(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨セメントを製造するシステムであって：
リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）およびリン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）、クエン酸、水、グリセロール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む酸性水性ペーストを含有する第１容器と、
少なくとも１つの塩基性リン酸カルシウム鉱物、少なくとも１つのペースト安定化剤、界面活性剤および溶媒を含むアルカリ性非水性ペーストを含有する第２容器と
を含む骨セメントを製造するシステム。
【請求項２】
前記システムは、最終滅菌後に貯蔵安定性である、請求項１に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項３】
前記最終滅菌は、γ線照射である、請求項２に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項４】
前記リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）およびリン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）の平均粒径は、１μｍ〜９０μｍの間である、請求項１に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項５】
前記酸性水性ペースト中に存在する前記リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）およびリン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）の量は、前記酸性水性ペーストの総重量に基づいて５％ｗ／ｗ〜６５％ｗ／ｗの間である、請求項１に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項６】
前記リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）の平均粒径は、３０μｍ〜９０μｍである、請求項５に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項７】
前記リン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）の平均粒径は、１μｍ〜２０μｍである、請求項５に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項８】
前記ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の量は、前記酸性水性ペーストの総重量に基づいて１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗである、請求項１に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項９】
前記酸性水性ペースト中に存在する前記クエン酸の量は、前記酸性水性ペーストの総重量に基づいて５％ｗ／ｗ〜８％ｗ／ｗの間である、請求項１に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項１０】
前記酸性水性ペースト中に存在する前記グリセロールの量は、前記酸性水性ペーストの総重量に基づいて０．５％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗの間である、請求項１に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項１１】
前記酸性水性ペースト中に存在する前記水の量は、前記酸性水性ペーストの総重量に基づいて１５ｗ／ｗ％〜２５ｗ／ｗ％の間である、請求項１に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項１２】
前記システムは、添加物をさらに含む、請求項１に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項１３】
前記添加物は、タンパク質、骨誘導性材料、骨伝導性材料、Ｘ線不透過剤、医薬品、支持もしくは強化用充填材料、結晶成長調整剤、粘度修飾剤、孔形成剤、Ｘ線不透過充填材およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項１４】
請求項１に記載の前記酸性水性ペーストおよび前記アルカリ性非水性ペーストを混合する工程によって生成されるリン酸カルシウム組成物。
【請求項１５】
前記リン酸カルシウム組成物は、迅速硬化型である、請求項１４に記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項１６】
前記リン酸カルシウム組成物は、注入可能である、請求項１４に記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項１７】
骨セメントを製造するシステムであって、
少なくとも１つの酸性リン酸カルシウム鉱物、少なくとも１つの合成ポリマーをベースとするペースト安定化剤、ｐＨ緩衝剤および保湿剤を含む酸性水性ペーストを含有する第１容器と、
リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリソルベート８０、およびプロピレングリコールを含むアルカリ性非水性ペーストを含有する第２容器と
を含む骨セメントを製造するシステム。
【請求項１８】
ＴＴＣの平均粒径は、１０μｍ〜６０μｍの間である、請求項１７に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項１９】
前記アルカリ性非水性ペースト中のＴＴＣの量は、前記アルカリ性非水性ペーストの総重量に基づいて１０ｗ／ｗ％〜８０ｗ／ｗ％の間である、請求項１７に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項２０】
前記アルカリ性非水性ペーストは、前記ＴＴＣＰの二峰性平均粒径分布を含む、請求項１７に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項２１】
前記少なくとも１つのＴＴＣＰ鉱物の第１セットの平均粒径は、１０μｍ〜３０μｍの間であり、前記少なくとも１つのＴＴＣＰの第２セットの平均粒径は、２５μｍ〜６０μｍの間である、請求項２０に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項２２】
前記アルカリ性非水性ペースト中に存在する前記ＰＥＧの量は、前記アルカリ性非水性ペーストの総重量に基づいて１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％の間である、請求項１７に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項２３】
前記アルカリ性非水性ペースト中の前記ポリソルベート８０の量は、前記アルカリ性非水性ペーストの総重量に基づいて０．５ｗ／ｗ％〜２ｗ／ｗ％の間である、請求項１７に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項２４】
前記アルカリ性非水性ペースト中に存在する前記プロピレングリコールの量は、前記アルカリ性非水性ペーストの総重量に基づいて２２ｗ／ｗ％〜２８ｗ／ｗ％の間である、請求項１７に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項２５】
前記システムは、添加物をさらに含む、請求項１７に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項２６】
前記添加物は、タンパク質、骨誘導性材料、骨伝導性材料、Ｘ線不透過剤、医薬品、支持もしくは強化用充填材料、結晶成長調整剤、粘度修飾剤、孔形成剤、Ｘ線不透過充填材およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２５に記載の骨セメントを製造するシステム。
【請求項２７】
請求項１７に記載の前記酸性水性ペーストおよび前記アルカリ性非水性ペーストを混合する工程によって生成されるリン酸カルシウム組成物。
【請求項２８】
前記リン酸カルシウム組成物は、迅速硬化型である、請求項２７に記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項２９】
