(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0005089377.tif 000021
[式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ；Ｒ１、Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基；Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ６はモルホリノ(１〜２個のＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル(ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ(１〜２個の酸素原子、ヒドロキシル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル(１〜２個の酸素原子、4位の窒素が、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)、１,４-ジアゼパノ(１〜２個の酸素原子、4位の窒素が、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていても良い)を表す]で示される複素環式化合物あるいはその薬学的に許容される塩を有効成分とする免疫抑制剤。
【請求項２】
Ｒ１,Ｒ２のいずれかがヒドロキシル基である、請求項１に記載の免疫抑制剤。
【請求項３】
Ｒ１,Ｒ２のいずれかがヒドロキシル基、Ｒ３がジフルオロメチルである、請求項１又は２に記載の免疫抑制剤。
【請求項４】
Ｒ１,Ｒ２のいずれも水素で、Ｒ３がジフルオロメチルである、請求項１に記載の免疫抑制剤。
【請求項５】
Ｒ６が４-アセチルピペラジンである、請求項１から４の何れか一項に記載の免疫抑制剤。
【請求項６】
複素環式化合物が、２-(２-メチルベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イル)-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-(５-オキソ-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-(３-オキソピペラジン-１-イル)-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-６-(４-ホルミルピペラジン-１-イル)-４-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-６-(３,５-ジオキソピペラジン-１-イル)-４-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(ベンズイミダゾール-１-イル)-４-(ｔｒａｎｓ-２,３-ジメチルモルホリノ)-６-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-ピペリジノ-１,３,５-トリアジン、２-(６-アミノ-２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-(ｃｉｓ-２,３-ジメチルモルホリノ)-６-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチル-６-エトキシベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチル-４-メチルベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチル-５-ヒドロキシベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-アミノベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(６-アミノ-２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-(２,２-ジメチルモルホリノ)-６-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチル-４-ヒドロキシベンズイミダゾール-１-イル)-４-(２-ヒドロキシメチルピロリジン-１-イル)-６-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-メチルベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノピリミジン、２-(２-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノピリミジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イル)  ピリミジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-(５-オキソ-１,４-ジアゼパン-１-イル)  ピリミジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-(３-オキソピペラジン-１-イル)  ピリミジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-６-(４-ホルミルピペラジン-１-イル)-４-モルホリノピリミジン、２-(２-ジフルオロメチル-４-ヒドロキシベンズイミダゾール-１-イル)-４-(２,２-ジメチルモルホリノ)-６-モルホリノピリミジン、２-(２-ジフルオロメチル-４-ヒドロキシベンズイミダゾール-１-イル)-４-(３,３-ジメチルモルホリノ)-６-モルホリノピリミジン、２-(２-アミノベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノピリミジン、２-(２-ジフルオロメチル-４-メトキシベンズイミダゾール-１-イル)-４-(２,６-ジメチルモルホリノ)-６-モルホリノピリミジン、又は２-(５-アミノ-２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジ(２,６-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、２-(２-ジフルオロメチル-４-ヒドロキシベンズイミダゾール-１-イル)-４-(２-ヒドロキシメチルピロリジン-１-イル)-６-モルホリノピリミジン、２-(６-アミノ-４-クロロ-２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-(２,２-ジメチルモルホリノ)-６-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(６-アミノ-４-クロロ-２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-[メチル(１-メチルピペリジン-４-イル)アミノ]-６-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチル-４-ヒドロキシベンズイミダゾール-１-イル)-４-(２-ヒドロキシメチルピロリジン-１-イル)-６-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(４-クロロ-２-ジフルオロメチル-５-ヒドロキシベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(５,６-ジメチル-２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジ��)-1-イル]-6-( trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( trans-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-（cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-（trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-[(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-（cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-（trans-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、4-[(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-（4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-（4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-（4-プロピオニルピペラジン-1-イ���)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-（4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-(５-オキソ-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-(３-オキソピペラジン-１-イル)-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-６-(３,５-ジオキソピペラジン-１-イル)-４-モルホリノ-１,３,５-トリアジンからなる群から選択される、請求項１に記載の免疫抑制剤。
【請求項７】
複素環式化合物が、２-(２-ジフルオロメチル-４-ヒドロキシベンズイミダゾール-１-イル)-４-(２-ヒドロキシメチルピロリジン-１-イル)-６-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチル-４-ヒドロキシベンズイミダゾール-１-イル)-４-(２,２-ジメチルモルホリノ)-６-モルホリノピリミジン、２-(２-ジフルオロメチル-４-ヒドロキシベンズイミダゾール-１-イル)-４-(３,３-ジメチルモルホリノ)-６-モルホリノピリミジンからなる群から選択される、請求項１に記載の免疫抑制剤。
【請求項８】
複素環式化合物が、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、４-(４-アセチルピペラジン-１-イル)-２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-６-モルホリノピリミジン、４-(４-アセチルピペラジン-１-イル)-２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-６-モルホリノ-１,３,５-トリアジンからなる群から選択される、請求項１に記載の免疫抑制剤。
【請求項９】
対象疾患が、拒絶反応、移植片宿主病、炎症性腸疾患、炎症性もしくはアレルギー性皮膚疾患、炎症性もしくはアレルギー性呼吸器疾患、自己免疫疾患、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、敗血症、または劇症肝炎である、請求項１から８の何れか一項に記載の免疫抑制剤。
【請求項１０】
一般式(ＩＩ)：
【化２】
0005089377.tif 000022
[式中、nは０〜2；Ｘは窒素原子又はＣＨ；Yは-(CH2)n1-を表し、n1は１〜2；Ｒ１,Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ７は、水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルを表す。ただし、n=0, n1=1の場合には水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基を除く]で示される複素環式化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
複素環式化合物が、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-（cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-（trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-[(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-（cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-（trans-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、4-[(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピ���ラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-（4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-（4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-（4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-（4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-(５-オキソ-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-(３-オキソピペラジン-１-イル)-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-６-(３,５-ジオキソピペラジン-１-イル)-４-モルホリノ-１,３,５-トリアジンである、請求項１０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の免疫抑制剤に係り、より詳細には特定の構造の複素環式化合物を有効成分とする免疫抑制剤に関する。また本発明は上記複素環式化合物の中の新規化合物に係り、さらにはその新規化合物の抗腫瘍剤としての用途にも関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、免疫抑制剤が用いられる疾患としては、臓器や組織の移植時の拒絶反応、骨髄移植時の移植片宿主病、潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患、乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性あるいはアレルギー性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患や喘息など炎症性あるいはアレルギー性呼吸器疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患などの多くの自己免疫疾患が挙げられる。また、シクロホスファミドやメトトレキサ-トなどの免疫抑制剤は多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、白血病などの血液腫瘍の治療にも用いられている。さらに、敗血症など感染に伴う免疫機能の亢進を特徴とする疾患に対する治療の際にも免疫抑制剤は抗生物質と併用して利用される場合がある（非特許文献１）。
このように、現在、多くの免疫抑制剤が臨床現場にて前述の疾患の治療剤として用いられているが、十分な治療効果が得られず、しかも期待されない副作用が発現するなど、改善すべき問題点が多いのが現状である。
【０００３】
免疫反応の発現にはＴ細胞およびＢ細胞の両リンパ細胞を始め、様々な細胞および因子が複雑に関与していることが知られているが、現在、臓器移植等に使用されているシクロスポリンやタクロリムスはその作用がＴ細胞に限られており、より広範な免疫機構に作用する薬剤として、臨床応用上、副作用が少なく、しかも疾患に関与する様々な細胞に同時に作用する免疫抑制剤が求められている。
ここで、「疾患に関与する様々な細胞」とは免疫細胞、すなわちＴ細胞、Ｂ細胞、単球、マクロファージ、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、樹状細胞、好中球、好塩基球、好酸球、肥満細胞などに限定したものでなく、免疫細胞から放出された液性因子、あるいは免疫細胞上の細胞膜受容体により機能亢進した血小板、血管内皮細胞、滑膜細胞、破骨細胞、骨芽細胞、軟骨細胞、気管上皮細胞などの細胞を含むものとする。また、液性因子が自己抗体の場合、標的となる抗原が存在する細胞も含まれる。
【０００４】
本発明者らは、ベンズイミダゾール環の置換したｓ-トリアジン[１,３,５-トリアジン]誘導体、ピリミジン誘導体について、従来よりその固形腫瘍に対する細胞分裂抑制作用に注目し、数多くの化合物の合成と、抗腫瘍活性と化学構造との関係の確認を進めてきた(特許文献１、２、３、４および５参照)。
【０００５】
特にベンズイミダゾール環の２位に特定の置換基を有するｓ-トリアジン誘導体およびピリミジン誘導体に固形腫瘍に対する細胞分裂抑制作用が強まることが見出された(特許文献３、４および５参照)。それら誘導体の製造方法はこれらの特許文献に詳細に記載されているが、その方法に限定されるものではなく、最終物にさらに種々の反応、例えばアルキル化、アルキルカルボニル化等を行い、最終化合物として用いることも出来る。
【非特許文献１】T. Munster et.al. Clin. Exp. Rheumatol., 17(Suppl.18): S29-S36(1999)
【特許文献１】国際公開第９９／０５１３８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／４３３８５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０８８１１２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０３７８１２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／０９５３８９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者は、上記の化合物にホスファチジルイノシトール３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)を特異的に阻害する作用があることを明らかとした(非特許文献２)。ＰＩ３Ｋは細胞膜上のホスファチジルイノシトール(ＰＩ)をリン酸化する酵素で、基質特異性に基づいて３種類のサブファミリ-に分類されている。このうち、本発明品はクラスＩのＰＩ３Ｋを特異的に阻害する。クラスＩのＰＩ３ＫはＰＩ、ホスファチジルイノシトール４リン酸、ホスファチジルイノシトール４，５,二リン酸をリン酸化し、ホスファチジルイノシトール３リン酸、ホスファチジルイノシトール３,４,二リン酸、ホスファチジルイノシトール３,４,５,三リン酸を生成する。生成したホスファチジルイノシトール３,４,５,三リン酸は細胞内セカンドメッセンジャーとして働く。クラスＩのＰＩ３Ｋは様々な細胞に発現しており、細胞の増殖、細胞の生存、グルコース輸送、細胞骨格の調節など幅広い働きをしている。ＰＩ３Ｋ遺伝子をノックアウトした動物ではＢ細胞、Ｔ細胞などの発達、シグナル伝達が障害を受けることが明らかにされている。また、肥満細胞の脱顆粒や白血球の遊走も障害を受けることもわかっている(非特許文献３)。
【０００７】
リポ多糖（LPS）や抗IgM抗体にによるB細胞の増殖は、ＰＩ３Ｋ阻害剤のワルトマニンやLY294002で抑制されることが知られている（非特許文献４）。また、ワルトマニンは抗CD3抗体と抗CD28抗体によって引き起こされるT細胞の増殖を抑制する（非特許文献５）。
【０００８】
血液腫瘍は免疫系細胞の自発的な細胞分裂の亢進およびアポトーシスの抑制によって特徴付けられるが、血液腫瘍においてもホスファチジルイノシトール３,４,５,三リン酸を脱リン酸化するＰＴＥＮタンパク質の減少やＡｋｔのリン酸化の亢進などＰＩ３Ｋカスケードの異常が報告されている(非特許文献６)。また、ＰＩ３Ｋを阻害することで様々な血液腫瘍細胞の分裂を抑制し、アポトーシスを誘導することが明らかにされている(例えば非特許文献７)。
【０００９】
関節リウマチは免疫異常と滑膜組織の肥大を特徴とする疾患である。滑膜組織の肥大は滑膜細胞の増殖とアポトーシスの抑制によることが知られている。関節リウマチ患者の炎症滑膜組織ではＰＩ３Ｋの活性化によるリン酸化Ａｋｔが増えていること(非特許文献８)、また、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験では滑膜細胞の増殖やアポトーシスの抑制はＰＩ３Ｋを阻害することで正常化することも明らかにされている(非特許文献９)。
【００１０】
しかしながら、ワルトマニンやＬＹ２９４００２は、毒性から臨床応用されていない。また、現在、ＰＩ３Ｋ阻害の性質を利用して炎症、癌をはじめとした幅広い疾患で治療薬開発が行われているが、臨床応用されたものはない。よって、免疫系の疾患に関与する様々な細胞のＰＩ３Ｋの機能亢進を正常化させ、生体に毒性を示さない免疫抑制剤が切に必要とされている。
【非特許文献２】S. Yaguchi et al.,  96th Annual Meeting of the AACR, Anaheim, CA, USA. April 16-20, 2005, #1691.
