(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の眼表面痛を軽減するための医薬組成物であって、有効成分としてブリモニジンを含有する組成物。
【請求項２】
哺乳動物はヒトである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
眼に局所投与される請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ブリモニジンを、薬学的に許容し得る眼科用賦形剤中の溶液として含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ブリモニジン０．００５〜１ｍｇ／眼／日の量で投与される請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
賦形剤中にブリモニジンを０．０５〜５ｍｇ／ｍｌの量で含有する請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
痛みは眼の外傷または炎症によるものである請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
痛みは放射状角膜切開術によるものである請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
痛みはレーザー処置によるものである請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
レーザーはエキシマーレーザーである請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
痛みは角膜擦過傷によるものである請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、眼痛および神経性炎症を処置するためのブリモニジン（brimonidine）の局所適用、並びに該適用に有用な組成物に関する。
【０００２】
（背景技術）
痛みは、炎症、虚血、機械的刺激または他の刺激による外傷または組織損傷のインディケーターとしてよく知られた現象である。
痛みの感覚を導く第１段階は、熱的、機械的または化学的な強い刺激による侵害受容一次求心性神経の活性化である。侵害受容導入（活性化）の間接的研究により、これには、組織損傷に応答して放出または合成される化学的メディエーターが関与することが示されている。そのような化学的メディエーターは、乳酸、高張塩分、ヒスタミン、５−ヒドロキシトリプタミン、塩化カリウム、アセチルコリン、プリン類、ブラジキニンおよびＰ物質（疼痛剤と称される）を包含する。近年、プロスタグランジンおよびロイコトリエンが一次求心性侵害受容器の活性化を助長し得ることがわかった。プロスタグランジンは、他の疼痛刺激に対する痛み受容器の感受性を高めることによって痛覚過敏状態を導く点で、他の化学的メディエーターとは特に区別される。
【０００３】
一次求心性神経の刺激は、脊髄に通じるその軸索中に活動電位を起こす。更に、興奮した求心性神経は、その末梢末端で神経ペプチド（Ｐ物質、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ニューロキニンＡ）を放出する。神経ペプチドは、損傷組織において炎症性反応を強め、血管拡張、浮腫、および増大した血管透過性を助長する。この現象が「神経性炎症」と称される。
【０００４】
脊髄において、侵害受容器は灰白質の浅後角に入り、痛み伝達経路、例えば脊髄視床路および脊髄細網視床路（末端が視床内の二つの異なる部分に至る）に与る神経細胞上でシナプスを形成する。二つの視床部分は異なる皮質部分に突出する。
これまでに示されている痛みの伝達および調節系は、その総合的機能を数多くの化学体に依存している。
【０００５】
麻酔剤は神経伝達を遮断し、感覚および痛みに影響を及ぼす。鎮痛剤は、感覚に影響を及ぼすことなく侵害受容の化学的メディエーターの活性を抑制することによって作用する。
Remington's Pharmaceutical Sciences, 第１７版によると、鎮痛剤は少なくとも次の３つの群に大別される：１）アヘン剤系（麻薬性）鎮痛剤；２）非アヘン剤系鎮痛剤；および３）鎮痛・解熱剤。
【０００６】
アヘン剤系鎮痛剤は、アヘン由来アルカロイド（モルヒネ、コデインを包含する）およびその種々の誘導体、アヘン剤拮抗剤、モルヒネ拮抗活性を有するが鎮痛活性を有するいくつかのモルヒネ誘導体を包含する。
そのような麻薬型薬物は耽溺性であるので、効果は高いが耽溺性ではない鎮痛剤を製造する試みにおいて、非耽溺性、非アヘン剤系の鎮痛剤が数多く開発されてきた。
第三の大きなカテゴリーである鎮痛・解熱剤には、サリチレートおよびアセタミド含有化合物並びにいわゆる非ステロイド系抗炎症薬がある。これらは非耽溺性の痛み止めである。
【０００７】
