(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）少なくとも１つのモノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸８２〜９９．９モル％、
ｂ）
ｂ1）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ−Ｃ8〜Ｃ30−アルキル置換アミド、
ｂ2）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ，Ｎ−Ｃ8〜Ｃ30−ジアルキル置換アミド
の群から選択される少なくとも１つのモノマー０．１〜１８モル％
ｃ）
ｃ1）脂肪族Ｃ8〜Ｃ30−カルボン酸のビニルエステル、
ｃ2）Ｃ8〜Ｃ30−アルキルビニルエーテル
の群から選択される少なくとも１つのモノマー０〜１７．９モル％
からなり、その際、個々の成分のモル％のデータは１００％まで加える、
１００００部を上回る水中に可溶である薬剤学的活性成分または化粧品用活性成分のための可溶化剤としてのコポリマーの使用。
【請求項２】
コポリマーが１０００〜３００００ｇ／モルの分子量を有する、請求項１記載のコポリマーの使用。
【請求項３】
医薬および化粧品調剤における可溶化剤としての請求項１または２記載のコポリマーの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、可溶化剤としてのモノエチレン性不飽和カルボン酸のコポリマーの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
均質な医薬または化粧品調剤の製造において、疎水性物質の可溶化は、実際に極めて大きな重要性を達成した。
【０００３】
可溶化は、水に不溶性または水に実質的に不溶性である物質を、澄明な、多くの場合に乳白色の水溶液に、処理中にこの物質の化学構造が変化せずに変換させることができる表面活性化合物を使用することにより溶解度を改善するという意味である。
【０００４】
形成された可溶化質は、水に不溶性または水に実質的に不溶性である物質が水溶液中で形成される表面活性化合物との分子会合、いわゆるミセル中で溶解された形で存在する。生じた溶液は、光学的に澄明ないし乳白色を表し、エネルギーの導入なしで製造されることができる安定な単相系である。
【０００５】
可溶化剤は、例えば、処方剤を透明にすることにより、化粧品処方剤および食品調剤の外観を改善することができる。さらに、医薬の場合には、生物学的利用能、ひいては薬剤の活性は、可溶化剤を使用することによって増大させることもできる。
【０００６】
医薬品用薬剤および化粧品用の活性成分のために使用される主な可溶化剤は、次の製品である：
・  エトキシル化（水素添加）ヒマシ油（例えばクレモフォル(Cremophor)(R)製品、ＢＡＳＦ）；
・  エトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル（例えばトゥイーン(Tween)(R)製品、ＩＣＩ）；
・  エトキシル化ヒドロキシステアリン酸（例えばソルトール(Solutol)(R)製品、ＢＡＳＦ）。
【０００７】
しかし、上記の、ここに使用される可溶化剤は、多数の技術的欠点を示す。
【０００８】
例えば、これらの可溶化剤の腸管外適用は、ヒスタミンの放出および結果として血圧の低下に関連する(Lorenz他,Agents and Actions,第12巻,1/2,1982)。
【０００９】
公知の可溶化剤だけでは、同じく実質的に不溶性の薬剤、例えばクロトリマゾールには低い可溶化作用を有する。
【００１０】
表面活性化合物は、しばしば、高い溶血活性を有し、これは、薬剤学分野で、殊に腸管外投与される物質での使用が避けられる。
【００１１】
G.Eisenmann(Prof.Bauer,Freivburg University,1994,44/45頁,93〜95)による論文には、Ｍw約２０００を有するポリアクリル酸と、Ｃ6〜Ｃ18の鎖長の線状アルキルアミンとの、ジクロロヘキシルカルボジイミドを用いてカルボキシル基を活性化させながらポリマー類似反応させて相応するアミドを得ることが記載されている。アミド化されたカルボキシル基の割合は、２０％〜３３％である。しかし、該論文に記載されている可溶化剤としてのコポリマーは、これらは水に５重量％を上回る濃度で不十分な可溶性であるという欠点を有する。
【００１２】
C.Tribet他(Proc.Natl.Acad.Sci.1996,93,15047〜15050)により、Ｍw約８０００〜３４０００の分子量を有するポリアクリル酸を、ポリマー類似の方法で、オクチルアミンおよびイソプロピルアミンと反応させることが記載されている。その性質のプロフィール（水への不十分な溶解度、低すぎる可溶化作用）は、これらのポリマーが医薬および化粧品調剤において可溶化剤として使用するのに不十分である。
