(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）：
【化１】
0004946861.tif 000022
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンで任意に置換されていてもよい、フェニル（C1-C6）アルキルであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｘは、ピロリジニレンまたはピペリジレンであり、
Ｙは、2,5-ピラジニレンであり、
Ｚは、ビニレンである）
を有する化合物またはその塩。
【請求項２】
下記の群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩：
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-クロロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-ヒドロキシアクリルアミドおよび
(2E)-N-ヒドロキシ-3-(5-{[(3R)-1-(2-フェニルエチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリルアミド。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはその塩を含む、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項４】
活性成分としての請求項１に記載の化合物またはその塩を、医薬的に許容される担体または賦形剤とともに含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、医薬として有用な化合物、およびそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンデアセチラーゼ（以下、「ＨＤＡＣ」ともいう）は、遺伝子発現を調節するための転写機構における重要な役割を果たし、ヒストン過アセチル化を誘発し、かつ遺伝子発現に影響を与えることが知られている。したがって、それは、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染、腫瘍などのような、異常な遺伝子発現により惹き起こされる疾患の治療剤または予防剤として有用である。
【０００３】
ＷＯ０１／３８３２２は、次の式：
【化２】
0004946861.tif 000002
［式中、Ｃｙは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり、これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｌ1は、-(CH2)m-W-（ここで、ｍは０〜４の整数であり、ｗは-C(O)NH-、-S(O)2NH-などからなる群から選択される）であり；
Ａｒは、任意に置換されていてもよいアリーレンであり、それは任意にアリール、ヘテロアリール環などに縮合していてもよく；
Ｙ1は、化学結合手または直鎖もしくは分枝鎖状の飽和アルキレンであり、該アルキレンは任意に置換されていてもよく；
Ｚは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび−Ｏ−Ｍ（ここで、ＭはＨまたは医薬的に許容されるカチオンである）からなる群から選択される］
で表される、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を開示している。
【０００４】
ＷＯ０２／２２５７７は、デアセチラーゼ阻害剤としての次のヒドロキサメート化合物：
【化３】
0004946861.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、ハロまたは直鎖状のC1-C6 アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ、C1-C10 アルキル、C4-C9 シクロアルキル、C4-C9 ヘテロシクロアルキル、C4-C9 ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、などから選択され；
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、独立して、Ｈ、C1-C6 アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか；あるいは
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している炭素と一緒になって、C=O、C=Sなどを表すか；あるいは
Ｒ2はそれが結合している窒素と一緒になって、またＲ3はそれが結合している炭素と一緒になって、C4-C9 ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香性のポリヘテロサイクル、または芳香性および非芳香性混合ポリヘテロサイクル環を形成し；
Ｒ5は、Ｈ、C1-C6 アルキルなどから選択され；
ｎ、ｎ1、ｎ2およびｎ3は、同一または異なって、かつ独立して、０〜６から選択され、ｎ1が１〜６であるとき、各炭素原子は任意にかつ独立してＲ3および／またはＲ4で置換されることができ；
ＸおよびＹは、同一または異なって、かつ独立して、Ｈ、ハロ、C1-C4 アルキルなどから選択される］
またはその医薬的に許容される塩を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
この発明は、医薬として有用な新規化合物、およびそれを含む医薬組成物に関する。
より詳しくは、本発明はヒストンデアセチラーゼの活性に対して強力な阻害効果を有する化合物に関する。
【０００６】
本発明の発明者らは、式（Ｉ）の化合物（以下、「化合物（Ｉ）」という）のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、強力な免疫抑制効果および強力な抗腫瘍効果を有することをも見出した。
【０００７】
したがって、化合物（Ｉ）のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、免疫抑制剤および抗腫瘍剤のための活性成分として有用であり、また炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染、腫瘍などのような疾患のための治療もしくは予防用の活性成分として有用である。
【０００８】
したがって、本発明の一つの目的は、上記のような疾患を治療または予防するための生物学的活性を有する化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、活性成分として化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、上記のような疾病を治療または予防するための、化合物（Ｉ）のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤の使用を提供することである。
本発明のさらなる目的は、化合物（Ｉ）を含む医薬組成物、および該医薬組成物が上記のような疾患を治療または予防するために使用することができるまたは使用されるべきであると記述した文書とともに含む、市販用パッケージを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
かくして、本発明は、次の式（Ｉ）：
【化４】
0004946861.tif 000004
（式中、
Ｒ1は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級もしくは高級アルキニル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、シクロ(高級)アルキル（低級）アルキル、シクロ（低級）アルケニル（低級）アルキル、アリール−縮合シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、アシル、アリール、アル（低級）アルコキシ、アル（低級）アルキル、ヘテロアル（低級）アルキル、アミノ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル（低級）アルキルであり、これらの基は１つ以上の適当な置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、水素または低級アルキルであり、
Ｘは、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはアリール縮合シクロアルキレンであり、
Ｙは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらは１つ以上の適当な置換基で置換されていてもよく、
Ｚは、低級アルケニレンであり、これは低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい）
を有する化合物またはその塩を提供する。
【００１１】
上記の化合物またはその塩は、次の反応式に示されたような方法、または製造例もしくは実施例に開示された方法により製造することができる。
本明細書の上記および以下の記述において、本発明がその範囲に包含することを意図している種々の定義の好適な例および説明を、以下に詳細に説明する。
【００１２】
方法Ａ
【化５】
0004946861.tif 000005
【００１３】
方法Ｂ
【化６】
0004946861.tif 000006
【００１４】
方法Ｃ
【化７】
0004946861.tif 000007
【００１５】
方法Ｄ
【化８】
0004946861.tif 000008
【００１６】
方法Ｅ
【化９】
0004946861.tif 000009
【００１７】
方法Ｆ
【化１０】
0004946861.tif 000010
【００１８】
方法Ｇ
【化１１】
0004946861.tif 000011
【００１９】
方法Ｈ
【化１２】
0004946861.tif 000012
【００２０】
方法Ｉ
【化１３】
0004946861.tif 000013
【００２１】
方法Ｊ
【化１４】
0004946861.tif 000014
【００２２】
方法Ｋ
【化１５】
0004946861.tif 000015
【００２３】
方法Ｌ
【化１６】
0004946861.tif 000016
【００２４】
方法Ｍ
【化１７】
0004946861.tif 000017
【００２５】
方法Ｎ
【化１８】
0004946861.tif 000018
【００２６】
方法Ｏ
【化１９】
0004946861.tif 000019
【００２７】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺは、上記のとおりであり、、
Ｈａｌはハロゲンであり、
Ｅは保護されたカルボキシまたは保護されたカルボキシ（低級）アルキルであり、
Ｆはヒドロキシ（低級）アルキルであり、
Ｇはホルミルまたはホルミル（低級）アルキルであり、
Ｒ3はヒドロキシ保護基であり、
Ｒ4は保護されたカルボキシであり、
Ｊは１重結合または低級アルキレンであり、
Ｒ5およびＰはアミノ保護基であり、
Ｘａは窒素原子を１つ含む２価の飽和された３〜８員の複素単環式基であり、
Ｒ1ａはシクロ（低級）アルキル、またはシクロ（低級）アルキルで置換された低級アルキルであり、
Ｒ6はシクロ（低級）アルキリデンまたはシクロ（低級）アルキレンであり、
Ｒ7は水素であり、
Ｒ8はホルミル（低級）アルキルであるか、あるいは
Ｒ7およびＲ8は一緒になってオキソを形成し、
Ｒ9は低級アルキルである）
【００２８】
上記の方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、ＮおよびＯにおいて、それぞれの出発化合物は、製造例に示された方法に従って、またはそれらの方法に類似の方法により製造することができる。
【００２９】
本発明の化合物（Ｉ）は、化合物［Ｉ−２］から、例えば次の方法または実施例に開示された方法に従って得られる。
【００３０】
方法  １
【００３１】
【化２０】
0004946861.tif 000020
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ＰおよびＺは上記で定義されたとおりである）
【００３２】
方法  １
化合物（Ｉ）は、化合物（Ｆ−２）を、酸の存在下にヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより得られる。
上記の酸は、塩化水素溶液（例えば、メタノール、ジオキサン、酢酸エチル、ジエチルエーテルなどのような溶媒中の塩化水素）、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ホウ酸などを含む。
一つ以上の脱保護用の適当な溶媒が任意に用いられる。そのような溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸などのようなものを含む。
反応温度は限定されず、この反応は、通常、冷却下〜加熱下に行われる。
【００３３】
化合物（Ｉ）は塩であってもよく、そのような塩も本発明の範囲に含まれる。例えば、分子中にアミノ基のような塩基性の基が存在するときには、塩は酸付加塩（ 例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などのような無機酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸（例えば、[(1S,4R)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル]メタンスルホン酸またはそのエナンチオマーなど）、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、 クエン酸、サリチル酸、マロン酸、グルタル酸、コハク酸、など)のような有機酸との塩などが例示され、またカルボキシ基のような酸性基が存在するときには、塩は塩基性の塩（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのような金属との塩、リジンなどのようなアミノ酸との塩）などが例示される。
【００３４】
上記に加えて、化合物（Ｉ）の溶媒和物（例えば、水和物、エタノレートなど）、無水の形態およびその他の多形あるいは医薬的に許容される塩も本発明の範囲に含まれる。 
化合物（Ｉ）が、光学活性の形態、幾何異性のような、不斉炭素原子または２重結合に基づく立体異性を有するとき、そのような異性体およびそれらの混合物も本発明の範囲に含まれる。
【００３５】
本明細書の上記および以下の記述において、本発明がその範囲に包含することを意図している種々の定義の好適な例および説明を、以下に詳細に説明する。
【００３６】
「ハロゲン」、「ハロ」および「Ｈａｌ」という各用語は、フッ素、塩素、臭素および沃素を含み得る。
明細書中で用いられている「低級」という用語は、特に断りのない限り、１〜６の炭素原子を意味することを意図している。
明細書中で用いられている「高級」という用語は、特に断りのない限り、７〜１１の炭素原子を意味することを意図している。
好適な「１以上」は、１〜６、好ましくは１〜３を含み得る。
【００３７】
好適な「低級アルキル」および「低級アルキル」部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、tert-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどのような、１〜６の炭素原子を有する、直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを含み得る。
好適な「低級アルケニル」および「低級アルケニル」部分は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどのような、２〜６の炭素原子を有する、直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニルを含み得る。
【００３８】
好適な「低級アルキニル」および「低級アルキニル」部分は、エチニル、 プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニルなどのような、２〜６の炭素原子を有する、直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニルを含み得る。
好適な「高級アルキニル」および「高級アルキニル」部分は、ヘプチニル、オクチニルなどのような７〜１１の炭素原子を有する、直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニルを含み得る。
【００３９】
好適な「シクロ（低級）アルキル」および「シクロ（低級）アルキル」部分は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのような、３〜６の炭素原子を有するシクロアルキルを含み得る。
好適な「シクロ（高級）アルキル」および「シクロ（高級）アルキル」部分は、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどのような、７〜１１の炭素原子を有するシクロアルキルを含み得る。
【００４０】
好適な「シクロ（低級）アルケニル」および「シクロ（低級）アルケニル」部分は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどのような、３〜６の炭素原子を有するシクロアルケニルを含み得る。
好適な「アリール−縮合シクロ（低級）アルキル」および「アリール−縮合シクロ（低級）アルキル」部分は、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾシクロブタニルなどのような、８〜１２の炭素原子を有するアリール−縮合シクロアルキルを含み得る。
【００４１】
好適な「低級アルコキシ」および「低級アルコキシ」部分は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、tert-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシなどのような、１〜６の炭素原子を有する、直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシを含み得る。
【００４２】
好適な「ハロ（低級）アルキル」は、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、モノクロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチルなどのような、１〜３のハロゲン原子で置換された低級アルキルを含み得る。
【００４３】
好適な「ハロ（低級）アルコキシ」は、モノクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノブロモメトキシ、ジブロモメトキシ、トリブロモメトキシ、モノクロロエトキシ、ジクロロエトキシ、トリクロロエトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシなどのような、１〜３のハロゲン原子で置換された低級アルコキシを含み得る。
【００４４】
好適な「低級アルケニレン」は、ビニレン、１−メチルビニレン、２−メチルビニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、２−メチル−１−プロペニレン、２−メチル−２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセニレン、５−ヘキセニレンなどのような、２〜６の炭素原子を有する、直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニレンを含み得る。
Ｚについての好適な低級アルケニレンは、例えばビニレン、１−メチルビニレン、２−メチルビニレンなどであり得る。
【００４５】
以下に記載する「アリール」または「アリール」部分の好適なものは、フェニル、ナフチル、アントリル、ピレニル、フェナントリル、アズレニルなどのようなC6-C16 アリールを含むことができ、以下に記載するこの「アリール」または「アリール」部分は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、アシル、シクロ（低級）アルキル、ヘテロアリール、ハロ（低級）アルキルもしくはハロ（低級）アルコキシからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
好適な「アリールオキシ」は、フェノキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ、ピレニルオキシ、フェナントリルオキシ、アズレニルオキシなどのような、C6-C16 アリールオキシを含み得る。
【００４７】
好適な「アル（低級）アルキル」は、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルヘキシルなどのようなフェニル(C1-C6)アルキル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシルなどのようなナフチル(C1-C6)アルキルを含み得る。
【００４８】
好適な「アル（低級）アルコキシ」は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロポキシ、フェニルブトキシ、フェニルヘキシルオキシなどのようなフェニル(C1-C6)アルコキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、ナフチルプロポキシ、ナフチルブトキシ、ナフチルペンチルオキシ、ナフチルヘキシルオキシなどのようなナフチル(C1-C6)アルコキシを含み得る。
【００４９】
ここで用いられている「アシル」は、例えば、
アルカノイル［例えば、ホルミル、低級アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、ピバロイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなど）、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど；］
【００５０】
アルコキシカルボニル［例えば、低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニルなど）など］；
低級アルキル−カルボニルオキシ（低級）アルキルカルボニル（例えば、アセチルオキシアセチル、エチルカルボニルオキシアセチルなど）；
アリールカルボニル［例えば、C6-10 アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、フルオレニルカルボニルなど）］；
【００５１】
アリールアルカノイル［例えば、フェニル（低級）アルカノイル（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、ナフチル（低級）アルカノイル（例えば、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイルなど）など］；
アリールアルケノイル、［例えば、アリール（C3-C6）アルケノイル（例えば、フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイルなど）など］；
【００５２】
ナフチルアルケノイル［例えば、ナフチル(C3-C6)アルケノイル（例えば、ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルメタクリロイル、ナフチルペンテノイル、ナフチルヘキセノイルなど）など］；
アリールアルコキシカルボニル［例えば、フェニル（低級）アルコキシカルボニル（例えばベンジルオキシカルボニルなど）、フルオレニル（低級）アルコキシカルボニル（例えば、フルオレニルメチルオキシカルボニルなど）のようなアリール（低級）アルコキシカルボニルなど］；
【００５３】
アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）；
アリールオキシアルカノイル［例えば、アリールオキシ（低級）アルカノイル(例えば、フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど)など］；
複素環式アシル（例えば、複素環カルボニルなど）;
【００５４】
複素環アルカノイル［例えば、複素環（低級）アルカノイル（例えば、複素環アセチル、複素環プロパノイル、複素環ブタノイル、複素環ペンタノイル、複素環ヘキサノイルなど）など］；
複素環式アルケノイル［例えば、複素環（低級）アルケノイル（例えば、複素環プロペノイル、複素環ブテノイル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルなど）］； 
カルバモイル；
【００５５】
アルキルカルバモイル［例えば、低級アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）］；
アルコキシカルバモイル［例えば、低級アルコキシカルバモイル（例えば、メトキシカルバモイル、エトキシカルバモイルなど）など］；
アリールカルバモイル［例えば、C6-10 アリールカルバモイル（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなど）など］;
【００５６】
アリールチオカルバモイル［例えば、C6-10 アリールチオカルバモイル（例えば、フェニルチオカルバモイル、ナフチルチオカルバモイルなど）など］;
アルキルスルホニル［例えば、低級アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）など］；
【００５７】
アルコキシスルホニル［例えば、低級アルコキシスルホニル（例えば、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど）など］;
アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニルなど）；
アリールグリオキシロイル［例えば、C6-10 アリールグリオキシロイル（例えば、フェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイルなど）など］；
複素環式グリオキシロイル；など。
これらのアシルは、一つ以上の適当な置換基で任意に置換されていてもよい。
【００５８】
好適な「低級アルカノイル」は、ホルミル、およびアセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニルなどのような、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状の、１〜６の炭素原子を有するアルキルであるアルカノイルを含むことができる。
【００５９】
好適な「シクロ（低級）アルキルカルボニル」は、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどのような、シクロアルキル部分が３〜６の炭素原子を有するシクロアルキルであるシクロアルキルカルボニルを含むことができる。
【００６０】
好適な「低級アルコキシカルボニル」は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、tert-ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニルなどのような、アルキル部分が１〜６の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルであるアルコキシカルボニルを含むことができる。
【００６１】
好適な「アリールカルボニル」は、フェニルカルボニル（ベンゾイル）、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、ピレニルカルボニル、フェナントリルカルボニル、アズレニルカルボニルなどのような、アリール部分がC6-C16 アリールであるアリールカルボニルを含むことができる。
【００６２】
好適な「任意に低級アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいカルバモイル」は、カルバモイル；N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N-ブチルカルバモイル、N-イソブチルカルバモイル、N-tert-ブチルカルバモイル、N-ペンチルカルバモイル、N-ネオペンチルカルバモイル、N-イソペンチルカルバモイル、N-ヘキシルカルバモイルなどのような、アルキル部分が１〜６の炭素原子を有するアルキルである N-（低級）アルキルカルバモイル；N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N,N-ジプロピルカルバモイル、N,N-ジブチルカルバモイル、N,N-ジイソブチルカルバモイル、N,N-ジ-tert-ブチルカルバモイル、N,N-ジペンチルカルバモイル、N,N-ジネオペンチルカルバモイル、N,N-ジイソペンチルカルバモイル、N,N-ジヘキシルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、N-メチル-N-プロピルカルバモイル、N-ブチル-N-メチルカルバモイル、N-メチル-N-イソブチルカルバモイルなどのような、アルキル部分がそれぞれ１〜６の炭素原子を有するアルキルであるN,N-ジ（低級）アルキルカルバモイルを含む。これらのカルバモイルは、それぞれ任意に一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６３】
好適な「アリールカルバモイル」は、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、アントリルカルバモイル、ピレニルカルバモイル、フェナントリルカルバモイル、アズレニルカルバモイルなどのような、アリール部分がC6-C16 アリールであるアリールカルバモイルを含み得る。
【００６４】
好適な「アリール（低級）アルケニル」は、スチリル、フェニルプロペニル、フェニルブテニル、フェニルヘキセニルなどのようなフェニル(C2-C6)アルケニル、ナフチルビニル、ナフチルプロペニル、ナフチルブテニル、ナフチルペンテニル、ナフチルヘキセニルなどのようなナフチル(C2-C6)アルケニルを含み得る。
【００６５】
好適な「アミノ」は、非置換のアミノ、ならびにN-(C1-C6 アルキル)アミノ（例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N-プロピルアミノ、N-（n-ブチル）アミノ、N-イソブチルアミノ、N-(t-ブチル)アミノなど）、N-(C1-C6 アルカノイル)アミノ（例えば、N-アセチルアミノ、N-エチルカルボニルアミノ、N-プロピルカルボニルアミノ、N-(n-ブチルカルボニル)アミノ、N-イソブチルカルボニルアミノ、N-(t-ブチルカルボニル)アミノなど)、N-(C1-C6)アルキルスルホニルアミノ(例えば、N-メタンスルホニルアミノ、N-エタンスルホニルアミノ、N-ブチルスルホニルアミノなど)、N-(C3-C6 シクロアルキル)アミノ（例えば、N-シクロプロピルアミノ、N-シクロブチルアミノ、N-シクロペンチルアミノ、N-シクロヘキシルアミノなど）、N,N-ジ(C1-C6 アルキル)アミノ(例えば、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノなど)などのような、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニルおよびシクロアルキルから選択される置換基でモノ−もしくはジ−置換されたアミノを含むことができる。
【００６６】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアル」部分の好適な例は、
１〜４の窒素原子を含む、不飽和の３〜８員（より好ましくは５または６員）の複素環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、（例えば、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリルなど）など；
【００６７】
１〜４の窒素原子を含む、不飽和の縮合複素環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；
１または２の酸素原子および１〜３の窒素原子を含む、不飽和の３〜８員（より好ましくは５または６員）の複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリルなど）など；
【００６８】
１または２の酸素原子および１〜３の窒素原子を含む、不飽和の縮合複素環式基、例えば、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど；
１または２の硫黄原子および１〜３の窒素原子を含む、不飽和の３〜８員（より好ましくは５または６員）の複素単環式基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなど；
【００６９】
１または２の硫黄原子を含む、不飽和の３〜８員（より好ましくは５または６員）の複素単環式基、例えば、チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなど；
１または２の硫黄原子および１〜３の窒素原子を含む、不飽和の縮合複素環式基、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアジアゾリルなど；
１つの酸素原子を含む、不飽和の３〜８員（より好ましくは５または６員）の複素単環式基、例えば、フリルなど；
１つの酸素原子を含む、不飽和の縮合複素環式基、例えば、ベンゾフラニルまたはベンゾテトラヒドロフラニルなど；
【００７０】
１つの酸素原子および１または２の硫黄原子を含む、不飽和の３〜８員（より好ましくは５または６員）の複素単環式基、例えば、ジヒドロオキサチイニルなど；
１または２の硫黄原子を含む、不飽和の縮合複素環式基、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなど；
１つの酸素原子および１または２の硫黄原子を含む、不飽和の縮合複素環式基、例えばベンズオキサチイニルなど
を含むことができる。
【００７１】
「ヘテロサイクリル」（複素環式基）および「複素環」部分の好適な例は、
１〜４の窒素原子を含む、飽和の３〜８員（より好ましくは５または６員）の複素単環式基、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼチジニルなど；
１または２の酸素原子および１〜３の窒素原子を含む、飽和の３〜８員（より好ましくは５または６員）の複素単環式基、例えばモルホリノなど；
【００７２】
１または２の硫黄原子および１〜３の窒素原子を含む、飽和の３〜８員（より好ましくは５または６員）の複素単環式基、例えば、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリノなど；
１または２の酸素原子を含む、飽和の３〜８員（より好ましくは５または６員）の複素単環式基、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサシクロペンタニル、ジオキサシクロヘキサニルなど；
【００７３】
１〜３の窒素原子を含む、飽和の縮合複素環式基、例えば、ヘキサヒドロピロロピラジニルなど；
そして、この「複素環式基」はハロゲン、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される一つ以上の適当な置換基を有していてもよい；
などを含むことができる。
【００７４】
「アリーレン」という用語は、上記で定義されたアリール（置換アリールを含む）から誘導される２価の基を指し、1,2-フェニレン、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、1,2-ナフチレンなどが例として挙げられる。
「ヘテロアリーレン」という用語は、上記で定義されたヘテロアリール（置換されたヘテロアリールを含む）から誘導される２価の基を指し、2,6-ピリジレン、3,6-ピリダジニレン、2,5-ピラジニレン、2,5-ピリミジニレン、1,2-キノリニレン、1,8-キノリニレン、1,4-ベンゾフラニレン、2,5-プルジニレン、2,5-インドレニルなどの基が例として挙げられる。
【００７５】
「シクロアルキレン」という用語は、上記で定義されたシクロアルキル（置換されたシクロアルキルを含む）から誘導される２価の基を指し、1,4-シクロヘキシレン、1,3-シクロペンチレン、1,3-シクロブチレンなどが例として挙げられる。
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、上記で定義されたヘテロサイクリル（置換されたヘテロサイクリルを含む）から誘導される２価の基を指し、ピペリジン、ピロリジン、ピペリドン、ピロリドンなどの基が例として挙げられる。
【００７６】
「アリール−縮合シクロアルキレン」という用語は、上記で定義されたアリール−縮合シクロ（低級）アルキル(置換されたアリール−縮合シクロ（低級）アルキルを含む) から誘導される２価の基を指し、インダニル、テトラヒドロナフタレンなどの基が例として挙げられる。
好ましい「適当な置換基」は、低級アルキル、アリール、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルケニル、複素環式基などを含むことができる。
【００７７】
好適な「保護されたカルボキシ」、または「保護されたカルボキシ（低級）アルキル」における「保護されたカルボキシ」部分は、エステル化されたカルボキシ基などのような通常の保護基であることができ、該エステル化されたカルボキシ基におけるエステル部分の具体的な例は、低級アルキルエステル［例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、tert-ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、1-シクロプロピルエチルエステルなど］のようなものであることができ、これらは適当な置換基を有していてもよく、例えば、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル［例えば、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、1-アセトキシエチルエステル、1-プロピオニルオキシエチルエステル、ピバロイルオキシエチルエステル、2-プロピオニルオキシエチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステルなど］，低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル［例えば、2-メシルエチルエステルなど］あるいはモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル［例えば、2-ヨードエチルエステル、2,2,2-トリクロロエチルエステルなど］；高級アルキルエステル［例えば、ヘプチルエステル、オクチルエステル、3,5-ジメチルオクチルエステル、3,7-ジメチルオクチルエステル、ノニルエステル、デシルエステル、ウンデシルエステル、ドデシルエステル、トリデシルエステル、テトラデシルエステル、ペンタデシルエステル、ヘキサデシルエステル、ヘプタデシルエステル、オクタデシルエステル、ノナデシルエステル、アダマンチルエステルなど］、
低級アルケニルエステル［例えば、(C2-C6)アルケニルエステル(例えば、ビニルエステル、アリルエステルなど)］；
【００７８】
低級アルキニルエステル［例えば、(C2-C6)アルキニルエステル（例えば、エチニルエステル、プロピニルエステルなど）］；
一つ以上の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル［例えば、１〜４の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキル、フェニルまたはハロ（低級）アルキルを有していてもよいフェニル（低級）アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、4-メトキシベンジルエステル、4-クロロベンジルエステル、4-ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、3,4-ジメトキシベンジルエステル、4-ヒドロキシ-3,5-ジ-tert-ブチルベンジルエステル、4-トリフルオロメチルベンジルエステル、など）］；
一つ以上の適当な置換基を有していてもよいアリールエステル［例えば、１〜４の低級アルキルまたはハロゲンを有していてもよいフェニルエステル（例えば、フェニルエステル、4-クロロフェニルエステル、トリルエステル、4-tert-ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステルなど）］；
【００７９】
低級アルキルを有していてもよいシクロアルキルオキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル (例えば、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステル、シクロヘプチルオキシカルボニルオキシメチルエステル、1-メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステル、1-(または2-)[シクロペンチルオキシカルボニルオキシ]エチルエステル、1-(または2-)[シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ]エチルエステル、1-(または2-)-[シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ]エチルエステルなど)、など）；
【００８０】
(5-（低級）アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル) （低級）アルキルエステル［例えば、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル、(5-エチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル、(5-プロピル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル、1-(または2-) (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)エチルエステル、1-(または2-) (5-エチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)エチルエステル、1-(または2-) (5-プロピル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)エチルエステルなど］；
などであることができる。
【００８１】
これらのうち、好ましいのは、低級アルキルエステル、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、一つ以上の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル、低級アルキルを有していてもよいシクロアルキルオキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル、高級アルキルエステル、および [5-（低級）アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル] （低級）アルキルエステルであり得る。
【００８２】
より好ましいのは、メチルエステル、エチルエステル、イソブチルエステル、ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、ベンジルエステル、4-トリフルオロメチルベンジルエステル、4-クロロベンジルエステル、アダマンチルエステル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル) メチルエステル、(1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルエステルおよびピバロイルオキシメチルエステルなどであり、これらのうちで好ましいのは(C1-C4)アルキルエステルであり、最も好ましいのはエチルエステルである。
【００８３】
好適な「アミノ保護基」は、アル（低級）アルコキシカルボニルおよび低級アルコキシカルボニルのような通常の保護基を含むことができ、これらのうちで好ましいのは、フェニル(C1-C4)アルコキシカルボニルおよびフルオレニル(C1-C4)アルコキシカルボニルおよび(C1-C4)アルコキシカルボニルであり、最も好ましいのはベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニルおよびtert-ブトキシカルボニルである。
【００８４】
好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル」は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルなどを含み得る。
好適な「ホルミル（低級）アルキル」は、ホルミルメチル、ホルミルエチル、ホルミルプロピル、ホルミルイソプロピル、ホルミルブチル、ホルミルペンチル、ホルミルヘキシルなどを含み得る。
【００８５】
好適な「ヒドロキシ保護基」は次のとおりである：
低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、好ましくはメチル；
低級アルコキシ（低級）アルキル（例えば、メトキシメチルなど）；
低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アルキル（例えば、2-メトキシエトキシメチルなど）；
【００８６】
アリール部分が一つ以上の適当な置換基で任意に置換されていてもよいアル（低級）アルキル（例えば、ベンジル（Bn）、p-メトキシベンジル、m,p-ジメトキシベンジルなど）、好ましくはベンジル；
アリール部分が一つ以上の適当な置換基で任意に置換されていてもよいアル（低級）アルコキシ（低級）アルキル（例えば、ベンジルオキシメチル、p-メトキシベンジルオキシメチルなど）；
【００８７】
低級アルキルチオ（低級）アルキル（例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチルなど）、好ましくはメチルチオメチル；
トリ（低級）アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、トリ-tert-ブチルシリルなど）、低級アルキルジアリールシリル（例えば、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、(TBDPS)など）などのような、トリ−置換シリル、好ましくはtert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)およびtert-ブチルジフェニルシリル；
複素環式基（例えば、テトラヒドロピラニルなど）；
【００８８】
以下に記載のようなアシル［例えば、低級アルカノイル（例えば、アセチル、プロパノイル、ピバロイルなど）のような脂肪族アシル；芳香族アシル（例えば、ベンゾイル、(Bz)、トルオイル、ナフトイル、フルオレニルカルボニルなど）；
低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）など；
アリール部分が一つ以上の適当な置換基で任意に置換されていてもよいアル（低級）アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ブロモベンジルオキシカルボニルなど）；
【００８９】
低級アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）； 
低級アルコキシスルホニル（例えば、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど）； 
アル（低級）アルカノイル（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、 フェニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイル、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、 ナフチルブタノイル、ナフチルイソブタノイル、ナフチルペンタノイル、ナフチルヘキサノイルなど）；
アル(C3-C6)アルケノイル（例えば、フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイル、ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルメタクリロイル、ナフチルペンテノイル、ナフチルヘキセノイルなど）などのようなアル（低級）アルケノイル；
低級アルケニル（例えば、ビニル、アリルなど）など。
【００９０】
本発明にとって好ましいヒドロキシ保護基は、例えば、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリルなどである。
次の略号も本明細書中で用いられる：Boc (t-ブトキシカルボニル); HOBTまたはHOBt (1-ヒドロキシベンゾトリアゾール); WSCD (1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド); WSCD・HClまたはEDCI (1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩); DMF (N,N-ジメチルホルムアミド); aq. (水溶液); Me (メチル); MeOH (メタノール); MeCN(アセトニトリル); Et (エチル); Et3N (トリエチルアミン); EtOH (エタノール); IPE (ジイソプロピルエーテル); tBu (t-ブチル); TsCl (p-トルエンスルホニルクロライド); Ac (アセチル); AcOH (酢酸); AcOEt (酢酸エチル); AcONH4 (酢酸アンモニウム); Ph (フェニル); DIEA (ジイソプロピルエチルアミン); THP (テトラヒドロピラニル); THF (テトラヒドロフラン)およびTFAまたはTFAOH (トリフルオロ酢酸)。
【００９１】
試験方法
本発明の化合物（Ｉ）の有用性を示すために、本発明の代表的な化合物の薬理試験結果を以下に示す。
【００９２】
試験  １：ヒストンデアセチラーゼ阻害活性の測定
ヒトヒストンデアセチラーゼの部分的な精製、[3H] アセチルヒストンの調製、およびヒストンデアセチラーゼ活性のアッセイは、基本的には吉田らにより提案された方法に従って、次のようにして行われた。
【００９３】
ヒトヒストンデアセチラーゼの部分的な精製
ヒトヒストンデアセチラーゼは、ヒトT細胞白血病ジャーカット（Jurkat）細胞から部分的に精製された。ジャーカット細胞(5 x 108 細胞)を、15 mM 燐酸カリウム、pH 7.5, 5% グリセロールおよび0.2 mM EDTA からなるHDA 緩衝液（40 mL）に懸濁させた。ホモジネーション後、遠心分離(35,000 x g, 10 分)により核を集め、1 M (NH4)2SO4を補充した同じ緩衝液（20 mL）中でホモジナイズした。粘性のホモジネートを超音波処理し、遠心分離(35,000 x g、10 分)により清澄化し、(NH4)2SO4 の濃度を3.5 M に高めることにより、デアセチラーゼを析出させた。析出したタンパク質をHDA 緩衝液（10 mL）中に溶解し、同じ緩衝液 4 リットルに対して透析した。次いで、透析物を、同じ緩衝液で平衡させたDEAE-セルロース (Whatman DE52)カラム(25 x 85 mm)上に充填し、直線勾配の(0-0.6 M)NaCl （300 mL）で溶出した。ヒストンデアセチラーゼ活性の単一ピークが0.3 - 0.4 M NaClの間に現れた。
【００９４】
[3H] アセチルヒストンの調製
ヒストンデアセチラーゼアッセイの基質としての[3H] アセチル標識化ヒストンを得るために、(10% FBS、ペニシリン(50 単位/mL) およびストレプトマイシン(50 μg/mL)を補充したRPMI-1640培地（２０ｍＬ）中のジャーカット細胞(1×108細胞)を、７５ｃｍ2のフラスコ中、5％ CO2−９５% 空気雰囲気下、５ｍＭ酪酸ナトリウムの存在下に、37℃で30分間、300MBq [3H] 酢酸ナトリウムと共に培養し、遠心チューブ(50 mL)中に移し、1000 rpm で10分間遠心分離して集め、燐酸緩衝化した生理食塩水で１回洗浄した。洗浄された細胞を、氷冷されたlysis 緩衝液（15 mL）(10 mM Tris-HCl, 50 mM 亜硫酸水素ナトリウム、1% トリトン X-100, 10 mM MgCl2, 8.6% スクロース、 pH 6.5)中に懸濁した。Dounce homogenizerによるホモジネーション(30 ストローク)後、1000 rpm で10分間遠心分離して核を集め、lysis 緩衝液（15 mL）で３回洗浄し、氷冷された洗浄緩衝液(10 mM Tris-HCl、13 mM EDTA、pH 7.4)（15 mL）で引き続き１回洗浄した。ペレットを氷冷水（6 mL）中にミキサーを用いて懸濁し、懸濁液にH2SO4（68 μl）を加えて、濃度を0.4 N とした。４℃で１時間培養した後、懸濁液を15, 000 rpm で５分間遠心分離し、上澄液を取り、アセトン（60 mL）と混合した。-20℃で１夜培養した後、凝固した物質をマイクロ遠心分離により集め、風乾し、-80℃で保管した。
【００９５】
ヒストンデアセチラーゼ活性のアッセイ
標準アッセイとして、[3H] アセチル-標識化ヒストン（10 μl）を酵素画分（90 μl）に加え、混合物を２５℃で３０分間培養した。HCl（10 μl）を加えて反応を止めた。放出された[3H] 酢酸を酢酸エチル（1 mL）で抽出し、放射能を測定するために溶媒層（0.9 mL）をトルエンシンチレーション溶液（10 mL）中に添加した。
【００９６】
試験  ２：T細胞増殖阻害活性の決定
10% ウシ胎児血清(FBS)、50 mM 2-メルカプトエタノール、ペニシリン(100 単位/mL)およびストレプトマイシン(100 μg/mL)を補充したRPMI-1640培地（0.1 mL）中にルイス（Lewis）ラットの脾臓細胞（1.5 x 105 個）を各ウェルに含むマイクロタイター・プレート中で、Tリンパ球幼若化試験を行い、それにコンカナバリン（Concanavalin）A (1 μg/mL)を加えた。細胞を、加湿された5% CO2 の雰囲気中、３７℃で７２時間培養した。培養期間後、T リンパ球幼若化反応における試験化合物の抑制効果をアラマーブルー（AlamarBlue、登録商標)アッセイにより定量した。試料をDMSO に溶解し、さらにRPMI-1640 培地で希釈し、培地に加えた。試験化合物の活性をIC50で表した。
【００９７】
これらの試験結果を表１に示す。
表１：本発明の化合物のHDAC 阻害活性およびT-細胞生育阻害活性
【表１】
0004946861.tif 000021
【００９８】
化合物（Ｉ）のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む本発明の医薬組成物は、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、原生動物感染などのような、異常な遺伝子発現により惹き起こされる疾患のための治療剤または予防剤として有用である。
【００９９】
さらに、それは、抗腫瘍剤、または以下に例示する臓器移植拒絶または自己免疫疾患を予防する免疫抑制剤として有用である：
心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、すい臓、小腸、肢、筋肉、神経、椎間板、気管、筋芽細胞、軟骨などのような、臓器または組織の移植による拒絶反応；
骨髄移植後の移植片-対-宿主反応；
関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病などのような自己免疫疾患；および
病原性微生物（例えば、アスペルギルス・フミガーツス、フザリウム・オキシスポルム、トリコフィトン・アステロイデスなど）によって引き起こされる感染症。
【０１００】
さらに、化合物（Ｉ）のような、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の医薬製剤が下記の疾患の治療または予防に有用である。
炎症性もしくは増殖亢進性皮膚炎、または免疫仲介型の皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎（vasculitides）、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症など）；
【０１０１】
眼の自己免疫疾患（例えば、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に伴うブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜表皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイヴス眼障害、フォーグト−小柳−原田症候群、乾燥角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害など）；
可逆的閉塞性気道疾患［喘息（例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性疾患、外因性喘息、塵埃喘息など）、特に慢性または難治性喘息（例えば、遅発性喘息、気道反応性亢進など）、気管支炎など］；
【０１０２】
粘膜または血管の炎症（例えば、胃潰瘍、虚血性または血栓性の血管障害、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸炎、熱による火傷に関連する消化管の損傷、ロイコトリエンB4仲介型疾患など）；
消化管の炎症／アレルギー（例えば、セリアック病、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎など）；
胃腸管が遠因の症候性発現を伴う食品関連アレルギー性疾患（例えば、偏頭痛、鼻炎、湿疹など）
【０１０３】
腎臓疾患（例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎障害など）；
神経疾患（例えば、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、単発性神経炎、脳梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、神経根障害など）；
脳虚血性疾患（例えば、頭部損傷、脳内における出血（例えば、クモ膜下出血、脳内出血など）、脳血栓、脳塞栓症、心停止、卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、高血圧性脳障害など）；
内分泌疾患（例えば、甲状腺機能亢進症、バセドウ病など）；
血液疾患（例えば、赤芽球ろう、再生不良性貧血、形成不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨大赤芽球貧血、赤血球形成不全など）；
【０１０４】
骨疾患（例えば、骨粗鬆症など）；
呼吸器疾患（例えば、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間隙性肺炎など）；
皮膚疾患（例えば、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫など）；
循環器疾患（例えば、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症など）；
膠原疾患（例えば、強皮症、ウェーゲナー肉芽腫、シューグレン症候群など）
脂肪過多症；
好酸性筋膜炎；
【０１０５】
歯周病（例えば、歯肉、歯周、歯槽骨またはセメント質への損傷など）；
ネフローゼ症候群（例えば、糸球体腎炎など）；
男性型脱毛症、老人性脱毛症；
筋ジストロフィー；
膿皮症およびセザリー症候群；
染色体異常関連疾患（例えば、ダウン症候群など）
アジソン病；
活性酸素仲介疾患｛例えば、臓器損傷［例えば、保存、移植、虚血疾患（例えば、塞栓症、心筋梗塞など）に伴う臓器（例えば、心臓、肝臓、腎臓、消化管など）の虚血性循環障害など］；
【０１０６】
腸疾患（例えば、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線により誘発される大腸炎など）；
腎臓疾患（例えば、虚血性急性腎機能不全、慢性腎不全など）；
肺疾患（例えば、肺中酸素または薬物（例えば、パラコート、ブレオマイシンなど）によって引き起こされる中毒、肺癌、肺気腫など）；
眼の疾患（例えば、白内障、鉄沈着疾患（眼球鉄錆症）、網膜炎、色素変性症、老人性斑点変質、硝子体瘢痕、角膜のアルカリ火傷など）；
皮膚炎（例えば、多形性紅斑、線状免疫グロブリンＡ性皮膚炎、セメント皮膚炎など）；および
【０１０７】
その他の疾患（例えば、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染（例えば大気汚染など）、加齢、発癌物質、癌転移、高山病などによって引き起こされる疾患、）｝；
ヒスタミン遊離またはロイコトリエンＣ４遊離によって引き起こされる疾患；
脈管形成後の冠状動脈再狭窄および外科手術後の癒着防止；
自己免疫疾患および炎症性症状（例えば、原発性粘膜水腫、自己免疫性萎縮性胃炎、早発性閉経、男性不妊、若年性糖尿病、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感神経性眼炎、水晶体原性ブドウ膜炎、特発性白血球減少症、活性慢性肝炎、特発性肝硬変、円板状エリテマトーデス、自己免疫精巣炎、関節炎（例えば、変形性関節症など）、多発性軟骨炎など）；
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染、ＡＩＤＳ；
アレルギー性結膜炎；
外傷、火傷または外科手術による肥大性瘢痕、ケロイドなど。
【０１０８】
したがって、本発明の医薬組成物は、肝臓疾患［例えば、免疫原性疾患（例えば、自己免疫肝臓疾患、原発性胆管性肝硬変、硬化性胆管炎などのような慢性自己免疫肝臓疾患）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば、毒素、ウィルス性肝炎、ショック、または酸素欠乏症などによって引き起こされる壊死）、Ｂ型肝炎、非Ａ型非Ｂ型肝炎、肝硬変、および肝不全（例えば、劇症肝炎、遅発型肝炎、および慢性から急性に移行した肝不全（慢性肝臓疾患における急性肝不全など）など）など］の治療および予防に有用である；
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の形態、例えば、固形、半固形または液状の形態で用いられ、これらの製剤は、有効成分としての化合物（Ｉ）のようなヒストン・デアセチラーゼ阻害剤を、外用、腸溶性または非経口的な投与に適した、有機もしくは無機の担体もしくは賦形剤とともに含む。
有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁液剤、注射剤、軟膏剤、塗布剤、点眼剤、ローション剤、ゲル、クリーム、および使用に適したその他の形態用の、通常の非毒性の医薬的に許容される担体とともに製剤化され得る。
【０１１０】
本発明で用いられる担体は、水、グルコース、乳糖、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプン・ペースト、ケイ酸マグネシウム、タルク、とうもろこし澱粉、ケラチン、コロイダルシリカ、馬鈴薯澱粉、尿素、および固形、半固形または液体の形態にある製剤を製造するのに適したその他の担体を含む。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、可溶化剤および着色剤ならびに香料を用いることもできる。
【０１１１】
この組成物をヒトに適用するには、静脈内、筋肉内、局所または経口投与により、あるいは化合物（Ｉ）を含浸させた血管ステントにより適用するのが好ましい。化合物（Ｉ）のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤の治療有効量は、治療されるべき個々の患者の年齢および症状により変動し得るが、患者が静脈内投与により治療されるとき、化合物（Ｉ）のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤の１日用量は、ヒトの体重ｋｇ当たり0.01-10 mgが、筋肉内投与の場合には式（Ｉ）の化合物のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤の１日用量はヒトの体重ｋｇ当たり0.1-10 mg が、また経口投与の場合には化合物（Ｉ）のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤の１日用量はヒトの体重ｋｇ当たり 0.5-50 mg が、一般に治療用に投与される。
上記の医薬投与形態を製造する際に、化合物（Ｉ）またはその塩は、その他の免疫抑制物質、例えばラパマイシン、ミコフェノール酸、シクロスポリンＡ、タクロリムスまたはブレキナールナトリウムと合わせることもできる。
【０１１２】
以下に、本発明の化合物（Ｉ）を製造するための製造例および実施例をより詳しく説明する。本発明は、いずれにしても以下の製造例および実施例により限定されるべきものではない。
【０１１３】
製造例  １
DMF (20ml) 中の メチル 6-クロロニコチネート（5.0g)、1-ベンジル-3-アミノピロリジン (6.16g) および K2CO3 (4.83g) の混合物を窒素の大気圧下に100 ℃ で 10 時間撹拌した。反応混合物をAcOEt と水の混液中に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をAcOEt-MeOH (97:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィに付した。所望の物質を含む溶出画分を集め、真空下に蒸発させて、メチル  6-[(1-ベンジルピロリジン-3-イル)アミノ]ニコチネート (4.17g)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.58-1.71 (1H, m), 2.17-2.34 (1H, m), 2.37-2.89 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.65 (2H, s), 4.39 (1H, m), 6.42 (1H, d, J= 8.80Hz), 7.19-7.33 (5H, m), 7.59 (1H, d, J= 6.78Hz), 7.80 (1H, dd, J= 2.20Hz and 8.80Hz), 8.56 (1H, d, J= 2.20Hz)
【０１１４】
製造例１の方法と同様にして、以下の化合物を得た。
製造例  ２
メチル 6-[N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-N-メチルアミノ]ニコチネート
NMR (DMSO-d6, δ): 173-1.76 ((1H, m), 2.23-2.44 (2H, m), 2.48-2.67 (2H, m), 2.81-2.85 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.53, 3.63 (2H, ABq, J= 13.02Hz), 3.66 (3H, s), 5.34-5.39 (1H, m), 6.66 (1H, d, J= 90.6Hz), 7.20-7.34 (5H, m), 7.92 (1H, dd, J= 2.06Hz, 9.06Hz), 8.63 (1H, d, J= 2.06Hz)
【０１１５】
製造例  ３
メチル 6-[[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-アミノ]ニコチネート
NMR (CDCl3, δ): 1.47(9H, s), 1.15-2.08(4H, m), 2.79-3.02(2H, m), 3.90(3H, s), 3.96-4.10(2H, m), 4.95(1H, d, J= 7.7 Hz), 6.35(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.98(1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 8.73(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 358 (M+H)+
【０１１６】
製造例  ４
ベンジル 6-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルアミノ]-5-クロロニコチネート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.40(9H, s), 1.48-1.60(2H, m), 1.70-1.90(2H, m), 2.60-2.90(2H, m), 3.85-4.01(2H, m), 4.10-4.40(1H, m), 5.30(2H, s), 7.05(1H, d, J= 8.2 Hz), 7.30-7.47(5H, m), 7.97(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.60(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 445(M+Na)+
【０１１７】
製造例  ５
メチル 6-[[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジル](メチル)アミノ]-ニコチネート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.41(9H, s), 1.50-1.80(4H, m), 2.65-2.85(2H, m), 2.89(3H, s), 3.78(3H, s), 4.05-4.20(2H, m), 4.60-4.80(1H, m), 6.72(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.94(1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 8.64(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 372(M+Na)+
【０１１８】
製造例  ６
水素化アルミニウムリチウム (256mg)を、THF (50ml) 中のメチル 6-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]ニコチネート (1.4g)の溶液に、窒素の大気圧下、5-10 ℃で撹拌しながら加え、反応混合物を5-20 ℃で４時間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、水(0.26ml)、15% NaOH 溶液(0.26ml)および水(0.72ml)を加え、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をMgSO4で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をAcOEt-MeOH (85:15)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィに付した。所望の物質を含む溶出画分を集め、真空下に蒸発させて、{6-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]-3-ピリジル}メタノール(0.96g)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.58-1.65 (1H, m), 2.06-2.52 (3H, m), 2.59-2.81 (2H, m), 3.42 (2H, s), 4.18-4.37 (1H, m),  4.26 (2H, d, J= 5.28Hz), 4.87 (1H, t, J= 5.28Hz), 6.43 (1H, d, J= 8.54Hz), 6.53 (1H, d, J= 6.80Hz), 7.18-7.36 (6H, m), 7.85 (1H, d, J= 2.10Hz)
【０１１９】
製造例６と同様の方法に従って、次の化合物を得た。
製造例  ７
{6-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)(メチル)アミノ]-3-ピリジル}-メタノール
NMR (DMSO-d6, δ): 1.67-1.73 (1H, m), 2.07-2.11 (1H, m), 2.24-2.33 (1H, m),2.43-2.58 (2H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.52,3.63 (2H, ABq, J= 13.08Hz), 4.32 (2H, d, J= 4.78Hz), 4.94 (1H, t, J= 4.78Hz), 5.18-5.29 (1H, m), 6.58 (1H, d, J= 8.74Hz), 7.21-7.47 (5H, m), 7.44 (1H, dd, J= 2.22Hz, 8.74Hz),7.98 (1H, d, J= 2.22Hz)
【０１２０】
製造例  ８
(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル)-メタノール
NMR (DMSO-d6, δ): 1.59-1.65 (1H, m), 2.09-2.51 (3H, m), 2.59-2.63 (1H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 3.53, 3.59 (2H, ABq, J= 12.98Hz), 4.23 (2H, d, J= 5.34Hz), 4.18-4.28 (1H, m), 4.88 (1H, t, J= 5.34Hz), 6.44 (1H, d, J= 8.52Hz), 6.53 (1H, d, J= 6.84Hz), 7.16-7.36 (6H, m), 7.85 (1H, d, J= 2.10Hz)
【０１２１】
製造例  ９
(6-{[(3S)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル)-メタノール
NMR (DMSO-d6, δ): 1.59-1.66 (1H, m), 2.16-2.55 (3H, m), 2.56-2.60 (1H, m), 2.63-2.81 (1H, m), 3.44-3.63 (2H, m), 4.19-4.35 (3H, m), 4.89 (1H, brs), 6.44 (1H, d, J= 8.50Hz), 6.54 (1H, d, J= 6.82Hz), 7.18-7.34 (6H, m), 
7.87 (1H, d, J= 2.04Hz)
【０１２２】
製造例  １０
tert-ブチル 4-{[5-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]アミノ}-1-ピペリジン-カルボキシレート
NMR (CDCl3, δ) :  1.20-1.40(2H, m), 1.47(9H, s), 1.98-2.06(2H, m), 2.84-3.01(2H, m), 3.76-4.00(1H, m), 4.00-4.39(2H, m), 4.40(1H, d, J= 15.8 Hz), 4.52(2H, s), 6.38(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.46(1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 8.01(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 308(M+H)+
【０１２３】
製造例  １１
tert-ブチル 4-{[3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシレート
Mass (APCI): 343(M+H)+ 
【０１２４】
製造例  １２
tert-ブチル 4-[[5-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル](メチル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.41(9H, s), 1.54-1.63(4H, m), 2.78(3H, s), 2.75-2.99(2H, m), 4.01-4.20(2H, m), 4.32(2H, d, J= 5.3 Hz), 4.50-4.80(1H, m), 4.90-4.96(1H, m), 6.61(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.46(1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 8.00(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 344(M+Na)+
【０１２５】
製造例  １３
AcOEt (50ml)中の{6-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]-3-ピリジル}メタノール(0.96g) およびMnO2 (2.951g) の混合物を、撹拌下に１．５時間還流した。不溶物を除去した後、真空下に溶媒を蒸発させて、6-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]ニコチンアルデヒド (0.75g)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.66-1.72 (1H, m), 2.06-2.52 (3H, m), 2.62-2.82 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.39-4.45 (1H, m), 6.58 (1H, d, J= 8.80Hz), 7.16-7.32 (5H, m), 7.73 (1H, dd, J= 2.18Hz, 8.80Hz), 7.93 (1H, d, J= 5.52Hz), 8.47 (1H, d, J= 2.18Hz),
9.66 (1H, s)
【０１２６】
製造例  １３の方法と同様の方法に従って、次の化合物を得た。
製造例  １４
6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}ニコチンアルデヒド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.66-1.99 (1H, m), 2.23-2.38 (1H, m), 2.41-2.52 (2H, m), 2.61-2.82 (2H, m), 3.52 (2H, s), 4.39-4.45 (1H, m), 6.58 (1H, d, J= 8.84Hz), 7.16-7.33 (5H, m), 7.73 (1H, dd, J= 2.20Hz, 8.84Hz), 7.90 (1H, d, J= 6.64Hz), 8.47 (1H, d, J= 2.20Hz), 9.66 (1H, s)
【０１２７】
製造例  １５
6-{[(3S)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}ニコチンアルデヒド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.66-2.00 (1H, m), 2.21-2.26 (1H, m), 2.38-2.52 (2H, m), 2.61-2.82 (2H, m), 3.52 (2H, s), 4.45 (1H, m), 6.58 (1H, d, J= 8.88Hz), 7.16-7.33 (5H, m), 7.73 (1H, dd, J= 2.18Hz, 8.88Hz), 7.90 (1H, d, J= 6.72Hz), 8.47 (1H, d, J= 2.18Hz), 9.66 (1H, s)
【０１２８】
製造例  １６
6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-クロロニコチンアルデヒド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.86-1.96 (1H, m), 2.00-2.26 (1H, m), 2.43-2.61 (3H, m), 2.61-2.68 (1H, m), 3.60 (2H, s), 4.60-4.67 (1H, m), 7.19-7.37 (5H, m), 7.91 (1H, d, J= 1.88Hz), 8.52 (1H, d, J= 1.88Hz), 9.72 (1H, s)
【０１２９】
製造例  １７
6-{[(3S)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-クロロニコチンアルデヒド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.78-1.99 (1H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 2.42-2.68 (3H, m), 2.82-2.90 (1H, m), 3.60 (2H, s), 4.59-4.64 (1H, m), 7.19-7.37 (6H, m), 7.91 (1H, d, J= 1.96Hz), 8.52 (1H, d, J= 1.96HZ), 9.72 (1H, s)
【０１３０】
製造例  １８
6-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)(メチル)アミノ]ニコチンアルデヒド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.65-1.78 (1H, m), 2.20-2.31 (2H, m), 2.45-2.54 (2H, m), 2.63-2.70 (1H, m), 2.82-2.89 (1H, m), 3.07 (3H, s), 3.55,3.64 (2H, ABq, J= 13.04Hz), 5.40-5.42 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=  9.10Hz), 7.23-7.35 )5H, m), 7.76 (1H, dd, J=  2.24Hz, 9.10Hz), 8.56 (1H, d, J=  2.24Hz), 9.74 (1H, s)
【０１３１】
製造例  １９
tert-ブチル 4-[(5-ホルミル-2-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート
NMR (CDCl3, δ) : 1.2-1.47(11H, m), 2.0-2.10(2H, m), 2.88-3.21(2H, m), 3.92-4.23(3H, m), 5.04(1H, d, J=  15.8 Hz), 6.42(1H, d, J=  8.8 Hz), 7.88(1H, dd, J=  2.0, 8.8 Hz), 8.51(1H, d, J=  2.0 Hz), 9.77(1H, s)
Mass (APCI): 328(M+Na)+
【０１３２】
製造例  ２０
tert-ブチル 4-[(3-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.40(9H, s), 1.48-1.60(2H, m), 1.70-1.90(2H, m), 2.60-2.90(2H, m), 3.85-4.01(2H, m), 4.10-4.40(1H, m), 7.26(1H, d, J= 8.2 Hz), 7.93(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.54(1H, d, J= 2.0 Hz), 9.72(1H, s)
Mass (APCI): 362(M+Na)+
【０１３３】
製造例  ２１
tert-ブチル 4-[(5-ホルミル-2-ピリジル)(メチル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.42(9H, s), 1.56-1.75(4H, m), 2.70-2.80(2H, m), 2.94(3H, s), 4.03-4.20(2H, m), 4.70-4.90(1H, m), 6.82(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.88(1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 8.59(1H, d, J= 2.0 Hz), 9.72(1H, s)
Mass (APCI): 342(M+Na)+
【０１３４】
製造例  ２２
5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}ニコチンアルデヒド
Mass (ESI): 334(M+H)+
【０１３５】
製造例  ２３
5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}ニコチンアルデヒド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.72-1.85(1H, m), 2.08-2.85(5H, m), 2.27(3H, s), 3.52(2H, s), 4.51-4.64(1H, m), 7.10(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.19(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.28(1H, d, J= 7.0 Hz), 7.91(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.52(1H, d, J= 2.0 Hz), 9.72(1H, s)
Mass (APCI): 330(M+H)+
【０１３６】
製造例  ２４
5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}ニコチンアルデヒド
Mass (ESI): 346(M+H)+
【０１３７】
製造例  ２５
THF (10ml)中のジエチルホスホノ酢酸エチルエステル (896mg) の溶液を、THF (20mL)中の油(170mg) 中60% 水素化ナトリウムの混合物に、窒素の大気圧下、10-20 ℃で撹拌しながら滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。THF (10ml) 中の6-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]ニコチンアルデヒド(0.75g) の溶液を上記の混合物に加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をAcOEt-H2O の混液中に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をAcOEt-MeOH (95:5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィに付した。所望の物質を含む溶出画分を集め、真空下に蒸発させて、エチル (2E)-3-{6-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]-3-ピリジル}アクリレート(0.83g)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (3H, t, J= 7.06Hz), 1.50-1.73 (1H, m), 2.36-2.52 (3H, m), 2.73-2.77 (2H, m), 3.57 (2H, s), 4.14 (2H,q, J= 7.06Hz), 4.30 (1H, m), 6.31 (1H, d, J= 15.80Hz), 6.52 (1H, d, J= 8.86Hz), 7.18-7.36 (5H, m), 7.49 (1H, d, J= 15.80Hz), 7.77 (1H, dd, J= 2.10Hz, 8.86Hz), 8.20 (1H, d, J= 2.10Hz)
【０１３８】
製造例２５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ２６
エチル (2E)-3-{6-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)(メチル)アミノ]-3-ピリジル}アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (3H, t, J= 7.06Hz), 1.56-1.82 (1H, m), 2.27-2.61 (4H, m), 2.83-2.84 (1H, m), 3.00 (3H, s), 3.58 and 3.63 (2H, ABq, J= 13.02Hz), 5.25-5.39 (1H, m), 6.38 (1H, d, J= 15.94Hz), 6.67 (1H, d, J= 9.06Hz), 7.19-7.34 (5H, m), 7.53 (1H, d, J= 15.94Hz), 7.90 (1H, dd, J= 2.26Hz, 9.06Hz), 8.30 (1H, d, J= 2.26Hz)
【０１３９】
製造例  ２７
エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル)アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 125 (3H, t, J= 7.06Hz), 1.56-1.78 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.34-2.52 (2H, m), 2.52-2.78 (2H, m), 3.57 (2H, s), 4.15 (2H, q, J= 7.06Hz), 4.36 (1H, m), 6.41 (1H, d, J= 15.92Hz), 6.52 (1H, d, J= 8.82Hz), 7.18-7.37 (6H, m), 7.50 (1H, d, J= 15.92Hz), 7.78 (1H, dd, J= 2.10Hz, 8.82Hz), 8.20 (1H, d, J= 2.10Hz)
【０１４０】
製造例  ２８
エチル (2E)-3-(6-{[(3S)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル)アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (3H, t, J= 7.06Hz), 1.56-1.73 (1H, m), 2.21-2.37 (1H, m), 2.39-2.52 (2H, m), 2.73-2.78 (2H, m), 3.57 (2H, s), 4.15 (2H, q, J= 7.06Hz), 4.36 (1H, m), 6.31 (1H, d, J= 15.90Hz), 6.52 (1H, d, J= 8.86Hz), 7.18-7.36 (5H, m), 7.50 (1H, d, J= 15.90Hz), 7.77 (1H, dd, J= 2.14Hz, 8.86Hz), 8.20 (1H,d, J= 2.14Hz)
【０１４１】
製造例  ２９
エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-クロロ-3-ピリジル)アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (3H, t, J=  7.06Hz), 1.84-1.97 (1H, m), 2.00-2.30 (1H, m), 2.39-2.53 (2H, m), 2.62-2.78 (1H, m), 2.79-2.87 (1H, m), 3.59 (2H, s), 4.16 (2H, q, J= 7.06Hz), 4.49-4.56 (1H, m), 6.49 (1H, d, J= 15.96Hz), 6.73 (1H, d, J= 6.90Hz), 7.19-7.32 (5H, m), 7.51 (1H, d, J= 15.96Hz), 8.10 (1H, d, J= 1.88Hz), 8.26 (1H, d, J= 1.88Hz)
【０１４２】
製造例  ３０
エチル (2E)-3-(6-{[(3S)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-クロロ-3-ピリジル)アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (3H, t, J= 7.06Hz), 1.84-1.99 (1H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.39-2.46 (2H, m), 2.62-2.66 (1H, m), 2.79-2.88 (1H, m), 3.58 (2H, s), 4.16 (2H, q, J= 7.06Hz), 4.49-4.56 (1H, m), 6.49 (1H, D, J= 15.98Hz), 6.72 (1H, d, J= 6.92Hz), 7.18-7.36 (5H, m), 7.51 (1H, d, J= 15.98Hz), 8.10 (1H, d, J= 1.96Hz), 8.26 (1H, d, J= 1.96Hz)
【０１４３】
製造例  ３１
tert-ブチル 4-({5-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピリジル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキシレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33(3H, t, J= 7.1 Hz), 1.36-1.42(2H, m), 1.47(9H, s), 2.00-2.08(2H, m), 2.88-3.02(2H, m), 3.80-4.00(1H, m), 4.03-4.20(2H, m), 4.24(2H, q), 4.6(1H, m), 6.22(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.38(1H, d, J= 8.7 Hz), 7.57(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.61(1H, dd, J= 2.4, 8.7 Hz), 8.19(1H, d, J= 2.4 Hz)
Mass (APCI): 398(M+H)+
【０１４４】
製造例  ３２
tert-ブチル 4-({3-クロロ-5-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピリジル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキシレート
Mass (ESI): 410(M+H)+
【０１４５】
製造例  ３３
tert-ブチル 4-[{5-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピリジル}-(メチル) アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート
Mass (ESI): 390(M+H)+
【０１４６】
製造例  ３４
エチル (2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)アクリレート
Mass (ESI): 404(M+H)+
【０１４７】
製造例  ３５
エチル (2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24(3H, t, J= 7.4 Hz), 1.70-1.95(1H, m), 2.10-2.29(1H, m), 2.27(3H, s), 2.35-2.84(4H, m), 3.53(2H, s), 4.15(2H, q, J= 7.4 Hz), 4.44-4.54(1H, m), 6.48(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.72(1H, d, J= 7.0 Hz), 7.10(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.18(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.50(1H, d, J= 16.0 Hz), 8.10(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.26(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 400(M+H)+
【０１４８】
製造例  ３６
エチル (2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.45-1.85(9H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.70-2.85(2H, m), 3.44(2H, s), 3.45-3.58(1H, m), 3.85-4.15(2H, m), 4.90(1H, s), 6.32(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.51(1H, d, J= 7.0 Hz), 7.10-7.478(5H, m), 7.84(1H, s), 8.21(1H, s), 11.09(1H, brs) 
【０１４９】
製造例  ３７
MeOH (20ml)中のエチル (2E)-3-{6-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル) アミノ]-3-ピリジル}-アクリレート (830mg) および1N NaOH 溶液 (4.7ml)の混合物を70-75 ℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残渣をNaCl飽和溶液(20ml)に溶解した。この溶液をaq. HCl でpH6.0 に調整し、析出物を濾取して、(2E)-3-{6-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]-3-ピリジル}アクリル酸(700mg)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.92-2.01 (1H, m), 2.30-2.43 (1H, m), 2.94-3.52 (4H, m), 4.29 (2H, s), 4.53-4.56 (1H, m), 6.28 (1H, d, J= 15.82Hz), 6.62 (1H, d, J= 8.78Hz), 7.39-7.64 (6H, m), 7.75-7.83 (2H, m), 8.20 (1H, d, J= 2.00Hz), 11.92 (1H, m)
【０１５０】
製造例３７と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  ３８
(2E)-3-{6-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)( メチル) アミノ]-3-ピリジル}アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 2.08-2.16 (1H, m), 2.80-3.60 (5H, m), 4.23 (2H, brs), 5.54-5.61 (1H, m), 6.35 (1H. d, J= 15.92Hz), 6.72 (1H, d, J= 9.02Hz), 7.39-7.62 (6H, m), 7.92 (1H, dd, J= 2.04Hz, 9.06Hz), 8.32 (1H, d, J= 2.04Hz)
【０１５１】
製造例  ３９
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.87-1.93 (1H, m), 2.28-2.38 (1H, m), 2.83-3.37 (4H, m), 4.15 (2H, s), 6.29 (1H, d, J= 15.92Hz), 6.62 (1H, d, J= 8.88Hz), 7.32-7.43 (3H,m), 7.51-7.58 (2H, m), 7.77-7.81 (2H, m), 8.20 (1H, d, J= 1.94Hz)
【０１５２】
製造例  ４０
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-ベンジル-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.98-2.04 (1H, m), 2.31-2.38 (1H, m), 2.95-3.56 (4H, m), 4.35 (2H, s), 4.55-4.58 (1H, m), 6.29 (1H, d, J= 15.86Hz), 6.63 (1H, d, J= 8.82Hz), 7.40-7.67 (6H, m), 8.10 (1H, dd, J= 2.08Hz, 8.82Hz), 7.92 (1H, brs), 8.20 (1H, d, J= 2.08Hz)
【０１５３】
製造例  ４１
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル] アミノ}-5-クロロ-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.76-1.99 (1H, m), 2.19-2.24 (1H, m), 2.48-2.77 (3H, m), 2.91-2.96 (1H, m), 3.60 (2H, s), 4.49-4.56 (1H, m), 6.39 (1H,d, J= 15.88Hz), 6.74 (1H, d, J= 6.88Hz),7.21-7.35 (5H, m), 7.45 (1H, d, J= 15.88Hz), 8.07 (1H, d, J= 1.82Hz), 8.24 (1H, d, J= 1.82Hz)
【０１５４】
製造例  ４２
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-ベンジル-3-ピロリジニル] アミノ}-5-クロロ-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.89-1.99 (1H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 2.58-3.07 (4H, m), 3.74 (2H, s), 4.44-4.59 (1H, m), 6.40 (1H, d, J= 15.96Hz), 6.82 (1H, d, J= 6.88Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.46 (1H, d, J= 15.96Hz), 8.08 (1H, d, J= 1.82Hz), 8.24 (1H, d, J= 1.82Hz)
【０１５５】
製造例  ４３
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.60-1.95 (1H, m), 2.10-2.40 (1H, m), 2.50-4.00 (6H, m), 3.74 (3H, s), 4.30-4.60 (1H, m), 6.24 (1H, d, J= 6Hz), 6.54 (1H, d, J= 8.8Hz), 6.92 (2H, d, J= 8.5Hz ), 7.30-7.60 (4H, m), 7.78 (1H, dd, J=  2.1Hz, J= 8.8Hz), 8.18 (1H, d, J= 2.1Hz ), 11.80 (1H, br)
MASS(API-ES); 354 (M+H)+ 
【０１５６】
製造例  ４４
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.50-1.80 (1H, m), 2.05-2.90 (5H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 4.20-4.50 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 16Hz), 6.53 (1H, d, J= 8.8Hz ), 7.05-7.18 (2H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.43 (1H, d, J= 6Hz ), 7.74 (1H, dd, J= 2.1 and 8.8Hz), 8.15 (1H, d, J= 2.1Hz)
MASS(API-ES, Nega); 340 (M-H)+ 
【０１５７】
製造例  ４５
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-クロロベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.60-1.85 (1H, m), 2.10-3.00 (5H, m), 3.10-3.90 (2H, m), 4.25-4.50 (1H, m), 6.23 (1H, d, J= 16Hz ), 6.53 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.30-7.55 (6H, m), 7.75 (1H, dd, J=  2.1Hz, J= 8.8Hz), 8.17 (1H, d, J= 2.1Hz)
MASS(API-ES); 358 (M+H)+  360
【０１５８】
製造例  ４６
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.60-1.90 (1H, m), 2.10-3.15 (5H, m), 2.28 (3H, s), 3.50-3.95 (2H, m), 4.25-4.50 (1H, m), 6.24 (1H, d, J= 16Hz ), 6.54 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.15 (2H, d, J= 7.8Hz), 7.29 (2H, d, J= 7.8Hz), 7.44 (1H, d, J= 16Hz), 7.48(1H, m), 7.76 (1H, dd, J= 2.1Hz, J= 8.8Hz), 8.17 (1H, d, J= 2.1Hz)
MASS(API-ES); 338 (M+H)+  
【０１５９】
製造例  ４７
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロプロピルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 0.05-0.25 (2H, m), 0.40-0.60 (2H, m), 0.80-1.05 (1H, m), 1.60-1.85 (1H, m), 2.10-3.90 (7H, m), 4.25-4.55 (1H, m), 6.24 (1H, d, J= 16Hz), 6.55 ( 1H, d, J=8.8Hz), 7.44 (1H, d, J= 16Hz ), 7.47 (1H, d, J= 6.1Hz),  7.77 (1H, dd, J=  2.1Hz, J= 8.8Hz), 8.19 (1H, d, J= 2.1Hz)
MASS(API-ES); 288 (M+H)+ 
【０１６０】
製造例  ４８
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンゾイル-3-ピロリジニル] アミノ}-5-クロロ-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.90-2.40 (2H, m), 3.20-4.00 (4H, m), 4.40-4.80 (1H, m), 6.30-6.50 (1H, m), 6.95-7.10 (1H, m), 7.35-7.60 (6H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 8.20-8.35 (1H, m), 12.26 (1H, br)
MASS(API-ES); 372 (M+H)+  ,374
【０１６１】
製造例  ４９
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロプロピルカルボニル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 0.60-0.80 (4H, m), 1.60-1.85 (1H, m), 1.87-2.40 (2H, m), 3.20-4.10 (4H, m), 4.45-4.80 (1H, m), 6.42 (1H, d, J= 16Hz), 6.90-7.05 (1H, m), 7.48 (1H, d, J= 16Hz), 8.07-8.14 (1H, m), 8.25-8.32 (1H, m), 12.21 (1H, br)
MASS(API-ES, Nega); 334 (M-H)-  
【０１６２】
製造例  ５０
(2E)-3-{6-[(1-ベンゾイル-4-ピペリジル)アミノ]-3-ピリジル}アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.60(2H, m), 1.70-2.10(2H, m), 3.00-3.60(3H, m), 4.00-4.20(1H, m), 4.20-4.60(1H, m), 6.23(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.53(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.10-7.30(1H, m), 7.35-7.48(6H, m), 7.78(1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 8.19(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 352(M+H)+
【０１６３】
製造例  ５１
(2E)-3-(6-{[1-(4-フルオロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.30-1.55(2H, m), 1.85-2.10(2H, m), 3.00-3.30(2H, m), 3.58(1H, brs), 4.05-4.11(1H, m), 4.33(1H, brs), 6.22(H, d), 6.22(1H, d, J= 8.4 Hz), 6.52(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.17(1H, brs), 7.26-7.30(2H, m), 7.42-7.48(3H, m), 7.77(1H, dd, J= 2.2, 8.8 Hz), 8.19(1H, d, J= 2.2 Hz), 12.06(1H, brs)
Mass (APCI): 392(M+Na)+
【０１６４】
製造例  ５２
(2E)-3-(6-{[1-(4-メチルベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.60(2H, m), 1.80-2.10(2H, m), 2.34(3H, s), 3.03-4.40(6H, m), 6.22(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.50(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.14(1H, d, J= 7.4 Hz), 7.21-7.31(4H, m), 7.44(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.76(1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 8.18(1H, d, J= 2.0 Hz).
Mass (APCI): 383(M+Na)+
【０１６５】
製造例  ５３
(2E)-3-(6-{[1-(4-メトキシベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31-1.16(2H, m), 1.80-2.00(2H, m), 3.00-3.20(2H, m), 3.82(3H, s), 4.00-4.20(2H, m), 6.24(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.55(1H, d, J= 8.8 Hz), 6.99(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.27(1H, brs), 7.36(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.44(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.78(1H, dd, J= 2.1, 8.8 Hz), 8.19(1H, d, J= 2.1 Hz), 12.13(1H, brs)
Mass (APCI): 404(M+Na)+
【０１６６】
製造例  ５４
(2E)-3-[6-({1-[4-(1H-ピロール-1-イル) ベンゾイル]-4-ピペリジル}-アミノ)-3-ピリジル] アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35-1.60(2H, m), 1.85-2.10(2H, m), 3.10-3.40(2H, m), 3.50-4.50(3H, m), 6.28-6.33(3H, m), 6.54(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.23(1H, d, J= 7.4 Hz), 7.42-7.50(6H, m), 7.66(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.77(1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 8.20(1H, d, J= 2.0 Hz), 12.13(1H, brs)
【０１６７】
製造例  ５５
(2E)-3-{6-[(1-{[(4-クロロフェニル) アミノ]カルボニル}-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.29-1.45(2H, m), 1.80-2.05(2H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.80-4.20(3H, m), 6.25(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.75(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.20-7.60(6H, m), 7.82(1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 8.20d(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.69(1H, s), 12.09(1H, brs).
