(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
希釈剤で凍結乾燥薬剤を再構成するのに適した容器密閉送出システムであって、前記システムが：
放出ポートが形成される閉じた出口端と、凍結乾燥薬剤を収容するよう構成された内部の薬室と、を具えた中空の薬剤容器（１００）であって、前記内部の薬室が、前記放出ポート及び開放された入口端と液通し、前記内部の薬室が固定突起部（１４０）を有する薬剤容器と；
前記薬剤容器（１００）の前記開放された入口端を通して配置され、プランジャヘッドを具えたプランジャ（５００）と；
を具えており、
前記プランジャヘッドが乾燥凍結薬剤の上に直接的に載り、乾燥凍結薬剤と前記プランジャヘッドとの間に空間が無いように、前記プランジャが、前記閉じた出口端に向けて前記内部の薬室の中で移動するよう構成され、
前記プランジャが、前記薬剤容器の前記固定突起部（１４０）に係合する外側の密閉突起部（３２０）を有して、このような形態で前記プランジャヘッドを外せないよう固定することで、前記プランジャヘッドと前記閉じた出口端及び放出ポートとの間の前記内部の薬室の凍結乾燥薬剤を収容且つ密閉し、
通気孔（３１０）を通って前記内部の薬室の中の密閉且つ収容された凍結乾燥薬剤の中に押し込められる希釈剤が、前記密閉された内部の薬室を通って前記放出ポートから出るように希釈剤が流れる際に、まず凍結乾燥薬剤に接触するように、前記プランジャヘッドが、前記放出ポートの直上以外の場所に形成された通気孔（３１０）を有しており、
凍結乾燥薬剤が、別の再構成段階を経ずに、前記希釈剤によって速やかに再構成され、
このようにして再構成された薬剤が、再構成された最も高濃度の薬剤が初めに前記放出ポートから流出する濃度勾配で、前記放出ポートから流出することを特徴とする容器密閉送出システム。
【請求項２】
同じ前記容器で凍結乾燥薬剤を再構成するのに加えて、液体の薬剤を凍結乾燥するのにも適した請求項１の容器密閉送出システムであって、
前記プランジャ（５００）が、前記プランジャヘッドと前記密閉された薬剤容器との間で液体薬剤（２００）を収容且つ密閉する凍結乾燥位置で、前記薬剤容器（１００）の前記内部の薬室に配置されるよう構成されており、
前記プランジャヘッドの前記通気孔（３１０）により、前記内部の薬室に入っている液体凍結乾燥薬剤（２００）からの蒸気が、凍結乾燥プロセスの間に前記内部の薬室から逃げることが可能であり、
さらに、前記プランジャ（５００）が、薬剤が前記内部の薬室で凍結乾燥されると、前記内部の薬室の再構成位置に配置されるよう構成されており、
前記プランジャヘッドが乾燥凍結薬剤の上に直接的に載り、乾燥凍結薬剤と前記プランジャヘッドとの間に空間が無いように、プランジャ（５００）が前記閉じた出口端に向けて前記内部の薬室の中に移動するよう構成されていることで、前記プランジャヘッドと前記閉じた出口端及び放出ポートとの間の前記内部の薬室の凍結乾燥薬剤を収容且つ密閉し、
これによって前記凍結乾燥薬剤を保管し、このようにして保管された薬剤の再構成の準備が可能となることを特徴とする請求項１に記載の容器密閉送出システム。
【請求項３】
さらに、前記密閉送出システムが再構成態様の場合に動作するよう構成された、前記プランジャ（５００）に配置されたワンウェイバルブを具えており、
前記ワンウェイバルブが、前記凍結乾燥薬剤を密閉し、さらに希釈剤が前記プランジャを通って前記内部の薬室に設けられた凍結乾燥薬剤の中に流れ得るよう動作することを特徴とする請求項１又は２に記載の容器密閉送出システム。
【請求項４】
前記プランジャが：
前記通気孔（３１０）が形成される前記プランジャヘッドを有しワンウェイバルブの第１の部分を有する中空の外側の軟らかいプラグと；
前記軟らかいプラグの中に収容されるよう構成された内側の硬いプラグと；
を具えており、
前記硬いプラグが、希釈剤入口ポートと、前記軟らかいプラグに含まれる前記ワンウェイバルブの第１の部分とともに動作するよう構成されたワンウェイバルブの第２の部分とを有しており、
前記硬いプラグ及び前記軟らかいプラグが、前記ワンウェイバルブが動作せず凍結乾燥を生じない第１の結合形態と、前記ワンウェイバルブが動作して前記凍結乾燥薬剤を密閉するが希釈剤の導入が可能な第２の結合形態とを有することを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の容器密閉送出システム。
【請求項５】
