(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の（ｉ）ロテプレドノール又はロテプレドノールエタボネート（ｅｔａｂｏｎａｔｅ）並びに（ii）少なくとも１つのβ2 アドレナリン受容体アゴニストであって、サルブタモール、ホルモテロール及びこれらの医薬として許容される塩から成る群から選択されるβ2 アドレナリン受容体アゴニストを別々に又は一緒に含んで成る、哺乳類における気道の疾患の処置における吸入による、同時、連続、又は別々の投与のための医薬調製物。
【請求項２】
（ｉ）ロテプレドノール又はロテプレドノールエタボネート及び（ii）ホルモテロールを含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬調製物。
【請求項３】
同時、連続又は別々の投与のための、アレルギー及び／又は気道の疾患の処置のための薬剤であって、有効量の（ｉ）ロテプレドノール又はロテプレドノールエタボネート及び（ii）少なくとも１つのβ2 アドレナリン受容体アゴニストであって、サルブタモール、ホルモテロール及びこれらの医薬として許容される塩から成る群から選択されるβ2 アドレナリン受容体アゴニストを、所望により常用の賦形剤又は媒体と一緒に含んで成る薬剤。
【請求項４】
アレルギー及び／又は気道の疾患の処置のための、活性化合物ロテプレドノール又はロテプレドノールエタボネート及び少なくとも１つのβ2 アドレナリン受容体アゴニストであって、サルブタモール、ホルモテロール及びこれらの医薬として許容される塩から成る群から選択されるβ2 アドレナリン受容体アゴニストを含んで成る薬剤の製造方法であって、ロテプレドノール又はロテプレドノールエタボネート及び１又は複数のβ2 アドレナリン受容体アゴニストが個別に、又は一緒に、所望により常用の賦形剤又は媒体で一緒に混合され、そしてその結果得られた混合物が適当な投与形態へと変換されることを特徴とする方法。
【請求項５】
アレルギー及び／又は気道の疾患の同時、連続、又は別々の処置のための薬剤の製造のための、ロテプレドノール又はロテプレドノールエタボネートと少なくとも１つのβ2 アドレナリン受容体アゴニストであって、サルブタモール、ホルモテロール及びこれらの医薬として許容される塩から成る群から選択されるβ2 アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アレルギー及び／又は気道の疾患の同時、連続又は別々の処置のための、ソフトステロイド、特にロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）と、少なくとも１つのβ2 アドレナリン受容体アゴニストの新規組み合わせ、当該組み合わせを含んで成る薬剤、その様な薬剤の製造方法並びにアレルギー及び／又は気道の疾患の同時、連続又は別々の処置のための薬剤の製造のための前記新規組み合わせの使用に関する。
【０００２】
本発明の背景
アレルギー及び／又は気道の疾患、例えば気管支喘息に苦しむ患者の数は、世界中で非常に増大している。
【０００３】
先進工業国において、人口の５〜１０％が喘息に苦しんでいるという研究が示されている。集中的な研究と活動にも関わらず、気管支喘息の病原は完全には解明されていない。過去１年の間に、多くの新規で有効な薬剤が治療に導入されたが、この疾患の処置は未だに十分ではない。多くの喘息患者が適切に処置されていないという事実は特に憂慮すべきことである。
【０００４】
気管支喘息は、下気道の疾患である。これは、急性の呼吸困難を引き起こす、気管支の平滑筋組織の収縮において明らかとなる。しかしながら、この気管支収縮に加えて、慢性的な炎症が喘息の過程において顕著である。ある環境下で、この慢性的な、常に進行している炎症は気管支の粘膜に更なる損傷をもたらし、そしてその結果気管支樹における構造的な変化をもたらし得る。この損傷の結果として、気管支の不可逆性の収縮が発生し得る。従って、喘息患者が急性喘息の発作から開放され、そして同時に、前記疾患に内在している炎症を減少させる様に彼等を処置することが必要である。
【０００５】