作用型に関しては、痛みの知覚を遮断する薬物は、中枢性に作用するか（例えば麻酔剤）、または末梢性に作用すると言える。
非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）は、末梢性鎮痛剤として知られている。更に、そのような薬物の鎮痛作用は、それら薬物の抗浮種または抗炎症作用とは独立したものであると言われている。
ＮＳＡＩＡの鎮痛剤としての作用は、プロスタノイドの生合成と関連付けられる。
【０００８】
炎症または外傷、および結果としての組織損傷は、アラキドン酸遊離を引き起こし、アラキドン酸はシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼによって分解される。シクロオキシゲナーゼ経路は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）および他のメディエーターの合成を導く。ＰＧＥ２遊離により、侵害受容器膜におけるサイクリックＡＭＰおよびイオン性カルシウムのレベルが上昇し、それにより活性化閾値が低下する結果、増大した痛みの知覚が中枢神経系に伝えられる（痛覚過敏）。プロスタグランジン合成阻害剤、例えばＮＳＡＩＡは、侵害受容器終末に対するプロスタグランジンの過敏性化作用を抑制し、それにより痛覚閾値を下げることによって作用する。
動物モデルおよびヒトの研究において、非ステロイド系抗炎症剤は、炎症性の痛みを抑制することが示されている。
【０００９】
種々のＮＳＡＩＡを眼科的に適用することも知られており、例えばその抗炎症作用が種々の眼炎症の抑制に用いられている。
ＮＳＡＩＡは、非炎症性の局部痛、例えば非炎症性眼痛の処置に用いられている。
カルシウムチャンネル遮断剤が、痛み（眼痛を包含する）の処置に有用であると示唆されている。
【００１０】
（発明の開示）
上述のように、種々の末梢作用性鎮痛剤、麻酔剤等が、眼痛の処置に用いられている。しかし、本発明の方法において使用する化合物、すなわち動物モデルにおいて中枢作用性鎮痛剤であるブリモニジンを、眼痛処置に使用し得ることは未だ提案されていない。
【００１１】
本発明は、ブリモニジンが、眼痛（角膜損傷に関連する眼痛を包含する）を有効に軽減するという思いがけない知見に基づく。
眼痛を軽減するためにブリモニジン含有局所用組成物を使用することは、全身用の剤を使用するよりも、いくつかの点で有利である。すなわち、全身的吸収が少なく（副作用を軽減し得る）、眼吸収が向上する（効果が高まり得る）。
【００１２】
ブリモニジンを包含するα２作動剤は、動物モデルの全身的痛み（ホットプレート、尾を打つこと、および神経結紮を包含する）を軽減することが示されている。α２作動剤の１種であるクロニジンは、ヒトの慢性痛を処置するために硬膜外投与される。作用部位は脊髄内および脳内であると考えられ、そこで剤が痛みの知覚を低下し得る。脊髄レベルでの考えられる痛み軽減メカニズムの一つは、痛みの化学的メディエーター（Ｐ物質およびカルシトニン遺伝子関連ペプチドを包含する）の遊離抑制である。このメカニズムは、インビトロで、α２作動剤デキスメデトミジン(dexmedetomidine)に関してラット脊髄切片に作用させて示され（M. Takano, Y. Takano および T. Yaksh, 1993, Release of calcitonin gene-related peptide, substance P, and vasoactive intestinal polypeptide from rat spinal cord: modulation by alpha-2 agonists, Peptides 14, 371-378）、ブリモニジン（ＵＫ１４３０４）に関して培養後根神経節細胞に作用させて示された（S. Supowitら、1998, Alpha-2 adrenergic receptor activation inhibits calcitonin gene-related peptide expression in cultured dorsal root ganglia neurons, Brain Res. 782, 184-193）。
【００１３】
従って、本発明は、眼痛のある哺乳動物の眼痛を処置する方法であって、該哺乳動物の眼に、薬学的に許容し得る賦形剤中の有効量のブリモニジンを適用することを含んで成る方法に関する。
【００１４】
ブリモニジンは、式：
【化１】
0004970685.tif 000002
で示される構造を有し、５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンとしても知られる。ブリモニジンはAllergan, Inc.からＤ−酒石酸塩として入手可能で、緑内障の処置に用いられる。
【００１５】
