(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0005089846.tif 000046
〔式中、
R1は、アリール-Y1-を表し；
R2は、水素またはC1〜6アルキルを表し；
Xは、エチレンまたは式CReRf（ここで、ReおよびRfは、独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表すか、またはReおよびRfは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキル基を形成してもよい）で示される基を表し;
R3およびR4は、独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し；
Zは、結合、CO、CHR6(CH2)n、CHR6(CH2)nOまたはCHR6(CH2)nCOを表し；
R5は、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルを表し；
R6は、水素、C1〜4アルキル、CONR7R8、またはCOOC1〜6アルキルを表し；
aおよびbはいずれも1を表し；
nは、0から4までの整数を表し；
R7、およびR8は、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し；
Y1は、メチレン、エチレンまたはシクロプロピルを表す。〕
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Xがメチレンを表す、請求項１に記載の式(I)で示される化合物。
【請求項３】
Zが、CHR6(CH2)nまたはCHR6(CH2)nCOを表す、請求項１または２に記載の式(I)で示される化合物。
【請求項４】
Zが-CH2-を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)で示される化合物。
【請求項５】
R5が3,4-ジフルオロフェニルを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(I)で示される化合物。
【請求項６】
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミドとギ酸との(1:1)塩；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(3-フルオロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルチオ)フェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミドとギ酸との(1:1)塩；
2-(3-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-メチルフェニル)アセトアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセトアミドとギ酸との(1:1)塩；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,5-ジクロロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド；
2-(2-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,4-ジクロロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,6-ジクロロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)-5,5-ジメチルモルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(シス)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
N-{[(トランス)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[(シス)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[(トランス)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N({4-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]モルホリン-2-イル}メチル)-2-フェニルアセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
1-(4-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}シクロプロパンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
N-{[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[(2R)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,6-ジフルオロフェニル)アセトアミド；
N-シクロプロピル-3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸メチル；
3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸とN,N,N-トリエチルアミンとの(1:1)化合物；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸メチルトリフルオロ酢酸塩；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸メチル；
2-(4-シアノフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
2-(4-シアノフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S,5R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[(2S,5R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N,N-ジメチルベンズアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-エチルベンズアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド；
N-{[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-｛4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-｛4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-メチルベンズアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-イソプロピルベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-ニトロフェニル)-アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(3-ニトロフェニル)-アセトアミド；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)アセトアミド；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)アセトアミド；
2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
2-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[2-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-(3-シアノフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S,5R)-4-(2,5-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[(2S,5R)-4-(2,5-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセトアミド；
3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド；
3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-エチルベンズアミド；
3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N,N-ジメチルベンズアミド；
3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド；
2-(3-アミノフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-(4-アミノフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド；
N-{3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド；
2-{4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)-2-ニトロフェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
2-[2-アミノ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(エチルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド；
2-[3-(アミノスルホニル)フェニル]-N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[3-(アミノスルホニル)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-{3-[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル}-N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[(エチルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド；
2-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-{4-[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル}-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-シクロプロピル-3-[2-({[(2S)-4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[2-({[(2S)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
3-[2-({[(2S)-4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-シクロプロピルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[2-({[(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[2-({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
および
2-(4-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}プロパンアミド；
からなるリストから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)で示される化合物。
【請求項７】
N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミドである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(I)で示される化合物、またはその溶媒和物。
【請求項８】
炎症性疾患の処置に使用するための、式(I)：
【化２】
0005089846.tif 000047
〔式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルキニル-Y1-、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-、M-Y1-、J2-Y1-、-CN、またはC3〜8シクロアルキル-Y1-もしくはC3〜8シクロアルケニル-Y1-（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルもしくはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；
R2は、水素またはC1〜6アルキルを表し；
Xは、エチレンまたは式CReRf（ここで、ReおよびはRfは、独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表すか、またはReおよびはRfは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキル基を形成してもよい）で示される基を表し;
R3およびR4は、独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し；
Zは、結合、CO、CHR6(CH2)n、CHR6(CH2)nOまたはCHR6(CH2)nCOを表し；
R5は、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルを表し；
R6は、水素、C1〜4アルキル、CONR7R8、またはCOOC1〜6アルキルを表し；
aおよびbはいずれも1を表し；
nは、0から4までの整数を表し；
J2は、式(K)：
【化３】
0005089846.tif 000048
（ここで、X1は、酸素、NR13、または硫黄を表し、X2は、CH2、酸素、NR10、または硫黄を表し、m1は、1から3までの整数を表し、m2は、1から3までの整数を表し、ただし、m1+m2は3から5までの範囲にあるという条件、さらにまたX1およびX2の両方が酸素、NR13、NR10、または硫黄を表すとき、m1およびm2はいずれも2未満になってはならないという条件が課せられ、Kは、1個以上の-Y3-アリール、-Y3-ヘテロアリール、-Y3-CO-アリール、-COC3〜8シクロアルキル、-Y3-CO-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル、-Y3-COOC1〜6アルキル、-Y3-COC1〜6アルキル、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、ヒドロキシ、オキソ、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1〜6アルキル、-Y3-SO2アリール、-Y3-SO2ヘテロアリール、-Y3-NR14C1〜6アルキル、-Y3-NR14SO2C1〜6アルキル、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15、または-Y3-OCONR11R12基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表し；
R7、R8、R9、R10、R13、R14、およびR15は、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し；
R11およびR12は、独立して、水素もしくはC1〜6アルキルを表すか、またはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、またはピロリジン環を形成してもよく；
Mは、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリール基に縮環されたC3〜8シクロアルキルまたはC3〜8シクロアルケニル基を表し；
Wは、窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し1個以上のC1〜6アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシ基で任意に置換された飽和または不飽和非芳香族の5〜7員環を表し；
tは、0または1を表し；
Y1は、メチレン、エチレンまたはシクロプロピルを表し；
Y2、およびY3は、独立して、結合または式-(CH2)pCRcRd(CH2)q-（ここで、RcおよびRdは、独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表すか、またはRcおよびRdは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキル基を形成してもよく、pおよびqは、独立して、p+qが0から5までの整数であるという条件つきで0から5までの整数を表す）で示される基を表す。〕
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬。
【請求項９】
喘息の処置に使用するための、式(I)：
【化４】
0005089846.tif 000049
〔式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルキニル-Y1-、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-、M-Y1-、J2-Y1-、-CN、またはC3〜8シクロアルキル-Y1-もしくはC3〜8シクロアルケニル-Y1-（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルもしくはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；
R2は、水素またはC1〜6アルキルを表し；
Xは、エチレンまたは式CReRf（ここで、ReおよびはRfは、独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表すか、またはReおよびはRfは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキル基を形成してもよい）で示される基を表し;
R3およびR4は、独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し；
Zは、結合、CO、CHR6(CH2)n、CHR6(CH2)nOまたはCHR6(CH2)nCOを表し；
R5は、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルを表し；
R6は、水素、C1〜4アルキル、CONR7R8、またはCOOC1〜6アルキルを表し；
aおよびbはいずれも1を表し；
nは、0から4までの整数を表し；
J2は、式(K)：
【化５】
0005089846.tif 000050
（ここで、X1は、酸素、NR13、または硫黄を表し、X2は、CH2、酸素、NR10、または硫黄を表し、m1は、1から3までの整数を表し、m2は、1から3までの整数を表し、ただし、m1+m2は3から5までの範囲にあるという条件、さらにまたX1およびX2の両方が酸素、NR13、NR10、または硫黄を表すとき、m1およびm2はいずれも2未満になってはならないという条件が課せられ、Kは、1個以上の-Y3-アリール、-Y3-ヘテロアリール、-Y3-CO-アリール、-COC3〜8シクロアルキル、-Y3-CO-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル、-Y3-COOC1〜6アルキル、-Y3-COC1〜6アルキル、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、ヒドロキシ、オキソ、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1〜6アルキル、-Y3-SO2アリール、-Y3-SO2ヘテロアリール、-Y3-NR14C1〜6アルキル、-Y3-NR14SO2C1〜6アルキル、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15、または-Y3-OCONR11R12基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表し；
R7、R8、R9、R10、R13、R14、およびR15は、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し；
R11およびR12は、独立して、水素もしくはC1〜6アルキルを表すか、またはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、またはピロリジン環を形成してもよく；
Mは、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリール基に縮環されたC3〜8シクロアルキルまたはC3〜8シクロアルケニル基を表し；
Wは、窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し1個以上のC1〜6アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシ基で任意に置換された飽和または不飽和非芳香族の5〜7員環を表し；
tは、0または1を表し；
Y1は、メチレン、エチレンまたはシクロプロピルを表し；
Y2、およびY3は、独立して、結合または式-(CH2)pCRcRd(CH2)q-（ここで、RcおよびRdは、独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表すか、またはRcおよびRdは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキル基を形成してもよく、pおよびqは、独立して、p+qが0から5までの整数であるという条件つきで0から5までの整数を表す）で示される基を表す。〕
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬。
【請求項１０】
鼻炎の処置に使用するための、式(I)：
【化６】
0005089846.tif 000051
〔式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルキニル-Y1-、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-、M-Y1-、J2-Y1-、-CN、またはC3〜8シクロアルキル-Y1-もしくはC3〜8シクロアルケニル-Y1-（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルもしくはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；
R2は、水素またはC1〜6アルキルを表し；
Xは、エチレンまたは式CReRf（ここで、ReおよびはRfは、独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表すか、またはReおよびはRfは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキル基を形成してもよい）で示される基を表し;
R3およびR4は、独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し；
Zは、結合、CO、CHR6(CH2)n、CHR6(CH2)nOまたはCHR6(CH2)nCOを表し；
R5は、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルを表し；
R6は、水素、C1〜4アルキル、CONR7R8、またはCOOC1〜6アルキルを表し；
aおよびbはいずれも1を表し；
nは、0から4までの整数を表し；
J2は、式(K)：
【化７】
0005089846.tif 000052
（ここで、X1は、酸素、NR13、または硫黄を表し、X2は、CH2、酸素、NR10、または硫黄を表し、m1は、1から3までの整数を表し、m2は、1から3までの整数を表し、ただし、m1+m2は3から5までの範囲にあるという条件、さらにまたX1およびX2の両方が酸素、NR13、NR10、または硫黄を表すとき、m1およびm2はいずれも2未満になってはならないという条件が課せられ、Kは、1個以上の-Y3-アリール、-Y3-ヘテロアリール、-Y3-CO-アリール、-COC3〜8シクロアルキル、-Y3-CO-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル、-Y3-COOC1〜6アルキル、-Y3-COC1〜6アルキル、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、ヒドロキシ、オキソ、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1〜6アルキル、-Y3-SO2アリール、-Y3-SO2ヘテロアリール、-Y3-NR14C1〜6アルキル、-Y3-NR14SO2C1〜6アルキル、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15、または-Y3-OCONR11R12基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表し；
R7、R8、R9、R10、R13、R14、およびR15は、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し；
R11およびR12は、独立して、水素もしくはC1〜6アルキルを表すか、またはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、またはピロリジン環を形成してもよく；
Mは、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリール基に縮環されたC3〜8シクロアルキルまたはC3〜8シクロアルケニル基を表し；
Wは、窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し1個以上のC1〜6アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシ基で任意に置換された飽和または不飽和非芳香族の5〜7員環を表し；
tは、0または1を表し；
Y1は、メチレン、エチレンまたはシクロプロピルを表し；
Y2、およびY3は、独立して、結合または式-(CH2)pCRcRd(CH2)q-（ここで、RcおよびRdは、独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表すか、またはRcおよびRdは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキル基を形成してもよく、pおよびqは、独立して、p+qが0から5までの整数であるという条件つきで0から5までの整数を表す）で示される基を表す。〕
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬。
【請求項１１】
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-、M-Y1-、-CN、J2-Y1-、C3〜8シクロアルキル-Y1-またはC3〜8シクロアルケニル-Y1-（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルもしくはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す、
請求項８〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-、M-Y1-、またはC3〜8シクロアルキル-Y1-もしくはC3〜8シクロアルケニル-Y1-（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルもしくはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す、
請求項８〜１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１３】
Xがメチレンを表す、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
Zが、CHR6(CH2)nまたはCHR6(CH2)nCOを表す、請求項８〜１３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１５】
Zが-CH2-を表す、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
R5が3,4-ジフルオロフェニルを表す、請求項８〜１５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１７】
式（I）で表される化合物が、
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミドとギ酸との(1:1)塩；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(3-フルオロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルチオ)フェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミドとギ酸との(1:1)塩；
2-(3-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-メチルフェニル)アセトアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセトアミドとギ酸との(1:1)塩；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,5-ジクロロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド；
2-(2-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,4-ジクロロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,6-ジクロロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル-2-フェノキシアセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)-5,5-ジメチルモルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(シス)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
N-{[(トランス)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[(シス)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[(トランス)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N({4-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]モルホリン-2-イル}メチル)-2-フェニルアセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
1-(4-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}シクロプロパンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル}メチル}-2-(5-メトキシ2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-チエン-3-イルアセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド；
2-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フリル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
N-{[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン2-イル]-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-フェニル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[(2R)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,6-ジフルオロフェニル)アセトアミド；
N-シクロプロピル-3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸メチル；
3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸とN,N,N-トリエチルアミンとの(1:1)化合物；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-(3-アセチル-1-ベンゾチエン-4-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミドとギ酸との(1:1)塩；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,3-ジメチルキノキサリン-6-イル)アセトアミド；
2-(4-アセチルフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
2-(4-アセチルフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-イソブチリルフェニル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸メチルトリフルオロ酢酸塩；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸メチル；
2-(4-シアノフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
2-(4-シアノフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S,5R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[(2S,5R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フリル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル}アセトアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N,N-ジメチルベンズアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-エチルベンズアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド；
