(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004890439.tif 000284
[式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルコキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、１〜２個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素若しくは環飽和複素環、炭素数１〜４の低級アルカノイル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、置換基を有しても良いフェニル基、カルバモイル基、シアノ基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を、
Ｒ２は水素原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４の低級アルケニル基、炭素数１〜４の低級アルカノイル基又は炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ基を、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
Ｒ６は水素原子又はＲ７-(CH2)m-（式中、Ｒ７は炭素数３〜８のシクロアルキル基、ヒドロキシ基又は１〜２個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環若しくは飽和複素環を、ｍは１〜２の整数を示す）を、
- -は単結合又は二重結合を示す]
で表されることを特徴とするピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【化２】
0004890439.tif 000285
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及び-
-は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする請求項１記載のピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１ａ）においてＲ１がメトキシ基であることを特徴とする請求項２に記載のピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項４】
前記一般式（１ａ）においてＲ１がメチルチオ基であることを特徴とする請求項２に記載のピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項５】
前記一般式（１ａ）においてＲ１がメチルアミノ基であることを特徴とする請求項２に記載のピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項６】
前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
（＋）−６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
（−）−６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
６−（２−エチル−７−メチルチオ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
６−（２−エチル−７−メチルアミノ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
（＋）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン
（−）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−３（２H）−ピリダジノン又は
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３（２H）−ピリダジノンである請求項１記載のピラゾロピリジン−４−イルピ
リダジノン誘導体、及び薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項７】
一般式（１）
【化３】
0004890439.tif 000286
[式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、置換基を有し
ても良い炭素数１〜４の低級アルコキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、１〜２個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環若しくは飽和複素環、炭素数１〜４の低級アルカノイル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、置換基を有しても良いフェニル基、カルバモイル基、シアノ基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を、
Ｒ２は水素原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４の低級アルケニル基、炭素数１〜４の低級アルカノイル基又は炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ基を
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
Ｒ６は水素原子又はＲ７-(CH2)m-（式中、Ｒ７は炭素数３〜８のシクロアルキル基、ヒドロキシ基又は１〜２個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環若しくは飽和複素環を、ｍは１〜２の整数を示す）を、
- -は単結合又は二重結合を示す]
で表されることを特徴とするピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
【請求項８】
前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１ａ）
【化４】
0004890439.tif 000287
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は及び-
-は前記定義に同じ]
で表されるピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項７に記載のＰＤＥ阻害剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載されたピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用なピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体とその付加塩並びに水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcycliｃ ＡＭＰ(cＡＭＰ)、およびcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜１１までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。【０００３】
ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ１０Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ１０阻害剤がハンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、精神分裂症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。【０００４】
一方、ＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロピリジンピリダジノン誘導体が（特許文献３、４）に開示されているが、本出願化合物の特徴でもあるピラゾロピリジン環の４位でピリダジノン環と連結した化合物類は含まれていない。また、ジヒドロピリダジノン基及びピリダジノン基がピラゾロピリジン環の３位に置換した化合物がアデノシン拮抗剤として（特許文献５、６、７、８）に開示されているが、ピラゾロピリジン環の４位で連結した本特許請求化合物は含まれていない。【０００５】
また、気管支拡張作用を有するピラゾロピリジン誘導体が（特許文献９）に開示されているが、これらで開示された化合物は本発明化合物と全く構造を異にするものである。
【特許文献１】ＷＯ０１０２４７８１号パンフレット
【特許文献２】特開２００２−３６３１０３号公報
【特許文献３】再公表WO９８／１４４４８号公報
【特許文献４】特開平１０−１０９９８８号公報
【特許文献５】特開平２−２４３６８９号公報
【特許文献６】特開平４−２５３９７８号公報
【特許文献７】ＷＯ０２０１８３８２号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ０３００４４９４号パンフレット
【特許文献９】特開平８−１２６７３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の少ないピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規なピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体が強力なＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。【０００８】
即ち、本発明は
１）  一般式（１）【０００９】
【化１】
0004890439.tif 000002
【００１０】
[式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルコキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、１〜２個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環若しくは飽和複素環、炭素数１〜４の低級アルカノイル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、置換基を有しても良いフェニル基、カルバモイル基、シアノ基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を、
Ｒ２は水素原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４の低級アルケニル基、炭素数１〜４の低級アルカノイル基又は炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ基を、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
Ｒ６は水素原子又はＲ７-(CH2)m-（式中、Ｒ７は炭素数３〜８のシクロアルキル基、ヒドロキシ基又は１〜２個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環若しくは飽和複素環を、ｍは１〜２の整数を示す）を、
- -は単結合又は二重結合を示す]
で表されることを特徴とするピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、【００１１】
２）  前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）【００１２】
【化２】
0004890439.tif 000003
【００１３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及び-
-は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする１）に記載のピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、【００１４】
３）  前記一般式（１ａ）においてＲ１がメトキシ基であることを特徴とする２）に記載のピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、【００１５】
４）  前記一般式（１ａ）においてＲ１がメチルチオ基であることを特徴とする２）に記載のピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、【００１６】
５）  前記一般式（１ａ）においてＲ１がメチルアミノ基であることを特徴とする２）に記載のピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、【００１７】
６）  前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
（＋）−６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
（−）−６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
６−（２−エチル−７−メチルチオ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
６−（２−エチル−７−メチルアミノ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン、
（＋）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン
（−）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３（２H）−ピリダジノン
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−３（２H）−ピリダジノン又は
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３（２H）−ピリダジノンである１）に記載のピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、【００１８】
７）  一般式（１）【００１９】
【化３】
0004890439.tif 000004
【００２０】
[式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルコキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、１〜２個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環若しくは飽和複素環、炭素数１〜４の低級アルカノイル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、置換基を有しても良いフェニル基、カルバモイル基、シアノ基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を、
Ｒ２は水素原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４の低級アルケニル基、炭素数１〜４の低級アルカノイル基又は炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ基を、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を、
Ｒ６は水素原子又はＲ７-(CH2)m-（式中、Ｒ７は炭素数３〜８のシクロアルキル基、ヒドロキシ基又は１〜２個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環若しくは飽和複素環を、ｍは１〜２の整数を示す）を、
- -は単結合又は二重結合を示す]
で表されることを特徴とするピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、【００２１】
８）  前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）【００２２】
【化４】
0004890439.tif 000005
【００２３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及び-
-は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする７）に記載のピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする７）に記載のＰＤＥ阻害剤、【００２４】
９）  上記１）〜６）のいずれか１項に記載されたピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬、
に関するものである。
【発明の効果】
【００２５】
上述のように、本発明は、新規なピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン、アルツハイマー、痴呆、パーキンソン病、うつ病、精神分裂症などの各種精神障害等の予防または治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明における上記一般式（１）、一般式（１ａ）は新規化合物である。【００２７】
本発明における一般式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩又は酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。【００２８】
また、本発明の一般式（１）において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、「炭素数１〜４の低級アルキル基」、「炭素数１〜４の低級アルコキシ基」、「炭素数１〜４の低級アルキルチオ基」、「炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基」、「炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基」、「炭素数１〜４の低級アルキルアミノ基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素が挙げられる。「置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルコキシ基」、「置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基」、「置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキルアミノ基」とは、分岐あるいは直鎖上の炭素鎖上にハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルアミノ基又は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。「炭素数３〜８のシクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどの炭素数３〜８の環状炭化水素が挙げられる。「炭素数２〜４の低級アルケニル基」とは、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基又は１−プロペニル基などの不飽和２重結合を有する炭素数２〜４の炭化水素が挙げられる。「炭素数１〜４の低級アルカノイル基」とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基又はイソブチリル基などの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の低級アルカノイル基が挙げられる。「炭素数１〜４の低級アシルアミノ基」とはホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基又はイソブチリルアミノ基などの炭素数１〜４の低級アルカノイル基によりアシル化されたアミノ基が挙げられる。「１〜２個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環」とはピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールなどの芳香族５員環単環化合物又はピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどの芳香族６員環単環化合物が挙げられる。「１〜２個の複素原子を含んでいても良い飽和複素環」とは、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどの５又は６員環性の単環化合物が挙げられる。「置換基を有しても良いフェニル基」とはベンゼン環上にハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基又は炭素数１〜４の低級アルキルアミノ基を有するフェニル基が挙げられる。【００２９】
本発明よれば、上記一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ３及びＲ６が水素原子で、- -が単結合である化合物、即ち一般式（１ｂ）【００３０】
【化５】
0004890439.tif 000006
【００３１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路により製造することができる。【００３２】
＜合成経路Ａ＞【００３３】
【化６】
0004890439.tif 000007
【００３４】
合成経路Ａで一般式（３）【００３５】
【化７】
0004890439.tif 000008
【００３６】
[式中、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）【００３７】
【化８】
0004890439.tif 000009
【００３８】
[式中、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物をＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（ＭＳＨ）と作用させることによって製造することができる（工程Ａ-１）。【００３９】
反応は一般式（２）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。【００４０】
合成経路Ａで一般式（４）【００４１】
【化９】
0004890439.tif 000010
【００４２】
[式中、Ｇは炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（３）で表される化合物と一般式（８）【００４３】
【化１０】
0004890439.tif 000011
【００４４】
[式中、Ｒ２及びＧは前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ-２）。【００４５】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃、好適には常温下にて行うことができる。【００４６】
合成経路Ａで一般式（５）【００４７】
【化１１】
0004890439.tif 000012
【００４８】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（４）で表される化合物を脱メチル化、加水分解ならびに脱炭酸させるか又は脱カルボニル化させることによって製造することができる（工程Ａ−３）。【００４９】
反応は一挙にすべてを行う手法として臭化水素酸または臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させる方法が好ましい。又、塩化アルミニウム、三塩化ホウ素などのルイス酸、好ましくは三臭化ホウ素を用いクロロホルム、好ましくは塩化メチレンを溶媒として、０℃〜常温下で脱メチル化した後、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は１，４−ジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解し、ついで脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒を用い、１４０〜１６０℃に加熱して反応させるか、エタノール又は１，４−ジオキサン中、２〜１０％硫酸水溶液を加えて１００℃で加熱するかあるいは５０％硫酸中で１００℃に加熱撹拌することもできる。又、脱カルボニル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸または５０％硫酸中で加熱還流下に行うことがのぞましい。【００５０】
合成経路Ａで一般式（６）【００５１】
【化１２】
0004890439.tif 000013
【００５２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（５）で表される化合物をトリフルオロメタンスルホニル化後、一般式（９）【００５３】
【化１３】
0004890439.tif 000014
【００５４】
[式中、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ４は前述の通り]
で表される化合物とHeck反応に付すことによって製造することができる（工程Ａ−４）。【００５５】
反応は、ＴＨＦ、クロロホルム又は四塩化炭素好ましくは塩化メチレン溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸を０℃〜常温下に作用させトリフルオロメタンスルホネート体を得た後、Heck反応に付し、酸加水分解することで得られる。Heck反応については特に溶媒は限定されないが、一般的にはＤＭＦを用い、酢酸パラジウムと1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを触媒として加え、トリエチルアミンの存在下、一般式（９）で表される化合物と常温、好ましくは８０℃にて反応させた後、得られた化合物を１，４−ジオキサン、ＤＭＦ好ましくはＴＨＦに溶解し、希塩酸を加え常温にて作用させることができる。【００５６】
合成経路Ａで一般式（７）【００５７】
【化１４】
0004890439.tif 000015
【００５８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（６）で表される化合物と一般式（１０）【００５９】
【化１５】
0004890439.tif 000016
【００６０】
[式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ５及びＲ前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ−５）。【００６１】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド又はカリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−７８℃〜常温下に行うことができる。【００６２】
合成経路Ａで前述一般式（１ｂ）で表される化合物は、上記一般式（７）で表される化合物を加水分解後にヒドラジンと作用させるか、直接ヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ａ−６）。【００６３】
反応は加水分解を経由する場合、エタノール、メタノール、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、塩基として水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液などを、０℃〜常温下に作用させるか、あるいはＲがｔ−ブチル基の場合にはトリフルオロ酢酸を用いて無溶媒下もしくは塩化メチレン溶媒下に加水分解することが好ましい。得られた加水分解体はベンゼン、トルエン又は酢酸、好ましくはエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下にヒドラジン又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。また直接一般式（７）で表される化合物をヒドラジンと反応させる場合には、アルコール溶媒中、酢酸を触媒量添加するか、酢酸溶媒中、常温〜加熱下に行うことが好ましい。【００６４】
＜合成経路Ｂ＞【００６５】
【化１６】
0004890439.tif 000017
【００６６】
合成経路Ｂで一般式（１１）【００６７】
【化１７】
0004890439.tif 000018
【００６８】
[式中、Ｒ’は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]で表される化合物は、前記一般式（６）で表される化合物と一般式（１４）【００６９】
【化１８】
0004890439.tif 000019
【００７０】
[式中、Ｒ’は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。【００７１】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド又は水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（１４）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。【００７２】
合成経路Ｂで一般式（１２）【００７３】
【化１９】
0004890439.tif 000020
【００７４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（１１）で表される化合物と前記一般式（１０）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−２）。【００７５】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド又はカリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−７８℃〜常温下に行うことができる。【００７６】
合成経路Ｂで一般式（１３）【００７７】
【化２０】
0004890439.tif 000021
【００７８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（１２）で表される化合物を加水分解及び脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｂ−３）。【００７９】
反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて８０〜１００℃に加熱して反応を行うか、アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。【００８０】
合成経路Ｂで一般式（１ｂ）で表される化合物は上記一般式（１２）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−４）。【００８１】
反応はヒドラジンまたはヒドラジン酢酸塩をベンゼン、トルエン又は酢酸、好ましくはエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下に行うことができる。【００８２】
合成経路Ｂで化合物（１ｂ）合成の中間体である一般式（１３）で表される化合物は、下記合成経路Ｃによっても製造することができる。【００８３】
＜合成経路Ｃ＞【００８４】
【化２１】
0004890439.tif 000022
【００８５】
合成経路Ｃで一般式（１５）【００８６】
【化２２】
0004890439.tif 000023
【００８７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（６）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｃ−１）。【００８８】
反応は、塩化スルフリル、臭素、ヨウ素又は、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）又はＮ−ヨウドコハク酸イミド（ＮＩＳ）を作用させるか、好ましくは塩化第二銅、臭化第二銅又はヨウ化第二銅を用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン又はクロロホルム、好ましくは酢酸エチルを溶媒として用い、加熱還流下に行うことができる。【００８９】
合成経路Ｃで一般式（１６）【００９０】
【化２３】
0004890439.tif 000024
【００９１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（１５）で表される化合物と一般式（１７）【００９２】
【化２４】
0004890439.tif 000025
【００９３】
[式中、Ｒ５及びＲは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−２）。【００９４】
反応はナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド又は水素化カリウムなどの無機塩基、好適には水素化ナトリウムを用い、反応溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン又はＤＭＳＯなどを用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。【００９５】
合成経路Ｃで前述一般式（１３）で表される化合物は、上記一般式（１６）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｃ−３）。【００９６】
反応は水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。また、脱炭酸が不十分な場合は得られたジカルボン酸をメタノールやエタノールに溶解させ加熱還流することによって脱炭酸を完了させることができる。【００９７】
合成経路Ａ、及びＢで一般式（６）で表される中間化合物は下記合成経路Ｄによっても製造することができる。【００９８】
＜合成経路Ｄ＞【００９９】
【化２５】
0004890439.tif 000026
【０１００】
合成経路Ｄで一般式（１９）【０１０１】
【化２６】
0004890439.tif 000027
【０１０２】
[式中、Ｒ８は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、アセチル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基を示し、Ｒ１及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１８）【０１０３】
【化２７】
0004890439.tif 000028
【０１０４】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−１）。【０１０５】
反応は一般式（１７）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。【０１０６】
合成経路Ｄで一般式（２０）【０１０７】
【化２８】
0004890439.tif 000029
【０１０８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８及びＧは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（１９）で表される化合物と前記一般式（８）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−２）。【０１０９】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃、好適には常温下にて行うことができる。【０１１０】
合成経路Ｄで一般式（２１）【０１１１】
【化２９】
0004890439.tif 000030
【０１１２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（２０）で表される化合物を加水分解後、脱炭酸するかまたは脱カルボニル化することによって製造することができる（工程Ｄ−３）。【０１１３】
反応はＲ８が炭素数１〜４の低級アルキル基、テトラヒドロピラニル基である場合は臭化水素酸または臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させ脱保護と加水分解及び脱炭酸を同時に行うことができる。またＲ８がアセチル基の場合、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解後、脱炭酸させることもできる。さらにＲ８がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリドをＴＨＦ溶媒中作用させシリル基を除去した後、上述した酸又はアルカリ法にて加水分解後、脱炭酸させることができる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒を用い、１４０〜１６０℃に加熱して反応させるか、エタノールまたはジオキサン中、２〜１０％硫酸水溶液を加えて１００℃で加熱するかあるいは５０％硫酸中で１００℃に加熱撹拌することもできる。また脱カルボニル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は５０％硫酸中で加熱還流下に行うことがのぞましい。【０１１４】
合成経路Ｄで一般式（６）で表される化合物は上記一般式（２１）で表される化合物を酸化することによって製造することができる(工程Ｄ−４)。【０１１５】
反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣ又は三酸化硫黄−ピリジン錯体などの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化が挙げられる。【０１１６】
合成経路Ｄで一般式（２２）【０１１７】
【化３０】
0004890439.tif 000031
【０１１８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＧは前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（２０）で表される化合物を必要であれば脱保護した後、酸化することによって製造することができる（工程Ｄ−５）。【０１１９】
脱保護にはＲ８が炭素数１〜４の低級アルキル基の場合、塩化メチレン中、三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素を０℃〜常温下にて作用させることが好ましい。Ｒ８がテトラヒドロピラニル基の場合、様々な手法で脱保護が可能であるが、メタノール又はエタノールなどのアルコール溶媒又はＴＨＦ中、常温にて塩酸を作用させる手法が簡便である。アセチル基の場合、メタノール又はエタノール中で炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムなどの塩基を常温で作用させるなど一般的な脱アセチル化反応が利用できる。さらにシリル保護基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリドをＴＨＦ中作用させることが好ましい。酸化反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド、及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣ又は三酸化硫黄−ピリジン錯体などの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化が挙げられる。【０１２０】
合成経路Ｄで一般式（６）で表される化合物は上記一般式（２２）で表される化合物を加水分解後、脱炭酸するか脱カルボニル化することによって製造することができる（工程Ｄ−６）。【０１２１】
反応は臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させ加水分解と脱炭酸を同時に行うか、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解後、脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒を用い、１４０〜１６０℃に加熱して反応させるか、エタノール又はジオキサン中、２〜１０％硫酸水溶液を加えて１００℃で加熱するかあるいは５０％硫酸中で１００℃に加熱撹拌することもできる。また脱カルボニル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸または５０％硫酸中で加熱還流下に行うことがのぞましい。【０１２２】
合成経路Ａ、ＢおよびＣで一般式（６）で表される中間化合物は下記合成経路Ｅによっても製造することができる。【０１２３】
＜合成経路Ｅ＞【０１２４】
【化３１】
0004890439.tif 000032
【０１２５】
合成経路Ｅで一般式（２４）【０１２６】
【化３２】
0004890439.tif 000033
【０１２７】
[式中、Ｒ１及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は一般式（２３）【０１２８】
【化３３】
0004890439.tif 000034
【０１２９】
[式中、Ｒ１及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−１）。【０１３０】
反応は一般式（２３）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。【０１３１】
合成経路Ｅで一般式（２５）【０１３２】
【化３４】
0004890439.tif 000035
【０１３３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＧは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（２４）で表される化合物と前記一般式（８）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−２）。【０１３４】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃、好適には常温下にて行うことができる。【０１３５】
合成経路Ｅで一般式（６）で表される化合物は上記一般式（２５）で表される化合物を加水分解後、脱炭酸するか脱カルボニル化することによって製造することができる（Ｅ−３）。【０１３６】
反応は臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させ加水分解と脱炭酸を同時に行うか、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解後、脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒を用い、１４０〜１６０℃に加熱して反応させるか、エタノール又はジオキサン中、２〜１０％硫酸水溶液を加えて１００℃で加熱するかあるいは５０％硫酸中で１００℃に加熱撹拌することもできる。また脱カルボニル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸または５０％硫酸中で加熱還流下に行うことがのぞましい。【０１３７】
合成経路Ｄで一般式（２１）で表される中間化合物は下記合成経路Ｆに示すように、一般式（２６）及び一般式（３１）で表される２つの化合物を原料としても合成することもできる。【０１３８】
＜合成経路Ｆ＞【０１３９】
【化３５】
0004890439.tif 000036
【０１４０】
合成経路Ｆで一般式（２７）【０１４１】
【化３６】
0004890439.tif 000037
【０１４２】
[式中、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物は一般式（２６）【０１４３】
【化３７】
0004890439.tif 000038
【０１４４】
[式中、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−１）。【０１４５】
反応は一般式（２６）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。【０１４６】
合成経路Ｆで一般式（２８）【０１４７】
【化３８】
0004890439.tif 000039
【０１４８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＧは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（２７）で表される化合物と前記一般式（８）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−２）。【０１４９】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃、好適には常温下にて行うことができる。【０１５０】
合成経路Ｆで一般式（２９）【０１５１】
【化３９】
0004890439.tif 000040
【０１５２】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（２８）で表される化合物を加水分解後、脱炭酸するか脱カルボニル化することによって製造することができる（工程Ｆ−３）。【０１５３】
反応は臭化水素酸または臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させ加水分解と脱炭酸を同時に行うか、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解後、脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒を用い、１４０〜１６０℃に加熱して反応させるか、エタノール又はジオキサン中、２〜１０％硫酸水溶液を加えて１００℃で加熱するかあるいは５０％硫酸中で１００℃に加熱撹拌することもできる。また脱カルボニル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸または５０％硫酸中で加熱還流下に行うことがのぞましい。【０１５４】
合成経路Ｆで一般式（３０）【０１５５】
【化４０】
0004890439.tif 000041
【０１５６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＧは前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（２９）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｆ−４）。【０１５７】
反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣ又は三酸化硫黄−ピリジン錯体などの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化が挙げられる。【０１５８】
合成経路Ｆで一般式（３２）【０１５９】
【化４１】
0004890439.tif 000042
【０１６０】
[式中、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物は一般式（３１）【０１６１】
【化４２】
0004890439.tif 000043
【０１６２】
[式中、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−５）。【０１６３】
反応は一般式（３１）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。【０１６４】
合成経路Ｆで一般式（３３）【０１６５】
【化４３】
0004890439.tif 000044
【０１６６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＧは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（３２）で表される化合物と前記一般式（８）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−６）。【０１６７】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃、好適には常温下にて行うことができる。【０１６８】
合成経路Ｆで一般式（３４）【０１６９】
【化４４】
0004890439.tif 000045
【０１７０】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は前述一般式（２９）、（３０）及び（３３）で表される化合物から製造することができる。【０１７１】
一般式（２９）で表される化合物から製造する場合、酸化反応に付すことによって製造することができる（工程Ｆ−７）。【０１７２】
反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣ又は三酸化硫黄−ピリジン錯体などの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化が挙げられる。【０１７３】
また、一般式（３０）で表される化合物から製造する場合、加水分解反応と引き続く脱炭酸反応あるいは脱カルボニル化反応により製造することができる（工程Ｆ−８）。【０１７４】
反応は臭化水素酸または臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させ加水分解と脱炭酸を同時に行うか、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解後、脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒を用い、１４０〜１６０℃に加熱して反応させるか、エタノール又はジオキサン中、２〜１０％硫酸水溶液を加えて１００℃で加熱するかあるいは５０％硫酸中で１００℃に加熱撹拌することもできる。また脱カルボニル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は５０％硫酸中で加熱還流下に行うことがのぞましい。【０１７５】
さらに一般式（３３）で表される化合物から製造する場合にも加水分解反応と脱炭酸反応あるいは脱カルボニル化反応によって上記と同様に製造することができる（工程Ｆ−９）。【０１７６】
合成経路Ｆで一般式（２１）で表される化合物は上記一般式（３４）で表される化合物と一般式（３５）【０１７７】
【化４５】
0004890439.tif 000046
【０１７８】
[式中、ＭはLi、ClMg、BrMg又はIMgを示し、Ｒ４は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる。【０１７９】
反応はＴＨＦ、エーテル又は１，４−ジオキサンを反応溶媒として用い、反応温度としては−７８℃〜常温下に行うことができる。【０１８０】
前述一般式（６）で表される化合物の中、Ｒ４が炭素数１〜４の低級アルキル基である化合物、すなわち一般式（６ａ）【０１８１】
【化４６】
0004890439.tif 000047
【０１８２】
[式中、Ｒ９は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物でＲ４が水素原子である化合物、すなわち一般式（６ｂ）【０１８３】
【化４７】
0004890439.tif 000048
【０１８４】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物と一般式（３６）【０１８５】
【化４８】
0004890439.tif 000049
【０１８６】
[式中、Ｒ９及びＸは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる。【０１８７】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド又はカリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−７８℃〜常温下に行うことができる。【０１８８】
前述合成経路Ｂで一般式（１１）で表される化合物の中、Ｒ４が炭素数１〜４の低級アルキル基、すなわち一般式（１１ａ）【０１８９】
【化４９】
0004890439.tif 000050
【０１９０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１１）で表される化合物でＲ４が水素原子である化合物、すなわち一般式（１１ｂ）【０１９１】
【化５０】
0004890439.tif 000051
【０１９２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物と前述一般式（３６）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる。【０１９３】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド又はカリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−７８℃〜常温下に行うことができる。【０１９４】
前述合成経路Ｂで一般式（１２）で表される化合物の中、Ｒ４が炭素数１〜４の低級アルキル基である化合物、すなわち一般式（１２ａ）【０１９５】
【化５１】
0004890439.tif 000052
【０１９６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１２）でＲ４が水素原子で表される化合物、すなわち一般式（１２ｂ）【０１９７】
【化５２】
0004890439.tif 000053
【０１９８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物を前述一般式（３６）で表される化合物と塩基の存在下に作用させることのよって製造することができる。【０１９９】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド又はカリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−７８℃〜常温下に行うことができる。【０２００】
一般式（６）及び一般式（３４）で表される化合物の中、Ｒ１がピラゾロピリジン環の７位でしかもハロゲン原子である化合物、すなわち一般式（３７）【０２０１】
【化５３】
0004890439.tif 000054
【０２０２】
[式中、Ｒ１０は水素原子又は炭素数１〜５の低級アルキル基を示し、Ｒ２及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｇによって合成することもできる。【０２０３】
＜合成経路Ｇ＞【０２０４】
【化５４】
0004890439.tif 000055
【０２０５】
合成経路Ｇで一般式（３８）【０２０６】
【化５５】
0004890439.tif 000056
【０２０７】
[式中、Ｐｒｏはメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、テトラヒドロピラニル基又はアセチル基などのアルコール保護基を示し、Ｒ２及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は一般式（２１）で表される化合物でＲ１が水素原子である化合物、すなわち一般式（２１ａ）【０２０８】
【化５６】
0004890439.tif 000057
【０２０９】
[式中、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物、及び一般式（２９）で表される化合物でＲ１が水素原子である化合物、すなわち一般式（２９ａ）【０２１０】
【化５７】
0004890439.tif 000058
【０２１１】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｇ−１）。【０２１２】
メトキシメチル基を導入する場合、水素化ナトリウム、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンなどの存在下、メトキシメチルクロリド又はメトキシメチルブロミドをＴＨＦ又はアセトニトリル好ましくは塩化メチレン中で０℃〜常温下に作用させることが望ましい。また、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基を導入する場合、反応はトリエシルアミン又はイミダゾールなどの存在下、対応するシリルクロリド、シリルブロミド又はシリルトリフルオロメタンスルホナートをＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル又は塩化メチレンなどの溶媒中、０℃〜常温で行うことができる。テトラヒドロピラニル基を導入するにはジヒドロピランの存在下、パラトルエンスルホン酸などの酸触媒を加え、塩化メチレン中作用させることが好ましい。さらにアセチル基を導入する場合には、アセチルクロリド、アセチルブロミド、又は無水酢酸をトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はピリジンなどの有機塩基の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレンを溶媒として用いるか、あるいはピリジンを溶媒兼用として用いて０℃〜常温下に行うことができる。【０２１３】
合成経路Ｇで一般式（３９）【０２１４】
【化５８】
0004890439.tif 000059
【０２１５】
[式中、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（３８）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｇ−２）。【０２１６】
反応は、ブチルリチウム又はリチウムビストリメチルシリルアミド、好ましくはＬＤＡを塩基として用い、ＴＨＦ溶媒中、−７８〜０℃にて反応させた後、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、臭素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタンあるいは１，２−ジヨードエタンを作用させることが好ましい。【０２１７】
合成経路Ｇで前記一般式（３７）で表される化合物は上記一般式（３９）で表される化合物を脱保護し、酸化することによって製造することができる（工程Ｇ−３）。【０２１８】
脱保護反応はメトキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。シリル保護基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又はＴＨＦ溶媒中０℃〜常温下に行うことが好ましい。またアセチル基の場合、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を用い、ＴＨＦ、メタノール、エタノール又は１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い０℃〜常温下に行うことができる。酸化反応はクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣ又は三酸化硫黄−ピリジン錯体などの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化が挙げられる。【０２１９】
前述一般式（３７）で表される化合物は下記合成経路Ｈによっても製造することができる。【０２２０】
＜合成経路Ｈ＞【０２２１】
【化５９】
0004890439.tif 000060
【０２２２】
合成経路Ｈで一般式（４０）【０２２３】
【化６０】
0004890439.tif 000061
【０２２４】
[式中、Ｒ２及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物でＲ１が水素原子である化合物、すなわち一般式（６ｃ）【０２２５】
【化６１】
0004890439.tif 000062
【０２２６】
[式中、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物、及び一般式（３４）で表される化合物でＲ１が水素原子である化合物、すなわち一般式（３４ａ）【０２２７】
【化６２】
0004890439.tif 000063
【０２２８】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物をエチレングリコールと反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−１）。【０２２９】
反応は、パラトルエンスルホン酸又はピリジニウムパラトルエンスルホネートを触媒量用い、ベンゼン、トルエン又はキシレン中、加熱還流下に反応させることが好ましい。【０２３０】
合成経路Ｈで一般式（４１）【０２３１】
【化６３】
0004890439.tif 000064
【０２３２】
