(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び共同性ＣＯＰＤと関連する肺癌から選択される少なくとも１種の疾患の治療のための治療剤を含む乾燥粉末吸入剤において、前記吸入剤は、質量平均空気力学的直径が３０μｍ未満のミクロ粒子の形態のグリコピロレート、また大型の担体粒子を含み、かつ前記乾燥粉末吸入剤は５ｍｇ未満のグリコピロレートを前記治療剤として含む１単位用量を製剤可能であり、ミクロ粒子を形成するためのステアリン酸マグネシウムと共にグリコピロレートを製剤化することにより得られた、前記ミクロ粒子は、前記大型の担体粒子と共に製剤化されることを特徴とする乾燥粉末吸入剤。
【請求項２】
前記治療剤は、グリコピロレート以外の治療剤を含まない請求項１記載の乾燥粉末吸入剤。
【請求項３】
前記治療剤は、前記グリコピロレートの他にβ２−アゴニスト、ステロイド、粘液溶解剤、ＭＭＰインヒビター、ロイコトリエン、抗生物質、抗腫瘍剤、ペプチド、鎮咳剤、ニコチン、クロモグリク酸ナトリウム、ＰＤＥ４インヒビター、およびエラスターゼインヒビターから選択される治療剤を含有してなる請求項１記載の乾燥粉末吸入剤。
【請求項４】
前記大型の担体粒子は、９０μｍを超える質量平均空気力学的直径を有するラクトース粒子である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の乾燥粉末吸入剤。
【請求項５】
前記１単位用量は、１ｍｇ未満のグリコピロレートを含む請求項１ないし４のいずれか１項に記載の乾燥粉末吸入剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は呼吸器疾患の治療に関する。
【０００２】
（背景技術）
グリコピロレート（Glycopyrrolate）は有効な抗ムスカリン剤として何年もの間知られている。本品はいくつかの適応症で使用されており、多くの異なる経路を経て送達されている。現在、本品は麻酔に際しての分泌を低下させるために予め注射として、また胃潰瘍治療用経口製品としても使用される。気道疾患での使用について、それが最初に記載されたものの一つは１９８４年であり、そこでは本品が気管支拡張に有意な作用を有すると述べている。それ以来、多くの研究がその潜在的な用途を確認している。
【０００３】
スクレッケンシュタインら（Schroeckenstein et al., J. Allergy Clin. Immunol., 1988; 82 (1); 115-119）は、喘息治療用エーロゾル製剤中にグリコピロレートを使用することにつき開示している。定量グリコピロレートのエーロゾルを単回投与することにより、１２時間に及ぶ気管支拡張が達成される。
【０００４】
レッキーら（Leckie et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000; 9 (1): 3-23）は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）についての治療法につき概説している。グリコピロレートについては可能性のある薬物療法として考察している。しかし、その活性レベルについて、またはどの程度の期間治療効果を示すのかについては言及していない。
【０００５】
スコロジン（Skorodin, Arch Intern. Med. 1993; 153: 814-823）は、喘息とＣＯＰＤの治療用エーロゾル製剤としてグリコピロレートを使用することにつき開示している。そこには、一般に、四級アンモニウム抗コリン作動性化合物が４〜１２時間の作用持続時間を有することが述べられている。０.２〜１.０ｍｇのグリコピロレート投与量を６〜１２時間の間隔とすることが推奨されている。
【０００６】
ウオーカーら（Walker et al., Chest, 1987; 91 (1): 49-51）もまた喘息治療法としてグリコピロレートの吸入効果につき開示している。再び、その有効治療の持続時間は１２時間留まりあでるが、その最大効果は８時間までに現れることを示している。
【０００７】
ＷＯ−Ａ−９７／３９７５８は抗酸化剤チロキサポール（tyloxapol）を含有する呼吸器炎症治療用医薬組成物を開示している。その２３ページに溶液中追加の成分としてグリコピロレートを添加することにつき言及している。グリコピロレートの活性持続時間については言及がなく、提案された有効投与量（２００〜１０００μｇ）は上記の先行技術に記載されたものと同様である。