前記プランジャヘッドが、より均一に前記内部の薬室に配置された凍結乾燥薬剤の再構成が生じるように、前記薬剤容器（１００）の前記放出ポートの位置から等間隔の複数の穴（３１０）を具えることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の容器密閉送出システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野は、凍結乾燥した注射可能な医薬品に適し、粉末及び液体の希釈剤を再構成／混合するステップを要さずに凍結乾燥薬品の簡便で直接的な注射を容易にする密閉容器送出システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子工学及び細胞工学の技術における絶え間ない進歩により、生体内で様々な薬理作用を呈するものとして知られているタンパク質が、薬物応用のために大量に製造可能である。しかしながら、タンパク質の薬剤の開発の際に最も困難な課題のうちの１つは、このようなタンパク質、特に含水剤型に固有の物理的及び化学的不安定性を取り扱うことである。タンパク質の薬剤及び他の使用可能なタンパク質の安定性を理解して最大限にしようとするために、多くの研究が特に過去２０年の間に成されている。これらの研究は、例えば、ＭａｎｎｉｎｇらによるＰｈａｒｍ  Ｒｅｓ．，１９８９；６：９０３−９１８、ＡｒａｋａｗａらによるＡｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．，２００１；４６：３０７−３２６、Ｗａｎｇ  Ｗ．によるＩｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．，１９９９；１８５：１２９−１８８、Ｃｈｅｎ  Ｔ．によるＤｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ．，１９９２；１８：１３１１−１３５４、及びこれらにおいて引用されている参考文献といった、含水タンパク質の様々な安定化手段だけではなく、タンパク質の折り畳み及び展開／変性、タンパク質の化学的及び物理的不安定化機構含む多くの領域をカバーしている。
【０００３】
不安定性のため、含水剤型、粉末製剤に関する課題は、一般に、薬品の望ましい保管寿命のために十分な安定性を得ることに関心がある。乾燥粉末を調合する様々な方法が製薬及びバイオテクノロジー業界で知られており、具体化され実施されている。このような方法は、凍結乾燥、噴霧乾燥（ｓｐｒａｙ−ｄｒｙｉｎｇ）、噴霧凍結乾燥（ｓｐｒａｙ−ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｙｉｎｇ）、バルク結晶化、真空乾燥、及び発泡乾燥（ｆｏａｍ  ｄｒｙｉｎｇ）を含む。凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）は、多くの場合、タンパク質を含む（凍結乾燥した）乾燥粉末を調合するために使用するのに好ましい方法である。例えば、Ｐｉｋａｌ  ＭＪ．によるＩｎ：Ｃｌｅｌａｎｄ  ＪＬ，  Ｌａｎｇｅｒ  Ｒ．ｅｄｓ．  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；  １９９４：１２０−１３３、Ｗａｎｇ  Ｗ．によるＩｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．２０００；２０３：１−６０、及びこれらで引用されている参考文献といった様々な凍結乾燥法が、当業者によく知られている。凍結乾燥処理は３つの段階、すなわち凍結、初乾、及び再乾から成る。タンパク質薬品は乾燥処理を通して凍結が保持されるため、凍結乾燥は、代替的な方法に対して以下のような利点を与える：すなわち、精巧な感熱材料における活性の損傷及び損失が最小限；再水和の速さ及び完全性；粒子及び細菌汚染を減らすように、完成品の容器に正確且つ清潔に投薬する可能性；凍結時よりも高濃度で薬品の再構成が可能；室温で薬品の保管が可能、といったことである。最後の点は、凍結機、特に超低温凍結機を利用する用意ができていない場所における病院の薬品に対して役立つ可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
都合の悪いことに、固形の剤型でさえ、あるタンパク質は比較的不安定な可能性があり、このような不安定さ及び／又は実際の固形の剤型そのものの固有の不安定さが、固形の剤型を調合するのに使用する凍結乾燥法の薬品となる可能性がある。例えば、場合によっては、凍結乾燥処理の事象によって、タンパク質が顕著な化学的及び物理的変化を受けることを強いられる可能性がある。このような処理の事象は、塩分濃度、沈殿、結晶化、化学反応、せん断、ｐＨ、凍結乾燥後に残留する残留湿度量等を含む。このような化学的及び物理的変化は、例えば、二量体の形成又は他の高位の凝集体、及び三次元構造の展開を含む。都合の悪いことに、これらの変化は、タンパク質の活性の不足をもたらす可能性があったり、この薬剤の抑制因子を実質的に具える可能性があったり有害な副作用を引き起こす可能性がある劣化した薬品又は薬品に形質転換した薬剤の中にかなりの部分の活性物質を生じさせる可能性がある。タンパク質に生じる不安定さに加えて、凍結乾燥処理の固有の工程のために、凍結乾燥の他の不都合な点は、以下のものを含む：すなわち、長く複雑な処理時間；高いエネルギコスト；凍結乾燥の設備を組みたてて維持するのが高価である、といったことである。凍結乾燥の使用は、通常、精巧で高価な感熱材料に限られる。