(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物：
【化１】
0004920410.tif 000389
ここで：
ＡおよびＢは、それぞれ別個に、Ｃ１〜３アルキレンであり、該Ｃ１〜３アルキレンは、１個〜４個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｄは、ＣＲ１Ｒ２またはＮ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される；
Ｅは、Ｎ、ＣまたはＣＲ３であり、ここで、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜８アルキルである；
【化１Ａ】
0004920410.tif 000390
は、ＥがＮまたはＣＲ３のとき、単結合であるか、またはＥがＣのとき、二重結合である；
Ｋは、Ｃ１〜３アルキレンであり、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択されるか；またはＫは、結合である；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｔは、ＣＲ５である；
Ｍは、Ｎである；
Ｊは、Ｎである；
Ｕは、Ｃである；
Ｖは、結合である；
Ｗは、ＮまたはＣである；
Ｘは、Ｎ、ＣＲ９またはＮＲ１１である；
Ｙは、Ｎ、ＣＲ１０またはＮＲ１２である；
Ｚは、Ｃである；
Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される；ここで、該Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、必要に応じて、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各々は、必要に応じて、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される；
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７で置換されている；ここで、Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環−オキシ、複素環スルホニル、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸およびチオールからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択されるか；または
Ｒ１３は、式（Ａ）の基である：
【化２】
0004920410.tif 000391
ここで：
「ｐ」および「ｒ」は、別個に、０、１、２または３である；そして
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択されるか；または
２個の隣接したＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ａｒ１と縮合された５員、６員または７員のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、ここで、該５員、６員または７員基は、必要に応じて、ハロゲンで置換されている；そして
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アミノ、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群から選択される；ここで、該Ｃ１〜８アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−ヘテロアルキレン、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択されるか；または
Ｒ２は、−Ａｒ２−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、それぞれ別個に、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択されるか；または
Ｒ２は、式（Ｂ）の基である：
【化３】
0004920410.tif 000392
ここで：
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ２１である；そしてＲ２０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＮＲ２２Ｒ２３である；ここで、Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、そしてＲ２２およびＲ２３は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか；または
Ｒ２は、式（Ｃ）の基である：
【化４】
0004920410.tif 000393
ここで：
Ｇは、以下である：
ｉ）ＤがＣＲ２Ｒ３であるとき、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２５−、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２５−、−ＣＲ２５Ｒ２６ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−ＣＲ２５Ｒ２６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または結合；あるいは
ｉｉ）ＤがＮＲ２であるとき、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＣＲ２５Ｒ２６−、−Ｓ（Ｏ）２−または結合；
ここで、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜８アルキルである；そしてＲ２４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびフェニルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２】
式ＩＩＩｃを有する請求項１に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物：
【化３８０−１】
0004920410.tif 000394
。
【請求項３】
式ＩＩＩｄ−１を有する請求項１に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物：
【化３８０−２】
0004920410.tif 000395
。
【請求項４】
式ＩＩＩｄ−２を有する、請求項１に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物：
【化３８０−３】
0004920410.tif 000396
。
【請求項５】
ＸおよびＷが、全て、Ｎである；そして
Ｙが、ＣＲ１０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項６】
ＸおよびＷが、全て、Ｎである；
Ｔが、ＣＲ５であり、ここで、Ｒ５が、−Ｈ、−ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である；そして
Ｙが、ＣＲ１０であり、ここで、Ｒ１０が、−Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項７】
ＸおよびＷが、全て、Ｎである；
Ｔが、Ｃ−Ｈである；そして
Ｙが、Ｃ−Ｈである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項８】
【化４Ａ】
0004920410.tif 000397
が、単結合である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項９】
Ｑが、Ｏである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｑが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｋが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項１２】
Ｋが、結合である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項１３】
ＡおよびＢの両方が、−ＣＨ２−である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項１４】
Ａが、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＢが、−ＣＨ２−である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項１５】
ＡおよびＢの両方が、−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項１６】
Ａが、−ＣＨ２−であり、そしてＢが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項１７】
Ｅが、ＣＨであり、そしてＤが、Ｎ−Ｒ２である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項１８】
Ｅが、ＣＨであり、そしてＤが、ＣＨＲ２である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ２が、式（Ｃ）の基である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物であって：
【化５】
0004920410.tif 000398
ここで、Ｇは、以下である：
−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−または結合；そしてＲ２４は、Ｃ１〜８アルキルまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、１個〜２個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜７アルキルからなる群から選択される、
化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ２が、式（Ｃ）の基である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物であって：
【化６】
0004920410.tif 000399
ここで、Ｇは、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−、−ＣＲ２５Ｒ２６−または結合であり、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜８アルキルである；そしてＲ２４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択され、該Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ヘテロアリール、およびフェニルは、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、複素環およびフェニルからなる群から選択される、化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４であり、そしてＲ２４が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜７アルキル、フェニルおよびフェノキシが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、アミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４であり、そしてＲ２４が、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、各々が、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４であり、そしてＲ２４が、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ３〜７シクロアルキルが、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、カルボキシ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４であり、そしてＲ２４が、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４であり、そしてＲ２４が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜７アルキル、フェニルおよびフェノキシが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、アミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４であり、そしてＲ２４が、Ｃ１〜８アルキル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、カルボキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該アルキルおよびフェノキシが、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、アミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項２７】
Ａｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールが、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７で置換されている；
ここで、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項２８】
Ａｒ１が、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７で置換されている；
ここで、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項２９】
Ａｒ１が、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７で置換されている；
ここで、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項３０】
Ａｒ１が、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７で置換されている；
ここで、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ別個に、Ｃ１〜８アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項３１】
Ａｒ１が、ピリジルであり、該ピリジルが、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で置換されている；
ここで、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリールおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される；そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれ別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項３２】
Ａｒ１が、ピリジルであり、該ピリジルが、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で置換されている；
ここで、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環およびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノおよび複素環が、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択される；そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれ別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項３３】
Ａｒ１が、ピリジルであり、該ピリジルが、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で置換されている；
ここで、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環およびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノおよび複素環が、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択される；そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれ別個に、Ｃ１〜８アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項３４】
【化４Ａ】
0004920410.tif 000400
が、単結合であり；
ＱがＯであり；
Ｋが結合であり；
Ｒ２が式Ｃ：
【化４】
0004920410.tif 000401
であり、ここで：
Ｇは、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−、−ＣＲ２５Ｒ２６−、または結合であり、ここでＲ２５およびＲ２６は、各々独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルであり；そしてＲ２４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または複素環であり、各々必要に応じて、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、およびニトロからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換され、ここで該Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７  アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ヘテロアリール、およびフェニルは、各々必要に応じて、Ｃ１−４アルコキシ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、複素環、およびフェニルからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されている、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項３５】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン；
（３−フルオロ−フェニル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（１−第三級ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（５−第三級ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
フラン−２−イル−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン；
２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−３−イル−エタノン；
２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−２−イル−エタノン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−メタノン；
２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−チオフェン−２−イル−エタノン；
４−（１−ベンジル−アゼチジン−３−イルオキシ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピラジン−２−イル−メタノン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル）−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イル−メタノン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン−４−イル−メタノン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−チオフェン−２−イル−メタノン；
（３，４−ジメチル−イソキサゾール−５−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
３−第三級ブトキシ−１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−メタノン；
（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−メタノン；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボチオ酸ピリジン−４−イルアミド；
４−［１−（４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル；
４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−チオピラン−４−イルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル；
（６−第三級ブチル−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
４−｛１−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メタンスルホニル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルメチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−ピリジン−３−イル−エチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸３−ピリジン−３−イル−プロピルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル；
４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
４−［６−ジメチルアミノ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン；
２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン；
２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−２−イル−エタノン；
（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
４−［１−（２−ジメチルアミノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
４−｛２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−スルフィニル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−スルホニル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル；
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸３，３−ジメチル−ブチルエステル；
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−メチル−ペンチルエステル；
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル；
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルメチルエステル；
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−シクロプロピル−エチルエステル；
（５−ブロモ−フラン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル）−メタノン；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ペンチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−エチル−ブチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルメチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
（５−ブチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
５’−フルオロ−４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
（４−エチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
３−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン；
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
５−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ニコチン酸；
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
（６−イソブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
［６−（１−エチル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−［６−（１−プロピル−ブチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
５−ベンジルオキシ−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピラン−４−オン；
ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−３−イル−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−２−オン；
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（５−フルオロ−ピリジン２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノン；
５−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ニコチノニトリル；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン；
（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メトキシ−チオフェン−３−イル）−メタノン；
２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピラン−４−オン；
（５−エチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（４−エトキシ−フェニル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−メタノン；
（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−［５−（３−メチル−ブチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン；
（５−ブチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（５−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−イソプロポキシメチル−ピリジン−２−イル）−メタノン；
（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン；
５−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン；
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン；
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−５’−イソプロポキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
５’−ブロモ−４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
１−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
（２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−ジメチル−アミン；
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（５−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（２−メチル−４−プロピルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（４−イソプロピルアミノ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛１−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−（１−｛４−［（２−メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミノ］−２−メチル−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（４−プロピルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（４−イソプロピルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−（１−｛２−メチル−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛１−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−（１−｛４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−［１−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジフルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジフルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−［１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−フェノール；
１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−フェノール；
１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−［９−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
｛４−［９−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン；
４−［９−（４−メタンスルホニル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
４−［９−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
４−［９−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
４−［９−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［９−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［９−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
９−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−９Ｈ−プリン；
３−フルオロ−４−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−プリン−９−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−［９−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［９−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［９−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［９−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
９−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−９Ｈ−プリン；
９−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−９Ｈ−プリン；
６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−９−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン；
２，５−ジフルオロ−４−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
９−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−９Ｈ−プリン；
３−フルオロ−４−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−プリン−９−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
９−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−９Ｈ−プリン；
９−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−９Ｈ−プリン；
６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−９−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン；
２，５−ジフルオロ−４−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジフルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジフルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジフルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジフルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジフルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；
４−［１−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［１−（２−フルオロ−４−イソプロピルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−（１−｛４−［（２−メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；および
２，５−ジフルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；あるいは
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。
【請求項３６】
前記化合物が、４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が、（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が、４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、４−［１−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、４−［１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が、３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が、３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物と薬学的に受容可能な担体とを含有する、薬学的組成物。
【請求項４７】
個体における代謝関連障害を処置するための組成物であって、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物の治療有効量を含む、組成物。
【請求項４８】
前記代謝関連障害が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分な糖耐性、インシュリン耐性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症およびＸ症候群からなる群から選択される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記代謝関連障害が、ＩＩ型糖尿病である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記代謝関連障害が、高血糖症である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
前記代謝関連障害が、高脂血症である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５２】
前記代謝関連障害が、高トリグリセリド血症である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５３】
前記代謝関連障害が、Ｉ型糖尿病である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５４】
前記代謝関連障害が、異脂肪血症である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５５】
前記代謝関連障害が、Ｘ症候群である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５６】
前記個体が、哺乳動物である、請求項４７〜５５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５７】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
個体の食物摂取を減らすか、満腹感を誘発するか、または体重増加を抑制もしくは減らすための組成物であって、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の治療有効量を含む、組成物。
【請求項５９】
前記個体が、哺乳動物である、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
個体における代謝関連障害の処置で使用する医薬を製造するための、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
【請求項６２】
前記代謝関連障害が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分な糖耐性、インシュリン耐性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはＸ症候群からなる群から選択される、請求項６１に記載の化合物の使用。
【請求項６３】
個体における食物摂取を減らすか、満腹感を誘発するのに使用するか、または体重増加を抑制または減らす際に使用する医薬を製造するための、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
【請求項６４】
前記個体が、哺乳動物である、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項６４に記載の使用。
【請求項６６】
薬学的組成物を製造する方法であって、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物と薬学的に受容可能な担体とを混合する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、グルコース代謝のモジュレーターである特定の縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体に関する。従って、本発明の化合物は、代謝性障害およびその合併症（例えば、糖尿病および肥満症）の予防または処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
真性糖尿病は、世界中で１億人を超える人々を苦しめる深刻な疾患である。米国では、１，２００万人を超える糖尿病患者がおり、６００，０００人の新しい症例が毎年診断される。
【０００３】
真性糖尿病は、異常なグルコースホメオスタシスにより特徴付けられ、その結果増大した血糖を生じる一群の障害を表す診断用語である。多くの型の糖尿病が存在するが、最も公知の２つは、Ｉ型（インシュリン依存的真性糖尿病またはＩＤＤＭとも呼ばれる）およびＩＩ型（インシュリン非依存的真性糖尿病またはＮＩＤＤＭと呼ばれる）である。
【０００４】
種々の型の糖尿病の病因は、同一ではない；しかし、糖尿病を患う人はみな２つの事態を共有している：肝臓によるグルコースの過剰産生、および血液から、グルコースが身体の主要燃料になる細胞へ、グルコースを移動する能力がほとんどまたは全くないことである。
【０００５】
糖尿病を持たない人々は、グルコースを血液から身体の細胞に移動させるために、インシュリン（膵臓で産生されるホルモン）に依存する。しかし、糖尿病を有する人々は、インシュリンを産生し得ないか、または彼らが産生したインシュリンを有効に使用し得ないかのいずれかである；従って、糖尿病患者はグルコースを細胞に移動し得ない。グルコースは、血液中に堆積し、高血糖と呼ばれる状態を引き起こし、時間が経過して、深刻な健康上の問題を引き起こし得る。
【０００６】
糖尿病は、相互に関連する代謝的要素、血管的要素および神経障害性要素を備える症候群である。代謝性症候群は、一般的に高血糖に特徴付けられ、インシュリン分泌の欠如またはインシュリン分泌の著しい減少および／あるいは無効なインシュリン作用に起因する炭水化物代謝、脂肪代謝およびタンパク質代謝における変調を含む。その血管性症候群は、心血管系の合併症、網膜合併症、腎性合併症を引き起こす、血管中の異常からなる。末梢神経系における異常および自律神経系における異常はまた、糖尿病症候群の一部である。
【０００７】
ＩＤＤＭを有する人々は、糖尿病を有する人々の約５％〜１０％を占め、彼らはインシュリンを産生しない。従って、ＩＤＤＭを有する人々は、血液グルコースレベルを正常に保つため、インシュリンを注射しなければならない。ＩＤＤＭは、膵臓のインシュリン産生β細胞の破滅により引き起こされる、低レベルまたは検出不能レベルの内因性インシュリン産生により特徴付けられる。そしてそれは、最も容易にＮＩＤＤＭからＩＤＤＭを識別する特色である。ＩＤＤＭは、かつて若年発症糖尿病と呼ばれたが、若年成人および高齢者を同等に突然襲う。
【０００８】
糖尿病を有する人々の約９０％〜９５％は、ＩＩ型（すなわちＮＩＤＤＭ）を持つ。ＮＩＤＤＭ被験体は、インシュリンを産生するが、体内の細胞はインシュリン抵抗性である：その細胞は、そのホルモンに適切に応答しないので、グルコースは血中に蓄積する。ＮＩＤＤＭは、内因性インシュリン産生とインシュリン所要量との間の相対的不均衡により特徴付けられ、血液グルコースレベルの上昇を引き起こす。ＩＤＤＭとは対照的に、ＮＩＤＤＭにおいては、絶えずいくらかの内因性インシュリン産生がある；多くのＮＩＤＤＭ患者は、正常血中インシュリンレベルまたは増加さえした血中インシュリンレベルを持っている（一方で、他のＮＩＤＤＭ患者は、インシュリン産生が不十分である）（非特許文献１）。ＮＩＤＤＭと診断された人のほとんどは、３０歳以上であり、そして新症例全体の半分は５５歳以上である。白人およびアジア人と比較すると、ＮＩＤＤＭは、アメリカ原住民、アフリカ系アメリカ人、ラテン系アメリカ人および中南米出身のアメリカ人の間でより発症率が高い。さらに、発症は潜行性であり得るか、または臨床的に不顕性でさえあり得、これらが診断を困難にしている。
【０００９】
ＮＩＤＤＭに関する最初の病原機能障害（ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｌｅｓｉｏｎ）は、依然としてわかりにくい。多くの人は、末梢組織の最初のインシュリン抵抗性が最初の事象であると示唆してきた。遺伝的疫学研究は、この見解を支持してきた。同様に、インシュリン分泌の異常は、ＮＩＤＤＭにおける最初の欠陥として論じられてきた。両現象は、この疾患プロセスにとって重要な貢献因子（ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｏｒｓ）であるようである（非特許文献２）。
【００１０】
ＮＩＤＤＭを有する多くの人々は、座りがちな生活サイクルを持ち、肥満である；彼らは、彼らの身長および体格に適した理想体重より、約２０％体重が重い。さらに、肥満は高インシュリン血症およびインシュリン抵抗性、ＮＩＤＤＭと共有される特徴、高血圧およびアテローム性動脈硬化症により特徴付けられる。
【００１１】
肥満および糖尿病は、先進社会において最も発症率の高いヒトの健康上の問題である。先進国では、人口の三分の一が少なくとも２０％の体重超過である。米国では、肥満の人々の割合は、１９７０年代の末期の２５％から１９９０年代初期の３３％に増加した。肥満は、ＮＩＤＤＭにとって最も重要なリスクファクターの一つである。肥満の定義は様々であるが、一般的には、身長および体格に適した理想体重より少なくとも２０％の体重超過をしている被験体は、肥満とみなされる。ＮＩＤＤＭを発症するリスクは、３０％の体重超過をしている被験体において３倍であり、そしてＮＩＤＤＭを持つ四分の三が体重超過である。
【００１２】
肥満（カロリー摂取とエネルギー支出との間の不均衡の結果である）は、実験動物およびヒトでは、インシュリン抵抗性および糖尿病と非常に相関している。しかし、肥満−糖尿病症候群に関係する分子メカニズムは、明確ではない。肥満の初期の発達の間は、インシュリン分泌の増加はインシュリン抵抗性と釣り合いがとれていて、患者を高血糖から保護する（非特許文献３）。しかし、何十年後かに、β細胞の機能が低下し、インシュリン非依存性糖尿病がその肥満人口の約２０％において発症する（非特許文献４および非特許文献５）。現代社会における高い有病率を考慮すれば、肥満は、ＮＩＤＤＭの主要リスクファクターになった（非特許文献６）。しかし、一部の患者において脂肪の蓄積に応答してインシュリン分泌の変調をきたしやすくする要因は、未知のままである。
【００１３】
ある人が体重超過として分類されるか、肥満として分類されるかは、一般的に、体重（ｋｇ）を身長の平方（ｍ２）で除することにより計算されるボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。従って、ＢＭＩの単位は、ｋｇ／ｍ２であり、そして人生の各十年における最小限の死亡率に関連したＢＭＩの範囲を計算することが可能である。体重超過は、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩとして規定され、そして肥満は、３０ｋｇ／ｍ２を超えるＢＭＩとして規定される（以下の表を参照のこと）。この定義に関しては、脂肪（脂肪組織）に対する筋肉の体重の比率を考慮に入れていないという点において問題がある。これを考慮に入れるため、肥満はまた、身体脂肪含量に基づいて定義され得る；男性および女性において、それぞれ２５％および３０％を超える値。
【００１４】
【表１】
0004920410.tif 000002
ＢＭＩが増加するに従って、他のリスクファクターとは独立した種々の原因で死に至るリスクが増加する。肥満が原因の最も一般的な疾患は、心臓血管疾患（特に高血圧症）、糖尿病（肥満は糖尿病の発症をさらに悪化させる）、胆嚢疾患（特に癌）、および生殖疾患（ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）である。研究は、体重のささやかな減少でさえ、冠状心疾患の発生のリスクの有意な減少に相当し得るということを示した。
【００１５】
抗肥満剤として市販される化合物として、Ｏｒｌｉｓｔａｔ（ＸＥＮＩＣＡＬＴＭ）およびＳｉｂｕｔｒａｍｉｎｅが挙げられる。Ｏｒｌｉｓｔａｔ（リパーゼインヒビター）は、脂肪の吸収を直接的に阻害し、そして発生率の高い、不快（ではあるが比較的無害）な副作用（例えば、下痢）を引き起こす傾向がある。Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ（混合された５−ＨＴ／ノルアドレナリン再取り込みインヒビター）は、いくらかの被験体において血圧および心拍数を増加し得る。そのセロトニンリリーサー／再取り込みインヒビターのフェンフルラミン（ＰｏｎｄｉｍｉｎＴＭ）およびデキスフェンフルラミン（ＲｅｄｕｘＴＭ）は、長期（６ヶ月を超える期間）にわたって食物摂取量および体重を減少させることが報告されている。しかし、両製品は、それらの使用に関連した心臓弁の異常の予備的証拠の報告後に、回収された。従って、より安全な抗肥満剤の開発の必要がある。
【００１６】
肥満はまた、冠状疾患の発症のリスクをかなり増加する。冠状動脈不全、アテローム疾患および心不全は、肥満により誘導される心臓血管合併症の最前線にある。全人口が理想体重を有する場合、冠状動脈不全のリスクは、２５％減少し、そして心不全および脳血管発作のリスクは、３５％減少すると推定されている。冠状疾患の発症率は、５０歳未満の３０％体重超過の被験体において倍加する。糖尿病患者は、３０％短縮された寿命に直面する。４５歳を過ぎて、糖尿病を有する患者は、糖尿病を有さない人々より、重大な心疾患を有する可能性が約３倍高く、脳卒中にかかる可能性は５倍まで高くなる。これらの知見は、ＮＩＤＤＭおよび冠状心疾患のリスクファクターと、肥満の防止に基づくこれらの状態の予防に基づくこれらの状態の予防に対する統合的アプローチの潜在的価値との間の相互関係を強調する（非特許文献７）。
【００１７】
糖尿病はまた、腎疾患、眼の疾患および神経系の問題の発生に関係してきた。腎疾患（ネフロパシーとも呼ばれる）は、腎臓の「フィルターメカニズム」が損傷され、そしてタンパク質が尿中に過剰量漏れた場合に生じ、最終的に腎臓が停止する。糖尿病はまた、眼の後部にある網膜に対する損傷の主要な原因であり、白内障および緑内障のリスクを増大する。最後に、糖尿病は、神経損傷（ｎｅｒｖｅ  ｄａｍａｇｅ）、特に脚および足の神経損傷に関連する。そしてその神経損傷は、苦痛を感じる能力に支障をきたし、重大な感染に寄与する。まとめると、糖尿病合併症は、国民の主な死因の一つである。
【非特許文献１】Ｒｏｔｗｅｉｎ，Ｒ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８３年、３０８、６５−７１
【非特許文献２】Ｒｉｍｏｉｎ，Ｄ．Ｌ．ら、Ｅｍｅｒｙ  ａｎｄ  Ｒｉｍｏｉｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１９９６年、第３版．１、１４０１−１４０２
【非特許文献３】Ｌｅ  Ｓｔｕｎｆｆら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９８９年、４３、６９６−７０２
【非特許文献４】Ｐｅｄｅｒｓｏｎ、Ｐ．Ｄｉａｂ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．、１９８９年、５、５０５−５０９
【非特許文献５】Ｂｒａｎｃａｔｉ，Ｆ．Ｌ．ら、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、１９９９年、１５９、９５７−９６３
【非特許文献６】Ｈｉｌｌ，Ｊ．Ｏ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８年、２８０、１３７１−１３７４
【非特許文献７】Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．ら、ＢＭＪ、１９９５年、３１０、５６０〜５６４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の要旨）
本発明は、本明細書においてＲＵＰ３と呼ばれるＧＰＣＲに結合し、ＧＰＣＲの活性を調節する化合物ならびにその使用を記載する。本明細書で使用される場合、用語ＲＵＰ３は、ＧｅｎｅＢａｎｋ受託番号ＸＭ＿０６６８７３およびＡＹ２８８４１６に見出されるヒト配列、その配列の天然に存在する対立遺伝子改変体、その哺乳動物のオルソログ、およびその組換え変異体を含む。本発明の化合物のスクリーニングおよび試験の際に使用するため好ましいヒトＲＵＰ３が、配列番号１に核酸配列として、および配列番号２に、対応するアミノ酸配列として提供される。
【００１９】
本発明の一局面は、式（Ｉ）で示される特定の縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物を包含する：
【００２０】
【化８】
0004920410.tif 000003
ここで：
ＡおよびＢは、それぞれ別個に、Ｃ１〜３アルキレンであり、該Ｃ１〜３アルキレンは、１個〜４個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ１Ｒ２またはＮ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される；
Ｅは、Ｎ、ＣまたはＣＲ３であり、ここで、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜８アルキルである；
【化８Ａ】
0004920410.tif 000004
は、ＥがＮまたはＣＲ３のとき、単結合であり、またはＥがＣのとき、二重結合である；
Ｋは、Ｃ３〜６シクロアルキレンまたはＣ１〜３アルキレンであり、ここで、各々は、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；またはＫは、結合である；
Ｑは、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、ここで、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、そして該Ｃ１〜８アルキルは、必要に応じて、Ｃ２〜８ジアルキルアミンで置換されている；
Ｔは、ＮまたはＣＲ５である；
Ｍは、ＮまたはＣＲ６である；
Ｊは、ＮまたはＣＲ７である；
Ｕは、ＣまたはＮである；
Ｖは、Ｎ、ＣＲ８であるか、またはＶは、結合である；
Ｗは、ＮまたはＣである；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ９またはＮＲ１１である；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ１０またはＮＲ１２である；
Ｚは、ＣまたはＮである；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される；ここで、該Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、必要に応じて、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ別個に、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各々は、必要に応じて、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される；
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７で置換されている；ここで、Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環−オキシ、複素環スルホニル、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸およびチオールからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される；または
Ｒ１３は、式（Ａ）の基である：
【００２１】
【化９】
0004920410.tif 000005
ここで：
「ｐ」および「ｒ」は、別個に、０、１、２または３である；そして
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択される；または
２個の隣接したＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ａｒ１と縮合された５員、６員または７員のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、ここで、該５員、６員または７員基は、必要に応じて、ハロゲンで置換されている；そして
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アミノ、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群から選択される；ここで、該Ｃ１〜８アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−ヘテロアルキレン、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される；または
Ｒ２は、−Ａｒ２−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、それぞれ別個に、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択される；または
Ｒ２は、式（Ｂ）の基である：
【００２２】
【化１０】
0004920410.tif 000006
ここで：
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ２１である；そしてＲ２０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＮＲ２２Ｒ２３である；ここで、Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、そしてＲ２２およびＲ２３は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；または
Ｒ２は、式（Ｃ）の基である：
【００２３】
【化１１】
0004920410.tif 000007
ここで：
Ｇは、以下である：
ｉ）ＤがＣＲ２Ｒ３であるとき、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２５−、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２５−、−ＣＲ２５Ｒ２６ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−ＣＲ２５Ｒ２６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または結合；または
ｉｉ）ＤがＮＲ２であるとき、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＣＲ２５Ｒ２６−、−Ｓ（Ｏ）２−または結合；
ここで、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜８アルキルである；そしてＲ２４は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびフェニルからなる群から選択される；但し、ＺおよびＵは、両方共にＮにはならない。
【００２４】
本発明の一局面は、本発明の少なくとも１種の化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する薬学的組成物に関する。
【００２５】
本発明の一局面は、個体における代謝関連障害を処置する方法に関し、該方法は、このような処置を必要とする該個体に、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００２６】
本発明の一局面は、個体の食物摂取を減らす方法に関し、該方法は、それを必要とする該個体に、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００２７】
