(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその化合物の塩：
【化１】
0004955835.tif 000032
式中、
Ｒ１はアルコキシを表し；
Ｒ２はＨ又はＦを表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、独立にＨ又はＤを表し；
ＶはＣＨを表し、かつＷはＣＨ又はＮを表すか、又は、ＶはＮを表し、かつＷはＣＨを表し；
ＹはＣＨ又はＮを表し；
ＺはＯ、Ｓ又はＣＨ２を表し；そして
ＡはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＤ２ＣＤ２を表す。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれがＨを表し、かつＡがＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩。
【請求項３】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシを表し；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の多くとも１つがＤを表し、かつＡがＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２を表すか、又はＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれがＨを表し、かつＡがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＤ２ＣＤ２を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物であって、式ＩＰで表される化合物、又はその化合物の塩；
【化２】
0004955835.tif 000033
式中、
Ｒ１はアルコキシを表し；
Ｒ２はＨ又はＦを表し；
ＷはＣＨ又はＮを表し；
ＹはＣＨ又はＮを表し；
ＺはＯ、Ｓ又はＣＨ２を表し；そして
ｎは０又は１を表す。
【請求項５】
Ｒ１がメトキシを表す、請求項１〜４の１項に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ２がＨを表す、請求項１〜５の１項に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ２がＦを表す、請求項１〜５の１項に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩。
【請求項８】
ＷがＮを表す、請求項１〜７の１項に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩。
【請求項９】
ＷがＣＨを表す、請求項１〜７の１項に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩。
【請求項１０】
ＹがＣＨを表す、請求項１〜９の１項に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩。
【請求項１１】
ＹがＮを表す、請求項１〜９の１項に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩。
【請求項１２】
下記から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその化合物の塩：
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エタノール；
（１Ｓ）−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル−ｄ１）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール；
（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ−２，２，３，３−ｄ４−［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール；
（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール−１−ｄ１；
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル−ｄ１）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール；
（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ−［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール−２−ｄ１；
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール−２−ｄ１；
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール−１−ｄ１；
（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル−ｄ１）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ
［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル−ｄ２）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール。
【請求項１３】
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール、又は当該化合物の塩。
【請求項１４】
医薬としての、請求項１〜１３の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１３の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも１つの治療上不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１３の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜１３の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な５−アミノ−２−（１−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロピラン誘導体、それらを含有する医薬抗菌組成物、及び感染症（例、細菌感染症）の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内で、病原菌の遅延した増殖状態を形成し、また例えば免疫障害を有する患者における長期間宿主保有の支持により、耐性の発達の問題を悪化させている。
【０００３】
病院の環境では、主な感染源である、益々多数のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株が多剤耐性となっており、従って治療が不可能ではなくとも困難である：
−Ｓ．ａｕｒｅｕｓは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
−Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
−Ｅｎｔｅｒｏｃｃｏｃｃｉは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった；
−Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａは、セファロスポリン及びキノロン耐性である；
−Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。
【０００４】
さらに、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃａｅ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等の多剤耐性グラム陰性株の発生が着実に増大しており、そして現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅのような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている。従って、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ、ＥＳＢＬ−産生Ｅ．ｃｏｌｉ及びＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ種並びにＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等の多剤耐性グラム陰性桿菌を克服する新しい抗生剤に対する医療上の高い需要が存在する（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（２００６）、４２、６５７−６８）。
【０００５】
加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾病のような重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。
【０００６】
ＷＯ２００６／０３２４６６が式（Ａ１）の抗菌性化合物を開示する。
【０００７】
【化１】
0004955835.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１は、特にアルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸの１つ又は２つはＮを表し、残りはＣＨを表すか、又はＵ、Ｖ及び／又はＷについてはＣＲａを表してもよく、そしてＸについてはＣＲｂを表してもよく；
Ｒａはハロゲンを表し；
Ｒｂはハロゲン又はアルコキシを表し；
Ｄは、式
【０００９】
【化２】
0004955835.tif 000003
【００１０】
の基（式中、Ｐは
【００１１】
【化３】
0004955835.tif 000004
【００１２】
から選択される環であり、
ＱはＯ又はＳであり；
Ｋ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立にＮ又はＣＲ３であり；そして
Ｒ３は、水素又はハロゲン（そして特に水素又はフッ素）である。）を特に表すことができ；
Ｍは、特に基、Ｍ２：
【００１３】
【化４】
0004955835.tif 000005
【００１４】
（式中、
Ａ３はＮＨＣＯ、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＯＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）又はＯＣＨ２を表し；
Ａ４はＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＯＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ２ＣＯＮＨを表し；
Ｒ２は、特に水素を表すことができ；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、特に水素を表すことができ；
Ｒ５は、特に水素を表すことができ；そして
点線は単結合を表すか、又はＲ３及びＲ４が水素を表す場合には、二重結合をも表す。）である。
【００１５】
ＷＯ２００６／０３２４６６に具体的に開示される化合物のうち、（実施例１８７には）式（Ｅ１８７）の化合物が記載されている：
【００１６】
【化５】
0004955835.tif 000006
【００１７】
さらに、ＷＯ２００６／１２５９７４はまた、（実施例１における）式（Ｅ１）の化合物を含む、上記の式（Ａ１）の化合物を包括的に開示する：
【００１８】
【化６】
0004955835.tif 000007
【００１９】
ＷＯ２００７／０８００１６は、側鎖Ｒ２を除くすべての側鎖に関し、上記式（Ａ１）と非常に類似する式を有する化合物を開示する。
【００２０】
ＷＯ２００７／１０５１５４は、（実施例２１における）式（Ｅ２１）の化合物を含む、上記式（Ａ１）の具体的な化合物を開示する：
【００２１】
【化７】
0004955835.tif 000008
【００２２】
式（Ｅ１８７）、（Ｅ２１）又は（Ｅ１）の化合物は興味深い抗菌特性を有するかもしれないが、ヒトに対する使用には向かない。なぜならば、これらの化合物は、多分にＱＴ時間の延長し、従って、患者の死亡を引き起こし得る重篤有害事象である心室性不整脈を惹起するからである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
出願人らは、下記の式Ｉに相当する特定の５−アミノ−２−（１−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロピラン抗生物質誘導体を見出した。関連する構造を有する従前に知られる化合物と異なり、式Ｉの化合物は、低いｈＥＲＧ  Ｋ＋チャンネル阻害を示すため、ＱＴ時間の延長、そして心室性不整脈を惹起する可能性は低い。
【００２４】
本発明の種々の態様を以下に示す：
ｉ）本発明は、第一に、式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００２５】
【化８】
0004955835.tif 000009
【００２６】
式中、
Ｒ１はアルコキシ（特にメトキシ）を表し；
Ｒ２はＨ又はＦを表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、独立にＨ又はＤを表し；
ＶはＣＨを表し、かつＷはＣＨ又はＮを表すか、又は、ＶはＮを表し、かつＷはＣＨを表し；
ＹはＣＨ又はＮを表し；
ＺはＯ、Ｓ又はＣＨ２を表し；そして
ＡはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＤ２ＣＤ２を表す。
【００２７】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００２８】
単独で又は組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含む、飽和の、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。
【００２９】
単独で又は組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシが含まれる。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。
【００３０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。
【００３１】
記号「Ｄ」はジュウテリウム原子、すなわち水素の２Ｈ同位体を表す。
【００３２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【００３３】
さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２０〜３０℃、好ましくは２５℃の温度を意味する。
【００３４】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００３５】
ｉｉ）本発明はさらに、式ＩＰの化合物でもある、態様ｉ）に定義する式Ｉの化合物、及び式ＩＰの化合物の塩（特に、薬学的に供用される塩）に関する；
【００３６】
【化９】
0004955835.tif 000010
【００３７】
式中、
Ｒ１はアルコキシ（特にメトキシ）を表し；
Ｒ２はＨ又はＦを表し；
ＷはＣＨ又はＮを表し；
ＹはＣＨ又はＮを表し；
ＺはＯ、Ｓ又はＣＨ２を表し；そして
ｎは０又は１を表す。
【００３８】
ｉｉｉ）特に、本発明は、
−Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にメトキシ）を表し；そして
−Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の多くとも１つがＤを表し、かつＡがＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２を表すか、又はＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれがＨを表し、かつＡがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＤ２ＣＤ２を表す；式ＩＣＥの化合物、すなわち態様ｉ）に従う式Ｉの化合物、並びに式ＩＣＥのそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３９】
ｉｖ）本発明はさらに、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にメトキシ）を表し、かつＺがＳを表す場合にのみ、ｎが０を表してもよい、式ＩＣＥＰの化合物、すなわち態様ｉｉ）に従う式ＩＰの化合物、並びに式ＩＣＥＰのそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４０】
ｖ）本発明の好ましい態様によれば、上記態様ｉ）〜ｉｖ）の１つに定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１がメトキシ又はエトキシ（特にメトキシ）であるような化合物である。
【００４１】
ｖｉ）本発明の一変形によれば、上記態様ｉ）〜ｖ）の１つに定義する式Ｉの化合物は、Ｒ２がＨを表すような化合物である。
【００４２】
ｖｉｉ）本発明の別の変形によれば、上記態様ｉ）〜ｖ）の１つに定義する式Ｉの化合物は、Ｒ２がＦを表すような化合物である。
【００４３】
ｖｉｉｉ）本発明の一主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｖｉｉ）の１つに定義する式Ｉの化合物は、ＷがＮを表すような化合物である。
【００４４】
ｉｘ）本発明の別の主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｖｉｉ）の１つに定義する式Ｉの化合物は、ＷがＣＨを表すような化合物である。
【００４５】
ｘ）本発明の一副態様によれば、上記態様ｉ）〜ｉｘ）の１つに定義する式Ｉの化合物は、ＹがＣＨを表すような化合物である。
【００４６】
ｘｉ）本発明の別の副態様によれば、上記態様ｉ）〜ｉｘ）の１つに定義する式Ｉの化合物は、ＹがＮを表すような化合物である。
【００４７】
ｘｉｉ）本発明の一主変形は、ＺがＯを表す、態様ｉ）〜ｘｉ）の一つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００４８】
ｘｉｉｉ）主変形ｘｉｉ）の一副変形によれば、上記主変形ｘｉｉ）に定義する式Ｉの化合物は：
−これらの化合物が、態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義するか、又は態様ｖ）〜ｘｉ）のいずれかと組み合わせた態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物であり、かつＡがＣＨ２を表すか；又は
−これらの化合物が、態様ｉｉ）又はｉｖ）に定義するか、又は態様ｖ）〜ｘｉ）のいずれかと組み合わせた態様ｉｉ）又はｉｖ）に定義する式Ｉの化合物であり、かつｎが０を表すような化合物である。
【００４９】
ｘｉｖ）主変形ｘｉｉ）の別の副変形によれば、上記主変形ｘｉｉ）に定義する式Ｉの化合物は：
−これらの化合物が、態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義するか、又は態様ｖ）〜ｘｉ）のいずれかと組み合わせた態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物であり、かつＡがＣＨ２ＣＨ２を表すか；又は
−これらの化合物が、態様ｉｉ）又はｉｖ）に定義するか、又は態様ｖ）〜ｘｉ）のいずれかと組み合わせた態様ｉｉ）又はｉｖ）に定義する式Ｉの化合物であり、かつｎが１を表すような化合物である。
【００５０】
ｘｖ）主変形ｘｉｉ）のさらに別の副変形によれば、上記主変形ｘｉｉ）に定義する式Ｉの化合物は、態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義するか、又は態様ｖ）〜ｘｉ）のいずれかと組み合わせた態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物であり、かつＡがＣＤ２ＣＤ２を表す。
【００５１】
ｘｖｉ）本発明の別の主変形は、ＺがＳを表す、態様ｉ）〜ｘｉ）の一つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
ｘｖｉｉ）主変形ｘｖｉ）の一副変形によれば、上記主変形ｘｖｉ）に定義する式Ｉの化合物は：
−これらの化合物が、態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義するか、又は態様ｖ）〜ｘｉ）のいずれかと組み合わせた態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物であり、かつＡがＣＨ２を表すか；又は
−これらの化合物が、態様ｉｉ）又はｉｖ）に定義するか、又は態様ｖ）〜ｘｉ）のいずれかと組み合わせた態様ｉｉ）又はｉｖ）に定義する式Ｉの化合物であり、かつｎが０を表すような化合物である。
【００５３】
ｘｖｉｉｉ）主変形ｘｖｉ）の別の副変形によれば、上記主変形ｘｖｉ）に定義する式Ｉの化合物は：
−これらの化合物が、態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義するか、又は態様ｖ）〜ｘｉ）のいずれかと組み合わせた態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物であり、かつＡがＣＨ２ＣＨ２を表すか；又は
