(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メントール及びプロピレングリコールを含有することを特徴とする、エレクトロポーレーションによる経皮投与用の組成物。
【請求項２】
メントールの含有量が０．１〜５重量％であることを特徴とする、請求項１に記載のエレクトロポーレーションによる経皮投与用の組成物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のエレクトロポーレーションによる経皮投与用の組成物とエレクトロポーレーション用のデバイスとを組み合わせてなる、皮膚外用医薬投薬ユニット。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、エレクトロポーレーションによる薬剤投与効率を更に高めるのに好適な、エレクトロポーレーション用の経皮吸収促進剤及びそれを含有するエレクトロポーレーション用の組成物に関する。本発明は医薬分野で有用である。
従来の枝術
経皮吸収経路は、注射などに比して苦痛が少なく、しかも経口投与に比して投与忘れなどが少ないため、薬物の投与経路として有望視されているものの、皮膚が本来的に持っている防御機能に阻まれてなかなか経皮吸収させることに大きな困難が伴っており、ドラッグデリバリー手段としては未だ確立されていないのが現状であった。かかる現状の課題を打破するために考案された方法の１つとして、電圧をかけ皮膚構造にポアを作り、かかるポアを通して薬物を移送させる、いわゆるエレクトロポーレーションが例示できる。この様なエレクトロポーレーションにおいては、薬物の挙動は通常の投与と異なることが最近明らかになりつつあり、この様なエレクトロポーレーションに好適な経皮投与用の組成物の開発が望まれていた。又、この様なエレクトロポーレーション下で薬物の経皮吸収を促進する作用を有する経皮吸収促進剤の開発も望まれていたが、得られていないのが現状であった。
一方、メントールなどのモノテルペン類は、皮膚外用剤の分野に於いては、汎用原料として使用されているが、エレクトロポーレーションで使用されたこともないし、従って、このものがエレクトロポーレーションにおいて、優れた経皮吸収促進作用を有することも全く知られていなかった。
発明の開示
本発明は、上記の様な状況下為されたものであり、エレクトロポーレーションにおける経皮吸収促進剤及びそれを含有するエレクトロポーレーション用の経皮吸収用の組成物を提供することを課題とする。
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、経皮吸収作用に優れるエレクトロポーレーション用の組成物を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、メントールなどのモノテルペン類が、エレクトロポーレーション下優れた経皮吸収促進作用を発揮することを見出し、これをエレクトロポーレーション用の組成物に含有させることにより、経皮吸収促進作用に優れるエレクトロポーレーション用の組成物が得られることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、モノテルペンからなるエレクトロポーレーション用の経皮吸収促進剤とそれを含有するエレクトロポーレーション用の組成物を提供するものである。
（１）本発明のエレクトロポーレーション用の経皮吸収促進剤
本発明のエレクトロポーレーション用の経皮吸収促進剤は、モノテルペンからなる。モノテルペンとしては、例えば、メントールとその光学異性体類、メントン、チモール、ゲラニオール、ピネン、シトラール、シトロネラールなどが好ましく例示でき、これらの中でもメントールが好ましく、１−メントールが更に好ましい。これは、メントール類、取り分け１−メントールがモノテルペン類の中でも特にエレクトロポーレーションに於ける経皮吸収促進作用に優れるからである。これらモノテルペンの一部には、通常の電界をかけない経皮投与において経皮吸収促進作用を発現するものも存在するが、この様な場合に於いては、モノテルペンが存在しない場合に対して数倍の経皮吸収促進作用しか示さないが、本発明のエレクトロポーレーション下におけるモノテルペン類の経皮吸収促進作用は、電界もかけず、モノテルペン類を加えなかった場合に比して数十倍から数百倍であり、従来知られている経皮吸収促進作用からとうてい予測できない程度の経皮吸収促進効果を発揮する。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物に於ける、本発明の経皮吸収促進剤であるモノテルペン類の好ましい含有量は、０．１〜１０重量％であり、更に好ましくは０．５〜５重量％である。これは、モノテルペン類が多すぎると、刺激を発現する場合があり、少なすぎると経皮吸収促進効果が得られない場合があるからである。
（２）本発明のエレクトロポーレーション用の組成物
本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、上記エレクトロポーレーション用の経皮吸収促進剤を含有することを特徴とする。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、上記必須成分であるモノテルペン類（本発明の経皮吸収促進剤）以外に、通常エレクトロポーレーション用の組成物で使用される製剤化のための任意成分を含有することができる。かかる任意成分としては、例えば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス，オレイン酸オクチルドデシル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油等のトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、リチノレイン酸等の脂肪酸、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を好ましく例示できる。又、この様なエレクトロポーレーションで経皮投与させる薬剤としては、通常医薬品として使用されているものであれば特段の限定を受けずに適用できるが、例えば、コデイン、モルヒネ、ハイドロモルフォン、オキシコドン、ペチジン、塩酸ブフレノルフィン、ペンタゾシン、塩酸トラマドール等の鎮痛解熱消炎剤、インスリン、カルシトニン、エルカトニン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、セレクチン、オキシトシン、アンジオテンシン、β−エンドルフィン、バソプレシン、グルカゴン、ソマトスタチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、成長ホルモン、ブラジキニン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、（ＴＳＨ）、プロラクチン、Ｇ−ＣＳＦ、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯＤ）、デスモプレシン、ソマトメジン、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンドセリン、チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）等の蛋白系薬物、インターロイキン、インターフェロン類、抗血小板薬、血管拡張薬、抗動脈硬化薬であるアルガトロパン、塩酸サルボグレラート、ベラプロストナロリウム、リマプロストアルファデクス、シロシタゾールなどが好ましく例示できる。これらは、必要量を経時的に投与する必要があり、それが経皮投与の特性と合致するからである。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、上記の必須成分、好ましい成分、任意成分及び有効成分を常法に従って処理して、有効成分の物性等に適合させた、溶液剤形、乳化剤形、半固形剤形、固形剤形などの剤形に加工し、エレクトロポーレーションに用いる。すなわち、本発明の組成物を用いて、エレクトロポーレーションにより、有効成分の薬剤を経皮投���させることができる。エレクトロポーレーションに際しては、エレクトロポーレーション用のデバイスと共に用いる。前記剤形のうち、好ましい剤形としては、水性剤形が例示でき、水性溶液剤形や水性ゲル剤形や乳化剤形などが特に好ましく例示できる。
