(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロゲルミクロスフェアを含む塞栓組成物であって、
該ヒドロゲルミクロスフェアはマクロマーを架橋することにより得られ、
該マクロマーは、ポリビニルアルコール又はビニルアルコールのコポリマーである１，３−ジオール構造をもつ単位を含むポリマー主鎖と、架橋性基を担持する少なくとも２個の懸垂鎖とを有し、
前記単位が、式：
【化１】
0004871476.tif 000010
（式中、Ｒは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1〜Ｃ8アルキレンであり、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ3は、構造：
【化２】
0004871476.tif 000011
（式中、Ｒ4は、ｎ＝ゼロならば
【化３】
0004871476.tif 000012
基であり、ｎ＝１ならば
【化４】
0004871476.tif 000013
架橋であり、
Ｒ5は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
ｎは、ゼロ又は１であり、
Ｒ6及びＲ7は、互いに独立して、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1〜Ｃ8アルキル、アリール又はシクロヘキシルである）；または、
Ｒ3は、式Ｒ8−ＣＯ−のオレフィン性不飽和アシル基であり、式中、Ｒ8は、炭素原子２〜２４個を有するオレフィン性不飽和共重合性基である；または
基Ｒ3は、式：
【化５】
0004871476.tif 000014
（式中、ｐ及びｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、炭素原子２〜８個を有する低級アルキレン、炭素原子６〜１２個を有するアリーレン、炭素原子６〜１０個を有する飽和二価脂環式基、炭素原子７〜１４個を有するアリーレンアルキレンもしくはアルキレンアリーレン又は炭素原子１３〜１６個を有するアリーレンアルキレンアリーレンであり、
Ｒ8は、上記に定義したとおりである）である）
を有する、塞栓組成物。
【請求項２】
前記架橋がフリーラジカル重合であり、該フリーラジカル重合が酸化還元的に開始される、請求項１記載の塞栓組成物。
【請求項３】
マクロマーがアセトアルデヒドジメチルアセタールによる懸垂改質基をさらに含む、請求項１又は２に記載の塞栓組成物。
【請求項４】
活性作用物質をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の塞栓組成物。
【請求項５】
造影剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の塞栓組成物。
【請求項６】
前記マクロマーが共重合性モノマーの存在下に架橋される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の塞栓組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０００年３月１３日に出願された米国特許出願第６０／１８８，９７５号及び２０００年１２月１１日に出願された米国特許出願第６０／２５４，６９７号に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
本発明は、塞栓剤に使用するための組成物に関する。より具体的には、本発明は、塞栓形成に有用なヒドロゲルを形成する架橋性マクロモノマー（本明細書では「マクロマー」と呼ぶ）を含む組成物に関する。
【０００３】
塞栓剤は、多様な生物的用途、たとえば、血管を閉塞するのに、体内の他の管腔、たとえばファローピウス管を閉塞するのに、動脈瘤嚢を充填するのに有用であり、動脈密封材として及び穿刺密封材として有用である。血管の塞栓は、多くの理由、たとえば、肝腫瘍のような腫瘍への血流を減らし、その萎縮を促進するため、子宮筋腫への血流を減らし、その萎縮を促進するため、血管奇形、たとえば動静脈奇形（ＡＶＭ）及び動静脈瘻（ＡＶＦ）を治療するため、動脈瘤嚢へのエンドリークを封止するため、抑えられない出血を止めるため、又は手術前に出血を軽減するために実施される。
【０００４】
婦人科学的塞栓治療は、子宮筋腫の治療、分娩後及び帝王切開後出血の治療、術後膣内出血の治療、子宮腔外妊娠による出血の予防及び／又は治療、筋腫切除前ならびに出血の危険性が高い産科患者、たとえば前置胎盤、癒着胎盤、子宮筋腫及び双胎死の患者における予防的処置をはじめとする多様な目的のための実施することができる。
【０００５】
腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）及び胸部大動脈瘤（ＴＡＡ）は、比較的まれであるが、しばしば致命的な症状である。主にクリップ又は結紮技術を使用する開放手術が、ＡＡＡ及びＴＡＡを治療するための伝統的手段であった。血管内技術、すなわち動脈瘤の部位にステント移植片を配置する技術がより一般的になった。しかし、現在市販されているステント移植片製品は、動脈瘤及びその周囲の血管構造が呈する予測不可能で異例な解剖学的構造に対して十分には適合しない。多くの場合、嚢への栄養供給血管、ステント移植片と血管壁との間の空間又はステント移植片壁の穴を含むいくつかの理由により、排除された動脈瘤嚢への漏れ（「エンドリーク」と呼ばれる）が見られる。このようなエンドリークは、動脈瘤嚢内の圧を上昇させ、動脈瘤をさらに拡張させ、破裂させるおそれがある。上記で論じた装置及び材料を含む種々の塞栓材料を動脈瘤嚢中に配置して、血栓症を誘発したり、他の方法で動脈瘤嚢を詰めてエンドリークを封止してきた。塞栓材はまた、嚢への栄養供給血管を閉塞するために使用されている。Micro  Therapeutics社へのＷＯ００／５６３８０は、エンドリークを封止するための沈殿性ポリマー及びプレポリマー、たとえばシアノアクリレートの使用を開示している。
【０００６】
本明細書で使用する「化学塞栓療法」とは、機械的封鎖及び限局性の高い化学療法剤のインシトゥ（in situ）での送達を提供する組み合わせをいう。固形腫瘍の治療では、化学療法剤は、塞栓形成の補助剤として働く。公知の臨床実施法は、化学療法剤を、薬物を腫瘍部位に送達するための塞栓ＰＶＡ粒子と混合することである。この種の局所的療法は、治療を腫瘍の部位に限局することができ、したがって、治療投与量を効果的な全身投与量よりも少なくし、健常組織に対する潜在的な副作用及び障害を減らすことができる。しかし、化学療法薬はビーズとともに懸濁しているだけであるため、徐放はほとんど又は全く起こらない。
【０００７】
血管を閉塞するために一般に使用される塞栓剤の１種がポリビニルアルコール（ＰＶＡ）粒子である。このような粒子は非球形であり、粒度及び形が不均一である。粒子は、カテーテルにより、所望の配置部位の上流側の血管に送達される。放出されると、粒子は下流に運ばれ、最終的にそこで血管中にとどまる。現在利用しうるＰＶＡ塞栓粒子に伴う問題は、血管の再疎通（追跡処置を要するかもしれない）、注入中に粒子を懸濁状態に維持するために要する長期の混合、高い摩擦係数（粒子の不規則な形及び粒度による）による遅い注入時間及びカテーテルの詰まりならびに炎症を含む。現在利用しうるＰＶＡ塞栓形成粒子の使用の他の欠点は、同じく粒度不規則さによる、粒子が最終的に被着する場所に関する制御の欠如を含む。一部の粒子は、投与中に下流に流れ続け、所望の塞栓形成部位を過ぎた地点で血管中にとどまることがある。一部の粒子は、その後に再び動き出し、下流に漂流することがある。
【０００８】
現在利用しうるＰＶＡ塞栓粒子に関するもう一つの問題は、それが一般に、アルデヒド、たとえばグルタルアルデヒドを使用して製造されるということである。このような粒子は、使用前に抽出されなければならず、いくらかの量のアルデヒドを最終生成物中に含有するおそれがある。
【０００９】
BioSphere  Medical社は、アクリルポリマーから製造され、ブタゼラチンを含浸させた塞栓形成用ミクロスフェアを市販している。この製品の明白な欠点は、コラーゲン又はゼラチンに対して感受性のある患者で免疫反応を起こさせるおそれがあることである。
【００１０】
使用されてきた他のタイプの塞栓材料は、固体構造、たとえば金属マイクロコイル、膨張性バルーン及び発泡性材料、たとえば温度応答性の予備成形固体ポリマー及びＰＶＡスポンジを含む。マイクロコイル及びバルーンは、大きめの血管における使用に限られ、再疎通を起こしやすい。また、押出しポリマーを、意図する部位に送達するために押出し技術も使用されてきた。
【００１１】
カテーテル又は注射器によって意図する部位に送達することができ、そこで凝固して固形の栓又は塊を形成する液体塞栓剤が開発された。カリフォルニア大学へのＷＯ００／４５８６８に記載されているように、温度応答性ポリマーが塞栓剤として提案されている。これらのポリマーは、意図する部位に送達されるときには液体状態にあり、体温による温度上昇に応答して硬化する。
【００１２】
もう１種の液体塞栓剤は、有機溶剤中にポリマーを含有し、その溶剤が水性体液によって押し退けられるときポリマーが沈殿する組成物である。たとえば、Greffへの米国特許第６，０５１，６０７号及びParkへの米国特許第５，９２５，６８３号を参照すること。このような製品の欠点は、溶剤が放散する期間中、ポリマーが液体形態にとどまるおそれがあることである。溶剤は、ポリマー塊の中心から完全には放散せず、固体シェル及び液体中心をもつ塊を作り出す。注入点の溶剤濃度は、非凝固ポリマー材料の小さな筋がポリマー塊から剥離し、血流に乗って運び去られたのち、所望でない血管部位を閉塞してしまう点まで高まることがある。そのうえ、ポリマー／溶剤混合物を送達するために使用されるカテーテルは通常、使用前に溶剤ですすがれる。溶剤による血管の損傷を防ぐため、これは注意深く実施しなければならない。
