(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−ベンジルオキシシクロブタノンと、炭酸アンモニウムと、シアン化カリウムと、塩化アンモニウムとを、水およびアルコールの存在下に反応させる５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインの製造方法において、
３−ベンジルオキシシクロブタノン１．０モルに対して炭酸アンモニウム及びシアン化カリウムをそれぞれ１．０〜２．０モル反応させると共に、炭酸アンモニウム１．０モルに対して塩化アンモニウムを０．２〜１．０モル使用し、反応温度を５０〜５８℃の温度範囲に制御して該反応を行うことを特徴とする５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインの製造方法。
【請求項２】
前記反応温度を反応開始後１時間以内に５０〜５８℃に上昇させ、以後該温度範囲に制御して反応を行うことを特徴とする請求項１に記載の５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインの製造方法。
【請求項３】
アルコールとしてメタノールを使用する請求項１または２に記載の５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインの製造方法。
【請求項４】
反応終了後に得られる反応混合液から常圧下でアルコールを留去する工程を含む請求項１乃至３の何れかに記載の５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学材料、電子材料、医農薬原体及び中間体、診断薬原体及び中間体として重要な、ヒダントイン環を有する化合物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒダントイン環を有する化合物は光学材料、電子材料、医農薬原体及び中間体、診断薬原体及び中間体の合成中間体として有用な化合物である。
【０００３】
ヒダントイン環を有する化合物（５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントイン、以後、ヒダントイン誘導体ともいう）の製造方法としては、水／メタノール混合溶媒中で、３−ベンジルシクロブタノンに炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、シアン化カリウムを反応させる合成方法が知られている（非特許文献１）。この方法で得られるヒダントイン誘導体は幾何異性体のシン体およびアンチ体が共存している。
【０００４】
人や動物に使用する医薬品類は幾何異性体や光学異性体等の一方の異性体が有効である場合が多い。両方の異性体が混在すると他方の異性体が著しい薬害を発現するケースがある。この問題を回避するため、医薬品として機能する一方の異性体のみを選択的に単離して医薬品類として使用する必要がある。この様にして、医薬品類の安全性、有効性が確保される。
【０００５】
非特許文献１においては、シン体とアンチ体とからなるヒダントイン誘導体をそれぞれの異性体に分割するためにカラムクロマトグラフィーを採用している。非特許文献１に記載されているカラムクロマトグラフィーによる分離条件は、シリカゲル９５ｇを充填したカラムを用いてヒダントイン誘導体１ｇを展開し、シン体のヒダントイン誘導体５００ｍｇを単離している。
【０００６】
しかし、カラムクロマトグラフィーは小規模の精製に適しており、大規模な設備設計が困難であることに加え、カラムクロマトグラフィーは分離に長時間を要するので作業効率が悪く、また大量の溶離液を必要とするため大量の廃液が発生するため経済性に乏しい。更に、シリカゲルを大量に使用するため大量の産業廃棄物が発生し、しかも一回に取得できるシン体の量が極度に少ない問題がある。従って、カラムクロマトグラフィーによる幾何異性体の分割方法は、操作性、作業性、経済性の観点から、工業的な製造方法として通用する方法ではない。従って、シン体を高い選択率で製造できる工業的製造方法が求められている。
【０００７】
更に、上記非特許文献１の製造方法による場合、その収率はたかだか５０％程度であり、更に高い収率のsyn-ヒダントイン誘導体の製造方法が求められている。
【非特許文献１】Applied  Radiation  and  Isotopes、58巻、P657、2003年  2.2 Chemistry
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者等は、上記課題を解決するために種々検討した結果、ヒダントイン誘導体の製造において、（１）反応原料の配合量を特定の割合にすること、（２）反応温度を所定温度範囲に保つことにより、反応収率及びシン体の選択率を同時に向上できることを発見した。
【０００９】
本発明は、上記発見に基づいて完成するに至ったもので、その目的とするところは、反応収率が高く、且つシン体の選択率が高いヒダントイン誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的を達成する本発明は、以下に記載するものである。
【００１１】
〔１〕  ３−ベンジルオキシシクロブタノンと、炭酸アンモニウムと、シアン化カリウムと、塩化アンモニウムとを、水およびアルコールの存在下に反応させる５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインの製造方法において、
