(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（１）
【化１】
0004869078.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し、Ｘは炭素数１０〜２８の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン又はアルケニレン基を示す）
で表される化合物を有効成分として含有する糖尿病による腎機能障害改善剤。
【請求項２】
Ｘが炭素数１０〜２８の直鎖状アルキレン基である請求項１記載の糖尿病による腎機能障害改善剤。
【請求項３】
Ｘが炭素数１０〜１８の直鎖状アルキレン基である請求項２記載の糖尿病による腎機能障害改善剤。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つがメチル基である請求項１〜３のいずれか１項記載の糖尿病による腎機能障害改善剤。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれメチル基である請求項４記載の糖尿病による腎機能障害改善剤。
【請求項６】
糖尿病による腎機能障害改善剤の製造のための、下記の式（１）
【化２】
0004869078.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し、Ｘは炭素数１０〜２８の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン又はアルケニレン基を示す）
で表される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、急性腎炎、慢性腎炎あるいは糖尿病、痛風、薬の副作用などによる腎機能障害を改善する非ペプチド性低分子化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】  腎機能障害は、急性腎炎もしくは慢性腎炎、あるいは糖尿病、痛風、薬の副作用などによって引起され、腎臓の濾過機能が低下し、体内循環に異常をきたしている状態を指す。しかし、腎機能障害を治療する薬はなく、食事制限や生活習慣の改善などで対処している。病態が進んだ重症患者の場合は透析あるいは腎移植が実施され、腎機能障害は患者の生活の質（ＱＯＬ）を著しく低下させる重大な疾患である。
日本国内で透析を受けている患者数は、１９８２年末４７，９７８人，１９９２年末１２３，９２５人、２００２年末２２９，５３８人と年々増加している（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍａｅｄａ−ｈｏｓｐｉｔａｌ．ｏｒｇ／３０ｔｈＮｏｖｅｍｂｅｒ２００３．ｈｔｍ）。腎臓移植数は、米国１０，１７１人、フランス１，７４９人、英国１，７６８人、日本５２４人であり，その他のアジア諸国でも行われている。特に中国とインドではそれぞれ１，９００人と２，２００人と非常に多く腎移植が実施されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｉ−ｎｅｔ．ｏｒ．ｊｐ／ｔｃｎｅｔ／ｔｃ＿１／１＿３．ｈｔｍｌ）。
腎機能障害は、糖尿病・高血圧・全身性エリテマトーデスを原因疾患として発症することがあり、特に糖尿病性腎症は糖尿病患者の増加に伴いここ最近急増している（「“患者”視点からのアプローチ２００４」テスタ  マーケティング発行）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】  本発明の目的は、腎機能障害を改善する低分子化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】  シクロヘキセノン長鎖アルコールはこれまでに神経細胞の生存及び神経突起の伸展を促進する神経栄養作用を有することが既に報告されている（Ｇｏｎｚａｌｅｓ  ｄｅ  Ａｇｕｉｌａｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ（２００１）９２０，６５−７３）。
さらに、該化合物が糖尿病合併症治療剤（特開２００２−２４１２７０）および排尿障害治療剤（特開２００２−２４１２７１）として有用である事を証明した。
今回、本発明者等は上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、下記の式（１）で表されるシクロヘキセノン長鎖アルコールが腎機能障害を改善する事を見出し、本発明を完成させた。【０００５】  すなわち本発明は、
［１］下記の式（１）
【化１】
0004869078.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し、Ｘは炭素数１０〜２８の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン又はアルケニレン基を示す）
で表される化合物を有効成分として含有する腎機能障害改善剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】  式（１）で表される化合物は、腎機能障害モデル動物で腎機能の各種パラメーターを改善し、腎機能障害の予防・治療薬としても有用であり、腎機能障害患者の生活の質（ＱＯＬ）を著しく向上させる事が期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】  本発明において、腎機能障害とは、急性腎炎もしくは慢性腎炎、あるいは糖尿病、痛風、薬の副作用などによって引起され、腎臓の濾過機能の低下や体内循環の異常等の症状がある状態を示す。具体的な例としては、糸球体腎炎（急性糸球体腎炎，急速進行性糸球体腎炎，慢性糸球体腎炎，膜性増殖性糸球体腎炎）、慢性腎炎、続発性（二次性）腎炎、ネフローゼ症候群、尿毒素、腎不全（急性腎不全，慢性腎不全）、糖尿病性腎症、高血圧性腎障害（腎硬化症）、腎盂腎炎、痛風腎、間質性腎炎、腎硬化症、多発性のう胞腎、腎臓結石（尿路結石，腎臓結石）、腎腫瘍（腎細胞癌，腎盂癌）などを挙げることができる。
