(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子含有コーティングを含有する制御放出性医薬品を製造する方法において、
ａ）薬剤含有固体コアを調製する工程；
ｂ）平衡溶解度を持つ細孔形成剤を、膜形成性の、本質的に水不溶性ポリマーの水性分散液に懸濁させて、被覆性懸濁液であってその中に懸濁している細孔形成剤の固体粒子を所定量含有する被覆性懸濁液を形成する工程；
ｃ）前記固体コアを、前記の得られた懸濁液で被覆する工程；及び
ｄ）前記被覆を乾燥する工程；
を含む方法であって、
ａ）前記細孔形成剤は体液中で可溶であり、
ｂ）前記細孔形成剤の平均粒径は０．１〜５００μｍであり、
ｃ）前記細孔形成剤の量は、乾燥コーティング全量の４０〜９５重量％であり、
ｄ）前記コーティングは、ＵＳＰ２３パドル法にしたがって２４時間の生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）溶出試験を行った後、破壊に１８Ｎ〜２７Ｎの力を要する良好な機械強度をもたらす、上記方法。
【請求項２】
細孔形成剤の溶解度が、水性コーティング分散中で１００ｍｇ／ｍｌ未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
細孔形成剤の平均粒径が、０．５〜１００μｍである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
細孔形成剤が、カリウム塩；カルシウム塩；マグネシウム塩；アミノ酸；弱酸；炭水化物；アミノ官能基及び（又は）３官能基を有するポリマー；又は組成物であってその諸成分の少なくとも１つが前記諸物質から選ばれる組成物；から成る群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
細孔形成剤が、酒石酸水素カリウム；クレアチン；アスパラギン；グルタミン；アスパラギン酸；グルタミン酸；ロイシン；ネロロイシン；イノシン；イソロイシン；クエン酸マグネシウム；リン酸マグネシウム；炭酸マグネシウム；水酸化マグネシウム；酸化マグネシウム；又は組成物であって少なくとも１つの成分が前記諸物質から選ばれる組成物；である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
細孔形成剤が、キトサン及びポリ（ブチルメタクリレート，（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート，メチルメタクリレート）１：２：１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
水不溶性ポリマーが、セルロースエステル；アクリルポリマー；ポリ酢酸ビニル；ポリ塩化ビニル；又は組成物であって少なくとも１つの成分が前記諸物質から選ばれる組成物；から成る群から選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
水不溶性ポリマーが、エチルセルロース；酢酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；セルロースアセテートプロピオネート；ニトロセルロース；ポリメチルメタクリレート；ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート）；ポリ酢酸ビニル；ポリ塩化ビニル；ポリエチレン；ポリイソブチレン；ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート，トリメチルアモニオエチルメタクリレートクロライド）；それらポリマーのブロック重合体若しくは共重合体；又は組成物であってその諸成分の少なくとも１つが前記諸ポリマーから選ばれる組成物；である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
水不溶性ポリマーが、ポリ塩化ビニル  ５０〜１００重量％と、ポリ酢酸ビニル  ０〜５０重量％とから成る共重合体である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
水不溶性ポリマーが、ポリ塩化ビニル  ８０〜９５重量％と、ポリ酢酸ビニル  ０．５〜１９重量％と、ポリビニルアルコール  ０．５〜１０重量％とから成る共重合体である請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
