(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）アトルバスタチンが自由に溶解するような、メタノール、エタノール及びアセトンからなる群より選択される１種またはそれ以上の第１型の溶媒中のアトルバスタチンの溶液を提供する工程と、
ｂ）上記アトルバスタチン溶液と、ジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテルからなる群より選択される１種またはそれ以上の第２型の溶媒との混合物を提供して、アトルバスタチンを沈殿させる工程と、
ｃ）溶媒の混合物から工程（ｂ）において形成された沈殿物を分離する工程と、
を含む非晶質形態のアトルバスタチンの調製方法。
【請求項２】
さらに、
ｄ）上記得られた非晶質生成物を乾燥させる工程、
を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｂ）における上記混合物が、上記アトルバスタチン溶液に１種またはそれ以上の第２型の溶媒を加えることによって提供される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）における上記混合物が、１種またはそれ以上の第２型の溶媒に、アトルバスタチン溶液を加えることによって提供される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
上記工程（ｂ）は、以下の２工程、
ｉ）アトルバスタチンがまだ溶解するように工程（ａ）の溶液に、１種またはそれ以上の第２型の溶媒を加えることによって第１混合物を提供する工程と、
ｉｉ）アトルバスタチンが沈殿するように１種またはそれ以上の第２型の溶媒をさらに加える工程と、
を含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
上記１種またはそれ以上の第１型の溶媒におけるアトルバスタチンの濃度は０．１〜１５０ｇ／１の範囲に調整されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ａ）は、アトルバスタチン溶液を濃縮して、より濃縮された溶液を得る工程を含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
上記１種又はそれ以上の第１型の溶媒は、メタノールおよび／またはエタノールである請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
上記第１型の溶媒は、アセトンである請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
上記第２型の溶媒は、ジエチルエーテルである請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
上記第２型の溶媒の総量は、第１型の溶媒の総量より少なくとも４倍多い請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
上記第２型の溶媒の総量は、第１型の溶媒の総量より５〜１２倍多い請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、非晶質形態のアトルバスタチンの新規な調製方法に関する。
【０００１】
アトルバスタチンは、化学名［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩として知られる物質であり、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として知られ、抗高コレステロール血症剤として使用される。アトルバスタチンの調製方法およびキー中間体は、米国特許番号：５，００３，０８０；５，０９７，０４５；５，１０３，０２４；５，１２４，４８２；５，１４９，８３７；５，１５５，２５１；５，２１６，１７４；５，２４５，０４７；５，２４８，７９３；５，２８０，１２６；５，３４２，９５２；および５，３９７，７９２に開示されている。アトルバスタチンは、アトルバスタチンが、医薬製剤として、例えば、経口投与のために、錠剤、カプセル、粉末等として、慣用的に製造できるので、通常、そのカルシウム塩として調製される。
【０００２】
