(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の反応スキーム
【化１】
0004982917.tif 000016
に基づき、（Ａ）式（１）で表される化合物の１位の水酸基の保護基を脱保護して水酸基とし、（Ｂ）前記水酸基を酸化してケトンとし、（Ｃ）４位の水酸基の保護基を脱保護し、５位の炭素との間に二重結合を形成することを特徴とする式（４）で表される光学活性エノンの製造方法。
ここで、Ｒ1およびＲ4は、クミル基、α,α−ジエチルベンジル、α,α−ジメチル−ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシリルまたはエチルジメチルシリルを示す。Ｒ2とＲ3は結合しておりＲ2とＲ3とで、アセトニド、メチルエチルケタールまたはジエチルケタールを示す。Ｒ5は水素原子、炭素数２０以下のアルキル基またはフェニル基を示す。
【請求項２】
下記反応スキーム
【化２】
0004982917.tif 000017
に基づき、（Ａ′）式（１）で表される化合物の４位の水酸基の保護基を脱保護して水酸基とし、（Ｂ′）前記水酸基を酸化してケトンとし、（Ｃ′）１位の水酸基の保護基を脱保護し、５位の炭素との間に二重結合を形成することを特徴とする式（７）で表される光学活性エノンの製造方法。
ここで、Ｒ1およびＲ4は、クミル基、α,α−ジエチルベンジル、α,α−ジメチル−ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシリルまたはエチルジメチルシリルを示す。Ｒ2とＲ3は結合しておりＲ2とＲ3とで、アセトニド、メチルエチルケタールまたはジエチルケタールを示す。Ｒ5は水素原子、炭素数２０以下のアルキル基またはフェニル基を示す。
【請求項３】
Ｒ1がクミル基であり、かつＲ2とＲ3がアセトニドである請求項１に記載の光学活性エノンの製造方法。
【請求項４】
Ｒ1がクミル基であり、かつＲ2とＲ3がアセトニドである請求項２に記載の光学活性エノンの製造方法。
【請求項５】
Ｒ4がクミル基であり、かつＲ2とＲ3がアセトニドである請求項１に記載の光学活性エノンの製造方法。
【請求項６】
Ｒ4がクミル基であり、かつＲ2とＲ3がアセトニドである請求項２に記載の光学活性エノンの製造方法。
【請求項７】
式（１）で表される光学活性化合物。
【化３】
0004982917.tif 000018
ここで、Ｒ1およびＲ4は、クミル基、α,α−ジエチルベンジル、α,α−ジメチル−ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシリルまたはエチルジメチルシリルを示す。Ｒ2とＲ3は結合しておりＲ2とＲ3とで、アセトニド、メチルエチルケタールまたはジエチルケタールを示す。Ｒ5は水素原子、炭素数２０以下のアルキル基またはフェニル基を示す。
【請求項８】
式（２）（ここで、Ｒ2からＲ5は請求項７に記載の式（１）と同じ意味を有する。ただし、Ｒ2とＲ3が結合してアセトニドであり、Ｒ4がｔ−ブチルジメチルシリルの場合は、Ｒ5は炭素数２０以下のアルキル基またはフェニル基である）で表される光学活性化合物。
【化４】
0004982917.tif 000019
【請求項９】
式（３）（ここで、Ｒ2からＲ5は請求項７に記載の式（１）と同じ意味を有する）で表される光学活性化合物。
【化５】
0004982917.tif 000020
【請求項１０】
式（５）（ここで、Ｒ1からＲ3およびＲ5は請求項７に記載の式（１）と同じ意味を有する。ただし、Ｒ2とＲ3が結合してアセトニドであり、Ｒ1がｔ−ブチルジメチルシリルの場合は、Ｒ5は炭素数２０以下のアルキル基またはフェニル基である）で表される光学活性化合物。
【化７】
0004982917.tif 000021
【請求項１１】
式（６）（ここで、Ｒ1からＲ3およびＲ5は請求項７に記載の式（１）と同じ意味を有する）で表される光学活性化合物。
【化８】
0004982917.tif 000022
【請求項１２】
式（９）（ここで、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は請求項７に記載の式（１）と同じ意味を有する）で表される光学活性化合物。
【化１０】
0004982917.tif 000023
【請求項１３】
式（１０）（ここで、Ｒ4およびＲ5は請求項７に記載の式（１）と同じ意味を有する）で表される光学活性化合物。
【化１１】
0004982917.tif 000024
【請求項１４】
式（１１）（ここで、Ｒ4およびＲ5は請求項７に記載の式（１）と同じ意味を有する。ただし、Ｒ4がｔ−ブチルジメチルシリルの場合は、Ｒ5は炭素数２０以下のアルキル基またはフェニル基である）で表される光学活性化合物。
【化１２】
0004982917.tif 000025
【請求項１５】
式（１２）（ここで、Ｒ4およびＲ5は請求項７に記載の式（１）と同じ意味を有する）で表される光学活性化合物。
【化１３】
0004982917.tif 000026
【請求項１６】
式（１４）（ここで、Ｒ5は請求項７に記載の式（１）と同じ意味
を有する）で表される光学活性化合物。
【化１５】
0004982917.tif 000027
【請求項１７】
式（１５）（ここで、Ｒ5は請求項７に記載の式（１）と同じ意味を有する）で表される光学活性化合物。
【化１６】
0004982917.tif 000028
【請求項１８】
式（１７）（ここで、Ｒ1およびＲ5は請求項７に記載の式（１）と同じ意味を有する）で表される光学活性化合物。
【化１８】
0004982917.tif 000029
【請求項１９】
式（１８）（ここで、Ｒ1およびＲ5は請求項７に記載の式（１）と同じ意味を有する。ただし、Ｒ1がｔ−ブチルジメチルシリルの場合は、Ｒ5は炭素数２０以下のアルキル基またはフェニル基である）で表される光学活性化合物。
【化１９】
0004982917.tif 000030
【請求項２０】
式（１９）（ここで、Ｒ1およびＲ5は請求項７に記載の式（１）と同じ意味を有する）で表される光学活性化合物。
【化２０】
0004982917.tif 000031
【請求項２１】
式（２０）（ここで、Ｒ5は請求項７に記載の式（１）と同じ意味を有する）で表される光学活性化合物。
【化２１】
0004982917.tif 000032
【請求項２２】
式（２１）（ここで、Ｒ5は請求項７に記載の式（１）と同じ意味を有する）で表される光学活性化合物。
【化２２】
0004982917.tif 000033
【請求項２３】
式（２３）（ここで、Ｒ4およびＲ5は請求項７に記載の式（１）と同じ意味を有する）で表される光学活性化合物。
【化２３】
0004982917.tif 000034
【請求項２４】
式（２５）（ここで、Ｒ1およびＲ5は請求項７に記載の式（１）と同じ意味を有する）で表される光学活性化合物。
【化２４】
0004982917.tif 000035
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プロスタグランジンなどの天然物および医薬品の有用中間体である光学活性エノンの新規製造方法およびその中間体である新規な光学活性化合物と新規光学活性エノンに関する。
【０００２】
【従来技術】
近年、光学活性な天然物および医薬品の合成において、複数の水酸基を有するキラルアルコール類は、両対称体共に極めて広く有用な用途があり注目を集めている。その中でも、水酸基が保護されたエノン体である、７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンは、プロスタグランジンや多くの生理活性物質の合成に重要なビルディングブロックとして用いられている。
【０００３】
Ｊｏｈｎｓｏｎらは、光学活性なこの７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンからプロスタグランジンＥ2の全合成を行った（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.，１９８６，１０８，５６５５）。この方法は光学活性エノンを、（＋）−Ｎ,Ｓ−ジメチル−Ｓ−フェニルスルホキシミンで、ラセミ体を光学分割することで合成している。しかし、この方法では分割剤のイミンが高価な上、−７８℃の低温反応を行ってイミンを付加した後に分割しなければならない。さらに、分割後にカルボニル基を再生する反応が必要であり、必ずしも工業的に容易に行える方法ではない。光学活性エノン、例えば７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンのより簡便な製造法が望まれる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の解決しようとする課題は、光学活性エノン、例えば７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンのより簡便な製造方法を提供することである。さらに本発明の製造方法における過程で得られる中間体および製造物すなわち新規な光学活性化合物を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、式（９）
【化２５】
0004982917.tif 000002
で表される光学活性アルコール誘導体を出発物質として、光学活性エノン、例えば７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンの両鏡像体をそれぞれ、簡便かつ効率的に製造する方法を見出した。さらにこの製造方法で得られる中間体は、新規な光学活性化合物であり目的物の光学活性エノンと同様に、キラルビルディングブロックとして有用な化合物であることも見出し本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は（Ａ）式（１）で表される化合物の１位の水酸基の保護基を脱保護して水酸基とし（式（２））、（Ｂ）前記水酸基を酸化してケトンとし（式（３））、（Ｃ）４位の水酸基の保護基を脱保護し、５位の炭素との間に二重結合を形成することを特徴とする式（４）で表される光学活性エノンの製造方法を提供するものである。本発明では、化合物名はＩＵＰＡＣの命名法に従うが、官能基の位置を表現するときには便宜的に式（１）に示した番号により官能基の位置を示す。
