(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004904659.tif 000020
［式中、Ｒ１は式Ｒ２−（ＣＨ２）ｍ−（式中、Ｒ２はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、フリル基、オキソラニル基、置換若しくは無置換ジオキソラニル基、オキサニル基、置換若しくは無置換ジオキサニル基、ベンゾジオキサニル基、ピペリジル基、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルピペリジル基、置換若しくは無置換ピリジル基、チエニル基、置換若しくは無置換チアゾリル基又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基であり、ｍは１〜８の整数である。）で示される基、式Ｒ３−Ａ−（式中、Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ基、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、置換若しくは無置換アリールアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（置換若しくは無置換アリール）アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、アリールチオ基、アリールオキシ基、フタルイミドイル基、ピペリジノ基、ピリジルチオ基、ピロリジニル基、ピロリル基、モルホリノ基又は置換若しくは無置換２，６−プリンジオン−７−イル基であり、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキル基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい直鎖状のＣ２〜Ｃ１０アルキレン基である。）で示される基又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。］で表されるヒドロキシホルムアミジン化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが酸素原子であることを特徴とする請求項１記載のヒドロキシホルムアミジン化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘが酸素原子であり、Ｒ１が式Ｒ４−Ｂ−（式中、Ｒ４はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ピペリジノ基、ピロリジニル基又はモルホリノ基であり、Ｂは１又は２個のメチル基で置換されていてもよい直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキレン基である。）で示される基であることを特徴とする請求項１記載のヒドロキシホルムアミジン化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれかに記載のヒドロキシホルムアミジン化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項５】
請求項１乃至３のいずれかに記載のヒドロキシホルムアミジン化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤。
【請求項６】
請求項１乃至３のいずれかに記載のヒドロキシホルムアミジン化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬。
【請求項７】
腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬の製造のための、請求項１乃至３のいずれかに記載のヒドロキシホルムアミジン化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、アラキドン酸から生合成される２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（２０−ＨＥＴＥ）の産生酵素を阻害するヒドロキシホルムアミジノピリジン誘導体に関する。
背景技術
アラキドン酸から産生される生理活性物質として、従来より、シクロオキシゲナーゼによって産生されるプロスタグランジン類及びリポキシゲナーゼによって産生されるロイコトリエン類が広く知られている。しかし、近年、チトクロームｐ４５０属に属する酵素によってアラキドン酸から産生される２０−ＨＥＴＥが生体内で多彩な働きをしていることが明らかとされつつある（Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第３２巻，第７９頁（１９９５））。これまでに２０−ＨＥＴＥは腎臓、脳血管等の主要臓器において微小血管を収縮又は拡張させることや細胞増殖を惹起することが明らかにされており、生体内で重要な生理作用を演じていると共に各種腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患等の病態に深く関与していることが示唆されている（Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第３２巻，第７９頁（１９９５）、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，第２７７巻，Ｒ６０７頁（１９９９）等）。
発明の開示
本発明は、腎臓、脳血管等の主要臓器における微小血管収縮又は拡張、或いは、細胞増殖惹起等に関与する２０−ＨＥＴＥの産生を阻害する薬剤を提供することを目的としている。
本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、ある特異な部分構造を有する芳香族化合物、特にピリジン誘導体としてのヒドロキシホルムアミジン化合物が意外にも２０−ＨＥＴＥの産生酵素の阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）
0004904659.tif 000002
