(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004871445.tif 000008
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基；シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、１−アダマンチル基、１−アダマンチルメチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，３−エポキシ−５−イル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、ビニル基、２−メチルビニル基、１，２−ジクロロビニル基、シンナモイル基、３’，４’−ジメトキシシンナモイル基、アリル基、１−メチルアリル基、３−クロロ−２−プロペニル基、３−メトキシ−２−プロペニル基、エチニル基、２−プロピニル基、２−クロロエチニル基、３−クロロ−２−プロピニル基、３−アルコキシ−１−ブテニル基、３−フェニル−２−プロピニル基、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペニル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−（２−クロロフェニル）フェニル基、４−（３−イソオキサゾリルフェニル）フェニル基、３−ベンジルフェニル基、２−ピリジルメチルフェニル基、ベンジル基、１−メチルベンジル基、フェネチル基、４−メチルフェニルメチル基、４−クロロフェニルメチル基、３−メトキシフェニルメチル基、３−フェノキシフェニルメチル基、４−フェニル−フェニルメチル基、４−[２−（３−テトラゾリル）フェニル]フェニルメチル基、４−（２−ピリジル）フェニルメチル基、３−ベンジルフェニルメチル基、３−（２−ピリジルメチル）フェニルメチル基、２−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基、６−クロロ−２−ピリジル基、６−メトキシ−２−ピリジル基、４−フェニル−２−ピリジル基、４−（４−メチルフェニル）−２−ピリジル基、６−（２−ピリジル）−２−ピリジル基、６−（２−ピリジルメチル）−２−ピリジル基、４−テトラヒドロピラニル基、３−イソオキサゾリル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、６−クロロ−ピリジルメチル基、６−メトキシ−２−ピリジルメチル基、３−フェニル−２−ピリジルメチル基、４−（４−メチルフェニル）−２−ピリジルメチル基、６−（２−ピリジル）−２−ピリジルメチル基、４−ベンジル−２−ピリジルメチル基、４−（３−イソオキサゾリル）−２−ピリジルメチル基、及び１−メチル−５−クロロ−４−ピラゾリルメチル基から選ばれる基；又はアルコキシカルボニル基を表す。）
で表される化合物と、一般式（ＩＩ）
【化２】
0004871445.tif 000009
（式中、Ｒ３は水素原子；Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基；シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、１−アダマンチル基、１−アダマンチルメチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，３−エポキシ−５−イル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、ビニル基、２−メチルビニル基、１，２−ジクロロビニル基、シンナモイル基、３’，４’−ジメトキシシンナモイル基、アリル基、１−メチルアリル基、３−クロロ−２−プロペニル基、３−メトキシ−２−プロペニル基、エチニル基、２−プロピニル基、２−クロロエチニル基、３−クロロ−２−プロピニル基、３−アルコキシ−１−ブテニル基、３−フェニル−２−プロピニル基、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペニル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、３，５―ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−（２−クロロフェニル）フェニル基、４−（３−イソオキサゾリルフェニル）フェニル基、３−ベンジルフェニル基、２−ピリジルメチルフェニル基、ベンジル基、１−メチルベンジル基、フェネチル基、４−メチルフェニルメチル基、４−クロロフェニルメチル基、３−メトキシフェニルメチル基、３−フェノキシフェニルメチル基、４−フェニル−フェニルメチル基、４−[２−（３−テトラゾリル）フェニル]フェニルメチル基、４−（２−ピリジル）フェニルメチル基、３−ベンジルフェニルメチル基、３−（２−ピリジルメチル）フェニルメチル基、２−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基、６−クロロ−２−ピリジル基、６−メトキシ−２−ピリジル基、４−フェニル−２−ピリジル基、４−（４−メチルフェニル）−２−ピリジル基、６−（２−ピリジル）−２−ピリジル基、６−（２−ピリジルメチル）−２−ピリジル基、４−テトラヒドロピラニル基、３−イソオキサゾリル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、６−クロロ−ピリジルメチル基、６−メトキシ−２−ピリジルメチル基、３−フェニル−２−ピリジルメチル基、４−（４−メチルフェニル）−２−ピリジルメチル基、６−（２−ピリジル）−２−ピリジルメチル基、４−ベンジル−２−ピリジルメチル基、４−（３−イソオキサゾリル）−２−ピリジルメチル基、及び１−メチル−５−クロロ−４−ピラゾリルメチル基から選ばれる基；又はアルコキシカルボニル基を表す。）
で表される化合物とを、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、オキシ臭化リン、ジホスホリルクロリド、塩化スルホニル、塩化スルフリル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン及びクロロギ酸トリクロロメチルエステルからなる群より選ばれる１種又は２種以上のハロゲン化剤の存在下、不活性な反応溶媒中で反応させる工程を有し、
一般式（ＩＩ）で表される化合物の使用量が、一般式（Ｉ）で表される化合物１モルに対して、１〜３倍当量の範囲であって、
ハロゲン化剤の使用量が、一般式（Ｉ）で表される化合物１モルに対して、１〜３倍当量の範囲である、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0004871445.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表される化合物とを反応させる工程が０℃から室温の範囲で行われる、請求項１記載の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
前記不活性な反応溶媒が、炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒およびエーテル系溶媒から選ばれる溶媒である、請求項１又は２に記載の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の属する技術分野】