固体コアが、精神安定剤、抗生物質、睡眠薬、抗高血圧薬、抗狭心症薬、鎮痛薬、抗炎症薬、神経安定薬、抗糖尿病薬、利尿薬、抗コリン作用薬、抗胃酸過多症薬又は抗てんかん薬、アンギオテンシン転換酵素阻害薬、β受容体の拮抗薬及び作用薬、麻酔剤、食欲抑制薬、不整脈治療剤、抗うつ薬、抗凝血薬、下痢止め剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗パーキンソン薬、抗精神病薬、抗血小板薬、利尿薬及び抗高脂血症薬から成る群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を含有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
固体コアのための薬剤が、塩化カリウム、テオフィリン、テオフィリン塩、フェニルプロパノールアミン、サリチル酸ナトリウム、コリンテオフィリネート、パラセタモール、カルビドパ、レボドパ、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、ナプロキセン、プソイドエフェドリン、ニコランジル、オキシブチニン、モルヒネ、オキシコドン又はプロプラノロールである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
水性分散液が、有機溶媒を多くても２０重量％含有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
得られた被覆済みコアを熱又は水分で硬化させる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
被覆性懸濁液中の細孔形成剤が、１種以上のイオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤又は高分子界面活性剤を用いて安定化される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
水不溶性ポリマーが可塑性を与えられる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
制御放出性医薬品であって、
ａ）薬剤含有固体コア、
ｂ）固体コア上のコーティングであって、該コーティングは、水不溶性のポリマーをその中に分散する所定量の水溶性の細孔形成剤の粒子と共に有しており、該細孔形成剤は、膜形成性の、本質的に水不溶性ポリマーの水性分散液において平衡溶解度を持つ、
を含み、
ａ）前記細孔形成剤は体液中で可溶であり、
ｂ）前記細孔形成剤の平均粒径は０．１〜５００μｍであり、
ｃ）前記細孔形成剤の量は、乾燥コーティング全量の４０〜９５重量％であり、
ｄ）前記コーティングは、ＵＳＰ２３パドル法にしたがって２４時間の生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）溶出試験を行った後、破壊に１８Ｎ〜２７Ｎの力を要する良好な機械強度をもたらす、上記医薬品。
【請求項１８】
前記細孔形成剤が、アスパラギン、グルタミン、ロイシン、ネロロイシン、イソロイシン、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、キトサン及びポリ（ブチルメタクリレート，（２−ジメチルアモニオエチル）メタクリレート，メチルメタクリレート）１：２：１、又は少なくとも１つの成分がこれらの諸物質から選ばれている；から成る群から選ばれている、請求項１７に記載の制御放出性医薬品。
【請求項１９】
細孔形成剤の量が、乾燥コーティングの全重量の５０〜９０重量％である、請求項１７又は１８に記載の制御放出性医薬品。
【請求項２０】
水不溶性ポリマーが、エチルセルロース；酢酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；セルロースアセテートプロピオネート；ニトロセルロース；ポリメチルメタクリレート；ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート）；ポリ酢酸ビニル；ポリ塩化ビニル；ポリエチレン；ポリイソブチレン；ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート，トリメチルアモニオエチルメタクリレートクロライド）；それらポリマーのブロック重合体若しくは共重合体；又は組成物であってその諸成分の少なくとも１つが前記諸ポリマーから選ばれている組成物；である、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の制御放出性医薬品。
【請求項２１】
水不溶性ポリマーが、ポリ塩化ビニル  ５０〜１００重量％と、ポリ酢酸ビニル  ０〜５０重量％とから成る共重合体である、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の制御放出性医薬品。
【請求項２２】
水不溶性ポリマーが、ポリ塩化ビニル  ８０〜９５重量％と、ポリ酢酸ビニル  ０．５〜１９重量％と、ポリビニルアルコール  ０．５〜１０重量％とから成る共重合体である、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の制御放出性医薬品。
