(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
0005008812.tif 000449
[式中、R1は-CH2-NHRaまたは-CH2-ORaであり、Raがアルキル-CO-；ハロアルキル-CO-；シクロアルキルアルキル-CO-；ハロアルキル-O-CO-；アリールアルケニル-CO-；ヘテロアリール-CO-；アルケニル-CO-；アルケニル；またはアミノ酸アシルであり；
R5は-OR"であり、R"はH；アルキル-CO-；シクロアルキル-CO-；ハロアルキル-CO-または保護基であり；
R18は-ORであり、RはH；アルキル-CO-；シクロアルキルアルキル-CO-；または保護基であり；
R21は-CNである；あるいは
R1は-CH2-N(Ra)2または-CH2-ORaであり、RaがH；アルキル-CO-；アリールアルキル-CO-；アリールアルケニル-CO-；ヘテロアリール-CO-；アルケニル-CO-；またはアミノ酸アシルであり；
R5は-OR"であり、R"はH；アルキル-CO-；シクロアルキル-CO-；または保護基であり；
R18は-ORであり、RはH；アルキル-CO-；または保護基であり；
R21は-OHである]
からなる化合物、または製薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
以下の式：
【化２】
0005008812.tif 000450
[式中、R1、R5、R18及びR21は請求項１に規定の通りである]
からなる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
以下の式：
【化３】
0005008812.tif 000451
[式中、R1、R5、R18及びR21は請求項１に規定の通りである]
からなる、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1は-CH2-NHRaまたは-CH2-ORaであり、Raがアルキル-CO-；ハロアルキル-CO-；ハロアルキル-O-CO-；アリールアルケニル-CO-；ヘテロアリール-CO-；アルケニル-CO-；またはアミノ酸アシルであり；
R5は-OR"であり、R"はH及びC1-C4アルキル-CO-からなる群から選択され；
R18は-OHであり；
R21は-CNである
請求項２または３記載の化合物。
【請求項５】
R1は-CH2-ORaであり、Raがハロアルキル-CO-；シクロアルキルアルキル-CO-；ハロアルキル-O-CO-；アリールアルケニル-CO-；ヘテロアリール-CO-；アルケニル-CO-；またはアルケニルであり；
R5は-OR"であり、R"はH；アルキル-CO-；シクロアルキル-CO-；ハロアルキル-CO-または保護基であり；
R18は-ORであり、RはH；アルキル-CO-；シクロアルキルアルキル-CO-であり；
R21は-CNである
請求項２または３記載の化合物。
【請求項６】
R1は-CH2-N(Ra)2または-CH2-ORaであり、RaがH；アルキル-CO-；アリールアルキル-CO-；アリールアルケニル-CO-；ヘテロアリール-CO-；アルケニル-CO-；またはアミノ酸アシルであり；
R5は-OR"であり、R"はH及びC1-C4アルキル-CO-からなる群から選択され；
R18は-OHであり；
R21は-OHである
請求項２または３記載の化合物。
【請求項７】
R1は-CH2-N(Ra)2であり、RaがH；アリールアルキル-CO-；ヘテロアリール-CO-；またはアルケニル-CO-であり；
R5は-OR"であり、R"はH；アルキル-CO-；シクロアルキル-CO-または保護基であり；
R18は-ORであり、RはH；アルキル-CO-；または保護基であり；
R21は-OHである
請求項２または３記載の化合物。
【請求項８】
R1は-CH2-ORaであり、RaがH；アルキル-CO-；アリールアルキル-CO-；アリールアルケニル-CO-；ヘテロアリール-CO-；アルケニル-CO-；またはアミノ酸アシルであり；
R5は-OR"であり、R"はH；アルキル-CO-；ハロアルキル-CO-または保護基であり；
R18は-ORであり、RはH；アルキル-CO-；シクロアルキルアルキル-CO-；または保護基であり；
R21は-OHである
請求項２または３記載の化合物。
【請求項９】
R1が-CH2-NHRaである、請求項４または６記載の化合物。
【請求項１０】
R1が-CH2-NHRaである、請求項7記載の化合物。
【請求項１１】
Raが-aa-Rbであり、式中aaがアミノ酸アシルであり、RbがRaについて請求項４または６に規定の通りである、請求項４または６記載の化合物。
【請求項１２】
Raが-aa-Rbであり、式中aaがアミノ酸アシルであり、RbがRaについて請求項８に規定の通りである、請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
前記アミノ酸アシルが、一つ以上のRa基でさらに置換されている、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
前記アミノ酸アシルが、一つ以上のRa基でさらに置換されている、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
R1が-CH2-NH-aa-Rbであり、式中aaがアミノ酸であり、Rbが水素；保護基；アリールアルケニル-CO-；ハロアルキル-CO-；アルキル-CO-；アリールアルキル-CO-；またはアミノ酸アシルである、請求項４または６記載の化合物。
【請求項１６】
R1が-CH2-NH-aa-Rbであり、式中aaがアラニンであり、Rbが水素、Boc、PhNHCS-、CF3CO-、トランス（トリフルオロメチル）シンナモイル、シンナモイル、C3F7CO-、ブチリル、3-クロロプロピオノイル、ヒドロシンナモイル、フェニルアセチル、及びアセチルからなる群から選択され；式中aaがバリンであり、RbがCbz及びBocからなる群から選択され；式中aaがフェニルアラニンであり、RbがBocであり；式中aaがプロリンであり、RbがBocであり；式中aaがアルギニンであり、RbがBocであり；または式中aaがトリプトファンであり、RbがBocである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
R1が-CH2-NRa-aa-Rbであり、式中aaはアミノ酸であり、Raはアルキル-CO-であり、Rbはハロアルキル-CO-である、請求項６記載の化合物。
【請求項１８】
R1が-CH2-NRa-aa-Rbであり、式中aaはアセチルアラニンであり、Raはアセチルまたはブチリルであり、RbはCF3-CO-である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
R21が-CNであり、且つR1が-CH2-NHRaであり、式中Raはアルキル-CO-；アルケニル-CO-；アリールアルケニル-CO-；またはヘテロアリール-CO-である、請求項４記載の化合物。
【請求項２０】
R1が-CH2-NHRaであり、式中Raはアセチル；イソバレリル、デカノイル、またはシンナモイルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
R1が-CH2-NHRaであり、式中Raはプロピオニル、ミリストイル、ステアロイル、ヘキサノイル、クロトニル、またはクロロニコチノイルある、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
R21は-OHであり、且つR1は-CH2-NHRaであり、RaがH；アルキル-CO-；アルケニル-CO-；アリールアルキル-CO-；アリールアルケニル-CO-；またはヘテロアリール-CO-である、請求項６記載の化合物。
【請求項２３】
R21は-OHであり、且つR1は-CH2-NHRaであり、RaがH；アルケニル-CO-；アリールアルキル-CO-；またはヘテロアリール-CO-である、請求項７記載の化合物。
【請求項２４】
R1は-CH2-NHRaであり、RaがH、アセチル、イソバレロイル、デカノイル、シンナモイル、ヒドロシンナモイル、またはフェニルアセチルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】
R1は-CH2-NHRaであり、Raがプロピオニル、ミリストイル、ステアロイル、ヘキサノイル、クロトニル、またはクロロニコチノイルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２６】
R1は-CH2-NHRaであり、Raがシクロヘキシルアセチル、またはシクロヘキシルプロピオニルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２７】
R21は-CNであり、且つR1が-CH2-ORaであり、式中Raはアシル化システイン；アルキル-CO-；またはアリールアルケニル-CO-である、請求項４記載の化合物。
【請求項２８】
R1が-CH2-ORaであり、式中Raはブチリル；トランス（トリフルオロメチル）シンナモイル；またはシンナモイルである、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
R21は-OHであり、且つR1は-CH2-ORaであり、Raが水素；アシル化システイン；アルキル-CO-；アリールアルキル-CO-；またはアリールアルケニル-CO-である、請求項６記載の化合物。
【請求項３０】
R1は-CH2-ORaであり、Raが水素；ブチリル、トランス（トリフルオロメチル）シンナモイル；シンナモイル；またはヒドロシンナモイルである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
R21は-OHであり、且つR1が-CH2-ORaであり、式中Raは水素；アシル化システイン；式ProtSH-S-CH2-C(NHProtNH)-CO-のシステイン誘導体（式中、ProtSH及びProtNHはチオール及びアミノに対する保護基である）；保護基；アルキル-CO-；アリールアルキル-CO-；アリールアルケニル-CO-；式ProtSH-S-CH2-C(=NOProtOH)-CO-のシステイン誘導体（式中ProtSHはチオールに対する保護基であり、ProtOHはヒドロキシに対する保護基である）；または式ProtSH-S-CH=C(-OProtOH)-CO-のシステイン誘導体（式中ProtSHはチオールに対する保護基であり、ProtOHはヒドロキシに対する保護基である）である、請求項８記載の化合物。
【請求項３２】
Raは水素；S-9-フルオレニルメチル-O-TBDMS-システイン；式ProtSH-S-CH2-C(NHProtNH)-CO-のシステイン誘導体（式中ProtSHは9-フルオレニルメチルであり、ProtOHはTrocである）；ブチリル；（トリフルオロメチル）シンナモイル；シンナモイル；式ProtSH-S-CH2-C(=NOProtOH)-CO-のシステイン誘導体（式中ProtSHは9-フルオレニルメチルであり、ProtOHはメトキシである）；及び式ProtSH-S-CH=C(-OProtOH)-CO-のシステイン誘導体（式中ProtSHは9-フルオレニルメチルであり、ProtOHはMOMである）からなる群から選択される、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
R5が-OR"であり、式中R"はH；アルキル-CO（式中アルキルは奇数の炭素原子を有する）、ω-シクロヘキシルアルキル-CO-；または保護基である、請求項７記載の化合物。
【請求項３４】
R5が-OR"であり、式中R"はH；アルキル-CO（式中アルキルは奇数の炭素原子を有する）、ω-シクロヘキシルアルキル-CO-；または保護基である、請求項５または８記載の化合物。
【請求項３５】
R5が-OCOCH3ある、請求項４または６記載の化合物。
【請求項３６】
R5が-OCOCH3ある、請求項３３または３４記載の化合物。
【請求項３７】
R18が-ORであり、式中RはH、アルキル-CO-；または保護基である、請求項７または８記載の化合物。
【請求項３８】
R18が-ORであり、式中RはHまたはアルキル-CO-である、請求項５記載の化合物。
【請求項３９】
R18が-OHである、請求項３７または３８記載の化合物。
【請求項４０】
以下の一般構造(I)：
【化４】
0005008812.tif 000452
[式中、R1は-CH2-NHRa及び-CH2-ORaから選択され、Ra、R5、R18、及びR21は以下に規定される群からそれぞれ独立に選択される：
【化５】
0005008812.tif 000453
]
からなる、請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
以下の一般構造(II)：
【化６】
0005008812.tif 000454
[式中、R1は-CH2-NHRa及び-CH2-ORaから選択され、Ra、R5、R18、及びR21は以下に規定される群からそれぞれ独立に選択される：
【化７】
0005008812.tif 000455
]
からなる、請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
以下の構造(I)：
【化８】
0005008812.tif 000456
[式中、R1は-CH2-NH-CO-CHCH3-NHRbであり、Rb、R5、R18、及びR21は以下に規定される群からそれぞれ独立に選択される：
【化９】
0005008812.tif 000457
]
からなる、請求項１記載の化合物。
【請求項４３】
以下の構造(II)：
【化１０】
0005008812.tif 000458
[式中、R1は-CH2-NH-CO-CHCH3-NHRbであり、Rb、R5、R18、及びR21は以下に規定される群からそれぞれ独立に選択される：
【化１１】
0005008812.tif 000459
]
からなる、請求項１記載の化合物。
【請求項４４】
以下の構造(III)または(IV)：
【化１２】
0005008812.tif 000460
[式中、R'、X2、R1、及びR6は以下に規定される群からそれぞれ独立に選択される：
【化１３】
0005008812.tif 000461
]
からなる、請求項１記載の化合物。
【請求項４５】
以下の構造(V)：
【化１４】
0005008812.tif 000462
[式中、R'、X2、R1、及びR6は以下に規定される群からそれぞれ独立に選択される：
【化１５】
0005008812.tif 000463
]
からなる、請求項１記載の化合物。
【請求項４６】
以下の一般構造(I)：
【化１６】
0005008812.tif 000464
[式中、R1は-CH2-NHRa、-CH2-ORa、及び-CH2-NH-CO-CHCH3-NHRaから選択され、Ra、R5、R18、及びR21は以下に規定される群からそれぞれ独立に選択される：
【化１７】
0005008812.tif 000465
]
からなる、請求項１記載の化合物。
【請求項４７】
以下の構造(II)：
【化１８】
0005008812.tif 000466
[式中、R1は-CH2-NHRa、-CH2-ORa、及び-CH2-NH-CO-CHCH3-NHRaから選択され、Ra、R5、R18、及びR21は以下に規定される群からそれぞれ独立に選択される：
【化１９】
0005008812.tif 000467
]
からなる、請求項１記載の化合物。
【請求項４８】
以下の構造(III)、(IV)または(V)：
【化２０】
0005008812.tif 000468
[式中、R'、X2、R1、及びR6は以下に規定される群からそれぞれ独立に選択される：
【化２１】
0005008812.tif 000469
]
からなる、請求項１記載の化合物。
【請求項４９】
下式：
【化２２】
0005008812.tif 000470
【化２３】
0005008812.tif 000471
【化２４】
0005008812.tif 000472
【化２５】
0005008812.tif 000473
【化２６】
0005008812.tif 000474
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
下式：
【化２７】
0005008812.tif 000475
【化２８】
0005008812.tif 000476
【化２９】
0005008812.tif 000477
【化３０】
0005008812.tif 000478
【化３１】
0005008812.tif 000479
【化３２】
0005008812.tif 000480
【化３３】
0005008812.tif 000481
【化３４】
0005008812.tif 000482
【化３５】
0005008812.tif 000483
【化３６】
0005008812.tif 000484
【化３７】
0005008812.tif 000485
【化３８】
0005008812.tif 000486
【化３９】
0005008812.tif 000487
【化４０】
0005008812.tif 000488
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
下式(50)：
【化４１】
0005008812.tif 000489
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
下式(100)：
【化４２】
0005008812.tif 000490
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
下式(102)：
【化４３】
0005008812.tif 000491
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
下式(104)：
【化４４】
0005008812.tif 000492
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
下式(108)：
【化４５】
0005008812.tif 000493
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
下式(112)：
【化４６】
0005008812.tif 000494
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
下式(198)：
【化４７】
0005008812.tif 000495
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
下式：
【化４８】
0005008812.tif 000496
【化４９】
0005008812.tif 000497
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
下式：
【化５０】
0005008812.tif 000498
【化５１】
0005008812.tif 000499
【化５２】
0005008812.tif 000500
【化５３】
0005008812.tif 000501
【化５４】
0005008812.tif 000502
【化５５】
0005008812.tif 000503
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
下式(66)：
【化５６】
0005008812.tif 000504
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
下式(116)：
【化５７】
0005008812.tif 000505
からなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
製薬学的に許容可能なキャリアーと共に、請求項１から６１のいずれか一項記載の化合物を含む製薬組成物。
【請求項６３】
腫瘍の治療における使用のための製薬組成物の調製における、請求項１から６１のいずれか一項に規定される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗腫瘍化合物、特にエクチナサイジン743、ET-743の抗腫瘍性類似体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
欧州特許309,477は、エクチナサイジン729、743、745、759A、759B及び770に関する。エクチナサイジン化合物は、抗菌特性及び他の有用な特性を有することが開示されている。エクチナサイジン743は、抗腫瘍剤として臨床試験を現在受けている。
【０００３】
エクチナサイジン743は、以下の式(I)の複雑なトリス(テトラヒドロイソキノリンフェノール)構造を有する：
【化１２】
0005008812.tif 000002
【０００４】
エクチナサイジン743では、1,4架橋は、式(IV)の構造を有する：
【化１３】
0005008812.tif 000003
【０００５】
他の周知のエクチナサイジンは、式(V)の構造を有する架橋を有する：エクチナサイジン722及び736：
【化１４】
0005008812.tif 000004
式(VI)の構造を有する架橋を有するエクチナサイジン583及び597：
【化１５】
0005008812.tif 000005
式(VII)の構造を有する架橋を有するエクチナサイジン594及び596：
【化１６】
0005008812.tif 000006
で存在するような、異なる架橋化環状環システムを有する化合物を含む。
【０００６】
これらの及び関連する化合物についての完全な構造は、J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 9017-9023に与えられている。この文献は、参考として取り込まれる。)
【０００７】
エクチナサイジンは現在、海洋尾索類Ecteinascidin turbinataの抽出物からの単離によって調製されている。収率は低く、代替的な調製方法が求められている。
【０００８】
エクチナサイジン化合物を生産するための合成方法は、米国特許第5,721,362号に記載されている、またWO 9812198を参照。記載された方法は長く複雑である。説明のために、エクチナサイジン743に到達するために、合成系列において一つ以上の工程をそれぞれ記載する３８の実施例が存在する。
【０００９】
米国特許第7,721,362号の請求項２５は、所定の式(11)の中間体フェノール化合物に向けられ、我々はそれを中間体11またはInt-11とも称する。それは、以下のビス(テトラヒドロイソキノリンフェノール)構造(II)を有する：
【化１７】
0005008812.tif 000007
[式中、MOMはメトキシメチル置換基であり、TBDPSはtert-ブチルジフェニルシリル置換基である]。
【００１０】
中間体11から、別の興味ある抗腫瘍剤、フタラシジン(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 3496-3501, 1999参照)を合成することが可能である。フタラシジンは、式(III)のビス(テトラヒドロイソキノリンフェノール)誘導体である：
【化１８】
0005008812.tif 000008
【００１１】
より一般的には、フタラシジン及び関連化合物は、WO 0018233に記載されている。請求項１は、下式の化合物に関する
【化１９】
0005008812.tif 000009
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9によって表される置換基は、H、OH、OR'、SH、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NH2、NHR'、N(R')2、NHC(O)R'、CN、ハロゲン、＝O、C(=O)H、C(=O)R'、CO2H、CO2R'、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、および置換または非置換のヘテロ芳香族からなる群からそれぞれ独立に選択される；
R'基のそれぞれは、H、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、＝O、C(=O)H、C(=O)CH3、CO2H、CO2CH3、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、アリール、アラルキル、およびヘテロ芳香族からなる群から独立に選択される；
かく点線の円は、一つ、二つまたは三つの任意の二重結合を表す；
R7とR8は、炭素環または複素環の環システム内に結合されても良い；
X1とX2は、R1-R8について前述のようにそれぞれ独立に定義され、さらに各種の許容される定義を含む]。
【００１２】
架橋化環状環システムを欠いたさらなる化合物が知られている。それらは、ビス(テトラヒドロキノリンキノン)抗腫瘍−抗微生物抗生物質サフラシン及びサフラマイシン、並びに海洋天然産物レニエラマイシン及び培養微生物または海綿から単離されるゼストマイシンを含む。それらは全て、共通のダイマー状テトラヒドロイソキノリン炭素骨格を有する。これらの化合物は、芳香環の酸化パターンに関して、タイプIからIVの四種のタイプに分類できる。
【００１３】
タイプIのダイマー状イソキノリンキノンは、このクラスの化合物に最も一般的に存在する式(VIII)のシステムであり、以下の表１に参照される。
【００１４】
表１
タイプＩサフラマイシン抗生物質の構造
【化２０】
0005008812.tif 000010
【表１】
0005008812.tif 000011
0005008812.tif 000012
【化２１】
0005008812.tif 000013
【００１５】
タイプIの芳香環は、サフラマイシンA、B及びC；G及びH；並びにマイナー成分としてStreptomyces lavendulaeから単離されるSで観察されている。シアノキノンアミンと称されるサフラマイシンAのシアノ誘導体は、日本国公開特許公報第59/225189及び60/084288から知られている。サフラマイシンY3、Yd1、Ad1及びYd2は、培養培地を適切に補ったもので、指向的生合成によりS. Lavendulaeによって生産された。一つのユニットのC-14に対して別のユニットのC-25での窒素を結合することによって形成されたサフラマイシンY2b及びY2b-dダイマーもまた、S. lavendulaeの補った培養培地で生産されている。Rhodococcus amidophilusによって生産されるC-25でのサフラマイシンAの微生物還元産物であるサフラマイシンAR1（＝AH2)も、エピマーの1:1混合物としてホウ化水素ナトリウムによるサフラマイシンAの非立体選択的化学還元、引き続きクロマトグラフィーでの分離によって調製される[他のアイソマーAH1はあまり極性でない]。さらなる還元産物サフラマイシンAR3、21-デシアノ-25-ジヒドロ-サフラマイシンA（＝25-ジヒドロサフラマイシンB)は、同じ微生物変換によって生産された。Nocardia種を使用するサフラマイシンAの別のタイプの微生物変換はサフラマイシンBを生産し、Mycobacterium種によるさらなる還元はサフラマイシンAH1Acを生産した。サフラマイシンAH2及びAH1の25-O-アセタートもまた、生物学的研究のため化学的に調製されている。
【００１６】
式(X)のタイプＩ化合物は、海洋海綿から単離されている、表２参照。
【００１７】
表２
海洋海綿由来のタイプＩ化合物の構造
【化２２】
0005008812.tif 000014
【表２】
0005008812.tif 000015
【００１８】
レニエラマイシンA-Dは、生物遺伝学的に関連するモノマー状イソキノリンと関連化合物と共に、メキシコで回収された海綿、Reniera種の抗微生物学的抽出物から単離された。レニエラマイシンAの構造は、最初にC-3、C-11及びC-13での逆の立体化学で認定された。しかしながら、パラウで回収された同じ海綿から単離された新規な関連化合物レニエラマイシンE及びFについての1H NMRデータの注意深い観察により、レニエラマイシンの環接合部はサフラマイシンのものと同じであることが明らかにされた。この結果は、以前に認定されたレニエラマイシンAからDの立体化学が、サフラマイシンのものと同じでなければならないという結論を導いた。
【００１９】
ゼストマイシンは、スリランカ水から回収されたXestospongia種である海綿で見出された。
【００２０】
還元ヒドロキノン環を有する式(XI)のタイプIIの化合物は、S. lavendulaeから単離されたサフラマイシンD及びF、並びにMyxococcus xanthusから単離されたサフラマイシンMx-1及びMx-2を含む。表３参照。
【００２１】
表３
タイプＩＩ化合物
【化２３】
0005008812.tif 000016
【表３】
0005008812.tif 000017
【００２２】
タイプIIIの骨格は、培養Pseudomonas fluorescensから単離された抗生物質サフラシンA及びBで見出される。式(XII)のこれらの抗生物質は、テトラヒドロイソキノリン−キノンサブユニットとテトラヒドロイソキノリンフェノールサブユニットからなる。
【化２４】
0005008812.tif 000018
[式中、R21は、サフラシンAでは-H、サフラシンBでは-OHである]。
【００２３】
タイプIV骨格として分類される唯一の化合物であるサフラマイシンRは、S. lavendulaeから単離された。フェノール生酸素の一つでグリコール酸エステル側鎖を有するヒドロキノン環からなる式(XIII)のこの化合物は、その穏やかな毒性のため、サフラマイシンAのプロドラッグであると考えられる。
【化２５】
0005008812.tif 000019
【００２４】
全てのこれらの知られている化合物は、以下の式(XIV)の構造において示されるような五つの環(A)から(E)の融合システムを有する：
【化２６】
0005008812.tif 000020
【００２５】
環A及びEはエクチナサイジンにおいてフェノール性であり、いくつかの他の化合物、他の化合物の中では特にサフラマイシンでは、環A及びEはキノール性である。知られている化合物では、環B及びDはテトラヒドロであり、環Cはパーヒドロである。
【００２６】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
本発明は、５個の環(A)から(E)の融合システムを有する新規な化合物に関する。特に本発明は、WO 9812198に記載された中間体から、または本発明の一部である新規な方法によって調製できる新規な化合物を提供する。この後者の点に置いて、2000年11月23日に発行された本出願人のWO 0069862が参照され、それは半合成方法及び新規な化合物に関する。本出願は、このPCT出願の優先日を主張し、本明細書には存在しない開示が存在する範囲で、参考としてその明細書は取り込まれる。
【００２７】
WO 0069862では、エクチナサイジン743のようなエクチナサイジン化合物、並びにフタラシジンを含むエクチナサイジン類似体の調製のための各種の経路が記載されている。本発明は、さらなるエクチナサイジン類似体を調製するために、WO 0069862の中間体の使用に関して部分的に見出される。
【００２８】
【発明の実施の形態】
我々は、中間体として最初に調製された本発明の特定の化合物が、白血病、肺ガン、大腸ガン、腎臓ガン、及びメラノーマ等のガンの治療において格別に活性を有することを見出した。
【００２９】
かくして本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその製薬組成物を、罹患した患者に投与することを含む、ガンに罹患したいずれかの哺乳動物、特にヒトの治療方法を提供する。
【００３０】
本発明はまた、活性成分として本発明の化合物を含む製薬調製物、並びにその調製方法に関する。
【００３１】
製薬組成物の例は、適切な組成を有し、経口、局所的または非経口投与のためのいずれかの固体（錠剤、丸薬、カプセル、顆粒等）または液体（溶液、懸濁液またはエマルション）を含み、それらは純粋な化合物またはいずれかの担体若しくは薬理学的活性化合物と組み合わせて含んでもよい。これらの組成物は、非経口で投与される場合滅菌されている必要があるであろう。
【００３２】
