(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（２）：
【化１】
0004871259.tif 000017
で表される化合物と、下記式（３）；
【化２】
0004871259.tif 000018
〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を示す。〕
で表される光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エステルを塩基の存在下に反応させることを特徴とする下記式（４）：
【化３】
0004871259.tif 000019
〔式中、Ｒは前記と同じものを示す。〕
で表される化合物の製造法。
【請求項２】
下記式（２）：
【化４】
0004871259.tif 000020
で表される化合物と、下記式（３）；
【化５】
0004871259.tif 000021
〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を示す。〕
で表される光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エステルを塩基の存在下に反応させて下記式（４）：
【化６】
0004871259.tif 000022
〔式中、Ｒは前記と同じものを示す。〕
で表される化合物とし、次いで脱エステル化することを特徴とする下記式（１）：
【化７】
0004871259.tif 000023
で表される化合物の製造法。
【請求項３】
下記式（４）：
【化８】
0004871259.tif 000024
〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を示す。〕
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病等の疾患の予防及び／又は治療薬として有用なＰＰＡＲ（ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体）活性化化合物及びその製造中間体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＰＡＲは核内受容体ファミリーの一つとして知られており、現在までに３つのサブタイプ（α、γ、δ）の存在が知られている（非特許文献１〜５）。このうち、ＰＰＡＲαは主に肝臓に発現しており、可塑剤及びフィブレート系薬剤、例えばＷｙ１４６４３や既に医薬品として市販されているクロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル等の薬剤により活性化されることが知られている（非特許文献６〜７）。【０００３】
ＰＰＡＲαの活性化は、哺乳動物においては、脂肪酸のβ酸化を亢進し、血中トリグリセリドを低下し、ヒトでは低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロール、超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）コレステロール等の血中脂質の低下が起こることが知られており、ＰＰＡＲα活性化剤は高脂血症等の予防及び／又は治療剤として有用であると考えられている。また、ＰＰＡＲα活性化剤は高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロールの上昇、血管内においては細胞接着因子であるＶＣＡＭ−１の発現を抑制するので、動脈硬化等の予防及び／又は治療剤、糖尿病や炎症性疾患、さらには心疾患等の予防及び／又は治療に有用であるとも考えられている（非特許文献８〜１４）。【０００４】
一方、ＰＰＡＲγの活性化は、ヒトにおいて脂肪を増加し、体重の増加や肥満を起こすという好ましくない作用を有する事が報告されており（非特許文献１５）、最近ではＰＰＡＲγの拮抗剤によってもインスリン抵抗性改善の可能性を示す報告もされている（非特許文献１６〜１８）。また、ＰＰＡＲδの活性化は、脂質蓄積作用に繋がることが示唆されている（非特許文献１９）。従って、ＰＰＡＲγ及びδ活性の低いＰＰＡＲα選択的な活性化剤が、体重増加、肥満を伴わずに、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療剤として有用であると考えられている。【０００５】
斯かる状況の下、本発明者らは、下記式（Ａ）：
【化１】
0004871259.tif 000002
【０００６】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、メチル基又はエチル基を示し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニルオキシ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニル基、Ｃ１−４アルキルスルフィニル基又はＣ１−４アルキルチオ基を示すか、Ｒ３ａとＲ３ｂ或いはＲ４ａとＲ４ｂが結合してアルキレンジオキシ基を示し；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ５（Ｒ５は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルフォニル基又はＣ１−４アルキルオキシカルボニル基を示す）を示し；Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｌ基（ｌは０〜２の数を示し）、カルボニル基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基又はＮＨ基を示し；ＺはＣＨ又はＮを示し；ｎは１〜６の数を示し；ｍは２〜６の数を示す〕
で表わされる化合物又はその塩が、ＰＰＡＲαを選択的に活性化し、医薬として有用であることを見出し、特許出願した（特許文献１）。
【特許文献１】ＰＣＴ／ＪＰ０４／０１２７５０
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ，３４７，６４５−６５０，１９９０
【非特許文献２】Ｃｅｌｌ，６８，ｐｐ８７９−８８７，１９９２
【非特許文献３】Ｃｅｌｌ，９７，ｐｐ１６１−１６３，１９９９
【非特許文献４】Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，１３０２，ｐｐ９３−１０９，１９９６
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３，ｐｐ５２７−５５０，２０００
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９０，１７０２−１７０９，１９９８
【非特許文献７】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１０，ｐｐ２４５−２５７，１９９９
【非特許文献８】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，３，ｐｐ８１−８９，１９９６
【非特許文献９】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，３，ｐｐ１−１４，１９９７
