(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式の化合物：
【化１】
0004963771.tif 000009
式中：
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれメチルであり；
Ｒ５は水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ６およびＲ６’はそれぞれ独立に水素、メチル、またはヒドロキシルであり；
Ｒ７は水素、アシル、フラニル、ピラジニル、ピリジニルまたはジオキセニルであり；
Ｒ８は水素、または臭素であり；
かつＲ９は水素であり；ただしＲ７、またはＲ８の少なくとも一つは水素ではない；
またはその薬学的に許容される塩；ここで
“アシル”は、ＣＨ３ＣＯ−であるか、またはＣＨ３ＣＯ−の一つまたは複数の水素原子が、アルキル、アルキニル、臭素、ヨウ素、塩素、フッ素、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、およびアルキルアリールからなる群より選択される置換基により置換された基である。
【請求項２】
Ｒ７がアシル、フラニル、ジオキセニル、ピラジニル、またはピリジニルであり、かつＲ８が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
７−（１，４−ジオキセニル）ドキシサイクリン、７−（２−フラニル）ドキシサイクリン、７−（２−ピラジニル）ドキシサイクリン、７−（２−ピリジニル）ドキシサイクリン、または７−アシルドキシサイクリンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８がブロモであり；かつＲ７が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
８−ブロモドキシサイクリンである、請求項４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本願は、2000年7月7日出願の「7、8および9−置換テトラサイクリン化合物」なる表題の米国仮特許出願第60/216,656号に対する優先権を主張する。本出願は、2000年8月4日出願の「8−置換テトラサイクリン化合物」なる表題の国際特許出願第PCT/US00/21366号に関連している。これら両方の特許出願の全内容は、参照として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の背景
テトラサイクリン抗生物質の開発は、殺菌および／または静菌組成物を産生することができる微生物の証拠を得るために、世界中の多くの地域から収集された土壌試料を系統的にスクリーニングした直接の結果である。これらの新規化合物の最初のものは、1948年にクロロテトラサイクリンの名前で紹介された。その2年後、オキシテトラサイクリンが利用可能となった。これらの化合物の化学構造が解明されることで、これらの類似性が確認され、1952年に現れたこのグループの第三のメンバーであるテトラサイクリン産生のための分析上の基礎がもたらされた。初期のテトラサイクリンに存在する、環に結合したメチル基を持たないテトラサイクリン化合物の新しいファミリーが1957年に調製され、1967年には一般に利用可能となった。ミノサイクリンは1972年までに使用されるようになった。
【０００３】
最近、研究の努力は様々な治療条件および投与経路で有効な新しいテトラサイクリン抗生物質組成物の開発に向けられている。当初導入されたテトラサイクリン化合物と同等であるか、またはより有効性の高いことが証明されると考えられる、新しいテトラサイクリン類縁体も研究されている。例には米国特許第3,957,980号；第3,674,859号；第2,980,584号；第2,990,331号；第3,062,717号；第3,557,280号；第4,018,889号；第4,024,272号；第4,126,680号；第3,454,697号；および第3,165,531号が含まれる。これらの特許は一連の薬学的に活性なテトラサイクリンおよびテトラサイクリン類縁体組成物の代表である。
【０００４】
歴史的には、これらの最初の開発および導入直後に、テトラサイクリンはリケッチア；いくつかのグラム陽性およびグラム陰性菌；ならびに鼠径リンパ肉芽腫、封入体結膜炎、オウム病の原因因子に対して薬理学的に非常に有効であることが判明した。したがって、テトラサイクリンは「広域」抗生物質として知られるようになった。その後、インビトロでの抗菌活性、実験的感染症における有効性、および薬理学的特性が確立されることにより、テトラサイクリンは一つのクラスとして急速に治療目的のために広く用いられるようになった。しかし、主要および少数の病気および疾患両方に対する、このテトラサイクリンの広範な使用によって、片利共生および病原性両方の非常に感受性の高い細菌種（例えば、肺炎球菌およびサルモネラ）の間でさえも、これらの抗生物質に対する耐性出現が直接引き起こされた。テトラサイクリン耐性菌の出現は、テトラサイクリンおよびテトラサイクリン類縁体組成物の、最良の抗生物質としての使用を一般に減退させることになった。
【０００５】
発明の概要
本発明は、少なくとも部分的には、下記の式の7−、8−または9−置換テトラサイクリン化合物：
【化２】
0004963771.tif 000002
式中：
R4およびR4’はそれぞれメチルであり；
R5は水素またはヒドロキシルであり；
R6およびR6’はそれぞれ独立に水素、メチル、またはヒドロキシルであり；
R7は水素、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ハロフェニル、アシル、ヘテロアリール、フェニルアルキニル、またはジメチルアミノであり；
R8は水素、フェニル、ニトロフェニル、ハロ、または低級アルキニルであり；かつ
R9は水素、アミノ、アセトアミド、または低級アルキニルであり；ただしR7、R8、またはR9の少なくとも一つは水素ではない；
およびその薬学的に許容される塩に関する。
【０００６】
一つの態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、R5が水素であり、R6がメチルであり、R6’がヒドロキシルであり、かつR7がフェニルであるテトラサイクリン誘導体である。
【０００７】
もう一つの態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、R5がヒドロキシルであり、R6がメチルであり、R6’が水素であるドキシサイクリン誘導体である。他の態様において、ドキシサイクリン誘導体は低級アルケニル（例えば、エテニル）、低級アルキニル（例えば、エチニル）、ヘテロアリール（例えば、フラニル、ジオキセニル、ピラジニル、またはピリジニル）、フェニル、ハロフェニルまたはフェニルアルキニルなどのR7基を含む。ドキシサイクリン誘導体は、水素、ハロゲン（例えば、臭素）、低級アルキニル（例えば、エチニル）、フェニル、またはニトロフェニルなどのR8基も含んでいてもよい。ある特定の態様において、R7はエテニルまたはエチニルであり；かつR8およびR9はそれぞれ水素である。もう一つの態様において、R7はフェニル、ハロフェニルまたはフェニルアルキニルであり；かつR8およびR9はそれぞれ水素である。または、R7は水素であり、R8はハロ、フェニル、またはニトロフェニルであり、かつR9は水素である。さらに、R7は水素、R8はフェニル、およびR9はアミノであってもよい。
【０００８】
