(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0004878679.tif 000010
を有し、
上式で、Ｘ＝Ｏまたはピロリジノであり、
Ｘ＝Ｏの場合、上式は、
【化２】
0004878679.tif 000011
であり、
Ｙ＝ＮＨ2、ＮＨ3+Ｘ1-、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮＨＡｒであり、
Ｘ1-＝薬剤として許容されるアニオンであり、薬剤として許容されるアニオンが、５−スルホサリチラート、タルトラート、１０−カンファースルホネートから選択され、
Ａｒ＝アリールであり、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ4〜Ｃ6シクロアルキル、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＥｔ、ＣＨ2ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＯＣＨ2ＣＯＯＥｔ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ5であり、および
Ｘ＝ピロリジノの場合、上式は、
【化３】
0004878679.tif 000012
であり、
Ｚ＝ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＲであり、
Ａｒ＝アリールであり、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ4〜Ｃ6シクロアルキルである
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
【化４】
0004878679.tif 000013
を有し、
上式で、
Ｚ＝Ｈの場合、Ｙ＝ＮＨ2、ＮＨ3+Ｘ1-、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲであり、
上式で、
Ｘ1-＝５−スルホサリチラート、タルトラート、１０−カンファースルホネートであり、
Ａｒ＝フェニル、４−クロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−アセトキシフェニルであり、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ4〜Ｃ6シクロアルキル、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＥｔ、ＣＨ2ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＯＣＨ2ＣＯＯＥｔ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ5であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化５】
0004878679.tif 000014
を有し、
上式で
Ｘ＝ピロリジノであり、
Ｚ＝ＣＯＮＨＡｒ、−ＣＯＮＨＲであり、
Ａｒ＝フェニルであり、
Ｒ＝Ｈ、メチル、シクロヘキシルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化６】
0004878679.tif 000015
を有し、
上式でＸ1-が薬剤として許容されるアニオンであり、薬剤として許容されるアニオンが、５−スルホサリチラート、タルトラート、１０−カンファースルホネートから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項５】
３−アミノ−（−）−ベルベノン−５−スルホサリチル酸塩。
【請求項６】
通常の賦形剤および／またはコアジュバントと共に、活性成分として請求項１から５のいずれか一項に記載の本発明による化合物を含有することを特徴とする医薬品製剤。
【請求項７】
抗炎症活性および／または粘膜調節活性を有する医薬品組成物を調製することを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物の使用法。
【請求項８】
【化７】
0004878679.tif 000016
を有することを特徴とする化合物。
【請求項９】
【化８】
0004878679.tif 000017
を有することを特徴とする化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物を調製する際の中間体としての、請求項８または９に記載の化合物の使用法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物を調製する際の中間体としての、（−）−ベルベノンの使用法。
【請求項１２】
請求項４に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）（−）−ベルベノンの４位にあるメチルをニトロソ化して１０−ヒドロキシイミノベルベノンを得るステップと、
ｂ）１０−ヒドロキシイミノベルベノンを還元して３−アミノベルベノンを得るステップと、
ｃ）薬剤として許容される有機酸で３−アミノベルベノンを処理するステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
薬剤として許容される有機酸が、５−スルホサリチル酸、Ｌ−（＋）−酒石酸および（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸から選択されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
（−）−ベルベノンの４位にあるメチルのニトロソ化が、金属ナトリウムの存在下で亜硝酸イソアミルによって行われることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
１０−ヒドロキシイミノベルベノンの還元が、水酸化ナトリウムの存在下で亜鉛によって行われることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、（−）−ベルベノンとして一般的によく知られている（１Ｓ，５Ｓ）−４，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−エン−２−オンの新規誘導体に関する。
【０００２】
α−およびβ−ピネンの酸化は、モノテルペノイド化合物の複雑な混合物をもたらし、その特徴は主にアルコールおよびカルボニル機能である。これらの混合物は、その芳香性、気管支分泌物分解性（ｂｒｏｎｃｈｏｓｅｃｒｅｔｏｌｙｔｉｃ）および防腐性が認められていることから、呼吸器障害の治療において、例えばイタリア（ＯＺＯＰＵＬＭＩＮ（登録商標））、フランス（ＯＺＯＴＨＩＮＥ（登録商標））およびドイツ（ＯＺＯＴＨＩＮ（登録商標））でしばらく前から使用されている。
【０００３】
上述のカルボニル型（−）−ベルベノンのモノテルペン誘導体のうち、以下に構造を示すα−ピナン構造を有するケトン誘導体が特に興味深い。
【０００４】
【化８】
0004878679.tif 000002
【０００５】
（−）−ベルベノンの特徴は、特有の向肺性（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｔｒｏｐｉｓｍ）、気道に対する抗炎症活性および優れた粘膜調節性（ｍｕｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ）能力である。
【０００６】