急性喘息の発作を治療し、又はその発生を予防するために、β2 模倣薬が最も適している。短期間及び長期間使用を有するβ2 アゴニストは、現在市場に出回っている。ある条件下で命に関わることがある、β2 アドレナリン受容体に関連する副作用を避けるために、長期間作用するβ2 模倣薬は、一日の間に２回投与されるべきである。しかしながら、必要に応じて、いわゆる短期間のβ2 模倣薬の使用が行われることがある。喘息患者がβ2 模倣薬を適用することを好むのは、それらが急性の症状を直ちに排除するためである。抗炎症薬、例えばコルチコステロイドは、それらが無呼吸を排除せず、そしてその結果、患者が自身の症状の即時改善がされていないという意識を持つため、ほとんど意図的に使用されていない。
【０００６】
ロテプレドノールは、いわゆるソフトコルチコステロイドに属する。これらのいわゆるソフトコルチコステロイド（ソフトステロイド）は、それらがいわゆる一段階反応によって、すなわち主に肝臓に位置しているシトクロムＰ４５０モノオキシダーゼ酵素の関与無しに、ヒドロラーゼ、エステラーゼによって不活性化されることで識別される。このことにより、たとえあったとしても、非常に低い血漿濃度しか生じず、これは古典的なコルチコステロイドの副作用、例えば成長の遅延、骨粗鬆症又は眼圧の増大を招くほどの量ではない。
【０００７】
驚いたことに、ソフトステロイドと少なくとも１つのβ2 アドレナリン受容体アゴニストの新規組み合わせが哺乳類、特にヒトのアレルギー及び／又は気道の疾患の処置に有利であることが現在明らかとなっている。吸入による局所的な処置のための前記組み合わせの投与は、同時に、連続的に、又は別々に行われ得る。
【０００８】
本発明の一つの態様に従い、ロテプレドノール及び医薬として許容されるそのエステル、特にロテプレドノールエタボネート（ｅｔａｂｏｎａｔｅ）は、特に適したソフトステロイドである。ロテプレドノール及びロテプレドノールエタボネートの調製は、例えばドイツ特許第ＤＥ３１  ２６  ７３２号、対応する米国特許第４,９９６,３３５号及び対応する日本特許第ＪＰ−８９  ０１１  ０３７号に記載されている。
【０００９】
本発明に従う更に適したソフトステロイドは、例えばドイツ特許第３７  ８６  １４７号、対応する欧州特許第ＥＰ０  ３３４  ８５３号及び対応する米国特許第４，７１０，４９５号に記載されている。
【００１０】
ロテプレドノールは、米国においてアレルギー性結膜炎及びブドウ膜炎の処置について認可されている。この場合、局所投与されるロテプレドノールは非ソフトコルチコステロイドと対照的に眼圧を増大させず、そして血漿中で検出されることがなかった（Ｎｏｂｌｅ  ａｎｄ  Ｇｏａ，Ｂｉｏ  Ｄｒｕｇｓ  １０：３２９−３３９，１９９８）。上述の一段階反応の結果として、吸収による投与の場合、飲み込まれた一部も直ちに肝臓において不活性化される。従って、この一部も副作用を起こし得ない。
【００１１】
β2 模倣薬（β2 交感神経興奮剤）は、選択的にβ2 アドレナリン受容体を刺激する薬剤であり、そしてそれによって気管支を弛緩する。更に、複数の内因性のメディエーターの放出の阻害を介して、それらは更に浮腫の形成をし、そして粘膜毛様体クリアランスを促進阻害する。それらは急性の発作（気管支収縮の結果としての無呼吸）を非常に素速く治療する。それらの作用は異なる期間持続し：例えばサルブタモール（短期間のβ2 模倣薬）の場合は４〜６時間；サルメテロール（長期間のβ2 模倣薬）の場合は最大１２時間である。サルメテロールと比較した場合のホルモテロールの大きな利点は、ホルモテロールの気管支拡張作用が長期間続くだけでなく、短期間のβ2 模倣薬の場合の様に直ちに生ずることである（Ｐａｌｍｑｖｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ，Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８９：８４４−８４９，１９９２）。
【００１２】
ホルモテロール、サルメテロール及びサルブタモールはまた、医薬として許容される塩の形態で使用されることがあり、フマル酸ホルモテロール、キシナホ酸サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ  ｘｉｎａｆｏａｔｅ）及び硫酸サルブタモールが好ましい。フマル酸ホルモテロール二水和物が特に好ましい。
