(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)式
【化１】
0004919566.tif 000062
式中、
Ｙaは、CR5aまたはNであり；
Ａaは、CH、CR4aまたはNであり；
Ｑaは、-NR1aR2aであるか、またはＹaがCR5aである時はＱaは水素であることもでき；
Ｒ1aおよびＲ2aは各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-12アルキル)アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-12アルキル)アミノカルボニルから選択され、ここで前述のＣ1-12アルキル基の各々は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、アリールおよびHetから各々独立して選択された１もしくは２個の置換基により、場合によりそして各々独立して置換されることができ；あるいは
Ｒ1aおよびＲ2aは一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1-12アルキル)アミノＣ1-4アルキリデンを形成することができ；
Ｒ3aは、水素、アリール、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルにより置換されたＣ1-6アルキルであり；そして
各Ｒ4aは独立して、ハロ、Ｃ1-6アルキル、シアノ、アミノカルボニルであるか、またはＹaがCR5aである時はＲ4aはシアノまたはアミノカルボニルにより置換されたＣ1-6アルキルを表すこともでき；
Ｒ5aは、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｌaは、-X1a-R6aであり、ここで
Ｒ6aは、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基により置換されたフェニルであり；あるいはＹaがCR5aである時、Ｒ6aはアミノカルボニル、トリハロメチルオキシおよびトリハロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基により置換されたフェニルから選択することもでき；
Ｘ1aは、-NR3a-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-であり；
あるいは  ＹaがCR5aである時、Ｌaは、インダニル、インドリルおよびフェニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されたＣ1-10アルキルを表すこともでき、ここで該フェニル、インダニルおよびインドリルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは可能な場合は５個の置換基により置換されることができ；
アリールは、フェニルまたは、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基により置換されたフェニルであり；
Hetは、脂肪族または芳香族複素環式基であり；該脂肪族複素環式基はピロリジニル、
ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選択され、ここで該脂肪族複素環式基の各々は場合によりオキソ基で置換されてもよく；そして該芳香族複素環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択され、ここで該芳香族複素環式基の各々は場合によりヒドロキシで置換されてもよい；
の化合物、それらの医薬的に許容され得る付加塩または立体化学的な異性体、
あるいは式
【化２】
0004919566.tif 000063
式中、-b1=b2-C(R2a)=b3-b4=は式
-CH=CH-C(R2a)=CH-CH=        (b-1)；
-N=CH-C(R2a)=CH-CH=         (b-2)；
-CH=N-C(R2a)=CH-CH=         (b-3)；
-N=CH-C(R2a)=N-CH=          (b-4)；
-N=CH-C(R2a)=CH-N=          (b-5)；
-CH=N-C(R2a)=N-CH=          (b-6)；
-N=N-C(R2a)=CH-CH=          (b-7)；
の二価の基を表し、
ｑは、０、１、２であるか；あるいは可能な場合はｑは３または４であり；
Ｒ1bは、水素、アリール、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2aは、シアノまたはアミノカルボニルであり；
各Ｒ2bは独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは-C(=O)R6bで置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、１以上のハロゲン原子もしくはシアノで場合により置換されたＣ2-6アルケニル、１以上のハロゲン原子もしくはシアノで場合により置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6b、-NH-S(=O)pR6b、-C(=O)R6b、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6b、-C(=NH)R6bまたは式
【化３】
0004919566.tif 000064
式中、
各Ａbは独立して、Ｎ、CHまたはCR6bであり；
Ｂbは、NH、Ｏ、ＳまたはNR6bであり；
ｐは、１または２であり；そして
Ｒ6bは、メチル、アミノ、モノ-もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチルである；
の基であり；
Ｌbは、Xb-R3bであり、式中、
Ｒ3bは、フェニルであり、該フェニルがＲ2bで定めた置換基から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で場合により置換されてもよく；そして
Ｘbは、-NR1b-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-であり；
Ｑbは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキルまたは-NR4bR5bを表し；そして
Ｒ4bおよびＲ5bは、各々が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モノ-もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノカルボニルから独立して選択され、ここで各前記Ｃ1-12アルキル基は場合により、そして各々が独立してヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ-もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6b、-NH-S(=O)pR6b、-C(=O)R6b、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6b、-C(=NH)R6b、アリールおよびHetから選択される１もしくは２個の置換基で各々独立して置換されてもよく；あるいは
Ｒ4bおよびＲ5bは一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドまたはモノ-もしくはジ(Ｃ1-12アルキル)アミノＣ1-4アルキリデンを形成することができ；
Ｙbは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、１以上のハロゲン原子で場合により置換されたＣ2-6アルケニル、１以上のハロゲン原子で場合により置換されたＣ2-6アルキニル、シアノもしくは-C(=O)R6bで置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6b、-NH-S(=O)pR6b、-C(=O)R6b、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6b、-C(=NH)R6bまたはアリールを表し；
アリールは、フェニル、または各々が、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびポリハロＣ1-6アルキルオキシから独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルであり、
Hetは、脂肪族または芳香族複素環式基であり；該脂肪族複素環式基はピロリジニル、
ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選択され、ここで該各脂肪族複素環式基は各々場合によりオキソ基により置換されてもよく；そして該芳香族複素環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択され、ここで該各芳香族複素環式基は場合によりヒドロキシにより置換されてもよい、
の化合物、それらの医薬的に許容され得る付加塩または立体化学的異性体、
あるいは式
【化４】
0004919566.tif 000065
Ｒ1cは、水素、アリール、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり；そして
各Ｒ2cは独立して、ハロＣ1-6アルキルまたは-C(=O)R4cであり；
Ｒ4cは、アミノである；
の基であり；
Ｌcは、Xc-R3cであり、式中、
Ｒ3cは、Ｒ2cで定めた置換基から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で場合により置換されてもよいフェニルであり；そして
Ｘcは、-NR1c-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-であり；
アリールは、フェニルまたは各々が、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびポリハロＣ1-6アルキルオキシから独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである、
の化合物、それらの医薬的に許容され得る付加塩または立体化学的異性体、
ただし、ここで＊ＬcがXc-R3cであり、Ｘcが-NH-であり；Ｒ1cが水素であり；そしてＲ2cがクロロ、メチルおよびシアノから選択され、そしてＲ3cがクロロ、メチルおよびシアノから選択される１つの置換基により場合により置換されたフェニルである化合物は含まない；
ならびに
(ｂ)１以上の医薬的に許容され得る水溶性ポリマー、
を含んで成る固体分散物から成る粒子。
【請求項２】
請求項１に定義された式（Ｉ−Ａ）の化合物を含んでなる、請求項１に記載の粒子。
【請求項３】
式（I−Ａ）の化合物が、
ＹaがCR5aまたはNであり；
ＡaがCH、CR4aまたはNであり；
Ｑaが-NR1aR2aであり；
Ｒ1aおよびＲ2aが各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-12アルキル)アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-12アルキル)アミノカルボニルから選択され、ここで前記Ｃ1-12アルキル基の各々は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、アリールおよびHetから各々独立して選択された１もしくは２個の置換基により、場合によりそして各々が独立して置換されることができ；あるいはＲ1aおよびＲ2aは一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1-12アルキル)アミノＣ1-4アルキリデンを形成することができ；
Ｒ3aは、水素、アリール、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルにより置換されたＣ1-6アルキルであり；
各Ｒ4aは独立して、ハロ、Ｃ1-6アルキル、シアノまたはアミノカルボニルであり；
Ｒ5aは、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｌaは、-X1a-R6aであり、ここでＲ6は各々独立して、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基により置換されたフェニルであり、Ｘ1は、-NR3-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-であり；
アリールは、フェニル、またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基により置換されたフェニルであり；
Hetは、脂肪族または芳香族複素環式基であり；
該脂肪族複素環式基はピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選択され、ここで該脂肪族複素環式基の各々は場合によりオキソ基で置換されてもよく；
そして該芳香族複素環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択され、ここで該芳香族複素環式基の各々は場合によりヒドロキシで置換されてもよい、
の化合物である、請求項２に記載の粒子。
【請求項４】
式（I−Ａ）の化合物が、
4-[[4-アミノ-6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-N2-(4-フルオロフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン；
4-[[4-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-6-[(4-ヒドロキシブチル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-6-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-ベンゾニトリル；
N-[2-[(4-シアノフェニル)アミノ]-6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-4-ピリミジニル]アセトアミド；
N-[2-[(4-シアノフェニル)アミノ]-6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-4-ピリミジニル]ブタンアミド；
4-[[2-アミノ-6-(2,6-ジクロロフェノキシ)-4-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-6-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-6-[[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-6-[[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル １塩酸塩；
4-[[4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-6-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-6-(ヒドロキシアミノ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2-シアノエチル)アミノ]-6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-6-[[2-(1-ピロリジニル)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
N2-(4-ブロモフェニル)-6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン；
4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[2-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,6-ジクロロフェニル)チオ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[[2,6-ジブロモ-4-(1-メチルエチル)フェニル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,4-ジクロロ-6-メチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[2-[(シアノフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-3,5-ジメチルベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,4-ジブロモ-6-フルオロフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゼンアセトニトリル；
4-[[4-[メチル(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)チオ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[2-アミノ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-(2-ブロモ-4-クロロ-6-メチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
3,5-ジクロロ-4-[[2-(4-シアノフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,4-ジブロモ-3,6-ジクロロフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,6-ジブロモ-4-プロピルフェニル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド；
4-[[4-[(4-(1,1-ジメチルエチル)-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[2-(4-シアノフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]オキシ]-3,5-ジメチルベンゾニトリル；
4-[[4-[(4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-5-メチル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[2-[(4-シアノフェニル)アミノ]-5-メチル-4-ピリミジニル]アミノ-3.5-ジメチルベンゾニトリル；
4-[[4-[[4-(1,1-ジメチルエチル)-2,6-ジメチルフェニル]アミノ]-5-メチル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-5-メチル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[5-メチル-4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)チオ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,6-ジブロモ-4-プロピルフェニル)アミノ]-5-メチル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
N2-(4-クロロフェニル)-N4-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン；
4-[[4-[[2,6-ジブロモ-4-(1-メチルエチル)フェニル]アミノ]-5-メチル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[2-[(4-シアノフェニル)アミノ]-5-メチル-4-ピリミジニル]アミノ-3.5-ジメチルベンゾニトリル；
4-[[4-[(フェニルメチル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-(2,6-ジメチルフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-(ヒドロキシアミノ)-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-[(2-エチル-6-メチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-[(2,6-ジクロルフェニル)チオ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-(ヒドロキシアミノ)-6-[(2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-(ヒドロキシアミノ)-6-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-[(2,4-ジクロロ-6-メチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(2,4-ジクロロ-6-メチルフェニル)アミノ]-6-(ヒドロキシアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-(ヒドロキシアミノ)-6-(2,4,6-トリクロロフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(1:1)；
4-[[4-(4-アセチル-2,6-ジメチルフェノキシ)-6-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-(2,4.6-トリブロモフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-(4-ニトロ-2,6-ジメチルフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-(2,6-ジブロモ-4-メチルフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-(4-ホルミル-2,6-ジメチルフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-[(2,4-ジクロロフェニル)チオ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-[(5-アセチル-2,3-ジヒドロ-7-メチル-1H-インデン-4-イル)オキシ]-6-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-[(4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-[(2-クロロ-4,6-ジメチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-[(2,4-ジクロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-[メチル(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-[(2,6-ジブロモ-4-メチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-6-[[2,6-ジブロモ-4-(1-メチルエチル)フェニル]アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル；
それらの医薬的に許容され得る付加塩または立体化学異性体から選択される、請求項２に記載の粒子。
【請求項５】
式（I-Ａ）の化合物が4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；それらの医薬的に許容され得る付加塩である、請求項４に記載の粒子。
【請求項６】
請求項１に定義された式（Ｉ−Ｂ）の化合物を含んでなる、請求項１に記載の粒子。
【請求項７】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物が、
-b1=b2-Ｃ(R2a)=b3-b4=が式(b-1)の基であり；
ｑが０であり；
Ｒ2aがシアノまたは-Ｃ(=O)NH2であり；
Ｙbがシアノ、-Ｃ(=O)NH2またはハロゲンであり；
Ｑbが水素または-NR4bR5bであり；
Ｌbが-Xb-R3bであり、ここでＲ3bは置換されたフェニルである、
の化合物である、請求項６に記載の粒子。
【請求項８】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物が、
Ｒ2aがシアノであり；
Ｙbがハロゲンであり；
ＱbがNH2であり；
Ｌbが-Xb-R3bであり、ここでＸbはNR1b、ＯまたはＳであり、そしてＲ3bはＣ1-6アルキル、ハロゲンおよびシアノで置換されたフェニルである、
の化合物である、請求項７に記載の粒子。
【請求項９】
式(I-Ｂ)の化合物が、
Ｌbが-Xb-R3bであり、ここでＲ3bは2,4,6-トリ置換フェニルであり、各置換基はクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノまたはＣ1-4アルキルから独立して選択される、の化合物である、
請求項６から８のいずれかに記載の粒子。
【請求項１０】
式(I-Ｂ)の化合物が、
Ｙbがクロロまたはブロモであり、そしてＱbが水素またはアミノである、
の化合物である、請求項６、７または８のいずれかに記載の粒子。
【請求項１１】
式(I-Ｂ)の化合物が、
ピリミジン環の２位の部分が4-シアノ-アニリノ基である、
の化合物である、請求項６から１０のいずれかに記載の粒子。
【請求項１２】
式(I-Ｂ)の化合物が、
ピリミジン環の２位の部分が4-シアノ-アニリノ基であり、Ｌbが-Xb-R3bであり、ここでＲ3bは2,4,6-トリ置換フェニルであり、Ｙbがハロゲンであり、そしてＱbが水素またはNH2である、
の化合物である、請求項６から１０のいずれかに記載の粒子。
【請求項１３】
式(I-Ｂ)の化合物が、
4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-ベンゾニトリル；
4-[[5-クロロ-4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-ベンゾニトリル；
4-[[5-ブロモ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-[(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[5-ブロモ-6-[(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニルオキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；および
4-[[4-アミノ-5-ブロモ-6-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニルオキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
それらの医薬的に許容され得る付加塩または立体化学的異性体から選択される、請求項６、７、９、１０、１１または１２のいずれかに記載の粒子。
【請求項１４】
式(I-Ｂ)の化合物が、4-[[4-アミノ-5-ブロモ-6-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニルオキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリルまたはそれらの医薬的に許容され得る付加塩である、請求項１３に記載の粒子。
【請求項１５】
式(I-Ｂ)の化合物が、4-[[4-アミノ-5-ブロモ-6-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニルオキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリルである、請求項１４に記載の粒子。
【請求項１６】
請求項１に定義された式（Ｉ−Ｃ）の化合物を含んでなる、請求項１に記載の粒子。
【請求項１７】
式（Ｉ−Ｃ）の化合物が、
Ｒ1cが水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2cがシアノまたはアミノカルボニルであり；
Ｌcが-X-R3cであり、ここでＲ3cは置換されたフェニルである、
の化合物である、請求項１６に記載の粒子。
【請求項１８】
式（Ｉ−Ｃ）の化合物が、
Ｌcが-Xc-R3cであり、ここでＸcは-NR1c-、-Ｏ-または-Ｓ-であり、そしてＲ3cはＣ1-6アルキル、ハロゲンまたはシアノで置換されたフェニルである、
の化合物である、請求項１６に記載の粒子。
【請求項１９】
式（Ｉ−Ｃ）の化合物が、
Ｌcが-Xc-R3cであり、ここでＲ3cはジ置換されたフェニル基またはトリ置換されたフェニル基であり、各置換基は、クロロ、ブロモ、フロオロ、シアノまたはＣ1-4アルキルから独立して選択される、
の化合物である、請求項１６に記載の粒子。
【請求項２０】
式（Ｉ−Ｃ）の化合物が、4-[[4-(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリルまたはそれらの医薬的に許容され得る付加塩である、請求項１９に記載の粒子。
【請求項２１】
式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物が、4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル、4-[[4-アミノ-5-ブロモ-6-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニルオキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]-ベンゾニトリル、4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル、4-[[5-クロロ-4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル、(4-[[5-ブロモ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル、(4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-[(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-ベンゾニトリル、(4-[[5-ブロモ-6-[(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル、(4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニルオキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル、（4-[[2-[(シアノフェニル）アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-3,5-ジメチルベンゾニトリルまたは4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である、請求項１に記載の粒子。
【請求項２２】
水溶性ポリマーが、20℃で２（重量／容量）％の水溶液中に溶解した時、１〜5000mPa.Sの見掛粘度を有するポリマーである、前記請求項のいずれかに記載の粒子。
【請求項２３】
水溶性ポリマーが、
−アルキルセルロース、
−ヒドロキシアルキルセルロース、
−ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、
−カルボキシアルキルセルロース、
−カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩
−カルボキシアルキルアルキルセルロース、
−カルボキシアルキルセルロースエステル、
−澱粉、
−ペクチン、
−キチン誘導体、
−ジ−、オリゴ−または多糖、
−ポリアクリル酸およびそれらの塩、
−ポリメタクリル酸、それらの塩およびエステル、メタクリレートコポリマー、
−ポリビニルアルコール、
−ポリアルキルキレンオキシド、およびエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、
から成る群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の粒子。
【請求項２４】
水溶性ポリマーが、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルアミロペクチンナトリウム、キトサン、トレハロース、シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、アルギン酸、それらのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラゲーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアガム、グアガム、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、から成る群から選択される、請求項２３に記載の粒子。
【請求項２５】
水溶性ポリマーが、EudragitＥ(商標)およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、請求項２３に記載の粒子。
【請求項２６】
水溶性ポリマーが、アミノアルキルメタクリレートコポリマーである、請求項２３または２５に記載の粒子。
【請求項２７】
水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２３から２５の何れかに記載の粒子。
【請求項２８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、２％（Ｗ／Ｖ）水溶液中に２０℃で溶解された時に、１〜１００mPa・sの見掛粘度を有する、請求項２７に記載の粒子。
【請求項２９】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、２％（Ｗ／Ｖ）水溶液中に２０℃で溶解された時に、３〜１５mPa・sの見掛粘度を有する、請求項２８に記載の粒子。
