(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチン含有層フィルムと、該ニコチン含有層フィルムの両面にコーティング層フィルムを積層したものからなる三層構造の口腔内貼付用フィルム製剤であって、
１）ニコチン含有層フィルムはニコチン及び可食性水溶性高分子物質から成るものであり、ベークライト板に対する180度剥離力が1〜30ｇ／20ｍｍであり、水に対する溶解性が3〜10分であり、
ここで可食性水溶性高分子物質はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、水溶性エチルセルロース（ＥＣ）、水溶性ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ・Ｎａ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム及びアクリル酸ナトリウムの少なくとも一つであり、
２）コーティング層フィルムは二層共に、
（１）プルラン；プルランメチルエーテル、プルランエチルエーテルもしくはプルランプロピルエーテルから選ばれるプルランエーテル；及びプルランアセテートもしくはプルランブチレートから選ばれるプルランエステル；の少なくとも一つである水溶性且つ非吸湿性の多糖類；
又はプルラン；プルランメチルエーテル、プルランエチルエーテルもしくはプルランプロピルエーテルから選ばれるプルランエーテル；及びプルランアセテートもしくはプルランブチレートから選ばれるプルランエステル；の少なくとも一つである水溶性且つ非吸湿性の多糖類と可食性高分子物質との混合物；及び
（２）軟化剤
から成るものであり、
該コーティング層フィルムは二層共に、ベークライト板に対する180度剥離力が100〜500ｇ／20ｍｍであり、水に対する溶解性が0.5〜3分である、
口腔内貼付用三層構造のフィルム製剤。
【請求項２】
0.1％水溶液のｐＨが3〜9である請求項1記載のフィルム製剤。
【請求項３】
一製剤単位におけるニコチンの含有量が、0.1〜5ｍｇである請求項1記載のフィルム製剤。
【請求項４】
一製剤単位の溶解時間が10〜30分である請求項1記載のフィルム製剤。
【請求項５】
フィルム強度が、2〜5ｋｇ／20ｍｍである請求項1記載のフィルム製剤。
【請求項６】
ニコチン含有層の厚さが２５０〜５００μｍで、コーティング層の厚さが5〜30μｍであり、三層の厚さが260〜560μｍである請求項1記載のフィルム製剤。
【請求項７】
コーティング層がショ糖脂肪酸エステルを含有する請求項1記載のフィルム製剤。
【請求項８】
ニコチン含有層がポリエチレングリコールを含有する請求項１記載のフィルム製剤。
【請求項９】
水溶性且つ非吸湿性多糖類がプルラン、プルランメチルエーテル、プルランエチルエーテルもしくはプルランプロピルエーテルから選ばれるプルランエーテル及びプルランアセテートもしくはプルランブチレートから選ばれるプルランエステルの少なくとも一つであり、軟化剤がグリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−ソルビトール、マルチトール、マンニトール及びキシリトールの少なくとも一つであり、可食性水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、水溶性エチルセルロース（ＥＣ）、水溶性ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ・Ｎａ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム及びアクリル酸ナトリウムの少なくとも一つであり、可食性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ・Ｎａ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム、シェラック、酢酸フタル酸セルロース（CAP）、ポリ酢酸ビニール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）の少なくとも一つである請求項１記載のフィルム製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、禁煙或いは節煙のための補助手段として使用するニコチン含有の口腔内粘膜貼付用のフィルム製剤に関する。更に詳しくは、口腔粘膜に接着可能なコーティング層を、ニコチン含有の薬剤層の両面に設けた三層構造のフィルム製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
