(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記(a)〜(c)で構成される安定な水溶性アザライド抗生物質組成物：
(ａ) 下記のアジスロマイシン、下記式(I)の化合物および下記式(II)の化合物から成る群の中から選択される、組成物の容量の７．５〜２５重量％濃度のアザライドマクロライド抗生物質：
アジスロマイシン：
0004987187.tif 000010
式(I)：
0004987187.tif 000011
（ここで、Desはデソソミンであり、Cladはクラディノーズである）
式II：
0004987187.tif 000012
(ｂ)アザライド中に存在する窒素基の数と等モル量のアザライドの水溶性塩を形成する、酢酸またはシュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびマレイン酸から成る群の中から選択されるジカルボン酸である酸、
(ｃ) 獣医学上または医薬上許容される有機溶剤または溶剤混合物からなる水と相溶性のある非水性ビヒクル。
【請求項２】
マクロライド抗生物質が上記の式Iまたはアジスロマイシンである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
アザライドが塩基の形をしている請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
組成物が無菌注射組成物の形をしている請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
マクロライド抗生物質が組成物容量の7.5〜20重量％の濃度で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
ビヒクルがプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールエチルエーテルまたはこれらの混合物からなる請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ビヒクルの30〜50容量％がN-メチルピロリドンまたはグリセロールホルマールからなる請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
ビヒクルの30〜50容量％がN-メチルピロリドンまたはグリセロールホルマールからなり、残りがポリエチレングリコール200、ポリエチレングリコール300またはポリエチレングリコール400である請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
酸が酢酸である請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
酸がコハク酸である請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
酸化防止剤をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
酸化防止剤が亜硫酸水素ナトリウム、モノチオグリセロールおよびホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムである請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
下記のアジスロマイシン、下記式(I)の化合物または下記式(II)の化合物：
アジスロマイシン：
0004987187.tif 000013
式(I)：
0004987187.tif 000014
（ここで、Desはデソソミンであり、Cladはクラディノーズである）
式II：
0004987187.tif 000015
を含む、安定した効力の高い水溶性アザライド抗生物質組成物の製造方法であって、
下記(a)〜(c)の段階からなることを特徴とする方法：
(ａ)単数または複数の水溶性有機溶剤の非水性ビヒクルを作り、
(ｂ)所望濃度のアザライドに対する酸の合計量がアザライド中に存在する遊離窒素基の数と等モルになるような濃度でアザライドと酸とを混合し、ただし、上記の酸は酢酸またはシュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびマレイン酸から成る群の中から選択されるジカルボン酸であり、
(ｃ)この混合液に酸の溶液を混合してマクロライドの最終濃度を７．５〜２５重量％にする。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は医薬品としての使用される抗生物質組成物、特にアザライドのようなマクロライド抗生物質の水溶液に関するものである。
【０００２】
本出願は1998年7月9日出願の米国特許出願第09/112,690号（現在は特許になっている）および1999年7月２日出願の米国特許出願の一部継続出願である。本明細書に引用した全ての文献およびこれらの引用文献で引用された全ての文献は本明細書の一部を成す。
【０００３】
【従来の技術】