［式中、Ｒ１は式Ｒ２−（ＣＨ２）ｍ−（式中、Ｒ２はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、置換若しくは無置換アリール基、フリル基、オキソラニル基、置換若しくは無置換ジオキソラニル基、オキサニル基、置換若しくは無置換ジオキサニル基、ベンゾジオキサニル基、ピペリジル基、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルピペリジル基、置換若しくは無置換ピリジル基、チエニル基、置換若しくは無置換チアゾリル基又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基であり、ｍは１〜８の整数である。）で示される基、式Ｒ３−Ａ−（式中、Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ基、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、置換若しくは無置換アリールアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（置換若しくは無置換アリール）アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、アリールチオ基、アリールオキシ基、フタルイミドイル基、ピペリジノ基、ピリジルチオ基、ピロリジニル基、ピロリル基、モルホリノ基又は置換若しくは無置換２，６−プリンジオン−７−イル基であり、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキル基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい直鎖状のＣ２〜Ｃ１０アルキレン基である。）で示される基又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｘは酸索原子又は硫黄原子である。］で表されるヒドロキシホルムアミジン化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
上記式（Ｉ）の化合物では、Ｘは酸素原子であることが好ましい。さらに、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１が式Ｒ４−Ｂ−（式中、Ｒ４はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ピペリジノ基、ピロリジニル基又はモルホリノ基であり、Ｂは１又は２個のメチル基で置換されていてもよい直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキレン基である。）で示される基であることがより好ましい。
上記のヒドロキシホルムアミジン化合物又はその製薬学的に許容される塩は、それらを有効成分とする医薬として使用される。好ましくは、２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（２０−ＨＥＴＥ）産生阻害剤として、或いは、腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬として使用される。
本発明において使用される用語が以下に定義される。本発明において、「Ｃｘ〜Ｃｙ」とは、その後に続く基がｘ〜ｙ個の炭素原子を有することを示す。
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基が好ましい。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基は、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味する。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基が好ましい。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基などが挙げられる。
Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基は、炭素原子を１〜６個有する直鎮状又は分枝状のアルキル基と１個のチオ基（−Ｓ−）が複合した形態を有している。Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基が好ましい。Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などが挙げられる。
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基は、炭素原子を３〜８個有する環状アルキル基を示し、橋かけ環を有する形態のものも含む。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが挙げられる。
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ基は、炭素原子を３〜８個有する環状アルキル基と１個のオキシ基（−Ｏ−）が複合した形態を有している。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ基としては、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基などが挙げられる。
ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基は、アミノ基（−ＮＨ２）上の２個の水素原子がそれぞれ炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基によって置換された形態を有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基が好ましい。ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基などが挙げられる。
Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、炭素原子を１〜５個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基と１個のカルボニル基（−ＣＯ−）が複合した形態を有する。Ｃ２〜Ｃ４アルコキシカルボニル基が好ましい。Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙げられる。
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基とＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が複合した形態を有する。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基が好ましい。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基などが挙げられる。  ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基とＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が複合した形態を有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルコキシ基が好ましい。ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ基などが挙げられる。
Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基は、少なくとも１つの二重結合及び炭素原子を２〜１０個有する直鎖状又は分枝状のアルケニル基を指す。Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基としては、例えばエテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、３−ブテニル基、ｃｉｓ−ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−ｃｉｓ−２，６−ジメチル−１，５−ヘプタジエニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、１，３−ペンタジエニル基、１，５−ジメチル−４−ヘキセニル基などが挙げられる。
Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合及び炭素原子を２〜６個有する直鎖状又は分枝状のアルキニル基を指す。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基などが挙げられる。
ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基は、２環系の飽和橋かけ環式炭化水素基である。例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル基などが挙げられる。
「アリール」とは、フェニル、ナフチルなどの芳香族炭化水素の１価の基を指す。従って、本発明においてアリール基とはフェニル基、ナフチル基などであり、好ましくはフェニル基である。置換アリール基とは、その環上の少なくとも１つの水素原子が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基、フェネチル基、シアノ基又はハロゲン原子で置換されたものを意味する。置換基としてのＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基及びＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基としては、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基及びＣ２〜Ｃ４アルコキシカルボニル基が好ましい。特に、それぞれ、メチル基、メトキシ基及びメトキシカルボニル基が好ましい。また、置換基としてのアリール基及びアリールオキシ基としては、それぞれ、フェニル基及びフェノキシ基が好ましい。ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、より好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
これらの置換アリール基を例示すると、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、ビフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、４−フルオロフェニル基などを挙げることができる。
置換若しくは無置換アリールアミノ基は、アミノ基（−ＮＨ２）の１つの水素原子が置換若しくは無置換アリール基によって置換された形態を有するもので、例えばフェニルアミノ基、３−メチルフェニルアミノ基などが挙げられる。
Ｃ１〜Ｃ６アルキル（置換若しくは無置換アリール）アミノ基は、アミノ基（−ＮＨ２）の１つの水素原子が炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基によって置換され、もう１つの水素原子が置換若しくは無置換アリール基によって置換された形態を有するもので、例えばＮ−エチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）アミノ基などが挙げられる。
アリールチオ基は、アリール基と１個のチオ基（−Ｓ−）が複合した形態を有しており、例えばフェニルチオ基、ナフチルチオ基などが挙げられる。
アリールオキシ基は、アリール基と１個のオキシ基（−Ｏ−）が複合した形態を有しており、例えばフェノキシ基、ナフトキシ基などである。
フリル基は、２−フリル基、３−フリル基を含む。
オキソラニル基は、ヘテロ原子として酸素原子（Ｏ）を１個有する飽和五員環の形態を有するもので、２−オキソラニル基、３−オキソラニル基を含む。
ジオキソラニル基は、ヘテロ原子として酸素原子（Ｏ）を２個有する飽和五員環（ジオキソラン）の形態を有する。好ましくは１，３−ジオキソランの環から水素を除いて誘導される１価の基を指す。置換ジオキソラニル基は、その基上の少なくとも１つの水素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基によって置換されているものを意味する。例えば２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル基などが挙げられる。
オキサニル基は、ヘテロ原子として酸素原子（Ｏ）を１個有する飽和六員環の形態を有する。例えば２−オキサニル基、３−オキサニル基、４−オキサニル基などが挙げられる。
ジオキサニル基は、ヘテロ原子として酸素原子（Ｏ）を２個有する飽和六員環（ジオキサン）の形態を有する。好ましくは、１，３−ジオキサンの環から水素を除いて誘導される１価の基を指す。置換ジオキサニル基は、その基の環上の少なくとも１つの水素原子がＣ１〜Ｃ４アルキル基によって置換されているものを意味する。例えば５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル基などが挙げられる。
ベンゾジオキサニル基は、ベンゾジオキサン、好ましくは１，４−ベンゾジオキサンの環から水素を除いて誘導される１価の基を指す。例えば、１，４−ベンゾジオキサン−２−イル基などが挙げられる。
フタルイミドイル基は、フタルイミドの窒素原子上から水素原子を除いて誘導される１価の基を指す。
ピペリジノ基は、ピペリジンの窒素原子上から水素原子を除いて誘導される１価の基を指す。
ピペリジル基は、ピペリジンの炭素原子上から水素原子を除いて誘導される１価の基を指す。Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルピペリジル基とは、ピペリジル基の窒素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されたものを意味する。例えば、３−（Ｎ−メチルピペリジル）基、４−（Ｎ−メチルピペリジル）基などが挙げられる。
ピリジル基は、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基を含む。また置換ピリジル基とは、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたものを意味する。例えば６−メチル−２−ピリジル基などが挙げられる。
