(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シェルが、以下の（ｂ）と（ｃ）の存在下での以下の（ａ）の重合により製造されるポリマーからなる、軟カプセル、
（ａ）５０〜９７質量％の酢酸ビニル、
（ｂ）３〜３５質量％のポリエーテル化合物であって、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、メチルポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールブロックとの共重合体、エトキシル化ポリエチレンイミン、エトキシル化脂肪族アルコール、ジメチコンコポリオール及びポリ（ナトリウムメタクリレート−コ−メチルポリエチレングリコールメタクリレート）からなる群から選択される、数平均分子量が１５００〜３５０００である該化合物、
（ｃ）０〜２０質量％の１つ以上の共重合性モノマーであって、メチルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、３−メチル−１−ビニルイミダゾリウムスルフェート及びＮ−ビニル−ホルムアミドからなる群から選択される、該モノマー。
【請求項２】
シェルが、以下の（ｂ）と（ｃ）の存在下での以下の（ａ）の重合により製造されるポリマーからなる、請求項１記載の軟カプセル、
（ａ）６５〜９７質量％の酢酸ビニル、
（ｂ）３〜３５質量％のポリエーテル化合物であって、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、メチルポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールブロックとの共重合体、エトキシル化ポリエチレンイミン、エトキシル化脂肪族アルコール、ジメチコンコポリオール及びポリ（ナトリウムメタクリレート−コ−メチルポリエチレングリコールメタクリレート）からなる群から選択される、数平均分子量が１５００〜３５０００である該化合物、
（ｃ）０〜２０質量％の１つ以上の共重合性モノマーであって、メチルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、３−メチル−１−ビニルイミダゾリウムスルフェート及びＮ−ビニル−ホルムアミドからなる群から選択される、該モノマー。
【請求項３】
シェルが、以下の（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を含む、請求項１または２に記載の軟カプセル
（Ｉ）１０〜１００質量％の、以下の（ｂ）と（ｃ）の存在下での以下の（ａ）の重合により製造されるポリマー：
（ａ）５０〜９７質量％の酢酸ビニル、
（ｂ）３〜３５質量％のポリエーテル化合物であって、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、メチルポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールブロックとの共重合体、エトキシル化ポリエチレンイミン、エトキシル化脂肪族アルコール、ジメチコンコポリオール及びポリ（ナトリウムメタクリレート−コ−メチルポリエチレングリコールメタクリレート）からなる群から選択される、数平均分子量が１５００〜３５０００である該化合物、
（ｃ）０〜２０質量％の１つ以上の共重合性モノマーであって、メチルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、３−メチル−１−ビニルイミダゾリウムスルフェート及びＮ−ビニル−ホルムアミドからなる群から選択される、該モノマー
および、
（ＩＩ）０〜８０質量％の、構造改良助剤であって、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ペクチン、カラゲナン（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ）、ポリビニルアルコール、メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマーからなる群から選択される前記助剤、
および
（ＩＩＩ）０〜３０質量％のシェルの別の慣用の成分であって、充填剤、放出剤、流動助剤、水溶性又は非水溶性染料、着香剤及び甘味料からなる群から選択される前記成分。
【請求項４】
得られたポリマーが、続いて、ペンタエリスリトールトリアリルエーテル又はＮ，Ｎ’−ジビニルエチレン尿素により架橋される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の軟カプセル。
【請求項５】
得られたポリマーが、続いて、テトラホウ酸二ナトリウムにより架橋される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の軟カプセル。
【請求項６】
ロータリーダイ法、アコゲル法、ノートン法、ドロップオアブロー法またはコルトンアップジョン法で得られる、請求項１から５までのいずれか１項記載の軟カプセル。
【請求項７】
１つ以上の薬理学的に活性な成分、ビタミン、カロチノイド、ミネラル、微量元素、補助食品、化粧品活性物質、植物保護剤、浴槽用混合物、香料、着香剤、クリーナーまたは洗剤を含有する、請求項１から６までのいずれか１項記載の軟カプセル。
【請求項８】
慣用の薬理学的被覆方法を用いて、製造後に、胃液に抵抗性の被覆を施すことにより、胃液抵抗性を確立する、請求項１から７までのいずれか１項記載の軟カプセル。
【請求項９】
薬理学的適用のための請求項１から８までのいずれか１項記載の軟カプセル。
【請求項１０】
化粧品の適用、植物保護への適用、クリーナーまたは補助食品のための、請求項１から８までのいずれか１項記載の軟カプセル。
【請求項１１】
シェルが、以下の（ｂ）と（ｃ）の存在下で以下の（ａ）を重合し、次いで最初のモノマー（ａ）のエステル部分の少なくとも一部を加水分解することにより製造されるポリマーからなる、請求項１から１０のいずれか１項に記載の軟カプセルの製造方法、
（ａ）５０〜９７質量％の酢酸ビニル、
（ｂ）３〜３５質量％のポリエーテル化合物であって、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、メチルポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールブロックとの共重合体、エトキシル化ポリエチレンイミン、エトキシル化脂肪族アルコール、ジメチコンコポリオール及びポリ（ナトリウムメタクリレート−コ−メチルポリエチレングリコールメタクリレート）からなる群から選択される、数平均分子量が１５００〜３５０００である該化合物、
（ｃ）０〜２０質量％の１つ以上の共重合性モノマーであって、メチルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、３−メチル−１−ビニルイミダゾリウムスルフェート及びＮ−ビニル−ホルムアミドからなる群から選択される、該モノマー。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ポリエーテルの存在下、場合により、構造改良剤および／または他の慣用のシェル成分の存在下にビニルエステルを重合することにより製造されるポリマーを含有する、例えば医薬品適用のための軟カプセルに関し、ならびにその使用および製法に関する。
【０００２】
軟カプセルは、シェルの製造と充填とを１つの工程中に実質的に同時に実施することにより区別される。このようなカプセルのシェルは、カプセルがしばしば軟ゼラチンカプセルと呼ばれるように、通常は主にゼラチンを含有する。ゼラチンは特に耐屈曲性の低い脆性材料であるので、適当に可塑化されるべきである、すなわち可塑剤を添加しなければならない。このような可塑剤は低分子量化合物であり、通常液体であり、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００である。このようなカプセルはしばしば付加的に、染料、乳白剤および防腐剤を含有する。
【０００３】
ゼラチンは汎用されるにもかかわらず、多くの欠点を有する。例えばゼラチンは動物起源の材料であり、適法材料でない。さらに、牛由来のゼラチンはＢＳＥを製造し易いので、常に、わずかだがＢＳＥ残留の危険性が存在する。好適なゼラチンを得るのは非常に困難であり、工程を厳しく管理する必要がある。それにも関わらず、動物起源であるためバッチ毎の相違は大きく、必然的にばらつきを生じる。ゼラチンは微生物に適した栄養培地であるので、微生物に強い感受性を有する。したがって、製造中に適当な処理を実施するとともにこのような包装材料の使用が必要となる。多くの場合、防腐剤の使用も必須である。
【０００４】
ゼラチンカプセルを製造する際に絶対的に必要とされる可塑剤は、しばしば、シェルから充填剤中へ移行し、そこに変化を生じさせる。シェルが可塑剤を含有しないと、脆性になり、貯蔵中に機械的に不安定になる。また、軟ゼラチンカプセルのシェルは比較的水分を多く含み、これも同様の可塑化効果を有する。純大気湿度で貯蔵すると、このようなカプセルではシェルから水が蒸発し、同時にカプセルを脆くする。非常に吸湿性の高い材料を被包した場合にも同様のことが起こる。特に吸湿性または加水分解−感受性の物質を被包することは全く不可能である。
【０００５】
ゼラチンの溶解速度は比較的遅い。活性成分を速やかに放出するためには、胃液または腸液中でのより迅速な溶解速度が要求される。
【０００６】
多くの物質、例えばアルデヒド、ポリフェノール、還元糖、多価カチオン、電解質、カチオン性またはアニオン性ポリマー等がゼラチンとの相互作用を導き、架橋が頻発し、その結果カプセルは崩壊するか、非常にゆっくりとしか溶解しないかまたは全く溶解しなくなる。このような変化は、効果が損なわれるという意味で、薬物生成物にとって破滅的である。多くの薬物が、ゼラチンとの相互作用を誘導する。多くの場合、貯蔵時に、例えばゼラチンの架橋を誘導するアルデヒド構造を有する薬物分解生成物を形成する。ゼラチンが酸性および塩基性の両方の基を有するので、別の帯電分子と容易に反応することは明白である。
【０００７】