【００１３】
液体塞栓剤のもう１種は、血液にさらされると重合するモノマー、たとえばシアノアクリレートである。たとえば、Krallらへの米国特許第６，０３７，３６６号及びMicro  Therapeutics社へのＷＯ００／５６３７０号を参照すること。従来のシアノアクリレートタイプの塞栓材は、血管中ですぐに硬化重合を起こすため、動脈瘤の部位に注入することが困難である。この材料は非常に粘着性であるため、疾患の部位への材料の注入が完了するとすぐ、材料を送達するために血管に挿入したカテーテルを一気に抜き取って、カテーテルがその場に付着することを避けなければならない。このように、この材料は取り扱いが容易でない。閉塞が不完全であるときでも注入を繰り返すことはできない。この塞栓材はさらに、血管壁に強い刺激を加え、強烈な炎症反応を誘発することがあるという欠点を抱えている。
【００１４】
Incept  LLCへのＷＯ００／０９１９０は、組み合わされると架橋を起こす２種以上の液体ポリマーから製造される塞栓剤を開示している。これらの成分は、塞栓形成を意図する部位において、インシトゥで組み合わせることができる。
【００１５】
発明の概要
本発明は、１，２−ジオール及び／又は１，３−ジオール構造をもつ単位を有するポリマー主鎖を有するマクロマーを含む塞栓組成物に関する。このようなポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及び酢酸ビニルの加水分解コポリマー、たとえば塩化ビニル、Ｎ−ビニルピロリドンなどとのコポリマーを含む。主鎖ポリマーは、架橋性基及び場合によっては他の改質基を担持する懸垂鎖を含む。架橋すると、マクロマーは、管腔及び腔を封鎖し、充填するための塞栓剤として使用するのに有利なヒドロゲルを形成する。
【００１６】
一つの実施態様では、塞栓組成物は、体内に導入される前に塞栓製品に予備成形される。もう一つの実施態様では、塞栓組成物は、液状塞栓剤として使用され、インシトゥでヒドロゲルに形成される。
【００１７】
塞栓組成物は、多様な用途、たとえば、腫瘍もしくは類線維腫の治療のための血管閉塞、血管奇形、たとえば動静脈奇形（ＡＶＭ）の閉塞、左心耳の閉塞、動脈瘤嚢の充填剤、エンドリーク密封材、動脈密封材、穿刺密封材及び他の管腔、たとえばファローピウス管の閉塞（これらに限定されない）のために使用することができる。
【００１８】
一つの実施態様では、塞栓組成物は、永久的な閉塞又は塊を形成する。もう一つの実施態様では、塞栓組成物は、一時的又は可逆性（本明細書では「一時的」と「可逆性」とは交換可能に使用する）の閉塞又は塊を形成する。一時的閉塞は、たとえば腫瘍の治療では、再疎通及び腫瘍への化学療法剤の再適用を考慮するために望まれてもよい。もう一つの例として、一時的閉塞は、一時的な滅菌のために塞栓組成物を使用する場合に望まれてもよい。一時的閉塞は、完全又は部分的に分解可能な塞栓組成物又は適用条件、たとえば温度もしくはｐＨの変化に応答して分解する組成物を使用することによって達成することができる。閉塞はまた、再疎通のために設計された装置を使用して元に戻すこともできる。
【００１９】
液状塞栓剤として塞栓組成物を使用する方法は、送達装置、たとえばカテーテル又は注射器を使用して、マクロマーを、塞栓形成を意図する部位又はその部位の上流に送達することを含む。そして、一般的には架橋開始剤への暴露により、マクロマーを架橋させてヒドロゲルにする。一つの実施態様では、マクロマーを、投与する前に、生適合性溶液に溶解する。一つの実施態様では、マクロマーを、塞栓形成を意図する部位に投与する前に、架橋開始剤に暴露する。
【００２０】
発明の詳細な説明
「塞栓」又は「塞栓形成」とは、腔、空洞又は血管もしくは他の同様な通路の管腔に導入される、腔又は空洞を部分的又は完全に充填するか、管腔を部分的又は完全に塞ぐ組成物又は薬剤に関していう。たとえば、塞栓組成物は、腫瘍又は類線維腫に通じる血管の閉塞に、血管奇形、たとえば動静脈奇形（ＡＶＭ）の閉塞に、左心耳の閉塞に、動脈瘤嚢の充填剤として、エンドリーク密封材として、動脈密封材として、穿刺密封材として、又は他の管腔、たとえばファローピウス管の閉塞に使用することができる。
【００２１】
本明細書で使用する「管腔」とは、種々の中空器官又は体の管、たとえば静脈、動脈、腸管、ファローピウス管、気管などをいう。
【００２２】
本発明は、１，２−ジオール及び／又は１，３−ジオール構造をもつ単位を有するポリマーの主鎖を有し、架橋性基を含む少なくとも２個の懸垂鎖及び場合によっては改質基を含有する懸垂鎖を有するマクロマーを含む塞栓組成物に関する。マクロマーは、架橋すると、ヒドロゲルを形成する。一つの実施態様では、塞栓組成物は、液状塞栓剤として使用される。すなわち、組成物は、マクロマーの完全な架橋の前に投与される。もう一つの実施態様では、塞栓組成物は、予備成形された架橋ヒドロゲル製品として使用される。塞栓組成物はまた、液状組成物と予備成形組成物との組み合わせとして使用することもできる。
【００２３】
塞栓組成物は、多数の要因のために非常に簡単かつ効率的に製造することができる。まず、出発原料、たとえばポリヒドロキシポリマー主鎖は、低廉に入手又は調製することができる。第二に、マクロマーは安定であるため、非常に実質的な精製に付すことができる。したがって、架橋は、非重合成分を実質的に含有しない高純度のマクロマーを使用して実施することができる。さらには、架橋は、純粋に水性の溶液中で実施することができる。アルデヒドは不要である。
【００２４】
Ｉ．塞栓組成物
マクロマー主鎖
マクロマーは、１，２−ジオール及び／又は１，３−ジオール構造を有する単位を含むポリマー、たとえばポリヒドロキシポリマーの主鎖を有する。たとえば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）又はビニルアルコールのコポリマーは１，３−ジオール骨格を含む。主鎖はまた、１，２−グリコールの形態のヒドロキシル基、たとえば１，２−ジヒドロキシエチレンのコポリマー単位を含むことができる。これらは、たとえば酢酸ビニル−炭酸ビニレンコポリマーのアルカリ加水分解によって得ることができる。他のポリマージオール、たとえばサッカリドを使用することもできる。
【００２５】
加えて、マクロマーはまた、エチレン、プロピレン、アクリルアミド、メタクリルアミド、ジメタクリルアミド、ヒドロキシエチルメタクリレート、アルキルメタクリレート、親水性基、たとえばヒドロキシル、カルボキシルもしくはアミノ基によって置換されているアルキルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ビニルピロリドン、ヒドロキシエチルアクリレート、アリルアルコール、スチレン、ポリアルキレングリコール、又は普通に使用される同様なコモノマーのコモノマー単位を、小さな割合で、たとえば２０％まで、好ましくは５％まで含有することができる。
【００２６】
マクロマー主鎖として使用することができるポリビニルアルコールは、市販のＰＶＡ、たとえばAir  ProductsのVinol（登録商標）107（ＭＷ２２，０００〜３１，０００、９８〜９８．８％加水分解）、Polysciences  4397（ＭＷ２５，０００、９８．５％加水分解）、Chan  ChunのBF14、DuPontのElvanol（登録商標）90-50及びUnitikaのUF-120を含む。他の製造業者は、たとえば、Nippon  Gohsei（Gohsenol（登録商標））、Monsanto（Gelvatol（登録商標））、Wacker（Polyviol（登録商標））、Kuraray、Deriki及びShin-Etsuである。場合によっては、HoechstのMowiol（登録商標）製品、特に3-83、4-88、4-98、6-88、6-98、8-88、8-98、10-98、20-98、26-88及び40-88タイプの製品を使用することが有利である。
【００２７】
また、たとえば加水分解エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）又は塩化ビニル−酢酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドン−酢酸ビニル及びマレイン酸無水物−酢酸ビニルとして得ることができる、加水分解又は部分的に加水分解された酢酸ビニルのコポリマーを使用することが可能である。マクロマー主鎖がたとえば酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマーであるならば、その場合もまた、市販のコポリマー、たとえばBASFのLuviskol（登録商標）の商品名で市販されている製品を使用することが可能である。具体例は、Luviskol  VA  37HM、Luviskol  VA  37E及びLuviskol  VA  28である。マクロマー主鎖がポリ酢酸ビニルであるならば、HoechstのMowilith  30が特に適している。
【００２８】
本明細書に記載するように誘導体化することができるポリビニルアルコールは、少なくとも約２，０００の分子量を有することが好ましい。上限として、ＰＶＡは、１，０００，０００までの分子量を有してもよい。好ましくは、ＰＶＡは、３００，０００まで、特に約１３０，０００まで、特に好ましくは約６０，０００までの分子量を有する。
【００２９】