もう一つの態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、R5が水素であり、R6がヒドロキシルであり、R6’が水素であり、かつR7がフェニルであるデメクロサイクリン誘導体である。もう一つの態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、R5がヒドロキシルであり、R6が水素であり、R6’が水素であり、R7がジメチルアミノであり、かつR9が低級アルキニル（例えば、エチニル）であるミノサイクリン誘導体である。
【０００９】
本発明は、哺乳動物におけるテトラサイクリン反応状態を治療する方法であって、哺乳動物に式Iの化合物を投与することによる方法にも関する。もう一つの局面において、本発明は、テトラサイクリン反応状態を治療するための、式Iの化合物の使用に関する。本発明は、式Iの化合物を含む薬学的組成物、およびテトラサイクリン反応状態を治療するための医薬品製造における式Iの化合物の使用にも関する。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも部分的には、下記の式の7−、8−または9−置換テトラサイクリン化合物：
【化３】
0004963771.tif 000003
式中：
R4およびR4’はそれぞれメチルであり；
R5は水素またはヒドロキシルであり；
R6およびR6’はそれぞれ独立に水素、メチル、またはヒドロキシルであり；
R7は水素、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ハロフェニル、アシル、フェニルアルキニル、ヘテロアリール、またはジメチルアミノであり；かつ
R8は水素、フェニル、ニトロフェニル、ハロ、または低級アルキニルであり；
かつR9は水素、アミノ、アセトアミド、または低級アルキニルであり；ただしR7、R8、またはR9の少なくとも一つは水素ではない；およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
「テトラサイクリン化合物」なる用語は、式Iに含まれるものなどの、テトラサイクリンに類似の環構造を有する化合物を含む。修飾することができるテトラサイクリン化合物のいくつかの例には、7、8または9位の置換基が含まれ、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、サンサイクリン、およびドキシサイクリンが含まれる。しかし、類似の環構造を含む他の誘導体および類縁体も含まれる。表1にテトラサイクリン、デメクロサイクリン、サンサイクリン、およびドキシサイクリンの構造を示す。
【００１２】
【表１】
0004963771.tif 000004
【００１３】
「7、8または9−置換テトラサイクリン化合物」なる用語は、式Iに示すとおり、7、8および／または9位に少なくとも一つの置換基を有するテトラサイクリン化合物を含む。一つの態様において、置換テトラサイクリン化合物は、置換テトラサイクリン誘導体（例えば、R4およびR4’がメチルであり、R5が水素であり、R6がメチルであり、かつR6’がヒドロキシルである）；置換ドキシサイクリン誘導体（例えば、R4およびR4’がメチルであり、R5がヒドロキシルであり、R6がメチルであり、かつR6’が水素である）；置換デメクロサイクリン誘導体（例えば、R5が水素であり、R6がヒドロキシルであり、R6’が水素であり、R7がクロロであり、かつR4およびR4’がそれぞれメチルである）；または置換ミノサイクリン誘導体（例えば、R4およびR4’がメチルであり；R5が水素であり、かつR6およびR6’が水素原子である）である。
【００１４】
一つの態様において、本発明の置換テトラサイクリン化合物は、R5が水素であり、R6がメチルであり、R6’がヒドロキシルであり、かつR7がフェニルであるテトラサイクリン誘導体である。そのようなテトラサイクリン化合物の例には、7−フェニルテトラサイクリンが含まれる。
【００１５】
もう一つの態様において、本発明の置換テトラサイクリン化合物は、R5がヒドロキシルであり、R6がメチルであり、かつR6’が水素であるドキシサイクリン誘導体である。
【００１６】
別の態様において、本発明のテトラサイクリン化合物のドキシサイクリン誘導体は、R7が水素であり、R8がハロ、フェニル、またはニトロフェニルであり、かつR9が水素である化合物を含む。もう一つの別の態様において、R7は水素であり、R8はフェニルまたは低級アルキニル（例えば、エチニル）であり、かつR9はアミノである。さらにもう一つの別の態様において、R7およびR8は両方水素であり、かつR9はアセトアミドである。
【００１７】
本発明のさらなる態様において、ドキシサイクリン誘導体は、R7が低級アルケニル（例えば、エテニル）、低級アルキニル（例えば、エチニル）、フェニル、ヘテロアリール（例えば、フラニル、ピラジニル、ピリジニル、またはジオキセニル）、アシル（例えば、低級アルキルカルボニル、例えば、メチルカルボニル）、ハロフェニルまたはフェニルアルキニル（例えば、フェニルエチニル）であり；かつR8およびR9がそれぞれ水素である化合物を含む。
【００１８】
そのようなドキシサイクリン誘導体であるテトラサイクリン化合物の例には、7−エテニルドキシサイクリン、7−エチニルドキシサイクリン、7−フェニルドキシサイクリン、7−（4−フルオロフェニル）ドキシサイクリン、7−フェニルエチニルドキシサイクリン、9−アセトアミドドキシサイクリン、8−フェニルドキシサイクリン、8−ブロモドキシサイクリン、8−（p−ニトロフェニル）ドキシサイクリン、8−エチニル−9−アミノドキシサイクリン、8−フェニル−9−アミノドキシサイクリン、7−（1，4−ジオキセニル）ドキシサイクリン、7−（2−フラニル）ドキシサイクリン、7−（2−ピラジニル）ドキシサイクリン、7−（2−ピリジニル）ドキシサイクリン、および7−アシルドキシサイクリンが含まれる。
【００１９】
もう一つの態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、R5が水素であり、R6がヒドロキシルであり、R6’が水素であり、R7がフェニルであり、かつR8およびR9が両方水素であるデメクロサイクリン誘導体である。デメクロサイクリン誘導体の例には、7−フェニルデメクロサイクリンが含まれる。
【００２０】
もう一つの態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、R5がヒドロキシルであり、R6が水素であり、R6’が水素であり、R7がジメチルアミノであり、R8が水素であり、かつR9が低級アルキニル（例えば、エチニル）であるミノサイクリン誘導体である。例には、9−エチニルミノサイクリンが含まれる。
【００２１】
本発明の化合物は、7−、8−、または9−位でハロゲン化されたテトラサイクリンの遷移金属触媒によるカップリングによって合成することができる。例えば、ハロゲン化アリールと様々な反応性種との間の多くの反応が、遷移金属触媒を用いて開発されている。酸化的付加−金属交換反応−還元的除去反応を伴うハロゲン化またはトリフルオロメタンスルホン酸アリールの主なグループの有機金属とのカップリングが開発されており、Pd（Pd3）4、Pd（dba）2、PdCl2、Pd（OAc）2、およびPdCl2（CH3CN）2などの広範な触媒を用いて行われる。PPh3またはAsPh3などのリガンドを加えてインサイチューでPd（dba）2またはPdCl2などのパラジウム種との触媒を生成することもできる。さらに、CuCNまたはCuIなどの銅塩を加えて、反応をさらに促進することもできる。ハロゲン化テトラサイクリン化合物を用いるカップリングの例をスキーム1に示す。スキーム1において、Xは臭素またはヨウ素である。
【化４】
0004963771.tif 000005