アザライドのようなマクロライドは一つ以上のデオキシ糖が結合した多員ラクトン環を含む抗生物質類である。マクロライドは一般に静菌(bacteriostatic)活性を有するが、非常に影響されやすい生物に対しては高濃度で殺菌剤となることがわかっている。マクロライドはグラム陽性菌に対して最も有効であるが、いくつかのグラム陰性菌に対してもある程度の抗菌活性を有する。マクロライドは５０Ｓリボソームサブユニットに可逆的に結合して細菌のタンパク合成を阻害することによって静菌活性を発揮する（「グッドマンおよびギルマンの治療法の薬理学的基礎」、第9版、J.G.Hadman＆L.E.Limbird編、45章、1135〜1140頁、マグローヒル、ニューヨーク(1996年)）。
【０００４】
マクロライド類は無色で、通常は結晶である。アザライド等のマクロライドは一般に中性近辺の溶液で安定するが、酸性または塩基性溶液中では安定性が限られる。その理由は酸ではグリコシド結合が加水分解し、塩基ではラクトン環がケン化するためである（「薬化学の法則」、第２版、W.E.Foye編、31章、782〜785頁、Lea＆Febiger、フィラデルフィア(1981年)）。従って、マクロライド抗生物質の非経口投与、例えば静脈投与、筋肉投与、皮下経路投与用の安定した水溶性の医薬または獣医学組成物が要望されている。
【０００５】
アザライド等のマクロライド類は多くの有機溶剤に可溶であるが、水にはわずかにしか溶けない。有機溶剤系に溶かしたマクロライド溶液は筋肉投与や皮下経路でヒトおよび動物に投与されているが、体液のような水性媒体中にマクロライドを導入すると沈殿するため静脈投与はできない。マクロライド塩の水溶液は作れるが、安定性が限られているため生成後短期間しか使用できない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
アザライド等のマクロライドの長期間安定性な水溶液は医学および獣医学の専門家にとって非常に価値があり、静脈投与で素早く血中濃度を上げることで感染症をより効果的に治療することがができる。水溶液は筋肉注射や皮下注射より素早く吸収され、体液濃度を濃くし、より効果的に感染症を制御することができる。さらに、液体はまた飲み水に入れて家禽やブタへ経口投与することもできる。本発明の目的はこれらの要望に答えることにある。
【０００７】
【課題を解決する手段】
本発明は、安定で効力の高いアザライドのようなマクロライドの水に可溶な製剤を提供する。マクロライド類は酸を加えた時に非水性液体中で安定した水溶性組成物に変化する少なくとも一つの塩基性窒素含有基を含んでいる。得られた組成物は長期間安定し、水性環境に導入した時にアザライド等のマクロライドが沈殿することはない。酸は存在する窒素の数とほぼ等モルの量で添加される。本発明方法によってアザライドのようなマクロライドを40％含む溶液を作ることができる。
【０００８】
【実施の形態】
本発明の上記の実施例および上記以外の実施例は以下の詳細な説明からより明らかになろう。
マクロライド(macrolides)類にはエリスロマイシン(Erythromycine)およびその誘導体とアザライド(azalides)のようなその他の誘導体が含まれる。エリスロマイシン（MW 733.94ダルトン）はストレプトミセス属エリスリウス菌(Streptomyces erthreous)株の成長により製造されるマクロライド抗生物質の一般名称である。これは３つのエリスロマイシンＡ，ＢおよびＣの混合物であり、その大部分を占めるエリスロマイシンＡは〔化１〕で表される。
【０００９】
【化１】
0004987187.tif 000002
【００１０】
この化学名は (3R*, 4S*, 5S*, 6R*, 7R*, 9R*, 11R*, 12R*, 13S*, 14R*)-4- [(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボ−ヘキソピラノシル)−オキシ]-14-エチル-7, 12, 13-トリヒドロキシ-3,5, 7, 9, 11, 13-ヘキサメチル-6−[[3, 4, 6-トリデオキシ-3-（ジメチルアミノ）−β-D-キシロ−ヘキサピラノシル]オキシ]オキサシクロテトラデカン-2,10-ジオン (C37H67NO13)である。
【００１１】
エリスロマイシンは多くのグラム陽性菌およびいくつかのグラム陰性菌と、その他のマイコプラズマ、スピロヘータ、クラミジア、リケッチアを含む他の生物に対して広く静菌作用を有しており、ヒトでは広範囲の感染症に対して有効であり、ウシ、ブタ、ヒツジでは肺炎、乳腺炎、子宮炎、鼻炎、気管支炎等の感染症に対する獣医学的処置で広く用いられてきる。
【００１２】
エリスロマイシンの他の誘導体にはカルボマイシン、クラリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリスチナマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、タイロシン、トロレアンドマイシン、およびヴァージニアマイシンが含まれる。エリスロマイシンは成分混合物として多くの誘導体が存在する。例えばカルボマイシンはカルボマイシンＡとカルボマイシンＢとの混合物である。ロイコマイシンは成分A1、A2、A3、A9、B1-B4、UおよびVの種々の比率の混合物として存在する。成分A3はジョサマイシンともよばれ、ロイコマイシンVはミオコマイシンともよばれる。ミデカマイシン類の主成分はミデカマイシンＡであり、主成分でない成分はミデカマイシンA2、A3およびA4である。同様に、ミカマイシンは複数の成分：ミカマイシンＡおよびＢの混合物である。ミカマイシンＡはヴァージニアマイシンM1ともよばれる。プリスチナマイシンはヴァージニアマイシンB2、B13およびB2とそれぞれ同一であるプリスチナマイシンIA、IBおよびICと、ヴァージニアマイシンM1および26,27-ジヒドロヴァージニアマイシンM1と同一であるプリスチナマイシンIIAおよびIIBとからなる。スピラマイシンは三成分：スピロマイシンI、IIおよびIIIからなる。ヴァージニアマイシンはヴァージニアマイシンS1とヴァージニアマイシンM1とからなる。これら全ての成分は本発明で用いることができる。これらのマクロライドの供与源は当業者に周知であり、「メルクインデックス」第12版、S.Budarari編、メルク社、ホワイトハウスステーション、NJ(1996年)等の文献に記載されている。