−これらの化合物が、態様ｉｉ）又はｉｖ）に定義するか、又は態様ｖ）〜ｘｉ）のいずれかと組み合わせた態様ｉｉ）又はｉｖ）に定義する式Ｉの化合物であり、かつｎが１を表すような化合物である。
【００５４】
ｘｉｘ）主変形ｘｖｉ）のなお別の副変形によれば、上記主変形ｘｖｉ）に定義する式Ｉの化合物は、態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義するか、又は態様ｖ）〜ｘｉ）のいずれかと組み合わせた態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物であり、かつＡはＣＤ２ＣＤ２を表す。
【００５５】
ｘｘ）本発明のなお別の主変形は、ＺがＣＨ２を表す、態様ｉ）〜ｘｉ）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００５６】
ｘｘｉ）主変形ｘｘ）の一副変形によれば、上記主変形ｘｘ）に定義する式Ｉの化合物は：
−これらの化合物が、態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義するか、又は態様ｖ）〜ｘｉ）のいずれかと組み合わせた態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物であり、かつＡがＣＨ２を表すか；又は
−これらの化合物が、態様ｉｉ）又はｉｖ）に定義するか、又は態様ｖ）〜ｘｉ）のいずれかと組み合わせた態様ｉｉ）又はｉｖ）に定義する式Ｉの化合物であり、かつｎが０を表すような化合物である。
【００５７】
ｘｘｉｉ）主変形ｘｘ）の別の副変形によれば、上記主変形ｘｘ）に定義する式Ｉの化合物は：
−これらの化合物が、態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義するか、又は態様ｖ）〜ｘｉ）のいずれかと組み合わせた態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物であり、かつＡがＣＨ２ＣＨ２を表すか；又は
−これらの化合物が、態様ｉｉ）又はｉｖ）に定義するか、又は態様ｖ）〜ｘｉ）のいずれかと組み合わせた態様ｉｉ）又はｉｖ）に定義する式Ｉの化合物であり、かつｎが１を表すような化合物である。
【００５８】
ｘｘｉｉｉ）主変形ｘｘ）のなお別の副変形によれば、上記主変形ｘｘ）に定義する式Ｉの化合物は、態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義するか、又は態様ｖ）〜ｘｉ）のいずれかと組み合わせた態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物であり、かつＡがＣＤ２ＣＤ２を表す。
【００５９】
ｘｘｉｖ）本発明の別の態様は、ＶがＣＨを表し、かつＷがＣＨ又はＮを表す、態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義するか、又は態様ｖ）〜ｘｘｉｉｉ）のいずれかと組み合わせた態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００６０】
ｘｘｖ）本発明の別の態様は、さらに、ＶがＮを表し、かつＷがＣＨを表す、態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義するか、又は態様ｖ）〜ｘｘｉｉｉ）のいずれかと組み合わせた態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００６１】
ｘｘｖｉ）本発明の別の態様は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれがＨを表し、かつＡがＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２を表す、態様ｉ）、ｉｉｉ）、ｖ）〜ｘｉｖ）、ｘｖｉ）〜ｘｖｉｉｉ）、ｘｘ）〜ｘｘｉｉ）、ｘｘｉｖ）及びｘｘｖ）の１つに定義する式Ｉの化合物に関し、以下において、これらのすべての化合物は式ＩＨの化合物と記載される。
【００６２】
ｘｘｖｉｉ）態様ｘｘｖｉ）の特定の副態様によれば、態様ｘｘｖｉ）に定義する式Ｉの化合物は、ＶがＣＨを表し、かつＷがＣＨ又はＮを表すような化合物である。
【００６３】
ｘｘｖｉｉｉ）特に、態様ｘｘｖｉｉ）に定義する式Ｉの化合物は：
−ＶがＣＨを表し、かつＷがＮを表し；
−Ｒ１がメトキシを表し；
−ＺがＯ又はＳ（好ましくはＯ）を表し；そして
−ＡがＣＨ２ＣＨ２を表すような化合物である。
【００６４】
ｘｘｉｘ）態様ｘｘｖｉ）の別の特定の副態様によれば、態様ｘｘｖｉ）に定義する式Ｉの化合物は、ＶがＮを表し、かつＷがＣＨを表すような化合物である。
【００６５】
ｘｘｘ）特に、態様ｘｘｉｘ）に定義する式Ｉの化合物は：
−Ｒ１がメトキシを表し；
−ＹがＮを表し；
−ＺがＯ又はＳ（好ましくはＳ）を表し；そして
−ＡがＣＨ２ＣＨ２を表すような化合物である。
【００６６】
ｘｘｘｉ）本発明の別の態様は、
−Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の１つがＤを表し、残りのＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれＨを表し、かつＡがＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２を表すか、又は
−Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれがＨを表し、かつＡがＣＤ２ＣＤ２を表す、態様ｉ）、ｉｉｉ）、ｖ）〜ｘｉｖ）、ｘｖｉ）〜ｘｖｉｉｉ）、ｘｘ）〜ｘｘｉｉ）、ｘｘｉｖ）及びｘｘｖ）の１つに定義する式Ｉの化合物に関し、以下において、これらのすべての化合物は式ＩＤの化合物と記載される。
【００６７】
ｘｘｘｉｉ）態様ｘｘｘｉ）の特定の副態様によれば、態様ｘｘｘｉ）に定義する式Ｉの化合物は、ＶがＣＨを表し、かつＷがＣＨ又はＮを表すような化合物である。
【００６８】
ｘｘｘｉｉｉ）特に、態様ｘｘｘｉｉ）に定義する式Ｉの化合物は、
−ＶがＣＨを表し、かつＷがＮを表し；
−Ｒ１がメトキシを表し；
−ＺがＯ又はＳ（好ましくはＯ）を表し；そして
−ＡがＣＨ２ＣＨ２又はＣＤ２ＣＤ２を表すような化合物である。
【００６９】
ｘｘｘｉｖ）態様ｘｘｘｉ）の特定の副態様によれば、態様ｘｘｘｉ）に定義する式Ｉの化合物は、ＶがＮを表し、かつＷがＣＨを表すような化合物である。
【００７０】
ｘｘｘｖ）特に、態様ｘｘｘｉｖ）に定義する式Ｉの化合物は、
−Ｒ１がメトキシを表し；
−ＹがＮを表し；
−ＺがＯ又はＳ（好ましくはＳ）を表し；そして
−ＡがＣＨ２ＣＨ２又はＣＤ２ＣＤ２を表すような化合物である。
【００７１】
ｘｘｘｖｉ）態様ｉ）〜ｉｖ）の１つに定義する式Ｉの下記の化合物が特に好ましい：
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エタノール；
（１Ｓ）−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
並びにその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００７２】
ｘｘｘｖｉｉ）態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する、式Ｉのさらなる特に好ましい化合物は下記の化合物である：
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル−ｄ１）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール；
（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ−２，２，３，３−ｄ４−［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール；
（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール−１−ｄ１；
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル−ｄ１）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール；
（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ−［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール−２−ｄ１；
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール−２−ｄ１；
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール−１−ｄ１；
（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル−ｄ１）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル−ｄ２）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール；
並びにその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００７３】
ｘｘｘｖｉｉｉ）本発明はさらに、態様ｘｘｘｖｉ）に挙げた化合物及び態様ｘｘｘｖｉｉ）に挙げた化合物から成る群より選択される、態様ｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。特に、本発明はまた、態様ｘｘｘｖｉ）に挙げた化合物及び態様ｘｘｘｖｉｉ）に挙げた化合物から成る群より選択される式Ｉの化合物の群であって、当該化合物の群がさらに態様ｖ）〜ｘｘｘｖ）の１つに対応する当該式Ｉの化合物の群、並びにそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。本発明はさらに、態様ｘｘｘｖｉ）に挙げた化合物及び態様ｘｘｘｖｉｉ）に挙げた化合物から成る群より選択される、式Ｉのいずれかの個々の化合物、及びそのような個々の化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７４】
本発明、すなわち、態様ｉ）〜ｘｘｘｖｉｉｉ）の１つに従う式Ｉの化合物は、ヒト及び動物医療における、化学療法に有効な化合物として、及び無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適切である。
【００７５】
本発明の式Ｉの化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、又はＰｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｇｒｏｕｐｓ  Ｃ及びＧ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、又はＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連した気道感染症；例えば非限定的にβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含む、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｄｕｒａｎｓを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（即ち、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ群Ｃ−Ｆ（ｍｉｎｕｔｅ  ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．、又はＢａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ種、又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ、又はＮｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｓ．ａｕｒｅｕｓによる感染に関連した毒素疾患（食中毒及び毒素ショック症候群）、又はＡ、Ｂ、及びＣ群ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉによる感染に関連した潰瘍；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連した全身性熱性症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連したライム病；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、又はＬｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、又はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅ、Ｍ．ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、又はＭ．ｃｈｅｌｏｎｅｉを原因とする感染症；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉによる感染に関連した胃腸炎；Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．による感染に関連した消化管内原虫；ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉによる感染に関連した歯性感染症；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連した持続性の咳；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．による感染に関連したガス壊疽；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適切である。
【００７６】
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、例えばＥ．ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及び他のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉを含むＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｈｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ並びにｂａｃｔｅｒｏｉｄｅ  ｓｐｐ等の細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。
【００７７】
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ及びＬｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｓｐｐを原因とする原虫感染症の治療に有用である。
【００７８】
上記した病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。
【００７９】
本発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして細菌感染症の予防又は治療に適切である。
【００８０】
ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
【００８１】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩並びに組成物及び製剤にも関する。
【００８２】
本明細書における（そして特に前述の態様における）式Ｉの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、活性薬剤として、式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容される塩）の少なくとも一種と、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【００８４】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００８５】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。）、記述された式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００８６】
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における細菌感染症の予防又は治療方法に関する。
【００８７】
さらに、式Ｉの化合物（化合物自体、その塩、当該化合物又はその塩を含む組成物、当該化合物又はその塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示されたいかなる好適性も、式ＩＰ、ＩＣＥ、ＩＣＥＰ、ＩＨ及びＩＤの化合物に準用される。
【００８８】
さらに、式Ｉの化合物は、例えば外科器具から病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
【００８９】
式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
【００９０】
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ                  アセチル
ＡｃＯＨ              酢酸
ＡＤ−ｍｉｘα        １，４−ビス（ジヒドロキニン）フタラジン、
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
ＡＤ−ｍｉｘβ        １，４−ビス（ジヒドロキニジン）フタラジン、
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
Ａｌｌｏｃ            アリールオキシカルボニル
ａｑ．                水性
Ｂｏｃ                ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ                ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ                  シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
ＤＣＥ                １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ            Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ              ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＥＡ                  酢酸エチル
ＥＤＣ                １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ                電子スプレーイオン化
ｅｑ．                当量
エーテル              ジエチルエーテル
Ｅｔ                  エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
Ｆｍｏｃ              ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＡＴＵ              Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ                ヘキサン
Ｈｅｐｔ              ヘプタン
ＨＯＢＴ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＨＭＤＳ            カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬＣ                  液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ          リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＣＮ              アセトニトリル
ＭｅＯＨ              メタノール
ＭＳ                  質量分析法
Ｍｓ                  メタンスルホニル（メシル）
ｎ−ＢｕＬｉ          ｎ−ブチルリチウム
ｏｒｇ．              有機
Ｐｄ／Ｃ              炭素上パラジウム
Ｐｄ／ＣａＣＯ３        炭酸カルシウム上パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ      炭素上水酸化パラジウム
Ｐｈ                  フェニル
Ｐｙｒ                ピリジン
ｒａｃ．              ラセミ
ｒｔ                  室温
ｓａｔ．              飽和した
