）を、Ｎ２下に脱水ＤＭＦ４ｍＬに懸濁させた。ＥＤＣ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６８℃で１０分間攪拌した。冷却後、共沸脱水した３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（米国特許公開２００３２０３９２２Ａ１に記載の一般的手順に従って合成。）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、前記混合物に加え、それを次に、Ｎ２下に６８℃で１８時間経過させた。濃縮、メタノールでの磨砕および濾過によって、黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１：１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／ｔ−ＢｕＯＭｅから１％１０：１ＭｅＯＨ／１：１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／ｔ−ＢｕＯＭｅ）によって、さらなる精製を行った。濃縮後、メタノールで再度磨砕することで、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ２３Ｆ４Ｎ５Ｏ３の計算値：５５３．５２。
【０５２８】
【表１】
0005097539.tif 000100
0005097539.tif 000101
0005097539.tif 000102
0005097539.tif 000103
0005097539.tif 000104
0005097539.tif 000105
0005097539.tif 000106
0005097539.tif 000107
0005097539.tif 000108
0005097539.tif 000109
0005097539.tif 000110
0005097539.tif 000111
0005097539.tif 000112
0005097539.tif 000113
0005097539.tif 000114
0005097539.tif 000115
0005097539.tif 000116
0005097539.tif 000117
0005097539.tif 000118
0005097539.tif 000119
【０５２９】
方法Ｂ
【０５３０】
（実施例１９８）
【０５３１】
【化１０３】
0005097539.tif 000120
【０５３２】
３−（（３−（５−フルオロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１：２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジンの製造
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（７０７ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（９．０ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を封管中にて８０℃で終夜加熱し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４４、２４６［Ｍ］＋および［Ｍ＋２］＋。Ｃ９Ｈ４Ｃｌ２ＦＮ３の計算値：２４４．０６。
【０５３３】
段階２：［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミンの製造
２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジン（１７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（７４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を封管中にて５５℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＴＦＡで中和した（ｐＨ約６〜７）。有機層を水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＦＮ４の計算値：２３８．６５。
【０５３４】
段階３：３−（（３−（５−フルオロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミドの製造
［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド（８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１９ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液を、１３０℃で終夜反応させた。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋１］＋。Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ６Ｏの計算値：４７０．５５。
【０５３５】
（実施例１９９）
【０５３６】
【化１０４】
0005097539.tif 000121
【０５３７】
Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）ベンズアミドの合成
３−アミノ−Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミドｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．１５ｍＬ）に、ＮＥｔ３−ＴＦＡ（０．１１ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを９０℃で２２時間攪拌した。粗取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏの計算値：４０９．４９。
【０５３８】
【表２】
0005097539.tif 000122
【０５３９】
方法Ｃ
【０５４０】
（実施例２０５）
【０５４１】
【化１０５】
0005097539.tif 000123
【０５４２】
４−クロロ−Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
４−メチル−Ｎ−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０１２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼンスルホニルクロライド（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）、４−クロロ−Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋１］＋。Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２Ｓの計算値：４５１．９４。
【０５４３】
（実施例２０６）
【０５４４】
【化１０６】
0005097539.tif 000124
【０５４５】
Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）−Ｎ′−フェニル尿素の合成
４−メチル−Ｎ３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、フェニルイソシアネート（０．０１２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。得られた固体を濾過し、トルエンで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）−Ｎ′−フェニル尿素を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏの計算値：３９６．４６。
【０５４６】
【表３】
0005097539.tif 000125
0005097539.tif 000126
【０５４７】
方法Ｄ
【０５４８】
（実施例２１５）
【０５４９】
【化１０７】
0005097539.tif 000127
【０５５０】
３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１；Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３，４−ジクロロ−ベンズアミドの製造
３，４−ジクロロ安息香酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノトルエン（５１３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４０３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ｎ−ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）、Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３，４−ジクロロ−ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ２９５、２９７［Ｍ］＋および［Ｍ＋２］＋。Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏの計算値：２９５．１７。
【０５５１】
段階２：３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−メチル−３−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）ベンズアミドの製造
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３，４−ジクロロ−ベンズアミド（１０７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液を１３０℃で終夜反応させた。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５０、４５２［Ｍ］＋および［Ｍ＋２］＋。Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏの計算値：４５０．３３。
【０５５２】
【表４】
0005097539.tif 000128
0005097539.tif 000129
【０５５３】
方法Ｅ
【０５５４】
（実施例２２１）
【０５５５】
【化１０８】
0005097539.tif 000130
【０５５６】
Ｎ−（２−フルオロ−５−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
段階１：Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンの製造
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンアミン（５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液を、１３０℃で終夜反応させた。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１０ＦＮ５Ｏ２の計算値：３１１．２８。
【０５５７】
段階２：４−フルオロ−Ｎ１−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの製造
Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（５％Ｐｄ、１０２ｍｇ）で処理した。雰囲気を水素でパージし、反応液をＨ２風船下に室温で２．５日間攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ５の計算値：２８１．３０。
【０５５８】
段階３：Ｎ−（２−フルオロ−５−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
４−フルオロ−Ｎ１−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（２１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。粗取得物を、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋１］＋。Ｃ２３Ｈ１５Ｆ４Ｎ５の計算値：４５３．４０。
【０５５９】
【表５】
0005097539.tif 000131
0005097539.tif 000132
【０５６０】
方法Ｆ
【０５６１】
（実施例２２６）
【０５６２】
【化１０９】
0005097539.tif 000133
【０５６３】
４−メチル−Ｎ−（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミドの合成
Ｎ−（３−（２−クロロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（７６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（触媒量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、１００℃で２０時間加熱した。冷却して室温とした後、水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を、ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＤＣＭ（１％から５％）で溶離を行うフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋１］＋。Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ２の計算値：５９１．６。
【０５６４】
【表６】
0005097539.tif 000134
【０５６５】
方法Ｇ
【０５６６】
（実施例２３２）
【０５６７】
【化１１０】
0005097539.tif 000135
【０５６８】
３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１：３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルの製造
３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに取り、硫酸（１１ｍＬ）を混合物に加えた。反応液を１２時間加熱還流した。揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、揮発分を減圧下に除去して、３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルを透明黄色油状物として得た。
【０５６９】
段階２：３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルの製造
３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（１１．５８ｇ、４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に取り、真空パージした。次に、窒素雰囲気下に、Ｐｄ／Ｃ（１．１５ｇ）を加えた。風船を用いて水素雰囲気下に室温で、混合物を終夜攪拌した。反応液をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に減らして、３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルを白色固体として得た。
【０５７０】
段階３：３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルの製造
４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（０．４９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を全てトルエン（２５ｍＬ）中で混合し、減圧下に脱気した。窒素を反応液に５分間吹き込み、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して８０℃とし、終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、５％から４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルを褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：３８８．１１。
【０５７１】
段階４：３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸の製造
３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（２．５０ｇ、６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁させ、５Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍＬ）で処理した。混合物を終夜攪拌還流した。反応液を冷却し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を希酢酸（１０：１水：酢酸）で洗浄し、水で洗浄して、６０℃の乾燥器で終夜乾燥させた後に、３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：３６０．０８。
【０５７２】
段階５：３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．０７０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を全て、ＤＭＦ３ｍＬが入った２５ｍＬフラスコ中にて混合した。混合物を一緒に、室温で１６時間攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）、次に水、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、３０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋１］＋。Ｃ２４Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏの計算値：５０３．１２。
【０５７３】
【表７】
0005097539.tif 000136
0005097539.tif 000137
0005097539.tif 000138
【０５７４】
方法Ｈ
【０５７５】
（実施例２４２）
【０５７６】
【化１１１】
0005097539.tif 000139
【０５７７】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル）−２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミドの合成
２−フルオロ−５−［３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾイルクロライド塩酸塩（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、過剰のＮＥｔ３で反応停止し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−（（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル）−２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ２の計算値：４４９．５３。
【０５７８】
【表８】
0005097539.tif 000140
0005097539.tif 000141
0005097539.tif 000142
0005097539.tif 000143
0005097539.tif 000144
0005097539.tif 000145
0005097539.tif 000146
0005097539.tif 000147
0005097539.tif 000148
0005097539.tif 000149
0005097539.tif 000150
0005097539.tif 000151
0005097539.tif 000152
0005097539.tif 000153
0005097539.tif 000154
0005097539.tif 000155
0005097539.tif 000156
0005097539.tif 000157
0005097539.tif 000158
0005097539.tif 000159
0005097539.tif 000160
0005097539.tif 000161
0005097539.tif 000162
0005097539.tif 000163
0005097539.tif 000164
0005097539.tif 000165
0005097539.tif 000166
0005097539.tif 000167
0005097539.tif 000168
0005097539.tif 000169
0005097539.tif 000170
0005097539.tif 000171
0005097539.tif 000172
0005097539.tif 000173
0005097539.tif 000174
0005097539.tif 000175
0005097539.tif 000176
0005097539.tif 000177
0005097539.tif 000178
0005097539.tif 000179
0005097539.tif 000180
0005097539.tif 000181
0005097539.tif 000182
0005097539.tif 000183
0005097539.tif 000184
0005097539.tif 000185
0005097539.tif 000186
0005097539.tif 000187
0005097539.tif 000188
0005097539.tif 000189
0005097539.tif 000190
0005097539.tif 000191
0005097539.tif 000192
0005097539.tif 000193
0005097539.tif 000194
0005097539.tif 000195
0005097539.tif 000196
0005097539.tif 000197
0005097539.tif 000198
0005097539.tif 000199
0005097539.tif 000200
【０５７９】
方法Ｉ
【０５８０】
（実施例６２９）
【０５８１】
【化１１２】
0005097539.tif 000201
【０５８２】
４−メチル−３−（（３−（６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１：［６−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミンの製造
４−クロロ−６−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（４５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２０２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を合わせた。混合物を封管中にて８０℃で終夜加熱した。冷却した混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、脱水して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ４の計算値：２２０．６６。
【０５８３】
段階２：４−メチル−３−（（３−（６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
［６−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（８１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）を合わせた。混合物を封管中にて１２５℃で終夜加熱した。得られた混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＴＦＡで中和し（ｐＨ約７）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｉ］＋。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：４７９．４７。
【０５８４】
【表９】
0005097539.tif 000202
0005097539.tif 000203
0005097539.tif 000204
0005097539.tif 000205
0005097539.tif 000206
0005097539.tif 000207
【０５８５】
方法Ｊ
【０５８６】
（実施例６６３）
【０５８７】
【化１１３】
0005097539.tif 000208
【０５８８】
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの合成
３−メチル−４−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で６時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２：４６４．４５の計算値。
【０５８９】
（実施例６６４）
【０５９０】
【化１１４】
0005097539.tif 000209
【０５９１】
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の合成
段階１：フェニル３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルカーバメートの製造
４−（２−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸フェニル（１０２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３．５時間攪拌し、精製せずに用いた。
【０５９２】
段階２：Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−Ｎ′−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の製造
フェニル３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルカーバメート（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４０時間攪拌した。粗取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ２の計算値：５９２．６３。
【０５９３】
（実施例６６５）
【０５９４】
【化１１５】
0005097539.tif 000210
【０５９５】
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素の合成
段階１：４−（２−（４−イソシアナト−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジンの製造
３−メチル−４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（９３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、飽和重炭酸ナトリウム（４ｍＬ）を加え、それから５分後に、ホスゲン（２０％トルエン溶液、０．２７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、精製せずに用いた。
【０５９６】
段階２：Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素の製造