前記リン酸カルシウム組成物は、注入可能である、請求項２７に記載のリン酸カルシウム組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、その開示が参照により本明細書に組み入れられる２００９年１２月１８日に出願された米国特許仮出願第６１／２８７，７９３号明細書の出願日の恩典を要求するものである。
【０００２】
［発明の分野］
本発明の分野は、骨充填材用途のための骨セメントおよび当該セメントの製造に関する。より詳細には、本発明は、ヒトの身体内に植え込むために適合する照射後貯蔵安定性の直接注入可能なデュアルペースト型骨セメント前駆体システムおよび同一物を作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
リン酸カルシウムをベースとするセメント（ＣａＰＣ）は、ほぼ２０年間にわたり代用骨および骨移植片として使用されてきた。１９８０年代における研究の焦点は、臨床用途の使用目的のために生体適合性である調製物を開発することであった。これらのＣａＰＣ調製物は、歴史的には、混合されるとペーストとなり、部分溶解を経由して沈降反応を開始し、結果としてセメントの硬化を生じる粉末および液体系の形態で提供されてきた。そのようなセメントは、通常はハイドロキシアパタイトもしくはブルシャイト（ｂｒｕｓｈｉｔｅ）であると同定されるリン酸カルシウム相の形態を取る塩を形成する酸−塩基反応に基づいていることが多い。
【０００４】
現在利用可能なリン酸カルシウム前駆体セメント調製物の大多数は、今もなお粉末／液体系であり、このとき粉末および液体成分は別個に包装され、手術時の使用前にのみ結合される。この混合は、（ａ）手動混合、または（ｂ）市販製品で提供される機械式混合システムの使用のいずれかによって遂行される。しかし、どちらのアプローチにも幾つかの欠点がある。手動システムは、多大な時間を要し、使用者依存性／感受性であると考えられることがある。特注設計の機械システムは、最終使用者に一貫性および再現性を提供することによって使用者により満足できる経験を提供することを目的とするが、依然として煩わしく、使用法が面倒で、費用効率が低いと考えられている。
【０００５】
したがって、予め混合されたプレミックスの自己硬化性セメントペーストを開発するという目的を備える試験が報告されてきた。例えば、米国特許第６，７９３，７２５号明細書は、液体グリセロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびリン酸ナトリウムと混合されている、リン酸カルシウムをベースとする自己硬化性骨セメントペーストについて記載している。このプレミックスペースト調製物は、ある期間にわたって安定性のままであり、ヒトの身体内の所望部位に送達された場合にのみ硬化すると言われている。しかしこのプレミックスペースト調製物は、ヒトの身体内の開放湿潤野（ｏｐｅｎ  ｗｅｔ  ｆｉｅｌｄ）に適用された場合に良好な流出（ｗａｓｈｏｕｔ）抵抗性を示さないので、このため実用性が制限される。
【０００６】
米国特許出願公開第２００６／０２６３４４３号明細書は、さらにまた、ペースト凝集性および流出抵抗性を増強するために、ゲル化剤、例えばヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キトサン、コラーゲン、ガム、ゼラチンおよびアルギン酸塩などを含有するリン酸カルシウムをベースとするプレミックス自己硬化性骨セメントペーストについて開示している。このタイプのセメントは素晴らしい物理的特性を有すると言われているが、例えば組織から利用できる水の量が制限される、またはセメントの内部が至近の移植片−組織界面から数ミリメートル以上離れている一部の臨床的骨移植条件下ではセメント塊の内部でのセメント硬化が緩徐であるために、同様に実用性が制限されている。
【０００７】
米国特許出願公開第２００７／００９２５８０号明細書は、少なくともその内の一方は水性である、別個の第１および第２容器から構成される自己硬化性二重相セメント前駆体システムについて教示している。しかしこれらの２つの相を結合することによって形成されるセメントは、個別の容器内に包装されたこれら２種のペースト各々の相が貯蔵中に不安定化／分離する傾向があるので、長期貯蔵寿命を有していない。これは特に、デュアルペースト系がγ線を用いて滅菌された後に当てはまる。このため、この調製物もまた実用性が制限されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、インビボ（生体内）使用のためにγ線を使用して滅菌された後にさえ貯蔵安定性である、および結合されると素晴らしい物理的特性を有する生体適合性骨セメントとして迅速に硬化する注入可能なプレミックスのデュアルペースト型骨セメント前駆体システムを提供するという、現時点ではかなえられていない使用者の必要を満たすことを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の１つの態様では、本発明は、製品の輸送および貯蔵中には別個の容器内に保持される２つの貯蔵安定性ペーストの形態で提示される迅速硬化型骨セメント前駆体システムに関する。本製品が手術中に使用される場合は、これらのペーストは印加される注入力の作用によって特別設計された静的混合器具を通して適用部位に注入される。２種のペーストが混合されると、それらは注出される間に相互に反応し始める。この反応は身体環境内の適用部位で持続され、ペーストの混合物は規定時間で骨セメントに変換する。結果として生じるセメントは、高度に生体適合性、骨伝導性、注入可能および生体吸収性であり、例えば頭蓋顎顔面、外傷および整形外科領域における骨修復手技と結び付けると有用である。
【００１０】
本発明のまた別の態様では、骨セメント前駆体を含有する該少なくとも２種のペーストは、インビボ使用のために、例えばγ線を使用した最終滅菌後でさえ貯蔵安定性である。
【００１１】
本発明のさらに別の態様では、本発明は、３カ月より長い、好ましくは６カ月、および最も好ましくは１年間より長い貯蔵寿命を備える照射後貯蔵安定性製品を提供する。
【００１２】
本発明の１つの態様は、さらに酸性水性ペーストおよびアルカリ性非水性ペーストを含む安定性で注入可能な骨セメント前駆体システムを提供することである。これらのペースト自体はセメントではないが、結合されると、骨修復手技と結び付けると有用である生体適合性骨セメントを形成することができる。
【００１３】
好ましい実施形態では、酸性水性ペーストおよびアルカリ性非水性ペーストは、最終滅菌、例えばγ線に抵抗するように設計されていて、それでも依然として別個に貯蔵された場合の長期貯蔵寿命安定性および注入可能性、ならびに混合された場合に規定時間で硬化してヒドロキシアパタイトをベースとする骨セメントを形成する相互に対する反応性を満たす。結果として生じる骨セメントは、優れた生体適合性および素晴らしい湿潤野流出抵抗特性を示す機械的特性を有する。
【００１４】
最終滅菌、例えばγ線、およびｐＨは、これら２種のペーストが低分子量種に分解する、または粘度を変化させるポリマーゲルに架橋結合するいずれかであるため、これらの２種のペーストに使用できるポリマー添加物の構造的安定性に劇的な影響を及ぼす。したがって、照射後貯蔵安定性骨セメント前駆体システムを提供するために、本発明の１つの態様によるポリマー添加物は、最終滅菌および極度のｐＨ条件を耐え抜くことができなければならない。
【００１５】
本出願人らは、照射後安定性が、天然セルロースをベースとするポリマーではなくむしろ合成ポリマーを酸性水性ペースト中のペースト安定化剤として使用することによって達成されることを見いだした。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、セルロースポリマーは、最終滅菌中の酸性水性媒体内では低分子量種に分解し易く、それにより貯蔵中の該ペーストの粘度に影響を及ぼすと考えられている。酸性水性ペーストのために好ましいポリマーをベースとする安定化剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【００１６】
アルカリ性非水性ペーストに関しては、本出願人らは、酸化防止剤との組み合わせに優先的に使用された場合の天然ポリマーまたは合成ポリマーの使用はいずれも、最終滅菌プロセス、例えばγ線に曝露させられた後でさえ、アルカリ性非水性ペーストの長期貯蔵安定性に影響を及ぼさないことを見いだした。アルカリ性非水性ペーストのための好ましいペースト安定化剤は、チオグリセロールなどの酸化防止剤が優先的に使用される場合は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、セルロースをベースとするポリマー、例えばヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）である。