【非特許文献３】R. Wetzker and C. Rommel,  Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 1915-1922
【非特許文献４】A. C. Donahue and D. A. Fruman, J Immunol. 2003, 170, 5851-5860
【非特許文献５】S. G. Ward et al., Eur J Immunol. 1995, 25, 526-532
【非特許文献６】P. Workmann, Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 393-396
【非特許文献７】S. Uddin et. al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004320, 932-938.
【非特許文献８】H. Zhang et al., Arthritis Rheum 2001, 44, 1555-1567
【非特許文献９】T. Miyashita et al., Biochem Biophys Res Commun 2003, 312, 397-404
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記事情に鑑み、本発明者らは、特許文献１、２、３、４および５の複素環式化合物について、自己免疫疾患、臓器移植、アレルギー性疾患、血液腫瘍、敗血症等の免疫抑制剤が使用される疾患にも有用な化合物になる可能性があると考え、鋭意研究した結果、以下の一般式(Ｉ)で示される複素環式化合物が有効であることを見出して本発明を完成した。
【００１２】
しかして、本発明の一態様では、一般式(Ｉ)
【化１】
0005089377.tif 000002
[式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ；Ｒ１、Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基；Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ６はモルホリノ(１〜２個のＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル(ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ(１〜２個の酸素原子、ヒドロキシル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル(１〜２個の酸素原子、4位の窒素が、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)、１,４-ジアゼパノ(１〜２個の酸素原子、4位の窒素が、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていても良い)を表す]で示される複素環式化合物あるいはその薬学的に許容される塩を有効成分とする免疫抑制剤が提供される。
【００１３】
ここで、一実施態様では、式(Ｉ)において、Ｒ１、Ｒ２のいずれかがヒドロキシル基である免疫抑制剤が提供される。他の実施態様では、式(Ｉ)において、Ｒ１,Ｒ２のいずれかがヒドロキシル基、Ｒ３がジフルオロメチルである免疫抑制剤が提供される。更なる実施態様では、式(Ｉ)において、Ｒ１、Ｒ２のいずれも水素で、Ｒ３がジフルオロメチルである免疫抑制剤が提供される。更に、式(Ｉ)において、Ｒ６が４-アセチルピペラジンである免疫抑制剤も提供される。
【００１４】
上記において、対象疾患は、拒絶反応や移植片宿主病；潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患；乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性あるいはアレルギー性皮膚疾患；閉塞性肺疾患や喘息など炎症性あるいはアレルギー性呼吸器疾患；関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患；悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病、急性白血病、骨髄性白血病などの血液腫瘍；敗血症、劇症肝炎などである。
【００１５】
ここで、一実施態様では、式(Ｉ)において、Ｒ１、Ｒ２のいずれかがヒドロキシル基であるＰＩ３Ｋ阻害剤が提供される。他の実施態様では、式(Ｉ)において、Ｒ１,Ｒ２のいずれかがヒドロキシル基、Ｒ３がジフルオロメチルであるＰＩ３Ｋ阻害剤が提供される。更なる実施態様では、式(Ｉ)において、Ｒ１、Ｒ２のいずれも水素で、Ｒ３がジフルオロメチルであるＰＩ３Ｋ阻害剤が提供される。更に、式(Ｉ)において、Ｒ６が４-アセチルピペラジンであるＰＩ３Ｋ阻害剤も提供される。
【００１６】
上記において、対象疾患は、拒絶反応や移植片宿主病；潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患；乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性あるいはアレルギー性皮膚疾患；閉塞性肺疾患や喘息など炎症性あるいはアレルギー性呼吸器疾患；関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患；悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病、急性白血病など血液腫瘍；敗血症、劇症肝炎などである。
【００１７】
上述の本発明に係る免疫抑制剤に使用される式(Ｉ)の複素環式化合物のうち、その幾つかの構造は新規である。よって、本発明の他の態様では、一般式(ＩＩ)
【化２】
0005089377.tif 000003
[式中、nは０〜2；Ｘは窒素原子又はＣＨ；Yは-(CH2)n1-を表し、nは１〜2；Ｒ１,Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ７は、水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルを表す]で示される複素環式化合物あるいはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１８】
ここで、上記式(ＩＩ)中、Ｒ7は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ６は、水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基である。例えば、２-(２-メチルベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イル)-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-(５-オキソ-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-(３-オキソピペラジン-１-イル)-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-６-(４-ホルミルピペラジン-１-イル)-４-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-６-(３,５-ジオキソピペラジン-１-イル)-４-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(ベンズイミダゾール-１-イル)-４-(ｔｒａｎｓ-２,３-ジメチルモルホリノ)-６-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-ピペリジノ-１,３,５-トリアジン、２-(６-アミノ-２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-(ｃｉｓ-２,３-ジメチルモルホリノ)-６-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチル-６-エトキシベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチル-４-メチルベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチル-５-ヒドロキシベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-アミノベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(６-アミノ-２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-(２,２-ジメチルモルホリノ)-６-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチル-４-ヒドロキシベンズイミダゾール-１-イル)-４-(２-ヒドロキシメチルピロリジン-１-イル)-６-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-メチルベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノピリミジン、２-(２-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノピリミジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-(ピペラジン-１-イル)  ピリミジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-(５-オキソ-１,４-ジアゼパン-１-イル)  ピリミジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-(３-オキソピペラジン-１-イル)  ピリミジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-６-(４-ホルミルピペラジン-１-イル)-４-モルホリノピリミジン、２-(２-ジフルオロメチル-４-ヒドロキシベンズイミダゾール-１-イル)-４-(２,２-ジメチルモルホリノ)-６-モルホリノピリミジン、２-(２-ジフルオロメチル-４-ヒドロキシベンズイミダゾール-１-イル)-４-(３,３-ジメチルモルホリノ)-６-モルホリノピリミジン、２-(２-アミノベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ��リミジン、２-(２-ジフルオロメチル-４-メトキシベンズイミダゾール-１-イル)-４-(２,６-ジメチルモルホリノ)-６-モルホリノピリミジン、又は２-(５-アミノ-２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジ(２,６-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、２-(２-ジフルオロメチル-４-ヒドロキシベンズイミダゾール-１-イル)-４-(２-ヒドロキシメチルピロリジン-１-イル)-６-モルホリノピリミジン、２-(６-アミノ-４-クロロ-２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-(２,２-ジメチルモルホリノ)-６-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(６-アミノ-４-クロロ-２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-[メチル(１-メチルピペリジン-４-イル)アミノ]-６-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチル-４-ヒドロキシベンズイミダゾール-１-イル)-４-(２-ヒドロキシメチルピロリジン-１-イル)-６-モルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(４-クロロ-２-ジフルオロメチル-５-ヒドロキシベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、２-(５,６-ジメチル-２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４,６-ジモルホリノ-１,３,５-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( trans-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-（cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-（trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-[(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-（cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-（trans-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、4-[(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル
)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-（4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-（4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-（4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-（4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-(2,2-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-(５-オキソ-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-４-モルホリノ-６-(３-オキソピペラジン-１-イル)-１,３,５-トリアジン、２-(２-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-１-イル)-６-(３,５-ジオキソピペラジン-１-イル)-４-モルホリノ-１,３,５-トリアジンである。
【００１９】
さらに本発明者等は、上記式(ＩＩ)で表される新規化合物に対して更に抗腫瘍剤としての新たな用途も見出した。よって、さらなる実施態様では、式(ＩＩ)の化合物を有効成分とする抗腫瘍剤にも関する。対象疾患は、限定はしないが、肺癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、食道癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮癌、悪性黒色腫、腎臓癌、頭頚部癌、皮膚癌、膀胱癌、骨肉種、胆道癌、外陰癌、精巣腫瘍、陰茎癌、直腸癌、縦隔腫瘍、尿路上皮癌、絨毛癌、軟部 肉腫、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、悪性褐色細胞腫、胚細胞腫瘍などが挙げられる。
【００２０】
さらに、本発明は次の様々な実施態様にも関する。本発明は、
一般式（Ｉ）
【化３】
0005089377.tif 000004
[式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ；Ｒ１、Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基；Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ６はモルホリノ(１〜２個のＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル(ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ(１〜２個の酸素原子、ヒドロキシル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル(１〜２個の酸素原子、4位の窒素が、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)、１,４-ジアゼパノ(１〜２個の酸素原子、4位の窒素が、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていても良い)を表す]で示される複素環式化合物あるいはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる免疫抑制方法に関する。