本発明の一局面は、個体において満腹感を誘発する方法に関し、該方法は、それを必要とする該個体に、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００２８】
本発明の一局面は、個体の体重増加を抑制または減らす方法に関し、該方法は、それを必要とする該個体に、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００２９】
本発明の一局面は、個体におけるＲＵＰ３レセプターを調節する方法に関し、該方法は、該レセプターを、本発明の化合物と接触させる工程を包含する。いくつかの実施形態では、前記化合物は、アゴニストである。いくつかの実施形態では、前記ＲＵＰ３レセプターの前記調節は、代謝関連障害の処置である。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態は、個体におけるＲＵＰ３レセプターを調節する方法を包含し、該方法は、該レセプターを、本発明の化合物と接触させる工程を包含し、ここで、該ＲＵＰ３レセプターの該調節は、該個体の食物摂取を減らす。
【００３１】
本発明のいくつかの実施形態は、個体におけるＲＵＰ３レセプターを調節する方法を包含し、該方法は、該レセプターを、本発明の化合物と接触させる工程を包含し、ここで、該ＲＵＰ３レセプターの該調節は、該個体における満腹感を誘発する。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態は、個体におけるＲＵＰ３レセプターを調節する方法を包含し、該方法は、該レセプターを、本発明の化合物と接触させる工程を包含し、ここで、該ＲＵＰ３レセプターの該調節は、該個体の体重増加を抑制または減らす。
【００３３】
本発明の一局面は、代謝関連障害の処置で使用する医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【００３４】
本発明の一局面は、個体における食物摂取を減らす際に使用する医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【００３５】
本発明の一局面は、個体における満腹感を誘発するのに使用する医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【００３６】
本発明の一局面は、個体における体重増加を抑制または減らす際に使用する医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【００３７】
本発明の一局面は、療法によりヒトまたは動物の身体を処置する方法で使用する本発明の化合物に関する。
【００３８】
本発明の一局面は、療法によりヒトまたは動物の身体の代謝関連障害を予防または処置する方法で使用する本発明の化合物に関する。
【００３９】
本発明の一局面は、療法によりヒトまたは動物の身体の食物摂取を減らす方法で使用する本発明の化合物に関する。
【００４０】
本発明の一局面は、療法によりヒトまたは動物の身体の満腹感を誘発する方法で使用する本発明の化合物に関する。
【００４１】
本発明の一局面は、療法によりヒトまたは動物の身体の体重増加を抑制または減らす方法で使用する本発明の化合物に関する。
【００４２】
本発明のいくつかの実施形態は、前記ヒトが約１８．５〜約４５の肥満度指数を有する方法に関する。いくつかの実施形態では、前記ヒトは、約２５〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態では、前記ヒトは、約３０〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態では、前記ヒトは、約３５〜約４５の肥満度指数を有する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、前記個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物は、ヒトである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、前記代謝関連障害は、高脂血症、１型糖尿病、２型糖尿病、特発性１型糖尿病（１ｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠血管心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後再狭窄、末梢血管病、間欠性跛行、心筋梗塞（例えば、壊死およびアポトーシス）、異脂肪血症、食後脂肪血、糖耐性障害の状態（ＩＧＴ）、絶食血漿グルコース障害の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧症、鬱血性心不全、左室肥大、末梢性動脈性病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、冠血管心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インシュリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インシュリン耐性、糖耐性障害の状態、絶食血漿グルコース障害の状態、肥満、勃起不全、皮膚および結合組織疾患、足の潰瘍形成および潰瘍性大腸炎、内皮不全および血管コンプライアンス障害である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、前記代謝関連障害は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分な糖耐性、インシュリン耐性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはＸ症候群である。いくつかの実施形態では、前記代謝関連障害は、ＩＩ型糖尿病である。いくつかの実施形態では、前記代謝関連障害は、高血糖症である。いくつかの実施形態では、前記代謝関連障害は、高脂血症である。いくつかの実施形態では、前記代謝関連障害は、高トリグリセリド血症である。いくつかの実施形態では、前記代謝関連障害は、Ｉ型糖尿病である。いくつかの実施形態では、前記代謝関連障害は、異脂肪血症である。いくつかの実施形態では、前記代謝関連障害は、Ｘ症候群である。
【００４６】
本発明の一局面は、薬学的組成物を製造する方法に関し、該方法は、本明細書中で記述した少なくとも１種の化合物と薬学的に受容可能な担体とを混合する工程を包含する。
【００４７】
本願は、２００３年７月１４日に出願された第６０／４８７，４４３号；および２００３年１０月１０日に出願された第６０／５１０，６４４号の２つの米国仮特許出願に関し、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００４８】
出願人は、本発明の実施形態のいずれかから、それらの化合物のいずれか１つまたはそれ以上を除外する権利を留保する。出願人は、さらに、本発明の実施形態のいずれかから、いずれかの疾患、病気または障害を除外する権利を留保する。
【００４９】
（発明の詳細な説明）
（定義）
レセプターに関して発展してきた科学的文献は、レセプターに対する種々の効果を有するリガンドに関する多くの用語を採用している。明瞭にし首尾一貫させるために、本特許文書を通して、以下の定義が使用される。
【００５０】
アゴニストは、レセプター（例えば、ＲＵＰ３レセプター）と相互作用して活性化しそのレセプターの生理学的応答特性または薬理学的応答特性を惹起する部分を意味することとする。例えば、部分は、レセプターに結合すると、細胞内応答を活性化するか、または膜へのＧＴＰの結合を増進するとき。
【００５１】
本明細書中において使用されるアミノ酸の省略形を、表１に記載する。
【００５２】
【表２−１】
0004920410.tif 000008
【００５３】
【表２−２】
0004920410.tif 000009
アンタゴニストとの用語は、アゴニスト（例えば、内生的リガンド）と同じ部位で競合的にレセプターに結合するが、活性形状のレセプターにより開始される細胞内応答を活性化せず、それにより、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害できる部分を意味すると解釈される。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下にて、ベースライン細胞内応答を減らさない。
【００５４】
（化学基、部分またはラジカル）
用語「Ｃ１〜５アシル」は、カルボニルに結合したアルキルラジカルを示し、アルキルの定義は、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有し、いくつかの例としては、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、ｉｓｏ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわち、ピバロイル）、ペンタノイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
用語「Ｃ１〜５アシルオキシ」は、酸素原子に結合したアシルラジカルを示し、アシルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有し、いくつかの例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、ｉｓｏ−ブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
用語「Ｃ１〜６アシルスルホンアミド」は、そのスルホンアミドの窒素に直接結合したＣ１〜６アシルをいい、ここで、Ｃ１〜６アシルおよびスルホンアミドの定義は、本明細書中で記述したものと同じ意味を有し、そしてＣ１〜６アシルスルホンアミドは、次式で表すことができる：
【００５７】
【化１２】
0004920410.tif 000010
本発明のいくつかの実施形態は、アシルスルホンアミドがＣ１〜５アシルスルホンアミドであるときであり、いくつかの実施形態は、Ｃ１〜４アシルスルホンアミドであり、いくつかの実施形態は、Ｃ１〜３アシルスルホンアミドであり、そしていくつかの実施形態は、Ｃ１〜２アシルスルホンアミドである。アシルスルホンアミドの例には、アセチルスルファモイル［−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ］、プロピオニルスルファモイル［−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ］、イソブチリルスルファモイル、ブチリルスルファモイル、２−メチル−ブチリルスルファモイル、３−メチル−ブチリルスルファモイル、２，２−ジメチル−プロピオニルスルファモイル、ペンタノイルスルファモイル、２−メチル−ペンタノイルスルファモイル、３−メチル−ペンタノイルスルファモイル、４−メチル−ペンタノイルスルファモイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜６個の炭素を含み、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合が存在するラジカルを示し、いくつかの実施形態は、２〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、２〜３個の炭素であり、そしていくつかの実施形態は、２個の炭素を有する。Ｅ異性体およびＺ異性体は、用語「アルケニル」に含まれる。さらに、用語「アルケニル」は、ジアルケニルおよびトリアルケニルを含む。従って、一つより多い二重結合が存在する場合、その結合は、全てＥまたは全てＺであるか、またはＥおよびＺの混合であり得る。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニルなどが挙げられる。
【００５９】
用語「Ｃ１〜４アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、本明細書中に定義されるラジカルアルキルであって、酸素原子に直接結合しているものを示す。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
【００６０】
用語「Ｃ１〜８アルキル」は、１〜８個の炭素を含む直鎖または分枝鎖の炭素ラジカルを示し、いくつかの実施形態は、１〜６個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１個または２個の炭素である。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
用語「Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド（Ｃ１〜４ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」または「Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド（Ｃ１〜４ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」は、アミド基の窒素に結合した単一のＣ１〜４アルキル基を示し、ここで、アルキルは、本明細書中に見出される定義と同じ定義を有する。Ｃ１〜５アルキルカルボキサミドは、以下によって表され得る：
【００６２】
【化１３】
0004920410.tif 000011
例としては、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｉｓｏ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｉｓｏ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
用語「Ｃ１〜３アルキレン」は、Ｃ１〜３で二価の直鎖炭素基を意味する。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜３アルキレンは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などをいう。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜３アルキレンは、−ＣＨ−、−ＣＨＣＨ２−、−ＣＨＣＨ２ＣＨ２−などをいい、ここで、これらの例は、一般に、「Ａ」に関する。
【００６４】
用語「Ｃ１〜４アルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシドラジカルに結合したアルキルラジカルを示し、ここで、アルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
用語「Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド」は、以下の基をいう：
【００６６】
【化１４】
0004920410.tif 000012
ここで、Ｃ１〜４アルキルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。
【００６７】
用語「Ｃ１〜４アルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−のスルホンラジカルに結合したアルキルラジカルを示し、ここで、アルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉｓｏ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
用語「Ｃ１〜４アルキルチオ」は、式−Ｓ−のスルフィドに結合したアルキルラジカルを示し、ここで、アルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例としては、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、ｉｓｏ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
用語「Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド」は、以下の式のチオアミドを示す：
【００７０】
【化１５】
0004920410.tif 000013
ここで、Ｃ１〜４アルキルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。
【００７１】
用語「Ｃ１〜４アルキルチオウレイル」は、式−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−の基を示し、ここで、窒素の一つまたは両方は、同じかまたは異なるアルキル基で置換されており、そして、アルキルは、本明細書中で記載される定義と同じ定義を有する。アルキルチオウレイルの例としては、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｓ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＣＨ３−などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
用語「Ｃ１〜４アルキルウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を示し、ここで、窒素の一つまたは両方は、同じかまたは異なるＣ１〜４アルキル基で置換されており、アルキルは、本明細書中で記載される定義と同じ定義を有する。アルキルウレイルの例としては、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素および少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含むラジカルを示し、いくつかの実施形態は、２〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、２〜３個の炭素であり、そして、いくつかの実施形態は、２個の炭素を有する。アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニエル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アルキニル」は、ジインおよびトリインを含む。
【００７４】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を示す。
【００７５】
用語「Ｃ１〜４アルキルアミノ」は、アミノラジカルに結合した一つのアルキルラジカルを示し、ここで、アルキルラジカルは、本明細書中に記載される意味と同じ意味を有する。いくつかの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉｓｏ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｉｓｏ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、Ｃ１〜２アルキルアミノである。
【００７６】
用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素を含む芳香族環ラジカルを示す。例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００７７】
用語「アリールアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−など）であって、さらにアリール基で置換されるているものを規定する。「アリールアルキル」の例としては、ベンジル、フェネチレンなどが挙げられる。
【００７８】
用語「アリールカルボキサミド」は、アミド基の窒素に結合した単一のアリール基を示し、ここで、アリール基は、本明細書中に見出される定義と同じ定義を有する。例は、Ｎ−フェニルカルボキサミドである。
【００７９】
用語「アリールウレイル」は、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−基であって、窒素の一つがアリールで置換されているものを示す。
【００８０】
用語「ベンジル」は、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を示す。
【００８１】
用語「カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ」は、カルボン酸のＣ１〜６アルキルエステルをいい、ここで、アルキル基は、上で定義したとおりである。いくつかの実施形態では、このカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ基は、窒素原子に結合され、一緒になって、カーバメート基（例えば、Ｎ−ＣＯＯ−Ｃ１〜６−アルキル）を形成する。いくつかの実施形態では、このカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ基は、エステル（例えば、−ＣＯＯ−Ｃ１〜６−アルキル）である。例としては、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−ｉｓｏ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−ｉｓｏ−ペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
用語「カルボキサミド」は、−ＣＯＮＨ２基をいう。
【００８３】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ基を示し、また、カルボン酸基ともいわれる。
【００８４】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を示す。
【００８５】
用語「Ｃ３〜７シクロアルケニル」は、３〜６個の環炭素および少なくとも一つの二重結合を含む非芳香族環ラジカルを示す。いくつかの実施形態は、３〜５個の炭素を含み、いくつかの実施形態は、３〜４個の炭素を含む。例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００８６】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜６個の炭素を含む飽和環ラジカルを示す。いくつかの実施形態は、３〜５個の炭素を含み、いくつかの実施形態は、３〜４個の炭素を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００８７】
用語「Ｃ４〜８ジアシルアミノ」は、本明細書中に定義される二つのアシル基と結合したアミノ基を示し、ここで、アシル基は、同じであっても異なってもよく、例えば、以下である：
【００８８】
【化１６】
0004920410.tif 000014
Ｃ４〜８ジアシルアミノ基の例には、ジアセチルアミノ、ジプロピオニルアミノ、アセチルプロピオニルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
用語「Ｃ２〜６ジアルキルアミノ」は、二つの同じであるかまたは異なるアルキルラジカルで置換されたアミノを示し、ここで、アルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。いくつかの例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、「Ｃ２〜４ジアルキルアミノ基」である。
【００９０】
用語「Ｃ１〜４ジアルキルカルボキサミド（Ｃ１〜４ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」または「Ｃ１〜４ジアルキルカルボキサミド（Ｃ１〜４ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」は、二つのアルキルラジカルであって、それらは、同じであっても異なっていてもよく、アミド基に結合しているものを示し、ここで、アルキルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。Ｃ１〜４ジアルキルカルボキサミド以下の基によって表され得る：
【００９１】
【化１７】
0004920410.tif 000015
ここで、Ｃ１〜４は、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。ジアルキルカルボキサミドの例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
用語「Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド」は、以下に示す基のうちの一つを意味する：
【００９３】
【化１８】
0004920410.tif 000016
ここで、Ｃ１〜３は、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
用語「Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド（Ｃ２〜６ｄｉａｌｋｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」または「Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド（Ｃ２〜６ｄｉａｌｋｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」は、二つのアルキルラジカルであって、それらは、同一であっても異なっていてもよく、チオアミド基に結合しているものを示し、ここで、アルキルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミドは、以下の基によって表され得る：
【００９５】
【化１９】
0004920410.tif 000017
ジアルキルチオカルボキサミドの例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルチオカルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
用語「Ｃ２〜６ジアルキルスルホニルアミノ」は、本明細書中に定義される二つのＣ１〜３アルキルスルホニル基と結合したアミノ基をいう。
【００９７】
用語「エチニレン」は、以下に表される炭素−炭素三重結合基をいう：
【００９８】
【化２０】
0004920410.tif 000018
用語「ホルミル」は、−ＣＨＯ基をいう。
【００９９】
用語「Ｃ１〜４ハロアルコキシ」は、本明細書中に定義されるとおりのハロアルキルであって、酸素原子に直接結合しているものを示す。例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、本明細書中に定義されるＣ１〜４アルキル基であって、このアルキルは、一つのハロゲンで置換されているもの〜完全にハロゲンで置換されているもの（式ＣｎＬ２ｎ＋１によって表され、ここで、Ｌは、ハロゲンであり、そして「ｎ」は、１、２、３または４である）を示し；一つより多いハロゲンが存在するとき、これらは、同じであっても異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される（好ましくは、Ｆである）。Ｃ１〜４ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキルカルボキサミド」は、本明細書中で定義されるアルキルカルボキサミド基であって、ここで、アルキルは、一つのハロゲンで置換されているもの〜完全にハロゲンで置換されているもの（式ＣｎＬ２ｎ＋１によって表され、ここで、Ｌは、ハロゲンであり、そして「ｎ」は、１、２、３または４である）を示す。一つより多いハロゲンが存在するとき、これらは、同じであっても異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩからなる群から選択される（好ましくは、Ｆである）。
【０１０２】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に結合したハロアルキルラジカルを示し、ここで、ハロアルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に結合したハロアルキルラジカルを示し、ここで、ハロアルキルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキルチオ」は、イオウに直接結合したハロアルキルラジカルを示し、ここで、ハロアルキルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルチオ（すなわち、ＣＦ３Ｓ−）、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を示す。
【０１０６】
用語「Ｃ１〜２ヘテロアルキレン」は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＨから選択されるヘテロ原子に結合したＣ１〜２アルキレンをいう。いくつかの代表的な例としては、以下の式の基などが挙げられるが、これらに限定されない：
【０１０７】
【化２１】
0004920410.tif 000019
用語「ヘテロアリール」は、単環、二縮合環または三縮合環であり得る芳香族環系であって、少なくとも１個の環炭素が、ヘテロ原子で置き換えられ、このヘテロ原子が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるが、これらに限定されず、ここで、このＮは、必要に応じて、Ｈ、Ｃ１〜４アシルまたはＣ１〜４アルキルで置換されているものを示す。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、そのヘテロアリール原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、例としては、ピロール、インドールなどが挙げられるが、これらに限定されない。他の例としては、表２Ａ、表４などのものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
用語「複素環」は、非芳香族炭素環（すなわち、本明細書中に定義されるシクロアルキルまたはシクロアルケニル）を示し、一つ、二つ、または三つの環炭素がヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群から選択されるが、これらに限定されない）で置換され、ここで、Ｎは、必要に応じて、Ｈ、Ｃ１〜４アシル、または、Ｃ１〜４アルキルで置換され、そして、環炭素原子は、必要に応じてオキソまたはチオオキソで置換され、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し得る。複素環基は、３員環、４員環、５員環、６員環または７員環である。複素環基の例としては、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。複素環基のさらなる例は、以下の表２Ｂ、表２Ｃ、表２Ｄ、表２Ｅ、表２Ｆ、および表２Ｇに示される。
【０１０９】
用語「複素環−カルボニル」は、カルボニル基（すなわち、Ｃ＝Ｏ）の炭素に直接結合した複素環基（上で定義した）を示す。いくつかの実施形態では、この複素環基の環窒素は、カルボニル基に結合し、アミドを形成する。例としては、以下などが挙げられるが、これらに限定されない：
【０１１０】
【化２２】
0004920410.tif 000020
いくつかの実施形態では、環炭素は、カルボニル基に結合し、ケトン基を形成する。例としては、以下などが挙げられるが、これらに限定されない：
【０１１１】
【化２３】
0004920410.tif 000021
用語「複素環−オキシ」は、酸素原子に直接結合した複素環基（上で定義した）をいう。例としては、以下などが挙げられるが、これらに限定されない：
【０１１２】
【化２４】
0004920410.tif 000022
用語「複素環カルボキサミド」は、環窒素を有する複素環基（上で定義した）を示し、この環窒素は、直接カルボニルに結合し、アミドを形成する。例としては、以下などが挙げられるが、これらに限定されない：
【０１１３】
【化２５】
0004920410.tif 000023
用語「複素環スルホニル」は、環窒素を有する複素環基（上で定義した）を示し、ここで、この環窒素は、直接ＳＯ２基に結合し、スルホンアミドを形成する。例としては、以下などが挙げられるが、これらに限定されない：
【０１１４】
【化２６】
0004920410.tif 000024
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基をいう。
【０１１５】
用語「ヒドロキシルアミノ」は、−ＮＨＯＨ基をいう。
【０１１６】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基をいう。
【０１１７】
用語「Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル」は、本明細書中に定義されるＣ４〜７シクロアルキルをいい、ここで、環炭素の一つは、カルボニルで置換される。Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキルの例としては、２−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロペンチル、４−オキソ−シクロヘキシルなど、および以下の構造それぞれに示されるものが挙げられるが、これらに限定されない：
【０１１８】
【化２７】
0004920410.tif 000025
用語「パーフルオロアルキル」は、式−ＣｎＦ２ｎ＋１の基を示し、つまり、パーフルオロアルキルは、本明細書中で定義されるアルキルであり、ここで、このアルキルは、フッ素原子で十分に置換され、従って、ハロアルキルの部分集合であると考えられる。パーフルオロアルキルの例としては、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２ＣＦ３などが挙げられる。
【０１１９】
用語「フェノキシ」は、Ｃ６Ｈ５Ｏ−基をいう。
【０１２０】
用語「フェニル」は、Ｃ６Ｈ５−基をいう。
【０１２１】
用語「ホスホノオキシ」は、以下の化学構造を有する基をいう：
【０１２２】
【化２８】
0004920410.tif 000026
用語「スルホンアミド」は、−ＳＯ２ＮＨ２基をいう。
【０１２３】
用語「スルホン酸」は、−ＳＯ３Ｈ基をいう。
【０１２４】
用語「テトラゾリル」は、以下の式の５員環ヘテロアリールをいう：
【０１２５】
【化２９】
0004920410.tif 000027
いくつかの実施形態において、テトラゾリル基は、さらに１位または５位のいずれかで、それぞれ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される基でさらに置換される。
【０１２６】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を示す。
【０１２７】
コドンは、３つのヌクレオチド（またはヌクレオチドに対する等価物）の集団を意味し、一般的に、リン酸基に結合したヌクレオシド（アデノシン（Ａ）、グアノシン（Ｇ）、シチジン（Ｃ）ウリジン（Ｕ）およびチミジン（Ｔ））を含み、そして翻訳される場合、アミノ酸をコードする。
【０１２８】
組成物は、少なくとも二つの化合物または二つの成分を含む材料を意味し、例えば、薬学的組成物は、本発明の化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する組成物であるが、これに限定されない。
【０１２９】
化合物効力は、レセプター結合親和性ではなく、化合物の、レセプターを機能的に阻害するかまたは刺激する能力の測定を意味する。
【０１３０】
構成的に活性化されたレセプターは、構成的なレセプター活性化のためのレセプター被験体を意味する。
【０１３１】
構成的なレセプター活性化は、レセプターの、その内生リガンド、またはその化学的な等価物との結合以外の手段による活性状態のレセプターの安定化を意味する。
【０１３２】
接触または接触させる工程は、インビトロ系またはインビボ系のいずれかににおいて、指定した部分を一緒にする工程を意味する。それゆえ、ＲＵＰ３レセプターを本発明の化合物と「接触させる」とは、ＲＵＰ３レセプターを有する個体（好ましくは、ヒト）に本発明の化合物を投与することだけでなく、例えば、ＲＵＰ３レセプターを含有する細胞またはさらに精製された製剤を含む試料に本発明の化合物を導入することを包含する。
【０１３３】
「内生」は、哺乳動物が天然に産生する物質を意味する。内生は、例えば、これに限定されないが、用語「レセプター」に関しては、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）またはウイルスによって天然に産生されるレセプターを意味する。
【０１３４】
対照的に、本明細書の文脈における用語非内生は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）またはウイルスによって天然には産生されないことを意味する。例えば、これに限定されないが、その内生形態において構成的に活性ではないが、操作される場合構成的に活性になるレセプターは、本明細書中で、最も好ましくは、「非内生の構成的に活性化されたレセプター」といわれる。両方の用語とも「インビボ」系および「インビトロ」系の両方を記載するために使用され得る。例えば、これに限定されないが、スクリーニングアプローチにおいて、内生または非内生のレセプターがインビトロスクリーニング系に関連し得る。さらなる例として、これには限定されないが、哺乳動物のゲノムが非内生の構成的に活性化されるレセプターを含むように操作される場合、インビボ系の手段による候補化合物のスクリーニングは、実行可能である。
【０１３５】
本明細書中で使用する「予防または処置を必要とする」は、個体または動物が予防または処置を必要とするかそれから恩恵を受けるという介護者（例えば、ヒトの場合、医師、看護師、臨床看護師など；動物（ヒト以外の哺乳動物を含めて）の場合、獣医師）が行った判断をいう。この判断は、介護者の専門的知識の領域における種々の因子に基づいて行われるが、これには、本発明の化合物で処置可能な疾患、状態または障害の結果として、個人または動物が病気であるか将来病気になるという知見が含まれる。一般に、「予防を必要とする」は、個体が病気になるという介護者が行った判断をいう。このことに関連して、本発明の化合物は、保護または予防様式で、使用される。しかしながら、「処置を必要とする」は、個体が既に病気であるという介護者の判断をいい、従って、本発明の化合物は、その疾患、状態または障害を軽減、阻止または改善するのに使用される。
【０１３６】
個体は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物を含む任意の動物をいい、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類であり、最も好ましくは、ヒトである。
【０１３７】
阻害または阻害することは、用語「反応」との関係において、反応が、化合物の存在下で、化合物の非存在下とは反対に、低減するかまたは防止されることを意味する。
【０１３８】
インバースアゴニストは、レセプターの内生形態に結合する部分、またはレセプターの構成的に活性化された形態に結合する部分を意味し、そして、それは、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下で観察される通常の基礎レベルの活性以下のレセプターの活性形態により惹起されたベースラインの細胞内反応を阻害するか、または、膜へのＧＴＰ結合を低減させる。好ましくは、ベースライン細胞内反応は、インバースアゴニストの存在下で、インバースアゴニストの非存在下でのベースライン反応と比較して、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも５０％、最も好ましくは、少なくとも７５％阻害される。
【０１３９】
リガンドは、内生の天然に存在するレセプターに特異的な内生の天然に存在する分子を意味する。
【０１４０】
本明細書中で使用される場合、用語調節または調節することは、量、質、反応、特定の活性の効果、機能または分子を増加させるか、または減少させることをいう。
【０１４１】
薬学的組成物は、少なくとも一種の活性成分を含む組成物を意味し、それによってその組成物は、哺乳動物（例えば、ヒトであるが、これに限定されない）における特定の有効な結果に対する研究に受け入れられる。当業者は、活性成分が当業者の要求に基づく所望の有効な結果を有するか否かを決定するのに適切な技術を理解し、認識する。
【０１４２】
本明細書中で使用する「治療有効量」は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求める生体応答または医薬応答（これには、以下の１つまたはそれ以上が挙げられる）を誘発する活性化合物または薬剤の量をいう：
（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害に感染しやすいが疾患の症状または症候をまだ受けていないか示していない個体において、その疾患、状態または障害を予防すること、
（２）疾患を阻止すること；例えば、疾患、状態または障害の症状または症候を受けているか示している個体において、その疾患、状態または障害を阻止すること（すなわち、この症状および／または症候のさらなる進展を止めること）、および
（３）疾患を改善すること；例えば、疾患、状態または障害の症状または症候を受けているか示している個体において、その疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、この症状および／または症候を逆行させること）。
【０１４３】
（本発明の化合物）
本発明の一局面は、式（Ｉ）で示される縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物を包含する：
【０１４４】
【化３０】
0004920410.tif 000028
ここで、Ａｒ１、Ｍ、Ｔ、Ｊ、Ｙ、Ｘ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｕ、Ｑ、Ｋ、Ｅ、Ａ、Ｂ、Ｄおよび
【化３０Ａ】
0004920410.tif 000029
は、本明細書中に上記または下記で記載される定義と同じ定義を有する。
【０１４５】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）で示される縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物を包含し、ここで：
ＡおよびＢは、別個に、Ｃ１〜３アルキレンであり、該Ｃ１〜３アルキレンは、１個〜４個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ１Ｒ２またはＮ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される；
Ｅは、Ｎ、ＣまたはＣＲ３であり、ここで、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜８アルキルである；
【化３０Ｂ】
0004920410.tif 000030
は、ＥがＮまたはＣＲ３のとき、単結合であり、またはＥがＣのとき、二重結合である；
Ｋは、Ｃ１〜３アルキレン基であり、これは、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；またはＫは、結合である；
Ｑは、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、ここで、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜８アルキルである；
Ｔは、ＮまたはＣＲ５である；
Ｍは、ＮまたはＣＲ６である；
Ｊは、ＮまたはＣＲ７である；
Ｕは、ＣまたはＮである；
Ｖは、Ｎ、ＣＲ８であるか、またはＶは、結合である；
Ｗは、ＮまたはＣである；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ９またはＮＲ１１である；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ１０またはＮＲ１２である；
Ｚは、ＣまたはＮである；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される；ここで、該Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、必要に応じて、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される；
Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ３〜６シクロアルキルから選択され、各々は、必要に応じて、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される；
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７で置換されている；ここで、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミドおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシまたはフェニルはそれぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から選択される；または
Ｒ１３は、式（Ａ）の基である：
【０１４６】
【化３１】
0004920410.tif 000031
ここで：
「ｐ」および「ｒ」は、別個に、０、１、２または３である；そして
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される；
Ｒ１４〜Ｒ１７は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択される；または
２個の隣接したＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ａｒ１と縮合された５員、６員または７員のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、ここで、該５員、６員または７員基は、必要に応じて、ハロゲンで置換されている；そして
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アミノ、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群から選択される；ここで、該Ｃ１〜８アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−ヘテロアルキレン、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される；または
Ｒ２は、−Ａｒ２−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、別個に、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択される；または
Ｒ２は、式（Ｂ）の基である：
【０１４７】
【化３２】
0004920410.tif 000032
ここで：
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ２１である；そしてＲ２０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＮＲ２２Ｒ２３である；ここで、Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、そしてＲ２２およびＲ２３は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；または
Ｒ２は、式（Ｃ）の基である：
【０１４８】
【化３３】
0004920410.tif 000033
ここで：
Ｇは、以下からなる群から選択される：
ｉ）ＤがＣＲ１Ｒ２であるとき、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、ＣＲ２５Ｒ２６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２；または
ｉｉ）ＤがＮＲ２であるとき、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＣＲ２５Ｒ２６およびＳ（Ｏ）２であって、
ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、別個に、ＨまたはＣ１〜８アルキルである；そして
Ｒ２４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択され、但し、ＺおよびＵは、両方共にＮにはならない。
【０１４９】
本発明の特定の特徴（これらは、明瞭にするために、別の実施形態に関連して、記載されている）は、単一の実施形態と組み合わせて提供され得ることもまた理解される。逆に、本発明の種々の特徴（これらは、簡潔にするために、単一の実施形態に関連して、記載されている）はまた、別に、もしくは任意の適したサブコンビネーションで提供され得る。
【０１５０】
本明細書中で使用する「置換された」とは、化学基の少なくとも１個の水素原子が非水素置換基または基で置き換えられていることを示し、この非水素置換基または基は、一価または二価であり得る。この置換基または基が二価であるとき、この基は、別の置換基または基でさらに置換されることが理解される。本明細書中の化学基は、「置換されている」とき、全原子価までの置換基を有し得る；例えば、メチル基は、１個、２個または３個の置換基で置換でき、メチレン基は、１個または２個の置換基で置換でき、フェニル基は、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換できる、ナフチル基は、１個、２個、３個、４個、５個、６個または７個の置換基で置換できるなど。同様に、「１個またはそれ以上の置換基で置換された」とは、ある基が、１個の置換基から、その基が物理的に許容する全数の置換基までで置換されることを意味する。さらに、ある基が１個より多い基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。
【０１５１】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を有し得、従って、鏡像異性体および／またはジアステレオマーとして存在できることが分かり理解できる。本発明は、このような全ての鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物（これには、ラセミ化合物が挙げられるが、これらに限定されない）に拡張して包含することが分かる。従って、本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ鏡像異性体である化合物（例えば、式（Ｉ）および本開示全体にわたって使用される他の式で表わされるもの）に関する。さらに、本発明のいくつかの実施形態は、Ｓ鏡像異性体である化合物（例えば、式（Ｉ）および本開示全体にわたって使用される他の式で表わされるもの）に関する。次いで、１つより多いキラル中心が存在している例では、本発明のいくつかの実施形態は、ＲＳまたはＳＲ鏡像異性体である化合物を包含する。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、ＲＲまたはＳＳ鏡像異性体である。式（Ｉ）および本開示全体にわたって使用される式の化合物は、特に明記しない限り、全ての個々の鏡像異性体およびそれらの混合物を表すことが意図されることが理解される。
【０１５２】
本発明の化合物はまた、互変異性形状（例えば、ケト−エノール互変異性体など）を包含できる。互変異性形状は、平衡状態にあり得るか、または適当な置換により１つの形状に立体的に固定できる。種々の互変異性形状は、本発明の化合物の範囲内であることが理解される。
【０１５３】
本発明の化合物はまた、その中間体および／または最終化合物で生じる原子の全ての同位体を包含できる。同位体には、同じ原子番号で異なる質量数を有する原子が挙げられる。例えば、水素の同位体には、重水素および三重水素が挙げられる。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、４−［１−（２，４−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；および４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルではない。
【０１５５】
本発明のいくつかの実施形態では、
【化３３Ａ】
0004920410.tif 000034
は、単結合である。
【０１５６】
本発明のいくつかの実施形態は、ＱがＮＲ４である化合物に関する。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜８アルキルであり、これは、必要に応じて、Ｃ２〜８ジアルキルアミノで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピルおよび２−ジメチルアミノ−エチルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ（すなわち、ＮＨ）である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下で図示した式（Ｉａ）で表すことができる：
【０１５８】
【化３４】
0004920410.tif 000035
ここで、式（Ｉａ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｋは、結合である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｋは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｋは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１６２】
本発明のいくつかの実施形態は、ＱがＯである化合物に関する。本発明のいくつかの実施形態は、以下で図示した式（Ｉｃ）で表すことができる：
【０１６３】
【化３５】
0004920410.tif 000036
ここで、式（Ｉｃ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｋは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｃ）で表わされ、そしてＫは、結合である；これらの実施形態は、以下で図示した式（Ｉｄ）で表すことができる：
【０１６５】
【化３６】
0004920410.tif 000037
ここで、式（Ｉｄ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０１６６】
本発明のいくつかの実施形態は、ＱがＳ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である化合物に関する。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｓ（Ｏ）である。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｓ（Ｏ）２である。本発明のいくつかの実施形態は、それぞれ、以下で示した式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）および（Ｉｇ）で表すことができる：
【０１６７】
【化３７】
0004920410.tif 000038
ここで、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）および（Ｉｇ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０１６８】
本発明のいくつかの実施形態は、ＡおよびＢが、別個に、Ｃ１〜２アルキレン（これは、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、これらの置換基は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される）である化合物に関する。
【０１６９】
本発明のいくつかの実施形態は、ＡおよびＢの両方がＣ１アルキレン基である化合物に関し、これは、必要に応じて、１個〜２個のメチル基で置換されている。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、ＡおよびＢは、両方共に、−ＣＨ２−である。本発明のいくつかの実施形態は、以下で示した式（Ｉｋ）で表すことができる：
【０１７１】
【化３８】
0004920410.tif 000039
ここで、式（Ｉｋ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、ＡおよびＢの両方は、−ＣＨ２−であり、そしてＥは、ＣＨである。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、ＡおよびＢの両方は、−ＣＨ２−であり、Ｅは、ＣＨであり、そしてＤは、Ｎ−Ｒ２である。
【０１７４】
本発明のいくつかの実施形態は、ＡがＣ１アルキレン基であり、そしてＢがＣ２アルキレン基である化合物に関し、ここで、Ａは、必要に応じて、１個〜２個のメチル基で置換されており、そしてＢは、必要に応じて、１個〜４個のメチル基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、−ＣＨ２−または−ＣＨ−であり、そしてＢは、−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【化３８Ａ】
0004920410.tif 000040
が単結合であるとき、同じＡＢＥＤ環系を記述する２つの方法があることが理解され、例えば、いくつか実施形態では、Ａは、−ＣＨ２−であり、Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、同じ実施形態について、Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＢは、−ＣＨ２−である。従って、どちらの方法も正しいことが理解される。本発明のいくつかの実施形態は、それぞれ以下で示した式（Ｉｍ）および（Ｉｎ）で表すことができる：
【０１７５】
【化３９】
0004920410.tif 000041
ここで、式（Ｉｍ）および（Ｉｎ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、Ａは、−ＣＨ２−であり、Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＫは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ａは、−ＣＨ２−であり、Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＫは、結合である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｂは、−ＣＨ２−であり、そしてＥは、ＣＨである。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｂは、−ＣＨ２−であり、Ｅは、ＣＨであり、そしてＤは、Ｎ−Ｒ２である。
【０１７８】
本発明のいくつかの実施形態は、ＡがＣ１アルキレン基であり、そしてＢがＣ３アルキレン基である化合物に関し、ここで、Ａは、必要に応じて、１個〜２個のメチル基で置換されており、そしてＢは、必要に応じて、１個〜４個のメチル基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、−ＣＨ２−または−ＣＨ−であり、そしてＢは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、これは、それぞれ以下で示した式（Ｉｐ）および（Ｉｑ）で表すことができる：
【０１７９】
【化４０】
0004920410.tif 000042
ここで、式（Ｉｐ）および（Ｉｑ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０１８０】
本発明のいくつかの実施形態は、ＡがＣ２アルキレン基であり、そしてＢがＣ１アルキレン基である化合物に関し、ここで、Ａは、必要に応じて、１個〜４個のメチル基で置換されており、そしてＢは、必要に応じて、１個〜２個のメチル基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、−ＣＨＣＨ２−であり、そしてＢは、−ＣＨ２−である；これらの実施形態は、以下で示した式（Ｉｔ）で表すことができる：
【０１８１】
【化４１】
0004920410.tif 000043
ここで、式（Ｉｔ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０１８２】
本発明のいくつかの実施形態は、ＡがＣＨ２であり、そしてＢが−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−または−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２−である化合物に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下で示した式（Ｉｖ）、（Ｉｗ）および（Ｉｘ）で表すことができる：
【０１８３】
【化４２】
0004920410.tif 000044
ここで、式（Ｉｖ）、（Ｉｗ）および（Ｉｘ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｄは、Ｎ−Ｒ２である。いくつかの実施形態では、Ｅは、ＣＲ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
【０１８４】
本発明のいくつかの実施形態は、ＡがＣ３アルキレン基であり、そしてＢがＣ１アルキレン基である化合物に関し、ここで、Ａは、必要に応じて、１個〜４個のメチル基で置換されており、そしてＢは、必要に応じて、１個〜２個のメチル基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、−ＣＨＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＢは、−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下で示した式（ＩＩａ）で表すことができる：
【０１８５】
【化４３】
0004920410.tif 000045