【化２６】
0004982917.tif 000003
【０００７】
また本発明は、（Ａ′）式（１）で表される化合物の４位の水酸基の保護基を脱保護して水酸基とし（式（５））、（Ｂ′）前記水酸基を酸化してケトンとし（式（６））、（Ｃ′）１位の水酸基の保護基を脱保護し、５位の炭素との間に二重結合を形成することを特徴とする式（７）で表される光学活性エノンの製造方法を提供するものである。
【化２７】
0004982917.tif 000004
【０００８】
さらに本発明は、１位の保護基がクミル基であり、かつ２位と３位の保護基がアセトニドである、式（１０）で表される化合物の１位の水酸基の保護基を脱保護して水酸基とし（式（１１））、前記水酸基を酸化してケトンとし（式（１２））、４位の水酸基の保護基を脱保護し、５位の炭素との間に二重結合を形成することを特徴とする式（１３）で表される光学活性エノンの製造方法を提供するものである。
【化２８】
0004982917.tif 000005
【０００９】
また本発明は、１位の保護基がクミル基であり、かつ２位と３位の保護基がアセトニドである、式（１０）で表される化合物の４位の水酸基の保護基を脱保護して水酸基とし（式（１４））、前記水酸基を酸化してケトンとし（式（１５））、１位の水酸基の保護基を脱保護し、５位の炭素との間に二重結合を形成することを特徴とする式（１６）で表される光学活性エノンの製造方法を提供するものである。
【化２９】
0004982917.tif 000006
【００１０】
さらに本発明は、４位の保護基がクミル基であり、かつ２位と３位の保護基がアセトニドである、式（１７）で表される化合物の４位の水酸基の保護基を脱保護して水酸基とし（式（１８））、前記水酸基を酸化してケトンとし（式（１９））、１位の水酸基の保護基を脱保護し、５位の炭素との間に二重結合を形成することを特徴とする式（１６）で表される光学活性エノンの製造方法を提供するものである。
【化３０】
0004982917.tif 000007
【００１１】
また本発明は、４位の保護基がクミル基であり、かつ２位と３位の保護基がアセトニドである、式（１７）で表される化合物の１位の水酸基の保護基を脱保護して水酸基とし（式（２０））、前記水酸基を酸化してケトンとし（式（２１））、４位の水酸基の保護基を脱保護し、５位の炭素との間に二重結合を形成することを特徴とする式（１３）で表される光学活性エノンの製造方法を提供するものである。
【化３１】
0004982917.tif 000008
【００１２】
さらに本発明は、式（１）で表される光学活性化合物を提供するものである。
ここで、式（１）で表される化合物は鏡像異性体を含むものである。
また本発明は、式（２）〜（７）、（９）〜（２１）、（２３）〜（２５）で表される光学活性化合物を提供するものである。
以下、発明の実施の形態に即して本発明をより詳細に説明する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
（Ｉ）  本発明の光学活性エノンの製造方法は、スキーム７に示したように式（１）で表される化合物の１位または４位の保護基を脱保護する工程Ａまたは工程Ａ′、脱保護した水酸基をケトンへ酸化する工程Ｂまたは工程Ｂ′および４位または１位の保護基を脱保護し、かつ脱水をして二重結合を生成する工程Ｃまたは工程Ｃ′からなることを特徴とする光学活性エノンの製造方法である。
この際、どちらの水酸基を先に脱保護するかにより、任意の鏡像体を選択的に合成することが可能である。
【００１４】
【化３２】
0004982917.tif 000009
【００１５】
すなわち、式（１）で表される化合物の１位の保護基を先に脱保護する工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃからなるスキーム７の上のルートでは式（４）で表される光学活性エノンが選択的に得られるのに対して、式（１）で表される化合物の４位の保護基を先に脱保護する工程Ａ′、工程Ｂ′、工程Ｃ′からなるスキーム７の下のルートでは式（４）で表される光学活性エノンの鏡像異性体である式（７）で表される光学活性エノンが選択的に得られる。式（１）で表される化合物の保護基Ｒ2およびＲ3がアセトニドであり、保護基Ｒ5が水素原子である場合には、工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃからなるスキーム７の上のルートでは式（３７）で表される右旋光性化合物（＋）−７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンが式（４）で表される化合物として得られる。一方、工程Ａ′、工程Ｂ′、工程Ｃ′からなるスキーム７の下のルートでは式（４０）で表される左旋光性化合物（−）−７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンが式（７）で表される化合物として得られる。
【００１６】
なお本発明においては、式（１）で表される化合物にはその鏡像異性体も含まれる。従って、式（１）を出発原料とする各光学活性化合物はその鏡像異性体も含む。つまり、式（１）で表される化合物の鏡像異性体を出発原料とし、その鏡像異性体の保護基Ｒ2およびＲ3がアセトニドであり、基Ｒ5が水素原子である場合には、工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃからなるスキーム７の上のルートでは式（４０）で表される左旋光性化合物（−）−７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンが式（４）で表される化合物として得られる。一方、工程Ａ′、工程Ｂ′、工程Ｃ′からなるスキーム７の下のルートでは式（３７）で表される右旋光性化合物（＋）−７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンが式（７）で表される化合物として得られる。
【００１７】
すなわち、本発明発明の製造方法によれば、出発原料である光学活性物質のキラリティーおよびどちらの水酸基を先に脱保護するかにより、任意の鏡像体を選択的に合成することが可能である。
【００１８】
本発明の製造方法で製造することができる光学活性エノンは、式（４）で表される化合物および式（７）で表される化合物である。ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5の範囲は以下に示す範囲である。
【００１９】
本発明の光学活性エノンの製造方法、その中間体である光学活性化合物およびその光学活性化合物の製造方法における水酸基の保護基Ｒ2およびＲ3は、水酸基の保護基として作用する基であり、保護基Ｒ1または保護基Ｒ4の脱保護反応によっては脱保護されない基であればよい。また保護基Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立であっても、保護基Ｒ2とＲ3とが結合していてシクロペンタン骨格の２位と３位の炭素とで環状になっていてもよい。好ましくはＲ2とＲ3とが結合している、メチルエチルケタール、ジエチルケタール、アセトニドである。より好ましくは、アセトニドである。
【００２０】
本発明の光学活性エノンの製造方法、その中間体である光学活性化合物およびその光学活性化合物の製造方法におけるＲ5は、本発明における反応を阻害しない官能基であればよい。好ましくは水素原子、アルキル基またはフェニル基である。特に好ましくは、水素原子および炭素数２０以下のアルキル基である。
【００２１】
本発明の光学活性エノンの製造方法における出発原料である式（１）で表される化合物は以下の特徴を有する。なお、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5の範囲は前記のＲ2、Ｒ3およびＲ5の範囲と同様である。
【００２２】
本発明の光学活性エノンの製造方法、その中間体である光学活性化合物およびその光学活性化合物の製造方法における水酸基の保護基Ｒ1およびＲ4は、水酸基の保護基として作用する基であればよい。好ましくは、エーテル型保護基、シリルエーテル型保護基、エステル型保護基である。エーテル型保護基としては、例えば、メトキシメチル、ｔ−ブチルチオメチル、ｔ−ブトキシメチル、シロキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジル、クミル基、α,α−ジエチルベンジル、α−メチル−α−エチルベンジル、α,α−ジメチル−ｐ−メトキシベンジルである。シリルエーテル型保護基としては、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシリル、エチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルである。エステル型保護基としては、例えば、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、ピバロイル、ベンゾイルである。特に好ましくは、エーテル型保護基、シリルエーテル型保護基であり、さらに好ましくはクミル基、α,α−ジエチルベンジル、α,α−ジメチル−ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリルである。
【００２３】