ゼラチンを酵素で分解できる。酵素または酵素を放出するバクテリアによる汚染は、ゼラチンの特性を顕著に変化させる。
【０００８】
軟ゼラチンカプセル同士は、温かく湿気を有する条件において、即座に粘着する。
【０００９】
軟ゼラチンカプセルへのフィルムコーティングの固着は、非常に困難である。このため、カプセルにはしばしば最初に特別な前コーティングを施さねばならず、これは不便なことである。
【００１０】
これらの多くの欠点のために、軟カプセル中のゼラチンの全体または一部を置換する試みが続けられてきた。
【００１１】
この目的のために、例えばポリビニルアルコールが記載される。しかし、ポリビニルアルコールの溶解速度は緩慢であり、さらに付加的に可塑剤を必要とし、可塑剤は前記のように移行を起こし、充填剤の特性を変化させ、また内部の結晶化の結果として脆弱になる。特に、周囲湿度が低いと、貯蔵中に著しく耐屈曲性が低下する。
【００１２】
ＵＰ５３４２６２６には、軟カプセルまたはマイクロカプセルを製造するための、ゼラチン、カラゲナンおよびマンナンの組合物が記載されている。これらの全ての成分は天然起源でありその質は固有のばらつきを有する。低分子量の可塑剤が必要であり、周囲湿度が低いと生成物は脆くなる。ＷＯ９９０７３４７に記載されるカラゲナンの軟カプセルまたは硬カプセルにも同様のことが言える。
【００１３】
ＷＯ９１１９４８７には、カチオン性ポリマーとアニオン性ポリマーとの組合物が記載される。周囲湿度により耐屈曲性が著しく変化することは、データから明白であり；湿度の低下に伴い耐屈曲性は著しく低下する。このことは、ポリマーの帯電が水分を誘引するためだと理解される。高粘着性ポリマー混合物と高脆弱性ポリマー混合物との差異は非常に狭く規定される。特にほとんどの薬物が同様に帯電しているので、ポリマーの帯電は充填剤材料および薬物との相互作用を誘起する。
【００１４】
ＷＯ９９４０１５６には、フィルムまたは軟カプセルの製造に好適な様々な分子量を有するポリエチレングリコールの組合物が記載される。しかし、高分子量のポリエチレングリコールは、水中でゆっくりとしか溶解せず、脆い。低分子量ポリエチレングリコールとの組合物は、耐屈曲性が多少高くなるが、より高粘着性でもある。さらに分子量が小さいので、充填剤へ徐々に移行する。
【００１５】
ＷＯ９８２７１５１には、セルロースエーテルおよびポリサッカライドならびに金属イオン封鎖剤とから成る混合物が記載され、ここでセルロースエーテルは硬および軟カプセル製造のための主成分である（９０〜９９.９８％）。セルロースエーテルが脆弱であるので、硬ゼラチンカプセルを製造するのであれば可塑剤を含まないのが好適であり、可塑剤を添加する場合には前記欠点が再発する。このようなカプセルの溶解速度も満足できるものではない。
【００１６】
ＤＥ−Ａ２２３６３８５３には、医薬品として硬カプセルを製造するために、ポリエチレングリコール上の部分加水分解酢酸ビニルコポリマーを使用することが記載される。この明細書では、軟カプセルを製造するための前記コポリマーの使用について言及していない。
【００１７】
しかし、硬カプセルに求められる事項と軟カプセルに求められる事項とはかなり異なる。硬カプセルは優れた強度を要し、これに対して軟カプセルでは耐屈曲性が重要視される。製造工程も全く異なる。硬カプセルの場合、最初にシェルのみを２つの分離した部分、すなわちカップおよび本体として浸漬工程により製造し、これに対して軟カプセルの場合、シェルと充填剤とを実質的に同時に製造する。
【００１８】
硬カプセルでは、カップおよび本体の製造後これらを一緒にしてゆるく結合させるので、医薬品製造物は機械的に２つの部分に再分離でき、ここに粉末を導入し、カプセルを閉じる。この方法を詳しく審査すると、特に充填装置が非常に速く稼働するのでカプセルの２つの部分が機械的に非常に安定でなければならず、形の変化によりあらゆる工程が停止してしまうことが明らかになった。
【００１９】
軟カプセルの場合、まず、シェルは完全に漏れ止め処理されなければならず、そうすることにより通常液体である充填物は流出できず、次に、充填物はそうでなければクラックまたは微小割れを介して流出するので、シェルは非常に軟質である。ポリマーフィルムが穿孔空隙中に吸い込まれ、従って大きく変形および延伸されるので、製造には特に高い耐屈曲性が必要である。軟カプセルの製造は、ポリマー特性と機械とが正確に調和し調節されなければならないので、技術的な要求が非常に高い方法である。
【００２０】
全く異なる、硬ゼラチンカプセルと軟ゼラチンカプセルとの製造方法は、W. FahrigおよびU. Hofer, Die Kapsel, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1983, 58〜82に記載されている。
【００２１】
ＤＥ１０７７４３０には、ポリアルキレングリコール上のビニルエステルのグラフトコポリマーの製造方法が記載されている。
【００２２】
ＤＥ１０９４４５７およびＤＥ１０８１２２９には、ポリアルキレングリコール上のポリビニルアルコールのグラフトコポリマーの、ビニルエステルを加水分解することによる製造方法、その保護コロイド、水溶性包装フィルム、織物のサイジングおよび仕上げ剤として、および化粧品中への使用が記載される。
【００２３】
ＷＯ９７３５５３７には、様々な材料、主にポリビニルアルコールを使用した軟カプセルの特別な製造方法が記載されている。被包する前に、溶剤をフィルムに適用して部分的に溶解させることにより、より容易に固着できるようにする。しかし、これはフィルムのみに適用でき、相当面倒な方法である。
【００２４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、ゼラチンおよびこれまでに記載された様々な代替材料よりも優れており、特に付加的な可塑剤を添加しなくても加工できる軟カプセルの材料を開発することである。
【００２５】
【課題を解決するための手段】
この課題は、
ａ）ポリエーテルの存在下にビニルエステルの重合により製造されたポリマー
ｂ）場合により構造改良助剤および
ｃ）場合により別の慣用の成分
から成る軟カプセルにより解決される。
【００２６】
ポリマー（ａ）は、
ａ）少なくとも１つのビニルエステルを、
ｂ）ポリエーテル含有化合物、および場合により１つ以上の共重合性モノマーｃ）の存在下にフリーラジカル重合させ、最初のモノマーａ）中のエステル部分の少なくとも一部を加水分解することにより製造できる。本発明の軟カプセルを、製薬学的な剤形を製造するのに使用するのが有利である。
【００２７】
本発明で使用されるポリマーの製造に関して、重合中にポリエーテル−含有化合物（ｂ）上へグラフトされ、これによりポリマーの有利な特性が導かれる。しかし、グラフトではない機序も考えられる。
【００２８】
グラフトの度合いに依存して本発明で使用されるポリマーは、完全なグラフト共重合体および前記した非グラフトポリエーテル−含有化合物を含むグラフト共重合体混合物の両方ならびにモノマーａ）およびｃ）のホモ−またはコポリマーを含有する。
【００２９】
使用できるポリエーテル−含有化合物（ｂ）は、酸化エチレン、酸化プロピレン、酸化ブチレンおよび他の酸化アルキレンを基礎とするポリアルキレンオキシドとポリグリセロールの両方である。
【００３０】
モノマー構成要素の特性に依存して、ポリマーは以下の構造単位を含有する：−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−（ＣＨ２）４−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ６）−Ｏ−、ＣＨ２−ＣＨＯＲ７−ＣＨ２−Ｏ−であり、
ここで、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｒ６−Ｃ（＝O）−、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００３１】
構造単位はまた、ホモポリマーおよびランダムコポリマーおよびブロックコポリマーのいずれでもよい。
【００３２】
有利に使用されるポリエーテル（ｂ）は、一般式Ｉ：
【００３３】
【化２】
0005095890.tif 000002
【００３４】
[式中、記号は、それぞれ独立して以下の意味を有する：
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｒ６−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ポリアルコール残基であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｒ６−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ２〜Ｒ４は、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ６）−、ＣＨ２−ＣＨＯＲ７−ＣＨ２−であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル、Ｒ６−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｂ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏであり；
Ｂは、−（ＣＨ２）t−、アリーレンであり、場合により置換されていてよく；
ｎは、１〜１０００であり；
Ｓは、０〜１０００であり；
ｔは、１〜１２であり；
ｕは、１〜５０００であり；
ｖは、０〜５０００であり；
ｗは、０〜５０００であり；
ｘは、０〜５０００であり；
ｙは、０〜５０００であり；
ｚは、０〜５０００である]のポリマーである。
【００３５】
ポリエーテルの末端一次ヒドロキシル基は、ポリアルキレンオキシドを基礎に製造され、ポリグリセロールの二次ＯＨ基はさらに、保護されていない形で遊離して存在してもよく、Ｃ１〜Ｃ２４鎖長さのアルコールでエーテル化されるかＣ１〜Ｃ２４鎖長さのカルボン酸でエステル化されるか、またはイソシアネートと反応して得られるウレタンの形であってもよい。
【００３６】
