(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノ−３−ニトロ−６−（４−フルオロベンジル−アミノ）−ピリジン（ＡＮＦＰ）をラネーニッケルの存在で水素化し、クロロギ酸エチルエステルでアシル化し、かつ、得られたフルピルチン塩基をマレイン酸と反応させることによって、フルピルチンマレエートの結晶変態Ａ及び結晶変態Ｂの変態混合物を製造し、ここで、前記の水素化、アシル化及び沈殿をエタノール又はイソプロパノール中で行い、かつ、
このようにして製造された前記の変態混合物をイソプロパノール又はエタノール中で撹拌し、
これにより、含有率が少なくとも９９％のフルピルチンマレエートの結晶変態Ａを得ることを特徴とする、
フルピルチンマレエートの結晶変態Ａの製造方法。
【請求項２】
ａ）前記の撹拌する工程に先だって、前記のフルピルチン塩基とマレイン酸との反応によって得られた変態混合物を反応混合物から単離し、結晶化させ、かつ、前記の撹拌する工程において、該結晶化によって得られた変態混合物を前記の変態混合物として使用するか、又は
ｂ）前記のフルピルチン塩基としての現場で形成されたフルピルチン塩基とマレイン酸との反応後に沈殿した前記の変態混合物を反応混合物から単離せずに、前記の撹拌する工程において、前記の変態混合物として使用するか、又は
ｃ）前記のフルピルチン塩基とマレイン酸との反応に先だって、前記のフルピルチン塩基を、沈殿させかつ再結晶させ、かつ、前記の撹拌する工程において、該再結晶によって得られたフルピルチン塩基とマレイン酸との反応によって得られた変態混合物を前記の変態混合物として使用する、
請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記のフルピルチン塩基とマレイン酸との反応を温度−１０〜６０℃で行う、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記の変態混合物を、水を含有するイソプロパノール又は水を含有するエタノール中で撹拌する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記の撹拌する工程を、フルピルチンマレエートの結晶体を含有する請求項２のｃ）に記載の変態混合物を含む反応混合物中で行う、請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記の撹拌する工程を温度−１０〜６０℃で行う、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか１項記載の方法によって得られるフルピルチンマレエートの結晶変態Ａ。
【発明の詳細な説明】
本発明は純フルピルチンマレエート及びフルピルチンマレエートの純粋な変態Ａの製造方法に関する。
フルピルチンマレエートは２−アミノ−３−カルボエトキシアミノ−６−（ｐ−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジンマレエート（１）である。この化合物はカタドロン（Ｋａｔａｄｏｌｏｎ：登録商標）の商標名で市販されており、特に鎮痛剤として使用されている。
フルピルチンマレエートの製造はＤＥ  ３１３３５１９に記載されている。
２−アミノ−３−ニトロ−６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン（ＡＮＦＰ）は２−メトキシエタノール中に溶解され、５バール及び６０℃でラネーニッケルの存在で水素で水素化されて２，３−ジアミノ−６−（４−フルオロベンジルアミノ）ピリジンを生成する。このものは不活性ガス下でクロロギ酸エチルエステル及びトリエチルアミンでアシル化されてフルピルチン−塩基を生成する。触媒は濾過され、トリエチルアミン塩酸塩を含有する濾液中にイソプロパノール及びマレイン酸の溶液が直接注入され、強い撹拌及び不活性ガス下でフルピルチン−粗製マレエートが沈殿する。
ＡＮＦＰの水素化のために使用される溶剤２−メトキシエタノールが泌尿生殖器領域における著しい潜在的危険性のゆえに健康の危険と関連していることが知られて以来、この化合物は工業的規模におけるこの反応にとっては危険な溶剤になっている。
