(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）抗真菌剤、
（ｂ）界面活性剤、
（ｃ）長鎖アルコール、
（ｄ）全組成物中で５０重量％より多く９０重量％以下の量の低級アルコール、および
（ｅ）全組成物中で１０重量％未満の量の炭化水素ガス噴射剤、
の５成分を含む組成物であって、該組成物が感温性ムースであり且つ残存不揮発性成分が１０重量％未満である局所用の発泡性組成物。
【請求項２】
低級アルコールが、エタノールである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
残存不揮発性成分含有量が６％未満である請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記の抗真菌剤が、ジオール、アリルアミン、ポリエンマクロライド系抗生物質、トリアゾール誘導体、脂肪酸、アモロルフィン、シクロピロックス、オラミン、安息香酸、フルシトシン、ハロプロギン、トルナフテート、ウンデセン酸およびその塩、グリセオフルビン並びにイミダゾール化合物からなる群より選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記の抗真菌剤がイミダゾール化合物である請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記の抗真菌剤がケトコナゾールである請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
ケトコナゾールが適用の１時間以内に少なくとも３０μｇ／ｃｍ２の割合で表皮に侵入し、そして少なくとも２３時間にわたって保持されるものである請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記の抗真菌剤がクロルフェネシンである請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
クロルフェネシンが適用の１時間以内に少なくとも１０μｇ／ｃｍ２の割合で表皮に侵入し、そして少なくとも２３時間にわたって保持されるものである請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記の界面活性剤が、エトキシル化ソルビタンステアレート、エトキシル化ソルビタンパルミテート、エトキシル化ソルビタンオレエート、ノニルフェノールエトキシレートおよび脂肪アルコールエトキシレート並びにそれらの２種以上の混合物から選ばれる請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記の界面活性剤が、ソルビトールおよびその無水物の部分ステアリン酸エステルの混合物であって、ソルビトールおよびその無水物各々１モル当たり２０モルのエチレンオキシドが共重合したものである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記の長鎖アルコールが、セチルアルコール、ステアリルアルコール又はそれらの混合物である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
ジョックイッチ、白癬、フケおよび脂漏性皮膚炎を含む真菌疾病の処置で用いる製剤の調製のための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は種々の皮膚の状態を処置するための発泡性抗真菌剤組成物に関する。
【０００２】
抗真菌剤はよく知られており、そしてグリセオフルビンのようなマクロライド系抗生物質およびクロトリマゾールおよびケトコナゾールのようなイミダゾールを含む。
【０００３】
ケトコナゾールは、Heeresらにより、米国特許第４，３３５，１２５号明細書において最初に記載され、その主たる用途として、脂漏性皮膚炎、フケ、「ジョックイッチ（jock itch)」および白癬を含む種々の状態の処置に有用な抗真菌性化合物であった。
【０００４】
抗真菌剤組成物は、ローションまたはクリームとして従来から適用されてきた。しかしながら、これらの形態には欠点がある。特に、製剤は頻繁に非常に粘性であり、疾患部位中に侵入させるために実質的にすり込む必要があり、その動作そのものが不快であり、かつ、時々、刺激がある。もし粘性の製剤が活発に適用されなければ、活性な抗真菌剤は皮膚の表皮の処置を要する箇所に必ずしも到達されない。非粘性のクリームおよびローションは、侵入が起こる前に、疾患箇所から流れてしまうのが常である。１つの決定的な欠点は、クリームおよびローション基剤自体がその含有分によっては刺激を疾患部位に与えることである。