前記アルキル基のＲ１およびＲ５〜Ｒ７は、分枝鎖または直鎖Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル鎖、有利にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１,１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,１,２−トリメチルプロピル、１,２,２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、２−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシルまたはｎ−エイコシルである。
【００３７】
前記アルキル基の有利な例は、分枝鎖または直鎖Ｃ１〜Ｃ１２−、特に有利にはＣ１〜Ｃ６−アルキル鎖である。
【００３８】
ポリエーテルの数平均分子量は１００００００を下回る範囲、有利には３００〜１０００００の範囲、特に有利には５００〜５００００の範囲、非常に有利には８００〜４００００の範囲である。
【００３９】
酸化エチレンのホモポリマーまたは酸化エチレンを４０〜９９質量％含有するコポリマーを使用するのが有利である。従って、酸化エチレンポリマー中の酸化エチレン単位の含量は有利に４０〜１００モル％である。これらのコポリマーに好適なコモノマーは、酸化プロピレン、酸化ブチレンおよび／または酸化イソブチレンである。好適な例は、酸化エチレンと酸化プロピレンとのコポリマー、酸化エチレンと酸化ブチレンとのコポリマー、酸化エチレン、酸化プロピレンおよび少なくとも１つの酸化ブチレンとのコポリマーである。コポリマーの酸化エチレン含量は、有利に４０〜９９モル％であり、酸化プロピレン含量は１〜６０モル％であり、コポリマー中の酸化ブチレン含量は１〜３０モル％である。直鎖だけでなく、分枝鎖ホモ−またはコポリマーをポリエーテル含有化合物ｂ）として使用できる。
【００４０】
分枝鎖ポリマーは、例えば酸化エチレン、場合により酸化プロピレンおよび／または酸化ブチレンをポリアルコール残基上、例えばペンタエリスリトール、グリセロールまたはＤ−ソルビトールおよびＤ−マンニトールのような糖アルコール、同様にセルロースおよびスターチのようなポリサッカライド上に添加することにより製造できる。ポリマー中の酸化アルキレン単位は、ランダムに分配されてもよくあるいはブロックの形で存在してもよい。
【００４１】
しかし、例えばＥＰ−Ａ−０７４３９６２に記載されるような、分子量１５００〜２５０００である、ポリアルキレンオキシドと脂肪族または芳香族ジカルボン酸、例えばシュウ酸、コハク酸、アジピン酸およびテレフタル酸とのポリエステルを、ポリエーテル含有化合物として使用してもよい。さらに、ポリアルキレンオキシドとホスゲンまたはカーボネート、例えばジフェニルカーボネートとの反応を介したポリカーボネートおよびポリアルキレンオキシドと脂肪族および芳香族ジイソシアネートとの反応を介したポリウレタンを使用してもよい。
【００４２】
特に有利なポリエーテル（ｂ）は、数平均分子量が３００〜１０００００の一般式Ｉのポリマーであり、式中の記号は、相互に独立して以下の意味を有する：
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｒ６−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ポリアルコール残基であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｒ６−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ２〜Ｒ４は、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ６）−、ＣＨ２−ＣＨＯＲ７−ＣＨ２−であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｒ６−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｎは、１〜８であり；
ｓは、０であり；
ｕは、２〜２０００であり；
ｖは、０〜２０００であり；
ｗは、０〜２０００である。
【００４３】
非常に有利なポリエーテルｂ）は、数平均分子量が５００〜５００００の一般式Ｉのポリマーであり、式中の記号は、相互に独立して以下の意味を有する：
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｒ６−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｒ６−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ２〜Ｒ４は、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ６）−、−ＣＨ２−ＣＨＯＲ７−ＣＨ２−であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｒ６−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｎは、１であり；
ｓは、０であり；
ｕは、５〜１０００であり；
ｖは、０〜１０００であり；
ｗは、０〜１０００である。
【００４４】
使用できる別のポリエーテル（ｂ）は、ポリアルキレンオキシド−含有エチレン性不飽和モノマー、例えばポリアルキレンオキシド（メタ）アクリレート、ポリアルキレンオキシドビニルエーテル、ポリアルキレンオキシド−（メタ）アクリルアミド、ポリアルキレンオキシド−アリルアミドまたはポリアルキレンオキシド−ビニルアミドのホモ−およびコポリマーである。もちろん、このようなモノマーと別のエチレン性不飽和モノマーとのコポリマーを使用してもよい。
【００４５】
フリーラジカル重合の可能な以下のモノマは、ポリエーテルｂ）の存在下に重合するための成分ａ）として提示されている：
脂肪族、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ２４−カルボン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸およびメリシン酸のビニルエステル。
【００４６】
前記Ｃ１〜Ｃ１２−カルボン酸、特にＣ１〜Ｃ６−カルボン酸のビニルエステルを使用するのが有利である。ビニルアセテートは特に有利である。
【００４７】
もちろん、ａ）群からの特定のモノマーの共重合混合物も可能である。
【００４８】
ビニルエステル（ａ）も、１つ以上のエチレン性不飽和共重合性コモノマー（ｃ）との混合物として使用でき、この際、これらの付加的なモノマーの割合は最大５０質量％に制限される。０〜２０質量％の割合が有利である。エチレン性不飽和とは、フリーラジカル重合の可能な少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、モノ置換、ジ置換、トリ置換またはテトラ置換されていてよいモノマーを意味する。
【００４９】
有利には、一般式：
Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＣＲ１５＝ＣＨＲ１４
[式中、
Ｘは、基−ＯＨ、−ＯＭ、−ＯＲ１６、ＮＨ２、−ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２の群から選択され；
Ｍは、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ＋＋、Ｃａ＋＋、Ｚｎ＋＋、ＮＨ４＋、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムから成る群より選択されるカチオンであり；
Ｒ１６基は、同一または異なっていてよく、−Ｈ、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４０−アルキル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピルから成る群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１４は、相互に独立して、−Ｈ、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８−アルキル鎖、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよび２−エトキシエチルから成る群より選択される]に記載されるエチレン性不飽和コモノマー（ｃ）を付加的に使用してよい。
【００５０】
好適なモノマー（ｃ）の例は、例えばアクリル酸またはメタクリル酸およびその塩、エステルおよびアミドであるが、これに限定されるものではない。塩は任意の無毒な金属、アンモニウムまたは置換アンモニウム対イオンに由来してよい。
【００５１】
エステルは、直鎖Ｃ１〜Ｃ４０、分枝鎖Ｃ３〜Ｃ４０またはカルボン酸Ｃ３〜Ｃ４０アルコール、２〜約８個のヒドロキシル基を有する多価アルコール、例えばエチレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロールおよび１,２,６−ヘキサントリオール、アミノアルコールまたはアルコールエーテル、例えばメトキシエタノールおよびエトキシエタノール、（アルキル）ポリエチレングリコール、（アルキル）ポリプロピレングリコールまたはエトキシル化脂肪族アルコール、例えばＣ１２〜Ｃ２４−脂肪族アルコールを、１〜２００個の酸化エチレン単位と反応させたものに由来してよい。
【００５２】
また好適には、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリレートおよびメタクリレートおよび一般式（ＩＩＩ）：
【００５３】
【化３】
0005095890.tif 000003
【００５４】
[式中、Ｒ１７＝Ｈ、炭素原子１〜８個を有するアルキル、
Ｒ１８＝Ｈ、メチル、
Ｒ１９＝炭素原子１〜２４個を有する、場合によりアルキルで置換されたアルキレン、
Ｒ２０、Ｒ２１＝Ｃ１〜Ｃ４０−アルキル基、
