(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−ジヒドロエルゴクリプチン又はその塩を、医薬的に許容される親水性膨潤剤混合物、及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤と配合することを含む、徐放性送達システムを使用して投与されたα−ジヒドロエルゴクリプチンのバイオアベイラビリティを向上させる方法であって、
上記α−ジヒドロエルゴクリプチンと上記親水性膨潤剤混合物の比が、１：２から１：４であり、上記親水性膨潤剤混合物が、カルボキシメチルセルロースと、１９〜２４質量％のメトキシ含量を有し、２％水溶液中の粘度が４，０００ｃｐｓである平均分子量８９，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、１９〜２４質量％のメトキシ含量を有し、２％水溶液中の粘度が１５，０００ｃｐｓである平均分子量１２４，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物である方法。
【請求項２】
上記α−ジヒドロエルゴクリプチンと上記１つ以上の医薬的に許容される賦形剤との比が、１：５から１：８０である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記α−ジヒドロエルゴクリプチンと上記１つ以上の医薬的に許容される賦形剤との比が、１：１０から１：５０である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記１つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、充填剤、セルロース調製物及び潤滑剤からなる群から選択される請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
５から８０ｍｇの上記α−ジヒドロエルゴクリプチンを配合する請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
上記α−ジヒドロエルゴクリプチンの塩が、メシル酸塩である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
上記充填剤が、ラクトース及びタルクからなる群から選ばれる請求項４に記載の方法。
【請求項８】
上記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである請求項４に記載の方法。
【請求項９】
上記１つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース、メイズ（ｍａｉｚｅ）デンプン、小麦デンプン、コメデンプン、馬鈴薯デンブン、ゼラチン、トラガカントガム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選ばれる請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
α−ジヒドロエルゴクリプチン又はその塩、医薬的に許容される親水性膨潤剤混合物、及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む徐放性医薬組成物であって、上記α−ジヒドロエルゴクリプチンと上記親水性膨潤剤混合物の比が、１：２から１：４であり、上記親水性膨潤剤混合物が、カルボキシメチルセルロースと、１９〜２４質量％のメトキシ含量を有し、２％水溶液中の粘度が４，０００ｃｐｓである平均分子量８９，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、１９〜２４質量％のメトキシ含量を有し、２％水溶液中の粘度が１５，０００ｃｐｓである平均分子量１２４，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物である徐放性医薬組成物。
【請求項１１】
上記α−ジヒドロエルゴクリプチンと上記１つ以上の医薬的に許容される賦形剤との比が、１：５から１：８０である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
上記α−ジヒドロエルゴクリプチンと上記１つ以上の医薬的に許容される賦形剤との比が、１：１０から１：５０である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
上記１つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、充填剤、セルロース調製物及び潤滑剤からなる群から選択される請求項１０〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
上記α−ジヒドロエルゴクリプチンが、５〜８０ｍｇ存在する請求項１０〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
上記α−ジヒドロエルゴクリプチンの塩が、メシル酸塩である請求項１０〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
上記充填剤が、ラクトース及びタルクからなる群から選ばれる請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