【請求項３０】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、２％（Ｗ／Ｖ）水溶液中に２０℃で溶解された時に、５mPa・sの見掛粘度を有する、請求項２８に記載の粒子。
【請求項３１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC 2910 5mPa・sである、請求項３０に記載の粒子。
【請求項３２】
（ａ）：（ｂ）の重量対重量比が、１：１から１：８９９の範囲である、先行する請求項の何れかに記載の粒子。
【請求項３３】
（ａ）：（ｂ）の重量対重量比が、１：１から１：１００の範囲である、請求項３２に記載の粒子。
【請求項３４】
（ａ）：（ｂ）の重量対重量比が、１：１から１：５の範囲である、請求項３３に記載の粒子。
【請求項３５】
（ａ）：（ｂ）の重量対重量比が、１：１から１：３の範囲である、請求項３１に記載の粒子。
【請求項３６】
（ａ）：（ｂ）の重量対重量比が、１：１から１：１.５の範囲である、請求項３５に記載の粒子。
【請求項３７】
（ａ）：（ｂ）の重量対重量比が、１：１.５から１：３の範囲である、請求項３５に記載の粒子。
【請求項３８】
式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物が、非−晶相である、先行する請求項の何れかに記載の粒子。
【請求項３９】
固体分散物が、(ａ)および(ｂ)を含んで成る固体溶液状、あるいは非晶質もしくは微晶質の(ａ)または非晶質もしくは微晶質の(ｂ)が(ａ)および(ｂ)を含んで成る固体溶液中に均一に分散している分散物状である、請求項１から３７の何れかに記載の粒子。
【請求項４０】
1500μm未満の粒子サイズを有する、請求項１に記載の粒子。
【請求項４１】
粒子サイズが250μm未満である、先行する請求項のいずれかに記載の粒子。
【請求項４２】
粒子サイズが125μm未満である、先行する請求項のいずれかに記載の粒子。
【請求項４３】
さらに１以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含んで成る先行する請求項のいずれかに記載の粒子。
【請求項４４】
（ａ）  請求項１から２１の何れかに定義された、式（Ａ）、式（Ｂ）または式（Ｃ）の化合物；および
（ｂ）  １以上の医薬的に許容され得る水溶性ポリマー
を含んでなる固体分散物。
【請求項４５】
水溶性ポリマーが請求項２２から３１の何れかに定義されたものである、請求項４４に記載の固体分散物。
【請求項４６】
成分（ａ）：（ｂ）の重量対重量比が請求項３２から３７に定義された通りである、請求項４４または４５に記載の固体分散物。
【請求項４７】
（ａ）と（ｂ）を含む固体溶液の形態である、請求項４４から４６の何れかに記載の固体分散物。
【請求項４８】
固体分散物が、（ａ）および（ｂ）を含んで成る固体溶液の形態であるか、あるいは非晶質もしくは微晶質の（ａ）または非晶質もしくは微晶質の（ｂ）が（ａ）および（ｂ）を含んで成る固体溶液中に均一に分散している分散物の形態である、請求項４４から４６の何れかに記載の固体分散物。
【請求項４９】
治療に効果的な量の請求項１から４３のいずれか１項に記載の粒子を含んで成る医薬剤形。
【請求項５０】
錠剤である、請求項４９に記載の剤形。
【請求項５１】
上記粒子が希釈剤および崩壊剤の混合物全体に均一に分布している、経口摂取で式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物を即座に放出するための請求項５０に記載の剤形。
【請求項５２】
フィルム形成ポリマー、可塑剤および場合により顔料を含んで成るフィルム−コートにより囲まれた請求項４９から５１に記載の剤形。
【請求項５３】
希釈剤が噴霧乾燥したラクトース１水和物と微晶質セルロースとの混合物（75:25）であり、そして崩壊剤がクロスポビドン（cropspovidone）またはクロスカルメルロース（croscarmellose）である、請求項５１に記載の剤形。
【請求項５４】
上記粒子の重量が、剤形の総重量の少なくとも40％である、請求項４９から５３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５５】
単位剤形あたり200〜400mgの、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）または式（Ｉ−Ｃ）の化合物を含んでなる、請求項４９から５４の何れかに記載の剤形。
【請求項５６】
単位剤形あたり5〜200mgの、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）または式（Ｉ−Ｃ）の化合物を含んでなる、請求項４９から５４の何れかに記載の剤形。
【請求項５７】
成分（ａ）および（ｂ）の溶液を噴霧−乾燥することを特徴とする、請求項１から４３の何れかに記載の粒子の製造方法。
【請求項５８】
成分（ａ）と（ｂ）をブレンドし、該ブレンドを20℃〜300℃の範囲の温度で押出し、押出物を粉砕し、そして場合により粒子を篩分けることを特徴とする、請求項１から４３の何れかに記載の粒子の製造方法。
【請求項５９】
請求項４４から４８に記載の固体分散物を微粉砕または粉砕することを特徴とする、請求項１から４３の何れかに記載の粒子の製造方法。
【請求項６０】
２重量部の式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物、および３重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース HPMC 2910 5mPa.sを含んで成る固体溶液から成り、該成分をブレンドし、ブレンドを20℃〜300℃の範囲の温度で押出し、押出物を粉砕し、そして場合によりこのように得られた粒子を篩分けることにより得られる請求項１から４３のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項６１】
請求項４４から４８に記載の固体分散物の製造方法であって、
（ｉ）  請求項４４から４８のいずれかに定義された成分（ａ）および（ｂ）の溶液を噴霧−乾燥すること；
（ii）  該成分（ａ）および（ｂ）の溶液を調製し、薄いフィルムを形成するために該溶液を大きな表面積に注ぎ、そしてそこから溶媒を蒸発させること；または
（iii）  該成分（ａ）および（ｂ）を溶融押出しすること；
を特徴とする方法。
【請求項６２】
治療に効果的な量の請求項１ないし４３のいずれか１項に記載の粒子を、医薬的に許容され得る賦形剤とブレンドし、そして該ブレンドを錠剤に圧縮するか、または該ブレンドをカプセルに充填することを特徴とする、請求項４９ないし５６のいずれか１項に記載の医薬剤形の製造方法。
【請求項６３】
ウイルス感染に罹患している哺乳動物に経口投与する医薬剤形の製造に使用するための請求項１ないし４３のいずれか１項に記載の粒子。
【請求項６４】
ウイルス感染に罹患している哺乳動物に経口投与する医薬剤形の製造に使用するための請求項１ないし４３のいずれか１項に記載の粒子であって、１つのそのような剤形を該哺乳動物に１日１回投与することができる上記粒子。
【請求項６５】
ウイルス感染に罹患している哺乳動物に経口投与する医薬剤形を製造するための請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の粒子の使用。
【請求項６６】
ウイルス感染に罹患している哺乳動物に経口投与する医薬剤形を製造するための請求項１ないし４３のいずれか１項に記載の粒子の使用であって、１つのそのような剤形を該哺乳動物に１日１回投与することができる上記使用。
【請求項６７】
容器、請求項４９ないし５６のいずれか１項に特許請求した式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物の経口剤形を含んで成り、そして包装に使用説明書を付随する、市販に適する医薬包装物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ウイルス感染に罹患している哺乳動物、特にヒトに投与することができる抗ウイルス化合物の医薬組成物に関する。これらの組成物は、１以上の抗ウイルス化合物および１以上の適当な水溶性ポリマーを含んで成る混合物を溶融押出しし、そして続いて該溶融押出しした混合物を微粉砕することにより得られる。
【０００２】
本発明の医薬組成物を構成する抗ウイルス化合物は、それらの生物−利用性を向上させるために溶融−押出しによりキャリアー中に分散されて固体分散物を得る。
【０００３】
本抗ウイルス化合物に構造的に関連する化合物は、従来技術に開示されている。
【０００４】
Pharmazie(1990),45(4),p284は、抗−バクテリア活性を有する2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジンのトリ置換された誘導体を開示する。
【０００５】
Chem.Abstr.(1990),112,no.1は、有力な殺バクテリア剤として1,3,5-トリアジンのフッ素化誘導体の合成に関する。
【０００６】
Chem.Abstr.(1988),108,no.15は、抗痙攣薬として2,4,6-混合型の官能基で置換された1,3,5-トリアジンを記載する。
【０００７】
Chem.Abstr.(1983),98,no.11は、有力な結核菌静菌薬としてp-(2,4-ジアリールアミノ-6-S-トリアジニルアミノ)-ベンズアルデヒド／アセトフェノン チオセミカルバゾンの製造に関する。
【０００８】
Chem.Abstr.(1981),95,no.4は、ジアルキルアミノ型メラミン単位を含有するポリピロメリルチミドの製造を記載する。
【０００９】
Chem.Abstr.(1975),83,no.23は、光学的に活性なS-トリアジン誘導体を記載する。
【００１０】
仏国特許出願公開第2099730号明細書は、ポリマー材料および着色剤の製造に使用することができるジアミノ-およびジニトロ-S-トリアジンに関する。
【００１１】
欧州特許出願公開第0795549号明細書は、抗ウイルス剤としてのビス−アリールオキシ(アミノ)-トリアジニル-オキシ(アミノ)アリール誘導体を開示する。
【００１２】
Ashley et al.,(J.Chem.Soc.(1960),January 1,pp 4525-4532)は、有力な殺トリパノソーマ活性を有するアミジノアニリノ-1,3,5-トリアジンを記載する。
【００１３】
国際公開第91/18887号明細書は、胃酸分泌阻害剤としてジアミノピリミジンを開示する。
【００１４】
欧州特許出願公開第0588762号明細書は、プロテインキナーゼＣ-インヒビターおよび抗癌剤としてN-フェニル-2-ピリミジンアミン誘導体の使用に関する。
【００１５】
国際公開第95/10506号明細書は、コルチコトロピン放出因子受容体アンタゴニストとしてN-アルキル-N-アリール-ピリミジンアミンおよびそれらの誘導体を記載する。
【００１６】
欧州特許出願公開第0270111号明細書は、農業用および園芸用組成物中の殺菌・殺カビ剤としてのピリミジン誘導体を開示する。
【００１７】
J.Med.Chem.(1969),10,pp 974-975は、抗微生物剤として2,4-ビス(アリールアミノ)-5-メチル-ピリミジンを記載し、そしてChem.Abstr.(1981),95,no.11は2,4-ビス(アリールアミノ)-6-メチルピリミジンを記載する。
【００１８】
J.Med.Chem.(1996),39,pp4358-4360は、非ペプチド高親和性ヒトコルチコトロピン放出因子1受容体アンタゴニストとして、4-アニリノ-6-アミノピリミジンを扱う。
【００１９】
欧州特許出願公開第0,834,507号明細書は、HIV複製阻害特性を有する置換されたジアミノ 1,3,5-トリアジン誘導体を開示する。
【００２０】
本発明の粒子は、
(ａ)式
【００２１】
【化６】
0004919566.tif 000002
【００２２】
式中、
Ｙは、CR5またはNであり；
Ａは、CH、CR4またはNであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｑは、-NR1R2であるか、またはＹがCR5である時はＱは水素であることもでき；
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-12アルキル)アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-12アルキル)アミノカルボニルから選択され、ここで前述のＣ1-12アルキル基の各々は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、アリールおよびHetから各々独立して選択された１もしくは２個の置換基により、場合によりそして各々独立して置換されることができ；あるいは
Ｒ1およびＲ2は一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1-12アルキル)アミノＣ1-4アルキリデンを形成することができ；
Ｒ3は、水素、アリール、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルにより置換されたＣ1-6アルキルであり；そして
各Ｒ4は独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシであるか、またはＹがCR5である時はＲ4はシアノまたはアミノカルボニルにより置換されたＣ1-6アルキルを表すこともでき；
Ｒ5は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｌは、-X1-R6またはX2-Alk-R7であり、ここで
Ｒ6およびＲ7は各々独立して、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基により置換されたフェニルであり；あるいはＹがCR5である時、Ｒ6およびＲ7はアミノカルボニル、トリハロメチルオキシおよびトリハロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基により置換されたフェニルから選択することもでき；あるいはＹがＮである時、Ｒ6およびＲ7はインダニルまたはインドリルから選択することもでき、該インダニルまたはインドリルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４まもしくは５個の置換基により置換されることができ；Ｒ6が場合により置換されたインダニルまたはインドリルである時、これは好ましくは分子の残りに、縮合フェニル環を介して結合している。例えば、Ｒ6は適当には4-、5-、6-もしくは7-インドリルであり；
Ｘ1およびＸ2は各々独立して、-NR3-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-であり；
Alkは、Ｃ1-4アルカンジイルであり；あるいは
ＹがCR5である時、ＬはＣ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シクロアルキル、インダニル、インドリルおよびフェニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されたＣ1-10アルキルから選択することもでき、ここで該フェニル、インダニルおよびインドリルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは可能な場合は５個の置換基により置換されることができ；
アリールは、フェニルまたは、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基により置換されたフェニルであり；
Hetは、脂肪族または芳香族複素環式基であり；該脂肪族複素環式基はピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選択され、ここで該脂肪族複素環式基の各々は場合によりオキソ基で置換されてもよく；そして該芳香族複素環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択され、ここで該芳香族複素環式基の各々は場合によりヒドロキシで置換されてもよい；
の抗ウイルス化合物、それらのN-オキシド、医薬的に許容され得る付加塩または立体化学的な異性体、
あるいは式
【００２３】
【化７】
0004919566.tif 000003
【００２４】
式中、-b1=b2-C(R2a)=b3-b4=は式
-CH=CH-C(R2a)=CH-CH=                  (b-1)；
-N=CH-C(R2a)=CH-CH=                   (b-2)；
-CH=N-C(R2a)=CH-CH=                   (b-3)；
-N=CH-C(R2a)=N-CH=                    (b-4)；
-N=CH-C(R2a)=CH-N=                    (b-5)；
-CH=N-C(R2a)=N-CH=                    (b-6)；
-N=N-C(R2a)=CH-CH=                    (b-7)；
の二価の基を表し、
ｑは、０、１、２であるか；あるいは可能な場合はｑは３または４であり；
Ｒ1は、水素、アリール、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2aは、シアノ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ(メチル)アミノカルボニル、シアノ、アミノカルボニルまたはモノ-もしくはジ(メチル)アミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキル、シアノで置換されたＣ2-6アルケニル、またはシアノで置換されたＣ2-6アルキニルであり；
各Ｒ2は独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは-C(=O)R6で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、１以上のハロゲン原子もしくはシアノで場合により置換されたＣ2-6アルケニル、１以上のハロゲン原子もしくはシアノで場合により置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6または式
【００２５】
【化８】
0004919566.tif 000004
【００２６】
式中、
各Ａは独立して、Ｎ、CHまたはCR6であり；
Ｂは、NH、Ｏ、ＳまたはNR6であり；
ｐは、１または２であり；そして
Ｒ6は、メチル、アミノ、モノ-もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチルである；
の基であり；
Ｌは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルであり、該脂肪族基の各々は
＊Ｃ3-7シクロアルキル、
＊各々がハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルから各々独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で場合により置換されたインドリルまたはイソインドリル、
＊各芳香族環がＲ2で定めた置換基から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で場合により置換されてもよいフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル、
から独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されてもよく；あるいは
Ｌは、X-R3であり、式中、
Ｒ3は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、該芳香族環の各々がＲ2で定めた置換基から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で場合により置換されてもよく；そして
Ｘは、-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-であり；
Ｑは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキルまたは-NR4R5を表し；そして
Ｒ4およびＲ5は、各々が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モノ-もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノカルボニルから独立して選択され、ここで各前記Ｃ1-12アルキル基は場合により、そして各々が独立してヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ-もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6、アリールおよびHetから選択される１もしくは２個の置換基で各々独立して置換されてもよく；あるいは
Ｒ4およびＲ5は一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドまたはモノ-もしくはジ(Ｃ1-12アルキル)アミノＣ1-4アルキリデンを形成することができ；
Ｙは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、１以上のハロゲン原子で場合により置換されたＣ2-6アルケニル、１以上のハロゲン原子で場合により置換されたＣ2-6アルキニル、シアノもしくは-C(=O)R6で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6またはアリールを表し；
アリールは、フェニル、または各々が、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびポリハロＣ1-6アルキルオキシから独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルであり、
Hetは、脂肪族または芳香族複素環式基であり；該脂肪族複素環式基はピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選択され、ここで該各脂肪族複素環式基は場合によりオキソ基により置換されてもよく；そして該芳香族複素環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択され、ここで該各芳香族複素環式基は場合によりヒドロキシにより置換されてもよく；Hetは、Hetの定義で挙げた複素環のすべての可能な異性体を含むことを意味し、例えばピロリルは2H-ピロリルも含み；このHet基は、適当な場合は環の炭素またはヘテロ原子を通して式(I−Ｂ)の分子の残りに結合することができ、すなわち例えば複素環がピリジニルである時、ピリジニルは2-ピリジニル、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであることができる；
の抗ウイルス化合物、それらのN-オキシド、医薬的に許容され得る付加塩、四級アミンおよび立体化学的異性体、
あるいは式
【００２７】
【化９】
0004919566.tif 000005
【００２８】
式中、-a1=a2-a3=a4-は式
-CH=CH-CH=CH-               (a-1)；
-N=CH-CH=CH-                (a-2)；
-N=CH-N=CH-                 (a-3)；
-N=CH-CH=N-                 (a-4)；
-N=N-CH=CH-                 (a-5)；
の二価の基を表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり；そして-a1=a2-a3=a4-が（a-1)の場合、ｎは５であることもでき；
Ｒ1は、水素、アリール、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり；そして
各Ｒ2は独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは-C(=O)R4で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、１以上のハロゲン原子もしくはシアノで場合により置換されたＣ2-6アルケニル、１以上のハロゲン原子もしくはシアノで場合により置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR4、-NH-S(=O)pR4、-C(=O)R4、
-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R4、-C(=NH)R4または式
【００２９】
【化１０】
0004919566.tif 000006
【００３０】
式中、
各Ａは独立して、Ｎ、CHまたはCR4であり；
Ｂは、NH、Ｏ、ＳまたはNR4であり；
ｐは、１または２であり；そして
Ｒ4は、メチル、アミノ、モノ-もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチルである；
の基であり；
Ｌは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルであり、該脂肪族基の各々は
＊Ｃ3-7シクロアルキル、
＊各々がハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルから各々独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で場合により置換されたインドリルまたはイソインドリル、
＊フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル、ここで該芳香族環の各々はＲ2で定めた置換基から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で場合により置換されてもよい、
から独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されてもよく；あるいは
Ｌは、X-R3であり、式中、
Ｒ3は、各芳香族環がＲ2で定めた置換基から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で場合により置換されてもよいフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；そして
Ｘは、-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-であり；
アリールは、フェニル、または各々が、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびポリハロＣ1-6アルキルオキシから独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである、
の抗ウイルス化合物、それらのN-オキシド、医薬的に許容され得る付加塩、四級アミンおよび立体化学的異性体、
ただし、ここで
＊ＬがＣ1-3アルキルであり；Ｒ1が水素、エチルおよびメチルから選択され；
-a1=a2-a3=a4-が、式（a-1）の二価の基を表し；ｎが０または１であり、そしてＲ2がフロオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エチルオキシおよびニトロから選択される；あるいは
＊ＬがX-R3であり、Ｘが-NH-であり；Ｒ1が水素であり；-a1=a2-a3=a4-が、式（a-1）の二価の基を表し；ｎが０または１であり、そしてＲ2がクロロ、メチル、メチルオキシ、シアノ、アミノおよびニトロから選択され、そしてＲ3がクロロ、メチル、メチルオキシ、シアノ、アミノおよびニトロから選択される１つの置換基により場合により置換されたフェニルである、
化合物、および化合物
＊N,N'-ジピリジニル-(1,3,5)-トリアジン-2,4-ジアミン；
＊(4-クロロ-フェニル)-(4-(1-(4-イソブチル-フェニル)-エチル)-(1,3,5)-トリアジン-2-イル)-アミン
は含まない；
ならびに
(ｂ)１以上の医薬的に許容され得る水溶性ポリマー、
を含んで成る固体分散物から成る。
【００３１】
前述の定義およびこれから使用するように、ハロとはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと定義する；基または基の一部としてポリハロメチルは、モノ-またはポリハロ置換されたメチル、特に１個以上のフルオロ原子で置換されたメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルと定める；基または基の一部としてポリハロＣ1-6アルキルは、モノ-またはポリハロ置換されたＣ1-6アルキル、例えばハロメチルに定めた基、1,1-ジフルオロ-エチル等と定義する；ポリハロメチルまたはポリハロＣ1-6アルキルの定義において１より多くのハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、ハロゲン原子は同一もしくは異なってもよい；基または基の一部としてＣ1-4アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等のような１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基を包含する；基または基の一部としてＣ1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキルについて定めた直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、ならびに例えばペンチルまたはヘキシルのような５または６個の炭素原子を含有するよりそれらの高級な相同体を包含する；基または基の一部としてＣ1-10アルキルは、Ｃ1-6アルキルについて定めた直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、ならびに例えばヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルのような７〜10個の炭素原子を有するそれらのより高級な相同体と定める；基または基の一部としてＣ1-12アルキルは、Ｃ1-10アルキルについて定めた直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、ならびに例えばウンデシル、ドデシル等のような11または12個の炭素原子を含有するより高級なそれらの相同体を包含する；基または基の一部としてＣ1-4アルキリデンは、例えばメチレン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン等のような１〜４個の炭素原子を有する二価の直鎖および分枝鎖炭化水素と定める；基または基の一部としてＣ1-4アルカンジイルは、Ｃ1-4アルキリデンで定めた基、ならびに例えば1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイル、1,4-ブタンジイル等のような１〜４個の炭素原子を有する他の二価の直鎖および分枝鎖の炭化水素を包含する；基または基の一部としてＣ3-7シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である；Ｃ3-10アルケニルは、例えば2-プロペニル、2-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、3-ヘキセニル、3-ヘプテニル、2-オクテニル、2-ノネニル、2-デセニル等のような１つの二重結合を含み、そして３〜10個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基と定め、これによりピリミジン環に結合した炭素原子は、好ましくは脂肪族炭素原子である；基または基の一部としてＣ3-10アルキニルは、例えば2-プロピニル、2-ブチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、3-メチル-2-ブチニル、3-ヘキシニル、3-ヘプチニル、2-オクチニル、2-ノニニル、2-デシニル等のような１つの三重結合を含み、そして３〜10の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基と定め、これによりピリミジン環に結合した炭素原子は、好ましくは脂肪族炭素原子である；Ｃ2-6アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のような二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基���定める；Ｃ2-10アルケニルは、Ｃ2-6アルケニルについて定めた基およびヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等のような二重結合を含む２〜10個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基と定める；Ｃ2-6アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等のような三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基と定める；Ｃ2-10アルキニルは、Ｃ2-6アルキニルについて定めた基およびヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等のような三重結合を含む２〜10個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基と定める；基または基の一部としてＣ1-3アルキルは、メチル、エチルおよびプロピルのような１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基を包含する；Ｃ4-10アルキルは、４〜10個の炭素原子を有する上記定義のような直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基を包含する。用語Ｃ1-6アルキルオキシは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、1-メチルエチルオキシ、2-メチルプロピルオキシ、2-メチルブチルオキシ等のような直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基と定義する；Ｃ3-6シクロアルキルオキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシの総称である。
【００３２】
本明細書ですでに使用したように、用語（＝Ｏ）は炭素原子に結合した時はカルボニル部分を、硫黄原子に１回結合した時はスルホキシド基を、そして硫黄原子に２回結合した時はスルホニル基を形成する。
【００３３】