【０００５】
ケトコナゾールは、乾癬および脂漏性皮膚炎の局所処置に有用であることが米国特許第４，５６９，９３５号明細書に開示されている。この有用性により、ケトコナゾールはフケによるスケーリングの処置のために２％シャンプー配合剤中で販売されており、Nizoral （商標）のブランド名で販売されている。このシャンプーは使用者が適用し、その後、間もなく除去され、例えば、適用の３〜５分後に水による濯ぎにより除去される。活性剤は、このように、非常に限定された時間しか、処理される部位に接触されない。
【０００６】
ケトコナゾールをベースとするシャンプーを記載している別の特許は、Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. の米国特許第４，４５６，８５１号であり、泡立ちを含むシャンプーに対する良好な化粧品特性を与え、そしてケトコナゾールの分解を抑制することを目的としている。この組成物は発泡性配合剤である。
【０００７】
このようなシャンプー配合剤の欠点は、通常の使用の間に、配合剤は、例えば、シャワーまたは風呂で適用され、そしてそのすぐ後に水で濯ぐように設計されているので、抗真菌剤がその最大の治療効果を達成するように充分な時間、頭皮に保持されないことである。通常、このようなシャンプーの使用指示書は、配合剤が３〜５分間後に除去されるように推奨されている。
【０００８】
最大の治療効果を達成するために、別の配合剤は、例えば、ＡＵ８０２５７／８７に記載されており、疾患皮膚状態を処置するように適用の後に残存する多量の残存性固形分のものを提供している。ミノキシジルを輸送するためのフォーム組成物はＡＵ８０２５７／８７に開示されている。この明細書中に開示されている配合剤は、全て、プロピレングリコールを含む非揮発性残留物を高い百分率で含む。これらの配合剤はなぜこのような多量のプロピレングリコールを含むかの理由については開示していないが、プロピレングリコールはミノキシジルの侵入性を向上しおよび／またはその可溶性を改良するために恐らく必要であることが仮定される。高い残留含有分を含む組成物の欠点は、不揮発性残留分が適用した部位に残り、そしてそれ故、使用者に対して不快感を与えそして魅力がないことである。
【０００９】
ケトコナゾールおよびミノキシジルの代替品はSmith Kline Beecham PLC の  ＡＵ−Ａ−３５７１７／９３に記載されており、それは、アクネおよび脂漏症の処置に使用される新規のアンドロステンステロイドを含む組成物を開示しており、また、Medeva PLCのＡＵ−Ａ−４８８５１／９６に記載されており、それは、皮膚病、特に、頭皮乾癬の処置における使用のための緩衝剤を含む急速破壊性フォームにおけるβ−メタソンの使用を記載している。
【００１０】
本発明の目的は、真菌感染性皮膚状態の処置に有効であるが、使用においても心地よい抗真菌剤組成物を提供することである。
【００１１】
発明の要旨
この為、本発明の第一の態様において、（ａ）抗真菌剤、（ｂ）界面活性剤、（ｃ）長鎖アルコール、（ｄ）５０重量％より多く９０重量％以下の量の低級アルコール、および（ｅ）１０重量％未満の量の炭化水素ガス噴射剤、の５成分を含む組成物であって、該組成物が感温性ムースであり且つ残存不揮発性成分が１０重量％未満である局所用の発泡性組成物であることを特徴とする。
【００１２】
本発明の抗真菌剤組成物は、商業的に許容される化粧品の外観を有し、かつ、通常の使用の間に、抗真菌剤が皮膚の上部層、特に、表皮にかなり侵入し、そして保持されることができ、この為、既知の配合剤と比較したときに、維持された抗真菌効果がある活性剤を滞留させることができる。この特徴は、化粧品の外観とともに向上した医薬上の魅力をもたらす。さらに、配合剤の残存固形分は非常に低いので、使用者に不快感および刺激を与えることがない。
【００１３】
用語「長時間」とは、活性剤が処置される組織に実質的に完全に吸収され、または処置される患者が実質的に完全に代謝するために充分に長い時間を包含するような意味である。
【００１４】
好ましい態様において、１種以上の抗真菌剤は、ジオール、アリルアミン（ナフティフィン（naftifine)およびテルビナフィン(terbinafine) を含む、ポリエンマクロライド系抗生物質（アンホテリシンおよびナイスタチンを含む）、トリアゾール誘導体（例えば、フルコナゾール(fluconazole) ）、脂肪酸（例えば、カプリル酸およびプロピオン酸）、アモロルフィン（amorolfine) 、シクロピロックス(ciclopirox)、オラミン(olamine) 、安息香酸、フルシトシン(flucytosine) 、ハロプロギン(haloprogin)、トルナフテート(tolnaftate)、ウンデセン酸(undecenoic acid) およびその塩、グリセオフルビン(griseofulvin)並びにイミダゾール化合物からなる群より選ばれる。より好ましくは、抗真菌剤はイミダゾール化合物である。最も好ましくは、抗真菌剤はケトコナゾールまたはクロルフェネシン(chlorphenesin)(３−（４−クロルフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール）である。
