(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノ安息香酸（Ａ）と分子状ヨウ素（Ｂ）を過酸化水素（Ｃ）の存在下に液相で反応させることを特徴とする２−アミノ−５−ヨード安息香酸の製造方法。
【請求項２】
分子状ヨウ素（Ｂ）に対する過酸化水素（Ｃ）の使用モル比率（[Ｃ]／[Ｂ]）が１〜４の範囲である請求項１に記載の２−アミノ−５−ヨード安息香酸の製造方法。
【請求項３】
溶媒として酢酸を使用する請求項1又は２の何れかに記載の２−アミノ−５−ヨード安息香酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノ安息香酸のヨウ素化反応による２−アミノ−５−ヨード安息香酸の製造方法に関する。２−アミノ−５−ヨード安息香酸は医薬、農薬の他、機能化学品原料として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノ−５−ヨード安息香酸は、２−アミノ安息香酸のヨウ素化反応により製造でき、ＫＯＨ水溶液中で２−アミノ安息香酸をヨウ素化する方法が知られている（非特許文献１）。しかし、この方法では目的物である２−アミノ−５−ヨード安息香酸の収率は７２．２%と低く、仕込みのヨウ素の半量は２−アミノ安息香酸のヨウ素化に用いられず、ＫＩとして回収されるため、ヨウ素の回収再使用工程が必要となり、工程が複雑化しコスト高になる。【０００３】
また、塩化ヨウ素（ＩＣｌ）をヨウ素化剤に用いた方法も開示されているが（非特許文献２）、ヨウ素化反応の後に得られた粗結晶は茶色から紫色に着色しているため、精製工程が必要となる。このため非特許文献２では、得られた粗結晶を熱水中で濃アンモニア水と反応させてアンモニウム塩を形成した後、次亜硫酸ナトリウムを用いて漂白し、更に脱色炭で処理した後、アンモニウム塩を塩酸で酸析して、目的物である２−アミノ−５−ヨード安息香酸を収率７６〜８４％で得ている。この方法では、精製途中で得られるアンモニウム塩も変色し易いため、取り扱いに細心の注意を払う必要がある。このように非特許文献２の方法は、２−アミノ−５−ヨード安息香酸の収率も低く、精製に多くの煩雑な操作を要する。【０００４】
他の２−アミノ−５−ヨード安息香酸の合成ルートとして、２−ニトロ−５−ヨード安息香酸のニトロ基を還元してアミノ基とする方法が報告されている（非特許文献３）。しかしながら、この方法では、原料となる２−ニトロ−５−ヨード安息香酸の工業的な入手が困難である。
なお、特許文献１にはビフェニルとヨウ素又はヨウ化物を、溶媒、過酸化水素、硫酸の存在下で反応させてヨウ素化ビフェニルを製造する方法が記載されている。【０００５】
【非特許文献１】Cａｒｌ  Ｊ．Ｋｌｅｍｍｅ  ａｎｄ  Ｊａｍｅｓ  Ｈ．Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５，２２７−２３４，１９４０
【非特許文献２】Ｖ．Ｈ．Ｗａｌｌｉｎｇｆｏｌｄ，Ｐａｕｌ  Ａ．Ｋｒｕｅｇｅ，  Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｖｏｌ．２，３４９，１９４３
【非特許文献３】Ｏｔｔｏ  Ｇｒｏｔｈｅ，Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，＜２＞，３２６，１８７８
【特許文献１】特開昭６３−９１３３６号公報
【発明の開示】
【０００６】
本発明の目的は、上記の従来技術における諸問題に鑑みてなされたものであり、２−アミノ−５−ヨード安息香酸の精製工程やヨウ素の回収工程が不要で、高収率、高品質な２−アミノ−５−ヨード安息香酸を経済的に有利に得る方法を提供することである。
【０００７】
本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討を行った結果、２−アミノ安息香酸のヨウ素化を、反応系に過酸化水素などの酸化剤の存在下に液相で反応を行うことにより、ヨウ素回収が必要ない程度に効率良くヨウ素が消費されて、経済的に有利にヨウ素化を行うことができ、２−アミノ−５−ヨード安息香酸を高収率、高品質で得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち本発明は、以下の２―アミノ安息香酸のヨウ素化による２−アミノ−５−ヨード安息香酸の製造方法を提供するものである。
（１）２−アミノ安息香酸（Ａ）と分子状ヨウ素（Ｂ）を酸化剤の存在下に液相で反応させることを特徴とする２−アミノ−５−ヨード安息香酸の製造方法。
（２）酸化剤が過酸化水素（Ｃ）である（１）の２−アミノ−５−ヨード安息香酸の製造方法。
（３）分子状ヨウ素（Ｂ）に対する過酸化水素（Ｃ）の使用モル比率（[Ｃ]／[Ｂ]）が１〜４の範囲である（２）の２−アミノ−５−ヨード安息香酸の製造方法。