[式中、Ｒ２、Ｒ１０及びＸは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（４０）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｈ−２）。【０２３３】
反応は、ブチルリチウム又はリチウムビストリメチルシリルアミド、好ましくはＬＤＡを塩基として用い、ＴＨＦ溶媒中、−７８〜０℃にて反応させた後、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、臭素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタンあるいは１，２−ジヨードエタンを作用させることが好ましい。【０２３４】
合成経路Ｈで一般式（３７）で表される化合物は上記一般式（４１）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｈ−３）。【０２３５】
反応はアセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸を常温〜加熱還流下に作用させるか、あるいは塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。【０２３６】
一般式（６）及び（３４）で表される化合物の中、Ｒ１がピラゾロピリジン環の７位でかつ置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルコキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、１〜２個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環および飽和複素環、置換基を有しても良いフェニル基、炭素数１〜４の低級アシルアミノ基又はシアノ基である化合物すなわち一般式（４２）【０２３７】
【化６４】
0004890439.tif 000065
【０２３８】
[式中、Ｙは置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルコキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、１〜２個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環および飽和複素環、置換基を有しても良いフェニル基、炭素数１〜４の低級アシルアミノ基又はシアノ基を、Ｒ２及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は前述一般式（３７）で表される化合物を対応する化合物に誘導することによって製造することができる。【０２３９】
置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルコキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基又は炭素数１〜４の低級アルキルチオ基の場合、対応するアルコール又はチオールに水素化ナトリウム又は水素化カリウムを塩基として加え、ＴＨＦ又はＤＭＳＯ、好ましくはＤＭＦを溶媒として用い常温〜６０℃にて加熱することが好ましい。【０２４０】
置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキルアミノ基、フェニルアミノ基又は１〜２個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環及び飽和複素環の場合、対応するアミンをメタノール又はＴＨＦ好ましくはＤＭＦ溶媒中、６０〜７０℃にて反応させることが好ましい。【０２４１】
さらに置換基を有しても良いフェニル基の場合、対応するフェニルホウ酸誘導体をテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムなどのパラダサイクル触媒存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムなどを塩基として用いＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、８０℃〜加熱還流下に行うことが好ましい。【０２４２】
炭素数１〜４の低級アシルアミノ基の場合、対応するアシルアミンを、炭酸セシウム存在下、ジベンジリデンアセテートパラジウム及びトリブチルフォスフィンを触媒量加え１，４−ジオキサン中８０〜１００℃にて加熱することが好ましい。【０２４３】
シアノ基の場合、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム又はシアン化銅を用い、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン又はＤＭＦなどを溶媒として用い、８０〜１６０℃にて加熱することが好ましい。【０２４４】
前記一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ３がハロゲン原子、Ｒ６が水素原子で、- -が単結合である化合物、即ち一般式（１ｃ）【０２４５】
【化６５】
0004890439.tif 000066
【０２４６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（６）で表される化合物をハロゲン化して得られる化合物、すなわち一般式（６ｄ）【０２４７】
【化６６】
0004890439.tif 000067
【０２４８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＸは前述の通り]
で表される化合物を合成後、合成経路Ａ、Ｂ又はＣの経路を利用し製造することができる。【０２４９】
一般式（６ｄ）で表される化合物の合成は、ＮＣＳ、ＮＢＳ又はＮＩＳをハロゲン化剤として用いＤＭＦ溶媒中、常温にて反応させることが好ましい。また、アセトニトリル中、Selectfluorなどのフッ素化剤を常温にて作用させることもできる。【０２５０】
前記一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ３が炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、Ｒ６が水素原子、- -が単結合である化合物、即ち一般式（１ｄ）【０２５１】
【化６７】
0004890439.tif 000068
【０２５２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は合成経路Ｄで一般式（２２）で表される化合物の中、Ｇが炭素数１〜４の低級アルコキシ基である化合物、すなわち一般式（２２ａ）【０２５３】
【化６８】
0004890439.tif 000069
【０２５４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物を加水分解並びに脱炭酸をすることなくこのまま合成経路Ａに則り製造することができる。【０２５５】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ３及びＲ６が水素原子で、- -が２重結合である化合物、即ち一般式（１ｅ）  【０２５６】
【化６９】
0004890439.tif 000070
【０２５７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路Ｊによって製造することができる。【０２５８】
＜合成経路Ｊ＞【０２５９】
【化７０】
0004890439.tif 000071
【０２６０】
合成経路Ｊで一般式（４４）【０２６１】
【化７１】
0004890439.tif 000072
【０２６２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（４３）【０２６３】
【化７２】
0004890439.tif 000073
【０２６４】
[式中、Ｒ１及びＸは前述の通り]
で表される化合物と一般式（４８）【０２６５】
【化７３】
0004890439.tif 000074
【０２６６】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物をパラジウム触媒存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｊ−１）。【０２６７】
反応は、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム又はビストリフェニルフォスフィンパラジウムジクロリドなどのパラジウム触媒、及び臭化銅又はヨウ化銅の存在下、トリエチルアミン、ジエチルアミン又はジブチルアミンなどの有機塩基を加え、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はベンゼンなどの有機溶媒中、常温〜８０℃にて反応させる薗頭反応を利用することができる。【０２６８】
合成経路Ｊで一般式（４５）【０２６９】
【化７４】
0004890439.tif 000075
【０２７０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（４４）で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｊ−２）。【０２７１】
反応は一般式（４４）で表される化合物をＴＨＦ、ＤＭＦ、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン又は塩化メチレンなどの有機溶媒に溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させた後、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基を加えて反応させるか、ＭＳＨを作用させた後、アセトニトリル中、塩化パラジウムを加え加熱還流することによって合成することができる。【０２７２】
合成経路Ｊで一般式（４６）【０２７３】
【化７５】
0004890439.tif 000076
【０２７４】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（４５）で表される化合物をメタル化後、一般式（４９）【０２７５】
【化７６】
0004890439.tif 000077
【０２７６】
[式中、Ｒは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−３）。【０２７７】
反応はＴＨＦ中、一般式（４５）で表される化合物をＬＤＡ、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウムと−７８℃にて作用させるか、あるいはマグネシウムを加えて加熱還流させた後、一般式（４９）で表される化合物と−７８℃〜常温にて反応させることが好ましい。【０２７８】
合成経路Ｊで一般式（４７）【０２７９】
【化７７】
0004890439.tif 000078
【０２８０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（４６）で表される化合物と一般式（５０）【０２８１】
【化７８】
0004890439.tif 000079
【０２８２】
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−４）。【０２８３】
反応はテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムなどのパラダサイクル触媒存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用いＴＨＦ，ベンゼン、トルエン、キシレン又は１、４−ジオキサンなどの溶媒中、８０℃〜加熱還流下に行うことが好ましい。【０２８４】
合成経路Ｊで一般式（１ｅ）で表される化合物は上記一般式（４７）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｊ−５）。【０２８５】
反応は、酢酸中８０〜９０℃に加熱して行うことが好ましい。【０２８６】
また、前記一般式（４６）で表される化合物を一般式（５１）【０２８７】
【化７９】
0004890439.tif 000080
【０２８８】
[式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ及びＸは前述の通り]
で表される化合物と、工程Ｊ−４と同様に反応させた後、加水分解することによっても製造することができる（工程Ｊ−６）。【０２８９】
反応は、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムなどのパラダサイクル触媒存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用いＴＨＦ，ベンゼン、トルエン、キシレン又は１、４−ジオキサンなどの溶媒中、８０℃〜加熱還流下に反応させた後、メタノール、エタノール又はＴＨＦなどの溶媒中アンモニア水を作用させることによって合成ですることがきる。【０２９０】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ３が水素原子で、- -が２重結合である化合物、即ち一般式（１ｆ）  【０２９１】
【化８０】
0004890439.tif 000081
【０２９２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は、合成経路Ｊの中間化合物、一般式（４６）で表される化合物と一般式（５３）【０２９３】
【化８１】
0004890439.tif 000082
【０２９４】
[式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる。【０２９５】
反応は、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムなどのパラダサイクル触媒存在下、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムを塩基として用いＴＨＦ，ベンゼン、トルエン、キシレン又は１、４−ジオキサンなどの溶媒中、８０℃〜加熱還流下に反応ることが望ましい。【０２９６】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ３が炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基で、- -が２重結合である化合物、即ち一般式（１ｇ）【０２９７】
【化８２】
0004890439.tif 000083
【０２９８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ’前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路Ｋによって製造することができる。【０２９９】
＜合成経路Ｋ＞【０３００】
【化８３】
0004890439.tif 000084
【０３０１】
合成経路Ｋで一般式（５４）【０３０２】
【化８４】
0004890439.tif 000085
【０３０３】
[式中、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５３）【０３０４】
【化８５】
0004890439.tif 000086
【０３０５】
[式中、Ｒ１及びＸは前述の通り]
で表される化合物メタル化後、前記一般式（４９）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｋ−１）。【０３０６】
反応はＴＨＦ中、一般式（５３）で表される化合物をＬＤＡ、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウムと−７８℃にて作用させるか、あるいはマグネシウムを加えて加熱還流させた後、一般式（４９）で表される化合物と−７８℃〜常温にて反応させることが好ましい。【０３０７】
合成経路Ｋで一般式（５５）【０３０８】
【化８６】
0004890439.tif 000087
【０３０９】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（５４）で表される化合物と前記一般式（５２）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（Ｋ−２）。【０３１０】
反応は、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムなどのパラダサイクル触媒存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用いＴＨＦ，ベンゼン、トルエン、キシレン又は１、４−ジオキサンなどの溶媒中、８０℃〜加熱還流下に反応ることが望ましい。【０３１１】
合成経路Ｋで一般式（１ｇ）で表される化合物は、上記一般式（５５）で表される化合物をＭＳＨで処理した後、一般式（８）で表される化合物の中、Ｇが炭素数１〜４の低級アルコキシ基である化合物、即ち一般式（８ａ）【０３１２】
【化８７】
0004890439.tif 000088
【０３１３】
[式中、Ｒ２及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物と塩基の存在下に作用させることによって製造できる（工程Ｋ−３）。反応は一般式（５５）で表される化合物をＴＨＦ、ＤＭＦ、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン又は塩化メチレンなどの有機溶媒に溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させた後、一般式（８ａ）と炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基を加えて０℃〜常温にて反応させることが好ましい。【０３１４】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、Ｒ６がＲ７-(CH2)m-（式中、Ｒ７は炭素数３〜８のシクロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜２個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環又は飽和複素環を、ｍは１〜２の整数を示す）で、-
-が単結合である化合物、即ち一般式（１ｈ）【０３１５】
【化８８】
0004890439.tif 000089
【０３１６】
[式中、Ｚは水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びｍは前述の通り]
で表される化合物は前述一般式（１ｂ）、（１ｃ）及び（１ｄ）で表される化合物と一般式（５６）【０３１７】
【化８９】
0004890439.tif 000090
【０３１８】
[式中、Ｒ７、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下作用させることによって製造することができる。【０３１９】
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド又はカリウムアルコキシドを塩基として用い、反応溶媒としてＴＨＦ又はＤＭＦを用いて０〜６０℃にて行うことが望ましい。【０３２０】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基で、- -が二重結合である化合物、即ち一般式（１ｊ）【０３２１】
【化９０】
0004890439.tif 000091
【０３２２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＺは前述の通り]
で表される化合物は前述一般式（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）及び（１ｈ）で表される化合物を酸化することによって製造する事ができる。【０３２３】
反応は酢酸溶媒中、臭素を作用させ５０〜６０℃にて反応させるか、アセトニトリル中、塩化銅（II）を常温〜加熱下に反応させることができる。また、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウムを水酸化ナトリウム水溶液中にて常温下〜加熱還流下に作用させることによっても合成することができる。【０３２４】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基で、- -が単結合である化合物、即ち一般式（１ｋ）【０３２５】
【化９１】
0004890439.tif 000092
【０３２６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＺは前述の通り]
で表される化合物は上記一般式（１ｊ）で表される化合物を還元することによっても製造することができる。【０３２７】
反応は、酢酸溶媒中、亜鉛を加え８０〜９０℃にて行うことが好ましい。【０３２８】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ３がハロゲン原子である化合物、すなわち一般式（１ｍ）【０３２９】
【化９２】
0004890439.tif 000093
【０３３０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１）で表される化合物でＲ３が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｎ）【０３３１】
【化９３】
0004890439.tif 000094
【０３３２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物をハロゲン化することによっても製造することができる。【０３３３】
反応は、ＮＣＳ、ＮＢＳ又はＮＩＳをハロゲン化剤として用いＤＭＦ溶媒中、常温にて反応させることが好ましい。また、アセトニトリル中、Selectfluorなどのフッ素化剤を常温にて作用させることことが好ましい。【０３３４】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ３がヒドロキシ基である化合物、すなわち一般式（１ｏ）【０３３５】
【化９４】
0004890439.tif 000095
【０３３６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（１ｎ）で表される化合物をヒドロキシ化することによって製造することができる。【０３３７】
反応は、クロロホルム又は四塩化炭素、好ましくは塩化メチレン溶媒中、過酢酸、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸を０℃〜常温下に作用させることが好ましい。【０３３８】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ３がカルボキシル基である化合物は、即ち一般式（１ｐ）【０３３９】
【化９５】
0004890439.tif 000096
【０３４０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は前記一般式（１ｄ）、（１ｇ）で表される化合物、及び一般式（１ｈ）で表される化合物の中、Ｚが炭素数１〜４の低級アルキル基である化合物を加水分解することによって製造することができる。【０３４１】
反応はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は１，４−ジオキサンを溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を加え、常温〜加熱還流下に行うことができる。【０３４２】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ１がピラゾロピリジン環の７位でしかも置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルコキシ基である化合物、すなわち一般式（１ｑ）【０３４３】
【化９６】
0004890439.tif 000097
【０３４４】
[式中、Ｑは置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]で表される化合物は下記一般式（１ｒ）【０３４５】
【化９７】
0004890439.tif 000098
【０３４６】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物と一般式（５７）【０３４７】
【化９８】
0004890439.tif 000099
【０３４８】
[式中Ｑは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下作用させることによって製造することができる。【０３４９】
反応は、一般式（５７）で表される化合物を溶媒量用いるか、ＴＨＦ又はＤＭＦを溶媒として用い、金属ナトリウム、水素化カリウム又は水素化ナトリウムを加え、常温〜８０℃にて行うことができる。【０３５０】
実施例
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。【０３５１】
＜実施例１＞
N-アミノ−３−クロロピリジニウムメシチレンスルホネート【０３５２】
【化９９】
0004890439.tif 000100
【０３５３】
Ｎ−ヒドロキシアセトイミド酸エチル(47.2g) のDMF(200mL)溶液を０℃にて撹拌下、トリエチルアミン(70mL)、ついでメシチレンスルホニルクロリド(100g)をゆっくりと加えた。同温にて1.5時間撹拌後、氷水を加え、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１の混液にて抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し無色固形物を得た。得られた固形物をジオキサン(100mL)に溶解し、０℃冷却撹拌下に70%HClO4(40mL)をゆっくりと滴下した。滴下後、同温にて30分撹拌し、氷水を加え析出物を濾取し（注意：この固形物を完全に乾燥状態にしてしまうと爆発する）、水洗後ぬれた状態のままで塩化メチレン約300mLに溶解し、有機層を分取後、硫酸マグネシウムで乾燥した。３−クロロピリジン(43.0g)の塩化メチレン(40mL)溶液に０℃にて撹拌下、上記の硫酸マグネシウムで乾燥した塩化メチレン溶液を滴下した。その後、常温にて30分撹拌し約350mLのエーテルを加え、析出した結晶を濾取した。エーテルにて洗浄後、乾燥物(69.0g)を無色粉末として得た。
元素分析（％）：C14H17ClN2O3Sとして
計算値: C 51.14, H 5.21, N 8.52 実測値:
C 51.20, H 5.10, H 8.47．【０３５４】
＜実施例２〜15＞
各種ピリジン誘導体を用いて上記実施例１と同様に反応させ表１に示す化合物を合成した。【０３５５】
【表１】
0004890439.tif 000101
【０３５６】
実施例２：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (3H, s), 2.49 (6H, s),
6.74 (2H, s),8.05-8.11 (1H, m), 8.28-8.32 (1H, m), 8.68 (1H, t, J=6.4Hz),
8.71(2H, br s), 9.06-9.08(1H, m).【０３５７】
実施例３：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, s), 2.48 (3H, s),
2.49(6H, s), 6.73 (2H, br s), 8.59-8.65 (1H, m), 8.91 (2H, br s), 9.00-9.01(2H,
m).【０３５８】
実施例４：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, s), 2.48 (3H, s),
2.49(6H, s),6.73 (2H, br s), 8.71 (2H, br s), 8.78-8.79 (1H, m), 9.01-9.02(1H,
m).【０３５９】
実施例５：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (3H, s), 2.49 (6H, s),
3.98(3H, s), 6.74 (2H, s), 8.20-8.21 (1H, m), 8.58 (2H, br s), 8.59-8.60(1H,
m), 8.67-8.68(1H, m).【０３６０】
実施例６：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.17(3H, s), 2.49(6H, s),
3.98(3H, s), 6.74(2H, s), 8.19(1H, s), 8.60(2H, br s), 8.67(1H, s).【０３６１】
実施例７：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.33(3H, s), 2.50(6H, s), 4.69(2H,
s), 5.86(1H, br s), 6.74(2H, s), 7.96(1H, dd, J=8.0, 6.1Hz), 8.15(1H, d,
J=8.0Hz), 8.50(2H, s), 8.66(1H, d, J=6.1Hz), 8.71(1H, s). 【０３６２】
実施例８：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.14
(3H, s), 2.47 (6H, s), 4.84 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.72 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J
= 4.9, 7.9 Hz), 8.07-8.09 (1H, m), 8.58 (1H, dd, J = 1.5, 4.9 Hz), 8.66 (1H, s)．【０３６３】
実施例９：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 2.47 (6H, s),
3.55 (3H, s),
3.72-3.78 (2H, m), 4.01-4.04 (2H, m),
6.72 (2H, s), 7.98 (1H, dd, J = 6.7, 7.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.9 Hz),
8.70-8.72 (1H, m), 8.77 (1H, s)．【０３６４】
実施例10：1H-NMR (400MHz,
DMSO-d6) δ 2.15 (3H, s), 2.47 (6H, s), 4.23 (3H ,s), 4.56 (2H, s),
6.72 (2H ,s), 7.68-7.70 (3H, m), 8.14-8.17 (1H, s), 8.44 (1H, s).【０３６５】
実施例12：1H-NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 2.49 (6H, s), 4.26 (3H, s),6.74 (2H, s),
7.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.79 (2H, brs), 8.50 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 8.88
(1H, d, J = 2.4 Hz).【０３６６】
実施例13：1H-NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 0.81 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 2.11 (3H,
s), 2.44 (6H, s), 4.68 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.68 (2H, s), 7.89-7.93 (1H, m),
8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.41 (2H, brs), 8.58-8.63 (1H, m), 8.68 (1H, s)．【０３６７】
実施例14：1H-NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 1.44-1.69 (6H, m), 2.11 (3H, s), 2.44 (6H, s), 3.42-3.47
(1H, m), 3.68-3.73 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.71 (1H,t, J = 3.3 Hz),
4.79 (1H, d, J = 14.1 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 6.5, 7.9 Hz), 8.16(1H, d, J = 7.9
Hz), 8.47 (2H, brs), 8.64 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.71 (1H, s)．【０３６８】
実施例15: 1H-NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 0.13(6H, s), 0.92(9H, s), 2.18(3H, s), 2.50(6H, s),
3.57(3H, s), 4.25(2H, d, J=1.2Hz), 6.76(2H, s), 7.69-7.73(2H, m), 8.11-8.16(1H,
m), 8.43-8.48(1H, m).【０３６９】
＜実施例16＞
３−アセチル−２−エチル−４−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０３７０】
【化１００】
0004890439.tif 000102
【０３７１】
実施例５の化合物(29.8g)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、３−ヘキシンー２−オン(10mL)及び炭酸カリウム(37.9g)を加え、常温にて24時間撹拌した。氷水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出後、水(2回)及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=10：1〜5：1)で精製し、目的物(8.02g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.32(3H, t,
J=7.6Hz), 2.63(3H, s), 2.98(2H, q, J=7.6Hz), 3.97(3H, s), 6.61(1H, d, J=7.3Hz),
6.76(1H, t, J=7.3Hz), 8.11(1H, d, J=7.3Hz).【０３７２】
＜実施例17〜38＞
実施例１〜14の化合物を用い、各種アルキン誘導体と反応させ表２に示す化合物を得た。【０３７３】
【表２】
0004890439.tif 000103
【０３７４】
実施例17: LRMS(EI+):254 [M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.34(3H, t,
J=7.6Hz), 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 3.10(2H, q, J=7.6Hz), 4.37(2H, q, J=7.0Hz),
7.00-7.05(1H, m), 8.27-8.29(1H, m).【０３７５】
実施例18: LRMS(FAB+):353
([M+H]+) 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.25 (6H, t, J =
7.3Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.66-3.74 (4H,m), 4.12(3H, s), 4.42 (2H, q, J
= 7.3Hz), 4.77-4.81 (2H, m), 6.19 (1H,
s), 6.22 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.31 (1H,
d, J = 7.3Hz).【０３７６】
実施例19：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 3.31 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.73-4.86 (5H, m), 5.39 (2H, s), 6.26
(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.44 (4H, m), 7.50 (2H, d, J = 6.7 Hz).【０３７７】
実施例20：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ1.50-1.70 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 3.52-3.61 (2H, m), 3.80-3.88
(2H, m), 4.41 (2H, s), 4.83 (1H, t, J = 3.1 Hz).【０３７８】
実施例21：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 0.89-1.06 (4H, m), 1.55 (3H, s), 2.48-2.53 (1H, m), 4.67 (1H, d, J =
5.5 Hz), 5.40 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.44 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.50-5.58 (1H,
m), 6.87 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.38-7.49 (6H, m), 8.28 (1H, dd, J = 1.2, 6.7
Hz).【０３７９】
実施例22：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.76-1.82 (4H,
m), 2.89-2.91 (2H, m), 4.55-4.57 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.89 (1H, t, J = 6.7
Hz), 7.35-7.47 (6H, m), 8.35 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０３８０】
実施例23：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 4.26(2H, q, J = 7.3 Hz), 6.57
(1H, d, J = 7.3 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０３８１】
実施例24：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.39 (2H, q, J
= 7.3 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.78 (1H, dd, J =7.3, 7.3 Hz), 8.09 (1H,
d, J = 7.3 Hz).【０３８２】
実施例25：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.23 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.80 (3H, s),
2.77-2.83 (4H, m), 3.61-3.64 (2H, m), 3.96-3.99 (2H, m), 6.73 (1H, t, J = 6.7
Hz), 7.31 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０３８３】
実施例26：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.84 (3H, s), 3.60-3.71 (2H, m), 3.97-4.07
(2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.98 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.52 (1H, dd, J =
7.3, 1.2 Hz), 8.44-8.47 (1H, m).【０３８４】
実施例27：  LRMS(EI+):248 [M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.35 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.41 (2H, q, J =
7.3 Hz), 4.86 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.02 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.87 (1H, t, J =
6.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０３８５】
実施例28：LRMS(EI+): 278[M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.34(3H, t, J =
8.0Hz), 1.44(3H, t, J = 6.7Hz), 3.12(2H, q, J = 8.0hz), 4.16(3H, s), 4.41(2H,
q, J = 6.7Hz), 4.81(2H, d, J = 7.3Hz), 4.94(1H, d, J = 7.3Hz), 6.22(1H, d, J =
7.3Hz), 7.30(1H, d, J = 7.3Hz).【０３８６】
実施例29：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.42(3H, t, J=7.0Hz), 4.20(3H, s), 4.43(2H,q, J=7.0Hz), 4.62(1H, t,
J=7.6Hz), 4.83(2H, d, J=7.6Hz), 6.36(1H, d, J=7.6Hz), 7.44(1H, d, J=7.6Hz).【０３８７】
実施例30：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.02(3H, t, J=7.3Hz), 1.42(3H, t, J=7.3Hz),1.83-1.91(2H, m),
4.03(1H, d, J=5.7Hz), 4.19(3H, s), 4.38-4.47(2H, m), 5.17(1H,q, J=7.3Hz),
6.39(1H, d, J=7.9Hz), 7.58(1H, d, J=7.9Hz).【０３８８】
実施例31：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ3.99 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.17 (3H, s), 6.20 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０３８９】
実施例32：LRMS (EI+): 288
[M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.65 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.90 (2H, d, J =
7.3 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.50 (1H, d, J =
7.3 Hz).【０３９０】
実施例33：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.32(3H, t, J=7.3Hz), 1.40(3H, t, J=7.3Hz),3.01(2H, q, J=7.3Hz),
3.96(3H, s), 4.36(2H, q, J=7.3Hz), 6.56(1H, s), 8.13(1H, s).【０３９１】
実施例34：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.93-2.99 (2H,
m), 3.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.03-7.09 (1H, m), 8.31 (1H, brs).【０３９２】
実施例35：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 0.11(6H, s), 0.95(9H, s), 1.33(3H, t, J=7.3Hz), 1.41(3H, t,
J=7.3Hz), 3.09(2H, q, J=7.3Hz), 4.14(3H, s), 4.35(2H, q, J=7.3Hz), 5.12(2H, d,
J=1.8Hz), 6.24(1H, d, J=7.9Hz), 7.56(1H, td, J=1.8, 7.9Hz).【０３９３】
実施例36：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ0.04 (6H, s), 0.87 (9H, s), 4.14 (3H, s), 4.63 (1H, br s), 4.81 (2H,
s), 5.08 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.42 (4H, m),
7.49 (2H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０３９４】
実施例37：LRMS(EI+) : 232
[M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.27 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.09 (2H, q, J =
7.3 Hz), 4.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.04 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.89 (1H, t, J =
6.7 Hz), 7.30-7.32 (1H, m), 8.37-8.39 (1H, m). 【０３９５】
実施例38: 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.33(3H, t, J=7.6Hz), 1.40(3H, t, J=7.0Hz),3.03(2H, q, J=7.6Hz),
3.96(3H, s), 4.37(2H, q, J=7.0Hz), 6.59(1H, d, J=7.6Hz), 6.75(1H, t, J=7.6Hz),
8.09(1H, d, J=7.6Hz).【０３９６】
＜実施例39＞
３−エトキシカルボニルー２−メチルチオ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０３９７】
【化１０１】
0004890439.tif 000104
【０３９８】
実施例14の化合物（45.6 g）をエタノール(500mL)に溶解させ、二硫化炭素(10.3
mL)、ジメチル硫酸(16.3 mL)を加え、水酸化カリウム(14.5 g)の水(100 mL)に溶液を1.5時間かけてゆっくりと滴下した．氷水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：4)で精製し、黄色油状物(6.78
g)を得た。得られた油状物 (8.64 g)をクロロホルム(200 mL)に溶解し、ブロモ酢酸エチル(6.66 mL)を加え常温にて6時間攪拌した。溶媒留去後、ジエチルエーテルにて洗浄し黄色油状物を得た。得られた油状物をクロロホルム(290
mL)に溶解し、炭酸カリウム(20.0 g)を加え常温にて16時間攪拌した。ろ過後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝8：1)で精製し、目的物と３−エトキシカルボニルー２−メチルチオ−６−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジンを分離不能の混合物(3.71
g、0.6：１)黄色油状物として得た。【０３９９】
＜実施例40＞
４−アセチルー３−ベンジルオキシカルボニルー２−シクロプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４００】
【化１０２】
0004890439.tif 000105
【０４０１】
実施例21の化合物(7.60 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(59.0
g)を加え常温にて30時間攪拌した。セライトろ過し減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 8：1のち1：1)で精製し、黄色固体を得た。得られた固体をジクロロメタン(90
mL)に溶解し、再度活性二酸化マンガン(32.0 g)を加え、常温にて24時間攪拌した。セライトろ過し減圧下溶媒を留去することで目的物(5.57 g)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.02 -1.05 (2H,
m), 1.07-1.10 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.64-2.70 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.89 (1H,
t, J = 6.7 Hz), 7.36-7.44 (6H, m), 8.41 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０４０２】
＜実施例41＞
２−エチル−３−エトキシカルボニル−６−フルオロ−４−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４０３】
【化１０３】
0004890439.tif 000106
【０４０４】
実施例17の化合物(340mg)のメタノール(15mL)溶液にナトリウムメトキシド(362mg)を加え、3時間加熱還流した。更にナトリウムメトキシド(181mg)を加え、2時間撹拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=5: 1)で精製し、目的物(302mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.31(3H, t,
J=7.6Hz), 3.00(2H, q, J=7.6Hz), 3.89(3H, s), 3.98(3H, s), 6.55(1H, dd, J=1.8,
10.1Hz), 8.05(1H, dd, J=1.8, 3.4Hz).【０４０５】
＜実施例42＞
４−アセチルオキシメチル−３−エトキシカルボニル−２−ジエトキシメチル−４−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４０６】
【化１０４】
0004890439.tif 000107
【０４０７】
実施例18の化合物(2.10g)をピリジン(20mL)に溶解し、無水酢酸(1.12mL)を加え、常温で6時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物
(2.01g) を無色油状物として得た。
LRMS (EI+): 394[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ1.25(6H, t, J =
7.3Hz), 1.41(3H, t, J = 7.3Hz), 2.04 (3H, s), 3.67-3.75(4H, m), 4.13(3H, s), 4.37(2H,
q, J = 7.3Hz), 5.47(2H, s), 6.17(1H, s), 6.19(1H, d, J = 8.0Hz), 7.35(1H, d, J
= 8.0Hz).【０４０８】
＜実施例43＞
４−アセチルオキシメチル−３−エトキシカルボニル−２−ホルミル−４−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４０９】
【化１０５】
0004890439.tif 000108
【０４１０】
実施例42の化合物(2.01g)をアセトン-水(2:1)の混合溶媒に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(97.3mg)を加え、70℃で2時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル＝1：2) にて精製することで目的物 (1.47g) を無色粉末として得た。
LRMS (EI+): 320[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) :δ1.43 (3H, t, J =
7.3Hz), 2.05 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.50 (2H, s), 6.36
(1H, d, J = 8.0Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.0Hz), 10.49 (1H,s).【０４１１】
＜実施例44＞
４−アセチルオキシメチル−３−エトキシカルボニル−２−ジフルオロメチル−４−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４１２】
【化１０６】
0004890439.tif 000109
【０４１３】
アルゴン気流下実施例43の化合物 (1.47g)をジクロロメタン(23mL
)に溶解し、氷冷下にてジエチルアミノスルファートリフルオリド(1.52mL)を滴下し、常温にて1.5時間攪拌した。反応液を飽和重曹水でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル＝2：3) にて精製することで目的物 (1.21g) を無色粉末として得た。
LRMS (EI+): 342[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ1.42 (3H, t, J =
7.3Hz), 2.06 (3H, s), 4.20 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.60 (2H, s), 6.35
(1H, d, J = 7.9Hz), 7.26 (1H, t, J = 53.8Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9Hz).【０４１４】
＜実施例45＞
２−エチル−４−ヒドロキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４１５】
【化１０７】
0004890439.tif 000110
【０４１６】
アルゴンガス気流下、実施例16の化合物(4.00g)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、氷冷撹拌下、三臭化ホウ素(27.5mL,
1mol/Lジクロロメタン溶液)を加え、同温にて30分撹拌した。氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=10：1〜5：1)で精製し、４−ヒドロキシ体(1.85g)を黄色粉末として得た。１H-NMR(400MHz、CDCl3)
δ 1.44(3H, t, J=7.3Hz), 2.62(3H,  s), 3.08(2H, q, J=7.3Hz), 6.81(1H, dd, J=0.9,
7.6Hz), 6.90(1H, dd, J=6.4, 7.6Hz), 8.00(1H, dd, J=0.9, 6.4Hz), 12.98(1H, s).【０４１７】
得られたフェノール体(1.85g)を50％硫酸(70mL)に懸濁し、150℃にて10時間撹拌した。放冷後、水で希釈し、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルにて抽出した。水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去することにより、目的物(1.42g)を褐色粉末として得た。【０４１８】
（方法Ａ）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.36(3H, t,
J=7.6Hz), 2.87(2H, q, J=7.6Hz), 5.68(1H, brs), 6.41-6.43(2H, m), 6.54(1H, t,
J=7.0Hz), 8.06(1H, d, J=7.0Hz).【０４１９】
＜実施例46＞
２−エチル−６−フルオロ−４−ヒドロキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４２０】
【化１０８】
0004890439.tif 000111
【０４２１】
実施例41の化合物(4.53 g) をジクロロメタン (50
mL)に溶解させ、0 ℃にて三臭化ホウ素 (21.6 mL、1.0 mol/L ジクロロメタン溶液) を加え１時間攪拌した。水を加え酢酸エチルにて三回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体
(4.29 g) をエタノール (40 mL) に溶解させ、水 (40 mL)、水酸化カリウム (4.10 g) を加え加熱還流条件下2時間攪拌した。水と濃塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥しろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体
(3.58 g) をエタノール (100 mL)に溶解させ、濃硫酸 (2 mL) を加え加熱還流条件下7.5時間攪拌した。エタノールを減圧下留去後酢酸エチルにて三回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去することで灰色粉末の目的物
(2.88 g)を得た。（方法Ｂ）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.34 (3H, t, J
= 8.0 Hz), 2.84 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.42-6.45 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 3.0
Hz).【０４２２】
＜実施例47＞
４−ヒドロキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４２３】
【化１０９】
0004890439.tif 000112
【０４２４】
アルゴン雰囲気下、実施例23の化合物(4.30 g,)をジクロロメタン(50
mL)に溶解させ、0℃にて三臭化ホウ素ン(1.0 mol/L ジクロロメタン溶液, 23.4 mL,)を加え1時間攪拌した。三臭化ホウ素(23.4 mL)を更に加え、常温にて3時間攪拌した。水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することで黄色粉末(4.80
g)を得た。得られた粉末に47%臭化水素酸(100 mL)を加え、加熱還流条件下5時間攪拌した。水酸化ナトリウムにより塩基性とした後、塩酸により酸性へ戻し酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することで目的物(2.1
0g)を黄色粉末として得た。（方法Ｃ）
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.76 (1H, brs),
6.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.62-6.65 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17
(1H, d, J = 6.7 Hz).【０４２５】
＜実施例48＞
４−アセチルー２−シクロプロピルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４２６】
【化１１０】
0004890439.tif 000113
【０４２７】
実施例40の化合物(5.57 g)をエタノール(30 mL)、水(30
mL)に溶解し、水酸化カリウム(3.70g)を加え加熱還流条件下3.5時間攪拌した。濃塩酸により中和し酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をトルエン(150
mL)に溶解し、加熱還流条件下6時間攪拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 4：1のち１：１)で精製し目的物(2.64
