(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、非還元性糖質生成酵素及びトレハロース遊離酵素を澱粉部分
加水分解物に作用させる方法により得られるトレハロースを含み、パイロジェン及び防腐剤としての塩化ベンザルコニウムを含まないことを特徴とする、シェーグレン症候群における眼の臨床症状の治療及び／又は予防のための液状の眼科用点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、眼科領域の治療に関し、より詳細には、シェーグレン症候群における眼の臨床症状の治療及び／又は予防のための眼科用医薬組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
シェーグレン症候群は出現頻度の高い疾患であり、特に高齢者での発症が多いために、今後、高齢化社会を迎え、その数は益々増加することが予想されている。その特徴は、涙腺、唾腺へのリンパ球の浸潤と腺細胞の破壊を伴い、眼乾燥と口腔乾燥を主訴するものである。その原因は不明であるが、自己免疫疾患とする説が有力視されており、その診断基準もほぼ確立している。シェーグレン症候群における眼の臨床症状としては、異物感、灼熱感、掻痒感がある。その治療方法としては、人口涙液の点眼、ゴーグルやドライアイ用保護眼鏡の装着等の対症療法が主として用いられている。これらの治療法で改善が見られない場合には、外科的手術やステロイド薬、免疫抑制剤を併用する等の対症療法が主として用いられているが、何れも入院や医師の指導を必要としたり、器具が必要なため、治療のために、通常の社会生活が制約されるとの問題がある。一方、眼科領域で常用される一般の点眼剤は、手軽に携帯が可能で、用時に使用できる簡便さがあり、最近では、シェーグレン症候群における眼の臨床症状の治療用に、ヒアルロン酸ナトリウム入りの点眼剤なども市販されてはいるものの、未だ満足な治療及び／又は予防のための眼科用医薬組成物は得られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、シェーグレン症候群における目の臨床症状の治療効果及び／又は予防効果に優れ、かつ、有用で安全な眼科用医薬組成物、とりわけ点眼剤、軟膏剤及び眼洗浄剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決しようとする手段】
このような状況に鑑み、本発明者らは、シェーグレン症候群における眼の臨床症状の治療及び又は予防効果に優れ、かつ、長期の使用にも安全な物質の検索を行った結果、意外にも飲食品や化粧品に汎用されているトレハロースが、長期投与による弊害もなく、その臨床症状の顕著な治療効果及び／又は予防効果を発揮することを見出した。すなわち、本発明は、有効成分としてトレハロースを含んでなる眼科用医薬組成物により、上記課題を解決するものである。
【０００５】
トレハロースは２分子のグルコース同士が還元性基同士で結合した二糖類であり、α，α−トレハロース、α，β−トレハロース及びβ，β−トレハロースの３種類の光学異性体が存在する。本発明に於いては、特に断わりがない限り、これら３種類のトレハロースを単にトレハロースと略称する。トレハロースは、自然界においては、細菌、植物、動物界に広く分布している。食品分野においては、低甘味に加え、デンプンの老化防止、蛋白質の冷凍・乾燥時の変性防止などに際だった特性を有することから、その需要が急速に伸びつつある。又、化粧品分野に於いては、トレハロースは、皮膚に対する保湿性に優れ、その利用が広がっている。更に、トレハロースの経口投与、皮膚投与の安全性も既に確認されている。しかしながら、トレハロースの生体に対する生理機能に関しては、骨粗鬆症の改善、血中脂肪酸の代謝調節機能が知られているのみであり、殊、眼科領域に於いては、眼科手術の際に損傷を受けやすい角膜内皮細胞や角膜上皮細胞を保護する作用を有するとの報告があるのみである（特開平９−２３５２３３号公報）。
【０００６】
このように、トレハロース自体は公知の物質ではあるけれども、トレハロースがシェーグレン症候群における眼の異物感、灼熱感、掻痒感等の臨床症状の治療効果及び／又は予防効果を奏するとの知見は本発明を持って嚆矢とするものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明は、有効成分としてトレハロースを含んでなる、シェーグレン症候群における眼の臨床症状の治療及び／又は予防のための眼科用医薬組成物に関するものである。前記したように、トレハロースには３種類の光学異性体（α，α−トレハロース、α，β−トレハロース及びβ，β−トレハロース）が存在し、その何れもシェーグレン症候群における眼の臨床症状の治療効果及び／又は予防効果を有することから、本発明に於いては、これらα，α−トレハロース、α，β−トレハロース及びβ，β−トレハロースから選ばれる１種又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。本発明の眼科用医薬組成物に於いては、前記３種類のトレハロースをそれぞれ単独又は２種以上を併用でき、有効含量のトレハロースを含んでいさえすればよく、その組合わせや調製方法は問わない。
【０００８】