Ｚ＝窒素であればｇ＝1，酸素であればｇ＝０]のＮ,Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリルアミドおよび−メタクリルアミドである。
【００５５】
アミドは、非置換、Ｎ−アルキル−またはＮ−アルキルアミノ−モノ置換またはＮ,Ｎ−ジアルキル−置換またはＮ,Ｎ−ジアルキルアミノ−ジ置換であってよく、ここでアルキルまたはアルキルアミノ基は、直鎖Ｃ１〜Ｃ４０、分枝鎖Ｃ３〜Ｃ４０またはカルボン酸Ｃ３〜Ｃ４０単位に由来する。アルキルアミノ基は付加的に４級化されてよい。
【００５６】
式ＩＩＩの有利なコモノマーは、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル（メタ）アクリレート、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル（メタ）アクリレート、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]メタクリルアミドおよびＮ−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]アクリルアミドである。
【００５７】
同様に使用できるコモノマー（ｃ）は、置換されたアクリル酸およびその塩、エステルならびにアミドであり、ここで置換基はアクリル酸の２位または３位の炭素原子上に位置し、相互に独立して、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨから成る群より選択され、特に有利にはメタクリル酸、エタクリル酸および３−シアノアクリル酸である。これらの置換アクリル酸の塩、エステルおよびアミドは、前記のように、アクリル酸の塩、エステルおよびアミドとして選択されてよい。
【００５８】
別の好適なコモノマー（ｃ）は、直鎖Ｃ１〜Ｃ４０、分枝鎖Ｃ３〜Ｃ４０または炭素環Ｃ３〜Ｃ４０カルボン酸のアリルエステル、ハロゲン化ビニルまたはハロゲン化アリル、有利には塩化ビニルおよび塩化アリル、ビニルエーテル、有利にはメチル、エチル、ブチルまたはドデシルビニルエーテル、ビニルホルムアミド、ビニルメチルアセタミド、ビニルアミン；ビニルラクタム、有利にはビニルピロリドンおよびビニルカプロラクタム、ビニル−またはアリル−置換ヘテロ環化合物、有利にはビニルピリジン、ビニルオキサゾリンおよびアリルピリジンである。
【００５９】
さらに好適には、一般式ＩＶ：
【００６０】
【化４】
0005095890.tif 000004
【００６１】
[式中、
Ｒ２２〜Ｒ２４は、相互に独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルである]のＮ−ビニルイミダゾールである。
【００６２】
さらに好適なコモノマー（ｃ）は、一般式（Ｖ）：
【００６３】
【化５】
0005095890.tif 000005
【００６４】
[式中、Ｒ２５＝Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル]のジアリルアミンである。
【００６５】
別の好適なコモノマー（ｃ）は、塩化ビニリデンであり；および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素であり、有利にはスチレン、α−メチルスチレン、tert−ブチルスチレン、ブタジエン、イソプレン、シクロヘキサジエン、エチレン、プロピレン、１−ブテン、２−ブテン、イソブチレン、ビニルトルエン、およびこれらのモノマーの混合物である。
【００６６】
有利には、好適なモノマー（ｃ）は、アクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、ｎ−ブチルアクリレート、イソブチルアクリレート、ｔ−ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、デシルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、イソブチルメタクリレート、ｔ−ブチルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、デシルメタクリレート、メチルエタクリレート、エチルエタクリレート、ｎ−ブチルエタクリレート、イソブチルエタクリレート、ｔ−ブチルエタクリレート、２−エチルヘキシルエタクリレート、デシルエタクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート、２,３−ジヒドロキシプロピルアクリレート、２,３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルエタクリレート、２−メトキシエチルアクリレート、２−メトキシエチルメタクリレート、２−メトキシエチルエタクリレート、２−エトキシエチルメタクリレート、２−エトキシエチルエタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、グリセリルモノアクリレート、グリセリルモノメタクリレート、ポリアルキレングリコール（メタ）アクリレート、不飽和スルホン酸、例えばアクリルアミドプロパンスルホン酸；
アクリルアミド、メタクリルアミド、エタクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−エチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−オクチルアクリルアミド、Ｎ−ｔ−オクチルアクリルアミド、Ｎ−オクタデシルアクリルアミド、Ｎ−フェニルアクリルアミド、Ｎ−メチルメタクリルアミド、Ｎ−エチルメタクリルアミド、Ｎ−ドデシルメタクリルアミド、１−ビニルイミダゾール、１−ビニル−２−メチルビニルイミダゾール、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル（メタ）アクリレート、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル（メタ）アクリレート、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノブチル（メタ）アクリレート、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノブチル（メタ）アクリレート、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノヘキシル（メタ）アクリレート、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノオクチル（メタ）アクリレート、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノドデシル（メタ）アクリレート、Ｎ−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]メタクリルアミド、Ｎ−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]アクリルアミド、Ｎ−[３−（ジメチルアミノ）ブチル]メタクリルアミド、Ｎ−[８−（ジメチルアミノ）オクチル]メタクリルアミド、Ｎ−[１２−（ジメチルアミノ）ドデシル]メタクリルアミド、Ｎ−[３−（ジエチルアミノ）プロピル]メタクリルアミド、Ｎ−[３−（ジエチルアミノ）プロピル]アクリルアミド；
マレイン酸、フマル酸、無水マレイン酸およびそのモノエステル、クロトン酸、イタコン酸、ジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ビニルエーテル（例えば：メチル、エチル、ブチルまたはドデシルビニルエーテル）、ビニルホルムアミド、ビニルメチルアセタミド、ビニルアミン；メチルビニルケトン、マレイミド、ビニルピリジン、ビニルイミダゾール、ビニルフラン、スチレン、スチレンスルホネート、アリルアルコール、およびそれらの混合物である。
【００６７】
中でも特に有利であるのは、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、フマル酸、クロトン酸、無水マレイン酸およびそのモノエステル、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、エチルメタクリレート、ｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、ｔ−ブチルアクリレート、ｔ−ブチルメタクリレート、イソブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、ステアリルアクリレート、ステアリルメタクリレート、Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−ｔ−オクチルアクリルアミド、２−ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、アルキレングリコール（メタ）アクリレート、スチレン、不飽和スルホン酸、例えばアクリルアミドプロパンスルホン酸、ビニルピロリドン、ビニルカプロラクタム、ビニルエーテル（例えば：メチル、エチル、ブチルまたはドデシルビニルエーテル）、ビニルホルムアミド、ビニルメチルアセタミド、ビニルアミン、１−ビニルイミダゾール、１−ビニル−２−メチルイミダゾール、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルメタクリレートおよびＮ−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]メタクリルアミド；３−メチル−１−ビニルイミダゾリウムクロライド、３−メチル−１−ビニルイミダゾリウムメチルスルフェート、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート、塩化メチル、硫酸メチルまたは硫酸ジエチルで４級化されたＮ−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]メタクリルアミドである。