さらに、凍結乾燥粉末は、通常ケーキのように作成されるため、流動粉末を提供するために、さらなる粉砕及びミリング及び時として篩い分け処理工程を要する。凍結乾燥中及び凍結乾燥後のタンパク質の安定性を理解及び最適化しようとするために、例えば、Ｇｏｍｅｚ  Ｇ．らによるＰｈａｒｍ  Ｒｅｓ．２００１；１８：９０−９７、Ｓｔｒａｍｂｉｎｉ  ＧＢ、Ｇａｂｅｌｌｉｅｒｉ  Ｅ．によるＢｉｏｐｈｙｓ  Ｊ．，  １９９６；７０：９７１−９７６、Ｃｈａｎｇ  ＢＳ．らによるＪ  Ｐｈａｒｍ  ＳｃＬ，１９９６；８５：１３２５−１３３０，Ｐｉｋａｌ  ＭＪ．によるＢｉｏｐｈａｒｍ，１９９０；３：９、Ｉｚｕｔｓｕ  Ｋ．らによるＰｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．，１９９４；１１−９９５、Ｏｖｅｒｃａｓｈｉｅｒ  ＤＥ．によるＪ  Ｐｈａｒｍ  ＳｃＬ，１９９９；８８：６８８、Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＥＡ．によるＪ  Ｐｈａｒｍ  ＳｃＬ，１９９９；８８：２９１、及びこれらで引用されている参考文献といった多くの研究がなされている。
【０００５】
このような粉末薬剤の注射を可能にするために、まず薬剤を液状にしなければならない。このため、患者に非経口的に投与する前に、薬剤を希釈剤で混合又は再構成する。再構成の処置は、滅菌状態の下で行わなければならないが、再構成のためのある処置では、滅菌状態を維持することが困難である。粉末薬剤を再構成する１つの方法は、粉末薬剤が入っている薬剤の小瓶に液体の希釈剤を直接注射することである。これは、希釈剤を含んでいる注射器と注射針との組み合わせ及び突き刺すことのできるゴムのストッパを有する薬剤の小瓶を用いて行うことができる。投与方法は、以下のとおりである：１）薬剤の小瓶のゴムのストッパに注射針を突き刺して、小瓶の中に注射器の中の液体を注射する；２）小瓶を振って液体と粉末薬剤とを混ぜる；３）液体と薬剤とが十分に混ざった後に、一定量の再構成した薬剤を注射器に取り込む；４）その後、注射器を小瓶から引き出して、患者に薬剤を注射する。
【０００６】
粉末薬剤の他の投与方法は、２つの薬室がある注射カートリッジ及び／又は予め充填した注射器システムの使用を含む。２つの薬室があるタイプの注射カートリッジは、よく知られて広く用いられている。それらは、注射の用意ができたのに続いて注射されるときに、カートリッジを保持する様々なタイプの注射器具とともに使用される。２つの薬室があるタイプの注射カートリッジは、一般に、前端部がボトルネック状で後端部に開口を有する円筒状のバレルを具える。前端部は、カプセルを用いて所定の位置に固定されたゴム又は他の適した材料の中隔によって閉鎖されている。このようなカプセルは、例えば、米国特許番号第５，４３５，０７６号及びここで引用されている参考文献のように、中隔が露わになった中央の開口を有しており、中空の注射針を突き刺してカートリッジの内部との接続を確立する。
【０００７】
２つの薬室がある予め充填した注射器システムは、例えば、米国特許番号第５．０８０，６４９号、第５，８３３，６５３号、第６，４１９，６５６号、第５，８１７，０５６号、第５，４８９，２６６号、及びこれらで引用されている参考文献といったように、よく知られて広く用いられている。２つの薬室があるタイプの予め充填した注射器は、一般に、一方の薬室に凍結乾燥される有効成分を具え、注射器のもう一つの薬室が使用の前に有効成分と即座に混ざる溶剤を収容する。このような器具では、空気の圧縮に抗して注射器のプランジャを移動させ易くするために、凍結乾燥した薬品を収容する薬室は、一般に、大きなヘッドスペースを有し、何らかの付加的な機構、例えば、プランジャの回転、プランジャのネジ込みといったものを必要とする。結果として、再構成した薬剤は、注射の前に大量の空気を取り除く準備が必要となる；これは、例えば、溶剤及び可溶性成分（薬剤）を含み、使用者が押すときに溶剤と薬剤とが混合して注射器のプランジャを解放する皮下注射器が記載された、米国特許番号第６，８１７，９８７号を参照されたい。混合を終えると、使用者は、注射針を取り付けて注射器のプランジャを回転させ、注射が可能となる。
【０００８】
粉末薬剤の再構成及び注射に使用する他の器具が、例えば、米国特許番号第４，３２８，８０２号、第４，４１０，３２１号、第４，４１１，６６２号、第４，４３２，７５５号、第４，４５８，７３３号、第４，８９８，２０９号、第４，８７２，８６７号、第３，８２６，２６０号、及びこれらで引用されている参考文献に記載されている。都合の悪いことに、これら全ての既知の方法は、注射の前に希釈剤によって凍結乾燥した薬品の再構成／混合／準備を要し、このような再構成のステップは、複雑で、取扱が困難で、患者にとって面倒である可能性がある。このような付加的な再構成／混合／準備のステップの必要性は、実現不可能な自己注射器といった便利な送出器具で凍結乾燥した薬品を注射する状態にしている。一方、液体製剤は、このような準備を要さず、予め充填した便利な注射器及び／又は自己注射器で送出できる。