【００１３】
特定の態様に従い、レプロテロール又は医薬として許容されるその塩は、β2 模倣薬として使用されることがあり、塩酸レプロテロールが好ましい。
【００１４】
これらの活性化合物は、計量したエアロゾル（ＭＤＩ）又は粉末吸入器（ＭＰＤＩ）を介した吸入により投与される。吸入投与の結果として、用量だけでなく、起こり得る不所望な作用の発生も減少することがある。
【００１５】
本発明はソフトコルチコステロイド、好ましくはロテプレドノールとβ2 模倣薬、好ましくはサルブタモール又はホルモテロールの組み合わせを説明しており、ここで、この組み合わせの個々の成分は気管支喘息の治療において、同時に、一方のものを他方のものに続けて、又は別々に吸入によって投与することも可能である。前記２つの活性成分の固定された組み合わせは、この場合、患者が計量されたエアロゾルのみを必要とし、そしてその結果、有効な処置が当該患者のためにより容易であるので特に有利である。
【００１６】
本発明に記載の組み合わせについての理由は実験的に裏付けすることができる。ヒトの血液中で１：５に希釈した炎症誘発性サイトカインＴＮＦαの放出に影響を及ぼすことについてのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの研究が行われた。刺激は、サルモネラ  アボルツス  エクイ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ  ｅｑｕｉ）のリポ多糖（ＬＰＳ）（１０μｇ／ml）を用いてインキュべーター内で３７℃及び５％ＣＯ2 のもと２４時間行った。ＴＮＦαの放出は、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎの抗体から構成されたＥＬＩＳＡを用いて行った。結果は、ＬＰＳ誘導型ＴＮＦα放出の阻害率として示した。（表１）
【表１】
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【００１７】
生理食塩水中でのオボアルブミン及び水酸化アルミニウムの懸濁液の、二重の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって２日続けて能動感体したモルモットに対する、ｉｎ  ｖｉｖｏでの研究が行われた。感作から２週間後、それらは噴霧箱内でオボアルブミン溶液のエアロゾルに短期間暴露された。アレルゲン吸入誘発の結果、２４時間後、肺において、好酸性の顆粒球（炎症細胞）の数が非常に増大する。喘息と同様に、このとき（アレルギー吸入誘発から２４時間後）、肺の洗浄が行われる。肺の洗浄液中の好酸性の顆粒球の数は血球計（Ｔｅｃｈｎｉｃｏｎ  Ｈ１Ｅ）を用いて決定される。試験物質による好酸性顆粒球の阻害率が続けて算出される。
【００１８】
正確に計量された形態の活性化合物を肺内に与えることができる様に、それらは気管につなげられたカテーテルによって、粉末（ラクトースと混合したもの）として動物の肺の中へ直接投与される。活性化合物の投与は、アレルゲン吸入誘発の前に、簡単なケタミン／キシラジン麻酔のもとで行われ、これにより動物は直ちに目を覚ます。結果を表２にまとめる。
【表２】
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【００１９】
ソフトコルチコステロイドであるロテプレドノールが０．００１mg／kgの用量で、又はβ2 アゴニストであるホルモテロールが０．０００１mg／kg及び０．００１mg／kgの用量で肺内粉末投与で研究される場合、アレルギー誘導型の後期好酸球増加症の阻害は全く、又は最低限しか起こらなかった。両方の活性成分を同時に与えた場合、肺洗浄液中の好酸性顆粒球の数は、アレルゲン吸入誘発から２４時間後に、それぞれ３９．１％及び６４．５％にまで（有意に）低下した。
【００２０】