g)を黄色粉末として得た。（方法Ｄ）
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.85-0.89 (2H,
m), 0.98-1.03 (2H, m), 2.04-2.11(1H, m), 2.58 (3H, s), 6.66 (1H, t, J = 6.7
Hz), 6.88 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０４２８】
＜実施例49＞
２−エチル−４−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４２９】
【化１１１】
0004890439.tif 000114
【０４３０】
実施例38の化合物 (2.8 g) をエタノール (30 mL) に溶解させ、水
(30 mL)、 水酸化カリウム (3.35 g) を加え、加熱還流条件下1.5時間攪拌した。溶媒を一部減圧留去した後、大量の水と濃塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた白色固体をエタノール
(75 mL) に溶解させ、濃硫酸 (1.5 mL) を加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。溶媒を一部減圧留去後、酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し目的物を灰色油状物(2.07
g) として得た。（方法Ｅ）
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.35 (3H, t, J
= 8.0 Hz), 2.84 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.94 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 7.3 Hz),
6.42 (1H, s), 6.57 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, t, J = 7.3 Hz).【０４３１】
＜実施例50＞
６−クロロ−２−エチルー４−ヒドロキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４３２】
【化１１２】
0004890439.tif 000115
【０４３３】
実施例33の化合物(220mg)を47%臭化水素酸に懸濁し、5時間加熱還流した。20%水酸化カリウム水溶液でアルカリ性にした後、濃塩酸で中和し、酢酸エチルにて抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(80mg)を無色粉末として得た。（方法Ｆ）
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.24(3H, t,
J=7.6Hz), 2.71(2H, q, J=7.6Hz), 6.40(1H, d, J=1.5Hz), 6.48(1H, s), 8.35(1H, dd,
J=0.9, 1.5Hz), 10.91(1H, br s).【０４３４】
＜実施例51〜63＞
表２に示した化合物及び実施例39、実施例44を用い、実施例45〜50と同様に反応させ表３に示す化合物を合成した。【０４３５】
【表３】
0004890439.tif 000116
【０４３６】
実施例51：LRMS (EI+): 228[M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.77(1H, t, J =
5.5Hz), 4.18 (3H, s), 4.87 (2H, d, J = 5.5Hz), 6.17 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.86
(1H, s), 6.94 (1H, t, J = 54.4Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.3Hz).【０４３７】
実施例52：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ1.76 (1H, br s), 3.45 (3H, s), 4.14 (3H, s),4.74 (2H, s), 4.83 (2H,
s), 6.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.64 (1H, s), 7.13 (1H, d,J = 6.7 Hz).【０４３８】
実施例53：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.27 (3H, s),
6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０４３９】
実施例54：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.75-1.90 (4H,
m), 2.77-2.81 (2H, m), 4.86 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.38 (1H, s), 6.66 (1H, t, J =
6.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.29 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０４４０】
実施例55：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz): δ 2.49 (3H, s), 6.38 (1H, s), 6.42 (1H, d, J= 7.3 Hz), 6.54 (1H, dd,
J = 7.3, 7.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０４４１】
実施例56：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ2.70 (3H, s), 7.04 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.62(1H, s), 7.92 (1H, d, J =
7.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０４４２】
実施例57：LRMS(EI+) 176[M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.37 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.86 (2H, brs), 6.38 (1H, s), 6.68 (1H, t,
J = 7.3 Hz), 7.09-7.10 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０４４３】
実施例58：LRMS(EI+):206 [M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.36(3H, t, J =
8.0Hz), 1.65(1H, brs), 2.92(2H, q, J =8.0Hz), 4.13(3H, s), 4.81(2H, s),
5.99(1H, d, J = 7.3Hz), 6.43(1H, s), 7.08(1H, d, J = 7.3Hz).【０４４４】
実施例59：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.56(1H, br s), 4.18(3H, s), 4.87(2H, d, J=0.9Hz), 6.22(1H, d,
J=7.6Hz), 6.92(1H, s), 7.24-7.27(1H, m).【０４４５】
実施例60：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.88-1.96(2H, m), 1.98(1H, br s), 4.17(3H, s),
4.87(1H, t, J=5.8Hz), 6.23(1H, d, J=7.6Hz), 6.93(1H, s), 7.25(1H, d, J=7.6Hz).【０４４６】
実施例61：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.15 (3H, s), 4.48(2H, q, J = 7.3 Hz), 6.12
(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０４４７】
実施例62：実施例50と同一化合物。1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz) δ 1.34(3H, t, J=7.6Hz),
2.84(2H, q, J=7.6Hz), 6.12(1H, br s),
6.43(1H, s), 6.46(1H, d, J=1.5Hz), 8.10-8.11(1H, m).【０４４８】
実施例63：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.57-1.86(6H, m), 2.61(3H, s), 3.55-3.60(1H, m), 3.89-3.92(1H, m),
4.64(1H, d, J = 12.8 Hz), 4.72-4.74(1H, m), 4.90(1H, d, J = 12.8 Hz), 6.65 (1H,
s), 6.66 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.11(1H, d, J = 7.3 Hz), 8.30(1H, d, J = 7.3 Hz).【０４４９】
＜実施例64＞
２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４５０】
【化１１３】
0004890439.tif 000117
【０４５１】
実施例32の化合物（10.0 g）を40％硫酸水溶液（300 mL）に溶解し、100℃にて2.5時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水中に注ぎ、炭酸カリウムにより中和した後、濃塩酸にて酸性とした。これを酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）にて精製し、目的物（5.17
g, crude）を茶褐色粉末として得た。これをそのまま次の反応に用いた。【０４５２】
＜実施例65＞
３−クロロ−２−エチルー４−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４５３】
【化１１４】
0004890439.tif 000118
【０４５４】
実施例49の化合物(2.07 g) をＤＭＦ (60 mL) に溶解させ、ＮＣＳ
(1.88 g,) を加え常温にて5.5時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル ＝3：1) で精製し，目的物 (2.28 g)を灰色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.33 (3H, t, J
= 8.0 Hz), 2.82 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.94 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 8.0 Hz),
6.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０４５５】
＜実施例66＞
３−クロロ−２−エチルー４−ヒドロキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４５６】
【化１１５】
0004890439.tif 000119
【０４５７】
アルゴン雰囲気下、上記実施例65の化合物 (3.07 g) をジクロロメタン
(40 mL) に溶解させ、0 ℃にて三臭化ボラン (17.6 mL, 1.0 mol/mL ジクロロメタン溶液) を加え、0 ℃から加熱還流条件下にて26時間攪拌した。水を加え反応を停止し酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することで目的物
(2.91 g) を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.34 (3H, t, J
= 8.0 Hz), 2.82 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.32 (1H, brs), 6.50 (1H, d, J = 6.7 Hz),
6.59 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 6.7 Hz)．【０４５８】
＜実施例67＞
２−エチルー６−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４５９】
【化１１６】
0004890439.tif 000120
【０４６０】
実施例46の化合物(2.88 g) をジクロロメタン (100
mL) に溶解させ、トリエチルアミン (4.51 mL)を加えた後0 ℃にて無水トリフルオロメタンスルホン酸 (2.97 mL) を加え、常温にて１時間攪拌した。水を加え反応を停止させ、酢酸エチルにて3回抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル ＝20：1) で精製し、目的物を黄色油状物(4.25 ) として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.36 (3H, t, J
= 8.0 Hz), 2.87 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.51 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 1.8, 8.6
Hz), 8.39-8.40 (1H, m).【０４６１】
＜実施例68〜72＞
実施例45、47、50（62）、55、66の化合物を用い上記実施例67と同様に反応させ表４に示す化合物を合成した。【０４６２】
【表４】
0004890439.tif 000121
【０４６３】
実施例68： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.87 (2H, q, J =7.3 Hz), 6.69 (1H, t, J =
8.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.33 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０４６４】
実施例69： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 6.70 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.79 (1H, dd ,J = 7.3, 7.3 Hz), 7.13 (1H,
d, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.1 H), 8.50 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０４６５】
実施例70： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 2.51 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.67 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.06
(1H, d, J = 7.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０４６６】
実施例71： 1H-NMR(400MHz、CDCl3)
δ 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 2.89(2H, q, J=7.6Hz), 6.49(1H, s), 6.68(1H, dd, J=7.0,
7,6Hz), 7.07(1H, d, J=7.6Hz), 8.39(1H, d, J=7.0Hz)．【０４６７】
実施例72： 1H-NMR(400MHz、CDCl3)
δ 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.87(2H, q, J=7.6Hz), 6.51(1H, s), 7.10(1H, d,
J=1.5Hz), 8.43-8.44(1H, m)．【０４６８】
＜実施例73＞
２−エチルー６−フルオロ−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４６９】
【化１１７】
0004890439.tif 000122
【０４７０】
アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム (101.8 mg) をＤＭＦ
(25 mL) に溶解させ、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (373.9 mg) を加え、常温にて15分攪拌した後、ＤＭＦ (65 mL) に溶解させた実施例67の化合物
(4.25 g)、エチル-1-プロペニルエーテル (15.0 mL)及び トリエチルアミン (3.8 mL) を加え、80 ℃にて20時間攪拌した。水を加え反応を停止させ、酢酸エチルにて三回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去後、ＴＨＦ
(50 mL)、 3 mol/L 塩酸 (50 mL)を加え常温にて16時間攪拌した。酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル＝ 6：1) で精製し目的物を黄色粉末(670 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.29 (3H, t, J
= 7.0 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.06 (2H, q, J =
7.3 Hz), 7.13 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J
= 2.1, 7.8 Hz), 8.53 (1H, t, J = 2.4
Hz).【０４７１】
＜実施例74〜79＞
表４の化合物を用い、実施例73と同様に反応させ表５に示す化合物を合成した。なおＲがメチルの化合物はビニルブチルエーテルを使用した。【０４７２】
【表５】
0004890439.tif 000123
【０４７３】
実施例74： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.87 (2H, q, J =7.3 Hz), 6.73 (1H, dd, J =
6.1, 6.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.42 (1H, d,J = 6.1 Hz).【０４７４】
実施例75： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 2.64 (3H, s), 6.85 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.82 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.66(1H, J = 6.7 Hz).【０４７５】
実施例76： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 2.53 (3H, s), 2.67 (3H, s), 6.75 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.09
(1H, s), 7.77 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０４７６】
実施例77： 1H-NMR(400MHz、CDCl3)
δ 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 2.67(3H, s), 2.90(2H, q, J=7.6Hz), 6.75(1H, t,
J=7.0Hz), 7.78(1H, dd, J=0.9, 7.0Hz), 8.55(1H, td, J=0.9, 7.0Hz)．【０４７７】
実施例78： 1H-NMR(400MHz、CDCl3)
δ 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.67(3H, s), 2.88(2H, q, J=7.6Hz), 7.11(1H, s),
7.71(1H, d, J=1.8Hz), 8.58-8.59(1H, m)．【０４７８】
実施例79： 1H-NMR(400MHz、CDCl3)
δ 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.88(2H, q, J=7.6Hz), 3.04(2H, q,
J=7.3Hz), 7.12(1H, s), 7.72(1H, d, J=1.8Hz), 8.58(1H, d, J=1.8Hz)．【０４７９】
＜実施例80＞
３，６−ジクロロ−２−エチルー４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４８０】
【化１１８】
0004890439.tif 000124
【０４８１】
実施例79の化合物を用い実施例65と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.27(3H, t,
J=7.3Hz), 1.33(3H, t, J=7.6Hz), 2.84(2H, q,J=7.6Hz), 2.97(2H, q, J=7.3Hz),
7.18(1H, d, J=1.8Hz), 8.44(1H, d, J=1.8Hz)．【０４８２】
＜実施例81＞
２−エチルー４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４８３】
【化１１９】
0004890439.tif 000125
【０４８４】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例77の化合物（3.08 g）をTHF（160
mL）に溶解し、-78℃にて1.00 mol/Lリチウムビストリメチルシリルアミド / THF溶液（18.0 mL）を滴下し、-30℃まで徐々に昇温させながら3.5時間攪拌した。その後、-78℃にてヨウ化メチル（1.10
mL）を滴下し、常温まで徐々に昇温させながら6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル＝ 3：1) で精製し、目的物(1.37 g)を黄色粉末として得た。
LRMS(EI+) 202 [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J =
7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.05 (2H, q, J =
7.3 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 1.2, 7.3
Hz), 8.55 (1H, dd, J = 1.2, 7.3 Hz)．【０４８５】
＜実施例82＞
４−プロピオニル−２−プロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４８６】
【化１２０】
0004890439.tif 000126
【０４８７】
分離不可な異性体を含む実施例54の化合物 (3.17 g)をトルエン(72.5
mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(6.31 g)を加え加熱還流条件下7時間攪拌した。活性二酸化マンガン(6.31 g)を更に加え、加熱還流条件下6時間攪拌した。不溶物を濾去後、ろ液を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル
＝4：１)で精製した。得られた黄色油状物を再度同様にして酸化し精製後、目的物(850 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.01 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.76-1.84 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.3
Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.74 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.12 (1H, s), 7.79
(1H, d, J = 6.7 Hz), 8.54 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０４８８】
＜実施例83＞
３−クロロ−２−エチルー４−（２−メチル−[１，３]ジオキソランー２−イル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０４８９】
【化１２１】
0004890439.tif 000127
【０４９０】
実施例74の化合物 (2.60 g) をベンゼン (100 mL)
に溶解させ、エチレングリコール (5 mL)、パラトルエンスルホン酸一水和物 (130 mg) を加え、加熱還流条件下 (ディーン-スターク管) 5.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水により反応を停止させ、酢酸エチルにて三回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1) で精製し、目的物を無色油状物(3.07 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.36 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.79-3.82 (2H, m), 4.08-4.13 (2H, m), 6.65
(1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 1.2, 6.4 Hz), 8.29 (1H, dd, J =
1.2, 6.4 Hz).【０４９１】
＜実施例84〜90＞
実施例48、56、75、76、77、81、82の化合物を用い上記実施例83と同様に反応させ表６に示す化合物を合成した。【０４９２】
【表６】
0004890439.tif 000128
【０４９３】
実施例84： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.77 (3H, s), 3.79-3.85 (2H, m), 4.05-4.13(2H, m), 6.73 (1H, dd, J =
7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.22 (1H, d,J= 7.3 Hz), 7.95 (1H, d, J
= 2.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０４９４】
実施例85： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.76 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.79-3.82 (2H,m), 4.07-4.10 (2H, m),
6.53(1H, s), 6.63 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.17 (1H, d,J = 7.3 Hz), 8.30 (1H,
d, J = 7.3 Hz).【０４９５】
実施例86： 1H-NMR(400MHz、CDCl3)
δ 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 1.77(3H, s), 2.87(2H, q, J=7.6Hz), 3.79-3.83(2H, m),
4.07-4.10(2H, m), 6.56(1H, s), 6.65(1H, t, J=6.7Hz), 7.18(1H, d, J=6.7Hz),
8.35(1H, d, J=6.7Hz)．【０４９６】
実施例87： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.02 (3H, t, J =7.3 Hz), 1.77-1.83 (2H,
m), 2.06 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.82-3.84 (2H, m),
4.04-4.08 (2H, m), 6.53 (1H, s), 6.64 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 6.7
Hz), 8.32 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０４９７】
実施例88： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 0.90-0.92 (2H, m), 0.92-1.04 (2H, m), 2.07-2.12 (1H, m), 3.78-3.84
(2H, m), 4.03-4.09 (2H, m), 6.41 (1H, s), 6.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.15 (1H,
d, J = 7.3 Hz).【０４９８】
実施例89：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ1.76 (3H, s), 3.75-3.86 (2H, m), 4.06-4.16 (2H, m), 6.90 (1H, t, J =
6.7 Hz), 7.08 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 6.7
Hz).【０４９９】
実施例90： LRMS(EI+) 246 [M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.89 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.86 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.80-3.84 (2H, m), 4.05-4.08 (2H, m), 6.54 (1H, s), 6.64 (1H, t, J =
7.3 Hz), 7.13-7.15 (1H, m), 8.32 (1H, d,J = 7.3 Hz).【０５００】
＜実施例91＞
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５０１】
【化１２２】
0004890439.tif 000129
【０５０２】
実施例64の化合物（5.17 g, 粗製品）をＤＭＦ（100 mL）に溶解し、イミダゾール（4.89
g）およびt‐ブチルジメチルシリルクロリド（4.33 g）を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1）にて精製し、目的物（3.42
g）を黄色油状物として得た。
LRMS (EI+): 330 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.14 (6H, s),
0.96 (9H, s), 4.90 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.93 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.28 (1H,
m), 8.41 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０５０３】
＜実施例92＞
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−トリフルオロメチル−７−ヨウド−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５０４】
【化１２３】
0004890439.tif 000130
【０５０５】
アルゴンガス雰囲気下にて、上記実施例94の化合物（3.42 g）をテトラヒドロフラン（30.0
mL）に溶解した後、−78℃にて1.59 mol/L n‐ブチルリチウム / n‐ヘキサン溶液（8.50 mL）を滴下し、そのまま1時間攪拌した。その後、−78℃にて1，2−ジヨードエタン（3.52
g）のテトラヒドロフラン溶液（30.0 mL）を滴下し、そのまま2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝19：1）にて精製し、目的物（4.57
g）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 456 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.14 (6H, s),
0.96 (9H, s), 4.89 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.49 (1H,
d, J = 7.3 Hz). 【０５０６】
＜実施例93〜100＞
表６の化合物及び実施例83の化合物を用いて実施例92と同様に反応させ表７に示した化合物を合成した。【０５０７】
【表７】
0004890439.tif 000131
【０５０８】
実施例93： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.89 (3H, s), 2.92 (2H, q, J = 7.3 Hz),
3.77-3.83 (2H, m), 4.08-4.13 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (1H, d, J
= 7.3 Hz).【０５０９】
実施例94： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.77 (3H, s), 3.75-3.81 (2H, m), 4.08-4.11(2H, m), 6.99 (1H, d, J =
7.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.06 (1H, d, J =
2.1 Hz).【０５１０】
実施例95： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.75 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.77-3.80 (2H,m), 4.03-4.10 (2H, m),
6.80 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, d, J =7.3 Hz).【０５１１】
実施例96： 1H-NMR(400MHz、CDCl3)
δ 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 1.76(3H, s), 2.93(2H, q, J=7.6Hz), 3.77-3.81(2H, m),
4.06-4.13(2H, m), 6.83(1H, s), 6.92(1H, d, J=7.3Hz), 7.21(1H, d, J=7.3Hz)．【０５１２】
実施例97： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H, t, J =7.3 Hz), 1.78-1.84 (2H,
m), 2.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.78-3.82 (2H, m),
4.04-4.07 (2H, m), 6.80 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3
Hz).【０５１３】
実施例98： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz): δ 0.89-0.93 (2H, m), 1.04-1.09 (2H, m), 1.73 (3H, s), 2.19-2.23 (1H,
m), 3.76-3.79 (2H, m), 4.05-4.09 (2H, m), 6.60 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.3
Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０５１４】
実施例99: 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ1.75 (3H, s), 3.74-3.84 (2H, m), 4.06-4.16 (2H, m), 7.09 (1H, d, J =
7.3 Hz), 7.33 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０５１５】
実施例100: LRMS(EI+) 372
[M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.89 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.06 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.92 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.79-3.82 (2H, m), 4.04-4.08 (2H, m), 6.81 (1H, s), 6.89 (1H, d, J =
7.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０５１６】
＜実施例101＞
７−ヨウド−２−メチルチオー４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５１７】
【化１２４】
0004890439.tif 000132
【０５１８】
分離不可な異性体を含む実施例63の化合物を用い、実施例92と同様に反応させ目的物を分離不能な異性体を含む褐色油状物として得た．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.55-1.87(6H,
m), 2.65(3H, s), 3.53-3.57(1H, m), 3.87-3.92(1H, m), 4.63(1H, d, J = 7.9 Hz),
4.71(1H, t, J = 6.7 Hz), 4.88(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.68(1H, s), 6.87(1H, d, J =
7.3 Hz), 7.21(1H, d, J = 7.3 Hz)．【０５１９】
＜実施例102＞
２−エチル−４−（２−エチルー[１，３]ジオキソラン−２−イル）−７−メトキシカルボニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５２０】
【化１２５】
0004890439.tif 000133
【０５２１】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例90の化合物（1.50 g）をTHF
(60.0 mL)に溶解し、-78℃にて1.59 mol/L n‐ブチルリチウム / n‐ヘキサン溶液（4.40 mL）を滴下し、そのまま0.5時間攪拌した。その後、−78℃にて反応液に炭酸ガスを0.5時間吹き込んだ後、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムにて2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、７−カルボン酸体1.75g,
crude）を黄色固体として得た。得られた粗カルボン酸体（1.75 g, crude）をDMF（30.0 mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.25 g）およびヨウ化メチル（0.45
mL）を加え、常温にて13時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝ 4：1）にて精製し、目的物（1.04 g）を黄色油状物として得た。
LRMS (EI+): 304 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.06 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.95 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.79-3.82 (2H, m), 4.03 (3H,s), 4.06-4.09 (2H, m), 6.72 (1H, s), 7.17
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, d, J =7.3 Hz). 【０５２２】
＜実施例103＞
４−アセチル−３−クロロ−２−エチル−７−ヨウド−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５２３】
【化１２６】
0004890439.tif 000134
【０５２４】
実施例93の化合物(3.48 g) をアセトン (40 mL)、水
(20 mL) に溶解させ、パラトルエンスルホン酸一水和物 (169 mg) を加え、50 ℃から70℃にて25時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え反応を停止し、酢酸エチルにて三回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、目的物を黄色粉末(3.48
g)として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.37 (3H, t,
J = 7.3 Hz), 2.65 (3H, s), 2.92 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０５２５】
＜実施例104〜111＞
実施例94〜100及び102の化合物を用い、上記実施例103と同様に反応させ表８に示す化合物を合成した。【０５２６】
【表８】
0004890439.tif 000135
【０５２７】
実施例104： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 2.70 (3H, s), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.1 Hz).【０５２８】
実施例105： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 2.58 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.34 (1H, d, J =7.3 Hz), 7.36 (1H, s),
7.46 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０５２９】
実施例106： 1H-NMR(400MHz、CDCl3)
δ 1.39(3H, t, J=7.6Hz), 2.66(3H, s), 2.95(2H,q, J=7.6Hz), 7.35(1H, d, J=7.3Hz),
7.40(1H, s), 7.46(1H, d, J=7.6Hz)．【０５３０】
実施例107： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.79-1.85 (2H,
m), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.40 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０５３１】
実施例108： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ  0.96-0.98 (2H, m), 1.10-1.14 (2H, m), 2.23-2.29 (1H, m), 2.67 (3H,
s), 7.19 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (1H,d, J = 7.3 Hz)．【０５３２】
実施例109：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ2.69 (3H, s), 7.59 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.9 Hz),
7.87 (1H, s).【０５３３】
実施例110： LRMS(EI+) 328
[M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.26 (3H, t, J =
7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.04 (2H, q, J =
7.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０５３４】
実施例111： LRMS(EI+) 260
[M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.28 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.07 (2H, q, J =
7.3 Hz), 4.07 (3H, s), 7.26 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.76 (1H, d, J =
7.3 Hz).【０５３５】
＜実施例112＞
２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシメチル−７−ヨウド−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５３６】
【化１２７】
0004890439.tif 000136
【０５３７】
実施例92の化合物（4.57 g）をテトラヒドロフラン（50.0
mL）に溶解し、氷冷下にて1.00 mol/L テトラn‐ブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液（12.0 mL）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）にて精製し、目的物（3.26
g）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 342 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.88 (1H, t, J
= 5.5 Hz), 4.93 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, s),
7.50 (1H, d, J = 7.3 Hz). 【０５３８】
＜実施例113＞
２−トリフルオロメチル−４−ホルミル−７−ヨウド−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５３９】
【化１２８】
0004890439.tif 000137
【０５４０】
上記実施例112の化合物（3.26 g）を ジクロロメタン（50.0
mL）に溶解し、活性二酸化マンガン（8.29 g）を加え、常温にて14時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）にて精製し、目的物（2.97
g）を黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 340 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (1H, d, J
= 7.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.86 (1H, s), 10.1 (1H, s).【０５４１】
＜実施例114＞
４−ホルミル−７−ヨウド−２−メチルチオ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５４２】
【化１２９】
0004890439.tif 000138
【０５４３】
分離不可な異性体を含む実施例101の化合物(665 mg,
1.64 mmol)をメタノール(15 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸(31.2 mg)を加え、常温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルにて三回抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジクロロメタン(20
mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(1.37 g)を加え、常温で3時間超音波照射を行った。セライトろ過後、溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル
＝20：1) で精製し目的物 (333 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.69 (3H, s),
7.36 (3H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (1H, s), 10.0 (1H, s).【０５４４】
＜実施例115＞
２−トリフルオロメチル−４−ホルミル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５４５】
【化１３０】
0004890439.tif 000139
【０５４６】
実施例113の化合物（2.97 g）をメタノール（50.0 mL）に溶解し、ナトリウムメトキシド（1.42
g）を加え、加熱還流下にて2時間攪拌した。放冷後、反応液を溶媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、ジイソプロピルエーテルを加えて懸濁させ、固体をろ取することで、目的物（1.93
g）を黄緑色粉末として得た。
LRMS (EI+): 244 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41 (3H, s),
6.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.65 (1H, s),
7.87 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.98
(1H, s).【０５４７】
＜実施例116〜123＞
実施例103〜109及び114の化合物を用い、上記実施例115と同様に反応させ表９に示した化合物を合成した。【０５４８】
【表９】
0004890439.tif 000140
【０５４９】
実施例116： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.64 (3H, s), 2.92 (2H, q, J = 7.3 Hz),
4.21 (3H, s), 6.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０５５０】
実施例117： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 2.64 (3H, s),  4.25 (3H, s), 6.16 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J
= 2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=
2.4 Hz).【０５５１】
実施例118： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 2.55 (3H, s),  2.62 (3H, s), 4.23 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.14 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０５５２】
実施例119： 1H-NMR(400MHz、CDCl3)
δ 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 2.62(3H, s), 2.93(2H,q, J=7.6Hz), 4.23(3H, s), 6.09(1H,
d, J=7.9Hz), 7.19(1H, s), 7.86(1H, d, J=7.9Hz)．【０５５３】
実施例120： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.78-1.84 (2H,
m), 2.87 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.22 (3H, s), 6.07 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０５５４】
実施例121： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 0.90-0.94 (2H, m), 1.04-1.08 (2H, m),  2.20-2.26 (1H, m), 2.60 (3H,
s), 4.22 (3H, s), 6.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (1H,s), 7.83 (1H, d, J = 8.2
Hz). 【０５５５】
実施例122：2.65 (3H, s), 4.28 (3H, s),
6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０５５６】
実施例123： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 2.66 (3H, s), 4.25(3H, s), 6.20 (1H, d, jJ = 7.9 Hz), 7.22 (1H, s),
7.72 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.91 (1H, s).【０５５７】
＜実施例124＞
２−エチル−７−メチルチオ−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５５８】
【化１３１】
0004890439.tif 000141
【０５５９】
実施例110の化合物（400 mg）をDMF (10.0 mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（128
mg）を加え、60℃にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝ 4：1）にて精製し、目的物（253 mg）を黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 248 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.66 (3H, s), 2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz),
3.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, s), 7.82 (1H, d,
J = 8.0 Hz). 【０５６０】
＜実施例125＞
７−ジメチルアミノ−２−エチル−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５６１】
【化１３２】
0004890439.tif 000142
【０５６２】
実施例110の化合物（400 mg）を2.00 mol/L ジメチルアミン/メタノール溶液
(6.10 mL)に溶解し、60℃にて7時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 5：1）にて精製し、目的物（289
mg）を黄色油状物として得た。
LRMS (EI+): 245 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.98 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.25 (6H, s), 6.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.82 (1H, d, J =
8.0 Hz). 【０５６３】
＜実施例126＞
２−エチル−７−メチルアミノ−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５６４】
【化１３３】
0004890439.tif 000143
【０５６５】
実施例110の化合物（400 mg）を2.00 mol/L メチルアミン/THF溶液
(6.10 mL)に溶解し、60℃にて10時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、残渣を2.00 mol/L メチルアミン/THF溶液 (6.10 mL)に溶解し、60℃にてさらに4時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝ 4：1）にて精製し、目的物（209 mg）を黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 231 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.86 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.96 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.15 (3H, d, J = 5.5 Hz), 5.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.54 (1H, brs),
7.14 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０５６６】
＜実施例127＞
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルー２−エチル−７−メチルアミノ−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５６７】
【化１３４】
0004890439.tif 000144
【０５６８】
実施例126の化合物（208 mg）をアセトニトリル（10.0
mL）に溶解し、ジ−tert−ブチル−ジ−カーボネート（236 mg）および触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加え、加熱還流下にて6時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝ 5：1）にて精製し、目的物（298 mg）を黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 331 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.31 (9H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz),
3.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.35 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, s),
