(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物においてヘリコバクターピロリにより引き起こされる微生物に感染した胃腸組織の感染性胃腸潰瘍疾患又は感染性胃炎疾患の治療に使用するための治療剤の製造における、タウロリジンの使用。
【請求項２】
タウロリジンを錠剤、カプセル、液剤、懸濁液又はシロップの形態で投与するために製造する請求項１に記載の使用。
【請求項３】
タウロリジンを２００〜１,０００mgの投与量で投与するために製造する請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
タウロリジンを３００〜５００mgの投与量で投与するために製造する請求項３に記載の使用。
【請求項５】
タウロリジンによる胃刺激を防ぐように患者の胃粘膜に保護被覆を形成する医薬的に許容し得るゲル形成剤と組み合わせてタウロリジンを投与するために製造する請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
タウロリジンを医薬的に許容し得る胃酸中和性胃制酸薬と組み合わせて投与するために製造する請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
タウロリジンをプロトンポンプ阻害剤と組み合わせて投与するために製造する請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
プロトンポンプ阻害剤はオメプラゾール又はラベプラゾールである請求項７に記載の使用。
【請求項９】
プロトンポンプ阻害剤はラベプラゾールである請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
タウロリジンを、タウロリジンによる胃刺激を防ぐように患者の胃粘膜に保護被覆を形成する医薬的に許容し得るゲル形成剤、及び胃酸中和性胃制酸薬と共に含有する哺乳動物においてヘリコバクターピロリにより引き起こされる微生物に感染した胃腸組織の感染性胃腸潰瘍疾患又は感染性胃炎疾患の治療に使用するための、医薬組成物。
【請求項１１】
タウロリジンを医薬的に許容し得るプロトンポンプ阻害剤と共に含有する哺乳動物においてヘリコバクターピロリにより引き起こされる微生物に感染した胃腸組織の感染性胃腸潰瘍疾患又は感染性胃炎疾患の治療に使用するための、医薬組成物。
【請求項１２】
プロトンポンプ阻害剤はオメプラゾール又はラベプラゾールである請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
プロトンポンプ阻害剤はラベプラゾールである請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は微生物感染により引き起こされる胃腸潰瘍又は胃炎に罹った患者を治療する分野に関する。
【０００２】
細菌ヘリコバクターピロリ（Ｈ.ｐ.）による胃感染は世界で最も頻発する感染性疾患の一つであり、発展途上国では人口の８０％以上が幼児期の間に既にＨ.ｐ.に感染している。
【０００３】
過去において、上胃に長引く消化不良症状を示す慢性胃炎、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍（ＵＤ）及び食後上胃に痛みが起こる腹部潰瘍（ＵＶ）、又は空腹時の胃に起こる前胃部痛は病因が不明な症候群であった。その病原の詳細は明らかにされていなかった。一般に、タンパク質分解性胃酸を伴わない消化性潰瘍はないと今日でもなお云われることがある。鑑別診断法は通常潰瘍の消化性形成を心因性胃腸機能不全と識別することを果たす。最終診断はＸ線の結果に基づく。
【０００４】
当初、慢性胃炎の治療は制酸薬例えばマグネシウム又はアルミニウム化合物、炭酸カルシウム、アルカリ性ビスマス塩、例えばアルミン酸ビスマス、コロイド性ビスマス塩の投与に基づいていた。しかしながら、８０％を超える高い再発率及び副作用、例えば酸分泌の反撥作用、組織へのアルミニウム及びビスマスの蓄積、ビスマス腎不全、及びビスマス脳障害は医療分野を新しい進路の追跡に向けて駆り立てた。
【０００５】