Mass (APCI): 399(M-H)-
【０１６８】
製造例  ５６
(2E)-3-{6-[(1-{[(4-メチルフェニル) アミノ] カルボニル}-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.23-1.43(2H, m), 1.89-2.10(2H, m), 2.22(3H, s), 2.84-3.01(2H, m), 4.02-7.10(3H, m), 6.23(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.52(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.02(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.18(1H, d, J= 7.0 Hz), 7.34(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.45(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.76(1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 8.20(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.43(1H, s), 12.04(1H, brs)
Mass (APCI): 403(M+Na)+
【０１６９】
製造例  ５７
(2E)-3-{6-[(1-{[(4-メトキシフェニル) アミノ] カルボニル}-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.28-1.43(2H, m), 1.76-1.94(2H, m), 2.89-3.01(2H, m), 3.70(3H, s), 4.01-4.08(3H, m), 6.23(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.52(1H, d, J= 8.8 Hz), 6.81(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.18-7.22(1H, m), 7.34(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.45(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.77(1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 8.20(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.36(1H, s), 12.04(1H, brs)
Mass (APCI): 419(M+Na)+
【０１７０】
製造例  ５８
(2E)-3-{6-[(1-ベンゾイル-4-ピペリジル) アミノ]-5-クロロ-3-ピリジル}アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.50-2.01(4H, m), 2.60-3.80(4H, m), 4.2-4.7(2H, m), 6.38(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.70(1H, d, J= 8.0 Hz), 7.35-7.49(6H, m), 8.08(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.26(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 408(M+Na)+
【０１７１】
製造例  ５９
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(4-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.50-2.01(4H, m), 2.60-3.80(4H, m), 4.2-4.7(2H, m), 6.38(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.70(1H, d, J= 8.0 Hz), 7.35-7.57(5H, m), 8.08(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.26(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 442(M+Na)+
【０１７２】
製造例  ６０
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(4-フェノキシベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.45-1.75(2H, m), 1.75-2.10(2H, m), 2.70-4.70(6H, m), 6.37(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.61(1H, d, J= 8.0 Hz), 7.07-7.47(9H, m), 7.99(1H, s), 8.19(1H, s)
Mass (APCI): 476(M-H)-
【０１７３】
製造例  ６１
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.80-2.20(4H, m), 2.90-3.24(2H, m), 4.10-4.40(3H, m), 6.38(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.98(1H, d, J= 7.8 Hz), 7.26-7.35(2H, m), 7.46(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.67-7.73(2H, m), 8.09(1H, s), 8.23(1H, s), 10.98(1H, brs), 12.21(1H, brs) 
【０１７４】
製造例  ６２
DMF(10ml)中の(2E)-3-{6-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル) アミノ]-3-ピリジル}アクリル酸(400mg)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(159mg)、HOBt (175mg) および EDCI (202mg)の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をAcOEt-H2O
の混液中に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をAcOEt-MeOH (9:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィに付した。所望の物質を含む溶出画分を集め、真空下に蒸発させて、(2E)-3-{6-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル) アミノ]-3-ピリジル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド (170mg)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.52-1.68 (7H, m), 2.09-2.50 (3H, m), 2.61-2.81 (2H, m), 3.34 (2H, s), 3.34-3.57 (2H, m),  3.92-3.98 (1H, m), 4.32-4.33 (1H, m), 4.87 (1H, s), 6.20 (1H, d, J= 15.20Hz), 6.53 (1H, d, J= 8.82Hz), 7.20-7.37 (7H, m), 7.58 (1H, d, J= 7.90Hz), 8.11 (1H d, J= 1.84Hz), 11.03 (1H. brs)
【０１７５】
製造例６２と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  ６３
(2E)-3-{6-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)(メチル) アミノ]-3-ピリジル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.17-1.76 (7H, m), 1.99-2.44 (2H, m), 2.49-3.00 (3H, m), 2.99 (3H, s), 3.49-3.69 (4H, m), 3.93-4.01 (1H, m), 4.89 (1H, s), 5.29-5.33 (1H, m), 6.28 (1H, d, J= 15.44Hz), 6.69 (1H, d, J= 9.02Hz), 7.19-7.42 (6H, m), 7.71 (1H, d, J= 9.02Hz), 8.24 (1H, s), 11.05 (1H, s)
【０１７６】
製造例  ６４
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.52-1.99 (7H, m), 2.22-2.50 (3H, m), 2.62-2.89 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.34-3.57 (2H, m), 3.98-4.05 (1H, m), 4.30 (1H, m), 8.47 (1H, brs), 6.30 (1H, d, J= 15.90Hz), 6.52 (1H, d, J= 8.80Hz), 7.20-7.37 (7H, m), 7.58 (1H, d, J= 8.80Hz), 8.11 (1H, s), 11.03 (1H, s)
【０１７７】
製造例  ６５
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-ベンジル-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.52-1.99 (7H, m), 2.22-2.45 (3H, m), 2.62-2.81 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.34-3.57 (2H, m), 3.92-4.00 (1H, m), 4.31 (1H, m), 4.87 (1H, s), 6.20 (1H, d, J= 16.10Hz), 6.52 (1H, d, J= 8.84Hz), 7.20-7.37 (7H, m), 7.58 (1H, d, J= 7.76Hz), 8.11 (1H, d, J= 1.92Hz), 11.03 (1H, s)
【０１７８】
製造例  ６６
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル] アミノ}-5-クロロ-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.53-2.00 (7H, m), 2.00-2.30 (1H, m), 2.30-2.78 (3H, m), 2.82-2.89 (1H, m), 3.59 (2H, s), 3.36-3.59 (2H, m), 3.96-4.01 (1H, m), 4.41-4.55 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.32 (1H, d, J= 15.68Hz), 6.42 (1H, d, J= 6.88Hz), 7.19-7.40 (6H, m), 7.84 (1H, s), 8.20 (1H, s), 11.08 (1H, brs)
【０１７９】
製造例  ６７
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-ベンジル-3-ピロリジニル] アミノ}-5-クロロ-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.53-2.00 (7H, m), 2.10-2.32 (1H, m), 2.39-2.53 (2H, m), 2.63-2.67 (1H, m), 2.74-2.89 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.50-3.59 (2H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.48-4.53 (1H, m), 4.90 (1H, s), 6.33 (1H, d, J= 15.74Hz), 6.94 (1H, d, J= 6.88Hz), 7.19-7.33 (6H, m), 7.85 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.20 (1H, s), 11.09 (1H, brs)
【０１８０】
製造例  ６８
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.40-1.80 (7H, m),  2.05-2.90 (5H, m), 3.40-3.60 (3H, m), 3.72 (3H, s), 3.80-4.05 (1H, m), 4.20-4.45 (1H, m), 4.87 (1H, s), 6.20 (1H, d, J = 16Hz), 6.51 (1H, d, J= 8.8Hz), 6.86 ( 2H, d, J= 8.5Hz ), 7.21 (2H, d, J= 8.5Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.33 ( 1H, d, J= 16Hz), 7.58 (1H, dd, J= 1.9Hz, J= 8.8Hz), 8.11 (1H, d, J= 1.9Hz), 11.03 (1H, br)
MASS(API-ES); 453 (M+H)+ 
【０１８１】
製造例  ６９
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.45-1.80 (7H, m), 2.05-3.00 (5H, m), 3.20-3.65 (3H, m), 3.80-4.05 (1H, m), 4.20-4.45 (1H, m), 4.87 (1H, s), 6.20 (1H, d, J= 16Hz), 6.51 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.05-7.40 (6H, m), 7.59 (1H, dd, J= 1.8Hz, J= 8.8Hz), 8.12 (1H, d, J= 1.8Hz), 11.05 (1H, br)
MASS(API-ES); 441 (M+H)+ 
【０１８２】
製造例  ７０
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-クロロベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.40-1.80 (7H, m), 2.05-2.90 (5H, m), 3.40-3.65 (3H, m), 3.80-4.05 (1H, m), 4.20-4.50 (1H, m), 4.87 (1H, s), 6.20 (1H, d, J= 16Hz), 6.52 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.22 (1H, d, J= 6.6Hz), 7.27-7.45 (5H, m), 7.59 (1H, dd, J=  1.9Hz, J= 8.8Hz), 8.12 (1H, d, J= 1.9Hz), 11.04 (1H, br)
MASS(API-ES); 457 (M+H)+  459
【０１８３】
製造例  ７１
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 - 1.80 (7H, m), 2.05 - 2.85 (5H, m), 2.27 (3H, s), 3.40 - 3.65( 3H, m), 3.80 - 4.05 (1H, m), 4.20 - 4.45 (1H, m), 4.87 (1H, s), 6.20 (1H, d, J = 16Hz), 6.51 (1H, d, J = 8.8Hz ), 7.05 - 7.25 (5H, m), 7.33 (1H, d, J = 16Hz), 7.58 (1H, dd, J= 1.9 and 8.8Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.9Hz), 11.03 (1H, br)
MASS(API-ES); 437 (M+H)+  
【０１８４】
製造例  ７２
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロプロピルメチル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 0.00 - 0.15 (2H, m), 0.35 - 0.50 (2H, m), 0.70 - 0.95 (1H, m), 1.40 - 1.85 (7H, m), 2.08 - 2.53 (5H, m), 2.55 - 2.82 (2H, m), 3.40 - 3.60 (1H, m), 3.80 - 4.10 (1H, m), 4.20 - 4.50 (1H, m), 4.87 (1H, s), 6.21 (1H, d, J = 16Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.23 (1H, d, J = 6.8Hz), 7.34 (1H, d, J = 16Hz), 7.59 (1H, dd, J=1.9 and 8.8Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.9Hz), 11.04 (1H, br)
MASS(API-ES); 387 (M+H)+ 
【０１８５】
製造例  ７３
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンゾイルl-3-ピロリジニル] アミノ}-5-クロロ-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 - 1.80 (6H, m),  1.90 - 2.40 (2H, m), 3.10 - 4.10 (6H, m), 4.40 - 4.85 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.20 - 6.50 (1H, m), 6.90 - 7.05 (1H, m), 7.25 - 7.60 (6H, m), 7.80 - 7.95 (1H, m), 8.15 - 8.30 (1H, m), 11.10 (1H, br)
MASS(API-ES); 471 (M+H)+  ,473
【０１８６】
製造例  ７４
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロプロピルカルボニル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 0.60 - 0.80 (4H, m), 1.40 - 1.85 (7H, m), 1.90 - 2.40 (2H, m), 3.15 - 4.10 (6H, m), 4.40 - 4.85 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.35 (1H, d, J=  16Hz), 6.85 - 7.00 (1H, m), 7.38 (1H, d, J= 16Hz), 7.88 (1H, s), 8.25 (1H, s), 11.09 (1H, br)
MASS(API-ES); 435 (M+H)+  , 437
【０１８７】
製造例  ７５
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(4-フェノキシベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
Mass (APCI): 599(M+Na)+
【０１８８】
製造例  ７６
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.45-1.90(9H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.70-2.82(2H, m), 3.46(2H, s), 3.46-3.55(1H, m), 3.85-4.10(2H, m), 4.88(1H, s), 6.30(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.51(1H, d, J= 7.0 Hz), 7.29-7.46(5H, m), 7.83(1H, s), 8.20(1H, s), 11.08(1H, brs) 
【０１８９】
製造例  ７７
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.50-2.10(10H, m), 2.80-3.60(2H, m), 3.80-4.20(2H, m), 4.88(1H, s), 6.32(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.80(1H, brs), 7.10-60(4H, m), 7.36(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.86(1H, s), 8.20(1H, s), 11.09(1H, s), 
【０１９０】
製造例  ７８
DMF (60ml)中のメチル 6-クロロニコチネート(8.0g)、(3R)-(-)-1-ベンジル-3-アミノピロリジン(9.86g)、CuO (371mg)およびK2CO3 (8.38g)の混合物を、窒素の大気圧下、100 ℃ で１０時間撹拌した。反応混合物をAcOEtおよび水の混液中に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をAcOEt-MeOH (97:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィに付した。所望の物質を含む溶出画分を集め、真空下に蒸発させて、メチル 6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル] アミノ}ニコチネート(9.9g)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.60-1.67 (1.H, m), 2.19-2.36 (1H, m), 2.38-2.89 (2H, m), 2.62-2.81 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.58 (3H, s), 4.38 (1H, m), 6.51 (1H, d, J= 8.84Hz), 7.18-7.33 (5H, m), 7.58 (1H, d, J= 6.78Hz), 8.00 (1H, dd, J= 2.22Hz, 8.84Hz), 8.55 (1H, d, J= 2.22Hz)
【０１９１】
製造例７８と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  ７９
メチル 6-{[(3S)-1-ベンジル-3-ピロリジニル] アミノ}ニコチネート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.58-1.68 (1H, m), 2.17-2.24 (1H, m), 2.37-2.44 (2H, m), 2.62-2.82 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.76 (3H, s), 4.39 (1H, m), 6.53 (1H, d, J= 8.96Hz), 7.19-7.33 (5H, m), 7.59 (1H, d, J= 6.80Hz), 7.81 (1H, dd, J= 2.20Hz, 8.96Hz), 8.56 (1H, d, J= 2.20Hz)
【０１９２】
製造例  ８０
DMF (60ml)中のエチル 5,6-ジクロロニコチネート(10.0g)、(3R)-(-)-1-ベンジル-3-アミノピロリジン(9.61g)、K2CO3 (8.38g)およびCuO (371mg)の混合物を、窒素の大気圧下、100 ℃で１０時間撹拌した。反応混合物をAcOEt および水の混液中に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をAcOEt-n-ヘキサン(7:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィに付した。所望の物質を含む溶出画分を集め、真空下に蒸発させて、エチル 6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル] アミノ}-5-クロロニコチネート(15.95g)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.29 (3H, t, J= 7.08Hz), 1.87-2.01 (1H, m), 2.17-2.21 (1H, m), 2.41-2.53 (2H, m), 2.67-2.87 (2H, m), 3.59 (2H, s), 4.25 (2H, q, J= 7.08Hz), 4.54-4.59 (1H, m), 7.02 (1H, d, J= 6.98Hz), 7.19-7.33 (5H, m), 7.92 (1H, d, J= 1.96Hz), 8.53 (1H, d, J= 1.96Hz)
【０１９３】
製造例８０と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  ８１
エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル] アミノ}-5-クロロ-3-ピリジルアクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.28 (3H, t, J= 7.08Hz), 1.87-1.96 (1H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.40-2.67 (3H, m), 2.80-2.87 (1H, m), 3.59 (2H, s), 4.25 (2H, q, J= 7.08Hz), 4.54-4.58 (1H, m), 7.03 (1H, d, J= 6.98Hz), 7.19-7.33 (5H, m), 7.92 (1H, d, J= 1.96Hz), 8.53 (1H, d, J= 1.96Hz)
【０１９４】
製造例  ８２
ジイソブチルアルミニウムハイドライドのトルエン溶液(15.7ml)を、エチル 6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル] アミノ}-5-クロロニコチネート(4.7g)のトルエン(50ml)溶液に、窒素の大気圧下、-30〜-50 ℃で撹拌しながら滴下し、反応混合物を-20〜-40 ℃で２時間撹拌した。MeOH (5ml)を反応混合物に-40 ℃で加え、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液 (10ml)およびMgSO4 (10g)を加え、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をMgSO4で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をAcOEt-MeOH (9:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィに付した。所望の物質を含む溶出画分を集め、真空下に蒸発させて、(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル] アミノ}-5-クロロ-3-ピリジル)メタノール(1.87g)を得た。  
NMR (DMSO-d6, δ): 1.77-1.99 (1H, m), 2.16-2.35 (1H, m), 2.36-2.52 (2H, m), 2.77-2.85 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.42-4.49 (1H, m), 5.10 (1H, m), 6.00 (1H, d, J= 6.98Hz), 7.18-7.32 (5H, m), 7.53 (1H, d, J= 1.90Hz), 7.91 (1H, d, J= 1.90Hz)
【０１９５】
製造例８２と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  ８３
(6-{[(3S)-1-ベンジル-3-ピロリジニル] アミノ}-5-クロロ-3-ピリジル)メタノール
NMR (DMSO-d6, δ): 1.76-1.99 (1H, m), 2.08-2.33 (1H, m), 2.34-2.52 (2H, m), 2.62-2.76 (1H, m), 2.80-2.84 (1H, m), 3.57 (2H, s), 4.32 (2H, d, J= 4.76Hz), 4.41-4.45 (1H, m), 5.06 (1H, t, J= 4.76Hz), 6.03 (1H, d, J= 6.96Hz),  7.18-7.36 (5H, m), 7.53 (1H, d, J= 1.94Hz), 7.90 (1H, d, J= 1.94Hz)
【０１９６】
製造例  ８４
(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)メタノール
NMR (DMSO-d6, δ): 1.70-1.89(1H, m), 2.15-2.29(1H, m), 2.34-2.86(4H, m), 3.56(2H, s), 4.31(2H, d, J= 5.5 Hz), 4.32-4.48(1H, m), 5.06(1H, t, J= 5.5 Hz), 6.04(1H, d, J= 7.0 Hz), 7.08-7.34(4H, m), 7.54(1H, d, J= 2.0 Hz), 7.91(1H, d, J= 2.0 Hz).
Mass (APCI): 336(M+H)+
【０１９７】
製造例  ８５
(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)メタノール
NMR (DMSO-d6, δ): 1.72-1.85(1H, m), 2.08-2.85(5H, m), 2.27(3H, s), 3.52(2H, s), 4.31(2H, d, J= 5.5 Hz), 4.32-4.47(1H, m), 5.05(1H, t, J= 5.5 Hz), 6.02(1H, d, J= 7.0 Hz), 7.10(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.18(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.53(1H, d, J= 2.0 Hz), 7.90(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 332(M+H)+
【０１９８】
製造例  ８６
(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)メタノール
Mass (ESI): 348(M+H)+
【０１９９】
製造例  ８７
DMF (30ml)中のメチル 6-クロロニコチネート(5.14g)、1-ベンジル-4-アミノピペリジン(6.84g)およびK2CO3 (5.38g)の混合物を、窒素の大気圧下、100 ℃で１２時間撹拌した。反応混合物をAcOEtおよび水の混液中に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をAcOEt-MeOH (98:2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィに付した。所望の物質を含む溶出画分を集め、真空下に蒸発させて、メチル 6-[(1-ベンジル-4-ピペリジル) アミノ] ニコチネート(4.77g)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35-1.52 (2H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 1.99-2.11 (2H, m), 1.73-2.81 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.75-3.79 (1H, m), 6.48 (1H, d, J= 8.80Hz), 7.19-7.36 (6H, m), 7.79 (1H, dd, J= 2.28Hz, 8.80Hz), 8.55 (1H, d, J= 2.28Hz)
【０２００】
製造例  ８８
水素化アルミニウムリチウム(304mg)をメチル 6-[(1-ベンジル-4-ピペリジル) アミノ] ニコチネート(1.3g)のTHF (20ml)溶液に、窒素の大気圧下、5-10 ℃で撹拌しながら加え、反応混合物を5-20 ℃で４時間撹拌した。反応混合物を5 ℃に冷却し、水(0.3ml)、15% NaOH溶液(0.3ml)および水(0.9ml)を加えた、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、ろ液をMgSO4で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をAcOEt-MeOH (9:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィに付した。所望の物質を含む溶出画分を集め、真空下に蒸発させて、{6-[(1-ベンジル-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}メタノール(670mg)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.32-1.50 (2H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.74-2.80 (2H, m), 3.46-3.74 (1H, m), 3.41 (2H, s), 4.22 (2H, d, J= 5.44Hz), 4.87 (1H, t, J= 5.44Hz), 6.28 (1H, d, J= 8.52Hz), 6.42 (1H, d, J= 8.52Hz), 7.19-7.36 (6H, m), 7.85 (1H, s)
【０２０１】
製造例８８と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  ８９
(6-{[1-(4-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)メタノール
NMR (DMSO-d6, δ): 1.42-1.49 (2H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.72-2.78 (2H, m), 3.63-3.73 (1H, m), 4.26 (2H, d, J= 5.26Hz), 4.86 (1H, d, J= 5.26Hz), 6.28 (1H, d, J= 7.60Hz), 6.42 (1H, d, J= 8.50Hz), 7.27-7.40 (5H, m), 7.85 (1H, d, J= 2.08Hz)
【０２０２】
製造例  ９０
4-{[5-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル] アミノ}-N-フェニル-1-ピペリジンカルボキサミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.36-1.43 (2H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.90-4.08 (3H, m), 4.28 (2H, d, J= 5.52Hz), 4.88 (1H, t, J= 5.52Hz), 6.37 (2H, m), 6.88-6.96 (1H, m), 7.18-7.36 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J= 2.02Hz, 8.38Hz), 7.88 (1H, d, J= 2.02Hz), 8.50 (1H, s)
【０２０３】
製造例  ９１
MeOH (50ml)中のメチル 6-[(1-ベンジル-4-ピペリジル) アミノ] ニコチネート(4.2g)の混合物を、水素の大気圧下、室温で撹拌しながら１５時間10% パラジウム炭素(1.5g) で水素化した。触媒を除去した後、溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をAcOEtおよびIPEでトリチュレートした。析出物をろ取して、メチル 6-(4-ピペリジルアミノ) ニコチネート(1.77g)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.18-1.41 (2H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 2.60-2.64 (2H, m), 2.99-3.14 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.46-3.76 (1H, m), 6.49 (1H, d, J= 8.84Hz), 7.28-7.39 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J= 2.26Hz, 8.84Hz), 8.55 (1H, d, J= 2.26Hz)
【０２０４】
製造例  ９２
AcOEt (30ml)中の{6-[(1-ベンジル-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}メタノール(670mg)およびMnO2 (2.94g)の混合物を２時間撹拌還流した。不溶物質を除去した後、溶媒を真空下に蒸発させて、6-[(1-ベンジル-4-ピペリジル) アミノ]ニコチンアルデヒド(560mg)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.39-1.56 (2H, m), 1.86-1.91 (2H, m), 1.99-2.12 (2H, m), 2.76-2.82 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.87 (1H, m), 6.55 (1H, d, J= 8.90Hz), 7.29-7.37 (5H, m), 7.65-7.74 (2H, m), 8.47 (1H, d, J= 1.4Hz), 9.65 (1H, s)
【０２０５】
製造例９２と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  ９３
6-{[1-(4-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}ニコチンアルデヒド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.37-1.56 (2H, m), 1.86-1.91 (2H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.74-2.80 (2H, m), 3.86 (1H, m), 6.51 (1H, d, J= 8.06Hz), 7.30-7.41 (3H, m), 7.92-7.96 (2H, m), 8.47 (1H, d, J= 2.06Hz), 9.65 (1H, s)
【０２０６】
製造例  ９４
4-[(5-ホルミル-2-ピリジル) アミノ]-N-フェニル-1-ピペリジンカルボキサミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31-1.50 (2H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.94-3.05 (2H, m), 3.98-4.12 (3H, m), 6.75 (1H,d, J= 8.86Hz), 6.89-6.96 (1H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.44-7.49 (2H, m), 7.73-7.77 (2H, m), 8.50-8.54 (2H, m), 9.67 (1H, s)
【０２０７】
製造例  ９５
THF (10ml)中のジエチルホスホノ酢酸エチルエステル(850mg)の溶液を、THF (15mL)中の油(167mg)中60% 水素化ナトリウムの混合物に、窒素の大気圧下、10-20 ℃で撹拌しながら滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を上記の混合物に加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物をAcOEt-H2Oの混液中に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をIPE およびn-ヘキサンで結晶化して、エチル (2E)-3-{6-[(1-ベンジル-4-ピペリジル)アミノ]-3-ピリジル}アクリレート(450mg)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.23 (3H, t, J= 7.06Hz), 1.36--1.53 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, m),1.99-2.10 (2H, m), 2.75-2.81 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.75-3.79 (1H, m), 4.15 (2H, q, J= 7.06Hz), 6.30 (1H, d, J= 15.90Hz), 6.49 (1H, d, J= 8.86Hz), 7.11 (1H, d =7.52Hz), 7.19-7.37 (5H, m), 7.49 (1H, d, J= 15.90Hz), 7.76 (1H, dd, J= 2.10Hz, 8.86Hz), 8.20 (1H, d, J= 2.10Hz)
【０２０８】
製造例９５と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  ９６
ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル (274mg) のTHF (10ml)溶液を、THF (10mL)中の油(55mg)中60% 水素化ナトリウムの混合物に、窒素の大気圧下、10-20 ℃で撹拌しまがら滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。6-{[1-(4-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル]アミノ}ニコチンアルデヒド(210mg)のTHF (10ml)溶液を上記の混合物に加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をAcOEt-H2Oの混液中に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をAcOEt-MeOH (95:5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィに付した。所望の生成物を含む溶出画分を集め、真空下に蒸発させて、エチル (2E)-3-(6-{[1-(4-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)アクリレート(190mg)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.23 (3H, t, J= 7.06Hz), 1.41-1.51 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.73-2.79 (2H, m), 3.78 (1H, m), 4.14 (2H, q, J= 7.06Hz), 6.30 (1H, d, J= 15.86Hz), 6.48 (1H, d, J= 8.88Hz), 7.11 (1H, d, J= 7.48Hz), 7.30-7.41 (4H, m), 7.49 (1H, d, J= 15.86Hz), 7.76 (1H, dd, J= 2.04Hz, 8.88Hz), 8.19 (1H, d, J= 2.04Hz)
【０２０９】
製造例９６と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  ９７
エチル (2E)-3-(6-{[1-(アニリノカルボニル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.23 (3H, t, J= 7.06Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 3.97-4.20 (4H, m), 6.32 (1H, d, J= 15.90Hz), 6.51 (1H, d, J= 8.80Hz), 6.88-6.96 (1H, m), 7.17-7.26 (2H, m), 7.44-7.55 (3H, m), 8.23 (1H, d, J= 2.08Hz), 8.53 (1H, s)
【０２１０】
製造例  ９８
MeOH (15ml)中のエチル (2E)-3-{6-[(1-ベンジル-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}アクリレート(470mg)および1N NaOH溶液(2.6ml)の混合物を、65-70 ℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残渣をAcOEtおよびH2O に溶解した。水溶液をaq.HClでPH6.0に調整し、真空下に蒸発させた。残渣をAcOEt-MeOH (85:15)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィに付した。所望の生成物を含む溶出画分を集め、真空下に蒸発させて、(2E)-3-{6-[(1-ベンジル-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}アクリル酸(430mg)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.91-2.13 (4H, m), 2.80-3.60 (2H, m), 3.39-3.49 (2H, m), 3.67 (2H, brs), 4.30-4.50 (1H, m), 6.27 (1H, d, J= 15.85Hz), 6.70 (1H, m), 7.39-7.47 (4H, m), 7.67-7.79 (4H, m), 8.51 (1H, s)
【０２１１】
製造例  ９９
DMF (20ml)中のメチル 6-(4-ピペリジルアミノ)ニコチネート(1.0g)、4-クロロ安息香酸 (699mg)、HOBt (603mg)およびEDCI (693mg)の混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をAcOEt-H2O の混液中に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をAcOEt-n-ヘキサン  (7:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付した。所望の生成物を含む溶出画分を集め、真空下に蒸発させて、メチル 6-{[1-(4-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}ニコチネート(1.21g)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.42 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 2.94-3.34 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.09-4.13 (1H, m), 6.52 (1H, d, J= 8.84Hz), 7.40-7.54 (5H, m),  7.81 (1H, dd, J= 2.26Hz, 8.84Hz), 8.56 (1H, d, J= 2.26Hz)
【０２１２】
製造例  １００
DMF (20ml)中の(2E)-3-{6-[(1-ベンジル-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}アクリル酸(430mg)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(157mg)、HOBt (181mg)およびEDCI(208mg)の混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をAcOEt-H2Oの混液中に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をAcOEt-MeOH (9:1-8:2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィに付した。所望の生成物を含む溶出画分を集め、真空下に蒸発させて、(2E)-3-{6-[(1-ベンジル-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド(180mg)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35-1.68 (8H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 2.73-2.89 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.73-3.79 (4H, m), 3.42-3.98 (1H, m), 4.87 (1H, s), 6.20 (1H, d, J= 14.96Hz), 6.50 (1H, d, J= 8.82Hz), 7.00 (1H, d, J= 7.54Hz), 7.21-7.37 (6H, m), 7.58 (1H, d, J= 8.82Hz), 8.12 (1H, s), 11.02 (1H, s)
【０２１３】
製造例１００と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  １０１
4-[(5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル) アミノ]-N-フェニル-1-ピペリジンカルボキサミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.29-1.68 (8H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.89-3.04 (2H, m), 3.56-3.60 (1H, m), 3.95-4.10 (4H, m), 4.88 (1H, s), 6.22 (1H, d, J= 15.18Hz), 6.52 (1H, d, J= 8.78Hz), 6.86-6.96 (1H, m), 7.18-7.48 (5H, m), 7.59-8.15 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.51 (1H, s), 11.03 (1H, s)
【０２１４】
製造例  １０２
(2E)-3-(6-{[1-(4-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.36-1.83 (10H, m), 1.90-2.12 (4H, m), 2.52-2.73 (2H, m),  3.54 (1H, m), 3.93 (1H, m), 4.87 (1H, brs), 6.12-6.22 )1H, m), 6.49 (1H, d, J= 8.82Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.30-7.41 (4H, m), 7.53-7.62 (1H, m), 8.12 (1H, s), 11.00 (1H, s)
【０２１５】
製造例  １０３
THF (30ml)中のメチル 6-(4-ピペリジルアミノ)ニコチネート(0.73g)およびフェニル イソシアネート(388mg)の混合物を、室温で１２時間撹拌した。IPE (30ml)を反応混合物に加え、析出物を濾取して、メチル 6-{[1-(アニリノカルボニル)-4-ピペリジル] アミノ}ニコチネート(0.72g)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.27-1.48 (2H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.04-4.11 (3H, m), 6.51 (1H, d, J= 8.88Hz), 6.88-6.96 (2H, m), 7.12-7.26 (2H, m), 7.40-7.49 (3H, m), 7.81 (1H, dd, J= 8.88Hz), 8.53 (1H, s),
8.57 (1H, d, J= 2.26Hz)
【０２１６】
製造例  １０４
MeOH (20ml)中のエチル (2E)-3-(6-{[1-(4-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)アクリレート(190mg)および1N NaOH溶液(1.0ml)の混合物を、70-75 ℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残渣をAcOEtと水の混液に溶解した。水溶液をPH4.5に調整し、AcOEtおよびTHFで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下に濃縮し、析出物を濾取して、(2E)-3-(6-{[1-(4-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)アクリル酸(85mg)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.36-2.23 (6H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 4.17 (1H, m), 6.24 (1H, d, J= 15.88Hz), 6.54 (1H, d, J= 7.94Hz), 7.34-7.60 (4H, m), 7.76 (1H, dd, J= 1.82Hz, 7.94Hz), 8.18 (1H, d, J= 1.82Hz), 12.02 (1H, m)
【０２１７】
製造例１０４と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  １０５
(2E)-3-(6-{[1-(アニリノカルボニル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35-1.45 (2H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 3.03-3.05 (2H, m), 3.96-4.10 (3H, m), 6.22 (1H, d, J= 15.92Hz), 6.51 (1H, d, J= 8.80Hz), 6.88-6.96 (1H, m), 7.13-7.26 (3H, m), 7.41-7.49 (3H, m), 7.76 (1H, dd, J= 2.08Hz, 8.80Hz), 8.19 (1H, d, J= 2.08Hz), 8.52 (1H, s), 12.05 (1H, s)
【０２１８】
製造例  １０６
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.50-2.20(6H, m), 2.65-2.85(2H, m), 3.45(2H, s), 4.88-4.22(1H, m), 6.37(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.49(1H, d, J= 8.0 Hz), 7.29-7.52(5H, m), 8.00(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.20(1H, d, J= 2.0 Hz)
【０２１９】
製造例  １０７
エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)アクリレート(4.74g)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(41.2mg)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボネート(5.89g)を20℃で加え、次いで60℃で１４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの混液(60:1〜15:1)を用いるシリカゲル(70g)カラムクロマトグラフィにより精製した。目的化合物を含む画分を集め、減圧下に蒸発させた。エチル (2E)-3-{6-[[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル) アミノ]-3-ピリジル}アクリレート(5.49g)を無色油状物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.27 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.41 (9H, s), 1.80 - 2.20 (2H, m), 2.40 - 2.80 (4H, m), 3.44, 3.55 (2H, ABq, J = 13Hz), 4.21( 2H, q, J = 6.8Hz), 4.60 - 4.90 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 16Hz), 7.00 - 7.30 (5H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.71( 1H, d, J = 16Hz),  8.20 (1H, dd, J= 2.4Hz, J= 8.5Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.4Hz),
MASS(API-ES); 452 (M+H)+. 
【０２２０】
製造例  １０８
エチル (2E)-3-{6-[[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル) アミノ]-3-ピリジル}アクリレート(5.45g)のトルエン(55ml）溶液に、1-クロロエチル クロロホルメート(2.59g)を室温で加え、20℃で１時間撹拌した。1-クロロエチル クロロホルメート(795mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.736ml)を上記の混合物に加え、この溶液を20℃で１５分間撹拌した。これを減圧下に濃縮した後、得られた残渣をEtOH(70ml)に溶解した。この混合物を65℃で３０分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をNaHCO3 の水溶液(80 ml)およびジクロロメタン(100 ml)の混液中に注いだ。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、粗油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル125g、ジクロロメタン/MeOH (60/1〜15/1)により精製して、エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)アクリレート(2.0g)を油状物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.31 - 1.40 (9H, m), 1.60 - 2.10 (2H, m), 2.30 - 3.20 (4H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.50 - 4.80 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 16Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.68 (1H, d, J = 16Hz), 8.19 (1H, dd, J=  2.4Hz, J= 8.5Hz), 8.72 ( 1H, d, J = 2.4Hz )
MASS(API-ES); 362 (M+H)+ 
【０２２１】
製造例  １０９
ジクロロメタン(5ml)中のエチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)アクリレート(350mg)および4-メトキシベンズアルデヒド (145mg)の混合物に、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(410mg)を20℃で加え、次いで同温度で１８時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液で反応を止め、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をジクロロメタンとMeOHの混液 (100:1〜35:1)を用いるシリカゲル(11g)のカラムクロマトグラフィにより精製した。目的化合物を含む画分を集め、減圧下に蒸発させた。エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(4-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)アクリレート(362mg)を無色のシロップとして得た。  
NMR (DMSO-d6, δ): 1.27 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.35 (9H, s), 1.80 - 2.20 (2H, m), 2.30 - 2.90 (4H, m), 3.36, 3.48 (2H, ABq, J = 13Hz), 3.71 (3H, s), 4.21( H, q, J = 7.1Hz),  4.60 - 4.85 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 16Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.6Hz , 7.06 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.71(1H, d, J = 16Hz), 8.20 (1H, dd, J=  2.4Hz, J= 8.4Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.4Hz)
MASS(API-ES); 482 (M+H)+ 
【０２２２】
製造例１０９と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  １１０
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(4-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル)アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.27 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.36 (9H, s), 1.80 - 2.20 (2H, m), 2.25 - 2.90 (4H, m), 3.42, 3.54 (2H, ABq, J = 13Hz), 4.21(2H, q, J = 7.1Hz), 4.60 - 4.90 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 16Hz), 7.00 - 7.25 (4H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.4Hz ), 7.71(1H, d, J = 16Hz), 8.20 (1H, dd, J=  2.4Hz, J= 8.4Hz),  8.73 (1H, d, J = 2.4Hz)
MASS(API-ES); 470 (M+H)+ 
【０２２３】
製造例  １１１
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(4-クロロベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.27 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.35 (9H, s), 1.85 - 2.25 (2H, m), 2.30 - 2.90 (4H, m), 3.42, 3.55 (2H, ABq, J = 13Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.60 - 4.90 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 16Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.71(1H, d, J = 16Hz), 8.20 (1H, dd, J=  2.3 and 8.5Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.3Hz)
MASS(API-ES); 486 (M+H)+  488
【０２２４】
製造例  １１２
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.27 (3H, t, J = 7.1Hz , 1.35 (9H, s), 1.75 - 2.24 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.30 - 2.85 (4H, m), 3.38, 3.50 (2H, ABq, J = 13Hz ), 4.21 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.60 - 4.85 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 16Hz), 6.95 - 7.10 (4H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.70 (1H, d, J = 16Hz), 8.19 (1H, dd, J=  2.4Hz, J= 8.4Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.4Hz)
MASS(API-ES); 466 (M+H)+  
【０２２５】
製造例  １１３
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(4-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート(360mg)のジクロロメタン(2ml)氷冷溶液に、アニソール(1.0ml)およびTFA (2.0ml)を加え、混合物を20℃で１時間撹拌した。この混合溶液を水(20ml)およびAcOEt(20 ml)の混液中に注いだ。水層のpHをNaHCO3で約９に調整した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ} -3-ピリジル) アクリレートをシロップ(295mg)として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.60 - 2.00 (1H, m), 2.10 - 3.65 (7H, m), 3.74 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.25 - 4.55 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 16Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.25 - 7.43 (3H, m), 7.51(1H, d, J = 16Hz), 7.82 (1H, dd, J=  2.0 and 8.8Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.0Hz)
MASS(API-ES); 382 (M+H)+ 
【０２２６】
製造例１１３と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  １１４
エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.23 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.50 - 1.80 (1H, m), 2.10 - 2.90 (5H, m), 3.58 (2H, br), 4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.20 - 4.50 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 16Hz), 6.51 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.05 - 7.40 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 16Hz), 7.78 (1H, dd, J=  2.1 and 8.8Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.1Hz)
MASS(API-ES); 370 (M+H)+ 
【０２２７】
製造例  １１５
エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-クロロベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.23 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.50 - 1.85 (1H, m), 2.10 - 3.00 (5H, m), 3.20 - 3.90 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.20 - 4.50 (1H, m), 6.32 (1H, d, J = 16Hz), 6.51 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.30 - 7.45 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 16Hz), 7.79 (1H, dd, J=  2.1Hz, J= 8.8Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.1Hz)
MASS(API-ES); 386 (M+H)+  388
【０２２８】
製造例  １１６
エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.23 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.55 - 1.85 (1H, m), 2.10 - 3.10 (5H, m), 2.29 (3H, s), 3.20 - 4.00 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.25 - 4.50 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 16Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.10 - 7.30 (4H, m), 7.40 (1H, d, J = 6.5Hz), 7.50 (1H, d, J = 16Hz), 7.80 (1H, dd, J=  2.1 and 8.8Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.1Hz)
MASS(API-ES); 366 (M+H)+  
【０２２９】
製造例  １１７
エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロプロピルメチル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 0.00 - 0.20 (2H, m), 0.40 - 0.60 (2H, m), 0.75 - 1.00 (1H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.55 - 1.80 (1H, m), 2.10 - 3.60 (7H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.25 - 4.50 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 16Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.39 (1H, d, J = 6.5Hz), 7.51 (1H, d, J = 16Hz), 7.80 (1H, dd, J=  2.2Hz, J= 8.8Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.2Hz)
MASS(API-ES); 316 (M+H)+ 
【０２３０】
製造例  １１８
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート(310mg)およびシクロプロピルメチルブロマイド(116mg)のアセトニトリル(7ml)溶液に、炭酸水素カリウム(85.9mg)およびヨウ化カリウム(28.5mg)を20℃で加え、次いで混合物を50℃で３時間撹拌した。混合溶液を水(20ml)とAcOEt(20 ml)との混液中に注いだ。水層のpHをNaHCO3で約９に調整した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタンおよびMeOH (40:1〜20:1)を用いるシリカゲル(8g)のカラムクロマトグラフィにより精製した。目的化合物を含む画分を集め、減圧下に蒸発させた。エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(シクロプロピルメチル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート (170mg)を無色のシロップとして得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 0.00 - 0.10 (2H, m), 0.30 - 0.50 (2H, m), 0.65 - 0.90 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.39 (9H, s), 1.80 - 3.40 (8H, m), 4.21(2H, q, J = 7.1Hz), 4.60 - 4.90 (1H, m),  6.76 (1H, d, J = 16Hz), 7.37 ( 1H, d, J = 8.5Hz), 7.69 (1H, d, J = 16Hz), 8.20 (1H, dd, J=  2.3 and 8.5Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.3Hz)
MASS(API-ES); 416 (M+H)+ 
【０２３１】
製造例  １１９
ジクロロメタン(2mL)中のエチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート(430mg)の撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。残渣をエタノール(5mL)に溶解し、この溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液(5.1mL)を加え、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで放冷した。この混合物にそのpHが中性になるまで氷浴中で濃塩化水素を加えた。この混合物を真空下に濃縮した。この混合物をDMF(5mL)に溶解し、得られた溶液にO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキルアミン(129mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(149mg)およびEDCI塩酸塩(211mg)を加えた。室温で２時間撹拌後、混合物を氷浴中で冷却し、これに炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(5mL)および水(5mL)を加えた。析出物をろ取し、水洗し、乾燥して、(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド(280mg)を淡黄褐色の固体として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.26 (9H, s), 1.42-1.78 (6H, m), 2.07-2.82 (6H, m), 3.28-3.41 (1H, m), 3.49 (1H, d, J= 13.9 Hz), 3.55 (1H, d, J= 13.9 Hz), 3.84-4.01 (1H, m), 4.24-4.39 (1H, m), 4.85 (1H, brs), 6.20 (1H, br.d, J= 16.5 Hz), 6.50 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.14-7.29 (1H, m), 7.22 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.32 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.57 (1H, br.d, J= 8.6 Hz), 8.09 (1H, brs)
MS (ES+) m/z 479.36
【０２３２】
製造例  １２０
tert-ブチル (5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル){(3R)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-ピロリジニル}カルバメート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35 (9H, s), 1.45-1.79 (6H, m), 1.87-2.23 (2H, m), 2.44-2.67 (3H, m), 2.72-2.82 (1H, m), 3.48-3.59 (1H, m), 3.54 (1H, d, J= 13.6 Hz), 3.65 (1H, d, J= 13.6 Hz), 3.88-4.04 (1H, m), 4.68-4.83 (1H, m), 4.92 (1H, brs), 6.60 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.35 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.39 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.63 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.02 (1H, br.d, J= 8.1 Hz), 8.63 (1H, brs)
MS (ES+) m/z 591.28(M+1).
【０２３３】
製造例  １２１
tert-ブチル (5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル){(3R)-1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-3-ピロリジニル}カルバメート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35 (9H, s), 1.46-1.81 (6H, m), 1.86-2.20 (2H, m), 2.45-2.65 (3H, m), 2.71-2.81 (1H, m), 3.43-3.65 (3H, m), 3.90-4.06 (1H, m), 4.66-4.84 (1H, m), 4.92 (1H, brs), 6.59 (1H, d, J= 15.8 Hz), 7.25 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.55 (1H, d, J= 15.8 Hz), 8.02 (1H, brd, J= 8.1 Hz), 8.63 (1H, brs)
MS (ES+) m/z 607.29(M+1)
【０２３４】
製造例  １２２
tert-ブチル [(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)カルバメート
NMR (DMSO-d6, δ): 0.59-1.77 (17H, m), 1.37 (9H, s), 1.85-2.22 (4H, m), 2.23-2.78 (4H, m), 3.47-3.59 (1H, m), 3.88-4.04 (1H, m), 4.64-4.84 (1H, m), 4.92 (1H, brs), 6.58 (1H, d, J= 16.5 Hz), 7.35 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.53 (1H, d, J= 16.5 Hz), 8.01 (1H, br.d, J= 8.1 Hz), 8.63 (1H, brs)
MS (ES+) m/z 529.44(M+1)
【０２３５】
製造例  １２３
tert-ブチル [(3R)-1-(1-シクロヘキセン-1-イルメチル)-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)カルバメート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14-2.20 (16H, m), 1.36 (9H, s), 2.33-2.50 (3H, m), 2.56-2.73 (2H, m), 2.78-2.88 (1H, m) ,3.49-3.61 (1H, m), 3.90-4.04 (1H, m), 4.64-4.79 (1H, m), 4.92 (1H, brs), 5.43 (1H, brs), 6.58 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.33 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J= 16.1 Hz), 8.00 (1H, br.d, J= 8.4 Hz), 8.63 (1H, brs)
MS (ES+) m/z 527.54(M+1)
【０２３６】
製造例  １２４
ジオキサン(66mL)中の1-クロロ-3-(トリフェニルホスホルアニリデン)アセトン(6.6g) およびエチル グリオキシレート(トルエン中50%、4.6g)の混合物を80℃で１．５時間撹拌した。溶媒を濃縮により除去した。残渣を、溶出液としてクロロホルムおよびヘキサンの混液(1 : 1 v/v) を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の生成物を含む溶出画分を集め、真空下に蒸発させて、エチル (2E)-5-クロロ-4-オキソ-2-ペンテノエート(1.58g)を得た。
NMR(DMSO-d6, δ): 1.25(3H, t, J= 7.1 Hz), 4.22(2H, q, J= 7.1 Hz), 4.85(2H, s), 6.78(1H, d, J= 16.1 Hz), 7.07(1H, d, J= 16.1 Hz)
【０２３７】
製造例  １２５
アセトニトリル(10mL)中のエチル (2E)-5-クロロ-4-オキソ-2-ペンテノエート(0.5g)およびN-[1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]チオ尿素(0.8g)の混合物を、70 ℃で３時間撹拌し、混合物を真空下に蒸発させた。残渣にAcOEtと水の溶液を加え、混合物を炭酸カリウムの20%水溶液でpH 8に調整した。有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣を、溶出液としてAcOEt を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の生成物を含む溶出画分を集め、真空下に蒸発させて、エチル (2E)-3-(2-{[1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル] アミノ}-1,3-チアゾール-4-イル) アクリレート(1.0g)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24(3H, t, J= 7.1 Hz), 1.88-2.28(2H, m), 3.29-3.72(3H, m), 3.74-3.87(1H, m), 4.07-4.40(3H, m), 6.27 and 6.49(total 1H, each d, J= 15.3 Hz), 7.16 and 7.21(total 1H, each s), 7.31 and 7.37(total 1H, each d, J= 15.3 Hz), 7.44-7.62(4H, m), 8.07 and 8.11 (total 1H, each d, J= 6.0 Hz)
(+)ESI-MS:406(M+H)+,428(M+Na)+
【０２３８】
製造例１２５と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  １２６
エチル (2E)-3-{2-[(1-ベンジル-4-ピペリジル) アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}アクリレート
NMR(DMSO-d6, δ): 1.23(3H, t, J= 7.1 Hz), 1.35-1.58(2H, m), 1.85-2.16(4H, m), 2.68-2.83(2H, m), 3.42-3.62(1H, m), 3.46(2H, s), 4.15(2H, q, J= 7.1 Hz), 6.32(1H, d, J= 15.2 Hz), 7.12(1H, s), 7.20-7.37(6H, m), 7.76(1H, d, J= 7.1 Hz)
(+)ESI-MS:372(M+H)+
【０２３９】
製造例  １２７
MeOH (14mL)中のエチル (2E)-3-(2-{[1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル] アミノ}-1,3-チアゾール-4-イル) アクリレート(0.9g)および1N-NaOH (4.4mL)の混合物を50 ℃で３時間撹拌し、混合物を真空下に蒸発させた。残渣にAcOEt、THFおよび水の溶液を加え、 混合物を1N-HCl でpH 4 に調整した。有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させて、(2E)-3-(2-{[1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル] アミノ}-1,3-チアゾール-4-イル)アクリル酸(0.64g)を得た。
NMR(DMSO-d6, δ): 1.84-2.32(2total 1H, m), 3.27-3.71(3H, m), 3.72-3.88(1H, m), 4.20-4.40(1H, m), 6.24 and 6.34(total 1H, each d, J= 15.3 Hz), 7.11 and 7.16(total 1H, each s), 7.25 and 7.31(total 1H, each d, J= 15.3 Hz), 7.45-7.62(4H, m), 8.02-8.15(1H, m), 12.27(1H, s)
(+)ESI-MS:400(M+Na)+
【０２４０】
製造例１２７と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  １２８
(2E)-3-{2-[(1-ベンジル-4-ピペリジル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}アクリル酸
NMR(DMSO-d6, δ): 1.38-1.60(2H, m), 1.87-2.04(2H, m), 2.04-2.26(2H, m), 2.72-2.87(2H, m), 3.46-3.63(3H, m), 6.27(1H, d, J= 15.1 Hz), 7.07(1H, s), 7.20-7.36(6H, m), 7.77(1H, d, J= 7.2 Hz)
【０２４１】
製造例  １２９
(2E)-3-(2-{[1-(4-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-1,3-チアゾール-4-イル) アクリル酸
NMR(DMSO-d6, δ): 1.31-1.56(2H, m), 1.88-2.13(2H, m), 3.05-3.29(2H, m), 3.46-3.67(1H, m), 3.75-3.93(1H, m), 4.14-4.36(1H, m), 6.29(1H, d, J= 15.3 Hz), 7.10(1H, s), 7.27(1H, d, J= 15.3 Hz), 7.42(2H, d, J= 8.5 Hz), 7.52(2H, d, J= 8.5 Hz), 7.84(1H, d, J= 6.9 Hz), 12.26(1H, s)
(+)ESI-MS:414(M+Na)+
【０２４２】
製造例  １３０
DMF (10ml)中の(2E)-3-(2-{[1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル] アミノ}-1,3-チアゾール-4-イル) アクリル酸(0.6g)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.22g)およびHOBT (0.26g)の溶液に、EDCI (0.30g) を氷冷下に加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をAcOEt および水の混液中に注いだ。有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させて、(2E)-3-(2-{[1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル] アミノ}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド(0.66g)を得た。
NMR(DMSO-d6, δ): 1.44-1.75(6H, m), 1.90-2.29(2H, m), 3.27-3.68(4H, m), 3.69-4.05(2H, m), 4.20-4.38(1H, m), 4.85-4.94(1H, m), 6.39 and 6.47(total 1H, each d, J= 15.2 Hz), 7.01 and 7.06(total 1H, each s), 7.16 and 7.21(total 1H, each d, J= 15.2 Hz), 7.46-7.61(4H, m), 7.99-8.08(1H, m), 11.18 and 11.24(total 1H, each s)
(+)ESI-MS:477(M+H)+,499(M+Na)+
【０２４３】
製造例１３０と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  １３１
(2E)-3-{2-[(1-ベンジル-4-ピペリジル) アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
NMR(DMSO-d6, δ): 1.39-1.76(8H, m), 1.85-2.20(4H, m), 2.68-2.84(2H, m), 3.42-3.64(2H, m), 3.47(2H, s), 3.86-4.02(1H, m), 4.85-4.92(1H, m), 6.40(1H, d, J= 15.1 Hz), 6.96(1H, s), 7.17(1H, d, J= 15.1 Hz), 7.22-7.35(5H, m), 7.68(1H, d, J= 7.2 Hz), 11.20(1H, s)
(+)ESI-MS:443(M+H)+
【０２４４】
製造例  １３２
(2E)-3-(2-{[1-(4-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
NMR(DMSO-d6, δ): 1.33-1.76(8H, m), 1.89-2.11(2H, m), 3.05-3.26(2H, m), 3.44-3.64(2H, m), 3.74-4.02(2H, m), 4.14-4.35(1H, m), 4.84-4.92(1H, m), 6.41(1H, d, J= 15.1 Hz), 7.00(1H, s), 7.18(1H, d, J= 15.1 Hz), 7.42(2H, d, J= 8.5 Hz), 7.53(2H, d, J= 8.5 Hz), 7.79(1H, d, J= 7.2 Hz), 11.21(1H, s)
【０２４５】
製造例  １３３
1-クロロエチル クロロホルメート(1.88mL)をジクロロメタン (40mL) 中のエチル (2E)-3-{2-[(1-ベンジル-4-ピペリジル) アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}アクリレート(2.7g)の混合物に室温で加え、この混合物を同温度で１．５時間撹拌した。溶媒を濃縮により除去した。残渣にEtOH (42.7mL)を加え、混合物を70 ℃ で２時間撹拌した。反応混合物を2N-エタノール性塩化水素 (7.3mL) に室温で加え、この混合物を同温度で２０時間撹拌した。生成した析出物を濾取して、エチル (2E)-3-[2-(4-ピペリジルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル] アクリレート ジ塩酸塩(1.44g)を得た。
NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(3H, t, J= 7.1 Hz), 1.66-1.88(2H, m), 2.04-2.21(2H, m), 2.88-3.11(2H, m), 3.21-3.38(2H, m), 4.05-4.24(1H, m), 4.17(2H, q, J= 7.1 Hz), 6.67(1H, d, J= 15.6 Hz), 7.32(1H, s), 7.61(1H, d, J= 15.6 Hz), 9.14(4H, br s)
(+)ESI-MS:282(M+H)+
【０２４６】
製造例  １３４
4-クロロベンゾイルクロライド (0.19mL) をDMF (10ml)中のエチル (2E)-3-[2-(4-ピペリジルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル] アクリレート  二塩酸塩 (0.5g) およびトリエチルアミン (0.63mL) の混合物に氷冷下に加え、この混合物を同温度で４．５時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、混合物をAcOEt で抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させて、エチル (2E)-3-(2-{[1-(4-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-1,3-チアゾール-4-イル) アクリレート (0.48g)を得た。
NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(3H, t, J= 7.1 Hz), 1.32-1.56(2H, m), 1.87-2.13(2H, m), 3.05-3.29(2H, m), 3.44-3.65(1H, m), 3.76-3.95(1H, m), 4.07-4.35(1H, m), 4.15(2H, q, J= 7.1 Hz), 6.34(1H, d, J= 15.2 Hz), 7.16(1H, s), 7.34(1H, d, J= 15.2 Hz), 7.42(2H, d, J= 8.5 Hz), 7.52(2H, d, J= 8.5 Hz), 7.86(1H, d, J= 7.0 Hz)
(+)ESI-MS:442(M+Na)+
【０２４７】
製造例  １３５
トルエン(14ml)中のエチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル] アミノ}-5-クロロ -3-ピリジル) アクリレート(770mg)の溶液に、1-クロロエチル クロロホルメート(713mg)を23℃ で加え、同温度で１時間撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.348ml)を上記の混合物に加え、溶液を23℃で１５分間撹拌した。これを減圧下に濃縮した後、得られた残渣をEtOH(15ml)に溶解した。この混合物を65℃ で３０分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をEtOH(15ml)に溶解し、EtOH 中の2N-塩化水素溶液(2ml)と混合した。この混合物を86℃ で５時間撹拌した。減圧下に濃縮後、得られた残渣をIPE (15ml)でトリチュレートした。エチル (2E)-3-{5-クロロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ] -3-ピリジル}アクリレート ジ塩酸塩 (1.1g) を褐色のシロップとして得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.29 ( 3H, t, J = 6.9Hz ), 1.90 - 2.35 ( 2H, m),  3.00 - 4.10 ( 4H, m),  4.17 ( 2H, q, J = 6.9Hz ), 4.30 - 4.85 ( 1H, m),  6.55 ( 1H, d, J = 16Hz ), 7.55 ( 1H, d, J = 16Hz ), 8.15 - 8.20 ( 1H, m),  8.30 - 8.40 ( 1H, m), 9.56 ( 4H, br)
MASS(API-ES); 296 (M+H)+  Free ,298
【０２４８】
製造例  １３６
エチル (2E)-3-{5-クロロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ] -3-ピリジル}アクリレートジ塩酸塩 (330mg) および Et3N (0.437ml) のジクロロメタン (8ml) 氷冷溶液にベンゾイルクロライド (132mg)を加え、混合物を23℃で１時間撹拌した。この混合溶液を水(20ml)とDCM (15 ml)の混液中に注いだ。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタンおよびMeOH の混液(100:1 〜40:1)を用いるシリカゲル (12g)カラムクロマトグラフィにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを集め、減圧下に蒸発させて、エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンゾイル-3-ピロリジニル] アミノ}-5-クロロ -3-ピリジル)アクリレート (245mg) を無色のシロップとして得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.18 - 1.32 (3H, m), 1.90 - 2.40 (2H, m), 3.20 - 4.10 (4H, m), 4.11 - 4.25 (2H, m), 4.40 - 4.80 (1H, m), 6.40 - 6.60 (1H, m), 7.00 - 7.15 (1H, m), 7.35 - 7.65 (6H, m), 8.10 - 8.20 (1H, m), 8.22 - 8.40 (1H, m)
MASS(API-ES); 400 (M+H)+ 
【０２４９】
製造例１３６と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  １３７
エチル (2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロプロピルカルボニル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 0.60 - 0.80 (4H, m), 1.24 (3H, t, J= 7.1Hz), 1.60 - 1.85 (1H, m), 1.87 - 2.40 (2H, m), 3.20 - 4.10 (4H, m), 4.16 (2H, q, J= 7.1Hz), 4.40 - 4.80 (1H, m), 6.52 (1H, d, J= 16Hz), 6.95 - 7.10 (1H, m), 7.53 (1H, d, J= 16Hz), 8.10 - 8.20 (1H, m), 8.30 - 8.40 (1H, m)
MASS(API-ES); 364 (M+H)+ 
【０２５０】
製造例  １３８
ジメチルホルムアミド (6 mL)中のエチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)アクリレート (330 mg)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(158 mg) および 1,1'-(ブロモメチレン)ジベンゼン (225mg)を加え、この混合物を60℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィ(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1 次いでクロロホルム : メタノール = 20 : 1)により精製して、エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(ジフェニルメチル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)アクリレート (210 mg) を油状物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.36 (3H, t, J= 7 Hz), 1.42 (3x3H, s), 2.02-2.30 (2H, m), 2.42-2.61 (2H, m), 2.64 (1H, dd, J= 9.5, 7 Hz), 2.78 (1H, dd, J= 9.5, 8 Hz), 4.17 (1H, s), 4.29 (2H, q, J= 7 Hz), 4.91 (1H, m), 6.49 (1H, d, J= 16 Hz), 7.08-7.38 (11H, m), 7.69 (1H, d, J= 16 Hz), 7.83 (1H, dd, J= 8.5, 2 Hz), 8.57 (1H, d, J= 2 Hz)
MS (ES+) m/z 528.
【０２５１】
製造例  １３９
メタノール (5 mL)中のエチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(ジフェニルメチル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)アクリレート(205 mg)の撹拌溶液に、1N-NaOH 溶液 (0.8 mL)を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。真空下にメタノールを蒸発させ、水層をジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層を塩酸でpH 4に酸性化し、析出物を集め、水洗して、(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(ジフェニルメチル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3- ピリジル)アクリル酸 (161 mg) を白色粉末として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3x3H, br-s),1.97-2.74 (6H, m),4.17 (1H, br),4.75 (1H, br),6.70 (1H, br-d, J= 16 Hz),7.12-7.90 (12H, m),8.23 (1H, m),8.76 (1H, s)
MS (ES+) m/z 500
【０２５２】
製造例  １４０
DMF (3 mL) 中の(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(ジフェニルメチル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3- ピリジル)アクリル酸 (142 mg) の撹拌溶液に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(67 mg)、HOBT (77 mg)およびEDCI塩酸塩(109 mg)を加え、得られた混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、NaHCO3飽和溶液および食塩水で順次洗浄した。有機相をNa2SO4 で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィ(クロロホルム : メタノール = 5 : 1) で精製して、tert-ブチル [(3R)-1-(ジフェニルメチル)-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)カルバメート (100 mg) を淡黄色油状物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3x3H, s), 1.46-1.76 (6H, m), 1.93-2.21 (2H, m), 2.25-2.64 (4H, m), 3.54 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.17 (1H, s), 4.75 (1H, m), 4.93 (1H, m), 6.64 (1H, d, J= 16 Hz), 7.07-7.43 (11H, m), 7.59 (1H, d, J= 16 Hz), 8.08 (1H, m), 8.68 (1H, d, J= 1.5 Hz), 11.34 (1H, s)
MS (ES+) m/z 599.
【０２５３】
製造例  １４１
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート  二塩酸塩 (150 mg)、[4-(ブロモメチル)フェニル](フェニル)メタノン(143 mg)およびTHF (3.5 mL) の混合物に、Et3N (0.168 mL)を加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、エチル (2E)-3-{6-[[(3R)-1-(4-ベンゾイルベンジル)-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル) アミノ]-3-ピリジル}アクリレート (149 mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 1.45 (9H, s), 2.03-2.32 (2H, m), 2.61-3.05 (4H, m), 3.61-3.76 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.87-5.00 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 16 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 16 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz), 7.77-7.83 (3H, m), 8.54 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ES+) m/z 556 (M+1)
【０２５４】
製造例  １４２
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート  二塩酸塩 (110 mg)、4-(クロロメチル)-2-フェニル-1,3-チアゾール (53.1 mg)およびDMF (2.5 mL)の混合物に、K2CO3 (123 mg)を加えた。60℃で２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて、エチル (2E)-3-[6-((tert-ブトキシカルボニル){(3R)-1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジル] アクリレート (133 mg)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 1.44 (9H, s), 2.01-2.36 (2H, m), 2.70-3.16 (4H, m), 3.77-3.92 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.90-5.01 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 16 Hz), 7.07 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.45 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 16 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.91-7.95 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ES+) m/z 535 (M+1)
【０２５５】
製造例  １４３
2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメタノール (95.1 mg)、Et3N (0.120 mL)および THF (3 mL)の混合物にメタンスルホニルクロライド (0.053 mL) を4℃で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、これにエチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート  二塩酸塩 (250 mg) および Et3N (0.281 mL)を加えた。60℃で２時間撹拌後、得られた混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート (134 mg)を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 1.44 (9H, s), 1.98-2.27 (2H, m), 2.51-3.00 (4H, m), 3.16 (2H, t, J = 9 Hz), 3.44-3.57 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.55 (2H, t, J = 9 Hz), 4.83-4.96 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 16 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8 Hz), 7.08 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 16 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ES+) m/z 494 (M+1)
【０２５６】
製造例  １４４
ジオキサン(2 mL) 中のエチル (2E)-3-{6-[[(3R)-1-(4-ベンゾイルベンジル)-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ピリジル}アクリレート (111 mg) の溶液に、1N 水酸化ナトリウム (0.6 mL)を加えた。60℃ で２時間撹拌後、反応混合物をH2O(10 mL)に加え、1N 塩酸でpH 1に酸性化した。得られた混合物をCHCl3で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて、(2E)-3-{6-[[(3R)-1-(4-ベンゾイルベンジル)-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ピリジル}アクリル酸  二塩酸塩 (97 mg)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.46 (9H, s), 2.37-2.77 (2H, m), 3.51-3.99 (4H, m), 4.38-4.47 (2H, m), 5.12-5.24 (1H, m), 6.41 (1H, d, J = 16 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47-7.65 (4H, m), 7.78-7.90 (7H, m), 8.42-8.49 (1H, m)
MS (ES+) m/z 528 (M+1)
【０２５７】
製造例１４４と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  １４５
(2E)-3-[6-((tert-ブトキシカルボニル){(3R)-1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジル]アクリル酸  二塩酸塩
NMR (CDCl3, δ): 1.44 (9H, s), 2.28-2.68 (2H, m), 3.47-4.00 (4H, m), 4.51-4.56 (2H, m), 5.18-5.32 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 16 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.48 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 16 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2 and 8 Hz), 7.89-7.96 (3H, m), 8.42-8.47 (1H, m)
MS (ES+) m/z 507 (M+1)
【０２５８】
製造例  １４６
(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)アクリル酸  二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.46 (9H, s), 2.27-2.79 (2H, m), 3.24 (2H, t, J = 9 Hz),  3.39-3.94 (4H, m), 4.20-4.26 (2H, m), 4.60 (2H, t, J = 9 Hz), 5.08-5.21 (1H, m), 6.40 (1H, d, J = 16 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 7.54-7.64 (2H, m), 7.77-7.82 (1H, m),  8.39-8.42 (1H, m)
MS (ES+) m/z 466 (M+1)
【０２５９】
製造例  １４７
(2E)-3-{6-[[(3R)-1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ピリジル}アクリル酸  二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.41 (9H, s), 2.25-2.71 (2H, m), 3.44-4.00 (4H, m), 4.50-4.56 (2H, m), 5.16-5.30 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 16 Hz), 7.16 (1H, s), 7.29-7.40 (3H, m), 7.47-7.65 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.14-8.35 (1H, m)
MS (ES+) m/z 464 (M+1)
【０２６０】
製造例  １４８
(2E)-3-{6-[[(3R)-1-(1-ベンゾフラン-5-イルメチル)-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ピリジル}アクリル酸  二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.45 (9H, s), 2.33-2.76 (2H, m), 3.39-3.99 (4H, m), 4.37-4.50 (2H, m), 5.09-5.23 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 16 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50-7.62 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.95 (1H, s), 8.30-8.44 (1H, m)
MS (ES+) m/z 464 (M+1)
【０２６１】
製造例  １４９
N,N-ジメチルホルムアミド (1.6 mL)中の(2E)-3-{6-[[(3R)-1-(4-ベンゾイルベンジル)-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ピリジル}アクリル酸  二塩酸塩(93 mg)、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルヒドロキルアミン (27 mg.)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(31 mg)の混合物に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(36 mg)を4℃で加えた。混合物を室温まで温め、８時間撹拌した。反応混合物にNaHCO3 飽和水溶液(2 mL)および水(8 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下に濾過した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、tert-ブチル [(3R)-1-(4-ベンゾイルベンジル)-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)カルバメート(35 mg)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.36 (9H, s), 1.49-1.72 (6H, m), 1.88-2.20 (2H, m), 2.50-2.86 (4H, m), 3.50-3.70 (3H, m), 3.89-4.02 (1H, m), 4.70-4.83 (1H, m), 4.90-4.94 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 16 Hz), 7.33-8.05 (12H, m), 8.62-8.65 (1H, m).
MS (ES+) m/z 627 (M+1).
【０２６２】
製造例１４９と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  １５０
tert-ブチル (5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル){(3R)-1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-3-ピロリジニル}カルバメート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35 (9H, s), 1.49-1.75 (6H, m), 1.88-2.18 (2H, m), 2.52-2.99 (4H, m), 3.50-3.59 (1H, m), 3.65-3.79 (2H, m), 3.91-4.03 (1H, m), 4.68-4.81 (1H, m), 4.90-4.96 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 16 Hz), 7.33-7.55 (6H, m), 7.87-8.02 (3H, m), 8.58-8.62 (1H, m).
MS (ES+) m/z 606 (M+1).
【０２６３】
製造例  １５１
tert-ブチル [(3R)-1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチル)-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)カルバメート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35 (9H, s), 1.49-1.75 (6H, m), 1.93-2.12 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 9 Hz), 3.28-3.58 (7H, m), 3.92-4.02 (1H, m), 4.48 (2H, t, J = 9 Hz), 4.67-4.79 (1H, m), 4.90-4.94 (1H, m), 6.55-7.02 (4H, m), 7.32-7.60 (2H, m), 7.99-8.05 (1H, m), 8.61-8.63 (1H, m)
MS (ES+) m/z 565 (M+1)
【０２６４】
製造例  １５２
tert-ブチル [(3R)-1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)カルバメート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (9H, s), 1.49-1.76 (6H, m), 1.87-2.19 (2H, m), 2.52-2.99 (4H, m), 3.49-3.59 (1H, m), 3.65-3.78 (2H, m), 3.90-4.03 (1H, m), 4.67-4.80 (1H, m), 4.89-4.96 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 16 Hz), 6.66 (1H, s), 7.17-7.29 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47-7.59 (3H, m), 7.95-8.01 (1H, m), 8.55-8.59 (1H, m)
MS (ES+) m/z 563 (M+1)
【０２６５】
製造例  １５３
tert-ブチル [(3R)-1-(1-ベンゾフラン-5-イルメチル)-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)カルバメート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35 (9H, s), 1.49-1.76 (6H, m), 1.89-2.19 (2H, m), 2.43-2.81 (4H, m), 3.41-3.66 (3H, m), 3.90-4.04 (1H, m), 4.67-4.80 (1H, m), 4.91-4.97 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 16 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 16 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8 Hz), 8.62 (1H, s)
MS (ES+) m/z 563 (M+1)
【０２６６】
製造例  １５４
tert-ブチル 4-({5-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピリジル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキシレート (2.8g) のEtOH (20ml)溶液にジオキサン (18.6ml) 中の 4N HClを加え、この混合物を23℃で３０分間撹拌した。析出物を集め、IPE で洗浄し、減圧下に乾燥して、エチル (2E)-3-[6-(4-ピペリジルアミノ)-3-ピリジル] アクリレート  二塩酸塩を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25(3H, t, J= 7.0 Hz), 1.6-2.0(2H, m), 2.0-2.3-(2H, m), 2.8-3.1(2H, m), 3.33-3.40(2H, m), 4.18(2H, q, J= 7.0 Hz), 6.58(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.11(1H, d, J= 9.7 Hz), 7.65(1H, d, J= 16.0 Hz), 8.24-8.28(2H, m), 9.11(2H, brs)
Mass (APCI): 276(M+H)+
【０２６７】
製造例１５４と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  １５５
エチル (2E)-3-[5-クロロ-6-(4-ピペリジルアミノ)-3-ピリジル] アクリレート  二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24(3H, t, J= 7.4 Hz), 1.8-2.8(4H, m), 2.8-3.1(2H, m), 3.2-3.4(2H, m), 4.16(2H, q, J= 7.4 Hz), 6.44(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.53(1H, d, J= 16.0 Hz), 8.17(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.30(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 310(M+H)+
【０２６８】
製造例  １５６
エチル (2E)-3-{6-[メチル(4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}アクリレート  二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25(3H, t, J= 7.4 Hz), 1.80-1.86(2H, m), 2.10-2.26(2H, m), 2.95-3.20(2H, m), 3.04(3H, s), 3.27-3.39(2H, m), 4.18(2H, q, J= 7.4 Hz), 4.60-4.85(1H, m), 6.64(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.27(1H, d, J= 8.0 Hz), 7.67(1H, d, J= 16.0 Hz), 8.31-8.36(2H, m), 9.10-6.40(2H, m)
Mass (APCI): 290(M+H)+
【０２６９】
製造例  １５７
エチル (2E)-3-[6-(4-ピペリジルアミノ)-3-ピリジル] アクリレート  二塩酸塩(309mg) およびEt3N (0.448ml)のDMF (8ml)氷冷溶液に、ベンゾイルクロライド (124mg)を加え、混合物を23℃で１時間撹拌した。この混合溶液を水 (20ml)中に注いだ。析出物を集め、水洗し、減圧下に乾燥して、エチル (2E)-3-{6-[(1-ベンゾイル-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}アクリレートを得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33(3H, t, J= 7.0 Hz), 1.22-1.46(2H, m), 2.04-2.30(2H, m), 3.00-3.30(2H, m), 3.50-4.20(2H, m), 4.20(2H, q, J= 7.0 Hz), 4.50-4.80(2H, m), 6.22(1H, d, J= 15.8 Hz), 6.39(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.32-7.46(5H, m), 7.46-7.63(2H, m), 8.19(1H, d, J= 2.1 Hz)
Mass (APCI): 380(M+H)+
【０２７０】
製造例１５７と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  １５８
エチル (2E)-3-(6-{[1-(4-フルオロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.32(3H, t, J= 7.1 Hz), 1.30-1.60(2H, m), 2.10-2.30(2H, m), 3.00-3.30(2H, m), 3.99-4.14(2H, m), 4.25(2H, q, J= 7.1 Hz), 4.68(1H, d, J= 7.8 Hz), 6.22(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.39(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.07-7.13(2H, m), 7.39-7.64(4H, m), 8.19(1H, d, J= 2.2 Hz)
Mass (APCI): 398(M+H)+
【０２７１】
製造例  １５９
エチル (2E)-3-(6-{[1-(4-メチルベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.32(3H, t, J= 7.1 Hz), 1.30-1.60(2H, m), 2.10-2.30(2H, m), 2.37(3H, s), 3.00-3.30(2H, m), 3.99-4.14(2H, m), 4.25(2H, q, J= 7.1 Hz), 4.68(1H, d, J= 7.8 Hz), 6.21(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.38(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.18-7.34(4H, m), 8.187.56-7.63(2H, m), 8.18(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 394(M+H)+
【０２７２】
製造例  １６０
エチル (2E)-3-(6-{[1-(4-メトキシベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.32(3H, t, J= 7.1 Hz), 1.30-1.60(2H, m), 2.10-2.30(2H, m), 3.00-3.30(2H, m), 3.80(3H, s), 3.99-4.14(2H, m), 4.25(2H, q, J= 7.1 Hz), 4.68(1H, d, J= 7.8 Hz), 6.21(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.28(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.92(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.39(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.53-7.64(2H, m), 8.18(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 410(M+H)+
【０２７３】
製造例  １６１
エチル (2E)-3-{6-[(1-ベンゾイル-4-ピペリジル) アミノ]-5-クロロ-3-ピリジル}アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24(3H, t, J= 7.2 Hz), 1.5-2.1(4H, m), 2.70-3.25(2H, m), 3.50-3.70(1H, m), 4.15(2H, q, J= 7.2 Hz), 4.20-4.60(2H, m), 6.48(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.74(1H, d, J= 8.0 Hz), 7.3-7.55(6H, m), 8.12(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.29(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 436(M+Na)+
【０２７４】
製造例  １６２
エチル (2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(4-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24(3H, t, J= 7.2 Hz), 1.5-2.1(4H, m), 2.70-3.25(2H, m), 3.50-3.70(1H, m), 4.15(2H, q, J= 7.2 Hz), 4.20-4.60(2H, m), 6.49(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.72(1H, d, J= 8.0 Hz), 7.30-7.60(5H, m), 8.12(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.29(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 470(M+Na)+
【０２７５】
製造例  １６３
エチル (2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(3-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24(3H, t, J= 7.4 Hz), 1.53-1.94(4H, m), 2.75-3.30(2H, m), 3.45-3.70(1H, m), 4.60(2H, q, J= 7.4 Hz), 4.20-4.60(2H, m), 6.49(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.72(1H, d, J= 7.0 Hz), 7.33-7.56(5H, m), 8.13(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.30(1H, d, J= 2.0 Hz) 
【０２７６】
製造例  １６４
エチル (2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(2-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
Mass (ESI): 448(M+H)+
【０２７７】
製造例  １６５
エチル (2E)-3-{6-[[1-(4-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル](メチル)アミノ]-3-ピリジル}アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24(3H, t, J= 7.4 Hz), 1.55-1.99(4H, m), 2.80-3.87(3H, m), 3.08(3H, s), 4.15(2H, q, J= 7.4 Hz), 4.50-5.00(2H, m), 6.40(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.73(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.45-7.58(4H, m), 7.93(1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 8.34(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 428(M+H)+
【０２７８】
製造例  １６６
(2E)-3-{6-[(1-ベンゾイル-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}アクリル酸(170mg)のDMF(3ml)懸濁液に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(62.3mg)、EDCI・HCl (102mg)、HOBt (71.9mg)およびEt3N(0.201ml)を加え、混合物を23℃で８時間撹拌した。この混合溶液を水(20ml)とAcOEt(20ml)との混液中に注いだ。有機層を分離し、水で２回洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をジクロロメタン中の8% MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、(2E)-3-{6-[(1-ベンゾイル-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド(50mg)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.70(8H, m), 1.80-2.10(4H, m), 3.00-3.30(2H, m), 3.40-3.80(2H, m), 3.80-4.20(2H, m), 4.20-4.50(1H, m), 4.87(1H, s), 6.19(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.52(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.07(1H, d, J= 7.4 Hz), 7.30-7.47(6H, m), 7.60(1H, d, J= 8.8 Hz), 8.13(1H, d, J= 2.0 Hz), 11.03(1H, brs). 