３−ベンジルオキシシクロブタノン１．０モルに対して炭酸アンモニウム及びシアン化カリウムをそれぞれ１．０〜２．０モル反応させると共に、炭酸アンモニウム１．０モルに対して塩化アンモニウムを０．２〜１．０モル使用し、反応温度を５０〜５８℃の温度範囲に制御して該反応を行うことを行うことを特徴とする５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインの製造方法。
【００１２】
〔２〕  前記反応温度を反応開始後１時間以内に５０〜５８℃に上昇させ、以後該温度範囲に制御して反応を行うことを特徴とする〔１〕に記載の５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインの製造方法。
【００１３】
〔３〕  アルコールとしてメタノールを使用する〔１〕または〔２〕に記載の５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインの製造方法。
【００１４】
〔４〕  反応終了後に得られる反応混合液から常圧下でアルコールを留去する工程を含む〔１〕〜〔３〕の何れかに記載の５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインの製造方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインの製造方法においては、出発原料の３−ベンジルオキシシクロブタノンに対する他の原料化合物の配合量を、非特許文献１の配合量と比較して約１／１０程度以下に低減している。その結果、後述する実施例、比較例のデータから分るように、理由は明らかではないが、作業性、収率、純度等を向上できる。
【００１６】
本発明の５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインの製造方法においては、反応温度を５０〜５８℃に制御して反応させている。このように温度制御を行うことにより、昇華性の炭酸アンモニウムの昇華を抑制させ、反応中に炭酸アンモニウムによる冷却管の閉塞を有効に防止できる。さらに、冷却管を閉塞している炭酸アンモニウムの昇華量が多いと、製造された５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインと昇華した炭酸アンモニウムとが接触しやすくなることが原因と考えられるが、これを分解させるようである。本発明においては、炭酸アンモニウムの配合量が少なく、その結果５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインの分解が減少し、最終的に収率が従来法と比較し大幅（３０％）に向上する。また、反応温度を反応開始後１時間以内に５０〜５８℃に上昇させることにより、純度をより向上させることができる。
【００１７】
また、反応終了後に得られる反応混合液から常圧下でアルコールを留去することにより、製造上、問題なく５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインの取り出すことが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１９】
本発明の、５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインの製造方法においては、下記反応式（A）に示すように、出発原料である３−ベンジルオキシシクロブタノン（１）と、炭酸アンモニウムと、塩化アンモニウムと、シアン化カリウムとを反応させ、syn-５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントイン（２）及びanti-５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントイン（３）を製造する。
【００２０】
【化１】
0005079416.tif 000002
【００２１】
出発原料である３−ベンジルオキシシクロブタノン（１）は、例えば前記非特許文献１の２．２．２欄に記載されている方法により製造できる。
【００２２】
炭酸アンモニウムの配合量は、出発原料である３−ベンジルオキシシクロブタノン（１）の１．０モルに対して、１．０〜２．０モルであり、１．０〜１．５モルがより好ましい。炭酸アンモニウムの配合量が、１．０モル未満の場合は、５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインの収率が低下する。炭酸アンモニウムの配合量が、２．０モルを超える場合は、シン体の選択率が低下する傾向にある。また、反応中に炭酸アンモニウムが昇華して冷却管に析出して、冷却管を閉塞させやすくなり、その結果、５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインが分解して反応収率が低下する傾向にある。
【００２３】
塩化アンモニウムの配合量は、炭酸アンモニウム１．０モルに対して、０．２〜１．０モルであり、０．３〜０．９モルがより好ましい。塩化アンモニウムの配合量が、０．２モル未満の場合は、ヒダントイン化反応が遅くなり、不純物も増加し、５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインの収率が低下する。塩化アンモニウムの配合量が、１．０モルを超える場合は、シン体の選択率が低下し不純物が増加する傾向にある。また、反応収率が低下する傾向にある。
【００２４】