【００２２】
本発明の置換テトラサイクリン化合物は、有機スズ試薬、ハロゲン化またはトリフルオロメタンスルホン酸テトラサイクリン化合物、および適当な触媒（例えば、パラジウム）を用いて合成することができる。スズ試薬の例には、例えば、エテニルトリブチルスズ、エチニルトリブチルスズ、フェニルトリブチルスズ、エテニルトリメチルスズ、エチニルトリメチルスズなどが含まれる。これらのスティール型カップリングは、遷移金属触媒（例えば、パラジウム）をハロゲン化またはトリフルオロメタンスルホン酸テトラサイクリン化合物および有機スズ試薬の極性溶媒溶液に加えることによって行われる。アルキニルおよびアルケニルスズ試薬によるスティール型カップリングをスキーム2に示しているが、Xはハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホン酸基である。
【化５】
0004963771.tif 000006
【００２３】
本発明の7−、8−、および9−置換テトラサイクリン化合物を合成する他の方法には、スキーム3に示すとおり、ハロゲン化テトラサイクリン化合物を、スズキ型カップリングを用いてボロン酸（M.J.シャープ（M. J. Sharp）ら、Tetrahedron Lett. 28（1987）5093；W.チェン（W. Cheng）ら、Tetrahedron Lett. 28（1987）5097；アルベス（Alves A.B.）、ら、Tetrahedron Lett. 29（1988）2135；D.ミュラー（D. Muller）ら、Tetrahedron Lett. 32（1991）2135）、グリニャール試薬（K.タマオ（K. Tamao）ら、Bull. Chem. Soc. Jpn. 49（1976）1958）、または有機リチウム試薬（S.-I.ムラハシ（S.-I. Murahashi）ら、J. Org. Chem 44（1979）2408）および遷移金属触媒とカップリングさせる方法が含まれる。
【化６】
0004963771.tif 000007
【００２４】
8−ハロゲン化テトラサイクリン化合物は、アジドテトラサイクリンを介して合成することができる。アリールアジドのプロトン分解により、8−ハロ−9−アミノテトラサイクリンが高収率で生成される。
【００２５】
「アルキル」なる用語は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、分枝鎖アルキル基（イソプロピル、tert−ブチル、イソブチルなど）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族の基を含む。アルキルなる用語はさらに、炭化水素主鎖の一つまたは複数の炭素に取って代わる酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキル基も含む。ある特定の態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、その主鎖に6個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖ではC1〜C6、分枝鎖ではC3〜C6）、より好ましくは4個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造に3〜8個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造に5または6個の炭素原子を有する。C1〜C6なる用語は、1から6個の炭素原子を含むアルキル基を含む。
【００２６】
さらに、アルキルなる用語は「無置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含み、後者は炭化水素主鎖の一つまたは複数の炭素上の水素に取って代わる置換基を有するアルキル部分を意味する。そのような置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれうる。シクロアルキルはさらに、例えば、前述の置換基で置換されていてもよい。「アルキルアリール」または「アラルキル」部分は、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。「アルキル」なる用語は、天然および非天然アミノ酸の側鎖も含む。
【００２７】
「アリール」なる用語は、ゼロから4個のヘテロ原子を含みうる5および6員単環式芳香族基、ならびに少なくとも一つの芳香環を有する多環系を含む、芳香族性を持つ基を含む。アリール基の例には、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが含まれる。さらに、「アリール」なる用語には、多環式アリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナプトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンが含まれる。環構造にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とも呼ぶことができる。芳香環は、環上の一つまたは複数の位置で前述のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されていてもよい。アリール基は、芳香環ではない脂環または複素環と縮合または架橋して、多環系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成することもできる。さらなる態様において、「ヘテロアリール」なる用語は、ピラジニル、ピリジニル、フラニル、およびジオキセニル基を意味する。
【００２８】
「アルケニル」なる用語は、鎖長および可能な置換が前述のアルキルと類似であるが、少なくとも一つの二重結合を含む、不飽和脂肪族基を含む。
【００２９】
例えば、「アルケニル」なる用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。アルケニルなる用語はさらに、炭化水素主鎖の一つまたは複数の炭素に取って代わる酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルケニル基も含む。ある特定の態様において、直鎖または分枝鎖アルケニルは、その主鎖に6個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではC2〜C6、分枝鎖ではC3〜C6）。同様に、シクロアルケニル基は、その環構造に3〜8個の炭素原子を有することができ、より好ましくは環構造に5または6個の炭素原子を有する。C2〜C6なる用語は、2から6個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【００３０】
さらに、アルケニルなる用語は「無置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含み、後者は炭化水素主鎖の一つまたは複数の炭素上の水素に取って代わる置換基を有するアルケニル部分を意味する。そのような置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれうる。他の態様において、「低級アルケニル」なる用語は、2〜5個の炭素を有する部分を意味する。有利な低級アルケニル基はエテニル基を含む。
【００３１】
「アルキニル」なる用語は、鎖長および可能な置換が前述のアルキルと類似であるが、少なくとも一つの三重結合を含む、不飽和脂肪族基を含む。
【００３２】