ＴＢＡＦ              フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ            ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ            ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＭＥ              ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ                ｔｅｒｔ−ブチル
Ｔ３Ｐ                プロピルホスホン酸無水物
ＴＥＡ                トリエチルアミン
Ｔｆ                  トリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
Ｔｓ                  パラ−トルエンスルホニル
【００９１】
一般的反応技術：
一般的反応技術１（ケトン又はアルデヒドのアルコールへの還元）：
ケトン又はアルデヒドは、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４又はＬｉＢＨ４等のホウ素又は水素化アルミニウム還元剤により、ＴＨＦ等の溶媒中で、−２０℃と４０℃の間にて還元される。重水素化アルコール誘導体を望む場合には、ＮａＢＤ４又はＬｉＡｌＤ４を還元剤として用いなければならない。カルボニル基を還元するさらなる一般的方法、並びに不斉還元法は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ。Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ（１９９９）、Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ  ａｎｄ  ｐｈｅｎｏｌｓ、ｐ．１０５７−１０８７及びｐ．１０９７−１１１０に記載されている。
【００９２】
一般的反応技術２（還元的アミノ化）：
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４等の乾燥剤の存在）にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒は、典型的にはトルエン、Ｈｅｘ、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＤＣＥ、又はＤＣＥ／ＭｅＯＨ等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸（通常、ＡｃＯＨ）により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）で、又はＰｄ／Ｃ等の貴触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−１０℃と１１０℃の間、好ましくは０℃と６０℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、ＭｅＯＨ又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００４）、６０、７８９９−７９０６）。
【００９３】
一般的反応技術３（アミン脱保護）：
ベンジルカーバメートは、貴金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）上での水素化分解により脱保護される。Ｂｏｃ基は、ＨＣｌ等の酸性条件下で、ＥＡ、又はＴＦＡニート、若しくはＤＣＭ等の溶媒で希釈したＴＦＡ等の有機溶媒中で除去することができる。Ａｌｌｏｃ基は、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下において、０℃と５０℃の間にて、ＴＨＦ等の溶媒中で除くことができる。Ｎ−ベンジル保護アミンは、貴金属触媒（例えば、木炭上Ｐｄ（ＯＨ）２）上での水素化分解により脱保護される。アミン保護基を除くさらなる一般的方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、４９４−６５３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【００９４】
一般的反応技術４（アミド形成）：
カルボン酸を、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ又は炭酸ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）等の活性化剤の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−２０℃と＋６０℃の間にてアミン又はアルコキシアルキルアミンと反応させる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｅｄｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）、ｖｏｌ．６、ｐ．３８１中のＧ．Ｂｅｎｚを見よ。）。あるいは、カルボン酸を、ニート又はＤＣＭ等の溶媒中の塩化オキサリル又は塩化チオニルと、２０℃と＋６０℃の間にて反応させることにより、その対応する酸クロリドに変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ。Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ（１９９９）、Ｓｅｃｔｉｏｎ  ｎｉｔｒｉｌｅｓ、ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、ｐ．１９４１−１９４９中に見出すことができる。
【００９５】
一般的反応技術５（アミン保護）：
アミンは、通常、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ又はＢｏｃのようなカーバメートとして保護される。これらは、アミンを、ＮａＯＨ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ又はイミダゾール等の塩基の存在下、クロロギ酸アリル若しくはベンジル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより得られる。これらはまた、Ｎａ２ＣＯ３又はＴＥＡ等の塩基の存在下における、臭化又は塩化ベンジルとの反応により、Ｎ−ベンジル誘導体として保護することもできる。あるいは、Ｎ−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒドの存在下における還元的アミノ化を通じて得ることができる（上記の「一般的反応技術２」を見よ。）。他のアミン保護基を導入するさらなる戦略は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、４９４−６５３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【００９６】
一般的反応技術６（アルコールのケトン又はアルデヒドへの酸化）：
アルコールは、Ｓｗｅｒｎ（Ｄ．Ｓｗｅｒｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８）、４３、２４８０−２４８２を見よ。）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（Ｄ．Ｂ．Ｄｅｓｓ及びＪ．Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８３）、４８、４１５５を見よ。）又はＬｅｙ（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを用いて；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９４）、７、６３９−６６を見よ。）条件下における酸化により、それぞれ、それらの対応するケトン又はアルデヒドに変換することができる。さらなる方法は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ。Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ（１９９９）、Ｓｅｃｔｉｏｎ  ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ａｎｄ  ｋｅｔｏｎｅｓ、ｐ．１２３４−１２４９に見出すことができる。
【００９７】
一般的反応技術７（アルコールの活性化）：
アルコールを、ＴＥＡ等の塩基の存在下、Ｐｙｒ、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−３０℃と５０℃の間にて、ＭｓＣｌ、ＴｆＣｌ又はＴｓＣｌと反応させる。トリフレート又はメシレートの場合には、Ｔｆ２Ｏ又はＭｓ２Ｏを用いることもできる。これらのスルホネートは、ＮａＩ又はＮａＢ等のハロゲン化ナトリウムと、ＭｅＣＮ中又はＤＭＦ中で、４０℃と１２０℃の間にて反応させることができ、対応するヨウ化物誘導体を与える。あるいは、対応する臭化物又は塩化物はまた、対応するアルコール誘導体の、それぞれＰＢｒ３又はＰＣｌ３との反応により得ることができる。
【００９８】
一般的反応技術８（アミン置換）：
スルホネート又はヨウ化物誘導体（上記「一般的反応技術７」を見よ。）として活性化されたアルコールを、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中、２０℃と１１０℃の間にて、アミンと反応させる。
【００９９】
一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者のルーティンの最適化手順により決定することができる。
【０１００】
式Ｉの化合物は、
ａ）  式ＩＩの化合物
【０１０１】
【化１０】
0004955835.tif 000011
【０１０２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ及びＡは式Ｉに定義する通りであり、そしてＰＧ０は、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ又はＦｍｏｃ等のアミノ保護基を表す。）を、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４又はＮａＢＤ４等のヒドリド試薬を用いて還元し（一般的反応技術１を見よ。）、次いで、保護基ＰＧ０を一般的反応技術３に従って除くことにより；又は
ｂ）  式ＩＩＩの化合物
【０１０３】
【化１１】
0004955835.tif 000012
【０１０４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｖ及びＷは式Ｉに定義する通りである。）を、式ＩＶの化合物
【０１０５】
【化１２】
0004955835.tif 000013
【０１０６】
（式中、Ａ、Ｙ及びＺは式Ｉの通りである。）と、還元的アミノ化条件下（一般的反応技術２を見よ。）で反応させることにより（Ｒ５又はＲ６がＤであり、かつ他方がＨである特定の場合には、反応はＮａＢＤ４の存在下で行われる。）；又は
ｃ）  上記セクションｂ）に定義する式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶａの化合物
【０１０７】
【化１３】
0004955835.tif 000014
【０１０８】
（式中、Ａ、Ｙ及びＺは式Ｉの通りである。）と、還元的アミノ化条件下（一般的反応技術２を見よ。）で反応させることにより（Ｒ５及びＲ６のそれぞれがＤである特定の場合には、反応はＮａＢＤ４の存在下で行われる。）；又は
ｄ）  上記セクションｂ）に定義する式ＩＩＩの化合物を、式Ｖの化合物
【０１０９】
【化１４】
0004955835.tif 000015
【０１１０】
（式中、Ｙ、Ｚ及びＡは式Ｉに定義する通りであり、そしてＬは、塩素、臭素若しくはヨウ素等のハロゲン、又は、式ＯＳＯ２Ｒａの基（式中、Ｒａは、アルキル、トリル又はトリフルオロメチルを表す。）を表す。）と、一般的反応技術８に従って反応させることにより；又は
ｅ）  式ＶＩの化合物
【０１１１】
【化１５】
0004955835.tif 000016
【０１１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ及びＷは式Ｉに定義する通りである。）から得られるアニオンを、式ＶＩＩの化合物
【０１１３】
【化１６】
0004955835.tif 000017
【０１１４】
（式中、Ｙ、Ｚ及びＡは式Ｉに定義する通りであり、そしてＰＧ１はアミノ保護基である。）と反応させ（アニオンは、ＴＨＦ中で、ｎ−ＢｕＬｉ等の強塩基により、−５０℃と−１００℃の間にて生成し、さらに、式ＶＩＩのアルデヒド、と−７８℃と−２０℃の間で反応させる。）、次いで、保護基ＰＧ１を一般的反応技術３に従って除くことにより；又は
ｆ）  式ＶＩＩＩの化合物
【０１１５】
【化１７】
0004955835.tif 000018
【０１１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ及びＡは、式Ｉに定義する通りである。）を、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒上で水素と、又は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３上でＮａＢＨ４若しくはＮａＢＤ４と反応させることにより；又は
ｇ）  式ＩＸの化合物
【０１１７】
【化１８】
0004955835.tif 000019
【０１１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ及びＷは式Ｉに定義する通りであり、そしてＵは、臭素又は塩素等のハロゲンを表す。）から得られるアニオンを、式Ｘのエポキシド
【０１１９】
【化１９】
0004955835.tif 000020
【０１２０】
（式中、Ｙ、Ｚ及びＡは式Ｉの通りであり、そしてＰＧ２は、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ又はＦｍｏｃ等のアミノ保護基を表す。）と反応させ（アニオンは、ＴＨＦ中で、ｎ−ＢｕＬｉを用いたハロゲン金属交換により、−５０℃と−１００℃の間で生成する。）、次いで、保護基ＰＧ２を一般的反応技術３に従って除くことにより、
本発明に従って製造することができる。
【０１２１】
このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、それらの塩、そして特にそれらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１２２】
さらに、式Ｉの化合物がジアステレオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、ジアステレオマーは、当業者に知られた方法、例えば、Ｒｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。ジアステレオマーの混合物はまた、シリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ及び結晶化技術の適宜な組み合わせにより分離してもよい。
【０１２３】
式ＩＩ〜Ｘの化合物の製造：
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物は、下記スキーム１に記載の通りに製造することができる。
【０１２４】
【化２０】
0004955835.tif 000021
【０１２５】
スキーム１において、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｒ２、Ｙ、Ｚ及びＡは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、そしてＰＧ０は、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ又はＦｍｏｃ等のアミノ保護基である。
【０１２６】
式Ｉ−１の既知のカルボン酸誘導体（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３）、２４１８−２７）は、ＤＣＣ等のカップリング剤の存在下におけるＮ−メトキシ−メタナミンとの反応の後に、その対応するワインレブアミドに変換することができる（一般的反応技術４）。Ｂｏｃ保護基は除去することができ（一般的反応技術３）、そして得られたアミンは、式ＩＶのアルデヒドと反応させることができる（一般的反応技術２）。式Ｉ−３の中間体中の遊離アミンは、一般的反応技術５に従って、基ＰＧ０で保護することができる。得られた式Ｉ−４の中間体は、式ＶＩの誘導体の反応により生成したアニオンと、ｎ−ＢｕＬｉ等の強塩基を用いて、ＴＨＦ等の溶媒中、−３０℃と−１００℃の間にて反応させることができ、式ＩＩの化合物を与える。
【０１２７】
式ＩＩＩの化合物の製造
式ＩＩＩの化合物は、対応する式ＸＩの化合物
【０１２８】
【化２１】
0004955835.tif 000022
【０１２９】
（式中、ＰＧ３は、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ又はＣｂｚ等のアミノ保護基を表す。）の、一般的反応技術３に従う脱保護により得ることができる。
【０１３０】
式ＩＶの化合物の製造
ＡがＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２である式ＩＶの化合物は、文献（ＷＯ０２／０５６８８２、ＷＯ２００４／０５８１４４及びＷＯ２００７／０７１９３６を見よ。）に記載の通りに製造することができる。ＡがＣＤ２ＣＤ２を表す式ＩＶの化合物は、それぞれＢｒＣＤ２ＣＤ２Ｂｒ、ＨＯＣＤ２ＣＤ２ＯＨ及びＨＳＣＤ２ＣＤ２ＯＨを用いて、ＡがＣＨ２ＣＨ２を表す化合物と同様に製造することができる。
【０１３１】
式ＩＶａの化合物の製造
式ＩＶａの化合物は、式ＩＶのアルデヒドに由来するエステルを、ＬｉＡｌＤ４を用いて還元し（当該エステルは、例えば、ＷＯ２００７／０８１５９７又はＷＯ２００３／０８７０９８に従って製造される。）、次いで、ＭｎＯ２で再び酸化することにより得ることができる。
【０１３２】
式Ｖの化合物の製造
ＬがＯＳＯ２Ｒａを表す式Ｖの化合物は、一般的反応技術７に従う、対応するアルコール誘導体（Ｌ＝ＯＨ）の活性化により得ることができる。Ｌがハロゲンを表す式Ｖの化合物は、リチウム、カリウム又はナトリウム塩化物との反応により、一般的反応技術７に従って、前者の化合物から得ることができる。必要なアルコール誘導体（Ｌ＝ＯＨ、かつＡ＝ＣＨ２又はＡ＝ＣＨ２ＣＨ２）は、既知の手順（例えば、ＷＯ２００４／０５８１４４）に従って、又は、式ＩＶの対応するアルデヒド誘導体の一般的反応技術１に従う還元によって得ることができる。ＡがＣＤ２ＣＤ２であるアルコール誘導体は、適宜な重水素化物質を用いて、上記手順と同様に得ることができる。
【０１３３】
式ＶＩの化合物の製造
ＶがＣＨであり、ＷがＣＨであるか、又はＷがＮであり、かつＲ２がＨである式ＶＩの化合物は、文献（ＷＯ００／２１９４８、ＷＯ２００６／０４６５５２及びＷＯ２００７／０８１５９７を見よ。）に記載の通りに製造することができる。
【０１３４】
ＶがＣＨであり、ＷがＮであり、かつＲ２がＦである式ＶＩの化合物は、下記のスキーム２に記載の通りに製造することができる。
【０１３５】
【化２２】
0004955835.tif 000023
【０１３６】
すなわち、式ＩＩ−１の既知の化合物（例えば、Ｒ１＝ＯＭｅ；ＷＯ２００８／００９７００）は、ＴＨＦ等の溶媒中、−３０℃と−１００℃の間にて、ｎ−ＢｕＬｉ等の強塩基と反応させることができ、そして得られたアニオンをヨウ化メチルでクェンチする。
【０１３７】
ＶがＮであり、ＷがＣＨであり、かつＲ２がＨ又はＦである式ＶＩの化合物は、市販されているか、又は、文献（ＷＯ２００７／１１５９４７）に記載の通りに製造することができる。
【０１３８】
式ＶＩＩの化合物の製造
式ＶＩＩの化合物は、下記のスキーム３に記載の通りに製造することができる。
【０１３９】
【化２３】
0004955835.tif 000024
【０１４０】
スキーム３において、Ｙ、Ｚ及びＡは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、そしてＰＧ１は、Ｃｂｚ又はＢｏｃ等のアミノ保護基である。
【０１４１】
式ＩＩＩ−１の既知のアルコール誘導体（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３）、２４１８−２７）は脱保護し（一般的反応技術３）、そして、還元的アミノ化条件下で、式ＩＶのアルデヒドと反応させることができる（一般的反応技術２）。次いで、式ＩＩＩ−２の中間体のアミノ基は、保護することができ（一般的反応技術５）、そして得られる式ＩＩＩ−３の中間体は、対応する式ＶＩＩのアルデヒドに酸化することができる（一般的反応技術６）。
【０１４２】
式ＶＩＩＩの化合物の製造
式ＶＩＩＩの化合物は、下記のスキーム４に記載の通りに製造することができる。
【０１４３】
【化２４】
0004955835.tif 000025
【０１４４】
スキーム４において、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ及びＡは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ＰＧ２は、Ｃｂｚ又はＢｏｃ等のアミノ保護基であり、そしてＲは１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル又はベンゾチアゾール−２−イルである。
【０１４５】