【非特許文献１０】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１０，ｐｐ１５１−１５９，１９９９
【非特許文献１１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１０，ｐｐ２４５−２５７，１９９９
【非特許文献１２】Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３５４，ｐｐ１４１−１４８，１９９９
【非特許文献１３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３，ｐｐ５２７−５５０，２０００
【非特許文献１４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｉｓｋ，８，ｐｐ１９５−２０１，２００１
【非特許文献１５】Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３４９，ｐｐ９５２，１９９７
【非特許文献１６】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９６，ｐｐ６１０２−６１０６，１９９９
【非特許文献１７】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７５，ｐｐ１８７３−１８７７，２０００
【非特許文献１８】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０８，１００１−１０１３，２００１
【非特許文献１９】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９，ｐｐ３０３−３０８，２００２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記式（Ａ）で示される化合物の一つである（Ｒ）−２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）アミノメチル］フェノキシ］酪酸（化合物（１））及びその製造中間体を高収率且つ高光学収率で得る方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記式（Ａ）で示される化合物のうち、上記化合物（１）の有用な製造法について鋭意研究を行った結果、下記反応式に示すように、光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エステル（化合物（３））を用い、これと化合物（２）とを塩基の存在下に反応させてフェニルエーテル化することにより、化合物（４）を高収率且つ高光学純度で得ることができ、これを脱エステル化することにより、収率及び光学純度を損なうことなく化合物（１）を製造できることを見出した。【０００９】
【化２】
0004871259.tif 000003
【００１０】
〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を示す。〕【００１１】
すなわち本発明は、化合物（２）と光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エステル（化合物（３））を塩基の存在下に反応させることを特徴とする化合物（４）の製造法に係るものである。【００１２】
また本発明は、化合物（２）と光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エステル（化合物（３））を塩基の存在下に反応させて化合物（４）とし、次いで脱エステル化することを特徴とする化合物（１）の製造法に係るものである。【００１３】
また本発明は、化合物（４）に係るものである。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の方法によれば、ＰＰＡＲα選択的な活性化剤であり、体重増加、肥満を伴わずに、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療が可能な（Ｒ）−２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）アミノメチル］フェノキシ］酪酸及びその製造中間体を高収率で且つ高光学純度で製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明製造方法の各反応工程について説明する。
１．工程−１
本工程は、化合物（２）と光学活性な化合物（３）を塩基の存在下に反応させて化合物（４）を製造する工程である。
化合物（３）及び（４）中のＲは、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を示すが、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が好ましく、アラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基等が好ましい。【００１６】
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基を使用することができるが、化学収率の点から炭酸カリウムを用いるが好ましい。【００１７】
本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。溶煤は、特に制限はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル等が挙げられ、このうちアセトニトリルが好ましい。【００１８】
反応温度は、０〜１００℃、好ましくは２０〜９０℃で、０．５〜４８時間反応させればよく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。【００１９】
ＰＣＴ／ＪＰ０４／０１２７５０には、２−ヒドロキシカルボン酸エステルのフェニルエーテル化反応に関し、２−ヒドロキシカルボン酸エステルの水酸基をメシル化若しくはトシル化等して水酸基をメタンスルホニルオキシ基やパラトルエンスルホニルオキシ基等の脱離基に変換し、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基やトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下、フェノール体と反応させる方法が記載されている（反応工程式Ｆ−４）。これに対し、脱離基としてトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を有する光学活性な２−ヒドロキシ酪酸エステル（化合物（３））を用いる本発明の方法によれば、極めて高収率で且つ高光学純度で化合物（４）を得ることができる（後記実施例参照）。そして、当該化合物は化合物（１）の製造中間体として有用である。【００２０】
ここで、化合物（２）は例えば以下に示す方法により合成することができる。【００２１】
【化３】
0004871259.tif 000004
【００２２】