【請求項２３】
細孔形成剤の溶解度が、水性コーティング分散中で５０ｍｇ／ｍｌ未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
細孔形成剤の溶解度が、水性コーティング分散中で３０ｍｇ／ｍｌ未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
細孔形成剤の平均粒径が、１〜２５μｍである、請求項３に記載の方法。
【請求項２６】
水性分散液が、有機溶媒を多くても１０重量％含有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２７】
水性分散液が、有機溶媒を多くても５重量％含有する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
細孔形成剤の量が、乾燥コーティングの全重量の５５〜８８重量％である、請求項１７又は１８に記載の制御放出性医薬品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、医薬品の製法に関する。本発明はとりわけ、粒子含有コーティングを含有する制御放出性(controlled-release)医薬品を製造する方法に関する。本発明はまた、新規な医薬品にも関する。
【０００２】
（発明の背景）
多くのポリマーが、制御放出性経口医薬品のコーティングとして使用されている。これらのポリマーは、本質的に水不溶性であり、その結果として、水及び薬剤に対する透過性(permeability)は小さい。もし薬剤が非常に可溶性であり、医薬品の表面が大きければ（例えばペレットの場合）、透過性は小さい方が望ましい。もし薬剤が中程度に可溶性であるか、又は医薬品の表面が小さければ（例えばタブレット(tablets)の場合、コーティングの透過性は増大させなければならない。
【０００３】
ポリマーの透過性は増大させる１つの方法は、米国特許第４，６２９，６１９号明細書に開示されている。この特許明細書によると、その透過性は、コーティング中に諸水溶性粒子を含有させることによって増大する。後で患者が製剤を飲み込み、胃腸の分泌液と接触するとき、それら水溶性粒子は溶解し、該コーティング中に細孔又は溝が形成される。薬剤は、それらの細孔又は溝を通って製剤から放出される。これら水溶性の細孔形成性粒子を含有するコーティングは、有機溶媒中にそれら水溶性粒子を懸濁させる方法によって得られる。この発明によって開発された医薬品は、現在使用されており、患者にうまく受け入れられている。しかし、欠点は、有機溶媒を使用する必要があることである。
【０００４】
透過性を増大させるためのもう１つの方法は、米国特許第５，４７２，７１２号及び同第５，６３９，４７６号明細書に開示されている。これらの２つの特許明細書によれば、ポリマーの透過性は、該ポリマー中に水溶性物質を含有させることによって増大する。水溶性物質を含有するコーティングは、膜形成性ポリマーの水性分散液（aqueous dispersion）中に水溶性物質を溶解することによって得られる。後でそのような製剤が飲み込まれ、胃腸の分泌液と接触したとき、該水溶性物質は溶解し、そのポリマーコーティングは微細孔性となり、該コーティングを通過する薬剤の放出速度は増大する。微細孔の大きさは、溶解した分子の大きさに対応する。これら２つの特許に従って調製された医薬品の利点は、それら医薬品が有機溶媒を使用しないで調製することができることである。不利な点は、透過性が、中程度に可溶性の薬剤に対する（とりわけ、タブレットに対する）許容レベルまで増大するとき、コーティングの機械強度が乏しいことである。もう１つの不利な点は、微細孔の大きさが制御されないことである。このことは、例えば、再現可能な生成物を得ることが困難であることを意味する。
【０００５】
上記の２つの方法によって使用される、透過性を増大させる作用剤又は細孔形成剤は、化学的に同一である場合もあるが、これらの作用剤の、被覆性溶液中における物理的状態は相違する。
【０００６】
（発明の目的）
従って、本発明の１つの目的は、有機溶媒の使用と、米国特許第５，４７２，７１２号及び同第５，６３９，４７６号明細書による方法を使用することによって生じる諸問題とを回避しながら、米国特許第４，５５７，９２５号明細書に記述されている有効放出速度及び機械強度と同じ有効放出速度及び機械強度を有する制御放出性医薬品を製造する方法を得ることである。
【０００７】
（発明の概要）
本目的も以下の記述から明らかとなる他の諸目的も、今や本発明に従って、請求項１による、本質的に零次の(zero order)、粒子含有コーティングを有する制御放出性医薬品の製法を与えることによって、達成されることとなった。