すなわち、式ＩＶ−２のスルホン（ＷＯ２００６／０３２４６６に従って製造。）と式ＩＶ−１のアルデヒドは、ＫＨＭＤＳ又はＬｉＨＭＤＳ等の塩基の存在下、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ又はトルエン等の溶媒中で、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（２００２）、２５６３−２５８５中のＢｌａｋｅｍｏｒｅ、Ｐ．Ｒ．に概説されるようにカップリングすることができる。式ＩＶ−３の（Ｅ）−アルケン誘導体は脱保護することができ（一般的反応技術３）、そして得られた遊離アミンは、還元的アミノ化条件下で（一般的反応技術２）、式ＩＶのアルデヒドと反応させることができる。次いで、遊離アミンは保護することができ（一般的反応技術５）、式ＩＶ−４の中間体を与える。これらの中間体は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９４）、９４、２４８３に記載のように、メタンスルホンアミドの存在下、水／２−メチル−２−プロパノール混合物中で、ＡＤ−ｍｉｘβで処理することにより、対応するキラルｃｉｓ−ジオール誘導体に変換することができる。式ＩＶ−５のキラルｃｉｓ−ジオールは、ＴＥＡ又はＰｙｒ等の有機塩基の存在下で、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンで処理するか、又は、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の不活性溶媒中、−７８℃と５０℃の間に渡る温度にて、より簡便には、０℃と２０℃の間に渡る温度にて、カルボニルイミダゾールで処理することにより、対応する環状炭酸塩に変換することができる。次いで、これらの環状炭酸塩は、保護基ＰＧ２の除去により（一般的反応技術３）式ＶＩＩＩの化合物に変換することができる。ＰＧ２がＣｂｚを表す特定の場合には、式ＩＶ−５の中間体の水素化分解により、式Ｉの化合物が直接生成する。
【０１４６】
式ＩＸの化合物の製造
ＶがＣＨであり、かつＷがＣＨ又はＮである式ＩＸの化合物は、市販されているか、又はＷＯ２００８／００３６９０、ＷＯ２００６／１２５９７４、ＷＯ２００６／０３２４６６、ＷＯ２００５／０１９２１５若しくはＷＯ２００４／０５８１４４に従って得ることができる。
【０１４７】
ＶがＮであり、ＷがＣＨであり、かつＲ１がメトキシである式ＩＸの化合物は、下記のスキーム４ａに記載の通りに製造することができる。
【０１４８】
【化２５】
0004955835.tif 000026
【０１４９】
すなわち、ＶがＮであり、ＷがＣＨであり、かつＲ１がメトキシである式ＩＸの化合物は、（例えば）３−クロロ−４−フルオロ−１，２−ベンゼンジアミン（ＣＡＳ１３２９１５−８１−２；市販）又は３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ１５７５−３６−６；市販）を、グリオキシル酸メチルと反応させることにより得ることができる。次いで、得られる式ＩＶ−２の化合物を、ＰＯＣｌ３又はＰＯＢｒ３、次いでＮａＯＭｅとメタノール中で連続的に反応させることにより、ＶがＮであり、ＷがＣＨであり、ＵがＣｌ又はＢｒであり、かつＲ１がメトキシである式ＩＸの化合物を得ることができる。
【０１５０】
式Ｘの化合物の製造
式Ｘの化合物は、下記のスキーム５に記載の通りに製造することができる。
【０１５１】
【化２６】
0004955835.tif 000027
【０１５２】
スキーム５において、Ｙ、Ｚ及びＡは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ＰＧ２は、Ｂｏｃ又はＣｂｚ等のアミノ保護基を表し、そしてＲａは、アルキル、ＣＦ３又はトリルを表す。
【０１５３】
式ＶＩＩのアルデヒドをメチレントリフェニルホスフォランと反応させることにより、式Ｖ−１の中間体ビニル誘導体を得ることができ、それはＡＤ−ｍｉｘαを用いたｃｉｓ−ジヒドロキシ化に付すことができる。式Ｖ−２の中間体ジオール誘導体は、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、塩化ピバロイルと反応させることにより、ピバロイル等の保護基でモノ保護することができる。次いで、第二アルコール官能基はスルホネートとして活性化することができ（一般的反応技術７）、そして、式Ｖ−４の中間体を、ＮａＯＭｅ等の塩基とＭｅＯＨ中で反応させることにより、最後にエポキシドを得ることができる。
【０１５４】
式ＸＩの化合物の製造：
Ｒ３又はＲ４がＨを表す式ＸＩの化合物は、ＷＯ２００６／０３２４６６に記載の通りに製造することができる。
【０１５５】
Ｒ３又はＲ４の一方がＤであり、かつ他方がＨであり、かつＰＧ３がＢｏｃである式ＸＩの化合物は、下記のスキーム６に記載の通りに製造することができる。
【０１５６】
【化２７】
0004955835.tif 000028
【０１５７】
スキーム６において、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ、Ｗ及びＺは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。
【０１５８】
式ＩＶ−３のオレフィン性誘導体は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９４）、９４、２４８３に記載のように、メタンスルホンアミドの存在下、水／２−メチル−２−プロパノール混合物中で、ＡＤ−ｍｉｘβで処理することによりｃｉｓ−ジヒドロキシ化することができる。式ＶＩ−１のキラルｃｉｓ−ジオールは、ＴＥＡ又はＰｙｒ等の有機塩基の存在下で、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンで処理するか、又は、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の不活性溶媒中、−７８℃と５０℃の間に渡る温度にて、より簡便には、０℃と２０℃の間に渡る温度にて、カルボニルイミダゾールで処理することにより、対応する式ＶＩ−２の環状炭酸塩に変換することができる。これらの環状炭酸塩は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等の触媒の存在下におけるＮａＢＤ４との反応の後に、Ｒ３がＤであり、Ｒ４がＨであり、かつＰＧ３がＢｏｃである式ＸＩの重水素化類似誘導体に変換することができ、又は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等の触媒の存在下におけるＮａＢＨ４との反応の後、若しくは、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒上での水素化を通じて、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、かつＰＧ３がＢｏｃである式ＸＩの類似誘導体に変換することができる。得られるアルコール誘導体は、一般的反応技術６を用いて、対応する式ＶＩ−３のケトン誘導体に変換することができ、さらに、ＮａＢＤ４を用いて、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＤであり、かつＰＧ３がＢｏｃである、対応する式ＸＩの誘導体に還元することができる。
【０１５９】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【実施例】
【０１６０】
下記のセクションにおいて、別段の記載が無い限り、「通常の水性後処理」という用語は、適宜な溶媒で水層を抽出した後、合わせた有機層を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固することを意味する。
【０１６１】
温度はすべて℃で示す。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ）又は１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００）によって特徴付けた。化学シフトδは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示してある。あるいは、化合物は、ＬＣ−ＭＳ（ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐを用いたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ２０００、又はＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ、ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＭＳ６１４０）によって；ＴＬＣ（ＭｅｒｃｋのＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４）によってによって特徴付けた。特に言及しない限り、化合物は、シリカゲル６０Ａ上のクロマトグラフィーによって精製した。ＣＣに用いたＮＨ４ＯＨは２５％水溶液である。
【０１６２】
実施例１：（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール：
（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール（０．１２ｇ；０．４ｍｍｏｌ；ＷＯ２００６／０３２４６６に従って製造。）の、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）とＤＣＥ（６ｍＬ）中の溶液に、３Åモレキュラー・シーヴ（１．２ｇ）と２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０７ｇ、０．４ｍｍｏｌ、ＷＯ０２／０５６８８２に従って製造。）を添加した。混合物を５０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてＮａＢＨ４（０．０９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この温度にて反応を１ｈ進行させた。反応混合物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、３０ｍＬ）で希釈し、そしてろ過した。固形物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、そして水層を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（０．７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３−７）で精製して、表題化合物を白色のフォーム（０．１２５ｇ、収率７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．６３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）；８．２１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｓ、１Ｈ）；４．５１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．３０−４．３４（ｍ、２Ｈ）；４．２４−４．２８（ｍ、２Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．９６（重複ｍ、１Ｈ）；３．８５（ｍ、１Ｈ）；３．６８（ＡＢ系、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、Δ＝０．０５ｐｐｍ、２Ｈ）；３．４２（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝２．１、３．９、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．９６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．９１（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．４２（重複ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；１．６２（ｍ、１Ｈ）；１．４５（ｍ、１Ｈ）；１．１５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ５に対して４５３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６３】
実施例２：（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール：
（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、ＷＯ２００６／０３２４６６に従って製造。）と６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（０．０６ｇ、１ｅｑ．；ＷＯ２００７／０７１９３６に従って製造。）を出発物質として、そして実施例１の手順を用いて、表題化合物を無色の油状物（０．００８ｇ、収率８％）として得た。化合物をＣＣ（０．７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３−７）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ５に対して４５４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６４】
実施例３：（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール：
３．ｉ．  ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（４Ｒ，５Ｒ）−５−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキシ−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．５６ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ；ＷＯ２００６／０３２４６６に従って製造。）の、ＤＣＭ（１１５ｍＬ）中の氷冷溶液に、Ｐｙｒ（６．１３ｍＬ、７６．２５ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（１．８９ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、同じ温度で２５ｍｉｎ攪拌し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣を、トルエンを用いて２回共蒸発させ、表題の炭酸塩を白色の固体（４．５６ｇ、収率７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．９３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；８．３６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．７７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．３２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；５．０７（ｄｄ、Ｊ＝３．２、５．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．０１（ｓ、３Ｈ）；３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．３５（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．８８（ｍ、１Ｈ）；１．６７（ｍ、１Ｈ）；１．３２−１．５１（ｍ、２Ｈ）；１．３６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ７Ｆに対して４６４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６５】
３．ｉｉ．  ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体３．ｉ（５．９２ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）の、ＥＡ（１２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の溶液中の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（湿潤化、５．４０ｇ）を添加した。反応液を、水素雰囲気下、４５℃にて５ｈ攪拌した。Ｒｔに冷却後、触媒をろ過により除き、ＥＡ−ＭｅＯＨの混合物（９−１、１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、そして残渣をクロマトグラフに付して（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、４−１からＥＡ−ＭｅＯＨ、９−１へ）、完全に還元された化合物（０．５２ｇ）を最初に、次いで、表題化合物を明灰色の固体（３．１８ｇ、収率５９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ５Ｆに対して４２２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６６】
３．ｉｉｉ．  （１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール：
中間体３．ｉｉ（３．１８ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３０ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて２０ｍｉｎ攪拌した。濃縮乾固後、残渣を、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）とＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、１００ｍＬ）との間で分画した。水層のｐＨを、３２％  ａｑ．ＮａＯＨを用いて１２に調整した。水層を、同じ混合物で５回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題のアミンを灰白色の固体（１．９２ｇ、収率７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．７２（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．５３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．０１（ｓ、３Ｈ）；３．９１（ｍ、１Ｈ）；３．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．８、４．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．３２（重複ｍ、１Ｈ）；３．０５−３．１６（ｍ、２Ｈ）；２．８１（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．５３（ｍ、１Ｈ）；１．８９（ｍ、１Ｈ）；１．４３−１．６８（ｍ、２Ｈ）；１．３２（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；１．１２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｆに対して３２２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６７】
３．ｉｖ．  （１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール：
中間体３．ｉｉｉ（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．２６２ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、そして実施例１の手順を用いて、表題化合物を、２つのＣＣ工程による精製の後に、無色の油状物（０．４７７ｇ、収率６５％）として得た（０．７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３−７を溶出液として用いた最初のＣＣの後に得られる生成物を、ＥＡ−ＭｅＯＨ、９−１、次いで１％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９−１を溶出液として用いた２番目のＣＣにより精製する。）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；７．１９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｓ、１Ｈ）；４．５３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．３０−４．３４（ｍ、２Ｈ）；４．２４−４．２８（ｍ、２Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．８５−３．９６（ｍ、２Ｈ）；３．６８（ＡＢ系、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、Δ＝０．０５ｐｐｍ、２Ｈ）；３．３２（重複ｍ、１Ｈ）；３．０７−３．１６（ｍ、２Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；２．１６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；１．６５（ｍ、１Ｈ）；１．４７（ｍ、１Ｈ）；１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ５Ｆに対して４７１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６８】
実施例４：（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール：