【００１３】
米国特許第４４３２８８１号明細書には、分子量２０００００〜５００００００を有する疎水的に変性されたポリアクリル酸が記載されており、このポリアクリル酸は、アクリル酸と相応するＮ−アルキルアクリルアミドまたはアクリレートとの共重合により得られる。生じたポリマーは、分散可能な疎水性シックナーとして使用される。
【００１４】
米国特許第４３９５５２４号明細書には、親水性成分（例えばアクリルアミド、アクリル酸、Ｎ−ビニルピロリドン等）とＮ−アルキルアクリルアミドとの共重合が記載されている。分子量３００００〜２００００００を有する生じたポリマーは、シックナー、沈降安定剤または分散剤として使用される。
【００１５】
欧州特許出願公開第０２６８１６４号明細書には、Ｏ／Ｗ乳濁液の安定化のためのモノオレフィン性不飽和酸とモノオレフィン性不飽和酸のアルキルエステルのコポリマーの使用が記載されている。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、上記欠点を有しない医薬、化粧品および食品の適用のための新規可溶化剤を提供することである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
この課題は、
ａ）少なくとも１つのモノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸８２〜９９．９モル％、
ｂ）
ｂ1）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ−Ｃ8〜Ｃ30−アルキル置換アミド、
ｂ2）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ，Ｎ−Ｃ8〜Ｃ30−ジアルキル置換アミド、
ｂ3）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＣ8〜Ｃ30−アルキルエステル
の群から選択される少なくとも１つのモノマー０．１〜１８モル％
ｃ）
ｃ1）脂肪族Ｃ8〜Ｃ30−カルボン酸のビニルエステル、
ｃ2）Ｃ8〜Ｃ30−アルキルビニルエーテル
の群から選択される少なくとも１つのモノマー０〜１７．９モル％
からなり、その際、個々の成分のモル％のデータは１００％まで加える、
可溶化剤としてコポリマーを使用することにより達成されることが見出された。
【００１８】
親水性成分ａ）としては、次の共重合可能なモノマーとして挙げられることができる：３〜８個の炭素原子を有するモノエチレン性不飽和カルボン酸、例えばアクリル酸、メタクリル酸、ジメタクリル酸、エタクリル酸、マレイン酸、シトラコン酸、メチレンマロン酸、アリル酢酸、ビニル酢酸、クロトン酸、フマル酸、メサコン酸およびイタコン酸。
【００１９】
モノマーのこの種類からは、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸または前記カルボン酸の混合物が使用される。
【００２０】
モノエチレン性不飽和カルボン酸は、遊離酸として、無水物として、ならびに部分的にまたは完全に中和された形で共重合に使用されることができる。
【００２１】
上記カルボン酸の中和のためには、有利にアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩基、アンモニアまたはアミンが使用され、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、ソーダ、カリ、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、気体アンモニアもしくはアンモニア水、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ジエチレントリアミンまたはテトラエチレンペンタミンが使用される。
【００２２】
使用されることができる他のコモノマーは、０〜１７．９モル％、有利に０〜１４．９モル％、殊に０〜１２．９モル％の量の次の共重合可能な親水性モノマーである：
アクリルアミドグリコール酸、ビニルスルホン酸、アリルスルホン酸、メタリルスルホン酸、スチレンスルホン酸、３−スルホプロピルアクリレート、３−スルホプロピルメタクリレートおよびアクリルアミドメチルプロパンスルホン酸；
ホスホン酸基を有するモノマー、ビニルホスホン酸、アリルホスホン酸およびアクリルアミドメタンプロパンホスホン酸；
Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−ビニルイミダゾール、Ｎ−ビニル−２−メチルイミダゾールおよびＮ−ビニル−４−メチルイミダゾール。