【０００８】
この方法は、
薬剤含有固体コアを調製する工程；
平衡溶解度を持つ細孔形成剤を、水不溶性の膜形成性ポリマーの水性分散液に懸濁させて、被覆性懸濁液（coating suspension）であってその中に懸濁している細孔形成剤の固体粒子を所定量含有する該被覆性懸濁液を形成する工程；
前記固体コアを、前記の得られた懸濁液で被覆する工程；及び
前記の被覆済みタブレットを乾燥する工程；
を含む。
【０００９】
細孔形成剤の種類、量及び粒径を綿密に選定することによって、最終タブレットのコーティングには、比較的大きい粒子の細孔形成剤が含有されるであろう。次いで、最終タブレットが患者の胃腸分泌液と接触すれば、これら粒子は、溶解して、ポリマーコーティング中に予定寸法の溝又は細孔の網状組織(network)を創り出し、薬剤はこれら細孔又は溝を通って放出される。この網状組織に起因して、コーティングは優れた機械的安定性を獲得し、また、ポリマー膜は、薬剤が放出された後、無傷のままである。
【００１０】
予定の放出速度は、膜形成性ポリマーの種類及び量と組み合せながら細孔形成剤の上記諸パラメータを選定することによって得られることがある。このようにして調製したコーティングは、優れた機械的安定性を獲得し、また、薬剤及び細孔形成剤が放出された後、無傷のままである。
【００１１】
従って、本発明によって解決すべき問題は、一方では被覆性の水性分散液に十分に不溶性であり、他方では水性の胃腸分泌液に十分に可溶性であるという、一見したところ両立しない２つの性質を併せ持つ細孔生成剤又は細孔形成剤を見出すことである。このような状況において、この特徴は「平衡溶解度(balanced solubility)」と呼ばれる。
【００１２】
（発明の詳細な記述）
決定的に重要な(critical)細孔形成剤は、医薬品として許容し得る物質であって、完全に溶解することなく膜形成性ポリマーの水性分散液に添加することのできる該物質でなければならない。膜形成剤としての重要な要素は、その溶解度及び平均粒径である。膜形成剤の溶解度は、２５℃の被覆性溶液中で２００ｍｇ／ｍｌ未満である。その溶解度は、好ましくは１００ｍｇ／ｍｌ未満、一層好ましくは５０ｍｇ／ｍｌ未満、最も好ましくは３０ｍｇ／ｍｌ未満である。
【００１３】
被覆性溶液に添加されるときの膜形成剤の平均粒径は、０．１〜５００μｍ、好ましくは０．５〜１００μｍ、最も好ましくは１．０〜２５μｍである。
もし一層大きい粒子を使用すれば、再現し得る製剤を得ることが困難となるし、また、一層小さい粒子を使用すれば、製造上の諸問題が予想される。
【００１４】
被覆性溶液に入っている膜形成剤の固体粒子の予定量は、使用される特定の薬剤及びポリマーと、所望の放出速度とを当業者が考慮することによって選定される。
本発明の好ましい態様において、細孔形成剤は、酒石酸水素カリウム（重酒石酸カリウム）、クレアチン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びイノシンから成る群から選ばれる。
【００１５】
他の好ましい細孔形成剤は、キトサン及びポリ（ブチルメタクリレート，（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート，メチルメタクリレート）１：２：１である。
使用することのできる他の細孔形成剤は、カリウム塩；カルシウム塩；マグネシウム塩；アミノ酸；弱酸；炭水化物；アミノ官能基及び（又は）酸官能基を有するポリマー；から成る群から選ばれる。例えば、アスパラギン；グルタミン；ロイシン；ネロロイシン；イソロイシン；クエン酸マグネシウム；リン酸マグネシウム；炭酸マグネシウム；水酸化マグネシウム；酸化マグネシウム；又は組成物であって少なくとも１つの成分が前記諸物質から選ばれる該組成物；である。
【００１６】
細孔形成剤はまた、組成物であってその諸成分の少なくとも１つが前記諸物質から選ばれる該組成物；である場合もある。
本発明による膜形成性ポリマーは、医薬品として許容される水不溶性若しくは本質的に不溶性のポリマー、ブロック重合体又は共重合体であって、水溶液に分散し得るものであればいかなるものでもよい。そのようなポリマーの例は、セルロースエステル；アクリルポリマー；ポリ酢酸ビニル；ポリ塩化ビニル；又は組成物であって少なくとも１つの成分が前記諸物質から選ばれる該組成物；から成る群から選ばれるポリマーである。
【００１７】
好ましい物質は、ポリ酢酸ビニル；ポリメチルメタクリレート；又は、塩化ビニルとビニルアルコールと酢酸ビニルの三元重合体；である。また、市販のラテックス、プソイドラテックス(pseudolatexes)及びポリマーエマルションも、コーティングとして使用することができる。