（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール（０．０５３ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ；ＷＯ２００６／０３２４６６に従って製造。）と６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（０．０２８ｇ、１ｅｑ．；ＷＯ２００７／０７１９３６に従って製造。）を出発物質として、そして実施例１の手順を用いて、表題化合物を白色のフォーム（０．０２０ｇ、収率２６％）として得た。化合物をＣＣ（０．７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３−７）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．７２（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．１９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．１６（ｓ、１Ｈ）；４．５３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４６−４．５１（ｍ、２Ｈ）；４．３５−４．４０（ｍ、２Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．８６−３．９６（ｍ、２Ｈ）；３．８３（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；３．３１（重複ｍ、１Ｈ）；３．０６−３．１６（ｍ、２Ｈ）；２．９１（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４１（重複ｍ、１Ｈ）；２．２１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；２．０１（ｍ、１Ｈ）；１．６５（ｍ、１Ｈ）；１．４８（ｍ、１Ｈ）；１．２０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ５Ｆに対して４７２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６９】
実施例５：（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エタノール：
５．ｉ．  （Ｅ）−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−ビニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−カルバルデヒド（５ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ；ＷＯ２００８／１２６０２４に従って製造。）と（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルフォニルメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．３２ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ、ＷＯ２００６／０３２４６６に従って製造。）の、ＤＭＥ（１０４ｍＬ）中の混合物を、−６０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４２ｍＬ）の溶液を、３０ｍｉｎに渡って滴下した。反応液を、この温度にて１時間攪拌した後、ｒｔにゆっくりと温めた。水（８０ｍＬ）とＥＡ（８０ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして水層をＥＡ（２ｘ１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮乾固した。残渣（１０．５ｇ）をさらに精製することなく進めた。分析データは、少量の粗製物をジエチルエーテル中で粉砕することにより得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（ｄｄ、Ｊ＝６．４、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．２、１６．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１６．７Ｈｚ、１Ｈ）  ６．７９（ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．９９（ｍ、２Ｈ）；３．３７（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．８２−１．９５（ｍ、２Ｈ）；１．４２−１．５４（ｍ、２Ｈ）；１．３８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ２Ｏ４Ｆに対して４０３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７０】
５．ｉｉ．  ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−１，２−ジヒドロキシ−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体５．ｉ（１０．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（１３０ｍＬ）、水（１３０ｍＬ）及びＥＡ（５ｍＬ）中の混合物に、ｒｔにて、連続的にメタンスルホンアミド（２．５ｇ）とＡＤ−ｍｉｘβ（３６ｇ）を添加した。亜硫酸水素ナトリウム（３９ｇ）を反応混合物に少しずつ添加した。２層を分離し、そして水層をＥＡ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、１９：１）で精製して、表題のジオールを灰白色のフォーム（９．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ６Ｆに対して４３７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７１】
５．ｉｉｉ．  ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（４Ｒ，５Ｒ）−５−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体５．ｉｉ（９．０ｇ、２０．６ｍｍｌ）とトリホスゲン（３．０６ｇ）を出発物質として、そして実施例３、工程３．ｉ．の手順を用いて、表題化合物を白色のフォーム（７．０ｇ、収率７３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ７Ｆに対して４６３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７２】
５．ｉｖ．  ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体５．ｉｉｉ（０．８６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．５６ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３（０．０８ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．００４ｇ）を添加した。反応をｒｔにて２ｈ進行させた。触媒をろ過により除き、そして真空濃縮した。水（１５ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥＡ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１−２から１−１へ）で精製して、表題化合物を白色のフォーム（０．５８０ｇ、収率７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．２１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄｄ、Ｊ＝６．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．６８（ｍ、１Ｈ）；４．３９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．７８−３．９０（ｍ、２Ｈ）；３．２７−３．３９（ｍ、２Ｈ）  ３．０１−３．１２（ｍ、２Ｈ）；２．９２（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．８８（ｍ、１Ｈ）；１．４８−１．６８（ｍ、２Ｈ）；１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ５Ｆに対して［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７３】
５．ｖ．  （１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エタノール：
中間体５．ｉｖ（０．５７７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を出発物質として、そして実施例１に記載の手順を用いて、表題のアミンをベージュ色のフォーム（０．４４１ｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｆに対して３２１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７４】
５．ｖｉ．  （１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エタノール：
中間体５．ｖ（０．１５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０７８ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、そして実施例１の手順を用いて、表題化合物を、（０．７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３−７を溶出液として用いた最初のＣＣの後に得られる生成物を、ＥＡ−ＭｅＯＨ、９−１、次いで１％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９−１を溶出液として用いた２番目のＣＣにより精製する。）２つのＣＣ工程による精製の後に無色の油状物（０．０６８ｇ、収率３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；７．７６（ｄｄ、Ｊ＝６．４、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｓ、１Ｈ）；４．２９−４．３５（ｍ、３Ｈ）；４．２３−４．２８（ｍ、２Ｈ）；３．９７（ｓ、３Ｈ）；３．９５（重複ｍ、１Ｈ）；３．８４（ｍ、１Ｈ）；３．６８（ＡＢ系、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、Δ＝０．０５ｐｐｍ、２Ｈ）；３．３１（重複ｍ、１Ｈ）；３．０２−３．１３（ｍ、２Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４４（重複ｍ、１Ｈ）；１．９５−２．１０（ｍ、２Ｈ）；１．６１（ｍ、１Ｈ）；１．４８（ｍ、１Ｈ）；１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ５Ｆに対して４７０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７５】
実施例６：（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール：
６．ｉ．  メタンスルホン酸  ２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチルエステル：
（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イル）−メタノール（０．１５０ｇ、０．８ｍｍｏｌ；ＷＯ２００４／０５８１４４に記載の通りに製造。）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、０℃に冷却した懸濁液に、ＴＥＡ（０．２２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）とＭｓＣｌ（０．０７６ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。反応液を同じ温度にて攪拌した。３０ｍｉｎ後にＭｓＣｌ（０．０１３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９７−３）で精製して、表題化合物を黄色がかった油状物（０．２１０ｇ、収率９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１１ＮＯ４Ｓ２に対して２６２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７６】
６．ｉｉ．  （１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール：
中間体３．ｉｉｉ（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と中間体６．ｉ（０．０６５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１）を溶出液として用いて、（ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で前処理した）Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（登録商標）を通してろ過した。ろ液を濃縮乾固し、そして残渣をＣＣ（０．５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、１９−１）で精製して、表題化合物をベージュ色のフォーム（０．０４５ｇ、収率３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．７２（ｄ、Ｊ＝０．Ｈｚ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（ｓ、１Ｈ）；７．１９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．１３（ｓ、１Ｈ）；４．５３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．３３−４．３７（ｍ、２Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．８４−３．９７（ｍ、２Ｈ）；３．６８（ＡＢ系、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、Δ＝０．０５ｐｐｍ、２Ｈ）；３．３１（重複ｍ、１Ｈ）；３．２２−３．２６（ｍ、２Ｈ）；３．０６−３．１６（ｍ、２Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；１．９６−２．０８（ｍ、２Ｈ）；１．６５（ｍ、１Ｈ）；１．４８（ｍ、１Ｈ）；１．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ４ＦＳに対して４８７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７７】
実施例７：（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エタノール：
中間体５．ｖ（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と中間体６．ｉ（０．０６５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として、表題化合物をベージュ色のフォーム（０．０４０ｇ、純度８５％）として得た。粗製反応混合物を、ＣＣ（０．５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、１９−１）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ４ＦＳに対して４８６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７８】
実施例８：（１Ｓ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エタノール：
８．ｉ．  メタンスルホン酸  ３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−６−イルメチルエステル：
（３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−６−イル）−メタノール（ＷＯ２００４／０５８１４４に記載の通りに製造；０．４５０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を出発物質として；実施例６、工程６．ｉの手順を用いて、表題のメシレートを紫色の油状物（０．４６８ｇ、収率７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．０７（ｓ、１Ｈ）；７．５４（ｓ、１Ｈ）；５．８７（ｓ、２Ｈ）；５．１５（ｓ、２Ｈ）；３．３１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ９ＮＯ４Ｓ２に対して２４８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７９】
８．ｉｉ．  （１Ｓ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エタノール：
中間体３．ｉｉｉ（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と中間体８．ｉ（０．０６１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例６、工程６．ｉｉの工程を用い、表題化合物をベージュ色のフォーム（０．０３０ｇ、収率２５％）として得た。粗製反応混合物をＣＣ（０．３％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９７−３）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．７２（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９７（ｓ、１Ｈ）；７．４１（ｓ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．８０（ｓ、２Ｈ）；４．５５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．８４−３．９８（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ＡＢ系、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、Δ＝０．０５ｐｐｍ、２Ｈ）；３．３１（重複ｍ、１Ｈ）；３．０６−３．１６（ｍ、２Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；２．１１（ｍ、１Ｈ）；２．０１（ｍ、１Ｈ）；１．６５（ｍ、１Ｈ）；１．４８（ｍ、１Ｈ）；１．２０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ４ＦＳに対して４８７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８０】
実施例９：（１Ｓ）−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−オキサ−１−チア−５−アザ−インダン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エタノール：
中間体５．ｖ（０．０８５ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）と中間体８．ｉ（０．０６５ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を出発物質として、表題化合物をベージュ色のフォーム（０．０３５ｇ、収率３５％）として得た。粗製反応混合物をＣＣ（０．３％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９７−３）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ４ＦＳに対して４７２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８１】
実施例１０：（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール：
１０．ｉ．  ６−クロロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン：
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−メタノール（ＷＯ２００４／０５８１４４に記載の通りに製造；０．７ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例６、工程６．ｉに記載の手順を用い、表題のクロリドを茶色の固体（０．２０５ｇ、収率２６％）として得た（メシル化反応の間に、さらなるクロリド形成が起こった。）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．１０（ｓ、１Ｈ）；７．１３（ｓ、１Ｈ）；４．６０（ｓ、２Ｈ）；４．２１−４．２５（ｍ、２Ｈ）；２．７６−２．８２（ｍ、２Ｈ）；１．９９−２．０７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１０ＮＯＣｌに対して１８４２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８２】
