(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
0004943858.tif 000099
〔式中、Ｒ1は、水素原子または下記（置換基群Ａ）から選択される置換基を有していて
もよいＣ1-6アルキル基であり；
（置換基群Ａ）水酸基、ハロゲン原子、チオール基、シアノ基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、−ＣＯＯＲA1〔式中のＲA1は水素原子、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキル基またはＣ6-10アリール（Ｃ1-6アルキル）基である〕、−ＣＯＮＨＮＲA2ＲA3（式中のＲA2及びＲA3は独立して水素原子、ホルミル基、Ｃ2-7アシル基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ2-7アシル）基、ヘテロアリールカルボニル基、脂環式アミノ（Ｃ2-7アシル）基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル（Ｃ2-7アシル）基またはＣ6-10アリールカルボニル基である）、−ＣＯＮＲA4ＲA5〔式中のＲA4及びＲA5は独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、Ｃ3-10シクロアルキル基、ヒドロキシ（Ｃ3-10シクロアルキル）基、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6アルキル）基、カルボキシ（Ｃ1-6アルキル）基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル（Ｃ1-6アルキル）基、ヘテロアリール基またはＣ6-10アリール基であるか、或いは−ＮＲA4ＲA5が脂環式アミノ基を形成する〕、−ＮＲA6ＲA7（式中のＲA6及びＲA7は独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ2-7アシル）基、Ｃ2-7アシル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10アリールスルホニル基またはヘテロアリールカルボニル基であるか、或いは−ＮＲA6ＲA7が脂環式アミノ基を形成する）、−ＳＯ2ＮＲA8ＲA9（式中のＲA8及びＲA9は独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基である）、ヘテロシクロアルキル基、一般式
0004943858.tif 000100
〔式中のＢ環はＣ6-10アリール基またはヘテロアリール基であり、ＲB1は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、−ＣＯＯＲB11〔式中のＲB11は水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ6-10アリール（Ｃ1-6アルキル）基である〕、−ＣＯＮＲB12ＲB13〔式中のＲB12及びＲB13は独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基またはヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基であるか、或いは−ＮＲB12ＲB13が脂環式アミノ基を形成する〕、−ＮＲB14ＲB15（式中のＲB14及びＲB15は独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-7アシル基、Ｃ6-10アリールカルボニル基、Ｃ6-10アリール基、ヘテロアリール基、脂環式アミノ（Ｃ1-6アルキル）基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基またはＣ6-10アリールスルホニル基であるか、或いは−ＮＲB14ＲB15が脂環式アミノ基を形成する）、−ＳＯ2ＮＲB16ＲB17（式中のＲB16及びＲB17は独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基であるか、或いは−ＮＲB16ＲB17が脂環式アミノ基を形成する）であり、Ｍ2は、単結合またはＣ1-4アルキレン基である〕で表される基、及び一般式
0004943858.tif 000101
若しくは、一般式
0004943858.tif 000102
〔式中のＱは、−Ｏ−または−ＮＲC−（式中のＲCは水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す）であり、ｍは、１〜４の整数である〕で表される基
Ｒ2は、水素原子またはＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基
であり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、
Ｃ1-6アルコキシ基またはハロ（Ｃ1-6アルキル）基であり；
Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ハロ（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲD1ＲD2（式中のＲD1及びＲD2は独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基またはＣ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基であるか、或いは−ＮＲD1ＲD2が脂環式アミノ基を形成する）、−Ｏ−ＲD3〔式中のＲD3は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-7アシルオキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基、ハロ（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル（Ｃ1-6アルキル）基、Ｃ6-10アリール基またはヘテロアリール基である〕、Ｃ6-10アリール〔Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）〕基またはＣ3-8シクロアルキル基であり；
Ｍ1は、単結合、Ｃ1-4アルキレン基、−ＣＯ−、−ＮＲE−（式中のＲEは水素原子、
Ｃ1-6アルキル基またはＣ2-7アシル基である）または−ＳＯ2−であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲF（式中のＲFは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基またはハロ（Ｃ1-6アルキル）基を示す）である〕
で表される芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式
0004943858.tif 000103
〔式中、Ｒ11は、水素原子または下記（置換基群Ａ１）から選択される置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基であり；
（置換基群Ａ１）水酸基、ハロゲン原子、チオール基、シアノ基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、−ＣＯＯＲA1〔式中のＲA1は水素原子、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6アルキル）基である〕、−ＣＯＮＨＮＲA2ＲA3（式中のＲA2及びＲA3は独立して水素原子、Ｃ2-7アシル基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ2-7アシル）基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル（Ｃ2-7アシル）基またはＣ6-10アリールカルボニル基である）、−ＣＯＮＲA41ＲA51〔式中のＲA41は水素原子であり、ＲA51はＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ヘテロアリール基またはＣ6-10アリール基である〕、−ＮＲA6ＲA7（式中のＲA6が水素原子である場合、ＲA7はＣ2-7アシル基、Ｃ6-10アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基であるか、或いはＲA6がＣ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、ヘテロアリールカルボニル基である場合、ＲA7はＣ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10アリールスルホニル基である）、−ＳＯ2ＮＲA8ＲA9（式中のＲA8は水素原子であり、ＲA9はＣ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基である）、ヘテロシクロアルキル基、一般式
0004943858.tif 000104
〔式中のＢ環はＣ6-10アリール基またはヘテロアリール基であり、ＲB2は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、−Ｃ
ＯＯＲB21〔式中のＲB21は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6アルキル）基である〕、−ＣＯＮＲB22ＲB23〔式中のＲB22及びＲB23は独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基であるか、或いは−ＮＲB22ＲB23が脂環式アミノ基を形成する〕、−ＮＲB24ＲB25（式中のＲB24及びＲB25は独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-7アシル基、Ｃ6-10アリールカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10アリールスルホニル基、或いは−ＮＲB24ＲB25が脂環式アミノ基を形成する）、−ＳＯ2ＮＲB26ＲB27（式中のＲB26及びＲB27は独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基、或いは−ＮＲB26ＲB27が脂環式アミノ基を形成する）であり、Ｍ22は、単結合またはＣ1-4アルキレン基である〕で表される基、及び一般式
0004943858.tif 000105
若しくは、一般式
0004943858.tif 000106
〔式中のＱ1は、−ＮＲC−（式中のＲCは水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す）であり、ｍは、１〜４の整数である〕で表される基
Ｒ22は、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ31は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ41、Ｒ51、Ｒ61は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基またはハロ（Ｃ1-3アルキル）基であり；
Ｒ71は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ハロ（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、
−ＮＲD11ＲD22（式中のＲD11及びＲD22は独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基或いは−ＮＲD11ＲD22が脂環式アミノ基を形成する）、−Ｏ−ＲD33〔式中のＲD33は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-7アシルオキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基、ハロ（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基である〕、Ｃ6-10アリール〔Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）〕基であり；
Ｍ11は、単結合またはＣ1-4アルキレン基であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲF（式中のＲFは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基または
ハロ（Ｃ1-6アルキル）基を示す）である〕
で表される芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ22およびＲ31が水素原子であり；
ＹがＣＨである、請求項２記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ61が水素原子またはハロゲン原子である、請求項３記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ71がヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ハロ（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基、
Ｃ6-10アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲD11ＲD22（式中のＲD11及びＲD22は独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基またはＣ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基であるか、或いは−ＮＲD11ＲD22が脂環式アミノ基を形成する）、−Ｏ−ＲD33〔式中のＲD33は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-7アシルオキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基またはハロ（Ｃ1-6アルコキシ）Ｃ1-6アルキル基である〕またはＣ6-10アリール〔Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）〕基である、請求項４記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ11が水素原子または下記（置換基群Ａ２）から選択される置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基である、請求項５記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩：
（置換基群Ａ２）水酸基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基、−ＣＯＯＲA1〔式中のＲA1は水素原子、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキル基またはＣ6-10アリール（Ｃ1-6アルキル）基である〕、−ＣＯＮＲA41ＲA51〔式中のＲA41は水素原子であり、ＲA51はＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ヘテロアリール基またはＣ6-10アリール基である〕および一般式
0004943858.tif 000107
〔式中のＢ環はＣ6-10アリール基またはヘテロアリール基であり、ＲB3は水素原子、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基、−ＣＯＯＲB21〔式中のＲB21は水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ6-10アリール（Ｃ1-6アルキル）基である〕、−ＣＯＮＲB22ＲB23〔式中のＲB22及びＲB23は独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基またはヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基であるか、或いは−ＮＲB22ＲB23が脂環式アミノ基を形成する〕、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基またはヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基であり、Ｍ22は、単結合またはＣ1-4アルキレン基である〕で表される基。
【請求項７】
Ｒ11が水素原子または下記（置換基群Ａ３）から選択される置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基である、請求項６記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩：
（置換基群Ａ３）水酸基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基、−ＣＯＯＲA1〔式中のＲA1は水素原子、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキル基またはＣ6-10アリール（Ｃ1-6アルキル）基である〕、−ＣＯＮＲA41ＲA51〔式中のＲA41は水素原子であり、ＲA51はＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、ヘテロアリール基またはＣ6-10アリール基である〕および一般式
0004943858.tif 000108
〔式中のＢ環はＣ6-10アリール基またはヘテロアリール基であり、ＲB4は水素原子、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基またはハロ（Ｃ1-6アルキル）基であり、Ｍ22は、単結合またはＣ1-4アルキレン基である〕で表される基。
【請求項８】
下記の群およびそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物である、請求項１記載の芳香族アミド誘導体：
0004943858.tif 000109
0004943858.tif 000110
0004943858.tif 000111
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
ヒト２型アルギニンバゾプレッシン受容体作動薬である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、尿の排出量の増加に由来する疾患の治療または予防剤。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、排尿回数の増加に由来する疾患の治療または予防剤。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、尿崩症、夜間頻尿、夜尿症、過活動膀胱、血友病またはフォンウィルブランド病の治療または予防剤。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、２型アルギニンバゾプレッシン受容体作動薬以外の尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬、夜尿症治療薬および過活動膀胱治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項１５】
（薬物群１）請求項１〜８のいずれか一項に記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（薬物群２）α１遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、Ｋ−チャネルオープナー、知覚神経抑制薬、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および抗アレルギー薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項１６】
尿崩症、夜間頻尿、夜尿症、過活動膀胱、血友病またはフォンウィルブランド病の治療または予防剤を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途に関するものである。【０００２】
さらに詳しく述べれば、本発明は、２型アルギニンバゾプレッシン受容体（以後Ｖ２受容体と称する）刺激作用を有する新規な芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
アルギニンバゾプレッシンは、視床下部で生合成され、下垂体後葉より分泌されるニューロホルモンの一つである。アルギニンバゾプレッシンの受容体は、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂ、Ｖ２のサブタイプに分類される。腎集合管にはＶ２受容体が存在し、アルギニンバゾプレッシンが、その腎集合管に存在するＶ２受容体に結合し、Ｖ２受容体作動作用を発揮することにより、腎集合管での水の再吸収を促進し、尿量を減少させることから、抗利尿ホルモンと呼ばれている（非特許文献１を参照）。そのためアルギニンバゾプレッシンが不足することにより多尿を呈することになり、具体的な疾患として、中枢性尿崩症、小児の夜尿症、加齢による夜間頻尿等が挙げられる（非特許文献２および３を参照）。【０００４】
従来、Ｖ２受容体作動薬としてペプチドタイプの化合物が中枢性尿崩症・夜尿症の治療に使用されている（非特許文献３を参照；デスモプレシン（１−ｄｅｓａｍｉｎｏ， Ｄ−Ａｒｇ８）ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ，ＤＤＡＶＰ）。しかしながら、ペプチドタイプの化合物は、経口吸収率の面において、吸収に個人差が見られるため血中濃度のばらつきが報告されている（非特許文献４を参照）。そのため、これに起因する副作用の発生が懸念され、安全上必ずしも満足できるものではない。上記疾患に対する薬剤としては、非ペプチド性薬剤即ち低分子化合物によるＶ２受容体作動薬がもっとも望ましいと考えられる。【０００５】
近年、医療の多様化、高齢化に伴い、多くの場合は複数の薬剤が同時にあるいは時間をずらして投与されている。そのため、当該分野において高齢者医療の特徴である多剤併用による薬物相互作用の問題は避けて通れない問題点である。この薬物相互作用は、薬力学的相互作用と薬物動態学的相互作用に大別される。臨床における薬物動態学的相互作用の多くは、「代謝」過程で起きるものである。この代謝に関する薬物相互作用は、主に肝臓等に存在するチトクロームＰ−４５０（ＣＹＰ）の阻害によるものであり、臨床上最も懸念される薬物相互作用でもある。多くの薬剤を代謝するＣＹＰを阻害することにより引き起こされる薬物動態の乱れは、適切な薬効を発揮できないばかりか、重篤な副作用につながる懸念すらある。従って、当該分野において期待される安全かつコントロールしやすい経口剤の開発にはＣＹＰ阻害作用が弱い薬剤の開発が望まれている。【０００６】
これまでバゾプレッシン受容体を刺激する作用を有する非ペプチド性化合物としては、特許文献１、２に下記一般式（ＩＩ−１）、一般式（ＩＩ−２）で表される化合物が報告されている。【０００７】
【化１】
0004943858.tif 000002
（式中の記号は該特許文献を参照）【０００８】
また、バゾプレッシン受容体を刺激する作用、バゾプレッシン／オキシトシン拮抗作用を有する化合物として、特許文献３に下記化合物（ＩＩＩ−１）が報告されている。【０００９】
【化２】
0004943858.tif 000003
（式中の記号は該特許文献を参照）【００１０】
また、バゾプレッシン拮抗作用を有する化合物として、特許文献４〜７に下記一般式（ＩＶ−１）、一般式（ＩＶ−２）、一般式（ＩＶ−３）、一般式（ＩＶ−４）で表される化合物が報告されている。【００１１】
【化３】
0004943858.tif 000004
（式中の記号は該特許文献を参照）【００１２】
しかしながら、いずれの特許文献にも、環内にアミド結合を有するベンゾジアゼピノン誘導体に関する開示は一切ない。本発明記載の芳香族アミド誘導体は、環内にアミド結合を有する全く新規なベンゾジアゼピノン誘導体であり、当該化合物がＶ２受容体刺激作用を有しており、尿崩症、小児の夜尿症、加齢による夜間頻尿等を治療もしくは予防する薬剤として有用であることはこれまで何ら報告されていない。【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００２／０００６２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００１／０４９６８２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９５／３４５４０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／３７６３７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９４／０４５２５号パンフレット
【特許文献６】特開平０６−０１６６４３号報
【特許文献７】特開平０４−３２１６６９号報
【非特許文献１】Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ (Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ)，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ社発行
【非特許文献２】Ｔｓｕｔｏｍｕ  Ａｉｋａｗａ，他２名，「Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｓｕｐｐｌ」，１９９９年，第２０２巻，ｐ．４７−４９
【非特許文献３】Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｐ． Ｗｅｉｓｓ，他１名，「Ｊ．Ｕｒｏｌ．」，第１６３巻，２０００年，ｐ．５−１２
【非特許文献４】Ｍｏｇｅｎｓ Ｈａｍｍｅｒ，他１名，「Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．」，第２３４巻，１９８５年，ｐ．７５４−７６０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、Ｖ２受容体刺激作用を有する、新規な化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者等は、Ｖ２受容体刺激作用を発現する化合物を見出すべく鋭意研究した結果、下記一般式（Ｉ）で表されるある種の芳香族アミド誘導体が、驚くべきことにＶ２受容体刺激作用を有し、下記の如く尿量減少作用を有する優れた薬剤であるという知見を得、本発明を成すに至った。【００１６】
即ち、本発明は、一般式【００１７】
【化４】
0004943858.tif 000005
【００１８】
〔式中、Ｒ１は、水素原子または下記（置換基群Ａ）から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、
（置換基群Ａ）水酸基、ハロゲン原子、チオール基、シアノ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、−ＣＯＯＲＡ１〔式中のＲＡ１は水素原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）基である〕、−ＣＯＮＨＮＲＡ２ＲＡ３（式中のＲＡ２及びＲＡ３は独立して水素原子、ホルミル基、Ｃ２−７アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、ヘテロアリールカルボニル基、脂環式アミノ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基またはＣ６−１０アリールカルボニル基である）、−ＣＯＮＲＡ４ＲＡ５〔式中のＲＡ４及びＲＡ５は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、ヒドロキシ（Ｃ３−１０シクロアルキル）基、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）基、カルボキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）基、ヘテロアリール基またはＣ６−１０アリール基であるか、或いは−ＮＲＡ４ＲＡ５が脂環式アミノ基を形成する〕、−ＮＲＡ６ＲＡ７（式中のＲＡ６及びＲＡ７は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アシル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基またはヘテロアリールカルボニル基であるか、或いは−ＮＲＡ６ＲＡ７が脂環式アミノ基を形成する）、−ＳＯ２ＮＲＡ８ＲＡ９（式中のＲＡ８及びＲＡ９は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基である）、ヘテロシクロアルキル基、一般式【００１９】
【化５】
0004943858.tif 000006
【００２０】
〔式中のＢ環はＣ６−１０アリール基またはヘテロアリール基であり、ＲＢ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、−ＣＯＯＲＢ１１〔式中のＲＢ１１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）基である〕、−ＣＯＮＲＢ１２ＲＢ１３〔式中のＲＢ１２及びＲＢ１３は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基であるか、或いは−ＮＲＢ１２ＲＢ１３が脂環式アミノ基を形成する〕、−ＮＲＢ１４ＲＢ１５（式中のＲＢ１４及びＲＢ１５は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アシル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ６−１０アリール基、ヘテロアリール基、脂環式アミノ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基またはＣ６−１０アリールスルホニル基であるか、或いは−ＮＲＢ１４ＲＢ１５が脂環式アミノ基を形成する）、−ＳＯ２ＮＲＢ１６ＲＢ１７（式中のＲＢ１６及びＲＢ１７は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基であるか、或いは−ＮＲＢ１６ＲＢ１７が脂環式アミノ基を形成する）であり、Ｍ２は、単結合またはＣ１−４アルキレン基である〕で表される基、及び一般式【００２１】
【化６】
0004943858.tif 000007
若しくは
【化７】
0004943858.tif 000008
【００２２】
〔式中のＱは、−Ｏ−または−ＮＲＣ−（式中のＲＣは水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）であり、ｍは、１〜４の整数である〕で表される基
Ｒ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロ（Ｃ１−６アルキル）基であり、
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲＤ１ＲＤ２（式中のＲＤ１及びＲＤ２は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基であるか、或いは−ＮＲＤ１ＲＤ２が脂環式アミノ基を形成する）、−Ｏ−ＲＤ３〔式中のＲＤ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アシルオキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ６−１０アリール基またはヘテロアリール基である〕、Ｃ６−１０アリール〔Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）〕基またはＣ３−８シクロアルキル基であり、
Ｍ１は、単結合、Ｃ１−４アルキレン基、−ＣＯ−、−ＮＲＥ−（式中のＲＥは水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ２−７アシル基である）または−ＳＯ２−であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲＦ（式中のＲＦは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロ（Ｃ１−６アルキル）基を示す）である〕
で表される芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグに関する。【００２３】
また別の局面において、前記一般式（Ｉ）で表される芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物に関する。【００２４】
さらに別の局面において、前記一般式（Ｉ）で表される芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有することを特徴とする、尿の排出量の増加または排尿回数の増加に由来する疾患の治療または予防剤に関する。【００２５】
さらに別の局面において、ヒトＶ２受容体作動薬である、前記一般式（Ｉ）で表される芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物に関する。【００２６】
さらに別の局面において、前記一般式（Ｉ）で表される芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有することを特徴とする、尿崩症（より好ましくは中枢性尿崩症）、夜間頻尿、夜尿症、過活動膀胱、血友病またはフォンウィルブランド病の治療または予防剤に関する。【００２７】
さらに別の局面において、Ｖ２受容体作動薬以外の尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬および夜尿症治療薬から選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる、前記一般式（Ｉ）で表される芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物に関する。【００２８】
さらに別の局面において、Ｖ２受容体作動薬以外の尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬、夜尿症治療薬および過活動膀胱治療薬から選択される薬剤が、α1遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、Ｋ−チャネルオープナー、知覚神経抑制剤、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗アレルギー薬である、前記一般式（Ｉ）で表される芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物に関する。選択される薬剤としては、好適にはα1遮断薬、カルシウム拮抗薬、Ｋ−チャネルオープナー、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬である。【００２９】
さらに別の局面において、尿崩症（より好ましくは中枢性尿崩症）、夜間頻尿、夜尿症、過活動膀胱、血友病またはフォンウィルブランド病の治療または予防剤を製造するための、前記一般式（Ｉ）で表される芳香族アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用に関する。【００３０】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｖ２受容体刺激作用は、ヒトＶ２受容体を発現させた細胞を用いることにより確認することができ、本発明の化合物は強いＶ２受容体刺激作用を有することが確認された。また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、低浸透圧溶液還流ラットを用いた抗利尿作用確認試験により、強い抗利尿作用を発揮することが確認された。【００３１】
本発明において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。【００３２】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子であり、さらに好適には塩素原子またはフッ素原子である。【００３３】
「Ｃ１−６アルキル基」または「Ｃ１−６アルキル−」とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖または枝分かれ状のアルキル基を意味する。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７におけるＣ１−６アルキル基は、好適には「Ｃ１−３アルキル基」で表される炭素数１〜３のアルキル基であり、さらに好適には、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基ある。Ｒ２におけるＣ１−６アルキル基は、好適には「Ｃ１−３アルキル基」で表される炭素数１〜３のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基である。【００３４】