呼吸器に対する抗炎症活性は、一連の古典的な実験的薬理試験、カラゲナンおよびデキストラン誘発浮腫、アジュバント関節炎（ラット）、受身皮膚アナフィラキシー（ウサギ）、テレピンおよびカラゲニン誘発胸膜炎（ラット）およびアクロレイン誘発エアロゾル（モルモット）で検討されている。
【０００７】
（−）−ベルベノンは、特徴的な臭い、２２７〜２２８℃の沸点、ｄ＝０．９７５、ｎD20＝１．４９７、およびそれぞれの供給業者によって異なる比旋光度（ＡＣＲＯＳカタログ、純度９４％：−１９３°、ｃ＝１０、エタノール；ＦＬＵＫＡカタログ、純度９９％以上：１８０±２°、ｃ＝１０、エタノール）を有する油状物質である。
【０００８】
しかしながら、（−）−ベルベノンの油性、長期間の不安定性および水への不溶性は、水溶性剤形での投与を困難にしている。したがって、本発明の目的は、固体で水溶性の形であるか、いかなる場合でも容易に水溶性化合物へ変換できるが、（−）−ベルベノンの特徴である気道に関する抗炎症性を維持するかあるいは高められた（−）−ベルベノン誘導体を合成することである。
【０００９】
今回、以下に示す一般式Ｉを有する（−）−ベルベノンの新規な薬理学的に活性な誘導体であって、
【００１０】
【化９】
0004878679.tif 000003
【００１１】
上式で、Ｘ＝Ｏの場合、
Ｘ＝ＯおよびＹ＝Ｈの場合、ＺはＨ以外であることを条件として、
Ｚ＝Ｈ、＝ＣＨＡｒ、＝Ｃ（ＯＨ）ＣＯＯＥｔ、＝ＮＯＲであり、
Ｙ＝Ｈ、ＮＨ2、ＮＨ3+Ｘ1-、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＮＨＡｒであり、
Ｘ1-＝薬剤として許容されるアニオンであり、
Ａｒ＝アリールまたはヘテロアリール、好ましくはフェニル、４−クロロフェニル、２−フリル、２−チエニル、２−ヒドロキシフェニル、２−アセトキシフェニルであり、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ4〜Ｃ6シクロアルキル、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＥｔ、ＣＨ2ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＯＣＨ2ＣＯＯＥｔ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ5であり、および
Ｘ＝ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノの場合、
Ｚ＝Ｈの場合、Ｘはピロリジノ以外であることを条件として、
Ｙ＝Ｈであり、
Ｚ＝Ｈ、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＲであり、
Ａｒ＝アリール、好ましくはフェニルであり、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ4〜Ｃ6シクロアルキルであり、
本発明の主題を形成する。
【００１２】
したがって、一般式Ｉに示す破線は、（−）−ベルベノンの２つの共役二重結合を異なる位置に置くことによって生じる２つの異なる構造を示すことを意図しており、以下に示す一般式ＩＩおよびＩＩＩによってより明らかに示され、
【００１３】
【化１０】
0004878679.tif 000004
【００１４】
上式で、
Ｙ＝Ｈの場合、Ｚ＝  ＝ＣＨＡｒ、＝Ｃ（ＯＨ）ＣＯＯＥｔ、＝ＮＯＲ（すなわち、Ｚ基およびＣ−１０が二重結合で結合している）であることが好ましく、あるいは、
Ｚ＝Ｈの場合、Ｙ＝ＮＨ2、ＮＨ3+Ｘ1-、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲであることが好ましく、
上式で、
Ｘ1-＝５−スルホサリチラート、タルトラート、１０−カンファースルホネートであり、
Ａｒ＝フェニル、４−クロロフェニル、２−フリル、２−チエニル、２−ヒドロキシフェニル、２−アセトキシフェニルであり、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ4〜Ｃ6シクロアルキル、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＥｔ、ＣＨ2ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＯＣＨ2ＣＯＯＥｔ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ5であり、
【００１５】
【化１１】
0004878679.tif 000005
【００１６】
上式で
Ｘ＝ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノであり、
Ｚ＝Ｈ、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＲであり、
Ａｒ＝フェニルであり、
Ｒ＝Ｈ、メチル、シクロヘキシルである。
【００１７】
構造ＩＩは、ベルベノンに特有のα−β−不飽和カルボニル系を保存しているが、ＩＩＩは単離することができない（ｎｏｎ−ｉｓｏｌａｔａｂｌｅ）ジエノール型のベルベノンＡと構造的に関連し、
【００１８】
【化１２】
0004878679.tif 000006
【００１９】
しかしながら、本明細書に記載のいくつかの反応において反応性中間体を構成することができる。
【００２０】
添付の実施例から理解されるように、本発明による（−）−ベルベノンの新規誘導体は、ほぼすべて固体であり、室温で安定であることから、使用、保存、および投与が容易な医薬品組成物を調製するために容易に使用することができる。それらの一部はまた、（−）−ベルベノンの活性を上回らない場合にも同等の抗炎症活性を有している。
【００２１】
したがって、本発明は第二に、当技術分野で知られている賦形剤および／またはコアジュバント（ｃｏ−ａｄｊｕｖａｎｔ）と共に、活性成分として少なくとも１つの本発明による新規誘導体を含有する医薬品組成物に関する。これらの製剤は、経口、非経口および局所投与することが好ましい。
【００２２】
式Ｉの新規（−）−ベルベノン誘導体のうち最も興味深い誘導体は、以下に示す式ＩＶによって表され、
【００２３】
【化１３】
0004878679.tif 000007
【００２４】
上式で、Ｘ1-は前述のように、薬剤として許容されるアニオンを表し、５−スルホサリチラート、タルトラート、１０−カンファースルホネートであることが好ましい。水に完全に可溶であることの他に、これらの誘導体は意外なことに、（−）−ベルベノンを上回る薬理活性を有している。したがって、これらの誘導体は最も興味深い本発明の態様を構成する。
【００２５】
本発明による新規誘導体は、（−）−ベルベノンから容易に合成され、（−）−ベルベノンもまた（−）−α−ピネンから容易に調製することができる。具体的には、出発材料として好ましくは少なくとも−１８０°、より好ましくは少なくとも−１９３°の高度の光学純度を有する（−）−ベルベノンを用いることにより最良の薬理学的結果の得られることが観察された。−２１７°（ｃ＝１０、エタノール）の光学純度を有する（−）−ベルベノンが最も好ましい。
【００２６】
実施例中に個別に記載することに加え、問題の合成方法を添付のスキーム１にもまとめて示す。理解されるように、本発明による大部分の新規誘導体は、以下に示すことにより本発明に関する式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの新規中間体を経由して調製することができる。
【００２７】
【化１４】
0004878679.tif 000008
【００２８】
（上式で、Ｘ＝ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノ）。
【００２９】