ここで、式（ＩＩａ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ａは、−ＣＨ２−であり、そしてＢは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下で示した式（ＩＩｂ）で表すことができる：
【０１８７】
【化４４】
0004920410.tif 000046
ここで、式（ＩＩｂ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ａは、−ＣＨ２−であり、Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＥは、ＣＨである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ａは、−ＣＨ２−であり、Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｅは、ＣＨであり、そしてＤは、Ｎ−Ｒ２である。
【０１９０】
本発明のいくつかの実施形態は、ＡおよびＢが両方共にＣ２アルキレン基である化合物に関し、このアルキレンは、必要に応じて、１個〜４個のメチル基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨＣＨ２−であり、そしてＢは、−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、ＡおよびＢの両方は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。本発明のいくつかの実施形態は、以下で示した式（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）で表すことができる：
【０１９１】
【化４５】
0004920410.tif 000047
ここで、式（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、ＡおよびＢの両方は、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＥは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、ＡおよびＢは、両方共に、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｄは、Ｎ−Ｒ２であり、そしてＥは、ＣＲ３である。いくつかの実施形態では、ＡおよびＢの両方は、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｅは、ＣＨであり、そしてＤは、Ｎ−Ｒ２である。本発明のいくつかの実施形態は、以下で示した式（ＩＩｆ）で表すことができる：
【０１９２】
【化４６】
0004920410.tif 000048
ここで、式（ＩＩｆ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｆ）を有し、そしてＲ３は、Ｈである。さらに他の実施形態では、Ｋは、結合である。さらに他の実施形態では、Ｋは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１９３】
本発明のいくつかの実施形態は、以下で示した式（ＩＩｇ）の化合物に関する：
【０１９４】
【化４７】
0004920410.tif 000049
ここで、式（ＩＩｇ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、そしてＱは、Ｏ（すなわち、酸素）である。
【０１９５】
本発明のいくつかの実施形態は、ＡがＣ２アルキレン基であり、そしてＢがＣ３アルキレン基である化合物に関し、ここで、ＡおよびＢは、必要に応じて、１個〜４個のメチル基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨＣＨ２−であり、そしてＢは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、これは、以下で示した式（ＩＩｈ）および（ＩＩｉ）で表すことができる：
【０１９６】
【化４８】
0004920410.tif 000050
ここで、式（ＩＩｈ）および（ＩＩｉ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０１９７】
本発明のいくつかの実施形態は、ＡがＣ３アルキレン基であり、そしてＢがＣ２アルキレン基である化合物に関し、ここで、ＡおよびＢは、必要に応じて、１個〜４個のメチル基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、−ＣＨＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＢは、−ＣＨ２ＣＨ２−である；これらの実施形態は、以下で示した式（ＩＩｋ）で表すことができる：
【０１９８】
【化４９】
0004920410.tif 000051
ここで、式（ＩＩｋ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０１９９】
本発明のいくつかの実施形態は、ＡおよびＢが両方共にＣ３アルキレン基である化合物に関し、これは、必要に応じて、１個〜４個のメチル基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＢは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、これは、それぞれ以下で示した式（ＩＩｍ）および（ＩＩｎ）で表すことができる：
【０２００】
【化５０】
0004920410.tif 000052
ここで、式（ＩＩｍ）および（ＩＩｎ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０２０１】
本発明のいくつかの実施形態は、
【化５０Ａ】
0004920410.tif 000053
が単結合である化合物に関する。これらの実施形態は、以下で示した式（ＩＩｏ）で表わされる：
【０２０２】
【化５１】
0004920410.tif 000054
ここで、式（ＩＩｏ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０２０３】
本発明のいくつかの実施形態は、ＥがＮである化合物に関する。
【０２０４】
本発明のいくつかの実施形態は、ＥがＣＲ３である化合物に関する。
【０２０５】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ３がＨである化合物に関する。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、Ｅは、ＣＨであり、そしてＤは、Ｎ−Ｒ２である。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｅは、ＣＨであり、そしてＤは、ＣＨＲ２である。
【０２０８】
本発明のいくつかの実施形態は、
【化５１Ａ】
0004920410.tif 000055
が二重結合である化合物に関する。
【化５１Ｂ】
0004920410.tif 000056
が二重結合であるとき、Ｅは、ＣＲ３（すなわち、炭素原子）であり、そしてＥは、Ｎ（すなわち、窒素原子）ではないことが理解される。
【０２０９】
本発明のいくつかの実施形態は、ＫがＣ１〜３アルキレン基である化合物に関し、このアルキレン基は、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、この置換基は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｋは、−ＣＨ２−基である。いくつかの実施形態では、Ｋは、−ＣＨ２ＣＨ２−基である。
【０２１０】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｋが結合である化合物に関する；これらの実施形態は、以下で示した式（ＩＩｑ）で表わされる：
【０２１１】
【化５２】
0004920410.tif 000057
ここで、式（ＩＩｑ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏ（すなわち、酸素原子）である。
【０２１２】
本発明のいくつかの実施形態は、ＤがＣＲ１Ｒ２である化合物に関し、これは、以下で示した式（ＩＩｔ）で表すことができる：
【０２１３】
【化５３】
0004920410.tif 000058
ここで、式（ＩＩｔ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、アミノ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、アミノ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２およびＦからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−ヘテロアルキレン、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＳＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロペンチル、ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチルおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イルおよび１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−メチル−ｌ、２，４−トリアゾール−１−イル、３−エチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イルおよび５−エチル−１，２，４−トリアゾール−１−イルからなる群から選択される。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、これは、芳香環内に５個の原子を含み、そして次式で表わされる：
（表２Ａ）
【０２１５】
【化５４】
0004920410.tif 000059
ここで、この５員ヘテロアリールは、その環の任意の利用可能な位置で結合され、例えば、イミダゾリル環は、環窒素の１個（すなわち、イミダゾール−１−イル基）または環炭素の１個（すなわち、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基またはイミダゾール−５−イル基）で結合され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、５員環ヘテロアリールであり、これには、例えば、表２Ａで示したものが挙げられるが、これらに限定されず、これは、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−ヘテロアルキレン、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、これは、芳香環内に５個の原子を含み、そして次式で表わされる：
【０２１７】
【化５５】
0004920410.tif 000060
ここで、この５員ヘテロアリールは、上記のように、その環の任意の利用可能な位置で結合される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、５員環ヘテロアリールであり、これは、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−ヘテロアルキレン、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、複素環式基であり、これは、例えば、表２Ｂにおいて、次式で表わされる：
（表２Ｂ）
【０２１９】
【化５６】
0004920410.tif 000061
表２Ｂ〜２Ｅで示した複素環式基のいずれか１つは、特に明記しない限り、それぞれの式で許容される任意の環炭素または環窒素に結合され得ることが分かる。例えば、２，５−ジオキソ−イミダゾリジニル基は、環炭素または２個の環窒素のいずれかと結合され得、それぞれ、以下の式が得られる：
【０２２０】
【化５７】
0004920410.tif 000062
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、例えば、表２Ｃの式で表わされる複素環である。
【０２２１】
（表２Ｃ）
【０２２２】
【化５８】
0004920410.tif 000063
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、例えば、表２Ｄの式で表わされる複素環である。
【０２２３】
（表２Ｄ）
【０２２４】
【化５９】
0004920410.tif 000064
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、例えば、表２Ｅの式で表わされる複素環である。
【０２２５】
（表２Ｅ）
【０２２６】
【化６０】
0004920410.tif 000065
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、例えば、表２Ｆの式で表わされる複素環であり、ここで、それぞれの環窒素原子上のＣ１〜６アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。
【０２２７】
（表２Ｆ）
【０２２８】
【化６１】
0004920410.tif 000066
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、例えば、表２Ｇの式で表わされる複素環であり、ここで、それぞれの環窒素原子上のＣ１〜６アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。
【０２２９】
（表２Ｇ）
【０２３０】
【化６２】
0004920410.tif 000067
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が−Ａｒ２−Ａｒ３である式（ＩＩｔ）の化合物に関し、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、それぞれ別個に、アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択される。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ヘテロアリールであり、これは、芳香環内に５個の原子を含み、そして表３で示した次式で表わされる：
（表３）
【０２３２】
【化６３】
0004920410.tif 000068
ここで、この５員ヘテロアリールは、その環の任意の位置で結合され、例えば、イミダゾリル環は、環窒素の１個（すなわち、イミダゾール−１−イル基）または環炭素の１個（すなわち、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基またはイミダゾール−５−イル基）で結合でき、そしてＡｒ３は、任意の残りの利用可能な環原子に結合される。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ヘテロアリールであり、そしてＡｒ３は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、フェニルであり、そしてＡｒ３は、ヘテロアリール（例えば、表２Ａ（上記）から選択されるヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、このヘテロアリールおよびフェニルは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択される。
【０２３３】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が式（Ｂ）である式（ＩＩｔ）の化合物に関する：
【０２３４】
【化６４】
0004920410.tif 000069
ここで：
Ｒ１９は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである；そしてＲ２０は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである。
【０２３５】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が式（Ｃ）である式（ＩＩｔ）の化合物に関する：
【０２３６】
【化６５】
0004920410.tif 000070
ここで：
Ｇは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、ＣＲ２５Ｒ２６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される；ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、別個に、ＨまたはＣ１〜８アルキルである；そして
Ｒ２４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される。
【０２３７】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｔ）の化合物に関し、Ｒ２が式（Ｃ）であり、そしてＧがＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）およびＣＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、Ｃ１〜８アルキルであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される。
【０２３８】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｔ）の化合物に関し、Ｒ２が式（Ｃ）であり、そしてＧがＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）およびＣＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、フェニルであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される。
【０２３９】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｔ）の化合物に関し、Ｒ２が式（Ｃ）であり、そしてＧがＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）およびＣＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、ヘテロアリールであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、ピリジニルである。
【０２４０】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２５およびＲ２６が、別個に、ＨまたはＣ１〜２アルキルである化合物に関する。
【０２４１】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｔ）の化合物に関し、Ｒ２が式（Ｃ）であり、そしてＧがＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、Ｃ１〜８アルキルであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される。
【０２４２】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｔ）の化合物に関し、Ｒ２が式（Ｃ）であり、そしてＧがＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、フェニルであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される。
【０２４３】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｔ）の化合物に関し、Ｒ２が式（Ｃ）であり、そしてＧがＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、ヘテロアリールであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、ピリジニルである。
【０２４４】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１がＨである化合物に関する。
【０２４５】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が式（Ｃ）の基である化合物に関する：
【０２４６】
【化６６】
0004920410.tif 000071
ここで、Ｇは、以下である：
−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−または結合；そしてＲ２４は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、１個〜２個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜７アルキルからなる群から選択される。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
【０２４８】
【化６７】
0004920410.tif 000072
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が式（Ｃ）である化合物に関する：
【０２４９】
【化６８】
0004920410.tif 000073
ここで：
Ｇは、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−、−ＣＲ２５Ｒ２６−または結合であり、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜８アルキルである；そしてＲ２４は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択され、上記Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ヘテロアリールおよびフェニルは、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、複素環およびフェニルからなる群から選択される。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、式（Ｃ）は、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２４である。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、式（Ｃ）は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４である。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、式（Ｃ）は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２４である。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、式（Ｃ）は、Ｒ２４である（すなわち、−Ｇ−は、結合である）。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、式（Ｃ）は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４である。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、式（Ｃ）は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５Ｒ２４である。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、式（Ｃ）は、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｒ２４である。
【０２５７】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４であり、そしてＲ２４が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環である化合物に関し、これらＲ２４は各々が、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基が、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜７アルキル、フェニルおよびフェノキシが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基が、アミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される。
【０２５８】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４であり、そしてＲ２４が、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、各々が、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択される、化合物に関する。
【０２５９】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４であり、そしてＲ２４が、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、ここで、上記Ｃ３〜７シクロアルキルが、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、カルボキシ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される、化合物に関する。
【０２６０】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４であり、そしてＲ２４が、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである、化合物に関する。
【０２６１】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４であり、そしてＲ２４が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基が、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜７アルキル、フェニルおよびフェノキシが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基が、アミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、化合物に関する。
【０２６２】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４であり、そしてＲ２４が、Ｃ１〜８アルキル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基が、Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、アミノ、カルボキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜７アルキルおよびフェノキシが、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、アミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、化合物に関する。
【０２６３】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が、−ＣＨ２Ｒ２４または−Ｒ２４であり、そしてＲ２４が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基が、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜７アルキル、フェニルおよびフェノキシが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基が、アミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、化合物に関する。
【０２６４】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が、−ＣＨ２Ｒ２４または−Ｒ２４であり、そしてＲ２４が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、各々が、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基が、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される、化合物に関する。
【０２６５】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４であり、そしてＲ２４が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基が、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜７アルキル、フェニルおよびフェノキシが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基が、アミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、化合物に関する。
【０２６６】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４であり、Ｒ２４が、Ｃ１〜８アルキルまたはヘテロアリールであり、そして上記ヘテロアリールが、必要に応じて、１個〜５個のＣ１〜７アルキルで置換されている、化合物に関する。
【０２６７】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２４であり、そしてＲ２４が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基が、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜７アルキル、フェニルおよびフェノキシが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基が、アミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、化合物に関する。
【０２６８】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２４であり、そしてＲ２４が、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基が、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択される、化合物に関する。
【０２６９】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４であり、そしてＲ２４が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基が、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜７アルキル、フェニルおよびフェノキシが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基が、アミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、化合物に関する。
【０２７０】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４であり、そしてＲ２４が、フェニルであり、これが、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基が、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、化合物に関する。
【０２７１】
本発明のいくつかの実施形態は、ＤがＮ−Ｒ２である化合物に関し、これは、式（ＩＩｖ）で表わされる：
【０２７２】
【化６９】
0004920410.tif 000074
ここで、式（ＩＩｖ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−ヘテロアルキレン、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、２−ピリジルである。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、およびＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＳＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２−シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロペンチル、ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチルおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イルおよび１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−メチル−ｌ、２，４−トリアゾール−１−イル、３−エチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イルおよび５−エチル−１，２，４−トリアゾール−１−イルからなる群から選択される。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｖ）の化合物であり、そしてＲ２は、ヘテロアリールであり、これは、環内に５個の原子を含み、そして表２Ａで示した基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、５員環ヘテロアリールであり、これは、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−ヘテロアルキレン、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、複素環式基であり、これは、表２Ｂ〜表２Ｇで示した基から選択される。
【０２７６】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が−Ａｒ２−Ａｒ３である式（ＩＩｖ）の化合物に関し、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、それぞれ別個に、アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ヘテロアリールであり、これは、芳香環内に５個の原子を含み、そして表３で示した基から選択される。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ヘテロアリールであり、そしてＡｒ３は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、フェニルであり、そしてＡｒ３は、ヘテロアリール（例えば、表２Ａまたは表４（上記）から選択されるヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、このヘテロアリールおよびフェニルは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択される。
【０２７７】
本発明のいくつかの実施形態は、ＤがＮ−Ｒ２である化合物に関する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、式（Ｂ）である：
【０２７８】
【化７０】
0004920410.tif 000075
ここで、Ｒ１９は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである；そしてＲ２０は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである。
【０２７９】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が式（Ｃ）である式（ＩＩｖ）の化合物に関する：
【０２８０】
【化７１】
0004920410.tif 000076
ここで、Ｇは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＣＲ２５Ｒ２６およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、別個に、ＨまたはＣ１〜８アルキルである；そして
Ｒ２４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される。
【０２８１】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が式（Ｃ）である式（ＩＩｖ）の化合物に関し、Ｒ２４が、Ｃ１〜８アルキルであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、−Ｇ−Ｒ２４基は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＯ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択される。
【０２８３】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２が式（Ｃ）である式（ＩＩｖ）の化合物に関し、Ｒ２４が、フェニルであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される。
【０２８４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｖ）の化合物に関し、Ｒ２が式（Ｃ）であり、そしてＲ２４が、ヘテロアリールであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、ピリジニルである。
【０２８５】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２５およびＲ２６が、別個に、ＨまたはＣ１〜２アルキルである、化合物に関する。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、ＡおよびＢは、両方共に、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｄは、ＮＲ２であり、Ｅは、ＣＨであり、
【化７１Ａ】
0004920410.tif 000077
は、単結合であり、そしてＫは、単結合である；これらの実施形態は、以下で示した式（ＩＩｘ）で表すことができる：
【０２８７】
【化７２】
0004920410.tif 000078
ここで、式（ＩＩｘ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｘ）であり、そしてＱは、Ｏ（すなわち、酸素原子）またはＮＨである。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が式（Ｃ）である式（ＩＩｘ）である；これらの実施形態は、以下で示した式（ＩＩｙ）で表すことができる：
【０２８９】
【化７３】
0004920410.tif 000079
ここで、式（ＩＩｙ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｇは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＣＲ２５Ｒ２６またはＳ（Ｏ）２である。いくつかの実施形態では、Ｇは、Ｃ（Ｏ）であり、そして以下で示した式（ＩＩｚ）で表すことができる：
【０２９０】
【化７４】
0004920410.tif 000080
ここで、式（ＩＩｚ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｇは、Ｃ（Ｏ）Ｏであり、そして以下で示した式（ＩＩＩａ）で表すことができる：
【０２９１】
【化７５】
0004920410.tif 000081
ここで、式（ＩＩＩａ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｚ）または（ＩＩＩａ）のいずれかの化合物であり、そしてＲ２４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｚ）または（ＩＩＩａ）のいずれかの化合物であり、そしてＲ２４は、Ｃ１〜８アルキルであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｚ）または（ＩＩＩａ）のいずれかの化合物であり、そしてＲ２４は、フェニルであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、このフェニルは、１個〜４個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオおよびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、このフェニルは、１個〜４個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニルおよびハロゲンからなる群から選択される。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｚ）または（ＩＩＩａ）のいずれかの化合物であり、そしてＲ２４は、ヘテロアリールであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、このヘテロアリールは、１個〜４個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオおよびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、このヘテロアリールは、１個〜４個の置換基で置換されており、上記置換基は、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニルおよびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、このヘテロアリールは、例えば、表２Ａ（上記）で示すような、５員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、このヘテロアリールは、例えば、表４（上記）で示すような、６員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、このヘテロアリールは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、このヘテロアリールは、ピリジニルである。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたは２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルである。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｙ）、（ＩＩｘ）または（ＩＩＩａ）であり、そしてＱは、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。さらに他の実施形態では、Ｑは、ＮＨまたはＯである。
【０２９８】
本発明のいくつかの実施形態は、Ａｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールが、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７で置換されている；
ここで、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される化合物に関する。
【０２９９】
本発明のいくつかの実施形態は、Ａｒ１が、アリールである化合物に関する。
【０３００】
本発明のいくつかの実施形態は、Ａｒ１が、ヘテロアリールである化合物に関する。
【０３０１】
本発明のいくつかの実施形態は、Ａｒ１が、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７で置換されている；
ここで、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される化合物に関する。
【０３０２】
本発明のいくつかの実施形態は、Ａｒ１が、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７で置換されている；
ここで、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される化合物に関する。
【０３０３】
本発明のいくつかの実施形態は、Ａｒ１が、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７で置換されている；
ここで、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ別個に、Ｃ１〜８アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される化合物に関する。
【０３０４】
本発明のいくつかの実施形態は、Ａｒ１が、フェニルである化合物に関する。いくつかの実施形態では、このフェニルは、必要に応じて、Ｒ１３で置換されており、いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲンおよびスルホンアミドからなる群から選択される。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）５ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＣＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３およびＳ（Ｏ）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ（ＣＨ３）２およびＳＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、アミノ、アリールスルホニル、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルチオからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、フェニルスルホニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２およびＳＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、複素環、ヘテロアリール、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシおよびフェニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−プロピル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル、２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル、４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イル、３−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル、３−メチル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル、３−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イル、３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル、３−エチル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルおよび３−エチル−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、イミダゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルおよび［１，２，３］チアジアゾール−４−イルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜４アルコキシであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、複素環、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３��、Ｃ１〜４アルキルスルホニルであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキサミド、ヘテロアリール、複素環およびフェニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、このＣ１〜４アルキルスルホニルは、ヘテロアリール基で置換されている。いくつかの実施形態では、このヘテロアリール基は、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、イミダゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルおよび［１，２，３］チアジアゾール−４−イルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシまたはフェニルであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオおよびヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシまたはフェニルであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。
【０３０８】
本発明のいくつかの実施形態は、Ａｒ１がフェニルである化合物に関する。いくつかの実施形態では、このフェニルは、必要に応じて、Ｒ１３で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、式（Ａ）の基である：
【０３０９】
【化７６】
0004920410.tif 000082
ここで：
「ｐ」および「ｒ」は、別個に、０、１、２または３である；そしてＲ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換され得、該置換基は、別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｐ＝０であり、そしてｒ＝０である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、ヘテロアリールまたはフェニルであり、各々は、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、このヘテロアリールは、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、イミダゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルおよび［１，２，３］チアジアゾール−４−イルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｐ＝０であり、そしてｒ＝１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシまたはカルボキシである。いくつかの実施形態では、ｐ＝２であり、そしてｒ＝１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシルまたはＣ１〜８アルキルである。
【０３１０】
本発明のいくつかの実施形態は、Ａｒ１がフェニルである化合物に関する。いくつかの実施形態では、このフェニルは、必要に応じて、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１個のＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、ハロゲンである。さらに他の実施形態では、このハロゲンは、フッ素原子である。
【０３１１】
本発明のいくつかの実施形態は、Ａｒ１がフェニルであり、そしてＲ１３がそのフェニルのパラ位置で置換されている化合物に関する；これらの実施形態は、以下で示した式（ＩＩＩｃ）で表すことができる：
【０３１２】
【化７７】
0004920410.tif 000083
ここで、式（ＩＩＩｃ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０３１３】
本発明のいくつかの実施形態は、Ａｒ１がフェニルであり、そして２個の隣接したＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、それらが結合する原子と一緒になって、そのフェニル基と縮合した５員、６員または７員シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、ここで、この５員、６員または７員基が、必要に応じて、ハロゲンで置換されている化合物に関する。いくつかの実施形態では、このフェニルおよび２個の隣接したＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７基は、表５で表わされるように、５員、６員または７員縮合シクロアルキルを形成する：
（表５）
【０３１４】
【化７８】
0004920410.tif 000084
ここで、「ａ」は、１、２または３であり、そのフェニル基に縮合した５員、６員または７員シクロアルキルが得られ、この場合、その環炭素の２個は、このシクロアルキル基とフェニル基との間で共有されている。いくつかの実施形態では、１個、２個または３個の環炭素は、ヘテロ原子で置き換えられ、このヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるが、これらに限定されず、ここで、Ｎは、ＨまたはＣ１〜４アルキルで置換されている。いくつかの実施形態では、これらの２個の隣接した基は、このフェニル基と共に、５員複素環基を形成する。いくつかの実施形態では、この５員複素環基は、このフェニルと一緒になって、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルまたはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル基である。いくつかの実施形態では、これらの２個の隣接した基は、このフェニル基と共に、６員複素環基を形成する。いくつかの実施形態では、この６員複素環基は、このフェニルと一緒になって、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルまたは２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル基である。いくつかの実施形態では、これらの２個の隣接した基は、このフェニル基と共に、７員複素環基を形成する。いくつかの実施形態では、この７員複素環基は、このフェニルと一緒になって、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル基である。
【０３１５】
本発明のいくつかの実施形態は、Ａｒ１が、ピリジルであり、該ピリジルが、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で置換されている；
ここで、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリールおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される；そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれ別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される化合物に関する。
【０３１６】
本発明のいくつかの実施形態は、Ａｒ１が、ピリジルであり、該ピリジルが、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で置換されている；
ここで、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環およびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノおよび複素環が、それぞれ必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択される；そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれ別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される化合物に関する。
【０３１７】
本発明のいくつかの実施形態は、Ａｒ１が、ピリジルであり、該ピリジルが、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で置換されている；
ここで、Ｒ１３が、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環およびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノおよび複素環が、それぞれ必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択される；そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれ別個に、Ｃ１〜８アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される化合物に関する。
【０３１８】
本発明のいくつかの実施形態は、以下で示した式（ＩＩＩｄ）の化合物に関する：
【０３１９】
【化７９】
0004920410.tif 000085
ここで、式（ＩＩＩｄ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０３２０】
本発明のいくつかの実施形態は、以下で示した式（ＩＩＩｄ−１）および（ＩＩＩｄ−２）の化合物に関する：
【０３２１】
【化８０】
0004920410.tif 000086
ここで、式（ＩＩＩｄ−１）および（ＩＩＩｄ−２）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０３２２】
本発明のいくつかの実施形態は、Ａｒ１が、ヘテロアリールである化合物に関する。いくつかの実施形態では、このヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒ１３で置換されており、いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲンおよびスルホンアミドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）５ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＣＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３およびＳ（Ｏ）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ（ＣＨ３）２およびＳＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、アミノ、アリールスルホニル、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルチオからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、フェニルスルホニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２およびＳＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、複素環、ヘテロアリール、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシおよびフェニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−プロピル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル、２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル、４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イル、３−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル、３−メチル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル、３−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イル、３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル、３−エチル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルおよび３−エチル−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、イミダゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルおよび［１，２，３］チアジアゾール−４−イルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜４アルコキシであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、複素環、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３��、Ｃ１〜４アルキルスルホニルであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキサミド、ヘテロアリール、複素環およびフェニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、このＣ１〜４アルキルスルホニルは、ヘテロアリール基で置換されている。いくつかの実施形態では、このヘテロアリールは、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、イミダゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルおよび［１，２，３］チアジアゾール−４−イルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシまたはフェニルであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオおよびヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシまたはフェニルであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。