「ハロ（Ｃ１−６アルキル）基」または「ハロ（Ｃ１−６アルキル）−」とは、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基等の、１〜３個の同種または異種の上記ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。好適には、フッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、さらに好適にはトリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である。【００３５】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」または「Ｃ３−１０シクロアルキル−」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の炭素数３〜１０の単環性脂肪族アルキル基、或いはベンゼン環が縮環したシクロペンチル基またはシクロヘキシル基を意味する。【００３６】
「ヘテロシクロアルキル基」または「ヘテロシクロアルキル−」とは、環内に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選択される一種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する３〜７員の複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロピリミジニル基などが挙げられる。【００３７】
「Ｃ１−６アルコキシ基」または「Ｃ１−６アルコキシ−」とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の、直鎖または枝分かれ状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味する。好適には炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好適にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基である。【００３８】
「Ｃ２−７アシル基」とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアシル基を意味する。【００３９】
「Ｃ６−１０アリール基」または「Ｃ６−１０アリール−」とは、非置換もしくは以下のＣ群からから独立して選択される１〜５個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基等の炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を意味する。好適には非置換若しくは以下のＣ群からから独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基である。
（Ｃ）：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＯＷ１、−ＯＣＯＷ２、−ＣＯＯＷ３、−ＮＷ４Ｗ５、−ＮＷ６ＣＯＷ７、−ＣＯＮＷ８Ｗ９、−ＳＯ２ＮＷ１０Ｗ１１または−ＮＷ１２−ＳＯ２Ｗ１３であり、Ｗ１〜Ｗ１３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、若しくはＣ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）基であるか、または、Ｗ４およびＷ５、Ｗ６およびＷ７、Ｗ８およびＷ９、Ｗ１０およびＷ１１並びにＷ１２およびＷ１３は結合している窒素原子を含めて脂環式アミノ基を形成しても良い。【００４０】
「Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）基」とは、上記Ｃ６−１０アリール基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味する。好適には、非置換もしくはベンゼン環が上記のＣ群からから独立して選択される１〜３個の基で置換されるベンジル基またはフェネチル基である。【００４１】
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」とは、上記Ｃ６−１０アリール基で置換された、（Ｃ６−１０アリール）−Ｏ−で表される基を意味する。好適には、非置換もしくはベンゼン環が上記のＣ群からから独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェノキシ基である。【００４２】
「ヘテロアリール基」とは、チアゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チオジアゾール、テトラゾール、フラザン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個結合部位以外の環内に含む５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基、又はインドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン、フタルイミド等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個結合部位以外の環内に含む５又は６員環と６員環が縮合した芳香族ヘテロ環基を意味し、これら芳香族ヘテロ環基は、非置換若しくは上記のＣ群から独立して選択される１〜４個の基で置換される。また、これらの芳香族複素環基の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基など）。好適には５〜６員環の上記芳香族へテロ環である。前記一般式（Ｉ）で表される化合物のＢ環におけるヘテロアリール基は、好ましくは５員環の上記芳香族ヘテロ環である。【００４３】
「Ｃ６−１０アリールカルボニル基」とは、上記Ｃ６−１０アリール基で置換されたカルボニル基をいい、ベンゾイル基、１−ナフチルカルボニル基、２−ナフチルカルボニル基等の（Ｃ６−１０アリール）−ＣＯ−で表される基を意味する。好適には非置換もしくはベンゼン環が上記のＣ群からから独立して選択される１〜３個の基で置換されるベンゾイル基である。【００４４】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、上記Ｃ１−６アルキル基で置換されたスルホニル基をいい、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基等の、（Ｃ１−６アルキル）−ＳＯ２−で表される基を意味する。【００４５】
「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」とは、上記のＣ６−１０アリール基で置換されたスルホニル基をいい、（Ｃ６−１０アリール）−ＳＯ２−で表される基を意味する。好適には非置換もしくはベンゼン環が上記のＣ群からから独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニルスルホニル基である。【００４６】
「Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基」とは、上記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味する。好適にはメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、３−メトキシプロポキシ基、３−エトキシプロポキシ基であり、さらに好適にはメトキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基である。【００４７】
「Ｃ６−１０アリールオキシ（Ｃ１−６アルキル）基」とは、上記Ｃ６−１０アリールオキシ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味する。好適には、非置換もしくはベンゼン環が上記のＣ群からから独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェノキシメチル基または２−フェノキシエチル基である。【００４８】
「Ｃ６−１０アリール〔Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）〕基」とは、上記Ｃ６−１０アリール基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基を意味する。【００４９】
「ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基」とは、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基等の、水酸基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味する。好適にはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基である。【００５０】
「ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル基」とは、上記ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味する。好適には、フッ素原子で置換された上記ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基である。【００５１】
「脂環式アミノ基」または「脂環式アミノ−」とは、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、３−ヒドロキシ−１−ピロジニル基、３−メチル−１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、１−イミダゾリジニル基、１−ピペラジニル基、ピラゾリジニル基等の、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される１個のヘテロ原子を環内に有していてもよい、５又は６員環の脂肪族環状アミノ基を意味し、上記のＣ群からから独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。【００５２】
「Ｃ１−４アルキレン基」とは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などの炭素数１〜４の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基を意味する。好適には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。【００５３】
「脂環式アミノ（Ｃ２−７アシル）基」とは、上記脂環式アミノ基で置換されたＣ２−７アシル基を意味する。【００５４】
「ヒドロキシ（Ｃ３−１０シクロアルキル）基」とは、２−ヒドロキシクロプロピル基、２−ヒドロキシシクロブチル基、３−ヒドロキシシクロブチル基、２−ヒドロキシシクロペンチル基、３−ヒドロキシシクロペンチル基、２−ヒドロキシシクロヘキシル基、３−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基等の、水酸基で置換された上記Ｃ３−１０シクロアルキル基を意味する。好適には２−ヒドロキシシクロペンチル基である。【００５５】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）基」とは、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。【００５６】
「カルボキシ（Ｃ１−６アルキル）基」とは、カルボキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。【００５７】
「Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基」とは、上記Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたＣ２−７アシル基を意味する。【００５８】
「ヘテロアリールカルボニル基」とは、上記ヘテロアリール基で置換されたある簿にる基を意味する。【００５９】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の幾何学異性が存在する場合、本発明はそのｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、それらの混合物のいずれも包含する。さらに本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。【００６０】
本発明において、プロドラッグとは、薬理学的に許容できる通常プロドラッグにおいて使用される基で親化合物を修飾した化合物をいい、例えば、安定性や持続性の改善等の特性が付与され、生体内で親化合物に変換されて効果を発現することが期待できる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、前記一般式（Ｉ）で表される化合物における水酸基、カルボキシ基、アミノ基、その他プロドラッグ化の可能な基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。（「月刊薬事  医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月号臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９−７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐ．６７−１７３参照）。【００６１】
例えば、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボキシ基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボキシ基の水素原子と、以下のような基：Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基など）；Ｃ２−７アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６アルキル）基（例えば、１−シクロヘキシルオキシカルボニルエチル基など）；Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）；１−（Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ）エチル基（例えば、１−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルオキシ）エチル基など）；または３−フタリジル基との置換により形成されるエステルが挙げられる。【００６２】
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：Ｃ２−７アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）；スクシノイル基；Ｃ２−７アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；またはＣ１−６アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニル基（例えばシクロヘキシルオキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。【００６３】
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、アミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：Ｃ２−７アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；またはＣ１−６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニル基（例えばシクロヘキシルオキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。【００６４】
本発明の別の好ましい実施態様は、一般式（Ｉａ）
【化８】
0004943858.tif 000009
【００６５】
〔式中、Ｒ１１は、水素原子または下記（置換基群Ａ１）から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、
（置換基群Ａ１）水酸基、ハロゲン原子、チオール基、シアノ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、−ＣＯＯＲＡ１〔式中のＲＡ１は水素原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）基である〕、−ＣＯＮＨＮＲＡ２ＲＡ３（式中のＲＡ２及びＲＡ３は独立して水素原子、Ｃ２−７アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基またはＣ６−１０アリールカルボニル基である）、−ＣＯＮＲＡ４１ＲＡ５１〔式中のＲＡ４１は水素原子であり、ＲＡ５１はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヘテロアリール基またはＣ６−１０アリール基である〕、−ＮＲＡ６ＲＡ７（式中のＲＡ６が水素原子である場合、ＲＡ７はＣ２−７アシル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基であるか、或いはＲＡ６がＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、ヘテロアリールカルボニル基である場合、ＲＡ７はＣ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基である）、−ＳＯ２ＮＲＡ８ＲＡ９（式中のＲＡ８は水素原子であり、ＲＡ９はＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基である）、ヘテロシクロアルキル基、一般式
【化９】
0004943858.tif 000010
【００６６】
〔式中のＢ環はＣ６−１０アリール基またはヘテロアリール基であり、ＲＢ２は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、−ＣＯＯＲＢ２１〔式中のＲＢ２１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）基である〕、−ＣＯＮＲＢ２２ＲＢ２３〔式中のＲＢ２２及びＲＢ２３は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基であるか、或いは−ＮＲＢ２２ＲＢ２３が脂環式アミノ基を形成する〕、−ＮＲＢ２４ＲＢ２５（式中のＲＢ２４及びＲＢ２５は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アシル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、或いは−ＮＲＢ２４ＲＢ２５が脂環式アミノ基を形成する）、−ＳＯ２ＮＲＢ２６ＲＢ２７（式中のＲＢ２６及びＲＢ２７は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基、或いは−ＮＲＢ２６ＲＢ２７が脂環式アミノ基を形成する）であり、Ｍ２２は、単結合またはＣ１−４アルキレン基である〕で表される基、及び一般式【００６７】
【化１０】
0004943858.tif 000011
若しくは
【化１１】
0004943858.tif 000012
〔式中のＱ１は、−ＮＲＣ−（式中のＲＣは水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）であり、ｍは、１〜４の整数である〕で表される基
Ｒ２２は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ３１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４１、Ｒ５１、Ｒ６１は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロ（Ｃ１−３アルキル）基であり、
Ｒ７１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲＤ１１ＲＤ２２（式中のＲＤ１１及びＲＤ２２は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基或いは−ＮＲＤ１１ＲＤ２２が脂環式アミノ基を形成する）、−Ｏ−ＲＤ３３〔式中のＲＤ３３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アシルオキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル基である〕、Ｃ６−１０アリール〔Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）〕基であり、
Ｍ１１は、単結合またはＣ１−４アルキレン基であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲＦ（式中のＲＦは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロ（Ｃ１−６アルキル）基を示す）である〕
で表される芳香族アミド誘導体である。【００６８】
前記一般式（Ｉａ）で表される化合物において、
Ｒ１１は、好ましくは水素原子または下記（置換基群Ａ２）から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、
（置換基群Ａ２）水酸基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、−ＣＯＯＲＡ１〔式中のＲＡ１は水素原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）基である〕、−ＣＯＮＲＡ４１ＲＡ５１〔式中のＲＡ４１は水素原子であり、ＲＡ５１はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヘテロアリール基またはＣ６−１０アリール基である〕および一般式【００６９】
【化１２】
0004943858.tif 000013
【００７０】
〔式中のＢ環はＣ６−１０アリール基またはヘテロアリール基であり、ＲＢ３は水素原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、−ＣＯＯＲＢ２１〔式中のＲＢ２１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）基である〕、−ＣＯＮＲＢ２２ＲＢ２３〔式中のＲＢ２２及びＲＢ２３は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基であるか、或いは−ＮＲＢ２２ＲＢ２３が脂環式アミノ基を形成する〕、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基であり、Ｍ２２は、単結合またはＣ１−４アルキレン基である〕で表される基、
Ｒ２２は好ましくは水素原子であり、
Ｒ３１は好ましくは水素原子であり、
Ｒ４１、Ｒ５１、Ｒ６１は好ましくは、それぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ７１は好ましくはヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲＤ１１ＲＤ２２（式中のＲＤ１１及びＲＤ２２は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基であるか、或いは−ＮＲＤ１１ＲＤ２２が脂環式アミノ基を形成する）、−Ｏ−ＲＤ３３〔式中のＲＤ３３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アシルオキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基またはハロ（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル基である〕またはＣ６−１０アリール〔Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）〕基であり、より好ましくはＣ６−１０アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲＤ１１ＲＤ２２（式中のＲＤ１１及びＲＤ２２は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基であるか、或いは−ＮＲＤ１１ＲＤ２２が脂環式アミノ基を形成する）、−Ｏ−ＲＤ３３〔式中のＲＤ３３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アシルオキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基またはハロ（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル基である〕であり、
Ｍ１１は好ましくはＣ１−４アルキレン基であり、
Ｙは好ましくはＣＲＦ（式中のＲＦは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロ（Ｃ１−６アルキル）基を示し、ＲＦはより好ましくは水素原子である）である。【００７１】
上記Ｒ１１における（置換基群Ａ２）として挙げた置換基のうち、下記に挙げた（置換基群Ａ３）に挙げた置換基がさらにより好ましい。
（置換基群Ａ３）水酸基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、−ＣＯＯＲＡ１〔式中のＲＡ１は水素原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）基である〕、−ＣＯＮＲＡ４１ＲＡ５１〔式中のＲＡ４１は水素原子であり、ＲＡ５１はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヘテロアリール基またはＣ６−１０アリール基である〕および一般式【００７２】
【化１３】
0004943858.tif 000014
【００７３】
〔式中のＢ環はＣ６−１０アリール基またはヘテロアリール基であり、ＲＢ４は水素原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロ（Ｃ１−６アルキル）基であり、Ｍ２２は、単結合またはＣ１−４アルキレン基である〕で表される基。【００７４】
本発明の好ましい実施様態の具体例としては、実施例に記載の化合物等を例示することができる。中でも、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
0004943858.tif 000015
0004943858.tif 000016
0004943858.tif 000017
【００７５】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下のスキーム１〜６に示した方法若しくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法若しくはそれらに準じた方法等に従い製造することができる。尚、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、脱離に関しては例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」（Ｇｒｅｅｎ＆Ｗｕｔｓ著編）に記載の方法を挙げることができる。【００７６】
以下に代表的な製造方法を示す。下記各スキームにおける各工程は、多段階の反応を組みあわて実施される場合もあり、当業者が通常選択しうる複数の工程を組み合わせても良い。【００７７】
【化１４】
0004943858.tif 000018
（式中のＸ１はハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基であり、Ｘ２はハロゲン原子であり、Ｒ１１１は、保護基を有していても良い下記（置換基群Ａ）から選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、
（置換基群Ａ）水酸基、ハロゲン原子、チオール基、シアノ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、−ＣＯＯＲＡ１〔式中のＲＡ１は水素原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）基である〕、−ＣＯＮＨＮＲＡ２ＲＡ３（式中のＲＡ２及びＲＡ３は独立して水素原子、Ｃ２−７アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基またはＣ６−１０アリールカルボニル基である）、−ＣＯＮＲＡ４ＲＡ５〔式中のＲＡ４及びＲＡ５は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヘテロアリール基またはＣ６−１０アリール基であるか、或いは−ＮＲＡ４ＲＡ５が脂環式アミノ基を形成する〕、−ＮＲＡ６ＲＡ７（式中のＲＡ６及びＲＡ７は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アシル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、ヘテロアリールカルボニル基、或いは−ＮＲＡ６ＲＡ７が脂環式アミノ基を形成する）、−ＳＯ２ＮＲＡ８ＲＡ９（式中のＲＡ８及びＲＡ９は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基である）、Ｃ３−１０シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、一般式
【化１５】
0004943858.tif 000019
〔式中のＢ環はＣ６−１０アリール基またはヘテロアリール基であり、ＲＢ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、−ＣＯＯＲＢ１１〔式中のＲＢ１１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）基である〕、−ＣＯＮＲＢ１２ＲＢ１３〔式中のＲＢ１２及びＲＢ１３は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基であるか、或いは−ＮＲＢ１２ＲＢ１３が脂環式アミノ基を形成する〕、−ＮＲＢ１４ＲＢ１５（式中のＲＢ１４及びＲＢ１５は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アシル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールスルホニル基、或いは−ＮＲＢ１４ＲＢ１５が脂環式アミノ基を形成する）、−ＳＯ２ＮＲＢ１６ＲＢ１７（式中のＲＢ１６及びＲＢ１７は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基、或いは−ＮＲＢ１６ＲＢ１７が脂環式アミノ基を形成する）であり、Ｍ２は、単結合またはＣ１−４アルキレン基である〕で表される基、及び一般式
【化１６】
0004943858.tif 000020
若しくは
【化１７】
0004943858.tif 000021
〔式中のＱは、−Ｏ−または−ＮＲＣ−（式中のＲＣは水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）であり、ｍは、１〜４の整数である〕で表される基で表される基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｍ１およびＹは前記と同じ意味を持つ）【００７８】
工程１−１
一般式（Ｖ）で表される化合物と、一般式Ｒ１１１−Ｍ１−Ｘ１で表される反応性官能的誘導体（ＶＩ）もしくは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカルボキシラートとを、塩基存在下溶媒中反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、４−ジメチルアミノピリジン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等を挙げることができる。塩基は化合物（Ｖ）に対して１〜５等量用いるのが望ましい。反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【００７９】
工程１−１は、所望により、当業者が通常採択しうる工程、例えば、下記に挙げる工程を適宜選択したり、順序を変えることにより実施することができる。【００８０】
反応（ａ）：還元反応
反応（ｂ）：加水分解反応
反応（ｃ）：Ｒ１１１における−ＣＯＯＨを、−ＣＯＮＨＮＲＡ２ＲＡ３（式中のＲＡ２、ＲＡ３は前記と同じ意味をもつ）、または−ＣＯＮＲＡ４ＲＡ５（式中のＲＡ４、ＲＡ５は前記と同じ意味をもつ）へ誘導する反応
反応（ｄ）：Ｒ１１１におけるシアノ基をテトラゾリル基に変換する反応
反応（ｅ）：Ｒ１１１における−ＣＯＯＨをエステル化する反応
反応（ｆ）：Ｒ１１１におけるエステル基またはカルバモイル基を、１，２，４−オキサジアゾール基に変換する反応
反応（ｇ）：Ｒ１１１における−ＣＯＮＨＮＲＡ２ＲＡ３（式中のＲＡ２、ＲＡ３は前記と同じ意味をもつ）を１，３，４−オキサジアゾール基に変換する反応
反応（ｈ）：Ｒ１１１におけるカルバモイル基をシアノ基へ変換する方法
反応（ｉ）：水酸基をアルキル化する反応
反応（ｊ）：水酸基をアミノ基に変換する反応
反応（ｋ）：アミノ基をアミド化する反応
反応（ｌ）：酸化反応
反応（ｍ）：加水素分解する反応
反応（ｎ）：Ｒ１１１が−ＣＯＮＨＲＡ１０（式中のＲＡ１０はヒドロキシＣ１−６アルキル基であり、ただし水酸基の置換位置はβ位である）であり、Ｍ１がＣ１−４アルキレン基である場合、この−ＣＯＮＨＲＡ１０を、オキサゾリンに変換する反応
反応（ｏ）：Ｒ１１１におけるシアノ基を１，２，４−オキサジアゾール基に変換する反応
反応（ｐ）：ＣＯＯＨをウレア基に変換する反応
反応（ｑ）：エステル基をヒドラジド基に変換する反応【００８１】
反応（ａ）の還元反応は、当業者が通常採択しうる還元反応を用いることができる。例えば、金属・金属塩、ヒドリド化合物、酵素・微生物等を用いる還元反応を挙げる事が出来、これらは、丸善株式会社出版の「実験化学講座（第４版）」日本化学編、第２６巻（１９９０年）等に記載の方法により行うことができる。【００８２】
反応（ｂ）のカルボン酸誘導体（エステル・ラクトン・酸ハロゲン化物・酸無水物・酸アミド・酸ヒドラジド・ニトリル等）を加水分解する反応は、当業者が通常採択しうる加水分解反応を用いることができる。例えば、酸・アルカリ加水分解、ハロゲンイオン・チオラート等を用いる中性条件の加水分解、触媒的加水分解を挙げる事が出来、例えば、丸善株式会社出版の「実験化学講座（第４版）」日本化学編、第２２巻（１９９０年）、「実験化学講座（第４版）」日本化学編、第２６巻（１９９０年）等に記載の方法により行うことができる。【００８３】
反応（ｃ）のカルボン酸またはその反応性官能的誘導体（酸ハロゲン化物・酸無水物・活性エステル等）のアミドへの誘導化は、当業者が通常採択しうるアミド化反応を用いることが出来、例えば、カルボキシル基またはその反応性官能的誘導体とヒドラジン誘導体〔例えば、ＮＨ２ＮＲＡ２ＲＡ３（式中のＲＡ２、ＲＡ３は前記と同じ意味をもつ）〕またはアミン誘導体〔例えば、ＮＨＲＡ４ＲＡ５（式中のＲＡ４、ＲＡ５は前記と同じ意味をもつ）〕とによりアミド化することにより、−ＣＯＮＨＮＲＡ２ＲＡ３（式中のＲＡ２、ＲＡ３は前記と同じ意味をもつ）、−ＣＯＮＲＡ４ＲＡ５（式中のＲＡ４、ＲＡ５は前記と同じ意味をもつ）へ誘導することができる。例えば、丸善株式会社出版の「実験化学講座（第４版）」日本化学編、第２２巻（１９９０年）等に記載の方法により行うことができる。【００８４】
反応（ｄ）のシアノ基（ニトリル基、ハロゲノシアン、アルコキシシアン等）またはカルボン酸アミドラゾンをテトラゾリル基に変換する反応は、当業者が通常採択しうる閉環反応を用いることが出来、例えば、丸善株式会社出版の「新編  ヘテロ環化合物」山中宏ら著、応用編、（２００４年）等に記載の方法により行うことができる。【００８５】
反応（ｅ）のカルボン酸をエステル化する反応は、当業者が通常採択しうるエステル化反応を用いることができる。例えば、酸触媒によるカルボン酸とアルコールのエステル化、反応性官能的誘導体（酸ハロゲン化物・酸無水物・活性エステル等）とアルコールとのエステル化、塩基存在下または非存在下でのアルキル化剤によるエステル化等が挙げられ、例えば、丸善株式会社出版の「実験化学講座（第４版）」日本化学編、第２２巻（１９９０年）等に記載の方法により行うことができる。【００８６】
反応（ｆ）のエステル基またはカルバモイル基を１，２，４−オキサジアゾールに変換する反応は、当業者が通常採択しうる閉環反応を用いることができる。例えば、エステル誘導体とアミドキシム誘導体を塩基存在下反応させることにより行うことができる。用いる溶媒としては、水、トルエン、エタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。反応温度および反応時間は、通常室温〜溶媒還流温度および１０分〜１２時間である。【００８７】
反応（ｇ）のアシルヒドラジドまたはその誘導体−ＣＯＮＨＮＲＡ２ＲＡ３（式中のＲＡ２、ＲＡ３は前記と同じ意味をもつ）を１，３，４−オキサジアゾール基に変換する反応は、当業者が通常採択しうるＰａａｌ−Ｋｎｏｒｒ型閉環反応を用いることができる。例えば、講談社出版の「新編  ヘテロ環化合物」山中宏ら著、応用編（２００４年）（出版社名を記載する）等に記載の方法により行うことができる。【００８８】