任意の可変の記号（例えば式（I−Ａ）のアリール、Ｒ3、Ｒ4等）が、任意の構成において１回以上存在する場合、各々の定義は独立している。
【００３４】
置換基から環系内に引かれた線は、結合が任意の適当な環の原子と結合できることを示す。例えば式（I−Ａ）の化合物について、Ｒ4はフェニルまたはピリジル環の任意の利用可能な炭素原子に結合することができる。
【００３５】
本明細書に挙げる付加塩は、式（I−Ａ）、（I−Ｂ）または（I−Ｃ）の化合物が適当な酸、例えば、ハロ化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等の酸のような無機酸；あるいは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、パーム酸（pamoic）等の酸のような有機酸と形成することができる治療的に活性な付加塩形を含んで成ることを意味する。
【００３６】
これまでに挙げた医薬的に許容され得る付加塩は、治療的に活性な非毒性の塩基を含んで成ることも意味し、特に本発明の化合物が形成することができる金属またはアミン付加塩形を意味する。該塩は酸性の水素原子を含有する本発明の化合物を、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、ハイドラバミン(hydrabamine)塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシン等との塩のような適当な有機および無機塩基を用いて処理することにより都合よく得ることができる。
【００３７】
用語、付加塩は式（I−Ａ）、（I−Ｂ）または（I−Ｃ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形も含む。そのような形態の例は例えば、水和物、アルコラート等である。
【００３８】
これまでに使用した式（I−Ａ）、（I−Ｂ）または（I−Ｃ）の化合物の立体異性体という用語は、同じ結合配列により連結された同じ原子から作ることが可能であるが、互換性のない異なる三次元的構造を有する、本発明の化合物が保有するすべての可能な化合物と定義する。特に言及または示さない限り、化合物の化学名は、該化合物が保有し得るすべての可能な立体異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含むことができる。純粋な形態、または各々の混合物の状態の両方の式（I−Ａ）、（I−Ｂ）または（I−Ｃ）の化合物のすべての立体化学異性体を、本発明の範囲内に包含することを意図する。
【００３９】
式（I−Ａ）、（I−Ｂ）または（I−Ｃ）の化合物の幾つかは、それらの互変異性体でも存在することができる。上記式では例示しないそのような形態は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４０】
これから使用する時はいつでも、用語式（I−Ａ）、（I−Ｂ）または（I−Ｃ）の化合物は、それらの任意のサブグループ、N-オキシド、医薬的に許容され得る酸付加塩、四級アミンおよびすべての立体異性体も含むことを意味する。
【００４１】
式（I−Ａ）の適当な化合物は、ＹがCR5またはNであり；ＡがCH、CR4またはNであり；ｎが０、１、２、３または４であり；Ｑが-NR1R2であり；Ｒ1およびＲ2が各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-12アルキル)アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-12アルキル)アミノカルボニルから選択され、ここで前記Ｃ1-12アルキル基の各々は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、アリールおよびHetから各々独立して選択された１もしくは２個の置換基により、場合によりそして各々が独立して置換されることができ；あるいはＲ1およびＲ2は一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1-12アルキル)アミノＣ1-4アルキリデンを形成することができ；Ｒ3は、水素、アリール、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルにより置換されたＣ1-6アルキルであり；各Ｒ4は独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシであり；Ｒ5は、水素またはＣ1-4アルキルであり；Ｌは、-X1-R6またはX2-Alk-R7であり、ここでＲ6およびＲ7は各々独立して、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基により置換されたフェニルであり、Ｘ1およびＸ2は各々独立して、-NR3-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-であり、そしてAlkは、Ｃ1-4アルカンジイルであり；アリールは、フェニル、またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基により置換されたフェニルであり；Hetは、脂肪族または芳香族複素環式基であり；該脂肪族複素環式基はピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選択され、ここで該脂肪族複素環式基の各々は場合によりオキソ基で置換されてもよく；そして該芳香族複素環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択され、ここで該芳香族複素環式基の各々は場合によりヒドロキシで置換されてもよい化合物である。
【００４２】
式（I−Ａ）の最も好適な化合物は、
4-[[4-アミノ-6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B1;化合物１）；
6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-N2-(4-フルオロフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン（* 1.B1;化合物２）；
4-[[4-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-6-[(4-ヒドロキシブチル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B2;化合物３）；
4-[[4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-6-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-ベンゾニトリル（* 1.B1;化合物４）；
N-[2-[(4-シアノフェニル)アミノ]-6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-4-ピリミジニル]アセトアミド（* 1.B7;化合物５）；
N-[2-[(4-シアノフェニル)アミノ]-6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-4-ピリミジニル]ブタンアミド（* 1.B7;化合物６）；
4-[[2-アミノ-6-(2,6-ジクロロフェノキシ)-4-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（（* 1.B1;化合物７）；
4-[[4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-6-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B2;化合物８）；
4-[[4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-6-[[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B2;化合物９）；
4-[[4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-6-[[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル １塩酸塩（* 1.B2;化合物10）；
4-[[4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-6-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B2;化合物11）；
4-[[4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-6-(ヒドロキシアミノ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B4;化合物12）；
4-[[4-[(2-シアノエチル)アミノ]-6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B3;化合物13）；
4-[[4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-6-[[2-(1-ピロリジニル)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B3;化合物14）；
4-[[4-アミノ-6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B1;化合物15）；
N2-(4-ブロモフェニル)-6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン（* 1.B1;化合物16）；
4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B8a;化合物17）；
4-[[2-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B9a;化合物18）；
4-[[4-[(2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B9a;化合物19）；
4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B10;化合物20）；
4-[[4-[(2,6-ジクロロフェニル)チオ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B10;化合物21）；
4-[[4-[[2,6-ジブロモ-4-(1-メチルエチル)フェニル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B9a;化合物22）；
4-[[4-[[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B9c;化合物23）；
4-[[4-[(2,4-ジクロロ-6-メチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B9a;化合物24）；
4-[[2-[(シアノフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-3,5-ジメチルベンゾニトリル（* 1.B8aまたは1.B8b;化合物25）；
4-[[4-[(2,4-ジブロモ-6-フルオロフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B9c;化合物26）；
4-[[4-アミノ-6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-5-メチル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゼンアセトニトリル（* 1.B1;化合物27）；
4-[[4-[メチル(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B9c;化合物28）；
4-[[4-[(2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B9c;化合物29）；
4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)チオ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B10;化合物30）；
4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B11;化合物31）；
4-[[4-アミノ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B1;化合物32）；
4-[[2-アミノ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B1;化合物33）；
4-[[4-(2-ブロモ-4-クロロ-6-メチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（(* 1.B10;化合物34）；
4-[[4-[(4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B9c;化合物35）；
3,5-ジクロロ-4-[[2-(4-シアノフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B9a;化合物36）；
4-[[4-[[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B9c;化合物37）；
4-[[4-[(2,4-ジブロモ-3,6-ジクロロフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B9c;化合物38）；
4-[[4-[(2,6-ジブロモ-4-プロピルフェニル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B9c;化合物39）；
4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド（* 1.B11;化合物40）；
4-[[4-[(4-(1,1-ジメチルエチル)-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（（* 1.B9a;化合物41）；
4-[[2-(4-シアノフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]オキシ]-3,5-ジメチルベンゾニトリル（* 1.B10;化合物42）；
4-[[4-[(4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-5-メチル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B9c;化合物43）；
4-[[2-[(4-シアノフェニル)アミノ]-5-メチル-4-ピリミジニル]アミノ-3.5-ジメチルベンゾニトリル（* 1.B9b;化合物44）；
4-[[4-[[4-(1,1-ジメチルエチル)-2,6-ジメチルフェニル]アミノ]-5-メチル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（（* 1.B9c;化合物45）；
4-[[4-[(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-5-メチル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B9c;化合物46）；
4-[[5-メチル-4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)チオ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B9c;化合物47）；
4-[[4-[(2,6-ジブロモ-4-プロピルフェニル)アミノ]-5-メチル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B9a;化合物48）；
4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、N3-オキシド（* 1.B12;化合物49）；
N2-(4-クロロフェニル)-N4-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン（* 1.B8a;化合物50）；
4-[[4-[[2,6-ジブロモ-4-(1-メチルエチル)フェニル]アミノ]-5-メチル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B9a;化合物51）；
4-[[2-[(4-シアノフェニル)アミノ]-5-メチル-4-ピリミジニル]アミノ-3.5-ジメチルベンゾニトリル（* 1.B9b;化合物52）；
4-[[4-[(フェニルメチル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（化合物53）；
4-[[4-アミノ-6-(2,6-ジメチルフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B15;化合物54）；
4-[[4-アミノ-6-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（( 1.B13a;化合物55）；
4-[[4-アミノ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（( 1.B13aまたは1.B13b;化合物56）；
4-[[4-(ヒドロキシアミノ)-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（( 1.B14;化合物57）；
4-[[4-アミノ-6-[(2-エチル-6-メチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（( 1.B13b;化合物58）；
4-[[4-アミノ-6-[(2,6-ジクロルフェニル)チオ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（( 1.B13b;化合物59）；
4-[[4-(ヒドロキシアミノ)-6-[(2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（( 1.B14;化合物60）；
4-[[4-アミノ-6-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B13b;化合物61）；
4-[[4-(ヒドロキシアミノ)-6-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B14;化合物62）；
4-[[4-アミノ-6-[(2,4-ジクロロ-6-メチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B13b;化合物63）；
4-[[4-[(2,4-ジクロロ-6-メチルフェニル)アミノ]-6-(ヒドロキシアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B14;化合物64）；
4-[[4-(ヒドロキシアミノ)-6-(2,4,6-トリクロロフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(1:1)（* 1.B14;化合物65）；
4-[[4-(4-アセチル-2,6-ジメチルフェノキシ)-6-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B16;化合物66）；
4-[[4-アミノ-6-(2,4.6-トリブロモフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B17;化合物67）；
4-[[4-アミノ-6-(4-ニトロ-2,6-ジメチルフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B17;化合物68）；
4-[[4-アミノ-6-(2,6-ジブロモ-4-メチルフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B17;化合物69）；
4-[[4-アミノ-6-(4-ホルミル-2,6-ジメチルフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B17;化合物70）；
4-[[4-アミノ-6-[(2,4-ジクロロフェニル)チオ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B17;化合物71）；
4-[[4-[(5-アセチル-2,3-ジヒドロ-7-メチル-1H-インデン-4-イル)オキシ]-6-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B20;化合物72）；
4-[[4-アミノ-6-[(4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B20;化合物73）；
4-[[4-アミノ-6-[(2-クロロ-4,6-ジメチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B20;化合物74）；
4-[[4-アミノ-6-[(2,4-ジクロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B13;化合物75）；
4-[[4-アミノ-6-[メチル(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B18;化合物76）；
4-[[4-アミノ-6-[(2,6-ジブロモ-4-メチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B13b;化合物77）；
4-[[4-アミノ-6-[[2,6-ジブロモ-4-(1-メチルエチル)フェニル]アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（* 1.B13b;化合物78）；
それらのN-オキシド、医薬的に許容され得る付加塩および立体化学異性体（* は、式(I-Ａ)の化合物を合成した実施例の部に掲載した製造手順の実施例番号を示す）。
【００４３】
式(I-Ｂ)の適当な化合物は、１以上の以下の限定を適用する化合物である：
i）-b1=b2-Ｃ(R2a)=b3-b4=が式(b-1)の基である；
ii）ｑが０である；
iii）Ｒ2aがシアノまたは-Ｃ(=O)NH2であり、好ましくはＲ2aはシアノである；
iv）Ｙがシアノ、-Ｃ(=O)NH2またはハロゲン、好ましくはハロゲンである；
v）Ｑが水素または-NR4R5であり、ここでＲ4およびＲ5は好ましくは水素である；
vi）Ｌが-X-R3であり、ここでＸは好ましくはNR1、ＯまたはＳであり、最も好ましくはＸはNHであり、そしてＲ3は好適な置換基としてＣ1-6アルキル、ハロゲンおよびシアノで置換されたフェニルである。
【００４４】
別の興味深い式(I-Ｂ)の化合物群は、Ｌが-X-R3(ここでＲ3は2,4,6-トリ置換フェニルであり、各置換基はクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノまたはＣ1-4アルキルから独立して選択される）である式(I-Ｂ)の化合物である。
【００４５】
また興味深い化合物は、Ｙがクロロまたはブロモであり、そしてＱが水素またはアミノである式(I-Ｂ)の化合物である。
【００４６】
式(I-Ｂ)の特別な化合物は、ピリミジン環の２位の部分が4-シアノ-アニリノ基である式(I-Ｂ)の化合物である。
【００４７】
好適な式(I-Ｂ)の化合物は、ピリミジン環の２位の部分が4-シアノ-アニリノ基であり、Ｌが-X-R3(ここでＲ3は2,4,6-トリ置換フェニルである）であり、Ｙがハロゲンであり、そしてＱが水素またはNH2である式(I-Ｂ)の化合物である。
【００４８】
最も好適な(I-Ｂ)の化合物は：
4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-ベンゾニトリル；
4-[[5-クロロ-4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-ベンゾニトリル；
4-[[5-ブロモ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-[(4-シアノ-2,6-ジチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；
4-[[5-ブロモ-6-[(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-ベンゾニトリル；
4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-(4-シアノ-2,6-ジチルフェニルオキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；および
4-[[4-アミノ-5-ブロモ-6-(4-シアノ-2,6-ジチルフェニルオキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；それらのN-オキシド、医薬的に許容され得る付加塩、四級アミンおよび立体化学的異性体である。
【００４９】
式(I-Ｃ)の興味深い化合物群は、１以上の以下の条件に合う式(I-Ｃ)の化合物である：
（i）ｎが１である；
（ii）-a1=a2-a3=a4-が式（ａ−１）の二価の基を表す；
（iii）Ｒ1が水素またはアルキルである；
（iv）Ｒ2がシアノ；アミノカルボニル；モノ-もしくはジ-(メチル)アミノカルボニル；シアノ、アミノカルボニルまたはモノ-もしくはジ-(メチル)アミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキル；そしてより特別には、Ｒ2は-NR1-部分に対して４位にある；
v）Ｌが-X-R3であり、ここでＸは好ましくは-NR1-、-Ｏ-または-Ｓ-であり、最も好ましくはＸはNHであり、そしてＲ3は好適な置換基としてＣ1-6アルキル、ハロゲンおよびシアノで置換されたフェニルである。
【００５０】
式(I-Ｃ)の好適な化合物は、Ｌが-X-R3であり、ここでＲ3はジ置換されたフェニル基またはトリ置換されたフェニル基であり、各置換基は、クロロ、ブロモ、フロオロ、シアノまたはＣ1-4アルキルから独立して選択される式（I-Ｃ）の化合物である。
【００５１】
最も好ましい式(I-Ｃ)の化合物は、4-[[4-(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリルである。
【００５２】
式(I-Ａ)の化合物は、技術的に既知の手法に従い製造することができる。
【００５３】
特に式(I-Ａ)の化合物は一般に、式（II）の中間体（ここでＷ1は例えばハロ原子のような適当な脱離基である）を、式（III）のアミノ誘導体と、例えば1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、2-プロパノール、N-メチルピロリジノン等のような反応に不活性な溶媒中で、場合により例えば水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンまたはN,N-イソプロピルエチルアミン等のような適当な塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
【００５４】
【化１１】
0004919566.tif 000007
【００５５】
ＱがNR1R2であり、そしてＲ2がヒドロキシ部分を含む場合、上記反応を保護された形態の式（III）の中間体を用いて行うことが都合よく、これによりヒドロキシ部分は適当な保護基Ｐを持ち、これは例えばベンジルであり、そして続いて例えば窒素雰囲気下のジクロロメタン中にてBBr3と反応させるような技術的に既知な方法に従い保護基を除去する。
【００５６】
式(I-Ａ)の化合物（ここでＹはCR5であり、該化合物は式(I-Ａ-ａ)により表される）も、式（IV）の中間体（ここでＷ1は、例えばハロ原子のような適当な脱離基である）を、式（V）のアミノ誘導体と、場合により例えば水、2-プロパノール、ジエチルエーテル、1-メチル-2-ピロリジノン等のような溶媒中で、そして場合により例えばジエチルエーテル中の１N 塩酸のような酸の存在下で反応させることにより製造することができる。反応は例えば酸素を含まないアルゴンまたは窒素のような反応に不活性な雰囲気下で行うことが都合がよい。
【００５７】
【化１２】
0004919566.tif 000008
【００５８】
式(I-Ａ-ａ)の化合物（ここでＬは-X1-R6であり、該化合物は式(I-Ａ-ａ-１)により表される）も、式（VI）の中間体を式（VII）の中間体と、例えば1,4-ジオキサンのような適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【００５９】
【化１３】
0004919566.tif 000009
【００６０】
Ｘ1の性質に依存して、適当な塩基または酸を反応速度を改善させるために使用することができる。例えばＸ1が-Ｏ-である場合、水素化ナトリウムを適当な塩基として使用することができ；またはＸ1が-NR3である場合、HClを適当な酸として使用することができる。
【００６１】
式(I-Ａ)の化合物（ここでＹはＮであり、該化合物は式(I-Ａ-ｂ)により表される）も、固相合成法を使用して都合よく製造することができる。一般に、固相合成には合成の中間体をポリマー性支持体と反応させることが関与する。このポリマーに支持された中間体を、次いで多数の合成工程を通して保持することができる。各工程後、不純物は樹脂を濾過することにより除去し、そして種々の溶媒で樹脂を多数回洗浄する。各工程で、樹脂は次の工程で様々な中間体と反応させるために分離（split up）することができ、これにより多数の化合物の合成を可能となる。手順の最終工程後、樹脂をサンプルから開裂するために、樹脂を試薬または工程で処理する。
【００６２】
適当なポリマー性支持体には、例えばRink Amide樹脂（カルビオケム−ノバビオケム（Calbiochem-Novabiochem）社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を含む。
【００６３】
例えば式(I-Ａ-ｂ)の化合物（ここでｎは１であり、そしてＲ4置換基はＡのメタ位であり、そしてNR1R2はNH2であり、該化合物は式(I-Ａ-ｂ-１)により表される）は、スキーム１に表す手順に従い製造した。
【００６４】
【化１４】
0004919566.tif 000010
【００６５】
スキーム１において、Rink Amide樹脂を、例えばN,N-ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中でピペリジンの存在下で反応させて式（VIII-a）の１級アミンを得、次いでこれをさらに式（IX）の中間体（ここでＷ1は例えばハロ原子のような適当な脱離基である）と、例えばN,N-ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で、例えばジメチルスルフォキシドのような適当な溶媒中で反応させことができる。不純物は例えばN,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルフォキシド等のような種々の溶媒を用いて多数回洗浄することにより除去することができる。生成したポリマーに結合した式（VIII-b）の中間体を、さらにL-H(X)と反応させた。この変換を容易にするために、トリフラート銀、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは炭酸セシウムを使用することができる。樹脂は最終的に例えばトリフルオロ酢酸（テトラヒドロフラン中）のような開裂試薬を用いて処理し、これにより式（I-Ａ-ｂ-１）の化合物を得る。
【００６６】
この、そして以下の製造において、反応生成物は反応媒質から単離することができ、そして必要ならばさらに例えば抽出、結晶化、蒸留、トリチュレーションおよびクロマトグラフィーのような一般的に技術的には既知な方法に従い精製してもよい。
【００６７】
式（I-Ａ）の化合物はさらに、技術的には既知な基の変換反応に従い式（I-Ａ）の化合物を互いに転換することにより製造することができる。
【００６８】
式（I-Ａ）の化合物は、三価の窒素をそのN-オキシド形に転換するための技術的には既知の手順に従い対応するN-オキシド形に転換することができる。該N-オキシド化反応は、一般に式（I-Ａ）の出発材料を適当な有機または無機ペルオキシドと反応させることにより行うことができる。適当な無機ペルオキシドには、例えば過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ペルオキシド、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適当な有機ペルオキシドには、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸(例えば3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸)、ペルオキソアルカン酸（例えばペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えばt.ブチルヒドロ-ペルオキシド)のようなペルオキシ酸を含むことができる。適当な溶媒は、例えば水、低級アルコール（例えばエタノール等）、炭化水素（例えばトルエン）、ケトン（例えば2-ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）およびそのような溶媒の混合物を含む。
【００６９】
例えば式(I-Ａ-ａ)の化合物（ここでＱはNR1R2であり、そしてＲ1およびＲ2は一緒にモノ-もしくはジ(Ｃ1-12アルキル）アミノＣ1-4アルキリデンを形成し、該化合物は式(I-Ａ-ａ-２)により表される）は、式(I-Ａ-ａ)の化合物（ここでＲ1およびＲ2は水素であり、該化合物は式(I-Ａ-ａ-３)により表される）を式（XI）の中間体またはそれらの機能的誘導体と反応させることにより製造することができる。
【００７０】
【化１５】
0004919566.tif 000011
【００７１】
または式（I-Ａ-a)の化合物（ここでＱはNR1R2であり、そしてＲ1およびＲ2は水素である）は、さらにアシルハライドまたはアルキルクロロホルメートと、例えばジクロロメタンのような反応に不活性な溶媒中で、例えばピリジンのような適当な塩基の存在下で反応させて、それぞれ対応するアミド、カルバメート誘導体を形成することができる。
【００７２】