４−（２−（４−イソシアナト−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン（９３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（８２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５日間攪拌し、濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ２の計算値：５７９．６３。
【０５９７】
（実施例６６６）
【０５９８】
【化１１６】
0005097539.tif 000211
【０５９９】
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素の合成
段階１：４−シクロヘキシル−２−イソシアナト−１−メトキシ−ベンゼンの製造
５−シクロヘキシル−２−メトキシ−フェニルアミン（１０６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に、２０％ＣＯＣｌ２のトルエン溶液（０．３９ｍＬ）を有機層に直接加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−シクロヘキシル−２−イソシアナト−１−メトキシ−ベンゼンを得た。
【０６００】
段階２：｛４−［２−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−メチル−アミンの製造
４−アミノ−２−メチル−フェノール（８４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２．５ｍＬ）を合わせた。混合物を１００℃で５分間加熱し、冷却して室温とし、［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物マイクロ波で加熱して２１０℃として２０分間経過させ、冷却し、綿栓で濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏの計算値：３０７．３６。
【０６０１】
段階３：Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素の製造
４−シクロヘキシル−２−イソシアナト−１−メトキシ−ベンゼン（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に、｛４−［２−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−メチル−アミン（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−Ｎ′−（３−メチル−４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）尿素を得た。ＭＳｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋１］＋。Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ３の計算値：５３８．６６。
【０６０２】
［注：やはり方法Ｊに記載の方法と同様に反応させることができる市販のイソシアネートが多くあり、方法Ｃに記載の方法と同様にしてスルホニルクロライドを加えることもできる。］
【０６０３】
【表１０】
0005097539.tif 000212
0005097539.tif 000213
0005097539.tif 000214
0005097539.tif 000215
0005097539.tif 000216
0005097539.tif 000217
0005097539.tif 000218
0005097539.tif 000219
0005097539.tif 000220
0005097539.tif 000221
0005097539.tif 000222
0005097539.tif 000223
0005097539.tif 000224
0005097539.tif 000225
0005097539.tif 000226
0005097539.tif 000227
0005097539.tif 000228
0005097539.tif 000229
0005097539.tif 000230
0005097539.tif 000231
0005097539.tif 000232
0005097539.tif 000233
0005097539.tif 000234
0005097539.tif 000235
0005097539.tif 000236
0005097539.tif 000237
0005097539.tif 000238
0005097539.tif 000239
0005097539.tif 000240
0005097539.tif 000241
0005097539.tif 000242
0005097539.tif 000243
0005097539.tif 000244
0005097539.tif 000245
0005097539.tif 000246
0005097539.tif 000247
0005097539.tif 000248
0005097539.tif 000249
0005097539.tif 000250
0005097539.tif 000251
0005097539.tif 000252
0005097539.tif 000253
0005097539.tif 000254
0005097539.tif 000255
0005097539.tif 000256
0005097539.tif 000257
0005097539.tif 000258
0005097539.tif 000259
0005097539.tif 000260
0005097539.tif 000261
0005097539.tif 000262
0005097539.tif 000263
0005097539.tif 000264
0005097539.tif 000265
0005097539.tif 000266
0005097539.tif 000267
0005097539.tif 000268
0005097539.tif 000269
0005097539.tif 000270
0005097539.tif 000271
0005097539.tif 000272
0005097539.tif 000273
0005097539.tif 000274
0005097539.tif 000275
0005097539.tif 000276
0005097539.tif 000277
0005097539.tif 000278
0005097539.tif 000279
0005097539.tif 000280
0005097539.tif 000281
0005097539.tif 000282
0005097539.tif 000283
0005097539.tif 000284
0005097539.tif 000285
0005097539.tif 000286
0005097539.tif 000287
0005097539.tif 000288
0005097539.tif 000289
0005097539.tif 000290
0005097539.tif 000291
0005097539.tif 000292
0005097539.tif 000293
【０６０４】
方法Ｋ
【０６０５】
（実施例１１５２）
【０６０６】
【化１１７】
0005097539.tif 000294
【０６０７】
Ｎ−（３−メチル−４−（（３−（２−（（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）を加えた。混合物を１３０℃で終夜加熱した。粗取得物を、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、水系後処理後に標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝６４０［Ｍ＋１］＋。Ｃ３５Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ２の計算値：６３９．６９。
【０６０８】
【表１１】
0005097539.tif 000295
0005097539.tif 000296
0005097539.tif 000297
0005097539.tif 000298
【０６０９】
方法Ｌ
【０６１０】
（実施例１１７１）
【０６１１】
【化１１８】
0005097539.tif 000299
【０６１２】
４−アミノ−Ｎ−（４−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）ベンズアミドの合成
クラッパースらの報告（Klappars, A.; Antilla, J.C.; Huang, X.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727）に記載の方法と同様にして、４−（２−（４−ヨードフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（２０２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、４−アミノベンズアミド（１０２ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、微粉砕ＣｕＩ（４．８ｍｇ、０．０２５０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）および無水カリウムホスフェート（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ネジ式キャップの試験管に加えた。試験管をアルゴンで５分間パージした。次に、反応混合物中に注射器で、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１５．０ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）およびジオキサンを加えた。試験管を密閉し、予め１１０℃に加熱しておいた油浴に入れた。１日後、反応液を冷却して室温とした。反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライト層を通過させた。濾液を減圧下に濃縮した。生成物を、１０：９０ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。４−アミノ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドをオフホワイト固体として得た。
【０６１３】
【表１２】
0005097539.tif 000300
【０６１４】
方法Ｍ
【０６１５】
（実施例１１７５）
【０６１６】
【化１１９】
0005097539.tif 000301
【０６１７】
Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−３−［３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンズアミドの合成
ハリスらの報告（Harris et. al., Organic Letters 2002, 4(17), 2885-2888）の手順を用いて、標題化合物を製造した。Ｎ２を流した封管中、３−［５−クロロ−３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−Ｎ−（３−イソプロピル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０２２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．１ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を合わせた。管にアルゴンを流し、１Ｍ  Ｌｉ（ＴＭＳ）２のＴＨＦ溶液（アルドリッチ（Aldrich）、０．６７ｍＬ）を加えた。封管を７０℃で２０時間加熱した。１Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。抽出後、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮後、残留物をＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製し、ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃ抽出によって脱塩し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（２：１から１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。得られた固体を少量のｔ−ＢｕＯＭｅで磨砕して、生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ２の計算値：５２２．６５。
【０６１８】
【表１３】
0005097539.tif 000302
0005097539.tif 000303
【０６１９】
方法Ｎ
【０６２０】
（実施例１１８０）
【０６２１】
【化１２０】
0005097539.tif 000304
【０６２２】
Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミドの合成
段階１：２−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ニコチンアミドの製造
２−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸（１．０６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．１１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３中混合物に、窒素下にて室温で、ｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。混合物を５分間攪拌し、その時点で４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（２．００ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間攪拌したところ、微細な沈澱が生成した。反応液を濾過し、ジクロロメタンで２回洗浄し、固体を真空乾燥して、２−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ニコチンアミドを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２の計算値：４１６．４１。
【０６２３】
段階２：Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミドの製造
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ  テトラヒドロフラン溶液（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）中のアニリン（０．１８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）褐色溶液に、２−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ニコチンアミド（０．２００ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し、加熱して７０℃とした。２時間後、反応液を冷却して室温とした。水を加え、わずかに酸性となるまで、ｐＨを６Ｎ  ＨＣｌで調節した。ＥｔＯＡｃ／水に加えた。混合物をブラインで１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。この取得物を、溶離液として９０／１０ジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体を得た。ジクロロメタンおよびメタノールでの磨砕によってさらに精製を行って、Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミドを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２８Ｈ２３Ｎ７Ｏ２の計算値：４８９．５３。
【０６２４】
【表１４】
0005097539.tif 000305
0005097539.tif 000306
【０６２５】
方法Ｏ
【０６２６】
（実施例１１８７）
【０６２７】
【化１２１】
0005097539.tif 000307
【０６２８】
４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０４５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加熱して１００℃として、４８時間経過させた。追加のＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０４５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６時間加熱した。追加のＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０４５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４８時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、固体を得た。溶離液としてアセトニトリル／水／ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣによる精製によって、４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋１］＋。Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ２の計算値：５７９．６２。
【０６２９】
【表１５】
0005097539.tif 000308
0005097539.tif 000309
0005097539.tif 000310
【０６３０】
方法Ｐ
【０６３１】
（実施例１１９５）
【０６３２】
【化１２２】
0005097539.tif 000311
【０６３３】
Ｎ−（２，４−ジメチル−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
段階１：２，６−ジメチル−３−ニトロフェノールの製造
２，６−ジメチル−３−ニトロベンゼンアミン（１０．４ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を７５％硫酸（２００ｍＬ）に溶かした。混合物を冷却して０℃とし、亜硝酸ナトリウム（４．５３ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２５．０ｍＬ）溶液で処理した。混合物をこの温度で１時間攪拌した後、水（２００ｍＬ）を加え、ガス発生が停止するまで、混合物を昇温させて６０℃とした。混合物を冷却して室温とし、濾過して、２，６−ジメチル−３−ニトロフェノールを得た。ＭＳｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ９ＮＯ３の計算値：１６９．１８。
【０６３４】
段階２：４−（２−（２，６−ジメチル−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジンの製造
２，６−ジメチル−３−ニトロフェノール（１．９６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン（１．５０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５．０ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（５．１０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、封管中にて加熱して１２０℃として、８時間経過させた。反応混合物を放冷して室温とし、三角フラスコに入った急速攪拌している水２５０ｍＬに投入した。１０分後、不透明な褐色水溶液を冷却して０℃とし、１０分間放置し、濾過した。沈澱を標題化合物として回収した。ＭＳｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ３の計算値：３２４．３４。
【０６３５】
段階３：２，４−ジメチル−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンの製造
４−（２−（２，６−ジメチル−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン（１．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液／懸濁液を攪拌しながら、それに塩化スズ（ＩＩ）・２水和物（６．１３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して６５℃として１．２５時間経過させた。熱懸濁液をセライトで濾過し、そのセライトをＭｅＯＨ２０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ２００ｍＬで洗浄した。次に、有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ  １００ｍＬで３回抽出した。酸性水相を５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、５分間放置した。水相をＣＨＣｌ３１５０ｍＬずつで３回抽出し、それを明赤色−橙赤色溶液として回収し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、褐色固体を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（１０％から１００％（２．０Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン）によって精製し、濃縮して、２，４−ジメチル−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンを明赤色−橙赤色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏの計算値：２９２．３４。
【０６３６】
段階４：Ｎ−（２，４−ジメチル−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
２，４−ジメチル−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶かし、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（１０７ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ）を加えた。室温で４時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４６４．４５。
【０６３７】
【表１６】
0005097539.tif 000312
0005097539.tif 000313
【０６３８】
方法Ｑ
【０６３９】
（実施例１２０５）
【０６４０】
【化１２３】
0005097539.tif 000314
【０６４１】
Ｎ−［２−クロロ−５−（２′−メチルアミノ−［３，４′］ビピリジニル−２−イルオキシ）−フェニル］−２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
段階１：Ｎ−［２−クロロ−５−（２′−メチルアミノ−［３，４′］ビピリジニル−２−イルオキシ）−フェニル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの製造
封管中にて、［２−（３−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−［３，４′］ビピリジニル−２′−イル］−メチル−アミン（３００ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライド（０．１８０ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム２．０ｍＬに溶かした。溶液を加熱して７５℃とし、４８時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、トリエチルアミン（０．１２８ｍＬ、０．９１８ｍｍｏｌ）で反応停止し、減圧下に濃縮して、標題化合物を粗明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７；Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２の計算値：５１６．８７。
【０６４２】
段階２：Ｎ−［２−クロロ−５−（２′−メチルアミノ−［３，４′］ビピリジニル−２−イルオキシ）−フェニル］−２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの製造
Ｎ−［２−クロロ−５−（２′−メチルアミノ−［３，４′］ビピリジニル−２−イルオキシ）−フェニル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジメチル−ピロリジン−３−イル−アミン（２２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ０．３ｍＬに溶かした。その溶液を加熱して８０℃とし、２２時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗混合物を得て、それを分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１１；Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２の計算値：６１１．０６。
【０６４３】
【表１７】
0005097539.tif 000315
0005097539.tif 000316
【０６４４】
下記の追加の実施例は、本発明の範囲の理解および評価においてさらに役立つものとなろう。
【０６４５】
（実施例１２１４）
【０６４６】
【化１２４】
0005097539.tif 000317
【０６４７】
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−フルオロ−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの合成
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−フルオロ−３−（３−ピリミジン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド（１３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、実施例ノーマン（Norman））を、３：１エタノール／濃ＨＣｌに溶かし、Ｎ２下にて４７℃で２０時間加熱した。濃縮後、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、メタノールで磨砕し、濾過して、黄色固体生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏの計算値：４５４．５１。
【０６４８】
（実施例１２１５）
【０６４９】
【化１２５】
0005097539.tif 000318
【０６５０】
（２−メトキシ−フェニル）−｛４−メチル−３−［３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−メタノンの合成
火炎乾燥した丸底フラスコ中の４−メチル−３−［３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾイルクロライド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を窒素下にて冷却して−７８℃とし、それにＴＨＦ４ｍＬ、塩化メチレン２ｍＬおよびマグネシウム−ブロマイド−２−メトキシ−ベンゼンのＴＨＦ溶液（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。前記マグネシウム−ブロマイドを加えた後、−７８℃ドライアイス浴を外し、反応液を４時間かけて昇温させて室温とした。飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止し、塩化メチレンおよびブラインで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（ギルソン）によって精製した。ＭＳｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の計算値：４２６．４８。