【０００９】
これらの研究及び進歩は、技術を進展させる一方で、複雑でなくより経済的で、処理中にタンパク質の不安定に至らず、所望の薬品の保管寿命のために安定なタンパク質粉末を（室温で）生成する、改良した保存に安定した粉末製剤及び改良した凍結乾燥処理の必要性が有るのは未だ明らかである。また、希釈剤で粉末薬剤を再構成／混合／準備する工程を要しない、粉末薬剤を送出する改良した方法の必要性が有るのは未だ明らかである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
注射可能な凍結乾燥医薬品に適して、粉末及び液体希釈剤の再構成／混合ステップを要さずに凍結乾燥薬品の簡単且つ直接的な注射を容易にする容器密閉アッセンブリシステムが開示されている。本発明は、凍結乾燥粉末の「急速な」溶解を与えるための粉末、すなわち、液体の希釈剤に接触すると容易且つ急速に分解する粉末を製造するのに最適化した粉末製剤、凍結乾燥処理を利用する。
【００１１】
本発明の一つの目的は、注射の前に粉末及び希釈剤の再構成／混合／準備のステップを要さずに、注射可能な凍結乾燥した薬品の直接的な注射を与えるよう構成された凍結乾燥医薬品に適した新しい容器密閉アッセンブリを提供することである。本発明に係る容器密閉アッセンブリは、製造機能及びエンドユーザの機能で機能するよう構成された３つの動作する部品から成る：すなわち、薬品容器部品；ソフトプラグ部品；及びルアースリップ／ルアーロックハードプラグ部品である。容器密閉アッセンブリは、最小限のヘッドスペースを有して準備する必要が無いよう特別に設計されている。薬品容器部品は、凍結乾燥すべき液体を保持してプランジャアッセンブリを保持できるよう特別に設計されている。ソフトプラグ部品及びハードプラグ部品は、互いに係合して薬品容器に挿入可能なプランジャアッセンブリを形成するよう特別に設計されている。凍結乾燥処理を終えると、プランジャアッセンブリを、粉末医薬品の上に直接置かれるように、すなわち、粉末とプランジャアッセンブリとの間に空気のスペースが無いように圧縮して、プランジャアッセンブリがワンウェイバルブとして機能して液体が容器密閉アッセンブリの中に流入、すなわち、液体が粉末に接触して急速に再構成できる。重要なことに、容器密閉アッセンブリが、工業規格又は従来の充填システムを利用又は容易に適合するよう構成されており、より経済的な代替物を与える。独特なアッセンブリ構造のため、容器密閉アッセンブリが、エンドユーザによって粉末及び液体の希釈剤を再構成／混合／準備することを要さずに、凍結乾燥した薬品の容易且つ直接的な注射を行い易くする。
【００１２】
本発明の別の目的は、凍結乾燥した粉末薬品を含む容器密閉アッセンブリを用意する改良した処理である。この改良した処理は以下のステップを具える：すなわち、１）工業規格の小瓶製造充填ラインを利用して、正規の小瓶と同じような方法で薬品容器を器具に装着するステップ；２）液体の有効成分を薬品容器に充填するステップ；３）ハードプラグ部品をソフトプラグ部品の中にぴったりと挿入してプランジャアッセンブリを形成するステップ；４）プランジャアッセンブリを薬品容器の上部の「開放」位置に落とし込んで、凍結乾燥ストッパを正規の小瓶に取り付けるのと同じような方法で薬品容器を密閉するステップ；５）その後、完成した容器密閉アッセンブリを凍結乾燥機に設置するステップ；６）凍結乾燥中に、蒸気をプランジャアッセンブリの中から開口を通して逃がすステップ；そして、７）凍結乾燥を終えた後に、凍結乾燥機の棚が鉛直方向に圧縮することで、プランジャアッセンブリを薬品容器に密閉して、有効成分の無菌状態を保持する密閉した容器密閉アッセンブリを形成するステップである。
【００１３】
本発明の別の目的は、本発明に係る容器密閉システムを使用する凍結乾燥した粉末薬品を投与する改良した方法である。この改良した投与方法は、以下のステップを具える：すなわち、１）最小限のヘッドスペースで凍結乾燥した粉末薬品を含む密閉した容器密閉アッセンブリの一端を、希釈剤を含んだルアーロック又はルアースリップ型の注射器に摩擦嵌合によって取り付けるステップ；２）容器密閉アッセンブリの縊れた部分の一端に設けられた取外可能な基部に接線方向の力を加えることによって、この基部を折って注射針を取り付けるためにルアースリップの先端を露わにするステップ；３）標準型の注射針を、容器密閉アッセンブリの前記露わになった先端に取り付けるステップ；４）その後、注射部位に注射針を挿入することによっていつものように注射を開始するステップ；５）そして、注射器のプランジャに力を加えた直後に、注射器の中の希釈剤をプランジャアッセンブリに押し出して、凍結乾燥粉末と接触させ急速に粉末を再構成し、液化した薬品混合物が注射部位に流入して、注射を終えるステップである。重要なことに、エンドユーザによって粉末及び希釈剤を再構成／混合／準備するステップを要しない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
