(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）
【化１】
0004904517.tif 000009
（Ｒ1は炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、およびアラルキル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル基、フェニル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、およびアシル基を示し、Ｒ5はアルキル基、フェニル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、およびアシル基を示す。）
のいずれかで表される光学活性ピペリジン誘導体を、還元触媒存在下に水素雰囲気中で反応させることを特徴とするラセミピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
還元触媒が周期律表第VIII属の金属を含むものであることを特徴とする請求項１記載のラセミピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
周期律表第VIII属の金属が白金であることを特徴とする請求項２記載のラセミピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項４】
水素雰囲気が０．２ＭＰａ以上の加圧系であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のラセミピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項５】
光学活性ピペリジン誘導体が式（４）または（５）
【化２】
0004904517.tif 000010
（Ｒ1は炭素数１〜４の低級アルキル基、Ｒ4は炭素数１〜４のアルキルスルホニル基を示す。）
で示されるものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載のラセミピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項６】
光学活性ピペリジン誘導体が式（６）
【化３】
0004904517.tif 000011
で表される光学活性３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジンであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載のラセミピペリジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬あるいはその中間体として有用な一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）
【０００２】
【化４】
0004904517.tif 000002
【０００３】
（Ｒ1は炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、およびアラルキル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル基、フェニル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、およびアシル基を示し、Ｒ5はアルキル基、フェニル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、およびアシル基を示す。）で表される光学活性ピペリジン誘導体を、光学分割によって製造する際に副生する不要の光学対掌体をラセミ化することによる、ラセミピペリジン誘導体の製造法を提供することにある。特に式（６）
【０００４】
【化５】
0004904517.tif 000003
【０００５】
で表される光学活性３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジンはパーキンソン病薬として有用な化合物である。
【０００６】
【従来の技術】
光学活性なピペリジン誘導体を得るためにはそのラセミ体を光学分割すれば良いが、その収率は理論的にはラセミ体の５０％であり工業的製造法としては不十分である。そこで不要な光学対掌体をラセミ化して光学分割の原料としてリサイクルできれば、光学活性ピペリジン誘導体は理論的には１００％に近い収率で生産できることになる。従って、光学活性ピペリジン誘導体をラセミ化させることによるラセミピペリジン誘導体の製造法は重要な技術と言える。しかし、一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）
【０００７】
【化６】
0004904517.tif 000004
【０００８】
（Ｒ1は炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、およびアラルキル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル基、フェニル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、およびアシル基を示し、Ｒ5はアルキル基、フェニル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、およびアシル基を示す。）で表される光学活性ピペリジン誘導体をラセミ化する方法は全く知られていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
前述のように、ラセミピペリジン誘導体を光学分割して、所望の光学活性ピペリジン誘導体を製造する際には、もう一方の不要な光学対掌体が生成する。従って、所望の光学活性ピペリジン誘導体を収率良く製造するために、光学活性ピペリジン誘導体をラセミ化する方法が望まれていた。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはラセミピペリジン誘導体の工業的に実施可能な製造法を鋭意検討した結果、この目的は光学活性ピペリジン誘導体を水素加圧下で還元触媒存在下に反応させることにより達成されることが判った。
【００１１】
すなわち、本発明は、一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）
【００１２】
【化７】
0004904517.tif 000005
【００１３】
（Ｒ1は炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、およびアラルキル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル基、フェニル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、およびアシル基を示し、Ｒ5はアルキル基、フェニル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、およびアシル基を示す。）
のいずれかで表される光学活性ピペリジン誘導体を、還元触媒存在下に水素雰囲気中で反応させることを特徴とするラセミピペリジン誘導体の製造方法である。
【００１４】
【発明の実施の形態】
ここで、本発明において出発物質として用いられる光学活性ピペリジン誘導体としては次の一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）
【００１５】
【化８】
0004904517.tif 000006
【００１６】
（Ｒ1は炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、およびアラルキル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル基、フェニル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、およびアシル基を示し、Ｒ5はアルキル基、フェニル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、およびアシル基を示す。）のいずれかで表される光学活性ピペリジン誘導体が使用できる。なかでも一般式（１）で表される光学活性ピペリジン誘導体をラセミ化する際に好ましく適用できる。
【００１７】
さらに、光学活性ピペリジン誘導体が式（４）または（５）
【００１８】
【化９】
0004904517.tif 000007
【００１９】
（Ｒ1は炭素数１〜４の低級アルキル基、Ｒ4は炭素数１〜４のアルキルスルホニル基を示す。）
で示されるものである場合に好ましく適用できる。
【００２０】
特に式（６）
【００２１】
【化１０】
0004904517.tif 000008
【００２２】
で表されるラセミ３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジンを製造する際に有用である。
【００２３】
ここで光学活性ピペリジン誘導体とは、一方の光学異性体が他方の光学異性体より多く含有されるピペリジン誘導体を意味し、実質的には光学純度が３０％ｅ．ｅ．以上のピペリジン誘導体を意味する。
【００２４】
また、ラセミピペリジン誘導体とは、原料よりも光学純度が低下したピペリジン誘導体であり、実質的には光学純度が３０％ｅ．ｅ．未満のピペリジン誘導体を意味する。
【００２５】
本発明のラセミ化は溶媒の無い系でも実施可能であるが、好ましくは不活性な有機溶媒中において実施できる。具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、オクタン、デカン、シクロヘキサンなどの炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類；エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、あるいはそれらの混合溶媒を反応溶媒に用いることができる。またそれらの溶媒に水を含んでいてもよい。溶媒の使用量は特に制限はないが、経済的な観点から基質に対して５０容量倍以内が好ましい。
【００２６】
本発明において用いられる還元触媒はニッケル、コバルト、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、白金等の周期律表第VIII属の貴金属を含む触媒が好ましく、白金を含むものがさらに好ましい。その形態は特に限定されるものではないがラネーニッケル、ラネーコバルト等のラネー触媒、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、白金等を活性炭、アルミナ、あるいはアスベスト等に担持させたものなどが挙げられる。これらの触媒は単独で使用するか、また２種以上の混合物として使用でき、その使用量に制限は無いが、好ましくは光学活性ピペリジン誘導体に対して０．０１〜０．５重量倍である。