7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz). 【０５６９】
＜実施例128＞
２−エチル−７−（モルホリン−４−イル）−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５７０】
【化１３５】
0004890439.tif 000145
【０５７１】
実施例110の化合物（210 mg）をDMF (10.0 mL)に溶解し、モルホリン（0.56
mL）を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝ 4：1）にて精製し、目的物（176 mg）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 287 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J
= 6.7 Hz), 1.37 (3H, t, J = 6.7 Hz), 2.90 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.00 (2H, q, J =
6.7 Hz), 3.64 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.00 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.10 (1H, d, J =
8.0 Hz), 7.22 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz). 【０５７２】
＜実施例129＞
２−エチル−７−（ピペリジン−１−イル）−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５７３】
【化１３６】
0004890439.tif 000146
【０５７４】
実施例110の化合物（218 mg）をDMF (10.0 mL)に溶解し、ピペリジン（0.66
mL）を加え、60℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝ 5：1）にて精製し、目的物（190 mg）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 285 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.71-1.87 (6H, m), 2.90 (2H, q, J = 7.3
Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.57-3.59 (4H, m), 6.10 (1H, d, J = 8.0 Hz),
7.20 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz). 【０５７５】
＜実施例130＞
２−エチル−４−ホルミル−７−ヨウド−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５７６】
【化１３７】
0004890439.tif 000147
【０５７７】
実施例57の化合物を用い、実施例91、92、112、113の順に従って反応を順次行い目的物を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, s),
7.46 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.1 (1H, s). 【０５７８】
＜実施例131＞
７−アセチルアミノ−２−エチル−４−ホルミル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５７９】
【化１３８】
0004890439.tif 000148
【０５８０】
アルゴンガス雰囲気下にて、上記実施例130の化合物（100 mg）、アセトアミド（23.6
mg）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（15.3 mg）、Xantphos（28.9 mg）及び炭酸セシウム（152 mg）をジオキサン（3.00
mL）に懸濁させ、100℃にて5時間攪拌した。反応液を塩化メチレンにて希釈し、セライトろ過後、ろ液を溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝ 5：1）にて精製し、目的物（62.5 mg）を黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 231 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 2.42 (3H, s), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.74 (1H, d, J
= 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.56 (1H, brs), 9.95 (1H, brs). 【０５８１】
＜実施例132＞
２−エチル−４−ホルミル−７−フェニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５８２】
【化１３９】
0004890439.tif 000149
【０５８３】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例130の化合物（50.0 mg）、フェニルホウ酸（22.4
mg）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（3.1 mg）、トリn−ブチルホスフィン（17.0 μL）及び炭酸セシウム（65.3 mg）をジオキサンに懸濁させ、80℃にて6.5時間攪拌した。反応液を塩化メチレンにて希釈し、セライトろ過後、ろ液を溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝ 9：1）にて精製し、目的物（38.7 mg）を黄色油状物として得た。
LRMS (EI+): 250 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.26 (1H, s),
7.54-7.55 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.99-8.01 (2H, m), 10.1 (1H, s). 【０５８４】
＜実施例133＞
７−シアノ−２−エチル−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５８５】
【化１４０】
0004890439.tif 000150
【０５８６】
実施例110の化合物（300 mg）をDMF (10.0 mL)に溶解し、シアン化銅（147
mg）を加え、100℃にて3時間攪拌した。その後、反応液にシアン化銅（16.4 mg）を加え、100℃にてさらに1時間攪拌した。反応液を水で希釈後、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝ 4：1）にて精製し、目的物（175 mg）を黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 227 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.07 (2H, q, J =
7.3 Hz), 7.25 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.3 Hz). 【０５８７】
＜実施例134＞
２−トリフルオロメチル−４−（１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５８８】
【化１４１】
0004890439.tif 000151
【０５８９】
アルゴン雰囲気下にて、実施例115の化合物（1.63 g）をＴＨＦ（70.0
mL）に溶解し、−78℃にて0.90 mol/L 臭化メチルマグネシウム/ＴＨＦ溶液（8.90 mL）を滴下し、−40℃まで徐々に昇温させながら1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、目的物（1.64
g）を白色粉末として得た。
LRMS (EI+): 260 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.62 (3H, d, J
= 6.1 Hz), 1.92 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.17 (3H, s), 5.15-5.17 (1H, m), 6.22 (1H,
d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０５９０】
＜実施例135＞
４−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５９１】
【化１４２】
0004890439.tif 000152
【０５９２】
上記実施例134と同様にして実施例115の化合物とエチルマグネシウムブロミドを反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96(3H, t,
J=7.6Hz), 1.88-1.96(3H, m), 4.17(3H, s), 4.87(1H, t, J=6.4Hz), 6.23(1H, d,
J=7.6Hz), 6.93(1H, s), 7.25(1H, d, J=7.6Hz).【０５９３】
＜実施例136＞
４−（１−ヒドロキシブチル）−７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５９４】
【化１４３】
0004890439.tif 000153
【０５９５】
アルゴン雰囲気下にて、実施例115の化合物（300 mg）をテトラヒドロフラン（12.0
mL）に溶解し、−78℃にて1.04 mol/L 臭化n‐プロピルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液（1.40 mL）を滴下し、−40℃まで徐々に昇温させながら3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、目的物（265
mg）を黄色油状物として得た。
LRMS (EI+): 288 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.35-1.49 (2H, m), 1.84-1.87 (2H, m), 1.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.17
(3H, s), 4.93-4.97 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.92 (1H, s), 7.25 (1H,
d, J = 7.3 Hz).【０５９６】
＜実施例137＞
４−アセチルー２−トリフルオロメチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０５９７】
【化１４４】
0004890439.tif 000154
【０５９８】
実施例134の化合物（1.64 g）を ジクロロメタン（30.0
mL）に溶解し、活性二酸化マンガン（5.48 g）を加え、常温にて16時間攪拌した後、反応液に活性二酸化マンガン（5.48 g）を追加し、常温にて10時間攪拌した。その後さらに活性二酸化マンガン（5.48
g）を加え、常温にて10.5時間攪拌後、再度活性二酸化マンガン（2.74 g）を追加し、13.5時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を溶媒留去し、目的物（1.08
g）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 258[M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65 (3H, s),
4.28 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 8.0 Hz),7.68 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０５９９】
＜実施例138＞
４−ブチリルー７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６００】
【化１４５】
0004890439.tif 000155
【０６０１】
実施例136の化合物（265 mg）を ジクロロメタン（5.00
mL）に溶解し、活性二酸化マンガン（801 mg）を加え、常温にて16時間攪拌した後、反応液に活性二酸化マンガン（801 mg）を追加し、常温にて10時間攪拌した。その後さらに活性二酸化マンガン（801
mg）を加え、常温にて10.5時間攪拌後、再度活性二酸化マンガン（400 mg）を追加し、13.5時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を溶媒留去し、目的物（174
mg）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 286[M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.82 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.27 (3H, s),
6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０６０２】
＜実施例139＞
７−メトキシ−４−プロピオニル−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６０３】
【化１４６】
0004890439.tif 000156
【０６０４】
実施例135の化合物を用い、上記実施例138と同様にして目的物を無色粉末として得た。【０６０５】
また、アルゴンガス雰囲気下にて、実施例135の化合物（32.1 g）をDMSO
(780 mL)に溶解し、トリエチルアミン（163 mL）、三酸化硫黄−ピリジン錯体（93.1 g）の順に加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、生じた固体をろ取した後、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物（24.0
g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J =
7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.27 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70
(1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０６０６】
＜実施例140＞
７−メトキシ−２−メトキシメチル−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６０７】
【化１４７】
0004890439.tif 000157
【０６０８】
実施例52の化合物を用い、実施例137と同様にして酸化し、実施例135と同様にアルキル化後、再度実施例137と同様にして酸化し目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.26 (3H, t, J =
7.3 Hz), 3.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.45 (3H, s), 4.23 (3H, s), 4.75 (2H, s),
6.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０６０９】
＜実施例141＞
２−ジフルオロメチル−７−メトキシ−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６１０】
【化１４８】
0004890439.tif 000158
【０６１１】
実施例5１の化合物を用い、実施例137と同様にして酸化し、実施例135と同様にアルキル化後、再度実施例137と同様にして酸化し目的物を無色粉末として得た。
LRMS (EI+): 254[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ1.27 (3H, t, J = 7.3Hz),
3.03 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.27 (3H, s), 6.26 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.94 (1H, t, J
= 55.0Hz), 7.62 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8.0Hz).【０６１２】
＜実施例142＞
７−メトキシ−４−プロピオニル−２−（テトラヒドロピラニル−２−イルオキシメチル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６１３】
【化１４９】
0004890439.tif 000159
【０６１４】
実施例53の化合物を用い、実施例137と同様にして酸化し、実施例135と同様にアルキル化後、再度実施例137と同様にして酸化し目的物を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3,) δ 1.26 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.48−1.80 (5H, m), 1.81−1.95 (1H, m), 3.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.53−3.61
(1H, m), 3.91−4.00 (1H, m), 4.23 (3H, s), 4.80 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.81−4.84
(1H, m), 5.03 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, s),
7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０６１５】
＜実施例143＞
７−アセチルアミノ−２−エチル−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６１６】
【化１５０】
0004890439.tif 000160
【０６１７】
実施例131の化合物を用い、実施例135と同様にアルキル化後、実施例137と同様にして酸化し目的物を黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 259[M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.26 (3H, t, J =
7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.40 (3H, s), 2.89 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.03
(2H, q, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J =
8.0 Hz), 9.55 (1H, brs).【０６１８】
＜実施例144＞
２−エチルー７−フェニル−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６１９】
【化１５１】
0004890439.tif 000161
【０６２０】
実施例145の化合物を用い、上記実施例143と同様にして目的物を黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 278[M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.29 (3H, t, J =
7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J =
7.3 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28 (1H, s), 7.52-7.53 (3H, m), 7.87 (1H,
d, J = 7.3 Hz), 7.96-7.99 (2H, m).【０６２１】
＜実施例145＞
３−クロロ−２−エチル−７−メトキシ−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６２２】
【化１５２】
0004890439.tif 000162
【０６２３】
実施例116の化合物(1.96 g) をテトラヒドロフラン (80
mL) に溶解させ、-78℃にて1mol/Lリチウムビストリメチルシリルアミド/テトラヒドロフラン溶液(9.11 mL) を加え、-78℃から常温にて30分攪拌した。-78℃にてヨードメタン
(567 μL) を加え、-78℃から常温にて5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水にて反応を停止し、酢酸エチルにて三回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル ＝1：4 ) で精製し、目的物を黄色粉末(495.6 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.24 (6H, d, J
= 6.7 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.92 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.39 (1H, m),
4.20 (3H, s), 6.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０６２４】
＜実施例146〜149＞
実施例117、118、121及び122の化合物を用い、上記実施例143と同様にして反応させ表10に示す化合物を合成した。【０６２５】
【表１０】
0004890439.tif 000163
【０６２６】
実施例146： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.25 (3H, s),
6.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz),
8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz).【０６２７】
実施例147： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.25 (1H, t, J = 7.3 Hz), 2.55 (3H ,s), 3.00 (2H, q, J = 7.3 Hz),
4.22 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０６２８】
実施例148： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 0.91-0.93 (2H, m), 1.05-1.08 (2H, m), 1.25 (3H, t, J =7.3 Hz),
2.21-2.26 (1H, m), 2.99 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.22 (3H, s),
6.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.96 (1H, s),
7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０６２９】
実施例149：実施例139と同じ【０６３０】
＜実施例150＞
４−プロピオニル−７−メトキシ−３−メチルチオ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６３１】
【化１５３】
0004890439.tif 000164
【０６３２】
実施例123の化合物を用い、実施例135と同様にアルキル化後、実施例137と同様にして酸化し目的物を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.27 (3H, t, J =
7.3 Hz), 2.66(3H, s), 3.01 (2H, q, J =7.3 Hz), 4.23(3H, s), 6.10(1H, d,
J=7.9Hz), 7.30 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０６３３】
＜実施例151＞
Ｎ−メチル−２−エチル−７−フェニルアミノ−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６３４】
【化１５４】
0004890439.tif 000165
【０６３５】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例110の化合物（200 mg）、N-メチルアニリン（80.0
μL）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（27.9 mg）、1, 3-ジフェニルホスフィノプロパン（25.2 mg）及びナトリウムt-ブトキシド（82.1
mg）をトルエン（6.00 mL）に懸濁させ、80℃にて16時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、セライトろ過した。ろ液を水、希塩酸、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1）で精製し、目的物（54.5
mg）を黄色油状物として得た。
LRMS(EI+) ：307 [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J =
7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.85 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.01 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.62 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05-7.09 (3H, m), 7.23 (1H,
s), 7.27-7.31 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０６３６】
＜実施例152＞
２−エチル−４−（２−エチルー[１，３]ジオキソラン−２−イル）−７−ホルミル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６３７】
【化１５５】
0004890439.tif 000166
【０６３８】
アルゴンガス気流下、実施例90の化合物（415 mg）をTHF
(10.0 mL)に溶解し、-78℃にて1.54 mol/L n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (1.40 mL)を滴下し、同温にて30分間攪拌した。その後、-78℃にてギ酸エチル（164
μL）のTHF溶液（10.0 mL）を適下し、徐々に常温まで昇温させながら3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1）にて精製し、目的物（322
mg）を黄色固体として得た。
LRMS (EI+): 274 [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 0.91 (3H, t, J =
7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.92 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.08-3.84 (2H, m), 4.07-4.10 (2H, m), 6.74 (1H, s), 7.25(1H, d, J =
7.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.9 (1H, s).【０６３９】
＜実施例153＞
２−エチル−４−（２−エチルー[１，３]ジオキソラン−２−イル）−７−（１−ヒドロキシエチル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６４０】
【化１５６】
0004890439.tif 000167
【０６４１】
アルゴンガス雰囲気下、上記実施例152の化合物（321 mg）をTHF
(12.0 mL)に溶解し、-78℃にて0.90 mol/L 臭化メチルマグネシウム / THF溶液（1.70 mL）を滴下し、徐々に常温まで昇温させながら3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、目的物（340
mg）を黄色油状物として得た。
LRMS (EI+): 290 [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 0.89 (3H, t, J =
7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.06 (2H, q, J =
7.3 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.78-3.82 (2H, m), 4.04-4.08 (2H, m), 5.28
(1H, q, J = 6.1 Hz), 5.73 (1H, brs), 6.58 (1H, s), 6.61(1H, d, J = 8.0 Hz),
7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０６４２】
＜実施例154＞
２−エチル−７−（１−ヒドロキシエチル）−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−
ａ]ピリジン【０６４３】
【化１５７】
0004890439.tif 000168
【０６４４】
上記実施例153の化合物を用い、実施例103と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
LRMS (EI+): 246 [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J =
7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.75 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.91 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.34 (1H, q, J = 6.1 Hz), 5.46 (1H, brs),
6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18(1H, s), 7.82(1H, d, J = 8.0 Hz).【０６４５】
＜実施例155＞
７−（１−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル）−２−エチル−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６４６】
【化１５８】
0004890439.tif 000169
【０６４７】
上記実施例154の化合物を用い、実施例91と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
LRMS (EI+): 360 [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 0.05 (3H, s), 0.14
(3H, s), 0.96 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60
(3H, d, J = 6.1 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.65
(1H, q, J = 6.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.19(1H, s), 7.86 (1H, d, J =
7.3 Hz).【０６４８】
＜実施例156＞
４−（３−クロロ−２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル【０６４９】
【化１５９】
0004890439.tif 000170
【０６５０】
アルゴン雰囲気下、実施例145の化合物 (280 mg) をテトラヒドロフラン
(12 mL) に溶解させ、-78 ℃にて1mol/Lリチウムビストリメチルシリルアミド/テトラヒドロフラン溶液(1.23 mL) を加え、-78℃から常温にて30分攪拌した。-78
℃にてブロモ酢酸t-ブチル (181.6μL) を加え、常温で7時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水にて反応を停止し、酢酸エチルにて三回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル ＝1：1) で精製し、目的物を緑色粉末 (237.1 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.22 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 2.39 (1H, dd, J = 5.5, 17.1
Hz), 2.92 (1H, dd, J = 7.3, 17.1 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.73-3.78 (1H,
m), 4.22 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０６５１】
＜実施例157〜179＞
実施例119〜120、124〜125、127〜129、133、137(122)、138、140〜144、146〜148、149(139)、150〜151、155、及び185の化合物を用い、上記実施例156と同様に反応させ表11
に示す化合物を合成した。【０６５２】
【表１１】
0004890439.tif 000171
【０６５３】
実施例157： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.37 (9H, s), 2.40 (1H, dd, J = 5.8, 16.5
Hz), 2.90 (1H, dd, J = 8.5, 16.5 Hz), 3.90-3.95 (1H, m), 4.25 (3H, s), 6.18
(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.11
(1H, d, J = 1.8 Hz).【０６５４】
実施例158： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.39 (1H, dd, J= 5.5, 16.5 Hz), 2.54 (3H,
s), 2.89 (1H, dd, J = 8.5, 16.5 Hz), 3.88-3.93 (1H, m), 4.23 (3H, s), 6.10 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.14 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０６５５】
実施例159： 1H-NMR(400MHz、CDCl3)
δ 1.23( 3H, d, J=7.0Hz), 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 1.38(9H, s), 2.39(1H, dd, J=5.8,
16.5Hz), 2.87-2.95(3H, m), 3.89-3.94(1H, m), 4.23(3H, s), 6.11(1H, d, J=7.9Hz),
7.20(1H, s), 7.97(1H, d, J=7.9Hz)．【０６５６】
実施例160： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.76-1.85 (2H,
m), 2.38 (1H, dd, J = 5.5, 16.5 Hz), 2.85-2.93 (3H, m), 3.89-3.94 (1H, m), 4.23
(3H, s), 6.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０６５７】
実施例161： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 0.91-0.92 (2H, m), 1.04-1.07 (2H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.37
(9H, s), 2.21-2.25 (1H, m), 2.37 (1H, dd, J = 6.1, 16.5 Hz), 2.88 (1H, dd, J =
8.6, 16.5 Hz), 3.87-3.92 (1H, m), 4.22 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.96
(1H, s), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０６５８】
実施例162：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.39 (9H, s), 2.42 (1H, dd, J = 17.1, 5.5
Hz), 2.93 (1H, dd, J = 17.1, 9.2 Hz), 3.86-3.97 (1H, m), 4.28 (3H, s), 6.34
(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０６５９】
実施例163：精製せずそのまま次の反応に用いた。【０６６０】
実施例164： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (9H, s), 2.38 (1H, dd, J = 5.5, 16.5
Hz), 2.64 (3H, s), 2.89 (1H, dd, J = 8.6, 16.5 Hz), 3.87-3.94 (1H, m), 4.22
(3H, s), 6.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０６６１】
実施例165：精製せずそのまま次の反応に用いた。
実施例166：精製せずそのまま次の反応に用いた。
実施例167：精製せずそのまま次の反応に用いた。
実施例168：精製せずそのまま次の反応に用いた。
実施例169：精製せずそのまま次の反応に用いた。
実施例170：精製せずそのまま次の反応に用いた。
実施例171：精製せずそのまま次の反応に用いた。
実施例172：精製せずそのまま次の反応に用いた。
実施例173：精製せずそのまま次の反応に用いた。【０６６２】
実施例174：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.38 (9H, s), 2.39 (1H, dd, J = 16.5, 5.5
Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.5, 8.6 Hz), 3.44 (3H, s), 3.84-3.98 (1H, m), 4.24
(3H, s), 4.74 (2H, s), 6.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, s), 8.00 (1H, d, J =
7.9 Hz).【０６６３】
実施例175：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ1.24 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.39 (9H, s), 2.41(1H, dd, J = 5.5, 16.5Hz),
2.93 (1H, dd, J = 8.6, 16.5Hz), 3.87-3.96 (1H, m), 4.27 (3H, s), 6.28 (1H d, J
= 8.0Hz), 6.94 (1H, t, J = 55.0Hz), 7.61 (1H, s), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz)．【０６６４】
実施例176：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.38 (9H, s), 1.50-1.80 (5H, m), 1.81-1.93 (1H,
m), 2.39 (1H, dd, J = 16.5, 6.1 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 16.5, 8.6 Hz), 3.52-3.61
(1H, m), 3.86-4.00 (2H, m), 4.24 (3H, s), 4.79 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.82 (1H,
t, J = 3.7 Hz), 5.02 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H,
s), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz)．【０６６５】
実施例177：精製せずそのまま次の反応に用いた。
実施例178：精製せずそのまま次の反応に用いた。
実施例179：精製せずそのまま次の反応に用いた。【０６６６】
＜実施例180＞
３−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル【０６６７】
【化１６０】
0004890439.tif 000172
【０６６８】
アルゴンガス気流下、実施例77の化合物(1.38g)を炭酸ジメチル(20mL)に溶解し、60％水素化ナトリウム(520mg)を加え、30分間加熱還流した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1)で精製し、目的物(1.66g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.37(3H, t,
J=7.6Hz), 2.90(2H, q, J=7.6Hz), 3.77(3H, s), 4.06(2H, s), 6.77(1H, t, J=7.0Hz),
7.16(1H, s), 7.77(1H, dd, J=0.9, 7.0Hz), 8.58(1H, td, J=0.9, 7.0Hz)．【０６６９】
＜実施例181＞
３−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル【０６７０】
【化１６１】
0004890439.tif 000173
【０６７１】
実施例119の化合物を用い、上記実施例180と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.37(3H, t,
J=7.6Hz), 2.93(2H, q, J=7.6Hz), 3.76(3H, s), 4.01(2H, s), 4.24(3H, s), 6.11(1H,
d, J=7.9Hz), 7.22(1H, s), 7.86(1H, d, J=7.9Hz)．  【０６７２】
＜実施例182＞
４−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−酪酸エチルエステル【０６７３】
【化１６２】
0004890439.tif 000174
【０６７４】
アルゴンガス気流下、実施例180の化合物(830mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に氷冷撹拌下、60％水素化ナトリウム(135mg)を加え、常温にて15分撹拌後、氷冷撹拌下ブロモ酢酸エチル(374μL)を加え、常温にて更に3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水(2回)及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=2：1)で精製し、目的物をO-アルキル体との混合物として得た。これ以上の精製を行わず、混合物のまま次反応に用いた。【０６７５】
＜実施例183＞
３−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル【０６７６】
【化１６３】
0004890439.tif 000175
【０６７７】
アルゴンガス気流下、実施例180の化合物(830mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、氷冷撹拌下60％水素化ナトリウム(135mg)を加えた。常温にて15分撹拌後、再び氷冷しヨウ化メチル(210μL)を加え、常温にて3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水(2回)及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=3：1)で精製し、目的の化合物
(700mg)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.38(3H, t,
J=7.6Hz), 1.54(3H, d, J=7.0Hz), 2.91(2H, q,J=7.6Hz), 3.70(3H, s), 4.46(1H, q,
J=7.0Hz), 6.77(1H, t, J=7.0Hz), 7.17(1H, s),7.84(1H, dd, J=1.8, 7.0Hz),
8.56-8.59(1H, m)．【０６７８】
＜実施例184＞
３−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル【０６７９】
【化１６４】
0004890439.tif 000176
【０６８０】
実施例181を用い、上記実施例183と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.37(3H, t,
J=7.6Hz), 1.53(3H, d, J=7.0Hz), 2.93(2H, q,J=7.6Hz), 3.70(3H, s), 4.24(3H, s),
4.43(1H, q, J=7.0Hz), 6.12(1H, d, J=7.9Hz),7.24(1H, s), 7.95(1H, d, J=7.9Hz)．【０６８１】
＜実施例185＞
２−エチル−７−メトキシ−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６８２】
【化１６５】
0004890439.tif 000177
【０６８３】
上記実施例184の化合物(460mg)のメタノール(30mL)溶液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12mL)を加え、常温にて2日間撹拌した。希塩酸で酸性にした後、メタノールを留去し、酢酸エチル(2回)で抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=2：3)で精製し、目的物(295mg)を淡緑色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.26(3H, t,
J=7.3Hz), 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 2.93(2H, q,J=7.6Hz), 3.01(2H, q, J=7.3Hz),
4.23(3H, s), 6.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.20(1H, s),
7.88(1H, d, J=8.2Hz)．【０６８４】
＜実施例186＞
４−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４−オキソ−酪酸【０６８５】
【化１６６】
0004890439.tif 000178
【０６８６】
実施例182の化合物（混合物を含んだ状態）を47％臭化水素酸(20mL)に溶解し、130℃にて１時間撹拌した。放冷後、20％水酸化カリウム水溶液で反応液をアルカリ性とし、ジエチルエーテルで洗浄した後、再び水層を希塩酸で酸性に戻し、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、淡黄色粉末を得た。これ以上の精製は行わず、クルードのまま次反応に用いた。【０６８７】
＜実施例187＞
４−（２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３−メチル−４−オキソ−酪酸【０６８８】
【化１６７】
0004890439.tif 000179
【０６８９】
アルゴンガス気流下、実施例183の化合物(700mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に氷冷撹拌下、60％水素化ナトリウム(162mg)を加え、常温にて15分撹拌後、氷冷撹拌下ブロモ酢酸エチル(597μL)を加え、常温にて更に3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水(2回)及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1)で精製し、目的物をO-アルキル体との混合物として得た。この混合物を47％臭化水素酸(20mL)に溶解し、130℃にて１時間撹拌した。放冷後、20％水酸化カリウム水溶液で反応液をアルカリ性とし、析出晶を濾去後、濾液を再び希塩酸で酸性に戻し、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、目的物(490mg)を黄色アモルファス状物として得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.28(3H, d,
J=7.3Hz), 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.54(1H, dd, J=5.2, 17.1Hz), 2.88(2H, q,
J=7.8Hz), 3.06(1H, dd, J=8.9, 17.1Hz), 3.93-3.99(1H, m), 6.76(1H, t, J=7.0Hz),
7.11(1H, s), 7.85(1H, d, J=7.0Hz), 8.60(1H, d, J=7.0Hz)．  【０６９０】
＜実施例188＞
２−エチルー６−フルオロ−４−（２−ブロモプロピオニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６９１】
【化１６８】
0004890439.tif 000180
【０６９２】
アルゴン雰囲気下、実施例73の化合物 (460 mg) を酢酸エチル
(46 mL) に溶解させ、臭化銅(II) (1.03 g) を加え、加熱還流条件下5時間攪拌した。0 ℃にて水を加え反応を停止後、セライトろ過した。濾液を酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1) で精製し、目的物を黄色粉末 (540 mg)として得た．
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.37 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.95 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.27 (1H, q, J =
6.9 Hz), 7.15 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J= 1.8, 8.6 Hz), 8.57 (1H, m).【０６９３】
＜実施例189〜178＞
実施例78、80、111及び139を用い、上記実施例188と同様に反応させ表12に示す化合物を合成した。【０６９４】
【表１２】
0004890439.tif 000181
【０６９５】
実施例189： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.85(2H, q, J =
7.3 Hz), 5.12(1H, q, J = 6.7 Hz), 7.31(1H, d, J=1.2Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.2
Hz).【０６９６】
実施例191： LRMS (EI+):
338[M+] 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.08 (3H, s),
5.33 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.31 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 8.00 (1H, d, J
= 8.0 Hz).【０６９７】
実施例192： LRMS (EI+):
350[M+] 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.95 (3H, t, J
= 6.7 Hz), 4.30 (3H, s), 5.31 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.35 (1H, d, J = 8.0 Hz),
7.70 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０６９８】
＜実施例193＞
２−[２−（２−エチル−６−フルオロ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−１−メチル−２−オキソエチル]−マロン酸ジメチルエステル【０６９９】
【化１６９】
0004890439.tif 000182
【０７００】
アルゴン雰囲気下、マロン酸ジメチル (327 μL) をＤＭＦ(4.6
mL) に溶解させ、0 ℃にて60%水素化ナトリウム (105 mg) を加え常温にて30分攪拌した。0 ℃にてＤＭＦ(10 mL) に溶解させた実施例188の化合物
(655 mg) を加え、常温にて4時間攪拌した。飽和塩
化アンモニウム水を加え反応停止後、酢酸エチルにて3回抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1) で精製し、目的物を黄色油状物 (680 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, q, J= 7.5 Hz), 3.68 (3H, s),
3.83 (3H, s), 4.06 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.16 (1H, dq, J = 7.3, 10.4 Hz), 7.06
(1H, s), 7.81 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.53-8.55 (1H, m).【０７０１】
＜実験例194〜198＞
表12の化合物を用い、マロン酸ジメチルまたはマロン酸ジ−ｔ−ブチルと反応させ表13に示す化合物を合成した。【０７０２】
【表１３】
0004890439.tif 000183
【０７０３】
実施例194： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.8 Hz), 2.85 (2H, q, J=
7.8 Hz), 3.74 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.95-3.99(1H, m), 4.05 (1H, d, J = 10.4
Hz), 7.68 (1H, d, J=1.2Hz), 8.48 (1H, d, J=1.2Hz).【０７０４】
実施例195： 1H-NMR(400MHz、CDCl3)
δ 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 2.87(2H, q, J=7.6Hz),
3.67(2H, d, J=7.0Hz), 3.81(6H, s),
4.12(1H, t, J=7.0Hz), 7.09(1H, s), 7.81(1H, d, J=1.8Hz), 8.60-8.61(1H, m)．【０７０５】
実施例196： LRMS (EI+): 474
[M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.20 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 1.21 (3H, d, J = 7.8 Hz), 1.36 (9H, s), 1.52 (9H, s), 2.96 (2H, q,J
= 7.3 Hz), 3.84 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.06-4.11 (1H, m), 4.08 (3H, s), 7.18
(1H, s), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０７０６】
実施例197： LRMS (EI+): 402
[M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.24 (3H, d, J
= 6.7 Hz), 3.67 (3H, s), 3.83 (3H, s),4.17-4.25 (1H, m), 4.29 (3H, s), 6.36 (1H,
d, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０７０７】
実施例198： LRMS (FAB+):
487 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.21 (3H, d, J
= 6.7 Hz), 1.36 (9H, s), 1.53 (9H, s),3.85 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.05-4.10 (1H,
m), 4.28 (3H, s), 6.35 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.64 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.0
Hz).【０７０８】
＜実施例199＞
６−（２−エチル−６−フルオロ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０７０９】
【化１７０】
0004890439.tif 000184
【０７１０】
実施例193の化合物(680 mg) をエタノール (10 mL)及び
水 (10 mL) に溶解させ、水酸化カリウム (326 mg) を加え、加熱還流条件下2時間攪拌した。大量の水と数滴の濃塩酸を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体
(579 mg) をエタノール (18mL) に溶解させ、加熱還流条件下17時間攪拌した。ヒドラジン一水和物 (262 μL) を加え、加熱還流条件下1.5時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1 後 1：1) で精製し、目的物を黄色粉末 (359 mg)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz),2.55 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.78 (1H, dd, J
= 6.7, 17.0 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.35-3.42 (1H, m), 7.03 ( 1H, s),
7.27 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 2.4, 2.4 Hz), 8.79 (1H, s).