１０．ｉｉ．  （１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール：
中間体３．ｉｉｉ（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と中間体１０．ｉ（０．０５０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例６、工程６．ｉｉの工程を用い、表題化合物をベージュ色のフォーム（０．０１５ｇ、収率１３％）として得た。粗製反応混合物をＣＣ（０．３％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９７−３）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．７２（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３（ｓ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ｓ、１Ｈ）；４．５５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．１２−４．１７（ｍ、２Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．８６−３．９９（ｍ、２Ｈ）；３．７０（ＡＢ系、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、Δ＝０．０５ｐｐｍ、２Ｈ）；３．３２（重複ｍ、１Ｈ）；３．０６−３．１６（ｍ、２Ｈ）；２．９１（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．６９−２．７５（ｍ、２Ｈ）；２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；１．８６−２．０８（ｍ、４Ｈ）；１．６６（ｍ、１Ｈ）；１．４７（ｍ、１Ｈ）；１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ４Ｆに対して４６９．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８３】
実施例１１：（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール：
６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−カルバルデヒド（０．５０２ｇ、純度８０％、２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の、４５℃に温めた溶液に、中間体３．ｉｉ（０．７０６ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加した。混合物を４５℃にて５ｍｉｎ攪拌した。溶液をｒｔにて３ｈ攪拌した。混合物を０℃に冷却し、そしてＮａＢＨ４（０．２６０ｇ）を一度に添加した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、そして反応を同じ温度で１ｈ進行させた。反応をＤＣＭ（１００ｍＬ）とｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈した。２層をデカントし、そして水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、５０ｍＬ）で一度で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（１％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９−１）で精製して、白色のフォームを得た。固形物を熱２−プロパノール中で再結晶化して、表題化合物を白色の固体（０．４３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．７２（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｓ、１Ｈ）；７．１９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．５１−４．５９（ｍ、３Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．８５−３．９６（ｍ、２Ｈ）；３．８１（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；３．２４−３．３５（ｍ、３Ｈ）；３．０５−３．１６（ｍ、２Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４２（重複ｍ、１Ｈ）；２．２１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；２．０１（ｍ、１Ｈ）；１．６５（ｍ、１Ｈ）；１．４９（ｍ、１Ｈ）；１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ４ＦＳに対して４８８．７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８４】
実施例１２：（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール：
１２．ｉ．  ２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−カルバルデヒド：
ＤＩＰＡ（２２．３ｍＬ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、−２０℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（２．３Ｍ、６３．７ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−２０℃にて１０ｍｉｎ攪拌した。−７８℃に冷却後、２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン（２７．１ｇ、１２７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ＋１０ｍＬリンス）中の溶液を、４０ｍｉｎに渡って添加した。赤みがかった混合物を−７８℃にて４０ｍｉｎ攪拌した。内部温度を−７０℃未満に保ちながら、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加した。反応を２０ｍｉｎ進行させた。ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔまで温めた後、３Ｍ  ＨＣｌ（１８０ｍＬ）とＥＡ（５００ｍＬ）を添加した。２つの透明な層が得られるまで、混合物をＥＡ（４００ｍＬ）でさらに希釈した。２層を分離し、そして水層をＥＡ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。粗生成物をエーテル−ＥＡ混合物（１−１、２５０ｍＬ）で粉砕し、エーテル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下で乾燥して、表題のアルデヒドをベージュ色の固体（２３ｇ、収率７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９６（ｄｄ、Ｊ＝０．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝５．６、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄｄ、Ｊ＝０．６、９．１、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）。
【０１８５】
１２．ｉｉ．  ６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−カルバルデヒド：
中間体１２．ｉ（２３ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５０ｍＬ）に懸濁し、そしてＴＥＡ（２６．６ｍＬ）を添加した。得られた清澄な溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）で処理し、そして水素雰囲気下で７５ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、水（１００ｍＬ）を用いて固形物をリンスした。２層をＥＡ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をエーテルで粉砕し、そして固形物をろ過し、そして高真空下で乾燥して、表題化合物をベージュ色の固体（１６．６ｇ、収率８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．１５（ｄｄ、Ｊ＝０．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝０．６、９．４、１０Ｈｚ、１Ｈ）；４．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０１８６】
１２．ｉｉｉ．  （１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−（６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール：
中間体１２．ｉｉ．（３．０２ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）と（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルフォニルメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．２０ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ、ＷＯ２００６／０３２４６６に従って製造。）を出発物質として、実施例５、工程５．ｉ（Ｊｕｌｉａカップリング、収率５８％、ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３Ｏ４Ｆに対して４０４．３［Ｍ＋Ｈ＋］）及び５．ｉｉ（不斉ジヒドロキシル化、収率＞１００％、ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ６Ｆに対して４３８．３［Ｍ＋Ｈ＋］）、実施例３、工程３．ｉ（炭酸塩形成、収率６４％、ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ７Ｆに対して４３８．３［Ｍ＋Ｈ＋］）、実施例５、工程５．ｉｖ（水素化分解、収率６５％、ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ５Ｆに対して４２２．３［Ｍ＋Ｈ＋］）並びに実施例３、工程３．ｉｉ（Ｂｏｃ脱保護、収率７８％）の手順を順番に用い、表題のアミンを白色の固体（１．５３ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）として得た。必要に応じ、適宜な溶出系を用いて、粗製の中間体をＣＣで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．５４（ｓ、１Ｈ）；７．８９（ｄｄ、Ｊ＝５．９、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．３８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．０３（ｓ、３Ｈ）；３．７５−３．８５（ｍ、２Ｈ）；３．２９（重複ｍ、１Ｈ）；３．００−３．１３（ｍ、２Ｈ）；２．８０（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．５５（ｍ、１Ｈ）；１．８８（ｍ、１Ｈ）；１．４４−１．６５（ｍ、２Ｈ）；１．３０（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；１．１１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｆに対して３２２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８７】
１２．ｉｖ．  （１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール：
中間体１２．ｉｉｉ（０．０６５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０３５ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、そして実施例１の手順を用い、（０．７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３−７を溶出液として用いて）ＣＣによる精製の後、表題化合物を無色の油状物（０．０４ｇ、収率４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．５３（ｓ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；７．８９（ｄｄ、Ｊ＝５．６、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）；４．３８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．２９−４．３４（ｍ、２Ｈ）；４．２３−４．２８（ｍ、２Ｈ）；４．０３（ｓ、３Ｈ）；３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．７９（ｍ、１Ｈ）；３．６５（ＡＢ系、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、Δ＝０．０５ｐｐｍ、２Ｈ）；３．２９（重複ｍ、１Ｈ）；３．０３−３．１３（ｍ、２Ｈ）；２．８８（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．４２（重複ｍ、１Ｈ）；１．９５−２．０６（ｍ、２Ｈ）；１．６２（ｍ、１Ｈ）；１．４８（ｍ、１Ｈ）；１．１７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ５Ｆに対して４７１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８８】
実施例１３：（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール：
中間体１２．ｉｉｉ（０．２９６ｇ、０．９２２３ｍｍｏｌ）と６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（０．１５３ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、そして実施例１の手順を用い、表題化合物を白色のフォーム（０．１２２ｇ、収率２８％）として得た。化合物をＣＣ（０．７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３−７）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．５３（ｓ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、Ｊ＝５．９、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．１６（ｓ、１Ｈ）；４．４７−４．５０（ｍ、２Ｈ）；４．３５−４．４０（ｍ、３Ｈ）；４．０６（ｓ、３Ｈ）；３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．７５−３．８４（ｍ、３Ｈ）；３．２７（重複ｍ、１Ｈ）；３．０３−３．１２（ｍ、２Ｈ）；２．８８（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；２．００（ｍ、１Ｈ）；１．６１（ｍ、１Ｈ）；１．４７（ｍ、１Ｈ）；１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ５Ｆに対して４７２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８９】
実施例１４：（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１−チア−６−アザ−ナフタレン−７−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール：
中間体１２．ｉｉｉ（５７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（３３ｍｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、そして実施例１の手順を用い、表題化合物を白色のフォーム（２７ｍｇ、収率３１％）として得た。化合物をＣＣ（０．７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３−７）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ４ＦＳに対して４８７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９０】
実施例１５：（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−フルオロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール：
中間体１２．ｉｉｉ（１．０１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１９．５ｍＬ）中の、５０℃に加熱した溶液に、６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−カルバルデヒド（０．５７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加した。混合物をｒｔにて一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてＮａＢＨ４（０．１８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した３０ｍｉｎ後に、ＮａＢＨ４（０．０６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、０．７５ｅｑ．）をさらに添加した。Ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加した。揮発性物質が留去されなくなるまで、溶媒を減圧下で除いた。次いで、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、５０ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、２ｘ２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。固形物をＣＣ（ＥＡ−ＭｅＯＨ、９−１、次いで、０．５％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、１９−１から０．７％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３−７へ。）で精製して、表題化合物を白色のフォーム（０．９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．５３（ｓ、１Ｈ）；７．８９（ｄｄ、Ｊ＝５．９、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｓ、１Ｈ）；７．４６（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．５４−４．５９（ｍ、２Ｈ）；４．３９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．０３（ｓ、３Ｈ）；３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．７５−３．８４（ｍ、３Ｈ）；３．２５−３．３２（ｍ、３Ｈ）；３．０３−３．１２（ｍ、２Ｈ）；２．８８（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４２（重複ｍ、１Ｈ）；２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．００（ｍ、１Ｈ）；１．６２（ｍ、１Ｈ）；１．４８（ｍ、１Ｈ）；１．１６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ４ＦＳに対して４８８．７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９１】
実施例１６：（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル−ｄ１）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール：