Mass (APCI): 451(M+H)+
【０２７９】
製造例１６６と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  １６７
(2E)-3-(6-{[1-(4-フルオロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.80(6H, m), 1.80-2.10(2H, m), 3.01-3.25(2H, m), 3.50-3.60(2H, m), 4.90-4.18(2H, m), 4.33(1H, brs), 4.87(1H, s), 6.20(1H, m), 6.52(1H, d, J= 8.8 Hz), 6.96(1H, d, J= 4.0 Hz), 7.26-7.36(2H, m), 7.44-7.48(2H, m), 7.60(1H, d), 8.14(1H, s), 11.04(1H, s)
Mass (APCI): 491(M+Na)+
【０２８０】
製造例  １６８
(2E)-3-(6-{[1-(4-メチルベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24-1.80(6H, m), 1.80-2.10(2H, m), 2.33(3H, s), 3.10-3.29(2H, m), 3.43-3.70(2H, m), 3.90-4.15(2H, m), 4.33(1H, brs), 4.87(1H, s), 6.20(1H, d, J= 15.4 Hz), 6.52(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.07(1H, d, J= 7.3 Hz), 7.23-7.29(3H, m), 7.34(1H, d, J= 15.4 Hz), 7.60(1H, d, J= 8.8 Hz), 8.14(1H, s)
Mass (APCI): 465(M+H)+
【０２８１】
製造例  １６９
(2E)-3-(6-{[1-(4-メトキシベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.45(4H, m), 1.50-1.60(3H, m), 1.30-1.75(3H, m), 1.80-2.0(2H, m), 2.90-3.20(2H, m), 3.50-3.55(1H, m), 3.95-4.20(2H, m), 4.87(1H, s), 6.20(1H, d, J= 15.4 Hz), 6.53(1H, d, J= 8.8 Hz), 6.98(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.07(1H, d, J= 7.4 Hz), 7.33-7.37(3H, m), 7.60(1H, d, J= 8.8 Hz), 8.1(1H, s), 11.04(1H, s)
Mass (APCI): 503(M+Na)+
【０２８２】
製造例  １７０
(2E)-3-[6-({1-[4-(1H-ピロール-1-イル)ベンゾイル]-4-ピペリジル}アミノ)-3-ピリジル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.30-1.80(9H, m), 1.85-2.10(2H, m), 3.10-3.20(2H, m), 3.45-3.60(1H, m), 3.80-4.20(2H, m), 4.88(1H, s), 6.25-6.35(2H, m), 6.53(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.10(1H, d, J= 7.3 Hz), 7.35(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.43-7.84(7H, m), 8.15(1H, d, J= 2.0 Hz), 11.04(1H, s) 
【０２８３】
製造例  １７１
N-(4-クロロフェニル)-4-[(5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル) アミノ]-1-ピペリジンカルボキサミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.80(8H, m), 1.80-2.10(2H, m), 2.85-3.13(2H, m), 3.40-3.46(1H, m), 3.84-4.12(4H, m), 4.88(1H, s), 6.23(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.53(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.13-7.70(7H, m), 8.15(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.66(1H, s), 11.04(1H, brs)
Mass (APCI): 522(M+Na)+
【０２８４】
製造例  １７２
N-(4-メチルフェニル)-4-[(5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル) アミノ]-1-ピペリジンカルボキサミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.45(3H, m), 1.50-1.60(3H, m), 1.30-1.75(3H, m), 1.80-2.0(2H, m), 2.22(3H, s), 2.90-3.20(2H, m), 3.50-3.55(1H, m), 3.95-4.07(4H, m), 4.89(1H, s), 6.20(1H, d, J= 15.4 Hz), 6.51(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.02(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.07(1H, d, J= 7.4 Hz), 7.33(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.36(1H, d, J= 15.4 Hz), 7.60(1H, d, J= 8.8 Hz), 8.15(1H, s), 8.42(1H, s), 11.05(1H, s)
Mass (APCI): 502(M+Na)+
【０２８５】
製造例  １７３
N-(4-メトキシフェニル)-4-[(5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル) アミノ]-1-ピペリジンカルボキサミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.45(3H, m), 1.50-1.60(3H, m), 1.30-1.75(3H, m), 1.80-2.0(2H, m), 2.90-3.20(2H, m), 3.50-3.55(2H, m), 3.70(3H, s), 3.95-4.07(4H, m), 4.87(1H, s), 6.20(1H, d, J= 15.4 Hz), 6.51(1H, d, J= 8.8 Hz), 6.81(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.07(1H, d, J= 7.4 Hz), 7.32-7.37(3H, m), 7.60(1H, d, J= 8.8 Hz), 8.15(1H, s), 8.37(1H, s), 11.05(1H, s)
Mass (APCI): 518(M+Na)+
【０２８６】
製造例  １７４
(2E)-3-{6-[(1-ベンゾイル-4-ピペリジル) アミノ]-5-クロロ-3-ピリジル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.56-2.00(11H, m), 2.60-3.30(2H, m), 3.40-3.70(2H, m), 3.89-4.10(1H, m), 4.20-4.60(2H, m), 4.88(1H, s), 6.33(1H, d, J= 15.7 Hz), 6.64(1H, d, J= 8.0 Hz), 7.33-7.48(6H, m), 7.86(1H, s), 8.21(1H, s), 11.08(1H, s)
Mass (APCI): 507(M+Na)+
【０２８７】
製造例  １７５
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(4-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.56-2.00(11H, m), 2.60-3.30(2H, m), 3.40-3.70(2H, m), 3.89-4.10(1H, m), 4.20-4.60(2H, m), 4.88(1H, s), 6.31(1H, d, J= 15.7 Hz), 6.62(1H, d, J= 8.0 Hz), 7.33-7.55(5H, m), 7.86(1H, s), 8.21(1H, s), 11.08(1H, s)
Mass (APCI): 541(M+Na)+
【０２８８】
製造例  １７６
DMF (5ml)中のエチル (2E)-3-[6-(4-ピペリジルアミノ)-3-ピリジル] アクリレート  二塩酸塩(500mg)の懸濁液に、4-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸(309mg)、EDCI・HCl (317mg)、HOBt (223mg)およびEt3N(0.63ml)を加え、混合物を23℃で８時間撹拌した。混合溶液を水(20ml)とAcOEt(20ml)の混液中に注いだ。有機層を分離し、水で２回および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をジクロロメタン中の5% MeOH で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル (2E)-3-[6-({1-[4-(1H-ピロール-1-イル)ベンゾイル]-4-ピペリジル}アミノ)-3-ピリジル] アクリレート(686mg)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24(3H, t, J= 7.4 Hz), 1.40-1.55(2H, m), 1.80-2.10(2H, m), 3.10-3.30(2H, m), 3.55-3.80(1H, m), 4.14(2H, q, J= 7.4 Hz), 4.20-4.40(1H, m), 6.28-6.36(3H, m), 6.52(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.20(1H, d, J= 7.4 Hz), 7.44-7.51(5H, m), 7.66(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.46-7.83(1H, m), 8.23(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 445(M+H)+
【０２８９】
製造例１７６と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  １７７
エチル (2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(4-フェノキシベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24(3H, t, J= 7.4 Hz), 1.45-3.00(4H, m), 4.15(2H, q, J= 7.4 Hz), 4.25-4.60(2H, m), 6.49(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.75(1H, d, J= 8.4 Hz), 7.01-7.24(5H, m), 7.39-7.47(4H, m), 7.41(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.12(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.29(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 528(M+Na)+
【０２９０】
製造例  １７８
DMF (3ml)中のエチル (2E)-3-[6-(4-ピペリジルアミノ)-3-ピリジル]アクリレート  二塩酸塩(309mg)およびEt3N (0.448ml)の氷冷溶液に、1-クロロ-4-イソシアナトベンゼン(136mg)を加え、混合物を23℃で１時間撹拌した。この混合溶液を水(20ml)中に注いだ。析出物を集め、ヘキサンおよび水で洗浄し、減圧下に乾燥して、エチル (2E)-3-{6-[(1-{[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}アクリレート(341mg)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.63(7H, m), 2.10-2.19(2H, m), 3.04-3.19(3H, m), 3.94-4.03(3H, m), 4.23(2H, q, J= 7.0 Hz), 4.67(1H, d, J= 7.8 Hz), 6.20(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.36-6.45(2H, m), 7.21-7.34(5H, m), 7.53-7.64(2H, m), 8.20(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 429(M+H)+
【０２９１】
製造例１７８と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  １７９
エチル (2E)-3-{6-[(1-{[(4-メチルフェニル)アミノ]カルボニル}-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.32(3H, t, J= 7.1 Hz), 1.40-1.60(2H, m), 2.10-2.18(2H, m), 2.29(3H, s), 3.90-4.14(2H, m), 4.25(2H, q, J= 7.1 Hz), 7.42(1H, d, J= 7.8 Hz), 6.22(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.36-6.40(2H, m), 7.08(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.22(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.54(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.62(1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 8.19(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 431(M+Na)+
【０２９２】
製造例  １８０
エチル (2E)-3-{6-[(1-{[(4-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}アクリレート
Mass (APCI): 425(M+H)+
【０２９３】
製造例  １８１
エチル (2E)-3-{5-クロロ-6-[(1-{[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24(3H, t, J= 7.4 Hz), 1.50-1.67(2H, m), 1.82-1.88(2H, m), 2.84-2.96(2H, m), 4.10-4.26(3H, m), 4.15(2H, q, J= 7.4 Hz), 6.49(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.78(1H, d, J= 8.0 Hz), 7.26(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.49(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.50(1H, d, J= 16.0 Hz), 8.12(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.30(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.68(1H, s) 
【０２９４】
製造例  １８２
THF (3ml) および MeOH (3ml)中のエチル (2E)-3-{5-クロロ-6-[(1-{[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}アクリレート(363mg) の溶液に、1N NaOH aq (2.35ml)を加え、混合物を80℃で１時間撹拌した。この混合物のpHを1N HCl 水溶液で約４．５ に調整した。この溶液を減圧下に蒸発させて、粗3-{5-クロロ-6-[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-アクリル酸を得た。
DMF (3ml)中の粗3-{5-クロロ-6-[1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-アクリル酸(247mg) の懸濁液に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(73.1mg)、EDCI (96.9mg)、HOBt (84.3mg)を加え、混合物を23℃で８時間撹拌した。この混合溶液を水(20ml)とAcOEt(20ml)との混液中に注いだ。有機層を分離し、水で２回そして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をジクロロメタン中の5% MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、4-[(3-クロロ-5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)アミノ]-N-(4-クロロフェニル)-1-ピペリジンカルボキサミド(246mg)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.45-1.95(10H, m), 2.75-3.00(2H, m), 3.45-3.50(1H, m), 3.80-4.30(3H, m), 4.89(1H, s), 6.31(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.68(1H, d, J= 8.4 Hz), 7.27(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.36(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.51(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.85(1H, s), 8.22(1H, s), 8.68(1H, s)
Mass (APCI): 556(M+Na)+
【０２９５】
製造例１８２と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  １８３
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(3-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
Mass (ESI): 519(M+H)+
【０２９６】
製造例  １８４
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(2-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
Mass (ESI): 519(M+H)+
【０２９７】
製造例  １８５
(2E)-3-{6-[(1-ベンジル-4-ピペリジル) アミノ]-5-クロロ-3-ピリジル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.40-2.35(11H, m), 2.80-3.10(2H, m), 3.40-3.75(3H, m), 3.82-4.15(2H, m), 4.88(1H, s), 6.32(1H, d, J= 16.0 Hz), 9.59(1H, m), 7.20-7.40(6H, m), 7.84(1H, s), 8.20(1H, s), 11.10(1H, s) 
【０２９８】
製造例  １８６
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(4-メチルベンジル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.45-1.85(9H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.28(3H, s), 2.75-2.85(2H, m), 3.41(2H, s), 3.49-3.55(1H, m), 3.85-4.10(2H, m), 4.89(1H, s), 6.31(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.50(1H, d, J= 7.0 Hz), 7.11(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.18(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.36(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.83(1H, s), 8.20(1H, s), 11.08(1H, brs)
【０２９９】
製造例  １８７
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(4-メトキシベンジル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.45-1.90(11H, m), 1.90-2.15(2H, m), 2.78-2.84(2H, m), 3.40(2H, s), 3.48-3.55(1H, m), 3.74(3H, s), 3.80-4.05(2H, m), 4.89(1H, s), 6.30(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.50(1H, d, J= 7.0 Hz), 6.88(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.20(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.35(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.83(1H, s), 8.20(1H, s), 11.08(1H, s) 
【０３００】
製造例  １８８
(2E)-3-{5-クロロ-6-[(1-イソブチル-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 0.86(6H, d, J= 6.5 Hz), 1.40-2.10(15H, m), 2.70-2.90(2H, m), 3.45-3.70(1H, m), 3.80-4.00(2H, m), 4.88(1H, brs), 6.30(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.50(1H, d, J= 8.0 Hz), 7.35(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.83(1H, s), 8.20(1H, s), 11.06(1H, brs) 
【０３０１】
製造例  １８９
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(シクロプロピルメチル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 0.05-0.15(2H, m), 0.42-0.51(2H, m), 0.75-0.95(1H, m), 1.40-2.30(14H, m), 2.90-3.15(2H, m), 3.40-3.60(1H, m), 3.80-4.10(2H, m), 4.89(1H, s), 6.31(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.53(1H, d, J= 8.0 Hz), 7.35(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.85(1H, s), 8.21(1H, s), 11.07(1H, brs) 
【０３０２】
製造例  １９０
(2E)-3-{6-[[1-(4-クロロベンゾイル)-4-ピペリジル](メチル) アミノ]-3-ピリジル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.40-1.90(11H, m), 2.75-3.30(2H, m), 2.90(3H, s), 3.45-3.60(2H, m), 3.85-4.10(1H, m), 4.45-4.90(3H, m), 6.27(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.74(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.39(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.45-7.55(4H, m), 7.74(1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 8.27(1H, d, J= 2.0 Hz), 11.08(1H, brs) 
【０３０３】
製造例  １９１
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.50-19.0(7H, m), 2.08-2.29(1H, m), 2.37-2.65(2H, m), 2.78-2.87(1H, m), 3.40-3.65(1H, m), 3.57(2H, s), 3.86-4.12(1H, m), 4.45-4.55(1H, m), 4.89(1H, s, J=16.0 Hz), 6.32(1H, d, J= 7.0 Hz), 6.62(1H, d), 7.09-7.17(2H, m), 7.857.30-7.40(3H, m), 8.207.85(1H, s), 8.20(1H, s), 11.08(1H, brs) 
【０３０４】
製造例  １９２
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.45-1.90(7H, m), 2.10-2.30(1H, m), 2.27(3H, s), 2.36-2.84(3H, m), 3.45-3.53(1H, m), 3.60(2H, s), 3.94-4.05(1H, m), 4.40-4.60(1H, m), 4.89(1H, s), 6.32(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.60(1H, d, J= 7.0 Hz), 7.10(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.28(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.36(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.84(1H, s), 8.20(1H, s), 11.08(1H, brs) 
【０３０５】
製造例  １９３
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.76-1.92(7H, m), 2.12-2.30(1H, m), 2.32-2.86(3H, m), 3.40-3.60(1H, m), 3.51(2H, s), 3.72(3H, s), 3.86-4.05(1H, m), 4.35-4.60(1H, m), 4.89(1H, s), 6.31(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.61(1H, d, J= 7.0 Hz), 6.86(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.21(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.35(1H, d, J= 16.0 Hz), 7.84(1H, s), 8.19(1H, s), 11.07(1H, brs) 
【０３０６】
製造例  １９４
エチル (2E)-3-[6-(4-ピペリジルアミノ)-3-ピリジル] アクリレート  二塩酸塩(309mg) のEtOH (5ml)溶液に、Et3N(0.921ml)、次いでベンズアルデヒド(0.117ml)およびチタニウム(IV) イソプロポキサイド(0.463ml)を加え、混合物を23℃で１２時間撹拌した。この混合物にボロハイドライドナトリウムを加え、混合物を23℃で２４時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(20ml)-AcOEt(20ml)中に注ぎ、不溶物を濾過により除去し、次いでろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中の5% MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル (2E)-3-{6-[(1-ベンジル-4-ピペリジル) アミノ]-5-クロロ-3-ピリジル}アクリレート(328mg)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24(3H, t, J= 7.4 Hz), 1.55-1.68(4H, m), 1.95-2.07(2H, m), 2.75-2.87(2H, m), 3.46(2H, s), 3.90-4.10(1H, m), 4.15(2H, q, J= 7.4 Hz), 6.47(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.63(1H, d, J= 8.0 Hz), 7.21-7.37(5H, m), 7.50(1H, d, J= 16.0 Hz), 8.10(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.27(1H, d, J= 2.0 Hz).
Mass (APCI): 400(M+H)+
【０３０７】
製造例１９４と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  １９５
エチル (2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24(3H, t, J= 7.2 Hz), 1.50-2.10(6H, m), 2.67-2.89(2H, m), 3.46(2H, s), 3.89-4.10(1H, m), 4.15(2H, q, J= 7.2 Hz), 6.47(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.63(1H, d, J= 8.0 Hz), 7.30-7.41(4H, m), 7.50(1H, d, J= 16.0 Hz), 8.10(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.27(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 434(M+H)+
【０３０８】
製造例  １９６
エチル (2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24(3H, t, J= 7.4 Hz), 1.55-1.68(4H, m), 1.95-2.07(2H, m), 2.75-2.87(2H, m), 3.46(2H, s), 3.90-4.10(1H, m), 4.15(2H, q, J= 7.4 Hz), 6.47(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.63(1H, d, J= 8.0 Hz), 7.09-7.38(4H, m), 7.50(1H, d, J= 16.0 Hz), 8.10(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.27(1H, d, J= 2.0 Hz).
Mass (APCI): 418(M+H)+
【０３０９】
製造例  １９７
tert-ブチル 4-(メチルアミノ)-1-ピペリジンカルボキシレート
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.12(2H, m), 1.38(9H, s), 1.68-1.76(2H, m), 2.25(3H, s), 2.30-2.40(1H, m), 2.65-2.95(2H, m), 3.32(1H, brs), 3.70-3.85(2H, m).
【０３１０】
製造例  １９８
エチル (2E)-3-[5-クロロ-6-(4-ピペリジルアミノ)-3-ピリジル] アクリレート  二塩酸塩(710mg)のCH2Cl2 (14ml)溶液に、Et3N(0.517ml)を加え、混合物を23℃で３０分間撹拌した。この混合物に4-メチル-ベンズアルデヒド (0.241ml) および トリアセトキシボロハイドライドナトリウム (590mg)を加え、混合物を23℃で２４時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(20ml)-AcOEt(20ml)中に注いだ。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中の5% MeOH で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル (2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(4-メチルベンジル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート(671mg)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24(3H, t, J= 7.4 Hz), 1.50-1.87(4H, m), 1.94-2.05(2H, m), 2.28(3H, s), 2.77-2.83(2H, m), 3.41(2H, s), 3.85-4.07(1H, m), 4.15(2H, q, J= 7.4 Hz), 6.47(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.62(1H, d, J= 7.0 Hz), 7.11(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.18(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.50(1H, d, J= 16.0 Hz), 8.10(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.27(1H, d, J= 2.0 Hz), 
【０３１１】
製造例１９８と同様の方法により、次の化合物を得た。
【０３１２】
製造例  １９９
エチル (2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(4-メトキシベンジル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.21(3H, t, J= 7.4 Hz), 1.56-1.89(4H, m), 1.90-2.15(2H, m), 2.78-2.84(2H, m), 3.40(2H, s), 3.74(3H, s), 3.85-4.10(1H, m), 4.16(2H, q, J= 7.4 Hz), 6.47(1H, d, J= 16.0 Hz), 6.61(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.20(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.50(1H, d, J= 16.0 Hz), 8.09(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.27(1H, d, J= 2.0 Hz) 
【０３１３】
製造例  ２００
エチル (2E)-3-{5-クロロ-6-[(1-イソブチル-4-ピペリジル) アミノ]-3-ピリジル}アクリレート
Mass (ESI): 366(M+H)+
【０３１４】
製造例  ２０１
エチル (2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(シクロプロピルメチル)-4-ピペリジル] アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
Mass (ESI): 364(M+H)+
【０３１５】
製造例  ２０２
(3R)-(+)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(5.0g)のDMF (50ml)溶液に 4-フルオロベンジルクロライド(3.38ml)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.35ml)を加え、混合物を70℃ で２時間撹拌した。混合溶液を水(300ml)とAcOEt (30 0ml)の混液中に注いだ。有機層を分離し、水で２回、そして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をジクロロメタン中の5% MeOH で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、[1-(4-フルオロ-ベンジル)- ピロリジン-3-イル]-カルバミン酸のtert-ブチルエステル(6.8g)を得た。
MeOH(34ml)中の[1-(4-フルオロ-ベンジル)- ピロリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(6.8g)の溶液をAcOEt (29ml)中の4N HClで処理し、25℃で１２時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した。再結晶(アセトニトリル-MeOH)して、(3R)-1-(4-フルオロベンジル)-3-ピロリジンアミン  二塩酸塩を白色の固体(3.77g)として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.96-2.55(2H, m), 3.10-3.78(4H, m), 3.80-4.22(1H, m), 4.47-4.52(2H, m), 7.26-7.36(2H, m), 7.61-7.72(2H, m), 8.60-8.90(2H, m), 11.50-11.99(1H, m)
Mass (APCI): 195(M+H)+
【０３１６】
製造例２０２と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  ２０３
(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジンアミン  二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.96-2.55(2H, m), 2.33(3H, s), 3.10-3.78(4H, m), 3.80-4.22(1H, m), 4.47-4.52(2H, m), 7.25(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.50(2H, brs), 8.73-8.23(2H, m), 11.39-11.87(1H, m).
Mass (APCI): 191(M+H)+
【０３１７】
製造例  ２０４
(3R)-1-(4-メトキシベンジル)-3-ピロリジンアミン  二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.90-2.30(2H, m), 3.10-3.75(4H, m), 3.78(3H, s), 3.80-4.15(1H, m), 7.37(2H, brs), 7.00(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.54(2H, brs), 8.67-8.76(2H, m)
Mass (APCI): 206(M+H)+
【０３１８】
製造例  ２０５
(3R)-1-(4-フルオロベンジル)-3-ピロリジンアミン  二塩酸塩(3.5g)のDMF (35ml)溶液に、5,6-ジクロロニコチン酸エチルエステル(3.38ml)およびK2CO3  (6.34g)を加え、混合物を100℃でN2 雰囲気下に４時間撹拌した。混合溶液を水(250ml)とAcOEt (250ml)の混液中に注いだ。有機層を分離し、水で２回および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をAcOEt:ヘキサン=1:2で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル 5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}ニコチネート(3.75g)を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.28(3H, t, J= 7.4 Hz), 1.73-1.98(1H, m), 2.10-2.30(1H, m), 2.40-2.70(3H, m), 2.82-2.87(1H, m), 3.57(2H, s), 4.25(2H, q, J= 7.4 Hz), 4.51-4.61(1H, m), 4.02-7.18(3H, m), 7.31-7.38(2H, m), 7.93(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.54(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 378(M+H)+
【０３１９】
製造例２０５と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  ２０６
エチル 5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}ニコチネート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24(3H, t, J= 7.4 Hz), 1.76-1.95(1H, m), 2.12-2.34(1H, m), 2.27(3H, s), 2.45-2.70(3H, m), 2.71-2.85(1H, m), 3.54(2H, s), 4.24(2H, q, J= 7.4 Hz), 4.46-4.60(1H, m), 7.00-7.21(5H, m), 7.93(1H, d, J= 2.0 Hz), 8.53(1H, d, J= 2.0 Hz)
Mass (APCI): 374(M+H)+
【０３２０】
製造例  ２０７
エチル 5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル] アミノ}ニコチネート
Mass (ESI): 390(M+H)+
【０３２１】
製造例  ２０８
2-クロロ-5-ヨードピリジン(37.7 g)のDMF (300 mL)溶液に、パラジウム(II)アセテート(1.77g)、トリ-o-トリルホスフィン(7.19 g)、ジイソプロピルエチルアミン(82 mL)およびエチル アクリレート(17.9 mL)を加え、混合物を100℃で１０時間加熱した。得られた混合物を水中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。得られた褐色の個形物をヘキサンとAcOEtの混液(4:1)に懸濁し、沈殿物を濾去した。ろ液を真空下に濃縮し、残留する褐色の油状物をAcOEt およびヘキサン(1:4-1:2) で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。得られた固形物をIPEでトリチュレートして、エチル (2E)-3-(6-クロロ-3-ピリジル) アクリレートを淡黄色の粉末(20.58 g)として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz), 4.28 (2H, q, J= 7.0 Hz), 6.49 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.37 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.63 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.2,2.6 Hz), 8.52 (1H, d, J= 2.6 Hz)
MS (ES+) m/z 212 (M+1)
【０３２２】
製造例  ２０９
エチル (2E)-3-(6-クロロ-3-ピリジル)アクリレート(14.3 g)のジオキサン(140 mL)溶液に、パラジウム(II) アセテート(1.52g)、2'-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-N,N-ジメチル-2-ビフェニルアミン(3.99 g)、セシウム カルボネート(30.2 g)および(3R)-(-)-1-ベンジル-3-アミノピロリジン(13.1 g)を加え、混合物を95℃で２．５日間加熱した。得られた混合物をNH4Cl 飽和水溶液中に注ぎ、AcOEt で抽出した。有機層をNH4Cl 飽和水溶液、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残留する褐色の油状物をAcOEtで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル)アクリレートを淡黄色の油状物(10.7 g)として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.32 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.70 (1H, m), 2.39 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.84 (1H, m), 3.64 (2H, d, J= 2.2 Hz), 4.24 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.35 (1H, m), 5.09 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.20 (1H, d, J= 16.1 Hz), 6.36 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.27 (2H, m), 7.32 (3H, m), 7.56 (1H, d, J= 15.8 Hz), 7.60 (1H, d, J= 8.8,2.2 Hz), 8.19 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 352 (M+1)
【０３２３】
製造例  ２１０
エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリレート(11 g)のTHF(105 mL)溶液に、ジ-tert-ブチル ビカルボネート(13.7 g)および4-ジメチルアミノピリジン(95.6 mg)を加え、混合物を60℃で１３時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留する油状物をAcOEt で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル (2E)-3-{6-[[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ピリジル}アクリレートを淡黄色の油状物(13.0 g)として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.08 (1H, m), 2.23 (1H, m), 2.57-2.73 (3H, m), 2.93 (1H, t, J= 8.8 Hz), 3.53 (1H, d, J= 12.6 Hz), 3.63 (1H, d, J= 12.8 Hz), 4.29 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.91 (1H, m), 6.46 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.20-7.27 (5H, m), 7.29 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.4,2.2 Hz), 8.53 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 452 (M+1)
【０３２４】
製造例  ２１１
淡黄色油状のエチル (2E)-3-{6-[[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ピリジル}アクリレート(16.6 g)のトルエン(80 mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.17 mL)および1-クロロエチル クロリドカルボネート(5.76 mL)を5℃で加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌し、IPE (150 mL)で希釈した。沈殿物を濾去し、溶媒を真空下に除去した。残留する無色の油状物をAcOEt およびヘキサン(1:2-1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。得られた油状物をEtOH (70 mL)に溶解し、70℃で１時間加熱した。溶媒を真空下に除去して、エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリレートのジ塩酸塩(8.9 g)を淡黄色油状物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.27 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 1.98 (1H, m), 2.23 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.34 (3H, br), 4.21 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.96 (1H, m), 6.78 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.45 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J= 16.1 Hz), 8.25 (1H, dd, J= 8.6,2.2 Hz), 8.75 (1H, d, J= 2.2 Hz),
MS (ES+) m/z 362 (M+1)
【０３２５】
製造例  ２１２
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリレート  二塩酸塩(3.0 g)の1,2-ジクロロエタン(30 mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.41 mL)および3-フルオロベンズアルデヒド(857 mg)を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物にトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(3.1 g)を加え、３時間撹拌し、得られた混合物をNH4Cl飽和水溶液中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層をNH4Cl飽和水溶液、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残留する油状物をAcOEtおよびヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリレート(2.40 g)を無色の油状物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.09 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.64 (2H, t, J= 7.4 Hz), 2.74 (1H, dd, J= 9.2,7.0 Hz), 2.89 (1H, t, J= 8.1 Hz), 3.51 (1H, d, J= 13.3 Hz), 3.62 (1H, d, J= 13.3 Hz), 4.28 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.91 (1H, m), 6.47 (1H, d, J= 16.1 Hz), 6.91 (2H, m), 6.99 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.21 (1H, m), 7.28 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J= 8.4,2.6 Hz), 8.54 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 470 (M+1)
【０３２６】
製造例２１２と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  ２１３
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (9H, s), 1.36 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.44 (9H, s),1.97-2.32 (2H, m),2.53-2.77 (3H, m),2.89-3.01 (1H, m), 3.54 (1H, d, J= 12.1 Hz), 3.60 (1H, d, J= 12.1 Hz), 4.83-4.98 (1H, m), 6.47 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.16 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.23-7.34 (1H, m), 7.30 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.67 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J= 8.4, 2.6 Hz), 8.54 (1H, d, J= 2.6 Hz)
MS (ES+) m/z 508.36
【０３２７】
製造例  ２１４
エチル (2E)-3-[6-((tert-ブトキシカルボニル){(3R)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジル] アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 1.97-2.14 (1H, m), 2.16-2.31 (1H, m), 2.56-2.79 (3H, m), 2.88-2.97 (1H, m), 3.59 (1H, d, J= 13.2 Hz), 3.67 (1H, d, J= 13.2 Hz), 4.29 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.83-4.99 (1H, m), 6.47 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.29 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.53 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.66 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.4, 2.6 Hz), 8.53 (1H, d, J= 2.6 Hz)
MS (ES+) m/z 520.32(M+1)
【０３２８】
製造例  ２１５
エチル (2E)-3-[6-((tert-ブトキシカルボニル){(3R)-1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジル] アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.97-2.32 (2H, m), 2.53-2.77 (3H, m), 2.87-2.98 (1H, m), 3.54 (1H, d, J= 13.2 Hz), 3.62 (1H, d, J= 13.2 Hz), 4.29 (2H, q, J= 7.3 Hz), 4.83-4.97 (1H, m), 6.47 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.12 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.29 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.4, 2.6 Hz), 8.53 (1H, d, J= 2.6 Hz)
MS (ES+) m/z 536.24(M+1)
【０３２９】
製造例  ２１６
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (CDCl3, δ): 0.69-0.95 (2H, m), 1.02-1.48 (3H, m), 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.80 (6H, m), 1.92-2.34 (4H, m), 2.41-2.74 (3H, m), 2.80-3.02 (1H, m), 4.29 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.82-4.98 (1H, m), 6.46 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.31 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J= 8.4, 2.6 Hz), 8.86 (1H, d, J= 2.6 Hz)
MS (ES+) m/z 458.37(M+1)
【０３３０】
製造例  ２１７
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(1-シクロヘキセン-1-イルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35 (3H, q, J= 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.48-1.73 (4H, m), 1.83-2.09 (5H, m), 2.14-2.32 (1H, m), 2.45-2.67 (3H, m), 2.77-2.99 (3H, m), 4.28 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.80-4.95 (1H, m), 5.52 (1H, brs), 6.46 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.31 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J= 8.4, 2.6 Hz), 8.56 (1H, d, J= 2.6 Hz)
MS (ES+) m/z 456.54(M+1)
【０３３１】
製造例  ２１８
エチル (2E)-3-{6-[[(3R)-1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ピリジル}アクリレート
NMR (CDCl3, δ): 1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 1.43 (9H, s), 2.01-2.35 (2H, m), 2.70-3.23 (4H, m), 3.76-3.90 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.90-5.02 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 16 Hz), 6.57 (1H, s), 7.17-7.27 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.54 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 16 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ES+) m/z 492 (M+1)
【０３３２】
製造例  ２１９
エチル (2E)-3-{6-[[(3R)-1-(1-ベンゾフラン-5-イルメチル)-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ピリジル}アクリレート
NMR (CDCl3, δ): 1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 1.43 (9H, s), 2.06-2.42 (2H, m), 2.79-3.27 (4H, m), 3.80-3.96 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.91-5.04 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 16 Hz), 6.73-6.75 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ES+) m/z 492 (M+1)
【０３３３】
製造例  ２２０
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(3-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (CDCl3, δ): 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.07 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.58-2.76 (3H, m), 2.94 (1H, m), 3.53 (1H, d, J= 12.8 Hz), 3.61 (1H, d, J= 12.8 Hz), 4.29 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.91 (1H, m), 6.47 (1H, d, J= 16.1 Hz), 6.76-6.83 (3H, m), 7.19 (1H, t, J= 8.1 Hz), 7.29 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.4,2.6 Hz), 8.54 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 482 (M+1)
【０３３４】
製造例  ２２１
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(3-フェニルプロピル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (CDCl3, δ): 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.78 (2H, m), 2.01 (1H, m), 2.19 (1H, m), 2.36-2.77 (7H, m), 3.02 (1H, t, J= 8.4 Hz), 4.28 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.89 (1H, m), 6.44 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.14-7.19 (3H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.31 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.4,2.6 Hz), 8.54 (1H, d, J= 2.6 Hz)
MS (ES+) m/z 480 (M+1)
【０３３５】
製造例  ２２２
エチル (2E)-3-[6-((tert-ブトキシカルボニル){(3R)-1-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジル] アクリレート
NMR (CDCl3, δ): 1.36 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 2.19 (1H, br), 2.46 (1H, br), 2.96 (6H, s), 3.14 (2H, br), 3.42 (1H, br), 3.92 (1H, br), 4.29 (2H, q, J= 7.1 Hz), 5.04 (1H, br), 6.45 (1H, d, J= 16.1 Hz), 6.69 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.29 (3H, m), 7.63 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J= 8.4,2.5 Hz), 8.46 (1H, br)
MS (ES+) m/z 495 (M+1)
【０３３６】
製造例  ２２３
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (CDCl3, δ): 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.20 (1H, m), 2.52 (1H, m), 3.29 (3H, m), 3.60 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.18 (2H, br), 4.28 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.10 (1H, m), 6.44 (1H, d, J= 16.1 Hz), 6.91 (1H, d, J= 7.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J= 7.5,1.1 Hz), 7.32 (1H, d, J= 84 Hz), 7.35 (1H, td, J= 7.8,1.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J= 7.7,1.1 Hz), 7.63 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J= 8.4,2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 482 (M+1)
【０３３７】
製造例  ２２４
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (CDCl3, δ): 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.11 (1H, br), 2.33 (1H, br), 2.89 (3H, br), 3.13 (1H, br), 3.82 (1H, br), 4.29 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.97 (1H, br), 6.45 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.02 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.11 (1H, t, J= 7.3 Hz), 7.25 (1H, br), 7.31 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.40 (1H, br), 7.65 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J= 8.4,2.6 Hz), 8.49 (1H, d)
MS (ES+) m/z 470 (M+1)
【０３３８】
製造例  ２２５
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2-キノリニルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (DMSO-d6, δ): 1.36 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 2.20 (1H, m), 2.43 (1H, m), 3.17 (3H, br), 3.44 (1H, br), 4.29 (2+2H, q, J= 7.0 Hz), 5.09 (1H, m), 6.45 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.32 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.55 (1H, tm, J=7.0 Hz), 7.63 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.70 (1H, dd, J= 7.0,1.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J= 7.0,1.7 Hz), 7.79 (1H, dd, J= 8.8,2.2 Hz), 7.82 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.26 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 503 (M+1)
【０３３９】
製造例  ２２６
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(3-イソキノリニルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (CDCl3, δ): 1.37 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 2.12 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.72 (2H, m), 2.81 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.75 (1H, d, J= 12.8 Hz), 3.84 (1H, d, J= 12.8 Hz), 4.30 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.93 (1H, m), 6.46 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.28 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.54 (1H, m), 7.65 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.70 (1H, m), 7.79 (2H, m), 8.00 (1H, br), 8.10 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.51 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.83 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 503 (M+1)
【０３４０】
製造例  ２２７
エチル (2E)-3-[6-((tert-ブトキシカルボニル){(3R)-1-[(5-メチル-2-チエニル)メチル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジル] アクリレート
NMR (CDCl3, δ): 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 2.06 (1H, br), 2.22 (1H, br), 2.44 (3H, s), 2.64 (1H, br), 2.74 (2H, br), 3.01 (1H, br), 3.72 (2H, br), 4.27 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.91 (1H, m) 6.46 (1H, d, J= 16.1 Hz), 6.54 (1H, br), 6.64 (1H, br), 7.31 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J= 8.4,2.6 Hz), 8.54 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 472 (M+1)
【０３４１】
製造例  ２２８
エチル (2E)-3-[6-((tert-ブトキシカルボニル){(3R)-1-[(5-メチル-2-フリル)メチル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジル] アクリレート
NMR (CDCl3, δ): 1.36 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 2.14 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.39 (1H, m), 3.10 (3H, br), 3.42 (1H, br), 3.89 (2H, br), 4.29 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.03 (1H, m), 5.95 (1H, br), 6.28 (1H, br), 6.46 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.33 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J= 8.4,2.2 Hz), 8.50 (1H, d)
MS (ES+) m/z 456 (M+1)
【０３４２】
製造例  ２２９
エチル (2E)-3-{6-[(tert-ブトキシカルボニル)((3R)-1-{(2E)-3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-プロペン-1-イル}-3-ピロリジニル)アミノ]-3-ピリジル}アクリレート
NMR (CDCl3, δ): 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 2.33 (2H, br), 2.61 (2H, br), 2.99 (6H, s), 3.45 (2H, br), 3.82 (2H, br), 4.28 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.12 (1H, m), 6.19 (1H, dt, J= 15.4,7.0 Hz), 6.44 (1H, d, J= 16.1 Hz), 6.63 (1H, d, J= 15.4 Hz), 6.66 (2H, d, J= 9.2 Hz), 7.31 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.63 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.4,2.6 Hz), 8.47 (1H, br)
MS (ES+) m/z 521 (M+1)
【０３４３】
製造例  ２３０
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (CDCl3, δ): 0.81 (9H, s), 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.01 (1H, m), 2.17 (2H, br.), 2.66 (2H, br.), 2.88 (2H, br.), 4.28 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.86 (1H, br.), 6.46 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.31 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J= 8.1,2.2 Hz), 8.56 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 432 (M+1)
【０３４４】
製造例  ２３１
MeOH (10 mL) およびジオキサン(10 mL)中のエチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリレート(2.40 g)の溶液に、1N NaOH 水溶液(10.2 mL)を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物のpHを1N HCl で７に調整し、溶媒を真空下に除去した。得られた固体をトルエンに懸濁し、残留する水を共沸により除去して、(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリル酸を得、この粗物質をさらに精製しないで次の反応に用いた。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.36 (9H, s), 1.99 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J= 8.9,7.0 Hz), 2.74 (1H, t, J= 8.2 Hz), 3.46 (1H, d, J= 13.6 Hz), 3.58 (1H, d, J= 13.6 Hz), 4.76 (1H, m), 6.66 (1H, d, J= 16.1 Hz), 6.95 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.33 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J= 16.1 Hz), 8.16 (1H, dd, J= 8.4,2.6 Hz), 8.69 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 442 (M+1)
【０３４５】
製造例２３１と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  ２３２
(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(3-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.36 (9H, s), 1.96 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.77 (1H, m), 3.45 (1H, d, J= 17.5 Hz), 3.53 (1H, d, J= 17.5 Hz), 3.71 (3H, s), 4.75 (1H, m), 6.66 (1H, d, J= 16.1 Hz), 6.76 (3H, m), 7.16 (1H, t, J= 8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J= 15.8 Hz), 8.16 (1H, dd, J= 8.4,2.2 Hz), 8.69 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 454 (M+1)
【０３４６】
製造例  ２３３
(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(3-フェニルプロピル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.37 (9H, s), 1.62 (2H, m), 1.93 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.29 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.79 (2H, m), 4.73 (1H, m), 6.61 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.15 (3H, m), 7.24 (2H, m), 7.32 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.52 (1H, d, J= 16.1 Hz), 8.12 (1H, d, J= 8.4,2.2 Hz), 8.66 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 452 (M+1)
【０３４７】
製造例  ２３４
(2E)-3-[6-((tert-ブトキシカルボニル){(3R)-1-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジル] アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.37 (9H, s), 2.03 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.89 (6H, s), 4.00 (2H, br), 4.90 (1H, m), 6.66 (1H, d, J= 16.1 Hz), 6.69 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.25 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.38 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.63 (1H, d, J= 16.1 Hz), 8.19 (1H, dd, J= 8.1,2.2 Hz), 8.66 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 467 (M+1) 
【０３４８】
製造例  ２３５
(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (9H, s), 1.93 (1H, m), 2.09 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.43 (1H, d, J= 14.3 Hz), 3.52 (1H, d, J= 14.3 Hz), 3.72 (3H, s), 4.69 (1H, m), 6.48 (1H, d, J= 16.1 Hz), 6.82 (1H, t, J= 8.1 Hz), 6.91 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.01 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.19 (2H, m), 7.93 (1H, dd, J= 8.4,2.2 Hz), 8.49 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 454 (M+1)
【０３４９】
製造例  ２３６
(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル)アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35 (9H, s), 1.96 (1H, br), 2.10 (1H, br), 2.61 (1H, br), 2.81 (1H, br), 3.46 (1H, m), 3.58 (1H, m), 4.73 (1H, br), 6.66 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.13 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.33 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J= 16.1 Hz), 8.15 (1H, dd, J= 8.4,2.2 Hz), 8.67 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 442 (M+1)
【０３５０】
製造例  ２３７
(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2-キノリニルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル)アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 (9H, s), 2.09 (1H, m), 2.35 (1H, m), 3.16 (2H, br), 4.50 (2H, br), 5.04 (1H, br),6 .67 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.44 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.64 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.64 (2H, m), 7.79 (1H, t, J= 7.7 Hz), 8.00 (3H, m), 8.21 (1H, dd, J= 8.4,2.2 Hz), 8.43 (1H, d, J= 8.1 Hz), 8.71 (1H, s)
MS (ES+) m/z 475 (M+1)
【０３５１】
製造例  ２３８
(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(3-イソキノリニルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル)アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35 (9H, s), 2.00 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.58 (2H, m), 2.67 (1H, m), 2.84 (1H, m), 3.68 (1H, d, J= 13.9 Hz), 3.78 (1H, d, J= 13.9 Hz), 4.77 (1H, m), 6.65 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.33 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.58 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.61 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.72 (1H, t, J= 8.1 Hz), 7.93 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.99 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.10 (1H, s), 8.15 (1H, dd, J= 8.4,2.2 Hz), 8.66 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.74 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 475 (M+1)
【０３５２】
製造例  ２３９
(2E)-3-[6-((tert-ブトキシカルボニル){(3R)-1-[(5-メチル-2-チエニル)メチル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジル]アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.36 (9H, s), 1.94 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.58 (1H, m), 2.82 (1H, m), 3.57 (1H, d, J= 13.5 Hz), 3.65 (1H, d, J= 13.5 Hz), 4.72 (1H, m), 6.58 (1H, m), 6.65 (1H, d, J= 2.9 Hz), 6.66 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.32 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J= 16.1 Hz), 8.15 (1H, d, J= 8.4,2.2 Hz), 8.68 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 444 (M+1)
【０３５３】
製造例  ２４０
(2E)-3-[6-((tert-ブトキシカルボニル){(3R)-1-[(5-メチル-2-フリル)メチル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジル]アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.37 (9H, s), 1.97 (4H, m), 2.15 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.90 (2H, br), 3.85 (2H, br), 4.82 (1H, m), 6.04 (1H, br), 6.28 (1H, br), 6.67 (1H, d, J= 16.1 Hz),7 .37 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J= 16.1 Hz), 8.18 (1H, dd, J= 8.4,2.2 Hz), 8.67 (1H, d, J= 2.2 Hz),
MS (ES+) m/z 428 (M+1)
【０３５４】
製造例  ２４１
(2E)-3-{6-[(tert-ブトキシカルボニル)((3R)-1-{(2E)-3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-プロペン-1-イル}-3-ピロリジニル)アミノ]-3-ピリジル}アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 (9H, s), 2.07 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.92 (6H, s), 3.17 (2H, d), 3.81 (2H, br), 5.00 (1H, br), 6.04 (1H, m), 6.65 (1H, d, J= 16.1 Hz), 6.69 (1H, d, J= 8.1 Hz), 6.69 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.43 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J= 16.1 Hz), 8.20 (1H, br.d, J= 8.4 Hz),8.68 (1H, br)
MS (ES+) m/z 493 (M+1)
【０３５５】
製造例  ２４２
(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル)アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 0.75 (9H, s), 1.37 (9H, s), 1.94 (1H, m), 2.05 (1H, m), 2.07 (1H, d, J= 13.1 Hz), 2.15 (1H, d, J= 13.1 Hz), 2.58 (2H, m), 2.77 (2H, m), 4.73 (1H, m), 6.64 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.33 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.60 (1H, d, J= 16.1 Hz), 8.15 (1H, dd, J= 8.4,2.2 Hz), 8.70 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 404 (M+1)
【０３５６】
製造例  ２４３
(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル)アクリル酸(2.25 g, 粗)のDMF (23 mL)溶液に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(776mg)、HOBt (1.03 g)およびEDCI (1.19 g)を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、AcOEt で抽出した。有機相をNH4Cl 飽和水溶液、NaHCO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をAcOEt で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、tert-ブチル [(3R)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)カルバメート(2.51 mg)を淡黄色フォームとして得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.44 (9H, s), 1.63 (3H, br), 1.87 (3H, br), 2.08 (1H, m), 2.23 (1H, m), 2.63 (2H, t, J= 7.3 Hz), 2.73 (1H, dd, J= 9.2,7.3 Hz), 2.88 (1H, t, J= 8.0 Hz), 3.51 (1H, d, J= 13.2 Hz), 3.62 (1H, d, J= 13.2 Hz), 3.67 (1H, m), 3.99 (1H, m), 4.90 (1H, m), 5.05 (1H, br), 6.41 (1H, br), 6.91 (2H, m), 6.98 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.70 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J= 8.8,2.2 Hz), 8.56 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 541 (M+1)
【０３５７】
製造例２４３と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  ２４４
tert-ブチル [(3R)-1-(3-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)カルバメート
NMR (CDCl3, δ): 1.44 (9H, s), 1.64 (3H, br), 1.87 (3H, br), 2.08 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.70 (3H, br), 2.97 (1H, br), 3.63 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.91 (1H, m), 5.03 (1H, br), 6.40 (1H, br), 6.78 (1H, br.d, J= 8.4 Hz), 6.83 (2H, br.d, J= 7.0 Hz), 7.19 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.28 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.69 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.77 (1H, dd, J= 8.4 and 2.2 Hz), 8.55 (1H, d, J= 2.0 Hz)
MS (ES+) m/z 553 (M+1)
【０３５８】
製造例  ２４５
tert-ブチル (5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)[(3R)-1-(3-フェニルプロピル)-3-ピロリジニル]カルバメート
NMR (CDCl3, δ): 1.45 (9H, s), 1.63 (3H, br), 1.82 (2H, br), 1.86 (3H, br), 2.03 (1H, br), 2.23 (1H, br), 2.51 (2H, br), 2.60 (1H, m), 2.73 (2H, br), 3.05 (1H, br), 3.69 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.91 (1H, m), 5.02 (1H, br), 6.31 (1H, br), 7.17 (3H, m), 7.27 (2H, m), 7.29 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.77 (1H, dd, J= 8.4 and 2.2 Hz), 8.55 (1H, br)
MS (ES+) m/z 551 (M+1)
【０３５９】
製造例  ２４６
tert-ブチル {(3R)-1-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-ピロリジニル}(5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)カルバメート
NMR (CDCl3, δ): 1.44 (9H, s), 1.63 (3H, br), 1.87 (3H, br), 2.08 (1H, br), 2.28 (1H, br), 2.78 (3H, br), 2.93 (3H, s), 3.07 (1H, br), 3.63 (2H, br), 3.68 (1H, m), 3.99 (1H, m), 4.94 (1H, br), 5.04 (1H, br), 6.44 (1H, br), 6.67 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.16 (2H, br.d, J= 7.0 Hz), 7.28 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.75 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.52 (1H, s)
MS (ES+) m/z 566 (M+1)
【０３６０】
製造例  ２４７
tert-ブチル [(3R)-1-(2-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)カルバメート
NMR (CDCl3, δ): 1.44 (9H, s), 1.63 (3H, br), 1.86 (3H, br), 2.05 (1H, br), 2.26 (1H, br), 2.68 (1H, br), 2.77 (2H, br), 3.03 (1H, br), 3.68 (2H, br), 3.80 (2H, s), 3.97 (1H, m), 4.92 (1H, m), 5.03 (1H, br), 6.43 (1H, br), 6.84 (1H, d, J= 8.1 Hz), 6.88 (1H, t, J= 7.4 Hz), 7.22 (2H, m), 7.29 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.75 (1H, d, J= 8.1 Hz), 8.53 (1H, s)
MS (ES+) m/z 553 (M+1)
【０３６１】
製造例  ２４８
tert-ブチル [(3R)-1-(2-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)カルバメート
NMR (CDCl3, δ): 1.43 (9H, s), 1.63 (3H, br), 1.86 (3H, br), 2.05 (1H, m), 2.23 (1H, m), 2.72 (3H, m), 2.99 (1H, m), 3.64 (1H, d, J= 12.8 Hz), 3.69 (1H, d, J= 12.8 Hz), 3.71 (1H, m), 4.91 (1H, m), 5.04 (1H, s), 6.43 (1H, br), 7.00 (1H, t, J= 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.24 (2H, m), 7.28 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.75 (1H, dd, J= 8.4,2.2 Hz), 8.52 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 541 (M+1)
【０３６２】
製造例  ２４９
tert-ブチル (5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)[(3R)-1-(2-キノリニルメチル)-3-ピロリジニル]カルバメート
NMR (CDCl3, δ): 1.45 (9H, s), 1.63 (3H, br), 1.87 (3H, br), 2.12 (1H, br), 2.29 (1H, br), 2.74 (1H, br), 2.80 (1H, br), 3.04 (1H, br),3.68 (1H, m), 3.94 (2H, d), 3.98 (1H, m), 4.96 (1H, br), 5.03 (1H, br), 6.36 (1H, br), 7.29 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.46 (1H, m), 7.53 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.69 (2H, m), 7.78 (2H, m), 8.07 (2H, m),8.55 (1H, br)
MS (ES+) m/z 574 (M+1)
【０３６３】
製造例  ２５０
tert-ブチル [(3R)-1-(3-イソキノリニルメチル)-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)カルバメート
NMR (CDCl3, δ): 1.43 (9H, s), 1.64 (3H, br), 1.86 (3H, br), 2.09 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.70 (2H, m), 2.82 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.73 (1H, d, J= 13.6 Hz), 3.82 (1H, d, J= 13.6 Hz), 3.99 (1H, m), 4.92 (1H, m), 5.05 (1H, br), 6.48 (1H, br), 7.25 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.54 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.69 (2H, m), 7.76 (2H, m), 8.00 (1H, br), 8.10 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.51 (1H, br), 8.80 (1H, dd, J= 1.8 Hz)
MS (ES+) m/z 574 (M+1)
【０３６４】
製造例  ２５１
tert-ブチル {(3R)-1-[(5-メチル-2-チエニル)メチル]-3-ピロリジニル}(5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)カルバメート
NMR (CDCl3, δ): 1.44 (9H, s), 1.64 (3H, br), 1.87 (3H, br), 2.05 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.64 (1H, m), 2.74 (2H, m), 3.01 (1H, t), 3.66 (1H, m), 3.69 (1H, d, J= 13.6 Hz), 3.75 (1H, d, J= 13.2 Hz), 3.98 (1H, m), 4.90 (1H, m), 5.03 (1H, br), 6.43 (1H, br), 6.54 (1H, d, J= 2.9 Hz), 6.64 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.30 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.77 (1H, d, J= 8.4,2.6 Hz),8.55 (1H, br),
MS (ES+) m/z 543 (M+1)
【０３６５】
製造例  ２５２
tert-ブチル {(3R)-1-[(5-メチル-2-フリル)メチル]-3-ピロリジニル}(5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)カルバメート
NMR (CDCl3, δ): 1.45 (9H, s), 1.63 (3H, br), 1.86 (3H, br), 2.03 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.59 (1H, q, J= 8.4 Hz), 2.69 (1H, t, J= 8.6 Hz), 2.82 (1H, m), 3.11 (1H, t, J= 8.4 Hz), 3.55 (1H, d, J= 13.9 Hz), 3.62 (1H, d, J= 13.6 Hz), 3.66 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.92 (1H, m), 5.03 (1H, br), 5.86 (1H, dd, J= 2.9,1.0 Hz), 6.03 (1H, d, J= 2.9 Hz), 6.40 (1H, br), 7.30 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J= 15.4 Hz), 7.76 (1H, dd, J= 8.4 and 2.2 Hz), 8.53 (1H, d, J= 2.2 Hz)
MS (ES+) m/z 527 (M+1)
【０３６６】
製造例  ２５３
tert-ブチル ((3R)-1-{(2E)-3-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-プロペン-1-イル}-3-ピロリジニル)(5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)カルバメート
NMR (CDCl3, δ): 1.45 (9H, s), 1.62 (3H, br), 1.85 (3H, br), 2.05 (1H, br), 2.26 (1H, br), 2.69 (1H, br), 2.86 (2H, br), 3.18 (1H, br), 3.28 (2H, br), 3.66 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.93 (1H, m), 5.02 (1H, br), 6.06 (1H, dt, J= 15.8 and 6.6 Hz), 6.43 (1H, d, J= 15.4 Hz), 6.54 (1H, br), 6.67 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.29 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.76 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.53 (1H, s)
MS (ES+) m/z 592 (M+1)
【０３６７】
製造例  ２５４
tert-ブチル [(3R)-1-(2,2-ジメチルプロピル)-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジル)カルバメート
NMR (CDCl3, δ): 0.81 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.62 (3H, br), 1.86 (3H, br), 2.01 (1H, m), 2.17 (3H, m), 2.67 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.67 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.86 (1H, m), 5.03 (1H, br), 6.41 (1H, br), 7.30 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.71 (1H, br.d, J= 15.8 Hz), 7.78 (1H, d, J= 8.1 Hz), 8.58 (1H, s),
MS (ES+) m/z 503 (M+1)
【０３６８】
製造例  ２５５
エチル (2E)-3-(4-ブロモフェニル) アクリレート(300 mg)のトルエン(3 mL)溶液に、パラジウム(II)アセテート(26.4 mg)、(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(110 mg)、セシウムカルボネート(583 mg)および(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジンアミン(291 mg)を加えた。混合物を90℃で２日間加熱した。得られた混合物を飽和水溶液中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層をNH4Cl 飽和水溶液、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残留する褐色の油状物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィ(クロロホルム : メタノール = 95 : 5) により精製して、エチル (2E)-3-(4-{[(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}フェニル) アクリレート(297 mg)を淡黄色のフォームとして得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.33 (3H, t, J= 7.1 Hz), 2.00 (1H, m), 2.23 (0.5H, m), 2.36 (0.5H, m), 3.35 (0.5H, m), 3.60 (1.5H, m), 3.81 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.24 (2H, q, J= 7.1 Hz), 6.22 (0.5H, d, J= 15.8 Hz), 6.24 (0.5H, d, J= 15.8 Hz), 6.51 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.62 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.33-7.62 (7H, m)
MS (ES+) m/z 399 (M+1)
【０３６９】
製造例  ２５６
エチル (2E)-3-(4-{[(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}フェニル) アクリレート(297 mg)のジオキサン(3 mL)溶液に、1N NaOH 水溶液(2.23 mL)を加え、混合物を70℃で１８時間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、エーテルで洗浄した。水相のpHを５に調整し、析出物を濾取し、真空下に乾燥して、(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}フェニル)アクリル酸(103 mg)を淡黄色の粉末として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.88 (1H, m), 2.19 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.79 (1H, m), 4.07 (1H, m), 6.14 (0.5H, d, J= 16.1 Hz), 6.18 (0.5H, d, J= 16.1 Hz), 6.57 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.64 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.36-7.47 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.53 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.57 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.93 (1H, d, J= 8.4 Hz)
MS (ES+) m/z 371 (M+1)
【０３７０】
製造例  ２５７
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}フェニル)アクリル酸(103 mg)のDMF (2 mL)溶液に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(35.8 mg)、HOBt (48.8 mg)およびEDCI (56.1 mg)を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、AcOEt で抽出した。有機相をNH4Cl 飽和水溶液、NaHCO3 飽和水溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィ(クロロホルム : メタノール = 10 : 1)により精製して、(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド(76 mg)を淡黄色の泡状物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.54 (3H, br), 1.68 (3H, br), 1.89 (1H, br), 2.19 (1H, br), 3.24 (1H, br), 3.53 (3H, br), 3.79 (1H, m), 3.95 (1H, br), 4.07 (1H, br), 4.87 (1H, br), 6.17 (1H, br), 6.44 (0.5H, d, J= 16.1 Hz), 6.46 (0.5H, d, J= 16.1 Hz), 6.57 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.65 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.26-7.37 (3H, m), 7.47-7.58 (4H, m)
MS (ES+) m/z 470 (M+1)
【０３７１】
製造例  ２５８
エチル (2E)-3-(6-クロロ-3-ピリジル) アクリレート(3.5 g)のジオキサン(70 mL)溶液に、パラジウム(II)アセテート(371 mg)および2'-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-N,N-ジメチル-2-ビフェニルアミン(110 mg)、セシウムカルボネート(583 mg)および(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジンアミン(4.09 g)を加えた。混合物を90℃で３時間加熱した。得られた混合物をAcOEt で希釈し、沈殿物を濾去した。濾液を濃縮し、残留する褐色の油状物をAcOEtおよびヘキサン(1:4)-AcOEtで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリレート(2.16 g)を濃黄色のフォームとして得た。
NMR (CDCl3 δ): 1.33 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.01 (1H, m), 2.35 (1H, m), 3.37 (0.5H, dd, J= 11.0,5.5 Hz), 3.60 (1.5H, m), 3.78 (0.5H, m), 3.88 (1H, m), 4.04 (0.5H, m), 4.25 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.53 (1H, m), 4.77 (0.5H, d, J= 6.9 Hz), 4.89 (0.5H, d, J= 6.6 Hz), 6.22 (0.5H, d, J= 16.1 Hz), 6.26 (0.5H, d, J= 16.1 Hz), 6.38 (0.5H, d, J= 8.4 Hz), 6.46 (0.5H, d, J= 8.8 Hz), 7.38 (2H, m), 7.48 (2H, m), 7.62 (2H, m), 8.16 (0.5H, s), 8.23 (0.5H, s)
MS (ES+) m/z 400 (M+1)
【０３７２】
製造例２５８と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  ２５９
エチル (2E)-3-(6-{[(3S)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリレート
NMR (CDCl3, δ): 1.33 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.01 (1H, m), 2.35 (1H, m), 3.37 (0.5H, dd, J= 11.0,5.5 Hz), 3.60 (1.5H, m), 3.78 (0.5H, m), 3.88 (1H, m), 4.04 (0.5H, m), 4.25 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.53 (1H, m), 4.77 (0.5H, d, J= 6.9 Hz), 4.89 (0.5H, d, J= 6.6 Hz), 6.22 (0.5H, d, J= 16.1 Hz), 6.26 (0.5H, d, J= 16.1 Hz), 6.38 (0.5H, d, J= 8.4 Hz), 6.46 (0.5H, d, J= 8.8 Hz), 7.38 (2H, m), 7.48 (2H, m), 7.62 (2H, m), 8.16 (0.5H, s), 8.23 (0.5H, s)
MS (ES+) m/z 400 (M+1)
【０３７３】
製造例  ２６０
MeOH (30 mL) およびジオキサン (30 mL)中のエチル (2E)-3-(6-{[(3S)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル) アクリレート(2.16 g)の溶液に、1N NaOH 水溶液(27.1 mL)を加えた。混合物を70℃で１．５時間加熱し、水(120mL)で希釈し、エーテルで洗浄した。水相のpHを５．５に調整し、析出物を濾取し、真空下に乾燥して、 (2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル)アクリル酸(1.58 g)を淡黄色の粉末として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.93 (1H, m), 2.20 (1H, m), 3.25-3.72 (4H, m), 3.80 (1H, m), 4.37 (0.5H, m), 4.50 (0.5H, m), 6.24 (0.5H, d, J= 16.1 Hz), 6.27 (0.5H, d, J= 15.8 Hz), 6.52 (0.5H, d, J= 8.9 Hz), 6.57 (0.5H, d, J= 9.1 Hz), 7.39-7.60 (5H, m), 7.77 (0.5H, dd, J= 9.1,2.2 Hz), 7.82 (0.5H, dd, J= 9.1,2.2 Hz), 8.15 (0.5H, d, J= 2.2 Hz), 8.25 (0.5H, d, J= 1.8 Hz)
MS (ES+) m/z 372 (M+1)
【０３７４】
製造例２６０と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  ２６１
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル)アクリル酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.93 (1H, m), 2.20 (1H, m), 3.25-3.72 (4H, m), 3.80 (1H, m), 4.37 (0.5H, m), 4.50 (0.5H, m), 6.24 (0.5H, d, J= 16.1 Hz), 6.27 (0.5H, d, J= 15.8 Hz), 6.52 (0.5H, d, J= 8.9 Hz), 6.57 (0.5H, d, J= 9.1 Hz), 7.39-7.60 (5H, m), 7.77 (0.5H, dd, J= 9.1,2.2 Hz), 7.82 (0.5H, dd, J= 9.1,2.2 Hz), 8.15 (0.5H, d, J= 2.2 Hz), 8.25 (0.5H, d, J= 1.8 Hz)
MS (ES+) m/z 372 (M+1)
【０３７５】
製造例  ２６２
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル)アクリル酸(1.58 g)のDMF (16 mL)溶液に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(546 mg)、HOBt (744 mg)およびEDCI・HCl (1.06 mg)を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機相をNH4Cl 飽和水溶液、NaHCO3 飽和水溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をクロロホルム : メタノール = 97.5 : 2.5で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド(1.89 g)を無色の油状物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.53 (brH, ), 1.69 (brH, ),1 .92 (mH, ), 2.19 (mH, ), 3.23-3.70 (mH, ), 3.80 (mH, ), 3.95 (mH, ), 4.36 (mH, ), 4.49 (mH, ), 4.87 (brH, ), 6.22 (dH, 16.1), 6.25 (dH, 16.1), 6.52 (dH, 8.8), 6.56 (dH, 9.1), 7.36 (mH, ), 7.47-7.66 (mH, ), 8.11 (sH, ), 8.20 (sH, )
MS (ES+) m/z 471 (M+1)
【０３７６】
製造例２６２と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  ２６３
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.53 (3H, br), 1.69 (3H, br), 1.92 (1H, m), 2.19 (1H, m), 3.23-3.70 (4H, m), 3.80 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.36 (0.5H, m),4.49 (0.5H, m),4.87 (1H, br),6.22 (0.5H, d, J= 16.1 Hz), 6.25 (0.5H, d, J= 16.1 Hz), 6.52 (0.5H, d, J= 8.8 Hz), 6.56 (0.5H, d, J= 9.1 Hz), 7.36 (2H, m), 7.47-7.66 (4H, m), 8.11 (1H, s), 8.20 (1H, s)
MS (ES+) m/z 471 (M+1)
【０３７７】
製造例  ２６４
エチル (2E)-3-(4-ブロモフェニル) アクリレート(1.0 g)のジオキサン(70 mL)溶液に、 パラジウム(II)アセテート(88 mg)、2'-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-N,N-ジメチル-2-ビフェニルアミン(231 mg)、セシウムカルボネート(1.79 g)および(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジンアミン(760 mg)を加えた。混合物を90℃で２４時間加熱した。得られた混合物をNH4Cl 飽和水溶液中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層をNH4Cl飽和水溶液、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残留する褐色の油状物をクロロホルム:メタノール = 9 : 1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル (2E)-3-(4-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}フェニル) アクリレート(1.017 g)を淡黄色の油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.32 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.33 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.78 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.03 (1H, m), 4.23 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.26 (1H, m), 6.20 (1H, d, J= 15.8 Hz), 6.52 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.32 (7H, m), 7.58 (1H, d, J= 15.8 Hz)
MS (ES+) m/z 351 (M+1)
【０３７８】
製造例  ２６５
MeOH(3 mL)およびジオキサン(3 mL)中のエチル (2E)-3-(4-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}フェニル) アクリレート(1.017 g)の溶液に、1N NaOH水溶液(5.8 mL)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に1N NaOH水溶液(5.8 mL)を加え、50℃で２時間加熱した。混合物のpHを1N HClで７に調整し、溶媒を真空下に除去した。得られた固形物をトルエン中に懸濁し、残留する水を共沸により除去して、(2E)-3-(4-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}フェニル)アクリル酸を得、この粗物質をさらに精製することなく、次の反応に用いた。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.65 (1H, br), 2.26 (1H, br), 2.74 (1H, br), 2.89 (1H, br), 3.43 (1H, br), 3.69 (1H, br), 3.97 (1H, br), 4.10 (0.5H, br), 4.37 (0.5H, br), 6.14 (1H, d, J= 15.8 Hz), 6.46 (1H, d, J= 5.9 Hz), 6.55 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.28 (1H, br), 7.37 (4H, m), 7.42 (1H, d, J= 15.8 Hz), 7.04 (1H, m)
MS (ES+) m/z 323 (M+1)
【０３７９】
製造例  ２６６
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}フェニル)アクリル酸(936 mg、粗)のDMF (10 mL)溶液に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(442 mg)、HOBt (588 mg)およびEDCI (676 mg)を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、AcOEt で抽出した。有機層をNH4Cl 飽和水溶液、NaHCO3 飽和水溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィ(クロロホルム : メタノール = 10 : 1)により精製して、(2E)-3-(4-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド(945 mg)を淡黄色のフォームとして得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.63 (3H, br), 1.85 (3H, br), 2.33 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J= 9.9,3.3 Hz), 2.80 (1H, m), 3.64 (2H, s), 2.64 (1H, m), 4.00 (1H, m), 4.00 (1H, m),4 .29 (1H, d, J= 7.7 Hz), 4.99 (1H, s), 6.26 (1H, br), 6.51 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.27 (1H, m),7.32 (6H, m),7.62 (1H, d, J= 15.8 Hz),
MS (ES+) m/z 422 (M+1)
【０３８０】
製造例  ２６７
AcOH(60 mL)、水(12 mL)および硫酸( 4.2 mL)の混液中の3-メチル-2-ピリジンアミン(10 g)の溶液に、過ヨウ素酸２水和物(4.22 g)およびヨウ素(9.39 g)を加え、混合物を80℃で２時間加熱した。反応混合物を5% Na2S2O3 水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を1N NaOH 水溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、得られた残留固体をEtOH から再結晶して、5-ヨード-3-メチル-2-ピリジンアミン(9.00 g)を淡黄色の粉末として得た。
NMR (CDCl3, δ): 2.09 (3H, s), 4.95 (2H, br), 7.54 (1H, m), 8.03 (1H, m)
【０３８１】
製造例  ２６８
5-ヨード-3-メチル-2-ピリジンアミン(7.0 g)の47% 臭化水素酸懸濁液に、臭素(2.31 mL)およびNaNO2 (5.16 g)の水溶液を引き続いて加えた。この間、温度を0℃より低く保った。反応混合物を5℃で１時間撹拌し、室温に温めた。室温で反応を４時間続け、混合物をNaOH(18g 水150 mL中)で希釈し、AcOEt で抽出した。有機相を5% Na2S2O3 水溶液、水、および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、2-ブロモ-5-ヨード-3-メチルピリジン(2.95 g)を淡黄色の粉末として得た。
NMR (CDCl3, δ): 2.36 (3H, s), 7.83 (1H, s), 8.41 (1H, s), 
【０３８２】
製造例  ２６９
2-ブロモ-5-ヨード-3-メチルピリジン(1.5 g)のDMF(15 mL)溶液に、パラジウム(II)アセテート(56.5 mg)およびトリ-o-トリルホスフィン(230 mg)およびジイソプロピルエチルアミン(3.5 mL)およびエチル アクリレート(1.09 mL)を加えた。混合物を90℃で１時間加熱した。得られた混合物を水中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。残留する褐色の油状物をAcOEt およびヘキサン(1:4-1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル (2E)-3-(6-ブロモ-5-メチル-3-ピリジル) アクリレート(1.00 g)を淡黄色の粉末として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.43 (3H, s), 4.29 (2H, q, J= 7.0 Hz), 6.50 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.60 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.66 (1H, m), 8.33 (1H, m)
MS (ES+) m/z 270 (M+1)
【０３８３】
製造例  ２７０
エチル (2E)-3-(6-ブロモ-5-メチル-3-ピリジル)アクリレート(500 mg)のジオキサン(5 mL)溶液に、パラジウム(II)アセテート(41.6 mg)、2'-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-N,N-ジメチル-2-ビフェニルアミン(109 mg)、セシウムカルボネート(843 mg)および(3R)-(-)-1-ベンジル-3-アミノピロリジン(359 mg)を加えた。混合物を100℃で１８時間加熱した。得られた混合物をNH4Cl 飽和水溶液中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層をNH4Cl 飽和水溶液、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残留する褐色の油状物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール = 90 : 10)により精製して、エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-メチル-3-ピリジル)アクリレート(366 mg)を淡黄色油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.32 (3H, t, J= 7.0 Hz),1.72 (1H, m),2.10 (3H, s),2.38 (2H, m),2.72 (2H, m),2.95 (1H, m),6.67 (2H, s),4.24 (2H, q, J= 7.0 Hz),4.72 (1H, m),4.89 (1H, m),6.20 (1H, d, J= 16.1 Hz),7.33 (5H, m),7.42 (1H, s),7.56 (1H, d, J= 16.1 Hz),8.09 (1H, s)
MS (ES+) m/z 366 (M+1)
【０３８４】
製造例  ２７１
MeOH(2 mL)およびジオキサン(2 mL)中の、エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-メチル-3-ピリジル)アクリレート(366 mg)の溶液に、1N NaOH 水溶液 (2.0 mL)を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物のpHを1N HClで７に調整し、溶媒を真空下に除去した。得られた固体をトルエン中に懸濁し、残留する水を共沸により除去して、(2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-メチル-3-ピリジル)アクリル酸を得、この粗物質をさらに精製することなく、次の反応に用いた。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.92 (1H, br), 2.11 (3H, s), 2.26 (1H, br), 2.60-2.89 (2H, br), 2.97-3.23 (2H, br), 3.85 (2H, br), 4.59 (1H, br), 6.25 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.34 (5H, m), 7.43 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.67 (1H, s), 8.08 (1H, s)
MS (ES+) m/z 338 (M+1)
【０３８５】
製造例  ２７２
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-メチル-3-ピリジル)アクリル酸(338 mg、粗)のDMF(4 mL)溶液に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(153 mg)、HOBt (203 mg)およびEDCI(233 mg)を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、AcOEt で抽出した。有機相をNH4Cl 飽和水溶液、NaHCO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール = 90 : 10)により精製して、(2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-メチル-3-ピリジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド(306 mg)を淡黄色のフォームとして得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.67 (3H, br), 1.85 (3H, br), 2.10 (3H, s), 2.39 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.95 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.67 (2H, s), 4.72 (1H, m), 4.87 (1H, m), 5.00 (1H, br), 6.25 (1H, br), 7.33 (5H, m),7.38 (1H, s),7.61 (1H, d, J= 16.1 Hz),8.11 (1H, s)
MS (ES+) m/z 437 (M+1)
【０３８６】
製造例２７４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ２７３
tert-ブチル (3R)-3-({5-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピラジニル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキシレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.33 (3H, t, J=7 Hz),1.43 (9H, s),1.59-1.81 (3H, m),1.87-2.03 (1H, m),3.30-3.47 (3H, m),3.71 (1H, d, J=10 Hz),3.96 (1H, br peak),4.25 (2H, q, J=7 Hz),4.96 (1H, br peak),6.70 (1H, d, J=15 Hz),7.57 (1H, d, J=15 Hz),7.91 (1H, d, J=2 Hz),8.07 (1H, d, J=2 Hz) 
MS (ES+) m/z 377
【０３８７】
製造例  ２７４
エチル (2E)-3-(5-クロロ-2-ピラジニル)アクリレート(4.70g)および(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジンアミン(4.77g)を室温で1,4-ジオキサン(80mL)に加えた。この溶液にパラジウム(II)アセテート(248mg)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(652mg)を同温度で加え、混合物を５分間撹拌した。得られた混合物にセシウムカルボネート(10.1g)を加え、混合物を95℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、不溶の固形物を濾去した。濾液を真空下に濃縮し、残渣をクロロホルム(300mL)で抽出した。クロロホルム相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)および食塩水(100mL)で洗浄した。水層をクロロホルム(100mL)で再抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサン（1:1 v/v) 〜 EtOAc へのグラジエント溶媒システムで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート(4.80g)を黄色のアモルファス固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.78-0.96 (mH, 2),1.08-1.29 (3H, m),1.33 (3H, t, J=7.3 Hz),1.41-1.85 (10H, m),2.04-2.19 (3H, m),2.35-2.46 (1H, m),2.51-2.69 (2H, m),4.04-4.15 (1H, m),4.25 (2H, q, J=7.3 Hz),5.63 (1H, br.s),6.67 (1H, d, J=15.4 Hz),7.58 (1H, d, J=15.4 Hz),7.89 (1H, d, J=1.1 Hz),8.05 (1H, d, J=1.1 Hz)
MS (ES+) m/z 373(M+1)
【０３８８】
製造例  ２７５
エチル (2E)-3-{5-[(3R)-3-ピペリジニルアミノ]-2-ピラジニル}アクリレート  二塩酸塩(300 mg)の1,2-ジクロロエタン(5 mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(222 mg)およびシクロヘキサノン(93 mg)を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(364 mg)を加え、４時間撹拌し、得られた混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィ(クロロホルム-MeOH=10-1)により精製して、エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート(235 mg)をアモルファス粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.96-1.36 (9H, m),1.49-1.88 (8H, m),2.24-2.38 (1H, m),2.38-2.51 (1H, m),2.57-2.75 (3H, m),4.06 (1H, br peak),4.25 (2H, q, J=7 Hz),5.69 (1H, br peak),6.66 (1H, d, J=15 Hz),7.56 (1H, d, J=15 Hz),7.90 (1H, d, J=2 Hz),8.05 (1H, d, J=2 Hz) MS (ES+) m/z 359
【０３８９】
製造例２７５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ２７６
tert-ブチル [(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]カルバメート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.73-0.92 (2H, m),1.08-1.31 (3H, m),1.35-1.82 (10H, m),1.45 (9H, s),1.98-2.51 (6H, m),3.65-3.80 (1H, m),4.91-5.11 (1H, m)
MS (ES+) m/z 297(M+1)
【０３９０】
製造例  ２７７
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.32 (3H, t, J=7 Hz),1.50-1.84 (4H, m), 2.10-2.30 (1H, m),2.34 (3H, s),2.40-2.74 (3H, m),3.44 (1H, d, J=12 Hz),3.53 (1H, d, J=12 Hz),4.10 (1H, br peak),4.25 (2H, q, J=7 Hz),5.57 (1H, br peak),6.67 (1H, d, J=15 Hz),7.14 (2H, d, J=8 Hz),7.20 (2H, d, J=8 Hz),7.56 (1H, d, J=15 Hz),7.89 (1H, d, J=2 Hz),8.04 (1H, d, J=2 Hz)
MS (ES+) m/z 381
【０３９１】
製造例  ２７８
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-クロロベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.32- (3H, t, J=7 Hz),1.40-1.85 (4H, m), 2.15-2.32 (1H, m),2.45-2.65 (3H, m),3.44 (1H, d, J=12 Hz),3.51 (1H, d, J=12 Hz),4.10 (1H, br peak),4.25 (2H, q, J=7 Hz),5.45 (1H, br peak),6.65 (1H, d, J=15 Hz),7.16-7.32 (4H, m),7.56 (1H, d, J=15 Hz),7.89 (1H, s),8.04 (1H, s) 
MS (ES+) m/z 401
【０３９２】
製造例  ２７９
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-シクロペンチル-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.21-1.93 (14H, m),2.20-2.39 (1H, m),2.47-2.76 (4H, m),4.09 (1H, br peak),4.25 (2H, q, J=7 Hz),5.58 (1H, br peak),6.68 (1H, d, J=15 Hz),7.58 (1H, d, J=15 Hz),7.93 (1H, s),8.06 (1H, s) 
MS (ES+) m/z 345
【０３９３】
製造例  ２８０
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(シクロペンチルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.11-1.29 (2H, m),1.22 (3H, t, J=7 Hz), 1.45-1.65 (6H, m),1.65-1.85 (4H, m),1.97-2.30 (4H, m),2.36-2.50 (1H, m),2.58-2.77 (2H, m),4.10 (1H, br peak),4.25 (2H, q, J=7 Hz),5.66 (1H, br peak),6.66 (1H, d, J=15 Hz),7.58 (1H, d, J=15 Hz),7.90 (1H, s),8.05 (1H, s) 
MS (ES+) m/z 359
【０３９４】
製造例  ２８１
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート(227 mg)の混合物のEtOH (2 mL)溶液に、1N 水酸化ナトリウム溶液(1.3 mL) を室温で加え、混合物を１８時間放置した。反応混合物を1mol/L 塩酸でpH 6.0に調整し、真空下に蒸発させた。残渣をクロロホルムとMeOH の混液(5-1)に溶解し、沈殿物を濾去した。ろ液を真空下に濃縮して、(2E)-3-(5-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリル酸(209 mg)を固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 0.96-1.49 (6H, m),1.49-1.64 (2H, m), 1.64-2.00 (6H, m),2.50-3.60 (5H, m),4.04 (1H, br peak),6.46 (1H, d, J=15 Hz),7.49 (1H, d, J=15 Hz),7.48 (1H, br peak),8.01 (1H, s),8.21 (1H, s)
【０３９５】
製造例２８１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ２８２
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.15-1.45 (1H, m),1.45-2.20 (3H, m), 2.55-3.07 (2H, m),3.40-3.50 (2H, m),4.25-4.42 (3H, m),6.46 (1H, d, J=15 Hz),7.16-7.54 (6H, m),8.00 (1H, s),8.16 (1H, s) 
MS (ES+) m/z 339
【０３９６】
製造例  ２８３
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 0.74-0.94 (2H, m),1.04-1.30 (3H, m),1.41 (1H, m),1.52-1.82 (6H, m),2.11-2.31 (3H, m),2.34-2.47 (2H, m),2.52-2.80 (2H, m),4.30 (1H, m),6.45 (1H, d, J=15.5 Hz),7.47 (1H, d, J=15.5 Hz),7.85 (1H, d, J=6.6 Hz),8.00 (1H, s),8.19 (1H, s) 
MS (ES+) m/z 331
【０３９７】
製造例  ２８４
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.30-1.54 (1H, m),1.69-2.15 (3H, m),2.33 (3H, s),2.44-3.05 (2H, m),3.21-3.56 (2H, m),4.20-4.40 (3H, m),6.50 (1H, d, J=15 Hz),7.28 (2H, d, J=8 Hz),7.44 (2H, d, J=8 Hz),7.51 (1H, d, J=15 Hz),7.86 (1H, d, J=8 Hz),8.01 (1H, s),8.21 (1H, s) 
MS (ES+) m/z 353
【０３９８】
製造例  ２８５
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-クロロベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.35-1.65 (1H, m),1.65-2.14 (3H, m), 2.56-2.75 (1H, m),2.75-2.95 (1H, m),3.25-3.59 (2H, m),4.16-4.49 (3H, m),6.50 (1H, d, J=15 Hz),7.45-7.70 (5H, m),7.85 (1H, d, J=8 Hz),8.01 (1H, s),8.22 (1H, s) 
MS (ES+) m/z 373
【０３９９】
製造例  ２８６
DMF(4.5 mL)中の(2E)-3-(5-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリル酸(209 mg)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(89 mg)、HOBt(111 mg)およびEDCI(158 mg)の混合物を0 ℃で１時間撹拌し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびEtOAcに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム-MeOH =95-5)により精製して、(2E)-3-(5-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド(198 mg) をアモルファス粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.91-1.35 (6H, m),1.35-1.95 (13H, m),2.20-2.38 (1H, m),2.38-2.53 (1H, m),2.53-2.74 (3H, m),3.59-3.70 (1H, m),3.90-4.02 (1H, m),4.02-4.14 (1H, m),5.01 (1H, br s),5.60-5.75 (1H, m),6.65 (1H, br peak),7.63 (1H, d, J=15 Hz),7.88 (1H, s),8.04 (1H, s),8.31 (1H, br peak) 
MS (ES+) m/z 430
【０４００】
製造例２８６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ２８７
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.35-1.96 (9H, m),2.14-2.35 (1H, m),2.40-2.70 (3H, m),3.49 (1H, d, J=13 Hz),3.55 (1H, d, J=13 Hz),3.60-3.78 (1H, m),3.86-4.03 (1H, m),4.03-4.15 (1H, m),4.94-5.05 (1H, m),5.45-5.60 (1H, m),6.65 (1H, br peak),7.15-7.35 (5H, m),7.62 (1H, d, J=15 Hz),7.86 (1H, s),8.01 (1H, s),8.19-8.35 (1H, m)
【０４０１】
製造例  ２８８
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.45-1.96 (9H, m),2.11-2.29 (1H, m),2.34 (3H, s),2.43-2.72 (3H, m),3.43 (1H, d, J=12 Hz),3.52 (1H, d, J=12 Hz),3.59-3.71 (1H, m),3.90-4.04 (1H, m),4.04 (1H, br peak),5.01 (1H, br s),5.58 (1H, br peak),6.66 (1H, br peak),7.14 (2H, d, J=8 Hz),7.19 (2H, d, J=8 Hz),7.61 (1H, d, J=15 Hz),7.87 (1H, s),8.00 (1H, s),8.35 (1H, br peak) 
MS (ES+) m/z 452
【０４０２】
製造例  ２８９
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-クロロベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.56-1.95 (9H, m),2.15-2.33 (1H, m),2.43-2.66 (3H, m),3.44 (1H, d, J=12 Hz),3.50 (1H, d, J=12 Hz),3.59-3.71 (1H, m),3.86-4.04 (1H, m),4.10 (1H, br peak),5.00 (1H, br s),5.48 (1H, br peak),6.70 (1H, br peak),7.19-7.35 (4H, m),7.53 (1H, d, J=15 Hz),7.86 (1H, s),8.01 (1H, s),8.35 (1H, br peak) 
MS (ES+) m/z 472
【０４０３】
製造例  ２９０
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 0.73-0.93 (2H, m),1.06-1.28 (3H, m), 1.30-1.83 (13H, m),2.10-2.30 (3H, m),2.31-2.44 (2H, m),2.61 (1H, m),2.72 (1H, m),3.52 (1H, m),3.95 (1H, m),4.29 (1H, m),4.89 (1H, m),6.60 (1H, d, J=15.2 Hz),7.38 (1H, d, J=15.2 Hz),7.73 (1H, d, J=6.6 Hz),7.98 (1H, s),8.11 (1H, s),11.18 (1H, s) 
MS (ES+) m/z 430
【０４０４】
製造例  ２９１
DMF(40mL)中のtert-ブチル (3R)-3-ピロリジニルカルバメート(4.0g)および1-(クロロメチル)-4-メチルベンゼン(3.17g)の混合物に、N-エチル-N-イソプロピル-2-プロパンアミン(5.55g)を室温で加え、得られた混合物を70℃で４時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をグラジエント溶媒系(酢酸エチル-ヘキサン1:4 v/v〜1:1 v/v)で溶出するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、tert-ブチル [(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]カルバメート(4.69g)を淡黄色の シロップとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.43 (9H, s),1.49-1.64 (1H, m),2.12-2.37 (2H, m),2.34 (3H, s),2.43-2.64 (2H, m),2.68-2.84 (1H, m),3.55 (2H, s),4.07-4.23 (1H, m),4.76-4.92 (1H, m),7.12 (2H, d, J=8.1 Hz),7.19 (2H, d, J=8.1 Hz) 
MS (ES+) m/z 291(M+1)
【０４０５】
製造例２９１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ２９２
tert-ブチル [(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]カルバメート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.75-0.95 (2H, m),1.06-1.31 (3H, m),1.44 (3x3H, s),1.50-1.83 (7H, m),2.11-2.30 (4H, m),2.39-2.58 (2H, m),2.73 (1H, m),4.13 (1H, m),4.82 (1H, m) 
MS (ES+) m/z 283
【０４０６】
製造例  ２９３
酢酸エチル(10mL)中のtert-ブチル [(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]カルバメート(4.6g)の撹拌溶液に、酢酸エチル(60mL)中の4N塩酸を室温で加え、得られた混合物を同温度で３時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮し、残留するシロップをクロロホルム(100mL)に溶解した。この溶液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)を加え、得られた２相の混合物を室温で半時間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルム(50mL)で２回再抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させて、(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジンアミン(2.1g)を淡褐色の粘性の油状物として得た。このものをさらに精製することなく、次の工程で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.43-1.57 (1H, m),1.81 (2H, br.s),2.12-2.37 (1H, m),2.28-2.37 (1H, m),2.34 (3H, s),2.43-2.55 (1H, m),2.67-2.79 (2H, m),3.46-3.55 (1H, m),3.56 (1H, d, J=12.8 Hz),3.62 (1H, d, J=12.8 Hz),7.12 (2H, d, J=7.7 Hz),7.22 (2H, d, J=7.7 Hz) 
MS (ES+) m/z 191(M+1)
【０４０７】
製造例２９３と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ２９４
(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジンアミン  二塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 0.83-1.03 (2H, m),1.04-1.34 (3H, m), 1.52-1.77 (4H, m),1.77-1.97 (2H, m),2.12 (1H, m),2.39 (1H, m),2.95-3.26 (3H, m),3.28-4.09 (4H, m),8.65 (2H, br) 
MS (ES+) m/z 183
【０４０８】
製造例  ２９５
エチル (2E)-3-(5-クロロ-2-ピラジニル) アクリレート(300 mg)および炭酸カリウム(4.94 mg)のDMF (15 mL)溶液に、(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジンアミン  二塩酸塩(668 mg) を窒素下に室温で加え、混合物を85 ℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム-MeOH=97-3)により精製して、エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート(125 mg)を油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz),1.47-1.83 (3H, m), 2.16-2.33 (1H, m),2.42-2.73 (3H, m),3.49 (1H, d, J=13.0 Hz),3.56 (1H, d, J=13.0 Hz),4.06-4.17 (1H, m),4.25 (2H, q, J=7.1 Hz),5.55 (1H, br peak),6.67 (1H, d, J=15.5 Hz),7.23-7.38 (5H, m),7.57 (1H, d, J=15.5 Hz),7.89 (1H, d, J=1.3 Hz),8.04 (1H, d, J=1.3 Hz) 
MS (ES+) m/z 367
【０４０９】
製造例２９５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ２９６
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.80-0.98 (2H, m),1.08-1.31 (3H, m),1.33 (3H, t, J=7 Hz),1.44 (1H, m),1.57-1.85 (6H, m),2.18-2.42 (4H, m),2.54-2.69 (2H, m),2.88 (1H, m),4.25 (2H, q, J=7 Hz),4.43 (1H, m),5.23 (1H, d, J=8 Hz),6.68 (1H, d, J=15.5 Hz),7.57 (1H, d, J=15.5 Hz),7.89 (1H, s),8.06 (1H, s) 
MS (ES+) m/z 359
【０４１０】
製造例  ２９７
1, 4-ジオキサン(25 mL)およびMeOH(5 mL)の混液中のtert-ブチル (3R)-3-({5-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピラジニル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキシレート(6.26 g)の溶液に、酢酸エチル(30 mL)中の4N 塩化水素溶液を水浴中で加えた。この混合物を同温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレートして、エチル (2E)-3-{5-[(3R)-3-ピペリジニルアミノ]-2-ピラジニル}アクリレート  二塩酸塩(5.8 g)をアモルファスの粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.25 (3H, t, J=7 Hz),1.46-1.65 (1H, m), 1.65-1.85 (1H, m),1.85-2.06 (3H, m),2.66-3.00 (2H, m),3.05-3.25 (1H, m),3.25-3.41 (1H, m),4.18 (2H, q, J=7 Hz),6.54 (1H, d, J=15 Hz),7.57 (1H, d, J=15 Hz),7.95-8.19 (2H, m),8.28 (1H, s),9.14 (2H, br peak) 
MS (ES+) m/z 277
【０４１１】
製造例２９７と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ２９８
(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジンアミン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.75-0.92 (2H, m),1.02-1.31 (4H, m),1.31-1.61 (4H, m),1.60-1.87 (8H, m),1.92-2.07 (1H, m),2.08 (2H, d, J=7.2 Hz),2.46-2.58 (1H, m),2.62-2.73 (1H, m),2.80-2.92 (1H, m) 
MS (ES+) m/z 197(M+1)
【０４１２】
製造例  ２９９
(5-クロロ-2-ピラジニル)メタノール(11.0 g)のジオキサン(110 mL)溶液に、マンガン(IV)オキサイド(26.5 g)および(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(29.2 g)を加えた。室温で２時間撹拌後、生成した析出物を濾過し、ろ液を真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル (2E)-3-(5-クロロ-2-ピラジニル) アクリレート(11.0 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 15 Hz), 7.66 (1H, d, J = 15 Hz), 8.43 (1H, s), 8.60 (1H, s)
【０４１３】
製造例  ３００
エチル (2E)-3-(5-クロロ-2-ピラジニル)アクリレート(1.50 g)のDMF(21 mL)溶液に、 (3R)-1-ベンジル-3-ピロリジンアミン(2.24 g)およびEt3N(3.44 mL)を加えた。100℃で３時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルとH2O とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート(1.15 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.65-1.76 (1H, m), 2.32-2.43 (2H, m), 2.66-2.70 (2H, m), 2.87-2.95 (1H, m), 3.62-3.66 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.40-4.52 (1H, m), 5.21 (1H, d, J = 8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 15 Hz), 7.24-7.35 (5H, m), 7.57 (1H, d, J = 15 Hz), 7.87 (1H, s), 8.05 (1H, s)
MS (ES+) m/z 353 (M+1)
【０４１４】
製造例  ３０１
エチル (2E)-3-(5-クロロ-2-ピラジニル)アクリレート(1.78 g)および(3R)-1-(4-クロロベンジル)-3-ピロリジンアミン(2.65 g)のDMF(25 mL)溶液に、K2CO3 (5.79 g)を加えた。100℃で３時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-クロロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート(1.58 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.66-1.74 (1H, m), 2.31-2.43 (2H, m), 2.62-2.71 (2H, m), 2.85-2.92 (1H, m), 3.59-3.62 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.41-4.52 (1H, m), 5.19 (1H, d, J = 8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 15 Hz), 7.23-7.32 (4H, m), 7.57 (1H, d, J = 15 Hz), 7.88 (1H, s), 8.05 (1H, s)
MS (ES+) m/z 387 (M+1)
【０４１５】
製造例３０１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ３０２
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.67-1.73 (1H, m), 2.32-2.42 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.66-2.69 (2H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 3.60-3.63 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.41-4.51 (1H, m), 5.24-5.31 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 15 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 15 Hz), 7.87 (1H, s), 8.05 (1H, s)
MS (ES+) m/z 367 (M+1)
【０４１６】
製造例  ３０３
1)エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-クロロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート(1.57 g)のジオキサン(20 mL)溶液に、1N 水酸化ナトリウム(12.2 mL)を加えた。60℃で２時間撹拌後、反応混合物をH2O(100 mL)に加え、1N 塩酸でpH 4に酸性化した。得られた混合物を真空下に蒸発させた。
2) N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)中の、上記の生成物、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルヒドロキシルアミン(713 mg)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(823 mg) の混合物に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(945 mg)を4℃で加えた。この混合物を室温に温め、８時間撹拌した。反応混合物にNaHCO3 飽和溶液(20 mL)および水(80 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-クロロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド(1.44 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.74 (7H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.37-2.45 (2H, m), 2.61-2.80 (2H, m), 3.48-3.60 (3H, m), 3.89-4.00 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.89 (1H, brs), 6.59 (1H, d, J = 15 Hz), 7.32-7.42 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 6 Hz), 7.97 (1H, s), 8.09 (1H, s), 11.2 (1H, brs)
MS (ES+) m/z 458 (M+1)
【０４１７】
製造例３０３と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ３０４
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-シクロペンチル-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.20-1.96 (20H, m),2.20-2.37 (1H, m),2.47-2.80 (4H, m),3.59-3.71 (1H, m),3.88-4.02 (1H, m),4.02-4.15 (1H, m),5.02 (1H, br s),5.56 (1H, br peak),6.68 (1H, br peak),7.63 (1H, d, J=15 Hz),7.90 (1H, s),8.02 (1H, s),8.30 (1H, br peak) 
MS (ES+) m/z 416
【０４１８】
製造例  ３０５
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(シクロペンチルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.11-1.30 (2H, m),1.45-1.98 (16H, m),1.96-2.29 (4H, m),2.35-2.51 (1H, m),2.56-2.76 (2H, m),3.59-3.70 (1H, m),3.90-4.03 (1H, m),4.10 (1H, br peak),5.01 (1H, br s),5.65 (1H, br peak),6.67 (1H, br peak),7.62 (1H, d, J=15 Hz),7.87 (1H, s),8.03 (1H, s),8.34 (1H, br peak) 
MS (ES+) m/z 430
【０４１９】
製造例  ３０６
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.74 (7H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.36-2.46 (2H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.47-3.60 (3H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.89 (1H, brs), 6.59 (1H, d, J = 15 Hz), 7.21-7.34 (5H, m), 7.37 (1H, d, J = 15 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6 Hz), 7.97 (1H, s), 8.09 (1H, s), 11.2 (1H, brs)
MS (ES+) m/z 424 (M+1)
【０４２０】
製造例  ３０７
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.74 (7H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.34-2.45 (2H, m), 2.60-2.77 (2H, m), 3.47-3.57 (3H, m), 3.89-4.01 (1H, m), 4.24-4.36 (1H, m), 4.89 (1H, brs), 6.59 (1H, d, J = 15 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 15 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6 Hz), 7.97 (1H, s), 8.09 (1H, s), 11.2 (1H, brs)
MS (ES+) m/z 438 (M+1)
【０４２１】
製造例２８１および２８６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ３０８
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 0.70-0.91 (2H, m),1.02-1.32 (3H, m), 1.36-2.00 (16H, m),2.02-2.11 (2H, m),2.44-2.55 (2H, m),2.56-2.67 (1H, m),2.75-2.86 (1H, m),3.46-3.58 (1H, m),3.82-4.03 (2H, m),4.89 (1H, br.s),6.59 (1H, d, J=15.4 Hz),7.38 (1H, d, J=15.4 Hz),7.43 (1H, br.s),7.97 (1H, s),8.11 (1H, s) 
MS (ES+) m/z 444(M+1)
【０４２２】
製造例  ３０９
5,6-ジクロロニコチン酸(7.0 g, 35 mmol)のDMF溶液に、ヨードエタン(6.0 g, 38.5 mmol)およびK2CO3 (5.8 g, 42 mmol)を室温で加え、混合物を45 ℃で５時間撹拌した。反応混合物に(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジンアミン  二塩酸塩(10.1 g, 38.5 mmol)およびK2CO3 (16.9 g, 122 mmol)を加え、この反応混合物を90 ℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残渣を水とEtOAcとに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(EtOAc-ヘキサン/1-4〜1-3)により精製して、エチル 6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ}-5-クロロニコチネート(6.75 g, 52%)を粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.36 (3H, t, J=7.1 Hz),1.51-1.69 (2H, m),1.69-1.88 (2H, m),2.18-2.33 (1H, m),2.41-2.54 (1H, m),2.54-2.67 (1H, m),2.67-2.79 (1H, m),3.45 (1H, d, J=13 Hz),3.61 (1H, d, J=13 Hz),4.32 (2H, q, J=7.1 Hz),6.24 (1H, br peak),7.21-7.41 (5H, m),8.00 (1H, d, J=2 Hz),8.65 (1H, d, J=2 Hz); 
MS (ES+) m/z 374.