ピリジルチオ基は、ピリジル基と１個のチオ基（−Ｓ−）が複合した形態を有する。例えば、ピリジン−２−イルチオ基、ピリジン−３−イルチオ基、ピリジン−４−イルチオ基などが挙げられる。好ましくはピリジン−２−イルチオ基である。
ピロリジニル基は、ピロリジンの環状の窒素原子又は炭素原子上から水素原子を除いて誘導される１価の基を指す。例えば、１−ピロリジニル基、２−ピロリジニル基、３−ピロリジニル基などが挙げられる。好ましくは１−ピロリジニル基である。
ピロリル基は、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基を含み、好ましくは１−ピロリル基（Ｎ−ピロリル基）である。
チエニル基は、２−チエニル基、３−チエニル基を含む。
チアゾリル基は、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基を含む。また、置換チアゾリル基とは、その環上の少なくとも１つの水素原子が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基によって置換されたものを意味する。例えば４−メチル−５−チアゾリル基などが挙げられる。
モルホリノ基は、モルホリンの窒素原子上から水素原子を除いて誘導される１価の基を指す。
２，６−プリンジオン−７−イル基は、プリン環の２位と６位の炭素原子にそれぞれ１個の酸素原子（＝Ｏ）が結合している２，６−プリンジオンから誘導される１価の基で、７位の窒素原子から水素を除いて誘導される基を指す。置換２，６−プリンジオン−７−イル基とは、その基上の窒素原子に結合している水素原子のうち少なくとも１つがＣ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたものを意味する。例えば１，３−ジメチル−２，６−プリンジオン−７−イルなどが挙げられる。
Ａで定義される少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキル基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい直鎖状のＣ２〜Ｃ１０アルキレン基とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分枝鎖状のアルキル基又はトリフルオロメチル基の１個以上、好ましくは１〜２個で置換されていてもよい炭素原子を２〜１０個有する直鎖状のアルキレン基を意味する。このうち好ましくは、Ｂで定義される１又は２個のメチル基で置換されていてもよい直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルキレン基である。これらの例には、エチレン基、１−メチルエチレン基、プロピレン基、２，２−ジメチルプロピレン基、ブチレン基、１−メチルブチレン基、ヘキシレン基、１−トリフルオロメチルプロピレン基、ヘプチレン基、４−メチルペンチレン基、３−メチルブチレン基、１−メチル−プロピレン基、３−メチルペンチレン基、１，１−ジメチルエチレン基などが挙げられる。好ましくは２，２−ジメチルプロピレン基、ヘキシレン基などである。
また、製薬学的に許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩である。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
本発明化合物は、例えば以下に示す方法によって合成することができる。
まず、下記式（ａ）：
0004904659.tif 000003
［式中Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩのいずれかのハロゲン原子を示す］で表される化合物と、下記式（ｂ）：
Ｒ１ＸＨ              （ｂ）
［Ｒ１及びＸは上記と同義である］で表される化合物を適当な塩基の存在下に反応させて下記式（ｃ）：
0004904659.tif 000004
で示される化合物を得る。
次に、芳香族ニトロ基を芳香族アミノ基に還元する一般的な方法を用いて、上記式（ｃ）で示される化合物を下記式（ｄ）：
0004904659.tif 000005
で示される化合物に導く。
そして、上記式（ｄ）で示される化合物をジメチルホルムアミド  ジメチルアセタールと適当な溶媒の存在下もしくは非存在下に室温〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１００℃で２〜７２時間反応して得られる反応中間体を単離あるいは単離せずにヒドロキシルアミンあるいはその塩酸塩等の塩と例えばメタノール等の溶媒中で処理することにより、本発明化合物を合成することができる。
あるいは、上記式（ｄ）で示される化合物を触媒量の例えば酢酸等の有機酸、塩酸等の鉱酸あるいはピリジン塩酸塩等のアミン類の鉱酸塩の存在下あるいは非存在下にオルト蟻酸トリメチル、オルト蟻酸トリエチル等のオルト蟻酸エステル類と室温〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１００℃で２〜７２時間反応して得られる反応中間体を単離あるいは単離せずにヒドロキシルアミンと例えばメタノール等の溶媒中で処理することにより、本発明化合物を合成することができる。このように、芳香環上のアミノ基をＮ−ヒドロキシホルムアミジン基に変換する一般的な方法を用いて、上記式（ｄ）で示される化合物から本発明化合物を合成することができる。
本発明に係る化合物並びにその製薬学的に許容される塩は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤などであり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１２改正日本薬局方に規定する方法）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）などを用いることができる。
本発明に係る化合物並びにその製薬学的に許容される塩の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
実施例１：
Ｎ−［２−（２−ブチン−１−オキシ）ピリジン−５−イル］−Ｎ’−ヒドロキシホルムアミジン（化合物６５）の合成
