(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、またはその医薬的に許容できる塩である化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリヤーを含む組成物。
【請求項３】
対象における５−ＨＴ６受容体機能の調節における使用のための、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
薬物としての使用のための、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
５−ＨＴ６に関連する障害の処置における使用ための組成物であって、５−ＨＴ６に関連する障害が中枢神経系（ＣＮＳ）疾患または障害である、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
５−ＨＴ６に関連する障害が、精神病、不安、抑うつ、てんかん、強迫性障害、片頭痛、認知障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、肥満、大食、過食障害、パニック発作、薬物乱用からの離脱の結果もたらされる障害、精神分裂病と関係する認知欠陥、胃腸障害、過敏性腸症候群、記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、精神分裂病、注意欠陥多動性障害、欠陥的神経成長により特徴付けられる神経変性疾患、および疼痛から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
５−ＨＴ６に関連する障害が、抑うつ、認知障害、精神分裂病と関係する認知欠陥、記憶障害、アルツハイマー病と関係する認知機能不全、および疼痛から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
５−ＨＴ６に関連する障害が、アルツハイマー病と関係する認知機能不全である、請求項６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（アリールスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール化合物、医薬組成物、それらの調製のためのプロセス、５−ＨＴ６活性の調節のためのそれらの使用、および中枢神経系（ＣＮＳ）障害の処置のための方法に向けられている。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体は、ヒトおよび動物において、多くの生理学的および行動上の機能において重要な役割を果たしている。これらの機能は体の至る所に分布している様々な５−ＨＴ受容体により仲介されている。現在、クローン化されたおおよそ１５種類の異なるヒト５−ＨＴ受容体亜型が存在し、多くがヒトにおいて詳細に明らかにされた役割を有している。最近同定された５−ＨＴ受容体亜型が５−ＨＴ６受容体であり、それは１９９３年にラットの組織から最初にクローン化され(Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327)、続いてヒトの組織からクローン化された(Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56)。その受容体はアデニレートシクラーゼに正に共役するＧ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である(Ruat, M., Traiffort, E., Arrang, J-M., Tardivel-Lacombe, L., Diaz, L., Leurs, R., and Schwartz, J.-C., Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276)。その受容体はラットおよびヒトの両方においてほとんど中枢神経系（ＣＮＳ）領域でのみ見つかる。
【０００３】
ｍＲＮＡを用いる、ラットの脳における５−ＨＴ６受容体のインサイチュハイブリダイゼーション試験は、線条、側坐核、嗅結節、および海馬形成を含む５−ＨＴの投射（projection）の領域における主な局在を示している(Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111)。
【０００４】
ｍＲＮＡを用いる、ラットの脳における５−ＨＴ６受容体は、線条、側坐核、嗅結節、および海馬形成を含む５−ＨＴの投射（projection）の領域における主な局在を示している(Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111)。
【０００５】
直接的な作用に、および入手可能な科学的研究からの指摘に基づく、ヒトにおける多くの可能性のある５−ＨＴ６リガンドの療法的用途が存在する。これらの研究には、その受容体の局在、既知のインビボでの活性を有するリガンドの親和性、およびこれまでに行われた様々な動物研究が含まれる。
【０００６】
５−ＨＴ６受容体機能の調節物質の１つの可能性のある療法的用途は、アルツハイマー病のようなヒトの疾患における認知および記憶の強化におけるものである。尾状核／被殻、海馬、側坐核、および皮質を含む、前脳における重要な構造物において見出される受容体の高いレベルは、これらの領域は記憶において極めて重要な役割を果たしていることが知られているため、その受容体の記憶および認知における役割を示唆している(Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219)。既知の５−ＨＴ６受容体リガンドの、コリン作動性伝達を増進する能力も、認知における使用の可能性を支持した(Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542)。研究は、既知の５−ＨＴ６選択的拮抗薬はノルアドレナリン、ドーパミン、または５−ＨＴのレベルを上昇させること無く前頭皮質におけるグルタメートおよびアスパルテートのレベルを有意に増大させたことを見出した。記憶および認知に関係していることが知られている神経化学物質のこの選択的な上昇は、認知における５−ＨＴ６リガンドの役割を指し示している(Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26)。既知の選択的５−ＨＴ６拮抗薬を用いた記憶および学習の動物研究は、プラスの効果を見出した(Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680)。
【０００７】
５−ＨＴ６リガンド、特に拮抗薬に関する関連する可能性のある療法的用途は、子供および成人の両方における注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置である。Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907)。
【０００８】
５−ＨＴ６リガンドは、精神分裂病および抑うつの処置に関する可能性も示す。例えばクロザピン（有効な臨床用抗精神病薬）は５−ＨＴ６受容体亜型に高い親和性を有する。いくつかの臨床用抗うつ薬も同様にその受容体に高い親和性を有し、この部位において拮抗薬として作用する(Branchek, T. A.; Blackburn, T. P.  Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334)。
【０００９】
欠陥的認知機能は精神分裂病の中核となる特徴であり、患者の入手できる情報をうまく処理する能力における根本的な欠陥を含む非常に多くの徴候を示す。Weinberger et. al. International clinical psychopharmacology, 1997, 12, 38-40。精神分裂病における認知の欠損の大きさはかなりのものであり、他の症状の変動にも関わらず比較的安定なままである。同書。機能不全の程度は長期能力障害に関する高い予測値も有する。同書。良好な認知機能は、仕事に優先順位を付ける、および処理の負荷が過剰である際に並列処理から連続処理へ切り替える脳の能力に依存している。同書。これは作業実行記憶を必要とする。神経画像処理および機能分析は、そのような認知機能は損なわれていない前頭前野の活動に頼っていることを示唆している。同書。５−ヒドロキシトリプタミン遮断活性（特に５−ＨＴ２ａ）を有する抗精神病薬は、主にドーパミン（Ｄ）２遮断活性を有する薬物（一般に用いられる神経弛緩薬）よりも、精神分裂病を有する患者において良好な認知機能をもたらすという証拠がますます増えている。同書。従って、精神分裂病を患う患者において５−ヒドロキシトリプタミン遮断活性を有する抗精神病薬の投与により認知機能を向上させる、または安定させることは、理想的には向上した患者の結果につながるであろう。
【００１０】
精神分裂病における神経認知の欠損は、精神病性の症状から比較的独立しており機能的結果に密接に関連するその疾患の別の領域であると考えられている。これらの神経認知の欠損には、作業記憶、注意／覚醒、言語学習および記憶、視覚学習および記憶、推論および問題解決、処理の速さ、および社会的認識が含まれる(Green MF, Nuechterlein KH, Gold JM, et al. “精神分裂病における臨床試験に関するコンセンサス認知バッテリーの取り組み：認知領域および試験基準を選択するためのＮＩＭＨ−ＭＡＴＲＩＣＳ会議”, Biol. Psychiatry 2004; 56:301-307)。
【００１１】
さらに、最近のラットにおけるインビボでの研究は、５−ＨＴ６調節物質はてんかんを含む運動障害の処置において有用である可能性があることを示している(Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131PおよびRoutledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612)。
【００１２】
まとめると、上記の研究は、５−ＨＴ６受容体調節物質である化合物、すなわちリガンドは、以下：アルツハイマー病と関係する症状、例えば痴呆、記憶、認知、および学習における欠損の処置；人格障害、例えば精神分裂病の処置；行動障害、例えば不安、抑うつおよび強迫性障害の処置；ＡＤＤおよびＡＤＨＤの処置；運動（motion or motor）障害、例えばパーキンソン病およびてんかんの処置；神経変性と関係する疾患、例えば脳卒中および頭部外傷の処置；または取り分けニコチン、アルコールへの依存を含む薬物依存からの離脱；を含む療法的適用に有用である可能性があることを強く示唆している。
【００１３】
５−ＨＴ６受容体はほとんど脳にのみ局在しているため、非経口的に投与される薬物によるその受容体の調節はその薬物が血液脳関門を渡ることを必要とする。血液脳関門は、化合物がその細胞を迂回して脳の中に入ることを事実上不可能にする連続的な密着結合を有する脳の毛細血管内皮細胞で構成されている。J. Bryan, Pharmaceutical Journal, 273 (2004) 475-476。その代わりに、脳へのアクセスはその内皮細胞を通る受動拡散または能動輸送に限られている。G&G, Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 第１０版、１０ページ。従って、５−ＨＴ６の活性に影響を及ぼす、生物学的に利用可能な非経口で投与される化合物は、血流にうまく入るために都合のよい溶解性プロフィールを有していなければならないだけでなく、それらは５−ＨＴ６受容体を標的とするために血液脳関門を渡る必要もある。好都合なことに、本発明は５−ＨＴ６受容体活性を調節することができ生物学的に利用可能である化合物を提供する。
【００１４】
５−ＨＴ６リガンドについての最近の臨床および前臨床での努力は、Bryan L. Rothにより編集されたThe Receptors Book The Serotonin Receptors, Humana Press, 2006, 495-515ページにおけるRudy Schreiber, Andrew Sleight and Marie Woolley, “精神分裂病における認知欠損の処置のための標的としての５−ＨＴ６受容体”；Johnson CN, Ahmed M, Miller ND, “５−ＨＴ６受容体拮抗薬：痴呆を含む認知障害の処置に関する展望” Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 11 (5): 642-54 (September 2008)、Jorg Holenz, Petrus J. Pauwels, Jose Luis Diaz, Ramon Merce, Xavier Codony, and Helmut Buschmann, “可能性のある認知増進剤および抗肥満剤としての５−ＨＴ６受容体リガンドに対する医薬品化学戦略”, Drug Discovery Today, 11 (7/8) April 2006、およびRobin Emsley, “開発中の精神分裂病の処置のための薬物”, Expert Opinion on Investigational Drugs, 18 (8) 1103-1118, August 2009により概説されている。
【００１５】
９種類の５−ＨＴ６リガンドがヒトの臨床試験に入った。ＬｕｎｄｂｅｃｋからのＬｕ−ＡＥ−５８０５４は精神分裂病の認知障害の第ＩＩ相試験にあり、ＷｙｅｔｈからのＳＡＭ−５３１はアルツハイマー病の第ＩＩ相試験にあり、Ｓｙｎｏｓｉａ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＳＹＮ−１１４はアルツハイマー病の第Ｉ相試験にあり、ＥＰＩＸ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＩｎｃからのＰＲＸ−０７０３４は精神分裂病、アルツハイマー病、および肥満の第Ｉｂ相試験にあり、Ｓｕｖｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｔｄ．からのＳＵＶＮ−５０２はアルツハイマー病の第Ｉ相試験にあり、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ−７４２４５７はアルツハイマー病と関係する認知機能不全の第ＩＩ相試験にあり、Ｓａｅｇｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにライセンスが与えられているＬｉｌｌｙからのＬＹ−４８３５１８（ＳＧＳ−５１８）は精神分裂病と関係する認知障害の第ＩＩａ相試験にあり、ＷｙｅｔｈからのＳＡＸ−１８７は現在不安の第Ｉ相試験にあり、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ−２７１０４６はアルツハイマー病および精神分裂病の第Ｉ相試験にあるが（おそらく血液脳関門の浸透が低いことにより）中断されている。
【００１６】
１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、１−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、１−（１−ナフタレニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および１−［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの構造は２００８年にノースカロライナ州ウィンストンセイラムのＣｈｅｍＺｏｏ，  Ｉｎｃ．によりＣｈｅｍＳｐｉｄｅｒデータベースを通して生成された。しかし、その化合物は今までに売りに出されたようには思われない。それらの５−ＨＴ６受容体に結合する能力に関して、またはこれらの化合物の何らかの薬理学的作用もしくは用途に関して情報が提供されていない。それらが今までに作られた証拠は無く、その化合物を作るための方法も提供されていない。
【００１７】
本発明は、精神病（例えば精神分裂病、不安、または抑うつ）、運動障害（例えばパーキンソン病）、不安、抑うつ、薬物依存、強迫性障害、注意欠陥障害、または５−ＨＴ６受容体に関連する、もしくはそれにより影響を受けることが知られているあらゆる病気を含む、５−ＨＴ６受容体活性に関連する、またはそれにより影響を受ける様々な病気の処置における療法薬として有用である化合物を提供する。この発明のこれらおよび他の特徴は、以下で述べる詳細な記述によってより明らかになるであろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Monsma, F. et al., Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327