【００１７】
本発明の１つの態様によると、酸性水性ペースト組成物は、少なくとも１つの酸性リン酸カルシウム鉱物、少なくとも１つの合成ポリマーをベースとするペースト安定化剤、ｐＨ緩衝剤および保湿剤を含んでいる。
【００１８】
少なくとも１つの酸性リン酸カルシウム鉱物は、好ましくはリン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）、リン酸一カルシウム無水物（ＭＣＰＡ）、リン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、およびリン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）である。
【００１９】
少なくとも１つの合成ポリマーをベースとするペースト安定化剤は、好ましくは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【００２０】
ｐＨ緩衝剤は、好ましくは、クエン酸、酒石酸およびリンゴ酸、ならびにクエン酸三ナトリウムおよび酒石酸二ナトリウムを含むそれらの塩である。最も好ましいｐＨ緩衝剤は、クエン酸である。
【００２１】
保湿剤は、好ましくは、グリセロールおよびプロピレングリコールである。
【００２２】
好ましい実施形態では、酸性ペースト組成物は、リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）およびリン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）、クエン酸、水、グリセロール、ＰＶＰおよびＰＥＧを含んでいる。
【００２３】
本発明の１つの態様によると、アルカリ性非水性ペーストは、少なくとも１つの塩基性リン酸カルシウム鉱物、少なくとも１つのペースト安定化剤、界面活性剤および溶媒を含んでいる。
【００２４】
少なくとも１つの塩基性リン酸カルシウム鉱物は、好ましくは、β−リン酸三カルシウム、α−リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、オキシアパタイト、ヒドロキシアパタイトまたはカルシウム欠乏性ヒドロキシアパタイトである。最も好ましい少なくとも１つの塩基性リン酸カルシウム鉱物は、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）である。
【００２５】
アルカリ性非水性ペースト中で使用される少なくとも１つの安定化剤は、好ましくは酸化防止剤を含む、もしくは含まない天然ポリマーまたは合成ポリマーをベースとするいずれかである。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、水を含まないペースト系中では、天然および合成ポリマーのどちらも耐え抜けると考えられている。このため、最終滅菌および貯蔵中のペースト安定性を提供する。好ましい少なくとも１つの安定化剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、セルロースをベースとするポリマー、例えばヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）であり、そしてセルロースをベースとするポリマーとともに使用するために好ましい少なくとも１つの酸化防止剤は、チオグリセロールである。
【００２６】
界面活性剤は、好ましくは、モノステアリン酸グリセロール、レシチン、リン脂質、ジステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧもしくはＰＰＧ−ＰＥＧ−ＰＰＧのブロックコポリマー、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、任意のポリソルベート脂肪酸エステルまたはソルビトールエステルである。最も好ましい界面活性剤は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）である。
【００２７】
溶媒は、好ましくは、グリセロール、チオグリセロール、エタノール、プロパノール、およびプロピレングリコールの内の１つ以上である。最も好ましい溶媒は、グリセリンおよびプロピレングリコールである。
【００２８】
好ましい実施形態では、アルカリ性非水性ペーストは、リン酸四カルシウム、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、およびプロピレングリコールを含んでいる。
【００２９】
本発明の他の態様によると、アルカリ性非水性ペーストは、ペースト安定性およびセメント反応性を最大化するために、少なくとも１つの塩基性リン酸カルシウム鉱物の二峰性平均粒径分布を含んでいる。より好ましくは、ＴＴＣＰの二峰性平均粒径分布を備えるアルカリ性非水性ペーストは、酸性水性ペーストと混合されると、アルカリ性非水性ペースト中のＴＴＣＰの一峰性平均粒径分布の場合より優れている骨セメントを生成することが証明された。
【００３０】
本発明の１つの態様は、本発明の酸性水性ペーストとアルカリ性非水性ペーストとを混合することによって生成されるリン酸カルシウム組成物である。１つの実施形態では、リン酸カルシウムセメントは、迅速硬化型である。また別の実施形態では、リン酸カルシウムセメントは、注入可能である。
【００３１】
さらにまた別の実施形態では、リン酸カルシウムセメントは、迅速硬化型および注入可能である。本発明の１つの態様は、手術におけるＣａＰＣの混合および適用を容易にすることである。ここで、それにより使用者が（ｉ）セメントペーストを形成するために粉末および液体成分を混合しなければならない、（ｉｉ）セメントペーストを送達用シリンジ内に移さなければならない、および（ｉｉｉ）該セメントペーストを骨空洞内に注入しなければならない、３つの別個の工程の必要を完全に排除するための戦略が立てられた。その代りに、本発明の意図は、それによりセメントペーストをシリンジシステム内に移す必要を排除し、および注入工程中に成分を同時かつ均質に混合するシステムが使用者に提供されるようにこれらの３つの別個の工程を１つの工程に結合することによって単純化することである。
【００３２】
本発明のさらに別の態様は、少なくとも１つの合成ポリマーをベースとするペースト安定化剤、ｐＨ緩衝剤、および水を混合する工程と、酸性水性ペーストを形成するために少なくとも１つの合成ポリマーをベースとするペースト安定化剤、ｐＨ緩衝剤および水の混合物に少なくとも１つの酸性リン酸カルシウム鉱物を加える工程と、少なくとも１つのペースト安定化剤、界面活性剤および溶媒を混合する工程と、およびアルカリ性非水性ペーストを製造するために少なくとも１つのペースト安定化剤、界面活性剤、および溶媒の混合物に少なくとも１つの塩基性リン酸カルシウム鉱物を加える工程とを含む、照射後貯蔵安定性の直接注入可能なデュアルペースト型骨セメント前駆体組成物を製造する方法である。
【００３３】
本発明によると、本方法は、前記酸性水性ペーストおよび前記アルカリ性非水性ペーストの前記混合されたペーストを印加された注入力の作用によって適用部位へ注入できるように、１つの容器内に該酸性水性ペーストを貯蔵する工程と、該アルカリ性非水性ペーストを別の容器内に貯蔵する工程と、および別個の容器から静的混合器具へ該ペーストを同時に注入する器具を提供する工程とをさらに含むことができる。
【００３４】
本発明の１つの態様は、２つのホールディングチャンバを含む注入可能なデュアルペースト型セメント前駆体システムであって、第１ホールディングチャンバは酸性水性ペーストを含み、第２ホールディングチャンバはアルカリ性非水性ペーストを含む注入可能なデュアルペースト型セメント前駆体システム、および混合器具を含むキットを提供することであり、このとき該水性ペーストおよび該アルカリ性非水性ペーストは混合され、適用された注入力の作用によって適用部位へ注入される。
【００３５】
本発明のまた別の態様は、シリンジ本体および静的混合チップであって、該シリンジ本体は少なくとも１つの酸性リン酸カルシウム鉱物、少なくとも１つの合成ポリマーをベースとするペースト安定化剤、ｐＨ緩衝剤および保湿剤を含む酸性水性ペーストを含有する第１ホールディングチャンバと、少なくとも１つの塩基性リン酸カルシウム鉱物、少なくとも１つのペースト安定化剤、界面活性剤および溶媒を含むアルカリ性非水性ペーストを含有する第２ホールディングチャンバを含み、該静的混合チップは、該２つのペーストがブレンドされて所望部位に適用されることを許容する構造を含む、注入可能なデュアルペースト型骨セメント前駆体システムのための器具を提供することである。１つの実施形態では、器具は、静的ミキサを有するデュアルバレル・シリンジシステムであり、本発明の酸性水性ペーストおよび本発明のアルカリ性非水性ペーストは各バレル内に１：１の比率で貯蔵され、ブレンドして硬化を開始させるために静的ミキサ内で混合され、所望の部位へ適用される。また別の態様では、本器具および／またはデュアルバレル・シリンジシステムは、貯蔵寿命保護を保証するために水分および空気漏れを減少させるためのシールを保持している。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】本発明の酸性水性ペーストおよびアルカリ性非水性ペーストの分散分析結果を示すグラフである。