当業者にとって当然のことながら、上述の詳細な説明は、本発明のある好ましい実施例を詳細に示しているため、代表例のみを示しており、本発明の実際の範囲を表していない。本発明を詳細に説明する前に、当然のことながら、本発明が、記載される特定の形態及び実施例に、変更してもよいが限定されるものではない。また、当然のことながら、本書で使用する用語は、特定の実施例を説明することのみを目的とするものであり、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００１５】
ここで、図面を詳細に参照すると、図１は上記の容器密閉アッセンブリ６００の薬品容器１００（本書で部品Ｃとも称される）を示している。薬品容器１００は、その鉛直軸が軸Ａで記載され、適切なプラスチック材料で構成されており、円筒状で、一端に開口を有し、他端に取り外し可能な基部１１０を具えた放出ポートを有している。薬品容器１００の壁に囲まれた環状領域は、液体の有効成分２００を収容する十分な容積を形成する。鉛直軸Ａに沿って下がると、容器の半径が小さくなって薬品容器の縊れ部１２０を形成する。この縊れ部１２０の外面は、標準型のルアースリップ又はルアーロック注射器の注射針アタッチメントが摩擦嵌合できるのに十分な半径である。縊れ部１２０の一端には、基部１１０を捻ってこの点１３０で折れるように、切断点又は切込点１３０が形成されている。基部１１０は、環状であり、掴みながら捻って軸Ａに沿った鉛直方向以外の力を与えると取り外されるよう構成されている。固定突起部１４０が、プランジャアッセンブリ５００を完全に挿入したときにプランジャアッセンブリ５００を取り外せないように、薬品容器１００の側壁に一体形成されている。
【００１６】
図２及び図３は、上記の容器密閉アッセンブリ６００のソフトプラグ部３００（本書で部品Ｂとも称される）を示している。このソフトプラグ部３００は、適切な密閉特性を与えるよう適切な材料で構成するものと想定される。ソフトプラグ部３００は、内部が中空であり、ハードプラグ部４００を受容して容器密閉アッセンブリ６００用のプランジャアッセンブリ５００を形成するよう構成される。図２では、凍結乾燥処理の間に蒸気を逃がすことのできる通気孔３１０が示されている。図３では、薬品容器１００の内壁に対してソフトプラグ部３００を密閉する密閉突起部３２０が示されている。また、図３には、作製中に有効成分を密閉する密閉円錐形マウンド３３０が示されており、密閉した容器密閉アッセンブリ６００のハードプラグ部４００の凹部４３０に整合して患者が使用する間ワンウェイバルブを形成する雄型部品である。
【００１７】
図４は、上記の容器密閉アッセンブリ６００のルアースリップ／ルアーロックのハードプラグ部４００（本書で部品Ａとも称される）を示す。このハードプラグ部４００は、その鉛直方向の軸が軸Ａで記載され、適切なプラスチック材料で構成することを想定している。図４では、標準型のルアースリップ注射器を摩擦取付可能な雌形ルアースリップ嵌合空洞４１０が示されている。また、図４には、大部分の既存のルアーロック注射器に見られる典型的なルアーロック嵌合に適合できる環状の空洞４２０が示されている。また、図４には、容器密閉アッセンブリ６００のソフトプラグ部３００の密閉円錐形マウンド３３０に整合するときに患者が使用する間ワンウェイバルブを形成する凹部４３０及び雌形部が示されている。
【００１８】
図５は、薬品容器１００に液体の有効成分２００を充填した後、ソフトプラグ部３００とハードプラグ部４００とからなるプランジャアッセンブリ５００が薬品容器１００に設置されるとすぐに、すなわち、プランジャアッセンブリ５００が薬品容器１００の「開放」位置に設置されるとすぐに、凍結乾燥機の中に置かれる容器密閉アッセンブリ６００の一実施例の断面図を示す。
【００１９】
図６は、凍結乾燥サイクルを終えるとすぐに乾燥粉末の中に液体の有効成分を形成して、凍結乾燥機の棚によってプランジャアッセンブリ５００を圧縮し密閉した容器密閉アッセンブリ６００を形成する容器密閉アッセンブリ６００の一実施例の断面領域を示す。
【００２０】
図７は、予め充填した注射器７００及び注射針８００を具えた本発明の容器密閉アッセンブリ６００の使用目的を示す。図７では、アッセンブリ６００の縊れ部１２０に取り付けられた基部１１０が折られており、注射針８００を取り付けることができる。
【００２１】
本発明の容器密閉アッセンブリが想定する使用は、保存に安定した医薬品の粉末製剤である。重要なことは、本発明に係る粉末製剤は、凍結乾燥粉末の「素早い」溶解を与えるよう、すなわち、粉末が希釈液に接触した途端に容易且つ迅速に分解されるよう粉末の生成を最適化する。本発明に係る凍結乾燥粉末は、有効成分、例えば、タンパク質、及び安定剤を具える。安定剤を凍結乾燥製剤に加えることで、有効成分の安定性が増大する。例えば、界面活性剤、糖質、ポリマー、抗酸化物質、アミノ酸といった安定剤を加えて凍結処理の間に有効成分を安定化でき；脱水処理の間に水の水素結合を置換できる添加剤、例えば、スクロース、トレハロース、乳糖、又は他の糖質を加えて、調合薬の自然構造を維持することによってそれらを安定化できる。