適当な迷走神経枝神経の外科的切除を伴う選択的近位迷走神経切除又は再発性胃十二指腸潰瘍の場合における酸生産性胃切除が他の医療方針であったが通常方途は見いだせなかった。再発率は通常この重い外科的処置により変化しなかった。
【０００６】
酸分泌にはＨ2受容体が関与する。１９７７年、Ｈ2受容体拮抗薬のシメチジン（Tagamet(R))、そして次にラニチジン（Zantac(R), Sostril(TM)）の導入は潰瘍医薬療法における里程標であった。これは速やかな痛みの除去と共にＵＤ及びＵＶが治癒する結果となった。長期療法の副作用、例えば感染性下痢、制酸胃管腔に細菌定着を伴う頑固な高ガストリン血症及びニトロソアミン形成は甘受しなければならなかった。急性療法及び消化性障害の短期間予防における進歩にも拘わらず、潰瘍の進行及び再発率はＨ2受容体拮抗薬により影響されなかった。
【０００７】
胃酸の抑制の点で現在最も強力な分子はオメプラゾール（Antra(R)）である。それは胃の粘膜のＨ+／Ｋ+アデノシントリホスファターゼ（ＡＴＰ）を特異的に遮断し、それにより酸分泌を妨げる。想定される欠点は、オメプラゾール療法の間の永続的な高ガストリン血症の下で神経内分泌細胞の過形成が起こりそしてカルチノイド腫瘍形成に導かれることがあり得ることである。しかしながら、Ｈ2受容体拮抗薬に比肩される高い効力はより低い投与量（２０mg／日）でより短い治療時間の結果を生じた。再発率は変化しないままであった。
【０００８】
Marshall等は1983-1985年に細菌カンピロバクターピロリの再発見及び培養する能力によりそして自己試験における経口感染により感染及び胃炎の間の関係を証明することに成功した。これにより実体のある潰瘍の病原性因子が認識された。当初、細菌は洞及び体粘膜の生検により得た。インビトロ培養は後になるまで成功しなかった。
【０００９】
Australia Perth のC.S. Goodwinが行った調査によると、螺旋形状のカンピロバクターピロリは他のカンピロバクター種との共通点がほとんどなかった（異なる脂肪組成、異なる酵素代謝、異なる遺伝子構成）。そのため、ヘリコバクターピロリと新たに命名した（Ｈ.ｐ.）。
【００１０】
Ｈ.ｐ.は螺旋状に曲がったグラム陰性菌であり、房状の鞭毛、いわゆるクラスターを有するカン状菌である。培養は胃生検（洞）から出発して集積及び選択培地を用いてＮ2 ９０％、ＣＯ2 ５％、Ｏ2 ５％の微好気的条件に３〜４日置くことにより成功する。
【００１１】
同定は酵素オキシダーゼ、カタラーゼ及びウレアーゼの追加的試験により果たす。この細菌は胃の酸性環境の中のアルカリ性環境（雲）の中で生き残れるようにカルボアミドをアンモニアに分解することができる。
Ｈ.ｐ.はヒトにのみ存在しそして糞便−経口経路で伝播される。病原菌は胃の粘膜に入り、定着する。
【００１２】
Ｈ.ｐ.の変異種であるヘリコバクターハイルマンニはほとんどすべてのネコ、イヌ及びブタから検出することができる。それはヒトに移ることができる。感染した人々には潰瘍から胃癌に亙る病気が発生することがあり得る。
鞭毛クラスターにより、Ｈ.ｐ.は特に運動性でありそして胃内皮の表面細胞に強く接着することにより優勢である。粘膜は細菌のプロテアーゼにより冒される。内皮細胞を破壊する空泡形成サイトカイニン（ＶａｃＡ）が放出される。
【００１３】
ＥＬＩＳＡ試験によると、Ｈ.ｐ.のＩｇＧ抗体濃度を感染が鎮静化した後でさえ、長時間に亙って証明することができる。これによる免疫反応は一転して組織損傷の原因となる。感染後、急性Ｂ型胃炎が発病する。治療しないと、胃炎は慢性になり、そして十二指腸及び胃潰瘍が起こる。
これはその後に胃の腺癌へと発展することがあり得る。世界保健機構（ＷＨＯ）はＨ.ｐ.を種類４−発癌物質に含めた。この細菌は塩酸性タンパク質分解性活性胃液により胃粘膜の早い消化を促進する抵抗性を弱める因子と解釈されている。
【００１４】
最近の潰瘍療法は、
１．痛みの軽減；最初、患者は痛みの速やかな軽減に関心がありそして速やかな治癒にそれほど関心がない、すなわちヘリコバクター  ピロリの根絶、及び
２．合併症及び再発率の防止
の２つの目標を有する。
【００１５】