また本発明における保護基Ｒ1は、保護基Ｒ4の脱保護反応によっては脱保護されないが、保護基Ｒ1の脱保護によっては脱保護される保護基である。本発明における保護基Ｒ4は、保護基Ｒ1の脱保護反応によっては脱保護されないが、保護基Ｒ4の脱保護によっては脱保護される保護基である。
【００２４】
例えば、エーテル型保護基は水素化分解により脱保護され、シリルエーテル型保護基は塩基性下で脱保護され、エステル型保護基は炭酸カリウム−アルコール条件下においてアルコリシスされて脱保護される。また、Ｒ2とＲ3がアセトニドである場合には、酸性下でアセトニドは脱保護されるので、エーテル型保護基、シリルエーテル型保護基およびエステル型保護基からＲ1およびＲ4を選ぶことにより上記条件を満たすことになる。
例えば、次のスキーム８〜１１の反応が該当する。
【００２５】
【化３３】
0004982917.tif 000010
【００２６】
なお、出発原料となる式（２６）または式（２７）で表される化合物の合成方法は次のスキーム１２、１３に示す通りである。
【００２７】
【化３４】
0004982917.tif 000011
【００２８】
（II）  スキーム７に示す上のルートでは、式（１）で表される化合物を出発原料として工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃを経て、式（４）で表される化合物すなわち光学活性エノンを製造することができる。以下各工程ごとに説明する。
【００２９】
▲１▼工程Ａ
式（１）で表される化合物の製造方法
スキーム１４で示されるように、本発明の式（１）で表される光学活性化合物は、式（８）で表されるシクロペンテン誘導体から式（９）で表されるシクロペンタンジオール誘導体とし、さらにジオールを保護することにより得られる。
【化３５】
0004982917.tif 000012
【００３０】
式（８）で表されるシクロペンテン誘導体から式（９）で表されるシクロペンタンジオール誘導体への反応は公知のシス付加酸化反応であれば良いが、マンガン酸化、オスミウム酸化が好ましい。特にオスミウム酸化が最も好ましい。
式（８）で表される化合物は、シクロペンタジエンにクメンペルオキシドとＣｕ(ＯＡｃ)2とを反応させた後、本発明者らの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０００，６，８１７）によりＯＡｃをＯＨとし、ジクロロメタン／ヘキサンの１／５溶媒中酸化マンガンを触媒として水酸基をケトンに酸化し、さらにこれをＮａＢＨ4で還元した後に、他の保護基で水酸基を保護することにより得られる。クミル基を脱保護してさらに他の保護基に変えることも可能である。
【００３１】
スキーム１５、１６で示されるように例えば、式（８）で表されるシクロペンテン誘導体のうちＲ1またはＲ4がクミル基である式（２２）または式（２４）の化合物をオスミウム酸化して式（２３）または式（２５）で表される２位と３位とのジオール化合物とした後、この水酸基にアセトジメチルケタールを反応させて水酸基をアセトニドで保護することにより式（１０）または式（１７）で表される化合物を得られる。
【化３６】
0004982917.tif 000013
【００３２】
具体的には、式（８）で表されるシクロペンタジエン誘導体のうちＲ1がクミル基、Ｒ5が水素原子である（＋）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール誘導体は、本発明者らによる報告（Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９９，１１，１７５４−１７５６.）に記載の方法で得られる。
【００３３】
すなわち、まず、ジシクロペンタジエンからラセミ体のｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オールを得る。つぎに、このラセミ体を加水分解酵素存在下、カルボン酸エステルまたはカルボン酸で処理し、エステル交換もしくはエステル化させて（＋）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オールを得る。それからこの水酸基を、クミル基以外の保護基Ｒ4で一旦保護して式（２２）で表される（＋）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール誘導体が得られる。
【００３４】
次にこの式（２２）で表される化合物をオスミウム酸化して式（２３）で表されるジオール化合物とした後、この水酸基をアセトニドで保護することにより式（１０）で表される化合物を得られる。
【００３５】
本発明における工程Ａは、式（１）で表される光学活性化合物の１位の保護基を脱保護して式（２）で表される光学活性化合物を得る工程である。４位の保護基を脱保護しないで、１位の保護基のみを脱保護する反応であれば公知の脱保護反応のいずれを用いても良く、好ましい脱保護反応は１位の保護基および４位の保護基の組合せにより異なる。例えば、１位の保護基がクミル基で、４位の保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基である場合には、パラジウム−炭素触媒による水素雰囲気下での接触還元反応が好ましい。
【００３６】
なお、当業者であれば例えば、THEODORA W. GREEN, PETER G. M. WUTS, PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS THIRD EDITION, WILEY-INTERSCIENCE に従い最適な保護基を選び出すことは容易である。また反応条件、例えば溶媒や反応温度を最適化することも容易である。
【００３７】
本発明における工程Ａで製造することができる式（２）で表される化合物は、公知の単離方法により単離することができる。例えば、抽出や液体クロマトグラフィーにより精製分離することができる。また、単離した式（２）で表される化合物は公知の分析方法により同定することができる。例えば、質量スペクトル、赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルのスペクトルを測定することおよび元素分析することにより分子構造を決定することができる。公知の単離方法により本発明における工程Ａで製造される式（２）で表される化合物を精製分離して単離することおよび単離した化合物を同定することは当業者にとって容易である。
また、本発明の製造方法により得られ単離される式（２）で表される化合物は高い純度および高い光学純度を示す。
【００３８】
▲２▼工程Ｂ
本発明における工程Ｂは、前記工程Ａで得られる式（２）で表される光学活性化合物の水酸基を酸化してケトンとし式（３）で表される光学活性化合物を得る工程である。式（２）で表される光学活性化合物の水酸基を酸化してケトンとする酸化反応であれば、公知の酸化反応のいずれをも用いることができるが、保護基Ｒ2、Ｒ3およびＲ4を損なわずに水酸基のみを酸化する酸化反応であることが好ましい。
【００３９】
本発明の光学活性エノンの製造方法において、式（２）で表される光学活性化合物の水酸基を酸化してケトンとし式（３）で表される光学活性化合物を得る工程で用いられる酸化剤は、保護基Ｒ2、Ｒ3およびＲ4を損なわずに水酸基のみを酸化する酸化剤であればよい。好ましくは、重金属系酸化剤、有機化合物系酸化剤である。重金属系酸化剤としては、例えば、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、酸化クロム−ピリジン錯体、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、酢酸鉛、炭酸銀である。有機化合物系酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、ジメチルスルホキシド／オキサリルクロリド、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬である。特に好ましくは、有機化合物系酸化剤であり、さらに好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬である。
【００４０】
本発明における工程Ｂで製造することができる式（３）で表される化合物は、公知の単離方法により単離することができる。例えば、抽出や液体クロマトグラフィーにより精製分離することができる。また、単離した式（３）で表される化合物は公知の分析方法により同定することができる。例えば、質量スペクトル、赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルのスペクトルを測定することおよび元素分析することにより分子構造を決定することができる。公知の単離方法により本発明における工程Ｂで製造される式（３）で表される化合物を精製分離して単離することおよび単離した化合物を同定することは当業者にとって容易である。
また、本発明の製造方法により得られ単離される式（３）で表される化合物は高い純度および高い光学純度を示す。
【００４１】
▲３▼工程Ｃ
本発明における工程Ｃは、前記工程Ｂで得られる式（３）で表される光学活性化合物の４位の保護基を脱保護し、５位の炭素との間に二重結合を生成して式（４）で表される光学活性化合物を得る工程である。式（３）で表される光学活性化合物の４位の保護基Ｒ4を脱保護し、５位の炭素との間に二重結合を生成する反応であれば公知の反応のいずれをも用いることができるが、保護基Ｒ2およびＲ3を損なわずにＲ4を脱保護し、５位の炭素との間に二重結合を生成する反応であることが好ましい。例えば、保護基Ｒ2およびＲ3がアセトニドで、４位の保護基Ｒ4がｔ−ブチルジメチルシリル基である場合には、酢酸中６０℃で反応させてｔ−ブチルジメチルシリル基を脱保護し、脱水反応により５位の炭素との間に二重結合を生成させる反応が好ましい。
なお、公知の反応から最適な反応を選択することは当業者にとって容易である。
【００４２】
