(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
胴部とその両側の頭部からなり、頭部の一方には透析液の流入口が、他方には流出口が設けられた筒状容器と、該筒状容器の内部に装填されたポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンからなる中空糸膜の束と、容器頭部の端部に設けられ、束を容器内部に固定すると共に中空糸膜の開口端を形成している樹脂層部と、血液の流通口を有し樹脂層部に被冠されたヘッダー部とを有するポリスルホン血液透析器において、
該血液透析器は、２．４ｍ2を越え３．２ｍ2以下の膜面積を有し、
該束は、ストレート部分と透析液整流化部分からなるものであって、樹脂層部内側での透析液流路面積に対する拡径開始部の透析液流路面積の比率が０．３〜０．４、かつ、拡径開始部から樹脂層部内側までの距離が１０〜３６ｍｍである透析液整流化部分が、束の透析液流入口側端部に設けられていることを特徴とし、
血液流量＝４００ｍｌ／分、透析液流量＝８００ｍｌ／分における分子量（Ｍ）の溶質の総括物質移動係数（Ｋｏ）が以下の関係式を満たすことを特徴とするポリスルホン血液透析器。
Ｋｏ＞８９．３１３×１０-4×Ｍ-0.4865  （６０≦Ｍ≦９６００）
【請求項２】
透析液流入口側にある透析液整流化部分の長さに対する中空糸膜束のストレート部の長さの比率が３．０〜１０．０である請求項１に記載のポリスルホン血液透析器。
【請求項３】
束がクリンプを付与した中空糸膜またはスペーサー繊維を巻きつけた中空糸膜からなる請求項１または２に記載のポリスルホン血液透析器。
【請求項４】
中空糸膜の内径が１７０〜１９０μｍ、かつ膜厚が２５〜５０μｍである請求項１〜３の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
【請求項５】
中空糸膜の透水量が１００〜３５０ｍｌ／ｍ2．ｈｒ．ｍｍＨｇである請求項１〜４の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
【請求項６】
中空糸膜に含まれるポリビニルピロリドンの総量のうち５０〜９５重量％が架橋して水不溶化している請求項１〜５の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
【請求項７】
容器胴部の最小径に対する束の充填率が５５％以上７０％未満である請求項１〜６の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
【請求項８】
透析液流入口側の容器頭部内に、透析液整流化部分の形状に沿って徐々に拡径する全周型バッフルが設けられている請求項１〜７の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
【請求項９】
全周型バッフルが、その頂部全周が樹脂層部に達するスリットバッフルである請求項８に記載のポリスルホン血液透析器。
【請求項１０】
全周型バッフルが、容器の胴部と頭部との境界部に基底部を有するものであり、その基底部を含む仮想断面が、透析液流入口の開口部における胴部側円周部に接するように位置している請求項８または９に記載のポリスルホン血液透析器。
【請求項１１】
筒状容器の胴部と頭部との間に、透析液整流化部分の束の外周に沿った傾斜部が設けられた請求項１〜９の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
【請求項１２】
膜面積あたりの血液容量が５０〜６５ｍｌ／ｍ2である請求項１〜１１の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
【請求項１３】
血液流量＝４００ｍｌ／分、透析液流量＝８００ｍｌ／分における尿素の総括物質移動係数が９．５０×１０-4ｃｍ／秒以上であり、かつ、同条件における尿素の中央部総括物質移動係数（Ｋｏ(C)）と尿素の周辺部総括物質移動係数の平均値（Ｋｏ(AVE)）との差（Ｋｏ(C)−Ｋｏ(AVE)）が−２．７×１０-4〜２．５×１０-4ｃｍ／秒である請求項１〜１２の何れかに記載のポリスルホン血液透析器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎不全の治療において、血液透析や血液濾過あるいは血液濾過透析に用いられるポリスルホン中空糸膜を装填した血液透析器に関する。より詳しくは、血液流量や透析液流量が高い使用条件においても、幅広い分子量範囲にわたって優れた溶質除去性能を発揮する大膜面積のポリスルホン血液透析器に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎臓の一部または全てに機能障害が起こると、尿として体外へ排出すべき老廃物が血中に蓄積すると同時に、体内の電解質バランスが不均衡を生じる。このような腎不全症状を是正する方法として、血液透析器を用いた体外循環療法が広く行われており、拡散や濾過の原理によって血中の老廃物を体外へ除去する同時に、電解質バランスの均整化を図っている。
【０００３】
血液透析器は、血液側と透析液側との間で透析膜を介して物質移動ができるように、容器内に透析膜を組み込んで成型加工されたものであり、容器内には、透析膜を介して血液側と透析液側の二つのコンパートメントが形成されている。血液透析器には平膜型と中空糸膜型の二種類があるが、筒状容器に中空糸膜の束を装填し、その両端部に樹脂層部を設けてポッティング加工した中空糸膜型血液透析器が現在では透析器の大半を占めている。その理由は、全体の容量がコンパクトな割には血液や透析液との接触面積が大きく、物質移動効率に優れるからである。
【０００４】
血液透析器に用いられる中空糸膜には、セルロース系高分子から合成高分子まで様々な素材が用いられている。近年では、物理化学的安定性や生物学的安全性に優れ、シャープな分子量分画性と優れた生体適合性を示す膜が得られやすい理由から、ポリスルホン系高分子が膜素材の主流になっている。但し、ポリスルホン系高分子単独では得られる膜表面の疎水性が高すぎるので、実際には少量の親水性高分子が併用されている。このように、ポリスルホン系高分子に親水性高分子を添加する二成分（多成分）系の膜素材では、製膜条件を工夫することによって種々多用な中空糸膜を形成できる点も、ポリスルホン系高分子が膜素材として非常に好まれる理由である。
【０００５】
血液透析器には、血液と接触する膜面積が０．１ｍ2から２．５ｍ2のタイプが市販されている。
透析施設においては、これらの中から、適用する患者の体格や病態、治療条件等によって最適な膜面積の血液透析器が選択され、使用されている。ところが、治療条件の最適化と治療効率のより一層の向上が求められるにつれて、透析患者の体格の多様化に対応して、従来よりもさらに膜面積の大きい血液透析器に対する需要が高まっている。特に、平均的に透析患者の体格が大きい欧米諸国ではその傾向が強い。その理由は、大膜面積の血液透析器は、体格が大きく循環血液量が多い透析患者の治療に適しているだけではなく、血液や透析液を高流量で流すことにより、従来よりも短時間で一定の治療効果が得られると期待される点にある。
しかしながら、膜面積の大きな血液透析器で種々実用化され、製品ラインナップが充実しているのは２．２ｍ2までである。それ以上の膜面積では、２．５ｍ2のセルローストリアセテート血液透析器と、２．４ｍ2のポリアリルエーテルスルホン血液透析器が知られているだけである。しかも、前者の膜素材はポリスルホンに比べて生体適合性が劣ることがよく知られており、後者の血液透析器は、本発明者らの知見によれば尿素に対する透析性能がまだ不十分であった。
【０００６】