【０００８】
この背景のもと、驚くべきことは、気道疾患治療用のグリコピロレート製剤が開発も登録もされていないことを知ったことである。これについては多くの推定可能な理由があるが、起こりうる障害が全身性であること、また気道以外のムスカリン・レセプターに該薬物が結合することを恐れたためでもある。このことはすでにこれらの合併症の傾向にある患者集団において、結果として中枢および末梢両方での副作用を生じる可能性がある。かかる合併症は心臓血管系、眼、粘膜、またはめまいもしくは失神の素因のものである。
【０００９】
（発明の開示）
本発明が背景とする目的は、呼吸器疾患、取分けＣＯＰＤ治療用の強力で有効な長時間作用性の気管支拡張剤となる吸入製剤を開発することであった。吸入経路からの該薬物の薬力学および薬物動態学的作用は、適切な製剤内で制御することで、その製品の投与の後、好ましくは１日１回の投与でその作用が生じ得ることを確かなものとする。
【００１０】
本発明の第一の局面によると、肺送達用医薬組成物であって、該組成物は、薬理作用時間が１２時間未満の抗ムスカリン剤について、該抗ムスカリン剤を投与したとき、その薬理作用が１２時間を超えて発現可能となる制御放出製剤に含有させたことを特徴とする。
【００１１】
該組成物は長時間にわたりその治療効果を示し得るので、患者にとってはこれまでの抗ムスカリン剤治療によるよりも長時間、症状を軽減されるという利点がある。さらに、患者は１日１回の投与処方を必要とするだけであり、よくある投与を忘れることを避け得るので、より受け入れやすくなることが期待される。さらに、制御放出製剤として該薬剤を提供することで、確実に初期活性ピークを低くすることが可能であり、結果としてコリン作動活性と関連する副作用、例えば、口の渇きを減少させることができる。
【００１２】
本発明の第二の局面によると、個別のミクロ粒子を含有してなる粒状組成物であって、それぞれの粒子が疎水性マトリックス物質中に保持された抗ムスカリン剤を含有してなる。
【００１３】
抗ムスカリン剤を製剤化するにあたり、この方法では治療剤を制御放出することが可能となり、その結果、１２時間を超える薬理作用が実現する。
【００１４】
本発明の第三の局面によると、該抗ムスカリン剤は気道疾患の治療のためのものであって、吸入に適した医薬の製造に使用されるが、該医薬は１単位の投与量が１２時間を超えてその薬理作用を発揮し得るように製剤化する。
【００１５】
本発明の第四の局面によると、抗ムスカリン剤を含有してなる乾燥粉末吸入剤であって、該乾燥粉末吸入剤は１２時間を超えて薬理作用発現を可能とする制御放出製剤化した抗ムスカリン剤の単位投与量を含有してなる。
【００１６】
上記各局面において、該製剤は気道での吸収および維持を最適化し、ムスカリン副作用に感受性の患者に有意な副作用を起こさない濃度で全身の薬物レベルを保ち、有効性を維持する。
【００１７】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は通常その薬理作用の発現時間が１２時間未満の抗ムスカリン剤すべてに関係する。グリコピロレートが好適であって、グリコピロレート製剤に関連させて以下の説明を記載する。
【００１８】
本発明により、グリコピロレートは気道疾患、特にＣＯＰＤ、喘息または嚢胞性線維症の治療に使用し得る。これは一般的に有効であり得る。さらに、特に、かかる症状をもつ患者がしばしば合併症に罹るか、または他の治療を受けているとすれば、本発明は特定の患者集団、例えば、心臓血管系、眼科または粘膜の合併症から生じる感受性をもち得る患者集団の治療に有用性を有する。
【００１９】
“薬理作用”というとき、それは気道障害の症候を軽減する薬剤の能力に関係する。これはＦＥＶ1レベルの測定値であり、治療をしない場合に得られる値に比較したとき、薬剤の存在する場合には上昇する値である。
【００２０】
制御放出製剤を完成するためには、通常の製剤技術を使用することができる。重要な局面は該組成物の作用持続時間が１２時間を超えて、好ましくは１５時間または１８時間を超えて、最も好ましくは２０時間を超えているべきことである。これは以下に示すように、当業者既知の技術により測定することができる。
【００２１】