反応（ｈ）のカルバモイル基をシアノ基へ変換する方法は、当業者が通常採択しうる脱水反応を用いることができる。例えば、有機溶媒、アシル化剤・スルホニル化剤、塩基、脱水剤とを適宜組み合わせて脱水させる事が出来る。用いる有機溶媒としては、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。アシル化剤・スルホニル化剤としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。また、脱水剤としては、五酸化二リン、塩化ホスホリル等が挙げられる。反応温度及び反応時間は、通常室温〜溶媒還流温度および１０分〜１２時間である。これらは、例えば、丸善株式会社出版の「新実験化学講座」日本化学編、第１４巻ＩＩＩ（１９７８年）等に記載の方法により行うことができる。【００８９】
反応（ｉ）の水酸基をエーテルに変換する反応は、当業者が通常採択しうる反応を用いることができ、例えば、丸善株式会社出版の「実験化学講座（第４版）」日本化学編、第２０巻（１９９０年）等に記載の方法により行うことができる。【００９０】
反応（ｊ）の水酸基をアミノ基に変換する反応は、当業者が通常採択しうる反応を用いることができる。水酸基の直接的なアミノ基への変換反応は、酸化銅（Ｉ）やジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）等の金属触媒存在を用いて行なうことが出来る。他方、水酸基を良脱離基に変換した後、アミノ基に変換する事もできる。良脱離基としては、ヨウ素・臭素・塩素等ハロ基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等を挙げる事ができ、例えば、丸善株式会社出版の「実験化学講座（第４版）」日本化学編、第２０巻（１９９０年）等に記載の方法により行うことができる。【００９１】
反応（ｋ）のアミノ基をアミド化する反応は、当業者が通常採択しうるアミド化反応を用いることができ、例えば、丸善株式会社出版の「実験化学講座（第４版）」日本化学編、第２２巻（１９９０年）等に記載の方法により行うことができる。【００９２】
反応（ｌ）の酸化反応は、当業者が通常採択しうる酸化反応を用いることができる。例えば、金属酸化剤、過酸・過酸化物、接触脱水素反応に用いる金属触媒等を用いて化学量論的または触媒的に行なうことができ、例えば、丸善株式会社出版の「実験化学講座（第４版）」日本化学編、第２３巻（１９９０年）等に記載の方法により行うことができる。【００９３】
反応（ｍ）の加水素分解する反応は、当業者が通常採択しうる還元反応を用いることができる。例えば、有機溶媒中、金属触媒存在下、水素雰囲気下にて行われる。金属触媒としては、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金等が挙げられ、有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸、エタノール等が挙げられる。反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。これらは、例えば、丸善株式会社出版の「実験化学講座（第４版）」日本化学編、第２６巻（１９９０年）等に記載の方法により行うことができる。【００９４】
反応（ｎ）のβ−ヒドロキシアミノアシル基を、オキサゾリンに変換する反応は、当業者が通常採択しうる閉環反応を用いることができる。例えば、有機溶媒中、脱水条件下にて行うことができる。脱水条件としては、塩化オキサリル・塩化チオニル・Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬等活性化剤単独またはメタンスルホニルクロリド・無水トリフルオロ酢酸等とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン・ピリジン等塩基とを組み合わせて行なうことが出来る。反応温度および反応時間は、通常氷冷下〜溶媒還流温度および１０分〜１２時間である。【００９５】
反応（ｏ）：シアノ基を１，２，４−オキサジアゾール基に変換する反応は、当業者が通常採択しうる閉環反応を用いることが出来る。講談社出版の「新編  ヘテロ環化合物」山中宏ら著、応用編（２００４年）等に記載の方法により行い、例えば、シアノ基をイミドに変換した後に酸性条件下・塩基性条件下・加熱条件下等で閉環して１，２，４−オキサジアゾール基に変換することが出来る。【００９６】
反応（ｐ）：カルボン酸をウレア基に変換する反応は、当業者が通常採択しうる反応を用いることが出来る。例えば、カルボキシル基またはその反応性官能的誘導体とアジ化ジフェニルホスホリル、またはアジ化ナトリウムとを反応させた結果得られるアシルアジド誘導体をアミン誘導体と反応させることにより行うことができる。【００９７】
反応（ｑ）：エステル基をヒドラジド基に変換する反応は、当業者が通常採択しうる反応を用いることが出来る。例えば、エステル誘導体とヒドラジン誘導体とを有機溶媒中加熱還流下反応させることにより行うことができる。用いる溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。【００９８】
工程１−２
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物と、一般式（ＶＩＩＩ）で表される反応性官能的誘導体とを、溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン等の塩基存在下、縮合し、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。反応性官能的誘導体としては、化合物（ＶＩＩ）に対し０．５〜１．５等量用いるのが望ましく、塩基は化合物（ＶＩＩ）に対し１〜５等量用いるのが望ましい。【００９９】
工程１−２においては、所望により、当業者が通常採択しうる工程、例えば、上記に挙げた反応（ａ）〜（ｑ）の工程を適宜選択したり、順序を変えることにより実施することができる。【０１００】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記のスキーム２の方法によっても製造することができる。【０１０１】
【化１８】
0004943858.tif 000022
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１１、Ｍ１、Ｙ、Ｘ１およびＸ２は前記と同じ意味を持つ）【０１０２】
工程２−１
一般式（Ｖ）で表される化合物と、一般式（ＶＩＩＩ）で表される反応性官能的誘導体とを、溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン等の塩基存在下縮合し、前記一般式（ＩＸ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。反応性官能的誘導体としては、化合物（Ｖ）に対し０．５〜１．５等量用いるのが望ましく、塩基は化合物（Ｖ）に対し１〜５等量用いるのが望ましい。【０１０３】
工程２−２
一般式（ＩＸ）と、一般式Ｒ１１１−Ｍ１−Ｘ１で表される反応性官能的誘導体（ＶＩ）とを、塩基存在下溶媒中縮合させ、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等を挙げることができる。塩基は化合物（ＩＸ）に対して１．０〜５．０等量用いるのが望ましい。反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１０４】
工程２−２においては、所望により、当業者が通常採択しうる工程、例えば、上記に挙げた反応（ａ）〜（ｑ）の工程を適宜選択したり、順序を変えることにより実施することができる。【０１０５】
上記スキームで使用する、一般式（Ｖ）で表される原料は、文献記載の方法若しくはそれに準じる方法で製造することができ、例えば下記のスキーム３に示す方法で製造することができる。【０１０６】
【化１９】
0004943858.tif 000023
（式中のＲ２３はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＸ１は前記と同じ意味をもつ）【０１０７】
工程３−１
一般式（Ｘ）で表される化合物を、一般式（ＸＩ）で表される反応性官能的誘導体を用いて、溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウム等の塩基存在下、アルキル化し、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などが挙げられる。一般式（ＸＩ）で表される反応性官能的誘導体、塩基はいずれも化合物（Ｘ）に対して１〜５等量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１０８】
工程３−２
一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を、溶媒中、水素ガス雰囲気下にて金属触媒存在下還元し、必要に応じ脱保護することにより化合物（Ｖ）を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、金属触媒としてはパラジウム−炭素、ラネーニッケル等を挙げることができる。触媒は化合物（ＸＩＩ）に対して触媒量〜１倍量用いるのが望ましい。反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１０９】
また、前記一般式（ＶＩＩ）で表される原料は、下記のスキーム４の方法によっても製造することができる。【０１１０】
【化２０】
0004943858.tif 000024
【０１１１】
（式中のＰＧは、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基等のアミノ基の保護基であり、Ｒ１１１、Ｒ２、Ｒ３、Ｍ１およびＸ１は前記と同じ意味をもつ）【０１１２】
工程４−１
一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物とを、溶媒中、１−エチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩またはジシクロへキシルカルボジイミド等の縮合剤存在下、必要に応じ４−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミン等の塩基を添加し、縮合し、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、前記一般式（ＸＶ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、それらの混合溶媒などが挙げられる。一般式（ＸＩＶ）で表される化合物、縮合剤および塩基はいずれも化合物（ＸＩＩＩ）に対して１〜５等量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１１３】
工程４−２
前記一般式（ＸＶ）で表される化合物を、溶媒中、炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンまたは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等の配位子存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）等の触媒を用いて環化させ、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、トルエン、キシレン、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は化合物（ＸＶ）に対して１〜５等量用いるのが望ましい。また用いる触媒及び配位子は化合物（ＸＶ）に対して触媒量〜１倍量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１１４】
また、前記一般式（Ｖ）で表される原料は、下記のスキーム５に示す方法によっても製造することができる。【０１１５】
【化２１】
0004943858.tif 000025
【０１１６】
（式中のＰＧ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２３およびＸ１は前記と同じ意味をもつ）【０１１７】
工程５−１
前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＩ）で表される反応性官能的誘導体を用いて、溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウム等の塩基存在下、アルキル化し、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などが挙げられる。一般式（ＸＩ）で表される反応性官能的誘導体、塩基はいずれも化合物（ＸＶＩ）に対して１〜５等量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１１８】
工程５−２
一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、溶媒中、必要に応じ水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の塩基存在下、或いは濃塩酸または濃硫酸等の酸存在下に環化し、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、前記一般式（Ｖ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は化合物（ＸＶＩＩ）に対して１〜５等量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１１９】
上記スキームで使用する、一般式（ＶＩＩＩ）で表される反応性官能的誘導体は、文献既知の方法若しくはそれに準じる方法で製造することができ、例えば、下記のスキーム６に示す方法で製造することができる。【０１２０】
【化２２】
0004943858.tif 000026
【０１２１】
（式中のＲ２３は前記と同じ意味であり、Ｒ７３は２，２，２−トリフルオロエチル基、ω−ベンジルオキシアルキル基、ω−アシルオキシアルキル基等であり、Ｔはナトリウム原子、カリウム原子またはリチウム原子であり、Ｒ２４はＣ６−１０アリール基であり、Ｒ１１１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲＤ１、ＲＤ２、Ｍ１、Ｘ１およびＸ２は前記と同じ意味をもつ）【０１２２】
工程６−１
本工程は以下に記す（ａ）または（ｂ）の方法により行うことができる。【０１２３】
（ａ）一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、溶媒中、水素ガス雰囲気下、酸の存在下／非存在下にて金属触媒を用いて還元し、必要に応じ脱保護することにより化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。酸としては、塩酸、酢酸等を挙げることができ、金属触媒としてはパラジウム−炭素、ラネーニッケル等を挙げることができる。用いる触媒は化合物（ＸＶＩＩＩ）に対して触媒量〜１倍量が望ましい。反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１２４】
（ｂ）前記一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、溶媒中、塩酸、硫酸、塩化アンモニウムなどの酸性条件下、鉄、亜鉛等の金属若しくは塩化第一錫等の金属塩を用いて還元し、必要に応じ脱保護することにより化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げることができる。金属若しくは金属塩はいずれも化合物（ＸＶＩＩＩ）に対して１〜５等量用いるのが望ましい。反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１２５】
工程６−２
一般式（ＸＸ）で表される化合物を、溶媒中または溶媒非存在下、塩化ホスホリルまたは臭化ホスホリルなどのリンハロゲン化合物を用いてハロゲン化し、必要に応じ脱保護することにより化合物（ＸＸＩ）を得ることができる。リンハロゲン化合物は化合物（ＸＸ）に対して１〜５等量用いるのが望ましい。反応温度は通常−２０℃〜リンハロゲン化合物還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１２６】
工程６−３
一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を、溶媒中、アジ化ナトリウムまたはアジ化リチウムなどのアジド化剤を用いてアジド化し、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などが挙げられる。アジド化剤は化合物（ＸＸＩ）に対して１〜５等量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１２７】
工程６−４
前記一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を、溶媒中、水素ガス雰囲気下にて金属触媒存在下還元し、必要に応じ脱保護することにより化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、金属触媒触媒としてはパラジウム−炭素、酸化白金等を挙げることができる。用いる触媒は化合物（ＸＸＩＩ）に対して触媒量〜１倍量が望ましい。反応温度は通常−２０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１２８】
工程６−５
本工程は以下に記す（ａ）若しくは（ｂ）の方法により行うことができる。【０１２９】
（ａ）前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物と、一般式（ＸＸＶＩ  Ｈ−ＮＲＤ１ＲＤ２）で表される化合物とを、溶媒中、炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンまたは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等の配位子存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）等の触媒を用いて反応させ、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、トルエン、キシレン、それらの混合溶媒などが挙げられる。一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物および塩基はいずれも化合物（ＸＸＩ）に対して１〜５等量が望ましい。また触媒及び配位子は化合物（ＸＸＩ）に対して触媒量〜１倍量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１３０】
（ｂ）前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＶＩ  Ｈ−ＮＲＤ１ＲＤ２）で表される化合物を用いて、溶媒中、必要に応じトリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の塩基存在下、アミノ化し、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、前記一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。用いる一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物、塩基はいずれも化合物（ＸＸＩ）に対して１〜５等量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。また該反応は、銅、銅塩などの触媒を用い、促進することができる。【０１３１】
工程６−６
本工程は以下に記す（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）のいずれかの方法により行うことができる。【０１３２】
（ａ）前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物と一般式（ＸＸＶＩＩ）で表されるグリニャール試薬（Ｒ２４ＭｇＸ２）とを、溶媒中、反応させ、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などが挙げられる。一般式（ＸＸＶＩＩ）で表されるグリニャール試薬はいずれも化合物（ＸＸＩ）に対して１〜５等量用いるのが望ましい。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１３３】
（ｂ）前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物と一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される有機リチウム試薬（Ｒ２４Ｌｉ）とを、溶媒中、反応させ、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、前記一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などが挙げられる。一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるアルキルリチウムはいずれも化合物（ＸＸＩ）に対して１〜５等量用いるのが望ましい。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１３４】
（ｃ）前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を、溶媒中、前記一般式（ＸＸＩＸ）で表されるボロン酸誘導体と、炭酸ナトリウムまたはフッ化セシウム等の塩基およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはジクロロビストリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒存在下に反応させ、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、前記一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、水、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などが挙げられる。用いる塩基は化合物（ＸＸＩ）に対して１〜５等量が望ましい。また用いるパラジウム触媒は化合物（ＸＸＩ）に対して触媒量〜１倍量が望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１３５】
工程６−７
前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物と、一般式（ＸＸＸ  Ｒ７３−Ｏ−Ｔ）で表される金属アルコキシドまたは金属アリールオキシドとを、溶媒中、反応させ、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、前記一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などが挙げられる。一般式（ＸＸＸ）で表される金属アルコキシドまたは金属アリールオキシドはいずれも化合物（ＸＸＩ）に対して１〜５等量用いるのが望ましい。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１３６】
工程６−８
前記一般式（ＸＸ）で表される化合物と、一般式Ｒ１１１−Ｍ１−Ｘ１で表される反応性官能的誘導体（ＶＩ）とを、溶媒中、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム等の塩基存在下、反応させ、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、前記一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などが挙げられる。一般式（ＶＩ）で表される反応性官能的誘導体、塩基はいずれも化合物（ＸＸ）に対して１〜５等量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。また該反応は、よう化ナトリウムまたはよう化カリウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物を添加することにより、促進することができる。【０１３７】
工程６−９
前記一般式（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）または（ＸＸＶ）で表される化合物を、加水分解または加水素分解後、溶媒中、塩化チオニルまたは塩化オキサリル等のハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、必要に応じ保護基の除去を行うことにより、前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される反応性官能的誘導体を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、それらの混合溶媒などが挙げられる。用いるハロゲン化剤は化合物（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）または（ＸＸＶ）に対して１〜２０等量が望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。また該反応に、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを添加することにより、反応を促進することができる。【０１３８】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記のスキーム７の方法によっても製造することができる。【０１３９】
【化２３】
0004943858.tif 000027
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１１、ＲＤ１、ＲＤ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｍ１およびＹは前記と同じ意味を持つ）【０１４０】
工程７−１
工程１−１と同様な方法を用いることで、前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を得ることができる。【０１４１】
工程７−２
工程１−２と同様な方法を用いて、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物と、一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物とを反応させることで、一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物を得ることができる。【０１４２】
工程７−３
工程６−５と同様な方法を用いて、化合物（ＸＸＸＩＩ）と、ＲＤ１、ＲＤ２を適宜保護した化合物（ＸＸＶＩ）で表される化合物とを反応させることで、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。【０１４３】
工程７−４
前記一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物について、必要に応じて保護基の除去を行うことで、前記一般式（Ｉ）を得ることができる。【０１４４】
上記スキームで使用するＲ１１１−Ｍ１−Ｘ１で表される反応性官能的誘導体（ＶＩ）で表される化合物は文献既知の方法、若しくはそれに準じる方法により製造することができる。また、適宜、市販品を用いてもよい。【０１４５】
上記スキームに示す方法により製造することのできる前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて常法に従いその薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの鉱酸等の酸付加塩、ギ酸、酢酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、オレイン酸、乳酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、２−アミノエタノール、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩との塩を挙げることができる。【０１４６】
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、それらは当業者には容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。【０１４７】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。【０１４８】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。【０１４９】
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。【０１５０】
本発明でいうＶ２受容体作動薬とは、Ｖ２受容体を刺激する作用を有し、Ｖ２受容体に対しアゴニスト、またはＶ２受容体のパーシャルアゴニストとして作用することを意味する。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｖ２受容体に対し、アゴニストまたはパーシャルアゴニストとして作用し得る。【０１５１】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、ヒトＶ２受容体結合実験およびＶ２受容体刺激作用測定試験において強力なヒトＶ２受容体刺激作用を示す。それ故、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、尿量を有意に低下させるという抗利尿作用を有する。そのため、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、異常な尿の排出量の増加または排尿回数の増加に由来する疾患の治療または予防薬として適用されうる。尿の排出量の増加または排尿回数の増加に由来する疾患とは、例えば、様々な排尿障害、大量尿を示す疾患を意味し、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、頻尿、尿失禁、遺尿症、尿崩症（例えば、中枢性尿崩症または腎性尿崩症などで、より好ましくは中枢性尿崩症）、夜間頻尿、過活動膀胱（例えば、神経因性過活動膀胱、排尿筋過活動または突発性膀胱過活動など）または夜尿症（例えば、小児夜尿症など）等の治療または予防剤として好適である。また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、血液第ＶＩＩＩ因子及びフォンウィルブランド因子放出作用を有するので出血性疾患の治療または予防を行うことが可能で、例えば、血友病、フォンウィルブランド病、先天的／後天的血小板機能障害または自然発生性出血等の治療または予防剤として好適である。本発明の化合物は、チトクロームＰ−４５０（ＣＹＰ）酵素阻害活性が非常に弱いため、高齢者もしくは他剤と併用する場合でも安心して使用することができるものである。【０１５２】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、Ｖ２受容体作動薬以外の尿崩症、夜間頻尿、夜尿症および過活動膀胱の治療薬から選択される少なくとも１種類の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。これら、Ｖ２受容体作動薬以外の尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬、夜尿症治療薬または過活動膀胱治療薬としては、α1遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、K-チャネルオープナー、知覚神経抑制剤、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗アレルギー薬等が挙げられる。【０１５３】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物と上記の薬剤を１種類又はそれ以上組み合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組み合わせてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。【０１５４】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、１種類又はそれ以上の上記薬剤と組み合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用する薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。【０１５５】
組み合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患について以下の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものでなく、具体的な化合物においてはそのフリー体、及びその薬理学的に許容される塩を含む。【０１５６】
α1遮断薬としては、テラゾシン、ブナゾシン、ウラピジル、タムスロシン、ブニトロロール、ドキサゾシン、プラゾシン、カルベジロール、ベバントロール、ＷＹ−２１９０１、ナフトピジル、アルフゾシン、レボブノロール、シロドシン、ＩＤＲ−１６８０４、フィデュキソシン、ＳＰＭ−９６９、（Ｓ）−ｄｏｘａｚｏｓｉｎまたはＫＲＧ−３３３２等が挙げられる。【０１５７】
抗コリン薬としては、プロピベリン、オキシブチニン、トルテロジンまたはソリフェナシン等が挙げられる。【０１５８】
コリン作動薬としては、ベサコリン等が挙げられる。【０１５９】
鎮痙薬としてはフラボキサート等が挙げられる。【０１６０】
アンチアンドロゲン薬としては、酢酸クロルマジノンまたはアリルエストレノール等が挙げられる。【０１６１】
抗鬱薬としては、イミプラミン等が挙げられる。【０１６２】
カルシウム拮抗薬としては、ファスジル、ニフェジピン、ニモジピン、ニルバジピン、ベプリジル、マニジピン、バルニジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、イスラジピン、ニカルジピン、レルカニジピン、アムロジピン、ニソルジピン、エホニジピン、ガロパミル、ジルチアゼム、シルニジピン、アゼルニジピン、フェロジピン、ラシジピン、アラニジピン、プラニジピン、ラノラジン、ＩＱＢ−８７５Ｄまたはイガニジピン等が挙げられる。【０１６３】
Ｋ−チャネルオープナーとしては、ＮＳ−８、ニコランジル、チリソロール、ピナシジル、レブクロマカリム、ＧＫＥ−８４１、ＰＮＵ−８３７５７、ＮＮ−４１４、ＫＣＯ−９１２、ＡＺＤ−０９４７またはＡＢＴ−５９８等が挙げられる。【０１６４】
知覚神経抑制剤としては、ＫＷ−７１５８等が挙げられる。【０１６５】
β作動薬としては、β２選択的作動薬、β２非選択的作動薬、β３選択的作動薬、β３非選択的作動薬または（β２＋β３）作動薬等が挙げられ、中でもβ３選択的作動薬が好ましい。（β２＋β３）作動薬とは、β２作動作用とβ３作動作用を有するβ作動薬を意味する。また、具体的なβ作動薬としては、マブテロール、リトドリン、フェノテロール、デノパミン、ドカルパミン、クレンブテロール、フォルモテロール、プロカテロール、ピルブテロール、ＫＷＤ−２１８３、キサモテロール、テルブタリン、ツロブテロール、サルメテロール、ドペキサミン、ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ、エフェドリン、メルアドリン、ＳＲ−５８６１１、ａｒｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ、ＣＨＦ−４２２６、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＣ−７４８３、ＹＭ−１７８、ＱＡＢ−１４９、ＴＤ−３３２７、ＬＹ−３６２８８４、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４またはＫＵＬ−７２１１等が挙げられる。【０１６６】
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としては、ドネペジル、イトプリド、リバスチグミン、メトリフォネート、ガランタミン、ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ、ＫＡ−６７２、ＣＨＦ−２８１９、Ｔ−８２、ＥＮ−１０１、ＺＴ−１、ＴＡＫ−８０２またはｌａｄｏｓｔｉｇｉｌ等が挙げられる。【０１６７】
抗アレルギー薬としては、トシル酸スプラタスト等が挙げられる。【０１６８】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合も、成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。【０１６９】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｖ２受容体作動薬以外の尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬および夜尿症治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