アトルバスタチンは、非晶質形態、または、結晶形態（Ｉ形態、ＩＩ形態、ＩＩＩ形態およびＩＶ形態）のうちの１つで存在することができ、ＰＣＴ特許出願ＷＯ−Ａ−９７／３９５８およびＷＯ−Ａ−９７／３９５９に開示されている。多くの医薬物質における非晶質形態が、結晶形態に比べて異なる分離特性および生物学的利用能パターンを示すことが知られている（Konno  T，Chem  Pharm  Bull．，1990，38：2003−2007）。ある治療示唆に対して、この生物学的利用能は、物質の形態決定するキーパラメーターの１つであり、医薬製剤において使用される。非晶質物質の結晶化および調製方法は、それぞれ、時々行うことが困難であるので、生成物が非晶質−結晶混合物、すなわち、非晶質形態の代わりに結晶形態を生じる場合、結晶形態を同時に形成することなく非晶質形態のアトルバスタチンを調製することができる、または結晶形態の非晶質形態への転化が可能である方法が絶えず必要とされている。
【０００３】
アトルバスタチンは非常にわずかに水溶性である物質であり、結晶形態は、非晶質形態よりあまり溶解しないことが見出されており、体内（body）でのアトルバスタチンの生物学的利用能において問題を生じ得る。以前に開示された方法に関する非晶質アトルバスタチンの生成は連続して再現できないことが見出されているため、その方法は結晶形態のアトルバスタチン（アトルバスタチンの合成において形成された）を非晶質形態に転化する工程を伴っていた。上記方法は、ＰＣＴ特許出願ＷＯ−Ａ−９７／３９６０に記載され、非ヒドロキシ溶媒（non−hydroxylic  solvent）に結晶形態のアトルバスタチンで溶解する工程、溶媒の除去後に非晶質アトルバスタチンを得る工程を含む。好ましい非ヒドロキシ溶媒は、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロフランとトルエンとの混合物からなる群から選択される。上記方法の利点は、主に非天然の一般的溶媒（non−nature−friendly）の使用である。さらに、広く厳しい乾燥に達した後でさえ、非晶質アトルバスタチン生成物が非ヒドロキシ溶媒の量を含む。
【０００４】
本発明の目的は、従来技術の上記方法に比較してより非晶質状態の改良されたアトルバスタチンの調製方法を提供することである。
【０００５】
このことおよびさらなる目的は、本発明により達成される。
【０００６】
本発明の目的は、非晶質形態のアトルバスタチンの調製方法により達成され、その方法は、
ａ）アトルバスタチンが自由に溶解するような、１種またはそれ以上の第１型の溶媒においてアトルバスタチンの溶液を提供する工程と、
ｂ）上記アトルバスタチン溶液と、アトルバスタチンが沈殿するようなアトルバスタチンが不溶性または非常に難溶性である、１種またはそれ以上の第２型の溶媒との混合物を提供する工程と、
ｃ）溶媒の混合物から工程（ｂ）において形成された沈殿物を分離する工程と、
を含む。
【０００７】
さらなる目的は、請求項１に従属する請求項に記載されるような好ましい実施形態によって達成され得る。
【０００８】
以下に、図面を簡単に説明する。
【０００９】
図１：本発明の方法により調製される非晶質アトルバスタチンの回折図である。
【００１０】
図２：結晶アトルバスタチン（Ｉ形態結晶）の回折図である。
【００１１】
Ｘ線回折測定は、Ｃｕ−Ｋα光源（λ＝１．５４０６Å、２０ｍＡ）を使用して、０．０３５°２θ間隔および１秒／間隔の積算時間で、２〜３７°２θの範囲内で、Ｘ線粉末回折計（Siemens  D−5000）を用いて行った。
【００１２】
本発明の特徴は、以下の発明概念の説明および好ましい実施形態の説明からさらに明らかになる。
【００１３】
本発明者の研究において、（ｉ）アトルバスタチンの溶液を得る工程および（ｉｉ）それぞれ適切な溶媒媒体中にアトルバスタチンを沈殿させる工程を組み合わせた工程によって、非晶質アトルバスタチンが、高収率で能率的な様式で、および溶媒を用いて容易に純粋な形態で得られ得ることが見出された。これは、ＷＯ−Ａ−９７／３９６０により必要とされるよりも安価、環境的にほぼ重大でなく、そして健康にほぼ有害でない。
【００１４】
本発明による方法の第１の工程において、アトルバスタチンの溶液が提供される。好ましくは、使用される溶液は、アトルバスタチンの調製の最終工程において得られるか、結晶アトルバスタチン、または、結晶および／あるいは多結晶と非晶質アトルバスタチンとの混合物を溶解することによって得られるかであり、通常、アトルバスタチンが自由に溶解するような１種またはそれ以上の第１型の溶媒で、固体アトルバスタチンの調製によって得られる（工程ａ）。表現「自由に溶解」とは、アトルバスタチンが１種またはそれ以上の第１型の溶媒に自由に溶解され得ること、すなわち、固体が残らないことを意味する。さらに、特定すると、１部のアトルバスタチンを用際するために必要とされる第１型の溶媒の量は、１部〜３０部未満の範囲であり、より好ましくは１部〜１０部の範囲である。１種またはそれ以上の溶媒は、第１型の１溶媒種または混合物を意味する。
【００１５】