式(I-Ａ)の化合物の幾つか、または本発明の中間体の幾つかは、不斉炭素原子を含んでもよい。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、技術的に既知な手順の応用により得られる。例えばジアステレオマーは選択的な結晶化法またはクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等の方法のような物理的方法により分離することができる。鏡像異性体はラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を、例えばキラル酸のような適当な分割剤によりジアステレオマー塩または化合物の混合物に転換し；次にジアステレオマー塩または化合物の該混合物を、例えば選択的な結晶化法またはクロマトグラフィー的技法（例えば液体クロマトグラフィー等の方法）等の方法により物理的に分離し；そして最後にこのように分離したジアステレオマー塩または化合物を対応する鏡像異性体に転換することにより得ることができる。純粋に立体化学的な異性体は、介入する反応が立体特異的に起これば適当な中間体および出発材料の純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。
【００７３】
式(I-Ａ)の化合物および中間体の鏡像異性体を分離する別の様式には、液体クロマトグラフィー、特にキラルな固定相を使用した液体クロマトグラフィーが関与する。
【００７４】
幾つかの中間体および出発材料は既知の化合物であり、そして市販されているか、あるいは技術的に既知な手法に従い製造することができる。
【００７５】
式（II）の中間体（ここでＹはＣR5であり、該中間体は式（II-a）により表される）は、式（XII）の中間体を式（V）の中間体と、式（I-a）の化合物の製造に準じて反応させることにより製造することができる。
【００７６】
【化１６】
0004919566.tif 000012
【００７７】
式（II-a）中間体の特別なサブグループは、式
【００７８】
【化１７】
0004919566.tif 000013
【００７９】
式中、ｎ'は０、１、２または３である、
により表される。
【００８０】
式（II'-a）の特別な中間体は、Ｗ1がハロ原子であり、さらに特別にはクロロ原子である中間体である。
【００８１】
式（II）中間体（ここでＹはＮであり、Ｒ4はNR3のパラ位であり、そしてｎは１であり、該中間体は式(II-ｂ-１)により表される)は、式（XIII）の中間体（ここでＷ1は、例えばハロゲンのような適当な脱離基である）を、式（XIV）のアミン誘導体と、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のような反応に不活性な溶媒中で、例えばトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で反応させ；そして続いてこのように得られた式（XV）の中間体を、式（XVI）の中間体と、アセトニトリル、1,4-ジオキサン等の反応に不活性な溶媒中で、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウム、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン等のような塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
【００８２】
【化１８】
0004919566.tif 000014
【００８３】
上記反応スキームの順序は逆にしてもよく、すなわち最初に式（XIII）の中間体を式（XVI）の中間体と反応させることができ、そして次いで生成した式（XVII）の中間体をさらに式（XIV）のアミンと反応させてもよい；このようして式（IIb-1）の中間体を形成する。
【００８４】
【化１９】
0004919566.tif 000015
【００８５】
特別な中間体は、式(II-ｂ-１)の中間体（ここでＲ4はシアノ、アミノ、カルボニル、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ3は水素であり、ＡはCHであり、Ｗ1はクロロおよびブロモのようなハロゲンであり、そしてＬは式（I）の化合物で定義した通りであるが、ただしＲ6はp-シアノ-フェニル、p-ニトロ-フェニル、p-メトキシ-フェニルおよびp-アミノカルボニル-フェニル以外であり、そしてＲ7は2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ以外である；より特別にはＲ3、ＡおよびＷ1は上記定義の通りであり、Ｒ4はシアノであり、そしてＬは-X1-R6またはX2-Alk-R7であり；ここでＲ6およびＲ7は各々独立してインダニル、インドリルまたはフェニルであり；該インダニル、インドリルまたはフェニルの各々は、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルから各々独立して選択される２、３、４または５個の置換基により置換され得る）である。
【００８６】
式（IV）の中間体（ここでＱはNR1R2であり、該中間体は式(IV-ａ)により表される）は、式（XVIII）のピリミジン誘導体（ここでＷ1は、例えばハロ原子のような適当な脱離基である）を、式（III）の中間体と、例えば1,4-ジオキサン、2-プロパノール等のような反応に不活性な溶媒中で反応させることにより製造することができる。異なる位置-特異的異性体を形成することができ、そして例えばクロマトグラフィーのような適当な分離技法を使用して互いに分離することができる。
【００８７】
【化２０】
0004919566.tif 000016
【００８８】
式（XVIII）の中間体（ここでＬはL'-CH2であり、ピリミジン環の２位に結合しており、そしてＷ1はクロロであり、該中間体は式(XVIII-ａ)により表される）は、式（XIX）の中間体を、式（XX）のプロパン二酸エステルと、例えばエタノールのような溶媒中で、そして例えばナトリウムの存在下で反応させ、そしてこのように形成した式（XXI）の中間体を例えば塩化ホスホリルのような適当な試薬と反応させることにより製造することができる。
【００８９】
【化２１】
0004919566.tif 000017
【００９０】
式（XVIII）の中間体（ここでＬはL'-CH2であり、そしてピリジミン環の４または６位に結合しており、そしてＷ1はクロロであり、該中間体は式（XVIII-b）により表される）は、式（XXII）の中間体を尿素またはそれらの機能的誘導体と、例えばエタノール中のような溶媒中、そして例えばナトリウムの存在下で反応させ、そしてこのように形成した式（XXIII）の中間体を例えば塩化ホスホリルのような適当な試薬と反応させることにより製造することができる。
【００９１】
【化２２】
0004919566.tif 000018
【００９２】
式（XVIII）の中間体（ここでＬはL'-CH2であり、そしてピリジミン環の任意の位置に結合しており、該中間体は式（XVIII-c）により表される）は、式（XXIV）の中間体（ここでＷ1は、例えばハロ原子のような適当な脱離基である）を、式（XXV）の中間体（ここでＷ2は、例えばハロゲンのような適当な脱離基である）と、グリニャール反応の手法に従い反応させることにより製造することができる。
【００９３】
【化２３】
0004919566.tif 000019
【００９４】
式（XVIII）の中間体（ここでＬは-Z-R6であり、-Ｚ-はその中で-Ｏ-または-NH-を表し、そして-Z-R6はピリジミン環の４または６位に結合しており、該中間体は式（XVIII-d）により表される）は、式（XXVI）の中間体を式（XXVII）の中間体（ここでＷ1は例えばハロ原子のような適当な脱離基である）と、例えばテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサンのような反応に不活性な溶媒中で、そして例えば水酸化カリウムまたはジイソプロピルエタンアミン、または水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
【００９５】
【化２４】
0004919566.tif 000020
【００９６】
式(I-Ａ)の化合物および中間体の幾つかは、それらの構造中にＲまたはＳ配置で存在する１以上のステレオジェン中心を有してもよい。
【００９７】
一般に式（I-Ｂ）の化合物は、式（II(b)）の中間体（ここでＷ1は例えばハロゲン、ヒドロキシ、トリフラート、トシラート、チオメチル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル等のような適当な脱離基である）を、式（III(b)）のアミノ誘導体と、場合により溶媒無しの条件下または例えばエタノール、1-メチル-2-ピロリジノン、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルフォキシド、テトラリン、スルホラン、アセトニトリル等のような反応に不活性な溶媒中で、例えば酸素を含まないアルゴンまたは窒素のような反応に不活性な雰囲気下で、そして場合により例えばジエチルエーテル中の１N 塩酸等のような酸の存在下で反応させることにより製造することができる。この反応は50℃から250℃の間の温度範囲で行うことができる。
【００９８】
【化２５】
0004919566.tif 000021
【００９９】
このおよび以下の製造において、反応生成物は反応媒質から単離することができ、そして必要ならば例えば抽出、結晶化、蒸留、トリチュレーションおよびクロマトグラフィーのような当該技術分野で一般に既知の技法に従いさらに精製することができる。
【０１００】
Ｌが式-NR1-R3の基である式（I-Ｂ）の化合物（該化合物は式（I-Ｂ-1）により表される）は、式（IV(b)）中間体（ここでＷ2は、例えばハロゲンまたはトリフラートのような適当な脱離基である）を、式（V(b)）の中間体と溶媒無しの条件下、または例えばエタノール、1-メチル-2-ピロリジノン、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルフォキシド、テトラリン、スルホラン、アセトニトリル等のような適当な溶媒中で、例えば酸素を含まないアルゴンまたは窒素のような反応に不活性な雰囲気下で、そして場合により例えばジエチルエーテル中の１N 塩酸のような酸の存在下で反応させることにより製造することができる。この反応は50℃から250℃の間の温度範囲で行うことができる。
【０１０１】
【化２６】
0004919566.tif 000022
【０１０２】
Ｌが式-Ｏ-R3の基である式（I-Ｂ）の化合物（該化合物は式（I-Ｂ-２）により表される）は、式（IV(b)）中間体（ここでＷ2は、例えばハロゲンまたはトリフラートのような適当な脱離基である）を、式（VI(b)）の中間体と、例えば1,4-ジオキサン、ジメチルスルホキシド、テトラリン、スルホラン等のような適当な溶媒の存在中で、例えば酸素を含まないアルゴンまたは窒素のような反応に不活性な雰囲気下で、そして例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム等のような塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。この反応は50℃から250℃の間の温度範囲で行うことができる。
【０１０３】
【化２７】
0004919566.tif 000023
【０１０４】
さらに式（I-Ｂ）の化合物は、式（I-Ｂ）の化合物を当該技術分野で知られている基の変換反応に従い互いに転換することにより製造することができる。
【０１０５】
式（I-Ｂ）の化合物は、これまでに記載した手法により対応するN-オキシド形に転換することができる。
【０１０６】
例えば、Ｑがハロゲンである式（I-Ｂ）の化合物は、Ｑが-NR4Hである対応する化合物に、試薬としてNH2R4を使用して、例えば1,4-ジオキサン等のような反応に不活性な溶媒中で、場合により例えばトリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミン等のような適当な塩基の存在下で転換することができる。Ｒ4がヒドロキシ部分を含む場合、上記反応は保護された形のNH2R4で都合よく行い、これによりヒドロキシ部分は適当な保護基Ｐ（例えばトリアルキルシリル基である）をもち、そして続いて技術的に既知な技法に従いこの保護基を除去することができる。
【０１０７】
本発明の式（I−Ｂ）の化合物の幾つか、および中間体の幾つかは、不斉炭素原子を含んでもよい。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、技術的に既知な手法を応用することにより得られる。例えばジアステレオマーは選択的な結晶化法またはクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等の方法のような物理的方法により分離することができる。鏡像異性体はラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を、例えばキラル酸のような適当な分割剤によりジアステレオマー塩または化合物の混合物に転換し；次にジアステレオマー塩または化合物の該混合物を、例えば選択的な結晶化法またはクロマトグラフィー的技法（例えば液体クロマトグラフィー等の方法）により物理的に分離し；そして最後にこのように分離したジアステレオマー塩または化合物を、対応する鏡像異性体に転換することにより得ることができる。純粋に立体化学的な異性体は、介入する反応が立体特異的に起これば適当な中間体および出発材料の純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。
【０１０８】
式（I-Ｂ)の化合物および中間体の鏡像異性体を分離する別の様式には、液体クロマトグラフィー、特にキラルな固定相を使用した液体クロマトグラフィーが関与する。
【０１０９】
幾つかの中間体および出発材料は既知の化合物であり、そして市販されているか、あるいは技術的に既知な手法に従い製造することができる。
【０１１０】
Ｌが式-X-R3である式（II(b)）の中間体（該中間体は式（II(b)-1）により表される）は、式（VII(b)）のピリミジン誘導体（ここで各Ｗ1は、前記定義の通りである）を、HXR3（VIII(b)）と、例えば1,4-ジオキサン、2-プロパノール等のような反応に不活性な溶媒中で、そして例えばトリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミン等のような塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。様々な位置-特異的異性体が形成され、そして例えばクロマトグラフィーのような適当な分離技法を使用して互いに分離することができる。
【０１１１】
【化２８】
0004919566.tif 000024
【０１１２】
式（IV(b)）の中間体は、式（VII(b)−ａ）の中間体（ここでＷ2は、例えばハロゲンのような適当な脱離基である）を、式（IX(b)）の中間体と、例えば1-メチル-2-ピロリジノン、1,4-ジオキサン等のような適当な溶媒中で、例えばジエチルエーテル中の１N 塩酸のような酸の存在下で反応させることにより製造することができる。この反応は50℃から250℃の間の温度範囲で行うことができる。
【０１１３】
【化２９】
0004919566.tif 000025
【０１１４】
あるいは式（IV(b)）の中間体は、式（X(b)）の中間体をオキシ塩化リン、無水トリフルオロメタンスルホン酸またはそれらの機能的誘導体と、例えば酸素を含まないアルゴンまたは窒素のような反応に不活性な雰囲気下で反応させることにより製造することができる。この反応は20℃から150℃の間の温度範囲で行うことができる。
【０１１５】
【化３０】
0004919566.tif 000026
【０１１６】
式（X(b)）の中間体は、式（XI(b)）の中間体またはそれらの機能的誘導体を、式（IX(b)）の中間体と反応させることにより製造することができる。この反応は溶媒無しの条件下で、または例えばジグリム、テトラリン等のような適当の溶媒中で、例えば酸素を含まないアルゴンまたは窒素のような反応に不活性な雰囲気下で、そして場合により例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基の存在下で行うことができる。この反応は100℃から250℃の間の温度範囲で行うことができる。
【０１１７】
【化３１】
0004919566.tif 000027
【０１１８】
式（X(b)）の中間体は、式（XII(b)）の中間体（ここでＷ2は適当な脱離基であり、そしてＹおよびＱは式（I-Ｂ）の化合物について定義した通りである）を、式（XIII(b)）の中間体と、例えばエタノール等の適当な溶媒中で、そして例えばナトリウムエトキシド等のような塩基の存在下で、例えば酸素を含まないアルゴンまたは窒素のような反応に不活性な雰囲気下で反応させることにより製造することもできる。この反応は20℃から125℃の間の温度範囲で行うことができる。
【０１１９】
【化３２】
0004919566.tif 000028
【０１２０】
Ｙが臭素または塩素原子である式（IV(b)）の中間体（該中間体は式（IV(b)-1）により表される）を製造するための都合のよい様式には、例えばクロロホルム、四塩化炭素等のような反応に不活性な溶媒中でN-ブロモスクシンイミドまたはN-クロロスクシンイミドを使用して、臭素またはクロロ原子を式（XIV(b)）の中間体に導入することが含まれる。この反応は20℃から125℃の間の温度範囲で行うことができる。
【０１２１】
【化３３】
0004919566.tif 000029
【０１２２】
式（I-Ｂ）の化合物（ここでＱはハロゲンである）の式（I-Ｂ）の化合物（ここでＱは-NHR4である）への転換に準じて、式（II(b)）、（IV(b)）および（VII(b)）の中間体も転換することができる。
【０１２３】
Ｌが式-X-R3の基である式（I-Ｃ）の化合物（該化合物は式（I-Ｃ-ａ）により表される）は、式（II(c)）中間体（ここでＷ1は、例えばハロゲンのような適当な脱離基である）を、式（III(c)）のアミン誘導体と、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のような反応に不活性な溶媒中で、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で反応させ；そして続いてこのように得られた式（IV(c)）の中間体を式（V(c)）の中間体と、アセトニトリル、1,4-ジオキサン等のような反応に不活性な溶媒中で、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン等のような塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１２４】
【化３４】
0004919566.tif 000030
【０１２５】
上記反応スキームの順序は逆にしてもよく、すなわち最初に式（II(c)）の中間体を式（V(c)）の中間体と反応させ、そして次いで生成した中間体をさらに式（III(c)）のアミン誘導体と反応させてもよい；このようして式（I-Ｃ-ａ）の化合物を形成する。
【０１２６】
この反応生成物は反応媒質から単離することができ、そして必要ならばさらに抽出、結晶化、蒸留、トリチュレーションおよびクロマトグラフィーのような一般的に技術的には既知な方法に従い精製してもよい。
【０１２７】
Ｌが場合により置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルである式（I-Ｃ）の化合物（該化合物は式（I-Ｃ-ｂ）により表される）は、最初に式（VI(c)）の中間体（ここでＷ2はハロゲン（例えば臭素）のような適当な置換基である）のグリニャール試薬を、マグネシウムの存在下で、ジエチルエーテルのような反応に不活性な溶媒中で作成し、そして続いて該グリニャール試薬を、式（II(c)）の中間体（ここでＷ1は、ハロゲン（例えば塩素）のような適当な脱離基である）と、例えばベンゼンのような反応に不活性な溶媒中で反応させ、このように式（VII(c)）の中間体を形成することにより製造することができる。上記反応は、不活性な雰囲気下、例えばアルゴン下で都合よく行うことができる。中間体（VII(c)）は、その反応媒質から単離することができ、あるいはその場でさらに式（III(c)）の中間体と、1,4-ジオキサンのような反応に不活性な溶媒中で、ジイソプロピル-エチルアミン等のような塩基の存在下で反応させ、このようにして式（I-Ｃ-b）の化合物を形成することができる。
【０１２８】
【化３５】
0004919566.tif 000031
【０１２９】
式（I-Ｃ)の化合物は、さらに式（I-Ｃ)の化合物を技術的に既知な基の変換反応に従い互いに転換することによりさらに製造することができる。
【０１３０】
式（I-Ｃ)の化合物は、これまでに記載した手法により対応するN-オキシドに転換することができる。
【０１３１】
これまでに挙げた中間体の幾つかは市販されており、または技術的には既知の手法に従い製造することができる。
【０１３２】
式（I-Ｃ)の化合物および中間体の幾つかは、それらの構造中にＲまたはＳ配置で存在する１以上のステレオジェン中心を有することができる。
【０１３３】
これまでに記載した方法で製造した式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物は、立体異性体の混合物として合成してもよく、特に鏡像異性体のラセミ混合物の状態で合成し、これを技術的に既知の分割手法に従い互いに分離することができる。式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸を用いた反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。このジアステレオマー塩の形態は続いて、例えば選択的または分別結晶化法により分離し、そしてアルカリによりそれらから鏡像異性体を遊離する。式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物の鏡像異性体を分離する別の様式には、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーが関与する。この純粋に立体化学的な異性体は、反応が立体特異的に起こるならば適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできる。好ましくは特別な立体異性体を所望するならば、その化合物を立体特異的な製造法により合成する。このような方法は鏡像異性的に純粋な出発材料を有利に使用する。
【０１３４】
当業者は上記の方法において、式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物を製造するために、中間体化合物の官能基は保護基によりブロックされる必要があるかもしれないと考えるだろう。
【０１３５】
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシに適当な保護基は、トリアルキルシリル基（例えばtert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルを含む。アミノに適当な保護基は、tert-ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを含む。カルボン酸に適当な保護基は、Ｃ1-6アルキルまたはベンジルエステルを含む。
【０１３６】
官能基の保護および脱保護は、反応工程の前または後に行うことができる。
【０１３７】
保護基の使用は、「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry)」、J W F McOmie編集、プレナム出版(Plenum Press)(1973)、および「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)」、第２版、T W Greene & P G M Wutz、ウィリーインターサイエンス（Wiley Interscience)(1991)に完全に記載されている。
【０１３８】
式（I-Ａ）、（I-Ｂ）および（I-Ｃ）の化合物および式（II'-a）の中間体は、予期せずに抗レトロウイルス特性、特にヒトの後天的免疫不全症候群（AIDS)の病原であるヒト免疫不全ウイルス（HIV)に対する特性を示す。HIVウイルスは優先的にヒトのT-4細胞に感染し、そしてそれらを破壊するか、またはそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を変化させる。その結果、感染した患者は常にＴ-４細胞数が減少し（everdecresing）、これがさらに異常に挙動する。したがって免疫防御系は感染および新生物を克服できず、そしてHIVに感染した個体は通常、肺炎のような日和見性感染により、またはガンにより死亡する。HIV感染に付随する他の症状には、血小板減少症、多発性硬化症、カポジ肉腫および進行性の脱髄を特徴とする中枢神経系の感染を含み、痴呆および進行性の構語障害、運動失調症および失見当のような症状をもたらす。HIV感染にはさらに末梢ニューロパシー、進行性の全身性リンパ節腫（PGL）およびAIDS-関連複合体(ARC)も関連した。
【０１３９】
式（I-Ａ）、（I-Ｂ）および（I-Ｃ）の化合物は、当該技術分野では既知の非−ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターに対する耐性を獲得したHIV-1株に対しても活性を示す。本発明の化合物はまた、ヒトのα-１酸性糖タンパク質に対して結合親和性がほとんどないか、または無い。
【０１４０】
HIV感染の処置における当業者は、効果的な毎日の量をここで与える試験結果から決定できる。一般に効果的な毎日の量は0.01mg/kg〜50mg/kg体重、より好ましくは0.1mg/kg〜10mg/kg体重となるだろう。必要な用量を２、３、４回以上の副用量（sub-dose)として１日を通して適当な間隔で投与することが適当であるかもしれない。この副用量は、例えば単位剤形あたり１〜1000mg、そして特に５〜600mgの有効成分、そしてさらに特別には単位剤形あたり200〜400mg、あるいは使用する特定の化合物に依存して単位剤形あたり５〜200mgの有効成分を含有する単位剤形として調合することができる。
【０１４１】
正確な投薬用量および投与頻度は、当業者には周知であるように、使用する特定の式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重篤度、特定の患者の年齢、体重および一般的な健康状態ならびに個人が摂取し得る他の処方に依存する。さらに上記の毎日の効果的量は、処置した個体の反応に依存して、かつ／または本発明の化合物を処方する内科医による評価に依存して、下げるかまたは上げてもよい。したがって上記に挙げた効果的な毎日の量の範囲は単に指針であり、本発明の範囲または使用をどのようにも限定するものではない。
【０１４２】
本発明において、式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物は別の式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物、あるいは別の抗レトロウイルス化合物と組み合わせ物て使用することもできる。すなわち本発明は、抗-HIV処置のための組み合わせ調製物として、（ａ）式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物、（ｂ）別の式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物または別の抗ウイルス化合物、ならびに（ｃ）１以上の水溶性ポリマーを含有する医薬組成物にも関する。このような他の抗レトロウイルス化合物は、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、例えばジドブジン（zidovudine)(3'-アジド-3'-デオキシチミジン、AZT）、ジダノシン（didanosine)（ジデオキシ イノシン；ddI)、ザルシタビン(zalcitabine)(ジデオキシシチジン、ddC)またはラミブジン（lamivudine)(3'-チア-2'-3'-ジデオキシシチジン、3TC)等；非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、スラミン（suramine）、ホスカルネット-ナトリウム(foscarnet-sodium)（トリナトリウム ホスホノ ホルメート)、ネビラピン(nevirapine）(11-シクロプロピル-5,11-ジヒドロ-4-メチル-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e][1,4]ジアゼピン-6-オン)、ススチバ（sustiva）（エファビレンズ：efavirenz）、タクリン（tacrine)(テトラヒドロアミノアクリジン)等のような；TIBO(テトラヒドロ-イミダゾ[4,5,1-jk][1,4]-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンおよびチオン)-型の化合物、例えば(S)-8-クロロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-5-メチル-6-(3-メチル-2-ブテニル)イミダゾ-[4,5,1-jk][1,4]-ベンゾジアゼピン-2(1H)-チオン；α-ＡPA（α-アニリノフェニルアセトアミド）型の化合物、例えばα-[(2-ニトロ-フェニル)アミノ]-2,6-ジクロロベンゼン-アセトアミド等；TAT-インヒビター、例えばRO-5-3335等；プロテアーゼインヒビター、例えばインジナビル（indinavir)、リタノビル(ritanovir)、サクイノビル（saquinovir)等；NMDA受容体インヒビター、例えばペンタミジン（pentamidine）；α-グリコシダーゼインヒビター、例えばカスタノスペルミン（castanospermine）等；RnaseHインヒビター、例えばデキストラン（硫酸デキストラン）等の既知の抗レトロウイルス化合物；あるいは免疫調節剤、例えばレバミソール（levamisole)、キモペンチン（thymopentin）等であることができる。
【０１４３】
用語「固体分散物」は、少なくとも２つの成分を含んで成る固体状態（液体またはガス状態に対して）と定義し、ここで１つの成分が事実上、他の成分（１つまたは複数）中に均質に分散している。成分の該分散物が化学的および物理的に全体的に単一または均一である系、あるいは熱力学的に定める１相から成る系である時、その固体分散物は今後「固体溶液（solid solution)」と呼ぶ。固体溶液は中の成分を通常、それらを投与する生物が容易に生物学的に利用できるので好適な物理的系である。この利点は恐らく該固体溶液が胃液のような液体媒質と接触した時に液体溶液を形成することができる容易さにより説明することができる。溶解の容易さは、少なくとも部分的には固体溶液から成分の溶解に要するエネルギーが、晶質または微晶質固体相からの成分の溶解に要するエネルギーよりも少ないという事実に起因し得る。
【０１４４】
また用語「固体分散物」は、固体溶液よりも全体的に均一性が低い分散物を含んで成る。そのような分散物は全体的に化学的および物理的には均一ではないか、または１以上の相を含んで成る。例えば用語「固体分散物」は非晶質、微晶質または晶質の（ａ）、あるいは非晶質、微晶質または晶質の（ｂ）、またはその両方が、（ｂ）、または（ａ）または（ａ）および（ｂ）を含んで成る固体溶液を含んで成る別の相中に事実上、均一に分散しているドメインまたは小領域を有する粒子にも関する。該ドメインは、幾つかの物理的特徴により明らかに際立った粒子内の領域であり、全体として粒子のサイズに比べてサイズが小さく、そして粒子全体に均一に、そして無作為に分布している。
【０１４５】
これまで記載したように、本発明の粒子は１以上の水溶性ポリマーも含んで成る。
【０１４６】
本発明による粒子中の水溶性ポリマーは、好ましくは20℃で水溶液に２（重量／容量）％で溶解した時に１〜5000mPa.s、より好ましくは１〜700mPa.s、そして最も好ましくは１〜100mPa.sの見掛粘度を有するポリマーである。例えば水溶性ポリマーは、
−メチルセルロースのようなアルキルセルロース、
−ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース、
−ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース、
−カルボキシメチルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロース、
−カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなカルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩
−カルボキシメチルエチルセルロースのようなカルボキシアルキルアルキルセルロース、
−カルボキシアルキルセルロースエステル、
−澱粉、
−カルボキシメチルアミロペクチンナトリウムのようなペクチン、
−キトサンのようなキチン誘導体、
−トレハロース、シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、アルギン酸、それらのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラゲーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアガム、グアガムおよびキサンタンガムのようなジ−、オリゴ−および多糖、
−ポリアクリル酸およびそれらの塩、
−ポリメタクリル酸、それらの塩およびエステル、メタクリレートコポリマー、
−ポリビニルアルコール、
−ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドのようなポリアルキルキレンオキシド、およびエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、
から成る群から選択することができる。
【０１４７】
好適な水溶性ポリマーは、EudragitＥ(商標)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）である。
【０１４８】
該EudragitＥ(商標)（ローム社(Roehm GmbH)、ドイツ）は、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、より詳細にはポリ(ブチルメタクリレート、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート、メチルメタクリレート）（１：２：１）である。この塩基性ポリメタクリレートは、ｐＨ５までの胃液中で溶解性である。溶媒を含まないEudragitＥ(商標)固体物質であるEudragitＥ(商標)100が好適である。
【０１４９】