すなわち、４−メトキシフェノール（ａ）にアクリロニトリル（ｂ）をトリトンＢ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に、２５〜１２０℃で、１〜７２時間反応させ、３−（４−メトキシフェノキシ）プロピオニトリル（ｃ）を得、これをテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、２５〜１００℃にてボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、水素化リチウムアルミニウム等を用いて還元するか、水素雰囲気下またはアンモニア存在下、ラネーニッケル等の触媒を用いて還元し、３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルアミン（ｄ）を得る。次いでこれをメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル等の溶媒中で３−ヒドロキシベンズアルデヒド（ｅ）と反応させ、次いで、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元してＮ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）−３−ヒドロキシベンジルアミン（ｆ）とし、これと２−クロロベンズオキサゾール（ｇ）をジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基やトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下、反応させることによりＮ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）−３−ヒドロキシベンジルアミン（化合物（２））を得ることができる。【００２３】
また、化合物（３）は、例えば以下に示すように、（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル（ｈ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｉ）を塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン等の溶媒中で、−８０〜３０℃、１０分間〜３時間反応することにより合成することができる。【００２４】
【化４】
0004871259.tif 000005
【００２５】
〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を示す。〕【００２６】
２．工程−２
本工程は、化合物（４）のエステルを脱エステル化して化合物（１）を製造する工程である。
脱エステル化反応は、加水分解、加水素分解（還元）などの常法に従って実施することができる。加水分解は、エステルの加水分解反応に用いられる反応条件のいずれもが適用でき、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基；塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸；或いはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等の存在下、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のようなケトン類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中で行われる。
反応は、通常０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃で行われ、反応時間は通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜１２時間である。【００２７】
加水素分解は、例えば不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；ジメチルホルムアミド等のアミド類等）中、水素化触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、白金−炭素、二酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、次亜塩素酸等）または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下で行われる。
反応は、通常０〜３０℃、好ましくは１０〜２５℃で行われ、反応時間は通常５分〜２４時間、好ましくは１〜１２時間である。【００２８】
本工程においては、化合物（４）の光学純度を損なうことなく、化合物（１）を高収率で得ることができる。【００２９】
尚、本発明の各反応における目的物の単離は、必要に応じて、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、洗浄、乾燥、再結晶、各種クロマトグラフィー等により行えばよい。
【実施例】
【００３０】
以下に実施例を用いて本発明を更に詳細に説明する。
製造例１
３−（４−メトキシフェノキシ）プロピオニトリルの合成【００３１】
【化５】
0004871259.tif 000006
【００３２】
４−メトキシフェノール（２６３．０ｇ）をアクリロニトリル（２２４．８ｇ）に溶解後、室温にてトリトンＢ（１８ｍＬ）を滴下し、８０℃にて４８時間撹拌した。反応液をゆっくりと撹拌しつつ室温に戻し１２時間撹拌した。さらに６℃にて放置し、白色プリズム結晶を析出させた。母液をデカンテーションし、冷トルエン（３００ｍＬ）を加え結晶をろ取し、得られた粗結晶を室温・減圧乾燥（３時間）した（粗結晶２３２．６ｇ）。粗結晶を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に５０℃で溶解し、ゆっくりとｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）を撹拌しながら加え、１２時間ゆっくりと撹拌しつつ再結晶した。母液をデカンテーションし、ｎ−ヘプタン（３００ｍＬ）を加え結晶をろ取した。ｎ−ヘプタン（４００ｍＬ）で結晶を洗浄し、室温にて減圧乾燥した（１番晶：白色プリズム晶１５４．５ｇ）。母液に結晶が生じた為、２番晶として淡黄色プリズム晶を得た（２番晶：淡黄色プリズム晶５６．１ｇ）。全てのろ液と洗浄ｎ−ヘプタンを回収し減圧濃縮した後、残渣にトルエン（５００ｍＬ）を加え、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×３回）、水５００ｍＬ、１Ｎ−塩酸水溶液（１００ｍＬ×３）、水（５００ｍＬ）、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に５０℃で溶解し、ゆっくりとｎ−ヘプタン（１５０ｍＬ）を撹拌しながら加え、１２時間ゆっくりと撹拌しつつ再結晶した。母液をデカンテーションし、ｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）を加え結晶をろ取した。ｎ−ヘプタン（３００ｍＬ）で結晶を洗浄し、室温にて減圧乾燥した（３番晶：白色プリズム晶５９．０ｇ）。更に、４番晶として淡黄色プリズム晶を得た（４番晶：１９．０ｇ）。収量合計２８８．６ｇ、収率７６．９％＋粗結晶（黄色プリズム晶、２１．８ｇ，５．８％）【００３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ）．
融点；６４．４℃【００３４】