工程（ｂ）において非晶質アトルバスタチンの素早い沈殿を好ましく達成するために、１種またはそれ以上の第１型の溶媒を含むアトルバスタチンの溶液の濃度は、好ましくは、０．１〜１５０ｇ／ｌの範囲に調整され、さらに好ましくは４〜１００ｇ／ｌの範囲に調整される。
【００１６】
第２工程（工程ｂ）において、アトルバスタチンが不溶性または非常に難溶性である、１種またはそれ以上の第２型の溶媒を有する上記アトルバスタチンの混合物が提供される。この混合工程は、最終的にアトルバスタチン沈殿を行う。さらに特定すると、用語「不溶性」および「非常に難溶性」は、室温および常圧で１部のアトルバスタチンを溶解するために必要な第２型の溶媒の量が１．０００部〜１０．０００部以上の範囲であり、より好ましくは８．０００部〜１０．０００部以上の範囲であることを意味すると理解され得る。１種またはそれ以上の溶媒は、１種の溶媒種または第２型の溶媒種の混合物を意味する。
【００１７】
工程（ｂ）における混合工程は、２つの異なる実施形態において達成され得る。第１の実施形態において、混合物は、工程（ａ）で得られるアトルバスタチン溶液に１種またはそれ以上の第２型の溶媒を加えることによって提供される。第２の、好ましい実施形態において、混合物は、１種またはそれ以上の第２型の溶媒に工程（ａ）のアトルバスタチン溶液を加えることによって提供される。両方の実施形態とも、純粋な形態で非晶質アトルバスタチンの沈殿が得られる。
【００１８】
本発明による方法の工程（ｃ）は、工程（ｂ）で形成される非晶質アトルバスタチンの沈殿が使用された溶媒の混合物から分離される。アトルバスタチンの分離は、デカンテーション、ろ過、および従来技術から公知の液体から固体を分離するための同様の処理方法、またはこれらのいくつか分離方法の組み合わせによって達成され得る。
【００１９】
次いで、得られた非晶質アトルバスタチン生成物は、さらなる工程（ｄ）において好ましく乾燥され得る。
【００２０】
本発明による方法の工程（ａ）は、まず、アトルバスタチンの溶液を１種またはそれ以上の第１型の溶媒で提供するか、または、結晶アトルバスタチンを１種またはそれ以上の第１型の溶媒に溶解するかのいずれかであり、第２に、この溶液の混合物に、１種またはそれ以上の第２型の溶媒を提供する。但しアトルバスタチンがまだ可溶であるように、すなわちこの溶媒の混合物にまだ沈殿しないようにする。
【００２１】
さらに、アトルバスタチン溶液は、アトルバスタチンのさらに濃縮された溶液を得るために第２型溶媒を加える前に、有利に濃縮することができ、少量の１種またはそれ以上の第２型の溶媒のみしか必要とせず、加えることによって高収率でアトルバスタチンを得るために有用である。
【００２２】
工程（ｂ）の処理に対する好ましい実施形態において、第１混合物は、アトルバスタチンがまだ可溶である、すなわちまだ沈殿しない、工程（ａ）の溶液に１種またはそれ以上の第２型の溶媒を加え、続いてアトルバスタチンが沈殿するような追加量の１種またはそれ以上の第２型の溶媒を加えることによって提供される。アトルバスタチンの結晶化の傾向を低下させるために、第２工程（ｂ）における素早い追加が、例えば溶液の連続攪拌中に、好ましく行われる。
【００２３】
本発明の方法に使用される１種またはそれ以上の第１型の溶媒は、アトルバスタチンが可溶性または非常に可溶性である溶媒の群から選択される。第１型の溶媒の好ましい例は、例えばメタノールおよびエタノールの低分子量アルコールのような極性溶媒、または例えばアセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、ジイソプロピルケトン等のケトン、例えばエチルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、イソブチルアセテート等のエステル、例えばクロロホルム、メチレンクロライド等の塩素化溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等の極性脂肪族溶媒である。特に、好ましい第１型の溶媒は、メタノール、エタノールおよびアセトンからなる溶媒の群から選択され、乾燥工程で容易に除去することができ、慣用的に使用される溶媒より少ない有害毒性または少ない環境破壊性である。
【００２４】