【発明の効果】
【０１７０】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、ヒトＶ２受容体結合実験およびＶ２受容体刺激作用測定試験において強力なヒトＶ２受容体刺激作用を示した。それ故、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、尿量を有意に低下させることができる。そのため、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、本作用に基づくプロフィールの抗利尿作用、血液第ＶＩＩＩ因子及びフォンウィルブランド因子放出作用を有し、様々な排尿障害、大量尿又は出血傾向に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、腎性尿崩症、夜間頻尿、夜尿症、過活動膀胱、血友病、フォンウィルブランド病、先天的／後天的血小板機能障害または自然発生性出血等の治療または予防剤として好適である。また、本発明の化合物は、チトクロームＰ−４５０（ＣＹＰ）酵素阻害活性が弱いため、高齢者もしくは他剤と併用する場合でも安心して使用することができるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１７１】
本発明の内容を以下の試験例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。尚、表中で用いている記号のうち、１Ｈ−ＮＭＲは１Ｈ−ＮＭＲを示し、（溶媒）は１Ｈ−ＮＭＲの測定溶媒であり、ＣＤＣｌ３はＣＤＣｌ３を意味し、ＤＭＳＯ−ｄ６はＤＭＳＯ−ｄ６を意味し、ＣＤ３ＯＤはＣＤ３ＯＤを意味する。また、ＭＳは質量分析を意味する。
【実施例】
【０１７２】
（参考例１）
エチル＝（３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４− ジアゼピン−４−イル）アセタート
氷冷攪拌下、水素化ナトリウム（約６０％：０．１６９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）懸濁液に、（１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４− ジアゼピン−３−オン（０．５７０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を室温にて一時間攪拌した後、氷冷攪拌下ブロモ酢酸エチル（０．４２９ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて一夜攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、エチル＝（３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４− ジアゼピン−４−イル）アセタート（０．６５５ｇ）を得た。【０１７３】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.23 (3H, t, J=7.5Hz), 4.00-4.30 (7H, m), 4.61 (2H, s), 6.50-6.60 (1H, m), 6.60-6.75 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m)【０１７４】
（参考例２−１〜２−２６）
（１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４− ジアゼピン−３−オンと、ブロモ酢酸エチルの代わりに、対応するアルキル化剤を用いて、参考例１と同様な方法で、以下の参考例２−１〜２−２６の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表１〜７に示した。【０１７５】
【表１】
0004943858.tif 000028
【０１７６】
【表２】
0004943858.tif 000029
【０１７７】
【表３】
0004943858.tif 000030
【０１７８】
【表４】
0004943858.tif 000031
【０１７９】
【表５】
0004943858.tif 000032
【０１８０】
【表６】
0004943858.tif 000033
【０１８１】
【表７】
0004943858.tif 000034
【０１８２】
（参考例３）
ｔｅｒｔ−ブチル＝｛〔ベンジル（２−ブロモベンジル）カルバモイル〕メチル｝カルバマート
氷冷攪拌下、ベンジル−（２−ブロモベンジル）アミン（３４７ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸（２４２ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１６９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．９ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８９ｍｇ）を加え、室温下に４日間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル＝｛〔ベンジル（２−ブロモベンジル）カルバモイル〕メチル｝カルバマート（５２５ｍｇ）を得た。【０１８３】
1H-NMR (CDCl3) δppm : 
1.40-1.50 (9H, m), 3.95-4.15 (2H, m), 4.40-4.80 (4H, m), 5.50-5.60 (1H, m), 7.00-7.65 (9H, m)【０１８４】
（参考例４）
２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモベンジル）アセトアミド
氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル＝｛〔ベンジル（２−ブロモベンジル）カルバモイル〕メチル｝カルバマート（５２１ｍｇ）に２０ｗｔ％塩化水素−エタノール（３．６ｍＬ）を加え、室温下に１３時間攪拌した。氷冷攪拌下、この溶液に濃塩酸（１．０ｍＬ）を加え、室温下に１時間攪拌した。この反応溶液を減圧下に濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモベンジル）アセトアミド（３８６ｍｇ）を得た。【０１８５】
1H-NMR (CDCl3) δppm : 
3.40-3.65 (2H, m), 4.40-4.80 (4H, m), 7.05-7.65 (9H, m)【０１８６】
（参考例５）
２−アミノ−Ｎ−（２−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル＝｛〔ベンジル（２−ブロモベンジル）カルバモイル〕メチル｝カルバマートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル＝｛〔（２−ブロモベンジル）メチルカルバモイル〕メチル｝カルバマートを用いて、参考例４と同様な方法で２−アミノ−Ｎ−（２−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩を得た。【０１８７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ  ppm:
2.85-3.05 (3H, m), 3.80-4.05 (2H, m), 4.59 (2H, s), 7.15-7.50 (3H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 8.27 (3H, s)【０１８８】
（参考例６）
４−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｅ］−１，４− ジアゼピン−３−オン
アルゴン雰囲気下、２−アミノ−Ｎ−（２−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（１．００ｇ）、（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１５９ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８．２ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６８７ｍｇ）、トルエン（１５ｍＬ）の混合物を８５℃にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し４−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｅ］−１，４− ジアゼピン−３−オン（３０３ｍｇ）を得た。【０１８９】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.07 (3H, s), 4.00-4.10 (1H, m), 4.14 (2H, d, J=5.7Hz), 4.52 (2H, s), 6.50-6.60 (1H, m), 6.60-6.70 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m)【０１９０】
（参考例７−１〜７−７−３）
対応する原料を用いて、参考例６と同様な方法で、以下の参考例７−１〜７−３の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表８に示した。【０１９１】
【表８】
0004943858.tif 000035
【０１９２】
（参考例８）
（２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）メチル＝アセタート
室温攪拌下、アセトキシ酢酸（１．００ｇ）、１−アミノプロパン−２−オール（０．６５５ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．３６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍL）溶液に１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．７０ｇ）を加え、その混合物を室温にて１２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）にて精製し、（２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）メチル＝アセタート（１．５６ｇ）を得た。【０１９３】
1H-NMR  (CD3OD) δ ppm:
1.22 (3H, d, J=6.3Hz), 2.18 (3H, s), 3.10-3.30 (2H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.90-4.05 (1H, br), 4.59 (2H, s), 6.50-6.70 (1H, br)【０１９４】
（参考例９）
（２−オキソプロピルカルバモイル）メチル＝アセタート
室温攪拌下、（２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）メチル＝アセタート（１．３７ｇ）のジクロロメタン（３０ｍL）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（３．９８ｇ）を加え、その混合物を室温にて１時間攪拌した。その懸濁液にジクロロメタンを加え、セライトろ過した。減圧下ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）にて精製した。得られた生成物にジエチルエーテルを加えろ過した。ろ液を濃縮し、（２−オキソプロピルカルバモイル）メチル＝アセタート（０．５１７ｇ）を得た。【０１９５】
1H-NMR  (CD3OD) δ ppm:
2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 4.21 (2H, d, J=4.6Hz), 4.60 (2H, s), 6.80-6.95 (1H, br)【０１９６】
（参考例１０）
５−メチルオキサゾール−２−イルメチル＝アセタート
（２−オキソ−プロピルカルバモイル）メチル＝アセタート（０．５１７ｇ）のオキシ塩化リン（４．５８ｇ）溶液を０．５時間加熱還流した。室温まで冷ました後、その溶液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、その混合物を氷水に注いだ。氷冷下、その混合物にｐH＝９になるまで炭酸カリウムを加え、同条件下で０．５時間攪拌した。その混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分別した。水層を酢酸エチルにて抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、５−メチルオキサゾール−２−イルメチル＝アセタート（３２６ｍｇ）を得た。【０１９７】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.14 (3H, s), 2.33 (3H, d, J=1.1Hz), 5.11 (2H, s), 6.70-6.75 (1H, m)【０１９８】
（参考例１１）
（５−メチルオキサゾール−２−イル）メタノール
室温攪拌下、その５−メチルオキサゾール−２−イルメチル＝アセタート（３２６ｍｇ）のメタノール溶液に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．８４ｍL）を加え、室温にてその溶液を０．５時間攪拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．１０ｍL）を加え、反応を停止した。その溶液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分別した。水層を酢酸エチルにて抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、（５−メチルオキサゾール−２−イル）メタノール（１２５ｍｇ）を得た。【０１９９】
1H-NMR  (CD3OD) δ ppm:
2.35-2.40 (3H, m), 4.76 (2H, s), 6.80-6.90 (1H, m)【０２００】
（参考例１２）
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ-ベンゾ［ｅ］―１，４―ジアゼピン−４−カルボン酸 
室温撹拌下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカルボキシラート（３８７ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍL）溶液を１，２，４，５−テトラヒドロ-ベンゾ［ｅ］―１，４―ジアゼピン−３−オン（２５０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１９５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１８．７ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍL）混合液に加えた。反応混合物を２日間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール）で精製しｔｅｒｔ−ブチル＝３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ-ベンゾ［ｅ］−１，４―ジアゼピン−４−カルボキシラート（３２７ｍｇ）を得た。【０２０１】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.51 (9H, s), 4.05-4.15 (1H, m), 4.24 (2H, d， J=5.8Hz), 5.00 (2H， s)，6.50-6.60 (1H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m)【０２０２】
（参考例１３）
２−（２−クロロメチル）−５−メチル−オキサゾール
氷冷下、２−（２−ヒドロキシメチル）−５−メチル−オキサゾール（０．１１７ｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．６１５ｇ）を加え、その溶液を室温下１．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、２−（２−クロロメチル）−５−メチル−オキサゾール（０．１１６ｇ）を得た。【０２０３】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
2.38 (3H, d, J=1.1Hz), 4.67 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=1.1Hz)【０２０４】
（参考例１４−１）
メチル＝４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾアート
室温攪拌下、メチル＝２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾアート（０．９５９ｇ）、炭酸セシウム（２．５１ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．８４７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物に、（２−ブロモエトキシメチル）ベンゼン（０．９７５ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分別した。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、メチル＝４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾアート（１．６６ｇ）を得た。【０２０５】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
3.80-3.85 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.15-4.25 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.00 (1H, d, J=2.5Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.87 (1H, d, J=8.8Hz)【０２０６】
（参考例１４−２〜１４−８）
対応する原料を用いて、参考例１４−１と同様な方法で、以下の参考例１４−２〜１４−８の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表９および１０に示した。【０２０７】
【表９】
0004943858.tif 000036
【０２０８】
【表１０】
0004943858.tif 000037
【０２０９】
（参考例１５−１）
４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロ安息香酸
メチル＝４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾアート（１．６６ｇ）、５ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（５．１８ｍＬ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を４．５時間加熱還流した。放冷後、反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１２．９ｍＬ）を加え、減圧下に濃縮した。残渣に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分別した。その有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後ろ液を減圧下に濃縮し、４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロ安息香酸（１．６１ｇ）を得た。【０２１０】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
3.80-3.95 (2H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.03 (1H, d, J=2.5Hz), 7.25-7.50 (5H, m), 8.03 (1H, d, J=8.9Hz)【０２１１】
（参考例１５−２〜１５−４）
対応するエステル誘導体を用いて、参考例１５−１と同様な方法で加水分解を行い、以下の参考例１５−２〜１５−４の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表１１に示した。【０２１２】
【表１１】
0004943858.tif 000038
【０２１３】
（参考例１６−１）
４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ安息香酸
水素ガス雰囲気下、ベンジル＝４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロベンゾアート（１．７３ｇ）とパラジウム−炭素（１０％、０．３５ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（２０ｍＬ）を室温にて２時間攪拌した。その混合物をセライトろ過し、そのろ液を減圧下濃縮し、４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ安息香酸（１．１４ｇ）を得た。【０２１４】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
2.11 (3H, s), 4.23 (2H, t, J=4.7Hz), 4.44 (2H, t, J=4.7Hz), 6.87 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.03 (1H, d, J=2.5Hz), 8.05 (1H, d, J=8.8Hz)【０２１５】
（参考例１６−２〜１６−８）
対応する原料を用いて、参考例１６−１と同様な方法で、以下の参考例１６−２〜１６−８の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表１２および１３に示した。【０２１６】
【表１２】
0004943858.tif 000039
【０２１７】
【表１３】
0004943858.tif 000040
【０２１８】
（参考例１７−１）
６−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルニコチン酸
氷冷攪拌下、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルニコチナート（０．０６４６ｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．４２９ｇ）を加え、その反応混合物を終夜攪拌した。その混合物にトルエンを加え、トリフルオロ酢酸を共沸除去後、残渣を減圧下濃縮し、６−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルニコチン酸（０．０５２６ｇ）を得た。【０２１９】
1H-NMR  (DMSO-d6) δ ppm:
2.65 (3H, s), 3.70-3.80 (2H, m), 4.45-4.50 (2H, m), 4.54 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 8.10 (1H, d, J=8.6Hz), 12.50-13.50 (1H, br)【０２２０】
（参考例１７−２〜１７−４）
対応する原料を用いて、参考例１７−２と同様な方法で、以下の参考例１７−２〜１７−４の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表１４に示した。【０２２１】
【表１４】
0004943858.tif 000041
【０２２２】
（参考例１８−１）
ベンジル＝３−（３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル）プロピオナート
室温攪拌下、３−（３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル）プロピオン酸（０．２９４ｇ）と炭酸セシウム（０．６１２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）懸濁液にベンジルブロミド（０．２５７ｇ）を加え、その混合物を室温にて１時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分別した。その有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、ベンジル＝３−（３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル）プロピオナート（０．２６２ｇ）を得た。【０２２３】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
2.64 (2H, t, J=6.7Hz), 3.78 (2H, t, J=6.7Hz), 4.00-4.15 (3H, m), 4.45-4.60 (2H, m), 5.00-5.10 (2H, m), 6.50 (1H, dd, J=8.1, 0.9Hz), 6.55-6.70 (1H, m), 6.88 (1H, dd, J=7.4, 1.2Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.25-7.30 (5H, m)
MS(ESI, m/z) : MS(ESI, m/z) : 325(M+H)+【０２２４】
（参考例１８−２〜１８−４）
対応する原料を用いて、参考例１８−１と同様な方法で、以下の参考例１８−２〜１８−４の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表１５に示した。【０２２５】
【表１５】
0004943858.tif 000042
【０２２６】
（参考例１９）
エチル＝２−メチル−６−（４−メチルフェニル）スルファニルニコチナート
室温攪拌下、４−メチルベンゼンチオール（０．０６５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３０ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６１０ｇ）を加え、同条件下に１５分間攪拌した（溶液Ａとした）。外温−２０℃にてエチル＝６−クロロ−２−メチルニコチナートのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）溶液に溶液Aを徐々に加え、同条件下に１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。分別した有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、エチル＝２−メチル−６−（４−メチルフェニル）スルファニルニコチナート（０．１３４ｇ）を得た。【０２２７】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.36 (3H, t, J=7.2Hz), 2.42 (3H, s), 2.79 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7.2Hz), 6.60 (1H, d, J=8.5Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.93 (1H, d, J=8.5Hz)【０２２８】
（参考例２０）
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−メチル−６−（４−メチルフェニル）スルファニルニコチナート
氷冷攪拌下、２−メチル−６−（４−メチルフェニル）スルファニルニコチン酸（０．２００ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル＝２，２，２−トリクロロアセトイミダート（０．３２０ｇ）のテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）−塩化メチレン（２．８ｍＬ）混合溶液にトリフルオロボラン−ジエチルエーテル錯体（１０μＬ）を加え、同条件下にて４時間攪拌した。氷冷攪拌下、この反応溶液にトリフルオロボラン−ジエチルエーテル錯体（１００ｕＬ）を加え、室温下にて１９時間攪拌した。室温攪拌下、反応溶液にｔｅｒｔ−ブチル＝２，２，２−トリクロロアセトイミダート（０．０８４３ｇ）をさらに加え、同条件下にて２時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応溶液に水および酢酸エチルを加えた。分別した有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−メチル−６−（４−メチルフェニル）スルファニルニコチナート（０．１３６ｇ）を得た。【０２２９】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.56 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.76 (3H, s), 6.58 (1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=8.4Hz)【０２３０】
（参考例２１）
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−メチル−６−〔（４−メチルフェニル）−４−スルホニル〕ニコチナート
氷冷攪拌下、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−メチル−６−（４−メチルフェニル）スルファニルニコチナート（０．１３５ｇ）のジクロロメタン（２．２ｍＬ）溶液中に３−クロロ過安息香酸（０．１７０ｇ）を加え、室温下２時間攪拌した。氷冷攪拌下、この反応混合物に３−クロロ過安息香酸（０．０２６ｇ）を加え、室温下１時間攪拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分別した有機層を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−メチル−６−〔（４−メチルフェニル）−４−スルホニル〕ニコチナート（０．１１８ｇ）を得た。【０２３１】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.58 (9H, s), 2.42 (3H, s), 2.76 (3H, s), 7.25-7.40 (2H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.24 (1H, d, J=8.1Hz)【０２３２】
（参考例２２）
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルニコチナート
室温攪拌下、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、純度５０〜７２％）のテトラヒドロフラン（０．７０ｍＬ）懸濁液中に２−ベンジルオキシエタノール（０．０３８１ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。氷冷攪拌下、この反応混合物中にｔｅｒｔ−ブチル＝２−メチル−〔６−（４−メチルフェニル）−４−スルホニル〕ニコチナート（０．0５８０ｇ）を加え、室温下２時間攪拌した。室温攪拌下、反応混合溶液中に水素化ナトリウム（１０ｍｇ、純度５０〜７２％）と２−ベンジルオキシエタノール（０．０１３ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液を加え、室温下１．５時間攪拌した。反応混合溶液にクエン酸（１４０ｍｇ）水溶液（２ｍＬ）を加え、数分間攪拌した。その混合溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−メチルニコチナート（０．０６４６ｇ）を得た。【０２３３】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.58 (9H, s), 2.70 (3H, s), 3.80-3.85 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.62 (1H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 8.04 (1H, d, J=8.6Hz)【０２３４】
（参考例２３）
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−メチルニコチナート
２−ベンジルオキシプロパノールを用い、参考例２２同様な方法で、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−メチルニコチナートを得た。【０２３５】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.58 (9H, s), 2.00-2.15 (2H, m), 2.71(3H, s), 3.65 (2H, t, J=6.3Hz), 4.45 (2H, t, J=6.3Hz), 4.53 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 8.04 (1H, d, J=8.5Hz)【０２３６】
（参考例２４）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝N−（５−フルオロ−２−ニトロベンジル）イミドジカルボナート
２−ブロモエチル−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．４２７ｇ）、水素化ナトリウム（０．１１７ｇ、純度６０％）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝イミノジカルボキシラート（０．６３５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物を外温５０℃にて１５時間攪拌した。放冷後、その混合物に水と塩化メチレンを加えた。有機層を分別し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝（５−フルオロ−２−ニトロベンジル）カルバマート（０．５３８ｇ）を得た。【０２３７】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.46 (18H, s), 5.18 (2H, s), 7.00-7.15 (2H, m), 8.15 (1H, m)【０２３８】
（参考例２５）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝N−（２−アミノ−５−フルオロベンジル）イミドジカルボナート
水素雰囲気下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝（５−フルオロ−２−ニトロベンジル）カルバマート（０．５３８ｇ）と１０％パラジウム−炭素（８０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とエタノール（２．０ｍＬ）の混合物を室温にて６時間攪拌した。反応混合物をろ過し、そのろ液を減圧下濃縮し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝（５−フルオロ−２−アミノベンジル）カルバマート（０．４９９ｇ）を得た。【０２３９】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.48 (18H, s), 4.10-4.25 (2H, br), 4.66 (2H, s), 6.50-6.60 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m)【０２４０】
（参考例２６）
エチル＝｛２−〔ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル〕−５−フルオロフェニルアミノ｝アセタート
室温攪拌下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝（５−フルオロ−２−アミノベンジル）カルバマート（０．４９９ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２８４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液にブロモ酢酸エチル（０．２６９ｇ）を加え、その溶液を外温５０℃にて１７時間攪拌した。放冷後、反応混合物に水とジエチルエーテルを加えた。有機層を分別し、その層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、エチル＝〔２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−５−フルオロフェニルアミノ〕酢酸（０．５７８ｇ）を得た。【０２４１】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 1.47 (18H, s), 3.89 (2H, d, J=5.7Hz), 4.21 (2H, q, J=7.2Hz), 4.72 (2H, s), 5.28 (1H, m), 6.35-6.45 (1H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 6.95-7.00 (1H, m)【０２４２】