本発明の化合物または組成物の投与は、静脈点滴、経口調製物、腹膜内及び静脈内投与のようないずれかの適切な方法によって良い。24時間、より好ましくは2-12時間、最も好ましくは2-6時間の点滴時間を使用することが好ましい。病院での一晩の治療を実施する必要のない短い点滴時間が特に望ましい。しかしながら、点滴は12から24時間であっても良く、必要であればさらに長くても良い。点滴はまた、２から４週間の適切な間隔で実施されても良い。本発明の化合物を含む製薬組成物は、持続放出製剤としてリポソームまたはナノスフェアによって、あるいは他の標準的な輸送手段によって輸送されても良い。
【００３３】
化合物の正確な投与量は、特定の処方、適用の態様、及び特定の状態、ホスト、及び治療される腫瘍に従って変化するであろう。年齢、体重、性別、食事、投与時間、排泄速度、ホストの状態、薬剤の組み合わせ、反応感度、及び疾患のひどさのような他の因子も考慮されるであろう。投与は、最大の耐性投与量で連続的にまたは断続的に実施できる。
【００３４】
本発明の化合物及び組成物は、混み合わせ治療を提供するために他の薬剤と共に使用されても良い。他の薬剤は同じ組成物の一部を形成しても良く、または同時若しくは異時に投与される別個の組成物として提供されても良い。他の薬剤の同定は特異に制限されず、適切な候補は以下のものを含む：
a)抗細胞分裂効果を有する薬剤、特に微小管調節剤を含む細胞骨格エレメントを標的とするもの、例えばタクサン薬剤（例えばタクソール、パクリタクセル、タクソテレ、ドセタクセル）、ポドフィロトキシン、またはビンカアルカノイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン）；
b)代謝拮抗剤、例えば5-フルオロウラシル、シタラビン、ゲンシタラビン、ペントスタチンのようなプリン類似体、メトトレキセート；
c)アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（例えばシクロホスファミドまたはイソファミド）；
d)DNAを標的とする薬剤、例えばアントラサイクリン薬剤アドリアマイシン、ドクソルビシン、ファルモルビシン、またはエピルビシン；
e)エトポシドのようなトポイソメラーゼを標的とする薬剤；
f)ホルモン及びホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト、例えばエストロゲン、アンチエストロゲン（タモキシフェン及び関連化合物）、及びアンドロゲン、フルタミド、ロイプロレリン、ゴセレリン、シプロトロン、またはオクトレオチド；
g)ヘルセプチンのような抗体誘導体を含む腫瘍細胞におけるシグナル伝達を標的とする薬剤；
h)アルキル化剤、例えば白金薬剤（シスプラチン、カルボンプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン）、またはニトロソウレア；
i)マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターのような腫瘍の転移に強力に影響する薬剤；
j)遺伝子治療薬及びアンチセンス薬；
k)抗体治療剤；
l)海洋起源の他の生体活性化合物、特にアプリジンのようなジデミン；
m)ステロイド類似体、特にデキサメタゾン；
n)抗炎症剤、特にデキサメタゾン；並びに
o)抗嘔吐剤、特にデキサメタゾン。
p)L-カルニチンまたは前駆体アミノ酸のような骨格筋プロテクター。
【００３５】
本発明はまた、治療方法での使用のための本発明の化合物、及びガンの治療のための組成物の調製における化合物の使用に及ぶ。
【００３６】
本発明の一つの特徴点では、0069862として発行された我々のPCT出願についてのGB優先特許出願の一つ以上に記載された化合物2、3、5、8-OH-2、及び14から21に対してはクレームを作製しない。関連する特徴点として、本発明は、これらのGB優先特許出願の化合物において、C-1、C-5、C-7、C-8またはC-18に存在する置換基の一つ以上に関して異なる化合物に及ぶ。
【００３７】
本発明の化合物は、C-18位でヒドロキシ基を有さない化合物を含む。さらに、本発明の化合物は、C-1位でフタルイミドメチルのようなジカルボキシミドメチル置換基を有さない化合物を含む。特に、WO 0018233の19頁で下から２番目の行に示されてものではない置換基X1を有する活性化合物を提供する。
【００３８】
一つの特徴点として、本発明の類似体は、典型的に式(XVIIa)：
【化２７】
0005008812.tif 000021
または式(XVIIb)：
【化２８】
0005008812.tif 000022
[式中、
R1は、任意に保護化または誘導化されたアミノメチレン基、任意に保護化または誘導化ヒドロキシメチレン基であり；
R4は-Hであり；
R5は-Hまたは-OHであり；
R7は-OCH3であり、R8は-OHであり、またはR7とR8は共に-O-CH2-O-基を形成し；
R14a及びR14bは両者とも-Hであり、または一方は-Hで他方は-OH、-OCH3または-OCH2CH3であり、またはR14a及びR14bは共にケト基を形成し；並びに
R15は-Hまたは-OHであり；
R21は-H、-OHまたは-CNである]
を有し、及び特にR5がアセチルオキシまたは４までの炭素原子の他のアシルオキシ基であるそのアシル誘導体を含む誘導体である。
【００３９】
本発明では、鍵となるクラスの産物はフタラシジンを含み、以下の一般式(XX)を有する：
【化２９】
0005008812.tif 000023
[式中、R1はアミドメチレン基であり；R5は小さなオキシ-側鎖であり；及びR21はシアノ基またはヒドロキシ基である。フタラシジンについては、R1はフタルイミドメチレン基であり；R5は小さなアセトキシ基であり；及びR21はシアノ基である。R1についての他の基は、モノ-及びジ-N-置換アミノメチレン、並びに他の環状アミドメチレンを含み、R5についての他の基は、さらにC1-C4アシル基、並びにC1-C4アルキル基を含む。]
【００４０】
本発明では、鍵となるクラスの中間体及び類似体は中間体11を含み、以下の一般式(XXI)を有する：
【化３０】
0005008812.tif 000024
[式中、Prot1及びProt2は、ヒドロキシ保護基であり、好ましくは異なる；中間体11自体では、Prot1基はメトキシメチル基であり、Prot2基はt-ブチルジフェニルシリル基である]。
【００４１】
前述の説明に照らし、本発明は新規な中間体化合物を提供することが理解できる。環Aに依存して、中間体は、式(XXIIa)：
【化３１】
0005008812.tif 000025
または式(XXIIb)：
【化３２】
0005008812.tif 000026
[式中、
R1は-CH2NH2または-CH2OH、あるいはそのような基の保護化若しくは誘導化バージョンであり、R4は-Hであり；
R5は-OHまたはそのような基の保護化若しくは誘導化バージョンであり；
R14aとR14bは両者-Hであり、または一方は-Hで他方は-OH、またはそのような基の保護化若しくは誘導化バージョン、-OCH3若しくは-OCH2CH3であり、またはR14aとR14bは共にケト基を形成し；
R12は-H-、-CH3-または-CH2CH3-であり；
R15は-H、-OHまたはそのような基の保護化若しくは誘導化バージョンであり；並びに
R18は-OHまたはそのような基の保護化若しくは誘導化バージョンである]
を有する。
【００４２】
一つの実施態様では、好ましくはR1、R5、R14a、R14b、R15またはR18の少なくとも一つは、保護化または誘導化基である。
【００４３】
本発明の一つの変形例では、R1基はtert-ブチルジフェニルシリル置換基ではなく、及び／またはR18基はメトキシメチル基ではない。
【００４４】
好ましくは、R1は-CH2NH2または-CH2OH、またはそのような基の保護化若しくは誘導化バージョンであり、R4は-Hである。
【００４５】
好ましくはR14aとR14bは両方-Hである。
【００４６】
好ましくはR12は-CH3である。
【００４７】
中間体の一つの好ましいクラスは、以下の式：
【化３３】
0005008812.tif 000027
の化合物25と同定される化合物を含む。
【００４８】
それ故この好ましいクラスは、MOM基がいずれかの他の保護基によって置換されており、及び／またはアリルがいずれかの他の保護基によって置換されている一般式を有する。
【００４９】
他の好ましい中間体は、我々が化合物17、43及び45と同定した化合物を含む。
【化３４】
0005008812.tif 000028
他のN-アシル誘導体は、化合物45から容易に調製されて良く、本発明の重要な一部である。適切なアシル基は、前述のものを含む。対応する21-ヒドロキシ化合物もまた有用であり、我々が見出した活性化合物の中にある。
【００５０】
活性データ及び他の考慮から、本発明の活性化合物は、一般式(XXIII)の好ましいクラスの化合物を含むことが理解できる：
【化３５】
0005008812.tif 000029
[式中、R1は式(XVIIb)で前述の通りであり、好ましくは適度な嵩の誘導化アミノメチレン基であり；
R5は式(XVIIb)で前述の通りであり、好ましくは小さい嵩の誘導化ヒドロキシ基であり；
R12は前述の通りであり、好ましくは-CH3-であり；並びに
R21はヒドロキシ基またはシアノ基である]。
【００５１】
R1は適切には疎水性基であり、かくしてアミノ、ヒドロキシ、または他の親水性官能基は除かれる。典型的にR1は-CH2-NH2-CO-Ra基であり、式中Raは定義された通りであるが、好ましくは20未満の原子、より好ましくは15または10未満の原子の長さの直鎖を有し、1,4-フェニルは４の原子の長さの鎖としてカウントされ、同様な考慮が他の環状基（例えば、1,2-シクロヘキシルは２の鎖の長さである）に適用され、10、15または20原子未満の長さの鎖はそれ自体置換されても良い。特に、そのような基Ra-CO-を有さないものと大きな嵩高い基を有するものとの間で達成されるべきバランスが存在することを、データが示唆している。
【００５２】
一つの変形例では、R1は環状基、特に芳香族基から離れている。関連する変形例では、本発明は、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 3496-3501, 1991に記載された化合物を調製せず、この文献は参考として取り込まれる。R1についての好ましい基は、この文献の表１に示されている対応する置換基CH2R2、特にR2についてのA、B、C及びD基を排除する。
【００５３】
R5は好ましくはアセチル基である。
【００５４】
特に好ましい化合物では、R1基は-NH2基についてアシル化されており、例えばN-アシル誘導体が、-CH2NH2基及び-CH2-NH-aa基から形成できる。アシル誘導体は、そのN-アシルまたはN-チオアシル誘導体であることができる。アシル基は式-CO-Ra-CO-有し、ここでRaは定義された通りであり、指摘された指標に適合するように選択される。適切なアシル基は、アラニル、アルギニル、アスパルチル、アスパラギル、シスチル、グルタミル、グルタミニル、グリシル、ヒスチジル、ヒドロキシプロリル、イソロイシル、ロイシル、リシル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、トレオニル、チロニル、トリプトフィル、チロシル、バリル、並びにL-またはD-であっても良い他のアミノ酸アシル基を含む。そのようなアミノ酸アシル基は、疎水性を与えるためにアミノ基で誘導化されていることが好ましい。
【００５５】
変形例では、R1基は誘導化されたヒドロキシメチレン基である。同様な考慮は、誘導化アミノメチレン基でも適用される。
【００５６】
本発明は、環の中での各種の置換基が、参考として取り込まれるWO 0018233に定義されたものである化合物に及ぶ。かくして適当に、本発明における置換基は、H、OH、OR'、SH、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NH2、NHR'、N(R')2、NHC(O)R'、CN、ハロゲン、＝O、C1-C6アルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、および置換または非置換のヘテロ芳香族から、他の可能性を考慮して選択できる。式中、R'基は、H、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、=O、C(=O)H、C(=O)CH3、CO2H、CO2CH3、C1-C6アルキル、フェニル、ベンジル、及びヘテロ芳香族からなる群から独立に選択される。
【００５７】
本発明の化合物における適切なハロゲン置換基は、F、Cl、Br及びIを含む。
【００５８】
アルキル基は好ましくは、１から約１２の炭素原子、より好ましくは１から約８の炭素原子、さらにより好ましくは１から約６の炭素原子、最も好ましくは１，２，３または４の炭素原子を有する。メチル、エチル、イソプロピルを含むプロピルが、本発明の化合物において特に好ましいアルキル基である。ここで使用されている用語、アルキルは、特に変更がなければ、環状と非環状の基の両者を指すが、環状基は少なくとも３員環を含むであろう。
【００５９】
本発明の化合物において好ましいアルケニル及びアルキニル基は、一つ以上の不飽和結合を有し、２から約１２の炭素原子、より好ましくは２から約８の炭素原子、さらにより好ましくは２から約６の炭素原子、さらにより好ましくは１，２，３または４の炭素原子を有する。ここで使用される用語、アルケニル及びアルキニルは、環状及び非環状の基の両者を指すが、直鎖状または分枝状の非環状基が一般的に好ましい。
【００６０】
本発明の化合物における好ましいアルコキシ基は、一つ以上の酸素結合を有し、１から約１２の炭素原子、より好ましくは１から約８の炭素原子、さらにより好ましくは１から約６の炭素原子、最も好ましくは１，２，３または４の炭素原子を有する。
【００６１】
本発明の化合物において好ましいアルキルチオ基は、一つ以上のチオエーテル結合を有し、１から約１２の炭素原子、より好ましくは１から約８の炭素原子、さらにより好ましくは１から約６の炭素原子を有する。１，２，３または４の炭素原子を有するアルキルチオ基が特に好ましい。
【００６２】
本発明の化合物において好ましいアルキルスルフィニル基は、一つ以上のスルホキシド(SO)基を有する基を含み、１から約１２の炭素原子、より好ましくは１から約８の炭素原子、さらにより好ましくは１から約６の炭素原子を有する。１，２，３または４の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基が特に好ましい。
【００６３】
本発明の化合物において好ましいアルキルスルホニル基は、一つ以上のスルホニル(SO2)基を有する基を含み、１から約１２の炭素原子、より好ましくは１から約８の炭素原子、さらにより好ましくは１から約６の炭素原子を有する。１，２，３または４の炭素原子を有するアルキルスルホニル基が特に好ましい。
【００６４】
好ましいアミノアルキル基は、一つ以上の第一級、第二級、及び／または第三級アミン基を有する基を含み、１から約１２の炭素原子、より好ましくは１から約８の炭素原子、さらにより好ましくは１から約６の炭素原子、最も好ましくは１，２，３または４の炭素原子を有する。第二級及び第三級アミン基が、第一級アミン基より好ましい。
【００６５】
本発明の化合物における適切なヘテロ芳香環基は、N、OまたはS原子から選択される一つ、二つまたは三つのヘテロ原子を含み、例えば8-クマリニルを含むクマリニル、8-キノリニルを含むキノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチアゾールを含む。本発明の化合物における適切なヘテロ脂環式基は、N、OまたはS原子から選択される一つ、二つまたは三つのヘテロ原子を含み、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、及びピロリンジニル基を含む。
【００６６】
本発明の化合物における適切な炭素環アリール基は、別個の及び／または融合したアリール基を含む複数の環化合物を含む単一及び複数の環化合物を含む。典型的な炭素環アリール基は、１から３の別個または融合した環を含み、６から約18の炭素環原子を含む。特に好ましい炭素環アリール基は、置換されたフェニルを含むフェニル、例えば2-置換フェニル、3-置換フェニル、2,3-置換フェニル、2,5-置換フェニル、2,3,5-置換及び2,4,5-置換フェニルを含み、それらはフェニル置換基の一つ以上が、ハロゲン、ニトロ、アルカノイル、スルフィニル、スルホニル等のような電子吸引基であるものを含む；1-ナフチル及び2-ナフチルを含むナフチル；ビフェニル；フェナントリル；及びアントラシルを含む。
【００６７】
本発明の化合物における置換された基に対するここでの参考は、一つ以上の適切な基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ及びイオダイドのようなハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ニトロ；アジド；アシル等のようなC1-6アルカノイルといったアルカノイル；カルボキサミド；１から約１２の炭素原子、または１から約６の炭素原子、より好ましくは1-3の炭素原子を有する基を含むアルキル基；一つ以上の不飽和結合を有し、２から約１２の炭素、または２から約６の炭素原子を有する基を含むアルケニル及びアルキニル基；一つ以上の酸素結合を有し、１から約１２の炭素原子、または１から約６の炭素原子を有する基を含むアルコキシ基；フェノキシのようなアリールオキシ；一つ以上のチオエーテル結合を有し、１から約１２の炭素原子、または１から約６の炭素原子を有する基を含むアルキルチオ；一つ以上のスルフィニル結合を有し、１から約１２の炭素原子、または１から約６の炭素原子を有する基を含むアルキルスルフィニル基；一つ以上のスルホニル結合を有し、１から約１２の炭素原子、または１から約６の炭素原子を有する基を含むアルキルスルフィニル基；一つ以上のN原子を有し、１から約１２の炭素原子、または１から約６の炭素原子を有する基のようなアミノアルキル基；６以上の炭素を有する炭素環アリール基、特にフェニル（例えばRが置換または非置換のビフェニル基）；及びベンジルのようなアラルキルによって、一つ以上の利用可能な部分で置換されても良い特定の基を指す。
【００６８】
制限するものではないが、以下の式：
【化３６】
0005008812.tif 000030
に関して、本発明の好ましい化合物は。一つ以上の以下の定義を有する：
R1は-ORであり、式中、RはH、アリール、特にアセチル、アルキル-CO-（アルキルは２０までの炭素原子、より好ましくは１から約１２の炭素原子、特に３，５，７及び９といった奇数の炭素原子である）、シクロ-アルキル-アルキル-CO-、特に末端シクロヘキシル基を有し、側鎖に６までのさらなる炭素原子、または保護基、特にメトキシメチルを有するアルキル基であり、R1はとりわけOHである。
R2はメトキシである。
R3はメチルである。
R4は水素である。
R5はメチルまたは水素、特にメチルである。
R6は-CNまたは-OHである。
X1は-NHR'、-NH-aa-R'または-OR'であり、式中、aaは任意の保護化アミノ酸アシル基、特にアラニン、フェニルアラニン、システイン、プロリン、バリン、アルギニン、トリプトファン、または他のアミノ酸である。X1についての他の可能性は、-N(R')2、-N(R')-aa-R'、及び-N-(aa-R')2を含む。いずれかの基-aa-R'の場合、R'は通常、アミノ酸のアミノ基に存在し、二つのそのような置換基が存在しても良い。R'は好ましくはH；アルキル-CO-（アルキルは25までの炭素原子、例えば17、19または21までの炭素原子、好ましくは奇数の炭素原子または１から６のような小さい数の炭素原子の脂肪酸カルボン酸に対応する偶数の炭素原子である）、特にCH3-(CH2)n-CO-、式中、nは例えば１，２，４，12または16である；アルケニル、特にアリル；ハロアルキル-CO-、特にCF3-CO-；シクロアルキル-アルキル-CO-、好ましくはアルキル基は末端シクロアルキル基を有し、側鎖に６までのさらなる炭素原子を有する、特にシクロヘキシル-(CH2)n-CO-、式中、nは例えば１または２である；ハロアルキル-O-CO-、特にトリクロロエトキシカルボニル；アリールアルキル-CO-またはアリールアルケニル-CO-、式中、アリールはトリフルオロメチルシンナモイルとして置換されても良い；任意に置換されたヘテロアリール-CO-、式中、置換基及び複素環基は別に議論される、例えば2-クロロニコチノイル；アルケニル-CO-、特にクロトニル；任意に置換されたアミノアルキル-CO-、特にアミノ酸アシル、特にアラニン、フェニルアラニン、システイン、プロリン、バリン、アルギニン、トリプトファン、または他のアミノ酸、またはその誘導体、例えばBoc-フェニルアラニン、バリン、アルギニン、またはトリプトファン、または例えばフェネチルアラニン、トリフルオロエチルアセチルアラニン、トリフルオロジアセチルアラニン、またはそのアイソマー、またはジアセチル−若しくはジプロピオニル−トリフルオロアセチル、または例えばCbz-Val-、またはシステインから概念的に由来する基、例えば一般式：ProtSH-S-CH2-C(=NOProtOH)-CO-またはProtSH-S-CH=C(-OProtOH)-CO-、式中、ProtSH及びProtOHはチオール及びヒドロキシに対する保護基であり、特にProtSHはFmであり、ProtOHは第一の式についてはメトキシ、第二の式についてはMOMである；または他の可能性としては、保護基としてBocまたはPhNR'CSといったアルコキシカルボニルである。各種の基が、この明細書で他に示すところがなければ置換されて良い。R7とR8は-O-CH2-O-であり、またはR7は=OであってR8はOMeであり、特にR7とR8は-O-CH2-O-である。
R9はメチルである。
X2は-OR"であり、式中R"は好ましくはH；アルキル-CO-、特にアセチル；アルケニル、特にアリル；アルケニル-O-CO-、特にアリル-O-CO-；ハロアルキル-CO-、特にトリフルオロメチルカルボニルまたはクロロメチルカルボニルまたは2-クロロエチルカルボニルまたはパーフルオロプロピルカルボニルである。
【００６９】
特に興味深いのは以下の化合物である：
R1は-ORであり、式中、RはHまたはアセチル、アルキル-CO-、特にn-プロピル-CO-であり、R1はとりわけOHである。
R2はメトキシである。
R3はメチルである。
R4は水素である。
R5はメチルである。
R6は-CNまたは-OHである。
X1は-NHR'であり、式中R'は好ましくはアルケニル、特にアリル、アルキル-CO-（アルキルは１から６の炭素原子であり、特にCH3-(CH2)n-CO-、式中、nは例えば１から６であり、好ましくは１から４である）；シクロアルキル-アルキル-CO-、特にシクロヘキシル-(CH2)n-CO-、式中、nは１または２である；アリールアルキル-CO-またはアリールアルケニル-CO-、特にフェネチルカルボニル、フェニルビニルカルボニルまたはベンジルカルボニル、アルケニル-CO-、特にCH3-CH=CH-CO-；アミノ酸アシル、特にCbz-Val-；任意に置換されたヘテロアリール-CO-、特に2-クロロピリジニルカルボニル；
またはX1は-NH-aa-R'であって、式中、R'は好ましくはアルキル-CO-（アルキルは１から６の炭素原子であり、特にCH3-(CH2)n-CO-、式中、nは例えば１から６であり、とりわけ２である）；アリールアルキル-CO-またはアリールアルケニル-CO-、特にフェネチルカルボニル、フェニルビニルカルボニルまたはトリフルオロメチルシンナモイルである。
R7とR8は-O-CH2-O-である。
R9はメチルである。
X2は-OR"であり、式中R"はH；アセチル、アリルオキシカルボニル、クロロメチルカルボニル、またはパーフルオロプロピルカルボニルである；より好ましくはR”はH；アセチルまたはアリルオキシカルボニルである。
【００７０】
本発明の特に好ましい実施態様は、シアノサフラシンBから誘導された化合物17、25、43及び45から調製された以下の一般構造I、II及びIIIを有する新規なエクチナサイジン様化合物である。化合物25は、米国特許第6,124,292号に記載された合成中間体３に対応する
【化３７】
0005008812.tif 000031
式中、R'、X2、R1及びR6は、以下に定義される基からそれぞれ独立に選択される：
【化３８】
0005008812.tif 000032
0005008812.tif 000033
【００７１】
式(XVIIa)または(XVIIb)において、R1は典型的にアミノメチレン、アミドメチレンであり、R4と共にR1は(IV)または(V)基を形成する。適切なアミドメチレン基は、アラニンから由来する式-CH2-NH-CO-CHCH3-NH2のもの、他のアミノ酸、特にD型とL型のグリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、アスパラタート、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リシン、アルギニン、プロリン、セリン、トレオニン、ヒスチジン、及びヒドロキシプロリンから由来する同様な基を含む。それ故R1基についての一般式は-CH2-NH-aaであり、式中aaはアシルアミノ酸基を示す。
【００７２】
R1基は-NH2基でアシル化されても良く、例えばN-アシル誘導体が-CH2NH2及び-CH2-NH-aaから形成できる。アシル誘導体は、そのN-アシル誘導体またはN-チオアシル誘導体、並びに環状アミドであることができる。アシル基は説明的に、アルカノイル、ハロアルカノイル、アリールアルカノイル、アルケノイル、ヘテロシクリルアシル、アロイル、アリールアロイル、ハロアロイル、ニトロアロイル、または他のアシル基であることができる。アシル基は式CO-Raを有することができ、式中、Raはアルキル、アルコキシ、アルキレン、アリールアルキル、アリールアルキレン、アミノ酸アシル、またはヘテロシクリル、ハロで任意に置換されたそれぞれ、シアノ、ニトロ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキル、アミノ、または置換アミノであることができる。他のアシル化剤は、イソチオシアナート、例えばアリールイソチオシアナート、特にフェニルイソシアナートを含む。Raについてのアルキル、アルコキシ、またはアルキレン基は、適切には１から６または12の炭素原子を有し、直鎖状、分枝状、または環状であることができる。アシル基は典型的に、フェニル、ビフェニル、またはナフチルである。ヘテロシクリル基は、芳香族、または部分的若しくは完全に不飽和であることができ、適切には窒素、硫黄、及び酸素から選択された一つ以上のヘテロ原子を有する４から８員環、より好ましくは５若しくは６員環である。
【００７３】
網羅的にではないが、典型的なRa基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキレン、ハロアルキルアリールアルキレン、アシル、ハロアシル、アリールアルキル、アルケニル、及びアミノ酸を含む。例えば、Ra-CO-は、アセチル、トリフルオロアセチル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、イソバレリルカルボニル、trans-3-(トリフルオロメチル)シンナモイルカルボニル、ヘプタフルオロブチリルカルボニル、デカノイルカルボニル、trans-シンナモイルカルボニル、ブチリルカルボニル、3-クロロプロピオニルカルボニル、シンナモイルカルボニル、4-メチルシンナモイルカルボニル、ヒドロシンナモイルカルボニル、またはtrans-ヘキセノイルカルボニル、またはアラニル、アルギニル、アスパルチル、アスパラギル、シスチル、グルタミル、グルタミニル、グリシル、ヒスチジル、ヒドロキシプロリル、イソロイシル、ロイシル、リシル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、トレオニル、チロニル、トリプトフィル、チロシル、バリル、並びに他のあまり一般的でないアミノ酸アシル基、並びにフタルイミド及び他の環状アミドであることができる。他の例は、挙げられた保護基の中で見出されても良い。
【００７４】
-CO-Raがアミノ酸から由来し、アミノ基を含む化合物は、それ自体アシル誘導体を形成できる。適切なN-アシル化合物は、次々にN-アシル誘導体を形成できるジペプチドを含む。
【００７５】
本発明の重要な特徴点では、以下の式の好ましい化合物が提供される：
【化３９】
0005008812.tif 000034
[式中、
R1は-CH2-N(Ra)2または-CH2-ORaであり、式中RaはH；アルキル-CO-；ハロアルキル-CO-；シクロアルキルアルキル-CO-；ハロアルキル-O-CO-；アリールアルキル-CO-；アリールアルケニル-CO-；ヘテロアリール-CO-；アルケニル-CO-；アルケニル；アミノ酸アシル；または保護基である；
R5は-OR"であり、式中R"はH；アルキル-CO-；アリールアルケニル-CO-；ハロアルキル-CO-、または保護基である；
R18は-ORであり、式中RはH、アルキル-CO-；シクロアルキルアルキル-CO-；または保護基である；
R21は-CNまたは-OHである]。
【００７６】
典型的に、そのような化合物は以下の式を有する：
【化４０】
0005008812.tif 000035
[式中、R1、R5、R18、R21は前述の通りである]。
【００７７】
本発明のそのような好ましい化合物では、R1は-CH2-NHRaであることができる。
【００７８】
Raは-aa-Rbであることができ、式中、aaはアミノ酸アシルであり、RbはRaと同様である。アミノ酸アシルは、一つ以上のRa基で任意にさらに置換される。
【００７９】
さらに好ましい化合物では、R1は-CH2-NH-aa-Rbであり、式中aaはアミノ酸であり、Rbは水素；保護基；アリールアルケニル-CO-；ハロアルキル-CO-；アルキル-CO-；アリールアルキル-CO-；またはアミノ酸アシルである。そのような化合物、R1が-CH2-NH-aa-Rbであり、aaがアラニンであり、Rbが水素、Boc、PhNHCS-、CF3CO-、PhNAcCS-、トリフルオロシンナモイル、シンナモイル、C3F7CO-、ブチリル、3-クロロプロプリオノイル、ヒドロシンナモイル、ヘキサノイル、フェニルアセチル、Cbz-val、またはアセチルであるもの；-CH2-aa-Rbであり、aaはプロリンであり、RbはBocであるもの；-CH2-aa-Rbであり、aaはアルギニンであり、RbはBocであるもの；または-CH2-aa-Rbであり、aaはトリプトファンであり、RbはBocであるものが含まれる。
【００８０】
R1は-CH2-NRa-aa-Rbであり、aaはアミノ酸であり、Raはアルキル-CO-であり、Rbはハロアルキル-CO-であることができる。そのような化合物は、R1は-CH2-NRa-aa-Rbであり、aaはアセチルアラニンであり、Raはアセチルまたはブチリルであり、RbはCF3-CO-であるものを含む。
【００８１】
R1は-CH2-NHRaであり、Raは水素、保護基、アルキル-CO-；アルケニル-CO-；アリールアルケニル-CO-；アリールアルキル-CO-；ヘテロアリール-CO-；シクロアルキルアルキル-CO-；またはアルケニルであることができる。そのような化合物は、R1は-CH2-NHRaであり、Raは水素、Troc、アセチル；イソバレロイル、デカノイル、シンナモイル、ヒドロシンナモイル、フェニルアセチル、プロピオニル、ミリストイル、ステアロイル、ヘキサノイル、クロトニル、クロロニコチノイル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘキシルプロピオニル、またはアリルであるものを含む。
【００８２】
R1は-CH2-ORaであり、Raは水素；保護化システイン；式ProtSH-S-CH2-C(NHProtNH)-CO-であり、ProtSH及びProtNHがチオール及びアミノに対する保護基であるシステイン誘導体；保護基；アルキル-CO-；アリールアルキル-CO-；アリールアルケニル-CO-；式ProtSH-S-CH2-C(=NOProtOH)-CO-であり、ProtSH及びProtOHがチオール及びヒドロキシルに対する保護基であるシステイン誘導体；または式ProtSH-S-CH=C(-OProtOH)-CO-であり、ProtSH及びProtOHがチオール及びヒドロキシに対する保護基であるシステイン誘導体であることができる。そのような化合物は、R1は-CH2-ORaであり、Raは水素；S-Fm-O-TBDMS-システイン；式ProtSH-S-CH2-C(NHProtNH)-CO-であり、ProtSHはFmであり、ProtNHはTrocであるシステイン誘導体；TBDPS；ブチリル；トリフルオロメチルシンナモイル；シンナモイル；ヒドロシンナモイル；式ProtSH-S-CH2-C(=NOProtOH)-CO-であり、ProtSHはFmであり、ProtOHがメトキシであるシステイン誘導体；または式ProtSH-S-CH=C(-OProtOH)-CO-であり、ProtSHはFmであり、ProtOHはMOMであるシステイン誘導体であるものを含む。