【００１３】
アザライドはエリスロマイシンAに関係する半合成マクロライド抗生物質であり、同様な溶解特性を有する。この類には〔化２〕で表される一般構造を有する化合物および医薬上許容されるその塩およびエステルと、医薬上許容されるその金属錯体が含まれる：
【００１４】
【化２】
0004987187.tif 000003
【００１５】
{ここで、
R1は水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ホルミル、C1-10アルキルカルボニル、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-10アラルコキシカルボニル、C1-10アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである（ここで、C1-10アルキル基またはアリール基は置換されていないか、1-3ハロ（F、Cl、Br）、ヒドロキシ、アミノ、C1-5アクリルアミノまたはC1-4アルキル基で置換されていてもよい）か、あるいは未置換または置換されたC1-10アルキル、C2-10アルケニルまたはC2-10アルキニルであり [ここで、置換基は独立して下記(a)〜(y)の1-3である：
【００１６】
(a)  アリールまたはヘテロアリール(必要に応じて1-3ハロ（F、Cl、Br、I）、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ（C1-4アルキル）アミノまたはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(b)  ヘテロシクリル(必要に応じてヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ（C1-4アルキル）アミノ、C1-4アルキルカルボニルオキシまたはC1-4アルキルカルボニルアミノで置換されていてもよい)、
(c)  ハロ（F、Cl、BrまたはI）、
(d)  ヒドロキシ(必要に応じて〔化３〕で表される基でアシル化されていてもよい)
【００１７】
【化３】
0004987187.tif 000004
【００１８】
(ここで、Raは水素、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、RbはC1-6アルキルまたはアリールである)
(e)  C1-10アルコキシ、
(f)  アリールオキシまたはヘテロアリーリルオキシ(必要に応じて1-3ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはC1-4アルキル基で置換されていてもよい)、
(g)  アミノまたはC1-10アルキルアミノ(必要に応じて〔化４〕で表される基またはRbSO2でアシル化されていてもよい)、
【００１９】
【化４】
0004987187.tif 000005
【００２０】
（ここで、RaおよびRbは上記定義のものである）
(h)  ジ（C1-10アルキル）アミノ、
(i)  アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノまたはヘテロアリールアキルアミノ（ここでアリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて1-3ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはC1-4アルキル基で置換されていてもよい）
(j)  メルカプト、
(k)  C1-10アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニルまたはアリールスルホニル（ここでアリール基は必要に応じて1-3ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはC1-4アルキル基で置換されていてもよい）
【００２１】
(l)  ホルミル、
(m)  C1-10アルキルカルボニル、
(n)  アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニルまたはヘテロアリールアルキルカルボニル（ここでアリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて1-3ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはC1-4アルキル基で置換されていてもよい）
(o)  カルボキシ、
(p)  C1-10アルコキシカルボニル、