（参考例２７）
エチル＝（２−アミノメチル−５−フルオロフェニルアミノ）酢酸塩酸塩
エチル＝〔２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−５−フルオロフェニルアミノ〕酢酸（０．５７８ｇ）の２６ｗｔ％塩化水素−エタノール（３．０ｍＬ）溶液を室温にて３時間攪拌した。減圧下、その溶液を濃縮した。残渣を外温５０℃にてエタノール（２．０ｍＬ）に溶解させ、そこにテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた。その混合物を室温にて１時間攪拌した。生じた沈殿物をろ取し、エチル＝（２−アミノメチル−５−フルオロフェニルアミノ）酢酸塩酸塩（０．３６６ｇ）を得た。【０２４３】
1H-NMR  (DMSO-d6) δ ppm:
1.20 (3H, t, J=7.2Hz), 3.70-4.40 (6H, m), 6.45-6.55 (1H, m), 7.00-7.15 (2H, m), 8.10-8.25 (3H, br)【０２４４】
（参考例２８）
７−フルオロ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
エチル＝（２−アミノメチル−４−フルオロフェニルアミノ）酢酸塩酸塩（０．２１８ｇ）とナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液、０．０４０ｍＬ）のトルエン（２．０ｍＬ）の混合物を４時間加熱還流した。放冷後、減圧下その混合物を濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加え、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール）にて精製し、７−フルオロ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．０６６２ｇ）を得た。【０２４５】
1H-NMR  (CD3OD) δ ppm:
3.98 (2H, s), 4.36 (2H, s), 6.60-6.70 (1H, m), 6.70-6.85 (2H, m)【０２４６】
（参考例２９）
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−トリフルオロメチル安息香酸
氷冷攪拌下、２−ベンジルオキシキシエタノール（０．２３６ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍL）溶液に水素化ナトリウム（純度５５％、０．０６２ｇ）を加え、その懸濁液を室温下４５分間攪拌した。氷冷攪拌下、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−フルオロ−２−トリフルオロメチル安息香酸（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍL）溶液を加え、その懸濁液を室温にて２．５時間攪拌した。氷冷攪拌下、その混合物に酢酸エチルと水を加えた。有機層を分別した。水層を酢酸エチルにて抽出後、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−トリフルオロメチル安息香酸（０．０３０７ｇ）を得た。【０２４７】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.57 (9H, s), 3.84 (2H, t, J=4.7Hz), 4.21 (2H, t, J=4.7Hz), 4.63 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.20-7.40 (6H, m), 7.75 (1H, d, J=8.7Hz)【０２４８】
（参考例３０）
ベンジル＝４−（２−アセトキシエトキシ）−２−トリフルオロメチル安息香酸
氷冷攪拌下、ベンジル＝４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−トリフルオロメチル安息香酸（０．１２ｇ）とピリジン（０．０４２ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍL）溶液にアセチルクロリド（０．０３３ｇ）を加え、その懸濁液を室温にて１時間攪拌した。氷冷攪拌下、ピリジン（０．０４２ｇ）とアセチルクロリド（０．０３３ｇ）を加え、その懸濁液を室温にて３０分間攪拌した。その混合物に塩化メチレンと水を加えた。その後、反応混合物のｐＨが１になるよう２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。有機層を分別し、減圧下溶媒を留去した。ベンジル＝４−（２−アセトキシエトキシ）−２−トリフルオロメチル安息香酸（０．１５ｇ）を得た。【０２４９】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
2.10 (3H, s), 4.24 (2H, t, J=4.7Hz), 4.45 (2H, t, J=4.7Hz), 5.34 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.29 (1H, d, J=2.5Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.88 (1H, d, J=8.7Hz)【０２５０】
（参考例３１）
４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ]−１，４−ジアゼピン−３−オン
メタノール−氷冷却攪拌下、（３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４− ジアゼピン−４−イル）酢酸（０．５１７ｇ）とＮ−メチルモルホリン（０．３５６ｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）にクロロギ酸イソブチル（０．４８１ｇ）を滴下した。その反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。その混合物に水素化ナトリウム（０．１５１ｇ）のエタノール（３．５ｍＬ）懸濁液をメタノール−氷冷却下加え、その反応混合物を同条件下、１０分間攪拌した。水を加えて、反応を停止し、その混合物を酢酸エチルにて抽出した。分別した水層を酢酸エチルにて抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．１５１ｇ）を得た。【０２５１】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.35-3.50 (4H, m), 3.98 (2H, d, J=5.2Hz), 4.59 (2H, s), 4.60-4.70 (1H, m), 6.07 (1H, t, J=5.2Hz), 6.40-6.50 (2H, m), 6.85-7.00 (2H, m)【０２５２】
（参考例３２）
ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−メタンスルホニル−［２−（３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル）エチル］カルバマート
室温攪拌下、４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．４６６ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−メタンスルホニルカルバマート（０．５２９ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．８８８ｇ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、０．５９０ｇ）を加えた。その混合物を同温にて１１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝Ｎ−メタンスルホニル−［２−（３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル）エチル］カルバマート（０．６３３ｇ）を得た。【０２５３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.45-1.50 (9H, m), 2.80-4.40 (11H, m), 7.20-7.60 (4H, m)【０２５４】
（参考例３３）
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル）アセトアミド
（３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル）酢酸を用い、参考例８と同様な方法で、Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル）アセトアミドを得た。【０２５５】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.25-3.40 (7H, m), 4.05-4.20 (3H, m), 4.20 (2H, d, J=5.4Hz), 4.65 (2H, s), 6.20-6.35 (1H, br), 6.55-6.60 (1H, m), 6.65-6.70 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m)【０２５６】
（参考例３４）
Ｎ−ベンジルオキシメチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル）アセトアミドを用い、参考例１と同様な方法で、Ｎ−ベンジルオキシメチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル）アセトアミドを得た。【０２５７】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.20-5.10 (17H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 6.60-6.70 (1H, m), 6.80-6.95 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.20-7.40 (5H, m)【０２５８】
（実施例１−１） 
１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−ベンゾイル）−４−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン
２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（７０．４ｍｇ）、塩化チオニル（１．０ｍＬ）、触媒量のＮ−メチルピロリドンの混合物を室温で３時間攪拌した。その混合物を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した（溶液Ｂ）。氷冷攪拌下、４−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｅ］−１，４− ジアゼピン−３−オン（５０．０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１１９ｍＬ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に溶液Ｂを滴下した。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン−へキサン）で精製し、１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−ベンゾイル）−４−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン（６６．４ｍｇ）を得た。【０２５９】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.90-2.05 (4H, m), 3.15 (3H, s), 3.15-3.30 (4H, m), 4.15-5.35 (4H, m), 5.90-8.00 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 384(M+H)＋【０２６０】
（実施例１−２〜１−６１）
対応する１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ ［ｅ］−１，４− ジアゼピン−３−オン誘導体と、安息香酸誘導体を用い、実施例１−１と同様な方法で、以下の実施例１−２〜１−６１の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表１６〜２６に示した。【０２６１】
【表１６】
0004943858.tif 000043
【０２６２】
【表１７】
0004943858.tif 000044
【０２６３】
【表１８】
0004943858.tif 000045
【０２６４】
【表１９】
0004943858.tif 000046
【０２６５】
【表２０】
0004943858.tif 000047
【０２６６】
【表２１】
0004943858.tif 000048
【０２６７】
【表２２】
0004943858.tif 000049
【０２６８】
【表２３】
0004943858.tif 000050
【０２６９】
【表２４】
0004943858.tif 000051
【０２７０】
【表２５】
0004943858.tif 000052
【０２７１】
【表２６】
0004943858.tif 000053
【０２７２】
（実施例２−１）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン
室温攪拌下、２−｛３−クロロ−４−〔４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕−フェノキシ｝エチル＝アセタート（５２．１ｍｇ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５９５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．１４８ｍＬ）を加え、混合物を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）で精製し、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン（２８．９ｍｇ）を得た。【０２７３】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.25 (6H, d, J=6.8Hz), 1.85-2.00 (1H, br), 2.95-3.15 (1H, m), 3.70-5.40 (10H, m), 6.45-7.50 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 485(M+H)+【０２７４】
（実施例２−２〜２−５１）
対応する原料を用いて、実施例２−１と同様な方法で、以下の実施例２−２〜２−５１の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表２７〜３９に示した。【０２７５】
【表２７】
0004943858.tif 000054
【０２７６】
【表２８】
0004943858.tif 000055
【０２７７】
【表２９】
0004943858.tif 000056
【０２７８】
【表３０】
0004943858.tif 000057
【０２７９】
【表３１】
0004943858.tif 000058
【０２８０】
【表３２】
0004943858.tif 000059
【０２８１】
【表３３】
0004943858.tif 000060
【０２８２】
【表３４】
0004943858.tif 000061
【０２８３】
【表３５】
0004943858.tif 000062
【０２８４】
【表３６】
0004943858.tif 000063
【０２８５】
【表３７】
0004943858.tif 000064
【０２８６】
【表３８】
0004943858.tif 000065
【０２８７】
【表３９】
0004943858.tif 000066
【０２８８】
（実施例３−１）
２−｛３−クロロ−４−〔４−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート
２−｛３−クロロ−４−〔４−（２−メタンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート（０．２０３ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を室温下１時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ジクロロメタン−メタノール、及びヘキサン−酢酸エチル−エタノール)で精製し、２−｛３−クロロ−４−〔４−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート（４１．１ｍｇ）を得た。【０２８９】
MS(ESI, m/z) : 524(M+H)+【０２９０】
（実施例３−２〜３−３）
対応する原料を用いて、実施例３−１と同様な方法で、以下の実施例３−２〜３−３の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表４０に示した。【０２９１】
【表４０】
0004943858.tif 000067
【０２９２】
（実施例４）
２−［３−クロロ−４−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ］エチル＝アセタート
ｔｅｒｔ−ブチル＝１−［４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル］−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラートを用いて実施例３に従い、２−［３−クロロ−４−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ］エチル＝アセタートを合成した。【０２９３】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.00-2.15 (3H, m), 4.00-5.20 (8H, m), 6.20-7.60 (7H, m)【０２９４】
（実施例５）
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル＝｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセタートを用いて実施例３に従い、｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸を合成した。【０２９５】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.00-2.15 (3H, m), 4.00-4.95 (10H, m), 6.55-7.60 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 461(M+H)＋【０２９６】
（実施例６−１）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
氷冷攪拌下、２−〔３−クロロ−４−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタート（４０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％：１０．０ｍｇ）を加え、室温下に１時間攪拌した。氷冷攪拌下、この混合物に３−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（２４．９ｍｇ）を加え、室温下に１．５時間攪拌した。室温攪拌下、この反応混合物にヨウ化ナトリウム（１４．９ｍｇ）を加え、同条件下に４日間攪拌した。室温攪拌下、この混合物に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０２２０ｍＬ）を加え、同条件下に３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−エタノール）で精製し、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（５４．７ｍｇ）を得た。【０２９７】
MS(ESI, m/z) : 455(M+H)＋【０２９８】
（実施例６−２〜６−４）
対応する原料を用いて、実施例６−１と同様な方法で、以下の実施例６−２〜６−４の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表４１に示した。【０２９９】
【表４１】
0004943858.tif 000068
【０３００】
（実施例７）
１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン
氷−メタノール冷却攪拌下、〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕酢酸（１２０ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（４２．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）懸濁液に、クロロぎ酸イソブチル（５７．４ｍｇ）を滴下し、氷−メタノール冷却下に２０分間攪拌した。反応混合物に同温にて水素化ホウ素ナトリウム（１８．０ｍｇ）のエタノール（０．２５ｍＬ）懸濁液を滴下し、氷冷下に３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−エタノール）で精製し、１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン（８５．０ｍｇ）を得た。【０３０１】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.90-2.05 (4H, m), 2.30-2.45 (1H, br), 3.00-3.40 (4H, m), 3.65-3.90 (4H, m), 4.20-5.45 (4H, m), 5.90-7.75 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 414(M+H)＋【０３０２】
（実施例８−１）
２−｛３−クロロ−４−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸を用いて、実施例７と同様な方法で、２−｛３−クロロ−４−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタートを合成した。【０３０３】
MS(ESI, m/z) : 447(M+H)+【０３０４】
（実施例８−２〜８−３）
対応する原料を用いて、実施例８−１と同様な方法で、以下の実施例８−２〜８−３の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表４２に示した。【０３０５】
【表４２】
0004943858.tif 000069
【０３０６】
（実施例９）
１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン
室温攪拌下、１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（５０．０ｍｇ）、酸化銀（Ｉ）（４２．０ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）懸濁液に、ヨウ化メチル（０．０３８０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にて一夜攪拌した。不溶物をセライトろ過によって除去し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン（６．００ｍｇ）を得た。【０３０７】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.85-2.05 (4H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.55 (2H, t, J=5.0Hz), 3.60-3.85 (2H, m), 4.15-5.55 (4H, m), 5.90-7.80 (7H, m)  MS(ESI, m/z) : 428(M+H)＋【０３０８】
（実施例１０−１）
２−｛２−〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕エチル｝イソインドール−１，３−ジオン
室温攪拌下、１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（２０２ｍｇ）、フタルイミド（７５．４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液：２２３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、２−｛２−〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕エチル｝イソインドール−１，３−ジオン（１７６ｍｇ）を得た。【０３０９】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.90-2.05 (4H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 3.70-4.00 (4H, m), 4.20-4.90 (4H, m), 6.15-7.35 (7H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.80-7.90 (2H, m)
MS(ESI, m/z) : 543(M+H)＋【０３１０】
（実施例１０−２〜１０−４）
対応する原料を用いて、実施例１０−１と同様な方法で、以下の実施例１０−２〜１０−４の化合物を得た（活性プロトンを持つ原料として、実施例１０−２では、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド誘導体を、１０−３では、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体を、また１０−４では１０−１と同様の原料をそれぞれ用いた）。これら化合物の構造式および物性値を表４３に示した。【０３１１】
【表４３】
0004943858.tif 000070
【０３１２】
（実施例１１）
４−（２−アミノエチル）−１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン
氷冷攪拌下、２−｛２−〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕エチル｝イソインドール−１，３−ジオン（１５５ｍｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１５．７ｍｇ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−エタノール）で精製し、４−（２−アミノエチル）−１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン（３９．０ｍｇ）を得た。【０３１３】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.90-2.05 (4H, m), 2.90-4.95 (12H, m), 6.10-7.40 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 413(M+H)＋【０３１４】
（実施例１２）
Ｎ−｛２−〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル〕エチル｝ベンズアミド
氷冷攪拌下、４−（２−アミノエチル）−１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン（３５．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２８０ｍＬ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、ベンゾイルクロリド（０．０１４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、Ｎ−｛２−〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル〕エチル｝ベンズアミド（２６．０ｍｇ）を得た。【０３１５】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.90-2.05 (4H, m), 3.05-3.30 (4H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.15-5.55 (4H, m), 5.90-8.10 (13H, m)
MS(ESI, m/z) : 517(M+H)＋【０３１６】
（実施例１３）
２−｛３−クロロ−４−〔４−（２−メタンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート
室温撹拌下、アゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（０．１２１ｍＬ）を２−｛３−クロロ−４−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート（５９．０ｍｇ）とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド（３８．７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（６９．２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温下２０時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ジクロロメタン−メタノール)で精製し、２−｛３−クロロ−４−〔４−（２−メタンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート（２０３ｍｇ）を得た。【０３１７】
MS(ESI, m/z) : 624(M+H)+【０３１８】
（実施例１４−１）
２−（３−クロロ−４−｛４−〔２−（メタンスルホニルメチルアミノ）エチル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタート
室温撹拌下、ヨウ化メチル（０．１ｍＬ）を２−｛３−クロロ−４−〔４−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート（１２．３ｍｇ）と炭酸カリウム（６．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）混合液に加えた。反応混合物を室温下１６時間撹拌した後、水と酢酸エチルに分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ジクロロメタン−メタノール)で精製し、２−（３−クロロ−４−｛４−〔２−（メタンスルホニルメチルアミノ）エチル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタート（３．３ｍｇ）を得た。【０３１９】
MS(ESI, m/z) : 538(M+H)+【０３２０】
（実施例１４−２〜１４−４）
対応する原料を用いて、実施例１４−１と同様な方法で、以下の実施例１４−２〜１４−４の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表４４に示した。【０３２１】
【表４４】
0004943858.tif 000071
【０３２２】
（実施例１５）
１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン
室温攪拌下、〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセト二トリル（９３．０ｍｇ）、トリメチルアミン塩酸塩（６５．２ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（１．５ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（５９．１ｍｇ）を加えた。反応混合物を１３０℃にて７時間攪拌した。反応混合物を室温付近まで放冷後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて磨りつぶし、沈殿物をろ取して１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン（５５．０ｍｇ）を得た。【０３２３】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.85-2.05 (4H, m), 3.00-3.35 (4H, m), 4.00-5.70 (6H, m), 5.95-7.95 (7H, m), 14.05-15.30 (1H, br)
MS(ESI, m/z) : 452(M+H)＋【０３２４】
（実施例１６）
メチル＝〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセタート
室温攪拌下、〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル〕酢酸（５０．０ｍｇ）及び炭酸カリウム（３２．３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）懸濁液にヨウ化メチル（０．０１０９ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。その混合物に、水及び酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製した。得られた生成物にジクロロメタン及び水を加え、分離した有機層を減圧下に濃縮し、メチル＝〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセタート（５１．０ｍｇ）を得た。【０３２５】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.90-2.10 (4H, m), 3.10-3.35 (4H, m), 3.70-3.85 (3H, m), 4.10-5.20 (6H, m), 5.95-7.85 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 442(M+H)+【０３２６】
（実施例１７）
１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン
６０℃にて、Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミジン（３０．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％：１４．３ｍｇ）を加え、その混合物を６０℃にて０．５時間攪拌した。その混合物を室温まで冷却した後、メチル＝〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセタート（５１．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を加熱還流下終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣に水及びジクロロメタンを加え、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン（６．１０ｍｇ）を得た。【０３２７】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.34 (3H, t, J=7.6Hz), 1.90-2.05 (4H, m), 2.78 (2H, q, J=7.6Hz), 3.10-3.35 (4H, m), 4.10-5.50 (6H, m), 6.00-7.85 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 480(M+H)+【０３２８】
（実施例１８−１）
１−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル酢酸
