(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼組織の感染症を治療または予防するのに有効な量のアジスロマイシンを含む、水性ポリマー懸濁液である、水性局所眼科用組成物。
【請求項２】
前記組成物が抗炎症薬をさらに含んでいる、請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
前記抗炎症薬がステロイド系抗炎症薬である、請求項２記載の眼科用組成物。
【請求項４】
前記ステロイド系抗炎症薬が、酢酸プレドニゾロン、フルオロメトロンおよびデキサメタゾンからなる群より選ばれる、請求項３記載の眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
本出願は、1999年３月31日出願の先願である米国特許出願連続番号09/282,165号 (その全内容をここに参考として援用する) の一部継続である。
【０００２】
１. 発明の分野
本発明は眼の感染症の治療または予防方法ならびにそれに有用な組成物に関する。
【０００３】
２. 関連技術の説明
眼は、外傷に関係し、または関係しない事象から起こる細菌および寄生虫感染にかかりやすい。感染症は眼科手術後の懸念の１つであり、従って感染症の発症を防止するための予防措置がとられる。しかし、外科処置の侵襲性外傷がない場合でも、眼瞼、結膜、角膜およびその他の眼組織における感染が起こりうる。
【０００４】
眼組織の感染症の治療は、患部組織に抗生物質を送り込むのが困難であることから、困難で問題が多い。一般に、眼感染症の治療は、抗生物質の局所注射、全身投与、または局所適用により行われる。投与経路は、選択する抗生物質、感染症の位置、および感染症の種類に依存する。
【０００５】
抗生物質を眼の外部に局所適用するという単純かつ直接的な手法は、副作用が避けられる、全身投与に比べて耐性細菌株を発現する機会が少ないといった点を含むいくつかの利点がある。しかし、多様な理由により、多くの抗生物質が眼の局所適用に適応しないか、または適当ではない。
【０００６】
例えば、局所適用を有効にするには、抗生物質が所望組織に浸透することができなければならない。これは、結膜および角膜に浸透することを含むかもしれない。また、浸透 (透過) 速度が有効用量を付与するのに十分でなければならない。多くの薬剤が眼の組織に関して必要な浸透能力を有していない。眼の外層は胃や腸管内に見られる組織とは全く異なっていることに留意すべきである。即ち、ある種の薬剤は腸内で容易に吸収され、全身投与のための血管供給系に導入されうるが、同じ薬剤が、実質的に無血管の結膜または角膜の外層により吸収されるか、またはこれを通過して最小限の許容されうる治療濃度を生ずることは不可能であることがある。薬剤の輸送または取り込みのメカニズムは、経口投与と局所投与とでは全く異なる。
【０００７】
別の懸念は、抗生物質が眼に毒性があることである。毒性応答としては、発赤、腫れ、および／または分泌物 (眼脂) が挙げられる。毒性は、濃度依存性の現象であるため、特に局所投与の場合に問題が多い。局所投与における涙液と眼組織の濃度比は、浸透勾配(penetration gradient)のため、一般に約１：500 ないし１：1000の範囲内となる。即ち、薬剤が最小有効濃度では無毒であっても、局所投与に付随する500 ％ないし1000％の濃度増大は、毒性応答を十分に誘導するかもしれない。この場合も、経口または全身投与でその薬剤が眼組織と適合性があることが示されても、それは局所投与に付随する毒性の問題を予測したり、それに取り組むものではない。
【０００８】
抗生物質の別の潜在的な不適合性は、患者による局所投与の実際面の問題である。毒性応答を起こさずに標的組織内での有効用量を達成するのに十分な高濃度の抗生物質を使用することができると仮定して、それでも適用が刺激を引き起こすかもしれない。刺激応答としては、眼の一時的な焼きつけ感、刺痛および／または出涙が挙げられる。涙液の出る量が増えて抗生物質の多くが洗い流されることで有効用量の投与が妨げられるかどうかは別にして、患者は刺激のために投与計画に従うのにただ耐える他はないということもありうる。投与計画に従うのをやめれば、治療効力は低減ないし消失する。
【０００９】
抗生物質の中には、局所投与に適合しうるように上記要件を十分に満たすものがあることが判明した。眼の局所投与に有用であることが報告された抗生物質の例としては、トブラマイシン、ゲンタマイシン、フルオロキノロン誘導体（ノルフロキサシン、オフロキサシンおよびシプロフロキサシンを含む）、ナフチリジン、テトラサイクリン類、およびエリスロマイシンが挙げられる。しかし、しかし、既知の局所抗生物質の投薬は通常は多数回の不便な計画である。最初の２日間は２時間ごと、次の数日間は４時間ごとの点眼が、眼感染症の治療のための水溶液剤の一般的な投与計画である。しかし、このような多数回の投与計画は不便で、患者の遵守を得るのが困難なことがある。もちろん、投与計画への不遵守が大きいほど、治療の有効性は小さくなる。
【００１０】
眼の治療に局所適用することができる別の抗生物質を見出すことは有益であろう。広範囲の細菌スペクトルに対して有効で、より少ない回数の投与計画で投与することができる局所処方組成物を提供することもさらに望ましいであろう。
【００１１】
【発明の要約】
本発明は、アザリド系抗生物質を、眼組織の感染症を治療または予防するのに有効な量で眼に局所適用することからなる、眼の処置方法に関する。本出願人は、アザリド系抗生物質が眼への局所適用に好適であることを見出した。好ましいアザリド系抗生物質はアジスロマイシンである。
【００１２】
本発明の好適形態は、最小 (細菌増殖) 阻害濃度(MIC) のアザリド系抗生物質を標的眼組織の細胞内に拡散させるのに十分な時間で眼と接触できるような、アザリド系抗生物質のデポー剤を形成または供給することを含む。MIC 閾値を超えてしまえば、アザリド系抗生物質の治療有効濃度が、その長い半減期のため、かなりの時間にわたって該組織内に維持されよう。従って、本発明のある種の好適形態の利点は、投与計画が単純化されることである。例えば、１または２回の局所適用で、数日、即ち、４〜12日間にわたって阻害濃度が感染組織内にとどまり続けるような十分な組織濃度を与えることができる。即ち、完全な治療計画が、わずか１または２回の局所適用しか含まないようにできる。