(q)  アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニルまたはヘテロオズリルアルコキシカルボニル（ここでアリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて1-3ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはC1-4アルキル基で置換されていてもよい）
【００２２】
(r)  カルバモイルまたはスルファモイル（必要に応じてN-原子は1-2 C1-6アルキル基またはC4-6アルキレン鎖で置換されていてもよい）、
(s)  シアノ、
(t)  イソニトリロ、
(u)  ニトロ、
(v)  アジド、
(w)  イミノメチル（必要に応じて窒素または炭素はC1-10アルキル基で置換されていてもよい）、
(x)  オキソ、または
(y)  チオノ
【００２３】
（ここで、2個以上の炭素を有するアルキル鎖の場合には必要に応じて1-2オキサ、チアまたはアザ(-NR-、ここで、Rは水素またはC1-3アルキル)基で中断されていてもよい）］
R10は水素であるか、
あるいは
R1とR10とが一緒になってC1-C3アルキレン（必要に応じてオキソ基で置換されていてもよい）であるか、
R1とR4とが一緒になってC1-C3アルキレン（必要に応じてオキソ基で置換されていてもよい）であり、
R2およびR3は水素、C1-10アルキル、アリールであるか、
R2とR3とが一緒になってオキソおよびチオノであるか、
【００２４】
R4およびR5が独立して水素およびアルキルカルボニルであるか、
R4およびR5が一緒になってカルボニルであるか、
R6およびR7はとも水素であるか、R6およびR7の一方が水素で、他方がヒドロキシであるか、あるいはホルミルオキシ、C1-10アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシおよびアラルキルカルボニルオキシからなる群の中から選択されるアシルオキシ誘導体であるか、-NHR12であるか（ここで、R12は必要に応じて1-3ハロまたはC1-3アルキル基、アルキルスルホニル、または〔化５〕で表される基で置換されていてもよい水素、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルである）
【００２５】
【化５】
0004987187.tif 000006
【００２６】
（ここで、Xは単なる結合か、OまたはNHであり、Aは単なる結合か、C1-C3アルキレンであり、R13は水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3-C7シクロアルキルであり、水素以外のR13基は1つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、シアノ、イソニトリロ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-（C1-C3）アルキルアミノ、メルカプト、C1-C3アルキルチオ、C1-C3アルキルスルフィニル、C1-C3アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル、スルファモイル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、C1-C3アルキルカルボニル、またはC1-C3アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）
【００２７】
R6とR7とが一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アラルコキシイミノまたはアミノイミノを形成し、
R8はメチル、アラルコキシカルボニルまたはアリールスルホニルであり、
R9は水素、ホルミル、C1-10アルキルカルボニル、C1-10アルコキシカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニルであり、
ｍおよびｎは独立して０または１の整数であり、
金属錯体の金属は銅、亜鉛、コバルト、ニッケルおよびカドミウムからなる群の中から選択される}。
【００２８】
これらの化合物は欧州特許第568,699号に記載されており、この特許の内容は本明細書の一部を成す。アザライド類は当業者に周知であり、他の誘導体は例えば米国特許第5,869,629号、第5,629,296号、第5,434,140号、第5,332,807号、米国特許第5,250,518号、第5,215,890号および第5,210,235号に記載されている。これら全ての特許の内容は本明細書の一部を成す。
特に好ましいものはアジスロマイシンである。アジスロマイシンの構造は〔化６〕で表される：
【００２９】
【化６】
0004987187.tif 000007
【００３０】
本明細書で式Iおよび式IIの化合物とは〔化７〕(式I)および〔化８〕(式II)で表される構造を有する化合物である：
【００３１】
【化７】
0004987187.tif 000008
【００３２】
（ここで、Desはデソソミンであり、Cladはクラディノーズである）
【００３３】
【化８】
0004987187.tif 000009
【００３４】