N-{[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-｛4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-｛4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-メチルベンズアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-イソプロピルベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-フェニル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
2-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-ニトロフェニル)-アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(3-ニトロフェニル)-アセトアミド；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)アセトアミド；
N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
2-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[2-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-(3-シアノフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S,5R)-4-(2,5-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[(2S,5R)-4-(2,5-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセトアミド；
3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド；
3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-エチルベンズアミド；
3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N,N-ジメチルベンズアミド；
3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル}アセトアミド；
2-(3-アミノフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-(4-アミノフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド塩酸塩；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミドフマル酸塩；
2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド；
N-{3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[(2S,5R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド；
2-{4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)-2-ニトロフェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ブタンアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[5-メチル-2-(5-メチルチエン-2-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
2-[2-アミノ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-チエン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(2-フリル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ペント-4-インアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-ピリジン-3-イル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミドとギ酸との(1:1)化合物；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-イソプロピル-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(エチルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド；
2-[3-(アミノスルホニル)フェニル]-N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[3-(アミノスルホニル)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-{3-[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル}-N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[(エチルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-モルホリン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
2-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-{4-[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル}-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチル；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-ピリジン-2-イル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-ピリジン-3-イル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
1-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチルと1-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-6-カルボン酸メチルとの(1:1)化合物；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(2-フリル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-チエン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-シクロプロピル-3-[2-({[(2S)-4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[2-({[(2S)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
3-[2-({[(2S)-4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-シクロプロピルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[2-({[(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[2-({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
N-{[(2S)-4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-フェニル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-フェニル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-フェニル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-フェニル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[5-メチル-2-(3-メチルチエン-2-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
2-[2-(3-クロロチエン-2-イル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]-N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]-N-{[(2S)-4-(2,3,4-トリフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{5-メチル-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-({(2S)-4-[3-(4-クロロフェニル)プロピル]モルホリン-2-イル}メチル)-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
2-(2-シクロプロピル-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)-N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-イソブチル-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[5-メチル-2-(2-メチルプロプ-1-エニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミドとギ酸との(1:1)化合物；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]アセトアミド；
4-{4-[2-({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド；
2-{2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル}-N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ペンタンアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-4-メチルペンタンアミド；
N-({4-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]モルホリン-2-イル}メチル)-2-フェノキシアセトアミド；
2-シクロヘキシル-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}プロパンアミド；
2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]-N-({(2S)-4-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]モルホリン-2-イル}メチル)アセトアミド；
2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]-N-{[(2S)-4-(1-フェニルエチル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}シクロプロパンカルボキサミド；
N-({(2S)-4-[2-(3-クロロフェノキシ)エチル]モルホリン-2-イル}メチル)-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンゾイル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；および
4-[3-({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
からなるリストから選択される、請求項８〜１６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１８】
式（I）で表される化合物が、N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド、または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物である、請求項８に記載の医薬。
【請求項１９】
炎症性疾患を処置するための薬剤を製造するための、式(I)：
【化８】
0005089846.tif 000053
〔式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルキニル-Y1-、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-、M-Y1-、J2-Y1-、-CN、またはC3〜8シクロアルキル-Y1-もしくはC3〜8シクロアルケニル-Y1-（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルもしくはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；
R2は、水素またはC1〜6アルキルを表し；
Xは、エチレンまたは式CReRf（ここで、ReおよびはRfは、独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表すか、またはReおよびはRfは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキル基を形成してもよい）で示される基を表し;
R3およびR4は、独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し；
Zは、結合、CO、CHR6(CH2)n、CHR6(CH2)nOまたはCHR6(CH2)nCOを表し；
R5は、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルを表し；
R6は、水素、C1〜4アルキル、CONR7R8、またはCOOC1〜6アルキルを表し；
aおよびbはいずれも1を表し；
nは、0から4までの整数を表し；
J2は、式(K)：
【化９】
0005089846.tif 000054
（ここで、X1は、酸素、NR13、または硫黄を表し、X2は、CH2、酸素、NR10、または硫黄を表し、m1は、1から3までの整数を表し、m2は、1から3までの整数を表し、ただし、m1+m2は3から5までの範囲にあるという条件、さらにまたX1およびX2の両方が酸素、NR13、NR10、または硫黄を表すとき、m1およびm2はいずれも2未満になってはならないという条件が課せられ、Kは、1個以上の-Y3-アリール、-Y3-ヘテロアリール、-Y3-CO-アリール、-COC3〜8シクロアルキル、-Y3-CO-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル、-Y3-COOC1〜6アルキル、-Y3-COC1〜6アルキル、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、ヒドロキシ、オキソ、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1〜6アルキル、-Y3-SO2アリール、-Y3-SO2ヘテロアリール、-Y3-NR14C1〜6アルキル、-Y3-NR14SO2C1〜6アルキル、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15、または-Y3-OCONR11R12基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表し；
R7、R8、R9、R10、R13、R14、およびR15は、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し；
R11およびR12は、独立して、水素もしくはC1〜6アルキルを表すか、またはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、またはピロリジン環を形成してもよく；
Mは、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリール基に縮環されたC3〜8シクロアルキルまたはC3〜8シクロアルケニル基を表し；
Wは、窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し1個以上のC1〜6アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシ基で任意に置換された飽和または不飽和非芳香族の5〜7員環を表し；
tは、0または1を表し；
Y1は、メチレン、エチレンまたはシクロプロピルを表し；
Y2、およびY3は、独立して、結合または式-(CH2)pCRcRd(CH2)q-（ここで、RcおよびRdは、独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表すか、またはRcおよびRdは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキル基を形成してもよく、pおよびqは、独立して、p+qが0から5までの整数であるという条件つきで0から5までの整数を表す）で示される基を表す。〕
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２０】
喘息を処置するための薬剤を製造するための、式(I)：
【化１０】
0005089846.tif 000055
〔式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルキニル-Y1-、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-、M-Y1-、J2-Y1-、-CN、またはC3〜8シクロアルキル-Y1-もしくはC3〜8シクロアルケニル-Y1-（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルもしくはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；
R2は、水素またはC1〜6アルキルを表し；
Xは、エチレンまたは式CReRf（ここで、ReおよびはRfは、独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表すか、またはReおよびはRfは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキル基を形成してもよい）で示される基を表し;
R3およびR4は、独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し；
Zは、結合、CO、CHR6(CH2)n、CHR6(CH2)nOまたはCHR6(CH2)nCOを表し；
R5は、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルを表し；
R6は、水素、C1〜4アルキル、CONR7R8、またはCOOC1〜6アルキルを表し；
aおよびbはいずれも1を表し；
nは、0から4までの整数を表し；
J2は、式(K)：
【化１１】
0005089846.tif 000056
（ここで、X1は、酸素、NR13、または硫黄を表し、X2は、CH2、酸素、NR10、または硫黄を表し、m1は、1から3までの整数を表し、m2は、1から3までの整数を表し、ただし、m1+m2は3から5までの範囲にあるという条件、さらにまたX1およびX2の両方が酸素、NR13、NR10、または硫黄を表すとき、m1およびm2はいずれも2未満になってはならないという条件が課せられ、Kは、1個以上の-Y3-アリール、-Y3-ヘテロアリール、-Y3-CO-アリール、-COC3〜8シクロアルキル、-Y3-CO-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル、-Y3-COOC1〜6アルキル、-Y3-COC1〜6アルキル、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、ヒドロキシ、オキソ、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1〜6アルキル、-Y3-SO2アリール、-Y3-SO2ヘテロアリール、-Y3-NR14C1〜6アルキル、-Y3-NR14SO2C1〜6アルキル、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15、または-Y3-OCONR11R12基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表し；
R7、R8、R9、R10、R13、R14、およびR15は、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し；
R11およびR12は、独立して、水素もしくはC1〜6アルキルを表すか、またはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、またはピロリジン環を形成してもよく；
Mは、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリール基に縮環されたC3〜8シクロアルキルまたはC3〜8シクロアルケニル基を表し；
Wは、窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し1個以上のC1〜6アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシ基で任意に置換された飽和または不飽和非芳香族の5〜7員環を表し；
tは、0または1を表し；
Y1は、メチレン、エチレンまたはシクロプロピルを表し；
Y2、およびY3は、独立して、結合または式-(CH2)pCRcRd(CH2)q-（ここで、RcおよびRdは、独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表すか、またはRcおよびRdは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキル基を形成してもよく、pおよびqは、独立して、p+qが0から5までの整数であるという条件つきで0から5までの整数を表す）で示される基を表す。〕
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２１】
鼻炎を処置するための薬剤を製造するための、式(I)：
【化１２】
0005089846.tif 000057
〔式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルキニル-Y1-、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-、M-Y1-、J2-Y1-、-CN、またはC3〜8シクロアルキル-Y1-もしくはC3〜8シクロアルケニル-Y1-（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルもしくはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；
R2は、水素またはC1〜6アルキルを表し；
Xは、エチレンまたは式CReRf（ここで、ReおよびはRfは、独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表すか、またはReおよびはRfは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキル基を形成してもよい）で示される基を表し;
R3およびR4は、独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し；
Zは、結合、CO、CHR6(CH2)n、CHR6(CH2)nOまたはCHR6(CH2)nCOを表し；
R5は、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルを表し；
R6は、水素、C1〜4アルキル、CONR7R8、またはCOOC1〜6アルキルを表し；
aおよびbはいずれも1を表し；
nは、0から4までの整数を表し；
J2は、式(K)：
【化１３】
0005089846.tif 000058
（ここで、X1は、酸素、NR13、または硫黄を表し、X2は、CH2、酸素、NR10、または硫黄を表し、m1は、1から3までの整数を表し、m2は、1から3までの整数を表し、ただし、m1+m2は3から5までの範囲にあるという条件、さらにまたX1およびX2の両方が酸素、NR13、NR10、または硫黄を表すとき、m1およびm2はいずれも2未満になってはならないという条件が課せられ、Kは、1個以上の-Y3-アリール、-Y3-ヘテロアリール、-Y3-CO-アリール、-COC3〜8シクロアルキル、-Y3-CO-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル、-Y3-COOC1〜6アルキル、-Y3-COC1〜6アルキル、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、ヒドロキシ、オキソ、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1〜6アルキル、-Y3-SO2アリール、-Y3-SO2ヘテロアリール、-Y3-NR14C1〜6アルキル、-Y3-NR14SO2C1〜6アルキル、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15、または-Y3-OCONR11R12基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表し；
R7、R8、R9、R10、R13、R14、およびR15は、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し；
R11およびR12は、独立して、水素もしくはC1〜6アルキルを表すか、またはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、またはピロリジン環を形成してもよく；
Mは、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリール基に縮環されたC3〜8シクロアルキルまたはC3〜8シクロアルケニル基を表し；
Wは、窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し1個以上のC1〜6アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシ基で任意に置換された飽和または不飽和非芳香族の5〜7員環を表し；
tは、0または1を表し；
Y1は、メチレン、エチレンまたはシクロプロピルを表し；
Y2、およびY3は、独立して、結合または式-(CH2)pCRcRd(CH2)q-（ここで、RcおよびRdは、独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表すか、またはRcおよびRdは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキル基を形成してもよく、pおよびqは、独立して、p+qが0から5までの整数であるという条件つきで0から5までの整数を表す）で示される基を表す。〕
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２２】
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-、M-Y1-、-CN、J2-Y1-、C3〜8シクロアルキル-Y1-またはC3〜8シクロアルケニル-Y1-（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルもしくはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す、
請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-、M-Y1-、またはC3〜8シクロアルキル-Y1-もしくはC3〜8シクロアルケニル-Y1-（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルもしくはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す、
請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
Xがメチレンを表す、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
Zが、CHR6(CH2)nまたはCHR6(CH2)nCOを表す、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
Zが-CH2-を表す、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
R5が3,4-ジフルオロフェニルを表す、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
式（I）で表される化合物が、
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミドとギ酸との(1:1)塩；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(3-フルオロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルチオ)フェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミドとギ酸との(1:1)塩；
2-(3-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-メチルフェニル)アセトアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセトアミドとギ酸との(1:1)塩；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,5-ジクロロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド；
2-(2-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,4-ジクロロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,6-ジクロロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル-2-フェノキシアセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)-5,5-ジメチルモルホリン-2-イル}メチル]アセトアミド；
N-{[(シス)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
N-{[(トランス)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[(シス)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[(トランス)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N({4-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]モルホリン-2-イル}メチル)-2-フェニルアセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
1-(4-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}シクロプロパンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル}メチル}-2-(5-メトキシ2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-チエン-3-イルアセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド；
2-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フリル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
N-{[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン2-イル]-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-フェニル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[(2R)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,6-ジフルオロフェニル)アセトアミド；
N-シクロプロピル-3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸メチル；
3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸とN,N,N-トリエチルアミンとの(1:1)化合物；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-(3-アセチル-1-ベンゾチエン-4-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミドとギ酸との(1:1)塩；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,3-ジメチルキノキサリン-6-イル)アセトアミド；
2-(4-アセチルフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
2-(4-アセチルフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-イソブチリルフェニル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸メチルトリフルオロ酢酸塩；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸メチル；
2-(4-シアノフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