式Ｉの新規誘導体の合成では（−）−ベルベノンが重要な中間体を構成するため、本発明はまた、誘導体の調製における中間体としての（−）−ベルベノンの使用法にも関する。本発明はまた、問題の化合物を調製するための方法にも関する。
【００３０】
以下の実施例により、本発明のこれらおよび他の態様をより明確に示すが、実施例は、それらの純粋に非限定的な例示と考えられたい。
【００３１】
実施例
１）（−）−ピネンのアリル酸化によって得られる（−）−ベルベノンから出発し、窒素雰囲気中、無水ジエチルエーテル中−５℃における亜硝酸イソアミルおよび金属ナトリウムによるニトロソ化によって１０−ヒドロキシイミノ−２−ピネン−４−オン２を合成した。化合物２を、
ａ）二相の水−エーテル系で水酸化ナトリウムおよび亜鉛粉末と反応させると、３−アミノ−２−ピネン−４−オン３が得られ、これから塩４ａ〜ｃ（５−スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、１０−カンファースルホン酸塩）、アミド５（ピリジンの存在下で無水ジエチルエーテル中、脂肪族、芳香族および複素環式芳香族の塩化アシルにより）および尿素６（無水ベンゼン中でイソシアン酸アルキルおよびイソシアン酸アリールにより）が得られた。
ｂ）重炭酸ナトリウム存在下、７５℃でＤＭＦ中、反応性ハロゲン（ブロモ酢酸エチル、クロロアセトン、ブロモアセトニトリル、４−クロロアセト酢酸エチル）と反応させると、エーテル７ａ〜ｄが得られた。
酸８は、化合物７ａのアルカリ加水分解によって得られた。
【００３２】
２）同様に（−）−ベルベノンから出発し、
ａ）低温で溶媒を存在させずにモレキュラーシーブの存在下で過剰のジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンによりジエナミン９ａ〜ｅを調製した。対応するカルボキシアミド１０ａ〜ｅは、無水ベンゼン中高温でイソシアン酸アルキルおよびイソシアン酸アリールにより化合物９ａ〜ｅから得られた。
ｂ）金属ナトリウムの存在下、無水ジエチルエーテル中でシュウ酸ジエチルによりα−ケトエステル１１（シス−トランス幾何異性体の７０：３０混合物、αのケトン基はエノール型で存在する）を調製した。
ｃ）水酸化ナトリウムの存在下、無水エタノール中で芳香族および複素環式芳香族アルデヒドとの反応によりベンジリデン型１２誘導体を調製した。
【００３３】
装置
融点は、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ装置を用いて測定した。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ３９８分光光度計を用いて記録し、1Ｈ−ＮＨＲスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用い、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｒ−６００（６０ＭＨｚ）で記録した。Ｊの値はＨｚで表す。
【００３４】
（−）−ベルベノン１の調製
（１Ｓ，５Ｓ）−４，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−エン−２−オン
ステアリン酸コバルト（０．５ｇ）の存在下で滴加し、約５０〜５５℃の温度で少なくとも約５０〜６０時間、Ｏ2を通気することによって（−）−α−ピネン（１３６．２ｇ、１モル）を酸化した。反応が完結した時の過酸化物指標（ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｉｎｄｅｘ）は約２７〜２９％であった。室温まで冷却後、同量の５％硫酸第一鉄および１％硫酸の熱水溶液（〜５０℃）を反応混合物に加えることにより過剰の過酸化物を分解した。過酸化物指標は約２時間以内に約０になった。次いで、有機相を分離し、ｐＨが５〜６になるまで水で２〜３回洗浄した。未反応の（−）−α−ピネンは、約１００℃の温度および２０〜２５ｍｍＨｇ（２．６×１０−２〜３．３×１０−３バール）の圧力におけるカラム蒸留によって除去した。蒸留残渣は、酸素化機能（アルコール、ケトンおよびアルデヒド機能）を特徴とするテルペンの混合物によって構成されていた。次いで、５５〜６０℃に温度を維持しながら亜硫酸ナトリウム（１２０ｇ、０．９５４モル）を含有する溶液を反応混合物に加えることにより、Ｂｅｒｔａｇｎｉｎｉ反応を行った。混合物のｐＨが塩基性の値に徐々に動くため、ｐＨが中性となるまで５０％酢酸を加えた。ｐＨが〜７で安定したままであると、反応が完結したとみなされる。有機相（アルコールのＰＩＮＯＣＡＲＶＥＯＬ、ＭＩＲＴＥＮＯＬ、ＶＥＲＢＥＮＯＬを含有する）を分離し、水相をヘキサンで２〜３回、向流抽出（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｅｘｔｒａｃｔ）した。水溶液をｐＨ〜１４のアルカリ性とし、次いでヘキサンで抽出すると、カルボニル生成物（ＭＩＲＴＥＮＡＬおよびＶＥＲＢＥＮＯＮＥ）を含有する分画が得られた。ヘキサン抽出物を水で２〜３回洗浄し、濃縮すると、８０％を超える程度のＶＥＲＢＥＮＯＮＥで構成される高沸点の油状残渣が得られた。この残渣をメタノールに溶かした。メタノール溶液を−５から−１℃まで冷却し、この温度を維持しながら、ＭＩＲＴＥＮＡＬが検出されなくなるまで（ＴＬＣでモニターする）水素化ホウ素ナトリウムを加えた。次いで、少量の酢酸を添加することによって反応を停止させ、溶液を中性にした。メタノール溶液を２／３の容積まで濃縮し、次いで水で希釈してヘキサンで抽出した。ヘキサン溶液を真空中で蒸発させ、残渣を８０℃／１．５ｍｍＨｇ（１．９×１０−３バール）で蒸留すると、［α］20D＝−２１７°（ｃ＝１０、エタノール中）のＶＥＲＢＥＮＯＮＥ（２５ｇ、収率１６．６％）が得られた。
【００３５】
１０−ヒドロキシイミノ−２−ピネン−４−オン２の合成
（１０−ヒドロキシイミノベルベノン）、（１Ｓ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシイミノ）メチル−６，６−ジメチルビシクロ−［３．１．１］ヘプタ−３−エン−２−オン
氷冷した、（−）−ベルベノン（４．５１ｇ、０．３モル）の無水エーテル（１８０ｍｌ）溶液（５℃）に、線状のナトリウム（６．９ｇ、０．３モル）を加えた。亜硝酸イソアミル（４１ｇ、０．３５モル）の無水エーテル（１００ｍｌ）溶液を不活性窒素雰囲気中で反応混合物に直ちに滴加した。添加が終了したら、撹拌および冷却を４時間維持した。反応混合物に水（１５０ｍｌ）を導入した後、エーテル相から分離した水相を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝０まで酸性化し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で蒸発させた。残った粘稠な油をエーテル／石油エーテルから結晶化させた。分析試料を得るために、続く結晶化を行った。白色の固体。
融点１６４〜１６５℃
【００３６】
0004878679.tif 000009
【００３７】
３−アミノ−２−ピネン−４−オン（３−アミノベルベノン）３の合成
（１Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−エン−２−オン
冷たいジエチルエーテル（３００ｍｌ）および粉末の活性亜鉛（１００ｇ）を、激しく撹拌しながら１０−ヒドロキシイミノベルベノン２（７１．６８ｇ、０．４モル）の４Ｍ水酸化ナトリウム（８００ｍｌ）溶液に加え、氷と塩の浴で冷却した。数分後、かなりの熱が発生した。２０〜２５分間撹拌および冷却を維持する。続いて、デカンテーションにより水相およびエーテル相をまず亜鉛から分離し、次いでお互いを分離し、水相を再度エーテルで抽出した。すべてのエーテル相を合わせ、水で３回洗浄し、次いで純粋な生成物（ａ）または極めた精製された生成物（ｂ）を得るために２つの別個の方法をとった。