【００６８】
塩基性窒素原子を有するモノマーは、さらに以下のようにして４級化されていてよい：
アミンの４級化に好適なのは、例えばアルキル基中に炭素原子１〜２４個を有するアルキルハロゲン化物、例えば塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、塩化プロピル、塩化ヘキシル、塩化ドデシル、塩化ラウリル、ハロゲン化ベンジル、特に塩化ベンジルおよび臭化ベンジルである。さらに好適な４級化剤は、ジアルキル硫酸、特にジメチル硫酸またはジエチル硫酸である。塩基性アミンの４級化も、酸の存在下に、酸化アルキレン、例えば酸化エチレンまたは酸化プロピレンを用いて実施できる。有利な４級化剤は：塩化メチル、ジメチル硫酸またはジエチル硫酸である。
【００６９】
４級化は、重合前または重合後に実施してよい。
【００７０】
さらに、不飽和酸、例えばアクリル酸またはメタクリル酸と一般式（ＶＩ）（Ｒ２６＝Ｃ１〜Ｃ４０−アルキル）の４級化エピクロロヒドリンとの反応生成物を使用してもよい。
【００７１】
【化６】
0005095890.tif 000006
【００７２】
その例は：
（メタ）アクリロイルオキシヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライドおよび（メタ）アクリロイルオキシヒドロキシプロピルトリエチルアンモニウムクロライドである。
【００７３】
塩基性モノマーも、鉱酸、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、リン酸または硝酸あるいは有機酸、例えばギ酸、酢酸、乳酸またはクエン酸を用いて中和することにより陽イオン化できる。
【００７４】
前記のコモノマーに加え、コモノマー（ｃ）として、いわゆるマクロモノマー、例えばフリーラジカル重合の可能な基を１つ以上含むシリコーン含有マクロモノマーまたはＥＰ４０８３１１に記載されるようなアルキルオキサゾリンマクロモノマーを使用することもできる。
【００７５】
例えばＥＰ５５８４２３に記載されるフッ素含有モノマーおよび架橋作用を有するかまたは分子量を調節する化合物を、組み合わせてまたは単独で使用することもできる。
【００７６】
使用できる調節剤は、当業者に公知の慣用の化合物、例えば硫黄化合物（例えば：メルカプトエタノール、２−エチルヘキシルチオグリコレート、チオグリコール酸またはドデシルメルカプタン）、およびトリブロモクロロメタン、または最終ポリマーの分子量の調節作用を有する化合物である。
【００７７】
場合により、チオール−含有シリコーン化合物を使用してよい。
【００７８】
シリコーン不含の調節剤を有利に使用する。
【００７９】
付加的なモノマーｃ）として架橋モノマーを使用できる。架橋という表現は、モノマーが少なくとも２つの非共役エチレン性二重結合を有することを意味する。好適な化合物の例は、エチレン性不飽和カルボン酸、例えばアクリル酸またはメタクリル酸と多価アルコールとのエステル、少なくとも２価のアルコールのエーテル、例えばビニルエーテルまたはアリルエーテルである。
【００８０】
強調すべきアルコールの例は、２価のアルコール、例えば１,２−エタンジオール、１,２−プロパンジオール、１,３−プロパンジオール、１,２−ブタンジオール、１,３−ブタンジオール、２,３−ブタンジオール、１,４−ブタンジオール、２−ブテン−１,４−ジオール、１,２−ペンタンジオール、１,５−ペンタンジオール、１,２−ヘキサンジオール、１,６−ヘキサンジオール、１,１０−デカンジオール、１,２−ドデカンジオール、１,１２−ドデカンジオール、ネオペンチルグリコール、３−メチルペンタン−１,５−ジオール、２,５−ジメチル−１,３−ヘキサンジオール、２,２,４−トリメチル−１,３−ペンタンジオール、１,２−シクロヘキサンジオール、１,４−シクロヘキサンジオール、１,４−ビス（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン、ヒドロキシピルビン酸ネオペンチルグリコールモノエステル、２,２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロパン、２,２−ビス[４−（２−ヒドロキシプロピル）フェニル]プロパン、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、テトラプロピレングリコール、３−チアペンタン−１,５−ジオール、およびポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリテトラヒドロフランであり、それぞれ、２００〜１００００の分子量を有する。酸化エチレンまたは酸化プロピレンのホモポリマーではなく、酸化エチレンまたは酸化プロピレンのブロック共重合体あるいは酸化エチレンおよび酸化プロピレン基を組み込んで含有するコポリマーを使用してもよい。２個以上のＯＨ基を有するアルコールの特記すべき例は、トリメチロールプロパン、グリセロール、ペンタエリスリトール、１,２,５−ペンタントリオール、１,２,６−ヘキサントリオール、トリエトキシシアヌル酸、ソルビタン、糖、例えばスクロース、グルコース、マンノースである。もちろん、酸化エチレンまたは酸化プロピレンを用いて相当のエトキシル化またはプロポキシル化の反応を実施した後に多価アルコールを使用してもよい。多価アルコールは、エピクロロヒドリンとの反応により初めに相当のグリシジルエーテルに変換される。
【００８１】
別の好適な架橋剤は、ビニルエステルまたは一価の不飽和アルコールとエチレン性不飽和Ｃ３〜Ｃ６−カルボン酸、例えばアクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸またはフマル酸とのエステルである。このようなアルコールの例は、アリルアルコール、１−ブテン−３−オール、５−ヘキセン−１−オール、１−オクテン−３−オール、９−デセン−１−オール、ジクロロペンテニルアルコール、１０−ウンデセン−１−オール、シンナミルアルコール、シトロネロール、クロチルアルコールまたはシス−９−オクタデセン−１−オールである。しかし、一価の不飽和アルコールを多塩基カルボン酸、例えばマロン酸、酒石酸、トリメリト酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸またはコハク酸を用いてエステル化してもよい。
【００８２】
別の好適な架橋剤は、不飽和カルボン酸と前記多価アルコール、例えばオレイン酸、クロトン酸、ケイ皮酸または１０−ウンデセン酸とのエステルである。
【００８３】
少なくとも２つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖、直鎖または環式脂肪族または芳香族炭化水素も好適であり、脂肪族炭化水素の場合は共役してはならず、例えば分子量２００〜２００００のジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、１,７−オクタジエン、１,９−デカジエン、４−ビニル−１−シクロヘキセン、トリビニルシクロヘキセンまたはポリブタジエンである。
【００８４】
不飽和カルボン酸、例えばアクリル酸およびメタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸のアミド、および少なくとも２官能性アミンのＮ−アリルアミン、例えばジアミノメタン、１,２−ジアミノエタン、１,３−ジアミノプロパン、１,４−ジアミノブタン、１,６−ジアミノヘキサン、１,１２−ドデカンジアミン、ピペラジン、ジエチレントリアミンまたはイソホロンジアミンも好適である。同様に好適なのは、アリルアミンと不飽和カルボン酸、例えばアクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸または前記のような少なくとも２塩基のカルボン酸とから成るアミドである。
【００８５】
さらに好適な架橋剤は、トリアリルアミンまたは相当のアンモニウム塩、例えばトリアリルメチルアンモニウムクロライドまたはメチル硫酸である。
【００８６】
また、尿素誘導体、少なくとも２官能性のアミド、シアヌレートまたはウレタンのＮ−ビニル化合物、例えば尿素、エチレン尿素、プロピレン尿素または酒石アミドのＮ−ビニル化合物、例えばＮ,Ｎ−ジビニルエチレン尿素またはＮ,Ｎ−ジビニルプロピレン尿素を使用してもよい。
【００８７】
別の好適な架橋剤は、ジビニルジオキサン、テトラアリルシランおよびテトラビニルシランである。
【００８８】
特に有利な架橋剤の例は、メチレンビスアクリルアミド、ジビニルベンゼン、トリアリルアミンおよびトリアリルアンモニウム塩、ジビニルイミダゾール、Ｎ,Ｎ−ジビニルエチレン尿素、多価アルコールとアクリル酸またはメタクリル酸との反応生成物、ポリアルキレンオキシドまたは酸化エチレンおよび／または酸化プロピレンおよび／またはエピクロロヒドリンと反応する多価アルコールのメタクリル酸エステルおよびアクリル酸エステル、および多価アルコール、例えば１,２−エタンジオール、１,４−ブタンジオール、ジエチレングリコール、トリメチロールプロパン、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビタンおよびスクロース、グルコース、マンノースのような糖のアリルまたはビニルエーテルである。
【００８９】
非常に有利な架橋剤は、ペンタエリスリトールトリアリルエーテルであり、スクロース、グルコース、マンノースのような糖のアリルエーテル、ジビニルベンゼン、メチレンビスアクリルアミド、Ｎ,Ｎ’−ジビニルエチレン尿素、およびグリコール、ブタンジオール、トリメチロールプロパンまたはグリセロールの（メタ）アクリル酸エステル、酸化エチレンおよび／またはエピクロロヒドリンと反応させたグリコール、ブタンジオール、トリメチロールプロパンまたはグリセロールの（メタ）アクリル酸エステルである。
【００９０】
架橋作用を有するモノマーの割合は、０〜１０質量％、有利には０〜５質量％、特に有利には０〜２質量％である。
【００９１】
イオン化可能な基を有するのであれば、本発明のコモノマー（ｃ）を重合の前または後に酸または塩基を使用して部分的または完全に中和してよく、例えばこの方法により水中での溶解性または分散性を所望の程度に調節する。