【図２】老化試験前後の、実施例２の酸性水性ペーストＥおよび実施例３のアルカリ性非水性ペーストＤ１を含む、本発明の調製物の湿潤野試験の分析結果を示すグラフである。
【図３】老化試験前後の、実施例２の酸性水性ペーストＥおよび実施例３のアルカリ性非水性ペーストＤ１を含む、本発明の調製物の注入可能性試験の分析結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
特許請求の範囲を含む本明細書の全体を通して、用語「含む」およびこの用語の変形、例えば「含んでいる」、ならびに「有する」、「有している」、「包含する」、および「包含している」など、およびそれらの変形は、それが参照する指名された工程、要素もしくは材料は重要であるが、その他の工程、要素、もしくは材料も加えることができ、そしてまた本特許請求の範囲または本開示の範囲内の構成物を形成できることを意味している。本発明の説明および特許請求の範囲内で言及された場合は、この用語は、本発明および要求されることがそれに続くこと、潜在的にそれ以上のことがあると考えられることを意味している。これらの用語は、特に特許請求の範囲に適用される場合は、包含的もしくは無制限であり、追加の言及されていない要素または方法、工程を排除しない。
【００３８】
本明細書の用語「セメント」は、セメント調製物、セメント組成物および骨セメントと互換的に使用される。
【００３９】
１つの範囲と結び付けて使用される用語「〜の間」は、状況が他のことを示唆しない限り終点を包含する。
【００４０】
本明細書で使用される用語「長期貯蔵寿命」または「貯蔵安定性」は、該デュアルペースト系が以下で詳細に記載する促進老化試験によると密閉容器中に規定期間、少なくとも１．５カ月間、好ましくは３カ月間、より好ましくは少なくとも６カ月間および最も好ましくは１年間超にわたり貯蔵された後に、該ペースト内のセメント前駆体、例えばリン酸カルシウム鉱物、およびその他の粉末材料が実時間および促進老化状態に曝露させられた場合に液体から分離しないこと、そして対応する酸性水性／アルカリ性非水性ペーストと混合され骨セメントを形成すると硬化することを意味している。
【００４１】
本明細書において本発明で使用される用語「アルカリ性非水性ペースト」は、このペーストが非水性溶媒、例えばグリセロールもしくはプロピレングリコールおよび塩基性リン酸カルシウム鉱物を包含すること、該ペーストが該酸性水性ペーストと混和可能であることを意味している。アルカリ性非水性ペースト内では、微量の水分、例えばそのような水分を排除するために合理的に賢明な工程にもかかわらず不回避的に存在する水分が存在する可能性があることは想定されている。アルカリ性非水性ペースト自体は、該ペースト自体が普通の使い方では硬化して硬質材料を形成することはないという点で、セメントではない。むしろ、アルカリ性非水性ペーストが酸性水性ペーストと結合されると、それによりセメントが形成される。
【００４２】
本明細書において本発明で使用される用語「酸性水性ペースト」は、このペーストが水および酸性リン酸カルシウム鉱物を包含すること、該ペーストが該アルカリ性非水性ペーストと混和可能であることを意味している。酸性水性ペースト自体は、該ペースト自体が普通の使い方では硬化して硬質材料を形成することはないという点で、セメントではない。むしろ、酸性水性ペーストがアルカリ性非水性ペーストと結合されると、それによりセメントが形成される。
【００４３】
本明細書において本発明で使用される用語「注入可能」は、１つの容器内に保持されている酸性水性ペースト、および別個の容器内に保持されているアルカリ性非水性ペーストが、印加された注入力の作用によってカニューラ、ニードル、カテーテル、シリンジまたは特別設計静的混合器具を通して適用部位に送達できることを意味している。この注入力は、以下の実施例１、２および３で設定したように１８℃〜２２℃の間の周囲温度で試験され、最終使用者に容易な注入可能性を許容するために２２５Ｎ、およびより好ましくは１５０Ｎを超えない。
【００４４】
本明細書によって使用される用語「迅速硬化」は、該酸性水性ペーストおよびアルカリ性非水性ペーストが混合されて欠損部位へ送達された場合に、欠損部温度が約３２℃である場合に該混合物が約１０分間以内、好ましくは約９分間以内、最も好ましくは約８分間以内にセメントを形成することを意味している。
【００４５】
本明細書において本発明で使用される用語「硬化」は、以下で詳細に記載する湿潤野貫入抵抗性（ｗｅｔ  ｆｉｅｌｄ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｅｓｔ）試験によって測定される貫入力が好ましくは１０ＭＰａを超える、より好ましくは２０ＭＰａを超える、および最も好ましくは２４ＭＰａを超えることを意味している。
【００４６】
セメントと結び付けて使用される場合の用語「生体適合性」は、所定の適用においてインビボで使用された場合に軟組織もしくは硬組織によって拒絶されないセメントを想定している。
【００４７】
キットについて
好ましくは、本システムはキットの形態で提供されるが、本キットは、製品の貯蔵寿命を通して別個の水分不透過性ホールディングチャンバ（例えば、ガラス、環式オレフィンコポリマープラスチックなど）内に酸性水性ペーストおよびアルカリ性非水性ペーストを含む注入可能なデュアルペースト型セメント前駆体システムと適合する混合器具とを含んでいる。混合器具は、従来型であってよく、またはさもなければ当技術分野で教示されたセメント前駆体システムと一緒に使用するために適合する器具であってよい。
【００４８】
好ましくは、本発明によると静的混合チップを備えるシリンジ本体を有する器具が使用されるが、該混合チップは２種のペーストを迅速にブレンドし、引き続いて所望領域に適用することを許容するオーガ（ａｕｇｅｒ）様構造を含んでいる。シリンジ本体は、酸性水性ペーストおよびアルカリ性非水性ペーストのための別個のホールディングチャンバを提供することによって、別個のペースト用の容器として機能する領域を含むことができる。
【００４９】
任意の適合する容器を本発明と結び付けて使用することができるので、そこで例えば、容器は任意の適合する箱、またはバッグ、またはパッケージであってよい。
【００５０】
ペースト内のセメント前駆体について
セメント前駆体は、生体適合性セメントを形成する際に使用するために適合する任意の材料であってよい。本発明と結び付けて、多数のセメント化学を使用できる。好ましい実施形態では、リン酸カルシウムセメントが使用される。１つの実施形態では、リン酸カルシウムセメントは、２種の前駆体ペーストの内の少なくとも一方の中で少なくとも１つのリン酸カルシウム材料を結合する工程によって形成できる。また別の実施形態では、リン酸カルシウムセメント、例えばヒドロキシアパタイトは、２つの前駆体ペースト中に各々存在する少なくとも２つの異種のリン酸カルシウム材料を結合する工程によって形成される。
【００５１】
ペーストは単一のリン酸カルシウム材料だけを包含する必要はないので、このため例えば、ペーストは各々複数のリン酸カルシウム材料を包含することができ、そして第３リン酸カルシウム材料の一部は該ペーストの一方または両方の中に最初に存在してよい。
【００５２】
一般に、Ｃａ／Ｐ比は、各ペースト内で０．５〜２．０の範囲に及ぶことが好ましい。一部の実施形態では、特にヒドロキシアパタイトを形成することが望ましい場合は、ペーストの一方はＣａ／Ｐ比が５／３未満であるリン酸カルシウムを包含し、もう一方はＣａ／Ｐ比が５／３より大きいリン酸カルシウム化合物を包含している。ヒドロキシアパタイト内のＣａ／Ｐ比は５／３であり、より多い、およびより少ない量の両方のカルシウムおよびリン酸塩を提供することはヒドロキシアパタイトの形成を駆動すると考えられる。特に硬化促進剤が使用される場合は、２種のそのようなペーストを使用することは必要とされない。一部の実施形態では、ペーストの一方でのＣａ／Ｐ比は、５／３に等しい。上記に記載したリン酸カルシウムセメントを用いたヒドロキシアパタイトの形成においては、ヒドロキシアパタイトの形成は、該セメントが約８を超えるｐＨで最初に形成される場合、およびそのようなセメントのための前駆体の選択が８以上のｐＨを提供する場合には緩徐に進行する可能性があるので、硬化促進剤の使用が好ましい。一部の実施形態では、結果として生じるセメント、例えばＤＣＰＡまたはＤＣＰＤにおいて相違するリン酸カルシウムの形成を誘発するために全Ｃａ／Ｐを選択することができる。