本発明における工程Ｃで製造することができる式（４）で表される化合物は、公知の単離方法により単離することができる。例えば、抽出や液体クロマトグラフィーにより精製分離することができる。また、単離した式（４）で表される化合物は公知の分析方法により同定することができる。例えば、質量スペクトル、赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルのスペクトルを測定することおよび元素分析することにより分子構造を決定することができる。公知の単離方法により本発明における工程Ｃで製造される式（４）で表される化合物を精製分離して単離することおよび単離した化合物を同定することは当業者にとって容易である。
なお、式（４）で表される化合物が公知化合物である場合には、測定値を文献値と比較することにより得られる化合物を同定することもできる。
また、本発明の製造方法により得られ単離される式（４）で表される化合物は高い純度および高い光学純度を示す。
【００４３】
（III）  スキーム７に示す下のルートでは、式（１）で表される化合物を出発原料として工程Ａ′、工程Ｂ′、工程Ｃ′を経て、式（７）で表される化合物すなわち光学活性エノンを製造することができる。以下各工程ごとに説明する。
【００４４】
▲１▼工程Ａ′
本発明における工程Ａ′は、式（１）で表される光学活性化合物の４位の保護基を脱保護して式（５）で表される光学活性化合物を得る工程である。１位の保護基を脱保護しないで、４位の保護基のみを脱保護する反応であれば公知の脱保護反応のいずれを用いても良く、好ましい脱保護反応は１位の保護基および４位の保護基の組合せにより異なる。例えば、１位の保護基Ｒ1がクミル基で、４位の保護基Ｒ4がｔ−ブチルジメチルシリル基である場合には、溶媒中でテトラブチルアンモニウムフロライド（ＴＢＡＦ）で脱保護する反応が好ましい。
【００４５】
本発明における工程Ａ′で製造することができる式（５）で表される化合物は、公知の単離方法により単離することができる。例えば、抽出や液体クロマトグラフィーにより精製分離することができる。また、単離した式（５）で表される化合物は公知の分析方法により同定することができる。例えば、質量スペクトル、赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルのスペクトルを測定することおよび元素分析することにより分子構造を決定することができる。公知の単離方法により本発明における工程Ａ′で製造される式（２）で表される化合物を精製分離して単離することおよび単離した化合物を同定することは当業者にとって容易である。
また、本発明の製造方法により得られ単離される式（５）で表される化合物は高い純度および高い光学純度を示す。
【００４６】
▲２▼工程Ｂ′
本発明における工程Ｂ′は、前記工程Ａ′で得られる式（５）で表される光学活性化合物の水酸基を酸化してケトンとし式（６）で表される光学活性化合物を得る工程である。式（５）で表される光学活性化合物の水酸基を酸化してケトンとする酸化反応であれば、公知の酸化反応のいずれをも用いることができるが、保護基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3を損なわずに水酸基のみを酸化する酸化反応であることが好ましい。
【００４７】
本発明の光学活性エノンの製造方法において、式（５）で表される光学活性化合物の水酸基を酸化してケトンとし式（６）で表される光学活性化合物を得る工程で用いられる酸化剤は、保護基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3を損なわずに水酸基のみを酸化する酸化剤であればよい。好ましくは、重金属系酸化剤、有機化合物系酸化剤である。重金属系酸化剤としては、例えば、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、酸化クロム−ピリジン錯体、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、酢酸鉛、炭酸銀である。有機化合物系酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、ジメチルスルホキシド／オキサリルクロリド、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬である。特に好ましくは、有機化合物系酸化剤であり、さらに好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬である。
【００４８】
本発明における工程Ｂ′で製造することができる式（６）で表される化合物は、公知の単離方法により単離することができる。例えば、抽出や液体クロマトグラフィーにより精製分離することができる。また、単離した式（６）で表される化合物は公知の分析方法により同定することができる。例えば、質量スペクトル、赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルのスペクトルを測定することおよび元素分析することにより分子構造を決定することができる。公知の単離方法により本発明における工程Ｂ′で製造される式（６）で表される化合物を精製分離して単離することおよび単離した化合物を同定することは当業者にとって容易である。
また、本発明の製造方法により得られ単離される式（６）で表される化合物は高い純度および高い光学純度を示す。
【００４９】
▲３▼工程Ｃ′
本発明における工程Ｃ′は、前記工程Ｂ′で得られる式（６）で表される光学活性化合物の１位の保護基を脱保護し、５位の炭素との間に二重結合を生成して式（７）で表される光学活性化合物を得る工程である。式（６）で表される光学活性化合物の１位の保護基Ｒ1を脱保護し、５位の炭素との間に二重結合を生成する反応であれば公知の反応のいずれをも用いることができるが、保護基Ｒ2およびＲ3を損なわずにＲ1を脱保護し、５位の炭素との間に二重結合を生成する反応であることが好ましい。例えば、保護基Ｒ2およびＲ3がアセトニドで、１位の保護基Ｒ1がクミル基である場合には、酢酸中６０℃で反応させてクミル基を脱保護し、脱水反応により５位の炭素との間に二重結合を生成させる反応が好ましい。
なお、公知の反応から最適な反応を選択することは当業者にとって容易である。
【００５０】
本発明における工程Ｃ′で製造することができる式（７）で表される化合物は、公知の単離方法により単離することができる。例えば、抽出や液体クロマトグラフィーにより精製分離することができる。また、単離した式（７）で表される化合物は公知の分析方法により同定することができる。例えば、質量スペクトル、赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルのスペクトルを測定することおよび元素分析することにより分子構造を決定することができる。公知の単離方法により本発明における工程Ｃ′で製造される式（７）で表される化合物を精製分離して単離することおよび単離した化合物を同定することは当業者にとって容易である。
なお、式（７）で表される化合物が公知化合物である場合には、測定値を文献値と比較することにより得られる化合物を同定することもできる。
また、本発明の製造方法により得られ単離される式（７）で表される化合物は高い純度および高い光学純度を示す。
【００５１】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。また、以下の実施例により得られる光学活性エノンの反応は次のスキーム１７〜２２に示す通りである。
【化３７】
0004982917.tif 000014
【化３８】
0004982917.tif 000015
【００５２】
実施例１
式（４７）の化合物の製造：（その１）
（＋）−ｃｉｓ−４−クミルオキシ−２−シクロペンテン−１−オール４.０２ｇとイミダゾール２.０４ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４０mlに溶かし、室温で攪拌した。ここに、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド３.２ｇのＤＭＦ溶液を滴下した。滴下後室温で３時間攪拌し、反応液を水に加えた。酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（アセトン／ヘキサン＝１／８）で精製し、式（４６）の化合物を６.０７ｇ得た。収率は９９％であった。
【００５３】
続いて、式（４６）の化合物３.８２ｇ（１１.５mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ml、水２０mlの混合溶媒に溶かし、四酸化オスミウム溶液２.５mlとＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）２.０２ｇを加えて、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、亜硫酸ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希水酸化ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別して溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラム（アセトン／ヘキサン＝１／４）で精製した。得られた固体をヘキサンで再結晶し、融点４８〜４９℃の式（４７）の化合物を３.８３ｇ（１０.５mmol）得た。収率９１％であった。
得られた式（４７）の化合物の物性測定値をつぎに示す。