ここで、一実施態様では、式(Ｉ)において、Ｒ１,Ｒ２のいずれかがヒドロキシル基であり、他の実施態様では、式(Ｉ)において、Ｒ１,Ｒ２のいずれかがヒドロキシル基、Ｒ３がジフルオロメチルである。更なる実施態様では、式(Ｉ)において、Ｒ１,Ｒ２のいずれも水素で、Ｒ３がジフルオロメチルである。更に、式(Ｉ)において、Ｒ６が４-アセチルピペラジンである。
また、対象疾患としては、拒絶反応や移植片宿主病；潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患；乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性あるいはアレルギー性皮膚疾患；閉塞性肺疾患や喘息など炎症性あるいはアレルギー性呼吸器疾患；関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患；悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病、急性白血病などの血液腫瘍；敗血症、劇症肝炎などが挙げられる。
【００２１】
更に他の実施態様では、一般式(ＩＩ)
【化４】
0005089377.tif 000005
[式中、nは０〜2；Ｘは窒素原子又はＣＨ；Yは-(CH2)n1-を表し、nは１〜2；Ｒ１,Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ７は、水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルを表す]で示される複素環式化合物あるいはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を患者に投与することを含んでなる腫瘍を治療する方法に関する。
【００２２】
更に他の態様では、本発明は、一般式（ＩＩ）
【化５】
0005089377.tif 000006
[式中、nは０〜2；Ｘは窒素原子又はＣＨ；Yは-(CH2)n1-を表し、nは１〜2；Ｒ１,Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ７は、水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルを表す]で示される、治療的有効量の複素環式化合物あるいはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含有する免疫抑制組成物に関する。更に他の実施態様では、一般式(ＩＩ)で示される、治療的有効量の複素環式化合物あるいはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含有する組成物、特に薬学的組成物、より好ましくは抗腫瘍組成物に関する。
【００２３】
さらに、本発明は次の様々な実施態様にも関する。本発明は、一般式（Ｉ）
【化６】
0005089377.tif 000007
[式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ；Ｒ１、Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基；Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ６はモルホリノ(１〜２個のＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル(ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ(１〜２個の酸素原子、ヒドロキシル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル(１〜２個の酸素原子、4位の窒素が、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)、１,４-ジアゼパノ(１〜２個の酸素原子、4位の窒素が、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていても良い)を表す]で示される複素環式化合物あるいはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含んでなるＰＩ３Ｋ阻害法に関する。
ここで、一実施態様では、式(Ｉ)において、Ｒ１,Ｒ２のいずれかがヒドロキシル基であり、他の実施態様では、式(Ｉ)において、Ｒ１,Ｒ２のいずれかがヒドロキシル基、Ｒ３がジフルオロメチルである。更なる実施態様では、式(Ｉ)において、Ｒ１,Ｒ２のいずれも水素で、Ｒ３がジフルオロメチルである。更に、式(Ｉ)において、Ｒ６が４-アセチルピペラジンである。
また、対象疾患としては、拒絶反応や移植片宿主病；潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患；乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性あるいはアレルギー性皮膚疾患；閉塞性肺疾患や喘息など炎症性あるいはアレルギー性呼吸器疾患；関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患；悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病、急性白血病などの血液腫瘍；敗血症、劇症肝炎などが挙げられる。
【００２４】
更に他の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）
【化７】
0005089377.tif 000008
[式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ；Ｒ１、Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基；Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ６はモルホリノ(１〜２個のＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル(ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ(１〜２個の酸素原子、ヒドロキシル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル(１〜２個の酸素原子、4位の窒素が、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)、１,４-ジアゼパノ(１〜２個の酸素原子、4位の窒素が、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていても良い)を表す]で示される、治療的有効量の複素環式化合物あるいはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含有するＰＩ３Ｋ阻害組成物に関する。更に他の実施態様では、一般式(ＩＩ)で示される、治療的有効量の複素環式化合物あるいはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含有する組成物、特に薬学的組成物、より好ましくはＰＩ３Ｋ阻害組成物に関する。
【００２５】
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）
【化８】
0005089377.tif 000009
[式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ；Ｒ１、Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基；Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ６はモルホリノ(１〜２個のＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル(ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ(１〜２個の酸素原子、ヒドロキシル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル(１〜２個の酸素原子、4位の窒素が、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)、１,４-ジアゼパノ(１〜２個の酸素原子、4位の窒素が、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていても良い)を表す]で示される複素環式化合物あるいはその薬学的に許容される塩の、免疫疾患の治療のための医薬の製造における使用又は免疫抑制剤としての使用に関する。
ここで、一実施態様では、式(Ｉ)において、Ｒ１,Ｒ２のいずれかがヒドロキシル基であり、他の実施態様では、式(Ｉ)において、Ｒ１,Ｒ２のいずれかがヒドロキシル基、Ｒ３がジフルオロメチルである。更なる実施態様では、式(Ｉ)において、Ｒ１,Ｒ２のいずれも水素で、Ｒ３がジフルオロメチルである。更に、式(Ｉ)において、Ｒ６が４-アセチルピペラジンである。
また、対象疾患としては、拒絶反応や移植片宿主病；潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患；乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性あるいはアレルギー性皮膚疾患；閉塞性肺疾患や喘息など炎症性あるいはアレルギー性呼吸器疾患；関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患；悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病、急性白血病などの血液腫瘍；敗血症、劇症肝炎などが挙げられる。
【００２６】
更に他の実施態様では、一般式(ＩＩ)
【化９】
0005089377.tif 000010
[式中、nは０〜2；Ｘは窒素原子又はＣＨ；Yは-(CH2)n1-を表し、nは１〜2；Ｒ１,Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ７は、水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルを表す]で示される複素環式化合物あるいはその薬学的に許容される塩の、腫瘍治療組成物の製造における使用に関する。
更に他の実施態様では、一般式(Ｉ)
【化１０】
0005089377.tif 000011
[式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ；Ｒ１、Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基；Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ６はモルホリノ(１〜２個のＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル(ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ(１〜２個の酸素原子、ヒドロキシル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル(１〜２個の酸素原子、4位の窒素が、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)、１,４-ジアゼパノ(１〜２個の酸素原子、4位の窒素が、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていても良い)を表す]で示される複素環式化合物あるいはその薬学的に許容される塩の、ＰＩ３Ｋ阻害のための医薬の製造における使用又はＰＩ３Ｋ阻害剤としての使用に関する。
ここで、一実施態様では、式(Ｉ)において、Ｒ１,Ｒ２のいずれかがヒドロキシル基であり、他の実施態様では、式(Ｉ)において、Ｒ１,Ｒ２のいずれかがヒドロキシル基、Ｒ３がジフルオロメチルである。更なる実施態様では、式(Ｉ)において、Ｒ１,Ｒ２のいずれも水素で、Ｒ３がジフルオロメチルである。更に、式(Ｉ)において、Ｒ６が４-アセチルピペラジンである。
また、対象疾患としては、拒絶反応や移植片宿主病；潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患；乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性あるいはアレルギー性皮膚疾患；閉塞性肺疾患や喘息など炎症性あるいはアレルギー性呼吸器疾患；関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患；悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病、急性白血病などの血液腫瘍；敗血症、劇症肝炎などが挙げられる。
本発明の更に他の実施態様、実施形態、特徴も、以下の詳細な説明に照せば当業者には明らかであろう。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の薬剤は、自己免疫疾患、臓器移植、アレルギー性あるいは炎症性疾患、血液腫瘍、敗血症等ＰＩ３Ｋに関与する疾患の予防又は治療及び腫瘍の治療に効果がある。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】抗ヒトＣＤ３抗体及び抗ヒトＣＤ２８抗体によるヒト末梢血単核球細胞ＣＤ６９発現、ＣＤ４０Ｌ発現に対する被験物質の影響を表す図である。
【図２】アジュバント誘発関節炎発症後からのラット後肢の体積の変化について被験物質と対照群とを比較して示したグラフである。
【図３】コラーゲン誘発関節炎発症後からの関節炎スコアの変化について被験物質と対照群とを比較して示したグラフである。
【図４】ヒトＢリンパ腫移植モデルにおいて、被験物質と対照群とを比較して示したグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明において使用される複素環式化合物は、一般式(Ｉ)
【化１１】
0005089377.tif 000012
[式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ；Ｒ１、Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基；Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ６はモルホリノ(１〜２個のＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル(ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ(１〜２個の酸素原子、ヒドロキシル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル(１〜２個の酸素原子、4位の窒素が、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)、１,４-ジアゼパノ(１〜２個の酸素原子、4位の窒素が、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１-Ｃ６オキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていても良い)を表す]で示されるものあるいはその薬学的に許容される塩である。
【００３０】