上記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
上記１つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース、メイズ（ｍａｉｚｅ）デンプン、小麦デンプン、コメデンプン、馬鈴薯デンブン、ゼラチン、トラガカントガム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選ばれる請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、麦角アルカロイドの徐放性医薬組成物の製造法、特に、バイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）の向上した麦角（ｅｒｇｏｔ）アルカロイドの徐放性医薬組成物の製造法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
一般に、麦角アルカロイドは、その異なる化学的構造に従って、例えば、エルゴリン、リゼルギン酸誘導体、麦角ペプチドアルカロイド及びジヒドロ化麦角ペプチドアルカロイドに分類できる。麦角アルカロイド及びその誘導体の臨床適用は、２〜３例を挙げると、パーキンソン病、偏頭痛、高プロラクチン血症及び脳血管障害の処置を含む。
【０００３】
多くの麦角アルカロイド及びその誘導体が知られている。例えば、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎの米国特許第３，８９６，２２８号は、麦角アルカロイドを使用した、尿量及び尿ｐＨの増加を考察する。Ｂｏｒｒｅｄｏｎの米国特許第３，９８７，１７３号は、ビンカミンと麦角アルカロイドの所定の混合物を使用した、血液循環疾患の処置を提案する。Ｆｅｈｒらの米国特許第４，２２９，４５１号は、静脈収縮剤及び静脈緊張剤として有用なエルゴペプチン誘導体を提供する。Ｍａｃｌａｙらの米国特許第４，３１５，９３７号は、微細脳機能不全の処置における麦角及びその使用を考察する。Ｓｔｏｏｐａｋらの米国特許第４，３６６，１４５号は、液体麦角アルカロイド中心充填溶液を有する軟ゼラチンカプセルを考察する。Ｄｊｏｒｊｅｖｉｃらの米国特許第４，４４０，７２２号は、動脈性高血圧、心不全、心不整脈、又は頭痛の処置に使用する、エルゴタミン、エルゴシニン、エルゴクリプチニン、エルゴクリスチニン及びエルゴコルニニンの塩を含む医薬を提供する。Ａｚｒｉａらの米国特許第４，４６２，９８３号は、鼻腔又は肺投与に適合した所定の麦角ペプチドアルカロイドの使用を提案する。
【０００４】
麦角アルカロイドの薬理作用は変化し、複雑であるが、一般に、アドレナリン作動性受容体、ドーパミン作動性受容体及びセロトニン作動性受容体でのその作用から生じるようである。効果の範囲は、薬剤、投与量、種、組織、及び実験又は生理的条件に依存する。一般に、麦角アルカロイドは、一定しない吸収、及び、広範な生体内変換（バイオトランスフォーメーション）を伴う高い肝初回通過（ヘパチックファーストパス）効果により特徴づけられる。より具体的には、麦角アルカロイドの胃腸管吸収は、高い肝初回通過に因り低く、時に一定しない。さらに、麦角アルカロイドの投与は、時に、特に血管及び心臓の副作用を併発し得る。高い肝クリアランスを受け易い、麦角アルカロイドなどの薬物は、所望の薬理作用を提供するために、十分な時間、最小有効濃度より高い血中濃度を維持するために、より高い投与量で投与する必要があり得る。しかし、従来の薬物送達システムを使用すると、その投与直後に生じる薬物吸収の急増加により、血中濃度が最小毒性濃度を超え得る。この有害な作用を回避する１つの方法は、より少ない投与量レベルのより頻繁な投与を使用することである。しかし、頻繁な投与は、不便であり、費用の増加をもたらし、患者が適切な数の投与量を服用し忘れる可能性を上昇するために、理想的な解決法ではない。薬物濃度を、狭い治療有効レベルに保つ別の方法は、徐放性薬物送達システムを使用した薬物の投与である。
【０００５】
徐放性薬物送達システムは、より長い時間に薬物の遅延放出を達成する、任意の薬物送達システムを含む。徐放性システムには２つの一般的な種類がある。放出制御及び放出延長。放出制御システムは、標的組織又は細胞において一定の薬物レベルを維持する。放出延長システムは、一定の薬物レベルを維持できないが、それにも関わらず、より長い期間、薬物の治療血中又は組織中レベルを延長する。
【０００６】
徐放性送達システムを設計する場合に、薬物送達の経路、送達システムの種類、投与する薬物の具体的特性、及び薬物のバイオアベイラビリティを含む、多くの変数を考慮し得る。多くの異なる薬物用の徐放性送達システムが、提案されている。例えば、Ｓｃｈｏｒらの米国特許第４，３８９，３９３号は、高分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースに基づいた徐放性治療組成物を提案する。Ｚuｇｅｒの米国特許第５，０６９，９１１号は、９，１０−ジヒドロ麦角アルカロイドを経口投与するための放出制御製剤を提案する。Ｍｕｌｌｉｇａｎらの米国特許第５，１２８，１４２号は、架橋ポリマー上に吸着した、医薬的に有用な活性成分と不活性物質の混合物である吸収質を含む、放出制御製剤を提案する。
【０００７】
これらの文献は、より長い時間、特定の薬物の遅延放出を提供し得る徐放性送達システムを提案するが、従来の送達システムに比べて、投与薬物のバイオアベイラビリティを維持又は増加するようなシステムを提供できない。