【０６５１】
（実施例１２１６）
【０６５２】
【化１２６】
0005097539.tif 000319
【０６５３】
４−アミノ−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミドの合成
Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−４−ニトロ−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（０．０９０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（０．０３０ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（０．０２０ｇ）を加えた。反応液にセプタムでキャップを施し、陽圧のＨ２圧を風船／針で加えた。反応液を数時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳでは生成物の生成が示された。混合物を砂／セライトで濾過し、シリカゲル上で濃縮し、８：８：８：１ｔ−ＢｕＯＭｅ：ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨでクロマトグラフィー精製して、４−アミノ−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−３−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミドを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の計算値：４２５．４９。
【０６５４】
（実施例１２１７）
【０６５５】
【化１２７】
0005097539.tif 000320
【０６５６】
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
段階１：２−フルオロベンゼン−１，４−ジアミンの製造
３，４−ジフルオロベンゼンアミン（３．０ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（１５．０ｍＬ）を、封管中にて高攪拌しながら１５０℃で数時間加熱して、固体黄色沈澱を形成した。反応液を濾過し、水と次にヘキサンで洗浄して、２−フルオロベンゼン−１，４−ジアミンを黄色固体として得た。
【０６５７】
段階２：２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミドの製造
ＮａＨ（鉱油中６０％分散品）（０．７３４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で、２−フルオロ−４−ニトロベンゼンアミン（２．２０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下した。溶液が深赤色に変わり、０℃で１時間攪拌した。２，３−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロライド（３．８０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下したところ、その時点で反応液の色が橙赤色／黄色に変わった。混合物を昇温させて室温とし、さらに３０分間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えることで反応停止し、濃縮した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０６５８】
段階３：Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドの製造
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（０．６００ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、風船／針で陽圧のＨ２圧を加えた。反応液を室温で４時間攪拌し、濾過した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で磨砕して、Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミドを灰色固体として得た。
【０６５９】
段階４：２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの製造
Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド（０．１５０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン（０．０８６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に、ＮＥｔ３・ＴＦＡを加えた。混合物を１００℃で加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを加えて黄色沈澱を得て、それを濾過した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨでの磨砕とそれに続く濾過によって、２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを橙赤色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２１Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：４９０．３５。
【０６６０】
（実施例１２１８）
【０６６１】
【化１２８】
0005097539.tif 000321
【０６６２】
１−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オンの合成
段階１：１−（２−クロロエチル）−３−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素の製造
４−（２−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（０．５００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３ｍＬ）中スラリーに窒素下で、１−クロロ−２−イソシアナトエタン（０．１５７ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液が透明および褐色となり、沈澱が生成した。攪拌を促進するために追加のＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、反応液を１６時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗い、真空乾燥して、１−（２−クロロエチル）−３−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋１］＋。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の計算値：４１２．１４。
【０６６３】
段階２：１−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オンの製造
密閉式試験管に入ったＮａＨ（鉱油中６０％品、０．１０９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中スラリーに窒素下で、１−（２−クロロエチル）−３−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素（０．５３７ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を密閉し、加熱して８０℃として３時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、窒素気流下で濃縮した。得られた固体を水５０ｍＬに懸濁させ、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１の酸性とし、濾過した。固体を水、ジエチルエーテルで洗い、真空乾燥して、１−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オンを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の計算値：３７６．１６。
【０６６４】
段階３：１−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オンの製造
１−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オン（０．１００ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０５０ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０１２ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００９ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１３０ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でジオキサン中にて混合した。反応容器を密閉し、混合物を加熱して１００℃として４８時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。取得物を、アセトニトリル／水／ＴＦＡ溶離液を用いる逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、１−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋１］＋。Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：５２０．５１。
【０６６５】
（実施例１２１９）
【０６６６】
【化１２９】
0005097539.tif 000322
【０６６７】
１−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
４−（２−（４−アミノ−フェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（０．２００ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中スラリーに窒素下で、クロルギ酸４−ニトロフェニル（０．１３８ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色混合物を１時間攪拌し、その時点でＮ−（２，２−ジエトキシエチル）ベンゼンアミン（０．２８５ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して８０℃として３０分間経過させた。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回、１Ｎ  ＮａＯＨで１回、水で１回、ブラインで１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体をジクロロメタンに懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して褐色油状物を得て、それを１Ｎ  ＨＣｌ５ｍＬで処理し、封管中にて加熱して８０℃とした。１時間後、反応液を冷却して室温とし、濾過し、固体を少量の水およびエタノールで洗い、真空乾燥して、黄褐色固体を得た。この取得物を、溶離液としてアセトニトリル／水／ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、１−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の計算値：４３６．４７。
【０６６８】
（実施例１２２０）
【０６６９】
【化１３０】
0005097539.tif 000323
【０６７０】
３−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
４−（２−（４−アミノ−フェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（０．２００ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３０ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中スラリーに窒素下で、クロルギ酸フェニル（０．１００ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２−（フェニルアミノ）酢酸エチル（０．２４４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、密閉した反応液を加熱して８０℃として１６時間経過させ、１００℃で８時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して固体を得て、それをメタノール中でスラリーとし、濾過し、ジエチルエーテルで洗い、真空乾燥して、３−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の計算値：４５２．４７。
【０６７１】
（実施例１２２１）
【０６７２】
【化１３１】
0005097539.tif 000324
【０６７３】
（ｒａｃ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−２−フェニルアセトアミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（ｒａｃ）−２−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルカーバメート（０．０４０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、室温にてＴＦＡ１ｍＬで処理した。１６時間後、ｐＨ＝９となるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで１回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（ｒａｃ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−２−フェニルアセトアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋１］＋。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値：４４０．５１。
【０６７４】
（実施例１２２２）
【０６７５】
【化１３２】
0005097539.tif 000325
【０６７６】
３−（（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドの合成
３−ホルミル−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０１０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２．５時間攪拌し、その時点で水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０９６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。約１６時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって反応停止した。水層をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、固体を得た。アセトニトリル／水／ＴＦＡを溶離液として用いる逆相ＨＰＬＣによる精製によって、３−（（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋１］＋。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ２の計算値：５１１．６３。
【０６７７】
以下の２つの実施例を、直前の実施例に記載の手順に従って合成した。
【０６７８】
（実施例１２２３）
３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド
ＭＳｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋１］＋。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値：４６８．５６。
【０６７９】
（実施例１２２４）
Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ＭＳｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋１］＋。Ｃ３０Ｈ３３Ｎ７Ｏ２の計算値：５２３．６４。
【０６８０】
（実施例１２２５）
【０６８１】
【化１３３】
0005097539.tif 000326
【０６８２】
３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−インイル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドの合成
３−ヨード−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミン（０．０８０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（０．０１３ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００３５ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１．５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を、封管中にて加熱して１００℃とし、３．５時間経過させた。反応液をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、取得物を、溶離液としてＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−インイル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドを褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋１］＋。Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値：４９２．５８。
【０６８３】
（実施例１２２６）
【０６８４】
【化１３４】
0005097539.tif 000327
【０６８５】
３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドの合成
３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−インイル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液を加えた。反応液を約０．２１ＭＰａ（約３０ｐｓｉ）の水素に曝露し、パールの装置で５時間振盪した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた黄色油状物を、アセトニトリル／水／ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ２の計算値：４９６．６１。
【０６８６】
（実施例１２２７）
【０６８７】
【化１３５】
0005097539.tif 000328
【０６８８】
３−（フラン−３−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドの合成
３−ヨード−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン錯体（０．００７３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．２０ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）およびジオキサンの混合物を加熱して８０℃として、３時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、終夜放置した。追加の［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン錯体（０．００７３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して８５℃として３時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、溶離液としてアセトニトリル／水／ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、３−（フラン−３−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋１］＋。Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５Ｏ３の計算値：４７７．５２。
【０６８９】
下記の実施例を、直前の実施例に記載の手順に従って合成した。
【０６９０】
（実施例１２２８）
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド
ＭＳｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋１］＋。Ｃ２９Ｈ２６Ｎ６Ｏ３の計算値：５０６．５６。
【０６９１】
（実施例１２２９）
【０６９２】
【化１３６】
0005097539.tif 000329
【０６９３】
１−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素の合成
４−（２−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を酢酸（１．０ｍＬ）に溶かし、カリウムイソシアネート（０．０１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、水（０．１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン、酸性移動相）によって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した。生成物がＣＨ２Ｃｌ２層から出現（crash）し始め、丸底フラスコに移し、濃縮して、１−（４−（３−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋１］＋。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｏ２の計算値：３３６．３５。
【０６９４】
（実施例１２３０）
【０６９５】
【化１３７】
0005097539.tif 000330
【０６９６】
３−エチニル−５−［３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドの合成
封管中にて、３−ブロモ−５−［３−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアセチレン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、次にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、８５℃で１５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた粗混合物をメタノール（５ｍＬ）に再溶解させ、固体Ｋ２ＣＯ３（約２００ｍｇ）で飽和させ、室温で１時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解させた。有機相を水（５ｍＬで２回）およびブライン（５ｍＬで１回）の順で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋１］＋。Ｃ２６Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：４８９．４５。
【０６９７】
（実施例１２３１）
Ｎ−（５−シクロヘキシル−２−（メチルオキシ）フェニル）−２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド
（実施例１２３２）
２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２３３）
２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（メチルオキシ）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２３４）
２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２３５）
２−フルオロ−５−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２３６）
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）ベンズアミド
（実施例１２３７）
４−メチル−３−（（３−（２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
（実施例１２３８）