シアン化カリウムの配合量は、出発原料である３−ベンジルオキシシクロブタノン（１）の１．０モルに対して、１．０〜２．０モルであり、１．０〜１．５モルがより好ましい。シアン化カリウムの配合量が、１．０モル未満の場合は、５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインの収率が低下する。シアン化カリウムの配合量が、２．０モルを超える場合は、シン体の選択率が低下し、不純物が増加する傾向にある。また、反応収率が低下する傾向にある。
【００２５】
反応は、水及びアルコールの存在下に行われる。水、及びアルコールの配合量は、反応を十分に進行できる量であれば特に制限されるものではない。また、水、及びアルコールの混合比も、特に制限されるものではなく、出発原料の配合量、反応条件等に応じて適宜決定してやればよい。一般的には、水とアルコールとの混合比は、質量基準で１：９９〜９９：１が好ましく、１０：９０〜９０：がより好ましい。
【００２６】
アルコールとしては、炭素数１〜３のアルコールが好ましい。具体的には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２プロパノールが汎用的で好ましく、メタノールがより好ましい。
【００２７】
反応は、上記原料（３−ベンジルオキシシクロブタノン（１）、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、シアン化カリウム）を混合した反応溶液中で行われる。炭酸アンモニウム、塩化アンモニウムは水に溶解または懸濁させ、３−ベンジルオキシシクロブタノン（１）はアルコールに溶解させ、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウムが溶解または懸濁した水と、３−ベンジルオキシシクロブタノン（１）が溶解したアルコールとを混合し、最後にシアン化カリウムを混合することにより、反応を実施することが好ましい。このような手順で原料を混合することにより、より収率を高くすることができる。なお、本発明において、反応開始とは、全原料が混合された時点を指すものであり、上記の場合は、シアン化カリウムを混合した時点を反応開始とする。
【００２８】
上記各原料を混合した反応溶液は、反応温度が５０〜５８℃に制御される。反応温度が、５０℃未満の場合は、反応が実質的に進行しない。反応温度が５８℃を超える場合は、炭酸アンモニウムの昇華が著しくなり、アルコールの還流用に備えた冷却管を閉塞しやすくなる。更には、析出した炭酸アンモニウムが、生成するsyn-５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントイン（２）を分解する傾向が認められる。従って、炭酸アンモニウムを添加した後は、液温を、５８℃を超える温度にすることは好ましくない。
【００２９】
また、本発明においては、使用する水、及びアルコールの温度を５０〜５８℃とすることにより、反応開始直後から反応温度を５０〜５８℃とすることも可能であるが、炭酸アンモニウムの取り扱いや、操作性を考慮すると、全原料を混合した後、反応溶液を加熱し、反応温度が５０〜５８℃の温度範囲となるように制御することが好ましい。つまり、反応を開始する際には、反応溶液の温度を５０℃よりも低い温度とし、反応開始後に反応温度を５０〜５８℃に上昇させ、以後該温度範囲に制御して反応を行うことが好ましい。この場合、反応溶液の温度を５０〜５８℃の温度範囲に制御するのにかかる時間は、反応開始後、１時間以内であることが好ましく、さらに、５０分間以内であることが好ましい。反応開始後、１時間以内に反応温度を５０〜５８℃に制御することにより、不純物をより少なくできる。
【００３０】
反応時間は、０．５〜１００時間が好ましく、１〜５０時間がより好ましい。反応時間が、０．５時間未満の場合は、収率が低下する。なお、この反応時間は、反応温度が５０〜５８℃の温度範囲に制御されている時間を指す。
【００３１】
上記反応条件で反応させた後、得られる反応混合液からsyn-５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントイン（２）及びanti-５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントイン（３）の混合物を単離する。単離方法は特に制限がなく、溶剤の留去、抽出、吸着、晶析等の任意の単離方法が採用できる。
【００３２】
溶剤を留去する場合には、先ず常圧下で反応混合液からアルコールを留去することが好ましい。常圧下でアルコールを留去することにより、反応混合液中に残存する炭酸アンモニウムの昇華を抑制できることができ、さらに、syn-５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントイン（２）及びanti-５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントイン（３）の混合物を安全に取り出せることができる。減圧下でアルコールを除去すると、原因は明らかではないが、反応混合液から泡が発生し、突沸するおそれがあり、操作性が低下する場合がある。
【００３３】