LRMS (EI+): 274 [M+]
HRMS (EI+): 274.1215 (-1.5
mmu) [M+]【０７１１】
＜実施例200〜205＞
実施例186〜187、194〜197の化合物を用い、上記実施例199と同様に反応させ表14に示す化合物を合成した。【０７１２】
【表１４】
0004890439.tif 000185
【０７１３】
実施例200： mp : 201-203℃
元素分析(％)：C13H14N4Oとして  
計算値：C 64.45 H 5.82 N 23.12 実測値：C
64.33 H 5.80 N 22.98．
HRMS (EI+): 242.1181 (+1.4
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.38(3H, t,
J=7.6Hz), 2.66(1H, d, J=9.2Hz), 2.68(1H, d,J=8.6Hz), 2.89(2H, q, J=7.6Hz),
3.07(1H, d, J=8.6Hz), 3.08(1H, d, J=9.2Hz), 6.73(1H, t, J=7.0Hz), 6.97(1H, s),
7.30(1H, dd, J=0.9, 7.0Hz), 8.43(1H, td, J=0.9, 7.0Hz)．【０７１４】
実施例201： mp : 231-233℃
HRMS (EI+): 256.1304 (-2.0
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.30(3H, d,
J=7.3Hz), 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 2.53(1H, dd, J=0.9, 16.8Hz), 2.77(1H, dd,
J=6.7, 16.8Hz), 2.89(2H, q, J=7.6Hz), 3.40-3.47(1H, m), 6.74(1H, t, J=7.0Hz),
7.02(1H, s), 7.34(1H, d, J=7.0Hz), 8.44(1H, d, J=7.0Hz), 8.66(1H, br s)．【０７１５】
実施例202： HRMS (EI+):
276.0745 (-3.3 mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.36(3H, t,
J=7.6Hz), 2.66-2.70(2H, m), 2.87(2H, q, J=7.6Hz), 3.04-3.08 (2H, m), 6.97(1H,
s), 7.27(1H, d, J=1.8Hz), 8.46-8.47(1H, m), 8.68(1H, br s).【０７１６】
実施例203： 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.34(3H, t, J =7.3 Hz), 2.51 (1H, dd, J =
17.1, 4.3 Hz), 2.84(2H, q, J=7.3Hz), 3.00(1H, dd, J=17.1, 7.3Hz), 3.18(1H, m),
7.05 (1H, d, J=1.8Hz), 8.43(1H, d, J=1.8Hz), 8.66 (1H,
s).
LRMS (EI+): 324 [M+]
HRMS (EI+): 324.0511 (-3.4
mmu) [M+]【０７１７】
実施例204： HRMS (EI+):
328.1565 (+3.0 mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J =
7.3Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.53-2.57 (1H, m),
2.80 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.40-3.48 (1H, m),
4.53 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J
= 8.0 Hz), 8.74 (1H, brs).【０７１８】
実施例205：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.54 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.78 (1H, dd, J
= 17.1, 6.7 Hz), 3.36-3.46 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.30(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51
(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, s), 8.65 (1H, br s).【０７１９】
＜実施例206＞
６−（７−カルボキシ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０７２０】
【化１７１】
0004890439.tif 000186
【０７２１】
実施例204の化合物（19.7 mg）をエタノール（1.00 mL）に溶解し、1.00
mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.20 mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。得られた水層を希塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥した。溶媒留去後、目的物（13.5
mg）を黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 300.1193 (-2.9
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.32 (3H, d, J =
7.3Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.59 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.81 (1H, dd, J =
6.7, 17.1 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.3 Hz),
3.43-3.50 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.52
(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.82 (1H, brs), 15.7 (1H, brs).【０７２２】
＜実施例207＞
４−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）オキソ酪酸【０７２３】
【化１７２】
0004890439.tif 000187
【０７２４】
実施例163の化合物（636 mg, 粗製品）をジクロロメタン（10.0
mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（5.00 mL）を加え、常温にて7時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、水で希釈し、10％水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。水層を濃塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルで2回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物（616
mg, crude）を茶褐色油状物として得た。これを精製せずそのまま次の反応に用いた。【０７２５】
＜実施例208＞
４−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）オキソ酪酸【０７２６】
【化１７３】
0004890439.tif 000188
【０７２７】
実施例165の化合物を用い、上記実施例207と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.37(3H, t,
J=7.6Hz), 2.85(2H, t, J=6.4Hz), 2.93(2H, q,J=7.6Hz), 3.34(2H, t, J=6.4Hz),
4.24(3H, s), 6.11(1H, d, J=7.9Hz), 7.19(1H, s), 7.94(1H, d, J=7.9Hz)．【０７２８】
＜実施例209＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０７２９】
【化１７４】
0004890439.tif 000189
【０７３０】
実施例207の化合物（616 mg, crude）をエタノール（15.0
mL）に溶解し、ヒドラジン一酢酸塩（428 mg）を加え、加熱還流下にて8時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチル）にて精製し、目的物（123 mg）を黄色粉末として得た。
元素分析（％）：C13H11F3N4O2・1/5 H2Oとして
計算値 C 49.44, H 3.64, N 17.94  実測値
C 49.52, H 3.63, N 17.82．
HRMS (EI+): 312.0817 (-1.7
mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.68 (2H, t, J
= 8.0 Hz), 3.06 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.23 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.0 Hz),
7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, s), 8.63 (1H, brs).【０７３１】
＜実施例210＞
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０７３２】
【化１７５】
0004890439.tif 000190
【０７３３】
実施例208の化合物を用い、上記実施例209と同様に反応させ目的物を橙色粉末として得た。
元素分析（％）  C14H16N4O2,1/5H2Oとして  
計算値：C 60.95, H 5.99, N 20.31 実測値：C
60.80, H 5.86, N 20.08．
HRMS (EI+): 272.1242 (-3.1
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.38(3H, t,
J=7.6Hz), 2.63-2.67(2H, m), 2.93(2H, q, J=7.6Hz), 3.03-3.07(2H, m), 4.19(3H,
s), 6.08(1H, d, J=7.9Hz), 7.04(1H, s), 7.35(1H, d, J=7.9Hz), 8.56(1H, br s)．【０７３４】
＜実施例211＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０７３５】
【化１７６】
0004890439.tif 000191
【０７３６】
実施例162の化合物(836 mg)のジクロロメタン(1.0
mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2.47 g)を加え、室温で5時間攪拌した。濃縮し、2回トルエン共沸させた。残渣をエタノール(10mL)に溶解し、酢酸(781
mg)とヒドラジン一水和物(324 mg)を加え、36時間還流した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。エタノールで再結晶し、得られた結晶をさらに再結晶(酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、目的物（488
mg）を淡黄色粉末として得た。実施例205と同一化合物である。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3,)δ1.30 (3H, d, J =
7.3 Hz), 2.54 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.36−3.46
(1H, m), 4.24 (3H, s), 6.30 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60
(1H, s), 8.65 (1H, br s).
LRMS (EI+): 326 [M+]
HRMS (EI+): 326.0991(+3.5mmu)
[M+]
元素分析 (%) : C14H13F3N4O2・3/8H2O として
計算値: C 50.49, H 4.16, N 16.82 実測値:
C 50.33, H 3.98, N 17.05【０７３７】
＜実施例212〜232＞
実施例156〜161、164〜179の化合物を用い、上記実施例211と同様に反応させ、表15に示す化合物を合成した。【０７３８】
【表１５】
0004890439.tif 000192
【０７３９】
実施例212： HRMS (EI+):
340.1171 (+2.4 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.64-1.73 (2H, m), 2.71 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.18-3.23 (1H, m), 4.23
(3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, s), 8.60
(1H, brs).【０７４０】
実施例213：元素分析(%)：C15H17ClN4O2として
計算値 : C 56.17, H 5.34, N 17.47 実測値
: C 55.95, H 5.37, N 17.18．
HRMS (EI+): 320.1002 (-3.8
mmu) [M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.12 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 3.9, 16.8 Hz), 2.90 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 7.0,16.8 Hz), 4.18 (3H, s), 6.09 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.49(1H, brs).【０７４１】
実施例214：元素分析(%)  ：C15H17ClN4O2
1/3H2Oとして
計算値 : C 56.08, H5.59, N 21.20 実測値
: C 59.17, H 5.30, N 20.91．
HRMS (EI+): 258.1155 (+3.8
mmu) [M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.30 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 6.7, 17.0 Hz),
3.40-3.44 (1H, m), 4.20 (3H, s), 6.16 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.8
Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J =1.8 Hz), 8.59 (1H, brs).【０７４２】
実施例215： HRMS (EI+):
272.1311 (+3.7 mmu) [M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.28 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 2.51 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.55 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J = 6.7, 17.1
Hz), 4.21 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.06 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.9
Hz), 8.69 (1H, brs).【０７４３】
実施例216：元素分析(%)：C15H18N4O2,1/10H2Oとして  
計算値：C 62.53, H 6.37, N 19.44 実測値：C
62.24, H 6.27, N 19.43．
HRMS (EI+): 286.1414 (-1.6
mmu) [M+]
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ 1.29(3H, d,
J=7.3Hz), 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 2.51(1H, d,
J=16.8Hz), 2.76(1H, dd, J=6.4, 16.8Hz),
2.93(1H, q, J=7.6Hz), 3.38-3.44(1H, m),4.19(3H, s), 6.09(1H, d, J=7.9Hz),
7.09(1H, s), 7.38(1H, d, J=7.9Hz), 8.62(1H, br s)．【０７４４】
実施例217：元素分析(%)：C16H20N4O2として
計算値: C 63.98, H 6.71, N 18.65 実測値
: C 63.93, H 6.69, N 18.60．
HRMS (EI+): 300.1605 (+1.8
mmu) [M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.02 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.78-1.84 (2H, m), 2.50 (1H, d, J = 17.1
Hz), 2.76 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.39-3.43 (1H,
m), 4.20 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 7.9
Hz).【０７４５】
実施例218： HRMS (EI+):
298.1421 (-0.9 mmu) [M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.90-0.92 (2H,
m), 1.04-1.06 (2H, m), 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.21-2.25 (1H, m), 2.50 (1H,
d, J = 15.9 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 6.5, 17.1 Hz), 4.18 (3H, s), 6.06 (1H, d, J
= 7.9 Hz), 6.85 (1H, s), 7.36 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.57 (1H, brs).【０７４６】
実施例219： HRMS (EI+):
304.1024 (+3.0 mmu) [M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.30 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.7 Hz),2.66 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J = 6.7, 17.7
Hz), 3.37-3.42 (1H, m), 4.19 (3H, s),6.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, s),
7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.63 (1H, brs).【０７４７】
実施例220: 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.51 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.76 (1H, dd, J
= 17.1, 6.7 Hz), 3.36-3.45 (1H, m), 3.46 (3H, s), 4.21(3H, s), 4.75 (2H, s),
6.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, s), 7.41 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.59 (1H, br
s).【０７４８】
実施例221: 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.00-2.11 (1H, m), 2.52 (1H, d, J = 17.1
Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.46 (1H, m),4.21 (3H, s), 4.96 (2H,
d, J = 3.7 Hz), 6.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, s),7.42 (1H, d, J = 7.9
Hz), 8.62 (1H, s).【０７４９】
実施例222: 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ1.30 (3H, d, J = 7.3Hz), 2.53 (1H, d, J = 17.1Hz), 2.78 (1H, dd, J =
6.7, 17.1Hz), 3.37-3.45 (1H, m), 4.23 (3H, s), 6.25 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.95
(1H, t, jJ= 55.0Hz), 7.48 (1H, d, J =8.0Hz), 7.54 (1H, s), 8.63 (1H, brs)．
元素分析(%)：C12H12N4Oとして
計算値 : C 54.54, H 4.58, N 18.17 実測値:
C 54.23, H 4.54, N 18.44【０７５０】
実施例223:：元素分析(%)：C15H18N4OS,1/5H2Oとして  
計算値：C 58.88, H 6.06, N 18.31 実測値：C
58.52, H 5.92, N 18.02．
HRMS (EI+): 302.1169 (-3.3
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J =
8.0 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.53 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.64 (3H, s),
2.77 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.94 (1H,
q, J = 7.3 Hz), 3.39-3.47 (1H, m), 6.52
(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.61 (1H, brs).【０７５１】
実施例224: ：元素分析(%)：C16H21N5Oとして  
計算値：C 64.19, H 7.07, N 23.39 実測値：C
64.41, H 7.06, N 23.41．
HRMS (EI+): 299.1755 (+0.9
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.29 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.50 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J =
6.7, 17.1 Hz), 2.91 (1H, q, J = 7.3 Hz), 2.95 (6H, s), 3.38-3.45 (1H, m), 6.11
(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.35(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.56 (1H, brs).【０７５２】
実施例225: 元素分析(%)：C15H19N5Oとして  
計算値：C 63.14, H 6.71, N 24.54 実測値：C
62.94, H 6.70, N 24.32． 
HRMS (EI+): 285.1558 (-3.2
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.28 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.48(1H, d, J = 16.5 Hz), 2.74 (1H, dd, J =
6.7, 16.5 Hz), 2.87 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.12 (3H, d, J = 5.5 Hz), 3.37-3.46
(1H, m), 5.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.30 (1H, brs), 7.02 (1H, s), 7.41 (1H, d, J
= 7.9 Hz), 8.50 (1H, brs).【０７５３】
実施例226:  元素分析(%)：C18H23N5O2,1/5H2Oとして  
計算値：C 62.66, H 6.84, N 20.30   実測値：C
62.83, H 6.74, N 20.19．
HRMS (EI+): 341.1855 (+0.4
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.29 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.50 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.75 (1H, dd, J =
6.7, 15.9 Hz), 2.90 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.38-3.46 (1H, m), 3.51-3.58 (4H, m),
4.01 (4H, t, J = 4.9 Hz), 6.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, s), 7.35 (1H, d,
J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, brs).【０７５４】
実施例227:元素分析(%)：C19H25N5Oとして  
計算値：C 67.23, H 7.42, N 20.63,  実測値：C
67.03, H 7.39, N 20.47．
HRMS (EI+): 339.2041 (-1.8
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.28 (3H, d, J =
8.0 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.66-1.88 (6H, m), 2.49 (1H, d, J = 16.5
Hz), 2.74 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 3.38-3.47 (5H, m), 6.14 (1H, d, J = 8.0
Hz), 7.07 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz),
8.55 (1H, brs).【０７５５】
実施例228: HRMS (EI+):
313.1552 (+1.3 mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.29 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.39 (3H, s), 2.52 (1H, d, J = 16.5 Hz),
2.76 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 2.89 (1H,
q, J = 7.3 Hz), 3.40-3.48 (1H, m), 7.08
(1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.71(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (1H, brs),
9.49 (1H, brs).【０７５６】
実施例229:  元素分析(%)：C20H20N4O,1/5H2Oとして  
計算値：C 71.49, H 6.12, N 16.68 実測値：C
71.50.39, H 6.10, N 16.39．  
HRMS (EI+): 332.1672 (+3.5
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.33 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.55 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J =
6.7, 17.1 Hz), 2.88 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.44-3.52 (1H, m), 6.81 (1H, d, J =
7.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.49-7.53 (3H, m), 7.95-7.98
(2H, m), 8.66 (1H, brs).【０７５７】
実施例230: HRMS (EI+):
281.1259 (-1.7 mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.31 (3H, d, J = 7.3
Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.57 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J =
6.7, 17.1 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.38-3.46 (1H, m), 7.18 (1H, s),
7.28(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.77(1H, brs).【０７５８】
実施例231: HRMS (EI+):
361.1932 (+2.9 mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.31 (3H, d, J =
6.7 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.76 (1H, dd, J =
6.7, 17.1 Hz), 2.86 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.40-3.44 (1H, m), 3.53 (3H, s), 6.44
(1H, d, J = 7.3 Hz), 6.99-7.01 (3H, m),
7.12 (1H, s), 7.24-7.28 (2H, m), 7.33
(1H, d, J = 7.3 Hz), 8.60 (1H, brs).【０７５９】
実施例232: HRMS (EI+):
300.1575 (-1.2 mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.75 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.53 (1H, d, J =
17.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.39-3.47
(1H, m), 5.34 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.51 (1H, brs), 6.71 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.07 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.73(1H, brs).【０７６０】
＜実施例233及び234＞
６−（７−カルバモイル−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン及び６−（２−エチル−７−メトキシカルボイミドイル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０７６１】
【化１７７】
0004890439.tif 000193
【０７６２】
実施例230の化合物（22.1 mg）をメタノール（2.00 μL）に溶解し、30％過酸化水素水（36.0
mL）および25％水酸化カリウム水溶液（27.0 μL）を加え、常温にて3.5時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）にて精製し、CONH2体（9.5
mg）を黄色固体粉末として、C(=NH)OMe体（8.3 mg）を橙色固体粉末として得た。
CONH2体
HRMS (EI+): 299.1364 (-1.8
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.33 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 1.2, 17.1 Hz), 2.80 (1H,
dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.92 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.43-3.52 (1H, m), 6.19 (1H,
brs), 7.21 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.74
(1H, brs), 10.7 (1H, brs).
C(=NH)OMe体
HRMS (EI+): 313.1546 (+0.7
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.31 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.55 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.80 (1H, dd, J =
6.7, 17.1 Hz), 2.95 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.43-3.49 (1H, m), 4.01 (3H, s), 7.08
(1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.71 (1H, brs),
11.4 (1H, brs).【０７６３】
＜実施例235＞
６−（７−アセチル−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０７６４】
【化１７８】
0004890439.tif 000194
【０７６５】
アルゴンガス雰囲気下、実施例232の化合物（30.0 mg）をDMSO
(1.00 mL)に溶解し、トリエチルアミン（140 μL）、三酸化硫黄−ピリジン錯体(79.5 mg)の順で加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、目的物（28.9
mg）を黄色アモルファスとして得た。
HRMS (EI+): 298.1409 (-2.1
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 1.2, 17.1 Hz), 2.79 (1H,
dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.92 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.98 (3H, s), 3.42-3.48 (1H,
m), 7.15 (1H,s), 7.25 (1H, d, J = 7.3 Hz),7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.73 (1H,
brs).【０７６６】
＜実施例236＞
６−（２−フルオロメチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０７６７】
【化１７９】
0004890439.tif 000195
【０７６８】
実施例221の化合物(100 mg)のクロロホルム(10 mL)溶液に0℃でDAST(ジエチルアミノスルファートリフルオリド)(55.9
mg)を滴下し、0℃で30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、アミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝
1 : 3 )により精製し目的ク物（34.2 mg）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.30 (3H, d, J =
7.3 Hz), 2.53 (1H, d, J = 17.7 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.35−3.47
(1H, m), 4.22 (3H, s), 5.65 (2H, d, J = 47.7 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.41 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.59 (1H, s).
LRMS (EI+): 290 [M+]
HRMS (EI+): 290.1170(-0.9mmu)
[M+]【０７６９】
＜実施例237＞
６−（２−ホルミル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０７７０】
【化１８０】
0004890439.tif 000196
【０７７１】
実施例221の化合物(150 mg)のクロロホルム(10 mL)溶液に活性二酸化マンガン(226
mg)を加え、60℃で6時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮し、目的物（90.6 mg）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.30 (3H, d, J =
7.3 Hz), 2.54 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35−3.46
(1H, m), 4.27 (3H, s), 6.32 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82
(1H, s), 8.63 (1H, s), 10.32 (1H, s).【０７７２】
＜実施例238＞
６−[２−（１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル]−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０７７３】
【化１８１】
0004890439.tif 000197
【０７７４】
上記実施例237の化合物 (90.6 mg) のTHF(15
mL)溶液にアルゴン雰囲気下、−78℃で0.90 mol/Lメチルマグネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶液(0.878 mL)を滴下し、徐々に常温に戻した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、THF(100
mL) で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、再結晶(メタノール−酢酸エチル−ヘキサン)により精製し目的物を（38.0
mg）淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29 (3H, dd, J
= 7.3, 1.8 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.35 (1H, br s), 2.52 (1H, d, J = 16.5
Hz), 2.76 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz),3.34−3.47 (1H, m), 4.21 (3H, s), 5.24 (1H,
q, J = 6.7 Hz), 6.15 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.27 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.6
Hz), 8.62 (1H, s).
LRMS (EI+): 302 [M+]
HRMS (EI+): 302.1362(-1.7mmu)
[M+]【０７７５】
＜実施例239＞
６−（７−メトキシ−２−ビニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０７７６】
【化１８２】
0004890439.tif 000198
【０７７７】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(499 mg)のTHF(5
mL)溶液に0℃で2.71 mol/Lｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.52 mL)を滴下し、常温で30分間攪拌した。0℃で実施例237の化合物(80.0
mg)のTHF(5 mL)溶液を滴下し、常温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝
1 : 2 )により精製し、さらに再結晶(酢酸エチル−ヘキサン)により精製し目的物（7.1 mg）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.30 (3H, d, J =
7.9 Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.7 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.35−3.47
(1H, m), 4.21 (3H, s), 5.52 (1H, dd, J = 11.0, 1.2 Hz), 6.06 (1H, dd, J = 17.7,
1.2 Hz), 6.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 17.7, 11.0 Hz), 7.39 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, s), 8.59 (1H, s).
LRMS (EI+): 284 [M+]
HRMS (EI+): 284.1245(-2.9mmu)
[M+]【０７７８】
＜実施例240＞
６−[２−（１−フルオロエチル）−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル]−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０７７９】
【化１８３】
0004890439.tif 000199
【０７８０】
実施例238の化合物(80.0 mg)のクロロホルム(10 mL)溶液に0℃でDAST(51.2
mg)を滴下し、0℃で30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、クロロホルム(30 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝
1 : 4 )により精製し目的物（30.6 mg）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.28 (1.5H, d, J
= 3.7 Hz), 1.30 (1.5H, d, J = 3.7 Hz), 1.78 (1.5H, d, J = 6.7 Hz), 1.84 (1.5H,
d, J = 6.1 Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz),
3.35−3.47 (1H, m), 4.21 (3H, s), 5.90 (0.5H, q, J = 6.7 Hz), 6.02 (0.5H, q, J =
6.7 Hz), 6.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.61
(1H, s). 
LRMS (EI+): 304 [M+]
HRMS (EI+): 304.1329(-0.7mmu)
[M+]【０７８１】
＜実施例241＞
６−（２−アセチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０７８２】
【化１８４】
0004890439.tif 000200
【０７８３】
実施例238の化合物(315 mg)のDMSO(10 mL)溶液にトリエチルアミン(1.46
mL)を加え、常温攪拌下、三酸化硫黄−ピリジンコンプレックス(829 mg)を一度に加え、常温で1時間攪拌した。水(100 mL)でクエンチ後、析出結晶をろ過し目的物（187
mg）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29 (3H, d, J =
7.3 Hz), 2.53 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.79 (3H,
s), 3.33−3.45 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J =
8.6 Hz), 7.79 (1H, s), 8.60 (1H, s).
LRMS (EI+): 300 [M+]
HRMS (EI+): 300.1193(-2.9mmu)
[M+]【０７８４】
＜実施例242＞
６−[２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル]−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０７８５】
【化１８５】
0004890439.tif 000201
【０７８６】
上記実施例241の化合物(55.4 mg)、のTHF(5 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、−78℃で0.90
mol/Lメチルマグネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶液(0.614 mL)を滴下し徐々に常温に戻した。常温で3時間攪拌後、-78℃で0.90
mol/Lメチルマグネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶液(0.614 mL)を滴下し、常温で3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(100
mL) で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し目的物（14.0
mg）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.72 (6H, s), 2.52 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 17.1,
6.7 Hz), 2.77 (1H, br s), 3.35−3.47 (1H, m), 4.20 (3H, s), 6.14 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.23 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.63 (1H, s). 
HRMS (EI+): 316.1544(+0.8mmu)
[M+]【０７８７】
＜実施例243＞
６−[２−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル]−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０７８８】
【化１８６】
0004890439.tif 000202
【０７８９】
上記実施例242の化合物(21.9 mg) のクロロホルム(5.0
mL)溶液に0℃でDAST(27.9 mg)を滴下し、0℃で30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、クロロホルム(30 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝
1 : 3 → 1 : 4 )により精製し目的物（16.0 mg）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.87 (6H, d, J = 22.0 Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.76 (1H, dd, J
= 17.1, 6.7 Hz), 3.35−3.46 (1H, m), 4.20 (3H, s), 6.15 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.32 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.59 (1H, s).