【００８３】
これらの好ましい化合物では、R5は適切には-OR"であり、R"はH；アルキルは奇数の炭素原子を有するアルキル-CO、ω-シクロヘキシルアルキル-CO-；または保護基である。
【００８４】
これらの好ましい化合物では、R18は適切には-ORであり、RはH、アルキル-CO-；または保護基である。
【００８５】
中間体産物に関する一つの変形例では、環Aは、以下に議論される式(XX)または(XXI)として示される構造を取り込むように修飾される。
【００８６】
中間体に関する別の変形例では、R1基は、式(XIX)の化合物から由来する-CH2O-CO-CFu-CH2-S-Prot3であることができ、Prot3とFuは指摘された意味を有する。そのような場合、R7とR8はオキシメチレンオキシ基を形成する。R18基は通常保護されている。通常R21はシアノである。
【００８７】
好ましくはR14aとR14bは水素である。好ましくはR15は水素である、O-アシル誘導体は適切には、脂肪族O-アシル誘導体、特に１から４の炭素原子のアシル誘導体、典型的には特に５位でO-アセチル基である。
【００８８】
フェノールとヒドロキシ基に対する適切な保護基は、エーテル及びエステル、特にアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルシリルアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アジドアルキル、シアノアルキル、クロロアルキル、複素環、アリールアシル、ハロアリールアシル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシアリールアルキル、ニトロアリールアルキル、ハロアリールアルキル、アルキルアミノカルボニルアリールアルキル、アルキルスルフィニルアリールアルキル、アルキルシリル、及び他のエーテル、並びにアリールアシル、アリールアルキルカルボナート、脂肪族カルボナート、アルキルスルフィニルアリールアルキルカルボナート、アルキルカルボナート、アリールハロアルキルカルボナート、アリールアルケニルカルボナート、アリールカルバマート、アルキルホスフィニル、アルキルホスフィノチオニル、アリールホスフィノチオニル、アリールアルキルスルホナート、及び他のエステルを含む。そのような基は、R1において前述の基で任意に置換されて良い。
【００８９】
アミンに対する適切な保護基は、カルバマート、アミド、及び他の保護基、例えばアルキル、アリールアルキル、スルホ−またはハロ−アリールアルキル、ハロアルキル、アルキルシリルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロアリールアルキル、アシルアミノアルキル、ニトロアリールジチオアリールアルキル、ジシクロアルキルカルボキサミドアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、ニトロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルジチオ、アルコキシ−またはハロ−またはアルキルスルフィニルアリールアルキル、ヘテロシクリルアシル、及び他のカルバマート、及びアルカノイル、ハロアルカノイル、アリールアルカノイル、アルケノイル、ヘテロシクリルアシル、アロイル、アリールアロイル、ハロアロイル、ニトロアロイル、及び他のアミド、並びにアルキル、アルケニル、アルキルシリルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアリールアルキル、シクロアルキル、ニトロアリール、アリールアルキル、アルコキシ−またはヒドロキシ−アリールアルキル、及び多くの他の基を含む。そのような基は、R1において前述の基で任意に置換されて良い。
【００９０】
そのような保護基の例は、以下の表に挙げられる：
-OH基についての保護
エーテル                                            略称
メチル
メトキシメチル                                      MOM
ベンジルオキシメチル                                BOM
メトキシエトキシメチル                              MEM
2-(トリメチルシリル)エトキシメチル                  SEM
メチルチオメチル                                    MTM
フェニルチオメチル                                  PTM
アジドメチル
シアノメチル
2,2-ジクロロ-1,1-ジフルオロエチル
2-クロロエチル
2-ブロモエチル
テトラヒドロピラニル                                THP
1-エトキシエチル                                    EE
フェナシル
4-ブロモフェナシル
シクロプロピルメチル
アリル
プロパルギル
イソプロピル
シクロヘキシル
t-ブチル
ベンジル
2,6-ジメチルベンジル
4-メトキシベンジル                                  MPMまたはPMB
o-ニトロベンジル
2,6-ジクロロベンジル
3,4-ジクロロベンジル
4-(ジメチルアミノ)カルボニルベンジル
4-メチルスルフィニルベンジル                        Msib
9-アンスリルメチル
4-ピコリル
ヘプタフルオロ-p-トリル
テトラフルオロ-4-ピリジル
トリメチルシリル                                    TMS
t-ブチルジメチルシリル                              TBDMS
t-ブチルジフェニルシリル                            TBDPS
トリイソプロピルシリル                              TIPS
エステル
アリールホルマート
アリールアセタート
アリールレブリナート
アリールピバロナート                                ArOPv
アリールベンゾアート
アリール9-フルオロカルボキシラート
アリールメチルカルボナート
1-アダマンチルカルボナート
t-ブチルカルボナート                                BOC-OAr
4-メチルスルフィニルベンジルカルボナート            Msz-Oar
2,4-ジメチルペント-3-イルカルボナート               Doc-Oar
アリール2,2,2-トリクロロエチルカルボナート
アリールビニルカルボナート
アリールベンジルカルボナート
アリールカルバマート
ジメチルホスフィニル                                Dmp-OAr
ジメチルホスフィノチオニル                          Mpt-OAr
ジフェニルホスフィノチオニル                        Dpt-Oar
アリールメタンスルホナート
アリールトルエンスルホナート
アリール2-ホルミルベンゼンスルホナート
-NH2基についての保護
カルバマート                                        略称
メチル
エチル
9-フルオレニルメチル                                Fmoc
9-(2-スルホ)フルオレニルメチル
9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチル
17-テトラベンゾ[a,c,g,i]フルオレニルメチル          Tbfmoc
2-クロロ-3-インデニルメチル                         Climoc
ベンズ[f]インデン-3-イルメチル                      Bimoc
2,7-ジ-t-ブチル[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-
テトラヒドロチオキサンチル)]メチル                  DBD-Tmoc
2,2,2-トリクロロエチル                              Troc
2-トリメチルシリルエチル                            Teoc
2-フェニルエチル                                    hZ
1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチル                   Adpoc
2-クロロエチル
1,1-ジメチル-2-クロロエチル
1,1-ジメチル-2-ブロモエチル
1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル                     DB-t-BOC
1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチル                 TCBOC
1-メチル-1-(4-ビフェニル)エチル                     Bpoc
1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-1-メチルエチル        t-Burmeoc
2-(2'-及び4'-ピリジル)エチル                        Pyoc
2,2-ビス(4'-ニトロフェニル)エチル                   Bnpeoc
n-(2-ピバロイルアミノ)-1,1-ジメチルエチル
2-[(2-ニトロフェニル)ジチオ]-1-フェニルエチル       NpSSPeoc
2-(n,n-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチル
t-ブチル                                            BOC
1-アダマンチル                                      1-Adoc
2-アダマンチル                                      2-Adoc
ビニル                                              Voc
アリル                                              AlocまたはAlloc
1-イソプロピルアリル                                Ipaoc
シンナミル                                          Coc
4-ニトロシンナミル                                  Noc
3-(3'-ピリジル)プロプ-2-エニル                      Paloc
8-キノリル
n-ヒドロキシピペリジニル
アルキルジチオ
ベンジル                                            CbzまたはZ
p-メトキシベンジル                                  Moz
p-ニトロベンジル                                    PNS
p-ブロモベンジル
p-クロロベンジル
2,4-ジクロロベンジル
4-メチルスルフィニルベンジル                        Msz
9-アンスリルメチル
ジフェニルメチル
フェノチアジニル-(10)-カルボニル
n'-p-トルエンスルホニルアミノカルボニル
n'-フェニルアミノチオカルボニル
アミド
ホルムアミド
アセタミド
クロロアセタミド
トリフルオロアセタミド                              TFA
フェニルアセタミド
3-フェニルプロパンアミド
ペント-4-エンアミド
ピコリンアミド
3-ピリジルカルボキサミド
ベンズアミド
p-フェニルベンズアミド
n-テトラクロロフタルイミド                          TCP
4-ニトロ-n-フタルイミド
n-ジチアスクシンイミド                              Dts
n-2,3-ジフェニルマレイミド
n-2,5-ジメチルピロール
n-2,5-ビス(トリイソプロピルシロキシ)ピロール        BIPSOP
n-1,1,4,4-                                          STABASE
テトラメチルジシリアザシクロペンタンテアダクト
1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジシライソイインドリン     BSB
特別な-NH保護基
n-メチルアミン
n-t-ブチルアミン
n-アリルアミン
n-[2-トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン         SEM
n-3-アセトキシプロピルアミン
n-シアノメチルアミン
n-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-
イル)アミン
n-2,4-ジメトキシベンジルアミン                      Dmb
2-アザノルボルネン
n-2,4-ジニトロフェニルアミン
n-ベンジルアミン                                    Bn
n-4-メトキシベンジルアミン                          MPM
n-2,4-ジメトキシベンジルアミン                      DMPM
n-2-ヒドロキシベンジルアミン                        Hbn
n-(ジフェニルメチル)アミノ                          DPM
n-ビス(4-メトキシフェニル)メチルアミン
n-5-ジベンゾスベリルアミン                          DBS
n-トリフェニルメチルアミン                          Tr
n-[(4-                                              MMTr
メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミノ
n-9-フェニルフルレニルアミン                        Pf
n-フェロセニルメチルアミン                          Fcm
n-2-ピコリルアミンn'-オキシド
n-1,1-ジメチルチオメチレンアミン
n-ベンジリデンアミン
n-p-メトキシベンジリデンアミン
n-ジフェニルメチレンアミン
n-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-
シクロヘキセニル)アミン
n-ニトロアミン
n-ニトロソアミン
ジフェニルホスフィンアミド                          Dpp
ジメチルチオホスフィンアミド                        Mpt
ジフェニルチオホスフィンアミド                      Ppt
ジベンジルホスホルアミダート
2-ニトロベンゼンスルフェンアミド                    Nps
n-1-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-                        TDE
ジフェニル)エチルスルフェンアミド
3-ニトロ-2-ピリジンスルフェンアミド                 Npys
p-トルエンスルホアミド                              Ts
ベンゼンスルホアミド
【００９１】
本発明の好ましい方法の例は、開始化合物45、43及び25を参照して第一に考慮されるであろう。C-5及びC-18位での特定の置換基は、本開示に照らして変化できることが予測されるであろう。
【００９２】
式I、II及びIIIの化合物を生産する好ましい方法は、典型的な置換基の例として以下の反応スキームにおいて以下に記載される。
スキームＩ
【化４１】
0005008812.tif 000036
【００９３】
スキームＩに説明されるように、化合物45から本発明の好ましい化合物(I)（式中、R1=OH、X2=OAc、及びR6=CNまたはOHである）を生産するための第一の工程は、アミノ基のアミド基への高い収率の変換である。
【００９４】
アミノ基のアシル化の後、第二の工程は、AcCN/H2Oにおいて硝酸銀と反応させることによって、CN基をOH基に変換することである。
【００９５】
化合物17から開始する本発明の一般式Iの他の化合物の調製は、以下に記載される（スキーム４）。
スキーム２
【化４２】
0005008812.tif 000037
【００９６】
スキーム２に説明されるように、式II（式中、R1=OH、X2=OAc、及びR6=CNまたはOHである）を有する興味ある誘導体の別の群は、以下の系列を使用して化合物43から得ることができる。対応するアミドを提供するためのアミノ基のアシル化と、AcCN/H2Oにおける硝酸銀との反応によるCN基のOH基への変換が実施される。
【００９７】
化合物17から開始する本発明の一般式IIの他の化合物の調製は、以下に記載される（スキーム４）。
スキーム３
【化４３】
0005008812.tif 000038
【００９８】
式IIIの化合物の調製のための好ましい方法は、OH基のアシル化による化合物25の対応するエステル誘導体への変換、フェノール基の脱保護、その後のアセチル化とMOM基の脱保護によって、対応するエステルの生産、その後AcCN/H2O中の硝酸銀との反応によるCN基のOH基への変換により、式(III)（式中、R1=OH、X2=OAc、及びR6=CNまたはOHである）の化合物を与えることである。
【００９９】
本発明の一般式IとIIの他の化合物は、スキーム４に記載されるようなアミン中間体120を経て化合物17から調製できる。
スキーム４
【化４４】
0005008812.tif 000039
【０１００】
本発明の以下のさらなる化合物（例えば140と141を含む）は、実施例に詳細に記載されるようにシアノサフラシンB(2)から開始して調製されている（スキーム５）。
スキーム５
【化４５】
0005008812.tif 000040
【０１０１】
当業者に容易に予測されるであろうように、ここで記載される反応スキームは、各種の方法で修正及び／または組み合わせても良く、それ故生産される化合物は、本発明の一部であると考慮されるべきである。特に開始物質及び／または試薬並びに反応は、式I、II及びIIIにおける置換基の他の組み合わせに合わせて変化できる。
【０１０２】
関連する特徴点では、本発明は、半合成的合成における、キノンアミンとしても称されるサフラシンBという周知の化合物の使用に関する。
【０１０３】
より一般的には、本発明は、天然のビス(テトラヒドロイソキノリン)アルカロイドから開始する、エクチナサイジンの中間体、誘導体及び関連構造体、または他のテトラヒドロイソキノリンフェノール化合物の形成のための半合成的方法に関する。この半合成的方法のための適切な開始物質は、異なる培養ブロスから入手可能なサフラマイシン及びサフラシン抗生物質のクラス、及び海洋海綿から入手可能なレニエラマイシン及びゼストマイシンのクラスを含む。
【０１０４】
開始化合物についての一般式(XV)は、以下の通りである：
【化４６】
0005008812.tif 000041
[式中、
R1は-CH2-NH-CO-CR25aR25bR25cのようなアミドメチレン基であり、R25a及びR25bはケト基を形成し、または一方は-OH、-NH2または-OCOCH3で、他方は-CH2COCH3、-H、-OHまたは-OCOCH3であり、但しR25aが-OHまたは-NH2である場合、R25bは-OHではなく、R25cは-H、-CH3または-CH2-CH3であり、またはR1は-CH2-O-CO-Rのようなアシルオキシメチレン基であり、ここでRは-C(CH3)=CH-CH3または-CH3であり；
R5及びR6は独立に、-H、-OHまたは-OCOCH2OHから選択され、またはR5及びR8は両者ともケトであり、環Aはp-ベンゾキノン環であり；
R14a及びR14bは両者とも-Hであり、または一方は-Hで他方は-OH、-OCH3または-OCH2CH3であり、あるいはR14a及びR14bは共にケト基を形成し；
R15及びR18は独立に、-Hまたは-OHから選択され、またはR5及びR8は両者ともケトであり、環Aはp-ベンゾキノン環であり；並びに
R21は-OHまたは-CNである]。
【０１０５】
これらのクラスの化合物のより一般的な式は、以下に提供される：
【化４７】
0005008812.tif 000042
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10によって定義される置換基は、それぞれ独立にH、OH、OCH3、CN、=O、CH3からなる群から選択され；
式中、Xは前述の天然産物に含まれる異なるアミドまたはエステル官能性であり；
式中、各点線の円は、１，２または３の任意の二重結合を表す]。
【０１０６】
かくして、本発明によれば、中間体11を含む中間体の生産のための半合成経路、並びにエクチナサイジン化合物、さらにはフタラシジン及びさらなる化合物の生産のための半合成経路が提供される。本発明の半合成経路はそれぞれ、所望の産物に到達するために数多くの変換工程を含む。各工程自体が、本発明に係る方法である。本発明は例示された経路に制限されず、代替的な経路が、例えば適切なように変換工程の順序を変えることによって、または使用される保護基を変えることによって提供されるであろう。
【０１０７】
特に本発明は、一般式(XVI)の21-シアノ開始材料の提供を含む：
【化４８】
0005008812.tif 000043
[式中、R1、R5、R8、R14a、R15及びR18は前述の通りである]。
【０１０８】
21位で異なる置換基を有する式(XVI)の他の化合物もまた、考慮される開始材料を表して良い。一般的に、候補としてR21がヒドロキシ基である式(XV)の化合物の21-ヒドロキシ基の求核置換によって生産できるいずれかの誘導体が挙げられる。適切な21-置換基の例は、以下のものを制限することなく含む：
メルカプト基；
アルキルチオ基（アルキル基は１から６の炭素原子を有する）；
アリールチオ基（アリール基は６から10の炭素原子を有し、例えば１から６の炭素原子を有するアルキル基、１から６の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、メルカプト基、及びニトロ基から選択される１から５の置換基によって置換または非置換されている）；
アミノ基；
モノ−またはジアルキルアミノ（そのまたはそれぞれのアルキル基は１から６の炭素原子を有する）；
モノーまたはジアリールアミノ基（そのまたはそれぞれのアリール基はアリールチオ基に関して前述のように定義される）；
式-C(Ra)(Rb)-C(=O)Rcのα-カルボニルアルキル基（式中、RaおよびRbは水素原子、１から２０の炭素原子を有するアルキル基、アリール基（アリールチオ基に関して前述のような）及びアラルキル基（ここで１から４の炭素原子を有するアルキル基が、アリールチオ基に関して前述のようなアリール基によって置換されている）、但し、Ra及びRbの一方は水素原子である；Rcは、水素原子、１から２０の炭素原子を有するアルキル基、アリール基（アリールチオ基に関して前述のような）、アラルキル基（式中、ここで１から４の炭素原子を有するアルキル基が、アリールチオ基に関して前述のようなアリール基によって置換されている）、１から６の炭素原子を有するアルコキシ基、アミノ基、または前述のようなモノ−またはジアルキルアミノ基から選択される）。
【０１０９】
かくして、より一般的な特徴点では、本発明は、第一の工程が求核試薬を使用して21-誘導体を形成するものである方法に関する。そのような化合物を21-Nuc化合物と称する。
【０１１０】
21-シアノ基の存在は、いくつかの最終産物、特にエクチナサイジン770及びフタラシジンについて必要である一方、他の最終産物では、それはエクチナサイジン743または21-ヒドロキシフタラシジンの21-ヒドロキシ基のような、別の置換基に容易に変換できる保護基として機能する。開始材料としての21-シアノ化合物の採用は、任意に除去されるまで、次の合成工程の間で分子を有効に安定化する。他の21-Nuc化合物は、この及び他の利点を提供できる。
【０１１１】
一つの重要な特徴点として、本発明は、ビス−またはトリス−(テトラヒドロイソキノリンフェノール)化合物の調製における一般式(XVI)の21-シアノ化合物の使用に関する。調製されるであろう産物は、中間体11または21のような中間体、及びエクチナサイジン、並びに新規な及び知られている関連構造体の化合物を含む。
【０１１２】
好ましい開始材料は、R14a及びR14bが両方水素である式(XV)または(XVI)の化合物を含む。好ましい開始材料はまた、R15が水素である式(XV)または(XVI)の化合物を含む。さらに、好ましい開始材料は、Eがフェノール環である式(XV)または(XVI)の化合物を含む。好ましい開始材料はさらに、R5、R8、R15及びR18の少なくとも一つ、より好ましくは二つ若しくは三つが水素ではない式(XV)または(XVI)の化合物を含む。
【０１１３】
本発明についての適切な開始材料の例は、サフラマイシンA、サフラマイシンB、サフラマイシンC、サフラマイシンG、サフラマイシンH、サフラマイシンS、サフラマイシンY3、サフラマイシンYd1、サフラマイシンAd1、サフラマイシンYd2、サフラマイシンAH2、サフラマイシンAH2Ac、サフラマイシンAH1、サフラマイシンAH1Ac、サフラマイシンAR3、レニエラマイシンA、レニエラマイシンB、レニエラマイシンC、レニエラマイシンD、レニエラマイシンE、レニエラマイシンF、ゼストマイシン、サフラマイシンD、サフラマイシンF、サフラマイシンMx-1、サフラマイシンMx-2、サフラシンA、サフラシンB、及びサフラマイシンRを含む。好ましい開始材料は、21位、つまりR21についてシアノ基を有する。
【０１１４】
特に好ましい特徴点では、本発明は、変換工程がサフラシンBに適用される半合成方法を含む：
【化４９】
0005008812.tif 000044
【０１１５】
サフラシンBは、エクチナサイジンに緊密に関連する環システムを表す。この化合物は、右旋性芳香環、環Eにおいて同じ五員環構造と同じ置換基パターンを有する。また、サフラシンBは、ET-743の全合成における合成中間体、特に中間体11または21のいくつかと非常に類似性を提供する。そのような中間体は、十分に確立された方法を使用して、Et-743に変換できる。それ故、サフラシンBの中間体11または21への合成変換は、ET-743を得るための半合成方法を提供するであろう。
【０１１６】
かくして、この化合物サフラシンB、及び中間体11または21、特にエクチナサイジン化合物から誘導される化合物から作製される中間体11または21が提供される。さらに、サフラシンBから作製されるフタラシジンが提供される。本発明はまた、中間体11または21、エクチナサイジン化合物、及び本発明の他の中間体の生産におけるサフラシンBの使用にも関する。本発明はまた、他の示唆される開始材料から誘導されるここに記載される化合物、及びそのような化合物の生産における当該化合物の使用に関する。
【０１１７】
本発明のより好ましい開始材料は、21-シアノ基を有する。本発明の現在最も好ましい化合物は、式2の化合物である。この化合物は、サフラシンBから直接得られ、この半合成方法における鍵となる中間体と考慮される。
【化５０】
0005008812.tif 000045
【０１１８】
関連する特徴点では、PSurdomonas FluorescensのサフラシンB生産株の発酵と、シアン化物イオンを使用する培養ブロスの操作によって、シアノサフラシンBが提供される。Pseudomonas fluorescensの好ましい株は、A2-2株、FERM BP-14であり、それはEP 055,299の方法で使用される。シアン化物イオンの適切なソースは、シアン化カリウムである。適切な操作では、ブロスは濾過され、過剰なシアン化物イオンが添加される。１時間のような適切な間隔の攪拌の後、pHがアルカリ、つまりpH9.5にされ、有機抽出により、粗抽出物が得られ、それをさらに精製してシアノサフラシンBが得られる。
【０１１９】
サフラシンBは、アラニル側鎖を含む。本発明の一つの特徴点として、Boc基での遊離アミノ基の保護が、強力な利点を与えることができることが見出された。
【０１２０】
一般的に、21-シアノ開始化合物の本発明のエクチナサイジン類似体への変換は、半合成方法と新規な化合物に関する、2000年11月23日に発行されたWO 0069862として発行されたPCT出願から優先権を享受する、我々の共に継続するPCT特許出願、アトーニー番号wpp83894に従って実施できる。我々は、この明細書に存在する開示が存在する範囲を参考として、この共に継続するPCT出願、アトーニー番号wpp83894のテキストを取り込む。
【０１２１】
典型的に、本発明の類似体の半合成は、以下の工程を含む：
a)もし必要であれば、環Eについてのキノンシステムのフェノールシステムへの変換；
b)もし必要であれば、環Aについてのキノンシステムのフェノールシステムへの変換；
c)環Aについてのフェノールシステムのメチレンジオキシフェノール環への変換；
d)アシル化のような適当な誘導化。
【０１２２】
工程(a)の、もし必要であれば、環Eについてのキノンシステムのフェノールシステムへの変換は、従来の還元法によって達成できる。適切な試薬系は、パラジウム炭素触媒を有する水素であるが、他の還元システムも使用できる。
【０１２３】
工程(b)の、もし必要であれば、環Aについてのキノンシステムのフェノールシステムへの変換は、工程(a)と同様であり、さらなる詳細は必要でない。
【０１２４】
工程(c)の、環Aについてのフェノールシステムのメチレンジオキシフェノール環への変換は、おそらく工程(b)と同様に、いくつかの方法で達成できる。例えば、キノン環Aは、７位でメトキシ置換基に置いて脱メチル化でき、ジヒドロキノンに還元でき、そしてCH2Br2、BrCH2Cl、またはメチレンジオキシ環システムを直接生産する同様な二価試薬といった適切な求電子試薬で、あるいは所望の環に変換できる置換化メチレンジオキシ環システムを生産するチオカルボニルジイミダゾールのような二価試薬でトラップできる。
【０１２５】
工程(d)での誘導化は、例えばRa-CO-基でのアシル化、並びに12-NCH3基の12-NHまたは12-NCH2CH3への変換を含むことができる。そのような変換は、利用可能な方法を使用して、他の工程の前後で達成できる。
【０１２６】
説明のために、新規な類似体を調製するためのより短く直接的な方法で、シアノサフラシンBを変換することが可能である。シアノサフラシンBは、中間体25に変換できる：
【化５１】
0005008812.tif 000046
さらにこの誘導体から、本発明のさらなる類似体を導入できる。
【０１２７】
本発明の一つの方法は、(1)環Aに配置されたメトキシ基の除去、(2)環Aの還元と一つのポットでのメチレン−ジオキシ基の形成、(3)炭素１に配置されたアミド官能基の加水分解、(4)生成したアミン基のヒドロキシル基への変換を必須に含む反応の系列を通じて、シアノサフラシンBを中間体25に変換する。
【０１２８】
2-シアノ化合物の中間体25への変換は通常、以下の工程を含む（スキームII参照）：
2をtert-ブトキシカルボニル無水物と反応させることによる、式14の保護化化合物の形成；
アセトニトリルにおいてブロモメチルメチルエーテルとジイソプロピルエチルアミンでの反応による、14の式15のジ保護化化合物への変換；
水酸化ナトリウムのメタノールセイヨウ液との反応によって式16の化合物を得るための、15におけるキノンシステムのメトキシ基の選択的除去；
次の好ましい系列を使用することによる、16の式18のメチレン−ジオキシ化合物への変換：(1)化合物16のキノン基を水素雰囲気下で10%Pd/Cで還元する；(2)水素雰囲気下でブロモクロロメタンと炭酸セシウムでの反応により、ヒドロキノン中間体を式17のメチレンジオキシ化合物に変換する；(3)OCH2R基として遊離ヒドロキシル基を保護することにより、17を式18の化合物に変換する。この反応は、BrCH2Rと炭酸セシウムで実施され、ここでRはアリール、CH=CH2、OR'等であることができる；