該HPMCは、十分なヒドロキシプロピルおよびメトキシ基を含み、それらを水溶性とする。約0.8〜約2.5のメトキシ置換度を有し、そして約0.05〜約3.0のヒドロキシプロピルモル置換を有するHPMCは、一般に水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子の無水グルコース単位あたりに存在するメチルエーテルの平均数を称する。ヒドロキシプロピルモル置換とは、セルロース分子の各無水グルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を称する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ハイプロメルロース（hypromellose）に関する米国の外来語である（Martindale,The Extra Pharmacopoeia,29th edition,page 1435を参照にされたい）。４つの数字“2910"は、最初の２つの数字がメトキシル基のおよその割合を表し、そして第３および４の数字はヒドロキシプロポキシル基のおよその組成の割合を表す：５mPa.sは20℃で２％溶液の見掛粘度を示す値である。
【０１５０】
HPMCの分子量は通常、粉砕した押出物の放出プロフィールならびにその物理的特性の両方に影響を及ぼす。すなわち所望の放出プロフィールは、適当な分子量のHPMCを選択することにより設計することができ；粒子から有効成分の即座の放出には、低分子量のポリマーが好ましい。高分子量のHPMCは、徐放性の医薬剤形をより生じると思われる。水溶性セルロースエーテルの分子量は、一般に該ポリマーを２重量％で含有する水溶液の20℃での見掛粘度で表される。適当なHPMCには約１〜約100mPa.s、特に約３〜約15mPa.s、好ましくは約５mPa.sであるものを含む。最も好ましい５mPa.sの粘度を有するHPMCの種類は、これから、そして実施例の部で検討するように、式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物の優れた経口剤形を調製することができる粒子を生成するので、市販されているHPMC 2910 5mPa.sである。
【０１５１】
(ａ)(すなわち抗ウイス化合物)：(ｂ)(すなわち水溶性ポリマー)の重量比は、１：１〜１:899、好ましくは１：１〜１:100、より好ましくは１：１〜１：５の範囲である。（式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物）：（HPMC 2910 5mPa.s）の場合は、該比は好ましくは約１：１〜約１:３、そして適当には約１：1.5（または２：３）の範囲である。水溶性ポリマー（１つまたは複数）に対して式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物の最適な重量比は、単純な実験により当業者に決定され得る。下限は現実的に考慮して決定される。実際には治療に効果的な量の（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物（単位剤形あたり約１mg〜1000mg、好ましくは単位剤形あたり約200mg〜400mg、または５〜200mg）を考慮して、比率の下限は実際のサイズの１剤形に処理され得る混合物の最大量により決定される。水溶性ポリマーの相対的量が高すぎる時、治療レベルに達するために必要な混合物の絶対量は、高すぎて１カプセルまたは錠剤に処理することができないだろう。例えば錠剤は約１ｇの最大重量を有し、そして押出物がその約90（重量／重量）％を占める。結局、式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物量の水溶性ポリマーに対する下限は、約１：899（１mgの式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物＋899mgの水溶性ポリマー）となるだろう。
【０１５２】
一方、この比率が高すぎれば、これは（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物の量が水溶性ポリマーの量に比べて相対的に高いことを意味し、（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物が水溶性ポリマー中に十分に溶解しない危険性があり、すなわち必要な生物学的利用性が得られないだろう。水溶性ポリマーに溶解した化合物の程度は、しばしば視覚的に検査することができ：押出物が透明ならば、化合物は水溶性ポリマーに完全に溶解しただろう。１：１の上限は特定の（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物、および特定の水溶性ポリマーについては過小評価であると思われる。これは容易に確立することができるが、実験時間が含まれるので、（ａ）：（ｂ）の比率が１：１よりも高い固体分散物も本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【０１５３】
本発明の粒子は最初に成分の固体分散物を調製し、そして次いで場合によりその分散物を粉砕または微粉砕することにより調製することができる。溶融押出し、噴霧−乾燥および溶液蒸発を含め、固体分散物を調製するための様々な技法が存在するが、溶融押出しが好適である。
【０１５４】
溶融押出し法は以下の工程を含んで成る：
ａ）成分（ａ）および（ｂ）を混合し、
ｂ）場合により添加剤とこのように得られた混合物をブレンドし、
ｃ）このように得られたブレンドを均質なメルトが得られるまで加熱し、
ｄ）このように得られたメルトを１以上のノズルに通し；そして
ｅ）メルトが固化するまで冷却する。
【０１５５】
用語「メルト」および「溶融する」とは、広く解釈すべきである。我々の目的については、これらの用語は固体状態から液体状態への変化を意味するだけではなく、ガラス状態からゴム状態への転移をも意味することができ、そしてここで混合物中の１成分が他方の中に事実上、均一に埋込まれることも可能である。特別な場合では、１つの成分が溶融し、そして他の成分（１つまたは複数）がメルト中に溶解して溶液を形成し、これは冷却すると有利な溶解特性を有する固体溶液を形成することができる。
【０１５６】
溶融押出しの最も重要なパラメーターの１つは、溶融押出しが操作される温度である。操作温度は容易に約20℃から約300℃の間、より好ましくは約70℃から250℃の間の範囲になり得ることが分かった。より低い温度の下限は、水溶性ポリマー中の化合物（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物の溶解性、および混合物の粘度に依存する。式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物が水溶性ポリマー中に完全に溶解しない時、押出物は必要な生物学的利用性を持たないだろう；混合物の粘度が高すぎる時、溶融押出しの工程は難しくなるだろう。300℃より高い温度で、水溶性ポリマーは許容できないレベルにまで分解するかもしれない。300℃までの温度では式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物の分解を恐れる必要はないことに注目されたい。当業者は使用するべき最適な温度範囲を容易に知るだろう。
【０１５７】
投入速度も、比較的低い温度でも水溶性ポリマーが加熱要素と長期間接触したままである時に分解し始めるかもしれないので重要である。
【０１５８】
当業者は上記に与えた範囲内で、溶融押出し工程のパラメーターを至適化することができると思われる。操作温度も、使用する押出機の種類または押出機内の構成の種類により決定されるだろう。押出機中で成分を溶融し、混合し、そして溶解するために必要なエネルギーのほとんどが加熱要素により提供され得る。
【０１５９】
しかし押出機中の材料の摩擦も、実質的な量のエネルギーを混合物に提供し、そして成分の均一なメルトの形成に役立つことができる。
【０１６０】
当業者は本発明の主題の調製に、例えば１軸、２軸押出機または多軸押出機のような最適な押出機を容易に認識するだろう。
【０１６１】
成分の溶液の噴霧乾燥も該成分の固体分散物を生じ、そして溶融押出し法に代わり、特に水溶性ポリマーが押出し条件に耐えられないほど十分に安定ではない場合、および残存する溶媒が固体分散物から効果的に除去できない場合に有用であり得る。さらに別の可能な調製は、成分の溶液を調製し、薄いフィルムを形成するために該溶液を大きな表面積に注ぎ、そしてそこから溶媒を蒸発させることから成る。
【０１６２】
固体分散生成物は、1500μm未満、好ましくは400μm未満、より好ましくは250μm未満、そして最も好ましくは125μm未満の粒子サイズを有する粒子に微粉砕または粉砕する。この粒子サイズは大規模に特定の剤形を製造することができる速度を決定する重要な因子を示す。例えばカプセルに関して、粒子サイズは好ましくは100〜1500μmの範囲となり得る；錠剤について、粒子サイズは好ましくは250μm未満である。粒子が小さいほど、錠剤の品質に悪い効果を及ぼすことなく製剤（tabletting）速度を早くすることができる。粒子サイズの分布は、70％より多くの粒子（重量により測定）が約50μm〜約1400μm、特に約50μm〜約200μm、より特別には約50μm〜約150μm、そして最も特別には約50μm〜約125μmの直径範囲を有するような分布である。本明細書で挙げた粒子の寸法は、粒子をCRC ハンドブック、第64版、F-114頁に記載されている公式の標準試験篩を通して篩分けすることにより得ることができる。公式の標準篩は、メルシュ／ホール幅（μm）、DIN 4188（mm）、ASTM E11-70(番号)、Tyler(商標)(メッシュ)またはBS410(メッシュ)値を特徴とする。本明細書、および前記の特許請求の範囲を通して、粒子サイズはμmでのメルシュ／ホール幅、およびASTM E11-70標準で対応する篩番号を参照にして命名する。
【０１６３】
一部またはすべての式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物が微晶質または晶質の状態である粒子よりも、式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物が非晶質相の状態である粒子が、本来的に早い溶解速度を有するので好適である。
【０１６４】
好ましくは、固体分散物は（ａ）および（ｂ）を含んで成る固体溶液の状態である。あるいは非晶質もしくは微晶質の（ａ）または非晶質もしくは微晶質の（ｂ）が（ａ）および（ｂ）を含んで成る固体溶液中に事実上、均一に分散している分散物状であり得る。
【０１６５】
好適な粒子は、成分を溶融押出しし、そして粉砕し、そして場合により篩分けることにより得られるものである。より詳細には本発明は、２重量部の式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物および３重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース HPMC 2910 5mPa.sを含んで成る固体溶液から成る粒子に関し、これらは該成分をブレンドし、ブレンドを20℃〜300℃の温度範囲で溶融押出し、押出物を粉砕し、そして場合により得られた粒子を篩分けることにより得られる。この調製は容易に行え、そして有機溶媒を含まない式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物の粒子を生じる。
【０１６６】
これまでに記載した粒子は、例えば可塑剤、香料、着色剤、保存剤等のさらに１以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含んで成ることができる。該賦形剤は熱−感受性であるべきではなく、換言すると溶融押出しの操作温度で認められる崩壊または分解を示すべきではない。
【０１６７】
現在の配合（式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物：HPMC 2910 5mPa.s）では、可塑剤の量は好ましくは少なく０％〜15（重量／重量）％、好ましくは５（重量／重量）％未満である。しかし他の水溶性ポリマーを用いると、可塑剤はさらに異なって使用することができ、以下に挙げる可塑剤が（ａ）、（ｂ）および可塑剤のメルトが形成される温度を下げ、そしてこの融点の低下はポリマーが限られた熱安定性を有する場合に有利となるので、しばしばより高量となり得る。適当な可塑剤は医薬的に許容され得るものであり、そしてエチレングリコール、プロピレングリコール、1,2 ブチレングリコール、2,3-ブチレングリコール、スチレングリコールのような低分子量ポリアルコール；ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコールのようなポリエチレングリコール；1,000g/モル未満の分子量を有する他のポリエチレングリコール；200g/モル未満の分子量を有するポリプロピレングリコール；モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテルのようなグリコールエーテル；プロピレングリコールモノエチルエーテル；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；ソルビトールラクテート、エチルラクテート、ブチルラクテート、エチルグリコレート、アリルグリコレートのようなエステル型の可塑剤；およびモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミンのようなアミン；トリエチレンテトラミン、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール等を含む。これらの中で低分子量ポリエチレングリコール、エチレングリコール、低分子量ポリプロピレングリコール、そして特にプロピレングリコールが好適である。
【０１６８】
いったん押出物が得られれば、これを微粉砕し、そして篩分けし、そして医薬剤形を作成するための材料として使用することができる。
【０１６９】
本発明の粒子は、治療に効果的な量の粒子を含んで成る医薬剤形に製剤することができる。第１に錠剤およびカプセルのような経口投与用の医薬剤形が想定されるが、本発明の粒子は例えば直腸投与のための医薬剤形を調製するために使用することもできる。好適な剤形は、錠剤として成形された経口投与に適合させたものである。錠剤は通例の材料または賦形剤を用いて、そして通例の打錠機を用いて通例の製剤法により製造することができる。上記のように、式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物の効果的な抗ウイルス用量は、使用する特定の化合物に依存して単位剤形あたり約１mg〜約1000mg、好ましくは単位剤形あたり約200〜400mgまたは５〜200mgである。(ａ)：(ｂ）の重量比率が最大である約１：１と考えるならば、１つの剤形は少なくとも10〜800mgの重量となるだろう。そのような剤形を哺乳動物が飲み込み易くするために、剤形、特に錠剤に適当な形状を付与することが有利である。気持ち良く飲み込むことができる錠剤は、したがって好ましくは丸よりは細長い形状である。特に好適であるのは、両凸の扁円錠剤である。以下でさらに詳細に検討するように、錠剤のフィルムコートは、さらに錠剤を飲み込み易くできることに貢献する。
【０１７０】
経口摂取に際して直ちに式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物の放出を与え、そして良好な生物的利用性を有する錠剤は、錠剤が胃中で急激に崩壊し（即座の放出）、そしてそれにより放出される粒子が合体しないように互いに離れていることを維持する様式に設計され、式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物の局所的な高濃度および薬剤が沈殿する機会を与える（生物的利用性）。所望の効果は、該粒子を崩壊剤および希釈剤の混合物全体に均一に分布させることにより得られる。
【０１７１】
適当な崩壊剤は、大きな膨張係数を有するものである。それらの例は、クロスポビドン（crospovidon)(架橋結合化ポリビニルピロリドン)およびクロスカルメルロース（croscarmellose)(架橋結合化カルボキシメチルセルロースナトリウム)のような親水性の、不溶性またはわずかに水溶性の架橋結合したポリマーである。本発明に従い即座に放出される錠剤中の崩壊剤の量は、約３〜約15（重量／重量）％、そして好ましくは約７〜約９％、特に約8.5(重量／重量）％の都合のよい範囲であり得る。この量は粒子が摂取に際して胃内容の大きな容積全体に広がることを確実にするために、錠剤における通常の量よりは多くなる傾向がある。この性質により崩壊剤はバルクで使用された時に徐放性製剤を生じるので、それらを希釈剤または増量剤と呼ばれる不活性物質で希釈することが有利である。
【０１７２】
種々の材料が希釈剤または増量剤として使用され得る。例には噴霧乾燥した、または無水ラクトース、シュクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、澱粉、セルロース（例えば微晶質セルロース Avicel(商標)）、脱水または無水二塩基性リン酸カルシウムおよびその他の当該技術で既知であるもの、およびそれらの混合物である。好適であるのは、ラクトース１水和物（75％）とMicrocelac(商標)として市販されている微晶質セルロース（25％）との市販されている噴霧乾燥した混合物である。錠剤中の希釈剤または増量剤の量は、約20〜約40（重量／重量）％、そして好ましくは約25％〜約32（重量／重量）％の都合よい範囲である。
【０１７３】
錠剤は、結合剤、緩衝化剤、潤滑剤、グライダント（glidant）、増粘剤、甘味料、香料および着色剤のような種々の１以上の他の通例の賦形剤を含んで成ることができる。賦形剤の中には多目的に役立つことができるものである。
【０１７４】
潤滑剤およびグライダントは、ある種の剤形の製造に使用することができ、そして通常は錠剤を製造する時に使用する。潤滑剤およびグライダントの例には、水素化植物油、例えば水素化綿実油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイドシリカ、タルク、それらの混合物、および技術的に既知な他のものである。興味深い潤滑剤およびグライダントは、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸マグネシウムとコロイドシリカとの混合物である。好適な潤滑剤は、１型水素化植物油、最も好ましいのは水素化脱臭綿実油（Akofine NF(商標)（以前は、Sterorex(商標)と呼ばれた）としてカールスハムス（Karlshamns）から市販されている）である。潤滑剤およびグライダントは一般に錠剤の総重量の0.2〜7.0％から成る。
【０１７５】
着色剤および顔料のような他の賦形剤も本発明の錠剤に加えることができる。着色剤および顔料には、二酸化チタンおよび食品に適する染料を含む。着色剤は本発明の錠剤には任意の成分であるが、使用する着色剤は錠剤の総重量に基づき3.5％の量までで存在することができる。
【０１７６】
香料は組成物中に任意であり、そして合成香油および芳香性の芳香族化合物または天然油、植物の葉、花、果実等からの抽出物、およびそれらの組み合わせから選択することができる。これらには桂皮油、冬緑油、ペパーミント油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油を含む。また香料として有用であるのは、バニラ、レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含む柑橘油、ならびにリンゴ、バナナ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アンズ等を含む果実の精油である。香料の量は、所望する官能効果を含む多数の因子に依存する。一般に、香料は約０％〜約３（重量／重量）％の量で存在する。
【０１７７】
当該技術分野では既知であるように、錠剤ブレンドは製剤する前に乾式−造粒または湿式−造粒することができる。製剤工程自体は標準的であり、そして通例の錠剤プレスを使用して材料の所望のブレンドまたは混合物から適当な形状に錠剤を形成することにより容易に実施される。
【０１７８】
本発明の錠剤はさらに、味を向上させるためにフィルムコートを施して飲み込み易さ、およびすっきりした（elegant）外観を提供することができる。多くの適当なポリマー性フィルム−コート材料が当該技術分野で知られている。好適なフィルム−コート材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース HPMC、特にHPMC 2910 5mPa.sである。他の適当なフィルム形成ポリマーもここで使用することができ、それらにはヒドロキシプロピルセルロースおよびアクリレート−メタクリレートコポリマーを含む。フィルム形成ポリマーの外に、フィルムコートはさらに可塑剤（例えばプロピレングリコール）および場合により顔料（例えば二酸化チタン）を含んでもよい。フィルム−コート懸濁液は、接着防止剤としてタルクを含むこともできる。本発明による即座に放出される錠剤では、フィルムコートは少量であり、そして重量については全錠剤重量の約３（重量／重量）％未満を占める。
【０１７９】
好適な剤形は、粒子の重量が全剤形の総重量の少なくとも40％であり、希釈剤の重量が20〜40％の範囲であり、そして崩壊剤の重量が３〜10％の範囲であり、そして残りをこれまでに記載した１以上の賦形剤が占めるものである。
【０１８０】
本発明はさらに、これまでに記載した粒子の調製法に関し、この方法は成分をブレンドし、該ブレンドを20〜300℃の温度範囲で押出し、押出物を粉砕し、そして場合により粒子を篩分けすることを特徴とする。
【０１８１】
また本発明は、（ａ）式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物、あるいはその立体異性体の１つ、あるいはその立体異性体の２以上の混合物、ならびに（ｃ）１以上の医薬的に許容され得る水溶性ポリマーの溶融押出しにより得られる固体分散物に関する。
【０１８２】
本発明の別の目的は、これまでに記載した医薬剤形を調製する方法を提供することであり、この方法はこれまでに記載した治療に効果的な量の粒子と、医薬的に許容され得る賦形剤をブレンドし、そして該ブレンドを錠剤に打錠するか、また該ブレンドをカプセルに充填することを特徴とする。
【０１８３】
さらに本発明は、ウイルス感染に罹患している哺乳動物に経口投与する医薬剤形の調製に使用するための、これまでに記載した粒子に関し、ここで好ましくはそのような剤形の１つを該哺乳動物に１日１回投与することができる。
【０１８４】
本発明はまた、ウイルス感染に罹患している哺乳動物に経口投与する医薬剤形を調製するための、これまでに記載した粒子の使用に関し、ここで好ましくはそのような剤形の１つを該哺乳動物に１日１回投与することができる。
【０１８５】
本発明はまた、哺乳動物に効果的な抗ウイルス量の式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物を、好ましくは１日１回投与することができる経口剤形で投与することを含んで成る該哺乳動物のウイルス感染の処置法に関する。
【０１８６】
また本発明は、容器、これまでに記載した式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物の経口用剤形を含んで成り、そして包装に使用説明書を付随する市販に適した医薬包装物に関する。
【０１８７】
以下の実施例は本発明を具体的に説明することを意図する。
【０１８８】
【実施例】
実施例の部
１．式（I-Ａ）の化合物
１．Ａ．中間化合物の製造
実施例１．Ａ１
ａ）2,6-ジクロロベンジルクロライド（0.102モル）の溶液（10mlの1,1-ジエチルエーテル中）を、マグネシウム（0.102モル）（60mlの1,1-ジエチルエーテル中）に滴下した。反応は２滴の1,2-ジブロモエタンを加えることにより開始した。ほとんどのマグネシウムが消失した後、2,4,6-トリクロロピリミジン（0.051モル）（30mlの1,1-ジエチルエーテル中）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（溶出液：CH2Cl2／ヘキサン 1／2）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて3.3g（21％）の2,4-ジクロロ-6-[(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]ピリミジン（中間体１；融点(mp.):106〜107℃）を得た。
ｂ）中間体１（0.0081モル）を100mlの2-プロパノール中で、完全に溶解するまで加熱した。次いで溶液を加圧試験管に移し、そしてNH3ガスを20分間通気した。次いで混合物を80℃に16時間加熱した。溶媒を蒸発させて２つの化合物の残渣を得た：2-クロロ-6-[(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-4-ピリミジンアミン（中間体２）および4-クロロ-6-[(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-2-ピリミジンアミン（中間体３）。
【０１８９】
実施例１．Ａ２
ａ）尿素（0.03モル）を、(±)-エチル 2,6-ジクロロ-フェニル-α-メチル-β-オキソブタノエート（0.02モル）（NaOC2H5中）の混合物（エタノール中;0.040モル;40ml）に加えた。反応混合物を撹拌し、そして一晩還流した。溶媒を蒸発させ、水を加え、そして混合物を0.3N HOAcで中和した。沈殿を濾過し、そしてさらにエーテル、そして次いでH2Oでトリチュレートし、そして次に濾過し、乾燥させて、2.2g（39％）の6-[(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-5-メチル-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン（中間体４）を得た。
ｂ）中間体(４)(0.0095モル）の混合物（50mlの塩化ホスホリル中）を撹拌し、そして一晩還流した。次いで過剰な塩化ホスホリルを蒸発させた。氷−水を残渣に加えた。白色沈殿が形成し、濾過し、そして乾燥させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、2.06g（67％）の2,4-ジクロロ-6-[(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-5-メチル-ピリミジン（中間体５）を得た。
ｃ）4-クロロ-6-[(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-5-メチル-2-ピリミジンアミン（中間体６）および2-クロロ-6-[(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-5-メチル-4-ピリミジンアミン（中間体７）は、実施例Ａ１ｂに記載した手順に従い中間体５から製造した。
【０１９０】
実施例１．Ａ３
ａ）2,6-ジクロロベンゼンエタンイミドアミド HCl(1:1)（0.0042モル）の撹拌溶液（20mlのエタノール中）に、ナトリウム（0.013モル）溶液（10mlのエタノール中）を最初に滴下し、そして次いでプロパン二酸、ジエチルエーテル（0.0109モル）を加えた。反応混合物を撹拌し、そして４時間還流し、そして次いで室温で一晩撹拌した。別に等量のプロパン二酸、ジエチルエーテルを加えた後（撹拌し、そして一晩還流した）、溶媒を蒸発させ、そして残渣を水に溶解し、そして１N HClで酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、0.87g（76.4％）の2-[(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-4,6-ジピリミジンジオール（中間体８）を得た。
ｂ）6-クロロ-2-[(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-4-ピリミジンジンアミン（中間体９）は、実施例Ａ１ｂ）、Ａ２ｂ）およびＡ２ｃ）に記載した手順に従い、中間体８から出発して製造した。
【０１９１】
実施例１．Ａ４
4-アミノ-1-ブタノール（1.57ml）を、中間体（１）（0.008モル）の溶液（20mlの1,4-ジオキサン中）にアルゴン下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：CH2Cl2/CH3OH：1/100から98/2）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、2.05gの4-[[2-クロロ-6-[(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-4-ピリミジンジニル]-アミノ]-1-ブタノール（中間体10）および4-[[4-クロロ-6-[(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-2-ピリミジンジニル]アミノ]-1-ブタノール（中間体11）を得た。
【０１９２】
実施例１．Ａ５
ａ）水酸化カリウム／エタノール（10％：0.035モル）を、2,6-ジクロロフェノール（0.035モル）（100mlのテトラヒドロフラン中）に加えた。混合物を撹拌し、そして2,4,6-トリクロロピリミジン（0.044モル）を加えた。混合物を60℃で一晩撹拌した。反応をNaOHの１N 溶液で止めた。水性層をEtOAcで数回抽出し、そして次いで有機層を合わせ、そして３NのNaOHおよび飽和NaClで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残渣をCH2Cl2／ヘキサンから再結晶した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、5.98gの2,4-ジクロロ-6-(2,6-ジクロロフェノキシ)ピリミジン（55％）（中間体12）を得た。
ｂ）アンゴン雰囲気下での反応。2,4,6-トリメチルアニリン(0.0678モル)を、2,4-ジクロロピリミジン(0.0644モル)溶液(100mlの1,4-ジオキサン中)に加えた。N,N-ビス(1-メチルエチル)エタンアミン(0.0830モル)を加えた。反応混合物を撹拌し、そして４日間還流し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、次いで（Na2SO4）で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて17.1gの固体残渣を得た。この固体をCH2Cl2:ヘキサン（1:1；150ml）に溶解し、そして生成した溶液を100mlに濃縮し、次いで濾過した。残渣をKP-Silでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。低い極性画分をCH2Cl2中で３時間撹拌し、そして濾過して0.44gの4-クロロ-N-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-ピリミジンアミン(中間体10)を得た。第２画分をアセトニトリルから再結晶し、濾過し、そして乾燥させて2-クロロ-N-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-4-ピリミジンンアミン(中間体14)を得た。
【０１９３】
実施例１．Ａ６
ピリジン（1ml）を、4-[[4-アミノ-6-[(2,6-ジクロロ-フェニル)-メチル]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（0.00135モル）の混合物（19mlのCH2Cl2中）に加えた。クロロエタノイルクロライド（0.001375モル）溶液（0.5mlのCH2Cl2中）に氷浴上で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。さらにクロロエタノイルクロライド（0.00625モル）（0.5mlのCH2Cl2中）を加えた。混合物を一晩、冷蔵庫に置いた。溶媒を蒸発させた。残渣を飽和Na2CO3溶液で処理し、そして混合物をCH2Cl2で抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて0.22g（36.5％）の2-クロロ-N-[6-[(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-2-[(4-シアノ-フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アセトアミド(中間体13)を得た。
【０１９４】
実施例１．Ａ７
4-[(4-クロロ-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル（0.005モル）およびニトリルテトラフルオロボレート(0.0025モル）の混合物（５mlのアセトニトリル中）を、室温で４時間撹拌した。材料を飽和重炭酸（50ml）を用いて砕いた氷上で冷却した。混合物を室温とし、そして黄色い固体を濾過した。固体をシリカに吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ヘキサン中の30％、50％、60％、70％CH2Cl2）。所望の画分の溶媒を蒸発させ、そして残渣を乾燥させて0.89g（64％）の3-ニトロ-4-[(4-クロロ-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル（中間体15）を得た。
【０１９５】
実施例１．Ａ８
2,6-ジクロロ-N-(2,4,6-トリメチルフェニル)-4-ピリミジンアミン（0.00376モル）の混合物（25mlの2-プロパノール中の2.0MのNH3溶液および25mlのジオキサン中の0.5MのNH3溶液中）を、加圧サンプル中で110〜115℃で24時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をBiotageでクロマトグラフィーにかけた（溶出液：1:1のCH2Cl2:ヘキサン）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.523gの2-クロロ-N4-(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,6-ピリミジン-ジアミン（中間体53）および0.101gの6-クロロ-N4-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン（中間体16）を得た。
【０１９６】
実施例１．Ａ９
ａ）2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン（0.07440モル）およびテトラヒドロフラン（100ml）を合わせ、そしてアルゴン雰囲気下で-75℃に冷却した。4-アミノベンゾニトリル（0.07440モル）を加え、そして溶液を-75℃で４時間撹拌した。トリエチルアミン（0.07440モル）を滴下し、そして反応混合物をゆっくりと室温にあたため、そして３日間撹拌した。1,4-ジオキサン（100ml）を加えた後、生成した沈殿を濾過により集め、テトラヒドロフランで洗浄し、そして乾燥させて12.74gの4-[(4,6-ジクロロ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゾニトリル（中間体17）を得た。