例えば、「アルキニル」なる用語は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど）、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。アルキニルなる用語はさらに、炭化水素主鎖の一つまたは複数の炭素に取って代わる酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキニル基も含む。ある特定の態様において、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、その主鎖に6個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではC2〜C6、分枝鎖ではC3〜C6）。C2〜C6なる用語は、2から6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【００３３】
さらに、アルキニルなる用語は「無置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含み、後者は炭化水素主鎖の一つまたは複数の炭素上の水素に取って代わる置換基を有するアルキニル部分を意味する。そのような置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれうる。
【００３４】
炭素の数が特に指定されていない限り、本明細書において用いられる「低級アルキル」は、前述の定義のとおりであり、その主鎖構造に1から5個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチルを意味する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば、2〜5個の炭素原子の鎖長を有し、例えば、エテニル、エチニル、プロペニル、プロピニル、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、およびペンチニルである。
【００３５】
「アシル」なる用語は、アシルラジカル（CH3CO−）またはカルボニル基を含む化合物および部分を含む。「置換アシル」なる用語は、一つまたは複数の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されているアシル基を含む。
【００３６】
「アシルアミノ」なる用語は、アシル部分がアミノ基に結合されている部分を含む。例えば、好ましくは用語はアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
【００３７】
「アロイル」なる用語は、カルボニル基に結合されたアリールまたはヘテロ芳香族部分を有する化合物および部分を含む。アロイル基の例には、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが含まれる。
【００３８】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」なる用語は、炭化水素主鎖の一つまたは複数の炭素に取って代わる酸素、窒素または硫黄原子、例えば、酸素、窒素または硫黄原子をさらに含む、前述のアルキル基を含む。
【００３９】
「アルコキシ」なる用語は、酸素原子に共有結合された置換および無置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が含まれる。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどが含まれるが、これらに限定されることはない。
【００４０】
「アミド」または「アミノカルボキシ」なる用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含む化合物または部分を含む。この用語は、カルボキシ基に結合したアミノ基に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」を含む。これは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボキシ基を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」、および「アリールアミノカルボキシ」なる用語は、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が窒素原子に結合しており、この窒素原子はカルボニル基の炭素に結合している部分を含む。
【００４１】
「アミン」または「アミノ」なる用語は、窒素原子が少なくとも一つの炭素またはヘテロ原子に共有結合している化合物を含む。「アルキルアミノ」なる用語は、窒素が少なくとも一つの追加のアルキル基に結合している基および化合物を含む。「ジアルキルアミノ」なる用語は、窒素原子が少なくとも二つの追加のアルキル基に結合している基を含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」なる用語は、窒素がそれぞれ少なくとも一つまたは二つのアリール基に結合している基を含む。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」なる用語は、少なくとも一つのアルキル基および少なくとも一つのアリール基に結合しているアミノ基を意味する。「アルカミノアルキル」なる用語は、アルキル基に結合している窒素原子に結合しているアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。
【００４２】
「カルボニル」または「カルボキシ」なる用語は、酸素原子に二重結合で連結している炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが含まれる。
【００４３】
「ジオキセニル」なる用語は、下記の式の部分を意味する：
【化７】
0004963771.tif 000008
【００４４】
「エステル」なる用語は、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物および部分を含む。「エステル」なる用語には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのアルコキシカルボキシ基が含まれる。アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は前述の定義のとおりである。
【００４５】
「エーテル」なる用語は、二つの異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、この用語は、別のアルキル基に共有結合した酸素原子に共有結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する「アルコキシアルキル」を含む。
【００４６】
「ハロ」なる用語は、例えば、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素、ならびにモノ、ジ、またはトリ・ハロゲン化低級アルキル基、例えば、モノ、ジ、またはトリハロゲン化メチル基などの置換基を含む。ある特定の態様において、フェニル置換基のハロ置換は、テトラサイクリン化合物の所期の機能を実施する、例えば、テトラサイクリン反応状態を治療するための能力を増強する。
【００４７】
「ヘテロ原子」なる用語は、炭素または水素以外のいかなる元素の原子も含む。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、硫黄、およびリンが含まれる。