（４）溶媒として酢酸を使用する、（１）〜（３）の何れかの２−アミノ−５−ヨード安息香酸の製造方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は液相で２−アミノ安息香酸（Ａ）と分子状ヨウ素（Ｂ）の反応を行うものであり、そのために用いられる溶媒としては２−アミノ安息香酸を溶解するものであれば良く、特に酢酸の使用が好ましい。溶媒として酢酸を使用する場合、単独で使用しても良く、また水を含んでいても良い。その混合比は、基質である２−アミノ安息香酸が十分溶解する比率であれば良く、その意味で、溶媒中に含まれる水の量が酢酸１重量部に対して4重量部以下であることが望ましい。一方、使用する酢酸の量は、２−アミノ安息香酸１重量部に対して５〜３０重量部の範囲が適当である。【００１０】
また、酸化剤としては過酸化水素（Ｃ）が好適に用いられ、通常は過酸化水素水が用いられる。濃度としては６０％以上の高濃度である必要は特になく、工業的に通常取り扱われている３０〜６０％の濃度で良い。分子状ヨウ素（Ｂ）に対する過酸化水素（Ｃ）の使用モル比率（[Ｃ]／[Ｂ]）は、好ましくは1〜４、より好ましくは２〜３の範囲である。モル比率を１以上とすることにより充分な反応速度と収率が得られ、４以下とすることにより副反応による選択率の低下が抑制される。過酸化水素の添加は反応初期から全量反応系に加えても良いし、反応の進行と共に逐次添加しても良いが、反応の効率の点から、逐次添加するほうが好ましい。
なお、過塩素酸や過塩素酸ナトリウム、過塩素酸カリウムなどの過塩素酸塩類、過ヨウ素酸や過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウムなどの過ヨウ素酸塩類、過硫酸ナトリウムなどの過硫酸塩類等の過酸化水素以外の酸化剤と、本発明の目的を妨げない範囲で適宜組み合わせて使用してもよい。【００１１】
本発明で使用する分子状ヨウ素（Ｂ）の使用量は、２−アミノ安息香酸（Ａ）に対して０．３〜０．７倍モルあれば良く、０．５倍モル程度が好ましい。分子状ヨウ素の使用モル比率（[Ｂ]／[Ａ]）を０．３以上とすることにより、２−アミノ安息香酸の高い転化率が得られるので生産性が高くなり、また、未反応の２−アミノ安息香酸が残存しないので得られる２−アミノ−５−ヨード安息香酸の精製が不要となる。また分子状ヨウ素の使用モル比率（[Ｂ]／[Ａ]）を０．７以下とすることにより、目的物の２−アミノ−５−ヨード安息香酸が更にヨウ素化されてジヨード化した高沸物ができるおそれがなくなる。分子状ヨウ素は反応初期から全量反応系に加えても良いし、反応の進行と共に逐次添加しても良い。また分子状ヨウ素は反応初期から完全に溶解している必要はない。
反応温度は室温〜溶媒（酢酸）の還流温度の範囲であれば良く、室温〜５０℃が好ましい。反応時間は反応規模、反応温度により異なるが、１〜５時間の範囲が適当である。【００１２】
本発明の方法では、目的物である２−アミノ−５−ヨード安息香酸の選択率を高くすることができるので、ヨウ素化反応後の生成液に水を添加し、生成物を析出させるだけで高純度な２−アミノ−５−ヨード安息香酸を高収率で得ることができる。加える水の量は、基質の仕込み濃度によるが、通常、反応生成液１重量部に対して５重量部以下の範囲が適当である。析出した結晶は濾過により回収することができる。得られた２−アミノ−５−ヨード安息香酸の結晶の純度を更に上げるために、酢酸またはメタノールで再結晶することも可能である。
【実施例】
【００１３】
以下、実施例及び比較例によって本発明を更に詳細に説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
なお、以下において、原料２−アミノ−５−ヨード安息香酸の転化率、２−アミノ−５−ヨード安息香酸などの選択率、収率および結晶中の２−アミノ−５−ヨード安息香酸純度は、回収結晶及び母液、又は生成液の高速液体クロマトグラフィー分析により測定した。
実施例及び比較例の結果を示す第１表において、選択率の「５-ヨード体」は２−アミノ−５−ヨード安息香酸、「３-ヨード体」は２−アミノ−３−ヨード安息香酸を示す。
単離収率は、原料の２−アミノ安息香酸（Ａ）およびヨウ素原子（分子状ヨウ素（Ｂ）×２）に対する回収結晶における目的物（２−アミノ−５−ヨード安息香酸：Ｄ）の収率[(Ｄ/Ａ)、（Ｄ／２Ｂ）]である。【００１４】
実施例１
2-アミノ安息香5.00ｇ(36.4ミリモル)、酢酸100ｍｌ、分子状ヨウ素4.63g(18.2ミリモル)の混合物に、30重量％過酸化水素水2.06ｍｌ（18.2ミリモル)を滴下した。室温（20℃）で5時間攪拌した後に水360ｍｌを加え、濾過により結晶6.03ｇを取得した。反応成績（2-アミノ安息香酸転化率、２−アミノ−５−ヨード安息香酸および２−アミノ−３−ヨード安息香酸選択率、結晶中の２−アミノ−５−ヨード安息香酸純度、２−アミノ−５−ヨード安息香酸の単離収率）を第１表に示す。【００１５】
実施例２