そこで、本発明者らは、需要が高い割には大膜面積のポリスルホン血液透析器の実用化が進んでいない点を疑問に思い、市販のポリスルホン血液透析器の膜面積と透析性能との関係を、幾つかの分子量の溶質について調べた。その結果、血液透析器の膜面積が２ｍ2を越えると、中程度の膜面積（約１．３〜１．８ｍ2）の血液透析器が有する透析性能と同様の透析性能を維持できないことを知見した。
腎不全患者の血液中には、様々な分子量の尿毒素が含まれており、血液透析器にはこれらを押し並べて低減化する溶質除去性能が要求される。一般的には、分子量６０の尿素から少なくとも分子量１１，８００のβ2−マイクログロブリンに至る尿毒素を可能な限り除去する能力が求められる。ところが、本発明者らの知見によれば、膜面積が２ｍ2を越えると透析性能のバランスの崩れが目立ち、ある血液透析器（クリンプ付きポリスルホン中空糸膜、全周型スリット付きバッフル）では、分子量の大きいβ2−マイクログロブリンの透析性能が高いにもかかわらず、尿素の透析性能が不十分であった。また、別の血液透析器（スペーサー繊維巻き付きポリスルホン中空糸膜、全周型斜めスリット付きバッフル）では、中分子量マーカーであるビタミンＢ12の透析性能が高いにもかかわらず、尿素の透析性能が不十分であった。さらに、別の血液透析器（スペーサー繊維巻き付きポリアリルエーテルスルホン中空糸膜、全周型パッフル）でも、尿素の透析性能が不十分であった。
【０００７】
このように、ポリスルホン血液透析器では、膜面積が約２ｍ2を超えると、１００〜１０，０００程度の分子量範囲にわたって優れた透析性能を発揮することが困難な傾向が伺われた。尿素は尿毒素の代表物質であり、血液透析器が当然除去すべき基本的物質であるが、２ｍ2を超えるポリスルホン血液透析器ではその透析性能が不十分といわざるを得ず、その点がさらなる大膜面積化を阻んでいる技術的な理由の一つであろうと推定された。
【０００８】
血液透析器の透析性能は、膜素材にかかわらず、基本的には個々の中空糸膜の物質透過性能に支配されている。しかし、中空糸膜が数千本以上束ねられて血液透析器に装填されると、血液透析器の内部で透析液が膜表面に十分に行き渡らない部分が生じ、透析液の流れが不均一な部分が発生する。その結果、血液透析器においては、個々の中空糸膜が有する本来の物質透過性能を最大限に発揮できないという問題が常にあった。そのため、透析膜の透過性能のみならず、血液透析器の構造も改善して最適化する必要があった。
【０００９】
透析性能を高めるための血液透析器の構造については、その内部の束形状や容器形状、あるいは束も含めた全体形状について数多くの検討がなされてきた。
束も含めた全体形状については、容器径に対する容器長を大きくする試みがなされている。例えば、特許文献１や特許文献２には、容器の長さ（Ｌ）と直径（Ｄ）の比、すなわち（Ｌ／Ｄ）を大きくすることにより、透析性能を高める技術が開示されている。また、特許文献３には、束の主要部を縮径させる膨潤性部材を容器内に設けることにより、結果的に（Ｌ／Ｄ）を大きくする技術が開示されている。
しかしながら、特許文献１および２のように（Ｌ／Ｄ）を大きくする方法で大膜面積化を狙うと、血液透析器のサイズをより長くせざるを得ない。それでは、血液側や透析液側の圧力損失が増大するばかりで、溶血や、逆濾過により血液側に透析液汚染物質が流入するリスクを高めるだけである。また、特許文献３のように束の主要部を縮径させても、透析液の逆濾過が進むばかりで、β2−マイクログロブリンのような蛋白質に対する除去性能は向上しても、尿素のような低分子溶質の透析性能の向上は認められなかった。
【００１０】
束形状については、束内の中空糸膜同士が密着しないように中空糸膜間に一定の隙間を確保し、透析液の流路を形成する試みがなされている。例えば、特許文献４には、中空糸膜にスペーサー繊維を規則的に巻きつけることにより、中空糸膜同士の密着を阻止して隙間を確保する技術が開示されている。また、特許文献５や特許文献６には、中空糸膜に幾何学的なクリンプを付与することにより中空糸膜間に隙間を確保する技術が開示されている。特に、特許文献３には、同じクリンプ付きの中空糸膜であっても、特定の巻取り工程を経た束を容器に装填すると、その血液浄化器の内部では、ミオグロビン（分子量＝約１６，０００）に対する透析性能の部分的なバラツキが小さくなることが開示されている。
しかしながら、これらの何れも束の太径化や血液透析器の大型化を招いてしまい、例えばヘッダーの血液容量が増大してしまう。同時に、透析液側の圧力損失の増大による逆濾過亢進の懸念があった。
【００１１】
容器形状については、透析液入口から導入された透析液が滞留やショートパスを起こすことなく、束全体に行き渡るような試みがなされている。例えば、特許文献７には、血液透析器の端部に向かってテーパーを設けた全周型バッフルが開示されており、束の一部がバッフルのテーパーに沿って広がると、透析液の流れが均一化できることが定性的に示されている。また、特許文献８、特許文献９および非特許文献１には、スリット流を発生させる全周型バッフルが開示されている。特に、非特許文献１には、中空糸膜に対して斜め方向のスリットを設けた全周型バッフルを用いると、その透析器の内部では、ビタミンＢ12（分子量＝１，３５５）に対する透析性能の部分的なバラツキが小さくなることが開示されている。
しかしながら、これらの何れも容器構造を複雑化するだけではなく、大膜面積化によって、例えば束径が著しく大きくなると、通常の透析液流量で束中央部まで透析液が行き渡るとは思われなかった。
【００１２】
このように、全体形状のほかに束形状や容器形状を改善すると、束径が大きくなったり容器構造が複雑化することによる多少のデメリットは生じるものの、何れにおいても透析性能の改善効果が認められており、幾つかの技術は実用化に至っている。しかしながら、何れも１．５〜１．６ｍ2程度の膜面積の血液透析器で奏効したものに過ぎず、２．４ｍ2を越えるような大膜面積の血液透析器への適用や、それによる低分子溶質の透析性能の改善に関する示唆は全く得られなかった。
【００１３】
【特許文献１】実公昭５７−５３５６４号公報
【特許文献２】特許第２９６１４８１号公報
【特許文献３】国際公開第９８／０２２１６１号パンフレット
【特許文献４】特開平８−２４６２８３号公報
【特許文献５】国際公開第０１／６０４７７号パンフレット
【特許文献６】特開２００５−１５２２９５号公報
【特許文献７】特公昭５３−３１８２８号公報
【特許文献８】実公平７−３７７００号公報
【特許文献９】特開２００４−１５４７７２号公報
【非特許文献１】腎と透析別冊  ハイパフォーマンスメンブレン２００４、ｐ３３−３６、東京医学社
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、前記のポリスルホン血液透析器の大膜面積化を阻む問題を解決しようとして成されたものである。すなわち、本発明は、分子量の小さい尿素から、分子量の大きいβ2−マイクログロブリンに至る幅広い分子量範囲で、従来になく高い透析性能を示す大膜面積のポリスルホン血液透析器を得ることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、市販されているポリスルホン血液透析器の膜面積と透析性能に関する知見と、透析性能の向上についてこれまで検討された技術を総合して解析した結果、「膜面積が２ｍ2程度の束径までなら、クリンプやスペーサー繊維付きの中空糸膜束単独、あるいはそれらと特定のバッフルとの組合せにより、透析液の流れの均一化を推し進める余地があった。しかし、従来にない大膜面積化を達成するためには、圧力損失の観点からより太径の血液透析器を求めざるを得ない。そのような太径の大膜面積透析器では透析液が束の中央部まで行き渡らず、たとえスリットバッフルのような工夫を施しても、従来のクリンプやスペーサー繊維を用いる限りは限界があった。」との仮説を想起した。