グリコピロレートの制御放出製剤は、吸入による送達に適した形状で提供しなければならない。吸入による送達に適した装置および製剤は当業者既知である。該組成物は液状噴射剤のエーロゾルとしての送達のために、例えば、加圧計量式吸入器（ＰＭＤＩ）で使用し得るように調製し得る。ＰＭＤＩでの使用に適した噴射剤は当業者既知であり、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ジフルオロクロロメタン）、ＨＦＡ−１５２（ジフルオロエタンとイソブタン）などである。
【００２２】
本発明の好適な態様において、該組成物は乾燥粉末の形状であり、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて送達する。乾燥粉末吸入器は既知である。吸入器に使用する乾燥粉末は通常、質量平均空気力学的直径が３０μｍ未満、好ましくは２０μｍ未満、より好ましくは１０μｍ未満である。５〜０．５μｍの範囲の空気力学的直径を有するミクロ粒子は一般に呼吸器細気管支に沈着するが、一方、空気力学的直径が２〜０．０５μｍの小粒子は肺胞に沈着すると思われる。
【００２３】
グリコピロレートを制御放出製剤としたことで、必要とする用量が少なくてすみ、従って、吸入器には１パッケージあたり同様回数の投与量ではあるが、一日２回ないし３回投与の必要なパッケージに比べて、処理日数を延長してグリコピロレートを供給する処理パッケージを準備することが可能である。
【００２４】
本発明の好適な態様において、グリコピロレートは疎水性マトリックス物質で製剤化して、吸入に適したミクロ粒子とする。このミクロ粒子は上記に特定した範囲内のものであってよい。該ミクロ粒子を製剤化するには、製剤学的に許容し得る物質はいずれも使用可能であり、適切な物質は当業者にとって明らかであろう。好適な疎水性物質は固形状態の脂肪酸、例えば、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸、またはその誘導体（エステルおよび塩など）などである。かかる物質の具体例は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、および他の天然および合成肺表面活性剤の例である。特に好適な物質はステアリン酸金属、取分け、ステアリン酸マグネシウムであり、このものは肺を経由しての送達物として認可されている。
【００２５】
疎水性物質は投与により直ちに溶解することに抵抗性であるが、経時的に崩壊してグリコピロレート成分を放出する。
【００２６】
ミクロ粒子はまた送達および放出を補助するために、さらなる賦形剤により製剤化してもよい。例えば、乾燥粉末製剤とするには、該ミクロ粒子は乾燥粉末吸入器から肺に流入させることを補助するさらなる大型の担体粒子で製剤化するのがよい。大型の担体粒子は既知であり、質量平均空気力学的直径が９０μｍを超えるラクトース粒子を包含する。あるいは、疎水性ミクロ粒子は担体物質内に分散させるのがよい。例えば、疎水性ミクロ粒子を多糖類マトリックス内に分散させ、組成物全体を直接肺に送達し得るようなミクロ粒子として製剤化する。多糖類はグリコピロレート成分が直ぐに放出しないようにさらなる障壁として作用する。これがさらに制御放出過程を援助する。適切な担体物質は当業者にも明瞭であるが、製剤学的に許容し得る不溶性または可溶性物質、例えば、多糖類などである。適切な多糖類の一例はキサンタンガムである。
【００２７】
該組成物はまたさらなる治療剤を、別個の成分、すなわち、別個のミクロ粒子として、またはミクロ粒子中のグリコピロレートとの組み合わせで含有していてもよい。一態様において、該治療組成物はグリコピロレートからなるミクロ粒子とともに、すなわち、如何なる疎水性マトリックス物質を含むことなく、本発明によるミクロ粒子を含有してなる。これは高速作用成分と制御放出成分を有する組成物を提供するものであり、患者に迅速に有効な放出を提供するとともにその作用がより長時間持続する。高速作用グリコピロレートはさらなるミクロ粒子として提供してもよく、あるいは粒子内に疎水性ミクロ粒子とともに分散させてもよい。例えば、多糖類粒子は疎水性ミクロ粒子とそこに分散させた高速作用グリコピロレートにより製剤化することができる。
【００２８】
制御放出製剤は当業者既知の方法により試験することができる。グリコピロレートの水中への放出について該製剤を試験する手段を用いてもよい。制御放出製剤は水に溶解した場合、通常グリコピロレートの５０％を、１０分を超える時間にわたり、好ましくは２０分を超える時間、最も好ましくは３０分を超える時間にわたり放出する。投与に際し、制御放出製剤は１２時間を超える時間、好ましくは１５時間を超える時間、より好ましくは２０時間を超える時間にわたりグリコピロレートを放出し得る。