【００１５】
好ましくは、本発明による組成物は残存不揮発性成分含有量が１０％未満であり、そしてより好ましくは６％未満である。
【００１６】
好ましい態様において、局所用の発泡性組成物はムースとして提供される。
【００１７】
より好ましい態様において、ムースは感温性ムースであり、それは皮膚温度にさらされたときに急速に破壊する。
【００１８】
さらなる態様において、組成物は、低級アルコール含有分が１０％を超え、より好ましくは５０％を超え、そして炭化水素ガス噴射剤含有分が６０％未満であり、より好ましくは１０％未満である、エタノール性ムースである。
【００１９】
別の態様において、組成物は低級アルコール含有分を全く含まず、かつ、炭化水素ガス噴射剤含有分が６０％未満であり、より好ましくは１０％未満である水性ムースである。（本明細書において、特に指示がないかぎり、全ての％は組成物の合計重量をベースとする。）
【００２０】
感温性ムースにおいて、長鎖アルコールは、例えば、セチル、ステアリル、ラウリル、ミリスチルおよびパルミチルアルコール並びにそれら２種以上の混合物から選ばれることができる。
【００２１】
低級アルコールは、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピルおよびブチルアルコール並びにそれらの２種以上の混合物から選ばれることができる。エタノールは特に好ましいことが判った。
【００２２】
感温性ムース中に使用される界面活性剤は、好ましくは、エトキシル化ソルビタンステアレート、エトキシル化ソルビタンパルミテート、エトキシル化ソルビタンオレエート、ノニルフェノールエトキシレートおよび脂肪アルコールエトキシレート並びにそれらの２種以上の混合物から選ばれることができる。このように、例えば、ポリソルベート６０（ソルビトールおよびその無水物の部分ステアリン酸エステルの混合物であって、ソルビトールおよびその無水物各々１モル当たり約２０モルのエチレンオキシドが共重合したもの）は特に好ましいことが判った。界面活性剤は系における長鎖アルコールの可溶性を改良し、そしてムース配合剤を改良する。
【００２３】
本発明のさらなる態様において、以下のものを含む発泡性組成物が提供される。
長鎖アルコール、５％以下、
第四級化合物、５％以下、
プロピレングリコール、１０％以下、
抗真菌剤、５％以下、
低級アルコール溶剤、９０％以下、
界面活性剤、５％以下、
水、５〜９５％、および、
炭化水素ガス噴射剤、２０％以下。
【００２４】
好ましくは、長鎖アルコールはセチルもしくはステアリルアルコールまたはそれらの混合物である。
【００２５】
好ましくは、第四級化合物は、Dehyquart SPの商品名で市販されているクォータニウムオキシエチルアルキルアンモニウムホスフェートである。
【００２６】
好ましくは、低級アルコール溶剤はエタノールもしくはプロパノールまたはそれらの混合物である。
【００２７】
適切なガス噴射剤は、発泡性化粧品および医薬品組成物に適切であり、かつ、当業者に知られている無毒性ガス噴射剤を含む。
【００２８】
このように、噴射剤はプロパン、ブタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、オクタフルオロシクロブタンおよびそれらの２種以上の混合物から選ぶことができる。全体の系に最も相溶性である噴射剤を選択することが必要である。噴射剤の最大量は使用される水／低級アルコール比で混和性である量として決定されるであろう。噴射剤としての作用に加えて、噴射剤は長鎖アルコールおよび活性物質のための水性／アルコール性系における溶剤としても作用するであろう。
【００２９】
本発明の第二の態様において、フケ、脂漏性皮膚炎、白癬およびジョックイッチ（jock itch)等を含む真菌感染性皮膚状態の処置のための組成物が提供され、この組成物は、水の実質的な非存在下において使用者の皮膚に適用することが可能であり、そして洗浄により実質的に除去されない発泡性ムースであることを特徴とする。
【００３０】
本発明のこの種の好ましい態様において、組成物は不揮発性成分が２５％未満であり、好ましくは１０％未満であり、そしてより好ましくは６％未満である。
【００３１】