そして、本仮説に基づいて鋭意検討した結果、血液透析器の束が大膜面積タイプの太さであっても、その端部付近に透析液の整流化部分を設けると効果的であることを見出した。具体的には、束の端部に特定の広がりを持つ立体構造を形成することにより、幅広い分子量範囲にわたってこれまでにない高い透析性能を示す大膜面積のポリスルホン血液透析器が得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１６】
すなわち、本発明は以下の発明から構成される。
（１）胴部とその両側の頭部からなり、頭部の一方には透析液の流入口が、他方には流出口が設けられた筒状容器と、該筒状容器の内部に装填されたポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンからなる中空糸膜の束と、容器頭部の端部に設けられ、束を容器内部に固定すると共に中空糸膜の開口端を形成している樹脂層部と、血液の流通口を有し樹脂層部に被冠されたヘッダー部とを有するポリスルホン血液透析器において、
該血液透析器は、２．４ｍ2を越え３．２ｍ2以下の膜面積を有し、
該束は、ストレート部分と透析液整流化部分からなるものであって、樹脂層部内側での透析液流路面積に対する拡径開始部の透析液流路面積の比率が０．２〜０．５、かつ、拡径開始部から樹脂層部内側までの距離が１０〜４６ｍｍである透析液整流化部分が、束の透析液流入口側端部に設けられていることを特徴とするポリスルホン血液透析器。
【００１７】
（２）胴部とその両側の頭部からなり、頭部の一方には透析液の流入口が、他方には流出口が設けられた筒状容器と、該筒状容器の内部に装填されたポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンからなる中空糸膜の束と、容器頭部の端部に設けられ、束を容器内部に固定すると共に中空糸膜の開口端を形成している樹脂層部と、血液の流通口を有し樹脂層部に被冠されたヘッダー部とを有するポリスルホン血液透析器において、
該血液透析器は、２．４ｍ2を越え３．２ｍ2以下の膜面積を有し、
血液流量４００ｍｌ／分、透析液流量８００ｍｌ／分における尿素の総括物質移動係数が９．５０×１０-4ｃｍ／秒以上であり、かつ、同条件における尿素の中央部総括物質移動係数（Ｋｏ(C)）と尿素の周辺部総括物質移動係数の平均値（Ｋｏ(AVE)）との差（Ｋｏ(C)−Ｋｏ(AVE)）が−２．７×１０-4〜２．５×１０-4ｃｍ／秒であることを特徴とするポリスルホン血液透析器。
【００１８】
（３）胴部とその両側の頭部からなり、頭部の一方には透析液の流入口が、他方には流出口が設けられた筒状容器と、該筒状容器の内部に装填されたポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンからなる中空糸膜の束と、容器頭部の端部に設けられ、束を容器内部に固定すると共に中空糸膜の開口端を形成している樹脂層部と、血液の流通口を有し樹脂層部に被冠されたヘッダー部とを有するポリスルホン血液透析器において、
該血液透析器は、２．４ｍ2を越え３．２ｍ2以下の膜面積を有し、
血液流量４００ｍｌ／分、透析液流量８００ｍｌ／分における分子量（Ｍ）の溶質の総括物質移動係数（Ｋｏ）が以下の関係式を満たすことを特徴とするポリスルホン血液透析器。
Ｋｏ＞８９．３１３×１０-4×Ｍ-0.4865  （６０≦Ｍ≦９６００）
【発明の効果】
【００１９】
本発明のポリスルホン血液透析器によれば、膜面積が２．４ｍ2を越える大膜面積であっても、分子量の小さい尿素から、分子量の大きいβ2−マイクログロブリンに至る幅広い分子量範囲で、従来になく高い透析性能を発揮することができる。また、構造的にスペーサー繊維やクリンプなどの付加的部材、付加的処理、あるいはスリットバッフルのような複雑な容器構造を必要とせずに、高い透析性能を発揮できる。
さらには、従来にない大膜面積の血液透析器ゆえに、例えば体重が１７６ポンドを越えるような体格の大きい患者の治療に適しているばかりではなく、透析時の血液流量や透析液流量を従来よりも高流量の条件で施行することにより、より短時間で所望の治療効果を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、本発明のポリスルホン血液透析器の全体構造を示す模式図である。
【図２】図２は、本発明のポリスルホン血液透析器の束構造を示す模式図である。
【図３】図３は、本発明のポリスルホン血液透析器の頭部付近の構造のバリエーションを示す模式図である。
【図４】図４は、本発明のポリスルホン血液透析器の頭部付近の構造の一例を示す模式図である。
【符号の説明】
【００２１】
１  ・・・  筒状容器
２  ・・・  胴部
３  ・・・  頭部
４ａ・・・  透析液流入口
４ｂ・・・  透析液流出口
５  ・・・  中空糸膜の束
６  ・・・  中空糸膜の開口端
７  ・・・  樹脂層部
８  ・・・  血液の流通口
９  ・・・  ヘッダー部
１０  ・・・  ストレート部
１１  ・・・  透析液整流化部分
１２  ・・・  拡径開始面
１３  ・・・  傾斜部
１４  ・・・  全周型バッフル
１５  ・・・  バッフル基底部
１６  ・・・  開口部
１７  ・・・  溝
１８  ・・・  基底部を含む仮想断面
１９  ・・・  バッフル頂部
２０  ・・・  頂部を含む仮想断面
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明でいうポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰという）からなる中空糸膜とは、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリルエーテルスルホン等の芳香族ポリスルホン樹脂を主成分とし、膜表面の親水化を主目的としてＰＶＰを含む中空糸膜のことをいう。主成分となるポリスルホン系高分子は、合成高分子の中でも特に物理化学的安定性や生物学的安全性に優れ、また、製膜条件を工夫することによって種々多用な中空糸膜を形成できる膜素材である。従って、シャープな分子量分画性と優れた生体適合性を示す膜が得られやすいのは勿論、医療用具に多用される放射線滅菌に対する耐性にも優れるので、膜素材として最適である。その詳細な組成や膜構造、製膜方法については特に限定する必要はないが、本発明では、いわゆるハイパフォーマンス血液透析器を前提とするので、中空糸膜固有の物質透過性能として、尿毒症物質あるいはその分子量マーカーについて以下の物質移動係数を有していることが必要である。すなわち、水系尿素（分子量６０）については８．０×１０-4ｃｍ／秒以上、水系ビタミンＢ12（分子量１，３５５）については２．０×１０-4ｃｍ／秒以上、血漿系β２−マイクログロブリン（分子量１１，８００）については０．２×１０-4ｃｍ／秒以上である。
このような中空糸膜は、例えば、国際公開第９８／５２６８３号パンフレットや同２００３／９９２６号パンフレット等を参照して得ることができる。
【００２３】
本発明のポリスルホン血液透析器には、かかる中空糸膜を数千から数万本程度集合させた束が筒状容器内に装填されている。膜面積とは、中空糸膜のうち、透析や濾過等の物質透過に寄与する有効部分の長さ、内径および総本数から求まる内膜面積のことをいう。本発明でいう大膜面積とは、この面積が従来のポリスルホン血液透析器になかった２．４ｍ2を越えるものをいう。但し、血液回路を含めた血液透析器内部の血液容量、すなわち透析治療中に体外に持ち出される血液量は、患者の循環動態に悪影響を与えない程度に小さくする必要がある。例えば、透析治療によっては、膜面積が１．５〜１．６ｍ2程度の血液透析器を二本連結して使用するケースは散見されるので、この知見から膜面積の上限を３．２ｍ2とする。