Ｎ−（２−（（볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ†볯龮雦设볯銼볯馼볯㲉牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢袼볯銈볯袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣뎃苣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲 袼껥붖뻤醼볯钼볯覼戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ†볯龮雦设볯銼볯醼볯㲉牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯릂菣閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銈볯醼裢钃菣ꪃ苣讃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ†볯龮雦设볯銼볯銼볯㲉牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲 袼껥붖뻤醼볯钼볯覼戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢꺼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲 袼껥붖뻤醼볯钼볯覼戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲 袼껥붖뻤醼볯钼볯覼戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯钼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢钼裢꾂菣궃裢鎼裢袼볯銈볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯馃菣몂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ†볯龮雦设볯銼볯隼볯㲉牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢꾂菣궃裢꺼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯馃菣몂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ†볯龮雦设볯銼볯鞼볯㲉牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢꾂菣궃裢鎼裢袼볯銈볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯鎼裢袼볯뎼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲 袼껥붖뻤醼볯钼볯覼戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢袼볯袼볯銼볯覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢钃菣ꪃ苣讃菣覼菣膃菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯馃菣몂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ†볯龮雦设볯銼볯馼볯㲉牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢袼볯銈볯袼볯銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣龃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲 誸꣨꺁껥붖뻤꾁볥ꦼ胣ꦼ볯ꦼ臣隌郥ꦉ臣袐裦릖돦銂迦鮾臣讂苣꺁臣芁苣貁胣鶁臣袂臣ꪁ賥袐觧銂ꏨꂀ臣讂臣ꮁ믤꺁雦閳苣ꦈ铧馁苣鎁臣节迥붃臣芁苣芀鳦躘듧뢛臣風볨꺁触蚠臣꾁胣떮髩銂裥꺁ꃩ辺臣財臣鎁臣貁臣趁胣薿ꛨꮁ뿥颁臣붿諥꺁뿤랭볯놄뿤랭껦躚苣袅ꇨ閁臣龁苣膀뻥ꞁꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鶁苣覂臣讉ꃩꞁ臣閁苣ꮁ胣趸듦Ꞁ뫦銪胣ꦡ鿥袼뻤骼볯꒼볯膀볯ꦼ볯ꆼ胣钃菣뢂菣貼볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꪁ臣覼胣ꚧꫥ誁苣뎁룤風臣节臣꺁ꇥ讞臣ꦁ臣붿諥꺁ꧨ겖苣ꮐ苣龁臩螈臣趏뿥ꆝ믤銂铧蒁苣鎁臣貁臣趁苣芀룤鎖뷤꾁胣颍鯩馁苣鎁臣貁臣趁苣讁胣뺁臣꾁닧붣臣ꚁ苣鞁臣꾁닧붣臣骁臣ꒂ菣떂苣蒃臣財臣鎁臣貁臣趁苣芀닧붣雦閳臣鎽ꗦ貕臣겅鿧ꞁ臣誂胣设臣낁胣邵駦隌胣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯늶鯧誁苣뎁냦뢛臣ꦁ볯膀諦몇胣뢒闧膀ꏧ閠胣蚀鯧ꢼ볯겼볯ꪁ臣貁臣讂臣膀臣貂苣꺁ꓥ辁臣誸꣨龮雦设臣ꦈ铧鞁臣节臣ꞁ臣讂胣ꦸ뫥膀鳦鎖胣Ꞝ諥誁苣뎁鯩늛냦袼룤뮴胦겂苣膀釥늛볯ꪁ臣꺁迥鲿鷦뚻臣膀뷥궥闧ꞁ臣겅鿧ꞁ臣誂胣趏뿥ꮁ뿥颁臣ꦁ껥ꮁꫨ肯臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†뿤랭鿥꺁뷤ꢔ臣ꊖ룤馁苣릖돦銂铧蒁苣鎁臣貁臣趁苣芀觧ꮁ胣设臣낁苣ꮃ菣궂苣膀菣覃菣궂苣膀苣龃菣节臣辁臣ꆃ菣ꮂ菣袃鿥ꪁ臣꺁볯ꖻ룤꺁껥붃鿥貁臣讂臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧銂ꏨꂀ臣讂룤ꞁ뿤랭臣讂뿥膦臣芁苣뒠郥膀臣貂苣貁觧骮臣趏뿥节臣辁臣隌귥蒚ꓥ鮏臣ꊖ룤鞁臣蒁苣蚁臣馁苣龁苣膀郥꺨藥ꖟ臣鎾鷦꺁뿤랭鿥銂铧蒁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣膀ꓨ낕臣趏뿥Ꞁ룤莿胣궂菣ꮃ룤莿臣袂臣趏뿥ꚩ雨誁苣뎁볯뺁臣꾁鷦뚻臣龄迥Ꞁ臣芁苣꾏菨Ꞁ臣芁苣隻臣ꢃ뷤銂鳦馁苣骃菣膃菣膀ꃦ뢅胣鶁苣覂臣颪냥鎽臣袂臣隳ꇩꪁ臣꺁ꓥ뚄臣袂臣袐裦隌郥ꦉ臣袐裦ꞁ胩뢸裥ꢔ臣貂苣鶿귨몟苣ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†뿤랭鿥꾁觥蚧뷤ꮁ臣ꞁ臣颭鳥馁苣鎁臣貁臣趁胣ꊂ苣ꮃ賥膀苣벃菣ꮃ賥膀苣릂菣ꮃ賥膀藩隌胣뚺ꫥ蚈꟨誁苣뎁郥颧臣趏뿥ꪁ臣꺁鳦뺁臣辁臣蒁觥趏뿥ꮁ꿥鞁臣ꊖ룤馁苣颮菨몟苣鶿귨馁苣节臣ꞁ臣醁苣낁臣覂臣蒁胣릮飦ꮁ胣馁臣辂臣鮜臣鞁臣ꪁ臣꾉迥鲿苣략臣馁臣ꢁ臣辁胣ꎻꇨ蒚臣꾁뫦銪裥ꎧ胣蒂藥膀藥蚈꟨뺁臣꾁铧蚐髧ꆝ믤ꮁꇩ벼臣ꆝ믤许臣꺁藩ꂴ듦Ꞁ臣ꦁ臣ꮁ苣讂믤꺁蓨ꊛ雦閳臣袂臣ꚁꇨ辂苣讂蓨ꊛ苣鞏臣讂臣ꢁ臣鶿귨몟臣릉뻥ꞁ臣讂胣蒂臣誂郧ꎧ臣릁臣릂臣鞁臣膀뿤랭鿥꾁鳦芵铧邈觧ꮁ귥ꢜ臣ꚁ臣ꪁ苣ꪁ臣芀뷥궥胨ꞁ臣貂臣膀臣꺁뿤랭鿥貁鳦躘듧뢛臣風볨꺁迥鲿臣誁臣ꚁꗥꦁ臣芁苣讁臣躘苣讁臣芁苣讁胣릮飦ꮁꋧ趪臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†뿤랭鿥ꮁ苣讂껥붃鿥꺁뿤랭胣鶿귨몟蟨鎽臣袂臣鶁苣覂臣놄鯩趏뿥袼룤겈臣꾁胣놄뿤랭胣ꢁ꟧閁苣讂胣覼臣ꒁ臣ꚁ臣膀꣦隺髧ꪁ迥莀雦꺌臣風볨貁臣讂볯设볯䪚‮⹆圠‮捍浏敩‬牐瑯捥楴敶䜠潲灵⁳湩传杲湡捩䌠敨業瑳祲‬汐湥浵倠敲獳‬潌摮湯愠摮丠睥夠牯⁫ㄨ㜹⤳‬湩吠‮⹗䜠敲湥ⱥ倠潲整瑣癩⁥片畯獰椠⁮牏慧楮⁣祓瑮敨楳ⱳ圠汩祥‬敎⁷潙歲⠠㤱ㄸⰩ椠⁮桔⁥敐瑰摩獥‬潖畬敭㌠‬⹅䜠潲獳愠摮䨠‮敍敩桮景牥攠楤潴獲‬捁摡浥捩倠敲獳‬潌摮湯愠摮丠睥夠牯⁫ㄨ㠹⤱‬湩䴠瑥潨敤⁮敤⁲牯慧楮捳敨⁮桃浥敩⠠敍桴摯⁳景漠杲湡捩挠敨業瑳祲Ⱙ䠠畯敢⁮敗汹‬㰴畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢桴⼼畳㹰攠楤楴湯‬潖畬敭ㄠ⼵ⰱ䜠潥杲吠楨浥⁥敖汲条‬瑓瑵杴牡⁴ㄨ㜹⤴‬湩䠠⴮⹄䨠歡扵敫愠摮䠠‮敊捳敨瑩‬流湩獯畡敲Ɱ倠灥楴敤‬牐瑯楥敮⠠流湩⁯捁摩ⱳ倠灥楴敤ⱳ倠潲整湩⥳‬敖汲条䌠敨業ⱥ圠楥桮楥Ɑ䐠敥晲敩摬䈠慥档‬湡⁤慂敳⁬ㄨ㠹⤲‬湡⁤湩䨠捯敨⁮敌浨湡Ɱ䌠敨業⁥敤⁲潋汨湥票牤瑡㩥䴠湯獯捡档牡摩⁥湵⁤敄楲慶整⠠桃浥獩牴⁹景䌠牡潢票牤瑡獥›潍潮慳捣慨楲敤⁳湡⁤敄楲慶楴敶⥳‬敇牯⁧桔敩敭嘠牥慬Ⱨ匠畴瑴慧瑲⠠㤱㐷覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†迥鲿臣ꊖ룤閁臣龁臣ꪁ臣龎雦隌郥ꦉ臣颮菨몟臣膀뻤袁臣誸꣨节臣辁臣趉뿨꺁迥莀雦꺌臣風볨꺁볯ꖻ룤꺁뿤랭鿥ꞁ臣꺁鿥銂뿤랭臣讂臣蒁臣붿諥떮髩銂ꇨ辂臣ꮁ胣ꪜ뿤랭臣ꊽ臣颭鳥ꞁ臣讂郥邈触蚠苣財臣鎁臣节臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꦡ뷥邈胦몟苣覜臣讂鳦몙飦꺁賥袐觧꺁ꇥ銂胣鎾鷦閳臣龁臣鎽ꗦ薀臣겅鿧꺁雦閳臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣膀藩뺁臣꾁ꗥꦁ臣ꊂ菣ꪂ菣꒺迦ꚩ雨ꞁ蟥蚐臣讂臣ꢁ臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧꺁藩颻諥ꦡ苣鞾苣鎁臣貁臣趁苣芀볯讀臣뢅裥邭苣覜臣讂ꇥ袼뻤袁臣膀苣较菣늂菣覃볯銂胣隌郥ꦉ뷥龁苣醼胥꺁藩蚈귥銂鳦馁苣ꦡ볯设臣낁胣ꊃ菣较菣늂菣覃볯ꮁꓥ鮏臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣鶁苣꾁胣ꂊ蛧뺁臣꾁뫦趞臣袂臣ꚁ胣뺁臣꾁뻤袁臣颫룦膀뻤袁臣閼볯莄胣醼볯邼蓢ꞁꯩ龜ꧧ许臣ꚁ鯥鎽臣鞁臣ꂊ蛧馁苣鎁臣ꞁꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣膀賥袐觧醼裥邭뷥龁苣膀藩醼裥邭臣뺔蟥閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†胩뢸臣膀뻤袁臣붥臩ꪁꇥ몟胦겖觥膀뻤袁臣궂藩ꊂ菣ꮂ菣醇뇥膀苧뢅냦ꂴ苣ꮃ苣ꪃ蟩麱臣龁臣뒰藩隌苣ꮃ苣ꪃ蟩麱胣ꎻꇨ蒚臣꾁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ臣龁臣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣ꞁꇥ銂蟥蚐臣讂臣ꢁ臣膀藩ꦡ苣誁鯩꺁ꇥ몟賥袐觧ꮁꓥ鮏臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣붥臩ꪁ藩誁苣뎁ꇥ몟믤ꂊꇥꮁ臣蒁臣꾁臣覂臣膀鳦躘듧뢛臣骮뻧꺁苣꾂苣ꞃ菣ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣蒁臣貂臣袐裦讉ꃩ节胣뚺ꫥ节臣辁臣貸蟩ꒉ臣麝귥ꢜ룤뺁臣꾁귥ꢜ룤袼胩뢸臣뒠郥覼臣膀藥ꖟ臣趏뿥ꆝ믤许臣膀鳦ꦈ臣꾁鳦躘듧뢛臣風볨꺁鷦뚻룤ꞁꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎽ꗦ薀臣꾁飦覂臣ꪁ苣蚁臣膀뫦銪臣龎雦誁苣뎁뷤ꢔ臣貂苣隻臣ꚩ雨ꮁ雩鞁臣趸듦Ꞁ臣芁苣릁臣ꞁ臣誂胣貐꟦ꮁ臣貂苣銂뫦ꎧ臣趁苣节臣ꞁ臣醁苣낁臣覂臣蒁胣뚺ꫥ꾁胣ꚧꫥ膀룧袐觥节臣辁臣궸鋥ꒉ胣设臣낁苣ꪂ菣꒺迦ꒉ胣ꎻꇨ蒚臣꾁뻤袁臣ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰黥ꞁ臣ꮂ菣ꪂ菣꒺迦ꒉ臣麝귥ꢜ룤节臣辁臣颭鳥许臣趏뿥ꦉ苣ꢃ裥蒚苣鞁臣꾁껥ꢅ臣뚺꟨閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂苣꺁臣ꪁ臣貂臣ꪁ苣ꪁ臣芀뫦銪臣趏뿥꺁胩財苣鞁臣꾁胩ꚺ苣꾏菨ꢁ臣龁苣膀臣蒁臣꾁臣貂苣ꮁ뷥뾟苣躸臣讂菨鮊臣膀뫦銪臣꺨ꇩ誁苣뎁觧Ꞁ胣ꦸ뫥膀鳥鮊胣ꢑ鯥ꆝ믤袼뻤袁臣膀苣ꮃ苣뎃룤节臣辁臣銪듧许臣趸듦Ꞁ鯩늛냦ꪁ臣覼臣袂臣莿뫥ꪁ臣꺁迥鲿鷦뚻胣鶁臣ꚁ迥鲿觧ꪇ뷤꺁꣧麡臣袂臣릉胦ꮁ苣ꎁ臣몱臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧銂郥邈臣讂迥鲿苣龮ꇨ馁苣誸臣붥臩ꪁ뫦銪臣꾁胣뒰볯躽듧ꊂ菣ꮂ菣뢅뷤骴苣ꮃ苣ꮃ볯设볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꪁ臣꺁苣릂菣ꮃꇩ鮼蓨ꪂ韦ꢂ菣蚃菣袼뻤骼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯誁苣뎁苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣뢂菣膃菣ꢂ菣蚃菣覼苣鞁臣꾁鋧뚊苣벃菣ꮃ볯设볯뒼볯ꚼ볯ꪁ臣꺁苣벃菣ꮃꇩ鮼菣뎃苣뎃胣袃菣ꢂ菣誁苣뎁苣랂菣뎃臣ꦁ臣늶뷤뎊ꛩ辗苧隌냦ꂴ볯궼뷯꾼볯膀볯钽볯ꢼ胣醼裢鞃菣醃菣벃菣膀볯낼볯ꢼ胣躽裢誁苣뎁뷯銈菣뾂菣벃菣ꪁ臣꺁苣ꮃ苣벃菣麡볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯ꪁ臣꺁菣袃菣ꮃꇩ鮼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵誁苣뎁볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꪁ臣꺁菣궃苣뎃賥궂賥뒰듧鮼볯궼볯ꪁ臣꺁藩ꊂ菣覃ꇩ鮼볯궼볯꾼臣ꦁ臣릂菣鮃苣랂菣麡볯螤듧낒ꫧꂴꇥ몟볯设볯钃菣뢂菣覼臣ꦁ臣ꦡ鿥麡볯躽듧ꊂ菣ꮂ菣ꮂ菣鲃苣랂ꇩ袼뻤骼볯莽볯ꢼ볯ꪁ臣꺁苣ꮃ菣궂苣뢅ꇩ鮼볯ꎼ뷯膀볯ꊼ뷯膀볯ꚼ胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣ꦁ臣ꆄꧦ뢅ꇩ鮼뷤骴苣ꮃ苣뎃藩ꆄ냦ꦉ볯设볯ꆄ냦ꊅ藩覼臣ꦁ臣ꮂ菣鲃菣뢅蓧뒰觧鮼苣꾂菣颃苣떂菣膀菣궂苣뎃胣骃菣뾂菣膀苣붂菣뎃苣뎃臣ꦁ臣낒諧膀鯧階苣鞁臣꾁裥邲臣궂賥뒰듧鮼臣覂臣ꮁ듧讲臣覜ꧦ꺁뗧뾁郥辂臣뚺ꫥ뺁臣꾁냦뚺뛦ꪁ臣꺁郥뒰뗧뾁郥辂臣뚺ꫥꪁ臣꺁臣貂苣뚺ꫥ꺁럦袐觧ꪁ臣貁臣讂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂苣节臣ꞁ臣ꪁ臣芀臣貂苣꺁뫦銪臣袂臣뚺ꫥ랷郥ꦉ臣膀迥鲿臣貀뻥ꚇ郧趀臣覂臣ꮁ迥鲿뛦꺁蟥蚐臣袂臣込臣龁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣꺁ꃥ袐臣袂臣ꮁ迥鲿铧邈觧꺁跥ꊛ臣ꢔ臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꾁臣覂臣膀鳦芵髧ꮁ触鮜臣隌郥ꦉ苣鞾苣趉臣膀跥ꊛ臣龁臣ꪜ跥ꊛ臣蒁臣貂臣ꞁ胣風볨꺁郥邈触蚠臣覂ꏨꂀ臣貂苣讧胩銂郥肂胣궸雩鎽胣隌郥ꦉ苣节賥ꮐ臣讂胣躁룦蒚臣龎雦讁苣떮髩銂껥財臣讂臣ꢁ臣鞾苣貂苣讧胩膀臣骁苣讁臣떮髩ꞁ臣風볨꺁雦閳臣覂臣뢀蓨ꮁ苣ꎁ臣鞾苣貂苣讧胩膀臣覂臣ꮁ迥鲿鷦뚻룤ꞁ軥首苣ꊽ裦馁苣讧胩꾁臣骁苣节胣겜駧躘臣ꮐ臣貂苣貀룤鎖뷤趀臣芁苣芀臣覂臣膀迥鲿胦꺁ꫨ躰뷤节臣辁臣ꦡ臣ꊽ臣꺁軥首苣ꢔ臣讂臣ꢁ臣붣胩閁苣讂꟦ꂀ臣袂臣겜駧躘臣袂苣릖돦ꮁ苣ꎁ臣鞾苣鎁臣貁臣趁苣隌郥ꦉ臣袂臣ꚁꏨꂀ臣貂苣讧胩膀臣覂臣ꮁ苣뎃苣ꒂ菣ꞁ鳦몙飦꺁賥袐觧銂蟥蚐臣讂臣ꢁ臣鞾苣貂苣讧胩节胣겜駧躘臣蒯鯥ꮁ賥ꮐ臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 낖臣ꪁ軥首臣袂臣込臣龁臣궸雩鎽胣ꪁ苣뎁臣鶁苣覂臣붣胩릖돦节郥颧臣膀鳦몙飦꺁룤財臣芁苣芀觧骮臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀臣꺁苣蚁臣龎雦銂铧蒁胣鮜臣鞁臣隌郥ꦉ苣鞾苣袂臣ꮁ迥鲿鷦뚻苣뢁諦馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣龎雦꾁胣겅鿧ꞁ臣讂臣膀룥ꦲ臣貂臣蒁苣讁胣뺁臣꾁뷥궥闧ꞁ藥ꖟ臣릖돦ꢁ郥颧臣鞁臣膀臣龁臣鶁臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣袐裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀ꓥ辁臣龎雦貁藥ꖟ臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣붣胩꾏菨ꞁ臣誂胣릉臣꾁胣龮雦设臣風볨꺁雦閳苣ꢔ臣ꚁꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣龎雦꺁郥邈臣誁臣ꚁ臣膀뿥膦臣뒠郥ꮁ臣膀껥붃鿥銂ꗥꦁ臣鶿귨몟臣鶿귨馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뿤랭鿥膀臣貂苣꺁냥ꖅ臣袂臣놄鯩ꮁ臣蒁臣꾁胣誸꣨ꞁꫨ躘臣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胩뢸胣醼믤誸臣趸雦궂듧龎귥銂鳦馁苣뒠郥貁臣讂臣ꢁ臣覂胣覅귥낕胦鎽臣ꊽ臣覂臣ꮁ臣貂苣꺁菣뮂菣랷郥ꦉ苣鞁臣꾁鷩ꦃ苣龃럦袐觧꺁뷥ꞁ귥ꢜ臣鞾苣芀藥ꚭ闧Ꞁ뷤꾁胣设臣낁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃ꇥ꺁뷥邈胣覅귥뮴胦ꪁ藩节臣辁臣ꦡ鿥ꮁ苣讂蟥蚐臣ꦁ臣鎾鷦꺁雦閳臣鎾臣龁菣뮂菣랷郥ꦉ臣蚈觥ꮁ苣ꎁ臣鞾苣鎁臣貁臣趁苣芀臩螈臣뢅臣设臣꾁胣銅鿧뢅胣뢂苣뮂菣ꮃ藩뎟藩膀苣馃菣뺂苣ꮃ藩뎟藩膀苣袃菣ꪂ苣ꮃ藩뎟藩誁苣뎁苣뎃菣ꆂ菣릂菣鮃菣뢅臣芁苣膀곦ꮁ苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣랷郥ꦉ苣邵駦隌臣袂臣ꚁ裥ꊛ臣膀곦ꮁ臣꺁ꇥ讁苣覅귥뮴胦ꦡ鿥銂臩ꊛ臣鮁苣芀藥ꚭ闧Ꞁ뷤꺁闧ꪁ苣蚈鯩릖돦ꞁ臣膀苣誃菣膃苣麃菣꺁裥ꊛ苣肜ꓥꢁ臣讂苣蚁蟨ꦁ臣뢁諦閁苣讂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣讂胣閁苣ꮁ裥꺁裥ꢔ迥붃臣릖돦ꞁ臣膀듦Ꞁ賥讞臣覅귥蒚臣钴닧ꪁ藩뺁臣꾁藥ꚭ髧ꮁ듧讲臣ꒂ苣랂苣趃菣袃臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣趏뿥ꮁ苣讂藥립苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃闧Ꞁ뷤蚈귥꺁郥邈苣財臣芀郥邈臣貂臣뢂苣릂菣것苣麃菣銂胣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃胣뢒闧膀뗧뚙賥뺁臣꾁飦꾏臣ꦁ臣鎾鷦꺁触떮臣袂臣ꚁ裥ꊛ臣膀諥뒰裥ꎧ臣ꚁ苣誃菣膃苣麃菣蒚臣钴닧ꪁ賥袐觧銂뻥讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣覅귥뮴胦ꪁ鳦몙飦꺁賥袐觧节郥颧臣膀藥ꚭ듦Ꞁ臣龎雦銂铧蒁臣鞾苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁闧Ꞁ뷤꾁胣誁鯩뢅胣誁鯩ꦡ鿥膀苣릂菣ꮃ臣龁臣ꦡ臣ꊽ臣芁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀볯ꖻ룤꺁룤視룤莿苣覜臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣ꢁ臣覂胣ꦃ苣龃뷤誁苣뎁菣뮂菣랷郥ꦉ胣릂苣벃菣龃菣꾂볯玈慣敬業覼럦袐觧膀跥겋臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃胣讀胣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣袂臣뢂苣릂菣것苣麃菣랷郥ꦉ臣鞁臣鞾苣貂苣芀臣꺁賥袐觧꺁臣꺁苣蚁臣ꢅ臣꺁闧Ꞁ뷤꾁胣躘苣讁臣몙飦ꮁ賥ꮐ臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀ꓨ낕臣銺ꓥ趽뷥ꞁꇨ閁苣讂ꃥ袐苣芁苣芀鳦몙飦꾁飦覂臣ꮁ胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣ꢅ臣꺁뫤覤闧ꊽ苣薌郥馁苣节臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣貂苣꺁賥袐觧꾁胣랂苣銈苣鞁臣꾁菣ꦃ菣릂裢뺁臣꾁볯节臣辁臣몼裢貺蟩邵郥낕胦鎽臣鞾苣貂苣뒠郥节臣讂胣鶁臣袂臣ꪁ賥袐觧꺁臣꺁苣蚁臣낕胦鎽뷥꾁臣骁苣节胣躘苣讁臣겜駧躘臣薌郥閁苣讂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣ꢅ臣꺁뗧뚙뷥貁胣躘苣讁臣겜駧躘臣薌郥閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†鋧ꢃ裥ꮁ臣醁苣꺽迦몟볯设볯閃苣讃菣膀菣ꢂ菣ꮃ臣ꦁ볯銂觧骮臣龎귥ꮁ뗧袐臣鮁苣鎁臣ꞁ臣꺁軥邭臣몛껥馁苣鎁臣貁臣趁臣誂胣뺁臣꾁觧骮臣龎귥ꮁ뗧袐臣ꪁ臣ꊽ臣辏臣鎁臣ꞁ胣ꢼ볯뒰듧覼믤隤臣龎귥ꮁ苣ꎁ臣꾁臣ꂁ뷧鮏臣貂臣蒁臣蒁臣骁苣讁裥ꢔ迥붃臣龎귥ꞁ뗧袐臣讂苣蚁臣馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀裥꺁鋧뮳臣邵郥鞁臣螤듧낒돧銂鳦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁苣蚁臣螤듧낒돧꾁胣鶁臣낒돧ꮁ臣醁苣궂듧龎귥뺁臣꾁菣蚃菣龎귥銂믤鞁臣邵郥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 鎽ꗦ薀臣꾁飦覂臣ꪁ苣蚁臣膀룤風臣袐裦뎛볥꾁胣겜ꇩꮁ꣨覼臣袂臣릉꣨讫뇦꺁賥袐觧銂郥邈迥붃臣ꢅ臣꺁触떮苣貮藥ꮁ裥風臣龁苣꺁臣꾁臣蒁胣鎽ꗦ薀臣꾁胣閁苣ꮁ裥꺁雦閳臣躘苣讁臣芁苣蚁胣閁苣ꮁ胣誸꣨꺁郥꺨郥邈껦躚苣膀裥꺁藩鞈臣龁臣蚠뫥ꞁꇨꎁ臣膀触鮜臣隌郥ꦉ苣鞾苣鎁臣貁臣趁苣芀鳦躘듧뢛臣風볨꺁飩뎮雨隌郥ꦉ苣袐裦馁苣誸臣覜铧ꪁ郥邈賥ꚭ髧覤迦誁苣뎁뿤랭鿥讉돦袼뿤랭臣袂臣놄뿤랭볯꾁뷥궥闧ꞁ臣겅鿧ꞁ臣誂胣设臣낁ꓥ辁臣螖賧ꮁ꣨覼臣节臣ꪁ臣貁臣讂볯劈‮慌潲正‬潃灭敲敨獮癩⁥牏慧楮⁣牔湡晳牯慭楴湯ⱳ嘠䡃倠扵楬桳牥⁳ㄨ㠹⤹※⹔圠‮片敥敮愠摮倠‮⹇䴠‮畗獴‬牐瑯捥楴敶䜠潲灵⁳湩传杲湡捩匠湹桴獥獩‬㰳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢摲⼼畳㹰攠楤楴湯‬潊湨圠汩祥愠摮匠湯⁳ㄨ㤹⤹㬠䰠‮楆獥牥愠摮䴠‮楆獥牥‬楆獥牥愠摮䘠敩敳늀⁳敒条湥獴映牯传杲湡捩匠湹桴獥獩‬潊湨圠汩祥愠摮匠湯⁳ㄨ㤹⤴※⹁䬠瑡楲穴祫愠摮䄠‮潐桺牡歳Ⱪ䠠湡扤潯⁫景䠠瑥牥捯捹楬⁣桃浥獩牴ⱹ㈠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰渾㱤猯灵‾摥瑩潩⁮㈨〰⤱※⹍䈠摯湡穳祫‬⹁䈠摯湡穳祫›桔⁥牰捡楴散漠⁦敐瑰摩⁥祓瑮敨楳⁳灓楲杮牥嘭牥慬Ⱨ䈠牥楬⁮效摩汥敢杲ㄠ㠹㬴䨠‮敓摹湥倭湥敮›敒畤瑣潩獮戠⁹桴⁥汁浵湩ⵯ湡⁤潂潲票牤摩獥椠⁮牏慧楮⁣祓瑮敨楳ⱳ㈠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰渾㱤猯灵‾摥瑩潩Ɱ圠汩祥嘭䡃‬㤱㜹※湡⁤⹌倠煡敵瑴ⱥ攠楤潴Ⱳ䔠据捹潬数楤⁡景删慥敧瑮⁳潦⁲牏慧楮⁣祓瑮敨楳ⱳ䨠桯⁮楗敬⁹湡⁤潓獮⠠㤱㔹覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臩螈臣颮菨몟苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣꺿ꏩ鞁臣膀觧骮臣龔郧릉胦銂ꯩ膂苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁苣蚁臣꺿ꏩ꾁뷥궥闧ꞁ藥ꖟ臣芁苣膀触骮臣龔뷤몌铧뢁臣龔郧蒚뗦辀볯设볯股뛦膀菣뎃菣뮳胣궸黦麥뗧뮳볯銂ꋥꂊ臣鮁胣貵迥ꦈ铧붃苣鞢諥閁臣膀뫦ꎧ뫥銂룤螘臣鮁臣ꢳ냥ꮁ苣讂諦躸苣꾏菨ꢁ臣膀믤鶬苣覤臣膀軦蒳胩ꚺ苣覤臣讂苣꺁臣ꦁ臣芁苣芀뻤銂賦銁苣ꢁ胣내菨膣臣ꦁ臣躖냦Ꞁ蛨꺁賥袐觧ꮁ苣讂胩躁苣莿胩馁苣鎁臣銂鯧蒚臣鞁臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧銂뿤뺣臣ꚁ胣躖냦Ꞁ鿥뺁臣꾁胣芄苨뮳胣ꢃ裥銂뗧뾁뻨肂臣ꢁ臣꾏菨ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣貂苣꺁ꧨ내臣겪飦꾁胣겜駧躘臣蒯鯥ꮁ郥뺁苣讂苣꺁臣芁苣膀鳦몙飦꺁룤ꢃ苣讧裦馁苣誸꣨ꞁ꣨覼臣肸裨袐裦讉ꃩ銂뻤몤臣讂룤ꞁ뷥讫臣芀臣貂苣꺁ꧨ내臣겪飦꾁胣겪飦꺁臣銂鯧蒚臣鞁臣邏뻤閁苣讂苣꺁臣芁臣ꚁ胣겜駧躘臣蒯鯥銂駩骮臣讂苣꺁臣꾁臣蒁胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龔郧蒚ꧨꆾ⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣隌郥ꦉ볯込볯鲀볯ꦼ볯覼臣겖郧릉胦꾁꟦ꂀ臣覤賥ꮁ볤ꎁ臣覤该馁苣貁胣込볯鲀볯ꦼ볯꺁賥袐觧貁鳦馁苣뮴胦꾁胣ꒂ菣鎃菣궃臣覂臣ꮁ苣뎃菣鲃臣ꆸ雦ꞁꓧ馁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣릉臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧꺁雨蚐觧Ꞁ臣膀ꓥ辁臣겖郧蒚苣뎃菣袃菣誁苣뎁볯뺁臣꾁苣뎃菣鲃苣莃苣ꒂ臣袂臣ꚁꋧ趪臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣许꣨ꞁ뻤몤臣讂雨蚐苣莃苣ꒂ苣膀鳦몙飦ꮁ苣讂賥袐觧銂铧蒁臣財臣龁胣馁臣辂臣膀鳦몙飦꺁믤ꢡ髧隌郥ꦉ臣膀볯覽뷯銈볯鞏껥鎽苣誃菣벂胣ꪂ菣궃菣궂菣벃苣膀볯莽뷯膀볯ꖼ볯Ꞽ裢늼苣誃菣벂臣袂臣隻臣节臣꺁듦Ꞁ苣膀볯閼볎볯ꪜ뫦꺁铧辇臣뢁諦蒚臣龁臣麝臩麊髧ꮁ飩뎮臣讂臣ꢁ臣趪苣覂苣龁胣鎁臣뮴胦꾁胣뾂菣醃苣ꪳ苣誃菣벂飩뎮雨ꢁ臣ꚁ臣膀臣覂臣꾁鳦躘듧뢛臣風볨꺁藥ꮖ雧ꎂ胣鞢껦鲚껥꺁뫤늘臣袂臣뮲駧ꮁ臣醁苣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣覜铧Ꞁ苣몤臣节臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣ꊂ菣뮂苣銂铧蒁臣膀賥袐觧꺁苣뎃菣꾂돨궂菣벃苣뮘껥겖臣鞁臣꺁듦Ꞁ뫥銂뇦膂苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯覽뷯銈볯銈鷥ꪳ駦鎖裥ꎧ鯨覅볯ꢼ볯늼볯覼苣誃菣벂苣莃苣ꒂ⼼㹵戼㹲 讀胣꺁賥袐觧ꮁ臣蒁臣꺁볯覽뷯銈볯궂菣벃苣떅듧뮘껥꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵銂胣许꣨꺁触蚠苣ꢔ臣讂볯뒼볯늼苣莃苣ꒂ苣ꦈ铧鞁臣겸껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 馼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃볯뎂苣뾂菣袼潃瑳牡볯뺤臣覂藥讉迥붃볯ꮁ胣銼볯캕궼臣肜뗧隌郥ꦉ뿦ꚺ苣覜臣讂볯邼볯薼볯궼볯꾼뫦늶臣袼볯趀胣醼볯릂룥袇볯膀苣Ꞃ菣鎽臣誂郥ꮢ꣩隌郥ꦉ臣袂臣馨뫦隌郥ꦉ볯캑겼苣ꖅ苣龁胣蒐苣Ꞃ菣ꮁ胣뒼뷯薽裢銼볯钼볯邼볎볯鮼苣隃苣袼楇换覼臣覂藥讉迥붃臣醼볯趽볯龎뛦覼胣邼볯邼볯薼볯뎼볯袼볯躼볯캑겼볯랂苣麃裢ꊂ菣覃菣莃菣袼楓浧ⵡ汁牤捩覼ꓧ讁苣ꖅ触꾏菨ꪁ볯邼볯龎뛦讁苣覼胣邼볯邼볯銼뷯궼臣ꊼ볯ꎼ볯ꖼ볯銈볯ꮼ볯ꮼ볯鎃苣膃菣ꚇ郧鞁臣랕軩骃菣膃菣鮼볯躼볯钼볎볯鮼볯躼볯邼볯趽볯龎뛦讁苣覼胣邼볯邼볯趽볯莿뫥꺁볯뒼볯袼볯躼볯銼볎볯鮼苣낂菣銈苣ꮃ菣ꪃ菣膃ꓧ讁苣芸단覼臣覂뷥邈臣龁迥鲿럦袐觧銼볯캐겼苣ꂊ臣膀껦誂臣뚺뛦銂냦袼볯閼볯颼볯캔겼볯ꢁ臣ꚁ胣辷껥辇볯邼볎볯込苣Ꞃ菣ꢁ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯邼뷯궼뿦ꚺ臣ꢼ뷯邽뷯鎽볯醼볯邼볎볯鮼苣隃苣뺤臣覂룥ꦲ臣醼볯邼볯趽볯龎뛦讁苣覼胣邼볯邼볯薼뿦ꚺ臣ꊼ볯ꆼ볯邼볯醼볎볯覼胣钼뷯궼臣꒼볯뒼볯邼볯邼볯캘겼볯랂苣麃裢ꊂ菣覃菣莃菣뺤臣覂藥讉迥붃臣醼볯邼볯趽볯龎뛦讁苣覼胣銼볯钼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲗猯灵莿뫥꺁볯覽뷯銈볯袼볯躼볯銼볎볯膀볯趽볯莿뫥龎뛦讁苣覼臣覂臣讂藩ꂴꫨ붣뛦ꞁ臣ꎁ臣膀껦誂臣릮蟩꾁냦袼볯颼볯颼볎볯覼臣鞁臣떅듧뾪ꏨ늶苣貸蟩鞁臣辷껥辇볯邼볎볯ꢁ臣龁苣꺁苣Ꚃ苣ꮃ뷥龁苣銼볯캐겼諥袁苣鎁臣ꞁ胣蒐苣Ꞃ菣ꞁ迥鲿苣讖꟥鞁臣芀菣것菣袃苣꒮룦ꞁ듧馼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃뻥膀볯躼볯邼볯趽뷯込뷯겼臣뎼볯銈볯낼볯袼볯躼볯鞼볯閼볎볯鮼苣隃苣讁苣銼볯邼볯趽뷯込뷯겼軥늶臣鞁臣ꖅ触꾏菨覼胣邼볯邼볯醼볯閼뷯궼뿦ꚺ臣ꖼ뷯銈볯芽볯邼볯醼볯馼볯캗겼볯꺂菣뎂臣覂볯醼볯鎼뷯궼軥늶臣ꖅ触꾏菨覼臣覂ꫨ붣臣龁뿦躁룦뾁ꓦ몇럦袐觧ꞁ臣ꎁ臣膀껦誂臣릮蟩銂ꓦ몇럧鶡뛦袼볯閼볯躼볯鎼볎볯覼臣鞁臣节臣醼볯邼볎볯銂胣蒐苣Ꞃ菣ꮁ諥袁臣膀臣鎁臣꺁迥鲿苣鲁귦鞁臣芀菣것菣袃苣蒴볯芙雩貵臩閁臣ꚁ맥ꆡ諧讅臣鞁胣뮴胦몟뫦銂铧蒁苣钼菣ꦃ菣벃苣ꦁ郥銂铧蒁臣ꮃ菣벃菣릂苣벃볯劈扵⁹瑓牡볯趛藥궪迥薣뷧袼볯궼볯蚃苣躃菣뢂菣몂볯䊈䝍吠捥湨汯杯敩ⱳ䤠据覼臣覂藥讉迥붃볯ꞁꫨ뾁迥讂臣ꢁ臣膀郥Ꚃ苣ꮃ臣꺁ꋨ鎨賥袐觧誁苣뎁꣦隺賥袐觧ꮁ臣蒁臣꺁鯧鎽臣讂볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣袨껧鞁臣芀껥붖뻤颼볯膽胣颼볯膀볯钼胣颼볯鲀볯钼胣馼볯鲀볯邼볯膀볯邼볯鲀볯邼볯膀볯邼볯鲀볯醼볯膀볯醼볯鲀볯醼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯鲀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯鲀볯钼볯膀볯钼볯膀볯钼볯鲀볯钼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯鲀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯鲀볯鞼볯膀볯鞼볯鲀볯鞼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯钼볯膀볯钼볯鲀볯閼볯膀볯隼볯鲀볯鞼볯膀볯鞼볯鲀볯鞼볯膀볯鞼볯鲀볯颼볯膀볯颼볯鲀볯馼볯膀볯馼볯鲀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯鲀볯邼볯膀볯邼볯鲀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯膀볯鎼볯鲀볯钼볯膀볯钼볯鲀볯钼볯膀볯閼볯鲀볯閼볯膀볯閼볯鲀볯鞼볯膀볯鞼볯鲀볯鞼볯膀볯颼볯鲀볯邼볯膀볯邼볯鲀볯邼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯醼볯鲀볯醼볯膀볯銼볯鲀볯钼볯膀볯钼볯鲀볯鞼볯膀볯鞼볯鲀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯鲀볯鎼볯膀볯钼볯膀볯钼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯閼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯鲀볯鎼볯膀볯钼볯鲀볯钼볯膀볯閼볯鲀볯隼볯膀볯隼볯膀볯隼볯鲀볯鞼볯膀볯鞼볯鲀볯鞼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯鲀볯邼볯膀볯醼볯鲀볯醼볯膀볯醼볯鲀볯钼볯膀볯钼볯鲀볯钼볯膀볯钼볯鲀볯鞼볯膀볯鞼볯鲀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯馼볯鲀볯醼볯膀볯醼볯鲀볯隼볯膀볯鞼볯鲀볯馼볯膀볯邼볯鲀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯鎼볯鲀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯鲀볯钼볯膀볯閼볯鲀볯閼볯膀볯閼볯鲀볯隼볯膀볯隼볯鲀볯鞼볯膀볯鞼볯鲀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯膀볯颼볯鲀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯鲀볯馼볯膀볯邼볯邼胣醼볯邼볯鲀볯邼볯閼胣醼볯邼볯鲀볯邼볯邼胣醼볯銼볯鲀볯邼볯钼胣醼볯銼볯鲀볯邼볯醼胣醼볯鎼볯鲀볯邼볯閼胣醼볯鎼볯膀볯邼볯颼胣醼볯钼볯鲀볯邼볯颼胣醼볯鞼볯鲀볯邼볯隼胣醼볯鞼볯鲀볯邼볯隼胣醼볯馼볯鲀볯邼볯銼胣醼볯馼볯鲀볯醼볯鞼胣醼볯醼볯膀볯醼볯邼胣醼볯銼볯鲀볯醼볯颼胣醼볯鎼볯鲀볯醼볯隼胣醼볯鎼볯膀볯醼볯醼胣醼볯钼볯膀볯醼볯閼胣醼볯閼볯鲀볯醼볯閼胣醼볯隼볯鲀볯醼볯邼胣醼볯鞼볯膀볯醼볯隼胣醼볯鞼볯膀볯醼볯醼胣醼볯颼볯膀볯醼볯馼胣醼볯馼볯誁苣뎁볯銼볯隼胣醼볯醼볯貁胣ꢼ볯늼볯ꊂ菣뮂苣ꮁ苣ꎁ臣겸껥閁苣讂볯覽뷯銈볯꺁飩뎮臣ꊖ臣ꚁ胣閼볎볯ꪜ뫦꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣覜臣讂臣ꢁ臣趪苣覂苣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼뷯薽裢銼듧麃臣몟臣辁볯ꖼ볯ꚼ볯ꆼ苣莃苣ꒂ⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢곧醼韦銈菣것菣袃臣隺若㲙甯㰾牢ਾ†볯ꆼ볯림볯銼볯내菨꺁볯鞼볯趽볯閃菣릂苣鎼胥銂胣躃菣릂苣궃菣ꒂ菣Ꞥ귥讁苣ꖅ触鞁臣芀臣骁苣꺁듧麃苣袃菣鞃苣뎃蟥蚐臣袼臣ꪁ苣ꆁ胣낼볯뎼볯邼뷯겼胣ꆬ臣꺂菣뎂ꓧ讁苣ꖅ触鞁臣袃菣鞃苣뎃裢ꖼ볯뒼볯袼苣뾂菣낂闧랏볯閼볯邼볯銈볯閼볯覼볯趽볯ꞁ껥ꦸ臣ꚁ볯蚈雩ꞁ듦蒵臣龁胣覼胣ꆬ臣꒼볯ꖼ볯袼ꯩ낂菣뎂菣릂胣꺂菣뎂ꓧꮂ苣궃苣ꪕ迥醼볯隼볯銈볯馼볯覼胣醼볯薼볯ꊼ볯股룦袼苣隃苣뺤苣뾂菣낂闧랏볯邼볯馼볯銈볯钼볯覼臣袂臣낼볯뎼볯骃菣랂菣뎃裢릂菣것菣袃菣ꒂ苣뎃裢낂菣뾂菣뎃볯꺂菣뎂ꓧꮂ苣궃苣ꪕ迥醼볯鎼볯颼裢邼볯隼볯릟鳥銂郥肂ꋥ隮鿥난뫦늶룤ꞁ鿥誤臣龁胣몼볯袼駧늌闥馨볯뎂菣ꮃ苣벃볯뮙賩蚕꣦覼苣Ꚃ菣뾂苣ꢔ臣ꚁ胣내菨꺁苣Ꚃ菣蚃苣뎃苣銂ꇨꎁ臣芀듧麃苣膀볯讀臣銼볯Ꚃ苣ꮃ뗧钹鿥誤菣것菣袃볯뎂苣뾂菣뺤苣뾂菣낂闧랏볯閼볯邼볯鞼볯ꞁ맥뾝鿥誤臣ꚁ胣肜裥ꮁ苣Ꞃ菣鎽臣誂듧麃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰胥込뷯겼臣ꮐ臣貂苣袂臣ꮁ臣膀곦ꮁ볯邼볯캐겼껥辇臣鞁臣膀鳦芵듧麃꿥ꚺ臣내菨銼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰胥込苣Ꞃ菣ꢁ臣讂苣蚁臣鞁臣芀듧麃苣膀볯薼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꮁ臣鎼볯莄臣閼駦鎖믤誸苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀볯궼볯궼볯醼볯薼ꇨ薸볯낼볯뎼鿥난苣꒙軥鞁胣꒮룦ꞁ듧麃苣낼볯뎼볯ꎼ뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵誁苣뎁볯螽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼볯㲋猯灵銂郥뺁臣蒁苣꺁볯꺂菣뎂ꓧꮂ苣궃苣ꪕ迥醼볯醼볯邼裢醼볯隼볯閼볯邼볎볯ꮁ苣ꎁ臣銼鯥鞴뗦鞁臣芀볯躼볯薼볯ꊼ볯讼볯醼볯袼볯醼볯蒠ꓩꂴ럦袐觧鮼苣隃苣뺤苣뾂菣낂闧랏볯醼볯隼볯銈볯閼볯覼볯邼볯캐겼苣蒐苣Ꞃ菣ꮁ諥袁胣내菨銂볯鞼蓢ꞁ뗧鲤볯蒴볯閼駦鎖볯ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†諦袽볯覽뷯銼諦鎽볯늼볯꒼苣릂菣ꂃ苣뺤볯劈愦灭䐻匠獹整獭‬湉⹣볯ꮂ苣궃苣ꪕ迥ꆼ볯鎼볯鎼볯醼볯邼볎뷯銂냦랆볯ꊼ볯醼볯趽볯ꞁ룥袇臣ꚁ胣醼볯캐螽볯趽볯鞊뷤莿룧龎뛦銂ꫨ붣臣龁胣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣ꒂ苣궃菣것菣袃볯醃菣궂菣銈苣ꮃ菣벃菣꾃菣莃苣袼敐歲湩䔭浬牥圠污慬覼苣뾂菣낂闧랏볯ꆼ볯꺼볯銈볯邼볯醼볯銂胣鞊볯覽뷯銼諦鎽軥늶臣뎂菣蚃苣뎃苣鞁苣벃菣ꎂ菣낂臣貂臣鞃菣벃菣銂볯莄臣芵ꓥ鶿귥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢곧銼韦銈賥袐觧鞃菣벃菣꺁뫦馂⼼㹵戼㹲 