【００２３】
もちろん、前記モノマーの混合物を使用することも可能である。
【００２４】
親水性モノマー単位ａ）の割合は、８２〜９９．９モル％、有利に８５〜９５モル％、殊に８７〜９３モル％の範囲である。
【００２５】
疎水性成分ｂ）として、次の重合可能なコモノマーを挙げることができる：モノエチレン性不飽和Ｃ3〜C8−カルボン酸のＮ−Ｃ8〜Ｃ30−アルキル−またはＮ，Ｎ−Ｃ8〜Ｃ30−ジアルキル−置換アミド、その際、アルキルラジカルが８〜３０、有利に８〜１８個の炭素原子を有する脂肪族または環式脂肪族アルキルラジカルである。
【００２６】
３〜８個の炭素原子を有するモノエチレン性不飽和ジカルボン酸は、既に上記の酸、有利にアクリル酸、メタクリル酸、ジメタクリル酸、エタクリル酸、マレイン酸、シトラコン酸、メチレンマロン酸、アリル酢酸、ビニル酢酸、クロトン酸、フマル酸、メサコン酸およびイタコン酸を包含することが理解される。
【００２７】
モノマーのこの群からは、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸または前記カルボン酸の混合物が、同様に特に好ましく使用される。
【００２８】
好ましいアミド化されたコモノマーは、例えばＮ−ステアリルアクリルアミド、Ｎ−ステアリルメタクリルアミド、Ｎ−（１−メチル）ウンデシルアクリルアミド、Ｎ−（１−メチル）ウンデシルメタクリルアミド、Ｎ−ドデシルアクリルアミド、Ｎ−ドデシルメタクリルアミド、Ｎ−オクチルアクリルアミド、Ｎ−オクチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジオクチルメタクリルアミド、Ｎ−セチルアクリルアミド、Ｎ−セチルメタクリルアミド、Ｎ−ドデシルアクリルアミド、Ｎ−ドデシルメタクリルアミド、Ｎ−ミリスチルアクリルアミド、Ｎ−ミリスチルメタクリルアミド、Ｎ−（２−エチル）ヘキシルアクリルアミドおよびＮ−（２−エチル）ヘキシルメタクリルアミドである。
【００２９】
無水マレイン酸がコモノマーである場合には、ポリマー類似の方法で、Ｎ−アルキルアミンと、開環により反応させて相応するアミドを得てもよい。
【００３０】
使用される他の疎水性コモノマーｂ）は、Ｃ8〜Ｃ30−アルコール、有利にＣ8〜Ｃ18−アルコールとのモノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸エステルであってよい。
【００３１】
特に、これに関連して、８〜１８個の炭素原子の鎖長を有する脂肪アルコールとのアクリレートおよびメタクリレートが重要である。
【００３２】
次のものは、これに関連して、特に挙げることができる：オクチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、ノニルアクリレート、デシルアクリレート、ラウリルアクリレート、ミリスチルアクリレート、セチルアクリレート、ステアリルアクリレート、オレイルアクリレート、ベヘニルアクリレート、オクチルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ノニルメタクリレート、デシルメタクリレート、ラウリルメタクリレート、ミリスチルメタクリレート、セチルメタクリレート、ステアリルメタクリレート、オレイルメタクリレート、ベヘニルメタクリレートおよび第三ブチルシクロヘキシルアクリレート。
【００３３】
群ｂ）からの疎水性単位の中では、特に好ましい代表例は、モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ−Ｃ8〜Ｃ30−アルキル−またはＮ，Ｎ−Ｃ8〜Ｃ30−ジアルキル置換アミドである。
【００３４】
コポリマー中の疎水性モノマー単位ｂ）の量は、０．１〜１８モル％の範囲、有利に０．１〜１５モル％の範囲、殊に０．１〜１３モル％の範囲である。
【００３５】
さらに、必要に応じて、使用されてもよい付加的な成分ｃ）は、長鎖の脂肪族、飽和または不飽和Ｃ8〜Ｃ30−カルボン酸、例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸およびメリシン酸のビニルエステルである。前記のＣ8〜Ｃ18−カルボン酸のビニルエステルを使用するのが好ましい。
【００３６】
付加的に、Ｃ8〜Ｃ30−アルキルビニルエーテル、有利にＣ8〜Ｃ18−アルキルビニルエーテルが、共重合されてもよい。
【００３７】
挙げることができるビニルエーテルの好ましいアルキルラジカルは、例えば分枝鎖または非分枝鎖のＣ8〜Ｃ18−アルキル鎖、例えばｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシルおよびｎ−オクタデシルである。
【００３８】