【００１３】
本発明はまた、アザリド系抗生物質を含有する局所眼科用組成物にも関する。１態様において、眼科用組成物は、アザリド系抗生物質およびポリマー懸濁剤の水性懸濁液からなる持効性組成物である。
【００１４】
【発明の詳しい説明】
アザリド類(azalides)はマクロライド系抗生物質の既知サブクラスである。文献によっては、この化合物をアゾリド類(azolides)と表記する場合もあり、これら二つの表記は同じ意味を持つと解すべきである。本発明にとって、この明細書に使用した「アザリド系抗生物質」とは、窒素原子１個がラクトン環に挿入された誘導体化エリスロマイシンＡ構造の化合物を意味する。エリスロマイシン構造からの別の変化も「アザリド系抗生物質」なる用語に包含される。このような別の変化としては、ヒドロキシル基、例えば、６および／または12位のヒドロキシル基、からアルコキシ基、特にメトキシ基 (いわゆる「Ｏ−メチル化」形態) への変換が挙げられる。このような化合物は、米国特許第5,250,518 号に記載されており、この米国特許の全内容をここに参考のために援用する。他の変化は、米国特許第5,441,939 号に記載されているように、糖部分の誘導体、例えば、3"−デスメトキシ誘導体、ならびに4"位置といった糖環でのオキソもしくはオキシム基の形成に関する。この米国特許の全内容もここに参考のために援用する。この米国特許はまた、ラクトン環の11および12位の隣接する２個のヒドロキシル基を１個の炭酸エステルまたはチオ炭酸エステル基で置換することができることも教えている。簡潔には、本発明の目的にとって、アザリド系抗生物質とは、１個の環窒素原子を好ましくは９位に有する15員ラクトン環と、このラクトン環に５位および３位でグリコシド結合を介して結合した糖基とを含有するエリスロマイシン構造の任意の誘導体であって、なお静菌または殺菌活性を示すものである。
【００１５】
好ましいアザリド系抗生物質は次の式(I) で示される化合物および薬剤に許容されるその塩である。
【００１６】
【化３】
0004904621.tif 000002
【００１７】
式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子またはメチル基を表す。好ましくは、R1およびR2の少なくとも一方が水素原子である。一般名称：Ｎ−メチル−11−アザ−10−デオキソ−10−ジヒドロエリスロマイシンであるアジスロマイシン(Azithromycin)は、一般式(I) でR1とR2の両方が水素原子である化合物に対応する。アジスロマイシンは米国特許第4,474,768 号および第4,517,359 号 (各米国特許の全内容をここに参考として援用する) に開示された化合物であって、最も好ましいアザリド系抗生物質である。具体的には、アジスロマイシンの二水和物形態が本発明での使用に特に考えられるが、他の形態も好適である。
【００１８】
アジスロマイシンは従来は経口用抗生物質として使用されており、ファイザー社よりジスロマックスTM(Zithromax) なる商品名で世界中に販売されている。アジスロマイシンは、一般にin vitroではエリスロマイシンより有効な広いスペクトルの抗生物質である。さらに、アジスロマイシンがアザリド化合物であるため１個の環窒素原子を有することから、これはエリスロマイシンに比べて改善された酸安定性、半減期および細胞取込みを示す。食細胞性血球を含む細胞へのアジスロマイシンの高い取込みと保持により、全身投与されたアジスロマイシンはなお優先的に感染部位に送り込まれるようになる。そのメカニズムは次の通りであると考えられる。経口摂取されたアジスロマイシンは、腸を経て血流中に吸収され、血流から、とりわけ白血球を含む体内のほとんどの細胞内に入り込む。体内での感染に応答して、アジスロマイシンを含有するものを含む白血球が感染部位に引き寄せられる。白血球細胞が死滅すると、アジスロマイシンが放出される。白血球細胞がますます感染部位に到着して死滅するほど、周囲組織のアジスロマイシン濃度が高まり、ついにMIC を超えるようになる。感染部位に来れば、アジスロマイシンはその長い半減期のため長期間にわたって組織にとどまるので、有効濃度のアジスロマイシンが投与を中止した後も何日間も感染部位に存在することになる。
【００１９】
アジスロマイシンは経口投与によって眼の組織および液体の多くに到着することができるが、一般にアザリド系抗生物質全体、特にアジスロマイシンは、眼に局所投与するのにも向いていることがここに判明した。アザリド系抗生物質は、眼科用水性溶液もしくは懸濁液、眼科用軟膏、および眼インサート剤を含む多くの方法で眼表面に供給することができるが、適用方法はこれらに制限されない。アザリド系抗生物質を眼の外表面に供給する任意の方法および眼用投与形態が、「局所適用」の概念の範囲内に包含される。眼の外表面は典型的には結膜の外層であるが、強膜、角膜または他の眼組織も、眼の回転や外科的処置等により露出させることができ、従って外表面となることが可能である。
【００２０】
局所供給されるアザリド系抗生物質の量は、眼の組織における感染 (症) を治療または予防するのに有効な量である。これは、適用の条件が感染の遅延または抑制を生ずることを意味する。典型的には、標的細菌または寄生虫に対する少なくとも約MIC50 の量が、有効量の局所適用によって眼組織に送給される。より具体的には、眼組織内の濃度が少なくとも約0.25μg/g 、好ましくは少なくとも１μg/g 、より好ましくは少なくとも10μg/g であることが望ましい。眼の外表面に実際に供給されるアザリド系抗生物質の量は、ほぼ必ず組織内の濃度よりずっと高いであろう。これは、眼の外面組織層によるアザリド系抗生物質の浸透停滞を反映しており、この浸透はある程度まで濃度により駆動される。従って、外面への供給量が増えると、組織内により多くの抗生物質が送り込まれる。
【００２１】