2-(4-シアノフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S,5R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[(2S,5R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フリル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル}アセトアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N,N-ジメチルベンズアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-エチルベンズアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド；
N-{[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-｛4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-｛4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝アセトアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-メチルベンズアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-イソプロピルベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-フェニル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
2-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-ニトロフェニル)-アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(3-ニトロフェニル)-アセトアミド；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)アセトアミド；
N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
2-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[2-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-(3-シアノフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S,5R)-4-(2,5-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[(2S,5R)-4-(2,5-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,5-ジフルオロフェニル)アセトアミド；
3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド；
3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-エチルベンズアミド；
3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N,N-ジメチルベンズアミド；
3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル}アセトアミド；
2-(3-アミノフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-(4-アミノフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド塩酸塩；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミドフマル酸塩；
2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド；
N-{3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[(2S,5R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]フェニル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド；
2-{4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)-2-ニトロフェニル]アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ブタンアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[5-メチル-2-(5-メチルチエン-2-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
2-[2-アミノ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-チエン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(2-フリル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ペント-4-インアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-ピリジン-3-イル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミドとギ酸との(1:1)化合物；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-イソプロピル-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(エチルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド；
2-[3-(アミノスルホニル)フェニル]-N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[3-(アミノスルホニル)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-{3-[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル}-N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[(エチルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-モルホリン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
2-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-{4-[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル}-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチル；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-ピリジン-2-イル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-ピリジン-3-イル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
1-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチルと1-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-6-カルボン酸メチルとの(1:1)化合物；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(2-フリル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-チエン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-シクロプロピル-3-[2-({[(2S)-4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[2-({[(2S)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
3-[2-({[(2S)-4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-シクロプロピルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[2-({[(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-[2-({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド；
N-{[(2S)-4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-フェニル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-フェニル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-フェニル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-フェニル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[5-メチル-2-(3-メチルチエン-2-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
2-[2-(3-クロロチエン-2-イル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]-N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]-N-{[(2S)-4-(2,3,4-トリフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{5-メチル-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド；
N-({(2S)-4-[3-(4-クロロフェニル)プロピル]モルホリン-2-イル}メチル)-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
2-(2-シクロプロピル-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)-N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-イソブチル-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[5-メチル-2-(2-メチルプロプ-1-エニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミドとギ酸との(1:1)化合物；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]アセトアミド；
4-{4-[2-({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド；
2-{2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル}-N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ペンタンアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-4-メチルペンタンアミド；
N-({4-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]モルホリン-2-イル}メチル)-2-フェノキシアセトアミド；
2-シクロヘキシル-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミドトリフルオロ酢酸塩；
2-(4-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}プロパンアミド；
2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]-N-({(2S)-4-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]モルホリン-2-イル}メチル)アセトアミド；
2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]-N-{[(2S)-4-(1-フェニルエチル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}シクロプロパンカルボキサミド；
N-({(2S)-4-[2-(3-クロロフェノキシ)エチル]モルホリン-2-イル}メチル)-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンゾイル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド；および
4-[3-({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
からなるリストから選択される、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
式（I）で表される化合物が、N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド、または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物である、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な化学化合物、その調製方法、それを含有する医薬製剤、および治療におけるのその使用に関する。
【０００２】
炎症は、組織の損傷または微生物の侵入に対する一次応答であり、内皮への白血球の接着、漏出、および組織内での活性化により特性づけられる。白血球が活性化されると、有毒な酸素種（たとえば、スーパーオキシドアニオン）が生成したり、顆粒産物（たとえば、ペルオキシダーゼおよびプロテアーゼ）が放出されたりする可能性がある。循環性白血球としては、好中球、好酸球、好塩基球、単球、およびリンパ球が挙げられる。炎症の形態が異なれば、関係する浸潤性白血球のタイプも異なり、その特定のプロファイルは、組織内における接着性分子、サイトカイン、および化学走性因子の発現プロファイルにより制御される。
【０００３】
白血球の主要な機能は、細菌や寄生生物のような侵入生物から宿主を守ることである。組織が損傷または感染を受けると、循環から罹患組織への白血球の局所的動員を惹起する一連の事象が発生する。白血球の動員は、外来細胞または死滅細胞の秩序立った破壊および貧食ならびにそれに続く組織の修復および炎症性浸潤物の分解が行われるように制御される。しかしながら、慢性の炎症状態では、動員が適切に行われないことが多く、分解が適切に制御されず、炎症性反応により組織の破壊が起こる。喘息に特有な気管支の炎症では特殊な形態の細胞性免疫が行われ、Th2 Tリンパ球により放出されるIL-4およびIL-5のようなサイトカイン産物が、顆粒球、とくに好酸球および程度は少ないが好塩基球の蓄積および活性化を調整しているという多くの証拠がある。細胞傷害性塩基性タンパク質、炎症促進性メディエーター、および酸素ラジカルの放出により、好酸球は粘膜の損傷を引き起こし、気管支の過反応性の根底をなす機序を開始する。したがって、Th2細胞および好酸球の動員および活性化を阻止すれば、おそらく喘息において抗炎症性が得られるであろう。このほか、好酸球は、鼻炎、湿疹、過敏性腸症候群、および寄生虫感染症のような他の疾患のタイプにも関与することが示されている。
【０００４】
ケモカインは、白血球の輸送および動員に関与する小さなタンパク質からなる大きなファミリーである（レビューについては、Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)を参照されたい）。それらは多種多様な細胞により放出され、好酸球、好塩基球、好中球、マクロファージ、TおよびBリンパ球をはじめとして種々の細胞型を誘引および活性化する働きを示す。ケモカインには、ケモカインタンパク質のアミノ末端近傍の2個の保存システイン残基に基づいて分類される2つの主要なファミリー、すなわち、CXC-(α)およびCC-(β)ケモカインが存在する。ケモカインは、Gタンパク質共役七回膜貫通型ドメインタンパク質のファミリーに属する特異的細胞表面レセプターに結合する（レビューについては、Luster, 1998を参照されたい）。ケモカインレセプターが活性化されると、いくつかの応答の中でもとくに、細胞内カルシウムの増加、細胞形状の変化、細胞接着性分子の発現増加、脱顆粒、および細胞移動(化学走性)の促進が起こる。
【０００５】
現在までのところ、CCケモカインレセプターの9つのメンバーが同定されている（CCR1〜9）。本発明でとくに重要なのは、好酸球上で、さらにまた好塩基球、肥満細胞、およびTh2細胞上で、主に発現されるCC-ケモカインレセプター-3（CCR-3）である（Luster, 1998）。RANTES、MCP-3、およびMCP-4のようにCCR-3に作用するケモカインは、好酸球を動員および活性化することが知られている。とくに興味深いのは、CCR-3に特異的に結合するエオタキシンおよびエオタキシン-2である。CCR-3ケモカインの局在位置および機能から、それらは喘息のようなアレルギー性疾患の発症において中心的な役割を担うことが示唆される。その際、CCR-3は、炎症性アレルギー性応答に関与するすべての主要な細胞型上で特異的に発現される。CCR-3に作用するケモカインは、炎症性刺激に応答して生成され、これらの細胞型を炎症部位に動員してそれらの活性化を起こす（たとえば、Griffiths et al., J. Exp. Med., 179, 881-887 (1994), Lloyd et al., J. Exp. Med., 191, 265-273 (2000)）。このほか、抗CCR-3モノクロナール抗体は、エオタキシンと好酸球との相互作用を完全に阻害し（Heath, H. et al., (1997) J. Clin. Invest. 99 (2), 178-184）、一方、CCR-3特異的ケモカインであるエオタキシンに対する抗体は、喘息の動物モデルにおいて、気管支の過反応性および肺の好酸球増加の両方を低減させた（Gonzalo et al., J. Exp. Med. , 188, 157-167 (1998)。したがって、多面的な証拠から、CCR-3レセプターのアンタゴニストは、一連の炎症状態を処置するための治療的使用に供しうる可能性が非常に高いと考えられる。
【０００６】
CCR-3アンタゴニストに関するいくつかの特許出願が、本願の出願日前に公開されている。たとえば、EP 0 903 349、FR 2785902、WO 00/29377、WO 00/31032、およびWO 00/31033（すべて、F.Hoffmann-La-Roche AGの名義である）には、いずれも本発明の化合物とは異なるピロリジン、ピペリジン、およびピペラジンベースの化合物が開示されている。
WO 99/55324、WO 00/04003、WO 00/27800、WO 00/27835、WO 00/27843、WO 00/41685、およびWO 00/53172（すべて、SmithKline Beecham Corporationの名義である）には、本発明の化合物とは関係のないさまざまな化合物がCCR-3アンタゴニストとして記載されている。
WO 00/34278（Toray Industries Inc.）には、縮環トリアゾロ誘導化合物がケモカインインヒビターとして記載されている。
WO 00/35449、WO 00/35451、WO 00/35452、WO 00/35453、WO 00/35454、WO 00/35876、およびWO 00/35877（Du Pont Pharmaceuticals Company）には、N-ウレイドアルキルピペリジン化合物および複素環式ピペリジン化合物がCCR-3アンタゴニストとして記載されている。
WO 00/51607およびWO 00/51608（Merck & Co. Inc.）には、ケモカインレセプター活性をもつ一連のピロリジンモジュレーターが記載されている。
WO 00/53600（Banyu Pharmaceutical Co. Ltd.）には、ピペリジン誘導体がCCR-3レセプターのインヒビターとして記載されている。
WO 01/14333（AstraZeneca UK Ltd.）には、置換ピペリジン化合物がケモカインレセプター活性をもつモジュレーターとして記載されている。
EP 0 760 362（Nisshin Flour Milling Co. Ltd.）には、消化管疾患の処置に有用であるとして開示されたモルホリノアルキルウレア誘導体が記載されている。
JP 04208267A（Mitsui Seiyaku Kogyo KK）にも、蠕動の活性化および胃腸機能の改善のための鎮吐剤として有用であるとして開示されたモルホリノアルキルウレア誘導体が記載されている。
EP 243959A（Dainippon Pharm KK）には、胃腸運動促進剤として有用なO-置換N-モルホリニル-アルキル-ベンズアミド誘導体が記載されている。
J0 1117-882-A（Dainippon Pharm KK）には、鎮吐剤として有用な複素環式モルホリニルアルキレニルカルボキサミド誘導体が記載されている。
WO 00/71518 (Sepracor Inc)には、疼痛、薬物嗜癖、および耳鳴の処置に有用なモルホリノアルキルアミド誘導体が記載されている。
WO 97/48695およびWO 97/48397（Klinge Pharma Gmbh）には、細胞増殖抑制剤、免疫調節剤、または免疫抑制剤として有用なピリジルアルカン酸アミド化合物、ピリジルアルケン酸アミド化合物、および/またはピリジルアルキン酸アミド化合物が記載されている。
Kato et al., (1992) Chem. Pharm. Bull. 40 (3), 652-660、Kato et al., (1991) J. Med. Chem. 34 (2), 616-624、およびKato et al., (1990) J. Med. Chem. 33 (5), 1406-1413には、選択性および強力な胃腸運動剤(gastrokinetic agent)として開示された一連のモルホリンベンズアミドが記載されている。
【０００７】
我々は、このたび、好酸球の移動/化学走性を阻止する、したがって抗炎症性に影響を及ぼすCCR-3アンタゴニスト化合物の新規なグループを見いだした。したがって、これらの化合物は、とくに、好酸球、好塩基球、およびTh2細胞により惹起される組織損傷を、そのような細胞型の関与する疾患、とくに、アレルギー性疾患、たとえば、限定されるものではないが気管支喘息、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎において、防止するという点で、治療上有益であると考えられる。
【０００８】
炎症性障害における重要な役割に加えて、ケモカインおよびそれらのレセプターは、感染性疾患においても役割を担う。哺乳動物サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、およびポックスウイルスは、RANTESおよびMCP-3のようなヒトCCケモカインにより活性化することのできるケモカインレセプター同族体を発現する(レビューについては、Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748, 1997を参照されたい)。このほか、CXCR-4、CCR-5、およびCCR-3のようなヒトケモカインレセプターは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)のような微生物の哺乳動物細胞への感染に対するコレセプターとして作用する可能性もある。CCR-3は、HIV-1の特定の臨床株に対するコレセプターとして機能し、ウイルスの進入を容易にする(たとえば、Choe, H. et al, Cell, 1996, 85, 1135-1148)。CCR-3に対する重要なリガンドであるエオタキシンは、HIV進入過程を阻止した。したがって、CCR-3アンタゴニストをはじめとしてケモカインレセプターアンタゴニストは、CCR-3発現細胞へのHIVの感染を阻止したりまたはサイトメガロウイルスのようなウイルスによる免疫細胞応答の操作を防止したりするのに有用であると考えられる。
【０００９】
したがって、本発明の一態様によれば、我々は、式(I)：
【化１１】
0005089846.tif 000002
〔式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルキニル-Y1-、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-、M-Y1-、J2-Y1-、-CN、またはC3〜8シクロアルキル-Y1-もしくはC3〜8シクロアルケニル-Y1-（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルもしくはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；
R2は、水素またはC1〜6アルキルを表し；
Xは、エチレンまたは式CReRf（ここで、ReおよびRfは、独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表すか、またはReおよびはRfは、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキル基を形成してもよい）で示される基を表し;
R3およびR4は、独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し；
Zは、結合、CO、SO2、CR9R6(CH2)n、(CH2)nCR9R6、CHR6(CH2)nO、CHR6(CH2)nS、CHR6(CH2)nOCO、CHR6(CH2)nCO、COCHR6(CH2)n、またはSO2CHR6(CH2)nを表し；
R5は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C2〜6アルケニル-、または式-Y2-J1で示される基を表し；
R6は、水素、C1〜4アルキル、CONR7R8、またはCOOC1〜6アルキルを表し；
aおよびbは、a+bが2または3を表すという条件つきで、1または2を表し；
nは、0から4までの整数を表し；
J1およびJ2は、独立して、式(K)：
【化１２】
0005089846.tif 000003
（ここで、X1は、酸素、NR13、または硫黄を表し、X2は、CH2、酸素、NR10、または硫黄を表し、m1は、1から3までの整数を表し、m2は、1から3までの整数を表し、ただし、m1+m2は3から5までの範囲にあるという条件、さらにまたX1およびX2の両方が酸素、NR13、NR10、または硫黄を表すとき、m1およびm2はいずれも2未満になってはならないという条件が課せられ、Kは、1個以上（たとえば、1または2個）の-Y3-アリール、-Y3-ヘテロアリール、-Y3-CO-アリール、-COC3〜8シクロアルキル、-Y3-CO-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル、-Y3-COOC1〜6アルキル、-Y3-COC1〜6アルキル、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、ヒドロキシ、オキソ、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1〜6アルキル、-Y3-SO2アリール、-Y3-SO2ヘテロアリール、-Y3-NR14C1〜6アルキル、-Y3-NR14SO2C1〜6アルキル、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15、または-Y3-OCONR11R12基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表し；
R7、R8、R9、R10、R13、R14、およびR15は、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し；
R11およびR12は、独立して、水素もしくはC1〜6アルキルを表すか、またはR11およびR12は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、またはピロリジン環を形成してもよく；
Mは、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリール基に縮環されたC3〜8シクロアルキルまたはC3〜8シクロアルケニル基を表し；
Wは、窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、1個以上のC1〜6アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシ基で任意に置換された飽和または不飽和非芳香族の5〜7員環を表し；
tは、0または1を表す。
Y1、Y2、およびY3は、独立して、結合または式-(CH2)pCRcRd(CH2)q-（ここで、RcおよびRdは、独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表すか、またはRcおよびRdは、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキル基を形成してもよく、pおよびqは、独立して、p+qが0から5までの整数であるという条件つきで0から5までの整数を表す）で示される基を表す。〕
で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物を提供する。
【００１０】
式(I)で示される特定のグループの化合物としては、
式(I)で示される化合物が、式(I)a：
【化１３】
0005089846.tif 000004
〔式中、Raiは、水素、ハロゲン、ニトロ、SO2NH2、またはモノもしくはジ-(C1〜4アルキルスルファモイルを表し；Rbiは、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、-N(CH3)2、またはC2〜5アルカノイルアミノを表し(ただし、RaiおよびRbiのうちの少なくとも一方は水素でないという条件つきである)；Rciは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、-SCH3、アミノ、またはC2〜5アルコキシカルボニルを表し；Xiは、メチレンまたはエチレンを表し；biは、1または2を表し；R3iおよびR4iは、水素またはC1〜4アルキルを表し；-Zi-R5i部分は、ヘテロアリールC1〜3アルキル（ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピリジル、または1,2-ベンゾイソオキサゾリルを表す）、フェニルC3〜5アルケニル、ナチフル、-C1〜5アルキレンナチフル、-C1〜5アルキレンOナチフル、-C1〜5アルキレンCOナチフル、フェニル、-C1〜5アルキレンフェニル、-C1〜5アルキレンOフェニル、または-C1〜5アルキレンCOフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、ニトロ、シアノ、またはアミノからなる群よりそれぞれ独立して選択された1〜5個のメンバーにより置換されている）を表す。〕（式(I)aで示される化合物は、EP0243959A1に記載されている）、
で示される化合物ではないという条件；および/または
式(I)で示される化合物が、式(I)b：
【化１４】
0005089846.tif 000005
〔式中、Hetはヘテロアリール部分を表し；Raii、Rbii、およびRciiは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ、またはNMe2を表し；Xiiは、メチレンまたはエチレンを表し；R3iiは、水素またはC1〜4アルキルを表し；biiは、1または2を表し； -Zii-R5ii部分は、任意に置換されたアリール-C1〜5アルキル-を表す。〕(式(I)bで示される化合物は、J01117-882Aに記載されている。)
で示される化合物ではないという条件；および/または
式(I)で示される化合物が、式(I)c：
【化１５】
0005089846.tif 000006
〔式中、R1iiiは、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールを表し；R2iiiは、C1〜6アルキルを表し；Xiiiは、エチレンまたは式CReiiiRfiii（ここで、ReiiiおよびRfiiiは、独立して、水素またはC1〜4アルキルを表す）で示される基を表し；R3iiiは、水素またはC1〜4アルキルを表し；biiiは、1または2を表し；Ziiiは、CR9iiiR6iii(CH2)niii（ここで、R6iiiは、水素またはC1〜4アルキルを表し、R9iiiは、水素またはC1〜6アルキルを表し、niiiは、0〜3を表す）を表し；R5iiiは、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC2〜6アルケニルを表す。〕（式(I)cで示される化合物は、WO00/71518A2に記載されている。）
で示される化合物ではないという条件；および/または
式(I)で示される化合物が、式(I)d：
【化１６】
0005089846.tif 000007
〔式中、Raivは、水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、-CONH2、-COOH、C1〜6アルキル、-C2〜6アルケニル、-C1〜6アルコキシ、-SCH3、C3〜8シクロアルキル、-COOC1〜6アルキル、-NHCOC1〜6アルキル、-CON(C1〜6アルキル)2、-N(CH3)2を表し；Rbivは、水素、ハロゲン、-CN、OH、-CF3、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシを表し；Rcivは、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、-CF3を表し；Y1ivは、C1〜6アルキレンを表し；R2iv、水素またはC1〜6アルキルを表し；Xivは、メチレンまたはエチレンを表し；R3ivは、水素またはC1〜4アルキルを表し；R4ivは、水素またはC1〜4アルキルを表し；bivは、2を表し；Zivは、CR9ivR6iv(CH2)niv、CHR6iv(CH2)nivCO（ここで、R6ivは、水素またはC1〜4アルキルを表し、R9ivは、水素またはメチルを表し、nivは、0〜3を表す）またはSO2CHR6iv(CH2)niv（ここで、R6ivは水素を表し、nivは0を表す）を表し；R5ivは、C1〜6アルキル、C3〜6アルケニル、フェニル、J1、またはヘテロアリール(ここで、該フェニルまたは該ヘテロアリールは、1〜3個のハロゲン、CN、C1〜6アルキル、-CF3、C3〜8シクロアルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、-SCH3、COOH、COOC1〜6アルキル、ニトロ、アミノ、またはN(CH3)2により任意に置換されていてもよい)を表す。〕（式(I)dで示される化合物は、W097/48695A1およびW097/48397A1に記載されている。）
で示される化合物ではないという条件；および/または
式(I)で示される化合物が、式(I)e：
【化１７】
0005089846.tif 000008