【０００８】
［発明の要約］
それ故、本発明の目的は、従来の送達システムに比べて、投与薬物のバイオアベイラビリティを維持又は増加する、徐放性薬物送達システムを提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、該送達システムを形成する方法を提供することである。
【００１０】
本発明によると、これら及び他の目的は、麦角誘導体又はその混合物を、医薬的に許容される親水性膨潤剤若しくはその混合物、及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）と配合することを含む、麦角誘導体のバイオアベイラビリティを向上する方法により達成される。
【００１１】
本発明によると、バイオアベイラビリティは、従来の送達システムを使用して投与した麦角誘導体又はその混合物のバイオアベイラビリティに少なくとも等価である。
【００１２】
好ましい実施形態において、麦角誘導体は、式（Ｉ）
【化３】
0004965784.tif 000002
（式中、
Ｒ1は水素又はハロゲンであり、
Ｒ2は水素又は炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ3はイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル又はベンジルであり、
Ｒ4はメチル、エチル、イソプロピル、又はその混合物であり、
Ｒ5は水素であってＲ6は水素若しくはメトキシであるか、又は
Ｒ5とＲ6は結合しているか、又はそれらの混合物である。）
を有する。
【００１３】
本発明によると、医薬組成物も提供し得る。該組成物は、従来の送達システムを使用して投与した麦角誘導体又はその混合物のバイオアベイラビリティに少なくとも等価なバイオアベイラビリティを有する。
【００１４】
それ故、本発明に記載の方法及び医薬組成物は、麦角誘導体のバイオアベイラビリティを向上させつつ、徐放性特徴を提供し得る。
【００１５】
［好ましい実施形態の詳細な説明］
本発明の好ましい実施形態を示しながら、本発明をより詳細に説明する。しかし、本発明は、多くの異なる形態で具体化でき、本明細書に示した実施形態に限定されると捉えるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、この開示が徹底かつ完全なものとなり、当業者に本発明の範囲を充分に伝えるために提供される。
【００１６】
本発明は、従来の組成物よりも、バイオアベイラビリティの向上した、麦角誘導体の徐放性組成物を提供する。本発明の徐放性組成物は、麦角誘導体又はその混合物と、医薬的に許容される膨潤剤又はその混合物と、及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む。
【００１７】
本明細書に使用したように、バイオアベイラビリティは、長時間に全身で利用可能な薬物の総量と定義する。バイオアベイラビリティは、本発明の徐放性組成物の投与後、及び従来の放出組成物の投与後に、時間に関して全身薬物総濃度を測定することにより決定し得る。バイオアベイラビリティの向上は、曲線下面積（ＡＵＣ：Ａｒｅａ  Ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  Ｃｕｒｖｅ）の増加として定義される。ＡＵＣは、質量・時間／    体積の単位の、時間に関する全身薬物濃度の積分測定値である。薬物用量の投与後、投与時から薬物が生体中に全く残存しない時間までのＡＵＣは、患者が薬物に曝露した指標である。
【００１８】
本発明の麦角誘導体は、当業者に既知の種々の麦角誘導体であり得る。好ましくは、麦角誘導体は麦角アルカロイドである。好ましい麦角アルカロイドは、麦角ペプチドアルカロイド及びジヒドロ化麦角ペプチドアルカロイドである。特に好ましい麦角アルカロイドは、式（Ｉ）：
【化４】
0004965784.tif 000003
（式中、
Ｒ1は水素又はハロゲンであり、
Ｒ2は水素又は炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ3はイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル又はベンジルであり、
Ｒ4はメチル、エチル、イソプロピル、及びその混合物であり、
Ｒ5は水素であってＲ6は水素若しくはメトキシであるか、又は
Ｒ5とＲ6は結合しているか、及びそれらの混合物である。）
又はその混合物を有する。
【００１９】
Ｒ1がハロゲンである場合、それは好ましくは臭素である。
【００２０】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ5及びＲ6が水素であり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ4がイソプロピル又はメチルであるものであり、ただし、Ｒ3がベンジルである場合にのみＲ4はメチルである。
【００２１】