式IIの化合物は「8a-アザライド」ともよばれる。これらの化合物は欧州特許第508,699号に記載されている。この特許の内容は本明細書の一部を成す。アザライド化合物を含めたマクロライド類の対応する塩基付加塩、酸付加塩およびエステル誘導体も本発明に含まれる。これらの塩は対応する有機または無機の酸または塩基から形成される。これらの誘導体には一般の塩酸塩およびリン酸塩の外に酢酸塩、プロピオン酸塩およびブチル酸エステルが含まれる。これらの誘導体は種々の名称をもち、例えば、オレアンドマイシンのリン酸塩はマトロマイシンであり、トリアセチル誘導体はトロレアンドマイシンである。ロキタマイシンはロイコマイシンV4-B-ブタノレート、3B-プロピオネートである。これらを用いて本発明組成物を作るときには、溶液中の酸の最終量が分子中に存在する窒素原子の数とほぼ等モルになるように酸を添加しなければならないこともある。
【００３５】
「酸」という用語は医薬上または獣医学上許容される全ての有機または無機の酸を意味する。無機酸には鉱酸、例えば例えば塩化水素酸や臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が含まれる。有機酸には医薬上または獣医学上許容される全ての脂肪族、脂環式および芳香族のカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸および脂肪酸が含まれる。好ましい酸は直鎖または分岐鎖を有する飽和または不飽和のC1-C20脂肪族カルボン酸（必要に応じてハロゲンまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい）またはC6-C12芳香族カルボン酸である。このような酸の例としてはカルボン酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、α-ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸および乳酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸およびサリチル酸が挙げられる。ジカルボン酸の例としてはシュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびマレイン酸が挙げられる。トリカルボン酸の例としてはクエン酸が挙げられる。脂肪酸には医薬上または獣医学上許容される4〜24個の炭素原子を有する全ての飽和または不飽和の脂肪族または芳香族カルボン酸が含まれる。例としてはブチル酸、イソブチル酸、sec-ブチル酸、ラウリル酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、およびフェニルステリン酸が挙げられる。その他の酸としてはグルコン酸、グリコへプトン酸およびラクトビオン酸が挙げられる。
【００３６】
本発明組成物のビヒクルとしては各種の有機溶剤または溶剤の混合物を用いることができる。本発明で用いる溶剤はマクロライドが可溶でかつ医薬および獣医学分野の専門家に一般的に許容される水溶性の有機溶剤である。このような化合物の例としてはアルコール、ジオール、トリオール、エステル、アミドおよびエーテルが挙げられる。使用可能な溶剤の例としてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、グリセロール、プロピレングリコール；ポリエチレングリコール200、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400等のポリグリコール類；N-メチルピロリドンや2−ピロリドン等のピロリドン類；プロピレングリコールモノメチルエーテルやジプロピレングリコールモノメチルエーテルおよびジエチレングリコールエチルエーテル等のグリコールエーテル類が挙げられる。他の溶剤としてはジ（エチレングリコール）エチルエーテル（transcutol）、ジ（エチレングリコール）酢酸エチルエーテル、ジメチルイソソルビド（Arlasolve DMI）、ジ（プロピレングリコール）メチルエーテル（Dowanol DPM）、ジ（プロピレングリコール）酢酸メチルエーテル、グリセロールホルマール、グリコフロール、イソプロピリデングリセロール（Solketal）、イソプロピルミリステート、N,N,-ジメチルアセトアミド、PEG 300、プロピレングリコールおよびトリアセチンが挙げられる。エステルを用いることもできる。DMSO等の非プロトン性極性溶剤を用いることもできる。
【００３７】
本発明の組成物には酸化防止剤を添加することもできる。ナトリウムを含む酸化防止剤が好ましい。亜硫酸水素ナトリウム、モノチオグリセロールおよびホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムを含む酸化防止剤が特に好ましい。
本発明組成物はマクロライド中に存在する窒素基の数とほぼ等モル量の酸を添加することによって簡単に調製することができる。例えば、3つの窒素基が存在する場合は合計約2.7〜3.3モルの酸を用いる。2つの窒素基が存在する場合は合計1.8〜2.2モルの酸を添加する。1つの窒素基を有するエリスロマイシンの場合は合計約0.9〜1.1モルの酸を用いる。例えば、エリスロマイシンまたは8a-アザライドがマクロライドである組成物を調製するときにはマクロライドまたは選択した有機溶剤中に存在する窒素の数とほぼ等モル量の酢酸またはコハク酸のような酸を最初に添加し、次いで、エリスロマイシンまたは8a-アザライドを添加して完全な溶液が得られるまで混合物を攪拌する。全ての乾燥成分を容器に入れた後に、溶剤または溶剤混合物を攪拌しながら添加することもできる。他のマクロライドも同様にして調製される。