ａ）エーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥しｕ．ｖ．（真空中）で蒸発させると、赤みがかった液体が得られ、低温でゆっくりと結晶化した（６６．１ｇ、８４％）。ｂ）エーテル相を３Ｍ  ＨＣｌ（１４０および７０ｍｌ）で２回抽出してから捨てた。氷浴で冷却した酸性の水相を４Ｍ  ＮａＯＨ（２１０ｍｌ）でアルカリ性としエーテルで抽出した。合わせたエーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥し、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ上でクロマトグラフを行い、最後に再びジエチルエーテルで溶出した。
【００３８】
真空中で溶媒を蒸発させた後、７：１石油エーテル：エーテル混合物を加え、次いで、低温で結晶化を行った。
融点４５〜４６℃（Ｉ結晶化）；融点４７〜４８℃（ＩＩおよびＩＩＩ結晶化）
Ｃ10Ｈ15ＮＯ  計算値：Ｃ：７２．６９；Ｈ：９．１５；Ｎ：８．４８
実測値：Ｃ：７２．４８；Ｈ：９．２３；Ｎ：８．４１
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：ｃｍ-1：３４３０、３３５０、１６６５、１５８５
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ０．９７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．４７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．８８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．９８〜２．８８（ｍ、４Ｈ、ＣＨ2＋２ＣＨ）、３．０８〜３．５３（幅広いｓ、２Ｈ、ＮＨ2、Ｄ2Ｏの添加により消失する）
【００３９】
３−アミノベルベノン−５−スルホサリチル酸塩４ａの調製
冷却した３−アミノベルベノン３（２４．７３ｇ、０．１５モル）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、細かい粉末にした５−スルホサリチル酸（３８．１３ｇ、０．１５モル）のメタノール（３５ｍｌ）溶液を同様に冷却して加えた。反応混合物を３時間で＋４℃まで冷却して時々撹拌した後、沈殿が完結するまでジエチルエーテルを加えた。得られた固体（４７．７ｇ、８３％）をろ過して空気中で乾燥し、ジクロロメタン：メタノール（３：１）から再結晶した。融点２０９〜２１０℃。
【００４０】
Ｃ17Ｈ21ＮＯ7Ｓ  計算値：Ｃ：５３．２５；Ｈ：５．５２；Ｎ：３．６５
実測値：Ｃ：５３．１３；Ｈ：５．５２；Ｎ：３．５８
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３６４０〜３３００、３０００〜２５００、２５９０、１６７５、１６６０〜１６４０
1Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ）  ０．９５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．４５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．９〜２．２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．０８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、６．８〜７．１０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５フェニル）、７．７〜７．９５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−６フェニル）、８．０７〜８．２５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２フェニル）１０（幅広いｓ、５Ｈ、ＮＨ3+＋ＣＯＯＨ＋ＯＨ、Ｄ2Ｏにより消失）
*シグナルの位置は濃度の関数として異なることがある。
【００４１】
３−アミノベルベノン  Ｌ−（＋）−酒石酸塩一水和物４ｂの調製
３−アミノベルベノン（８．２６ｇ、５０ミリモル）のジエチルエーテル（７５ｍｌ）／石油エーテル（７５ｍｌ）溶液を、氷令したＬ−（＋）−酒石酸塩（７．５０ｇ、５０ミリモル）のメタノール（３５ｍｌ）溶液に撹拌しながら滴加した。１時間撹拌および冷却した後、反応混合物を一夜−１８℃に維持した。分離した純粋な固体をろ過してエーテルで洗浄し（１２．２ｇ、７３％）、メタノール：エーテル：石油エーテル（１：１：１）から再結晶した。融点１２９〜１３１℃。
【００４２】
Ｃ14Ｈ23ＮＯ8  計算値：Ｃ：５０．４５；Ｈ：６．９５；Ｎ：４．２０
実測値：Ｃ：５０．３１；Ｈ：６．８９；Ｎ：４．３０
ＵＶ（Ｈ2Ｏ）λmax：２５８ｎｍ（ε＝３５００）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３５００〜３１６０、３０００〜２５００、２５４０、１７２５、１６７５〜１６５５
1Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］δ：０．８９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．４３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．８２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．９０〜３．０５（ｍ、４Ｈ、ＣＨ2＋２ＣＨ）、４．３２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ酒石酸）、６．６２（幅広いｓ、８Ｈ、ＮＨ3+＋２ＯＨ＋ＣＯＯＨ＋Ｈ2Ｏ、Ｄ2Ｏにより消失）
【００４３】
３−アミノベルベノン−（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩４ｃの合成
一水和物の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（２．５ｇ、１０ミリモル）のメタノール（１５ｍｌ）溶液を、氷冷した３（１．６５ｇ、１０ミリモル）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、固体残渣を塩化メチレン：エーテル１：３から再結晶した。融点１５０〜１５２℃。（７０％）。
【００４４】
Ｃ20Ｈ31ＮＯ5Ｓ   計算値：Ｃ：６０．４３；Ｈ：７．８６；Ｎ：３．５２
実測値：Ｃ：６０．２９；Ｈ：７．７９；Ｎ：３．５４
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）、ｃｍ-1：２７００〜２４００、１７３５、１６８５、１６５５、１２８５、１１７０、１０３５
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ０．８０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．０５（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）、１．５１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、２．２５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．２５〜３．０２および３．１０〜３．６０（様々な多重線、１３Ｈ、３ＣＨ＋５ＣＨ2）、７．４３〜８．３（幅広いｓ、３Ｈ、ＮＨ3+、Ｄ2Ｏにより消失）