Ｈ.ｐ.感染が治癒した後、再感染は避けなければならない。例えば、ハエはＨ.ｐ.菌を身につけそしてそれらを生存が可能な形でその排泄物中に排泄する。食物は覆いをしなければならず、そして全般的な衛生状態は重要な予防手段として改善されなければならない。
【００１６】
胃鏡並びに洞及び体から胃粘膜の除去に続く試験によりＨ.ｐ.が確認された後、抗生物質組み合わせ療法により細菌を根絶することが必要である。重いＨ.ｐ.が関連する形の胃炎及び発現不十分なそれは癌予防−胃癌及びリンパ腫（ＭＡＬＴ）に則して治療しなければならない。しかしながら、組み合わせ療法による治療は極めて困難である。高い再発率により単一療法又は二元療法は不十分である。ビスマス化合物による単一療法、及びアモキシシリン及びオメプラゾールを使用する二元療法の場合、再発率は３５ないし６０％のみである。
【００１７】
ビスマス、アモキシシリン及びメトロニダゾールの組み合わせにより、４週間の治療の後、症例の８５〜９５％の治癒が初めて達成された。しかしながら、この３重組み合わせ又は「三元療法」の毒性は、特に４週間の長い治療期間を考慮に入れた場合、未だ明らかにされていない。
【００１８】
イタリア及びフランス三元療法も提案されている。この三元療法はプロトンポンプ阻害剤並びに２つの抗生物質、
イタリア三元療法：クラリスロマイシン及びメトロニダゾール、
フランス三元療法：クラリスロマイシン及びアモキシシリン
を使用する７日間の治療である。
【００１９】
標準投与量の場合、薬物はそれぞれを毎日２回服用しなければならない。これは患者が１日当たり１２錠を服用することを意味する。ここにも抗生物質の副作用、特に下痢、味覚変化などがある。抗生物質耐性の発現も不都合なことである。メトロニダゾール及びアモキシシリンに対するＨ.ｐ.耐性は既に認められている。
抗菌剤タウロリジン及びタウルルタムは消化管又は腸管のある微生物感染、特にＶＲＥ及びＭＲＳＡのような抗生物質耐性株が関連するようなそれに対する使用が提案されている。例えば、公開されたＰＣＴ出願第ＷＯ 99／34805号参照。しかしながら、従来技術にはヘリコバクター菌株が関わっている微生物感染により引き起こされる胃腸潰瘍又は胃炎を治療する改良された方法に対する緊急な必要性がなお残されている。
【００２０】
一つの態様において、本発明は哺乳動物、好ましくはヒトにおいてヘリコバクターピロリ、ヘリコバクターハイルマンニ又はそれらの組み合わせから選ばれる微生物により引き起こされる微生物が感染した胃腸組織の感染性胃腸疾患の治療における使用のための治療剤の製造において、タウロリジン、タウルルタム又はそれらの組み合わせから選ばれる抗菌性医薬の使用を提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明は哺乳動物におけるヘリコバクターピロリ、ヘリコバクターハイルマンニ又はそれらの組み合わせから選ばれる微生物の胃腸組織への感染により引き起こされる感染性胃腸疾患の治療方法を提供し、この方法はタウロリジン、タウルルタム又はそれらの組み合わせから選ばれる抗菌性医薬の抗菌性の量を感染した胃腸組織が抗菌性医薬と接触するように投与しそして哺乳動物における前記疾患を治療することからなる。
【００２２】
本発明は感染性胃腸潰瘍疾患又は感染性胃炎疾患の治療に有用な組成物にも適用することができる。
【００２３】
更に別の態様において、本発明は医薬組成物、特に好ましくは感染性胃腸潰瘍疾患又は感染性胃炎疾患を治療するための医薬組成物を提供し、前記組成物はタウロリジン、タウルルタム又はそれらの組み合わせから選ばれる抗菌性医薬、及び医薬的に許容し得るプロトンポンプ阻害剤を、場合により
(ａ)  抗菌性医薬による胃刺激を防ぐように患者の胃粘膜に保護被覆を形成する胃被覆性薬物、及び
(ｂ)  胃酸中和性胃制酸薬
からなる群より選ばれる１つ以上の医薬的に許容し得る化合物と組み合わせて成る。
【００２４】
本発明に使用される抗菌性化合物は細胞壁成分との化学反応により細胞壁成分不活性化性、内毒素非放出性、および／または外毒素不活性化性の抗菌性化合物であり、一般的に遅効性の殺菌薬である。好ましくはこの化合物は細胞壁橋架け性化合物例えばタウロリジン及びタウルルタムである。タウロリジンはグラム陽性及びグラム陰性、好気性、及び嫌気性細菌に対する活性を含む例外的に広範囲スペクトラムの抗菌及び抗細菌活性を有する特異な抗生物質である。耐性は生体内又は生体外のいずれにおいても観察されていない。