基礎になる塩基からのフルピルチンマレエートの沈殿の際には、空気酸素によって誘起された妨害的な有色錯体（Ｆａｒｂｋｏｍｐｌｅｘｅ）の回避が重要である。同錯体はその色の深みのために規格に適ったフルピルチンマレエートになるまでの継続精製を極めて著しく妨害する可能性がある。
それゆえにこの反応工程の場合には、強い不活性ガスの供給及び閉じられた反応器による空気酸素の排除が強く要求される。
極めて時間のかかる煩雑な精製法の場合には、フルピルチン−粗製マレエートはアンモニア又は苛性ソーダ液による遊離によってフルピルチン−粗製塩基に変えられる。この遊離方法の場合には排水を汚染するアンモニウム−塩又はナトリウム−塩が生じるが、これらは生態学的観点から不利な随伴現象である。フルピルチン−粗製塩基はイソプロパノールから再結晶され、活性炭／珪藻土−精製後にイソプロパノール性マレイン酸溶液と反応されてフルピルチン−純マレエートを生じる。
従来の複雑な方法は次ぎの反応式：
Ａ：ＡＮＦＰ→水素化→アシル化→フルピルチン−粗製塩基Ｉ
Ｂ：フルピルチン−粗製塩基Ｉ→マレイン酸→フルピルチン−粗製マレエート
Ｃ：フルピルチン−粗製マレエート→遊離→フルピルチン−粗製塩基ＩＩ
Ｄ：フルピルチン−粗製塩基ＩＩ→再結晶→フルピルチン−純塩基
Ｅ：フルピルチン−純塩基→マレイン酸→変性→フルピルチン−純マレエート
によって説明でき、ここで反応段階Ｃ〜Ｅは必要な精製段階であり、これらがなければ純粋単一で、規格に適った純マレエートは得られなかった。これらの段階は多大な作業及びコストを要する精製操作であり、合成工程を著しく延長しかつ製造技術的に極めて費用がかかる、複雑で面倒な方法でなければ規格に適ったフルピルチン−純マレエートを生じない。
精製段階Ｃ及びＥの場合の技術的に極めて高い費用の他の目安としては、極端に大きい反応器容積が考えられるが、この容積はフルピルチン−塩基の結晶化及びフルピルチンマレエートの沈殿のために必要でありかつ製造容量に著しく関連している、極端に大きい反応器容積が考えられる。
フルピルチンマレエート１トン当たり、２−メトキシエタノール、イソプロパノール、アンモニア、マレイン酸アンモニウム及び水を含有する廃物溶液２５ｔが燃焼によって処理されなければならない。
この方法は極めて不経済であり、取扱が困難でありかつまた環境にやさしい製造に対する諸要求に適合しない。
フルピルチンマレエートは一般に２種類の結晶変態Ａ及びＢの混合物として得られるが、Ａ及びＢは種々の割合で混合物中に存在している。
このような混合物は生薬の順次処理のためには大きな難題である。特にこの問題は一定の生薬製造条件の保持、ひいては作用物質の薬剤学的品質の保証に不利に作用する。これらの種々の結晶変態混合物は人間の体内における生薬製剤からの放出の過程で異なる放出速度をもたらす。この欠点は作用物質としてのフルピルチンマレエートの作用開始を遅延させ、ひいては作用の平衡を狂わせる。
したがって、その方法から結晶の変性によって純粋の変態Ａを得ることができる、環境にやさしい簡素な純フルピルチンマレエートの製造方法を開発するという課題が設定される。
この課題は本発明により、２−アミノ−３−ニトロ−６−（４−フルオロベンジル−アミノ）−ピリジン（ＡＮＦＰ）をラネーニッケルの存在で水素化し、中間化合物である２，３−ジアミノ−６−（４−フルオロベンジルアミノ）−ピリジン（ＤＡＦＰ）をクロロギ酸エチルエステルでアシル化しかつ得られたフルピルチン−塩基を水溶性アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール中でマレイン酸と反応させることによって解決される。
この場合次ぎの変法が可能である：
変法１：
Ａ：ＡＮＦＰ→水素化→アシル化→フルピルチン−粗製塩基
Ｂ：フルピルチン−粗製塩基→マレイン酸→フルピルチン−粗製マレエート
Ｃ〜Ｅ：省略
Ｆ：粗製マレエート→純マレエート