【００４５】
３−アミノベルベノンのアミド５を合成するための一般手順
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−４，６，６−トリメチル−２−オキソビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−エン−３−イル］アリールカルボキシアミド
適当な塩化アシルを、撹拌した３（１．６５ｇ、１０ミリモル）の無水エーテル（２０ｍｌ）および無水ピリジン（３ｍｌ）溶液に室温で加えた。混合物を３時間撹拌後、反応溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残渣を水（５０ｍｌ）で処理し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル相を２Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）および１Ｍ  ＮａＨＣＯ3（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し真空中で蒸発させた。残渣を適当な溶媒から再結晶した。
【００４６】
実施例番号１  Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−４，６，６−トリメチル−２−オキソビシクロ−２−［３．１．１］ヘプタ−３−エン−３−イル］−２−アセトキシベンズアミド５［Ａｒ＝２−（ＯＣＯＣＨ3）Ｃ6Ｈ4］の合成
塩化アセチルサリチル酸（１．９９ｇ、１０ミリモル）を、室温で撹拌しながら３（１．６５ｇ、１０ミリモル）の無水エーテル（２０ｍｌ）および無水ピリジン（３ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、反応溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水（５０ｍｌ）に溶かし、エーテルで抽出した。合わせたエーテル相を２Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）および１Ｍ  ＮａＨＣＯ3（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し真空中で蒸発させた。残渣をエーテル−石油エーテル（１：２）から再結晶した。融点８７〜８９℃（７２％）。
【００４７】
Ｃ19Ｈ21ＮＯ4  計算値：Ｃ：６９．７０；Ｈ：６．４７；Ｎ：４．２８
実測値：Ｃ：６９．５７；Ｈ：６．５１；Ｎ：４．２１
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３２５、１７６０、１６６０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １．０８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．５３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、２．０３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3ＣＯ）、２．４５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．６６〜３．２０（様々な多重線、４Ｈ、２ＣＨ＋ＣＨ2）、７．０６〜７．７５および７．８０〜８．２５（ｍ、５Ｈ、Ｃ6Ｈ4＋ＮＨ）。
【００４８】
アミドＮＨシグナルは、δ約８．１０に幅広い一重線を示し、芳香族プロトンの多重線と部分的に重なっており、ＣＦ3ＣＯＯＤによる重水素化により消失した。
【００４９】
３−アミノベルベノンの尿素６を合成するための一般手順
Ｎ−（アルキルまたはアリール）−Ｎ′−［（１Ｓ，５Ｓ）−４，６，６−トリメチル−２−オキソビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］尿素）
イソシアン酸アルキルまたはアリール（１０ミリモル）を、３（１．６５ｇ、１０ミリモル）の無水ベンゼン（１５ｍｌ）溶液に室温で加えた。反応混合物を撹拌しながら室温に１５分間維持し、次いで６５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、尿素によって構成される残渣を適当な溶媒から再結晶した。
【００５０】
実施例番号２  Ｎ−（フェニル）−Ｎ′−［（１Ｓ，５Ｓ）−４，６，６−トリメチル−２−オキソビシクロ−［３．１．１］ヘプタ−３−エン−３−イル］尿素６（Ｒ1＝Ｃ6Ｈ5）の合成
イソシアン酸フェニル（１．１９ｇ、１０ミリモル）を、３（１．６５ｇ、１０ミリモル）の無水ベンゼン（１５ｍｌ）溶液に室温で加えた。反応混合物を撹拌しながら室温に１５分間維持し、次いで６５℃で２時間加熱した。真空中でベンゼンを蒸発させることにより、粘稠な残渣が得られ、これをエーテル−石油エーテル（３：１）から結晶化させた。融点１３４〜１３５℃（６５％）。
【００５１】
Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ2  計算値：Ｃ：７１．８１；Ｈ：７．０９；Ｎ：９．８５
実測値：Ｃ：７１．８７；Ｈ：７．１０；Ｎ：９．８７
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）ｃｍ-1：３３６０、１６６０、１６３５
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．５１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、２．０８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、２．０５〜３．０４（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ＋ＣＨ2）６．８０〜７．６０（ｍ、６Ｈ、Ｃ6Ｈ5＋＝Ｃ−ＮＨ−ＣＯ）７．８０〜８．１５（幅広いｓ、１Ｈ、Ｃ6Ｈ4−ＮＨ）。
【００５２】
２つの尿素ＮＨシグナルは、Ｄ2Ｏによる重水素化により消失した。
【００５３】
エーテル７ａ〜ｄを合成するめの一般手順
重炭酸ナトリウム（０．８１ｇ、１０ミリモル）およびアルキル化剤（Ｂｒ−ＣＨ2−ＣＯＯＣ2Ｈ5、Ｃｌ−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、Ｂｒ−ＣＨ2ＣＮ、Ｃｌ−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯＯＣ2Ｈ5、１０ミリモル）を、２（１７．９ｇ、１０ミリモル）の無水でないＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に加えた。得られた懸濁液を７５〜８０℃で３時間加熱し、Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル相を水で５回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧で蒸発させた。得られた残渣のカラムクロマトグラフをＦｌｏｒｉｓｉｌ上で行い（溶出液エーテル）、液体の場合にはバブル（ｂｕｂｂｌｅ）蒸留を行い、固体の場合には適当な溶媒から再結晶した。
【００５４】
実施例番号３  １０−［［（エトキシカルボニルメチル］オキシイミノ］ベルベノン７ａの合成