上記式中、「Ｃ１-Ｃ６」とは限定がなければ炭素数１〜６個を有する基を意味する。「Ｃ１-Ｃ６アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉｓｏ-プロピル、ｎ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。「Ｃ１-Ｃ６アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ｎ-ペンチルオキシ、ｎ-ヘキシルオキシ等の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。「ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル」とは、上記「Ｃ１-Ｃ６アルキル」で定義される基のいずれかの炭素原子にヒドロキシ基が結合した基を意味する。
上記複素環式化合物は、その構造中に不斉炭素原子を有する場合、不斉炭素原子由来の異性体およびそれらの混合物(ラセミ体)が存在するが、それらはいずれも本発明の化合物に含むものとする。
【００３１】
また、本発明の有効成分として用いる複素環式化合物は薬学的に許容される塩として酸付加塩の形体をとってもよい。適当な酸付加塩としては、無機酸塩では例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、有機酸塩では例えば酢酸塩、シュウ酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩等が用いられる。
【００３２】
本発明の有効成分として利用可能な化合物としては、例えば、以下の複素環式化合物が挙げられるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３３】
2-(2-メチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
(化合物1)
【００３４】
2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物2)
【００３５】
4,6-ジモルホリノ-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン(化合物3)
【００３６】
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物4)
【００３７】
2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジン（化合物5）
【００３８】
2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物6)
【００３９】
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-ピペリジノ-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物7)
【００４０】
2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物8)
【００４１】
2-(2-ジフルオロメチル-6-エトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4, 6-ジモルホリノ-1, 3, 5-トリアジン(化合物9)
【００４２】
2-(2-ジフルオロメチル-4-メチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1, 3, 5-トリアジン(化合物10)
【００４３】
2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン（化合物11）
【００４４】
2-(2-ジフルオロメチル-5-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物12)
【００４５】
2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物13)
【００４６】
2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物14)
【００４７】
2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4、6-ジモルホリノ-1, 3, 5-トリアジン（化合物15)
【００４８】
2-(2-ジフルオロメチル-6-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4、6-ジモルホリノ-1, 3, 5-トリアジン（化合物16）
【００４９】
2-(5-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジ(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン(化合物17)
【００５０】
2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4、6-ジモルホリノ-ピリミジン（化合物18）
【００５１】
2−（6−アミノ−4−クロロ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル）−4−（2，2−ジメチルモルホリノ）−6−モルホリノ−1，3，5−トリアジン（化合物19）
【００５２】
2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-１-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物20)
【００５３】
2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン(化合物21)
【００５４】
2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(3,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン(化合物22)
【００５５】
2-(2-ジフルオロメチル-5-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物23）
【００５６】
2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン(化合物24)
【００５７】
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1,3,5-トリアジン(化合物25)
【００５８】
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物26）
【００５９】
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物27)
【００６０】
4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物28)
【００６１】
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-ベンジルカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン（化合物29）
【００６２】
4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン（化合物30）
【００６３】
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン（化合物31）
【００６４】
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン(化合物32)
【００６５】
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル）-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン(化合物33)
【００６６】
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン（化合物34）
【００６７】
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-（4
-プロピオニルピペラジン-1-イル）-1, 3, 5-トリアジン（化合物35）
【００６８】
2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン（化合物36）
【００６９】
2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン（化合物37）
【００７０】
2-(2-ジフルオロメチル-4-エトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン（化合物38）
【００７１】
本発明の薬剤は、後述する実施例において実証されるように、Ｃｏｎ  Ａ、ＬＰＳ、抗ＩｇＭ抗体、抗ＣＤ３抗体＋抗ＣＤ２８抗体によるＴ細胞およびＢ細胞への反応を抑制することから、免疫系細胞においてＰＩ３Ｋ阻害作用を発揮することが明らかとなった。すなわち、本発明の薬物はＰＩ３Ｋの機能亢進に基づく免疫系疾患の治療や予防に用いることができる。   
【００７２】
ＰＩ３Ｋの機能亢進に基づく免疫疾患としては、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患；葡萄膜炎、糸球体腎炎、甲状腺炎、膵炎、骨破壊など自己免疫疾患に伴う臓器の障害；組織の移植時の拒絶反応、骨髄移植時の移植片宿主病；潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患；乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性あるいはアレルギー性皮膚疾患；慢性閉塞性肺疾患や喘息など炎症性あるいはアレルギー性呼吸器疾患；アレルギー性の結膜炎や鼻炎；Ｂリンパ腫、Ｔリンパ腫、骨髄性白血病など免疫系の細胞を起源とする血液腫瘍；グラム陰性菌やコロナウイルスなどの感染による敗血症、重症急性呼吸器症候群、劇症肝炎などの疾患などが上げられる。
【００７３】
次に、本発明の薬剤をヒト、イヌ、ネコ、ウサギ、ハムスター、ラット、マウスなどの哺乳動物に適用できるが、とりわけヒトに適用する場合の投与方法、剤型、投与量について説明する。
【００７４】
本発明の薬剤は、経口的又は非経口的に投与可能であり、経口投与の剤型としては錠剤、コ-ティング錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、シロップ剤等が、又非経口投与の剤型としては点眼剤、吸入剤、注射剤(用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む)、坐剤、湿布等が使用できる。これらの剤型の調製は薬学的に許容される賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤および分散剤、例えば乳糖、白糖、でんぷん、デキストリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、蒸溜水又は生理食塩水を用いて行われる。
【００７５】
経口剤として使用される場合、有効成分の投与量は、患者の症状、年齢、体重等に応じて異なるが、体重６０ｋｇの成人に対しては、一日量として１０〜５００ｍｇを２〜３回に分けて投与することができる。また、点眼剤、肺や鼻腔への吸入、炎症関節腔への注射を目的とした場合においても患者の症状に応じてことなるが、成人に対する一日量として１〜１００μｇを２〜３回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００７６】
製造実施例
特許文献３、４および５の実施例の方法を用いて製造した、一般式(Ｉ)で示される複素環式化合物の幾つかの例をここに示す。
【００７７】
特許文献1〜３参照して合成した。
【００７８】
製造例１）
2-(2-メチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
(化合物1)
融点：218-20℃(分解)
NMR(CDC13)δ： 3.03 (3 H, s), 3.7-3.9(16H, ｍ), 7.2-7.4(2H, m), 7.7-7.8(1H, m), 8.1-8.3(1H, m)
MS m/z：381(M+)
【００７９】
製造例２）
2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物2)
融点：147-150℃
NMR(CDCl3)δ：1.1-1.5(6H, m), 2.7-3.0(1H, m), 3.4-3.6(1H, m), 3.7-4.0(8H, m), 4.1-4.3(1H, m), 4.4-4.7(2H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.7-7.9(1H, m), 8.3-8.4(1H, m), 8.98(1H, s).
【００８０】
製造例３）
・ 4,6-ジモルホリノ-2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)-1,3,5-トリアジン(化合物3)
・ 融点：208-210℃(分解)
NMR(CDC13)δ： 3.7-3.9(16H, ｍ), 4.59(1H, t, J=6Hz), 5.15(2H, d, J=7Hz),7.2-7.4(2H, m), 7.7-7.8(1H, m), 8.3-8.4(1H, m)
MS m/z：397(M+)
【００８１】
実施例４）
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物4)
融点：211-214℃
NMR(CDCl3)δ：3.79(8H, t, J=4Hz), 3.88(8H, t, J=4Hz), 7.3-7.4(2H, m), 7.56(1H, t, J=53Hz), 7.88(1H, d, J=7Hz), 8.32(1H, d, J=7Hz).
MS m/z: 417(M+)
【００８２】
製造例５）
2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノピリミジン（化合物5）
融点：237-239℃
NMR(CDC13)δ：3.59(8H, t, J=5Hz), 3.84(8H, t, J=5Hz), 5.46(1H, s), 6.65(2H, brs),  7.06(1H, t, J=7Hz), 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.37(1H, d, J=7Hz), 8.1(1H, d, 7Hz)
MS m/z：381(M+)
【００８３】
製造例６）
・2-(2-アミノベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物6)
融点：298-300℃(分解)
NMR(CDC13)δ： 3.7-3.9(16H, ｍ), 6.74(2H, brs), 7.05(1H, t, J=7Hz), 7.20(1H, t, J=7Hz), 7.39(1H, d, J=7Hz), 8.20(1H, d, 7Hz)
MS m/z：382(M+)
【００８４】
製造例７）
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-ピペリジノ-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物7)
融点：190-192℃
NMR(CDC13)δ：1.5-1.8(6H, m), 3.7-3.9(12H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.61(1H, t, J=54Hz), 7.90(1H, d, J=8Hz), 8.34(1H, d, 8Hz)
MS m/z：415(M+)
【００８５】
実施例８）
2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物8)
融点：220-222℃(分解)
NMR(CDCl3)δ：1.22(3H, d, J=9Hz), 1.26(3H, d, J=9Hz), 3.1-3.4(1H, m), 3.5-4.1(11H, m), 4.3-4.5(1H, m), 4.5-4.7(1H, m), 6.77(1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7.49(1H, t, J=54Hz), 7.62(1H, d, J=9Hz), 7.64(1H, d, J=2Hz).