【００２４】
本発明のポリスルホン血液透析器の構造は、図１に示すとおり、ストレートな胴部２とその両側の頭部３からなり、頭部３の一方には透析液流入口４ａが、他方には透析液流出口４ｂが設けられた筒状容器１と、該筒状容器１の内部に装填された中空糸膜の束５と、容器頭部３の端部に設けられ、中空糸膜の束５を容器内部に固定すると共に中空糸膜の開口端６を形成している樹脂層部７と、血液の流通口８を有し樹脂層部７に被冠されたヘッダー部９からなっている。
ストレートな胴部２には、厳密には、射出成型上の都合から最大０．５°程度の抜きテーパーが付与されている。しかし、この程度の僅かな形状が透析液の流れに与える影響は無視し得るので、本発明では、抜きテーパーが付与されていてもストレートとみなす。
頭部３は、胴部２よりも径が大きくなっており、透析液流入口４ａから流入した透析液が、この部分で束の全周に回り込むようになっている。また、この部分にバッフルが設けられることがある。
なお、本発明においては、各部分を筒状容器の胴部２、頭部３、ヘッダー部９というように区別しているが、これは便宜的なものである。設計上、ヘッダー部９が筒状容器の頭部３に一体化したものや、筒状容器の胴部２と頭部３とが別々のパーツから形成されている場合でも、束の端部に後述する透析液整流化部分を有する限りは本発明の範疇である。
【００２５】
本発明においては、装填されている束はストレート部分１０と透析液整流化部分１１からなり、樹脂層部内側の透析液流路面積に対する拡径開始面の透析液流路面積の比率が０．２〜０．５で、かつ拡径開始面から樹脂層部内側までの距離が１０〜４６ｍｍである透析液整流化部分が、少なくとも束の透析液流入口側の端部に設けられている。
ここでいう樹脂層部内側の透析液流路面積とは、血液透析器を解体し、樹脂層部内側の湾曲した樹脂層面に沿うように中空糸膜を切除した際に、一部が樹脂層部に包毎された状態で露出した束直径（Ｄ1）に基づく断面積から、中空糸膜の外径基準断面積の総和を差し引いた面積のことをいう（式１および図２を参照）。束直径は、中心軸を介して最外周に存在する中空糸膜同士を、ノギス等で１０箇所以上測定した平均値である。
【００２６】
樹脂層部内側の透析液流路面積＝
（Ｄ1／２）2×π−[（中空糸膜外径／２）2×π×本数]          （１）
【００２７】
また、拡径開始部の透析液流路面積とは、容器内の束径が中央部から端部に向かって拡径し始める束断面での透析液流路面積である。しかし、拡径の程度や中空糸膜のクリンプの有無によっては、束の拡径開始面を明確に定めることが困難な場合があるので、本発明では、図３の（ａ）〜（ｃ）に示すように容器を三つのタイプに分けて、それぞれについて拡径開始面を定義する。すなわち、（ａ）はバッフルがないか舌状バッフルが設けられたケースで、このケースでは、筒状容器の胴部と頭部との境界面１２ａを拡径開始面とする。（ｂ）は筒状容器の胴部と頭部との中間に傾斜部１３が設けられたケースで、このケースでは、筒状容器の胴部と傾斜部との境界面１２ｂを拡径開始面とする。（ｃ）は筒状容器の頭部に全周型バッフル１４が設けられ、このバッフルにより束の拡径が規制されるケースで、このケースでは、全周型バッフル１４の頂部断面１２ｃを拡径開始面とする。
何れのケースにおいても、束の直径は容器内径に略一致することが通常である。従って、拡径開始面１２（１２ａ，１２ｂ，１２ｃ）の透析液流路面積とは、その部分の容器内径（Ｄ2）に基づく断面積から、中空糸膜の外径基準断面積の総和を差し引いた面積のことをいう（式２および図３を参照）。なお、中空糸膜にスペーサー繊維を巻き付けている場合は、式１および式２からさらにスペーサー繊維の総断面積も差し引く。
【００２８】
拡径開始部の透析液流路面積＝
（Ｄ2／２）2×π−[（中空糸膜外径／２）2×π×本数]          （２）
【００２９】
本発明においては、樹脂層部内側の透析液流路面積に対する拡径開始面の透析液流路面積の比率が０．２〜０．５であることが必要である。この比率が小さいほど流入した透析液が束中央へ入り込みやすくなるが、同時に、樹脂層部における束径が必要以上に大きくなることがあるので、ヘッダー径を大きくせざるを得ず、血液透析器の血液容量が増大することがある。反対に、この比率が１に近付くほど、透析液流入口付近の中空糸膜の間隙を確保できずに透析液整流化部分として機能しない。あるいは、筒状容器の胴部全体が必要以上に太くなって透析効率が低下する。より好ましくは０．３〜０．４であり、特に好ましくは０．３３〜０．３８である。
このとき、血液透析器のヘッダー径をできる限り小さくし、血液容量を低く抑える目的から、樹脂層部内側の束直径を６０ｍｍ以下にすることが好ましい。
【００３０】
拡径開始面から樹脂層部内側までの距離とは、透析液整流化部分の長さである。本発明では、図３の（ａ）〜（ｃ）に示すように拡径開始面を定めているので、この面の中心から、樹脂層部内側の中心までの距離（Ｌｔ）のことをいう。本発明においては、前述の樹脂層部内側の透析液流路面積に対する拡径開始面の透析液流路面積の比率が０．２〜０．５の範囲にある場合に、この距離（Ｌｔ）が１０〜４６ｍｍであることが必要である。この距離が短すぎると、流入した透析液が束の中央まで十分に行き渡らず、偏流を生じたまま均一化されない。反対に、この距離が長すぎると、透析液の流れを均一化するのに要する距離が必要以上に長くなって十分な透析性能を発揮できる距離が短くなってしまう。より好ましくは２０〜３６ｍｍであり、特に好ましくは２４〜３０ｍｍである。
【００３１】
本発明においては、透析液流入口側にある透析液整流化部分の長さ（Ｌｔ）に対する中空糸膜束のストレート部の長さ（Ｌｓ）の比率が３．０〜１０．０であることが好ましい。透析液整流化部分で束の中央まで十分に行き渡った透析液流が、その透析作用を最大限に発揮する部分がこのストレート部分であるので、透析性能向上の観点からはこの比率が大きいほど好ましい。しかしながら、血液側および透析液側の圧力損失を適度に抑える必要があるため、必要以上に比率を高めることは好ましくない。より好ましくは５．５〜１０．０であり、特に好ましくは７．５〜１０．０である。
【００３２】
前述のとおり、透析液整流化部分は、その両端部の径と長さによって決まる部分円錐状の構造部分であるが、その詳細な形状を限定する必要はない。例えば、部分円錐の斜辺が直線または曲線、あるいは多段階に屈曲した直線の何れであってもよい。
また、透析液流出口側の束中央部にプライミング時の気泡がトラップされると、その気泡は外部へ抜け難く、局所的に透析効率が低下することがある。透析液整流化部分は、束の少なくとも透析液流入口側には必要であるが、束の透析液流出口側にも設けておくと気泡の排出性が良くなって好ましい。透析液出口側の透析液整流化部分の形状は、入口側と対照あるいは非対照の何れでも構わない。
【００３３】
次に、透析液整流化部分の作用効果をさらに高めるうえで好ましい態様について説明する。
本発明においては、中空糸膜はストレート糸であって構わないが、クリンプやスペーサー繊維を付与しておくと好ましい。そうすることにより、整流化部分において透析液がより確実かつ容易に束の中央付近まで行き渡ることができる。例えば、省透析液モードのように透析液の流量を通常よりも低流量にしても、透析液が束中央まで行き渡りやすくなるので、より幅広い条件でも優れた透析性能を引き出すことが可能となる。同時に、整流化した均一な流れを束の全長にわたって維持することもできる。