ＰＶＡは通常、ポリ（２−ヒドロキシ）エチレン構造を有する。しかし、本開示にしたがって誘導体化されたＰＶＡはまた、１，２−グリコールの形態のヒドロキシ基を含んでもよい。
【００３０】
ＰＶＡ系は、すべての繰り返し基が−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）である完全に加水分解されたＰＶＡであることもできるし、異なる割合（１％〜２５％）の懸垂エステル基をもつ部分的に加水分解されたＰＶＡであることもできる。懸垂エステル基をもつＰＶＡは、構造ＣＨ2−ＣＨ（ＯＲ）の繰り返し基を有する。式中、Ｒは、ＣＯＣＨ3基又は、ＰＶＡの水溶性が保存される範囲でより長いアルキルである。エステル基はまた、ある程度の疎水性及び強度をＰＶＡに付与するアセトアルデヒド又はブチルアルデヒドアセタールによって置換されていてもよい。酸化安定性のＰＶＡを要する用途の場合、市販のＰＶＡをＮａＩＯ4−ＫＭｎＯ4酸化によって分解して、低分子量（２，０００〜４，０００）のＰＶＡを得ることができる。
【００３１】
ＰＶＡは、ポリ酢酸ビニルの塩基性又は酸性の部分的又は実質的に完全な加水分解によって調製される。好ましい実施態様では、ＰＶＡは、酢酸ビニル単位５０％未満、特に酢酸ビニル単位約２５％未満を含む。ＰＶＡ中の残留アセテート単位の好ましい量は、ビニルアルコール単位とアセテート単位との合計に基づき、約３〜２５％である。
【００３２】
架橋性基
マクロマーは、架橋させることができる基を含有する少なくとも２個の懸垂鎖を有する。「基」とは、単独の重合性部分、たとえばアクリレート及びより大きな架橋性領域、たとえばオリゴマー又はポリマー領域を含む。架橋剤は、望ましくは、主鎖１グラムあたり約０．０１〜１０ミリ当量（meq/g）、より望ましくは約０．０５〜１．５meq/gの量で存在する。マクロマーは、２種以上の架橋性基を含有することができる。
【００３３】
懸垂鎖は、ポリマー主鎖のヒドロキシル基を介して結合している。望ましくは、架橋性基を有する懸垂鎖は、環式アセタール結合を介して１，２−ジオール又は１，３−ジオールヒドロキシル基に結合している。
【００３４】
マクロマーの架橋は、多数の手段のいずれか、たとえば物理的架橋又は化学的架橋によるものでもよい。物理的架橋は、錯生成、水素結合、脱溶剤、ファンデルワールス相互作用及びイオン結合を含むが、これらに限定されない。化学架橋は、連鎖反応（付加）重合、段階反応（縮合）重合及びポリマー／オリゴマーの分子量を非常に高い分子量に増大させる他の方法をはじめとする多数の手段によって達成することができる。連鎖反応重合は、フリーラジカル重合（熱、光、酸化還元、原子移動重合など）、カチオン重合（オニウムを含む）、アニオン重合（グループ移動重合を含む）、特定のタイプの配位重合、特定のタイプの開環メタセシス重合などを含むが、これらに限定されない。段階反応重合は、求核剤と求電子剤との反応、特定のタイプの配位重合、特定のタイプの開環メタセシス重合などをはじめとする、段階的成長動力学に従うすべての重合を含む。ポリマー／オリゴマーの分子量を増大させる他の方法は、高分子電解質形成、グラフト、イオン架橋などを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
種々の架橋性基が当業者に公知であり、所望の架橋のタイプに応じて使用することができる。たとえば、ヒドロゲルは、二価カチオン金属イオン（たとえばＣａ+2及びＭｇ+2）とイオン性多糖類、たとえばアルギン酸塩、キサンタンガム、天然ガム、寒天、アガロース、カラゲナン、フコダイン、フルセララン、ラミナラン、イバラノリ、キリンサイ、アラビアゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ローカストビーンゴム、アラビノガラクタン、ペクチン及びアミロペクチンとのイオン相互作用によって形成することができる。複数のアミン官能基を主鎖に沿って含有する多官能性カチオンポリマー、たとえばポリ（ｌ−リシン）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（グアニジン）、ポリ（ビニルアミン）を使用してイオン架橋をさらに誘導することもできる。
【００３６】
しばしば、疎水性相互作用は、ポリマー溶液の粘度増、沈殿又はゲル化を誘発させる、特にポリマーにおける物理的からみ合いを誘発することができる。水溶性及び不溶性ポリマーのブロック及びグラフトコポリマー、たとえばポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロックコポリマー、ポリ（オキシエチレン）とポリ（スチレン）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ブタジエン）などとのコポリマーがそのような効果を示す。
【００３７】
また、他の合成ポリマー、たとえばポリ（Ｎ−アルキルアクリルアミド）の溶液は、熱可逆性挙動を示し、温められると弱い物理的架橋を示すヒドロゲルを形成する。第一の成分がとりわけ、約８〜９の高められたｐＨでポリ（アクリル酸）又はポリ（メタクリル酸）からなり、他方の成分がとりわけ、酸性ｐＨでポリ（エチレングリコール）の溶液からなるような二成分水性溶液系を選択して、二つの溶液が、インシトゥで合わされると、物理的架橋によって粘度をただちに増大させるようにしてもよい。
【００３８】
また、マクロマーの重合のための他の手段を、組織中、組織上又は組織周囲に天然に存在してもよい官能基、たとえばアミン、イミン、チオール、カルボキシル、イソシアネート、ウレタン、アミド、チオシアネート、ヒドロキシルなどに対して活性を示す基を含有するマクロマーと共に使用することが有利である。あるいはまた、場合によっては、そのような官能基は、組成物のマクロマーのいくつかの中に設けられてもよい。この場合、外部の重合開始剤は不要で、基を含有する二つの相補的な反応性官能基が適用部位で相互作用すると、重合は自発的に進行する。
【００３９】
望ましい架橋性基は、（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリレート、スチリル、ビニルエステル、ビニルケトン、ビニルエーテルなどを含む。特に望ましいものは、エチレン性不飽和官能基である。
【００４０】
エチレン性不飽和基は、光開始、酸化還元開始及び熱開始を含むフリーラジカル開始重合によって架橋させることができる。これらの開始手段を使用する系は当業者には周知である。一つの実施態様では、２部酸化還元系が使用される。系の一部分は還元剤、たとえば第一鉄塩を含有する。種々の第一鉄塩、たとえばグルコネートジヒドレート第一鉄、ラクテートジヒドレート第一鉄又はアセテート第一鉄を使用することができる。溶液の他方の半分は酸化剤、たとえば過酸化水素を含有する。酸化還元溶液のいずれか又は両方がマクロマーを含有することもできるし、マクロマーは第三の溶液中にあってもよい。二つの溶液を合わせて架橋を開始させる。
【００４１】
他の還元剤、たとえば第一銅塩、第一セリウム塩、第一コバルト塩、過マンガン酸塩及び第一マンガン塩を使用することができるが、これらに限定されない。たとえばアスコルベートを共還元剤として使用して還元剤を再循環させ、必要な量を減らすこともできる。これは、第一鉄ベースの系の毒性を減らすことができる。使用することができる他の酸化剤は、tert−ブチルヒドロペルオキシド、tert−ブチルペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、クミルペルオキシドなどを含むが、これらに限定されない。
【００４２】
具体的なマクロマー
塞栓組成物に使用するのに適した具体的なマクロマーは、米国特許第５，５０８，３１７号、第５，６６５，８４０号、第５，８０７，９２７号、第５，８４９，８４１号、第５，９３２，６７４号、第５，９３９，４８９号及び第６，０１１，０７７号に開示されている。
【００４３】
一つの実施態様では、架橋性基を含有する単位は、特に、式Ｉ：
【００４４】
【化５】
0004871476.tif 000002
【００４５】
（式中、Ｒは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1〜Ｃ8アルキレン又は直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1〜Ｃ12アルカンである）
と一致する。適切なアルキレンの例は、オクチレン、へキシレン、ペンチレン、ブチレン、プロピレン、エチレン、メチレン、２−プロピレン、２−ブチレン及び３−ペンチレンを含む。好ましくは、低級アルキレンＲは、炭素原子６個まで、特に好ましくは４個までを有する。基エチレン及びブチレンが特に好ましい。アルカンは、特に、メタン、エタン、ｎ−もしくはイソプロパン、ｎ−、sec−もしくはtert−ブタン、ｎ−もしくはイソペンタン、ヘキサン、ヘプタン又はオクタンを含む。好ましい基は、炭素原子１〜４個、特に炭素原子１個を含有する。
【００４６】
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はシクロアルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル又はブチルであり、Ｒ2は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル又はブチルである。Ｒ1及びＲ2は、好ましくはそれぞれ水素である。
【００４７】
Ｒ3は、炭素原子２５個までを有するオレフィン性不飽和電子求引性共重合性基である。一つの実施態様では、Ｒ3は、構造：
【００４８】
【化６】
0004871476.tif 000003