コポリマー中の疎水性モノマー単位ｃ）の量は、０〜１７．９モル％の範囲内、有利に０〜１４．９モル％の範囲内、殊に０〜１２．９モル％の範囲内にある。
【００３９】
もちろん、群ａ）〜ｃ）からのそれぞれのモノマーの混合物を重合することも可能である。
【００４０】
いくつかの状況では、すでに述べたモノマー単位ａ）〜ｃ）の他に、別の適したコモノマー、例えば短鎖のＣ1〜Ｃ4−アルコール、アミドおよびニトリルのモノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボキシレートを、０〜５モル％の量で重合に使用してもよい。
【００４１】
次のものは、例示的に挙げることができる：メチルアクリレート、エチルアクリレート、エチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ヒドロキシブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシイソブチルアクリレート、ヒドロキシイソブチルメタクリレート、モノメチルマレエート、ジメチルマレエート、モノエチルマレエート、ジエチルマレエート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−第三ブチルアクリルアミド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジエチルアミノエチルアクリレート、ジエチルアミノエチルメタクリレートならびにジエチルアミノエチルメタクリレートとカルボン酸または鉱酸との塩、ならびに四級化生成物。
【００４２】
本発明によるコポリマーは、１０００〜３００００ｇ／モル、有利に２０００〜２００００ｇ／モル、殊に３０００〜８０００ｇ／モルの分子量を有する。
【００４３】
適用：
本発明は、医薬または化粧品調剤ならびに食品調剤の可溶化剤としての使用のために両親媒性化合物に有用である。これらは、薬剤学および化粧品学の分野において実質的に不溶性の活性成分、実質的に不溶性の食品添加物、例えばビタミンおよびカロチノイド、作物保護組成物における使用のための実質的に不溶性の活性成分ならびに獣医学用薬剤の使用のための活性成分を可溶化する能力を有する。
【００４４】
意外なことに、特許の保護が請求された化合物は、薬剤学的および化粧品学の活性成分のために良好な可溶化力を有することが見出された。その上、特許の保護が請求された化合物は、極めて低い溶血速度および腸管外、経口および皮膚または粘膜への局所適用に続く副作用のない相容性が顕著である適用を可能にする。殊に、化合物は、血球膜との相互作用により生じる副作用を有しない。腸管外適用に続くヒスタミンの放出はないかまたはほんの僅かである。これらの低い分子量のために、可溶化剤は、腎臓にも通すことができる。
【００４５】
化粧品のための可溶化剤：
本発明によるコポリマーは、化粧品処方剤における可溶化剤として使用されることができる。例えば、このコポリマーはコスメティックオイルのための可溶化剤として適している。このコポリマーは、脂肪および油、例えば落花生油、ホホバ油、ココナツ油、アーモンド油、オリーブ油、パーム油、ヒマシ油、大豆油もしくは麦芽油のため、または精油、例えばハイマツ油、ラベンダー油、ローズマリー油、トウヒ葉油、松葉油、ユーカリ油、ぺぺーミント油、セージ油、ベルガモント油、テルペンチン油、メリッサ油、サルビア油、シトラス油、アニス油、カルダモン油；ペパーミント油、樟脳油等またはこれらの油の混合物のために良好な可溶化力を有する。
【００４６】
その上、本発明によるポリマーは、水に不溶性または水に実質的に不溶性であるＵＶ吸収剤、例えば２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（ウヴィヌル(Uvinul)(R)Ｍ４０、ＢＡＳＦ）、２，２’、４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン（ウヴィヌル(Uvinul)(R)Ｄ５０）、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン（ウヴィヌル(Uvinul)(R)Ｄ４９）、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン（ウヴィヌル(Uvinul)(R)Ｄ４００）、２’−エチルヘキシル２−シアノ−３，３’−ジフェニルアクリレート（ウヴィヌル(Uvinul)(R)Ｎ５３９）、２，４，６−トリアニリノ−ｐ−（カルボ−２’−エチルヘキシル−１’−オキシ）−１，３，５−トリアジン（ウヴィヌル(Uvinul)(R)Ｔ１５０）、３−（４−メトキシベンジリデン）カンファー（オウソレクス(Eusolex)(R)６３００、メルク(Merck)）、２−エチルヘキシルＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノベンゾエート（オウソレクス(Eusolex)(R)６００７）、３，３，５−トリメチルシクロヘキシルサリチレート、４−イソプロピルジベンゾイルメタン（オウソレクス(Eusolex)(R)８０２０）、２−エチルヘキシルｐ−メトキシシンナメートおよび２−イソアミルｐ−メトキシシンナメートならびにそれらの混合物のための可溶化剤として使用されることができる。