【非特許文献２】Kohen, R. et al., Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56
【非特許文献３】Ruat, M. et al., Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276
【非特許文献４】Ward, R. P. et al., Neuroscience 1995, 64, 1105-1111
【非特許文献５】Gerard, C. et al., Brain Research, 1997, 746, 207-219
【非特許文献６】Bentley, J. C. et al., British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542
【非特許文献７】Dawson, L. A. et al., British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26
【非特許文献８】Rogers, D. C. et al., Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680
【非特許文献９】Ernst, M. et al., Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907
【非特許文献１０】Branchek, T. A. et al., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334
【非特許文献１１】Weinberger et al., International clinical psychopharmacology, 1997, 12, 38-40
【非特許文献１２】Green MF, Nuechterlein KH, Gold JM, et al., Biol. Psychiatry 2004; 56:301-307
【非特許文献１３】Stean, T. et al., British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P
【非特許文献１４】Routledge, C. et al., British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612
【非特許文献１５】J. Bryan, Pharmaceutical Journal, 273 (2004) 475-476
【非特許文献１６】G&G, Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 第１０版、１０ページ
【非特許文献１７】Rudy Schreiber, The Receptors Book The Serotonin Receptors, Humana Press, 2006, 495-515ページ
【非特許文献１８】Johnson CN, et al., Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 11 (5): 642-54 (September 2008)
【非特許文献１９】Jorg Holenz et al., Drug Discovery Today, 11 (7/8) April 2006
【非特許文献２０】Robin Emsley, Expert Opinion on Investigational Drugs, 18 (8) 1103-1118, August 2009
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、式Ｉの強力な５−ＨＴ６拮抗薬化合物を提供する：
【００２０】
【化１】
0005087171.tif 000002
【００２１】
ここで、構成変数は下記で定義される通りである。
本発明の別の観点は、式ＩＩの化合物を提供する：
【００２２】
【化２】
0005087171.tif 000003
【００２３】
ここで、構成変数は下記で定義される通りである。
本発明の別の観点は、式ＩＩＩの化合物を提供する：
【００２４】
【化３】
0005087171.tif 000004
【００２５】
ここで、構成変数は下記で定義される通りである。
本発明の別の観点は、式ＩＶの化合物を提供する：
【００２６】
【化４】
0005087171.tif 000005
【００２７】
ここで、構成変数は下記で定義される通りである。
別の観点において、本発明は本発明の化合物を含む組成物、および本発明の化合物を作るための方法を提供する。さらなる観点において、本発明は対象において５−ＨＴ６を調節するための方法、およびそれを必要とする哺乳類において５−ＨＴ６に関連する障害を処置するための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
１観点において、本発明は式Ｉの化合物またはその互変異性体、立体異性体、もしくは医薬的に許容できる塩を提供し：
【００２９】
【化５】
0005087171.tif 000006
【００３０】
ここで、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれがＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄからなるグループから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；
あるいは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成しており；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨＯまたは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ３はそれぞれの出現において独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ここでそれぞれのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアケニル（ａｋｅｎｙｌ）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄからなるグループから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ４はＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルであり、ここでそれぞれのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアケニル（akenyl）、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄからなるグループから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており;
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立してＨ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルであり、ここでそれぞれのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアケニル（akenyl）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄからなるグループから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；
あるいは、Ｒ５およびＲ６またはＲ６およびＲ７の一方はそれらが結合している炭素原子と一緒になって０〜３個のＲ１０基で置換された縮合したフェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルケニル環を形成しており；
Ｒ１０はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルであり、ここでそれぞれのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フェニル、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄからなるグループから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；
それぞれのＲａは、独立してＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、それは場合によりハロで置換されており；
それぞれのＲｂは、独立してＨ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、それは場合によりハロで置換されており；
それぞれのＲｃは、独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、それは場合によりハロで置換されており；
それぞれのＲｄは、独立してヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、それは場合によりハロで置換されており；
それぞれのｐは、独立して０、１、または２であり、
ｍは０、１または２であり；そして
ｎは１または２である。
【００３１】
本発明の別の観点は、式ＩＩの化合物を提供する：
【００３２】
【化６】
0005087171.tif 000007
【００３３】
ここで、その変数は式Ｉの化合物に関して記述された通りである。
本発明の別の観点は、式ＩＩＩの化合物を提供する：
【００３４】
【化７】
0005087171.tif 000008
【００３５】
ここで、その変数は式Ｉの化合物に関して記述された通りである。
本発明の別の観点は、式ＩＶの化合物を提供する：
【００３６】
【化８】
0005087171.tif 000009
【００３７】
ここで、その変数は式Ｉの化合物に関して記述された通りである。
１態様において：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
あるいは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成しており；
Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はそれぞれの出現において独立してヒドロキシルまたはハロであり；
Ｒ４はＨ、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立してＨ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ここでそれぞれのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシは０〜３個のハロで置換されており；
あるいは、Ｒ５およびＲ６またはＲ６およびＲ７の一方はそれらが結合している炭素原子と一緒になって０〜３個のＲ１０基で置換された縮合したフェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルケニル環を形成しており；
それぞれのＲ１０は、独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、ここでそれぞれのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシは０〜３個のハロで置換されており；
ｍは０、１または２であり；そして
ｎは１または２である。
【００３８】
１態様において、Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
１態様において、Ｒ２はＨである。
１態様において、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３９】
１態様において、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルである。
１態様において、Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
１態様において、Ｒ４はＨである。
【００４０】
１態様において、ｍは０である。
１態様において、Ｒ３はハロである。
１態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００４１】
１態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは共にＨまたは−ＣＨ３である。
１態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは共にＨである。
１態様において、Ｒ１ａはＨであり、Ｒ１ｂは−ＣＨ３である。
【００４２】
１態様において、Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
１態様において、Ｒ５はＨまたはハロである。
１態様において、Ｒ５はクロロである。
【００４３】
１態様において、Ｒ５は場合によりハロで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシである。
１態様において、Ｒ５は場合によりハロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
１態様において、Ｒ６はＨ、ハロ、場合によりハロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、または場合によりハロで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【００４４】
１態様において、Ｒ６は−ＯＣＦ３である。
１態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の１個は場合によりハロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の１個はハロであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の残りの３個はＨである。
【００４５】
１態様において、Ｒ５は場合によりハロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ６はハロである。
１態様において、Ｒ６はフルオロである。
【００４６】
１態様において、Ｒ７はＨまたはハロである。
１態様において、Ｒ７はフルオロである。
１態様において、Ｒ７はそれぞれ場合によりハロで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００４７】
１態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の１個はハロであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の残りの４個はＨである。
１態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の２個はハロであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の残りの３個はＨである。
【００４８】
１態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の１個は場合によりハロで置換されたアルキルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の残りの４個はＨである。
１態様において、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ場合によりＲ１０で置換された縮合したフェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルケニル環を形成している。