方法段階Ａで現場合成され、溶解された極めて酸素と反応しやすい粗製塩基をきわめて急速な吸引法によりマレイン酸水溶液に移すことができた。この溶液からは撹拌下に直ちに前よりは十分に着色の少ないフルピルチン−粗製マレエートが沈殿する。このものはイソプロパノール−水中での結晶化後に規格に適った純マレエートを約８５％の収率で供給する。
方法段階Ｃ〜Ｅを迂回することにより従来実施された方法と比べて思い切ったフルピルチンマレエートの製造方法のこの短縮によって、フルピルチン−粗製マレエートから直接純マレエートを製造しかつフルピルチン製造の妨害的な着色問題をすでに早い段階で除去することに成功する。
変法２：
Ａ：ＡＮＦＰ→水素化→アシル化→フルピルチン−粗製塩基
Ｂ：フルピルチン−塩基→マレイン酸→フルピルチン−粗製マレエート
Ｃ〜Ｆ：省略
Ｇ：粗製マレエートの単離なし→純マレエート
方法段階Ｇは方法段階Ｆと比べて更に明らかに短縮された別法であり、この場合にはイソプロパノール中で現場形成されたフルピルチン塩基からのフルピルチン−粗製マレエートの沈殿を５０〜６０℃でマレイン酸水溶液中への吸引によって行い、結晶変性後に無色のフルピルチン−純マレエートを８５〜９０％の収率で得る。
変法３：
Ａ：ＡＮＦＰ→水素化→アシル化→フルピルチン−粗製塩基（単離）
Ｂ：フルピルチン−純塩基→マレイン酸→フルピルチン−純マレエート
この場合にはフルピルチン−塩基をアシル化を行った後好ましくはエタノール又は水中で沈殿させ、簡単な再結晶によって精製する。次ぎにフルピルチン−純マレエートの製造を前記変法と同様にして行う。
ＡＮＦＰの水素化及び形成されたＤＡＦＰのアシル化が水溶性アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール中でクロロギ酸エチルエステルを用いて行われうることは、全く意外である。
この場合にはマレイン酸水溶液中で沈殿の際ニッケルを含まないフルピルチン−マレエートが得られるが、このものは費用のかかる多段階的精製工程をもはや実施しなくてもよい。
他の利点として、初めにフルピルチン−粗製マレエートの沈殿の際に有色錯体を含まない白色生成物が得られたので、ここでもまた補助的な精製操作がもはや不要であることが判明した。
フルピルチンマレエートの純粋な変態Ａを得るために行われる次ぎの結晶変性にかんしては、全く意外にも、フルピルチンマレエートの両変態Ａ及びＢの混合物が特定の条件下で撹拌下に変態Ａからのみ成る純粋相のフルピルチンマレエートに変えられうることが判明した。
この場合出発試料中の多量の変態Ａ、懸濁液中の高い固体濃度（１：１〜１：０．８）及び−１０〜６０℃の範囲の温度が特に有利であることが判った。
しかし高い固体濃度（１：１）及び２０〜６０℃の温度の場合にも、主として変態Ｂから成るフルピルチンマレエート（Ｂ９０％）を２〜５時間の撹拌時間で完全に変態Ａに変えることができたが、特に意外な利点として、所望の結晶変態Ａの形成が０〜３０℃の温度でも達成されうることが判明した。
この認識を沈殿工程（適当な溶剤中でフルピルチン−塩基及びマレイン酸を一緒に処理する）に当てはめると、先ず従来の技術水準によりできるだけ高い主要量の変態Ａを得るために必要な条件が保たれ、しかし次ぎに相当して行われる撹拌工程によって存在するＢ成分から変態Ａへの完全な変化が保証される。
撹拌工程は有利には沈殿のすぐ後に続く、つまり冷却の間に始って、室温への冷却後にも撹拌を前記変化が終わってしまうまで続ける。この場合固体濃度はできるだけ高く保つ。
意外にも、再結晶及び沈殿の際イソプロパノール中及びエタノール中に従来知られなかった結晶化されたフルピルチンマレエートの溶媒和物が見出された。
結晶懸濁液中で観察された溶媒和物は撹拌工程の間に変態Ａに変えられる。これに対して予め一定重量まで乾燥された結晶体をイソプロパノール、エタノール又は水中で分散する場合には、溶媒和物又は水和物の形成は認められない。溶媒和物は初めの結晶化（核形成）の際だけに認められた。
さらに、予め乾燥され、外部に吸着された溶剤を除去した結晶体（しかしまだ結晶内に結合された溶剤を含有する）が約８０〜１００℃の温度に加熱することによって変態Ｂに変えられうることも判明した。技術的乾燥の間に溶媒和物から変態Ｂが後から形成されることは、マレエート沈殿後の結晶懸濁液の十分に長い撹拌によって妨げられる。