［α］D31 ＋１２.６２゜（ｃ０.９９，クロロホルム）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０.０３４（ｓ，３Ｈ），０.０４２（ｓ，３Ｈ），０.８８１（ｓ，９Ｈ），１.４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.５, ７.２，７.２Ｈｚ），１.５４（ｓ，３Ｈ），１.５８（ｓ，３Ｈ），２.１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.５，８.０，６.７Ｈｚ），２.２９（ｂｓ，１Ｈ），２.５０（ｂｓ，１Ｈ），３.５５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０，７.２，４.７Ｈｚ），３.８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.７，４.７Ｈｚ），３.８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２，６.７，４.７Ｈｚ），３.９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.７，４.７Ｈｚ），７.２３〜７.４８（ｍ，５Ｈ）
【００５４】
実施例２
式（４７）の化合物の製造：（その２）
式（４６）の化合物１１.２５ｇ（３３.８３mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７５ml、水７５mlの混合溶媒に溶かし、０.１９６Ｍの四酸化オスミウムＴＨＦ溶液４.３ml（０.８５mmol）とＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）５.９５ｇ（５０.８mmol）を加えて、室温で３日間攪拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を５ml加え、酢酸エチル２００mlで３回抽出した。有機層を飽和食塩水５０mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル５００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／４  ｖ／ｖ）で精製した。得られた固体をヘキサンで再結晶し、融点４８〜４９℃の式（４７）の化合物を無色針状晶として１１.１６ｇ得た。収率９０％であった。
得られた式（４７）の化合物の物性測定値をつぎに示す。
［α］D3O  ＋１０.１６゜（ｃ０.７３４，クロロホルム）
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝１７６４cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０.０３４（ｓ，３Ｈ），０.０４２（ｓ，３Ｈ），０.８８１（ｓ，９Ｈ），１.４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.５，７.２，７.２Ｈｚ），１.５４（ｓ，３Ｈ），１.５８（ｓ，３Ｈ），２.１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.５，８.０，６.７Ｈｚ），２.２９（ｂｓ，１Ｈ），２.５０（ｂｓ，１Ｈ），３.５５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０，７.２，６.７Ｈｚ），３.８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.７，４.７Ｈｚ），３.８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２，６.７，４.７Ｈｚ），３.９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.７，４.７Ｈｚ），７.２３〜７.４８（ｍ，５Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝−４.８９，１７.９０，２５.６５，２８.７１，２８.７８，３９.２４，７４.８９，７６.３３，７６.８９，７７.３８，７７.５０，１２６.０８，１２７.２１，１２８.２７，１４６.８５
ＭＳ：ｍ／Ｚ＝３５１（Ｍ+−ＣＨ3），３０９（Ｍ+−ｔ−Ｃ4Ｈ9），２２９（Ｍ+−Ｃ9Ｈ13Ｏ）
ＨＲＭＳ：ｍ／Ｚ計算値Ｃ11Ｈ21Ｏ3Ｓｉ（Ｍ+−Ｃ4Ｈ9Ｏ）：２２９.１２６０，実測値：２２９.１２７８
元素分析：計算値Ｃ20Ｈ34Ｏ4Ｓｉ（３６６.６）：Ｃ６５.５３，Ｈ９.３５，実測値：Ｃ６５.６４，Ｈ９.３５
【００５５】
実施例３
実施例２と同様の操作により、式（４６）の化合物の鏡像異性体である式（４８）の化合物から式（４７）の鏡像異性体である式（４９）の化合物を得た。収率９０％であった。
得られた式（４９）の化合物の物性測定値をつぎに示す。
融点４８〜４９℃、
［α］D30  −１０.２５゜（ｃ０.７５２，クロロホルム）
【００５６】
実施例４
式（３４）の光学活性化合物の製造：（その１）
実施例１で得られた式（４７）の化合物の３.６９ｇ（１０.１mmol）をジクロロメタン３０mlに溶かし、アセトンジメチルケタール１２.４ml、ｐ−トルエンスルホン酸２５mgを加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、エーテルで抽出した。有機層を希水酸化ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別して溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラム（アセトン／ヘキサン＝１／１６）で精製し、無色油状物の式（３４）の化合物を２.９０ｇ（７.１４mmol）得た。収率７１％であった。
得られた式（３４）の化合物の物性測定値をつぎに示す。
［α］D32  −２０.７６゜（ｃ１.００，クロロホルム）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０.０６０（ｓ，３Ｈ），０.０７１（ｓ，３Ｈ），０.８９７（ｓ，９Ｈ），１.２４（ｓ，３Ｈ），１.３３（ｓ，３Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.６１（ｓ，３Ｈ），１.７１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.５，６.６，６.６Ｈｚ），２.０７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.５，６.６，６.６Ｈｚ），３.６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.５，６.５，２.０Ｈｚ），３.９８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.５，６.５，２.７Ｈｚ），４.３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.９，２.７Ｈｚ），４.５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.９，２.０Ｈｚ），７.２１〜７.４７（ｍ，５Ｈ）
【００５７】
実施例５
式（３４）の光学活性化合物の製造：（その２）
実施例２で得られた式（４７）の化合物の１１.１６ｇ（３０.４４mmol）をジクロロメタン１１５mlに溶かし、アセトンジメチルケタール３７ml（３００mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸７６mg（０.３mmol）を加えて、室温で２４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を１００ml加え、ジエチルエーテル１５０mlで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル５００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０  ｖ／ｖ）で精製し、無色油状物の式（３４）の化合物を１２.０４ｇ得た。収率９７％であった。
得られた式（３４）の化合物の物性測定値をつぎに示す。
［α］D32  −２０.７６゜（ｃ１.０１，クロロホルム）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０.０６０（ｓ，３Ｈ），０.０７１（ｓ，３Ｈ），０.８９７（ｓ，３Ｈ），１.２４（ｓ，３Ｈ），１.３３（ｓ，３Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.６１（ｓ，３Ｈ），１.７１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.５，６.６，６.６Ｈｚ），２.０７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.５，６.６，６.６Ｈｚ），３.６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.５，６.５，２.９Ｈｚ），３.９８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.５，６.５，２.７Ｈｚ），４.３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.９，２.７Ｈｚ），４.５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.９，２.０Ｈｚ），７.２１〜７.４７（ｍ，５Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝−４.８８，１７.９１，２４.５５，２５.７０，２６.７３，２７.３２，３０.４２，４０.５２，７６.６２，７７.１４，７７.６７，８６.４９，８６.７８，１１０.８７，１２６.０８，１２６.８６，１２８.０９，１４７.１６