本発明のこの種のより好ましい態様において、ムースは感温性ムースであり、それは、皮膚の温度にさらされたときに急速に破壊する。
【００３２】
さらなる好ましい態様において、組成物は、低級アルコール含有分が１０％を超え、より好ましくは５０％を超え、そして炭化水素ガス噴射剤含有分が６０％未満であり、より好ましくは１０％未満である。
【００３３】
本発明の更なる態様において、抗真菌剤を含む局所用の発泡性組成物が提供され、この組成物は使用者の皮膚への適用時に、少なくとも１０μｇ／ｃｍ2 の侵入度が適用から１時間以内に表皮において達成され、そして少なくとも２３時間にわたって保持されることを特徴とする。
【００３４】
好ましい活性剤がケトコナゾールであるときには、本発明は局所用の発泡性組成物を提供し、この組成物は使用者の皮膚への適用時に、少なくとも３０μｇ／ｃｍ2 の侵入度が適用から１時間以内に表皮において達成され、そして少なくとも２３時間にわたって保持されることを特徴とする。
【００３５】
好ましい活性剤がクロルフェネシンあるときには、本発明は局所用の発泡性組成物を提供し、この組成物は使用者の皮膚への適用時に、少なくとも１０μｇ／ｃｍ2 の侵入度が適用から１時間以内に表皮において達成され、そして少なくとも２３時間にわたって保持されることを特徴とする。
【００３６】
本発明のさらなる態様において、真菌感染、特に、白癬、ジョックイッチ、フケおよび脂漏性皮膚炎を処置するための方法が提供され、この方法はこのような処置を要する患者の疾患部位に本発明の抗真菌剤組成物を適用することによるものである。
【００３７】
本発明のこの種の好ましい態様において、組成物は延長された時間にわたって疾患部位上に保持されうる。
【００３８】
本明細書において、「延長された時間」とは、従来技術の局所用の組成物、例えば、シャンプーが疾患部位に接触させておくように規定した時間よりも長い時間を意味する。通常、シャンプーは５分以内に洗い落とされるように設計されている。
【００３９】
より好ましくは、組成物がフケまたは脂漏性皮膚炎を処置するために使用されるときに、組成物は１回の洗浄の際にまたは洗浄と洗浄との間に適用され、そして適用部位が次に再び洗浄されるまで頭皮またはヘアのような適用部位に残存することができる。
【００４０】
本発明は、フケ、白癬、ジョックイッチおよび脂漏性皮膚炎を含む真菌性疾病の処置のための局所用の発泡性組成物を製造するための抗真菌剤の使用をも含み、この組成物は、皮膚の表皮を侵入することができそして長時間にわたって処置すべき部位内または部位上に保持され、かつ、不揮発性成分含有量が２５％未満であることを特徴とする。
【００４１】
発明の詳細な説明
本発明の２つの配合剤を製造した。
１）０．５％ケトコナゾールムース組成物
セチルアルコール                            １．１０
ステアリルアルコール                        ０．５０
クォータニウム５２  （５０％）              １．００
プロピレングリコール                        ２．００
ケトコナゾールＵＳＰ                        ０．５０
エタノール９５ＰＧＦ３                    ６０．５５
脱イオン水                                ３０．０５
Ｐ７５炭化水素噴射剤                        ４．３０
２）１％ケトコナゾールムース組成物
セチルアルコール                            １．１０
ステアリルアルコール                        ０．５０
クォータニウム５２  （５０％）              １．００
プロピレングリコール                        ２．００
ケトコナゾールＵＳＰ                        １．００
エタノール９５ＰＧＦ３                    ６０．２０
脱イオン水                                ２９．９０
Ｐ７５炭化水素噴射剤                        ４．３０
【００４２】
活性剤をエタノール中に溶解させることにより組成物を製造した。その後、セチルアルコールおよびステアリルアルコールを加熱された溶液に添加し、そして溶解するまで混合した。その後、クォータニウム５２、プロピレングリコールおよび水を添加し、そして昇温を維持しながら均質になるまで攪拌した。その後、この溶液をエアロゾルカンに入れ、その後、エアロゾルバルブを付けて、そしてカンに噴射剤を装填した。
例１