【００４９】
（式中、Ｒ4は、ｎ＝ゼロならば
【００５０】
【化７】
0004871476.tif 000004
【００５１】
基であり、ｎ＝１ならば
【００５２】
【化８】
0004871476.tif 000005
【００５３】
架橋であり、
Ｒ5は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキル、たとえばｎ−ブチル、ｎ−もしくはイソプロピル、エチル又はメチルであり、
ｎは、ゼロ又は１、好ましくはゼロであり、
Ｒ6及びＲ7は、互いに独立して、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1〜Ｃ8アルキル、アリール又はシクロヘキシル、たとえばオクチル、ヘキシル、ペンチル、ブチル、プロピル、エチル、メチル、２−プロピル、２−ブチル又は３−ペンチルのいずれかである。Ｒ6は、好ましくは水素又はＣＨ3基であり、Ｒ7は、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル基である。アリールとしてのＲ6及びＲ7は、好ましくはフェニルである）
を有する。
【００５４】
もう一つの実施態様では、Ｒ3は、式Ｒ8−ＣＯ−のオレフィン性不飽和アシル基である。式中、Ｒ8は、炭素原子２〜２４個、好ましくは２〜８個、特に好ましくは２〜４個を有するオレフィン性不飽和共重合性基である。炭素原子２〜２４個を有するオレフィン性不飽和共重合性基Ｒ8は、好ましくは、炭素原子２〜４個を有するアルケニル、特に炭素原子２〜８個を有するアルケニル、特に好ましくは炭素原子２〜４個を有するアルケニル、たとえばエテニル、２−プロペニル、３−プロペニル、２−ブテニル、ヘキセニル、オクテニル又はドデセニルである。基−ＣＯ−Ｒ8がアクリル又はメタクリル酸のアシル基であるよう、基エテニル及び２−プロペニルが好ましい。
【００５５】
もう一つの実施態様では、基Ｒ3は、式：
【００５６】
【化９】
0004871476.tif 000006
【００５７】
（式中、ｐ及びｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、炭素原子２〜８個を有する低級アルキレン、炭素原子６〜１２個を有するアリーレン、炭素原子６〜１０個を有する飽和二価脂環式基、炭素原子７〜１４個を有するアリーレンアルキレンもしくはアルキレンアリーレン又は炭素原子１３〜１６個を有するアリーレンアルキレンアリーレンであり、
Ｒ8は、上記に定義したとおりである）
の基である。
【００５８】
低級アルキレンＲ9又はＲ10は、好ましくは、炭素原子２〜６個を有し、特に直鎖状である。適切な例は、プロピレン、ブチレン、へキシレン、ジメチルエチレン及び特に好ましくはエチレンを含む。
【００５９】
アリーレンＲ9又はＲ10は、好ましくは、非置換であるか、又は低級アルキルもしくは低級アルコキシによって置換されているフェニレン、特に１，３−フェニレンもしくは１，４−フェニレン又はメチル−１，４−フェニレンである。
【００６０】
飽和二価脂環式基Ｒ9又はＲ10は、好ましくは、シクロへキシレン又はシクロへキシレン−低級アルキレン、たとえば非置換であるか、又は一個以上のメチル基によって置換されているシクロへキシレンメチレン、たとえばトリメチルシクロへキシレンメチレン、たとえば二価のイソホロン基である。
【００６１】
アルキレンアリーレン又はアリーレンアルキレンＲ9又はＲ10のアリーレン単位は、好ましくは、非置換であるか、又は低級アルキルもしくは低級アルコキシによって置換されているフェニレンであり、そのアルキレン単位は、好ましくは、低級アルキレン、たとえばメチレン又はエチレン、特にメチレンである。したがって、そのような基Ｒ9又はＲ10は、好ましくは、フェニレンメチレン又はメチレンフェニレンである。
【００６２】
アリーレンアルキレンアリーレンＲ9又はＲ10は、好ましくは、アルキレン単位中に炭素原子４個までを有するフェニレン−低級アルキレン−フェニレン、たとえばフェニレンエチレンフェニレンである。
【００６３】
基Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、好ましくは、炭素原子２〜６個を有する低級アルキレン、非置換であるか、もしくは低級アルキルによって置換されているフェニレン、非置換であるか、もしくは低級アルキルによって置換されているシクロへキシレンもしくはシクロへキシレン−低級アルキレン、フェニレン−低級アルキレン、低級アルキレン−フェニレン、又はフェニレン−低級アルキレン−フェニレンである。
【００６４】
基−Ｒ9−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−は、ｑが１であるとき存在し、ｑがゼロであるとき存在しない。ｑがゼロであるマクロマーが好ましい。
【００６５】
基−ＣＯ−ＮＨ−（Ｒ9−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ）q−Ｒ10−Ｏ−は、ｐが１であるとき存在し、ｐがゼロであるとき存在しない。ｐがゼロであるマクロマーが好ましい。
【００６６】
ｐが１であるマクロマーにおいて、ｑは好ましくはゼロである。ｐが１であり、ｑがゼロであり、Ｒ10が低級アルキレンであるマクロマーが特に好ましい。
【００６７】
上記の基はすべて、一置換又は多置換であることができ、適切な置換基の例は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（たとえばメチル、エチル又はプロピル）、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はイソブトキシ）、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、フェニル（非置換であるか、又はたとえば−ＯＨもしくはハロゲン、たとえばＣｌ、Ｂｒもしくは特にＩによって置換されている）、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、５又は６員の複素環、たとえば特にインドールもしくはイミダゾール、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、フェノキシフェニル（非置換であるか、又はたとえば−ＯＨもしくはハロゲン、たとえばＣｌ、Ｂｒもしくは特にＩによって置換されている）、オレフィン基（たとえばエチレン又はビニル）及びＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2である。
【００６８】
好ましい置換基は低級アルキルであり、本明細書の他の部分と同じく、ここでも、好ましくはＣ1〜Ｃ4アリル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2又はハロゲンである。特に好ましいものは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ＣＯＯＨ及びＳＨである。
【００６９】
本発明のためには、シクロアルキルは、特にシクロアルキルであり、アリールは、特に、非置換であるか、又は上記のように置換されているフェニルである。
【００７０】
改質基
マクロマーは、さらなる改質基及び架橋性基を含むことができる。そのような基のいくつかが米国特許第５，５０８，３１７号、第５，６６５，８４０号、第５，８０７，９２７号、第５，８４９，８４１号、第５，９３２，６７４号、第５，９３９，４８９号及び第６，０１１，０７７号に記載されている。架橋性基及び場合によってはさらなる改質基は、種々の方法で、たとえば、１，３−ジオール単位の一定の割合を改質して、架橋性基、又はさらなる改質基を２位に含有する１，３−ジオキサンを得ることによってマクロマー主鎖に結合させることができる。主鎖に結合させてもよい改質基は、疎水性を変化させるための改質基、活性作用物質又は活性作用物質の結合を可能にするための基、光開始剤、癒着性を増減するための改質基、熱応答性を付与するための改質基、他のタイプの応答性を付与するための改質基及びさらなる架橋基を含む。これらの改質基は、主鎖中のヒドロキシル基又は主鎖に含まれる他のモノマー単位に結合させてもよい。
【００７１】
細胞癒着促進剤をマクロマーに付着させると、塞栓組成物によって形成される塞栓剤の細胞付着又は癒着性を高めることができる。これらの作用物質は当業者には周知であり、カルボキシメチルデキストラン、プロテオグリカン、コラーゲン、ゼラチン、グルコサミノグリカン、フィブロネクチン、レクチン、ポリカチオン、及び天然又は合成生物学的細胞癒着剤、たとえばＲＧＤペプチドを含む。
【００７２】
たとえばアセトアルデヒド又はブチルアルデヒドアセタールによって置換されている懸垂エステル基を有すると、マクロマー及び形成されるヒドロゲルの疎水性を高めることができる。疎水性基は、約０〜２５％の量で存在することが望ましい。
【００７３】
また、形成されるヒドロゲルの視覚化を可能にする分子をマクロマーに含めることが望ましくてもよい。例は、磁気共鳴画像処理によって視覚化することができる染料及び分子を含む。
【００７４】
分解性領域