口腔内粘膜を通してのニコチン投与に関する製剤についてはいくつかのものが知られている。例えば舌下又は口腔内投与用の錠剤（特表平6-502622号、特表平5-504949号）、舐剤（特表平9-505553号、特開平9-286729号）、炭水化物粉末マトリックス（特開平9-286729号）、トローチ剤(特表2000-504028号：具体的には錠剤タイプのトローチ)、カプセル剤（特許第2602043号）、唾液溶解性製剤（特許第2958663号、特開平11-315023号他：各種製剤がありクレーム中に貼付剤らしきものも見られるが、具体例は全く見られない）などがあり、口腔内粘膜貼付剤としては特開平3-209626号、特開平3-209627号、特開昭62-178513号や特開昭63-227522号などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従来の口腔内粘膜を通してのニコチン投与製剤については、それぞれ工夫はされているが違和感のあるものも多く、又噛み砕かれたり、飲み込まれたりし易いもの、又構造が複雑であり、従って製法が煩雑であったり、徐放性が不十分とか、再現性が良くないとか、或いは徐放性のコントロールが困難といった問題があった。
そして、口腔内粘膜よりニコチンを吸収せしめるに当たり、フィルム製剤の溶解時間が特に規定されることはないが、あまり早く溶解してしまうと有効成分が口腔内に留まりにくく、充分に吸収されない。又違和感が少ないとはいえ、必要以上長く上顎に付着していると、その間に飲食をしようとした場合、ニコチン自身の味などにより、逆に邪魔になり好ましくない等の問題がある。
本発明は、粘膜に容易に付着し、ニコチンの適切な徐放性を有しその再現性が良く、そして柔軟性に富むとともに弾力性があって、適用時違和感がないニコチンフィルム剤を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決すべく、即ち、適切な徐放性を有し、適用時違和感がないニコチン含有フィルム剤を提供すべく鋭意検討した結果、特定の剥離力と溶解性を有するコーティング層と、コーティング層とは異なる特定の剥離力と溶解性を有するニコチン含有層とを一定の厚さになるように組合わせることにより適切な徐放性を持ち、適用時違和感がなく、粘膜への付着が容易であるフィルム製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、（1）ベークライト板に対する180度剥離力が1〜30ｇ／20ｍｍであり、水に対する溶解性が3〜10分であるニコチン及び可食性水溶性高分子物質から成るニコチン含有層の両面に、ベークライト板に対する180度剥離力が100〜500ｇ／20ｍｍであり、水に対する溶解性が0.5〜3分である水溶性且つ非吸水性の多糖類及び／又は可食性高分子物質及び軟化剤から成るコーティング層を積層した三層構造のフィルム製剤、（２）0.1％水溶液のｐＨが3〜9である（１）記載のフィルム製剤、（３）一製剤単位におけるニコチンの含有量が、0.1〜5ｍｇである（１）記載のフィルム製剤、（４）一製剤単位の溶解時間が10〜30分である（１）記載のフィルム製剤、（５）フィルム強度が、2〜5ｋｇ／20ｍｍである（１）記載のフィルム製剤、（６）ニコチン含有層の厚さが２５０〜５００μｍで、コーティング層の厚さが5〜30μｍであり、三層の厚さが260〜560μｍである（１）記載のフィルム製剤、（７）コーティング層がショ糖脂肪酸エステルを含有する（１）記載のフィルム製剤、（８）ニコチン含有層がポリエチレングリコールを含有する（１）記載のフィルム製剤、（９）水溶性且つ非吸湿性多糖類が水溶性澱粉、プルラン、プルランエーテル（メチル、エチル、プロピル）及びプルランエステル（アセテート、ブチレート）の少なくとも一つであり、軟化剤がグリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−ソルビトール、マルチトール、マンニトール及びキシリトールの少なくとも一つであり、可食性水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、水溶性エチルセルロース（ＥＣ）、水溶性ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ・Ｎａ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム及びアクリル酸ナトリウムの少なくとも一つであり、可食性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ・Ｎａ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム、シェラック、酢酸フタル酸セルロース（CAP）、ポリ酢酸ビニール、オイドラギット(登録商標）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）の少なくとも一つである（１）記載のフィルム製剤、に関する。
【０００５】
先にニコチン含有口腔粘膜貼付剤に関するものとして特開平3-209626号、特開平3-209627号、特開昭62-178513号及び特開昭63-227522号を挙げたが、これら発明の製剤はいずれも水不溶性或いは水膨潤性の高分子物質を使用しており、粘膜への付着性の点では特に問題はないのかもしれない（実験ではビーカー壁に貼付してテストしており、実際の使用と異なる）が、貼着時間が長すぎるものと考えられ、又薬物の初期放出が十分でないことが考えられる。本発明のフィルム製剤は10〜30分で完全に溶解してしまい、違和感も不快感もなく、ニコチンも充分吸収されるものである。
【０００６】
以下に本発明を更に詳細に説明する。