投与計画において複数回の適用を使用する場合、最初の１または２以上の適用は眼組織内に有効濃度を達成しないが、投与計画の後の方の適用が有効濃度を達成することがありうる。これも、有効量のアザリド系抗生物質の局所適用の範囲内であると考える。但し、一般には、１または２滴からなるような１回の適用で、眼の組織内に治療有効濃度 (例、感染の遅延もしくは抑制を生ずる濃度) のアザリド系抗生物質が供給される。実際、眼科用組成物の量および形態にも依存するが、１回の適用は眼の組織内に治療有効量のアザリド系抗生物質を少なくとも８時間、好ましくは少なくとも12時間、より好ましくは少なくとも18時間供給するのが普通である。
【００２２】
アザリド系抗生物質の局所適用は、眼感染症に付随する多様な症状を治療または予防するのに使用することができる。例えば、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、マイボーム腺炎、急性もしくは慢性麦粒腫、霰粒腫、涙嚢炎、涙腺炎、および酒さ性座瘡を含む眼瞼の症状；結膜炎、新生児眼炎、およびトラコーマを含む結膜の症状；角膜潰瘍、表在性角膜炎および角膜実質炎、角結膜炎、異物、および術後感染症を含む角膜の症状；ならびに眼内炎、感染性ブドウ膜炎、および術後感染症を含む前眼房およびブドウ膜の症状が、アザリド系抗生物質の局所適用により治療することができる組織および症状のいくつかである。感染症の予防としては、手術もしくは外科処置前の術前治療ならびに他の疑われる感染性症状もしくは接触が挙げられる。予防措置の状況例としては、眼瞼形成術、霰粒腫の摘出、瞼板縫合術、カニュアリキュリ(canualiculi) や涙管排液システムのための処置、および眼瞼と涙器に関係する他の外科処置といった外科処置の前の治療；翼状片、結膜脂肪斑および腫瘍の摘出、結膜移植、切り傷、火傷および擦過といった外傷性の傷、および結膜被覆術を含む結膜の手術；異物の除去、角膜切開術および角膜移植を含む角膜の手術；光屈折率処置を含む屈折率手術；ブレブ (小気泡) の濾過を含む緑内障手術；前眼房の穿刺；光彩切除術；白内障手術；網膜手術；ならびに外眼筋に関係する手術が挙げられる。新生児眼炎の予防も含まれる。
【００２３】
より一般的には、アザリド系抗生物質は多様な細菌または寄生虫により引き起こされる眼感染症の治療または予防に使用することができ、それらの微生物としては下記の１または２以上が挙げられるが、それらに限定されない。黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus) および表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermis)を含むブドウ球菌属(Staphylococcus)；肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)および化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ならびにＣ、ＦおよびＧ群の連鎖球菌およびビリダンス群(Viridans group)の連鎖球菌を含む連鎖球菌属(Streptococcus)；バイオタイプIII (H. aegyptius, エジプトヘモフィルス) を含むインフルエンザ菌(Haemophilus influenza)；軟性下疳菌(Haemophilus ducreyi)；モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis)；淋菌(Neisseria ganorrhoae)および髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)を含むナイセリア属(Neisseria)；トラコーマクラジミア(Chlamydia trachomatis)、オウム病クラジミア(Chlamydia psittaci)およびクラジミア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)を含むクラジミア属(Chlamydia)；ヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)およびトリ結核菌細胞内複合体(Mycobacterium avium-intracelluar complex)ならびにミコバクテリウム・マリナム(M. marinum)、ミコバクテリウム・フォルツイツム(M. fortuitm) およびカメ結核菌(M. chelonae) を含む非定型ミコバクテリウム菌を含むミコバクテリウム属；百日咳菌(Bordetella perussis)；カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)；レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)；バクテロイデス・ビビウス(Bacteroides bivius)；ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)；ペプトストレプトコッカス(Peptostreptococcus)スピーシーズ；ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)；肺炎マイコプラスマ(Mycoplasma pneumoniae)；梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)；ウレアプラスマ・ウレアリチカム(Ureaplasma urealyticum)；トキソプラスマ；マラリア；ならびにノセマ。
【００２４】