【００４９】
１態様において、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合したフェニル環を形成している。
１態様において、Ｒ５およびＲ６はＨである。
【００５０】
１態様において、Ｒ１０はハロである。
１態様において、Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によりハロで置換された縮合したフェニル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６シクロアルケニル環を形成している。
【００５１】
１態様において、Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合したフェニル環を形成している。
１態様において、Ｒ６はＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル、およびＲ９はハロである。
【００５２】
別の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはＨであり、Ｒ２はＨまたはメチルであり、ｍは０であり、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルからなるグループから選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれＨまたはハロである。
【００５３】
その１態様において、Ｒ４はＨである。
１態様において、Ｒ６はＦである。
１態様において、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれＨである。
【００５４】
１態様において、Ｒ４はメチルである。
１態様において、式Ｉの化合物は１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、１−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、１−（１−ナフタレニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および１−［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを除外する。
【００５５】
式Ｉの実例となる化合物は、以下のものである：
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２−メチル−１−（１−ナフチルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−エチル−１−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−ブチル−１−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−（２−ナフチルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−ピペラジン−１−イル−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−ピペラジン−１−イル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−ピペラジン−１−イル−１−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（４−メチル−１−ナフチル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−ピペラジン−１−イル−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−ピペラジン−１−イル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−ピペラジン−１−イル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−１−（２−ナフチルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−メトキシフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（５−クロロ−１−ナフチル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−１−［（４−メチル−１−ナフチル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−メトキシフェニル）スルホニル］−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−２−（１−メチルエチル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−２−（１−メチルエチル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−（１−メチルエチル）−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（５−クロロナフタレン−１−イル）スルホニル］−２−（１−メチルエチル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−（１−メチルエチル）−４−ピペラジン−１−イル−１−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−（１−メチルエチル）−１−［（４−メチルナフタレン−１−イル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２，３−ジフルオロフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−エトキシフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−メチル−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−フルオロ−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−２−メチル−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−（３−エチルピペラジン−１−イル）−１−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−（３−エチルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−（３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−（３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−４−（３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−（３−イソブチルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−（３−イソブチルピペラジン−１−イル）−１−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−４−（３−イソブチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（５−クロロ−１−ナフチル）スルホニル］−２−メチル−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［（５−クロロ−１−ナフチル）スルホニル］−２−メチル−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；および
４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；またはそれらの互変異性体、立体異性体、もしくは医薬的に許容できる塩。
【００５６】
他の観点において、本発明は本式Ｉ〜ＩＶのいずれかの化合物またはその化合物の医薬的に許容できる塩類および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物を提供する。
他の観点において、本発明は経口投与に適した医薬的に許容できるキャリヤーを提供し、その組成物は経口剤形を含む。
【００５７】
他の観点において、本発明は、それを必要とする哺乳類に式Ｉ〜ＩＶのいずれかの化合物を５−ＨＴ６に関連する障害を処置するのに有効な量で投与することを含む、５−ＨＴ６に関連する障害を処置する方法を提供する。
【００５８】
他の観点において、本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物；またはその互変異性体、立体異性体、もしくは医薬的に許容できる塩を対象に投与することを含む、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患または障害を処置する方法を提供する。
【００５９】
他の観点において、その中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患または障害は、精神病、不安、抑うつ、てんかん、強迫性障害、片頭痛、認知障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、大食、過食障害、パニック発作、薬物乱用からの離脱の結果もたらされる障害、精神分裂病と関係する認知欠陥、胃腸障害、過敏性腸症候群、記憶障害、アルツハイマー病と関係する認知機能不全、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、精神分裂病、注意欠陥多動性障害、欠陥的神経成長により特徴付けられる神経変性疾患、および疼痛である。
【００６０】
別の態様において、本発明の態様のいずれかの化合物は医薬的に許容できる塩として存在する。より詳細には、その医薬的に許容できる塩は塩酸塩（ＨＣｌ）である。
本発明の別の態様は、対象に式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与することを含む、対象における５−ＨＴ６受容体活性を調節する方法を提供し、ここで、対象において５−ＨＴ６受容体活性が調節される。
【００６１】
他の観点において、本発明は、以下を含む、式Ｉの化合物を合成する方法を提供する：
ａ）式ＩＡの化合物：
【００６２】
【化９】
0005087171.tif 000010
【００６３】
を、式ＩＢの化合物：
【００６４】
【化１０】
0005087171.tif 000011
【００６５】
式中、ＸはＲ２または保護基である；
と反応させ、
式ＩＣの化合物：
【００６６】
【化１１】
0005087171.tif 000012
【００６７】
を形成する；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ２〜Ｒ９は式Ｉにおいて定義された通りであり；
ＸがＲ２であるならば、式Ｉの化合物が形成され；または
Ｘが保護基であるならば、そのプロセスはさらに、以下を含む：
ｂ）式ＩＣの化合物を脱保護して脱保護された化合物を形成する；
ここで、Ｒ２がＨであるならば、式Ｉの化合物が形成され；または
Ｒ２がＨ以外であるならば、そのプロセスはさらに、以下を含む：
ｃ）ＧＡ−Ｒ２またはＧＡ＝Ｒ２をその脱保護された化合物と反応させる；
ここで、ＧＡは活性化基であり；
ここで、式Ｉの化合物が形成される。
【００６８】
１態様において、式ＩＡの化合物を式ＩＢの化合物と反応させるプロセスは、非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下で行われる。
１態様において、その塩基は水素化ナトリウム（ＮａＨ）である。
【００６９】
１態様において、その保護基はtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル、アセチル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【００７０】
１態様において、その脱保護の工程は、式ＩＣの化合物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と接触させることを含む。
１態様において、ＧＡはハロ、トシレート、メシレート、トリフレート、またはオキソである。
【００７１】
１態様において、ＧＡはオキソであり、ＧＡ＝Ｒ２を脱保護された化合物と反応させる工程は、ホウ素還元剤の存在下での還元的アミノ化を含む。
本発明の別の観点において、そのプロセスはさらに、以下：
ａ）式ＩＤの化合物：
【００７２】
【化１２】
0005087171.tif 000013
【００７３】
を、式ＩＥの化合物：
【００７４】
【化１３】
0005087171.tif 000014
【００７５】
式中、ハロはＣｌ、ＢｒまたはＩであり；
と反応させる、
ここで、式ＩＢの化合物が形成される；により式ＩＢの化合物を調製することを含む。
【００７６】
１態様において、Ｘは保護基であり、式ＩＤの化合物を式ＩＥの化合物と反応させる工程は、塩基の存在下で行われる。
１態様において、その塩基は炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）であり、その反応工程は約１００℃より上で行われる。
【００７７】
本発明の別の観点において、そのプロセスはさらに、Ｒ４−Ｃ（ＯＥｔ）３を式ＩＦの化合物と反応させることにより式ＩＢの化合物を調製することを含み：
【００７８】
【化１４】
0005087171.tif 000015
【００７９】
ここで、式ＩＢの化合物が形成される。
１態様において、Ｒ４−Ｃ（ＯＥｔ）３を式ＩＦの化合物と反応させる工程は、モンモリロナイト（montmorillonite）ＫＳＦおよびトルエンの存在下で行われる。
【００８０】
本発明の別の観点において、そのプロセスはさらに、式ＩＧの化合物を水素化することにより式ＩＦの化合物を調製することを含み：
【００８１】
【化１５】
0005087171.tif 000016
【００８２】
式中、ＹはＮ３またはＮＯ２である。
１態様において、その水素化の工程はＨ２および炭素上パラジウム（Ｈ２／Ｐｄ−Ｃ）の存在下で行われる。
【００８３】
本発明の別の観点において、ＹはＮＯ２であり、そのプロセスはさらに、以下：
（ａ）２，３−ジニトロアニリンを硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）と反応させて（２，３−ジニトロフェニル）ジアゾニウム化合物を形成する；および
（ｂ）そのジニトロフェニル）ジアゾニウム化合物を式ＩＨの化合物と接触させる：
【００８４】
【化１６】
0005087171.tif 000017
【００８５】
ここで、式ＩＧの化合物が形成される；により式ＩＧの化合物を調製することを含む。
１態様において、２，３−ジニトロアニリンを硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）と反応させる工程は、酢酸（ＡｃＯＨ）および臭化銅（ＣｕＢｒ）の存在下で行われる。
【００８６】
１態様において、その接触させる工程は、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、およびトルエンの存在下で行われる。
【００８７】
１態様において、その２，３−ジニトロアニリンは、Ｎ−（３−ニトロフェニル）アセトアミドを硝酸（ＨＮＯ３）および硫酸（Ｈ２ＳＯ４）と反応させることにより調製される。
【００８８】
本発明の別の観点において、ＹはＮ３であり、そのプロセスはさらに、以下：
（ａ）アジ化ナトリウムを１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンと反応させて１−アジド−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンを形成する；および
（ｂ）１−アジド−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンを式ＩＨの化合物と接触させる：