２％ケトコナゾールを含む市販のNizoral （商標）シャンプーと、上記の２種のムース組成物の表皮侵入度を比較する実験を行った。詳細には、それぞれの配合剤の表皮への侵入度を比較するために、それぞれの配合剤を従来のシャンプーと同様に適用しそして除去した。
【００４３】
装置および材料
ヒトの表皮を含むインビトロFranz デフュージョンセル（表面積１．３３ｃｍ2 、レセプター容積３．５ｍｌ）
ＨＰＬＣ装置：ｕｖ検知器を有するShimadzu自動化ＨＰＬＣ装置であって、生理学的条件を模倣するように、レセプター相として、ウシの血清アルブミンがホスフェート緩衝塩水（ｐＨ７．４）中に溶解されている。
【００４４】
実験プロトコール
有限投与（シャンプーでは５０ｍｇおよびムースでは１００ｍｇ）
レセプター相：ｐＨ７．４でのホスフェート緩衝塩水中に４％ＢＳＡ、サンプリング時間：６、１０および２４時間（レセプター相中の量（μｇ／セル）および表皮（μｇ／セル）
非閉塞実験
各時間および配合剤で３回行なう。
【００４５】
適用プロトコール
シャンプー：５０ｍｇのシャンプー（１ｍｇのケトコナゾールに相当）
攪拌して予備湿潤化した皮膚に投与し、４分後に脱イオン水で濯ぐ。
ムース：１００ｍｇのムース（１％ムースでは１ｍｇのケトコナゾールおよび０．５％ムースでは５００μｇのケトコナゾールに相当）
投与（濯ぎなし）
【００４６】
表皮保持性プロトコール
表皮を、次の間隔でセルから取り出し、蒸留水で濯ぎ、そして乾燥して、表面上に残存しているケトコナゾールを除去する。ケトコナゾールを、メタノール中に１時間浸漬することにより、表皮サンプルから抽出する。この手順を第二の容積のメタノールを用いて３０分間繰り返す。ＨＰＬＣ分析のためにこれらのメタノールサンプル合わせる（この手順は９９％の回収率であると確認された）。
【００４７】
ＨＰＬＣ分析
カラム：Nova Pak C18スチールカラム、３．９×１５０ｍｍ
移動相：０．２Ｍホスフェート緩衝液中７０％ＭｅＯＨ、ｐＨ６．８
波長：２５４ｎｍ
流速：１．３ｍｌ／分
インジェクション体積：１０μｌ
保持時間：約７分
【００４８】
結果
表１は、本発明によるムースおよび従来技術のシャンプーの適用後の規定された時点でレセプター相および表皮の両方の中に集積したケトコナゾールを示す。
【００４９】
【表１】
0004917204.tif 000002
【００５０】
表２は、本発明によるムースおよび従来技術のシャンプーの適用後の規定された時点でレセプター（μｇ／ｍｌレセプター液として表現）および表皮（μｇ／ｃｍ2 表面積として表現）の両方の中に集積したケトコナゾールを示す。
【００５１】
【表２】
0004917204.tif 000003
【００５２】
図１は、ヒトの表皮を横切ってレセプター液に侵入するケトコナゾールの経過時間との関係を示す。グラフの黒点は０．５％ムースを示し、白抜き点は１．０％ムースを示す。データは３回の試験の平均±ＳＤである（表２より）。
【００５３】
図２は表皮中に保持されるケトコナゾールの経過時間との関係を示す。グラフの黒点は０．５％ムースを示し、白抜き点は１．０％ムースを示す。データは３回の試験の平均±ＳＤである（表２より）。
【００５４】
図３は、本発明によるムースを使用し、Nizoral （商標）を使用した同一の手段を使用した、試験における皮膚上のケトコナゾールの保持レベル、皮膚中のケトコナゾールの保持レベルおよび皮膚を通過するケトコナゾールの量を比較している。Nizoral （商標）シャンプーの適用後に見られるケトコナゾールのレベルは低かったので、この図面には見ることができないことに注意されたい。
【００５５】
以下のことが例１の結果から容易に観測できる：
１．本発明のムース組成物中のケトコナゾールは評価できる量で皮膚に侵入する。
２．本発明のムース組成物中のケトコナゾールはレセプター溶液中に侵入するものと比較して、表皮中に優先的に保持された。
３．従来技術のシャンプーであるNizoral （商標）の適用では、標準化手順を用いた適用の後のいずれの時点でも、表皮中のケトコナゾールの量が有意でなく、そしてレセプター相に侵入した。
４．本発明の１％ムース配合剤および０．５％ムース配合剤の比較によると、表皮およびレセプター相中での濃度の差異は殆どないことが示される。
【００５６】
例２
本発明の１％ケトコナゾールムース組成物の皮膚侵入度および保持性と、Nizoral （商標）シャンプー（１ｗ／ｗ％）とを比較する第二の実験を行った。１％ムース組成物は活性剤を含めて５．１％固形分の合計残さ含有分を有した。
【００５７】
装置および材料
全厚さのヒトの皮膚を含むインビトロFranz デフュージョンセル（表面積１．３３ｃｍ2 、レセプター容積３．５ｍｌ）
ＨＰＬＣ装置：ｕｖ検知器を有するShimadzu自動化ＨＰＬＣ装置。