アザリド系抗生物質は、通常は眼科に許容される担体とアザリド系抗生物質とを含む眼科に許容される組成物として、眼の外表面に適用される。「眼科に許容される担体」なる用語は広義の意味で使用され、アザリド系抗生物質を含有および放出することができ、眼と適合性のある任意の材料または組成物を包含する。典型的には、眼科に許容される担体は水または水性の溶液もしくは懸濁液であるが、軟膏の製造に使用されるような油類、および眼用インサート剤に使用されるようなポリマーマトリックスも包含する。一般に、アザリド系抗生物質は水にあまり溶けない。しかし、塩の形態に転化させると水溶性が改善される。例えば、アジスロマイシン二塩酸塩は良好な水溶性を有する。従って、アザリド系抗生物質の水溶液を形成して、局所適用のために使用することができる。ただし、より典型的には、水に難溶性または不溶性のアザリド系抗生物質から水性懸濁液が形成される。軟膏および固体投与形態 (剤形) も、本技術分野で周知のように、送給用組成物として使用できる。眼科用組成物中に存在するアザリド系抗生物質の濃度は、剤形、放出速度、投与計画ならびに感染の部位および種類に依存する。一般的に言って、濃度は流体組成物の場合で約0.01〜２％、より典型的には 0.1〜１％の範囲であり、固体剤形の場合には 0.5〜50％の範囲内であるが、組成物はこれらに制限されない。
【００２５】
軟膏および懸濁液を含む本発明の流体形の眼科用組成物は、選択した投与経路に適した粘度を有する。点眼剤には約 1,000〜30,000 cpsの範囲内の濃度が有用である。リボン形態での眼科投与には、約30,000〜約100,000 cps が有利な粘度範囲である。粘度は当業者に公知の多くの方法で制御することができる。
【００２６】
本発明の眼科用組成物は下記の１または２以上の成分を含有しうる：界面活性剤、追加の薬剤を含む補助薬 (佐剤) 、緩衝剤、酸化防止剤、張性 (浸透圧) 調整剤、保存剤、増粘剤もしくは粘度調整剤など。処方組成物における添加剤は、塩化ナトリウム、EDTA (エデト酸二ナトリウム) 、ならびに／またはBAK (塩化ベンザルコニウム) 、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジンおよび過ホウ酸ナトリウムを含有することが望ましいこともある。
【００２７】
本発明の別の側面は、アザリド系抗生物質と組合わせた別の薬剤の上記使用に関連する。アザリド系抗生物質、別の薬剤、および眼科に許容される担体を含む組成物は、投与を単純化することができ、複数の症状または徴候を同時に治療または予防することを可能にする点で有利である。ここに記載した流体および固体剤形を含む眼科用組成物の任意の形態に存在させることができる「別の薬剤」とは、眼に適用したときに効力を有し、アザリド系抗生物質および眼と適合性のある薬学的に活性のある化合物である。典型的には、別の薬剤としては、別の抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、麻酔薬、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬を含む抗炎症薬、ならびに抗アレルギー薬が挙げられる。適当な薬剤の例としては、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、およびカナマイシン等のアミノグリコシド類；シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、およびエノキサシン等のフルオロキノロン類；ナフチリジン；スルホンアミド類；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモモマイシン；コリスチメテート；バシトラシン；バンコマイシン；テトラサイクリン類；リファンピンとその誘導体（リファンピン類）；シクロセリン；β−ラクタム類；セファロスポリン類；アンフォテリシン類；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド類；ジクロフェナック；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；コモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリング；アンタゾリン；ならびにフェニラミマンが挙げられる。これらの他の薬剤は一般に当業者には理解されるように薬剤として有効な量で存在させる。そのような量は一般に、流体組成物の場合で約0.01〜５％、より典型的には 0.1〜２％の範囲であり、固体剤形の場合には 0.5〜50％の範囲内である。
【００２８】
本発明で使用するための水性眼科用組成物 (溶液剤または懸濁液剤) は、生理学的または眼科学的に有害な成分を有していない水を使用する。典型的には精製水または脱イオン水を使用する。pHは、任意の生理学的および眼科学的に許容されpH調整用の酸、塩基または緩衝剤を添加して、約 5.0〜8.5 の範囲内に調整する。酸の例としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸などの酸が挙げられ、塩基の例としては、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン、THAM (トリスヒドロキシメチルアミノ−メタン) などが挙げられる。塩および緩衝剤としては、クエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウムおよび前述の酸と塩基との混合物が挙げられる。
【００２９】
水性眼科用組成物の浸透圧 (π) は一般に約10ミリオスモル(mOsM)から約400 mOsM、より好ましくは 260〜340 mOsMの範囲である。必要なら、適当な量の生理学的および眼科学的に許容される塩または賦形剤を用いて浸透圧を調整できる。塩化ナトリウムが生理学的流体に近似させるのに好適であり、組成物の全重量に基づいて重量で約0.01％〜約１％、好ましくは重量で約0.05％〜約0.45％の範囲内の塩化ナトリウム量が典型的には用いられる。カリウム、アンモニウムなどのカチオンと、塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、重硫酸などのアニオンとからなる塩、例えば、硫酸水素ナトリウム、硫酸アンモニウムなど、の１種もしくは２種以上の塩を、塩化ナトリウムに加えてまたは塩化ナトリウムに代えて、等量で使用して上記範囲内の浸透圧を得ることもできる。また、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、グルコースなどの糖を使用して浸透圧を調整することもできる。