ｂ）NaH（0.0113モル）、CH3CN（30ml）および2,6-ジクロロフェノール（0.0113モル）を合わせ、そしてAr雰囲気下で15分間撹拌した。中間体（17）（0.0113モル）を加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷水（30ml）で冷却し、そして濾過した。濾液中に形成した沈殿を濾過した。生成した固体をH2OおよびCH3CNで洗浄し、次いで乾燥させて0.62g（14.0％）の4-[[4-クロロ-6-(2,6-ジクロロ-フェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（中間体18）を得た。
ｃ）N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.00714モル）を2-クロロ-6-メチルベンゼンアミン（0.00714モル）の溶液（20mlの1,4-ジオキサン中）にAr流下で加えた。中間体（17）（0.00714モル）の溶液（５mlの1,4-ジオキサン中）を加えた。反応混合物を撹拌し、そして24時間還流した。溶媒を蒸発させ、そしてCH2Cl2を加えた。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、そして生成した沈殿を濾過して0.56g（21.1％）の4-[[4-クロロ-6-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（中間体19）を得た。
【０１９７】
実施例１．Ａ10
ａ）2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン（0.0266モル）を、Ar雰囲気下で50mlの1,4-ジオキサンに加えた。溶液を均一になるまで撹拌し、ついで2,6-ジクロロベンゼンアミン（0.0266モル）およびK2CO3（0.0362モル）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水を残渣に加え、そして水性相をCH2Cl2で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させて、7.52g（91.2％）のN-[(2,6-ジクロロフェニル)-4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-アミン（中間体20）を得た。ｂ）1,4-ジオキサン（50ml）、4-シアノアニリン（0.0243モル）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.0243モル）を、中間体（20）（0.0243モル）にAr雰囲気下で加えた。反応混合物を撹拌し、そして１週間還流した。反応を冷却し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を飽和HaHCO3溶液そしてブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2および飽和NaHCO3の混合物中で撹拌し、そして沈殿を濾過し、2.26g（23.8％）の4-[[4-クロロ-6-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（中間体21）を得た。
【０１９８】
実施例１．Ａ11
Rink Amide樹脂（15g：カルビオケム−ノバビオケム（Calbiochem-Novabiochem)社、サンディエゴ、カリフォルニア州；製品番号01-64-0013）を、反応容器中でCH2Cl2（100ml）を用いて洗浄し、N,N-ジメチルホルムアミド（200ml）およびN,N-ジメチルホルムアミド：ピペリジン(150ml：50ml）を加えた。混合物を２時間撹拌し、N,N-ジメチルホルムアミド、CH2Cl2そしてジメチルスルフォキシドで洗浄した。中間体（17）(0.06モル）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（10.5ml）そしてジメチルスルフォキシド（200ml）を加え、そして反応混合物を３日間撹拌し、次いでN,N-ジメチルホルムアミド、そしてCH2Cl2で洗浄し、樹脂に結合した中間体（17）を得た。
１．Ｂ  化合物（I−Ａ）の製造
実施例１．Ｂ１
【０１９９】
【化３６】
0004919566.tif 000032
【０２００】
（* 1.A4）の混合物（0.004モル）および4-アミノ-ベンゾニトリル（0.0084モル)を密閉した試験管中で合わせ、そしてアルゴン下にて160℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてCH2Cl2/CH3OH 90/10（20ml）に溶解し、そして５gのシリカゲルを加えた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：CH2Cl2/CH3OH：100/0から97/3）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて0.31g（18.1％）の4-[[4-[(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-6-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（化合物４）を得た。(* は中間体を合成した実施例番号を示す）。
【０２０１】
実施例１．Ｂ２
【０２０２】
【化３７】
0004919566.tif 000033
【０２０３】
（0.00399モル）および4-アミノベンゾニトリル（0.0012モル)（３mlの1-メチ ル-2-ピロリジノン中)を、アルゴン下にて130℃で16時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、そしてH2O（200ml）で冷却した。沈殿が形成し、これを16時間撹拌し、そしてCelite上での濾過により分離した。残渣をCH3OH/CH2Cl2（10％、200ml）に溶解し、そしてK2CO3上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。この残渣材料をさらにシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：100/0から95/5のCH2Cl2/CH3OH）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて0.43g（21.7％）の4-[[6-[(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-2-[[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（融点104〜114℃）を得た。
【０２０４】
実施例１．Ｂ３
HCl／ジエチル エーテル（１N:2.77ml）を、Ｎ2雰囲気下で
【０２０５】
【化３８】
0004919566.tif 000034
【０２０６】
(*1.A4)(0.00277モル)の溶液（４mlの1-メチル-2-ピロリジノン中）中で撹拌した。反応混合物を５分間加熱した。次いで4-アミノベンゾニトリル（0.0061モル）を加え、そして反応物を100℃で16時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチル（10ml）で希釈した。有機層をNaOH（１N：２×100ml）、H2O（２×100ml）、ブライン（50ml）でそれぞれ洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：10％NH4OHをCH2Cl2中に含有する2.5〜7.5％のCH3OH）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥させ、0.160g（12.0％）の4-[[4-[(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-6-[[2-(1-ピロリジニル)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（化合物14；融点80〜85℃）を得た。
【０２０７】
実施例１．Ｂ４
【０２０８】
【化３９】
0004919566.tif 000035
【０２０９】
(* 1.A2b)(0.005モル)のスラリー（150mlのCH2Cl2中）を窒素下で迅速に撹拌し、そして０℃に冷却した。BBr3（0.015モル）をシリンジで導入した。反応混合物を２時間、迅速に撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてNaOH（水性、１Ｎ、25ml)で冷却した。二相の部分的な冷却混合物は沈殿を与え、これを濾過し、そして乾燥させて2.5g（91％）の4-[[4-[(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-6-(ヒドロキシアミノ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル ジヒドロブロミド ５水和物（化合物12；融点240〜244℃）を得た。
【０２１０】
実施例１．Ｂ５
1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン（0.152モル）を、4-[[4-アミノ-6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル
（0.0008モル）に加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 99/1）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。生成した残渣をヘキサンでトリチュレートして、0.15g（42％）のN'-[2-[(4-シアノフェニル)アミノ]-6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-4-ピリミジニル]-N,N-ジメチルメタンイミドアミド（融点175〜180℃）を得た。
【０２１１】
実施例１．Ｂ６
ピペリジン（0.12ml）を、中間体（13）（0.0047モル）の混合物（20mlのテトラヒドロフラン中）に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。さらにピペリジン（0.14ml）を加えた。混合物をさらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて0.05g（21.5％）のN-[6-[(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-2-[(4-シアノ-フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]-1-ピペリジン-アセトアミド（融点175〜180℃）を得た。
【０２１２】
実施例１．Ｂ７
ピリジン（0.014モル）を、4-[[4-アミノ-6-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（0.0013モル）の混合物（CH2Cl2中）に加えた。塩化オクタノイル（1.5当量）溶液（0.5mlのCH2Cl2中）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。さらに塩化オクタノイル（3.5当量）(CH2Cl2中)を滴下した。混合物を撹拌した。次いで溶媒を蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3水溶液で処理し、そして混合物をCH2Cl2で抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。残渣をCHCl3およびヘキサンから再結晶して0.443g（68.6％）のN-[6-[(2,6-ジクロロ-フェニル)メチル]-2-[(4-シアノ-フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]オクタンアミド（融点135〜137℃）を得た。
【０２１３】
実施例１．Ｂ８
ａ）中間体14（0.082モル）および2-プロパノール中の5.4N HCl（0.086モル）の混合物（300mlの水中）を撹拌し、そして30分間にわたり40〜45℃に暖めた。4-アミノベンソニトリル（0.242モル）を40〜45℃で加えた。反応混合物を撹拌し、そして4.5時間還流し、次いで室温に冷却した。混合物をNaHCO3を少しづつ加えてアルカリ性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層が分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。この画分をエタノールp.a.（100ml）中で撹拌し、濾過し、エタノール（50ml）で洗浄し、次いで乾燥させて、23.1g（86％)の4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（化合物17）を得た。
ｂ）4-[(4-クロロ-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル（0.021モル）および2-プロパノール中のHCl（0.0095モル）の混合物（30mlの水中）を、45℃で１時間撹拌した。4-アミノ-3,5-ジメチル-ベンソニトリル（0.025モル）を加え、そして反応混合物を撹拌し、一晩還流した。混合物を室温で冷却し、次いでNaHCO3で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH3CNから結晶化し、濾過し、そして乾燥させた。残渣を沸騰CH2Cl2（20ml）中で撹拌し、そして濾過し、そして乾燥させた。残渣をメチルイソブチルケトンから結晶化し、濾過し、そして乾燥させて、0.3gの4-[[2-(シアノフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-3,5-ジメチルベンゾニトリル（化合物25）を得た。
【０２１４】
実施例１．Ｂ９
ａ）4-[(4-クロロ-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル（0.003モル）、2.6-ジブロモ-4-メチル-ベンゼンアミン（0.006モル）およびジエチルエーテル(4.5ml中)の１M HClを試験管中の10mlの1,4-ジオキサンに合わせ、そしてAr中ですべてのジエチルエーテルが蒸発するまで加熱した。試験管を密閉し、そして170℃で2.5日間加熱した。シリカゲルを加え、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：CH2Cl2:CH3OH:NH4OH 100:0:0から99:0.9:0.1）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから再結晶化し、濾過、そして乾燥させて0.22g（15.9％）の4-[[4-[(2,6-ジブロモ-4-メチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリルを得た。
ｂ）4-[[4-[(4-クロロ-5-メチル-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル（0.01541モル）、4-アミノ-3,5-ジメチル-ベンゾニトリル（0.00219モル）、1-メチル-2-ピロリドン（４ml）、1,4-ジオキサン（15ml）およびジイソプロピエチルアミン（0.0154モル）をアルゴン流下のフラスコ中で合わせ、そして160〜230℃で16時間加熱した。CH2Cl2および１N NaOHを加え、そして混合物を１時間撹拌し、そして濾過して茶色い固体（！）を得た。CH2Cl2濾液を分離し、そして蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：２％ CH3OH/CH2Cl2）。所望の画分を合わせ、蒸発させ、そして残渣をCH2Cl2中で撹拌した。固体沈殿物を濾過し、茶色い固体（！）と合わせ、そしてCH3CNから再結晶した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、1.57g（29％）の4-[[2-[(4-シアノフェニル)アミノ]-5-メチル-4-ピリミジニル]アミノ]-3,5-ジメチルベンゾニトリル（化合物52）を得た。
ｃ）2-[(4-シアノフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル トリフルオロメタンスルホネート（0.0022モル）および2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)-ベンゼンアミン（0.0044モル）を1,4-ジオキサン（2.5ml）中で合わせ、そしてAr下、170℃にて40時間、密閉試験管中で加熱した。反応混合物を室温に冷却した。シリカゲルを加え、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：CH2Cl2:CH3OH:NH4OH 100:0:0から97:2.7:0.3）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH3CNから再結晶し、濾過し、そして乾燥させて、0.086g（9.2％）の4-[[4-[[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（化合物23）を得た。
【０２１５】
実施例１．Ｂ１０
NaH（0.006モル）の懸濁液（30mlの1.4-ジオキサン中）に、2,4,6-トリメチル-フェノール（0.006モル）を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、そして透明溶液が形成した。4-[(4-クロロ-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル（0.0041モル）を加え、そして反応混合物をアルゴン下で15時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、0.5mlの水を加え、続いて４gのシリカゲルの加え、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：CH2Cl2:CH3OH 100:0から97:3）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、1.18g（89.4％）の4-[[4-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（化合物20）を得た。
【０２１６】
実施例１．Ｂ１１
4-[[4-(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(0.0015モル)を、沸騰エタノール（8ml）中で撹拌した。６M HCl（0.0015モル、2-プロパノール中）を加え、そして塩を室温で一晩、結晶化させた。沈殿を濾過し、2-プロパノールで洗浄し、そして乾燥させ、0.47g（86％）の4-[[4-(2,4,6-トリメチル-フェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル
ヒドロクロライド（１：１）を得た（化合物31）。
【０２１７】
実施例１．Ｂ１２
4-[[4-(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(0.00303モル)およびNaBO3・4H2O（0.00911モル）の混合物（30mlのCH3OHおよび10mlのH2O中)を撹拌し、そして４日間還流した。反応混合物を冷却した。沈殿を濾過し、そして沈殿(！)をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：CH2Cl2/CH3OH 100:0から95/5の勾配）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.586g（56％）の4-[[4-(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド（化合物40）を得た。濾液(！)を逆相HPLCにより精製した（溶出勾配：((H2O中の0.5％酢酸アンモニウム)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN（０分）75/25/0、(44分) 0/50/50、(57分) 0/0/100、（61.1〜70分) 75/25/0）。３つの所望の画分群を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させて、0.18gの4-[[4-(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、N3-オキシド（化合物49）および0.03gの4-[[4-(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、N1-オキシドを得た。
【０２１８】
実施例１．Ｂ１３
ａ）4-[[4-クロロ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル(* A9c)(0.00137モル)および1,4-ジオキサン中のNH3（0.5M；0.00548モル）の混合物を100℃で６日間、加圧容器中で加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 100:0、99/1、そして98/2）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンから再結晶した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、0.29g（61.4％）の4-[[4-アミノ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリルを得た。
ｂ）この化合物を製造するための別の方法として、4-[[4-クロロ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル(0.00230モル)（2-プロパノール中のNH3中(2.0M;60ml））および1,4-ジオキサン中のNH3（0.5M；20ml）の混合物を、95℃で21時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、１N NaOH、水そしてブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をアセトニトリルで再結晶し、5.25g（66.1％）の4-[[4-アミノ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリルを得た。
【０２１９】
【化４０】
0004919566.tif 000036
【０２２０】
（0.00150モル）および0.5M NH3（1,4-ジオキサン中、0.015モル）を加圧フラスコに加えた。反応混合物を40℃に加熱した。５日後、反応を室温に冷却した。2.0M NH3（2-プロパノール中、0.015モル)を加え、そして反応を40℃に戻した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、そして冷１M NaOHで抽出した。水性層を２回以上抽出し、そして有機相を合わせた。不溶性材料を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄し、これでほとんど材料が濾液中に溶解した。濾液を有機相と合わせ、そしてこの溶液を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４：１のCH2Cl2：ジエチルエーテルから100％ジエチルエーテルで溶出した。生成した材料をテトラヒドロフラン／CH3CNで再結晶し、濾過し、そして乾燥させて、0.36g（67％）の4-[[4-アミノ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アゾ-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリルを得た。
【０２２１】
実施例１．Ｂ１４
O-(トリメチルシリル)-ヒドロキシアミン（0.0282モル）を、1,4-ジオキサン（10ml）中の
【０２２２】
【化４１】
0004919566.tif 000037
【０２２３】
（*1.A10b)(0.00282モル)に加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、１N HClで洗浄し、飽和NaHCO3水溶液、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した（(I)溶出勾配：CH2Cl2/CH3OH 98/2から96/4、および（II）溶出勾配：CH2Cl2/CH3OH 100/0、99/1、そして98/2）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから再結晶した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて0.32g（29.2％）の4-[[[6-[(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-4-(ヒドロキシルアミノ)]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリルを得た。
【０２２４】
実施例１．Ｂ１５
テトラヒドロフラン（10ml）および2,5-ジメチルフェノール（0.00818モル）を、NaH（0.00859モル）に加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで中間体（17）（0.00818モル）の溶液（100mlのテトラヒドロフラン中）を加えた。反応混合物を16時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、そしてNH3（50mlの1,4-ジオキサン中）を加えた。生成した反応混合物を16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ：そして生成した残渣をH2O/CH2Cl2で処理し、撹拌し、そして濾過した。沈殿が濾液中に生成し、そして濾過して0.42gの画分１を得た。生成した濾液をK2CO3上で乾燥させ、そして濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH3OH/CH2Cl2 2.5/97.5)。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、2.89gの画分２を得た。画分１および２を合わせ、そしてCH3CNから再結晶した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて1.16g（42.7％）の4-[[4-アミノ-6-(2,5-ジメチルフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリルを得た。
【０２２５】
実施例１．Ｂ１６
Ar下で反応容器に、実施例Ａ１１で製造した中間体（17）（0.00015モル）が結合した樹脂、銀トリフラート（0.075g）の溶液（１mlのジメチルスルフォキシド中）、4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェノール（0.0027モル）、ジメチルスルフォキシド(３ml）、そして1.0M ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドおよびジシラザン（1,1,1-トリメチル-N-(トリメチルシリル)-シランアミン、ナトリウム塩）(３ml)を加えた。反応混合物を95℃に12時間加熱した。サンプルを濾過し、そして樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド（３×）、CH2Cl2、N,N-ジメチルホルムアミド、CH3OH、そしてCH2Cl2（３×）で洗浄した。サンプルを10％トリフルオロ酢酸（５mlのCH2Cl2中、次いで３ml）で２回、開裂した。溶媒をＮ2下で蒸発させた。逆相HPLCによる精製で、0.0055gの4-[[4-アミノ-6-(4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリルを得た。
【０２２６】
実施例１．Ｂ１７
Ar下でフラスコに、実施例Ａ１１で製造した中間体（17）（0.00015モル）が結合した樹脂、CsCO3（0.975g）、4-クロロ-2,6-ジメチルフェノール（0.0038モル）、ジメチルスルフォキシド（２ml）、そして１mlの銀トリフラート（0.075g）の溶液（１mlのジメチルスルフォキシド中）を加えた。Arを反応混合物に１時間通した。フラスコを95℃に20時間加熱した。次いでサンプルを濾過し、そしてN,N-ジメチルホルムアミド（２×）、水（３×）、N,N-ジメチルホルムアミド（２×）、CH3OH（１×）、そしてCH2Cl2（３×）で洗浄した。サンプルを10％トリフルオロ酢酸（３mlのCH2Cl2中）で開裂して、0.0043gの4-[[4-アミノ-6-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリルを得た。
【０２２７】
実施例１．Ｂ１８
Ar下でフラスコに、中間体（17）（0.00752モル）、N,2,4,6-テトラメチルベンゼンアミン（0.00752モル）（20mlの1,4-ジオキサン中）、そしてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.00752モル）を加えた。反応混合物を撹拌し、そして20時間還流し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、0.5M NH3（1,4-ジオキサン中、0.005モル）および2.0M NH3（2-プロパノール中、0.040モル）を含む加圧容器に移し、そして混合物を115℃で24時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をCH2Cl2に溶解し、１N NaOH、そして水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルで２回再結晶し、濾過し、そして乾燥させて、1.0g（37％）の4-[[4-アミノ-6-[メチル-(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリル（化合物76）を得た。
【０２２８】
実施例１．Ｂ１９
4,6-ジクロロ-N-(2,6-ジブロモ-4-メチルフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン（0.00651モル）を、1,4-ジオキサン（30ml）に溶解した。続いて、4-アミノベンゾニトリル（0.0066モル）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.0066モル）を加え、そして透明溶液を４日間、加熱還流した。反応を一晩、室温に冷却し、そして混合物を酢酸エチルで希釈し、そして冷１M NaOHで処理した。層が分離し、そして有機相を新しい１Ｍ NaOHで再抽出した。合わせた水性相を固体NaOHで処理してpH＞10に維持し、そして酢酸エチルで溶媒相洗浄した（２×）。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を分離し、そしてシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2）。所望の画分を合わせ、CH3CNで処理し、CH3CNでトリチュレートし、濾過し、そして乾燥させて0.30g（8.0g）の4-[[4-アミノ-6-[(2,6-ジブロモ-4-メチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリルを得た。
【０２２９】
実施例１．Ｂ２０
中間体（17）、1-(2,3-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-7-メチル-1H-インデン-5-イル)-エタノン、Cs2CO3、および1,4-ジオキサンを、Ar下で反応容器に加え、そして100℃で48時間加熱し、その間、サンプルをわずかにボルテックス混合した。サンプルを冷却し、そしてNH3（イソプロパノール中）を加えた。反応は密閉試験管中にて100℃で48時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（３ml）を加えてCs2CO3を溶解した。サンプルを濾過し、そしてHPLCにより精製して、4-[[4-[(5-アセチル-2,3-ジヒドロ-7-メチル-1H-インデン-4-イル)オキシ]-6-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリルを得た。
１．Ｃ．（I−Ａ）の化合物のHIV活性
実施例１.Ｃ.１
抗-HIV剤のインビトロ評価のために、迅速で感度の高い自動化アッセイ手順を使用した。HIV-1を形質転換させたＴ４-細胞系、ＭＴ-４（これはすでにHIV感染について高度に感受性かつ許容性であることが示された(Koyanagi et al.,Int.J.Cancer,36,445-451,1985）を標的細胞系として役立てた。HIVが誘導する細胞変性効果の阻止を終点として使用した。HIV-およびmock-感染細胞の両方の生存能は、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウム ブロミド(MTT)のその場での減少を介して分光光度的に評価した。50％の細胞傷害濃度（μMでのCC50）は、mock感染した対照サンプルの吸収を50％まで低下させる化合物濃度として定めた。HIV感染細胞において、化合物により達成されたパーセント保護は、以下の式により算出した：
（ODT)HIV−(ODc)HIV
(ODc)MOCK−(ODc)HIV                 ％で表す、
ここで（ODT)HIVは、HIV感染細胞における試験化合物の所定濃度で測定した光学密度であり；(ODc)HIVは、対照の未処理HIV−感染細胞について測定した光学密度であり；(ODc)MOCKは、対照の未処理mock−感染細胞について測定した光学密度であり；すべての光学密度値は、540nmで測定した。上記式に従い50％保護を達成する用量を、50％阻止濃度（μMでのIC50）と定めた。CC50対IC50の比率は、選択指数（SI）と定めた。式（I−Ａ）の化合物は、HIV-1感染を効果的に抑制することが示された。特定のIC50、CC50およびSI値を以下の表１に掲げる。