既に簡単に言及した様に、コルチコステロイドは多くの副作用を引き起こし、このことはしばしばこれらの臨床上での使用を制限する。特に子供の場合では、コルチコステロイドは成長に影響を及ぼす。通常、コルチコステロイドで処置した喘息の子供の成長は、コルチコステロイドで処置していない者のそれと年々１センチメーター（１cm）の差にとどまるとも言える。この不所望な副作用は、現時点で市販されている全てのコルチコステロイド、例えばブデソニド又はフルチカゾンに当てはまる（Ｃｌｉｓｓｏｌｄ  Ｓ．Ｐ．ａｎｄ  Ｒ．Ｃ．Ｈｅｅｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ２８：４８５−５１８，１９８４；Ｓｈａｗ  Ｒ．Ｊ．，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ８８（Ｓｕｐｐｌｅ．Ａ）：５−８，１９９４；Ｂａｒｎｅｓ  Ｐ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１５７（３）Ｓｕｐｐｌ．Ｐａｒｔ２：ｐ１−ｐ５３，１９９８；を参照のこと）。コルチコステロイドの場合において、このコルチコステロイドが子供の発育に影響を及ぼさなければ、大いな利益となり得る。動物実験において副作用についての可能性を決定するために、ラットの胸腺に対するコルチコステロイドの影響が研究された。
【００２１】
最初の実験において、ロテプレドノールは、フルチカゾン、ベクロメタゾン及びブデソニドとの比較において、成長したラットに５日間、皮下から１日１回投与された。最大１０mg／kg皮下のロテプレドノールの用量で、コントロール動物と比較した胸腺の重量の有意でない減少が測定された。フルチカゾン（１mg／kg皮下）ベクロメタゾン（１mg／kg皮下）及びブデソニド（２mg／kg皮下）は、胸腺重量の有意な減少を示した（表３を参照のこと）。
【表３】
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【００２２】
第２の実験において、若いラット（実験開始時に２１日齢）の胸腺の発達に対するロテプレドノールの影響は、ブデソニド及びフルチカゾンとの比較において集中的に研究された（表４を参照のこと）。チューブによる２９日間（１日１回）の、粉末形態での活性化合物の、肺内の長期間投与の後、実験の終了時に、胸腺が摘出され、そして体重１００ｇ当たりの器官の重量が決定された。１．０mg／kgの用量のフルチカゾン及び０．５mg／kgの用量のブデソニドは、ラクトースで処置したコントロール動物と比較して、有意な胸腺重量の減少を引き起こした。肺内での長期間投与に対して、ロテプレドノールは、２０mg／kgの高用量で著しい胸腺重量の減少のみを示した。
【００２３】
コルチコステロイドの治療的な幅は、２９日間（１日１回）の繰り返しの肺内投与による有意な胸腺の退行を有する用量（毒性量）と薬用量との比によって決定された。薬用量は、能動感作したブラウン−ノルウェーラットでの後期好酸球増殖症の喘息モデルにおいて決定された。活性化合物は、アレルゲン吸引誘発（誘発（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ））の２時間前に、麻酔して感作ブラウン−ノルウェーラットの肺内に投与され、そして２４時間後に動物の肺は深い麻酔のもとで洗浄された。未処置のラット及び活性化合物で処置したラットの肺洗浄液中の好酸性顆粒球の数が続いて決定された。コルチコステロイド、例えばロテプレドノールは、アレルゲン吸入誘発後の、肺への好酸球の浸潤を阻害する。活性化合物の用量を増加させたときの阻害値から、アレルギー性誘導型の後期好酸球増殖症に対する５０％阻害量（μｇ／kgのＩＤ50）が決定された。
【００２４】
ロテプレドノールの場合、４５．５×１０3 の指数を有する広い治療的な幅が決定された。ブデソニド（５×１０3)及びフルチカゾン（３３×１０3)は著しく小さい指数を示した（表４を参照のこと）。
【表４】
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【００２５】
この様に、ロテプレドノールは、治療的な幅に関して、ステロイドであるフルチカゾン及びブデソニドよりも明らかに優れている。
【００２６】
投与され得るソフトステロイド及びβ2 アドレナリン受容体アゴニストの量は、特に有効性、作用期間並びに処置され得る疾患のタイプ及び重症度に依存する。患者の構成及び年齢は更に重要である。ロテプレドノールに対するホルモテロールの比は、例えば、それぞれ体重に基づいて、２：１〜１：５００、好ましくは１：８〜１：６３、特に好ましくは１：８〜１：４２であると思われる。従って、例えば１：１０〜１：３５の比は好ましいことが証明された。２つの成分は同時に、連続的に又は別々に投与され得る。