マクロマーは、分解性であるヒドロゲルを形成することができる。適切な分解性系が、２０００年１１月１５日に出願された「Degradable  Poly(Vinyl  Alcohol)Hydrogels」と題する米国特許出願第０９／７１４，７００号に記載されている。同出願に記載されている分解性系では、マクロマーは、主鎖中又は懸垂鎖上に分解性領域を含む。分解性領域は、好ましくは、インビボ条件下で加水分解によって分解可能である。分解性領域は、酵素的に分解させることができる。たとえば、分解性領域は、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、他のヒドロキシ酸のポリマー及びオリゴマー、ならびに非毒性であるか、又は正常な代謝産物として体内に存在する物質を生み出す他の生物学的に分解可能なポリマーであってもよい。好ましいポリ（α−ヒドロキシ酸）は、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）及びポリ（Ｌ−乳酸）である。他の有用な物質は、ポリ（アミノ酸）、ポリ（酸無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファジン）及びポリ（ホスホエステル）を含む。ポリラクトン、たとえばポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（δ−バレロラクトン）及びポリ（γ−ブチロラクトン）もまた有用である。酵素的に分解可能な結合は、ポリ（アミノ酸）、ゼラチン、キトサン及び炭水化物を含む。生分解性領域は、１から実質的に水溶性ではない生成物を生み出す値までの範囲の重合度を有することができる。たとえば、モノマー、ダイマー、トリマー、オリゴマー及びポリマー領域を使用してもよい。生分解性領域は、たとえば、１個のメタクリレート基であることもできる。
【００７５】
生分解性領域は、生分解を受けやすい結合、たとえばエステル、アセタール、カーボネート、ペプチド、無水物、オルトエステル、ホスファジン及びホスホエステル結合を使用してポリマー又はモノマーから構成することができる。生分解性領域は、形成されるヒドロゲルが、分解の程度（完全か部分的か）及び完全又は部分的な分解までの時間の両方の点で一定範囲の分解性を有するよう、マクロマー内に配設してもよい。
【００７６】
マクロマーの合成
マクロマーは、当業者に公知の一般的な合成方法によって製造することができる。上記で論じた具体的なマクロマーは、米国特許第５，５０８，３１７号、第５，６６５，８４０号、第５，８０７，９２７号、第５，８４９，８４１号、第５，９３２，６７４号、第５，９３９，４８９号及び第６，０１１，０７７号に記載のようにして製造することができる。
【００７７】
上記の具体的なマクロマーは異例に安定である。ホモ重合による自発的な架橋は通常起こらない。マクロマーはさらに、それ自体公知の方法、たとえば、有機溶媒、たとえばアセトンを用いる沈殿、適切な溶媒中の抽出、洗浄、透析、ろ過又は限外ろ過によって精製することができる。限外ろ過が特に好ましい。精製工程により、マクロマーは、きわめて純粋な形態で、たとえば、反応生成物、たとえば塩類、及び出発原料を含まない、又は少なくとも実質的に含まない濃縮水性溶液の形態で得ることができる。
【００７８】
本発明のマクロマーに好ましい精製法である限外ろ過は、それ自体公知の方法で実施することができる。限外ろ過は、繰り返し、たとえば２回〜１０回実施することが可能である。あるいはまた、限外ろ過は、選択された純度が達成されるまで連続的に実施することもできる。選択される純度は、原則として、所望の高さであることができる。純度に適した測度は、たとえば、公知の方法、たとえば導電率計測によって簡単に測定することができる溶液の塩化ナトリウム含量である。
【００７９】
マクロマーは、きわめて効率的で制御された方法で架橋可能である。
【００８０】
ビニル系コモノマー
マクロマーの重合法は、たとえば、式Ｉの単位を含むマクロマーを、特に実質的に純粋な形態、すなわち、たとえば１回又は繰り返し限外ろ過したのち、好ましくは溶液、特に水性溶液中で、さらなるビニル系コモノマーの非存在又は存在で架橋させることを含んでもよい。
【００８１】
ビニル系コモノマーは、親水性又は疎水性であってもよく、疎水性ビニル系モノマーと親水性ビニル系モノマーとの混合物であってもよい。一般に、式Ｉの１単位あたり、典型的なビニル系コモノマー約０．０１〜８０単位、特に１〜３０単位、特に好ましくは５〜２０単位が反応する。
【００８２】
また、疎水性ビニル系コモノマー、又は疎水性ビニル系コモノマーの親水性ビニル系コモノマーとの、疎水性ビニル系コモノマーを少なくとも５０重量％含む混合物を使用することが好ましい。このようにして、水分含量を実質的に落とすことなくポリマーの機械的性質を改善することができる。しかし、原則として、従来の疎水性ビニル系コモノマー及び従来の親水性ビニル系コモノマーの両方がマクロマーとの共重合に適している。
【００８３】
適切な疎水性ビニル系コモノマーは、限定的であることなく、Ｃ1〜Ｃ18アルキルアクリレート及びメタクリレート、Ｃ3〜Ｃ18アルキルアクリルアミド及びメタクリルアミド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、ビニルＣ1〜Ｃ18アルカノエート、Ｃ2〜Ｃ18アルケン、Ｃ2〜Ｃ18ハロアルケン、スチレン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスチレン、アルキル部分が炭素原子１〜６個を含むビニルアルキルエーテル、Ｃ2〜Ｃ10ぺルフルオロアルキルアクリレート及びメタクリレート又は対応する部分的にフッ素化されたアクリレート及びメタクリレート、Ｃ3〜Ｃ12ぺルフルオロアルキル−エチルチオカルボニルアミノエチルアクリレート及びメタクリレート、アクリルオキシ−及びメタクリルオキシ−アルキルシロキサン、Ｎ−ビニルカルバゾール、ならびにマレイン酸、フマル酸、イタコン酸、及びメサコン酸などのＣ3〜Ｃ12アルキルエステルを含む。たとえば、炭素原子３〜５個を有するビニル性不飽和カルボン酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステル又は炭素原子５個までを有するカルボン酸のビニルエステルが好ましい。
【００８４】
適切な疎水性ビニル系コモノマーの例は、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、イソプロピルアクリレート、シクロヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、ビニルアセテート、ビニルプロピオネート、ビニルブチレート、ビニルバレレート、スチレン、クロロプレン、塩化ビニル、塩化ビニリデン、アクリロニトリル、１−ブテン、ブタジエン、メタクリロニトリル、ビニルトルエン、ビニルエチルエーテル、ぺルフルオロヘキシルエチルチオカルボニルアミノエチルメタクリレート、イソボルニルメタクリレート、トリフルオロエチルメタクリレート、ヘキサフルオロイソプロピルメタクリレート、ヘキサフルオロブチルメタクリレート、トリス−トリメチルシリルオキシ−シリル−プロピルメタクリレート、３−メタクリルオキシプロピルペンタメチルジシロキサン及びビス（メタクリルオキシプロピル）テトラメチルジシロキサンを含む。
【００８５】
適切な親水性ビニル系コモノマーは、限定的であることなく、ヒドロキシ置換低級アルキルアクリレート及びメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキルアクリルアミド及びメタクリルアミド、エトキシル化アクリレート及びメタクリレート、ヒドロキシ置換低級アルキルアクリルアミド及びメタクリルアミド、ヒドロキシ置換低級アルキルビニルエーテル、ナトリウムエチレンスルホネート、ナトリウムスチレンスルホネート、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（Lubrizol社のAMPS（登録商標）モノマー）、Ｎ−ビニルピロール、Ｎ−ビニルスクシンイミド、Ｎ−ビニルピロリドン、２−もしくは４−ビニルピリジン、アクリル酸、メタクリル酸、アミノ（「アミノ」は第四アンモニウムをも含む）、モノ低級アルキルアミノ−もしくはジ低級アルキルアミノ−低級アルキルアクリレート及びメタクリレート、ならびにアリルアルコールなどを含む。たとえば、ヒドロキシ置換Ｃ2〜Ｃ4アルキル（メタ）アクリレート、５〜７員のＮ−ビニルラクタム、Ｎ，Ｎ−ジＣ1〜Ｃ4アルキル（メタ）アクリルアミド及び炭素原子合計３〜５個を有するビニル性不飽和カルボン酸が好ましい。
【００８６】
造影剤
造影剤を塞栓組成物に含めることが望ましいこともある。造影剤は、たとえば放射線撮影法によってモニタすることができる生適合性（非毒性）物質である。造影剤は、水溶性であることもできるし、水不溶性であることもできる。水溶性造影剤の例は、メトリザミド、イオパミドール、ヨータラム酸ナトリウム、ヨードミドナトリウム及びメグルミンを含む。ヨウ素化液体造影剤は、Omnipaque（登録商標）、Visipaque（登録商標）及びHypaque-76（登録商標）を含む。水不溶性造影剤の例は、タンタル、酸化タンタル、硫酸バリウム、金、タングステン及び白金を含む。これらは、好ましくは約１０μm以下の粒度を有する粒子として市販されている。
【００８７】
造影剤は、投与の前に塞栓組成物に加えることができる。固体造影剤及び液体造影剤のいずれも、液状塞栓組成物の溶液又は固体製品と簡単に混合することができる。液体造影剤は、約１０〜８０容量％、より望ましくは約２０〜５０容量％の濃度で混合することができる。固体造影剤は、約１０〜４０重量％、より好ましくは約２０〜４０重量％の量で加えることが望ましい。
【００８８】
閉塞装置
塞栓組成物を一以上の閉塞装置と組み合わせて使用することが望ましくてもよい。このような装置は、バルーン、マイクロコイル及び当業者に公知の他の装置を含む。装置は、塞栓組成物を投与する前、最中又は後で、閉塞又は充填する部位に配置することができる。たとえば、閉塞コイルを、充填する動脈瘤嚢に配置し、液状塞栓組成物を嚢に注入してコイル周囲の空間を充填することができる。塞栓組成物とともに閉塞装置を使用する利点は、より大きな剛性を充填物に提供できることである。