そのため、特に好ましい単離方法は、反応混合液中のアルコールを常圧下で留去し、その後得られるsyn-５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントイン（２）及びanti-５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントイン（３）の混合物を含む反応混合液を冷却することにより、syn-５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントイン（２）及びanti-５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントイン（３）の混合物を析出させる方法である。これらの目的化合物（２）、（３）は、更に精製することもできる。
【００３４】
以上のようにして得られる、目的化合物syn-５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントイン（２）及びanti-５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントイン（３）の混合物の異性体比（シン体／アンチ体）は、７８／２２〜８５／１５であり、より条件を選択すれば、８１／１９〜８５／１５のものとなり、本発明によれば、シン体の選択性が高いものを得ることができる。
【実施例】
【００３５】
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。
【００３６】
比較例１
syn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの合成
【００３７】
【化２】
0005079416.tif 000003
【００３８】
２０Ｌの四つ口セパラブルフラスコに、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着させた。炭酸アンモニウム  １２５０ｇ（１３モル）と塩化アンモニウム  ２７８ｇ（５．２モル）、イオン交換水  ９ｋｇをフラスコに加え溶解させた。次にエタノール７．１ｋｇに溶解した３−ベンジルオキシシクロブタノン  ２３６ｇ（１．３モル）をフラスコに加え、２５℃で３０分攪拌し、さらにシアン化カリウム  ３８０ｇ（５．８モル）を加え２時間かけて６０℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応中、３０分毎にコンデンサーが閉塞したため、その都度コンデンサーを交換し対応した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去しようとしたが、発泡が生じたので常圧下で乾固させ黄色固体を得た。これにイオン交換水  １０ｋｇを加え１時間攪拌後、固液分離し冷イオン交換水  １００ｇで洗浄した。得られた湿体を６０℃で１２時間乾燥し、syn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの混合体  １６４ｇ（収率５１％）を得た。高速液体クロマトグラフィー（以後、ＨＰＬＣともいう）により分析したところ、5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントイン以外の不純物量は２２％、シン体／アンチ体＝８０／２０であった。この比較例１及び以下に記載する実施例、比較例において用いたカラムはオクタデシルシリカゲル系のジーエルサイエンス（株）社製、商品名：イナートシルＯＤＳ−３で、溶離液はアセトニトリル／リン酸バッファー＝１／２（ｖ／ｖ）であった。このリン酸バッファーは２０ｍモル／Ｌ  リン酸二水素カリウム水溶液を使用した。
【００３９】
実施例１
syn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの合成
【００４０】
【化３】
0005079416.tif 000004
【００４１】
１０Ｌの四つ口フラスコに、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着させた。炭酸アンモニウム  １１１０ｇ（１１．６モル）と塩化アンモニウム  ２５１ｇ（４．７モル）、イオン交換水  ３ｋｇをフラスコに加え溶解させた。次にメタノール  １６００ｇに溶解した３−ベンジルオキシシクロブタノン  ２ｋｇ（１１．４モル）をフラスコに加え、さらにシアン化カリウム  ７６６ｇ（１１．８モル）をフラスコに加えた。その後、４５分間で５５℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応中、コンデンサーの閉塞は全く生じなかった。
【００４２】
反応終了後、メタノールを常圧で留去した後、８℃に冷却し結晶をろ過操作にて固液分離した。常圧下でメタノールを留去した際、特に、発泡などは生じなかった。結晶を固液分離し、冷イオン交換水  ５００ｇで洗浄した。得られた湿体を４０℃で１２時間減圧乾燥した。得られた乾燥体はsyn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの混合体  ２２４６ｇ（収率８０％）であり、高速液体クロマトグラフィーの分析により5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントイン以外の不純物量は１％、シン体／アンチ体＝８３／１７であった。
【００４３】
実施例２
syn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの合成