Ｒ2がメチルであり、Ｒ1、Ｒ5及びＲ6が水素である特に好ましい化合物は、α−ジヒドロエルゴクリプチン（Ｒ4＝イソプロピル、Ｒ3＝イソブチル）、β−ジヒドロエルゴクリプチン（Ｒ4＝イソプロピル、Ｒ5＝ｓｅｃ−ブチル）、ジヒドロエルゴコルニン（Ｒ3＝Ｒ4＝イソプロピル）、ジヒドロエルゴクリスチン（Ｒ4＝イソプロピル、Ｒ3＝ベンジル）、及びジヒドロエルゴタミン（Ｒ4＝メチル、Ｒ3＝ベンジル）、並びにそれらの塩形である。Ｒ1が臭素である好ましい化合物は、ブロモクリプチン（Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝イソブチル、Ｒ4＝イソプロピル、そしてＲ5及びＲ6は第二結合）である。適切な塩は、医薬的に許容される酸の塩であり、例えば、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩及び酒石酸塩である。最も好ましい化合物は、通常メシル酸塩の形で使用する、ジヒドロエルゴクリプチンである。それは、パーキンソン病、高プロラクチン血症及び偏頭痛の処置の使用に適応される。該薬物は、約１０から約６０ｍｇ、好ましくは約２０から約４０ｍｇの１日投与量で１日２回投与し得る。
【００２２】
本発明の医薬的に許容される膨潤剤は、典型的には、親水性ポリマー、例えばガム、セルロースエーテル及びタンパク質由来材料である。これらの親水性ポリマーの好ましい例としては、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコール及びポロキサマーが挙げられる。ヒドロキシアルキルセルロースの好ましい例としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
【００２３】
最も好ましい親水性膨潤物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。本発明に使用し得るヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ４Ｍ（登録商標）及びメトセルＫ１５Ｍ（登録商標）が挙げられ、いずれも、ペンシルバニア州ウェストポイント所在のＣｏｌｏｒｃｏｎから市販されている。メトセルＫ４Ｍ（登録商標）及びメトセルＫ１５Ｍ（登録商標）は、１９〜２４重量％のメトキシ含量及び４〜１２重量％のヒドロキシプロピル含量を有する。２％水溶液中のメトセルＫ４Ｍ（登録商標）は、４，０００ｃｐｓの粘度及び８９，０００の平均分子量を有するが、同じ条件のメトセルＫ１５Ｍ（登録商標）は、１５，０００ｃｐｓの粘度及び１２４，０００の平均分子量を有する。
【００２４】
本発明の製剤は、賦形剤も含む。一般に、賦形剤は、潤滑剤、懸濁化剤（サスペンディング剤）、結合剤、希釈剤、香味剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、着色剤、分散剤及び湿潤剤を含み、その使用は当業者に公知である。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば微結晶セルロースなどのセルロース調製物、メイズ（ｍａｉｚｅ）デンプン、小麦デンプン、コメデンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントガム及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤である。
【００２５】
本発明の製剤は、好ましくは、約５から約８０ｍｇの麦角ペプチドアルカロイドを含む。麦角ペプチドアルカロイドと膨潤物質の比は、好ましくは、約１：０．５から約１：１０、より好ましくは約１：２から約１：８である。ジヒドロエルゴクリプチンと膨潤物質の比は、約１：０．５から約１：５、より好ましくは約１：１から約１：４である。麦角ペプチドアルカロイドと賦形剤の比は、好ましくは、約１：３から約１：１００、より好ましくは約１：５から約１：８０、最も好ましくは約１：１０から約１：５０である。
【００２６】
本発明の製剤は、他の徐放性製剤に優るバイオアベイラビリティの増加を提供する。より重要なことには、本発明の製剤は、従来の製剤に優るバイオアベイラビリティの増加を提供する。本発明の製剤のバイオアベイラビリティは、従来の製剤のバイオアベイラビリティよりも、好ましくは少なくとも約５％、より好ましくは少なくとも約１５％、最も好ましくは少なくとも約２５％高い。
【００２７】
本発明の製剤は、潤滑剤を除く全ての賦形剤と薬物とをブレンドして、ブレンド粉末を形成することにより、従来の方法に従って調製し得る。その粉末を潤滑剤と混合し、得られた粉末を圧縮して錠剤を形成する。
【００２８】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供され、それを限定するものとは捉えるべきではない。これらの実施例において、「ｍｇ」はミリグラムを意味し、「ｎｇ」はナノグラムを意味し、「ｐｇ」はピコグラムを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｍ」はミリメーターを意味し、「℃」は摂氏度を意味し、「Ｍ」は平均を意味し、「ＳＤ」は標準偏差を意味し、「ｍＰａ・ｓ」はミリパスカル秒を意味し、「ＰＶＰ」はポリビニルピロリドンを意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｋｐ」はキロポンドを意味する。
【００２９】
本発明の製剤の放出特徴を、従来の製剤の放出特徴と比較した実施例１〜７
［実施例１］
＜α−ジヒドロエルゴクリプチン２０ｍｇ徐放性錠剤＞
各錠剤の組成
α−ジヒドロエルゴクリプチン                        ２０．０ｍｇ
セルラクトース（Ｃｅｌｌａｃｔｏｓｅ）（登録商標）  ２０３．０ｍｇ1
メトセルＫ１５Ｍ（登録商標）                        ２５．０ｍｇ2