【００５３】
さらに、少なくとも１つのリン酸カルシウムの粒径は、粒径がｐＨを、および結果として硬化反応速度および強度を制御することによって硬化反応の化学的性質に作用を及ぼすので、セメントの混合および注入中のリン酸カルシウム鉱物の迅速な溶解速度を修飾するために調整できる。
【００５４】
リン酸カルシウム鉱物（ならびに各ペーストに加えられる任意の他の粉末成分）の粒径は、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社製のＬＳ  １３３２０シリーズ粒径分析装置を使用して測定した。本明細書に言及した粒径値は、体積平均径を意味することに留意されたい。
【００５５】
分析用サンプルは、担体媒体中に少量の粉末を加えることによって調製した。粉末材料がリン酸カルシウムの場合は、エタノールを使用した。スラリーは、サンプルの分析前に短時間にわたり強力に混合した。
【００５６】
次に平均径値の体積分布を入手した。測定が完了したら、セルを空にして洗浄し、担体媒体中の粉末のスラリーを再充填し、これを数回繰り返した。
【００５７】
リン酸カルシウム鉱物について
本発明によって有用なリン酸カルシウムの少なくとも１つの入手源は、一般には既に当技術分野において公知である、例えばそれらの教示が参照により本明細書に組み入れられるＢｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｃｈｏｗの米国再発行特許第３３，１６１号明細書および第３３，２２１号明細書、Ｃｈｏｗ  ａｎｄ  Ｔａｋａｇｉの米国特許第５，５２２，８９３号明細書、第５，５４２，９７３号明細書、第５，５４５，２９４号明細書、第５，５２５，１４８号明細書、第５，６９５，７２９号明細書および第６，３２５，９９２号明細書ならびにＣｏｎｓｔａｎｔｚの米国特許第４，８８０，６１０号明細書および第５，０４７，０３１号明細書に記載された極めて多数のリン酸カルシウム鉱物を包含する。
【００５８】
本発明のこの実施形態と結び付けて、任意の適合するカルシウム化合物を使用できる。好ましい実施形態では、カルシウム化合物は、約０．５〜２．０の範囲内のＣａ／Ｐ比を有するリン酸カルシウムである。または、あるいはそれに加えて、カルシウム化合物は、適合するカルシウム塩、または酸中でやや溶けにくい任意の適合するカルシウム化合物であってよい。
【００５９】
本発明と結び付けて使用するために適合する典型的なカルシウム化合物には、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）、リン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）、リン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、リン酸一カルシウム無水物（ＭＣＰＡ）、リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）、リン酸五カルシウム（ＯＣＰ）、カルシウム欠乏性ヒドロキシアパタイト（ＣＤＨ）、炭酸塩含有ヒドロキシアパタイト（ＣＨＡ）、フッ化物含有ヒドロキシアパタイト（ＦＨＡ）、乳酸カルシウム、硫酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、水酸化カルシウム、および酸性環境内で少なくとも約２重量％の溶解度を備える他の生体適合性カルシウム化合物が包含される。一般に、生体適合性である、および適合するセメントを形成するカルシウム化合物を使用できる。特定のカルシウム化合物の選択は、例えば該化合物と選択された酸との反応性、およびさらに該セメントの全酸含有量および全塩基含有量、ならびに所望の最終セメント製剤を含む数多くの要素に基づいてよい。
【００６０】
酸性水性ペーストについて
好ましい実施形態では、酸性水性ペースト組成物は、少なくとも１つの酸性リン酸カルシウム鉱物、少なくとも１つの合成ポリマーをベースとするペースト安定化剤、ｐＨ緩衝剤、保湿剤、および水を含んでいる。
【００６１】
酸性リン酸カルシウム鉱物について
酸性リン酸カルシウム鉱物は、好ましくはリン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）、リン酸一カルシウム無水物（ＭＣＰＡ）、リン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、およびリン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）である。
【００６２】
好ましい実施形態では、少なくとも１つの酸性リン酸カルシウム鉱物の平均粒径は、約０．４μｍ〜約２００μｍ、好ましくは約０．７μｍ〜約１５０μｍ、および最も好ましくは約１μｍ〜約９０μｍの間である。
【００６３】
酸性水性ペーストがＭＣＰＭおよびＤＣＰＡを含有するより好ましい実施形態では、ＭＣＰＭの平均粒径は、約０．４μｍ〜約２００μｍ、好ましくは約１０μｍ〜約１５０μｍ、および最も好ましくは約３０μｍ〜約９０μｍの間である。ＤＣＰＡの平均粒径は、約０．４μｍ〜約２００μｍ、好ましくは約０．７μｍ〜約５０μｍ、および最も好ましくは約１μｍ〜約２０μｍの間である。
【００６４】
酸性水性ペースト中に存在する酸性リン酸カルシウム鉱物の量に関しては、酸性リン酸カルシウム鉱物は、酸性水性ペーストの総重量に基づいて約１％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、および好ましくは約５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの間の量で存在してよい。
【００６５】
酸性水性ペーストがＭＣＰＭおよびＤＣＰＡを含有する好ましい実施形態では、ＭＣＰＭは酸性水性ペーストの総重量に基づいて約１％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、より好ましくは約５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの間の量で存在してよい；およびＤＣＰＡは、酸性水性ペーストの総重量に基づいて約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、より好ましくは約４０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの間の量で存在してよい。
【００６６】
酸性水性ペーストのための合成ポリマーをベースとするペースト安定化剤について
本発明による合成ペースト安定化剤は、物理的状態の望ましくない変化、例えばペーストが最終滅菌のためのγ線に曝露させられた後にさえ粉末成分の液体成分からの分離を防止する、または遅延させるための、酸性水性ペーストを安定化するために有用な任意の材料であってよい。
【００６７】
本出願人らは、酸性水性ペーストの照射後安定性が、天然セルロースをベースとするポリマーよりむしろ合成ポリマーをベースとするペースト安定化剤の使用によって達成されることを見いだした。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、天然セルロースポリマーは最終滅菌中に酸性水性媒体内では低分子量種に分解し易く、それにより貯蔵中の該ペーストの粘度に影響を及ぼすと考えられている。
【００６８】
本発明による合成ポリマーをベースとするペースト安定化剤は、滅菌のためにγ線に曝露させられた後でさえ、酸性水性ペーストが長期間にわたり貯蔵安定性のままであることを許容する。
【００６９】
酸性水性ペースト中で使用できるペースト安定化剤の例は、制限なく、ＰＶＰおよびＰＥＧである。
【００７０】
ＰＶＰは最終滅菌中に塩基性媒体中では極めて頻回に架橋結合するが、酸性媒体中では、ピロリドン環は主としてイオン相互作用を通してカルシウム塩と係合するので、特にカルシウム塩の存在下では架橋結合の速度が緩徐であると考えられている。したがって、ピロリドン環は、開環して架橋結合することから保護される。より高量のＰＶＰを含む酸性水性ペーストはより高度の安定性を提供するが、これはアルカリ性非水性ペーストに対する反応性の減少を生じさせる。このため、ＰＶＰが酸性水性ペーストのための合成ポリマーをベースとするペースト安定化剤として使用される場合は、最適レベルで存在しなければならない。
【００７１】
酸性水性ペースト中のＰＶＰの平均分子量（Ｍｗ）は、約１，０００Ｍｗ〜約１，０００，０００Ｍｗ、好ましくは約１０，０００Ｍｗ〜約１００，０００Ｍｗ、より好ましくは約２０，０００〜約８０，０００Ｍｗ、いっそうより好ましくは約４０，０００Ｍｗ〜約７０，０００Ｍｗ、最も好ましくは５０，０００Ｍｗ〜約６０，０００の間である。