局所的眼痛に関する有効用量は、処置有効用量の多くの条件によって変化する。その値は、次のような多くの因子によって調節される値である：薬物固有の活性；投与のために用いられ賦形剤（主として局所投与が意図される）；処置する部分の大きさ；および痛みの程度。正確な用量データは測定されていないが、ブリモニジンを０.０１〜０.５％（ｗ／ｖ）含有する局所用製剤が、眼痛の軽減をもたらし得ると考えられる。選択した化合物のいずれについても、有効用量は当業者が充分決定し得る。
【００１６】
本発明の実施において、ブリモニジンを、処置する痛みのある部分に直接デリバーし得るいずれの方法で投与してもよい。これは、痛みのある部分のすぐ近くに適用することによって行い得ると考えられる。例えば、薬物を局所適用し得るか、または薬物を患部に直接デリバーする何らかの同様の手段によって適用する。本発明は、中枢神経系への薬物到達を確実とするような方法で薬物を投与することによって実施することは意図しない。実際そうすることは、痛みをその源で処置することに焦点を当てた本発明全体としての目的に適わない。
【００１７】
眼科的適用のためには好ましくは、溶液を、通例、活性成分約０.０１〜０.５％、および主な賦形剤としての生理食塩液を含有するように調製する。そのような眼科用溶液のｐＨは、適当な緩衝系で６.５〜７.２に保つことが好ましい。製剤は、通常の薬学的に許容し得る保存剤、安定剤および／または浸透促進剤をも含有し得る。
【００１８】
本発明の眼科用溶液中に使用し得る好ましい賦形剤は、精製水、より好ましくは生理食塩液である。他の適当な賦形剤は、粘度調節剤、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、カルボマーおよびヒドロキシエチルセルロースを包含するが、それらに限定されない。
【００１９】
本発明の眼科用製剤中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、それらに限定されない。
【００２０】
浸透促進剤の例は、界面活性剤；ある種の有機溶媒、例えばジメチルスルホキシドおよび他のスルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびピロリドン；ある種の複素環アミンのアミド、グリコール（例えばプロピレングリコール）；プロピレンカーボネート；オレイン酸；アルキルアミンおよび誘導体；種々のカチオン性、アニオン性、ノニオン性および両性界面活性剤などであり得る。
【００２１】
必要に応じて、または好都合に、浸透圧調節剤を加え得る。浸透圧調節剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または眼科学的に許容し得る他の適当な浸透圧調節剤を包含するが、それらに限定されない。
【００２２】
眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、ｐＨ調節のために種々の緩衝剤および手段を用い得る。すなわち、緩衝剤は、眼科学的使用のための酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤およびホウ酸緩衝剤を包含する。
【００２３】
同様に、本発明において使用する眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されない。
【００２４】
眼科学的製剤に加え得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。好ましいキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて、他のキレート剤を使用してもよい。
【００２５】
以下の実施例によって本発明を更に説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。
実施例１
放射状角膜切開術後の、ブリモニジンおよびプラシーボの局所投与による鎮痛効果を比較する臨床試験を行う。１２４人の男性および女性被験者（年齢２１〜４５歳）に、近視矯正のための通常の選択的片眼性放射状角膜切開術を施し、ブリモニジンを０.０３％眼科用溶液として投与する。
【００２６】
各被験者に、手術の１日前の就寝時間外に４時間おきに、指定の試験薬剤を１滴ずつ投与し、手術直前の２時間の間は２０分おきに指定試験薬剤を投与する。その後、各被験者に片眼性放射状角膜切開術を施す。術後１４日間連続して、就寝時間外に４時間おきに、試験薬剤を１滴ずつ、各被験者の手術した眼に投与する。術後１、３、７および１４日目に検査を行う。
【００２７】
痛みの強度、痛みの軽減度、主観的な全体的鎮痛作用を評価することによって効果を調べる。眼の炎症の症状（灼熱感／刺すような痛み、流涙など）も記録する。
この試験の結果から、プラシーボ処置群よりもブリモニジン処置群における方が、２、３および４時間後の痛み軽減度が大きいことがわかる。このことは、術前投与したブリモニジンが痛みの知覚を遮断することを示唆する。
【００２８】
実施例２