クリンプでもスペーサー繊維の何れでも所望の効果を得ることができるが、例えば、中空糸膜の曲げ強度が小さくて束全体で水流による撓りが生じやすい場合、透析液を高流量で流すと、中空糸膜束が周囲から中央部に向かって圧迫された状態になる場合がある。このように、水流によって束形状が全体的に変動する場合には、たとえクリンプがあっても、中空糸膜同士の密着が増えてクリンプの効果を最大限に発揮し難くなるので、スペーサー繊維を巻き付ける方が効果的である。つまり、スペーサー繊維を巻きつけていれば、透析液流による束形状の変動が抑制されてスペーサー繊維の直径分だけ中空糸間隙が確保できるので、透析液流量が８００ｍｌ／分に及ぶような高流量での使用時でも優れた透析性能が期待できる。クリンプのピッチや振幅については特に限定しないが、例えば、ピッチ０．１〜２．０ｃｍ、振幅０．２〜０．８ｍｍ程度のクリンプが好ましく、より好ましくは、ピッチ０．４〜０．８ｃｍ、振幅０．４〜０．６ｍｍ程度である。スペーサー繊維についても特に限定はなく、例えば、特開平８−２４６２８３号等に開示されるスペーサー繊維や巻き付け方を採用することができる。
【００３４】
本発明においては、中空糸膜固有の物質透過性能を高めることや、血液透析器のサイズを必要以上に大きくしない目的から、中空糸膜の内径は細く、膜厚は薄い方が好ましい。中空糸膜の内径としては２００μｍが一般的ではあるが、上記目的から１９０μｍ以下であればより好ましく、１８５μｍ以下であればさらに好ましい。但し、細すぎると血液側の圧力損失が増大して溶血等のトラブルを起こす可能性が高まるので、血液流量が４００ｍｌ／分程度の高流量での通血を考慮すると１７０μｍ以上が好ましく、１７５μｍ以上であればより好ましい。
一方、膜厚については、ポリスルホン系高分子の場合は４０〜５０μｍ程度が一般的ではあるが、上記目的からより薄い方が好ましい。しかし、セルロースやセルロースとりアセテート中空糸膜のような単一成分系でかつ結晶性の高い膜素材とは違い、疎水性高分子と親水性高分子の二（多）成分系の膜素材の場合は、引張り強度や曲げ強度の点から薄膜化には限界がある。従って、血液透析器として一般的な最大耐用圧力（６００ｍｍＨｇ）、および血液の最大流量（４００ｍｌ／分）、透析液の最大流量（８００ｍｌ／分）を考慮すると、ポリスルホン系中空糸膜の膜厚は２５μｍ以上が好ましく、３０μｍ以上であればより好ましい。
【００３５】
本発明においては、中空糸膜に含まれるＰＶＰの総量のうち、その一部が架橋により不溶化していることが好ましい。ＰＶＰの一部を架橋させる方法やその効果については、国際公開第９８／５２６８３号パンフレットに開示されている。すなわち、血液透析膜への放射線の照射効率を制御することによりＰＶＰの一部だけを架橋させることができ、そのような膜は、ＰＶＰが完全に架橋して不溶化した膜に比べて抗血栓性に優れると述べられている。
ところが、本発明によれば、ＰＶＰの一部が架橋して不溶化していると、驚くべきことに幅広い分子量範囲にわたって透析性能がバランスよく高い傾向を示した。具体的には、膜に含まれるＰＶＰの総量のうち、９５〜５０％が不溶化しているとその傾向が顕著である。ＰＶＰの架橋の程度が透析性能に関与する理由は推定の域を出ないが、ＰＶＰの殆どが架橋すると膜表面の含水層が薄くなり、蛋白質の透過障害は低下する一方、尿素のように拡散を推進力とする低分子溶質の透過には不向きな表面構造となるからだと考えられる。反対に、ＰＶＰが殆ど架橋しないと膜表面の含水層が厚くなり、低分子溶質の拡散には適するが、蛋白質の透過障害が大きいと考えられる。従って、何れの系でも透析性能のバランスが悪いが、ＰＶＰの一部だけを架橋させると、幅広い分子量範囲にわたって物質透過性に優れる表面構造になるものと推定される。
【００３６】
本発明においては、中空糸膜の透水量を３５０ｍｌ／ｍｍＨｇ．ｈｒ．ｍ2以下に抑えておくことが好ましい。透水量は膜のポアサイズを直接的に示すものではなく、ポアサイズとその分布を示す指標の一つとなる。一般的に、透水量の高い膜では透析液の逆濾過が起こりやすく、逆濾過により、透析液中の汚染物質が血液側に流入するおそれが高まる。反対に、透水量が低すぎると、血液を流した際の限外濾過速度や低分子タンパク質の透過率が低下する傾向にある。これらの傾向とエンドトキシンフラグメントのサイズ（分子量として約５，０００）を勘案すると、透水量を３５０ｍｌ／ｍｍＨｇ．ｈｒ．ｍ2以下とし、その下限を１００ｍｌ／ｍｍＨｇ．ｈｒ．ｍ2以上にすることが好ましい。より好ましくは、３００〜１５０ｍｌ／ｍｍＨｇ．ｈｒ．ｍ2である。透水量をこの範囲にしておくと、血漿系のアルブミン透過率が０．５％以下に抑制される傾向にあるので、除去すべき尿毒素との分子量分画性がシャープになる。特に、前述のＰＶＰの部分的な架橋と組合せるとよりシャープな分画性を示すため、特に好ましい。
【００３７】
本発明においては、透析液整流化部分を取り囲む筒状の容器の形状については特に限定しない。例えば、図３（ａ）のように、透析液整流化部分と容器の頭部内面との間に大きな間隙があっても差し支えない。しかしながら、図３（ｂ）のように、透析液整流化部分の束の外周に沿って容器の傾斜部１３が設けられているとより好ましい。このような容器形状のサポートがあると、透析液整流化部分での束中央への透析液の入り込みがより促進され、頭部における透析液の滞留も軽減されるからである。傾斜部１３の長さは、透析液整流化部分の長さ（Ｌｔ）の２０〜５０％であることが好ましい。
【００３８】
本発明においては、中空糸膜の筒状容器内への充填率が５５％以上７０％未満であることが好ましい。本発明で言う中空糸膜の筒状容器内充填率とは、容器胴部の最小内径の断面積に占める中空糸膜の外形基準の断面積の総和の割合をいい、具体的には、下記の式（３）で求められる。
【００３９】
束充填率（％）＝
１００×[（中空糸膜外径／２）2×π×本数]／[（容器胴部の最小内径／２）2×π]  （３）
【００４０】
充填率が５５％より小さいと、容器の径方向に空疎な部分ができやすく透析液の流れ易い、いわゆるショートパス経路ができあがるため、透析液が均一に流れにくくなる。反対に、７０％より大きいと透析液側の圧力損失が増大して透析液の逆濾過が亢進してしまう。より好ましい充填率の範囲は５６％以上６９％以下であり、さらに好ましくは５８％以上６８％以下である。
【００４１】
本発明においては、血液透析器の少なくとも透析液流入口側にバッフルが設けられていることが好ましい。バッフルは、透析液流入口側にあっては、流入した水流を束の周囲に分散させる役割があるばかりではなく、透析液流入口付近にある中空糸膜への水流の直接的な衝突を緩和できる。一方、透析液流出口側にあっては、透析液流出口付近の中空糸膜が、水流によって出口側に引き込まれるのを防止できる。このように、束の周囲への透析液の分散と、水流による膜の損傷を防止する役割を期待できる。
バッフルの形状については特に限定しないが、透析液流入口または流出口が頭部内周面に開口した部分のみに対面するように設ける舌状バッフル、あるいは束端部の周囲を取り囲む全周型バッフルの何れでもよい。全周型バッフルの場合は、バッフルの頂部と樹脂層内側との隙間の幅を適正化すれば、束外周部の中空糸膜を全周にわたって保護できる効果があり、より好ましい。また、全周型バッフルの内周面は、以下の例も含めて、バッフルの基底部から頂部に向かって、束の透析液整流化部分の形状に沿うように徐々に拡径していると特に好ましい。
全周型バッフルの特殊な形状としては、例えば、実公平７−３７７００号公報および特開２００４−１５４７７２号公報に開示されているスリット付きのバッフルが知られている。これらのバッフルは、バッフルの頂部全周が樹脂層部に達している状態で、中空糸膜に対して平行あるいは傾斜したスリットが全周にわたって複数個設けられている。このような構造では、容器の頭部に流入した透析液がスリットを介して中空糸膜に略平行なスリット流となるので、束抵抗が軽減され、束の周囲から中央まで透析液が行き渡りやすくなる。特に、斜めスリットは高流量の透析液流に適しており、本発明の血液透析器に併用するのに最適である。