麃苣꾂菣鞃菣벃菣궸臣릟鳥銂胣꒼볯ꖼ볯讼볯薼볯뎼볯袼苣랂ꇨ薸苣ꮃ菣龃菣鮼볯ꎼ볯邃苣ꪂ菣螃苣ꮂ菣몂ꓧ袼䍉⁎楂浯摥捩污ⱳ䤠据覼苣뾂菣낂闧랏볯隼볯邼볯馼볯꺁ꫨ붣뛦閼볯邼볎볯ꢁ뫤鮏臣龁胣뢁諦閁苣龁볯覽뷯銼鿥隺賥袐觧銼볯캐겼苣膀볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣꺁臩麊臣貂臣Ꚃ苣ꮃ臣ꖅ苣膀裥龜뿦ꚺ듧醼볯趽볯讁苣肜뗧莿뫥蒴볯躼볯趽볯뺁臣醼볯邼볯꒼볯뎼볯ꞁ볯骼볯貸蟩鞁胣ꆬ臣醼볯邼볯꒼볯뎼볯ꞁ볯骼볯貸蟩鞁臣醼볯릂룥袇臣讂臣ꢁ臣肜뗧莿뫥蒴볯躼볯銼볯캘궼臣鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꮢ꣩隌郥ꦉ볯醼볯趽볯莿뫥꺁苣꺁볯邼볎볯覼苣貐꟦ꮁ볯邼볯薼볯궼볯꾼臣醼볯钼룥袇臣ꚁ胣떂菣鞃菣莿뫥蒴볯躼볯趽볯銂뻥ꚁ胣ꆬ臣醼볯鎼룥袇臣ꚁ볯邼苧貸蟩銂ꇨꎁ臣膀郥ꮢ꣩隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ鳦芵髧ꮁ뿦ꚺ듧邼볯醼볯颼볎볯銂뻥龁胣醼볯邼볯꒼볯뎼볯銼볯캐겼苣붙胦뺯藧ꢁ臣ꚁ铧蒁胣銼볯閼뷯궼뿦ꚺ臣몟뫦隌郥ꦉ볯邼볎볯銂駩Ꞁ꿥ꞅ臣鞁臣ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꮁ臣醁苣蒐苣Ꞃ菣袼ꋨ鎨賥袐觧膀駩Ꞁ꿥ꞅ臣袂臣낙胦뺯藧覼臣覂臣醰蟩떂菣鞃菣銼볎볯骁臣銂胣銼볯Ꚃ苣ꮃ듧麃鿥誤菣것菣袃룤꺁触骮臣Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣龁볯醼볯銼볯邼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릟ꓩ鞃菣벃菣銂胣蒴볯薼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许臣鎼볯莄臣銼볯閼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 뒼뷯薽裢銼菣겂菣覃苣膀룤風臣肸胩꺁뫦馂臣몈뿦鞁臣芀볯醼볯鞃菣蚃苣벃苣뮘껥겖苣꾂菣ꮃ볯랂苣麃裢ꊂ菣覃菣莃菣뺤苣뾂菣낂闧랏볯颼볯钼볯覼듧邼볯閼뷯겼苣ꎧ蟥鞁臣芀볯銼볯鮃苣閃苣뾂菣벂飩뎮雨銂ꫨ붣臣讂臣膂胣鎼볯邼뷯궼볯膽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯랂苣麃裢ꊂ菣覃菣莃菣뺤苣뾂菣낂闧랏볯隼볯邼볯銈볯邼볯覼臣낼볯뎼軥늶苣붣胩鞁胣꒮룦ꞁ뿤颭臣龁胣꺼뷯뚼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵龎뛦醼볯邼볎볯銂볯뒼볯ꊼ볯₳馼볯邼볎볯ꮁ諥袁苣鎁臣ꞁ胣銼鳦꺁裥讀臣邃苣ꊂ菣궸臣膀볯膽볯꾼볯뚺뛦醼뷯겼臣ꒁ臣醰蟩떂菣鞃菣銼胥銂ꫨ붣臣膀郥邃苣ꊂ菣ꮁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢†볯캖겼苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣蒐뫦늶苣뮴胦隌臣龁胣ꆸ雦꺁볯膽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢뫦늶苣랷郥鞁胣ꊂ菣龃菣Ꚃ菣鮃苣ꮃ臣薌臣膀껥ꦸ臣醼볯蚈雩鶿귥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 낼볯뎼볯邼볯醼볯뒼볯ꖼ볯꺼볯邼†볯邼볯캐겼臣ꖅ臣龁菣ꮃ菣ꎂ苣鞃菣벃菣銂볯麛듦蒵臣膀룥袇볯薼볯뎼볯뚺뛦袼菣벃苣뎃裢ꢂ菣麃菣꾃菣莃苣袼苣뾂菣낂闧랏볯늼볯钼裢醼볯邼볯讁苣ꖅ触꾏菨ꪁ軥늶臣鞼볯閼볯ꊼ볯ꆼ뫦늶볯隼뷯겼苣늼볯낼볯뎼†볯趽볯ꞁ룥袇臣龁苣꺁볯銼볯邼볎볯銂諥袁苣鎁臣ꞁ菣궃菣꾂臣龁胣鞃菣벃菣銂胣꒮룦ꞁ듧醼駦鎖뿤颭臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯閼볯ꊼ볯ꆼ뫦늶볯邼볯캐겼苣랰蛥낼볯뎼†볯躼볯趽볯ꞁ룥袇臣ꚁ胣醼볯ꊼ볯ꆼ볯낼볯뎼뫦늶苣鞾臣芀臣꺁볯薼볯뎼볯込볯ꊼ볯뚺뛦醼볯邼볎볯銂胣랰蛥낼볯뎼볯邼볯캐겼臣貸蟩鞁臣芀뷯ꆼ뷯螽볯銂냦랆볯ꊼ볯讼볯躼볯薼볯뎼볯₡銼볯邼볎볯ꞁ蛥龔臣ꚁ胣醼볯邼볎뷯込뷯겼뿦ꚺ臣뚺뛦銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†뫦늶苣鞼볯캐겼臣ꒁ臣醰蟩떂菣鞃菣ꮁ裥醁胣銈볯邼蓢ꞁ뿤颭臣龁胣鎼볯趽볯꺁볯膽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯낼볯뎼뫦늶볯趽볯銂냦랆볯ꊼ볯₳馼볯趽볯ꞁ룥袇臣ꚁ胣鎼볯邼볎볯莿뫥銂뷥邈臣龁胣뚺뛦銂냦誸臣랆跥뚊藦ꮁ뛧膌臣龁胣뮴胦隌볯膽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢†볯醼볯캐겼臣袂臣鞃菣蚃苣벃苣뮘껥겖ꫨ붣뛦銼볯邼볎볯銂胣늼볯낼볯ꦷꇨ늶볯醼뷯겼臣ꂊ臣膀냦誸臣랆跥뚊藦ꮁ뛧膌臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袽볯躽뷯醼臣貸蟩誁苣뎁듧麃臣몈뿦㲀甯㰾牢ਾ†볯邼볯캐螽볯趽볯꺁軥늶볯邼볎볯銂볯薼볯뎼볯込볯궼볯궼볯醼볯醼볯覼볯邼볯캐겼臣醼볯캐겼볯趽볯ꢁ臣龁胣랰룤ꮁ매鮁臣誁臣龁胣銼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣蒐苣Ꞃ菣ꮁ胣醼볯캐螽볯趽볯꺁뷯ꆼ뷯螽볯ₑ閼볎볯銂諥袁臣芀菣것菣袃苣膀볯鞼蓢ꞁ볯邼볯銽뷯趽臣ꚁ듧銼볯閼裥鎖賦ꪛ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賦ꪛ뻥膀苣Ꞃ菣銂볯鞼蓢ꞁ볯躼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣릟鳥銂駩뮎臣膀냦랆볯ꊼ볯讼볯邼볯캐궼†볯膽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯邼볯캐겼苣ꂊ臣龁胣Ꚃ苣ꮃ苣醰臣辁臣节볯蚈雩랰룤ꮁ뷧趁胣랰蛥낼볯뎼볯鎼볯邼볎볯₭꺼뷯뚼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ볯麛듦蒵臣龁胣Ꚃ苣ꮃ苣뺹蟧骃菣醃菣뾂苣ꮃ臣ꦏ臣龁胣내菨銂胣늼볯낼볯膀볯邼볯캐궼臣꺼뷯뚼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誁苣뎁볯邼볯캐겼볯醼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰듧麃菣궃菣ꊂ菣벂飩뎮雨ꮂ苣蚃菣袼苣낂菣銈苣ꮃ菣ꪃ菣膃臣覂돨ꖅ胣ꮂ苣궃苣ꪕ迥낼볯鎼볯邼볯醼볯邼볎볯ꞁ뫦ꎧ臣鮁臣芀뫦늶苣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀냦誸臣鎼볯蚈雩꾌鯧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꊼ볯ꆼ菣궃菣꾂뫦늶苣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣覂駩뮎臣膀菣것菣袃苣ꦏ臣ꚁ매ꖇ臣鮁臣芀듧麃뫦ꎧ觧醼볯邼볎볯銂胣鞊뷤뎂菣蚃苣뎃苣鞁臣鞃菣벃菣ꮁ諥袁胣鞃菣벃菣銂볯莄臣銼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 螃菣閃苣ꊂ볯閼胥鞴뗦ꦷꇨ늶뿦꺸뛦袼菣벃苣뎃裢ꢂ菣麃菣꾃菣莃苣讁苣벳藥膀苣뾂菣낂闧랏볯銼볯钼裢醼볯钼볯銂볯꒼볯뒰볯钼菩ꞁ룥袇臣ꚁ胣鞴뗦뚺뛦銂뻥龁胣뚺꟨ꦉ苣꒙軥鞁胣鞃菣벃菣銂郥麛菣ꮃ菣ꎂ苣鞴뗦뚺뛦钼볯邼볎볯ꞁ볯麛듦蒵臣龁胣鞃菣벃菣銂胣骃菣醃菣뾂苣ꮃ臣ꦏ臣ꚁ매ꖇ臣鮁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 鞊菣릂菣膃菣랂菣꾂菣벃菣钼볯醼볯袼苣鞃苣벃菣邃苣ꪂ菣꾂ꓧ袼灕慳整楢瑯捥⁨潃覼臣覂돨ꖅ胣ꮂ苣궃苣ꪕ迥邼볯銈볯銼볯覼苣膀菣ꮃ菣ꎂ苣ꊂ菣뮂苣ꦷꇨ늶볯醃菣궂菣銈苣ꮃ菣벃菣ꦃ菣꾂臣覂돨ꖅ胣ꮂ苣궃苣ꪕ迥醼볯钼볯銈볯醼볯醼볯ꞁ룥袇臣ꚁ胣莿뫥蒴볯캑螽볯趽볯꺁뫦늶苣鞾臣芀諦鎽볯邼볯캐겼苣鞃菣벃菣ꮁ諥袁胣鞃菣벃菣銂껥ꦸ臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀菣것菣袃苣趆뫥膀뫤馂臣螃菣閃苣ꊂ듦蒵뫦늶볯邼볯캐겼臣鎼鯥鞴뗦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖼ뷯銈볯醼꣦颭諦麃苣릂諦鎽볯醃菣궂菣銈苣ꮃ菣벃菣ꦃ菣꾂臣覂돨ꖅ胣ꮂ苣궃苣ꪕ迥ꆼ볯邼볯銼볯覼苣螃菣閃苣ꊂ苣莃苣ꒂ럧鶡뛦ꞁ룥袇臣ꚁ胣뚺뛦꺁뿦ꚺ苣蒴볯躼볯캑螽볯趽볯ꢁ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†諦鎽볯邼볯캐겼苣鞃菣벃菣ꮁ諥袁胣鞃菣벃菣銂껥ꦸ臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀菣것菣袃苣趆뫥膀룤風臣袂臣ꮁ菣ꮃ菣ꎂ苣鞴뗦ꦷꇨ늶臣鎼鯥鞴뗦鞁臣芀菣ꮃ菣ꎂ苣랼賥뚺뛦袼菣벃苣뎃裢ꢂ菣麃菣꾃菣莃苣讁苣벳藥膀苣뾂菣낂闧랏볯銼볯钼裢醼볯閼볯醼볯邼볎볯銂郥Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣膀菣것菣袃苣鞚触ꮁ臣꒮룦ꞁ볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†菣벃菣钃苣ꂃ菣궃菣뎂菣ꮃ苣ꢔ臣ꚁ賦ꪛ臣ꪁ臣覂볯颫胩뒛럧꾌鯧膀볯醼볯趽뷯ꞁ볯銧볯膀菣꾂苣벃볯嚈捩潴覼菣ꮃ菣ꦃ菣ꮃ苣Ꚃ菣뾂볯꾃菣莃苣醼볯銼볯讞볯ꞁ菣벃菣钃苣ꂃ苣낂菣ꮃ苣겸껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 龔菣벃苣銂胣뢼볯ꚼ뷯钽臣誁臣讂臩袐볥銂铧蒁臣ꎧ黦鞁臣芀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣膀볯銽뷯蚽뷯钽苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣ꢔ臣ꚁ룦骮臣龁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣蒐껥붖뻤꾁胣ꢼ볯늼볯ꊂ菣뮂苣誁苣뎁菣ꮃ菣ꎂ苣내菨ꮁ鿥ꖁ臣ꊂ菣뮂苣ꞁ듦Ꞁ苣몤臣ꚁ胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥꾁볯邼볯邼볎볯ꪜ뫦ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣閁苣ꮁ胣隻臣궂菣벃苣떅듧ꮁ雩鞁臣节飩뎮듦Ꞁ苣覜臣讂臣ꢁ臣趪苣覂苣龁胣设臣낁胣鶁苣覂賥袐觧꾁胣겼뷯讽胣ꪂ菣궃菣궂菣벃苣誁苣뎁볯뺁臣꾁뷯銈볯薽뷯떅듧꺁飩뎮雨ꞁ臣讂臣ꢁ臣趪苣覂苣龁胣许꣨꺁뻤몤髧ꊂ菣뮂苣銂铧蒁臣膀臣꺁苣蚁臣겸껥銂ꇨꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯莽뷯螝돨芙雩蚈꟨趛藥袼볯뒼볯ꚼ볯궂菣벃苣ꊂ菣뮂苣㲤甯㰾牢ਾ†볯ꎼ볯₫ꢼ볯늼볯ꊂ菣뮂苣꾁胣鎃苣膃菣隌菣鞃菣覃苣릂菣ꪃ菣銂菣뎃藩隌臣讂볯뒼볯꺁귥ꢜ룤ꞁ볯ꎼ볯讁苣讧苣讂胣趏뿥늶苣馼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣ꊂ菣뮂苣銂臥ꊭ臣讂臣膂胣鲤蟥ꚩ雨銂諥袁胣鶁苣覂臣蒁臣貂苣膀藩ꂴ苣貸蟩鞁胣ꖼ볯뒼볯貁귥ꢜ臣讂臣膂臣醇뇥銂苣것菣袃臣讂臣膂臣趏뿥銂臥ꊭ臣讂胣鲤蟥ꚩ雨銂諥袁臣覂胣ꊂ菣뮂苣늶苣鎼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣ꚁ胣鲤蟥ꚩ雨銂맥ꆡ諧讅臣馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 겼볯ꮼ†볯뒼볯ꚼ苣莃苣ꒂ뛦꾁胣隌郥ꦉ臣醼볯邼볯꒼볯뎼볯뚺뛦醼볎볯膀볯뒼볯誁苣뎁菣ꪂ菣뎃賥겂苣袃菣뎃볯閼볎볯膀臣覂臣ꮁ볯ꎼ볯₫ꮼ볯₤Ꞽ볯뒼볯銼볯閼裢閼볯馼볯醼볯캕겼臣覂臣誂胣肜뗧릮蟩钼볯캐겼臣馁苣芀苣릂菣ꪃ菣꺁鳦芵뿦ꚺ臣膀볯躼볯캒궼臣芁苣芀볯趀볯邼苧貸蟩貾臣膀볯뒼볯꺁鳦芵뿦ꚺ臣邼볯閼볎볯袼볯趽†뷯邽뷯鶼볯躼볯캖궼뇂볯躼볯覼臣芁苣膀볯ꎼ볯꺁鳦芵뿦ꚺ臣銼볯邼볯趽臣芁苣芀럧鶡뛦ꆝ믤꾁胣閼볯趽볯₭ꢼ볯낼볯뎼볯邽볯鞼볯閼볯膀볯邼뷯궼†볯膽볯貽胣銼볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯膀볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯膀볯趽볯₭꒼볯뒼胣邼볯邼볯薼볯뎼볯ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†ꓦ몇ꧨ겖볯隼볯캐겼臣ꊂ菣뮂苣銂臥ꊭ臣讂胣鲤蟥ꚩ雨꾁胣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯袼뷯ꢼ볯躼볯覼胣醼볯邼뷯궼†볯膽볯貽胣鎼뷯궼†볯꒼볯ꆼ胣邼볯邼볯薼볯뎼볯膀볯躼볯薼볯鞽뷯薽뷯銼볯讁苣뾪ꏨ閁苣龁럧鶡뛦ꞁ臣讂胣궪臣随苣趉臣膀臣꺁럧鶡뛦ꮁ胣ꊂ菣뮂苣ꞁ臣肜뗧莿뫥邼볯邼볯邼볯趽뷯込뷯겼臣꺁苣袃菣鞃菣ꊂ菣뢂菣ꊂ菣閃苣뎂苣ꊂ菣뎃볯뎼볯銈볯낼볯覼臣袂臣肜뗧莿뫥邼볯邼볯閼뷯궼臣ꚃ菣궃菣Ꚃ菣馨귨鞊菣릂菣膃菣랂菣ꆼ뷯袼볯閽裢鞊裢낼볯覼苣ꂊ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣莃苣ꒂ菣것菣袃苣膀菣ꎂ苣ꮂ菣ꪃ菣袼楄捳癯牥覼苣鞁臣꾁菣鎃菣릂苣벃볯劈扵卹慴覼臣蒁臣貂臣ꞁꫨ뾁迥讂胣薽뷯銈諦銈볯림臣鎼볯邼뷯趽臣놊뗨閁苣膀볯醼볯躽뷯ꞁ铦蒰臣ꚁ볯ꆼ裢ꆼ볯ꎼ苣놊뗨鞁胣鶁苣貁곦ꮁ볯閼볯躽뷯ꞁ铦蒰臣讂胣隼볯閼뷯趽臣꺁볯ꆼ裢ꆼ볯ꎼ볯骃菣膃菣꺁菣뎃藩隌臣龁苣ꮁ볯閽裢鞊裢낼볯ꮁ뿨ꖎ臣龁臣膂臣놊뗨閁苣讂胣覼臣隼볯閼뷯趽臣꺁臩ꊛ볯閽裢鞊裢낼볯ꮁ꿥馁苣钯軧貁胣몟돨ꪃ菣뢅賥ꒀ苣躸臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†믤꺁苣誃菣벂ꇩꮁ臣蒁臣꺁苣莃苣ꒂ苣膀苣誃菣벂臣钯듦Ꞁ臣袂臣몟돨ꮁ雩鞁臣겸껥閁苣讂볯趽胥ꮁ뿥颁臣膀迥鲿臣ꂊ臣覂苣讂藩ꂴ胣骃菣膃菣몟돨誁苣뎁볯뒼볯꺁뿦ꚺ苣覤臣ꚁ胣誸꣨ꢁ郥颧臣릖돦ꞁꇨ蚁胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣设ꓧ隌郥ꦉ臣膀볯ꎼ볯銈볯뒼볯ꚼ苣誃菣벂苣莃苣ꒂ臣醼볎볯袂苣꾉ꗥꪁ듦Ꞁ苣몤臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼볯銈볯醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣龃菣覼裢꺼裢袼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣龃菣覼裢꺼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯醼볯覼裢醼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ苣膃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣龃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣궂苣覼裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣龃菣覼裢꺼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣龃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼苣膃菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣龃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯钼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢醼裢誃菣뾂菣讃菣覼裢꺼胢銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢꺼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯閼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢銼裢袼菣膃菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯늀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢꺼裢鮽볯銈뷯醼裢钃菣ꪃ苣讃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢꺼裢袼볯銈볯袼볯袼볯늼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣궃菣뢂菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈볯醼볯醼裢뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銼볯隼裢뢂菣膃菣閃苣讃菣覼苣궂苣覼裢鎼裢钃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢꺼胢銈볯钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯뾰듧鮼戼㹲 钼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼裢袼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ볯鞃菣钃菣覼苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢꺼裢袼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢钃菣ꦃ苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯閼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢銼裢袼菣膃菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯隃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯袼볯銈볯袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯鶼볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼裢袼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢꺼裢袼볯銈볯袼菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鎼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢꺼裢袼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼裢袼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯閼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼裢銼裢袼菣膃菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯袼볯銈볯뢂苣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼裢袼볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣讃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 閼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯閼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢銼裢袼菣膃菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銼胢銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼胢銈菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 钼裢꾂菣궃裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈볯袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈볯袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈볯袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銼胢銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼胢銈菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯銼裢袼볯鎼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鎼裢袼볯閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢꺼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯閼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼裢鎼裢ꒂ苣ꪂ苣떂苣ꪃ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣궃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銼胢銈볯ꆃ菣ꮃ苣궂苣覼裢鎼볯钼胢銈菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銼胢銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼胢銈菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢袼菣膃菣袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣궃菣뢂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 閼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯貼볯銈苣꾂菣궃裢꺼裢袼볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢隃菣ꊃ裢閼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢袼菣膃菣袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣骃菣뢂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣궃菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢꺼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ볯袼볯뎼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣궃菣뢂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢꺼裢袼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈볯袼볯늀裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯늀裢鎃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯銼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯銼胢銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼胢銈菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈볯袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢꺼裢袼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢꺼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢钃菣ꪃ苣讃菣覼苣龃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈볯醼볯醼裢뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈苣膃菣ꮃ裢閼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈볯袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣膃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈볯袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯骃菣뾂菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢꺼胢銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯㲛牢ਾ†볯銈볯銼裢袼볯鎼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼裢閼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯銼胢銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼볯钼胢銈菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯늀裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢꺼胢銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢꺼胢銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯㲛牢ਾ†볯銈볯銼裢袼볯鎼볯覼裢鎼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢醼裢钃菣ꪃ苣讃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯늀裢袼볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢醼裢誃菣뾂菣讃菣覼냥ꂴ볯㲛牢ਾ†볯銈볯銼裢袼볯鎼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯늀裢袼볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼裢醼裢誃菣뾂菣讃菣覼냥ꂴ볯㲛牢ਾ†볯銈볯銼裢袼볯袼볯늼볯銈볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣궃菣뢂菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢꺼胢銈볯钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣閃苣것菣ꮃ볯뾰듧鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯늀裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧鮼戼㹲 