【００２２】
広い表面積を維持するために、粉末製剤は、さらに、結晶マトリクスを形成できる充填剤（例えば、マンニトール、グリシン、ポリエチレン・グリコール等）を具えてもよい。代替的に、例えばスクロース、トレハロース、乳糖、タンパク質、デキストラン及びその派生物、シクロデキストラン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒａｎ）、カルボキシメチルセルロース、ＰＶＡ，ＰＶＣ，澱粉（ｓｔａｒｔｃｈ）及びその派生物といった、糖質及びポリマーのような他のガラス状充填剤を製剤に加えることもできる。
【００２３】
粉末製剤は、さらに、界面活性剤及び緩衝剤を具えてもよい。このような界面活性剤は、ポリソルベート８０（又はＴｗｅｅｎ８０）、ポリソルベート２０（又はＴｗｅｅｎ２０）、又はｐｌｕｒｏｎｉｃを含む。このような緩衝剤は、例えば、リン酸塩、ヒスチジン、イミダゾール、ｃｉｔｒａｃｅ、酢酸塩、コハク酸エステル塩、グルタミン酸塩、及びグリシンを含み、所望のｐＨを維持するために加えることができる。
【００２４】
注射の際に分解するのに必要な重量を最小限にするために、製剤を大部分有効成分で構成できる。例えば、タンパク質又はペプチドの最終的な固形成分含有量が９５％で安定剤のそれが５％であるタンパク質又はペプチド生成物を、凍結乾燥できる。
【００２５】
使用を予定する医薬品（有効成分）は、人間又は動物の病気の予防、治療又は診断の適用に有効な、小さな分子、ワクチン、生細胞又は弱毒化細胞、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ペプチド、及び組換型又は天然のタンパク質を含む。有効成分は、天然物、合成物、半合成物又はそれらの派生物であってよい。さらに、本発明に係る有効成分は、知覚可能でもよい。広範囲の有効成分を意図している。これらの例としては以下のものに限定されないが、ホルモン、サイトカイン、造血因子、増殖因子、肥満抑制因子、栄養素、抗炎症因子、及び酵素を含む。当業者は、本発明に係る粉末製剤として所望の有効成分を容易に採用できる。
【００２６】
有効成分としては以下のものに限定されないが、インスリン、ガストリン、プロラクチン（黄体刺激ホルモン）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ＨＣＧ）、モチリン、インターフェロン（α、β、γ）、インターロイキン（ＩＬ−１からＩＬ−１２）、インターロイキン−１受容体拮抗薬（ＩＬ−１ｒａ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、腫瘍壊死因子結合タンパク質（ＴＮＦ−ｂｐ）、赤血球生成促進因子（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、レプチン（ＯＢ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、神経栄養因子３（ＮＴ３）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、神経栄養増殖因子（ＮＧＦ）、ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ（ＯＰＧ）といった骨増殖因子、インスリン様増殖因子（ＩＧＦｓ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、巨核球由来増殖因子（ＭＧＤＦ）、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、トロンボポエチン、血小板由来増殖因子（ＰＧＤＦ）、新規性赤血球生成促進プロテイン（ＮＥＳＰ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、スーパオキシド・ジスムターゼ（ＳＯＤ）、組織プラスミノゲン活性化因子（ＴＰＡ）、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ及びカリクレインを含むことができる。本書で使用されるタンパク質という用語は、ペプチド、ポリペプチド、一致する分子、類似物、派生物又はそれらの組み合わせを含む。
【００２７】
本発明のある実施例では、凍結乾燥製剤が、タンパク薬物、インターロイキン−１受容体抑制因子（ＩＬ−１ｒａ）、及び標準的な賦形剤、グリシン、スクロース及びポリソルベート２０を具える。
【００２８】