サイロイド（Ｓｙｌｏｉｄ）２４４（登録商標）          １．２ｍｇ3
ステアリン酸マグネシウム                              ０．８ｍｇ
注記：
１．７５％ラクトース及び２５％微結晶セルロース（独国ヴァッサーブルク所在のＭｅｇｇｌｅ  ＧｍｂＨから市販）。
２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ型２２０８；１５，０００ｍＰａ  ｓ（ペンシルバニア州ウェストポイント所在Ｃｏｌｏｒｃｏｎから市販）。３．二酸化ケイ素（メリーランド州バルチモア所在Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅから市販）。
【００３０】
実験法
２０ｍｇ（８％）の各α−ジヒドロエルゴクリプチンを含む錠剤（２５０ｍｇ）を、直接圧縮可能な賦形剤であるセルラクトース（登録商標）８０％、膨潤可能な放出制御ポリマーであるメトセルＫ１５Ｍ（登録商標）１０％、自由流動剤であるサイロイド２４４（登録商標）１．２％、及び潤滑剤であるステアリン酸マグネシウム０．８％を用いて調製した。潤滑剤を除く全ての賦形剤と薬物を、ふるいを用いて幾何学的に手でブレンドし、その後、１０分間ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ミキサーを用いて混合した。ステアリン酸マグネシウムの添加後、混合物をさらに５分間ブレンドした。自動粉末供給装置及びカプセル金型（１２×５ｍｍ）を有する回転式８ステーション実験圧搾機を圧縮に使用した。
【００３１】
錠剤試験
標準的な医薬試験法及び装置を使用して以下を決定した。
硬度：平均１８．６ｋｐ（シュロイニゲル４Ｍ）
破砕性（ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ）：０．０８１％
ＵＳＰ  ＸＸＩＩＩの    第１７９２頁、装置２、１０００ｍｌ  Ｈ2Ｏ、５０回転／分による溶出試験。
【００３２】
【表１】
0004965784.tif 000004
【００３３】
α−ジヒドロエルゴクリプチン２０ｍｇの従来の錠剤製剤は次の組成を有した：α−ジヒドロエルゴクリプチン２０．０ｍｇ、ラクトース１４８ｍｇ、微結晶セルロース７０ｍｇ、クロスカルメロース６ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム４ｍｇ、及びポリビニルピロリドン２ｍｇ。溶出試験を、本実施例に記載した本発明の徐放性製剤と同じ条件で実施すると、０．５時間後にα−ジヒドロエルゴクリプチンが９６．３±３．６％放出した。
【００３４】
［実施例２］
＜α−ジヒドロエルゴクリプチン２０ｍｇ徐放性錠剤＞
各錠剤の組成
α−ジヒドロエルゴクリプチン      ２０．０ｍｇ
メトセルＫ４Ｍ（登録商標）        １３．２ｍｇ1
ＣＭＣナトリウム                  ２６．８ｍｇ
ラクトース                        ４８．０ｍｇ
ＰＶＰ  Ｋ３０                      ６．７ｍｇ
タルク                              ４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            １．３ｍｇ
注記：
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ型２２０８；４，０００ｍＰａ  ｓ（ペンシルバニア州ウェストポイント所在Ｃｏｌｏｒｃｏｎから市販）。
【００３５】
実験法
２０ｍｇ（１６．７％）の各α−ジヒドロエルゴクリプチンを含む錠剤（１２０ｍｇ）を調製し、後に記載した方法に従って試験した。製剤は、希釈剤であるラクトース４０％、膨潤可能な放出制御ポリマーであるメトセルＫ４Ｍ（登録商標）１１％及びＣＭＣナトリウム（中程度の粘度）２２．３％、結合剤であるＰＶＰ５．６％、抗粘着剤であるタルク３．３％、及び潤滑剤であるステアリン酸マグネシウム１．１％を用いて調製した。
【００３６】
１０％ＰＶＰ水溶液を調製した。薬物、希釈剤及びポリマーを粗く混合した。ＰＶＰ水溶液を粉末混合物に加え、湿潤塊を形成し、これを８メッシュのふるいを通して連続的に選抜した。湿潤顆粒を６０℃で乾燥し、その後、再度１６メッシュのふるいを通して選抜した。タルク及びステアリン酸マグネシウムの添加後、混合物を５分間Ｖミキサーでブレンドした。自動粉末供給装置及び直径７ｍｍの平らな金型を有する回転式８ステーション実験圧搾機を圧縮に使用した。
【００３７】
錠剤試験
標準的な医薬試験法及び装置を以下の決定のために使用した。
硬度：平均１１．２ｋｂ（シュロイニゲル４Ｍ）
破砕性：０．１２％
ＵＳＰ  ＸＸＩＩＩの第１，７９２頁、装置２、１０００ｍｌ  Ｈ2Ｏ、５０回転／分による溶出試験。
【００３８】
【表２】
0004965784.tif 000005
【００３９】
α−ジヒドロエルゴクリプチン２０ｍｇの従来の錠剤製剤は、実施例１と同じ組成を有した。溶出試験を、本実施例に記載の本発明の徐放性製剤と同じ条件で実施すると、０．５時間後にα−ジヒドロエルゴクリプチンが９８．１％±５．２％放出した。
【００４０】
［実施例３］
＜α−ジヒドロエルゴクリプチン４０ｍｇ徐放性錠剤＞
各錠剤の組成
α−ジヒドロエルゴクリプチン                    ４０．０ｍｇ
ラクトース  ＤＣＬ１１（登録商標）              ９２．５ｍｇ1
アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ１０１（登録商標）  ７６．０ｍｇ2
メトセルＫ４Ｍ（登録商標）                      ３７．５ｍｇ3
ステアリン酸マグネシウム                          ４．０ｍｇ
注記：
１．噴霧乾燥ラクトース（独国のヴァッサーブルク所在Ｍｅｇｇｌｅ  ＧｍｂＨにより製造）。
２．微結晶セルロース（ペンシルバニア州フィラデルフィア所在ＦＭＣ社の医薬部門から市販）。
３．ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ型２２０８、４，０００ｍＰａ  ｓ（ペンシルバニア州ウェストポイント所在Ｃｏｌｏｒｃｏｎから市販）。
【００４１】
実験法
４０ｍｇ（１６％）の各α−ジヒドロエルゴクリプチンを含む錠剤（２５０ｍｇ）を調製し、後に記載した方法に従って試験した。製剤は、直接圧縮可能な賦形剤であるラクトース３７％及び微結晶セルロース３０．４％、膨潤可能な放出制御ポリマーであるメトセルＫ４Ｍ（登録商標）１５％、及び潤滑剤であるステアリン酸マグネシウム１．６％を用いて調製した。
【００４２】
潤滑剤を除く全ての賦形剤と薬物を、ふるいを用いて幾何学的に手でブレンドし、その後、１０分間ターブラーミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウムの添加後、混合物をさらに５分間ブレンドした。自動粉末供給装置及びカプセル金型（１２×５ｍｍ）を有する回転式８ステーション実験圧搾機を圧縮に使用した。
【００４３】
錠剤試験
標準的な医薬試験法及び装置を使用して、以下を決定した。
硬度：平均１４．９ｋｐ（シュロイニゲル４Ｍ）
破砕性：０．０７２％
ＵＳＰ  ＸＸＩＩＩ、第１，７９２頁、装置２、１０００ｍｌ  Ｈ2Ｏ、５０回転／分による溶出試験。
【００４４】
【表３】
0004965784.tif 000006
【００４５】
α−ジヒドロエルゴクリプチン４０ｍｇの従来の錠剤製剤は、次の組成を有した：α−ジヒドロエルゴクリプチン４０．０ｍｇ、ラクトース１２８ｍｇ、微結晶セルロース７０ｍｇ、クロスカルメロース６ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム４ｍｇ、及びポリビニルピロリドン２ｍｇ。溶出試験を、本実施例に記載した本発明の徐放性製剤と同じ条件で実施すると、０．５時間後にα−ジヒドロエルゴクリプチンが９３．３±５．０％放出した。
【００４６】
［実施例４］
＜α−ジヒドロエルゴクリプチン４０ｍｇ徐放性錠剤＞
各錠剤の組成
α−ジヒドロエルゴクリプチン                        ４０．０ｍｇ
ラクトース  ＤＣＬ１１（登録商標）                １０５．０ｍｇ1
アビセルＰＨ１０１（登録商標）                      ７６．０ｍｇ2
カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４Ｐ（登録商標）２５．０ｍｇ3
ステアリン酸マグネシウム                              ４．０ｍｇ
注記：
１．噴霧乾燥ラクトース（独国ヴァッサーブルク所在Ｍｅｇｇｌｅ  ＧｍｂＨから市販）。
２．微結晶セルロース（ペンシルバニア州フィラデルフィア所在ＦＭＣ社医薬部門から市販）。
３．カルボマー（オハイオ州クリーブランド所在ＢＦグッドリッチから市販）。
【００４７】
実験法
４０ｍｇ（１６％）の各α−ジヒドロエルゴクリプチンを含む錠剤（２５０ｍｇ）を調製し、後に記載した方法に従って試験した。製剤は、直接圧縮可能な賦形剤であるラクトース４２％及び微結晶セルロース３０．４％、膨潤可能な放出制御ポリマーであるカルボマー１０％、及び潤滑剤であるステアリン酸マグネシウム１．６％を用いて調製した。
【００４８】
潤滑剤を除く全ての賦形剤と薬物を、ふるいを用いて幾何学的に手でブレンドし、その後、１０分間ターブラーミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウムの添加後、混合物をさらに５分間ブレンドした。自動粉末供給装置及びカプセル金型（１２×５ｍｍ）を有する回転式８ステーション実験圧搾機を圧縮に使用した。
【００４９】
錠剤試験
標準的な医薬試験法及び装置を使用して以下を決定した。
硬度：平均１３．２ｋｐ（シュロイニゲル４Ｍ）
破砕性：０．２％
ＵＳＰ  ＸＸＩＩＩ、第１，７９２頁、装置２、１０００ｍｌＨ2Ｏ、５０回転／分による溶出試験。
【００５０】
【表４】
0004965784.tif 000007
【００５１】
α−ジヒドロエルゴクリプチン４０ｍｇの従来の錠剤製剤は、実施例３と同じ組成を有した。溶出試験を、本実施例に記載した本発明の徐放性製剤と同じ条件で実施すると、０．５時間後にα−ジヒドロエルゴクリプチンが９７．７±６．０％放出した。
【００５２】
［実施例５］
＜α−ジヒドロエルゴクリプチン１０ｍｇ徐放性錠剤＞
各錠剤の組成
α−ジヒドロエルゴクリプチン          １０．０ｍｇ
セルラクトース（登録商標）          １８４．３ｍｇ1
メトセルＫ４Ｍ（登録商標）            ２２．０ｍｇ2
メトセルＫ１５Ｍ（登録商標）            ９．７ｍｇ3
ＣＭＣナトリウム                        ２．０ｍｇ4