〔式中、Ravは、塩素を表し；Rbvは、アミノを表し；Rcvは、メトキシまたはエトキシを表し； -Zv-R5v部分は、フェニルまたはC1〜6アルキルを表す。〕（式(I)eで示されるそのような化合物は、Kato et al., (1992) Chem. Pharm. Bull. 40 (3), 652-660に記載されている。）；
同様に、〔式中、Ravは、塩素を表し；Rbvは、アミノを表し；Rcvは、メトキシまたはエトキシを表し； -Zv-R5v部分は、-CH2フェニル（ここで、フェニルは、2-、3-、または4-塩素、2-、3-、または4-フッ素、3-または4-CF3、3-または4-メトキシ、4-メチル、4-ニトロ、4-アミノ、4-カルボキシルメチル、3-または4-シアノ、3,4-ジクロロ、2,4-ジフルオロ、3,4-ジフルオロ、3,5-ジフルオロ、2,4,6-トリメチルにより置換されている）を表す。〕（式(I)eで示されるそのような化合物は、Kato et al., (1991) J. Med. Chem. 34 (2), 616-624に記載されている。）；
同様に、〔式中、Ravは、水素、臭素、塩素、ニトロ、またはSO2NH2を表し；Rbvは、アミノ、-NMe2、-NEt2、またはNHCOCH3を表し；Rcvは、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、または塩素を表し； -Zv-R5v部分は、CH2フェニルを表す。〕（式(I)eで示されるそのような化合物は、Kato et al., (1990) J. Med. Chem. 33 (5), 1406-1413に記載されている。）
で示される化合物ではないという条件、
を課したときの先に定義した化合物を挙げることができる。
【００１１】
式(I)で示される好ましいセットの化合物としては、
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜6アルキニル-Y1-、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-、M-Y1-、またはC3〜8シクロアルキル-Y1-もしくはC3〜8シクロアルケニル-Y1-（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルもしくはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；かつ
J1が、式(K)：
【化１８】
0005089846.tif 000009
（ここで、X1は、酸素、NR13、または硫黄を表し、X2は、CH2、酸素、NR10、または硫黄を表し、m1は、1から3までの整数を表し、m2は、1から3までの整数を表し、ただし、m1+m2は3から5までの範囲にあるという条件、さらにまたX1およびX2の両方が酸素、NR13、NR10、または硫黄を表すとき、m1およびm2はいずれも2未満になってはならないという条件が課せられ、Kは、1個以上（たとえば、1または2個）の-Y3-アリール、-Y3-ヘテロアリール、-Y3-CO-アリール、-Y3-CO-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル、-Y3-COOC1〜6アルキル、-Y3-COC1〜6アルキル、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、ヒドロキシ、オキソ、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1〜6アルキル、-Y3-SO2アリール、-Y3-SO2ヘテロアリール、-Y3-NR14C1〜6アルキル、-Y3-NR14SO2C1〜6アルキル、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15、または-Y3-OCONR11R12基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表す、
化合物が挙げられる。
【００１２】
式(I)で示される好ましいサブセットの化合物としては、
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-、M-Y1-、またはC3〜8シクロアルキル-Y1-もしくはC3〜8シクロアルケニル-Y1-（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルもしくはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；
Zが、結合、CO、CR9R6(CH2)n、CHR6(CH2)nO、CHR6(CH2)nS、CHR6(CH2)nOCO、CHR6(CH2)nCOを表し；かつ
J1が、式(K)：
【化１９】
0005089846.tif 000010
（ここで、X1は、酸素、窒素、NR13、または硫黄を表し、X2は、CH2、酸素、窒素、NR10、または硫黄を表し、m1は、1から3までの整数を表し、m2は、1から3までの整数を表し、ただし、m1+m2は3から5までの範囲にあるという条件、さらにまたX2が酸素、窒素、NR10、または硫黄を表すとき、m1およびm2はいずれも2未満になってはならないという条件が課せられ、Kは、1個以上（たとえば、1または2個）の-Y3-アリール、-Y3-ヘテロアリール、-Y3-CO-アリール、-Y3-CO-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル、-Y3-COOC1〜6アルキル、-Y3-COC1〜6アルキル、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、ヒドロキシ、オキソ、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1〜6アルキル、-Y3-SO2アリール、-Y3-SO2ヘテロアリール、-Y3-NR14C1〜6アルキル、-Y3-NR14SO2C1〜6アルキル、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15、または-Y3-OCONR11R12基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表す、
化合物が挙げられる。
【００１３】
「アリール」の参考例としては、たとえば、単環式炭素環式芳香環(たとえば、フェニル)および二環式炭素環式芳香環(たとえば、ナチフル)が挙げられる。また、「ヘテロアリール」の参考例としては、たとえば、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する単環式および二環式の複素環式芳香環が挙げられる。「ヘテロアリール」の参考例をさらに拡張して、たとえば、窒素、酸素、および硫黄から選択される4個のヘテロ原子を含有する単環式および二環式の複素環式芳香環を挙げることもできる。単環式複素環式芳香環の例としては、たとえば、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリルが挙げられる。単環式複素環式芳香環のさらなる例としては、ピラジニルまたはテトラゾリルが挙げられる。二環式複素環式芳香環の例としては、たとえば、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、またはインドリルが挙げられる。二環式複素環式芳香環のさらなる例としては、たとえば、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジン、ベンゾチアゾリル、およびキノキサリニルが挙げられる。炭素環式および複素環式芳香環は、たとえば、1個以上のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、W、-N(CH3)2、-NHCOC1〜6アルキル、-OCF3、CF3、-COOC1〜6アルキル、-OCHF2、-SCF3、SO2N(CH3)2、-SO2CH3、-SCH3、-CONR16R17、または-SO2NR16R17基(ここで、R16およびR17、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し；R16およびR17はまた、独立して、C3〜8シクロアルキルを表してもよい)により任意に置換されていてもよい。炭素環式および複素環式芳香環に対するさらなる置換基としては、-COOHおよび-NHSO2CH3が挙げられる。このほかのさらなる置換基としては、-N(C1〜6アルキル)SO2C1〜6アルキル、-N(SO2C1〜6アルキル)2、-NHCOCH2N(C1〜6アルキル)2、-NHCONHC1〜6アルキル、-CONH(CH2)2OC1〜6アルキル、-CONH(CH2)2N(C1〜6アルキル)2、CON(C1〜6アルキル)2、C3〜8シクロアルキル、モルホリニル、-COメチルピペラジニル、およびCOモルホリニルが挙げられる。
【００１４】
基J1の例としては、任意に置換されていてもよいインドリニルが挙げられる。
【００１５】
基J2の例としては、t-ブトキシカルボニルなどにより任意に置換されていてもよいチオモルホリニルおよびピペリジニルが挙げられる。
【００１６】
基Mの例としては、テトラヒドロナフタレニルが挙げられる。
【００１７】
基Wの例としては、任意に置換されていてもよいピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる。
【００１８】
アルキルの参考例としては、たとえば、対応するアルキルの直鎖および分枝鎖の両方の脂肪族異性体が挙げられる。アルキレンおよびアルコキシの参考例についても同様に解釈されることは理解されよう。
【００１９】
C3〜8シクロアルキルの参考例としては、たとえば、対応するアルキルのすべての脂環式（分岐状のものを含む）異性体が挙げられる。
【００２０】
好ましくは、R1は、C1〜6アルキル（とくに、ブチルおよび-(CH2)2CH(CH3)2）、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-（ここで、とくに、アリールは、フェニルを表し、ヘテロアリールは、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、またはオキサゾリルを表す）、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-（ここで、とくに、ヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、ピラジニル、フラニル、ピリジニル、またはテトラゾリルを表す）、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-（ここで、とくに、アリールはフェニルを表す）、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-（ここで、とくに、C1〜6アルキルはメチルを表す）、M-Y1-、-CN、J2-Y1-、またはC3〜8シクロアルキル-Y1-（とくに、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）もしくはC3〜8シクロアルケニル-Y1-（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルもしくはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。
【００２１】
とくに、R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-、M-Y1-、またはC3〜8シクロアルキル-Y1-もしくはC3〜8シクロアルケニル-Y1-（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルもしくはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。
【００２２】
とくに好ましくは、R1は、アリール-Y1-、アリール-O-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、またはヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、なかでもとくに、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、またはアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-を表す。この定義において、アリールは、好ましくは、1個以上の-SO2-N(CH3)2、-SO2CH3、ハロゲン(とくに、フッ素または塩素)、C1〜6アルキル（とくにメチル）、CH3CONH-、CF3、CH3O-、-CONH2、(CH3)2N-、または-SCH3基により任意に置換されたフェニルを表す。フェニルに対するさらに好ましい置換基としては、-NHSO2CH3、-COOH、COOCH3、および-CONH-シクロプロピルが挙げられる。フェニルに対するこのほかのさらなる好ましい置換基としては、SO2NHシクロプロピル、-SO2NHCH2CH3、-SO2NHCH3、-N(CH3)SO2CH3、-N(SO2CH3)2、-NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH(CH3)2、-NH2、-SO2NH2、-NHCONHCH3、-NO2、-CONH(CH2)2OCH3、-CONHCH(CH3)2、-CONH(CH2)2OH、-CONH(CH2)2N(CH3)2、-CON(CH3)2、-CONHCH2CH3、-CONHCH3、-COCH3、-COCH(CH3)2、-CN、-OH、-CO-4-メチル-1-ピペラジニル、および-COモルホリニルが挙げられる。ヘテロアリールは、好ましくは、1個以上のC1〜6アルキル(とくにメチル)、CH3O-、またはハロゲン(とくに臭素)基で任意に置換されたインドリル、チオフェニル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、またはフラニルを表す。ヘテロアリールはまた、好ましくは、テトラゾリルまたはピラジニルを表す。ヘテロアリールとなりうるさらなる好ましい基としては、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジン、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、キノキサリニル、およびイミダゾリルが挙げられる。ヘテロアリールに対する好適な置換基としては、ハロゲン(とくに臭素)、-COCH3、-COOCH3、-CH3、-CH(CH3)2、モルホリニル、シクロプロピル、-CH2CH(CH3)2、および-CH=C(CH3)2が挙げられる。
【００２３】
なかでもとくに好ましいグループの化合物は、R1がアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-〔ここで、とくに、ヘテロアリールは、任意に置換されたオキサゾリル(とくに、メチルにより置換されたオキサゾリル)を表し、アリールはフェニルを表し、tは0を表す。〕である化合物である。
【００２４】
とくに好ましいR1は、アリール-Y1-であり、とくに、アリールが、上記の置換基のいずれかにより任意に置換されたフェニル、なかでもとくに-SO2NH2により置換されたフェニルを表す場合である。
【００２５】
好ましくは、Y1は、結合、C1〜6アルキレン、C3〜8シクロアルキル、または-CHCH3、とくに、C1〜6アルキレンまたはC3〜8シクロアルキル、最も好ましくは、メチレン、エチレン、またはシクロプロピル、とくに、メチレンまたはシクロプロピル、なかでもとくにメチレンを表す。
【００２６】
好ましくは、R1は水素を表す。
【００２７】
好ましくは、Xはメチレンを表す。
【００２８】
好ましくは、R3およびR4は、独立して、水素またはメチル、とくに水素を表す。
【００２９】
好ましくは、Zは、結合、CO、CR9R6(CH2)n、CHR6(CH2)nO、CHR6(CH2)nS、CHR6(CH2)nOCO、またはCHR6(CH2)nCOを表す。
【００３０】
より好ましくは、Zは、結合、CO、CHR6(CH2)n、CHR6(CH2)nO(とくに(CH2)2O)、またはCHR6(CH2)nCO、より特定的には、CHR6(CH2)nまたはCHR6(CH2)nCO、最も好ましくは、CH2、(CH2)3、CHCH3、またはCH2CO、とくに、CH2またはCH2CO、なかでもとくにCH2を表す。
【００３１】
好ましくは、R5は、C2〜6アルケニル(とくに-CH2CH(CH3)=CH2)、アリール、ヘテロアリール、または式-Y2-J1で示される基、より好ましくは、アリール、ヘテロアリール、または式-Y2-J1で示される基、最も好ましくは、単環式のアリール、ヘテロアリール、または式-Y2-J1で示される基、とりわけ、アリールまたは-Y2-J1)、とくに、任意に置換されていてもよいフェニルを表す。このほかに、R5が、ヘテロアリール、とくに、任意に置換されていてもよいチオフェニルを表す場合もとくに好ましい。ヘテロアリールとして好ましい他のグループに含まれるものとしては、任意に置換されていてもよいベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、またはベンゾチオフェニルが挙げられる。R5が、1個以上(たとえば、1、2、または3個)のハロゲン基により任意に置換されたフェニルを表す場合は、なかでもとくに好ましい。フェニルに対する他の好ましい置換基としては、-CNおよびCF3が挙げられる。またR5が、1個以上(たとえば、1、2、または3個)のハロゲン基により任意に置換されたチオフェニルを表す場合、とくに最も好ましい。
【００３２】
とくに好ましいR5基は、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロチオフェニル、クロロフェニル、およびトリフルオロフェニル、なかでもとくに、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロフェニル、およびクロロチオフェニルである。
【００３３】
最も好ましいR5は、ジクロロフェニル(とくに、3,4-ジクロロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、および2,5-ジクロロフェニル)、4-フルオロフェニル、および3,4-ジフルオロフェニルである。
【００３４】
なかでもとくに好ましいR5は、ジクロロフェニル(とくに3,4-ジクロロフェニル)である。
【００３５】
好ましくは、Y2は、結合を表す。
【００３６】
好ましくは、J1は、インドリニル(とくにインドリン-1-イル)を表す。
【００３７】
好ましくは、J2は、任意に置換されたピペリジニル(とくに、-COOC(CH3)3などの-COOC1〜6アルキルにより置換されたピペリジニル)またはチオモルホリニル(とくにジオキシドチオモルホリニル)またはジオキシドチオモルホリニルを表す。
【００３８】
好ましくは、Y3は、結合を表す。
【００３９】
好ましくは、R6は、水素を表す。
【００４０】
好ましくは、R7およびR8は、水素を表す。
【００４１】
好ましくは、R9は、水素を表す。
【００４２】
好ましくは、R10およびR13は、独立して、水素またはメチル、とくに水素を表す。
【００４３】
好ましくは、R11およびR12は、独立して、水素もしくはメチルを表すか、またはR11およびR12は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、またはピロリジン環を形成してもよく、とくに水素もしくはメチル)。
【００４４】
好ましくは、R14およびR15は、独立して、水素またはメチルを表す。
【００４５】
好ましくは、R16およびR17は、独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、シクロプロピル、または2-(ジメチルアミノ)エチルを表す。最も好ましくは、R16およびR17は、独立して、水素またはシクロプロピルを表す。
【００４６】
好ましくは、RcおよびRdは、独立して、水素またはメチル、最も好ましくは水素を表すか、またはRcおよびRdは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって好ましくはシクロプロピルを形成する。
【００４７】
好ましくは、ReおよびRfは、いずれも水素を表す。
【００４８】
好ましくは、aおよびbは、いずれも1を表す。
【００４９】
好ましくは、nは、0、1、または2、より好ましくは0を表す。
【００５０】
好ましくは、pおよびqは、独立して、p+qが0〜1を表すという条件つきで0または1を表す。最も好ましくは、pおよびqは、いずれも0を表す。
【００５１】
好ましくは、tは、0を表す。
【００５２】
好ましくは、Wは、ピロリジニルまたはピペリジニル、とくにピロリジニルを表す。
【００５３】
好ましくは、X1は、硫黄、酸素、またはNR11を表す。より好ましくは、X1は、酸素またはNR11を表す。
【００５４】
好ましくは、X2は、CH2、酸素またはNR12を表す。
【００５５】
好ましくは、m1およびm2は、独立して、m1+m2が3〜4の範囲にあるという条件つきで1から2までの整数を表す。
【００５６】
式(I)で示される化合物の好適な塩としては、生理学的に許容される塩、ならびに生理学的に許容されないかもしれないが、式(I)で示される化合物および生理学的に許容されるその塩の調製に有用であると考えられる塩が挙げられる。適切であれば、無機酸または有機酸から酸付加塩を誘導してもよく、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩)、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフト酸塩、パルモ酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。溶媒和物の例としては、水和物が挙げられる。
【００５７】
式(I)で示される化合物がキラル中心を含む場合、本発明は、個別のエナンチオマーだけでなくエナンチオマーの混合物(ラセミ混合物など)およびジアステレオ異性体にも拡張される。一般的には、式(I)で示される化合物を単一のエナンチオマーの形態で使用することが好ましい。
【００５８】
式(I)で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、本発明のさらなる態様を構成する以下に記載の方法により調製することが可能である。
【００５９】
式(I)で示される化合物を調製するための本発明の方法には、
(a) 式(II)
【化２０】
0005089846.tif 000011
〔式中、R2、R3、R4、R5、X、Z、a、およびbは、先に定義したとおりである。〕で示される化合物またはその保護誘導体を、式R1COOH〔式中、R1は、先に定義したとおりである。〕で示される化合物またはその活性化誘導体でアシル化すること；または
(b) 式(III)
【化２１】
0005089846.tif 000012
〔式中、R1、R2、R3、R4、X、a、およびbは、先に定義したとおりである。〕
で示される化合物またはその保護誘導体を、式L1-Z-R5〔式中、ZおよびR5は、先に定義したとおりであり、L1は好適な脱離基を表す。〕で示される化合物と反応させること；または
(c) 保護されている式(I)で示される化合物を脱保護すること；または
(d) 式(I)で示される他の化合物との相互変換を行うこと、
が含まれる
【００６０】
我々はまた、式(I)で示される化合物を調製するためのさらなる本発明の方法を提供する。この方法には、
(e) 式(I)〔式中、R1は、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、またはヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-(ここで、該Y1基は、複素環窒素原子を介してヘテロアリールに結合されている)を表し、R2は水素を表す。〕で示される化合物を形成すること、ここで、この形成には、式(IV)
【化２２】
0005089846.tif 000013
〔式中、R3、R4、R5、X、Y1、Z、a、およびbは、先に定義したとおりであり、L2は、好適な脱離基、たとえば、臭素などのハロゲン原子を表し、P1は、固相樹脂に結合された保護基、たとえば、工程(c)で記載したものを表す。〕
で示される化合物またはその保護誘導体を、上記のR1基のヘテロアリール、アリール-(O)t-ヘテロアリール、またはヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリールにより規定される複素環式化合物〔ここで、該ヘテロアリール基は、少なくとも1個のNH原子を含有する。〕と反応させてから、固相樹脂に結合された該保護基を除去することが含まれる、または
(f) 式(I)〔式中、ZはCR9R6(CH2)nを表し、R9は水素を表す。〕で示される化合物を形成すること、ここで、この形成には、式(III)で示される化合物またはその保護誘導体を、式R6CO(CH2)nR5で示される化合物と反応させてから、得られたイミンを還元することが含まれる、または
(g) 式(III)で示される化合物またはその保護誘導体を、式R5COOHで示される化合物またはその活性化誘導体と反応させることにより、式(I)〔式中、ZはCOを表す。〕で示される化合物を形成すること、
が含まれる。
【００６１】
プロセス(a)は、式(II)で示される化合物とR1COOHとの反応により簡単に行うことが可能である。この反応は、典型的には、オーブンを用いて、たとえば、600Wのパワーのマイクロ波オーブンに4分間かけて、行うことが可能である。この反応に利用しうるR1COOHの活性化誘導体の例としては、酸ハロゲン化物誘導体および酸無水物誘導体が挙げられる(たとえば酸塩化物)。他の選択肢として、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)および好適な塩基たとえばN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下、好適な溶媒たとえばN,N-ジメチルホルムアミド中、好適な温度たとえば室温で、プロセス(a)を行うことも可能である。また、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下、好適な塩基たとえばN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび好適な溶媒たとえばジクロロメタンまたはN,N-ジメチルホルムアミドの存在下、好適な温度たとえば室温で、プロセス(a)を行うことも可能である。さらに、1,1'-カルボニルジイミダゾールの存在下、好適な溶媒たとえばN,N-ジメチルホルムアミドの存在下、好適な温度たとえば室温で、プロセス(a)を行うことも可能である。また、ポリビニルピリジンのような好適な塩基およびジクロロメタンのような好適な溶媒の存在下、好適な温度たとえば室温で、プロセス(a)を行うことも可能である。
【００６２】
プロセス(b)は、好適な溶媒たとえばN,N-ジメチルホルムアミドの存在下、任意にN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、好適な温度たとえば室温で、行うことが可能である。好適な脱離基L1の例としては、ハロゲンたとえば塩素が挙げられる。
【００６３】
プロセス(c)における保護基の例およびそれを除去する手段は、T.W.GreeneおよびP.G.M. Wuts 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 3rd Ed. 1999)に見いだすことができる。好適なアミン保護基としては、スルホニル(たとえばトシル)、アシル(たとえば、ベンジルオキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニル)、およびアリールアルキル(たとえばベンジル)が挙げられる。それらは加水分解または水素化分解により適宜除去可能である。他の好適なアミン保護基としては、塩基触媒加水分解により除去しうるトリフルオロアセチル(-COCF3)、またはトリフルオロ酢酸などを用いて酸触媒加水分解により除去しうる、固相樹脂に結合されたベンジル基、たとえば、Merrifield樹脂に結合された2,6-ジメトキシベンジル基(Ellmanリンカー)もしくは2,6-ジメトキシ-4-[2-(ポリスチリルメトキシ)エトキシ]ベンジルが挙げられる。
【００６４】
プロセス(d)は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族求核置換、エステル加水分解、またはアミド結合形成のような従来の相互変換手順を用いて行うことが可能である。プロセス(d）に対する別の条件としては、t-ブトキシカルボニル基の付加または除去およびスルホニル化が挙げられる。
【００６５】
プロセス(e)は、好適な塩基たとえばカリウムtert-ブトキシドおよび好適な溶媒たとえばN,N-ジメチルホルムアミドを用いて、好適な温度たとえば60℃で、行うことが可能である。
【００６６】
プロセス(f)は、好適な酸たとえば酢酸および好適な還元剤たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、好適な溶媒たとえばジクロロメタン中、好適な温度たとえば室温で、行うことが可能である。
【００６７】
プロセス(g)は、好適な試薬たとえば1,-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、好適な塩基たとえばN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび好適な溶媒たとえばN,N-ジメチルホルムアミドの存在下、好適な温度たとえば室温で、行うことが可能である。
【００６８】
式(II)で示される化合物は、下記プロセスに従って調製することが可能である：
【化２３】
0005089846.tif 000014
式中、R2、R3、R4、R5、X、a、およびbは、先に定義したとおりであり、L1は、好適な脱離基たとえば塩素を表し、P2は、好適な保護基たとえば-COCF3のような先に記載した基を表す。工程(i)には、好適な試薬たとえばヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリウムの存在下、好適な温度たとえば室温で、好適な溶媒たとえばN,N-ジメチルホルムアミドを使用することが含まれる。他の選択肢として、工程(i)には、好適な塩基たとえばN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下、好適な温度たとえば室温で、好適な溶媒たとえばN,N-ジメチルホルムアミドを使用することが含まれる。工程(ii)には、保護基に適した従来の条件下で脱保護を行うことが含まれる。P2がCOCF3を表す場合、炭酸カリウムの存在下、室温で、水およびメタノールを用いて、脱保護を行うことも可能である。
【００６９】
式(II)pで示される化合物はまた、上記のプロセス(f)に記載したのと同様な方法で、式(V)で示される化合物の還元的アミノ化を行うにより、調製することも可能である。
【００７０】
R2が水素を表し、Xがメチレンを表し、aおよびbが1を表し、R3およびR4がいずれもモルホリン環の5位に結合される式(II)で示される化合物は、下記のプロセスに従って調製することが可能である：
【化２４】
0005089846.tif 000015
式中、R3、R4、およびR5ならびにZは、先に定義したとおりであり、L1は、好適な脱離基たとえば塩素を表す。工程(i)には、溶媒の不在下、50〜60℃で加熱すことが含まれる。工程(ii)には、2-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンを使用し、窒素下、80℃で加熱してから、濃硫酸と共に150℃で攪拌することが含まれる。
【００７１】
R2がHを表す式(II)で示される化合物は、下記プロセスに従って調製することが可能である：
【化２５】
0005089846.tif 000016
式中、R3、R4、R5、X、a、b、およびZは、先に定義したとおりであり、L1は、好適な脱離基たとえば塩素を表す。工程(i)には、好適な溶媒たとえばジメチルスルホキシド中、好適な温度たとえば150℃で、炭酸ナトリウムと共に、式(VIII; Merrifield樹脂)で示される化合物を加熱することが含まれる。工程(ii)には、好適な溶媒たとえばテトラヒドロフランの存在下、好適な温度たとえば室温で、式(IX)で示される化合物を式(X)で示される化合物と反応させることが含まれる。工程(iii)には、好適な温度たとえば70℃で、好適な溶媒たとえばN,N-ジメチルホルムアミドおよび好適な塩基たとえばN,N-ジイソプロピルエチルアミンを使用してから、Merrifield樹脂保護基に適した従来の条件下で脱保護たとえば酸触媒加水分解することが含まれる。
【００７２】
上記のプロセス(a)で使用される式R1COOHで示される化合物(およびその活性化誘導体)は、既知の化合物であるか、または公知の方法により合成することが可能である。
【００７３】
たとえば、R1がヘテロアリール-Y1、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、またはヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-を表す式R1COOH〔式中、Y1に連結されたヘテロアリール部分は1,3-オキサゾール-4-イルを表し、tは0を表す。〕で示される化合物は、下記のプロセスに従って調製することが可能である：
【化２６】
0005089846.tif 000017
式中、Rwは、ヘテロアリール基に対する先に記載の好適な置換基とくにC1〜6アルキルを表し、Rxは、C1〜6アルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、Rzは、C1〜6アルキルとくにエチルを表し、Halは、ハロゲン原子とくに臭素を表し、Y1は、先に定義したとおりである。
式(XII)で示される化合物は、Svendsen and Boll (1973) Tetrahedron 29, 4251-4258に記載の手順に従って調製することが可能である。
工程(i)は、典型的には、好適な溶媒たとえばトルエンの存在下、好適な温度たとえば140℃で、好適な条件たとえばDean-Stark条件を用いて、行うことが可能である。
工程(ii)は、典型的には、好適なアルカリたとえば水酸化ナトリウムならびに好適な溶媒たとえば水およびエタノールの存在下、好適な温度たとえば70℃で、行うことが可能である。
【００７４】
R1がヘテロアリール-Y1、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、またはヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-を表す式R1COOH〔式中、Y1に連結されたヘテロアリール部分は1,3-オキサゾール-4-イルを表し、tは0を表す。〕で示される化合物は、下記のプロセスに従って調製することも可能である：
【化２７】
0005089846.tif 000018
式中、Rvは、C1〜6アルキルとくにメチルを表し、Rwは、ヘテロアリール基に対する先に記載の好適な置換基、とくにC1〜6アルキルを表し、Rxは、C1〜6アルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、Halは、ハロゲン原子とくに臭素を表し、Y1は、先に定義したとおりである。
工程(i)は、典型的には、好適な塩基たとえばピリジンの存在下、好適な温度たとえば0℃〜室温で、行うことが可能である。
工程(ii)は、典型的には、好適な塩基たとえばピリジンの存在下、好適な温度たとえば90℃で、行うことが可能であり、続いて、好適な温度たとえば90℃で、水を添加する。
工程(iii)は、典型的には、好適な試薬たとえばオキシ塩化リンおよび好適な溶媒たとえばトルエンの存在下、好適な条件下たとえば110℃で、行うことが可能である。
工程(iv)は、典型的には、好適なアルカリたとえば2M水酸化ナトリウム水溶液および好適な溶媒たとえばエタノールの存在下、好適な温度たとえば室温で、行うことが可能である。