室温下、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５００ｍＬ）をエチル＝｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセタート（０．０４９７ｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）懸濁液に加えた。反応液を室温下３時間撹拌し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５００ｍＬ）で反応を停止した。混合液にトルエンを加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣をオクタデシルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−水）で精製し、１−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル酢酸（０．０２９３ｇ）を得た。【０３２９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2.30 (1H, s), 2.50-5.50 (10H, m), 6.65-7.60 (8H, m)
MS(ESI, m/z): 385 (M+H)+【０３３０】
（実施例１８−２〜１８−４）
対応する原料を用いて、実施例１８−１と同様な方法で、以下の実施例１８−２〜１８−４の化合物を得た。これら化合物の構造式と物性値を表４５に示した。【０３３１】
【表４５】
0004943858.tif 000072
【０３３２】
（実施例１９）
｛１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセトヒドラジド
ベンジル＝｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセタート（０．０８６ｇ）とヒドラジン一水和物（０．０１５６ｇ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液を１５時間加熱還流した。放冷後、塩化メチレンを加え、有機層を分別した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：エタノール）で精製し、｛１−〔2-クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセトヒドラジド（０．０７０ｇ）を得た。【０３３３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.55-5.00 (10H, m), 6.60-7.70 (7H, m), 8.80-9.30 (2H, m)
MS(ESI, m/z) : 433 (M+H)＋【０３３４】
（実施例２０）
４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
室温撹拌下、臭化シアン（１０．７ｍｇ）と炭酸水素カリウム（１３．４ｍｇ）の水（０．２ｍＬ）混合液に１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−イルベンゾイル〕−３−オキシ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イルアセトヒドラジド（２９．０ｍｇ）のメタノール（０．４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合液を室温で１８時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン）で精製し、粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル中に懸濁させ、４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（１６．１ｍｇ）を得た。【０３３５】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.55-5.80 (10H, m), 6.60-7.70 (9H, m)【０３３６】
（実施例２１−１）
２−〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル〕−Ｎ−メチルアセトアミド
室温にて、〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕酢酸（８０．０ｍｇ）、メチルアミン塩酸塩（１３．９ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５．１ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０２９０ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４３．０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物を室温にて一夜攪拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−エタノール）で精製し、２−〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル〕−Ｎ−メチルアセトアミド（２６．０ｍｇ）を得た。【０３３７】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.90-2.05 (4H, m), 2.70-2.85 (3H, m), 3.05-3.40 (4H, m), 4.17 (2H, s), 4.25-5.70 (4H, m), 5.85-8.05 (8H, m)
MS(ESI, m/z) : 441(M+H)＋【０３３８】
（実施例２１−２〜２１−５２）
対応する原料を用いて、実施例２１−１と同様な方法で、以下の実施例２１−２〜２１−５２の化合物を得た。これら化合物の構造式と物性値を表４６〜５７に示した。【０３３９】
【表４６】
0004943858.tif 000073
【０３４０】
【表４７】
0004943858.tif 000074
【０３４１】
【表４８】
0004943858.tif 000075
【０３４２】
【表４９】
0004943858.tif 000076
【０３４３】
【表５０】
0004943858.tif 000077
【０３４４】
【表５１】
0004943858.tif 000078
【０３４５】
【表５２】
0004943858.tif 000079
【０３４６】
【表５３】
0004943858.tif 000080
【０３４７】
【表５４】
0004943858.tif 000081
【０３４８】
【表５５】
0004943858.tif 000082
【０３４９】
【表５６】
0004943858.tif 000083
【０３５０】
【表５７】
0004943858.tif 000084
【０３５１】
（実施例２２）
｛１−〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセチルアジド
室温攪拌下、｛１−〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸（５０．９ｍｇ）、トリエチルアミン（１２．１ｍｇ）およびトルエン（０．３０ｍＬ）の混合物に、アジ化ジフェニルホスホリル（３３．０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。室温攪拌下、反応混合物にトリエチルアミン（５．１０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。室温攪拌下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮し、｛１−〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセチルアジド（３５．４ｍｇ）を得た。【０３５２】
1H-NMR  (DMSO-d6) δ ppm:  
3.65−3.80 (2H， m)， 4.05−4.15 (2H， m)， 4.35−4.90 (8H， m)，6.65−6.80 (1H，m)， 6.85−7.60 (11H， m) 【０３５３】
（実施例２３）
１−｛１−〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イルメチル｝−３−メチルウレア
｛１−〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセチルアジド（５３．４ｍｇ）のベンゼン（１．０ｍＬ）溶液を１時間加熱還流した。続いて室温攪拌下、その混合物にテトラヒドロフラン（１．０ｍL）および４０％メチルアミンメタノール溶液（０．５００ｍL）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン−メタノール）で精製し、１−｛１−〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イルメチル｝−３−メチルウレア（１７．９ｍｇ）を得た。【０３５４】
MS(ESI, m/z) : 537(M+H)+【０３５５】
（実施例２４）
２−（３−クロロ−４−｛４−〔２−（Ｎ´−イソブチルヒドラジノ）−２−オキソエチル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタート
氷冷攪拌下、イソ酪酸Ｎ’−（２−｛１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセチル）ヒドラジド（５９．１ｍｇ）、ピリジン（０．０１４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．０１００ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応混合物に塩化アセチル（０．０１００ｍＬ）及びピリジン（０．０１４０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応混合物に塩化アセチル（０．０１００ｍＬ）及びピリジン（０．０１４０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）で精製し、２−（３−クロロ−４−｛４−〔２−（Ｎ´−イソブチルヒドラジノ）−２−オキソエチル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタート（５３．９ｍｇ）を得た。【０３５６】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm: 
1.10−1．25 (6H, m), 2.05-2.15 (3H, m), 2.40-2.55 (1H，m), 4．00−5．40 (10H, m), 6.50-7.60 (7H, m), 8.05-8.25 (1H, m), 8.80-9.05 (1H, m)
MS(ESI, m/z) : 545(M+H)+【０３５７】
（実施例２５−１）
１−〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル〕−４−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン
室温攪拌下、トリフェニルホスフィン（７７．４ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に四塩化炭素（０．０９１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０分攪拌した。その混合物にトリエチルアミン（０．０６６０ｍL）、ホルムＮ’−（２−｛１−〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセチル）ヒドラジド（６５．１ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を順次加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン−メタノール）で精製し、１−〔４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル〕−４−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン（４４．６ｍｇ）を得た。【０３５８】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
3.70-5.40 (12H, m), 6.55-7.60 (12H, m), 8.37 (1H, s), 
MS(ESI, m/z) : 533(M+H)+【０３５９】
（実施例２５−２〜２５−６）
対応する原料を用いて、実施例２５−１と同様な方法で、以下の実施例２５−２〜２５−６の化合物を得た。これら化合物の構造式と物性値を表５８に示した。【０３６０】
【表５８】
0004943858.tif 000085
【０３６１】
（実施例２６）
１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン
２−〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセトアミド（２５．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１．５ｍＬ）溶液を１２０℃にて１時間攪拌した。その混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣に７０％酢酸（１．０ｍＬ）、５ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（０．０５００ｍＬ）及び塩化ヒドロキシルアンモニウム（４．９０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温にて一夜攪拌した。反応混合物に、水及び酢酸エチルを加え、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層アミノプロピルシリル化シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン（７．９０ｍｇ）を得た。【０３６２】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.90-2.05 (4H, m), 2.42 (3H, s), 3.10-3.35 (4H, m), 4.20-5.40 (6H, m), 6.00-7.80 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 466(M+H)+【０３６３】
（実施例２７）
２−｛１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン
｛１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセトニトリル（１７７ｍｇ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（１５４ｍｇ）、炭酸カリウム（３０６ｍｇ）およびエタノール（５．０ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。その混合物を室温まで冷却後、沈殿物をろ過によって除去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）にて精製し、２−｛１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（８０．０ｍｇ）を得た。  【０３６４】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.85-2.10 (1H, br), 3.80-5.20 (11H, m), 6.35-7.60 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 433 (M+H)+【０３６５】
（実施例２８）
２−｛４−〔４−（２−アセトキシイミノ−２−アセチルアミノエチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕−３−クロロフェノキシ｝エチル＝アセタート
氷冷攪拌下、２−｛１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（４０．０ｍｇ）のピリジン（３．０ｍＬ）溶液に塩化アセチル（０．０３３０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にて１２時間攪拌した。その混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）にて精製し、２−｛４−〔４−（２−アセトキシイミノ−２−アセチルアミノエチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕−３−クロロフェノキシ｝エチル＝アセタート（３３．１ｍｇ）を得た。【０３６６】
MS(ESI, m/z) : 559 (M+H)+【０３６７】
（実施例２９）
２−｛３−クロロ−４−〔４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート
２−｛４−〔４−（２−アセトキシイミノ−２−アセチルアミノエチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕−３−クロロフェノキシ｝エチル＝アセタート（３３．１ｍｇ）をピリジン（３．０ｍＬ）に溶解し、その溶液を１００℃で２．５時間攪拌した。その混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製し、２−｛３−クロロ−４−〔４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート（１５．３ｍｇ）を得た。【０３６８】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
2.05-2.20 (3H, m), 2.59 (3H, s), 4.00-6.00 (10H, m), 6.50-7.80 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 499 (M+H)+【０３６９】
（実施例３０）
２−｛３−クロロ−４−〔４−（５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルメチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート
室温攪拌下、２−（３−クロロ−４−｛４−〔（２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）メチル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタート（３６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム  ヒドロキシド（２５２ｍｇ）を加え、その溶液を６０℃にて１時間攪拌した。その混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）にて精製し、２−｛３−クロロ−４−〔４−（５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルメチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート（１５３ｍｇ）を得た。【０３７０】
1H-NMR  (CD3OD) δ ppm: 
1.15 (3H, d, J=6.3Hz), 2.05-2.15 (3H, m), 3.00-5.20 (13H, m), 6.60-7.80 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 500(M+H)+【０３７１】
（実施例３１−１）
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸
室温攪拌下、ベンジル＝｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセタート（７３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍL）溶液に１０％パラジウム−炭素（１５０ｍｇ）をアルゴンガス雰囲気下で加え、その懸濁液を室温にて０．５時間水素ガス雰囲気下で攪拌した。セライトろ過により触媒を除去し、減圧下溶媒を留去し、｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸（６３２ｍｇ）を得た。【０３７２】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
2.00-2.15 (3H, m), 4.00-5.60 (10H, m), 6.50-7.60 (7H, m) 【０３７３】
（実施例３１−２〜３１−１９）
対応する原料を用いて、実施例３１−１と同様な方法で、以下の実施例３１−２〜３１−１９の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表５９〜６３に示した。【０３７４】
【表５９】
0004943858.tif 000086
【０３７５】
【表６０】
0004943858.tif 000087
【０３７６】
【表６１】
0004943858.tif 000088
【０３７７】
【表６２】
0004943858.tif 000089
【０３７８】
【表６３】
0004943858.tif 000090
【０３７９】
（実施例３２）
｛１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセトニトリル
室温攪拌下、２−｛１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセトアミド（４１．２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４８０ｍＬ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０３５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。同条件下、反応混合物にトリフルオロ酢酸無水物（０．０３５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０４８０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）で精製し、｛１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセトニトリル（３３．２ｍｇ）を得た。【０３８０】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.85-2.00 (1H, m), 3.85-5.50 (10H, m), 6.60-7.65 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 400(M+H)+【０３８１】
（実施例３３）
〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセトヒドラジド
ベンジル＝［１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキシ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル］アセタート（０．２９３ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．０５６７ｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）混合液を１５時間加熱下還流した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテルを加えた。析出した沈殿物をろ取し、〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキシ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセトヒドラジド（０．１７５ｇ）を得た。【０３８２】
1.90-2.10 (4H, m), 3.10-3.35 (4H, m), 3.60-5.00 (6H, m), 6.00-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z): 442 (M+H)+ 【０３８３】
（実施例３４）
４−メチル−１−（２−メチル−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−カルボニル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
１−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボニル）−４−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（３０．０ｍｇ）およびピロリジン（０．０３８０ｍＬ）のＮ−メチルピロリドン（０．５０ｍＬ）溶液を外温１００℃で１０時間攪拌した。冷後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分別した有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製した。目的物を含む分画を集め減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加えて結晶化した。析出した結晶をろ取し、４−メチル−１−（２−メチル−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−カルボニル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（１８．８ｍｇ）を得た。【０３８４】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm : 
1.90-2.00 (4H, m), 2.52 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.30-3.45 (4H, m), 4.20-5.20 (4H, br m), 5.87 (1H, dd, J = 8.8 Hz), 6.80-7.00 (2H, m), 7.15-7.35 (3H, m)【０３８５】
（実施例３５）
２−〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセトアミド
〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル〕酢酸（５０．０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−カルボジイミダゾール（２０．０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）の混合物を室温で０．７５時間攪拌した。その混合物に、２８％アンモニア水（０．５００ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）及びベンゼンスルホン酸シリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール）で精製し、２−〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセトアミド（２５．９ｍｇ）を得た。【０３８６】
1H-NMR  (CD3OD) δ ppm:
1.90-2.10 (4H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 4.00-5.00 (6H, m), 6.00-7.60 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 427(M+H)+【０３８７】
（実施例３６）
２−｛１−［２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル］−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセトアミド
室温攪拌下、｛１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸（９６．１ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカルボナート（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、炭酸アンモニウム（５３．７ｍｇ）、ピリジン（０．０５５６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）で精製し、２−｛１−［２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル］−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセトアミド（４６．６ｍｇ）を得た。【０３８８】
1H-NMR  (CD3OD) δ ppm:
3.70-4.75 (10H, m), 6.60-7.65 (7H, m)【０３８９】
（実施例３７−１）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
（工程ａ）室温攪拌下、｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸（８０．０ｍｇ）、プロピオノヒドラジド（１６．９ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３９．９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍL）溶液に１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５０．０ｍｇ）を加え、その溶液を同温にて１時間攪拌した。その溶液に水と酢酸エチルを加え、その混合物を５分間攪拌した。有機層を分別した。水層を酢酸エチルにて抽出した。集めた有機層を減圧下濃縮した。粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル−メタノール）にて精製し、２−(３−クロロ−４−｛３−オキソ−４−〔２−オキソ−２−（Ｎ’−プロピオニルヒドラジノ）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ)エチル＝アセタート（７４．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.05-1.20 (3H, m), 2.00-2.15 (3H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 3.90-5.70 (10H, m), 6.50-7.60 (7H, m), 7.90-9.20 (2H, br)
MS(ESI, m/z) : 531(M+H)+
（工程ｂ）ポリマー担持したトリフェニルホスフィン（０．１５ｇ、ロード量：２．２ｍｍｏｌ／ｇ）の四塩化炭素（１．０ｍL）懸濁液を室温下２０分間攪拌した。工程ａで得たアセタート誘導体（０．０７５ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｇ）のアセトニトリル（１．０ｍL）を室温下加え、その混合物を６０℃で３０分間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下ろ液を濃縮し、２−｛３−クロロ−４−［４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−１−カルボニル］フェノキシ｝エチル＝アセタート（０．１１４ｇ）を得た。
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.25-1.40 (3H, m), 2.00-2.20 (3H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.70-5.50 (10H ,m), 6.50-7.80 (7H,  m)
MS(ESI, m/z) : 513(M+H)+
（工程ｃ）室温攪拌下、工程ｂで得たアセタート誘導体（７２．３ｍｇ）のメタノール（１．０ｍL）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０３６ｍL）を加え、その混合物を室温にて４５分間攪拌した。２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０７０ｍL）を加え、その混合物を室温にて３．５時間攪拌した。さらに、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０３６ｍL）を加え、その混合物を室温にて０．５時間攪拌した。その混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．１７６ｍL）を加えた。その混合物に水と酢酸エチルを順次加え、有機層を分別した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を合わせ、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン（３９．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.25-1.40 (3H, m), 1.85-2.05 (1H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.80-5.70 (10H, m), 6.50-7.60 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 471(M+H)+【０３９０】
（実施例３７−２）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸とブチロヒドラジドを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−（４−{４−〔２−（Ｎ’−ブチリルヒドラジノ）−２−オキソエチル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル}−３−クロロフェノキシ）エチル＝アセタートを得た。MS(ESI, m/z) : 545(M+H)+
得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−｛３−クロロ−４−〔４−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタートを得、これを、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.80-1.10 (3H, m),1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.30 (1H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 3.50-5.70 (10H, m), 6.50-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 485(M+H)+【０３９１】
（実施例３７−３）
４−（５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸とペンタノヒドラジドとを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−（３−クロロ−４−｛３−オキソ−４−〔２−オキソ−２−（Ｎ’−ペンタノイルヒドラジノ）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタートを得た。MS(ESI, m/z) : 559(M+H)+
得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−｛３−クロロ−４−〔４−（５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタートを得、これを、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、４−（５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.92 (3H, t, J=7.4Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.85-2.05 (1H, m), 2.78 (2H, t, J=7.4Hz), 3.80-5.70 (10H, m), 6.50-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 499(M+H)+【０３９２】
（実施例３７−４）
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸とピバロヒドラジドとを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−〔３−クロロ−４−（４−｛２−〔Ｎ’−（２，２−ジメチルプロピオニル）ヒドラジノ〕−２−オキソエチル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタートを得た。MS(ESI, m/z) : 559(M+H)+