【００４８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる用語は、−OHまたは−O−を有する基を含む。
【００４９】
「ポリシクリル」または「多環性ラジカル」なる用語は、複数の炭素が二つの隣接する環に共通である、複数の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／またはヘテロシクリル）を意味する。隣接していない原子で連結される環は「架橋」環と呼ばれる。多環のそれぞれの環は、前述の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されていてもよい。
【００５０】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」なる用語は、硫黄原子に二重結合で連結している炭素を含む化合物および部分を含む。
【００５１】
「チオエーテル」なる用語は、二つの異なる炭素またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む化合物および部分を含む。チオエーテルの例には、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルが含まれるが、これらに限定されることはない。「アルクチオアルキル」なる用語は、アルキル基に結合した硫黄原子に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」および「アルクチオアルキニル」は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合している、化合物または部分を意味する。
【００５２】
本発明のいくつかの化合物の構造は不斉炭素原子を含むことが注目される。したがって、そのような不斉性から生じる異性体（例えば、すべての鏡像異性体およびジアステレオマー）は、本発明の範囲内に含まれないことが示されない限り、本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。そのような異性体は、古典的な分離法および立体化学的に制御された合成により実質的に純粋な形で得ることができる。さらに、本明細書において論じられる構造ならびに他の化合物および部分は、そのすべての互変異性体も含む。
【００５３】
プロドラッグはインビボで活性型に変換される化合物である（例えば、R.B.シルバーマン（R.B. Silverman）、1992、「薬物設計および薬物作用の有機化学（The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action）」、Academic Press、第8章参照）。プロドラッグは特定の化合物の体内分布（例えば、典型的にはプロテアーゼの反応部位に入らない化合物を可能にする）または薬物動態を変えるために用いることができる。例えば、ヒドロキシル基を、例えば、カルボン酸基でエステル化してエステルを得ることができる。エステルを被検者に投与すると、エステルは酵素的もしくは非酵素的、還元的または加水分解的に切断されて、ヒドロキシル基を生じる。
【００５４】
「プロドラッグ部分」なる用語は、インビボでヒドロキシル基に代謝されうる部分およびインビボで有利にエステル化されたまま残りうる部分を含む。好ましくは、プロドラッグ部分はインビボでエステラーゼにより、または他のメカニズムにより、ヒドロキシル基または他の有利な基に代謝される。プロドラッグおよびそれらの使用の例は当技術分野において公知である（例えば、バージ（Berge）ら（1977）「薬学的塩（Pharmaceutical Salts）」、J. Pharm. Sci. 66：1〜19参照）。プロドラッグは化合物の最終的な単離および精製中にインサイチューで、または精製した化合物をその遊離酸もしくはヒドロキシルの形で、適当なエステル化剤と別に反応させることにより調整することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸との処理によりエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例には、置換および無置換の、分枝または分枝していない低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換（例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基による）アリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドが含まれる。好ましいプロドラッグ部分はプロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。
【００５５】
本発明は、被検者におけるテトラサイクリン化合物反応状態を治療する方法であって、被検者に本発明の7−、8−、または9−置換テトラサイクリン化合物、例えば、式Iの化合物を投与することによる方法も特徴とする。好ましくは、テトラサイクリン化合物の有効量を投与する。本発明の7、8または9−置換テトラサイクリン化合物の例には、7−フェニルテトラサイクリン、7−エテニルドキシサイクリン、7−エチニルドキシサイクリン、7−フェニルドキシサイクリン、7−（4−フルオロフェニル）ドキシサイクリン、7−フェニルエチニルドキシサイクリン、9−アセトアミドドキシサイクリン、8−フェニルドキシサイクリン、8−ブロモドキシサイクリン、8−（p−ニトロフェニル）ドキシサイクリン、8−エチニル−9−アミノドキシサイクリン、8−フェニル−9−アミノドキシサイクリン、7−フェニルデメクロサイクリン、および9−エチニルミノサイクリン、7−（1，4−ジオキセニル）ドキシサイクリン、7−（2−フラニル）ドキシサイクリン、7−（2−ピラジニル）ドキシサイクリン、7−（2−ピリジニル）ドキシサイクリン、および7−アセチルドキシサイクリンが含まれる。
【００５６】
「テトラサイクリン化合物反応状態」なる語句は、本発明のテトラサイクリン化合物の投与によって治療、予防、または別な方法で改善することができる状態を含む。テトラサイクリン化合物反応状態には、細菌感染症（他のテトラサイクリン化合物に耐性のものを含む）、癌、糖尿病、およびテトラサイクリン化合物が活性であると判明している他の状態が含まれる（例えば、米国特許第5,789,395号；5,834,450号；および5,532,227号を参照されたく、これらは参照として本明細書に組み込まれる）。本発明の化合物は、下痢、尿路感染症、皮膚および皮膚構造の感染症、耳鼻咽喉感染症、創傷感染症、乳腺炎などの重要な哺乳動物および獣医学的疾患を予防または制御するために用いることができる。加えて、本発明のテトラサイクリン化合物を用いて新生物を治療する方法も含まれる（バンデルボザート（van der Bozert）ら、Cancer Res.、48：6686〜6690（1988））。
【００５７】
細菌感染症は、多様なグラム陽性およびグラム陰性菌によって引き起こされる。本発明の化合物は、他のテトラサイクリン化合物に耐性の微生物に対する抗生物質として有用である。本発明のテトラサイクリン化合物の抗生物質作用は、実施例2に記載の方法を用いて、またはワイツ、J.A.（Waitz, J.A.）、National Commission for Clinical Laboratory Standards、Document M7-A2、第10巻、第8号、p.13〜20、第2版、ペンシルバニア州ヴィラノヴァ（1990）に記載のインビトロでの標準ブイヨン希釈法を用いて評価することができる。
【００５８】