【０３２５】
本発明のいくつかの実施形態は、Ａｒ１がヘテロアリールである化合物に関する。いくつかの実施形態では、このヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒ１３で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、式（Ａ）である：
【０３２６】
【化８１】
0004920410.tif 000087
ここで：
「ｐ」および「ｒ」は、別個に、０、１、２または３である；そしてＲ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換され得、該置換基は、別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｐ＝０であり、そしてｒ＝０である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、ヘテロアリールまたはフェニルであり、これは、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、このヘテロアリールは、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、イミダゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルおよび［１，２，３］チアジアゾール−４−イルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｐ＝０であり、そしてｒ＝１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシまたはカルボキシである。いくつかの実施形態では、ｐ＝２であり、そしてｒ＝１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシルまたはＣ１〜８アルキルである。
【０３２７】
本発明のいくつかの実施形態は、Ａｒ１がヘテロアリールである化合物に関する。いくつかの実施形態では、このヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１４〜Ｒ１７は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１個のＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、ハロゲンである。さらに他の実施形態では、このハロゲンは、フッ素である。
【０３２８】
本発明のいくつかの実施形態は、Ａｒ１がヘテロアリールである化合物に関する。いくつかの実施形態では、このヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７で置換されており、ここで、２個の隣接したＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７基は、それらが結合する原子と一緒になって、そのヘテロアリール基と縮合した５員、６員または７員のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、ここで、この５員、６員または７員の基は、必要に応じて、ハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、これらの２個の隣接した基は、このヘテロアリールと縮合した５員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、これらの２個の隣接した基は、このヘテロアリール基と縮合した６員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、これらの２個の隣接した基は、このヘテロアリールと縮合した７員複素環を形成する。
【０３２９】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ３およびＲ４が、別個に、ＨまたはＣＨ３である化合物に関する。
【０３３０】
本発明のいくつかの実施形態は、ＭおよびＪが、両方共に、Ｎ（すなわち、窒素原子）であり、そしてＴがＣＲ５である化合物に関する。いくつかの実施形態では、ＺおよびＵは、両方共に、Ｃ（すなわち、炭素原子）である；これらの実施形態は、以下で示した式（ＩＩＩｅ）で表すことができる：
【０３３１】
【化８２】
0004920410.tif 000088
ここで、式（ＩＩＩｅ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０３３２】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｖが結合である化合物に関する；これらの実施形態は、以下で示した式（ＩＩＩｇ）で代表される：
【０３３３】
【化８３】
0004920410.tif 000089
ここで、式（ＩＩＩｇ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０３３４】
本発明のいくつかの実施形態は、ＷがＮである化合物に関する。
【０３３５】
本発明のいくつかの実施形態は、ＸがＣＲ９であり、そしてＹがＣＲ１０である化合物に関する；いくつかの実施形態では、Ｖは、結合であり、そして式（ＩＩＩｉ）で代表される：
【０３３６】
【化８４】
0004920410.tif 000090
ここで、式（ＩＩＩｉ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｎ（すなわち、窒素原子）である。
【０３３７】
本発明のいくつかの実施形態は、ＸがＮであり、そしてＹがＣＲ１０である化合物に関する。いくつかの実施形態では、Ｖは、結合であり、そして式（ＩＩＩｋ）で代表される：
【０３３８】
【化８５】
0004920410.tif 000091
ここで、式（ＩＩＩｋ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｎ（すなわち、窒素原子）である。
【０３３９】
本発明のいくつかの実施形態は、ＸがＣＲ９であり、そしてＹがＮである化合物に関する。いくつかの実施形態では、Ｖは、結合であり、そして式（ＩＩＩｍ）で代表される：
【０３４０】
【化８６】
0004920410.tif 000092
ここで、式（ＩＩＩｍ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｎ（すなわち、窒素原子）である。
【０３４１】
本発明のいくつかの実施形態は、ＸおよびＹが、両方共に、Ｎである化合物に関する。いくつかの実施形態では、Ｖは、結合であり、そして式（ＩＩＩｏ）で代表される：
【０３４２】
【化８７】
0004920410.tif 000093
ここで、式（ＩＩＩｏ）中の各変数は、上記および下記において本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｎ（すなわち、窒素原子）である。
【０３４３】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｈ７）を有する化合物に関する：
【０３４４】
【化８８】
0004920410.tif 000094
ここで：
Ａは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｂは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｅは、ＣＨである；
【化８８Ａ】
0004920410.tif 000095
は、単結合である；
Ｄは、Ｎ−Ｒ２である；
Ｋは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−または結合である；
Ｑは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨである；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である；
Ｒ１０は、ＨまたはＣＨ３である；
Ｒ２は、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２４、−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５Ｒ２４または−ＣＲ２５Ｒ２６Ｒ２４であり、ここで、Ｒ２４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜７アルキル、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、アミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される；そしてＲ２５およびＲ２６は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜８アルキルである；そして
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７で置換されている；ここで、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリールおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択される；ここで、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される。
【０３４５】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｈ７）を有する化合物に関し：
ＡおよびＢは、両方共に、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｅは、ＣＨである；
【化８８Ｂ】
0004920410.tif 000096
は、単結合である；
Ｄは、Ｎ−Ｒ２である；
Ｋは、結合である；
Ｑは、ＯまたはＮＨである；
Ｒ５およびＲ１０は、両方共に、Ｈである；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４であり、そしてＲ２４は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、各々は、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択される；そして
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７で置換されている；ここで、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリールおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択される；ここで、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ別個に、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。
【０３４６】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｈ７）を有する化合物に関し：
ＡおよびＢは、両方共に、−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｅは、ＣＨである；
【化８８Ｃ】
0004920410.tif 000097
は、単結合である；
Ｄは、Ｎ−Ｒ２である；
Ｋは、結合である；
Ｑは、ＯまたはＮＨである；
Ｒ５およびＲ１０は、両方共に、Ｈである；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４であり、ここで、Ｒ２４は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである；
Ａｒ１は、フェニル、３−ピリジルまたは２−ピリジルであり、各々は、必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７で置換されており、
ここで、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ別個に、ＣＨ３またはＦである。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ｉｓｏ−ブトキシカルボニルおよびｎ−ペンチルオキシカルボニルからなる群から選択される。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：
スルファモイル［すなわち、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２］、
アセチルスルファモイル［すなわち、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３］、
プロピオニルスルファモイル［すなわち、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３］、
ブチリルスルファモイル［すなわち、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、
ペンタノイルスルファモイル［すなわち、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、
メタンスルホニル［すなわち、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３］、
エタンスルホニル［すなわち、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３］、
プロパン−１−スルホニル［すなわち、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、
ヒドロキシメチル（すなわち、−ＣＨ２ＯＨ）、
２−ヒドロキシエチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、
３−ヒドロキシプロピル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、
４−ヒドロキシ−ブチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、
ホスホノオキシメチル［すなわち、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］、
２−ホスホノオキシ−エチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］、
３−ホスホノオキシ−プロピル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］、および
４−ホスホノオキシ−ブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］。
【０３４９】
発明者らは、本発明において、種々の芳香環が利用できることを発見した。縮合環系は、式（Ｉ）だけでなく本明細書中で開示された他の式において、総称的に、変数Ｇ、Ｆ、Ｊ、Ｕ、Ｗ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺで指定された環により、代表される。いくつかの実施形態では、この縮合環は、２個の環原子（すなわち、ＵおよびＺ）が両方の環により相互に共有されている、６−６縮合環である。いくつかの実施形態では、この縮合環系は、２個の環原子（すなわち、ＵおよびＺ）が両方の環により相互に共有されている、６−５縮合環である。本発明の代表的な縮合環には、以下で示した表６で開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない：
【０３５０】
【化８９】
0004920410.tif 000098
【０３５１】
【化９０】
0004920410.tif 000099
【０３５２】
【化９１】
0004920410.tif 000100
【０３５３】
【化９２】
0004920410.tif 000101
【０３５４】
【化９３】
0004920410.tif 000102
【０３５５】
【化９４】
0004920410.tif 000103
【０３５６】
【化９５】
0004920410.tif 000104
【０３５７】
【化９６】
0004920410.tif 000105
【０３５８】
【化９７】
0004920410.tif 000106
【０３５９】
【化９８】
0004920410.tif 000107
【０３６０】
【化９９】
0004920410.tif 000108
【０３６１】
【化１００】
0004920410.tif 000109
【０３６２】
【化１０１】
0004920410.tif 000110
【０３６３】
【化１０２】
0004920410.tif 000111
【０３６４】
【化１０３】
0004920410.tif 000112
【０３６５】
本発明のいくつかの実施形態は、化合物に関し、Ｍ、Ｊ、ＸおよびＷはすべてＮであり；ＴはＣＲ５であり；ＹはＣＲ１０であり；Ｖは結合であり；そしてＺおよびＵは両方ともＣである。
【０３６６】
本発明のいくつかの実施形態は、化合物に関し、Ｍ、Ｊ、ＸおよびＷはすべてＮであり；ＴはＣＲ５（ここで、Ｒ５は、−Ｈ、ＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２である）であり；ＹはＣＲ１０（ここで、Ｒ１０は、−Ｈまたは−ＣＨ３である）であり；Ｖは結合であり、；そしてＺおよびＵは両方ともＣである。
【０３６７】
本発明のいくつかの実施形態は、化合物に関し、Ｍ、Ｊ、ＸおよびＷはすべてＮであり；ＴはＣ−Ｈであり；ＹはＣ−Ｈであり；Ｖは結合であり；そしてＺおよびＵは両方ともＣである。
【０３６８】
本発明のいくつかの実施形態において、化合物は、以下の表７に示される化合物の１つでも複数でもない。
【０３６９】
【化１０４】
0004920410.tif 000113
【０３７０】
本発明のいくつかの実施形態は、化合物に関し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アミノ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択される。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルである。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨまたはＣＨ３である。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０３７４】
本発明のいくつかの実施形態は、化合物に関し、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルである。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルである。
【０３７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、ＨまたはＣＨ３である。
【０３７７】
本発明のいくつかの実施形態は、以下に示される表Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、ＪおよびＫに示される化合物を包含する。
【０３７８】
【化１０５】
0004920410.tif 000114
【０３７９】
【化１０６】
0004920410.tif 000115
【０３８０】
【化１０７】
0004920410.tif 000116
【０３８１】
【化１０８】
0004920410.tif 000117
【０３８２】
【化１０９】
0004920410.tif 000118
【０３８３】
【化１１０】
0004920410.tif 000119
【０３８４】
【化１１１】
0004920410.tif 000120
【０３８５】
【化１１２】
0004920410.tif 000121
【０３８６】
【化１１３】
0004920410.tif 000122
【０３８７】
【化１１４】
0004920410.tif 000123
【０３８８】
【化１１５】
0004920410.tif 000124
【０３８９】
【化１１６】
0004920410.tif 000125
【０３９０】
【化１１７】
0004920410.tif 000126
【０３９１】
【化１１８】
0004920410.tif 000127
【０３９２】
【化１１９】
0004920410.tif 000128
【０３９３】
【化１２０】
0004920410.tif 000129
【０３９４】
【化１２１】
0004920410.tif 000130
【０３９５】
【化１２２】
0004920410.tif 000131
【０３９６】
【化１２３】
0004920410.tif 000132
【０３９７】
【化１２４】
0004920410.tif 000133
【０３９８】
【化１２５】
0004920410.tif 000134
【０３９９】
【化１２６】
0004920410.tif 000135
【０４００】
【化１２７】
0004920410.tif 000136
【０４０１】
【化１２８】
0004920410.tif 000137
【０４０２】
【化１２９】
0004920410.tif 000138
【０４０３】
【化１３０】
0004920410.tif 000139
【０４０４】
【化１３１】
0004920410.tif 000140
【０４０５】
【化１３２】
0004920410.tif 000141
【０４０６】
【化１３３】
0004920410.tif 000142
【０４０７】
【化１３４】
0004920410.tif 000143
【０４０８】
【化１３５】
0004920410.tif 000144
【０４０９】
【化１３６】
0004920410.tif 000145
【０４１０】
【化１３７】
0004920410.tif 000146
【０４１１】
【化１３８】
0004920410.tif 000147
【０４１２】
【化１３９】
0004920410.tif 000148
【０４１３】
【化１４０】
0004920410.tif 000149
【０４１４】
【化１４１】
0004920410.tif 000150
【０４１５】
【化１４２】
0004920410.tif 000151
【０４１６】
【化１４３】
0004920410.tif 000152
【０４１７】
【化１４４】
0004920410.tif 000153
【０４１８】
【化１４５】
0004920410.tif 000154
【０４１９】
【化１４６】
0004920410.tif 000155
【０４２０】
【化１４７】
0004920410.tif 000156
【０４２１】
【化１４８】
0004920410.tif 000157
【０４２２】
【化１４９】
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【０４２３】
【化１５０】
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【０４２４】
【化１５１】
0004920410.tif 000160
【０４２５】
【化１５２】
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【０４２６】
【化１５３】
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【０４２７】
【化１５４】
0004920410.tif 000163
【０４２８】
【化１５５】
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【０４２９】
【化１５６】
0004920410.tif 000165
【０４３０】
【化１５７】
0004920410.tif 000166
【０４３１】
【化１５８】
0004920410.tif 000167
【０４３２】
【化１５９】
0004920410.tif 000168
【０４３３】
【化１６０】
0004920410.tif 000169
【０４３４】
【化１６１】
0004920410.tif 000170
【０４３５】
【化１６２】
0004920410.tif 000171
【０４３６】
【化１６３】
0004920410.tif 000172
【０４３７】
【化１６４】
0004920410.tif 000173
【０４３８】
【化１６５】
0004920410.tif 000174
【０４３９】
さらに、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）および関連する式）は、それらのすべての薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、そして特に水和物を包含する。
【０４４０】
（本発明の化合物を調製する一般的な方法）
本発明の新規化合物は、種々の合成操作に従って容易に調製でき、それらの全ては、当業者によく知られている。本発明の化合物を調製する特定の方法には、下記のスキームで記述したものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４１】
（スキーム１）
【０４４２】
【化１６６】
0004920410.tif 000175
この二環式複素環から、塩素、臭素またはトリフレートを置換するには、適当な求核種が使用できる。この変換は、ある範囲の条件下（例えば、熱的加熱およびマイクロ波加熱）にて実行され得、さらに他の試薬（例えば、酸、塩基または遷移金属塩など）を加えることにより触媒され得るか、または触媒され得ない（スキーム１）。
【０４４３】
二環式複素環ハロゲン化物は、最も好都合には、その親複素環を、例えば、臭素で直接ハロゲン化するかＮ−ブロモスクシンイミドでラジカル臭素化するかいずれかにより、またはヒドロキシ化合物（これは、Ｍ＝Ｎおよび／またはＪ＝Ｎであるとき、アミド形態で存在し得る）を塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５またはそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない）で処理して塩化物に変換することにより、調製され得る（スキーム２）。
【０４４４】
（スキーム２）
【０４４５】
【化１６７】
0004920410.tif 000176
多くの二環式複素環は、文献で記載された方法またはそこから改造した方法を使用して、調製できる。例えば、表６の構造Ｈ７のピラゾロピリミジンは、以下のようにして、調製され得る（スキーム３）。
【０４４６】
（スキーム３）
【０４４７】
【化１６８】
0004920410.tif 000177
上で概説しているように、ＰＯＣｌ３で引き続いて処理し、そしてアミノまたはアルコキシド求核試薬で求核置換すると、１実施形態の本発明の化合物が得られる。
【０４４８】
（スキーム４）
【０４４９】
【化１６９】
0004920410.tif 000178
【０４５０】
【化１７０】
0004920410.tif 000179
他の６，５縮合系を使って、類似のアプローチがとられ得（スキーム４）、ここで、アミノカルボキサミド誘導体は、他の小炭素断片と縮合され得る。例Ｈ１１（Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．Ｊａｐ．（１９７９）５２，２０８；Ｈ１２、Ｈ１３（Ｌｅｉｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ（１９７９），１０，１５３４）、Ｈ１５（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ，Ｓｅｃ  Ｂ．（１９９４），３３Ｂ，４３６）、Ｈ４９、Ｈ５０およびＨ５１（Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，（２００２），１２，２１３３）で示した種類の化合物は、それぞれ、保護ピラゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびチオフェンから出発して、小カルボン酸、アルデヒドまたはオルトギ酸トリエチルと無水酢酸との混合物のいずれかと共に加熱して環化することにより、この一般的手順により、製造され得る（スキーム４）。
【０４５１】
ピリミジン環を含む他の６，５縮合複素環（例えば、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０（ＷＯ９７４９７０６、Ｈ１２、Ｈ１４、Ｈ４６、Ｈ４７およびＨ４８を参照）もまた、適当なアミドアミン種から、類似の合成経路により調製され得ると予想される。しかしながら、ある場合には、既に形成した６員環に５員環を縮合することがその逆を行うことより容易であり得る。例えば、Ｈ８およびＨ９の化合物は、共通の中間体種から形成され得る（スキーム５）。
【０４５２】
（スキーム５）
【０４５３】
【化１７１】
0004920410.tif 000180
このような場合、その環の環化反応を完結する前に、その塩素基を適当な求核成分で置換することが有用であり得る。
【０４５４】
（スキーム６）
【０４５５】
【化１７２】
0004920410.tif 000181
ピリジニル２，３−縮合複素環の合成には、類似の戦略が適用できる。例えば、Ｈ２２のような複素環は、適当なマロン酸エステル２８誘導体（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，（２０００），６，４６３）（スキーム６）で縮合することによりアミノ−５−員環複素環から調製され得るか、またはスキーム６ｂのように、アルデヒド置換Ｎ−アリールピラゾールから調製され得、レギオ異性ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンが形成される。Ｈ２１、Ｈ２７およびＨ２８のような複素環は、類似の戦略を使用して、調製され得る。Ｈ２５およびＨ２６のような複素環は、それぞれ、ＷＯ  ９６３５６８９およびＷＯ  ０１０８７８９２で記述されているようにして、調製され得る（スキーム６）。
【０４５６】
（スキーム６ｂ）
【０４５７】
【化１７３】
0004920410.tif 000182
これらの縮合ピリミジニル系列と同様に、２番目に５員環を形成して縮合複素環を生成することは、時には、賢明であり得る。
【０４５８】
例えば、複素環Ｈ２３（ＷＯ  ０１０５３２６３）およびＨ２４（ＷＯ  ９８０８８４７）（スキーム７）は、共通の中間体から調製され得る：
（スキーム７）
【０４５９】
【化１７４】
0004920410.tif 000183
それに加えて、ピリジルフランを調製するためには、代替的な縮合方法（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，（２００３），４６，４７０２で記述されたもの）が使用され得る：もし、アルコールに代えて、出発時点で、チオールを使用するなら、同じ方法は、Ｈ３０の合成にも適応され、これもまた、ＷＯ  ９８４７９０３で記述されている。
【０４６０】
（スキーム８）
【０４６１】
【化１７５】
0004920410.tif 000184
それに加えて、同じケトン中間体は、類似のオキシムを調製するのに使用され得、これらは、適当な酸触媒（例えば、ポリホスホロ酸）で処理することにより、または適当な酸触媒を使用することにより、そしてディーン−スターク条件下にて加熱することにより、それぞれピリジルイソキサゾール（Ｈ２７）およびピリジルイソチアゾール（Ｈ２８）に環化され得る（スキーム９）。
【０４６２】
（スキーム９）
【０４６３】
【化１７６】
0004920410.tif 000185
６，５−縮合系のいくつかの例では、特に、その５員環が３−ピリジル環に縮合される場合、適当な中間体を形成するために、例えば、そのピリジル窒素をＮ−オキシドに酸化することにより、この環系を求核試薬にさらに反応性にするように活性化して、複素環Ｈ３８およびＨ３９の形成を可能にする必要があり得る（例えば、Ａｃｔａ．Ｐｏｌ．Ｐｈａｒｍ．（１９８４），４１，６０１）（スキーム１０）。
【０４６４】
（スキーム１０）
【０４６５】
【化１７７】
0004920410.tif 000186
あるいは、この窒素の位置は、いくつかの例での窒素に対して４−位置での求核反応を高めることにより、有利になるように使用され得、例えば、Ｈ４１は、求核反応に続いて環化により調製され得（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９８７），１５８，９９）またはＨ４２は、ヒドロキシルアミンとの縮合に続いて環化により調製され得る（そのピリジル環部分における窒素の存在により高められたプロセス）（スキーム１１）。
【０４６６】
（スキーム１１）
【０４６７】
【化１７８】
0004920410.tif 000187
上記方法のいくつかを組み合わせると、ある範囲の６，５−縮合二環式テンプレートが調製され得る。各場合にて、これらのテンプレートは、最大の生体活性を得るための正しい配向で、適当な基Ａｒ１およびＱ−Ｋ−（ＥＢＤＡ）部分を中心座位の周りに向けるのに役立つ。同じようにして、これらの適当な基はまた、６，６−縮合二環式コアの周りに配列され得る。実際、６，６−縮合ピリミジンは、６，５−縮合ピリミジンを調製するのに使用された戦略と類似の戦略に従って調製され得、すなわち、そのピリミジン環は、アリールアミノカルボキサミド誘導体の縮合から、２番目に形成され得る。
【０４６８】
このようにして、複素環  Ｈ１（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０００），５６，５４９９；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００２），１２４，１５９４を参照）、Ｈ２（ＷＯ  ０２０２５４９）、Ｈ３（ＷＯ  ９８０８２０）、Ｈ４およびＨ５（Ｍｏｎｔａｓｈ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，（１９７８）１０９，５２７）は、適当な置換フェニルまたは複素環から調製され得る。
【０４６９】
（スキーム１２）
【０４７０】
【化１７９】
0004920410.tif 000188
代替実施形態では、このピリミジン環は、アリール基Ａｒ１が結合された二環式の環要素であり得、この場合、その環系は、適当なアミノピリジルアリールケトン中間体（この場合、ＭまたはＴ＝Ｎのいずれかである）、このピリミジン環がアミノ部分（これは、例えば、その前駆体ケトンのオキシムの還元により、形成される）による適当な脱離基Ｒの求核置換による分子内環化プロセスにより形成される手順により、調製され得る。得られた尿素様中間体の環化および引き続いた還元により、必要な環系が得られる（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ，（１９８９）２６  １０５）（スキーム１３）。
【０４７１】
（スキーム１３）
【０４７２】
【化１８０】
0004920410.tif 000189
これらの６員環の１つの６，６−縮合種は、２−ピリジル環であり、これは、再度、既存のアミノ置換フェニルまたは複素環に適当な基礎単位を縮合することにより、形成され得、例えば、以下である：
（スキーム１４）
【０４７３】
【化１８１】
0004920410.tif 000190
このようにして、Ｈ１６型（Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ（１９８７）１０７，１２３）；Ｈ１７（ＷＯ  ０２０４０４８０）；Ｈ１８、Ｈ１９およびＨ２０（ＷＯ  ９８３５９６７）の複素環テンプレートが調製され得る。上記方法の変種では、重要なＡｒ１基は、必要に応じて、この合成の後の段階にて、当業者に周知の遷移金属触媒ビアリールカップリングプロトコルにより、導入され得る（スキーム１５）。二環式複素環の他の遷移金属媒介Ｎアリール化（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４４，２００３，３３５９−３３６２で記述されているもの）が報告されており、ここで、アリール化は、アリールボロン酸を使用する穏やかな条件下にて、酢酸銅（ＩＩ）、モレキュラーシーブおよび塩基（これは、好ましくは、フェナントロリンである）の存在下で、達成される。この報告に加えて、複素環官能基の他の効率的な環外Ｎ−Ｈアリール化が開発されている。最も一般的に使用される戦略は、ハロゲン化アリールまたはスルホン酸アリールを使うパラジウム、ニッケルまたは銅触媒作用に基づいている。
【０４７４】
（スキーム１５）
【０４７５】
【化１８２】
0004920410.tif 000191
３−アリールピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、Ｈ５１型は、文献（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔ．１２，２００２，２１３３−２１３６）で記述されている。還流ピリジン中にて、Ｎ−アルキルピラゾール（７４）をベンジルチオアセチミデート臭化水素酸塩で処理すると、適度な収率で、中間体ピラゾロピリミジノン（７５）が得られる（スキーム１６）。
【０４７６】
（スキーム１６）
【０４７７】
【化１８３】
0004920410.tif 000192
再度、スキーム１およびスキーム２０で記述された標準的なハロゲン化求核置換手順によって、この二環式コアを保持する標的類似物が得られる。いくつかの実施形態では、それらのヘテロ原子の１個は、６：５環接合部に取り込まれ得、このような例には、表６の複素環コアＨ５１〜５４、Ｈ６１〜６３、Ｈ７０〜８４およびＨ１１０〜１１３が挙げられる。
【０４７８】
（スキーム１７）
【０４７９】
【化１８４】
0004920410.tif 000193
Ｈ５３型の３−アリールピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、当該技術分野で周知であり、そしてスキーム１７で描写されたアリールアセトニトリルから得られる。中間体ケトニトリル（７８、７９、８０）への変換は、描写された種々の合成方法により、行われ得る。全ての中間体のアミノピラゾールへの環化は、アルコール性溶媒（例えば、エタノールまたはイソプロピルアルコール）中にて、ヒドラジンＨＣｌを使って、熱的に達成できる。第二の６員環の構築は、還流しているジオキサンまたはＴＨＦ中にて、種々のβ−ケトエステルを使用して開始され得、８２型のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジノンが得られ、これらは、標準的なハロゲン化求核置換手順によって、さらに精巧にされる。代替実施形態では、３−アリールピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（スキーム１８）核は、Ａｒ１が重要な遷移金属媒介ネギシ（Ｎｅｇｉｓｈｉ）またはスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）型カップリングによって、導入されるスキーム１８に概説される合成スキームによって合成され得る。この際、７−クロロ−３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８７）もまた、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使った直接臭素化によって、７−クロロ縮合二環から調製され得ることを言及することもまた、注目に値する（参考文献についてはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９７６，ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．４，５１２を参照）。
【０４８０】
（スキーム１８）
【０４８１】
【化１８５】
0004920410.tif 000194
本発明の他の好ましいコア足場（これらは、その環接合位置にて、ヘテロ原子を含有する）には、以下のスキーム１８ｂで描写したピラゾロ［１，５−ａ］トリアジンおよびピロロ［１，２−ａ］ピリミジンが挙げられる。再度、このピラゾールまたはピロールコアに６員環を縮合するのに、類似の有機化学戦略が利用できる。この４−アリール−３−アミノピラゾールとエチルアセチミデートとを反応させて中間体アミジンを生成することは、このピラゾロ［１，５−ａ］トリアジン９１の構築における重要な工程であり、ナトリウムエトキシドの存在下にて、この中間体と炭酸ジエチルとを反応させると、この６：５トリアジノンが生成し、これは、次いで、標準的な塩素化、求核置換工程にかけることができ、本発明のＲｕｐ−３選択性インスイリンセクレトコーグ（ｉｎｓｕｉｌｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｏｇｏｇｕｅｓ）が生成する（参考文献についてはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３，４４９を参照）。あるいは、ピラゾロ［１，２−ａ］ピリミジンは、還流ジオキサン中にて、アセト酢酸エチルとの反応により、三置換ピロールから構築できる（参考文献についてはＷＯ／９８３５９６７を参照）（スキーム１８ｂ）。
【０４８２】
（スキーム１８ｂ）
【０４８３】
【化１８６】
0004920410.tif 000195
【０４８４】
【化１８７】
0004920410.tif 000196
本発明のピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体は、スキーム１９ａで描写された方法によって、得られる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９７，４０，１７４９−１７５４）。クネベナーゲル誘導化マロニトリル誘導体は、触媒過酸化ベンゾイルの存在下にて、１〜１．３当量のＮＢＳで容易に臭素化できる。Ａｒ１ＮＨ２との引き続いた反応により、アミノピロール中間体（９７）が得られる。このニトリルのアシル化に続いた加水分解およびリン酸媒介環化は、このピリミジン環の合成の基本的な戦略である。
【０４８５】
（スキーム１９ａ）
【０４８６】
【化１８８】
0004920410.tif 000197
代替的な合成経路（例えば、スキーム１９ｂで描写された５−アルキニル−４−アニリノピリミジンのＨｅｃｋ媒介環化）が採用され得る。
【０４８７】
（スキーム１９ｂ）
【０４８８】
【化１８９】
0004920410.tif 000198
本発明の化合物の多くへの急速なエントリーを促進するために、必要に応じて、マイクロ波合成が利用できる（スキーム２０）。Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ製のスミス（Ｓｍｉｔｈ）合成機は、市販の特定領域加熱機器であり、これは、スキームで描写した塩基触媒置換反応を実行するための安全で均一な条件を提供する。このような変換に使用される塩基（それにより、Ｑ＝ＮＲ４である）には、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基（すなわち、ジイソプロピル−エチルアミン）、Ｎ−メチルモルホリンなど）が挙げられる。あるいは、当業者は、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩（例えば、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、ＬｉＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３など）を使用できる。ここで、Ｑ＝Ｎであり、不活性低級アルキルアルコール性溶媒が使用できる（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨなど）か、または、ここで、Ｑ＝Ｏであり、含エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど）が使用できる。典型的な実施例（例えば、１０４および１０５）にかかる反応時間は、約３００秒〜約３０００秒の範囲であり得、通常の熱的方法が使用されるとき（ここで、Ｑ＝Ｏである）、約２０分間〜約４８時間である。
【０４８９】
（スキーム２０）
【０４９０】
【化１９０】
0004920410.tif 000199
スキーム２１で図示しているように、一般式１０７〜１１１の分子を得るために、類似の遷移金属触媒カップリングを使用し（スキーム２１）、ここで、中間体１０６の「Ａｒ１」置換基（Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｉ）は、変性されて、アルキルアミノ置換基を有する類似物が得られる（すなわち、ＮＲａＲｂであって、ここで、ＲａおよびＲｂは、本明細書中で描写しているように、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたは置換Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、窒素原子と一緒になって、複素環を形成する）。あるいは、そのリンカー原子は、Ｂｕｃｈｗａｌｄにより記述された芳香族Ｃ−Ｏ形成用のＣｕＩ触媒方法を利用することにより（参考文献についてはＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．，２００２，４，６，９７３−９７６を参照）、例えば、１１０℃で、１８時間にわたって、１０ｍｏｌ％のＣｕＩ、２０ｍｏｌ％の１，１０−フェナントロリン、２当量のＣｓ２ＣＯ３を使用することにより、その基質における「Ａｒ１」ヨード置換を使って、酸素であり得る（スキーム２１ｄ）。ハロ中間体１０６から本発明の活性類似物へのさらに他の重要な有機金属変換には、「スズキカップリング反応」による適当に置換したアリールボロン酸の周知のパラジウム触媒カップリングによりアリールまたはヘテロアリール基［Ａｒ４］を導入することが挙げられる（スキーム２１ｅ）。
【０４９１】
このスズキカップリングは、ビアリール化合物の合成に広く使用されている方法に相当し、既に、工業規模で適用されている。残念なことに、長期間にわたって、この反応は、出発物質として、臭化アリール、ヨウ化アリールまたは電子欠乏性塩化アリールの使用に限定されていた。それゆえ、安価で容易に入手できる塩化アリールを使用する所望のビアリール化合物への一般的にアプローチは、利用可能ではなかった。しかしながら、過去２年で、塩化アリールとのスズキカップリングのいくつかの新しいプロトコルが開発された。これらの方法により、出発物質の置換パターンおよび電子特性とは無関係に、ビアリールの効率的な合成が可能となる。Ｆｕ，Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｇｕｒａｍ，ＢｅｌｌｅｒならびにＴｒｕｄｅｌｌおよびＮｏｌａｎの研究グループにより開発された概念は、「Ｍｏｄｅｍ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｕｚｕｋｉ  ｃｒｏｓｓ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ：ｔｈｅ  ｌｏｎｇ  ｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｒｏｕｔｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ａｒｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ．Ｇｒｏｇｅｒ、Ｈａｒａｌｄ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｕｅｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）（２０００），３４２（４），３３４−３３９」で強調されている。あるいは、末端アルキンを導入するための一般式１０８の化合物または十分に実証されたＰｄ触媒「ソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）反応」（スキーム２１ｃ）を得るために、マイクロ波照射条件下にて、他の金属触媒変換（例えば、シアン化亜鉛（ＩＩ）を使用するシアン化）を使用して、追加官能基が導入され得る。最も最近では、このソノガシラカップリングは、パラジウム触媒の完全な非存在下にて、適当な反応条件を使用して、殆ど定量収率の所望生成物を生成するために、記述されている（参考文献については「Ｆｉｒｓｔ  Ｅｘａｍｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ−Ｍｅｔａｌ  Ｆｒｅｅ  Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ−Ｔｙｐｅ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇｓ”Ｌｅａｄｂｅａｔｅｒ，Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ｅ．；Ｍａｒｃｏ，Ｍａｒｉａ；Ｔｏｍｉｎａｃｋ，Ｂｏｎｎｉｅ  Ｊ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），５（２１），３９１９−３９２２」、およびまた、ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ−ｍｅｔａｌ−ｆｒｅｅ  Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ−ｔｙｐｅ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ，Ａｐｐｕｋｋｕｔｔａｎ，Ｐｒａｓａｄ；Ｄｅｈａｅｎ，Ｗｉｍ；Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｅｙｃｋｅｎ，Ｅｒｉｋ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），（２４），４７１３−４７１６を参照）。
【０４９２】
（スキーム２１）
【０４９３】
【化１９１】
0004920410.tif 000200
【０４９４】
【化１９２】
0004920410.tif 000201
特定の１実施形態は、「Ａｒ１」上のＨａｌ基がフェニル環のパラ位置に位置しているときである。本発明の他の特定の実施形態では、このＨａｌ基は、三置換ピリジル部分の２位置にあるクロロである（中間体１１３）。このハロゲンを置換するための有機遷移金属触媒方法は、スキーム２２で描写されている。
【０４９５】
本発明の化合物のための特定の置換基では、Ｄ＝ＮＣＯＯＲｃであり、ここで、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、各々は、さらに置換できる。この種のウレタンは、Ｄ＝ＮＨであるとき、スキーム２０および２１で描写された中間体から、直接調製できる。特定の反応では、そのコアをさらに化学変性している間にて、適当な窒素保護基（例えば、ｔＢｏｃ、Ｃｂｚ、Ｍｏｚ、Ａｌｌｏｃ、Ｆｍｏｃなど）を使用する必要があり得る。脱保護は、当業者によく知られている標準的な試薬を使用して、達成され得る（これらは、メタノール、エタノール、第三級ブタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどから選択されるアルコール性溶媒または含エーテル溶媒中のＴＦＡ、鉱酸、パラジウム／水素ガスなどが挙げられ得る）。その標的分子が２個の保護基を含有する場合には、直交保護戦略が採用され得る。脱保護された第二級アミン（Ｄ＝ＮＨ）は、それに従って、引き続いて改変できる。
【０４９６】
（スキーム２２）
【０４９７】
【化１９３】
0004920410.tif 000202
スキーム２３および２４および２５は、このような化学反応を図示しており、ここで、カーバメート、尿素またはアミドの発生は、適当な反応を使用して、塩基（例えば、第三級アミン塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡなど））の存在下にて、不活性溶媒系中で、実行できる。
【０４９８】
スキーム２３で図示されているように、ウレタン１１６は、不活性溶媒中にて、塩基を使ってまたは使わずに、ＲｃＯＣＯ−ハライド（ここで、Ｒａは、上記のとおりであり、そしてハライドは、クロロ、ブロモまたはヨードであり、クロロが特に有用である）を使用するウレタン反応により、得ることができる。適当な塩基には、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、第三級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、または芳香族アミン（例えば、ピリジン、イミダゾール、ポリ−（４−ビニルピリジン）など）が挙げられる。この不活性溶媒には、低級ハロ炭素溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、含エタノール溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、または極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜１２０℃、好ましくは、約０℃〜１００℃の範囲である。
【０４９９】
（スキーム２３）
【０５００】
【化１９４】
0004920410.tif 000203
スキーム２４で示すように、１１７の酸性脱保護から得られるアミン中間体は、種１１８で表わされるアミドに官能化できる。カーバメート１１７は、まず最初に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ、あるいは、ジクロロメタン中のＴＦＡと反応され、さらに、例えば、脱水縮合剤を使って、不活性溶媒中で、塩基を使ってまたは使わずに、カルボン酸（ＲｄＣＯ２Ｈであって、ここで、スキーム２４で使用されているように、Ｒｄは、Ａｒ２であるか、またはＣ１〜６−アルキレン−Ａｒ２である；Ａｒ２／３は、置換できるか、非置換であり得、そして本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する）と反応されて、本発明のアミド１１８が得られる。この脱水縮合剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）、ベンゾトリアゾロイルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）または１−シクロヘキシル−３−メチルポリスチレン−カルボジイミドが挙げられる。この塩基には、第三級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）が挙げられる。この不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、含エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリルなど）、アミド溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）およびそれらの混合物が挙げられる。必要に応じて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ＨＯＢＴ−６−カルボキサミドメチルポリスチレンまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）は、反応試薬として使用できる。反応温度は、約−２０℃〜５０℃、好ましくは、約０℃〜４０℃の範囲である。
【０５０１】
（スキーム２４）
【０５０２】
【化１９５】
0004920410.tif 000204
あるいは、本発明のアミド１１８は、不活性溶媒中にて酸ハロゲン化物（例えば、ＲｄＣＯＣｌ）および塩基を使用するアミド化反応により、得ることができる。この塩基には、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど）、第三級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、または芳香族アミン（例えば、ピリジン、イミダゾール、ポリ−（４−ビニルピリジン）など）が挙げられる。この不活性溶媒には、低級ハロ炭素溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、含エタノール溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ピリジンなど）およびそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜５０℃、好ましくは、約０℃〜４０℃の範囲である。
【０５０３】
また、スキーム２４で図示されているように、アミド１１８は、不活性溶媒中にて、還元剤と反応でき、本発明のアミン１１９が得られる。この還元剤には、アルカリ金属アルミニウム水素化物（例えば、水素化リチウムアルミニウムなど）、アルカリ金属ホウ水素化物（例えば、ホウ水素化リチウムなど）、アルカリ金属トリアルコキシアルミニウム水素化物（例えば、水素化リチウムトリ−第三級ブトキシアルミニウムなど）、ジアルキルアルミニウム水素化物（例えば、水素化ジ−イソブチルアルミニウムなど）、ボラン、ジアルキルボラン（例えば、ジ−イソアミルボランなど）、アルカリ金属トリアルキルホウ素水素化物（例えば、水素化リチウムトリエチルホウ素など）が挙げられる。この不活性溶媒には、含エタノール溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、芳香族溶媒（例えば、トルエンなど）およびそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、約−７８℃〜２００℃、好ましくは、約５０℃〜１２０℃の範囲である。
【０５０４】
あるいは、本発明のアミン１１９は、酸を使ってまたは使わずに、不活性溶媒中にて、アルデヒド（ＲｄＣＨＯ）および還元剤を使って、酸脱保護第二級アミン中間体を使用する還元アミノ化反応により、得ることができる。この還元剤には、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体などが挙げられる。この不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）、低級ハロカーボン溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、含エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）およびそれらの混合物が挙げられる。この酸には、無機酸（例えば、塩酸、硫酸など）または有機酸（例えば、酢酸など）が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜１２０℃、好ましくは、約０℃〜１００℃の範囲である。それに加えて、この反応は、必要に応じて、マイクロ波条件下にて、実行できる。
【０５０５】
代替様式では、１１７の酸脱保護の中間体アミン生成物は、塩基の存在下にて、不活性溶媒中で、アルキル化剤（例えば、Ｒｄ−ハロゲン化物（ここで、Ｒｄは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または置換または非置換Ｃ１〜６アルキル−Ａｒであり、そしてハロゲン化物は、クロロ、ブロモおよびヨードである））で直接アルキル化でき、アミン１１９が得られる。この塩基には、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウム第三級ブトキシド、ナトリウム第三級ブトキシドなど）；アルキルリチウム（例えば、第三級ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなど）が挙げられる。この不活性溶媒には、含エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）およびそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜１２０℃、好ましくは、約０℃〜１００℃の範囲である。
【０５０６】
スキーム２４では、また、塩基の存在下にて、不活性溶媒中で、１１８により表わされる尿素の窒素をアルキルハライド（ハライドは、クロロ、ブロモおよびヨードである）でアルキル化して二置換尿素を得ることにより本発明の追加化合物の調製を示している。この塩基には、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウム第三級ブトキシド、ナトリウム第三級ブトキシドなど）；アルキルリチウム（例えば、第三級ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなど）が挙げられる。この不活性溶媒には、含エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）およびそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜１２０℃、好ましくは、約０℃〜１００℃の範囲である。