化合物タウロリジン及びタウルルタムは米国特許第5,210,083号に開示されており、この開示は参照により本明細書に組み入れる。
【００２５】
本発明に使用される化合物は従来技術において通常理解されているような慣用的な抗生物質、すなわち微生物細胞壁を冒し、砕き及び／又は破裂させる（ムレイン生合成、タンパク質生合成、ＤＮＡトポロジーなどの妨害）ことにより作用し、その結果細胞壁から微生物毒素を放出する抗生物質とは区別される。
【００２６】
本発明は更にタウロリジン及びタウルルタムについて記述するが、本発明は毒素を放出しないか又は実質的に僅かしか放出しないその他の細胞壁成分を不活性化する抗菌性化合物の使用にも適用可能である。従って、本発明はタウロリジン、タウルルタム、及び実質的に同じ方式で作用する抗菌性医薬に適用可能である。
【００２７】
微細細胞壁構造の破壊に関するタウロリジンの完全な殺菌有効性により、タウロリジンは特にＨ.ｐ.の根絶に適している。理論により束縛されるのを望むものではないが、胃粘膜の表面細胞への細菌の付着は妨げられ、その結果細菌は非病原性になると考えられる。更に、細菌細胞壁は網状になりその結果内毒素（ザイトトキシンＶａｃＡ）の放出が妨げられると考えられる。
【００２８】
その微好気的条件により、タウロリジンは特に嫌気性菌及びＨ.ｐ.に対して有効である。最小阻止濃度（ＭＩＣ）は一般に約７０〜１２８mg／Ｌであり、最小殺菌濃度（ＭＢＣ）は一般に約４００〜６００mg／Ｌである。その化学的機構により、細菌の細胞壁はタウロリジンに対して抵抗性を示さず、従ってこのものはＨ.ｐ.感染の抗菌単一療法に特に適している。
【００２９】
胃皮層の僅かな一時的な刺激又は灼熱感はタウロリジン又はタウルルタムの副作用として知られるようになった。適当なガレヌス処方物、例えば胃粘膜に定着しそして保護被覆を創成するゲル形成剤の利用により、刺激はほとんど完全に抑えることができる。
【００３０】
別の態様において、本発明は哺乳動物においてヘリコバクターピロリ、ヘリコバクターハイルマンニ又はそれらの組み合わせから選ばれる微生物により引き起こされる微生物が感染した胃腸組織の感染性胃腸疾患の治療における使用のための治療剤の製造において、タウロリジン、タウルルタム及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる抗菌性医薬の使用を提供し、この場合前記医薬は抗菌性医薬による胃刺激を防ぐように患者の胃粘膜に保護被覆を形成する医薬的に許容し得る胃被覆性医薬と組み合わせて投与する。
【００３１】
網羅的ではないが、適当なゲル形成剤は消炎性を有する多糖類、保護コロイド又はポリマー例えばＰＶＰ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、微結晶コラーゲン繊維、微結晶セルロース、キサンタンガム、トラガカントゴム、デキストリン、Macrogol 6000、グリコーゲン、微結晶コメ澱粉、吸収性シリケート、高分散ケイ酸などを含む。
【００３２】
胃の中で胃内層を刺激することなく活性成分をゆっくり放出するマイクロカプセルに封入された化合物を製造することもできる。約２００〜１,０００mgのタウロリジンを含む投与量が可能であるが、３００〜５００mgのタウロリジンを含むのが好ましい。これにより１日当たり１〜２個の錠剤、被覆錠剤、糖衣錠又はカプセルを５日間服用してＨ.ｐ.を根絶することが可能になる。懸濁液又はシロップを毎日約５mlを２回の服用量で使用することも可能である。５mlのシロップは一般に活性成分として３００mgのタウロリジンを含む。
【００３３】
他の好ましい組み合わせは胃酸を中和しそしてそれによりより速やかな痛みの軽減を達成するためタウロリジンを制酸薬と一緒に使用することである。
更に別の態様において、本発明は哺乳動物においてヘリコバクターピロリ、ヘリコバクターハイルマンニ又はそれらの組み合わせから選ばれる微生物により引き起こされる微生物が感染した胃腸組織の感染性胃腸疾患の治療における使用のための治療剤の製造において、タウロリジン、タウルルタム又はそれらの組み合わせからなる群から選ばれる抗菌性医薬の使用を提供し、この場合前記医薬は医薬的に許容し得る酸中和性胃制酸薬と組み合わせて投与する。