相分析
フルピルチンマレエート、変態Ａ及びＢならびにイソプロパノール−及びエタノール溶媒和物の結晶化された相を、粉末回折計を用いるエックス線回折によって測定した。この方法で本発明の結晶構造の変態像が得られるが、この像は極めて多数の結晶における回折作用の総和によって形成される。したがって該方法は種々の結晶化された相から成る混合物の組成を測定するために好適である。また同方法を用いるとまだ溶剤で湿潤している新しい試料も検査することができる。さらに相移行部に結合された構造変化も直接観察することができる。
方法：エックス線回折測定法
変態Ａ及びＢの回折図
図１はその下部に変態Ａ及びＢの回折図を示し、第１表は粉末データーを示す。両変態は、その都度異なる変態の一つの反射（Ｒｅｆｌｅｘ）と共に共同表示しない特徴的な反射を示す。これは変態Ａの場合には特に６．９、９．２及び１７．９°２θでの強い反射であり、変態Ｂの場合には特に５．５°２θでの最強の反射である。変態Ｂの検出限界は≦１％である（図２）。
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溶媒和物の回折図
図１はその上部にフルピルチンマレエートの２つの溶媒和物を示す。
溶媒和物の回折図は特に付加的な反射の出現によって変態Ａ及びＢとは相違する。溶媒和物は、両変態の他に特に６．４°２θ（ｄ＝１３．７Å）での反射から知ることができる。変態Ｂは溶媒和物とは別に検出できるが、変態Ａの小さい部分は溶媒和物とは別には認識されない。溶媒和物の回折図と変態Ａの回折図との間の類似性は、変態Ａの核形成の間に溶剤の結晶内取り込みが行われることを示す。
結晶相の熱反応
方法：
・示差熱走査熱量測定法（ＤＳＣ）
・熱重量測定法（ＴＧ）
・温度制御エックス線回折測定法
図３は両変態のＤＳＣ曲線を示す。変態Ａは２つの吸熱反応、すなわち１６４℃（始り）での転移点Ａ‥→Ｂ及び１８４℃（始り）での変態Ｂの融点を示す。変態Ｂは、溶融を示す１８４℃での吸熱作用のみを示す。
図４は熱格子転移（Ｇｉｔｔｅｒｕｍｗａｎｄｌｕｎｇ）Ａ‥→Ｂを示す。ＤＳＣの結果と一致して１６５℃で５．５°２θでの変態Ｂの強い反射が現れる。
図５及び６は、イソプロパノール結晶体の例により溶剤で湿潤した予め乾燥された結晶体を加熱する際の結晶反応の種々の経過を示す。湿潤状態では外部に結合された溶剤の放出と一緒に脱溶媒和が起って変態Ａが形成され、これは次ぎに１６４℃で変態Ｂに変えられる。
乾燥状態では明らかにより高い温度で脱水が起って変態Ｂが形成される。
図７はイソプロパノール結晶体の場合の熱格子転移を示す。先ず第一に変態Ａの他に溶媒和物（６．４°２θ）が存在する。９５℃で特徴的な溶媒和物反射が減衰し、５．５°２θでの変態Ｂの特徴的な反射が現れる。さらに加熱するとＢ反射の著しい強度増大の際にも６．９及び９．２°２θでの変態Ａの特徴的反射も減衰する。
純フルピルチンマレエート及びフルピルチンマレエートの純粋な変態Ａを製造するための本発明方法は、次ぎの決定的な利点を有する：
・方法段階Ａで、危険な溶剤である２−メトキシエタノールに代えて水溶性アルコール、例えばイソプロパノール又はエタノールを使用する。
・同一方法段階で、種々の副生成物の低減及び有害な有色錯体の濃度の低下の結果と相俟ってＮ−アシル化の反応時間が２時間から１／２時間に減少されうる。
・従来のフルピルチン法の費用のかかる精製段階Ｃ〜Ｅが省略される。粗製マレエートは問題のない精製工程によってフルピルチン−純マレエートに変えられうるか又はフルピルチン−純マレエートの製造が現場で生成されたフルピルチン−塩基から直接行われる。
・純粋な結晶変態の形成の際の温度を６０〜６５℃の範囲から−１０〜６０℃の範囲に低下させることができた。
・フルピルチンマレエートの純粋な変態Ａを初めて製造することができた。
本発明方法を実施例により詳述することにする：
例１
フルピルチン−純マレエートの製造