１０Ｌの四つ口フラスコに、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着させた。炭酸アンモニウム  １１１０ｇ（１１．６モル）と塩化アンモニウム  ２５１ｇ（４．７モル）をイオン交換水  ３ｋｇをフラスコに加え溶解させた。次にメタノール  １６００ｇに溶解した３−ベンジルオキシシクロブタノン  ２ｋｇ（１１．４モル）をフラスコに加え、シアン化カリウム  ７６６ｇ（１１．８モル）をフラスコに加えた。その後１０分間で５５℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応中、コンデンサーの閉塞は全く生じなかった。反応終了後、８℃に冷却し結晶をろ過操作にて固液分離し、冷イオン交換水  ５００ｇで洗浄した。その後、結晶を固液分離し、得られた湿体を４０℃で１２時間減圧乾燥した。得られた乾燥体はsyn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタノン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの混合体１９６６ｇ（収率７０％）であり、高速液体クロマトグラフィーの分析により5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントイン以外の不純物量は０．５％、シン体／アンチ体＝８２／１８であった。
【００４４】
実施例３
syn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの合成
１０Ｌの四つ口フラスコに、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着させた。炭酸アンモニウム  １１１０ｇ（１１．６モル）と塩化アンモニウム  ２５１ｇ（４．７モル）、イオン交換水  ３ｋｇをフラスコに入れ溶解させた。次にエタノール  １６００ｇに溶解した３−ベンジルオキシシクロブタノン  ２ｋｇ（１１．４モル）をフラスコに加え、さらにシアン化カリウム  ７６６ｇ（１１．８モル）をフラスコに加えた。その後４５分間で５５℃に昇温し１２時間攪拌した。反応中、コンデンサーの閉塞は全く生じなかった。反応終了後、エタノールを常圧で留去した後、８℃に冷却し結晶をろ過操作により固液分離し、冷イオン交換水  ５００ｇで洗浄した。エタノールを常圧で留去した際、特に、発泡などは生じなかった。得られた湿体を４０℃で１２時間減圧乾燥した。得られた乾燥体はsyn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの混合体  ２１０６ｇ（収率７５％）であり、高速液体クロマトグラフィーの分析により5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントイン以外の不純物量は３．０％、シン体／アンチ体＝８２／１８であった。
【００４５】
実施例４
syn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの合成
１０Ｌの四つ口フラスコに、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着させた。炭酸アンモニウム  ２０８４ｇ（２１．７モル）と塩化アンモニウム  １０３６ｇ（１９．３８モル）、イオン交換水  ３ｋｇをフラスコに加え溶解させた。次にメタノール  １６００ｇに溶解した３−ベンジルオキシシクロブタノン  ２ｋｇ（１１．４モル）をフラスコに加え、さらにシアン化カリウム  １４１３ｇ（２１．７モル）をフラスコに加えた。その後、４５分間で５８℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応中、わずかに白色結晶の付着が観測されたがコンデンサーの閉塞は全く生じなかった。
【００４６】
反応終了後、メタノールを常圧で留去した後、８℃に冷却し結晶をろ過操作にて固液分離した。常圧下でメタノールを留去した際、特に、発泡などは生じなかった。結晶を固液分離し、冷イオン交換水  ５００ｇで洗浄した。得られた湿体を４０℃で１２時間減圧乾燥した。得られた乾燥体はsyn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの混合体  ２１９０ｇ（収率７８％）であり、高速液体クロマトグラフィーの分析により5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントイン以外の不純物量は１．５％、シン体／アンチ体＝８１／１９であった。
【００４７】
実施例５
syn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの合成
１０Ｌの四つ口フラスコに、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着させた。炭酸アンモニウム  １１１０ｇ（１１．６モル）と塩化アンモニウム  ２５１ｇ（４．７モル）、イオン交換水  ３ｋｇをフラスコに加え溶解させた。次にメタノール  １６００ｇに溶解した３−ベンジルオキシシクロブタノン  ２ｋｇ（１１．４モル）をフラスコに加え、さらにシアン化カリウム  ７６６ｇ（１１．８モル）をフラスコに加えた。その後、４５分間で５８℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応中、コンデンサーの閉塞は全く生じなかった。
【００４８】