【００７２】
酸性水性ペースト中のＰＶＰの量に関して、該ＰＶＰは、該ペーストの総重量に基づいて約０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．０５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、最も好ましくは１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗの間の量で存在してよい。
【００７３】
さらに、ＰＥＧは酸性水性ペースト中の水素分子と結合し、それにより安定性を生成するために本システム内の水分子の移動度を緩徐化すると考えられる。ＰＥＧ鎖の分子量は、鎖自体の剛性が安定性において重要な役割を果たすので、重要である。より高量のＰＥＧを含む酸性水性ペーストはより高度の安定性を提供するが、これはアルカリ性非水性ペーストに対する反応性の減少を生じさせる。このため、ＰＥＧが酸性水性ペーストのための合成ポリマーをベースとするペースト安定化剤として使用される場合は、最適レベルで存在しなければならない。
【００７４】
酸性水性ペースト中のＰＥＧの平均分子量（Ｍｗ）は、約１，０００Ｍｗ〜約６０，０００Ｍｗ、好ましくは約５，０００Ｍｗ〜約４０，０００Ｍｗ、より好ましくは約１０，０００Ｍｗ〜約４０，０００Ｍｗ、最も好ましくは１５，０００Ｍｗ〜約２５，０００Ｍｗの間である。
【００７５】
酸性水性ペースト中のＰＥＧの量に関して、該ＰＥＧは、該ペーストの総重量に基づいて約０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．０５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、最も好ましくは１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗの間の量で存在してよい。
【００７６】
ｐＨ緩衝剤について
酸性水性ペースト中では、ｐＨ緩衝剤は、ペースト安定性を提供する目的で、より低いｐＨを提供するため、ならびに少なくとも１つの酸性リン酸カルシウム鉱物とのイオン相互作用を形成するために該ペーストに加えられる。１つの理論に結び付けることを望まなくても、本発明によるｐＨ緩衝剤は、酸性水性ペーストおよびアルカリ性非水性ペーストがいったん結合されると、硬化反応に影響を及ぼす硬化促進剤として機能できる。
【００７７】
本発明において使用できるｐＨ緩衝剤の例は、制限なく、クエン酸、リン酸、酒石酸およびリンゴ酸、ならびにクエン酸三ナトリウム、リン酸一ナトリウムおよび酒石酸二ナトリウムを包含するそれらの塩である。好ましいｐＨ緩衝剤は、クエン酸である。クエン酸は、無水物、一水和物、または二水和物である幾つかの形態で提供されることがある。クエン酸の好ましい形態は、一水和物形である。
【００７８】
ｐＨ緩衝剤は、約１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの間の量で、またはより好ましくは約５％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗの間の量で存在している。
【００７９】
保湿剤について
本発明による保湿剤は、水素結合の形成を通して酸性水性ペースト中の水分子を無傷に保ち、そこで該ペーストのペースト安定性および注入可能性を増強するのに役立つ任意の材料であってよい。より高量の保湿剤を含む酸性水性ペーストはより高度の注入可能性を提供するが、これはアルカリ性非水性ペーストに対する反応性の減少を生じさせる。このため、酸性水性ペースト中で保湿剤が使用される場合は、最適レベルで存在しなければならない。
【００８０】
本発明において使用できる保湿剤の例は、制限なく、グリセロール、プロピレングリコール、グリコールトリアセテート、ソルビトール、乳酸、および尿素である。最も好ましい保湿剤は、グリセロールである。
【００８１】
保湿剤の量に関して、保湿剤は、酸性水性ペースト中において該酸性水性ペーストの総重量に基づいて約０％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの間の量で存在してよい。
【００８２】
水について
酸性水性ペースト中に存在する水の量は、該水性ペーストの総重量に基づいて約１０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％、より好ましくは約１５ｗ／ｗ％〜約２５ｗ／ｗ％の間であってよい。
【００８３】
アルカリ性非水性ペーストについて
好ましい実施形態では、アルカリ性非水性ペースト組成物は、少なくとも１つの塩基性リン酸カルシウム鉱物、少なくとも１つのペースト安定化剤、界面活性剤、および溶媒を含んでいる。
【００８４】
塩基性リン酸カルシウム鉱物について
塩基性リン酸カルシウム鉱物は、好ましくは、β−リン酸三カルシウム、α−リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、オキシアパタイト、ヒドロキシアパタイトまたはカルシウム欠乏性ヒドロキシアパタイトである。最も好ましい少なくとも１つの塩基性リン酸カルシウム鉱物は、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）である。
【００８５】
また別の好ましい実施形態では、少なくとも１つの塩基性リン酸カルシウム鉱物の平均粒径は、約０．４μｍ〜約２００μｍ、好ましくは約２μｍ〜約９０μｍ、より好ましくは３０μｍ〜約７０μｍ、および最も好ましくは４５μｍ〜約５５μｍの間である。
【００８６】
アルカリ性非水性ペーストがＴＴＣＰの二峰性分布を含有するまた別の実施形態では、第１セットのＴＴＣＰの平均粒径は、好ましくは２μｍ〜約６０μｍ、より好ましくは１０μｍ〜３０μｍであり、および第２セットのＴＴＣＰの平均粒径は、１０μｍ〜９０μｍ、より好ましくは２５μｍ〜６０μｍである。
【００８７】
アルカリ性非水性ペースト中に存在する塩基性リン酸カルシウム鉱物の量に関しては、該アルカリ性非水性ペーストの総重量に基づいて、約１％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗ、および好ましくは約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの間の量で存在してよい。
【００８８】
アルカリ性非水性ペーストがＴＴＣＰを含有する最も好ましい実施形態では、該ＴＴＣＰは、該アルカリ性非水性ペーストの総重量に基づいて約４０％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗ、より好ましくは約６０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの間の量で存在してよい。
【００８９】
アルカリ性非水性ペーストのためのペースト安定化剤について
本発明によるペースト安定化剤は、物理的状態の望ましくない変化、例えばペーストが最終滅菌のためのγ線に曝露させられた後にさえ粉末成分の液体成分からの分離を防止する、もしくは遅延させるための、アルカリ性非水性ペーストを安定化するために有用な任意の材料であってよい。
【００９０】
アルカリ性非水性ペーストに関しては、本出願人らは驚くべきことに、天然または合成ポリマーのいずれかの使用は、最終滅菌プロセス、例えばγ線に曝露させられた後でさえ非水性ペーストの長期貯蔵安定性に影響を及ぼさないことを見いだした。
【００９１】
特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ペースト安定化剤、例えばＰＥＧおよび／またはセルロースポリマーが、非水性溶媒、例えばグリセロールもしくはプロピレングリコール中に溶解させられると、その中にＴＴＣＰ粒子が懸濁させられ、それによって長期間にわたり該ペーストを貯蔵安定性にさせる複合水素結合ネットワークが形成されると考えられている。
【００９２】
アルカリ性非水性ペースト中で使用できるペースト安定化剤の例は、制限なく、合成ポリマー、例えばＰＥＧ、または天然セルロースをベースとするポリマー、例えばヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。アルカリ性非水性ペーストのための最も好ましいペースト安定化剤は、チオグリセロールなどの酸化防止剤が優先的に使用される場合はＰＥＧおよびＨＥＣである。
【００９３】
アルカリ性非水性ペースト中のＰＥＧの平均分子量（Ｍｗ）は、約１，０００Ｍｗ〜約６０，０００Ｍｗ、好ましくは約５，０００Ｍｗ〜約４０，０００Ｍｗ、より好ましくは約１０，０００Ｍｗ〜約４０，０００Ｍｗ、最も好ましくは１５，０００Ｍｗ〜約２５，０００Ｍｗの間である。
【００９４】