【００８９】
【化１７】
0005087171.tif 000018
【００９０】
ここで、式ＩＧの化合物が形成される；により式ＩＧの化合物を調製することを含む。
１態様において、その接触させる工程は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で行われる。
【００９１】
１態様において、前記のプロセスの工程のいずれかはプロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、極性溶媒、非極性溶媒、プロトン性極性溶媒、非プロトン性非極性溶媒、または非プロトン性極性溶媒中で行われる。
【００９２】
１態様において、前記のプロセスの工程のいずれかは、濾過、抽出、クロマトグラフィー、摩砕処理、または再結晶の内の少なくとも１種類を含む精製工程を含む。
別の態様において、前記のプロセスの工程のいずれかは、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、質量分析（ＭＳ）、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ガスクロマトグラフィー／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、融点（ＭＰ）分析、旋光度（ＯＲ）または元素分析を含む分析工程を含む。
【００９３】
代表的な“医薬的に許容できる塩類”には、例えば水溶性および水に不溶性の塩類、例えばアセテート、アルミニウム、アムソネート（amsonate）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネート）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン)、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスマス、ビサルフェート、ビタータレート、ボレート、ブロミド、ブチレート、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシレート（camsylate）（カンファースルホネート）、カルボネート、クロリド、コリン、シトレート、クラブラリエート（clavulariate）、ジエタノールアミン、ジヒドロクロリド、ジホスフェート、エデテート、エジシレート（edisylate）（カンファースルホネート）、エシレート（esylate）（エタンスルホネート）、エチレンジアミン、フマレート、グルセプテート（gluceptate）（グルコヘプトネート）、グルコネート、グルクロネート、グルタメート、ヘキサフルオロホスフェート、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン（hydrabamine）（Ｎ，Ｎ’−ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミン)、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、１−ヒドロキシ−２−ナフトエート、３−ヒドロキシ−２−ナフトエート、ヨージド、イソチオネート（２−ヒドロキシエタンスルホネート）、ラクテート、ラクトビオネート（lactobionate）、ラウレート、ラウリルスルフェート、リチウム、マグネシウム、マレート、マレエート、マンデレート、メグルミン（１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール）、メシレート、臭化メチル、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート（mucate）、ナプシレート（napsylate）、ニトレート、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート（４，４’−メチレンビス−３−ヒドロキシ−２−ナフトエート、またはエンボネート）、パントテネート、ホスフェート、ピクレート、ポリガラクツロネート、カリウム、プロピオネート、ｐ−トルエンスルホネート、サリチレート、ナトリウム、ステアレート、サブアセテート（subacetate）、スクシネート、スルフェート、スルホサリクレート（sulfosaliculate）、スラメート（suramate）、タンネート、タータレート、テオクレート（teoclate）（８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、トリエチオジド、トロメタミン（tromethamine）（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール)、バレレート（valerate）、および亜鉛塩類が含まれるがそれらに限定されない。
【００９４】
本発明内の一部の化合物は１個以上のキラル中心を有しており、本発明はそのような化合物のそれぞれの個々の鏡像異性体およびその鏡像異性体の混合物を含む。本発明の化合物中に多数のキラル中心が存在する場合、本発明はそれぞれの組み合わせおよびそれらの混合物を含む。特定の立体化学または異性体の形が具体的に示されない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、およびラセミ体が意図される。光学活性体をどのように調製するかは当技術において周知であり、例えばラセミ体の分割による、または光学活性な出発物質からの合成による。
【００９５】
“有効量”は、この発明の本発明の化合物と関連して用いられる場合、対象においてｍＴＯＲまたはＰＩ３Ｋを阻害するのに有効な量である。
定義
下記の定義は、文脈が別途示さない限り本発明の化合物と関連して用いられる。一般に、所与の基の中に存在する炭素原子の数は“Ｃｘ−Ｃｙ”と指定され、ここでｘおよびｙはそれぞれ下限および上限である。例えば、“Ｃ１−Ｃ６”と指定される基は１から６個までの炭素原子を含む。本明細書における定義において用いられる炭素数は炭素バックボーンおよび炭素分枝を指すが、置換基、例えばアルコキシ置換基および同様のものの炭素原子は含まない。別途示さない限り、本明細書において明確に定義されていない置換基の命名法は、官能性（functionality）の末端部分を、続いて隣接する官能性を、結合の点へと向かって左から右へ名付けることにより達成される。例えば、置換基“アリールアルキルオキシカルボニル”は、基（Ｃ６−Ｃ１４アリール）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。上記の定義は許容できない置換パターン（例えば５個のフルオロ基で置換されたメチル、単一の炭素原子上の２個のヒドロキシル基、非芳香族二重結合上のヒドロキシル基）を含むことを意図していないことは理解されている。そのような許容できない置換パターンは当業者には周知である。下記の基のそれぞれにおいて、亜群（subgroup）が多数回出現するように指定されている場合、それぞれの出現は独立に選択される。例えば、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、例えば（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２Ｎ−、において、そのＣ１−Ｃ６アルキル基は同じまたは異なっていることができる。
【００９６】
化合物を“活性化する”ことは、中心にある化合物を試薬と反応させて中心に活性化基を導入することを指し、ここでその活性化基は場合により１個以上の工程で別の活性化基に変換される。活性化の例には、炭素中心におけるハロゲン化（場合によりヒドロホウ素化が続く、ここでそのハロゲン基は場合により置換されたボランに変換される）；酸素中心におけるトシル化、メシル化、またはトリフレート化（triflation）；および炭素中心におけるニトロ化（場合によりニトロ基のアミノ基への還元およびそのアミノ基のジアゾ基への変換が続く）が含まれる。
【００９７】
“活性化基”は、中心に結合した際にその中心における反応性を増大させる基である。活性化基の限定的でない例には、求電子中心に結合しており求核剤により置換されることができる置換基；求核中心に結合しており求電子剤により置換されることができる置換基；ラジカルにより置換されることができる置換基；または中心に結合しており電子の獲得または喪失の後にその置換基がその中心におけるラジカルの形成を伴って陰イオンまたは陽イオンとして離れることができる置換基が含まれる。
【００９８】
“アシル−”は、親構造にカルボニル官能性を通して結合している、直鎖、分枝状、もしくは環状の形状、またはそれらの組み合わせを有する基を指す。そのような基は飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、および炭素環式またはヘテロ環式であってよい。炭素の計数はカルボニルの炭素原子を含む。Ｃ１−Ｃ８アシル−基の例には、ＨＣ（Ｏ）−、アセチル−、ベンゾイル−、ｐ−トルイル、ニコチノイル−、プロピオニル−、イソブチリル−、オキサリル−、および同様のものが含まれる。低級−アシル−は、１〜４個の炭素を含むアシル基を指す。アシル−基は置換されていない、または１個以上の以下の基で置換されていることができる：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、Ｃ１−Ｃ８アシル−−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール−、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル−。
【００９９】
“アルケニル−”は、少なくとも１個の二重結合を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。Ｅ−および／またはＺ−異性体が可能である場合、用語“アルケニル”は全てのそのような異性体を含むことを意図する。Ｃ２−Ｃ６アルケニル−基の例には、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、ペンタ−１，４−ジエン−１−イル、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、およびイソヘキセンが含まれるが、それらに限定されない。アルケニル−基は置換されていない、または１個以上の以下の基で置換されていることができる：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、Ｃ１−Ｃ８アシル−−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール−、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル−。
【０１００】
“アルコキシ−”は基Ｒ−Ｏ−を指し、ここでＲは下記で定義されるようなアルキル基である。代表的なＣ１−Ｃ６アルコキシ−基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれるが、それらに限定されない。アルコキシ基は置換されていない、または１個以上の以下の基で置換されていることができる：ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、Ｃ１−Ｃ８アシル−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシ−、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアミドアルキル−、またはＯ２Ｎ−；。
【０１０１】
“アルキル−”は炭化水素鎖を指し、それは示された数の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖であってよく、例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−基は１から１０個まで（１と１０を含む）の炭素原子をその中に有していてよい。いずれかの数の指定が無い場合、“アルキル”は１から６個まで（１と６を含む）の炭素原子をその中に有する鎖（直鎖または分枝鎖）である。Ｃ１−Ｃ６アルキル−基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびイソヘキシルが含まれるが、それらに限定されない。アルキル−基は置換されていない、または１個以上の以下の基で置換されていることができる：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、Ｃ１−Ｃ８アシル−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシ−、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアミドアルキル−、またはＯ２Ｎ−。
【０１０２】
“アルキニル−”は、少なくとも１個の三重結合を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。Ｃ２−Ｃ６アルキニル−基の例には、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、ペンタ−１，４−ジイン−１−イル、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、およびイソヘキシンが含まれるが、それらに限定されない。アルキニル基は置換されていない、または１個以上の以下の基で置換されていることができる：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、Ｃ１−Ｃ８アシル−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール−、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル−。
【０１０３】
“アミノ”は基Ｈ２Ｎ−を指す。
アリール−は芳香族炭化水素基を指す。Ｃ６−Ｃ１４アリール−基の例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−ビフェン−１−イル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、およびアセナフテニルが含まれるが、それらに限定されない。アリール基は、少なくとも１個の環が芳香族であり、結合の点が芳香族炭素原子における限り、単環式または多環式であることができる。アリール基は置換されていない、または１個以上の以下の基で置換されていることができる：Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ハロゲン、ハロアルキル−、ヒドロキシル、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、Ｈ２Ｎ−、アミノアルキル−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミド−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミド−、またはＯ２Ｎ−。
【０１０４】
“（アリール）アルキル−”は上記で定義されたようなアルキル基を指し、ここでそのアルキル基の水素原子の１個以上が上記で定義されたアリール基で置き換えられている。（Ｃ６−Ｃ１４アリール）アルキル−部分には、ベンジル、ベンズヒドリル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルおよび同様のものが含まれる。（アリール）アルキル−基は置換されていない、または１個以上の以下の基で置換されていることができる：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、Ｃ１−Ｃ８アシル−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール−、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシ−、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアミドアルキル−、またはＯ２Ｎ−。
【０１０５】