【００３０】
本発明の好ましい剤形 (形態) は、最小の用量で十分に高い組織濃度の達成を与えるので、単純な投与計画を用いて細菌または寄生虫感染症を治療または予防することができる。このための好ましい技法は、眼の外表面と接触しているアザリド系抗生物質のデポー剤の形成または供給を伴う。デポー剤とは、涙液または他の眼浄化機構による急速な除去を受けないアザリド系抗生物質の供給源を意味する。これは、持続維持された高濃度のアザリド系抗生物質が１回の投与で眼の外表面上の流体中に存在するのを可能にする。一般に、吸収および浸透は、溶解した薬剤濃度および薬剤含有流体との眼外部組織の接触持続時間の両方に依存すると考えられる。薬剤が眼流体の浄化および／または眼組織への吸収により除去されたとたん、補充された眼流体にデポー剤からさらなる薬剤が供給（例、溶解により) される。
【００３１】
従って、デポー剤の使用は、一般に水不溶性／難溶性であるアザリド系抗生物質の典型的には遅く低い浸透速度のため、眼組織の充填（浸透）をより容易に助長する。デポー剤はアザリド系抗生物質を眼組織内に効果的にゆっくり「注入」することができる。アザリド系抗生物質が眼組織に浸透すると、これはその長い半減期のためそこに蓄積され、容易には除去されない。より多くのアザリド系抗生物質が「注入」されるにつれ、組織濃度は増大し、遂には最小阻害濃度の閾値に達するか、および／またはそれを超え、それによって眼組織にアザリド系抗生物質が充填される。MIC50 、より好ましくはMIC90 レベルを著しく超えることにより、毒性限界を超えない限り、アザリド系抗生物質の組織からの追出し速度が低いことから、治療有効濃度が長時間にわたって組織内で活性に保持されよう。こうして、デポー剤によっては、１または２回の適用で完全な投与計画を与えることもある。実際、このような単純な投与計画で眼組織内に６〜14日の治療濃度を与えることもある。好ましい投与計画は、１日に１または２回の用量を１〜３日間、より好ましくは１日だけ１または２回の用量を投与して、少なくとも６日の治療、より典型的には６〜14日の治療をin vivo で与えることを含む。
【００３２】
デポー剤は、アザリド系抗生物質がその中に十分な濃度レベルで供給されることができ、そしてそれから放出可能で、デポー剤が眼から容易には除去されない限り、多様な形態を取りうる。デポー剤は一般に投与後、少なくとも約30分間、好ましくは少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも４時間滞留する。「滞留」なる用語は、デポー剤組成物とアザリド系抗生物質のいずれも、表示の時間より前に眼の表面から消尽も追出しもされないことを意味する。一部の態様では、デポー剤は８時間まで、またはそれ以上滞留することができる。典型的な眼科用デポー剤の形態としては、水性ポリマー懸濁液、軟膏、および固体インサート剤が挙げられる。ポリマー懸濁液は本発明にとって最も好ましい形態であり、後で詳しく説明する。
【００３３】
軟膏は周知の眼科用組成物であって、本質的に油を基材とする送給ビヒクルである。典型的な軟膏は鉱油および／またはラノリン基材を用い、これに有効成分（通常は 0.1〜２％) と賦形剤とを添加する。一般的な基材としては鉱油、ワセリンおよびこれらの組合わせが挙げられるが、油基材はこれらに制限されない。アザリド系抗生物質は水にわずかしか溶けないことが多いので、軟膏は理にかなった投与形態である。軟膏は通常は下瞼にリボン状に適用される。軟膏の難点は、投与が難しく、きたなく、患者に不快／不便、即ち、視覚が一時的にぼやけるのが普通である、ことである。
【００３４】
インサート剤も別の周知の眼科用の剤形であり、有効成分を含有するマトリックスからなる。マトリックスは典型的にはポリマーであり、有効成分は一般にそれに分散させるか、またはポリマーマトリックスに結合させる。有効成分は、溶解または共有結合の加水分解等によってマトリックスからゆっくり放出される。一部の態様では、ポリマーは生腐食性 (可溶性) であり、その溶解速度によってそれに分散させた有効成分の放出速度を制御することができる。別の形態では、ポリマーマトリックスは加水分解等により崩壊する生分解性ポリマーであって、この崩壊によって、それに結合または分散させた有効成分が放出される。本技術分野で周知のように、マトリックスと有効成分は、マトリックス／マトリックス＋有効成分／マトリックスのサンドイッチ構造のように、ポリマー被覆で包囲することができ、こうしてさらに放出が制御される。マトリックスとして使用するのに適したポリマーの種類は本技術分野では周知である。アザリド系抗生物質はマトリックス材料中に分散させるか、または重合前にマトリックス材料を作製するのに用いるモノマー組成物中に分散させることができる。アザリド系抗生物質の量は一般に約 0.1〜50％、より典型的には約２〜20％である。インサート剤の配置は、その場所とインサート剤を所定位置に保持するのに用いるメカニズムに応じて患者または医師により行われるが、一般的には上瞼の下側に配置される。多様な形状と固定形態 (利用する場合) が本技術分野において周知である。使用ずみのインサート剤を除去する必要がないように、生分解性または生腐食性ポリマーマトリックスを用いることが好ましい。生分解性または生腐食性ポリマーが分解または溶解すると、捕捉されていたアザリド系抗生物質が放出される。インサート剤は長期の放出を与えることができるので、１回のインサート剤の適用しか必要としない場合もあるが、一般に挿入が困難であり、患者にとって不快である。
【００３５】
好ましい剤形は水性ポリマー懸濁液である。この場合、アザリド系抗生物質またはポリマー懸濁剤の少なくとも一方が、上述したような特性を有する水性媒質中に懸濁している。典型的には、アザリド系抗生物質が懸濁状態となるが、アザリド系抗生物質が溶液状態 (水溶性) であるか、両方が溶液状態と懸濁状態とをとり、各相において一般に５％以上の顕著な量 (弱〜中水溶性で、比較的高い合計濃度) とすることも可能である。ポリマー懸濁剤は、好ましくは懸濁状態 (即ち、水不溶性および／または水膨潤性) であるが、水溶性懸濁剤もアザリド系抗生物質の懸濁液と一緒に使用するのに適している。懸濁剤は、懸濁液に安定性を付与して、眼上での剤形の滞留時間を増大させる作用を果たす。これはまた、より長い放出時間とより均一な放出曲線の両面で薬剤の持効性 (徐放性) を高めることができる。