【００５８】
実験プロトコール
有限投与（皮膚上に配置される各々の配合剤５０ｍｇ）
レセプター相：ｐＨ７．４でのホスフェート緩衝塩水（ＰＢＳ）中の４％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）
皮膚保持性のためのサンプリング時間：１５分、１、１２、２４時間、
レセプター相への皮膚侵入度のためのサンプリング時間：１２、２４時間
全厚さの皮膚およびレセプター相中のケトコナゾールの量は適切な抽出の後のＨＰＬＣ分析により測定される。
非閉塞実験
３回の実験
【００５９】
適用プロトコール
ムースおよびシャンプーの両方を適用し、そして侵入度の実験の間に皮膚と接触させた。この後に、サンプル抽出手順およびケトコナゾール含有分のＨＰＬＣ分析の前に、脱イオン水により皮膚から配合剤を洗い流した。
【００６０】
ＨＰＬＣ分析
カラム：Nova Pak C18スチールカラム、３．９×１５０ｍｍ（Waters)
移動相：０．２ＭのＰＢＳ中７０％ＭｅＯＨ、ｐＨ６．８
波長：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍｌ／分
インジェクション体積：１０μｌ
保持時間：約８分
【００６１】
全厚さの皮膚の保持性プロトコール
全厚さの皮膚を次の時間間隔でセルから取り出し、脱イオン水で濯ぎ、そして乾燥して、表面上に残存しているケトコナゾールを除去した。メタノール中に１時間浸漬することにより、全厚さの皮膚サンプルからケトコナゾールを抽出した。この手順を第二の体積のメタノールを用いて３０分間繰り返した。これらのメタノールサンプルをＨＰＬＣ分析のために合わせた（この手順は９９％回収率であることが確認された）。
【００６２】
結果
図４はケトコナゾールのＨＰＬＣ標準曲線を示す。
図３は、本発明によるムースまたは従来技術のシャンプーの適用の１５分、６０分、１２時間および２４時間後に皮膚中に保持されたケトコナゾールの量（μｇ／ｃｍ2 ）を示す。
【００６３】
【表３】
0004917204.tif 000004
【００６４】
表４は、本発明によるムースまたは従来技術のシャンプーの適用の１２、２４時間後にレセプター相へ侵入したケトコナゾールの量（μｇ／ｍｌ）を示す。
【００６５】
【表４】
0004917204.tif 000005
【００６６】
表５は、皮膚中に保持されたケトコナゾールの量  対  本発明による配合剤の適用後の時間を示す。データは表４からの平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）である。
【００６７】
本発明によるムース配合剤は２４時間にわたって、従来技術のシャンプー配合剤よりも有意に高いケトコナゾールの皮膚保持性を示した。
以下のことが例２の結果から容易に観測できる。
１．適用後の２４時間にわたるレセプター相へのケトコナゾールの侵入性はシャンプーおよびムースの両方で低かった。
２．ケトコナゾールの皮膚保持性はシャンプーと比較してムース配合剤の適用後に有意に大きかった（ｐ＜０．０５）。
【００６８】
例３
第三の実験を行い、活性抗真菌剤がクロルフェネシン（０．５％  ｗ／ｗ）である２つの本発明による配合剤の皮膚侵入性および保持性を比較した。１つの配合剤はエタノール性であり、活性剤を含めて２．５％固形分の合計残さ含有分を有し、もう一方の配合剤は水性であり、活性剤を含めて４．６％の合計残さ含有分を有した。
【００６９】
水性配合剤 ％ｗ／ｗ
クロルフェネシン                            ０．５０
セチルアルコール                            ０．７０
ステアリルアルコール                        ０．３０
イコセチルアルコール                        ２．５０
セテス２０                                  ０．５０
防腐剤                                      ０．１０
精製水                                    ９０．４０
Ｐ７５炭化水素噴射剤                        ５．００
【００７０】
エタノール性配合剤
クロルフェネシン                            ０．５０
セチルアルコール                            １．１０
ステアリルアルコール                        ０．５０
ポリソルベート                              ０．４０
エタノール９５％                          ６０．７９