【００４７】
従って、本発明は、可溶化剤として、冒頭に挙げられた組成を有する本発明によるコポリマー少なくとも１つを含有する化粧品調剤を提供する。可溶化剤の他に、少なくとも１つの実質的に不溶性の化粧品の活性成分、例えば上記の油またはＵＶ吸収剤を含有する調剤が好ましい。
【００４８】
これらの処方剤は、水または水／アルコールを基礎とした可溶化質である。本発明による可溶化剤は、実質的に不溶性の化粧品の活性成分に関連して０．２：１〜２０：１、有利に１：１〜１５：１、殊に２：１〜１２：１の比で使用される。
【００４９】
化粧品調剤において、本発明による可溶化剤の含量は、活性成分に依存して、１〜５０重量％、有利に３〜４０重量％、殊に５〜３０重量％の範囲で使用される。
【００５０】
その上、他の助剤、例えば非イオン性、カチオン性またはアニオン性表面活性剤、例えばアルキルポリグリコシド、脂肪アルコールスルフェート、脂肪アルコールエーテルスルフェート、アルカンスルホネート、脂肪アルコールエトキシレート、脂肪アルコールホスフェート、アルキルベタイン、ソルビタンエステル、ＰＯＥ−ソルビタンエステル、糖脂肪酸エステル、脂肪酸ポリグリセリンエステル、脂肪酸部分グリセリド、脂肪酸カルボキシレート、脂肪アルコールスルホスクシネート、脂肪酸サクロシネート、脂肪酸イソチオネート、脂肪酸タウリネート、クエン酸エステル、シリコーンコポリマー、脂肪酸−ポリグリコールエステル、脂肪酸アミド、脂肪酸アルカノールアミド、第四級アンモニウム化合物、アルキルフェノールエトキシレート、脂肪アミンエトキシレート、共溶剤、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール等をこの処方剤に添加することも可能である。
【００５１】
添加されてもよい他の成分は、天然または合成の化合物、例えばラノリン誘導体、コレステロール誘導体、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、電解質、染料、保存剤、酸（例えば乳酸、クエン酸）である。
【００５２】
これらの処方剤は、例えば浴用調剤、例えばバスオイル、シェービングローション、フェイスローション、マウスウォッシュ、ヘアローション、オーデコロン、オードトワレにおいて、および日焼け止め組成物において使用されることができる。
【００５３】
可溶化方法の記載：
化粧品処方剤のための可溶化剤の製造において、本発明によるコポリマーは、１００％濃度の物質として、または有利に水溶液として使用されることができる。
【００５４】
可溶化剤は、通常、水中に溶解し、そのつど使用すべき実質的に不溶性の化粧品の活性成分と十分に混合される。
【００５５】
しかしながら、可溶化剤を、そのつど使用すべき実質的に不溶性の化粧品の活性成分と十分に混合し、次いで、連続的に撹拌しながら脱塩水を添加することも可能である。
【００５６】
薬剤学的適用のための可溶化剤：
特許の保護が請求されたコポリマーは、同様に、水に不溶性または水に実質的に不溶性である１つまたはそれ以上の薬剤ならびにビタミンおよび／またはカロチノイドを含有するという事実によって区別される任意の型の医薬における可溶化剤としての使用に適している。殊に、このコポリマーは経口または殊に腸管外適用のための水溶液または可溶化質、例えば静脈内、筋肉内もしくは皮下適用または腹膜内適用のための注射液である。
【００５７】
更に、特許の保護が請求されたコポリマーは、経口投与形、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤および溶液での使用に適している。この場合に、このコポリマーは、増大した生物有効性を有する実質的に不溶性の薬剤を利用することも可能である。
【００５８】
可溶化質と同様に、腸管外投与のためには、乳濁液、例えば脂肪乳濁液を使用することも可能である。この目的のためにも、特許の保護が請求されたコポリマーは、実質的に不溶性である薬剤を加工するのに適している。
【００５９】
上記型の医薬処方剤は、常法により、および公知かつ新規の活性成分を用いることにより、特許の保護が請求されたポリマーと薬剤学的活性成分を加工することによって得ることができる。
【００６０】