タルク                                ２０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ２．０ｍｇ
注記：
１．７５％ラクトース及び２５％微結晶セルロースからなる（独国ヴァッサーブルク所在Ｍｅｇｇｌｅ  ＧｍｂＨから市販）。
２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ型２２０８；４，０００ｍＰａ  ｓ（ペンシルバニア州ウェストポイント所在Ｃｏｌｏｒｃｏｎから市販）。
３．ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ型２２０８；１５，０００Ｐａ  ｓ（ペンシルバニア州ウェストポイント所在Ｃｏｌｏｒｃｏｎから市販）。
４．中程度の粘度等級。
【００５３】
実験法
１０ｍｇ（４％）の各α−ジヒドロエルゴクリプチンを含む錠剤（２５０ｍｇ）を調製し、後に記載した方法に従って試験した。製剤は、直接圧縮可能な賦形剤であるセルラクトース（登録商標）７３．３％、膨潤可能な制御放出ポリマーであるメトセルＫ４Ｍ（登録商標）８．８％、メトセルＫ１５Ｍ（登録商標）３．９％及びＣＭＣナトリウム０．８％、抗粘着剤であるタルク８％、及び潤滑剤であるステアリン酸マグネシウム０．８％を用いて調製した。
【００５４】
潤滑剤を除く全ての賦形剤と薬物を、ふるいを用いて幾何学的に手でブレンドし、その後、１０分間ターブラーミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウムの添加後、混合物をさらに５分間ブレンドした。自動粉末供給装置及びカプセル金型（１２×５ｍｍ）を有する回転式８ステーション実験圧搾機を圧縮に使用した。
【００５５】
錠剤試験
標準的な医薬試験法及び装置を使用して以下を決定した。
硬度：平均１９．１ｋｐ（シュロイニゲル４Ｍ）
破砕性：０．２６％
ＵＳＰ  ＸＸＩＩＩ、第１，７９２頁、装置２、５００ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌ、５０回転／分による溶出試験。
【００５６】
【表５】
0004965784.tif 000008
【００５７】
α−ジヒドロエルゴクリプチン１０ｍｇの従来の錠剤製剤は、次の組成を有した：α−ジヒドロエルゴクリプチン１０ｍｇ、ラクトース１５８ｍｇ、微結晶セルロース７０ｍｇ、クロスカルメロース６ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム４ｍｇ、及びポリビニルピロリドン２ｍｇ。溶出試験を、本実施例に記載した本発明の徐放性製剤と同じ条件で実施すると、０．５時間後にα−ジヒドロエルゴクリプチンが９６．９±４．８％放出した。
【００５８】
［実施例６］
＜α−ジヒドロエルゴクリプチン１０ｍｇ徐放性錠剤＞
各錠剤の組成
α−ジヒドロエルゴクリプチン        １０．０ｍｇ
セルラクトース（登録商標）        ２１６．０ｍｇ1
メトセルＫ４Ｍ（登録商標）          １５．０ｍｇ2
メトセルＫ１５Ｍ（登録商標）          ５．０ｍｇ3
ＣＭＣナトリウム                      ２．０ｍｇ4
ステアリン酸マグネシウム              ２．０ｍｇ
注記：
１．７５％ラクトース及び２５％微結晶セルロースからなる（独国ヴァッサーブルク所在Ｍｅｇｇｌｅ  ＧｍｂＨから市販）。
２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ型２２０８；４，０００ｍＰａ  ｓ（ペンシルバニア州ウェストポイント所在Ｃｏｌｏｒｃｏｎから市販）。
３．ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ型２２０８；１５，０００ｍＰａ  ｓ（ペンシルバニア州ウェストポイント所在Ｃｏｌｏｒｃｏｎから市販）。４．中程度の粘度等級。
【００５９】
実験法
１０ｍｇ（４％）の各α−ジヒドロエルゴクリプチンを含む錠剤（２５０ｍｇ）を調製し、後に記載した方法に従って試験した。製剤は、直接圧縮可能な賦形剤であるセルラクトース（登録商標）８６．４％、膨潤可能な放出制御ポリマーであるメトセルＫ４Ｍ（登録商標）６％、メトセルＫ１５Ｍ（登録商標）２％及びＣＭＣナトリウム０．８％、及び潤滑剤であるステアリン酸マグネシウム０．８％を用いて調製した。
【００６０】
潤滑剤を除く全ての賦形剤と薬物を、ふるいを用いて幾何学的に手でブレンドし、その後、１０分間ターブラーミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウムの添加後、混合物をさらに５分間ブレンドした。自動粉末供給装置及びカプセル金型（１２×５ｍｍ）を有する回転式８ステーション実験圧搾機を圧縮に使用した。
【００６１】
錠剤試験
標準的な医薬試験法及び装置を使用して以下を決定した。
硬度：平均１６．１ｋｐ（シュロイニゲル４Ｍ）
破砕性：０．１６％
ＵＳＰ  ＸＸＩＩＩ、第１，７９２頁、装置２、５００ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌ、５０回転／分による溶出試験。
【００６２】
【表６】
0004965784.tif 000009
【００６３】
α−ジヒドロエルゴクリプチン１０ｍｇの従来の錠剤製剤は、実施例５と同じ組成を有し、溶出試験を、本実施例に記載した本発明の徐放性製剤と同じ条件で実施すると、０．５時間後にα−ジヒドロエルゴクリプチンが９３．７±３．１％放出した。