精製水                                    ３２．４１
Ｐ７５炭化水素噴射剤                        ４．３０
【００７１】
装置および材料
全厚さのヒトの皮膚を含むインビトロFranz デフュージョンセル（表面積１．３３ｃｍ2 、レセプター容積３．５ｍｌ）
ＨＰＬＣ装置：ｕｖ検知器を有するShimadzu自動化ＨＰＬＣ装置。
【００７２】
実験プロトコール
有限投与（皮膚表面上に配置される各々の配合剤５０ｍｇ）
レセプター相：ｐＨ７．４でのホスフェート緩衝塩水（ＰＢＳ）中の４％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）
皮膚保持性のためのサンプリング時間：１５分、１、１２、２４時間、
レセプター相への皮膚侵入度のためのサンプリング時間：１２、２４時間
全厚さの皮膚およびレセプター相中のクロルフェネシンの量はアセトニトリル（ＡＣＮ）およびメタノール（ＭｅＯＨ）（９：１）中への抽出の後のＨＰＬＣ分析により測定される。
非閉塞実験
３回の実験
【００７３】
適用
本発明によるムースを適用し、そして侵入度の実験の間に皮膚と接触させた状態を維持した。この後に、抽出およびクロルフェニシン含有分のＨＰＬＣ分析の前に、脱イオン水により皮膚から配合剤を洗い流した。
【００７４】
ＨＰＬＣ分析
カラム：Nova Pak C18スチールカラム、３．９×１５０ｍｍ（Waters)
移動相：３０％ＡＣＮ
波長：２８０ｎｍ
流速：１．０ｍｌ／分
インジェクション体積：２０μｌ
保持時間：約３．６分
【００７５】
皮膚保持性プロトコール
皮膚を次の時間間隔でセルから取り出し、そして脱イオン水で濯いで、表面上のクロルフェネシンを除去した。１ｍｌのＡＣＮ−ＭｅＯＨ混合物中に１時間浸漬することにより、均質混合された皮膚からクロルフェネシンを抽出した。この手順を、３０分間、さらに４回繰り返した。５つのサンプルをＨＰＬＣ分析のために合わせた（この手順は９９％回収率であることが確認された）。
【００７６】
結果
図６はクロルフェネシンのＨＰＬＣ標準曲線を示す。データは、平均±標準偏差（ｎ＝３）である。
【００７７】
表５は、本発明によるムースの適用の１５分、６０分、１２時間および２４時間後に皮膚中に保持されたクロルフェネシンの量を示す。
【００７８】
【表５】
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【００７９】
表６は、本発明によるムースの適用の１２時間および２４時間後にレセプター相へ侵入したクロルフェネシンの量を示す。
【００８０】
【表６】
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【００８１】
図７は、皮膚中に保持されたクロルフェネシンの量  対  本発明による配合剤の適用後の時間を示す。データは表５からの平均±標準偏差（ｎ＝３）である。白抜き点は配合剤である。黒点はエタノール性配合剤である。
【００８２】
エタノール性組成物および水性組成物の両方として配合された、ケトコナゾール以外の活性剤は、真菌感染皮膚状態の有効な処置のために望ましい侵入性および保持性レベルを達成することが例３の結果から容易に観測される。
【００８３】
本発明の範囲は、例示された特定の配合剤だけでなく、特定的に示されたものと同様の成分を有するが、使用者の皮膚中に特性的な侵入性および保持性を有し、規定の通りの残存固形分含有分レベルを有する、局所用の発泡性抗真菌剤組成物を包含することが理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ヒトの表皮を横切ってレセプター液に侵入するケトコナゾールの量と時間の関係を示すグラフである。
【図２】  表皮中に保持されるケトコナゾールの量と時間との関係を示すグラフである。
【図３】  皮膚上のケトコナゾールの保持量、皮膚中のケトコナゾールの保持量およびケトコナゾールの皮膚通過量を、本発明のムースと従来のシャンプーとで比較するグラフである。
【図４】  ケトコナゾールのＨＰＬＣ標準曲線を示すグラフである。
【図５】  皮膚中に保持されたケトコナゾールの量と、適用後の経過時間との関係を示すグラフである。
【図６】  クロルフェネシンのＨＰＬＣ標準曲線を示すグラフである。
【図７】  皮膚中に保持されたクロルフェネシンの量と、適用後の経過時間との関係を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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