本発明に用いらるトレハロースは、本発明の目的を損なわない限り、その製造方法や起源については制限されない。α，α−トレハロースについては、例えば、特開平７−１４３８７６号公報、特開平７−２１３２８３号公報、特開平７−３２２８８３号公報、特開平７−２９８８８０号公報、特開平８−６６１８７号公報、特開平８−６６１８８号公報、特開平８−３３６３８８号公報及び特開平８−８４５８６号公報に開示された非還元性糖質生成酵素及びトレハロース遊離酵素を澱粉部分加水分解物に作用させる方法が好適である。斯かるトレハロースは、経済性の点で優れているだけでなく、合成法等に比して、毒性のある夾雑物などの混入の可能性が低く、好適に用いられる。前記酵素法により調製された市販品としては、食品級トレハロース（固形分重量当りのトレハロース含量９８％以上、商品名『トレハ（登録商標）』、株式会社林原商事販売）及び試薬級トレハロース（固形分重量当りのトレハロース含量９９％以上、株式会社林原生物化学研究所販売）がある。本発明で用いるトレハロースとしては、本発明の目的を損なわない限り、これら市販のトレハロースに限定されることなく使用できる。又、α，β−トレハロースは、例えば、特開平４−１７９４９０号公報に記載された方法により、澱粉加水分解物と乳糖の混合物に、酵素を作用させて調製すればよい。更に、β，β−トレハロースは化学合成により容易に得ることができる。又、本発明で用いるトレハロースは純品である必要はなく、本発明の目的であるシェーグレン症候群における眼の臨床症状の療効果及び／又は予防効果をそこなわないものであれば、トレハロースとその製造時に副生するトレハロース以外の糖質との混合物であってもよい。尚、点眼薬は目の粘膜に直接接触することから、パイロジェン等の夾雑物は、活性炭、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、膜濾過等を含む精製方法により除去しておくのが望ましい。
【０００９】
本発明のトレハロースを含む眼科用医薬組成物を、シェーグレン症候群における目の異物感、灼熱感、掻痒感等の臨床症状を呈する患者に投与すると、その臨床症状が改善されるばかりでなく、不定期に症状の発生と回復を繰り返す患者にあっては、症状のない時期に投与することにより、症状の発生を予防することも可能である。本発明の医薬組成物は、眼洗浄剤、点眼剤或いは眼軟膏剤として使用される。
【００１０】
本発明の眼科用医薬組成物は、その剤形に応じて慣用の基剤を用いることができ、これに有効量のトレハロースを混合することにより調製することができる。点眼剤及び眼洗浄剤の基剤は、通常の点眼剤及び眼洗浄剤に使用されるものであればいずれでもよく、通常は精製水が使用される。該医薬組成物は、予め液状の形態にしておいてもよく、或いは凍結乾燥などの方法により固形剤とし、用時に溶解して使用してもよい。固形剤の場合は、精製水や生理食塩水などに溶解して使用すればよい。固形剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤等が挙げられる。又、軟膏剤の場合には、眼科用のワセリン、プラペトなどが使用される。これらの製剤は、公知の方法に準じて調製することができ、何れの場合も、メンブランフィルターやオートクレーブ等を利用する公知の手段によって滅菌しておくことが望ましい。
【００１１】
本発明の眼科用医薬組成物中のトレハロース含量は、最終濃度として、通常、重量当たり０．０１％以上、若しくは約０．０１％乃至３０％の範囲で使用されるが、眼粘膜への影響及びシェーグレン症候群における眼の臨床症状の治療効果及び／又は予防効果を考慮とすると、０．５乃至２０％が望ましく、２％乃至１０％が特に望ましい。なお、前記トレハロース濃度は、液状の眼洗浄剤及び点眼剤の場合には重量／容積（ｗ／ｖ）パーセントを意味し、固状の眼軟膏剤の場合には重量／重量（ｗ／ｗ）パーセントを意味する。又、本発明の眼科用医薬組成物は、眼粘膜に直接接触するので、安全性の点からｐＨは中性付近が望ましく、ｐＨ６．５乃至７．５が特に望ましい。浸透圧は、０．５乃至４．０圧比程度に調整するのが望ましく、１．０乃至１．５圧比がより望ましい。ｐＨや浸透圧の調節には公知の方法が利用される。
【００１２】
トレハロースは糖類の中にあっては極めて安定な性質を有し、アミノ基を有するようなビタミンやペプチド、蛋白質等と共存しても、アミノカルボニル反応を起こし難い上、それらの成分を安定化させる性質を有する。したがって、本発明の眼科用医薬組成物は、必要に応じて、トレハロース以外の糖質、電解質、アミノ酸、ビタミン、脂質、医薬品添加物及び医薬品等から選ばれる１種又は２種以上の成分を適宜添加して調製することができる。本発明の眼科用医薬組成物に使用されるトレハロース以外の成分を具体的に述べると、例えば、グルコース、マルトース等の糖類、各種オリゴ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖アルコール類、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム等の電解質、グリシン、アラニンをはじめとする各種アミノ酸、塩酸チアミン、リン酸リボフラビンナトリウム、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸アミド、葉酸、ビオチン、ビタミンＡ、Ｌ−アスコルビン酸、α−グリコシルアスコルビン酸等のビタミン類及びそれらの誘導体が挙げられ、必要に応じてこれらは適宜組合せて配合することができる。