上記式（１）中、Ｘは炭素数１０〜２８、好ましくは炭素数１０〜１８の直鎖状又は分岐状のアルキレン又はアルケニレン基であるが、分岐状のアルキレン又はアルケニレン基の場合の側鎖としては炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。当該側鎖アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、などが挙げられ、このうち特にメチル基が好ましい。また直鎖状のアルキレン基又はアルケニレン基（少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するアルケン構造を意味する）への側鎖の置換は、３及び／又は７位が好ましい。これらのＸのうち、炭素数１０〜２８の直鎖状アルキレン基がより好ましく、炭素数１０〜１８の直鎖状アルキレン基が特に好ましい。また、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素原子又はメチル基を示すが、少なくとも１つがメチル基である場合がより好ましく、さらに、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれメチル基である場合が特に好ましい。【０００８】  また、式（１）で表される化合物は、薬学的に許容される塩、又はその溶媒もしくは水和物の形態であってもよい。またこの式（１）で表される化合物には、各種の異性体が存在し得るが、これらの異性体も本発明に含まれる。【０００９】  この式（１）で表される化合物は、公知の方法で調製することができるが、例えば特開２０００−２９７０３４記載の製法に従って製造することができる。【００１０】  式（１）で表される化合物は、ヒトなどの哺乳動物に、経口投与又は非経口投与（筋肉内、皮下又は静脈内注射、坐薬など）のいずれでも投与できる。また、本発明の腎機能障害改善剤は、糖尿病や痛風等の疾患の治療剤とともに併用することも可能である。さらに、本発明の腎機能障害改善剤は、糖尿病や痛風等の患者の腎機能障害予防剤としても使用することができる。【００１１】  経口用製剤を調製する場合、賦形剤、さらに必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により、錠剤、被服錠剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁液剤などとする。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。【００１２】  崩壊剤としては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン未、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチンなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが挙げられる。着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが使用できる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳��芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末などが使用できる。これらの錠剤や、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。
非経口投与の例として、注射剤を調製する場合、必要により、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。注射剤は、溶液を容器に収納後、凍結乾燥などによって、固形製剤として、用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、また、多投与量を同一の容器に収納してもよい。
本発明の化合物の医薬としての投与量は、ヒトの場合、成人１日当たり通常０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは、０．１〜５００ｍｇの範囲で、１日量を１日１回、あるいは２〜４回に分けて投与する。
【実施例】
【００１３】  以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１【００１４】  ８週齢の雄ＳＤラットにＳＴＺ（ストレプトゾトシン、和光純薬工業株式会社製）５０ｍｇ／Ｋｇを腹腔内投与し糖尿病を誘発した。この糖尿病モデルを４群に分け、治療群として、特開２０００−２９７０３４に記載の方法で合成した２，４，４−トリメチル−３（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物１：２，８ｍｇ／ｋｇ）を４および８週間１日１回連続腹腔内投与し、対照として糖尿病のみの非治療群（Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）と無処置のコントロール群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）を作成した。４または８週間後、ラットから血清および両腎を摘出した。右腎は凍結保存し左腎はホルマリン固定を行った。
糖尿病による腎機能障害によって、腎重量の増加，血清クレアチニン値の上昇、腎中ＭＤＡの増加が認められるようになる。先ず腎重量については、該化合物投与したラットではＳＴＺ投与後４週目から腎重量の増加を抑え、８ｍｇ／ｋｇ投与の８週目においては著明に抑えていた（表１）。
血清クレアチニン値については、８ｍｇ／ｋｇ投与群においてＳＴＺ投与後４週目と８週目共にその上昇を著明に抑えた（表２）。なお、４ｍｇ／ｋｇ投与群でも８週目において抑える傾向が認められた。血清尿素窒素については、８ｍｇ／ｋｇ投与群においてＳＴＺ投与後４週目にその上昇を著明に抑えた（表３）。腎中ＭＤＡについては、８ｍｇ／ｋｇ投与群および２ｍｇ／ｋｇ投与群共にその上昇を著明に抑えた（表４）。
以上の結果より、該化合物は腎機能障害改善剤として有望である。【００１５】
【表１】
0004869078.tif 000003
【００１６】
【表２】
0004869078.tif 000004
【００１７】
【表３】
0004869078.tif 000005
【００１８】
【表４】
0004869078.tif 000006
【００１９】  本発明を特定の態様を参照して詳細に説明したが、本発明の精神と範囲を離れることなく様々な変更および修正が可能であることは、当業者にとって明らかである。
なお、本出願は、２００４年１１月２５日付けで出願された日本特許出願（特願２００４−３４１０１９）に基づいており、その全体が引用により援用される。
【産業上の利用可能性】
【００２０】  式（１）で表される化合物は、優れた腎機能障害改善剤として有用である。