テトラサイクリン化合物は、例えば、リケッチア；いくつかのグラム陽性およびグラム陰性菌；ならびに鼠径リンパ肉芽腫、封入体結膜炎、オウム病の原因因子などの、伝統的にテトラサイクリン化合物で治療される感染症を治療するためにも用いることができる。テトラサイクリン化合物は、例えば、肺炎桿菌、サルモネラ、E.ヒラエ、A.バウマニイ、カタル球菌、インフルエンザ菌、緑膿菌、E.フェシウム、大腸菌、黄色ブドウ球菌またはE.フェカーリスの感染症を治療するために用いることができる。一つの態様において、テトラサイクリン化合物を他のテトラサイクリン抗生化合物に耐性の細菌感染症を治療するために用いる。本発明のテトラサイクリン化合物は、薬学的に許容される担体と共に投与することもできる。
【００５９】
化合物の「有効量」なる語句は、テトラサイクリン化合物反応状態を治療または予防するのに必要または十分な量である。有効量は被検者の大きさおよび体重、疾患のタイプ、または特定のテトラサイクリン化合物などの因子に応じて変動しうる。例えば、テトラサイクリン化合物の選択は「有効量」を構成するものに影響をおよぼしうる。当業者であれば、前述の因子を検討し、必要以上の実験を行うことなく、テトラサイクリン化合物の有効量を決定することができるだろう。
【００６０】
本発明は、微生物感染症および関連疾患の治療法にも関する。この方法は、一つまたは複数のテトラサイクリン化合物の有効量を被検者に投与することを含む。被検者は植物または、有利には動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトのいずれかでありうる。
【００６１】
本発明の治療法において、本発明の一つまたは複数のテトラサイクリン化合物を被検者に単独で、またはより典型的には、本発明の化合物を薬学的組成物の一部として通常の賦形剤、すなわち非経口、経口または他の所望の投与に適しており、かつ活性化合物と有害反応せず、その受容者に有害ではない、薬学的に許容される有機または無機担体物質との混合物で投与する。
【００６２】
一つの態様において、薬学的組成物は本発明の7−、8−、または9−置換テトラサイクリン化合物、例えば、式Iの化合物を含む。他の態様において、7、8または9−置換テトラサイクリン化合物は、7−フェニルテトラサイクリン、7−エテニルドキシサイクリン、7−エチニルドキシサイクリン、7−フェニルドキシサイクリン、7−（4−フルオロフェニル）ドキシサイクリン、7−フェニルエチニルドキシサイクリン、9−アセトアミドドキシサイクリン、8−フェニルドキシサイクリン、8−ブロモドキシサイクリン、8−（p−ニトロフェニル）ドキシサイクリン、8−エチニル−9−アミノドキシサイクリン、8−フェニル−9−アミノドキシサイクリン、7−フェニルデメクロサイクリン、および9−エチニルミノサイクリン、7−（1，4−ジオキセニル）ドキシサイクリン、7−（2−フラニル）ドキシサイクリン、7−（2−ピラジニル）ドキシサイクリン、7−（2−ピリジニル）ドキシサイクリン、または7−アセチルドキシサイクリンである。
【００６３】
「薬学的に許容される担体」なる語句は、一つまたは複数のテトラサイクリン化合物と同時投与することができ、いずれもそれらの所期の機能を実施する、例えば、テトラサイクリン化合物反応状態を治療または予防することを可能にする物質を含む。適当な薬学的に許容される担体には、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエトラール(petroethral)脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが含まれるが、これらに限定されることはない。薬学的調製物は滅菌し、望まれる場合には本発明の活性化合物と有害反応しない補助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響をおよぼすための塩、緩衝剤、着色剤、着香剤および／または芳香物質などと混合することができる。
【００６４】
本質的に塩基性である本発明のテトラサイクリン化合物は、様々な無機および有機酸と多様な塩を形成することができる。本質的に塩基性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために用いることができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパルモ酸塩(palmoate)［すなわち、1，1’−メチレン−ビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフトエート）］などの、薬学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。被検者、例えば、哺乳動物に投与するためには、そのような塩は薬学的に許容されなければならないが、実際には、まず本発明のテトラサイクリン化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として単離し、次いで後者をアルカリ試薬で処理することにより、単純に遊離塩基に変換し、続いて後者の遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することが望ましい場合も多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を実質的に等量の選択された鉱酸または有機酸と、水性溶媒またはメタノールまたはエタノールなどの適当な有機溶媒中で処理することにより、容易に調整される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固体の塩が容易に得られる。前述の実験の項で特に記載されていない、本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者には明白な、前述の反応の組み合わせを用いて達成することができる。
【００６５】
前述の実験の項で特に記載されていない、本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者には明白な、前述の反応の組み合わせを用いて達成することができる。
【００６６】
本質的に酸性である本発明のテトラサイクリン化合物は、多様な塩基性塩を形成することができる。本質的に酸性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される塩基性塩を調製するための試薬として用いることができる化学塩基は、そのような化合物と非毒性の塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性塩基性塩には、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）などの薬学的に許容されるカチオン由来のもの、N−メチルグルカミン−（メグルミン）などのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに低級アルカノールアンモニウムおよび他の薬学的に許容される有機アミンの塩基性塩が含まれるが、これらに限定されることはない。本質的に酸性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、薬学的に許容されるカチオンと通常の方法によって形成することができる。したがって、これらの塩は本発明のテトラサイクリン化合物を所望の薬学的に許容されるカチオンの水溶液で処理し、得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固させることにより、容易に調整することができる。または、本発明のテトラサイクリン化合物の低級アルキルアルコール溶液を、所望の金属のアルコキシドと混合し、溶液を続いて蒸発乾固させてもよい。