本発明は、核酸を構成する塩基成分の一つであるアデニン及びその誘導体の製造方法に関する。
【０００１】
【従来の技術】
一般式（ＩＶ）
【０００２】
【化４】
0004871445.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立して、水素原子又はアルキル基等を表す。）で表される化合物（以下、「アデニン誘導体」という。）は、核酸を構成する塩基の１つであるアデニン及びその誘導体であり、核酸や医薬、農薬等の製造中間体等として有用である。
【０００４】
従来、かかるアデニン誘導体を製造する方法としては多くの報告例があるが、これらの中で、４−アミノ−５−シアノイミダゾール誘導体を出発原料として製造する方法としては、例えば、４−アミノ−５−シアノイミダゾールとホルムアミジンアセテートとを２−メトキシメタノールを溶媒として還流し、収率６８％でアデニンを得る方法が知られている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，３８２９（１９６６）．等参照）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記文献の製造方法で用いられるホルムアミジンアセテートは高価であることから、工業的製造法としては満足できるものとは言えなかった。
本発明は、かかる実状に鑑み、４−アミノ−５−シアノイミダゾールを出発原料として用い、アデニン誘導体を高収率且つ工業的に有利に製造する方法を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決すべく本発明は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化５】
0004871445.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、脂環式骨格を有するＣ３〜Ｃ１４の炭化水素基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、Ｎ無置換若しくは置換カルバモイル基又はアルコキシカルボニル基を表す。）で表される化合物と、一般式（ＩＩ）
【０００９】
【化６】
0004871445.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、脂環式骨格を有するＣ３〜Ｃ１４の炭化水素基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、Ｎ無置換若しくは置換カルバモイル基又はアルコキシカルボニル基を表す。）で表される化合物とを、ハロゲン化剤の存在下に反応させる工程を有する、一般式（ＩＩＩ）
【００１１】
【化７】
0004871445.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法を提供する。
【００１３】
本発明においては、前記ハロゲン化剤として、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、オキシ臭化リン、ジホスホリルクロリド、塩化スルホニル、塩化スルフリル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン及びクロロギ酸トリクロロメチルエステルなる群より選ばれる１種又は２種以上を用いるのが好ましい。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、下記に示すように、一般式（１）で表される４−アミノ−５−シアノイミダゾール誘導体に、一般式（ＩＩ）で表されるアミド類をハロゲン化剤の存在下に反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）で表されるアデニン誘導体を製造する方法である。
【００１５】
【化８】
0004871445.tif 000006
【００１６】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、脂環式骨格を有するＣ３〜Ｃ１４の炭化水素基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、Ｎ無置換若しくは置換カルバモイル基又はアルコキシカルボニル基を表す。
【００１７】
前記置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−デシル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、４−アセトキシ−３−アセトキシメチル−ブチル基、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ブチル基、２−ヒドロキシエトキメチル基、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシメチル基、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ブチル基、５−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）ブチル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、２−クロロエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、Ｎ−置換−２−アスパラギル基等が挙げられる。
【００１８】
脂環式骨格を有するＣ３〜Ｃ１４の炭化水素基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、１−アダマンチル基、１−アダマンチルメチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，３−エポキシ−５−イル基、シクロブチル基、２，３−ヒドロキシメチルシクロブチル基、シクロペンチル基、１，２−ヒドロキシメチルシクロプロピルメチル基等が挙げられる。
【００１９】
置換基を有していてもよいアルケニル基としては、例えば、ビニル基、２−メチルビニル基、１，２−ジクロロビニル基、シンナモイル基、３’，４’−ジメトキシシンナモイル基、アリル基、１−メチルアリル基、３−クロロ−２−プロペニル基、３−ヒドロキシ−１−ブテニル基、３−メトキシ−２−プロペニル基等が挙げられる。
【００２０】
置換基を有していてもよいアルキニル基としては、例えば、エチニル基、２−プロピニル基、２−クロロエチニル基、３−クロロ−２−プロピニル基、３−ヒドロキシ−１−ブテニル基、３−アルコキシ−１−ブテニル基、３−フェニル−２−プロピニル基、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペニル基等が挙げられる。
【００２１】
置換基を有していてもよいアリール基としては、例えば、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、３，５―ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−（２−クロロフェニル）フェニル基、４−（３−イソオキサゾリルフェニル）フェニル基、３−ベンジルフェニル基、２−ピリジルメチルフェニル基等が挙げられる。
【００２２】