ハードコンタクトレンズ使用者である５４歳の女性が、１日前から両眼に鋭いうずくような痛みを感じている。ブリモニジンを単独の痛み処置として処方する。該薬剤の点眼により、患者は約２.５時間にわたって痛みが和らぐと報告する。痛みが再発したら、２回目のブリモニジン投与が痛みを軽減する。
【００２９】
実施例３
ガス透過性コンタクトレンズ使用歴のある３２歳の女性患者が、２〜３日前から左眼に痛みを覚えている。患者の痛みをブリモニジンで処置する。患者は２時間にわたって痛みが和らぐと報告する。
【００３０】
実施例４
眼痛に対するブリモニジンの作用を、角膜神経伝導モデル（Corneal Nerve Conduction Model）を用いて調べる。このモデルは、角膜が種々の刺激に曝された時に生じる神経連絡の種類と大きさを調べる手段としてウサギにおいて設ける。このモデルにおいて、深く麻酔したウサギを定位固定装置に固定する。眼窩後スペースを外科的に曝し、視神経に隣接する毛様体神経の周辺にフック電極を取り付ける。製剤を加えることのできる結膜咽頭輪の使用によるチャンバーを眼表面に設ける。
【００３１】
ある用量範囲の眼科用ブリモニジン製剤（例えば０.０１〜０.５％）および賦形剤をチャンバーに充填し、その結果として生じる角膜からの神経連絡を記録する。このようにして、眼表面感覚に対するブリモニジンの作用を調べる。この試験は、眼表面に感覚的刺激（例えば局所カプサイシン、塩化カリウムまたは細毛）を与えた場合にも行う。
【００３２】
神経性炎症に特徴的な眼応答（赤み、および瞳孔収縮を包含する）も、外的刺激後にウサギに観察される。０.０１〜０.５％の濃度範囲の眼科用ブリモニジン溶液が、投与の５、１０、１５、３０および６０分後の神経性応答を低下することがわかる。ブリモニジンはそのような神経性応答を低下するのに有効である。
【００３３】
実施例５
ヒトの角膜刺激および痛みの感覚に伴う角膜神経活動が、ウサギの神経生理学的モデルから予測されることがわかっている。すなわち、この実験は麻酔ウサギにおいて行い、ヒト眼に対する効果に関する判断を可能にする。ヒト精神物理学的試験との比較により、ウサギモデルにおいて角膜神経が活性化された場合、ヒトにおいても痛みが知覚され得ることがわかっている。神経活動量が低下すると、ヒトにおける痛みまたは感覚上の刺激の量が低下し得る。ウサギ神経生理学的モデルにおいて、一次知覚軸索から記録を取ると、その結果は、角膜上皮の感覚受容器で何が起こっているかを反映する。
【００３４】
図面の上部に示す応答は、機械的刺激に対する対照応答で、標本が有効であることを確認するために行うものである。角膜表面上のチャンバーに試験溶液を入れる（約１cc）。記録を取っている軸索に試験溶液が到達しないようにする。標準刺激、０.５Ｍ  ＮaＣlを３０秒間適用すると、急速に活動電位活性が生じ、これは刺激終了後も持続する。ＮaＣlを、塩類液を複数回適用して洗い流す。Allergan，Inc．のAlphagan（登録商標）医薬組成物としてのブリモニジンをチャンバーに１分間入れ、０.５Ｍ  ＮaＣlで再試験するまで洗わなかった。これを複数インターバル繰り返した結果、０.５Ｍ  ＮaＣlに対する応答が低下した。全部で手順を３回行い、応答が５分後に約３５％低下し、次いで１０分後まで低下し続けた（約５０％まで）。この結果から、ヒト角膜において知覚応答が低下し得ると解釈できる。６０分後に、０.５Ｍ  ＮaＣlに対する応答が、試験前溶液の応答にほぼ戻ったことがわかった。
【００３５】
各記録において、上部は未加工データを示し、下部は総合した（integrated）応答を示す。また、各記録の初期に、機械的刺激に対する応答がある。この応答をブリモニジンは実質的に変化しない。通常、化学的熱的応答は薬物適用の影響をより受けやすいことがわかる。同時に、機械的応答を保存することは、角膜の健康のために重要である。対照的に、局所麻酔剤は、機械的および化学的刺激（モダリティー）に対する応答を急速に低下し得る。
【００３６】
このような結果を確認する更なる実験を行うことが望まれ得るが、上記のような結果は、ブリモニジンが角膜の感覚上の刺激および痛みを軽減するのに有用であることを示唆している。
【００３７】
以上、本発明の実施に使用し得る特定の製剤および方法について詳細に説明した。本発明の局所用製剤の特定の組成、および眼痛処置におけるその使用の特定の方法を詳細に説明したが、当業者は、情況に応じてどのように他の製剤を調製し、どのように処置（製剤、用量）を適合させることができるかを充分知り得るであろう。すなわち、明細書中の説明は詳細であり得るが、本発明の範囲全体を制限するものと解釈すべきではなく、むしろ本発明の範囲は特許請求の範囲の法的構成によってのみ制限されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ０.５Ｍ  ＮaＣl単独、およびブリモニジン存在下の０.５Ｍ  ＮaＣlに対する、ウサギ眼応答の記録を示す。
【図１】
0004970685.tif 000003