MS m/z: 460(M+)
【００８６】
製造例９）
・2-(2-ジフルオロメチル-6-エトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4, 6-ジモルホリノ-1, 3, 5-トリアジン(化合物9)
融点：222-224℃
NMR(CDC13)δ：1.46(3H, t, J=7Hz), 3.7-3.9(16H, m), 4.08(2H，q，J=7Hz)，7.00(1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.52(1H, t, J=54Hz), 7.74(1H, d, J=9Hz), 7.89(1H, d, J=3Hz).
MS m/z：461(M+)
【００８７】
製造例１０）
・2-(2-ジフルオロメチル-4-メチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1, 3, 5-トリアジン(化合物10)
融点：259-260℃
NMR(CDC13)δ：2.72(3H, s), 3.7-3.9(16H, m), 7.1-7.5(2H, m), 7.56(1H, t, J=54Hz), 8.15(1H, d, 8Hz)
MS m/z：431(M+)
【００８８】
製造例１１）
2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン（化合物11）
融点：265-267℃
1H NMR (CDCl3)δ：3.7-3.9(16 H, m), 3.86 (3 H , s), 7.02 (1 H , dd, J = 3, 9 Hz,), 7.52 (1 H, t, J = 53 Hz,), 7.75 (1 H , d, J = 9 Hz,),7.91 (1 H , d, J = 3Hz,),.
MS m/z 447 (M+).
【００８９】
製造例１２）
・2-(2-ジフルオロメチル-5-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物12)
融点：272-274℃
NMR(CDC13)δ：3.7-3.9(16H, m),  7.26-7.29(2H, m), 7.54(1H, t, J=54Hz), 8.20(1H, d, 8Hz)
MS m/z：433(M+)
【００９０】
実施例１３）
2-(6-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物13)
融点：226-227℃(分解)
NMR(CDCl3)δ：1.28(6H, s), 3.6-3.8(14H, m), 6.7-6.8(1H, m), 7.2-7.7(3H, m).
MS m/z: 460(M+)
【００９１】
実施例１４）
2-(4-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物14)
融点：214-216℃(分解)
NMR(CDCl3)δ：3.7-3.9(16H, m), 4.48(2H, brs), 6.63(1H, d, J=8Hz), 7.21(1H, t, J=8Hz), 7.55(1H, t, J=54Hz), 7.64(1H, d, J=8Hz).
MS m/z: 432(M+)
【００９２】
製造例１５）
2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4、6-ジモルホリノ-1, 3, 5-トリアジン（化合物15)
融点：＞250℃
NMR(DMSO-d6)δ：3.70-3.90(16H,m), 6.76(1H,d,J=8Hz), 7.73(1H,t, J=8Hz) , 7.70(1H,t,J=54Hz), 7.74(1H,d,8Hz),10.24 (1H,brs)
MS m/z：433
【００９３】
製造例１６）
2-(2-ジフルオロメチル-6-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4、6-ジモルホリノ-1, 3, 5-トリアジン（化合物16）
融点：＞250℃
NMR(DMSO-d6)δ：3.70-3.90(16H,m), 6.86(1H,d,J=8Hz),  7.61(1H,d,J=8Hz), 7.70(1H,t,J=54Hz),  7.73(1H,s)  ,9.81 (1H,brs)
MS m/z：433
【００９４】
製造例１７）
・2-(5-アミノ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジ(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン(化合物17)
融点：157-160℃
NMR(CDC13)δ：1.30(6H, d, J=9Hz), 2.6-2.8(4H, m), 3.6-4.2(8H, m), 5.45(1H, s),  6.7-6.8(1H, m), 7.5-7.7(2H, m), 7.42(1H, t, J=53Hz)
MS m/z：487(M+)
【００９５】
製造例１８）
2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル) -4、6-ジモルホリノ-ピリミジン（化合物18）
融点：＞250℃
NMR(DMSO-d6)δ：3.60-3.80(16H,m), 5.98(1H,s), 6.72(1H,d,J=8Hz),  7.22(1H,t,J=8Hz), 7.62(1H, d,J=8Hz) ,7.65(1H,t,J=54Hz), 10.17 (1H,brs)
MS m/z：432
【００９６】
製造例１９）
2−（6−アミノ−4−クロロ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル）−4−（2，2−ジメチルモルホリノ）−6−モルホリノ−1，3，5−トリアジン（化合物19）
（1）アセトン（50ml）に6−アミノ−4−クロロ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール500mg（2.3mmol〉を溶解し、−15℃にて2，4−ジクロロ−6−モルホリノ−1，3，5−トリアジン542mg（2.3mmol）を加え、さらに炭酸カリウム500ｍgを加えた。徐々に室温まで昇温した後、室温で5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：4）にて精製し、2−（6−アミノ−4−クロロ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル）−4−クロロ−6−モルホリノ−1，3，5−トリアジン272mg（収率28％）を得た。
（2）得られた2−（6−アミノ−4−クロロ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル）−4−クロロ−6−モルホリノ−1，3，5−トリアジン150mg（0.36mmol）をDMF（6ml）に溶解し、−15℃にて2，2−ジメチルモルホリン塩酸塩150mg（1.0mmol）を加え、さらに炭酸カリウム500ｍgを加えた。室温で1晩攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）にて精製し、標記化合物を無色結晶として130mg（収率73％）得た。
融点：238℃（分解）
NMR（CDCl3）δ：1.27（6H，ｓ），3.68（2H，ｓ），3.7−3.9（12H，ｍ），6.82（1H，d，J＝2.3Hz），7.42（1H，dt，J＝9.6Hz，J＝53Hz），7.50（1H，d，J＝2.3Hz）
MS m／z：494（M＋）
【００９７】
製造例２０）
2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-１-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(化合物20)
融点：245℃(分解)
NMR(CDCl3)δ：1.9-2.1(4H, m), 3.5-4.0(12H, m), 4.7-4.8(1H, m), 5.1-5.3(1H, m), 6.89(1H, d, J=9Hz), 7.30(1H, t, J=9Hz), 7.50(1H, brs), 7.55(1H, t, J=54Hz), 7.83(1H, d, J=9Hz).
MS m/z: 447(M+)
【００９８】
製造例２１）
・2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン(化合物21)
融点：185-187℃
NMR(CDC13)δ：1.29(6H, s), 3.48(2H, s), 3.59-3.64(6H, m), 3.81-3.87(6H, m), 5.47(1H, s), 6.86(1H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.49(1H, t, J=53Hz), 7.72(1H, d, 8Hz)
MS m/z：460(M+)
【００９９】
製造例２２）
・2-(2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(3,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン(化合物22)
融点：204-206℃
NMR(CDC13)δ：1.48(6H, s), 3.50(2H, s), 3.6-3.8(6H, m), 3.8-4.0(6H, m), 5.76(1H, s), 6.68(1H, d, J=7Hz), 7.29(1H, d, J=7Hz), 7.49(1H, t, J=54Hz), 7.66(1H, d, 7Hz)
MS m/z：460(M+)
【０１００】
製造例２３）
2-(2-ジフルオロメチル-5-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物23）
融点：206-207℃
NMR((CD3)2CO)δ：1.17 (6H, d, J=6Hz), 2.5-2.8(4H, m), 3.6-4.4(10H, m), 5.95(1H, s),  6.77(1H, d, J=8Hz), 7.23(1H, t, J=8Hz), 7.66(1H, t, J=53Hz), 7.75(1H, d, J=8Hz), 8.9(1H, s)
MS m/z 460 (M+)
【０１０１】
製造例２４）
2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン(化合物24)
（１）DMF(100ml)に2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール9.03g(45.6mmol)を溶解し、60％NaH 1.82g(45.6mmol)を加え、30分間攪拌した。その反応溶液を、氷冷下2,4,6-トリクロロピリミジン15.7g(92.1mmol)をDMF(100ml)に溶解した溶液に加え、氷浴中30分間さらに室温にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶をろ取し、ヘキサン、エーテルで十分洗浄した後風乾し、2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジクロロピリミジン12.3g(収率78%)を得た。
(2)得られた2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジクロロピリミジン12.3g(35.7mmol)をDMF(150ml)に溶解し、室温にてcis-2,6-ジメチルモルホリン6.63ml(53.7mmol)を加え、さらに炭酸カリウム7.35gを加えた。室温で30分間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をヘキサン、エーテルで十分洗浄した後風乾し、4-クロロ-2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-6-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン14.4g(収率95%)を得た。
（３）得られた4-クロロ-2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-6-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン14.4g(34mmol)にモルホリン275ml(3.15mol)を加え、室温で30分間さらに80℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、反応液に水を加え析出した結晶をろ取し、ヘキサン、エーテル、酢酸エチルで十分洗浄した後風乾し、2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン13.7g(収率86%)を得た。
融点：180-181℃
NMR(CDC13)δ：1.28(6H, d, J=6Hz), 2.6-2.7(2H, m), 3.6-3.7(6H, m), 3.80-3.86(4H, m), 4.04(3H, s), 4.10-4.14(2H, m), 5.49(1H, s), 6.78(1H, d, J=8Hz), 7.32(1H, d, J=8Hz), 7.41(1H, t, J=52Hz), 7.77(1H, d, J=8Hz)
MS m/z：474(M+)
【０１０２】
製造例２５）
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1,3,5-トリアジン(化合物25)
融点：235-37°C.
1H NMR (CDCl3) d ： 2.7-2.8 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 3.8-4.2 (12H, m), 5.97 (1H, brs), 7.2-7.5 (2 H, m), 7.52 (1 H, t, J = 54Hz), 7.8-8.0 (1 H, m) 8.2-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 444 (M+).
【０１０３】
製造例２６）
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物26）
融点：219-21°C.
1H NMR (CDCl3) d ： 3.4-3.5 (2H, m), 3.7-4.1 (16H, m), 7.3-7.5 (2 H, m), 7.59 (1 H, t, J = 50Hz), 7.8-8.0 (1 H, m) 8.3-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 431 (M+).