本発明においては、コーティング層は、水溶性且つ非吸水性の多糖類及び／又は可食性高分子物質及び軟化剤から成る。該コーティング層は水溶性且つ吸水性でない多糖類であるプルラン等を主体とするので、製品の表面保護的役目を果たす。本発明フィルム剤は上下両面がプルラン主体の薄層であるため、上顎に押し付けると、上顎部分の水分によりコーティング層は直ぐに溶けて（０．５〜３分）、ニコチン含有層が上顎に接触して付着し、直ぐに剥がれるようなことはない。そしてこのニコチン含有層が10〜30分で溶解し、ニコチンを放出し粘膜から吸収される。
本発明で用いられる水溶性且つ非吸水性の多糖類としては、水溶性澱粉、プルラン、プルランエーテル（メチル、エチル、プロピル）やプルランエステル（アセテート、ブチレート）が挙げられるが、プルランが好適に用いられる。軟化剤としてはグリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−ソルビトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール等が挙げられるが、Ｄ−ソルビトールが好適に用いられる。可食性水溶性高分子物質としては特に制限はなく、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、水溶性エチルセルロース（ＥＣ）、水溶性ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ・Ｎａ）、ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム等が挙げられるが、ＨＰＣやＰＶＰ（特にポリビニルピロリドンＫ−90）が好適に用いられる。可食性高分子物質としては、上記可食性水溶性高分子物質の他水不溶性の高分子物質、例えば水不溶性エチルセルロース、水不溶性ヒドロキシエチルセルロース、シェラック、酢酸フタル酸セルロース（CAP）、ポリ酢酸ビニルや、水膨潤性の高分子物質、例えばオイドラギット、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）等が挙げられる。ポリエチレングリコールとしては、マクロゴール300やマクロゴール400が挙げられるがマクロゴール400が好適である。本発明では、上記の成分の他に甘味料や香料を用いることが出来る。甘味料としては例えばサッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオサイド、砂糖、果糖及びグルコースなどが使用できる。香料は各種のものが使用できる。
【０００７】
本発明のニコチン含有層はニコチン及び可食性水溶性高分子物質からなる。
本発明で用いるニコチンは、グレイド９９％以上のものが望ましい。グレイドの低いものは刺激が強く適切でない。本発明において、ニコチンの一製剤単位における含有量は0.1〜5ｍｇである。主な粘着成分である可食性水溶性高分子物質としては特に制限はなく、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、水溶性エチルセルロース（ＥＣ）、水溶性ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ・Ｎａ）、ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム等が挙げられるが、ＨＰＣやＰＶＰ（特にポリビニルピロリドンＫ−90）が好適に用いられる。可食性水溶性高分子物質の配合比率は、製剤全体に対して４０〜９０％である。甘味料は同じく０.２〜０.８％、水溶性且つ非吸水性の多糖類の配合比率は同じく３〜６％、軟化剤は同じく０.５〜２％、可食性高分子物質の配合比は同じく３〜６％がよい。更にポリエチレングリコールは同じく１〜１０％が良い。
【０００８】
本フィルム製剤において、コーティング層の厚さは５〜３０μｍ、ニコチン含有層の厚さは２５０〜５００μｍが適切である。そして全体としての厚さは２６０〜５６０μｍが適切である。コーティング層が厚くなり過ぎると、製剤の柔軟性が失われ、又溶け易いとはいっても、厚いことにより多少時間がかかり、口腔内(上顎)にスムースに付着しなくなる。逆に薄すぎると塗工時に厚さにムラが出来易くなり、極端な場合、塗工されない部分が出る恐れがあり、そのような場合はニコチン含有層の保護が不充分になる。ニコチン含有層が厚くなり過ぎると、溶解時間が長くなり好ましくない。逆に薄い場合は持続時間が短くなってしまい、薬効が十分に発揮されない恐れがある。
【０００９】
本発明の如き製剤について、溶解時間に関し、特に規定があるわけではないが、上記の如き性質を持った材料を用い、上記の如き厚さにすることによって本発明製剤は１０〜３０分で溶解する。１０分より早いとニコチンが粘膜より充分に吸収されず、３０分より遅いと色々と不都合な点が出てくる。
【００１０】