【００３６】
ポリマー懸濁剤の例としては、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、多糖類ゲル、ゲルライト(Gelrite)TM、ヒドロキシプロピル・メチルセルロースのようなセルロース系ポリマー、およびアクリル酸のポリマーもしくはコポリマーのようなカルボキシ含有ポリマー、ならびに高分子粘滑剤が挙げられる。好ましいポリマー懸濁剤は、水膨潤性で水不溶性のポリマー、特に架橋カルボキシ含有ポリマーである。
【００３７】
本発明の実施に使用する架橋カルボキシ含有ポリマーは、一般に本技術分野では周知である。好適態様にあっては、かかるポリマーは、存在するモノマーの合計重量に基づく重量％で少なくとも約90％、好ましくは約95％〜約99.9％の１種もしくは２種以上のカルボキシル基含有モノエチレン性不飽和モノマーから製造したもの (本明細書ではカルボキシ−ビニルポリマーと称する場合もある) でよい。アクリル酸が好ましいカルボキシル基含有モノエチレン性不飽和モノマーであるが、他の不飽和で重合性のカルボキシル基含有モノマー、例えば、メタクリル酸、エタクリル酸、β−メチルアクリル酸 (クロトン酸) 、 cis−α−メチルクロトン酸 (アンゲリカ酸) 、 trans−α−メチルクロトン酸 (チグリン酸) 、α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルアクリル酸、α−シクロヘキシルアクリル酸、β−フェニルアクリル酸 (ケイ皮酸) 、クマリン酸 (ｏ−ヒドロキシケイ皮酸) 、ウンベル酸 (ｐ−ヒドロキシクマリン酸) などを、アクリル酸に加えて、またはアクリル酸に代えて使用することができる。
【００３８】
かかるポリマーは多官能性架橋剤、好ましくは二官能性架橋剤により架橋させたものでよい。架橋剤の量は、不溶性ポリマー粒子を形成するのに十分であるが、アザリド系抗生物質の徐放性を不当に妨げるほどには多くない量とすべきである。典型的にはポリマーは軽度にしか架橋させない。好ましくは、架橋剤は存在するモノマーの合計重量に基づいて約0.01％〜約５％、好ましくは約0.1 ％〜約5.0 ％、より好ましくは約0.2 ％〜約１％の量で含有させる。このような架橋剤として挙げられるのは、ジビニルグリコール、 2,3−ジヒドロキシヘキサ−1,5 −ジエン、 2,5−ジメチル−1,5 −ヘキサジエン、ジビニルベンゼン、 N,N−ジアリルアクリルアミド、 N,N−ジアリルメタクリルアミドなどの非ポリアルケニルポリエーテル型の二官能性架橋用モノマーである。また、１分子あたり２以上のアルケニルエーテル基、好ましくは末端に H2C＝C＜基を持つアルケニルエーテル基、を含有するポリアルケニルポリエーテル型架橋剤も挙げられる。この種のポリアルケニルポリエーテル型架橋剤は、少なくとも３個のヒドロキシル基を持つ炭素数４以上の多価アルコールを臭化アリル等のハロゲン化アルケニルによりエーテル化することによって製造され、例えばポリアリルスクロース、ポリアリルペンタエリスリトールなどがある。例えば、Brown の米国特許第2,798,053 号 (その全内容をここに参考として援用) を参照。分子量約400 〜約8,000 ジオレフィン性非親水性多量体(macromeric)架橋剤、例えば、ジオールおよびポリオール類の不溶性ジおよびポリアクリレートおよびメタクリレート、ポリエステルジオール、ポリエーテルジオールもしくはポリシロキサンジオールから誘導されたイソシアネート末端プレポリマーとヒドロキシアルキルアクリレートもしくはメタクリレートとのジイソシアネート−ヒドロキシアルキルアクリレートもしくはメタクリレート反応生成物なども、架橋剤として使用することができる。例えば、Mueller らの米国特許第4,192,827 号および第4,136,250 号 (その全内容をここに参考として援用) を参照。
【００３９】
この架橋カルボキシ−ビニルポリマーは、存在するモノエチレン性不飽和モノマーが１種もしくは２種以上のカルボキシ−ビニルモノマーだけからなり、これと１種もしくは２種以上の架橋剤とから製造したものでよい。好ましくは、このポリマーは、１種もしくは２種以上のカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーの重量で約40％まで、好ましくは約０％〜約20％を、生理学的および眼科学的に無害な置換基のみを含有し、カルボキシ基を含有しない１種もしくは２種以上のモノエチレン性不飽和モノマーで置換したポリマーである。かかるカルボキシ基を含有しないモノマーとしては、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、オクチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレートなどのアクリル酸およびメタクリル酸エステル類、酢酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドンなどが挙げられる。かかる追加のモノエチレン性不飽和モノマーのより広範なリストについては、Mueller ら米国特許第4,548,990 号 (その全内容をここに参考として援用) を参照。
【００４０】
特に好ましいポリマーは、架橋用モノマーが 2,3−ジヒドロキシヘキサ−1,5 −ジエンまたは 2,3−ジメチルヘキサ−1,5 −ジエンである、軽度に架橋したアクリル酸ポリマーである。好ましい市販のポリマーとしては、ポリカーボフィル (Noveon AA-1)およびカルボポール(Carbopol)TMが挙げられる。最も好ましいのは、制御された速度で薬剤を放出する持効性局所眼科用薬剤供給系である、ポリカーボフィルを含有する登録商標デュラサイト(DuraSite)として知られるカルボキシ含有ポリマー系を、本発明の水性ポリマー懸濁液組成物に使用することである。