LRMS (EI+): 318 [M+]
HRMS (EI+): 318.1474(-1.8mmu)
[M+]【０７９０】
＜実施例244＞
６−（７−エトキシ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０７９１】
【化１８７】
0004890439.tif 000203
【０７９２】
アルゴン雰囲気下エタノール(1.8 mL)に0℃にて60%水素化ナトリウム(35
mg)を加え、常温にて30分攪拌した。実施例216の化合物(50 mg)を加え、加熱還流条件下2時間攪拌した。水を加え反応を停止し、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去し、アミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(
ヘキサン：酢酸エチル＝1：1) で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(26.9 mg)を無色粉末として得た。
HRMS (EI+): 300.1561
(-2.6mmu) [M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.29 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.65 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.50 (1H, d, J =
16.2 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 6.7, 16.2 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.39-3.42
(1H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, s), 7.36
(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, brs)．【０７９３】
＜実施例245＞
６−（７−イソプロポキシ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０７９４】
【化１８８】
0004890439.tif 000204
【０７９５】
イソプロパノールを用い上記実施例244と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
HRMS (EI+): 314.1719 (-2.3
mmu) [M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.29 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 1.37(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 (6H, dd, J = 1.8, 6.2 Hz), 2.50 (1H,
d, J = 16.2 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 6.7, 16.2 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz),
3.39-3.42 (1H, m), 4.90-4.96 (1H, m), 6.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, s),
7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, brs)．【０７９６】
＜実施例246＞
６−（７−シクロプロピルメチルオキシ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０７９７】
【化１８９】
0004890439.tif 000205
【０７９８】
シクロプロピルメタノールを用い実施例244と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
HRMS (EI+): 326.1747 (+0.4
mmu) [M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.47-0.50 (2H,
m), 0.74-0.76 (2H, m), 1.48-1.51 (1H, m), 1.28 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 2.50 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 6.5, 16.5 Hz),
2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.37-3.46 (1H, m),4.21 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.07 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, s), 7.35 (1H, d, J= 7.9 Hz), 8.57 (1H, brs)．【０７９９】
＜実施例247＞
６−[２−エチル−７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル]−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０８００】
【化１９０】
0004890439.tif 000206
【０８０１】
実施例216の化合物（30.0 mg）をエタノールアミン（2.00
mL）に溶解し、60℃にて4時間、100℃にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（11.9
mg）を淡黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 315.1692 (-0.3
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.28 (3H.3 Hz, d,
J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.80 (1H, brs), 2.48 (1H, d, J = 16.5
Hz), 2.73 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7), 3.38-3.44 (1H, m),
3.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.97-3.99 (2H, m), 5.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.59
(1H, brs), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.51 (1H,brs). 【０８０２】
＜実施例248＞
６−[２−エチル−７−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル]−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０８０３】
【化１９１】
0004890439.tif 000207
【０８０４】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例216の化合物（50.0 mg）を2‐ジメチルアミノエタノール（2.00
mL）に溶解し、0℃にて60％水素化ナトリウム（21.0 mg）を加えた後、60℃にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH,
酢酸エチル）にて精製し、目的物（22.5 mg）を黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 343.2011 (+0.3
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.29 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.39 (3H, s), 2.51 (1H, d, J = 17.1 Hz),
2.76 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.92 (2H,q, J = 7.3 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.1
Hz), 3.36-3.43 (1H, m), 4.44 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.10 (1H, d, J = 8.0 Hz),
7.08 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.60 (1H, brs).【０８０５】
＜実施例249〜252＞
６−（２−エチル−７−メチルスルフィニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０８０６】
【化１９２】
0004890439.tif 000208
【０８０７】
６−（２−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチルスルフィニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０８０８】
【化１９３】
0004890439.tif 000209
【０８０９】
６−（２−エチル−７−メチルスルフォニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０８１０】
【化１９４】
0004890439.tif 000210
【０８１１】
６−（２−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチルスルフォニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０８１２】
【化１９５】
0004890439.tif 000211
【０８１３】
実施例219の化合物（100 mg）を塩化メチレン（5.00 mL）に溶解し、0℃にて65%mCPBA（メタクロロ過安息香酸）（132
mg）を加え、1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：2  →  酢酸エチル）にて精製した後、再度、アミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
塩化メチレン）にて精製し、7‐スルホキシド体（79.1 mg）を黄色粉末、3‐ヒドロキシ‐7‐スルホキシド体（26.5 mg）を赤橙色粉末、7‐スルホン体（13.0
mg）を黄色油状物、3‐ヒドロキシ‐7‐スルホン体（3.00 mg）を赤橙色粉末として得た。【０８１４】
実施例249：7‐スルホキシド体
HRMS (EI+): 318.1165 (+1.5
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.32 (3H, d, J =
7.9 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.9 Hz), 2.57 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.75-2.83 (1H,
m), 2.88 (2H, q, J = 7.9 Hz), 3.15 (3H, s), 3.46-3.50 (1H, m), 7.13 (1H, s),
7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.72 (1H, brs).【０８１５】
実施例250：3‐ヒドロキシ‐7‐スルホキシド体
HRMS (EI+): 334.1089 (-1.0
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.32 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.59 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.74-2.85 (3H,
m), 3.12 (3H, s), 3.51-3.55 (1H, m), 7.08(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.29 (1H, d, J =
7.3 Hz), 8.75 (1H, brs), 9.85 (1H, s).【０８１６】
実施例251: 7‐スルホン体
HRMS (EI+): 334.1137 (+3.7
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.31 (3H, d, J =
7.9 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 1.2, 17.1 Hz), 2.80 (1H,
dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.43-3.47 (1H, m), 3.62 (3H,
s), 7.21 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.75 (1H,
brs).【０８１７】
実施例252：3‐ヒドロキシ‐7‐スルホン体
HRMS (EI+): 350.1026 (-2.3
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.34-1.37 (6H, m),
2.60 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.80 (1H,dd, J = 7.3, 17.1 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.3
Hz), 3.49-3.53 (1H, m), 3.57 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J
= 8.0 Hz), 8.76 (1H, brs), 9.82 (1H, s).【０８１８】
＜実施例253＞
６−クロロ−５−メチル−２Ｈ−ピラダジン−３−オン【０８１９】
【化１９６】
0004890439.tif 000212
【０８２０】
３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（30.6g）を氷酢酸（800mL）に加え、110〜115℃にて４時間撹拌した。酢酸を減圧濃縮後、得られた残渣に飽和重曹水（約200mL）を加え、反応液のｐＨを６に調整し激しく常温にて撹拌した。塩化メチレンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％MeOH/CH2Cl2後、５％MeOH/CH2Cl2）にて精製し、目的物（5.00g）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3-CD3OD) δ
6.82 (1H, s), 2.90 (1H, brs), 2.20 (3H, s)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 161.9, 144.8,
141.2, 129.6, 19.8【０８２１】
＜実施例254＞
２，２−ジメチルプロピオン酸−３−クロロ−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジンー１−イルメチルエステル【０８２２】
【化１９７】
0004890439.tif 000213
【０８２３】
アルゴン下、上記実施例253の化合物（2.15g）をＤＭＦ（70mL）に溶解し、炭酸カリウム（4.11g）を加え40〜50℃にて20分間撹拌した後、常温に戻しピバリン酸クロロメチル
エステル（2.60mL）を加え常温にて18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにで乾燥した。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製し、目的物（3.22g）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 6.82 (1H, s),
6.07 (2H, s), 2.40 (3H, s), 1.35 (9H, s)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 177.2, 159.2,
144.2, 140.3, 129.8, 72.6, 38.8, 26.9, 19.6【０８２４】
＜実施例255＞
２−ベンジルー６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０８２５】
【化１９８】
0004890439.tif 000214
【０８２６】
６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（3.50g）をＤＭＦ（130mL）に溶解し炭酸セシウム（17.5g）を加え、アルゴン下、常温にて15分撹拌した。ベンジルブロミド（4.00mL）を加え、常温にて3.5時間撹拌後、不溶の無機残渣を濾去し、濾液を濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた結晶を酢酸エチル／石油エーテルより再結晶し目的物（4.94g）を淡黄
色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.47
(5H, m), 7.15 (1H, d, J=9.6Hz), 6.90 (1H,d, J =9.6Hz), 5.25 (2H, s)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 158.77, 137.43,
135.48, 133.66, 132.20, 128.86, 128.67, 128.20, 55.43【０８２７】
＜実施例256＞
６−クロロー２−（ピリジンー３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０８２８】
【化１９９】
0004890439.tif 000215
【０８２９】
６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（1.00g）をＤＭＦ（76mL）に溶解し、アルゴン下、常温にて60％水素化ナトリウム（370mg）を加え50℃にて激しく撹拌した。３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（1.51g）のＤＭＦ溶液にアルゴン下、-40℃にて60％水素化ナトリウム（370mg）を加え、その後常温まで昇温した。この溶液をカニューレを用いてピリダジノンの溶液へ注ぎ、50℃にて90分、常温にて18時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、溶媒を濃縮し残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝７：３後、メタノール：酢酸エチル＝５：95）で精製し、目的物（1.30g）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.70 (1H, d,
J=1.5Hz), 8.55 (1H, dd, J=4.8, 1.5Hz), 7.78 (1H, dt, J=7.9, 1.5Hz), 7.26 (1H,
dd, J =7.9, 4.9Hz), 7.16 (1H, d, J=9.6Hz),6.90 (1H, d, J=9.6Hz), 5.24 (2H, s)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 158.63, 150.17,
149.62, 137.82, 136.64, 133.91, 132.17, 131.07, 123.54, 52.95 【０８３０】
＜実施例257＞
６−クロロー２−（ピリジンー２−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０８３１】
【化２００】
0004890439.tif 000216
【０８３２】
２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素塩を用い、上記実施例256と同様にして行い、
目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ 8.55 (1H, ddd, J
=5.0, 1.7, 0.8Hz), 7.65 (1H, td, J =7.7, 1.7Hz), 7.21 (1H, d, J =9.6Hz),
7.15-7.26 (2H, m), 6.95 (1H, d, J =9.6Hz), 5.40 (2H, s)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 158.98, 154.90,
149.66, 137.73, 136.74, 133.98, 132.16, 122.73, 122.24, 57.10 【０８３３】
＜実施例258＞
６−クロロ−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０８３４】
【化２０１】
0004890439.tif 000217
【０８３５】
４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素塩を用い実施例256と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ 8.58 (2H, br m),
7.27 (2H, br d, J =5.7Hz), 7.21 (1H, d, J =9.6Hz), 6.95 (1H, d, J =9.6Hz), 5.24
(2H, s)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 158.62, 150.13,
143.90, 137.97, 134.03, 132.15, 123.03, 54.17 【０８３６】
＜実施例259＞
２−ブロモ−６−メトキシピリジン【０８３７】
【化２０２】
0004890439.tif 000218
【０８３８】
窒素下、２，６−ジブロモピリジン（93.0g）のメタノール（200mL）溶液に氷冷下、ナトリウムメトキシド（36.6g）を加えた。その後、５時間加熱還流させ、冷後析出した結晶を濾去し、濾液を濃縮した。残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去しほぼ純品の目的物（69.5g）を黄色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.37 (1H, t, J
=7.8Hz), 7.00 (1H, d, J =7.5Hz), 6.64 (1H, d, J =8.3Hz), 3.89 (3H, s)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 163.59, 140.22,
138.48, 120.04, 109.29, 53.91【０８３９】
＜実施例260＞
２，３−ジブロモ−６−メトキシピリジン【０８４０】
【化２０３】
0004890439.tif 000219
【０８４１】
上記実施例259の化合物（295g）のアセトニトリル（575mL）溶液にＮＢＳ（302g）を加え、窒素下、80〜90℃にて１日撹拌した。冷後、析出したイミドを濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：石油エーテル＝１：１）で精製すると目的物と２，５−ジブロモ体が６：１の混合物として得られた。さらにこのものを冷却した石油エーテルで結晶化させると目的物（223g）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 6.68 (1H, d, J
=8.7Hz), 6.60 (1H, d, J =8.7Hz), 3.91(3H, s)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 162.01, 143.29,
139.68, 113.69, 111.10, 54.40
LRMS (EI+): 264 [M+]【０８４２】
＜実施例261＞
３−ブロモー６−メトキシー２−（３−メチル−１−ブチニル）ピリジン【０８４３】
【化２０４】
0004890439.tif 000220
【０８４４】
上記実施例260の化合物（131g）のＴＨＦ（150mL）溶液に、窒素下、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（5.15g）、ヨウ化銅（5.95g）、ジイソプロピルアミン（15mL）、３−メチル−２−ブチン（38.1g）を加え、密封し70℃にて21時間撹拌した。析出した塩を濾去し、濾液にシリカゲルをまぶして濃縮後、このシリカゲルをそのまま利用して溶出（エーテル：石油エーテル＝５：95）し、溶出部分を集め再蒸留し（93℃、0.1mmHg）目的物（121g）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.63 (1H, d, J
=8.7Hz), 6.51 (1H, d, J =8.7Hz), 3.88 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J =6.9Hz),
1.28 (6H, d, J =6.9Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 162.37, 141.72,
140.23, 115.06, 111.73, 100.84, 78.60, 53.73, 22.42, 21.29【０８４５】
＜実施例262＞
４−ブロモー２−イソプロピルー７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０８４６】
【化２０５】
0004890439.tif 000221
【０８４７】
ＭＳＨ（26.1g）の塩化メチレン（250mL）溶液に、上記実施例261の化合物（28.9g）を常温にて加え４時間撹拌した。溶媒を濃縮後、ＤＭＦ（250mL）を加え、炭酸カリウム（65.1g）を加え、常温にて激しく２時間撹拌した。飽和食塩水を加えた後、エーテルで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10〜30％塩化メチレン／石油エーテル）にて精製後、石油エーテルにて固化させ目的物（5.14g）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ 7.23 (1H, d, J
=7.9Hz), 6.43 (1H, s), 5.90 (1H, d, J =7.9Hz), 4.11 (3H, s), 3.26 (1H, septet,
J =7.1Hz), 1.37 (6H, d, J =7.1Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)  δ 163.15, 150.61,
142.20, 126.55, 100.99, 95.20, 87.87, 56.81, 28.36, 23.09【０８４８】
＜実施例263＞
２−イソプロピルー７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジンー４−ホウ酸【０８４９】
【化２０６】
0004890439.tif 000222
【０８５０】
アルゴン下、上記実施例262の化合物（1.60g）をＴＨＦ（60mL）に溶解し、-78℃にて冷却撹拌下、ブチルリチウム（2.5mol/Lヘキサン溶液、2.62mL）を加えた。15分後、トリメチルボーレイト（1.7mL）を加え、同温にて１時間、常温にて15分間撹拌した後、エタノール（５mL）を加えた。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝10：0.3）にて精製し、目的物（899mg）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.99 (1H, d, J
=7.5Hz), 7.03 (1H, s), 6.05 (1H, d, J =7.5Hz), 4.20 (3H, s), 3.34 (1H, septet,
J =7.1Hz), 1.46 (6H, d, J =7.1Hz), 1.15-1.65 (2H, br)．【０８５１】
＜実施例264＞
２−メトキシピリジン−５−ホウ酸【０８５２】
【化２０７】
0004890439.tif 000223
【０８５３】
アルゴン下、５−ブロモ−２−メトキシピリジン（11.3g）のＴＨＦ（120mL）溶液を-78℃に撹拌下、ブチルリチウム（2.5mol/Lヘキサン溶液、26mL）を加えた。15分後、トリメチルボレート（20mL）を加え、徐々に常温まで昇温しながら１時間撹拌した後、溶媒を濃縮した。残渣に水を加え濃塩酸にてｐＨ６とし、析出した結晶を濾取した。後、石油エーテルで洗浄後、乾燥し目的物（8.23g）を白色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (1H, br
d, J =2.1Hz), 8.15 (2H, br s), 8.00 (1H, dd, J =8.7, 2.1Hz), 6.76 (1H, d, J
=8.3Hz), 3.85 (3H, s)．【０８５４】
＜実施例265＞
２−ベンジルー６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０８５５】
【化２０８】
0004890439.tif 000224
【０８５６】
上記実施例264の化合物（3.33g）のＴＨＦ（90mL）溶液にアルゴン下、２−ベンジルー６−クロロー２Ｈ−ピリダジンー３−オン（4.00g）とテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（1.05g）、２mol/L炭酸ナトリウム水溶液（27mL）を加え、18時間加熱還流した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝６：４）で精製後、再結晶（酢酸エチル／石油エーテル）し目的物（3.94g）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ 8.52 (1H, d, J
=2.5Hz), 8.00 (1H, dd, J =8.7, 2.5Hz), 7.57 (1H, d, J= 10.0Hz), 7.49
(2H, dd, J =7.9, 1.7Hz), 7.26-7.37 (3H, m), 7.00 (1H, d, J= 10.0Hz), 6.81 (1H,
d, J =8.7Hz), 5.37 (2H, s), 3.96 (3H, s)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 164.70, 159.34,
144.49, 142.07, 136.07, 130.57, 129.28, 128.81, 128.53, 127.90, 124.03, 111.24,
55.35, 53.68【０８５７】
＜実施例266＞
２−ベンジル−６−（７−メトキシ−３−メトキシカルボニル−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０８５８】
【化２０９】
0004890439.tif 000225
【０８５９】
アルゴン下、-15℃にて上記実施例265の化合物（2.50g）の塩化メチレン（10mL）溶液をＭＳＨ（1.93g）の塩化メチレン（10mL）溶液に加えた。常温までゆっくりと昇温しながら１時間撹拌した後、溶媒を留去、残渣にＤＭＦ（42mL）、４−メチル−２−ペンチン酸メチルエステル（1.07g）、炭酸カリウム（2.35g）を０℃にて加え、その後常温にて18時間撹拌した。無機残渣を濾去し、濾液を濃縮後、２mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝８：２）にて精製し目的物（0.23g）を褐色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ 7.21-7.71 (7H,
m), 6.92 (1H, d, J =9.6Hz), 6.30 (1H, d, J=7.9Hz), 5.36 (2H, s), 4.19 (3H, s),
3.71 (1H, septet, J =7.1Hz), 1.41 (6H, d, J =7.1Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 164.97, 163.75,
159.45, 151.68, 145.12, 140.32, 136.16, 132.80, 130.59, 128.77, 128.53, 127.89,
118.66, 101.46, 90.10, 57.28, 55.41, 50.78, 27.35, 21.92 【０８６０】
＜実施例267＞
２−ベンジル−６−（３−カルボキシ−７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０８６１】
【化２１０】
0004890439.tif 000226
【０８６２】
上記実施例266の化合物（250mg）、水酸化リチウム（140mg）のＴＨＦ：水：メタノール＝３：２：１（６mL）溶液を18時間加熱還流した。水を加え２mol/L塩酸にてｐＨ４とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝98：２）で精製し、目的物（120mg）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3)  δ 10.00 (1H, br
s), 7.15-7.70 (7H, m), 6.97 (1H, d, J=9.6Hz), 6.25 (1H, d, J =7.9Hz), 5.25 (2H,
s), 4.19 (3H, s), 3.79 (1H, septet, J =7.1Hz), 1.45 (6H, d, J =7.1Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 166.46, 164.95,
160.37, 151.72, 145.96, 140.61, 135.98, 133.72, 130.38, 128.53, 128.42, 128.15,
127.71, 118.58, 102.21, 90.03, 57.31, 55.54, 27.34, 22.11【０８６３】
＜実施例268＞
４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０８６４】
【化２１１】
0004890439.tif 000227
【０８６５】
実施例263の化合物と３，６−ジクロロピリダジンを用い実施例265と同様にして反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ 7.87 (1H, d, J
=9.1Hz), 7.64 (1H, d, J =7.9Hz), 7.56 (1H, d, J =9.1Hz), 7.04 (1H, s), 6.17
(1H, d, J =7.9Hz), 4.20 (3H, s), 3.30 (1H, septet, J =7.1Hz), 1.38 (6H, d, J
=7.1Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ164.41, 157.33,
154.85, 152.28, 140.40, 128.16, 126.56,126.07, 117.16, 95.58, 87.78, 56.96,
28.49, 23.14 【０８６６】
＜実施例269及び270＞
４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）−７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン及び−（６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−イル）−７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０８６７】
【化２１２】
0004890439.tif 000228
【０８６８】
実施例263の化合物と３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジンを用い実施例265と同様にして反応させ目的物を各々淡黄色粉末として得た。【０８６９】
実施例269：５−メチル体
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (1H, q,
J =1.2Hz), 7.88 (1H, d, J =7.9Hz), 7.07 (1H, s), 6.48 (1H, d, J =7.9Hz), 4.18
(3H, s), 3.17 (1H, septet, J =6.9Hz), 2.47 (3H, d, J =1.2Hz), 1.34 (6H, d, J
=6.9Hz)．
13C NMR (100 MHz, DMSO-d660 °C)δ 162.09,
157.00, 155.36, 151.75, 139.60, 137.79, 127.24, 126.20, 116.16, 95.52, 88.37,
56.81, 27.52, 22.38, 18.23 
LRMS (EI+): 316 [M+]
HRMS (EI+): 316.1091 (0.0mmu)
[M+] 【０８７０】
実施例270：４−メチル体
1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ 7.48 (1H, q, J
=1.2Hz), 7.20 (1H, d, J =7.9Hz), 6.16 (1H, d, J =7.9Hz), 6.14 (1H, s), 4.20
(3H, s), 3.25 (1H, septet, J =7.1Hz), 2.29 (3H, d, J =1.2Hz), 1.32 (6H, d, J
=7.1Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 163.71, 159.06,
155.42, 151.46, 141.31, 139.88, 129.13, 126.27, 117.48, 93.6, 87.32, 56.81,
28.27, 23.03, 19.09 
LRMS (EI+): 316 [M+]
HRMS (EI+): 316.1067
(-2.4mmu) [M+]【０８７１】
＜実施例271〜275＞
実施例263の化合物を用い実施例254〜258の化合物を実施例265と同様にして反応させ表16に示す化合物を合成した。【０８７２】
【表１６】
0004890439.tif 000229
【０８７３】
実施例271： 1H NMR (200
MHz, CDCl3)δ 7.07 (1H, d, J =7.9Hz), 6.85 (1H, q, J =1.2Hz), 6.18
(1H, s), 6.09 (1H, d, J =7.9Hz), 6.05 (2H, s), 4.16 (3H, s), 3.24 (1H, septet,
J =7.1Hz), 2.09 (3H, d, J =1.2Hz), 1.32 (6H, d, J =7.1Hz), 1.19 (9H, s)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 177.36, 163.63,
159.69, 151.39, 145.72, 144.34, 141.50, 129.09, 125.70, 116.55, 93.43, 87.14,
73.04, 56.80, 38.80, 28.29, 26.96, 23.02, 19.42【０８７４】
実施例272：1H NMR (200 MHz,
CDCl3)δ 7.67 (1H, d, J =10.0Hz), 7.54 (2H, br dd, J=7.5, 1.9Hz),
7.36 (1H, d, J= 7.9Hz), 7.30-7.43 (3H, br m), 7.05 (1H, d, J =10.0Hz), 6.72
(1H, s), 6.09 (1H, d, J =7.9Hz), 5.46 (2H, s), 4.17 (3H, s), 3.27 (1H,septet, J
=7.19Hz), 1.36 (6H, d, J= 7.1Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 163.90, 159.35,
151.50, 142.93, 139.73, 136.45, 132.07, 130.23, 128.88, 128.65, 127.98, 124.06,
116.70, 95.98, 87.25, 56.82, 54.88, 28.33, 23.08【０８７５】
実施例273： 1H NMR (200
MHz, CDCl3)δ 8.81 (1H, d, J =1.7Hz), 8.58 (1H, dd, J =4.6, 1.7Hz),
7.87 (1H, dt, J =7.9, 1.9Hz), 7.71 (1H, d, J =10.0Hz), 7.38 (1H, d, J =7.9Hz),
7.29 (1H, dd, J =7.9, 4.6Hz), 7.05 (1H, d, J =10.0Hz), 6.71 (1H, s), 6.11 (1H, d,
J =7.9Hz), 5.46 (2H, s), 4.18 (3H, s), 3.28 (1H, septet, J =6.9Hz),
1.38 (6H, d, J =6.9Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 164.06, 159.31,
151.73, 150.26, 149.53, 143.37, 139.78, 136.65, 132.03, 130.61, 130.23, 124.36,
123.59, 116.53, 95.69, 87.37, 56.91, 52.72, 28.40, 23.13【０８７６】
実施例274： 1H NMR (200
MHz, CDCl3)δ 8.62 (1H, ddd, J =5.0, 1.7, 0.8Hz), 7.72 (1H, d, J
=10.0Hz), 7.67 (1H, td, J =7.7, 1.7Hz), 7.38 (1H, d, J =7.9Hz), 7.33 (1H, dt, J
=7.8, 0.8Hz), 7.22 (1H, ddd, J =7.6, 5.0, 0.8Hz), 7.08 (1H, d, J =10.0Hz), 6.74
(1H, s), 6.09 (1H, d, J =7.9Hz), 5.62 (2H, s), 4.17 (3H, s), 3.24 (1H, septet,
J =7.1Hz), 1.33 (6H, d, J =7.1Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 164.00, 159.54,
156.06, 151.64, 149.68, 143.13, 139.87, 136.74, 130.54, 130.18, 124.09, 122.65,
122.46, 116.78, 96.08, 87.25, 56.85, 56.71, 28.38, 23.09 【０８７７】
実施例275： 1H NMR (200
MHz, CDCl3)δ 8.59-8.62 (2H, m), 7.74 (1H, d, J =10.0Hz), 7.39 (1H,
d, J =7.9Hz), 7.35-7.38 (2H, m),7.08 (1H, d, J =10.0Hz), 6.66 (1H, s), 6.11
(1H, d, J =7.9Hz), 5.45 (2H, s), 4.18 (3H, s), 3.26 (1H, septet, J =7.1Hz),
1.34 (6H, d, J =7.1Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 164.06, 159.34,
151.79, 150.25, 145.01, 143.49, 139.75, 130.76, 130.26, 124.42, 123.26, 116.43,
95.72, 87.37, 56.91, 53.96, 28.36, 23.09 【０８７８】
＜実施例276＞
６−（７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０８７９】
【化２１３】
0004890439.tif 000230
【０８８０】
実施例268の化合物（50mg）を酢酸（２mL）に溶解し、90℃にて３時間撹拌した。溶媒
を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：９）にて精製し、目的物（26mg）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3-CD3OD)δ
7.76 (1H, d, J =9.6Hz), 7.38 (1H, d, J =7.9Hz), 7.00 (1H, d, J =9.6Hz), 6.85
(1H, s), 6.09 (1H, d, J =7.9Hz), 4.13 (3H, s), 3.21(1H, septet, J =7.1Hz), 1.31
(6H, d, J =7.1Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3-CD3OD)δ
163.89, 161.19, 151.54, 144.10, 139.72, 131.97, 129.79, 124.53 , 116.34, 95.70,
87.45, 56.75, 28.24, 22.90 【０８８１】
＜実施例277＞
６−（７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０８８２】
【化２１４】
0004890439.tif 000231
【０８８３】
実施例270の化合物を用い上記実施例276と同様に反応させ目的物を得た。また別法として実施例271の化合物（3.55g）をメタノール（70mL）に溶解し、濃アンモニア水（20mL）を加え常温にて18時間撹拌後、さらに濃アンモニア水（20mL）を加えて18時間撹拌した。溶媒を濃縮後、得られた残渣を再結晶（クロロホルム：石油エーテル）し目的物（1.80g）を黄褐色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ 11.80 (1H, br
s), 7.08 (1H, d, J =7.9Hz), 6.89 (1H, q,
J =1.2Hz), 6.16 (1H, s), 6.10 (1H, d, J
=7.9Hz), 4.18 (3H, s), 3.26 (1H, septet, J =7.1Hz), 2.11 (3H, d, J =1.2Hz),
1.34 (6H, d, J =7.1Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 163.68, 161.58,
151.39, 146.07, 144.87, 141.59, 128.83, 125.69, 117.00, 93.41, 87.22, 56.81,
28.33, 23.08, 19.67 
LRMS (EI+) : 298 [M+]
HRMS (EI+) : 298.1433
(+0.3mmu) [M+]【０８８４】
＜実施例278＞
６−（７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０８８５】
【化２１５】
0004890439.tif 000232
【０８８６】
実施例269の化合物を用い実施例276と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 11.92 (1H, br
s), 7.62 (1H, q, J =1.2Hz), 7.39 (1H, d, J =7.9Hz), 6.89 (1H, s), 6.10 (1H, d,
J =7.9Hz), 4.18 (3H, s), 3.30 (1H, septet, J =7.1Hz), 2.33 (3H, d, J =1.2Hz),
1.39 (6H, d, J =7.1Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 163.92, 162.28,
151.52, 144.20, 140.59, 140.01, 129.09, 124.22, 117.03, 95.60, 87.28, 56.81,
28.44, 23.14, 16.66 
LRMS (EI+) : 298 [M+]
HRMS (EI+): 298.1398
(-3.2mmu) [M+]【０８８７】
＜実施例279及び280＞
６−（３−フルオロ−７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン及び６−（３−フルオロ−７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０８８８】
【化２１６】
0004890439.tif 000233
【０８８９】
実施例277と278の化合物の５：２混合物（458mg）の塩化メチレン（20mL）とアセトニトリル（20mL）溶液に１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ[２．２．２]オクタンビス（テトラフルオロボーレート）（990mg）を加え、常温にて16時間撹拌した。飽和重曹水、水を加えた後、塩化メチレンで抽出し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：１後、メタノール：塩化メチレン：酢酸エチル＝３：48.5：48.5）で精製し、５−メチル体（87mg）を無色粉末として、又４−メチル体（17mg）を淡黄色粉末として得た。【０８９０】
実施例279： 1H NMR (200
MHz, CDCl3)δ 11.68 (1H, br s), 7.03 (1H, d, J =7.9Hz), 6.85 (1H, q,
J =1.2Hz), 6.05 (1H, d, J =7.9Hz), 4.18 (3H, s), 3.29 (1H, septet, J =7.1Hz), 2.03
(3H, d, J =1.2Hz), 1.39 (6H, d, J =7.1Hz)．【０８９１】
実施例280： 1H NMR (400
MHz, CDCl3)δ 12.04 (1H, br s), 7.45 (1H, dq, 3.8, J1.2Hz), 7.26 (1H,
d, J =7.6Hz), 6.05 (1H, d, J =7.9Hz), 4.17 (3H, s), 3.33 (1H, septet, J
=7.1Hz), 2.30 (3H, d, J =1.2Hz), 1.42 (6H, d, J =7.1Hz)．
13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ 162.43, 151.03,
148.15, 143.43, 140.03, 137.96, 131.20, 126.81, 125.18, 117.04, 87.22, 57.03,
26.78, 21.51, 16.43 【０８９２】
＜実施例281＞
６−（７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０８９３】
【化２１７】
0004890439.tif 000234
【０８９４】
実施例276の化合物（45mg）、亜鉛（52mg）及び酢酸（1.6mL）を100℃にて30分撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を濃縮し残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽出後、0.1mol/LＥＤＴＡジナトリウム溶液、飽和食塩水の順で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：９）で精製し目的物（16mg）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ 8.79 (1H, br s),
7.33 (1H, d, J =7.9Hz), 7.04 (1H, s),6.06 (1H, d, J =7.9Hz), 4.17 (3H, s), 3.28
(1H, septet, J =7.1Hz), 2.99-3.08 (2H, m), 2.59-2.68 (2H, m), 1.38 (6H, d, J
=7.1Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 167.17, 164.19,
151.79, 149.03, 139.47, 125.24, 117.47, 97.40, 86.93, 56.88, 28.46, 26.51,
23.14 , 22.45 【０８９５】
＜実施例282〜286＞
実施例272〜273、277〜279の化合物を用い、上記実施例281と同様に反応させ表17に示す化合物を合成した。【０８９６】
【表１７】
0004890439.tif 000235
【０８９７】
実施例282： 1H NMR (200
MHz, CDCl3)δ 9.30 (1H, s), 7.32 (1H, d, J =8.3Hz), 7.06(1H, s), 6.03
(1H, d, J= 8.3Hz), 4.12 (3H, s), 3.22-3.42 (1H, m), 3.23 (1H, septet, J
=7.1Hz), 2.71 (1H, dd, J= 6.6, 17.0Hz), 2.45 (1H, dd, J =1.3, 17.0Hz), 1.33
(6H, d, J =7.1Hz), 1.23 (3H, d, J =7.5Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 166.53, 163.98,