【００２７】
両方の活性成分の作用が長期間のために、１日２回の投与量が好ましい。ホルモテロールの適当な用量範囲は６〜１００μｇ／日であり、６〜４８μｇ／日の用量範囲が好ましい。ロテプレドノールの場合、１日の適量の範囲は５０〜２０００μｇ／日として明記され得る。１００〜１０００μｇ／日の１日量が好ましい。動物実験及び更にはアレルギー性結膜炎の処置においても検出される安全性のために、前記組み合わせにおけるロテプレドノールは、更に最大３０００μｇの１日量で与えられ得る。
【００２８】
本発明に従う、ソフトステロイドとβ2 アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせは、気道疾患、例えば下気道の疾患、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）、例えば気管支喘息、慢性閉塞性気管支炎、可逆性の閉塞を有する肺気腫、気管支喘息及び他の気管支疾患の処置に使用され得る。それはアレルギーの処置にも使用され得る。
【００２９】
例１：
１回（ｓｔｒｏｋｅ）当たり６μｇのフマル酸ホルモテロール二水和物及び２００μｇのロテプレドノールエタボネートを有する計量されたエアロゾル
１０００μｇの２Ｈ−ヘプタフルオロプロパン（＝噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）２２７）を−５５℃に冷却し、そして１１．７ｇの無水エタノール中の１１．７ｇのポリオキシエチレン２５−グリセリルトリオレイン酸塩（取引名：Ｔａｇａｔ（商標）ＴＯ，Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ  ＡＧ）の溶液と一緒に撹拌して混合した。３．３４ｇの微粉化したロテプレドノールエタボネート及び０．１ｇの微粉化したフマル酸ホルモテロール二水和物を続けて加え、そして生じた懸濁液を激しくホモジェナイズでする。懸濁液を冷却した噴霧剤２２７で合計１１７０．０ｇにし、そしてさらに撹拌し、そして冷却した後に、１回当たり５０μｌの懸濁液を放出する計量バルブで閉じられている金属缶内に分配した。
【００３０】
６μｇのフマル酸ホルモテロール二水和物及び２００μｇのロテプレドノールエタボネートが１回当たり放出される。
【００３１】
例２〜４：
本方法は例１の通りであるが、上述した活性化合物の量の代わりに、以下の量が適用される：
【表５】
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【００３２】
例５：
個々の用量当たり６μｇのフマル酸ホルモテロール二水和物及び２００μｇのロテプレドノールエタボネートを有する粉末の吸引
０．５１ｇの微粉化したフマル酸ホルモテロール二水和物を１０ｇのα−ラクトース一水和物と混合し、そして混合物を０．３mmのメッシュ幅を有するふるいを介してふるいにかけ、そして１０分間Ｔｕｒｂｕｌａミキサー（製造者：Ｂａｃｈｏｆｅｎ，Ｂａｓｌｅ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）内で混合する。
【００３３】
１７ｇのロテプレドノールエタボネートを３４０ｇのα−ラクトース一水和物と混合し、そして混合物を０．３mmのメッシュ幅を有するふるいを介してふるいにかけ、そして１０分間Ｔｕｒｂｕｌａミキサー内で混合する。
【００３４】
２つの混合物を合わせ、そして混合物を再び０．３mmのメッシュ幅を有するふるいを介してふるいにかけ、α−ラクトース一水和物で合計１０２０ｇにし、そして再びＴｕｒｂｕｌａミキサー内で３０分混合する。
【００３５】
混合物を、個々の用量当たり１２mgの混合物を放出する粉末吸引器に充填する。１２mgの混合物は６μｇのフマル酸ホルモテロール二水和物及び２００μｇのロテプレドノールエタボネートを含む。
【００３６】
例６〜８：
本方法は例５の通りであるが、以下の量が上述した活性物質の量の代わりに適用される：
【表６】
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