【００７５】
R2が水素を表し、Xがメチレンを表し、aおよびbが1を表し、R3およびR4がいずれも水素を表すR-異性体であるような式(III)で示される化合物は、下記のプロセスに従って調製することが可能である：
【化２８】
0005089846.tif 000019
式中、R1は、先に定義したとおりであり、P3は、好適な保護基たとえばベンジルである。式(XXII)で示される化合物は、EP0995746に記載されているように調製することが可能である。
工程(i)には、典型的には、好適な塩基たとえばN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび好適な溶媒たとえばN,N-ジメチルホルムアミドの存在下、好適な温度たとえば室温で、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を使用することが含まれる。
工程(ii)には、典型的には、たとえば、ギ酸アンモニウムおよび好適な溶媒たとえばエタノールの存在下で、活性炭に担持された10%パラジウムを使用することを含む簡単な脱保護反応が含まれる。
【００７６】
R1が先に定義したとおりであるS-異性体として式(III)で示される化合物は、同様の方法により調製することが可能である。
【００７７】
式(IV)で示される化合物は、下記プロセスに従って調製することが可能である：
【化２９】
0005089846.tif 000020
式中、R3、R4、R5、X、Y1、Z、a、およびbは、先に定義したとおりであり、L2は、好適な脱離基たとえば臭素などのハロゲン原子を表し、P1は、固相樹脂に結合された保護基、たとえば、プロセス(c)に記載されているような保護基を表す。
【００７８】
工程(i)には、典型的には、1種以上の好適な溶媒たとえばジクロロメタンおよびN,N-ジメチルホルムアミドの存在下で、好適な試薬たとえば1,3-ジイソプロピルカルボジイミドを使用することが含まれる。
【００７９】
式(V)、(VI)、(VIII)、(X)、(XII)、(XIII)、(XVI)、(XVII)、(XIX)、および(XXII)で示される化合物は、公知であるか、または既知の手順に従って調製することが可能である。
【００８０】
式L1-Z-R5、R6CO(CH2)nR5、R5COOH、L2-Y1-COOHで示される化合物、および先に記載のR1基のヘテロアリール、アリール-(O)t-ヘテロアリール、またはヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリールにより規定される複素環式化合物もまた、公知であるか、または既知の手順に従って調製することが可能である。
【００８１】
式(III)で示される化合物は、モルホリン(または類似体)のNHに対する好適な保護、たとえば、t-ブトキシカルボニル保護を行った状態で、式(I)で示される化合物について先に記載したのと類似した方法に従って調製することが可能である。
【００８２】
式(II)、(III)、および(IV)で表される化合物の保護形および脱保護形ならびにそれらの塩および溶媒和物もまた、本発明の態様として特許請求の対象となる。
【００８３】
本発明の化合物は、以下のアッセイに従って、in vitroおよびin vivo生物活性に関して試験することが可能である。
【００８４】
(a) CCR-3結合アッセイ
CCR-3競合結合SPA(シンチレーション近接アッセイ)を用いて、CCR-3に対する新規化合物の親和性を評価した。CCR-3を安定的に発現するK562細胞から調製した細胞膜(2.5μg/ウェル)を0.25mg/ウェルの小麦胚芽凝集素SPAビーズ(Amersham)と混合し、4℃において結合バッファー(HEPES 50mM, CaC12 1mM, MgCl2 5mM, 0.5% BSA)中で1.5時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、20pMの[125I]エオタキシン(Amersham)および漸増濃度の化合物(1pM〜30μM)を添加し、96ウェルプレート中、22℃で2時間インキュベートし、Microbetaプレートカウンターでカウントした。全アッセイ体積は、100μlであった。４パラメーターロジスティック式にデータをあてはめることにより、競合結合データを解析した。少なくとも2回の実験から得られた平均pIC50値（[125I]エオタキシン結合を50%阻害する化合物濃度の対数に負号をつけたもの）としてデータを提示する。
【００８５】
(b) 好酸球化学走性アッセイ
好酸球の化学走性に及ぼす阻害効果に関して化合物を評価した。既に報告されているように、Miltenyi細胞分離カラムおよび磁気Super Macsマグネットを用いて標準的なCD16細胞枯渇により、ヒト末梢血から好酸球を精製した(Motegi & Kita, 1998; J.Immunology. 161:4340-6)。細胞は、RPMI 1640/10%のFCS溶液中で再度懸濁され、37℃で30分間カルセイン-AM (Molecular Probes)と共にインキュベートした。RPMI 1640/10% FCS溶液に細胞を再懸濁させ、カルセイン-AM (Molecular Probes)と共に37℃で30分間インキュベートした。インキュベーションに続いて、好酸球を400gで5分間遠心し、RPMI/FCSに220万/mlで再懸濁させた。次に、漸増濃度の化合物(1pM〜30μM)の存在下、37℃で細胞を30分間インキュベートした。対照の応答については、RPMI/FCSのみで細胞をインキュベートした。アゴニストエオタキシン(濃度応答曲線または機能阻害曲線のいずれかのEC80濃度)は、96ウェル化学走性プレート(5μmフィルター: Receptor Technologies)の下側チャンバーに添加した。好酸球(50μlの200万/ml細胞)をフィルタプレートのトップチャンバーに添加し、37℃で45分間インキュベートした。化学走性フィルター最上部に残留する細胞を除去し、蛍光プレートリーダーでプレートを読むことにより、移動した好酸球の数を定量化した。４パラメーターロジスティック式にデータをあてはめることにより、好酸球化学走性に及ぼす化合物の影響を示す阻害曲線を解析した。以下の式を用いて、機能pKi値(fpKi)を得た(Lazareno & Birdsall, 1995. Br.J.Pharmacol 109: 1110-9)。
【数１】
0005089846.tif 000021
【００８６】
(c) モルモット卵白アルブミンモデル
モルモットにおける好酸球浸潤および過反応性の阻害
Danahay et al., 1997の記載内容に基づく方法により、アナフィラキシー性気管支痙攣が起こらないように、卵白アルブミンを感作させたモルモットにメピラミン(30mg kg-1 腹腔内投与)を投与した。卵白アルブミンチャレンジ(卵白アルブミンの0.5%溶液から発生させたエーロゾルを10分間吸入)の30分前、試験化合物を10% DMSOおよび90% PEG200に溶解させて経口経路により投与した。卵白アルブミンチャレンジの24時間後、全身プレチスモグラフ(Buxco Ltd., USA)を用いてトロンボキサン類似物U46619に対する気道の過反応性を非拘束動物で測定した。次いで、モルモットを屠殺し、肺を洗浄した。次に、気管支肺胞洗浄流体に含まれる白血球の全数および差数を取得し、好酸球蓄積の減少パーセントを決定した(Sanjar et al., 1992)。データは指定用量における阻害効果をビヒクル対照応答に対するパーセントとして表現した形で提示した。
【００８７】
本発明の化合物が有益な抗炎症効果を示す可能性のある疾患症状の例としては、気管支炎(慢性気管支炎など)、喘息(アレルゲンにより惹起される喘息反応など)、慢性閉塞性肺疾患(COPD) 、および鼻炎のような気道疾患が挙げられる。本発明の化合物が有益な効果を示す可能性のある他の気道疾患は、静脈洞炎である。他の該当する疾患症状としては、胃腸管疾患、たとえば、炎症性腸疾患(たとえば、クローン病または潰瘍性大腸炎)および放射線暴露またはアレルゲン暴露の後で生じる腸炎症性疾患をはじめとする腸炎症性疾患が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、腎炎、皮膚疾患、たとえば、乾癬、湿疹、アレルギー性皮膚炎、および過敏性反応、ならびに炎症性要素を有する中枢神経系疾患、たとえば、アルツハイマー病、髄膜炎、多発性硬化症、およびエイズ痴呆症を処置するために使用することも可能である。本発明の化合物は、鼻ポリポーシス、結膜炎、または掻痒症の処置にも有用であると考えられる。さらに、本発明の化合物は、HIVのようなウイルス疾患の処置にも有用であると考えられる。
【００８８】
本発明の化合物が有益な効果を示す可能性のある疾患症状のさらなる例としては、アテローム性動脈硬化症のような心臓血管症状、末梢血管疾患、および特発性過好酸球症候群が挙げられる。本発明の化合物が有益である考えられる他の疾患は、Churg-strauss症候群のような他の好酸球増加疾患である。さらに、好酸球増加症は、一般に、寄生生物症、とくに蠕虫感染症で見いだされる。したがって、本発明の化合物は、包虫嚢胞(Echinococcus sp.)、条虫感染症(Taenia sp.)、住血吸虫感染症(住血吸虫症)、および線虫感染症(線形動物)、たとえば、十二指腸虫(Ancylostoma sp.)、回虫、ストロンギロイデス、旋毛虫の感染症、とくにリンパ性糸状虫症、たとえば、Onchocerca、Brugia、Wucheria(象皮病)ような疾患の好酸球増加状態から生じる炎症を処置するのに有用であると考えられる。
【００８９】
本発明の化合物は免疫抑制剤として有用であると考えられるので、移植後の同種異系移植片組織拒絶、慢性関節リウマチ、および糖尿病のような自己免疫疾患の処置にも使用しうる。
【００９０】
本発明の化合物は、転移を阻害するうえでも有用であると考えられる。
【００９１】
主に対象となる疾患としては、喘息、COPD、ならびに季節性および通年性鼻炎に関係した上気道の炎症性疾患が挙げられる。主に対象となる好ましい疾患としては、喘息ならびに季節性および通年性鼻炎に関係した上気道の炎症性疾患が挙げられる。同様に、主に対象となるさらなる疾患としては、炎症性腸疾患のような胃腸管の炎症性疾患が挙げられる。
【００９２】
処置に対して本明細書に記載した参考例は、既定の状態の処置だけでなくその予防についても対象となるように拡張されることは、当業者であればわかるであろう。
【００９３】
上述したように、式(I)で示される化合物は、医薬として、とくに抗炎症剤として有用である。
【００９４】
したがって、本発明のさらなる態様として、とくに、喘息または鼻炎などの炎症状態を有する患者の処置において医薬として使用するための式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００９５】
本発明の他の態様によれば、喘息または鼻炎などの炎症状態を有する患者を処置するための薬剤を製造するための、式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００９６】
さらなるまたは代替の態様において、喘息または鼻炎などの炎症状態を有するヒトまたは動物被験者を処置する方法が提供される。この方法には、式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を有効量で該ヒトまたは動物被験者に投与することが含まれる。
【００９７】
本発明の化合物は、任意の便利な方法で投与するために製剤化することが可能である。したがって、本発明の範囲には、所望により1種以上の生理学的に許容される希釈剤または担体と共に、式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む、抗炎症治療で使用するための医薬組成物も包含される。
成分を混合することを含む、そのような医薬製剤を調製する方法もまた提供される。
【００９８】
本発明の化合物は、たとえば、経口投与、吸入投与、鼻腔内投与、頬腔内投与、非経口投与、または直腸内投与、好ましくは経口投与を行うために、製剤化することが可能である。
【００９９】
経口投与のための錠剤およびカプセル剤には、結合剤、たとえば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン漿、セルロース、もしくはポリビニルピロリドン；充填剤、たとえば、ラクトース、微結晶性セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、もしくはソルビトール；滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ；崩壊剤、たとえば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、もしくはデンプングリコール酸ナトリウム；または湿潤剤、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、のような従来の賦形剤が含まれていてもよい。錠剤は、当技術分野で周知の方法によりコーティングを施すことが可能である。経口液状製剤は、たとえば、水性もしくは油性懸濁剤、溶液剤、エマルジョン剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形をとるか、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで構成のための乾燥製剤として提供することが可能である。そのような液状製剤には、懸濁化剤、たとえば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲル、または水素化食用脂肪；乳化剤、たとえば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル(食用油を含みうる)、たとえば、アーモンド油、分別ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；あるいは保存剤、たとえば、メチルもしくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、のような従来の添加剤が含まれていてもよい。調製物にはまた、緩衝塩、着香剤、着色剤、および/または甘味剤(たとえば、マンニトール)が適宜含まれていてもよい。
【０１００】
口腔内投与の場合、組成物は、従来の手順で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることが可能である。
化合物はまた、たとえばココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤ベースを含有する坐剤として製剤化することも可能である。
【０１０１】
本発明の化合物は、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤化することも可能であり、たとえばアンプル、バイアル、小容量注入、もしくは充填済みシリンジとして1回用量の形態で、または追加の保存剤を有する複数回用量容器で提供することが可能である。組成物は、水性もしくは非水性ビヒクル中の溶液剤、懸濁剤、またはエマルジョン剤のような形態をとることが可能であり、酸化防止剤、緩衝剤、抗微生物剤、および/または等張化剤のような処方剤を含んでいてもよい。他の選択肢として、活性成分は、使用前に発熱物質を含まない滅菌水などの好適なビヒクルとともに構成された粉末形態であってもよい。個別の滅菌容器に無菌状態で滅菌粉末を充填することにより、またはそれぞれの容器に無菌状態で滅菌溶液を充填して凍結乾燥させることにより、乾燥固形提供物を調製することも可能である。
【０１０２】
また、本発明の医薬組成物は、抗炎症剤〔コルチコステロイド(たとえば、フルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニド、もしくはブデソニド)またはNSAID(たとえば、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、PDE-4阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニスト、およびアデノシン2aアゴニスト)〕、あるいはβアドレナリン作動性物質(たとえば、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテロール、もしくはテルブタリン、およびそれらの塩)、抗ヒスタミン剤(たとえば、メタピリレンまたはロラタジン)、または抗感染剤(たとえば、抗生物質、抗ウイルス剤)などの他の治療剤と組み合わせて使用することも可能である。
【０１０３】
吸入または鼻腔内経路により一般に投与される他の治療剤と組み合わせて本発明の化合物を投与する場合、得られる医薬組成物は吸入または鼻腔内経路より投与しうることは理解されよう。
【０１０４】
本発明の化合物は、たとえば、0.001〜500mg/kg体重、好ましくは0.01〜500mg/kg体重、より好ましくは0.01〜100mg/kg体重の量で都合よく1日1〜4回投与することが可能である。もちろん、正確な用量は、患者の状態および選択された特定の投与経路に依存するであろう。
【０１０５】
本発明の化合物には、効力がより大きいか、より高い選択性を示すか、より少ない副作用を有するか、より長い作用持続時間を有するか、経口経路により投与したときの生物学的利用能がより高いか、より容易にかつより経済的に合成されるか、または類似の既知の化合物よりも他に多くの望ましい性質を有する利点がある。
【０１０６】
以下の実施例を参照することにより本発明を例証することが可能である。
【０１０７】
実施例
全体的な実験の詳細
標準的な自動分取HPLCカラム、条件、および溶出液
Supelco+5μm(100mm×内径22mm)カラムを使用し、i)トリフルオロ酢酸の0.1%水溶液と、ii)トリフルオロ酢酸の0.1%アセトニトリル溶液と、からなる溶媒の混合物を用いて毎分4mlの流速で溶出させることにより、自動分取高速液体クロマトグラフィー(自動分取HPLC)を行った。溶出液は、溶媒混合物中のii)のパーセントとして表現される。
【０１０８】
質量測定(mass-directed)自動分取HPLCカラム、条件、および溶出液
LCABZ+5μm(5cm×内径10mm)カラムを使用し、2つの溶媒系、すなわち、(A)ギ酸の0.1%水溶液と、(B)95%アセトニトリルおよびギ酸の0.5%水溶液と、を用いて毎分8mlの流速でグラジエント溶出させることにより、質量測定自動分取高速液体クロマトグラフィーを行った。質量分析は、HP1100 Diode Array DetectorおよびAccurate Flow Splitterを備えたVG Platform Mass Spectrometerを用いて行った。
【０１０９】
順相自動分取HPLCカラム−条件
Nucleosilシリカ5μm(100mm×内径20mm)カラムを使用し、30ml/分の流速で、酢酸エチル:ヘプタンを用いて二段階グラジエント溶出させることにより、すなわち、(i)0%〜25%酢酸エチルを用いて7分間溶出させ、続いて(ii) 25%〜100%酢酸エチルを用いて5.5分間溶出させることにより、順相自動分取高速液体クロマトグラフィー(順相自動分取HPLC)を行った。
【０１１０】
LC/MS系
3つの代替的液体クロマトグラフィー質量分析(LC/MS)系を使用した。
【０１１１】
系A
この系では、3μm ABZ+PLUS(3.3cm×内径4.6mm)カラムを使用し、溶媒：A−0.1%v/vギ酸＋0.077% w/v酢酸アンモニウムの水溶液；およびB−95:5アセトニトリル:水＋0.05%v/vギ酸を用いて毎分3mlの流速で溶出させた。次のグラジエントプロトコールを使用した： 100% A、0.7分間；A+B混合物、グラジエントプロファイル0〜100% B、3.5分間；1.1分間100% Bで保持；0.2分間かけて100% Aに復帰、。
【０１１２】
系B
この系では、3μm ABZ+PLUS(3.3cm×内径4.6mm)カラムを使用し、溶媒：A−0.1%v/vギ酸＋0.077% w/v酢酸アンモニウムの水溶液；およびB−95:5アセトニトリル:水＋0.05%v/vギ酸を用いて毎分1mlの流速で溶出させた。次のグラジエントプロトコールを使用した： 100% A、1.0分間；A+B混合物、グラジエントプロファイル0〜100% B、9.0分間；100% Bで保持、3.0分間；100% Aに復帰、2.0分間。
【０１１３】
系C
この系では、3μm ABZ+PLUS(3.3cm×内径4.6mm)カラムを使用し、溶媒：A−0.1%v/vギ酸＋0.077% w/v酢酸アンモニウムの水溶液；およびB−95:5アセトニトリル:水＋0.05%v/vギ酸を用いて毎分1mlの流速で溶出させた。次のグラジエントプロトコールを使用した： 100% A、2.0分間；A+B混合物、グラジエントプロファイル0〜100% B、20分間；5.0分間かけて100% Bで保持；2.0分間かけて100% Aに復帰；1.0分間100% Aで保持。
【０１１４】
すべてのLC/MS系(質量測定自動分取HPLC系とは異なる)において、エレクトロスプレーイオン化モード、正および負イオン切替え、質量範囲80〜1000a.m.u.の条件でマイクロ質量分析計を使用した。
【０１１５】
サーモスプレー質量スペクトル
+veサーモスプレー、ソース温度250℃、プローブ温度120℃(ステム)、190℃(チップ)、検出質量範囲100〜850 a.m.u.の条件でHP 5989Aエンジン質量分析計を用いて、サーモスプレー質量スペクトルを測定した。65%メタノールおよび35% 0.05M酢酸アンモニウム水溶液を含む10μlの溶媒混合物中、0.7ml/分の流速で、化合物を注入した。
【０１１６】
順相分析HPLC法
Nucleosilシリカ3μm(150mm×内径4.6mm)カラムを使用し、2ml/分の流速で、酢酸エチル:ヘプタンの二段階グラジエントで溶出させることにより、すなわち、(i)0%〜40%酢酸エチルで7分間かけて溶出させ、続いて(ii) 40%〜100%酢酸エチルで2.5分間かけて溶出させることにより、順相自動分析高速液体クロマトグラフィー(順相分析HPLC)を行った。
【０１１７】
標準的なキラル分析HPLC系
この系では、250×4.6mm Chiralpak AD 10μmカラムを使用し、無水エタノール:ヘプタン混合物を用いて毎分1mlの流速で溶出させ、215nmでUV検出を行った。
【０１１８】
標準的なキラル分取HPLC系
この系では、Chiralpak ADカラム(2cm×25cm)を使用し、無水エタノール:ヘプタン混合物を用いて溶出させた(15ml/分で25分間、215nmでUV検出)。
【０１１９】
固相抽出(イオン交換)
「SCX」とは、Isolute Flash SCX-2スルホン酸固相抽出カートリッジを意味する。
【０１２０】
疎水性フリットによる有機相/水相分離
「疎水性フリット」とは、細孔径5.0μmのPTFEフリットを備えたWhatmanポリプロピレン濾過管を意味する。
【０１２１】
温度はすべて、℃単位である。
【０１２２】
中間体
中間体1: [(4-(3,4-ジクロロベンジル))モルホリン-2-イル]メチルアミン
2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エタノール(Chem Abs No. 40172-06-3, 0.980g)と2-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.10g)との混合物を、窒素下、80℃で3時間加熱した。得られた固形塊を濃硫酸(1.5ml)で処理し、次に150℃で24時間攪拌した。混合物を水(100ml)で処理し、次に酢酸エチル(2×100ml)で洗浄した。5M水酸化ナトリウム水溶液を用いて暗色の水相を約pH12に塩基性化し、次に、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空下で濃縮させて褐色の油(1.02g)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A): 保持時間1.6分
【０１２３】
中間体1(代替的手順): [(4-(3,4-ジクロロベンジル))モルホリン-2-イル]メチルアミン
メタノール(15ml)および水(5ml)に中間体42(2.97g)を加えた攪拌溶液に、炭酸カリウム(5.53g)を添加した。22℃で混合物を18時間攪拌してから真空中でメタノールを除去した。水(25ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。有機相を合わせ、水(5ml)および塩化ナトリウム飽和水溶液(10ml)で洗浄してから、ナトリウム硫酸塩で脱水し、濾過および真空中で溶媒の蒸発を行って淡黄色の油を得た。90gシリカカートリッジを用いて75:8:1ジクロロメタン/エタノール/0.880アンモニア溶液で溶出させるBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより油を精製した。所要の画分を合わせ、真空中で溶媒を蒸発させて無色の油(1.85g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間1.77分  質量スペクトル m/z 275 [MH+]
【０１２４】
中間体1A: [4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミンとパラ-トルエンスルホン酸との1:1塩
2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エタノール(2.25g)および2-クロロアクリロニトリル(1.0ml)をテトラヒドロフラン(3ml)に加えた溶液を、40℃に66時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させてガムを残した。テトラヒドロフラン(20ml)に残渣を再溶解させ、0〜5℃まで冷却させた。10分間かけてカリウムtert-ブトキシド(1.2g)をこの溶液に少量ずつ添加し、0〜5℃で混合物をさらに45分間攪拌した。混合物を水(20ml)および酢酸エチル(20ml)で希釈し、相を分離させ、有機相を20% w/w塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで有機相を脱水し、真空中で溶媒を蒸発させてガム(2.75g)を残した。このガムの一部分(0.22g)をテトラヒドロフラン(1ml)に加え、15〜25℃においてボラン.テトラヒドロフラン錯体の1Mテトラヒドロフラン溶液(2.44ml)を滴下して処理した。15〜25℃において混合物は16時間攪拌し、メタノール(3ml)を滴下した。混合物をさらに5時間攪拌し、そして真空中で溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(4ml)に再溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.123g)を添加した。50℃において混合物を20分間加熱し、懸濁液を15〜25℃まで冷却させ、15分間攪拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて白色の固体として標題化合物(0.123g)を得た。
LC/MS(系A) 保持時間1.75分  質量スペクトル m/z 275/277 [MH+]
【０１２５】
中間体2: 2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]-2-メチルプロパン-1-オール
3,4-ジクロロベンジルクロリド(3.95g)を2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(17.8g)に添加し、窒素下、60℃で混合物を2時間攪拌した。真空下で蒸留することにより過剰のアミンを除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)と酢酸エチル(100ml)との間で残渣を分配させた。相を分離させ、有機層を水(4×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、脱水し(Na2S04)、そして真空下で濃縮させて白色の固体(4.7g)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A): 保持時間2.07分
【０１２６】
中間体3: 1-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-5,5-ジメチルモルホリン-2-イル]メタンアミン
中間体2(0.260g)と2-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(0.205g)との混合物を、窒素下、80℃で3時間加熱した。混合物を濃硫酸(0.3ml)で処理し、次に、150℃で18時間攪拌した。混合物を水(25ml)で処理し、次に、酢酸エチル(2×25ml)で洗浄した。5M水酸化ナトリウム水溶液を用いて暗色の水相を約pH11塩基性化し、次に、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空下で濃縮させて褐色の油(0.225g)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A): 保持時間1.92分
【０１２７】
中間体4: 2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]プロパン-1-オール
3,4-ジクロロベンジルクロリド(0.988g)を2-アミノ-1-プロパノール(4.10g)に添加し、窒素下、50℃で混合物を2時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)と酢酸エチル(100ml)との間で混合物を分配させ、相を分離させた。有機層を水(4×100ml)およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、次に真空下で濃縮させて白色の固体(0.935g)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A): 保持時間2.13分
【０１２８】
中間体5: 1-[(シス)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メタンアミン(トランス異性体との2:1混合物)
中間体4(0.470g)と2-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(0.410g)との混合物を、窒素下、80℃で5時間加熱した。混合物を濃硫酸(0.6ml)で処理し、次に150℃で42時間攪拌した。混合物を水(50ml)で処理し、次に酢酸エチル(2×50ml)で洗浄した。5M水酸化ナトリウム水溶液を用いて暗色の水相を約pH11に塩基性化し、次に酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空下で濃縮させて褐色の油(0.42g)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A): 保持時間1.74分
【０１２９】
中間体6: 2-{[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]アミノ}エタノール
4-(3-ブロモプロピル)-1,2-ジクロロベンゼン(Chem Abs No. 29648-26-8, 1.30g)をエタノールアミン(2.8ml)に添加し、窒素下、60℃で混合物を2時間攪拌した。真空下、80℃で混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)と酢酸エチル(100ml)との間で残渣を分配させた。相を分離させ、水性層を酢酸エチル(100ml)で再抽出し、有機抽出物を合わさせて水(2×100ml)およびブラインで洗浄し、次に脱水した(Na2SO4)。真空下で溶液を濃縮し、淡黄色の液体(1.10g)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A): 保持時間2.40分
【０１３０】
中間体7: 1-{4-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]モルホリン-2-イル}メタンアミン
中間体6(1.05g)と2-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.10g)との混合物を、窒素下、80℃で2時間加熱した。混合物を濃硫酸(1.5ml)で処理し、次に150℃で18時間攪拌した。混合物を水(100ml)で処理し、次に酢酸エチル(2×100ml)で洗浄した。5M水酸化ナトリウム水溶液を用いて暗色の水相を約pH11に塩基性化し、次に酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空下で濃縮させて褐色の油(0.980g)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A): 保持時間2.05分
【０１３１】
中間体8: 1-[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メタンアミン塩酸塩
クロロメチルポリスチレン-ジビニルベンゼン(Merrifield樹脂、担持量4.0mmol g-1)(5.0g)および炭酸水素ナトリウム(14.5g)をジメチルスルホキシド(80ml)に加えた混合物を、150℃で8時間加熱した。溶液を冷却させ、24時間放置し、次に濾過した。水(3×100ml)、テトラヒドロフラン(3×100ml)、およびジエチルエーテル(3×100ml)で逐次的に固体を洗浄し、次に、真空中で乾燥させて黄色の固体としてホルミルポリスチレンを得た。この固体の特性づけは行わなかった。この固体の一部分(1.0g)をテトラヒドロフラン(5×10ml)で洗浄し、丸底フラスコに移した。1-モルホリン-2-イルメタンアミン二塩酸塩(0.435g)をメタノール(10ml)に溶解させ、2つの固相抽出カラム(Isolute SCX スルホン酸、各10gずつ)に等しく適用した。これらのカラムは、メタノールを適用して準備しておいたものである。メタノール、次に.880アンモニア:メタノール10:90で溶出させ、無色透明な油(0.280g)を得た。これをテトラヒドロフラン(2.3ml)に加えて、ホルミルポリスチレンの入った丸底フラスコに添加し、20℃で混合物を24時間攪拌した。次に、その混合物を濾過し、テトラヒドロフラン:メタノール1:1で固体を洗浄して黄色の固体としてのN-{[4-(ポリスチレン樹脂)フェニル]メチリデン}-1-モルホリン-2-イルメタンアミンを残した。この固体の特性づけは行わなかった。この固体の2つの部分(2×50mg)を2つの厚肉ガラスバイアル(Reactivials)に入れて、それぞれをN,N-ジメチルホルムアミド(1.25ml)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.097ml)、および1,2-ジクロロ-3-(クロロメチル)ベンゼン(0.076ml)で処理し、70℃で混合物を20時間攪拌し、次に、冷却させた。混合物を合わせ、濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(10×10ml)およびテトラヒドロフラン(5×10ml)で逐次的に洗浄し、次に、テトラヒドロフラン:2M塩酸水溶液3:1(3ml)で処理した。20℃で2時間振盪した後、混合物を濾過し、テトラヒドロフラン(4×5ml)で洗浄し、濾液および洗液を真空中で濃縮させて白色の結晶(0.060g)として標題化合物を得た。
1HNMR (MeOD) 7.85 (1H,dd,芳香族CH), 7.78 (1H,dd,芳香族CH), 7.53 (1H,t,芳香族CH), 4.72 (2H,AB,CH2), 4.30-4.23 (2H,m,2xCH), 4.05 (1H,br.t,CH), 3.65 (1H,br.d,CH), 3.58 (1H,br.d,CH), 3.47 (1H,dd,CH), 3.30-3.22 (2H,m,2xCH), 3.08 (1H,br.m,CH).