【００６７】
前述の実験の項で特に記載されていない、本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者には明白な、前述の反応の組み合わせを用いて達成することができる。
【００６８】
本発明のテトラサイクリン化合物およびその薬学的に許容される塩は、経口、非経口、または局所経路のいずれかで投与することができる。一般に、これらの化合物は、最も望ましくは、治療される被検者の体重および状態、ならびに選択された特定の投与経路に応じて、有効な用量で投与される。治療対象の種、および前記医薬品に対する被検者個々の反応に応じて、また選択された薬学的調合物のタイプや、そのような投与が実施される期間および間隔に応じて、変更が生じることもある。
【００６９】
本発明の薬学的組成物は、単独または哺乳動物におけるテトラサイクリン反応状態を治療するための他の公知の組成物との組み合わせで投与することができる。好ましい哺乳動物には、ペット（例えば、ネコ、イヌ、フェレットなど）、家畜（雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギなど）、実験動物（ラット、マウス、サルなど）、および霊長類（チンパンジー、ヒト、ゴリラ）が含まれる。公知の組成物との「組み合わせで」なる語句は、本発明の組成物と公知の組成物との同時投与、本発明の組成物を最初に投与し、続いて公知の組成物を投与すること、および公知の組成物を最初に投与し、続いて本発明の組成物を投与することを含むことが意図される。テトラサイクリン反応状態を治療するための当技術分野において公知のいかなる治療組成物も、本発明の方法において用いることができる。
【００７０】
本発明の化合物は、単独または薬学的に許容される担体もしくは希釈剤との組み合わせで、前述のいかなる経路によっても投与することができ、投与は単回または複数回用量で実施することができる。例えば、本発明の新規治療薬は、多様な異なる剤形で有利に投与する、すなわち様々な薬学的に許容される不活性担体と、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、硬キャンディ、粉剤、スプレー、クリーム、膏薬、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁剤、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形で組み合わせることができる。そのような担体には、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒質および様々な非毒性有機溶媒などが含まれる。さらに、経口薬学的組成物は、適当に甘味付けおよび／または着香することができる。一般に、本発明の治療上有効な化合物は、そのような剤形中、約5.0重量％から70重量％の範囲の濃度レベルで存在する。
【００７１】
経口投与のために、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸2カルシウムおよびグリシンなどの様々な賦形剤を含む錠剤を、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、アルギン酸、および一定の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアカシアなどの造粒結合剤と共に用いることができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤は、錠剤化の目的のために非常に有用であることが多い。類似のタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。これに関する好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁剤および／またはエリキシルが経口投与のために望ましい場合、活性成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその様々な同様の組み合わせなどの希釈剤と共に、様々な甘味または着香剤、着色剤または色素、ならびに望まれれば、乳化および／または懸濁化剤と組み合わせることもできる。
【００７２】
非経口投与（腹腔内、皮下、静脈内、皮内または筋肉内注射を含む）のために、本発明の治療化合物の、ゴマもしくは落花生油または水性プロピレングリコール中の溶液を用いることができる。水溶液は必要があれば適当に緩衝化（好ましくはpH＞8）すべきで、液体希釈剤をまず等張にしなければならない。これらの水溶液は、静脈内注射のために適している。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射のために適している。これらの溶液すべての滅菌条件下での調製は、当業者にはよく知られている標準の薬学的技術により容易に達成される。非経口適用のために、適当な調製物の例には溶液、好ましくは油性または水性溶液、ならびに懸濁剤、乳剤、または坐剤を含む挿入物が含まれる。治療化合物は、注射剤と共に一般に用いられる滅菌生理食塩水または5％食塩デキストロース溶液などの液体担体中に分散されているなどの、複数回または単回用量形式の滅菌型に調合することもできる。
【００７３】
加えて、皮膚の炎症状態を治療する場合には、本発明の化合物を局所的に投与することも可能である。局所投与法の例には、経皮、口腔内、または舌下適用が含まれる。局所適用のために、治療化合物はゲル、軟膏、ローション、またはクリームなどの薬理学的に不活性な局所担体に適当に混合することもできる。そのような局所担体には、水、グリセロール、アルコール、プロピレングリコール、脂肪アルコール、トリグリセリド、脂肪酸エステル、または鉱油が含まれる。他の可能な局所担体は、流動パラフィン、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、95％エタノール、水中5％モノラウリン酸ポリオキシエチレン、水中5％ラウリル硫酸ナトリウムなどである。加えて、望まれる場合には、抗酸化剤、湿潤剤、粘性安定化剤などの材料も加えることができる。
【００７４】
経腸適用のために、特に適しているのは、タルクおよび／または炭水化物担体結合剤などを有する錠剤、糖衣錠またはカプセルで、担体は好ましくは乳糖および／またはトウモロコシデンプンおよび／またはジャガイモデンプンである。甘味付けされた媒体が用いられているシロップ、エリキシルなども用いることができる。活性成分が差別的に分解可能なコーティング、例えば、マイクロカプセル化、多層コーティングなどにより保護されている、徐放性組成物も調合することができる。
【００７５】
ヒト被検者の治療に加えて、本発明の治療法は、例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ブタなどの家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、シチメンチョウなどの家禽；ウマ；ならびにイヌおよびネコなどのペットの治療のために重要な獣医学的適用も有すると考えられる。同様に、本発明の化合物は、植物などの動物以外の対象を治療するためにも用いることができる。
【００７６】
所与の治療において用いられる活性化合物の実際の好ましい量は、用いる具体的な化合物、調合された特定の組成物、適用様式、特定の投与部位などに従って変動することが理解されるだろう。所与の投与プロトコルに最適な投与速度は、当業者であれば、前述の指針に関して実施される通常の用量決定試験を用いて、容易に確認することができる。