【００３４】
本発明による使用のために特に好ましい医薬組成物はタウロリジン、タウルルタム及びそれらの組合せからなる群より選ばれる抗菌性医薬からなるものを含み、前記組成物は更に前記抗菌性医薬による胃刺激を防ぐように患者の胃粘膜に保護被覆を形成する医薬的による許容し得る胃被覆性医薬を、医薬的に許容し得る胃酸中和性胃制酸薬と一緒にして成る。
【００３５】
次の化合物又は組み合わせは活性成分タウロリジンと配合することができる。すなわち、炭酸水素ナトリウム、ヒドロタルサイト、アルミニウム−マグネシウム−ヒドロキシド−カーボネート−水和物、炭酸カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、アルミニウム−マグネシウム−ヒドロキシド−スルフェート−水和物（マガルドラート）、アルミニウム−マグネシウム−シリケート水和物、アルカリ性炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどである。
【００３６】
一般に、制酸薬は錠剤混合物又は硬ゼラチンカプセルに充填する顆粒に添加する。胃炎の治療に使用される高含量でグリセリン酸を含むカンゾウ根の乾燥抽出物、ローマカミツレ花乾燥抽出物、ハッカ乾燥抽出物又はその他の乾燥植物抽出物例えばノコギリソウ、コウスイハッカ、ヤクヨウサルビア、ウイキョウのそれを添加することも有利なことがあり、タウロリジン又はタウルルタム化合物に約２００mgの用量で使用する。
【００３７】
タウロリジンの効力を増し並びに胃粘膜での接触時間を長くするためタウロリジンを微結晶形態で使用するのが有利である。好ましい実施態様は粘液細胞で高い生物吸着性を有する処方物を含む。好ましい実施態様のガレヌス形態は制酸薬例えばマルガルドレート（Malgaldrate）ＵＳＰ XXXIIIを添加した安定剤と共に、そして生物吸着性を有するポリマー例えばBF Goodrichのカルボポール（Carbopol(TM)）樹脂を添加した経口用懸濁剤である。
好ましい実施態様においては、胃の中の錠剤の崩壊は速やかであり、好ましくは無定形ないし微結晶粉末になる。
【００３８】
高い粘液親和性及び付着性を有する物質はカルボポール９３４Ｐ及び９７１Ｐである。合成製品の外に、適当な添加物は天然ポリマー及び植物ゴム、例えばアラビアゴム、キサンタンガム、ペクチン、寒天、アルギン酸カルシウムなどを含む。
【００３９】
高い粘液許容性を有する適当な錠剤崩壊剤は天然及び半合成セルロース及び澱粉製品、例えば微結晶セルロース、コメ澱粉、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースを含む。
乳粉又は血清の添加は場合により有利であろう。
【００４０】
更に別の好ましい組み合わせはプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）例えばオメプラゾール、ラベプラゾールなどと組み合わせたタウロリジンである。
【００４１】
かくしてなお更に別の態様において、本発明は医薬組成物、特に好ましくは感染性胃腸潰瘍疾患又は感染性胃炎疾患の治療のための医薬組成物を提供し、前記組成物はタウロリジン、タウルルタム及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる抗菌性医薬を、医薬的による許容し得るプロトンポンプ阻害剤と組み合わせて成る。
【００４２】
ＰＰＩは典型的には、あるｐＨで代謝されるプロドラッグである。オメプラゾールは約３.９〜４.１のｐＨで代謝され、これに対してラベプラゾールは約４.９のｐＨで代謝される。タウロリジンは約５のｐＨで胃に対してより刺激性でないから、ラベプラゾールはそれに組み合わせて好ましい。特に好ましい実施態様においては、ラベプラゾールのナトリウム塩が利用され、配合物中で１０mg又は２０mgのラベプラゾール−Ｎａが好ましい投与量である。
本発明を更に以下の限定しない実施例によりさらに例証する。
【００４３】
【実施例】
実施例１：硬ゼラチンカプセル