【０１０４】
製造例２７）
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物27)
融点：174-77°C.
1H NMR (CDCl3) d ： 2.6-2.7 (8H, m), 3.6-3.9 (12H, m), 3.91 (1H, br) 7.3-7.5 (2 H, m), 7.58 (1 H, t, J = 54Hz), 7.9-8.0 (1 H, m) 8.3-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 460 (M+).
特許文献４参照
【０１０５】
製造例２８）
2−（2−ジフルオロメチル−4−ヒドロキシベンズイミダゾール−1−イル）−4−（2−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−6−モルホリノピリミジン
（1）DMF（10ml）に4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール1.49g（5.0mmol）を溶解し、室温にて2，4，6−トリクロロピリミジン0.91g（5.0mmol）を加え、さらに炭酸カリウム0.55gを加え、5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝8：1）にて精製し、2−（4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル）−4，6−ジクロロピリミジン1.12g（収率50％）を得た。
（2）得られた2−（4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル）−4，6−ジクロロピリミジン386mg（0.87mmol）をDMF（6ml）に溶解し、室温にて2−ピロリジンメタノール0.13ml（1.3mmol）を加え、さらに炭酸カリウム179mgを加えた。室温で30分間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、2−（4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル）−4−（2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル）−6−クロロピリミジン291mg（収率64％）を得た。
（3）得られた2−（4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル）−4−（2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル）−6−クロロピリミジン281mg（0.54mmol）にモルホリン4.4g（50mmol）を加え、室温で9時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝2：3）にて精製し、2−（4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル）−4−（2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル）−6−モルホリノピリミジン216mg（収率72％）を得た。
2−（4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−1−イル）−4−（2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル）−6−モルホリノピリミジン213mg（0.38mmol）を無水THF（7ml）に溶解し、室温にてテトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド0.4ml（1M THF溶液）を加え、30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：4）にて精製し、標記化合物を無色結晶として101mg（収率60％）得た。
融点：195-198℃
NMR(CDCl3)δ：2.0-2.1(4H, m), 3.4-4.0(12H, m), 4.0-4.1(1H, m), 4.3-4.4(1H, m), 5.36(1H, s), 6.85(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, t, J=8Hz), 7.58(1H, brs), 7.58(1H, t, J=54Hz), 7.73(1H, d, J=8Hz).
MS m/z: 446(M+)
特許文献４を参照して製造した。
【０１０６】
製造例２９）
2-（5,6-ジメチル-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル）-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
融点：217-220°C.
1H NMR (CDCl3) d ： 2.39 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.7-3.9 (16H, m), 7.53 (1 H, t, J = 54Hz), 7.62 (1H, s) 8.12 (1H, s).
MS m/z 445 (M+).
【０１０７】
製造例３０）
2-(6-アミノ-4-クロロ-2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
融点：256℃(分解)
NMR(CD3OD-CDCl3(1:1))δ：1.9-2.2(4H, m), 3.68(2H, s), 3.5-4.0(11H, m), 4.39(1H, brs), 6.84(1H, d, J=2.1Hz), 7.58(1H, t, J=53Hz), 7.64(1H, d, J=2.1Hz).
MS m/z: 480(M+)
【０１０８】
製造例３１）
2-(4-クロロ-2-ジフルオロメチル-5-ヒドロキシベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン
融点：＞250℃
NMR(CDCl3)δ：3.7-3.9(16H, m), 5.63(1H, s), 7.15(1H, d, J=9Hz), 7.51(1H, t, J=53Hz), 8.14(1H, d, J=9Hz).
MS m/z: 467(M+)
【０１０９】
製造例３２）
4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物28)の合成
6-クロロ-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(3.66g,10mmol)、1-アセチルピペラジン(1.40g,11mmol)、炭酸カリウム(1.38g, 10mmol)、DMF(30ml)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにて精製し、目的物である4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5トリアジン(4.08g, 9.0mmol)を収率90%で、無色結晶として得た。
もちろん、このようなピペラジン基を有するトリアジンあるいはピリミジン誘導体２は次のようにしても合成できる。
例えば
6-クロロ-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-1,3,5-トリアジン(3.66g,10mmol)、ピペラジン(3.45g,40mmol)、アセトン50mlの混合物を室温で16時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、析出した結晶をロ取し、メタノールで洗浄し、2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6- (ピペラジン-1-イル) -1,3,5トリアジン(3.87g, 9.3mmol)を収率93%で、無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) d ：3.8-4.1 (16H, m), 7.3-7.5 (2 H, m), 7.59 (1 H, t, J = 54Hz), 7.9-8.0 (1 H, m) 8.3-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 416 (M+).
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6- (ピペラジン-1-イル) -1,3,5トリアジン(417mg, 1.0mmol)、THF10mlの混合物に、アセチルクロライド(0.14ml, 2.0mmol)を滴下した。反応混合物を室温で22時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにて精製し、目的物である4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5トリアジン(354mg, 7.7mmol)を収率77%で、無色結晶として得た。
融点：223°C.
1H NMR (CDCl3) d ：2.18 (3 H, s), 3.6-4.0 (16H, m), 7.3-7.5 (2 H, m), 7.55 (1 H, t, J = 53.5 Hz), 7.9-8.0 (1 H, m) 8.3-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 458 (M+).
以下は製造例３４と同様にして製造した。
【０１１０】
製造例３３）
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-4-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
融点：228-30°C.
1H NMR (CDCl3) d ： 3.8-4.1 (16H, m), 7.2-7.5 (2 H, m), 7.54 (1 H, t, J = 54Hz), 7.8-8.0 (1 H, m), 8.17 (1H, s), 8.3-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 444 (M+).
【０１１１】
製造例３４）
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン
融点：255-57°C.
1H NMR (CDCl3) d ： 3.5-3.9 (14H, m), 6.48 (1H, brs), 7.2-7.5 (2 H, m), 7.59 (1 H, t, J = 54Hz), 7.8-7.9(1 H, m) 8.2-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 430(M+).
【０１１２】
製造例３５）
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-6-(3,5-ジオキソピペラジン-1-イル)-4-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
融点：230-32°C.
1H NMR (CDCl3) d ： 3.5-3.9 (12H, m), 7.2-7.5 (2 H, m), 7.59 (1 H, t, J = 55Hz), 7.9-8.0 (1 H, m) 8.3-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 444 (M+).
【０１１３】
製造例３６）
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-ベンジルカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン（化合物29）
融点：178-181℃
1H NMR (CDCl3) d  : 3.81 (2 H , s), 3.5-3.9(16 H, m), 7.2-7.5(7 H, m), 7.52 (1 H, t, J = 54 Hz,), 7.89 (1 H , d, J = 8 Hz,),8.30 (1 H , d, J = 8 Hz,).
MS m/z 534 (M+).
【０１１４】
製造例３７）
4-(4-アセトニルピペラジン-1-イル)-2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン（化合物30）
融点：79-81℃
NMR(CDCl3)δ：2.19（3H,ｓ）,2.60(2H,s), 3.70-4.00(16H,m), 7.30-7.50(2H,m),   7.57(1H,t,J=54Hz), 7.90(1H, ｄ,J=8Hz),  8.33(1H,ｄ,J=8Hz)  
MS m/z：472
【０１１５】
製造例３８）
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン（化合物31）
融点：220-222℃
NMR(CDCl3)δ：3.80-4.00(16H,m), 6.53(1H,ｄ,J=2Hz),   7.01(1H,ｄ,J=2Hz), 7.30-7.60(4H,m),  7.80(1H,ｄ,J=8Hz)  , 8.34(1H,ｄ,J=8Hz)
MS m/z：510
【０１１６】
製造例３９）
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン(化合物32)
融点：203-205℃
NMR(CDCl3)δ：2.90(6H,s),3.30-3.40(4H,m),3.80-4.00(12H,m), 7.30-7.40(2H,m),  7.56(1H,t,J=54Hz), 7.89(1H,d,8Hz),8.34 (1H,d,8Hz)
MS m/z：487
【０１１７】
製造例４０）
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-(4-メトキシアセチルピペラジン-1-イル）-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン(化合物33)
融点：72-75℃
NMR(CDCl3)δ： 3.46(3H,ｓ), 3.60-4.00(16H,s), 4.17（2H,ｓ）7.30-7.50(2H,m),   7.55(1H,t,J=54Hz), 7.90(1H, ｄ,J=8Hz),  8.34(1H,ｄ,J=8Hz)  
MS m/z：488
【０１１８】
製造例４１）
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン（化合物34）
NMR(CDCl3)δ：1.17（2H, ｍ）,2.60-2.70(4H,ｍ), 3.50-4.00(16H,m), 4.70（1H,brs）7.30-7.50(2H,m),   7.56(1H,t,J=54Hz), 7.90(1H, ｄ,J=8Hz),  8.33(1H,ｄ,J=8Hz)  
MS m/z：474
【０１１９】
製造例４２）
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-モルホリノ-6-（4-プロピオニルピペラジン-1-イル）-1, 3, 5-トリアジン（化合物35）
融点：198-202℃
NMR(CDCl3)δ：1.20（3H, t,J=7Hz）,2.42(2H,ｑ,J=7Hz), 3.50-4.00(16H,m), 7.30-7.50(2H,m),   7.56(1H,t,J=54Hz), 7.90(1H, ｄ,J=8Hz),  8.33(1H,ｄ,J=8Hz)  
MS m/z：472
【０１２０】
製造例４３）
2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル) -4-（4-メトキシカルボニルピペラジン-1-イル）-6-モルホリノ-1, 3, 5-トリアジン
融点：255-260℃
NMR(CDCl3)δ： 3.59(4H,brs), 3.76(3H,s),3.70-3.95(12H,s), 7.30-7.50(2H,m),   7.55(1H,t,J=54Hz), 7.90(1H, ｄ,J=8Hz),  8.34(1H,ｄ,J=8Hz)  
MS m/z：474
【０１２１】
以下は製造例２４）と同様にして製造した。
製造例４４）
2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン（化合物36）
融点：166-168℃
NMR(CDCl3)δ：1.30(6H, s), 3.49(2H, s), 3.4-3.9(12H, m), 4.05(3H, s), 5.47(1H, s), 6.79(1H, d, J=8Hz), 7.32(1H, t, J=8Hz), 7.41(1H, t, J=54Hz), 7.78(1H, d, J=8Hz).