【００４１】
本発明の実施に使用する架橋カルボキシ−ビニルポリマーは、慣用のラジカル重合触媒を用いて、等積球径(equivalent spherical diameter) で約50μｍ以下の乾燥粒度になるまで、例えば等積球径で約１〜約30μｍ、好ましくは約３〜約20μｍの粒度範囲の乾燥ポリマー粒子を形成するように、モノマーを懸濁または乳化重合させることにより製造することが好ましい。より大きなポリマー粒子を機械的に粉砕してこの粒度することにより得たポリマー粒子を使用するのは避けることが好ましい。一般に、かかるポリマーの分子量については、約250,000 〜約4,000,000 、あるいは3,000,000,000 〜4,000,000,000 とさまざまな報告がある。
【００４２】
本発明の最も好ましい態様では、架橋カルボキシ−ビニルポリマーの粒子は単分散性である。これは、粒子の少なくとも80％が幅10μｍの主要粒度分布幅の範囲に入るような粒度分布を有することを意味する。より好ましくは粒子の少なくとも90％、最も好ましくは少なくとも95％が幅10μｍの主要粒度分布幅に範囲に入る。また、単分散粒度は、粒度が１μｍ以下の粒子の割合が20％以下、好ましくは10％以下、最も好ましくは５％以下であることも意味する。単分散の粒子を使用すると、ある一定の粒度のポリマー粒子について、眼科用薬剤供給系の粘度が最高になり、その眼内滞留時間が長くなるであろう。粒度が30μｍ以下の単分散粒子が特に好ましい。粒度分布が狭いと良好な粒子充填が助長される。
【００４３】
水性ポリマー懸濁液は、一般に0.05〜１％、好ましくは 0.1〜0.5 ％、より好ましくは 0.1〜0.5 ％のアザリド系抗生物質と、 0.1〜10％、好ましくは 0.5〜6.5 ％のポリマー懸濁剤とを含有する。上述した水不溶性で水膨潤性の架橋カルボキシ−ビニルポリマーの場合には、ポリマー懸濁剤のより好ましい量は、 0.5〜2.0 ％、好ましくは0.5 ％〜約1.2 ％、ある態様では 0.6〜0.9 ％の範囲の量である。単数形で言及したが、架橋カルボキシ含有ポリマーのようなポリマー懸濁剤は、合計量が上記範囲内となるようにして１種もしくは２種以上を使用できることは理解されよう。１好適態様において、組成物はノベオン(NOVEON) AA-1 のようなポリカーボフィルを 0.6〜0.8 ％含有する。
【００４４】
１好適態様において、不溶性の軽度に架橋したカルボキシ−ビニルポリマー粒子の量、pHおよび浸透圧を、相互に、および架橋の程度と相関させて、粘度が約500 〜約100,000 cps 、好ましくは約1,000 〜約30,000 cpsまたは約1,000 〜約10,000 cpsの範囲内の組成物を与えることができる。この粘度は、25番スピンドルおよび13R 少量サンプルアダプターを取り付けたブルックフィールドディジタルLVT 粘度計を用いて室温 (約25℃) で12 rpmで測定した値である。粘度が 500〜3000 cpsの範囲内である場合には、ブルックフィールドDV-11+型粘度計により、cp-52 番スピンドルを選んで６rpm で粘度を測定してもよい。
【００４５】
ヒドロキシプロピル・メチルセルロースのような水溶性ポリマーを懸濁剤として使用する場合には、粘度は典型的には約10〜約400 cps 、より典型的には約10〜約200 cps または約10〜約25 cpsとなろう。
【００４６】
本発明の水性ポリマー懸濁液は、眼に投与する前と同じか実質的に同じ粘度を眼内でも保持するように処方してもよい。或いは、涙液と接触するとゲル化が増大するように処方してもよい。例えば、デュラサイトTMまたは他の類似のポリアクリル酸型ポリマーを含有する処方組成物を約6.7 未満のpHで眼に投与すると、涙液のpHはより高い (７前後) ため、涙液と接触するとポリマーが膨潤する。このゲル化またはゲル化の増大により、懸濁しているアザリド系抗生物質の粒子が捕捉されるようになり、眼内の組成物の滞留時間が長くなる。懸濁粒子が時間とともに溶解するにつれてアザリド系抗生物質がゆっくり放出される。これらの全ての事象が、患者の安楽感の向上と眼組織とのアザリド系抗生物質の接触時間の延長につながり、それによって薬剤吸収の程度と眼内での処方組成物の作用の持続が高まる。
【００４７】
流体の点眼剤から生ずる粘稠なゲルは、典型的には約２〜約12時間、例えば約３〜約６時間の範囲内の眼内滞留時間を有する。このような薬剤供給系に含有させた薬剤がゲルから放出される速度は、薬剤それ自体とその物理的形態、薬剤含有量の程度と系のpH、ならびに存在させてもよい任意成分の薬剤供給佐剤 (眼表面と適合性のあるイオン交換樹脂等) といった因子に依存しよう。
【００４８】
本発明のアザリド系抗生物質を局所供給するのに使用する組成物は、公知または容易に入手できる材料から公知の方法を適用して当業者が過度の実験を行わずに調製することができる。本発明で使用するアザリド系抗生物質は市販されているか、または公知の反応方法により当業者が容易に得ることができる。具体的には、アザリド系抗生物質は、ストレプトマイセス・エリスレウス(Streptomyces erythreus)の１菌株の培養中に生成する天然化合物である、エリスロマイシンＡから合成することができる。ただし、アザリド系抗生物質をエリスロマイシンから実際に合成する必要はない。アザリド系抗生物質は、本技術分野で公知の慣用方法により、選択した剤形内で他の成分と混合することができる。
【００４９】
アザリド系抗生物質を含有する組成物は、ヒトまたはヒト以外の動物の眼に局所適用される。動物としては、牛、羊、馬、豚、山羊、兎、犬、猫その他の哺乳動物が挙げられる。組成物は点眼液、軟膏、粘稠溶液もしくはゲル、リボンまたは固体として適用することができる。組成物は、制限されないが、眼の前側、上瞼の下側、下瞼の上側および盲管内部に局所適用することができる。適用は眼の感染症の治療として、または手術前などの予防として行うことができる。
【００５０】