２−［［［（１Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル］イミノ］オキシ酢酸エチル
重炭酸ナトリウム（０．８５ｇ、１０ミリモル）およびブロモ酢酸エチル（１．６７ｇ、１０ミリモル）を、１０−ヒドロキシイミノベルベノン２（１７．９ｇ、１０ミリモル）の無水でないＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に加えた。得られた懸濁液を７５〜８０℃で３時間加熱し、Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル相をＨ2Ｏで５回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧で蒸発させた。残った液体のクロマトグラフをＦｌｏｒｉｓｉｌ上で行い（溶出液エーテル）、バブル蒸留を行った（１７０〜１７５℃／０．１ｍｍＨｇ（１．３×１０−４バール））（８５％）。
【００５５】
Ｃ14Ｈ19ＮＯ4  計算値：Ｃ：６３．３８；Ｈ：７．２２；Ｎ：５．２８
実測値：Ｃ：６３．２２；Ｈ：７．３０；Ｎ：５．４０
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）ｃｍ-1：１７３５、１７１５、１５５５、１２７０、１０５０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．２８（ｔ部分的に重なり合う、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．４３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．６２〜１．９８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．５８〜３．０２（ｍ、３Ｈ、ＣＨ2＋ＣＨ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨＯ）、４．９９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．６６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝）、６．６２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｎ）。
【００５６】
２−［［［（１Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］メチル］イミノ］オキシ酢酸８の合成
ジエチルエーテル（１５ｍｌ）に溶かした７ａ（２．６５ｇ、１０ミリモル）を、氷冷したＫＯＨ（０．５６ｇ、１０ミリモル）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌し、減圧で溶媒を蒸発させた後、残渣を食塩水（５０ｍｌ）で処理した。続いて、水相をエーテルで２回洗浄し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝０まで酸性とし、エーテルで抽出した。合わせたエーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中（ｕ．ｖ．）で蒸発させると、粘稠の液体が得られ、このクロマトグラフをＦｌｏｒｉｓｉｌ上で行い（溶出液：ジクロロメタン：エーテル１：４）、ジクロロメタン／石油エーテル１：４から結晶化させた。融点１３４〜１３５℃（６５％）。
【００５７】
Ｃ12Ｈ15ＮＯ4  計算値：Ｃ：６０．７５；Ｈ：６．３７；Ｎ：５．９０
実測値：Ｃ：６０．９５；Ｈ：６．４５；Ｎ：５．９６
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）ｃｍ-1：３５００〜３１００、１７１５、１６１５、１５６０、１２４０、１０５０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．４４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．５８〜２．０２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．５５〜３．０５（ｍ、３Ｈ、ＣＨ2＋ＣＨ）、５．０１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2Ｏ）、５．６７（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝）、６．６０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｎ）、１０．８４（ｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ、Ｄ2Ｏで交換される）。
【００５８】
ジエナミン９ａ〜ｅを合成するための一般手順
（１Ｓ，５Ｓ）−２−シクロアルキル（またはジアルキル）アミノ−６，６−ジメチル−４−メチレンビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−エン
モレキュラーシーブ（２ｇ）および（−）−ベルベノン（３．０ｇ、２０ミリモル）を、氷浴で冷却された新たに蒸留した純粋な二級アミン（９ｍｌ）に加えた。冷蔵庫中低温で１０時間維持し、時々手で振とうした後、反応混合物を無水エーテル（５０ｍｌ）で希釈し、迅速にろ過してモレキュラーシーブを取り除いた。エーテルおよび過剰のアミンを真空中で蒸発させた後、液体残渣をバブル蒸留した。得られた生成物は熱に敏感（蒸留中に部分的な分解が観察されることがある）であり、光、水分および酸素を避けた。
【００５９】
実施例番号４  （−）−ベルベノンのピロリジノジエナミン９ｃの調製
（１Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−４−メチレン−２−ピロリジノビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン
純粋な（−）−ベルベノン（３．０ｇ、２０ミリモル）を、低温で撹拌しながら、モレキュラーシーブ（２ｇ）を加えてある純粋なピロリジン（９ｍｌ）に加えた。反応混合物を＋４℃（冷蔵庫中）に１０時間維持し、時々手で撹拌した。無水エーテル（５０ｍｌ）を加えた後、全体をろ過して真空中で濃縮し、シーブを無水エーテルで洗浄した。溶媒およびピロリジンを真空中で蒸発させた後、残った赤色の粘稠な液体をバブル蒸留すると（１０５〜１１０℃／０．４ｍｍＨｇ（５．２×１０−４バール））、黄色の油（２．５ｇ、収率６１．５％）が得られ、これは蒸留中に重合する傾向があり、酸素、水分および光に敏感であった。
【００６０】
Ｃ14Ｈ21Ｎ  計算値：Ｃ：８２．７０；Ｈ：１０．４１；Ｎ：６．８９
実測値：Ｃ：８２．５０；Ｈ：１０．５６；Ｎ：６．５７
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１５８５ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．３８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．５〜２．０７（ｍ、５Ｈ、２ＣＨ2ｐｙｒｒ＋ＣＨ）、２．４〜２．７（ｍ、３Ｈ、ＣＨ2＋ＣＨ）、２．９７〜３．３０（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2Ｎ）、４．２および４．３（ｑAB、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ、＝２ＣＨ2）、４．７２（ほぼｓ、１Ｈ、＝ＣＨ）。