“ＣＮＳ疾患”または“ＣＮＳ障害”は中枢神経系に影響を及ぼす、または源を発する疾患または障害であり、好ましくは５−ＨＴ６活性に関連する、または５−ＨＴ６の調節により影響を受ける疾患である。詳細なＣＮＳ疾患または障害には、精神病、不安、抑うつ、てんかん、片頭痛、認知障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、大食、過食障害、パニック発作、薬物乱用からの離脱の結果もたらされる障害、精神分裂病と関係する認知欠陥、胃腸障害、過敏性腸症候群、記憶障害、強迫性障害、アルツハイマー病と関係する認知機能不全、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、精神分裂病、注意欠陥多動性障害、欠陥的神経成長により特徴付けられる神経変性疾患、および疼痛が含まれる。本明細書において用いられる“ＣＮＳ疾患”または“ＣＮＳ障害”には、別の疾患の症状、例えば精神分裂病と関係する認知障害も含まれる。
【０１０６】
“シクロアルキル-”は、単環式飽和炭化水素環を指す。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−の代表的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれるが、それらに限定されない。シクロアルキル−は置換されていない、または１個以上の以下の基で独立に置換されていることができる：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、Ｃ１−Ｃ８アシル−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール−、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシ−、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアミドアルキル−、またはＯ２Ｎ−。さらに、その炭素環式環の同じ炭素原子上のあらゆる２個の水素原子のそれぞれは、酸素原子により置き換えられてオキソ（＝Ｏ）置換基を形成していることができ、またはその２個の水素原子はアルキレンジオキシ基により、そのアルキレンジオキシ基がそれが結合している炭素原子と一緒になった際に２個の酸素原子を含む５−〜７−員へテロ環を形成するように置き換えられていることができる。
【０１０７】
“シクロアルケニル−”は、環系内に１個以上の炭素−炭素二重結合を有する非芳香族の炭素環式環を指す。その“シクロアルケニル”は単環であってよく、または多環であってよい。多環構造は架橋された、または縮合した環構造であってよい。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル−基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、４，４ａ−オクタリン−３−イル、およびシクロオクテニルが含まれるがそれらに限定されない。シクロアルケニルは置換されていない、または１個以上の以下の基で独立に置換されていることができる：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、Ｃ１−Ｃ８アシル−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール−、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシ−、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアミドアルキル−、またはＯ２Ｎ−。さらに、そのシクロアルケニル環の同じ炭素原子上のあらゆる２個の水素原子のそれぞれは、酸素原子により置き換えられてオキソ（＝Ｏ）置換基を形成していてよく、またはその２個の水素原子はアルキレンジオキシ基により、そのアルキレンジオキシ基がそれが結合している炭素原子と一緒になった際に２個の酸素原子を含む５−〜７−員へテロ環を形成するように置き換えられていてよい。
【０１０８】
“脱保護”は保護基の除去、例えばアミンに結合したベンジルまたはＢＯＣ基の除去を指す。脱保護は加熱および／または保護基を除去することができる試薬の添加により行われてよい。好ましい態様において、その脱保護の工程は酸、塩基、還元剤、酸化剤、熱、またはそれらのいずれかの組み合わせの添加を含む。アミノ基からのＢＯＣ基の除去の１つの好ましい方法は、溶液にＨＣｌまたはＴＦＡを添加することである。多くの脱保護反応が当技術において周知であり、それはProtective Groups in Organic Synthesis, Greene and Wuts, John Wiley & Sons、ニューヨーク州ニューヨーク(第３版、1999)において記述されており、それの全開示を本明細書に援用する。
【０１０９】
アミン基、ヒドロキシル基およびスルフヒドリル基に関する“保護基”または“Ｇｐ”は、当業者に既知の保護基、例えばその全開示を本明細書に援用するProtective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons、ニューヨーク州ニューヨーク(第３版、1999)において述べられている保護基を用いて望ましくない反応から保護されているこれらの官能性の形を指し、その保護基はその中で述べられている手順を用いて添加または除去することができる。保護されたヒドロキシル基の例には、シリルエーテル類、例えばヒドロキシル基と試薬、例えばｔ−ブチルジメチルクロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシラン（それらに限定されない）との反応により得られるシリルエーテル類；置換されたメチルおよびエチルエーテル類、例えばメトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル類、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル（それらに限定されない）；エステル類、例えばベンゾイルホルメート、ホルメート、アセテート、トリクロロアセテート、およびトリフルオロアセテート（それらに限定されない）が含まれるが、それらに限定されない。保護されたアミン基の例には、アミド類、例えばホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミド；カルバメート類；例えばＢｏｃ；イミド類、例えばフタルイミド、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、ＰＭＢ、ベンジル、およびジチオスクシンイミド；ならびに他のものが含まれるが、それらに限定されない。保護された、またはキャップされたスルフヒドリル基の例には、チオエーテル類、例えばＳ−ベンジルチオエーテル、およびＳ−４−ピコリルチオエーテル；置換されたＳ−メチル誘導体、例えばヘミチオ（hemithio）、ジチオおよびアミノチオアセタール類；ならびに他のものが含まれるが、それらに限定されない。
【０１１０】
“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
“ハロアルキル−”は上記で定義されたようなアルキル基を指し、ここで水素原子の１個以上が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉで置き換えられている。それぞれの置換は独立に選択されることができる。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−基の代表的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２Ｃｌ）が含まれるが、それらに限定されない。
【０１１１】
“ヘテロ原子”は、硫黄、窒素、または酸素原子を指す。
“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は、基ＨＯ−を指す。
“５−ＨＴ６受容体活性を調節する”は、５−ＨＴ６受容体と関係するプロセスまたはシグナル伝達事象に影響を及ぼすこと（すなわち、阻害または刺激）を指す。具体的には、５−ＨＴ６の阻害は脳におけるアセチルコリンおよびグルタメートのレベルを増大させ、一方で５−ＨＴ６受容体の作動（agonism）または刺激は結果として増大した細胞性ｃＡＭＰをもたらす。
【０１１２】
“ニトロ”は基Ｏ２Ｎ−を指す。
“オキソ”は原子（＝Ｏ）を指す。活性化基として、‘オキソ’基は求核性アミン基による還元的アミノ化を受けてアルキルアミノまたはアミノアルキル置換基を形成することができる。好ましくは、その還元的アミノ化の段階はホウ素を含む還元剤の存在下で起こる。
【０１１３】
“立体異性体”または“立体異性体（複数）”は、１個以上の立体中心において光学異性または原子の結合性が異なる化合物を指す。立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびシス−トランス（Ｅ／Ｚ）異性が含まれる。
【０１１４】
“対象”または“患者”は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒまたはゴリラである。
【０１１５】
“互変異性体”は、プロトンの位置が違う化合物の交互の形、例えばエノール−ケトまたはイミン−エナミン互変異性体を指す。
対象における疾患の“処置すること”または“処置”は、その疾患を抑制することまたはその発現を止めること；その疾患の症状を改善すること；またはその疾患の後退を引き起こすことを指す。従って、本明細書で用いられる“アルツハイマー病の処置”は、アルツハイマー病と関係する症状の改善、例えばアルツハイマー病に関連する痴呆の改善またはアルツハイマー病と関係する認知機能不全の処置を含む。従って、“精神分裂病の処置”は、認知機能の向上または安定化および精神分裂病と関係する認知欠陥を改善することを含む。
【０１１６】
本明細書において用いられる用語“場合により置換された”は、別途明記しない限り、その場合により置換された基の少なくとも１個の水素原子がハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、Ｃ１−Ｃ８アシル−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール−、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル−で置換されていることを意味する。上記で定義された全ての置換された基において、それら自身へのさらなる置換基を有する置換基を定義することにより到達するポリマー（例えば、置換されたアリールが置換されたアリール基を置換基として有し、それはそれ自身置換されたアリール基で置換されており、それは置換されたアリール基によりさらに置換されている、等）を本明細書において含むことを意図しないことは理解されている。そのような場合、そのような置換の最大数は３である。例えば、置換されたアリール基の２個の他の置換されたアリール基による連続置換は、置換されたアリール−（置換されたアリール）−置換されたアリールに限られる。
【０１１７】
本発明の化合物は５−ＨＴ６調節活性を示し、従って、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患または障害を患う患者を処置するために利用することができ、それはその対象に本明細書で記述された化合物、特に式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与することを含む。
【０１１８】
別の態様において、その（ＣＮＳ）疾患または障害は精神病、不安、抑うつ、てんかん、強迫性障害、片頭痛、認知障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、大食、過食障害、パニック発作、薬物乱用からの離脱の結果もたらされる障害、精神分裂病、胃腸障害、過敏性腸症候群、記憶障害、アルツハイマー病と関係する認知機能不全、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、精神分裂病、注意欠陥多動性障害、欠陥的神経成長により特徴付けられる神経変性疾患、または疼痛である。
【０１１９】
本発明の別の態様は、対象において認知機能を向上させる、または安定化するための、その対象に本明細書で記述された化合物、特に式Ｉ〜ＩＶの化合物またはそれらの互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１２０】
別の態様において、その認知機能は精神分裂病を患う対象において安定化または向上される。
療法的使用のため、式Ｉ〜ＩＶのいずれかの薬理学的に有効な化合物は、通常はその（またはある）必須の有効成分として少なくとも１種類のそのような化合物を固体または液体の医薬的に許容できるキャリヤーと共に、ならびに場合により医薬的に許容できる補助剤(adjutants)および賦形剤と共に含む医薬組成物として、標準的および一般的に用いられる技法を用いて投与されるであろう。
【０１２１】
この発明の医薬組成物は、経口、非経口（皮下、筋内、皮内および静脈内を含む）、気管支または鼻への投与のための適切な剤形を含む。従って、固体のキャリヤーが用いられる場合、その製剤は錠剤へと、粉末またはペレットの形で硬いゼラチンのカプセルの中に置かれて、またはトローチもしくはロゼンジの形で作られてよい。その固体のキャリヤーは、慣習的に用いられる賦形剤、例えば、錠剤を作るために用いられる結合剤、増量剤、潤滑剤、崩壊剤(disintegrants)、湿潤剤および同様のものを含んでいてよい。その錠剤は、望まれるならば、慣習的に用いられる技法によりフィルムコートされていてよい。液体のキャリヤーが用いられる場合、その製剤はシロップ、エマルジョン、柔らかいゼラチンのカプセル、注射のための無菌のビヒクル、水性もしくは非水性の液体懸濁液の形であってよく、または使用前の水もしくは他の適切なビヒクルによる再構成のための乾燥製品であってよい。液体製剤は慣習的に用いられる添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、湿潤剤、非水性のビヒクル（食用油を含む）、保存剤、および香味および／または着色剤を含んでいてよい。非経口投与に関して、ビヒクルは通常は少なくとも大部分において滅菌水を含むであろうが、生理食塩水溶液、グルコース溶液および同様のものを利用してもよい。注射可能な懸濁液を用いてもよく、その場合、慣習的に用いられる懸濁化剤を用いてよい。慣習的に用いられる保存剤、緩衝剤および同様のものも非経口剤形に添加されてよい。式Ｉ〜ＩＶのいずれかの化合物を非経口配合物で直接投与するのが特に有用である。その医薬組成物は、適切な量の有効成分、すなわち本発明に従う式Ｉ〜ＩＶのいずれかの化合物、を含む望まれる調製物に適した一般に用いられる技法により調製される。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第２０版。メリーランド州ボルチモア: Lippincott Williams & Wilkins, 2000を参照。
【０１２２】
療法的作用を達成するための式Ｉ〜ＩＶのいずれかの化合物の投与量は、患者の年齢、体重および性別のような要素ならびに投与の方式だけでなく、望まれるカリウムチャンネル活性化活性の程度および関係する疾患の特定の障害のために利用される特定の化合物の効力にも依存するであろう。特定の化合物の処置および投与量は単位剤形で投与されてよく、従って当業者はその単位剤形を活性の相対的レベルを反映するように調節するであろうことも企図されている。用いられる特定の投与量に関する決定（および１日あたりの投与される回数は医師の裁量の範囲内であり、望まれる療法的作用をもたらすように、この発明の個々の状況に対する投与量の用量設定により変えられてよい。
【０１２３】
本明細書で記述されたいずれかの状態を患っている、または患っていそうであるヒトを含む哺乳類に関する式Ｉ〜ＩＶのいずれかの化合物またはそれらの医薬組成物の適切な用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から１０ｍｇ／ｋｇ体重までの有効成分の量である。非経口投与に関して、その用量は静脈内投与に関して０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であってよい。経口投与に関して、その用量は約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であってよい。その有効成分は好ましくは等しい用量で１日１から４回まで投与されるであろう。しかし、通常は小さい投与量を投与し、その投与量を処置の下にある受容者に関する最適投与量が決定されるまで徐々に増大させる。