MS m/z: 474(M+)
【０１２２】
製造例４５）
2-(2-ジフルオロメチル-4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン（化合物37）
融点：176-178℃
NMR(CDCl3)δ：1.20(3H, d, J=5Hz), 1.22(3H, d, J=5Hz), 3.6-3.7(1H, m), 3.6-4.1(13H, m), 4.05(3H, s), 5.47(1H, s), 6.79(1H, d, J=8Hz), 7.32(1H, t, J=8Hz), 7.42(1H, t, J=53Hz), 7.78(1H, d, J=8Hz).
MS m/z: 474(M+)
【０１２３】
製造例４６）
2-(2-ジフルオロメチル-4-エトキシベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン（化合物38）
融点：114-116℃
NMR(CDCl3)δ：1.56(3H, t, J=7Hz), 3.49(2H, s), 3.5-3.9(12H, m), 4.32(2H, q, J=7Hz), 5.47(1H, s), 6.78(1H, d, J=8Hz), 7.30(1H, t, J=8Hz), 7.41(1H, t, J=53Hz), 7.76(1H, d, J=8Hz).
MS m/z: 488(M+)
【０１２４】
薬効アッセイ
次に、一般式(Ｉ)で示される複素環式化合物の薬理効果および毒性を確める試験方法とその結果を以下に示す。なお、被験物質の化合物番号は、上記複素環式化合物名に付された化合物番号に対応する。
【０１２５】
試験例１)
マウス脾臓細胞の増殖抑制アッセイ
Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系雌性マウス(８週齢、日本チャールス・リバー社より購入)から調製した脾臓細胞をＲＰＭＩ１６４０培地(１０％牛胎仔血清、１０  ｍＭHEPES、１  ｍＭピルビン酸、４．５  ｇ／Ｌグルコース、１００  ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンを含む)に懸濁し(２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬ)、９６ウェルプレートに１ウェルあたり０．２２５ｍＬの容量で播種した。各ウェルに段階的に希釈した被験物質を添加し、次にコンカナバリンＡ(ＣｏｎＡ、３μｇ／ｍＬ)、リポ多糖(ＬＰＳ、１００μｇ／ｍＬ)、あるいは抗マウスＩｇＭ抗体(１００  μｇ／ｍＬ)を添加した。そして、二酸化炭素５％、温度３７℃の条件で３日間培養した。次に、アラマーブルー溶液を１５０μＬあたり５０μＬ添加し、１日間培養した後、励起波長５３０ｎｍにおける５９０ｎｍの蛍光強度をＣｙｔｏｆｌｏｕｒ４０００(アプライドバイオシステムズ社製)を用いて測定した。その結果、表１に示すように、ｓ-トリアジン類縁体はＣｏｎ  Ａ、ＬＰＳ、あるいは抗ＩｇＭ抗体によるマウス脾臓細胞の増殖を抑制することが判明した。
【０１２６】
【表１】
0005089377.tif 000013
【０１２７】
試験例２)
ヒト末梢血単核球増殖抑制試験
健常人から採取した血液４ｍＬをモノポリ分離溶液３ｍＬの上にのせ、遠心後、単核球(ＰＢＭＣ)画分を採取した。ＰＢＭＣを生理食塩水で洗浄したのち、ＲＰＭＩ１６４０培地(１０％牛胎仔血清、１０  ｍＭHEPES、１  ｍＭピルビン酸、４．５  ｇ／Ｌグルコースを含む)に懸濁した(１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ)。次に、懸濁液に抗ＣＤ２８抗体(１μｇ／ｍＬ)を添加した後、抗ヒトＣＤ３Ｔ細胞活性化プレート(ＢＤバイオサイエンス)に１ウェルあたり０．１３５ｍＬの容量で播種した。そして、各ウェルに段階的に希釈した被験物質を添加し、二酸化炭素５％、温度３７℃の条件で培養した。３日後、アラマーブルー溶液を１ウェルあたり５０μＬ添加し、１日間培養した後、励起波長５３０ｎｍにおける５９０ｎｍの蛍光強度をＣｙｔｏｆｌｏｕｒ４０００(アプライドバイオシステムズ社製)を用いて測定した。その結果、表２に示すように、ｓ-トリアジン類縁体は抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ２８抗体によるヒトＴ細胞の増殖を抑制することが判明した。
【０１２８】
【表２】
0005089377.tif 000014
【０１２９】
試験例３)
ヒト末梢血単核球活性化抑制試験
試験例２の方法に従い、ヒト末梢血からＰＢＭＣを分離し、ＲＰＭＩ１６４０培地(１０％牛胎仔血清、１０ｍＭHEPES、１  ｍＭピルビン酸、４．５  ｇ／Ｌグルコースを含む)に懸濁し(２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬ)、９６ウェルプレートに１ウェルあたり０．２２５ｍＬの容量で播種した。各ウェルに被験物質を添加し、次に抗ＣＤ３抗体(２μｇ／ｍＬ)抗ＣＤ２８抗体(１μｇ／ｍＬ)を添加した。そして、二酸化炭素５％、温度３７℃の条件で６時間培養した後、活性化マーカーであるＣＤ４０ＬおよびＣＤ６９発現をフロサイトメトリーで測定した。その結果、ＣＤ４０Ｌは抗ＣＤ３抗体、および抗ＣＤ２８抗体で刺激すると１４．４％のＣＤ４陽性細胞に発現したが、被験物質を予め処理すると、ＣＤ４０Ｌを発現している細胞の割合は減少した(化合物４：４．９％、化合物２０：３．７％、化合物２４：３．６％)。同様に、ＣＤ６９はＣＤ４陽性細胞の２８．８％およびＣＤ４陰性細胞の５０．９％に発現したが、予め化合物４、化合物２０、化合物２４で処理するとＣＤ６９を発現しているＣＤ４陽性細胞の割合(化合物４：１８．８％、化合物２０：１０．１％、化合物２４：１７．７％)およびＣＤ４陰性細胞の割合(化合物４：１７．７％、化合物２０：１０．５％、化合物２４：２２．４％)は減少した。このように、ｓ-トリアジン類縁体はリンパ球の活性化を抑制することが明らかとなった（図１）。
【０１３０】
試験例４)
アジュバント誘発関節炎の抑制作用
Ｌｅｗｉｓ系雄性ラット(７週齢、日本チャールス・リバー社より購入)の尾根部にフロイントの不完全アジュバントで懸濁したＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍを皮内投与し、アジュバント関節炎を誘起した。そして、アジュバント関節炎を誘起して１０日目から０．５％ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)に懸濁した被験物質を連日経口投与した。また、関節炎発症後からラット後肢の体積を、足蹠浮腫容積測定装置(ＴＫ１０５，フィジオテック社製)を用いて測定した。その結果、被験物質は図２の通り、当該モデル試験の、１４日目以降において対照群に対して統計学的(分散分析、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定)に有意(Ｐ＜０．０５)な効果が確認された。
【０１３１】
試験例５)
コラーゲン誘発関節炎の抑制作用
ＤＢＡ１系雄性マウス(７週齢、日本チャールス・リバー社より購入)の尾根部にフロイントの完全アジュバントで懸濁したウシＩＩ型コラーゲンを実験１日目、および２１日目に皮内投与した。そして、５０％マウスが関節炎を発症した２８日目から０．５％ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)に懸濁した被験物質を連日経口投与した。なお、薬効は関節炎をスコア化することで評価した。すなわち、１本の肢につき、症状無し：０、１本の関節の発赤、腫脹：１、２箇所以上の発赤、腫脹：２、肢全体の腫脹、腫脹：３、肢全体の最大の発赤、腫脹：４として、関節炎の程度を評価した。その結果、化合物４は用量依存的にコラーゲン誘発関節炎の進行を抑制することが明らかとなった。５０、１００ｍｇ／ｋｇの投与群では３０日目以降において対照群に対して統計学的(Ｄｕｎｎｅｔｔ検定)に有意(Ｐ＜０．０５)な効果が確認された。しかし、５０ｍｇ／ｋｇ投与群では４０日目から症状が増悪化し、４４日目以降対照群に対する有意差は見られなくなった（図３）。
【０１３２】
試験例６)
ウサギ滑膜細胞分裂抑制試験
ＨＡＭ培地(１０％牛胎仔血清、２５ｍＭ  HEPES、および０．１  ｍｇ／ｍＬカナマイシンを含む)に懸濁したウサギ滑膜細胞ＨＩＧ-８２(４×１０４  ｃｅｌｌｓ／ｍＬ)を９６ウェルプレートに１ウェルあたり０．１３５ｍＬの容量で播種した。そして、各ウェルに段階的に希釈した被験物質を１５μＬ添加し、二酸化炭素５％、温度３７℃の条件で培養した。次に、播種当日および培養３日目にアラマーブルー溶液を１ウェルあたり５０μＬ添加し、１日間培養した後、励起波長５３０ｎｍにおける５９０ｎｍの蛍光強度をＣｙｔｏｆｌｏｕｒ４０００(アプライドバイオシステムズ社製)を用いて測定した。表３に示すように、ｓ-トリアジン類縁体はウサギ滑膜細胞分裂を抑制することが判明した。
【０１３３】
【表３】
0005089377.tif 000015
【０１３４】
試験例７)
アロリンパ球混合反応
Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｃｅｌｌ  としてＣ５７ＢＬ／６Ｎ系雌性マウス(８〜１０週齢、日本チャールス・リバー社より購入)から調製した脾臓細胞、また、Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ  ｃｅｌｌとしてをＢＡＬＢ／ｃ系雌性マウス(８〜１０週齢、日本チャールス・リバー社より購入)から調製した末梢リンパ節単核球を用いた。  それぞれの細胞は、ＲＰＭＩ１６４０培地(１０％牛胎仔血清、１００  ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンを含む)に懸濁した(２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬ)。そして、マイトマイシンＣ処理(５０mｇ／ｍＬ、３０分)を行ったＳｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｃｅｌｌ(５０μＬ)をｒｅｓｐｏｎｄｅｒ  ｃｅｌｌ(１００μＬ)に加えた。次に、各ウェルに段階的に希釈した被験物質を添加し、二酸化炭素５％、温度３７℃の条件で８６時間培養した。最後にＢｒｄＵ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎキット(カリビオケム)で細胞増殖を調べた。その結果表４に示すように、ｓ-トリアジン類縁体はアロリンパ球混合反応を抑制することがわかった。