【０４２３】
製造例  ３１０
ジオキサン(25ml)中の、エチル (2E)-3-(5-ブロモ-2-ピリジニル)アクリレート(480mg)、(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジンアミン(363mg)、セシウムカルボネート(855mg, 1.4eq.)、CyDMABP (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（63mg, 0.15eq.)およびパラジウムアセテート(250mg, 0.6eq.)の混合物を100 ℃ で２日間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、水層を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付して、37mg (6%)のエチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピリジニル)アクリレートを油状物として得た。
MASS (ESI+): m/z = 352.3 (M+1).
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3): δ 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 1.68-1.78 (1H, m), 2.31-2.95 (5H, m), 3.69 (2H, s), 4.01-4.09 (1H, m), 4.24 (2H, q, J=7.1Hz), 4.44-4.51 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=15.5Hz), 6.79 (1H, dd,  J=8.5 and 2.9Hz),  7.23-7.36 (6H, m), 7.18 (1H, d, J=8.4Hz), 7.24 (1H, d, J=8.5Hz), 7.32-7.40 (5H, m), 7.60 (1H, d, J=15.5Hz), 8.01 (1H, d, J=2.9Hz). 
【０４２４】
製造例  ３１１
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート  二塩酸塩(220 mg, 0.51 mmol) の1,2-ジクロロエタン(4 mL)溶液に、 ジイソプロピルエチルアミン(131 mg, 1.01 mmol)およびシクロペンタンカルボキシアルデヒド(52 mg, 0.53 mmol)を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物にトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(215 mg, 1.01 mmol)を加え、２時間撹拌し、得られた混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィ(クロロホルム-MeOH=10-1)により精製して、エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(シクロペンチルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(225 mg, 100%)をアモルファス粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.00-1.21 (2H, m),1.36 (3H, t, J=7.5 Hz),1.46 (9H, s),1.48-1.80 (8H, m),1.80-2.10 (2H, m),2.10-2.44 (2H, m),2.44-2.80 (2H, m),2.90-3.06 (1H, m),4.29 (2H, q, J=7.5 Hz),4.80-4.96 (1H, m),6.46 (1H, d, J=15 Hz),7.32 (1H, d, J=8 Hz),7.66 (1H, d, J=15 Hz),7.80 (1H, dd, J=8,2 Hz),8.55 (1H, d, J=2 Hz); 
MS (ES+) m/z 444.
【０４２５】
製造例３１１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ３１２
エチル 6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ}ニコチネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.36 (3H, t, J=7.1 Hz),1.46-1.84 (5H, m),2.20-2.40 (1H, m),2.40-2.67 (2H, m),3.45-3.58 (2H, m),3.97 (1H, br peak),4.32 (2H, q, J=7.1 Hz),5.54 (1H, br peak),6.33 (1H, d, J=8.7 Hz),7.23-7.40 (5H, m),7.96 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz),8.73 (1H, d, J=2.2 Hz); 
MS (ES+) m/z 340.
【０４２６】
製造例  ３１３
エチル 6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}ニコチネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.77-0.97 (2H, m),1.05-1.30 (3H, m),1.36 (3H, t, J=7.1 Hz),1.40-1.86 (10H, m),1.97-2.25 (3H, m),2.37-2.64 (3H, m),3.84-4.08 (1H, m),4.30 (2H, q, J=7.1 Hz),5.59 (1H, br peak),6.35 (1H, d, J=8.4 Hz),7.97 (1H, dd, J=8.6, 2.0  Hz),8.74 (1H, d, J=2.0 Hz).
【０４２７】
製造例  ３１４
エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-クロロベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.33 (3H, t, J=7.1 Hz),1.46-1.84 (3H, m),2.18-2.36 (1H, m),2.36-2.66 (3H, m),3.43 (1H, d, J=13.5 Hz),3.50 (1H, d, J=13.5 Hz),3.88-4.04 (1H, m),4.24 (2H, q, J=7.1 Hz),5.21-5.41 (1H, m),6.20 (1H, d, J=15.9 Hz),6.38 (1H, d, J=8.8 Hz),7.18-7.38 (4H, m),7.56 (1H, d, J=16.1 Hz),7.60 (1H, dd, J=9.4, 2.3 Hz),8.18 (1H, d, J=2.3 Hz); MS (ES+) m/z 400.
【０４２８】
製造例  ３１５
エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-シクロペンチル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.16-1.90 (15H, m),2.20-2.77 (5H, m),3.92 (1H, br peak),4.24 (2H, q, J=7.1 Hz),5.40 (1H, br peak),6.20 (1H, d, J=15.9 Hz),6.40 (1H, d, J=8.8 Hz),7.56 (1H, d, J=15.9 Hz),7.61 (1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz),8.18 (1H, d, J=2.1 Hz); 
MS (ES+) m/z 344.
【０４２９】
製造例  ３１６
エチル (2Z)-3-(6-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.06-1.33 (6H, m),1.38 (3H, t, J=7.1 Hz),1.44-1.84 (3H, m),1.84-2.00 (2H, m),2.00-2.15 (1H, m),2.25-2.56 (2H, m),2.68-2.89 (2H, m),2.89-3.05 (1H, m),4.23-4.45 (3H, m),5.24 (1H, br peak),6.40 (1H, d, J=8.8 Hz),6.81 (1H, d, J=36.3 Hz),7.82 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz),8.24 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 362.
【０４３０】
製造例  ３１７
エチル (2E)-3-{6-[[(3R)-1-(1-アダマンチルメチル)-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.35 (3H, t, J=7.1 Hz),1.44 (9H, s),1.50-2.30 (20H, m),2.65-3.20 (1H, m),4.29 (2H, q, J=7.2 Hz),6.46 (1H, d, J=16.1 Hz),8.31 (1H, d, J=8.2 Hz),7.66 (1H, d, J=16.5 Hz),7.81 (1H, dd, J=8.3, 2.7 Hz),8.56 (1H, d, J=2.7 Hz); 
MS (ES+) m/z 510.
【０４３１】
製造例  ３１８
エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.32 (3H, t, J=7.1 Hz),1.47-1.84 (4H, m),2.18-2.37 (4H, m),2.40-2.70 (3H, m),3.44 (1H, d, J=13.1 Hz),3.50 (1H, d, J=13.1 Hz),3.95 (1H, br peak),4.24 (2H, q, J=7.1 Hz),5.40 (1H, br peak),6.20 (1H, d, J=15.9 Hz),6.38 (1H, d, J=8.8 Hz),7.12 (2H, d, J=7.9 Hz),7.20 (2H, d, J=7.9 Hz),7.55 (1H, d, J=15.5 Hz),7.60 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz),8.17 (1H, d, J=2.1 Hz).
【０４３２】
製造例  ３１９
エチル (2Z)-2-フルオロ-3-(6-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.37 (3H, t, J=7.1 Hz),1.59-1.78 (1H, m),2.26-2.47 (5H, m),2.60 (1H, dd, J=9.6, 3.2 Hz),2.74 (1H, dd, J=9.7, 6.4 Hz),2.78-2.90 (1H, m),3.56 (1H, d, J=12.8 Hz),3.64 (1H, d, J=12.8 Hz),4.25-4.41 (3H, m),5.12 (1H, br d, J=7.8 Hz),6.38 (1H, d, J=8.9 Hz),6.79 (1H, d, J=36.2 Hz),7.12 (2H, d, J=7.9 Hz),7.21 (2H, d, J=7.9 Hz),7.81 (1H, dd, J=8.9, 2.2 Hz),8.23 (1H, d, J=1.8 Hz); 
MS (ES+) m/z 384.
【０４３３】
製造例  ３２０
エチル (2Z)-3-(6-{[(3R)-1-(4-クロロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.37 (3H, t, J=7.1 Hz),1.56-1.78 (1H, m),2.28-2.46 (2H, m),2.60 (1H, dd, J=9.7, 3.2 Hz),2.73 (1H, dd, J=9.7, 6.3 Hz),2.77-2.88 (1H, m),3.56 (1H, d, J=13.6 Hz),3.61 (1H, d, J=13.6 Hz),4.26-4.42 (3H, m),5.08 (1H, br d, J=7.9 Hz),6.38 (1H, d, J=8.8 Hz),6.80 (1H, d, J=36.2 Hz),7.25 (2H, d, J=8.7 Hz),7.30 (2H, d, J=8.7 Hz),7.82 (1H, dd, J=8.9, 2.2 Hz),8.24 (1H, d, J=2.0 Hz).
【０４３４】
製造例  ３２１
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-クロロベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.32 (3H, t, J=7.1 Hz),1.5-1.85 (4H, m),2.20-2.35 (1H, m),2.49-2.71 (3H, m),3.46 (1H, d, J=13.5 Hz),3.53 (1H, d, J=13.5 Hz),4.12 (1H, br peak),4.25 (2H, q, J=7.1 Hz),5.50 (1H, br peak),6.67 (1H, d, J=15.5 Hz),7.15-7.40 (4H, m),7.58 (1H, d, J=15.5 Hz),7.91 (1H, s),8.05 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 401.
【０４３５】
製造例  ３２２
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-クロロベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.32 (3H, t, J=7.1 Hz),1.48-1.88 (4H, m),2.20-2.36 (1H, m),2.54-2.80 (3H, m),3.56 (1H, d, J=13.6 Hz),3.64 (1H, d, J=13.6 Hz),4.14 (1H, br peak),4.25 (2H, q, J=7.1 Hz),5.72 (1H, br peak),6.66 (1H, d, J=15.5 Hz),7.16-7.25 (2H, m),7.34-7.42 (2H, m),7.56 (1H, d, J=15.5 Hz),7.89 (1H, s),8.03 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 401.
【０４３６】
製造例  ３２３
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-フルオロベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.32 (3H, t, J=7.1 Hz),1.50-1.82 (4H, m),2.18-2.31 (1H, m),2.44-2.66 (3H, m),3.45 (1H, d, J=13.2 Hz),3.51 (1H, d, J=13.1 Hz),4.10 (1H, br peak),4.25 (2H, q, J=7.1 Hz),5.46 (1H, br peak),6.67 (1H, d, J=15.6 Hz),7.01 (2H, t, J=8.7 Hz),7.21-7.33 (2H, m),7.56 (1H, d, J=15.6 Hz),7.90 (1H, s),8.03 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 385.
【０４３７】
製造例  ３２４
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-チエニルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.33 (3H, t, J=7.1 Hz),1.50-1.69 (2H, m),1.69-1.89 (2H, m),2.24-2.37 (1H, m),2.43-2.55 (1H, m),2.60-2.84 (2H, m),3.70 (1H, d, J=13.9 Hz),3.80 (1H, d, J=13.9 Hz),4.14 (1H, br peak),4.25 (2H, q, J=7.1 Hz),5.64 (1H, br peak),6.68 (1H, d, J=15.5 Hz),6.88-6.93 (1H, m),6.93-6.99 (1H, m),7.20-7.30 (1H, m),7.58 (1H, d, J=15.5 Hz),7.92 (1H, s),8.05 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 373.
【０４３８】
製造例  ３２５
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-チエニルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.32 (3H, t, J=7.1 Hz),1.40-1.82 (4H, m),2.17-2.32 (1H, m),2.43-2.72 (3H, m),3.51 (1H, d, J=13.4 Hz),3.60 (1H, d, J=13.4 Hz),4.10 (1H, brpeak),4.25 (2H, q, J=7.1 Hz),5.52 (1H, br peak),6.67 (1H, d, J=15.5 Hz),7.06 (1H, d, J=4.9 Hz),7.10 (1H, d, J=2.3 Hz),7.29 (1H, dd, J=7.7, 3.0 Hz),7.56 (1H, d, J=15.6 Hz),7.9 (1H, s),8.05 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 373.
【０４３９】
製造例  ３２６
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.32 (3H, t, J=7.1 Hz),1.53-1.91 (4H, m),2.26-2.45 (1H, m),2.50-2.75 (3H, m),3.63 (1H, d, J=13.8 Hz),3.71 (1H, d, J=13.8 Hz),4.05-4.18 (1H, m),4.25 (2H, q, J=7.1 Hz),5.68 (1H, br peak),6.65 (1H, d, J=15.5 Hz),7.19 (1H, dd, J=7.5, 5.5 Hz),7.38 (1H, d, J=7.7 Hz),7.56 (1H, d, J=15.5 Hz),7.66 (1H, t, J=7.5 Hz),7.91 (1H, s),8.01 (1H, s),8.55 (1H, d, J=4.4 Hz); 
MS (ES+) m/z 368.
【０４４０】
製造例  ３２７
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.32 (3H, t, J=7.1 Hz),1.50-1.84 (4H, m),2.20-2.35 (1H, m),2.45-2.68 (3H, m),3.50 (1H, d, J=14.7 Hz),3.66 (1H, d, J=14.7 Hz),4.14 (1H, br peak),4.25 (2H, q, J=7.1 Hz),5.45 (1H, br peak),6.66 (1H, d, J=15.5 Hz),7.23-7.32 (1H, m),7.56 (1H, d, J=15.5 Hz),7.66 (1H, d, J=7.8 Hz),7.90 (1H, s),8.04 (1H, s),8.51 (1H, d, J=4.7 Hz),8.54 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 368.
【０４４１】
製造例  ３２８
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(シクロヘプチルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.04-1.23 (2H, m),1.23-1.84 (18H, m),2.01-2.19 (3H, m),2.33-2.48 (1H, m),2.48-2.70 (2H, m),4.10 (1H, br peak),4.25 (2H, q, J=7.0 Hz),5.64 (1H, br peak),6.66 (1H, d, J=15.8 Hz),7.57 (1H, d, J=15.4 Hz),7.89 (1H, d, J=1.1 Hz),8.05 (1H, d, J=1.5 Hz); 
MS (ES+) m/z 387.
【０４４２】
製造例  ３２９
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-フェニルエチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.32 (3H, t, J=7.1 Hz),1.50-1.85 (4H, m),2.20-2.35 (1H, m),2.46-2.86 (7H, m),4.11 (1H, br peak),4.25 (2H, q, J=7.1 Hz),5.46 (1H, br peak),6.67 (1H, d, J=15.5 Hz),7.16-7.37 (5H, m),7.56 (1H, d, J=15.5 Hz),7.77 (1H, s),8.04 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 381.
【０４４３】
製造例  ３３０
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-シクロヘプチル-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.22-1.90 (19H, m),2.35-2.72 (5H, m),4.06 (1H, br peak),4.25 (2H, q, J=7.1 Hz),5.68 (1H, br d, J=7.0 Hz),6.66 (1H, d, J=15.5 Hz),7.58 (1H, d, J=15.5 Hz),7.91 (1H, s),8.05 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 373.
【０４４４】
製造例  ３３１
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.33 (3H, t, J=7.1 Hz),1.50-1.86 (4H, m),2.24-2.36 (1H, m),2.44-2.71 (3H, m),3.48 (1H, d, J=14.8 Hz),3.55 (1H, d, J=14.8 Hz),4.06-4.20 (1H, m),4.25 (2H, q, J=7.1 Hz),5.42 (1H, br peak),6.68 (1H, d, J=15.5 Hz),7.21-7.29 (2H, m),7.57 (1H, d, J=15.5 Hz),7.92 (1H, s),8.05 (1H, s),8.55 (2H, d, J=5.8 Hz); 
MS (ES+) m/z 368.
【０４４５】
製造例  ３３２
エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.96-1.36 (10H, m),1.46-1.86 (7H, m),2.20-2.40 (1H, m),2.40-2.65 (3H, m),4.74 (1H, br d, J=11 Hz),3.81-3.98 (1H, m),4.24 (2H, q, J=7.1 Hz),5.36-5.55 (1H, m),6.20 (1H, d, J=15.9 Hz),6.40 (1H, d, J=8.8 Hz),7.57 (1H, d, J=15.8 Hz),7.60 (1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz),8.18 (1H, d, J=2.2 Hz); 
MS (ES+) m/z 358.
【０４４６】
製造例  ３３３
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(シクロヘプチルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.98-1.15 (2H, m),1.21-1.91 (24H, m),1.93-2.30 (4H, m),2.50-2.76 (2H, m),2.91 (1H, br peak),4.28 (2H, q, J=7.2 Hz),4.90 (1H, br peak),6.46 (1H, d, J=16 Hz),7.31 (1H, d, J=8 Hz),7.65 (1H, d, J=16 Hz),7.80 (1H, dd, J=8,2 Hz),8.55 (1H, d, J=2 Hz); 
MS (ES+) m/z 472.
【０４４７】
製造例  ３３４
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.19-1.38 (4H, m),1.57-1.86 (3H, m),2.28-2.43 (1H, m),2.55-2.80 (3H, m),2.80-2.98 (2H, m),2.98-3.16 (2H, m),3.16-3.35 (1H, m),4.14 (1H, br peak),4.26 (2H, q, J=7.3 Hz),5.57 (1H, br peak),6.68 (1H, d, J=15.8 Hz),7.10-7.22 (4H, m),7.59 (1H, d, J=15.8 Hz),7.93 (1H, s),8.06 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 392.
【０４４８】
製造例  ３３５
エチル (2E)-3-(2-クロロ-5-ピリミジニル) アクリレート(200 mg)、(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジンアミン(0.244 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物を60℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNaHCO3飽和水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下に蒸発させて、エチル (2E)-3-(2-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-ピリミジニル) アクリレート(330 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.64-1.78 (1H, m), 2.30-2.43 (2H, m), 2.61-2.75 (2H, m), 2.82-2.92 (1H, m), 3.59-3.70 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.50-4.62 (1H, m), 5.74 (1H, d, J = 8 Hz), 6.28 (1H, d, J = 16 Hz), 7.22-7.34 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 16 Hz), 8.43 (2H, s).
MS (ES+) m/z 353 (M+1).
【０４４９】
製造例  ３３６
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(シクロペンチルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル) アクリレート(225 mg, 0.51 mmol)のEtOH(2.5 mL)溶液に、1N 水酸化ナトリウム溶液(1.0 mL)を室温で加え、混合物を１８時間放置した。反応混合物を1mol/L 塩酸でPH 5.0に調整し、真空下に蒸発させて、(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(シクロペンチルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸を得た。
DMF(4.5 mL)中の、(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(シクロペンチルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(77 mg, 0.66 mmol)、HOBt(89 mg, 0.66 mmol)およびEDCI (126 mg, 0.66 mmol)の混合物を、0 ℃で１時間撹拌し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とEtOAc に分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィ(クロロホルム-MeOH=10-1)により精製して、tert-ブチル [(3R)-1-(シクロペンチルメチル)-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジニル)カルバメート(181 mg, 69%)をアモルファス粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.05-1.21 (2H, m),1.46 (9H, s),1.46-2.10 (16H, m),2.10-2.48 (2H, m),2.48-2.85 (2H, m),2.90-3.09 (1H, m),3.60-3.76 (1H, m),3.90-4.05 (1H, m),4.80-4.96 (1H, m),4.96-5.11 (1H, m),6.41 (1H, br peak),7.30 (1H, d, J=8 Hz),7.69 (1H, d, J=15 Hz),7.78 (1H, d, J=8 Hz),8.56 (1H, s).
【０４５０】
製造例３３６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ３３７
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.80-0.97 (2H, m),1.11-1.34 (4H, m),1.34-1.53 (1H, m),1.53-1.97 (10H, m),2.11 (3H, d, J=1.3 Hz),2.19-2.41 (4H, m),2.56 (1H, dd, J=9.4, 3.2 Hz),2.69 (1H, dd, J=9.6, 6.3 Hz),2.77-2.86 (1H, m),3.62-3.73 (1H, m),3.95-4.07 (1H, m),4.23-4.37 (1H, m),4.99-5.08 (2H, m),6.38 (1H, d, J=8.7 Hz),7.11 (1H, s),7.47 (1H, dd, J=8.9, 2.4 Hz),8.14 (1H, d, J=2.3 Hz),8.58 (1H, br peak); MS (ES+) m/z 443.
【０４５１】
製造例  ３３８
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.30-1.71 (8H, m),1.75-1.91 (2H, m),2.15-2.65 (3H, m),3.40-3.55 (2H, m),3.55-3.72 (1H, m),3.85-4.05 (2H, m),4.90-5.10 (2H, m),6.36 (1H, d, J=8 Hz),6.64 (1H, br peak),7.19-7.40 (5H, m),7.53-7.68 (2H, m),8.20 (1H, d, J=2 Hz); 
MS (ES+) m/z 437.
【０４５２】
製造例  ３３９
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-クロロベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.46-1.95 (10H, m),2.19-2.36 (1H, m),2.36-2.66 (3H, m),3.43 (1H, d, J=13.5 Hz),3.50 (1H, d, J=13.5 Hz),3.56-3.70 (1H, m),3.85-4.01 (2H, m),5.00 (1H, br s),5.32 (1H, br peak),6.24 (1H, br peak),6.36 (1H, d, J=8.8 Hz),7.20-8.34 (4H, m),7.57 (1H, d, J=9.3 Hz),7.63 (1H, d, J=15.9 Hz),8.21 (1H, s),8.26 (1H, br peak); 
MS (ES+) m/z 471.
【０４５３】
製造例  ３４０
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-シクロペンチル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.00-1.97 (18H, m),2.23-2.84 (5H, m),3.56-3.80 (1H, m),3.80-4.07 (2H, m),5.00 (1H, br s),5.88 (1H, br peak),6.27 (1H, br peak),6.41 (1H, d, J=8.8 Hz),7.50-7.72 (2H, m),8.14-8.42 (2H, m); MS (ES+) m/z 415.
【０４５４】
製造例  ３４１
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-(4-クロロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.50-1.77 (6H, m),1.77-1.98 (3H, m),2.26-2.46 (2H, m),2.60 (1H, dd, J=9.6, 3.0 Hz),2.74 (1H, dd, J=9.6, 6.3 Hz),2.80-2.90 (1H, m),3.60 (2H, s),3.61-3.75 (1H, m),3.91-4.07 (1H, m),4.35 (1H, br peak),4.96-5.13 (2H, m),6.36 (1H, d, J=8.8 Hz),6.82 (1H, d, J=40.4 Hz),7.14-7.34 (4H, m),7.72 (1H, dd, J=8.8, 2.1 Hz),8.25 (1H, d, J=1.8 Hz),8.93 (1H, br peak).
【０４５５】
製造例  ３４２
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-ピリミジニル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.50-1.75 (2H, m),1.75-1.95 (6H, m),1.95-2.11 (1H, m),3.58-3.83 (4H, m),3.83-4.13 (4H, m),4.13-4.25 (1H, m),5.00 (1H, br s),5.12 (1H, br d, J=7.3 Hz),6.51 (1H, t, J=4.7 Hz),6.70 (1H, br peak),7.65 (1H, d, J=15.2 Hz),7.90 (1H, s),8.05 (1H, s),8.30 (2H, d, J=4.7 Hz),8.35 (1H, br peak); 
MS (ES+) m/z 426.
【０４５６】
製造例  ３４３
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-フルオロベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.50-1.96 (9H, m),2.12-2.34 (1H, m),2.44-2.70 (3H, m),3.45 (1H, d, J=13.3 Hz),3.51 (1H, d, J=13.3 Hz),3.90-4.04 (1H, m),4.04-4.16 (1H, m),5.00 (1H, br s),5.48 (1H, br peak),6.68 (1H, br peak),7.03 (2H, t, J=8.6 Hz),7.22-7.35 (2H, m),7.64 (1H, d, J=15.2 Hz),7.88 (1H, s),8.04 (1H, s),8.32 (1H, br peak); 
MS (ES+) m/z 456.
【０４５７】
製造例  ３４４
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.54-1.96 (10H, m),2.29-2.49 (1H, m),2.54-2.78 (3H, m),3.60-3.76 (3H, m),3.90-4.03 (1H, m),4.06-4.19 (1H, m),5.01 (1H, br s),5.72 (1H, br peak),7.68 (1H, br peak),7.19 (1H, dd, J=7.0, 4.9 Hz),7.38 (1H, d, J=7.7 Hz),7.56-7.73 (2H, m),7.90 (1H, s),8.00 (1H, s),8.36 (1H, br peak),8.56 (1H, d, J=4.7 Hz); 
MS (ES+) m/z 439.
【０４５８】
製造例  ３４５
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.50-1.96 (10H, m),2.20-2.40 (1H, m),2.40-2.70 (3H, m),3.55 (2H, s),3.60-3.73 (1H, m),3.90-4.05 (1H, m),4.05-4.20 (1H, m),5.02 (1H, br s),5.36-5.51 (1H, m),6.68 (1H, br peak),7.23-7.36 (1H, m),7.58-7.74 (2H, m),7.90 (1H, s),8.04 (1H, s),8.39 (1H, br peak),8.50-8.63 (2H, m); 
MS (ES+) m/z 439.
【０４５９】
製造例  ３４６
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-フェニルエチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.50-1.98 (8H, m),2.30-2.48 (2H, m),2.61-2.88 (6H, m),2.96-3.11 (1H, m),3.57-3.72 (1H, m),3.90-4.04 (1H, m),4.41-4.55 (1H, m),5.01 (1H, br s),5.30 (1H, d, J=7.7 Hz),6.70 (1H, br peak),7.15-7.35 (5H, m),7.64 (1H, d, J=15.0 Hz),7.85 (1H, s),8.05 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 438.
【０４６０】
製造例  ３４７
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(シクロヘプチルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.04-1.23 (2H, m),1.30-1.96 (20H, m),1.96-2.20 (3H, m),2.33-2.48 (1H, m),2.48-2.69 (2H, m),3.58-3.72 (1H, m),3.89-4.03 (1H, m),4.03-4.15 (1H, m),5.01 (1H, br s),5.61 (1H, br peak),6.71 (1H, br peak),7.64 (1H, d, J=15 Hz),7.86 (1H, s),8.03 (1H, s),8.28 (1H, br peak); 
MS (ES+) m/z 458.
【０４６１】
製造例  ３４８
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-フェニルエチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.35-1.96 (10H, m),2.17-2.35 (1H, m),2.43-2.88 (7H, m),3.60-3.72 (1H, m),3.90-4.04 (1H, m),4.11 (1H, br peak),5.01 (1H, br s),5.38-5.55 (1H, m),6.70 (1H, br peak),7.15-7.38 (5H, m),7.51 (1H, d, J=15 Hz),7.75 (1H, s),8.01 (1H, s),8.34 (1H, br peak); 
MS (ES+) m/z 452.
【０４６２】
製造例  ３４９
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-シクロヘプチル-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.30-1.96 (21H, m),2.35-2.46 (1H, m),2.46-2.70 (4H, m),3.59-3.70 (1H, m),3.86-4.01 (1H, m),4.05 (1H, br peak),5.02 (1H, br s),5.61-5.74 (1H, m),6.65 (1H, br peak),7.63 (1H, d, J=15 Hz),7.88 (1H, s),8.02 (1H, s),8.34 (1H, br peak); 
MS (ES+) m/z 444.
【０４６３】
製造例  ３５０
tert-ブチル [(3R)-1-(1-アダマンチルメチル)-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジニル)カルバメート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.18-2.40 (36H, m),2.64 (1H, br peak),2.87 (1H, br peak),3.63-3.76 (1H, m),3.91-4.10 (1H, m),4.86 (1H, br peak),4.95-5.10 (1H, m),6.41 (1H, br peak),7.30 (1H, d, J=9 Hz),7.59-7.90 (2H, m),8.59 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 581.
【０４６４】
製造例  ３５１
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.08-1.35 (6H, m),1.45-1.99 (10H, m),1.99-2.12 (1H, m),2.25-2.41 (1H, m),2.41-2.54 (1H, m),2.71 (1H, dd, J=9.3, 2.5 Hz),2.82 (1H, dd, J=9.8, 6.7 Hz),2.89-3.01 (1H, m),3.61-3.75 (1H, m),3.94-4.06 (1H, m),4.27-4.43 (1H, m),4.99-5.06 (1H, m),5.06-5.21 (1H, m),6.37 (1H, d, J=8.8 Hz),6.82 (1H, d, J=40.4 Hz),7.72 (1H, dd, J=8.8, 2.1 Hz),8.26 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 433.
【０４６５】
製造例  ３５２
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.40-1.95 (10H, m),2.10-2.35 (4H, m),2.35-2.66 (3H, m),3.43 (1H, d, J=12.9 Hz),3.50 (1H, d, J=12.9 Hz),3.60-3.71 (1H, m),3.86-4.03 (2H, m),4.99  (1H, br peak),5.40 (1H, br peak),6.25 (1H, br peak),6.36 (1H, d, J=8.7 Hz),7.13 (1H, d, J=7.9 Hz),7.20 (1H, d, J=7.9 Hz),7.52-7.69 (2H, m),8.14-8.35 (2H, m); 
MS (ES+) m/z 451.
【０４６６】
製造例  ３５３
(2E)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3-(5-{[(3R)-1-(2-チエニルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.50-1.96 (9H, m),2.21-2.39 (1H, m),2.39-2.55 (1H, m),2.55-2.85 (2H, m),3.59-3.70 (1H, m),3.70 (1H, d, J=13.9 Hz),3.80 (1H, d, J=13.9 Hz),3.90-4.04 (1H, m),4.06-4.20 (1H, m),5.00 (1H, br s),5.64 (1H, br peak),6.68 (1H, br peak),6.85-6.91 (1H, m),6.95 (1H, dd, J=4.8, 3.5 Hz),7.21-7.30 (1H, m),7.63 (1H, d, J=15.1 Hz),7.90 (1H, s),8.02 (1H, s),8.34 (1H, br peak); 
MS (ES+) m/z 444.
【０４６７】
製造例  ３５４
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.50-1.78 (4H, m),1.78-1.95 (3H, m),2.28-2.48 (2H, m),2.60-2.72 (2H, m),2.82-2.95 (1H, m),3.60 (2H, s),3.61-3.71 (1H, m),3.90-4.04 (1H, m),4.46 (1H, br peak),5.01 (1H, br s),5.21 (1H, d, J=7 Hz),6.67 (1H, br peak),7.00 (1H, dd, J=8.7, 8.7 Hz),7.27 (1H, dd, J=8.4, 5.6 Hz),7.61 (1H, d, J=15.1 Hz),7.85 (1H, s),8.03 (1H, s),8.34 (1H, br peak); 
MS (ES+) m/z 442.
【０４６８】
製造例  ３５５
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.96-1.35 (7H, m),1.35-1.95 (13H, m),2.20-2.40 (1H, m),2.40-2.67 (3H, m),2.67-2.83 (1H, m),3.60-3.72 (1H, m),3.80-4.06 (2H, m),4.99 (1H, br s),5.30-5.51 (1H, m),6.26 (1H, br peak),6.39 (1H, d, J=8.7 Hz),7.57 (1H, d, J=8.2 Hz),7.62 (1H, d, J=15.0 Hz),8.13-8.35 (1H, m); 
MS (ES+) m/z 429.
【０４６９】
製造例  ３５６
tert-ブチル [(3R)-1-(シクロヘプチルメチル)-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジニル) カルバメート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.95-1.18 (2H, m),1.18-1.93 (28H, m),1.93-2.09 (1H, m),2.09-2.38 (2H, m),2.38-2.75 (2H, m),2.75-2.95 (1H, m),3.61-3.75 (1H, m),3.89-4.06 (1H, m),4.82-4.96 (1H, m),4.96-5.09 (1H, m),6.20-6.50 (1H, m),7.29 (1H, d, J=8.4 Hz),7.70 (1H, d, J=16.5 Hz),7.78 (1H, dd, J=8.3, 2.6 Hz),8.57 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 543.
【０４７０】
製造例  ３５７
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-ピリジニルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.45-1.97 (10H, m),2.20-2.36 (1H, m),2.44-2.71 (3H, m),3.52 (2H, s),3.60-3.71 (1H, m),3.88-4.04 (1H, m),4.15 (1H, br peak),5.02 (1H, br s),5.43 (1H, br peak),6.65 (1H, br peak),7.20-7.31 (2H, m),7.63 (1H, d, J=15.0 Hz),7.90 (1H, s),8.03 (1H, s),8.39 (1H, br peak),8.56 (2H, d, J=5.8 Hz); 
MS (ES+) m/z 439.
【０４７１】
製造例  ３５８
(2E)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3-(5-{[(3R)-1-(3-チエニルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.48-1.95 (10H, m),2.18-2.34 (1H, m),2.45-2.74 (3H, m),3.51 (1H, d, J=13.5 Hz),3.59 (1H, d, J=13.5 Hz),3.61-3.71 (1H, m),3.90-4.05 (1H, m),4.05-4.15 (1H, m),5.01 (1H, br s),5.53 (1H, br peak),6.66 (1H, br peak),7.05 (1H, d, J=5.0 Hz),7.10 (1H, d, J=2.3 Hz),7.23-7.32 (1H, m),7.62 (1H, d, J=15.0 Hz),7.88 (1H, s),8.02 (1H, s),8.31 (1H, br peak); 
MS (ES+) m/z 444.
【０４７２】
製造例  ３５９
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.50-1.96 (10H, m),2.25-2.45 (1H, m),2.54-2.80 (3H, m),2.80-2.98 (2H, m),2.98-3.15 (2H, m),3.20-3.35 (1H, m),3.59-3.71 (1H, m),3.90-4.04 (1H, m),4.09-4.20 (1H, m),5.02 (1H, br s),5.59 (1H, br peak),6.68 (1H, br peak),7.10-7.30 (5H, m),7.65 (1H, d, J=15.4 Hz),7.91 (1H, s),8.05 (1H, s),8.34 (1H, br peak); 
MS (ES+) m/z 464.
【０４７３】
製造例  ３６０
(2Z)-2-フルオロ-3-(6-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.52-1.98 (9H, m),2.25-2.49 (5H, m),2.60 (1H, dd, J=9.7, 3.1 Hz),2.75 (1H, dd, J=9.7, 6.4 Hz),2.78-2.90 (1H, m),3.57 (1H, d, J=12.9 Hz),3.64 (1H, d, J=12.9 Hz),3.64-3.74 (1H, m),3.93-4.08 (1H, m),4.26-4.42 (1H, m),5.00-5.07 (1H, m),5.11 (1H, d, J=7.7 Hz),6.35 (1H, d, J=8.8 Hz),6.82 (1H, d, J=40.5 Hz),7.13 (2H, d, J=7.9 Hz),7.21 (2H, d, J=7.9 Hz),7.71 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz),8.25 (1H, d, J=1.9 Hz); MS (ES+) m/z 455, 909.
【０４７４】
製造例  ３６１
テトラヒドロフラン(2 mL)中の水素化アルミニウムリチウム(70 mg, 1.8 mmol)の懸濁液に、エチル 6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ}ニコチネート(250 mg, 0.74 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を窒素下に0 ℃で滴下し、混合物を同温度で３時間撹拌した。反応混合物にメタノールおよび水を0 ℃で滴下し、混合物を１時間撹拌した。沈殿物を吸引濾去し、濾液を真空下に蒸発させた。残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させて、(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)メタノール(219 mg, 100%)を油状物として得た。
MS (ES+) m/z 298.
【０４７５】
製造例３６１と同様の方法により、次の化合物を得た。
製造例  ３６２
(6-{[(3S)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)メタノール
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.75-0.95 (2H, m),1.06-1.31 (3H, m),1.38-1.85 (10H, m),2.00-2.14 (2H, m),2.14-2.30 (1H, m),2.30-2.59 (3H, m),3.80-3.93 (1H, m),4.52 (2H, s),5.11 (1H, br peak),6.40 (1H, d, J=8.6 Hz),7.46 (1H, dd, J=8.5, 2.3 Hz),8.04 (1H, d, J=2.3 Hz).
【０４７６】
製造例  ３６３
6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ}ニコチンアルデヒド(110 mg, 0.37 mmol)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液に、(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(260 mg, 0.75 mmol)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残渣を水とEtOAcに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィ(クロロホルム-MeOH=15-1)により精製して、エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(77 mg, 57%)を油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.19-1.40 (3H, m),1.49-1.82 (4H, m),2.19-2.36 (1H, m),2.36-2.68 (3H, m),3.40-3.59 (2H, m),4.06-4.40 (3H, m),5.40 (1H, br peak),6.19 (1H, d, J=15.8 Hz),6.38 (1H, d, J=8.1 Hz),7.19-7.40 (5H, m),7.40-7.75 (2H, m),8.16 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 366.
【０４７７】
製造例３６３と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ３６４
エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-メチルアクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.80-0.97 (2H, m),1.11-1.28 (4H, m),1.34 (3H, t, J=7.1 Hz),1.37-1.52 (1H, m),1.60-1.85 (5H, m),2.13 (3H, d, J=1.4 Hz),2.19-2.41 (4H, m),2.57 (1H, dd, J=10,3 Hz),2.69 (1H, dd, J=10,6 Hz),2.81 (1H, dt, J=8,4 Hz),4.20-4.38 (3H, m),5.04 (1H, d, J=7.7 Hz),6.39 (1H, d, J=8.7 Hz),7.53 (1H, s),7.56 (1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz),8.21 (1H, d, J=2.3 Hz); 
MS (ES+) m/z 372.
【０４７８】
製造例  ３６５
エチル (2E)-3-(6-{[(3S)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.78-0.96 (2H, m),1.06-1.40 (5H, m),1.40-1.84 (11H, m),2.00-2.25 (3H, m),2.38-2.64 (3H, m),3.96 (1H, br peak),4.25 (2H, q, J=7.1 Hz),5.49 (1H, br peak),6.21 (1H, d, J=15.9 Hz),6.39 (1H, d, J=8.8 Hz),7.57 (1H, d, J=15.9 Hz),7.61 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz),8.19 (1H, d, J=2.2 Hz).
【０４７９】
製造例  ３６６
tert-ブチル (3R)-3-({3-クロロ-5-[(1Z)-3-エトキシ-2-フルオロ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピリジニル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキシレート(3.3g)のEtOH (19.3ml)溶液に、ジオキサン(19.3ml)中の4N HCl溶液を室温で加え、混合物を同温度で１．５時間撹拌した。この混合物にジイソプロピルエーテルを加え、析出物を濾取して、エチル (2Z)-3-{5-クロロ-6-[(3R)-3-ピペリジニルアミノ]-3-ピリジニル}-2-フルオロアクリレート  二塩酸塩(2.98g)を得た。.
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.29(3H, t, J=7.2 Hz), 1.61-1.97(4H, m), 2.70-2.81(1H, m), 2.88-2.99(1H, m), 3.13-3.22(1H, m), 3.23-3.31(1H, m), 4.28(2H, q, J=7.2 Hz), 4.42-4.51(1H, m), 7.03(1H, d, J=37.6 Hz), 7.96(1H, d, J=1.9 Hz), 8.37(1H, d, J=1.9 Hz),
(+)ESI-MS:328(M+H)+.
【０４８０】
製造例３６６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ３６７
エチル (2E)-3-{6-[(3R)-3-ピペリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート  二塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.25 (3H, t, J=7.1 Hz),1.54-1.68 (1H, m),1.68-1.86 (1H, m),1.86-2.11 (2H, m),2.84-3.02 (2H, m),3.10-3.23 (1H, m),3.23-3.44 (1H, m),4.10-4.30 (3H, m),6.55 (1H, d, J=16.0 Hz),7.00 (1H, d, J=8.9 Hz),7.63 (1H, d, J=16.1 Hz),8.21 (1H, d, J=8.9 Hz),8.31 (1H, d, J=1.7 Hz),8.80-9.15 (2H, m),9.26-9.43 (1H, m).
【０４８１】
製造例  ３６８
エチル (2Z)-2-フルオロ-3-{6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート  二塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.29 (3H, t, J=7.1 Hz),1.93-2.09 (1H, m),2.20-2.40 (1H, m),3.12-3.60 (4H, m),4.28 (2H, q, J=7.1 Hz),4.60 (1H, br peak),6.99 (1H, d, J=9.2 Hz),7.10 (1H, d, J=37.3 Hz),8.05 (1H, d, J=9.2 Hz),8.34 (1H, s),9.10 (1H, br peak),9.45 (2H, br peak); 
MS (ES+) m/z 280.
【０４８２】
製造例  ３６９
エチル (2Z)-2-フルオロ-3-{6-[(3R)-3-ピペリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレートジ塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.30(3H, t, J=7.0 Hz), 1.59-1.69(1H, m), 1.74-1.84(1H, m), 1.89-1.99(1H, m), 2.00-2.08(1H, m), 2.89-3.04(2H, m), 3.11-3.20(1H, m), 3.34-3.44(1H, m), 4.24-4.36(3H, m), 7.16(1H, d, J=36.8 Hz), 7.18(1H, d, J=9.2 Hz), 8.14(1H, d, J=9.2 Hz), 8.34(1H, s), 9.13-9.73(3H, m),
(+)ESI-MS:294(M+H)+.
【０４８３】
製造例  ３７０
エチル 6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ}-5-クロロニコチネート(6.75 g, 18.1 mmol)のエタノール(200 mL)溶液に、アンモニウムホルメート(6.83 g, 108 mmol)および10% Pd/C (20%w/w, 1.2 g)を室温で加え、混合物を撹拌下に８時間加熱還流した。冷却後、反応混合物中の触媒を濾去した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(NH, CHCl3 単独〜CHCl3:MeOH/50:1〜25:1)により精製して、エチル 6-[(3R)-3-ピペリジニルアミノ]ニコチネート(4.5 g, 100%)を油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.36 (3H, t, J=7.1 Hz),1.40-1.67 (3H, m),1.67-1.83 (1H, m),1.83-1.99 (1H, m),2.65 (1H, dd, J=11.6, 7.0 Hz),2.70-2.81 (1H, m),2.81-2.93 (1H, m),3.16 (1H, dd, J=11.4, 3.3 Hz),3.77-3.92 (1H, m),4.33 (2H, q, J=7.1 Hz),5.29 (1H, br d, J=7.1 Hz),6.37 (1H, d, J=8.9 Hz),7.97 (1H, dd, J=8.8, 2.3 Hz),8.74 (1H, d, J=2.3 Hz); 
MS (ES+) m/z 250.
【０４８４】
製造例３７０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ３７１
エチル 6-{[(3S)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}ニコチネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.77-0.97 (2H, m),1.05-1.30 (3H, m),1.36 (3H, t, J=7.1 Hz),1.40-1.86 (10H, m),1.97-2.25 (3H, m),2.37-2.64 (3H, m),3.84-4.08 (1H, m),4.30 (2H, q, J=7.1 Hz),5.59 (1H, br peak),6.35 (1H, d, J=8.4 Hz),7.97 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz),8.74 (1H, d, J=2.0 Hz).
【０４８５】
製造例  ３７２
1) tert-ブチル (3R)-3-ピロリジニルカルバメート(1.00 g)、2,3-ジメチルベンズアルデヒド(720 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.87 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物に、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(2.28 g)を加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルとNH4Cl飽和溶液に分配した。有機層を水洗し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。
2) 上記の生成物および酢酸エチル(10 mL)の混合物に、酢酸エチル(8.40 mL)中の4N 塩化水素を4 ℃で加えた。室温で５時間撹拌後、反応混合物をNaHCO3飽和溶液で中性にした。得られた混合物を真空下に蒸発させた。残渣にクロロホルムを加え、Na2SO4 で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて、(3R)-1-(2,3-ジメチルベンジル)-3-ピロリジンアミン(193 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41-1.53 (1H, m), 2.12-2.46 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.64-2.77 (2H, m), 3.42-3.51 (1H, m), 3.58 (2H, s), 7.00-7.14 (3H, m),
MS (ES+) m/z 205 (M+1).
【０４８６】
製造例  ３７３
テトラヒドロフラン(2 mL)中の水素化ナトリウム(60%, 208 mg, 5.2 mmol)の懸濁液に、エチル (ジエトキシホスホリル)(フルオロ)アセテート(1.26 g, 5.2 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を0 ℃で滴下し、混合物を同温度で１時間撹拌した。この混合物に6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}ニコチンアルデヒド(1.0 g, 3.5 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を0 ℃で滴下し、混合物を同温度で４時間撹拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残渣を水とEtOAcに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させて、エチル (2Z)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレートおよびエチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレートの混合物 (1:1)を油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.80-1.00 (2H, m),1.10-1.51 (9H, m),1.51-1.85 (4H, m),2.15-2.40 (4H, m),2.51-2.61 (1H, m),2.61-2.72 (1H, m),2.72-2.86 (1H, m),4.20-4.40 (3H, m),5.11 (1H, br d, J=8.4 Hz),6.39 (1H, d, J=8.8 Hz),6.80 (1H, d, J=36.3 Hz),8.03 (1H, dd, J=9.2, 2.6 Hz),8.25 (1H, d, J=2.6 Hz).
【０４８７】
製造例  ３７４
エチル 6-[(3R)-3-ピペリジニルアミノ]ニコチネート(3.9 g, 15.6 mmol)のエタノール(40 mL)溶液に、ジ-tert-ブチル ジカルボネート(3.76 g, 17.2 mmol)を室温で加え、 混合物を同温度で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残渣を水とEtOAcに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc/1:1)により精製して、エチル 6-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジニル]アミノ}ニコチネート(5.4 g, 99%)を油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.37 (3H, t, J=7.1 Hz),1.44 (9H, s),1.51-1.82 (2H, m),1.90-2.06 (1H, m),3.09-3.36 (2H, m),3.48-3.60 (1H, m),3.70-3.91 (2H, m),4.33 (2H, q, J=7.1 Hz),4.39-5.03 (1H, m),6.40 (1H, d, J=8.8 Hz),8.01 (1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz),8.75 (1H, d, J=2.2 Hz); 
MS (ES+) m/z 350.
【０４８８】
製造例  ３７５
エチル (2E)-3-{6-[(3R)-3-ピペリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート  二塩酸塩(300 mg, 0.86 mmol)のDMF(4 mL)溶液に、トリエチルアミン(349 mg, 3.45 mmol)および4-クロロベンゾイルクロライド(181 mg, 1.03 mmol)を0 ℃で窒素下に加え、混合物を同温度で１時間、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、EtOAc で抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィ(ヘキサン-EtOAc=1-1)により精製して、エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(270 mg, 76%)をアモルファス粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.24 (3H, t, J=7.1 Hz),1.41-1.76 (2H, m),1.76-2.07 (2H, m),2.78-3.49 (3H, m),3.49-4.46 (4H, m),6.33 (1H, d, J=15.9 Hz),6.44-6.60 (1H, m),7.08-7.28 (1H, m),7.28-7.59 (5H, m),7.70-7.87 (1H, m),8.00-8.32 (1H, m); 
MS (ES+) m/z 414.
【０４８９】
製造例  ３７６
CH3CN(16 mL)中のエチル (2E)-5-クロロ-4-オキソ-2-ペンテノエート(0.8 g)および1-[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]チオ尿素(1.09 g)の混合物を、70 ℃で２時間撹拌した。反応混合物にAcOEt(32mL)を加え、単離した析出物を濾取して、エチル(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}チアゾール-4-イル)アクリレート塩酸塩(1.10 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.80-1.36(6H, m), 1.24(3H, t, J=7.1 Hz), 1.52-2.56(8H, m), 2.92-4.06(5H, m), 4.16(2H, q, J=7.1 Hz), 4.31-4.61(1H, m), 6.38 and 6.40(total 1H, each d, J=each 15.3 Hz), 7.24(1H, s), 7.36(1H, d, J=15.3 Hz), 8.26-8.45(1H, m), 10.51(1H, s)
(+)ESI-MS:364(M+H)+.
【０４９０】
製造例  ３７７
チオニルクロライド(2.35ml)中の5-ブロモ-2-ピラジンカルボン酸(650mg)の混合物を還流条件下に撹拌した。３時間後、反応混合物を蒸発させた。テトラヒドロフラン(10ml)中のこの残渣に、ボロハイドライドナトリウム(465mg)を氷冷下に加えた。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水洗し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、230mg (39%)の(5-ブロモ-2-ピリジニル)メタノールを油状物として得た。
MASS (ESI+,): 210.1, 211.0 (M+Na).
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3): δ 4.73 (2H, s), 7.20 (1H, d, J=8.2Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.2 and 1.8Hz), 8.63 (1H, d, J=1.8Hz).
【０４９１】
製造例  ３７８
ジオキサン(5ml)中の、(5-ブロモ-2-ピリジニル)メタノール(200mg)、エチル (トリフェニルホスホルアニリデン)アセテート(408mg)および酸化マンガン(370mg)の混合物を、60 ℃で５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付して、150mg (55%)のエチル (2E)-3-(5-ブロモ-2-ピリジニル)アクリレートを固体として得た。
MASS (ESI+): m/z = 258.1(M+1), 259.0 (M+2).
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3): δ1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 6.91 (1H, d, J=15.5Hz), 7.31 (1H, d, J=8.3Hz), 7.62 (1H, d, J=15.5Hz), 7.84 (1H, dd, J=8.3 and 2.2Hz), 8.69 (1H, d, J=2.2Hz). 
【０４９２】
製造例  ３７９
エチル 5,6-ジクロロニコチネート(10.0g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(17.4mL)の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(100 mL)溶液に、tert-ブチル (3R)-3-アミノ-1-ピペリジンカルボキシレート(10.9)を室温で加え、混合物を100 ℃で９時間撹拌した。 反応混合物をAcOEtと水の混液中に注いだ。有機層を分離し、氷水に加え、混合物を1N-HCl でpH 3.5に調整した。有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させて、エチル 6-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジニル]アミノ}-5-クロロニコチネート(16.74g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.26-1.51(10H, m), 1.30(3H, t, J=7.1 Hz), 1.60-1.71(2H, m), 1.83-1.95(1H, m), 2.78-3.25(2H, m), 3.56-4.12(3H, m), 4.27(2H, q, J=7.1 Hz), 6.82(1H, s), 7.96(1H, d, J=1.9 Hz), 8.56(1H, d, J=1.9 Hz),
(+)ESI-MS:384(M+H)+,406(M+Na)+.
【０４９３】
製造例  ３８０
ヘキサン(139ml)中のジイソブチルアルミニウムハイドライドの0.94 M溶液を、エチル 6-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジニル]アミノ}-5-クロロニコチネート (16.7g) のTHF(250ml)溶液に、窒素大気圧下に-5〜0 ℃ で撹拌しながら滴下し、反応混合物を0 ℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物にMeOH(26.4ml)を加え、0〜10℃で２０分間撹拌した。酒石酸ナトリウムカリウム４水和物(36.8g)を上記の溶液に加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下に蒸発させた。残渣をCHCl3 およびAcOEt(3:2)の溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィに付した。所望の物質を含む溶出画分を集め、真空下に蒸発させて、tert-ブチル (3R)-3-{[3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシレート(10.29g)を得た。
(+)ESI-MS:342(M+H)+,364(M+Na)+
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.24-1.48(10H, m), 1.59-1.71(2H, m), 1.82-1.92(1H, m), 2.75-3.14(2H, m), 3.53-3.96(3H, m), 4.33(2H, d, J=5.6 Hz), 5.08(1H, t, J=5.6 Hz), 5.82(1H, s), 7.56(1H, d, J=2.0 Hz), 7.93(1H, d, J=2.0 Hz).
【０４９４】
製造例３８０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ３８１
tert-ブチル (3R)-3-{[5-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.44 (9H, s),1.50-1.66 (3H, m),1.66-1.81 (1H, m),1.89-2.07 (1H, m),2.90-3.30 (2H, m),3.52-3.66 (1H, m),3.66-3.78 (1H, m),3.78-4.03 (1H, m),4.44-4.61 (3H, m),6.44 (1H, d, J=9.1 Hz),7.49 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz),8.06 (1H, d, J=2.1 Hz); 
MS (ES+) m/z 308.
【０４９５】
製造例  ３８２
CHCl3(200ml)中のtert-ブチル (3R)-3-{[3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシレート(10.0g)およびMnO2(25.4g)の混合物を、60 ℃で３．５時間撹拌した。不溶物質を除去した後、溶媒を真空下に蒸発させて、tert-ブチル (3R)-3-[(3-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート(9.08g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.24-1.52(10H, m), 1.63-1.81(2H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.79-3.21(2H, m), 3.59-4.00(2H, m), 4.04-4.16(1H, m), 7.08(1H, s), 7.96(1H, d, J=1.9 Hz), 8.56(1H, d, J=1.9 Hz), 9.76(1H, s),
(+)ESI-MS:340(M+H)+.
【０４９６】
製造例３８２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ３８３
6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ}ニコチンアルデヒド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.44-2.38 (5H, m),2.38-2.71 (3H, m),3.41-3.60 (2H, m),4.00-4.40 (1H, m),6.41 (1H, d, J=8.8 Hz),7.13-7.41 (5H, m),7.86 (1H, d, J=8.8 Hz),8.46 (1H, s),9.74 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 296.
【０４９７】
製造例  ３８４
6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}ニコチンアルデヒド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.76-0.95 (2H, m),1.06-1.331 (3H, m),1.39-1.85 (10H, m),2.00-2.20 (3H, m),2.31-2.49 (1H, m),2.49-2.70 (2H, m),3.92-4.20 (1H, m),5.88 (1H, br peak),6.42 (1H, d, J=8.8 Hz),7.88 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz),8.50 (1H, d, J=2.2 Hz),9.75 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 302.
【０４９８】
製造例  ３８５
6-{[(3S)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}ニコチンアルデヒド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.77-0.97 (2H, m),1.07-1.32 (3H, m),1.40-1.84 (10H, m),2.00-2.23 (3H, m),2.34-2.68 (3H, m),4.02 (1H, br peak),5.87 (1H, br peak),6.42 (1H, d, J=8.8 Hz),7.87 (1H, d, J=8.8 Hz),8.49 (1H, d, J=1.9 Hz),9.75 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 302.
【０４９９】
製造例  ３８６
THF(45mL)中の、エチル (ジエトキシホスホリル)(フルオロ)アセテート(2.51mL)、MgBr2 (2.73g)、Et3N (1.89mL)の混合物を3-5 ℃で１時間撹拌し、この混合物にtert-ブチル (3R)-3-[(3-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート(3.0g)のTHF (21mL)溶液を3-5 ℃で滴下した。反応混合物を同温度で２．５時間撹拌した。反応混合物をAcOEtと氷水の混液中に注ぎ、この混合物を1N-HClでpH 3.5 に調整した。 有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をAcOEt およびヘキサン(1 : 2 v/v)の混液を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の物質を含む溶出画分を集め、真空下に蒸発させて、tert-ブチル (3R)-3-({3-クロロ-5-[(1Z)-3-エトキシ-2-フルオロ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピリジニル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキシレート(3.38g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.25-1.48(10H, m), 1.29(3H, t, J=7.1 Hz), 1.64-1.75(2H, m), 1.84-1.93(1H, m), 2.77-3.20(2H, m), 3.57-4.07(3H, m), 4.27(2H, q, J=7.1 Hz), 6.60(1H, s), 7.01(1H, d, J=37.5 Hz), 7.94(1H, d, J=1.8 Hz), 8.36(1H, d, J=1.8 Hz),
(+)ESI-MS:428(M+H)+.
【０５００】
製造例３８６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ３８７
(3R)-3-({5-[(1Z)-3-エトキシ-2-フルオロ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピリジニル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.38 (3H, t, J=7.1 Hz),1.47 (9H, s),1.93 (1H, br peak),2.16-2.33 (1H, m),3.15-3.39 (1H, m),3.39-3.59 (2H, m),3.74 (1H, dd, J=11.3, 6.0 Hz),4.35 (2H, q, J=7.1 Hz),4.43 (1H, br peak),7.77-4.90 (1H, m),6.43 (1H, d, J=8.8 Hz),6.80 (1H, d, J=36.1 Hz),7.83 (1H, dd, J=8.8, 2.1 Hz),8.26 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 380.
【０５０１】
製造例  ３８８
tert-ブチル (3R)-3-({5-[(1Z)-3-エトキシ-2-フルオロ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピリジニル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキシレート
(+)ESI-MS:394(M+H)+
【０５０２】
製造例  ３８９
エチル (2E)-3-(5-クロロ-2-ピラジニル)アクリレート(416 mg)のDMF(10 mL)溶液に、 (3R)-1-シクロヘキシル-3-ピロリジンアミン  二塩酸塩(849 mg)およびK2CO3(1.35 g)を加えた。120℃で２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルとH2O に分配した。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート(318 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.11-1.34 (6H, m), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.57-2.09 (6H, m), 2.30-2.44 (2H, m), 2.67-2.74 (1H, m), 2.78-2.84 (1H, m), 2.98-3.06 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.39-4.50 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 16 Hz), 7.57 (1H, d, J = 16 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1 Hz).
MS (ES+) m/z 345 (M+1).
【０５０３】
製造例  ３９０
EtOH(2 mL)中のエチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-クロロベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート(235 mg, 0.59 mmol)および1N-NaOH(1.2 mL)の混合物を、室温で１時間撹拌し、混合物を１８時間放置した。反応混合物を1mol/L 塩酸でPH 5.0に調整し、真空下に蒸発させて、(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-クロロベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリル酸(218 mg, 100%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.21-1.40 (1H, m),1.40-1.60 (1H, m),1.60-1.77 (1H, m),1.77-1.90 (1H, m),1.90-2.15 (2H, m),2.53-2.90 (2H, m),3.35-3.60 (2H, m),3.90-4.03 (1H, m),6.45 (1H, d, J=15.5 Hz),7.24-7.40 (4H, m),7.46 (1H, d, J=7.9 Hz),7.98 (1H, s),8.10 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 373, 375.