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ+−ＣＨ3），２８７（Ｍ+−Ｃ9Ｈ11）
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ計算値Ｃ14Ｈ27Ｏ4Ｓｉ（Ｍ+−Ｃ9Ｈ11）：２８７.１６７９，実測値：２８７.１６７８
元素分析：計算値Ｃ23Ｈ38Ｏ4Ｓｉ（４０６.６）：Ｃ６７.９４，Ｈ９.４２，実測値：Ｃ６７.８５，Ｈ９.５１
【００５８】
実施例６
実施例５と同様の操作により、式（４７）の化合物の鏡像異性体である式（４９）の化合物から式（３４）の鏡像異性体である式（４１）の化合物を得た。収率９７％であった。
得られた式（４１）の化合物の物性測定値をつぎに示す。
［α］D30  ＋２０.７６゜（ｃ０.９５，クロロホルム）
【００５９】
実施例７
式（３５）の光学活性化合物の製造：（その１）
実施例４で得られた式（３４）の化合物の１.４５ｇ（３.５７mmol）を酢酸エチル１８mlに溶かし、１０％パラジウム−炭素１０７mgとクロロホルム２滴を加え、室温で接触還元を行った。反応終了後触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（アセトン／ヘキサン＝１／８）で精製し、無色油状物の式（３５）の化合物を９８２mg（３.４０mmol）得た。収率９５％であった。
得られた式（３５）の化合物の物性測定値をつぎに示す。
［α］D30  −４.６２゜（ｃ１.０６，クロロホルム）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０.１２４（ｓ，３Ｈ），０.１３４（ｓ，３Ｈ），０.８９２（ｓ，９Ｈ），１.２９（ｓ，３Ｈ），１.３９（ｓ，３Ｈ），１.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ），２.０９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４.４，４.２，４.２Ｈｚ），３.２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ），４.０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.３，４.２Ｈｚ），４.２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.２Ｈｚ），４.５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.７，１.５Ｈｚ），４.６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.７，１.５Ｈｚ）
【００６０】
実施例８
式（３５）の光学活性化合物の製造：（その２）
実施例５で得られた式（３４）の化合物の１０.００ｇ（２４.６２mmol）を酢酸エチル１００mlに溶かし、１０％パラジウム−炭素７５６mgとクロロホルム３滴を加え、水素雰囲気下で接触還元を室温で１７時間行った。反応終了後触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル５００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／８  ｖ／ｖ）で精製し、無色油状物の式（３５）の化合物を９８２mg（３.４０mmol）得た。収率９５％であった。
得られた式（３５）の化合物の物性測定値をつぎに示す。
［α］D28  −５.４２゜（ｃ１.１１，クロロホルム）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０.１２４（ｓ，３Ｈ），０.１３４（ｓ，３Ｈ），０.８９２（ｓ，９Ｈ），１.２９（ｓ，３Ｈ），１.３９（ｓ，３Ｈ），１.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ），２.０９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４.４，４.２，４.２Ｈｚ），３.２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ），４.０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.３，４.２Ｈｚ），４.２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.２Ｈｚ），４.５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.７，１.５Ｈｚ），４.６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.７，１.５Ｈｚ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝−５.２７，−５.１５，１７.７４，２３.６８，２５.５８，２６.０２，３７.２４，７７.５３，７８.４０，８５.８２，８６.４３，１１０.１０
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ+＋Ｈ），２７３（Ｍ+−ＣＨ3）
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ計算値Ｃ13Ｈ25Ｏ4Ｓｉ（Ｍ+−ＣＨ3）：２７３.１５２２，実測値：２７３.１５２４
元素分析：計算値Ｃ14Ｈ28Ｏ4Ｓｉ（２８８.５）：Ｃ５８.２９，Ｈ９.７８，実測値：Ｃ５８.３１，Ｈ９.６０
【００６１】
実施例９
実施例８と同様の操作により、式（３４）の化合物の鏡像異性体である式（４１）の化合物から式（３５）の鏡像異性体である式（４２）の化合物を得た。収率９６％であった。
得られた式（４２）の化合物の物性測定値をつぎに示す。
［α］D25  ＋５.５２゜（ｃ１.０２，クロロホルム）
【００６２】
実施例１０
式（３６）の光学活性化合物の製造：（その１）
実施例７で得られた式（３５）の化合物７５３mg（２.６１mmol）をジクロロメタン１５mlに溶かし、室温で攪拌した。ここへ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬１.６４ｇを加えて１０分間攪拌した。反応終了後５％水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希水酸化ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別して溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラム（アセトン／ヘキサン＝１／２）で精製し、無色油状物の式（３６）の化合物を７２０mg（２.５１mmol）得た。収率９６％であった。
得られた式（３６）の化合物の物性測定値をつぎに示す。
［α］D31  ＋１３３.４８゜（ｃ１.１６，クロロホルム）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０.０８５（ｓ，３Ｈ），０.１１（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，９Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ），１.４２（ｓ，３Ｈ），２.１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），２.８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８，５.０Ｈｚ），４.３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ），４.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.０Ｈｚ），４.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ）
【００６３】
実施例１１
式（３６）の光学活性化合物の製造：（その２）
実施例８で得られた式（３５）の化合物６.１４ｇ（２１.２９mmol）をジクロロメタン１００mlに溶かし、室温で攪拌した。ここへ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬１４.６０ｇ（３５.００mmol）を加えて３０分間攪拌した。反応終了後０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を１００ml加え、酢酸エチル１００mlで２回抽出した。有機層を飽和食塩水２０mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別して溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル４２０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／８  ｖ／ｖ）で精製し、無色油状物の式（３６）の化合物を５.９４ｇ得た。収率９７％であった。
得られた式（３６）の化合物の物性測定値をつぎに示す。
［α］D31  ＋１３３.４８゜（ｃ１.１６，クロロホルム）