【０１２４】
しかし、実際に投与される化合物の量は、医師により処置されるべき病気を含む関係する状況、投与される化合物の選択、選択される投与経路、個々の患者の年齢、体重、および応答、ならびにその患者の症状の重篤さを考慮して決定されるであろうことは理解されるであろう。
【０１２５】
本発明の化合物またはその医薬的に許容できる塩類の量は、対象において５−ＨＴ６活性を調節するのに有効な量である。加えて、場合によりインビトロまたはインビボのアッセイを用いて最適な投与量範囲を確認するのを手助けすることができる。用いられる正確な用量は、投与経路、病気、処置される病気の重症度、さらに処置される人に関連する様々な身体的要素にも依存する可能性があり、健康管理の開業者の判断に従って決定することができる。様々な期間にわたって等しい投与量を投与してよく、それには約２時間ごと、約６時間ごと、約８時間ごと、約１２時間ごと、約２４時間ごと、約３６時間ごと、約４８時間ごと、約７２時間ごと、約１週間ごと、約２週間ごと、約３週間ごと、約１ヶ月ごと、および約２ヶ月ごとが含まれるがそれらに限定されない。療法の完了した過程に相当する投薬の数および頻度は、健康管理の開業者の判断に従って決定されるであろう。本明細書で記述される有効な投与量は、投与された総量を指す；すなわち、１種類より多くの本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩が投与される場合、有効な投与量は投与された総量に相当する。
【０１２６】
１態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容できる塩は別の療法薬と同時に投与される。
１態様において、有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容できる塩および有効量の別の療法薬を同じ組成物内に含む組成物を投与することができる。
【０１２７】
その他の療法薬の有効量は、当業者に周知である。しかし、その他の療法薬の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者の範囲内である。本発明の化合物またはその医薬的に許容できる塩および他の療法薬は相加的に、または１態様において相乗的に作用することができる。別の療法薬が動物に投与される本発明の１態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容できる塩の有効量は、その他の療法薬が投与されない場合のそれの有効量よりも少ない。この場合、理論により縛られるわけでは無いが、本発明の化合物またはその医薬的に許容できる塩およびその他の療法薬は相乗的に作用すると信じられている。
【０１２８】
本発明の別の観点において、１種類以上の本発明の化合物を含むキットが提供される。代表的なキットには、本発明の５−ＨＴ６阻害剤化合物（例えば式Ｉ〜ＩＶの化合物）および有効量の本発明の化合物を投与することによりＣＮＳ疾患を処置するための指示を含む添付文書または他の表示が含まれる。
【０１２９】
下記のスキーム１において示されているスキーム、およびスキームの後の調製は、本発明の化合物を合成するために用いられる手順を記述している。記述された手順の、当業者には明らかであろう適度な変形は、本発明の範囲内であることを意図する。
【０１３０】
スキーム１
スキーム１は、式Ｉの化合物およびその中間体の調製を記述する。
【０１３１】
【化１８】
0005087171.tif 000019
【０１３２】
工程のそれぞれにおける試薬には、以下のものが含まれる：ａ．ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４  ｂ．ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ  ｃ．ＮａＮＯ２、ＡｃＯＨ、Ｈ２ＳＯ４、ＣｕＢｒ  ｄ．Ｂｏｃ−ピペラジン、ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン。  ｅ．Ｈ２／Ｐｄ−Ｃ  １０％、ＥｔＯＨ  ｆ．ＮａＮ３、ＤＭＳＯ  ｇ．Ｂｏｃ−ピペラジン、ヒューニッヒ塩基、ＤＭＳＯ  ｈ．Ｒ１Ｃ（ＯＥｔ）３、モンモリロナイトＫＳＦ、トルエン  ｉ．Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、またはＲ１０−置換アリール−ＳＯ２Ｃｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ  ｊ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２  （ＧＰ  ＝  Ｂｏｃである場合）  ｋ．Ｒ２ＣＨＯ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、１，２−ジクロロエタン  ｌ．ビス（２−クロロエチル）−アルキルアミン、ＮａＨＣＯ３、１−ブタノール、１１５℃。
【０１３３】
化合物６は、方法Ａまたは方法Ｂのどちらかにより調製することができる。方法Ａの例において、Ｎ−（３−ニトロフェニル）アセトアミドを文献の手順に従ってニトロ化して２，３−ジニトロアニリンを与えた（２）。続いて、亜硝酸ナトリウムおよび臭化銅を用いて化合物２を２，３−ジニトロブロモベンゼンに変換した。後者の中間体をＢｏｃ−ピペラジンと反応させて、望まれる生成物３を与えた。中間体３の還元は対応するアニリン６を与えた。あるいは、化合物６は２工程で、例として商業的に入手できる２，６−ジフルオロニトロベンゼンから調製することができる。
【０１３４】
化合物４のアジ化ナトリウムおよびＢｏｃ−ピペラジンとの反応は中間体５を与えた。それに続く化合物５の還元は生成物６の形成につながった。ベンズイミダゾール中心７は、化合物６をトルエン中でモンモリロナイトＫＳＦおよびオルトギ酸トリエチルの存在下で加熱することのように、文献において確立されている異なる条件の下で調製することができる。スルホン中間体８は、化合物７の適切な置換されたアリールスルホンとの反応から調製することができる。化合物８の脱保護およびそれに続く適切なアルデヒドを用いた還元的アミノ化は、望まれる式Ｉの化合物を与えた。あるいは、式Ｉの化合物は中間体１０から調製することができ、それは今度は中間体９のビス（２−クロロエチル）アルキルアミンとの反応の結果もたらされる。
【０１３５】
当業者は、スキーム１を本発明に従う式Ｉ〜ＩＶのその他の化合物および式Ｉ〜ＩＶの化合物の医薬的に許容できる塩類を製造するために適合させることができることを認識するであろう。
【実施例】
【０１３６】
下記の略称を本明細書において用い、それは示された定義を有する：ＡＣＮはアセトニトリルであり、ＡｃＯＨは酢酸であり、ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレンであり、ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルである。Ｃｅｌｉｔｅ（商標）はフラックス焼成された（flux-calcined）ケイ藻土である。Celite（商標）はWorld Minerals Inc.の登録商標である。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり、ＥＳＩおよびＥＳは両方ともエレクトロスプレーイオン化を表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールである。［３Ｈ］−ＬＳＤはトリチウム標識されたリセルグ酸ジエチルアミドであり、ヒューニッヒ塩基（Hunig’s Base）はジイソプロピルエチルアミンであり、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり、ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭＳは質量分析である。ＮＭＲは核磁気共鳴であり、ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）であり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＴＭＳはテトラメチルシランである。ＰＶＴ  ＷＧＡ  ＳＰＡはポリビニルトルイデン（polyvinyltoluidene）  小麦胚芽凝集素  シンチレーション近接アッセイである。
【０１３７】
合成法
下記の方法のそれぞれは上記で示したスキーム１に対応しており、ここでＲ１はＨであり、ｍは０であり、ＧＰはＢｏｃである。その化合物および／または中間体は、Onyx Monolithic C18カラム（１００×３．０ｍｍ）を有するAgilent HPLCおよびHewlett-Packard質量分析計：溶媒系：水中１０〜１００％アセトニトリル、流速：１．８ｍＬ／分、分子量範囲２００〜７００において行われたＬＣ質量分析により特性づけられた。その化合物において、400MHz Varian NMR装置（カリフォルニア州パロアルト）を用いて核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を行った。スペクトルの基準は、ＴＭＳまたは溶媒の既知の化学シフトのどちらかである。一部の化合物試料は、試料の可溶性の増大を促進するために高温（例えば７５℃）で流される。
【０１３８】
本発明に従う有機化合物は互変異性の現象を示す可能性があることは理解されるべきである。この明細書内の化学構造はその可能性のある互変異性形の内の１つしか表すことができないため、本発明は描かれた構造のあらゆる互変異性形を含むことが理解されるべきである。
【０１３９】
方法Ａ：２，３−ジニトロアニリン（２）の調製
２，３−ジニトロアニリンはＮ−（２，３−ジニトロフェニル）アセトアミドから調製することができ、それは今度は市販の材料である３−ニトロアセトアミドから下記のスキームで記述されているように調製される：
【０１４０】
【化１９】
0005087171.tif 000020
【０１４１】
Ａ．Ｎ−（２，３−ジニトロフェニル）アセトアミド：
−３℃で冷却された濃硫酸（２１６ｍＬ）および９０％（発煙）硝酸（２１６ｍＬ）の攪拌混合物に、３−ニトロアセトアニリド（１２．０ｇ）を一部ずつ２０分間かけて添加した。その混合物を−１０℃で３０分間攪拌した。次いでその反応物を１時間かけて室温まで温まらせ、砕いた氷（６００ｍＬ）の上に注ぐと黄色固体が得られた。結果として得られた沈殿物を吸引により集めた。得られた固体を沸騰しているエタノール（１２５ｍＬ）中で溶解させ、この溶液を２時間放置した。得られた薄黄色の針状物質を濾過し、エタノールで洗浄して空気乾燥させると望まれる生成物（３．１ｇ，２１％）が得られた。Arnold T. Nielsen, Ronald L. Atkins, William P. Norris, Clifford L. Coon, Michael E. Sitzmann J. Org. Chem.; 1980; 45(12); 2341-2347（本明細書に援用する）を参照。化学式：Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ５  分子量：２２５．１６；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ２２６。
【０１４２】
Ｂ．２，３−ジニトロアニリン
メタノール（２００ｍＬ）中のＮ−（２，３−ジニトロフェニル）アセトアミド（３．０  ｇ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（７２ｍｇ）を添加した。その攪拌溶液を還流状態で３時間加熱した。その溶液に水を添加し（３００ｍＬ）、黄色固体の沈殿物を集めて乾燥させると望まれる生成物（２．２７ｇ，９３％）が得られた。化学式：Ｃ６Ｈ５Ｎ３Ｏ４  分子量：１８３．１２；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ１８４。
【０１４３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，３−ジニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３）の調製
化合物３は下記のスキームに従って調製することができる：
【０１４４】
【化２０】
0005087171.tif 000021
【０１４５】
１−ブロモ−２，３−ジニトロベンゼン
３５  ｍＬの氷酢酸中の２，３−ジニトロアニリン（２．２７ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、濃硫酸（７ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．９５ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の攪拌および冷却された溶液に、反応物の温度を１５〜２０℃に保ちながら滴加した。次いで得られたジアゾニウム溶液を、５分間の期間をかけて、７５℃〜８０℃で加熱したＨＢｒ（４８％）（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中の臭化銅（１．８５ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。添加の後、その混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）に添加した。その溶液から薄緑色の粉末を濾過し、室温において真空中で乾燥させると、望まれる生成物である１−ブロモ−２，３−ジニトロベンゼン（３．０ｇ，９９％）が得られた。この生成物をそれ以上精製せずにその後の反応において用いた。Donald L. Vivian J. Org. Chem. 1956, 21, 1188を参照。
【０１４６】
化合物３
１−ブロモ−２，３−ジニトロベンゼン（１．０ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．９０ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５８ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１１３ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１１１ｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）のトルエン（１２．０ｍＬ）中における混合物を、還流状態で４時間加熱した。トルエンを蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ジクロロメタンを蒸発させ、残留物をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エチル（３０−７０％  ＥｔＯＡｃ）を用いてクロマトグラフィー処理すると、望まれる生成物３（０．３７ｇ，２６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３５３。Shashank Shekhar, Per Ryberg, John F. Hartwig, Jinu S. Mathew, Donna G. Blackmond, Eric R. Strieter, and Stephen L. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 2006 128, 3584-3591（本明細書に援用する）を参照。
【０１４７】
化合物（３）からの化合物tert−ブチル  ４−（２，３−ジアミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６）の調製
【０１４８】
【化２１】
0005087171.tif 000022
【０１４９】
方法Ａ