【０１３２】
中間体9: 1-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メタンアミン
分取キラルHPLCにより、中間体1(ラセミ混合物、8g)をその単一エナンチオマーに分離した。2"×22cm Chiralpak AD 20μmカラム, Merck self pack DAC systemを使用し、95:5:0.1(v/v)ヘプタン:無水エタノール:ジエチルアミン(流速: 55ml/分、40分間、UV検出225nm)で溶出させて、分離を行った; サンプル充填調製物: 20mlの3:2(v/v)無水エタノール:系溶出液中に400mgのサンプル。分取HPLC保持時間で23.0分で標題化合物(2.49g)を取得した。
【０１３３】
中間体9A: 1-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メタンアミンとD-酒石酸との1:1塩
ヒドラジンの35%水溶液(1.8ml)を中間体41(5g)を加えた工業用メタノール変性アルコール(75ml)のスラリーに添加し、混合物を加熱して還流させた。クロロホルム(75ml)を添加し、還流下で混合物を65時間加熱した。反応混合物を0〜4℃まで冷却させ、15分間放置した。副生物フタルヒドラジドを真空濾過により除去し、クロロホルム(50ml)で洗浄した。濾液を水(50ml、25ml)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、真空中で溶媒を蒸発させて油を得た。これをメタノール(20ml)に溶解させ、真空中でメタノールを蒸発させて油を得た。油をメタノール(100ml)に溶解させ、D-酒石酸(1.05g)を添加した。混合物を加熱し、還流状態で30分間保持した。溶液を45〜50℃まで冷却させ、次に結晶種を入れた。この温度でスラリーを30分間保持し、次に0〜4℃まで冷却させ、30分間放置した。生成物を濾過により単離し、白色の固体(2.59g)として標題化合物を得た。
粗製のD-酒石酸塩(500mg)のサンプルを水(1.4ml)に溶解させた。メタノール(23ml)を添加してスラリーを生成させ、これを加熱し還流させて溶液を得た。混合物を還流状態で30分間攪拌し、次に、徐々に冷却させて55℃で結晶種を入れた。得られたスラリーを0〜4℃まで冷却させ、30分間放置した。生成物を濾過により単離し、白色の固体(0.355g)として標題化合物を得た。
ee: 91.6%ee LC/MS(系A) 保持時間1.75分   質量スペクトル m/z 275/277 [MH+]
キラル分析HPLC (Chiralpak ADカラム、4.6×250mm、溶出液50:50:0.1 MeOH:EtOH:ブチルアミン、流速0.5ml/分、220nmでUV検出)、保持時間8.9分
【０１３４】
中間体9A(代替的手順): 1-(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メタンアミンとD-酒石酸との1:1塩
中間体1(0.613g)をメタノール(12.3ml)に溶解させた。D-酒石酸(0.335g)を添加し、スラリーを加熱して50分間還流させた。混合物を0〜5℃まで冷却させ、沈殿を濾過により単離して白色の固体(0.4g)として標題化合物を得た。
ee: 76%ee
キラル分析HPLC (Chiralpak ADカラム、4.6×250mm、溶出液50:50:0.1 MeOH:EtOH:ブチルアミン、流速0.5ml/分、220nmでUV検出)、保持時間8.9分
【０１３５】
中間体10: 1-[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メタンアミン
中間体9のときと類似した方法で中間体10を調製し、分取HPLC保持時間27.8分で標題化合物(2.24g)を得た
【０１３６】
中間体10A: 1-[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メタンアミンとL-酒石酸との1:1塩
[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン(中間体1)(0.500g)をメタノール(5ml)に溶解させた。L-酒石酸(0.273g)を添加し、混合物を約65℃まで加熱して乳状スラリーを生成させ、この温度で1時間保持した。さらにメタノール(5ml)を添加し、混合物を15〜25℃まで徐々に冷却させ、次にさらに0〜4℃まで冷却させた。この温度で混合物を30分間攪拌し、生成物を濾過により単離し、白色の固体(0.38g)として標題化合物を得た。
ee: 78%
LC/MS(系A) 保持時間1.75分  質量スペクトル m/z 275/277 [MH+]
キラル分析HPLC (Chiralpak ADカラム、4.6×250mm、溶出液50:50:0.1 MeOH:EtOH:ブチルアミン、流速0.5ml/分、220nmでUV検出)、保持時間10.5分
【０１３７】
中間体11: エチル[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]酢酸塩
Dean-Starkトラップを用いて、無水トルエン(120ml)中の4-フルオロベンズアミド(12.9g)および4-ブロモ-3-オキソペンタン酸エチル (Chem Abs No. 36187-69-6; 5.24g)の懸濁液を、140℃で19時間加熱した。溶液を冷却させ、濾過し、残留固体をトルエン(30ml)で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、真空中で濃縮して褐色の油を得た。シリカゲル(90gカラム)を使用し、酢酸エチル:シクロヘキサン(5:95, 7.5:92.5, 10:90)で溶出させるBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより、この油を精製し、黄色の固体(2.98g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間3.26分  質量スペクトル m/z 264 [MH+]
【０１３８】
中間体12: [2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]酢酸
中間体11(2.98g)をエタノール(25ml)に加えて、水酸化ナトリウム水溶液(2.5M、18ml)で処理し、70℃で溶液を3.5時間攪拌し、冷却させた。この物質を真空中で濃縮してエタノールを除去し、次に、水相を酢酸エチル(30ml)で洗浄した。塩酸水溶液(5M)を添加することにより水相をpH1に調節し、所望の酸を酢酸エチル(1×100ml、1×50ml)中に抽出した。有機相を合わせ、希薄塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、真空中で溶液を濃縮し、クリーム状の固体(2.54g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.85分  質量スペクトル m/z 236 [MH+]
【０１３９】
中間体13: 1-{4-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]モルホリン-2-イル}メタンアミン
中間体1(代替的手順)のときと類似の方法で中間体19および2-クロロ-5-(クロロメチル)チオフェンから脱保護反応を経由して標題化合物を生成させることにより、中間体13を調製した。
【０１４０】
中間体14: 1-{(2S)-4-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]モルホリン-2-イル}メタンアミン
中間体1を分離して中間体9を得るときと類似した方法でキラル分取HPLCにより標題化合物を生成させることにより、中間体13をその単一のエナンチオマーに分離した。
LCMS(系A) 保持時間25.2分
キラル分取HPLC 保持時間25.2分
【０１４１】
中間体14A: 1-{(2R)-4-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]モルホリン-2-イル}メタンアミン
中間体14のときと類似の方法で標題化合物を生成させることにより、中間体14Aを調製した。
LCMS(系A) 保持時間34分
キラル分取HPLC 保持時間34分
【０１４２】
中間体15: N-{[(2S)-4-ベンジルモルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド
(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)酢酸(0.263g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.163g)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.211ml)をN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)に加えた混合物を、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.232g)で処理した。混合物を5分間攪拌し、1-[(2S)-4-ベンジルモルホリン-2-イル]メタンアミン(EP 0 995 746 A1に従って調製した; 0.192g)で処理し、22℃で溶液を18時間攪拌した。ジクロロメタン(20ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)との間で混合物を分配させた。疎水性フリットで相を分離させ；有機相を固相抽出カートリッジ(10g SCX)にかけ、メタノールに続いて.880アンモニア:メタノール10:90で溶出させ、無色のガム(0.394g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.42分  質量スペクトル m/z 406 [MH+]
キラル分析HPLC、溶出液10%EtOH/n-ヘプタン、保持時間18.55分
【０１４３】
中間体15A: N-{[(2R)-4-ベンジルモルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド
中間体15のときと類似の方法で1-[(2R)-4-ベンジルモルホリン-2-イル]メタンアミン(EP 0 995 746 A1に従って調製した)からR異性体を取得することにより調製した。
キラル分析HPLC 溶出液10%EtOH/n-ヘプタン、保持時間16.296分
【０１４４】
中間体16: 2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)-N-[(2R)-モルホリン-2-イルメチル]アセトアミド
中間体15(0.192g)およびギ酸アンモニウム(0.4g)を無水エタノール(2ml)に加えた混合物を、活性炭(0.1g)に担持された10%パラジウムで処理した。1.5時間後、混合物をギ酸アンモニウム(0.6g)で処理し、窒素下でさらに15.5時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、残渣を無水エタノール(20ml)で洗浄した。減圧で溶媒を除去してガムを残した。酢酸エチル(20ml)と2N水酸化ナトリウム(20ml)との間で残渣を分配させた。相を分離させ、水相を酢酸エチル(10ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Whatmanシリコーン処理濾紙に通して濾過し、減圧で溶媒を除去し、無色のガムとして標題化合物(0.077g)を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.14分  質量スペクトル m/z 316 [MH+]
【０１４５】
中間体17: 2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)-N-[(2S)-モルホリン-2-イルメチル]アセトアミド
中間体16のときと類似の方法で中間体15Aから標題化合物を生成させることにより、中間体17を調製した。
【０１４６】
中間体18: {3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}酢酸
3-アミノフェニル酢酸(3.2g)および炭酸ナトリウム(5.44g)を水(36ml)に加えた攪拌混合物に、メタンスルホニルクロリド(1.70ml)を添加し、攪拌しながら混合物を85℃で4時間加熱し、冷却させ、濃塩酸でpH2に酸性化させた。約4℃で18時間放置した後、固体を濾別し、水およびエーテルで残渣を洗浄した。水およびエーテルの濾液を合わせ、真空中で蒸発させて固体を得た。この固体を熱水に溶解させ、溶液を熱時濾過し、濾液を冷却させてから4℃で18時間放置した。沈澱した固体を濾過し、少量の冷水で洗浄し、真空中で乾燥させ、淡黄色の固体(0.417g)として標題化合物を得た。
1H nmr (400MHz, d6 DMSO) 12.35 (1H, br, s, COOH), 9.74 (1H s, NH), 7.27 (1H, dd, CH), 7.13-7.08 (2H, m, 2xCH), 6.99 (1H, br, d, CH), 3.54 (2H, s, CH2), 2.98 (3H, s CH3)
LCMS(系A) 保持時間2.07分  質量スペクトル m/z 247 [MNH4+] m/z=228 [MH+]
【０１４７】
中間体19: 2,2,2-トリフルオロ-N-(モルホリン-2-イルメチル)アセトアミド
モルホリン-2-イルメチルアミン(3.1g)をメタノール(70ml)に加えた攪拌溶液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し乾燥させたα,α,α-トリフルオロ酢酸エチルのエーテル溶液(エーテル20ml中5ml)を窒素下で添加した。22℃で混合物を30分間攪拌してから、真空中ですべての揮発物を除去した。残渣をメタノール(10ml)に溶解させ、真空中で再び揮発物を除去し、白色の脆いフォーム(4.9g)として標題化合物を得た。
サーモスプレー質量スペクトル m/z 213 [MH+]
【０１４８】
中間体20: 1-[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メタンアミン
中間体1(代替的手順)のときと類似の方法で中間体19および3,4-ジフルオロベンジルブロミドから脱保護を経由して標題化合物を生成させることにより、中間体20を調製した。
【０１４９】
中間体21: 1-[4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メタンアミン
中間体1(代替的手順)のときと類似の方法で中間体19および4-フルオロベンジルクロリドから脱保護を経由して標題化合物を生成させることにより、中間体21を調製した。
【０１５０】
中間体22: 1-[(2S)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メタンアミン
中間体1を分離して中間体9を得るときと類似した方法でキラル分取HPLCにより標題化合物を生成させることにより、中間体21をその単一のエナンチオマーに分離した。
LCMS(系A) 保持時間18.43分
キラル分取HPLC 保持時間18.43分
【０１５１】
中間体23: 1-[(2R)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メタンアミン
中間体22のときと類似の方法で標題化合物を生成させることにより、中間体23を調製した。
LCMS(系A) 保持時間26.56分
キラル分取HPLC 保持時間26.56分
【０１５２】
中間体24: [(2S)-4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン
中間体9のときと類似の方法で中間体24を調製した。
分取キラルHPLC 保持時間26.1分
【０１５３】
中間体25: [(2S)-4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン
中間体9のときと類似の方法で中間体25を調製した。
分取キラルHPLC 保持時間25.3分
【０１５４】
中間体26: [(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン
中間体9のときと類似の方法で中間体26を調製した。
分取キラルHPLC 保持時間28.3
【０１５５】
中間体27: 1-[(シス)-4-(2,5-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メタンアミン(トランス異性体との2:1混合物)
中間体5のときと類似の方法で中間体27を作製した。
LC-MS(系A): 保持時間1.88分  質量スペクトル m/z 289 [MH+]
【０１５６】
中間体28: 2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル1,3-オキサゾール-4-イル]-N-[(2R)-モルホリン-2-イルメチル]アセトアミド
中間体16のときと類似の方法で中間体28を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.21分  質量スペクトルm/z 334 [MH+]
【０１５７】
中間体29: [(4-(3-フルオロベンジル))モルホリン-2-イル]メチルアミン
中間体19(0.300g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.372ml) をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に加えた混合物を、3-フルオロベンジルブロミド(0.295g)で処理した。窒素下、20℃で溶液を24時間攪拌された。ジクロロメタン(10ml)と飽和炭酸カリウム水溶液(10ml)との間で混合物を分配させた。相を分離させ、有機相をイオン交換カートリッジ(メタノールで前洗浄した10g Isolute SCX)に適用した。メタノール(40ml)に続いて10%の0.880アンモニアを含むメタノール(40ml)でSCXカートリッジから溶出させ、適切な画分を真空中で濃縮した。残渣をメタノール(2ml)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(2ml)で処理した。20℃で溶液を24時間攪拌した。ジクロロメタン(15ml)と水(20ml)との間で混合物を分配させた。水抽出物をジクロロメタン(15ml)で洗浄し、有機抽出物を合わせて濃縮し、無色のガム(0.150g)として標題化合物を得た。
サーモスプレー質量スペクトル m/z 225[MH+]
【０１５８】
中間体30: [(2S)-4-(3,4-ジクロロベンゾイル)モルホリン-2-イル]メチルカルバミン酸tert-ブチル
3,4-ジクロロ安息香酸(0.5g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.376g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.432g)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.485ml)をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に加えた混合物を、20℃で10分間攪拌した。混合物を(2R)-モルホリン-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル(0.500g、既知の化合物 WO 9639407A1)で処理し、20℃で24時間攪拌した。酢酸エチル(75ml)と2N塩酸水溶液(50ml)との間で混合物を分配させた。相を分離させ、有機抽出物を2N塩酸水溶液(50ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×50ml)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過した。真空中で溶媒を除去し、黄色の油(0.774g)として標題化合物を得た。
LCMS(系A) 保持時間3.24分  質量スペクトル m/z、389 [MH+]
【０１５９】
中間体31: 1-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンゾイル)モルホリン-2-イル]メタンアミン塩酸塩
中間体30(0.770g)を塩化水素の4.0Mジオキサン溶液(8ml)で処理した。20℃で混合物を30分間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、白色の固体(0.592g)として標題化合物を得た。
LCMS(系A) 保持時間2.04分  質量スペクトル m/z、289 [MH+]
【０１６０】
中間体32: 4-オキソ-3-[(ピリジン3-イルカルボニル)アミノ]ペンタン酸メチル
アスパラギン酸β-メチルエステル塩酸塩(183mg)をピリジンに加えた攪拌懸濁液に、ニコチニルクロリド塩酸塩(178mg)を、窒素下、0℃で攪拌しながら添加し、混合物を0℃で1.5時間、室温で0.5時間攪拌した。無水酢酸(0.37ml)を添加し、90℃で混合物を2時間加熱した。水(0.6ml)を添加し、加熱を15分間継続した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で混合物を分配させた。真空中で有機層を蒸発させ、黄色の油(110mg)を得た。
LC-MS(系A) 保持時間1.86分  質量スペクトル m/z 251 [MH+]
【０１６１】
中間体33: (5-メチル-2-ピリジン-3-イル-1,3-オキサゾール-4-イル)酢酸メチル
オキシ塩化リン(0.51ml)をトルエン(2ml)に加えた溶液で中間体32(110mg)を処理し、混合物を還流下で3.5時間加熱した。混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30ml)に注ぎ、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。真空中で有機層を蒸発させ、黄色のガム(111mg)を得た。
LC-MS(系A) 保持時間2.30分  質量スペクトル m/z 233 [MH+]
【０１６２】
中間体34: (5-メチル-2-ピリジン3-イル-1,3-オキサゾール-4-イル)酢酸
中間体33(111mg)をテトラヒドロフラン(2ml)および水(0.2ml)に溶解させ、水酸化リチウム(12mg)を添加した。22℃で混合物を17時間攪拌し、60℃で2時間加熱した。エタノール(3ml)および2N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を添加し、22℃で攪拌を2時間継続させた。混合物をスルホン酸イオン交換カートリッジ(10g Isolute SCX)に適用し、メタノールに続いてトリエチルアミンの10%メタノール溶液で溶出させた。トリエチルアミン含有画分を蒸発させることにより、ガム(46mg)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A) 保持時間2.12分  質量スペクトル m/z 219[MH+]
【０１６３】
中間体35: 4-(メチルチオ)ブタン酸エチル
4-ブロモ酪酸エチル(0.26g)をN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)に加えた溶液を、ナトリウムチオメトキシド(0.103g)で処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。水(10ml)とジクロロメタン(10ml)との間で混合物を分配させ、1:1の飽和塩化ナトリウム水溶液および水(10ml)で有機層を洗浄した。真空中で有機層を蒸発させ、透明な油(0.135g)として標題化合物を得た。
NMR (CDCl3) 4.06δ(2H, q, CH2), 2.46δ(2H, t, CH2), 2.35δ(2H, t, CH2), 2.03δ(3H, s, CH3), 1.85δ(2H, m, CH2), 1.18δ(3H, t, CH3)
【０１６４】
中間体36: 4-(メチルスルホニル)ブタン酸エチル
中間体35(0.126g)を無水ジクロロメタン(5ml)に加えた溶液を、約5分間にわたりm-クロロペルオキシ安息香酸(0.27g)で少しずつ処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10ml)で処理し、約5分間攪拌した。疎水性フリットを用いて有機層を分離させ、真空中で蒸発させ、淡黄色の油(0.133g)として標題化合物を得た。
NMR (CDC13) 4.15δ(2H, q, CH2), 3.11δ(2H, t, CH2), 2.93δ(3H, s, CH3), 2.52δ(2H, t, CH2), 2.17δ(2H, m, CH2), 1.28δ(3H, t, CH3)
【０１６５】
中間体37: 4-(メチルスルホニル)ブタン酸
中間体36(0.130g)をエタノール(2ml)に加えた溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.75ml)を添加した。窒素下、室温で混合物を一晩攪拌した。真空中で溶液を蒸発させてエタノールを除去し、固相抽出カートリッジ(Isolute SCXスルホン酸カラム、2g)に適用した。カートリッジをメタノール(15ml)で溶出させ、真空中で溶媒を濃縮させ、透明な油(0.110g)として標題化合物を得た。
NMR (MeOD) 3.09δ(2H, m, CH2), 2.88δ(3H, s, CH3), 2.41δ(2H, t, CH2), 1.98δ(2H, m, CH2)
【０１６６】
中間体38: [5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4オキサジアゾール-3-イル]酢酸メチル
4-フルオロベンズアミドキシム(1.54g)とマロン酸ジメチル(5.7ml)との混合物を、パラ-キシレン(20ml)中、還流下で2時間加熱した。混合物を冷却させ、1Mの塩酸水溶液で洗浄し、有機を相分離させ、脱水し(MgSO4)、真空中で溶媒を蒸発させた。無色の油の残渣をトルエンで希釈し、トルエンを3回蒸発させ、残渣をジクロロメタンに再溶解させ、窒素ストリーム下で溶媒を蒸発させ、無色の結晶(1.59g)として標題化合物を得た。
サーモスプレー質量スペクトル m/z 237 [MH+] 254 [MNH4+]
【０１６７】
中間体39: [3-(アミノスルホニル)フェニル]酢酸メチル
ジクロロメタンとアセトニトリルとの1:1混合物(1.75ml)に[3-(クロロスルホニル)フェニル]酢酸メチル(0.35g)を加えた攪拌溶液に、0.880アンモニア(0.027ml)を添加し、22℃で混合物を2時間攪拌した。混合物をさらに18時間放置し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再溶解させ、シリカゲルカートリッジ(10g Varian Bond Elut、ジクロロメタンで前処理した)に適用した。ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびメタノール(それぞれ1カラム体積)でカートリッジから溶出させ、真空中で生成物含有画分を蒸発させ、残渣を5gシリカゲルカートリッジに通し、同じ方法で調製および溶出を行った。真空中で生成物含有画分を蒸発させて残渣を形成し、質量測定分取HPLCを用いてさらに精製し、無色のガム(0.018g)として標題化合物を得た。
LCMS(系A) 保持時間2.12分  質量スペクトル m/z 230[MH+]、247[MNH4+])
【０１６８】
中間体40: [3-(アミノスルホニル)フェニル]酢酸とN,N,N-トリエチルアミンとの(1:1)化合物
水酸化ナトリウム(0.123g)を水(3.05ml)に加えた溶液の一部分(0．120ml)を、中間体39(0.018g)をメタノール(2ml)および水(1ml)に加えた攪拌溶液に添加し、22℃で攪拌を7時間継続させた。混合物のpHを約8に調節し、混合物をアミノプロピルイオン交換カートリッジ(2g Isolute SPE、メタノールで前処理した)に適用した。メタノール(3カラム体積)に続いて10%トリエチルアミンを含むメタノール(2カラム体積)で溶出させ、真空中で塩基性画分を蒸発させ、無色のガム(0.022g)として標題化合物を得た。
LCMS(系A) 保持時間1.75分  質量スペクトル m/z、214 [MH+]、233 [MNH4+]
【０１６９】
中間体41: 2-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
2-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(2g)をテトラヒドロフラン(4ml)に加えた溶液に、窒素雰囲気下で攪拌しながら2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エタノール(2.16g)を添加した。66℃で混合物を22時間加熱し、次に、0℃まで冷却させた。さらなる量のテトラヒドロフラン(10ml)を添加し、続いてトリフェニルホスフィン(2.88g)を添加した。次に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.2g)を10分間かけて添加した。混合物を0℃でさらに30分間、室温で14時間攪拌した。粗製の溶液に酢酸エチル(100ml)を添加し、次いで2M塩酸水溶液(250ml)を添加した。得られた白色沈殿を濾過により単離し、真空中で乾燥させ、白色の結晶性塩酸塩(2.01g)として標題化合物を得た。8%の重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)と酢酸エチル(50ml)との間でこれを分配させた。有機相を分離させ、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で溶媒を蒸発させて固体を生成させた。残渣にジクロロメタン(20ml)を添加し、再び真空中で溶媒を蒸発させ、白色の固体(1.1g)として標題化合物を得た。
LC/MS 保持時間 2.91分  質量スペクトル m/z 405 [MH+]
【０１７０】
中間体42: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
中間体19(3.3g)をN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)に加えた攪拌溶液に、窒素下で炭酸カリウム(2.46g)およびヨウ化ナトリウム(2.12g)を添加した。3,4-ジクロロベンジルクロリド(2ml)をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に加えた溶液を混合物に滴下した。22℃で混合物を18時間攪拌した後、真空中で揮発物を除去した。ジクロロメタン(100ml)と飽和炭酸ナトリウム水溶液(50ml)との間で残渣を分配させた。続いて、有機相をさらなる飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×50ml)および水(50ml)で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させて淡黄色の油を得た。90gシリカカートリッジを使用し、酢酸エチルの25%シクロヘキサン溶液で溶出させるBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより油を精製し、無色の油(2.97g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.63分  質量スペクトル m/z 371 [MH+]