ジオキサンにおけるHClの溶液との反応により式19の化合物を得るために、18のtert-ブトキシカルボニルとメチルオキシメチル保護基の除去。この反応は、ジクロロメタンにおけるトリフルオロ酢酸の溶液と18を混合することによっても達成される；
フェニルイソチオシアナートと19を反応させることによる、式20のチオウレア化合物の形成；
ジオキサンにおける塩化水素の溶液と反応させることによる、式20の化合物の式21のアミン化合物への変換；
トリクロロエチルクロロホルマートとピリジンとの反応による、式21の化合物のN-Troc誘導体22への変換；
ブロモメチルメチルエーテルとジイソプロピルエチルアミンとの22の反応による、式23の保護化ヒドロキシ化合物の形成；
酢酸と亜鉛との反応による、式23の化合物のN-H誘導体24への変換；
酢酸における亜硝酸ナトリウムとの反応による、式24の化合物の式25のヒドロキシ化合物への変換。別法として、酢酸とアセトニトリルの混合物において四酸化窒素を使用し、引き続き水酸化ナトリウムで処理することもできる。また、無水酢酸−酢酸の混合物において亜硝酸ナトリウムを使用し、引き続き水酸化ナトリウムで処理することもできる。
スキームII
【化５２】
0005008812.tif 000047
0005008812.tif 000048
【０１２９】
中間体25の本発明の他の類似体への変換は、例えばスキームIIIに説明されたように容易に達成でき、それは通常、以下の工程を含む：
(S)-N-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル-S-(9H-フルオレン-9-イルメチル)システイン29で、第一級ヒドロキシル官能基を保護することによる、式24の化合物の誘導体30への変換；
トリブチルチンヒドリドとジクロロパラジウム-ビス(トリフェニルホスフィン)でのアリール基の切断による、式30の保護化化合物のフェノール誘導体31への変換；
低温でのベンゼンセレニニックアンヒドリドでの酸化による、式31のフェノール化合物の式32の化合物への変換；
【化５３】
0005008812.tif 000049
【０１３０】
中間体25を変換するための前述の経路は、他の誘導体を形成するために簡便に変更できる。
【０１３１】
より詳細には、開始21-シアノ化合物の本発明の関連産物、例えば式(XX)のものへの変換は、通常以下の工程を含む：
a)もし必要であれば、環Eについてのキノンシステムのフェノールシステムへの変換；
b)環Aにおける５位の-R5基の形成；
c)環Bにおける１位のR1基の形成；並びに
d)もし必要であれば、環Aについてのキノンシステムのフェノールシステムへの変換；
e)環Aについてのフェノールシステムのメチレンジオキシフェノール環への変換。
【０１３２】
これらの工程は、前述の工程と多くの類似性を有する。工程(c)は典型的に、１位の-CH2NH2基の形成と、そのアシル化を含む。
【０１３３】
フタラシジンは、シアノサフラシンBの中間体25への変換において記載された中間体を使用して調製できる。例えば、中間体21と17は、フタラシジン及び本発明の他の類似体を調製するための適切な開始物質である。
【０１３４】
スキームVに示されているように、中間体21から開始するフタラシジンの合成形成の方法は、以下の連続的な工程を含む：
ジクロロメタンとカルボニルジイミダゾール中のフタル酸無水物との反応による、21の式27の化合物への変換；
トリブチルチンヒドリドとジクロロパラジウム-ビス(トリフェニルホスフィン)または塩基性媒体との反応による、27のフタラシジンへの変換、引き続きアセチルクロリドとの反応。
スキームV
【化５４】
0005008812.tif 000050
【０１３５】
スキームVIに示されているように、中間体17から開始するフタラシジンの合成形成の方法は、以下の工程を含む：
アセチルクロリドとピリジンでの、式17の化合物のヒドロキシ基のアセチル化により、式42のアセチル化中間体化合物を生産する；
ジオキサン中のHClの溶液と反応させることによって、42のtert-ブトキシカルボニルとメトキシメチル保護基を除去し、式43の化合物を得る。さらにこの反応は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の溶液と42を混合することによっても達成される；
フェニルイソチオシアナートと反応させることによる、式44の化合物の式45のアミン化合物への変換；
ジクロロメタンとカルボニルジイミダゾール中のフタル酸無水物との反応による、45のフタラシジンへの変換。
別の類似体は、同様な態様で例えば43または45から調製できる。
スキームVI
【化５５】
0005008812.tif 000051
【０１３６】
21-シアノ化合物の中間体11または式(XXI)の関連中間体への変換は、通常以下の工程を含む：
a)もし必要であれば、環Eについてのキノンシステムのフェノールシステムへの変換；
b)環Eにおける18位での-OProt1基の形成；
c)環Bにおける１位での-CH2-OProt2基の形成；及び
d)もし必要であれば、環Aについてのキノンシステムのフェノールシステムへの変換；
e)環Aについてのフェノールシステムのメチレンジオキシフェノール環への変換。
【０１３７】
工程(b)の環Eにおける18位での-OProt1基の形成は、フェノール基に対する典型的な保護反応であり、特別なコメントを記す必要はない。適当な条件は、保護基の性質に依存して選択される。他の工程は、他の反応と同様である。
【０１３８】
工程(c)の環Bにおける１位での-CH2-OProt2基の形成は、１位で-CH2NH2基を形成し、次いでアミン官能基をヒドロキシ官能基に変換して保護することによって通常実施される。かくして、開始材料が、-CH2-NH-CO-CR25aR25bR25cであるR1基を有する場合、それはN-アシル基を除去することを意味する。開始材料が、-CH2-O-CO-CRであるR1基を有する場合、R1置換基が同じものであるエクチナサイジン産物のために変化は必要ないであろう。他の産物については、O-アシル基を除去することを意味する。各種の方法が、そのような脱アシル化に対して利用可能である。一つの変形例では、脱アシル化及びヒドロキシ官能基への変換は、一工程で実施される。その後、ヒドロキシ基はアシル化され、さもなければ適用なR1基を与えるように変換できる。
【０１３９】
米国特許第5,721,362号は、長い複数の工程の合成を通じてET-743を作製する合成方法を記載する。この合成の中間体の一つが中間体11である。開始材料としてシアノサフラシンBを使用することで、そのような中間体を作製するためにずっとより短い方法を提供して中間体11に到達し、それ故ET-743の作成方法を改良することが可能である。
【０１４０】
シアノサフラシンBは、前述の方法により中間体25に変換できる。中間体25から、スキームVIIの以下の工程を使用して中間体11に到達することが可能である：
塩基の存在下でtert-ブチルジフェニルシリルクロリドと25を反応させることによる、式26の保護化ヒドロキシ化合物の形成；
26におけるアリール基を、トリブチルチンヒドリドをジクロロパラジウム−ビス(トリフェニルホスフィン)で最終切断し、中間体11の形成を導く。
スキームVII
【化５６】
0005008812.tif 000052
【０１４１】
サフラシンBを中間体11に変換するための本発明の合成方法の一つの実施態様は、スキームVIIIの改変と伸長であり、以下の連続する工程を含む：
酸性媒体中のKCNと反応させることにより、OHの選択的な置換によって、化合物サフラシンBの式2の化合物への立体特異的変換；
フェニルイソチオシアナートと式2の化合物を反応させることによる、式3のチオウレア化合物の形成；
酸性媒体中の加水分解、引き続き酢酸無水物の添加による、式3のチオウレア化合物の式5のアセタミドへの変換；式4の中間体アミン化合物は、二炭酸ナトリウムでの酸性媒体中の加水分解の停止によって単離できるが、この中間体は非常に不安定であり、化合物6と称される５員環アミンに迅速に変換される；
ジクロロメタン中のブロモメチルメチルエーテルとジイソプロピルエチルアミンとの反応による、式7の保護化化合物の形成；
水酸化ナトリウムのメタノール性溶液との反応による、式7の化合物のキノンシステムのメトキシ基の式8の化合物への選択的脱メチル化；
好ましい以下の系列による、式8の化合物の式9のメチレンジオキシ化合物への変換：(1)化合物8のキノン基を、水素雰囲気下で10%Pd/Cで還元する；(2)水素雰囲気下でブロモクロロメタンと炭酸セシウムとで反応させることによって、ヒドロキノン中間体を式9のメチレン−ジオキシ化合物へ変換する；(3)BrCH2R（式中、Rはアリール、CH=CH2、OR'等である）と炭酸セシウムとで反応させることによって、OCH2R基として遊離ヒドロキシル基を保護することにより、式9の化合物を式10の化合物へ変換する；
酢酸と酢酸無水物の混合物中の四酸化窒素での反応、引き続き水酸化ナトリウムでの処理による、式10の化合物のアセタミド基の式25の対応するヒドロキシル基への変換；別法として、酢酸無水物と酢酸の混合物中の亜硝酸ナトリウムの使用、引き続き水酸化ナトリウムでの処理によっても達成できる；別法として、式10の化合物のアセタミド基を、ヒドラジン、またはBoc2O、DMAP、引き続きヒドラジンと反応させることによって、第一級アミン基に変換できる；4-ホルミル-1-メチルピリジニウムベンゼンスルホナートまたは他のピリジニウムイオンでの、第一級アミンの対応するアルデヒドへの酸化的変換、引き続きDBUまたは他の塩基での処理及びさらなる加水分解、さらに引き続きリチウムアルミニウムヒドリドまたは他の還元剤での、アルデヒドの対応するヒドロキシル基への還元によって、そのような第一級アミンを対応するヒドロキシル基に変換できる；
ジクロロメタン中のt-ブチルジフェニルシリルクロリドとジメチルアミノピリジンとで反応させることによる、式26の保護化化合物の形成（スキームVII）；
還元条件または酸性条件下での反応によってOCH2R保護基を脱保護することによる、式26のシリル化化合物の中間体11への変換。典型的な方法は、水素雰囲気下または水性TFAでパラジウムブラックを使用し、またはトリブチリルヒドリドとジクロロビス(トリフェニルホスフィンパラジウム)を使用する。
【０１４２】
また別の実施態様では、式2のシアノ化合物は、以下のさらなる工程を含むスキームIIの伸長を使用して、中間体11に変換できる：
塩基の存在下でtert-ブチルジフェニルシリルクロリドと25を反応させることによる、式26の保護化ヒドロキシ化合物の形成；
26中のアルキルの、トリブチリルヒドリド及びジクロロパラジウム−ビス(トリフェニルホスフィン)での最終切断により、中間体11の形成を導く。
【０１４３】
かくして、これら及び他の経路によって、潜在的な抗腫瘍治療活性を有する数多くの中間体及び誘導体に、シアノサフラシンBを変換することが可能である。これらの中間体は、前述の化合物から開始して、または別の経路を使用して作製できる。
【０１４４】
ここに記載される中間体は、化合物47、並びに化合物45または43を使用して調製される数多くのアミド誘導体を含む。
【０１４５】
スキームVIIIでは、以下の整列を使用する化合物47の形成が記載される：
フェニルイソチオシアナートと式2の化合物を反応させることによる、式3のチオウレア化合物の形成；
酸性媒体中の加水分解、引き続き酢酸無水物の添加による、式3のチオウレア化合物の式5のアセタミドへの変換；式4の中間体アミン化合物は、二炭酸ナトリウムでの酸性媒体中の加水分解の停止によって単離できるが、この中間体は非常に不安定であり、化合物6と称される５員環アミンに迅速に変換される；
ジクロロメタン中のブロモメチルメチルエーテルとジイソプロピルエチルアミンとの反応による、式7の保護化化合物の形成；
水酸化ナトリウムのメタノール性溶液との反応による、式7の化合物のキノンシステムのメトキシ基の式8の化合物への選択的脱メチル化；
好ましい以下の系列による、式8の化合物の式10のメチレンジオキシ化合物への変換：(1)化合物8のキノン基を、水素雰囲気下で10%Pd/Cで還元する；(2)水素雰囲気下でブロモクロロメタンと炭酸セシウムとで反応させることによって、ヒドロキノン中間体を式9のメチレン−ジオキシ化合物へ変換する；(3)アリルブロミドと炭酸セシウムとで反応させることによって、アリルオキシ基として遊離ヒドロキシル基を保護することにより、式9の化合物を式10の化合物へ変換する；
ピリジン中のアセチルクロリドで反応することによる、式9の化合物のアセチル-誘導体46への変換；
ジオキサン中の塩化水素酸と反応させることによる、式46の化合物の脱保護化化合物47への変換。
スキームVIII
【化５７】
0005008812.tif 000053
【０１４６】
他の有用なアミド中間体誘導体は、次のスキームを使用して、すでに記載された中間体45から開始して調製される。
スキームIX
【化５８】
0005008812.tif 000054
【０１４７】
第二の工程は任意である。この方法は、特にR基が前述されたRa基である場合、本発明の重要な一部である。さらに、スキームVIIIは、産物について直接企図される基、または除去される若しくは所望の基を与えるように改変できる基のいずれかの、５位での異なる基の開始材料を包含することによって、式(XXIII)の化合物の調製を可能にするように容易に拡大できる。
【０１４８】
化合物45から、以下の系列を通じて類似体の群が調製できる：
広範囲のアシル誘導体によって、式45の化合物のアミノ基におけるアシル化により、対応するアミドを得、ここで好ましいアシル基は、アセチル、シンナモイルクロリド、p-トリフルオロシンナモイルクロリド、イソバレリルクロリドフェニルイソチオシアナート、またはアミノ酸、またはRaCO-基について前述された他の例である；
AcN/H2Oの混合物中の硝酸銀との反応による、CN基のOH基への変換。
【０１４９】
他の有用なアミド中間体誘導体は、次のスキームを使用して、すでに記載された中間体43から開始して調製される：
スキームX
【化５９】
0005008812.tif 000055
【０１５０】
化合物43から、以下の系列を使用して別の群の興味ある誘導体が得られる：
(a)広範囲のアシル誘導体によって、式43の化合物のアミノ基におけるアシル化により、対応するアミドを得、ここで好ましいアシル基は、アセチル、シンナモイルクロリド、p-トリフルオロシンナモイルクロリド、イソバレリルクロリド、またはアミノ酸、またはRaCO-基について前述された他の例である；
AcN/H2Oの混合物中の硝酸銀との反応による、CN基のOH基への変換。
【０１５１】
活性化合物を反映して、本発明に従った重要な方法は以下の通りである：
【化６０】
0005008812.tif 000056
[式中、最終産物についてのR5は、化合物(XXII)について定義されたものであり、開始物質において異なっても良く、この方法の一部としてそれに変換されても良い；
R18は最終産物においてヒドロキシ基であるが、開始物質において保護化ヒドロキシ基でも良く、この方法の一部としてそれに変換されても良い；
最終産物についてのR12は、開始物質と同じでも良く、またはこの方法の一部としてそれに変換されても良い；
最終産物についてのR21は定義された通りであり、この方法の一部としてシアノ基からヒドロキシ基が形成されても良い；
Raが定義された通りであり、この方法の一部としてさらにアシル化されても良く、議論されたようなアシル化Raを有する最終産物を与えても良い]。
【０１５２】
R5は好ましくは、開始物質においてオキシアセチルまたは他の小さなオキシアシル基であり、反応において変化されない。R18は好ましくは、開始物質においてヒドロキシ基であり、反応において変化されない。R12は好ましくは、開始物質において-NCH3-であり、反応において変化されない。最終産物でのR21は定義された通りであり、この方法の一部としてシアノ基からヒドロキシ基が形成されても良い。最終産物におけるRaは好ましくは、式(XXIII)の化合物において定義された通りである。
本発明の別の重要な方法は、以下の反応を含む：
【化６１】
0005008812.tif 000057
【０１５３】
本発明の別の重要な方法は、以下の反応を含む：
【化６２】
0005008812.tif 000058
【０１５４】
本発明の別の重要な方法は、R1基がアミノメチレンであり、ヒドロキシメチレン基に変換される反応を含む。
【０１５５】
本発明の別の重要な方法は、式(XV)の化合物を反応させることを含む、式(XVI)の21-シアノ化合物を調製するための反応を含む：
【化６３】
0005008812.tif 000059
[式中、R1、R5、R8、R14a、R14b、R15及びR18は定義された通りであり、R21はヒドロキシ基であり、シアニドイオンの供給源として、所望の21-シアノ化合物を与える]。
【０１５６】
さらに、21-位が別の求核基、21-Nuc基で保護されている式(XVI)の同様な化合物を生産するための、別の求核原子含有化合物を使用する方法も考慮される。例えば、21-位でアルキルアミノ置換基を有する式(XVI)の21-Nuc化合物が、R21がヒドロキシ基である式(XV)の化合物を、適切なアルキルアミンと反応させることによって生産できる。21-位でアルキルチオ置換基を有する式(XVI)の21-Nuc化合物もまた、R21がヒドロキシ基である式(XV)の化合物を、適切なアルカンチオールと反応させることによって生産できる。別法として、21-位でα-カルボニルアルキル置換基を有する式(XVI)の21-Nuc化合物は、R21がヒドロキシ基である式(XV)の化合物を、典型的には塩基の存在下で、適切なカルボニル化合物と反応させることによって生産できる。他の合成経路は、他の21-Nuc化合物のために利用可能である。
【０１５７】
本発明の別の重要な反応は、21-ヒドロキシ化合物を形成するための、本発明の21-シアノ産物の処理を含む。そのような化合物は、in vivoの特性で興味深い。
【０１５８】
疑念を避けるために、この明細書において示される立体化学は、天然産物の正確な立体化学の我々の理解に基づく、示された立体化学において誤りが発見された範囲で、この明細書を通じて与えられた式において適当な訂正がなされる必要がある。さらに、合成が変更可能な範囲で、本発明は立体異性体に及ぶ。
【０１５９】
細胞毒性活性
【表４】
0005008812.tif 000060
0005008812.tif 000061
0005008812.tif 000062
0005008812.tif 000063
0005008812.tif 000064
0005008812.tif 000065
0005008812.tif 000066
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0005008812.tif 000068
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0005008812.tif 000070
0005008812.tif 000071
0005008812.tif 000072
0005008812.tif 000073
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0005008812.tif 000076
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0005008812.tif 000078
0005008812.tif 000079
0005008812.tif 000080
0005008812.tif 000081
【０１６０】
細胞毒性活性(M)
【表５】
0005008812.tif 000082
0005008812.tif 000083
0005008812.tif 000084
0005008812.tif 000085
0005008812.tif 000086
0005008812.tif 000087
0005008812.tif 000088
0005008812.tif 000089
0005008812.tif 000090
0005008812.tif 000091
0005008812.tif 000092
【０１６１】
【実施例】
本発明は、以下の実施例によって説明される。
実施例１
【化６４】
0005008812.tif 000093
エタノール(200ml)中の2(21.53g, 39.17mmol)の溶液に対して、tert-ブトキシカルボニルアンヒドリド(7.7g, 35.25mmol)を加え、混合物を23℃で7時間攪拌した。次いで反応物を真空下で濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン：酢酸エチル6:4)によって精製し、黄色の固体として14(20.6g, 81%)を得た。
【数１】
0005008812.tif 000094
【０１６２】
実施例２
【化６５】
0005008812.tif 000095
CH3CN(159ml)中の14(20.6g, 31.75mmol)の攪拌溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン(82.96ml, 476.2mmol)、メトキシメチレンブロミド(25.9ml, 317.5mmol)及びジメチルアミノピリジン(155mg, 1.27mmol)を０℃で加えた。混合物を23℃で24時間攪拌した。反応を水性0.1N HCl(750ml)(pH=5)で０℃で停止し、CH2Cl2(2×400ml)で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン：酢酸エチル4:1からヘキサン：酢酸エチル3:2の勾配)によって精製し、黄色の固体として15(17.6g, 83%)を得た。
【数２】
0005008812.tif 000096
【０１６３】
実施例３
【化６６】
0005008812.tif 000097
メタノール(1.6l)中に15(8g, 1.5ml)を含むフラスコに、1M水酸化ナトリウムの水溶液(3.2l)を０℃で加えた。反応物をこの温度で２時管攪拌し、次いで6M HClで停止してpH=5にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し(3×1l)、結合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3からCHCl3：酢酸エチル2:1の勾配)によって精製し、
16(5.3mg, 68%)を得た。
【数３】
0005008812.tif 000098
【０１６４】
実施例４
【化６７】
0005008812.tif 000099
DMF(221ml)中の化合物16(1.8g, 2.64mmol)の脱気溶液に対して、10%Pd/C(360mg)を加え、45分間H2（雰囲気圧力）の下で攪拌した。反応物を、無水Cs2CO3(2.58g, 7.92mmol)を含むフラスコに対して、アルゴンの下でセライトで濾過した。次いで、ブロモクロロメタン(3.40ml, 52.8mmol)を加え、チューブを密封し、２時間100℃で攪拌した。反応物を冷却し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2で洗浄した。有機層を濃縮して乾燥し（硫酸ナトリウム）、褐色のオイルとして17を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【数４】
0005008812.tif 000100
0005008812.tif 000101
【０１６５】
実施例５
【化６８】
0005008812.tif 000102
DMF(13ml)中に17(1.83g, 2.65mmol)の溶液を含むフラスコに対して、Cs2CO3(2.6g, 7.97mmol)及びアルキルブロミド(1.15ml, 13.28mmol)を０℃で加えた。
生成した混合物を23℃で１時間攪拌した。反応物をセライトのパッドで濾過し、CH2Cl2で洗浄した。有機層を乾燥して乾燥した（硫酸ナトリウム）。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3：酢酸エチル1:4)によって精製し、白色の固体として18(1.08mg, 56%)を得た。
【数５】
0005008812.tif 000103
0005008812.tif 000104
【０１６６】
実施例６
【化６９】
0005008812.tif 000105
ジオキサン(2ml)中の18(0.1g, 0.137mmol)の溶液に対して、4.2M HCl/ジオキサン(1.46ml)を加え、混合物を23℃で1.2時間攪拌した。反応を飽和水性二炭酸ナトリウム(60ml)で０℃で停止し、酢酸エチル(２×70ml)で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、白色の固体として19(267mg, 95%)を得、それをさらに精製することなく後の反応で使用した。
【数６】
0005008812.tif 000106
【０１６７】
実施例７
【化７０】
0005008812.tif 000107
CH2Cl2(1.5mmol)中の19(250mg, 0.42mmolの溶液に対して、フェニルイソチオシアナート(0.3ml, 2.51mmol)を加え、混合物を23℃で１時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル5:1の勾配)によって精製し、白色の固体として20(270mg, 87%)を得た。
【数７】
0005008812.tif 000108
【０１６８】
実施例８
【化７１】
0005008812.tif 000109
ジオキサン(1ml)中の20(270mg, 0.37mmol)の溶液に対して、4.2N HCl/ジオキサン(3.5ml)を加え、反応物を23℃で30分攪拌した。次いで、酢酸エチル(20ml)とH2O(20ml)を加え、有機層を捨てた。水性相を飽和水性二炭酸ナトリウム(60ml)(pH=8)で０℃で塩基化し、次いでCH2Cl2(2×50ml)で抽出した。組み合わされた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル：メタノール5:1)によって精製し、白色の固体として化合物21(158mg, 82%)を得た。
【数８】
0005008812.tif 000110
【０１６９】
実施例９
【化７２】
0005008812.tif 000111
CH2Cl2(6.13ml)中の21(0.64g, 1.22mmol)の溶液に対して、ピリジン(0.104ml, 1.28mmol)と2,2,2-トリクロロエチルクロロホルマート(0.177ml, 1.28mmol)を-10℃で加えた。混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いで反応を0.1N HCl(10ml)の添加により停止し、CH2Cl2(2×10ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン：酢酸エチル2:1)によって精製し、白色の泡状の固体として22(0.84g, 98%)を得た。
【数９】
0005008812.tif 000112
【０１７０】
実施例１０
【化７３】
0005008812.tif 000113
CH3CN(2.33ml)中の22(0.32g, 0.46mmol)の溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン(1.62ml, 9.34mmol)、ブロモメチルエーテル(0.57ml, 7.0mmol)、及びジメチルアミノピリジン(6mg, 0.046mmol)を０℃で加えた。混合物を30℃で10時間加熱した。次いで反応物をジクロロメタン(30ml)で希釈し、pH=5(10ml)でHClの水溶液に注いだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して残余物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン：酢酸エチル2:1)によって精製し、白色の泡状の固体として23(0.304g, 88%)を得た。
【数１０】
0005008812.tif 000114
【０１７１】
実施例１１
【化７４】
0005008812.tif 000115
90%水性酢酸(4ml)中の23(0.304g, 0.41mmol)の懸濁液に対して、粉状亜鉛(0.2g, 6.17mmol)を加え、反応物を23℃で７時間攪拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、それをCH2Cl2で洗浄した。有機層を、二炭酸ナトリウムの水性飽和溶液(pH=9)(15ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、白色の固体として24(0.191g, 83%)を得た。
【数１１】
0005008812.tif 000116
【０１７２】
実施例１２
【化７５】
0005008812.tif 000117
H2O(0.7mmol)とTHF(0.7mmol)中の24(20mg, 0.035mmol)の溶液に対して、NaNO2(12mg, 0.17mmol)と90%水性AcOH(0.06ml)を０℃で加え、混合物を０℃で３時間攪拌した。CH2Cl2(5ml)で希釈した後、有機層を水(1ml)デセン上司、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン：酢酸エチル2:1)によって精製し、白色の固体として25(9.8mg, 50%)を得た。
【数１２】
0005008812.tif 000118
【０１７３】
実施例１３
【化７６】
0005008812.tif 000119
開始材料(2.0g, 5.90mmol)を、23℃でTHF(40ml)中の水酸化ナトリウム(354mg, 8.86mmol)の懸濁液に加え、引き続き懸濁物を23℃でアリルクロロホルマート(1.135ml, 8.25mmol)で処理し、次いで３時間還流した。懸濁物を冷却し、濾過し、固体を酢酸エチル(100ml)で洗浄し、濾過物を濃縮した。油性の粗物をヘキサン(100ml)でのばし、４℃で一晩維持した。その後溶媒を捨て、明黄色のスラリーをCH2Cl2(20ml)で処理し、ヘキサン(100ml)で沈降した。10分後、溶媒を再び捨てた。白色の固体が現れるまで操作を繰り返した。白色の固体を濾過し、乾燥して、白色の固体として化合物29(1.80g, 65%)を得た。
【数１３】
0005008812.tif 000120
【０１７４】
実施例１４
【化７７】
0005008812.tif 000121
化合物25(585mg, 1.03mmol)と化合物29(1.47mg, 3.11mmol)の混合物を、無水トルエン(3×10ml)で共沸した。無水CH2Cl2(40ml)中の25と29の溶液に対して、23度でDMAP(633mg, 5.18mmol)とEDC・HCl(994mg, 5.18mmol)を加えた。反応混合物を23℃で３時間攪拌した。混合物を二炭酸ナトリウム(50ml)の飽和水溶液で分配し、層を分離した。水性相をCH2Cl2(50ml)で洗浄した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン1:3)によって精製し、パール状のクリーム黄色の固体として30(1.00g, 95%)を得た。
【数１４】
0005008812.tif 000122
【０１７５】
実施例１５
【化７８】
0005008812.tif 000123
30(845mg, 0.82mmol)の溶液に対して、無水CH2Cl2(20ml)中の酢酸(500mg, 8.28mmol)と(PPh3)2PdCl2(29mg, 0.04mmol)を23℃で加え、滴下してBu3SnH(650mg, 2.23mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で15分攪拌し、気泡を生じさせた。粗物を水(50ml)で停止し、CH2Cl2(3×50ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサンで1:5から1:3の勾配)によって精製し、パール状のクリーム黄色固体として化合物31(730mg, 90%)を得た。
【数１５】
0005008812.tif 000124
【０１７６】