【００８９】
活性作用物質
有効量の一種以上の生物学的に活性な作用物質を塞栓組成物に含めることができる。活性作用物質を、形成されたヒドロゲルから送達することが望ましくてもよい。送達することが望ましくてもよい生物学的に活性な作用物質は、有機及び無機の分子及び細胞を含む予防、治療及び診断のための作用物質（本明細書ではまとめて「活性作用物質」又は「薬物」と呼ぶ）を含む。多様な活性作用物質をヒドロゲルに組み込むことができる。組み込まれた添加物のヒドロゲルからの放出は、ヒドロゲルからの作用物質の拡散、ヒドロゲルの分解及び／又は活性作用物質をポリマーにカップリングさせる化学的結合の分解によって達成される。これに関して、「有効量」とは、所望の効果を得るために必要な活性作用物質の量をいう。
【００９０】
組み込むことができる活性作用物質の例は、抗脈管形成剤、化学療法剤、放射線送達装置、たとえば近接放射療法のための放射性シード、及び遺伝子療法組成物を含むが、これらに限定されない。
【００９１】
組み込むことができる化学療法剤は、水溶性化学療法剤、たとえばシスプラチン（プラチノール）、ドクソルビシン（アドリアマイシン、ルベックス）又はミトマイシンＣ（ムタマイシン）を含む。他の化学療法剤は、ケシ種油のヨウ素化脂肪酸エチルエステル、たとえばリピオドールを含む。
【００９２】
組織成長を促進するための細胞又は所望の活性作用物質を分泌するための細胞をはじめとする細胞を塞栓組成物に組み込むことができる。たとえば、組み込むことができる細胞は、繊維芽細胞、内皮細胞、筋細胞、幹細胞などを含む。細胞を変性させて活性作用物質、たとえば成長因子を分泌させることができる。
【００９３】
活性作用物質は、投与の前に該作用物質を塞栓組成物と混合するだけで液状塞栓組成物に組み込むことができる。そして、活性作用物質を、塞栓組成物の投与によって形成されるヒドロゲルに閉じ込める。活性作用物質は、カプセル封入又は以下さらに論じる当該技術で公知の他の方法により、予備成形した塞栓製品に組み込むことができる。活性作用物質は、化合物形態にあることもできるし、分解性又は非分解性のナノ又はミクロスフェアの形態にあることもできる。場合によっては、活性作用物質をマクロマー又は予備成形品に付けることが可能であり、望ましくてもよい。活性作用物質はまた、予備成形品の表面に被覆してもよい。活性作用物質は、時間とともに又は環境条件に応じてマクロマー又はヒドロゲルから放出されてもよい。
【００９４】
他の添加物
望ましくは、過酸化物安定剤を酸化還元開始系に含めてもよい。過酸化物安定剤の例は、Solutia社のDequest（登録商標）製品、たとえばDequest（登録商標）2010及びDequest（登録商標）2060Sである。これらは、過酸化物系の安定化を提供するホスホネート及びキレート化剤である。Dequest（登録商標）2060Sは、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）である。これらは、製造業者が推奨する量で加えることができる。
【００９５】
望ましくは、充填剤、たとえば時間とともに形成されたヒドロゲルから浸出し、ヒドロゲルを多孔質にする充填剤を塞栓組成物に含めてもよい。それは、たとえば、塞栓組成物を化学塞栓形成に使用する場合に望ましいかもしれず、補充量の化学活性剤を投与することが望ましいかもしれない。適切な充填剤はたとえばカルシウム塩を含む。
【００９６】
改質させることができる特性
塞栓組成物は非常に融通性である。多数の特性を簡単に改質させて、塞栓組成物を多数の用途に適させることができる。たとえば、上記で論じたように、ポリマー主鎖は、所望の性質、たとえば熱応答性、分解性、ゲル化速度及び疎水性を加えるためのコモノマーを含むことができる。改質基をポリマー主鎖（又は懸垂基）に付けて所望の性質、たとえば熱応答性、分解性、疎水性及び癒着性を加えることができる。活性作用物質はまた、遊離ヒドロキシル基を使用してポリマー主鎖に付けることもできるし、懸垂基に付けることもできる。
【００９７】
液状塞栓組成物のゲル化時間は、約０．５秒から長くて１０分まで変えることができ、望むならばより長くすることもできる。しかし、大部分の液状塞栓用途にとって好ましいゲル化時間は、約５秒未満、望ましくは約２秒未満である。望ましいゲル化時間は、カテーテル先端の近くで栓を形成することを望むのか、より拡散したネットワークを形成することを望むのかに依存する。塞栓を意図する部位から離れたところで架橋を開始するのならば、一般に、より長いゲル化時間が必要になる。
【００９８】
ゲル化時間は一般に、少なくとも以下の変数、すなわち開始剤系、架橋剤密度、マクロマー分子量、マクロマー濃度（固形分）及び架橋剤のタイプによって影響を受け、それらを変更することによって変化させることができる。より高い架橋剤密度がより速いゲル化時間を提供し、より低い分子量がより遅いゲル化時間を提供する。より高い固形分がより速いゲル化時間を提供する。酸化還元系の場合、ゲル化時間は、酸化還元成分の濃度を変更することによって設定することができる。より高い還元剤及びより高い酸化剤がより速いゲル化を提供し、より高い緩衝剤濃度及びより低いｐＨがより速いゲル化を提供する。
【００９９】
形成されるヒドロゲルの硬さは、一部には親水／疎水バランスによって決まり、より高い疎水割合がより硬いヒドロゲルを提供する。硬さはまた、架橋剤密度（より高い密度がより硬いヒドロゲルを提供する）、マクロマー分子量（より低いＭＷがより硬いヒドロゲルを提供する）及び架橋剤の長さ（より短い架橋剤がより硬いヒドロゲルを提供する）によって決まる。
【０１００】
ヒドロゲルの膨潤は架橋剤密度に反比例する。一般に、膨潤はほとんど又は全く望まれず、望ましくは約１０％未満である。
【０１０１】
形成されるヒドロゲルの弾性は、架橋間の主鎖のサイズを増し、架橋剤密度を下げることによって増大させることができる。また、不完全な架橋は、弾性が高めのヒドロゲルを提供する。ヒドロゲルの弾性は、塞栓組成物が投与される組織の弾性に実質的に適合するのが好ましい。
【０１０２】
予備成形塞栓製品の製造
予備成形品は、一般に、マクロマーを適切な溶媒に溶解させ、所望ならばマクロマー溶液を注型するなどによってマクロマーを成形し、そしてマクロマーを架橋させることによって製造される。型は、たとえば、棒形の製品を製造する際の使用に適している。微粒子は、ヒドロゲルシートを形成し、それを粒子に粉砕することによって製造することができる。このような粒子は粒度及び形が不規則である。
【０１０３】
一つの実施態様では、予備成形品は、ミクロスフェアと呼ばれる球形微粒子である。微粒子は、当業者に公知の多数の技術、たとえばシングル及びダブルエマルション、懸濁重合、溶媒蒸発、噴霧乾燥及び溶媒抽出によって製造することができる。ミクロスフェアを製造する方法は、文献、たとえばMathiowitz  and  Langer,  J.  Controlled  Release  5:13-22(1987)、Mathiowitz  et  al.,  Reactive  Polymers  6:275-283(1987)、Mathiowitz  et  al.,  J.  Appl.  Polymer  Sci.  35:755-774(1988)、Mathiowitz  et  al.,  Scanning  Microscopy  4:329-340(1990)、Mathiowitz  et  al.,  J.  Appl.  Polymer  Sci.,  45:125-134(1992)及びBenita  et  al.,  J.  Pharm.  Sci.  73:1721-1724(1984)に記載されている。
【０１０４】
たとえばMathiowitz  et  al.(1990)、Benita  et  al.(1984)及び米国特許第４，２７２，３９８号に記載されている溶媒蒸発では、マクロマーを溶媒に溶解させている。所望ならば、組み込む作用物質を、可溶性形態又は微粒子として分散させた状態でマクロマー溶液に加え、混合物を、界面活性剤を含有する水相に懸濁させる。得られるエマルションを攪拌して、溶媒の大部分を蒸発させて固体ミクロスフェアを残し、それを水洗し、凍結乾燥機で夜通し乾燥させてもよい。ミクロスフェアは、たとえば露光によって重合させる。
【０１０５】
溶媒除去では、マクロマーを溶媒に溶解させる。そして、混合物を油、たとえばシリコン油に懸濁させて、攪拌によってエマルションを形成することができる。溶媒が油相中に拡散するにつれ、エマルション小滴が硬化して固体ポリマーミクロスフェアになる。ミクロスフェアは、たとえば露光によって重合させることができる。
【０１０６】
噴霧乾燥は、ヒドロゲルを形成させるために使用される重合性マクロマーをノズルに通し、回転盤又は同等な装置に通して混合物を噴霧して微小滴を形成することによって実施される。重合性マクロマーは、溶液又は懸濁液、たとえば水性溶液中に得ることができる。微小滴をたとえば露光させて、マクロマーの重合及びヒドロゲルミクロスフェアの形成を起こす。
【０１０７】
もう一つの実施態様では、ヒドロゲル粒子は、重合性マクロマー及び所望ならば組み込む物質を油中水型懸濁液に懸濁させ、そして露光させてマクロマーを重合させて、該物質、たとえば生物学的活性作用物質を組み込むヒドロゲル粒子を形成する、油中水型エマルション又は懸濁法によって調製される。
【０１０８】
もう一つの実施態様では、ミクロスフェアは、マクロマー溶液を油中に噴霧したのち重合させることによって形成することができる。