【００３８】
本発明は下記（a）〜（c）で構成される安定した水溶性マクロライド抗生物質に関するものである：
(ａ)組成物容量の約10〜約40重量％のアザライド等のマクロライドまたはその誘導体、
(ｂ)アザライド等のマクロライド中に存在する窒素基の数とほぼ等モル量の、マクロライドの水溶性アセテート化合物を形成する酸、
(ｃ)有機溶剤または溶剤混合物からなる水溶性の非水性ビヒクル。
アザライドやエリスロマイシン等のマクロライドは塩基の形であるのが有利である。マクロライドは8a-アザライドで、塩基の形をしているのが特に好ましい。
本発明組成物は無菌注射組成物の形で提供されるのが有利である。
マクロライドは組成物容量に対して約7.5〜約30重量％、好ましくは約7.5〜約25重量％、さらに好ましくは約10〜約20重量％の濃度で存在するのが好ましい。
【００３９】
ビヒクルはプロピレングリコールモノメチルエーテル、またはジプロピレングリコールモノメチルエーテルまたはジエチレングリコールエチルエーテルまたはこれらの混合物からなるのが有利である。ビヒクルの約30〜約50容量％がN-メチルピロリドンまたはグリセロールホルマールまたはベンゾイルベンゾエートからなり、残りがプロピレングリコールであるのが有利である。さらに、ビヒクルの約30〜約50容量％がN-メチルピロリドンまたはグリセロールホルマールからなり、残余がポリエチレングリコール200またはポリエチレングリコール300またはポリエチレングリコール400であることもできる。
【００４０】
本発明は特に下記(a)〜(c)で構成される安定した水溶性8a-アザライド組成物に関するものである：
(ａ)組成物容量の約10〜約20重量％の8a-アザライド、
(ｂ)約1.1〜約1.5％の量で存在する、アザライドの水溶性コハク酸化合物を形成するコハク酸、
(ｃ）有機溶剤または溶剤混合物からなる水溶性の非水性ビヒクル。
【００４１】
本発明はさらに、下記(a)〜(c)の段階からなる安定した効力の高い水溶性マクロライド抗生物質組成物の製造方法に関するものである：
(ａ)単数または複数の水溶性有機溶剤の非水性ビヒクルを用意し、
(ｂ)所望濃度のマクロライドに対して酸の合計濃度がマクロライド中に存在する遊離窒素基の数とほぼ等モルになるような濃度でアザライド等のマクロライドと酸とを混合し、
(ｃ)酸溶液とマクロライドとを混合してマクロライドの最終濃度を約7.5〜40重量％にする。
変形例として、本発明組成物は下記(a)〜(c)の段階からなる方法で調製することもできる：
(a)所望濃度のマクロライドに対して酸の合計濃度がマクロライド中に存在する遊離窒素基の数とほぼ等モルになるような量でアザライド等のマクロライドと酸とを混合し、
(ｂ)単数または複数の水溶性有機溶剤の非水性ビヒクルを用意し、
(c)酸とマクロライドとの混合液に酸溶液を混合して約7.5〜約40重量％の最終濃度のマクロライドを得る。
本発明および本発明の利点は下記実施例からより良く理解できよう。
【００４２】
【実施例】
実施例１
１リットルの20％エリスロマイシン溶液を下記処方で作った:
エリスロマイシン（１ミリグラム当たり910マイクログラム効力）
200g／0.910＝                              219.8g
氷酢酸                                          16.4g
N-メチルピロリドン                            400.0mL
プロピレングリコール                      qs  1000.0mL
氷酢酸をN-メチルピロリドンと300mLのプロピレングリコールとの混合物に添加し、混合した。エリスロマイシンは撹拌しながらゆっくりと添加した。エリスロマイシンが完全に溶解するとプロピレングリコールの溶液になる。
【００４３】
実施例２
短期間安定性試験
下記の8a-アザライド製剤は乾燥成分を適当な容器に入れ、液体を攪拌しながら添加して作った。攪拌は透明な溶液が得られるまで続けた。製剤の組成は下記の通り：
8a-アザライド                                    12.5％w/v
コハク酸                                          1.3％w/v
亜硫酸水素ナトリウム                              0.5％ w/v
40/60％v/vのグリセロール配合物／プロピレングリコール混合物
q.s.AD100%w/v
【００４４】
次いで、この製剤を50℃で8週間保存して製剤の短期間安定性を試験した。製剤は透明なままであり、大きな変化は見られなかった。
以上の説明は単に説明のためであり、本発明の範囲をなんら限定するものではない。当業者は本発明の請求の範囲を逸脱しない限り上記の実施例を種々変更することができる。
以上、本発明の好ましい実施例を説明したが、本発明は上記の特定の詳細な説明によって限定されるものではなく、本発明は請求の範囲を逸脱しないで種々変形することができるということは理解できよう。