152.44, 151.60, 139.48, 124.83, 116.25, 97.67, 86.84, 56.71, 33.79, 28.31,
27.77, 23.00, 16.45 【０８９８】
実施例283： 1H NMR (400
MHz, CDCl3)δ 8.69 (1H, s), 7.33 (1H, d, J =7.9,Hz), 7.03 (1H, s),
6.06 (1H, d, J =7.9Hz), 4.17 (3H, s), 3.28 (1H, septet, J =7.1Hz), 3.05-3.19
(1H, m), 2.59-2.73 (2H, m), 1.38 (6H, d, J =7.1Hz), 1.33 (3H, d, J =7.5Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 170.60, 164.01,
151.64, 149.12, 139.37, 125.10, 117.65, 97.33, 86.86, 56.78, 30.91, 30.09,
28.38, 23.06, 14.97 
HRMS (EI+): 300.1609
(+2.3mmu) [M+]【０８９９】
実施例284： 1H NMR (200
MHz, CDCl3)δ 7.24-7.50 (6H, m), 6.81 (1H, s), 6.03 (1H,d, J =7.9Hz),
5.10 (2H, s), 4.15 (3H, s), 3.23 (1H, septet, J =7.1Hz), 2.96-3.04(2H, m),
2.64-2.72 (2H, m), 1.33 (6H, d, J =7.1Hz)．【０９００】
実施例285： 1H NMR (200
MHz, CDCl3)δ 8.40-8.90 (2H, br m), 7.75 (1H, br d, J =7.5Hz), 7.30
(1H, d, J =7.9Hz), 7.20-7.33 (1H, br m), 6.77 (1H, s), 6.02 (1H, d, J =7.9Hz),
5.08 (2H, s), 4.13 (3H, s), 3.22 (1H, septet, J =7.1Hz), 2.94-3.03 (2H, m),
2.60-2.68 (2H, m), 1.32 (3H, d, J =7.1Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 165.27, 164.03,
151.70, 149.86, 149.55, 148.89, 139.25, 136.08, 133.13, 125.38, 123.40, 117.08,
97.46, 86.87, 56.77, 49.44, 28.27, 27.06, 23.00, 22.67 【０９０１】
実施例286： 1H NMR (400
MHz, CDCl3)δ 8.91 (1H, br s), 7.11 (1H, d, J =7.7Hz), 5.99 (1H, d,
J=7.8Hz), 4.15 (3H, s), 3.30 (1H, septet, J=7.1Hz), 3.19-3.28 (1H, m), 2.84
(1H, dd, J16.9, 6.8Hz), 2.49 (1H, dd, J =16.9, 3.2Hz), 1.39-1.41 (6H, m), 1.14
(3H, d, J=7.3Hz)．
13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ 166.96, 153.61,
151.10, 148.13, 138.08, 127.13, 124.73, 117.25, 86.84, 56.98, 33.91, 30.81,
26.75, 21.46, 15.71 【０９０２】
＜実施例287＞
６−（２−エチル−６−フルオロ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−２−（ピリジン−３−イルメチル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９０３】
【化２１８】
0004890439.tif 000236
【０９０４】
実施例199の化合物(100 mg)をＤＭＦ(3.6 mL) に溶解させ、0
℃にて60%水素化ナトリウム (32 mg) を加え、常温にて30分攪拌した。3-(クロロメチル)ピリジン・塩酸塩 (65.8 mg) を加え、60 ℃にて6時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水により反応を停止後、酢酸エチルにて3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル＝1：4) で精製し、目的物を黄色粉末(98.5 mg)として得た。
元素分析(%)：C20H20FN5Oとして
計算値 C 65.74, H 5.52, N 19.17  実測値
C 65.42, H 5.55, N 18.86．
HRMS (EI+) : 365.1627 (-2.5
mmu) [M+]
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ  1.22 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 1.5, 16.5 Hz), 2.79 (1H,
dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 2.82 (2H, q, J= 7.3 Hz), 3.32-3.39 (1H, m), 5.15 (2H, d,
J = 2.4 Hz), 6.75 (1H, s), 7.24 (1H,dd, J = 2.4, 9.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J =
4.9, 8.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), 8.37 (1H, t, J = 2.4 Hz), 8.56
(1H, dd, J = 1.2, 4.9 Hz), 8.72 (1H, d, J = 1.8 Hz).【０９０５】
＜実施例288〜301＞
各種ハロゲン誘導体と実施例200〜201、205、216、278、282、304〜305の化合物を用い、上記実施例287と同様にして反応させ表18に示す化合物を合成した。【０９０６】
【表１８】
0004890439.tif 000237
【０９０７】
実施例288： mp : 171-173℃
元素分析(％)：C19H19N5Oとして  
計算値：C 68.45, H 5.74, N 21.01 実測値：C
68.17, H 5.81, N 20.86．
HRMS (EI+): 333.1607 (+1.7
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.35(3H, t,
J=7.6Hz), 2.69(1H, d, J=9.2Hz), 2.71(1H, d,J=8.6Hz), 2.85(2H, q, J=7.6Hz),
3.04(1H, d, J=8.6Hz), 3.06(1H, d, J=9.2Hz), 5.13(2H, s), 6.69-6.73(2H, m),
7.26-7.30(2H, m), 7.76-7.79(1H, m), 8.40(1H, d, J=6.7Hz), 8.56(1H, dd, J=1.8,
4.9Hz), 8.73(1H, d, J=1.8Hz)．【０９０８】
実施例289： HRMS (EI+):
347.1737(-0.9 mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.21(3H, d,
J=7.3Hz), 1.34(3H, t, J=7.6Hz), 2.59(1H, dd, J=1.8, 16.8Hz), 2.78(1H, dd,
J=6.7, 16.8Hz), 2.85(2H, q, J=7.8Hz), 3.38-3.44(1H, m), 5.13(1H, d, J=14.7Hz),
5.18(1H, d, J=14.7Hz), 6.71(1H, t, J=7.0Hz), 6.75(1H, s), 7.26-7.29(1H, m),
7.32((1H, d, J=7.0Hz), 7.75-7.79(1H, m), 8.41(1H, d, J=7.0Hz), 8.56(1H, d,
J=4.3Hz), 8.73(1H, br s)．【０９０９】
実施例290： HRMS (EI+): 377.1824
(-2.8 mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.20(3H, d,
J=7.3Hz), 1.34(3H, t, J=7.3Hz), 2.57(1H, dd, J=1.2, 16.5Hz), 2.77(1H, dd,
J=6.7, 16.5Hz), 2.89(2H, q, J=7.3Hz), 3.35-3.42(1H, m), 4.17(3H, s), 5.14(2H,
s), 6.06(1H, d, J=8.5Hz), 6.83(1H, s), 7.28(1H, dd,J=4.9, 7.9Hz), 7.36(1H, d,
J=8.5Hz), 7.78(1H, td, J=1.8, 7.9Hz), 8.55(1H, dd, J=1.8, 4.9Hz), 8.73(1H, d,
J=1.8Hz)．【０９１０】
実施例291：エタノールを反応溶媒として使用。HRMS(EI+):431.1550
(-1.9mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ1.21 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.65 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.59(1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.78 (1H,
dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.32-3.43 (1H, m),4.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.08-5.20
(2H, m), 6.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.77 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.55 (1H, dd,J = 4.9, 1.8 Hz), 8.70 (1H, d, J =
1.8 Hz).【０９１１】
実施例292：元素分析(%)：C22H24N4O2として  
計算値：C 70.19, H 6.43, N 14.88 実測値：C
69.94, H 6.46, N 14.76．
HRMS (EI+): 376.1890
(-0.9mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.21(3H, d,
J=7.3Hz), 1.32(3H, t, J=7.3Hz), 2.56(1H, d,J=16.5Hz), 2.77(1H, dd, J=6.1,
16.5Hz), 2.86(2H, q, J=7.3Hz), 3.32-3.40(1H, m),4.16(3H, s), 5.11(1H, d,
J=14.7Hz), 5.15(1H, d, J=14.7Hz), 6.05(1H, d, J=7.9Hz), 6.79(1H, s),
7.29-7.46(6H, m)．【０９１２】
実施例293：HRMS (EI+):
421.1781 (+3.1mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.24(3H, d,
J=7.3Hz), 1.30(3H, t, J=7.6Hz), 2.60(1H, dd, J=1.5, 16.5Hz), 2.80(1H, dd,
J=6.4, 16.5Hz), 2.87(1H, q, J=7.6Hz), 3.38-3.45(1H, m), 4.18(3H, s), 5.22(2H,
s), 6.07(1H, d, J=8.3Hz), 6.80(1H, s), 7.38(1H, d, J=8.3Hz), 7.54(1H, t,
J=7.9Hz), 7.79(1H, d, J=7.9Hz), 8.17(1H, d, J=7.9Hz), 8.31(1H, s)．【０９１３】
実施例294：HRMS (EI+):
390.2097 (+4.2mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.10(3H, d,
J=7.3Hz), 1.41(3H, t, J=7.6Hz), 2.46(1H, dd, J=1.5, 16.5Hz), 2.68(1H, dd,
J=6.4, 16.5Hz), 2.96(1H, q, J=7.6Hz), 3.06-3.19(2H, m), 3.29-3.36(1H, m),
4.10-4.18(1H, m), 4.19(3H, s), 4.24-4.35(1H, m), 6.09(1H, d, J=7.9Hz), 7.12(1H,
s), 7.17-7.29(5H, m), 7.36(1H, d, J=7.9Hz)．【０９１４】
実施例295： HRMS (EI+):
471.1440 (+2.8 mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.21(3H, d, J =
7.3 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 1.2, 16.5 Hz), 2.79(1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz),
3.36-3.40(1H, m), 4.22 (3H, s), 5.13 (1H, d, J = 22.6 Hz), 5.17 (1H, d, J =
22.6 Hz), 6.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, s),7.49(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78
(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.56(1H, brs), 8.70(1H, brs).【０９１５】
実施例296： HRMS (FAB+):
371.1364 (+3.3 mmu) [M+H]+
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.29(3H, d, J =
7.3 Hz), 2.33 (1H, brs), 2.58 (1H, dd, J = 1.8, 17.1 Hz), 2.80(1H, dd, J = 6.7,
17.1 Hz), 3.96-4.14(4H, m), 4.24 (3H, s), 4.24-4.29 (1H, m), 6.32 (1H, d, J =
8.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57(1H, brs).【０９１６】
実施例297： 1H NMR (200
MHz, CDCl3)δ 7.37 (1H, d, J =8.3Hz), 7.12 (1H, s), 6.07(1H, d, J
=8.3Hz), 4.17 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.29 (1H, septet, J =7.1Hz), 3.18-3.43
(1H, m), 2.71 (1H, dd, J= 16.6, 6.4Hz), 2.45 (1H, dd, J =16.6, 1.6Hz), 1.39
(6H, d, J =7.1Hz), 1.22 (3H, d, J =7.5Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 164.63, 164.13,
152.34, 151.71, 139.59, 124.91, 116.22, 97.77, 86.99, 56.85, 36.76, 34.39,
28.42, 28.24, 23.09, 16.69【０９１７】
実施例298：1H NMR (200 MHz,
CDCl3)δ 8.40-8.90 (2H, br m), 7.76 (1H, br d, J =7.9Hz), 7.34 (1H,
d, J =8.3Hz), 7.21-7.35 (1H, br m), 6.83 (1H, s), 6.04 (1H, d, J=8.3Hz), 5.18
(1H, d, J =14.5Hz), 5.08 (1H, d, J =14.5Hz), 4.15 (3H, s), 3.55 (3H, s),
3.28-3.44 (1H, m), 3.23 (1H, septet, J =7.1Hz), 2.76 (1H, dd, J =16.6, 6.2Hz),
2.55 (1H, dd, J =16.6, 1.7Hz), 1.34 (3H, d, J =7.1Hz), 1.33 (3H, d, J =7.1Hz),
1.18 (3H, d, J =7.5Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 164.60, 164.16,
153.24, 151.81, 149.83, 148.97, 139.46, 135.97, 125.15, 123.00, 116.03, 97.84,
86.93, 56.85, 49.43, 34.44, 28.35, 28.21, 23.07, 16.61【０９１８】
実施例299：1H NMR (200 MHz,
CDCl3)δ 8.40-9.00 (2H, br m), 7.86 (1H, br d, J =7.9Hz), 7.55 (1H,
q, J =1.2Hz), 7.37 (1H, d, J =7.9Hz), 7.23-7.38 (1H, br m), 6.70(1H, s), 6.09
(1H, d, J =7.9Hz), 5.45 (2H, s), 4.17 (3H, s), 3.27 (1H, septet, J=7.1Hz), 2.30
(3H, d, J =1.2Hz), 1.37 (6H, d, J =7.1Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 163.89, 162.46,
151.54, 150.22, 149.36, 143.08, 144.20, 140.01, 136.65, 127.89, 124.19, 123.00,
116.92, 95.60, 87.29, 56.83, 52.95, 28.37, 23.11, 17.22【０９１９】
実施例300：mp : 182-184℃
元素分析(%)：C19H19N5Oとして  
計算値：C 68.45, H 5.74, N 21.01 実測値：C
68.17, H 5.81, N 20.86
HRMS (EI+): 333.1607 (+1.7
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.37(3H, t,
J=7.6Hz), 2.88(2H, q, J=7.6Hz), 5.48(2H, s), 6.63(1H, s), 6.77(1H, t, J=7.0Hz),
7.08(1H, d, J=9.5Hz), 7.30(1H, dd, J=4.9, 7.0Hz), 7.35(1H, dd, J=0.9, 7.0Hz),
7.74(1H, d, J=9.5Hz), 7.85-7.88(1H, m), 8.45(1H, d, J=7.0Hz), 8.59(1H, dd,
J=1.8, 4.9Hz), 8.81(1H, d, J=1.8Hz)．【０９２０】
実施例301：HRMS (EI+):
345.1605 (+1.6 mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.33(3H, t,
J=7.6Hz), 2.09(3H, d, J=1.2Hz), 2.84(2H, q,J=7.6Hz), 5.38(2H, s), 6.03(1H, s),
6.77(1H, t, J=7.0Hz), 6.88(1H, d, J=1.2Hz),7.02(1H, dd, J=0.9, 7.0Hz),
7.26-7.29(1H, m), 7.83(1H, td, J=1.8, 7.9Hz), 8.45(1H, td, J=0.9, 7.0Hz),
8.57(1H, dd, J=1.5, 4.9Hz), 8.73(1H, d, J=1.8Hz)．【０９２１】
＜実施例302＞
６−（２−トリフルオロメチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９２２】
【化２１９】
0004890439.tif 000238
【０９２３】
実施例209の化合物（79.8 mg）およびメタニトロスルホン酸ナトリウム（57.6
mg）を0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（5.00 mL）に懸濁させ、加熱還流下にて8時間攪拌した。反応液を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチル）にて精製し、目的物（23.1 mg）を黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 310.0681 (+0.3
mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 (3H, s),
6.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.46 (1H, s), 7.58 (1H, d,
J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.8 (1H, brs).【０９２４】
＜実施例303〜306＞
実施例200〜201、215、210の化合物を用い、上記実施例302と同様に反応させ、表19に示す化合物を合成した。【０９２５】
【表１９】
0004890439.tif 000239
【０９２６】
実施例303：元素分析（％）：C14H11F3N4O2として
計算値 : C 51.86, H 3.42, N 17.28 実測値
: C 51.53, H 3.31, N 17.18．
HRMS (EI+): 324.0846 (+1.2
mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.14 (2H, d, J
= 1.2 Hz), 4.25 (3H, s), 6.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.70 (1H, s), 6.92 (1H, d, J
= 1.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.2 (1H, brs).【０９２７】
実施例304： mp : 207-209℃
元素分析(%)：C13H12N4Oとして  
計算値：C 64.99, H 5.03, N 23.32 実測値：C
64.63, H 5.03, N 23.15．
LRMS (EI+): 240 [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.39(3H, t,
J=7.6Hz), 2.90(2H, q, J=7.6Hz), 6.79(1H, t,J=7.0Hz), 6.85(1H, s), 7.11(1H, d,
J=10.1Hz), 7.38(1H, dd, J=0.9, 7.0Hz), 7.82(1H, d, J=10.1Hz), 8.47-8.49(1H, m),
11.10(1H, br)．【０９２８】
実施例305： mp : 229-231℃
HRMS (EI+): 254.1152 (-1.6
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.34(3H, t,
J=7.6Hz), 2.13(3H, d, J=1.2Hz), 2.86(2H, q,J=7.6Hz), 6.16(1H, s), 6.78(1H, t,
J=7.0Hz), 6.90(1H, d, J=1.2Hz), 7.06(1H, dd, J=0.9, 7.0Hz), 8.45-8.48(1H, m),
10.55(1H, br s)．【０９２９】
実施例306： HRMS (EI+):
270.1109 (-0.7 mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.38(3H, t,
J=7.6Hz), 2.94(2H, q, J=7.6Hz), 4.20(3H, s), 6.14(1H, d, J=7.9Hz), 6.91(1H, s),
7.08(1H, d, J=9.8Hz), 7.42(1H, d, J=7.9Hz),
7.79(1H, d, J=9.8Hz), 10.69(1H, br s)．【０９３０】
＜実施例307＞
Ｎ−アミノ−５−プロピオニル−２−メチルピリジニウムメシチレンスルホニウム【０９３１】
【化２２０】
0004890439.tif 000240
【０９３２】
５−プロピオニル−２−メチルピリジニウムを用い実施例１と同様に反応させ目的物を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz),
2.17 (3H, s), 2.50 (6H, s),2.77 (3H, s), 3.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.74 (1H,
s), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz),8.23 (2H, brs), 8.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.32
(1H, s).【０９３３】
＜実施例308＞
３−エトキシカルボニルー２−エチル−７−メチル−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０９３４】
【化２２１】
0004890439.tif 000241
【０９３５】
上記実施例307の化合物を用い、２−ブチン酸エチルエステルと実施例16と同様に反応させ目的物を茶褐色油状物として得た。
LRMS(EI+) ：288 [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J =
7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.79 (3H, s), 2.84
(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.76
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０９３６】
＜実施例309＞
２−エチル−７−メチル−４−プロピオニル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０９３７】
【化２２２】
0004890439.tif 000242
【０９３８】
上記実施例308の化合物を用い、実施例50と同様に反応させ、目的物を橙色粉末として得た。
LRMS(EI+) : 216 [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J =
7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.81 (3H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.04
(2H, q, J = 7.3 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, s), 7.76 (1H, d, J =
7.3 Hz).【０９３９】
＜実施例310＞
６−（２−エチル−７−メチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−２−（ピリジン−３−イルメチル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９４０】
【化２２３】
0004890439.tif 000243
【０９４１】
上記実施例309の化合物を用い、実施例156と同様に反応させた後、実施例211と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
元素分析（％）：C15H18N4Oとして
計算値: C 66.64, H 6.71, N 20.73 実測値:
C 66.59, H 6.68, N 20.64．
HRMS (EI+): 270.1492 (+1.2
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.29 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.50-2.54 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 6.7,
16.5 Hz), 2.79 (3H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.40-3.47 (1H, m), 6.62 (1H,
d, J = 7.3 Hz), 7.09 (1H, s), 7.30 (1H, d,J = 7.3 Hz), 8.63 (1H, brs).【０９４２】
＜実施例311＞
６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９４３】
【化２２４】
0004890439.tif 000244
【０９４４】
実施例190の化合物を用い、実施例193と同様に反応させた後、実施例199と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 290.0967 (+3.3
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.31 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.55 (1H, dd, J=16.5, 1.8Hz), 2.77 (1H, dd,
J = 6.7, 16.5 Hz), 2.87(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.36-3.43 (1H, m), 7.02 (1H, s),
7.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.47(1H, d, J=1.8Hz), 8.69 (1H, brs).
mp: 172-174℃【０９４５】
＜実施例312＞
６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−２−（ピリジン−３−イルメチル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９４６】
【化２２５】
0004890439.tif 000245
【０９４７】
上記実施例311の化合物を用い、実施例287と同様に反応させ目的物を黄色アモルファスとして得た。
HRMS (EI+): 381.1325 (-3.1
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、CDCl3) δ 1.22(3H, d,
J=7.3Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.60 (1H, dd, J=16.8, 1.5Hz), 2.78 (1H, dd,
J = 6.4, 16.8 Hz), 2.83(2H, q, J = 7.6 Hz),3.33-3.41 (1H, m), 5.13(1H, d,
J=14.7Hz), 5.17(1H, d, J=14.7Hz), 6.74 (1H, s), 7.26-7.30(2H, m), 7.76 (1H, dt,
J = 7.9, 1.8 Hz), 8.44(1H, d, J=0.6Hz), 8.56(1H,dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.72 (1H, d,
J=1.8Hz).【０９４８】
＜実施例313および314＞
（＋）−６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン及び（−）−６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
上記実施例311の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel
Chiralpak AS-H column, eluent: n-hexane / EtOH = 25 / 75, flow rate: 3.00 ml /
min, detection: 293 nm）により光学分割を行い、前溶出分から（＋）体実施例313、後溶出部分から（−）体実施例314を各々淡黄色粉末として得た。【０９４９】
実施例313: [α]D +428 °(c =
0.59, CHCl3)
HRMS(EI+): 290.0926(-0.8mmu)[M+]【０９５０】
実施例314: [α]D -488 °(c =
0.54, CHCl3)
HRMS(EI+):
290.0923(-1.2mmu)[M+]【０９５１】
＜実施例315および316＞
（＋）−６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン及び（−）−６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
実施例216の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel
Chiralpak AS-H column, eluent: n-hexane / EtOH = 60 / 40, flow rate: 3.00 ml /
min, detection: 293 nm）
により光学分割を行い、前溶出分から（＋）体実施例315、後溶出部分から（−）体実施例316を各々淡黄色アモルファス状物として得た。【０９５２】
実施例315: [α]D +417 °(c =
0.56, CHCl3)
実施例316: [α]D -437 °(c =
0.58, CHCl3)【０９５３】
＜実施例317および318＞
（＋）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン及び（−）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
実施例205（211）の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel
Chiralpak IA column, eluent: n-hexane / AcOEt = 40/60, flow rate: 3.00 ml /
min, detection: 293 nm）により光学分割を行い、前溶出分から（＋）体実施例317、後溶出部分から（−）体実施例318を各々無色粉末として得た。【０９５４】
実施例317: [α]D +414 °(c =
0.454, CHCl3)
元素分析（％）：C14H13F3N4O2として
計算値: C 51.54, H 4.02, N 17.17 実測値:
C 51.30, H 3.89, N 17.19．
HRMS(EI+):
326.0982(-0.8mmu)[M+]【０９５５】
実施例318: [α]D -410°(c =
0.432, CHCl3)
元素分析（％）：C14H13F3N4O2として
計算値: C 51.54, H 4.02, N 17.17 実測値:
C 51.48, H 3.97, N 17.12．
HRMS(EI+):
326.0982(-0.8mmu)[M+]【０９５６】
＜実施例319＞
7−メトキシ−4−プロペオニル−2−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
【化２２６】
0004890439.tif 000246
【０９５７】
アルゴンガス気流下、実施例115の化合物(6.09g)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液に-78℃にてビニルマグネシウムクロリド(1.32mol/Lテトラヒドロフラン溶液、22.7mL)を滴下し、徐々に常温へと昇温させた。飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、淡黄色油状物を得た。これをクロロホルム(500mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(75%、100g)を加え、常温にて8時間撹拌した。更に活性二酸化マンガン(75%、50g)を追加し、一終夜常温にて撹拌した。セライトを用い、二酸化マンガンを濾去した後(酢酸エチルにてよく洗浄)、溶媒を留去し、目的物
(5.39g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.29(3H, s),
5.95(1H, dd, J=1.5, 10.4Hz), 6.34(1H, d, J=8.0Hz), 6.50(1H, dd, J=1.5, 7.1Hz),
7.21(1H, dd, J=7.1, 10.4Hz), 7.69(1H, s), 8.02(1H, d, J=8.0Hz).【０９５８】
＜実施例320＞
3−ベンジルオキシ−1−(7−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オン
【化２２７】
0004890439.tif 000247
【０９５９】
アルゴンガス気流下、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)(329mg)に実施例319の化合物(3.42g)及びベンジルアルコール(1.37g)のジクロロメタン溶液(50mL)を加え、常温にて一終夜撹拌した。更にベンジルアルコール(500mL)を加え、一終夜撹拌した。セライトを用い、不溶物を濾去した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル＝3:2)にて精製した後、更にアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル＝3:2)にて精製し、目的物(2.47g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.28(2H, t,
J=6.4Hz), 3.95(2H, t, J=6.4Hz), 4.27(3H, s), 4.56(2H, s), 6.30(1H, d, J=8.0Hz),
7.26-7.32(5H, m), 7.69(1H, s), 8.02(1H, d, J=8.0Hz).【０９６０】
＜実施例321＞
2−[1−ベンジルオキシメチル−2−(7−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン−4−イル)−２−オキソ−エチル]−マロン酸ジメチル
【化２２８】
0004890439.tif 000248
【０９６１】
アルゴンガス気流下、実施例320の化合物(1.88g)の酢酸エチル(125mL)溶液に臭化銅(II)(2.43g)を加え、70℃にて2時間撹拌した。水を加え、セライトを用い不溶物を濾去し、有機層を分取後、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル＝3:2)で精製し、緑色油状物を得た。
アルゴンガス気流下、マロン酸ジメチル(1.31g)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、氷冷撹拌下60%水素化ナトリウム(298mg)を加え、常温にて15分撹拌した。これに氷冷撹拌下、先に得られた油状物のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を加え、常温にて一終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、水(2回)及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル＝1:1→2:3)で精製し、目的物(1.03g)を黄色アモルファス状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.64-3.75(8H, m),
4.17(1H, d, J=10.7Hz), 4.27(3H, s), 4.38(2H, d, J=2.4Hz), 4.42-4.56(1H, m),
6.30(1H, d, J=8.3Hz), 7.09-7.26(5H, m), 7.62(1H, s), 8.16(1H, d, J=8.3Hz).【０９６２】
＜実施例322＞
５−ベンジルオキシメチル−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【化２２９】
0004890439.tif 000249
【０９６３】
実施例321の化合物(1.03g)のメタノール(40mL)溶液に、氷冷撹拌下1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(4.47mL)を滴下し、常温にて3時間撹拌した。希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルにて抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、褐色油状物を得た。これをエタノール(30mL)に溶解し、一終夜加熱還流した後にヒドラジン一水和物(0.295mL)及び酢酸(0.797mL)を加え、更に5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(101mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.72(1H, dd,
J=5.5, 17.4Hz), 2.91(1H, d, J=17.4Hz), 3.59-3.63(3H, m), 4.22(3H, s), 4.47(1H,
d, J=12.2Hz), 4.51(1H, d, J=12.2Hz), 6.26(1H, d, J=8.3Hz), 7.18-7.33(5H, m),
7.52(1H, d, J=8.3Hz), 7.57(1H, s), 8.60(1H, brs).【０９６４】
＜実施例323＞
５−ヒドロキシメチル−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【化２３０】
0004890439.tif 000250
【０９６５】
実施例322の化合物(60mg)をエタノール(25mL)及び酢酸エチル(25mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(30mg)を加え、水素ガス(1気圧)気流下、常温にて8時間撹拌した。セライトを用い不溶物を濾去した後、溶媒を留去し、薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:メタノール＝10:1)で精製し、目的物(12mg)を淡黄色粉末として得た。
HRMS(EI+): 342.0949 (1.0 mmu)
[M+]【０９６６】
＜実施例324＞
4−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−7−ヒドロキシメチル−2−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
【化２３１】
0004890439.tif 000251
【０９６７】
実施例91の化合物(12.4 g)のテトラヒドロフラン(200
mL)溶液にアルゴン雰囲気下、−78℃で2.67 mol/L n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(14.0 mL)を滴下し、−78℃で30分間攪拌した。この溶液をギ酸エチル(9.06
mL)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に−78℃で滴下した。徐々に常温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル(400 mL)で抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝
15 : 1 )により精製し、黄色結晶を得た。これをメタノール(200 mL)溶液に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.56 g)を加え、0℃で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濃縮後、酢酸エチル(700
mL)で抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝
9 : 1 )により精製し、目的物(9.86 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14 (6H, s),
0.96 (9H, s), 4.91 (2H, d, J = 1.2 Hz),5.06 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.94 (1H, d,
J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, dt, J = 7.3, 1.2 Hz).【０９６８】
＜実施例325＞
4−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−7−メトキシメチル−2−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
【化２３２】
0004890439.tif 000252
【０９６９】
実施例324の化合物(9.53 g)のアセトニトリル(300
mL)溶液に酸化銀(30.0 g)とヨードメタン(16.1 mL)を加え、常温で85時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝
15 : 1)により精製し、目的物(8.76 g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.13 (6H, s),
0.95 (9H, s), 3.60 (3H, s), 4.91 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.07 (1H,
d, J = 7.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０９７０】
＜実施例326＞
4−ヒドロキシメチル−7−メトキシメチル−2−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
【化２３３】
0004890439.tif 000253
【０９７１】
実施例325の化合物(8.76 g)のテトラヒドロフラン(120
mL)溶液に0℃で1 mol/L テトラブチルアンモニウムフルオライド−テトラヒドロフラン溶液(35.1 mL)を滴下し、0℃で30分間攪拌した。水を加え、酢酸エチル(300
mL)で抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝
3 : 1)により精製し、目的物(6.00 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.79 (1H, br
s), 3.61 (3H, s), 4.93 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.07 (1H, d, J =
7.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０９７２】
＜実施例327＞
7−メトキシメチル−2−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン−4−カルボアルデヒド
【化２３４】
0004890439.tif 000254
【０９７３】
実施例326の化合物(6.00 g)のクロロホルム(120 mL)溶液に活性二酸化マンガン(20.0
g)を加え、50℃で5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、目的物(5.74 g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65 (3H, s),
5.06 (2H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz),7.65 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 7.3 Hz),
10.10 (1H, s).【０９７４】
＜実施例328＞
4−(1−ヒドロキシプロピル)−7−メトキシメチル−2−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
【化２３５】
0004890439.tif 000255
【０９７５】
実施例327の化合物(2.00 g)のテトラヒドロフラン(50
mL)溶液にアルゴン雰囲気下、−78℃で0.97 mol/L 臭化エチルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液(12.0 mL)を滴下し、徐々に常温まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(200
mL)で抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝
7 : 1 → 2: 1)により精製し、目的物(1.68 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.84−2.01 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.93 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.97 (2H,
s), 6.95 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０９７６】
＜実施例329＞
7−メトキシメチル−4−プロピオニル−2−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
【化２３６】
0004890439.tif 000256
【０９７７】
実施例328の化合物(1.55 g)のジメチルスルホキシド(60
mL)溶液にトリエチルアミン(7.56 mL)を加え、常温攪拌下、三酸化硫黄−ピリジン錯体(4.28 g)を加え、常温で1時間攪拌した。水(300 mL)を加え、析出晶をろ取した。得られた結晶を充分に乾燥して目的物(1.49
g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.29 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.64 (3H, s), 5.04 (2H, d, J = 1.2 Hz),
7.20 (1H, dt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.69 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０９７８】
＜実施例330＞
６−（７−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【化２３７】
0004890439.tif 000257
【０９７９】
実施例329の化合物(500 mg)のテトラヒドロフラン(20
mL)溶液にアルゴン雰囲気下、0℃で1 mol/L リチウムビストリメチルシリルアミド/テトラヒドロフラン溶液(1.75 mL)を加え、0℃で30分間攪拌後、ブロモ酢酸tertブチル(321
μL)を加え、常温で30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。これをジクロロメタン(20
mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(7 mL)を加え、常温で一晩放置した。濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にしエーテル(100 mL)で抽出した。水層を1
mol/L 塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣をエタノール(30
mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(255 μL)を加え、4時間還流した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 3 :
2 )により精製し、目的物(215 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 17.1, 1.2Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz),
3.40−3.52 (1H, m), 3.63 (3H, s), 5.03 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.53
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, s), 8.71 (1H, br s).