製造例２  ３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルアミンの合成
【化６】
0004871259.tif 000007
【００３５】
アルゴン雰囲気下、３−（４−メトキシフェノキシ）プロピオニトリル（５．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃にてボラン・テトラヒドロフラン錯体（１．０２ｍｏｌ／Ｌ，３０．０ｍＬ）を１０分間で滴下した。同温にて３時間撹拌後、反応液を室温まで戻した。氷冷下、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を１０分間で加えた。１０分後室温にて５分間撹拌後、８０℃にて１２時間撹拌した。室温に戻し、トルエン（１００ｍＬ）を加え１時間撹拌後、不溶物をセライトろ去した。有機層を分取し、水（１００ｍＬ×２回）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム（８０ｇ）で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、白色固体を得た。（４．０ｇ，７９．０％）【００３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．０５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．８５（ｍ，４Ｈ）．【００３７】
製造例３  Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）−３−ヒドロキシベンジルアミンの合成【００３８】
【化７】
0004871259.tif 000008
【００３９】
３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルアミン（１０．０ｇ）を室温にてメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水温（約２０℃）にて３−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．７ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を５分間で滴下後、室温にて２０時間撹拌した。次に、水温（約２０℃）にて水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ）／水（１００ｍＬ）を５分間で滴下し、室温にて１２時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄後、８０℃・減圧条件下にて５時間乾燥した。淡黄色結晶（１３．９ｇ，８７．４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８２（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，４Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
融点；１４２．７℃【００４０】
製造例４  Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）−３−ヒドロキシベンジルアミンの合成
【化８】
0004871259.tif 000009
【００４１】
Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）−３−ヒドロキシベンジルアミン（１．０ｇ）を室温にてジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に懸濁し、さらにトリエチルアミン（３８７ｍｇ）を加え完全に溶解させた。８０℃にて２−クロロベンズオキサゾール（５３４ｍｇ）を滴下した。８０℃にて４時間撹拌後、反応液を室温に戻した。溶媒を留去後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、黄色油状物を得た（１．４ｇ，９８．８％）。得られた黄色油状物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４ｍＬ）を加えて結晶化後、結晶を濾取しシクロヘキサンで洗浄後、室温にて５時間乾燥し、白色結晶を得た（１．３ｇ，９２．２％）。【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．６５−６．８１（ｍ，７Ｈ），６．９０−７．１３（ｍ，５Ｈ）
融点；１０４．３℃【００４３】
製造例５  （Ｓ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸ベンジルの合成【００４４】
【化９】
0004871259.tif 000010
【００４５】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸ベンジル（７５８ｍｇ，９９％ｅｅ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（３２４ｍｇ）を加えた。次に０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１０ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。反応後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで流通後、減圧濃縮し、無色油状物を得た。（１．２ｇ，９６．０％）【００４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝５，７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２，１６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，５Ｈ）．【００４７】
実施例１  （Ｒ）−２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）アミノメチル］フェノキシ］酪酸ベンジルの合成
【化１０】
0004871259.tif 000011
【００４８】
Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）−３−ヒドロキシベンジルアミン（５２ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、室温にて粉末状にした炭酸カリウム（１８ｍｇ）を加え、１０分間攪拌した。反応液に（Ｓ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸ベンジル（５０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を滴下し、同温度にて１８時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、無色油状物を得た。（７３ｍｇ，９８．３％）【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），６．７０−６．９０（ｍ，７Ｈ），６．９９（ｔｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３４（ｍ，９Ｈ）．【００５０】