【００２９】
呼吸器疾患の治療に使用される適当な医薬的に有効な薬物も、本発明のグリコピロレート組成物と同時に投与してもよい。例えば、β2−アゴニスト、例としてサルブタモール、サルメテロールおよびホルメトラールなどもグリコピロレート組成物と同時投与し得るように製剤化してもよい。さらなる抗ムスカリン化合物も同時投与することが可能である。例えば、イプラトロピウム（例、臭化イプラトロピウム）またはチオトロピウムが投与し得る。抗ムスカリン化合物の異性体、塩の形状、または対イオンの製剤もすべて本発明の範囲内のものである。これらはその本来の形状であっても、制御放出製剤であってもよい。本来の形状が好ましい。
【００３０】
ステロイドなどの追加の治療剤も同時に投与することができる。適切なステロイドの例は、二プロピオン酸ベクロメタゾンおよびフルチカゾンである。その他の適切な治療剤は粘液溶解剤、マトリックス・メタロプロテイナーゼ・インヒビター（ＭＭＰｉ）、ロイコトリエン、抗生物質、抗腫瘍剤、ペプチド、ワクチン、鎮咳剤、ニコチン、ＰＤＥ４インヒビター、エラスターゼインヒビター、およびクロモグリク酸ナトリウムである。
【００３１】
組み合わせ論がＦＥＶ−１と生体受容能力に関しての最大効果を提供し得る。他の薬物と徐放性グリコピロレートとを同時投与することで、結果として従来のグリコピロレート製剤との同時投与に比べて副作用が軽減されるが、その理由はグリコピロレートの活性が遅れて発現することにより禁忌が少なくなるからである。
【００３２】
グリコピロレートは２つの立体による中心を有し、従って、４つの異性体の形状で存在する。それぞれ個々の異性体は薬物の効果的作用を最適化するように送達し、全身性の副作用の原因となるこれら異性体に対する起こりうる全身の障害を軽減することができる。
【００３３】
活性異性体の製剤も使用し得るが、その場合の異性体比は１：１、または１：１未満である。あるいは、活性異性体の製剤は非ラセミ体であるか、または該製剤により活性異性体の比が確実に異なる比率で送達されるようにする。
【００３４】
グリコピロレートの塩の形状または対イオン製剤、例えば、臭化グリコピロニウムは本発明の範囲内である。
【００３５】
製剤は起こり得る全身性の障害に関連するピーク血漿レベルが以前よりも低くなるように使用すべきであるが、例えば、その理由は制御放出が実質的に一定の血漿レベルを与えるからである。
【００３６】
本発明による組成物は常套の製剤技術を用いて製造することができる。取分け、制御放出性を与える物質内に分散または希釈したグリコピロレートを含有してなるミクロ粒子を製造するためには、噴霧乾燥法が用いられる。
【００３７】
磨砕法、例えば、噴射磨砕は治療用組成物を製剤化するためにも使用し得る。磨砕による微小粒子の製造は常套の技術を用いて達成することができる。“磨砕”という用語は、本明細書において粒子を破壊または磨り潰して微小粒子とするために、活性物質の粒子に十分な力を与える何らかの機械的工程をいう。広範な磨砕装置および条件が、本発明組成物の生産に使用するのに適している。必要とされる度合いの力を与えるための適切な磨砕条件、例えば、磨砕強度および時間の選択は当業者の能力範囲内のものである。ボールミル法が好適な方法である。別法として、高圧ホモジナイザーを使用し得るが、この場合、粒子を含有する流体を高剪断力と乱流の高圧生成条件でバルブから押し出す。粒子に対する剪断力、粒子と機械表面または他の粒子間の衝突、流体の加速によるキャビテーションなどのすべてが粒子の破壊に寄与し得る。適切なホモジナイザーはエマルジフレックス（EmulsiFlex）高圧ホモジナイザー、ニロ・ソアビ（Niro Soavi）高圧ホモジナイザー、およびミクロフルディクス・ミクロフルイダイザー（Microfluidics Microfluidiser）などである。磨砕法は上記に特定した質量平均空気力学的直径のミクロ粒子を提供するために使用することができる。グリコピロレートを疎水性物質とともに磨砕するのが、上述のとおり好適である。
【００３８】
要すれば、磨砕工程により製造したミクロ粒子は次いでさらなる賦形剤で製剤化し、内部に疎水性ミクロ粒子を分散した粒子を製造することができる。これは噴霧乾燥法、例えば、同時噴霧乾燥により達成し得る。この態様において、疎水性ミクロ粒子は溶媒に懸濁し、さらなる賦形剤の溶液または懸濁液と同時噴霧乾燥する。噴霧乾燥法では内部に疎水性ミクロ粒子を分散した粒子を含有してなる所望のサイズのミクロ粒子を製造する。好適なさらなる賦形剤は多糖類である。追加の製剤学的に有効な賦形剤も使用することができる。