【０５０４】
製造例３９０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ３９１
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.74-1.01 (2H, m),1.01-1.34 (3H, m),1.34-2.10 (10H, m),2.59-3.65 (6H, m),4.04-4.45 (1H, m),6.26 (1H, d, J=16.9 Hz),6.55 (1H, d, J=8.7 Hz),7.28 (1H, br peak),7.47 (1H, d, J=15.8 Hz),7.81 (1H, d, J=8.1 Hz),8.21 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 344.
【０５０５】
製造例  ３９２
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.78-1.05 (2H, m),1.05-1.34 (3H, m),1.34-2.11 (10H, m),2.53-3.66 (6H, m),3.94-4.41 (1H, m),6.28 (1H, d, J=16.1 Hz),6.55 (1H, d, J=8.8 Hz),7.31 (1H, br peak),7.48 (1H, d, J=15.4 Hz),7.83 (1H, d, J=9.5 Hz),8.24 (1H, s),9.25 (1H, br peak).
【０５０６】
製造例  ３９３
(2Z)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.81-1.03 (2H, m),1.03-1.31 (3H, m),1.39 (9H, s),1.53-1.82 (6H, m),1.90-2.08 (1H, m),2.19-2.40 (1H, m),2.79-3.00 (2H, m),3.00-3.81 (4H, m),5.10 (1H, br peak),6.87 (1H, d, J=34.1 Hz),7.41 (1H, d, J=8.4 Hz),8.09 (1H, dd, J=8.1, 1.8 Hz),8.15 (1H, s).
【０５０７】
製造例  ３９４
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルカルボニル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.83-2.04 (13H, m),2.22-2.64 (2H, m),2.94-3.20 (2H, m),3.51-4.41 (3H, m),6.24 (1H, d, J=15.9 Hz),6.45-6.64 (1H, m),7.03-7.28 (1H, m),7.41-7.54 (1H, m),7.74-7.85 (1H, m),8.20 (1H, br s); 
MS (ES+) m/z 358.
【０５０８】
製造例  ３９５
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-クロロベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.24-1.41 (1H, m),1.45-1.65 (1H, m),1.65-1.80 (1H, m),1.80-1.95 (1H, m),1.95-2.25 (2H, m),2.56-2.76 (1H, m),2.83-2.98 (1H, m),3.59 (2H, s),3.90-4.05 (1H, m),6.45 (1H, d, J=15.5 Hz),7.22-7.45 (3H, m),7.50-7.60 (1H, m),8.00 (1H, s),8.11 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 373, 375.
【０５０９】
製造例  ３９６
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.43-2.09 (2H, m),2.65-3.21 (1H, m),3.54-3.95 (2H, m),4.03-4.20 (1H, m),4.39-4.44 (2H, m),6.24 (1H, d, J=15.9 Hz),6.45-6.60 (1H, m),7.07-7.21 (1H, m),7.29-7.60 (5H, m),7.67-7.84 (1H, m),7.94-8.27 (1H, m); 
MS (ES+) m/z 386.
【０５１０】
製造例  ３９７
DMF (6 mL)中の、(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-クロロベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリル酸(218 mg, 0.59 mmol)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(82 mg, 0.70 mmol)、HOBt(103 mg, 0.76 mmol)およびEDCI(146 mg, 0.76 mmol)の混合物を、0 ℃で１時間撹拌し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とEtOAc に分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム-MeOH =95-5)により精製して、(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-クロロベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド(251 mg, 91%)をアモルファス粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.50-1.99 (10H, m),2.19-2.36 (1H, m),2.44-2.70 (3H, m),3.45 (1H, d, J=13.4 Hz),3.53 (1H, d, J=13.4 Hz),3.58-3.74 (1H, m),3.90-4.04 (1H, m),4.04-4.20 (1H, m),5.01 (1H, br s),5.49 (1H, br peak),6.70 (1H, br peak),7.15-7.36 (4H, m),7.64 (1H, d, J=15.2 Hz),7.90 (1H, s),8.03 (1H, s),8.36 (1H, br peak); 
MS (ES+) m/z 472.
【０５１１】
製造例３９７と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ３９８
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.76-0.96 (3H, m),1.08-1.32 (3H, m),1.39-1.94 (15H, m),1.98-2.25 (3H, m),2.35-2.61 (3H, m),3.59-3.62 (1H, m),3.86-4.03 (2H, m),5.00 (1H, br s),5.46 (1H, br peak),6.25 (1H, br peak),6.37 (1H, d, J=8.7 Hz),7.53-7.70 (2H, m),8.22 (1H, d, J=2.0 Hz),8.25 (1H, br peak); 
MS (ES+) m/z 443.
【０５１２】
製造例  ３９９
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.76-0.96 (3H, m),1.08-1.32 (3H, m),1.39-1.94 (15H, m),1.98-2.25 (3H, m),2.35-2.61 (3H, m),3.59-3.62 (1H, m),3.86-4.03 (2H, m),5.00 (1H, br s),5.46 (1H, br peak),6.25 (1H, br peak),6.37 (1H, d, J=8.7 Hz),7.53-7.70 (2H, m),8.22 (1H, d, J=2.0 Hz),8.25 (1H, br peak); 
MS (ES+) m/z 443.
【０５１３】
製造例  ４００
tert-ブチル [(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル](5-{(1Z)-2-フルオロ-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジニル)カルバメート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.66-0.93 (2H, m),1.04-1.46 (18H, m),1.48-2.06 (8H, m),2.06-2.29 (3H, m),2.36-2.71 (3H, m),2.81-2.96 (1H, m),3.60-3.75 (1H, m),3.93-4.06 (1H, m),4.78-4.95 (1H, m),5.06 (1H, s),6.96 (1H, d, J=39.2 Hz),7.31 (1H, d, J=8.5 Hz),7.92 (1H, dd, J=8.4, 2.3 Hz),8.61 (1H, d, J=2.2 Hz); 
MS (ES+) m/z 547.
【０５１４】
製造例  ４０１
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-クロロベンジル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.48-1.95 (10H, m),2.20-2.35 (1H, m),2.54-2.80 (3H, m),3.50-3.72 (3H, m),3.89-4.04 (1H, m),4.06-4.20 (1H, m),5.00 (1H, br s),5.71 (1H, br peak),6.66 (1H, br peak),7.16-7.28 (2H, m),7.30-7.43 (2H, m),7.62 (1H, d, J=15.1 Hz),7.86 (1H, s),8.00 (1H, s),8.35 (1H, br peak); 
MS (ES+) m/z 472.
【０５１５】
製造例  ４０２
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルカルボニル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.93-1.97 (18H, m),1.97-2.15 (1H, m),2.32-2.59 (1H, m),2.98-3.42 (2H, m),3.53-3.81 (2H, m),3.81-4.28 (4H, m),4.50-4.95 (1H, m),5.00 (1H, br s),6.10-6.76 (2H, m),7.54-7.75 (2H, m),8.10-8.40 (2H, m); 
MS (ES+) m/z 457.
【０５１６】
製造例  ４０３
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.35-1.96 (8H, m),1.96-2.17 (1H, m),3.08-3.71 (4H, m),3.71-4.06 (4H, m),4.04-4.75 (1H, m),5.00 (1H, br s),6.10-6.63 (2H, m),7.14-7.46 (4H, m),7.46-7.70 (2H, m),7.94-8.43 (2H, m);
MS (ES+) m/z 485.
【０５１７】
製造例  ４０４
エチル (2E)-3-{5-[(3R)-3-ピペリジニルアミノ]-2-ピラジニル}アクリレート  二塩酸塩(300 mg, 0.86 mmol)のDMF (6 mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(366 mg, 2.84 mmol)および6-クロロピリミジン(128 mg, 1.11 mmol)を室温で加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残渣を水とEtOAc に分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム-MeOH=95-5/ヘキサン-EtOAc=1/4)により精製して、エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-ピリミジニル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート(141 mg, 46%)をアモルファス粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.33 (3H, t, J=7.1 Hz),1.61-1.75 (1H, m),1.75-1.91 (2H, m),1.96-2.12 (1H, m),3.66-3.84 (2H, m),3.84-3.98 (1H, m),4.00-4.14 (1H, m),4.20 (1H, dd, J=13.6, 3.2 Hz),4.25 (2H, q, J=7.1 Hz),5.13 (1H, br d, J=7.4 Hz),6.52 (1H, t, J=4.7 Hz),6.69 (1H, d, J=15.6 Hz),7.58 (1H, d, J=15.6 Hz),7.94 (1H, s),8.09 (1H, s),8.32 (2H, d, J=4.7 Hz); 
MS (ES+) m/z 355.
【０５１８】
製造例  ４０５
MeOH (20mL)中のエチル (2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレート(0.73g)および1N-NaOH (3.44mL)の混合物を、60 ℃で３時間撹拌した。反応混合物に1N-NaCl(3.44mL)を加え、 混合物を真空下に蒸発させて、(2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリル酸(0.68g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.83-0.96(2H, m), 1.08-1.28(3H, m), 1.56-1.86(10H, m), 2.42-2.75(4H, m), 2.75-3.10(2H, m), 4.33-4.45(1H, m), 6.73(1H, s), 7.77(1H, d, J=37.5 Hz), 7.88(1H, d, J=1.7 Hz), 8.26(1H, d, J=1.7 Hz), 
(-)ESI-MS:394(M-H)-.
【０５１９】
製造例４０５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ４０６
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-イル)アクリル酸
(-)ESI-MS:334(M-H)-.
【０５２０】
製造例  ４０７
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ}-5-クロロ-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリル酸
(-)ESI-MS:388(M-H)-.
【０５２１】
製造例  ４０８
(2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-シクロペンチル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリル酸
(-)ESI-MS:366(M-H)-.
【０５２２】
製造例  ４０９
(2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリル酸
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.00-1.15(1H, m), 1.16-1.31(2H, m), 1.31-1.45(2H, m), 1.50-2.07(9H, m), 2.66-3.29(5H, m), 4.40-4.56(1H, m), 6.54-6.73(1H, m), 6.66(1H, d, J=37.6 Hz), 7.86(1H, d, J=1.7 Hz), 8.22(1H, d, J=1.7 Hz), 
(-)ESI-MS:380(M-H)-.
【０５２３】
製造例  ４１０
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリル酸
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.29-1.43(1H, m), 1.64-1.93(3H, m), 2.25-2.54(2H, m), 2.85-2.98(1H, m), 3.07-3.18(1H, m), 3.91(2H, s), 4.12-4.24(1H, m), 6.58(1H, d, J=8.9 Hz), 6.78(1H, d, J=38.1 Hz), 7.21-7.41(4H, m), 7.44-7.52(2H, m), 7.71(1H, dd, J=2.2Hz,8.9 Hz), 8.20(1H, d, J=2.2 Hz), 
(-)ESI-MS:354(M-H)-.
【０５２４】
製造例  ４１１
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリル酸
(-)ESI-MS:360(M-H)-.
【０５２５】
製造例  ４１２
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリル酸
(-)ESI-MS:346(M-H)-.
【０５２６】
製造例  ４１３
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-シクロペンチル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリル酸
(-)ESI-MS:332(M-H)-.
【０５２７】
製造例  ４１４
EDCI(0.32g)を(2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリル酸(0.68g)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.24g)およびHOBT(0.28g)のDMF (13.6ml)溶液に加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をAcOEtおよびNaHCO3水溶液の混液中に注いだ。有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をiPEおよびヘキサンの溶液で結晶化させて、(2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド(0.57g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.77-0.92(2H, m), 1.06-1.27(3H, m), 1.40-1.81(16H, m), 2.08(2H, d, J=7.1 Hz), 2.16-2.44(3H, m), 2.48-2.61(1H, m), 3.47-3.56(1H, m), 4.01-4.11(1H, m), 4.12-4.22(1H, m), 4.97(1H, s), 6.43(1H, d, J=8.2 Hz), 6.79(1H, d, J=39.7 Hz), 7.87(1H, s, J=1.8 Hz), 8.29(1H, d, J=1.8 Hz), 11.76(1H, s), 
(+)ESI-MS:495(M+H)+.
【０５２８】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ４１５
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ}-5-クロロ-3-ピリジニル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.45-1.76(10H, m), 2.12-2.28(2H, m), 2.44-2.55(1H, m), 2.62-2.73(1H, m), 3.42-3.58(3H, m), 4.01-4.11(1H, m), 4.14-4.25(1H, m), 4.97(1H, s), 6.47(1H, d, J=8.2 Hz), 6.77(1H, d, J=39.8 Hz), 7.21-7.27(1H, m), 7.29-7.34(4H, m), 7.86(1H, d, J=1.9 Hz), 8.27(1H, d, J=1.9 Hz), 11.76(1H, s),
(+)ESI-MS:489(M+H)+.
【０５２９】
製造例  ４１６
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.74-0.91(2H, m), 1.07-1.27(3H, m), 1.32-1.83(13H, m), 2.11-2.79(7H, m), 3.48-3.56(1H, m), 3.88-3.98(1H, m), 4.10-4.21(1H, m), 4.89(1H, s), 6.44(1H, d, J=15.2 Hz), 6.97(1H, s), 7.17(1H, d, J=15.2 Hz), 7.86(1H, d, J=6.6 Hz), 11.19(1H, s),
(+)ESI-MS:435(M+H)+.
【０５３０】
製造例  ４１７
(2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-シクロペンチル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
(+)ESI-MS:467(M+H)+.
【０５３１】
製造例  ４１８
(2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.98-1.10(1H, m), 1.11-1.29(4H, m), 1.39-1.78(15H, m), 2.24-2.34(1H, m), 2.36-2.46(2H, m), 2.49-2.60(1H, m), 2.68-2.76(1H, m), 3.47-3.55(1H, m), 4.00-4.18(2H, m), 4.97(1H, s), 6.43(1H, d, J=8.2 Hz), 6.78(1H, d, J=39.7 Hz), 7.87(1H, d, J=1.9 Hz), 8.29(1H, d, J=1.9 Hz), 11.76(1H, s), 
(+)ESI-MS:481(M+H)+.
【０５３２】
製造例  ４１９
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.17-1.30(1H, m), 1.44-1.75(8H, m), 1.77-2.04(3H, m), 2.57-2.67(1H, m), 2.82-2.92(1H, m), 3.43-3.54(3H, m), 3.90-4.12(2H, m), 4.96(1H, s), 6.52(1H, d, J=8.8 Hz), 6.69(1H, d, J=40.4 Hz), 6.95(1H, d, J=8.0 Hz), 7.20-7.27(1H, m), 7.28-7.34(4H, m), 7.65 and 7.67(total 1H, each d, J=each 2.2 Hz), 8.19(1H, d, J=2.2 Hz), 11.66(1H, s),
(+)ESI-MS:455(M+H)+.
【０５３３】
製造例  ４２０
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.73-0.88(2H, m), 1.05-1.29(4H, m), 1.37-1.94(17H, m), 2.05(2H, d, J=7.2 Hz), 2.57-2.67(1H, m), 2.79-2.88(1H, m), 3.47-3.54(1H, m), 3.93(1H, s), 4.02-4.11(1H, m), 4.96(1H, s), 6.53(1H, d, J=8.9 Hz), 6.70(1H, d, J=38.9 Hz), 6.89(1H, d, J=7.8 Hz), 6.67(1H, dd, J=2.2Hz, 8.9 Hz), 8.21(1H, d, J=2.2 Hz), 11.66(1H, s),
(+)ESI-MS:461(M+H)+.
【０５３４】
製造例  ４２１
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.96-1.29(6H, m), 1.39-1.85(14H, m), 2.01-2.11(1H, m), 2.16-2.32(2H, m), 2.61-2.71(1H, m), 2.86-2.96(1H, m), 3.47-3.55(1H, m), 3.87(1H, s), 4.02-4.11(1H, m), 4.96(1H, s), 6.53(1H, d, J=8.9 Hz), 6.70(1H, d, J=40.0 Hz), 6.90(1H, d, J=7.8 Hz), 7.67(1H, dd, J=2.2Hz, 8.9 Hz), 8.21(1H, d, J=2.2 Hz), 11.66(1H, s),
(+)ESI-MS:447(M+H)+.
【０５３５】
製造例  ４２２
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-シクロペンチル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.14-2.06(19H, m), 2.44-2.56(2H, m), 2.64-2.75(1H, m), 2.88-2.98(1H, m), 3.46-3.54(1H, m), 3.84-3.97(1H, m), 4.00-4.11(1H, m), 4.94-4.98(1H, m), 6.54(1H, d, J=9.0 Hz), 6.70(1H, d, J=40.0 Hz), 6.94(1H, d, J=7.9 Hz), 7.67(1H, dd, J=2.2Hz, 9.0 Hz), 8.21(1H, d, J=2.2 Hz), 11.66(1H, s),
(+)ESI-MS:433(M+H)+.
【０５３６】
製造例  ４２３
エチル (2E)-3-(5-クロロ-2-ピラジニル) アクリレート(300 mg, 1.41 mmol)、(3R)-1-(4-フルオロベンジル)-3-ピロリジンアミン  二塩酸塩(565 mg, 2.11 mmol)およびトリエチルアミン(928 mg, 9.17 mmol)の混合物を、100 ℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残渣を水とEtOAcに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(35% EtOAc/ヘキサン〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート(245 mg, 47%)を油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.32 (3H, t, J=7.1 Hz),1.65-1.80 (1H, m),2.30-2.46 (2H, m),2.60-2.73 (2H, m),2.82-2.95 (1H, m),3.60 (2H, s),4.25 (2H, q, J=7.1 Hz),4.46 (1H, br peak),5.20 (1H, d, J=7.7 Hz),6.68 (1H, d, J=15.5 Hz),7.01 (1H, dd, J=8.6, 8.6 Hz),7.28 (1H, dd, J=8.4, 5.6 Hz),7.56 (1H, d, J=15.5 Hz),7.88 (1H, s),8.05 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 371.
【０５３７】
製造例４２３と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ４２４
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-フェニルエチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.33 (3H, t, J=7.1 Hz),1.56-1.79 (1H, m),2.30-2.47 (2H, m),2.61-2.87 (6H, m),2.96-3.09 (1H, m),4.26 (2H, q, J=7.1 Hz),4.41-4.55 (1H, m),5.25 (1H, d, J=7.8 Hz),6.68 (1H, d, J=15.5 Hz),7.16-7.35 (5H, m),7.58 (1H, d, J=15.5 Hz),7.87 (1H, s),8.06 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 367.
【０５３８】
製造例  ４２５
2-クロロ-5-ヨードピリミジン(7.62 g)、パラジウム(II)アセテート(356 mg)、トリ(o-トリル)ホスフィン(965 mg)およびDMF (32 mL)の混合物に、エチル アクリレート(17.2 mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(13.8 mL)を加えた。100℃で３時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルとH2Oに分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル (2E)-3-(2-クロロ-5-ピリミジニル) アクリレート(2.32 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 6.58 (1H, d, J = 16 Hz), 7.58 (1H, d, J = 16 Hz), 8.76 (2H, s).
【０５３９】
製造例  ４２６
トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(0.56g)をCH2Cl2 (14mL)中のエチル (2Z)-3-{5-クロロ-6-[(3R)-3-ピペリジニルアミノ]-3-ピリジニル}-2-フルオロアクリレートジ塩酸塩(0.7g)、Et3N(0.49mL)およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.23mL)の混合物に加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をCHCl3 とNaHCO3水溶液との混液中に注いだ。有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させて、エチル (2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレート(0.74g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.77-0.89(2H, m), 1.09-1.24(3H, m), 1.29(3H, t, J=7.1 Hz), 1.41-1.54(2H, m), 1.55-1.79(8H, m), 2.08(2H, d, J=7.1 Hz), 2.20-2.40(3H, m), 2.90-2.59(1H, m), 4.14-4.22(1H, m), 4.27(2H, q, J=7.1 Hz), 6.51(1H, d, J=8.2 Hz), 6.99(1H, d, J=37.6 Hz), 7.92(1H, d, J=1.9 Hz), 8.34(1H, d, J=1.9 Hz), 
(+)ESI-MS:424(M+H)+.
【０５４０】
製造例４２６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ４２７
エチル (2Z)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ}-5-クロロ-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレート
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.29(3H, t, J=7.1 Hz), 1.46-1.73(4H, m), 2.15-2.27(2H, m), 2.46-2.55(1H, m), 2.62-2.73(1H, m), 3.43-3.58(2H, m), 4.15-4.30(1H, m), 4.27(2H, q, J=7.1 Hz), 6.57(1H, d, J=8.2 Hz), 6.98(1H, d, J=37.5 Hz), 7.20-7.27(1H, m), 7.29-7.34(4H, m), 7.91(1H, d, J=1.9 Hz), 8.32(1H, d, J=1.9 Hz),
(+)ESI-MS:418(M+H)+.
【０５４１】
製造例  ４２８
エチル (2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-シクロペンチル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレート
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.25-1.37(2H, m), 1.29(3H, t, J=7.1 Hz), 1.41-1.80(10H, m), 2.13-2.25(2H, m), 2.49-2.62(2H, m), 2.72-2.80(1H, m), 4.12-4.21(1H, m), 4.27(2H, q, J=7.1 Hz), 6.55(1H, d, J=8.2 Hz), 6.99(1H, d, J=37.6 Hz), 7.91(1H, d, J=1.9 Hz), 8.34(1H, d, J=1.9 Hz),
(+)ESI-MS:396(M+H)+.
【０５４２】
製造例  ４２９
エチル (2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレート
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.98-1.10(1H, m), 1.00-1.26(4H, m), 1.29(3H, t, J=7.1 Hz), 1.40-1.51(1H, m), 1.51-1.79(8H, m), 2.24-2.33(1H, m), 2.35-2.46(2H, m), 2.49-2.59(1H, m), 2.68-2.75(1H, m), 4.09-4.19(1H, m), 4.27(2H, q, J=7.1 Hz), 6.52(1H, d, J=8.1 Hz), 6.99(1H, d, J=37.6 Hz), 7.91(1H, d, J=1.9 Hz), 8.33(1H, d, J=1.9 Hz),
(+)ESI-MS:410(M+H)+.
【０５４３】
製造例  ４３０
エチル (2Z)-3-(6-{[(3R)-1-シクロペンチル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレート
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.18-1.40(3H, m), 1.28(3H, t, J=7.1 Hz), 1.40-1.94(10H, m), 1.94-2.05(1H, m), 2.45-2.56(1H, m), 2.64-2.75(1H, m), 2.87-2.99(1H, m), 3.87-3.99(1H, m), 4.26(2H, q, J=7.1 Hz), 6.56(1H, d, J=8.9 Hz), 6.91(1H, d, J=38.2 Hz), 7.06(1H, d, J=8.0 Hz), 7.73(1H, dd, J=2.0Hz,8.9 Hz), 8.27(1H, d, J=2.0 Hz), 
(+)ESI-MS:362(M+H)+.
【０５４４】
製造例  ４３１
エチル (2Z)-3-(6-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレート
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.98-1.33(5H, m), 1.28(3H, t, J=7.1 Hz), 1.39-1.84(9H, m), 2.03-2.11(1H, m), 2.17-2.30(2H, m), 2.62-2.69(1H, m), 2.87-2.93(1H, m), 3.89(1H, s), 4.26(2H, q, J=7.1 Hz), 6.55(1H, d, J=9.0 Hz), 6.91(1H, d, J=38.2 Hz), 7.01(1H, d, J=7.8 Hz), 7.72(1H, dd, J=2.3Hz, 9.0 Hz), 8.26(1H, d, J=2.3 Hz),
(+)ESI-MS:376(M+H)+.
【０５４５】
製造例  ４３２
エチル (2Z)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレート
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.74-0.87(2H, m), 1.08-1.31(4H, m), 1.28(3H, t, J=7.0 Hz), 1.37-1.94(11H, m), 2.03-2.07(2H, m), 2.57-2.65(1H, m), 2.79-2.86(1H, m), 3.89-3.99(1H, m), 4.26(2H, q, J=7.0 Hz), 6.54(1H, d, J=8.9 Hz), 6.91(1H, d, J=38.2 Hz), 7.02(1H, d, J=7.8 Hz), 7.73(1H, dd, J=2.3Hz, 8.9 Hz), 8.26(1H, d, J=2.3 Hz),
(+)ESI-MS:390(M+H)+.
【０５４６】
製造例  ４３３
エチル (2Z)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレート
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.21-1.31(1H, m), 1.28(3H, t, J=7.1 Hz), 1.47-1.56(1H, m), 1.64-1.72(1H, m), 1.80-1.94(2H, m), 1.94-2.03(1H, m), 2.57-2.66(1H, m), 2.83-2.90(1H, m), 3.48(2H, dd, J=13.4Hz, 17.6 Hz), 3.93-4.05(1H, m), 4.25(2H, q, J=7.1 Hz), 6.54(1H, d, J=8.9 Hz), 6.91(1H, d, J=38.2 Hz), 7.08(1H, d, J=8.0 Hz), 7.20-7.27(1H, m), 7.28-7.34(4H, m), 7.72(1H, dd, J=2.2Hz,8.9 Hz), 8.25(1H, d, J=2.2 Hz), 
(+)ESI-MS:384(M+H)+.
【０５４７】
製造例  ４３４
DMF(6 mL)中の、シクロヘキサンカルボン酸(133 mg, 1.03 mmol)、エチル (2E)-3-{6-[(3R)-3-ピペリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート  二塩酸塩(300 mg, 0.86 mmol)、HOBt (163 mg, 1.21 mmol)およびEDCI(174 mg, 1.12 mmol)の混合物を0 ℃で１時間撹拌し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とEtOAc に分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィ(ヘキサン-EtOAc=1-1)により精製して、エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルカルボニル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル) アクリレート(313 mg, 94%)をアモルファス粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.95-2.14 (17H, m),2.34-2.61 (1H, m),3.05-3.43 (2H, m),3.43-4.31 (4H, m),4.56-4.94 (1H, m),6.16-6.29 (1H, m),6.36-6.54 (1H, m),7.51-7.66 (2H, m),8.15-8.25 (1H, m); 
MS (ES+) m/z 386.
【０５４８】
製造例  ４３５
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピリジニル) アクリレート(360mg)のメタノール(10ml)溶液に、1N NaOH(5ml)を室温で加え、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を1N HCl(5ml)で中性にした。この混合物を減圧下に蒸発させ、トルエンとともに共沸させた（２回）。DMF(10ml)中の残渣にO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(180mg)、HOBt(138mg)およびWSCD(318mg)を加え、混合物を一夜撹拌した。１２時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を合わせ、水洗し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ( CHCl3 : MeOH)に付し、粗生成物を得た。この粗物質をHPLC (ヤマゼン・パックカラム、26mm x 100mm)により精製して、190mg (44%)の(2E)-3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミドを油状物として得た。
MASS (ESI+): m/z = 423.3(M+1).
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3): δ 1.50-2.20 (7H, m), 2.30-3.00 (5H, m), 3.69 (2H, s), 3.90-4.10 (2H, m), 4.48 (1H, br.s), 5.01 (1H, br.s), 6.77 (1H, dd,  J=8.4 and 2.8Hz),  7.18 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.40 (6H, m), 7.61 (1H, d, J=15.2Hz), 7.98 (1H, s). 
【０５４９】
製造例  ４３６
テトラヒドロフラン(20 mL)中の、エチル (2Z)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレートおよびエチル(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレートの混合物(1:1, 1.15g)、ジ-tert-ブチル ジカルボネート(1.34g, 6.1 mmol)ならびに4-ジメチルアミノピリジン(11 mg)の混合物を、60 ℃で４８時間撹拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残渣を水とEtOAc に分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(CHCl3/メタノール=95/5)およびプレパラティブ薄層クロマトグラフィ(CHCl3/メタノール=15/1) により精製して、エチル (2Z)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレート(575 mg)を油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.70-0.90 (2H, m),1.04-1.30 (3H, m),1.30-1.49 (12H, m),1.49-1.78 (7H, m),1.89-2.10 (1H, m),2.10-2.30 (3H, m),2.40-2.74 (3H, m),2.84-2.99 (1H, m),4.36 (2H, q, J=7.1 Hz),4.89 (1H, br peak),6.90 (1H, d, J=35.0 Hz),7.32 (1H, d, J=9.0 Hz),8.0 (1H, d, J=9.0 Hz),8.60 (1H, d, J=2.2 Hz); 
MS (ES+) m/z 476.
【０５５０】
製造例  ４３７
エチル (2E)-3-(5-クロロ-2-ピラジニル) アクリレート(250 mg, 1.18 mmol)および(5R)-5-アミノ-1-(ベンジルオキシ)-2-ピペリジノン(388 mg, 1.86 mmol)を1,4-ジオキサン(4 mL)中、室温で混合した。この溶液に、パラジウム(II)アセテート(18 mg, 0.8 mmol) および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(46 mg, 0.1mmol)を同温度で加え、混合物を５分間撹拌した。得られた混合物にセシウムカルボネート(536 mg, 1.86 mmol) を加え、混合物を95 ℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残渣を水とEtOAcに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(CHCl3/メタノール=95/1)により精製して、エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(ベンジルオキシ)-6-オキソ-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート(202 mg, 43%)をアモルファス固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.54-1.75 (3H, m),1.75-1.94 (3H, m),1.94-2.07 (2H, m),2.50-2.60 (2H, m),3.20 (1H, dd, J=11.7, 5.1 Hz),3.61-3.79 (2H, m),3.90-4.05 (1H, m),4.23-4.36 (1H, m),4.61 (1H, br d, J=6.6 Hz),4.98 (1H, d, J=11.0 Hz),5.03 (1H, br peak),5.08 (1H, d, J=11.0 Hz),6.70 (1H, br peak),7.31-7.41 (3H, m),7.41-7.50 (2H, m),7.64 (1H, d, J=15.8 Hz),7.80 (1H, s),8.00 (1H, s),8.36 (1H, br peak); 
MS (ES+) m/z 468, 935.
【０５５１】
製造例  ４３８
tert-ブチル (3R)-3-{[5-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシレート(3.65 g, 11.9 mmol)のジオキサン(50 mL)溶液に、 酸化マンガン(IV)(7.7 g, 89 mmol)および(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(6.2 g, 17.8 mmol)を加えた。60 ℃で１８時間撹拌後、生成した析出物を濾過し、濾液を真空下に蒸発させ、残渣を水とEtOAc に分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(CHCl3/メタノール=95/5)により精製して、tert-ブチル (3R)-3-({5-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピリジニル}アミノ)-1-ピペリジンカルボキシレート(3.99 g, 89%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.33 (3H, t, J=7.1 Hz),1.43 (9H, s),1.50-1.82 (2H, m),1.90-2.06 (1H, m),3.09-3.36 (2H, m),3.48-3.62 (1H, m),3.71-3.90 (2H, m),4.25 (2H, q, J=7.1 Hz),4.76-4.90 (1H, m),6.23 (1H, d, J=15.9 Hz),6.43 (1H, d, J=8.8 Hz),7.58 (1H, d, J=16.0 Hz),7.64 (1H, dd, J=8.8, 2.3 Hz),8.21 (1H, d, J=2.2 Hz); 
MS (ES+) m/z 376.
【０５５２】
製造例  ４３９
エチル (2E)-3-(5-クロロ-2-ピラジニル) アクリレート(500 mg)のDMF(5 mL)溶液に、 (3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジンアミン(951 mg)およびEt3N(1.15 mL)を加えた。120 ℃で３時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルとH2O に分配した。有機層を水洗し、MgSO4で乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート(601 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.21-1.28 (3H, m), 1.84-2.29 (2H, m), 3.25-3.85 (4H, m), 4.10-4.21 (2H, m), 4.33-4.53 (1H, m), 6.47-6.58 (1H, m), 7.46-7.61 (6H, m), 7.96-8.31 (3H, m).
MS (ES+) m/z 401 (M+1).
【０５５３】
製造例４３９と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ４４０
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2,3-ジメチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.58-1.75 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.33-2.43 (2H, m), 2.62-2.73 (2H, m), 2.86-2.94 (1H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.39-4.50 (1H, m), 5.20 (1H, d, J = 7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 16 Hz), 7.01-7.12 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 16 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1 Hz),  8.05 (1H, d, J = 1 Hz).
MS (ES+) m/z 381 (M+1).
【０５５４】
製造例  ４４１
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-クロロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.67-1.76 (1H, m), 2.33-2.51 (2H, m), 2.69-2.82 (2H, m), 2.63-3.01 (1H, m), 3.78 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.42-4.53 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 16 Hz), 7.16-7.28 (2H, m), 7.34-7.45 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 16 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1 Hz).
MS (ES+) m/z 385 (M-1).
【０５５５】
製造例  ４４２
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2-エチルブチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.80 (6H, t, J = 7 Hz), 1.16-1.66 (5H, m), 1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 1.44 (9H, s), 1.94-2.09 (1H, m), 2.14-2.28 (3H, m), 2.50-2.70 (3H, m), 2.80-2.89 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.83-4.94 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 16 Hz), 7.26-7.34 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 16 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ES+) m/z 446 (M+1).
【０５５６】
製造例  ４４３
エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-イソブチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.84 (6H, d, J = 7 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 1.45 (9H, s), 1.58-1.72 (1H, m), 1.94-2.06 (1H, m), 2.10-2.27 (3H, m), 2.47-2.68 (3H, m), 2.86-2.94 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.86-4.94 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 16 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 16 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ES+) m/z 418 (M+1).
【０５５７】
製造例  ４４４
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-6-メチル-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.60-1.77 (1H, m), 2.22-2.97 (8H, m), 3.64-3.67 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.56-4.66 (1H, m), 5.00-5.06 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 16 Hz), 7.25-7.35 (5H, m), 7.56 (1H, d, J = 16 Hz), 7.95 (1H, s).
MS (ES+) m/z 367 (M+1).
【０５５８】
製造例  ４４５
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-クロロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.32 (3H, t, J = 7 Hz), 1.64-1.77 (1H, m), 2.32-2.47 (2H, m), 2.63-2.75 (2H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 3.61 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.43-4.52 (1H, m), 5.20 (1H, d, J = 8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 16 Hz), 7.18-7.28 (3H, m), 7.33 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 16 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1 Hz).
MS (ES+) m/z 387 (M+1).
【０５５９】
製造例  ４４６
1) エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート(591 mg)のジオキサン(15 mL)溶液に、1N 水酸化ナトリウム(4.40 mL)を加えた。60 ℃で２時間撹拌後、反応混合物をH2O(15 mL)に加え、1N 塩酸で中性 (pH 7)にした。得られた混合物を真空下に蒸発させた。
2) N,N-ジメチルホルムアミド(7.4 mL)中の、上記の生成物、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルヒドロキシルアミン(259 mg)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(299 mg)の混合物に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(424 mg)を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物にNaHCO3飽和水溶液(8 mL)および水(30 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミドを得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.48-1.74 (6H, m), 1.82-2.31 (2H, m), 3.25-4.02 (6H, m), 4.31-4.50 (1H, m), 4.90 (1H, brs), 6.57-6.69 (1H, m), 7.33-8.19 (7H, m), 11.2 (1H, brs).
MS (ES+) m/z 472 (M+1).
【０５６０】
製造例４４６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ４４７
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2,3-ジメチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.46-1.74 (7H, m), 2.11-2.28 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.34-2.53 (2H, m), 2.59-2.83 (2H, m), 3.30-3.60 (3H, m), 3.90-4.01 (1H, m), 4.23-4.35 (1H, m), 4.89 (1H, brs), 6.59 (1H, d, J = 16 Hz), 6.97-7.11 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 16 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6 Hz), 7.97 (1H, s), 8.09 (1H, s).
MS (ES+) m/z 452 (M+1).
【０５６１】
製造例  ４４８
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-クロロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.47-1.74 (7H, m), 2.18-2.31 (1H, m), 2.44-2.56 (2H, m), 2.69-2.89 (2H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 3.65-3.77 (2H, m), 3.90-4.01 (1H, m), 4.27-4.39 (1H, m), 4.89 (1H, brs), 6.60 (1H, d, J = 16 Hz), 7.24-7.54 (5H, m), 7.80 (1H, d, J = 6 Hz), 7.98 (1H, s), 8.10 (1H, s), 11.2 (1H, brs).
MS (ES+) m/z 458 (M+1).
【０５６２】
製造例  ４４９
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-クロロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.46-1.74 (7H, m), 2.17-2.30 (1H, m), 2.38-2.48 (2H, m), 2.63-2.81 (2H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 3.60 (2H, s), 3.89-4.01 (1H, m), 4.25-4.37 (1H, m), 4.89 (1H, brs), 6.60 (1H, d, J = 16 Hz), 7.26-7.42 (5H, m), 7.79 (1H, d, J = 6 Hz), 7.98 (1H, s), 8.10 (1H, s), 11.2 (1H, brs).
MS (ES+) m/z 458 (M+1).
【０５６３】
製造例  ４５０
CH2Cl2(4.5mL)中のtert-ブチル (3R)-3-ピロリジニルカルバメート(450mg)および3-メトキシベンズアルデヒド(352uL)の混合物に、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(922mg)を加え、室温で２時間撹拌した。得られた混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、２０分間撹拌した。この混合物をCH2Cl2で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、tert-ブチル [(3R)-1-(3-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル]カルバメート(744mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR (200 Mz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.49-1.72 (1H, m), 2.16-2.46 (2H, m), 2.58-2.72 (2H, m), 2.80-2.98 (1H, m), 3.63 (2H, br. s), 3.82 (3H, s), 4.08-4.31 (1H, br), 4.90-5.14 (1H, br), 6.76-6.95 (3H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz); 
MS (ES+) m/z 307 (M+1).
【０５６４】
製造例４５０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ４５１
tert-ブチル [(3R)-1-(3-シアノベンジル)-3-ピロリジニル]カルバメート
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ 1.44 (9H, s), 1.50-1.82 (1H, m), 2.12-2.42 (2H, m), 2.48-2.72 (2H, m), 2.72-2.89 (1H, m), 3.63 (2H, s), 4.08-4.31 (1H, br), 4.70-4.99 (1H, br), 7.36-7.68 (4H, m); 
MS (ES+) 302 (M+1).
【０５６５】
製造例  ４５２
tert-ブチル [(3R)-1-(3-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル]カルバメート(739mg)の酢酸エチル(3.7mL)溶液に、4N HCl-酢酸エチル(6.0mL)を加え、室温で１．５時間撹拌した。この混合物を濃縮して、(3R)-1-(3-メトキシベンジル)-3-ピロリジンアミンジ塩酸塩(702 mg)をオフホワイトのアモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 1.90-2.42 (2H, m), 3.06-4.16 (5H, m), 3.79 (3H, s), 4.34-4.58 (2H, br), 6.95-7.42 (4H, m), 8.47-8.58 (2H, br); MS (ES+) m/z 207 (M+1). 
【０５６６】
製造例４５２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ４５３
3-{[(3R)-3-アミノ-1-ピロリジニル]メチル}ベンゾニトリル  二塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 1.89-2.34 (2H, m), 3.05-4.22 (5H, m), 4.41-4.71 (2H, m), 7.69 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.89-8.23 (3H, m), 8.25-8.82 (2H, m); 
MS (ES+) m/z 202 (M+1).
【０５６７】
製造例  ４５４
N-(3-{[(3R)-3-アミノ-1-ピロリジニル]メチル}フェニル)アセタミド  二塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 2.06 (3H, s), 1.91-2.35 (2H, m), 3.03-4.19 (5H, m), 4.42 (2H, m), 7.23-7.46 (2H, m), 7.49-7.65 (2H, m), 7.82 (1H, s), 8.39-8.85 (3H, m), 10.21 (1H, s), 11.10-11.67 (1H, m); MS (ES+) m/z 234 (M+1).
【０５６８】
製造例  ４５５
(3R)-1-[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-ピロリジンアミン  三塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 1.94-2.41 (2H, m), 3.03 (6H, s), 3.03-4.18 (5H, m), 4.31-4.63 (2H, m), 7.02-7.74 (4H, m), 8.51-9.05 (3H, m), 11.29-12.15 (1H, m); 
MS (ES+) m/z 220 (M+1).
【０５６９】
製造例  ４５６
N-(3-{[(3R)-3-アミノ-1-ピロリジニル]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド  二塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 1.95-2.37 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.11-4.17 (5H, m), 4.32-4.58 (2H, br), 6.93-7.51 (4H, m, J = q Hz), 8.34-8.94 (3H, m), 10.00 (1H, s), 11.16-11.98 (1H, m); 
MS (ES+) m/z 270 (M+1).
【０５７０】
製造例  ４５７
1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(2.78mL)中のエチル (2E)-3-(5-クロロ-2-ピラジニル) アクリレート(278mg)の混合物に、(3R)-1-(3-メトキシベンジル)-3-ピロリジンアミンジ塩酸塩(547.5mg)およびK2CO3 (1.08g)を加え、106 ℃で３時間撹拌した。得られた混合物にH2O を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート(367.5 mg)を褐色の固体として得た。
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62-1.86 (1H, m), 2.28-2.50 (2H, m), 2.72 (2H, d, J = 4.6 Hz), 2.89-3.04 (1H, m), 3.66 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39-4.58 (1H, m), 5.29-5.44 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.74-6.96 (3H, m), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.2 Hz); 
MS (ES+) m/z 383 (M+1).
【０５７１】
製造例４５７と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ４５８
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-シアノベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62-1.72 (1H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 2.39-2.48 (2H, m), 2.64-2.73 (1H, m), 2.75-2.83 (1H, m), 3.66 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.12 Hz), 4.34 (1H, br), 6.50 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.50-7.58 (2H, m), 7.65-7.79 (3H, m), 7.92-7.79 (1H, m), 8.00 (1H, s), 8.21 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 378 (M+1).
【０５７２】
製造例  ４５９
エチル (2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-(アセチルアミノ)ベンジル]-3-ピロリジニル}アミノ)-2-ピラジニル] アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.71 (1H, m), 2.02 (3H, s), 2.16-2.29 (1H, m), 2.31-2.53 (2H, m), 2.59-2.68 (1H, m), 2.75-2.83 (1H, m), 3.54 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.26-4.37 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.49-7.57 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.99 (1H, s), 8.20 (1H, s), 9.89 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 410 (M+1).
【０５７３】
製造例  ４６０
エチル (2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-ピロリジニル}アミノ)-2-ピラジニル] アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.71 (1H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.38-2.57 (2H, m), 2.63-2.78 (2H, m), 2.86 (6H, s), 3.49 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.54 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.12 Hz), 4.26-4.39 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.56-6.68 (3H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.90-7.97 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.1 Hz); 
MS (ES+) m/z 396 (M+1).
【０５７４】
製造例  ４６１
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.59-1.72 (1H, m), 2.16-2.29 (1H, m), 2.37-2.53 (2H, m), 2.61-2.70 (1H, m), 2.74-2.82 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.50-3.61 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.25-4.37 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.00-7.11 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.26 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.1 Hz), 9.20-9.70 (1H, br); 
MS (ES+) 446 (M+1).
【０５７５】
製造例  ４６２
エチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル) アクリレート(362mg)のメタノール(2.9mL)溶液に、1N NaOH水溶液(947uL)を加え、55 ℃で４５分間撹拌した。反応混合物に1N HCl水溶液(947uL)を加え、真空下に蒸発させて、(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリル酸を得た。これをさらに精製することなく、次の工程に用いた。
【０５７６】
製造例４６２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例  ４６３
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-シアノベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリル酸
【０５７７】
製造例  ４６４
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-(アセチルアミノ)ベンジル]-3-ピロリジニル}アミノ)-2-ピラジニル]アクリル酸
【０５７８】
製造例  ４６５
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-ピロリジニル}アミノ)-2-ピラジニル]アクリル酸
【０５７９】
製造例  ４６６
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリル酸
【０５８０】
製造例  ４６７
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-ヒドロキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリル酸
【０５８１】
製造例  ４６８
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリル酸
【０５８２】
製造例  ４６９
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-ヒドロキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリル酸
【０５８３】
製造例  ４７０
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-イソプロポキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリル酸
【０５８４】
製造例  ４７１
DMF(3.4mL)中の、(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリル酸(反応の粗生成物)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(166.4 mg)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(191.9mg)の混合物に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(251uL)を加え、室温で１６．５時間撹拌した。得られた混合物にNaHCO3飽和水溶液を加えた。この混合物をCH2Cl2で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) アクリルアミド(312mg)を黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ1.42-1.83 (7H, m), 2.12-2.34 (1H, m), 2.37-2.57 (2H, m), 2.58-2.88 (2H, m), 3.44-3.63 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.84-4.08 (1H, m), 4.12-4.42 (1H, m), 4.89 (1H, br), 6.59 (1H, d, J = 15.0 Hz), 6.73-6.96 (3H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.97 (1H, s), 8.09 (1H, s), 11.17 (1H, br); MS (ES+) m/z 454 (M+1))
【０５８５】
製造例４７１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例４７２
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-シアノベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.45-1.60 (3H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 2.17-2.30 (1H, m), 2.39-2.48 (2H, m), 2.64-2.73 (1H, m), 2.74-2.83 (1H, m), 3.46-3.57 (1H, m), 3.66 (2H, s), 3.89-4.01 (1H, br), 4.23-4.39 (1H, br), 4.90 (sH, s), 6.69 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.74-7.83 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.10 (1H, s), 11.18 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 449 (M+1).
【０５８６】
製造例４７３
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-(アセチルアミノ)ベンジル]-3-ピロリジニル}アミノ)-2-ピラジニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.45-1.77 (7H, m), 1.02 (3H, s), 2.16-2.29 (1H, m), 2.33-2.40 (1H, m), 2.41-2.53 (1H, m), 2.58-2.69 (1H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 3.47-3.60 (3H, m), 3.88-4.02 (1H, m), 4.21-4.38 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.96 (1H, s), 8.09 (1H, s), 9.90 (1H, s), 11.18 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 481 (M+1).
【０５８７】
製造例４７４
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.44-1.78 (7H, m), 2.15-2.28 (1H, m), 2.31-2.57 (2H, m), 2.61-2.71 (1H, m), 2.73-2.83 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.48-3.61 (3H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 4.24-4.36 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.97 (1H, s), 8.09 (1H, s), 9.55-9.85 (1H, br), 11.07-11.29 (1H, br); MS (ES+) m/z 517 (M+1).
【０５８８】
製造例４７５
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-ピロリジニル}アミノ)-2-ピラジニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.42-1.77 (7H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 2.34-2.57 (2H, m), 2.62-2.78 (2H, m), 2.86 (6H, s), 3.43-3.58 (3H, m), 3.89-4.01 (1H, m), 4.24-4.34 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.54-6.67 (4H, m), 7.10 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.97 (1H, s), 8.09 (1H, s), 11.18 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 467 (M+1).
【０５８９】
製造例４７６
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.44-1.77 (7H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 2.65-2.74 (1H, m), 2.74-2.81 (1H, m), 3.48-3.65 (3H, m), 3.77 (3H, s), 3.89-4.00 (1H, m), 4.25-4.36 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.97 (1H, s), 8.09 (1H, s), 11.17 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 454 (M+1).
【０５９０】
製造例４７７
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-ヒドロキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.41-1.79 (7H, m), 2.15-2.29 (1H, m), 2.33-2.48 (2H, m), 2.59-2.69 (1H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 3.40-3.56 (3H, m), 3.87-4.00 (1H, m), 4.24-4.35 (1H, m), 4.83-4.93 (1H, m), 6.54-6.66 (2H, m), 6.66-6.77 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.97 (1H, s), 8.09 (1H, s), 9.29 (1H, s), 11.17 (1H, br); 
MS (ES+) m/z 440 (M+1).
【０５９１】
製造例４７８
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-イソプロポキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.20-1.27 (6H, m), 1.47-1.76 (7H, m), 2.14-2.28 (1H, m), 2.37-2.47 (2H, m), 2.63-2.77 (2H, m), 3.47-3.61 (3H, m), 3.89-4.00 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.56 (1H, septet, J = 6.0 Hz), 4.89 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82-6.87 (2H, m), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.97 (1H, s), 8.09 (1H, s), 11.17 (1H, s); MS (ES+) m/z 482.
【０５９２】
製造例４７９
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-ヒドロキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.44-1.79 (7H, m), 2.19-2.35 (1H, m), 2.44-2.56 (2H, m), 2.71-2.86 (2H, m), 3.12-3.60 (3H, m), 3.87-4.01 (1H, m), 4.27-4.39 (1H, m), 4.82-4.92 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.69-6.80 (3H, m), 7.00-7.14 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.77-7.87 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.10 (1H, s), 11.17 (1H, br); 
MS (ES+) m/z 440 (M+1).
【０５９３】
製造例４８０
DMF (4.5mL)中のtert-ブチル (3R)-3-ピロリジニルカルバメート (450mg), 1-(クロロメチル)-3-ニトロベンゼン (435mg)の混合物に、N,N-ジイソプロピルアミン (463uL)を加え、これを75℃にて4時間攪拌した。得られたものにH2Oを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル [(3R)-1-(3-ニトロベンジル)-3-ピロリジニル]カルバメート (757mg)を橙色の油状物として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3δ1.44 (9H, s), 1.50-1.77 (1H, m), 2.17-2.96 (5H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.19 (1H, br), 4.84 (1H, br), 7.49 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.99-8.24 (2H, m); 
MS (ES+) 322 (M+1).
【０５９４】
製造例４８１
tert-ブチル [(3R)-1-(3-アミノベンジル)-3-ピロリジニル]カルバメート
エタノール(5.6 mL)およびH2O (1.9 mL)中のtert-ブチル [(3R)-1-(3-ニトロベンジル)-3-ピロリジニル]カルバメート (750 mg)の溶液に、NH4Cl (62.4 mg)およびFe (391 mg)を加え、これを還流下に1時間攪拌した。得られたものをろ過し、真空蒸留した。残渣を水および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸留して、tert-ブチル [(3R)-1-(3-アミノベンジル)-3-ピロリジニル]カルバメート (645mg)を褐色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.43 (9H, s), 1.48-1.71 (1H, m), 2.12-2.43 (2H, m), 2.44-3.00 (3H, m), 3.51 (2H, s), 3.65 (2H, br), 4.17 (1H, br), 4.88 (1H, br), 6.53-6.73 (3H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.9 Hz); 
API-ES(posi) 292 (M+1).
【０５９５】
製造例４８２
CH2Cl2 (6.4 mL)中のtert-ブチル [(3R)-1-(3-アミノベンジル)-3-ピロリジニル]カルバメート (640 mg)の溶液に、35% HCHO aq. (1.42 mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.4 g)を加え、これを室温にて24時間攪拌した。えられたものにNaHCO3飽和水溶液を加え、これを20分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水により洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル {(3R)-1-[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]-3-ピロリジニル}カルバメート (365 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.43 (9H, s), 1.50-1.76 (1H, m), 2.12-2.44 (2H, m), 2.47-2.70 (2H, m), 2.72-2.93 (1H, m), 2.95 (6H, s), 3.57 (2H, s), 4.17 (1H, br), 4.90 (1H, br), 6.58-6.74 (3H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.7 Hz); 
MS (ES+) m/z 320 (M+1).
【０５９６】
製造例４８３
CH2Cl2 (6.8 mL)中のtert-ブチル [(3R)-1-(3-アミノベンジル)-3-ピロリジニル]カルバメート (681 mg)の溶液に、ピリジン (284 uL)、無水酢酸(265 uL)およびN,N-ジメチルアミノピリジン (14 mg)を加え、これを室温にて1.5時間攪拌した。得られたものにH2Oを加えた。混合物をCH2Cl2で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸留して、tert-ブチル {(3R)-1-[3-(アセチルアミノ)ベンジル]-3-ピロリジニル}カルバメート (944 mg)をオフホワイトのアモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.42 (9H, s), 1.71-2.00 (1H, m), 2.18 (3H, s), 36-2.47 (1H, m), 2.58-2.75 (1H, m), 2.78-3.07 (2H, m), 3.07-3.36 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.34 (1H, br), 5.06 (1H, br), 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.56-7.69 (2H, m), 7.81 (1H, br); 
MS (ES+) m/z 334 (M+1).
【０５９７】
製造例４８４
tert-ブチル [(3R)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]カルバメート (3.0g)に、4NHCl/ジオキサン(38ml)を室温にて加えた。混合物を、同じ温度にて2時間攪拌した。ジイソプロピルエーテルで蒸留してデカントした(3回)。蒸留して、2.85gの(3R)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ピロリジンアミン 二塩酸塩をアモルファスとして得た。
MASS (ESI+): m/z = 195.2 (M+1).
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3): δ 2.00-2.42 (2H, m), 3.00-4.20 (6H, m), 4.40-4.64 (2H, br.s), 7.20-7.40 (1H, m), 7.40-7.70 (3H, m), 8.67 and 8.84 (3H, br.s).  
【０５９８】
製造例４８５
CH2Cl2 (6.6 mL)中のtert-ブチル [(3R)-1-(3-アミノベンジル)-3-ピロリジニル]カルバメート (659 mg)の溶液に、ピリジン (274uL)およびメタンスルホニルクロリド(193uL)を加え、これを室温にて20時間攪拌した。得られたものにH2Oを加えた。混合物を1-ブタノールで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル [(3R)-1-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-3-ピロリジニル]カルバメート (845 mg)を淡黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3. 200MHz) δ 1.43 (9H, s), 1.44-1.78 (1H, m), 2.16-2.46 (2H, m), 2.50-2.76 (2H, m), 2.78-2.95 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.62 (2H, s), 4.20 (1H, br), 4.93 (1H, br), 7.08-7.36 (4H, m);
MS(ES+) m/z 370.3 (M+1).
【０５９９】
製造例４８６
tert-ブチル (3R)-3-ピロリジニルカルバメート (2.0g)および2-フルオロベンズアルデヒド(1.4g)の混合物に、NaBH(OAc)3 2.73g (1.2eq)を氷で冷却しながら加えた。
30分後に、混合物を室温まで温め、8時間攪拌した。ジクロロメタンおよび水を加えた。有機相を分離した。ジクロロメタンで抽出した。NaHCO3飽和水溶液を、合わせた有機層に加えた。有機相を分離した。Na2SO4で乾燥した。蒸留して、3.21gのtert-ブチル [(3R)-1-(2-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]カルバメートを得た。
MASS (ESI+): m/z = 295.3 (M+1).
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3): δ 1.43 (9H, s), 1.5 - 1.7 (1H, m), 2.2 - 2.9 (5H, m), 3.67 (2H, s), 4.17 (1H, br.s), 4.87 (1H, br.s), 7.00 - 7.05 (1H, m),  7.08 - 7.12 (1H, m), 7.21 - 7.24 (1H, m), 7.33 - 7.37 (1H, m).   
【０６００】
製造例４８７
tert-ブチル [(3R)-1-(2-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]カルバメート (3.0g)に、4N HCl/ジオキサン(38ml)を室温にて加えた。混合物を、同温度にて2時間攪拌した。ジイソプロピルエーテルで蒸留してデカントした(3回)。蒸留して、3.74g の (3R)-1-(2-フルオロベンジル)-3-ピロリジンアミン 二塩酸塩を得た。
MASS (ESI+): m/z = 195.2 (M+1).
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3): δ 2.0 - 2.6 (2H, m), 3.18 - 4.15 (4H, m), 3.57 (s, 2H), 4.52 (2H, br.s), 7.29 - 7.36 (2H, m), 7.50 - 7.56 (1H, m), 7.70 - 7.80 (1H, m), 8.63 and 8.76 (3H, br.s). 
【０６０１】
製造例４８８
(3R)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ピロリジンアミン 二塩酸塩(1.0g)、メチル (2E)-3-(5-クロロ-2-ピラジニル)アクリレート (1.74g)およびNa2CO3 （4.18g）の混合物を、加熱条件下(油浴温度:206℃)で攪拌した。8時間後に、反応混合物を氷水に加え、CHCl3で抽出した。水相をCHCl3で抽出した(2回)。合わせた有機相を水で洗浄し(3回)、MgSO4で乾燥し、ろ過して蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて(Hex:EtOAcからCHCl3:MeOH=8:1)、1.68g (94%)のメチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレートを油状物として得た。
MASS (ESI+): m/z = 357.2 (M+1).
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): δ 1.70-1.80 (1H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.90-3.00 (1H, m), 3.65 (2H, s), 4.50 (1H, br.s), 5.45 (1H, d, J= 6.6Hz), 6.68 (1H, d, J=15.6Hz), 6.95-7.35 (4H, m), 7.58 (1H, d, J= 15.6Hz),  7.90 (1H, d, J=1.28Hz), 8.03 (1H, d, J=1.28Hz).
【０６０２】
製造例４８９
メタノール(42ml)中のメチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート (1.98g)の溶液に、1N NaOH (21ml)を室温にて加えた。2時間攪拌後、1N HCl (21ml)を加えた。混合物を減圧下に蒸留した。残渣にDMF(40ml)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン (815mg)、HOBt (940mg)およびWSCD (1.25g)を室温にて加えた。12時間攪拌後、水を加え、混合物をCHCl3で抽出し(3回)、有機相を水で洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥し、ろ過して蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて(Hex : EtOAc〜CHCl3 : MeOH)、粗生成物を得た。粗生成物をHPLC (Yamazene packed column 26x 100mm)で精製して、730mg (30%)の(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミドを油状物として得た。
MASS (ESI+): m/z = 442.3 (M+1).
MASS (ESI-): m/z = 440.4 (M+1).
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3): δ 1.51-2.03 (7H, m),  2.33-2.46 (2H, m), 2.71 (2H, d, J=4.8Hz), 2.90-2.97 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.96 (1H, t, J= 9.8Hz), 4.44-4.53 (1H, m), 5.01 (1H, br.s.), 5.38 (1H, d, J=8.0Hz), 6.96 (1H, dt, J= 2.5 and 8.4Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.25-7.31 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=15.1Hz), 7.87 (1H, s), 8.02 (1H, s). 
【０６０３】
製造例４９０
(3R)-1-(2-フルオロベンジル)-3-ピロリジンアミン 二塩酸塩(1.0g)、メチル (2E)-3-(5-クロロ-2-ピラジニル)アクリレート (1.74g)およびNa2CO3 （4.18g）の混合物を、加熱条件下に(油浴温度:206℃)攪拌した。8時間後に、反応混合物を氷水に加え、CHCl3で抽出した。水相をCHCl3で抽出した(2回)。合わせた有機相を水で洗浄し(3回)、MgSO4で乾燥し、ろ過して蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて(Hex:EtOAc〜CHCl3:MeOH=8:1)、1.22g ( 68%)のメチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレートを油状物として得た。
MASS (ESI+): m/z = 357.2 (M+1).
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3): δ 1.61-1.84 (1H, m), 2.25-3.00 (m, 5H), 3.79 (2H, s), 4.45-4.53 (1H, m), 5.45 (1H, d, J=6.6Hz), 6.68 (1H, d, J=15.6Hz), 7.00-7.45 (4H, m), 7.27 (2H, s), 7.57 (1H, d, J= 15.6Hz),  7.88 (1H, d, J=1.28Hz), 8.03 (1H, d, J=1.28Hz).
【０６０４】
製造例４９１
メタノール(34ml)中のメチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート (1.20g)の溶液に、1N NaOH (16.9ml)を室温にて加え、2時間攪拌した。その後、反応混合物を1N HCl (16.9ml)で中和した。混合物を減圧下に蒸留し、トルエンと共蒸留した(2回)。DMF(30ml)中の残渣に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン (513mg)、HOBt (591mg)およびWSCD (784mg)を加え、混合物を一夜攪拌した。12時間後に水を加え、CHCl3で抽出した(3回)。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて(Hex : EtOAc〜CHCl3 : MeOH)、粗(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミドを得た。
粗生成物をHPLC (Yamazene packed column, 26mm x 100mm)で精製して、540mg (36%)の(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミドを油状物として得た。
MASS (ESI+): m/z = 442.3 (M+1).
1H-NMR ( 400MHz): δ 1.56−2.13 (7H, m), 2.26-2.53 (2H, m), 2.63-3.06 (3H, m), 3.57-3.83 (3H, m), 3.97 (1H, m), 4.49 (1H, m), 5.01 (1H, br.s), 5.46 (1H, m), 7.05 (1H, ddd, J= 1.0, 8.2 and 9.8Hz), 7.12 (1H, dt, J=1.2 and 7.5Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.26 (2H, s),  7.38 (1H, dt, J=1.6 and 7.5Hz), 7.61 (1H, d, J=14.1Hz), 7.85 (1H, s), 8.02 (1H, s).
【０６０５】
製造例４９２
CH2Cl2 (2.6 mL)中のメチル (2E)-3-{5-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-2-ピラジニル}アクリレート 二塩酸塩(260 mg)の懸濁物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (282 uL)、2-メトキシベンズアルデヒド(121.2 mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(343 mg)を加え、これを室温にて1時間攪拌した。得られたものにNaHCO3飽和水溶液を加え、これを20分間攪拌した。混合物をCH2Cl2で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-メトキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート ( 193 mg)を黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.59-1.70 (1H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.40-2.53 (2H, m), 2.65-2.74 (1H, m), 2.74-2.81 (1H, m), 3.53-3.64 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.26-4.38 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.00 (1H, s), 8.21 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 369 (M+1).
【０６０６】
製造例４９２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例４９３
メチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-ヒドロキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.60-1.71 (1H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.32-2.47 (2H, m), 2.59-2.69 (1H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.69 (3H, s), 4.25-4.37 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.67-6.79 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.00 (1H, s), 8.20 (1H, s), 9.28 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 355 (M+1).
【０６０７】
製造例４９４
メチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-イソプロポキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.18-1.31 (6H, m), 1.61-1.73 (1H, m), 2.16-2.29 (1H, m), 2.37-2.47 (2H, m), 2.61-2.79 (2H, m), 3.52 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.57 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.69 (3H, s), 4.23-4.38 (1H, m), 4.56 (1H, septet, J = 6.0 Hz), 6.51 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 397 (M+1).
【０６０８】
製造例４９５
メチル (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-ヒドロキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-
2-ピラジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.66-1.79 (1H, m), 2.19-2.35 (1H, m), 2.43-2.58 (2H, m), 2.72-2.88 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.71 (2H, s), 4.27-4.42 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.67-6.79 (2H, m), 7.02-7.15 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.95-8.04 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 1.1 Hz); 
MS (ES+) m/z 355 (M+1).
【０６０９】
製造例４９６
DMI (1.4 mL)中のメチル (2E)-3-(5-クロロ-2-ピラジニル)アクリレート (680 mg)の溶液に、tert-ブチル (3R)-3-アミノ-1-ピロリジンカルボキシレート (957 mg)およびK2CO3 (1.42 g)を加え、これを120℃にて2時間攪拌した。反応混合物をろ過し、真空蒸留した。残渣にH2Oを加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル (3R)-3-({5-[(1E)-3-メトキシ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピラジニル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレート (834mg)を、オフホワイトの粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.88-2.03 (1H, br), 2.20-2.33 (1H, m), 3.19-3.40 (1H, m), 3.41-3.58 (2H, m), 3.69-3.77 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.51 (1H, br), 5.08 (1H, br), 6.72 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.08 (1H, s); 
MS (ES+) m/z 371 (M+23).
【０６１０】
製造例４９７
ジオキサン(8.3 mL)中のtert-ブチル (3R)-3-({5-[(1E)-3-メトキシ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピラジニル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレート (830 mg)の溶液に、4N HCl/ジオキサン(6.0 mL)を加え、これを室温にて1時間攪拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物をろ過して、メチル (2E)-3-{5-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-2-ピラジニル}アクリレート 二塩酸塩(742 mg)を、黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.92-2.02 (1H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.21-3.49 (3H, m), 3.71 (3H, s), 4.43-4.52 (1H, br), 6.57 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.23-8.39 (2H, m), 9.43 (2H, br); 
MS (ES+) m/z 249 (M+1).
【０６１１】
製造例４９８
ジオキサン(1.4 mL)中のエチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-フェニル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート (47 mg)の溶液に、1N 水酸化ナトリウム(0.42 mL)を加えた。60℃にて2時間攪拌した後、反応混合物にH2O(7 mL)を加え、1N 塩酸で酸性にした(pH 4まで)。得られた沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄して、(2E)-3-(6-{[(3R)-1-フェニル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸の塩酸塩 (39 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.93-2.05 (1H, m), 2.23-2.36 (1H, m), 3.09-3.64 (4H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 6.25 (1H, d, J = 16 Hz), 6.51-6.63 (4H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 7.44-7.51 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 9 Hz), 8.24 (1H, brs), 12.1 (1H, brs).
MS (ES+) m/z 310 (M+1).
【０６１２】
製造例４９９
エタノール(3 mL)中のエチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(4-ニトロフェニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(297 mg)の溶液に、塩化スズ(II)(583 mg)を加え、混合物を還流にて6時間加熱した。冷却後、反応混合物を2N 水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、真空蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-アミノフェニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート (186 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.97-2.08 (1H, m), 2.32-2.45 (1H, m), 3.19-3.61 (4H, m), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.53-4.64 (1H, m), 4.96-5.00 (1H, m), 6.23 (1H, d, J = 16 Hz), 6.41 (1H, d, J = 9 Hz), 6.49 (2H, d, J = 9 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 16 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2 Hz),
MS (ES+) m/z 353 (M+1).
【０６１３】
製造例５００
エチル(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-アミノフェニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(178 mg)と50% ホスフィン酸(5 mL)との混合物に、H2O中の亜硝酸ナトリウム(62.7 mg)を4℃で加えた。反応混合物を、4℃で2時間攪拌した。得られた混合物を、飽和NaHCO3で中和し、クロロホルムで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル (2E)-3-(6-{[(3R)-1-フェニル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(49.0 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 2.01-2.13 (1H, m), 2.34-2.47 (1H, m), 3.25-3.74 (4H, m), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.57-4.67 (1H, m), 4.91-4.97 (1H, m), 6.24 (1H, d, J = 16 Hz), 6.42 (1H, d, J = 9 Hz), 6.59 (2H, d, J = 9 Hz), 6.69-6.76 (1H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 16 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ES+) m/z 338 (M+1).
【０６１４】
製造例５０１
DMF (3 mL)中のエチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート二塩酸塩(268 mg)に、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(91.4 mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.376 mL)を加えた。120℃にて3時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルとH2Oに分配した。有機相をH2Oおよび食塩水塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸留して、エチル (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(4-ニトロフェニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(299 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 1.45 (9H, s), 2.27-2.48 (2H, m), 3.33-3.52 (2H, m), 3.67-3.82 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 5.06-5.18 (1H, m), 6.44 (2H, d, J = 9 Hz), 6.45 (1H, d, J = 16 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 16 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.11 (2H, d, J = 9 Hz),  8.50 (1H, d, J = 2 Hz),
MS (ES+) m/z 483 (M+1).
【０６１５】
製造例５０２
1) 6-クロロ-3-ピリダジンカルボアルデヒド(500 mg)とTHF (10 mL)の混合物に、(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(1.35 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、真空蒸留した。
2) 上記の生成物とDMF (11 mL)との混合物に、(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジンアミン 二塩酸塩(1.34 g)およびK2CO3 (2.42 g)を加えた。120℃で5時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルとH2Oとに分配した。有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリダジニル)アクリレート(499 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.96 (2H, m), 1.22-1.28 (4H, m), 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 1.37-1.49 (1H, m), 1.62-1.83 (5H, m), 2.19-2.45 (4H, m), 2.59-2.72 (2H, m), 2.82-2.93 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.46-4.59 (1H, m), 5.29-5.35 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 16 Hz), 6.62 (1H, d, J = 9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 16 Hz).
MS (ES+) m/z 359 (M+1).
【０６１６】
製造例５０３
エチル(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート  二塩酸塩(250 mg)、4-(クロロメチル)-1,2-ジメチルベンゼン(89.0 mg)およびDMF (5.8 mL)の混合物に、K2CO3 (278 mg)を加えた。室温にて2時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルとH2Oとに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル  (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(3,4-ジメチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(263 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 1.44 (9H, s), 1.98-2.27 (8H, m), 2.53-3.00 (4H, m), 3.46-3.60 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.84-4.96 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 16 Hz), 6.93-7.06 (3H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 16 Hz), 7.75-7.82 (1H, m),  8.53 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ES+) m/z 480 (M+1).
【０６１７】
製造例５０４
N,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)中の(2E)-3-(6-{[(3R)-1-フェニル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸の塩酸塩(37 mg)、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルヒドロキシルアミン(19 mg)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(22 mg)の溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(25 mg)を4℃で加えた。混合物を周囲温度まで温め、8時間攪拌した。反応混合物に、飽和NaHCO3 (1 mL)と水(4 mL)を加えた。得られた沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄して、(2E)-3-(6-{[(3R)-1-フェニル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド(43 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.48-1.74 (6H, m), 1.92-2.04 (1H, m), 2.23-2.36 (1H, m), 3.09-3.64(5H, m), 3.89-4.00 (1H, m), 4.52-4.63 (1H, m), 4.88 (1H, brs), 6.23 (1H, d, J = 16 Hz), 6.51-6.62 (4H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 7.32-7.41 (2H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 8.20(1H, brs), 11.1 (1H, brs).
MS (ES+) m/z 409 (M+1).
【０６１８】
製造例５０５
i) 5-クロロ-6-メチル-2-ピラジンカルボン酸(3.83 g)と塩化チオニル(8.09 mL)の混合物を、還流にて3時間攪拌した。冷却後、反応混合物を真空蒸留した。 
ii) H2O (110 mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(2.52 g)の懸濁物に、ジオキサン(10 mL)中の上記の生成物を10℃で加えた。10℃にて1時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸留して、(5-クロロ-6-メチル-2-ピラジニル)メタノール(2.36 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.67 (3H, s), 2.86-2.95 (1H, m), 4.79 (2H, d, J = 3 Hz), 8.25 (1H, s).
MS (ES+) m/z 159 (M+1).
【０６１９】
製造例５０６
1) (5-クロロ-6-メチル-2-ピラジニル)メタノール(2.35 g)、酢酸エチル(50 mL)、およびジオキサン(25 mL)の混合物に、酸化マンガン(IV)(12.9 g)を加えた。還流にて2時間攪拌した後、得られた沈殿物をろ過し、ろ液を真空蒸留した。
2) 上記の生成物とTHF (50 mL)の混合物に、(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(6.19 g)を加えた。反応混合物を室温にて6時間攪拌し、真空蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル  (2E)-3-(5-クロロ-6-メチル-2-ピラジニル)アクリレート(863 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 2.68 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 16 Hz), 7.63 (1H, d, J = 16 Hz), 8.26 (1H, s).
MS (ES+) m/z 227 (M+1).
【０６２０】
製造例５０７
1) 6-クロロ-3-ピリダジンカルボアルデヒド(300 mg)とTHF (6 mL)の混合物に、(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(805 mg)を加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、真空蒸留した。
2) 上記の生成物とDMF (10 mL)の混合物に、(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジンアミン(556 mg)およびEt3N (0.880 mL)を加えた。100℃にて5時間攪拌した後、反応混合物を、酢酸エチルとH2Oとに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル(2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリダジニル)アクリレート(237 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.60-1.79 (1H, m), 2.25-2.94 (5H, m), 3.63-3.66 (2H, m), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.48-4.60 (1H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 9 Hz), 6.61 (1H, d, J = 16 Hz), 7.25-7.38 (6H, m), 7.78 (1H, d, J = 16 Hz).
MS (ES+) m/z 353 (M+1).
【０６２１】
製造例５０８
エチル(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート二塩酸塩(500 mg)、(2-ブロモエトキシ)ベンゼン(347 mg)、およびDMF (5 mL)の混合物に、Na2CO3 (488 mg)を加えた。100℃にて3時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルとH2Oとに分配した。有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル  (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2-フェノキシエチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(516 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 1.46 (9H, s), 1.98-2.10 (1H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.63-2.73 (1H, m), 2.78-2.98 (4H, m), 3.08-3.16 (1H, m), 4.00-4.16 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.87-4.98 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 16 Hz), 6.86-6.97 (3H, m), 7.24-7.34 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 16 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ES+) m/z 482 (M+1).
【０６２２】
製造例５０８と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５０９
エチル(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-ブチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.23-1.51 (2H, m), 1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 1.46 (9H, s), 1.57-1.71 (2H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 2.33-2.48 (1H, m), 2.60-3.50 (6H, m), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.95-5.08 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 16 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 16 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.57 (1H, brs).
MS (ES+) m/z 418 (M+1).
【０６２３】
製造例５１０
1) ジオキサン(11 mL)中のエチル  (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-イソブチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(464 mg)の溶液に1N 水酸化ナトリウム(3.30 mL)を加えた。60℃にて2時間攪拌した後、反応混合物に、H2O(55 mL)を加え、1N 塩酸で酸性にした(pH 4まで)。得られた混合物を、真空蒸留した。
2) N,N-ジメチルホルムアミド(6 mL)中の上記の生成物、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルヒドロキシルアミン (195 mg)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(225 mg)の混合物に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(259 mg)を4℃にて加えた。混合物を周囲温度に温め、8時間攪拌した。反応混合物に飽和NaHCO3 (6 mL)および水(24 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2E)-3-(5-{(tert-ブトキシカルボニル){(3R)-1-イソブチル-3-ピロリジニル}アミノ}-2-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミドを得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.71-0.79 (6H, m), 1.36 (9H, s), 1.48-1.76 (7H, m), 1.86-2.14 (4H, m), 2.35-2.59 (3H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 3.49-3.58 (1H, m), 3.90-4.03 (1H, m), 4.67-4.78 (1H, m), 4.92 (1H, brs), 6.58 (1H, d, J = 16 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 16 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8 Hz), 8.62 (1H, brs), 11.3 (1H, brs).
MS (ES+) m/z 489 (M+1).
【０６２４】
製造例５１０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５１１
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.08-1.29 (6H, m), 1.47-2.25 (13H, m), 2.39-2.53 (2H, m), 2.68-2.84 (2H, m), 3.49-3.57 (1H, m), 3.90-4.01 (1H, m), 4.22-4.33 (1H, m), 4.89 (1H, brs), 6.60 (1H, d, J = 16 Hz), 7.38 (1H, d, J = 16 Hz), 7.71-7.76 (1H, m), 7.97 (1H, brs), 8.11 (1H, brs), 11.2 (1H, brs).
MS (ES+) m/z 416 (M+1).
【０６２５】
製造例５１２
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-ピリミジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.47-1.79 (7H, m), 2.08-2.21 (1H, m), 2.30-2.37 (1H, m), 2.44-2.63 (2H, m), 2.78-2.84 (1H, m), 3.47-3.61 (3H, m), 3.88-3.99 (1H, m), 4.27-4.37 (1H, m), 4.88 (1H, brs), 6.34 (1H, d, J = 16 Hz), 7.20-7.34 (5H, m), 7.74-7.82 (1H, m), 8.51 (2H, s), 11.1 (1H, brs).
MS (ES+) m/z 424 (M+1).
【０６２６】
製造例５１３
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリダジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.52-1.96 (7H, m), 2.34-2.52 (2H, m), 2.62-2.93 (3H, m), 3.58-3.68 (3H, m), 3.95-4.07 (1H, m), 4.34-4.50 (1H, m), 4.97-5.03 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 9 Hz), 7.23-7.35 (7H, m), 7.67 (1H, d, J = 16 Hz).