水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）（０．９１ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を乾燥ヘキサンで洗浄し、ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）及び２−ブチン−１−オール（１．５９ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−クロロ−５−ニトロピリジン（３ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４乾燥、減圧下濃縮後、鉄粉（１０．５５ｇ，１８９ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１０ｍｌ）及び１規定塩化アンモニウム水溶液（１１．３ｍｌ，１１．３ｍｍｏｌ）を加え、８５℃にて１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、セライトにて不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４乾燥、減圧下濃縮後、オルトギ酸エチル（６．２７ｍｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、ヒドロキシルアミンの１規定メタノール溶液（２２．７８ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た粗生成物をＮＨ型シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、酢酸エチル／ヘキサンにて再結晶して無色粉末の標題化合物（後述する表１の化合物６５）を得た（０．６５４ｇ）。
融点１５５．５〜１５７．０℃
実施例２：
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル−１−オキシ）ピリジン−５−イル］−Ｎ’−ヒドロキシホルムアミジン（化合物１２３）の合成
３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール（８２．８ｇ，６３０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ニトロピリジン（２０ｇ，１２６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶を濾取した。これを乾燥し、メタノール（３３０ｍｌ）及びパラジウムカーボン（１．４ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。その後セライトにて不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮後、メタノール（２５０ｍｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１５．９ｇ，１３３ｍｍｏｌ）を加え、還流下３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．２４ｇ，１３３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４乾燥、減圧下濃縮後、酢酸エチル／ヘキサンにて再結晶して無色粉末の標題化合物（後述する表１の化合物１２３）を得た（１９．０４ｇ）。
融点７４．０〜７６．５℃
実施例３：
Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−５−イル］−Ｎ’−ヒドロキシホルムアミジン（化合物６）の合成
５−アミノ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン（１．１０ｇ）とオルトギ酸エチル（１．７８２ｇ）の混合物を１００℃で８時間攪拌した後、過剰のオルトギ酸エチルを留去した。残渣のメタノール溶液（２０ｍｌ）にヒドロキシルアミンの１Ｍメタノール溶液（８．２ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。溶媒留去後、得られた残渣にクロロホルムを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒留去した。得られた残渣をクロロホルムで再結晶して無色粉末状の標題化合物（後述する表１の化合物６）を得た（０．３７４ｇ）。
融点１５３．５〜１５５．５５℃
実施例４：
Ｎ−［２−（ベンジルチオ）ピリジン−５−イル］−Ｎ’−ヒドロキシホルムアミジン（化合物１０４）の合成
５−アミノ−２−（ベンジルチオ）ピリジン（１．１１ｇ）とオルトギ酸エチル（１．７８ｇ）の混合物を１００℃で８時間攪拌した後、過剰のオルトギ酸エチルを留去した。残渣のメタノール溶液（２０ｍｌ）にヒドロキシルアミンの１Ｍメタノール溶液（８．２ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。溶媒留去後残渣にクロロホルムを加え水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒留去、クロロホルムで再結晶して無色粉末状の標題化合物（後述する表１の化合物１０４）を得た（０．４５ｇ）。
融点：１３３．０〜１３５．０℃
実施例５〜１３４：
次に、上記と同様に、各々対応する出発原料を用いて実施例１〜４と同様の反応操作を行い、下記表１に示す化合物を合成した。
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試験例［ラット腎ミクロソーム由来２０−ＨＥＴＥ産生酵素の阻害作用］
上記表記載の化合物について、２０−ＨＥＴＥ産生阻害作用を試験した。
本試験はＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，第２６８巻，第４７４頁（１９９４）に記載の方法に準拠して行った。
１μＭの被験薬を、５０ｍＭの３−モルホリノプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（ｐＨ７．４）、５ｍＭの塩化マグネシウム及び１ｍＭのエチレンジアミンテトラアセティックアシッド  ジソディウムソルト（ＥＤＴＡ）を含む組成の緩衝液に加えた。
次に、酵素源として自然発症高血圧ラット（オス，６週齢）の腎臓から調製したミクロソーム画分を、基質として［５，６，８，９，１１，１２，１４，１５］トリチウム−アラキドン酸（アマシャム社製）を、そして、補酵素としてＮＡＤＰＨ（シグマ社製）を添加し３７度で１．５時間反応させた。
反応液にギ酸（和光純薬製）を添加して反応を停止させた後、アセトニトリル（終濃度５０％）を加えて１時間３０分室温で放置しＯＤＳカラム（バイオシルＣ１８，バイオラッド社製）を装着した放射性物質検出器付き高速液体クロマトグラフィー（ギルソン社製）により２０−ＨＥＴＥの産生量を測定した。
化合物無添加時の２０−ＨＥＴＥの産生量を１００％とし、化合物を添加した時の２０−ＨＥＴＥ産生量から、抑制率（％）を算出した。その結果を上記表に併せて示す。
また、化合物無添加時の２０−ＨＥＴＥの産生量を１００％とし、化合物を添加した時の２０−ＨＥＴＥ産生が５０％阻害される化合物濃度（ＩＣ５０値）をも算出した。その結果についても上記表に併せて示す。
産業上の利用可能性
本発明に係る化合物及びその製薬学的に許容される塩は２０−ＨＥＴＥ産生阻害作用を有し、ヒト及び動物における２０−ＨＥＴＥが関わる疾病、例えば各種腎疾患、脳血管疾患、各種循環器疾患治療薬として有用である。