tert−ブチル  ４−（２，３−ジニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３）をエタノール（８．０ｍＬ）中で溶解させ、これに１０％  Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ）を添加する。この混合物の水素化を、Ｐａｒｒ装置（Parr apparatus）上で、３３ｐｓｉにおいて一夜かけて完了させた。混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）を通して濾過し、シリカゲルカラム上でジクロロメタンおよび酢酸エチル（１５〜５０％  ＥｔＯＡｃ）を用いてクロマトグラフィー処理すると、望まれる生成物が薄茶色の非晶質の固体として得られる（０．１２９ｇ，７９％）；  ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ２９３。
【０１５０】
tert−ブチル  ４−（３−アジド−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５）の調製
【０１５１】
【化２２】
0005087171.tif 000023
【０１５２】
化合物５は化合物４から下記のスキームに従って調製することができる：
【０１５３】
【化２３】
0005087171.tif 000024
【０１５４】
１−アジド−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンの調製：
【０１５５】
【化２４】
0005087171.tif 000025
【０１５６】
室温における２，６−ジフルオロニトロベンゼン（２．０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）中における攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．８２ｇ；１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、その溶液を２００ｍＬの氷冷した水の中に注いだ。その沈殿物である１−アジド−３−フルオロ−２−ニトロベンゼンを集めて真空下で乾燥させた（２．２６ｇ；９９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ 7.00 (t, J=8.8 Hz, 1H); 7.07 (d, J=8.35 Hz, 1H); 7.47 (dt, J=8.35, 5.68 Hz, 1H)。 ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ１８２．１。
【０１５７】
化合物５の調製
１−アジド−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．３５ｇ；１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中における溶液に、Ｂｏｃ−ピペラジン（０．４０ｍＬ；１．２当量）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．２当量）を添加した。その溶液を６０℃で６時間加熱した。その反応が完了した際、溶液を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、酢酸エチルの中に抽出した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカ上でジクロロメタン／メタノールを用いてクロマトグラフィー処理する。精製された生成物５をジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化する；  ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３４８．２；
化合物（５）からの化合物tert−ブチル  ４−（２，３−ジアミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６）の調製（方法Ｂ）：
【０１５８】
【化２５】
0005087171.tif 000026
【０１５９】
化合物５（２．４３ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中で懸濁し、これに１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．３７ｇ）を添加する。この混合物の水素化を、Ｐａｒｒ装置上で、３３ｐｓｉにおいて２時間かけて完了させた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過し、シリカゲルカラム上でジクロロメタンおよび酢酸エチル（１５〜５０％  ＥｔＯＡｃ）を用いてクロマトグラフィー処理すると、望まれる生成物が薄茶色の非晶質の固体として得られる（１．９７ｇ，９７％）；  ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ２９３。
【０１６０】
化合物（６）からのtert−ブチル  ４−（２−メチル−１ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピペラジン（７）の調製のための手順（方法Ｃ）：
【０１６１】
【化２６】
0005087171.tif 000027
【０１６２】
フェニレンジアミン（６）にオルトギ酸トリエチルおよびトルエンを、続いて１７ｍｇのモンモリロナイトＫＳＦを添加する。その混合物を還流状態で一夜加熱する。トルエンを蒸発させ、残留物をシリカ上でストレートの（straight）酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー処理すると、望まれる生成物（７）が得られる。
【０１６３】
化合物７からのtert−ブチル  ４−（２−アルキル−１−アリールスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピペラジン（８）の調製のための一般的手順
【０１６４】
【化２７】
0005087171.tif 000028
【０１６５】
５ｍＬのＤＭＦ中の置換された、または置換されていないtert−ブチル  ４−（２−アルキル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピペラジン（７）の混合物に、水素化ナトリウム（２．０当量）を０℃で添加する。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、続いて置換された、または置換されていないアリールスルホニルクロリドを添加する。その混合物を室温で、ＬＣ／ＭＳにより示されるように反応が完了するまで攪拌する。その溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏの中に注ぎ、得られた固体をその溶液から吸引濾過により分離し、真空下で乾燥させた。
【０１６６】
化合物８からの２−アルキル−４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）−１−（アリールスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ）の調製のための手順：
【０１６７】
【化２８】
0005087171.tif 000029
【０１６８】
化合物８をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）中で溶解させ、続いて過剰量のＴＦＡを添加する。その混合物を室温で、ＬＣ／ＭＳにより示されるように反応が完了するまで攪拌する。溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタン中で懸濁し、続いて炭酸ナトリウムカリウムを添加する。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）のパッド上で濾過し、濾液を真空下で減らすと望まれる遊離塩基の生成物が得られる。Ｒ２がＨ以外である場合、ジクロロメタン中の遊離塩基物質の混合物にアルデヒド（１．２０当量）を添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．６当量）を添加する。その反応物を一夜攪拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン／メタノール（５〜２０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０１６９】
化合物（１０）からの２−アルキル−４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）−１−（アリールスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｉ）の調製のための手順、方法Ｄ
式Ｉの化合物は、あるいは化合物８の調製に関して記述した一般的手順に従って中間体１０から調製することができる。
【０１７０】
化合物（１０）を調製するための手順
４−アミノベンズイミダゾール、ビス（クロロエチル）アルキルアミンの混合物を、炭酸水素ナトリウム（３．０当量）と共に２５ｍＬの１−ブタノール中で攪拌する。その混合物を還流温度（１１５℃の油浴）で一夜加熱した。その混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その粗製の残留物をシリカゲルのカラム上で精製すると、望まれる生成物が得られた。WO 2006/009734; Villemin et al., Synthetic Communications 1996 26 (15), 2895-2899;およびMarcos et al., Tetrahedron 1991 47(35), 7459-64（本明細書に援用する）において提供されている合成方法論も参照。
【０１７１】
下記の実施例の化合物のそれぞれは、上記の方法論に従って調製された。
実施例１：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０１７２】
【化２９】
0005087171.tif 000030
【０１７３】
この化合物は上記のように調製された; ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ４０７．１５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ppm 2.44 (s, 3 H) 2.71 - 2.81 (m, 4 H) 3.51 - 3.59 (m, 4 H) 6.67 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 7.65 - 7.70 (m, 1 H) 7.89 - 7.94 (m, 1 H) 8.12 - 8.17 (m, J=8.4 Hz, 1 H) 8.49 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.66 (dd, J=8.7, 0.8 Hz, 2 H)。
【０１７４】
実施例２：１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０１７５】
【化３０】
0005087171.tif 000031
【０１７６】
この化合物は上記のように調製された；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３９３．１３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ppm 2.79 - 2.85 (m, 4 H); 3.29 - 3.33 (m, 4 H); 3.37 - 3.43 (m, 1 H); 6.61 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H); 7.07 - 7.18 (m, 2 H); 7.66 - 7.72 (m, 1 H); 7.74 - 7.84 (m, 2 H); 8.13 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 8.41 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 8.64 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1 H); 8.69 (dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1 H); 9.08 (s, 1 H)。
【０１７７】
実施例３：１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０１７８】
【化３１】
0005087171.tif 000032
【０１７９】
この化合物は上記のように調製された：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３４３．１２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ppm 3.24 - 3.31 (m, 4 H); 3.63 - 3.70 (m, 4 H); 6.81 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.31 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.67 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.78 (tt, J=7.5, 1.2 Hz, 1 H) 8.11 - 8.16 (m, 2 H) 8.77 (br. s., 1 H) 8.79 (s, 1 H)。
【０１８０】
実施例４：２−メチル−１−（１−ナフチルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１８１】
【化３２】
0005087171.tif 000033
【０１８２】
この化合物は上記のように調製された：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ４０７．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ppm 2.69 (s, 3 H); 2.79 - 2.90 (m, 4 H); 3.33 - 3.49 (m, 4 H); 3.56 - 3.63 (m, 1 H); 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.69 (dt, J=12.6, 6.6 Hz, 2 H); 7.76 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 8.16 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 8.24 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 8.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 8.41 (d, J=8.3 Hz, 1 H)。
【０１８３】
実施例５：２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１８４】
【化３３】
0005087171.tif 000034
【０１８５】
この化合物は上記のように調製された：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３５７．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ppm 2.78 (s, 3 H); 2.81 - 2.86 (m, 4 H); 3.27 - 3.33 (m, 5 H); 6.67 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.19 (t, J=8.2 Hz, 1 H); 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.65 (t, J=7.9 Hz, 2 H); 7.77 (t, J=7.4 Hz, 1 H); 8.04 (d, J=7.6 Hz, 2 H)。
【０１８６】