反応終了後、メタノールを常圧で留去した後、８℃に冷却し結晶をろ過操作にて固液分離した。常圧下でメタノールを留去した際、特に、発泡などは生じなかった。結晶を固液分離し、冷イオン交換水  ５００ｇで洗浄した。得られた湿体を４０℃で１２時間減圧乾燥した。得られた乾燥体はsyn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの混合体  ２２４６ｇ（収率８０％）であり、高速液体クロマトグラフィーの分析により5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントイン以外の不純物量は１％、シン体／アンチ体＝８３／１７であった。
【００４９】
実施例６  
syn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの合成
１０Ｌの四つ口フラスコに、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着させた。炭酸アンモニウム  １１１０ｇ（１１．６モル）と塩化アンモニウム  ２５１ｇ（４．７モル）、イオン交換水  ３ｋｇをフラスコに加え溶解させた。次にメタノール  １６００ｇに溶解した３−ベンジルオキシシクロブタノン  ２ｋｇ（１１．４モル）をフラスコに加え、さらにシアン化カリウム  ７６６ｇ（１１．８モル）をフラスコに加えた。その後、４５分間で５２℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応中、コンデンサーの閉塞は全く生じなかった。
【００５０】
反応終了後、メタノールを常圧で留去した後、８℃に冷却し結晶をろ過操作にて固液分離した。常圧下でメタノールを留去した際、特に、発泡などは生じなかった。結晶を固液分離し、冷イオン交換水  ５００ｇで洗浄した。得られた湿体を４０℃で１２時間減圧乾燥した。得られた乾燥体はsyn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの混合体  ２１６２ｇ（収率７７％）であり、高速液体クロマトグラフィーの分析により5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントイン以外の不純物量は１％、シン体／アンチ体＝８３／１７であった。
【００５１】
比較例２
syn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの合成
１０Ｌの四つ口フラスコに、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着させた。炭酸アンモニウム  ８７４ｇ（９．１モル）と塩化アンモニウム  ５．９ｇ（０．１１モル）、イオン交換水  ３ｋｇをフラスコに加え溶解させた。次にメタノール  １６００ｇに溶解した３−ベンジルオキシシクロブタノン  ２ｋｇ（１１．４モル）をフラスコに加え、さらにシアン化カリウム  ５９３ｇ（９．１モル）をフラスコに加えた。その後、４５分間で５８℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応中、コンデンサーの閉塞は観測されなかった。
【００５２】
反応終了後、メタノールを常圧で留去した後、８℃に冷却し結晶をろ過操作にて固液分離した。結晶を固液分離し、冷イオン交換水  ５００ｇで洗浄した。得られた湿体を４０℃で１２時間減圧乾燥した。得られた乾燥体はsyn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの混合体  ５６１ｇ（収率２０％）であり、高速液体クロマトグラフィーの分析により5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントイン以外の不純物量は１０％、シン体／アンチ体＝８０／２０であった。
【００５３】
比較例３
syn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの合成
１０Ｌの四つ口フラスコに、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着させた。炭酸アンモニウム  ２４１１ｇ（２５．１モル）と塩化アンモニウム  １５８３ｇ（２９．６モル）、イオン交換水  ３ｋｇをフラスコに加え溶解させた。次にメタノール  １６００ｇに溶解した３−ベンジルオキシシクロブタノン  ２ｋｇ（１１．４モル）をフラスコに加え、さらにシアン化カリウム  １６３５ｇ（２５．１モル）をフラスコに加えた。その後、４５分間で５８℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応中、３０分毎にコンデンサーの閉塞したためその都度コンデンサーを交換し対応した。
【００５４】
反応終了後、メタノールを常圧で留去した後、８℃に冷却し結晶をろ過操作にて固液分離した。結晶を固液分離し、冷イオン交換水  ５００ｇで洗浄した。得られた湿体を４０℃で１２時間減圧乾燥した。得られた乾燥体はsyn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの混合体  １４８８ｇ（収率５３％）であり、高速液体クロマトグラフィーの分析により5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントイン以外の不純物量は１％、シン体／アンチ体＝８０／２０であった。
【００５５】
比較例４
syn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの合成