LRMS (EI+): 340[M+]
元素分析（％）：C15H15F3N4O2,1/8H2Oとして
計算値 :C 52.59, H 4.49, N 6.36 実測値 ：C
52.62, H 4.44, N 16.44．【０９８０】
＜実施例331＞
2−ベンジル−6−（7−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−ａ]ピリジン−4−イル）−5−メチル−4,5−ジヒドロ−3−（2H）−ピリダジノン
【化２３８】
0004890439.tif 000258
アルゴン雰囲気下、実施例211の化合物(200 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(6.1
mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(31.7 mg)を加え、常温にて30分攪拌した。0℃にてベンジルブロミド(94.1 mL) を加え、60℃にて3.5時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4)で精製し、目的物
(68.0 mg)を黄色粉末として得た。
HRMS (EI+):416.1472 (+1.2
mmu).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.21 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 1.8, 16.5Hz), 2.78 (1H, dd, J = 6.1, 16.5 Hz),
3.33-3.36 (1H, m), 4.21 (3H, s), 5.10 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.14 (1H, d, J =
14.7 Hz), 6.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25-7.46 (7H, m).【０９８１】
各種ハロゲン誘導体と実施例211の化合物を用い、上記実施例331と同様にして反応させ、表19−2に示す化合物を合成した。
【表１９−２】
0004890439.tif 000259
【０９８２】
実施例332：HRMS (EI+)：439.1863
(+3.2 mmu).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.13 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 2.32-2.79 (9H, m), 3.50-3.53 (4H, m), 3.80-3.82 (1H, m), 4.14-4.16
(1H, m), 4.20 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, s), 7.90 (1H, d, J =
8.6 Hz).【０９８３】
実施例333：LRMS (EI+)：430
(M)+
元素分析  (%)  ：C22H21F3N4O2 ・1/10 H2Oとして
計算値 : C 61.13, H 4.94, N 12.96 実測値
: C 60.92, H 4.98, N 13.00．
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.11 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 1.8, 16.5Hz), 2.69 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz),
3.06-3.13 (2H, m), 3.31-3.33 (1H, m), 4.12-4.16 (1H, m), 4.23 (3H, s),
4.30-4.34 (1H, m), 6.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.19 (1H, m), 7.25-7.27 (4H,
m), 7.47 (1H ,d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, s).【０９８４】
実施例334：1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 1.36 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.51 (9H, s), 2.59 (1H, dd, J = 1.5, 16.8
Hz), 2.82 (1H, dd, J = 6.4, 16.8 Hz), 3.36-3.43 (1H, m), 4.25 (3H, s), 4.56
(1H, d, J = 17.1 Hz), 4.69 (1H, d, J = 17.1 Hz), 6.31 (1H,d, J = 7.9 Hz), 7.50
(1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０９８５】
実施例335：HRMS (EI+)：430.1234
(-1.9 mmu).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.41 (3H, d,
J = 7.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 1.8, 16.5 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz),
3.55-3.57 (1H, m), 4.23 (3H, s), 6.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89 (1H, s),
7.58-7.61 (2H, m), 7.74-7.76 (2H, m).
実施例336：HRMS (EI+)：422.1949
(+1.9 mmu).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.22 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 1.58-2.12 (12H, m), 2.52 (1H, dd, J = 1.2, 16.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J
= 6.7, 16.5 Hz), 3.31-3.33 (1H, m), 4.23 (3H, s), 4.89-4.94 (1H, m), 6.30 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, s).【０９８６】
実施例337：HRMS (EI+):
430.1286 (+2.2 mmu)[M+]
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J =
7.3 Hz), 1.29-1.33 (9H, m), 2.65 (1H, dd, J = 1.8, 4.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J =
1.8, 4.9 Hz), 2.83-2.91 (2H, m), 3.46-3.51 (2H, m), 4.22-4.43 (4H, m), 4.24 (6H,
s), 6.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (1H,d, J = 12.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 12.2
Hz), 7.39 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.0 Hz).【０９８７】
実施例338：LRMS (FAB+): 447
[M+H+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 2.32-2.38 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 1.2, 16.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J
= 6.7, 16.5 Hz), 3.36-3.51 (3H, m), 4.06-4.24 (2H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H,
d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, s).【０９８８】
＜実施例339＞
[6−(7−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン−4−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−3−(2H)−ピリダジノン−2−イル]−酢酸
【化２３９】
0004890439.tif 000260
【０９８９】
実施例334の化合物 (2.65 g)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、常温にて一晩放置した。減圧下溶媒とトリフルオロ酢酸を留去し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートすることで目的物
(2.35 g)を無色粉末として得た。
元素分析  (%)  ：C16H15F3N4O4 として
計算値 C 50.00, H 3.93, N 14.58 実測値 C
49.70, H 3.84, N 4.40．
LRMS (EI)+ ： 384 (M)+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.17 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 1.2, 16.5Hz), 2.82 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz),
3.57-3.58 (1H, m), 4.20 (3H, s), 4.54 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.63 (1H, d, J =
17.1 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz),
12.87 (1H, s).【０９９０】
＜実施例340＞
2−(3−ジメチルアミノプロピル)−6−（7−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−ａ]ピリジン−4−イル）−5−メチル−4,5−ジヒドロ−3−（2H）−ピリダジノン
【化２４０】
0004890439.tif 000261
【０９９１】
実施例337の化合物（686 mg）をテトラヒドロフラン
(5.00 mL)に溶解し、2.00 mol/Lジメチルアミン/テトラヒドロフラン溶液（7.70 mL）を加え、50℃にて4時間攪拌した。
溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 :4）にて精製し、目的物（313 mg）を無色粉末として得た。
HRMS (EI+): 411.1889 (+0.7
mmu)[M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, d, J
= 8.0 Hz), 1.91-1.98 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.53 (1H,
dd, J = 1.2, 16.5 Hz), 2.74 (1H, dd, J= 6.7, 16.5 Hz), 3.34-3.39 (1H, m),
3.94-4.10 (2H, m), 4.24 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.0
Hz), 7.66 (1H, s).【０９９２】
＜実施例341＞
６−[2−エチル−７−(1−フルオロエチル)−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【化２４１】
0004890439.tif 000262
【０９９３】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例232の化合物 (100 mg)をジクロロメタン（5.00
mL）に溶解し、0℃にてジエチルアミノスルファートリフルオリド（53.0 mL）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝ 1：1）にて精製し、目的物（10.2 mg）を黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 302.1547 (+0.4 mmu)
[M+]
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.30 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.81(1.5H, d, J = 6.1 Hz), 1.87 (1.5H, d, J
= 6.1 Hz), 2.52-2.56 (1H, m), 2.75 (0.5H, t, J = 6.7 Hz), 2.79 (0.5H, t, J =
6.7 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.41-3.49 (1H, m), 6.31-6.35 (0.5H, m),
6.42-6.46 (0.5H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.08 (1H, s), 7.40 (1H, d, J =
7.3 Hz), 8.71 (1H, brs).【０９９４】
＜実施例342＞
６−[2−エチル−７−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【化２４２】
0004890439.tif 000263
【０９９５】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例235の化合物（77.3 mg）をテトラヒドロフラン（5.00
mL）に溶解し、−30℃にて0.90 mol/L 臭化メチルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液（720 mL）を滴下し、常温まで徐々に昇温させながら3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
1：1）にて精製し、目的物(33.2 mg )を黄色粉末として得た。
元素分析（％）：C17H22N4O2として
計算値 ： C 64.95, H 7.05, N 17.82 実測値
：C 64.71, H 7.04, N 17.62．
HRMS (EI+): 314.1732 (-1.0
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.78 (6H, s), 2.51-2.55 (1H, m), 2.77 (1H,
dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.38-3.46 (1H, m), 6.72 (1H,
d, J = 7.3 Hz), 7.07 (1H, s), 7.14 (1H, brs), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.63
(1H, brs).【０９９６】
＜実施例343＞
６−[2−エチル−７−(1−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【化２４３】
0004890439.tif 000264
【０９９７】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例235の化合物（62.7 mg）をテトラヒドロフラン（5.00
mL）に溶解し、−30℃にて1.02 mol/L 臭化フェニルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液（520 mL）を滴下し、常温まで徐々に昇温させながら3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
1：1）にて精製し、目的物（34.3 mg）を黄色粉末として得た。
元素分析（％）：C22H24N4O2として
計算値 ：C 70.19, H 6.43, N 14.88 実測値
：C 69.95, H 6.42, N 14.76．
HRMS (EI+): 376.1929 (+3.0
mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.24 (3H, t, J =
7.3 Hz), 1.31 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.00
(3H, s), 2.73-2.79 (3H, m), 3.40-3.48
(1H, m), 6.83 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.00 (1H, s), 7.21-7.29 (3H, m), 7.34-7.44
(3H, m), 7.64 (1H, brs), 8.61 (1H, brs).【０９９８】
＜実施例344＞
７−メトキシ−４−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−3−(2H)−ピリダジノン−６−イル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−２−カルボアルデヒド  オキシム
【化２４４】
0004890439.tif 000265
実施例237の化合物(24.0 mg) をメタノール（3 mL）に溶解し、常温にて酢酸ナトリウム（41.3
mg）及び塩酸ヒドロキシルアミン（17.5 mg）加えて20分撹拌した。溶媒を減圧下に留去した残渣に水を加え濾取し、目的物(15.3 mg)(Ｅ体、Ｚ体の混合物（Ｅ：Ｚ＝１：５）)を白色粉末として得た。
HRMS (EI+): 301.1223 (+4.8
mmu) [M+]【０９９９】
Ｅ体
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d, J =
7.3 Hz), 2.26 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 3.46 - 3.53
(1H, m), 4.15 (3H, s), 6.52 (1H, d,J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, s), 7.69 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.91 (1H, s), 11.11 (1H, s), 11.83 (1H, s).【１０００】
Ｚ体
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d, J =
7.3 Hz), 2.26 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 3.46 -
3.53 (1H, m), 4.14 (3H, s), 6.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, s), 7.69 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, s), 11.06 (1H, s), 11.50 (1H, s).【１００１】
＜実施例345＞
７−メトキシ−４−（５−メチル−４,５−ジヒドロ−3−(2H)−ピリダジノン−６−イル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−２−カルボニトリル
【化２４５】
0004890439.tif 000266
【１００２】
実施例344の化合物(63.0 mg) の塩化メチレン(6 mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.291
mL)、および無水トリフルオロ酢酸（0.116 mL）を加え、常温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて30分攪拌した後、有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHタイプ、塩化メチレン：メタノール=9:1）で精製し、目的物(31.3
mg)を淡黄色粉末として得た。
元素分析(%)：C14H13N5O2として
計算値 ：C 59.36, H 4.62, N 24.72 実測値 ：C
59.13, H 4.63, N 24.53．
HRMS (EI+): 283.1050
(-1.9mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d, J =
7.3 Hz), 2.28 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 7.3, 16.5 Hz), 3.48 -
3.35 (1H, m), 4.19 (3H, s), 6.74 (1H, d,J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, s), 7.86 (1H, d,
J = 8.6 Hz), 11.90 (1H, s).【１００３】
＜実施例346＞  ７−メトキシ−４−（５−メチル−４,５−ジヒドロ−3−(2H)−ピリダジノン−６−イル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−２−カルボン酸
【化２４６】
0004890439.tif 000267
【１００４】
硝酸銀（89.0 mg）の水（3 mL）溶液に水酸化ナトリウム（41.9
mg）の水（1 mL）溶液を加えた反応液に、実施例237の化合物(60.0 mg) を加え、常温で1時間撹拌した。反応液を５％塩酸でｐＨ３とした後、不溶物を濾去し、クロロホルム：メタノール＝７：１の溶液で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、塩化ナトリウムを加えた後、クロロホルム：メタノール＝７：１の溶液で抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にメタノールを加えて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を留去して、目的物(46.3
mg)を淡黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 302.1034
(+1.9mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d, J =
7.3 Hz), 2.27 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 3.47 -
3.54 (1H, m), 4.16 (3H, s), 6.58 (1H, d,J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, s), 7.73 (1H, d,
J = 8.6 Hz), 11.08 (1H, s), 13.06 (1H, brs).【１００５】
＜実施例347＞
2−エチル−7−メトキシ−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン−4−カルボアルデヒド
【化２４７】
0004890439.tif 000268
【１００６】
実施例58の化合物（11.23 g）をクロロホルム(540 mL)に溶解し、常温にて二酸化マンガン（15.7
g）を加え、50℃で2時間攪拌した。さらに二酸化マンガン（15.7 g）を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いてろ去後、ろ液の溶媒を留去し、目的物(10.76
g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J =
8.0 Hz), 2.94 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.25 (3H, s), 6.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.17
(1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 9.92 (1H, d, J = 1.2 Hz).【１００７】
＜実施例348＞
2−エチル−7−メトキシ−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン−4−カルボン酸
【化２４８】
0004890439.tif 000269
【１００８】
実施例347の化合物(10.76 g) に硝酸銀(22.28 g)と水酸化ナトリウム
(10.86 g, 15.1)の懸濁水(526 mL) を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いてろ去後、ろ液をジエチルエーテルにて洗浄した。水層に希塩酸を加えて液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物(11.13
g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.40 (3H, t, J =
8.0 Hz), 2.95 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.24 (3H, s), 6.15(1H, d, J = 8.6Hz), 7.02
(1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１００９】
＜実施例349＞
2−エチル−7−メトキシ−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン−4−カルボン酸  メトキシメチルアミド
【化２４９】
0004890439.tif 000270
【１０１０】
アルゴン雰囲気下、実施例348の化合物(11.13 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(505
mL)に溶解し、氷冷下にてN,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(6.15 g)及びシアノホスホン酸ジエチルを加え、トリエチルアミン(17.5 mL)を滴下した。氷冷下にて30分間攪拌後、
常温にて5時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、目的物(12.12
g)を褐色油状物として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.36 (3H, t, J =
8.0 Hz), 2.91 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.38 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.59 (3H, d, J =
1.2 Hz), 4.18 (3H, d, J = 1.2 Hz), 6.05(1H, d, J = 8.0Hz), 6.58 (1H, s), 7.53
(1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz).【１０１１】
＜実施例350＞
2,7−ジエチル−4−プロピオニル−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
【化２５０】
0004890439.tif 000271
【１０１２】
アルゴン雰囲気下、実施例349の化合物(11.09 g)をテトラヒドロフラン(320
mL)に溶解し、塩水氷冷下(-7 ℃)にてエチルマグネシウムブロミド(100 mL, 0.91mol/Lテトラヒドロフラン溶液)を滴下し、常温にて1時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル＝2：3→1：2→1 : 4→酢酸エチル)にて精製し、目的物 (4.21g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J =
7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.92 (2H, q ,J =
7.3 Hz), 3.04 (2H, q ,J = 7.3 Hz), 3.24(2H, q ,J = 7.3 Hz),6.62 (1H, d, J = 7.4
Hz), 7.20(1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.4Hz).【１０１３】
＜実施例351＞
６−（2,7−ジエチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【化２５１】
0004890439.tif 000272
【１０１４】
アルゴン雰囲気下、実施例350の化合物(1.00 g)を テトラヒドロフラン(43
mL)に溶解し、氷冷下にてリチウムビストリメチルシリルアミド(4.77 mL, 1.0 mol/Lテトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で15分間攪拌した。この反応液に氷冷下、ブロモ酢酸-t-
ブチルエステル(0.954 mL)を加え、常温で1時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、黄色油状物を得た。これをジクロロメタン
(10 mL)に溶解し、氷冷下にトリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、常温で19時間攪拌した。この反応液をジクロロメタン留去後、水で希釈して10％水酸化ナトリウムを加えて塩基性とし、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、黄色油状物を得た。これをエタノール(29
mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.40 mL)を加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル
= 2 : 3)にて精製し、目的物(1.00 g)を無色アモルファス状物として得た。
元素分析(％) : C16H20N4Oとして
計算値 : C 67.58, H 7.09, N 19.70 実測値
: C 67.51, H 7.15, N 19.63．
LRMS(EI+)：284 [M+]
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J =
7.4 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.52 (3H, d ,J =
17.1 Hz), 2.77 (3H, dd ,J = 6.7, 17.1 Hz), 2.91 (2H, q ,J = 7.4 Hz), 3.23 (2H,
q, J = 7.4 Hz), 3.44 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.08 (1H, s), 7.34 (1H,
d, J = 7.4 Hz), 8.73 (1H, brs).【１０１５】
＜実施例352＞
3−エトキシカルボニル−4−ヒドロキシメチル−7−メトキシ−2−ペンタフルオロエチル−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
【化２５２】
0004890439.tif 000273
【１０１６】
エチル  4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−ペント−2−イノエート＊(6.17
g)と実施例10の化合物(15.2 g)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液にN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)と炭酸カリウム(11.9 g)を加え、常温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、酢酸エチル(1
L)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝
4 : 1 )により精製し、目的物(3.33 g)を無色粉末として得た。
* J. Org. Chem., 1992, 57, 5680-5686
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.41 (3H, t, J =
7.3 Hz), 4.18 (3H, s), 4.28 (1H, t, J= 7.3 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.79
(2H, d, J = 7.3 Hz), 6.34 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz).【１０１７】
＜実施例353＞
4−ヒドロキシメチル−7−メトキシ−2−ペンタフルオロエチル−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
【化２５３】
0004890439.tif 000274
【１０１８】
実施例352の化合物(3.33 g)のメタノール(50 mL)溶液に4
mol/L 水酸化カリウム水溶液(7.0 mL)を加え、2時間還流した。濃縮し、反応液を酸性にした。析出晶をろ取し、得られた結晶に1,2−ジクロロベンゼン(50
mL)を加え、150℃で一晩攪拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 3 : 1 → 1 : 1 )により精製し、目的物(1.28
g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 4.18 (3H, s),
4.88 (2H, s), 6.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.93 (1H, s), 7.24−7.28 (1H, m).【１０１９】
＜実施例354＞
7−メトキシ−2−ペンタフルオロエチル−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン−4−カルボアルデヒド
【化２５４】
0004890439.tif 000275
【１０２０】
実施例353の化合物(1.28 g)のクロロホルム(50 mL)溶液に活性二酸化マンガン(3.75
g)を加え、50℃で4時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して目的物(1.24 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 4.31 (3H, s),
6.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.98 (1H, s).【１０２１】
＜実施例355＞
4−(1−ヒドロキシプロピル)−7−メトキシ−2−ペンタフルオロエチル−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
【化２５５】
0004890439.tif 000276
【１０２２】
実施例354の化合物(1.24 g)のテトラヒドロフラン(30
mL)溶液にアルゴン雰囲気下、−78℃でエチルマグネシウムブロマイド(5.44 mL,0.91mol/Lテトラヒドロフラン溶液)を滴下し、徐々に常温まで昇温し、常温で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(100
mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、アミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)を通して精製し目的物(1.41
g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.97 (3H, t, J =
7.3 Hz), 1.88−1.96 (2H, m), 4.17 (3H, s), 4.88 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.22 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz).【１０２３】
＜実施例356＞
7−メトキシ−2−ペンタフルオロエチル−4−プロピオニル−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
【化２５６】
0004890439.tif 000277
【１０２４】
実施例355の化合物 (1.41 g)のジメチルスルホキシド(30
mL)溶液にトリエチルアミン(6.08 mL)を加え、常温攪拌下、三酸化硫黄―ピリジン錯体(3.46 g)を加えた。常温で30分間攪拌後、水(150 mL)を加え、析出晶をろ取した。結晶を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。アミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に通して精製し、目的物(1.16
g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.27 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.72 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz).【１０２５】
＜実施例357＞
4−(7−メトキシ−2−ペンタフルオロエチル−ピラゾロ[1,5-a]ピリジン−4−イル)−3−メチル−4−オキソ酪酸t−ブチルエステル
【化２５７】
0004890439.tif 000278
【１０２６】
実施例356の化合物(1.16 g)のテトラヒドロフラン(30
mL)溶液にアルゴン雰囲気下、0℃で1 mol/L リチウムビストリメチルシリルアミド/テトラヒドロフラン溶液(4.14 mL)を滴下し、0℃で20分間攪拌した。0℃でブロモ酢酸  tert−ブチルエステル(0.797
mL)を加え、常温で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝
2 : 1 v/v)により精製し、目的物(940 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.24 (3H, d, J =
7.3 Hz), 1.38 (9H, s), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 5.5 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 17.1,
9.2 Hz), 3.85−3.97 (1H, m), 4.28 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H,
s), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１０２７】
＜実施例358＞
６−（7−メトキシ−2−ペンタフルオロ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【化２５８】
0004890439.tif 000279
【１０２８】
実施例359の化合物(940 mg)のジクロロメタン(15 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(7.5
mL)加え、一晩放置した。濃縮し、トルエンで1回共沸後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をエーテルで洗浄した。水層を酸性にし、析出晶をろ取した。得られた結晶をエタノール(15
mL)に溶解し、酢酸(605 μL)とヒドラジン一水和物(233 μL)を加え、3時間還流した。反応液に水(100 mL)加え、析出晶をろ取した。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄後、アセトンに溶解し、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮し、再結晶(エタノール−ヘキサン)により精製し、目的物(229
mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.31 (3H, d, J =
7.3 Hz), 2.54 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35−3.47
(1H, m), 4.23 (3H, s), 6.30 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62
(1H, s), 8.63 (1H, s). 
LRMS (EI+)：376(M+)
元素分析(％) : C15H13F5N4O2として
計算値: C 47.88, H 3.48, N 14.89 実測値
: C 47.64, H 3.29, N 14.81．【１０２９】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。【１０３０】
＜実験例１＞ ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3A触媒領域（以下Catと略す）、 PDE4Bcat、PDE5Acat及び
PDE10A1の cDNAはヒト由来のRNAよりそれぞれRT-PCRを行い単離した。各単離したcDNA断片をGateway system
(Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。これら組み換えPDE3Acat、PDE4Bcat、PDE5Acat及び
PDE10A1はこれらPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。【１０３１】
被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15
nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液 10μLを表２０に示した濃度に緩衝液[40
mmol/L Tris-HCl (pH7.4), 10 mmol/LMgCl2 ]で希釈した[3H] cAMPもしくは[3H]
ｃGMP 50 μL及び表２０に示したunit量の各ヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1
mg/mL 5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300
mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint
20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウ
ンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC50値の算出はGraphPad
Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。【１０３２】
【表２０】
0004890439.tif 000280
【１０３３】
なお、IC50値≧10μmol/L（−）、10μmol/L＞IC50値≧１μmol/L
(＋)、1μmol/L＞IC50値≧0.1μmol/L（＋＋）、0.1μmol/L＞IC50値  （＋＋＋）として表記した。【１０３４】
結果を表２１に示す。【１０３５】
【表２１】
0004890439.tif 000281
【１０３６】
＜実験例２＞  摘出モルモット気管筋のヒスタミン収縮に対する弛緩作用
モルモットを脱血致死させ、素早く気管を摘出し、2〜3軟骨分を単位とした気管リング標本を作製した。この標本を、95%O2+5%CO2混合ガスを通気し、37℃で保温した10
m LのTyrode液中にて懸垂した。Tyrode液の組成(mM)はNaCl: 136.9, KCl :2.7, CaCl2 :1.8,
MgCl2 :1.0, NaH2PO4 :0.4, NaHCO3:11.9,
Gucose :5.6とした。収縮反応はアイソメトリックトランスデューサー（UM-203  KISHIMOTO）を介して測定し、レコーダー（GRAPHTEC  SERVOCORDER  SR6221）上に記録した。1.5
gの負荷をかけ、約1時間平衡化した後、ヒスタミン（10-5mol/L）を添加し,収縮反応を確認した後、Tyrodeで洗い（10mLで3回）、インドメタシン（10‐5mol/L）を添加し、1.5
gの負荷をかけて30分以上平衡化を行った。そして、再度ヒスタミン（10-5mol/L）を添加し、収縮が安定した後、化合物を累積的に添加した（10-8mol/L−3×10-5mol/L）。化合物はDMSOで10-1mol/Lの溶液を作製し、蒸留水で希釈したものを用いた。化合物添加終了後、パパベリン（10-4mol/L）を添加して最大弛緩を求めた。被験化合物の弛緩作用はパパベリンによる最大弛緩に対する弛緩率（％）で示し、50％の弛緩に要した化合物濃度をIC50値として求めた。対照としてDMSOを使用した。【１０３７】
結果を表２２に示す。【１０３８】
【表２２】
0004890439.tif 000282
【１０３９】
＜実験例３＞モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
モルモットをペントバルビタール(30mg/kg,i.p.)で麻酔し、
左外頚静脈に静脈投与用カニューレ、右内頚動脈に採血および血圧測定用カニューレ、 気管に気管カニューレを挿入した。60 times/min、10
mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し、気管カニューレの側枝からオーバフローする空気 (エアフロー)をbronchospasm
transducer(Ugo-Basile)にて測定し、Power Lab (ADInstruments Japan)を介してコンピューターに記録した。ガラミン(10mg/kg,i.v.)にて不動化した後、10分おきにヒスタミン
(12.5μg/kg,i.v.)を投与した。ヒスタミンによる気道収縮が安定した後、化合物(1mg/kg,i.v.)を投与し、投与30秒後のヒスタミンによる気道収縮反応を測定し、
化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエアフロー値で記録し、結果は投与30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与前の最大値に対する割合で表した。なお検化合物はDMSOで溶解し、10mg/mLに調製した。ガラミンは生理食塩液で溶解し、10mg/mLに調整した。ヒスタミンは生理食塩液に溶解し、1mg/mLにした後、生理食塩液で62.5μg/mLに希釈して用いた。
なお、抑制率≧90％  （＋＋＋）、90％＞抑制率≧80％  （＋＋）、80％＞抑制率≧70％  (＋)として表記した。【１０４０】
結果を表２３に示す。【１０４１】
【表２３】
0004890439.tif 000283
【１０４２】
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、各種動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【１０４３】
上述のように、本発明は、新規なピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体とその付加塩が優れたPDE阻害作用を有することを見出したものである。このようなPDE阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン、アルツハイマー、痴呆、パーキンソン病、うつ病、精神分裂症などの各種精神障害等の予防又は治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。