【０２３０】
【表１】
0004919566.tif 000038
【０２３１】
【表２】
0004919566.tif 000039
【０２３２】
２．式（I−Ｂ）の化合物
２．Ａ．中間体化合物の製造
実施例１．Ａ１
アンゴン雰囲気下での反応。2,4,6-トリメチルベンゼンアミン(0.00461モル)溶液(５mlの1,4-ジオキサン中)を、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(0.00439モル)溶液(５mlの1,4-ジオキサン中)に加えた。N,N-ビス(1-メチルエチル)エタンアミン(0.00548モル)を加えた。反応混合物を撹拌し、そして20時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：1:5、1:2そして1:1のCH2Cl2:ヘキサン）。２つの純粋な画分群を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させ、0.35g(24％)の5-ブロモ-4-クロロ-N-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-ピリミジンアミン(中間体１)および0.93g(65％)の5-ブロモ-2-クロロ-N-(2,4,6-トリメチルフェニル)-4-ピリミジンンアミン(中間体２)を得た。
【０２３３】
実施例２．Ａ２
ａ）4-ヒドロキシ-5-クロロ-2-メチルチオピリミジン(0.0156モル)および4-アミノベンゾニトリル(0.078モル)をメルトとして合わせ、そして180〜200℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして沸騰CH2Cl2そしてCH3CNで連続的にトリチュレートして95％純度の化合物を得、これを乾燥して1.27g(33％)の4-[(5-クロロ-4-ヒドロキシ-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル(中間体３；融点＞300℃）を得た。
ｂ）POCl3(10ml)を中間体(３)(0.0028モル)に加えた。フラスコは冷却器を備え、そして80℃で35分間加熱した。材料を氷上で冷やし、そして沈殿を形成させ、そして生じた沈殿を集め、そして水(50ml)で洗浄した。サンプルを乾燥させた。それらの画分はカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、4-[(4,5-ジクロロ-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル(中間体４)を得た。
ｃ）中間体(４)(0.0132モル)の混合物(75mlのテトラヒドロフランおよび10mlのCH2Cl2中)を、15分間撹拌した。ジエチルエーテル中のHCl(0.0145モル)をゆっくりと加え、そして混合物を５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、3.98gの4-[(4,5-ジクロロ-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル モノヒドロクロライド(中間体５)を得た。
【０２３４】
実施例２．Ａ３
ａ）2,4,5,6-テトラクロロピリミジン(0.0134モル)、1.4-ジオキサン(30ml)、2,4,6-トリメチルアニリン(0.0134モル)およびN,N-ビス(1-メチルエチル)エタンアミン(0.0136モル)をアルゴン下でフラスコに加え、そして55℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をCH2Cl2に溶解し、次にシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2/ヘキサン 1/4、そして1/2）により精製した。所望の画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させ、0.15gの4,5,6-トリクロロ-N-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-ピリミジンアミン(中間体６）および3.15gの2,5,6-トリクロロ-N-(2,4,6-トリメチルフェニル)-4-ピリミジンアミン(中間体７）を得た。
ｂ）NH3(2-プロパノール中の2.0M；20ml)中の中間体７（0.00474モル)を加圧容器中で75〜80℃で40時間加熱した。温度を110〜115℃に上げた。溶媒を蒸発させて1.85gの残渣が生成した。サンプルをNH3と（1,4-ジオキサン中の0.5M；20ml)、125℃で18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、1.7gの２つの異性体の混合物、すなわち2,5-ジクロロ-N4-(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,6-ピリミジンジアミン(中間体８)および5,6-ジクロロ-N4-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2.4-ピリミジンジアミン(中間体９）を得た。
【０２３５】
実施例２．Ａ４
ａ）4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル(0.12モル)の混合物(90mlのPOCl3中)を撹拌し、そしてアルゴン下で20分間還流した。反応混合物をゆっくりと750mlの氷／水上に注ぎ、そして固体を濾過により分離した。固体を500mlの水に懸濁し、そして懸濁液のpHを20％NaOH溶液を加えることにより中性に調整した。固体は再度、濾過により分離し、200mlの2-プロパノンに懸濁し、そして1000mlのCH2Cl2を加えた。混合物はすべての固体が溶解するまで加熱した。室温に冷却した後、水性層を分離し、そして有機層を乾燥させた。濾過により乾燥剤を除去している間、白色固体が濾液中に形成した。濾液を冷凍庫でさらに冷却し、続いて濾過し、21.38g(77.2％)の4-[(4-クロロ-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル（中間体10）を得た。
ｂ）中間体（10）(0.005モル)、1-ブロモ-2,5-ピロリジンジオン(0.006モル)およびトリクロロメタン(10ml)を密閉試験管中で合わせ、そして100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却した。シリカゲル（２g)を加え、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2/ヘキサン 9/1）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、1.31g(84.5％)の4-[(5-ブロモ-4-クロロ-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル（中間体11）を得た。
【０２３６】
実施例２．Ａ５
アルゴン下でフラスコに、4-アミノ-2,5,6-トリクロロピリミジン(0.08564モル)、4-アミノ-ベンゾニトリル(0.1071モル)、1-メチル-2-ピロリジノン(17ml)およびHCl(ジエチルエーテル中の１M；85.6ml)を加えた。混合物はエーテルが無くなるまで、窒素流下で130℃の油浴に置いた。さらに10mlの1-メチル-2-ピロリジノンを加えた。混合物はアルゴン下で145℃にて16時間加熱した。1,4-ジオキサンを加えた。混合物を還流し、冷却し、そして濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をCH2Cl2に溶解し、１N NaOHで洗浄し、次いで濾過した。固体を2-プロパノンに溶解し、シリカゲル上で蒸発させ、そして溶出液として１〜３％の2-プロパノン(ヘキサン中)を使用してクロマトグラフィーを行った。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、1.63g（6.8％）の4-[(4-アミノ-5,6-ジクロロ-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル(中間体12)を得た。
２．Ｂ．式（I−Ｂ）の最終化合物の製造
実施例２．Ｂ１
ａ）アルゴン下で中間体（１）(0.00107モル)を含有するフラスコに、エーテルを加えた。この均質溶液に、HCl/ジエチルエーテル(1M；0.00109モル)を加えた。溶媒を蒸発させ、そして1,4-ジオキサン(35ml)および4-アミノベンゾニトリル(0.00322モル)を加えた。反応混合物を撹拌し、そして４日間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて0.79gの琥珀色の油を得た。この油を逆相HPLCにより精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて残渣１および２を得た。
【０２３７】
残渣１はシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：０そして２％のCH3OH:CH2Cl2)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、0.0079g(2.0％)の4-[[5-クロロ-2-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-ベンゾニトリル（化合物１）を得た。
【０２３８】
残渣２はシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：０そして２％のCH3OH:CH2Cl2)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、0.0044g(1.0％)の4-[[5-ブロモ-2-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-ベンゾニトリル（化合物２）を得た。
ｂ）中間体２(0.00285モル)を含有するフラスコに、エーテルを加えた。この均質溶液に、ジエチルエーテル中のHCl（1M；0.00855モル)を加えた。溶媒を蒸発させ、そして1,4-ジオキサン(20ml)を加えた。最後に4-アミノベンゾニトリル(0.00291モル)および1,4-ジオキサン(15ml)を加え、そして反応混合物を撹拌し、そして７日間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解し、１M NaOHで洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2(10ml)に溶解し、そして沈殿を濾過し、そして乾燥させて0.15g（13％）の4-[[5-ブロモ-4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（化合物３）を得た。
【０２３９】
実施例２．Ｂ２
ａ）中間体（８）および中間体（９）の３：１の混合物［実施例Ａ３ｂで製造したような］、および4-アミノベンゾニトリル(0.01422モル)を加圧容器中で180℃にて５時間加熱した。サンプルをCH2Cl2と希釈NaHCO3との間で分配し、K2CO3上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。CH3CNを撹拌しながら加え、生成した沈殿を濾過により除去した。濾液をさらに逆相HPLCにより精製した。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.17gの4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（1:1)(化合物４）を得た。
【０２４０】
実施例２．Ｂ３
ａ）ジエチルエーテル中のHCl（１M：0.0045モル）を、中間体（４）（0.003モル）の懸濁液（５mlの1,4-ジオキサン中）に加え、アルゴン下にて密閉試験管中で撹拌した。混合物を暖めてジエチルエーテルを蒸発させ、そして2,4,6-トリメチルベンゼンアミン(0.009モル)を加えた。試験管を密閉し、そして反応混合物を150℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。シリカゲル（2.2g）およびCH3OH(50ml)を連続して加えた。溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：CH2Cl2:CH3OH:NH4OH 99.5:0.45:0.05から99:0.9:0.1まで)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥させ、0.80g(73.4％)の4-[[5-クロロ-4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（化合物５）を得た。
【０２４１】
実施例２．Ｂ４
中間体（５）(0.0025モル)および2,6-ジブロモ-4-メチルベンゼンアミン(0.0075モル)の混合物（5.0mlの1,3-ジオキサン中）を、密閉試験管中でアルゴン下にて160℃で16時間加熱および撹拌した。反応混合物をシリカゲル(2.0g)上でロータリーエバポレーションにより濃縮した。この材料をフラッシュクロマトグラフィーにより90％純度に精製した（溶出液 1:1のヘキサン:CH2Cl2；CH2Cl2のみ；CH2Cl2中１％の（CH3OH中10％NH4OH)）。再結晶により、0.15g(12.2％）の4-[[5-クロロ-4-[(2,6-ジブロモ-4-メチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（化合物10；95％純度）を得た。
【０２４２】
実施例２．Ｂ５
NaH(0.0075モル；油中の60％懸濁液)を、アルゴン下で密閉容器中の2,4,6-トリメチルフェノール(0.0075モル)懸濁液(５mlの1,4-ジオキサン中)に加えた。混合物を15分間撹拌し、そして中間体（４）（0.0025モル)を加えた。試験管を密閉し、そして反応混合物を150℃で15時間加熱した。反応物を室温に冷却した。シリカゲル（2.0g)を加えた後、溶媒を蒸発させた。残渣はシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出勾配：CH2Cl2：ヘキサン 9:1から100:0まで；次にCH2Cl2:CH3OH:NH4OH 100:0:0から97:2.7:0.3まで)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥させ、0.73g(80.2％)の4-[[5-クロロ-4-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（化合物６)を得た。
【０２４３】
実施例２．Ｂ６
油中のNaH 60％懸濁液(0.003モル)および1-メチル-2-ピロリジノン(３ml）を、アルゴン下で密閉容器中の4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンゾニトリル(0.003モル)懸濁液(３mlの1,4-シキオキサン中)に加えた。Ｈ2が発生した後、中間体（11)(0.001モル）を加えた。試験管を密閉し、そして反応混合物を160℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ビーカーに移し、そしてメタノール(20ml)で希釈した。水（200ml)を滴下した。水性混合物をCH2Cl2/CH3OH 90/10で抽出した(３×300ml)。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そしてシリカゲル（１g）に吸着させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣はシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 100/0/0から98/1.8/0.2まで)。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を熱CH3CNでトリチュレートし、濾過し、次に乾燥させ、0.20g(47.6％)の4-[[5-ブロモ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（化合物17)を得た。
【０２４４】
実施例２．Ｂ７
アルゴン下で加圧容器に中間体12（0.00286モル)、4-シアノ-2,6-ジメチルアニリン（0.00571モル)、ジエチルエーテル中の１M HCl(0.00140モル)および1,4-ジオキサン(８ml)を加えた。反応混合物は溶媒が蒸発するまで窒素流下で油浴中にて加熱した。1-メチル-2-ピロリジノン(３ml）を加え、そして反応混合物を220〜240℃で３時間加熱した。加熱は210〜220℃で６時間続行した。残渣を1,4-ジオキサンに溶解し、蒸発させ、CH2Cl2と１N NaOHとの間で分配し、濾過し、有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。所望の化合物を単離し、そして調製用逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.0165g(凍結乾燥後で1.1％）の4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-[(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]-アミノ]ベンゾニトリル トリフルオロアセテート(1:1)(化合物19)を得た。
【０２４５】
実施例２．Ｂ８
中間体(11)(0.0011モル)、2,6-ジメチル-4-(2-プロピル)ベンゼンアミン(0.0011モル)、N,N,N',N'-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン(0.0022モル)およびエーテル中の１M HCl(2.3ml)(0.0023モル)の混合物(25mlの1.4-ジオキサン中)を撹拌し、そして95℃で16時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そして残渣を逆相調製用HPLCにより精製した。所望の材料を含有する合わせた画分を凍結乾燥して0.23gの収量の
【０２４６】
【化４２】
0004919566.tif 000040
【０２４７】
(48％）；融点198〜201℃（化合物）を得た。
【０２４８】
実施例２．Ｂ９
N,N-ジ(メチルエチル)エタンアミン(0.0024モル)を、4-アミノ-2,5-ジメチル-3,4-ベンゾニトリル(0.00219モル)および4-[[(5-ブロモ-4,6-ジクロロ)-2-ピリジニル]アミノ]-ベンゾニトリル(0.00218モル)に加えた。反応容器を密閉し、そして155〜160℃で撹拌しながら1.5日間加熱した。サンプルを室温に冷却した。サンプルをシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理した(溶出液：CH2Cl2)。精製は調製用HPLCにより完成し、0.05gの4-[[5-ブロモ-4-クロロ-6-[(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(5.0％)；融点259〜260℃を得た。
【０２４９】
実施例２．Ｂ１０
2,4,6-トリメチルベンゼンアミン(0.0022モル)およびN,N-ジ(メチルエチル)エタンアミン(0.0024モル)を、4-[[(5-ブロモ-4,6-ジクロロ)-2-ピリジニル]アミノ]ベンゾニトリル(0.00218モル)溶液(10mlの1,4-ジオキサン中)に連続して加えた。試験管を密閉し、そして懸濁液は油浴中で120〜130℃にて撹拌しながら90時間加熱した。混合物を室温に冷却した。さらにN,N-ジ(メチルエチル)エタンアミン(15ml)を加え、そしてサンプルを120〜130℃で64時間、再加熱した。反応物を150℃で６日間加熱した。サンプルを室温に冷却した。サンプルを酢酸エチルで希釈し、そして冷却した１M NaOHで抽出した。水性相を酢酸エチルで溶媒相洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液：CH2Cl2)。サンプルはさらに調製用HPLCにより精製して、0.53gの4-[[5-ブロモ-4-クロロ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ-ベンゾニトリル(54.9％);融点220〜221℃を得た。
【０２５０】
実施例２．Ｂ１１
4-アミノベンゾニトリル(0.0043モル)および
【０２５１】
【化４３】
0004919566.tif 000041
【０２５２】
(0.0021モル)の混合物(30mlの1,4-ジオキサン中)を、100℃で16時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。固体残渣をトリチュレートし、そして残渣を真空中、40℃にて16時間乾燥させて0.452gの
【０２５３】
【化４４】
0004919566.tif 000042
【０２５４】
（55％）；融点＞300℃を得た。
【０２５５】
実施例２．Ｂ１２
加圧容器に
【０２５６】
【化４５】
0004919566.tif 000043
【０２５７】
（0.00567モル)、
4-アミノベンゾニトリル（0.01163モル)および1-メチル-2-ピロリジノン(20ml)を加えた。反応混合物は140℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてアセトニトリルおよび水を加えた。生成した沈殿を濾過し、そして固体をアセトニトリルから再結晶して、1.27gの4-[[5-ブロモ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-6-メチル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(52)；融点260〜262℃を得た。
【０２５８】
実施例２．Ｂ１３
中間体(11)(0.001モル)および2,6-ジメチル-4-アミノベンゾニトリル(0.00473モル)を合わせ、そして撹拌しながら150℃で16時間加熱した。サンプルをCH3OHに溶解し、そしてシリカゲル(１g)上で蒸発させ、そして1:1のヘキサン:CH2Cl2、4:1のCH2Cl2:ヘキサン、そしてCH2Cl2のみ(２リットル)で溶出した。所望の画分を蒸発させ、そして残渣を真空中、45℃で16時間乾燥させた。このようにして得られたものを４mlのバイアル中のCH2Cl2に移し、そして溶媒を蒸発させて、0.120gの4-[[5-ブロモ-6-[(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミニル]アミノ]ベンゾニトリル(28.6％)；融点277〜280℃を得た。
【０２５９】
実施例２．Ｂ１４
4-[[5-ブロモ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-6-クロロ-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(0.00250モル)およびNH3/1,4-ジオキサン 0.5M(0.015モル)を、加圧容器中で150℃にて４日間加熱した。サンプルを周囲条件に２日間置いた。沈殿が形成するまで混合物に水をゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌し、そして濾過した。固体をCH3CNから再結晶して0.58g（画分１）を得た。濾液を蒸発させた（画分２）。両画分を合わせ、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2で溶出した。所望の画分の生成した残渣をCH3CNから再結晶して、0.44gの4-[[4-アミノ-5-ブロモ-6-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニルオキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(40.5％)を得た。サンプルを80℃で16時間、0.2mmHgで乾燥させた。
【０２６０】
実施例２．Ｂ１５
4-[[5-ブロモ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-6-クロロ-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(0.000660モル)、テトラヒドロフラン（１ml)および1-ピロリジンエタンアミン(0.00198モル)を、加圧容器中に加えた。混合物を75℃で16時間加熱した。CH2Cl2を加え、そして混合物を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、1:9のメタノール:塩化メチレンにより溶出して固体を生成し、これをCH3CNに再溶解した。HCl/ジエチルエーテル 1.0M (0.48ml)を加え、そして混合物を氷中で冷却した。濾過により0.19gの4-[[5-ブロモ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-6-[(1-ピロリジニル)エチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル ヒドロクロライド(1:1)(50.6％)；融点208〜210℃を得た。
【０２６１】
実施例２．Ｂ１６
加圧容器に、4-[[5-ブロモ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-6-クロロ-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（0.00064モル)、テトラヒドロフラン（３ml)、O-メチルヒドロキシルアミン(0.06g)、テトラヒドロフランおよびNaOH 1N(0.00067モル)を加えた。反応混合物は室温で３日間、次に75℃で１日、90℃で１日、そして110℃で２日間撹拌した。O-メチルヒドロキシルアミン(0.60g)にテトラヒドロフラン（４ml)および NaOH 50％(0.00719モル)を加えた。液体を反応フラスコにデカントし、そして反応混合物を110℃で３日間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、乾燥（Na2SO4)させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液；CH2Cl2/CH3OH 98/2)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH3CNから結晶化し、濾過し、そして乾燥させて0.15gの4-[[5-ブロモ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-6-(メトキシアミノ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(51％)；融点185〜186℃を得た。サンプルを乾燥させた(0.2mmHg、80℃、16時間)。
【０２６２】
実施例２．Ｂ１７
ａ）n-ブチルリチウム(2.0リットル、0.005モル)を、０℃の撹拌した1-(メチルエチル)-2-プロパンアミン(0.70ml、0.005モル)およびテトラヒドロフラン(300ml)の溶液に加えた。冷却しながら30分間撹拌した後、化合物(17)(0.005モル)を加えた。生成した混合物を冷却しながら30分撹拌し、この時点で1,1-ジメチルエチルブロモアセテート(1.5ml、10ミリモル)を加え、そして温度を室温に上げ、そして反応物３撹拌した。別のフラスコで、n-ブチルリチウム(2.0ml、5ミリモル)を、撹拌した０℃の1-(メチルエチル)-2-プロパンアミン(0.70ml、5ミリモル)溶液（50mlのテトラヒドロフラン中)に加え、そして30分間反応させ、この時点で室温の反応に移した。この手順を繰り返した。0.5mlのH2Oで止め、サンプルをシリカゲル上のロータリーエバポレーションで濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中、０、10、20％の酢酸エチルで溶出）、
【０２６３】
【化４６】
0004919566.tif 000044
【０２６４】
の白色固体、融点195〜197℃を得た。
ｂ）化合物(17)の懸濁液（40mlのN,N-ジメチルホルムアミド中)を、0.24gのNaHで処理した。発泡性の混合物を90撹拌した。1.4-ジクロロ-1,4-ブタンジオンの溶液(10mlのN,N-ジメチルホルムアミド中)を調製し、そして氷浴中で冷却した。化合物(17)から調製した混合物を、1(メチルエチル)-1-プロパンアミンの冷却溶液に移し、そして42時間、撹拌しながら室温に暖めた。さらに0.24gのNaHを加え、反応物を３日間撹拌し、そしてエーテルで希釈し、そして氷に注いだ。沈殿を濾過により除去した。２相の濾液を分離し、そして酸性の水性画分をエーテルで２回以上抽出した。合わせたエーテル画分を小容量の蒸留水で洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。逆相調製用HPLC後に適当な画分を凍結乾燥のために直ちに冷却して、0.07gの
【０２６５】
【化４７】
0004919566.tif 000045
【０２６６】
(7.8％)；融点232〜233℃を得た。
ｃ）アルゴン下でフラスコに、NaH 60％およびテトラヒドロフランを加えた。反応は室温で10分間撹拌し、そして(化合物17)を加えた。１時間撹拌した後、エチルカルボノクロライドを加えた。反応混合物を室温でさらに16時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を部分的にジメチルスルフォキシド中に溶解し、そして濾過した。濾液を逆相クロマトグラフィーにより精製し、そして凍結乾燥して0.47g(18％）の
【０２６７】
【化４８】
0004919566.tif 000046
【０２６８】
を得た。
ｄ）4-[[5-アミノ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(0.00147モル)(10mlのエタン酸無水物中)および2-プロパノン(10ml)の混合物を、室温で16時間撹拌した。次に混合物を55℃に加熱し、そしてさらにエタン酸無水物(３ml)を加えた。混合物は18時間後に加熱を外し、そして室温で６日間撹拌した。サンプルをロータリーエバポレーションにより濃縮して固体とした。カラムクロマトグラフィーによる精製（塩化メチレン中の０、0.5、１、1.5、２％（CH3OH中の10％NH4OH)で溶出）により、
【０２６９】
【化４９】
0004919566.tif 000047
【０２７０】
；融点290〜295℃を得た。この固体を真空中にて60℃で16時間乾燥させた。
【０２７１】
実施例２．Ｂ１８
4-[[4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-5-ニトロ-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(0.0005モル)の混合物(20mlのテトラヒドロフラン中)を一晩、触媒としてPd/C 10％（0.100g）を用いて水素化した。H2の取り込み後（３当量；0.0015モル)、触媒を濾過し、そして濾液をロータリーエバポレーションで濃縮し、そして真空中、40℃で16時間乾燥させて0.15gの4-[[5-アミノ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（84％)；融点＞300℃（化合物50）を得た。
【０２７２】
実施例２．Ｂ１９
4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-5-ニトロ-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(0.001モル)、Pd/C 10％（0.025g）、エタノール（20ml)およびヒドラジン(0.030モル)を合わせてスラリーを形成し、そして室温で16時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。残渣をテトラヒドロフラン（20ml)およびメタノール(１ml)に溶解した。第２部のヒドラジン(0.5g)を加え、そして反応物を室温で16時間撹拌した。第３部のヒドラジン(0.5ml)を加え、そして反応物をさらに室温で16時間撹拌した。サンプルはシリカゲル（１g）上でロータリーエバポレーションにより濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶出：CH2Cl2中の0.5、１、２％、10％（CH3OH中のNH4OH)）。所望の画分を調製用HPLCにより精製して、0.24gの4-[[5-アミノ-4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(70％)；融点 224〜225℃を得た。
【０２７３】
実施例２．Ｂ２０
化合物（３）(0.001モル)、トリメチルシランカルボニトリル(0.0012モル)、Pd(PPh3)2Cl2(0.020g）、CuI(0.010g)およびCF3COOH/H2O(３ml)を密閉試験管中で合わせ、そして110℃で10時間加熱した。第２部の触媒Pd(PPh3)2Cl2(0.020g）およびCuI(0.010g)およびCF3COOH/H2O(３ml)を加え、そして反応混合物を110℃で10時間加熱した。材料をロータリーエバポレーションにより濃縮した。残渣を調製用の逆相HPLCにより精製した。所望の画分を濃縮し、そして逆相の調製用HPLCにより精製し、そしてN2流で乾燥させ、次いで40℃の真空中で16時間乾燥させた。収量：0.011gの4-[[5-エチニル-4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；融点 165〜175℃。
【０２７４】
実施例２．Ｂ２１
化合物（３）(0.000906モル)、トリブチルフェニルスタンナン(0.000906モル)、Pd(PPh3)4(0.002718モル）および1,4-ジオキサン(３ml)を、N2下にて密閉試験管中で合わせ、そして110℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮した。サンプルを調製用の逆相HPLCにより精製し、次にAr流下で乾燥させた。真空中で乾燥させて0.0845gの4-[[5-フェニル-4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；融点 209〜214℃を得た。
【０２７５】