実施例１６
【化７９】
0005008812.tif 000125
-10℃で無水CH2Cl2(15ml)中の31(310mg, 0.32mmol)の溶液に対して、カニューレを介して無水CH2Cl2(7ml)中のベンゼンセレニニックアンヒドリド70%(165mg, 0.32mmol)の溶液を加え、温度を-10℃に維持した。反応混合物を-10℃で５分攪拌した。二炭酸ナトリウムの飽和溶液(30ml)をこの温度で加えた。水性相をさらなるCH2Cl2(40ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサンで1:5から1:1の勾配)によって精製し、パール状のクリーム黄色の固体として、且つ二つのアイソマーの混合物(65:35)として32(287mg, 91%, HPLC:91.3%)を得、それを次の工程で使用した。
【数１６】
0005008812.tif 000126
【０１７７】
実施例１７
【化８０】
0005008812.tif 000127
反応フラスコを二回熱処理し、数回真空／アルゴンパージ処理し、反応のためアルゴン雰囲気に維持した。無水CH2Cl2(4.5ml)中のDMSO(39.1ml, 0.55mmol, 5当量)の溶液に対して、-78℃でトリフリックアンヒドリド(37.3ml, 0.22mmol, 2当量)を滴下して加えた。反応混合物を-78℃で20分攪拌し、次いで-78℃で無水CH2Cl2(主な添加のため1ml, 及び洗浄のため0.5ml)中の32(110mg, 0.11mmol, HPLC:91.3%)の溶液をカニューレを介して加えた。添加の間、温度を両フラスコで-78℃に維持し、発色が黄色から褐色に変化した。反応混合物を-40℃で35分攪拌した。この期間の間、溶液は黄色から暗緑色になった。この後、iPr2NEt(153ml, 0.88mmol, 8当量)を滴下して加え、反応混合物を０℃で45分維持し、溶液の発色はこの間で褐色となった。次いで、t-ブタノール(41.6ml, 0.44mmol, 4当量)と2-tブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(132.8ml, 0.77mmol, 7当量)を滴下して加え、反応混合物を23℃で40分攪拌した。この後、酢酸無水物(104.3ml, 1.10mmol, 10当量)を滴下して加え、反応混合物を23℃でさらに１時間維持した。次いで反応混合物をCH2Cl2(20ml)で希釈し、NH4Clの水性飽和溶液(50ml)、二炭酸ナトリウム(50ml)及び塩化ナトリウム(50ml)で洗浄した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル／ヘキサンで1:3から1:2の勾配)によって精製し、パール状の黄色の固体として化合物33(54mg, 58%)を得た。
【数１７】
0005008812.tif 000128
【０１７８】
実施例１８
【化８１】
0005008812.tif 000129
無水ジクロロメタン(1.2ml)とHPLCグレードのアセトニトリル(1.2ml)中の33(12mg, 0.014mmol)の溶液に対して23℃で、ヨウ化ナトリウム(21mg, 0.14mmol)と新たに蒸留された（大気圧で水酸化カルシウムで）トリメチルシリルクロリド(15.4mg, 0.14mmol)を加えた。反応混合物をオレンジ色となった。15分後、溶液をジクロロメタン(10ml)で希釈し、新しいNa2S2O4(3×10ml)の水性飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。パール状の黄色の固体として化合物34(13mg, 定量的)を得、それをさらに精製することなく使用した。
【数１８】
0005008812.tif 000130
0005008812.tif 000131
【０１７９】
実施例１９
【化８２】
0005008812.tif 000132
酢酸／H2Oの混合物(90:10, 1ml)中の34(13mg, 0.016mmol)の溶液に対して、23℃で粉状亜鉛(5.3mg, 0.08mmol)を加えた。反応混合物を70℃で６時間加熱した。この後、23℃に冷却し、CH2Cl2(20ml)で希釈し、二炭酸ナトリウムの水性飽和溶液(15ml)とEt3Nの水溶液(15ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残余物をシリカ-NH2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル／ヘキサンの0:100から50:50の勾配)によって精製し、パール状の黄色の固体として化合物35(6.8mg, 二工程について77%)を得た。
【数１９】
0005008812.tif 000133
【０１８０】
実施例２０
【化８３】
0005008812.tif 000134
無水DMF(5.8mL)中のN-メチルピリジン-4-カルボキサルデヒドイオダイド(378mg, 1.5mmol)の溶液を無水トルエンで処理し、トルエンとの共沸除去により水の量を除去した。無水CH2Cl2(CaH2, 7.2mLで蒸留)中の無水トルエン(210mL)で事前に処理された35(134mg, 0.21mmol)の溶液を、このオレンジ色の溶液に対してカニューレで23℃で加えた。反応混合物を23℃で４時間攪拌した。この後、DBU(32.2m
L, 0.21mmol)を23℃で滴下して加え、それを23℃で15分攪拌した。シュウ酸(5.8mL)の新たな水性飽和溶液を反応混合物に加え、23℃で30分攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、NaHCO3を少しずつ加え、引き続きNaHCO3の水性飽和溶液を加えた。混合物をEt2Oで抽出した。K2CO3を水性相に加え、それをEt2Oで抽出した。組み合わされた有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(AcOEt／ヘキサンの1/3から1/1の勾配)によって精製し、パール状の黄色の固体として化合物36(77mg, 57%)を得た。
【数２０】
0005008812.tif 000135
【０１８１】
実施例２１
【化８４】
0005008812.tif 000136
エタノール(2.5ml)中の36(49mg, 0.08mmol)と2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)エチルアミン(46.2mg, 0.27mmol)の溶液に対して、23℃でシリカゲルを加えた。反応混合物を23℃で14時間攪拌した。それをヘキサンで希釈し、クロマトグラフィーのカラムに注ぎ(酢酸エチル／ヘキサンの1/3から1/1の勾配)、パール状の黄色の固体としてEt-770(55mg, 90%)を得た。
【数２１】
0005008812.tif 000137
【０１８２】
実施例２２
【化８５】
0005008812.tif 000138
CH2Cl2(0.8ml)中の21(22mg, 0.042mmol)の溶液に対して、フタル酸無水物(6.44mg, 0.042mmol)を加え、反応混合物を23℃で２時間攪拌した。次いでカルボニルジイミダゾール(1mg, 0.006mmol)を加え、混合物を23℃で７時間攪拌した。次いでカルボニルジイミダゾール(5.86mg, 0.035ml)を加え、反応物を23℃でさらに17時間攪拌した。溶液をCH2Cl2(15ml)で希釈し、0.1N HCl(15ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン／酢酸エチル2:1)によって精製し、白色の固体として27(26.4mg, 96%)を得た。
【数２２】
0005008812.tif 000139
【０１８３】
実施例２３
【化８６】
0005008812.tif 000140
CH2Cl2(11ml)中の27(26mg, 0.041mmol)の溶液に対して、酢酸(11ml)、(PPh3)2PdCl2(2.36ng)、及びBu3SnH(28ml, 0.10mmol)を23℃で加えた。この温度で２時間攪拌した後、反応物をフラッシュカラム(SiO2、ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル2:1の勾配)のパッドに注ぎ、白色の固体として28(24.7mg, 99%)を得た。
【数２３】
0005008812.tif 000141
【０１８４】
実施例２４
【化８７】
0005008812.tif 000142
CH2Cl2中の28(357mg, 0.058mmol)の溶液に対して、アセチルクロリド(41.58ml, 0.58mmol)とピリジン(47.3ml, 0.58ml)を０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(15ml)で希釈し、0.1N HCl(15ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(RP-18、CH3CN:H2O60:40)によって精製し、白色の固体としてフタラシジン(354mg, 94%)を得た。
【数２４】
0005008812.tif 000143
【０１８５】
実施例２５
【化８８】
0005008812.tif 000144
CH2Cl2(2ml)中の17(300mg, 0.432mmol)の溶液に対して、アセチルクロリド(30.7ml, 0.432mmol)とピリジン(34.9ml, 0.432mmol)を０℃で加えた。反応混合物をこの温度で２時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(15ml)で希釈し、0.1N HCl(15ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、白色の固体として42(318mg, 100%)を得、それをさらに精製することなく後の反応で使用した。
【数２５】
0005008812.tif 000145
【０１８６】
実施例２６
【化８９】
0005008812.tif 000146
CH2Cl2(2.16mmol)中の42(318mg, 0.432mmol)の溶液に対して、トリフルオロ酢酸(1.33ml, 17.30mmol)を加え、反応混合物を23℃で3.5時間攪拌した。反応を飽和水性二炭酸ナトリウム(60ml)で停止し、CH2Cl2(2×70ml)で停止した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル：メタノール20:1)によって精製し、白色の固体として43(154mg, 60%)を得た。
【数２６】
0005008812.tif 000147
【０１８７】
実施例２７
【化９０】
0005008812.tif 000148
CH2Cl2(1.3ml)中の43(154mg, 0.26mmol)の溶液に対して、フェニルイソチオシアナート(186ml, 1.56mmol)を加え、混合物を23℃で２時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル1:1の勾配)によって精製し、白色の固体として44(120mg, 63%)を得た。
【数２７】
0005008812.tif 000149
【０１８８】
実施例２８
【化９１】
0005008812.tif 000150
ジオキサン(0.9ml)中の44(120mg, 0.165mmol)の溶液に対して、5.3N HCl/ジオキサン(1.8ml)を加え、反応物を23℃で2.5時間攪拌した。次いでCH2Cl2(10ml)とH2O(5ml)をこの反応物に加え、有機層を捨てた。水性相を飽和水性二炭酸ナトリウム(20ml)(pH=8)で０℃で塩基化し、次いでCH2Cl2(2×15ml)で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮し、白色の固体として45(75mg, 87%)を得、それをさらに精製することなく次の反応で使用した。
【数２８】
0005008812.tif 000151
【０１８９】
実施例２９
【化９２】
0005008812.tif 000152
CH2Cl2(0.4ml)中の45(10mg, 0.02mmol)の溶液に対して、フタル酸無水物(2.84mg, 0.02mmol)を加え、反応混合物を23℃で２時間攪拌した。次いでカルボニルジイミダゾール(0.5mg, 0.003mmol)を加え、混合物を23℃で７時間攪拌した。次いでカルボニルジイミダゾール(2.61mg, 0.016mmol)を加え、反応物を23℃でさらに７時間攪拌した。溶液をCH2Cl2(10ml)で希釈し、0.1N HCl(5ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(RP-18、CH3CN:H2O60:40)によって精製し、白色の固体としてフタラシジン(11.7mg, 93%)を得た。
【数２９】
0005008812.tif 000153
【０１９０】
実施例３０
【化９３】
0005008812.tif 000154
DMF(0.05ml)中の25(18mg, 0.032mmol)の溶液に対して、cat. DMAP(0.5mg, 0.004mmol)、イミダゾール(5mg, 0.08mmol)及びtert-ブチルジフェニルシリルクロリド(12.5ml, 0.048mmolを０℃で加え、反応混合物を23℃で６時管攪拌した。水(10ml)を０℃で加え、水性層をヘキサン：酢酸エチル1:10(2×10mmol)で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン：酢酸エチル3:1)によって精製し、白色の固体として26(27mg, 88%)を得た。
【数３０】
0005008812.tif 000155
【０１９１】
実施例３１
【化９４】
0005008812.tif 000156
CH2Cl2(0.15ml)中の26(7mg, 0.0087mmol)の溶液に対して、酢酸(2.5ml, 0.044mmol)、(PPh3)2PdCl2(0.5mg, 6.96×10-4mmol)とBu3SnH(3.5ml, 0.013mmol)を23℃で加えた。反応混合物をこの温度で１時間攪拌した。溶液をヘキサン：酢酸エチル5:1の混合物で希釈し、フラッシュカラム(SiO2、ヘキサン：酢酸エチルの5:1から1:1の勾配)のパッドに注ぎ、白色の固体としてET-11(5mg, 75%)を得た。
【数３１】
0005008812.tif 000157
【０１９２】
実施例３２
【化９５】
0005008812.tif 000158
CH2Cl2(27ml)中の2(3.0g, 5.46mmol)とフェニルイソチオシアナート(3.92mL, 32.76mmol)の溶液を、23℃で1.5時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(10ml)とH2O(5ml)の間で分画した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル2:3の勾配)によって精製し、黄色の固体として3(3.29g, 88%)を得た。
【数３２】
0005008812.tif 000159
【０１９３】
実施例３３
【化９６】
0005008812.tif 000160
6.5M HCl/ジオキサン(150ml)中の3(0.143g, 0.208mmol)の溶液を23℃で６時間攪拌した。次いでこの溶液にトルエン(3ml)を加え、有機層を捨てた。残余物を、飽和水性二炭酸ナトリウム(3ml)とCHCl3(3×3ml)の間で分画した。有機層を乾燥し、濃縮して、4と6(4:6 90:10)の混合物として表題の化合物を得、それをゆっくりと環状化して目的の6を得た。
【数３３】
0005008812.tif 000161
【０１９４】
実施例３４
【化９７】
0005008812.tif 000162
6.5M HCl/ジオキサン(150ml)中の3(0.143g, 0.208mmol)の溶液を23℃で１時間攪拌した。溶媒の蒸発により残余物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン100:25:0.1)によって精製し、黄色の固体として6(80mg 83%)を得た。
【数３４】
0005008812.tif 000163
【０１９５】
実施例３５
【化９８】
0005008812.tif 000164
ジオキサン(5ml)中の3(2.38g, 3.47mmol)の溶液に対して、ジオキサン(34ml)中の5.3M HClを加え、反応物を23℃で45分攪拌した。次いでAc2O(51ml, 539.5mmol)を加え、混合物を４時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、水性飽和Na2CO3(300ml)と酢酸エチル(300ml)の間でこの温度で分画した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2からCH2Cl2：酢酸エチル1:2の勾配)によって精製し、黄色の固体として5(1.75g, 97%)を得た。
【数３５】
0005008812.tif 000165
0005008812.tif 000166
【０１９６】
実施例３６
【化９９】
0005008812.tif 000167
CH2Cl2(17ml)中の5(1.75g, 3.36mmol)の溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン(11.71ml, 67.23mmol)、DMAP(20mg, 0.17mmol)及びブロモメチルメチルエーテル(4.11ml, 50.42mmol)を０℃で加えた。23℃で６時間後、反応物をCH2Cl2(50ml)と水性飽和二炭酸ナトリウム(25ml)の間で分画した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(RP-18、CH3CN/H2O1/1)によって精製し、黄色の固体として7(1.32g, 70%)を得た。
【数３６】
0005008812.tif 000168
0005008812.tif 000169
【０１９７】
実施例３７
【化１００】
0005008812.tif 000170
０℃でメタノール(74ml)中の7(0.37g, 0.65mmol)の溶液に対して、1M水酸化ナトリウム(130ml)を加えた。反応物を15分攪拌し、次いで6M HClで０℃でpH=5に停止した。混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、組み合わされた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(RP-C18、CH3CN:H2O1/1)によって精製し、黄色の固体として8(232mg, 65%)を得た。
【数３７】
0005008812.tif 000171
【０１９８】
実施例３８
【化１０１】
0005008812.tif 000172
DMF(30ml)中の化合物8(240mg, 0.435mmol)の脱気溶液に対して、10% Pd/C(48mg)を加え、反応物を水素（大気圧）下で１時間攪拌した。反応物を、アルゴン下でSchlenkチューブにセライトのパッドで濾過し、無水Cs2CO3(240mg, 0.739mmol)を含む無色の溶液として得た。次いでブロモクロロメタン(0.566ml, 8.71mmol)を加えた。チューブを密封し、90℃で３時間攪拌した。反応物を冷却し、セライトで濾過し、CH2Cl2で洗浄した。有機層を濃縮して乾燥し（硫酸ナトリウム）、褐色のオイルとして9を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【数３８】
0005008812.tif 000173
【０１９９】
実施例３９
【化１０２】
0005008812.tif 000174
DMF(4ml)中の9(245mg, 0.435mmol)を含むフラスコに対して、炭酸セシウム(425mg, 1.30mmol)とアリルブロミド(376ml, 4.35mmol)を０℃で加え、混合物を23℃で１時間攪拌した。反応物をセライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(25ml)とH2O(10ml)の間で分画した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3：酢酸エチル1:2)によって精製し、黄色のオイルとして10(113mg, 43%)を得た。
【数３９】
0005008812.tif 000175
【０２００】
実施例４０
【化１０３】
0005008812.tif 000176
CH2Cl2(0.2ml)中の9(22mg, 0.039mmol)の溶液に対して、アセチルクロリド(2.79ml, 0.039mmol)とピリジン(3.2ml, 0.039mmol)を０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10ml)で希釈し、0.1N HCl(5ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、白色の固体として46(22mg, 93%)を得た。
【数４０】
0005008812.tif 000177
【０２０１】
実施例４１
【化１０４】
0005008812.tif 000178
ジオキサン(0.1ml)中の46(8mg, 0.013mmol)の溶液に対して、5.3N HCl/ジオキサン(0.5ml)を加え、反応物を23℃で１時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(5ml)で希釈し、0.1N HCl(3ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、白色の固体として47(5mg, 70%)を得た。
【数４１】
0005008812.tif 000179
【０２０２】
実施例４２
【化１０５】
0005008812.tif 000180
CH2Cl2(0.3ml)中の45(10mg, 0.0192mmol)の溶液に対して、イソバレリルクロリド(2.34ml, 0.0192mmol)とピリジン(1.55ml, 0.0192mmol)を０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(5ml)で希釈し、0.1N HCl(3ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン：酢酸エチル1:2)によって精製し、白色の固体として48(11mg, 95%)を得た。
【数４２】
0005008812.tif 000181
0005008812.tif 000182
【０２０３】
実施例４３
【化１０６】
0005008812.tif 000183
CH2Cl2(0.3ml)中の45(10mg, 0.0192mmol)の溶液に対して、イソバレリルクロリド(3.98ml, 0.0192mmol)とピリジン(1.55ml, 0.0192mmol)を０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(5ml)で希釈し、0.1N HCl(3ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン：酢酸エチル1:2)によって精製し、白色の固体として49(12.4mg, 96%)を得た。
【数４３】
0005008812.tif 000184
【０２０４】
実施例４４
【化１０７】
0005008812.tif 000185
CH2Cl2(0.3ml)中の45(14.5mg, 0.0278mmol)の溶液に対して、trans-3-トリフルオロメチルシンナモイルクロリド(4.76ml, 0.0278mmol)とピリジン(2.25ml, 0.0278mmol)を０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(5ml)で希釈し、0.1N HCl(3ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン：酢酸エチル1:1)によって精製し、白色の固体として50(18.7mg, 94%)を得た。
【数４４】
0005008812.tif 000186
【０２０５】
実施例４５
【化１０８】
0005008812.tif 000187
CH2Cl2(0.4ml)中の43(33mg, 0.0557mmol)の溶液に対して、イソバレリルクロリド(6.79ml, 0.0557mmol)とピリジン(4.5ml, 0.0557mmol)を０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(5ml)で希釈し、0.1N HCl(3ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン：酢酸エチル1:2)によって精製し、白色の固体として51(34mg, 91%)を得た。
【数４５】
0005008812.tif 000188
【０２０６】
実施例４６
【化１０９】
0005008812.tif 000189
CH2Cl2(0.4ml)中の43(33mg, 0.0557mmol)の溶液に対して、trans-3-トリフルオロメチルシンナモイルクロリド(9.52ml, 0.0557mmol)とピリジン(4.5ml, 0.0557mmol)を０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(5ml)で希釈し、0.1N HCl(3ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン：酢酸エチル1:2)によって精製し、白色の固体として52(40mg, 92%)を得た。
【数４６】
0005008812.tif 000190
【０２０７】
実施例４７
【化１１０】
0005008812.tif 000191
CH2Cl2(0.2ml)中の43(10mg, 0.0169mmol)の溶液に対して、トリフルオロ酢酸無水物(2.38μl, 0.0169mmol)を23℃で加えた。反応混合物を５時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(5ml)で希釈し、0.1N HCl(3ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン：酢酸エチル3:2)によって精製し、白色の固体として53(10.7mg, 93%)を得た。
【数４７】
0005008812.tif 000192
【０２０８】
実施例４８
【化１１１】
0005008812.tif 000193
CH2Cl2(0.2ml)中の19(11mg, 0.0169mmol)の溶液に対して、トリフルオロ酢酸無水物(2.38ml, 0.0169mmol)を23℃で加えた。反応混合物を５時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(5ml)で希釈し、0.1N HCl(3ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン：酢酸エチル3:2)によって精製し、白色の固体として54(10.7mg, 93%)を得た。
【数４８】
0005008812.tif 000194
【０２０９】
実施例４９
【化１１２】
0005008812.tif 000195
CH2Cl2(4ml)中の54(100mg, 0.415mmol)の溶液に対して、酢酸(40ml)、(PPh3)2PdCl2(8.4mg, 0.012mmol)及びBu3SnH(157ml, 0.56mmol)を23℃で加えた。この温度で２時間攪拌した後、反応物をフラッシュカラム(SiO2、ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル2:1の勾配)のパッドに注ぎ、白色の固体として55(90mg, 96%)を得た。
【数４９】
0005008812.tif 000196
【０２１０】
実施例５０
【化１１３】
0005008812.tif 000197
CH2Cl2(1.44ml)中の17(200mg, 0.288mmol)の溶液に対して、トリフルオロ酢酸(888ml, 11.53mmol)を加え、反応混合物を23℃で４時間攪拌した。反応を０℃で飽和水性二炭酸ナトリウム(60ml)で停止し、酢酸エチル(2×70ml)で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮し、白色の固体として56(147mg, 93%)を得、それをさらに精製することなく後の反応で使用した
【数５０】
0005008812.tif 000198
【０２１１】
実施例５１
【化１１４】
0005008812.tif 000199
CH2Cl2(0.4ml)中の56(10mg, 0.018mmol)の溶液に対して、フェニルイソチオシアナート(13ml, 0.109mmol)を加え、反応物を23℃で1.5時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル1.1の勾配)によって精製し、白色の固体として57(8mg, 65%)を得た。
【数５１】
0005008812.tif 000200
【０２１２】
実施例５２
【化１１５】
0005008812.tif 000201
CH2Cl2(0.5ml)中の57(45mg, 0.065mmol)の溶液に対して、アセチルクロリド(4.67ml, 0.065mmol)とピリジン(5.3ml, 0.065mmol)を０℃で加えた。反応混合物を３時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10ml)で希釈し、0.1N HCl(5ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(RP-18、CH3CN：H2O40:60)によって精製し、白色の固体として58(14mg, 28%)を得た。
【数５２】
0005008812.tif 000202
【０２１３】
実施例５３
【化１１６】
0005008812.tif 000203
ジオキサン(1ml)中の57(130mg, 0.189mmol)の溶液に対して、5.3N HCl/ジオキサン(1.87ml)を加え、反応物を23℃で４時間攪拌した。次いでCH2Cl2(15ml)とH2O(10ml)をこの溶液に加え、有機層を捨てた。水性相を０℃で飽和水性二炭酸ナトリウム(60ml)(pH=8)で塩基化し、次いで酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。組み合わされた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮し、白色の固体として59(63mg, 70%)を得た。
【数５３】
0005008812.tif 000204
【０２１４】
実施例５４
【化１１７】
0005008812.tif 000205
CH2Cl2(0.3ml)中の43(20mg, 0.0338mmol)の溶液に対して、シンナモイルクロリド(5.63ml, 0.0338mmol)とピリジン(2.73ml, 0.0338mmol)を０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10ml)で希釈し、0.1N HCl(5ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH20:1)によって精製し、白色の固体として60(22mg, 90%)を得た。
【数５４】
0005008812.tif 000206
【０２１５】
実施例５５
【化１１８】
0005008812.tif 000207
CH2Cl2(0.3ml)中の45(19mg, 0.0364mmol)の溶液に対して、ヘプタフルオロブチリルクロリド(5.44ml, 0.0364mmol)とピリジン(2.95ml, 0.0364mmol)を０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10ml)で希釈し、0.1N HCl(5ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH20:1)によって精製し、白色の固体として61(11.7mg, 45%)を得た。
【数５５】
0005008812.tif 000208
【０２１６】
実施例５６
【化１１９】