ＡＮＦＰ  ７５ｇ（０．２８６モル）を、イソプロパノール４００ｍｌ中のラネーニッケル１２．５ｇの懸濁液中で６５℃及び水素圧５バールで水素化する。水素化の終了後溶液に、クロロギ酸エチルエステル２６．４ｍｌを、次ぎにトリエチルアミン５０．６ｍｌを加える。次いでさらにクロロギ酸エチルエステル６．３ｍｌを加えた後反応溶液を６０℃で１時間を撹拌する。次ぎに熱い溶液を、５０〜６０℃に加熱した、Ｈ２Ｏ１．５ｌ中のマレイン酸５３．３ｇの溶液中に撹拌下に吸収させ、その後触媒を少量のイソプロパノールで洗浄する。
無色のフルピルチンマレエートが沈殿する。結晶懸濁液をさらに撹拌しながら２０℃に冷却し、この温度で２０分放置する。フルピルチンマレエートを吸引濾取し、次ぎに約５００ｍｌで洗浄し、３５℃で真空で乾燥する。
収量：１０７．５５ｇ（使用したＡＮＦＰに対して理論値の８９．６％）
例２
フルピルチン−純マレエートの製造
ＡＮＦＰ  １８．５ｇ（０．０７モル）を、例１と同様にしてエタノール１４０ｍｌ中のラネーニッケル２．０ｇの懸濁液中で６０〜７０℃及び水素圧５バールで水素化する。水素化の終了後さらに４０〜５０℃でクロロギ酸エチルエステル９．３ｇ（０．８６モル）及びトリエチルアミン９．２ｇ（０．９１モル）と反応させる。触媒を分離した反応溶液を撹拌下に水５４０ｍｌ中に入れる。室温で２時間撹拌した後沈殿した塩基を吸引濾取し、水及びイソプロパノールで洗浄し、３．７倍量のイソプロパノール中で再結晶させる。
収量：１８．４ｇ（理論値の８６．０％）
フルピルチン−純マレエートの沈殿及び変性は例７及び８により行う。
例３
フルピルチンマレエートの純粋な変態Ａの製造
変態Ｂ９０％の他に変態Ａ１０％を含有する、イソプロパノールから結晶化した乾燥フルピルチンマレエート（図８、最下の曲線）を、１：０．８の割合でイソプロパノール中に分散した。２０℃で２００分撹拌した後では、５．５°２θでの強い特徴的なＢ−反射が消え、６．９及び９．２°２θでの変態Ａの特徴的な反射しかもう認められなかった（図８、中央の曲線）。
例４
変態Ｂ９０％の他に変態Ａ１０％を含有する、イソプロパノールから結晶化した乾燥フルピルチンマレエートを、１：０．８の割合でイソプロパノール中で分散しかつ３５℃で撹拌した。すでに７０分撹拌した後では、５．５°２θでの強い特徴的なＢ−反射が消え、６．９及び９．２°２θでの変態Ａの特徴的反射しかもう認められなかった。
例５
最高に溶解されうる量よりも少し少ないフルピルチンマレエートを６０℃でイソプロパノール中に完全に溶かし、２０℃まで徐々に冷却し、次いで２０℃で撹拌した。撹拌開始前に変態Ａの他に溶媒和物が認められた（図９、最下の曲線）。１２０分後にはもう変態Ａしか検出されなかった（図９、中央の曲線）。懸濁液の３日間の放置後にも溶媒和物の再形成は認めらなかった（図９、最上の曲線）。
例６
最高に溶解されうる量よりも少し少ないフルピルチンマレエートを６０℃で水５％を含有するイソプロパノール中に完全に溶かし、２０℃まで冷却し、次いで２０℃で撹拌した。撹拌開始前には変態Ａの他に溶媒和物が存在した。１３０分の撹拌後には変態Ａしかもう検出できなかった。
例７
それぞれ化学量論的量のフルピルチン−塩基及びマレイン酸を５０℃でイソプロパノール中に溶かした。フルピルチンマレエートの沈殿は４０℃でマレイン酸溶液を塩基の溶液中に滴下することによって行われた。新しく沈殿した結晶体は変態Ｂの他に溶媒和物を含有していた（図１０、下の曲線）。４０℃での４０分の撹拌後には既に溶媒和物も変態Ｂも完全に変態Ａに変化していた（図１０、上の曲線）。
例８
それぞれ化学量論的量のフルピルチン−塩基及びマレイン酸を４０℃でエタノール中に溶かした。フルピルチンマレエートの沈殿は４０℃でマレイン酸溶液を塩基の溶液中に滴下することによって行った。新しく沈殿した結晶体中には溶媒和物のみが検出できた（図１１、下の曲線）。４０℃での１５分の撹拌後にすでにこの溶媒和物は変態Ａに完全に変化していた（図１１、上の曲線）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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