【０１７１】
実施例
実施例1: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド
中間体1(0.028g)とフェニル酢酸(0.015g)との混合物を1-メチル-2-ピロリジノン(0.015ml)で処理し、次に、600Wマイクロ波オーブンを最大出力に設定して4分間加熱した。シリカゲル(Varian Bond-Elut、1g)を使用し、シクロヘキサン/酢酸エチル(4:1に続いて2:1で)で溶出させるクロマトグラフィーにより粗製の混合物を精製し、無色のガム(0.029g)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A): 保持時間2.63分  質量スペクトル m/z 393 [MH+]
【０１７２】
実施例2: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミドとギ酸との(1:1)塩
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と[4-(メチルスルホニル)フェニル]酢酸(0.043g)との混合物を用いて標題化合物(0.03g)を生成させることにより、実施例2を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.32分  質量スペクトル m/z 471 [MH+]
【０１７３】
実施例3: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(3-フルオロフェニル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と(3-フルオロフェニル)酢酸(0.031g)との混合物を用いて標題化合物(0.041g)を生成させることにより、実施例3を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.65分  質量スペクトル m/z 411 [MH+]。
【０１７４】
実施例4: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と(4-フルオロフェニル)酢酸(0.031g)との混合物を用いて標題化合物(0.019g)を生成させることにより、実施例4を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.72分  質量スペクトル m/z 411 [MH+]
【０１７５】
実施例5: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルチオ)フェニル]アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と4-(メチルチオ)フェニル酢酸(0.036g)との混合物を用いて標題化合物(0.028g)を生成させることにより、実施例5を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.77分  質量スペクトル m/z 439 [MH+]。
【０１７６】
実施例6: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と(3,4-ジフルオロフェニル)酢酸(0.034g)との混合物を用いて標題化合物(0.0195g)を生成させることにより、実施例6を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.84分  質量スペクトルm/z 429 [MH+]。
【０１７７】
実施例7: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミドとギ酸との(1:1)塩
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と{4-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}酢酸(0.049g)との混合物を用いて標題化合物(0.031)を生成させることにより、実施例7を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.46分  質量スペクトル m/z 500 [MH+]。
【０１７８】
実施例8: 2-(3-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0．055g)と(3-クロロフェニル)酢酸(0.034g)との混合物を用いて標題化合物(0.034g)を生成させることにより、実施例8を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.64分  質量スペクトル m/z 427 [MH+]。
【０１７９】
実施例9: N-{(4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル)-2-(4-メチルフェニル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と(4-メチルフェニル)酢酸(0.03g)との混合物を用いて標題化合物(0.024g)を生成させることにより、実施例9を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.64分。質量スペクトル m/z 407 [MH+]
【０１８０】
実施例10: 4-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と[4-(アミノカルボニル)フェニル]酢酸(0.036g)との混合物を用いて標題化合物(0.01g)を生成させることにより、実施例10を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.20分。質量スペクトル m/z 436 [MH+]
【０１８１】
実施例11: 2-(4-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.028g)と(4-クロロフェニル)酢酸(0.019g)との混合物を用いて標題化合物(0.033g)を生成させることにより、実施例11を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.86分  質量スペクトル m/z 427 [MH+]
【０１８２】
実施例12: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセトアミドとギ酸との(1:1)塩
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と[4-(ジメチルアミノ)フェニル]酢酸(0.036g)との混合物を用いて標題化合物(0.025g)を生成させることにより、実施例12を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.27分  質量スペクトル m/z 436 [MH+]
【０１８３】
実施例13: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル-2-(2,5-ジクロロフェニル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と(2,5-ジクロロフェニル)酢酸(0.041g)との混合物を用いて標題化合物(0.025g)を生成させることにより、実施例13を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.89分  質量スペクトル m/z 463 [MH+]
【０１８４】
実施例14: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と[4-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(0.041g)との混合物を用いて標題化合物(0.015g)を生成させることにより、実施例14を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間3.00分  質量スペクトルm/z 463 [MH+]
【０１８５】
実施例15: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(0.041g)との混合物を用いて標題化合物(0.015g)を生成させることにより、実施例15を調製した。
LC-MS(系A):   保持時間2.93分  質量スペクトル m/z 461 [MH+]
【０１８６】
実施例16: 2-(2-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と(2-クロロフェニル)酢酸(0.034g)との混合物を用いて標題化合物(0.025g)を生成させることにより、実施例16を調製した。
LC-MS(系A):   保持時間2.67分  質量スペクトル m/z 429 [MH+]
【０１８７】
実施例17: 2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(0.054g)との混合物を用いて標題化合物(0.04g)を生成させることにより、実施例17を調製した。
LC-MS(系A):   保持時間3.24分  質量スペクトル m/z 529 [MH+]
【０１８８】
実施例18: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル-2-(2,4-ジクロロフェニル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と(2,4-ジクロロフェニル)酢酸(0.041g)との混合物を用いて標題化合物(0.019g)を生成させることにより、実施例18を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.72分  質量スペクトル m/z 463 [MH+]
【０１８９】
実施例19: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と(4-フルオロ-2-メチルフェニル)酢酸(0.034g)との混合物を用いて標題化合物(0.014g)を生成させることにより、実施例19を調製した。
LC-MS(系A):   保持時間2.77分  質量スペクトル m/z 425 [MH+]
【０１９０】
実施例20: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,6-ジクロロフェニル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と(2,6-ジクロロフェニル)酢酸(0.041g)との混合物を用いて標題化合物(0.011g)を生成させることにより、実施例20を調製した。
LC-MS(系A):   保持時間2.81分  質量スペクトル m/z 463 [MH+]
【０１９１】
実施例21: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル-2-フェノキシアセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.028g)とフェノキシ酢酸(0.017g)との混合物を用いて標題化合物(0.026g)を生成させることにより、実施例21を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.74分  質量スペクトル m/z 409 [MH+]
【０１９２】
実施例22: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.028g)と(4-メトキシフェニル)酢酸(0.018g)との混合物を用いて標題化合物(0.02g)を生成させることにより、実施例22を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.66分  質量スペクトル m/z 423 [MH+]
【０１９３】
実施例23: 2-(4-クロロフェニル)-N-{4-(3,4-ジクロロベンジル)-5,5-ジメチルモルホリン-2-イル}メチル}アセトアミド
中間体3(0.030g)と4-クロロフェニル酢酸(0.015g)との混合物を1-メチル-2-ピロリジノン(0.015ml)で処理し、次に、600Wマイクロ波オーブンを最大出力に設定して4分間加熱した。シリカゲル(Varian Bond-Elut、1g)を使用し、シクロヘキサン/酢酸エチル(19:1に続いて1:1で)で溶出させるクロマトグラフィーにより粗製の混合物を精製し、ホフホワイトのガム(0.018g)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A): 保持時間3.21分  質量スペクトル m/z 455 [MH+]
【０１９４】
実施例24: N-{[(シス)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド
中間体5(0.060g)とフェニル酢酸(0.027g)との混合物を1-メチル-2-ピロリジノン(0.015ml)で処理し、次に、600Wマイクロ波オーブンを最大出力に設定して4分間加熱した。順相分取HPLCにより粗製の混合物を精製し、無色のガム(0.027g)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A): 保持時間2.85分  質量スペクトル m/z 407 [MH+]
【０１９５】
実施例25: N-{[(トランス)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド
実施例24のときと類似の方法で中間体5(0.06g)とフェニル酢酸(0.027g)との混合物を用いて無色のガム(18mg)として標題化合物を生成させることにより、実施例25を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.85分  質量スペクトル m/z 407 [MH+]
【０１９６】
実施例26: 2-(4-クロロフェニル)-N-{[(シス)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド
実施例24のときと類似の方法で中間体5(0.06g)と(4-クロロフェニル)酢酸(0.034g)との混合物を用いて標題化合物(0.027g)を生成させることにより、実施例26を調製した。
LC-MS(系A):   保持時間3.10分  質量スペクトル m/z 441 [MH+]
【０１９７】
実施例27: 2-(4-クロロフェニル)-N-{[(トランス)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド
実施例24のときと類似の方法で中間体5(0.06g)と(4-クロロフェニル)酢酸(0.034g)との混合物を用いて標題化合物(0.018g)を生成させることにより、実施例27を調製した。
LC-MS(系A):   保持時間3.10分  質量スペクトル m/z 441 [MH+]
【０１９８】
実施例28: N({4-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]モルホリン-2-イル}メチル)-2-フェニルアセトアミド
中間体7(0.030g)とフェニル酢酸(0.015g)との混合物を1-メチル-2-ピロリジノン(0.015ml)で処理し、次に、600Wマイクロ波オーブンを最大出力に設定して4分間加熱した。シリカゲル(Varian Bond-Elut、1g)を使用し、シクロヘキサン/酢酸エチル(4:1に続いて2:1で)で溶出させるクロマトグラフィーにより粗製の混合物を精製し、無色のガム(0.004g)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A): 保持時間2.74分  質量スペクトル m/z 421 [MH+]
【０１９９】
実施例29: 2-(4-クロロフェニル)-N-{[4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
中間体8(0.060g)をメタノール(10ml)に溶解させ、メタノールで前処理した固相抽出カラム(2g Isolute SCX スルホン酸)にかけた。メタノールに続いて0.880アンモニア:メタノール10:90で溶出させ、無色透明な油(0.027g)を得た。これを(4-クロロフェニル)酢酸(0.017g)およびN-メチル-2-ピロリジノン(1滴)で処理し、マイクロ波放射(600W、最大出力、4分)を照射した。自動分取HPLC(グラジエントプロファイル30〜60%(ii) 20分間、保持時間13分)により精製し、白色の固体として標題化合物(0.018g)を得た。
LC/MS(系A): 保持時間2.87分  質量スペクトル m/z 429 [MH+]。
【０２００】
実施例30: 1-(4-クロロフェニル)-N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}シクロプロパンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(0.039g)との混合物を用いて標題化合物(0.008g)を生成させることにより、実施例30を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間3.03分  質量スペクトル m/z 455 [MH+]
【０２０１】
実施例31: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル}メチル}-2-(5-メトキシ2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.056g)と(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)酢酸(0.044g)との混合物を用いて標題化合物(0.019g)を生成させることにより、実施例31を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.63分  質量スペクトル m/z 476 [MHれ]
【０２０２】
実施例32: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-チエン-3-イルアセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0．056g)とチエン-3-イル酢酸(0.028g)との混合物を用いて標題化合物(0．016g)を生成させることにより、実施例32を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.50分  質量スペクトル m/z 399 [MH+]
【０２０３】
実施例33: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.056g)と(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)酢酸(0.043g)との混合物を用いて標題化合物(0.036g)を生成させることにより、実施例33を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.80分  質量スペクトル m/z 474 [MH+]
【０２０４】
実施例34: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.056g)と(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸(0.043g)との混合物を用いて標題化合物(0.014g)を生成させることにより、実施例34を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.61分  質量スペクトル m/z 473 [MH+]
【０２０５】
実施例35: 2-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-([4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド)
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.056g)と(4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸(0.047g)との混合物を用いて標題化合物(0.032g)を生成させることにより、実施例35を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.70分  質量スペクトルm/z 491[MH+]
【０２０６】
実施例36: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.056g)と(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)酢酸(0.042g)との混合物を用いて標題化合物(0.049g)を生成させることにより、実施例36を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.85分  質量スペクトル m/z 476 [MH+]
【０２０７】
実施例37: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.056g)と(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)酢酸(0.044g)との混合物を用いて標題化合物(0.05g)を生成させることにより、実施例37を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.43分  質量スペクトル m/z 478 [MH+]
キラル分析HPLC, 溶出液 60% EtOH/n-ヘプタン：保持時間9.22および12.42分
【０２０８】
実施例38: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-フリル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.056g)と2-フリル酢酸(0.025g)との混合物を用いて標題化合物(0.044g)を生成させることにより、実施例38を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.38分  質量スペクトル m/z 383 [MH+]
【０２０９】
実施例39: N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド(実施例2の単一のエナンチオマー)
実施例1のときと類似の方法で中間体9(0.055g)と4-(メチルスルホニル)フェニル酢酸(0.050g)との混合物を用いて標題化合物(0.045g)を生成させることにより、実施例39を調製した。
キラル分析HPLC, 溶出液 35% EtOH/n-ヘプタン, 保持時間20.56分
【０２１０】
実施例40: N-{[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体10(0.055g)と4-(メチルスルホニル)フェニル酢酸(0.050g)との混合物を用いて標題化合物(0.046g)を生成させることにより、実施例40を調製した。
キラル分析HPLC, 溶出液 35% EtOH/n-ヘプタン, 保持時間17.16分
【０２１１】
実施例41: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド
中間体12(0.050g)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)で処理し、続いて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.027g)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.044g)、および中間体1(0.042g)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.027ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)に加えた溶液で処理した。22℃で混合物を20時間で攪拌し、次に、6日間放置した。溶液をジクロロメタン(10ml)で希釈し、希薄炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)および希薄塩化ナトリウム水溶液(2×10ml)で逐次的に洗浄した。疎水性フリット(6ml)を用いて有機相を単離し、SCXカラム(2g Isolute SPE)上に直接注いだ。これらのカラムは、メタノールを適用して準備しておいたものである。メタノール、次に.880アンモニア:メタノール10:90で溶出させ、橙色のガラス質固体として標題化合物(0.048g)を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.93分  質量スペクトル m/z 492 [MH+]
【０２１２】
実施例42: N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン2-イル]-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド
実施例37のラセミ混合物からのキラル分離:
キラル分取HPLC系を用いて実施例37をその単一のエナンチオマーに分離した。Chiralpak ADカラム(2cm×25cm)を使用し、60%のエタノールを含むヘプタンで溶出させてS-異性体が得られるように分離を行った(15ml/分 25分間、UV検出215nm)。
キラル分析HPLC, 溶出液 60% EtOH/n-ヘプタン: 保持時間12.22分
【０２１３】
実施例43: N-{[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2-ピラジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド
実施例42のときと類似の方法で同様にR-異性体を生成させることにより、実施例43を調製した。
キラル分析HPLC, 溶出液 60% EtOH/n-ヘプタン: 保持時間9.20分。
【０２１４】
実施例44: N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-フェニル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド
N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に(5-フェニル2H-テトラゾール-2-イル)酢酸(0.082g)を溶かした溶液を、窒素下において、0-(7-アザベンゾトリアゾール1-イル)-N,N,N'N'-テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート(0.152g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.139ml)、次いで中間体9(0.110g)をN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)に溶かした溶液で処理し、混合物を4時間22℃で攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル(20ml)に溶かした。溶液を10%の水性のクエン酸(20ml)、ブライン(20ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、真空中で蒸発させた。シリカゲル(Merck 9385)を用いて、酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで得られた生成物をジエチルエーテルとともに磨砕することにより、白色固体(0.184g)として標題化合物を生成させた。
LC-MS(系A): 保持時間2.85分  質量スペクトル m/z 461 [MH+]
【０２１５】
実施例45: N-{[4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド
実施例44のときと類似の方法で中間体24(0.014g)と{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}酢酸(0.013g)との混合物を用いて標題化合物(0.022g)を生成させることにより、実施例45を調製した。
LC-MS(系A) 保持時間2.09分  質量スペクトル m/z 454 [MH+]
【０２１６】
実施例46: N-{[(2S)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド
実施例44のときと類似の方法で中間体24(0.09g)と4-(メチルスルホニルアミノ)フェニル酢酸(0.1g)との混合物を用いて標題化合物(0.077g)を生成させることにより、実施例46を調製した。
LC-MS(系A) 保持時間2.05分  質量スペクトル m/z 436 [MH+]
キラル分析HPLC, 溶出液 15% EtOH/n-ヘプタン: 保持時間23.09分
【０２１７】
実施例47: N-{[(2R)-4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド
実施例44のときと類似の方法で中間体24(0.023g)と4-(メチルスルホニルアミノ)フェニル酢酸(0.025g)との混合物を用いて標題化合物(0.01g)を生成させることにより、実施例47を調製した。
LC-MS(系A) 保持時間2.06分  質量スペクトル m/z 436 [MH+]
キラル分析HPLC, 溶出液 15% EtOH/n-ヘプタン: 保持時間18.78分
【０２１８】
実施例48: N-{[4-(4-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド
中間体24(0.013g)と4-(メチルスルホニルアミノ)フェニル酢酸(0.013g)との混合物を用いて実施例44のときと類似の方法で実施例48を調製した。ただし、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールをカップリング試薬として使用して標題化合物(0.019g)を得た。
LC-MS(系A) 保持時間2.01分  質量スペクトル m/z 436 [MH+]
キラル分析HPLC, 溶出液 15% EtOH/n-ヘプタン: 保持時間19.40分および23.51分