殊に、本発明の眼科用医薬組成物が点眼剤である場合、有効成分としてのトレハロースと共に他の糖質、とりわけ、Ｄ−グルコース、フラクトースなどの単糖類、マルトースなどの２糖類、マトルトトリオース以上のオリゴ糖から選ばれる１種又２種以上の糖質を併用するときには、トレハロースによるシェーグレン症候群における眼の臨床症状の療効果及び／又は予防効果がより安定に奏される傾向にある。この際、トレハロースに対するトレハロース以外の糖質の配合量は、通常、無水物換算で、トレハロース重量に対して、０．００１乃至１０倍量、好ましくは、０．０５乃至５倍量、より好ましくは、０．０５乃至２倍量の範囲とする。更に、本発明の目的をそこなわない限り、通常の眼科用の製剤に使用される添加剤、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム等の保存剤、硼砂、硼酸、炭酸水素ナトリウム等の緩衝剤、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸、ポリビニルアルコール、プルラン等の増粘剤、ポリソルべート８０等の溶解補助剤、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤等の１種又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。しかしながら、パラオキシ安息香酸メチル、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム等の保存剤の使用は、患者によってはアレルギーを惹起する場合があることから、本発明に於いては避けるのが望ましい。
【００１３】
本発明の眼科用医薬組成物が眼軟膏剤である場合、慣用の軟膏基剤を使用でき、具体的には、眼科用白色ワセリン、プラスチベース等を例示できる。添加剤としては、流動パラフィン等を使用する。又、本発明の眼科用医薬組成物は、必要に応じて、シェーグレン症候群における眼の臨床症状の治療及び／又は予防に有効な、例えば、メチルプレドニゾロン等のステロイドホルモンやテトラサイクリン等の抗炎症剤、ペニシリンＧ等の抗生剤、サイクロスポリン等の免疫抑制剤、免疫調節剤、鎮痛剤、自己血清、ヒアルロン酸等の医薬品と適宜組み合わせて使用することも可能である。
【００１４】
本発明の眼科用医薬組成物の用法・用量は、患者の症状により適宜調整することができる。点眼剤の場合には、通常、１回１滴乃至４滴（約０．０２５ｍｌ乃至約０．１ｍｌ）程度を、１日１回乃至１０回程度使用する。眼洗浄剤の場合には、通常、眼の周囲のフェイスライン密着可能な専用の容器に、５ｍｌ程度の洗浄剤をいれて眼に押しあて、頭を後ろにそらして上を向き、洗浄剤内で眼を数回瞬きさせて、１日１回乃至６回程度使用するか、洗瓶などを使用して、１日１回乃至５回、１回１ｍｌ乃至５ｍｌ程度を用いて眼を洗浄する。又、眼軟膏剤の場合には、通常、１日１回乃至３回適量を結膜嚢内に塗布して使用する。以下、実施例を挙げて本発明を使用するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１５】
【実施例１】
＜点眼剤＞
１００ｍｌ中
α，α−トレハロース                            ３．５ｇ
塩化ナトリウム                                  ０．４ｇ
塩化カリウム                                    ０．１５ｇ
リン酸２水素ナトリウム                          ０．２ｇ
硼砂                                            ０．１５ｇ
滅菌精製水                                      適  量
全      量                                      １００ｍｌ
上記の成分を用いて、公知の方法により無菌製剤を調製して点眼剤とする。ｐＨは７.３とする。
【００１６】
【実施例２】
＜点眼剤＞
１００ｍｌ中
α，α−トレハロース                            ３．７ｇ
塩化ナトリウム                                  ０．４ｇ
Ｄ−グルコース                                  ０．０４
滅菌精製水                                      適  量
全      量                                      １００ｍｌ
上記の成分を用いて、公知の方法により無菌製剤を調製して点眼剤とする。ｐＨは７.２とする。
【００１７】
【実施例３】
＜点眼剤＞
１００ｍｌ中
α，α−トレハロース                            ７．０ｇ
Ｄ−グルコース                                  ０．０４
滅菌精製水                                      適  量
全      量                                      １００ｍｌ
上記の成分を用いて、公知の方法により無菌製剤を調製して点眼剤とする。ｐＨは７.３とする。
【００１８】
【実施例４】
＜点眼剤＞
１００ｍｌ中
α，β−トレハロース                            ０．５ｇ