MS (ES+) m/z 424 (M+1).
【０６２７】
製造例５１４
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-6-メチル-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.48-1.71 (6H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.06-2.68 (7H, m), 2.81-2.93 (1H, m), 3.48-3.63 (3H, m), 3.88-3.99 (1H, m), 4.36-4.48 (1H, m), 4.90 (1H, brs), 6.63 (1H, d, J = 16 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7 Hz), 7.20-7.39 (6H, m), 8.00(1H, s), 11.2 (1H, brs).
MS (ES+) m/z 438 (M+1).
【０６２８】
製造例５１５
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリダジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.76-0.92 (2H, m), 1.08-1.27 (4H, m), 1.32-1.81 (12H, m), 2.15-2.29 (3H, m), 2.34-2.45 (2H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 3.49-3.58 (1H, m), 3.91-4.03 (1H, m), 4.35-4.48 (1H, m), 4.92 (1H, brs), 6.62 (1H, d, J = 16 Hz), 6.83 (1H, d, J = 9 Hz), 7.33-7.55 (3H, m), 11.3 (1H, brs).
MS (ES+) m/z 430 (M+1).
【０６２９】
製造例５１６
ジオキサン(7.4 mL)中のエチル(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-ブチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(308 mg)の溶液に、1N 水酸化ナトリウム(2.21 mL)を加えた。60℃にて2時間攪拌した後、反応混合物にH2O(37 mL)を加え、1N 塩酸で酸性にした(pH 1まで)。得られた混合物をCHCl3で抽出し、有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸留して、(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-ブチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸 二塩酸塩(214 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.88 (3H, t, J = 7 Hz), 1.23-1.37 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.52-1.65 (2H, m), 1.91-3.85 (9H, m), 6.65 (1H, d, J = 16 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 16 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ES+) m/z 390 (M+1).
【０６３０】
製造例５１６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５１７
(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(3,4-ジメチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸 二塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45 (9H, s), 2.23-2.89 (8H, m), 3.37-4.46 (6H, m), 5.10-5.24 (1H, m), 6.39 (1H, dd, J = 2, 16 Hz), 7.16-7.40 (4H, m), 7.55 (1H, dd, J = 2, 16 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2, 8 Hz),  8.35-8.43 (1H, m).
MS (ES+) m/z 452 (M+1).
【０６３１】
製造例５１８
(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2-エチルブチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸 二塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.80-0.92 (6H, m), 1.15-5.22 (14H, m), 1.42 (9H, s), 6.68 (1H, d, J = 16 Hz), 7.42-7.51 (1H, m), 7.61-7.70 (1H, m), 8.20-8.28 (1H, m), 8.67-8.75 (1H, m).
MS (ES+) m/z 418 (M+1).
【０６３２】
製造例５１９
(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2-フェノキシエチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸 二塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.40 (9H, s), 1.87-5.20 (11H, m), 6.63 (1H, d, J = 16 Hz), 6.94-7.02 (3H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 16 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ES+) m/z 454 (M+1).
【０６３３】
製造例５２０
N,N-ジメチルホルムアミド(3.1 mL)中の(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2-エチルブチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸 二塩酸塩(303 mg)、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルヒドロキシルアミン(109 mg.)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(125 mg)の混合物に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(144 mg)を4℃で加えた。混合物を周囲温度まで温め、8時間攪拌した。反応混合物に、NaHCO3 (3 mL)および水(12 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相をH2Oおよび食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2E)-3-(5-{(tert-ブトキシカルボニル){(3R)-1-(2-エチルブチル)-3-ピロリジニル}アミノ}-2-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド(135 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.74 (6H, t, J = 7 Hz), 1.09-1.25 (5H, m), 1.36 (9H, s), 1.49-1.75 (6H, m), 1.88-2.19 (4H, m), 2.36-2.71 (4H, m), 3.49-3.58 (1H, m), 3.90-4.02 (1H, m), 4.67-4.78 (1H, m), 4.92 (1H, brs), 6.58 (1H, d, J = 16 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 16 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8 Hz), 8.63 (1H, brs).
MS (ES+) m/z 517 (M+1).
【０６３４】
製造例５２０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５２１
(2E)-3-(5-{(tert-ブトキシカルボニル){(3R)-1-(3,4-ジメチルベンジル)-3-ピロリジニル}アミノ}-2-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.35 (9H, s), 1.50-1.77 (6H, m), 1.88-2.23 (8H, m), 2.42-3.59 (7H, m), 3.91-4.03 (1H, m), 4.68-4.77 (1H, m), 4.91-4.95 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 16 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8 Hz), 6.93 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 16 Hz), 7.97-8.03 (1H, m), 8.61 (1H, brs), 11.3 (1H, brs).
MS (ES+) m/z 551 (M+1).
【０６３５】
製造例５２２
(2E)-3-(5-{(tert-ブトキシカルボニル){(3R)-1-ブチル-3-ピロリジニル}アミノ}-2-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 1.23-3.45 (12H, m), 1.46 (9H, s), 3.64-3.72 (1H, m), 3.93-4.04 (1H, m), 4.89-5.06 (2H, m), 6.30-7.34 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 16 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.56 (1H, brs).
MS (ES+) m/z 489 (M+1).
【０６３６】
製造例５２３
(2E)-3-(5-{(tert-ブトキシカルボニル){(3R)-1-(2-フェノキシエチル)-3-ピロリジニル}アミノ}-2-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45 (9H, s), 1.54-1.90 (6H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 2.16-2.31 (1H, m), 2.65-2.98 (5H, m), 3.07-3.19 (1H, m), 3.63-3.74 (1H, m), 3.93-4.07 (3H, m), 4.86-5.07 (2H, m), 6.86-6.98 (3H, m), 7.24-7.34 (4H, m), 7.62-7.79 (2H, m), 8.53 (1H, brs).
MS (ES+) m/z 553 (M+1).
【０６３７】
製造例３０９と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５２４
エチル5-クロロ-6-{[(3S)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}ニコチネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.79-0.98 (2H, m),1.07-1.31 (4H, m),1.36 (3H, t, J=7.1 Hz),1.40-1.88 (9H, m),2.01-2.24 (3H, m),2.30-2.43 (1H, m),2.58-2.76 (2H, m),4.24-4.39 (3H, m),6.37 (1H, br peak),8.00 (1H, d, J=2.0 Hz),8.66 (1H, d, J=2.0 Hz); 
MS (ES+) m/z 380.
【０６３８】
製造例３と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５２５
エチル(2E)-3-[5-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-3-ピリジニル]アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.25 (3H, t J=7.08Hz), 1.51-1.71 (6H, m), 1.92-1.99 (2H, m),4.16 (2H, q J=7.08Hz), 4.32-4.43 (1H, m), 6.47 (1H, d J=15.84Hz), 6.65 (1H, d J=7.24Hz), 7.51 (1H, d J=15.84Hz), 8.08 (1H, d J=1.96Hz), 8.28 (1H, d J=1.96Hz).
【０６３９】
製造例４２６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５２６
エチル(2E)-3-{6-[(tert-ブトキシカルボニル){(3R)-1-[(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)メチル]-3-ピロリジニル}アミノ]-3-ピリジニル}アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.91-1.02 (6H, m),1.35 (3H, t, J=7.3 Hz),1.44 (9H, s),1.50-1.72 (13H, m),1.85-2.01 (3H, m),2.07-2.33 (1H, m),2.44-2.59 (2H, m),2.61-2.74 (1H, m),2.76-2.89 (1H, m),2.96-3.10 (2H, m),4.28 (2H, q, J=7.3 Hz),4.76-4.91 (1H, m),6.46 (1H, d, J=16.1 Hz),7.28 (1H, d, J=8.8 Hz),7.66 (1H, d, J=16.1 Hz),7.80 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz),8.56 (1H, d, J=2.6 Hz); 
MS (ES+) m/z 498(M+1).
【０６４０】
製造例４０５、製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５２７
tert-ブチル (5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジニル){(3R)-1-[(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)メチル]-3-ピロリジニル}カルバメート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.90 (3H, s),0.92 (3H, s),1.21-2.20 (7H, m),1.36 (9H, s),2.35-2.78 (4H, m),2.95 (2H, br.s),3.48-3.61 (1H, m),3.89-4.04 (1H, m),4.62-4.80 (1H, m),4.92 (1H, br.s),6.58 (1H, d, J=16.5 Hz),7.33 (1H, d, J=8.4 Hz),7.53 (1H, d, J=16.5 Hz),7.99 (1H, br.d, J=8.4 Hz),8.62 (1H, br.s); 
MS (ES+) m/z 569(M+1).
【０６４１】
製造例５２８
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(フェニルアセチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.21-2.01 (10H, m),2.66-2.78 (0.6H, m),3.01-4.03 (8H, m),4.24-4.34 (0.4H, m),4.90 (1H, br.s),6.56-6.69 (1H, m),7.11-7.68 (6H, m),8.13 (0.4H, s),8.18 (0.6H, s).
【０６４２】
製造例４３９と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５２９
エチル(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.32 (3H, t, J=7.0 Hz),1.63-1.77 (1H, m),2.31-2.46 (2H, m),2.35 (3H, s),2.62-2.75 (2H, m),2.85-2.95 (1H, m),3.60 (2H, br.s),4.25 (2H, q, J=7.0 Hz),4.39-4.54 (1H, m),5.23 (1H, br.d, J=8.1 Hz),6.67 (1H, d, J=15.8 Hz),7.04-7.15 (3H, m),7.18-7.25 (1H, m),7.57 (1H, d, J=15.8 Hz),7.87 (1H, br.s),8.05 (1H, br.s); 
MS (ES+) m/z 367(M+1).
【０６４３】
製造例４０５、製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５３０
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.44-1.77 (7H, m),2.14-2.33 (1H, m),2.28 (3H, s),2.34-2.50 (2H, m),2.58-2.70 (1H, m),2.71-2.80 (1H, m),3.47-3.57 (1H, m),3.54 (2H, s),3.87-4.03 (1H, m),4.23-4.37 (1H, m),4.89 (1H, br.s),6.59 (1H, d, J=15.0 Hz),7.01-7.14 (3H, m),7.15-7.23 (1H, m),7.37 (1H, d, J=15.0 Hz),7.77 (1H, br.d),7.97 (1H, br.s),8.09 (1H, br.s); MS (ES+) m/z 438(M+1).
【０６４４】
製造例５０６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５３１
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.79-0.99 (2H, m),1.09-1.39 (4H, m),1.33 (3H, t, J=7.0 Hz),1.39-1.90 (9H, m),2.03-2.20 (3H, m),2.32-2.43 (1H, m),2.55-2.76 (2H, m),4.22-4.33 (1H, m),4.24 (2H, q, J=7.0 Hz),6.19 (1H, d, J=15.8 Hz),7.53 (1H, d, J=15.8 Hz),7.66 (1H, d, J=1.8 Hz),8.10 (1H, d, J=1.8 Hz); MS (ES+) m/z 406(M+1).
【０６４５】
製造例４２６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５３２
エチル(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.90 (6H, br.s),1.01 (6H, br.s),1.36 (3H, t, J=7.0 Hz),1.47 (9H, s),1.57-1.75 (6H, m),1.90-2.26 (2H, m),2.32-2.97 (4H, m),3.17-3.30 (1H, m),4.29 (2H, q, J=7.0 Hz),4.77-4.94 (1H, m),6.47 (1H, d, J=16.1 Hz),7.32 (1H, d, J=8.4 Hz),7.67 (1H, d, J=16.1 Hz),7.82 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz),8.56 (1H, d, J=2.6 Hz); 
MS (ES+) m/z 550(M+1).
【０６４６】
製造例４０５、製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５３３
tert-ブチル (5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジニル)[(3R)-1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)-3-ピロリジニル]カルバメート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.86 (6H, s),0.95 (6H, s),1.12-1.77 (12H, m),1.37 (9H, s),1.78-2.08 (2H, m),2.23-2.54 (2H, m),2.54-2.77 (2H, m),2.88-3.01 (1H, m),3.49-3.60 (1H, m),3.87-4.06 (1H, m),4.57-4.72 (1H, m),4.89-4.96 (1H, m),6.58 (1H, d, J=15.8 Hz),7.34 (1H, d, J=8.4 Hz),7.52 (1H, d, J=15.8 Hz),7.97-8.05 (1H, m),8.60-8.66 (1H, m).
【０６４７】
製造例４２６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５３４
エチル(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.74-0.90 (2H, m),0.98 (6H, s),1.08 (6H, s),1.27 (3H, t, J=7.3 Hz),1.37 (9H, s),1.54-1.68 (4H, m),1.78-1.93 (1H, m),1.93-2.09 (1H, m),2.34-2.69 (4H, m),2.87-2.98 (1H, m),4.21 (2H, q, J=7.3 Hz),4.58-4.73 (1H, m),6.76 (1H, d, J=16.1 Hz),7.35 (1H, d, J=8.8 Hz),7.69 (1H, d, J=16.1 Hz),8.19 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz),8.73 (1H, d, J=2.6 Hz); 
MS (ES+) m/z 501(M+1).
【０６４８】
製造例５３５
エチル(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.35 (3H, t, J=7.3 Hz),1.40-1.59 (2H, m),1.46 (9H, s),1.72-1.82 (2H, m),1.96-2.09 (1H, m),2.11-2.35 (2H, m),2.50-2.63 (1H, m),2.69 (1H, t, J=8.4 Hz),2.76-2.88 (1H, m),3.15 (1H, t, J=8.4 Hz),3.32-3.44 (2H, m),3.90-4.00 (2H, m),4.28 (2H, q, J=7.3 Hz),4.81-4.97 (1H, m),6.46 (1H, d, J=16.1 Hz),7.32 (1H, d, J=8.4 Hz),7.66 (1H, d, J=16.1 Hz),7.81 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz),8.54 (1H, d, J=2.6 Hz); 
MS (ES+) m/z 446(M+1).
【０６４９】
実施例１２９と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５３６
(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジンアミン 二塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.83-2.13 (15H, m),2.69-3.95 (7H, m),8.42-8.66 (2H, m).
【０６５０】
製造例４０５、製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５３７
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.72-0.94 (2H, m),1.01-1.31 (4H, m),1.37-1.82 (15H, m),2.03-2.61 (6H, m),3.46-3.59 (1H, m),4.11-4.25 (1H, m),4.89 (1H, br.s),6.26-6.46 (2H, m),7.36 (1H, d, J=15.8 Hz),7.87 (1H, br.s),8.18-8.26 (1H, m); MS (ES+) m/z 477(M+1).
【０６５１】
製造例５３８
EtOH (10ml)中のtert-ブチル (3R)-3-({3-クロロ-5-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピリジニル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレート (0.98g)とジオキサン溶液(5ml)中の4N 塩化水素の混合物を、周囲温度にて4時間攪拌した。反応混合物を真空蒸留し、残渣をヘキサンで粉砕し、ろ過により回収して、エチル(2E)-3-{5-クロロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート二塩酸塩(0.9g)を得た。エチル(2E)-3-{5-クロロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-
ピリジニル}アクリレート二塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.25 (3H, t J=7.08Hz), 1.99-2.12 (2H, m), 3.19-3.45 (3H, m), 3.56-3.65 (1H, m), 4.16 (2H, q J=7.08Hz), 4.52-4.57 (1H, m), 6.52 (1H, d J=15.94Hz), 6.95 (1H, d J=6.52Hz), 7.53 (1H, d J=15.94Hz), 8.13 (1H, d J=1.90Hz), 8.31 (1H, d J=1.90Hz).
【０６５２】
製造例５３８と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５３９
エチル(2E)-3-{6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート 二塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.25 (3H, t J=7.06Hz), 2.04-2.05 (1H, m), 2.29-2.34 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.40-3.43 (1H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 4.18 (2H, q J=7.06Hz), 4.66 (1H, br.s), 6.59 (1H, d J=16.00Hz), 7.11 (1H, d J=9.12Hz), 7.65 (1H, d J=16.00Hz), 8.27-8.32 (2H, m), 9.56 (1H, br.s), 9.69 (1H, br,s).
【０６５３】
製造例５４０
ジオキサン(10ml)中のベンジル 4-メチル-2-(メチルチオ)-5-ピリミジンカルボキシレート(6.0g)および1-ベンジル-3-アミノピロリジン(5.78g)の溶液を、大気圧の窒素の下で、130℃にて15時間攪拌した。反応混合物を、AcOEtとH2Oの混液に注ぎ、有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣を、AcOEt-n-ヘキサン(6:4)で溶出するアルミナクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、ベンジル 2-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]-4-メチル-5-ピリミジンカルボキシレート(3.06g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.71-1.81 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.35-2.60 (3H, m), 2.79-2.81 (1H, m), 3.56 (2H, s), 4.39 (1H, m), 5.27 (2H, s), 7.22-7.47 (10H, m), 8.11-8.16 (1H, m), 8.70 & 8.75 (total 1H, each s).
【０６５４】
製造例５４１
ジオキサン(15ml)中のベンジル 4-メチル-2-(メチルスルフィニル)-5-ピリミジンカルボキシレート(3.27g)、1-ベンジル-3-アミノピロリジン(2.98g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.75g)の溶液を、大気圧の窒素の下で、130℃にて11時間攪拌した。反応混合物を、AcOEtとH2Oの混液に注ぎ、有機相を食塩水で洗浄して、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をAcOEt-n-ヘキサン (5:5)で溶出するアルミナクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、ベンジル 2-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]-4-メチル-5-ピリミジンカルボキシレート(3.9g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.71-1.81 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.35-2.60 (3H, m), 2.79-2.81 (1H, m), 3.56 (2H, s), 4.39 (1H, m), 5.27 (2H, s), 7.22-7.47 (10H, m), 8.11-8.16 (1H, m), 8.70 & 8.75 (total 1H, each s).
【０６５５】
製造例５４１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５４２
ベンジル 2-[(1-ベンジル-4-ピペリジニル)アミノ]-4-メチル-5-ピリミジンカルボキシレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.45-1.62 (2H, m), 1.78-1.83 (2H, m), 1.94-2.06 (2H, s), 2.52 (3H, s), 2.76-2.82 (2H, m), 3.36 (2H, s)m 3.78-3.81 (1H, m), 5.27 (2H, s), 7.23-7.44 (10H, m), 7.91-8.00 (1H, m), 8.68 & 8.77 (total 1H, each s). 
【０６５６】
製造例５４３
ベンジル 4-メチル-2-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-5-ピリミジンカルボキシレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.73-1.76 (1H, m), 2.13-2.60 (4H m), 2.27 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.74-2.89 (1H, m), 3.51 (2H, s), 4.37 (1H, m), 5.26 (2H, s), 7.08-7.20 (5H, m), 7.30-7.48 (4H, m), 8.10-8.15 (1H, m), 8.69 & 8.75 (total 1H, each s).
【０６５７】
製造例５４４
ベンジル 2-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-4-メチル-5-ピリミジンカルボキシレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ  0.77-0.86 (2H, m), 1.12-1.32 (5H, m), 1.61-1.76 (5H, m), 2.00-2.56 (6H, m), 2.43 (3H, s), 2.74-2.78 (1H, m), 4.37-4.51 (1H, m), 5.27 (2H, s), 7.22-7.70 (5H, m), 8.65-8.69 (1H, m), 8.69 & 8.77 (total 1H, each s).
【０６５８】
製造例５４５
AcOEt (30ml)中のベンジル 4-メチル-2-(メチルチオ)-5-ピリミジンカルボキシレート(3.6g)およびm-クロロ過安息香酸(P=75%) (2.72g)の溶液を、周囲温度にて2時間攪拌した。反応混合物を、AcOEtとH2Oの混液に注ぎ、有機相を飽和NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留して、ベンジル 4-メチル-2-(メチルスルフィニル)-5-ピリミジンカルボキシレート(3.2g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ  2.81 (3H, s), 2.90 (3H, s), 5.42 (2H, s) 7.23-7.55 (5H, m), 9.27 (1H, s).
【０６５９】
製造例５４６
AcOEt (30ml)中の{2-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]-4-メチル-5-ピリミジニル}メタノール(1.75g)およびMnO2 (5.1g)の混合物を、攪拌下に1.5時間還流した。不溶物を除去した後、溶媒を真空蒸留して、2-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]-4-メチル-5-ピリミジンカルボアルデヒド(1.58g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.72-1.78 (1H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.36-2.61 (3H, m),2.48 (3H, s), 2.80-2.88 (1H, m), 3.35 (2H, s), 4.39-4.47 (1H, m), 7.18-7.32 (5H, m), 8.34-8.43 (1H, m), 8.58 & 8.62 (total 1H, each s), 9.81 & 9.84 (total 1H, each s).
【０６６０】
製造例５４６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５４７
2-[(1-ベンジル-4-ピペリジニル)アミノ]-4-メチル-5-ピリミジンカルボアルデヒド
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.44-1.63 (2H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.77-2.83 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.81-3.87 (1H, m), 7.19-7.37 (5H, m), 8.14-8.26 (1H, m), 8.18 & 8.26 (total 1H, each s), 9.81 & 9.84 (total 1H, each s).
【０６６１】
製造例５４８
4-メチル-2-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-5-ピリミジンカルボアルデヒド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.74-1.77 (1H, m), 2.14-2.60 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.77-2.86 (1H, m), 3.52 (2H, s), 4.41-4.48 (1H, m), 7.10 (2H, d J=8.02Hz), 7.19 (2H, d J=8.02Hz), 8.32-8.42 (1H, m), 8.58 & 8.61 (total 1H, each s), 9.81 & 8.93 (total 1H, each s).
【０６６２】
製造例５４９
2-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-4-メチル-5-ピリミジンカルボアルデヒド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  0.78-0.84 (2H, m), 1.13-1.73 (10H, m), 2.00-2.57 (6H, m), 2.47 (3H, s), 2.79-2.82 (1H, m), 4.41-4.51 (1H, m), 8.28-8.34 (1H, m), 8.64 & 8.73 (total 1H, each s), 9.86 & 9.90 (total 1H, each s).
【０６６３】
製造例５５０
THF (5ml)中のジエチルホスホノ酢酸 エチルエステル(1.79g)の溶液に、大気圧の窒素の下で10〜20℃にて攪拌しながら、THF (60mL)中の油中の60%水素化ナトリウム(341mg)の混合物を滴下し、反応混合物を周囲温度にて30分間攪拌した。THF (10ml)中の2-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]-4-メチル-5-ピリミジンカルボアルデヒド (1.58g)の溶液に、上記の混合物を加え、得られた混合物を、周囲温度にて1.5時間攪拌した。反応混合物を、AcOEt-H2Oの混液に注ぎ、有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣を、AcOEt-MeOH (9:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、エチル(2E)-3-{2-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]-4-メチル-5-ピリミジニル}アクリレート(1.7g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.24 (3H, t J=7.06Hz), 1.63-1.82 (1H, m), 2.04-2.30 (1H, m), 2.34 (3H, s),  2.38-2.57 (3H, m), 2.79-2.84 (1H, m), 3.56 (2H, s), 4.18 (2H, q J=7.06Hz), 4.35 (1H, m), 6.40 (1H, d J=15.94Hz), 7.18-7.32 (5H, m), 7.63 (1H, d J=15.94Hz), 7.78-7.80 (1H, m), 8.63 (1H, s).
【０６６４】
製造例５５０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５５１
エチル(2E)-3-{2-[(1-ベンジル-4-ピペリジニル)アミノ]-4-メチル-5-ピリミジニル}アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.24 (3H,t J=7.06Hz), 1.47-1.54 (2H, m), 1.78-1.83 (2H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.76-2.82 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.80 (1H, m), 4.18 (2H, q J=7.06Hz), 6.39 (1H, d J=15.94Hz), 7.19-7.36 (6H, m), 7.63 (1H, d J=15.94Hz), 8.64 (1H, s).
【０６６５】
製造例５５２
エチル(2E)-3-(4-メチル-2-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-5-ピリミジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.24 (3H, t J=7.06Hz), 1.67-1.80 (1H, m), 2.02-2.49 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.49-2.55 (2H, m), 2.77-2.81 (1H, m), 3.51 (2H, s),4.17 (2H, q J=7.06Hz), 4.35 (1H, m), 6.39 (1H, d J=15.96Hz), 7.10 (2H, d J=8.02Hz), 7.18 (2H, d J=8.02Hz), 7.63 (1H, d J=15.96Hz), 7.76-7.79 (1H, m), 8.63 (1H, s). 
【０６６６】
製造例５５３
エチル(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-4-メチル-5-ピリミジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ  0.77-0.83 (2H, m), 1.25 (3H, t J=7.08Hz), 1.15-1.17 (4H, m), 1.23-1.26 (1H, m), 1.63-1.74 (6H, m), 2.15-2.19 (3H, m), 2.37 (3H, s), 2.19-2.52 (2H, m), 2.76-2.78 (1H, m), 4.17 (2H, q J=7.08Hz), 4.33-4.34 (1H, m), 6.40 (1H, d J=15.96Hz), 7.63 (1H, d J=15.96Hz), 7.74 (1H, m), 8.65 (1H, s).
【０６６７】
製造例５５４
水素化リチウムアルミニウム(646mg)を、大気圧の窒素の下で5〜15℃にて攪拌しながら、THF (60ml)中のベンジル 2-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]-4-メチル-5-ピリミジンカルボキシレート(4.56g)の溶液に少しずつ加え、反応混合物を、5〜20℃にて2時間攪拌した。反応混合物を5℃に冷却し、H2O (0.7ml)、15% NaOH溶液(0.7ml)およびH2O (2.1ml)を加え、得られた混合物を周囲温度にて30分間攪拌した。反応混合物ををろ過し、ろ液をMgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣を、AcOEt-MeOH (9:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、{2-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]-4-メチル-5-ピリミジニル}メタノール(1.1g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.69-1.72 (1H, m), 2.12-2.36 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.47-2.59 (2H, m), 2.79-2.87 (1H, m), 3.52 (1H, d J=13.02Hz), 3.59 (1H, d J=13.02Hz), 4.29-4.32 (3H, m), 4.90 (1H, br.s), 7.07 (1H, d J=6.94Hz), 7.12-7.32 (5H, m), 8.04 (1H, s).
【０６６８】
製造例５５４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５５５
{2-[(1-ベンジル-4-ピペリジニル)アミノ]-4-メチル-5-ピリミジニル}メタノール
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.37-1.56 (2H, m), 1.77-1.82 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.74-2.80 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.66-3.71 (1H, m), 4.30 (2H, d J=5.16Hz), 4.85 (1H, t J=5.16Hz), 6.85 (1H, d J=7.96Hz), 7.19-7.36 (5H, m), 8.02 (1H, s).
【０６６９】
製造例５５６
(4-メチル-2-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-5-ピリミジニル)メタノール
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.68-1.70 (1H, m), 1.91-2.33 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.45-2.58 (2H, m), 2.76-2.84 (1H, m), 3.47 (1H, d J=12.90Hz), 3.55 (1H, d J=12.90Hz), 4.31 (2H, s), 3.98-7.04 (1H, m), 7.02-7.20 (6H, m), 8.02 (1H, s).
【０６７０】
製造例５５７
(2-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-4-メチル-5-ピリミジニル)メタノール
1H-NMR (DMSO-d6):δ  0.78-0.89 (2H, m), 1.13-1.62 (5H, m), 1.69-1.99 (5H, m), 2.28 (3H, s), 2.00-2.28 (4H, m), 2.42-2.52 (2H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 4.49 (2H, s), 5.27 (1H, m), 6.91 (1H, d J=6.98Hz), 8.03 (1H, s).
【０６７１】
製造例５５８
MeOH (10ml)およびTHF (10ml)中のエチル  (2E)-3-{2-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]-4-メチル-5-ピリミジニル}アクリレート(750mg)および1N NaOH溶液(4.1ml)の溶液を、80〜85℃にて2時間攪拌した。反応混合物を真空蒸留し、残渣をAcOEtおよびH2Oの混液に溶解した。水溶液を5% HCl溶液でPH 5.4に調整し、得られた溶液を真空蒸留し、残渣をMeOHおよびTHFに溶解した。溶媒を真空蒸留し、乾燥して、(2E)-3-{2-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]-4-メチル-5-ピリミジニル}アクリル酸(693mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.72-1.84 (1H, m), 2.13-2.30 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.34-2.87 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.27-4.33 (1H, m), 6.29 (1H, d J=15.90Hz), 7.11-7.32 (6H, m), 7.41-7.62 (2H, m), 8.47 (1H, s).
【０６７２】
製造例５５８と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５５９
(2E)-3-{2-[(1-ベンジル-4-ピペリジニル)アミノ]-4-メチル-5-ピリミジニル}アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.74-2.09 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.69 (2H, m), 3.04-3.09 (2H, m), 3.95-4.11 (3H, m), 6.34 (1H, d J=15.96Hz), 7.38-7.54 (5H, m), 7.58 (1H, d J=15.96Hz), 7.72 (1H, d J=7.20Hz), 8.61 (1H, s).
【０６７３】
製造例５６０
(2E)-3-(4-メチル-2-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-5-ピリミジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.73-1.82 (1H, m), 2.00-2.33 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.45-2.68 (2H, m), 2.77-2.85 (1H, m), 3.51-3.52 (2H, m), 4.31-4.34 (1H, m), 6.26 (1H, d J=15.68Hz), 7.08-7.36 (5H, m), 7.47 (1H, d J=6.90Hz), 8.45 (1H, s).
【０６７４】
製造例５６１
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-4-メチル-5-ピリミジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  0.78-0.90 (2H, m), 1.13-1.63 (5H, m), 1.50-1.84 (6H, m), 2.00-2.53 (5H, m), 2.35 (3H, s), 2.75-2.80 (1H, m), 4.20 (1H, m), 6.29 (1H, d J=15.86Hz), 7.32 (1H, d J=15.86Hz), 7.42-7.49 (1H, m), 8.49 (1H, s).
【０６７５】
製造例５６２
DMF (20ml)中の(2E)-3-{2-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]-4-メチル-5-ピリミジニル}アクリル酸(693mg)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(264mg)、HOBt (290mg)およびEDCI (334mg)の混合物を、周囲温度にて15時間攪拌した。反応混合物を、AcOEt-H2Oの混液に注ぎ、有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をAcOEt-MeOH (9:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、(2E)-3-{2-[(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノ]-4-メチル-5-ピリミジニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド(200mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.59-1.74 (7H, m), 1.99-2.59  (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.79-2.87 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.98-4.05 (1H, m), 4.34 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.26 (1H, d J=15.98Hz), 7.18-7.36 (5H, m), 7.46 (1H, d J=15.98Hz), 7.64-7.69 (1H, m), 8.42 (1H, s), 11.13 (1H, s).
【０６７６】
製造例５６２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５６３
(2E)-3-{2-[(1-ベンジル-4-ピペリジニル)アミノ]-4-メチル-5-ピリミジニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.42-1.83 (10H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.73-2.82 (2H, m), 3.33 (2H, s), 3.27-3.45 (1H, m), 3.78-3.80 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.88 (1H, s), 6.25 (1H, d J=15.50Hz), 7.23-7.72 (6H, m), 7.46 (1H, d J=15.50Hz), 8.42 (1H, s), 11.13 (1H, s).
【０６７７】
製造例５６４
(2E)-3-(4-メチル-2-{[(3R)-1-(4-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-5-ピリミジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.65-1.99 (7H, m), 2.09-2.36 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.76-2.84 (1H, m), 3.51-3.55 (3H, m), 3.98-7.02 (1H, m), 7.32 (1H, m), 4.88 (1H, s), 6.26 (1H, d J=15.62Hz), 7.10 (2H, d J=8.04Hz), 7.18 (2H, d J=8.04Hz), 7.46 (1H, d J=15.62Hz), 7.63 (1H, d J=6.52Hz), 8.41 (1H, s), 11.12 (1H, s).
【０６７８】
製造例５６５
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-4-メチル-5-ピリミジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  0.79-0.84 (2H, m), 1.06-1.77 (15H, m), 2.09-2.52 (7H, m), 2.35 (3H, s), 3.54-3.56 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.32 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.27 (1H, d J=15.52Hz), 7.48 (1H, d J=15.52Hz), 7.59 (1H, d J=6.72Hz), 8.43 (1H, s), 11.13 (1H, br.s).
【０６７９】
製造例５６６
DMF (40ml)中のエチル5,6-ジクロロニコチネート(5.0g)、tert-ブチル (3R)-3-アミノ-1-ピロリジンカルボキシレート(5.08g)およびK2CO3 (4.71g)の混合物を、大気圧の窒素の下で100℃にて12時間攪拌した。反応混合物をAcOEtおよびH2Oの混液に注ぎ、有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、n-ヘキサン- AcOEt (9:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、エチル6-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-5-クロロニコチネート(6.6g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, t J=7.06Hz), 1.40 (9H, s), 1.96-2.13 (2H, m), 3.18-3.45 (3H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 4.27 (2H, q J=7.06Hz), 4.58-4.62 (1H, m),7.24 (1H, d J=6.64Hz), 7.95 (1H, d J=1.96Hz), 8.57 (1H, d J=1.96Hz).
【０６８０】
製造例５６６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５６７
エチル6-[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノ]-5-クロロニコチネート 
1H-NMR (DMSO-d6):δ  0.85(9H, s), 0.94-2.05(9H, m), 1.29(3H, t, J=7.0 Hz), 3.85-4.05 and 4.16-4.33(total 1H, each m), 1.18-4.33(2H, m), 6.03 and 6.83(total 1 H, each d, J=6.4 Hz), 7.90 and 7.97(total 1H, each d, J=2.0 Hz), 8.53 and 8.57(total 1H, each d, J=2.0 Hz).
【０６８１】
製造例５６８
エチル5-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)ニコチネート
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.26 (3H, t J=7.06Hz), 1.56-1.73 (6H, m), 1.93-2.00 (2H, m),4.26 (2H, q J=7.06Hz), 4.37-4.48 (1H, m), 6.93 (1H, d J=7.34Hz), 7.91 (1H, d J=1.98Hz), 8.54 (1H, d J=1.98Hz).
【０６８２】
製造例５６９
メチル6-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}ニコチネート
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.40 (9H, s), 1.80-1.89 (1H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 3.11-3.16 (1H, m), 3.32-3.38 (2H, m), 3.42-3.56 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.43 (1H, m), 6.54 (1H, d J=8.86Hz), 7.65 (1H, d J=6.34Hz), 7.83 (1H, dd J=2.24Hz, 8.86Hz), 8.59 (1H, d J=2.24Hz).
【０６８３】
製造例５７０
ヘキサン溶液(0.93M)(138ml)中のジイソブチルアルミニウムハイドライドの溶液を、THF (200ml)中のエチル6-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-5-クロロニコチネート(15.9g)の溶液に、大気圧の窒素の下で0〜15℃の温度にて攪拌しながら滴下し、反応混合物を5〜20℃にて4時間攪拌した。反応混合物を5℃で冷却し、MeOH (10ml)を加え、反応混合物を周囲温度にて20分間攪拌した。酒石酸ナトリウムカリウム四水和物(36.4g)を、上記の溶液に加え、得られた混合物を周囲温度にて2時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をMgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣を、AcOEt-n-ヘキサン (9:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、tert-ブチル (3R)-3-{[3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1-ピロリジンカルボキシレート(5.85g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.39 (9H, s), 1.90-2.14 (2H, m), 3.11-3.46 (3H, m), 3.56-3.65 (1H, m), 4.35 (2H, d J=5.56Hz), 4.38-4.48 (1H, m), 5.09 (1H, t J=5.56Hz), 6.38 (1H, d J=6.20Hz), 7.56 (1H, d J=1.90Hz), 7.95 (1H, d J=1.90Hz).
【０６８４】
製造例５７１
AcOEt (30ml)中のtert-ブチル (3R)-3-{[3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1-ピロリジンカルボキシレート(0.95g)およびMnO2 (3.02g)の混合物を、攪拌下に1.5時間還流した。不溶物を除去した後、溶媒を真空蒸留して、tert-ブチル (3R)-3-[(3-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジニル)アミノ]-1-ピロリジンカルボキシレート (0.95g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.40 (9H, s), 1.99-2.15 (2H, m), 3.20-3.46 (3H, m), 3.56-3.67 (1H, m), 4.64-4.72 (1H, m), 7.49 (1H, d J=6.70Hz), 7.95 (1H, d J=1.90Hz), 8.57 (1H, d J=1.90Hz), 9.76 (1H, s).
【０６８５】
製造例５７１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５７２
5-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)ニコチンアルデヒド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.53-1.73 (6H, m), 1.80-1.97 (2H, m), 4.40-4.57 (1H, m), 7.24 (1H, d J=7.32Hz), 7.90 (1H, d J=1.88Hz), 8.53 (1H, d J=1.88Hz), 9.72 (1H, s).
【０６８６】
製造例５７３
6-[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノ]-5-クロロニコチンアルデヒド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  0.98 (9H, s), 0.98-1.65 (6H, m), 1.61-1.93 (3H, m), 4.39-4.10 & 4.29-4.30 (total 1H, m), 6.25 & 7.14 (total 1H,each d J=6.40Hz),7.89 & 7.96 (total 1H, each d J=1.82Hz), 8.52 & 8.57 (total 1H, each d J=1.82Hz),9.71 & 9.75 (total 1H, each s).
【０６８７】
製造例５７４
tert-ブチル (3R)-3-[(5-ホルミル-2-ピリジニル)アミノ]-1-ピロリジンカルボキシレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.40 (9H, s), 1.82-1.88 (1H, m), 2.12-2.14 (1H, m), 3.13-3.18 (1H, m), 3.33-3.44 (2H, m), 3.56-3.63 (1H, m), 4.48 (1H, m), 6.61 (1H, d J=8.78Hz), 7.56 (1H, dd J=2.18Hz, 8.78Hz), 8.53 (1H, d J=2.18Hz), 9.70 (1H, s).
【０６８８】
製造例５７５
THF (5ml)中のジエチルホスホノ酢酸 エチルエステル(980mg)の溶液を、THF (30mL)中の油中の60%水素化ナトリウム(187mg)の混合物に、大気圧の窒素の下で、10〜20℃にて攪拌しながら滴下し、反応混合物を周囲温度にて30分攪拌した。THF (10ml)溶液中のtert-ブチル (3R)-3-[(3-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジニル)アミノ]-1-ピロリジンカルボキシレート (0.95g)の溶液を、上記の混合物に加え、得られた混合物を周囲温度にて1.5時間攪拌した。反応混合物をAcOEt-H2Oの混液に注ぎ、有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をAcOEt-n-ヘキサン(6:4)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、tert-ブチル (3R)-3-({3-クロロ-5-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピリジニル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレート (0.98g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.25 (3H, t J=7.10Hz), 1.40 (9H, s), 1.90-2.12 (2H, m), 3.19-3.45 (3H, m), 3.56-3.65 (1H, m), 4.16 (2H, q J=7.10Hz), 4.57-4.60 (1H, m),6.52 (1H, d J=15.96Hz), 6.96 (1H, d J=6.50Hz), 7.53 (1H, d J=15.96Hz), 8.13 (1H, d J=1.82Hz), 8.31 (1H, d J=1.82Hz).
【０６８９】
製造例５７５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５７６
エチル(2E)-3-{6-[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノ]-5-クロロ-3-ピリジニル}アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ  0.97 (9H, s), 1.01-2.00 (9H, m),1.24 (3H, t J=7.06Hz), 3.96-4.02 (1H, m), 4.16 (2H, q J=7.06Hz), 5.78 & 6.53 (total 1H, each d J=6.58Hz), 6.46 & 6.50 (total 1H, each d J=15.98Hz), 7.50 & 7.52 (total 1H, each d J=15.98Hz), 8.08 & 8.14 (total 1H, each d J=1.94Hz), 8.25 & 8.30 (total 1H, each d J=1.94Hz),
APCI-MS (m/z):395( M+H)+.
【０６９０】
製造例５７７
tert-ブチル (3R)-3-({5-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピリジニル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.24 (3H, t J=7.06Hz), 1.40 (9H, s), 1.80-1.86 (1H, m), 2.10-2.13 (1H, m), 3.05-3.16 (1H, m), 3.31-3.40 (2H, m), 3.53-3.58 (1H, m), 4.13 (2H, q, J=7.06Hz), 4.39 (1H, m), 6.35 (1H, d J=15.86Hz), 6.55 (1H, d J=8.84Hz), 7.46 (1H, d J=6.78Hz), 7.52 (1H, d J=15.86Hz), 7.83 (1H, dd J=2.02Hz, 8.84Hz), 8.25 (1H, d J=2.02Hz).
【０６９１】
製造例５７８
水素化リチウムアルミニウム(1.02g)を、大気圧の窒素の下で5〜15℃にて攪拌しながら、THF (80ml)中のメチル6-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}ニコチネート(5.76g)の溶液に加え、反応混合物を5〜20℃にて3時間攪拌した。反応混合物を5℃に冷却し、H2O (1ml)、15% NaOH溶液(1ml)およびH2O (3ml)を加え、得られた混合物を周囲温度にて30分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をMgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をAcOEt-MeOH (9:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、tert-ブチル (3R)-3-{[5-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1-ピロリジンカルボキシレート(1.82g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.39 (9H, s), 1.76-1.99 (1H, m), 2.07-2.12 (1H, m), 3.06-3.13 (1H, m), 3.29-3.41 (2H, m), 3.42-3.57 (1H, m), 4.29 (2H, d J=5.52Hz), 4.28-4.38 (1H, m), 4.91 (1H, t J=5.52Hz), 6.47 (1H, d J=8.50Hz), 6.66 (1H, d J=5.80Hz),7.35 (1H, dd J=2.02Hz, 8.50Hz), 7.90 (1H, d J=2.02Hz).
【０６９２】
製造例５７８と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５７９
[5-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-3-ピリジニル]メタノール
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.44-1.68 (6H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 4.20-4.37 (1H, m),  4.32 (2H, d J=5.72Hz), 5.04 (1H, t J=5.72Hz), 5.90 (1H, d J=7.12Hz), 7.51 (1H, d J=1.94Hz), 7.92 (1H, d J=1.94Hz).
【０６９３】
製造例５８０
{6-[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノ]-5-クロロ-3-ピリジニル}メタノール
1H-NMR (DMSO-d6):δ  0.97 (9H, s), 0.97-1.56 (6H, m), 1.73-1.99 (3H, m), 3.78-3.82 (1H, m), 4.16-4.35 (2H, m), 5.01-5.10 (1H, m), 5.27 & 5.74 (total 1H, each d J=5.88Hz), 7.50 & 7.56 (total 1H, each d J=1.92Hz), 7.89 & 7.94  (total 1H, each d J=1.92Hz).
【０６９４】
製造例５８１
H2O (10ml)中のエチル(2E)-3-{5-クロロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート  二塩酸塩(2.0g)の溶液を、20% K2CO3溶液でpH 8.5に調整し、CHCl3で抽出した。抽出液をMgSO4で乾燥し、溶媒を真空蒸発させて、エチル(2E)-3-{5-クロロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート(1.47g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.25 (3H, t J=7.08Hz), 1.99-2.09 (2H, m), 2.64-2.75 (2H, m), 2.87-3.01 (2H, m), 4.16 (2H, q J=7.08Hz), 4.44-4.47 (1H, m), 6.49 (1H, d J=15.94Hz), 6.72 (1H, d J=7.14Hz), 7.52 (1H, d J=15.94Hz), 8.09 (1H, d J=1.96Hz), 8.28 (1H, d J=1.96Hz).
【０６９５】
製造例５８２
MeOH (10ml)およびTHF (10ml)中のtert-ブチル (3R)-3-({5-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピリジニル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレート(600mg)および1N NaOH溶液(3.3ml)の混合物を、70〜75℃にて2時間攪拌した。反応混合物を真空蒸留し、残渣をAcOEtおよびH2Oの混液に溶解した。水溶液をPH4.5に調整し、残渣をAcOEtおよびTHFで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、沈殿物をろ過により回収して、(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸(0.45g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.41 (9H, s), 1.84-1.87 (1H, m), 2.11-2.14 (1H, m), 3.10-3.19 (1H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.55-3.58 (1H, m), 4.36-4.42 (1H, m), 6.29 (1H, d J=15.88Hz), 6.62 (1H, d J=8.76Hz), 7.48 (1H, d J=15.88Hz), 7.64 (1H, m), 7.85 (1H, dd J=2.16Hz, 8.76Hz), 8.23 (1H, d J=2.16Hz), 11.14 (1H, s).
【０６９６】
製造例５８３
DMF (20ml)中の(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-
ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸(450mg)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(174mg)、HOBt(191mg)およびEDCI(220mg)の混合物を、周囲温度にて15時間攪拌した。反応混合物をAcOEt-H2O混液に注ぎ、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をAcOEt-MeOH (95:5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、tert-ブチル (3R)-3-[(5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジニル)アミノ]-1-ピロリジンカルボキシレート (450mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.39 (9H, s), 1.69-2.00 (7H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 3.09-3.15 (1H, m), 3.34-3.43 (3H, m), 3.50-3.55 (2H, m), 3.93-3.95 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.88 (1H, s), 6.24 (1H, d J=15.74Hz), 6.55 (1H, d J=8.76Hz), 7.30 (1H, d J=8.12Hz), 7.37 (1H, d J=15.74Hz), 7.63 (1H, d J=8.76Hz), 8.17 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【０６９７】
製造例５８４
MeOH (30ml)中のエチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(330mg)および1N NaOH 溶液(1.5ml)を、80〜85℃にて時間攪拌した。反応混合物を真空蒸留し、残渣をAcOEtおよびH2Oの混液に溶解した。水溶液を5% HCl溶液でPH 5.4に調整し、得られた溶液を真空蒸留し、残渣をMeOHおよびTHFに溶解した。溶媒を真空蒸留し、乾燥して、(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸(306mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 0.80-0.91 (2H, m), 1.14-1.62 (4H, m), 1.71-1.84 (7H, m), 2.13-2.62 (4H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 4.39-4.45 (1H, m), 6.36 (1H, d J=15.88Hz),6.45 (1H, d J=7.08Hz), 7.26 (1H, d J=15.88Hz), 7.94 (1H, d J=1.76Hz), 8.17 (1H, d J=1.76Hz).
【０６９８】
製造例５８４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５８５
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロブチルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.62-1.81 (9H, m), 2.30-2.52 (5H, m), 2.75-2.79 (1H, m), 4.38-4.45 (1H, m), 6.29 (1H, d J=15.84Hz), 6.30 (1H, d J=7.20Hz), 7.07 (1H, d J=15.84Hz), 7.84 (1H, d J=1.84Hz), 8.10 (1H, d J=1.84Hz).
【０６９９】
製造例５８６
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.61 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.68-1.79 (1H, m), 2.00-2.30 (1H, m), 2.42-2.82 (4H, m), 3.00 (2H, m), 4.44-4.49 (1H, m), 5.20-5.27 (1H, m), 6.37 (1H, d J=15.88Hz), 6.50 (1H, d J=6.98Hz), 7.27 (1H, d J=15.68Hz), 7.96 (1H, d J=1.86Hz), 8.18 (1H, d J=1.86Hz).
【０７００】
製造例５８７
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.80-1.87 (1H, m), 2.18-2.47 (1H, m), 2.47-2.57 (2H, m), 2.66-2.73 (1H, m), 2.85-2.90 (1H, m), 3.72 (2H, s), 4.48-4.51 (1H, m), 6.34 (1H, d J=15.90Hz), 6.46 (1H, d J=6.94Hz), 7.13-7.28 (2H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 7.88 (1H, d J=1.80Hz), 8.12 (1H, d J=1.80Hz), 8.47-8.50 (1H, m).
【０７０１】
製造例５８８
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロプロピルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  0.08-0.13 (2H, m), 0.40-0.49 (2H, m), 0.78-0.95 (1H, m), 1.70-1.90 (1H, m), 2.08-2.25 (1H, m), 2.31 (2H, d J=6.60Hz), 2.50-2.60 (2H, m), 2.73-2.90 (2H, m), 4.49-4.56 (1H, m), 6.38 (1H, d J=15.90Hz), 6.56 (1H, d J=7.06Hz), 7.26 (1H, d J=15.90Hz), 7.94 (1H, d J=1.84Hz), 8.18 (1H, d J=1.84Hz).
【０７０２】
製造例５８９
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロペンチルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.16-1.22 (2H, m), 1.45-2.30 (14H, m), 2.52-2.67 (1H, m), 2.79-2.84 (1H, m), 4.44-4.51 (1H, m), 6.39 (1H, d J=15.86Hz), 6.55 (1H, d J=7.08Hz), 7.34 (1H, d J=15.86Hz), 7.99 (1H, d J=1.82Hz), 8.20 (1H, d J=1.82Hz).
【０７０３】
製造例５９０
DMF (30ml)中のエチル(2E)-3-{5-クロロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート  二塩酸塩(1.0g)、ブロモメチルシクロブタン(456mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.26g)の溶液を、大気圧の窒素の下で80〜85℃にて12時間攪拌した。反応混合物を、AcOEtおよびH2Oの混液に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をAcOEt-MeOH (95:5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロブチルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(356mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.24 (3H, t J=7.08Hz), 1.70-2.09 (9H, m), 2.46-2.52 (6H, m), 2.73-2.77 (1H, m), 4.16 (2H, q J=7.08Hz), 4.43-4.50 (1H, m), 6.49 (1H, d J=15.96Hz), 6.67 (1H, d J=7.00Hz), 7.52 (1H, d J=15.96Hz), 8.10 (1H, d J=1.92Hz), 8.28 (1H, d J=1.92Hz).
【０７０４】
製造例５９０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５９１
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.24 (3H, t J=7.08Hz), 1.61 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.78-1.81 (1H, m), 2.14-2.19 (1H, m), 2.43-2.52 (2H, m), 2.60-2.89 (2H, m), 3.02 (2H, d J=6.76Hz), 3.39 (1H, m), 4.16 (2H, q J=7.08Hz), 4.44-4.51 (1H, m), 5.20-5.26 (1H, m), 6.49 (1H, d J=15.94Hz), 6.69 (1H, d J=6.94Hz), 7.52 (1H, d J=15.94Hz), 8.10 (1H, d J=1.94Hz), 8.28 (1H, d J=1.94Hz).
【０７０５】
製造例５９２
CH2Cl2 (30ml)中のエチル(2E)-3-{5-クロロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート(0.73g)、m-トルアルデヒド(356mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.57g)の混合物を、25〜30℃にて15時間攪拌した。10% K2CO3溶液(20ml)を反応混合物に加え、得られた混合物を周囲温度にて30分間攪拌し、CH2Cl2で抽出し、食塩水で洗浄して、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をAcOEt-MeOH (97:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(3-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(820mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.24 (3H, t J=7.06Hz), 1.86-1.99 (1H, m), 2.16-2.40 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.42-2.53 (2H, m), 2.62-2.66 (1H, m), 2.77-2.85 (1H, m), 3.54 (2H, s), 4.16 (2H, q J=7.06Hz), 4.45-4.53 (1H, m), 6.49 (1H, d J=15.96Hz), 6.72 (1H, d J=6.92Hz), 7.02-7.24 )4H, m), 7.51 (1H, d J=15.96Hz), 8.10 (1H, d J=1.90Hz),8.20 (1H, d J=1.90Hz).
【０７０６】
製造例５９２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５９３
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ 0.80-0.92 (2H, m), 1.12-1.34 (4H, m), 1.24 (3H, t J=7.08Hz), 1.63-1.78 (5H, m), 2.18-2.22 (2H, m), 2.37-2.52 (3H, m), 2.76-2.80 (1H, m), 3.16-3.22 (2H, m), 4.16 (2H, q J=7.08Hz), 4.48-4.51 (1H, m), 6.49 (1H, d J=15.96Hz), 6.95 (1H, d J=7.02Hz), 7.52 (1H, d J=15.96Hz), 8.10 (1H, d J=1.90Hz), 8.28 (1H, d J=1.90Hz).
【０７０７】
製造例５９４
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.25 (3H, t J=7.08Hz), 1.85-1.92 (1H, m), 2.18-2.22 (1H, m), 2.42-2.49 (2H, m), 2.61-2.68 (1H, m), 2.80-2.89 (1H, m), 3.62 (2H, s), 4.16 (2H, q J=7.08Hz), 5.31-5.36 (1H, m), 6.49 (1H, d J=15.92Hz), 6.74 (1H, d J=6.92Hz), 7.01-7.17 (3H, m), 7.30-7.41 (1H, m), 7.52 (1H, d J=15.92Hz), 8.10 (1H, d J=1.84Hz), 8.27 (1H, d J=1.84Hz).
【０７０８】
製造例５９５
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.24 (3H, t J=7.06Hz), 1.84-1.91 (1H, m), 2.10-2.23 (1H, m), 2.49-2.58 (2H, m), 2.70-2.74 (1H, m), 2.86-2.95 (1H, m), 3.73 (2H, s), 4.16 (2H, q J=7.06Hz), 4.52-4.59 (1H, m), 6.49 (1H, d J=15.90Hz), 6.75 (1H, d J=6.92Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.42-7.48 (1H, m), 7.52 (1H, d J=15.90Hz), 7.72-7.76 (1H, m),8.10 (1H, d J=1.92Hz), 8.27 (1H, d J=1.92Hz), 8.47-8.50 (1H, m).
【０７０９】
製造例５９６
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロプロピルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ  0.34-0.11 (2H, m), 0.39-0.48 (2H, m), 0.70-0.92 (1H, m), 1.24 (3H, t J=7.06Hz), 1.70-1.90 (1H, m), 2.05-2.26 (1H, m), 2.26 (2H, d J=6.64Hz), 2.46-2.67 (2H, m), 2.67-2.71 (1H, m), 2.80-2.88 (1H, m), 4.16 (1H, d J=7.06Hz), 6.49 (1H, d J=15.90Hz), 6.70 (1H, d J=6.98Hz), 7.52 (1H, d J=15.90Hz), 8.10 (1H, d J=1.90Hz), 8.28 (1H, d J=1.90Hz).
【０７１０】
製造例５９７
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロペンチルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ   1.06-1.28 (2H, m), 1.24 (3H, t J=7.06Hz), 1.47-2.50 (14H, m), 2.55-2.69 (1H, m), 2.70-2.82 (1H, m), 4.16 (2H, q J=7.06Hz), 6.49 (1H, d J=15.92Hz), 6.66 (1H, d J=7.02Hz), 7.52 (1H, d J=15.92Hz), 8.10 (1H, d J=1.92Hz), 8.28 (1H, d J=1.92Hz).
【０７１１】
製造例５９８
MeOH (20ml)中のエチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(3-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(820mg)および1N NaOH溶液(4.1ml)の溶液を、80〜85℃にて2時間攪拌した。反応混合物を真空蒸留し、残渣をAcOEtおよび食塩水の混液に溶解した。水溶液を5% HCl溶液でPH 5.4に調整し、THFおよびAcOEtで抽出した。溶媒を真空蒸留し、沈殿物をn-ヘキサンで洗浄して、(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(3-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸(410mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.76-1.90 (1H, m), 2.17-2.29 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.49-2.61 (2H, m), 2.74-2.77 (1H, m), 2.87-2.95 (1H, m), 3.60 (2H, s), 4.46-4.58 (1H, m), 6.39 (1H, d J=15.92Hz), 6.75 (1H, d J=6.88Hz), 7.05-7.25 (4H, m), 7.45 (1H, d J=15.92Hz), 8.07 (1H, d J=1.82Hz), 8.24 (1H, d J=1.82Hz).
【０７１２】
製造例５９８と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例５９９
(2E)-3-[5-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-3-ピリジニル]アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.54-1.71 (6H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 4.32-4.46 (1H, m),6.38 (1H, d J=15.84Hz), 6.60 (1H, d J=7.26Hz), 7.47 (1H, d J=15.84Hz), 8.04 (1H, d J=1.96Hz), 8.25 (1H, d J=1.96Hz).
【０７１３】
製造例６００
(2E)-3-{6-[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノ]-5-クロロ-3-ピリジニル}アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  0.97 (9H, s), 1.02-1.99 (9H, m), 3.85-3.98 & 4.20 (total 1H, each m), 5.78 & 6.50 (total 1H, each d J=6.58Hz), 6.36 & 6.58 (total 1H, each d J=15.96Hz), 7.45 & 7.47 (total 1H, each d J=15.96Hz), 8.03 & 8.11 (total 1H, each d J=1.90Hz), 8.23 & 8.28 (total 1H, each d J=1.90Hz). 
【０７１４】
製造例６０１
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.76-1.93 (1H, m), 2.19-2.26 (1H, m), 2.50-2.63 (2H, m), 2.77-2.80 (1H, m), 2.91-2.99 (1H, m), 3.73 (2H, s), 4.53-4.61 (1H, m), 6.41 (1H, d J=15.94Hz), 6.78 (1H, d J=6.90Hz),6.88-7.22 (3H, m), 7.33-7.40 (1H, m), 7.47 (1H, d J=15.94Hz), 8.07 (1H, d J=1.84Hz), 8.25 (1H, d J=1.84Hz).
【０７１５】
製造例６０２
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.14-1.36 (6H, m), 1.66-1.69 (4H, m), 1.91-2.18 (3H, m), 3.27-3.71 (4H, m), 4.52-4.72 (1H, m), 6.42 (1H, d J=15.90Hz), 6.87-6.98 (1H, m), 7.48 (1H, d J=15.90Hz), 8.10 (1H, d J=1.92Hz), 8.28 (1H, d J=1.92Hz), 12.21 (1H, br.s).
【０７１６】
製造例６０３
(2E)-3-[5-クロロ-6-({(3R)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジニル]アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.90-2.06 (2H, m), 2.39 (3H, s), 3.09-3.52 (4H, m), 4.28-4.37 (1H, m), 6.42 (1H, d J=15.90Hz), 6.61 (1H, d J=5.92Hz), 7.36 (2H, d J=8.14Hz), 7.47 (1H, d J=15.90Hz), 7.64 (2H, d J=8.14Hz), 8.06 (1H, d J=1.90Hz), 8.24 (1H, d J=1.90Hz), 12.23 (1H, br.s).
【０７１７】
製造例６０４
(2E)-3-[6-({(3R)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジニル]アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.72-1.74 (1H, m), 1.91-2.02 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.03-3.10 (1H, m), 3.19-3.45 (3H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 6.26 (1H, d J=15.82Hz), 6.41 (1H, d J=8.82Hz), 7.28 (1H, m), 7.38 (2H, d J=8.06Hz), 7.46 (1H, d J=15.82Hz), 7.65 (2H, d J=8.06Hz), 7.78 (1H, dd J=2.04Hz, 8.82Hz), 8.18 (1H, d J=2.04Hz).
【０７１８】
製造例６０５
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(1-ピペリジニルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.36-1.49 (6H, m), 1.71-1.91 (1H, m), 1.99-2.13 (1H, m), 3.12-3.17 (4H, m), 3.34-3.47 (3H, m), 3.57-3.66 (1H, m), 4.30-4.36 (1H, m), 6.25 (1H, d J=15.92Hz), 6.55 (1H, d J=8.86Hz), 7.38 (1H, d J=6.16Hz), 7.46 (1H, d J=15.92Hz), 7.79 (1H, dd J=2.08Hz, 8.86Hz), 8.21 (1H, d J=2.08Hz), 12.06 (1H, s).
【０７１９】
製造例６０６
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(1-ピペリジニルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.76 (6H, br.s), 1.91-2.12 (2H, m), 3.12 (4H, br.s), 3.25-3.43 (3H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 6.41 (1H, d J=15.98Hz), 6.69 (1H, d J=6.40Hz), 7.47 (1H, d J=15.98Hz), 8.09 (1H, d J=1.84Hz), 8.28 (1H, d J=1.84Hz).
【０７２０】
製造例６０７
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロペンチルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.49-1.77 (8H, m), 1.90-2.30 (2H, m), 2.70-2.86 (1H, m), 3.28-3.67 (3H, m), 3.68-3.84 (1H, m), 4.49-4.68 (1H, m), 6.42 (1H, d J=15.96Hz), 6.87-6.98 (1H, m), 7.48 (1H, d J=15.96Hz), 8.10 (1H, d J=1.76Hz), 8.29 (1H, d J=1.78Hz), 12.15 (1H, br.s).
【０７２１】
製造例６０８
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロブチルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.72-2.18 (9H, m), 3.21-3.71 (4H, m), 4.48-4.64 (1H, m), 6.41 (1H, d J=15.94Hz), 6.85-6.97 (1H, m), 7.44 (1H, d J=15.94Hz), 8.11 (1H, s), 8.29 (1H, s), 12.21 (1H, br.s).
【０７２２】
製造例６０９
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  2.12-2.18 (2H, m), 3.38-3.66 (4H, m), 4.54-4.69 (1H, m),6.36-6.47 (1H, m), 6.88-7.07 (1H, m), 7.40-7.59 (5H, m), 8.09 & 8.12 (total 1H, each s), 8.22-- & 8.31 (total 1H, each s).
【０７２３】
製造例６１０
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(2-ピリミジニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  2.06-2.31 (2H, m) , 3.55-3.70 (3H, m), 3.84-3.93 (1H, m), 4.67-4.77 (1H, m), 6.42 (1H, d J=15.90Hz), 6.49-6.59 (1H, m), 7.00 (1H, d J=6.42Hz), 7.49 (1H, d J=15.90Hz), 8.10 (1H, d J=1.90Hz), 8.31-8.46 (3H, m), 12.17 (1H, br,s). 
【０７２４】
製造例６１１
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-フルオロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  2.09-2.21 (2H, m),  3.34-3.76 (4H, m), 4.54-4.68 (1H, m), 6.39 & 6.43 (total 1H, each d J=15.96Hz), 6.98 & 7.04 (total 1H, each d J=6.32Hz), 7.21 (2H, m), 7.44 & 7.49 (total 1H, each d J=15.96Hz), 7.56-7.65 (2H, m), 8.08 & 8.11 (total 1H, each s),  8.22 & 8.31 (total 1H, each s), 12.26 (1H, br.s).
【０７２５】
製造例６１２
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(3-メチルベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  2.09-2.21 (2H, m), 2.32 & 2.35 (total 1H, each s),  3.36-3.74 (4H, m), 4.52-4.69 (1H, m),  6.39 & 6.43 (total 1H, each d J=15.92Hz),  6.97 & 7.03 (total 1H, each d J=6.52Hz), 7.29-7.36 (4H, m), 7.43 & 7.49 (total 1H, d each d J=15.92Hz), 8.08 & 8.12 (total 1H, each d J=1.40Hz),  8.23 & 8.31 (total 1H, each d J=1.40Hz), 12.20 (1H, br.s).
【０７２６】
製造例６１３
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(3-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  2.09-2.19 (2H, m),  3.35-3.73 (4H, m), 4.55-4.70 (1H, m),  6.40 & 6.43 (total 1H, each d J=15.96Hz), 6.93 & 7.00 (total 1H, each d J=6.26Hz), 7.36-7.57 (5H, m), 8.08 & 8.12 (total 1H, each d J=1.70Hz),  8.23 & 8.31 (total 1H, each d J=1.70Hz), 12.19 (1H, br.s).
【０７２７】
製造例６１４
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(2-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  2.07-2.18 (2H, m),  3.09-3.56 (3H, m), 3.83-3.86 (1H, m),  4.57-4.67 (1H, m), 6.40 & 6.43 (total 1H, each d J=15.96Hz), 6.93 & 7.00 (total 1H, each d J=6.40Hz), 7.36-7.57 (5H, m), 8.08 & 8.11 (total 1H, each d J=1.86Hz),  8.22 & 8.31 (total 1H, each d J=1.86Hz), 12.19 (1H, br.s).
【０７２８】
製造例６１５
DMF (15ml)中の(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(3-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸(410mg)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(142mg)、HOBt (156mg)およびEDCI (180mg)の混合物を、周囲温度にて15時間攪拌した。反応混合物を、AcOEt-H2Oの混液に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄して、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をAcOEt-MeOH (9:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(3-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド(400mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.23-1.84 (7H, m), 2.09-2.29 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.37-2.53 (2H, m), 2.63-2.65 (1H, m), 2.74-2.89 (1H, m), 3.55 (2H, s), 3.30-3.57 (2H, m),3.94-4.01 (1H, m), 4.44-4.55 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.32 (1H, d J=15.64Hz), 6.61 (1H, d J=6.88Hz), 7.02-7.23 (4H, m), 7.36 (1H, d J=15.64Hz), 7.84 (1H, s), 7.20 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０７２９】
製造例６１５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６１６
(2E)-3-[5-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-3-ピリジニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.53-1.84 (12H, m), 1.89-1.99 (2H, m), 3.49-3.55 (1H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.30-4.41 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.31 (1H, d J=15.76Hz), 6.54 (1H, d J=7.26Hz), 7.36 (1H, d J=15.76Hz), 7.82 (1H, s), 8.21 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０７３０】
製造例６１７
(2E)-3-{6-[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノ]-5-クロロ-3-ピリジニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  0.85 (9H, s), 1.00-2.00 (15H, m), 3.49-3.55 (1H, m), 3.86-4.20 (2H, m), 4.89 (1H, s), 5.70 & 6.43 (total 1H, each d J=6.58Hz), 6.34-6.41 (1H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 7.82 & 7.87 (total 1H, each s), 8.19 & 8.23 (total 1H, each s), 11.07 (1H, s).
【０７３１】
製造例６１８
DMF (15ml)中の(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸 (306mg)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(108mg)、HOBt (119mg)およびEDCI (137mg)の混合物を、周囲温度にて15時間攪拌した。反応混合物をAcOEt-H2Oの混液に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をAcOEt-MeOH (9:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド(100mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 0.64-0.92 (2H, m), 1.02-1.23 (4H, m), 1.23-1.91 (12H, m), 2.09-3.06 (7H, m), 3.49-3.55 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.32 (1H, d J=15.76Hz), 6.59 (1H, d J=5.04Hz), 7.36 (1H, d J=15.76Hz), 7.85 (1H, s), 8.21 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０７３２】
製造例６１８と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６１９
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロブチルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.53-2.09 (15H, m), 2.39-2.52 (6H, m), 2.78-2.79 (1H, m), 3.36-3.55 (3H, m), 3.93-3.49 (1H, m), 4.39-4.46 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.32 (1H, d J=15.80Hz), 6.58 (1H, d J=7.00Hz), 7.36 (1H, d J=15.80Hz), 7.84 (1H, d J=1.60Hz), 8.21 (1H, d J=1.60Hz), 11.07 (1H, br.s).
【０７３３】
製造例６２０
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.14-1.91 (7H, m), 1.63 (3H, s), 1.69 (3H, s), 2.09-2.16 (1H, m), 2.49-2.57 (2H, m), 2.73-2.92 (2H, m), 2.92-3.10 (2H, m), 3.49-3.51 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.48-4.52 (1H, m), 4.89 (1H, s), 5.24-5.27 (1H, m), 6.33 (1H, d J=15.74Hz), 6.65 (1H, d J=6.90Hz), 7.36 (1H, d J=15.74Hz), 7.86 (1H, s), 8.21 (1H, s), 11.08 (1H, s).
【０７３４】
製造例６１５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６２１
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.22-2.00 (7H, m), 2.18-2.20 (1H, m), 2.41-2.52 (2H, m), 2.61-2.68 (1H, m), 2.81-2.90 (1H, m), 3.50-3.55 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.47-4.57 (1H, m), 4.90 (1H, s), 6.33 (1H, d J=15.66Hz), 6.65 (1H, d J=6.88Hz), 7.01-7.18 (3H, m), 7.30-7.41 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.20 (1H, s), 10.96 (1H, s).
【０７３５】
製造例６２２
(2E)-3-[5-クロロ-6-({(3R)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.53-1.69 (6H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.39 (3H, s), 3.11-3.28 (3H, m), 3.34-3.55 (2H, m), 3.96-3.98 (1H, m), 4.30-4.33 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.35 (1H, d J=15.92Hz), 6.56 (1H, d J=5.78Hz), 7.36 (2H, d J=8.14Hz), 7.48 (1H d J=15.92Hz), 7.64 (2H, d J=8.14Hz), 7.84 (1H, s), 8.20 (1H, s), 11.10 (1H, br.s).
【０７３６】
製造例６２３
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.14-1.29 (6H, m), 1.53-1.69 (10H, m), 1.96-2.14 (3H, m), 3.23-3.96 (6H, m), 4.51-4.68 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.35 (1H, d J=15.90Hz), 6.84-6.92 (1H, m), 7.38 (1H, d J=15.90Hz), 7.88 (1H, s), 8.25 (1H, s), 11.10 (1H, s).
【０７３７】
製造例６２４
(2E)-3-[6-({(3R)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.52-1.77 (7H, m), 1.99-2.02 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.02-3.09 (1H, m), 3.20-3.55 (4H, m), 3.98-4.01 (1H, m), 4.20-4.23 (1H, m), 4.88 (1H, s), 6.24 (1H, d J=15.48Hz), 6.40 (1H, d J=8.76Hz), 7.13 (1H, d J=5.74Hz), 7.36 (1H, d J=15.48Hz), 7.38 (2H, d J=8.18Hz), 7.61 (1H, d J=8.76Hz), 7.65 (2H, d J=8.18Hz), 8.18 (1H, s), 11.07 (1H, s).
【０７３８】
製造例６２５
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(1-ピペリジニルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.23-1.84 (13H, m), 2.07-2.09 (1H, m), 3.11 (4H, m), 3.35-3.66 (4H, m), 3.93-3.95 (1H, m), 4.30-4.35 (1H, m), 4.88 (1H, s), 6.24 (1H, d J=15.44Hz), 6.55 (1H, d J=8.80Hz), 7.28 (1H, d J=6.24Hz), 7.37 (1H, d J=15.44Hz), 7.63 (1H, d J=8.80Hz), 8.17 (1H, s), 11.06 (1H, s).
【０７３９】
製造例６２６
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(1-ピペリジニルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.14-1.70 (12H, m), 1.85-2.12 (2H, m), 3.08 (4H, br.s), 3.25-3.62 (4H, m), 3.98-4.01 (1H, m), 4.44-4.48 (1H, m), 4.90 (1H, s), 6.35 (1H, d J=15.78Hz), 6.81 (1H, d J=6.58Hz), 7.38 (1H, d J=15.78Hz), 7.96 (1H, s), 8.24 (1H, s), 11.08 (1H, br.s).
【０７４０】
製造例６２７
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロペンチルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.53-1.69 (14H, m), 1.99-2.12 (2H, m), 2.73-2.89 (1H, m), 3.28-4.00 (6H, m), 4.51-4.70 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.35 (1H, d J=15.84Hz), 6.85-6.92 (1H, m), 7.38 (1H, d J=15.84Hz), 7.88 (1H, s), 8.25 (1H, s), 11.09 (1H, br.s).
【０７４１】
製造例６２８
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロブチルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.53-2.18 (15H, m), 3.25-3.71 (4H, m), 3.93-3.95 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.35 (1H, d J=15.98Hz), 6.84-6.91 (1H, m), 7.38 (1H, d J=15.98Hz), 7.95 (1H, s), 8.24 (1H, s), 11.08 (1H, br.s).
【０７４２】
製造例６１８と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６２９
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(2-ピリジニルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.53-1.99 (8H, m), 2.00-2.18 (1H, m), 2.47-2.58 (2H, m), 2.69-2.73 (1H, m), 2.86-2.94 (1H, m), 3.34 (2H, s), 3.49-3.50 (1H, m), 3.98-4.05 (1H, m), 4.50-4.56 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.36 (1H, d J=15.90Hz), 6.96 (1H, d J=6.90Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.72-7.85 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.46-8.50 (1H, m),11.07 (1H, br.s).
【０７４３】
製造例６１５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６３０
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.69-1.74 (6H, m), 1.99-2.21 (2H, m), 3.34-3.91 (5H, m), 4.54-4.72 (2H, m), 4.89 (1H, s), 6.28-6.36 (1H, m), 6.91-6.97 (1H, m), 7.31-7.60 (5H, m), 7.86-7.96 (1H, m), 8.11-8.27 (1H, m), 11.09 (1H, s).
【０７４４】
製造例６１８と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６３１
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロプロピルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  0.04-0.11 (2H, m), 0.39-0.48 (2H, m), 0.70-0.90 (1H, m), 1.53-1.90 (7H, m), 2.09-2.24 (1H, m), 2.26 (2H, d J=6.62Hz), 2.46-2.52 (2H, m), 2.68-2.71 (1H, m), 2.80-2.88 (1H, m), 3.34-3.49 (1H, m), 3.93-3.96 (1H, m), 4.47-4.58 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.33 (1H, d J=15.78Hz), 6.59 (1H, d J=6.98Hz), 7.37 (1H, d J=15.78Hz), 7.85 (1H, s), 8.22 (1H, s), 11.07 (1H, br.s).
【０７４５】
製造例６３２
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロペンチルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.16-1.21 (2H, m), 1.49-2.52 (20H, m), 2.52-2.69 (1H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 3.49-3.55 (1H, m), 3.94-3.99 (1H, m), 4.41-4.47 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.34 (1H, d J=15.78Hz), 6.55 (1H, d J=7.04Hz), 7.33 (1H, d J=15.78Hz), 7.85 (1H, s), 8.21 (1H, s), 11.07 (1H, br.s).
【０７４６】
製造例６１５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６３３
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(2-ピリミジニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ   1.54 (3H, br.s), 1.69 (1H, br.s), 1.74-2.09 (1H, m), 2.15-2.17 (1H, m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.67-3.69 (1H, m), 3.86-3.96 (2H, m), 4.66-4.71 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.35 (1H, d J=15.78Hz), 6.58-6.60 (1H, m), 6.95 (1H, d J=6.40Hz), 7.88 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.32-8.33 (2H, m), 11.11 (1H, s).
【０７４７】
製造例６３４
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-フルオロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.53 (3H, s), 1.69 (3H, s), 2.09-2.15 (2H, m), 3.35-3.59 (4H, m), 3.59-3.95 (2H, m), 4.53-4.68 (1H, m), 4.90 (1H, s), 6.30-6.34 (1H, m), 6.93 & 6.99 (total 1H, each d J=6.06Hz), 7.27-7.41 (3H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.86 & 7.89 (total 1H, each s), 8.18 & 8.27 (total 1H, each s), 11.10 (1H, s).
【０７４８】
製造例６３５
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(3-メチルベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ   1.53 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.99-2.11 (2H, m), 2.32 & 2.35 (total 3H, each s), 3.30-3.55 (4H, m), 3.71-4.02 (2H, m), 4.52-4.54 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.30-6.37 (1H, m), 6.91 & 6.98 (total 1H, each d J=6.12Hz), 7.24-7.47 (5H, m), 7.85 & 7.89 (total 1H, each s), 8.17 & 8.27 (total 1H, each s), 11.10 (1H, s).
【０７４９】
製造例６３６
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(3-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.53 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.99-2.22 (2H, m), 3.35-3.58 (4H, m), 3.72-4.04 (2H, m), 4.55-4.68 (1H, m), 4.89 (1H, s), 6.30-6.34 (1H, m), 6.93 & 7.02 (total 1H, each d J=6.10Hz), 7.33-7.58 (5H, m), 7.85 & 7.89 (total 1H, each s), 8.19 & 8.27 (total 1H, each s), 11.10 (1H, s).
【０７５０】
製造例６３７
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(2-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.53 (3H, s), 1.69 (3H, s), 2.09-2.17 (2H, m), 3.16-3.55 (4H, m), 3.87-4.04 (2H, m), 4.58-4.66 (1H, m), 4.90 (1H, s), 6.34 (1H, m), 6.87-6.94 (1H, m), 7.37-7.53 (5H, m), 7.86 & 7.90 (total 1H, each s), 8.17 & 8.27 (total 1H, each s), 11.11 (1H, s).