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝１７６４cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０.０８５（ｓ，３Ｈ），０.１１（ｓ，３Ｈ），０.８７（ｓ，９Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ），１.４２（ｓ，３Ｈ），２.１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ），２.８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８.０，５.０Ｈｚ），４.３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ），４.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.０Ｈｚ），４.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝−５.１１，１７.７９，２４.６８，２５.４９，２６.６３，４３.０７，６９.１８，７７.９９，８２.７５，１１２.８０，２１２.２４
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ+−ＣＨ3）
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ計算値Ｃ13Ｈ23Ｏ4Ｓｉ（Ｍ+−ＣＨ3）：２７１.１３６６，実測値：２７１.１３５０
元素分析：計算値Ｃ14Ｈ26Ｏ4Ｓｉ（２８６.５）：Ｃ５８.７６，Ｈ９.１５，実測値：Ｃ５８.７６，Ｈ９.３０
【００６４】
実施例１２
実施例１１と同様の操作により、式（３５）の化合物の鏡像異性体である式（４２）の化合物から式（３６）の鏡像異性体である式（４３）の化合物を得た。
収率９７％であった。
得られた式（４３）の化合物の物性測定値をつぎに示す。
融点１１０〜１１１℃、
［α］D28  −１３６.５９゜（ｃ１.２２，クロロホルム）
【００６５】
実施例１３
式（３７）の（＋）−７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンの製造：（その１）
実施例１０で得られた式（３６）の化合物の７２０mg（２.５１mmol）を酢酸８.３mlに溶かし、６０℃で３日間、９０℃で一日攪拌した。反応液を過剰の希水酸化ナトリウム水溶液に加え、エーテルで抽出した。有機層を希水酸化ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別して溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラム（アセトン／ヘキサン＝１／２）で精製し、式（３７）の（＋）−７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンを２６９mg（１.７４mmol）得た。収率６９％であった。
得られた式（３７）の（＋）エノン体の物性値は以下の値であり、これらは文献値と一致した。
［α］D32  −６９.８８゜（ｃ０.９９，クロロホルム）、
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.３５（ｓ，６Ｈ），４.４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ），５.２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１，５.４Ｈｚ），６.１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），７.５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１，５.７Ｈｚ）
【００６６】
実施例１４
式（３７）の（＋）−７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンの製造：（その２）
実施例１１で得られた式（３６）の化合物の５.１７ｇ（１８.０５mmol）を酢酸１００mlに溶かし、６０℃で４日間攪拌した。反応液を冷却後、反応液をジエチルエーテル３００mlで希釈し、飽和食塩水１００ml、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００mlで逐次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル２５０ｇ、ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／３〜１／１  ｖ／ｖ）で精製し、式（３７）の（＋）−７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンを２.１８ｇ得た。収率７８％であった。
得られた式（３７）の（＋）エノン体の物性値は以下の値であり、これらは文献値（融点６８〜６９℃、［α］D25  ＋７０.４９゜(ｃ０.９５，クロロホルム)）と一致した。
融点６８〜６９℃、［α］D32  ＋６９.７０゜（ｃ１.１８，クロロホルム）
【００６７】
実施例１５
実施例１４と同様の操作により、式（３６）の化合物の鏡像異性体である式（４３）の化合物から式（３７）の鏡像異性体である式（４０）の化合物を得た。
収率７８％であった。
得られた式（４０）の化合物の物性測定値をつぎに示す。
融点６８〜６９℃、
［α］D31  −６９.３３゜（ｃ１.２２，クロロホルム）
【００６８】
実施例１６
式（３８）の光学活性化合物の製造：（その１）
実施例４で得られた式（３４）の化合物の１.４１ｇ（３.４７mmol）をＴＨＦ１０mlに溶かして０℃で攪拌した。この溶液にテトラブチルアンモニウムフロライド（ＴＢＡＦ）４.５ml加え、室温に戻して１時間攪拌させた。得られた反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希水酸化ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別して溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラム（アセトン／ヘキサン＝１／４）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、融点１１０〜１１１℃の化合物を９５２mg（３.２６mmol）得た。収率９４％であった。
得られた化合物の物性測定値をつぎに示す。
［α］D31  −１９.５３゜（ｃ１.０８，クロロホルム）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.２５（ｓ，３Ｈ），１.３１（ｓ，３Ｈ），１.５６（ｓ，３Ｈ），１.６３（ｓ，３Ｈ），１.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ），１.９６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４.４，４.５，４.５Ｈｚ），３.３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ），３.８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.５Ｈｚ），４.０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.０，４.５Ｈｚ），４.６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.７，１.５Ｈｚ），４.６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.７，１.５Ｈｚ），７.２５〜７.４５（ｍ，５Ｈ）
【００６９】
実施例１７
式（３８）の光学活性化合物の製造：（その２）
実施例５で得られた式（３４）の化合物の９.１８ｇ（２２.５８mmol）をＴＨＦ５０mlに溶かして０℃で攪拌した。この溶液に１.０Ｍのテトラブチルアンモニウムフロライド（ＴＢＡＦ）のＴＨＦ溶液２７ml（２７mmol）を加え、室温に戻して２時間３０分攪拌させた。得られた反応液を酢酸エチル１００mlで２回抽出した。有機層を飽和食塩水２０mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル４５０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／４  ｖ／ｖ）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、融点１１０〜１１１℃の化合物を６.１７ｇ得た。収率９３％であった。
得られた化合物の物性測定値をつぎに示す。
［α］D31  −１９.５３゜（ｃ１.０８，クロロホルム）
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３５００cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.２５（ｓ，３Ｈ），１.３１（ｓ，３Ｈ），１.５６（ｓ，３Ｈ），１.６３（ｓ，３Ｈ），１.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ），１.９６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４.４，４.５，４.５Ｈｚ），３.３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ），３.８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.５Ｈｚ），４.０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.０，４.５Ｈｚ），４.６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.７，１.５Ｈｚ），４.６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.７，１.５Ｈｚ），７.２５〜７.４５（ｍ，５Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２３.６７，２５.９６，２７.３７，２９.６０，３６.４５，７７.２６，７８.６７，７９.１７，８５.３２，８６.３７，１０９.９８，１２６.０２，１２７.５０，１２８.３８，１４５.２０