また、容器密閉アッセンブリの中に収容される粉末と共に使用する希釈剤を、最大の安定性及び患者の薬剤服用順守のためにカスタマイズできる。使用を予定する希釈剤は、注射用に市販されている水（ＷＦＩ）、注射用の静菌性の水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）等を含む。特注で開発した希釈剤は、さらに、例えば、酢酸塩、リン酸塩、ヒスチジン、シトラーゼ（ｃｉｔｒａｃｅ）、酢酸塩、コハク酸エステル塩、グルタミン酸塩及びグリシンといった緩衝剤；界面活性剤；安定剤；塩化ナトリウムといった緊張緩和剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）；金属イオン；リドカイン又はベンジル・アルコールといった局部麻酔薬、及び制御放出のためのヒドロゲル等を含む。
【００２９】
本発明の薬品容器及びハードプラグ部を製造するために使用する予定の材料は、例えば、ポリカーボネート、ポリスチレン、テフロン（登録商標）等である。このような材料は、当業者によく知られており、容易に入手できる。
【００３０】
本発明のソフトプラグ部を製造するために使用する予定の材料は、ゴム、又は適切な密閉特性を与える薬剤を受容可能な他の材料を有する。このような材料は、当業者によく知られており、容易に入手できる。
【００３１】
当然のことながら、本発明の容器密閉アッセンブリのサイズを変えてもよく、標準型の予め充填した注射器及び標準型の注射針に容易に適応できて機能的である。このような注射器及び注射針は、当業者によく知られており、容易に入手できる。一般に、容器の物理的な寸法は、約１５ｍｍ×１５ｍｍ×１５ｍｍ以上であってはならず、容器は、凍結乾燥するための液状の医薬品を１．５ｍｌまで満たすよう設定されていなければならない。
【００３２】
凍結乾燥した粉末薬品が入っている容器密閉アッセンブリを用意するための改良した処理は、以下のようなステップを具える。すなわち、１）空の薬品容器を、正規の小瓶と同じような方法で工業規格の小瓶製造充填ラインに装着するステップ；２）薬品容器を医薬品を含む最適化した液剤で満たすステップ；３）ハードプラグ部品をソフトプラグ部品の中にぴったりと挿入してプランジャアッセンブリを形成するステップ；４）プランジャアッセンブリを薬品容器の上部の「開放」位置に落とし込んで、凍結乾燥ストッパを正規の小瓶に取り付けるのと同じような方法で薬品容器を密閉し、容器密閉アッセンブリを形成するステップ；５）その後、容器密閉アッセンブリを凍結乾燥機に設置して、凍結乾燥処理を行うステップ；６）凍結乾燥中に、蒸気をプランジャアッセンブリの中から開口を通して逃がすステップ；そして、７）凍結乾燥を終えた後に、凍結乾燥機の棚が鉛直方向に圧縮することで、プランジャアッセンブリを薬品容器に密閉して、最小限のヘッドスペースを具えて医薬品の無菌状態を保持する密閉した容器密閉アッセンブリを形成するステップである。重要なことは、このような処理では、プランジャアッセンブリが粉末医薬品の上に直接置かれ、粉末とプランジャアッセンブリとの間に空気のスペースが無いように圧縮することである（図６参照）。このような設計思想によって、希釈剤を用いて別の再構成／混合／準備ステップを行う必要がなく、凍結乾燥粉末の直接注射を行い易くなる。さらに、本発明の密閉した容器密閉アッセンブリは、粉末医薬品の無菌状態を保持して、薬品の保管寿命にわたって室温で保存に安定している。
【００３３】
本発明の容器密閉アッセンブリを用いた凍結乾燥した粉末薬品の投与のための改良した方法は、以下のようなステップを具える。すなわち、１）密閉した容器密閉アッセンブリの一端を、希釈剤を含んだルアーロック又はルアースリップ型の予め充填した注射器に摩擦嵌合によって取り付けるステップ；２）容器密閉アッセンブリの縊れた端部に設けられた取外可能な基部を、接線方向の力を基部に加えることによって取り外すことで、注射針を取り付けるためにルアースリップの先端を露出させるステップ；３）ルアースリップ型注射針を、容器密閉アッセンブリの露出したルアースリップの先端に摩擦嵌合によって取り付けるステップ；４）その後、注射部位に注射針を挿入することによって注射を開始するステップ；５）そして、注射器のプランジャに力を加えた直後に、注射器の中の希釈剤をプランジャアッセンブリに押し出すステップ（すなわち、希釈剤が部品Ａを通って部品Ａと部品Ｂとの結合によって作られたワンウェイバルブを介して部品Ｂに流れた後、中央溝部を通って部品Ｂの開口から外にでる）；６）希釈剤が、部品Ｃの中の凍結乾燥粉末と接触して、急速に再構成するステップ；７）再構成して液化した薬品の混合物が容器密閉アッセンブリの部品Ｃの縊れ部端部のルアー先端から送出して、取り付けた注射針を通って注射部位に入り込むステップである。ステップ２）とステップ３）に代わるものとして、容器密閉アッセンブリが縊れの端部に取り付けられ支柱に固定した注射針（注射針の保護体）を有して、この注射針の保護体をステップ４）を実行する前に取り外すようにしてもよい。重要なことに、この方法は、別の再構成／混合／準備ステップを要しないため、患者及び／又はエンドユーザにとってより便利さや扱い易さを提供する。
【００３４】