【００３９】
投与すべき活性剤の量は通常の因子、例えば、疾患の性質と重篤度、患者の症状、および薬剤それ自体の効力などにより決定する。これらの因子は当業者が容易に決定し得る。該制御放出製剤は長時間にわたり気管支拡張作用を維持し、ＦＥＶレベルを上昇させるのに使用し得る。最初の投与と次の投与によって、ＦＥＶ1レベルは治療開始前のレベルよりも高いレベルに維持される。十分に活性な薬剤を提供して、結果として薬理作用が１２時間を超えて、好ましくは１５時間ないし１８時間を超えて、より好ましくは２０時間を超えて発揮されるグリコピロレート剤を可能とする。この間、放出されるグリコピロレートの量は、この間、呼吸器疾患を有効に軽快（気管支拡張）とするのに十分な量である。気管支拡張の測定は肺活量測定法など、当業者既知の技法により実施し得る。この技法は投与の期間にわたってＦＥＶ1の測定にも使用し得る。ＦＥＶ1値はその投与期間を通じ、予測される正常値の１０％を超える値、好ましくは２０％を超える値、最も好ましくは３０％を超える値を達成することが望ましい。１単位用量中のグリコピロレート量は先行技術に開示された量と同様であり、例えば、０.０２〜５ｍｇ、好ましくは２ｍｇ未満、最も好ましくは約１ｍｇまたはそれ以下である。例えば、１００μｇ未満内の大用量または少用量も提供し得る。ミクロ粒子であることから、グリコピロレートは、例えば、２０重量％を超えて、好ましくは４０重量％を超えて、より好ましくは６０重量％を超えて存在してもよい。
【００４０】
本発明組成物は気道の疾患、例えば、喘息、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、または共同性ＣＯＰＤと関連する肺癌などの治療に使用することができる（係属出願ＧＢ−Ａ−００２７７９８.８参照）。
【００４１】
以下の実施例により本発明を説明する。
実施例
ミクロ化グリコピロレートおよびステアリン酸マグネシウムの７５：２５質量比の混合物（全質量約１ｇ）を、ボールミル内、直径２ｍｍのステンレス鋼ボール１００ｇ上に載せた。ミル容積は約５８.８ｍｌであった。シクロヘキサン５ｍｌを加えて、混合物を湿潤させた。ミルを封印し、レッシュ（Retsch）Ｓ１００遠心分離機に固定した。次いで、遠心分離を５００ｒｐｍで総計２４０分間実施した。湿潤粉末の少量サンプル（約５〜１０ｍｇ）を６０分ごとにミルから取り出した。サンプルは溶解試験に使用する前に、オーブン中、減圧下に３７℃で乾燥した。
【００４２】
溶解試験は、ミクロ化したグリコピロレート約１ｍｇおよびボールミル磨砕し６０分後にサンプル採取したグリコピロレート／ステアリン酸マグネシウム混合物について実施した。溶解試験には１９５ｍｌ容量のリザーバーを用いた。リザーバーを水で満たし、サンプル吸入ポートとサンプル排出ポートを入れた。直径約５０ｍｍ、深さ３ｍｍの焼結ディスクをリザーバー上部の開口部に置き、水と接触させた。既知質量（約１ｍｇ）の試験サンプルを焼結体上に落とし、タイマーをスタートさせた。様々な時点でサンプル１ｍｌをリザーバーから取り出し、直ちに１ｍｌの水と置き換えて、システムの容積を維持した。サンプルはセシル・アクアリアス（Cecil Aquarius）ＣＥ７２００紫外線分光光度計により２００ｎｍで分析した。サンプル濃度は以前に作成したカリブレーショングラフから計算し、経時的に濃度をプロットした。システムの基線核酸特性を確立するために、グリコピロレート１ｍを含む溶液１ｍｌをシステムに加え、上記のようにサンプルを採取した。結果を図１に示す。
【００４３】
図１はグリコピロレートのみを含むサンプルがグリコピロレートをリザーバー内に急速に放出することを示し、５分目の最初の時点で１０ｍｇ／Ｌを超える濃度を示した。それに対し、グリコピロレート／ステアリン酸マグネシウム組成物は遅延放出性を示し、５分目での濃度は約３.７ｍｇ／Ｌであった。最大濃度には４０分後に到達したが、それに対し、グリコピロレートのみのものでは僅か１０分で最大濃度に達した。
【図面の簡単な説明】
【図１】  添付の図面は本発明を説明するものであり、
図１は制御放出製剤として経時的に放出されるグリコピロレートの濃度を説明する。
【図１】
0005042426.tif 000002