本発明による使用は、付加的に薬剤学的な助剤および／または希釈剤を含有していてよい。特別な助剤は、共溶剤、安定剤および保存剤である。
【００６１】
使用される薬剤学的活性成分は、水への溶解度が低いかまたはゼロである物質である。ＤＡＢ９（ドイツ薬局方）によれば、薬剤学的活性成分の溶解度の等級は、次のようである：微溶（溶剤３０〜１００部中に可溶）；難溶（溶剤１００〜１０００部中に可溶）；実質的に不溶（１００００部を上回る溶剤中に可溶）。活性成分は、任意の示される範囲であってよい。
【００６２】
挙げられうる前記活性成分の例は、ベンゾジアゼピン、抗高血圧剤、ビタミン、細胞分裂阻止剤、殊にタキソール、麻酔剤、神経弛緩剤、抗鬱剤、抗生物質、抗真菌剤、抗カビ剤、化学療法剤、泌尿器薬、血小板凝集抑制剤、スルホンアミド、けいれん薬、ホルモン、免疫グロブリン、血清、甲状腺治療剤、向精神薬、パーキンソン病治療剤および他の抗運動過剰症剤(antihyperkinetic agents)、眼病薬(ophthalmics)、神経病調剤、カルシウム代謝調節剤、筋肉弛緩剤、麻酔薬、抗高脂肪血症剤(antilipemics)、肝臓治療剤、冠動脈薬(coronary agents)、強心剤、免疫治療剤、調整ペプチド(regulartory peptides)およびその抑制剤、催眠剤、鎮痛剤、婦人科薬(gynecological agents)、痛風剤、フィブリン溶解剤、酵素調剤および輸送タンパク、酵素阻害剤、催吐剤、血行促進剤、利尿剤、診断剤、コルチコイト、コリン作用薬、胆管治療剤(bile duct therapeutics)、抗喘息剤、気管支炎剤(broncholytics)、ベータレセプターブロッカー、カルシウムアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、動脈硬化症治療剤、消炎薬、抗凝血剤、抗低血圧症剤、抗低血糖症剤、抗高血圧症剤、抗フィブリン溶解剤、抗てんかん剤、抗嘔吐剤、解毒剤、糖尿病治療剤、抗不整脈剤、抗貧血剤、抗アレルギー剤、駆虫剤、鎮痛剤、興奮剤、アルドステロンアンタゴニストおよび減量剤である。
【００６３】
１つの可能な調剤の変形は、水相中に可溶化剤を溶解させ、場合により僅かに温め、引続き水性可溶化剤溶液中に活性成分を溶解させることを包含する。水相中の可溶化剤および活性成分の同時溶解は同様に可能である。
【００６４】
本発明によるコポリマーは、可溶化剤として、例えば可溶化剤中に活性成分を分散させ、場合により温め、撹拌しながらこれを水と混合する方法で、使用されることもできる。
【００６５】
従って、本発明は、可溶化剤として本発明によるコポリマー少なくとも１つを含有する医薬も提供する。可溶化剤に加えて、例えば上記の適用分野からの、水に不溶性または水に実質的に不溶性である薬剤学的活性成分を含有する調剤が好ましい。
【００６６】
上記の医薬の中では、腸管外投与される処方剤であるものが特に好ましい。
【００６７】
医薬における本発明による可溶化剤の含量は、活性成分に依存し、１〜５０重量％、有利に３〜４０重量％、殊に５〜３０重量％の範囲である。
【００６８】
食品調剤のための可溶化剤：
化粧品学および薬剤学における使用と同じように、本発明によるコポリマーは、水に不溶性または水に実質的に不溶性の栄養素、助剤または添加剤、例えば脂溶性ビタミンまたはカロチノイドのための食品分野における可溶化剤としても適している。挙げられうる例は、カロチノイドで着色された澄明な飲料である。
【００６９】
作物保護調剤のための可溶化剤：
農業化学における可溶化剤としての本発明によるコポリマーの使用は、とりわけ、農薬、除草剤、殺真菌剤または殺虫剤を含有する処方剤、殊にスプレー混合物または注入混合物として使用されることができる作物保護剤の調剤を包含することができる。
【００７０】
更に、本発明は、
ａ）少なくとも１つのモノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸８２〜９９．９モル％、
ｂ）
ｂ1）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ−Ｃ8〜Ｃ30−アルキル置換アミド、
ｂ2）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ，Ｎ−Ｃ8〜Ｃ30−ジアルキル置換アミド、
ｂ3）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＣ8〜Ｃ30−アルキルエステル
の群から選択される少なくとも１つのモノマー０．１〜１８モル％
ｃ）
ｃ1）脂肪族Ｃ8〜Ｃ30−カルボン酸のビニルエステル、
ｃ2）Ｃ8〜Ｃ30−アルキルビニルエーテル
の群から選択される少なくとも１つのモノマー０〜１７．９モル％
からなり、その際、個々の成分のモル％のデータは１００％まで加える、コポリマーを提供する。