置換基を有していてもよいアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、１−メチルベンジル基、フェネチル基、４−メチルフェニルメチル基、４−クロロフェニルメチル基、３−メトキシフェニルメチル基、３−フェノキシフェニルメチル基、４−フェニル−フェニルメチル基、４−[２−（３−テトラゾリル）フェニル]フェニルメチル基、４−（２−ピリジル）フェニルメチル基、３−ベンジルフェニルメチル基、３−（２−ピリジルメチル）フェニルメチル基等が挙げられる。
【００２３】
置換基を有していてもよい複素環基としては、例えば、２−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基、６−クロロ−２−ピリジル基、６−メトキシ−２−ピリジル基、４−フェニル−２−ピリジル基、４−（４−メチルフェニル）−２−ピリジル基、６−（２−ピリジル）−２−ピリジル基、６−（２−ピリジルメチル）−２−ピリジル基、４−テトラヒドロピラニル基、３−イソオキサゾリル基、β−Ｄ−アラビノフラノシル基、β−Ｄ−リボフラノシル基、５−ベンジルアミノ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル基、５−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル基、５−ホスホニル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル基、２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル基、２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル基等が挙げられる。
【００２４】
置換基を有していてもよいヘテロアルキル基としては、例えば、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、６−クロロ−ピリジルメチル基、６−メトキシ−２−ピリジルメチル基、３−フェニル−２−ピリジルメチル基、４−（４−メチルフェニル）−２−ピリジルメチル基、６−（２−ピリジル）−２−ピリジルメチル基、４−ベンジル−２−ピリジルメチル基、４−（３−イソオキサゾリル）−２−ピリジルメチル基、１−メチル−５−クロロ−４−ピラゾリルメチル基等が挙げられる。
【００２５】
また、Ｎ−無置換若しくは置換カルバモイル基としては、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基等を挙げることができ、アルコキシカルボニル基としては、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００２６】
これらの中でも、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ水素原子又はＣ１〜１０のアルキル基であるのが好ましく、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のいずれかが水素原子であるのがより好ましく、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のすべてが水素原子であるのが特に好ましい。
【００２７】
また、一般式（ＩＩ）で表される化合物の使用量は、一般式（Ｉ）で表される化合物１モルに対して、通常、１〜１０倍当量、好ましくは１〜３倍当量の範囲である。
【００２８】
本反応に用いられるハロゲン化剤としては、一般式（Ｉ）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表される化合物とからアデニン誘導体を与えるものであれば特に制限はないが、本発明においては、入手容易性、取扱い性及び目的物を収率良く与える観点から、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、オキシ臭化リン、ジホスホリルクロリド、塩化スルホニル、塩化スルフリル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン及びクロロギ酸トリクロロメチルエステルなる群より選ばれる１種若しくは２種以上の化合物を用いるのが好ましい。また、ハロゲン化剤の使用量は、一般式（Ｉ）で表される化合物１モルに対して、通常、１〜１０倍当量、好ましくは１〜３倍当量の範囲である。
【００２９】
反応は、▲１▼一般式（Ｉ）で表される化合物及び一般式（ＩＩ）で表される化合物の溶液又は懸濁液中にハロゲン化剤を添加する方法、▲２▼一般式（ＩＩ）で表される化合物の溶液又は懸濁液中にハロゲン化剤を添加し、さらに一般式（Ｉ）で表される化合物を添加する方法、▲３▼ハロゲン化剤の溶液又は懸濁液中に、一般式（Ｉ）で表される化合物及び一般式（ＩＩ）で表される化合物の溶液又は懸濁液を添加する方法等いずれの方法でも行うことができる。これらの方法の中でも、反応操作が簡便であり、目的物が収率よく得られる観点から、▲１▼の方法が特に好ましい。
【００３０】
反応溶媒としては、不活性なものであれば特に制限なく、一般的に工業的に使用できるものを用いることができる。その具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；等を挙げることができる。これらは単独で、あるいは２種以上の混合溶媒として使用することができる。また、溶媒の使用量には特に制限はないが、一般式（Ｉ）で表される化合物１モルに対して、通常、０．１〜１０リットル、好ましくは０．３〜２リットルの範囲である。
【００３１】
反応は、通常、−２０℃〜還流温度の範囲、好ましくは０℃〜室温で円滑に進行する。反応時間は反応温度に依存するが、通常、１〜４８時間である。
【００３２】
反応終了後は、必要に応じて塩基を用いて反応液を中和して、析出した結晶を濾過することにより、あるいは溶媒抽出により、目的とするアデニン誘導体を得ることができる。中和に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。
目的物の構造は、1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＡＳＳスペクトル等の各種スペクトルの測定等を行うことにより決定・確認することができる。
【００３３】
【実施例】
次に、実施例で本発明を詳しく説明するが、本発明は、下記の実施例に限定されるものではない。
（実施例１）アデニンの製造
【００３４】
【化９】
0004871445.tif 000007
【００３５】
４−アミノ−５−シアノイミダゾール５．４１ｇ（５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、さらにホルムアミド４．５０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、オキシ塩化リン１５．３３ｇ（１００ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。滴下終了後、更に６．５時間室温で攪拌した後、生成物を濾取することにより、目的のアデニン４．７３ｇを得た。（収率７０％）
【００３６】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、核酸や医薬、農薬の製造中間体として有用なアデニン誘導体を、高収率且つ工業的に有利に製造することができる。