本発明の方法において使用される１種またはそれ以上の第２の溶媒は、アトルバスタチンが不溶性または非常に難溶性ある溶媒の群から選択される。この溶媒におけるアトルバスタチンの低溶解性は、ほぼ１部のアトルバスタチンで第２型溶媒の１．０００部〜１０．０００部以上が好ましく、ほぼ１部のアトルバスタチンで第２型溶媒の８．０００部〜１０．０００部以上がより好ましい。第２型の溶媒の好ましい例は、エーテル、脂肪族化合物等のような溶媒である。特に好ましい第２型の溶媒は、アトルバスタチンが非常に難溶性または不溶性であるが、乾燥工程において容易に除去することができ、慣用的に使用される溶媒より少ない有毒性または少ない環境破壊性である、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ペンタン、ヘキサン等からなる溶媒の群から選択される。適切な沈殿を好ましく達成するために、本発明の全体の方法中にアトルバスタチンの溶液に加えられる１種またはそれ以上の第２型の溶媒の総量は、全体の方法中に加えられる第１型の溶媒の総量より、少なくとも４倍より多く、さらに好ましくは５〜１２倍より多いことが好ましい。溶媒の混合物において過剰のアトルバスタチンの溶解性の１種またはそれ以上の第１型の溶媒である場合、結晶化するアトルバスタチンの傾向を十分低く低下し、非晶質アトルバスタチンの収率はすばらしい。
【００２５】
本発明よるこの方法の観点において、本質的にアトルバスタチンを調製することが可能であり、完全に非晶質状態にするさらなる利点がある。
【００２６】
本発明は、以下の実施例によって限定されることなく例示される。
【００２７】
（実施例）
（実施例１）
１．５ｇのアトルバスタチン（結晶形態Ｉ）を３７．５ｍｌのメタノールに溶解して、ロータリーエバポレーターで１０ｍｌに濃縮し、この溶液に１００ｍｌのエーテルを加えた。形成された沈殿物をろ過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させた（５０℃、１００ｍｂａｒ、２４ｈ）。収量：１．３ｇの非晶質アトルバスタチンの無色沈殿物。
【００２８】
（実施例２）
１．５ｇのアトルバスタチン（結晶形態Ｉ）を３００ｍｌのエタノールに溶解して、ロータリーエバポレーターで３０ｍｌに濃縮し、この溶液に３００ｍｌのエーテルを加えた。形成された沈殿物をろ過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させた（５０℃、１００ｍｂａｒ、２４ｈ）。収量：１．３ｇの非晶質アトルバスタチンの無色沈殿物。
【００２９】
（実施例３）
１．５ｇのアトルバスタチン（結晶形態Ｉ）を１３６ｍｌのアセトンに溶解して、ロータリーエバポレーターで３０ｍｌに濃縮し、この溶液に３００ｍｌのエーテルを加えた。形成された沈殿物をろ過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させた（５０℃、１００ｍｂａｒ、２４ｈ）。収量：１．３ｇの非晶質アトルバスタチンの無色沈殿物。
【００３０】
（実施例４）
１０ｇのアトルバスタチン（結晶形態Ｉ）を１３０ｍｌのメタノールに溶解して、ロータリーエバポレーターで３０ｍｌに濃縮し、この溶液に３０ｍｌのエーテルを加えた。生じた混合物を、攪拌しながら１．３００ｍｌのエーテルに加えた。形成された沈殿物をろ過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させた（５０℃、１００ｍｂａｒ、２４ｈ）。収量：８．８ｇの非晶質アトルバスタチンの無色沈殿物、しかしながら得られた非晶質アトルバスタチンは出発結晶物質より約１１０％高い量であった。
【００３１】
（実施例５）
９０ｇのアトルバスタチン（結晶形態Ｉ）を１リットルのメタノールに溶解し、ろ過して、ロータリーエバポレーターで３００ｍｌに濃縮した。この溶液に５００ｍｌのエーテルを加え、攪拌しながらそれを２．５リットルのエーテルに加えた。形成された沈殿物をろ過し、ロータリーエバポレーターで乾燥させた（５０℃、１００ｍｂａｒ、２４ｈ）。収量：８７ｇの非晶質アトルバスタチンの無色沈殿物。
【００３２】
アトルバスタチンは、化学名［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩として知られる物質であり、従来技術から知られているようなその結晶形態のうちの１種が容易に入手可能である。
【００３３】
本発明は、第１型の溶媒で提供されるアトルバスタチンの溶液から第２型の溶媒を用いてアトルバスタチンを沈殿させることによって非晶質形態のアトルバスタチンの新規な調製方法に関する。この方法は、結晶形態のアトルバスタチンの非晶質形態のアトルバスタチンへの転化について有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の方法により調製される非晶質アトルバスタチンの回折図である。
【図２】  結晶アトルバスタチン（Ｉ形態結晶）の回折図である。
【図１】
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【図２】
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