塩化ナトリウム                                  ０．６ｇ
塩化カリウム                                    ０．１５ｇ
リン酸２水素ナトリウム                          ０．２ｇ
硼砂                                            ０．１５ｇ
塩化ベンザルコニウム                            ０．００５ｇ
滅菌精製水                                      適  量
全      量                                      １００ｍｌ
上記の成分を用いて、公知の方法により無菌製剤を調製して点眼剤とする。ｐＨは７.０とする。
【００１９】
【実施例５】
＜眼洗浄剤＞
１００ｍｌ中
α，α−トレハロース                            ０．１ｇ
塩化ナトリウム                                  ０．４ｇ
塩化カリウム                                    ０．０５ｇ
塩化カルシウム                                  ０．０１ｇ
硫酸マグネシウム                                ０．０１ｇ
クエン酸ナトリウム                              ０．０５ｇ
炭酸水素ナトリウム                              ０．２ｇ
マルトース                                      ０．１５ｇ
１Ｎ  塩酸                                      適  量
滅菌精製水                                      適  量
全      量                                      １００ｍｌ
上記の成分を用いて、公知の方法により無菌製剤を調製して眼洗浄剤とする。
ｐＨは７．２とする。
【００２０】
【実施例６】
＜眼軟膏剤＞
１００ｇ中
α，α−トレハロース                            ３．５ｇ
流動パラフィン                                  ５．０ｇ
眼科用白色ワセリン                              適  量
全      量                                      １００ｇ
上記の成分を用いて、公知の方法により無菌製剤を調製して眼軟膏剤とする。
【００２１】
【試験例】
＜試験方法＞
シェーグレン症候群における眼の臨床症状のトレハロースによる治療効果を確認するために、シェーグレン症候群と診断され、かつ、両眼に異物感、灼熱感、掻痒感の臨床症状を発症している、年齢２２歳乃至６５歳（平均年齢４５歳）の男女各１０人の患者による治療試験を実施した。試験には、試薬級α，α−トレハロース（純度９９％以上、株式会社林原生物化学研究所販売）を、最終濃度が、３．５％（ｗ／ｖ）及び７．５（ｗ／ｖ）％となるように生理食塩水に溶解して、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターにより除菌した後、常法によりパイロジェンを除去したものを使用した。対照として、α，α−トレハロースを溶解しないこと以外は同様に調製したものを使用した。男女各５人の患者の一眼に、３．５（ｗ／ｖ）％のα，α−トレハロース溶液を、もう一方の眼に対照として生理食塩水を、１日に、起床時、昼、夕方、就寝前の４回、１回２滴乃至３滴（約０．０５ｍｌ乃至約０．０７５ｍｌ）を４週間毎日点眼し、試験開始前及び試験終了時に、各々の眼の異物感、灼熱感、掻痒感の程度を問診して調べた。同様の試験を、７．５（ｗ／ｖ）％のα，α−トレハロース溶液を使用して、残りの患者男女各５人に対して行った。
【００２２】
＜結果＞
α，α−トレハロースの溶液を点眼した眼では、顕著な自覚症状の治療効果が認められ、何れのα，α−トレハロース濃度においても、１０人中９人で眼の異物感、灼熱感、掻痒感の全てが改善又は消失した。この治療効果は試験終了後も数日間持続した。一方、他覚的所見として、１０人中全員において、フルオレセインおよびローズベンガルで染色される角結膜びらんの軽減が認められたと共に、１０人中９人において、涙腺層破壊時間にも改善が認められた。これに対して、対照の場合、点眼直後は一時的にその臨床症状が軽減する傾向にあったものの、次の点眼までの間に既に症状が再度現れ、症状の改善は全く認められず、試験終了後は、試験開始前の症状と同じ症状のままであった。又、他覚的所見の改善は全く見られなかった。今回の試験中及び試験終了後においても、２０人の患者全員で、α，α−トレハロース溶液を点眼した眼の臨床症状の増悪やその他の副作用と思われる症状は認められなかった。
【００２３】
【発明の効果】
本発明の眼科用医薬組成物は、シェーグレン症候群における眼の臨床症状の改善に著効を示すので、その治療及び／又は予防に有利に用いることができる。加えて、トレハロース自体は安全、かつ、安定な糖質なので、副作用の問題もなく、安心して長期間連続使用可能な糖質である。