꺼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯늀裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢꺼胢銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢꺼胢銈볯銼裢袼볯銼裢袼볯銈菣궃菣뢂菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢꺼胢銈볯銼裢袼볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢钃菣ꦃ苣讃菣覼菣膃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈볯醼볯醼裢뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯늀裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼裢꺼胢銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯㲛牢ਾ†볯銈볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢袼볯鎼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯늀裢袼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢钃菣ꪃ苣讃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ볯袼볯늼볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣궃菣뢂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼裢꺼胢銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯誁苣뎁戼㹲 꺼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯늀裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣벃菣ꦃ苣誃菣벂볯뒼볯ꚼ苣莃苣ꒂ⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣벃菣ꦃ볯銈볯낼볯銼裢螝돨芙雩蚈꟨趛藥袼볯뒼볯ꚼ볯궂菣벃苣ꊂ菣뮂苣㲤甯㰾牢ਾ†苣벃菣ꦃ볯₡ꢼ볯늼볯ꊂ菣뮂苣꾁胣鎃苣膃菣ꚇ郧骃菣膃菣낼볯ꮼ苣ꪃ菣뢅賥馁苣ꆼ볯낼臣颭鳥许臣ꪂ菣궃菣ꆼ苣ꢔ臣ꚁ雩讧臣讂胣趏뿥늶苣蒴볯銼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣鲤蟥ꚩ雨銂諥袁臣膀迥鲿苣鲁귦馁苣芀臣貂苣꺁雨ꒉ臣膀藩ꂴ苣貸蟩鞁胣ꖼ볯뒼볯貁귥ꢜ臣讂臣膂臣醇뇥銂苣것菣袃臣讂臣ꢁ臣趏뿥銂臥ꊭ臣讂胣뮷諥貾胣ꊂ菣뮂苣늶苣芵ꓥꒂ菣궂菣馃菣袃臣ꚁ胣鲤蟥ꚩ雨銂맥ꆡ諧讅臣馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꪂ菣궃菣ꆼ†볯뒼볯ꚼ苣莃苣ꒂ뛦꾁胣隌郥ꦉ臣醼볯邼볯꒼볯뎼볯뚺뛦醼볎볯膀볯뒼볯誁苣뎁菣ꪂ菣뎃賥낼볯ꮼ볯邼볎볯膀臣覂臣ꮁ苣벃菣ꦃ볯銈볯낼볯銼볯꒼볯뎼볯銼볯캐겼臣覂臣誂胣肜뗧릮蟩钼볯캑겼臣馁苣芀볯겼볯꺁鳦芵뿦ꚺ臣蒴볯캑궼臣芁苣芀볯뒼볯꺁鳦芵뿦ꚺ臣蒴볯캑궼볯ꮼ뷯袼뷯邽뷯覼볯醼볎볯슭邼볯醼볯ꞁ臣誂胣ꪂ菣궃菣ꆼ臣肜뗧莿뫥꾁듧閼뷯궼臣芁苣芀럧鶡뛦ꆝ믤꾁胣隼볯趽볯₭ꢼ볯낼볯뎼볯邽볯鞼볯閼볯膀볯閼뷯궼†볯膽볯貽胣醼볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯膀볯趽볯₭꒼볯뒼胣邼볯邼볯薼볯뎼볯ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†ꓦ몇ꧨ겖볯隼볯캐겼臣ꊂ菣뮂苣銂臥ꊭ臣讂胣鲤蟥ꚩ雨꾁胣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯袼뷯ꢼ볯躼볯覼胣醼볯邼뷯궼†볯膽볯貽胣鎼뷯궼†볯꒼볯ꆼ胣邼볯邼볯薼볯뎼볯膀볯躼볯薼볯鞽뷯薽뷯銼볯讁苣뾪ꏨ閁苣龁럧鶡뛦ꞁ臣讂胣궪臣随苣趉臣膀臣꺁럧鶡뛦ꮁ胣ꊂ菣뮂苣ꞁ臣肜뗧莿뫥邼볯邼볯邼볯趽뷯込뷯겼臣꺁苣袃菣鞃菣ꊂ菣뢂菣ꊂ菣閃苣뎂苣ꊂ菣뎃볯뎼볯銈볯낼볯覼臣袂臣肜뗧莿뫥邼볯邼볯躽볯꺁菣벃菣钃苣ꂃ꣦颭諦鮃苣鮃볯겼볯ꆼ뷯袼볯閽裢鞊裢낼볯ꮼ볯銂諥袁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣銂胣螃苣릂苣邃菣벃苣鞁臣꾁菣鎃菣릂苣벃臣蒁臣貂臣ꞁꫨ뾁迥讂胣薽뷯銈諦銈볯겼볯꾁볯銼볯躽뷯ꞁ諥략臣貂胣隼볯閼뷯趽臣뺔냥鞁臣뎼볯銈볯낼볯銂諥략臣膀臣貂臣ꆬ臣隼볯閼뷯趽臣뺔냥馁苣芀볯閼볯躽뷯ꞁ臣뎼볯銈볯낼볯袼菣鞃菣覃臣ꪃ菣뢅賥꺁臣膂臣ꖼ뷯銈諦銈볯겼볯ꮁ뿨ꖎ臣龁臣膂臣놊뗨閁苣讂胣覼臣隼볯閼뷯趽臣꺁臩ꊛ볯閽裢鞊裢낼볯ꮼ臣뺯臣讂꿦螎臣膀鿥ꪳ菣뎃藩隌胥銂룤袁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 许꣨꺁뻤몤賥袐觧銼볯醼胣銼볯鎼胣銼볯鎼胣銼볯醼胣銼볯銼胣銼볯馼胣鎼볯銼胣鎼볯馼胣钼볯鎼胣閼볯馼胣閼볯馼胣閼볯銼胣閼볯钼胣閼볯隼胣閼볯馼胣閼볯鎼胣閼볯钼胣閼볯隼胣閼볯颼胣閼볯邼胣閼볯鎼胣閼볯钼胣閼볯鞼胣隼볯隼胣隼볯鞼胣隼볯馼胣隼볯鞼胣隼볯鎼胣隼볯閼胣隼볯馼胣隼볯醼胣隼볯銼胣隼볯钼胣隼볯隼胣隼볯颼胣隼볯馼胣隼볯颼胣鞼볯銼胣鞼볯鎼胣鞼볯颼胣鞼볯隼胣鞼볯閼胣鞼볯鞼胣鞼볯邼胣鞼볯銼胣鞼볯钼胣鞼볯馼胣颼볯邼胣颼볯銼胣颼볯醼胣颼볯閼胣颼볯颼胣颼볯邼胣颼볯鎼胣颼볯閼胣颼볯鞼胣颼볯钼胣颼볯隼胣颼볯馼胣颼볯醼胣颼볯鎼胣颼볯钼胣颼볯隼胣颼볯醼胣颼볯銼胣颼볯馼胣颼볯邼胣颼볯銼胣颼볯钼胣颼볯鞼胣颼볯馼胣颼볯鎼胣颼볯閼胣颼볯颼胣颼볯邼胣馼볯醼胣馼볯鎼胣醼볯閼볯膀볯邼볯邼胣醼볯醼볯膀볯醼볯钼胣醼볯醼볯膀볯醼볯馼胣醼볯銼볯鲀볯醼볯隼胣醼볯閼볯鲀볯醼볯閼胣醼볯隼볯鲀볯醼볯颼胣醼볯鞼볯鲀볯醼볯鎼胣醼볯鞼볯膀볯醼볯醼胣醼볯颼볯誁苣뎁볯醼볯颼胣醼볯馼볯貁胣ꪂ菣궃菣궂菣벃苣ꆼ볯뒼볯ꚼ苣莃苣ꒂ臣醼볯캐궼苣誂觨붥臣뮴胦銂ꓧ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣벃菣ꦃ볯銈鷥ꪳ駦鎖裥ꎧ鯨覅볯ꢼ볯늼볯覼苣誃菣벂苣莃苣ꒂ⼼㹵戼㹲 ꪂ菣궃菣ꊼ†볯뒼볯ꚼ苣莃苣ꒂ臣膀菣ꪂ菣뎃蟥蚐菣鞃菣覃菣릂菣뎃볯鎼苣ꪃ菣뢅賥馁苣ꆼ볯낼臣颭鳥许臣ꪂ菣궃菣ꆼ苣ꢔ臣ꚁ雩讧臣讂胣趏뿥늶苣蒴볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀ꓦ몇ꧨ겖苣ꂊ臣ꚁ胣趏뿥銂臥ꊭ臣膀臣貂苣ꚩ雨꾁胣떅듧銂룥袇臣膀볯꒼볯ꆼ臣颭鳥馁苣龁苣ꮁ蟩麱苣궂菣벃菣馁苣鎁臣ꞁ迥鲿苣鲁귦馁苣芀럦ꂊ뻥膀苣莃苣ꒂ뛦銂듧隼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣ꚁ胣鲤蟥ꚩ雨銂맥ꆡ諧讅臣馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꪂ菣궃菣ꊼ†볯뒼볯ꚼ苣莃苣ꒂ뛦꾁胣隌郥ꦉ臣醼볯邼볯꒼볯뎼볯뚺뛦醼볎볯膀볯뒼볯誁苣뎁菣ꪂ菣뎃賥銃苣袃菣ꢼ볯ₓ銼볯캐겼胣ꪁ苣뎁臣ꪂ菣궃菣ꊼ裢ꚼ볯ꢼ뷯鎽볯邼볎볯讁苣ꪁ苣膀鳦芵껥辇볯醼볎볯ꢁ臣讂胣銃苣袃菣ꢼ볯꺁鳦芵뿦ꚺ臣邼볯醼볎볯ꞁ臣讂胣ꆼ볯낼臣肜뗧莿뫥꾁볯鎼볎볯袼볯趽볯膽뷯邽볯鶼볯鎼볎볯슭銼볯隼볯ꞁ臣誂胣ꪂ菣궃菣ꊼ臣肜뗧莿뫥꾁볯邼볯邽볯ꞁ臣讂胣ꦷꇨ늶鷦뚻臣膀볯邼뷯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼胣閼뷯궼†볯膽볯貽胣邼볯閼뷯궼†볯螽볯貽胣邼볯閼뷯궼†볯躽볯貽胣銼뷯궼†볯뒼볯膀볯躼볯閼볯ꊼ볯ꆼ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 鲤蟥ꚩ雨醼볯邼볎볯ꞁ苣莃苣ꒂ苣鲁귦馁苣芀ꓦ몇ꧨ겖臣膀볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽볯邽볯鞼볯閼볯膀볯邼볯趽볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯趽볯₭ꖼ볯뒼볯膀볯躼볯閼볯ꊼ볯ꆼ胣邼볯醼볯뒼뷯薽뷯躽볯邼臣覂ꫨ붣臣貂臣ꦷꇨ늶臣芁苣芀ꫨ뾁迥誂觥ꮁ胣鎁臣ꦷꇨ늶臣膀苣莃苣ꒂ臣꺁鳦芵뿦ꚺ볯躼볯邼볯趽뷯込뷯겼臣꺁苣袃菣鞃菣ꊂ菣뢂菣ꊂ菣閃苣뎂苣ꊂ菣뎃볯뎼볯銈볯낼볯覼臣袂臣肜뗧莿뫥邼볯邼볯钼뷯궼臣ꚃ菣궃菣Ꚃ菣馨귨鞊菣릂菣銃苣袃菣ꢼ볯ꆼ뷯袼볯閽裢鞊裢ꢼ뷯鎽볯鎼볯銂諥袁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣銂胣螃苣릂苣邃菣벃苣鞁臣꾁菣鎃菣릂苣벃臣蒁臣貂臣ꞁꫨ뾁迥讂胣薽뷯銈諦銈볯覽뷯ꢼ볯꾁볯銼볯躽뷯ꞁ諥략臣貂胣隼볯閼뷯趽臣뺔냥鞁臣뎼볯銈볯낼볯銂諥략臣膀臣貂臣ꆬ臣隼볯閼뷯趽臣뺔냥馁苣芀볯閼볯躽뷯ꞁ臣뎼볯銈볯낼볯袼菣鞃菣覃臣ꪃ菣뢅賥꺁臣膂臣ꖼ뷯銈諦銈볯覽뷯ꢼ볯ꮁ뿨ꖎ臣龁臣膂臣놊뗨閁苣讂胣覼臣隼볯閼뷯趽臣꺁臩ꊛ볯閽裢鞊裢ꢼ뷯鎽볯鎼臣뺯臣讂꿦螎臣膀鿥ꪳ菣뎃藩隌胥銂룤袁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 设ꓧ隌郥ꦉ볯邼볯膀볯邼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯醼볯膀볯鎼볯膀볯隼볯膀볯鞼볯鲀볯鞼볯膀볯銼볯膀볯銼볯膀볯钼볯膀볯颼볯膀볯馼볯膀볯邼볯膀볯鎼볯鎼볯邼胣钼볯鎼胣閼볯銼胣閼볯隼胣閼볯馼胣閼볯鎼胣閼볯钼胣閼볯隼胣閼볯颼胣閼볯邼胣閼볯銼胣閼볯钼胣閼볯鞼胣閼볯邼胣閼볯醼胣隼볯钼胣隼볯隼胣隼볯颼胣隼볯馼胣隼볯邼胣隼볯颼胣鞼볯銼胣鞼볯隼胣鞼볯隼胣鞼볯颼胣鞼볯邼胣鞼볯鎼胣鞼볯馼胣鞼볯鎼胣鞼볯隼胣鞼볯颼胣鞼볯馼胣颼볯銼胣颼볯隼胣颼볯邼胣颼볯颼胣颼볯鞼胣颼볯醼胣颼볯颼胣颼볯邼胣颼볯鞼胣颼볯颼胣颼볯馼胣馼볯鎼胣馼볯閼胣馼볯鞼胣馼볯钼胣馼볯鞼胣馼볯颼胣馼볯邼胣馼볯馼胣馼볯鎼胣馼볯閼胣馼볯颼胣馼볯銼胣馼볯鎼胣馼볯隼胣馼볯醼胣馼볯隼胣馼볯颼胣馼볯邼胣馼볯醼胣馼볯鎼胣馼볯閼胣馼볯颼胣馼볯馼胣馼볯邼胣馼볯醼胣馼볯钼胣馼볯閼胣馼볯鞼胣醼볯銼볯膀볯邼볯銼胣醼볯閼볯膀볯邼볯邼胣醼볯醼볯膀볯醼볯馼胣醼볯閼볯膀볯醼볯馼胣醼볯鞼볯膀볯醼볯銼胣醼볯鞼볯膀볯醼볯馼胣醼볯颼볯鲀볯醼볯鎼臣袂臣醼볯颼볯鲀볯醼볯鎼臣膀苣벃菣ꦃ苣誃菣벂볯ꢼ볯늼볯ꊂ菣뮂苣ꞁ볯邼볎볯袂苣꾉ꗥꪁ듦Ꞁ苣몤臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꪂ菣궃菣궂菣벃苣내菨ꮁ鿥ꖁ臣ꊂ菣뮂苣㲤甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢼ뷯겼뷯내菨醼駦鎖菣릂菣銈菣릂菣뎃苣莃苣ꒂ⼼㹵戼㹲 겜苣莃苣ꒂ臣꺛髧꾁胣내菨꺁雦袄臣꺁菣릂菣뎃볯鎼臣ꪃ菣뢅賥ꮁ雩馁苣ꪂ菣궃菣隌郥ꦉ臣뮘껥릊黦銂ꫨ릁苣鎁臣ꮁ臣讂胣ꢼ뷯겼뷯내菨袼볯쎙醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵讀볯Ꚃ苣ꮃ볯銂胣銻觨馼볯Ꚃ苣ꮃ맥閺뗧钹鿥誤菣것菣袃臣뎹鷦릟ꓩ鞁胣钼볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣ꚁ臣覂胣隌郥ꦉ苣ꂊ臣讂胣隌郥ꦉ苣꒼볯뎼볯ꞁꃩꆬ룥袇臣膀곦ꮁ볯邼뷯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯銂郥肂볯ꖼ볯ꞁ룥袇臣讂胣醼볯캐겼볯Ꚃ苣ꮃ臣貸蟩隌郥ꦉ苣내菨ꮁ諥袁苣袼鳦芵髧ꮁ볯躼볯薼볯궼볯꾼볯芀듧麃苣膀볯薼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤鎼볯莄臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀듧麃苣鎼볯鞼볯鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣ꞁ볯邼裥鎖鯥骮臣膀듦蒵럧鶡뛦袼볯薼菣꺂ꇨ薸臣袂臣邼볯醼볯뒼뷯薽뷯躽볯邼臣낼볯뎼뫦늶볯ꞁ듦蒵臣膀볯躼볯薼볯銽뷯钽뷯躽볯꺁볯ꊼ볯뚺뛦ꞁ볯閼裥鎖胩躁賥ꚇ郧馁苣芀듦蒵럧鶡뛦ꞁ듦蒵臣龁뻥膀듧麃苣醼볯캐螽볯趽볯꺁룤ꆬ諦鎽볯ꊂ菣릂菣벃菣莼볯隼裢閼볯鞼諦銈菣릂菣ꎂ菣銈菣릂菣뎃볯뎼뷯銽볯邼볯鞊뷤袼뷯ꢼ볯鎼볯覼臣ꢁ苣ꮁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣鞴뗦ꦷꇨ늶臣銼鯥鞴뗦鞁臣貾胣내菨銂볯캑螽볯趽볯꺁볯ꆬ諦鎽볯ꊃ菣궂菣ꦃ菣뮃菣궃菣隃苣袼潍敬畣慬⁲牐扯獥볯莼볯醼볯邼볯钼菣꺂諦Ꚃ苣꺂볯貽뷯颽뷯銈볯颼볯覼볯醼볎뷯込뷯겼臣颃苣릂菣袼潈捥獨覼볯鎼볯钼볯뢠觨ꂴ볯ꊃ菣궂菣ꦃ菣뮃菣궃菣隃苣覼臣ꢁ苣ꮁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣내菨銂듦蒵럧鶡뛦ꞁ볯麛듦蒵臣膀럧鶡뛦銂볯ꊼ볯ꮁ뫤鮏臣讂胣鞃菣벃菣銂苣궃菣꾂苣뮃苣것苣뮃苣궂菣뎃볯䎈汥潬業獣䄠牲祡匠慣覼볯隼ꛨ躇胣내菨蒴볯邼볯邼胥込苣Ꞃ菣覼臣낵鿦鞁胣邽볯ꢼ볯붙胦꺁듧麃苣뮂菣龃苣릂菣ꊂ菣뒂菣몂菣ꞁ꣨鞮臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣ꪃ菣ꮁ鿥ꖁ臣覜돧蚈ꏨ貐鳦隌볯薽볯膽듧麃볯芙雩ꪇ럥鮃苣鮃裢ꪂ菣궃菣ꆼ볯钽뷯銽裢銼볯颼볯ꊂ菣뮂苣㲤甯㰾牢ਾ†臣꺁苣莃苣ꒂ臣꺛髧꾁胣내菨꺁雦袄臣꺁胣ꪂ菣궃菣뮘껥겖賥袐觧ꞁ蟥蚐臣ꚁ臣覂볯芙雩貾臣ꪂ菣궃菣ꆼ菣것苣讃菣銈볯颼볯ꪇ럥ꪃ菣뢅賥閃菣莃苣릂苣겸껥馁苣鎁臣ꮁ臣讂胣ꢼ뷯겼뷯내菨銂胣邽볯邼볯뢸뫥蒵맧릟ꓩ鞃菣벃菣ꮁ臣邼볯醼볎뷯込뷯겼臣躃苣肃苣벃菣袼苣낂菣銈苣ꮃ菣ꪃ菣膃볯ꞁ볯銼駦鎖菣궃菣꾂臣袼볯쎕醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵讀볯鞃菣벃菣覼胣钃菣莃菣ꞁ跥颻鷧覜돧蚈ꏨ내菨銂迥讂胣ꆬ臣膀臣꺁듧麃苣馼볯銈苣Ꞃ菣꺁볯躼볯趽볯€낼볯늼菣ꖃ菣隃룥螉臣ꂊ臣讂볯鎼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰胥込苣Ꞃ菣覼胣隌郥ꦉ苣꒼볯뎼볯ꞁꃩꆬ룥袇臣膀곦ꮁ껥ꢅ鿥난臣貸蟩馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 내菨銂볯薼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꮁ臣鎼볯莄臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣骃菣莃菣隌臣膀볯薼菣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃臣꒮룦ꮁ臣醼볯蚈雩몛껥鞁胣ꆬ臣馼볯薼볯薽볯ꢼ臣몛껥馁苣芀듧麃苣膀듦蒵볯鎟觨ꦷꇨ늶볯醼볯ꊼ볯ꆼ苣鲣뗧鞁臣醼韃볯ꊼ볯覼臣袂臣邼볯銼볯뒼뷯覽뷯辽뷯뢼裢醼볯邼†볯邼볯캐겼臣鞴뗦馁苣芀볯躼볯캕螽볯趽볯꺁諦銈럧ꪂ菣궃菣ꆼ볯ꊼ볯邃苣ꪂ苣ꒂ苣뎃苣袼䑂䈠潩捳敩据覼볯誁苣뎁볯骼볯閼볯貸蟩鞊裢鮃苣鮃裢ꪂ菣궃菣ꆼ菣것苣讃菣銈볯颼볯袼苣ꮃ菣랂苣誃菣뎃苣뮃菣꾂菣궃苣벃苣袼敃汬匠杩慮楬杮吠捥湨汯杯敩覼볯銂郥肂諦鎽苣꾂菣ꮃ苣ꢔ臣膀듦蒵볯鎟觨ꦷꇨ늶볯邼볎볯ꞁ듧麃苣鎟觨馁苣芀곦ꮁ胣내菨銂껥ꦸ臣銼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀듧麃苣銼볯邼볎볯鞴뗦込鿦늉럧鶡뛦ꞁ볯麛듦蒵臣讂胣醼볎뷯込뷯겼臣ꒃ苣鞊裢Ꚃ苣꺂뷯貽뷯颽뷯銈볯钼볯袼菣것苣ꖃ菣벃菣鞃菣벃菣릂볯誁苣뎁볯캑螽볯趽볯꺁菣꺂諦麃苣릂뷯貽뷯颽뷯銈볯颼볯袼菣것苣ꖃ菣벃菣鞃菣벃菣릂볯銂铧蒁臣膀髦肉臣ꚁ껥ꦸ臣鎼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂臣ꢁ臣膀鳦邵郥꺁룤ꆬ諦鎽苣鲤蟥馁苣芀듧麃苣鞴뗦鞁胣낼볯뎼룤꺁볯邼뷯螽볯趽볯꺁菣Ꚃ賥鞃菣钃苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯袼볯꒼菣ꒂ苣떂苣ꢂ菣릂볯誁苣뎁볯캒겼볯趽볯꺁볯꺼뷯鎽뷯袼潒档覼苣ꮐ苣꒼볯ꆼ꿥钯鿦늉觥銼볯邼볎볯ꮁ蛥뢇뿦閁臣讂胣馼볯銈苣Ꞃ菣鞃菣벃菣뮃苣莃菣벃볯玈灩数覼볯䎈瑹步볯ꞁ铦膌臣貂臣겼볯늼볯ꦼ菣궃菣떂苣袃菣벃苣벃볯ꊼ볯邃苣ꪂ苣ꒂ苣뎃苣覼臣螃菣뾂苣随뻥馁苣芀뫤趇裥ꖈ苣벃菣ꎂ菣낂볯ꚼ볯銈볯ꊝꧧꢁ맥覼臣袂臣ꚁ胣颍뫤ꆱ苣몱껥馁苣芀볯銼볯袼볯覼臣袂臣ꪂ菣궃菣ꆼ裢膽뷯薽뷯膽裢钼볯颼볯讼볯내菨銂苣벃菣ꎂ菣낂臣膀臣꺁뫤趇駩Ꞁ苣벃菣내菨꒾苣膀菣릂菣銈苣벃菣ꦃ볯袃菣ꪂ菣뎃裢銼볯颼裢膽뷯薽뷯膽볯钼볯랂苣誃菣랼뫥閃菣莃苣릂볯뒛럧覼苣겸껥馁苣銃苣袃苣ꦃ菣ꮁ菣궃菣袃臣讂胣ꪂ菣궃菣ꆼ飩뎮雨꾁胣銃苣袃苣ꦃ菣銂菣릂菣袼볯覼苣벃菣讁苣鮃苣鮃볯銈볯늂菣袃臣ꢔ蟩鶾귥蒚臣뮧该閁臣讂胣蒐賥袐觧ꮁ臣蒁臣薼菣릂菣銈苣벃菣ꦃ볯袼볯覼胥袼볯醼苧ꢔ蟩늛럧覼苣ꢂ苣릂菣벃菣馁苣袨蟩銂铧蒁臣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣花苣讂胣馼볯銈苣Ꞃ菣鞃菣벃菣誸臣蒐裥ꮁ臣蒁臣膀볯궼볯꾼꿥ꞅ苣ꢔ臣讂胣Ꞽ뷯膽볯覽뷯袼苣ꪃ苣ꮂ苣뮃苣閃菣Ꚃ苣ꊂꓧ袼牅瑩慨畣⁳潓瑦慷敲䰠浩瑩摥볯覼苣ꢔ臣ꚁ胣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂뇦膂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薽볯膽듧麃볯钼駦鎖볯꺼볯趀闦Ꞁꇨ뺏黥ꊂ菣뮂苣㲤甯㰾牢ਾ†臣꺁苣莃苣ꒂ臣꺛髧꾁胣내菨꺁雦袄臣꺁胥낕胦뚊藦꺁ꋥꂊꫨ몙臣ꊖ臣讂苣벃菣ꦃ賥袐觧꺁諥鲞苣뾪臣讂臣ꢁ臣芁苣芀볯薽볯膽듧麃볯醼볯銼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胥込苣Ꞃ菣覼苣膀믩늉볯隼苣Ꞃ菣뎹뫥蒵맧릟ꓩ鞃菣벃菣ꞁ맥뾝鿥誤臣膀볯钼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣讁苣隌郥ꦉ苣ꂊ臣讂胣隌郥ꦉ苣꒼볯뎼볯ꞁꃩꆬ룥袇臣膀곦ꮁ볯邼볯ꚼ볯뎼苣ꮐ苣궼볯궼臣貸蟩馁苣芀볯邼볎볯込苣Ꞃ菣꺁룥袇賥袐觧銂듧麃臣ꂊ臣讂볯肜뗧蒚臣邼볯閼볯꒼볯뎼볯覼胣내菨銂胣閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸볯鞼蓢ꞁ볯钼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀듧麃苣鎼볯鞼볯鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣ꞁ볯邼裥鎖鯥骮臣膀볯쎑낼볯뎼臣鞴뗦鞁胣邼볯閼볯뒼뷯覽뷯辽뷯뢼臣낼볯뎼뫦늶臣醼볯蚈雩辀臩隌蟥蚐臣讂胣내菨銂볯쎑낼볯뎼臣鞴뗦鞁臣貾胣醼韃볯ꊼ볯궸볯躼볯캕螽볯趽볯颃苣릂菣鎼볯鎼볯銼郥늉듧袼菣것苣ꖃ菣벃菣鞃菣벃菣릂볯ꢁ臣节臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣내菨銂볯ꊼ볯ꞁ볯麛듦蒵臣膀볯ꊼ볯궸臣뺔뷧馁苣芀菣것菣袃苣뮂菣龃苣릂菣ꊂ菣ꒂ菣릂苣ꎃ菣袼볯隦蟩膀듧麃듧銼볯邼볯讀볯Ꚃ苣ꮃ볯ꞁ뗨뮟臣膀볯꺼臣袂臣钼볯袂苣誸臣꒼볯ꆼ郥覜蟩銂鳦馁苣내菨薼苣뮂菣龃苣릂菣ꊂ菣뒂菣몂菣銂铧蒁臣袨껧馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銈볯ꖼ볯내菨ꮁ鿥ꖁ臣ꪇ럥ꪃ菣뢅賥ꊂ菣뮂苣㲤甯㰾牢ਾ†菣袃볯ꎼ볯誁苣뎁菣Ꚃ苣ꎼ볯銼볯내菨꾁胣ꆼ볯ꎼ볯讁苣ꖅ触꾏菨ꞁ臣讂胣鶁臣내菨銂胣늼볯궼볯醼볯钼볯膀菣讃苣ꪃ菣込苣袃菣鞃菣麃苣랂菣込苣ꮃ苣龃菣袼볯쎑覼臣袂臣閼볯ꚼ볯뎼苣ꮐ苣鞢껦릟鳥ꞁ鿥誤臣龁胣Ꚃ苣ꮃ뷥龁苣膀鿥난룤銼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胥꺁듧麃苣膀볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꞁ맥뾝鿥誤臣膀볯鞼蓢ꞁ뗧鲤苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀볯鞼蓢ꞁ볯隼駦鎖臣辂臣誂胣鞢껦릟鳥銂ꇥ몟胦릟鳥袼볯궼볯궼볯躽苣ꮃ苣벃苣讼볯躼볯ꊼ볯ꆼ胣醼볯邼볎볯込苣Ꞃ菣覼臣꒺迦馁苣鎁臣ꞁ胣내菨銂ꇨ薸룤뎶臣鞁臣芀賥袐觧袼볯趽볯誁苣뎁볯躼볯趽볯꺁臣骁苣讁볯꺁볯邼볯薼볯궼볯꾼뫦늶苣膀볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꞁꃩꆬ볯醼볯鎼볯鎼볯鎼볯趀룥袇臣膀裥醼臣覂볯醼臣ꞁ볯궼볯꾼臣醼볯鎼룥袇臣龁볯鞈볯誁苣뎁볯銼臣꾁賥袐觧銂諥袁臣蒁臣蒁胣覼胣隌郥ꦉ苣뎃菣ꮃ볯銼볯钼볎볯込苣Ꞃ菣覼苣膀볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꮁ臣ꦡ鿥Ꞁ鿥난볯銼볯邼볎볯覼臣貸蟩鞁臣芀듧麃苣ꦡ鿥Ꞁ鿥난볯꺂菣뎂胣꒼볯ꖼ볯醼볯颼볯閼裢邼볯隼볯ꞁ볯麛듦蒵臣膀곦ꮁ賥袐觧뚺뛦銂諥袁臣袼볯邼볯캐겼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 내菨銂볯鞼蓢ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ꎼ볯꾼裢ꢼ볯ꚼ臣袼볯趽뷯込뷯겼볯뚺뛦袼볯躼볯캕겼볯銂ꇥ몟胦릟鳥鎼볯趽볯ꞁ룥袇臣ꚁ胣肜뗧莿뫥閼볯邼뷯螽볯趽볯銂뻥龁胣鎁臣ꢼ볯ꚼ郥覜鿥난볯醼볯邼볎볯覼苣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣뮧臣ꖅ苣龁胣隌郥ꦉ볯醼볯銼볎볯覼苣ꢼ볯ꚼ郥覜鿥난臣ꂊ臣膀跥蚈臣랷鋥鞁臣芀臣꺁鿥난볯ꢼ볯ꚼ볯隌郥ꦉ럦袐觧袼볯邼볯캐겼볯銂胣내菨ꮁ諥袁볯肜뗧ꢼ볯ꚼ뿦ꚺ裢銼볯邼뷯螽볯趽볯覼胣鎼볯莄臣醼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣醼볯뒼뷯覽뷯辽뷯뢼裢醼볯邼胣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯袼뷯ꢼ볯躼볯覼胣醼볯邼뷯궼†볯膽볯貽胣鞃菣蚃苣벃苣뮘껥겖볯랂苣麃胣莼볯銈볯鎼볯邼볯銼볯邼볯膀菣莃苣Ꞃ菣鞃菣蚃苣벃苣뮘껥겖볯뎂菣鞃菣벃菣袼潃灭敬整볯膀볯醼裢隼볯鞼裢钼볯颼볯銼賩膀菣릂菣ꆂ苣벃苣뮘껥겖볯ꦼ볯랂苣麃胣莼볯銈볯鞼볯隼볯銼볯邼볎볯誁苣뎁菣誃苣Ꚃ菣뢅菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦袼볯ꊼ볯₳馼볯邼볎볯膀볯邼볯趽볯₭꺼뷯뚼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵醼볯邼볎볯膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼볯薼軥늶볯隼볎볯銂郥뾁胣꒮룦ꞁ볯閼裥鎖铦貋臣龁苣꺁볯馼볯캐겼볯覼苣ꮐ苣내菨뚺꟨ꦷꇨ늶볯銼볯趽볯覼苣뾪ꏨ鞁臣芀듧麃苣랰蛥醼韃볯ꊼ볯袼苣隃苣膀볯醼볯醼볯邼裢醼볯隼볯ꞁ볯麛듦蒵臣膀뫦ꎧ럧鶡뛦袼볯邼볎볯覼苣ꂊ臣膀듧麃苣랰룤ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꦼ볯ꖼ볯ꊂ菣뮂苣銂룤風臣袂臣ꮁꇨꎁ臣芀껥ꦸ臣鎼볯蚈雩麛믨閁臣讂臣ꢁ臣膀菣ꒂ菣鎃菣몂볯䒈湹扡慥獤볯궼裢銼볯邼苣袃菣鞃菣ꊂ菣뢂菣鎃菣몂苣膀菣ꪂ菣뎃蟥蚐諦銃菣ꢼ볯ꚼ볯袼볯邼볯캐螽볯趽볯꺁諦銃菣銈볯Ꞽ볯늼볯늼볯꒼苣릂菣ꂃ胣ꊼ볯ꚼ볯銼볯节臣辁臣ꊼ볯ꚼ볯銼볯覼볯钼볯캐겼볯鎃菣몂볯隼볯캐겼볯ꦼ볯ꖼ볯莼볯邼볯銼볯讼럧鶡뛦銈볯ꊼ볯込볯薼볯뎼볯込볯躼볯薼볯鞽뷯薽뷯銼볯ₐ閼볯钼볎볯覼臣趉苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀諦鎽菣벃苣袼볯閼볎볯覼苣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣뮧臣龁胣내菨뚺꟨뚺뛦袼볯閼볎볯覼苣ꂊ臣膀菣것菣袃苣꒮룦ꞁ볯芙雩꾌鯧鞁臣芀諦銈菣릂菣膃菣랂菣钼볯醼볯袼苣鞃苣蚃菣袃볯閼裢鎼볯醼볯袼諦鎽볯馼볯鞼볎볯讼볯쎑낼볯뎼볯趽볯覼볯醼볯躼볯캕겼볯銂郥Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀諦麃苣릂볯螽볯꾼볯ꦼ裢뒼뷯螽볯ꪂ菣늂菣袼剏䝉久볯莼볯醼볯邼볯鞼볯袼諦鎽볯钼볎볯讼럧鶡뛦隼뷯겼볯袼볯銼볯閼볎볯覼苣蒐苣Ꞃ菣ꮁ諥袁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀볯쎑낼볯뎼볯醼볯閼볎볯覼苣蒐苣Ꞃ菣ꮁ諥袁胣뮛냦隌귥몙藥銂볯Ꞽ볯꺼†볯颼臣袂臣ꚁꫨ뾁迥ꎁ臣芀铧螃菣뾂苣膀볯겼볯覽뷯ꞁ臣钼菣ꦃ菣벃苣ꦁ郥込苣ꢔ臣ꚁ꟨邞臣龁胣ꆬ臣膀볯銽뷯蚽뷯钽苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣ꢔ臣ꚁ胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂뇦膂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 许꣨꺁뻤몤賥袐觧貁胣莽裢궼뷯钽듧麃臣몟臣辁蟨놷菣뎃藩隌苣莃苣ꒂ臣銼볯캕궼苣誂觨붥臣뮴胦銂ꓧ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣龃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣龃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣龃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼苣膃菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣龃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢꺼胢銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯늀裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯㲛牢ਾ†볯銈볯钼裢袼볯鎼裢袼볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯늀裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼볯閼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢꺼胢銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈볯袼볯銈볯钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈苣躃菣讃菣覼裢꺼胢銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯늀裢閃苣讃菣뾰듧鮼戼㹲 閃苣讃菣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣ꮂ菣邃菣벃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢꺼胢銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯誁苣뎁戼㹲 