【００６１】
ジエナミンカルボキシアミド１０ａ〜ｅを合成するための一般手順
置換Ｎ−（アルキルまたはアリール）［［（１Ｓ，５Ｓ）−４−ジアルキル（またはシクロアルキル）アミノ］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−エン−２−イリデン］カルボキシアミド
エナミンおよびイソシアン酸アルキルまたはアリールの等モル無水ベンゼン（２０ｍｌ）溶液（１０ミリモル）を、室温で１時間撹拌し、次いで６０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタンに溶かし、得られた溶液を３Ｍ塩酸（１０ｍｌ×２）で抽出した。有機相から分離された酸性の水相を４Ｍ水酸化ナトリウムで完全なアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。通常の処理の後、有機相からは固体残渣または粘稠の液体が得られ、適当な溶媒から再結晶した。
【００６２】
実施例番号５  ２−［（１Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−４−ピロリジノビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−エン−２−イリデン］アセトアニリド１０ｃ（Ｒ＝Ｃ6Ｈ5）の合成
ジエナミン９ｃ（２．０３ｇ、１０ミリモル）およびイソシアン酸フェニル（１．２ｇ、１０ミリモル）の無水ベンゼン（２０ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌し、続いて６０℃で１時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かした。有機相を３Ｍ塩酸（１０ｍｌ）で２回抽出し、捨てた。酸性の相を４Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥して真空中で蒸発させると、粘稠な液体が得られ、これをジクロロメタン：石油エーテル（１：１）から結晶化させると、黄色の固体（１．６ｇ、収率：５０％）が得られた。融点２０２〜２０４℃。
【００６３】
Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ  計算値：Ｃ：７８．２２；Ｈ：８．１３；Ｎ：８．６９
実測値：Ｃ：７８．１０；Ｈ：８．０５；Ｎ：８．５０
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：ｃｍ-1３４４０、１６４０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．５６〜２．０６（ｍ、５Ｈ、２ＣＨ2ｐｙｒｒ＋ＣＨ）３．０６〜３．４６（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2Ｎ）、５．０４（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、６．２６（擬似ｓ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＯ）、６．７６〜７．４４および７．５０〜７．８０（ｍ、５Ｈ、Ｃ6Ｈ5）９．３０（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏで交換するＮＨ）。
【００６４】
１０―（エチルオキサリル）ベルベノンの合成
３−［（１Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−４−オキソビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−２−オキソプロパン酸エチル１１
ナトリウム線（０．６９ｇ、３０ミリモル）を、（−）−ベルベノン（４．５１ｇ、３０ミリモル）およびシュウ酸ジエチル（４．３８ｇ、３０ミリモル）の無水ジエチルエーテル（８０ｍｌ）溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで石油エーテル（２０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を加えた。有機相から分離した水相（塩基性）を１Ｍ塩酸で酸性とし、エーテルで抽出した。合わせたエーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で蒸発させると、赤色の粘稠な液体（４ｇ）（１）が得られ、これをジエチルエーテル−石油エーテル（１：２）から結晶化させることにより黄色の結晶性生成物（２）が分離した（２．５ｇ、収率３３％）、融点１０１℃。
【００６５】
Ｃ14Ｈ18Ｏ4  計算値：Ｃ：６７．１８；Ｈ：７．２５
実測値：Ｃ：６７．２４；Ｈ：７．４３
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４５０、１７００、１６６０、１６４５、１６１０ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ3ＣＨ2）、１．５０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．９〜２．３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．６〜３．１および３．７〜４．０（２ｍ、３Ｈ、ＣＨ＋ＣＨ2）４．３８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ  ２Ｈ、ＣＨ2ＣＨ3）、６．１０（ｓ、１Ｈ、＝ＣＨ）６．７０および６．９０（２つのほぼｓ、１Ｈ、ＣＨ）、８．０〜８．７（幅の広いｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏで交換するＯＨ）。
【００６６】
（１）シス−トランス異性体の７０：３０混合物（1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから推定された比）で、エステル基に関してα位にあるケトンカルボニルはエノール型である。
（２）当該物質は、異性体の１つでおそらくトランス異性体であった。
【００６７】
（１Ｓ，５Ｓ）−４−（２−アリールまたはヘテロアリール）ビニル−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−エン−２−オン１２を合成するための一般手順
（−）−ベルベノン（１．５ｇ、１０ミリモル）および適当な芳香族または複素環式芳香族アルデヒド（１０ミリモル）を、撹拌した水酸化ナトリウム（０．４ｇ、１０ミリモル）の無水エタノール（３５ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を一夜撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水（８０ｍｌ）で処理し、エーテル（またはジクロロメタン）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で蒸発させると、粘稠な液体または固体が得られ、それぞれ、高真空中でバブル蒸留するか適当な溶媒から結晶化させることにより精製した。
【００６８】
実施例番号６  （１Ｓ，５Ｓ）−４−［（ベンジリデン）メチル］−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−エン−２−オン１２（Ａｒ＝Ｃ6Ｈ5）の合成