0005008812.tif 000209
CH2Cl2(0.3ml)中の43(24mg, 0.04mmol)の溶液に対して、ブチリルクロリド(4.15ml, 0.04mmol)とピリジン(3.28ml, 0.04mmol)を０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10ml)で希釈し、0.1N HCl(5ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH20:1)によって精製し、白色の固体として62(24mg, 90%)を得た。
【数５６】
0005008812.tif 000210
【０２１７】
実施例５７
【化１２０】
0005008812.tif 000211
CH2Cl2(0.3ml)中の43(19mg, 0.0364mmol)の溶液に対して、シンナモイルクロリド(6.06ml, 0.0364mmol)とピリジン(2.95ml, 0.0364mmol)を０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10ml)で希釈し、0.1N HCl(5ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH20:1)によって精製し、白色の固体として63(20.1mg, 85%)を得た。
【数５７】
0005008812.tif 000212
【０２１８】
実施例５８
【化１２１】
0005008812.tif 000213
CH2Cl2(0.3ml)中の43(20mg, 0.0338mmol)の溶液に対して、3-クロロプロピオニルクロリド(3.22ml, 0.0338mmol)とピリジン(2.73ml, 0.0338mmol)を０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10ml)で希釈し、0.1N HCl(5ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH20:1)によって精製し、白色の固体として64(20.5mg, 89%)を得た。
【数５８】
0005008812.tif 000214
【０２１９】
実施例５９
【化１２２】
0005008812.tif 000215
CH2Cl2(0.3ml)中の43(19mg, 0.0364mmol)の溶液に対して、ブチリルクロリド(3.78ml, 0.0364mmol)とピリジン(2.95ml, 0.0364mmol)を０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10ml)で希釈し、0.1N HCl(5ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH20:1)によって精製し、白色の固体として64(19mg, 87%)を得た。
【数５９】
0005008812.tif 000216
【０２２０】
実施例６０
【化１２３】
0005008812.tif 000217
CH2CN/H2O(1.5ml/0.5ml)中の50(31.7mg, 0.044mmol)の溶液に対して、AgNO3(225mg, 1.32mmol)を加え、反応物を23℃で17時間攪拌した。塩水(10ml)と水性飽和NaHCO3(10ml)を０℃で加え、混合物を15分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(20ml)で洗浄した。溶液を捨てて有機層を乾燥し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH5:1)によって精製し、白色の固体として66(16mg, 51%)を得た。
【数６０】
0005008812.tif 000218
【０２２１】
実施例６１
【化１２４】
0005008812.tif 000219
CH2CN/H2O(1.5ml/0.5ml)中の53(57mg, 0.0828mmol)の溶液に対して、AgNO3(650mg, 3.81mmol)を加え、反応物を23℃で24時間攪拌した。塩水(10ml)と水性飽和NaHCO3(10ml)を０℃で加え、混合物を15分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(20ml)で洗浄した。溶液を捨てて有機層を乾燥し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH5:1)によって精製し、白色の固体として67(28mg, 50%)を得た。
【数６１】
0005008812.tif 000220
0005008812.tif 000221
【０２２２】
実施例６２
【化１２５】
0005008812.tif 000222
CH2CN/H2O(1.5ml/0.5ml)中の48(32mg, 0.0529mmol)の溶液に対して、AgNO3(270mg, 1.58mmol)を加え、反応物を23℃で24時間攪拌した。塩水(10ml)と水性飽和NaHCO3(10ml)を０℃で加え、混合物を15分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(20ml)で洗浄した。溶液を捨てて有機層を乾燥し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH5:1)によって精製し、白色の固体として68(18mg, 56%)を得た。
【数６２】
0005008812.tif 000223
0005008812.tif 000224
【０２２３】
実施例６３
【化１２６】
0005008812.tif 000225
CH2CN/H2O(1.5ml/0.5ml)中の51(27mg, 0.04mmol)の溶液に対して、AgNO3(204mg, 1.19mmol)を加え、反応物を23℃で24時間攪拌した。塩水(10ml)と水性飽和NaHCO3(10ml)を０℃で加え、混合物を15分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(20ml)で洗浄した。溶液を捨てて有機層を乾燥し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH5:1)によって精製し、白色の固体として69(10mg, 38%)を得た。
【数６３】
0005008812.tif 000226
【０２２４】
実施例６４
【化１２７】
0005008812.tif 000227
CH2CN/H2O(1.5ml/0.5ml)中の63(15mg, 0.023mmol)の溶液に対して、AgNO3(118mg, 0.691mmol)を加え、反応物を23℃で24時間攪拌した。塩水(10ml)と水性飽和NaHCO3(10ml)を０℃で加え、混合物を15分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(20ml)で洗浄した。溶液を捨てて有機層を乾燥し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH5:1)によって精製し、白色の固体として70(20.1mg, 85%)を得た。
【数６４】
0005008812.tif 000228
【０２２５】
実施例６５
【化１２８】
0005008812.tif 000229
CH2CN/H2O(1.5ml/0.5ml)中の65(25mg, 0.042mol)の溶液に対して、AgNO3(215.56mg, 1.269mmol)を加え、反応物を23℃で24時間攪拌した。塩水(10ml)と水性飽和NaHCO3(10ml)を０℃で加え、混合物を15分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(20ml)で洗浄した。溶液を捨てて有機層を乾燥し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH5:2)によって精製し、白色の固体として71(16mg, 65%)を得た。
【数６５】
0005008812.tif 000230
【０２２６】
実施例６６
【化１２９】
0005008812.tif 000231
CH2Cl2(0.3mL)中の45(35mg, 0.0672mmol)の溶液に対して、ヒドロシンナモイルクロリド(11.58μl, 0.0672mmol)とピリジン(5.43μl, 0.0672mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1.5時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex：酢酸エチル2:1から酢酸エチルの勾配)によって精製し、白色の固体として72(30mg, 68%)を得た。
【数６６】
0005008812.tif 000232
【０２２７】
実施例６７
【化１３０】
0005008812.tif 000233
CH2Cl2(0.3mL)中の45(45mg, 0.0576mmol)の溶液に対して、フェニルアセチルクロリド(7.61μl, 0.0576mmol)とピリジン(4.6μl, 0.0576mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex：酢酸エチル3:1からHex：酢酸エチル1:1の勾配)によって精製し、白色の固体として73(25.8mg, 70%)を得た。
【数６７】
0005008812.tif 000234
0005008812.tif 000235
【０２２８】
実施例６８
【化１３１】
0005008812.tif 000236
CH2Cl2(0.3mL)中の45(30mg, 0.0576mmol)の溶液に対して、プロピオニルクロリド(5μl, 0.0576mmol)とピリジン(4.6μl, 0.0576mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex：酢酸エチル5:1からHex：酢酸エチル1:1から酢酸エチルの勾配)によって精製し、白色の固体として74(23mg, 70%)を得た。
【数６８】
0005008812.tif 000237
0005008812.tif 000238
【０２２９】
実施例６９
【化１３２】
0005008812.tif 000239
CH2Cl2(0.25mL)中の45(15mg, 0.0288mmol)の溶液に対して、ミリストイルクロリド(7.83μl, 0.0288mmol)とピリジン(2.3μl, 0.0288mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex：酢酸エチル6:1からHex：酢酸エチル1:1の勾配)によって精製し、白色の固体として75(15mg, 71%)を得た。
【数６９】
0005008812.tif 000240
【０２３０】
実施例７０
【化１３３】
0005008812.tif 000241
CH2Cl2(0.25mL)中の45(15mg, 0.0288mmol)の溶液に対して、ステアロイルクロリド(9.7μl, 0.0288mmol)とピリジン(2.3μl, 0.0288mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex：酢酸エチル3:1からHex：酢酸エチル1:1の勾配)によって精製し、白色の固体として76(16mg, 70%)を得た。
【数７０】
0005008812.tif 000242
【０２３１】
実施例７１
【化１３４】
0005008812.tif 000243
CH2Cl2(0.3mL)中の45(31mg, 0.0595mmol)の溶液に対して、ヘキサノイルクロリド(8.32μl, 0.0595mmol)とピリジン(4.8μl, 0.0595mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1.5時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex：酢酸エチル3:2から酢酸エチルの勾配)によって精製し、白色の固体として77(26mg, 70%)を得た。
【数７１】
0005008812.tif 000244
【０２３２】
実施例７２
【化１３５】
0005008812.tif 000245
CH2Cl2(0.3mL)中の45(20mg, 0.0384mmol)の溶液に対して、trans-クロトニルクロリド(3.68μl, 0.0384mmol)とピリジン(3.1μl, 0.0384mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex：酢酸エチル4:1から酢酸エチルの勾配)によって精製し、白色の固体として78(16mg, 71%)を得た。
【数７２】
0005008812.tif 000246
【０２３３】
実施例７３
【化１３６】
0005008812.tif 000247
CH2Cl2(0.5mL)中の45(50mg, 0.096mmol)の溶液に対して、Cbz-L-Val-OH(24.12mg, 0.096mmol)とカルボニルジイミダゾール(18.7mg, 0.115mmol)を０℃で加えた。反応混合物を16時間室温で攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(15mL)で希釈し、0.1N HCl(10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc4:1)によって精製し、白色の固体として79(25mg, 34%)を得た。
【数７３】
0005008812.tif 000248
【０２３４】
実施例７４
【化１３７】
0005008812.tif 000249
CH3CN/H2O(1.5mL/0.5mL)中の72(18mg, 0.0275mmol)の溶液に対して、AgNO3(140.5mg, 0.827mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間攪拌した。次いで塩水(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)を０℃で加え、混合物を１５分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(20mL)で洗浄した。溶液を抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH10:1)によって精製し、白色の固体として80(13mg, 74%)を得た。
【数７４】
0005008812.tif 000250
【０２３５】
実施例７５
【化１３８】
0005008812.tif 000251
CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中の73(23mg, 0.036mmol)の溶液に対して、AgNO3(183mg, 1.08mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間攪拌した。次いで塩水(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)を０℃で加え、混合物を１５分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(20mL)で洗浄した。溶液を抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH5:1からMeOHの勾配)によって精製し、白色の固体として81(9.3mg, 41%)を得た。
【数７５】
0005008812.tif 000252
【０２３６】
実施例７６
【化１３９】
0005008812.tif 000253
CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中の74(20mg, 0.0346mmol)の溶液に対して、AgNO3(176.6mg, 1.04mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間攪拌した。次いで塩水(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)を０℃で加え、混合物を１５分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(20mL)で洗浄した。溶液を抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH1:1)によって精製し、白色の固体として82(12.9mg, 66%)を得た。
【数７６】
0005008812.tif 000254
【０２３７】
実施例７７
【化１４０】
0005008812.tif 000255
CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中の77(14mg, 0.0226mmol)の溶液に対して、AgNO3(115.3mg, 0.68mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間攪拌した。次いで塩水(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)を０℃で加え、混合物を１５分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(15mL)で洗浄した。溶液を抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH5:1)によって精製し、白色の固体として83(9mg, 65%)を得た。
【数７７】
0005008812.tif 000256
【０２３８】
実施例７８
【化１４１】
0005008812.tif 000257
CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中の78(15mg, 0.025mmol)の溶液に対して、AgNO3(130mg, 0.764mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間攪拌した。次いで塩水(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)を０℃で加え、混合物を１５分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(15mL)で洗浄した。溶液を抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcからEtOAc:MeOH1:1の勾配)によって精製し、白色の固体として84(10mg, 71%)を得た。
【数７８】
0005008812.tif 000258
【０２３９】
実施例７９
【化１４２】
0005008812.tif 000259
CH2Cl2(0.3mL)中の43(25mg, 0.422mmol)の溶液に対して、ヒドロシンナモイルクロリド(6.27μl, 0.422mmol)とピリジン(3.41μl, 0.422mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc4:1からEtOAcの勾配)によって精製し、白色の固体として85(30mg, 68%)を得た。
【数７９】
0005008812.tif 000260
【０２４０】
実施例８０
【化１４３】
0005008812.tif 000261
CH2Cl2(0.25mL)中の43(20mg, 0.0338mmol)の溶液に対して、ヘキサノイルクロリド(4.72μl, 0.0338mmol)とピリジン(2.73μl, 0.0338mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:1からEtOAcの勾配)によって精製し、白色の固体として86(10mg, 43%)を得た。
【数８０】
0005008812.tif 000262
【０２４１】
実施例８１
【化１４４】
0005008812.tif 000263
CH2Cl2(0.4mL)中の43(33mg, 0.0557mmol)の溶液に対して、フェニルアセチルクロリド(7.36μl, 0.0557mmol)とピリジン(4.5μl, 0.0557mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc2:1)によって精製し、白色の固体として87(13mg, 32%)を得た。
【数８１】
0005008812.tif 000264
【０２４２】
実施例８２
【化１４５】
0005008812.tif 000265
CH2Cl2(0.3mL)中の43(30mg, 0.05mmol)の溶液に対して、プロピオニルクロリド(4.40μl, 0.05mmol)とピリジン(4.04μl, 0.05mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(15mL)で希釈し、0.1N HCl(10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:1からEtOAcの勾配)によって精製し、白色の固体として88(18mg, 56%)を得た。
【数８２】
0005008812.tif 000266
【０２４３】
実施例８３
【化１４６】
0005008812.tif 000267
CH2Cl2(0.3mL)中の43(20mg, 0.0338mmol)の溶液に対して、プロピオニルクロリド(3.238μl, 0.0338mmol)とピリジン(2.73μl, 0.0338mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc3:1からEtOAcの勾配)によって精製し、白色の固体として89(11.5mg, 52%)を得た。
【数８３】
0005008812.tif 000268
【０２４４】
実施例８４
【化１４７】
0005008812.tif 000269
CH2Cl2(0.3mL)中の43(15mg, 0.0253mmol)の溶液に対して、Cbz-L-Val-OH(6.39mg, 0.0253mmol)とカルボニルジイミダゾール(4.86mg, 0.03mmol)を０℃で加えた。反応混合物を16時間室温で攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(15mL)で希釈し、0.1N HCl(10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:1からEtOAcの勾配)によって精製し、白色の固体として90(6.7mg, 32%)を得た。
【数８４】
0005008812.tif 000270
【０２４５】
実施例８５
【化１４８】
0005008812.tif 000271
CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中の62(20mg, 0.030mmol)の溶液に対して、AgNO3(154mg, 0.90mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間攪拌した。次いで塩水(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)を０℃で加え、混合物を１５分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(15mL)で洗浄した。溶液を抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcからEtOAc:MeOH3:1)によって精製し、白色の固体として91(13mg, 66%)を得た。
【数８５】
0005008812.tif 000272
【０２４６】
実施例８６
【化１４９】
0005008812.tif 000273
CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中の85(10mg, 0.0138mmol)の溶液に対して、AgNO3(70.4mg, 0.414mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間攪拌した。次いで塩水(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)を０℃で加え、混合物を１５分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(15mL)で洗浄した。溶液を抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcからEtOAc:MeOH4:1)によって精製し、白色の固体として92(7mg, 71%)を得た。
【数８６】
0005008812.tif 000274
【０２４７】
実施例８７
【化１５０】
0005008812.tif 000275
CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中の86(6mg, 0.0087mmol)の溶液に対して、AgNO3(44mg, 0.26mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間攪拌した。次いで塩水(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)を０℃で加え、混合物を１５分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(15mL)で洗浄した。溶液を抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcからEtOAc:MeOH5:1)によって精製し、白色の固体として93(5mg, 85%)を得た。
【数８７】
0005008812.tif 000276
【０２４８】
実施例８８
【化１５１】
0005008812.tif 000277
CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中の87(12mg, 0.0169mmol)の溶液に対して、AgNO3(86mg, 0.507mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間攪拌した。次いで塩水(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)を０℃で加え、混合物を１５分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(15mL)で洗浄した。溶液を抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcからEtOAc:MeOH5:1)によって精製し、白色の固体として94(8.8mg, 74%)を得た。
【数８８】
0005008812.tif 000278
【０２４９】
実施例８９
【化１５２】
0005008812.tif 000279
CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中の88(14mg, 0.0216mmol)の溶液に対して、AgNO3(110mg, 0.648mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間攪拌した。次いで塩水(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)を０℃で加え、混合物を１５分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(15mL)で洗浄した。溶液を抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcからEtOAc:MeOH5:1)によって精製し、白色の固体として95(9.7mg, 70%)を得た。
【数８９】
0005008812.tif 000280
【０２５０】
実施例９０
【化１５３】
0005008812.tif 000281
CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中の89(10mg, 0.015mmol)の溶液に対して、AgNO3(77.2mg, 0.454mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間攪拌した。次いで塩水(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)を０℃で加え、混合物を１５分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(15mL)で洗浄した。溶液を抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcからEtOAc:MeOH1:1)によって精製し、白色の固体として96(9mg, 92%)を得た。
【数９０】
0005008812.tif 000282
【０２５１】
実施例９１
【化１５４】
0005008812.tif 000283
CH2Cl2(0.5mL)中の25(100mg, 0.177mmol)の溶液に対して、ブチリルクロリド(24μl, 0.23mmol)とピリジン(17μl, 0.212mmol)を０℃で加えた。反応混合物を2時間室温で攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(30mL)で希釈し、0.1N HCl(20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc3:1)によって精製し、無色の油として97(99mg, 88%)を得た。
【数９１】
0005008812.tif 000284
【０２５２】
実施例９２
【化１５５】
0005008812.tif 000285
CH2Cl2(0.4mL)中の25(100mg, 0.177mmol)の溶液に対して、trans-3-(トリフルオロメチル)シンナモイルクロリド(35μl, 0.23mmol)とピリジン(17μl, 0.212mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1時間室温で攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(30mL)で希釈し、0.1N HCl(20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc6:1からHex:EtOAc1:1の勾配)によって精製し、白色の固体として98(122mg, 90%)を得た。Rf:0.478(Hex:EtOAc1:1)
【数９２】
0005008812.tif 000286
【０２５３】
実施例９３
【化１５６】
0005008812.tif 000287
CH2Cl2(0.4mL)中の25(68mg, 0.12mmol)の溶液に対して、ヒドロシンナモイルクロリド(20μl, 1.12mmol)とピリジン(10μl, 1.01mmol)を０℃で加えた。反応混合物を2時間室温で攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(30mL)で希釈し、0.1N HCl(20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc5:1からHex:EtOAc2:1の勾配)によって精製し、白色の固体として99(41mg, 49%)を得た。Rf:0.47(Hex:EtOAc1:1)
【数９３】
0005008812.tif 000288
【０２５４】
実施例９４
【化１５７】
0005008812.tif 000289
CH2Cl2(0.4mL)中の25(100mg, 0.177mmol)の溶液に対して、シンナモイルクロリド(35mg, 0.21mmol)とピリジン(17μl, 0.21mmol)を０℃で加えた。反応混合物を2時間室温で攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(30mL)で希釈し、0.1N HCl(20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc6:1)によって精製し、白色の固体として100(94mg, 76%)を得た。Rf:0.49(Hex:EtOAc1:1)
【数９４】
0005008812.tif 000290