得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−｛３−クロロ−４−〔４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタートを得、これを、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.34 (9H, s), 1.85-2.05 (1H, m), 3.70-5.70 (10H, m), 6.50-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 499(M+H)+【０３９３】
（実施例３７−５）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（２−メトキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸と３−メトキシプロピオノヒドラジドとを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−〔３−クロロ−４−（４−｛２−〔Ｎ’−（３−メトキシプロピオニル）ヒドラジノ〕−２−オキソエチル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタートを得た。MS(ESI, m/z) : 561(M+H)+
得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−（３−クロロ−４−｛４−〔５−（２−メトキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタートを得、これを、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（２−メトキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.90-2.10 (1H, m), 3.07 (2H, t, J=6.5Hz), 3.35 (3H, s), 3.75 (2H, t, J=6.5Hz), 3.80-5.70 (10H, m), 6.50-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 501(M+H)+【０３９４】
（実施例３７−６）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸と４−フルオロベンゾヒドラジドとを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−〔３−クロロ−４−（４−｛２−〔Ｎ’−（４−フルオロベンゾイル）ヒドラジノ〕−２−オキソエチル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタートを得た。得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−（３−クロロ−４−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタートを得、得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.85-2.10 (1H, m), 3.80-5.70 (10H, m),6.55-8.10 (11H, m)
MS(ESI, m/z) : 537(M+H)+【０３９５】
（実施例３７−７）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸と３−フルオロベンゾヒドラジドとを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−〔３−クロロ−４−（４−｛２−〔Ｎ’−（３−フルオロベンゾイル）ヒドラジノ〕−２−オキソエチル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピンー１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタートを得た。得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−（３−クロロ−４−｛４−〔５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタートを得、これを、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.90-2.10 (1H, m), 3.80-5.70 (10H, m), 6.50-7.90 (11H, m)
MS(ESI, m/z) : 537(M+H)+【０３９６】
（実施例３７−８）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸と２−フルオロベンゾヒドラジドとを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−〔３−クロロ−４−（４−｛２−〔Ｎ’−（２−フルオロベンゾイル）ヒドラジノ〕−２−オキソエチル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタートを得た。得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−（３−クロロ−４−｛４−〔５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタートを得、これを、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.90-2.10 (1H, m), 3.80-5.70 (10H, m), 6.50-8.10 (11H, m)
MS(ESI, m/z) : 537(M+H)+【０３９７】
（実施例３７−９）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（３−メチルフェニル）〕−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸と３−メチルベンゾヒドラジドとを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−〔３−クロロ−４−（４−｛２−〔Ｎ’−（３−メチルベンゾイル）ヒドラジノ〕−２−オキソエチル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピンー１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタートを得た。得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−〔３−クロロ−４−｛３−オキソ−４−〔５−（３−メチルフェニル）〕−１，３，４―オキサジアゾール−２−イルメチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１―カルボニル〕フェノキシ〕エチル＝アセタートを得、これを、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（３−メチルフェニル）〕−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.85-2.05 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.85-5.70 (10H, m), 6.55-7.90 (11H, m)
MS(ESI, m/z) : 533(M+H)+【０３９８】
（実施例３７−１０）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（２−メチルフェニル）〕−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸と２−メチルベンゾヒドラジドとを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−〔３−クロロ−４−（４−｛２−〔Ｎ’−（２−メチルベンゾイル）ヒドラジノ〕−２−オキソエチル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピンー１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタートを得た。得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−〔３−クロロ−４−｛３−オキソ−４−〔５−（２−メチルフェニル）〕−１，３，４―オキサジアゾール−２−イルメチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１―カルボニル〕フェノキシ〕エチル＝アセタートを得、これを、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（２−メチルフェニル）〕−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.95-2.20 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.85-5.70 (10H, m), 6.50-7.90 (11H, m)
MS(ESI, m/z) : 533(M+H)+【０３９９】
（実施例３７−１１）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸と４−メトキシベンゾヒドラジドとを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−〔３−クロロ−４−（４−｛２−〔Ｎ’−（４−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ〕−２−オキソエチル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピンー１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタートを得た。得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−（３−クロロ−４−｛４−〔５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタートを得た。得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.85-2.15 (1H, m), 3.70-5.70 (13H, m), 6.50-8.15 (11H, m)
MS(ESI, m/z) : 549(M+H)+
（実施例３７−１２）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸と３−メトキシベンゾヒドラジドとを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−〔３−クロロ−４−（４−｛２−〔Ｎ’−（３−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ〕−２−オキソエチル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピンー１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタートを得た。得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−（３−クロロ−４−｛４−〔５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタートを得、次いで、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.85-2.15 (1H, m), 3.80-5.70 (13H, m), 6.50-7.70 (11H, m)
MS(ESI, m/z) : 549(M+H)+【０４００】
（実施例３７−１３）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸と２−メトキシベンゾヒドラジドとを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−〔３−クロロ−４−（４−｛２−〔Ｎ’−（２−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ〕−２−オキソエチル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピンー１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタートを得た。得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−（３−クロロ−４−｛４−〔５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタートを得、次いで、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.80-2.10 (1H, m), 3.80-5.70 (13H, m), 6.50-7.90 (11H, m)
MS(ESI, m/z) : 549(M+H)+【０４０１】
（実施例３７−１４）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（５−ピリジンー４−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸とイソニコチノヒドラジドとを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−〔３−クロロ−４−（３−オキソ−４−｛２−オキソ−２−〔Ｎ’−（ピリジン−４−カルボニル）ヒドラジノ〕エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタートを得た。得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−｛３−クロロ−４−〔３−オキソ−４−（５−ピリジン−４−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタートを得、次いで、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（５−ピリジンー４−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.90-2.10 (1H, m), 3.80-5.70 (10H, m), 6.50-7.65 (7H, m), 7.84 (2H, d, J=4.8 Hz), 8.80 (2H, d, J=4.8 Hz)
MS(ESI, m/z) : 520(M+H)+【０４０２】
（実施例３７−１５）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（５−ピリジン−３−イル−１，３，４−オキサジアゾールー２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸とニコチノヒドラジドを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−〔３−クロロ−４−（３−オキソ−４−｛２−オキソ−２−〔Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）ヒドラジノ〕エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタートを得た。MS(ESI, m/z) : 580(M+H)+
得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−｛３−クロロ−４−〔３−オキソ−４−（５−ピリジン−３−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタートを得、次いで、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（５−ピリジン−３−イル−１，３，４−オキサジアゾールー２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.90-2.40 (1H, m), 3.80-5.70 (10H, m), 6.55-7.65 (8H, m), 8.20-8.40 (1H, m), 8.70-8.85 (1H, m), 9.15-9.25 (1H, m)
MS(ESI, m/z) : 520(M+H)+【０４０３】
（実施例３７−１６）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸とピリジン−２−カルボヒドラジドを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−〔３−クロロ−４−（３−オキソ−４−｛２−オキソ−２−〔Ｎ’−（ピリジン−２−カルボニル）ヒドラジノ〕エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタートを得た。MS(ESI, m/z) : 580(M+H)+
得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−｛３−クロロ−４−〔３−オキソ−４−（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタートを得、次いで、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.85-2.10 (1H, m), 3.80-5.70 (10H, m), 6.55-7.65 (8H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.10-8.30 (1H, m), 8.75-8.85 (1H, m)
MS(ESI, m/z) : 520(M+H)+【０４０４】
（実施例３７−１７）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸と３−ピペリジン−１−イルプロピオノヒドラジドを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−〔３−クロロ−４−（３−オキソ−４−｛２−オキソ−２−〔Ｎ’−（３−ピペリジン−１−イルプロピオニル）ヒドラジノ〕エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタートを得た。MS(ESI, m/z) : 614(M+H)+
上記、得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−（３−クロロ−４−｛３−オキソ−４−〔５−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタートを得た。MS(ESI, m/z) : 596(M+H)+
上記、得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.35-1.65 (6H, m), 1.80-2.05 (1H, m), 2.35-2.55 (4H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.80-5.40 (10H, m), 6.55-7.60 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 554(M+H)+【０４０５】
（実施例３７−１８）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸と３−モルホリン−４−イルプロピオノヒドラジドを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−〔３−クロロ−４−（４−｛２−〔Ｎ’−（３−モルホリン−４−イルプロピオニル）ヒドラジノ〕−２−オキソエチル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタートを得た。MS(ESI, m/z) : 616(M+H)+
得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−（３−クロロ−４−｛４−〔５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタートを得た。MS(ESI, m/z) : 598(M+H)+
得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.80-2.00 (1H, m), 2.40-2.55 (4H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 3.85-5.40 (10H, m), 6.55-7.60 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 556(M+H)+【０４０６】
（実施例３７−１９）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸とアセトヒドラジドを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−（４−｛４−〔３−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−３−オキソプロピル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピンー１−カルボニル｝−３−クロロフェノキシ）エチル＝アセタートを得た。MS(ESI, m/z) : 531(M+H)+
上記、得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−（３−クロロ−４−｛４−〔２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタートを得た。MS(ESI, m/z) : 513(M+H)+
上記、得られたアセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−〔２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル〕−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.95-2.20 (1H, m), 2.49 (3H, s), 3.05-3.20 (2H, m), 3.80-5.70 (10H, m), 6.50-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 471(M+H)+【０４０７】
（実施例３７−２０）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−｛２−〔５−（２−メトキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル〕エチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸と３−メトキシプロピオノヒドラジドとを、実施例３７−１の工程ａの方法と同様に縮合させ、２−〔３−クロロ−４−（４−｛３−〔Ｎ’−（３−メトキシプロピオニル）ヒドラジノ〕−３−オキソプロピル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタートを得た。MS(ESI, m/z) : 575(M+H)+
上記、得られた上記アセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｂの方法と同様に環化することにより、２−〔３−クロロ−４−（４−〔２−〔５−（２−メトキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル〕エチル〕−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタートを得た。MS(ESI, m/z) : 557(M+H)+
上記、得られた上記アセタート誘導体を、実施例３７−１の工程ｃの方法と同様に脱アセチル化を行い、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−｛２−〔５−（２−メトキシエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル〕エチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.90-2.20 (1H, m), 3.05-3.25 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.77 (2H, t, J=6.4Hz), 3.85-5.80 (10H, m), 6.50-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 515(M+H)+【０４０８】
（実施例３８−１）
１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
室温攪拌下、１−（２−クロロ−4−ヒドロキシベンゾイル）−４−（５−メチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３（０．０４１３ｇ）、炭酸セシウム（０．０８１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍL）にエチルヨージド（０．０３４３ｇ）を加え、その混合物を６０℃にて１時間攪拌した。その混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分別した。水層を酢酸エチルにて抽出し、集めた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．３１１ｇ）を得た。【０４０９】
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.25-1.55(3H, m), 2.48 (3H ,s), 3.70-5.70 (8H, m), 6.45-7.65 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 441(M+H)+【０４１０】
（実施例３８−２〜３８−１０）
対応する原料を用いて、実施例３７−１と同様な方法で、以下の実施例３８−２〜３８−１０の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表６４および６５に示した。【０４１１】
【表６４】
0004943858.tif 000091
【０４１２】
【表６５】
0004943858.tif 000092
【０４１３】
（実施例３９）
２−［３−クロロ−４−（４−｛２−［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］エチル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ］エチル＝アセタート
氷冷攪拌下、２−（３−クロロ−４−｛４−［２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタート（０．０３７ｇ）のテトラヒドロフラン（０．３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．０２１ｇ、純度６０％）とヨウ化メチル（０．０１２０ｇ）を順次加え、その反応混合物を室温にて３時間攪拌した。同条件下、水を加え反応を停止後、酢酸エチルを加えて有機層を分別した。水層を酢酸エチルにて抽出した。集めた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、２−［３−クロロ−４−（４−｛２−［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］エチル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ］エチル＝アセタート（０．００７４０ｇ）を得た。【０４１４】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.00-2.20 (3H, m), 2.34 (3H, s), 2.45-2.80 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.48 (2H, t, J=5.5Hz), 3.65 (2H, t, J=6.6Hz), 3.80-5.80 (８H, m), 6.50-7.85 (7H, m)【０４１５】
（実施例４０）
｛１−［４−（２−アセトキシエトキシ）ベンゾイル］−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸
氷冷攪拌下、ｔｅｒｔ−ブチル＝１−［４−（２−アセトキシエトキシ）ベンゾイル］−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセタート（０．１５８ｇ）の塩化メチレン（０．７０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．７００ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温にて１．５時間攪拌した。その混合物を減圧下濃縮した。残渣にエタノールとトルエンを加え、再びその混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチルより再結晶精製し、｛１−［４−（２−アセトキシエトキシ）ベンゾイル］−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸（０．０９２０ｇ）を得た。【０４１６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2.00 (3H, s), 3.50-5.80 (10H, m), 6.75-7.00 (3H, m), 7.15-7.30 (4H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 12.00-13.50 (1H, br)【０４１７】
（実施例４１）
２−（３−クロロ−４−｛４−［２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタート
室温攪拌下、２−［３−クロロ−４−（４−｛２−［（２−メトキシエチル）−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］エチル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ］エチル＝アセタート（０．１１２ｇ）と炭酸カリウム（０．１１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８０ｍＬ）懸濁液にベンゼンチオール（０．０３７ｇ）を加え、その反応混合物を同条件下３０分間攪拌した。その混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分別した。水層を酢酸エチル／トルエンにて抽出した。集めた有機層を飽和食塩水ににて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、２−（３−クロロ−４−｛４−［２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタート（０．０５９３ｇ）を得た。【０４１８】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.00-2.20 (3H, m), 2.60-5.90 (19H, m), 6.50-7.80 (7H, m)【０４１９】
（実施例４２および実施例４３）
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−〔３−オキソ−１−（６−ピラゾール−１−イルピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセトアミド
Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−〔３−オキソ−１−（６−ピラゾール−１−イルピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセトアミド
室温攪拌下、Ｎ−ベンジルオキシメチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−〔３−オキソ−１−（６−ピラゾール−１−イルピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセトアミド（０．０５９９ｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、その反応混合物を同条件にて２時間攪拌した。その混合物に水（５．０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６．５ｍＬ）、そして酢酸エチル（５．０ｍＬ）を順次加えた。酢酸エチル（５．０ｍＬ）を加え、有機層を分別した。水層を酢酸エチルにて抽出後、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄した。次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／エタノール）にて精製し、Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−〔３−オキソ−１−（６−ピラゾール−１−イルピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセトアミド（０．０１３１ｇ）とＮ−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−〔３−オキソ−１−（６−ピラゾール−１−イルピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセトアミド（０．０１３１ｇ）を得た。【０４２０】
（Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−〔３−オキソ−１−（６−ピラゾール−１−イルピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセトアミド）
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.20-6.00 (13H, m), 6.25-6.50 (2H, m), 6.80-6.95 (1H, m), 7.15-7.35 (2H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=8.5Hz), 8.26 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=2.6Hz)
（Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−〔３−オキソ−１−（６−ピラゾール−１−イルピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセトアミド）
1H-NMR (CDCl3)  δ ppm:
1.50-2.00 (1H, br), 3.20-6.00 (15H, m), 6.40-6.50 (1H, m), 6.70-7.90 (7H, m), 8.20-8.55 (2H, m)【０４２１】
（実施例４４）
４−（２−アミノエチル）−１−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル］−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
２−（２−｛１−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル］−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝エチル）イソインドール−１，３−ジオンを用いて、実施例１１と同様な方法で、４−（２−アミノエチル）−１−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル］−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。【０４２２】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.85-5.70 (14H, m), 6.55-7.65 (12H, m)【０４２３】
（実施例４５）
メチル＝（２−｛１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセチルアミノ）アセタート
室温攪拌下、（２−｛１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセチルアミノ）酢酸のテトラヒドロフラン−メタノール（０．１８−０．１８ｍL）にトリメチルシリルジアゾメタン（６．３０ｍｇ）を加え、その混合物を室温下１時間攪拌した。その反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／エタノール）にて精製し、メチル＝（２−｛１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセチルアミノ）アセタート（４．２０ｍｇ）を得た。【０４２４】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.80-2.20 (1H, br), 3.30-5.80 (15H, m), 6.35-7.80 (7H, m)【０４２５】