【０２１９】
実施例49: N-({(2S)-4-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]モルホリン-2-イル}メチル)-2-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド
実施例44のときと類似の方法で中間体14(0.1g)と中間体18(0.1g)との混合物を用いて標題化合物(0.102g)を生成させることにより、実施例49を調製した。
LC-MS(系A) 保持時間2.23分  質量スペクトル m/z 458 [MH+]
キラル分析HPLC, 溶出液 20% EtOH/n-ヘプタン: 保持時間13.18分
【０２２０】
実施例50: N-({(2R)-4-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]モルホリン-2-イル}メチル)-2-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド
実施例44のときと類似の方法で中間体14A(0.1g)と中間体18(0.1g)との混合物を用いて標題化合物(0.085g)を生成させることにより、実施例50を調製した。
LC-MS(系A) 保持時間2.27分  質量スペクトル m/z 458 [MH+]
キラル分析HPLC 溶出液 20% EtOH/n-ヘプタン: 保持時間10.65分
【０２２１】
実施例51: N-({4-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]モルホリン-2-イル}メチル)-2-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド
中間体24(0.007g)と中間体18(0.007g)との混合物を用いて実施例44のときと類似の方法で実施例51を調製した。ただし、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールをカップリング試薬として使用して標題化合物(0.0077g)を得た。
LC-MS(系A) 保持時間2.29分  質量スペクトル m/z 458 [MH+]
キラル分析HPLC 溶出液 20% EtOH/n-ヘプタン: 保持時間10.67分および13.23分
【０２２２】
実施例52: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(2,6-ジフルオロフェニル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体1(0.055g)と2,6-ジフルオロフェニル酢酸(0.035g)との混合物を用いて標題化合物(0.057g)を生成させることにより、実施例52を調製した。
LC-MS(系A) 保持時間2.70分  質量スペクトル m/z 429 [MH+]
【０２２３】
実施例53: N-シクロプロピル-3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド
実施例57(0.300g)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.171g)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.098g)との混合物を、N,N-ジメチルホルムアミド(6.6ml)中で攪拌し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.190ml)を添加した。透明な溶液が得られるまで、20℃で混合物を攪拌した。混合物の一部分(1.1ml)をフラスコに移し、シクロプロピルアミン(0.0077ml)を添加し、窒素下、20℃で混合物を17時間攪拌した。ポリスチレンメチルイソシアネート(Argonaut Technologies、0.034g、担持量1.57mmol/g)およびマクロポーラスなトリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート(Argonaut Technologies、0.015g、担持量3.2mmol/g)を添加し、攪拌を1時間継続させた。混合物を濾過し、樹脂ビーズをメタノールで洗浄し、濾液を合わせ、体積を約1mlまで低減させ、固相抽出(2g SCXカートリッジ)を行い、メタノールに続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液で溶出させることにより精製した。塩基性画分から溶媒を蒸発させることにより生成物を単離し、そしてさらに、固相抽出(5g Varian Bondelutシリカゲルカートリッジ)を行い、1カラム体積のジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびメタノールで逐次的に溶出させることにより精製し、無色のガム(0.034g)として標題化合物を得た。
LCMS(系A) 保持時間2.65分  質量スペクトル m/z 476,478 [MH+]
【０２２４】
実施例54: N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド
中間体16(0.077g)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に加えた溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.044ml)および3,4-ジクロロベンジルクロリド(0.035ml)で処理した。22℃で混合物を19時間攪拌し、クロロホルム(15ml)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15ml)とを間で分配させた。疎水性フリットを用いて相を分離させ、有機相を固相抽出カラム(10g SCX)にかけた。メタノールに続いて.880アンモニア:メタノール10:90で溶出させることにより、無色透明なガムを生成させた。シリカゲル(Trikonex FlashtubeTM 2008、8g)を使用し酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の混合物を精製し、無色のガム(0.0023g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.88分  質量スペクトル m/z 474 [MH+]
キラル分析HPLC, 溶出液 10% EtOH/n-ヘプタン, 保持時間12.39分
【０２２５】
実施例54(代替的手順): N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体9(0.055g)と2-フェニル-5-メチル-4-オキサゾリル酢酸(0.050g)との混合物を用いて標題化合物(0.046g)を生成させることにより、実施例54を調製した。
LC-MS(系A) 保持時間2.88分  質量スペクトル m/z 474 [MH+]
【０２２６】
実施例55: N-{[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド
実施例54に記載したのと類似の方法で中間体17(0.081g)および3,4-ジクロロベンジルクロリド(0.037ml)を用いて無色のガム(0.011g)を生成させることにより、実施例55を調製した。
LC/MS(系A) 保持時間2.87分  質量スペクトル m/z 474 [MH+]
キラル分析HPLC, 溶出液 10% EtOH/n-ヘプタン, 保持時間9.812分
【０２２７】
実施例55(代替的手順): N-{[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド
実施例1のときと類似の方法で中間体10(0.055g)と2-フェニル-5-メチル-4-オキサゾリル酢酸(0.050g)との混合物を用いて標題化合物(0.042g)を生成させることにより、実施例55を調製した。
LC-MS(系A) 保持時間2.88分  質量スペクトル m/z 474 [MH+]
実施例54と55との混合物: キラル分析HPLC, 溶出液 10% EtOH/n-ヘプタン, 保持時間9.73および12.42分
【０２２８】
実施例56: 3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸メチル
[3-(メトキシカルボニル)フェニル]酢酸(0.200g)と中間体1(0.284g)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.182g)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.316g)との混合物を、ジクロロメタン(10ml)中で攪拌し、この溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.352ml)を添加した。窒素下、20℃で攪拌を8時間継続させた。固相抽出(2×10g Varian Bondelutシリカゲルカートリッジ)を行い、1カラム体積のジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびメタノールで逐次的に溶出させることにより、混合物を精製し、無色のガム(0.266g)として標題化合物を得た。
LCMS(系A) 保持時間2.70分  質量スペクトル m/z=451, 453 [MH+]
【０２２９】
実施例57: 3-[2-({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]安息香酸とN,N,N-トリエチルアミンとの(1:1)化合物
実施例56(0.261g)を水(4ml)とメタノール(12ml)との混合物に加えた溶液に、水酸化ナトリウム(0.054g)を水(0.5ml)に加えた溶液を添加し、20℃で混合物を72時間攪拌した。2N塩酸を添加することにより混合物のpHを約6に調節し、固相抽出(10g SCXカートリッジ)を行い、メタノールに続いてトリエチルアミンの10%メタノール溶液で溶出させることにより混合物を精製した。真空中で塩基性画分を蒸発させ、無色のガム(0.319g)として標題化合物を得た。
LCMS(系A) 保持時間2.66分  質量スペクトル m/z 437, 439 [MH+]
【０２３０】
実施例58〜85
【表１】
0005089846.tif 000022
0005089846.tif 000023
0005089846.tif 000024
【０２３１】
実施例86: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-フェニル-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド
2-(3,5-ジメトキシ-4-ホルミルフェノキシ)エトキシメチルポリスチレン樹脂(Novabiochem、担持量0.9mmol/g、1g)を最小量の1%酢酸/N,N-ジメチルホルムアミドで膨潤させ、スラリーを形成した。この混合物をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に加え、それに中間体1(0.969g)を添加し、室温で混合物を100分間振盪させた。1%酢酸/N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)を添加し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(333mg)を添加した。次に、混合物を20分間振盪させてから、さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.300g)を添加し、室温で18時間振盪を継続させた。次に、反応溶液を排出し、(N,N-ジメチルホルムアミド: 5×10ml、メタノール: 5×10ml、ジクロロメタン: 5×10ml、ジエチルエーテル: 3×10ml)で樹脂を洗浄した。次に、真空中で樹脂を乾燥させた。
次に、樹脂(0.100g)をジクロロメタンで膨潤させ、過剰の溶媒を排出させた。ジイソプロピルカルボジイミド(0.0705ml)およびブロモ酢酸(0.125g)を1:1ジクロロメタン/ジメチルホルムアミド(1ml)に加えた溶液を作製し、約5分間攪拌してから樹脂に添加した。次に、室温で樹脂を2時間振盪させた。溶液を排出し、(N,N-ジメチルホルムアミド: 5×10ml、メタノール: 5×10ml、ジクロロメタン: 5×10ml)で樹脂を洗浄した。
カリウムtert-ブトキシド(0.050g)およびアゾールである5-フェニル-1-H-テトラゾール(0.131g)をN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)に加えた溶液を調製し、5分間攪拌した後、これを樹脂に添加した。反応混合物を60℃まで加熱し、18時間振盪させた。次に、反応溶液を排出し、(N,N-ジメチルホルムアミド: 5×1ml、メタノール: 5×1ml、ジクロロメタン: 5×1ml)で樹脂を洗浄した。
次に、1:1トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液(1ml)を樹脂に添加し、混合物を90分間振盪させた。樹脂を濾別し、ジクロロメタン(1ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて蒸発させた。得られた固体を質量測定分取HPLCにより精製し、標題化合物(15mg)を得た。
LC-MS(系A): 保持時間2.77分  質量スペクトル m/z 461 [MH+]
【０２３２】
実施例87〜90
【表２】
0005089846.tif 000025
【０２３３】
実施例91: N-{[4-(3-フルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド
中間体29(0.0134g)、{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}酢酸(0.0137g、既知の化合物 WO 9929655 A1)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0097g) 、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01ml)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)に加えた混合物を、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.00138g)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)に加えた溶液で処理した。20℃で混合物を24時間攪拌した。ジクロロメタン(4ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4ml)との間で混合物を分配させた。相を分離させ、有機相をイオン交換カートリッジ(2g Isolute SCX、メタノールで前洗浄した)に適用した。メタノール(10ml)に続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液(10ml)でSCXカートリッジから溶出させ、真空中で適切な画分を濃縮し、無色のガム(0.0174g)として標題化合物を得た。
LCMS(系A) 保持時間2.14分  質量スペクトル m/z 436 [MH+]
【０２３４】
実施例92〜134
【表３】
0005089846.tif 000026
0005089846.tif 000027
0005089846.tif 000028
0005089846.tif 000029
【０２３５】
実施例135: N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミドフマル酸塩
実施例54(1g)をアセトニトリル(10ml)およびメタノール(3ml)に溶解させた。フマル酸(0.245g)を添加してスラリーを形成した。スラリーを還流するまで加熱し、還流状態で1時間保持した。その間に反応混合物は溶液になった。1時間加熱した後、溶液を23℃まで徐々に冷却させた。生成物を濾別し、アセトニトリル(2×5ml)で洗浄し、次に50℃の真空オーブン中で16時間乾燥させ、白色固体(0.35g)として標題化合物を得た。
1H nmr (400MHz, d6 DMSO) 13δ(2H, v.br.s, フマル酸COOH), 8.03δ(1H, br.t, NH), 7.92-7.87δ(2H, m, 芳香族CH's), 7.56δ(1H, d, 芳香族CH), 7.52-7.46δ(4H, m, 芳香族CH's), 7.27δ(1H, dd, 芳香族CH), 6.62δ(2H, s, フマル酸CH), 3.78δ(1H, ddd, CH), 3.53-3.44δ(2H, m, 2xCH), 3.43δ(2H, s, CH2), 3.35δ(2H, s, CH2), 3.12δ(2H, br.t, CH2), 2.68δ(1H, br.dd, CH), 2.56δ(1H, dddd, CH), 2.31δ(3H, s, CH3), 2.05δ(1H, ddd, CH), 1.82δ(1H, dd, CH)
【０２３６】
実施例136〜138
【表４】
0005089846.tif 000030
【０２３７】
実施例139: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド
実施例132(0.114g)をジクロロメタン(5ml)に加えた攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.022ml)を添加し、22℃で攪拌を2時間継続させた。さらに112時間放置した後、トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン樹脂(0.026g)を添加し、攪拌をさらに2時間継続させた。N,N-ジメチルホルムアミド(1ml)を添加し、混合物を10gイオン交換カートリッジ(Isolute SCX、メタノールで前処理した)に適用した。メタノール(3カラム体積)に続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液(2カラム体積)で溶出させ、最初の塩基性画分を蒸発させて残渣を取得し、これをジクロロメタンに再溶解させ、ポリスチレンメチルイソシアネート樹脂(3.85mmol/g、0.026g)で処理し、1時間放置した。混合物を10gシリカゲルカートリッジ(Varian Bond Elut、ジクロロメタンで前処理した)に適用し、各1カラム体積のジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびメタノールで溶出させた。適切な画分を真空中で蒸発させ、無色のガム(0.115g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.65分  質量スペクトル m/z 486 [MH+]
【０２３８】
実施例140〜150
【表５】
0005089846.tif 000031
0005089846.tif 000032
【０２３９】
実施例151: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-{3-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド
実施例139(0.115g)をアセトン(1ml)に加えた攪拌溶液に、炭酸カリウム(0.035g)およびヨードメタン(0.015ml)を添加し、22℃で攪拌を72時間継続させてから、さらなる量のヨードメタン(0.003ml)を添加した。さらに24時間攪拌した後、さらなるヨードメタン(0.003ml)および炭酸カリウム(0.007g)を添加し、混合物をさらに48時間攪拌した。混合物を2つの等しい部分に分けて2個のイオン交換カートリッジ(2g Isolute SCX、メタノールで前処理した)に適用した。メタノール(3カラム体積)に続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液(2カラム体積)で溶出させ、それぞれの溶出で得られた最初の塩基性画分を真空中で蒸発させ、淡黄色のガム(0.038g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.73分  質量スペクトル m/z 500 [MH+]
【０２４０】
実施例152〜157
【表６】
0005089846.tif 000033
【０２４１】
実施例158: N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(5-メチル-2-ピリジン-3-イル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミドとギ酸との(1:1)化合物
窒素下、22℃で、中間体34(20mg)の攪拌溶液にN,N'カルボニルジイミダゾール(15mg)を添加し、22℃で混合物を1時間攪拌した。中間体9(26mg)を添加し、22℃で混合物を24時間攪拌した。混合物をスルホン酸イオン交換カートリッジ(Isolute SCX、2g)に直接適用し、メタノールに続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液で溶出させた。メタノール性アンモニア画分を蒸発させてガム(50mg)を取得し、これを固相抽出によりさらに精製した。固相抽出では、シリカゲル(1g Varian Bondelutカートリッジ)を使用し、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトン、およびメタノールで溶出させて、ガム(38mg)を取得した。ジクロロメタンと水との間でガムを分配させ、有機層をポリスチレンメチルイソシアネート樹脂(Argonaut、95mg、1.6mmol/g)で処理した。4時間振盪させた後、樹脂を濾別し、濾液を蒸発させてガム(29mg)を取得し、これをクロマトグラフィーによりさらに精製した。クロマトグラフィーでは、シリカゲルを使用し、ジクロロメタン:エタノール:0.880アンモニア100:0:0〜95:5:0.5で溶出させた。その後、質量測定分取HPLCにかけて、標題化合物(7.6mg)を得た。
LC-MS(系A) 保持時間2.48分  質量スペクトル m/z 475 [MH+]
【０２４２】
実施例159〜161
【表７】
0005089846.tif 000034
【０２４３】
実施例162: 2-「3-(アミノスルホニル)フェニル]-N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アセトアミド」
中間体40(0.021g)をN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)に加えた攪拌溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.015g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.028ml)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.025g)を添加し、続いて、中間体9(0.023g)をN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)に加えた溶液を添加した。22℃で混合物を4時間攪拌し、イオン交換カートリッジ(2g Isolute SCX、メタノールで前処理した)に適用した。メタノール(3カラム体積)に続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液(2カラム体積)で溶出させ、最初の塩基性画分を真空中で蒸発させて残渣を取得し、これをジクロロメタンに再溶解させ、シリカゲルカートリッジ(2g Varian Bond Elut、ジクロロメタンで前処理した)に適用した。ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびメタノール(各1カラム体積)で溶出させ、生成物含有画分を真空中で蒸発させ、黄色のガム(0.026g)として標題化合物を得た。
LCMS(系A) 保持時間2.38分  質量スペクトル m/z 472 [MH+]。
キラル分析HPLC Chiralcel OD-Hカラム使用、230nm検出、溶出液 25% EtOH/n-ヘプタン, 保持時間12.4分
【０２４４】
実施例162A〜213
【表８】
0005089846.tif 000035
0005089846.tif 000036
0005089846.tif 000037
0005089846.tif 000038
0005089846.tif 000039
0005089846.tif 000040
【０２４５】
実施例214: N-({(2S)-4-[3-(4-クロロフェニル)プロピル]モルホリン-2-イル}メチル)-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド
中間体28(0.04g)、3-(4-クロロフェニル)プロパナール(0.026g)、および酢酸(0.02ml)をジクロロメタン(4ml)に加えた混合物を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.080g)で処理した。20℃で混合物を72時間攪拌した。クロロホルム(6ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(6ml)との間で混合物を分配させた。相を分離させ、有機相をイオン交換カートリッジ(2g Isolute SCX、メタノールで前洗浄した)に適用した。メタノール(10ml)に続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液(10ml)でSCXカートリッジから溶出させ、真空中で適切な画分を濃縮し、無色のガム(0.055g)として標題化合物を得た。
LCMS(系A) 保持時間2.65分  質量スペクトル m/z 486 [MH+]
【０２４６】
実施例215〜219
【表９】
0005089846.tif 000041
【０２４７】
実施例220: N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]アセトアミド
600Wマイクロ波オーブンを最大出力に設定し、中間体38(0.024g)と中間体9(0.025g)と1-メチル-2-ピロリジノン(一滴)との混合物に4分間照射した。反応混合物をメタノールに溶解させ、イオン交換カートリッジ(2g Isolute SCX、メタノールで前処理した)に適用した。メタノール(3カラム体積)に続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液(2カラム体積)で溶出させ、真空中で最初の塩基性画分を蒸発させて粗生成物を取得した。シリカゲル(8gカートリッジ)を使用し100:8:1ジクロロメタン/エタノール/0.880アンモニアで溶出させるBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体(0.025g)として標題化合物を得た。
LCMS(系A) 保持時間2.85分  質量スペクトル m/z 479, 481 [MH+]
【０２４８】
実施例221〜224
【表１０】
0005089846.tif 000042
【０２４９】
実施例225: N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ペンタンアミド
ポリビニルピリジン(0.1g)の懸濁液を含む中間体9(0.028g)のジクロロメタン(2ml)溶液をバレリルクロリド(0.018ml)で処理し、20℃で混合物を16時間振盪させた。トリス(2-アミノエチル)アミンポリスチレンスカベンジャー樹脂(Argonaut Technologies, 4.46mmol/g; 0.067g)を添加し、20℃で混合物を2時間振盪させた。混合物を濾過し、濾液をシリカゲルカートリッジ(1g Varian Bond Elut)に直接適用した。クロロホルム、エーテル、および酢酸エチルで溶出させて標題化合物(0.0225g)を得た。
LC-MS(系A) 保持時間2.43分  質量スペクトル m/z 359 [MH+]
【０２５０】
実施例226〜238
【表１１】
0005089846.tif 000043
0005089846.tif 000044
【０２５１】
実施例239: N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンゾイル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル]アセトアミド
中間体12(0.015g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0097g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.012g)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.027ml)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に加えた混合物を、20℃で10分間攪拌した。混合物を中間体31(0.023g)で処理し、20℃で96時間攪拌した。スルホン酸イオン交換カートリッジ(1g SCX、メタノールで前洗浄した)およびIsoluteRアミノプロピル固相抽出カートリッジ(1g)に混合物を逐次的に適用し、両方のカートリッジからメタノール(5ml)で溶出させた。真空中で溶媒を除去し、黄色のガム(0.032g)として標題化合物を得た。
LCM(系A) 保持時間3.3分  質量スペクトル m/z 506 [MH+]
【０２５２】
実施例240: 4-[3-({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例44のときと類似の方法で3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパン酸から実施例240を調製した。
LC-MS(系A) 保持時間2.89分  質量スペクトル m/z 514 [MH+]
【０２５３】
生物学的データ
CCR-3結合アッセイおよび/または好酸球化学走性アッセイ(アッセイ(a)および(b))で実施例の化合物を試験し、次のような結果を得た:
【表１２】
0005089846.tif 000045
【０２５４】
実施例1、4、9、11、15〜16、18、20〜21、23〜24、26、28〜30、33〜34、36、40、43、47〜48、50〜52、56〜161、および163〜240の化合物についても、CCR-3結合アッセイ(アッセイ(a))で試験したところ、5.0よりも大きいpIC50値が達成された。
【０２５５】
本明細書および添付の特許請求の範囲全体にわたって、文脈上別途必要でないかぎり、「含む」という用語ならびに「含まれる」および「含んでいる」のようなその変化形は、指定の整数もしくは工程または整数のグループを包含することを意味するものと理解されるが、他の整数もしくは工程または整数もしくは工程のグループをなんら除外するものではない。