【０２５５】
実施例９５
【化１５８】
0005008812.tif 000291
CH2Cl2(0.7mL)中の97(40mg, 0.063mmol)の溶液に対して、酢酸(17.8μL)、Pd(PPh3)2Cl2(3.64mg, 0.0052mmol)及びBu3SnH(67.9μL, 0.252mmol)を23℃で加えた。反応混合物を2時間室温で攪拌し、次いで溶液をフラッシュカラム(SiO2、Hex:EtOAc5:1からHex:EtOAc3:1の勾配)のパッドに注ぎ、白色の固体として101(30mg, 80%)を得た。Rf:0.4(Hex:EtOAc1:1)
【数９５】
0005008812.tif 000292
【０２５６】
実施例９６
【化１５９】
0005008812.tif 000293
CH2Cl2(0.7mL)中の98(37mg, 0.0485mmol)の溶液に対して、酢酸(20μL)、Pd(PPh3)2Cl2(4mg, 0.0057mmol)及びBu3SnH(53μL, 0.194mmol)を23℃で加えた。反応混合物を5時間室温で攪拌し、次いで溶液をフラッシュカラム(SiO2、Hex:EtOAc6:1からHex:EtOAc2:1の勾配)のパッドに注ぎ、白色の固体として102(25mg, 71%)を得た。Rf:0.38(Hex:EtOAc1:1)
【数９６】
0005008812.tif 000294
【０２５７】
実施例９７
【化１６０】
0005008812.tif 000295
CH2Cl2(1mL)中の99(41mg, 0.059mmol)の溶液に対して、酢酸(25μL)、Pd(PPh3)2Cl2(5mg, 0.0071mmol)及びBu3SnH(63μL, 0.235mmol)を23℃で加えた。反応混合物を4.5時間室温で攪拌し、次いで溶液をフラッシュカラム(SiO2、Hex:EtOAc6:1からHex:EtOAc1:1の勾配)のパッドに注ぎ、白色の固体として103(34.2mg, 89%)を得た。Rf:0.49(Hex:EtOAc1:1)
【数９７】
0005008812.tif 000296
【０２５８】
実施例９８
【化１６１】
0005008812.tif 000297
CH2Cl2(1mL)中の100(40mg, 0.0576mmol)の溶液に対して、酢酸(25μL)、Pd(PPh3)2Cl2(4.8mg, 0.007mmol)及びBu3SnH(62μL, 0.23mmol)を23℃で加えた。反応混合物を5時間室温で攪拌し、次いで溶液をフラッシュカラム(SiO2、Hex:EtOAc4:1からHex:EtOAc1:1の勾配)のパッドに注ぎ、白色の固体として104(30mg, 82%)を得た。Rf:0.41(Hex:EtOAc1:1)
【数９８】
0005008812.tif 000298
【０２５９】
実施例９９
【化１６２】
0005008812.tif 000299
CH2Cl2(0.4mL)中の101(24mg, 0.041mmol)の溶液に対して、アセチルクロリド(3μl, 0.041mmol)とピリジン(3.3μl, 0.041mmol)を０℃で加えた。反応混合物を2時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(15mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc5:1からHex:EtOAc1:1の勾配)によって精製し、白色の固体として105(23mg, 88%)を得た。Rf:0.40(Hex:EtOAc1:1)
【数９９】
0005008812.tif 000300
【０２６０】
実施例１００
【化１６３】
0005008812.tif 000301
CH2Cl2(0.2mL)中の102(16mg, 0.022mmol)の溶液に対して、アセチルクロリド(1.9μl, 0.0266mmol)とピリジン(2.15μl, 0.0266mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1.5時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(7mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc4:1からEtOAcの勾配)によって精製し、白色の固体として106(12mg, 71%)を得た。Rf:0.60(Hex:EtOAc1:1)
【数１００】
0005008812.tif 000302
【０２６１】
実施例１０１
【化１６４】
0005008812.tif 000303
CH2Cl2(0.2mL)中の103(34mg, 0.052mmol)の溶液に対して、アセチルクロリド(4.4μl, 0.062mmol)とピリジン(5μl, 0.062mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1.5時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(7mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc4:1からEtOAcの勾配)によって精製し、白色の固体として107(25.5mg, 70%)を得た。Rf:0.48(Hex:EtOAc1:1)
【数１０１】
0005008812.tif 000304
0005008812.tif 000305
【０２６２】
実施例１０２
【化１６５】
0005008812.tif 000306
CH2Cl2(0.3mL)中の104(29mg, 0.0443mmol)の溶液に対して、アセチルクロリド(3.77μl, 0.053mmol)とピリジン(4.3μl, 0.053mmol)を０℃で加えた。反応混合物を2時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(15mL)で希釈し、0.1N HCl(10mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc4:1からEtOAcの勾配)によって精製し、白色の固体として108(21.6mg, 70%)を得た。Rf:0.58(Hex:EtOAc1:1)
【数１０２】
0005008812.tif 000307
【０２６３】
実施例１０３
【化１６６】
0005008812.tif 000308
CH2Cl2(0.2mL)中の105(16mg, 0.025mmol)の溶液に対して、トリフルオロ酢酸(77μl, 1mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で3.5時間攪拌した。反応を飽和水性二炭酸ナトリウム(15mL)で０℃で停止し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:1)によって精製し、白色の固体として109(12mg, 81%)を得た。Rf:0.32(Hex:EtOAc1:1)
【数１０３】
0005008812.tif 000309
【０２６４】
実施例１０４
【化１６７】
0005008812.tif 000310
CH2Cl2(0.3mL)中の106(90mg, 0.1178mmol)の溶液に対して、トリフルオロ酢酸(750μl, 4.71mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で7時間攪拌した。反応を飽和水性二炭酸ナトリウム(20mL)で０℃で停止し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:1)によって精製し、白色の固体として110(71mg, 84%)を得た。Rf:0.6(Hex:EtOAc1:1)
【数１０４】
0005008812.tif 000311
【０２６５】
実施例１０５
【化１６８】
0005008812.tif 000312
CH2Cl2(0.2mL)中の107(20mg, 0.286mmol)の溶液に対して、トリフルオロ酢酸(88μl, 1.144mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で4時間攪拌した。反応を飽和水性二炭酸ナトリウム(15mL)で０℃で停止し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:1)によって精製し、白色の固体として111(18mg, 96%)を得た。Rf:0.39(Hex:EtOAc1:1)
【数１０５】
0005008812.tif 000313
【０２６６】
実施例１０６
【化１６９】
0005008812.tif 000314
CH2Cl2(0.4mL)中の108(14mg, 0.02mmol)の溶液に対して、トリフルオロ酢酸(61.5μl, 0.8mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で6時間攪拌した。反応を飽和水性二炭酸ナトリウム(15mL)で０℃で停止し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc2:1)によって精製し、白色の固体として112(12mg, 92%)を得た。Rf:0.36(Hex:EtOAc1:1)
【数１０６】
0005008812.tif 000315
【０２６７】
実施例１０７
【化１７０】
0005008812.tif 000316
CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中の109(10mg, 0.017mmol)の溶液に対して、AgNO3(86mg, 0.5mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間攪拌した。次いで塩水(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)を０℃で加え、混合物を１５分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(15mL)で洗浄した。溶液を抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcからEtOAc:MeOH3:1)によって精製し、白色の固体として113(7mg, 71%)を得た。
【数１０７】
0005008812.tif 000317
0005008812.tif 000318
【０２６８】
実施例１０８
【化１７１】
0005008812.tif 000319
CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中の110(42.8mg, 0.059mmol)の溶液に対して、AgNO3(303mg, 1.78mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間攪拌した。次いで塩水(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)を０℃で加え、混合物を１５分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(20mL)で洗浄した。溶液を抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcからEtOAc:MeOH5:1)によって精製し、白色の固体として114(30mg, 71%)を得た。
【数１０８】
0005008812.tif 000320
【０２６９】
実施例１０９
【化１７２】
0005008812.tif 000321
CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中の111(12mg, 0.018mmol)の溶液に対して、AgNO3(93.5mg, 0.55mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間攪拌した。次いで塩水(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)を０℃で加え、混合物を１５分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(15mL)で洗浄した。溶液を抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcからEtOAc:MeOH1:1)によって精製し、白色の固体として115(10mg, 86%)を得た。
【数１０９】
0005008812.tif 000322
【０２７０】
実施例１１０
【化１７３】
0005008812.tif 000323
CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中の112(12mg, 0.018mmol)の溶液に対して、AgNO3(93mg, 0.55mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間攪拌した。次いで塩水(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)を０℃で加え、混合物を１５分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(15mL)で洗浄した。溶液を抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcからEtOAc:MeOH1:1)によって精製し、白色の固体として116(8mg, 70%)を得た。
【数１１０】
0005008812.tif 000324
【０２７１】
実施例１１１
【化１７４】
0005008812.tif 000325
CH2Cl2(45.3mL)中の17(6.28mg, 9.06mmol)の溶液に対して、アリルクロロホルミアート(3.85mL, 36.24mmol)とピリジン(2.93mL, 36.24mmol)を０℃で加えた。反応混合物を23℃で16時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(150mL)で希釈し、0.1N HCl(2×100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して117(5.96g, 84%)を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【数１１１】
0005008812.tif 000326
【０２７２】
実施例１１２
【化１７５】
0005008812.tif 000327
MeOH(37.4mL)中の117(3.96g, 5.09mmol)の溶液に対して、トリメチルクロロシラン(6.5mL, 50.9mmol)を０℃で加えた。反応混合物を23℃で4時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残余物をEtOAc(70mL)で希釈し、NaHCO2(2×45mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して118(2.77g, 86%)を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【数１１２】
0005008812.tif 000328
【０２７３】
実施例１１３
【化１７６】
0005008812.tif 000329
CH2Cl2(28mL)中の118(3.52g, 5.56mmol)の溶液に対して、フェニルイソチオシアナート(3.99mL, 33.36mmol)を23℃で加えた。反応混合物を3時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として119(3.5g, 82%)を得た。
【数１１３】
0005008812.tif 000330
【０２７４】
実施例１１４
【化１７７】
0005008812.tif 000331
MeOH(22mL)中の119(3.38g, 4.4mmol)の溶液に対して、トリメチルクロロシラン(2.3mL, 22mmol)を０℃で加えた。反応混合物を23℃で1.5時間攪拌し、次いで溶媒得を減圧下で除去した。残余物をEtOAc(100mL)で希釈し、0.1N HCl(2×75mL)で洗浄した。水相をNaHCO2(2×75mL)の飽和水性溶液で塩基化し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。組み合わされた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して白色の固体として120(2.47g, 100%)を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【数１１４】
0005008812.tif 000332
【０２７５】
実施例１１５
【化１７８】
0005008812.tif 000333
CH2Cl2(44mL)中の120(2.57g, 4.4mmol)の溶液に対して、TrocCl(0.91mL, 6.6mmol)とピリジン(0.53mL, 6.6mmol)を-20℃で加えた。反応混合物を０℃で30分間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(50mL)で希釈し、0.1N HCl(2×25mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して121(3.24g, 100%)を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【数１１５】
0005008812.tif 000334
【０２７６】
実施例１１６
【化１７９】
0005008812.tif 000335
CH3CN(4mL)中の121(0.45g, 0.60mmol)の溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン(2.17mL, 12.46mmol)、ブロモメチルメチルエーテル(0.76mL, 9.34mmol)及びジメチルアミノピリジン(8mg, 0.062mmol)を０℃で加えた。反応混合物を40℃で５時間加熱した。次いで溶液をCH2Cl2(50mL)で希釈し、0.1N HCl(2×25mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して122(0.453g, 95%)を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【数１１６】
0005008812.tif 000336
【０２７７】
実施例１１７
【化１８０】
0005008812.tif 000337
90%水性酢酸(6mL)中の122(0.45g, 0.579mmol)の溶液に対して、粉体亜鉛(0.283g, 4.34mmol)を加え、溶液を23℃で６時間攪拌した。次いで混合物をセライトのパッドで濾過し、それをCH2Cl2(25mL)で洗浄した。有機相を二炭酸ナトリウムの水性飽和溶液(pH=9)(2×15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して123(0.351g, 100%)を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【数１１７】
0005008812.tif 000338
【０２７８】
実施例１１８
【化１８１】
0005008812.tif 000339
CH3Cl2(0.7mL)中の120(100mg, 0.177mmol)の溶液に対して、シンナモイルクロリド(29.5mg, 0.177mmol)とピリジン(14.37μL, 0.177mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1.5時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(15mL)で希釈し、0.1N HCl(10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc2:1からHex:EtOAc1:3の勾配)によって精製し、白色の固体として124(86mg, 70%)を得た。
【数１１８】
0005008812.tif 000340
【０２７９】
実施例１１９
【化１８２】
0005008812.tif 000341
CH2Cl2(28mL)中の124(495mg, 0.713mmol)の溶液に対して、酢酸(163μL)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg, 0.0713mmol)及びBu3SnH(384μL, 1.42mmol)を０℃で加えた。反応混合物を23℃で2時間室温で攪拌し、次いで溶液をフラッシュカラム(SiO2、Hex:EtOAc1:1からHex:EtOAcの勾配)のパッドに注ぎ、白色の固体として125(435mg, 100%)を得た。Rf:0.22(Hex:EtOAc1:2)
【数１１９】
0005008812.tif 000342
【０２８０】
実施例１２０
【化１８３】
0005008812.tif 000343
CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中の125(86mg, 0.124mmol)の溶液に対して、AgNO3(632mg, 3.72mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間攪拌した。次いで塩水(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)を０℃で加え、混合物を15分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(20mL)で洗浄した。溶液を抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcからEtOAc:MeOH2:1)によって精製し、白色の固体として126(70mg, 83%)を得た。
【数１２０】
0005008812.tif 000344
0005008812.tif 000345
【０２８１】
実施例１２１
【化１８４】
0005008812.tif 000346
CH3Cl2(4mL)中の120(1.61g, 2.85mmol)の溶液に対して、ヒドロシンナモイルクロリド(423μL, 2.85mmol)とピリジン(230μL, 2.85mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1.5時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(50mL)で希釈し、0.1N HCl(30mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc2:1からEtOAcの勾配)によって精製し、白色の固体として127(1.64g, 83%)を得た。
【数１２１】
0005008812.tif 000347
0005008812.tif 000348
【０２８２】
実施例１２２
【化１８５】
0005008812.tif 000349
CH3CN/H2O(1.5mL/1mL)中の127(50mg, 0.072mmol)の溶液に対して、AgNO3(444mg, 2.16mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間攪拌した。次いで塩水(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)を０℃で加え、混合物を15分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(15mL)で洗浄した。溶液を抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcからEtOAc:MeOH3:1)によって精製し、白色の固体として128(30mg, 61%)を得た。
【数１２２】
0005008812.tif 000350
0005008812.tif 000351
【０２８３】
実施例１２３
【化１８６】
0005008812.tif 000352
CH3CN(12mL)中の127(1.64g, 2.36mmol)の溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン(8.22mL, 47.2mmol)、ブロモメチルメチルエーテル(2.86mL, 35.4mmol)及びジメチルアミノピリジン(29mg, 0.2362mmol)を０℃で加えた。反応混合物を40℃で５時間加熱した。次いで溶液をCH2Cl2(80mL)で希釈し、0.1N HCl(3×25mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して129(1.46g, 84%)を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【数１２３】
0005008812.tif 000353
0005008812.tif 000354
【０２８４】
実施例１２４
【化１８７】
0005008812.tif 000355
CH2Cl2(40mL)中の129(1.46g, 1.97mmol)の溶液に対して、酢酸(450μL)、Pd(PPh3)2Cl2(138mg, 0.197mmol)及びBu3SnH(1.06mL, 3.95mmol)を０℃で加えた。反応混合物を23℃で５時間室温で攪拌し、次いで溶液をフラッシュカラム(SiO2、Hex:EtOAc1:1からEtOAcの勾配)のパッドに注ぎ、白色の固体として130(1.1g, 85%)を得た。Rf:0.22(Hex:EtOAc1:2)
【数１２４】
0005008812.tif 000356
【０２８５】
実施例１２５
【化１８８】
0005008812.tif 000357
CH3Cl2(1mL)中の130(130mg, 0.198mmol)の溶液に対して、トリフルオロアセチルアンヒドリド(41.9μL, 0.297mmol)とピリジン(24μL, 0.297mmol)を０℃で加えた。反応混合物を2.5時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(7mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc4:1からHex:EtOAc1:4の勾配)によって精製し、白色の固体として131(93mg, 62%)を得た。
【数１２５】
0005008812.tif 000358
【０２８６】
実施例１２６
【化１８９】
0005008812.tif 000359
CH3Cl2(2mL)中の130(130mg, 0.198mmol)の溶液に対して、トリフルオロアセチルアンヒドリド(23.65μL, 0.297mmol)とピリジン(24μL, 0.297mmol)を０℃で加えた。反応混合物を2.5時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(7mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc2:1からHex:EtOc1:1の勾配)によって精製し、白色の固体として132(130mg, 90%)を得た。
【数１２６】
0005008812.tif 000360
【０２８７】
実施例１２７
【化１９０】
0005008812.tif 000361
CH3Cl2(2mL)中の130(130mg, 0.198mmol)の溶液に対して、クロロプロピルクロリド(28.35μL, 0.297mmol)とピリジン(24μL, 0.297mmol)を０℃で加えた。反応混合物を2.5時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(7mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:1)によって精製し、白色の固体として133(94mg, 64%)を得た。
【数１２７】
0005008812.tif 000362
【０２８８】
実施例１２８
【化１９１】
0005008812.tif 000363
CH3Cl2(2mL)中の130(160mg, 0.244mmol)の溶液に対して、ヘプタフルオロブチリルクロリド(54.5μL, 0.3667mmol)とピリジン(40μL, 0.49mmol)を０℃で加えた。反応混合物を2時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(15mL)で希釈し、0.1N HCl(10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc2:1からHex:EtOc1:4の勾配)によって精製し、白色の固体として134(120mg, 63%)を得た。
【数１２８】
0005008812.tif 000364
【０２８９】
実施例１２９
【化１９２】
0005008812.tif 000365
CH3Cl2(1mL)中の131(93mg, 0.123mmol)の溶液に対して、トリフルオロ酢酸(381μL, 4.95mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で６時間攪拌した。反応を飽和水性二炭酸ナトリウム(15mL)で０℃で停止し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、白色の固体として135(65mg, 75%)を得、それをさらに精製することなく次の反応で使用した。Rf:0.26(Hex:EtOAc1:1)
【数１２９】
0005008812.tif 000366
【０２９０】
実施例１３０
【化１９３】
0005008812.tif 000367
CH3Cl2(1mL)中の132(130mg, 0.177mmol)の溶液に対して、トリフルオロ酢酸(545μL, 7.08mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で3.5時間攪拌した。反応を飽和水性二炭酸ナトリウム(15mL)で０℃で停止し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、白色の固体として136(118mg, 97%)を得、それをさらに精製することなく次の反応で使用した。Rf:0.27(Hex:EtOAc1:1)
【数１３０】
0005008812.tif 000368
【０２９１】
実施例１３１
【化１９４】
0005008812.tif 000369
CH3Cl2(1mL)中の133(94mg, 0.126mmol)の溶液に対して、トリフルオロ酢酸(385μL, 5.0mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で2.5時間攪拌した。反応を飽和水性二炭酸ナトリウム(15mL)で０℃で停止し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、白色の固体として137(118mg, 97%)を得、それをさらに精製することなく次の反応で使用した。Rf:0.24(Hex:EtOAc1:1)
【数１３１】
0005008812.tif 000370
【０２９２】
実施例１３２
【化１９５】
0005008812.tif 000371
CH3Cl2(1mL)中の134(46mg, 0.054mmol)の溶液に対して、トリフルオロ酢酸(166μL, 2.16mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で10時間攪拌した。反応を飽和水性二炭酸ナトリウム(15mL)で０℃で停止し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、白色の固体として138(35mg, 80%)を得、それをさらに精製することなく次の反応で使用した。Rf:0.26(Hex:EtOAc1:1)
【数１３２】
0005008812.tif 000372
【０２９３】
実施例１３３
【化１９６】
0005008812.tif 000373