中間体３．ｉｉｉ（０．０５４ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．０２８ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、そして（ＮａＢＤ４を還元剤として用いたことを唯一の例外として）実施例１の手順を用い、表題化合物を灰白色のフォーム（０．０２６ｇ、収率３２％）として得た。粗生成物をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．７１（ｓ、１Ｈ）；８．２４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；７．１９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（ｓ、１Ｈ）；４．５２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．３０−４．３４（ｍ、２Ｈ）；４．２３−４．２７（ｍ、２Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．８５−３．９６（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．３２（重複ｍ、１Ｈ）；３．０７−３．１６（ｍ、２Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；２．０９−１．９４（ｍ、２Ｈ）；１．６５（ｍ、１Ｈ）；１．４８（ｍ、１Ｈ）；１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５ＤＦに対して４７２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９２】
実施例１７：（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ−２，２，３，３−ｄ４−［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール：
１７．ｉ．  （４−（２−ブロモエトキシ−ｄ４）−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル  アセテート：
５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルアセテート（ＷＯ２００６／０１４５８０に従って製造；１．６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）とｄ４−ジブロモエタン（２．２５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を７５℃にて３ｈ攪拌した。溶液を濃縮し、そして残渣を水とＥＡの間で分画した。水層をＥＡ（５ｘ２５ｍＬ）で数回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮乾固した。油状の残渣をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、１：１から４：１、そして１：０へ。）で精製して、表題の中間体をベージュ色の固体（１．４９ｇ、収率６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．１６（ｓ、１Ｈ）；７．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）；６．８８−６．９２（ｍ、２Ｈ）；６．８７（ｓ、１Ｈ）；５．１１（ｓ、４Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）；２．１４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ５ＢｒＤ４に対して４１４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９３】
１７．ｉｉ．  ４−（２−ブロモエトキシ−ｄ４）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−オール塩酸塩：
中間体１７．ｉ（１．４９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ−ｃｏｎｃ．ＨＣｌ混合物（２−１、１５ｍＬ）中の混合物を、６０℃に１ｈ加熱した。溶媒を真空除去し、そして残渣をエーテル中で粉砕して、表題化合物をベージュ色の固体（１．０１ｇ、収率９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．３６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｓ、１Ｈ）；７．５２（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）。
【０１９４】
１７．ｉｉｉ．  （２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ−２，２，３，３−ｄ４−［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メタノール：
中間体１７．ｉｉ（１．０１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９６８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃にて３ｈ加熱した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣を最小量の水中に取り、そしてＥＡ（５ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発させた。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９７−３）で精製して、表題化合物を白色の固体（０．５ｇ、収率８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．９８（ｓ、１Ｈ）；６．８８（ｓ、１Ｈ）；５．２３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．３８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９５】
１７．ｉｖ．  ２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ−２，２，３，３−ｄ４−［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド：
中間体１７．ｉｉｉ（５０８ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ２（１．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて２４ｈ攪拌した。セライト上でろ過し、そしてＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固した。固形物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、４９−１）で精製して、表題のアルデヒドを白色の固体（０．４２９ｇ、収率８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．７９（ｓ、１Ｈ）；８．３３（ｓ、１Ｈ）；７．４０（ｓ、１Ｈ）。
【０１９６】
１７．ｖ．  （１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ−２，２，３，３−ｄ４−［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール：
中間体３．ｉｉｉ（０．２０７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、中間体１６．ｉｖ（０．１０９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて一晩攪拌した。ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、そしてｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加した。揮発性物質を真空除去した。ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９−１（１０ｍＬ）を添加し、そして２層をデカントした。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、２ｘ１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。固体残渣をＣＣ（ＥＡ−ＭｅＯＨ、９−１、次いで、０．５％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、１９−１から１％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９−１へ。）で精製して、表題化合物を灰白色のフォーム（０．１８９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．７２（ｓ、１Ｈ）；８．２４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；７．１９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｓ、１Ｈ）；４．５３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．８５−３．９６（ｍ、２Ｈ）；３．６８（ＡＢ系、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、Δ＝０．０５ｐｐｍ、２Ｈ）；３．３２（重複ｍ、１Ｈ）；３．０７−３．１６（ｍ、２Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；２．１６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；１．６５（ｍ、１Ｈ）；１．４７（ｍ、１Ｈ）；１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ４Ｏ５Ｄ４Ｆに対して４７５．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９７】
実施例１８：（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール−１−ｄ１：
１８．ｉ．  Ｔｅｒｔ−ブチル（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｓ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーバメート：
実施例３の化合物（５００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１８ｍｇ、１．８ｅｑ．）を添加した。混合物をｒｔにて３ｈ攪拌した。反応混合物をＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９−１への勾配）で直接精製して、表題化合物を無色のフォーム（８７０ｍｇ、収率＞１００％、残余の試薬が混入。）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３５Ｎ４Ｏ７Ｆに対して５７１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９８】
１８．ｉｉ．  Ｔｅｒｔ−ブチル（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アセチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーバメート：
中間体１８．ｉ（８７０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ）とＰｙｒ．ＳＯ３（４１３ｍｇ、純度５０％、０．５５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を同じ温度にて２０ｍｉｎ攪拌した。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そして２層をデカントした。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９−１への勾配）で精製して、表題化合物を無色のフォーム（５７３ｍｇ、収率９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ４Ｏ７Ｆに対して５６９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９９】
１８．ｉｉｉ．  Ｔｅｒｔ−ブチル（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（１ＲＳ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル−１−ｄ１）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーバメート：
中間体１８．ｉｉ（５７３ｇ、１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮａＢＤ４（１２０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を同じ温度にて３０ｍｉｎ攪拌した。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、１−０から９−１への勾配）で精製して、表題化合物を、ジアステレオマーの２−１混合物として、無色のフォーム（５６６ｍｇ、収率９８％）の形態で得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ７ＤＦに対して５７２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２００】
１８．ｉｖ．  （１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ  ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール−１−ｄ１：
中間体１８．ｉｉｉ（５６６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例３、工程３．ｉｉｉの工程を用い、表題化合物（４１２ｍｇ、収率８８％）を、ジアステレオマーの２−１混合物として得た。ジアステレオマーの混合物（２１２ｍｇ）を、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＩカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）上で、ＭｅＣＮ：ＥｔＯＨ：ジイソプロピルアミン、３０：７０：０．１（流速１６ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎＭでのＵＶ検出）で溶出する半分取キラルＨＰＬＣにて分離し、各ジアステレオマーを、それぞれ６４ｍｇ、１１４ｍｇ得た。分析サンプルを、前記の溶出液を用いて、ＣｈｉｒａｌＰａｃｋ  ＡＩ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）カラム上で、０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速で溶出した。各保持時間は８．８及び１０．９８ｍｉｎであった。表題のエナンチオマー（白色の固体）は、２番目に溶出する主化合物であると同定した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．７２（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；７．１９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｓ、１Ｈ）；４．５１（ｓ、１Ｈ）；４．３０−４．３４（ｍ、２Ｈ）；４．２４−４．２８（ｍ、２Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．６０−３．７０（ｍ、２Ｈ）；３．３２（重複ｍ、１Ｈ）；３．０７−３．１５（ｍ、２Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；１．９５−２．０５（ｍ、２Ｈ）；１．６４（ｍ、１Ｈ）；１．４８（ｍ、１Ｈ）；１．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５ＤＦに対し４７２．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０１】
実施例１９：（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル−ｄ１）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール：
中間体  ３．ｉｉｉ（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液に、２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（４５ｍｇ、１．０１ｅｑ．）を添加した。混合物をｒｔにて一晩攪拌した。０℃に冷却後、ＮａＢＤ４（６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２．５ｈ攪拌して、反応混合物をｒｔに到達させた。ＤＣＭ（８ｍＬ）とｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ−ＭｅＯＨ、９−１、次いで、０．５％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、１９−１から０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３−７へ。）で精製して、表題化合物を白色のフォーム（０．１ｇ、収率８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．７２（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（ｓ、１Ｈ）；７．１９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．１３（ｓ、１Ｈ）；４．５３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．３３−４．３８（ｍ、２Ｈ）；４．０１（ｓ、３Ｈ）；３．８７−３．９６（ｍ、２Ｈ）；３．６３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．３１（重複ｍ、１Ｈ）；３．２２−３．２６（ｍ、２Ｈ）；３．０７−３．１６（ｍ、２Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；２．１９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；２．０１（ｍ、１Ｈ）；１．６７（ｍ、１Ｈ）；１．４９（ｍ、１Ｈ）；１．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４ＤＦＳに対して４７２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０２】
実施例２０：（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ−［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール−２−ｄ１：
２０．ｉ．  Ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル−２−ｄ１）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーバメート：
ＮａＢＤ４（１３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をエタノール−ｄ６（７ｍＬ）に懸濁した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を固体として添加した。混合物を１０℃に冷却し、次いで、内部温度を２０℃未満に保ちながら、中間体３．ｉ（８５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の溶液を滴下した。３０ｍｉｎ後、反応混合物をｒｔまで温めた。この時点で、混合物を０℃に冷まし、そして水（１０ｍＬ）を添加した。溶液をセライト上でろ過し、そしてＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、２−１からＨｅｐｔ−ＥＡ、１−２へ。）で精製して、表題化合物を黄色の油状物（３６０ｍｇ、収率４６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４ＤＦＳに対して４２３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０３】
２０．ｉｉ．  （Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール−２−ｄ１：