【００６４】
［実施例７］
ブロモクリプチン５ｍｇ徐放性錠剤
各錠剤の組成
ブロモクリプチン                  ５．０ｍｇ
セルラクトース（登録商標）    １８９．３ｍｇ1
メトセルＫ４Ｍ（登録商標）      ２２．０ｍｇ2
メトセルＫ１５Ｍ（登録商標）      ９．７ｍｇ3
ＣＭＣナトリウム                  ２．０ｍｇ4
タルク                          ２０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ２．０ｍｇ
注記：
１．７５％ラクトース及び２５％微結晶セルロースからなる（独国ヴァッサーブルク所在Ｍｅｇｇｌｅ  ＧｍｂＨから市販）。
２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ型２２０８；４，０００ｍＰａ  ｓ（ペンシルバニア州ウェストポイント所在Ｃｏｌｏｒｃｏｎから市販）。
３．ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ型２２０８；１５，０００Ｐａ  ｓ（ペンシルバニア州ウェストポイント所在Ｃｏｌｏｒｃｏｎから市販）。
４．中程度の粘度等級。
【００６５】
実験法
５ｍｇ（２％）の各ブロモクリプチンを含む錠剤（２５０ｍｇ）を調製し、後に記載した方法に従って試験した。製剤は、直接圧縮可能な賦形剤であるセルラクトース（登録商標）７５．７％、膨潤可能な放出制御ポリマーであるメトセルＫ４Ｍ（登録商標）８．８％、メトセルＫ１５Ｍ（登録商標）３．９％及びＣＭＣナトリウム０．８％、抗粘着剤であるタルク８％、及び潤滑剤であるステアリン酸マグネシウム０．８％を用いて調製した。
【００６６】
潤滑剤を除く全ての賦形剤と薬物を、ふるいを用いて幾何学的に手でブレンドし、その後、１０分間ターブラーミキサーで混合した。ステアリン酸マグネシウムの添加後、混合物をさらに５分間ブレンドした。自動粉末供給装置及びカプセル金型（１２×５ｍｍ）を有する回転式８ステーション実験圧搾機を圧縮に使用した。
【００６７】
錠剤試験
標準的な医薬試験法及び装置を使用して以下を決定した。
硬度：平均１６．４ｋｐ（シュロイニゲル４Ｍ）
破砕性：０．０２％
ＵＳＰ  ＸＸＩＩＩ、第１，７９２頁、装置２、５００ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌ、５０回転／分による溶出試験。
【００６８】
【表７】
0004965784.tif 000010
【００６９】
ブロモクリプチン２．５ｍｇの従来の錠剤製剤は、次の組成を有した：ブロモクリプチン２．５ｍｇ、ラクトース１１５．５ｍｇ、ポリビニルピロリドン４ｍｇ、マレイン酸２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．３ｍｇ、コロイド状シリカ０．３５ｍｇ、及びメイズデンプン１４ｍｇ。溶出試験を、本実施例に記載した本発明の徐放性製剤と同じ条件で実施すると、０．５時間後にブロモクリプチンが９６．９±４．８％放出した。
【００７０】
本発明の徐放性製剤のバイオアベイラビリティを、従来の製剤のバイオアベイラビリティと比較した例
【００７１】
［実施例８］
＜比較臨床試験＞
この試験の目的は、健康な試験志願者における、実施例５に記載した従来の錠剤製剤による従来の錠剤と比較した、実施例５及び６に記載した本発明の経口徐放性錠剤での、α−ジヒドロエルゴクリプチンの薬物動態特徴及びバイオアベイラビリティを評価することであった。試験設計はオープンラベルでクロスオーバーの３期間の設計であった。１２名の男性の試験志願者を無作為に、１週間の洗浄（ウォッシュアウト）期間だけ離した、３つの処置シーケンスの１つに割当てた。薬物を、朝、断食条件（断食条件は処置後４時間維持した。）で単回の投与量１０ｍｇで経口投与した。血液試料を、薬物の投与後７２時間までの特定の時点において、内在（ｉｎｄｗｅｌｌｉｎｇ）カニューレにより得た。
【００７２】
観察期間中の血漿中濃度を図２に示す。血漿中濃度について実施した薬物動態解析の結果を表（平均値として表現する。）に報告する。
【００７３】
【表８】
0004965784.tif 000011
【００７４】
これらのデータにより、両方の徐放性製剤が、特に実施例６に記載の徐放性製剤について、ピーク濃度を有意に減少及び遅延することが明らかに示される。これらのプロットは、遅い吸収速度、並びに、従来の製剤の投与後に通常生じる劇的な急上昇の低下を表す。
【００７５】
消失半減期の３倍増加が、従来の錠剤との比較で延長された吸収過程の指標である実施例６に記載の徐放性製剤について観察される。ＡＵＣにより測定したような、本発明の徐放性製剤のバイオアベイラビリティは、従来の錠剤で得られたバイオアベイラビリティよりも驚くべきほど高い。
【００７６】
前記は本発明の説明であり、それを限定するものではない。本発明は、特許請求の範囲により限定され、特許請求の範囲の均等物もそれに含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、１０ｍｇのα−ジヒドロエルゴクリプチンの１回経口投与後、α−ジヒドロエルゴクリプチンの血漿中濃度と時間の関係を示すグラフである。投与は、従来の錠剤、又は実施例５若しくは実施例６に記載の本発明に従って製剤化された徐放性錠剤を用いて行われた。
【図１】
0004965784.tif 000012