また、重要なことに、本発明に係る改良した送出方法は、注射可能な医薬品の「傾斜送出」を提供する。例えば、本発明は、希釈剤に接触すると粉末薬剤の急速な再構成を提供するため、より高濃度の薬品を最初に注射する方法で、薬品を患者の体内に注射する。それは、改良した処理で、別の再構成／混合／準備ステップを要さずに、粉末の有効成分の直接的な投与を容易にする本書に記載した容器密閉アッセンブリの構造概念である。このように、本書に記載した凍結乾燥製剤、凍結乾燥処理及び密閉アッセンブリの構造概念を、従来の送出器具、例えば、ペンシステム、自動注射システム、無針注射システム、２つの薬室がある注射カートリッジ及び／又は予め充填した注射器システムに適用して、傾斜送出を提供し患者及び／又はエンドユーザにとってより使い勝手の良い投与の改良した方法を提供することを想定している。
【００３５】
実施例１
本実施例では、本発明に係る製剤、凍結乾燥処理及び容器密閉アッセンブリ構成を用いた粉末薬剤の投与に関する「傾斜送出」注射の分析結果を示す研究が行われた。
【００３６】
研究は、モデルのタンパク製剤原料である、標準的な賦形剤であるグリシン、スクロース、ポリソルベート２０を具えたインターロイキン−１受容体抑制因子を用いて実施された。研究は、本発明に係る処理によって調合して典型的な凍結乾燥処理で乾燥した１０ｍｇのＩＬ−１ｒａ粉末を含む、密閉した容器密閉アッセンブリを用いて実施された。１ｍｌの希釈剤（水）を含む注射器を、容器密閉アッセンブリのプランジャアッセンブリに取り付けて、容器密閉アッセンブリの縊れ部の取外可能な基部を取り外した。水がアッセンブリに流れて粉末を再構成して得られた溶液がアッセンブリの放出ポートから滴り出るように、注射器のプランジャに力を加える。溶液の各滴におけるＩＬ−１ｒａ濃度を紫外分光計で測定した。図８に示す収集したデータが、本発明に係る製剤、凍結乾燥処理及び容器密閉アッセンブリ構成を用いた粉末薬剤の投与に関する傾斜送出の一般的な分析結果を特徴付けている。図８に示すように、傾斜送出の注射量にわたる投薬濃度は、注射の初期部分の間において、送出される薬剤の有効成分の容量に対して一定ではない。
【００３７】
注射可能な粉末医薬品のこのような独特な傾斜送出は、特定の治療上の背景では、患者にとって都合が良い可能性がある。今日まで、粉末薬剤の送出に使用する既知の従来の送出方法及び器具は、このような分析結果を有しておらず、全て注射の前に希釈剤で粉末薬剤を再構成及び／又は混合するステップを要するため、図９に示すのと同じような注射の分析結果を有する。このような特定のタンパク質を使用したが、同じような効果をもたらして同じような特性及び注射応答を示す、最も標準的な活性医薬品、賦形剤及び他の含有物が当業者にとって大いに有望である。
【００３８】
本発明に係る改良した凍結乾燥製剤、凍結乾燥処理及び密閉アッセンブリ構造概念は、患者及びエンドユーザに、凍結乾燥薬品の現在の最新式送出システムよりも、代替的なより易さ及びより使い易さを提供する。従来の送出器具に本発明に係る上記の容器密閉アッセンブリの構造概念を利用することによって、治療背景の粉末薬剤に応じてこれらの患者に対して価値及び切望する利点を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、本発明に係る容器密閉アッセンブリの薬品容器部品の断面図である。
【図２】図２は、本発明に係る容器密閉アッセンブリのソフトプラグ部の等角図である。
【図３】図３は、本発明に係る容器密閉アッセンブリのソフトプラグ部の断面図である。
【図４】図４は、本発明に係る容器密閉アッセンブリのハードプラグ部の断面図である。
【図５】図５は、薬品容器に液体の有効成分を充填した後、ソフトプラグ部とハードプラグ部とから成るプランジャアッセンブリが薬品容器に設置されるとすぐに、すなわち、プランジャアッセンブリが薬品容器の「開放」位置に設置されるとすぐに、凍結乾燥機の中に置かれる容器密閉アッセンブリの一実施例の断面図である。
【図６】図６は、凍結乾燥サイクルを終えるとすぐに乾燥粉末の中に液体の有効成分を形成して、凍結乾燥機の棚によってプランジャアッセンブリを圧縮し密閉した容器密閉アッセンブリを形成する容器密閉アッセンブリの一実施例の断面領域である。
【図７】図７は、予め充填した注射器及び注射針を取り付けた本発明に係る密閉した容器密閉アッセンブリの使用目的を示す図である。図７では、アッセンブリの縊れ部に取り付けられた基部を折って注射針を取り付けできる。
【図８】図８は、本発明に係る粉末製剤、凍結乾燥処理、及び容器密閉アッセンブリを用いた粉末薬剤の投与に関する「傾斜送出」の注射の分析結果を表すグラフである。タンパク質濃度が累積注射量に対してプロットされている。
【図９】図９は、注射の前に希釈剤で粉末薬剤を再構成及び又は混合するステップを要する従来の器具を用いた粉末薬剤の投与に関する注射の分析結果の代表的を表すグラフである。タンパク質濃度が累積注射量に対してプロットされている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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