（実施例４６−１）
１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−３−オン
プロピオン酸Ｎ’−｛２−〔１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル〕アセチル｝ヒドラジド（３５．０ｍｇ）の塩化ホスホリル（１．０ｍＬ）溶液を１００℃にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残渣に水及び酢酸エチルを加えた。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）で精製し、１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（３．００ｍｇ）を得た。【０４２６】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.33 (3H, t, J=7.6Hz), 1.90-2.05 (4H, m), 2.81 (2H, q, J=7.6Hz), 3.10-3.30 (4h, m), 4.30-5.60 (6H, m), 6.00-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 480(M+H)+【０４２７】
（実施例４６−２〜４６−３）
対応する原料を用いて、実施例４６−１と同様な方法で、以下の実施例４６−２〜４６−３の化合物を得た。これら化合物の構造式および物性値を表６６に示した。【０４２８】
【表６６】
0004943858.tif 000093
【０４２９】
（実施例４７）
１−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンゾイル]−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ-ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
室温攪拌下、１−（２−クロロ−4−ヒドロキシベンゾイル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−2−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン（５０．０ｍｇ）と炭酸セシウム（５９．２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に２，２−ジメチルオキシラン（２６．２ｍｇ）を加え、その混合物を外温６０℃にて２日間攪拌した。室温攪拌下、炭酸セシウム（５９．２ｍｇ）と２，２−ジメチルオキシラン（２６．２ｍｇ）を加え、その混合物を２日間攪拌した。氷冷攪拌下、その反応混合物に水と酢酸エチルを加え，有機層を分別した。水層を酢酸エチルにて抽出後、集めた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル−メタノール）で精製し、１−[２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンゾイル]−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ-ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（１６．４ｍｇ）を得た。【０４３０】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.20-1.50 (6H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.48 (3H, s), 3.50-6.00 (8H, m), 6.50-7.60 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 485(M+H)+【０４３１】
（実施例４８）
Ｎ−（２−｛１−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル］−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝エチル）−２−メトキシアセトアミド
４−（２−アミノエチル）−１−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル］−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オンとメトキシアセチルクロリドを用いて、実施例１２と同様な方法で、Ｎ−（２−｛１−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル］−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝エチル）−２−メトキシアセトアミドを得た。【０４３２】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.10-5.50 (19H, m), 6.50-7.60 (12H, m)【０４３３】
（実施例４９）
２−｛３−クロロ−４−［４−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルメチル）−３−オキソー２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル］フェノキシ｝エチル＝アセタート
氷冷攪拌下、２−（３−クロロ−４−｛４−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル）メチル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル｝フェノキシ）エチル＝アセタート（８０．０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（５９．９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍL）溶液にメタンスルホニルクロリド（２１．２ｍｇ）を加え、その溶液を室温下1２時間攪拌した。室温攪拌下、ジイソプロピルエチルアミン（５９．９ｍｇ）とメタンスルホニルクロリド（２１．２ｍｇ）を順次加え、その溶液を室温にて２．５時間、４０℃にて２時間攪拌した。放冷後、メタノール（０．２０ｍL）と５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（９３．０μL）を順次加え、その混合物を室温にて０．５時間攪拌した。室温下、メタノール（０．４０ｍL）を加え、その溶液を室温にて２０分間攪拌した。その混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。分別した水層を酢酸エチルにて抽出後、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、２−｛３−クロロ−４−［４−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルメチル）−３−オキソー２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル］フェノキシ｝エチル＝アセタート（６４．０ｍｇ）を得た。【０４３４】
MS(ESI, m/z) : 500(M+H)+【０４３５】
（実施例５０）
（２−｛１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセチルアミノ）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−｛１−［４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロベンゾイル］−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセチルアミノ）アセタートを用いて、実施例３と同様な方法で、（２−｛１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−４−イル｝アセチルアミノ）酢酸を得た。【０４３６】
1H-NMR  (CD3OD) δ ppm: 
3.70-5.30 (12H, m), 6.60-7.70 (7H, m)【０４３７】
（実施例５１）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
（工程ａ）室温攪拌下、｛１−〔４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ−ベンゾイル〕−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝酢酸（０．６００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル＝ヒドラジンカルボキシラート（０．１８１ｇ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２９９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３７４ｇ）を加え、室温にてその溶液を２時間攪拌した。反応溶液に水を加えジクロロメタンで抽出した。分別した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／エタノール）で精製し、２−〔３−クロロ−４−（４−｛２−〔Ｎ’−（２，２−ジメチルプロピオニル）ヒドラジノ〕−２−オキソエチル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタート（０．６９４ｇ）を得た。
（工程ｂ）氷冷攪拌下、工程ａで得られたアセタート誘導体の塩化メチレン（１．８ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）をゆっくりと滴下し、同条件下で２０分間攪拌した。室温攪拌下、その混合物を２０分間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え希釈した後、氷冷下、炭酸水素ナトリウム水溶液にその混合物をゆっくりと加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／エタノール）で精製し、２−〔３−クロロ−４−（４−ヒドラジノカルボニルメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル）フェノキシ〕エチル＝アセタート（０．３０８ｇ）を得た。
（工程ｃ）室温攪拌下、工程ｂで得られたアセタート誘導体（８０．０ｍｇ）、シクロプロパンカルボン酸（１５．２ｍｇ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３８．７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８４ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４８．５ｍｇ）を加え、その混合溶液を室温にて8時間攪拌した。反応混合溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。分別した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、析出した結晶を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄後ろ取し、２−｛３−クロロ−４−〔４−（Ｎ’−シクロプロピルヒドラジノカルボニルメチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート（０．０４６４ｇ）を得た。
（工程ｄ）室温下、ポリマー担持したトリフェニルホスフィン（８６．０ｍｇ、ロード量：２．２ｍｍｏｌ／ｇ）に四塩化炭素を加え、同温にてその混合溶液を２０分間攪拌した。室温攪拌下、その混合溶液中に工程ｃで得られたアセタート誘導体（４４．７ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（４２．５ｍｇ）のアセトニトリル（０．８０ｍＬ）溶液を加え、その混合物を外温７５℃で終夜攪拌した。放冷後、ポリマー担持したトリフェニルホスフィン（７０．６ｍｇ）を混合溶液中に加え、外温７５℃で2時間攪拌した。放冷後、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：昨酸エチル）にて精製し、２−｛３−クロロ−４−〔４−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ −１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート（４８．６ｍｇ）を得た。
（工程ｅ）室温攪拌下、工程ｃで得られたアセタート誘導体（４３．２ｍｇ）のメタノール（１．６ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５００ｍＬ）を加え、室温下１５分間攪拌した。氷冷攪拌下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．１２５ｍＬ）を加えた。その混合物を減圧下に濃縮した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。分別した有機層を減圧下に濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／エタノール）にて精製し、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン（３５．３ｍｇ）を得た。【０４３８】
MS(ESI, m/z) : 483(M+H)＋【０４３９】
（実施例５２）
１−〔２−クロロ−４−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンゾイル〕−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン
（工程ａ）室温攪拌下、１−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン（６０．０ｍｇ）と炭酸セシウム（１１８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍL）懸濁液に４−ヨードブチル＝アセタート（７７．４ｍｇ）を加え、その混合物を外温６０℃にて１．５時間攪拌した。放冷後、その混合物に水と酢酸エチルを加え、その有機層を分別した。水層を酢酸エチルにて抽出し、集めた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、４−｛３−クロロ−４−〔４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝ブチル＝アセテート（７６．６ｍｇ）を得た。
（工程ｂ）室温攪拌下、工程ａで得られたアセタート誘導体（７６．６ｍｇ）のメタノール（１．５ｍL）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２９ｍL）を加え、その溶液を室温にて１時間攪拌した。同条件下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２９ｍL）を加えた後、水と塩化メチレンを加えた。有機層を分別し、それを減圧下濃縮した。粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル−メタノール）にて精製し、１−〔２−クロロ−４−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンゾイル〕−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕−１，４−ジアゼピン−３−オン（４０．０ｍｇ）を得た。【０４４０】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.35-1.50 (1H, br), 1.60-2.00 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.35-5.80 (10H, m), 6.45-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 485(M+H)+【０４４１】
（実施例５３）
１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（５−エチニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
２−｛３−クロロ−４−〔４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕−フェノキシ｝エチル＝アセタートの代わりに、２−｛３−クロロ−４−〔４−（５−エチニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタートを用いて、実施例２−１と同様な方法で、１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−４−（５−エチニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オンを得た。【０４４２】
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 
1.80-6.00 (12H, m), 6.50-7.80 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 467(M+H)+【０４４３】
（試験例１）
ヒトＶ２受容体結合実験
試験化合物を、１０ｍＭとなるようジメチルスルホキシドに溶解し調製した。
ヒトＶ２受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ社製）を用い、各化合物のヒトＶ２受容体に対する親和性を［３Ｈ］−ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ（ＡＶＰ）（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ  Ｊａｐａｎ社製）の結合に対する阻害から求めた。
上述の細胞膜をＡｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ  （５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）、ｐＨ７．４）にて適当な蛋白量に懸濁し、細胞膜懸濁液とした。また、上記ジメチルスルホキシドにて調製した試験化合物を最終濃度が１０ｎＭ、１００ｎＭ、１μＭ、１０μＭになるようにＡｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒにて希釈し調製した（この時、試験化合物のどの濃度においてもジメチルスルホキシドが０．５％になるよう調製した）。細胞膜懸濁液（５０μＬ）と３ｎＭ［３Ｈ］−ＡＶＰ（５０μＬ）、Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（５０μＬ）及び各濃度の試験化合物溶液（５０μＬ）をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）に入れて、軽く震盪しながら２５℃にて、１時間インキュベートした。その後吸引ろ過し、氷冷したＷａｓｈｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ  ７．４）にて３回洗浄した。ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎを乾燥させた後、各ｗｅｌｌにマイクロシンチ−２０（Ｐａｃｋａｒｄ社製）を添加し軽く震盪した後、マイクロプレートシンチレーションカウンターＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ社製）にて放射活性を測定した。細胞膜に対する［３Ｈ］−ＡＶＰの非特異的結合は試験化合物の代わりに１μＭの非標識ＡＶＰを添加することにより求めた。［３Ｈ］−ＡＶＰの特異的結合を５０％阻害する各試験化合物の濃度をＩＣ５０値とし算出し、下記の方法により求めたＫｄ値よりＫｉ値を算出し、各試験化合物のヒトＶ２受容体に対する親和性の指標とした。試験結果を下記の表６７に示した。【０４４４】
ヒトＶ２受容体発現細胞膜に対する［３Ｈ］−ＡＶＰ結合におけるＫｄ値の算出
ヒトＶ２発現細胞膜を、適宜上記Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒにて希釈し調製した。［３Ｈ］−ＡＶＰの放射活性を考慮し、異なる６種類の濃度（最終濃度約１００ｐＭから６０００ｐＭ）をＡｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒにて２から３倍段階希釈し調製した。細胞膜懸濁液（５０μＬ）、各濃度の［３Ｈ］−ＡＶＰ（５０μＬ）、Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（５０μＬ）及び１μＭの非標識ＡＶＰ或いはＡｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（５０μＬ）をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）に入れて、軽く震盪しながら２５℃にて、１時間インキュベートした。既述した方法により各濃度の［３Ｈ］−ＡＶＰのそれぞれの特異的結合量（Ｂ値）を測定し、各濃度の［３Ｈ］−ＡＶＰ濃度における非結合量（Ｆ値）を求めた。これらＢ値、Ｆ値を用い、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ  ｐｌｏｔにより解析し、Ｋｄ値を得た。【０４４５】
【表６７】
0004943858.tif 000094
【０４４６】
（試験例２）
ヒトＶ２受容体の刺激作用確認試験
下記の方法にて調製したヒトＶ２受容体刺激作用確認試験用の細胞を用い、各試験化合物に対するヒトＶ２受容体の反応を試験した。
試験化合物をジメチルスルホキシドにて１０ｍＭとなるよう溶解し、さらに、Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（０．１％  ＢＳＡ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ｐＨ  ７．４ ）を用いて、１０倍段階希釈することにより、０．１ｎＭ〜１０μＭになるよう調製し、これらを試験に用いた。
ヒトＶ２受容体はＧ蛋白質の１つであるＧｓ蛋白質と共役し、アデニル酸シクラーゼを介してｃｙｃｌｉｃ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ３’，５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｃＡＭＰ）を産生させるが、Ｇｑｓキメラ蛋白質とヒトＶ２受容体を共発現させることによりｃＡＭＰ産生を細胞内Ｃａ２＋上昇に置換させることができる（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第５０巻、ｐ．８８５−８９０（１９９６年））。この細胞内Ｃａ２＋の測定をもって各試験化合物に対するヒトＶ２受容体の反応性を定量化した。ＦＬＩＰＲ  ＣＡＬＣＩＵＭ  ＡＳＳＡＹ  ＫＩＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を用い、上記試験化合物の各濃度（０．１ｎＭ〜１０μＭ）における試験化合物添加後の細胞内Ｃａ２＋ 濃度変化をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）にて検出した。
試験化合物のＩｎｔｒｉｎｓｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＩＡ）はＡＶＰによる最大反応を１として算出した。また、各試験化合物のＥＣ５０値はｆｕｌｌ  ａｇｏｎｉｓｔではＡＶＰによる最大反応を１００％として算出し、ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔではその試験化合物の最大反応を１００％として算出した。試験化合物の濃度−反応曲線から５０％の反応を示す値をＥＣ５０値とした。得られたＥＣ５０値を、ヒトＶ２受容体を刺激する作用の値として、下記の表６８に示した。【０４４７】
ヒトＶ２受容体刺激作用確認試験用の細胞（ヒトＶ２受容体及びＧｑｓキメラ蛋白質を発現させたＨＥＫ２９３細胞）の調製
ＨＥＫ２９３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を１ｍＭ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｙｒｕｖａｔｅ、ｎｏｎｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ（０．１ｍＭ）、ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（１００μｇ／ｍＬ）、ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ（１００Ｕ／ｍＬ）、１０％  ｆｅｔａｌ  ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ（三光純薬社製）を添加したＥａｇｌｅ’ｓ  Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＥＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）にて３７℃で５％ＣＯ２  ｉｎｃｕｂａｔｏｒ内で培養した。トランスフェクションは、ｃｏｎｆｌｕｅｎｔに達した細胞を用いて抗生物質を含まない上記ＥＭＥＭ にて１ｘ１０６ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに細胞懸濁液を調製し、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）にて希釈したｐＣＩ−ｎｅｏ／ｈＶ２、Ｇｑｓキメラ蛋白質をコードする遺伝子を挿入した発現ベクター（ｐＬＥＣ−Ｇｑｓ５、ＬｉｖｅＷａｒｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）及びＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を細胞懸濁液に混和することにて行なった。トランスフェクション後、２日間、５％ＣＯ２  ｉｎｃｕｂａｔｏｒ内で培養した細胞（ヒトＶ２受容体及びＧｑｓキメラ蛋白質を発現させたＨＥＫ２９３細胞）を、ヒト受容体刺激作用確認用の細胞として用い、試験化合物の評価に用いた。尚、上記ｐＣＩ−ｎｅｏ／ｈＶ２で表されるヒトＶ２受容体発現プラスミドベクターは、以下の方法にて作製した。【０４４８】
ヒトＶ２受容体発現プラスミドベクターの作製
ヒト腎臓由来ｔｏｔａｌ ＲＮＡ をＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＩＩ  ＲＮａｓｅ  Ｈ−  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）及びオリゴｄＴにて逆転写し、ｃＤＮＡライブラリ−を作製した。このｃＤＮＡライブラリ−を鋳型として、下記の配列番号１から３に示したＦｏｒｗａｒｄ  ｐｒｉｍｅｒ、下記の配列番号４から６に示したＲｅｖｅｒｓｅ  ｐｒｉｍｅｒ  それぞれの組み合わせを使用し、ｐｆｕ ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社製）を用いたＰＣＲ反応によりヒトＶ２受容体をコードするＤＮＡ断片を増幅した。この増幅されたＤＮＡ断片とクローニング用プラスミドベクター、ｐＣＲ−Ｂｌｕｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）をこのキットの標準法に準じてライゲーションした。このライゲーション産物を常法により大腸菌ＴＯＰ１０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に導入し、形質転換株をカナマイシン５０ μｇ／ｍＬ含有ＬＢ寒天培地で選択した。形質転換株の１つを液体ＬＢ培地にて増殖させ、ベクターを抽出・精製した。このベクターを制限酵素ＥｃｏＲＩにて切断しＤＮＡ 断片を得た。一方、哺乳類発現プラスミドベクターであるｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を制限酵素ＥｃｏＲＩにて切断し、自己ライゲーション防止のためにＣａｌｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ処理を施した。このｐＣＩ−ｎｅｏと上記ＥｃｏＲＩ切断により得られたＤＮＡ断片をＱｕｉｃｋ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ社製）によりライゲーションした。常法によりこのライゲーション産物を大腸菌ＴＯＰ１０に導入した後、形質転換株をアンピシリン１００μｇ／ｍＬ含有ＬＢ寒天培地にて選択した。この形質転換株の１つを液体ＬＢ培地にて増殖させ、ベクターを抽出・精製した。このベクターのマルチクローニングサイトに挿入されたＤＮＡ断片の塩基配列を調べたところ、ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースにＡｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＡＦ０３０６２６として登録されているヒトＶ２受容体と一致した。このヒトＶ２受容体発現プラスミドベクターをｐＣＩ−ｎｅｏ／ｈＶ２とした。【０４４９】
配列番号１  ＡＧＴＣＣＧＣＡＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＧ  
配列番号２  ＡＴＧＣＴＣＡＴＧＧＣＧＴＣＣＡＣＣＡＣ  
配列番号３  ＧＣＣＣＴＣＡＧＡＡＣＡＣＣＴＧＣ  
配列番号４  ＧＣＴＣＣＴＣＡＣＧＡＴＧＡＡＧＴＧＴＣ  
配列番号５  ＧＣＡＡＧＡＣＡＣＣＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣ
配列番号6  ＧＣＴＧＡＧＣＴＴＣＴＣＡＡＡＧＣＣＴＣＴ
【表６８】
0004943858.tif 000095
【０４５０】
（試験例３）
抗利尿試験−麻酔下低浸透圧溶液還流ラットを用いた、低浸透圧負荷利尿に対する抗利尿作用確認試験
低浸透圧溶液を静脈内に還流させると血中ＡＶＰ濃度が減少することが報告されている（Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、Ｖｏｌ．１４１、ｐｐ．５９−６７（１９９４））。Ａｎｇｃｈａｎｐｅｎらの方法（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．９３、ｐｐ．１５１−１５５（１９８８））に記載の方法に準じて、利尿状態が誘発したラットに対する試験化合物の抗利尿作用を試験した。
試験化合物をジメチルスルホキシドにて、１０ｍＭとなるよう調製し、試験に用いた。
雄性ＳＤラット（２００−４００ｇ）に対し、Ｉｎａｃｔｉｎ（Ｓｉｇｍａ社製）１００  ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与することにより麻酔し、次いで、気管カニューレ、頚静脈カニューレ、膀胱カニューレ及び大腿静脈カニューレを挿入した。低浸透圧溶液（０．３％  ＮａＣｌ、０．８３％  ｇｌｕｃｏｓｅ）を大腿静脈から９ｍＬ／ｈｏｕｒにてインフュージョンした。１０分ごとに膀胱カニューレより採取した尿量を測定し、尿量が３０分間安定した時点で、頚静脈カニューレから上記調製した試験化合物を、１０μｇ／ｋｇとなるよう投与した。Ｖｅｈｉｃｌｅは０．３％  ジメチルスルホキシド／ｓａｌｉｎｅを使用した。投与前３０分間における１０分間尿量の平均値を投与前値（０％）とし、試験化合物投与後、尿量を１０分ごとに測定し、試験化合物を投与することにより尿量が減少するという抗利尿作用を、試験化合物投与前の尿量に対する減少率（マイナス％）として算出した。また、本試験系において、ｖｅｈｉｃｌｅ投与後の尿量の最大減少率は−２０％であったことから、試験化合物投与後、尿量の減少率が試験化合物投与前の値の−２０％まで戻るまでに時間を、薬効持続時間の指標として算出した。各々の試験結果を以下の表６９に示した。【０４５１】
【表６９】
0004943858.tif 000096
【０４５２】
上記で使用した略語は以下の通りである。
ＡＶＰ：アルギニンバゾプレッシン
［３Ｈ］−ＡＶＰ：トリチウムラベル化されたバゾプレッシン
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−1−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＥＫ：ｈｕｍａｎ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ
Ｔｒｉｓ：２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール
ＣＨＯ：Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｏｖａｒｙ  ｃｅｌｌ【０４５３】
（試験例４）
ヒト肝ミクロソーム由来チトクロームＰ−４５０酵素（ＣＹＰ３Ａ４）阻害試験
ジメチルスルホキシドに溶解した１０ｍＭの試験化合物をＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）を含有する０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に添加し、酵素源としてヒト肝ミクロソーム（１．０ｍｇ／ｍＬ）を、ＣＹＰ３Ａ４の基質としてテストステロン（５０μＭ）を添加し、最終的に試験化合物濃度が１０μＭになるよう０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で調製した溶液（０．２ｍＬ）に、ＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍＬ）を添加して、３７℃にて５分間インキュベーションした。アセトニトリルを添加し反応を停止させた後、テストステロンの残存量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定し、反応開始時のテストステロン含有量との比より、基質の代謝率（Ａ値）を計算した。また、同様に、試験化合物を添加しない場合についても、上記試験を実施し、この場合のテストステロンの残存量を同様に測定し、反応開始時のテストステロン含有量との比より、基質代謝率（Ｂ値）を計算しこれをコントロールとした。Ｂ値に対するＡ値の比を、試験化合物の基質代謝率への影響度として計算し、その結果を表７０に示した。表１１に示す通り、本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソーム由来のチトクロームＰ−４５０酵素（ＣＹＰ３Ａ４）の基質代謝に影響を及ぼさないことが示唆された。【０４５４】
【表７０】
0004943858.tif 000097
【０４５５】
（試験例５）
急性毒性試験
ウレタン麻酔下（１．５ｇ／ｋｇ、皮下投与）に気管カニューレ、頚静脈カニューレを施した雄性ＳＤラット（２５０−３００ｇ）１群３例に対して、投与量が３ｍｇ／ｋｇになるよう、試験化合物を適切な溶媒に溶解し調製し、静脈内カニューレから投与した。１時間の経過観察で生死を判断した。その結果は表７１の通りであり、死亡例は観測されず、本発明化合物の毒性の低さが示唆された。【０４５６】
【表７１】
0004943858.tif 000098
【産業上の利用可能性】
【０４５７】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、ヒトＶ２受容体結合実験およびＶ２受容体刺激作用測定試験において強力なヒトＶ２受容体刺激作用を示した。それ故、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、尿量を有意に低下させることができる。そのため、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、本作用に基づくプロフィールの抗利尿作用、血液第ＶＩＩＩ因子及びフォンウィルブランド因子放出作用を有し、様々な排尿障害、大量尿又は出血傾向に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、尿崩症（例えば、中枢性尿崩症または腎性尿崩症）、夜間頻尿、夜尿症、過活動膀胱、血友病、フォンウィルブランド病、先天的／後天的血小板機能障害、または自然発生性出血等の治療または予防剤として好適である。また、本発明の化合物は、チトクロームＰ−４５０（ＣＹＰ）酵素阻害活性が弱いため、高齢者もしくは他剤と併用する場合でも安心して使用することができるものである。
【配列表】
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