【０５０７】
それに加えて、スキーム２５で図示しているように、尿素１２１は、不活性溶媒中にて、塩基を使ってまたは使わずに、共通の中間体１２０を脱保護してそのアミン（すなわち、Ｄ＝ＮＨ）を種々のイソシアネート（ＲａＮＣＯであって、ここで、Ｒａは、本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する）と反応させることにより、得ることができる。適当な塩基には、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、第三級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、または芳香族アミン（例えば、ピリジン、イミダゾールなど）が挙げられる。この不活性溶媒には、低級ハロ炭素溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、含エタノール溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）または極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜１２０℃、好ましくは、約０℃〜１００℃の範囲である。
【０５０８】
（スキーム２５）
【０５０９】
【化１９６】
0004920410.tif 000205
さらに、スキーム２５ｂで図示されているように、チオ尿素１２２は、不活性溶媒中にて、塩基を使ってまたは使わずに、共通の中間体１２０を脱保護してそのアミン（すなわち、Ｄ＝ＮＨ）を種々のチオイソシアネート（ＲａＮＣＳであって、ここで、Ｒａは、本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する）と反応させることにより、得ることができる。適当な塩基には、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、第三級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、または芳香族アミン（例えば、ピリジン、イミダゾールなど）が挙げられる。この不活性溶媒には、低級ハロ炭素溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、含エタノール溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）または極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜１２０℃、好ましくは、約０℃〜１００℃の範囲である。
【０５１０】
（スキーム２６）
【０５１１】
【化１９７】
0004920410.tif 000206
スキーム２６は、本発明のパラ−アルキルスルホンの合成を示しており、ここで、Ｒ１０〜Ｒ１３は、本明細書中で記述した意味と同じ意味を有し、ここで、Ｗ＝表６から選択される複素環［Ｈ１〜Ｈ１１６］である。これらのスルホンを調製する通例の方法には、強酸触媒の存在下でのハロゲン化アリールスルホニルまたはアリールスルホン酸を使用するスルフィドの酸化またはアレーンのスルニル化が挙げられる（一般的な参考文献については以下を参照：ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｓｕｌｆｕｒ；Ｏａｅ  Ｓ．，Ｅｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７７）。アレーン１２４の最適な変換（ここで、Ｈａｌは、好ましくは、ヨードである）は、Ｗａｎｇらの方法により、ＤＭＳＯ中にて、５ｍｏｌ％の（ＣｕＯＴｆ）２ＰｈＨおよび１０ｍｏｌ％のＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを使用して、熱的に達成された（参考文献についてはＷａｎｇ  Ｚ．；Ｂａｓｋｉｎ  Ｊ．Ｍ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，２５，４４２３−４４２５を参照）。いくつかの実施形態では、Ｒ１０およびＲ１３は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルである；Ｒ１１およびＲ１２は、両方共に、Ｈである；Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｉである。
【０５１２】
その３，５−オキサジアゾロ変種の合成は、スキーム２７で描写されている。アミドキシム１２６と４−ヒドロキシピペリジン、ＣＮＢｒ誘導１２８との塩化亜鉛（ＩＩ）触媒カップリングにより、酸性ワークアップ後、基礎単位１２９が得られ、これは、引き続いて、スキーム１および２０で示されているように描写された反応手順で、利用した。
【０５１３】
（スキーム２７）
【０５１４】
【化１９８】
0004920410.tif 000207
本発明の好ましい実施形態では、スルホンアミド基は、そのメタまたはパラＡｒ位置に導入され得る。これは、いくつかの従順な合成多段階操作（アンモニアと塩化スルホニルとの反応（スキーム２８Ａ）を含めて）により達成できるか、あるいは、スルホンアミドは、スルフィン酸塩と求電子窒素源（例えば、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸またはビス−（２，２，２−トリクロロエチル）−アゾジカルボキシレート）とを反応させることにより、得ることができる。好ましくは、３−メトキシ−３−オキサプロパン−１−スルフィネートは、簡単なアルキル化によるスルフィネート供与部分として供することができ、引き続いて、β−脱離反応により除去できる。得られたスルフィネートを求電子窒素源と反応させると、本発明の第一級スルホンアミド類似物が得られる。このような中間体は、必要に応じて、アミド（例えば、一般式１３２で表わされるもの）にさらに変性され得る。この種のアシルスルホンアミドは、不活性溶媒中にて、酸ハロゲン化物または無水物（例えば、ＲｇＣＯＣｌまたは（ＲｇＣＯ）２Ｏ）および塩基を使用するアミド化反応により、得ることができる（スキーム２８Ｃ）。この塩基には、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど）、第三級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、または芳香族アミン（例えば、ピリジン、イミダゾール、ポリ−（４−ビニルピリジン）など）が挙げられる。この不活性溶媒には、低級ハロ炭素溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、含エタノール溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ピリジンなど）およびそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜５０℃、好ましくは、約０℃〜４０℃の範囲である。
【０５１５】
（スキーム２８）
【０５１６】
【化１９９】
0004920410.tif 000208
本発明の化合物のいくつかを合成中にて、種々の官能基には、保護基が必要であり得る。従って、多種多様な合成変換に適当な代表的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９で開示されており、その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０５１７】
本発明はまた、ジアステレオマーおよび光学異性体（例えば、個々の鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物を含めた鏡像異性体の混合物）を包含し、これらは、式（Ｉ）の特定の化合物での構造的非対称性（不斉）の結果として、生じる。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することにより、達成される。
【０５１８】
本明細書中で記述した化合物は、不斉であり得る（例えば、１個またはそれ以上の立体中心を有する）。特に明記しない限り、全ての立体異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオマー）が意図されている。不斉的に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で、単離できる。光学活性出発物質から光学活性形態をいかにして調製するかという方法は、当該技術分野で公知であり、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成による。オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合、二置換シクロアルキル基（すなわち、１，４−シクロヘキシル）などもまた、本明細書中で記述した化合物にて、存在できる。このような全ての安全な異性体が本発明で企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記述されており、これらは、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として、単離され得る。
【０５１９】
（予防および／または処置の効能および方法）
本明細書中に開示される本発明の化合物についての前述の有益な使用に加えて、本発明の化合物は、さらなる疾患の処置において有用である。制限されることなく、これらとしては、以下が挙げられる。
【０５２０】
ＩＩ型糖尿病における最も顕著な病態は、その標的組織でのインスリンシグナル伝達の障害（「インスリン抵抗性」）および高血糖性シグナルに応答して適度なインスリンを分泌する膵臓のインスリン産生細胞の不全である。後者を処置するための現在の処置としては、内在性貯蔵インスリンの放出の引き金となるβ細胞ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのインヒビター、または外来性インスリンの投与が挙げられる。これらのどちらも血中グルコースレベルの正確な正常化を達成せず、かついずれも高血糖を誘発するリスクを有する。これらの理由のために、グルコース依存性作用で機能する（すなわち、グルコースシグナル伝達の増強剤である）医薬品の開発に、強い関心がある。この様式で機能する生理学的なシグナル伝達系は、よく特徴付けされており、そして腸（ｇｕｔ）ペプチドＧＬＰ１、ＧＩＰおよびＰＡＣＡＰを含む。これらのホルモンは、それらの同族のＧタンパク質共役型レセプターを介して作用し、膵β細胞におけるｃＡＭＰの産生を刺激する。この増加したｃＡＭＰは、空腹状態または食事前状態の間は、インスリン放出の刺激を生じないようである。しかし、ｃＡＭＰシグナル伝達（上記ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、電位依存性カリウムチャネルおよび開口分泌機構を含む）の一連の生化学的標的は、食事後のグルコース刺激へのインスリン分泌応答が顕著に強化されるような方法で改変される。従って、新規な、同様の機能をするβ細胞ＧＰＣＲ（ＲＵＰ３を含む）のアゴニストはまた、内在性インスリンの放出を刺激し、結果的にＩＩ型糖尿病における正常血糖を促進する。
【０５２１】
増加したｃＡＭＰ（例えば、ＧＬＰ１刺激の結果として）は、β細胞増殖を促進し、β細胞の死を阻害し、従って島の塊（ｍａｓｓ）を増加させることもまた、証明されている。β細胞の塊（ｍａｓｓ）におけるこのポジティブな効果は、不十分なインスリンが産生されるＩＩ型糖尿病およびβ細胞が不適切な自己免疫応答により破壊されるＩ型糖尿病の両方において、有益であると期待される。
【０５２２】
いくつかのβ細胞ＧＰＣＲ（ＲＵＰ３を含む）はまた、それらが空腹、満腹、食物摂取量減少、体重およびエネルギー消費の制御または減少を調節する視床下部にも、存在する。それゆえ、それらがその視床下部の循環内で機能する場合、これらのレセプターのアゴニストまたはインバースアゴニストは、空腹を軽減し、満腹を促進し、そしてそれにより体重を調節する。
【０５２３】
代謝性疾患が、他の生理学的系にネガティブな影響を及ぼすこともまた、よく確認されている。従って、複数の疾患状態（例えば、「Ｘ症候群」におけるＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖耐性異常（ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、肥満症または心血管疾患）あるいは糖尿病において明らかに二次的に生じる二次疾患（例えば、腎臓疾患、末梢神経障害）が、しばしば同時発症する。従って、この糖尿病状態の有効な処置は、次にこのような相関する疾患状態に有用であるようであることが期待される。
【０５２４】
本発明のいくつかの実施形態において、上記代謝関連障害は、高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人性潜在型自己免疫性糖尿病（ｌａｔｅｎｔ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ）（ＬＡＤＡ）、早発性ＩＩ型糖尿病（ＥＯＤ）、若年性異型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症型成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養失調関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠動脈心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（例えば、壊死またはアポトーシス）、異脂肪血症、食事後脂肪血症、グルコース寛容減損（ＩＧＴ）状態、空腹時血漿グルコースの障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｐｌａｓｍａ  ｇｌｕｃｏｓｅ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満症、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病ニューロパチー、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病ニューロパチー、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、冠状動脈性心臓病、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、発作、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、糖代謝の障害、グルコース寛容減損の状態、空腹時血漿グルコースの障害の状態、肥満症、勃起不全、皮膚障害および結合組織障害、足潰瘍（ｆｏｏｔ  ｕｌｃｅｒａｔｉｏｎ）および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）ならびに血管コンプライアンスの障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）である。
【０５２５】
本発明の一局面は、個体における代謝関連障害を処置するための方法に関し、この方法は、このような処置を必要としている個体に、治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、その代謝関連障害は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖耐性異常、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはＸ症候群である。いくつかの実施形態において、その代謝関連障害は、ＩＩ型糖尿病である。いくつかの実施形態において、その代謝関連障害は、高血糖である。いくつかの実施形態において、その代謝関連障害は、高脂血症である。いくつかの実施形態において、その代謝関連障害は、高トリグリセリド血症である。いくつかの実施形態において、その代謝関連障害は、Ｉ型糖尿病である。いくつかの実施形態において、その代謝関連障害は、異脂肪血症である。いくつかの実施形態において、その代謝関連障害は、Ｘ症候群である。いくつかの実施形態において、その個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、その哺乳動物は、ヒトである。
【０５２６】
本発明の一局面は、個体の食物摂取量を減少させる方法に関し、この方法は、その必要のある個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、その個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、その哺乳動物は、ヒトである。
【０５２７】
本発明の一局面は、個体において満腹を誘発する方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、その個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、その哺乳動物は、ヒトである。
【０５２８】
本発明の一局面は、個体の体重増加を制御または減少させる方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、その個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、その哺乳動物は、ヒトである。
【０５２９】
本発明のいくつかの実施形態は、上記のヒトが、約１８．５〜約４５の肥満度指数を有するような方法に関する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約２５〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約３０〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約３５〜約４５の肥満度指数を有する。
【０５３０】
本発明の一局面は、個体においてＲＵＰ３レセプターを調節する方法に関し、この方法は、そのレセプターと、本発明の化合物またはその薬学的組成物とを接触させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、その化合物は、アゴニストである。いくつかの実施形態において、その化合物は、インバースアゴニストである。いくつかの実施形態において、その化合物は、アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、そのＲＵＰ３の調節は、代謝関連障害およびその合併症の処置である。いくつかの実施形態において、その代謝関連障害は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖耐性異常、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはＸ症候群である。いくつかの実施形態において、その代謝関連障害は、ＩＩ型糖尿病である。いくつかの実施形態において、その代謝関連障害は、高血糖である。いくつかの実施形態において、その代謝関連障害は、高脂血症である。いくつかの実施形態において、その代謝関連障害は、高トリグリセリド血症である。いくつかの実施形態において、その代謝関連障害は、Ｉ型糖尿病である。いくつかの実施形態において、その代謝関連障害は、異脂肪血症である。いくつかの実施形態において、その代謝関連障害は、Ｘ症候群である。いくつかの実施形態において、その個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、その哺乳動物は、ヒトである。
【０５３１】
本発明のいくつかの実施形態は、個体においてＲＵＰ３レセプターを調節する方法を包含し、この方法は、そのレセプターと本発明の化合物とを接触させる工程を包含し、ここでそのＲＵＰ３レセプターの調節が、その個体の食物摂取量を減少させる。いくつかの実施形態において、その個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、その哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約１８．５〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約２５〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約３０〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約３５〜約４５の肥満度指数を有する。
【０５３２】
本発明のいくつかの実施形態は、個体においてＲＵＰ３レセプターを調節する方法を包含し、この方法は、そのレセプターと本発明の化合物とを接触させる工程を包含し、ここでそのＲＵＰ３レセプターの調節が、その個体の満腹を誘発する。いくつかの実施形態において、その個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、その哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約１８．５〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約２５〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約３０〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約３５〜約４５の肥満度指数を有する。
【０５３３】
本発明のいくつかの実施形態は、個体においてＲＵＰ３レセプターを調節する方法を包含し、この方法は、そのレセプターと本発明の化合物とを接触させる工程を包含し、ここでそのＲＵＰ３レセプターの調節が、その個体の体重増加を制御または減少させる。いくつかの実施形態において、その個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、その哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約１８．５〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約２５〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約３０〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約３５〜約４５の肥満度指数を有する。
【０５３４】
本発明の一局面は、代謝関連障害の処置において用いる医薬の生産のための、本明細書中に記載される化合物の使用に関する。いくつかの実施形態において、その代謝関連障害は、ＩＩ型糖尿病、糖耐性異常、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはＸ症候群である。
【０５３５】
本発明の一局面は、個体の食物摂取量を減少させるために用いる医薬の生産のための、本明細書中に記載される化合物の使用に関する。いくつかの実施形態において、その個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、その哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約１８．５〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約２５〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約３０〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約３５〜約４５の肥満度指数を有する。
【０５３６】
本発明の一局面は、個体において満腹を誘発するために用いる医薬の生産のための、本明細書中に記載の化合物の使用に関する。いくつかの実施形態において、その個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、その哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約１８．５〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約２５〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約３０〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約３５〜約４５の肥満度指数を有する。
【０５３７】
本発明の一局面は、個体において体重増加を制御または減少させるために用いる医薬の生産のための、本明細書中に記載の化合物の使用に関する。いくつかの実施形態において、その個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、その哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約１８．５〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約２５〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約３０〜約４５の肥満度指数を有する。いくつかの実施形態において、そのヒトは、約３５〜約４５の肥満度指数を有する。
【０５３８】
本発明の一局面は、処置によるヒト身体または動物身体の処置の方法において使用するための、本明細書中に記載の化合物に関する。
【０５３９】
本発明の一局面は、処置によるヒト身体または動物身体の代謝関連障害の処置の方法における使用のための、本明細書中に記載の化合物に関する。
【０５４０】
本発明の一局面は、処置によるヒト身体または動物身体の食物摂取量を減少させる方法における使用のための、本明細書中に記載の化合物に関する。
【０５４１】
本発明の一局面は、処置によるヒト身体または動物身体の満腹を誘発する方法における使用のための、本明細書中に記載の化合物に関する。
【０５４２】
本発明の一局面は、処置によるヒト身体または動物身体の体重増加を制御または減少させる方法における使用のための、本明細書中に記載の化合物に関する。
【０５４３】
（薬学的組成物）
本発明のさらなる局面は、本発明の１つ以上の化合物および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。本発明のいくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０５４４】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に開示される任意の化合物の実施形態に従う少なくとも１つの化合物および薬学的に受容可能なキャリアの混合物を含む薬学的組成物を生産する方法を包含する。
【０５４５】
処方物は、任意の適した方法により調製され得、この方法は、代表的には、必要とされる割合で、液体または細かく分けられた固形のキャリアあるいはその両方と、活性化合物を一様に混合し、次いで、必要な場合は、得られた混合物を所望の形状に形成させることによる。
【０５４６】
従来の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、受容可能な湿潤剤、錠剤潤滑剤（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、および崩壊剤）が、経口投与のための錠剤およびカプセルにおいて、使用され得る。経口投与のための液体調製物は、溶液形態、エマルジョン形態、水溶液形態または油性懸濁液形態、あるいはシロップ形態であり得る。あるいは、その経口調製物は、使用前に水または別の適した液体ビヒクルと共に再構成され得る乾燥した粉末の形態であり得る。さらなる添加剤（例えば、懸濁剤または乳化剤、非水溶性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、ならびに香味料および着色剤）が、その液体調製物に添加され得る。非経口投薬形態は、本発明の化合物を適した液体ビヒクルに溶解し、そして適切なバイアルまたはアンプルに充填および封着する前に、その溶液をフィルター滅菌することにより、調製され得る。これらは、投薬形態を調製するための分野において周知な多数の適切な方法のうちの、わずかな例にすぎない。
【０５４７】
本発明の化合物は、当業者に周知な技術を使用して薬学的組成物に処方され得る。適した薬学的に受容可能なキャリアは、本明細書中に言及されるもの以外にも、当該分野において公知である；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（編集者：Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら）を参照のこと。
【０５４８】
予防または処置における使用のために、代替的な使用において、本発明の化合物が、生のまたは純粋な化学薬品として投与され得ることは可能である。しかし、その化合物または活性成分は、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む薬学的処方物または薬学的組成物として存在することが好ましい。
【０５４９】
従って、本発明は、本発明の化合物の１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアおよび／または予防的成分と一緒に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体を含む薬学的処方物を提供する。そのキャリアは、その処方物の他の成分に適合性であり、かつその受取人に過度に有害ではないという意味で、「受容可能」でなければならない。
【０５５０】
薬学的処方物としては、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与（頬側投与および舌下投与を含む）、膣内投与または非経口投与（筋肉内投与、皮下投与および静脈内投与を含む）に適したもの、あるいは吸入、ガス注入による投与または経皮パッチによる投与に適した形態のものが挙げられる。経皮パッチは、薬物の分解を最小限にする効率的な様式での吸収のためにその薬物を存在させることにより、制御された速度でその薬物を分配する。代表的に、経皮パッチは、剥離ライナーと共に、不浸透性のブロック層、単一圧力感受性の接着剤および除去可能な保護性の層を含む。当業者は、当業者の要求に基づいた所望の有効な経皮パッチを製造するために適切な技術を、理解および認識する。
【０５５１】
従って、従来のアジュバント、キャリア、または希釈剤と一緒に、本発明の化合物は、薬学的処方物の形態およびその単位投薬形態にされ得、そしてそのような形態において、固形物（例えば、錠剤もしくは充填されたカプセル）、または液体（例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、ゲルもしくは同じものが充填されたカプセル）として（すべてが経口使用のため）、直腸投与のための座剤の形態において；あるいは非経口（皮下を含む）使用のための無菌注射可能溶液の形態において、利用され得る。このような薬学的組成物およびその単位投薬形態は、さらなる活性化合物または成分と一緒にかまたはなしで、従来の成分を従来の割合で含み得る。このような単位投薬形態は、使用されるための意図された日用量の範囲で、相応の任意の適した有効量の活性成分を含み得る。
【０５５２】
経口投与のために、上記の薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であり得る。その薬学的組成物は、好ましくは、上記活性成分の特定量を含む投薬単位の形態で作製される。このような投薬単位の例は、従来の添加物（例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはポテトスターチ）を含むか；結合剤（例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチン）を含むか；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ポテトスターチまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム）を含むか；そして潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）を含む、カプセル、錠剤、散剤、顆粒または懸濁液である。その活性成分はまた、組成物として注射により投与され得、ここで例えば、生理食塩水、ブドウ糖または水が、適した薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。
【０５５３】
本発明の化合物あるいはその溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体が、薬学的組成物における活性成分として（特に、ＲＵＰ３レセプター修飾因子として）使用され得る。用語「活性成分」は、「薬学的組成物」の脈絡において定義され、そして主要な薬理学的効果を提供する薬学的組成物の構成成分を意味しなければならず、反対に「不活性成分」は、一般に、何も薬学的な利点を提供しないと認識される。
【０５５４】
本発明の化合物を使用する場合の用量は、広範な制限内で変動し得、そして医師に慣習的かつ公知であるように、各個々の症例ごとに個体の状態に合わせられる。それは、例えば、処置される疾病の性質および重症度、患者の状態、利用される化合物、あるいは急性疾患状態もしくは慢性疾患状態が処置されるのかまたは予防が行われるのかのいずれか、あるいは本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるのか否か、に依存する。本発明の代表的な用量としては、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。特に比較的大量が必要であるとみなされる場合、複数回用量（例えば、２、３または４用量）が1日の内に投与され得る。その個体に依存して、かつ患者の医師または看護者により適切であるとみなされるように、用量は、本明細書中に記載される用量から上下に変動する必要があり得る。
【０５５５】
処置における使用のために必要とされる活性成分、またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択される具体的な塩によってだけではなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって変動し、そして担当の医師または臨床医に最終的な決定権がある。一般に、当業者は、モデル（特に、動物モデル）系から得られたインビボデータを、別モデル（例えば、ヒト）へどのように外挿するかを理解している。代表的に、動物モデルとしては、実施例５（下記）に記載されるようなげっ歯類糖尿病モデルが挙げられるが、これらに限定されない（同様に他の動物モデルも、当該分野において公知である。例えば、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１，１９９９，７５−８６においてＲｅｅｄおよびＳｃｒｉｂｎｅｒにより報告されたもの）。いくつかの状況において、これらの外挿は単に、別（例えば、哺乳動物、より好ましくは、ヒト）との比較におけるそれぞれのモデルの動物の重量に基づき得るが、より頻繁には、これらの外挿は、単純に重量に基づくのではなく、むしろ種々の因子を取り入れる。代表的な因子としては、その患者の型、年齢、体重、性別、食餌および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、薬理学的な考慮（例えば、利用される具体的な化合物の活性、効力、薬物動態および毒性学の特質）、薬物送達系が利用されるか否か、急性疾患状態もしくは慢性疾患状態が処置されるのかまたは予防が行われるのかのいずれか、あるいは式（Ｉ）の化合物に加えて、そして薬物併用の一環として、さらなる活性化合物が投与されるか否か、が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物および／または組成物での疾患状態の処置のための投薬レジメンは、前掲の種々の因子に従って選択される。従って、利用される実際の投薬レジメンは、広範に変動し得、そしてそれゆえ、好ましい投薬レジメンから逸脱し得る。そして当業者は、これらの代表的な範囲を外れる用量および投薬レジメンが試験され得、そして適切な場合は、本発明の方法において使用され得ることを認識する。
【０５５６】
所望される用量は、単回用量、または適切な間隔（例えば、１日に２回、３回、４回、またはそれを超える部分用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ））で投与される分割された用量として、簡便に提示され得る。その部分用量自体が、個々にゆるやかに間隔のあいた投与の数へと、さらに分割され得る。特に比較的大量が適切だとみなされて投与される場合、１日量は、数回（例えば、２回、３回または４回）の部分投薬へと分割され得る。適切な場合、個体の挙動に依存して、示された１日量から上下に変動する必要があり得る。
【０５５７】
本発明の化合物は、広範に種々の経口投薬形態または非経口投薬形態において、投与され得る。以下の投薬形態が、活性な構成成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩のいずれかを含み得ることは、当業者に自明である。
【０５５８】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、適した薬学的に受容可能なキャリアの選択は、固体、液体、またはその両方の混合物のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、分散可能な顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル剤としてもまた作用し得る１つ以上の物質であり得る。
【０５５９】
散剤において、上記キャリアは、細分された活性構成成分との混合物である細分された固体である。
【０５６０】
錠剤において、上記活性構成成分は、適した割合において必要な結合能を有するキャリアと混合され、そして所望される形状およびサイズに圧縮される。
【０５６１】
上記散剤および錠剤は、変動するパーセンテージ量の活性化合物を含み得る。散剤または錠剤における代表的な量は、０．５％〜約９０％の活性化合物を含有し得るが；当業者は、この範囲を外れる量が必要とされる場合を心得ている。散剤および錠剤に適したキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語「調製物」は、カプセルを提供するキャリアとしてのカプセル化材料を有する活性化合物の処方物を含むことが意図され、このカプセルにおいて、活性構成成分は、キャリアと一緒にまたはなしで、キャリアに囲まれ、このキャリアはそのようにしてその活性構成成分と結合している。同様に、カシェ剤またはロゼンジが、含まれる。錠剤、散剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジが、経口投与のために適した固体形態として使用され得る。
【０５６２】
坐剤を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物）がまず融解され、そして上記活性構成成分が、攪拌しながらその中に均一に分散される。その融解された均一な混合物は、次いで、簡便なサイズの鋳型に注がれ、冷却され、そしてそれにより凝固される。
【０５６３】
膣投与に適した処方物は、活性成分に加えて適切であることが当該分野において知られているようなキャリアを含む、膣坐剤、タンポン、乳剤、ゲル、ペースト、泡沫およびスプレーとして提示され得る。
【０５６４】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョン（例えば、水グリコール溶液または水−プロピレングリコール溶液）が挙げられる。例えば、非経口注射液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方され得る。注射可能な調製物（例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液）は、適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知な技術に従って処方され得る。その無菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶剤における、無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような）であり得る。利用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定された油が、溶剤または懸濁媒体として、簡便に利用され得る。この目的のために、任意の刺激の強くない（ｂｌａｎｄ）固定された油が利用され得、これらとしては、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が、注射可能な調製物において使用される。
【０５６５】
従って、本発明に従う化合物は、非経口投与（例えば、注射（大量ボーラス注射または連続的注射）による）のために処方され得、そしてアンプル、前もって充填されたシリンジ、小容量注入の単位投薬形態において、または添加された保存剤と共に複数用量容器において、提示され得る。上記の薬学的組成物は、懸濁液、溶液、または油性ビヒクルまたは水性ビヒクルのエマルジョンの形態をとり得、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含み得る。あるいは、上記の活性成分は、使用前の適したビヒクル（例えば、無菌で発熱物質を含まない水）との構成のために、無菌の固体からの無菌的な単離または溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態で存在し得る。
【０５６６】
経口使用のために適した水性処方物は、所望される場合、活性構成成分を水中に溶解または懸濁し、そして適した着色剤、芳香剤、安定剤および濃化剤を添加することにより、調製され得る。
【０５６７】
経口使用のために適した水性懸濁液は、粘着性物質（例えば、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁剤）と共に、上記の細分された活性構成成分を水中に分散させることにより作製され得る。
【０５６８】
使用のすぐ前に、経口投与のための液体形態調製物への転換が意図される固体形態調製物もまた、含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、上記活性構成成分に加えて、着色剤、芳香剤、安定剤、緩衝剤、人工甘味料および天然甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤などを含み得る。
【０５６９】
表皮への局所的投与のために、本発明に従う化合物は、軟膏剤、乳剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして、処方され得る。
【０５７０】
軟膏剤および乳剤は、例えば、適した濃化剤および／またはゲル化剤を添加した水性基剤または油性基剤と共に処方され得る。ローション剤は、水性基剤または油性基剤と共に処方され得、そして一般に、１つ以上のエマルジョン化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、または着色剤もまた含む。
【０５７１】
口における局所投与に適した処方物としては、香り付けされた基剤（通常、スクロースおよびアカシアゴムまたはトラガカント）中に活性因子を含むロゼンジ剤；不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアゴム）中に活性成分を含む香錠；および適した液体キャリア中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
【０５７２】
溶液または懸濁液は、例えば、点滴注入器、ピペットまたはスプレーを用いる従来の手段により、鼻腔に直接的に適用される。その処方物は、単回投薬形態で提供されても、複数回投薬形態で提供されてもよい。点滴注入器またはピペットの後者の場合において、これは、その溶液または懸濁液の、適切な前もって決定された容量を患者に投与することにより達成され得る。スプレーの場合においては、これは、例えば計量噴霧化スプレーポンプにより、達成され得る。
【０５７３】
気道への投与はまた、エアロゾル処方物の手段によっても達成され得、この処方物において上記活性成分は、適した噴霧剤と一緒に加圧されたパック内に提供される。式（Ｉ）の化合物またはそれらを含む薬学的組成物がエアロゾルとして（例えば、経鼻エアロゾルとしてかまたは吸入により）投与される場合、これは、例えば、スプレー、噴霧器、ポンプ噴霧器（ｐｕｍｐ  ｎｅｂ+ｕｌｉｚｅｒ）、吸入装置、計器付き吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ  ｉｎｈａｌｅｒ）または乾燥粉末吸入器を使用して実行され得る。エアロゾルとしての式（Ｉ）の化合物の投与のための薬学的形態は、当業者に周知なプロセスにより調製され得る。それらの調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物または適した生理食塩水における式（Ｉ）の化合物の溶液または分散物は、従来の添加剤（例えば、ベンジルアルコールまたは他の適した保存剤、生物学的利用能を上昇させるための吸収賦活剤、可溶化剤、分散剤など）、および、適切な場合は、従来の噴霧剤（例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン）などが挙げられる）を用いて、使用され得る。このエアロゾルはまた、簡便に、レシチンのような界面活性剤も含み得る。薬物の用量は、計器付きのバルブにより制御され得る。
【０５７４】
気道への投与を意図される処方物（経鼻処方物を含む）において、上記化合物は、一般に、例えば１０μ以下のオーダーの小さい粒子サイズを有する。このような粒子サイズは、当該分野において公知な手段により（例えば、微粒子化により）、得ることができる。所望される場合は、活性成分の持続的放出を与えることに適応した処方物が、使用され得る。
【０５７５】
あるいは、上記活性成分は、例えば適した粉末基剤（例えば、ラクトース、スターチ、スターチ誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）））中の上記化合物の粉末混合物のような、乾燥粉末の形態で提供され得る。粉末キャリアは、簡便に鼻腔内でゲルを形成する。その粉末組成物は、例えば（例えばセラチンの）カプセルまたは薬包内に、あるいはブリスター包装（この包装から、その散剤が吸入器により投与され得る）内に単位投薬形態で存在し得る。
【０５７６】
薬学的調製物は、好ましくは、単位投薬形態で存在する。このような形態において、その調製物は、適切な量の活性構成成分を含む単位用量に細分化される。その単位投薬形態は、包装された調製物であり得、その包装は、別個の量の調整物（例えば、バイアルまたはアンプル内の包装された錠剤、カシェ剤、カプセル、および散剤）を含む。その単位投薬形態はまた、カプセル自体、錠剤自体、カシェ剤自体、またはロゼンジ自体であってもよいし、包装された形態における適切な数のこれらのうちのいずれかであってもよい。
【０５７７】
経口投与のための錠剤またはカプセルおよび静脈内投与のための液体は、好ましい組成物である。
【０５７８】
本発明に従う化合物は、必要に応じて、薬学的に受容可能な非毒性な酸（無機酸および有機酸を含む）から調製された薬学的に受容可能な酸付加塩を含む薬学的に受容可能な塩として、存在し得る。代表的な酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、スルフィン酸（ｓｕｌｆｉｒｉｃ  ａｃｉｄ）、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸など（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）（これはその全体が本明細書中に援用される）に列挙される薬学的に受容可能な塩）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５７９】
酸付加塩は、化合物合成の直接的な生成物として得られ得る。あるいは、遊離塩基が、適切な酸を含む適した溶媒に溶解され得、そしてその溶媒をエバポレートするか、もしくは他の方法でその塩と溶媒とを分離することにより、単離され得る。本発明の化合物は、当業者に公知な方法を使用して、標準的な低分子量溶媒との溶媒和物を形成し得る。
【０５８０】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」へと変換され得る。用語「プロドラッグ」は、当該分野において公知な特定の化学基で改変されている化合物をいい、個体に投与される場合、これらの化学基は生体内変換を受け、親化合物を与える。従って、プロドラッグは、１つ以上の特定の非毒性保護基を含む本発明の化合物としてみなされ得、この保護基は、その化合物の特性を変換または排除するために一過性の様式で使用される。１つの一般的な局面において、この「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を促進するために利用される。徹底的な議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」第１４巻；ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（いずれも、本明細書中にその全体が参考として援用される）に提供される。
【０５８１】
本発明のいくつかの実施形態は、「併用療法」のための薬学的組成物を作製する方法を包含し、この方法は、本明細書中に開示されるいずれか１つの化合物実施形態に従う少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの本明細書中に記載される既知の薬剤および薬学的に受容可能なキャリアと混合する工程を包含する。
【０５８２】
いくつかの実施形態において、上記薬剤は、アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）インヒビター、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン（ｃｈｏｌｅｓｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ））、交感神経模倣薬、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアナログ、カンナビノイド１レセプターアンタゴニスト［例えば、ＳＲ１４１７１６：Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド］、メラニン濃化ホルモンアンタゴニスト、レプトン（ＯＢタンパク質）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼインヒビター（例えば、テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ））、食欲抑制薬（例えば、ボンベシンアゴニスト）、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）レセプターアンタゴニスト、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１レセプターアゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えば、ＡｘｏｋｉｎｅＴＭ）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン（ｇｈｒｅｌｉｎ）レセプターアンタゴニスト、ヒスタミン３レセプターアンタゴニストまたはリバースアゴニスト、ニューロメディンＵレセプターアゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲抑制薬（例えば、フェンテルミン、マジンドールなど）、食欲抑止剤（例えば、ブプロピオン）などからなる群より選択される。さらなる実施形態において、その薬剤は、オルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチンおよびプソイドエフェドリンからなる群より選択される。
【０５８３】
いくつかの実施形態において、上記薬剤は、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアナイド、α−グルコシダーゼインヒビター、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、インスリン、インスリンアナログ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、コレステロール低下薬（例えば、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレートなどを含むフィブレート；コレスチラミン、コレスチポールなどを含む胆汁酸金属イオン封鎖剤；およびナイアシン）、抗血小板薬（例えば、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、チクロピジンなどを含むアスピリンおよびアデノシン二リン酸レセプターアンタゴニスト）、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストおよびアディポネクチン（ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ）からなる群より選択される。
【０５８４】
上記ＲＵＰ３レセプター修飾因子が薬学的組成物における活性成分として利用される場合は、これらはヒトにおける使用のみを意図されるのではなく、非ヒト哺乳動物における使用も同様に意図されることに注意されたい。確かに、動物のヘルスケアの分野における最近の進歩は、家畜（例えば、ネコおよびイヌ）における肥満症の処置のための活性薬剤（例えば、ＲＵＰ３レセプター修飾因子）の使用、および疾患または障害が明白でない他の家畜（例えば、雌ウシ、ニワトリ、魚などのような、食物の起源となる動物）におけるＲＵＰ３レセプター修飾因子の使用が考慮されることを命じている。当業者は、このような設定におけるこのような化合物の有用性を理解して、容易に信用する。
【０５８５】
（併用治療（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）−予防および処置）
本発明の文脈において、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的組成物は、本明細書中に記載されるＲＵＰ３レセプター媒介性の疾患、状態および／または障害の活性を調節するために、利用され得る。ＲＵＰ３レセプター媒介性疾患の活性を調節する例としては、代謝関連障害（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖耐性異常、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症およびＸ症候群であるが、これらに限定されない）の予防または処置が挙げられる。ＲＵＰ３レセプター媒介性疾患の活性を調節する他の例としては、食物摂取を減少させる、満腹（すなわち、満ちている感覚）を誘発する、体重増加を制御する、体重を減少させる、ならびに／あるいはレシピエントが体重を減らし、そして／または体重を維持するように代謝に影響を及ぼすことによる、肥満症および／または過体重の予防または処置が挙げられる。
【０５８６】
本発明の化合物は、単一の活性薬剤として投与され得る（すなわち、単一治療（ｍｏｎｏ−ｔｈｅｒａｐｙ））が、それらはまた、本明細書中に記載される疾患／状態／障害の処置のために、他の薬剤と組み合わせて（すなわち、併用治療）も、使用され得る。従って、本発明の別の局面は、代謝関連障害または体重関連障害（例えば、肥満症）の予防および／または処置のための方法を包含し、この方法は、予防および／または処置が必要な個体に、本明細書中に記載される１つ以上のさらなる薬剤と組み合わせて、治療有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））を投与する工程を包含する。
【０５８７】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適した薬剤としては、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）インヒビター、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経模倣薬、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアナログ、カンナビノイド１レセプターアンタゴニスト［例えば、ＳＲ１４１７１６：Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド］、メラニン濃化ホルモンアンタゴニスト、レプトン（ＯＢタンパク質）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼインヒビター（例えば、テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット）、食欲抑制薬（例えば、ボンベシンアゴニスト）、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１レセプターアゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えば、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨより入手可能なＡｘｏｋｉｎｅＴＭ）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリンレセプターアンタゴニスト、ヒスタミン３レセプターアンタゴニストまたはリバースアゴニスト、ニューロメディンＵレセプターアゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲抑制薬（例えば、フェンテルミン、マジンドールなど）、食欲抑止剤（例えば、ブプロピオン）のような、抗肥満症薬剤が挙げられる。
【０５８８】
下記の薬剤を含む他の抗肥満症薬剤は、当業者にとって、周知であるかまたは本開示の観点から容易に明白となる。
【０５８９】
いくつかの実施形態において、上記抗肥満症薬剤は、オルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、およびプソイドエフェドリンからなる群より選択される。さらなる実施形態において、本発明の化合物および併用治療は、運動および／または分別のある食事と組み合わせて投与される。
【０５９０】
本発明の化合物と他の抗肥満症薬剤、食欲低下薬、食欲抑制薬および関連薬剤との併用治療の範囲は、上に列挙されたものに限定されず、原則的に、過体重および肥満症の個体の処置のために有用な任意の薬剤または薬学的組成物との併用を包含することが、理解される。
【０５９１】
抗肥満症薬剤に加えて、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の適した薬剤としては、代謝関連障害および／またはその随伴性疾患の処置において有用な薬剤が挙げられる。この障害は、例えば、うっ血性心不全、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖耐性異常、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、Ｘ症候群、網膜症、ネフロパシーおよびニューロパシーであるが、これらに限定されない。本明細書中に記載される１つ以上の疾患の予防または処置は、以下を指す（しかし、これらに限定されない）薬物のクラスに属する当該分野において公知な１つ以上の薬剤の使用を包含する：スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアナイド、α−グルコシダーゼインヒビター、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、インスリン、インスリンアナログ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、コレステロール低下薬（例えば、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレートなどを含むフィブレート；コレスチラミン、コレスチポールなどを含む胆汁酸金属イオン封鎖剤；およびナイアシン）、抗血小板薬（例えば、クロピドグレル、チクロピジンなどを含むアスピリンおよびアデノシン二リン酸レセプターアンタゴニスト）、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アディポネクチンなど。本発明の一局面に従うと、本発明の化合物は、本明細書中に記載される薬物のクラスの１つ以上に属する薬剤と組み合わせて使用され得る。
【０５９２】
本発明の化合物と他の薬剤との併用治療の範囲は、本明細書中に列挙される（上記または下記）ようなものに限定されず、原則的に、代謝関連障害につながる疾患、状態または障害の予防または処置のために有用な薬剤または薬学的組成物との、任意の組み合わせを包含することが理解される。
【０５９３】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に記載される疾患、障害、状態またはその合併症の予防方法または処置方法を含み、この方法は、このような予防または処置が必要な個体に、以下からなる群より選択される少なくとも１つの薬剤と組み合わせて、治療有効量または治療有効用量の本発明の化合物を投与する工程を包含する：スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアナイド、α−グルコシダーゼインヒビター、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、インスリン、インスリンアナログ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、コレステロール低下薬（例えば、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレートなどを含むフィブレート；コレスチラミン、コレスチポールなどを含む胆汁酸金属イオン封鎖剤；およびナイアシン）、抗血小板薬（例えば、クロピドグレル、チクロピジンなどを含むアスピリンおよびアデノシン二リン酸レセプターアンタゴニスト）、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストおよびアディポネクチン。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物を含み、薬学的組成物は、別々に投与される。さらなる実施形態において、本発明の化合物および薬学的組成物は、一緒に投与される。