【００７７】
一般に、治療のための本発明の化合物は、被検者に先行のテトラサイクリン療法で用いられた用量で投与することができる。例えば、「医師用卓上参 考書(Physicians' Desk Reference)」を参照されたい。例えば、本発明の一つまたは複数の化合物の適当な有効量は、1日に受容者の体重1キログラムあたり0.01から100ミリグラムの範囲、好ましくは1日に受容者の体重1キログラムあたり0.1から50ミリグラムの範囲、より好ましくは1日に受容者の体重1キログラムあたり1から20ミリグラムの範囲であると考えられる。所望の用量を、好ましくは1日1回、またはいくつかの分割用量、例えば、2から5分割用量で投与し、1日を通して適当な間隔で、または他の適当な計画にそって投与する。
【００７８】
テトラサイクリンの投与に関して、一般には通常の使用環境下でそれらの有効性を確保するために、通常知られている予防策を講じることが理解されると思われる。特にインビボでヒトおよび動物の治療のために用いる場合、医師は通常知られている禁忌および毒性作用を避けるために、すべての賢明な予防策を講じるべきである。従って、胃腸不快感および炎症、腎毒性、過敏性反応、血液変化、ならびにアルミニウム、カルシウム、およびマグネシウムイオンを通じての吸収障害の、通常認識されている有害反応を、通常の様式で正当に考慮すべきである。
【００７９】
さらに、本発明は、式Iのテトラサイクリン化合物の、医薬品調製のための使用にも関する。医薬品は、有効量（例えば、テトラサイクリン反応状態を治療するのに有効な量）中に、薬学的に許容される担体、およびテトラサイクリン化合物を含んでもよい。
【００８０】
さらにもう一つの態様において、本発明は、式Iのテトラサイクリン化合物の、例えば、被検者、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトにおけるテトラサイクリン反応状態を治療するための使用にも関する。
【００８１】
本発明の化合物は、当業者の技術の範囲内で下記の方法に改変を加えて、下記のとおりに製造することができる。
【００８２】
実施例1：7−、8−および9−置換テトラサイクリン化合物の合成
7−および9−ヨードテトラサイクリン化合物
テトラサイクリン化合物（5g）を、0℃（氷上）で冷却した濃硫酸（85mL）に溶解した。反応混合物にN−ヨードスクシンイミド（NIS）を15分ごとに300mgずつ加えた。反応を5時間進行させた後、氷浴から取り出した。次いで、反応混合物をHPLCおよびTLCで分析し、D-環ヨードテトラサイクリンの生成物が示された。反応完了後、硫酸をゆっくり滴加し、1Lの氷水、およびn−ブタノール300mLで7回抽出した。溶媒を減圧除去して、3つの生成物の混合物を得た。7−ヨード位置異性体、9−位置異性体および7，9−ジヨードテトラサイクリン化合物誘導体を、調製用HPLCクロマトグラフィおよび当技術分野において公知の方法によって精製した。
【００８３】
9−NO2ドキシサイクリン
ドキシサイクリンHCl（1.0g）を濃H2SO4（5ml）に溶解し、NaNO3（1.1eq）を1分かけて加えた。反応混合物を1時間撹拌し、続いて冷却した、素早く撹拌しているエーテル（500ml）中に滴加した。沈殿をエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、9−NO2ドキシサイクリンをそれ以上の精製なしで得た。
【００８４】
9−NH2ドキシサイクリン：
9−NO2ドキシサイクリン（1g）をメタノール（50ml）に溶解し、10％Pd/C（100mg）と共にパー(Parr)装置に入れた。反応混合物にH2を充填し、2時間振盪した。9−アミノドキシサイクリンを調製用apic精製により分離して、9−NH2ドキシサイクリンおよび7−NH2ドキシサイクリンを7：2の比率で得た。
【００８５】
9−N2ドキシサイクリン
9−NH2ドキシサイクリン（1.5g）を0.1NメタノールHCl（50ml）に溶解し、続いて硝酸ブチル（2.2ml）を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで無水エーテル（400mL）中で生成物を沈殿させて、ドキシサイクリンの9−ジアゾニウム塩を得た。
【００８６】
9−アジドドキシサイクリン
アジ化ナトリウム（0.126g）を9−ジアゾニウム塩（1g）の0.1Nメタノール／HCl温溶液に加えた。次いで、反応混合物を室温で4時間撹拌し、ジエチルエーテル中で沈殿させて生成物を得た。固体を回収して所望の生成物（9−アジドドキシサイクリン）を87％の収率で得た。
【００８７】
9−NH2−8−ブロモドキシサイクリン
9−アジドドキシサイクリン（0.5g）を酢酸中のHBr（30重量％）（10mL）に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。調製用C18 HPLCにより、生成物を黄色粉末として56％の収率で得た。
【００８８】
8−ブロモドキシサイクリン
9−アミノ−8−ブロモドキシサイクリン（100mg）を硝酸ブチル（1.1g）と0.1N  HCl中で反応させて、8−ブロモドキシサイクリンの9−ジアゾニウム塩を得た。反応混合物をリン酸で処理して、精製物を粗固体で得た。調製用HPLCにより、生成物を黄色固体で64％の収率で得た。
【００８９】
7−フェニルテトラサイクリン
7−ヨードテトラサイクリン（0.37mmol）、Pd（PPh3）2Cl2（30mg）、AsPh3（10mg）、およびCuI（6mg）をトルエン（25ml）に撹拌しながら溶解した。フェニルトリ−n−ブチルスズ（0.050mL）を加え、溶液を窒素雰囲気下で6時間還流させた。次いで、溶液を室温まで冷却し、ろ過し、溶媒を除去して、粗残渣を調製用薄層クロマトグラフィで精製した。
【００９０】
実施例2：インビトロ最小阻害濃度（MIC）アッセイ
下記のアッセイを用いて、テトラサイクリン化合物の一般細菌に対する有効性を評価する。各化合物（2mg）をDMSO（100μl）に溶解する。次いで、溶液をカチオン調節ミュラー・ヒントンブイヨン（CAMHB）に加え、これにより最終化合物濃度は1mlあたり200μgとする。テトラサイクリン化合物溶液を50μLに希釈して、試験化合物濃度0.098μg/mlとする。光学密度（OD）測定を、試験株の新しい対数期ブイヨン培養物で行う。最終細胞密度1×106CFU/mlとなるよう希釈を行う。OD＝1で、異なる属の細胞密度はおよそ次のとおりである：
大腸菌  1×109CFU/ml
黄色ブドウ球菌  5×108CFU/ml
腸球菌  2.5×109CFU/ml
【００９１】
細胞懸濁液（50μl）をマイクロタイタープレートの各ウェルに加える。最終細胞密度は約5×105CFU/mlでなければならない。これらのプレートを大気インキュベーター中35℃で約18時間インキュベートする。プレートをマイクロプレートリーダーで読み取り、必要があれば視覚的に調査する。MICは増殖を阻害するテトラサイクリン化合物の最低濃度と定義される。
【００９２】
同等物
当業者であれば、通常の実験だけを用いて、本明細書に記載の具体的方法に対する多くの同等物を認識する、または確認しうると思われる。そのような同等物は、本発明の範囲内であると考えられ、添付の特許請求の範囲の対象である。本明細書の全体を通して引用されるすべての参考文献、発行された特許、および公開された特許出願の内容は、参照として本明細書に組み込まれる。これらの特許、出願、および他の文書の適当な成分、プロセス、および方法は、本発明およびその態様のために選択することもできる。