ＣＡＰＳＵＧＥＬ、透明、大きさ ０ 引き延ばされている
内容:
300mg  タウロリジン(微結晶)又はタウルルタム
6mg  タルク, Aerosil 200*, ステアリン酸マグネシウム 8:1:1 (添加物)
100mg  微結晶コメ澱粉
【００４４】
ＣＡＰＳＵＧＥＬ、透明、大きさ ０
内容：
300mg  タウロリジン又はタウルルタム
6mg  タルク, Aerosil 200*, ステアリン酸マグネシウム 8:1:1 (添加物)
10mg  オメプラゾール、マイクロカプセル封入、胃液−中性
* Aerosil 200＝コロイド性シリコーン
【００４５】
実施例２：錠剤又は被覆錠剤（直接錠剤分配）
内容：
300mg    タウロリジン又はタウルルタム
200mg    Emdex(TM)*
10mg    ステアリン酸マグネシウム
167mg    ラニチジン−ＨＣｌ
5〜10mg  錠剤用崩壊剤**
【００４６】
内容：
300mg    タウロリジン又はタウルルタム
500mg    アルミニウム−マグネシウム−シリケート−水和物
芳香物質及びサッカロース
5〜10mg  錠剤用崩壊剤**
【００４７】
内容：
250mg    タウロリジン又はタウルルタム
500mg    炭酸カルシウム
10mg    ステアリン酸マグネシウム
60mg    コメ又はトウモロコシ澱粉
5〜10mg  錠剤用崩壊剤**
【００４８】
内容：
200mg    タウロリジン
200mg    Emdex(TM)
10mg    ステアリン酸マグネシウム
10mg    クロスポビドン USP 23／NF 18
200mg    植物の乾燥微粉末(ノコギリソウ 33％、カミツレの花 33％、
コウスイハッカの葉 33％)
【００４９】
実施例３：タウロリジン錠剤（顆粒製造とその後分配）
内容：
350mg  タウロリジン
150mg  水酸化アルミニウム−炭酸マグネシウム錯体
80mg  トウモロコシ澱粉
45mg  Kollidon 25
5mg  Aerosil 200***
40mg  ジャガイモ澱粉
15mg  シリコーン被覆タルク 10％
15mg  滑り添加物（タルク,Aerosil 200***,ステアリン酸マグネシウム
８：１：１ (添加物)）
香料：ストロベリー、ココア、サッカリン
370mg  アルコール 96％
*     デキストレート（Mendell Carmel, New York, U.S.A.）
**   例えば、ナトリウム  カルボキシメチル澱粉、カルボキシメチルセルロース又はクロスポビドン
*** Aerosil 200＝コロイド性二酸化ケイ素
【００５０】
顆粒の製造
１．トウモロコシ澱粉及びタウロリジンをサッカリンと前以て混合する。
２．Kollidon 25をアルコールに溶解する。
３．前以て混合した水酸化アルミニウム−炭酸マグネシウム錯体(下記の１.参照）並びに残りの成分、例えばAerosil 200を混合容器中で一緒に混合する。アルコールで湿った塊を真空乾燥機で３０℃で乾燥させ、そして最後に加圧して４mmストレーナ、次に２mmストレーナを通過させ、顆粒に整粒する。
【００５１】
このようにして得られた乾燥顆粒を最後にジャガイモ澱粉、滑り添加物、シリコーン被覆タルク（talcum siliconesatum）１０％とよく混合しそして１３mm打錠機により７００mgの錠剤に圧縮する。
【００５２】
実施例４：シロップ
内容：１００mlのシロップの含有物：
6,000mg  微結晶タウロリジン又はタウルルタム
680mg  キサンタンガム
680mg  カルボキシメチルセルロース
20,000mg  サッカリン Ph. Eur. 3 結晶バニラ、香料、蒸留水100ml
１回当たり、５mlのシロップ（タウロリジン／タウルルタム ３００mg）を１日に２回服用する。
【００５３】
実施例５：タウロリジン錠剤 ２００mg
水酸化アルミニウム炭酸マグネシウム FMA-11 H.D.
１．組成：
0004981208.tif 000002
【００５４】
実施例６：タウロリジン錠剤  ３００mg
水酸化アルミニウム炭酸マグネシウム FMA-11 H.D.
１．組成：
0004981208.tif 000003