全周型バッフルの場合、バッフルと透析液流入口との位置関係が透析性能に少なからず影響を及ぼすことがある。図４（ａ）に示すとおり、通常、バッフル１４は容器胴部と頭部との境界部に基底部１５を有し、透析液流入口または流出口が頭部内周面に開口した部分１６に対面するように設けられている。しかし、バッフルの基底部１５が開口部１６から胴部側にずれるほど、バッフル外周面と基底部１５と頭部内周面とに囲まれる溝１７が大きくなる。すると、この溝１７が透析液の滞留部となって流入した透析液の水勢を緩和してしまうので、透析液が束の中心まで十分に行き渡らず、透析性能の低下をもたらす。これは、特に径の大きい血液透析器で顕著である。従って、バッフルの基底部１５と開口部１６とのズレを小さくして溝１７を最小化することが好ましい。図４（ｂ）のように、バッフルの基底部１５を含む仮想断面１８を開口部１６の胴部側円周部に接するように位置させると、このような溝がなくなるのでより好ましい。この場合、バッフル外周面の基底部付近から透析液流入口内部にかけて傾斜またはアールを設けておくと、流入した透析液の樹脂層部方向への流れ込みも増強されるので特に好ましい。
また、バッフルの頂部１９を含む仮想断面２０を開口部の樹脂層部側円周部に接するように位置させることも好ましい。バッフルの基底部１５から頂部１９までの高さが不足すると、流入した透析液が中空糸膜に直接衝突してしまう。反対に、基底部から頂部までの高さが過剰だと樹脂層部との隙間が相対的に小さくなり、流入した透析液の殆どが中空糸膜に直角なスリット流となる。これでは抵抗が高くなるばかりで、束の中央部まで透析液が十分に行き渡らないからである。
【００４２】
血液透析器は、膜面積あたりの血液容量が出来る限り小さいことが好ましい。体外循環時には、体外に持ち出される血液量の半分以上を占めるのが血液透析器の血液容量であり、これは少ないほど好ましいといえるからである。血液容量は、主として中空糸膜の内径、長さ、束径（ヘッダー径）およびヘッダーの内部容積によって決定されるので、いずれの因子も小さい方がよい。しかしながら、中空糸膜の内径やヘッダーの内部容積を小さくし過ぎると血液側の圧力損失の増大を招き、同様に、血液側および透析液側の圧力損失の観点から、長さと束径とのバランスを取る必要がある。これらの要因を勘案すると、膜面積が２．４ｍ2を越える大膜面積の血液透析器においては、膜面積あたりの血液容量は５０〜６５ｍｌ／ｍ2であることが好ましく、より好ましくは５０〜６０ｍｌ／ｍ2、さらに好ましくは５０〜５５ｍｌ／ｍ2である。
【００４３】
本発明のポリスルホン血液透析器は、以上述べた構造的特徴を有する結果、流入した透析液が透析液整流化部分で束の中央まで行き渡るので、偏流が著しく改善されている。偏流については、背景技術で引用した非特許文献１や特開２００５−１５２２９５号公報に開示されるように、血液透析器内部の透析液流路を多分割し、それぞれの流路毎に透析性能を測定する評価方法が知られている。本発明においては、透析液の流路を中央部と８箇所の周辺部とに９分割し、それぞれの流路について測定した尿素の部分クリアランスから総括物質移動係数を求めて評価する。指標として尿素に着目する理由は、血液透析器が除去すべき最も基本的な尿毒素が尿素であるにもかかわらず、市販の比較的膜面積が大きいポリスルホン血液透析器では、何れも尿素の透析性能が不十分だったからである。
この評価方法において、本発明のポリスルホン血液透析器は、血液流量＝４００ｍｌ／分、透析液流量＝８００ｍｌ／分における尿素の中央部総括物質移動係数（Ｋｏ(C)）と尿素の周辺部総括物質移動係数の平均値（Ｋｏ(AVE)）との差（Ｋｏ(C)−Ｋｏ(AVE)）が−２．７×１０-4〜２．５×１０-4ｃｍ／秒と小さいことが必要である。好ましくは、０〜２．５×１０-4ｃｍ／秒とゼロを含む正の値をとることである。同時に、通常のクリアランス測定方法による血液流量＝４００ｍｌ／分、透析液流量＝８００ｍｌ／分における尿素の総括物質移動係数が９．５０×１０-4ｃｍ／秒以上と高いことも必要である。これにより、これまでネックとなっていた中央部の尿素クリアランスの低さが大きく改善され、従来知られているポリスルホン血液透析器では達成できなかった「幅広い分子量範囲にわたる高い透析性能」が得られる。
【００４４】
ここでいう「幅広い分子量範囲にわたる高い透析性能」とは、血液流量＝４００ｍｌ／分、透析液流量＝８００ｍｌ／分における分子量（Ｍ）の溶質の総括物質移動係数（Ｋｏ）が以下の関係式を満たすことである。具体的には、分子量が６０と小さい尿毒素である尿素、分子量が１，３５５と中程度の尿毒素のマーカーであるビタミンＢ12、および分子量が１１，８００と大きい尿毒蛋白であるβ２マイクログロブリンのマーカーであるデキストランＴ１０（分子量９，６００）の三種について、血液流量＝４００ｍｌ／分、透析液流量＝８００ｍｌ／分での総括物質移動係数Ｋｏを求めた際、それぞれのＫｏが式（４）を同時に満たすことをいう。
【００４５】
Ｋｏ＞８９．３１３×１０-4×Ｍ-0.4865  （６０≦Ｍ≦９６００）          （４）
なお、総括物質移動係数（Ｋｏ）とは以下の式（５）で与えられるものである。
Ｋｏ＝［（Ｑｂ／６０）／（Ａ×１０4×（１−Ｚ））］×ｌｎ［（１−ＥＺ）／（１−Ｅ）］（５）
ここで、Ｅ＝ＣＬ／Ｑｂ
Ｚ＝Ｑｂ／Ｑｄ
Ａ（ｍ2）：膜面積
ＣＬ（ｍｌ／分）：クリアランス
Ｑｂ（ｍｌ／分）：血液側流量
Ｑｄ（ｍｌ／分）：透析液側流量
【００４６】
腎不全患者の血中には、低分子から蛋白質まで様々な分子量の尿毒素が含まれており、大膜面積の血液透析器でもこれらをバランスよく除去する必要がある。透析条件には、一般的に施行される基本条件（血液流量＝２００ｍｌ／分、透析液流量＝５００ｍｌ／分）の他に、血液流量と透析液流量を高める高流量条件（血液流量＝２００〜４００ｍｌ／分、透析液流量＝５００〜８００ｍｌ／分）や、透析液流量を相対的に減じた省透析液条件（血液流量＝３００〜４００ｍｌ／分、透析液流量＝５００ｍｌ／分）がある。血液透析器には、このような何れの条件でも高い透析性能を発揮することが求められる。
本発明の大膜面積のポリスルホン血液透析器は、上記の透析性能バランスを有することにより、基本条件のみならず高流量や省透析液条件においても従来ない高い透析性能を発揮することができる。それにより、透析時間を基本条件下の平均４〜５時間／セッションから、２．５〜３．５時間／セッション程度に短縮することができる。また、使用する透析液量の低減につなげることもできる。これらの施行条件が、体重が１７６ポンドを越える大きな体格でしかも蛋白異化率が０．９以上のハードな治療条件を要求する透析患者に適していることは言うまでもない。体重が１９９ポンドを越え、蛋白異化率が１．２以上のケースにより適している。
【００４７】
本発明のポリスルホン血液透析器の製造方法は特に限定されるものではなく、特開平１１−９０１８６号公報や、特開２００３−２６５９３４号公報等に開示されている公知の中空糸膜型血液透析器の製造方法に準じればよい。すなわち、筒状容器に中空糸膜の束を装填し、遠心法によりその両端部にポリウレタン等の硬化性樹脂を注入して樹脂層部を形成させる。樹脂が硬化した後、樹脂層部を切断して中空糸膜の開口部を形成し、この切断面にヘッダーを被冠すればよい。
これらの工程において、本発明の透析液整流化部分は、筒状容器に束を装填し樹脂層部を形成する途中で形成することが好ましい。その具体的方法は特に限定されないが、例えば、束端面に対するエアの吹き付け処理を好適に利用できる。束端面へのエア吹き付けの方法としては、特開２００１−３０９９７４号公報には、スパイラル状にエアを吹き付けて束内の中空糸膜を分散させる方法が開示されている。しかしながら、本発明者らによれば、このような方法ではなく、吹き付け圧力を段階的に高める方法が透析液整流下部分を形成するのにより適することを知見した。