2-アミノ安息香酸 5.00g(36.4ミリモル)、酢酸100ml、分子状ヨウ素4.63g(18.2ミリモル)の混合物に、30重量%過酸化水素水4.12ml(36.4ミリモル)を滴下した。室温で5時間攪拌した後に生成液を水260mlに加え、濾過により結晶7.57gを取得した。反応成績を第１表に示す。酸化剤の過酸化水素の使用量を増加することにより転化率が高くなる。【００１６】
実施例３
2-アミノ安息香酸 5.00g(36.4ミリモル)、酢酸100ml、分子状ヨウ素4.63g(18.2ミリモル)の混合物に、30重量%過酸化水素水4.12ml(36.4ミリモル)を滴下した。50℃に加温して3時間攪拌した後に生成液を水400mlに加え、濾過により結晶8.34gを取得した。反応成績を第１表に示す。【００１７】
実施例４
2-アミノ安息香酸20.00ｇ(145.6ミリモル)、酢酸150ml、分子状ヨウ素18.51g(72.8ミリモル)の混合物に、30重量%過酸化水素水16.53ml(145.6ミリモル)を滴下した。50℃に加温して1時間攪拌した後に生成液を水200mlに加え、濾過により結晶36.92gを取得した。反応成績を第１表に示す。【００１８】
実施例５
2-アミノ安息香酸 5.00g(36.4ミリモル)、酢酸100ml、分子状ヨウ素4.63g(18.2ミリモル)の混合物に、30重量%過酸化水素水8.24ml(72.8ミリモル)を滴下した。50℃に加温して1時間攪拌した後に生成液を水400mlに加え、濾過により結晶5.57gを取得した。反応成績を第１表に示す。前述のように分子状ヨウ素（Ｂ）に対する過酸化水素（Ｃ）のモル比（[Ｃ]／[Ｂ]）が４を超えると副反応により単離収率が低下する。【００１９】
実施例６
2-アミノ安息香酸 5.00g(36.4ミリモル)、酢酸100ml、分子状ヨウ素4.63g(18.2ミリモル)の混合物に、30重量%過酸化水素水10.3ml(91.0ミリモル)を滴下した。室温で5時間攪拌した後、生成液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した。反応成績を第１表に示す。分子状ヨウ素（Ｂ）に対する過酸化水素（Ｃ）のモル比（[Ｃ]／[Ｂ]）を５．０とすれば、低温でも、さらに目的物の選択率が低下する。【００２０】
実施例７
2-アミノ安息香酸 5.00g(36.4ミリモル)、酢酸100ml、分子状ヨウ素4.63g(18.2ミリモル)の混合物に、30重量%過酸化水素水1.03ml(9.1ミリモル)を滴下した。室温で5時間攪拌した後、生成液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した。反応成績を第１表に示す。分子状ヨウ素（Ｂ）に対する過酸化水素（Ｃ）のモル比率（[Ｃ]／[Ｂ]）を逆に０．５とすれば、2-アミノ安息香酸の転化率が著しく低下する。【００２１】
実施例８
2-アミノ安息香酸 5.00g(36.4ミリモル)、酢酸100ml、分子状ヨウ素3.56g(14.0ミリモル)の混合物に、70重量%ヨウ素酸水溶液2.12g(8.4ミリモル)を滴下した。室温で3時間攪拌した後、生成液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した。反応成績を第１表に示す。生成液の分析値からの２−アミノ−５−ヨード安息香酸のヨウ素原子基準の収率は６０％であった（単離収率とは異なるので括弧内に示す）。ヨウ素化剤として酸化剤のヨウ素酸を用いた場合にも2-アミノ安息香酸の比較的高い転化率が得られるが、過酸化水素のように目的物の高選択率を得ることが困難である。【００２２】
比較例1
2-アミノ安息香酸 3.13g(22.8ミリモル)を水63ml、ＫＯＨ 2.15g(38.3ミリモル)に溶解させ、分子状ヨウ素5.79g(22.8ミリモル)のアルカリ溶液(水32ml、ＫＯＨ 3.11g  (55.4ミリモル))を10分かけて滴下した。その後酢酸12.5ml、水63mlを加えた。室温で1時間攪拌した後、濾過により結晶4.78gを取得した。反応成績を第１表に示す。ヨウ素化剤としてＫＯＨを用いた場合には、比較的高い２−アミノ−５−ヨード安息香酸の選択率が得られるが、背景技術に記載のように、仕込みのヨウ素の半量は２−アミノ安息香酸のヨウ素化に用いられず、ＫＩとして回収されるため、ヨウ素の回収再使用工程が必要となり、工程が複雑化しコスト高になる。【００２３】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００２４】
本発明によれば、２−アミノ安息香酸と分子状ヨウ素を、酸化剤の存在下に反応させることにより、２−アミノ−５−ヨード安息香酸の精製工程やヨウ素の回収工程が不要であり、高収率、高品質な２−アミノ−５−ヨード安息香酸を経済的に有利に製造することが可能となり、医薬中間体、農薬の他、機能化学品原料として有利に用いることができる。