本発明フィルム製剤のニコチン含有層、コーティング層のベークライト板に対する剥離力はそれぞれ1〜30ｇ／20ｍｍと100〜500ｇ／20ｍｍである。ベークライト板に対する剥離力は下記のごとく測定した。ニコチン含有層膏体、或いはコーティング層膏体を厚さ１０μｍのPETフィルム上に展延法により設け、それぞれ１０μｍのPETフィルム上に厚さ１００μｍのニコチン含有層膏体、或いはコーティング層膏体を形成したフィルムを作成する。これらフィルムを2×5ｃｍのサイズに切断し、試験片とする。試験片の膏体面に精製水２００μｌを均等に浸みこませてから、ベークライト板に貼り付け、試験片の上から８５０ｇ重のローラーをかけ、膏体面をベークライト板に接着させる。その後試験片の辺縁部をレオメーターの重量測定部に接続したクリップで挟み、試験台を20ｃｍ／ｍｉｎの速さで下降させ、各膏体面が剥離するときの力をベークライトに対する剥離力とする（レオメーターは株式会社レオテック製、RT-3020D-CW型を使用した）。本発明で規定しているベークライト板に対する180度剥離力は、上記のようにして測定した、膏体面がベークライト板から180度剥離するときの剥離力である。
ニコチン含有層のベークライト板に対する剥離力は１〜３０ｇ／20ｍｍが適切である。1ｇ／20ｍｍより低いとコーティング層との相着が不充分になり、30ｇ／20ｍｍより高いと製造が困難になり、展延した場合、基板フィルムから剥がれにくくなり、一応製品とした場合でも上顎に付着しにくくなる等の問題がある。
又コーティング層のベークライト板に対する剥離力は１００〜５００ｇ／２０ｍｍが適切である。１００ｇ／２０ｍｍより低いと口腔内（上顎）への付着が困難になり、500ｇ／20ｍｍより高いと製造が困難になる。
【００１１】
水に対する溶解性は下記のごとく測定した。
ニコチン含有層及びコーティング層を上記と同様に各々１００μｍのフィルムになるように作成する。これらフィルムを、1.5×1.5ｃｍのサイズに裁断し試験片とする。試験片をとり、試験液に精製水900ｍlを用い、日本薬局方一般試験法溶出試験法第２法により、シンカーを使用し毎分５０回転で試験を行う。目視にて完全溶解を確認し、溶解時間を溶解性とした。このようにして測定した溶解時間が本発明で規定している水に対する溶解性である。ニコチン含有層の水に対する溶解性は３〜１０分が適切である。３分より早いとニコチン効果が期待されず、１０分より長いと口腔内での違和感を感じる可能性がある。又コーティング層の水に対する溶解性は０．５〜３分が適切である。０．５分より早いか或いは３分より長いと口腔内（上顎）に付着困難である。
本発明フィルム製剤のｐH(０.１％水溶液)は、３〜９が適切である。本フィルム製剤一枚を精製水10ｍｌに溶解し測定する。ｐHが３より低いか、或いは９より高いと粘膜への刺激が起こる恐れがある。
本発明フィルム製剤の溶解時間は上記の如く１０〜３０分が適切である。
溶解時間は、健常人(７名)により、本品１枚を上顎に貼付し、完全に溶解する時間を測定した(官能試験)。
本発明フィルム製剤の強度は２〜５ｋｇ／２０ｍｍが適切である。
本フィルム製剤を２×５ｃｍ(測定長さ3ｃｍ)のサイズに裁断し試験片とする。その試験片の辺縁部（2ｃｍ幅部）をレオメーターの重量測定部に接続し、試験台を２０ｃｍ／ｍｉｎの速度で下降させ、本フィルム製剤を破断させ、その時に必要とした破断強度を測定する。このようにして測定した破断強度が本発明で規定しているフィルム強度である。強度が２ｋｇ／２０ｍｍより弱いと期待される溶解時間が得られず、5ｋｇ／20ｍｍより強いとフィルムが割れてしまう恐れがある。
【００１２】
【実施例】
以下に実施例及び参考例を示すが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
実施例  1
適量の精製水にプルラン79.5ｇ、D−ソルビトール20.0ｇ及びショ糖脂肪酸エステル0.5ｇを加えて攪拌溶解してコーティング層溶液とする。別に適量のエタノールに、ニコチン2.0ｇ、酸化チタン4.0ｇ、マクロゴール４００  8.0ｇ、ｌ−メントール1.0ｇ、サッカリンナトリウム0.5ｇ、香料0.1ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（L）84.4ｇを加えて攪拌溶解してニコチン含有層溶液とする。次に、コーティング層溶液をポリエステル剥離フィルム上に展延乾燥して厚さ約10μｍのフィルムとする。その上にニコチン含有層溶液を展延乾燥して厚さ約330μｍのフィルムとする。最後にその上にコーティング層溶液を展延乾燥して厚さ約10μｍのフィルムとする。このように積層し全体として約350μｍのフィルム状製品とする。これを直径12ｍｍの円形状に打ち抜きニコチン含有フィルム剤を得た。
以下、実施例2と3及び比較例１と２を実施例1と同様にして実施した。これらの結果を表1に示す。
【００１３】
【表１】
0005089840.tif 000002
【００１４】
比較例１
ニコチン含有層の溶解性が高い（2.8分）ので、溶解時間は適正時間よりも早く（9.0分）なり、徐放性の点で問題がある。pHが高く粘膜に刺激を与える。ニコチン含有層の剥離力が高いので製造が困難である。例えばPETフィルム上に展延した場合PETフィルムから剥がれにくくなる。
比較例２
コーティング層の剥離力が低く、接着力が小さいので上顎に付着しにくくなる。他の点については比較例１と同様である。
【００１５】
【発明の効果】
本発明のニコチンフィルム剤は、粘膜に容易に付着し、ニコチンの適切な徐放性を有しその再現性が良く、そして柔軟性に富むとともに弾力性があって、適用時違和感がないものである。