【０５９４】
本発明の化合物と共に使用され得る適した薬剤としては、スルホニル尿素が挙げられる。このスルホニル尿素（ＳＵ）は、細胞膜のＳＵレセプターを介してインスリン分泌のシグナルを伝達することにより、膵β細胞からのインスリンの分泌を促進する薬物である。スルホニル尿素の例としては、グリブリド、グリピジド、グリメピリドおよび当該分野において公知な他のスルホニル尿素が挙げられる。
【０５９５】
本発明の化合物と共に使用され得る適した薬剤としては、メグリチニドが挙げられる。このメグリチニドは、インスリン分泌促進物質の新規なクラスを代表する安息香酸誘導体である。これらの薬剤は、摂食後の高血糖を標的とし、ＨｂＡ１ｃの減少においてスルホニル尿素に匹敵する効力を示す。メグリチニドの例としては、ラパグリニド（ｒａｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニドおよび当該分野において公知な他のメチグリニドが挙げられる。
【０５９６】
本発明の化合物と共に使用され得る適した薬剤としては、ビグアナイドが挙げられる。このビグアナイドは、嫌気的解糖を刺激し、末梢組織におけるインスリンへの感受性を増加させ、腸からのグルコース吸収を阻害し、肝臓の糖新生を抑制し、そして脂肪酸酸化を阻害する薬物のクラスを代表する。ビグアナイドの例としては、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン、および当該分野において公知なビグアナイドが挙げられる。
【０５９７】
本発明の化合物と共に使用され得る適した薬剤としては、α−グルコシダーゼインヒビターが挙げられる。このα−グルコシダーゼインヒビターは、膵臓および／または小腸におけるα−アミラーゼ、マルターゼ、α−デキストリナーゼ、スクラーゼなどの消化酵素を競合的に阻害する。このα−グルコシダーゼインヒビターによる可逆的な阻害は、デンプンおよび糖の消化を遅らせることにより、血中グルコースレベルを遅延、減退または他の方法で減少させる。α−グルコシダーゼインヒビターの例としては、アカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオラミン（ｖａｌｉｏｌａｍｉｎｅ）（一般名；ボグリボース）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、および当該分野において公知な他のα−グルコシダーゼインヒビターが挙げられる。
【０５９８】
本発明の化合物と共に使用され得る適した薬剤としては、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−γ）アゴニストが挙げられる。このペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γアゴニストは、核内レセプターＰＰＡＲ−γを活性化し、そしてそれによりグルコースの産生、輸送および利用の制御に関するインスリン応答遺伝子の転写を調節する化合物のクラスを代表する。このクラスの薬剤はまた、脂肪酸代謝の調節も促進する。ＰＰＡＲ−γアゴニストの例としては、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン、テサグリタザール（ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）、ネトグリタゾン（ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＧＷ−４０９５４４、ＧＷ−５０１５１６および当該分野において公知なＰＰＡＲ−γアゴニストが挙げられる。
【０５９９】
本発明の化合物と共に使用され得る適した薬剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが挙げられる。このＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼを阻害することにより血中コレステロールレベルを低下させる薬物のクラスに属するスタチン化合物とも呼ばれる薬剤である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼは、コレステロール生合成における律速の酵素である。このスタチンは、ＬＤＬレセプターの活性をアップレギュレートすることにより血清ＬＤＬ濃度を低下させ、そして血液からのＬＤＬの除去を担う。スタチン化合物のいくつかの代表例としては、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチンおよびそのナトリウム塩、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、ＢＭＳの「スーパースタチン（ｓｕｐｅｒｓｔａｔｉｎ）」、および当該分野において公知なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが挙げられる。
【０６００】
本発明の化合物と共に使用され得る適した薬剤としては、フィブレートが挙げられる。フィブレート化合物は、肝臓におけるトリグリセリドの合成および分泌を阻害し、そしてリポタンパク質リパーゼを活性化することにより、血中コレステロールレベルを低下させる薬物のクラスに属する。フィブレートは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを活性化し、リポタンパク質リパーゼ発現を誘発することが公知である。フィブレート化合物の例は、ベザフィブレート、ベクロブレート（ｂｅｃｌｏｂｒａｔｅ）、ビニフィブレート（ｂｉｎｉｆｉｂｒａｔｅ）、シプロフィブレート（ｃｉｐｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリン酸（ｃｌｏｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）、エトフィブレート（ｅｔｏｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ニコフィブレート（ｎｉｃｏｆｉｂｒａｔｅ）、ピリフィブレート（ｐｉｒｉｆｉｂｒａｔｅ）、ロニフィブレート（ｒｏｎｉｆｉｂｒａｔｅ）、シンフィブレート、テオフィブレート（ｔｈｅｏｆｉｂｒａｔｅ）、および当該分野において公知なフィブレートが挙げられる。
【０６０１】
本発明の化合物と共に使用され得る適した薬剤としては、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターが挙げられる。このアンギオテンシン交換酵素インヒビターは、アンギオテンシン交換酵素を阻害することにより、部分的に血中グルコースレベルを低下させ、かつ血圧を低下させる薬物のクラスに属する。このアンギオテンシン交換酵素インヒビターの例としては、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル；ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、エナラプリラート、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、モベルトプリル（ｍｏｖｅｌｔｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テモカプリル、トランドラプリル、および当該分野において公知なアンギオテンシン交換酵素インヒビターが挙げられる。
【０６０２】
本発明の化合物と共に使用され得る適した薬剤としては、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストが挙げられる。アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストは、アンギオテンシンＩＩレセプターサブタイプ１（すなわち、ＡＴ１）を標的とし、そして高血圧に有益な効果を示す。アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストの例としては、ロサルタン（およびそのカリウム塩形態）、ならびに当該分野において公知なアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストが挙げられる。
【０６０３】
本明細書中に記載される１つ以上の疾患に対する他の処置は、以下を指す（しかしこれらに限定されない）薬物のクラスに属する、当該分野において公知な薬剤の使用を包含する：アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンタイド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ））、インスリン分泌促進薬（例えば、ＧＬＰ−１アゴニスト；エクセンディン−４（ｅｘｅｎｄｉｎ−４））；インスリン分泌薬（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｎ）（ＮＮ２２１１）；ジペプチルペプチダーゼインヒビター（例えば、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８）、アシルＣｏＡコレステロールアセチル転移酵素インヒビター（例えば、エゼチミブ（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、エフルシミブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、および類似の化合物）、コレステロール吸収インヒビター（例えば、エゼチミブ、パマケシド（ｐａｍａｑｕｅｓｉｄｅ）、および類似の化合物）、コレステロールエステル転移タンパク質インヒビター（例えば、ＣＰ−５２９４１４、ＪＴＴ−７０５、ＣＥＴｉ−１、および類似の化合物）、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質インヒビター（例えば、インプリタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）、および類似の化合物）、コレステロール修飾因子（例えば、ＮＯ−１８８６、および類似の化合物）、胆汁酸修飾因子（例えば、ＧＴ１０３−２７９および類似の化合物）ならびにスクアレン合成酵素インヒビター。
【０６０４】
スクアレン合成インヒビターは、スクアレンの合成を阻害することにより血中コレステロールレベルを低下させる薬物のクラスに属する。このスクアレン合成インヒビターの例としては、（Ｓ）−α−［ビス［２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ］ホスフィニル］−３−フェノキシベンゼンブタンスルホン酸、一カリウム塩（ＢＭＳ−１８８４９４）および当該分野において公知なスクアレン合成インヒビターが挙げられる。
【０６０５】
本発明に従うと、本明細書中に上記したように、それぞれの活性構成成分を、全て一緒にかまたは独立的のいずれかで、生理学的に受容可能なキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合し、そしてその混合物を薬学的処方物として、経口的にかまたは非経口的に投与することにより、上記併用が使用され得る。式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の混合物が、別の活性化合物と一緒に併用治療として投与される場合、その治療薬は、同じ時または異なる時に与えられる別々の薬学的組成物として処方されてもよいし、その治療薬は単一の組成物として与えられてもよい。
【０６０６】
（他の有用性）
本発明の別の目的は、放射性画像化だけでなく、組織サンプル（ヒトを含む）中のＲＵＰ３レセプターを局在化し、定量するため、および放射標識化合物の結合を阻害することによってＲＵＰ３レセプターリガンドを同定するための、インビトロおよびインビボの両方におけるアッセイにおいて有用である式（Ｉ）の放射標識化合物に関する。このような放射標識化合物を含む新規ＲＵＰ３レセプターアッセイを開発することは、本発明のさらなる目的である。
【０６０７】
本発明は、式（Ｉ）および本明細書中の任意の亜属（例えば、式（Ｉａ）〜式（ＩＩＩｏ）であるが、これらに限定されない）の同位体標識化合物を含む。「同位体」化合物または「放射標識」化合物は、１つ以上の原子が、自然状態で代表的に見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているか、または置換されているという事実がなければ、本明細書中で開示される化合物と同じである。本発明の化合物中に取り込まれ得る適切な放射性核種としては、２Ｈ（重水素についてＤとしてもまた記載される）、３Ｈ（トリチウムについてＴとしてもまた記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。即時放射標識化合物中に取り込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の具体的な用途に依存する。例えば、インビトロでのＲＵＰ３レセプター標識および競合アッセイについては、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを取り込んでいる化合物が、一般的に最も有用である。放射性画像化の適用については、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが、一般的に最も有用である。
【０６０８】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を取り込んでいる本発明の化合物であり；いくつかの実施形態において、この放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群より選択されることが理解される。本発明の特定の同位体標識化合物は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。いくつかの実施形態において、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体は、これらの研究において有用である。さらに、より重い同位体（例えば、重水素（すなわち、２Ｈ））での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、インビボでの半減期の増大、または投薬必要量の減少）を生じ得、従って、いくつかの状況において好ましくあり得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬を同位体標識試薬と置換することによる、前出のスキームおよび以下の実施例に開示される手順と類似の手順を行うことによって調製され得る。有用な他の合成法は、以下に開示される。さらに、本発明の化合物に表される全ての原子は、このような原子の最も一般的に存在する同位体、またはよりまれな放射性同位体、または非放射性同位体のいずれかであり得ることが、理解されるべきである。
【０６０９】
有機化合物中に放射性同位体を取り組むための合成法は、本発明の化合物に適用可能であり、当該分野で周知である。このような合成方法（例えば、標的分子内に活性レベルのトリチウムを組み込むこと）は、以下のとおりである：
Ａ．トリチウムガスを用いる触媒的還元−この手順は、通常高い比活性の生成物を生じ、ハロゲン化前駆体または非飽和前駆体を必要とする。
【０６１０】
Ｂ．ホウ化水素ナトリウム［３Ｈ］を用いる還元−この手順は、幾分安価であり、還元可能な官能基（例えば、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなど）を含む前駆体を必要とする。
【０６１１】
Ｃ．水素化リチウムアルミニウム［３Ｈ］を用いる還元−この手順は、ほぼ理論的な比活性で生成物を生じる。この手順もまた、還元可能な官能基（例えば、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなど）を含む前駆体を必要とする。
【０６１２】
Ｄ．トリチウムガス曝露標識−この手順は、適切な触媒の存在下でトリチウムガスに、交換可能なプロトンを含む前駆体を曝露する工程を包含する。
【０６１３】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を使用するＮ−メチル化−この手順は、通常、高い比活性のヨウ化メチル（３Ｈ）を用いて適切な前駆体を処理することによりＯ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために使用され得る。概して、この方法は、より高い比活性（例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を可能にする。
【０６１４】
標的分子中に活性レベルの１２５Ｉを取り込むための合成法としては、以下が挙げられる：
Ａ．ザンドマイヤー反応および同様の反応−この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをジアゾニウム塩（例えば、テトラフルオロホウ酸塩）に変換させ、次いで、Ｎａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物に変換する。表された手順は、Ｚｈｕ，Ｄ．−Ｇ．および共同研究者、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４３−９４８によって報告された。
【０６１５】
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化−この手順は、Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および共同研究者、Ｊ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９，４２，Ｓ２６４−Ｓ２６６によって報告されるように、フェノールのオルト位での１２５Ｉの取り込みを可能にする。
【０６１６】
Ｃ．１２５Ｉとの臭化アリールおよび臭化ヘテロアリールの交換−この手順は、概して、２工程プロセスである。第一の工程は、例えば、Ｐｄ触媒反応［すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を使用して、またはトリ−アルキルスズハロゲン化物またはヘキサアルキル二スズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下でアリールリチウムもしくはヘテロアリールリチウムを通じて、対応するトリ−アルキルスズ中間体への臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールの転換である。表された手順は、Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．および共同研究者Ｊ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２によって報告された。
【０６１７】
本発明の放射標識ＲＵＰ３レセプター化合物は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。大まかに言えば、新たに合成されたか、または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、ＲＵＰ３レセプターへの「本発明の放射性標識化合物」の結合を低下させるためのその能力について評価され得る。従って、試験化合物がＲＵＰ３レセプターへの結合について「本発明の放射性標識化合物」と競合する能力は、その結合親和性と直接相関する。
【０６１８】
本発明の標識化合物は、ＲＵＰ３レセプターに結合する。一実施形態では、上記標識化合物は、約５００μＭ未満のＩＣ５０を有し、別の実施形態では、上記標識化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらに別の実施形態では、上記標識化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらに別の実施形態では、上記標識化合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、そして、なおさらに別の実施形態では、上記標識化合物は、約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０６１９】
開示されるレセプターおよび方法の他の使用は、特に、本開示の概観を踏まえて、当業者に明らかになる。
【０６２０】
認識されるように、本発明の方法の工程は、任意の特定の時間数または任意の特定の順番で実行される必要なない。本発明の、さらなる目的、利点、および新規特徴が、本発明の以下の実施例（これは、例示的であることが意図され、限定することは意図されない）を検討することに基づき当業者に明らかになる。
【実施例】
【０６２１】
本実施例は、本発明をさらに規定するために提供されるが、本発明をこれらの実施例の詳述に限定することはない。
【０６２２】
（実施例１）
（ＲＵＰ３についての９６ウェルサイクリックＡＭＰ膜アッセイ）
（材料）
１）Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒのアデニルシクラーゼ活性化フラッシュプレートアッセイキット−そのキットと同梱されている９６ウェルプレート（ＳＭＰ００４Ｂ）および１２５Ｉトレーサー（ＮＥＸ１３０）。箱で冷蔵庫に保存し、そのフラッシュプレートは光に曝露しない．
２）ホスホクレアチン−Ｓｉｇｍａ  Ｐ−７９３６
３）クレアチンホスホキナーゼ−Ｓｉｇｍａ  Ｃ−３７５５
４）ＧＴＰ−Ｓｉｇｍａ  Ｇ−８８７７
５）ＡＴＰ−Ｓｉｇｍａ  Ａ−２３８３
６）ＩＢＭＸ−Ｓｉｇｍａ  Ｉ−７０１８
７）Ｈｅｐｅｓ−蒸留水中１Ｍ溶液−Ｇｉｂｃｏ番号１５６３００８０
８）ＭｇＣｌ２−Ｓｉｇｍａ  Ｍ−１０２８−１Ｍ溶液
９）ＮａＣｌ−Ｓｉｇｍａ−Ｓ６５４６−５Ｍ溶液
１０）Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ−Ｂｉｏｒａｄ番号５０００００１
１１）Ｐｒｏｃｌｉｎ  ３００−Ｓｉｇｍａ番号４−８１２６
結合緩衝剤−４５ミクロンＮａｌｇｅｎｅフィルターを濾過し、冷蔵庫に保存する。全ての緩衝剤および膜は、アッセイを実行する間、冷蔵（アイスバケット中で）すべきである。
【０６２３】
２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１００ｍＭ  ＮａＣｌ
２×再生緩衝剤（結合緩衝剤で作製）
２０ｍＭホスホクレアチン（１．０２ｇｍ／２００ｍＬ結合緩衝剤）
２０単位クレアチンホスホキナーゼ（４ｍｇ／２００ｍＬ）
２０μＭ  ＧＴＰ（結合緩衝剤中１０．４６ｍｇ／ｍＬに作製し、２００μＬ／ｍＬを添加する）
０．２ｍＭ  ＡＴＰ（２２．０４ｍｇ／２００ｍＬ）
１００ｍＭ  ＩＢＭＸ（最初に１ｍＬの１００％ＤＭＳＯ中に４４．４ｍｇ  ＩＢＭＸを溶解させ、次いで、２００ｍＬの緩衝剤に全量を添加する）
再生緩衝剤は、（５０ｍＬの滅菌チューブで）４０〜４５ｍＬの部分にアリコートされ得、２か月までの間凍結保存され得る。室温の水を含むビーカー中にチューブを単純に置いて、アッセイの日に再生緩衝剤を融解する。
【０６２４】
（Ａ．アッセイ手順）
１）Ｍａｔｒｉｘ  １２５０  ８チャネルピペッターを使用して９６ウェル全てに５０μＬ再生緩衝剤をピペットで入れる。
【０６２５】
２）カラム１ならびにカラム１１および１２に５μＬのＤＭＳＯをピペットで入れる。
【０６２６】
３）カラム１１および１２に以下の形式で５０μＬのｃＡＭＰ標準物質をピペットで入れる：列Ａについて５０ｐｍｏｌｅ／ウェル、列Ｂについて２５ｐｍｏｌｅ／ウェル、列Ｃについて１２．５ｐｍｏｌｅ／ウェル、列Ｄについて５ｐｍｏｌｅ／ウェル、列Ｅについて２．５ｐｍｏｌｅ／ウェル、列Ｆについて１．２５ｐｍｏｌｅ／ウェル、列Ｇについて０．５ｐｍｏｌｅ／ウェル、列Ｈについて０ｐｍｏｌｅ／ウェル（緩衝剤のみ）。
【０６２７】
４）以下の希釈スキームを使用して、ＩＣ５０について化合物希釈プレートの各ウェルから５μＬの化合物をピペットで取る：
ウェルＨ：４００ＭＬの化合物（反応混合物での化合物の最終濃度＝５／１００×４００μＭ＝２０μＭ）
ウェルＧ：ウェルＨの１：１０の希釈（すなわち、ウェルＨから５μＬの化合物＋４５μＬの１００％  ＤＭＳＯ）（最終濃度＝２μＭ）
ウェルＦ：ウェルＧの１：１０の希釈（最終濃度＝０．２μＭ）
ウェルＥ：ウェルＦの１：１０の希釈（最終濃度＝０．０２μＭ）
ウェルＤ：ウェルＥの１：１０の希釈（最終濃度＝０．００２μＭ）
ウェルＣ：ウェルＤの１：１０の希釈（最終濃度＝０．０００２μＭ）
ウェルＢ：ウェルＣの１：１０の希釈（最終濃度＝０．００００２μＭ）
ウェルＡ：ウェルＢの１：１０の希釈（最終濃度＝０．０００００２μＭ）
ＩＣ５０またはＥＣ５０は、３連で行う。従って、１つのフラッシュプレートは、３つの化合物を扱うように設定され得る（すなわち、カラム２、３および４は、化合物番号１についてであり、カラム５，６および７は、化合物番号２についてであり、そしてカラム８、９および１０は、化合物番号３についてである）。
【０６２８】
５）カラム２〜１０の全てのウェルに５０μＬのＲＵＰ３膜を添加する（アッセイを開始する前に、ＲＵＰ３およびＣＭＶ（ＲＵＰ３配列を含まない発現プラスミドでトランスフェクトされた細胞）の両方についての凍結膜のペレットは、結合緩衝剤（通常、１プレートの膜について１ｍＬの結合緩衝剤）中に懸濁される。これらの膜は、常に氷中に保存され、ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎポリトロン，モデル番号ＰＴ−３１００）が、均質な膜懸濁液を得るために（設定６〜７、１５〜２０秒）使用される）。タンパク質濃度を、参照としてキットで提供される標準物質を使用して、キットで与えられる取扱説明書を使用してＢｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットによって決定する。上記膜のタンパク質濃度を、５０μＬ膜＝１５μｇタンパク質（すなわち、０．３ｍｇ／ｍＬタンパク質）になるように、結合緩衝剤中で調整する。
【０６２９】
６）カラム１、ウェルＡ、Ｂ、ＣおよびＤにおいて、５０μＬのＲＵＰ３膜を添加する。ウェルＥ、Ｆ、ＧおよびＨに、５０μＬのＣＭＶ膜（ＣＭＶ膜は、ＲＵＰ３膜と同じタンパク質濃度である）を添加する。
【０６３０】
７）回転プラットフォーム振盪機で撹拌しながら、室温で１時間インキュベートする。振盪の間、ホイルで覆う。
【０６３１】
８）１時間後、以下の様式で組成された、フラッシュプレートキット＋プロクリンで提供される検出緩衝剤中の１００μＬの１２５Ｉトレーサーを（全ての９６ウェルに）添加する：
１つのフラッシュプレートあたり１０ｍＬをピペットで入れる：１００ｍＬの検出緩衝剤＋１ｍＬの１２５Ｉ＋０．２ｍＬのプロクリン（このプロクリンは、ｃＡＭＰの産生を停止するのに役立つ）。複数のプレートを用いる場合は、より少量の検出緩衝剤混合物を作製する。
【０６３２】
９）２時間、回転プラットフォーム振盪機でプレートを振盪し、鉛板でプレートを覆う。
【０６３３】
１０）フラッシュプレートキットで提供されたプラスチックフィルムシーラーを用いてプレートをシールする。
【０６３４】
１１）ＴＲＩＬＵＸ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｃｏｕｎｔｅｒを使用してプレートをカウントする。カウンターのドアを見て、どのカウントプロトコールを使用するかを決定する。
【０６３５】
１２）９６ウェルｃＡＭＰ膜アッセイについて、ＲＵＰ３非融合のＩＣ５０  ＥＣ５０に従うＡｒｅｎａデータベースでデータを分析する。化合物番号および化合物の濃度は、使用者によって入力されなければならない。
【０６３６】
（Ｂ．膜シクラーゼ判定基準）
１）雑音に対する信号：
ＲＵＰ３についての受容可能な信号雑音比は、４〜６で変動し得る。生のｃｐｍは、ＲＵＰ３について約１８００〜２５００であり、ＣＭＶについて３５００〜４５００である。ｃｐｍ（または究極的には、ｃＡＭＰ／ウェルのｐｍｏｌｅ）は、検量線の外側ではあり得ず、検量線（５０ｐｍｏｌｅ／ウェル）のウェルＡおよびウェルＨ（ｃＡＭＰなし）に接近してはならない。概して、ＲＵＰ３レセプターによって産生されるｃＡＭＰのｐｍｏｌｅは、（１５μｇ／ウェル  タンパク質について）約１１〜１３ｐｍｏｌｅ／ウェルであり、ＣＭＶについてのｃＡＭＰのｐｍｏｌｅは、（１５μｇタンパク質／ウェルについて）２〜３ｐｍｏｌｅ／ウェルの間である。
【０６３７】
２）検量線：
勾配は、直線であるべきであり、２連についてのエラーバーは、非常に小さくなければならない。レセプターおよびＣＭＶコントロールは、上記のとおり、検量線のスケールを下回ることはあり得ない。レセプターコントロールが、検量線の高端部（すなわち、５０ｐｍｏｌｅ／ウェル以上）を下回る場合、より少量のタンパク質を使用して実験を繰り返さなければならない。しかしながら、このような場合は、一過的にトランスフェクトしたＲＵＰ３膜（１０μｇ  ＤＮＡ／１５ｃｍプレート、６０μＬのリポフェクタミンを使用、そしてトランスフェクションの２４時間後、膜を調製）では観察されなかった。
【０６３８】
３）ＩＣ５０またはＥＣ５０曲線は、最高部でコントロールのＲＵＰ３膜の１００％（＋または−２０％）でなければならず、下端で０（または２０％まで）に下がらなければならない。３連の決定の標準誤差は、＋または−１０％であるべきである。
【０６３９】
（Ｃ．ＨＩＴ−Ｔ１５細胞におけるｃＡＭＰの刺激）
ＨＩＴ−Ｔ１５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ番号１７７７）は、不死化したハムスターインスリン産生細胞株である。これらの細胞は、ＲＵＰ３を発現し、従って、ＲＵＰ３リガンドがその内在的に発現するレセプターを介してｃＡＭＰ蓄積を促進または阻害する能力を評価するために使用され得る。このアッセイにおいて、細胞は、８０％コンフルーエンスまで増殖され、次いで、「ｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ」（ＮＥＮ、カタログ番号ＳＭＰ００４）を介してｃＡＭＰを検出するために９６ウェルフラッシュプレート（５０，０００細胞／ウェル）に分配される。簡潔には、目的の濃度の試験リガンドまたは１μＭフォルスコリンのいずれかのビヒクルを含む、抗ｃＡＭＰ抗体でコーティングされたウェルに、細胞を置く。１μＭフォルスコリンは、アデニリルシクラーゼの直接的アクチベーターであり、ＨＩＴ−Ｔ１５細胞でｃＡＭＰを刺激するためのポジティブコントロールとして供する。全ての条件を３連で試験する。ｃＡＭＰを刺激するために１時間のインキュベーション後、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを含むＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｉｘを、各ウェルに添加し、このプレートをさらに１時間インキュベートする。次いで、このウェルを吸引して、未結合の１２５Ｉ−ｃＡＭＰを除去する。結合している１２５Ｉ−ｃＡＭＰをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して検出する。プレートのいくつかのウェルに既知濃度のｃＡＭＰを置くことによって得られる検量線と比較して、各サンプル中のｃＡＭＰの量を決定する。
【０６４０】
（Ｄ．ＨＩＴ−Ｔ１５細胞におけるインスリン分泌の刺激）
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞におけるｃＡＭＰの刺激は、培養培地中のグルコース濃度が３ｍＭから１５ｍＭに変化した場合に、インスリン分泌の増加を引き起こすことが、公知である。従って、ＲＵＰ３リガンドはまた、ＨＩＴ−Ｔ１５細胞におけるグルコース依存性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）を刺激するＲＵＰ３リガンドの能力について試験され得る。このアッセイにおいて、１２ウェルプレート中の３０，０００細胞／ウェルを、３ｍＭグルコース含有で無血清の培養培地中で２時間インキュベートする。次いで、この培地を変更し；ウェルに３ｍＭグルコースまたは１５ｍＭグルコースのいずれかを含む培地を入れ、両方の場合において、これらの培地は、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または目的の濃度のＲＵＰ３リガンドのいずれかを含む。ポジティブコントロールとして、いくつかのウェルに１μＭフォルスコリンを含む培地を入れる。全ての条件を３連で試験する。細胞を３０分間インキュベートし、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カタログ番号ＥＬＩＳ−７５３６）またはＣｒｙｓｔａｌ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．（カタログ番号９００６０）のいずれかからのキットを使用するＥＬＩＳＡによって、培地中に分泌されたインスリンの量を決定する。
【０６４１】
（Ｅ．単離されたラット島におけるインスリン分泌の刺激）
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞のように、単離されたラット島におけるｃＡＭＰの刺激は、培養培地中のグルコース濃度が６０ｍｇ／ｄｌから３００ｍｇ／ｄｌに変化した場合に、インスリン分泌の増加を引き起こすことが、公知である。ＲＵＰ３は、ラット島のインスリン産生細胞において内在的に発現したＧＰＣＲである。従って、ＲＵＰ３リガンドは、ラット島培養においてＧＳＩＳを刺激するＲＵＰ３リガンドの能力について試験され得る。このアッセイを以下のように実行する。
【０６４２】
Ａ．解剖用顕微鏡を使用して各アッセイ条件について７５〜１５０個の島等価物（ＩＥＱ）を選択する。低グルコース培養培地中で一晩インキュベートする（任意）。
【０６４３】
Ｂ．これらの島を１サンプルあたり２５〜４０個の島等価物の３連のサンプルに均等に分割する。５ｍＬの低（６０ｍｇ／ｄｌ）グルコースＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒｓ緩衝液（ＫＲＢ）アッセイ培地を含む６ウェルプレートのウェル中の４０μｍのメッシュの滅菌の細胞ストレーナーに移す。
【０６４４】
Ｃ．３７℃および５％ＣＯ２で３０分（一晩の工程を省く場合は１時間）インキュベートする。ＲＩＡについてのポジティブコントロールが所望される場合、上清を保存する。
【０６４５】
Ｄ．５ｍＬ／ウェルの低グルコースＫＲＢを含む新しいウェルに島とともにストレーナーを移動する。これは、第二のプレインキュベーションであり、残渣を除去または培養培地からインスリンを持ち越しするのに役立つ。３０分インキュベートする。
【０６４６】
Ｅ．４ｍＬまたは５ｍＬの低グルコースＫＲＢを含む次のウェル（低１）の隣にストレーナーを移動する。３７℃で３０分間インキュベートする。同定のために予め標識した低結合性ポリプロピレンチューブ中に上清を収集し、冷蔵する。
【０６４７】
Ｆ．高グルコースのウェル（１６．７ｍＭに相当する３００ｍｇ／ｄｌ）にストレーナーを移動する。前のように、インキュベートし、上清を収集する。残渣のインスリンを除去するために低グルコースでこれらのストレーナー中の島をリンスする。このリンスが、分析のために収集するためである場合、各条件について１回のリンスのウェルを使用する（すなわち、３連のセット）。
【０６４８】
Ｇ．低グルコースアッセイ培地を含む最後のウェル（低２）にストレーナーを移動する。前のようにインキュベートし、上清を収集する。
【０６４９】
Ｈ．冷蔵しながら、４０ｍｍのメッシュを漏れる小さい島／島片を除去するために、４℃〜８℃で５分間１８００ｒｐｍで上清を遠心分離する。０．５〜１ｍＬより少ないものを除く全てを除去し、予め標識した低結合性チューブに２連で分配する。凍結し、インスリン濃度を決定し得るまで、＜−２０℃で保存する。
【０６５０】
Ｉ．インスリンの決定を、それらのラット島インスリンＲＩＡ（カタログ番号ＲＩ−１３Ｋ）を使用して、上記のとおり行うか、または顧客サービスとしてＬｉｎｃｏ  Ｌａｂｓが行う。
【０６５１】
（実施例２）
（Ａ．ヒト組織におけるＲＵＰ３発現のＲＴ−ＰＣＲ分析（図１Ａ））
ＲＴ−ＰＣＲを、ＲＵＰ３の組織分布を決定するために適用した。ＰＣＲについて使用したオリゴヌクレオチドは、以下の配列を有した：
ＺＣ４７：５’−ＣＡＴＴＧＣＣＧＧＧＣＴＧＴＧＧＴＴＡＧＴＧＴＣ−３’（順方向プライマー）、（配列番号３）；
ＺＣ４８：５’−ＧＧＣＡＴＡＧＡＴＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＡＧＣＡＧ−３’（逆方向プライマー）、（配列番号４）；
そしてヒトの複数の組織ｃＤＮＡパネル（ＭＴＣ，Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）をテンプレート（１回のＰＣＲ増幅あたり１ｎｇのｃＤＮＡ）として使用した。２２種のヒト組織を分析した。以下の順序で５０μｌの反応にてＰｌａｔｉｎｕｍ  ＰＣＲ  ＳｕｐｅｒＭｉｘ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．；製造取扱説明書に従った）を使用してＰＣＲを実行した：工程１、９５℃４分間；工程２、９５℃１分間；工程３、６０℃３０秒間；工程４、７２℃１分間；および工程５、７２℃７分間。工程２〜４を、３５回繰り返した。
【０６５２】
生じたＰＣＲ反応物（１５μｌ）を、１．５％アガロースゲルにロードしてＲＴ−ＰＣＲ産物を分析し、そしてＲＵＰ３を表す特異的な４６６塩基対のＤＮＡフラグメントを、膵臓起源のｃＤＮＡから特異的に増幅した。低発現はまた、脳の小領域で明らかであった。
【０６５３】
（Ｂ．ヒト組織におけるＲＵＰ３発現のｃＤＮＡドットブロット分析（図１Ｂ））
ＲＴ−ＰＣＲ分析からの結果を、ｃＤＮＡドットブロット分析でさらに確認した。このアッセイにおいて、５０種のヒト組織（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からのｃＤＮＡを含むドットブロット膜を、ヒトＲＵＰ３由来の配列を有する３２Ｐ放射標識ＤＮＡプローブとハイブリダイズした。ハイブリダイゼーションシグナルは、膵臓および胎児肝臓に見られ、このことは、これらの組織が、ＲＵＰ３を発現することを示唆する。分析した他の組織で検出された有意な発現はなかった。
【０６５４】
（Ｃ．単離したヒト膵臓ランゲルハンス島を用いたＲＴ−ＰＣＲによるＲＵＰ３の分析（図１Ｃ））
単離したヒト膵臓ランゲルハンス島を用いたＲＴ−ＰＣＲによるＲＵＰ３のさらなる分析により、コントロールサンプルにおいてではなく島細胞においてＲＵＰ３の強い発現が示された。
【０６５５】
（Ｄ．ＲＴ−ＰＣＲによるラット起源のｃＤＮＡを用いたＲＵＰ３発現の分析（図１Ｄ））
ＲＵＰ３発現を、ＲＴ−ＰＣＲ技術によってラット起源のｃＤＮＡを用いてさらに分析した。このアッセイに使用した組織ｃＤＮＡは、会社内で調製された視床下部および島のｃＤＮＡを除いて、Ｃｌｏｎｔｅｃｈから得た。ＲＵＰ３発現についてアッセイする前にハウスキーピング遺伝子であるＧＡＰＤＨのコントロールＲＴ−ＰＣＲ分析を介して、各ｃＤＮＡサンプルの濃度を正規化した。ＰＣＲに使用したオリゴヌクレオチドは、以下の配列を有していた：
ラットＲＵＰ３（「ｒＲＵＰ３」）順方向：５’−ＣＡＴＧＧＧＣＣＣＴＧＣＡＣＣＴＴＣＴＴＴＧ−３’（配列番号５）；
ｒＲＵＰ３逆方向：５’−ＧＣＴＣＣＧＧＡＴＧＧＣＴＧＡＴＧＡＴＡＧＴＧＡ−３’（配列番号６）。
以下の順序で５０μｌの反応にてＰｌａｔｉｎｕｍ  ＰＣＲ  ＳｕｐｅｒＭｉｘ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．；製造取扱説明書に従った）を使用してＰＣＲを実行した：工程１、９５℃４分間；工程２、９５℃１分間；工程３、６０℃３０秒間；工程４、７２℃１分間；および工程５、７２℃７分間。工程２〜４を、３５回繰り返した。
【０６５６】
生じたＰＣＲ反応物（１５μｌ）を、１．５％アガロースゲルにロードしてＲＴ−ＰＣＲ産物を分析し、そしてラットＲＵＰ３を表す特異的な５４７塩基対のＤＮＡフラグメントを、膵臓起源のｃＤＮＡから特異的に増幅し、このことから、ヒトと同様の発現プロフィールが明らかになった。特に注目すべきことに、強い発現は、単離された島および視床下部で見られた。
【０６５７】
（実施例３）
（ＲＵＰ３タンパク質発現は、膵島のβ細胞系列に制限される（図２））
（Ａ．ポリクローナル抗ＲＵＰ３抗体を、ラビットで調製した（図２Ａ））
ラットＲＵＰ３（「ｒＲＵＰ３」）由来の配列を有する抗原ペプチドでウサギを免疫した。ペプチド配列は、ＲＧＰＥＲＴＲＥＳＡＹＨＩＶＴＩＳＨＰＥＬＤＧであり、対応する領域のマウスＲＵＰ３と１００％同一性を共有していた。ウサギに注射する前のＫＬＨ架橋を容易にするために、システイン残基を抗原ペプチドのＮ末端に組み込んだ。生じた抗血清（「抗ｒＲＵＰ３」）および対応する免疫前の血清（「プレｒＲＵＰ３」）を、免疫ブロットアッセイ（レーン１〜４）においてマウスＲＵＰ３に対する免疫反応性について試験した。このアッセイにおいて、ＧＳＴ−ＲＵＰ３融合タンパク質は、抗ｒＲＵＰ３抗血清（レーン４）によって容易に認識されるが、免疫前の血清（レーン２）によっては認識されなかった。免疫反応性シグナルは、免疫ブロットアッセイを、過剰の抗原ペプチドの存在下（レーン６）で実行した場合に、効率的に除去され得た。
【０６５８】
（Ｂ．膵島のインスリン産生β細胞におけるＲＵＰ３発現（図２Ｂ））
ラットの膵臓をＰＢＳ中４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で灌流し、ＯＣＴ包埋培地で包埋した。１０個のミクロン切片を調製し、スライドガラス上で固定し、そしてプレｒＲＵＰ３（図２Ｂ、パネルａ）または抗ｒＲＵＰ３抗血清（図２Ｂ、パネルｃおよびｅ）のいずれかで免疫染色し、その後、蛍光色素Ｃｙ−３に結合体化されたロバ抗ウサギＩｇＧを用いる二次染色を行った。また、各切片を一次染色にてモノクローナル抗インスリン抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、図２Ｂ、パネルｂおよびｄ）で同時免疫染色し、その後、ＦＩＴＣで結合体化されたロバ抗マウスＩｇＧ、またはヤギ抗グルカゴン抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、図２Ｂ、パネルｆ）およびＦＩＴＣに共役されたロバ抗ヤギＩｇＧで二次染色を行った。蛍光顕微鏡下で免疫蛍光シグナルを検査した。ＲＵＰ３は、インスリン産生細胞（パネルｃおよびｄ）で発現されることが見出されたが、グルカゴン産生細胞（パネルｅおよびｆ）では見出されなかった。これらのデータは、ＲＵＰ３はβ細胞で発現されるが、ラット膵島のβ細胞では発現されないことを実証した。類似の結果を、マウス膵臓切片がＲＵＰ３発現について調査される場合に得た。
【０６５９】
（実施例４）
（インビトロでのＲＵＰ３の機能活性（図３））
ＲＵＰ３が、以下を用いる２９３細胞のコトランスフェクションによってｃＡＭＰの産生を刺激することを確立した：（１）ＣＲＥ−ルシフェラーゼレポーター（ホタルルシフェラーゼの産生を刺激する能力は、細胞のｃＡＭＰの増加に依存する）、および（２）ＲＵＰ３のヒト形態をコードする発現プラスミド（図３Ａ）。ＲＵＰ３配列を含まない発現プラスミドをコトランスフェクトした細胞（図３Ａの「ＣＭＶ」）は、非常にわずかなルシフェラーゼ活性しか生じないが、一方、ＲＵＰ３をコードする発現プラスミドをトランスフェクトした細胞（図３Ａの「ＲＵＰ３」）は、ルシフェラーゼ活性において少なくとも１０倍の増加を有した。このことは、ＲＵＰ３は、２９３細胞に導入される場合、ｃＡＭＰの産生を刺激することを示す。ハムスターＲＵＰ３は、ヒトＲＵＰ３について記載されたのと類似の様式で２９３細胞に導入される場合にルシフェラーゼ活性を刺激すること（図３Ｂ）から、このＲＵＰ３の特性は、種を超えて保存されている。
【０６６０】
ｃＡＭＰが膵臓のインスリン産生細胞で増加する場合、これらの細胞は、グルコース濃度が上昇した場合にインスリンを分泌する能力の増強を示すことが、確立される。ＲＵＰ３がグルコース依存性のインスリン放出の増強を与えるか否かを試験するために、ヒトＲＵＰ３を含有するレトロウイルスを使用して、高レベルのＲＵＰ３を発現するＴｕ６細胞を作製した。Ｔｕ６細胞は、グルコースの増加が培養培地に存在する場合に、インスリンを産生するが、かなりのレベルのＲＵＰ３を発現せず、インスリン放出の増加を通常示さない。図３Ｃに示されるように、レセプターを含まないコントロールウイルスを形質転換したＴｕ６細胞は、培養培地中のグルコース濃度が１ｍＭ〜１６ｍＭに変化される場合、依然インスリンを産生し得るが、インスリン分泌の増加を示さない。対照的に、ＲＵＰ３含有レトロウイルスを形質転換したＴｕ６細胞は、有意なグルコース依存性インスリン分泌を示す（図３Ｃ）。
【０６６１】
（実施例５）
（ラットにおけるグルコースホメオスタシスに対するＲＵＰ３アゴニストのインビボ効果）
（Ａ．経口グルコース耐性試験（ｏＧＴＴ））
約２００ｇ〜２５０ｇ重量のオスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、１５時間絶食させ、ランダムにグループ化し（ｎ＝６）、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇのＲＵＰ３アゴニスト（化合物Ａ１９４、Ａ２１４またはＤ４）を与えた。化合物を、胃管針を介して経口的に送達した（経口、容量３ｍＬ／ｋｇ）。時間０で、血中グルコースのレベルを、グルコメーター（ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ）（Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ，Ｂａｙｅｒ）を使用して評価し、ラットに、ビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）または試験化合物のいずれかを投与した。試験化合物の投与３０分後、血中グルコースのレベルを再度評価し、ラットに、２ｇ／ｋｇの用量で経口的にブドウ糖を投与した。次いで、この時間の３０分後、６０分後、１２０分後に、血中グルコース測定を行った。表８は、処置群の６匹のマウスで平均化された、各試験化合物についてのグルコース可動域の平均阻害％を示す。これらの結果は、ＲＵＰ３アゴニスト（化合物Ａ１９４、Ａ２１４およびＤ４）が、グルコースのチャレンジ後、血中グルコースを低下させることを実証した。
【０６６２】
【化２００】
0004920410.tif 000209
（実施例６）
（Ｔｕ６／ＲＵＰ３安定株の作製）
高レベルでＲＵＰ３を発現するＴｕ６細胞を生産するために、ＲＵＰ３についての発現カセットを保有するレトロウイルスを作製した。簡潔には、ＲＵＰ３コード配列を、レトロウイルスベクターｐＬＮＣＸ２（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，カタログ番号６１０２−１）中にクローン化した。次いで、リポフェクタミンを使用して、広宿主性パッケージング細胞株ＰＴ−６７（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｋ１０６０−Ｄ）に、親ベクターｐＬＮＣＸ２またはｐＬＮＣＸ２／ＲＵＰ３のいずれかをトランスフェクトし、ＰＴ−６７製造供給元によって提供される指針を使用して、安定株を樹立した。レトロウイルスを含む上清を、製造者の取扱説明書に従って生じた安定物から培地を収集することによって得た。次いで、１ｍＬのウイルス上清／４０μｇ／ｍＬのポリブレンを含む９ｍＬの培養培地の溶液中で２４時間インキュベートすることにより、１０ｃｍディッシュのＴｕ６細胞にレトロウイルスを感染させた。次いで、培地を、３００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含む培養培地に変更した。究極的には、Ｇ４１８耐性のクローンを、ｐＬＮＣＸ２ベクターに存在するネオマイシン耐性遺伝子カセットによって作製した。従って、このことは、Ｔｕ６ゲノム中へのレトロウイルスの首尾よい組み込みを示す。Ｔｕ６／ＲＵＰ３  Ｇ４１８耐性コロニーにおけるＲＵＰ３の発現を、ノザンブロットによって確認した。
【０６６３】
（実施例７）
（インスリン分泌、Ｔｕ６安定物）
げっ歯類のインスリン産生細胞株からのインスリン分泌を測定するために、最初に、細胞を無血清のグルコース欠乏培地で一晩培養した。翌朝、次いで、１ｍＭグルコースまたは１６ｍＭグルコースのいずれかを補充した同一の培地に細胞を置いた。４時間のインキュベーション後、培地を収集し、ラットインスリン酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）系（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，カタログ番号ＲＰＮ  ２５６７）を使用してインスリン含有量について分析した。代表的には、このアッセイは、製造者によって推奨されるように、サンプル測定が検量線（既知の量のインスリンを使用して作製される）の境界内に含まれることを確実にするために、複数の希釈のサンプル培地を使用して実行した。
【０６６４】
（実施例８）
（レセプター結合アッセイ）
本明細書中に記載される方法に加えて、試験化合物を評価するための別の手段は、ＲＵＰ３レセプターに対する結合親和性を決定することによる。この型のアッセイは、概して、ＲＵＰ３レセプターに対する放射標識されたリガンドを必要とする。ＲＵＰ３レセプターに対する公知のリガンドおよびその放射標識の使用がない場合、式（Ｉ）の化合物は、放射性同位体で標識され得、ＲＵＰ３レセプターに対する試験化合物の親和性を評価するためのアッセイで使用され得る。
【０６６５】
本発明の放射標識ＲＵＰ３化合物は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。一般用語として、新しく合成されたか、または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、ＲＵＰ３レセプターに対する「本発明の放射標識化合物」の結合を減少させるそれら化合物の能力について評価され得る。従って、ＲＵＰ３レセプターへの結合について、「本発明の放射標識化合物」または放射標識したＲＵＰ３リガンドと競合する能力は、ＲＵＰ３レセプターに対する試験化合物のその結合親和性と直接相関する。
【０６６６】
（ＲＵＰ３に対するレセプター結合を決定するためのアッセイプロトコール：）
（Ａ．ＲＵＰ３レセプター調製）
１０μｇヒトＲＵＰ３レセプターおよび６０μＬのリポフェクタミン（１５ｃｍディッシュあたり）を一過性にトランスフェクトした２９３細胞（ヒト腎臓、ＡＴＣＣ）を、１回の培地交換で２４時間ディッシュで増殖させ（７５％コンフルーエンシー）、この細胞を、１０ｍＬ／ディッシュのＨｅｐｅｓ−ＥＤＴＡ緩衝剤（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ  ７．４）を用いて取り出した。次いで、これらの細胞を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ遠心分離機で２０分間１７，０００ｒｐｍ（ＪＡ−２５．５０ローター）にて遠心分離した。次いで、ペレットを、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ  ７．４中に再懸濁し、５０ｍＬのＤｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジェナイズし、再度遠心分離した。上清を除去した後、結合アッセイで使用するまで、ペレットを−８０℃に保存した。このアッセイで使用する場合、膜を２０分間氷上で融解し、次いで１０ｍＬのインキュベーション緩衝剤（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ  ７．４）を添加した。次いで、膜をボルテックスして、この粗膜ペレットを再懸濁し、設定６で１５秒間Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ＰＴ−３１００  Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーでホモジェナイズした。膜タンパク質の濃度を、ＢＲＬ  Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイを使用して決定した。
【０６６７】
（Ｂ．結合アッセイ）
全結合について、全容量の５０μＬの適切に希釈した膜（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ  ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ  ＥＤＴＡを含むアッセイ緩衝剤に希釈；５〜５０μｇのタンパク質）を、９６ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートに添加し、その後、１００μＬのアッセイ緩衝剤および５０μＬの放射標識ＲＵＰ３リガンドを添加する。非特異的な結合のために、１００μＬの代わりに５０μＬのアッセイ緩衝剤を添加し、さらに５０μＬの１０μＭの冷ＲＵＰ３を添加し、その後、５０μＬの放射標識ＲＵＰ３リガンドを添加する。次いで、プレートを、６０〜１２０分間室温でインキュベートする。この結合反応は、Ｂｒａｎｄｅｌｌ９６ウェルプレート収集機を用いてマイクロプレートデバイスＧＦ／Ｃ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ濾過プレートを通じてアッセイプレートを濾過することによって終結し、その後、０．９％  ＮａＣｌを含む冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ  ７．４で洗浄する。次いで、濾過プレートの底をシールし、５０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘを各ウェルに添加し、プレートの上をシールし、そしてプレートを、Ｔｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンター中でカウントした。化合物競合研究のために、１００μＬのアッセイ緩衝剤を添加する代わりに、１００μＬの適切に希釈した試験化合物を、適切なウェルに添加し、その後、５０μＬの放射標識したＲＵＰ３リガンドを添加する。
【０６６８】
（Ｃ．計算）
試験化合物を、最初に、１μＭおよび０．１μＭでアッセイし、次いで、中間の用量が、放射ＲＵＰ３リガンド結合の約５０％阻害（すなわち、ＩＣ５０）を引き起こすような選択された濃度の範囲でアッセイする。試験化合物の非存在下での特異的結合（Ｂ０）は、全結合（ＢＴ）−非特異的結合（ＮＳＢ）の差異であり、同様の特異的結合（試験化合物の存在下）（Ｂ）は、置き換わった結合（ＢＤ）−非特異的結合（ＮＳＢ）の差異である。ＩＣ５０は、阻害応答曲線（Ｂ／Ｂ０％  対  試験化合物の濃度の自然対数−ｌｏｇプロット）から決定される。
【０６６９】
Ｋｉは、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｔｏｆｆ変換によって計算される：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）
ここで、［Ｌ］は、アッセイで使用される放射ＲＵＰ３リガンドの濃度であり、ＫＤは、同一の結合条件下で独立に決定される放射ＲＵＰ３リガンドの解離定数である。
【０６７０】
（化学実施例）
（本発明の化合物の合成）
本発明の化合物およびそれらの合成は、以下の実施例により、さらに説明される。以下の実施例は、本発明をさらに規定するために提供されているが、しかしながら、本発明をこれらの特定の実施例に限定するものではない。上記および下記において本明細書中で記述した化合物は、ｔｈｅ  ＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１，ＡｕｔｏＮｏｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２に従って命名されている。ある場合には、慣用名が使用され、これらの慣用名は、当業者ににより認識されることが分かる。
【０６７１】
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを、４核自動切換え可能プローブ（４  ｎｕｃｌｅｕｓ  ａｕｔｏ  ｓｗｉｔｃｈａｂｌｅ  ｐｒｏｂｅ）およびｚ−勾配を備えたＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｖｘ−４００またはＱＮＰ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ）もしくはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ）およびｚ−勾配を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００で記録した。化学シフトは、残渣溶媒シグナルを基準として使用して、百万分率（ｐｐｍ）で得られる。ＮＭＲ略号は、以下ように使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広域。マイクロ波照射を、Ｅｍｙｒｓ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を用いて実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で実行し、分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）を、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０  Ａ  １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）で実施し、カラムクロマトグラフィーをＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０，０．０６３−０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を用いるシリカゲルカラムで実施した。エバポレーションを、減圧下にてＢｕｃｈｉ回転エバポレーターで実施した。セライト５４５（登録商標）を、パラジウム濾過の間、使用した。
【０６７２】
ＬＣＭＳスペクトル：１）ＰＣ：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣ  システムコントローラー：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＵＶ−検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；オートサンプラー：ＣＴＣ  ＨＴＳ，ＰＡＬ，Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量分光計：Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ供給源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ，ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ  １．２．２）Ｍａｃ：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−８Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＨＰＬＣシステムコントローラー：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．ＵＶ−検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；オートサンプラー；２１５  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ，Ｇｉｌｓｏｎ  Ｉｎｃ；質量分光計：Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ供給源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ，ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ；Ｍａｓｓｃｈｒｏｍ  １．５．２。
【０６７３】
（実施例９）
実施例９．１：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物Ａ１）の調製。
【０６７４】
工程１：５−アミノ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製。
【０６７５】
丸底フラスコ（１００ｍＬ）（これには、還流冷却器およびＮ２入口隔壁を備え付けた）に、４−（メチルスルホニル）フェニルヒドラジン塩酸塩（２ｇ、９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（０．４９ｇ、９ｍｍｏｌ）を充填した。窒素流下にて、室温で、メタノール（２０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、紫色が消失して白色沈殿物が形成されるまで、１５〜２０分間撹拌した。これに続いてエトキシメチレンマロノニトリル（１．１ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、さらに１０分間撹拌し、引き続いて、この反応混合物を１５０分間還流した。冷却した反応混合物を濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物を得た。この固形残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解した。そのＥｔＯＡｃ層を集め、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、第二部分の粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、そしてメタノールから再結晶して、黄色結晶性生成物（６２５ｍｇ、２６％）を得た。
【０６７６】
【化２０１】
0004920410.tif 000210
工程２：１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールの調製。