【００９２】
酸性基を有するモノマーのために使用される中和剤は、例えば炭酸ナトリウム、アルカリ金属水酸化物、およびアンモニアのような無機塩基、アミノアルコールのような有機塩基であり、特に２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリ（２−ヒドロキシ−１−プロピル）アミン、２−アミノ−２−メチル−１,３−プロパンジオール、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール、およびジアミン例えば、リジンである。
【００９３】
ポリマーを製造するために、成分ａ）のモノマーを、ポリエーテルの存在下に、フリーラジカル形成開始剤の助成および高エネルギー放射線への曝露（これには高エネルギー電子への曝露も含まれる）の両方を実施することにより重合できる。
【００９４】
フリーラジカル重合に使用できる開始剤は、この目的に慣用されるペルオキソおよび／またはアゾ化合物であり、例えばアルカリ金属またはアンモニウムペルオキソジスルフェート、ジアセチルペルオキシド、ジベンゾイルペルオキシド、サクシニルペルオキシド、ジ−tert−ブチルペルオキシド、tert−ブチルペルベンゾエート、tert−ブチルペルピバレート、tert−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、tert−ブチルペルマレート、クメンヒドロペルオキシド、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ビス（Ｏ−トルイル）ペルオキシド、ジデカノイルペルオキシド、ジオクタノイルペルオキシド、ジラウロイルペルオキシド、tert−ブチルペルイソブチレート、tert−ブチルペルアセテート、ジ−tert−アミルペルオキシド、tert−ブチルヒドロペルオキシド、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビス（２−アミジノプロパン）ジヒドロクロライドまたは２,２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）である。レドックス開始剤系の開始剤混合物、例えばアスコルビン酸／硫酸鉄（ＩＩ）／ナトリウムペルオキソジスルフェート、tert−ブチルヒドロペルオキシド／ナトリウムジスルフィット、tert−ブチルヒドロペルオキシド／ナトリウムヒドロキシメタンスルフィネートもまた有利である。
【００９５】
有機ペルオキシドを有利に使用する。
【００９６】
用いる開始剤または開始剤混合物の量は、使用するモノマーに対して０.０１〜１０質量％、有利には０.１〜５質量％である。
【００９７】
重合は４０〜２００℃、有利には５０〜１４０℃、特に有利には６０〜１１０℃の範囲の温度で実施される。通常、大気圧下で実施するが、減圧下または高圧下に実施してよく、有利には１〜５ｂａｒである。
【００９８】
重合を例えば溶液重合、塊重合、乳化重合、逆乳化重合（inverse emulsion polymerization）、懸濁重合、逆懸濁重合（inverse suspension polymerization）または沈殿重合により実施してよいが、これらの方法に限定はしない。
【００９９】
塊重合のための方法は、ポリエーテル含有化合物ｂ）を、群ａ）の少なくとも１つのモノマー、および場合により群ｃ）の１つ以上のコモノマー中に溶解し、重合開始剤の添加後、混合物を完全に重合させる。重合は、最初に一部分、例えばポリエーテル含有化合物ｂ）、群ａ）の少なくとも１つのモノマー、場合により群ｃ）の１つ以上のコモノマーおよび開始剤から成る混合物の１０％を導入し、混合物を重合温度にまで加熱し、重合開始後に重合の進行に従い、重合されるべき混合物の残りを添加することにより、半連続的に実施してもよい。ポリマーは、群ｂ）のポリエーテル含有化合物を反応器中に導入し、重合温度まで加熱し、群ａ）の少なくとも１つのモノマー、場合により群ｃ）の１つ以上のコモノマーおよび重合開始剤を添加し、この際、全て同時にまたはバッチ毎にまたは有利に連続的に添加し、重合させる。
【０１００】
必要であれば、前記の重合を溶剤中で実施してよい。好適な溶剤の例は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノール、ｎ−ヘキサノールおよびシクロヘキサノール、およびグリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコールおよびブチレングリコール、および二価アルコールのメチルまたはエチルエーテル、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、グリセロールおよびジオキサンである。溶剤として水を用いて重合を実施してもよい。この場合、溶液が最初に存在し、該溶液は、添加される成分ａ）の量に依存してある程度水に溶解性である。重合中に製造される水に不溶性の生成物を溶解させるためには、例えば有機溶剤、例えば炭素原子１〜３個を有する一価のアルコール、アセトンまたはジメチルホルムアミドを添加することが可能である。しかし、水中での重合方法において、水に不溶性のポリマーに慣用の乳化剤または保護コロイド、例えばポリビニルアルコールを添加して微粒子分散液に変換することもできる。
【０１０１】
使用する乳化剤の例は、ＨＬＢが３〜１３の範囲である、イオン性または非イオン性の界面活性剤である。ＨＬＢの定義は、文献W.C Griffin, J. Soc. Cosmetic Chem., volume 5, 249 (1954）を参照した。
【０１０２】
界面活性剤の量は、ポリマーに対して０.１〜１０質量％である。溶剤として水を使用することにより、ポリマーの溶液または分散液が得られる。ポリマー溶液を有機溶剤中または有機溶剤と水との混合物中で製造する場合、ポリマー１００質量部に対して有機溶剤または溶剤混合物５〜２０００、有利には１０〜５００質量部を使用する。
【０１０３】
有利なポリマーは、
ａ）少なくとも１つのＣ１〜Ｃ２４−カルボン酸のビニルエステル１０〜９８質量％を、
ｂ）少なくとも１つのポリエーテル含有化合物２〜９０質量％および
ｃ）別の１つ以上の共重合性モノマー０〜５０質量％
の存在下にフリーラジカル重合させることにより製造される。
【０１０４】
特に有利なポリマーは、
ａ）少なくとも１つのＣ１〜Ｃ２４−カルボン酸のビニルエステル５０〜９７質量％を、
ｂ）少なくとも１つのポリエーテル含有化合物３〜５０質量％および
ｃ）別の１つ以上の共重合性モノマー０〜２０質量％
の存在下にフリーラジカル重合させることにより製造される。
【０１０５】
非常に有利なポリマーは、
ａ）少なくとも１つのＣ１〜Ｃ２４−カルボン酸のビニルエステル６５〜９７質量％を、
ｂ）少なくとも１つのポリエーテル含有化合物３〜３５質量％および
ｃ）別の１つ以上の共重合性モノマー０〜２０質量％
の存在下にフリーラジカル重合させることにより製造される。
【０１０６】
本発明で使用するポリマーの製造では、有機モノマーａ）および場合により別のモノマーのエステル基を、加水分解、アルコール分解またはアミノ分解により重合後に分解する。この方法工程は一般的に加水分解としてここに記載する。加水分解は、特に塩基の添加、有利には水中および／またはアルコール中の水酸化ナトリウムまたはカリウム溶液を添加することにより慣用の方法で実施される。メタノール性ナトリウムまたはカリウム水酸化物溶液を特に有利に使用する。加水分解を、１０〜８０℃の範囲、有利には２０〜６０℃の範囲の温度で実施する。加水分解の程度は、使用する塩基の量、加水分解温度、加水分解時間ならびに溶液中の水の量に依存する。
【０１０７】
ポリビニルエステル基の加水分解の程度は、１〜１００％の範囲、有利には４０〜１００％の範囲、特に有利には６５〜１００％の範囲、非常に有利には８０〜１００％の範囲である。
【０１０８】
このようにして製造されるポリマーを次にポリマー中に存在するヒドロキシルおよび／またはアミノ基と、式ＶＩ（Ｒ２６＝Ｃ１〜Ｃ４０−アルキル）のエポキシドとを反応させることにより、陽イオン化する。
【０１０９】
【化７】
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【０１１０】
ビニルホルムアミドの加水分解により生じるポリビニルアルコール単位およびビニルアミン単位のヒドロキシル基をエポキシドと反応させることができ、有利である。
【０１１１】
式ＶＩのエポキシドは、相当のクロロヒドリンを塩基、例えば水酸化ナトリウムと反応させることによりその場で生成される。
【０１１２】
２,３−エポキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライドまたは３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライドを有利に使用する。
【０１１３】
ポリマーのＫ値は、１０〜３００、有利には２５〜２５０、特に有利には２５〜２００、非常に有利には３０〜１５０の範囲である。それぞれの場合に必要とされるＫ値を慣用の方法、特に出発物質の組成により調節する。Ｋ値は、Fikentscher, Cellulosechemie, Vol.13, p. 58〜64およびｐ. 71〜74（1932）の方法により、Ｎ−メチルピロリドン中で２５℃で測定され、０.１質量％〜５質量％の間のポリマー濃度は、Ｋ値の範囲に依存する。
【０１１４】
加水分解後、ポリマー溶液を蒸気蒸留して溶剤を除去してよい。蒸気蒸留を行うと、加水分解の程度およびポリエーテルｂ）、ビニルエステルａ）および使用する可能性のあるモノマーｃ）の性質に依存して、水溶液または分散液が得られる。
【０１１５】
次いで、ポリマー中のヒドロキシル基またはアミノ基と少なくとも二官能性の試薬とを反応させることにより、得られたポリマーを架橋させることもできる。架橋度が低いと水溶性の生成物が得られ、他方で架橋度が高いと水膨張性または非溶解性の生成物が得られる。
【０１１６】