【０７５１】
製造例６３８
DMF (15ml)中のエチル(2E)-3-{5-クロロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート  二塩酸塩(560mg)、p-トルエンスルホニルクロリド(318mg)およびEt3N (0.7ml)の溶液を、周囲温度にて10時間攪拌した。反応混合物を、AcOEtおよびH2Oの混液に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をAcOEt-n-ヘキサンから結晶化させて、エチル(2E)-3-[5-クロロ-6-({(3R)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジニル]アクリレート(490mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.25 (3H, t J=7.12Hz), 1.98-2.05 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.14-3.17 (1H, m), 3.23-3.34 (2H, m), 3.45-3.49 (1H, m), 4.16 (2H, q J=7.12Hz), 4.32-4.33 (1H, m), 6.53 (1H, d J=15.96Hz), 6.65 (1H, d J=5.92Hz), 7.36 (2H, d J=8.12Hz), 7.54 (1H, d J=15.96Hz), 7.62 (2H, d J=8.12Hz), 8.11 (1H, d J=1.96Hz), 8.27 (1H, d J=1.96Hz).
【０７５２】
製造例６３８と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６３９
エチル(2E)-3-[6-({(3R)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジニル]アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.24 (3H, t =7.06Hz), 1.68-1.82 (1H, m), 1.92-2.22 (1H, m),2.39 (3H, s), 3.04-3.11 (1H, m), 3.21-3.45 (3H, m), 4.18 (2H, q J=7.06Hz), 6.34 (1H, d J=15.90Hz), 6.39 (1H, d J=8.76Hz), 7.23 (1H, d J=5.86Hz), 7.38 (2H, d J=8.08Hz), 7.52 (1H, d J=15.90Hz), 7.65 (2H, d J=8.08Hz), 7.79 (1H, dd J=2.08Hz, 8.78Hz), 8.21 (1H, d J=2.08Hz).
【０７５３】
製造例６４０
DMF (15ml)中のエチル  (2E)-3-{5-クロロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート  二塩酸塩(610mg)、シクロヘキサンカルボニルクロリド(267mg)およびEt3N (0.76ml)の溶液を、周囲温度にて8時間攪拌した。反応混合物をAcOEtおよびH2Oの混液に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をAcOEt-MeOH (95:5)で溶出するクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(630mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.21-1.31 (6H, m), 1.25 (3H, t J=7.08Hz), 1.63-1.69 (5H, m), 1.93-2.10 (2H, m), 3.28-3.84 (4H, m), 4.15 (2H, q J=7.08Hz), 4.67-4.68 (1H, m), 6.52 (1H, d J=15.98Hz), 6.95-7.19 (1H, m), 7.53 (1H, d J=15.98Hz), 8.14 (1H, d J=1.86Hz), 8.32 (1H, d J=1.86Hz).
【０７５４】
製造例６４０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６４１
エチル(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(1-ピペリジニルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.24 (3H, t J=7.06Hz), 1.49 (6H, br.s), 1.70-1.89 (1H, m),2.00-2.16 (1H, m), 3.15 (4H, br,s), 3.15-3.46 (3H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 4.18 (2H, q J=7.06Hz), 4.34-4.40 (1H, m), 6.34 (1H, d J=15.82Hz), 6.55 (1H, d J=8.84Hz), 7.39 (1H, d J=6.28Hz), 7.52 (1H, d J=15.82Hz), 7.81 (1H, dd J=2.14Hz, 8.84Hz), 8.24 (1H, d J=2.14Hz).
【０７５５】
製造例６４２
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(1-ピペリジニルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.24 (3H, t J=7.08Hz), 1.49 (6H, br.s), 1.90-2.12 (2H, m), 3.12 (4H, br.s), 3.25-3.43 (3H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 4.16 (2H, q J=7.08Hz), 4.46-4.56 (1H, m), 6.51 (1H, d J=15.90Hz), 6.91 (1H, d J=6.62Hz), 7.53 (1H, d J=15.90Hz), 8.13 (1H, d J=1.90Hz), 8.31 (1H, d J=1.90Hz).
【０７５６】
製造例６４３
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロブチルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.25 (3H, t J=7.06Hz), 1.97-2.18 (9H, m), 3.21-3.60 (3H, m), 3.60-3.72 (1H, m), 4.16 (2H, q J=7.06Hz), 4.52-4.62 (1H, m), 6.52 (1H, d J=15.86Hz), 6.89-7.01 (1H, m), 7.53 (1H, d J=15.86Hz), 8.13 (1H, s), 8.32(1H, s).
【０７５７】
製造例６４４
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロペンチルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.25 (3H, t J=7.06Hz), 1.49-1.77 (8H, m), 1.90-2.20 (2H, m), 2.70-2.86 (1H, m), 3.30-3.51 (3H, m), 3.98-4.02 (1H, m), 4.16 (2H, q J=7.06Hz), 4.53-4.69 (1H, m), 6.52 (1H,d J=15.96Hz), 6.94-7.02 (1H, m), 7.54 (1H, d J=15.96Hz), 8.13-8.15 (1H, m), 8.31-8.33 (1H, m).
【０７５８】
製造例６４５
DMF (20ml)中のエチル(2E)-3-{5-クロロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート  二塩酸塩(500mg)、4-クロロベンゾイルクロリド(249mg)およびEt3N (0.624ml)の溶液を、周囲温度にて10時間攪拌した。反応混合物をAcOEtおよびH2Oの混液に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をIPEおよびn-ヘキサンで洗浄して、エチル  (2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(570mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ    1.20-1.28 (3H, m), 2.11-2.18 (2H, m), 3.34-3.63 (4H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 4.43-4.71 (1H, m), 6.46-6.57 (1H, m), 7.00-7.07 (1H, m), 7.46-7.60 (5H, m), 8.11-8.18 (1H, m), 8.25 & 8.34 (total 1H, each s).
【０７５９】
製造例６４５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６４６
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(4-フルオロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.24 (3H, t J=7.08Hz), 2.00-2.16 (2H, m), 3.35-3.78 (4H, m), 4.15 (2H, q J=7.08Hz), 4.56-4.70 (1H, m), 6.50 & 6.54 (total 1H, each d J=15.88Hz), 7.03 & 7.04 (total 1H, each d J=6.32Hz), 7.23-7.28 (2H, m), 7.48-7.63 (3H, m), 8.12 & 8.16 (total 1H, each d J=1.72Hz), 8.26 & 8.34 (total 1H, each d J=1.72Hz).
【０７６０】
製造例６４７
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(3-メチルベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.24 (3H, t J=7.08Hz), 2.03-2.14 (2H, m), 2.31 & 2.35 (total 3H, each s), 3.43-3.73 (4H, m), 4.15 (2H, q J=7.08Hz), 4.53-4.70 (1H, m), 6.50 & 6.54 (total 1H, each d J=15.86Hz), 7.01 & 7.08 (total 1H, each d J=6.56Hz), 7.24-7.33 (4H, m), 7.49 & 7.54 (total 1H, each d J=15.86Hz), 8.12 & 8.16 (total 1H, each d J=1.76Hz), 8.25 & 8.34 (total 1H, each d J=1.76Hz).
【０７６１】
製造例６４８
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(3-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.24 (3H, t J=7.06Hz), 1.99-2.30 (2H, m), 3.34-3.58 (3H, m), 3.58-3.74 (1H, m), 4.15 (2H, q J=7.06Hz), 4.56-4.70 (1H, m), 6.50 & 6.53 (total 1H, each d J=15.92Hz), 7.03 & 7.04 (total 1H, each d J=6.32Hz), 7.47-7.58 (5H, m), 8.12 & 8.16 (total 1H, each d J=1.92Hz), 8.26 & 8.34 (total 1H, each d J=1.92Hz). 
【０７６２】
製造例６４９649
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(2-クロロベンゾイル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.24 (3H, t J=7.06Hz), 2.09-2.17 (2H, m), 3.13-3.43 (2H, m), 3.40-3.55 (1H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 4.15 (2H, q J=7.06Hz), 4.56-4.70 (1H, m), 6.50 & 6.54 (total 1H, each d J=16.00Hz), 6.97 & 6.99 (total 1H, each d J=6.52Hz), 7.38-7.52 (5H, m), 8.12 & 8.16 (total 1H, each d J=2.00Hz), 8.25 & 8.34 (total 1H, each d J=2.00Hz).
【０７６３】
製造例６５０
DMF (20ml)中のエチル(2E)-3-{5-クロロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート  二塩酸塩(700mg)、2-クロロピリミジン(283mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.09ml)の溶液を、大気圧の窒素の下で80〜85℃の温度にて12時間攪拌した。反応混合物をAcOEtおよびH2Oの混液に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をAcOEtで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(2-ピリミジニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(560mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.25 (3H, t J=7.12Hz), 2.16-2.27 (2H, m), 3.35-3.56 (2H, m), 3.67-3.70 (1H, m), 3.84-3.93 (1H, m), 4.17 (2H, q J=7.12Hz), 4.65-4.71 (1H, m), 6.52 (1H, d J=16.12Hz), 6.60 (1H, d J=4.48Hz), 7.04 (1H, d J=6.42Hz), 7.54 (1H, d J=16.14Hz), 8.32-8.35 (3H, m).
【０７６４】
製造例６５１
THF (20ml)中のエチル  (ジエトキシホスホリル)(フルオロ)アセテート(2.08g)および臭化マグネシウム(1.9g)の混合物に、Et3N (1.32ml)を、大気圧の窒素の下で0〜15℃にて攪拌しながら滴下し、反応混合物を同じ条件で1時間攪拌した。THF (10ml)溶液中のtert-ブチル (3R)-3-[(3-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジニル)アミノ]-1-ピロリジンカルボキシレート(2.0g)の溶液を、上記の混合物に加え、得られた混合物を0〜15℃にて4時間攪拌した。反応混合物をAcOEt-H2Oの混液に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をAcOEt-n-ヘキサン(3:7)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、tert-ブチル (3R)-3-({3-クロロ-5-[(1Z)-3-エトキシ-2-フルオロ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピリジニル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレート(2.34g)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ  1.37 (3H, t J=7.08Hz), 1.40 (9H, s), 1.96 (1H, m), 2.24-2.33 (1H, m), 3.21-3.35 (1H, m), 3.48-3.55 (2H, m), 3.76-3.81 (1H, m), 4.34 (2H, q J=7.08Hz), 4.66-4.67 (1H, m), 5.30-5.32 (1H, m), 6.78 (1H, d J=35.36Hz), 7.90 (1H, d J=1.64Hz), 8.15 (1H, d J=1.64Hz).
【０７６５】
製造例６５２
EtOH (10ml)中のtert-ブチル (3R)-3-({3-クロロ-5-[(1Z)-3-エトキシ-2-フルオロ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピリジニル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレート (2.34g)、およびジオキサン溶液(11ml)中の4N 塩化水素の混合物を、周囲温度にて4時間攪拌した。IPE (100ml)を反応混合物に加え、沈殿物をろ過により回収して、エチル(2Z)-3-{5-クロロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジニル}-2-フルオロアクリレート  二塩酸塩(1.95g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.29 (3H, t J=7.10Hz), 2.03-2.04 (1H, m), 2.22-2.26 (1H, m), 3.19-3.25 (2H, m), 3.35-3.57 (2H, m), 4.28 (2H, q J=7.10Hz), 4.73-4.86 (1H, m),7.03 (1H, d J=37.48Hz), 7.97 (1H, d J=1.82Hz), 8.38 (1H, d J=1.82Hz), 9.65 (2H, br.s).
【０７６６】
製造例６５３
CHCl3 (20ml)中のエチル(2Z)-3-{5-クロロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジニル}-2-フルオロアクリレート  二塩酸塩(720mg)、シクロペンタノン(188mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.18g)およびEt3N (0.52ml)の混合物を、25〜30℃にて15時間攪拌した。10% K2CO3溶液(20ml)を反応混合物に加え、周囲温度にて30分間攪拌し、CH2Cl2で抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をCHCl3-MeOH (96:4)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、エチル(2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-シクロペンチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレート(710mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ  1.37 (3H, t J=7.16Hz), 1.53-1.57 (3H, m), 1.71-1.74 (5H, m), 2.39-2.42 (3H, m), 2.73-2.81 (2H, m), 2.95 (1H, m), 4.33 (2H, q J=7.16Hz), 4.64-4.68 (1H, m), 5.61-5.63 (1H, m), 6.76 (1H, d J=35.52Hz), 7.87 (1H, d J=1.84Hz), 8.15 (1H, d J=1.84Hz).
【０７６７】
製造例６５３と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６５４
エチル(2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレート
1H-NMR (CDCl3):δ  1.21-1.28 (4H, m), 1.37 (3H, t J=7.16Hz), 1.73-1.77 (4H, m), 1.93 (2H, m), 2.17 (1H, m), 2.42-2.45 (2H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.00 (1H, m), 4.33 (2H, q J=7.16Hz), 4.62-4.66 (1H, m), 5.61-5.63 (1H, m), 6.76 (1H, d J=35.52Hz), 7.87 (1H, d J=1.84Hz), 8.15 (1H, d J=1.84Hz).
【０７６８】
製造例６５５
エチル(2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレート
1H-NMR (CDCl3):δ  0.88-0.91 (2H, m), 1.19-1.21 (3H, m), 1.37 (3H, t J=7.16Hz), 1.40-1.60 (1H, m), 1.68-1.73 (6H, m), 2.27-2.34 (4H, m), 2.65-2.66 (2H, m), 2.89 (1H, m), 4.33 (2H, q J=7.16Hz), 4.62-4.67 (1H, m), 5.63-5.65 (1H, m), 6.77 (1H, d J=35.52Hz), 7.87 (1H, d J=1.76Hz), 8.17 (1H, d J=1.76Hz).
【０７６９】
製造例６５６
MeOH (20ml)中のエチル(2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-シクロペンチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレート(710mg)および1N NaOH溶液(3.8ml)の混合物を、75〜80℃にて2時間攪拌した。反応混合物に1N HCl溶液(3.8ml)を加え、得られた溶液を真空蒸留し、残渣をMeOHおよびトルエンの混液に溶解し、真空蒸留し、残渣を乾燥して、(2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-シクロペンチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリル酸(658mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.75-2.12 (9H, m), 2.35-2.52 (2H, m), 2.99-3.81 (4H, m), 4.78-4.91 (1H, m), 6.67 (1H, d J=37.52Hz), 7.09 (1H, d J=7.34Hz), 7.86 (1H, d J=1.64Hz), 8.24 (1H, d J=1.64Hz).
【０７７０】
製造例６５６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６５７
(2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.06-1.62 (7H, m), 1.76-1.81 (2H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.30-2.50 (2H, m), 3.04-3.52 (4H, m), 4.77-4.80 (1H, m), 6.66 (1H, d J=37.56Hz), 7.09 (1H, d J=7.33Hz), 7.86 (1H, d J=1.28Hz), 8.23 (1H, d J=1.28Hz).
【０７７１】
製造例６５８
(2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  0.89-1.26 (6H, m), 1.64-2.06 (7H, m), 2.30-2.44 (2H, m), 2.84-2.88 (2H, m), 3.17-3.20 (1H, m), 3.40 (1H, m), 4.76-4.79 (1H, m), 6.69 (1H, d J=37.54Hz), 7.06 (1H, d J=7.21Hz), 7.87 (1H, d J=1.68Hz), 8.24 (1H, d J=1.68Hz).
【０７７２】
製造例６５９
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-クロロ-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.99-2.11 (1H, m), 2.30-2.41 (1H, m), 3.11-3.52 (4H, m), 4.30 (2H, s), 4.71-4.81 (1H, m), 6.82 (1H, d J=37.42Hz), 7.11-7.29 (3H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.28 (1H, s).
【０７７３】
製造例６６０
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.83-1.89 (1H, m), 2.26-2.36 (1H, m), 2.75-3.28 (4H, m), 3.96-4.09 (2H, m), 4.46-4.49 (1H, m), 6.57 (1H, d J=8.88Hz), 6.75 (1H, d J=37.98Hz), 7.14-7.51 (6H, m), 7.74 (1H, dd J=1.92Hz, 8.88Hz), 8.23 (1H, d J=1.92Hz).
【０７７４】
製造例６６１
DMF (15ml)中の(2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-シクロペンチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリル酸(658mg)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(229mg)、HOBt (264mg)およびEDCI(303mg)の混合物を、周囲温度にて15℃で攪拌した。反応混合物をAcOEt-H2Oの混液に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をAcOEt-MeOH (95:5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、(2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-シクロペンチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド(620mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.37-1.72 (12H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.73 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.36 (6H, m), 3.50-3.52 (1H, m), 4.05-4.07 (1H, m), 4.48-4.50 (1H, m), 4.97 (1H, s), 6.66 (1H, d J=7.00Hz), 7.85 (1H, d J=1.88Hz), 8.28-8.32 (1H, m).
【０７７５】
製造例６６１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６６２
(2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.09-1.23 (4H, m), 1.54-1.84 (9H, m), 2.09-2.13 (2H, m), 2.50-2.52 (2H, m), 2.74-2.75 (1H, m), 2.88-2.92 (1H, m), 3.36 (4H, m), 3.36 (4H, m), 3.50-3.53 (1H, m), 4.03-4.08 (1H, m), 4.46-4.50 (1H, m), 4.97 (1H, s), 6.50 (1H, d J=6.96Hz), 6.78 (1H, d J=39.72Hz), 7.85 (1H, d J=1.88Hz), 8.29-8.32 (1H, m).
【０７７６】
製造例６６３
(2Z)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  0.81-0.84 (2H, m), 1.15-1.17 (3H, m), 1.53-1.57 (1H, m), 1.63-1.84 (14H, m), 2.17-2.23 (3H, m), 2.41-2.43 (2H, m), 2.51-2.52 (2H, m), 2.74-2.78 (1H, m), 3.50-3.53 (1H, m), 4.07-4.08 (1H, m), 4.49-4.51 (1H, m), 4.98 (1H, s), 6.62 (1H, d J=7.04Hz), 6.79 (1H, d J=69.72Hz), 7.85 (1H, d J=1.88Hz), 8.29 (1H, d J=1.88Hz).
【０７７７】
製造例６６４
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-クロロ-3-ピリジニル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.54 (3H, m), 1.70 (3H, s), 1.81-1.84 (1H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 2.37-2.40 (2H, m), 2.64-2.65 (1H, m), 2.81-2.85 (1H, m), 3.50-3.52 (1H, m), 3.59 (2H, s), 4.02-4.07 (1H, m), 4.49-4.52 (1H, m), 4.98 (1H, s), 6.68 (1H, d J=6.96Hz), 6.78 (1H, d J=39.68Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.85 (1H, d J=1.88Hz), 8.31 (1H, d J=1.88Hz).
【０７７８】
製造例６６５
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ  1.63 (3H, s), 1.64-1.69 (4H, m), 2.20 (1H, m), 2.35-2.45 (2H, m), 2.63-2.64 (1H, m), 2.75-2.79 (1H, m), 3.49-3.51 (1H, m), 3.57 (2H, d J=4.76Hz), 4.03-4.06 (1H, m), 4.32 (1H, m), 4.96 (1H, s), 6.53 (1H, d J=8.90Hz), 6.69 (1H, d J=40.40Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.28-7.33 (4H, m), 7.67 (1H, dd J=2.20Hz, 8.90Hz), 8.19 (1H, d J=2.20Hz), 11.66 (1H, s).
【０７７９】
製造例６６６
THF (20ml)中のエチル  (ジエトキシホスホリル)(フルオロ)アセテート(1.46g)および臭化マグネシウム(1.33g)の混合物に、大気圧の窒素の下で0〜15℃にて攪拌しながらEt3N (0.92ml)を滴下し、反応混合物を同じ条件で1時間攪拌した。THF溶液(10ml)中の6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-クロロニコチンアルデヒド(1.36g)の溶液を、上記の混合物に加え、得られた混合物を0〜15℃にて4時間攪拌した。反応混合物をAcOEt-H2Oの混液に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をAcOEt-n-ヘキサン(3:7)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の物質を含有する溶出画分を回収し、真空蒸留して、エチル(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-クロロ-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレート(1.42g)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ   1.36 (3H, t J=7.16Hz), 1.33-1.39 (1H, m), 1.68-1.73 (1H, m), 2.38-2.40 (1H, m), 2.66-2.67 (1H, m), 1.73-2.74 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.65 (2H, s), 4.33 (2H, q J=7.16Hz), 5.69 (1H, d J=7.70Hz), 6.75 (1H, d J=35.52Hz), 7.23-7.34 (5H, m), 7.86 (1H, d J=1.84Hz), 8.15 (1H, d J=1.84Hz).
【０７８０】
製造例６６６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６６７
エチル(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-2-フルオロアクリレート
1H-NMR (CDCl3):δ  1.36 (3H, t J=7.14Hz), 1.71-1.72 (1H, m), 2.33-2.45 (2H, m), 2.57-2.88 (3H, m), 3.64 (2H, s), 4.29 (2H, q J=7.14Hz), 5.19 (1H, d J=7.84Hz), 6.37 (1H, d J=8.80Hz), 6.79 (1H, d J=36.28Hz), 7.2-7.33 (5H, m), 7.81 (1H, dd J=2.10Hz, 8.80Hz), 8.22 (1H, d J=2.10Hz).
【０７８１】
製造例６６８
ジクロロメタン (6mL)中の、エチル(2E)-3-{5-[(3R)-3-ピペリジニルアミノ]-2-ピラジニル}アクリレート二塩酸塩(300mg)の攪拌懸濁液に、ジクロロメタン (1mL)中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(348mg)およびフェニルアセチルクロリド(139mg)を氷浴中で加え、得られた混合物を同温度にて3時間攪拌した。混合物をクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空蒸留した。残渣を酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エチル  (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(フェニルアセチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート(225mg)を、淡褐色の粘性の油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.33 (3H, t, J=7.3 Hz),1.35-1.50 (1H, m),1.57-2.03 (3H, m),3.19-3.57 (2H, m),3.67-4.07 (4H, m),4.26 (2H, q, J=7.3 Hz),4.65 (0.6H, br.d, J=7.0 Hz),4.98 (0.4H, br.d, J=6.2 Hz),6.69 (0.4H, d, J=15.4 Hz),6.71 (0.6H, d, J=15.4 Hz),7.19-7.41 (5H, m),7.57 (0.4H, d, J=15.4 Hz),7.58 (0.6H, d, J=15.4 Hz),7.67 (0.6H, br.s),7.87 (0.4H, br.s),8.03-8.06 (1H, m); MS (ES+) m/z 395.
【０７８２】
製造例６６９
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の5,6-ジクロロニコチン酸(356mg)、ヨードエタン(318mg)および炭酸カリウム(308mg)の混合物を、40時間、80℃で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、これに(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジンアミン 二塩酸塩(549mg)および炭酸カリウム(898mg)を加え、38時間、80℃で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、水相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をろ過し、真空蒸留して、アモルファスの個体を得た。粗固体を3% メタノール-クロロホルム(v/v)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エチル5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}ニコチネート(154mg)を、淡黄色のアモルファス固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.79-0.98 (2H, m),1.12-1.32 (4H, m),1.37 (3H, t, J=7.3 Hz),1.43-1.88 (9H, m),2.03-2.21 (3H, m),2.33-2.43 (1H, m),2.59-2.75 (2H, m),4.33 (2H, q, J=7.3 Hz),4.36-4.48 (1H, m),6.36 (1H, br.s),8.00 (1H, d, J=1.8 Hz),8.66 (1H, d, J=1.8 Hz).
【０７８３】
製造例６７０
テトラヒドロフラン (6mL)中のエチル5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}ニコチネート(321mg)の攪拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム(80.2mg)を氷浴中で少しずつ加え、得られた懸濁液を同温度で3時間攪拌した。これに、(+)-酒石酸ナトリウムカリウム四水和物の飽和水溶液を同温度で少しずつ加え、混合物を周囲温度にて1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を除去した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空蒸留した。残渣を酢酸エチル-ヘキサン 1:1(v/v)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)メタノール(210mg)を、無色の油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.77-0.98 (2H, m),1.08-1.34 (4H, m),1.39-1.89 (9H, m),2.03-2.21 (3H, m),2.34-2.48 (1H, m),2.52-2.71 (2H, m),4.17-4.29 (1H, m),4.52 (2H, s),5.87 (1H, br.s),7.51 (1H, d, J=2.2 Hz),7.96 (1H, d, J=2.2 Hz); MS (ES+) m/z 338(M+1).
【０７８４】
製造例６７１
メタノール(5mL)中のエチル(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(265mg, 0.529mmol)の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(184mg, 2.65mmol)を周囲温度にて加えた。この混合物にメタノール中の1Nカリウムメトキシド(5.29mL, 5.29mmol)を氷浴中で滴下し、得られた混合物を周囲温度にて3時間攪拌した。この混合物に1N 塩化水素を加えて溶液を中和した。溶媒を真空で除去し、残渣をイオン交換樹脂を用いて脱塩した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル {5-[(1E)-3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピリジニル}[(3R)-1-(2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジニル)-3-ピロリジニル]カルバメート(103mg)を、無色のワックスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.74-0.90 (2H, m),0.99 (6H, s),1.09 (6H, s),1.36 (9H, s),1.54-1.69 (2H, m),1.74-2.11 (2H, m),2.34-2.53 (2H, m),2.53-2.67 (2H, m),2.87-2.98 (1H, m),4.57-4.72 (1H, m),6.54 (1H, d, J=16.1 Hz),7.32 (1H, d, J=8.4 Hz),7.48 (1H, d, J=16.1 Hz),7.99 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz),8.60 (1H, d, J=2.2 Hz); MS (ES+) m/z 488(M+1).
【０７８５】
製造例６７１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６７２
tert-ブチル {5-[(1E)-3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-2-ピリジニル}[(3R)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-ピロリジニル]カルバメート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.13-1.36 (2H, m),1.37 (9H, s),1.60-1.74 (2H, m),1.80-2.21 (3H, m),2.35-2.67 (3H, m),2.86-2.97 (1H, m),3.19-3.33 (2H, m),3.70-3.83 (2H, m),4.61-4.78 (1H, m),6.54 (1H, d, J=15.8 Hz),7.34 (1H, d, J=8.4 Hz),7.49 (1H, d, J=15.8 Hz),7.99 (1H, br.d, J=8.8 Hz),8.61 (1H, br.s); MS (ES+) m/z 433(M+1).
【０７８６】
製造例８７１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６７３
エチル6-[(2-ベンジルフェニル)アミノ]-5-クロロニコチネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.37 (3H, t, J=7 Hz),4.03 (2H, s),4.34 (2H, q, J=7 Hz),6.93 (1H, s),7.14-7.38 (8H, m),7.88 (1H, d, J=8 Hz),8.08 (1H, d, J=2 Hz),8.69 (1H, d, J=2 Hz); MS (ES+) m/z 367.
【０７８７】
製造例６７４
エタノール(10 mL)中のエチル5-クロロ-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)ニコチネート(395 mg)およびギ酸アンモニウム(472 mg)の混合物に、10% パラジウムカーボン(40 mg)を加え、混合物を100℃にて10時間攪拌した。反応混合物中の触媒をろ過により除去した。溶媒を真空蒸留した。残留固体をヘキサンおよび酢酸エチル (2/1 v/v)で回収して、エチル6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)ニコチネート(104 mg)を得た。母液を真空濃縮し、残渣を分取薄層カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = 2 / 1)で精製して、エチル6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)ニコチネート(209 mg)を、淡黄色の固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.28 (3H, t, J=7 Hz),2.84 (2H, dd, J=16, 6 Hz),3.29 (2H, dd, J=16, 7 Hz),4.24 (2H, q, J=7 Hz),4.67 (1H, m),6.52 (1H, d, J=9 Hz),7.11-7.19 (2H, m),7.20-7.29 (2H, m),7.72 (1H, d, J=6.5 Hz),7.81 (1H, dd, J=9, 2.5 Hz),8.60 (1H, d, J=2.5 Hz); MS (ES+) m/z 283.
【０７８８】
製造例６７５
tert-ブチル [(1R)-1-{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル}-3-(メチルチオ)プロピル]カルバメート (5.12 g)を、ヨウ化メチル(23 mL)に溶解し、室温にて18時間攪拌した。過剰のヨウ化メチルを真空蒸留した。残渣をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのヘキサン中の1.0M溶液(16.3 mL)を0℃で加え、放置して室温に戻し、5時間攪拌した。得られた混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 80 / 20 (v/v)から60 / 40 (v/v)まで)により精製して、tert-ブチル [(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-3-ピロリジニル]カルバメート(2.0 g)を、淡黄色の固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.86-1.04 (2H, m),1.10-1.29 (3H, m),1.45 (3x3H, s),1.51-1.91 (7H, m),2.65 (1H, m),3.03-3.41 (4H, m),4.17 (1H, m),5.14 (1H, m); MS (ES+) m/z 297.
【０７８９】
製造例６７６
エチル(2E)-3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート
ジクロロメタン (7.8ml)中のエチル  (2E)-3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート(4.63g)の氷冷溶液に、アニソール(4.7ml)およびトリフルオロ酢酸(15.6ml)を加え、混合物を25℃にて3.5時間攪拌した。混合溶液を水とAcOEtの混液に注いだ。水層のpHをNaHCO3で約8に調整した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸留して、粗粉末を得た。得られた残渣を、CH2Cl2およびMeOH(100:1〜20:1)の混合溶媒を用いるシリカゲル(50g)カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的化合物を含有する画分を回収し、減圧下に蒸留した。表題の化合物(3.05g, 85%)を、わずかに黄色の粉末として得た。
MASS(API-ES); 353 (M+H), 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.24 ( 3H, t, J = 7.1Hz ),  1.50 - 1.80 ( 1H, m), 2.10 - 2.35 ( 1H, m),  2.36 - 2.55 ( 2H, m),  2.60 - 2.85 ( 2H, m),  3.50 - 3.66 ( 2H, m), 4.16 ( 2H, q, J = 7.1Hz ),  4.25 - 4.45 ( 1H, m),  6.49 ( 1H, d, J = 15Hz ), 7.15 - 7.40 ( 5H, m),  7.53 ( 1H, d, J = 15Hz ), 7.93 ( 1H, d, J = 6.6Hz ),  8.00 ( 1H, s ),  8.20 ( 1H, s).
【０７９０】
製造例６７６と同様の方法により次の化合物を得た。
次の化合物は、製造例676のものと同様の方法で得た。
製造例６７７
エチル3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-2-フルオロアクリレート(E,Z-混合物)
MASS(API-ES); 371 (M+H)+, 
1H-NMR ( 200MHz), (CDCl3, δ): 1.20 - 1.50 ( 3H, m),  1.60 - 1.90 ( 1H, m),  2.25 - 2.50 ( 2H, m),  2.60 - 2.80 ( 2H, m),  2.85 - 3.03 ( 1H, m),  3.67 ( 2H, s),  4.33 ( 2H, q, J = 7.2Hz),  4.37 - 4.65 ( 1H, m),  5.24 ( 0.5H, d, J = 7.6Hz ),  5.37 ( 0.5H, d, J = 7.6Hz ),  6.78 ( 0.5H, d, J = 22Hz ),  6.98 ( 0.5H, d, J = 37Hz ),  7.20 - 7.40 ( 5H, m),  7.83 ( 0.5H, d, J = 1.1Hz ),  7.89 ( 0.5H, d, J = 1.1Hz ),  8.47 ( 0.5H, d, J = 1.1Hz ),  8.56 ( 0.5H, d, J = 1.1Hz ).
【０７９１】
製造例６７８
1,2-ジクロロエタン (5 mL)中のエチル  (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート  二塩酸塩(256 mg)およびシクロヘキサノン(64 mg)の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(253 mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.21 mL)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。得られたものに塩化アンモニウム飽和水溶液および酢酸エチルを加え、混合物を20分間攪拌した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム / メタノール= 95 / 5 v/v)により精製して、エチル  (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(338 mg)を、淡黄色の泡状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.18-1.38 (4H, m),1.35 (3H, t, J=7 Hz),1.46 (9H, s),1.58-1.86 (5H, m),2.06-2.35 (3H, m),2.68 (1H, m),2.95 (1H, m),3.41 (1H, m),3.65 (1H, m),3.96 (1H, m),4.28 (2H, q, J=7 Hz),5.09 (1H, m),6.46 (1H, d, J=16 Hz),7.30 (1H, d, J=9 Hz),7.64 (1H, d, J=16 Hz),7.81 (1H, d, J=9 Hz),8.48 (1H, s); MS (ES+) m/z 444.
【０７９２】
製造例６７８と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６７９
エチル  (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-シクロヘプチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.21-1.72 (11H, m),1.35 (3H, t, J=7 Hz),1.45 (9H, s),1.73-1.88 (2H, m),1.99 (1H, m),2.18 (1H, m),2.35 (1H, m),2.60 (1H, m),2.75 (1H, m),3.10 (1H, m),4.28 (2H, q, J=7 Hz),4.86 (1H, m),6.46 (1H, d, J=16 Hz),7.31 (1H, d, J=8.5 Hz),7.65 (1H, d, J=16 Hz),7.81 (1H, d, J=8.5, 2.5 Hz),8.54 (1H, d, J=2.5 Hz); MS (ES+) m/z 458.
【０７９３】
製造例６８０
エチル  (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-シクロペンチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.20-1.86 (8H, m),1.35 (3H, t, J=7 Hz),1.46 (9H, s),2.01 (1H, m),2.21 (1H, m),2.42-2.57 (2H, m),2.63 (1H, m),2.83 (1H, m),3.14 (1H, m),4.28 (2H, q, J=7 Hz),4.90 (1H, m),6.46 (1H, d, J=16 Hz),7.32 (1H, d, J=8.5 Hz),7.65 (1H, d, J=16 Hz),7.81 (1H, dd, J=8.5, 2 Hz),8.54 (1H, d, J=2 Hz); MS (ES+) m/z 430.
【０７９４】
製造例６８１
ヘキサン (2.73ml)中のジイソブチルアルミニウムハイドライドの0.94 M溶液を、大気圧の窒素の下で5℃未満にて攪拌しながら、THF (10ml)中のエチル6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-フルオロニコチネート (294mg)の溶液に滴下し、得られた混合物を同温度にて1.5時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液(0.727ml)を5℃未満にて加え、混合物を25℃にて30分間攪拌した。Na2SO4(2.87g)を溶液に加え、混合物を25℃にて15分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空蒸留した。トルエン(15ml)を残渣に加え、混合物を真空蒸留した。得られた残渣および酢酸エチル (20ml)中の活性化MnO2 (744mg)を、75℃にて1時間攪拌した。不溶物をろ過により除去した後に、ろ液を真空蒸留して、6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-フルオロニコチンアルデヒド(250mg, 98%)をシロップとして得た。この化合物を、精製せずに次の工程の反応に用いた。
【０７９５】
製造例６８２
ジクロロメタン (2ml)中のエチル  (2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(シクロヘキシルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(355mg)の氷冷溶液に、アニソール(1.0ml)およびトリフルオロ酢酸(2.0ml)を加え、混合物を25℃にて1時間攪拌した。混合溶液を水およびAcOEtの混液に注いだ。水層のpHを、NaHCO3を用いて約9に調整した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸留してシロップを得た。残渣を、テトラヒドロフラン(6ml)およびメタノール(2.5ml)の混合溶媒に溶解し、溶液に1mol/L-NaOH (1.5 mL)を25℃にて加えた。混合物を50℃にて1.5時間攪拌した。反応混合物を真空蒸留し、得られた残渣を水およびAcOEtの混液に注いだ。水層のpHを、1mol/L 塩酸を用いて約5に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸留して、(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸 (250 mg, 97%)を、粉末として得た。
MASS(API-ES); 344 (M+H)+  Free 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ):  1.05 - 1.77 ( 10H, m),  1.78 - 2.47 ( 3H, m),  3.10 - 3.90 ( 4H, m),  4.24 - 4.57 ( 1H, m),  6.25 ( 1H, d, J = 16Hz ),  6.54 ( 1H, dd, J = 2.2Hz, J = 8.8Hz ),  7.30 - 7.45 ( 1H, m),  7.46 ( 1H, d, J = 16Hz ),  7.79 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 8.22 ( 1H, d, J = 2.2Hz ).
【０７９６】
製造例６８３
ピリジン(6 mL)中の6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)ニコチンアルデヒド(160 mg)およびマロン酸(84 mg)の攪拌溶液に、ピペリジン(0.01 mL)を加え、混合物を100℃にて2時間攪拌した。溶媒を真空蒸留し、得られた粉末をろ過により回収して、(2E)-3-[6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)-3-ピリジニル]アクリル酸(190 mg)を、淡黄色の粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ2.83 (2H, dd, J=16, 6 Hz),3.29 (2H, dd, J=16, 7 Hz),4.64 (1H, m),6.24 (1H, d, J=16 Hz),6.52 (1H, d, J=9 Hz),7.10-7.29 (4H, m),7.4-7.52 (2H, m),7.77 (1H, dd, J=9, 2.2 Hz),8.23 (1H, d, J=2.2 Hz),12.06 (1H, br); MS (ES+) m/z 281.
【０７９７】
製造例６８３と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６８４
(2E)-3-(6-{[(1R,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]アミノ}-5-クロロ-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.50 (1H, m),1.68-2.06 (4H, m),2.33 (1H, m),3.87 (1H, m),4.49 (1H, m),4.67 (2H, s),5.21 (1H, d, J=7 Hz),6.23 (1H, d, J=16 Hz),7.23-7.38 (5H, m),7.65 (1H, d, J=16 Hz),7.68 (1H, d, J=1.8 Hz),8.18 (1H, d, J=1.8 Hz); MS (ES+) m/z 373.
【０７９８】
製造例６８５
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.26 (1H, m),1.40 (1H, m),2.14 (1H, ddd, J=9, 6, 3 Hz),3.09 (1H, m),5.65 (1H, d, J=3 Hz),6.25 (1H, d, J=15.7 Hz),7.17-7.36 (5H, m),7.64 (1H, d, J=15.7 Hz),7.70 (1H, d, J=2 Hz),8.24 (1H, d, J=2 Hz); MS (ES+) m/z 315.
【０７９９】
製造例６８６
(2E)-3-{6-[(2-ベンジルフェニル)アミノ]-5-クロロ-3-ピリジニル}アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ3.92 (2H, s),6.44 (1H, br),7.07-7.30 (8H, m),7.39 (1H, br),7.45 (1H, d, J=8 Hz),8.08-8.25 (3H, m); MS (ES+) m/z 365.
【０８００】
製造例６８７
(2E)-3-[5-クロロ-6-({2-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)-3-ピリジニル]アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.10-1.86 (10H, m),2.41 (1H, m),6.49 (1H, d, J=16 Hz),7.11-7.30 (3H, m),7.48 (1H, d, J=16 Hz),7.77 (1H, d, J=7.5 Hz),8.24 (1H, d, J=1 Hz),8.26 (1H, d, J=1 Hz),8.36 (1H, s),9.93 (1H, s),12.28 (1H, br-s); MS (ES+) m/z 400.
【０８０１】
製造例６８８
(2E)-3-[5-クロロ-6-({3-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)-3-ピリジニル]アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.13-1.48 (5H, m),1.58-1.84 (5H, m),2.33 (1H, m),6.51 (1H, d, J=16 Hz),7.16-7.34 (3H, m),7.52 (1H, d, J=16 Hz),7.95 (1H, s),8.25 (1H, d, J=2 Hz),8.33 (1H, d, J=2 Hz),8.70 (1H, s),9.80 (1H, s); MS (ES+) m/z 400.
【０８０２】
製造例６８９
ジクロロメタン (40ml)中のエチル  (2E)-3-{5-クロロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート二塩酸塩(2.0g)、トランス-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボキシレート(1.68g)、HOBt (880mg)およびWSCD (1.26g)の混合物、ならびにEt3N(1.51ml) (2.0eq)を、室温にて8時間攪拌した。その後、水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した(2回)。合わせた有機層を、水(2回)および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、2.85g (98%)のエチル  (2E)-3-[6-({(3R)-1-[(トランス-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-ピロリジニル}アミノ)-5-クロロ-3-ピリジニル]アクリレートを得た。
MASS (ESI+): m/z = 557.2 (M+Na).
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3): δ 0.8 - 2.4 ( 12H, m), 1.43 and 1.44 ( 9H, s), 1.33 ( 3H, t, J = 7.1Hz ), 2.8 - 4 ( 6H, m), 4.24 ( 1H, t, J = 7.1Hz ), 4.25 ( 1H, t, J = 7.1Hz ), 4.53 - 4.8 ( 2H, m), 5.26 ( 1H, dd, J = 6.4 ,20Hz), 6.25 ( 1H, dd, J = 6.6 ,16Hz), 7.54 ( 1H, dd, J = 4.6 ,16Hz), 7.69 ( 1H, dd, J = 2 ,7.9Hz), 8.15 ( 1H, dd, J = 2 ,7.6Hz).  
【０８０３】
製造例６９０
4NHCl/ジオキサン(14ml)を、エチル  (2E)-3-[6-({(3R)-1-[(トランス-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-ピロリジニル}アミノ)-5-クロロ-3-ピリジニル]アクリレート(3.0g)に、氷冷下に加えた。2時間後、IPEをこの反応混合物に加えた。混合物をデカントし、ジオキサンとIPEを分離した。残渣を減圧下に蒸留して、2.80g (98%)のエチル  (2E)-3-{6-[((3R)-1-{[trans-4-(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}-3-ピロリジニル)アミノ]-5-クロロ-3-ピリジニル}アクリレート二塩酸塩を、アモルファスとして得た。
MASS (ESI+): m/z = 435.2 (M+1).
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3): δ 0.90 - 2.80 ( 12H, m), 1.24 ( 3H, t, J = 7.1Hz ), 2.94 - 3.88 ( 6H, m), 4.16 ( 2H, q, J = 7.1Hz ), 4.54 and 4.68 ( 1H, br.s), 6.53 ( 1H, dd, J = 3.2 ,15.9Hz), 7.54 ( 1H, dd, J = 2.6 ,15.9Hz), 7.9 - 8.02 ( 2H, m), 8.17 ( 1H, dd, J = 1.9 ,5.8Hz), 8.33 ( 1H, dd, J = 1.9 ,4.8Hz).  
【０８０４】
製造例６９１
ジクロロメタン(20ml)中のエチル  (2E)-3-{6-[((3R)-1-{[トランス-4-(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}-3-ピロリジニル)アミノ]-5-クロロ-3-ピリジニル}アクリレート二塩酸塩(1.0g)、ホルムアルデヒド(1.0ml)、NaBH(OAc)3 (1.25g)およびトリエチルアミン(2.0eq. 398mg, 0.55ml)の混合物を、室温にて8時間攪拌した。その後、水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した(2回)。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、660mg (72%)のエチル  (2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-({トランス-4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}カルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレートを得た。
MASS (ESI+): m/z = 463.3 (M+1).
1H-NMR ( 400MHz): δ 0.80 - 2.45 ( 14H, m), 1.33 ( 3H, t, J = 7.2Hz ), 1.33 ( 3H, t, J = 7.1Hz ), 2.23 and 2.24 ( 6H, s), 3.36 - 4.01 ( 4H, m), 4.25 ( 1H, q, J = 7.2Hz ), 4.26 ( 1H, q, J = 7.1Hz ), 4.6 - 4.75 ( 1H, m), 5.26 ( 1H, dd, J = 6.5 ,21.2Hz), 6.25 ( 1H, dd, J = 6 ,15.9Hz), 7.54 ( 1H, dd, J = 4 ,15.9Hz), 7.69 ( 1H, dd, J = 2 ,7.7Hz), 8.15 ( 1H, dd, J = 2 ,6.3Hz).
【０８０５】
製造例６９２
THF (20ml)およびMeOH (20ml)中の、I (610mg)および1NNaOH (5ml)の混合物を、60℃にて3時間攪拌した。1N HCl (5ml)を加えた。混合物を、減圧下に蒸留した。トルエンを加え、再び蒸留して、600mg (等量)の(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-({トランス-4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}カルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸を得た。この生成物を、次の変換に用いた。
MASS (ESI-): m/z = 433.3 (M-1).
【０８０６】
製造例６９３
DMF (40ml)中の(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-({トランス-4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}カルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸 (600mg)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(194mg)、HOBt (242mg)およびWSCD (321mg)の混合物を、室温にて8時間攪拌した。その後、水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した(2回)。合わせた有機層を、水(2回)および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、530mg (72%)の(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-({トランス-4-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}カルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミドを得た。
MASS (ESI+): m/z = 534.2 (M+1).
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3): δ 0.82 - 2.44 ( 20H, m), 2.23 and 2.24 (6H, s), 3.32 - 4.05 ( 6H, m), 4.60 - 4.75 ( 1H, m), 5.01 ( 1H, br.s), 5.23 ( 1H, dd, J = 6.5 ,20.6Hz), 7.56 ( 1H, d, J = 5.2Hz ), 7.6 ( 1H, d, J = 5.2Hz ), 7.66 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 8.16 ( H, d, J = 8.8Hz ).
【０８０７】
製造例６９４
トルエン溶液(4.6 mL)中の水素化ジイソブチルアルミニウムを、テトラヒドロフラン (15 mL)中のエチル5-クロロ-6-{[(1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}ニコチネート(488 mg)の溶液に、大気圧の窒素の下で0℃にて攪拌しながら滴下し、反応混合物を0℃にて1時間攪拌した。メタノール(1 mL)を反応混合物に0℃にて加え、室温まで温めた。テトラヒドロフラン (20 mL)および酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液(5 mL)を加え、得られた混合物を周囲温度にて1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をMgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 2:1 v/v)により精製して、(5-クロロ-6-{[(1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-ピリジニル)メタノール(398 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.24 (1H, m),1.37 (1H, m),1.62 (1H, t, J=5 Hz),2.10 (1H, m),3.03 (1H, m),4.56 (1H, d, J=5 Hz),5.37 (1H, s),7.16-7.34 (6H, m),7.54 (1H, d, J=2 Hz),8.07 (1H, d, J=2 Hz); MS (ES+) m/z 275.
【０８０８】
製造例６９４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例６９５
N-(2-{[3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジニル]アミノ}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.18-1.38 (3H, m),1.42-1.59 (2H, m),1.68 (1H, m),1.74-1.97 (4H, m),2.28 (1H, m),3.68 (1H, t, J=5.5 Hz),4.54 (2H, d, J=5.5 Hz),7.13 (1H, ddd, J=7.7, 7.7, 1.5 Hz),7.21 (1H, ddd, J=7.7, 7.7, 1.5 Hz),7.44 (1H, dd, J=7.7, 1.5 Hz),7.48 (1H, s),7.65-7.72 (2H, m),7.99 (1H, d, J=1.8 Hz),8.37 (1H, s); MS (ES+) m/z 360.
【０８０９】
製造例６９６
{6-[(2-ベンジルフェニル)アミノ]-5-クロロ-3-ピリジニル}メタノール
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.60 (1H, t, J=5.5 Hz),4.03 (2H, s),4.56 (2H, d, J=5.5 Hz),6.65 (1H, s),7.08-7.36 (8H, m),7.59 (1H, d, J=2 Hz),7.92 (1H, d, J=8 Hz),8.02 (1H, d, J=2 Hz); MS (ES+) m/z 325.
【０８１０】
製造例６９７
ジクロロメタン(20ml)中のエチル  (2E)-3-{5-クロロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート二塩酸塩(600mg)、シクロヘキシル酢酸(255mg)、HOBt (264mg)およびWSCD (379mg)の混合物を、室温にて8時間攪拌した。その後、水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した(2回)。合わせた有機層を、水(2回)および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、630mg (92%)のエチル  (2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルアセチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレートを得た。
MASS (ESI+): m/z = 442.3 (M+Na).
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3): δ 0.85 - 1.38 ( 3H, m), 1.33 ( 3H, t, J = 7.1Hz ), 1.6 - 2.4 ( 12H, m), 3.35 - 3.95 ( 4H, m), 4.25 ( 1H, q, J = 7.1Hz ), 4.26 ( 1H, q, J = 7.1Hz ), 4.61 - 4.75 ( 1H, m), 5.26 ( 1H, dd, J = 6.4 ,15.5Hz), 6.25 ( 1H, dd, J = 5.2 ,16Hz), 7.54 ( 1H, dd, J = 3.3 ,15.9Hz), 7.69 ( 1H, dd, J = 2.1 ,6.4Hz), 8.15 ( 1H, dd, J = 2 ,4.7Hz). 
【０８１１】
製造例６９８
THF (20ml)およびMeOH (20ml)中の、エチル  (2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルアセチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート(600mg)および1N NaOH (6ml)の混合物を、50℃にて2時間攪拌した。1N HCl (6ml)を加えた。減圧下に蒸留した。トルエンを加え、蒸留して、550mgの粗(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルアセチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸を得た。この生成物を次の変換に用いた。
MASS (ESI-): m/z = 390.2 (M-1).
【０８１２】
製造例６９９
エチル  6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-フルオロニコチネート
エタノール(20 mL)中のエチル6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-2-クロロ-5-フルオロニコチネート (500mg)の溶液に、ギ酸アンモニウム(584mg)および10% Pd/C (300mg)を25℃にて加え、混合物を攪拌しながら1時間、還流加熱した。冷却後、反応混合物中の触媒をろ過により除去した。ろ液を真空蒸留した。残渣にCH2Cl2(30ml)、エタノール(7mL)、およびベンズアルデヒド(140mg)を、25℃にて加えた。5分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(280mg)を混合物に加えた。反応混合物を25℃にて3時間攪拌し、CH2Cl2およびNaHCO3水溶液の混液に注いだ。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびMeOHの混合溶媒(100:1から40:1)を用いるシリカゲル(11g)カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的化合物を含有する画分を回収し、減圧下に蒸留した。表題の化合物(302mg, 66%)を無色のシロップとして得た。 
MASS(API-ES); 344 (M+H)+ 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.28 ( 3H, t, J = 7.1Hz ),  1.70 - 1.95 ( 1H, m),  2.05 - 2.30 ( 1H, m),  2.35 - 2.70 ( 3H, m), 2.80 - 2.90 ( 1H, m),  3.58 ( 2H, s),  4.24 ( 2H, q, J = 7.1Hz ),  4.40 - 4.60 ( 1H, m),  7.15 - 7.35 ( 5H, m),  7.54 ( 1H, d, J = 6.3Hz ), 7.64 ( 1H, dd, J = 1.9Hz, J = 12Hz ),  8.41 ( 1H, d, J = 1.9Hz ).
【０８１３】
製造例７００
DMF (20 mL)中の、m-フェニレンジアミン(2.00 g)、シクロヘキサンカルボン酸(2.37 g)、HOBt (2.75 g)およびEDCI (3.9 g)の混合物を、周囲温度にて2時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体をろ過により回収した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 4 / 1から1 / 2 v/v)により精製して、N-(3-アミノフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(2.2 g)を、白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.20-1.39 (3H, m),1.44-1.62 (2H, m),1.70 (1H, m),1.77-2.00 (4H, m),2.20 (1H, m),3.68 (2H, s),6.42 (1H, dd, J=8, 2 Hz),6.64 (1H, dd, J=8, 2 Hz),7.06 (1H, dd, J=8, 8 Hz),7.07 (1H, br),7.23 (1H, s); MS (ES+) m/z 219.
【０８１４】
製造例７００と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７０１
N-(2-アミノフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.20-2.06 (10H, m),2.31 (1H, m),3.83 (2H, br-s),6.74-6.86 (2H, m),7.05 (1H, m),7.10-7.23 (2H, m); MS (ES+) m/z 219.
【０８１５】
製造例７０２
エチル(2E)-3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート
水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン(4.82ml)中の0.94 M溶液を、THF (20ml)中のメチル  5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ}-2-ピラジンカルボキシレート(1.01g)の溶液に、大気圧の窒素の下で-60℃未満にて攪拌しながら滴下し、反応混合物を-55〜-50℃にて1時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液(1.28ml)を室温にて加え、混合物を25℃にて40分間攪拌した。THF(14ml)およびMgSO4(4.36G)を溶液に加え、混合物を25℃にて15分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液にエチル  (トリフェニルホスホルアニリデン)アセテート(1.07g)を加え、混合物を25℃にて16時間攪拌した。反応混合物を、AcOEtおよび5% NaCl水溶液の混液に注いだ。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸留した。得られた残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒(7:2から2:1)を用いるシリカゲル(51g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的化合物を含有する画分を回収し、減圧下に蒸留した。表題の化合物(584mg, 53%)を、わずかに黄色の油状物として得た。
MASS(API-ES); 453 (M+H)+ 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.21 - 1.42 ( 13H, m), 1.88 - 2.30 ( 2H, m),  2.35 - 2.77 ( 3H, m),  3.42, 3.51 ( 2H, ABq, J = 13Hz ),  4.24 ( 2H, q, J = 7.1Hz ),  4.66 - 4.88 ( 1H, m),  6.94 ( 1H, d, J = 16Hz ), 7.03 - 7.33 ( 5H, m),  7.76 ( 1H, d, J = 16Hz ), 8.67 ( 1H, d, J = 1.0Hz ),  8.80 ( 1H, d, J = 1.0Hz ).
【０８１６】
製造例７０３
酢酸パラジウム(II)(75 mg)およびジオキサン(5 mL)中の、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(313 mg)を、周囲温度にて15分間攪拌した。この懸濁液に、2,6-ジクロロピラジン(1.00 g)、(3R)-(-)-1-ベンジル-3-アミノピロリジン(1.42 g)および炭酸セシウム(3.28 g)を加え、混合物を80℃にて8時間加熱した。得られた混合物を周囲温度まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム / メタノール= 96 / 4 v/v)により精製して、N-[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]-6-クロロ-2-ピラジンアミン (1.00 g)を、黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.67 (1H, m),2.30-2.44 (2H, m),2.64 (1H, dd, J=10, 4 Hz),2.68 (1H, dd, J=10, 5.5 Hz),2.89 (1H, m),3.62 (1H, d, J=13 Hz),3.66 (1H, d, J=13 Hz),4.38 (1H, m),5.09 (1H, d, J=8 Hz),7.22-7.38 (5H, m),7.71 (1H, s),7.77 (1H, s); MS (ES+) m/z 289.
【０８１７】
製造例７０３と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７０４
エチル(2E)-3-(5-{[2-(1-ピペリジニル)フェニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.34 (3H, t, J=7 Hz),1.63 (2H, m),1.69-1.80 (4H, m),2.79-2.88 (4H, m),4.27 (2H, q, J=7 Hz),6.78 (1H, d, J=15.5 Hz),7.04 (1H, ddd, J=7.5, 7.5, 1.5 Hz),7.11-7.20 (2H, m),7.63 (1H, d, J=15.5 Hz),8.19-8.24 (3H, m),8.28 (1H, dd, J=7.5, 1.5 Hz); MS (ES+) m/z 353.
【０８１８】
製造例７０５
エチル(2E)-3-[4-({2-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)フェニル]アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.18-1.38 (5H, m),1.33 (3H, t, J=7 Hz),1.42 (1H, m),1.65 (1H, m),1.72-1.91 (4H, m),2.20 (1H, m),4.24 (2H, q, J=7 Hz),6.08 (1H, s),6.27 (1H, d, J=15.7 Hz),6.75 (2H, d, J=8.5 Hz),7.12-7.22 (2H, m),7.31 (1H, m),7.38 (2H, d, J=8.5 Hz),7.53 (1H, s),7.61 (1H, d, J=15.7 Hz),7.82 (1H, m); MS (ES+) m/z 393.
【０８１９】
製造例７０６
エチル3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ}-2-ピラジニル)-2-フルオロアクリレート(E,Z-混合物)
ヘキサン (5.79ml)中の水素化ジイソブチルアルミニウムの0.94 M溶液を、THF (25ml)中のメチル5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ}-2-ピラジンカルボキシレート(1.18g)の溶液に、大気圧の窒素の下で-60℃にて攪拌しながら滴下し、反応混合物を-55〜-50にて1時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液(1.54ml)を同温度にて加え、混合物を25℃にて40分間攪拌した。THF(15ml)、MgSO4(7G)およびNa2SO4(15g)を溶液に加え、混合物を25℃にて15分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をろ液(A)とした。
他方、THF(21ml)中のエチル(ジエトキシホスホリル)(フルオロ)アセテート(970mg)の氷冷溶液に、MgBr2(885mg)およびトリエチルアミン(0.614ml)を加え、混合物を50℃にて2時間攪拌した。反応混合物をAcOEtおよび5% NaCl水溶液の混液に注いだ。分離された有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸留した。得られた残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒(2:1から1:1)を用いるシリカゲル(20g)カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的化合物を含有する画分を回収し、減圧下に蒸留した。表題の化合物(674mg, 50%)を油状物として得た。 
MASS(API-ES); 471 (M+H)+ 
【０８２０】
製造例７０７
アセトニトリル(20 mL)中の、N-[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]-6-クロロ-2-ピラジンアミン(980 mg)、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(1.48 g)および4-ジメチルアミノピリジン(83 mg)の混合物を、100℃にて3日間攪拌した。反応混合物を食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル=75 / 25)により精製して、tert-ブチル [(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル](6-クロロ-2-ピラジニル)カルバメート(925 mg)を、淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.44 (9H, s),1.90-2.11 (2H, m),2.26 (1H, m),2.58-2.78 (3H, m),2.88 (1H, m),3.53 (1H, d, J=13 Hz),3.62 (1H, d, J=13 Hz),4.92 (1H, m),7.17-7.36 (5H, m),8.35 (1H, s),8.51 (1H, s); MS (ES+) m/z 389.
【０８２１】
製造例３３６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７０８
tert-ブチル [(3R)-1-シクロペンチル-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジニル)カルバメート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.20-1.78 (14H, m),1.38 (9H, s),1.82-2.15 (2H, m),2.20-2.53 (4H, m),3.54 (1H, m),3.96 (1H, m),4.72 (1H, m),4.92 (1H, m),6.58 (1H, d, J=16 Hz),7.36 (1H, d, J=7 Hz),7.53 (1H, d, J=16 Hz),8.01 (1H, dd, J=7, 2 Hz),8.63 (1H, d, J=2 Hz),11.32 (1H, br-s); MS (ES+) m/z 501.
【０８２２】
製造例７０９
DMF (20 mL)中の1-(ブロモメチル)-2-ニトロベンゼン(2.10 g)の攪拌溶液に、ピロリジン (0.95 mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.54 mL)を加え、混合物を60℃にて24時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルおよび食塩水に注いだ。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(2-ニトロベンジル)ピロリジン(1.92 g)を、淡黄色の油状物として得た。 
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.71-1.83 (4H, m),2.46-2.57 (4H, m),3.93 (2H, s),7.37 (1H, ddd, J=8, 7.5, 1.5 Hz),7.55 (1H, ddd, J=8, 7.5, 1.5 Hz),7.69 (1H, br-d, J=8 Hz),7.85 (1H, dd, J=8, 1.5 Hz); MS (ES-) m/z 205.
【０８２３】
製造例７１０
DMF (40ml)中の(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルアセチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸(550mg)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(198mg)、HOBt (247mg)およびWSCD (218mg)の混合物を、室温にて8時間攪拌した。その後、水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した(2回)。合わせた有機層を、水で2回および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、680mg (99%)の(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルアセチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミドを得た。
MASS (ESI+): m/z = 513.3 (M+Na).
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3): δ  0.85 - 1.35 ( 5H, m), 1.55 - 2.41 ( 15H, m), 3.35 - 4.05 ( 6H, m), 4.60 - 4.73 (1H, m),  4.99 ( 1H, br.s ), 5.19 - 5.28 ( 1H, m ), 4.61 - 4.75 ( 1H, m), 7.56 - 7.70 ( 2H, m), 8.02 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.48 - 8.52 (1H, m). 
【０８２４】
製造例７１１
エチル(2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-フルオロ-3-
ピリジニル)アクリレート
THF(10ml)中の水素化ナトリウム(38.5mg)の懸濁液に、エチル  (ジエトキシホスホリル)アセテート(206mg)を加え、混合物を24℃にて40分間攪拌した。この混合物に6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-フルオロニコチンアルデヒド(250mg)を24℃にて加え、反応混合物を同温度にて30分間攪拌した。反応混合物をAcOEtおよび5% NaClの混液に注いだ。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空蒸留した。得られた残渣をCH2Cl2およびMeOH(100:1から35:1)の混合溶媒を用いるシリカゲル(8.2g)カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的化合物を含有する画分を回収し、減圧下に蒸留した。表題の化合物(111mg, 36%)を、油状物として得た。 
MASS(API-ES); 370 (M+H)+ 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.23 ( 3H, t, J = 7.0Hz ),  1.45 - 2.70 ( 5H, m),  2.80 - 2.90 ( 1H, m),  3.57 ( 2H, s),  4.15 ( 2H, q, J = 7.0Hz ),  4.35 - 4.60 ( 1H, m),  6.41 ( 1H, d, J = 16Hz ), 7.15 - 7.40 ( 6H, m),  7.53 ( 1H, d, J = 16Hz ), 7.84 ( 1H, dd, J = 1.1Hz, J=13Hz),  8.08 ( 1H, d, J = 1.1Hz  ).
【０８２５】
製造例７１２
エチル(2E)-3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート
ヘキサン (38.3ml)中の水素化ジイソブチルアルミニウムの0.94 M溶液を、THF (170ml)中のメチル5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ}-2-ピラジンカルボキシレート(8.42g)の溶液に、大気圧の窒素の下で-60℃未満にて攪拌しながら滴下し、反応混合物を-55〜-50℃にて1時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液(10.2ml)を同温度にて加え、混合物を25℃にて40分間攪拌した。THF(60ml)およびMgSO4(34.1G)を溶液に加え、混合物を25℃にて15分間攪拌した。反応混合物をろ過し、このろ液をろ液(A)とした。
他方、THF(90ml)中の水素化ナトリウム(938mg)の氷冷懸濁液に、エチル  (ジエトキシホスホリル)アセテート(5.26g)を加え、混合物を25℃にて1時間攪拌した。この混合物にろ液(A)を25℃にて加え、反応混合物を同温度にて30分間攪拌した。反応混合物をAcOEtおよび5% NaCl水溶液の混液に注いだ。分離された有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸留した。得られた残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒(5:1から1:1)を用いるシリカゲル(116g)カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的化合物を含有する画分を回収し、減圧下に蒸留した。表題の化合物(6.74g, 73%)を、わずかに黄色の油状物として得た。
MASS(API-ES); 453 (M+H)+, 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.24 - 1.45 ( 13H, m), 1.90 - 2.30 ( 2H, m),  2.35 - 2.80 ( 3H, m),  3.42, 3.51 ( 2H, ABq, J = 13Hz ),  4.24 ( 2H, q, J = 7.1Hz ),  4.65 - 4.90 ( 1H, m),  6.94 ( 1H, d, J = 16Hz ), 7.00 - 7.30 ( 5H, m),  7.76 ( 1H, d, J = 16Hz ), 8.67 ( 1H, d, J = 1.0Hz ),  8.80 ( 1H, d, J = 1.0Hz ).
【０８２６】
製造例７１３
エチル6-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-5-フルオロニコチネート
エタノール(30 mL)中のエチル  6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-2-クロロ-5-フルオロニコチネート(1.43g)の溶液に、ギ酸アンモニウム (1.67g)および10% Pd/C (600mg)を25℃にて加え、混合物を攪拌しながら30分間、加熱還流した。冷却後、反応混合物中の触媒をろ過により除去した。ろ液を真空蒸留した。残渣にCH2Cl2 (15ml)、エタノール(3mL)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(830mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.66ml)を25℃にて加えた。5分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(280mg)を混合物に加えた。反応混合物を25℃にて2時間攪拌し、減圧下に蒸留した。残渣を酢酸エチル、THFおよび水の混液に注いだ。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混液(4:1から3:1)を用いるシリカゲル(34g)カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的化合物を含有する画分を回収し、減圧下に蒸留した。表題の化合物(1.088g, 81%)を、無色のシロップとして得た。 
MASS(API-ES); 354 (M+H)+, 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.29 ( 3H, t, J = 7.1Hz ),  1.39 ( 9H, s), 1.80 - 2.30 ( 2H, m),  3.10 - 3.70 ( 4H, m),  4.26 ( 2H, q, J = 7.1Hz ),  4.45 - 4.65 ( 1H, m),  7.67 ( 1H, d, J = 6.8Hz ),  7.69 ( 1H, dd, J = 1.7Hz, J = 12Hz ),  8.46 ( 1H, d, J = 1.7Hz ).
【０８２７】
製造例７１４
tert-ブチル (3R)-3-({5-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-3-フルオロ-2-ピリジニル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレート
酢酸エチル (20ml)中のtert-ブチル (3R)-3-{[3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1-ピロリジンカルボキシレート(990mg)および活性化MnO2 (2.76g)を、75℃にて1時間攪拌した。不溶物をろ過により除去した後、ろ液を真空蒸留して、シロップ(A)を得た。
他方、THF(20ml)中の水素化ナトリウム(159mg)の氷冷懸濁液に、エチル  (ジエトキシホスホリル)アセテート(855mg)を加え、混合物を24℃にて60分間攪拌した。この混合物にシロップ(A)を24℃にて加え、反応混合物を同温度にて30分間攪拌した。反応混合物をAcOEtおよび5% NaCl水溶液の混液に注いだ。分離された有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸留した。得られた残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒(5:1から3:2)を用いるシリカゲル(19g)カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的化合物を含有する画分を回収し、減圧下に蒸留した。表題の化合物(1.09g, 90%)を、無色の油状物として得た。
MASS(API-ES); 380 (M+H)+, 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.24 ( 3H, t, J = 7.1Hz ),  1.39 ( 9H, s),  1.80 - 2.30 ( 2H, m),  3.10 - 3.70 ( 4H, m),  4.16 ( 2H, q, J = 7.1Hz ),  4.35 - 4.65 ( 1H, m),   6.46 ( 1H, d, J = 16Hz ),  7.42 ( 1H, d, J = 5.9Hz ),  7.56 ( 1H, dd, J = 1.8Hz, J = 16Hz ),  7.89 ( 1H, dd, J = 1.5Hz, J = 13Hz ),  8.14 ( 1H, d, J = 1.5Hz ).
【０８２８】
製造例７１５
DMF (15 mL)中のtert-ブチル [(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル](6-クロロ-2-ピラジニル)カルバメート(910 mg)の攪拌溶液に、エチルアクリレート(1.27 mL)、酢酸パラジウム(II)(26 mg)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン(107 mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.22 mL)を加えた。混合物を密閉試験管中で150℃にて3時間攪拌した。得られた混合物を周囲温度まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をクロロホルムおよびメタノールの混液(96:4 v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル  (2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート(755 mg)を、淡黄色の泡状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.36 (3H, t, J=7 Hz),1.45 (9H, s),2.12 (1H, m),2.27 (1H, m),2.58-2.70 (2H, m),2.77 (1H, dd, J=9, 7 Hz),2.94 (1H, dd, J=9, 8 Hz),3.54 (1H, d, J=13 Hz),3.63 (1H, d, J=13 Hz),4.30 (2H, q, J=7 Hz),4.95 (1H, m),6.96 (1H, d, J=15.5 Hz),7.04-7.49 (5H, m),7.64 (1H, d, J=15.5 Hz),8.38 (1H, s),8.54 (1H, s); MS (ES+) m/z 453.
【０８２９】
製造例７１６
DMF (50 mL) 中の(2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-(メチルチオ)ブタン酸(4.57 g)、シクロヘキサンメチルアミン(2.28 g)、HOBt (2.72 g)およびEDCI (3.87 g)の混合物を、周囲温度にて15時間攪拌した。反応混合物をAcOEt-H2Oの混液に注ぎ、有機層を塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空蒸留し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させて、tert-ブチル [(1R)-1-{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル}-3-(メチルチオ)プロピル]カルバメート(5.65 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.84-1.00 (2H, m),1.08-1.32 (3H, m),1.45 (3x3H, s),1.45 (1H, m),1.60-1.77 (5H, m),1.92 (1H, m),2.09 (1H, m),2.11 (3H, s),2.45-2.65 (2H, m),3.02-3.18 (2H, m),4.21 (1H, m),5.14 (1H, m),6.22 (1H, br-t, J=6 Hz); MS (ES+) m/z 345.
【０８３０】
製造例７１７
1) THF (100ml)中のメチル5-クロロ-2-ピラジンカルボキシレート(10g)の溶液を、NaCl-氷浴により-5℃未満に冷却した。この溶液に、DIBAL (60ml)を15分間で、-8〜0℃にて滴下した。0℃にて30分間攪拌した後に、反応混合物をEtOH (17ml)でクエンチした。
2) THF (100ml)中のエチル  (ジエトキシホスホリル)アセテート(14.2g)の溶液に、NaHを氷冷しながら少しずつ加えた。反応混合物を、30℃にて1時間攪拌した。1)の溶液に、2)を0℃にて滴下した。1時間の攪拌の後に、反応混合物を水およびEtOAcに加え、pHを3.0に調整した。水相を分離し、EtOAcで2回抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸留した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Yamazen HPLC)にかけた。所望の画分を蒸留し、ヘキサンを加えた。結晶をろ取し、乾燥して、3.15gのエチル  (2E)-3-(5-クロロ-2-ピラジニル)アクリレートを得た。不純な画分を合わせ、クロマトグラフィーにかけて、さらに1.6gのエチル(2E)-3-(5-クロロ-2-ピラジニル)アクリレートを得た。
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3): δ 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 4.30 (2H, q, J=7.1Hz), 7.00 (1H, d, J=15.7Hz), 7.66 (1H, d, J=15.7Hz), 8.43 (1H, d, J=1.3Hz), 8.60 (1H, d, J=1.3Hz).
【０８３１】
製造例７１８
EtOH (70ml)中のtert-ブチル (3R)-3-({5-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]-3-フルオロ-2-ピリジニル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシレート(11.6g)の氷冷溶液に、ジオキサン(76.4ml)中の4N HClの溶液を加えた。混合物を24℃にて3.5時間攪拌し、減圧下に蒸留した。残渣を水およびCH2Cl2の混液に注いだ。水層のpHをNaHCO3で約9に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸留して、エチル  (2E)-3-{5-フルオロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート(7.1g, 83%)を、無色の粉末として得た。 
MASS(API-ES); 280 (M+H)+, 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.23 ( 3H, t, J = 7.1Hz ),  1.50 - 2.20 ( 2H, m),  2.60 - 3.03 ( 4H, m),  3.18 ( 1H, br),  4.16 ( 2H, q, J = 7.1Hz ),  4.30 - 4.50 ( 1H, m),  6.42 ( 1H, d, J = 16Hz ),  7.19 ( 1H, d, J = 6.4Hz ),  7.55 ( 1H, dd, J = 2.0Hz, J = 16Hz ),  7.84 ( 1H, dd, J = 1.8Hz, J = 13Hz ),  8.11 ( 1H, d, J = 1.8Hz ).
【０８３２】
製造例７１９
エチル(2E)-3-[5-フルオロ-6-({(3R)-1-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジニル]アクリレート
ジオキサン(3mL)および水(3ml)中の、1-(2,2-ジメトキシエチル)-1H-ピラゾール(705mg)の混合溶液に、1,4-ジオキサン溶液（3.01ml）中の4N-HClを25℃にて加え、混合物を攪拌しながら40分間、60℃で加熱した。冷却後、反応混合物に酢酸エチル、THF、および水を加えた。水層のpHを、NaHCO3で約3に調整した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸留した。得られた残渣に、CH2Cl2(6ml)、エチル(2E)-3-{5-フルオロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート(420mg)を25℃にて加えた。5分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(637mg)を混合物に加えた。反応混合物を25℃にて5時間攪拌し、CH2Cl2およびNaHCO3水溶液の混液に注いだ。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびMeOHの混合溶媒(60:1から20:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的化合物を含有する画分を回収し、減圧下に蒸留した 表題の化合物(165mg, 29%)を、無色の油状物として得た。
MASS(API-ES); 374 (M+H)+  
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.23 ( 3H, t, J = 7.0Hz ),  1.67 - 1.92 ( 1H, m),  2.00 - 2.25 ( 1H, m),  2.40 - 2.95 ( 6H, m),  3.95 - 4.28 ( 4H, m),  4.34 - 4.58 ( 1H, m),  6.20 ( 1H, t, J = 2.0Hz ),  6.43 ( 1H, d, J = 16Hz ),  7.23 ( 1H, d, J = 6.4Hz ), 7.40 ( 1H, d, J = 2.0Hz ),  7.55 ( 1H, dd, J = 1.8Hz, J = 16Hz ), 7.74 ( 1H, d, J = 2.0Hz ),  7.85 ( 1H, dd, J = 1.6Hz, J = 13Hz ),  8.10 ( 1H, d, J = 1.6Hz ).
【０８３３】
製造例３３６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７２０
N-{2-[(4-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}フェニル)アミノ]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.08-1.42 (5H, m),1.46-1.78 (11H, m),2.33 (1H, m),3.52 (1H, m),3.95 (1H, m),4.88 (1H, m),6.26 (1H, d, J=16 Hz),6.80 (2H, d, J=8.5 Hz),7.02-7.19 (2H, m),7.28 (1H, dd, J=7.5, 1 Hz),7.33-7.44 (3H, m),7.59 (1H, dd, J=7.5, 1 Hz),7.71 (1H, s),9.23 (1H, s),11.07 (1H, s); MS (ES-) m/z 462.
【０８３４】
製造例３８２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７２１
6-[(2-ベンジルフェニル)アミノ]-5-クロロニコチンアルデヒド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ4.04 (2H, s),7.09 (1H, s),7.12-7.41 (8H, m),7.85 (1H, d, J=8 Hz),7.99 (1H, d, J=2 Hz),8.45 (1H, d, J=2 Hz),9.80 (1H, s); MS (ES+) m/z 323.
【０８３５】
製造例３７９と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７２２
エチル6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-2-クロロ-5-フルオロニコチネート
MASS(API-ES); 378 (M+H)+, 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.28 ( 3H, t, J = 7.1Hz ),  1.70 - 1.95 ( 1H, m),  2.05 - 2.30 ( 1H, m),  2.35 - 2.75 ( 3H, m), 2.80 - 2.90 ( 1H, m),  3.50 - 3.70 ( 2H, m),  4.23 ( 2H, q, J = 7.1Hz ),  4.30 - 4.55 ( 1H, m),  7.15 - 7.40 ( 5H, m),  7.77 ( 1H, d, J = 11Hz ),  7.89 ( 1H, d, J = 6.4Hz ).
【０８３６】
製造例３３６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７２３
tert-ブチル (5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリミジニル)[(3R)-1-(2-フェニルエチル)-3-ピロリジニル]カルバメート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.47 (3x3H, s),1.56-1.95 (6H, m),2.06-2.32 (2H, m),2.56-2.84 (7H, m),3.08 (1H, dd, J=8, 8 Hz),3.68 (1H, m),3.97 (1H, m),4.92-5.10 (2H, m),6.46 (1H, br),7.13-7.33 (5H, m),7.63 (1H, d, J=15.5 Hz),8.78 (2x1H, s); MS (ES+) m/z 538.
【０８３７】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７２４
(2E)-3-(5-{[2-(1-ピペリジニル)フェニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.42-1.76 (12H, m),2.71-2.83 (4H, m),3.52 (1H, m),3.96 (1H, m),4.91 (1H, m),6.74 (1H, d, J=15.5 Hz),7.03-7.10 (2H, m),7.14 (1H, m),7.48 (1H, d, J=15.5 Hz),7.92 (1H, dd, J=6, 3.5 Hz),8.27 (1H, s),8.32 (1H, s),8.78 (1H, s),11.26 (1H, s); MS (ES+) m/z 424.