他の好ましいコーティングポリマーは、エチルセルロース；酢酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；セルロースアセテートプロピオネート；ニトロセルロース；ポリメチルメタクリレート；ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート）；ポリ酢酸ビニル；ポリ塩化ビニル；ポリエチレン；ポリイソブチレン；ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート，トリメチルアモニオエチルメタクリレートクロライド）；である。
【００１８】
本発明のもう１つの好ましい態様において、被覆性剤は、米国特許第４，５５７，９２５号明細書からの三元重合体であって、ポリ塩化ビニル  ８０〜９５重量％とポリ酢酸ビニル  ０．５〜１９重量％とポリビニルアルコール  ０．５〜１０重量％とから成る該三元重合体の水分散液である。
本発明のもう１つの好ましい態様において、被覆性ポリマーは、ポリ塩化ビニル  ５０〜１００重量％とポリ酢酸ビニル  ０〜５０重量％とから成る共重合体である。
【００１９】
［乾燥コーティングの全重量］に対する［細孔形成剤の量］の重量比は、選定したポリマー及び細孔形成剤と、所望の放出パターンとに依存するが、通常４０〜９５重量％の間、好ましくは５０〜９０重量％の間、最も好ましくは５５〜８８重量％の間である。
該ポリマーの軟化点（Ｔｇ）を調整するために、可塑剤を添加することができる。Ｔｇは、ポリマーの機械的性質を調整するのに重要な因子である。適切な可塑剤の例は、アセチルクエン酸トリブチル；アセチルクエン酸トリエチル；ヒマシ油；ジアセチル化モノグリセリド；セバシン酸ジブチル；フタル酸ジエチル；グリセリン；モノアセチル化モノグリセリド；ジアセチル化モノグリセリド；ポリエチレングリコール；プロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸トリエチル；である。
【００２０】
被覆性懸濁液中の細孔形成剤は、１種以上のイオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤又は高分子界面活性剤を用いて安定化させるのが好ましい。適切な界面活性剤の例は、ジエタノールアミン、脂肪酸、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、モノエタノールアミン、ノノキシノール、オクトキシノール、オレイン酸、ポロキサマー(poloxamer)、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０（polyoxyethylene 50 stearate）、ポリオキシル脂肪酸、ポリオキシル炭化水素エーテル、ポリソルベート、ポビドン、脂肪酸の塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、トロラミンである。
【００２１】
ポリマーと細孔形成剤との水性分散液は、固体コアを被覆するために使用することができる。この状況下、固体コアには、結晶、顆粒、ペレット、タブレット等が包含される。
ポリマーと細孔形成剤との水性分散液は、固体コアの表面に吹付け塗装するのが好ましい。
【００２２】
得られた被覆済みコアは、熱又は水分で硬化させることができる。従って、被覆済み製剤は、貯蔵条件よりも高い温度、又は硬化終点（curing endpoint）に達するまでの時間の間特定される湿度で硬化させることができる。この終点は、溶出プロフィル（dissolution profile）を、例えば、周囲湿度、４０℃で３ヶ月の加速貯蔵条件からのプロフィルと比較することによって決定される。硬化は、塗布装置の中、又は別の乾燥機の中（例えば、乾燥室若しくは乾燥容器の中）で行うことができる。
【００２３】
固体コア中の薬剤は、例えば、精神安定剤、抗生物質、睡眠薬、抗高血圧薬、抗狭心症薬、鎮痛薬、抗炎症薬、神経安定薬、抗糖尿病薬、利尿薬、抗コリン作用薬、抗胃酸過多症薬、抗てんかん薬、アンギオテンシン転換酵素阻害薬(ACE inhibitors)、β受容体の拮抗薬及び作用薬、麻酔剤、食欲抑制薬、不整脈治療剤、抗うつ薬、抗凝血薬、下痢止め剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗パーキンソン薬、抗精神病薬、抗血小板薬、利尿薬又は抗高脂血症薬である。
【００２４】
薬剤物質は、例えば、塩化カリウム、テオフィリン、テオフィリン塩、フェニルプロパノールアミン、サリチル酸ナトリウム、パラセタモール、カルビドパ、レボドパ、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、ナプロキセン、プソイドエフェドリン（pseudoephedrin）、ニコランジル、オキシブチニン、モルヒネ、オキシコドン又はプロプラノロールである。
【００２５】