【００７１】
ａ）少なくとも１つのモノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸８５〜９５モル％、
ｂ）
ｂ1）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ−Ｃ12〜Ｃ22−アルキル置換アミド、
ｂ2）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ，Ｎ−Ｃ12〜Ｃ22−ジアルキル置換アミド、
ｂ3）モノエチレン性不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＣ8〜Ｃ18−アルキルエステル
の群から選択される少なくとも１つのモノマー０．１〜１５モル％
ｃ）
ｃ1）脂肪族Ｃ8〜Ｃ18−カルボン酸のビニルエステル、
ｃ2）Ｃ8〜Ｃ18−アルキルビニルエーテル
の群から選択される少なくとも１つのモノマー０〜１４．９モル％
からなり、その際、個々の成分のモル％のデータは１００％まで加える、コポリマーが好ましい。
【００７２】
個々のモノマー単位ａ）〜ｃ）の一般的な定義および好ましい定義ならびに本発明によるコポリマーの組成および分子量には、冒頭に既に与えられている記載が参照される。
【００７３】
コポリマーは、少なくとも７、有利に１０〜３０、殊に１０〜２５のＫ値を有する。Ｋ値は、H. Fikentscher, Cellulose-Chemie, 第13巻, (1932), 58〜64および71〜74により、２５℃で、Ｋ値に依存する０．１％〜５％の濃度で測定される。
【００７４】
コポリマーは、相応するモノマーのラジカル重合により製造される。
【００７５】
製造は、公知方法、例えば、重合条件下でフリーラジカルを形成する化合物を用いての溶液重合、沈殿重合または逆懸濁重合により実施される。
【００７６】
重合温度は、一般に３０〜２００℃、有利に４０〜１１０℃の範囲である。適した開始剤の例は、アゾ化合物およびペルオキシ化合物ならびに常用のレドックス開始剤系、例えば過酸化水素および還元性化合物、例えば亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレートおよびヒドラジンの組合せ物である。
【００７７】
使用される反応媒体は、モノマーが可溶性である任意の常用の溶剤である。アルコール性溶剤、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールが好ましい。
【００７８】
反応により均質な生成物が得られるのを確実にするために、モノマーおよび開始剤を反応溶液に別個に導入することは有利である。これは、例えば個々の反応体のための別個の供給管路を用いることにより達成されることができる。
【００７９】
生じた有機溶液中の固体含量は、通常、２０〜６０重量％、殊に２５〜４０重量％である。
【００８０】
重合のために使用される溶剤は、ついで水蒸気蒸留を用いて除去し、水に交換されてもよい。
【００８１】
コポリマーの水溶液は、様々な乾燥方法、例えば噴霧乾燥、流動化された噴霧乾燥、ローラー乾燥または凍結乾燥により、粉末形に変換されてもよく、これは水中に再分散させることにより水性懸濁液または溶液を製造するのに使用されることができる。
【００８２】
次の例は、より詳細に本発明によるコポリマーの製造および使用を説明する。
【００８３】
【実施例】
例１
アクリル酸／ステアリルメタクリレートコポリマーの製造
（８９．７：１０．３モル％）
イソプロパノール３５０ｇ中のアクリル酸１０ｇを、窒素でフラッシした、４個の別個の供給装置を備えた２ｌガラスフラスコ中に導入した。供給原料１はイソプロパノール４００ｇ中のステアリルメタクリレート１４０ｇを含有し、供給原料２はイソプロパノール４００ｇ中のアクリル酸２５０ｇを含有し、供給原料３はイソプロパノール１００ｇ中の第三ブチルペルピバレート１９ｇ（７５％濃度溶液）を含有し、供給原料４はイソプロパノール中の第三ブチルペルピバレート５．３ｇ（７５％濃度）を含有していた。初期充てん物を８０℃で保護ガス下に撹拌した。供給原料１を５．５時間に亘って、供給原料２を６時間に亘って、供給原料３を６．５時間に亘って導入した。更に１時間後、供給原料４を１時間に亘って添加した。ついで混合物を１時間、後重合させた。ついでイソプロパノールを水蒸気蒸留により水に交換した。水性懸濁液を、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７に調節した。これにより、固体含量２０．７％を有するポリマーの澄明な溶液が得られた。
【００８４】
例２
アクリル酸／Ｎ−オクタデシルアクリルアミドコポリマーの製造
（９２：８モル％）