アルカリ性非水性ペースト中のＰＥＧの量に関して、該ＰＥＧは、該ペーストの総重量に基づいて約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、しかし最も好ましくは１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの間の量で存在してよい。
【００９５】
アルカリ性非水性ペースト中のＨＥＣの平均分子量（Ｍｗ）は、約９０，０００Ｍｗ〜約１，５００，０００Ｍｗ、好ましくは約１，０００，０００Ｍｗ〜約１，４００，０００Ｍｗの間である。
【００９６】
アルカリ性非水性ペースト中に存在するＨＥＣの量に関して、該ＨＥＣは、該ペーストの総重量に基づいて約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、より好ましくは約０％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗ、しかし最も好ましくは０％ｗ／ｗ〜０．５％ｗ／ｗの間の量で存在してよい。
【００９７】
界面活性剤について
本発明による界面活性剤は、液体中に粒子を懸濁させることに役立つことによりコロイド粒子の凝集を防止するため、およびアルカリ性非水性ペースト中の塩基性リン酸カルシウム鉱物の表面張力を低下させるために有用な任意の材料であってよい。
【００９８】
本発明の界面活性剤は、少なくとも２種のペーストの内の一方にだけ、または少なくとも２種のペーストの全部に供給されてよい。しかし、酸性水性ペーストおよびアルカリ性非水性ペーストを含有する系内で２種のペーストが存在する好ましい実施形態では、界面活性剤はアルカリ性非水性ペースト中にのみ存在する。
【００９９】
本発明において使用できる界面活性剤の例は、制限なく、モノステアリン酸グリセロール、レシチン、リン脂質、ジステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧもしくはＰＰＧ−ＰＥＧ−ＰＰＧのブロックポリマー、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、任意のポリソルベート脂肪酸エステルまたはポリソルベートオレイン酸（オレイン酸から）またはソルビトールエステルである。最も好ましい界面活性剤は、ポリソルベート８０である。
【０１００】
界面活性剤の量に関して、界面活性剤は、少なくとも２種のペーストが結合された場合に、全調製物の総重量に基づいて約０％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの間の量で存在してよい。
【０１０１】
本発明の好ましい実施形態では、界面活性剤は、ＭＣＰＭおよびＤＣＰＡを含有する酸性水性ペーストの総重量に基づいて、約０％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの間の量で存在してよい。そして、反応遅延剤は、ＴＴＣＰを含有するアルカリ性非水性ペーストの総重量に基づいて約０％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの間の量で存在してよい。
【０１０２】
アルカリ性非水性ペースト中の溶媒について
アルカリ性非水性ペーストのための溶媒は、水を除く、室温で任意の適合する非水性液体であってよい。本発明によるアルカリ性非水性ペーストのための溶媒の例は、制限なく、グリセロール、エタノール、プロパノール、およびプロピレングリコールである。好ましい溶媒は、それらが生体適合性および水との完全混和性であるために、グリセリンおよびプロピレングリコールである。
【０１０３】
アルカリ性非水性ペースト中の非水性液体溶媒は、該アルカリ性非水性ペーストの総重量に基づいて約１０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、より好ましくは約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、および最も好ましくは約２２％ｗ／ｗ〜約２８％ｗ／ｗの間の量で存在してよい。
【０１０４】
添加物について
本発明のセメント、スラリーおよびペースト中には、それらの特性およびそれらから製造されるヒドロキシアパタイト製品の特性を調整するために様々な添加物を包含することができる。例えば、タンパク質、骨誘導性および／または骨伝導性材料、Ｘ線不透過剤、医薬品、支持用もしくは強化用充填材料、結晶成長調整剤、粘度修飾剤、孔形成剤、およびその他の添加物ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲から逸脱することなく組み入れることができる。
【０１０５】
セメント内に存在する化合物および機能的材料の性質は、上記に記載した成分には限定されず、それとは反対に、任意の他の適合する骨伝導性、生物活性、生物不活性、または他の機能的材料は本発明と結び付けて使用できる。使用されると、これらの最適な成分は、それらの所定の目的に適合する任意の量で存在してよい。例えば、特にリン酸カルシウムセメントの場合には、一方または両方のセメント前駆体相は、硬化促進剤、例えばリン酸、塩酸、硫酸、シュウ酸、およびそれらの塩、ならびにリン酸ナトリウム、リン酸カリウム、およびフッ化ナトリウムを包含することができる。一部の実施形態では、リン酸カルシウム材料自体の一部は、硬化を促進できる。例えば、ＭＣＰＭおよび所定のナノサイズのリン酸カルシウム材料は、セメントの硬化を促進できる。本発明と結び付けて、任意の他の適合する硬化促進剤を使用できる。硬化促進剤は、２００５年４月７日に公表されたＣｈｏｗ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許出願公開第２００５／００７４４１５号明細書により詳細に記載されている。
【０１０６】
一部の実施形態では、セメント前駆体の１つは骨誘導性タンパク質を包含していて、それにより骨形成を支援する、または誘導する際に有用である任意のタンパク質が想定されている。骨誘導性タンパク質は、少なくとも多数の公知の骨誘導性タンパク質のためには、そのようなタンパク質がアルカリ性ｐＨでは変性し得るので、カルボキシル／カルシウムセメント系と結び付けて使用するために特に適合すると見なされている。
【０１０７】
また別の任意の成分は、充填材、例えばＸ線不透過性充填材である。Ｘ線不透過充填材は、例えば、適合するビスマス、バリウム、またはヨウ化物化合物、例えば硫酸バリウムまたは水酸化ビスマスであってよい。その他の適合する充填材には、バイオガラス、シリカベース、アルミナベース、二相性のリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、顆粒状リン酸カルシウムセラミックスなどが含まれる。
【０１０８】
医薬品、例えば亜鉛、マグネシウム、ストロンチウム、ホウ素、銅、シリカまたは任意の他の適合する医薬品は、セメント前駆体の一方または両方の相に包含されてよい。
【０１０９】
これらの相のいずれかまたは両方は、相の粘度、凝集性、または注入可能性に影響を及ぼすことが意図される材料を包含することができる。任意の適合する生体適合性成分。
【０１１０】
一部の実施形態では、マクロ孔形成材料を使用できる。例えば以前に米国特許第７，０１８，４６０号明細書および第６，９５５，７１６号明細書において開示されたように、マクロ孔形成材料、例えばマンニトールは、マクロ孔、または１５０ミクロンより大きな径を有する孔を形成する際に有用である。そのような孔は時々は望ましい、そしてそれらはこれらのセメントの領域内もしくは近傍での軟組織の成長を促進する際に有用な可能性がある構造を作り出すと見なされている。
【０１１１】
さらに米国特許第７，０１８，４６０号明細書および第６，９５５，７１６号明細書に記載されているように、一部の実施形態では、１つ以上の強度増強成分、例えば繊維、メッシュなどを使用できる。そのような成分は、吸収性または非吸収性であってよい。
【実施例】
【０１１２】
本発明による数種の調製物は、以下の実施例１〜３に例示した通りに製造した。以下には実施例１〜３で使用した略語の表を提供した。
【０１１３】
【表１】
0005095034.tif 000002
【０１１４】
【表２】
0005095034.tif 000003
【０１１５】
【表３】
0005095034.tif 000004
【０１１６】
【表４】
0005095034.tif 000005
【０１１７】
本発明の骨セメントのための前駆体を含有するデュアルペーストに、それらが性能要件を満たすことを検証するために一連の認定試験を受けさせた。本発明のデュアルペースト系を長期安定性について分析した。
【０１１８】