具体的には、束を装填した筒状容器を水平に置き、束の端部に樹脂層部での束径に相当する規制リングをセットした状態で、束の端面に所定の圧力の圧縮気体を吹き付ける。その際、直径約１ｃｍ〜３ｃｍのパイプの側面に１〜１５個の直径０．３ｍｍ程度の穴を空け、その穴から、０．０２ＭＰａの圧力で流出させた圧縮空気を、中空糸膜束の端面の下部から上部に該パイプを移動させながら１〜５秒間吹き付ける。続いて、０．２ＭＰａの圧力で流出させた圧縮空気を同じように中空糸膜束の端部に１〜５秒間吹き付ける。その後、端部にポリウレタンを注入して樹脂層部を形成して束を容器に固定すると、本発明の透析液整流化部分が形成される。
ここで、低い圧力で気体を吹き付けると、透析液整流化部分は形成されない。あるいは、形成されてもその形状を維持できずに、遠心時に変形してしまう。反対に、いきなり高い圧力で気体を吹き付けると中空糸膜が乱れるだけである。そこで、低い圧力から高い圧力へと段階的に吹き付けると、透析液整流化部分が形成されると同時に、吹き付け面から離れてもなお中空糸膜の分散性が良くなり、透析性能の向上につながる。
なお、吹き付け条件の詳細については、中空糸膜の性状、例えば、材質、強度、剛性および帯電性等に応じて適宜調整し、選択すればよい。具体的には、流出する空気の流速などを調整するために、パイプに開ける穴の直径や数、ピッチ、あるいはパイプにかける圧力、さらに空気を吹き付ける時間や回数、吹き付ける方向、吹き付ける距離等を各々最適化すればよい。また、段階的な吹き付けは、連続的に圧力を変化させて行ってもよく、不連続的に変化させてもよい。
このように成型した血液透析器の内部に水性媒体を充填して施栓し、あるいはドライ状態のまま滅菌袋内に密閉し、放射線や高圧蒸気などにより滅菌すれば、医療用の血液透析器として使用できる。
【実施例】
【００４８】
次に、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。先ず初めに、実施例で用いた測定方法について説明する。
【００４９】
（クリアランス）
血液透析器の透析性能として、ダイアライザー性能評価基準（昭和５２年９月人工臓器学会により策定）に準じて水系で尿素クリアランスを測定した。水系尿素クリアランス測定において、１００ｍｇ／ｄｌ（濃度誤差は±１０％）になるように尿素を純水に溶解した水溶液を血液側液体とし、透析液側液体には純水を用いた。流量については、血液側流量を２００ｍｌ／分、透析液側流量を５００ｍｌ／分とした基本条件、透析液側流量を５００ｍｌ／分のままで血液側流量を３００〜４００ｍｌ／分とした省透析液条件、血液側流量を４００ｍｌ／分、透析液側流量を８００ｍｌ／分とした高流量条件にて測定を実施した。得られた検体中の尿素濃度はウレアーゼ・インドフェノール法によって求めた。
ビタミンＢ１２についても濃度６ｍｇ／ｄｌにて同様に実施し、得られた検体中の濃度を吸光度法によって求めた。
デキストランＴ１０（分子量９，６００、ファルマシア社製）についても濃度５０ｍｇ／ｄｌにて同様に実施し、得られた検体中のデキストラン濃度を示差屈折率計を用いた液体クロマトグラフィーによって求めた。
【００５０】
（部分クリアランス）
部分クリアランス測定用のヘッダーとして、中央部とその周囲８個所に血液流出口を設けた専用ヘッダーを作製した。このヘッダーを血液透析器の血液出口側に被冠し、固定したものを測定に供試した。
回路は基本的には通常のクリアランス測定回路に準じるが、血液側の出口に接続した９本の回路にマルチヘッダー型のポンプを取り付けて、それぞれの回路の流量がそれぞれ一定になるように調整した。尿素の部分クリアランス測定において、１００ｍｇ／ｄｌ（濃度誤差は±１０％）になるように尿素を純水に溶解した水溶液を血液側液体とし、透析液側液体には純水を用いた。血液側液体及び透析液側液体の水温を３７±１℃に調整し、血液側流量を４００ｍｌ／分、透析液側流量を８００ｍｌ／分として測定を行った。得られた検体中の尿素濃度はウレアーゼ・インドフェノール法によって求めた。
【００５１】
（膜中のＰＶＰの不溶化率）
乾燥した中空糸膜について元素分析を行い、得られた窒素濃度から中空糸膜に含まれるＰＶＰの総量を求めた。
次に、乾燥した中空糸膜０．１ｇにＮ−メチル−２−ピロリドン２ｍｌを加えて中空糸膜を溶解した。その溶液に、５５℃の注射用蒸留水を９９ｍｌ加え攪拌し、ポリスルホンポリマーを析出させた。この水相中には架橋により不溶化していないＰＶＰが含まれるので、水相の一部をマイクロフィルターで濾過して固形物を除去した後、この水溶液中のＰＶＰ濃度をＧＰＣ（ゲルパーミエーションクロマトグラフィー）にて定量した。一定重量あたりの中空糸膜における水可溶性のＰＶＰ量を求め、以下の式（６）により、不溶性ＰＶＰの含有率を求めた。
【００５２】
膜中のＰＶＰ不溶化率（％）  ＝
１００×（膜中のＰＶＰの総量−水可溶性ＰＶＰの総量）／膜中のＰＶＰの総量  （６）
【００５３】
（アルブミン透過率）
牛血漿（ＴＰ＝６．５ｇ／ｄｌ、３７℃）をプールとする循環回路を形成し、回路の途中に血液透析器を組み込んだ。また、血液透析器からの濾液がプールに戻るように、濾過回路をセットした。この循環において、血液側流量＝２００ｍｌ／分、濾過流量１０ｍｌ／分／ｍ2になるように牛血漿を循環し、開始後６０分のプール液と濾液中のアルブミン濃度をＢＣＧ法によって測定した、透過率は、プール中のアルブミン濃度に対する濾液中のアルブミン濃度のパーセントとした。
【００５４】
(参考例３)
ポリスルホン系血液透析膜に関する公知の湿式紡糸方法（国際公開第９８／５２６８３号パンフレット）を参照して、ポリスルホンとポリビニルピロリドンからなるフィラメント数１６１３０本、長さ３０ｃｍの中空糸膜束を準備した。束内の中空糸膜は、内径１８５μｍ、膜厚４５μｍの断面構造を有し、ピッチ０．８ｃｍ、振幅０．５ｍｍのクリンプを有していた。透水量は２９８ｍｌ／ｍｍＨｇ．ｈｒ．ｍ2であった。
この束を、胴部の最小内径が４５．９ｍｍ、拡径開始面の容器内径が４６．２ｍｍ、ストレート部の長さが２２０ｍｍで、胴部と頭部との境界部に高さ６ｍｍの全周型バッフルを有する筒状容器に装填し、端部に内径５７ｍｍの規制リングをセットした。その端面から５ｃｍのところに、直径０．３ｍｍの穴を５ｍｍ間隔で１５個設けた直径約１．５ｃｍの分散パイプをセットし、その穴から０．０２ＭＰａの圧縮空気を噴出させながら、束端面の下部から上部に向かってパイプを移動させた。この一回目の吹き付けを５秒間行った後、二回目として、０．２ＭＰａの圧縮空気を２秒間吹き付けた。この処理により、束の両端部に透析液整流化部分を形成した。
次に、遠心成型法により、束端部にポリウレタン樹脂を注入して樹脂層部を形成し、硬化後の樹脂層部をスライスして中空糸膜の開口端を形成した。この半製品の切断面にヘッダーを被冠して固定することにより、膜面積２．５ｍ2の血液透析器を作成した。この血液透析器の仕様を表１、表３に示す。
得られた血液透析器の一部を解体して寸法を測定したところ、透析液流路の比が０．３１、長さが１３ｍｍの透析液整流化部分が形成されていた。
【００５５】
(参考例４)
内径４７ｍｍの規制リングを用いた以外は、参考例３の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が０．４０、長さが１３ｍｍの透析液整流化部分が形成されていた。
【００５６】
（参考例５）
圧縮空気を吹き付ける際に、二回目の吹き付けを５秒間行った以外は、参考例３の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が０．３１、長さが２７ｍｍの透析液整流化部分が形成されていた。
【００５７】
（参考例６）
内径４７ｍｍの規制リングを用いた以外は、参考例５の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が０．４０、長さが２７ｍｍの透析液整流化部分が形成されていた。