イソプロパノール２５０ｇ中のアクリル酸１０ｇを、窒素でフラッシした、４個の別個の供給装置を備えた２ｌガラスフラスコ中に導入した。供給原料１はイソプロパノール３００ｇ中にＮ−オクタデシルアクリルアミド５５ｇを含有し、供給原料２はイソプロパノール１００ｇ中にアクリル酸１３１ｇを含有し、供給原料３はイソプロパノール５０ｇ中に第三ブチルペルピバレート９ｇ（７５％濃度溶液）を含有し、供給原料４はイソプロパノール中に第三ブチルペルピバレート２．５ｇ（７５％濃度）を含有していた。初期充てん物を、更に窒素でフラッシし、撹拌しながら８０℃に加熱した。供給原料１を５．５時間に亘って、供給原料２を６時間に亘って、供給原料３を６．５時間に亘って導入した。更に１時間後、供給原料４を１時間に亘って添加した。ついで混合物を１時間、後重合させた。ついでイソプロパノールを水蒸気蒸留により水に交換した。水性懸濁液を、水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７に調節した。これにより固体含量１６．９％を有するポリマーの澄明な溶液が得られた。
【００８５】
化粧品処方剤
例３
例１および例２のようにして製造した可溶化剤６ｇを、電磁撹拌機を用いて、第１表に挙げられたそれぞれの精油または香油１ｇに十分に混合した。連続的に撹拌しながら、蒸留水を、ビュレットを用いてゆっくりと添加して１００ｇにした。生じた処方剤は次の組成を有していた：
精油またはコスメティックオイル    １重量％、
可溶化剤    ６重量％、
水    ９３重量％
【００８６】
【表１】
0004878073.tif 000002
【００８７】
例４
日焼け止め組成物
例２のようにして製造したコポリマー２５ｇを、約６０℃で二回蒸留した水６２．５ｇおよびグリセロール１０ｇの混合物中に溶解させ、日焼け止めウヴィヌル(Uvinul)(R)Ｔ１５０（ＢＡＳＦ）２．５ｇを６０℃で温和に撹拌しながら、溶液に添加した。形成された澄明な溶液を、室温に冷却後、注ぎ移した。
【００８８】
例５
一例としてジアゼパムを用いた可溶化作用
過剰のジアゼパムを、第２表に与えられているコポリマーの１重量％濃度ポリマー溶液にそのつど添加した（リン酸塩緩衝剤中、ｐＨ７）。連続的に振とうしながら、ポリマー、活性成分および水の間の平衡が達成された。過剰の固体を濾別した。濾液中の活性成分の含量を測定した。
【００８９】
【表２】
0004878073.tif 000003
【００９０】
例６
複数の例として１７−β−エストラジオールおよびクロトリマゾールを用いた可溶化作用
１７−β−エストラジオールおよびクロトリマゾールを、１０重量％濃度のポリマー溶液［アクリル酸／Ｎ−ステアリルアクリルアミドコポリマー、（９０：１０重量％）、リン酸塩緩衝剤中、ｐＨ７］にそのつど過剰に添加し、６５℃に加熱し、混合物を平衡が達成されるまでゆっくりと撹拌した。過剰の固体を濾別し、濾液中の溶解した活性成分の含量を測定した（第３表参照）。
【００９１】
【表３】
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【００９２】
例７
ジアゼパム注射溶液
アクリル酸／Ｎ−ステアリルアクリルアミドコポリマー２５０ｍｇ（６６．８：３３．２重量％）、Ｎａ塩を、二回蒸留した水１７２８ｍｇ中に溶解させた。ついでジアゼパム１０ｍｇを可溶化剤溶液に添加し、薬剤が溶解するまで撹拌した。溶液を二亜硫酸ナトリウム２ｍｇおよびベンジルアルコール１０ｍｇを用いて貯蔵し、常法を用いて濾過することにより滅菌し、注射用バイアル中に注入した。
【００９３】
例８
１７−β−エストラジオールゼラチンカプセル剤
１７−β−エストラジオール１００ｍｇを、アクリル酸／Ｎ−ステアリルアクリルアミドコポリマー１０ｇ（９０：１０重量％）Ｎａ塩、融解ＰＥＧ  ６０００  ８０ｇおよびエタノール１０ｇと混合し、ついで混合物を液体形で直接にカプセルに入れた。
【００９４】
例９
腸管外適用のためのジアゼパム乳濁液
アクリル酸／Ｎ−ステアリルアクリルアミドコポリマー（６６．８：３３．２重量％）８０ｇを、二回蒸留した水７２０ｇ中に溶解させた。ジアゼパム１０ｇを、大豆油およびミグリオル(miglyol)油の１：１混合物（油相は２００ｇであった）中に懸濁させた。更に、大豆レシチン１０ｇを使用し、これを油相中に溶解させた。２つの相を前分散させ、ついで高圧均質化により乳化した。
【００９５】
例１０
１７−β−エストラジオール錠剤
１７−β−エストラジオール１０ｇをアクリル酸／Ｎ−ステアリルアクリルアミドコポリマー（９０：１０重量％）２００ｇおよびルジプレス(Ludipress)(R)（ＢＡＳＦ）２９０ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．５ｇと混合した。ついで混合物を直接に打錠した。