【０６７７】
５−アミノ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５４０ｍｇ）、ギ酸（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物を、１０２℃で、一晩還流した。室温まで冷却した後、白色沈殿物が観察された。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、漏斗で濾過し、そしてＨ２Ｏ、ＣＨ３ＯＨおよびジエチルエーテルで十分に洗浄した。その白色固形物を集め、そして真空乾燥して、粗生成物（３００ｍｇ、収率５０％）を得た。
【０６７８】
【化２０２】
0004920410.tif 000211
工程３：４−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
５０ｍＬ丸底フラスコ（これには、還流冷却器およびＮ２入口隔壁を備え付けた）に、撹拌棒、１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ジメチルアニリン（０．３ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を入れた。その反応混合物を、室温で、Ｎ２下にて、５分間撹拌し、そして６時間還流した。室温まで冷却した後、この反応混合物を氷に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で素早く抽出した。次いで、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、２４ｍｇの生成物を得た（収率２７％）。
【０６７９】
【化２０３】
0004920410.tif 000212
工程４：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物Ａ１）の調製。
【０６８０】
１６ｍＬの反応バイアルに、水素化ナトリウム（７．８ｍｇ、オイル中で６０％、０．１９５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を入れた。その懸濁液に４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、Ｎ２下にて、室温で、２０分間撹拌し、続いて、４−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。Ｎ２下にて、室温で、一晩撹拌した後、ＬＣＭＳにより、出発物質であるクロロピラゾロピリミジンの全ては、転化されていた。次いで、その反応混合物を真空下にて濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用する）で精製した。
【０６８１】
【化２０４】
0004920410.tif 000213
実施例９．２：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物Ａ２）の調製。
【０６８２】
工程１：５−アミノ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製
実施例９．１の上記一般的手順に従って、１−エトキシエチリデンマロノニトリルおよび４−（メチルスルホニル）フェニルヒドラジン塩酸を使用して、黄色固形物として、表題化合物である５−アミノ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを合成した。
【０６８３】
【化２０５】
0004920410.tif 000214
工程２：１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールの調製。
【０６８４】
実施例９．１の上記一般的手順に従って、表題化合物である１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールを調製し、そして単離した。
【０６８５】
【化２０６】
0004920410.tif 000215
工程３：４−クロロ−１−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製。
【０６８６】
実施例９．１の一般的手順に従って、この表題化合物を単離し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０６８７】
【化２０７】
0004920410.tif 000216
工程４：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物Ａ２）の調製。
【０６８８】
実施例９．１の一般的手順により、化合物Ａ２を調製した。
【０６８９】
【化２０８】
0004920410.tif 000217
実施例９．３：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物Ａ３）の調製。
【０６９０】
工程１：Ｎ−［４−シアノ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミドの調製。
【０６９１】
５０ｍＬ丸底フラスコ（これには、還流冷却器およびＮ２入口隔壁を備え付けた）に、撹拌棒、５−アミノ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（５ｍＬ）を入れた。その反応混合物を、Ｎ２下にて、６０℃で、２４時間撹拌した。この塩化アセチルを減圧下にて除去し、固形残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濾過により集めた。次いで、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製し、そしてメタノールから再結晶した。５５ｍｇの生成物を得た（収率５６％）。
【０６９２】
【化２０９】
0004920410.tif 000218
工程２：１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジメチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製
５０ｍＬ丸底フラスコ（これには、撹拌棒および還流冷却器を備え付けた）に、Ｎ−［４−シアノ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）を加え、続いて、２０％ＫＯＨ水溶液（０．３３ｍＬ）を加えた。その反応混合物は紫色に変わり、その固形物は、ＫＯＨの添加後に溶解した。次いで、上記溶液に過酸化水素（０．２５ｍＬ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、この反応混合物を、７５℃で、一晩加熱した。室温まで冷却した後、そのｐＨが６〜６．５の間の範囲に達するまで、酢酸を加えた。次いで、この混合物をＨ２Ｏおよびメタノールで希釈した。得られた沈殿物を濾過により集め、Ｈ２Ｏ、メタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空乾燥した。その粗生成物を、次の工程で、さらに精製することなく、直接使用した。
【０６９３】
【化２１０】
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工程３：４−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
実施例９．１の一般的手順に従って、この表題化合物を単離し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０６９４】
【化２１１】
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工程４：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物Ａ３）の調製。
【０６９５】
実施例９．１の一般的手順を使用して、化合物Ａ３を調製した。
【０６９６】
【化２１２】
0004920410.tif 000221
実施例９．４：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル（化合物Ａ４）の調製。
【０６９７】
（カーバメート形成の一般的手順）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物Ａ６（１５０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（０．０５７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）の混合物を、室温で、１時間撹拌した。この混合物に水を加え、そして沈殿物を集めた。固形物（８８％）として、化合物Ａ４を得た。
【０６９８】
【化２１３】
0004920410.tif 000222
実施例９．５：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ５）の調製
実施例９．４で記述された一般的手順によって、固形物（９５％）として、化合物Ａ５を得た。
【０６９９】
【化２１４】
0004920410.tif 000223
実施例９．６：１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（化合物Ａ６）の調製。
【０７００】
（一般的な脱保護方法）
２００ｍＬ丸底フラスコに、撹拌棒、化合物Ａ１（１．２ｇ）、無水アセトニトリル（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を入れた。窒素下にて、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、その混合物を、４０℃で、１０分間撹拌した。その溶液は、濁った。その沈殿物を単離し、そしてＨＰＬＣで精製して、化合物Ａ６を得た。
【０７０１】
【化２１５】
0004920410.tif 000224
実施例９．７：｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン（化合物Ａ７）の調製。
【０７０２】
（一般的なアミド形成方法）
５００ｍＬ丸底フラスコに、化合物Ａ６（１４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３００μｌ）を入れた。ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えて、その固形物質を完全に溶解した。この溶液にニコチノイルクロライド塩酸塩（９６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、Ｎ２下にて、室温で、一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより示されるように、出発物質の全てが完全に転化した後、この反応を、水でクエンチすることにより、停止した。次いで、その反応混合物を真空下にて濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、化合物Ａ７を得た。
【０７０３】
【化２１６】
0004920410.tif 000225
実施例９．８：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル（化合物Ａ４８）の調製。
【０７０４】
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（０．１７ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）、クロロギ酸ｎ−ブチル（０．１９ｍｍｏｌ、２４μＬ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍｍｏｌ、７１μＬ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、６０分間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、続いて、酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を除去すると、白色固形物（４０ｍｇ、５０％）として、化合物Ａ４８が得られた。
【０７０５】
【化２１７】
0004920410.tif 000226
実施例９．９：４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル（化合物Ａ１１２）の調製。
【０７０６】
ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（０．２５ｍｍｏｌ、４１ｍｇ）およびシクロプロピルメタノール（０．２５ｍｍｏｌ、２０μＬ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、３０分間撹拌した。次いで、１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（０．１８ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５４ｍｍｏｌ、７５μＬ）を加えた。その混合物を、マイクロ波中にて、１２０℃で、５分間加熱した。この反応の進行は、薄層クロマトグラフィーおよびＬＣＭＳでモニターした。ＨＰＬＣで精製すると、白色固形物（２６ｍｇ、２９％）として、化合物Ａ１１２が得られた。
【０７０７】
【化２１８】
0004920410.tif 000227
実施例９．１０：４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルメチルエステル（化合物Ａ１１３）の調製。
【０７０８】
ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（０．２５ｍｍｏｌ、４１ｍｇ）およびシクロブチルメタノール（０．２５ｍｍｏｌ、２４μＬ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、３０分間撹拌した。次いで、１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（０．１８ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５４ｍｍｏｌ、７５μＬ）を加えた。その混合物を、マイクロ波中にて、１２０℃で、５分間加熱した。この反応の進行は、薄層クロマトグラフィーおよびＬＣＭＳでモニターした。．ＨＰＬＣで精製すると、白色固形物（２９ｍｇ、３１％）として、化合物Ａ１１３が得られた。
【０７０９】
【化２１９】
0004920410.tif 000228
実施例９．１１：４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−シクロプロピル−エチルエステル（化合物Ａ１１４）の調製。
【０７１０】
ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（０．２５ｍｍｏｌ、４１ｍｇ）およびシクロブチル−エタノール（０．２５ｍｍｏｌ、３２μＬ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、３０分間撹拌した。次いで、１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（０．１８ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５４ｍｍｏｌ、７５μＬ）を加えた。その混合物を、マイクロ波中にて、１２０℃で、５分間加熱した。この反応の進行は、薄層クロマトグラフィーおよびＬＣＭＳでモニターした。．ＨＰＬＣで精製すると、白色固形物（３５ｍｇ、３６％）として、化合物Ａ１１４が得られた。
【０７１１】
【化２２０】
0004920410.tif 000229
実施例９．１２：（５−ブロモ−フラン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１１５）の調製。
【０７１２】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（０．１８ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）に、塩化オキサリル（０．５１ｍｍｏｌ、４５μＬ）およびＤＭＦ（触媒量）を加えた。その反応混合物を、室温で、４０分間撹拌した。真空中で有機溶媒を除去した。その濃縮物をジクロロメタンに再溶解し、１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（０．１６ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４７ｍｍｏｌ、６６μＬ）を加え、そして室温で、１．５時間撹拌した。この反応の進行は、薄層クロマトグラフィーおよびＬＣＭＳでモニターした。ＨＰＬＣで精製すると、白色固形物（４５ｍｇ、４１％）として、化合物Ａ１１５が得られた。
【０７１３】
【化２２１】
0004920410.tif 000230
実施例９．１３：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ペンチルエステル（化合物Ａ１１７）の調製。
【０７１４】
ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（０．５１ｍｍｏｌ、８３ｍｇ）およびｎ−ペンタノール（０．５１ｍｍｏｌ、５６μＬ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、そして室温で、３０分間撹拌した。次いで、１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．１７ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍｍｏｌ、７２μＬ）を加え、そしてマイクロ波中にて、１２０℃で、６分間加熱した。この反応の進行は、ＬＣＭＳでモニターした。その反応混合物を水でクエンチし、その生成物を酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を除去し、そしてＨＰＬＣで精製すると、白色固形物（３３ｍｇ、３２％）として、化合物Ａ１１７が得られた。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量４８７．５７、実測値４８８．２０（ＭＨ＋）。
【０７１５】
実施例９．１４：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル（化合物Ａ１１８）の調製。
【０７１６】
ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（０．５１ｍｍｏｌ、８３ｍｇ）およびペンタン−３−オール（０．５１ｍｍｏｌ、５６μＬ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、そして室温で、３０分間撹拌した。次いで、１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．１７ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍｍｏｌ、７２μＬ）を加え、そしてマイクロ波中にて、１２０℃で、６分間加熱した。この反応の進行は、ＬＣＭＳでモニターした。その反応混合物を水でクエンチし、その生成物を酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を除去し、そしてＨＰＬＣで精製すると、白色固形物（１４ｍｇ、１４％）として、化合物Ａ１１８が得られた。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量４８７．５７、実測値４８８．２０（ＭＨ＋）。
【０７１７】
実施例９．１５：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−エチル−ブチルエステル（化合物Ａ１１９）の調製
ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（０．５１ｍｍｏｌ、８３ｍｇ）および２−エチル−ブタン−１−オール（０．５１ｍｍｏｌ、５２ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、そして室温で、３０分間撹拌した。次いで、１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．１７ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍｍｏｌ、７２μＬ）を加え、そしてマイクロ波中にて、１２０℃で、６分間加熱した。この反応の進行は、ＬＣＭＳでモニターした。その反応混合物を水でクエンチし、その生成物を酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を除去し、そしてＨＰＬＣで精製すると、白色固形物（３８ｍｇ、３６％）として、化合物Ａ１１９が得られた。Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量５０１．６０、実測値５０２．３（ＭＨ＋）。
【０７１８】
実施例９．１６：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルメチルエステル（化合物Ａ１２０）の調製。
【０７１９】
ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（０．５１ｍｍｏｌ、８３ｍｇ）およびシクロペンチル−メタノール（０．５１ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、そして室温で、３０分間撹拌した。次いで、１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．１７ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍｍｏｌ、７２μＬ）を加え、そしてマイクロ波中にて、１２０℃で、６分間加熱した。この反応の進行は、ＬＣＭＳでモニターした。その反応混合物を水でクエンチし、その生成物を酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を除去し、そしてＨＰＬＣで精製すると、白色固形物（３０ｍｇ、２９％）として、化合物Ａ１２０が得られた。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量４９９．５８、実測値５００．４（ＭＨ＋）。
【０７２０】
実施例９．１７：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル（化合物Ａ１２４）の調製。
【０７２１】
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（０．１７ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）、クロロギ酸ネオペンチル（０．２５ｍｍｏｌ、３７μＬ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍｍｏｌ、７２μＬ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、６０分間撹拌した。この反応の進行は、ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニターした。その反応混合物を水でクエンチした。その生成物を酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を除去し、そしてＨＰＬＣで精製すると、白色固形物（２８ｍｇ、２７％）として、化合物Ａ１２４が得られた。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量４８７．５７、実測値４８８．２０（ＭＨ＋）。
【０７２２】
実施例９．１８：（５−ブチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１２５）の調製。
【０７２３】
５−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸（９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソプロピル（７０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、そして室温で、４０分間撹拌した。次に、１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして２４時間撹拌し続けた。この反応の進行は、ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニターした。真空中で有機溶媒を除去し、そしてＨＰＬＣで精製すると、白色固形物（１３ｍｇ、１３％）として、化合物Ａ１２５が得られた。Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量５３４．６３、実測値５３５．２０（ＭＨ＋）。
【０７２４】
実施例９．１９：（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１９３）の調製。
【０７２５】
４−ジフルオロメトキシ−安息香酸（５２７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．０６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中にて、室温で、３０分間共に撹拌した。次に、１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（８００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７８５μＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２４時間撹拌した。この反応の進行は、ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニターした。真空中で有機溶媒を除去し、そしてＨＰＬＣで精製すると、ベージュ色固形物（１２７ｍｇ、３２％）として、化合物Ａ１９３が得られた。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量５６１．５３、実測値５６２．２（ＭＨ＋）。
【０７２６】
実施例９．２０：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（化合物Ａ１９８）の調製。
【０７２７】
工程１：Ｎ−ヒドロキシ−イソブチルアミジンの調製。
【０７２８】
イソブチロニトリル（２７６ｇ、４．０ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０Ｌ）溶液をヒドロキシルアミン（５０％水溶液、１．１Ｌ、１６ｍｏｌ）と混ぜ合わせ、そして５時間還流した。次いで、真空中で溶媒を除去し、その残留水をトルエンと共に共沸的に除去した。次いで、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去して、白色固形物（４０２ｇ、収率９８％）を得た。
【０７２９】
【化２２２】
0004920410.tif 000231
工程２：１−シアノ−４−ヒドロキシピペリジンの調製。
【０７３０】
５リットルの三ッ口フラスコに、機械撹拌機、還流冷却器およびパウダー滴下漏斗を備え付けた。撹拌しながら、このパウダー滴下漏斗を経由して、炭酸水素ナトリウム（８４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、激しく撹拌しながら、水（約３００〜４００ｍＬ）を徐々に加えて、濃厚で均一なスラリーを形成した。次いで、このフラスコを氷浴に入れ、そして４−ヒドロキシピペリジン（５０６ｇ、５．００ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）溶液を加え、それらの内容物を、冷却しつつ、激しく混合した。滴下様式で、２時間にわたって、臭化シアン（６４０ｇ、６．０ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）を加え、そして撹拌をさらに３０分間継続した。この氷浴を取り除き、この機械攪拌機を磁気攪拌機に取り替えて、その反応混合物を１６時間撹拌した。このフラスコを、もう一度、機械撹拌下に置き、そして完全に中和するために、炭酸ナトリウム（１００ｇ）を加えた。ＭｇＳＯ４（５００ｇ）を加え、そして激しい撹拌を１５分間継続した。得られた懸濁液を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０Ｌ）でリンスした。溶媒を除去すると、淡い琥珀色の粘稠な油状物が得られ、１−シアノ−４−ヒドロキシピペリジン（５７４ｇ、収率９１％）を得た。
【０７３１】
【化２２３】
0004920410.tif 000232
工程３：１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オールの調製。
【０７３２】
Ｙａｒｏｖｅｎｋｏら（Ｂｕｌｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＳＲ，Ｄｉｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９１，４０，１９２４）が記述した方法の変種にて、Ｎ−ヒドロキシ−イソブチルアミジン（１２．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニトリル（１２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）機械撹拌溶液に、滴下様式で、１５分間にわたって、ＺｎＣｌ２（エーテル中で１Ｎ、１２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。添加すると直ちに沈殿物が形成され、撹拌棒がマトリックス内で固定化された時点で、添加の残りの期間にわたって、この反応物を手で振盪する必要があった。１５分間放置した後、その上澄み液をデカントし、そして濾過し、その残渣をエーテルで２回リンスして、硬い白色沈殿物を得、これを、濾過により集めた。この物質を濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）に吸収させ、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で４Ｎまで希釈し、そして１時間還流した。冷却すると、濾過により白色沈殿物を除去し、次いで、その濾液を５０ｍＬまで減らし、そして水１００ｍＬで希釈した。その混合物が塩基性になるまで、固形Ｎａ２ＣＯ３を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、得られた混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。その有機抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去して、１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オール（１５．０ｇ、収率７１％）として、粘稠で琥珀色の油状物を得た：
【０７３３】
【化２２４】
0004920410.tif 000233
工程４：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（化合物Ａ１９８）の調製。
【０７３４】
１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オール（３３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（８７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中にて、室温で、３０分間共に撹拌した。次いで、４−クロロ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを加え、その反応物を、室温で、４５分間撹拌し続けた。その進行は、薄層クロマトグラフィーおよびＬＣＭＳでモニターした。この反応物を水で処理し、そして酢酸エチルで所望化合物を抽出した。有機層を真空中で蒸発させた。ＨＰＬＣで精製すると、白色固形物（６００ｍｇ、９８％）として、所望化合物Ａ１９８が得られた。Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ７Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量５０１．５３、実測値５０２．２（ＭＨ＋）。
【０７３５】
実施例９．２１：２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン（化合物Ａ９４）の調製。
【０７３６】
（一般的なアルキル化方法）
Ｎ２入口を取り付けた１０ｍＬ丸底フラスコに、撹拌棒、１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を入れた。２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、そして真空下にて濃縮した。その粗製物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物Ａ９４を得た。
【０７３７】
【化２２５】
0004920410.tif 000234
実施例９．２２：２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物Ａ９５）の調製。
【０７３８】
実施例９．２１で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ９５を調製した；分取ＨＰＬＣで精製した。
【０７３９】
【化２２６】
0004920410.tif 000235
実施例９．２３：２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−２−イル−エタノン（化合物Ａ９６）の調製。
【０７４０】
実施例９．２１で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ９６を調製した；分取ＨＰＬＣで精製した。
【０７４１】
【化２２７】
0004920410.tif 000236
実施例９．２４：４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物Ａ７４）；および４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ１２９）の調製。
【０７４２】
工程１：５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製。
【０７４３】
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ヒドラジン（１ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を、メタノール中に、Ｎ２下にて、室温で溶解した。その混合物を１０分間撹拌し、そして２−エトキシメチレン−マロノニトリル（０．６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、２時間にわたって、還流状態にした。減圧下にて溶媒を除去した；その残渣を水に懸濁し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮すると、黄色固形物（１．２ｇ、８７．５％）として、５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルが得られた。
【０７４４】
【化２２８】
0004920410.tif 000237
工程２：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールの調製。
【０７４５】
５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をギ酸（２０ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）に懸濁し、その混合物を、１８時間にわたって、還流状態にした。この反応混合物を冷却し、そして１５ｍＬの水を加えて、１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．７７４ｇ、５８．６％）を白色固形物として沈殿させた。この固形物を濾過により回収し、そして水、メタノールおよびエーテルで十分に洗浄した。その粉末を、高真空下にて、一晩保持した。
【０７４６】
【化２２９】
0004920410.tif 000238
工程３：４−クロロ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製。
【０７４７】
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．７７４ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２３ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）およびジメチルアニリン（０．６９ｍＬ）に懸濁し、その混合物を、１８時間にわたって、還流状態にした。減圧下にて溶媒を濃縮し、その残渣をシリカゲルのカラムに装填した。その生成物を、５％酢酸エチル／ジクロロメタンを使用して溶出した。溶媒を除去すると、白色固形物（０．７８１ｇ、９５％）として、４−クロロ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンが得られた。
【０７４８】
【化２３０】
0004920410.tif 000239
工程４：４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物Ａ７４）の調製。
【０７４９】
５００ｍＬ丸底フラスコ（これには、Ｎ２入口隔壁を備え付けた）に、撹拌棒、ＮａＨ（鉱油中で６０％、１．８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．５３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を入れた。その混合物に、ＴＨＦ（無水、８０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を、室温で、約３０分間撹拌した。次いで、４−クロロ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を、Ｎ２下にて、室温で、一晩撹拌すると、得られたスラリーは、僅かに黄色がかった。このスラリーにＣＨ２Ｃｌ２を加え、そして濾過した。その濾液を、真空下にて濃縮して、粗生成物を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、カラムクロマトグラフィーで精製すると、灰白色固形物として、化合物Ａ７４が得られた。Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量：４９１．１６、実測値４９２．１（ＭＨ＋）。
【０７５０】
工程５：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（化合物Ａ２３８）の調製。
【０７５１】
５００ｍＬ丸底フラスコに、撹拌棒、化合物Ａ７４（４．００ｇ）、アセトニトリル（８０ｍＬ）およびジクロロメタン（２４ｍＬ）を入れた。窒素下にて、１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、その混合物を、室温で、２０分間撹拌した。その溶液は、濁った。その沈殿物を単離し、そして真空下で乾燥して、１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：３９１．１１、実測値３９２．１（ＭＨ＋）。
【０７５２】
工程６：４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ１２９）の調製。
【０７５３】
５０ｍＬ丸底フラスコに、１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００μｌ）を入れた。ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて、固形物質を完全に溶解した。この反応フラスコを氷浴に浸けた。その溶液にクロロギ酸イソプロピル（トルエン中で１．０Ｍ、０．２２ｍＬ）を加え、この混合物を、Ｎ２下にて、０℃で、２時間撹拌した。ＬＣＭＳで示されるように、全ての出発アミンが完全に変換された後、その反応を、水でクエンチすることにより、停止した。次いで、この反応混合物を、真空下にて濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ１２９）を得た。
【０７５４】
【化２３１】
0004920410.tif 000240
実施例９．２５：（４−エチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１３５）の調製。
【０７５５】
（アミドを調製する一般的な手順）
Ｎ２入口を取り付けた５０ｍＬ反応バイアルに、撹拌棒、４−エチル−ピリジン−２−カルボン酸、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８０ｍｇ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を入れた。その混合物を、室温で、Ｎ２下にて、２０分間撹拌した。１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（４０３μｌ）を加えた。室温で、Ｎ２下にて、３〜８時間撹拌した後、この反応混合物を注射器フィルターで濾過した。その濾液を濃縮して、粗化合物Ａ１３５を得た、この粗生成物を、分取ＨＰＬＣでさらに精製した。
【０７５６】
【化２３２】
0004920410.tif 000241
実施例９．２６：（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１３９）の調製。
【０７５７】
実施例９．２５で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１３９を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＦＮ６Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量５７４．０４、実測値５７５．２（ＭＨ＋）。
【０７５８】
実施例９．２７：（５−エチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１８３）の調製。
【０７５９】
実施例９．２５で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１８３を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。
【０７６０】
【化２３３】
0004920410.tif 000242
実施例９．２８：（４−エトキシ−フェニル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１８４）の調製。
【０７６１】
Ｎ２入口を取り付けた５０ｍＬ丸底フラスコに、１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６５μｌ）およびＴＨＦ（０．８ｍＬ）を入れた。この反応フラスコを氷浴に浸けた。その溶液に塩化４−エトキシ−ベンゾイル（２４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、Ｎ２下にて、０℃で、２時間撹拌した。ＬＣＭＳで示されるように、全ての出発アミンが完全に変換された後、その反応を、水でクエンチすることにより、停止した。次いで、この反応混合物を、真空下にて濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、化合物Ａ１８４を得た。
【０７６２】
【化２３４】
0004920410.tif 000243
実施例９．２９：（５−ブチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１９０）の調製。
【０７６３】
実施例９．２５で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１９０を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。
【０７６４】
【化２３５】
0004920410.tif 000244
実施例９．３０：｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−イソプロポキシメチル−ピリジン−２−イル）−メタノン（化合物Ａ１９２）の調製。
【０７６５】
工程１：５−イソプロポキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリルの調製。
【０７６６】
マイクロ波反応管に、２−クロロ−５−イソプロポキシメチル−ピリジン（０．１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０７７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）二パラジウム（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）を入れた。その反応混合物を、１８０℃で、５分間加熱した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏでワークアップした。そのＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用することにより、カラムクロマトグラフィーで精製した。
【０７６７】
【化２３６】
0004920410.tif 000245
工程２：５−イソプロポキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸の調製。
【０７６８】
２５ｍＬ丸底フラスコに、５−イソプロポキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液を入れた。ＫＯＨ（１．６ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を一晩還流し、そして室温まで冷却した。得られたゲル様混合物にＨ２Ｏを加え、そして６ｍＬの１０％ＨＣｌで酸性化した。その水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。これらの有機抽出物を乾燥し、そして濃縮して、粗５−イソプロポキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（これは、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製した。
【０７６９】
【化２３７】
0004920410.tif 000246
工程３：｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−イソプロポキシメチル−ピリジン−２−イル）−メタノン（化合物Ａ１９２）の調製。
【０７７０】
実施例９．２５で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１９２を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。
【０７７１】
【化２３８】
0004920410.tif 000247
実施例９．３１：｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン（化合物Ａ１９４）の調製。
【０７７２】
工程１：５−イソプロポキシ−ピリジン−２−カルボン酸の調製
実施例９．３０で記述した様式と類似の様式で、５−イソプロポキシ−ピリジン−２−カルボン酸を調製し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０７７３】
【化２３９】
0004920410.tif 000248
工程２：｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン（化合物Ａ１９４）の調製。
【０７７４】
実施例９．２５で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１９４を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。
【０７７５】
【化２４０】
0004920410.tif 000249
実施例９．３２：４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−５’−イソプロポキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（化合物Ａ２０１）の調製。
【０７７６】
５０ｍＬ丸底フラスコ（これには、Ｎ２入口隔壁を備え付けた）に、撹拌棒、ＮａＨ（鉱油中で６０％、３６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および５’−イソプロポキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−オール（２１５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を入れた。その混合物にＴＨＦ（無水、３ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を、室温で、約３０分間撹拌した。次いで、４−クロロ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２９７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を、Ｎ２下にて、室温で、一晩撹拌すると、得られたスラリーは、僅かに黄色がかった。このスラリーにＣＨ２Ｃｌ２を加え、そして濾過した。その濾液を、真空下にて濃縮して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製すると、灰白色固形物として、所望生成物が得られた。
【０７７７】
【化２４１】
0004920410.tif 000250
実施例９．３３：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（化合物Ａ２０３）の調製。
【０７７８】
実施例９．３２で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ２０３を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。
【０７７９】
【化２４２】
0004920410.tif 000251
実施例９．３４：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（化合物Ａ２０７）の調製。
【０７８０】
実施例９．３２で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ２０７を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。
【０７８１】
【化２４３】
0004920410.tif 000252
実施例９．３５：５’−フルオロ−４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（化合物Ａ１３０）の調製。
【０７８２】
（臭化アリールをピペリジンの窒素でパラジウム触媒アミノ化する一般的な手順）
５ｍＬの円錐形マイクロ波バイアルに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．５ｍｏｌ％）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロボレート（５ｍｏｌ％）、ジオキサン（無水、ピペリジン基質０．３ｍｍｏｌあたり、１ｍＬを加えた）、ピペリジン基質（１．０当量）、臭化アリール（０．９〜１．３当量）およびＫＯｔ−Ｂｕ（１．０  Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．５当量）を連続的に加えた。このバイアルを、Ｎ２下にて密封し、そして１２０℃〜１３０℃で１０〜４０分間（ＬＣ／ＭＳでモニターした）マイクロ波を照射することにより、加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。層を混合し、そして分離して、その水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）から９５％Ｈ２Ｏまでの勾配、２０ｍＬ／分、λ＝２８０ｎｍ。
【０７８３】
５’−フルオロ−４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（化合物Ａ１３０）についてのＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．７９分、ＥＳＩ＋＝３８７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８４】
実施例９．３６：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（化合物Ａ１３１）の調製。
【０７８５】
実施例９．３５で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１３１を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．８２分、ＥＳＩ＋＝４６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８６】
実施例９．３７：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（化合物Ａ１３２）の調製。
【０７８７】
実施例９．３５で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１３２を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝３．００分、ＥＳＩ＋＝５１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８８】
実施例９．３８：（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（化合物Ａ１３８）の調製。
【０７８９】
実施例９．３５で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１３８を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）Ｃ１８カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、０．７５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．６２分、ＥＳＩ＋＝４６８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９０】
実施例９．３９：（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１４３）の調製。
【０７９１】
（１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩をカルボン酸とカップリングさせる一般的な手順）
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（４５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）溶液に、所望のカルボン酸（化合物Ａ１４３に望ましい酸は、６−クロロ−ニコチン酸（０．１１ｍｍｏｌ、１．３当量）であった）を加え、続いて、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。これらの反応物を、室温で、一晩撹拌し、ＣＨ３ＣＮで希釈し、そして濾過した。これらの化合物を、逆相ＨＰＬＣで精製した：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）から９５％Ｈ２Ｏまでの勾配、２０ｍＬ／分、λ＝２８０ｎｍ。
【０７９２】
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１４３）についてのＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．５６分、ＥＳＩ＋＝５１３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９３】
実施例９．４０：（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１４４）の調製
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１４４を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．６１分、ＥＳＩ＋＝５１３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９４】
実施例９．４１：｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン（化合物Ａ１４５）の調製。
【０７９５】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１４５を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．５８分、ＥＳＩ＋＝５５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９６】
実施例９．４２：（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１４６）の調製。
【０７９７】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１４６を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．５８分、ＥＳＩ＋＝５１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９８】
実施例９．４３：（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１４７）の調製。
【０７９９】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１４７を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．３５分、ＥＳＩ＋＝５２４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８００】
実施例９．４４：（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１４８）の調製。
【０８０１】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１４８を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．８３分、ＥＳＩ＋＝５５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０２】
実施例９．４５：１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン（化合物Ａ１４９）の調製。
【０８０３】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１４９を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．７５分、ＥＳＩ＋＝４５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０４】
実施例９．４６：｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン（化合物Ａ１５０）の調製。
【０８０５】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１５０を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．７０分、ＥＳＩ＋＝５４５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０６】
実施例９．４７：（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１５１）の調製。
【０８０７】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１５１を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．９５分、ＥＳＩ＋＝４９５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０８】
実施例９．４８：（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル−メタノン（化合物Ａ１５２）の調製。
【０８０９】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１５２を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．８１分、ＥＳＩ＋＝５４６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１０】
実施例９．４９：（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１５３）の調製。