１０Ｌの四つ口フラスコに、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着させた。炭酸アンモニウム  １１１０ｇ（１１．６モル）と塩化アンモニウム  ２５１ｇ（４．７モル）、イオン交換水  ３ｋｇをフラスコに加え溶解させた。次にメタノール  １６００ｇに溶解した３−ベンジルオキシシクロブタノン  ２ｋｇ（１１．４モル）をフラスコに加え、さらにシアン化カリウム  ７６６ｇ（１１．８モル）をフラスコに加えた。その後、４５分間で４５℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応中、コンデンサーの閉塞は全く生じなかったが、高速液体クロマトグラフィーの分析の結果、反応が全く進行していない事を確認した。
【００５６】
比較例５  
syn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの合成
１０Ｌの四つ口フラスコに、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着させた。炭酸アンモニウム  ２４１１ｇ（２５．１モル）と塩化アンモニウム  ２５１ｇ（４．７モル）、イオン交換水  ３ｋｇをフラスコに加え溶解させた。次にメタノール  １６００ｇに溶解した３−ベンジルオキシシクロブタノン  ２ｋｇ（１１．４モル）をフラスコに加え、さらにシアン化カリウム  ７６６ｇ（１１．８モル）をフラスコに加えた。その後、４５分間で５５℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応中、３０分毎にコンデンサーの閉塞を生じたためその都度コンデンサーを交換し反応した。
【００５７】
反応終了後、メタノールを常圧で留去した後、８℃に冷却し結晶をろ過操作にて固液分離した。結晶を固液分離し、冷イオン交換水  ５００ｇで洗浄した。得られた湿体を４０℃で１２時間減圧乾燥した。得られた乾燥体はsyn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの混合体  １８６５ｇ（収率６０％）であり、高速液体クロマトグラフィーの分析により5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントイン以外の不純物量は５％、シン体／アンチ体＝７７／２３であった。
【００５８】
比較例６
syn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの合成
１０Ｌの四つ口フラスコに、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着させた。炭酸アンモニウム  １１１０ｇ（１１．６モル）と塩化アンモニウム  １５８３ｇ（２９．６モル）、イオン交換水  ３ｋｇをフラスコに加え溶解させた。次にメタノール  １６００ｇに溶解した３−ベンジルオキシシクロブタノン  ２ｋｇ（１１．４モル）をフラスコに加え、さらにシアン化カリウム  ７６６ｇ（１１．８モル）をフラスコに加えた。その後、４５分間で５５℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応中、コンデンサーの閉塞は全く生じなかった。
【００５９】
反応終了後、メタノールを常圧で留去した後、８℃に冷却し結晶をろ過操作にて固液分離した。結晶を固液分離し、冷イオン交換水  ５００ｇで洗浄した。得られた湿体を４０℃で１２時間減圧乾燥した。得られた乾燥体はsyn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの混合体  １５４４ｇ（収率５５％）であり、高速液体クロマトグラフィーの分析により5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントイン以外の不純物量は１０％、シン体／アンチ体＝７７／２３であった。
【００６０】
比較例７  
syn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの合成
１０Ｌの四つ口フラスコに、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着させた。炭酸アンモニウム  １１１０ｇ（１１．６モル）と塩化アンモニウム  ２５１ｇ（４．７モル）、イオン交換水  ３ｋｇをフラスコに加え溶解させた。次にメタノール  １６００ｇに溶解した３−ベンジルオキシシクロブタノン  ２ｋｇ（１１．４モル）をフラスコに加え、さらにシアン化カリウム  １６３５ｇ（３５．１モル）をフラスコに加えた。その後、４５分間で５５℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応中、コンデンサーの閉塞は全く生じなかった。
【００６１】
反応終了後、メタノールを常圧で留去した後、８℃に冷却し結晶をろ過操作にて固液分離した。結晶を固液分離し、冷イオン交換水  ５００ｇで洗浄した。得られた湿体を４０℃で１２時間減圧乾燥した。得られた乾燥体はsyn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの混合体  １４６０ｇ（収率５５％）であり、高速液体クロマトグラフィーの分析により5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントイン以外の不純物量は９％、シン体／アンチ体＝７７／２３であった。