【００２７】
反応は、温度１００℃以上が好ましく、さらに好ましくは１５０℃以上で行われ、使用水素圧は好ましくは０．２ＭＰａ以上で行われる。ラセミ化に要する時間は反応温度、水素圧、触媒の種類、あるいは触媒の使用量に関係するが、通常５〜４０時間で終了する。
【００２８】
目的とするラセミ化されたラセミピペリジン誘導体は、反応終了後、触媒を濾過して取り除いた濾液を濃縮することによって取得できる。
【００２９】
かくして得られたラセミピペリジン誘導体はジアステレオマー塩分割の原料として用いることができる。
【００３０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。
【００３１】
なお、実施例において得られた３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジンの光学純度は、以下の方法で求めた。３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン８〜１０ｍｇを２５％のエタノールを含むｎ−ヘキサン溶液１０ｍｌに溶解し、その２０μｌをＨＰＬＣに注入して分析した。分析に使用したカラムはＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（ＤＡＩＣＥＬ）、移動相はイソヘキサン／メタノール／ジエチルアミン＝９７．５／２．５／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）を用いた。カラム温度は約２５℃、流速は０．６０ｍｌ／ｍｉｎで、検出はＵＶ（２６７ｎｍ）で行った。（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジンは２４．５分、（Ｓ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジンは２６．１分に検出した。
【００３２】
実施例１
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン０．４９ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）と５％白金／活性炭（含水品）０．２０ｇおよびエタノール５ｍｌを仕込み、水素圧０．５ＭＰａ、温度１８０℃で２１時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル０．５２ｇを得た。光学純度０％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率１００％であった。
【００３３】
実施例２
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン０．５３ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）と５％白金／活性炭（含水品）０．２０ｇおよびエタノール５ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１８０℃で２１時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル０．５３ｇを得た。光学純度０％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率１００％であった。
【００３４】
実施例３
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン０．５０ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）と５％白金／活性炭（含水品）０．２０ｇおよびｎ−プロパノール５ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１８０℃で１８時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル０．５０ｇを得た。光学純度０％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率１００％であった。
【００３５】
実施例４
容量５００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン３５ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）と５％白金／活性炭（含水品）１４ｇおよびｎ−プロパノール３５０ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１８０℃で１９時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル３６．５ｇを得た。光学純度０％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率１００％であった。
【００３６】
実施例５
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン０．４９ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）と５％白金／活性炭（含水品）０．２０ｇおよびｎ−ブタノール５ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１８０℃で２１時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル０．５２ｇを得た。光学純度０％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率１００％であった。
【００３７】
実施例６
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン０．５３ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）と５％ルテニウム／活性炭（含水品）０．２０ｇおよびエタノール５ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１８０℃で２１時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル０．５７ｇを得た。光学純度４３％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率３０％であった。
【００３８】
実施例７
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン０．５２ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）と５％ロジウム／活性炭（含水品）０．２０ｇおよびエタノール５ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１８０℃で２１時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル０．５５ｇを得た。光学純度４６％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率２５％であった。
【００３９】
実施例８
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン０．５３ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）とラネーニッケル（含水品）０．２０ｇおよびエタノール５ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１８０℃で２１時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル０．５６ｇを得た。光学純度５８％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率５％であった。
【００４０】
実施例９
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン０．５１ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）と５％白金／活性炭（含水品）０．２０ｇおよびトルエン５ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１５０℃で２０時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル０．５３ｇを得た。光学純度５７％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率７％であった。
【００４１】
実施例１０
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン０．５１ｇ（光学純度６１％ｅ．ｅ．）と５％白金／活性炭（含水品）０．２０ｇおよびイソプロピルエーテル５ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１５０℃で２０時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル０．５４ｇを得た。光学純度５５ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率１０％であった。
【００４２】
実施例１１
容量１００ｍｌのオートクレーブに、（Ｒ）−３−［３−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン３．７ｇ（光学純度５０％ｅ．ｅ．）と５％白金／活性炭（含水品）１．６ｇおよびエタノール４０ｍｌを仕込み、水素圧１．０ＭＰａ、温度１８０℃で１８時間反応した。反応終了後、冷却開封し、反応液を濾過して触媒を除いた濾液を濃縮して淡黄色のオイル４．０ｇを得た。光学純度０％ｅ．ｅ．であり、ラセミ化率１００％であった。
【００４３】
【発明の効果】
本発明によれば、ラセミピペリジン誘導体が効率よく、工業的に実施可能な方法で得られる。