【０８１１】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１５３を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．６６分、ＥＳＩ＋＝５５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１２】
実施例９．５０：５−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ニコチン酸（化合物Ａ１５４）の調製。
【０８１３】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１５４を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．０４分、ＥＳＩ＋＝５２３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１４】
実施例９．５１：（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１５５）の調製。
【０８１５】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１５５を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．７３分、ＥＳＩ＋＝４６８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１６】
実施例９．５２：｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン（化合物Ａ１５７）の調製。
【０８１７】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１５７を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．０８分、ＥＳＩ＋＝５４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１８】
実施例９．５３：（６−イソブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１５８）の調製。
【０８１９】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１５８を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．５８分、ＥＳＩ＋＝５５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２０】
実施例９．５４：（６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１５９）の調製。
【０８２１】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１５９を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．９６分、ＥＳＩ＋＝５２２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２２】
実施例９．５５：（６−シクロブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１６０）の調製。
【０８２３】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１６０を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．１５分、ＥＳＩ＋＝５４８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２４】
実施例９．５６：（６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１６１）の調製。
【０８２５】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１６１を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．０５分、ＥＳＩ＋＝５３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２６】
実施例９．５７：［６−（１−エチル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１６２）の調製。
【０８２７】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１６２を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．１３分、ＥＳＩ＋＝５５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２８】
実施例９．５８：｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−［６−（１−プロピル−ブチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（化合物Ａ１６３）の調製。
【０８２９】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１６３を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．４０分、ＥＳＩ＋＝５７８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３０】
実施例９．５９：５−ベンジルオキシ−２−｛４−（１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピラン−４−オン（化合物Ａ１６４）の調製。
【０８３１】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１６４を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．６４分、ＥＳＩ＋＝６０２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３２】
実施例９．６０：ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−３−イル−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１６５）の調製。
【０８３３】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１６５を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣＴＭＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．８５分、ＥＳＩ＋＝５１９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３４】
実施例９．６１：（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１６６）の調製。
【０８３５】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１６６を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．６２分、ＥＳＩ＋＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３６】
実施例９．６２：１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−２−オン（化合物Ａ１６８）の調製。
【０８３７】
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（３０．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３５μＬ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に、ブロモメチルエチルケトン（２２μＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１００℃で１０分間マイクロ波を照射することにより、加熱した。この混合物をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）で希釈し、そして逆相ＨＰＬＣで精製して（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）から９５％Ｈ２Ｏまでの勾配、２０ｍＬ／分、λ＝２１４ｎｍ）、白色固形物として、化合物Ａ１６８（７．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率１９％）を単離した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．６９分、ＥＳＩ＋＝４４４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３８】
実施例９．６３：２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピラン−４−オン（化合物Ａ１８２）の調製。
【０８３９】
実施例９．３９で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１８２を調製し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．１４分、ＥＳＩ＋＝４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４０】
実施例９．６４：５’−ブロモ−４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（化合物Ａ２０６）；および４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（化合物Ａ２０８）の調製。
【０８４１】
工程１：２−クロロピリジンを４−ヒドロキシピペリジンで芳香族置換する一般的手順の調製。
【０８４２】
ピペリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、所望の２−クロロピリジン（０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（３４５μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１．５ｍＬ）溶液を、１６０℃で２．５時間マイクロ波を照射することにより、加熱した。その反応物をシリカゲルクロマトグラフィーで直接精製して、所望の３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−オールを得た（５−ブロモ−２−クロロピリジンを使用して、収率２７％、６９．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌで、５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−オールを単離した；５−トリフルオロメチル−２−クロロピリジンを使用して、収率６２％、１５０．１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌで、５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−オールを単離した）。
【０８４３】
５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−オールのＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．１７分、ＥＳＩ＋＝２５８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４４】
５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−オールのＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．４７分、ＥＳＩ＋＝２４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４５】
工程２：４−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンへのヒドロキシルピペリジンの一般的な付加手順の調製。
【０８４６】
所望の５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−オール（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、室温で、ＮａＨ（鉱油中の６０％ｗｔ／ｗｔ分散体、２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．３当量）を加えた。５分間撹拌した後、４−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６４．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）で希釈し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）から９５％Ｈ２Ｏまでの勾配、２０ｍＬ／分、λ＝２１４ｎｍ）で直接精製して、白色固形物として、化合物Ａ２０６（２．５ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ、収率３％）を得た。
【０８４７】
化合物Ａ２０６：ＨＰＬＣ／ＭＳの調製：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．７８分、ＥＳＩ＋＝５３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４８】
化合物Ａ２０８：ＨＰＬＣ／ＭＳの調製：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）Ｃ１８カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（これは、１％ｖ／ｖ  ＴＦＡを含有する）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでの勾配、０．７５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．８６分、ＥＳＩ＋＝５１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４９】
実施例９．６５：１−［２−フルオロ−４−（メタンスルホニル）フェニル］−４−［［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ピロリジニル］オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（化合物Ａ１３６）の調製。
【０８５０】
工程１：（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−［（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロリジンの調製。
【０８５１】
５−クロロメチル−３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および（ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン（９６０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物をニートで混ぜ合わせ、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＫ２ＣＯ３（２．７５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、６５℃で、１時間加熱し、そして冷却すると濾過した。溶媒を除去し、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２中にとり、そして水でリンスした。その有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去し、その残渣をエーテル中にとり、そして少量の四級アンモニウム副生成物を除去するために濾過した。その濾液から溶媒を除去すると、琥珀色油状物（１．７２ｇ、収率８２％）として、（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−［（３−イソプロピル−１、２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロリジンが得られた：
【０８５２】
【化２４４】
0004920410.tif 000253
工程２：１−［２−フルオロ−４−（メタンスルホニル）フェニル］−４−［［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ピロリジニル］オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（化合物Ａ１３６）の調製。
【０８５３】
ＮａＨ（６０％鉱油分散体、４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌懸濁液に、Ｎ２下にて、１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピロリジン−３−オール（４２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。１０分間撹拌した後、４−クロロ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１８時間撹拌した。次いで、その反応を水でクエンチし、そしてエーテルで抽出した。その有機抽出物をブラインでリンスし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去した。その残渣を熱エーテル（３×１０ｍＬ）で分散し、このエーテルリンスをデカントし、合わせ、そして容量を減らした。エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２（４：１）から結晶化すると、４２５ｍｇの白色固形物が得られた。その濾液を、このエーテルリンスからの残渣と合わせ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０．５％の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）にかけて、５２５ｍｇ（収率５３％）の全収量に対して、１００ｍｇの追加生成物を得た。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２中にとり、そして１Ｎ  ＨＣＩ／エーテル（３．０ｍＬ）で処理し、次いで、溶媒を除去して、白色粉末（５７０ｍｇ）として、化合物Ａ１３６を得た：
【０８５４】
【化２４５】
0004920410.tif 000254
実施例９．６６：１−［４−（メタンスルホニル）フェニル］−４−［［１−［（４−トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピペリジニル］オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン（化合物Ａ２０２）の調製。
【０８５５】
工程１：４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−）−フェニルピペリジンの調製。
【０８５６】
４−（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼン（２．４１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（１．２１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１０７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下にて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせた。その反応混合物を、６５℃で、２時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）でクエンチして、ｐＨ７にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、その有機抽出物をブラインでリンスし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で２％の７Ｎ含メタノールアンモニア）にかけて、溶媒を除去すると、ワックス状の琥珀色固形物を得た（１．４ｇ、収率５４％）：
【０８５７】
【化２４６】
0004920410.tif 000255
工程２：１−［４−（メタンスルホニル）フェニル］−４−［［１−［（４−トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピペリジニル］オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン（化合物Ａ２０２）の調製。
【０８５８】
実施例９．６５で記述した方法と類似の方法により、４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−）−フェニルピペリジンおよび４−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから、化合物Ａ２０２を合成したが、この反応を完結させるために、室温で一晩撹拌した後、６５℃で、１時間加熱する必要があった。その反応物を、同じようにしてワークアップしたが、その遊離塩基の単離は、ＥｔＯＡｃから結晶化することにより、達成した。このＨＣｌ塩を調製すると、白色固形物が得られた（５７０ｍｇ、収率５０％）：
【０８５９】
【化２４７】
0004920410.tif 000256
実施例９．６７：（化合物Ａ２３８）の調製。
【０８６０】
実施例９．６で記述した様式と類似の様式で、固形物として、化合物Ａ２０３を調製した。Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量３９１．１、実測値３９２．２（ＭＨ＋）。
【０８６１】
実施例９．６８：４−［−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物１０７）の調製。
【０８６２】
４−メルカプト−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３．０９ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３を加えた。室温で４５分間撹拌した後、４−クロロ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４．６５ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルで抽出し、そして水で洗浄した。その有機層では、いくつかの生成物が崩壊した。これを濾過により集めた。残留している有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、化合物Ａ１０７を得た。
【０８６３】
【化２４８】
0004920410.tif 000257
実施例９．６９：４−［−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２１４）の調製。
【０８６４】
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３．５４ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中にて、４Ｍ  ＨＣｌで処理した。室温で２時間撹拌した後、１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩を濾過により集めた。ＤＭＦ（２７ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（３．０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２．０５ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、その反応物に、１．０Ｍトルエン溶液として、クロロギ酸イソプロピル（７．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。ＨＣｌ塩が崩壊し、そして濾過により除去した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、そして水（４×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色固形物として、化合物Ａ２１４を得た。
【０８６５】
【化２４９】
0004920410.tif 000258
（実施例９．７０：酸をアミンとカップリングする一般的な調製手順）
カルボン酸（０．１３９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を、室温で、１時間撹拌した。この溶液に、トリエチルアミン（３４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびアミン（例えば、１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ））を加えた。室温で一晩撹拌した後、その反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、１Ｍクエン酸水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、続いて、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機物を真空中で濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として、所望化合物を得た。
【０８６６】
この一般的な手順における上記様式と類似の様式で、本発明の以下の代表的な化合物を調製した：
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（化合物Ａ１８）；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（化合物Ａ３４）；
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（化合物Ａ１６９）；
（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１７０）；
（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１７２）；
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−メタノン（化合物Ａ１７４）；
５−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ニコチノニトリル（化合物Ａ１７６）；および
５−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物Ａ１９５）。
【０８６７】
以下の表は、化合物Ａ１８、Ａ３４、Ａ１６９、Ａ１７０、Ａ１７２、Ａ１７４、Ａ１７６およびＡ１９５についての対応するＭＳデータを示す。
【０８６８】
【化２５０】
0004920410.tif 000259
（実施例９．７１：一般的なアルキル化調製手順）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）および所望の臭化アルキル（０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、その反応物をＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＯＨおよびＨ２Ｏで希釈し、そしてＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として、所望化合物を得た。
【０８６９】
この一般的な手順における上記様式と類似の様式で、本発明の以下の代表的な化合物を調製した：
｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（化合物Ａ１９６）；
１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（化合物Ａ１９９）；
２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（化合物Ａ２００）；
１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（化合物Ａ２０４）；
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（化合物Ａ２０５）；
１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（化合物Ａ２０９）；
１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（化合物Ａ２１０）；および
１−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（化合物Ａ２１１）。
【０８７０】
以下の表は、化合物Ａ１９６、Ａ１９９、Ａ２００、Ａ２０４、Ａ２０５、Ａ２０９、Ａ２１０およびＡ２１１についての対応するＭＳデータを示す。
【０８７１】
【化２５１】
0004920410.tif 000260
（実施例９．７２：（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１８６）の調製）
３−アミノピコリン酸（ａｍｉｎｏｐｉｃｌｏｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（２４５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６７３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＨＣｌ塩、６６０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を４５分間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液および塩化メチレンで抽出した；有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、白色固形物（ＴＦＡ塩、３８９ｍｇ、３６％）として、化合物Ａ１８６を得た。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ７Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量４９３．１５、実測値４９４．４（ＭＨ＋）。
【０８７２】
（実施例９．７３：（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１８７）の調製）
３−アミノピコリン酸（ａｍｉｎｏｐｉｃｌｏｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（２９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（８０１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１７ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＨＣｌ塩、６６０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間撹拌した。混合物をＨＰＬＣで精製して、白色固形物（ＴＦＡ塩、１．０３ｇ、７９％）として、化合物Ａ１８７を得た。Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ７Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量５１１．１４、実測値５１２．２（ＭＨ＋）。
【０８７３】
（実施例９．７４：（５−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１９１）の調製）
アセトニトリル７ｍＬ中の（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１８７−ＴＦＡ塩、５００ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（６０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。１時間後、混合物を、還流状態にて、撹拌し続けた。４５分後、依然として、生成物の形成が認められなかった。混合物を室温まで冷却し、水素化ナトリウム分散体（７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で撹拌した。９０分後、さらに多くの水素化ナトリウム分散体（７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を、還流下にて、９０分間撹拌した。混合物をＨＰＬＣで精製して、油状物（ＴＦＡ塩、１０ｍｇ、２％）として、化合物Ａ１９１を得た。Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ７Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量５３９．１８、実測値５４０．３（ＭＨ＋）。
【０８７４】
（実施例９．７５：｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−［５−（３−メチル−ブチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−メタノン（化合物Ａ１８８）の調製）
実施例９．７４で記述した様式と類似の様式で、油状物（ＴＦＡ塩、６．６ｍｇ、１％）として、化合物Ａ１８８を調製した。Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ７Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量５８１．２２、実測値５８２．６（ＭＨ＋）。
【０８７５】
（実施例９．７６：４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２２０）の調製）
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（７２７ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（４６５ｍｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で、３０分間撹拌した。この混合物に、室温で、１−（４−ブロモ−フェニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを加え、そして室温で、１．０時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を真空中で濃縮して、白色固形物（１．３ｇ、８１％）として、化合物Ａ２２０を得た。
【０８７６】
【化２５２】
0004920410.tif 000261
（実施例９．７７：４−［１−（４−プロピルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２２１）の調製）
（一般的なアミノ化方法）
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２２０、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルアミン（１３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下にて、１００℃で、５０分間加熱した。この粗混合物を真空中で濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、白色固形物（６ｍｇ、６％）として、化合物Ａ２２１を得た。
【０８７７】
【化２５３】
0004920410.tif 000262
（実施例９．７８：４−［１−（４−イソプロピルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２２２）の調製）
実施例９．７７で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ２２２を調製した。
【０８７８】
【化２５４】
0004920410.tif 000263
（実施例９．７９：４−［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２２７）の調製）
実施例９．７７で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ２２７を調製した。
【０８７９】
【化２５５】
0004920410.tif 000264
（実施例９．８０：４−［１−（２−フルオロ−４−イソプロピルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２３０）の調製）
ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中の４−［１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（４５０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下にて、１００℃で、５０分間加熱した。この粗混合物を真空中で濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、白色固形物（８０ｍｇ、３５％）として、化合物Ａ２３０を得た。
【０８８０】
【化２５６】
0004920410.tif 000265
（実施例９．８１：４−［１−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２２９）の調製）
実施例９．８０で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ２２９を調製した。
【０８８１】
【化２５７】
0004920410.tif 000266
（実施例９．８２：４−（１−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２２３）の調製）
（一般的なアミノ化方法）
４−［１−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペラジン（０．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＣｕI（０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｌ−プロリン（０．２７ｍｍｏｌ、１．８当量）および炭酸カリウム（０．１５ｍｍｏｌｅ、１当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を、１２０℃で、マイクロ波条件下にて、１時間加熱した。その粗製物を分取ＬＣＭＳ（５〜９５％）で精製して、褐色粘着性油状物（５ｍｇ、６％）として、化合物Ａ２２３を得た。Ｃ２８Ｈ３９Ｎ７Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量５８５．３、実測値ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８６．６（Ｍ＋Ｈ＋、９０％）。
【０８８２】
（実施例９．８３：４−（１−｛２−メチル−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２２４）の調製）
実施例９．８２で記述した様式と類似の様式で、桃色粉末（３６．８ｍｇ、５０％）として、化合物Ａ２２４を調製した。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ５Ｏ４について計算した正確な質量４９４．３、実測値ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９５．６（Ｍ＋Ｈ＋、７１％）。
【０８８３】
（実施例９．８４：４−［１−（４−シクロプロピルアミノ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２２５）の調製）
実施例９．８２で記述した様式と類似の様式で、灰白色粉末として、化合物Ａ２２５を調製した。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ３について計算した正確な質量４５０．２、実測値ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５１．４（Ｍ＋Ｈ＋、９７％）。
【０８８４】
（実施例９．８５：４−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２２６）の調製）
実施例９．８２で記述した様式と類似の様式で、白色粉末（８．４ｍｇ、１２％）として、化合物Ａ２２６を調製した。Ｃ２５Ｈ３５Ｎ７Ｏ３について計算した正確な質量４８１．３、実測値ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８２．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０８８５】
（実施例９．８６：４−（１−｛４−［（２−メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２３１）の調製）
実施例９．８２で記述した様式と類似の様式で、灰白色粉末として、化合物Ａ２３１を調製した。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量５１６．２、実測値ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７．６（Ｍ＋Ｈ＋、７８％）。
【０８８６】
（実施例９．８７：４−｛１−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２３２）の調製）
実施例９．８２で記述した様式と類似の様式で、灰白色粉末として、化合物Ａ２３２を調製した。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ４について計算した正確な質量４５４．２、実測値ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５．５（Ｍ＋Ｈ＋、８９％）。
【０８８７】
（実施例９．８８：４−（１−｛４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２３３）の調製）
実施例９．８２で記述した様式と類似の様式で、黄色粉末（５．３ｍｇ、７％）として、化合物Ａ２３３を調製した。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ４について計算した正確な質量４８０．２、実測値ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１．６（Ｍ＋Ｈ＋、９２％）。
【０８８８】
（実施例９．８９：４−（１−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２３４）の調製）
実施例９．８２で記述した様式と類似の様式で、褐色粉末として、化合物Ａ２３４を調製した。Ｃ２７Ｈ３７Ｎ７Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量５７１．３、実測値ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７２．６（Ｍ＋Ｈ＋、７４％）。
【０８８９】
（実施例９．９０：４−［１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２３５）の調製）
実施例９．８２で記述した様式と類似の様式で、灰白色粉末（７．３ｍｇ、１２％）として、化合物Ａ２３５を調製した。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ３について計算した正確な質量３９６、実測値ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋、７０％）。
【０８９０】
（実施例９．９１：４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（化合物Ａ２３７）の調製）
イソプロパノール（４ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（６８０μＬ、５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１５μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件下にて、１５０℃で、１５分間加熱した。その粗混合物を真空中で濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、白色固形物（１００ｍｇ、３５％）として、化合物Ａ２３７を得た。
【０８９１】
【化２５８】
0004920410.tif 000267
（実施例９．９２：３−第三級ブトキシ−１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（化合物Ａ３２）の調製）
実施例９．２５で記述した様式と類似の様式で、固形物（９５％）として、化合物Ａ３２を調製した。
【０８９２】
【化２５９】
0004920410.tif 000268
（実施例９．９３：（３−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（化合物Ａ３３）の調製）
実施例９．２５で記述した様式と類似の様式で、固形物（３７％）として、化合物Ａ３３を調製した。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量５５８．２、実測値５５９．３（ＭＨ＋）。
【０８９３】
（実施例９．９４：｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（化合物Ａ３５）の調製）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２５７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。この混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物（７６％）として、化合物Ａ３５を得た。
【０８９４】
【化２６０】
0004920410.tif 000269
（実施例９．９５：Ｎ−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（化合物Ａ３６）の調製）
実施例９．６で記述した様式と類似の様式で、固形物（９８％）として、化合物Ａ３６を調製した。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量３８６．２、実測値３８７．１（ＭＨ＋）。
【０８９５】
（実施例９．９６：Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（化合物Ａ４２）の調製）
実施例９．２５で記述した様式と類似の様式で、固形物（６５％）として、化合物Ａ４２を調製した。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量４９１．２、実測値４９２．３（ＭＨ＋）。
【０８９６】
（実施例９．９７：３−第三級ブトキシ−Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド（化合物Ａ４３）の調製）
実施例９．２５で記述した様式と類似の様式で、固形物（２４％）として、化合物Ａ４３を調製した。
【０８９７】
【化２６１】
0004920410.tif 000270
（実施例９．９８：（４−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（化合物Ａ７１）の調製）
実施例９．９４で記述した様式と類似の様式で、固形物（１００％）として、化合物Ａ７１を調製した。
【０８９８】
【化２６２】
0004920410.tif 000271
（実施例９．９９：Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシルメチル｝−ニコチンアミド（化合物Ａ７２）の調製）
実施例９．２５で記述した様式と類似の様式で、固形物（９１％）として、化合物Ａ７２を調製した。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ７Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量５０５．２、実測値５０６．３（ＭＨ＋）。
【０８９９】
（実施例９．１００：Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシルメチル｝−６−メチル−ニコチンアミド（化合物Ａ７３）の調製）
実施例９．２５で記述した様式と類似の様式で、固形物（９４％）として、化合物Ａ７３を調製した。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量５１９．２、実測値５２０．５（ＭＨ＋）。
【０９００】
（実施例９．１０１：４−（２−｛エチル−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物Ａ１０１）の調製）
実施例９．９４で記述した様式と類似の様式で、固形物（９％）として、化合物Ａ１０１を調製した。Ｃ２５Ｈ３５Ｎ７Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量５２９．３、実測値５３０．３（ＭＨ＋）。
【０９０１】
（実施例９．１０２：４−（｛［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物Ａ２２８）の調製）
実施例９．９４で記述した様式と類似の様式で、固形物（１２０ｍｇ、７１％）として、化合物Ａ２２８を調製した。Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ６Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量５４６．２、実測値５４７．７（ＭＨ＋）。
【０９０２】
（実施例９．１０３：４−（｛［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２３６）の調製）
実施例９．４で記述した様式と類似の様式で、粘着性油状物（５０９ｍｇ、８０％）として、化合物Ａ２３６を調製した。Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ６Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量５３２．２、実測値５３３．３（ＭＨ＋）。
【０９０３】
（実施例９．１０４：４−［１−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２３９）の調製）
（工程１：３−フルオロ−４−ヒドラジノ−ベンゼンスルホンアミドの調製）
５００ｍＬ丸底フラスコ（これには、冷却器およびＮ２入口隔壁を取り付けた）に、撹拌棒、３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）、無水ヒドラジン（１０．５６ｍＬ、３３６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１８０ｍＬ）を入れた。その混合物を、Ｎ２下にて、６時間還流した。次いで、真空下にて溶媒を除去し、その残渣をＨ２Ｏで処理した。分離した固形物を濾過し、そしてＨ２Ｏで洗浄して、所望生成物を得た。Ｃ６Ｈ８ＦＮ３Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量２０５．０３、実測値２０６．１（ＭＨ＋）。
【０９０４】
（工程２：４−［１−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ２３９）の調製）
実施例９．２４で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ２３９を製造した；ＨＰＬＣで精製した。
【０９０５】
【化２６３】
0004920410.tif 000272
（実施例９．１０５：（１−第三級ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ９）の調製）
実施例９．１０４で記述した方法と同じ方法で、化合物Ａ９を調製した。
【０９０６】
【化２６４】
0004920410.tif 000273
（実施例９．１０６：（５−第三級ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ１０）の調製）
実施例９．１０４で記述した方法と同じ方法で、化合物Ａ１０を調製した。
【０９０７】
【化２６５】
0004920410.tif 000274
（実施例９．１０７：（３−フルオロ−フェニル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ８）の調製。）
１６ｍＬ反応バイアルに、水素化ナトリウム（４８ｍｇ、オイル中で６０％、１．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を入れた。その懸濁液に（３−フルオロ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、Ｎ２下にて、室温で、６０分間撹拌し、続いて、４−クロロ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下にて、室温で、さらに２時間撹拌した後、出発物質であるクロロピラゾールピリミジンの全てを、ＬＣＭＳで示されるように、完全に変換した。次いで、この反応混合物を注射器フィルターで濾過し、そしてＨＰＬＣで精製して、化合物Ａ８を得た。
【０９０８】
【化２６６】
0004920410.tif 000275
（実施例９．１０８：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（化合物Ａ１３７）の調製。）
実施例９．１０７で記述した方法と同じ方法で、化合物Ａ１３７を調製した。
【０９０９】
【化２６７】
0004920410.tif 000276
（実施例９．１０９：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物Ａ１１）の調製。）
実施例９．９４で記述した様式と類似の様式で、白色固形物として、化合物Ａ１１を調製した。
【０９１０】
【化２６８】
0004920410.tif 000277
（実施例９．１１０：３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物Ａ２４）の調製。）
実施例９．９４で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ２４を調製した。
【０９１１】
【化２６９】
0004920410.tif 000278
（実施例９．１１１：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ１２）の調製。）
（工程１：［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル−アミンの調製。）
１００ｍＬ丸底フラスコに、撹拌棒、化合物Ａ１１（１ｇ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（１２ｍＬ）を入れた。この化合物を溶解した後、窒素下にて、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、その混合物を、室温で、２０分間撹拌した。この溶液を、その最初の容量の６０％まで濃縮した。沈殿物を単離して、［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル−アミンを得た。
【０９１２】
【化２７０】
0004920410.tif 000279
（工程２：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ１２）の調製。）
実施例９．４で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１２を調製した。
【０９１３】
【化２７１】
0004920410.tif 000280
（実施例９．１１２：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル（化合物Ａ１３）の調製。）
実施例９．４で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ１３を調製した。
【０９１４】
【化２７２】
0004920410.tif 000281
（実施例９．１１３：｛３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（化合物Ａ５５）の調製。）
（工程１：［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル−アミンの調製。）
２０ｍＬ丸底フラスコに、撹拌棒、化合物Ａ２４（２１５ｍｇ）およびアセトニトリル（８ｍＬ）を入れた。この化合物を溶解した後、窒素下にて、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、その混合物を、室温で、２０分間撹拌した。この溶液を、その最初の容量の約６０％まで濃縮した。この沈殿物を単離して、［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル−アミンを得た。
【０９１５】
【化２７３】
0004920410.tif 000282
（工程２：｛３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（化合物Ａ５５）の調製。）
実施例９．２５で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ５５を調製した。
【０９１６】
【化２７４】
0004920410.tif 000283
（実施例９．１１４：｛３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（化合物Ａ５６）の調製。）
実施例９．２５で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ５６を調製した。
【０９１７】
【化２７５】
0004920410.tif 000284
（実施例９．１１５：｛３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（化合物Ａ５７）の調製。）
実施例９．２５で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ５７を調製した。
【０９１８】
【化２７６】
0004920410.tif 000285
（実施例９．１１６：｛３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン（化合物Ａ５８）の調製。）
実施例９．２５で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ５８を調製した。
【０９１９】
【化２７７】
0004920410.tif 000286
（実施例９．１１７：｛３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メタノン（化合物Ａ５９）の調製。）
実施例９．２５で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ５９を調製した。
【０９２０】
【化２７８】
0004920410.tif 000287
（実施例９．１１８：｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（化合物Ａ６２）の調製。）
実施例９．２５で記述した様式と類似の様式で、化合物Ａ６２を調製した。
【０９２１】
【化２７９】
0004920410.tif 000288
（実施例９．１１９：（６−第三級ブチル−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物Ａ７０）の調製。）
（工程１：６−第三級ブチル−ニコチノニトリルの調製。）
オーブン乾燥した５００ｍＬ丸底フラスコ（これには、Ｎ２入口を備え付けた）に、３−シアノピリジン（２ｇ）（これは、無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で完全に溶解した）を入れた。上記溶液に、Ｎ２下にて、注射器を使用して、ペンタン中の１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉを滴下した。この添加は、約３０分間で完了した。得られた混合物を、Ｎ２下にて、室温で、２０時間撹拌した。次いで、この混合物を、氷浴中にて、２０分間冷却した。氷冷水（３００ｍＬ）を滴下した。暗緑がかった懸濁液が一掃され、そして淡黄色溶液になった。この溶液をＥｔＯＡｃ／Ｈ