実施例６：２−エチル−１−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１８７】
【化３４】
0005087171.tif 000035
【０１８８】
この化合物は上記のように調製された：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３７１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ppm 1.30 (t, J=7.3 Hz, 3 H); 2.78 - 2.84 (m, 4 H); 3.13 (q, J=7.3 Hz, 2 H); 3.22 - 3.31 (m, 5 H); 6.63 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 7.14 (t, J=8.2 Hz, 1 H); 7.35 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1 H); 7.56 - 7.62 (m, 2 H); 7.69 - 7.74 (m, 1 H); 7.94 - 7.97 (m, 2 H)。
【０１８９】
実施例７：４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１９０】
【化３５】
0005087171.tif 000036
【０１９１】
この化合物は上記のように調製された：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３７１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ppm 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3 H); 3.09 - 3.25 (m, 5 H); 3.57 (d, J=11.0 Hz, 2 H); 4.34 (d, J=11.2 Hz, 2 H); 6.82 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 7.31 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 7.43 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.67 (t, J=7.8 Hz, 2 H); 7.76 - 7.81 (m, 1 H); 8.12 - 8.16 (m, J=7.3 Hz, 2 H); 8.80 (s, 1 H); 10.22 (s, 1 H)。
【０１９２】
実施例８：２−ブチル−１−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１９３】
【化３６】
0005087171.tif 000037
【０１９４】
この化合物は上記のように調製された：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３９９．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ppm 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3 H); 1.36 - 1.48 (m, 2 H); 1.71 - 1.82 (m, 2 H); 2.81 - 2.87 (m, 2 H); 3.14 (t, J=7.4 Hz, 2 H); 3.21 - 3.26 (m, 2 H); 3.33 - 3.39 (m, 5 H); 6.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.15 - 7.21 (m, 1 H); 7.36 - 7.41 (m, 1 H); 7.61 - 7.67 (m, J=7.8, 7.8 Hz, 2 H); 7.73 - 7.79 (m, 1 H); 7.96 - 8.00 (m, 2 H)。
【０１９５】
実施例９：２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１９６】
【化３７】
0005087171.tif 000038
【０１９７】
この化合物は上記のように調製された：ＭＳ  ｍ／ｚ４２１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ppm 2.21 (s, 3 H); 2.44 - 2.49 (m, 4 H); 2.69 (s, 3 H); 3.37 - 3.44 (m, 4 H); 6.69 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1 H); 7.16 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 7.27 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1 H); 7.66 - 7.73 (m, 2 H); 7.74 - 7.79 (m, 1 H); 8.14 - 8.18 (m, 1 H); 8.25 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H); 8.31 - 8.34 (m, J=7.8 Hz, 1 H); 8.41 (d, J=8.3 Hz, 1 H)。
【０１９８】
実施例１０：１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１９９】
【化３８】
0005087171.tif 000039
【０２００】
この化合物は上記のように調製された：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３７７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ppm 2.82 - 2.87 (m, 4 H); 3.33 - 3.37 (m, 5 H); 6.70 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H); 7.25 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 7.28 - 7.31 (m, 1 H); 7.74 (dt, J=9.2, 2.5 Hz, 2 H); 8.14 (dt, J=9.1, 2.5 Hz, 2 H); 8.70 (s, 1 H)。
【０２０１】
実施例１１：１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２０２】
【化３９】
0005087171.tif 000040
【０２０３】
この化合物は上記のように調製された：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３７７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ppm 2.84 - 2.90 (m, 4 H); 3.35 - 3.44 (m, 5 H); 6.69 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.17 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 7.68 - 7.75 (m, 2 H); 7.77 - 7.84 (m, 1 H); 8.46 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H); 8.75 (s, 1 H)。
【０２０４】
実施例１２：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２０５】
【化４０】
0005087171.tif 000041
【０２０６】
この化合物は上記のように調製された：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ３５７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ppm 2.37 (s, 3 H) 2.63 - 2.69 (m, 4 H) 3.50 - 3.57 (m, 4 H) 6.72 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.42 (dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.62 (tt, J=7.4, 1.2 Hz, 1 H) 7.95 - 8.00 (m, 2 H) 8.29 (s, 1 H)。
生物学的アッセイ：
５−ＨＴ６結合アッセイ
１０細胞スタック(10-cell stacks)で接着して成長した、セロトニン５−ＨＴ６受容体亜型を発現するCHO-Dukx-A2細胞(クローン５０−７)を、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含むＰＢＳ緩衝液中で一般に用いられる細胞回収プロトコルを用いて剥がして回収し、続いて２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し（上清を廃棄する）、またはそれはApplied Cell Sciences (メリーランド州ロックビル)により湿細胞ペレットとして提供される。そのペレットを、ＭｇＣｌ２およびＣａＣｌ２を含む十分なＰＢＳ緩衝液(GIBCO 14040-133)で穏やかに再懸濁して、約４０×１０６細胞／ｍｌの最終濃度を得る。その細胞懸濁液を微量遠心チューブの中に小分けにし、２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を廃棄し、乾燥ペレットとして−８０℃で保管する。２００μｌの希釈したブラッドフォード試薬と混合した５μｌの溶解液において、ウシ血漿ガンマグロブリンを標準として用いてタンパク質を測定する。
【０２０７】
結合実験は９６ウェルマイクロタイタープレート形式(Packard Optiplate)を用いて２００μｌの総体積で行われる。アッセイの日に、細胞を解凍して十分なアッセイ緩衝液（すなわち、ＭｇＣｌ２およびＣａＣｌ２を含むＰＢＳ（GIBCO 14040-133）にさらにＭｇＣｌ２を補って１０ｍＭの終濃度を得たもの）で再懸濁し、４０〜８０μｇまたは１００〜２００  Ｋ細胞／ウェルを得た。マイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに、２０μｌの３．３％ＤＭＳＯを含む水中の１０ｘ試験化合物、３ｎＭの［３Ｈ］−ＬＳＤ（ＧＥ，ＳＡ：８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、細胞およびアッセイ緩衝液を合わせて１５０μｌの体積を得た。それぞれ‘全ての’および‘非特異的な’結合を定めるため、別のウェルにおいて試験化合物の代わりにアッセイ緩衝液および１０μＭ冷メチオテピン(cold methiothepin)を用いる。保温期間は、アッセイ緩衝液中で１ｍｇ／ウェルの終濃度を得るように混合した５０μｌの１０ｍｇ／ｍｌ PVT WGA SPAビーズ(RPNQ0060, Amersham GE Healthcare)の添加により開始される。プレートを密封し、平衡が得られるまで（２〜６時間）室温でオービタルシェーカー（設定１．５）を用いて穏やかに振とうする。Packard TopCountにより放射活性（ＣＰＭ）を測定する（１分間の計数時間／ウェル）。
【０２０８】
特異的な結合は、結合した総放射活性から非特異的結合（ＮＳＢ）と呼ばれる１０μＭメチオテピンの存在下で結合した量を引いたものとして記述される。様々な濃度の試験化合物の存在下での結合を、化合物の非存在下での特異的結合のパーセントとして表す：
｛（結合−ＮＳＢ）／（総計−ＮＳＢ）｝×１００＝％総計
１０種類の濃度からの％結合データの回帰分析を、GraphPad Prism、XL Fitまたは均等なソフトウェアで行う。４パラメーターロジスティック曲線当てはめモデルを用いてIC50値を計算し、下記のチェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）方程式によりＫｉ値を計算する：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）
ここで、Ｌは用いた放射活性リガンドのｎＭ濃度であり、Ｋｄはそのリガンドのその受容体に関する解離定数である。ＳＰＡ結合形式での［３Ｈ］−ＬＳＤに関するＫｄは約３  ｎＭである。
【０２０９】
下記の実施例に関して、本発明の化合物を本明細書で記述された方法または当技術で既知の他の方法を用いて合成した。表１中の化合物を上記のように調製し、上記の生物学的アッセイに従って５−ＨＴ６結合活性に関してスクリーニングした。
【０２１０】
表１
【０２１１】
【表１−１】
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【０２１２】
【表１−２】
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【０２１３】
【表１−３】
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【０２１４】
【表１−４】
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【０２１５】
【表１−５】
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【０２１６】
【表１−６】
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【０２１７】
【表１−７】
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【０２１８】
【表１−８】
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【０２１９】
【表１−９】
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【０２２０】
【表１−１０】
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【０２２１】
【表１−１１】
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【０２２２】
【表１−１２】
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【０２２３】
【表１−１３】
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【０２２４】
【表１−１４】
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【０２２５】
【表１−１５】
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【０２２６】
【表１−１６】
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【０２２７】
【表１−１７】
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【０２２８】
【表１−１８】
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【０２２９】
【表１−１９】
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【０２３０】
この出願全体を通して様々な刊行物が参照される。本明細書で記述および特許請求される本発明の期日現在で当業者に既知の当技術の現状をより完全に記述するため、これらの刊行物の開示をこの出願の中にそのまま援用する。
【０２３１】
本発明の特定の態様を説明し、記述したが、本発明の精神および範囲から逸脱すること無く様々な他の変更および修正をすることができることは当業者には明らかであろう。従って、添付した特許請求の範囲において、この発明の範囲内である全てのそのような変更および修正を含むことを意図する。