【０１３５】
【表４】
0005089377.tif 000016
【０１３６】
試験例８)
血液腫瘍細胞増殖抑制作用
ＲＰＭＩ１６４０培地(１０％牛胎仔血清、１０ｍＭHEPES、１ｍＭピルビン酸、４．５ｇ／Ｌグルコース、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンを含む)に懸濁したＤａｕｄｉ細胞(５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ)、Ｊｕｒｋａｔ細胞(５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ)、ＴＨＰ-１細胞(５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ)、Ｕ９３７細胞(５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ)、ＨＬ６０細胞(５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ)を９６ウェルプレートに１ウェルあたり０．１３５ｍＬの容量で播種した。各ウェルに段階的に希釈した被験物質を１５μＬ／ｗｅｌｌを添加し、二酸化炭素５％、温度３７℃の条件で３日間培養した。次に、アラマーブルー溶液を５０μＬ添加し、１日間培養した後、励起波長５３０ｎｍにおける５９０ｎｍの蛍光強度をＣｙｔｏｆｌｏｕｒ４０００(アプライドバイオシステムズ社製)を用いて測定した。その結果、表５に示すように、ｓ-トリアジン類縁体は血液腫瘍細胞の増殖を抑制することが判明した。
【０１３７】
【表５】
0005089377.tif 000017
【０１３８】
試験例９)
ヒトＢリンパ腫移植モデルに対する治療作用
ＲＰＭＩ１６４０培地(１０％牛胎仔血清、１０ｍＭHEPES、１ｍＭピルビン酸、４．５ｇ／Ｌグルコース、１００  ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンを含む)で培養したＤａｕｄｉ細胞(１×１０７細胞)を８週齢のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの胸部に移植した。腫瘍が増殖し、体積が８００ｍｍ３程度になった移植後２０日目から化合物８(４００ｍｇ／ｋｇ)を経口投与した。その結果、化合物４は図４の通り、当該モデルにおいて、腫瘍体積の増加を抑制した。
【０１３９】
試験例１０)
劇症肝炎モデル
雄ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス(７週齢、日本チャールス・リバー社より購入)を実験に用いた。５％ＨＰＣに懸濁した被験物質を経口投与した後、Ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ(８００ｍｇ／ｋｇ)およびＬＰＳ(１１０μｇ／ｋｇ)を腹腔内投与した。そして、投与後７２時間における生存率を求めた。その結果、表６に示すように被験化合物はＧａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅおよびＬＰＳによる致死作用を改善した。
【０１４０】
【表６】
0005089377.tif 000018
【０１４１】
試験例１１)
単回経口投与毒性試験
ＳＤ系雄性ラット(６週齢、体重１６２〜１８８ｇ)を用いて代表的な複素環式化合物の単回経口投与を行った結果、化合物８では１２００ｍｇ／ｋｇでも死亡例は認められず、化合物１４ではＬＤ５０が６００〜９００ｍｇ／ｋｇであった。
【０１４２】
試験例１２)
Ａｍｅｓ試験
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５、ＴＡ１５３７およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＷＰ２ｕｖｒＡの５株を使用し、被験物質(化合物８、化合物１０、化合物１２および化合物１４)の突然変異誘起性につき、プレインキュベーション法により試験を行った。その結果、５０００μｇ／平板(最大用量)においてもＳ-９による代謝活性化の有無にかかわらず、いずれの試験菌の復帰変異コロニー数も増加させなかったことから、突然変異誘起性は陰性であった。従って、ｓ-トリアジン類縁体は、ラットアジュバント関節炎試験、マウスコラーゲン関節炎試験、ヒトＢリンパ腫移植モデル、劇症肝炎抑制試験、単回経口投与毒性試験などのｉｎ  ｖｉｖｏ試験に加え、より安全性の高い化合物であることが判明した。
【０１４３】
本発明の薬剤は、Ｃｏｎ  Ａ、ＬＰＳ、抗ＩｇＭ抗体、抗ＣＤ３抗体＋抗ＣＤ２８抗体によるＴ細胞およびＢ細胞への反応を抑制することから、免疫系細胞においてＰＩ３Ｋ阻害作用を発揮することが明らかとなった。すなわち、本発明の薬物はＰＩ３Ｋの機能亢進に基づく免疫系疾患の治療や予防に用いることができる。ＰＩ３Ｋの機能亢進に基づく免疫疾患としては、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患；葡萄膜炎、糸球体腎炎、甲状腺炎、膵炎、骨破壊など自己免疫疾患に伴う臓器の障害；組織の移植時の拒絶反応、骨髄移植時の移植片宿主病；潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患；乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性あるいはアレルギー性皮膚疾患；慢性閉塞性肺疾患や喘息など炎症性あるいはアレルギー性呼吸器疾患；アレルギー性の結膜炎や鼻炎；Ｂリンパ腫、Ｔリンパ腫、骨髄性白血病など免疫系の細胞を起源とする血液腫瘍；グラム陰性菌やコロナウイルスなどの感染による敗血症、重症急性呼吸器症候群、劇症肝炎などの疾患などが挙げられる。
【０１４４】
試験例１３）
血中濃度測定試験
6週齢のBDF1系雄性マウスを用いて薬物動態試験を行った。被検化合物は、薬物重量の2.5倍量のヒドロキシプロピルセルロース（低分子量）[HPC(L)]と共にジクロロメタンに溶解した後に減圧乾固し、薬物濃度として20mg/mLとなるように蒸留水に懸濁した。16時間絶食したマウスに200mg/kgの投与量で被検化合物を強制経口投与した。投与後1時間後に、それぞれ2匹のマウスの眼窩より採血して血清を得た。得られた血清100μLに内部標準物質および蒸留水1mlを加えてジエチルエーテルで抽出し、溶媒を減圧留去した後に溶離液で溶解してHPLC測定試料とした。HPLCは逆相系カラムを用い、溶離液はアセトニトリル-リン酸緩衝液(pH2.5)系を用いた。標準品から得られた回帰直線(Y=aX+b)を用いて、試料血清中の薬物濃度を算出した。その結果を下記表７に示す。
【０１４５】
【表７】
0005089377.tif 000019
上記試験結果から、ピペラジン環の4位にアシル基を有する本発明の化合物は、公知の比較化合部２，３および９に比べ、投与後1時間で速やかに高い血中濃度を示した。
【０１４６】
試験例１４）
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ抗固形腫瘍試験
MEM培地（10％牛胎仔血清、25mM HEPES及び0.1mg/mlカナマイシンを含む）で二酸化炭素５％、温度37℃の条件下で継代維持したMCF-7ヒト乳癌細胞を試験に用いた。対数増殖期にあるMCF-7細胞をトリプシン/EDTA処理により単浮遊細胞とし、MEM培地（10％ウシ胎仔血清、25mM HEPES、0.1mg/mlカナマイシン添加）で、１ml当たり4×104個の細胞懸濁液を調整した。被験化合物はDMSOに溶解した後、RPMI1640培地（10％牛胎仔血清、25mM HEPES、0.1mg/mlカナマイシンを含む）にて希釈し、濃度を2.0×10-9〜2.0×10-4Mに調整した。
96ウェルプレートに1ウェルあたり細胞懸濁液0.1mlを入れ、24時間培養して細胞をマイクロプレートに接着させた後、被験化合物0.1mlを添加し、二酸化炭素５％、温度37℃で72時間培養した。種々の試料濃度での増殖阻害度から50％増殖阻害濃度（GI50μM）を算出し、その結果を下記表８に示す。
なお、他のMCF-7以外の細胞を使用する場合は、MEM培地に10％牛胎仔血清を加える代わりに下記の培地を使用することとし、また下記単細胞浮遊液を調整した。
PC-3前立腺癌細胞： F12K培地に10％牛胎仔血清、2×104個の単細胞浮遊液
A549肺癌細胞：DMEM培地に10％牛胎仔血清、1.5×104個の単細胞浮遊液
WiDr結腸癌細胞：MEM培地に10％牛胎仔血清、 3×104個の単細胞浮遊液
B16F10メラノーマ細胞：RPMI1640培地に10％牛胎仔血清、1×104個の単細胞浮遊液
【０１４７】
【表８】
0005089377.tif 000020
【産業上の利用可能性】
【０１４８】
本発明の薬剤は、自己免疫疾患、臓器移植、アレルギー性あるいは炎症性疾患、血液腫瘍、敗血症等ＰＩ３Ｋに関与する免疫系疾患の予防又は治療に使用できる。また、固形腫瘍の治療に使用できる。さらに、ＰＩ３Ｋ阻害剤として様々な疾患の治療に使用できる。
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図１】
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