（−）−ベルベノン（１．５ｇ、１０ミリモル）およびベンズアルデヒド（１．０６ｇ、１０ミリモル）を、撹拌したＮａＯＨ（０．４ｇ、１０ミリモル）の無水エタノール（３５ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を一夜撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水（５０ｍｌ）で処理し、エーテルで抽出した。エーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で蒸発させると、黄色がかった粘稠な液体が得られ、これを１８０〜１８５℃／０．８ｍｍＨｇ（１０−３バール）でバブル蒸留した（収率７５％）。
【００６９】
Ｃ17Ｈ18Ｏ  計算値：Ｃ：８５．６７；Ｈ：７．６１
実測値：Ｃ：８５．５７；Ｈ：７．５３
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）ｃｍ-1：１６５５、１６１２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．５９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、１．９３〜２．２８および２．５２〜３．３２（ｍ、４ＣＨ、ＣＨ2＋２ＣＨ）、５．９５（ほぼｓ、１Ｈ、Ｈ−３、ＣＨ＝）、７．０８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ5）、７．２０〜７．７０（ｍ、５Ｈ、Ｃ6Ｈ5）。
【００７０】
実施例番号７（比較試験）
３−アミノ−（−）−ベルベノン−５−スルホサリチル酸塩の抗炎症活性を、文献に記載の方法に従って（−）−ベルベノンと比較した（Ｃ．Ａ．ＷＩＮＴＥＲ他、抗炎症薬のためのアッセイとしてのラット後肢におけるカラゲニン誘発浮腫（Ｃａｒｒａｇｅｅｎｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅｄｅｍａ  ｉｎ  ｈｉｎｄ  ｐａｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ａｓ  ａｎ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ）。Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、１１１巻、５４４ページ、１９６２年。ＣＵＲＶＯＩＳＩＥＲ他、ラットにおけるデキストランによって生じた浮腫に対するクロルプロマジンの作用（Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅｄｅｍａ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｄｅｘｔｒａｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ）。  Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｅ、１０２巻、３３〜５４ページ、１９５５年。Ｂ．Ｂ．ＮＥＷＢＯＵＬＤ、ラットにおいて細菌性アジュバントによって誘発された関節炎の化学療法（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｄｊｕｖａｎｔ）。Ｂｒｉｔ．Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２１巻、１２７〜１３５ページ、１９６３年。Ｊ．Ｖ．ＨＵＲＬＥＹ他、蠕虫寄生虫に免疫性の動物におけるレアギン様抗体（Ｒｅａｇｉｎ−ｌｉｋｅ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌｓ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｏ  ｈｅｌｍｉｎｔｈ  ｐａｒａｓｉｔｅｓ）。Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）、２０４巻、９１ページ、１９６４年。ＲＯＴＨＫＯＰＦ他、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、２６巻、２２５〜２３５ページ、１９７６年。Ｃ．Ａ．ＷＩＮＴＥＲ他、鎮咳化合物：試験法および結果（Ａｎｔｉｔｕｓｓｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：ｔｅｓｔｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｓｕｌｔｓ）。Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１１２巻、９９ページ、１９５４年。Ｇ．ＯＳＴＥＲＬＯＨ、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１６巻、９０１ページ、１９６６年）。結果を以下に概要で示す。
【００７１】
１．経口によるラットのカラゲニン誘発浮腫
パラメータ：容積抑制率；投与１２０分後の最大効果：
（−）−ベルベノン（２００ｍｇ／ｋｇ）＝６３％
３−アミノ−（−）−ベルベノン−５−スルホサリチル酸塩（２００ｍｇ／ｋｇ）＝７８％
２．腹腔内経路によるラットのカラゲニン誘発浮腫
パラメータ：容積抑制率；投与１２０分後の最大効果：
（−）−ベルベノン（１２０ｍｇ／ｋｇ）＝４８％
３−アミノ−（−）−ベルベノン−５−スルホサリチル酸塩（１２０ｍｇ／ｋｇ）＝６７％
３．腹腔内経路によるラットのアジュバント関節炎
パラメータ：下肢の容積増加の抑制率；「２８」日目
（−）−ベルベノン（６０ｍｇ／ｋｇ）＝３９％
３−アミノ−（−）−ベルベノン−５−スルホサリチル酸塩（６０ｍｇ／ｋｇ）＝６４％
４．腹腔内経路によるラットのテレピン誘発胸膜炎
パラメータ：滲出物容積および白血球遊走の抑制率：
（−）−ベルベノン（６０ｍｇ／ｋｇ）＝４９％
３−アミノ−（−）−ベルベノン−５−スルホサリチル酸塩（６０ｍｇ／ｋｇ）＝６８％
５．経口によるラットのカラゲニン誘発胸膜炎
パラメータ：滲出物容積の抑制率：
（−）−ベルベノン（１８０ｍｇ／ｋｇ）＝４６％
３−アミノ−（−）−ベルベノン−５−スルホサリチル酸塩（１８０ｍｇ／ｋｇ）＝７２％
６．腹腔内経路によるラットのカラゲニン誘発胸膜炎
パラメータ：滲出物容積の抑制率：
（−）−ベルベノン（２５ｍｇ／ｋｇ）＝４８％
３−アミノ−（−）−ベルベノン−５−スルホサリチル酸塩（２５ｍｇ／ｋｇ）＝６４％
７．腹腔内経路によるモルモットのアクロレイン誘発エアロゾル
パラメータ：上部、中央、下部気道の炎症：スコア（二重盲検）：
（−）−ベルベノン（３０ｍｇ／ｋｇ）＝２４
３−アミノ−（−）−ベルベノン−５−スルホサリチル酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ）＝１８
８．経口によるラットの有害胃活性
パラメータ：Ｏｓｔｅｒｌｏｈによる有害胃作用の評価
（−）−ベルベノン（３６０ｍｇ／ｋｇ）＝２
３−アミノ−（−）−ベルベノン−５−スルホサリチル酸塩（３６０ｍｇ／ｋｇ）＝０．８５
【００７２】
結論
上述の試験から以下の結論が導かれると考えられる。３−アミノ−（−）−ベルベノン−５−スルホサリチル酸塩は、用いた方法に応じて（実施例１〜７）、（−）−ベルベノンに比べておおよそ２３から６４％高い抗炎症活性を示し、実質的に低い有害胃活性を示す（実施例８）。
【００７３】
次のことに注意されたい。実施例１〜６の結果は容積抑制率として示したが、実施例７および８は、処置後の残った性質である炎症および有害胃作用を示していることを強調しなければならない。
【図面の簡単な説明】
【図１】  スキーム１である。
【図１】
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