꺼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢꺼胢銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼냥ꂴ胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢼ볯뚼볯ꎼꋥ隮苣莃苣ꒂ⼼㹵戼㹲 銃菣趇룥馝蓨薆髧내菨銂胣覃菣벃뻧讁苣ꆎ迥鞁臣랆蟥鶿귥내菨ꢁ臣ꚁ돨ꖅ臣龁볯䎈潬敮楴獣‬湉覼胣견볯ꎻ臣鶁臣내菨銂꟨趇臣膀곧銼믤뺁臣꾁곧鎼믤뺁臣ꖼ볯궼裢銼껥ꢅ鿥난臣鞢껦閁臣讂胣내菨銂菣ꪃ菣랂菣ꚇ郧鞁胣꒼볯ꖼ볯讼볯邼볯ꚼ볯뎼볯鞊铧ꦉ돨ꞁ듦蒵臣膀볯邼볯邼뷯邽뷯ꞁ볯邼裥鎖臩莿臣讂胣내菨꺁臩莿臣袅臣ꎁ臣膀듧麃苣Ꚃ菣袃铧ꮁ냥辇苣麛迥馁苣芀臩莿뻥膀鿥난苣莻ꏦ鞁胣내菨銂臩螈臣릮蟩꺁볯궼볯궼볯醼볯薼볯ꊼ볯讼諦龔觧ꪳ臣趆蟦膿臣ꚁ胣내菨鎼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰胥込뷯겼臣莿뫥ꢁ臣讂胣ꖈ臣내菨ꮂ苣뎃菣銂ꇨꎁ臣膀듧麃뿦ꚺ苣몢ꫨ馁苣芀듧麃苣꒼볯ꖼ볯讼볯邼볯ꚼ볯뎼볯鞊铧ꦉ돨ꞁ볯쎓醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵讀볯趽볯ꮁ룥袇臣膀듧麃볯邼볯캐겼苣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣ꂊ臣讂胣내菨銂볯鞼蓢ꞁ볯銼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃鳦鎖迥芵뫤趉臣膀賥袐觧貸蟩늶苣뾪ꏨ馁苣芀触鮜臣肜뗧莿뫥꺁볯邼볯趀臣莿뫥ꞁ胣閼苧閼胥ꎀ뛧꒼볯뎼볯貸蟩늶苣뾪ꏨ馁苣芀郥隌郥ꦉ룥袇뛦銼볯閼볎볯銂럧辇볯趽볯꺁볯궼볯궼볯醼볯薼볯ꊼ볯讼諦龔觧ꪳ臣閁苣ꮁ룥袇臣讂볯钼볯邼胥貸蟩覼胣邼볯銼볯薼볯궼볯꾼苣ꮐ鳦馁苣릟鳥节胣邼볎볯隌郥ꦉ苣뎃菣ꮃ臣ꒁ臣ꚁꫨ붣臣讂胣銼볯芙雩꺛臣膀鿥난苣내菨讁苣꒙軥鞁胣蒐賥袐觧貸蟩늶볯邼볯캐겼苣ꂊ臣讂胣내菨銂볯鞼蓢ꞁ볯鲀볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧꺁觥ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃鳦鎖룤膀裦랕鯥邭苣貸蟩鞁臣ꦁ裥ꪁ뿦ꚺ臣馁苣芀볯邼胣醼볯膀볯膀볯躼볯膀볯躼볯颼臣袂臣邼뷯螽볯趽볯꺁뿦ꚺ臣뚼볯Ꞽ볯뺁臣꾁뷯ꚼ볯ꚼ苣ꮐ苣꒼볯ꖼ볯讼볯邼볯ꚼ볯뎼볯鞊铧ꦉ돨꺁뫦늶苣뾪ꏨ馁苣芀賥袐觧ꚇ郧내菨ꮁ臣蒁臣膀郥醼볯캐겼苣내菨ꮁ諥袁苣鎁臣讁苣袼鳦芵껥辇볯醼볯캐겼볯膀臣貂臣貂鳦芵뿦ꚺ볯邼뷯螽볯趽볯뺁臣꾁볯邼뷯螽볯趽볯ꢔ臣閼볯邼뷯螽볯趽볯꺁볯ꖼ볯ꚼ뫦늶臣龁臣銼볯邼뷯螽볯趽볯꺁뷯ꚼ볯ꚼ苣뾪ꏨ馁苣芀賥袐觧銂諥袁臣貾臣ꦁ裥ꪁ駦릂臣膀裦랕鯥邭苣ꂊ臣讂胣뚼볯Ꞽ볯꾁볯蒵臣鞃菣벃菣ꮁ諥袁胣芽볯Ꞽ볯꾁裥꺁뗧꺁菣것菣袃臣ꂊ臣讂胣邈闩ꂛ귥醊裥늛럧ꮁ雩鞁臣膀菣것菣袃볯誁苣뎁볯꺁苣Ꞃ菣ꊼ볯鲀볯隼룤꺁鿥난苣膀郥꺨뿦ꚺ볯閼볯鲀볯躽뷯込뷯겼볯꺁볯ꖼ볯ꚼ臣龁臣芽볯Ꞽ郥肂鿥난臣꒺迦馁苣芀듧麃苣閁苣ꮁ볯銼駦鎖臣辂臣ꎁ臣鎼볯莄臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯銼駦鎖臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃鳦鎖뗧蚺뻥膀鿥난苣꒙軥鞁胣내菨銂볯ꊼ볯ꞁ볯麛듦蒵臣讂胣낼볯뎼臣꺁볯麛鯧꺁듦蒵뻥膀菣것菣袃苣붻臣ꦏ臣ꚁ臩낉臣낼볯뎼苣꒙軥鞁胣내菨銂냥ꪁ臣ꢁ苣鎼볯蚈雩銈볯邼蓢ꮁ藥貂苣芀듧麃苣ꎧ蟥鞁胣붣胩薀臣螌ꓧꮁ뻥ꎁ臣떂苣꾂苣뎃菣袼祃畑湡覼鯨覅觨ꂴ볯ꊃ菣궂菣ꦃ菣뮃菣궃菣隃苣ꎼ裢鞼볯銼볯覼苣ꢔ臣ꚁ裥邞臣讂胣鞃菣벃菣銂菣꾂苣벃볯꾃菣莃苣袼菣꾂苣벃볯꾃菣莃苣覼볯钼볯邼菣벃苣릂菣벃苣ꞃ菣ꞁ볯颼볯躽뷯込볯鎼볯躽뷯ꮁ臣袼諥략볯몙藥覼ꫨ뾁迥讂胣龔菣벃苣銂迥蚛臣膀볯겼볯覽뷯ꞁ臣钼裢醃菣ꆃ菣뾂臩袐볥銂铧蒁臣ꎧ黦馁苣芀곦ꮁ胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂뇦膂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臩鲿韧㲇甯㰾牢ਾ†뻥ꎁ臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣股껧낖铧ꊖ胩뺖苦꺁뫤늘苣鞁臣꾁닦芙臣誁臣ꚁ鳦ꢔ臣芁苣貁胣鶁苣覂臣邙껥閁苣讂苣꺁臣꾁臣蒁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀苣誃菣벂ꫨ肯듦Ꞁ苣覜臣膀觧ꮁ臣궂菣벃苣뮘껥뮴胦銂鳦馁苣芀鳦몙飦꺁볯龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀ꋨ鎨胨ꮁ꿥鞁臣膀鳦릊铧辇臣込볯鲀볯ꦼ볯꺁賥袐觧銂諦躸臣讂껦躚苣覜臣讂胣ꮢ꣩薀臣꺁苣뎃菣꾂돨궂菣벃苣떅듧꺁ꫨ肯雦閳臣邏뻤閁苣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀觥風苣誃菣벂藩ꂴ臣膀뷯銈볯薽뷯膀뷯銈볯膽뷯膀苣벃菣ꦃ苣誃菣벂胣ꮼ볯늼胣겼뷯讽苣鞁臣꾁뷯覽뷯銼臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣蒐꣧隌郥ꦉ臣膀볯覽뷯銈볯膀볯莽뷯膀볯ꖼ볯ꚼ볯込볯꒼볯誁苣뎁苣벃菣ꦃ苣誃菣벂臣ꦁ臣릉껥꺁苣誃菣벂迥릮뷤떅듧ꮁ雩鞁臣뢁諦蒚飩뎮듦Ꞁ苣覜臣讂胣鎾臣ꚁ鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣鞊藨趘雨ꢁ臣ꚁ胣뺁臣꾁볯覽뷯銈볯膀볯莽뷯膀볯ꖼ볯ꚼ臣袂臣込臣龁臣ꪂ菣궃菣궂菣벃苣꺁鳦뎮諥鲞苣躽룦馁臣辁胣뮲駧閳臣誁臣ꚁ铧蒁苣鎁臣貁臣趁苣ꢁ胨袁苣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀蛨놃駧膀매貙胣邵藨貙胣躅蟨貙胣鶂蟨貙胣몂駧袼냥내菨몂駧ꪁ臣覼胣龣臩貙胣蚃髥貙胣떍럥貙胣떆蟨貙胣莃駧膀귥꺮ꃩ貙胣는諧명駧膀觥讫藨貙臣袂臣꺚蛨貙볯膉맥誸髧내菨貙臣ꦁ볯ꪁ臣꺁駧鮼菣뎃菣뮳臣ꂀꇨ뮳藨趘볯붙ꇨ薗胣ꖀ胦ꪃ菣醃郧Ꞁ駧股韧膀胦Ꞁ菣뎃菣붊郧Ꞁ駧股韧膀볯내菨ꪃ菣醃藨膀볯내菨ꪃ菣醃藨膀菣뢂苣뎃菣뎃菣ꮅ胣麝菣뢂苣뎃菣뎃菣ꮅ胣鮯꟦내菨ꪃ菣醃藨誁苣뎁菣벃苣莃菣ꪃ菣醃藨ꪁ臣覼볯ꢪꯩ내菨뮳裥꺁胩股돧ꮅ飧袼胦Ꞁ臣袂臣ꊅ胦ꢪꯩꞀ駧股韧膀ꫩ蒫闧ꊽ裦螗胥꒾臣袂臣趉ꫩ蒫郧Ꞁ駧股韧ꪁ臣覼볯鎖釨략뫦꺁藨趘볯骷뛧覂藨誁苣뎁꣦讴귧覂藨ꪁ苣뎁臣龻뗧钹臣袂臣ꢪ臣ꦁ臣隻臣覂藨ꪁ臣覼볯궸黦誁苣뎁鳦ꊢꗧ貵돧꺁藨趘볯龘諧내菨ꮅ胣麥뗧붊듧麃藨膀ꗧ貵蛨ꮅ臣袂臣랂菣꾃菣내菨ꮅ臣ꦁ볯鮼臣袂臣隻臣ꮅ飧袼菣ꦃ菣벃菣膀닧誸髧ꮅ胣螥뷥貙藨膀ꫩ覂藨膀觨ꂴ胦뺹髧螗볯碈湥摯牥浯⁡楰浧湥潴畳覼胣銧賥颣듧麃藨袼敫慲潴瑣湡桴浯覼胣는諧명뿦麃藨貙臣袂臣ꮂ菣뢂苨ꮅ臣ꦁ볯꺁苣蚁臣袼臣貂苣ꮁ駩骮臣貂苣节臣ꞁ臣ꪁ臣芀볯貙臣袂臣ꊻ꟧ꪁ臣꺁藨趘臣뮲駧ꮁ臣蒁臣覜铧ꞁ臣讂臣莀臣覂苣讂胣鎁苣覂賥袐觧꾁胣몂駧膀뗧뢅駧誁苣뎁매貙臣覂臩麊臣貂苣ꮅ飧꺁닦芙臣誁臣ꚁ鳦ꢔ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 趉꣨隌郥ꦉ臣膀꟨鲆꟧趤觧銋뗧膀鳧莐雦股껧낖铧膀胦醈苣鞁臣꾁蓦鎟뻥꺁雦股껧낖铧銂郥肂뛧鲆雦股껧낖铧膀돧뾰韧늶蛨螗胣뒰駦鎽뻥骷뛧鞢껦螗臣袂臣股껧낖铧醷蛥鲚臣ꦁ臣벜꟧蒚諧讅볯늶蛨骙ꇨ鮼ꇧ邭뷤몇ꇨ鮼菨낽飧ꪁ臣꺁뷦趘胦뺖苦鮼냥邅胦股껧ꮅ臣ꦁ臣股껧ꮅ胣誸鋥궠臣股껧骷뛧ꮅ臣袂臣ꢪ臣骙ꇨ誣귦ꪁ臣꺁苦Ꞁ臣꾁臣蒁臣薗髧ꪁ諧讅볯ꪁ苣뎁臣邭껥薆蛨螗臣ꦁ臣뎥胦龔껦ꢙ돧꺁髩뎮臣뮲駧ꮁ臣蒁臣节鳦ꢔ臣芁苣ꢁ胨袁苣貂苣芀臣貂苣隌郥ꦉ臣膀뗦ꮅ臣袂臣股껧辀臩ꞀꋥꞤ諧讅臣뮲駧ꮁ臣蒁臣节鳦ꢔ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 股껧낖铧ꮁ뷥뾟苣躸臣讂苣誃菣벂苣뾪꿧馁苣붃諥ꮁ鿥ꖁ臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣鞢껦Ꞁ雧ꎂ臣뮲駧誁苣뎁駧閳臣誁臣ꚁ苣覜铧ꞁ臣讂胣릉臣鎁苣覂賥袐觧꾁胣躂韧Ꞁ菣Ꚃ菣袃苣覃苣鞁臣꾁菣Ꚃ菣膃胦뺖苦膀觧ꮁ臣蒐꣧躂韧Ꞁ菣Ꚃ菣袃苣覃雧ꎂ臣ꦁ臣讁该ꢙ껥ꞁ臣螗諧膀觧ꮁ臣ꊖ꿧ꪃ苣麃菣膀诨뒹胦ꊖ꿧躂苣鞁臣꾁매겙胦ꊖ꿧鲚껥ꪁ臣꺁藦Ꞁꓥ몙胦ꊖ꿧躂볯ꮅ飧辚볤螗胥꒾苣鞁臣꾁藨趘ꫨ몙苧螗雧ꎂ胣膿苣뢵蟥늶胣ꢅ뫨ꢂ菣蚃菣袃菣螃苣膀ꓥ몙胦训苧膀髧骆귧躂胣ꢅ뫨Ꞁ볥꺚韧节臣辁臣랷郥ꂆ軥薗臣ꦁ臣ꂆ軥薗볯龄鿦貾雩肯苧袼뫨鎽臣립苦ꢃ裥뺁臣꾁臣꺁菩蚈蛥ꞁ臣膀铧颭臣讂韧龎뷤貁ꫨ膂苣貂臣蒁胣覼胣랼鯧Ꞁ蓨躤苧ꪁ臣꺁ꇨ薸迥鲿駩Ꞁ蓨躤雩肯苧鮼ꇨꆮ苧膀苣ꮃ苣ꒂ菣벃苣릂苣鞁臣꾁雩肯韧鮼臣龁臣鎁苣覂臣ꖈ臣蒵臣袐苣鮁臣뮲駧ꞁ铧蒁苣鎁臣貁臣趁苣芀苧螗雩ꎀ髩뎮臣设臣鞁臣꾁胣릉껥꺁뷥讅臣醻蛨躂胣릉臣꾁뗧뚙ꫨ몙胦ꞁ臣ꪁ臣邙苣ꮁ臣蒁臣醻뛦薌믦鲆苧誁苣뎁賥뾆胦醻蛨躂臣ꦁ臣醻蛨躂臣袂臣ꪁ믦鲆苧螗臣芁苣芀臣꺁苣蚁臣醻蛨躂韧꾁뻤袁臣膀雩肯苧袼뻤骼ꫩꊖ꿧躂胣ꊖ꿧ꪃ苣麃菣节臣辁臣覤뷥Ꞁ雩肯苧覼臣ꦁ臣뺖苦ꮁ뛧몙臣龁苣膀臣貂臣ꊖ胩馁苣节臣ꞁ臣讂ꃥ袐臣芁苣芀鳦몙飦꾁臣覂臣膀藨뮔臣袂臣놅黩꺁ꃩ龟臣誁臣讂雩肯苣鞁臣꾁臩開駥颮臣躂韧Ꞁ臣뺖苦节臣辁臣뚊藦ꪁ臣꺁苧螗臣ꢅ뫨뮲駧ꮁ臩ꢔ臣讂臣节臣趁苣芀臣꺁苣蚁臣躂韧꾁뻤袁臣膀觧ꮁ臣颻鷧ꢃ苣뎃菣醃苣벃볯榈獮牥楴湯攠摮灯瑡票볯膀귧训蛨螗胥꒾臣袂臣놅귧躂볯璈湥潤祭獯獩볯ꪁ臣꺁諧讅臣ꦁ胣뺖苦뺁臣꾁볯겜駧躘臣袂苣莺臣辄釥ꮁ臣蒁臣覼ꓥ醧髧讻藥ꮁ뛧몙胣뺁臣꾁臣貂苣ꮁ雩ꎀ臣讂苣꺁臣芁苣뒠郥貁臣讂胣겜駧躘臣閁苣ꮁ胣꺚蛨训苧誁苣뎁귧躂臣ꦁ臣邵郥蒵맧꺁苧螗볯设볯躂韧Ꞁ雧ꎂ苣鞁臣꾁諧讅볯꺁닦芙臣节臩ꢔ迥붃臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀雩肯苧膀苣蚃菣벃菣Ꞁ该袄ꇧ隌胣뺹駧膀ꇨꆮ藨膀뿥训ꇨꆮ雦龔胣ꂆ该袄臣袂臣뎄臥꾉该袄胣骙ꇨꊂꇨꆮ雦龔胣떉若뮲駧膀뛦隌胦낽飧颃菣뎂菣꾂苣벃雩ꎀ雧ꎂ胣ꢪ諦膀臣鎁臣ꎁ臣趁蛧膀菣馃苣벃苣릂胣股껧낖铧醷蛥鲚臣袂臣隳냥薗胦늶蛨螗苣鞁臣꾁믩醖ꓥꞀ臣ꊖ胩馁苣节臣ꪁ臣꺁뛧鲆韧꺁苣蚁臣뺖苦뚊藦ꮁ꿥馁苣뮴胦겖觥ꢁ臣ꚁ铧蒁苣鎁臣节臣趁苣芀臣覂臣膀臣貂苣隌郥ꦉ臣궸臣꾁胣鞢껦誁苣뎁볯뺁臣꾁믨뮧臣股껧내菨꺁ꋥ隮苣薿ꛨꢁ臣讂雧ꎂ臣芁苣鎁臣讁苣膀鯥ꊽ藨趘胣ꪂ胦릅냦膀胩股駥貙臣袂臣는諧명臩ꊽ裦袼觧ꮁ胣낂菣벃菣릂韧覼臣ꦁ臣躁觥鞢껦Ꞁ髩뎮臣覂臣ꮁ髥ꮅ볯骤髥麃胦떍럥螗胥꒾볯릂苣ꒂ菣뮃菣벃菣뎃苣벃菣螗胥꒾볯ꮁ觧뒾髧ꪁ跥ꎷ铦ꪳ臣股껧躁觥鞢铧ꪁ臣覼臣뺯臣讂듦Ꞁ雨ꒉ臣鞁臣뾽铧ꞁ臣讂苣꺁苣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀臧랂胣ꊅ胦몂雧ꎂ胣銍룤膀菣ꪃ菣鞃胣ꊂ菣閃苣ꦃ苣랂菣膀藦Ꞁ臣袂臣ꊂ菣ꮃ苣벃胦躂韧膀跥ꎷ臩낉裥肿韧馀뻧膀蓨ꮅ飧ꊖ胩뎄뗦ꮅ胣颫ꯩꚺꫨ몙胣隤若颪駧节臣辁臣躽藩ꂴꫨ몙胦꺁蓨节臣辁臣몂뗦ꮅ胣벜郧誁苣뎁믩醖뗦ꮅ胣릅냦螗臣袂臣股껧辀臩Ꞁ뫤늀胣뢵蟥膀뗦몇뛦膀苣뎃菣꾂돨股껧隤臩낵苣鞁臣꾁뗦ꮅ臣뺖苦꺁駧뺏臣芁苣隻臣뺖苦ꮁ꿥馁苣뮴胦겖觥ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣鶁苣覂賥袐觧꾁胣뾂菣醃苣ꪳꇨꆮꓥ誁뗨ꮁ苣ꎁ臣膀菣ꎂ菣ꪃ菣誁苣뎁듧麃ꓥ몟돨꺁닦肝胣鎖돨鞢껦꺁뿤늀볯设볯骷뛧螗胣鶂ꇧ覤臣袂臣讉ꃦꆮ韧馀뻧覼苣龔臣讂髩뎮苣뮲駧馁苣誸臣节鳦ꢔ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀듧貏胦낽飧膀鳧貏胦낽飧膀菣벃菣뎃뷦趘臣袂臣낽飧Ꞁꓥ뢅苧꺁닦芙臣誁臣ꚁ苣覜铧ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣颍듧놖雧膀룥뚊雧릖胣ꆼ볯꒼볯膀苣鶃苣覂藨膀ꓥ랂胣뺔냥骷藧蒰胣銍룤貾臣龎駨龄鿦螗臣袂臣袃苣붂菣ꦃ苣麃韧膀귥꺮蛥鲆韧膀跥ꎷ臩낉裥肿韧馀뻧膀藥ꮺ胦벋飧膀苣ꮃ苣ꒂ菣벃苣릂胣醻蛨躂胣꾂菣벃菣薗胣貎諧꒵ꇨ莐단股胣ꦃ苣ꂃ韧膀ꇩꦤ雧ꆘ胣骃菣뢂苣莃菣薗胣躁닧ꂨ뫥螗胥꒾胣ꪂ苣ꦃ菣銈苣Ꞃ菣邃菣銈菣뎃苣ꖃ韧膀藦Ꞁ苧螗胣ꊅ胦視ꇥꞀ苨뺖苦膀雥꾁臣袂臣躂韧Ꞁ菣Ꚃ菣袃苣覃苣鞁臣꾁菣Ꚃ菣膃雧ꎂ臣ꦁ臣鮜臣鞁臣ꪁ臣股껧낖铧膀뗦ꮅ苣鞁臣꾁雩ꪳ닦肝臣Ꚃ苣ꮃ苣龄鿦ꞁ뗨鎁苣뚊藦꺁닦芙臣誁臣ꚁ苣覜铧ꞁ臣讂胣鶁苣覂賥袐觧꾁胣꺚룤芄苨꺁룦醰臣袂臣ꖂ뫦뮲駧ꮁ臣蒁臣节鳦ꢔ臣芁苣芀鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣늶蛨螗臣袂臣蒻雦覤胦ꖻꓥꮁ鳧莐臣袂臣蒻雦꺵藨膀鳧莐雦股껧뺖苦膀볥鲆苧膀铦蒰諧銧蛨螈駩鎡胣隃菣Ꚃ蛨躂胣鶡귥鎽苧膀뿨隦胣隦ꫧ膀藦Ꞁ뛧鲆觥ꊛ胣것菣뚂菣貾郥떽韧膀럧薆髩膀뗧鲆苧膀苣ꖃ苣ꮃ苣ꮃ菣薗臣袂臣ꒂ菣ꮃ苣薗臣ꦁ臣벜郧뚊藦꺁닦芙臣誁臣ꚁ苣覜铧ꞁ臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀苣蚃菣벃菣Ꞁ该袄ꇧ隌胣趆诧蒪胣開蓨겡賥膀ꇨꆮ雩麡臣袂臣뢠该袄雩麡雧ꎂ臣ꦁ臣莿ꇨꆮ諧讅臣뮲駧ꮁ臣蒁臣节鳦ꢔ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀鯥ꊽ藨趘胣覂藨袼觧ꮁ臣膀菣벃苣뎃苣覂藨誁苣뎁ꫩ覂藨覼胣늶蛨붊듧麃藨膀꣦讴귧覂藨膀ꗧ貵諨내菨ꮅ胣붙ꇨ薗臣袂臣ꪃ菣醃藨ꪁ臣꺁胩股駥ꪂ胦ꮅ飧膀藨趘ꫨ몙胦꺁菨鲆苣鞁臣꾁뿥鲆뗦몇臣覂臣ꮁ苦Ꞁ藨뒰韧ꪁ臣꺁駧ꊖ胩꺁臩鲿韧꺁닦芙臣誁臣ꚁ苣覜铧ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣隳냥薗胦늶蛨螗臣袂臣꺾냥股껧鲚껥ꪁ臣꺁돧뾰韧뚊藦꺁닦芙臣誁臣ꚁ苣覜铧ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣鎽뷯莽胣蚽뷯蚽胣莽裢궼뷯钽胣銽뷯躽胣莽뷯覽뷯誁苣뎁뷯薽뷯ꪁ臣꺁믤꺁苣뎃菣꾂돨궂菣벃苣꺁飩뎮雨ꢁ臣ꚁ苣鲽铧鞁뻥讂臣ꢁ臣覂胣隻臣뾂菣醃苣ꪳ苣誃菣벂臣ꊖ胩馁苣뺖苦꺁닦芙臣誁臣ꚁ鳦릊臣ꪁ苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 銃菣꺁닦芙臣誁臣ꚁ鳦ꢔ臣芁苣ꂁ臣ꞁ臣辁胣鎁苣覂臣隌郥ꦉ臣膀鏥뎹该ꦉ胣ꞽ귦麡臣ꦁ臣뎂菣醃菣ꪂ菣뮃苣讃菣ꮃ胣隤鷦開觧誁苣뎁껥鲕臣ꎍ賥蒚닦芙臣誁臣ꚁ鳦ꢔ臣芁苣芀뻤袁臣膀苣麃胣ꒂ菣誁苣뎁菣뎂臣ꦁ臣開觧銂胣겜駧躘臣袂臣ꚁ迦鮾臣貂苣隌郥ꦉ臣뮲駧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꏨꒉ⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣꾁胣醼믤誸臣ꆄ꿦Ꞁ臣붣雨誸꣨릮臣貂苣薋뷤誁苣뎁볯뺁臣꾁룥袇觥誁苣뎁볯뺁臣꾁ꏨꦊ觥袼鳦躘듧뢛臣꾁胣辷꟧鞁臣貀详鎽胣邝雦ꢁ꟧馁苣覼胣鶁臣ꚁ触鮜臣鲿臣ꚁ믤꺁鳦릊裦蚈臣ꢁ苣ꮁ볥ꦼ胣ꦼ볯ꦼ臣뮴胦隌郥ꦉ苣ꮐ苣뮌雨蒵裦ꦉꇩ节郥뺁苣讂胣겜駧躘臣뮌雨뮴胦隌郥ꦉ臣膀뻥ꖝ臣붣雨閳臣鎾臣ꚁ蟥蚐臣ꚁ胣銃菣誁苣뎁믤꺁鏥뎹该ꦉ臣ꦁ臣ꎂ胨뢁臣閊룤醐臣꺁賥겖苣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀臣骁苣讁ꗥꦁ臣貵럨ꮁ苣ꎁ臣膀ꗥ뺁臣辁臣鶁臣袂臣ꪁ뗧꾷臣ꦁ郥閁臣龁賥겖뗧邈觧꺁뷥讅臣膀触龜臣ꚇ뷧ꮁ鳦릊臣ꢔ蟩ꞁꋨ鎨胨ꮁ諦躸臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣袂臣蒵裦ꦉ臣设臣낁胣貵迥閊룤膀닧鲆諦躸胣肱触閊룤膀鯧뢅諦躸胣몂諦躸볯뢐藥뒙鳩ꪁ臣ꮁ苣ꎁ臣覼臣龁臣股껧薆諦躸胣馝蓨閊룤膀藨钅蛥閊룤膀髧许諦躸胣训苨閊룤膀菨ꢪ蛥閊룤誁苣뎁돦ꖅ돦ꪁ臣꺁鷩貵迥閊룤ꮁ苣ꎁ臣膀뻥ꖝ臣붣雨誸꣨릮臣貂苣薋뷤膀ꏨꦊ觥誁苣뎁ꫥ鎽苣ꮐ苣颍뷤붣觥ꞁ諦躸臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†뗧ꎏ諦躸臣뒠郥膀賥겖뗧邈觧꾁뻤袁臣膀賩ꒉ胣ꮂ菣뮂菣膀蟦膿뛦뺁臣꾁뛦ꒉ臣ꊽ藦ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鶁臣뮌雨蒵裦ꦉ臣붥臣鞁臣꾁胣릉껥辇臣覜諥邈裥銂郥肂跥趽ꏨꒉ臣ꊽ藦ꞁꏨꂀ臣讂胣鶁臣袂臣ꪁ跥趽ꏨꒉ臣龮雦设臣ꂌ觥뺁臣꾁苣鞃苣ꮃ臣芁苣芀뻤袁臣鶁苣꾁胣蒴볯鲀볯邼볯邼뷯螽胣ꎻꇨ蒚臣꾁듧醼胣閼볯邼뷯螽臣辇臣覜諥邈裥銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣銃菣鶁臣隻臣몓매開觧ꮁ臣醁苣붥臩ꪁ볯ꖗ铧辇臣膀苦薀臣뚊藦誁苣뎁믤꺁ꛨꂴ臣ꦁ臣鲿臣ꚁ뫥辁ꓥ開臣鞾苣节臣ꞁ臣讂臣膀苣꾁苣骀룥꺁雦閳臣袂臣龮该銂铧蒁臣몱껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 閊룤閁苣讂賥袐觧꺁蟩誁苣뎁鳦몙飦꺁賥袐觧誁苣뎁볯뺁臣꾁뗧邈觧銂铧蒁臣뺖苦뚊藦꺁닦芙臣龁苣꺁諦躸雦閳臣膀ꋨ鎨胨꺁맥ꊽ胣鎽蟩膀胦ꖈ臣袂臣뮌귥蒚諧讅胣뺖苦꺁꣧麡胣뺖苦꺁蟩ꚺ胣閊룤꺁뗧꾷臣袂臣麛闦膀臣覂臣ꮁ铧蒁苣貂苣릉껥꺁賥袐觧ꪁ臣꺁郥꺨ꛨꂴ臣袂臣ꚁ뇦뺁苣芀臣鎁臣膀諦躸돦꾁鷩뢸臣Ꞥ臣辁ꓥ開臣鞾苣节臣ꞁ臣讂臣膀꣦隺髧ꪁ雦閳苣ꢔ臣ꚁ룥閳臣袂苣몱껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀듧邼볯邼볯鲀볯邼볯趽뷯込뷯螽胣覜裥ꮁ臣蒴볯躼볯鲀듧閼볯趽뷯込뷯螽胣袂苣覜裥ꮁ臣蒴볯躼볯鲀듧鎼볯趽뷯込뷯螽臣醼韦ꢔ蟩貁臩螈臣芁苣ꢁ胨袁苣貂苣芀臣꺁볯ꖗ铧辇臣膀볯ꖗ볯鲀볯麛臣閊룤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 뮲駧꺛髧꺁ꃥ袐臣膀鳦몙飦꺁듦Ꞁ賥袐觧꾁胩뢸胣螌껥꺁諦躸뗧꾷臣ꦁ臣龁볯ꖻ룤꺁ꏨꦊ觥뺁臣꾁胣ꚳ뷥ꒉ胣ꢁ뗧뾁郥辂臣讂胣ꢔ蟩鎽臣誂臣閊룤馁苣뒠郥膀臣꺁賥袐觧꾁매隳胣랂菣隳胣螃菣鞃菣覲鳦膀苣ꮃ苣뎃藩꺁苣ꮃ菣벃苣ꢂ苣蚃菣麡胣뮂菣궃菣릂苣ꮃ苣ꮃ苣릂菣ꮃꇩ膀苣ꮃ苣膀苣蚃苣ꪃ菣뢅胣릂菣ꊂ菣뎃藩麃苣趃苣Ꚃ菣膀藩隌菣낂菣랂苣ꂃ胣ꪃ菣뢅臣袂臣ꮡ藩꺁菣袃菣Ꚃ菣ꦡ臣袂臣ꮂ菣랂苣ꂃꇥ膀苣ꦃ菣뎃胣ꊂ苣랂苣겂菣膀苣ꮃ苣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣鶃菣鎃菣ꮃ菣궃菣覃菣誁苣뎁볯뺁臣꾁菣ꪃ菣讃菣ꊂ菣뎂菣ꮃ臣랷郥鞁臣膀鳦芵ꏨꒉ苣ꊽ裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣膀듦Ꞁ賥袐觧誁苣뎁돨ꊽ觥銂胣겅鿧ꞁ臣ꎁ臣ꆰ뻤ꪁ諦躸郥醁臣겅鿧ꞁ臣ꎁ臣놨껥閁苣ꚁ臣讂雦閳臣袂臣ꚁ触ꂌ苣鞁臣꾁苣鞃苣ꮃ냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣붥臩ꪁꏨꒉ臣꾁臣设胣뢸雨膀賩ꒉ胣龻臣袂臣겡黩꺁苣ꮃ苣鞃苣ꮃ胣袃菣벃菣膀뗧ꎏ臣뚺꟨꾏菨ꪁ뷥讅臣覂臣ꮁ臣貂苣꺁臩뚻苣鞁臣꾁뻥뺔ꏨꒉ臣ꦁ臣芁苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣讂苣꺁臣꾁臣蒁胣릉臣膀苣鞃苣ꮃ苣鞁臣꾁賩ꒉꏨꒉ臣膀듦Ꞁ賥袐觧ꢁ臣蚈闦ꒉ臣鞁臣膀菣覃菣궂苣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣ꪁ臣꺁볯ꖻ룤꺁뻥뺔觥銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†매겙臣袂臣隻臣꺚蛨뚊藦꺁ꃥ袐胣醼韦銼胣钼鯥膀苦ꢃꃩ龟臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣肱触붣觥銂ꇥ莸臣讂臣ꢁ臣붥臣鞁臣뒠郥貁臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†뇥肉諦躸臣붥臩ꪁꏨꒉ臣꾁胣꺚蛨뢵胩ꮁꗥꦁ臣늶뷤节臣辁臣認뛦鎽ꏨꒉ볯设볯ꚓ觥膀菣벃苣ꞃ菣膀믨辆胣꾂菣벃菣膀菣벃苣袃臣龁臣뢇뿦늶臣ꦁ볯ꪁ苣뎁臣벜郧膀胨뺁臣꾁볩뢁臣閊룤ꮁꗥꦁ臣뒻觥ꪁ臣貁臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣覜諥邈裥꺁ꗥꦁ臣肱触ꢔ蟩꾁胣醼韦醼胣钼鯥閊룤ꞁ胣붥臣鞁臣꾁볯ꖗ볯麛苣鞁臣꾁볯麛諦躸臣邼볯醼뷯螽胣醼볯邼뷯螽臣芁苣芀뇥肉諦躸臣뒠郥膀鳦릊裦蚈臣붣觥꺁볯躼볯邼볯趇蟩薼胣醼볯趇蟩薼胣设臣낁볯趇蟩薼胣銼蟩辇볯ꮐ鳦閁苣ꚁ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣龁臣鞁臣貂臣醼볯趇蟩薼臣蒁臣Ꞥ臣蒁蟩ꞁ郥覜臣貂臣蒁臣节觨蒁臣膀ꗥ뺁臣辁臣閼蟩辇볯ꖻ룤ꞁ臣誂胣袂苣붥臣鞁臣꾁ꏨꒉ臣邼볯醼볯鲀볯薼臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龻蛨ꞁꏨꒉ臣讂ꃥ袐胣醃菣閃苣뎃돧뺁臣꾁냦랷鋥Ꞁ믨辆鿥ꒉ臣ꢁ苣ꮁ鳦릊裦蚈苣ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꖈ臣ꊽ藦ꢁ臣ꚁ胣覜諥邈裥銂냦궸닦讞苣ꪃ菣ꂃ鿥ꒉ臣붣觥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀触鮜臣鲿臣ꚁ胣꾂菣벃菣몟觥꺁냦뢛臣设臣낁胣鞃菣钃菣뎃苣ꪃ苣벃菣膀菣뾂菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣ꮃ胣麃菣袃菣ꮃ胣붂菣鎃菣벃菣膀苣ꪃ苣ꪃ菣膀菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣誁苣뎁臣貂苣꺁럦袐觧ꪁ臣꺁ꓥꆾ苣ꮃ苣벃菣銂냥ꪁ臣ꢁ苣鎼볯趇蟩薼郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鶁臣肱触붣觥꾁鳦뺁臣辁臣膀髧骆臣꺁믤꺁뷧ꎂꃩ龟臣꺁鳦릊裦蚈臣뢐迥뺁臣꾁뗦辀苣莿胩馁苣隌郥ꦉ苣ꮐ苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁苣蚁臣꺚蛨뢵胩莿胩ꒉ臣设臣꾁胣꒼볯뎼볯誁苣뎁雩ꎀꇩ膸뷤ꪁ臣貁臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣貵髧龩駥ꮁ苣ꎁ臣閊룤馁苣鎁臣节臣趁苣芀ꗥ뺁臣辁臣貵髧閊룤꾁胣꾲闧ꢃ臣袂臣骤귥Ꞁ蛨讞臣龁臣몛뷤몟鷦讞臣蒁臣貂臣꺁단颻觥銂铧蒁臣財臣芀臣骁苣꺁ꃥ袐苣뮴胦겖觥꾁胣꾲闧ꢃ臣龁臣麃苣꾂菣ꮂ菣뮂菣讁苣ꎀ뛧蒚臣鲆苣骀臣ꚁ胣ꮢ諦躸胨꺁髧骆苣鞁臣꾁닧鲆臣ꖎ꟨鞁臣蒁苣뮴胦겖觥辀臩Ꞁ軦肝觥궸臣膀苣貂苣芀듦Ꞁ雨ꒉ臣꺚蛨銂胩ꎁ臣뢐迥閁苣讂ꃥ袐胣뚈뻥閁苣龁触骮뗦辇臣뮴胦겖觥貁ꋨ閊룤薀臣閊룤閁苣讂胣麃苣꾂菣ꮂ菣뮂菣꺁ꃥ袐胣膰藥ꒉ苣鲆臣鞁臣龩菨鞁뻥讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁매膿뛦꺁닦뢛臣膀藥ꖟ臣릖돦ꞁ藥ꖟ臣邈裥讁苣讧裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁鯧꾁매隌觥꺁臣銂郥覜臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼꣧麡臣뎹賥ꒉ臣芄苨节臣辁臣릲臣龁臣芄苨誁苣뎁닦꺁룤릖臣꺁럦袐觧銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣붥臣鞁臣꾁ꛨ뒰胦뎹賥ꒉ苣膀껥骮觥ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂ꛨ뒰胦뎹賥ꒉ臣ꢁ苣ꮁ郥覜臣鮁苣芀닦ꢁ蓨ꪂ臣ꆸ雦銂郥覜臣鮁苣鎁臣节ꗥ뺁臣蒁胣鶁臣ꚁ胣覮껥ꒉ苣ꮐ苣节臣辁臣ꮐ臣ꪁ臣뎹뿦늶臣蒁苣蚂苣뎹賥궃苣銂꟦邈臣膀닦誁苣뎁蓨ꪂ臣랷郥閁苣龁菣Ꚃ臣꾂菣벃菣붣觥꺁닦뚊裥ꎕ鯧銂뷥邈臣讂臣辂苣讂매隌믨辆苣讧裦馁苣芀鳦몙飦꺁ꏨꒉ臣붥臩ꪁ매隌觥誁苣뎁매膿뛦覮껥ꒉ臣꾁胣设臣낁볯鞽뷯薽뷯隼볯膀볯邽뷯躽볯邼胣뮂菣릂菣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎂菣ꮃ胣ꊃ菣릂菣ꊂ菣뎃藩낂菣뮂菣ꮃ胣ꦃ苣ꪃ菣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣뢂苣蚃苣ꪃ菣뢅苣ꪃ苣ꪃ菣颍诧节臣辁臣궃苣ꢁ臣랷郥膀臣龁臣鎽ꗦ貕臣겅鿧꺁믤꺁鷦首臣ꦁ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 뮌雨뎹뿦늶ꏨꒉ臣뾽铧閁苣讂臣莀臣覂苣讂臣ꢁ苣ꦁ臣릲臣꺁듦Ꞁ賥袐觧꺁뫦ꎧ뫥貁鷩뢸臣躽臣鎁臣讁苣膀ꏨꒉ臣붥臩ꪁ닦뺁臣꾁蓨ꪂ臣뢁諦꾁胣肉鳦꺁ꛨ龁鯧貁뻥覂苣讂臣Ꚑ臣ꮁ鿥ꖁ臣龁苣꺁臣馁苣芀뻥ꎁ臣꾂菣벃菣꾁胣붥臣鞁臣꾁鷩낂菣벃苣뚊臣骱苣貁臣辁듦蒵迥붃臣붣鏥ꞁ臣ꎁ臣膀菣ꖃ菣隃臣꺁믤꺁껥ꢙ臣覂臣込蟥銂鯥뾁臣讂룤ꞁꗥꦁ臣颲꣧ꚺ苣覜臣讂苣꺁臣ꪁ臣貂臣ꪁ苣ꪁ臣芀苣ꒂ苣ꊂ苣钃菣뢅苣릂菣ꮃ胣릂菣ꊂ菣뎃藩ꒂ苣뮂菣ꮃ胣뎂苣誃菣蒃蓨ꪂ藩꺁菣궃菣것菣낂菣뎂菣ꮃ苣ꢂ苣蚃菣膀菣ꪃ苣膃菣뢅苣붂菣궃菣ꮃ胣ꪂ菣ꒂ菣뢅菣랂菣膀菣ꮃ菣膃菣뢅苣붂菣궃菣ꮃ胣릂菣ꊂ菣뎃藩隃菣ꮃ胣醃菣龃菣뎃藩銼裢ꢂ菣ꮃ菣궂苣ꮃ臣龁臣蚈닥ꢂ苣蚃菣꺁럦袐觧ꪁ臣꺁鯧階苣鞁臣꾁裥邲臣醼ꇥ몟臣龁臣銼ꇥ몟苣ꮃ苣ꮃ苣릂菣ꮃ苣ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁苣覂臣膀뿥膦臣閁苣讂觧Ꞁ臣鲿臣ꚁ胣颍诧뺁臣꾁뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꖈ돦ꢁ臣ꚁ胣붙觨龻菣ꦃ菣ꎂ菣誁苣뎁볯뺁臣꾁뛦鎽菣ꦃ菣ꎂ菣鶁臣隻臣놉닦ꪁ臣꺁ꯩ趞苧늶苣ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†鳧莐臣꺁뇥肉諦躸臣붥臩ꪁꏨꒉ臣꾁胣覜諥邈裥銂ꗥꦁ臣薋뷤膀觧ꮁ臣覜諥邈裥ꢔ臣뒰돧뚺ꫥꮁ뫦ꎧ苣鞁臣꾁蟦膿臣鮁臣릂鳧늶臣ꦁ苣芁苣芀鳦릊裦蚈臣붥臣鞁臣꾁胣邼볯閼胣銼볯趇蟩薼胣覜裥ꮁ臣邼볯閼胣醼볯趇蟩薼胣릉臣꾁듧醼볯閼蟩辇볯꺁뿦ꚺ臣鶁臣袂臣ꪁꏨꒉ臣颭鳥閁臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†鷩貵迥閊룤ꢔ臣붣觥꾁胣뒰돧뺁臣꾁鷩뒰돧꺁귧떼胦ꆄ迨ꢳ냥뚺뛦节臣辁臣뢇뿦늶臣ꊽ藦ꢁ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鶁臣뚺뛦誁苣뎁蟦膿뛦꾁胣貵迥閊룤ꢔ臣붣觥ꞁ臣뾽铧ꮁ臣蒁臣趉뿨鞁臣醼믤誸臣薋뷤节臣辁臣貸蟩ꒉ苣ꢔ臣ꚁ胣뺁臣꾁믤꺁ꗥꦁ臣蚈闦ꒉ苣鞁臣꾁맦閱觥誁苣뎁蟦膿觥銂铧蒁苣鎁臣ꞁ胣ꆄ迨꺁닧ꒉ苣鞁臣꾁닧ꒉ臣覂ꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鶁臣隌郥ꦉ臣膀냦膀菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣膀菣궃菣것菣낂菣뎂菣ꮃ胣ꢂ苣躃菣ꮃ胣袃苣ꊃ菣뎂苣릲胣뾶껥릲胣붐諨龔닦膀苣麃닦膀菣뎃苣ꮃ苣ꮃ苣벃菣膀ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣膀菣ꦃ苣ꮂ菣袃苣ꂃ臣袂臣込臣龁臣蒐꣧ꦷꇨ늶臣뚺臣馁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣隻臣鲣諥ꒉ臣袂臣閊룤ꊽ藦꾁胣붣雨궥闧ꞁ뫥辁藥ꖟ臣芁苣芀鳦릊裦蚈臣膀铧蚐ꏩꦡ냦膀菣覃苣隳苣鞁臣꾁냦膀臣龁臣랂苣궃菣궂苣袃菣뎃볯馁臣辂臣膀苣鞃菣뺂菣袼慃瑰獩汯볯覼胣놅뫦銪迥뚺賥袼臣ꪁ苣ꆁ胣鞃菣钃菣뎃苣ꪃ苣벃菣覼臣龁臣鶁臣隻臣꾏뫦隌볯馁臣辂臣膀볯鞽뷯薽뷯颼볯覼臣ꦁ臣붥臩ꪁ详鎽臣꺁뗧邈觧ꢁ臣ꚁ胣ꢳ냥ꮁ苣ꎁ臣閊룤馁苣鎁臣节臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꆄ迨ꢳ냥붣觥꾁胣ꆄ꿦Ꞁ臣麝뗧ꎏ髧ꮁ꣨릮臣貂苣貸蟩ꒉ苣鞁臣꾁뫦銪룤꺁蓧貏돦蒰뫦늶臣龁臣뢇뿦늶臣芁苣鎁臣节臣趁胣设臣낁볯貼볯銈菣뾂菣뢂苣벃菣궸臣뚺뛦ꢁ臣讂胣뾽铧꾏菨ꪁ꣨릮臣貂苣銪뷤誁苣뎁뫦銪臣꾁胣뒰胣ꪃ菣늂菣늶臣袂臣覭볥Ꞁꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦ꪁ臣貁臣讂胣閁苣ꮁ胣ꆄ迨꺁鯥骮닦銂뫦銪苣鞁臣꾁蟦膿ꫥ鎽臣鞁臣鎾鷦꺁苣蚁臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鶁苣ꮁ雩鞁臣꾁胣蒁臣貂臣颊鿦꺁鯥骮닦节뷤ꢔ迥붃臣芁苣膀臣貂臣꾁郥邈菣躃苣鞁臣꾁苣낂菣뮂菣覃臣ꦁ臣芁苣芀臣覂臣膀苣것苣뎃藩ꪁ臣꺁蓨ꪂ藩銂돦蒰ꏨꒉ臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苨閊룤꺁ꃥ袐胣뮌雨蒵裦ꦉ臣ꢂ苣궃苣ꮃ臣ꊽ藦ꞁ胣뺁臣꾁매ꖇ닧ꮜ苣ꊂ菣뺂菣꺁苣蚁臣뢐藥ꢙ苣ꢔ臣ꚁ諦躸臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†雨ꒉ臣뒛藨閊룤ꢔ臣邝觥꾁胣뢸룦ꞁ臣몛뷤ꞁ臣讂臣뒛藨ꦸ뫥ꞁ臣늶뷤ꞁ臣讂臣ꢁ臣覂胣뒛藨ꞁ黨ꎧ臣ꚁ雨ꒉ苣뺔蟥馁苣ꮂ苣ꪂ菣뾂菣誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣麡臣ꦁ臣붥臩ꪁ鷩몈뿦Ꞁ돨ꊽ觥ꢁ雨ꒉ臣銂럦袐臣讂臣ꢁ臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뮌雨蒵裦ꦉ臣ꒁ臣ꚁ臣膀믦貏臣ꦁ臣鎾鷦꺁ꏨ겖鏦鲽苣財臣鎁臣貁臣趁胣ꪁ臣鞁臣鶿귥ꒉ胣覮껥ꒉ胣뾹뇥ꒉ胣뎹賥ꒉ胣ꦷꇨꒉ臣ꦁ臣鎾鷦꺁ꏨꦊ觥銂郥覜臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣芀賩ꒉ臣袂臣뢸雨꾁臣覂臣膀藨뚺苣벃菣ꎂ菣낂苣財臣ꚁꏨꒉ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鶁臣袂臣ꪁ뗧邈觧꾁胣뾹뇥ꒉ胣颔釥ꒉ胣馦釥ꒉ臣袂臣뎊ꛩꒉ臣ꦁ臣鲣諥ꒉ苣ꮐ鳦馁苣鎁臣节臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷤ꢔ⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣颍诧꺁듦Ꞁ賥겖臣鞁臣閊룤馁苣鎁臣貁迥붃臣芁苣貁胣醼믤誸臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣蒵臣袐苣鮁臣뺁臣꾁믤꺁雨ꒉ臣꺁뷤ꢔ臣뾽铧馁苣鎁臣节迥붃臣芁苣芀뷤ꢔ臣閊룤馁苣뒠郥膀닦芙觥꾁郥芙臣閊룤閁苣讂臣낕臣讂駦鎖臣蚠곦閊룤閁苣讂裥讀臣蒵裦ꦉ臣鞁臣붣觥馁苣鎁臣貁臣趁苣讁胣芁苣蒁臣뮲駧ꒉ苣颍룤꺁뗧邈觧ꢁ臣ꚁ迦鮾臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧誁苣뎁裥꺁賥겖臣뾽铧銂껥ꦾ臣讂髩ꮁ臣蒁臣貀뷤ꢔ駧閳胣袼臣龁臣貀뗧뾁郥辂臣芙돦趀볯ꢁ臣蚁ꇨ뺏臣膀雨ꒉ뷤ꢔ臣覜铧ꪁ諥鲞苣邏뻤馁苣閊룤閳臣蚠곦ꮁ臣蒐雨ꒉ苣閊룤馁苣鎁臣銂賥ꮐ臣讂苣꺁臣芁苣膀臣覂臣꾁룤骮꿦螎臣꺁臣貂苣꺁듦Ꞁ雨ꒉ苣ꮐ苣颍룤꺁苣鞃苣ꮃ룤芁苣蒁臣蒐雨ꒉ臣螤闦꺁裥讀臣ꮂ菣뮂菣ꪁ臣ꞁ胣龮돨蒚臣貐駦ꮁ臣貂苣겖觥꺁뷤ꢔ諦躸苣財臣鎁臣銂苣薌郥馁苣节臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†藥鎽髧ꮁ臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧꺁諦躸臣膀铦蒰럧芙돦뺁臣꾁듧麃ꋥ隮諦뚈觥节臣辁臣내菨銯觥ꪁ臣膀藨趘臣袺飩뺁臣꾁닦芙臣誁臣ꚁ뷥궥胨ꮁ臣겅鿧꺁裥꺁닦芙돦ꢁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鯥骮铧辇臣閊룤馁苣뒠郥膀臣꺁苣蚁臣蒵臣袐苣鮁觥ꞁ臣膀꣨릮臣貂苣ꢔ蟩蒯鯥薆臣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣ꢔ臣讂胣込볯誁苣뎁볯ꦼ臣隌郥ꦉ臣膀뗧뾁郥辂臣붣觥貁룤ꦁ裥ꞁ臣讂ꃥ袐臣꾁胣겅鿧꺁諦貙觥뺁臣꾁듧麃꿦ꒉ臣蚠곦ꞁ諦躸臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣겜駧躘臣膀諦躸ꃩ辺臣誁臣ꚁ駩骮臣貂苣节臣ꞁ臣ꪁ臣芀鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣겅鿧꺁諦貙觥뺁臣꾁듧麃꿦ꒉ臣閊룤꺁觥膀臣貂臣貐駦뺁臣꾁諦躸뻥ꮁ諦躸臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†迧ꢜ胣龎駧ꮅ飧꺁꣦隺髧ꪁ닦芙臣膀ꓥ醧髧螈駩ꢁ臣貂臣骶臣뺔냥骷駧閳臣龁臣馝蓨ꢳ냥ꮁ苣讂賥ꚭ駧閳臣覂臣讂胣ꎻꇨ蒚臣隌귥芙돦꾁胣꒼볯ꆼ苣ꮃ苣ꮃ賥ꒉ胣꒼볯ꆼ賦ꖅ觥膀볯꒼볯뮘껥겖臣龁臣꺾냥ꆮ꿦讁苣ꪁ苣芀뷤ꢔ臣貂苣隌귥芙돦꺁铧辇臣肜ꓥ邀껥ꢔ蟩袂苣辂臣讁臣醰臣蒁蟩ꞁ臣讂臣ꢁ臣覂胣ꢔ蟩銂裥邙臣讂꿦Ꞁ臣꾁胣邐臣鞰胣钘郥膀룤ꊗ胣놄꿦膀ꗥ궸郧鮸냥ꪁ臣貁臣讂臣貁駦骀臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 