本明細書に記載した％は、特に指定しない限り全て重量％を意味する。以下の制限を意図しない実施例は、本発明のある種の特徴を例示する役目を果たす。実施例１〜７に対して用いた組成物および量は表１に、実施例９〜14についてのそれは表２にまとめてある。
【００５１】
【実施例】
実施例１〜２
ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウム(EDTA)、BAK および界面活性剤を、最終重量の約1/3 の水が入っているビーカー内で溶解させ、頭上攪拌器で10分間攪拌する。アジスロマイシンを添加し、30分間攪拌して分散させる。この溶液を121 ℃で20分間オートクレーブ処理して滅菌する。代わりに、アジスロマイシンを乾熱滅菌し、滅菌後に無菌粉末添加により添加してもよい。別に、マンニトール、ポロキサマー(Poloxamer) 407 およびホウ酸を最終重量の約1/2 の水に溶解し、滅菌濾過 (0.22μｍフィルター) により添加し、10分間攪拌して混合物を形成する。得られた混合物を、攪拌しながら10N 水酸化ナトリウムで所望pHに調整し、滅菌濾過により水を加えて最終重量にし、多数回用容器に無菌注入する。
【００５２】
実施例３〜６
最終重量の約1/3 の水が入っているビーカー内でノベオン(Noveon)AA-1をゆっくり分散させ、頭上攪拌器で1.5 時間攪拌する。ノベオンAA-1はB.F. Goodrich 社から入手できるアクリル酸ポリマーである。その後、このポリマー溶液にエデト酸ナトリウム(EDTA)、BAK 、塩化ナトリウム、および界面活性剤を添加し、各添加後に10分間ずつ攪拌する。得られたポリマー懸濁液のpHは約 3.0〜3.5 である。アジスロマイシンを添加し、30分間攪拌して分散させる。この混合物を121 ℃で20分間オートクレーブ処理して滅菌する。代わりに、アジスロマイシンを乾熱滅菌し、滅菌後に無菌粉末添加により添加してもよい。別に、マンニトールおよびホウ酸、または過ホウ酸ナトリウム、ドクエスト(Dequest),マンニトールおよびホウ酸を、最終重量の約1/2 の水に溶解し、滅菌濾過 (0.22μｍフィルター) によりポリマー混合物に添加し、10分間攪拌する。得られた混合物を、攪拌しながら10N 水酸化ナトリウムで所望pHに調整し、滅菌濾過により水を加えて最終重量にし、多数回用容器に無菌注入する。
【００５３】
実施例７
最終重量の約1/2 の水が入っているビーカー内でノベオンAA-1をゆっくり分散させ、頭上攪拌器で1.5 時間攪拌する。ノベオンAA-1はB.F. Goodrich 社から入手できるアクリル酸ポリマーである。その後、このポリマー懸濁液にエデト酸ナトリウム(EDTA)、ポロキサマー407 、および塩化ナトリウムを添加し、10分間ずつ攪拌する。得られたポリマー懸濁液のpHは約 3.0〜3.5 である。アジスロマイシンを添加し、30分間攪拌して分散させる。この混合物を121 ℃で20分間オートクレーブ処理して滅菌する。代わりに、アジスロマイシンを乾熱滅菌し、滅菌後に無菌粉末添加により添加してもよい。別に、マンニトールを最終重量の約1/10の水に溶解し、滅菌濾過 (0.22μｍフィルター) によりポリマー懸濁液に添加し、10分間攪拌する。得られた混合物を、攪拌しながら10N 水酸化ナトリウムで所望pHに調整し、滅菌濾過により水を加えて最終重量にし、多数回用容器に無菌注入する。
【００５４】
【表１】
0004904621.tif 000003
【００５５】
実施例８
100 mlビーカー内で、鉱油3.0 グラム／白色ワセリン96.2グラムを含有する混合物中に、アジスロマイシン0.3 グラムおよびクロロブタノール0.5 グラムを、両方の化合物を溶解させるのに十分な高温に加熱しながら攪拌して溶解させることにより、アジスロマイシン軟膏を調製する。この混合物を濾過に十分な温度で0.22μｍフィルターを通して滅菌濾過し、滅菌眼科軟膏用チューブに無菌充填する。
【００５６】
実施例９〜11
最終重量の約1/3 の水が入っているビーカー内で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウム(EDTA)、および界面活性剤を溶解させ、頭上攪拌器で10分間攪拌する。この混合物を121 ℃で20分間オートクレーブ処理して滅菌する。アジスロマイシンと表２に記載のステロイドを乾熱滅菌し、無菌粉末添加によりHPMC含有溶液に添加する。別に、マンニトール、ポロキサマー407 、BAK およびホウ酸を最終重量の約1/2 の水に溶解し、滅菌濾過 (0.22μｍフィルター) により添加し、10分間攪拌して混合物を形成する。この混合物を、攪拌しながら10N 水酸化ナトリウムで所望pHに調整し、滅菌濾過により水を加えて最終重量にし、多数回用容器に無菌注入する。
【００５７】
実施例12〜14
最終重量の約1/3 の水が入っているビーカーにノベオンAA-1をゆっくり分散させ、頭上攪拌器で1.5 時間攪拌する。ノベオンAA-1はB.F. Goodrich 社から入手できるアクリル酸ポリマーである。その後、このポリマー溶液にエデト酸ナトリウム(EDTA)、塩化ナトリウム、および界面活性剤を添加し、各添加後に10分間ずつ攪拌する。得られたポリマー懸濁液のpHは約 3.0〜3.5 である。この混合物を121 ℃で20分間オートクレーブ処理して滅菌する。アジスロマイシンと表２に記載のステロイドを乾熱滅菌し、無菌粉末添加によりポリマー懸濁液に添加する。別に、BAK 、マンニトールおよびホウ酸を、最終重量の約1/2 の水に溶解し、滅菌濾過 (0.22μｍフィルター) により上記ポリマー混合物に添加し、10分間攪拌する。得られた混合物を、攪拌しながら10N 水酸化ナトリウムで所望pHに調整し、滅菌濾過により水を加えて最終重量にし、多数回用容器に無菌注入する。
【００５８】
【表２】
0004904621.tif 000004
【００５９】
本発明の上記説明は主に好適態様およびその実施に向けられている。本明細書に説明した技術思想の実際の実施においては、特許請求の範囲に記載した本発明の範囲および精神から逸脱せずに、さらなる変化および変更を容易になすことができ、または本発明の実施により学びうることは、当業者には容易に明らかであろう。