本発明のポリマーを、例えばジアルデヒドおよびジケトン、例えばグリオキサール、グルタルアルデヒド、サクシンアルデヒドまたはテレフタルアルデヒドと反応させることができる。脂肪族または芳香族カルボン酸、例えばマレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸またはクエン酸、またはカルボン酸誘導体、例えばカルボン酸エステルまたは無水カルボン酸またはカルボン酸ハロゲン化物も好適である。多官能エポキシド、例えばエピクロロヒドリン、グリシジルメタクリレート、エチレングリコールジグリシジルエーテル、１,４−ブタンジオールジグリシジルエーテルまたは１,４−ビス（グリシジルオキシ）ベンゼンも好適である。ジイソシアネート、例えばヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、メチレンジフェニルジイソシアネート、トリレンジイソシアネートまたはジビニルスルホンも好適である。
【０１１７】
さらに、無機化合物、例えばホウ酸またはホウ酸塩、例えばメタホウ酸ナトリウム、ほう砂（テトラホウ酸二ナトリウム）、および多価カチオンの塩、例えば酢酸銅（ＩＩ）のような銅（ＩＩ）塩または亜鉛、アルミニウムまたはチタンの塩が好適である。
【０１１８】
ホウ酸またはホウ酸塩、例えばメタホウ酸ナトリウムまたはテトラホウ酸二ナトリウムが好適であり、続く架橋に有利である。本発明のポリマー溶液に、ホウ酸またはホウ酸塩、有利には塩溶液を添加する必要性がある。ホウ酸またはホウ酸塩を水溶性ポリマーに添加するのが有利である。
【０１１９】
ホウ酸またはホウ酸塩を、製造直後にポリマー溶液へ添加してよい。しかし、本発明のポリマーへ、ホウ酸またはホウ酸塩を、次段階で添加してもよく、または軟カプセル製造過程において添加してもよい。
【０１２０】
本発明のポリマーに対するホウ酸またはホウ酸塩の割合は、０〜１５質量％、有利には０〜１０質量％、特に有利には０〜５質量％である。
【０１２１】
本発明のポリマーの溶液および分散液を様々な乾燥方法、例えば噴霧乾燥、流動噴霧乾燥、ドラム乾燥または凍結乾燥により粉末形に変換する。乾燥方法として有利に噴霧乾燥を利用する。このようにして水中で得られた乾燥ポリマー粉末を溶解または再分散させて、水溶液または分散液を再び製造してよい。粉末形への変換は、貯蔵性に優れ、易運搬性であり微生物の攻撃を受けにくいという利点を有する。
【０１２２】
蒸気蒸留ポリマー溶液の代わりに、アルコールポリマー溶液を直接、粉末系に変換してもよい。
【０１２３】
本発明の水溶性または水分散性ポリマーは、軟カプセル、特に医薬品剤形の製造に非常に適している。
【０１２４】
ビニルエステルおよび場合により１つ以上の重合性モノマーをポリエーテル含有化合物の存在下にフリーラジカル重合し、続いて最初のビニルエステルのエステル基の少なくとも一部を加水分解することによって得られる本発明のポリマーは、軟カプセルの製造に有利である。
【０１２５】
前記方法によれば、高い再生率を有するポリマーが製造できる。これらの製造にあたり、動物起源の材料も植物起源の材料も使用しないので、遺伝子技術による製造物の問題が生じることはない。
【０１２６】
ポリマーは微生物の栄養培地としては適さないので、ポリマーは特に微生物感受性ではない。ポリマー鎖は酵素または加水分解のいずれでも分解されない。フィルムの製造および被包のための溶液は、従って問題にならない。
【０１２７】
軟カプセルを製造するための前記ポリマーの特別な安定性は、その耐屈曲性および軟性に由来する。この優れた耐屈曲性は、一般的に、低分子量の可塑剤を使用する必要性のないことを意味する。従って、移行によるシェル中のおよびカプセル含有物の変化はいずれも生じない。
【０１２８】
包まれる典型的な材料は、有利には例えば固体および液体の活性成分のような医薬品生成物だけでなく、ビタミン、カロチノイド、ミネラル、微量元素、補助食品、香辛料および甘味料である。カプセルは、化粧品用の活性成分（個人的ケア）、例えば髪および皮フ用の配合物、オイル、香料、入浴添加物またはタンパク質のためにも使用できる。個人ケアの分野に関する別の用途、および水溶性パッケージングの適用については、ＷＯ９９４０１５６に記載されている。
【０１２９】
このよう被包材料の例として考え得るのは、クリーナー、例えばセッケン、洗剤、着色剤および漂白剤、農薬、例えば肥料（またはその組合せ物）、植物保護剤、例えば除草剤、抗真菌剤または殺虫剤、および種である。
【０１３０】
一般的に、湿環境に持ち込む前に保護されるべき内容物を被包するために、本発明のポリマーを使用できる。
【０１３１】
表１
ポリマーの耐屈曲性（２３℃／５４％ｒ.ｈ.）
【０１３２】
【表１】
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【０１３３】
測定は、ＤＩＮ５３５０４に従い、テンシル試験器（構造分析機ＴＡ.ＸＴ２；Winopal Forschungsbedarf社製、30161、ハノーバー）中のフィルム片上で実施した。
【０１３４】
意外にも、周囲湿度が変化する際、ほんの僅かにのみ耐屈曲性が変化する。これは、乾燥環境で貯蔵した場合に軟カプセルが脆弱にならずかつその機械的安定性を保持することを意味する。
【０１３５】
表２
異なる周囲湿度におけるポリマーの耐屈曲性（２３℃）
【０１３６】
【表２】
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【０１３７】
吸湿性の高い物質の被包でさえ、弾性が保持される。ポリマーは従って、特に水に感受性の物質を被包するのに好適である。
【０１３８】
本発明のポリマーおよびそれから製造される軟カプセルの溶解速度は、ゼラチンとポリビニルアルコールのそれよりもかなり速くかつ著しく大きい。さらに、ポリマーは冷水に溶解性である。ゼラチンおよびポリビニルアルコールは、高温でのみ溶解する。多くの薬物が取り込み後に急速に作用するので、この溶解挙動は、特にこのように使用する場合に明らかに有利である。
【０１３９】
表３
ポリマーの溶解速度
【０１４０】
【表３】
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【０１４１】
溶解速度は、ＵＳＰに即した放出装置（Pharmatest PTS）中で、３.５×２.５ｃｍの孔を有するスライドフレームに締め付けた１００μｍ厚さのフィルムを使用して、５０ｒｐｍで３７℃で測定した。フィルム片の溶解する時間を示した。
【０１４２】
ゼラチンと異なり、本発明のシェル中に相互作用を起こしやすい物質、例えばアルデヒドまたは多価カチオンを被包することもできる。架橋または溶解速度の低下は起こらない。
【０１４３】
本発明の組成物の軟カプセルは、水性ポリマー溶液またはポリマー懸濁液により良好に被覆される。従って、胃液に抵抗性でありかつ表面に強力に接着し、また貯蔵に安定な被覆は、水平ドラム塗装装置中のKollicoat MAE 30DP（ＵＳＰタイプＣメタクリル酸ポリマー）上で噴霧することにより適用される。
【０１４４】
胃液への抵抗性を得るため、シェルは付加的に胃液に抵抗性のポリマーを２０〜８０％、有利には３０〜７０％含有する。
【０１４５】
ポリマーへ構造改良助剤を添加して、耐屈曲性および強度のような機械特性を変化させることができる。これらの構造改良助剤は、２つの大きな群に分類される。
【０１４６】
Ａ）分子量が５００００を上回り、有利には１０００００を上回るポリマー
Ｂ）ポリマー鎖の架橋を促進する物質
ここで、ポリマーまたはＡ）に記載した物質のいずれも、有利にアルデヒド、ホウ酸およびその塩であり、場合により、構造改良助剤のポリマー鎖の架橋を導く物質は、有利にアルカリ土類金属イオン、アミン、タンニン、およびアルデヒドならびにホウ酸塩である。
【０１４７】
使用される分子量の大きいポリマーは、以下のクラスの物質である：
ゼラチン、ゼイン、大豆タンパク質およびそれらの誘導体のようなポリアミノ酸、
ポリサッカライド、例えばデンプン、分解デンプン、マルトデキストリン、カルボキシメチルデンプン、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、ヘミセルロース、ガラクトマンナン、ペクチン、アルギネート、カラゲナン、キサンタン、ゲラン（gellan）、デキストラン、カードラン、プルラン、キチン、およびその誘導体、合成ポリマー、例えばポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリビニルピロリドンおよびその誘導体である。
【０１４８】
これらの高分子量ポリマーはポリマー同士が網目構造を形成するので、軟カプセルの強度が増加する。使用される濃度が非常に高くない限り、耐屈曲性が損なわれることはない。意外にも、水溶性だけでなく非水溶性ポリマー、例えばアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーがこの目的に好適である。これらの非水溶性ポリマーが５０％を下回る濃度を保持するかぎり、カプセルは崩壊を続ける。
【０１４９】
ポリマーのポリマー鎖または添加した高分子量ポリマーの架橋を導く物質は、同様に作用する。
【０１５０】
記載した成分に加え、本発明の軟カプセルは別の慣用の構成成分を含有してよい。充填剤、放出剤、流動助剤、安定剤および水溶性または非水溶性染料、着香剤および甘味料が含まれる。
【０１５１】
染料の例は、約０.００１〜１０質量％、有利には０.５〜３質量％で添加する酸化鉄、二酸化チタンであり、トリフェニルメタン染料、アゾ染料、キノリン染料、インジゴ染料、カロチノイドであり、これらはカプセルの着色を目的とし、二酸化チタンまたはタルクのような乳白剤は、透明度の減少および染料の節約のために使用される。
【０１５２】
好ましくない臭いまたは味をマスクする必要があったり、カプセルを噛んだりする場合には、着香剤および甘味料が特に重要である。
【０１５３】
保存量は一般的に不要である。
【０１５４】
充填剤の例は、無機充填剤、例えばマグネシウム、アルミニウム、ケイ素、チタンの酸化物または炭酸カルシウムである。充填剤の有利な濃度範囲は、全ての成分の合計質量に対して、約１〜５０質量％、特に有利には２〜３０質量％である。
【０１５５】