中間体２０．ｉ（３６０ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を出発物質として、そして実施例３、工程３．ｉｉｉの手順を用いて、表題化合物を黄色の固体（８４ｍｇ、収率３１％）として得た。化合物をＣＣ（１％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９−１）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３ＤＦに対して３２３．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０４】
２０．ｉｉｉ．  （１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ−［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール−２−ｄ１：
中間体２０．ｉｉ（８０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（４１ｍｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、そして実施例１の手順を用いて、表題化合物を白色の固体（２９ｍｇ、収率２５％）として得た。粗生成物をＣＣ（溶出液：０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３−７）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．７２（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；７．１９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｓ、１Ｈ）；４．５３（ｄｄ、Ｊ＝２．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．３０−４．３４（ｍ、２Ｈ）；４．２４−４．２８（ｍ、２Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．８５−３．９６（ｍ、２Ｈ）；３．６３−３．６７（ｍ、２Ｈ）；３．０７−３．１６（ｍ、２Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．４４（重複ｍ、１Ｈ）；１．９５−２．１１（ｍ、２Ｈ）；１．６５（ｍ、１Ｈ）；１．４８（ｍ、１Ｈ）；１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５ＤＦに対して４７２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０５】
実施例２１：（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール−２−ｄ１：
中間体２０．ｉｉ（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１１ｍｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、そして実施例１の手順を用いて、ＣＣ（溶出液：０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３−７）による精製の後に、表題化合物を白色の固体（１７ｍｇ、収率５５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４ＤＦＳに対して４８８．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０６】
実施例２２：（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール−１−ｄ１：
実施例６の化合物（４７５ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を出発物質として、そして実施例１８、工程１８．ｉ〜１８．ｉｖの手順を用いて（Ｂｏｃ形成：収率１００％；アルコールの酸化：収率９６％；ＮａＢＤ４によるケトンの還元：収率９６％；Ｂｏｃ脱保護：収率８５％）、表題化合物を無色のフォーム（１９８ｍｇ）として得た。必要に応じ、最初の３工程の粗製物質を、適宜な溶出液を用いてＣＣで精製した。第４工程の生成物を、ジアステレオマーの１．５−１混合物として得た。ジアステレオマーの当該混合物を、ＭｅＣＮ：ＥｔＯＨ：ジイソプロピルアミン、１０：９０：０．１で溶出する、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＩカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）上の半分取キラルＨＰＬＣ（流速１６ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎＭにおけるＵＶ検出）で分離し、各ジアステレオマーを、それぞれ６２ｍｇ、９７ｍｇ得た。分析サンプルは、前記の溶出液を用い、０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速で、ＣｈｉｒａｌＰａｃｋ  ＡＩ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）カラム上で溶出した。各保持時間は１４．８及び１９．２ｍｉｎであった。表題のエナンチオマー（白色のフォーム）は、２番目に溶出する主化合物であると同定した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．７２（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（ｓ、１Ｈ）；７．１９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．１３（ｓ、１Ｈ）；４．５１（ｓ、１Ｈ）；４．３３−４．３８（ｍ、２Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．６０−３．７０（ｍ、２Ｈ）；３．３１（重複ｍ、１Ｈ）；３．２２−３．２６（ｍ、２Ｈ）；３．０６−３．１６（ｍ、２Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；１．９６−２．０８（ｍ、２Ｈ）；１．６３（ｍ、１Ｈ）；１．４８（ｍ、１Ｈ）；１．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４ＤＦＳに対して４８８．７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０７】
実施例２３：（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（６，７−ジヒドロ−８−オキサ−５−チア−１，２−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル−ｄ１）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール：
中間体３．ｉｉｉ（８４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）と６，７−ジヒドロ−［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（４５ｍｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、そして（ＮａＢＤ４を還元剤として用いたことを唯一の例外として）実施例１の手順を用いて、表題化合物を灰白色のフォーム（７６ｍｇ、収率６２％）として得た。粗生成物をＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．７２（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｓ、１Ｈ）；７．１９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．５１−４．６２（ｍ、３Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．８６−３．９７（ｍ、２Ｈ）；３．７９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．２６−３．３３（ｍ、３Ｈ）；３．０７−３．１６（ｍ、２Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；１．９５−２．０６（ｍ、２Ｈ）；１．６５（ｍ、１Ｈ）；１．４９（ｍ、１Ｈ）；１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４ＤＦＳに対して［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０８】
実施例２４：（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ  ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル−ｄ２）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール：
２４．ｉ．  ２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸：
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（７２２ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の、２−メチル−２−プロパノール（９５ｍＬ）と２−メチル−２−ブテン（２２ｍＬ）中の溶液に、亜塩素酸ナトリウム（８０％、４．５５ｇ、４０．２２ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム（３．６５ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）の水（３５ｍＬ）中の溶液を滴下した。得られた溶液をｒｔにて１９ｈ攪拌した。揮発性物質を減圧下で除いた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、そして、１Ｎ  ＨＣｌの添加により、ｐＨを３に調整した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９−１（２５ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル中で粉砕し、そしてろ過して、表題の酸を白色の固体（０．４０５ｇ、収率５１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．１９（ｓ、１Ｈ）；７．５０（ｓ、１Ｈ）；４．３６（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ７ＮＯ４に対して１８２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０９】
２４．ｉｉ．  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド：
中間体２４．ｉ（４０２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の氷冷懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（９８％、２４６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５２ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（ＥＡ中５０％、１．４６ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃にて３０ｍｉｎ攪拌した後、ｒｔに温めた。反応を一晩進行させた。反応混合物を、ｓａｔ．炭酸水素ナトリウム（２ｘ１０ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、（１ｍＬのｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化した）水層を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９−１（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配）で精製して、表題化合物を灰白色の固体（３９６ｍｇ、収率８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．１０（ｓ、１Ｈ）；７．１０（ｓ、１Ｈ）；４．３１−４．４１（ｍ、４Ｈ）；３．６５（ｓ、３Ｈ）；３．２４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ４に対して２２５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１０】
２４．ｉｉｉ．  ２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド−ｄ１：
中間体２４．ｉｉ（２０２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．５ｍＬ）中の、−７８℃に冷却した溶液に、ＬｉＡｌＤ４（９８％Ｄ、４９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、同じ温度にて１ｈ攪拌した。反応混合物をＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてｓａｔ．Ｎａ２ＳＯ４溶液（１ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配）で精製して、表題のアルデヒドを白色の固体（１３１ｍｇ、収率８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．３２（ｓ、１Ｈ）；７．４０（ｓ、１Ｈ）；４．４０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ６ＮＯ３Ｄに対して１６７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１１】
２４．ｉｖ．  （１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ  ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル−ｄ２）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エタノール：
中間体３．ｉｉｉ（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と中間体２４．ｉｉｉ（４５ｍｇ、１．０２ｅｑ．）を出発物質として、そして（ＮａＢＤ４を還元剤として用いたことを唯一の例外として）実施例１の手順を用い、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９３：７）による精製の後に、表題化合物を灰白色のフォーム（７９ｍｇ、収率５２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．７２（ｓ、１Ｈ）；８．２４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；７．１９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｓ、１Ｈ）；４．５３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．３１−４．３４（ｍ、２Ｈ）；４．２３−４．２７（ｍ、２Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．８５−３．９６（ｍ、２Ｈ）；３．３２（重複ｍ、１Ｈ）；３．０７−３．１６（ｍ、２Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；２．０９−１．９４（ｍ、２Ｈ）；１．６５（ｍ、１Ｈ）；１．４８（ｍ、１Ｈ）；１．１８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ４Ｏ５Ｄ２Ｆに対して４７３．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１２】
発明化合物の薬理学的特性
イン  ヴィトロアッセイ
１）  細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法：
最小阻害濃度（ＭＩＣｓ；ｍｇ／ｌ）は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、７ｔｈ  ｅｄ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、２００６中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で測定した。
【０２１３】
結果：
全実施例化合物を数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。
【０２１４】
典型的な抗菌試験の結果を下記の表に示す（ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す。）。
【０２１５】
【表１】
0004955835.tif 000029
【０２１６】
２）イン  ヴィトロにおけるｈＥＲＧ  Ｋ＋チャンネルの遮断：
原理：
薬剤により誘起されるＱＴ時間の延長、及び、結果として生じる心室頻拍を含む心室性不整脈は、他の薬剤に加えて、抗感染薬の種々のクラスの幾つかのメンバーでも生じる有害事象である。近年、多くの抗細菌薬が、この生命を脅かす毒性を引き起こす危険性のために、市場より撤退するか、又は、臨床開発の種々のフェーズにおいて断念されてきた。抗感染薬は、むしろ高濃度で使用され、そして頻繁に複雑な投与計画に加えられるため、投与計画に関する完全な情報を欠いているかもしれない場合には、特別な注意を喚起する必要がある。
【０２１７】
本発明の化合物と同じ化合物クラスに属する、最近開示されたヴィキダシン、並びにマクロライド及びキノロン等の特定の抗感染薬のクラスがすべて関連する。事実、ＱＴ時間を延長する能力は、これらの薬剤クラスのメンバー間でしばしば異なり、そしてこの効果の可能性は、ドラッグデザイン及び開発の間において、正確に予測することができない。最良の予測因子は、ｈＥＲＧ  Ｋ＋チャンネル遮断の度合いである。ｈＥＲＧ阻害を予測するための幾つかのモデルが開発されてきたが、現在のところ、そのような阻害を予測するための明確な構造−活性相関は存在しない。我々は、本発明の２つの特徴を合わせることにより、ｈＥＲＧへの負荷が少なく、かつ抗菌活性の度合いを維持した化合物が得られることを発見した。
【０２１８】
実験方法：
ｈＥＲＧ  Ｋ＋チャンネルをヒト心臓からクローニングし、そして組み替えチャンネルをＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＣＨＯｈＥＲＧ）内で安定に発現させる。これらの細胞はｂＳｙｓ  ＧｍｂＨ（ＣＨ−４０５２、バーゼル、スイス）から購入し、そして１５０ｍＬ培養フラスコ内で、５％ＣＯ２下、３７℃にて増殖させる。細胞がほぼ１００％コンフルエント（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）になった時、０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ溶液でそれらを剥がし、そしてＱＰａｔｃｈ自動パッチクランプロボット（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ、２７５０、バラールップ、デンマーク）の、細胞調製ユニット内に置いた。下記の緩衝溶液及び電圧プロトコルを用いて、ｈＥＲＧ  Ｋ＋チャンネル（ＩＫｈＥＲＧ）を通る電流を誘起した：
−細胞外溶液（ｍＭ）：［ＮａＣｌ］＝１５０；［ＫＣｌ］＝４；［ＣａＣｌ２］＝１．２；［ＭｇＣｌ２］＝１；［ＨＥＰＥＳ］＝１０；ｐＨはＮａＯＨで７．４に調整した；
−細胞内溶液（ｍＭ）：［ＫＣｌ］＝１４０；［ＮａＣｌ］＝１０；［ＭｇＣｌ２］＝１；［ＨＥＰＥＳ］＝１０；［ＥＧＴＡ］＝５；［Ｍｇ−ＡＴＰ］＝５；［Ｎａ３−ＧＴＰ］＝０．１；ｐＨはＫＯＨで７．２に調整した；
−電圧プロトコル：結果として生じる電位は−８０ｍＶであり、刺激の頻度は０．１Ｈｚである。ｈＥＲＧ  Ｋ＋電流を、−４０ｍＶへの５００ｍｓパルスの最後の２０ｍｓの間の平均電流から、−４０ｍＶへの５０ｍｓパルスの最後の２０ｍｓの間の平均電流を差し引いたものとして測定する。
【０２１９】
細胞が数分間安定化し、そして電流が一定になった後、ＩＫｈＥＲＧの振幅を制御条件下で記録する。その後、ＱＰａｔｃｈロボットが、被検化合物を試験濃度にて細胞に適用し、そして刺激から４分後に、ＩＫｈＥＲＧの振幅を試験条件下で記録する。２つの振幅の比を分別遮断（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｂｌｏｃｋ）を定義するために用い、そして２つの細胞上での平均遮断を、各濃度（例えば、１０μＭ）での効果を得るために用いた。ある被検化合物に対して十分な数の濃度について試験した場合には、ＩＫｈＥＲＧ阻害に対するみかけのＩＣ５０を算出する。
【０２２０】
結果：
上記の試験方法を用いて、細菌Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  Ａ７９８に対するＭＩＣ及びｈＥＲＧ  Ｋ＋チャンネルのイン  ヴィトロでの遮断について、下式ＩＣＯＭＰ
【０２２１】
【化２８】
0004955835.tif 000030
【０２２２】
を有する化合物について試験を行い、下記の表に要約する結果が得られた。
【０２２３】
【表２】
0004955835.tif 000031