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ+）
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ計算値Ｃ17Ｈ24Ｏ4：２９２.１６７５，実測値：２９２.１６９５
元素分析：計算値Ｃ17Ｈ24Ｏ4（２９２.４）：Ｃ６９.８４，Ｈ８.２７，  実測値：Ｃ６９.８９，Ｈ８.２４
【００７０】
実施例１８
実施例１７と同様の操作により、式（３４）の化合物の鏡像異性体である式（４１）の化合物から式（３８）の鏡像異性体である式（４４）の化合物を得た。
収率９８％であった。
得られた式（４４）の化合物の物性測定値をつぎに示す。
融点１１０〜１１１℃（酢酸エチル／ヘキサンで再結晶）、
［α］D29  ＋１９.７５゜（ｃ０.７５，クロロホルム）
【００７１】
実施例１９
式（３９）の光学活性化合物の製造：（その１）
実施例１０における式（３５）の化合物７５３mgを実施例１６で得られた化合物の６３３mg（２.１７mmol）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を１.３６ｇとする以外は、同様に行って溶媒を留去後の処理を変更して溶媒を留去後得られた固体をヘキサンで再結晶した。式（３９）の化合物６２４mg（２.１５mmol）を得た。収率９９％であった。
得られた式（３９）の化合物の物性測定値をつぎに示す。
融点９８〜９９℃、
［α］D31  −１４２.８１゜（ｃ１.１３，クロロホルム）、
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.３０（ｓ，３Ｈ），１.３４（ｓ，３Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.６２（ｓ，３Ｈ），２.２３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８.３，３.０，１.５Ｈｚ），２.６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８.３，６.３Ｈｚ），３.９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.３，１.５，１.５Ｈｚ），４.３６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ），４.５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ），７.２５〜７.４４（ｍ，５Ｈ）
【００７２】
実施例２０
式（３９）の光学活性化合物の製造：（その２）
式（３８）の化合物の２.９８ｇ（１０.１９mmol）をジクロロメタン５０mlに溶かし、室温で攪拌した。ここへ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬６.３９ｇ（１５.２９mmol）を加えて３０分間攪拌した。反応終了後０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を５０ml加え、酢酸エチル５０mlで３回抽出した。有機層を飽和食塩水１０mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別して溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル１５０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／４  ｖ／ｖ）で精製し、無色針状晶の式（３９）の化合物を２.８５ｇ得た。収率９６％であった。
得られた式（３９）の化合物の物性測定値をつぎに示す。
融点９８〜９９℃、
［α］D31  −１４２.８１゜（ｃ１.１３，クロロホルム）、
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝１７５８cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.３０（ｓ，３Ｈ），１.３４（ｓ，３Ｈ），１.５５（ｓ，３Ｈ），１.６２（ｓ，３Ｈ），２.２３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８.３，３.０，１.５Ｈｚ），２.６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８.３，６.３Ｈｚ），３.９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.３，１.５，１.５Ｈｚ），４.３６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ），４.５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ），７.２５〜７.４４（ｍ，５Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２４.７６，２６.６３，２７.７８，２９.０９，４２.６３，６９.９１，７８.３７，７８.６４，８２.５１，１１２.５４，１２５.９５，１２７.５１，１２８.３９，１４５.５８，２１２.６８
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ+）
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ計算値Ｃ17Ｈ22Ｏ4（Ｍ+）：２９０.１５１８，実測値：２９０.１５５３
元素分析：計算値Ｃ17Ｈ22Ｏ4（２９０.４）：Ｃ７０.３２，Ｈ９.１５，  実測値：Ｃ７０.１９，Ｈ７.５８
【００７３】
実施例２１
実施例２０と同様の操作により、式（３８）の化合物の鏡像異性体である式（４４）の化合物から式（３９）の鏡像異性体である式（４５）の化合物を得た。
収率９６％であった。
得られた式（４５）の化合物の物性測定値をつぎに示す。
融点９８〜９９℃、
［α］D29  ＋１４４.１５゜（ｃ０.９２，クロロホルム）
【００７４】
実施例２２
式（４０）の（−）−７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンの製造：（その１）
実施例１９で得られた式（３９）の化合物の６２４mg（２.１５mmol）を酢酸７.０mlに溶かし、６０℃で３日間攪拌した。反応液を過剰の希水酸化ナトリウム水溶液に加え、エーテルで抽出した。有機層を希水酸化ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別して溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラム（アセトン／ヘキサン＝１／２）で精製し、式（４０）の（−）−７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンを２７６mg（１.７９mmol）得た。収率８３％であった。
得られた式（４０）の（−）エノン体の物性測定値を以下に示す。これらは文献値と一致した。
［α］D32  ＋６９.７０゜（ｃ１.１８，クロロホルム）
1Ｈ−ＮＭＲは実施例１３で得られた式（３７）の化合物と一致した。
【００７５】
実施例２３
式（４０）の（−）−７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンの製造：（その２）
実施例２０で得られた式（３９）の化合物の２.５７ｇ（８.８５mmol）を酢酸５０mlに溶かし、６０℃で４日間攪拌した。反応液にジエチルエーテル１５０mlを加え、飽和食塩
水５０ml、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０mlで逐次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル１５０ｇ、ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１  ｖ／ｖ）で精製し、式（４０）の（−）−７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンを１.０３ｇ得た。収率７６％であった。
得られた式（４０）の（−）エノン体の物性測定値を以下に示す。これらは文献値と一致した。
融点６８〜６９℃、
［α］D32  −６９.８８゜（ｃ１.００，クロロホルム）
【００７６】
実施例２４
実施例２３と同様の操作により、式（３９）の化合物の鏡像異性体である式（４５）の化合物から式（４０）の（−）−７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンの鏡像異性体である式（３７）の（＋）−７,７−ジメチル−６,８−ジオキサビシクロ［３.３.０］オクト−３−エン−２−オンを得た。収率７６％であった。
得られた式（３７）の化合物の物性測定値をつぎに示す。
融点６８〜６９℃、
［α］D31  ＋６９.３６゜（ｃ１.０５，クロロホルム）
【００７７】
【発明の効果】
本発明の光学活性エノンの製造方法は、簡便な製造方法である。生理活性物質にとどまらず、一般の有機化合物の効率的合成法にも応用可能で、かつ、スケールアップも容易であるため極めて有用である。また、本発明の製造方法における過程で得られる中間体すなわち本発明の光学活性化合物は、同様にキラルビルディングブロックとして有用な化合物である。