実施例２．Ｂ２２
化合物（３）(0.001モル)、テトラエテニル スタンナン(0.22ml)、1,4-ジオキサン(２ml)およびPd(PPh3)4(0.112g）をAr下にて密閉試験管中で合わせた。混合物を撹拌し、そして100℃で16時間加熱した。さらにテトラエテニルスタンナンおよびPd(PPh3)4を加えた。反応はAr下に置き、撹拌そして加熱した。反応物はロータリーエバポレーションにより濃縮し、調製用のHPLCにより精製した。材料をN2流下で乾燥させ、そして真空中、60℃で４時間乾燥させて、0.422gの4-[[5-エテニル-4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル；融点 237〜242℃を得た。
【０２７６】
実施例２．Ｂ２３
化合物（３）(0.001225モル)、CuCN(0.001470モル)およびN,N-ジメチルホルムアミド(２ml)をアルゴン下にて密閉試験管中で合わせ、次いで撹拌し、そして160℃で16時間加熱した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液:CH2Cl2/ヘキサン 1/1、次いで純粋なCH2Cl2）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた、残渣は室温にてCH2Cl2下でトリチュレートした。固体を乾燥させて（真空、40℃、24時間)、0.0864gの収量の
【０２７７】
【化５０】
0004919566.tif 000048
【０２７８】
(24％)；融点 254〜259℃を得た。
【０２７９】
表２、３、４および５は、式（I−Ｂ）の化合物を掲げ、これらは上記実施例の１つに準じて製造した。
【０２８０】
【表３】
0004919566.tif 000049
【０２８１】
【表４】
0004919566.tif 000050
【０２８２】
【表５】
0004919566.tif 000051
【０２８３】
【表６】
0004919566.tif 000052
【０２８４】
２Ｃ．薬理学的実施例
実施例２．Ｃ．１
式（I−Ｂ）の抗-HIV剤のインビトロ評価については、式（I−Ａ）（実施例１．Ｃ．１）の化合物に関する上記と同じ試験を使用した。式（I−Ｂ）の化合物は、HIV-1を効果的に抑制することが示された。特定の式（I−Ｂ）の化合物のIC50、CC50およびSI値を以下の表６に掲げる。
【０２８５】
【表７】
0004919566.tif 000053
【０２８６】
３．式（I−Ｃ）の化合物
今後、用語“RT"は室温を意味し、"THF"はテトラヒドロフランを意味し、そして“EtOAc"は酢酸エチルを意味する。
３．Ａ．中間体の製造
実施例３．Ａ１
出発材料 2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジンを、Synthesis 1981,907の方法により34.8％収率で製造した。2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン（0.0238モル）の溶液（20mlの1,4-ジオキサン中）を激しく撹拌しながら調製した。4-アミノベンゾニトリル（0.0240モル）を１回で加え、懸濁液を形成した。N,N-ビス(1-メチルエチル)エタンアミン（0.0241モル）を加えた。反応混合物をRTで48時間撹拌した。反応物を真空濃縮して粘稠なオレンジ色のシロップを生成し、これをEtOAcに溶解し、そして冷１M NaOHで処理した。合わせた水性相をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させて5.27gの黄色い粉末を与え、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた（溶出液：100％のCH2Cl2から90:10のCH2Cl2/Et2O）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、3.87gのオフホワイト色の固体を得、これをCH3CNから再結晶し、濾過し、そして乾燥させて3.57g（64.8％）の4-[(4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゾニトリルを得た（中間体１）。
３．Ｂ．最終化合物の製造
実施例３．Ｂ．１
中間体(１)（0.00160モル）を、1,4-ジオキサン（10ml）に撹拌することにより一部溶解した。連続して2,4,6-トリメチルベンゼンアミン（0.00164モル）およびN,N-ビス-(1-メチルエチル)エタンアミン（0.00164モル）を加え、そして生成した懸濁液を撹拌しながら加熱還流した。混合物を40〜50℃で透明化した。還流で4.5日後、反応物をRTに冷却し、Et2Oで希釈し、そして冷１M NaOHで処理した。EtOAcを加えてすべての材料を２層中に溶解した。有機相を分離し、そして冷１M NaOHで抽出した。合わせた水性画分をEtOAcで洗浄し、固体NaOHを加えてpH＞10に調整した。合わせた有機相を乾燥（MgSO4）させ、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させて0.60gの茶色いロウ状の固体を得た。この画分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：100％のCH2Cl2から80:20のCH2Cl2/Et2O）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、CH3CNから再結晶した0.40gの白色のロウ状固体を与えた。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、0.24g（45.4％）の4-[[4-(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリルを得た（化合物１）。
【０２８７】
実施例３．Ｂ．２
NaH（0.0025モル）およびTHF（５ml）を、添加漏斗を備えたフラスコに加えた。2,4,6-トリメチルフェノール（0.00206モル）の溶液（15mlのTHF中）を撹拌しながら15分間にわたり滴下した。反応混合物を室温で45分間撹拌した。中間体(１)(0.00203モル)を１回で加えた。反応混合物を４日間撹拌した。反応物を氷上（75ml）に注ぐことにより冷却した。融解で、最少量の沈殿が形成した。混合物をEt2OおよびEtOAcで処理し、そして画分が分離した。水性画分のpHは、固体NaOHを用いた処理により＞10に合わせ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機相を冷１M NaOHで処理した。有機相をMgSO4上で乾燥させた。真空濃縮して0.65gの白色粉末を得た。この画分をCH3CNから再結晶して、濾過し、そして乾燥させて0.50g（74.4％）の4-[[4-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリルを得た（化合物２）。
【０２８８】
実施例３．Ｂ．３
中間体(１)(0.00203モル)および1,4-ジオキサン(15ml)を、フラスコに加え、そして撹拌した。連続して2,4,6-トリメチルベンゼンチオール（0.00204モル）およびN,N-ビス-(1-メチルエチル)エタンアミン（0.00207モル）を加え、そして周囲温度で撹拌した。１時間撹拌した後、THF（10ml）を加えた。反応混合物を64時間、加熱還流し、そしてRTに冷却した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして冷１M NaOHで処理した。水性相をEtOAcで抽出する一方、pHは固体NaOHを加えてpH＞10に維持した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、そして濃縮して0.75gの黄色い粉末を得た。残渣をCH3CNから結晶化し、濾過し、そして乾燥させて、、0.64g（90.7％）の4-[[4-(2,4,6-トリメチルフェニル)チオ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリルを得た（化合物３）。
【０２８９】
表７は、上記実施例の１つに従い製造した式（I−Ｃ）の化合物を掲げた。
【０２９０】
【表８】
0004919566.tif 000054
【０２９１】
３Ｃ．薬理学的実施例
実施例３．Ｃ．１
式（I−Ｃ）の抗-HIV剤のインビトロ評価については、式（I−Ａ）（実施例１．Ｃ．１）の化合物に関する上記と同じ試験を使用した。式（I−Ｃ）の化合物は、HIV-1を効果的に抑制することが示された。特定の式（I−Ｃ）の化合物のIC50、CC50およびSI値を以下の表８に掲げる。
【０２９２】
【表９】
0004919566.tif 000055
【０２９３】
４．本発明の粒子の調製
８gの式（I−Ａ）の化合物17および12gのヒドロキシプロピル メチルセルロース 2910 5mPa.s（HPMC 2910 5mPa.s）を、混合物が均一になるまで混合した。混合物は、以下の操作パラメータを有するGimacの１軸押出機L/D 24:1に供給した：軸速度は１分あたり30回転、温度範囲は70℃から235℃。収量は17g（85％）であった。溶融押出物を粉砕し、そして150μm未満（点６で条件I）、および500から850μmの間（点６での条件II）の粒子サイズを有する画分を集めた。
５．溶融押出物中の抗ウイルス化合物の熱安定性
溶融押出し後の式（I−Ａ）の化合物17の熱安定性を、HPLC（高性能液体クロマトグラフィー）により測定した。抗ウイルス化合物の分解は検出することができず、これは溶融押出し後の該化合物の熱安定性を確認するものである。
６．溶解試験
インビトロの溶解試験を、点４下で記載した溶融押出画分について行った。375mgの各画分を溶解媒質に直接加えた。500から850μmの間の粒子サイズを持つ画分を、ゼラチンカプセル nr.O ELに充填し、これを次いで溶解媒質（III）に加えた。溶解媒質は、装置２（USP 23、＜711＞、溶解、第1791-1793頁）中で37℃で900mlの0.1N HClであった）（パドル 100rpm）。試験媒質中に溶解した式（I−Ａ）の化合物17の有効成分の濃度は、３mlのサンプルを示した時間に取り出し、サンプルをmillex-LCRフィルターで濾過し、その吸収を286nmで測定し、そしてそれから濃度を算出することにより決定した。
【０２９４】
以下の結果を得た：
【０２９５】
【表１０】
0004919566.tif 000056
【０２９６】
I：式（I−Ａ）の化合物17：HPMC 2910 5mPa.s（1:1.5(重量／重量））；150μm未満の粒子サイズを持つ画分
II：式（I−Ａ）の化合物17：HPMC 2910 5mPa.s（1:1.5(重量／重量））；500から850μmの間の粒子サイズを持つ画分
III：式（I−Ａ）の化合物17：HPMC 2910 5mPa.s（1:1.5(重量／重量））；ゼラチンカプセルnr.O.ELに充填した500から850μmの間の粒子サイズを持つ画分
溶融押出物画分およびゼラチンカプセルに充填した画分からのインビトロ溶解試験は、薬剤放出が60分後に少なくとも85％に達したことを示す。
以下に、本発明の主な特徴および態様を列挙する。
１.(ａ)式
【化１】
0004919566.tif 000057
式中、
Ｙは、CR5またはNであり；
Ａは、CH、CR4またはNであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｑは、-NR1R2であるか、またはＹがCR5である時はＱは水素であることもでき；
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-12アルキル)アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-12アルキル)アミノカルボニルから選択され、ここで前述のＣ1-12アルキル基の各々は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、アリールおよびHetから各々独立して選択された１もしくは２個の置換基により、場合によりそして各々独立して置換されることができ；あるいは
Ｒ1およびＲ2は一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドまたはモノ-もしくはジ-(Ｃ1-12アルキル)アミノＣ1-4アルキリデンを形成することができ；
Ｒ3は、水素、アリール、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルにより置換されたＣ1-6アルキルであり；そして
各Ｒ4は独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシであるか、またはＹがCR5である時はＲ4はシアノまたはアミノカルボニルにより置換されたＣ1-6アルキルを表すこともでき；
Ｒ5は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｌは、-X1-R6または-X2-Alk-R7であり、ここで
Ｒ6およびＲ7は各々独立して、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基により置換されたフェニルであり；あるいはＹがCR5である時、Ｒ6およびＲ7はアミノカルボニル、トリハロメチルオキシおよびトリハロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基により置換されたフェニルから選択することもでき；あるいはＹがＮである時、Ｒ6およびＲ7はインダニルまたはインドリルから選択することもでき、該インダニルまたはインドリルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４まもしくは５個の置換基により置換されることができ；
Ｘ1およびＸ2は各々独立して、-NR3-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-であり；
Alkは、Ｃ1-4アルカンジイルであり；あるいは
ＹがCR5である時、ＬはＣ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シクロアルキル、インダニル、インドリルおよびフェニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されたＣ1-10アルキルから選択することもでき、ここで該フェニル、インダニルおよびインドリルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは可能な場合は５個の置換基により置換されることができ；
アリールは、フェニルまたは、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基により置換されたフェニルであり；
Hetは、脂肪族または芳香族複素環式基であり；該脂肪族複素環式基はピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選択され、ここで該脂肪族複素環式基の各々は場合によりオキソ基で置換されてもよく；そして該芳香族複素環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択され、ここで該芳香族複素環式基の各々は場合によりヒドロキシで置換されてもよい；
の化合物、それらのN-オキシド、医薬的に許容され得る付加塩または立体化学的な異性体、
あるいは式
【化２】
0004919566.tif 000058
式中、-b1=b2-C(R2a)=b3-b4=は式
-CH=CH-C(R2a)=CH-CH=        (b-1)；
-N=CH-C(R2a)=CH-CH=         (b-2)；
-CH=N-C(R2a)=CH-CH=         (b-3)；
-N=CH-C(R2a)=N-CH=          (b-4)；
-N=CH-C(R2a)=CH-N=          (b-5)；
-CH=N-C(R2a)=N-CH=          (b-6)；
-N=N-C(R2a)=CH-CH=          (b-7)；
の二価の基を表し、
ｑは、０、１、２であるか；あるいは可能な場合はｑは３または４であり；
Ｒ1は、水素、アリール、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2aは、シアノ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ(メチル)アミノカルボニル、シアノ、アミノカルボニルまたはモノ-もしくはジ(メチル)アミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキル、シアノで置換されたＣ2-6アルケニル、またはシアノで置換されたＣ2-6アルキニルであり；
各Ｒ2は独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは-C(=O)R6で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、１以上のハロゲン原子もしくはシアノで場合により置換されたＣ2-6アルケニル、１以上のハロゲン原子もしくはシアノで場合により置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NH
NH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6または式
【化３】
0004919566.tif 000059
式中、
各Ａは独立して、Ｎ、CHまたはCR6であり；
Ｂは、NH、Ｏ、ＳまたはNR6であり；
ｐは、１または２であり；そして
Ｒ6は、メチル、アミノ、モノ-もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチルである；
の基であり；
Ｌは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルであり、該脂肪族基の各々は
＊Ｃ3-7シクロアルキル、
＊各々がハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルから各々独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で場合により置換されたインドリルまたはイソインドリル、
＊各芳香族環がＲ2で定めた置換基から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で場合により置換されてもよいフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル、から独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されてもよく；あるいは
Ｌは、X-R3であり、式中、
Ｒ3は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、該芳香族環の各々がＲ2で定めた置換基から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で場合により置換されてもよく；そして    Ｘは、-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-であり；
Ｑは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキルまたは-NR4R5を表し；そして
Ｒ4およびＲ5は、各々が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モノ-もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノカルボニルから独立して選択され、ここで各前記Ｃ1-12アルキル基は場合により、そして各々が独立してヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ-もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6、アリールおよびHetから選択される１もしくは２個の置換基で各々独立して置換されてもよく；あるいは
Ｒ4およびＲ5は一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドまたはモノ-もしくはジ(Ｃ1-12アルキル)アミノＣ1-4アルキリデンを形成することができ；
Ｙは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、１以上のハロゲン原子で場合により置換されたＣ2-6アルケニル、１以上のハロゲン原子で場合により置換されたＣ2-6アルキニル、シアノもしくは-C(=O)R6で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6またはアリールを表し；
アリールは、フェニル、または各々が、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびポリハロＣ1-6アルキルオキシから独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルであり、
Hetは、脂肪族または芳香族複素環式基であり；該脂肪族複素環式基はピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選択され、ここで該各脂肪族複素環式基は各々場合によりオキソ基により置換されてもよく；そして該芳香族複素環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択され、ここで該各芳香族複素環式基は場合によりヒドロキシにより置換されてもよい、
の化合物、それらのN-オキシド、医薬的に許容され得る付加塩、四級アミンおよび立体化学的異性体、
あるいは式
【化４】
0004919566.tif 000060
式中、-a1=a2-a3=a4-は式
-CH=CH-CH=CH-               (a-1)；
-N=CH-CH=CH-                (a-2)；
-N=CH-N=CH-                 (a-3)；
-N=CH-CH=N-                 (a-4)；
-N=N-CH=CH-                 (a-5)；
の二価の基を表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり；そして-a1=a2-a3=a4-が（a-1)の場合、ｎは５であることもでき；
Ｒ1は、水素、アリール、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり；そして
各Ｒ2は独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは-C(=O)R4で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、１以上のハロゲン原子もしくはシアノで場合により置換されたＣ2-6アルケニル、１以上のハロゲン原子もしくはシアノで場合により置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、-S(=O)pR4、-NH-S(=O)pR4、-C(=O)R4、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R4、-C(=NH)R4または式
【化５】
0004919566.tif 000061
式中、
各Ａは独立して、Ｎ、CHまたはCR4であり；
Ｂは、NH、Ｏ、ＳまたはNR4であり；
ｐは、１または２であり；そして
Ｒ4は、メチル、アミノ、モノ-もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチルである；
の基であり；
Ｌは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルであり、該脂肪族基の各々は
＊Ｃ3-7シクロアルキル、
＊各々がハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルから各々独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で場合により置換されたインドリルまたはイソインドリル、
＊フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル、ここで該芳香族環の各々がＲ2で定めた置換基から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で場合により置換されてもよい、
から独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されてもよく；あるいは
Ｌは、X-R3であり、式中、
Ｒ3は、各芳香族環がＲ2で定めた置換基から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で場合により置換されてもよいフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；そして
Ｘは、-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-であり；
アリールは、フェニルまたは各々が、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびポリハロＣ1-6アルキルオキシから独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである、
の化合物、それらのN-オキシド、医薬的に許容され得る付加塩、四級アミンおよび立体化学的異性体、
ただし、ここで
＊ＬがＣ1-3アルキルであり；Ｒ1が水素、エチルおよびメチルから選択され；
-a1=a2-a3=a4-が、式（a-1）の二価の基を表し；ｎが０または１であり、そしてＲ2がフロオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エチルオキシおよびニトロから選択される；あるいは
＊ＬがX-R3であり、Ｘが-NH-であり；Ｒ1が水素であり；-a1=a2-a3=a4-が、式（a-1）の二価の基を表し；ｎが０または１であり、そしてＲ2がクロロ、メチル、メチルオキシ、シアノ、アミノおよびニトロから選択され、そしてＲ3がクロロ、メチル、メチルオキシ、シアノ、アミノおよびニトロから選択される１つの置
換基により場合により置換されたフェニルである、
化合物、および化合物
＊N,N'-ジピリジニル-(1,3,5)-トリアジン-2,4-ジアミン；
＊(4-クロロ-フェニル)-(4-(1-(4-イソブチル-フェニル)-エチル)-(1,3,5)-トリアジン-2-イル)-アミンは含まない；
ならびに
(ｂ)１以上の医薬的に許容され得る水溶性ポリマー、
を含んで成る固体分散物から成る粒子。
２.1500μm未満の粒子サイズを有する、１に記載の粒子。
３.式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物が、非−晶相である、１または２に記載の粒子。
４.固体分散物が、(ａ)および(ｂ)を含んで成る固体溶液状、あるいは非晶質もしくは微晶質の(ａ)または非晶質もしくは微晶質の(ｂ)が(ａ)および(ｂ)を含んで成る固体溶液中に事実上均一に分散している分散物状である、３に記載の粒子。
５.式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物が、4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル4-[[4-アミノ-5-ブロモ-6-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニルオキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（R165335）、4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(、4-[[5-クロロ-4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(4-[[5-ブロモ-4-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-[(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-ベンゾニトリル(4-[[5-ブロモ-6-[(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(4-[[4-アミノ-5-クロロ-6-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニルオキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル（4-[[2-[(シアノフェニル）アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-3,5-ジメチルベンゾニトリル（または4-[[4-[(2,,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ]ベンゾニトリルである、前記に記載の粒子。
６.式（I-Ａ）の化合物が4-[[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリルである、前記に記載の粒子。
７.水溶性ポリマーが、20℃で２（重量／容量）％の水溶液中に溶解した時、１〜5000mPa.Sの見掛粘度を有するポリマーである、前記に記載の粒子。
８.水溶性ポリマーが、
−メチルセルロースのようなアルキルセルロース、
−ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース、
−ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース、
−カルボキシメチルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロース、
−カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなカルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩
−カルボキシメチルエチルセルロースのようなカルボキシアルキルアルキルセルロース、
−カルボキシアルキルセルロースエステル、
−澱粉、
−カルボキシメチルアミロペクチンナトリウムのようなペクチン、
−キトサンのようなキチン誘導体、
−トレハロース、シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、アルギン酸、それらのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラゲーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアガム、グアガムおよびキサンタンガムのようなジ−、オリゴ−または多糖、
−ポリアクリル酸およびそれらの塩、
−ポリメタクリル酸、それらの塩およびエステル、メタクリレートコポリマー、
−ポリビニルアルコール、
−ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドのようなポリアルキルキレンオキシド、およびエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、から成る群から選択される、７に記載の粒子。
９.水溶液ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース H
PMC 2910 5mPa.sである、８に記載の粒子。
１０.（ａ）：（ｂ）の重量対重量比が、１：１から１：899の範囲である、９に記載の粒子。
１１.成分の溶融押出しおよび粉砕、そして場合により篩分けにより得ることができる、前記のいずれか１項に記載の粒子。
１２.２重量部の式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物、および３重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース HPMC 2910 5mPa.sを含んで成る固体溶液から成り、該成分をブレンドし、ブレンドを20℃〜300℃の範囲の温度で押出し、押出物を粉砕し、そして場合によりこのように得られた粒子を篩分けることにより得られる前記のいずれか１項に記載の粒子。
１３.さらに１以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含んで成る、
前記に記載の粒子。
１４.治療に効果的な量の前記のいずれか１項に記載の粒子を含んで成る医薬剤形。
１５.錠剤として成形した経口投与形に適合させた、１４に記載の剤形。
１６.上記粒子が希釈剤および崩壊剤の混合物全体に均一に分布している、経口摂取で式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物を即座に放出するための１５に記載の剤形。
１７.フィルム形成ポリマー、可塑剤および場合により顔料を含んで成るフィルム−コートにより囲まれた１５または１６に記載の剤形。
１８.希釈剤が噴霧乾燥したラクトース１水和物と微晶質セルロースとの混合物（75:25）であり、そして崩壊剤がクロスポビドン（cropspovidone）またはクロスカルメルロース（croscarmellose）である、１６に記載の剤形。
１９.上記粒子の重量が、剤形の総重量の少なくとも40％である、１４ないし１８のいずれか１項に記載の剤形。
２０.成分をブレンドし、該ブレンドを20℃〜300℃の範囲の温度で押出し、押出物を粉砕し、そして場合により粒子を篩分けることを特徴とする、１ないし１３のいずれか１項に記載の粒子の製造方法。
２１.治療に効果的な量の１ないし１３のいずれか１項に記載の粒子を、医薬的に許容され得る賦形剤とブレンドし、そして該ブレンドを錠剤に圧縮するか、または該ブレンドをカプセルに充填することを特徴とする、１４ないし１８のいずれか１項に記載の医薬剤形の製造方法。
２２.ウイルス感染に罹患している哺乳動物に経口投与する医薬剤形の製造に使用するための１ないし１３のいずれか１項に記載の粒子であって、１つのそのような剤形を該哺乳動物に１日１回投与することができる上記粒子。
２３.ウイルス感染に罹患している哺乳動物に経口投与する医薬剤形を製造するための１ないし１３のいずれか１項に記載の粒子の使用であって、１つのそのような剤形を該哺乳動物に１日１回投与することができる上記使用。
２４.容器、１４ないし１９のいずれか１項に記載の式（I-Ａ）、（I-Ｂ）または（I-Ｃ）の化合物の経口剤形を含んで成り、そして包装に使用説明書を付随する、市販に適する医薬包装物。