【０１０９】
形成されるミクロスフェアの粒度、粒度分布及び品質に影響する変数が数多くある。ある重要な変数は安定剤の選択である。良好な安定剤は、１〜４のＨＬＢ数を有し、油相中でいくらかの可溶性を有する。いくつか適切な安定剤は、セルロースアセテートブチレート（ブチレート１７％を伴う）、ソルビタンオレエート及びジオクチルスルホスクシネートを含む。安定剤の量及びタイプが粒度を制御し、架橋中における粒子の融合を減らす。油は、水不溶性油、たとえば液体パラフィンであることができるが、水不溶性ハロゲン化溶媒、たとえばジクロロエタンが一般に使用される。水と油との比もまた重要であり、望ましくは約１：１〜１：４の範囲である。
【０１１０】
ミクロスフェアは、約１０ミクロン〜２０００ミクロンの範囲の粒度で製造することができる。大部分の用途では、小さな粒度範囲のミクロスフェアを有することが望ましい。ミクロスフェアを製造するために使用される方法を制御して、ミクロスフェアの所望の特定の粒度範囲を達成することができる。他の方法、たとえばふるい分けを使用してミクロスフェアの粒度範囲をさらに厳密に制御することもできる。
【０１１１】
活性作用物質は、上記のようにしてミクロスフェアに含めることができる。望ましくは、ミクロスフェアを改質剤又は活性作用物質、たとえば細胞付着を高めるための作用物質で被覆してもよい。このような被覆は、当業者に公知の方法によって実施することができる。
【０１１２】
II．塞栓組成物を使用する方法
塞栓組成物は、多様な用途、たとえば、腫瘍もしくは類線維腫の治療のための血管閉塞、血管奇形、たとえば動静脈奇形（ＡＶＭ）の閉塞、左心耳の閉塞、動脈瘤嚢の充填剤、エンドリーク密封材、動脈密封材、穿刺密封材及び他の管腔、たとえばファローピウス管の閉塞（これらに限定されない）のために使用することができる。
【０１１３】
一般的な方法にしたがって、水性溶媒中の有効量の塞栓組成物を管腔又は空隙に投与する。一つの実施態様では、マクロマーをインシトゥで架橋させる。本明細書で使用する「有効量」とは、対象の生物学的構造を充填又は封鎖するために必要な塞栓組成物の量をいう。特定の患者に投与される塞栓組成物の有効量は、患者の性別、体重、年齢及び健康状態、マクロマー及び架橋から得られるヒドロゲルのタイプ、濃度及び稠度、ならびに処置される特定の部位及び症状を含む多数の要因に応じて異なる。マクロマーは、多数の処置期間にわたって投与してもよい。
【０１１４】
液状塞栓組成物を使用する方法は、いくつかのコモノマー及び他の添加物を含む各成分を、マクロマーを架橋させるのに適した条件下で組み合わせることを含む。架橋は、溶媒中で実施されることが適切である。適切な溶媒は、原則として、マクロマーを溶解する任意の溶媒、たとえば水、アルコール、たとえば低級アルカノール、たとえばエタノール又はメタノール、またカルボン酸アミド、たとえばジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドならびに適当な溶媒の混合物、たとえば水とアルコールとの混合物、たとえば水／エタノール又は水／メタノール混合物である。マクロマーの組み合わせは、実質的に水性の溶液中で実施することが好ましい。本発明によると、マクロマーが水に可溶性であるという規準は、具体的には、マクロマーが実質的に水性の溶液中に約３〜９０重量％、好ましくは約５〜６０重量％の濃度で可溶性であることをいう。個々の場合で可能である限り、本発明にしたがって、９０％を超えるマクロマー濃度が含まれる。
【０１１５】
本発明の範囲内で、実質的にマクロマーの水性溶液は、特に、マクロマーの水溶液、水性塩溶液、特に、１０００mlあたり約２００〜４５０ミリオスモルの容量オスモル濃度（mOsm/l）、好ましくは約２５０〜３５０mOsm/l、特に約３００mOsm/lを有する水性溶液、又はマクロマーの、水もしくは水性塩溶液と生理的に許容しうる極性有機溶剤、たとえばグリセロールとの混合物中の溶液を含む。マクロマーの水溶液又は水性塩溶液が好ましい。
【０１１６】
実質的に水性溶液中のマクロマーの溶液の粘度は広い範囲で異なり、決定的ではないが、溶液は、適切な大きさのカテーテル又は注射器によって送達することができる流動性溶液であることが好ましい。マイクロカテーテルによって送達する場合、約１０〜５０cpの範囲の粘度が望ましい。注射器によって送達する場合、粘度は実質的に高めであることができる。粘度は一般に、マクロマーの分子量、溶液の固形分ならびに存在する造影剤のタイプ及び量によって支配される。
【０１１７】
溶液の固形分は、好ましくは約２重量％〜約３０重量％、望ましくは約６〜１２重量％の範囲である。
【０１１８】
一つの実施態様では、マクロマーは、フリーラジカル重合によって架橋可能である。一つの実施態様では、架橋開始剤を、投与の前、最中又は後でマクロマーと混合する。たとえば、酸化還元系は、投与の時点でマクロマー溶液と混合することができる。一つの実施態様では、架橋開始剤は、投与の部位に存在してもよい。たとえば、開始剤は、部位に存在する物質、たとえば帯電した血液成分であることができる。互いに接触すると架橋するマクロマーを使用することができる。これらは、投与の前、最中又は後で混合することができる。一つの実施態様では、架橋開始剤は、架橋を生じさせる、加えられる刺激、たとえば光又は熱である。熱、光及び酸化還元開始重合に適切な開始剤は公知である。第一鉄イオン、過酸化物及びアスコルベートを使用する酸化還元開始系では、成分の所望の量は、ゲル化速度、毒性、所望のゲル化の程度及び安定性に関する考慮によって決まる。非常に一般的に、鉄の濃度は約２０〜１０００ppmであり、過酸化水素の濃度は約１０〜１０００ppmであり、ｐＨは約３〜７であり、緩衝剤濃度は約１０〜２００mMであり、アスコルベート濃度は約１０〜４０mMである。
【０１１９】
投与の前に開始剤を添加するのならば、望ましくは、塞栓組成物のゲル化が早すぎないよう、遅延架橋を提供する系を使用してもよい。そのうえ、遅延硬化を使用すると、組成物は、完全な硬化が起こる前に、所望の形状を帯びたり、所望の形状に形成したりすることができる。
【０１２０】
いくつかの実施態様では、マクロマーの実質的な架橋が起こる前に塞栓組成物を注入すべきである。これは、マクロマーがインシトゥで架橋され続けることを可能にし、ゲル化したポリマーによる注射針又はカテーテルの閉塞を防止する。加えて、このようなインシトゥでの重合は、ホスト組織内に存在するコラーゲン分子との共有結合により、ホスト組織へのヒドロゲルの定着を可能にしてもよい。
【０１２１】
好ましいことに、塞栓組成物は、所望でない低分子量成分を含まないため、架橋ヒドロゲル生成物もまた、そのような成分を含まない。したがって、塞栓組成物によって得ることができる塞栓剤は、有利な実施態様では、きわめて清浄であるという事実によって際立つ。
【０１２２】
塞栓組成物は、他の方法と組み合わせて使用することができる。たとえば、塞栓組成物は、サーマル又はレーザアブレーションとともに使用することができ、その場合、まず液状塞栓剤を配置し、次いでサーマル又はレーザアブレーションを実施して、高められた効能の相乗効果を提供してもよい。
【０１２３】
予備成形された塞栓製品は、固形塞栓剤が現在投与される方法と同様にして投与することができる。ミクロスフェアは、無菌生理食塩水中で供給することが望ましい。たとえばマイクロカテーテルを使用してミクロスフェアを所望の投与部位に送達することができる。望ましくは、投与の前に造影剤及び／又は化学療法剤をミクロスフェアと混合してもよい。
【０１２４】
送達装置
組成物は、当業者に一般に公知の送達装置を使用して、塞栓を意図する部位に送達することができる。大部分の場合、カテーテル又は注射器を使用する。多くの場合、多管式カテーテルを使用して液状塞栓組成物を投与を意図する部位に送達する。一般に、架橋する又は架橋を開始する組成物の成分が投与の時点まで別々の管内に維持される２又は３管式カテーテルを使用する。たとえば、酸化還元開始フリーラジカル重合によって架橋するマクロマーの場合、還元剤を含有する一つの溶液を第一の管に通して送達し、酸化剤を含有する溶液を第二の管に通して送達する。マクロマーは、これらの溶液の一方又は両方の中に存在することができる。第三の管を使用して造影剤を送達することもできるし、又は造影剤は、酸化還元溶液のいずれか又は両方の中に存在することもできる。ガイドワイヤは、管のいずれかに挿入され、そしてその管を介して溶液を送達する前に抜き取ることができる。
【０１２５】
一つの実施態様では、カテーテルは、その送達先端に混合室を含む。遠位端で内壁が除かれて、二つの溶液が管腔又は空隙に注入される前に合わされる区域を形成する並列「ダブルＤ」管を使用することができる。あるいはまた、内側又は外側の管の一方が他方よりも遠くまで延びる同軸カテーテルを使用することができる。他のタイプの多管式カテーテルが当該技術で開示されている。
【０１２６】
血管塞栓
塞栓成分は、多様な生物学的管腔に栓を形成するために使用することができる。たとえば、これらの成分を血管内に送達して腫瘍又は子宮筋腫の栄養供給血管に栓をすることができる。場合によっては、ゲル化の前に塞栓成分が拡散し、重合したヒドロゲルのネットワーク又はウェブが形成されるよう、ゆっくりと架橋する調合物を液状塞栓組成物として使用することが望ましいかもしれない。よりコンパクトな塞栓形成が投与部位の近くで望まれる他の場合には、より速やかに架橋する調合物を使用することが望ましい。
【０１２７】