CH3Cl2(0.3mL)中の136(45mg, 0.065mmol)の溶液に対して、アセチルクロリド(4.65μL, 0.065mmol)とピリジン(5.2μL, 0.065mmol)を０℃で加えた。反応混合物を４時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(15mL)で希釈し、0.1N HCl(7mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc5:1からEtOAcの勾配)によって精製し、白色の固体として139(27mg, 57%)を得た。
【数１３３】
0005008812.tif 000374
【０２９４】
実施例１３４
【化１９７】
0005008812.tif 000375
CH3Cl2(0.2mL)中の2(15mg, 0.0273mmol)の溶液に対して、アセチルクロリド(1.94μL, 0.0273mmol)とピリジン(2.20μL, 0.0273mmol)を０℃で加えた。反応混合物を20分間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(15mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcからEtOAc:MeOH5:1の勾配)によって精製し、明黄色の固体として140(9mg, 56%)を得た。Rf:0.56(EtOAc:MeOH5:1)
【数１３４】
0005008812.tif 000376
【０２９５】
実施例１３５
【化１９８】
0005008812.tif 000377
CH3Cl2(0.2mL)中の2(15mg, 0.0273mmol)の溶液に対して、トリフルオロアセチルアンヒドリド(3.85μL, 0.0273mmol)を23℃で加えた。反応混合物を30分間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(15mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcからEtOAc:MeOH4:1の勾配)によって精製し、明黄色の固体として141(12.1mg, 69%)を得た。Rf:0.73(EtOAc:MeOH5:1)
【数１３５】
0005008812.tif 000378
【０２９６】
実施例１３６
【化１９９】
0005008812.tif 000379
CH3Cl2(0.87mL)中の45(30mg, 0.058mmol)の溶液に対して、DIPEA(15.0mL, 0.086mmol)、EDC・HCl(27.6mg, 0.145mmol)、N-Boc-フェニルアラニン(22.9mg, 0.086mmol)及びDMAP(0.7mg, 0.006mmol)を室温で加え、反応混合物を４時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:2)によって精製し、白色の固体として174(17mg, 38%)を得た。
【数１３６】
0005008812.tif 000380
【０２９７】
実施例１３７
【化２００】
0005008812.tif 000381
CH3Cl2(0.87mL)中の45(30mg, 0.058mmol)の溶液に対して、DIPEA(15.0mL, 0.086mmol)、EDC・HCl(27.6mg, 0.145mmol)、N-Boc-バリン(18.8mg, 0.086mmol)及びDMAP(0.7mg, 0.006mmol)を室温で加え、反応混合物を４時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:2)によって精製し、白色の固体として175(18mg, 43%)を得た。
【数１３７】
0005008812.tif 000382
【０２９８】
実施例１３８
【化２０１】
0005008812.tif 000383
CH3Cl2(1.09mL)中の45(38mg, 0.073mmol)の溶液に対して、DIPEA(19.0mL, 0.109mmol)、EDC・HCl(34.9mg, 0.182mmol)、N-Boc-プロリン(23.5mg, 0.109mmol)及びDMAP(0.8mg, 0.007mmol)を23℃で加え、反応混合物を4.5時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:1)によって精製し、白色の固体として176(33mg, 63%)を得た。
【数１３８】
0005008812.tif 000384
【０２９９】
実施例１３９
【化２０２】
0005008812.tif 000385
CH3Cl2(0.96mL)中の45(50mg, 0.144mmol)の溶液に対して、DIPEA(41.8mL, 0.240mmol)、EDC・HCl(46.0mg, 0.240mmol)、N-Boc-アルギニン塩酸水和物(47.2mg, 0.144mmol)及びDMAP(1.1mg, 0.01mmol)を23℃で加え、反応混合物を４時間攪拌した。次いで溶媒を真空下で除去し、残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:2)によって精製し、白色の固体として177(58mg, 78%)を得た。
【数１３９】
0005008812.tif 000386
【０３００】
実施例１４０
【化２０３】
0005008812.tif 000387
CH3Cl2(1.44mL)中の45(50mg, 0.096mmol)の溶液に対して、DIPEA(25.8mL, 0.144mmol)、EDC・HCl(46.0mg, 0.240mmol)、N-Boc-トリプトファン(43.8mg, 0.144mmol)及びDMAP(1.2mg, 0.009mmol)を23℃で加え、反応混合物を４時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:2)によって精製し、白色の固体として178(57mg, 74%)を得た。
【数１４０】
0005008812.tif 000388
【０３０１】
実施例１４１
【化２０４】
0005008812.tif 000389
CH3CN/H2O(3mL/2mL)中の178(43mg, 0.053mmol)の溶液に対して、AgNO3(271mg, 1.60mmol)を加え、反応混合物を23℃で17時間攪拌した。次いで塩水(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)を０℃で加え、混合物を15分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(20mL)で洗浄した。溶液を捨て、有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH5:1)によって精製し、白色の固体として179(24mg, 56%)を得た。
【数１４１】
0005008812.tif 000390
【０３０２】
実施例１４２
【化２０５】
0005008812.tif 000391
CH3Cl2(0.7mL)中の45(50mg, 0.0960mmol)の溶液に対して、2-クロロニコチノイルクロリド(17.7mg, 0.101mmol)とピリジン(8.1mL, 0.101mmol)を０℃で加えた。反応混合物を1.5時間攪拌し、次いで溶液をCH2Cl2(5mL)で希釈し、0.1N HCl(3mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:1)によって精製し、白色の固体として180(45mg, 71%)を得た。
【数１４２】
0005008812.tif 000392
【０３０３】
実施例１４３
【化２０６】
0005008812.tif 000393
CH3CN/H2O(3mL/2mL)中の180(39mg, 0.059mmol)の溶液に対して、AgNO3(301mg, 1.77mmol)を加え、反応混合物を23℃で17時間攪拌した。次いで水性飽和NaCl(10mL)と水性飽和NaHCO3(10mL)溶液を０℃で加え、混合物を15分攪拌し、セライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(20mL)で洗浄した。溶液を捨て、有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH5:1)によって精製し、白色の固体として181(28mg, 73%)を得た。
【数１４３】
0005008812.tif 000394
【０３０４】
実施例１４４
【化２０７】
0005008812.tif 000395
CH3Cl2(0.87mL)中の45(30mg, 0.058mmol)の溶液に対して、DIPEA(15.0mL, 0.086mmol)、EDC・Hcl(27.6mg, 0.145mmol)、シクロヘキシル酢酸(12.2mg, 0.086mmol)及びDMAP(0.7mg, 0.006mmol)を０℃で加え、反応混合物を５時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:2)によって精製し、白色の固体として182(10mg, 27%)を得た。
【数１４４】
0005008812.tif 000396
【０３０５】
実施例１４５
【化２０８】
0005008812.tif 000397
CH3Cl2(0.87mL)中の45(30mg, 0.058mmol)の溶液に対して、DIPEA(15.0mL, 0.086mmol)、EDC・HCl(27.6mg, 0.145mmol)、シクロヘキシル酢酸(12.2mg, 0.086mmol)及びDMAP(0.7mg, 0.006mmol)を０℃で加え、反応混合物を５時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:2)によって精製し、白色の固体として183(17mg, 38%)を得た。
【数１４５】
0005008812.tif 000398
【０３０６】
実施例１４６
【化２０９】
0005008812.tif 000399
CH3Cl2(0.87mL)中の45(30mg, 0.058mmol)の溶液に対して、DIPEA(15.0mL, 0.086mmol)、EDC・HCl(27.6mg, 0.145mmol)、シクロプロピオン酸(13.5mg, 0.086mmol)及びDMAP(0.7mg, 0.006mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で６時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:2)によって精製し、白色の固体として184(15mg, 39%)を得た。
【数１４６】
0005008812.tif 000400
【０３０７】
実施例１４７
【化２１０】
0005008812.tif 000401
CH3Cl2(0.87mL)中の45(30mg, 0.058mmol)の溶液に対して、DIPEA(15.0mL, 0.086mmol)、EDC・HCl(27.6mg, 0.145mmol)、シクロプロピオン酸(13.5mg, 0.086mmol)及びDMAP(0.7mg, 0.006mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で６時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:2)によって精製し、白色の固体として185(21mg, 46%)を得た。
【数１４７】
0005008812.tif 000402
【０３０８】
実施例１４８
【化２１１】
0005008812.tif 000403
CH3Cl2(0.81mL)中の72(111mg, 0.162mmol)の溶液に対して、DIPEA(56.3mL, 0.324mmol)、ブチリルクロリド(33.6mL, 0.324mmol)及びDMAP(1.96mg, 0.016mmol)を０℃で加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(RP-18、CH3CN:H2O1:1)によって精製し、白色の固体として186(65.4mg, 54%)を得た。
【数１４８】
0005008812.tif 000404
【０３０９】
実施例１４９
【化２１２】
0005008812.tif 000405
CH3Cl2(0.61mL)中の72(80mg, 0.122mmol)の溶液に対して、DIPEA(64.0mL, 0.367mmol)、ヘキサノイルクロリド(49.5mL, 0.367mmol)及びDMAP(1.50mg, 0.012mmol)を０℃で加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(RP-18、CH3CN:H2O6:4)によって精製し、白色の固体として187(86.1mg, 94%)を得た。
【数１４９】
0005008812.tif 000406
【０３１０】
実施例１５０
【化２１３】
0005008812.tif 000407
CH3Cl2(0.55mL)中の85(80mg, 0.110mmol)の溶液に対して、DIPEA(57.7mL, 0.331mmol)、ブチリルクロリド(34.4mL, 0.331mmol)及びDMAP(1.30mg, 0.011mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で５時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(RP-18、CH3CN:H2O1:1)によって精製し、白色の固体として188(70.1mg, 80%)を得た。
【数１５０】
0005008812.tif 000408
【０３１１】
実施例１５１
【化２１４】
0005008812.tif 000409
CH3Cl2(0.55mL)中の85(80mg, 0.110mmol)の溶液に対して、DIPEA(57.7mL, 0.331mmol)、ヘキサノイルクロリド(46.3mL, 0.331mmol)及びDMAP(1.30mg, 0.011mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で５時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(RP-18、CH3CN:H2O1:1)によって精製し、白色の固体として189(80mg, 88%)を得た。
【数１５１】
0005008812.tif 000410
【０３１２】
実施例１５２
【化２１５】
0005008812.tif 000411
CH3Cl2(0.72mL)中の53(100mg, 0.145mmol)の溶液に対して、DIPEA(50.6mL, 0.291mmol)及びアセチルクロリド(20.7mL, 0.291mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で4時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:2)によって精製し、白色の固体として190(27mg, 25%)を得た。
【数１５２】
0005008812.tif 000412
【０３１３】
実施例１５３
【化２１６】
0005008812.tif 000413
CH3Cl2(1.09mL)中の53(150mg, 0.218mmol)の溶液に対して、DIPEA(151.9mL, 0.87mmol)、ブチリルクロリド(90.6mL, 0.87mmol)及びDMAP(2.70mg, 0.02mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で4時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(RP-18、CH3CN:H2O4:1)によって精製し、白色の固体として191(20.2mg, 12%)を得た。
【数１５３】
0005008812.tif 000414
【０３１４】
実施例１５４
【化２１７】
0005008812.tif 000415
CH3Cl2(1.09mL)中の53(150mg, 0.218mmol)の溶液に対して、DIPEA(151.9mL, 0.87mmol)、アセチルクロリド(62.0mL, 0.87mmol)及びDMAP(2.70mg, 0.02mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で5時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(RP-18、CH3CN:H2O1:1)によって精製し、白色の固体として192(111mg, 62%)を得た。
【数１５４】
0005008812.tif 000416
0005008812.tif 000417
【０３１５】
実施例１５５
【化２１８】
0005008812.tif 000418
CH3Cl2(1.09mL)中の53(150mg, 0.218mmol)の溶液に対して、DIPEA(151.9mL, 0.87mmol)、ブチリルクロリド(90.6mL, 0.87mmol)及びDMAP(2.70mg, 0.02mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で4時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(RP-18、CH3CN:H2O4:1)によって精製し、白色の固体として193(58mg, 30%)を得た。
【数１５５】
0005008812.tif 000419
0005008812.tif 000420
【０３１６】
実施例１５６
【化２１９】
0005008812.tif 000421
CH3Cl2(1.09mL)中の53(150mg, 0.218mmol)の溶液に対して、DIPEA(151.9mL, 0.87mmol)、ヘキサノイルクロリド(121.9mL, 0.87mmol)及びDMAP(2.70mg, 0.02mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で4時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(RP-18、CH3CN:H2O4:1)によって精製し、白色の固体として194(37.5mg, 22%)を得た。
【数１５６】
0005008812.tif 000422
0005008812.tif 000423
【０３１７】
実施例１５７
【化２２０】
0005008812.tif 000424
CH3Cl2(1.09mL)中の53(150mg, 0.218mmol)の溶液に対して、DIPEA(75.9mL, 0.436mmol)及びデカノイルクロリド(92.7mL, 0.436mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で4時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(RP-18、CH3CN:H2O1:1)によって精製し、白色の固体として195(75mg, 41%)を得た。
【数１５７】
0005008812.tif 000425
0005008812.tif 000426
【０３１８】
実施例１５８
【化２２１】
0005008812.tif 000427
CH3Cl2(1.09mL)中の53(150mg, 0.218mmol)の溶液に対して、DIPEA(75.9mL, 0.436mmol)及びステアロイルクロリド(147.3mL, 0.436mmol)を０℃で加え、反応混合物を23℃で4時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(RP-18、CH3CN:H2O1:1)によって精製し、白色の固体として196(86mg, 41%)を得た。
【数１５８】
0005008812.tif 000428
0005008812.tif 000429
【０３１９】
実施例１５９
【化２２２】
0005008812.tif 000430
CH3Cl2(0.095mL)中の45(10mg, 0.019mmol)の溶液に対して、トリエチルアミン(2.94mL, 0.021mmol)及びアリルブロミド(2.0mL, 0.023mmol)を23℃で加えた。反応混合物を６時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、MeOH:EtOAc1:5)によって精製し、白色の固体として197(3.8mg, 35%)を得た。
【数１５９】
0005008812.tif 000431
【０３２０】
実施例１６０
【化２２３】
0005008812.tif 000432
CH3Cl2(0.96mL)中の146(50mg, 0.096mmol)の溶液に対して、ピリジン(11.7mL, 0.144mmol)及びシンナモイルクロリド(24.0mg, 0.144mmol)を23℃で加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。次いで溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、0.1N HCl(5mL)と10% NaHCO3(5mL)の溶液で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc1:2)によって精製し、白色の固体として198(54mg, 86%)を得た。
【数１６０】
0005008812.tif 000433
【０３２１】
実施例１６１
【化２２４】
0005008812.tif 000434
無水CH2Cl2(7.3mL)中の161(78.5mg, 0.146mmol)及びシステイン誘導体(81.1mg, 0.247mmol)の溶液に対して、DMAP(50mg, 0.41mmol)及びEDC.HCl(78.1mg, 0.41mmol)を23℃で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で23℃で1.5時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、二炭酸ナトリウムの水性飽和溶液(25mL)で抽出した。水相をさらなるCH2Cl2(20mL)で抽出し、組み合わされた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。反応の粗物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2cmのカラム直径、10cmの高さ)によって、溶出液として1:4から3:1の勾配の態様で酢酸エチル／ヘキサンで精製した。パール状の黄色の固体として化合物199(113mg, 88%)を得た。
【数１６１】
0005008812.tif 000435
【０３２２】
実施例１６２
【化２２５】
0005008812.tif 000436
無水CH2Cl2(6.8mL)中の161(80mg, 0.148mmol)及びシステイン誘導体(76mg, 0.223mmol)の溶液に対して、DMAP(45mg, 0.37mmol)及びEDC.HCl(71mg, 0.37mmol)を23℃で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で23℃で2.5時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、二炭酸ナトリウムの水性飽和溶液(25mL)で抽出した。水相をさらなるCH2Cl2(20mL)で抽出し、組み合わされた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。反応の粗物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2cmのカラム直径、10cmの高さ)によって、溶出駅として1:4から3:1の勾配の態様で酢酸エチル／ヘキサンで精製した。パール状の黄色の固体として化合物200(83mg, 65%)を得た。
【数１６２】
0005008812.tif 000437
0005008812.tif 000438
【０３２３】
実施例１６３
【化２２６】
0005008812.tif 000439
無水CH2Cl2(35mL)中の161(418mg, 0.77mmol)及びシステイン誘導体(321mg, 0.77mmol)の溶液に対して、DMAP(235mg, 1.92mmol)及びEDC.HCl(369mg, 1.92mmol)を23℃で加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で2時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、二炭酸ナトリウムの水性飽和溶液(25mL)で抽出した。水相をさらなるCH2Cl2(20mL)で抽出し、組み合わされた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。反応の粗物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(3cmのカラム直径、11cmの高さ)によって、溶出駅として1:3から3:1の勾配の態様で酢酸エチル／ヘキサンで精製した。パール状の黄色の固体として化合物201(372mg, 52%)を得た。
【数１６３】
0005008812.tif 000440
0005008812.tif 000441
【０３２４】
実施例１６４
【化２２７】
0005008812.tif 000442
無水CH2Cl2(0.2mL)中の25(2mg, 0.0035mmol)及び過剰量のシステイン誘導体の溶液に対して、過剰量のDMAP及びEDC.HClを23℃で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で23℃で14時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、二炭酸ナトリウムの水性飽和溶液(10mL)で抽出した。水相をさらなるCH2Cl2(10mL)で抽出した。組み合わされた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。反応の粗物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、Hex:EtOAc4:1)によって精製し、パール状の黄色の固体として化合物202を得た。
【数１６４】
0005008812.tif 000443
0005008812.tif 000444
【０３２５】
発酵方法
実施例Ａ
1%グルコース；0.25%ウシ抽出物；0.5%バクトペプトン；0.25% NaCl；0.8% CaCO3含む接種培地YMP3に、0.1%微生物の凍結増殖ストック、Pseudomanas fluorescensのA2-2株を接種し、27℃でロータリーシェイカー(250rpm)でインキュベートした。30時間のインキュベーションの後、2%デキストロース；4%マンニトール；2%乾燥パン酵母(Vitalevor(登録商標)Biolux, Belgium)；1% (NH4)2SO4；0.04% K2HPO4；0.8% KCl；0.001% FeCl3；0.1% L-Tyr；0.8% CO3Ca；0.05% PPG-2000；0.2% 抗起泡性シリコーン(ASSAF-100, RHODIA UK)からなる生産培地と共に、シード培養物を攪拌容器発酵糟に加えた。滅菌を122℃で30分実施した。接種された容量は2%(v/v)であった。温度は０から16時間まで27℃、16時間から最終工程（41時間）まで24℃であった。pHを希釈硫酸で28時間から最終工程まで6.0に調節した。加圧は0.5バールであった。1%マンニトールまたはソルビトールを16時間から最終工程で加え（２日間の稼働時間）、2%を３日間の発酵工程で加えた。  41または64時間後に、発酵ブロスを抽出して、サフラシンBを回収し、浄化ブロスにKCN処理して、サフラシンB-シアノを回収しなければならない。
【０３２６】
実施例Ｂ
粗抽出物からのサフラシンBシアノの取得
pH6の発酵ブロスからの浄化物または濾過物から固体を除去した。浄化ブロスを希釈水酸化ナトリウムでpH9.5に調節し、2:1(v/v)の酢酸エチル、メチレンクロリドまたは酢酸ブチルで二度抽出した。抽出を20分間攪拌容器中で実施し、混合物を温度を８から10℃に維持した。二つの相を液体−液体遠心分離によって分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、または凍結し、次いで濾過して氷を除去した。この有機相（酢酸エチル層）を油性粗抽出物が得られるまで蒸発させた。
【０３２７】
実施例Ｃ
浄化ブロスからのサフラシンBシアノの取得
pH6の発酵ブロスからの浄化物または濾過物から固体を除去した。浄化ブロスを濃縮酢酸でpH3.9に調節した。0.5g/lのKCNを浄化ブロスに加え、攪拌しながら１時間20℃でインキュベートした。次いで温度を15℃に下げ、pHを希釈水酸化ナトリウムで9.5に調節し、2:1.5(v/v)の酢酸エチルで抽出した。抽出を攪拌容器中で20分間実施し、混合物を温度を８から10℃に維持した。二つの相を液体−液体遠心分離によって分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機相（酢酸エチル層）を油性粗抽出物が得られるまで蒸発させた。この抽出物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル：メタノールの20:1から10:1から5:1の勾配)によって精製し、明黄色の固体として定量的な化合物2を得た。
【数１６５】
0005008812.tif 000445
0005008812.tif 000446
【０３２８】
実施例Ｄ
デキストロース(2%)、マンニトール(4%)、無水ブリューワー酵母(2%)、硫酸アンモニウム(1%)、第二リン酸カリウム(0.04%)、塩化カリウム(0.8%)、塩化鉄(III)６水和物(0.001%)、L-チロシン(0.1%)、炭酸カルシウム(0.8%)、ポリ(ポリエチレングリコール)2000(0.05%)、及び抗起泡性ASSAF(0.2%)からなる培地を、75lの全容量を有するジャー発酵糟に注ぎ、滅菌後、A2-2株（FERM BP-14）のシード培養物(2%)で接種し、攪拌しながら好気的培養を実施し、64時間27から24℃とした（１分間で75lの通気、350から500rpmの攪拌）。pHを27時間から最終工程まで希釈硫酸の自動供給によって制御した。16時間から最終工程まで2%マンニトールを加えた。かくして得られた培養培地(45l)を、遠心分離によって細胞を除去した後、希釈水酸化ナトリウムでpH9.5に調節し、25リットルの酢酸エチルで二回抽出した。混合を８℃で20分間攪拌容器中で実施した。二つの相を液体−液体遠心分離によって分離した。有機相を-20℃で凍結し、氷を除去するため濾過し、氷を蒸発し、40gの油性暗抽出物が得られるまで蒸発させた。シアニド基の導入と精製の後、3.0gのサフラシンBシアノが得られた。
【０３２９】
実施例Ｅ
デキストロース(2%)、マンニトール(4%)、無水ブリューワー酵母(2%)、硫酸アンモニウム(1%)、第二リン酸カリウム(0.02%)、塩化カリウム(0.2%)、塩化鉄(III)６水和物(0.001%)、L-チロシン(0.1%)、炭酸カルシウム(0.8%)、ポリ(ポリエチレングリコール)2000(0.05%)、及び抗起泡性ASSAF(0.2%)からなる培地を、75lの全容量を有するジャー発酵糟に注ぎ、滅菌後、A2-2株（FERM BP-14）のシード培養物(2%)で接種し、攪拌しながら好気的培養を実施し、41時間27から24℃とした（１分間で75lの通気、350から500rpmの攪拌）。pHを28時間から最終工程まで希釈硫酸の自動供給によって制御した。16時間から最終工程まで1%マンニトールを加えた。かくして得られた培養培地(45l)を、遠心分離によって細胞を除去した後、200mlの濃縮酢酸でpH3.9に調節した。25グラムのカリウムシアニド97%を加え、20℃で１時間攪拌した後、pHを1500mlの10%水酸化ナトリウム溶液で9.5に調節した。次いで、35リットルの酢酸エチルで抽出した。混合を８℃で20分間攪拌容器中で実施した。二つの相を液体−液体遠心分離によって分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、蒸発させて、60gの油性暗粗抽出物を得た。
クロマトグラフィーの後、4.9グラムのサフラシンBシアノが得られた。
【０３３０】
【参考文献】
0005008812.tif 000447
0005008812.tif 000448