【０８３８】
製造例３７５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７２５
エチル(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-5-フルオロ-3-ピリジニル)アクリレート
MASS(API-ES); 390 (M+H)+ 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.05 - 1.79 ( 10H, m),  1.24 ( 3H, t, J = 7.1Hz ),  1.80 - 2.55 ( 3H, m),  3.15 - 3.90 ( 4H, m),  4.16 ( 2H, q, J = 7.1Hz ),  4.35 - 4.75 ( 1H, m),  6.46 ( 1H, d, J = 16Hz ),  7.38 - 7.50 ( 1H, m),  7.56 ( 1H, d, J = 16Hz ),  7.90 ( 1H, d, J = 13Hz ),  8.15 ( 1H, s ).
【０８３９】
製造例４５０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７２６
tert-ブチル [(3R)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-3-ピロリジニル]カルバメート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.46 (9H, s),1.63 (1H, m),2.20-2.47 (2H, m),2.56-2.76 (2H, m),2.79-2.96 (3H, m),2.97-3.11 (3H, m),4.20 (1H, m),4.86 (1H, m),7.10-7.22 (4H, m); MS (ES+) m/z 303.
【０８４０】
製造例４５２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７２７
(3R)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-3-ピロリジンアミン 二塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ2.00-2.40 (1H, m),3.05-4.32 (11H, m),7.17-7.30 (4H, m),8.59 (2H, br); MS (ES+) m/z 203.
【０８４１】
製造例４３９と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７２８
エチル  (2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.33 (3H, t, J=7 Hz),1.75 (1H, m),2.35-2.50 (2H, m),2.75 (1H, dd, J=10, 6 Hz),2.79 (1H, dd, J=10, 3 Hz),2.83-3.19 (6H, m),4.25 (2H, q, J=7 Hz),4.51 (1H, m),5.25 (1H, d, J=8 Hz),6.69 (1H, d, J=15.5 Hz),7.10-7.23 (4H, m),7.58 (1H, d, J=15.5 Hz),7.90 (1H, d, J=1 Hz),8.07 (1H, d, J=1 Hz); MS (ES+) m/z 379.
【０８４２】
製造例３９７と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７２９
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-5-フルオロ-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
MASS(API-ES); 461 (M+H)+, 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.05 - 1.80 ( 16H, m),  1.82 - 2.55 ( 3H, m),  3.15 - 4.10 ( 6H, m),  4.35 - 4.70 ( 1H, m),  4.89 ( 1H, s),  6.29 ( 1H, d, J = 16Hz ),  7.25 - 7.38 ( 1H, m),  7.41 ( 1H, d, J = 16Hz ),  7.62 ( 1H, d, J = 12Hz ),  8.09 ( 1H, s ).
【０８４３】
製造例３１１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７３０
エチル  (2E)-3-(6-{[(3R)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-5-フルオロ-3-ピリジニル)アクリレート
MASS(API-ES); 406 (M+H)+, 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.24 ( 3H, t, J = 7.1Hz ),  1.65 - 1.90 ( 1H, m),  2.00 - 2.30 ( 1H, m),  2.35 - 2.73 ( 3H, m),  2.80 - 2.95 ( 1H, m),  3.69 ( 2H, s),  4.15 ( 2H, q, J = 7.1Hz ),  4.30 - 4.55 ( 1H, m),  6.42 ( 1H, d, J = 16Hz ), 7.00 - 7.20 ( 2H, m),  7.25 - 7.50 ( 2H, m),  7.53 ( 1H, dd, J = 1.9Hz ,J = 16Hz ), 7.84 ( 1H, dd, J = 1.7Hz, J=13Hz),  8.09 ( 1H, d, J = 1.7Hz  ).
【０８４４】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７３１
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.52-1.94 (7H, m),2.36-2.50 (2H, m),2.74 (1H, dd, J=10, 6 Hz),2.78-3.17 (7H, m),3.65 (1H, m),3.96 (1H, m),4.51 (1H, m),5.02 (1H, m),5.33 (1H, d, J=7 Hz),6.70 (1H, br),7.12-7.22 (4H, m),7.63 (1H, d, J=15.5 Hz),7.88 (1H, s),8.05 (1H, s); MS (ES+) m/z 450.
【０８４５】
製造例４０５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７３２
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.68 (1H, m),2.25 (1H, m),2.44-2.56 (1H, m),2.71-2.90 (4H, m),2.94-3.60 (4H, m),4.35 (1H, m),6.46 (1H, d, J=15.3 Hz),7.07-7.22 (4H, m),7.48 (1H, d, J=15.3 Hz),7.92 (1H, d, J=6.5 Hz),8.00 (1H, d, J=1 Hz),8.20 (1H, d, J=1 Hz); MS (ES+) m/z 351.
【０８４６】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７３３
tert-ブチル [(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジニル)カルバメート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.00-2.15 (18H, m),2.30-3.20 (5H, m),3.54 (1H, m),3.96 (1H, m),4.72 (1H, m),4.92 (1H, m),6.59 (1H, d, J=16 Hz),7.36 (1H, d, J=8 Hz),7.53 (1H, d, J=16 Hz),8.01 (1H, d, J=8 Hz),8.63 (1H, s),11.31 (1H, br-s); MS (ES+) m/z 515.
【０８４７】
製造例３９７と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７３４
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-5-フルオロ-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
MASS(API-ES); 477 (M+H)+, 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.40 - 1.90 ( 7H, m), 2.00 - 2.28 ( 1H, m),  2.30 - 2.75 ( 3H, m),  2.80 - 3.00 ( 1H, m),  3.40 - 3.60 ( 1H, m),  3.69 ( 2H, s),  3.80 - 4.05 ( 1H, m),  4.25 - 4.60 ( 1H, m),  4.88 ( 1H, s),  6.25 ( 1H, d, J = 15Hz ),  7.00 - 7.25 ( 3H, m),  7.30 - 7.75 ( 3H, m),  8.03 ( 1H, s ).
【０８４８】
製造例３３６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７３５
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-5-フルオロ-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
MASS(API-ES); 441 (M+H)+, 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.40 - 1.95 ( 7H, m), 2.05 - 2.30 ( 1H, m),  2.32 - 2.70 ( 3H, m),  2.80 - 2.90 ( 1H, m),  3.40 - 3.65 ( 3H, m),  3.80 - 4.10 ( 1H, m),  4.30 - 4.60 ( 1H, m),  4.88 ( 1H, s),  6.25 ( 1H, d, J = 15Hz ),  7.15 ( 1H, d, J = 6.5Hz ),  7.18 - 7.45 ( 6H, m),  7.56 ( 1H, d, J = 12Hz ), 8.02 ( 1H, s ).
【０８４９】
製造例７３６
tert-ブチル [(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリミジニル)カルバメート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.54-0.72 (2H, m),1.00-1.78 (15H, m),1.33 (3x3H, s),1.94-2.14 (4H, m),2.25 (1H, m),2.37-2.58 (2H, m),2.68 (1H, m),3.54 (1H, m),3.96 (1H, m),4.76 (1H, m),4.93 (1H, m),6.70 (1H, d, J=16 Hz),7.51 (1H, d, J=16 Hz),9.01 (2x1H, s),11.41 (1H, s); MS (ES+) m/z 530.
【０８５０】
製造例８１０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７３７
エチル(2E)-3-(6-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6, δ) :1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26-1.50 (2H, m), 1.85-1.90 (2H, m), 1.99-2.11 (2H, m), 2.74-2.80 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.77-3.90 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.09-7.18 (3H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.9, 8.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.9 Hz),
Mass  (ESI) : 384(M+H)+.
【０８５１】
製造例１９８と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７３８
エチル(2E)-3-(6-{[1-(シクロヘキシルメチル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6, δ) :0.79-0.91 (2H, m), 1.02-2.15 (17H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.80 (2H, brs), 3.65-3.85 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.30 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz),
Mass  (ESI) : 372(M+H)+.
【０８５２】
製造例８６２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７３９
(2E)-3-(6-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
Mass  (ESI) : 356(M+H)+.
【０８５３】
製造例７４０
(2E)-3-(6-{[1-(シクロヘキシルメチル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
Mass  (ESI) : 344(M+H)+.
【０８５４】
製造例６２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７４１
(2E)-3-(6-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
MASS(API-ES); 455 (M+H)+.
【０８５５】
製造例７４２
(2E)-3-(6-{[1-(シクロヘキシルメチル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
MASS(API-ES); 443 (M+H)+.
【０８５６】
製造例３７５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７４３
エチル(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(シクロヘキシルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
MASS(API-ES); 472 (M+H)+  Free 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ):  1.10 - 1.80 ( 22H, m),  1.85 - 2.40 ( 3H, m),  3.00 - 3.90 ( 4H, m),  4.21 ( 2H, q, J = 7.1Hz ),  4.61 - 4.97 ( 1H, m),  6.78 ( 1H, d, J = 16Hz ),  7.38 ( 1H, dd, J = 3.4Hz, J = 8.6Hz ),  7.69 ( 1H, d, J = 16Hz ),  8.22 ( 1H, d, J = 8.6Hz ), 8.73 ( 1H, d, J = 3.4Hz ).
【０８５７】
製造例３９７と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７４４
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
MASS(API-ES); 443 (M+H)+  Free 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ):  1.03 - 2.57 ( 19H, m),  3.10 - 4.08 ( 6H, m),  4.20 - 4.60 ( 1H, m),  4.88 ( 1H, s),  6.23 ( 1H, d, J = 15Hz ),  6.55 ( 1H, dd, J = 3.2Hz, J = 8.8Hz ), 7.28 ( 1H, d, J = 6.7Hz),  7.37 ( 1H, d, J = 15Hz ),  7.63 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 8.18 ( 1H, s ).
【０８５８】
製造例８７１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７４５
エチル6-{[(1R,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]アミノ}-5-クロロニコチネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.37 (3H, t, J=7 Hz),1.51 (1H, m),1.67-2.03 (4H, m),2.33 (1H, m),3.87 (1H, m),4.34 (2H, q, J=7 Hz),4.52 (1H, m),4.67 (1H, d, J=12.7 Hz),4.69 (1H, d, J=12.7 Hz),5.27 (1H, d, J=7 Hz),7.22-7.38 (5H, m),8.01 (1H, d, J=2.2 Hz),8.71 (1H, d, J=2.2 Hz); MS (ES+) m/z 375.
【０８５９】
製造例３６１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７４６
[6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)-3-ピリジニル]メタノール
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ2.88 (2H, dd, J=16, 4.5 Hz),3.39 (2H, dd, J=16, 7 Hz),4.54 (2H, s),4.60 (1H, m),4.82 (1H, br-d, J=6 Hz),6.43 (1H, d, J=9 Hz),7.14-7.30 (4H, m),7.49 (1H, dd, J=8.5, 2.5 Hz),8.06 (1H, d, J=2.5 Hz); MS (ES+) m/z 241.
【０８６０】
製造例３８２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７４７
6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)ニコチンアルデヒド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ2.93 (2H, dd, J=16, 4.5 Hz),3.43 (2H, dd, J=16, 7 Hz),4.75 (1H, br),5.42 (1H, br),6.45 (1H, d, J=8.8 Hz),7.16-7.30 (4H, m),7.90 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz),8.52 (1H, d, J=2.2 Hz),9.78 (1H, s); MS (ES+) m/z 239.
【０８６１】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７４８
(2E)-3-[6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)-3-ピリジニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.45-1.78 (6H, m),2.83 (2H, dd, J=16, 5.5 Hz),3.29 (1H, dd, J=16, 7 Hz),3.53 (1H, m),3.95 (1H, m),4.64 (1H, m),4.88 (1H, m),6.22 (1H, br-d, J=16 Hz),6.54 (1H, d, J=8.5 Hz),7.11-7.28 (4H, m),7.31-7.45 (2H, m),7.61 (1H, br-d, J=8.5 Hz),8.19 (1H, s),11.16 (1H, br); MS (ES+) m/z 380.
【０８６２】
製造例４０５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７４９
(2E)-3-{4-[(6-メチル-2-ピリジニル)アミノ]フェニル}アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ2.40 (3H, s),6.33 (1H, d, J=16 Hz),6.67 (1H, d, J=7.5 Hz),6.69 (1H, d, J=7.5 Hz),7.49 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz),7.51 (1H, d, J=16 Hz),7.57 (2H, d, J=8.5 Hz),7.77 (2H, d, J=8.5 Hz),9.29 (1H, s),12.13 (1H, br); MS (ES+) m/z 255.
【０８６３】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７５０
(2E)-3-{4-[(6-メチル-2-ピリジニル)アミノ]フェニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.46-1.76 (6H, m),2.39 (3H, s),3.53 (1H, m),3.96 (1H, m),4.90 (1H, m),6.33 (1H, br-d, J=16 Hz),6.66 (1H, d, J=7 Hz),6.68 (1H, d, J=7 Hz),7.37-7.54 (4H, m),7.77 (2x1H, d, J=8.5 Hz),9.25 (1H, s),11.12 (1H, s); MS (ES+) m/z 354.
【０８６４】
製造例３６１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７５１
(6-{[(1R,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]アミノ}-5-クロロ-3-ピリジニル)メタノール
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.49 (1H, m),1.68-2.02 (4H, m),2.31 (1H, m),3.87 (1H, m),4.44 (1H, m),4.54 (2H, s),4.66 (1H, d, J=12 Hz),4.69 (1H, d, J=12 Hz),4.89 (1H, d, J=7.5 Hz),7.23-7.42 (4H, m),7.51 (1H, d, J=2 Hz),8.02 (1H, d, J=2 Hz); MS (ES+) m/z 333.
【０８６５】
製造例３８２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７５２
6-{[(1R,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]アミノ}-5-クロロニコチンアルデヒド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.53 (1H, m),1.68-2.06 (4H, m),2.34 (1H, m),3.89 (1H, m),4.56 (1H, m),4.67 (2H, s),5.50 (1H, d, J=7 Hz),7.22-7.38 (5H, m),7.93 (1H, d, J=2 Hz),8.47 (1H, d, J=2 Hz),9.78 (1H, s); MS (ES+) m/z 331.
【０８６６】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７５３
(2E)-3-(6-{[(1R,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]アミノ}-5-クロロ-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.45-1.78 (10H, m),1.87-2.12 (2H, m),3.53 (1H, m),3.90-4.02 (2H, m),4.45 (1H, m),4.54 (2H, s),4.89 (1H, m),6.33 (1H, br-d, J=16 Hz),6.74 (1H, d, J=7.7 Hz),7.22-7.37 (5H, m),7.37 (1H, d, J=16 Hz),7.84 (1H, s),8.24 (1H, s),11.08 (1H, s); MS (ES+) m/z 472.
【０８６７】
製造例３３６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７５４
tert-ブチル [(3R)-1-シクロヘプチル-3-ピロリジニル](5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジニル)カルバメート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.13-1.78 (20H, m),1.89 (1H, m),2.03 (1H, m),2.25 (1H, m),2.62 (1H, m),2.81 (1H, m),3.54 (1H, m),3.95 (1H, m),4.68 (1H, m),4.92 (1H, m),6.58 (1H, d, J=15 Hz),7.34 (1H, d, J=8 Hz),7.52 (1H, d, J=15 Hz),8.00 (1H, d, J=8, 2 Hz),8.62 (1H, d, J=2 Hz),11.32 (1H, br-s); MS (ES+) m/z 529.
【０８６８】
製造例４８６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７５５
tert-ブチル [(3R)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ピロリジニル]カルバメート
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3): δ 1.44 (9H, s), 1.54-1.66 (1H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 2.51-2.64 (2H, m), 2.74-2.84 (1H, m), 3.56, 3.61 (2H, q, Jab=13.2Hz), 4.18 (1H, br.s), 4.92 (1H, br.s),  7.11 (1H, dt, J=2.7, 8.3Hz), 7.02-7.09 (2H, m), 7.23-7.29 (1H, m),  
MASS (ESI): m/z = 295.3 (M+1).
【０８６９】
製造例８７１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７５６
エチル5-クロロ-6-{[(1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}ニコチネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.26 (1H, m),1.37 (3H, t, J=7 Hz),1.39 (1H, m),2.13 (1H, m),3.10 (1H, m),4.34 (2H, q, J=7 Hz),5.70 (1H, br),7.17-7.35 (5H, m),8.04 (1H, d, J=2 Hz),8.77 (1H, d, J=2 Hz); MS (ES+) m/z 317.
【０８７０】
製造例３８２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７５７
5-クロロ-6-{[(1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}ニコチンアルデヒド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.29 (1H, m),1.44 (1H, m),2.17 (1H, ddd, J=9, 6, 3 Hz),3.15 (1H, m),5.91 (1H, br-s),7.19-7.36 (5H, m),7.96 (1H, d, J=1.8 Hz),8.53 (1H, d, J=1.8 Hz),9.81 (1H, s); MS (ES+) m/z 273.
【０８７１】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７５８
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[(1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.24 (1H, m),1.42 (1H, m),1.46-1.77 (6H, m),2.06 (1H, m),3.03 (1H, m),3.52 (1H, m),3.95 (1H, m),4.88 (1H, m),6.33 (1H, d, J=16 Hz),7.13-7.22 (3H, m),7.24-7.32 (3H, m),7.36 (1H, d, J=16 Hz),7.85 (1H, br-s),8.22 (1H, br-s),11.09 (1H, br-s); MS (ES+) m/z 414.
【０８７２】
製造例８７１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７５９
エチル5-クロロ-6-({3-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)ニコチネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.20-1.42 (3H, m),1.39 (3H, t, J=7 Hz),1.48-1.64 (2H, m),1.72 (1H, m),1.80-1.90 (2H, m),1.92-2.02 (2H, m),2.24 (1H, m),4.36 (2H, q, J=7 Hz),7.15-7.36 (4H, m),7.46 (1H, m),8.09 (1H, s),8.16 (1H, d, J=2 Hz),8.79 (1H, d, J=2 Hz); MS (ES+) m/z 402.
【０８７３】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７６０
(2E)-3-{6-[(2-ベンジルフェニル)アミノ]-5-クロロ-3-ピリジニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.46-1.78 (6H, m),3.53 (1H, m),3.92 (2H, s),3.95 (1H, m),4.89 (1H, m),6.36 (1H, d, J=16 Hz),7.07-7.30 (8H, m),7.37 (1H, d, J=16 Hz),7.44 (1H, d, J=8 Hz),7.95 (1H, s),8.13 (1H, s),8.23 (1H, s),11.13 (1H, s); MS (ES+) m/z 464.
【０８７４】
製造例３６１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７６１
N-(3-{[3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジニル]アミノ}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.20-1.40 (3H, m),1.45-1.75 (3H, m),1.76-2.01 (4H, m),2.22 (1H, m),4.59 (2H, s),7.03 (1H, s),7.13 (1H, d, J=8 Hz),7.22-7.32 (2H, m),7.39 (1H, d, J=8 Hz),7.65 (1H, d, J=2 Hz),8.04 (1H, s),8.09 (1H, d, J=2 Hz); MS (ES+) m/z 360.
【０８７５】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７６２
N-{2-[(3-クロロ-5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジニル)アミノ]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.12-1.34 (3H, m),1.36-1.86 (13H, m),2.41 (1H, m),3.53 (1H, m),3.96 (1H, m),4.89 (1H, m),6.40 (1H, d, J=16 Hz),7.14 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz),7.21-7.29 (2H, m),7.40 (1H, d, J=16 Hz),7.78 (1H, d, J=7.5 Hz),8.02 (1H, s),8.22 (1H, s),8.32 (1H, s),9.92 (1H, s),11.16 (1H, s); MS (ES+) m/z 499.
【０８７６】
製造例８７１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７６３
エチル5-クロロ-6-({2-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)ニコチネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.20-1.40 (3H, m),1.37 (3H, t, J=7 Hz),1.43-1.59 (2H, m),1.69 (1H, m),1.75-1.99 (4H, m),2.27 (1H, m),4.35 (2H, q, J=7 Hz),7.19 (1H, ddd, J=7.7, 7.7, 1.5 Hz),7.24-7.37 (2H, m),7.58 (1H, s),7.70 (1H, dd, J=7.7, 1.5 Hz),7.95 (1H, s),8.15 (1H, d, J=1.7 Hz),8.67 (1H, d, J=1.7 Hz); MS (ES+) m/z 402.
【０８７７】
製造例３８２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７６４
N-{2-[(3-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジニル)アミノ]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.18-1.38 (3H, m),1.42-1.64 (2H, m),1.70 (1H, m),1.76-1.88 (2H, m),1.90-2.00 (2H, m),2.30 (1H, m),7.17-7.36 (5H, m),7.50 (1H, s),7.77 (1H, d, J=7.5 Hz),8.05 (1H, d, J=1.5 Hz),8.34 (1H, s),8.44 (1H, d, J=1.5 Hz),9.81 (1H, s); MS (ES+) m/z 358.
【０８７８】
製造例７６５
N-{3-[(3-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジニル)アミノ]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.22-1.41 (3H, m),1.48-1.64 (2H, m),1.72 (1H, m),1.79-1.91 (2H, m),1.92-2.02 (2H, m),2.25 (1H, m),7.17 (1H, d, J=8 Hz),7.23 (1H, s),7.33 (1H, dd, J=8, 8 Hz),7.44-7.54 (2H, m),8.07 (1H, d, J=2 Hz),8.14 (1H, s),8.56 (1H, d, J=2 Hz),9.85 (1H, s); MS (ES+) m/z 358.
【０８７９】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７６６
N-{3-[(3-クロロ-5-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピリジニル)アミノ]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.13-1.85 (16H, m),2.33 (1H, m),3.53 (1H, m),3.96 (1H, m),4.90 (1H, m),6.43 (1H, d, J=16 Hz),7.16-7.34 (4H, m),7.43 (1H, d, J=16 Hz),7.95 (1H, s),8.03 (1H, s),8.29 (1H, s),8.66 (1H, s),9.79 (1H, s),11.19 (1H, s); MS (ES+) m/z 499.
【０８８０】
製造例４０５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７６７
(2E)-3-(5-{[2-(1-ピペリジニル)フェニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.50 (2H, m),1.56-1.68 (4H, m),2.76-2.88 (4H, m),6.58 (1H, d, J=15.5 Hz),7.04-7.14 (2H, m),7.17 (1H, m),7.56 (1H, d, J=15.5 Hz),7.90 (1H, m),8.33-8.38 (2H, m),8.92 (1H, br-s); MS (ES+) m/z 325.
【０８８１】
製造例３６６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７６８
エチル(2E)-3-{5-フルオロ-6-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジニル}アクリレート二塩酸塩
MASS(API-ES); 280 (M+H)+ Free
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.24 ( 3H, t, J = 7.1Hz ),  1.90 - 2.35 ( 2H, m),  3.05 - 3.60 ( 4H, m),  4.17 ( 2H, q, J = 7.1Hz ),  4.55 - 4.75 ( 1H, m),   6.50 ( 1H, d, J = 16Hz ),  7.58 ( 1H, dd, J = 1.8Hz,  J = 16Hz),  7.65 ( 1H, br),   7.97 ( 1H, dd, J = 1.6Hz, J = 13Hz ),  8.17 ( 1H, d, J = 1.6Hz ),  9.47 ( 2H, br).
【０８８２】
製造例４５２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７６９
(3R)-1-(2-キノリニルメチル)-3-ピロリジンアミン 三塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ2.21 (1H, m),2.44 (1H, m),3.55 (1H, m),3.66 (1H, m),3.76-3.94 (2H, m),4.04 (1H, m),4.91 (2H, s),7.69 (1H, m),7.73 (1H, d, J=8.5 Hz),7.86 (1H, ddd, J=7, 7, 1.5 Hz),8.03-8.13 (2H, m),8.52 (1H, d, J=8.5 Hz),8.77 (2H, br-s); MS (ES+) m/z 228.
【０８８３】
製造例４３９と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７７０
エチル(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-キノリニルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.32 (3H, t, J=7 Hz),1.76 (1H, m),2.42 (1H, m),2.54 (1H, m),2.75-2.88 (2H, m),3.03 (1H, m),3.98 (1H, d, J=13.5 Hz),4.02 (1H, d, J=13.5 Hz),4.25 (2H, q, J=7 Hz),4.51 (1H, m),5.39 (1H, d, J=8 Hz),6.68 (1H, d, J=15.5 Hz),7.49-7.62 (3H, m),7.71 (1H, ddd, J=7, 7, 1.5 Hz),7.81 (1H, dd, J=8, 1.5 Hz),7.89 (1H, d, J=1 Hz),8.04 (1H, d, J=1 Hz),8.08 (1H, d, J=8 Hz),8.15 (1H, d, J=8 Hz); MS (ES+) m/z 404.
【０８８４】
製造例３９０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７７１
(2E)-3-(5-フルオロ-6-{[(3R)-1-(2-フェニルエチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
MASS(API-ES); 356 (M+H)+ .
【０８８５】
製造例４５２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７７２
(3R)-1-(2-メチルベンジル)-3-ピロリジンアミン 二塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ2.00-2.65 (2H, m),2.46 (3H, s),3.16-4.16 (5H, m),4.37-4.62 (2H, m),7.22-7.38 (3H, m),7.60 (1H, m),8.44-8.75 (2H, m); MS (ES+) m/z 191.
【０８８６】
製造例４５０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７７３
tert-ブチル [(3R)-1-(2-フェニルエチル)-3-ピロリジニル]カルバメート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.44 (9H, s),2.25 (1H, m),2.51 (1H, m),2.77 (1H, m),3.02 (1H, m),3.14-3.40 (4H, m),3.64 (1H, m),3.90 (1H, m),4.63 (1H, m),6.45 (1H, d, J=8.5 Hz),7.20-7.38 (5H, m); MS (ES+) m/z 291.
【０８８７】
製造例４３９と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７７４
エチル(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.32 (3H, t, J=7 Hz),1.69 (1H, m),2.29-2.45 (2H, m),2.38 (3H, s),2.66 (1H, dd, J=10, 3 Hz),2.70 (1H, dd, J=10, 6 Hz),2.91 (1H, m),3.62 (2H, s),4.25 (2H, q, J=7 Hz),4.45 (1H, m),5.19 (1H, d, J=8 Hz),6.68 (1H, d, J=15.5 Hz),7.11-7.20 (3H, m),7.26 (1H, m),7.56 (1H, d, J=15.5 Hz),7.87 (1H, d, J=1 Hz),8.05 (1H, d, J=1 Hz); MS (ES+) m/z 367.
【０８８８】
製造例３９７と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７７５
(2E)-3-(5-フルオロ-6-{[(3R)-1-(2-フェニルエチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
MASS(API-ES); 455 (M+H)+. 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.40 - 1.95 ( 7H, m), 2.00 - 2.30 ( 1H, m),  2.45 - 2.80 ( 7H, m),  2.85 - 3.00 ( 1H, m),  3.40 - 3.65 ( 1H, m),  3.80 - 4.10 ( 1H, m),  4.35 - 4.60 ( 1H, m),  4.89 ( 1H, s),  6.27 ( 1H, d, J = 16Hz ),  7.05 - 7.35 ( 6H, m),  7.39 ( 1H, d, J = 16Hz ),  7.58 ( 1H, d, J = 12Hz ),  8.05 ( 1H, s ).
【０８８９】
製造例４３９と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７７６
エチル(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-5-ピリミジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.78-0.96 (2H, m),1.10-1.29 (4H, m),1.33 (3H, t, J=7 Hz),1.43 (1H, m),1.58-1.84 (5H, m),2.18-2.38 (4H, m),2.61 (2H, d, J=5 Hz),2.83 (1H, m),4.25 (2H, q, J=7 Hz),4.53 (1H, m),5.75 (1H, d, J=8 Hz),6.30 (1H, d, J=16 Hz),7.48 (1H, d, J=16 Hz),8.44 (2x1H, s); MS (ES+) m/z 359.
【０８９０】
製造例４８０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７７７
tert-ブチル [(3R)-1-(1-フェニルエチル)-3-ピロリジニル]カルバメート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.35 (1.5H, d, J=6.6 Hz),1.37 (1.5H, d, J=6.6 Hz),1.42 (4.5H, s),1.44 (4.5H, s),1.47-1.68 (1H, m),2.10-2.36 (2.5H, m),2.49-2.68 (2H, m),2.88 (0.5H, m),3.19 (1H, q, J=6.6 Hz),4.12 (1H, m),4.82 (1H, m),7.19-7.36 (5H, m); MS (ES+) m/z 291.
【０８９１】
製造例３３６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７７８
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(1-フェニルエチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.29 (1.5H, d, J=6.5 Hz),1.30 (1.5H, d, J=6.5 Hz),1.46-1.76 (7H, m),2.11-2.34 (2H, m),2.37-2.56 (1H, m),2.65-2.83 (2H, m),3.20-3.42 (1H, m),3.52 (1H, m),3.95 (1H, m),4.27 (1H, m),4.89 (2H, m),6.60 (1H, d, J=15 Hz),7.19-7.37 (5H, m),7.36 (1H, d, J=15 Hz),7.73 (0.5H, d, J=6 Hz),7.76 (0.5H, d, J=6 Hz),7.97 (1H, s),8.08 (0.5H, s),8.09 (0.5H, s),11.18 (1H, br-s); MS (ES+) m/z 438.
【０８９２】
製造例４５２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７７９
(3R)-1-(1-フェニルエチル)-3-ピロリジンアミン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.37 (1.5H, d, J=6.6 Hz),1.38 (1.5H, d, J=6.6 Hz),1.39-1.70 (3H, m),2.08-2.23 (1.5H, m),2.32 (1H, m),2.54 (1H, dd, J=7, 7 Hz),2.62 (0.5H, dd, J=9.5, 6.5 Hz),2.67-2.82 (1H, m),3.20 (1H, q, J=6.6 Hz),3.46 (1H, m),7.18-7.36 (5H, m); MS (ES+) m/z 191.
【０８９３】
製造例７８０
(3R)-1-(2-フェニルエチル)-3-ピロリジンアミン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.42-1.66 (3H, m),2.21 (1H, dddd, J=13, 8.5, 8.5, 5.5 Hz),2.37 (1H, dd, J=9.5, 4.5 Hz),2.53 (1H, ddd, J=8.5, 8.5, 6.5 Hz),2.60-2.86 (4H, m),3.53 (1H, m),7.15-7.33 (5H, m); MS (ES+) m/z 191.
【０８９４】
製造例７８１
(3R)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-3-ピロリジンアミン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.35 (2H, br),1.52 (1H, m),2.24 (1H, dddd, J=13, 8.5, 8.5, 5 Hz),2.36 (1H, dd, J=9.5, 5 Hz),2.59 (1H, ddd, J=8.5, 8.5, 6 Hz),2.77 (1H, ddd, J=8.5, 8.5, 6 Hz),2.82-2.97 (3H, m),2.98-3.14 (3H, m),3.57 (1H, m),7.08-7.22 (4H, m); MS (ES+) m/z 203.
【０８９５】
製造例４０５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７８２
(2E)-3-(6-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-シクロヘキシル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.00-2.38 (12H, m),1.39 (3H, s),1.42 (6H, s),3.00-4.00 (5H, m),4.97 (1H, m),6.68 (0.7H, d, J=16 Hz),6.70 (0.3H, d, J=16 Hz),7.43 (1H, d, J=8.5 Hz),7.63 (0.7H, d, J=16 Hz),7.64 (0.3H, d, J=16 Hz),8.23 (1H, m),8.73 (1H, m),11.48 (1H, br); MS (ES+) m/z 416.
【０８９６】
製造例４５２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７８３
(3R)-3-アミノ-1-(シクロヘキシルメチル)-2-ピロリジノン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.86-1.06 (2H, m),1.10-1.30 (3H, m),1.52-1.80 (9H, m),2.42 (1H, m),3.08 (1H, dd, J=14, 7 Hz),3.15 (1H, dd, J=14, 7 Hz),3.23-3.35 (2H, m),3.53 (1H, dd, J=10, 8.5 Hz); MS (ES+) m/z 197.
【０８９７】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７８４
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.73-0.93 (2H, m),1.06-1.28 (3H, m),1.30-1.83 (13H, m),2.10-2.30 (3H, m),2.31-2.44 (2H, m),2.61 (1H, m),2.72 (1H, m),3.52 (1H, m),3.95 (1H, m),4.29 (1H, m),4.89 (1H, m),6.60 (1H, d, J=15.2 Hz),7.38 (1H, d, J=15.2 Hz),7.73 (1H, d, J=6.6 Hz),7.98 (1H, s),8.11 (1H, s),11.18 (1H, s); MS (ES+) m/z 430.
【０８９８】
製造例４８０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７８５
tert-ブチル [(3R)-1-(2-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]カルバメート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.43 (9H, s),1.67 (1H, m),2.16-2.33 (2H, m),2.52 (1H, m),2.59 (1H, dd, J=9.5, 6 Hz),2.79 (1H, m),3.56 (2H, s),4.16 (1H, m),4.80 (1H, m),7.10-7.20 (3H, m),7.25 (1H, m); MS (ES+) m/z 291.
【０８９９】
製造例３３６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７８６
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.96 (2H, m),1.10-1.30 (3H, m),1.45-1.76 (12H, m),1.84 (1H, m),2.44 (1H, m),2.97-3.12 (2H, m),3.27-3.39 (2H, m),3.52 (1H, m),3.95 (1H, m),4.64 (1H, m),4.90 (1H, m),6.64 (1H, d, J=15.5 Hz),7.41 (1H, d, J=15.5 Hz),7.88 (1H, d, J=7.5 Hz),8.06 (1H, s),8.10 (1H, s),11.21 (1H, s); MS (ES+) m/z 444.
【０９００】
製造例３９０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７８７
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}-5-フルオロ-3-ピリジニル)アクリル酸
MASS(API-ES); 362 (M+H)+. 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.05 - 1.79 ( 10H, m),  1.80 - 2.55 ( 3H, m),  3.15 - 3.90 ( 4H, m),  4.40 - 4.70 ( 1H, m),  6.36 ( 1H, d, J = 16Hz ),  7.35 - 7.45 ( 1H, m),  7.51 ( 1H, d, J = 16Hz ),  7.86 ( 1H, dd, J = 1.8Hz, J = 12Hz ),  8.12 ( 1H, d, J = 1.8Hz ).
【０９０１】
製造例３３６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７８８
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-キノリニルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.46-1.77 (7H, m),2.26 (1H, m),2.46-2.60 (2H, m),2.77 (1H, m),2.89 (1H, dd, J=9.5, 7 Hz),3.52 (1H, m),3.90 (2H, s),3.95 (1H, m),4.35 (1H, m),4.89 (1H, m),6.59 (1H, d, J=15 Hz),7.37 (1H, d, J=15 Hz),7.57 (1H, m),7.65 (1H, d, J=8.5 Hz),7.73 (1H, m),7.81 (1H, d, J=7 Hz),7.93-8.02 (3H, m),8.09 (1H, s),8.33 (1H, d, J=8.5 Hz),11.18 (1H, s); MS (ES+) m/z 475.
【０９０２】
製造例８５９と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７８９
エチル(2E)-3-(2-{(tert-ブトキシカルボニル)[(3R)-1-(2-フェニルエチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-5-ピリミジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.35 (3H, t, J=7 Hz),1.47 (3x3H, s),2.07-2.33 (2H, m),2.56-2.83 (7H, m),3.08 (1H, dd, J=8, 8 Hz),4.29 (2H, q, J=7 Hz),5.00 (1H, m),6.54 (1H, d, J=16 Hz),7.14-7.33 (5H, m),7.59 (1H, d, J=16 Hz),8.79 (2x1H, s); MS (ES+) m/z 467.
【０９０３】
製造例４３６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７９０
メチル5-[[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ピラジンカルボキシレート
MASS(API-ES); 413 (M+H)+ 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.39 ( 10H, s),  1.95 - 2.30 ( 2H, m),  2.40 - 2.85 ( 3H, m),  3.45, 3.53 ( 2H, ABq, J = 13Hz ),  3.93 ( 3H, s),  4.70 - 4.95 ( 1H, m),  7.05 - 7.30 ( 5H, m),  8.79 ( 1H, d, J = 1.3Hz ),  9.00 ( 1H, d, J = 1.3Hz ).
【０９０４】
製造例３７９と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７９１
メチル5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジンカルボキシレート
MASS(API-ES); 313 (M+H)+ 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.55 - 1.80 ( 1H, m),  2.10 - 2.55 ( 3H, m),  2.60 - 2.85 ( 2H, m),  3.59 ( 2H, s),  3.78 ( 3H, s),  4.25 - 4.45 ( 1H, m),  7.20 - 7.35 ( 5H, m),  7.96 ( 1H, d, J = 1.0Hz ),  8.16 ( 1H, d, J = 6.7Hz ), 8.56 ( 1H, d, J = 1.0Hz ).
【０９０５】
製造例４３９と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７９２
エチル(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.88-1.06 (2H, m),1.12-1.36 (3H, m),1.33 (3H, t, J=7 Hz),1.54-1.80 (5H, m),1.87 (1H, m),2.85 (1H, m),3.16 (1H, dd, J=14, 7 Hz),3.22 (1H, dd, J=14, 7 Hz),3.30-3.50 (2H, m),4.25 (2H, q, J=7 Hz),4.47 (1H, m),5.75 (1H, d, J=4 Hz),6.72 (1H, d, J=15.5 Hz),7.57 (1H, d, J=15.5 Hz),8.01 (1H, d, J=1 Hz),8.05 (1H, d, J=1 Hz); MS (ES+) m/z 373.
【０９０６】
製造例４８０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７９３
tert-ブチル [(3R)-1-(2-キノリニルメチル)-3-ピロリジニル]カルバメート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.44 (9H, s),1.64 (1H, m),2.29 (1H, m),2.48 (1H, m),2.62 (1H, m),2.78 (1H, dd, J=9.5, 6.5 Hz),2.89 (1H, m),3.95 (2H, s),4.21 (1H, m),4.96 (1H, br-d, J=8 Hz),7.52 (1H, m),7.56 (1H, d, J=8.5 Hz),7.70 (1H, m),7.81 (1H, dd, J=8, 1.5 Hz),8.08 (1H, d, J=8 Hz),8.13 (1H, d, J=8.5 Hz); MS (ES+) m/z 328.
【０９０７】
製造例３３６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７９４
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-メチルベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.42-1.78 (7H, m),2.24 (1H, m),2.32 (3H, s),2.36-2.53 (2H, m),2.66 (1H, m),2.79 (1H, m),3.52 (1H, m),3.55 (2H, s),3.95 (1H, m),4.30 (1H, m),4.89 (1H, m),6.60 (1H, d, J=15 Hz),7.09-7.18 (3H, m),7.26 (1H, m),7.37 (1H, d, J=15 Hz),7.76 (1H, d, J=6.5 Hz),7.97 (1H, s),8.09 (1H, s),11.18 (1H, s); MS (ES+) m/z 438.
【０９０８】
製造例４５０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７９５
tert-ブチル [(3R)-1-(4-エトキシベンジル)-3-ピロリジニル]カルバメート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.41 (3H, t, J=7 Hz),1.43 (3x3H, s),1.61 (1H, m),2.16-2.39 (2H, m),2.48-2.67 (2H, m),2.81 (1H, m),3.56 (2H, s),4.02 (2H, q, J=7 Hz),4.18 (1H, m),4.96 (1H, m),6.84 (2x1H, d, J=8.5 Hz),7.21 (2x1H, d, J=8.5 Hz); MS (ES+) m/z 321.
【０９０９】
製造例４５２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７９６
(3R)-1-(4-エトキシベンジル)-3-ピロリジンアミン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.41 (3H, t, J=7 Hz),1.44-1.58 (3H, m),2.19 (1H, dddd, J=13, 8.5, 8, 6 Hz),2.27 (1H, dd, J=9, 4.5 Hz),2.46 (1H, ddd, J=8.5, 8.5, 6 Hz),2.68 (1H, ddd, J=8.5, 8.5, 6 Hz),2.71 (1H, dd, J=9, 5.5 Hz),3.49 (1H, m),3.51 (1H, d, J=12.5 Hz),3.56 (1H, d, J=12.5 Hz),4.02 (2H, q, J=7 Hz),6.84 (2x1H, d, J=8.7 Hz),7.21 (2x1H, d, J=8.7 Hz); MS (ES+) m/z 221.
【０９１０】
製造例４３９と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７９７
エチル(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-エトキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.32 (3H, t, J=7 Hz),1.41 (3H, t, J=7 Hz),1.68 (1H, m),2.28-2.44 (2H, m),2.60-2.70 (2H, m),2.88 (1H, m),3.55 (1H, d, J=13 Hz),3.59 (1H, d, J=13 Hz),4.02 (2H, q, J=7 Hz),4.25 (2H, q, J=7 Hz),4.45 (1H, m),5.24 (1H, d, J=7.5 Hz),6.68 (1H, d, J=15.5 Hz),6.85 (2x1H, d, J=8.5 Hz),7.21 (2x1H, d, J=8.5 Hz),7.56 (1H, d, J=15.5 Hz),7.86 (1H, d, J=1 Hz),8.04 (1H, d, J=1 Hz); MS (ES+) m/z 397.
【０９１１】
製造例３３６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７９８
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-エトキシベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.31 (3H, t, J=7 Hz),1.44-1.76 (7H, m),2.21 (1H, m),2.31-2.45 (2H, m),2.63 (1H, m),2.73 (1H, dd, J=9.5, 7 Hz),3.33 (1H, m),3.50 (2H, s),3.53 (1H, m),3.96 (1H, m),3.98 (2H, q, J=7 Hz),4.29 (1H, m),4.89 (1H, m),6.60 (1H, d, J=16 Hz),6.85 (2x1H, d, J=8.5 Hz),7.19 (2x1H, d, J=8.5 Hz),7.37 (1H, d, J=15.5 Hz),7.76 (1H, d, J=6.5 Hz),7.96 (1H, s),8.09 (1H, s),11.09 (1H, s); MS (ES+) m/z 468.
【０９１２】
製造例３８０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例７９９
tert-ブチル (3R)-3-{[3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジニル]アミノ}-1-ピロリジンカルボキシレート
MASS(API-ES); 312 (M+H)+ 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.30 - 1.50 ( 9H, m),  1.65 - 2.25 ( 2H, m),  3.05 - 3.70 ( 4H, m),  4.34 ( 2H, d, J = 5.6Hz ),  4.30 - 4.50 ( 1H, m),  5.07 ( 1H, t, J = 5.6Hz ),  6.68 ( 1H, d, J = 6.1Hz ),  7.30 ( 1H, dd, J = 1.7Hz, J = 12Hz ),  7.79 ( 1H, d, J = 1.7Hz ).
【０９１３】
製造例４０５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８００
(2E)-3-{6-[[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル](tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ピラジニル}アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.48 (9H, s),2.38-2.57 (2H, m),3.22-3.47 (3H, m),3.97 (1H, m),4.10 (1H, d, J=12.5 Hz),4.42 (1H, d, J=12.5 Hz),5.20 (1H, m),7.26 (1H, d, J=15.5 Hz),7.36-7.45 (3H, m),7.49 (1H, d, J=15.5 Hz),7.49-7.58 (2H, m),8.28 (1H, s),8.60 (1H, s); MS (ES+) m/z 425.
【０９１４】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８０１
tert-ブチル [(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル](6-{(1E)-3-オキソ-3-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アミノ]-1-プロペン-1-イル}-2-ピラジニル)カルバメート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.35 (9H, s),1.44-1.76 (6H, m),1.92-2.44 (3H, m),2.62-2.75 (2H, m),3.15-3.59 (4H, m),3.96 (1H, m),4.78 (1H, m),4.95 (1H, m),6.97 (1H, d, J=15.5 Hz),7.04 (2x1H, d, J=7 Hz),7.14-7.28 (3H, m),7.61 (1H, d, J=15.5 Hz),8.58 (1H, s),8.71 (1H, s),11.51 (1H, br-s); MS (ES+) m/z 524.
【０９１５】
製造例４３９と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８０２
エチル(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(2-フェニルエチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-5-ピリミジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.33 (3H, t, J=7 Hz),1.72 (1H, m),2.30-2.48 (2H, m),2.64-2.86 (6H, m),2.95 (1H, m),4.25 (2H, q, J=7 Hz),4.56 (1H, m),5.73 (1H, d, J=7 Hz),6.30 (1H, d, J=16 Hz),7.14-7.34 (5H, m),7.49 (1H, d, J=16 Hz),8.45 (2x1H, s); MS (ES+) m/z 367.
【０９１６】
製造例３３６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８０３
(2Z)-3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
MASS(API-ES); 442 (M+H)+, 
1H-NMR ( 200MHz), (CDCl3, δ): 1.50 - 2.00 ( 7H, m),  2.30 - 2.60 ( 2H, m),  2.70 - 3.10 ( 3H, m),  3.30 - 3.70 ( 1H, m),  3.72 ( 2H, s),  3.95 - 4.20 ( 1H, m),  4.40 - 4.60 ( 1H, m),  5.00 - 5.10 ( 1H, m),  6.89 ( 1H, d, J = 39Hz ),  7.20 - 7.45 ( 5H, m),  7.89 ( 1H, d, J = 1.3Hz ),  8.35 ( 1H, d, J = 1.3Hz ).
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)-2-フルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
MASS(API-ES); 442 (M+H)+, 
1H-NMR ( 200MHz), (CDCl3, δ): 1.50 - 2.00 ( 7H, m),  2.10 - 2.55 ( 2H, m),  2.65 - 2.85 ( 2H, m),  2.90 - 3.10 ( 1H, m),  3.60 - 3.80 ( 1H, m),  3.71 ( 2H, s),  3.95 - 4.15 ( 1H, m),  4.40 - 4.60 ( 1H, m),  5.07 ( 1H, s),  5.69 ( 1H, d, J = 7.7Hz ),  6.60 ( 1H, d, J = 25Hz ),  7.20 - 7.43 ( 5H, m),  7.77 ( 1H, d, J = 1.0Hz ),  8.04 ( 1H, d, J = 1.0Hz ).
【０９１７】
製造例３１１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８０４
エチル(2E)-3-(5-フルオロ-6-{[(3R)-1-(2-フェニルエチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
MASS(API-ES); 384 (M+H)+, 
1H-NMR ( 400MHz), (DMSO-d6, δ): 1.23 ( 3H, t, J = 7.0Hz ),  1.70 - 1.90 ( 1H, m),  2.00 - 2.25 ( 1H, m),  2.30 - 2.83 ( 7H, m),  2.85 - 2.95 ( 1H, m),  4.16 ( 2H, q, J = 7.0Hz ),  4.35 - 4.55 ( 1H, m),  6.43 ( 1H, d, J = 16Hz ), 7.00 - 7.30 ( 6H, m),  7.55 ( 1H, dd, J = 2.0Hz ,J = 16Hz ), 7.85 ( 1H, dd, J = 1.8Hz, J=13Hz),  8.11 ( 1H, d, J = 1.8Hz  ).
【０９１８】
製造例３９０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８０５
(2E)-3-[5-フルオロ-6-({(3R)-1-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジニル]アクリル酸
MASS(API-ES); 346 (M+H)+. 
【０９１９】
製造例３９７と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８０６
(2E)-3-[5-フルオロ-6-({(3R)-1-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル]-3-ピロリジニル}アミノ)-3-ピリジニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
MASS(API-ES); 445 (M+H)+, 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.40 - 1.88 ( 7H, m),  2.00 - 2.25 ( 1H, m),  2.38 - 2.95 ( 6H, m), 3.43 - 3.62 ( 1H, m),  3.83 - 4.05 ( 1H, m),  4.20 ( 2H, t, J = 6.6Hz ),  4.32 - 4.55 ( 1H, m),  4.88 ( 1H, s),  6.20 ( 1H, t, J = 1.7Hz ),  6.26 ( 1H, d, J = 16Hz ),  7.10 ( 1H, d, J = 6.2Hz ), 7.39 ( 1H, d, J = 16Hz ), 7.40 ( 1H, d, J = 1.7Hz ),  7.57 ( 1H, d, J = 12Hz ),  7.74 ( 1H, d, J = 1.7Hz ),  8.04 ( 1H, s).
【０９２０】
製造例８０７
DMF (5 mL)中の5-ブロモ-2-クロロピリミジン(500 mg)の攪拌溶液に、エチルアクリレート(1.41 mL)、酢酸パラジウム(II)(29 mg)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン(118 mg)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.35 mL)を加えた。混合物を100℃にて4時間攪拌した。得られた混合物を周囲温度まで冷却し、食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混液(90:10 v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル  (2E)-3-(2-クロロ-5-ピリミジニル)アクリレート(494 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.35 (3H, t, J=7 Hz),4.30 (2H, q, J=7 Hz),6.59 (1H, d, J=16 Hz),7.58 (1H, d, J=16 Hz),8.76 (2x1H, s); MS () m/z 検出されず.
【０９２１】
製造例４３９と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８０８
エチル(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(1-フェニルエチル)-3-ピロリジニル]アミノ}-2-ピラジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.32 (1.5H, t, J=7 Hz),1.33 (1.5H, t, J=7 Hz),1.39 (1.5H, d, J=6.6 Hz),1.41 (1.5H, d, J=6.6 Hz),1.56-1.80 (1H, m),2.26-2.40 (2H, m),2.46 (0.5H, dd, J=10, 3 Hz),2.56-2.72 (1.5H, m),2.79 (0.5H, dd, J=10, 3 Hz),3.04 (1H, m),3.26 (1H, q, J=6.6 Hz),4.24 (1H, q, J=7 Hz),4.25 (1H, q, J=7 Hz),4.42 (1H, m),5.18 (0.5H, d, J=7.5 Hz),5.25 (0.5H, d, J=7.5 Hz),6.67 (0.5H, d, J=15.5 Hz),6.69 (0.5H, d, J=15.5 Hz),7.20-7.37 (5H, m),7.55 (0.5H, d, J=15.5 Hz),7.57 (0.5H, d, J=15.5 Hz),7.86 (0.5H, d, J=1 Hz),7.90 (0.5H, d, J=1 Hz),8.03 (0.5H, d, J=1 Hz),8.06 (0.5H, d, J=1 Hz); MS (ES+) m/z 367.
【０９２２】
製造例３９０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８０９
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(2,6-diフルオロベンジル)-3-ピロリジニル]アミノ}-5-フルオロ-3-ピリジニル)アクリル酸
MASS(API-ES); 378 (M+H)+, 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.60 - 2.25 ( 2H, m),  2.30 - 2.70 ( 3H, m),  2.80 - 3.00 ( 1H, m),  3.69 ( 2H, s),  4.30 - 4.55 ( 1H, m),  6.31 ( 1H, d, J = 16Hz ), 7.00 - 7.44 ( 4H, m),  7.45 ( 1H, d, J = 16Hz ), 7.80 ( 1H, d, J=13Hz),  8.05 ( 1H, s ).
【０９２３】
製造例１９８と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８１０
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(2-ピリジニルメチル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6, δ) :1.24(3H, t, J=7.1 Hz), 1.55-1.89(4H, m),
2.05-2.17(2H, m), 2.81-2.87(2H, m), 3.59(2H, s), 3.90-4.10(1H, m), 
4.16(2H, q, J=7.1 Hz), 6.47(1H, d, J=15.9 Hz), 6.65(1H, d, J=8.0 Hz), 7.23-7.29(1H, m), 7.43(1H, d, J=7.8 Hz), 7.50(1H, d, J=16.0 Hz), 7.73-7.81(1H, m), 8.10(1H, d, J=1.9 Hz), 8.27(1H, d, J=1.9 Hz),
8.49(1H, d, J=4.1 Hz), 
Mass  (APCI) : 401(M+H)+.
【０９２４】
製造例８５０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８１１
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(4-ピリジニルメチル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6, δ) :1.24(3H, t, J=7.1 Hz), 1.60-1.84(4H, m), 
2.03-2.13(2H, m), 2.78-2.83(2H, m), 3.51(2H, s), 3.91-4.10(1H, m), 
4.16(2H, q, J=7.1 Hz), 6.47(1H, d, J=15.9 Hz), 6.64(1H, d, J=7.9 Hz), 7.32(2H, d, J=5.8 Hz), 7.50(1H, d, J=15.9 Hz), 8.10(1H, d, J=1.9 Hz), 8.27(1H, d, J=1.9 Hz), 7.51(1H, d, J=5.8 Hz), 
Mass  (APCI) : 401(M+H)+.
【０９２５】
製造例６２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８１２
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(2-ピリジニルメチル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6, δ) :1.50-1.84(10H, m), 2.08-2.18(2H, m), 2.81-2.87(2H, m), 8.49-8.54(1H, m), 8.60(2H, s), 3.93-4.08(2H, m), 4.88(1H, brs), 6.30(1H, d, J=15.9 Hz), 6.53(1H, d, J=7.9 Hz), 7.23-7.29(1H, m), 7.38(1H, d, J=15.9 Hz), 7.43(1H, d, J=7.9 Hz), 7.23-7.84(2H, m), 8.20(1H, s), 8.49(1H, d, J=4.2 Hz), 11.07(1H, brs),
Mass  (APCI) : 472(M+H)+.
【０９２６】
製造例８１３
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(2-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6, δ) :1.45-1.90(10H, m), 2.10-2.20(2H, m), 2.82-2.89(2H, m), 3.49-3.60(1H, m), 3.57(2H, s), 3.80-4.10(2H, m), 4.89(1H, brs), 6.30(1H, d, J=15.9 Hz), 6.53(1H, d, J=7.9 Hz), 7.27-7.50(5H, m), 7.84(1H, s), 8.21(1H, s), 11.07(1H, brs),
Mass  (APCI) : 505(M+H)+.
【０９２７】
製造例３６６と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８１４
エチル(2E)-3-{4-[(3R)-3-ピロリジニルアミノ]フェニル}アクリレート塩酸塩
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.24 (3H, t, J=7 Hz),1.89 (1H, m),2.21 (1H, m),3.04 (1H, m),3.16-3.50 (4H, m),4.14 (2H, q, J=7 Hz),6.30 (1H, d, J=16 Hz),6.62 (2H, d, J=8.5 Hz),7.49 (2H, d, J=8.5 Hz),7.50 (1H, d, J=8.5 Hz),9.20-9.38 (2H, br).
【０９２８】
製造例６７８と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８１５
エチル(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}フェニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.80-0.97 (2H, m),1.10-1.31 (3H, m),1.32 (3H, t, J=7 Hz),1.44 (1H, m),1.58-1.84 (4H, m),2.18-2.42 (4H, m),2.56 (1H, dd, J=9.5, 3 Hz),2.68 (1H, dd, J=9.5, 6.5 Hz),2.78 (1H, m),4.01 (1H, m),4.24 (2H, q, J=7 Hz),4.30 (1H, m),6.21 (1H, d, J=15.8 Hz),6.56 (2x1H, d, J=8.5 Hz),7.36 (2H, d, J=8.5 Hz),7.59 (1H, d, J=15.8 Hz); MS (ES+) m/z 357.
【０９２９】
製造例４３４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８１６
エチル(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(シクロヘキシルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}フェニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.10-2.12 (11H, m),1.33 (3H, t, J=7 Hz),2.18-2.42 (2H, m),3.42 (1H, m),3.55-3.70 (2H, m),3.84 (1H, m),4.06 (1H, m),4.18 (1H, m),4.24 (1H, q, J=7 Hz),4.25 (1H, q, J=7 Hz),6.23 (0.5H, d, J=15.8 Hz),6.24 (0.5H, d, J=15.5 Hz),6.58 (1H, d, J=7.7 Hz),6.59 (1H, d, J=7.7 Hz),7.38 (1H, d, J=7.7 Hz),7.40 (1H, d, J=7.7 Hz),7.59 (0.5H, d, J=15.8 Hz),7.60 (0.5H, d, J=15.8 Hz); MS (ES+) m/z 371.
【０９３０】
製造例１９８と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８１７
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(シクロヘキシルメチル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6, δ) :0.78-0.90 (2H, m), 1.14-1.36 (3H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.41-2.08 (13H, m), 2.77-2.83 (2H, m), 3.92-4.01 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.9 Hz),
Mass  (ESI) : 406(M+H)+.
【０９３１】
製造例４０５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８１８
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(シクロヘキシルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}フェニル)アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.16-2.43 (13H, m),3.36-3.70 (3H, m),3.83 (1H, m),4.04-4.24 (1H, m),6.24 (0.5H, d, J=15.8 Hz),6.26 (0.5H, d, J=15.8 Hz),6.59 (1H, d, J=8 Hz),6.61 (1H, d, J=8 Hz),7.40 (1H, d, J=8 Hz),7.43 (1H, d, J=8 Hz),7.68 (0.5H, d, J=15.8 Hz),7.69 (0.5H, d, J=15.8 Hz); MS (ES+) m/z 343.
【０９３２】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８１９
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(シクロヘキシルカルボニル)-3-ピロリジニル]アミノ}フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.06-2.44 (19H, m),3.17-3.66 (4H, m),3.78-4.13 (3H, m),4.87 (1H, m),6.19 (1H, br),6.40 (1H, m),6.61 (1H, d, J=8.5 Hz),6.64 (1H, d, J=8.5 Hz),7.28-7.41 (3H, m),10.99 (1H, s); MS () m/z 検出されず.
【０９３３】
製造例６２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８２０
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(3-フルオロベンジル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.50-1.90 (11H, m), 2.05-2.11 (2H, m), 2.73-2.78 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.95-4.05 (2H, m), 4.89 (1H, s), 6.30 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.02-7.16 (3H, m), 7.32-7.42 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.20 (1H, s), 11.07 (1H, brs),
Mass  (ESI) : 489(M+H)+.
【０９３４】
製造例８２１
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.53-1.85 (18H, m), 1.93-2.20 (2H, m), 2.87-3.07 (4H, m), 3.49-.355 (1H, m), 3.80-4.10 (2H, m), 4.87 (1H, s), 5.17-5.24 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.84 (1H, s), 8.20 (1H, s), 11.08 (1H, brs),
Mass  (ESI) : 449(M+H)+.
【０９３５】
製造例８２２
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(シクロヘキシルメチル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6, δ) :0.78-0.90 (2H, m), 1.14-1.30 (3H, m), 1.46-2.08 (20H, m), 2.78-2.83 (2H, m), 3.49-3.55 (1H, m), 3.80-4.05 (2H, m), 4.88 (1H, s), 6.30 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.83 (1H, s), 8.20 (1H, s), 11.07 (1H, brs).
Mass  (ESI) : 477(M+H)+.
【０９３６】
製造例３７０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８２３
エチル6-[(4-メチルフェニル)アミノ]ニコチネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.38 (3H, t, J=7 Hz),2.36 (3H, s),4.35 (2H, q, J=7 Hz),6.75 (1H, d, J=9 Hz),6.89 (1H, br-s),7.15-7.26 (4H, m),8.03 (1H, dd, J=9, 2.5 Hz),8.82 (1H, d, J=2.5 Hz); MS (ES+) m/z 257.
【０９３７】
製造例３６１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８２４
{6-[(4-メチルフェニル)アミノ]-3-ピリジニル}メタノール
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ2.33 (3H, s),4.58 (2H, s),6.54 (1H, br-s),6.82 (1H, d, J=8.5 Hz),7.11-7.22 (4H, m),7.52 (1H, dd, J=8.5, 2.5 Hz),8.14 (1H, d, J=2.5 Hz); MS (ES+) m/z 215.
【０９３８】
製造例３８２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８２５
6-[(4-メチルフェニル)アミノ]ニコチンアルデヒド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ2.37 (3H, s),6.79 (1H, d, J=8.5 Hz),7.15 (1H, br-s),7.18-7.30 (4H, m),7.94 (1H, dd, J=8.5, 2 Hz),8.60 (1H, d, J=2 Hz),9.83 (1H, s); MS (ES+) m/z 213.
【０９３９】
製造例６８３と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８２６
(2E)-3-{6-[(4-メチルフェニル)アミノ]-3-ピリジニル}アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ2.25 (3H, s),6.35 (1H, d, J=16 Hz),6.81 (1H, d, J=8.5 Hz),7.10 (2x1H, d, J=8.5 Hz),7.51 (1H, d, J=16 Hz),7.58 (2H, d, J=8.5 Hz),7.93 (1H, dd, J=8.5, 2 Hz),8.35 (1H, d, J=2 Hz),9.33 (1H, s); MS (ES+) m/z 255.
【０９４０】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８２７
(2E)-3-{6-[(4-メチルフェニル)アミノ]-3-ピリジニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.45-1.78 (6H, m),2.25 (3H, s),3.53 (1H, m),3.96 (1H, m),4.89 (1H, m),6.32 (1H, d, J=16 Hz),6.83 (1H, d, J=8.8 Hz),7.10 (2H, d, J=8.5 Hz),7.42 (1H, d, J=16 Hz),7.57 (2H, d, J=8.5 Hz),7.76 (1H, br-d, J=8.8 Hz),8.30 (1H, d, J=1.5 Hz),9.29 (1H, s),11.13 (1H, br-s); MS (ES+) m/z 354.
【０９４１】
製造例６７４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８２８
エチル6-[(2-エトキシフェニル)アミノ]ニコチネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.39 (3H, t, J=7 Hz),1.46 (3H, t, J=7 Hz),4.12 (2H, q, J=7 Hz),4.36 (2H, q, J=7 Hz),6.84 (1H, d, J=8.8 Hz),6.89-7.06 (3H, m),7.28 (1H, s),8.03 (1H, dd, J=7.5, 2 Hz),8.07 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz),8.89 (1H, d, J=2.2 Hz); MS (ES+) m/z 287.
【０９４２】
製造例３６１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８２９
{6-[(2-エトキシフェニル)アミノ]-3-ピリジニル}メタノール
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.45 (3H, t, J=7 Hz),1.71 (1H, br),4.11 (2H, q, J=7 Hz),4.60 (2H, s),6.86-6.99 (4H, m),7.05 (1H, s),7.56 (1H, dd, J=8.5, 2.5 Hz),7.97 (1H, m),8.20 (1H, d, J=2.5 Hz); MS (ES+) m/z 245.
【０９４３】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８３０
(2E)-3-{6-[(2-エトキシフェニル)アミノ]-3-ピリジニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.35 (3H, t, J=7 Hz),1.46-1.78 (6H, m),3.53 (1H, m),3.96 (1H, m),4.10 (2H, q, J=7 Hz),4.89 (1H, m),6.33 (1H, d, J=16 Hz),6.87-7.07 (4H, m),7.42 (1H, d, J=16 Hz),7.77 (1H, m),8.08 (1H, dd, J=8, 1 Hz),8.29 (1H, d, J=2 Hz),8.37 (1H, s),11.13 (1H, s); MS (ES+) m/z 384.
【０９４４】
製造例３８２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８３１
6-[(2-エトキシフェニル)アミノ]ニコチンアルデヒド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.46 (3H, t, J=7 Hz),4.13 (2H, q, J=7 Hz),6.88 (1H, d, J=8.8 Hz),6.91-7.11 (3H, m),7.43 (1H, s),7.97 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz),8.09 (1H, dd, J=7.7, 1.8 Hz),8.66 (1H, d, J=2.2 Hz),9.86 (1H, s); MS (ES+) m/z 243.
【０９４５】
製造例６８３と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８３２
(2E)-3-{6-[(2-エトキシフェニル)アミノ]-3-ピリジニル}アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.35 (3H, t, J=7 Hz),4.10 (2H, q, J=7 Hz),6.37 (1H, d, J=16 Hz),6.86-7.07 (4H, m),7.50 (1H, d, J=16 Hz),7.93 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz),8.09 (1H, dd, J=8, 1.4 Hz),8.33 (1H, d, J=2.2 Hz),8.42 (1H, s); MS (ES+) m/z 285.
【０９４６】
製造例４０５と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８３３
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}フェニル)アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.82-1.03 (2H, m),1.04-1.32 (3H, m),1.54-2.02 (7H, m),2.24-2.46 (1H, m),2.83-3.45 (5H, m),3.56-4.34 (2H, m),6.21 (1H, d, J=16 Hz),6.61 (2H, d, J=8.5 Hz),6.69 (1H, m),7.46 (2H, d, J=8.5 Hz),7.46 (1H, d, J=16 Hz),10.29 (1H, br),12.00 (1H, s); MS (ES+) m/z 329.
【０９４７】
製造例３６３と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８３４
エチル(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.78-0.96 (2H, m),1.06-1.40 (5H, m),1.40-1.84 (11H, m),2.00-2.25 (3H, m),2.38-2.64 (3H, m),3.96 (1H, br peak),4.25 (2H, q, J=7.1 Hz),5.49 (1H, br peak),6.21 (1H, d, J=15.9 Hz),6.39 (1H, d, J=8.8 Hz),7.57 (1H, d, J=15.9 Hz),7.61 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz),8.19 (1H, d, J=2.2 Hz).
【０９４８】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８３５
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(シクロヘキシルメチル)-3-ピロリジニル]アミノ}フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ0.74-0.91 (2H, m),1.04-1.30 (3H, m),1.40 (1H, m),1.46-1.81 (12H, m),2.11-2.29 (3H, m),2.33 (1H, dd, J=9, 4.5 Hz),2.42 (1H, m),2.56 (1H, m),2.75 (1H, dd, J=9, 7 Hz),3.53 (1H, m),3.82-4.01 (2H, m),4.87 (1H, m),6.16 (1H, br-d, J=16 Hz),6.29 (1H, d, J=6.5 Hz),6.56 (2H, d, J=8.8 Hz),7.26-7.38 (3H, m),10.97 (1H, s); MS (ES+) m/z 428.
【０９４９】
製造例３６１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８３６
[5-クロロ-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)-3-ピリジニル]メタノール
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.62 (1H, t, J=4 Hz),1.88 (1H, m),2.72 (1H, m),2.84-3.10 (2H, m),4.57 (2H, d, J=4 Hz),5.25 (1H, br-d, J=8 Hz),5.70 (1H, ddd, J=8, 7.5, 7.5 Hz),7.17-7.37 (4H, m),7.57 (1H, d, J=2 Hz),8.05 (1H, d, J=2 Hz); MS (ES+) m/z 275.
【０９５０】
製造例３８２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８３７
5-クロロ-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)ニコチンアルデヒド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.94 (1H, m),2.74 (1H, m),2.85-3.13 (2H, m),5.76-5.92 (2H, m),7.18-7.38 (4H, m),7.98 (1H, d, J=2 Hz),8.51 (1H, d, J=2 Hz),9.80 (1H, s); MS (ES+) m/z 273.
【０９５１】
製造例６８３と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８３８
(2E)-3-[5-クロロ-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)-3-ピリジニル]アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.92 (1H, m),2.74 (1H, m),2.86-3.12 (2H, m),5.58 (1H, d, J=8 Hz),5.76 (1H, ddd, J=8, 7.5, 7.5 Hz),6.26 (1H, d, J=15.7 Hz),7.19-7.40 (4H, m),7.66 (1H, d, J=15.7 Hz),7.73 (1H, d, J=1.8 Hz),8.22 (1H, d, J=1.8 Hz); MS (ES+) m/z 315.
【０９５２】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８３９
(2E)-3-[5-クロロ-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)-3-ピリジニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.44-1.76 (1H, m),2.08 (1H, m),2.76-3.15 (3H, m),3.53 (1H, m),3.95 (1H, m),4.90 (1H, m),5.78 (1H, ddd, J=8, 7.5, 7.5 Hz),6.35 (1H, d, J=16 Hz),7.06 (1H, d, J=8.5 Hz),7.13-7.32 (5H, m),7.40 (1H, d, J=16 Hz),7.90 (1H, s),8.26 (1H, s),11.11 (1H, br-s); MS (ES+) m/z 414.
【０９５３】
製造例３９０と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８４０
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-フルオロフェニル)アクリル酸
MASS(API-ES); 341 (M+H)+. 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.55 - 1.86 ( 1H, m),  2.07 - 2.73 ( 4H, m),  2.77 - 2.93 ( 1H, m),  3.57, 3.64 ( 2H, ABq, J = 13Hz ),  3.90 - 4.10 ( 1H, m),  5.99 ( 1H, d, J = 5.2Hz ),  6.26 ( 1H, d, J = 16Hz ),  6.67 ( 1H, t, J = 8.8Hz ),  7.10 - 7.37 ( 7H, m),  7.43 ( 1H, d, J = 16Hz ).
【０９５４】
製造例３９７と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８４１
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-ベンジル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-フルオロフェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
MASS(API-ES); 440 (M+H)+, 
1H-NMR ( 200MHz), (DMSO-d6, δ): 1.39 - 1.89 ( 7H, m),  2.07 - 2.33 ( 1H, m),  2.36 - 2.70 ( 3H, m),  2.75 - 2.93 ( 1H, m),  3.44 - 3.70 ( 3H, m),   3.83 - 4.12 ( 2H, m),  4.88 ( 1H, s ),  5.90 ( 1H, d, J = 5.3Hz ),  6.23 ( 1H, d, J = 16Hz ),  6.69 ( 1H, t, J = 8.9Hz ),  7.11 - 7.44 ( 8H, m).
【０９５５】
製造例１９８と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８４２
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(3-フルオロベンジル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6, δ) :1.23(3H, t, J=7.1 Hz), 1.58-1.83(4H, m), 2.00-2.11(2H, m), 2.78-2.84(2H, m), 3.50(2H, s), 3.96-4.05(1H, m), 4.15(2H, q, J=7.1 Hz), 6.47(1H, d, J=15.9 Hz), 6.63(1H, d, J=8.0 Hz), 7.02-7.16(3H, m), 7.32-7.42(1H, m), 7.50(1H, d, J=15.9 Hz), 8.10(1H, d, J=1.9 Hz), 8.27(1H, d, J=1.9 Hz),
Mass  (APCI) : 418(M+H)+.
【０９５６】
製造例６２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８４３
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(3-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6, δ) :1.45-1.90(10H, m), 1.99-2.11(2H, m), 2.78-2.83(2H, m), 3.40-3.60(1H, m), 3.55(2H, s), 3.90-4.10(2H, m), 4.89(1H, brs), 6.30(1H, d, J=15.9 Hz), 6.52(1H, d, J=7.9 Hz), 7.25-7.41(5H, m), 7.84(1H, s), 8.20(1H, s), 11.07(1H, brs),
Mass  (APCI) : 505(M+H)+.
【０９５７】
製造例８４４
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6, δ) :1.53-1.69(8H, m), 1.79-1.81(2H, m), 2.05-2.12(2H, m), 2.81-2.83(2H, m), 3.50-3.60(1H, m), 3.52(2H, s), 3.92-3.98(2H, m), 4.88(1H, s), 6.30(1H, d, J=15.7 Hz), 6.53(1H, d, J=7.9 Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.31-7.43(3H, m), 7.83(1H, s), 8.17(1H, s), 11.07(1H, s),
Mass  (APCI) : 489(M+H)+.
【０９５８】
製造例１９８と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８４５
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6, δ) :1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.61-1.81 (4H, m), 1.61 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.91-2.01 (2H, m), 2.81-2.89 (4H, m), 3.87-4.02 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.15-5.22 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.9 Hz),
Mass  (ESI) : 378(M+H)+.
【０９５９】
製造例４１４と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８４６
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[2-(1-ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.50-1.95 (10H, m),2.50-2.62 (4H, m),3.67 (1H, m),3.71 (2H, s),3.97 (1H, m),5.00 (1H, m),6.30 (1H, br),6.97 (1H, ddd, J=7.5, 7.5, 1 Hz),7.15 (1H, dd, J=7.5, 1 Hz),7.31 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz),7.64 (1H, d, J=15.5 Hz),7.74 (1H, d, J=2 Hz),8.24 (1H, d, J=2 Hz),8.34 (1H, d, J=7.5 Hz),8.36 (1H, br),10.95 (1H, s); MS () m/z 検出されず.
【０９６０】
製造例６２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８４７
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(3-ピリジニルメチル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6, δ) :1.53-1.84(10H, m), 1.99-2.11(2H, m), 2.78-2.84(2H, m), 3.45-3.55(1H, m), 3.50(2H, s), 3.85-4.10(2H, m), 4.88(1H, brs), 6.30(1H, d, J=15.9 Hz), 6.52(1H, d, J=7.9 Hz), 7.32-7.39(2H, m), 7.68-7.72(1H, m), 7.84(1H, s), 8.20(1H, s), 8.45-8.50(2H, m), 11.07(1H, brs),
Mass  (APCI) : 472(M+H)+.
【０９６１】
製造例１９８と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８４８
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6, δ) :1.24(3H, t, J=7.1 Hz), 1.61-1.78(4H, m), 2.03-2.13(2H, m), 2.80-2.86(2H, m), 3.53(2H, s), 3.93-4.05(1H, m), 4.15(2H, q, J=7.1 Hz), 6.47(1H, d, J=15.9 Hz), 6.62(1H, d, J=8.0 Hz), 7.15-7.44(4H, m), 7.50(1H, d, J=15.9 Hz), 8.09(1H, d, J=1.9 Hz), 8.27(1H, d, J=1.9 Hz),
Mass  (APCI) : 418(M+H)+.
【０９６２】
製造例６２と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８４９
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(4-ピリジニルメチル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)アクリルアミド
1H-NMR (DMSO-d6, δ) :1.53-1.85(10H, m), 2.03-2.14(2H, m), 2.77-2.83(2H, m), 3.50-3.54(1H, m), 3.51(2H, s), 3.90-4.10(2H, m), 4.88(1H, brs), 6.31(1H, d, J=15.3 Hz), 6.53(1H, d, J=7.9 Hz), 7.31(2H, d, J=5.9 Hz), 7.35(1H, d, J=15.9 Hz), 7.84(1H, s), 8.20(1H, s), 8.51(2H, d, J=5.9 Hz), 11.07(1H, brs),
Mass  (APCI) : 472(M+H)+.
【０９６３】
製造例１９８と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８５０
エチル(2E)-3-(5-クロロ-6-{[1-(3-ピリジニルメチル)-4-ピペリジニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリレート
1H-NMR (DMSO-d6, δ) :1.24(3H, t, J=7.1 Hz), 1.55-1.83(4H, m), 
2.01-2.11(2H, m), 2.77-2.84(2H, m), 3.50(2H, s), 3.90-4.05(1H, m), 
4.16(2H, q, J=7.1 Hz), 6.47(1H, d, J=15.9 Hz), 6.63(1H, d, J=7.9 Hz), 7.33-7.39(1H, m), 7.50(1H, d, J=15.9 Hz), 7.68-7.73(1H, m),8.09(1H, d, J=1.9 Hz), 8.27(1H, d, J=1.9 Hz), 8.45-8.50(2H, m),
Mass  (APCI) : 401(M+H)+.
【０９６４】
製造例６８３と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８５１
(2E)-3-(5-クロロ-6-{[2-(1-ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}-3-ピリジニル)アクリル酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.72-1.86 (4H, m),2.44-2.58 (4H, m),3.73 (2H, s),6.52 (1H, d, J=16 Hz),6.98 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz),7.23 (1H, d, J=7.5 Hz),7.29 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz),7.52 (1H, d, J=7.5 Hz),8.28 (1H, d, J=2 Hz),8.33 (1H, d, J=7.5 Hz),8.39 (1H, d, J=2 Hz),10.97 (1H, s); MS (ES+) m/z 358.
【０９６５】
製造例３６１と同様の方法により次の化合物を得た。
製造例８５２
(5-クロロ-6-{[2-(1-ピロリジニルメチル)フェニル]アミノ}-3-ピリジニル)メタノール
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.77-1.88 (4H, m),2.50-2.60 (4H, m),3.70 (2H, s),4.59 (2H, 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