細孔形成剤とポリマーとの水性懸濁液は、有機溶媒で２０％以下、好ましくは１０％以下、最も好ましくは５％以下に希釈することができる。有機溶媒は、ポリマーに可塑性を持たせて、膜の形成を促進する。有機溶媒はまた、懸濁液中の細孔形成剤の溶解度を減少させる。従って、少量の有機溶媒を使用することによって、幾つかの利点が得られ、現在使用されている系と比べて、有機溶媒の量を低減することができる。好ましい態様によると、有機溶媒は全く含有されない。
【００２６】
方法の面において、本発明は、製剤中に組み込まれる薬剤又は薬剤の種類によっては制限されない。現在知られているか又は将来発見される、経口により作用する薬剤のいかなる薬剤をも含有するあらゆる組成物を被覆して、本発明の非常に好都合な制御放出性医薬品を提供することができる。
【００２７】
更に、我々の知る限りにおいて、上述の好ましい細孔形成剤を含有する製剤それ自体、従来知られていないし、示唆されてもいない。
本発明は、次の製剤及び実例によって更に説明するが、本発明はこれらによって制限されないものとする。
【００２８】
実例
コア
表１に、コアの組成を示す。諸成分は、高速剪断混合機で粒状化し、乾燥し、その後、粉砕機にかける。その材料は、潤滑剤と混合し、次いで、タブレット成形機で圧搾してタブレットにする。
【００２９】
0004963767.tif 000002
＊  処理過程で蒸発させる。
【００３０】
被覆性懸濁液
表２に、コーティングの組成を示す。被覆性懸濁液は、ポリマーの分散液と、（２５μｍの特定粒径を有する）細孔形成剤と、乾燥物質の最終含有量が１５％ｗ／ｗになるまでの脱イオン水とを、連続的に撹拌しながら容器に添加することによって調製した。
【００３１】
0004963767.tif 000003
＊  処理過程で蒸発させる。
【００３２】
被覆
コアは、塗料槽中、被覆性懸濁液で被覆した。被覆済みタブレットは、塗料槽中で１５分間乾燥した。
このようにして、表３に示す、本発明による製剤の種々の態様を造った。
【００３３】
0004963767.tif 000004
1ＫＨＴ＝酒石酸水素カリウム。
2ＰＶＡｃ＝ポリ酢酸ビニル。
3この配合は、ポリエチレンオキシドを１００ｍｇ含有する。
4Ｐ（ＥＡ−ＭＭＡ）＝ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）２：１
【００３４】
（結果）
表４は、表３からの諸配合を用いた（ＵＳＰ２３、パドル法(paddle method)による）生体外(in vitro)溶出試験の結果を示す。
細孔形成剤を全く添加しなかったバッチＮｏ．１及び２は、非常に遅い放出パターンを示す。細孔形成剤を添加することによって（バッチＮｏ．３〜５）、放出速度は増大し、所望の放出パターンに従う配合を設計することが可能となる。
バッチＮｏ．２及び４は、類似した薬剤放出速度を有する。しかし、バッチＮｏ．２からのポリマー膜は、分析の間に破裂した。バッチＮｏ．４は、バッチＮｏ．２と比べて、薬剤放出の変動性が小さく、また、そのポリマー膜は、分析後も依然として優れた機械強度を有した。
【００３５】
0004963767.tif 000005
【００３６】
２４時間の生体外溶出試験の後、タブレットの残留物（＝水で満たされたポリマー膜）の機械強度（ＭＳ）を調べた。ポリマー膜を破るのに必要な力を記録した。
次の結果が得られた。
【００３７】
0004963767.tif 000006
【００３８】
米国特許第５，４７２，６１２号明細書による製剤について行った同様の試験によると、それらポリマー膜は無視できる力（即ち、１Ｎより十分小さい力）で破壊されることが証明された。
表６及び表７は、放出速度に及ぼす粒径の影響を示す。
【００３９】
0004963767.tif 000007
【００４０】
0004963767.tif 000008
【００４１】
実例２
次の例は、本発明によるコーティングの安定性を開示する。
ジルチアゼム(Diltiazem)のコア、３００ｍｇを、前述の通りに調製し、２つのグループに分けた。グループ１のコアは、ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で被覆し、また、グループ２のコアは、ポリマーＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）で被覆した。両方のコーティングは、本発明に従って、ＫＨＴ  ７１重量％を用いて調製した。それらタブレットについて、６ヶ月間の安定性試験を行った。その結果を次の表８に示す。
【００４２】
0004963767.tif 000009
＊  ２５℃／相対湿度（ＲＨ）７５％
＊＊  ４０℃  周囲湿度
【００４３】
上記から分かるように、両方のグループは、４０℃における６ヶ月のような過酷な条件下でさえも、優れた安定性を有することが実証された。