떽铧꺁雨ꦉ賥ꚭ駧閳臣袂臣ꚁ藨趘臣뮲駧ꮁ臩麊臣貂苣ꢁ胨袁苣貂苣膀闥궥髧뾽铧膀蟨誺ꧨꆾ臣袂臣趉蟨誺雩몙臣ꖅ触꾏菨ꪁ諦ꮅ飧겖臣麝룥ꮁꓥ辁臣讂胣鶁臣袂臣ꪁ諦ꮅ飧겖臣蒁臣ꒁ臣꺁藨趘臣ꮂ菣뒂菣벃臣ꖅ苣芀臣ꪁ苣ꆁ臣貂臣膀諦龔觧ꪳ黥겖觥膀苣ꮃ苣ꮃ賥ꒉ胣ꎻ골꺋諦ꒉ胣鮃菣ꊃ菣ꒉ胣超雧ꒉ胣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣讞雨ꒉ臣袂臣鶁臣隻雨ꒉ臣ꮂ菣뒂菣벃臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣떽铧馁苣鎁臣貁迥붃臣鞊藨趘觥꺁곧醼臣꒾臣膀믤鶬详鞊黥込菣龃苣것菣袃苣뎃苣벃苣뮘껥겖諦ꮅ飧ꒉ臣覂臣讂胣붥臩ꪁ믤鶬详鞊胦鞊藨趘觥꾁胣閼裢ꚼ볯銈菣ꎂ菣ꪃ菣벃苣뎃胣ꊂ苣뎃菣覑藩袼捡湡桴晩汯捩愠楣覼胣ꊂ菣躃菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣膀菣것苣誃菣袼牢煥極慮覼菣袃菣Ꚃ菣膀苣ꮃ菣閃菣ꮃ胣膃菣겂苣꺂菣ꎼ볯낼裢鎼볯隼볯钼胣랂苣궃菣뎃菣ꮃ苣袃苣뎃胣ꪃ菣뢅苣蚃苣ꪃ菣뢅苣뾂菣鎃菣膀苣뾂菣鎃菣놊郥鎽胣ꪃ菣벃볯䲈汩祬볯꒼볯뒼볯ꚼ胣ꆃ菣ꮃ볯䶈牥敲覼菣Ꚃ볯꒼볯ꎼ胣螃苣낂苣讃菣袼敤慺畧湡湩覼胣뢂菣ꪂ苣랂苣膃苣뎃胣뢂菣ꪂ苣랂苣ꊂ菣랂菣膀苣覃菣꾂苣袼楤潤覼胣覐꿥꒼볯꒼볯膀菣궂苣閃菣ꪃ苣뎃胣Ꚃ苣ꮃ苣ꂃ볯垈汥捬浯覼볯ꢼ볯ꆼ胣ꆃ菣꾂ꓧꖼ볯銈볯醼볯膀菣ꆂ苣ꦃ菣뎃볯暈穡牡扡湩覼胣閃菣궂苣Ꚃ菣뢂菣膀菣뎃藩閃菣肃菣鎃菣袼汦摵牡扡湩覼胣閼裢閃菣ꪂ菣Ꚃ菣랂菣膀볯銈볯銼胢銈菣ꦃ菣뢂菣覼裢閼裢閃菣ꪂ菣Ꚃ菣랂菣膀곧肸ꏨ겖볯꾼裢醼볯銼胣ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣ꪃ苣뎃胣ꪃ菣벃볯림裢醼볯颼볯醼볯膀菣ꪃ菣겼볯銈볯隼볯隼볯颼胣ꆃ菣馃菣뚂菣ꪃ菣袼敭桴扯湥慺牰浩볯膀菣袃菣것苣뮂菣袃胣Ꚃ苣ꮃ苣ꂃ볯몼볯ꖼ볯膀菣ꮃ苣骃菣龃苣뎃胣꺼볯ꦼ†볯뎼볯銈볯銼볯鞼볯隼胣꺼볯ꦼ†볯뎼볯銈볯隼볯颼볯邼胣꺼볯ꦼ†볯뎼볯銈볯馼볯隼볯膀볯ꎼ볯₩꺼볯ꎼ裢隼볯銼볯隼볯膀菣벃菣벃裢ꦃ菣邃菣袃볯垈牡敮⵲慌扭牥覼볯ꆼ볯ꆼ胣骃菣袃苣뾂菣뎃胣钃菣袃菣궂苣ꂃ볯炈物瑩敲楸覼胣鞃菣ꮂ菣ꒂ苣뎃胣ꊂ苣銃苣龃苣ꮃ볯䆈慳楨䌠敨業慣覼볯겼裢ꆼ볯膀苣놂菣뒼볯ꎼ볯颼볯膀菣ꪂ苣ꊂ菣뎃胣膃苣뺂菣ꪃ菣膀苣ꮃ菣ꊃ菣袃볯䖈扲浡湯覼볯ꦼ볯膀菣ꪃ菣袃菣궂苣벃菣膀菣궃苣뎃苣誃菣벂飩뎮雨麡胣Ꞥ뗩떼볯뒼臣袂臣Ꚃ菣랂菣뎃볯疈楲祣楴覼臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦馁苣鎁臣貁臣趁苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣讂苣꺁臣꾁臣蒁胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧ꢁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂諦ꮅ飧겖臣견볯꺁뻧꾁胣ꊂ菣궂菣隌黥鞊藨趘雨讁苣ꪁ苣芀ꗥꦁ臣ꊂ菣궂菣隌黥鞊藨趘雨꾁胣랂苣躃苣銼볯钼裢뎼胣ꊂ菣覃裢鮃苣閃苣龃菣麡룧鎽胣ꊂ菣袃菣뾂菣뎃볯憈瑬敲慴業敮볯膀苣誃苣랂菣뎃볯憈慮楸潲敮볯膀菣벃菣뎃苣벃菣麃菣较苣ꂃ볯ꊼ볯銈볯銼볯鞼胣馃苣袃菣隃苣ꮃ볯抈獥牴扡捵汩볯膀菣覃菣뾂菣袼畢潤楴慴敮볯膀맦뢰볯ꆼ裢醼볯銼胣ꮂ菣鲃菣ꦃ菣뎃胣ꮂ菣ꂃ苣膃菣膀苣躃苣뎃볯䎈楨潮湩볯銈볯鎼볯膀苣躃苣뎃裢醼볯鎼胣꾂菣ꦃ菣隃苣ꮃ胣랂苣鞃菣膃菣膀苣꾂菣鮃苣閃苣龃菣膀苣ꆃ菣ꮂ菣뮃苣ꊂ菣龃菣ꎼ볯銈볯颼볯閼볯颼胣떂菣閃苣袼慓潮楦볯ꎼ볯銈볯鎼볯膀苣鞃菣蚃菣袃볯授灹慬慴整볯膀菣낂菣떂볯銈볯馼裢鎼볯钼胣릂菣ꊃ菣袼畓業潭潴볯꒼볯ꎼ볯낼볯궼뷯銽볯銼胣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣鞃菣ꂃ苣膃菣膀苣붙蟩내菨鞢껦醊裥ꒉ胣ꢂ菣邃볯䖈扲覼苣릂苣麃苣랂菣颪냥鎽胣궸ꓥ꒼볯ꆼ裢銼볯醼볯늼胣ꦼ볯ꦼ볯邼볯膀苣ꮃ菣릂菣뎃볯斈浬獵楴敮볯膀苣ꮃ菣ꊃ菣袃볯䖈扲浡湯覼볯ꎼ볯銈볯钼볯醼볯膀菣뎃藩ꢂ苣袃菣ꂃ苣膃菣誃菣ꪃ苣ꂃ胣閃苣蚃菣릂菣뎃볯暈瑯浥獵楴敮볯膀菣讃菣覃볯喈楮敭覼볯銈볯銈볯膀苣躃苣뎃볯림볯ꦼ裢醼볯銼볯邼胣颃菣릂菣銈菣ꆂ菣袼敨獰汵昭浡볯膀苣鮃苣閃苣龃菣膀苣鞃菣鞃菣膃菣袼灩潲汰瑡湩볯膀菣ꂃ苣膃菣膀菣閃苣릂菣ꆂ菣覃볯消晡獯慦業敤볯膀菣袃菣꾂菣벃菣袼業潴慬瑣汯볯膀韦겜賥겖볯ꮼ裢醼볯醼胣꺼볯ꦼ†볯뎼볯銈볯隼볯鎼볯閼胣꺼볯ꦼ†볯뎼볯銈볯钼볯銼볯閼胣ꪂ苣떂菣鞃菣膃菣袼硯污灩慬楴覼胣ꊂ菣鞃苣ꞃ菣낼볯꺼볯膀菣것菣讃菣릂菣뎃胣鞃菣뾂菣袼牐瑯牥볯낼볯뒼裢醼볯馼胣ꦃ菣ꂃ苣膃菣膀苣ꂃ苣膃菣膀苣龃苣꾂菣ꒂ菣뎼볯蚼볯銈볯邼볯鞼볯銼胣ꒃ苣ꮃ菣겜ꓧ뎼볯銈볯銼胣릂菣궃菣릂菣뎃볯玈楰潲畭瑳湩覼胣낔뻨붣雨뒼볯銈볯鞼볯膀苣Ꚃ菣ꂃ苣膃菣袼慴牵浯獵楴敮볯膀菣ꊃ苣궃菣覃볯璈浥穯汯浯摩覼胣蚃菣궂苣궃菣袼整潲楸潲敮볯膀菣袃菣鞃菣膃菣袼整牴灡慬楴覼臣袂臣袃菣ꆃ菣ꊃ菣ꮃ볯璈楲敭慬潭覼臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦馁苣鎁臣貁臣趁苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣讂苣꺁臣꾁臣蒁胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧ꢁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂諦ꮅ飧겖臣견볯꺁뻧꾁胣鞊铧ꦉ돨讞諦ꮅ飧겖臣覂臣讂胣붥臩ꪁ諦龔觧ꪳ黥鞊藨趘雨꾁胣Ꞥ뗩钼볯颼볯銈볯膀苣꾂菣ꮃ菣랂菣膀苣꾂菣躃菣ꒂ苣뎃볯膀苣꾂菣躃菣ꦃ菣뎃볯憈瑣湩灯慬潮敮볯膀苣ꮃ菣ꊃ菣袃볯꒼볯銈볯閼볯膀苣ꢂ菣鞃菣랂菣뎃볯憈牥灯祬楳楮覼ꫨ躰뷤膀釥꺁듧ꆼ볯銈볯邼볯銈볯ꦼ胣뎑臣ꂴ볯꺼볯膀韦겜鯦钁苣讃苣麃苣랂菣麡胣ꊂ菣袃菣떂苣꾂菣뎃胣ꊂ苣躃菣ꒂ苣뎃볯憈楺潮祭楣覼裢ꆼ胣鎃苣ꮂ菣ꪃ菣袼楢畳慣敢楲覼胣隃菣릂菣벃菣銈菣ꒂ菣벃苣ꊼ볯銈볯颼볯馼胣隃菣릂菣벃菣銈菣ꒂ菣벃苣ꊼ볯림裢銼볯邼볯鞼胣隃菣릂菣벃菣銈菣ꒂ菣벃苣ꊼ볯림裢銼볯閼볯醼胣隃菣릂菣벃菣銈菣ꒂ菣벃苣ꊼ볯림裢銼볯隼볯閼胣隃菣릂菣벃菣銈菣ꒂ菣벃苣ꊼ볯림裢銼볯閼볯鞼胣隃菣릂菣벃菣銈菣ꒂ菣벃苣ꊼ볯림裢銼볯钼볯颼胣ꮡ藩隃菣ꪂ菣ꒂ苣뎃胣隃菣ꪂ苣뾂菣뎃裢醼胣Ꞥ뗩ꎼ裢醼볯銼볯膀苣ꪃ苣麃苣랂菣袼慣楬档浥捹湩볯膀苣궃菣궂苣麃苣랂菣膀菣꾂菣躃菣ꒂ苣뎃胣肃苣躃菣鎃苣뎃胣钍鋥몙藩꒼볯銈볯邼볯膀跥貒駧떅볯ꎼ裢鞼볯膀跥貒駧떅볯ꎼ裢颼볯ꆼ胣钍鋥몙藩꒼볯颼볯銈볯醼胣钍鋥몙藩꒼볯馼볯銈볯膀苣袃菣떂菣鎃苣뎃볯撈瑩楲慳畲楢楣覼볯膀苣ꪂ菣꺂볯꾼볯銈볯醼胣覃苣붂菣鎃苣뎃胣覃苣붂菣鎃苣뎃裢閃苣隃菣躃菣늂菣膀苣ꮃ苣龃苣뎃볯斈獬浡捩湩볯銈볯膀苣钃菣鎃苣뎃胣ꢂ菣隃苣뾂菣뎃볯斈扲瑳瑡湩볯膀苣붂菣鎃苣뎃볯斈潳畲楢楣覼胣ꢂ苣骃菣龃苣뎃볯斈灳牥浡捩湩볯銈볯醼胣ꢂ苣骃菣龃苣뎃裢ꆼ볯芽胣ꢂ菣邃菣뎃菣ꚼ볯ꖼ볯醼볯閼볯膀菣뢂苣꾃볯ꮼ裢馼볯鎼胣鮃苣袃菣ꢂ苣뎃볯暈獯牴敩楣覼胣閃苣떂菣ꚼ볯銈볯邼볯钼볯銼胣낂菣覃菣꾂菣뎃볯枈楬潤慢瑣湩볯膀苣것苣膃菣袼牧来瑡湩볯銈볯膀苣ꪃ菣ꮂ菣ꒂ苣뎃볯枈楲据浡捹湩볯膀菣ꮃ菣麃苣랂菣袼敨扲浩捹湩볯膀苣肃菣鎃苣뎃胣ꒂ菣뢂菣麡볯榈汬摵湩覼胣ꮂ苣떂菣ꒂ苣뎃胣뮂苣ꪃ菣뢂菣麡볯殈獥牡物潨楤獮볯膀跥貒駧떅볯궼裢閼볯鎼볯膀苣ꪃ菣鎃菣ꮃ볯늼볯銈볯隼볯銼胣钍鋥몙藩ꮼ볯銈볯钼볯銼胣钍鋥몙藩ꮼ볯銈볯閼볯钼胣钍鋥몙藩ꮼ볯銈볯醼볯馼胣ꊂ菣ꪃ苣뎃苣ꊂ菣龃菣겼볯銈볯钼볯醼볯钼胣躘닦붣迨궼볯銼볯邼볯膀菣躃苣ꪃ菣膀菣ꒂ菣麃苣랂菣膀菣袃苣떂菣袃菣뎃胣릂菣릂苣ꦃ苣뎃볯銈볯ꆼ볯膀菣ꪂ苣誃苣膃菣袼敮敯慮瑣湩볯膀韦겜賥겖볯ꮼ裢鎼볯鎼胣ꖗ鳦隌雨꺼볯뒼裢邼볯膀볯늼볯ꒂ菣뾂菣誃苣ꞃ菣ꮃ볯䦈瑮牥慮楴湯污볯꺼볯ꎼ裢鎼볯鞼볯邼볯膀苣궂苣ꪃ苣뎃볯澈慸祬楳敮볯膀苣궂苣Ꚃ菣麃苣랂菣袼硯畡潮祭楣覼胣骃菣궃菣ꒂ苣뎃胣钃菣膃菣袼楰慬楴覼胣钃菣ꮃ菣랂菣袼楰慲畲楢楣覼胣鶃菣袃菣麃苣랂菣袼潰潲桴慲祭楣覼胣钃菣뎃菣誃苣랂菣袼祰楲摮湡捹湩볯ꆼ胣袃菣랂볯咈扯獩楨볯늼볯銈볯膀菣醃菣ꒂ苣뎃볯犈灡浡捹湩볯膀菣뺂苣랂菣膀菣覃菣鎃苣뎃볯犈摯牯扵捩湩볯膀苣邃菣龃苣뎃볯玈扩湡浯捩湩볯膀苣Ꚃ苣뎃菣ꒂ苣뎃볯玈睩湥祭楣覼胣辽迥뎼볯閼볯颼볯膀鯩낍볯꺼裢鞼볯隼胣ꪛ跥뎼볯銈볯鞼胣붂菣뎃苣랂菣袼潳慲杮捩湩볯銈볯膀苣醃菣붂菣ꒂ苣뎃胣ꢂ苣ꢂ苣붣雨뎼볯銈볯醼볯銼볯膀苣릂苣릂ꏨ겖볯뎼裢鞼볯醼볯ꊼ胣ꢂ苣ꢂ苣붣雨뎼볯銈볯颼볯隼볯膀苣蚃菣ꎂ菣ꒂ苣뎃볯玈整晦浩捹湩볯ꊼ胣Ꞥ뗩钼볯颼볯銈볯膀苣ꪃ苣麃苣랂菣膀苣놂菣뒼볯꺼裢颼볯颼볯膀菣ꮃ菣뎃苣랂菣袼整灲湥整楣覼胣袃菣뢂菣袼桴慲楺敮볯膀菣ꪃ苣궃苣ꪃ菣袼牴捩潲慺楲覼볯膀苣莃菣뢂菣뎃볯銈볯鎼볯鞼볯膀跥貒駧떅볯ꎼ볯銈볯邼볯銼볯ꆼ胣閃苣떂菣랼볯銈볯钼볯閼胣覐꿥림裢銼볯邼볯钼臣袂臣뺂菣鎃苣뎃볯窈牯扵捩湩볯讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂苣节臣ꞁ臣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣떽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣鞊藨趘雨꺁곧钼臣꒾臣膀諦鶁臣隻臣鞊藨趘雨꒾臣覂臣誂胣鶁苣ꮁ臣膀菣ꖃ菣隃菣뎃鯧銺뷤ꢔ觥膀菣鶃苣붂菣ꦃ菣벂볯ꦼ飩뎮雨膀菣鶃苣붂菣ꦃ菣벂볯뮘껥겖臣袂臣鮃菣ꊃ菣ꒉ臣ꦁ臣芁苣芀臣貂苣꾁胣캁銈苣궃菣뎃胣캁銈苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣랂菣것菣뎃볯憈楣牴瑥湩볯膀菣ꒂ苣蚃苣袼楂瑯捥볯ꆼ볯銈볯膀苣ꞃ菣ꪃ菣ꆼ볯ꎼ裢閼볯膀苣ꮃ苣袃菣뎃볯憈獬潴楮敮볯膀苣ꊃ菣閃苣螃볯憈潭慮楦敤볯膀苣ꂃ菣Ꞃ菣讃菣袼浡桰瑥楨楮敬볯膀苣ꂃ苣꾂菣뎃胣ꊂ菣꺂苣릂苣莃菣袼湁楧獯慴覼胣ꊂ菣궂菣麃苣랂菣袼湡楫潮祭楣覼胣鞊雦龔觧겖볯醼볯膀諦낖铧ꦉ雨ꆼ볯膀諦낖铧ꦉ雨ꆼ볯膀諦낖铧ꦉ雨ꆼ볯膀諦낖铧ꦉ雨ꆼ볯銼裢醼胣颃菣놂菣ꆼ볯꒼胣ꊂ菣ꎂ苣뎂菣뎃菣낂菣랂菣벃菣膀苣릂菣ꦃ苣誃菣벂胣ꊂ菣궃菣ꮃ볯䆈慶潲覼胣邃菣ꮂ菣뎃볯抈捡档牡湩볯膀菣袃菣랂菣뎃볯抈瑡慲祣楬覼胣馃菣閃菣궃菣袼敢普畬潲覼胣馃菣뺂菣ꪃ菣袃볯抈湥潺牴灩覼胣ꒂ菣뮂菣銈菣ꖃ菣閃苣벃볯䦈獰湥䈭慥晵畯覼볯ꦼ볯銈볯鎼볯醼볯膀菣떂菣袃菣뎃胣隃菣릂菣ꮃ菣ꒂ菣벃苣ꊼ볯림裢钼볯钼볯醼胣馃苣뾂菣袼敖瑳牡볯鲃菣뎃裢醼볯膀菣궃菣鮃苣閃苣龃菣膀苣Ꞃ菣ꮂ菣ꊼ볯銈볯邼볯膀苣Ꞃ菣ꮂ菣ꊼ볯銈볯鞼볯膀苣ꦃ苣龃菣袼慣慲散業敤볯膀苣ꮃ菣膃苣벃菣袼慣浲瑥楨潺敬볯ꦡ藩ꦡ胣뎑臣ꂴ볯꒼볯ꚼ胣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ苣躃苣뚂菣뎃胣놂菣릂볯䎈敨敭覼볯ꢼ볯銈볯邼볯鎼胣놂菣莃苣릂볯䎈敨敭覼볯ꢼ볯銈볯邼볯膀菣벃菣벃裢ꦃ菣馃菣袃볯ꦼ裢馼볯醼胣꾃菣誃菣銈菣뎃菣ꮃ菣ꎼ볯銈볯鎼볯膀菣벃菣벃裢ꦃ菣馃菣袃볯ꦼ裢馼볯醼胣꾃菣誃菣銈菣뎃菣ꮃ菣ꎼ볯馼볯颼胣꾂菣뎃菣Ꞃ菣벃菣袼汣湡敦畮覼胣꾂菣鎃菣螃菣뎃胣ꦼ볯꺼賥袐觧醼볯閼볯膀볯ꎼ볯隌郥ꦉ볯鞼볯醼胣뎂菣袃菣ꮂ菣袼潃瑮慲慣覼胣ꒃ苣ꮃ菣겜ꓧꎼ볯뒼裢醼볯膀苣ꪃ苣誃菣벃菣袼牣獩慮潴覼胣꾂菣螃菣ꂃ볯授牵摡牥覼胣떂苣袃苣ꦃ苣뎃볯膀苣뾂菣鎃菣膀苣ꒂ菣랂菣뎃볯授瑹捯瑹湩볯膀菣ꮃ菣袼敍穲볯꒼裢隼볯馼胣麃菣ꒂ菣뢅볯ꆼ볯ꦼ볯膀菣ꮂ菣邃苣뎃胣肃菣ꪃ菣膃菣Ꚃ菣袼慤整汬灩楴楮浵볯膀苣螃菣讃菣袼楤敤湭湩볯銈볯膀苣颃菣袃菣ꮃ菣ꎂ菣뎃苣벃菣ꮃ胣뢂菣覃菣것菣骃菣뎃볯撈桩摹潲敬灮牥湯覼胣뢂菣ꪃ菣袼楤慮楬敮볯膀苣릂苣麃苣랂菣膀鷦讴ꏨ겖볯咈祯⁯桐牡慭覼볯궼裢鎼볯醼胣놝듦붣雨꒼볯銈볯閼胣견룤붣雨꒼볯銈볯隼볯鎼胣覃苣뾂苣뮂菣뮃苣ꪃ菣ꦃ菣뎃볯撈捯瑥硡汥攠汬灩慲楢覼胣ꊅ藩ꢂ菣鞃菣誃菣袼汥楬瑰湩畩覼胣蒃菣ꦃ볯낼볯뒼볯膀苣鶃菣궃菣麡볯斈潰桴汩湯獥볯膀苣ꮃ苣뾂菣뎃胣ꢂ菣袃苣覃胣ꢂ菣것菣趃菣袃胣閃苣뎃菣膃菣覃볯暈湥敲楴楮敤볯膀菣뢂苣꾃볯늼裢閼볯鞼볯钼胣鶡藩겂菣Ꚃ菣膀苣뎃苣肃菣讃菣袼敧歮慷慤桰楮覼胣궸ꓥꞼ볯ꆼ裢钼볯膀苣ꦃ苣붂볯늼裢隼볯醼볯颼胣낂菣閃苣ꦃ菣袼牧晩汯湡볯꺼볯ꚼ볯꺼胣颃苣떂菣랂菣鮃苣鮃苣ꪃ菣膀菣覃菣膍귥ꢼ볯銈볯銼볯膀菣ꊃ菣ꪃ菣袃菣뎃볯梈浯桯牡楲杮潴楮敮볯膀菣覃菣궂苣뾰듧膀볯뒼볯₧ꦼ볯늼볯銈볯颼볯膀苣ꮃ菣閃苣랂菣袼汩潭潦楳敮볯膀苣붂苣ꮃ苣龃菣膀苣붂菣것菣躃苣뎃胣Ꞥꇥꪼ볯銈볯隼胣ꦃ菣벃볯劈浡瑯볯ꮼ裢钼볯鞼胣Ꞥꇥꮼ裢鞼볯ꎼ볯꾼볯膽胣覑뻧隌귥ꮼ裢ꆼ볯膀볯ꖼ볯뒼ꓧꮼ볯銈볯醼볯邼胣ꊂ菣ꪃ苣뎃苣ꊂ菣龃菣겼裢隼볯鎼胣궃苣뎂菣낂菣뎃볯沈略潫敲畧楬覼胣궃菣肃菣뎃胣ꮃ菣袃菣莃苣袼界摮敢正볯겼볯銈볯鎼裢醼볯銼胣ꪃ菣벃볯림裢醼볯隼볯钼볯膀볯ꎼ볯袼볯뎼볯궼볯낼胣麃菣랂菣袼慭祲楣覼胣膂苣讂菣肃苣궼볯겼裢銼볯邼볯颼胣ꆃ菣뎂볯䶈摥潣볯궼볯꒼볯銈볯钼볯膀菣ꮃ菣궃菣袼敭扲牡湯覼胣ꆃ菣랂苣讃菣颪냥鎽胣ꆃ菣ꮃ苣讃菣躃苣꾂菣뢂菣膀菣것苣ꖃ菣벃菣뢂苣趃菣ꎂ菣꾂苣袼潍敬畣慬⁲敇敮楴獣볯궼볯ꦼ볯鎼볯膀菣誃苣膃菣뎃볯消湩捡楴楶覼胣龃菣誃菣ꎂ菣袼業潴慮楦敤볯膀菣袃苣覃菣뮃菣钃菣ꊃ菣ꮃ볯消瑩煯極潤敮洠灯摩浡汯볯膀菣袃菣膃菣覃볯消瑯敲楴楮敤볯膀藥겖럥궥볯뎼볯銈볯隼胣꺼裢袼菣膃菣ꒂ菣覼苣龃菣뢅ꇩ膀韦薸ꏨ覲볯銈볯銼볯膀볯銈苣랂菣隌菣銃菣궃苣ꦃ菣뎃ꇩ膀菣閃苣뚂菣궃菣膀ꓥꎭ볯ꎼ볯銈볯馼볯膀菣뎂菣뺂菣ꮃꫨ躰뷤膀菣ꮃ菣떂菣袼潎浲獯湡覼胣꺼볯ꦼ†볯뎼볯銈볯钼볯颼볯鎼胣꺼볯ꦼ†볯뎼볯銈볯隼볯钼볯隼胣꺼볯ꦼ†볯뎼볯銈볯邼볯鞼볯銼胣꺼볯ꦼ†볯뎼볯銈볯閼볯颼볯膀苣꾂菣ꪂ菣覃볯澈牣潥楴敤볯膀냥躇볯꺼볯銈볯醼볯膀苣궂苣躃苣뎃볯澈畱穩湡捯湩覼胣ꊂ苣뺂볯銽뷯銈볯邼볯鞼볯膀菣꾂菣뾂苣뮂菣膀菣뎃苣ꦃ菣릂苣膃菣袼慰据慲楴瑳瑡湩볯膀菣벂菣鞃菣뎃볯炈穡汥楬瑰湩覼胣꾃菣誃菣銈菣뎃菣ꮃ菣낼볯銈볯醼볯鞼볯鞼胣꾃菣誃菣銈菣뎃菣ꮃ菣낼볯銈볯醼볯馼볯钼胣꾃菣誃菣銈菣뎃菣ꮃ菣낼볯銈볯鎼볯醼볯醼胣钃苣벃菣뮃菣ꆂ菣것볯傈敩牲⁥慆牢覼볯ꖼ裢醼볯邼볯膀볯ꎼ볯뒼菣鞃菣覃볯膀菣궃苣떂菣袃菣뎃볯炈物硯湡牴湯覼胣鶃菣颃菣袃菣ꮃ菣ꎂ菣뎃胣鶃菣鞃菣ꒂ菣뢅볯炈汯灹敲捩愠楣覼胣ꢂ菣ꆂ菣벃菣袼晅浡汯볯鶃菣閃苣ꪃ菣膀菣궃菣麃菣袼牰扯浩湡覼胣鞃菣ꮂ菣邃苣뎃胣鞃菣낂菣龃菣膀苣뎃菣袃菣뎃볯䦈癮瑩潲覼菣궃菣ꊂ菣벂菣궂苣뎃볯膀菣벃菣랂볯咈扯獩楨볯늼볯銈볯邼볯膀菣뺂苣떂菣膀苣莃菣궃菣벃菣늼볯뎼胣것苣袃菣꾂菣뎃볯犈獥牴捩楴覼裢낼胣것菣ꪃ菣膃菣袼敲整汬灩楴敮볯膀菣膃菣ꒂ菣뢅胣궃菣貃裢鞃菣ꦃ菣늼볯銈볯馼볯鎼볯膀菣벃菣銈菣벃菣뎃볯낼裢閼볯馼볯隼胣릂菣릂苣ꦃ苣뎃볯ꮼ볯ꚼ裢醼볯钼볯隼볯膀뷤讏볯궼裢醼볯颼胣꾂菣것볯궼볯꺼볯뎼胣랂菣閃苣벃菣袼敓偡慨浲볯뎼볯醼볯邼볯钼胣릂菣袃菣ꮃ볯玈慰潴覼胣릂菣궃苣꾂菣鞃菣醃菣颪냥鎽胣릂菣궃苣ꮃ菣讃苣ꂃ胣ꚃ菣ꆃ菣袼湕浩摥볯膀苣릂苣릂ꏨ겖볯뎼裢閼볯钼胣릂菣ꪃ菣ꮃ苣躃菣袼瑳祲潰摬湩湯覼胣릂菣鶃菣뢂菣뎃볯厈祴潰摬潩敮볯膀苣뎃菣ꪃ菣뎼볯꺼볯銼볯鞼胣떂菣袃菣벃볯떼볯銼볯鞼볯膀苣벃菣벃苣궂苣覃菣뢂苣ꂃ苣벃苣膀꿥놱볯銈볯邼볯膀꿥놱볯銈볯颼볯膀苣궂苣벃菣膀菣ꒂ苣뎃볯ꖼ볯銈볯鎼볯鎼胣蚃菣鶃苣覃胣뾂菣隃菣릂菣뎃볯璈慨楬汢獡楴敮볯膀苣벃苣袃菣뎃菣뎂菣莃苣뒼볯ꊼ裢銼볯膀菣뎂菣ꪃ苣躃菣ꮃ胣袃菣蚃苣뎃볯璈灯瑯捥湡볯膀菣鶃苣膃菣袼潔潰瑳湩볯膀菣ꒂ苣뎃볯뒼볯銼胣钍鋥몙藩떼볯꺼裢邼볯膀跥貒駧떅볯ꎼ볯銈볯邼볯颼胣꾂菣ꒂ菣袼歵慲湩볯膀苣벃苣袃菣뎃菣뎂菣莃苣떼볯ꊼ裢邼볯隼胣ꮡ藩鎃菣隃菣릂菣뎃胣鎃菣꾂菣릂菣뎃胣鎃菣螃苣뎃胣鎃菣릂菣ꦃ菣覃볯皈湩獥牴浡摩覼胣鎃菣것菣鎃菣袼楶潮敲扬湩覼胣鎃菣袃菣鞃菣벃菣袼楶瑮楲瑰汯볯膀菣뎃苣ꪃ苣뎃볯皈湩潺楬楤敮볯膀苣ꎂ苣躃菣覃臣袂臣놱매薆볯궼裢閼볯钼臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂苣节臣ꞁ臣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖈ臣ꊽ藦ꢁ臣ꚁ胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀苣뮂菣뎃菣뎃볯憈散慭湮湡볯膀苣꾂菣ꮃ菣랂菣膀苣ꮃ菣릂菣ꒂ苣뎃볯憈摬獥敬歵湩볯膀苣것菣蒃苣麃菣袼污浥畴畺慭覼胣ꊂ菣袃菣膃菣ꒂ菣袼污瑩敲楴潮湩볯膀苣ꮃ菣것苣龃菣袼污牴瑥浡湩覼胣ꊂ菣鮃苣膃菣膀苣龃菣것菣ꪃ菣뢅胣ꊂ菣ꮃ菣랂菣袼浡畲楢楣覼胣ꊂ菣떂苣ꪃ菣膀苣誃苣것菣覃볯憈慮牧汥摩覼胣ꊂ菣릂菣궃苣벃菣袼湡獡牴穯汯覼胣ꆼ볯ꎼ볯늼胣ꊂ菣뮂苣膃菣袼湡散瑳浩볯膀볯늼볯겼볯ꊼ볯꺼胣覸藩隌菣ꂴ胣ꊼ볯궼볯邼볯袼潎敶潬覼胣馃苣떂菣蚃菣袼敢慸潲整敮볯膀菣ꮂ菣뾂菣覃볯抈捩污瑵浡摩覼胣隃菣꾂苣Ꚃ菣뢂菣膀苣骃苣뾂菣뎃볯授灡捥瑩扡湩覼胣뮂菣ꊃ菣ꒂ苣뎃볯授汥潭敬歵湩볯膀苣袃菣것菣莃苣릂볯授瑥潲敲楬覼胣꾂菣覃菣鎃菣袼汣摡楲楢敮볯膀苣궃菣ꪃ菣뺂菣ꮃ胣랂苣ꦃ菣뎃菣ꪂ苣閃苣릂菣Ꞃ菣袃볯澈晣獯慦整볯膀볯ꆼ볯邼볯邼볯䒈湯ⵧ覼胣肃苣ꪃ苣麃菣袼慤汣穩浵扡볯膀菣讃菣ꒂ苣뎃菣뢂菣膃菣莃苣릂볯撈湥汩略楫⁮楤瑦瑩硯볯膀菣릂菣것菣뎃볯撈獥潬敲楬覼胣螃苣릂菣뺂苣떂菣袼敤牸穡硯湡覼胣뢂菣벂菣膀菣뮂苣궂苣ꮃ볯撈捯瑥硡汥볯膀菣뎂苣躃菣ꮃ볯撈捯獯湡汯볯膀菣궂苣ꮃ苣ꮃ苣閃苣궃菣ꮃ볯撈硯牥慣捬晩牥汯볯膀菣궂苣閃菣ꪃ苣뎃胣覃苣붂菣鎃苣뎃胣隃菣ꊃ苣ꪃ菣膃菣膀苣ꮃ菣릂菣뎃胣랂苣ꦃ菣뎃胣閃菣ꪂ菣Ꚃ菣랂菣膀볯ꦼ볯뢂苣궃菣Ꞃ菣꾂胣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣銈뇎胣肃苣躃菣鎃苣뎃胣覃苣붂菣鎃苣뎃胣袃菣膃菣ꒂ菣膀苣螃菣閃苣랂菣袼摥汥潦楳敮볯膀苣覃菣뎂菣麃菣袼摥敲潣潬慭覼胣ꢂ菣궃菣讃菣뎃볯斈汦牯楮桴湩覼胣ꢂ菣蚃菣ꮃ볯斈業整畦覼胣ꢂ菣ꮃ菣랂菣膀苣鶃苣膃菣袼灥敯楴覼裢캒膀菣뎃藩ꢂ菣鶃苣覃胣ꢂ苣뮂菣릂苣뎃볯斈數敭瑳湡覼胣ꢂ苣랂苣ꪃ菣覃볯斈楸畳楬摮볯膀菣ꆂ菣궃苣벃菣袼慦牤穯汯覼胣閃苣ꮃ苣ꦃ苣膃菣袼楦杬慲瑳浩볯膀菣ꎂ菣릂菣ꪃ菣膀菣뎃藩閃菣肃菣鎃菣袼汦摵牡扡湩覼胣閃苣ꮃ菣릂苣뎃볯暈牯敭瑳湡覼胣閃苣蚃菣릂菣뎃볯暈瑯浥獵楴敮볯膀ꇧ뢅苣ꪃ苣ꂃ胣늂菣랂苣鎃菣袼敧捭瑩扡湩覼胣늂菣蒃苣麃菣뮃苣겂菣랂菣袼敧瑭穵浵扡稠杯浡捩湩볯膀苣ꆃ菣랂菣袼楧敭慲楣覼볯ꪂ菣ꦃ苣ꮃ볯澈整慲楣覼볯蚃苣閃菣蒵臣袐苣鮁觥膀苣ꪃ苣钃菣袼汧捹灯湩覼胣뒂苣것菣뎃볯枈獯牥汥湩볯膀菣鞃苣鞃菣膃菣袼敨瑰灡慬楴覼胣銃菣ꢵ꿦Ꞁ苣誃菣袃菣钃菣膀菣袃菨邅뇎裢閃苣袃鯨붙胣ꒂ菣뎃菣궃菣뢅볯榈慢摮潲楮⁣捡摩볯膀苣肃菣鎃苣뎃胣袼苣龃苣ꊃ菣袼浩煩極潭覼胣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣銈뇎胣ꦤ蓧ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣銈뇎胣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣銈뇎볯膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢캒銼뷯膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢캒銼뷯膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢캒꺼볯膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢캒躽볯膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢캒莽뷯躽볯膀ꓥ뚄苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢캒膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢캒膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢캒醼뷯膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢캒醼뷯膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢캒膀ꓥ뚄苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢캒醼뷯膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢캒醼뷯膀苣뎃苣벃菣ꒂ苣뎃裢醼닎胣ꒂ苣馃菣낂苣뎃볯榈扯湥畧湡覼胣ꒂ菣躃菣ꮂ菣袼物湩瑯捥湡볯膀苣ꮃ苣낂菣뢂菣袼物潳汧摡湩覼胣ꦃ菣것苣膃菣袼慬牮潥楴敤볯膀볯ꎼ볯邼볯颼볯ꒃ苣ꮃ菣覼胣것菣ꮃ菣龃菣袼敬汦湵浯摩覼胣것菣낂菣릂菣ꂃ볯沈湥杯慲瑳浩볯膀ꇧ뢅菣뎃菣誃菣膀菣袃菣뺂菣ꮃ볯沈瑥潲潺敬볯膀駧股郧캃銈苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃胣궃苣鞃菣것菣뎃볯沈略牰牯汥湩볯膀菣邃菣붂菣ꮃ볯沈癥浡獩汯覼볯閃菣ꪂ菣Ꚃ菣랂菣膀菣ꊂ苣궃菣ꮃ볯沈慩潲潺敬볯膀菣邃菣ꦃ菣뎃볯沈扯灡慬楴覼胣궃菣肃菣뎃胣궃菣릂苣膃菣袼潬慶瑳瑡湩볯膀菣붂菣궃苣벃菣袼慭潳牰捯汯볯膀菣ꦃ菣붂菣궃菣ꮃ胣ꆃ菣꾂菣鞃菣龃菣膀菣閃苣鞃菣릂菣뎃볯消晩灥楲瑳湯覼胣龃菣蚃菣ꦂ苣뎃볯消汩整潦楳敮볯膀菣ꪃ菣릂菣ꂃ볯消物浩獯楴覼胣趸臩ꎭ뫤겜軩늼볯ꆼ胣龃菣낂苣뺂菣袼業潴畧穡湯覼胣龃菣ꦃ苣袃菣ꮃ볯消瑩汯捡潴覼胣龃菣궂苣뎃菣궃菣膀菣ꮃ苣ꦃ菣릂菣ꂃ볯消汯牧浡獯楴覼胣誃菣ꆂ菣ꪃ菣袼慮慦敲楬覼胣誃菣궂苣뎃볯骃菣뾂苣랂菣膀菣ꮃ菣낂菣릂菣ꂃ볯溈牡潴牧獡楴覼胣趃菣鞃菣膃菣袼敮慤汰瑡湩볯膀菣ꮃ苣龃菣袼楮畬慴業敤볯膀菣릂苣钃菣膀雦辦臣꒵ꇨ莐铧邈裥肿鯨붙胣꺼볯ꎼ볯鎼볯閼볯邼苣꾂菣것苣膃菣袼捯牴潥楴敤볯膀苣鞃菣ꮃ菣궂菣袼灯敲癬步湩볯膀苣떂菣궃菣袼獯瑡牥湯覼胣ꪂ苣떂菣鞃菣膃菣袼硯污灩慬楴覼胣醃苣ꪃ苣궂苣ꮃ胣醃菣覃菣뎃藩膀菣겂苣醃菣겂菣벂볯炈来獡慰杲獡覼胣邽뷯螽苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃뇎裢銼뷯膀菣뎃菣떂菣鶃菣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣骃菣袃苣뾂菣뎃胣钃苣邃菣벃菣膀菣ꦃ菣鎃苣뎃볯炈物牡扵捩湩볯膀苣떂苣鞊菨명듧麃菣ꪃ苣궃菣誃菣鞊뷤膀菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣캳銈볯膽胣鶃菣閃苣麃菣袼潰晲浩牥볯誃菣ꪃ苣ꂃ胣ꦃ菣궂苣閃苣뎃胣ꦃ菣膃菣것苣뮂菣袼慲瑬瑩敲數覼胣ꦃ苣隃菣ꮂ菣벂볯犈獡畢楲慣敳볯膀苣膃菣궃菣뢅菣讃苣ꂃ볯薽볯颼볯膀볯ꦼ볯것菣誃菣覃胣ꪃ菣궂苣麃菣袼楲畴楸慭覼胣궃菣ꮃ菣覃볯犈浯牵楴敤볯膀苣麃菣Ꚃ菣袼볯閼볯뎼뷯覼菣궂苣覃菣ꂃ볯沈硥摩潲慮覼胣떂菣낂菣ꊃ苣膃菣袼慳杲慲潭瑳浩볯膀苣뺂菣ꎂ菣뎃볯玈穩景物湡볯膀苣隃苣궂苣뎃볯玈扯穵硯湡覼胣붂菣ꮃ菣뎃볯玈湯牥業覼胣ꦡ賥릂菣궃菣膃苣ꂃ裢颼볯膀苣ꦃ菣뎃胣뾂苣趃菣龃菣袼慴潳敮浲湩볯膀苣뚂菣蚃菣袼慴慺潲整敮볯膀菣겂菣벃菣膀菣ꊃ菣ꮃ菣ꎂ菣袼整潭潰晲湩볯膀菣ꊃ苣궃菣覃볯璈浥穯汯浯摩覼胣蚃菣鶃苣覃胣蚃菣ꦃ苣궃菣螃苣ꪂ苣랂菣膀苣ꪃ菣麃苣覃胣膃菣ꮃ菣ꆂ苣뎃볯璈票慭晬獡湩볯膀菣궃菣궃菣뎃뇎胣袃菣蚃苣뎃胣袃菣龃菣Ꞃ菣袼潴敲業敦敮볯膀菣랂菣ꊃ菣隃볯璈獯瑩浵浯扡볯銈菣Ꚃ듧醼볯醼胣袃菣릂菣몂菣隃볯璈慲瑳穵浵扡볯膀菣것苣릂菣閃苣뎃볯璈敲獯汵慦覼胣袃菣膃菣ꒂ菣膀菣ꪃ菣릂苣뎃胣袃菣ꆃ菣것苣뮂菣袃胣袃菣鞃菣것菣뎃볯璈楲瑰牯汥湩볯膀ꓥ뚄藨趘ꏥ뮭鯥邭뇎胣Ꚃ菣讃菣꾂苣膀蛨놃駧꾃苣膃菣膀룤놱菣꾂菣뎃胣ꆃ菣躃菣麃뫦ꎧ觧꾃苣膃菣膀菣ꮃ菣鎃苣뎃볯皈污畲楢楣覼胣馃菣蚃菣ꮃ菣ꎂ菣袼敶瑲灥牯楦覼胣鎃菣것菣鎃菣袼楶潮敲扬湩覼胣鎃菣ꪃ苣뎃볯嚈剉䱕婉义볯膀苣躃苣뾂菣뎃菣릂菣麃菣麃菣袼瑳浩污浡牥볯뺁臣꾁苣것菣궃菣뢅볯窈汯摥潲楮⁣捡摩볯鮼苣邃菣ꪃ菣꾂苣袼扡牡汥硩볯鮼볯ꖼ볯钼볯袼敁整湲覼胣ꊂ菣邃菣릂菣뎃볯憈扭浡獵楴敮볯膀苣뎃菣뮂菣릂苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣膀뷯莽뷯銈볯袼敇瑮覼胣ꆼ볯ꎼ볯邼볯閼볯䒈湥牤潥覼胣뮂菣궂苣麃菣袼散畴楸慭覼胣螃苣뾂菣뎃볯撈捥瑩扡湩覼胣螃苣떂菣躃苣ꮃ菣膃菣覃볯撈硥浡湩杯畬整桴浩摩覼胣뢂苣뢂苣뎃胣ꖼ볯閼볯銼볯䖈慬覼胣ꖼ볯颼볯邼볯䖈摮牯捥敨捲敨볯膀苣讃苣ꦃ苣ꮃ볯斈楮畬慲楣覼胣ꢂ苣讃菣뺂菣ꮃ볯斈慴楮慤潺敬볯膀菣Ꞃ菣것菣讃菣袼敦牮瑥湩摩覼胣閃苣ꮃ苣ꦃ苣膃菣袼楦杬慲瑳浩볯뎼볯邼볯袼流敧覼胣閃菣馃苣袃菣뎃菣袼畦癬獥牴湡覼胣겂菣랂苣鎃菣袼慧潬楣慴楢敮볯膀苣릂菣ꪃ菣醼볯超雧龎胣ꢼ볯ꆼ裢ꊼ볯몁볤邭駧閳볯嚈捩污볯膀ꇩ銲郧麃苣궃菣ꆂ菣뢂苣궃菣벃裥肿鯥邭胣銃苣뾂菣뎃菣銼ꇥ뢅ꇥ膀苣隃菣蒃菣麃菣뮃菣Ꚃ苣뮂苣뎃볯榈牢瑩浵浯扡琠畩數慴覼胣ꒂ菣麃苣뾂菣袃볯榈潬慭瑳瑡볯膀볯궼볯隼볯袼祃牴湡볯膀苣뎃苣벃菣ꒂ苣뎃裢銼胣ꒂ菣궃苣랂菣Ꞃ菣袼灩潲楸敦敮볯膀볯꒼볯銼볯邼볯䶈汩桫畡覼胣것菣뢂苣膃菣袼敬楲楤瑳浩볯膀菣뎃菣몂菣隃볯沈湩畴畺慭覼胣ꎼ볯醼볯閼볯ꆼ뷯袼楂浯物覼胣貙볯ꆼ뷯袼慊慰⁮桐牡慭散瑵捩污䐠癥汥灯敭瑮볯膀볯ꖼ볯銈볯誁苣뎁볯莽볯ꆼ뷯袼敍慤敲覼胣ꒂ菣ꎂ苣뾂苣鞃볯邼볯ꆼ볯鞼볯ꆼ뷯袼剃⁃敔档潮潬祧볯膀苣螃苣ꪂ苣ꒂ菣ꎼ볯ꆼ볯ꆼ뷯袼볯咴楲敬覼胣겼볯궼裢醼菣Ꚃ듧醼볯醼볯ꆼ뷯袼敔档楮汣湯覼胣骤뷥誸髧ꂃ菣뎃裢ꒂ菣袃菣Ꚃ菣馼볯궼볯芽볯䆈瑮獩浯覼胣麃菣麃苣뾂菣袃볯消牡浩獡慴覼胣ꆃ菣겂菣ꮃ胣龃菣ꊃ菣隃볯消瑩浵浯扡볯膀菣蚃苣떂菣ꎂ菣袼潭整慸楦覼苣覃菣讃苣ꂃ胣궼볯隼볯䞈污敤浲覼胣趃菣ꦃ菣뎃볯溈汥牡扡湩覼胣躃菣袃菣궂苣覃볯溈汯瑡敲數覼胣낼볯邼鯨붙胣骃苣鎃苣麃菣袃볯炈来楶潳慭瑮볯膀菣ꆃ菣것苣뮂菣袼数敭牴硥摥볯膀菣ꮃ菣ꎂ菣麃苣랂菣膀菣ꪃ菣麃苣뾂菣袃볯炈楲潮慭瑳瑡볯膀볯겼볯馼볯鎼볯厈楨敲볯膀菣鎃菣ꮂ菣袼畲楢整慣覼胣떂菣ꦃ菣ꦃ菣뎃볯玈瑡慲汰瑡湩볯膀菣Ꞃ菣ꮃ藩뢅菣袃菣Ꚃ菣膀苣醃菣鮃苣뎃藩袼灳牡潦楳⁣捡摩볯膀볯늼볯醼볯銼볯厈⁒桐牡慭볯膀볯떼볯钼볯隼볯厈䝕久볯膀볯ꆼ볯鞼볯袼慔慮敢볯膀菣袃菣膃苣ꊃ菣隃菣뎃藩ꦡ胣뾂菣隃菣릂菣뎃볯璈慨楬汢獡楴敮볯膀菣궃菣鲃菣ꒂ苣膃菣膀苣膃菣ꢂ菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣袼瑥潩異灲牵湩볯릂苣膀菣ꦃ菣뚂菣뎃볯璈物灡穡浡湩覼胣貙菣꾂菣뎃볯䊈潩業慲볯膀菣ꦃ菣벃菣꾃苣膃菣袼菣ꖃ菣ꢃ菣꾂ꓥꚭ볯膀菣ꦃ菣벃菣꾃苣膃菣袼汓慯⁮敋瑴牥湩⁧湉瑳瑩瑵覼胣ꆃ菣躃菣麃藨趘듥誣菣꾂菣뎃볯讃菣벃菣벃苣뮌꟧Ꞥ귥覼胣Ꚃ苣ꮃ苣ꆃ菣躃菣麃듧麃뫦ꎧ觧꾃苣膃菣袼潒慹⁬敎捷獡汴⁥潈灳瑩污볯뺁臣꾁菣ꮃ苣鶃菣ꮃ볯皈污灳摯牡볯ꪁ臣꺁믤꺁諦ꮅ飧겖臣꺁뷤ꢔ駧閳臣ꢔ臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†裥꺁뷥讅臣鞁臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀뷯鎼볯뮘껥겖臣袂臣ꎼ볯ꮼ飩뎮雨꺁苣蚁臣隻臣궂菣벃苣뮘껥겖胣뒼볯ꚼ飩뎮雨膀蟩麱鿥ꪳ菣궃菣ꊂ菣벂飩뎮雨袼볯궼볯覼胣뮂菣뎂苣랂菣袼散敬潣楸覼胣궃菣Ꞃ苣궂苣隃볯犈景捥硯扩볯膀菣것苣궂苣隃볯炈牡捥硯扩볯膀菣ꮃ菣뎂苣랂菣袼慶摬捥硯扩볯誁苣뎁苣袃菣뎂苣랂菣袼瑥牯捩硯扩볯꺁苣蚁臣ꎼ볯뢼裢銼飩뎮雨膀볯뎼볯ꦼ볯麡胣뎼볯꒼꣦ꎀ雨뺁臣꾁뇎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隽⼼畳㹢닎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢飩뎮雨ꪁ臣꺁믤꺁諦ꮅ飧겖臣꺁뷤ꢔ駧閳臣ꢔ臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†믤誸臣겪飦꾁跥ꮁ鳦몙飦銂ꫨ躘臣讂苣꺁臣芁臣ꚁ胣겜駧躘苣讖ꓧ꺁賥袐觧ꮁ駩骮臣讂苣꺁臣꾁臣蒁胣鎽ꗦ薀臣꾁飦붙臣芁苣릔ꓥ誁苣뎁ꓥ뒛臣膀럦颻臣릉꣨讫뇦꺁꿧늛臣骮뻧閁苣讂鳦몙飦꺁꿧늛臣袂臣Ꞁ돨ꮁ郥뺁苣讂苣꺁臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 趉뿨꺁雦꺌胣릉꣨膀觧놨蟥颡臣袂臣誈ꇨꦉ臣蒁臣貂苣膀臣龁臣节臣貂苣貁鳦躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣膀迥ꞅ臣袂臣ꚁ鳦躘듧뢛臣鶁臣ꢅ蛥릮臣蒵臣벾臣貂苣节臣ꢁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