実施例２  （Ｒ）−２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成【００５１】
【化１１】
0004871259.tif 000012
【００５２】
（Ｒ）−２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）アミノメチル］フェノキシ］酪酸ベンジル（７２ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、０℃にて４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。次に室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、無色固体を得た。（６１ｍｇ，１００％）【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．６９−６．８０（ｍ，７Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，４Ｈ）．【００５４】
光学純度；９９％ｅｅ
測定条件：ＨＰＬＣ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール／トリフルオロ酢酸＝６０／４０／０．１
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．
保持時間：Ｒ−体；１３．３ｍｉｎ．（Ｓ−体；７．９ｍｉｎ．）【００５５】
製造例６  （Ｓ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸ｎ−ブチルの合成【００５６】
【化１２】
0004871259.tif 000013
【００５７】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチル（３００ｍｇ，９９％ｅｅ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、０℃にてピリジン（１５５ｍｇ）を加えた。次に０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５２８ｍｇ）を滴下し、３０分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで流通後、無色油状物を得た。（５８７ｍｇ）このまま全量を次の反応に用いた。【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔｄ，Ｊ＝７，３Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝７，５Ｈｚ，１Ｈ）．【００５９】
実施例３  （Ｒ）−２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｎ−ブチルの合成
【化１３】
0004871259.tif 000014
【００６０】
Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）−３−ヒドロキシベンジルアミン（５３０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、室温にて粉末状にした炭酸カリウム（２７２ｍｇ）を加え、１０分間攪拌した。反応溶液に製造例６で調製した（Ｓ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸ｎ−ブチル（５８７ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、トルエンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、無色油状物を得た。（７４８ｍｇ，１００％）【００６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，４Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ）．【００６２】
実施例４  （Ｒ）−２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成【００６３】
【化１４】
0004871259.tif 000015
【００６４】
（Ｒ）−２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｎ−ブチル（６８ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、０℃にて４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加えた。次に室温にて３時間撹拌した。エタノールを留去し、水を加え、氷冷下にて濃塩酸で反応液を酸性にした。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、無色固体を得た。（６０ｍｇ，１００％）【００６５】
光学純度；９９％ｅｅ
測定条件：ＨＰＬＣ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール／トリフルオロ酢酸＝６０／４０／０．１
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．
保持時間：Ｒ−体；１３．３ｍｉｎ．（Ｓ−体；７．９ｍｉｎ．）【００６６】
実施例５〜１１、比較例１〜８
実施例１、２と同様にして、下記表１に示す条件でフェニルエーテル化反応（工程−１）、加水分解（工程−２）を行った。なお（Ｓ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸フェネチル（実施例１１）と（Ｓ）−２−パラトルエンスルホニルオキシ酪酸フェネチル（比較例７）は（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸を用いて、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ酪酸ｎ−ブチル（比較例１から３）と（Ｓ）−２−パラトルエンスルホニルオキシ酪酸ｎ−ブチル（比較例４から６）は（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルを用いて、（Ｓ）−２−クロロ酪酸メチル（比較例８）は（Ｓ）−２−クロロ酪酸を用いて、常法に従って製造した。収率及び光学純度を表１に併せて示す。【００６７】
【表１】
0004871259.tif 000016
【００６８】
Ｇがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である酪酸エステル（実施例１から実施例１１）を用いた方法では、化学収率及び光学収率とも高収率であったのに対し、他の酪酸エステルを用いた場合は、化学収率及び光学収率の両方とも高収率の結果は得られなかった。
以上より、本発明は（Ｒ）−２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）アミノメチル］フェノキシ］酪酸及びその製造中間体を高収率且つ高光学収率で提供できる優れた方法である。