（３）本発明の皮膚外用医薬投薬ユニット
本発明の皮膚外用医薬投薬ユニットは、上記本発明のエレクトロポーレーション用の組成物とエレクトロポーレーション用のデバイスとを組み合わせてなる。エレクトロポーレーション用のデバイスとしては、通常この様な使用に用いられる物のであれば特段の限定は受けず、例えば、特表平１１−５０７３４１号、特表平１１−５０５４４５号、特表平１０−５０２８２７号、特表平１１−５０３３４９号、特表平０８−５１１６８０号、特表平０３−５０２４１６号などに記載のデバイスを用いればよい。又、この様なエレクトロポーレーション用のデバイスとして市販されているものとしては、ＢＴＸ社製のＥＣＭ−６００やＢＩＯ−ＲＡＤ社製のＧＥＮＥ  ＰＵＬＳＥＲ等の装置が存在し、これらを使用することも可能である。エレクトロポーレーションの条件としては、電圧を３００Ｖ程度に、コンデンサー容量を２５μＦ程度に設定し、３０秒程度の通電を行うのが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこれら実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
＜実施例１＞
次の表１に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。モデル標識薬物としては、カルセインナトリウム１ｍＭを用いた。これらを攪拌可溶化し本発明のエレクトロポーレーション用の組成物（液剤）とした。このものについて、フランツセルを用いた経皮透過性試験により、その経皮吸収促進作用を測定した。即ち、フランツセル１にはヘアレスラットの腹部より採取し、皮下脂肪を取り除いた皮膚標本２を、角層をドナーサイドに向けて、隔壁として装着し、レシーバーサイドには生理食塩水３を満たし、ドナーサイドには上記本発明のエレクトロポーレーション用組成物４を３ｍＬ充填した。レシーバーサイドはスターヘッド型攪拌子５を用いて、スターラー６で１２００ｒｐｍで攪拌した。経時的に０．３ｍＬを採取し、同量の生理食塩水を加え、経皮透過性を調べた。カルセインナトリウム量は、蛍光光度計により測定した。対照としてはカルセインナトリウムの１ｍＭ生理食塩水溶液を用いた。又、エレクトロポーレーションの条件は、パルス電圧発生装置７として、ＢＩＯ−ＲＡＤ社製のＧＥＮＥ  ＰＵＬＳＥＲを用い、３００Ｖでコンデンサー容量２５μＦにし、６０分の内の最初の５分に、１パルス（０．５分間）をかけ、残りの５５分は電圧をオフした。結果を６時間の累積透過量（ｎｍｏｌ／ｃｍ２）として表１に示す。これより、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、優れた経皮吸収促進効果を有することがわかる。これをエレクトロポーレーション無しの場合と比較すると、この様な効果はエレクトロポーレーション（ＥＰ）との併用による相乗的効果であることも明白である。更に、このモノテルペンを加えた効果は通常電界をかけない場合に於ける種々の経皮吸収促進剤の経皮吸収促進効果の何れに比しても大きいものであることがわかる。尚、この装置については、図１に示す。
0004871469.tif 000002
＜実施例２＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
生理食塩水                                ６９  重量部
塩酸ブフレノルフィン                        １  重量部
プロピレングリコール                      ２８  重量部
１−メントール                              ２  重量部
＜実施例３＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
生理食塩水                                ６９  重量部
塩酸ブフレノルフィン                        １  重量部
プロピレングリコール                      ２８  重量部
ゲラニオール                                ２  重量部
＜実施例４＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
生理食塩水                                ６９  重量部
塩酸ブフレノルフィン                        １  重量部
プロピレングリコール                      ２８  重量部
シトラール                                  ２  重量部
＜実施例５＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
生理食塩水                                ６９  重量部
塩酸ブフレノルフィン                        １  重量部
グリセリン                                ２８  重量部
１−メントール                              ２  重量部
＜実施例６＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
生理食塩水                                ６９  重量部
塩酸ブフレノルフィン                        １  重量部
ジプロピレングリコール                    ２８  重量部
１−メントール                              ２  重量部
＜実施例７＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
生理食塩水                                ６９  重量部
インスリン                                  １  重量部
プロピレングリコール                      ２８  重量部
１−メントール                              ２  重量部
＜実施例８＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分イを攪拌、分散・可溶化し、ロを加え中和してエレクトロポーレーション用の組成物（ゲル）を得た。
イ
生理食塩水                                ４８    重量部
カルボキシビニルポリマー                    ０．６重量部
塩酸ブフレノルフィン                        １    重量部
プロピレングリコール                      ３０    重量部
１−メントール                              １    重量部
ロ
生理食塩水                                １９    重量部
水酸化カリウム                              ０．４重量部
産業上の利用可能性
本発明によれば、エレクトロポーレーションにおける経皮吸収促進剤及びそれを含有するエレクトロポーレーション用の経皮吸収用の組成物を提供することができ、医薬分野で有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例１で用いたエレクトロポーレーションの装置を示す図である。
【図１】
0004871469.tif 000003