滑沢剤は、アルミニウム、カルシウム、マグネシウムおよびスズのステアリン酸塩およびケイ酸マグネシウム、シリコーンおよび類似物である。有利な濃度範囲は、全ての成分の合計質量に対して、約０.１〜５質量％、特に有利には約０.１〜３質量％である。
【０１５６】
流動助剤の例は、微粒子または超微粒子シリカであり、場合により変性していてよい。有利な濃度範囲は、全ての成分の合計質量に対して、０.０５〜３質量％、特に有利には０.１〜１質量％である。
【０１５７】
活性成分のシェルへの組込は、特別なケースの代表例である。非混和性の活性成分を相互に分離するのに有利である。最小量の活性成分を次いでシェル中に組み込む。
【０１５８】
本発明の被包材料であるシェルは、ポリマーを１０〜１００％、有利には２０〜９８％、場合により構造改良助剤を０〜８０％、有利には１〜５０％、場合により別の慣用の成分を０〜３０％、有利には０.１〜３０％含有する。
【０１５９】
被包材料は、慣用の方法、例えばロータリーダイ（rotary die）法、アコゲル（Accogel）法、ノートン（Norton）法、ドロップオアブロー（drop or blow）法またはコルトンアップジョン（Colton-Upjohn）法により製造される。これらの方法は、W. Fahrig and U. Hofer, Die Kapsel, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1983に記載される。
【０１６０】
ポリマーの製法：
ポリエーテル含有化合物を重合容器中に導入し、穏やかな窒素流下に攪拌しながら８０℃に加熱した。酢酸ビニルおよび他のモノマーを攪拌しながら３時間かけて測り入れた。同時に、メタノール３０ｇ中のtert−ブチルペルピバレート１.４ｇ溶液を、同様に３時間かけて添加した。混合物を次いで８０℃で２時間攪拌した。冷却後、ポリマーをメタノール４５０ｍｌ中に溶解させた。加水分解のために、１０％濃度のメタノール性水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌを３０℃で添加した。約４０分後、１％濃度の酢酸７５０ｍｌを添加することにより反応を停止させた。蒸留により、メタノールを除去した。
【０１６１】
Ｎ−メチルピロリドンの１％の溶液中でＫ値を測定した。
【０１６２】
【実施例】
【０１６３】
【表４】
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【０１６４】
【表５】
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【０１６５】
【表６】
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【０１６６】
１  ＰＥＧ  ｘ：平均分子量ｘを有するポリエチレングリコール
２  ＢＡＳＦ社製のＬｕｔｅｒｏｌ  Ｆ６８（ＰＰＧ：ポリプロピレングリコール）
３  ＢＡＳＦ社製のＰｌｕｒｉｏｌ  Ａ２０００Ｅ
４  ＢＡＳＦ社製のＬｕｔｅｎｓｏｌ  ＡＴ  ８０（Ｃ１６〜Ｃ１８−脂肪族アルコール＋８０ＥＯ）
５  平均分子量が４０００であるポリプロピレングリコール
６  Ｗａｃｋｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ社製のＢｅｌｓｉｌ  ＤＭＣ  ６０３１ＴＭ
７  メタクリル酸ナトリウム／メチルポリエチレングリコールメタクリレート分子比４：１；分子量が約１０００であるメチルポリエチレングリコール
８  ポリエチレンイミン（平均分子量１４００）１２.５％および酸化エチレン８７.５％から製造される
例３３：３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライドによる反応
３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライドの６０％濃度水溶液２２ｇおよび水酸化ナトリウム３.５ｇを、３２.９％濃度の例３の溶液４００ｇへ添加した。混合物を６０℃で３時間攪拌し、次いでさらに９０℃で２時間攪拌した。透明な溶液が得られた。
【０１６７】
例３４：３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライドによる反応
３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライドの６０％濃度水溶液４６ｇおよび水酸化ナトリウム６ｇを、例２６の１５.３％濃度溶液４００ｇへ添加した。混合物を６０℃で３時間攪拌し、次いで９０℃でさらに２時間攪拌した。透明な溶液が得られた。
【０１６８】
例３５：ほう砂による後架橋
テトラホウ酸二ナトリウム（ほう砂）の５％濃度水溶液を、攪拌した１９.３％濃度の例２８のポリマー水溶液へ、室温で３０分かけて添加した。粘度の増加が見られた。
【０１６９】
【表７】
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【０１７０】
１  スピンドル４、３０ｒｐｍ
２  スピンドル４、６ｒｐｍ
例３６
加水分解したポリエチレングリコール６０００／ポリビニルアセテート（１５：８５）のポリマー１.０ｋｇを、脱塩水１.５ｋｇ中に溶解し、溶液を６０℃に加熱し、３０μｍ厚さのフィルムに延伸し、６０℃で乾燥させた。ビタミンＥ（２質量部）と基材である中鎖トリグリセリド（８質量部）を充填した軟カプセルを、前記フィルムから、ロータリーダイ法により製造した。カプセルを流動床中で３５℃で乾燥させた。
【０１７１】
胃液類似物中での溶解時間は２分３０秒であった。１１％ｒ.ｈ.での貯蔵において、耐屈曲性および崩壊性が保持されている。
【０１７２】
例３７
加水分解したポリエチレングリコール６０００／ポリビニルアセテート（１５／８５）のポリマー０.６６ｋｇ、ペクチン０.０４ｋｇおよびポリビニルアルコール（Ｍｏｗｉｏｌ４／８８）０.１６ｋｇを、加熱しながら脱塩水１.５８ｋｇ中に溶解させた。ベンガラ（Sicovit red 30、ＢＡＳＦ社製）１６ｇおよび二酸化チタン３３ｇならびに脱塩水１１５ｇを、コランダムディスクミル中で均質化した後に攪拌しながらポリマー溶液へ添加することにより、顔料懸濁液を製造した。該懸濁液を４００μｍ厚さのフィルムに延伸した。イブプロフェン（３質量部）および基材である中鎖トリグリセリド（７質量部）を充填した軟カプセルを、前記フィルムから、ロータリーダイ法により製造した。次いでカプセルを流動床中で３５℃で乾燥させた。
【０１７３】
胃液類似物中でのカプセルの溶解時間は３分０３秒であった。１１％ｒ.ｈ.で３ヶ月貯蔵した場合に、耐屈曲性および崩壊性は保持されている。
【０１７４】
例３８
加水分解したポリエチレングリコール６０００／ポリビニルアセテート（１５／８５）のポリマー０.６ｋｇ、ゼラチン２００ブルーム０.５ｋｇおよび１０％β−カロチン乾燥末（Ｌｕｃａｒｏｔｉｎ  １０％  ＣＷＤ）１０ｇを、加熱しながら脱塩水１.４ｋｇおよびグリセロール０.１０ｋｇ中に溶解させた。溶液を４００μｍ厚さのフィルムに延伸した。
【０１７５】
イブプロフェン（３質量部）および基材である中鎖トリグリセリド（７質量部）を充填した軟カプセルを、前記フィルムから、ロータリーダイ法により製造した。次いでカプセルを流動床中で３５℃で乾燥させた。
【０１７６】
胃液類似物中での溶解時間は４分３０秒であった。
【０１７７】
例３９
メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー（Kollicoat MAE 100p）０.１７５ｋｇを水１.６２５ｋｇ中に溶解し、２０％濃度の水酸化ナトリウム溶液を攪拌しながら添加することにより、ｐＨ６.５に調節した。次いで加水分解したメチルポリエチレングリコール６０００／ポリビニルアセテート（１５／８５）のポリマー０.７ｋｇを、攪拌しながら溶解させた。この溶液を３５０μｍ厚さのフィルムに延伸した。
【０１７８】
ベラパミルＨＣｌ（３質量部）、クレモホアＲＨ４０（１質量部）および基材である中鎖トリグリセリド（６質量部）を充填させた軟カプセルを、前記フィルムから、ロータリーダイ法により製造した。カプセルを次いで、流動床中で３５℃で乾燥させた。
【０１７９】
胃液類似物中での溶解時間は３分４５秒であった。
【０１８０】
例４０
加水分解したポリエチレングリコール６０００／ポリビニルアセテート（１５／８５）のポリマー０.９５ｋｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Pharmacoat 606）０.１ｋｇ、カラゲナン０.０５ｋｇおよび１０％β−カロチン乾燥末（Lucarotin 10% CWD）１０ｇおよびポリエチレングリコール６００００.１ｋｇを、加熱しながら脱塩水１.４ｋｇ中に溶解させた。溶液を３５０μｍ厚さのフィルムに延伸した。
【０１８１】
テオフィリン（３質量部）、ポリソルベート８０（０.５質量部）および基材である中鎖トリグリセリド（６質量部）を充填した軟カプセルを、フィルムをダンプリングし、充填物を導入し、２枚目のフィルムで覆うことにより、アコゲル法を用いて前記フィルムから製造した。
【０１８２】
胃液類似物中のカプセルの溶解速度は２分５５秒であった。１１％の周囲湿度での貯蔵においても脆化は認められなかった。
【０１８３】
例４１
加水分解したポリエチレングリコール６０００／ポリビニルアセテート（１５／８５）のポリマー１.０ｋｇを、脱塩水２.３ｋｇ中に溶解し、テトラホウ酸ナトリウム１０ｇを添加した。溶液を４００μｍ厚さのフィルムに延伸した。酢酸トコフェロール（３質量部）、ポリソルベート８０（０.５質量部）および基材である中鎖トリグリセリド（６.５質量部）を充填した軟カプセルを、フィルムをダンプリングし、充填物を導入し、２枚目のフィルムで覆うことにより、アコゲル法を用いて前記フィルムから製造した。カプセルを流動床中で３５℃で乾燥させた。胃液類似物中のカプセルの溶解速度は４分３５秒であった。１１％の周囲湿度での貯蔵においても脆化は認められなかった。
【０１８４】
比較例
ゼラチンまたはポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースでは、可塑剤を使用せずに軟カプセルを製造することは不可能であった。フィルムは脆すぎ、壊れやすい。