長期安定性は、任意の技術によって、または適切と見なされる任意の基準を使用することによって測定できる。１つのそのような技術によると、該ペーストを構成する材料のサンプルを最初にγ線照射し、促進老化チャンバ内に入れて相対湿度７５％で４０℃の温度に加熱し、この温度を規定期間にわたって保持する。次にセメントを形成するために酸性水性ペーストおよびアルカリ性非水性ペーストを混合し、セメントの硬化時間を、熱処理を行わずにこれらのペーストのいずれかから製造された類似セメントの元来の硬化時間と比較して評価する。熱処理された相を用いて製造されたセメントの硬化時間が類似のセメントの硬化時間とほぼ同等である場合は、このペーストは本発明と結び付けて使用するために適切に安定性であると見なすことができる。本発明は、この基準を満たすセメント前駆体システムには限定されない。むしろ、上記は、安定性を評価するための多数の考えられる方法の１つを例示するために提供されている。
【０１１９】
本発明の場合に、実施例１〜３に例示したペーストを、最初にγ線を用いて滅菌し、促進老化試験チャンバ内に入れた。引き続いて、骨セメントを形成するために酸性水性ペーストおよびアルカリ性非水性ペーストを混合し、以下でより詳細に記載するように、生じた骨セメントを、（１）老化安定性、（２）湿潤野貫入抵抗性、（３）圧縮強度および（４）注入可能性について試験した。
【０１２０】
γ線照射
実施例１〜３のペーストを滅菌するために、その開示が参照により本明細書に組み込まれるＩＳＯ  １１１３７−２プロトコルにしたがって２５〜３５ｋＧｙの範囲に及ぶ照射線量を使用した。上記で言及した照射線量は単なる好ましい範囲であり、照射線量は上述した範囲内に限定するべきではないが、有害作用、例えばペーストの分解、安定性消失、有効性消失などを最小限に抑えながら滅菌のために十分であるように選択しなければならない。
【０１２１】
滅菌のためのγ線への曝露後、ペーストは、老化前および以下で説明するような規定期間にわたって促進老化試験条件に置いた老化後の両方について試験した。
【０１２２】
老化試験
上記の実施例１〜３に記載した水性およびアルカリ性非水性ペーストを長期安定性に関して分析した。
【０１２３】
様々なペーストを空気および水分不浸透性のデュアルバレル・シリンジシステムに充填し、２１℃の周囲温度に設定した気候オーブン内に配置し、規定期間にわたって老化させた。
【０１２４】
規定期間にわたる老化試験条件下への曝露後、デュアルペーストの安定性およびセメント性能を評価するためにペーストを分析した。ペースト老化試験結果が老化させていない、すなわち時点ゼロに試験されたコントロールサンプルと直接的に匹敵した場合に、ペースト安定性に関する良好な結果が達成されたと見なした。そのような結果は、使用した試験条件下で経時的にペースト系の検出可能な分解を全く示さなかった。結果は、下記の表Ａに提示した。
【０１２５】
分散分析；ＬＵＭＩＳＩＺＥＲ試験
セメントを実施例１、２および３に記載した通りに製造し、滅菌のためにγ線に曝露させ、ＬＵＭＩＳＩＺＥＲ分析を使用することによって分散分析により安定性について試験した。試験対象のおよそ０．５ｍＬのペーストを清浄なＬＵＭＩＳＩＺＥＲバイアル内の規定ラインまで充填した。次にこのバイアルを添付のスクリューキャップ式の蓋で密封し、この密封したバイアルを次にＬＵＭＩＳＩＺＥＲ内に配置して固定した。これで分散分析試験を実施して完了まで実行することができる。この試験方法からの出力は、遠心力によってペースト上に印加される比重への時間に関連付けたペースト系の分散を提示する。この分散データは、ペースト系の安定性を間接的に相関付けるために使用でき、そして様々なペースト系間の比較目的に使用できる。老化ペースト分散試験結果が老化させていない、すなわち時点ゼロに試験されたコントロールサンプルと直接的に匹敵した場合に、ペースト安定性に関する良好な結果が達成されたと見なした。そのような結果は、使用した試験条件下で経時的にペースト系の検出可能な分解を全く示さなかった。図１は、様々な時点（各々、０、１、３、７、１４、１５、２１および／または２８日後）に試験された様々な調製物について生成された分散分析試験結果の要旨である。
【０１２６】
湿潤野貫入抵抗性試験
実施例１〜３に記載した通りに製造したセメントを滅菌のためのγ線および促進老化試験条件に曝露させ、湿潤野貫入抵抗性について試験した。本試験は、規定時点にセメントに通してロードアプリケータを適用する工程からなる。ロードアプリケータは、径が１／１６”のステンレススチール製の小円筒形ニードルから作製した。酸性水性ペーストおよびアルカリ性非水性ペーストの最初の混合直後に、セメント組成物を３２℃に加熱したブロックの長い溝（幅１／４”×深さ１／４”）の中に配置した。初期混合の１分後、２０ｒｐｍに設定したＷａｔｓｏｎ  Ｍａｒｌｏｗ  ３２３蠕動式ポンプを使用してセメントに飽和リン酸塩溶液の定常流を受けさせた。この溶液を３２℃で一定に維持した。初期混合から１０分後、ロードアプリケータをセメントに１．２７ｍｍ貫入させ、生じた力を記録した。以下の表Ａは、実施例１〜３にしたがって製造した骨セメントを用いた貫入抵抗性試験の結果を示している。図２は、老化試験前後の、実施例２の酸性水性ペーストＥおよび実施例３のアルカリ性非水性ペーストＤ１を含む、本発明の調製物の湿潤野試験の分析結果を示すグラフである。この湿潤野貫入抵抗性試験結果は、この図から、統計的有意な差（ｐ＞０．０５）を示さずに、老化ペーストの貫入試験結果が、老化させていない、つまり時点ゼロに試験されたコントロールサンプルと直接的に匹敵することが明らかであるので、ペースト安定性を証明することに関して良好な結果を有すると見なすことができる。そのような結果は、使用した試験条件下で経時的にペースト系の検出可能な分解を全く示していない。
【０１２７】
【表５】
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【０１２８】
注入可能性試験
実施例１〜３に記載した通りに製造したセメントを滅菌のためのγ線および促進老化試験条件に曝露させ、さらに注入可能性について試験した。上記の表に記載したペースト系の組み合わせを含有するデュアルバレル・シリンジをＴｉｎｉｕｓ  Ｏｌｓｅｎ  Ｔｅｎｓｏｍｅｔｅｒ電気機械的試験装置内のテストリグ（ｔｅｓｔ  ｒｉｇ）内に配置する。試験開始時は、Ｔ＝０である。プランジャが設定前負荷（５Ｎ）に達すると、プランジャは、必要な伸長（１５ｍｍ）に達するまで２５ｍｍ／分の速度で移動する。２０秒間の待機時間が経過すると、３００Ｎの最大荷重に最初に達しない限り、試験は３０ｍｍの総移動に達するまで再開される。この「停止−起動」機能は、注入可能性領域を備えるデュアルペースト系の使用における柔軟性を使用者に提供するために必要とされる。
【０１２９】
本試験のために、最大初期注入可能性力は２２５Ｎを超えてはならず、初期注入可能性ならびに２０秒間にわたり注入を停止させた後の再開の両方のためにより好ましくは１５０Ｎを超えてはならない。本試験の結果は上記の表Ａに記録した。図３は、老化試験前後の、実施例２の酸性水性ペーストＥおよび実施例３のアルカリ性非水性ペーストＤ１を含む、本発明の調製物の湿潤注入可能性試験の分析結果のグラフである。この試験結果は、この図から老化ペーストの注入可能性試験結果が老化させていない、つまり時点ゼロに試験されたコントロールサンプルと直接的に匹敵することが明らかであるので、ペースト安定性を証明することに関して良好な結果を有すると見なすことができる。そのような結果は、使用した試験条件下で経時的にペースト系の検出可能な分解を全く示していない。注入可能性の容易さを評価できるための注入力は、それによると男性の９５％および女性の５０％が４．５ｃｍ〜１１ｃｍのグリップスパン範囲にわたって１０７Ｎまで締め付けることのできるＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ  ＨＥ７５：２００９（ｐ．３６７、図２２．１３）から入手できる。
【０１３０】
圧縮試験
実施例１〜３に記載した通りに製造したセメントを圧縮強度についても試験した。設定量のデュアルペースト系（表Ａに列挙）を、径６ｍｍおよび長さ１２ｍｍの硬化セメント形を形成するために円筒形型内に注入する。次にこの型をリン酸緩衝食塩（ＰＢＳ）溶液中に入れ、この型の中でセメントを硬化させる。ＰＢＳ中でのインキュベーションの４時間後の時点に硬化したセメントを取り出す。
【０１３１】
Ｔｉｎｉｕｓ  Ｏｌｓｅｎ張力計電気機械的試験機械上に試験対象の各サンプルを別個に配置する前に、負荷速度が１ｍｍ／分に設定されていることを保証するために、各試験片の直径および長さを測定する。円筒形サンプルが圧縮ｌｏａｄｉｔｒａｔｒｎｇ下で破損する最大荷重を記録する。本試験の結果は上記の表Ａに記録した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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