一つの実施態様では、酸化還元的に開始されるマクロマー組成物を使用する。３管式カテーテルを使用して、還元剤を含有する溶液を一つの管に導入し、第二の管を使用して酸化剤を含有する溶液を導入し、第三の管を使用して、塞栓組成物の投与の前及び後で部位をモニタするための液体造影剤を導入する。マクロマーは、還元剤溶液及び酸化剤溶液の一方又は両方の中に存在することができる。望ましくは、塞栓組成物の投与をモニタすることができるよう、造影剤が還元剤又は酸化剤溶液の一方又は両方の中に存在する。たとえば塞栓する子宮動脈は、大腿動脈又は子宮頸部経由でアクセスすることができる。
【０１２８】
動脈瘤嚢の充填
多くの動脈瘤、特に大脳動脈瘤は、動脈瘤を塞栓組成物で閉塞することによって血管内的に治療することができる。塞栓組成物は、マイクロカテーテルを使用して投与される。塞栓剤を投与する方法は当業者に公知であり、一般には塞栓組成物といっしょに使用することができる。
【０１２９】
一つの実施態様では、管腔塞栓に関して上記したように、酸化還元的に開始されるマクロマー組成物を使用する。望ましくは、動脈瘤を一時的に隔離し、塞栓形成のための鋳型を提供するために、バルーン、ステント又は別の機構を使用してもよい。
【０１３０】
ＡＡＡ及びＴＡＡは現在、動脈瘤の部位にステント移植片を配置することによって血管内的に治療されている。多くの場合、嚢中への栄養供給血管、ステント移植片と血管壁との間の空間又はステント移植片壁中の穴により、排除される動脈瘤嚢中への漏れ（エンドリークと呼ばれる）がある。このようなエンドリークは、動脈瘤をさらに拡張させ、破裂させることがある。本明細書に開示する塞栓組成物を使用してエンドリークを封止することができる。一つの実施態様では、塞栓組成物を使用して動脈瘤嚢を充填する。
【０１３１】
排除される動脈瘤嚢には、少なくとも三つの方法でアクセスすることができる。すなわち、カテーテルを使用してステント移植片側壁から嚢にアクセスする方法、注射器を使用して患者の背中から排除される嚢にアクセスする方法又はカテーテルを使用して嚢に栄養を供給する血管から嚢にアクセスする方法である。これらの方法のいずれを使用しても塞栓組成物を嚢に投与することができる。エンドリークが栄養供給血管によるものならば、栄養供給血管から血管内的に嚢にアクセスすることが望ましい。この方法を使用すると、嚢を充填し、所望ならば血管を塞栓することができる。場合によっては、血管内的に嚢にアクセスすることが困難であり、注射器を使用して患者の背中から嚢に直接塞栓組成物を注入することが好ましい。
【０１３２】
望ましくは、動脈瘤嚢内で血管壁に付着し、ヒドロゲル塊と血管壁との間の漏れを抑える、より接着性の塞栓組成物を使用してもよい。
【０１３３】
化学塞栓
塞栓組成物は、化学塞栓形成に使用することができる。上述したように、化学療法剤を塞栓組成物に組み込むか、単に予備成形した塞栓製品と混合する。そして、上記のように塞栓組成物を投与する。
【０１３４】
望ましくは、化学塞栓形成及び他の用途の場合、完全又は部分的に分解可能なヒドロゲルを形成する塞栓形成組成物を使用してもよい。現在の実施方法は、化学療法剤を約４〜８週の時間間隔で何度か投与することを要する。塞栓組成物は、所望の期間をかけて部分的又は完全に分解するように調合することができ、この期間中に、化学塞栓組成物又は化学療法剤だけを再投与することができる。もう一つの実施態様では、塞栓切除法を使用して塞栓を再疎通させて化学療法剤の再適用を可能にすることができる。
【０１３５】
もう一つの実施態様では、化学塞栓組成物は、所望の全治療期間にわたって化学療法剤を放出するヒドロゲルを形成する。
【０１３６】
例
以下の例が本発明をさらに説明して、本明細書で特許請求される化合物、組成物、製品、装置及び／又は方法がどのように構成され、評価されるのかの完全な開示及び記載を当業者に提供するが、本発明の範囲を限定することを意図しない。例中、別段明示しない限り、量及び％は重量基準であり、温度は摂氏度又は周囲温度であり、圧力は大気圧又はその付近である。例は、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１３７】
例１：液状塞栓組成物によるウサギ腎血管系の塞栓形成
一般手順
全身麻酔ののち、浅大腿動脈を外科的に露出させ、ガイドワイヤを使用してマイクロカテーテル（別段注記しない限り、ACT  Medicalの３管式３．４Ｆｒ）を導入した。管の一つを使用して造影剤を動物に投与した。Ｘ線蛍光透視誘導の下、マイクロカテーテルを左腎動脈に進めた。Ｘ線蛍光透視制御の下で塞栓組成物を注入した。ポリマー注入ののち、血管造影を実施することにより、硬化した放射線不透ポリマーの位置を追跡して、腎血管系の完全な閉塞が達成されたかどうかを評価した。
【０１３８】
液状塞栓組成物は、還元剤溶液及び酸化剤溶液を有する２部分酸化還元調合物であった。Ｆを除くすべてのサンプルのマクロマーは、０．４５meq/g  Ｎ−アクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタール懸垂重合性基（鎖１本あたり架橋約６．３個）で改質されたＰＶＡ主鎖（１４kDa、１２％アセテート配合）を有するものであった。サンプルＦ中、マクロマーは、１．０meq/g  Ｎ−アクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタール及び０．５meq/gアセトアルデヒドジメチルアセタール（疎水性改質剤）で改質されたＰＶＡ主鎖（６kDa、８０％加水分解、Polysciences）を有するものであった。マクロマーは、実質的に米国特許第５，９３２，６７４号に記載のようにして製造した。
【０１３９】
使用したコモノマーはＡＭＰＳであった。造影剤はOmnipaque（登録商標）であった。酸化剤溶液で使用した緩衝剤は、１Ｍ酢酸緩衝剤ｐＨ＝４．１であった。還元剤溶液はいずれも緩衝剤を含有しなかった。
【０１４０】
【表１】
0004871476.tif 000007
【０１４１】
【表２】
0004871476.tif 000008
【０１４２】
液状塞栓組成物をカテーテルによって容易に注入し、Ｘ線蛍光透視法によって容易に視覚化した。組成物は、腎臓内の小さな末端血管に流れ込んだのちゲル化した。Ｘ線蛍光透視法により、小さな動脈が充填されている腎血管系中、注入後のポリマーを等質的に位置づけた。Ｋ、Ｍ及びＮを除くサンプルのいずれに関しても腎静脈中にポリマーは見られなかった。
【０１４３】
例２：ミクロスフェア塞栓組成物
ミクロスフェアを製造する一般的方法
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）又はパラフィン３００mlを５００mlの凹み付きケトルに入れ、ガラス攪拌棒で攪拌した。溶解するまで攪拌しながら安定剤を加えた（セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）又はジオクチルスルホスクシネート（ＤＯＳ）のいずれか（報告する％は、使用したＤＣＥの量に基づく））。ひとたびすべての安定剤が溶解したならば、攪拌を停止し、窒素を１０分間溶液に通した。
【０１４４】
表３に記載するマクロマー溶液（固形分１０〜３０％）を１００mlの平底フラスコに入れ、攪拌した。攪拌しながら０．５％過硫酸カリウム（使用するＤＣＥ又はパラフィンの量に基づく）をマクロマーに加えた。ひとたび過硫酸塩が溶解したならば、窒素を５分間溶液に通した。
【０１４５】
４００rpmで攪拌しながらマクロマー溶液をＤＣＥ又はパラフィン溶液に滴加した。ひとたびすべてのマクロマー溶液を加えたならば、わずかに正圧の窒素を適用した。０．５％Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（使用したＤＣＥ又はパラフィンの量に基づく）を溶液に加えた。溶液を５５℃の油浴に入れ、３時間反応させた。
【０１４６】
３時間後、熱を除き、攪拌を継続した。ひとたび冷めると、ＤＣＥ又はパラフィンを真空ろ別し、生成物をＤＣＥ及びアセトンで洗浄した。生成物をアセトン中に３０分間浸漬し、アセトンをデカントして除き、生成物を少なくとも３０分間水に浸漬した。水を真空ろ過して生成物を分別した。ミクロスフェアを３０分間音波処理し、８５０ミクロン超、８５０〜５００ミクロン、５００〜２５０ミクロン及び２５０ミクロン未満の所望の粒度範囲にふるい分けした。サンプルＡ〜Ｇで使用したマクロマーは、０．４５meq/g  Ｎ−アクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタール懸垂重合性基（鎖１本あたり架橋約６．３個）で改質されたＰＶＡ主鎖（１４kDa、１２％アセテート配合）を有するものであった。サンプルＨで使用したマクロマーは、Ｎ−アクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタール懸垂重合性基（鎖１本あたり架橋約７個）で改質されたＰＶＡ８−８８（６７kDa、１２％アセテート配合）の主鎖を有するものであった。サンプルＩで使用したマクロマーは、Ｎ−アクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタール懸垂重合性基（鎖１本あたり架橋約７個）で改質されたＰＶＡ４−８８（３１kDa、１２％アセテート配合）の主鎖を有するものであった。攪拌速度は、３５０rpmであったサンプルＧの場合を除き、４００rpmであった。
【０１４７】
【表３】
0004871476.tif 000009
【０１４８】
ミクロスフェア製品は、ほとんど凝集を示さず（サンプルＤを除く）、大部分又はすべて球形であった。
【０１４９】
前記詳細な説明から、本発明の変形が当業者には明らかである。すべての変形は請求の範囲に包含される。本明細書で引用するすべての出版物、特許及び特許出願をそのまま引用例として本明細書に含める。