【００５８】
（参考例７）
ポリスルホンとポリビニルピロリドンからなるフィラメント数１６４００本、長さ３０ｃｍの中空糸膜束を準備した。この工程では、紡糸口金からの原液吐出量と中空剤の組成を変え、また、クリンプ形成ギヤを用いなかったので、得られた中空糸膜は、内径１８２μｍ、膜厚４２μｍの断面構造を有するストレート糸であった。透水量は３４７ｍｌ／ｍｍＨｇ．ｈｒ．ｍ2であった。
この中空糸膜の束と、内径５０ｍｍの規制リングを用いて圧縮空気の吹き付けを行う際、二回目として０．１ＭＰａの圧縮空気を５秒間吹き付けた以外は、参考例３の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が０．３６、長さが２７ｍｍの透析液整流化部分が形成されていた。
【００５９】
（実施例６）
胴部の最小内径が３９．２ｍｍ、拡径開始面の容器内径が３９．４ｍｍの筒状容器と、内径５４ｍｍの規制リングを用いた以外は参考例３の条件に従って、容器の最小内径部分での束充填率が６８％血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が０．３３、長さが２７ｍｍの透析液整流化部分が形成されていた。
【００６０】
（実施例７）
フィラメント数２０６５０本の束、胴部の最小内径が５８．８ｍｍ、拡径開始面の容器内径が５９．１ｍｍの筒状容器と、内径６７ｍｍの規制リングを用いた以外は参考例３の条件に従って、膜面積が３．２ｍ2の血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が０．３５、長さが２７ｍｍの透析液整流化部分が形成されていた。
【００６１】
（実施例８）
参考例３で用いたものと同じ束を、胴部の最小内径が４５．９ｍｍ、拡径開始面の容器内径が４６．２ｍｍ、ストレート部の長さが２２０ｍｍで、胴部と頭部との境界部に全周型バッフルを有する筒状容器に装填した。但し、ここで用いた容器は、図４（ｂ）に示すような、バッフルの基底部と透析液流入口の開口円との間に透析液が滞留する溝を持たない形状であり、バッフルがその基底部から頂部に向かって拡径し、胴部と頭部との間に長さ１１ｍｍの傾斜部を有するタイプである。
端部に内径５２ｍｍの規制リングをセットして、０．０２ＭＰａの圧縮空気を５秒間吹き付けた後、二回目として０．１５ＭＰａの圧縮空気を３秒間吹き付けた。さらに、形成した樹脂層部を形成させ、その切断面にヘッダーを被冠した。
この血液透析器の血液側と透析液側に亜硫酸ソーダを６００ｐｐｍ含む水溶液を充填し、施栓した後、γ線を２５ｋＧｙ照射することにより、滅菌された血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が０．３５、長さが２７ｍｍの透析液整流化部分が形成されていた。
【００６２】
（実施例９）
ポリスルホンとポリビニルピロリドンからなるフィラメント数１６４００本、長さ３０ｃｍの中空糸膜束を準備した。束内の中空糸膜は、内径１８２μｍ、膜厚４２μｍの断面構造を有し、ピッチ０．６ｃｍ、振幅０．５ｍｍのクリンプを有していた。透水量は３４７ｍｌ／ｍｍＨｇ．ｈｒ．ｍ2であった。
この中空糸膜の束、傾斜部の長さが１３ｍｍの容器、および内径５２ｍｍの規制リングを用いた以外は実施例８の条件に従って、充填率６４％の滅菌された血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が０．３５、長さが２７ｍｍの透析液整流化部分が形成されていた。
【００６３】
（比較例１）
内径４６ｍｍの規制リングをセットした後、束端部への圧縮空気の吹き付けを行わなかった以外は、参考例３の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液整流化部分が形成されなかった。
【００６４】
（比較例２）
拡径開始面、すなわち全周バッフルの頂部から頭部の端部までの長さが５０ｍｍの筒状容器を用いた点、および内径４８ｍｍの規制リングを用いた点以外は参考例３の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が０．５５、長さが４５ｍｍの透析液整流化部分が形成されていた。
【００６５】
（比較例３）
拡径開始面、すなわち全周バッフルの頂部から頭部の端部までの長さが５０ｍｍの筒状容器を用いた点、および内径７１ｍｍの規制リングを用いた点以外は、参考例３の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が０．１５、長さが４５ｍｍの透析液整流化部分が形成されていた。
【００６６】
（比較例４）
内径７１ｍｍの規制リングを用いた点、およびウレタンの注入量を２倍に増やした以外は、参考例３の条件に従って血液透析器を作成した。この血液透析器には、透析液流路の比が０．１５、長さが９ｍｍの透析液整流化部分が形成されていた。
【００６７】
（参考例１）
市販のポリスルホン血液透析器（フレゼニウス社製、ＦＰＸ１８０）を用いて評価した。この血液透析器には透析液整流化部分が形成されていなかった。
【００６８】
（参考例２）
市販のポリスルホン血液透析器（東レ株式会社製、トレスルホンＴＳ−１．６ＵＬ）を用いて評価した。この血液透析器には透析液整流化部分が形成されていなかった。
【００６９】
表１に実施例で用いた血液透析器の仕様と透析性能を、表３に比較例で用いた血液透析器の仕様と透析性能の一覧を示す。また、表３および４にそれらの血液透析器の透析性能を示す。
参考例３〜６と比較例１〜４との対比から明らかなとおり、束の端部に透析液整流化部分を設けることにより、尿素のクリアランスが向上し、しかも血液透析器の周辺部の平均クリアランスと中央部のクリアランスとの差が著しく小さくなっていことが分かる。また、透析液整流化部分には、透析液流路径の比率や全体の長さについて、至適なポイントがあることも分かる。さらに、参考例７、実施例６〜９から、中空糸膜へクリンプを付与したり、膜中のＰＶＰの一部を不溶化したり、あるいは充填率やバッフル形状を最適化すると、さらに透析性能が向上されることが分かり、本発明の透析液整流化部分の作用効果を高める役割を担っているといえる。
【００７０】
さらに、実施例８〜９と参考例の対比から明らかなとおり、束の端部に透析液整流化部分を設けることにより高い透析性能が得られるため、参考例に比して実施例では尿素のクリアランスが高く、特に、実施例９では透析液を５００ｍｌ／分から４００ｍｌ／分に減じても、血液流量が２００ｍｌ／分であるときに尿素のクリアランスも２００ｍｌ／分となるので、透析液量を２０％削減してもなお１００％の透析効率が得られ、省透析液を達成できたといえる。
【００７１】
表４には、実施例８、９および比較例１、参考例１について測定した各分子量の溶質の透析性能を示した。実施例と比較例との対比から、本発明の血液透析器は広い分子量範囲にわたって優れた透析性能を示すことが分かる。
【００７２】
【表１】
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【００７３】
【表２】
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【００７４】
【表３】
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【００７５】
【表４】
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【産業上の利用の可能性】
【００７６】
本発明のポリスルホン血液透析器は、膜面積が２．４ｍ2を越える大膜面積であっても、分子量の小さい尿素から、分子量の大きいβ2−マイクログロブリンに至る幅広い分子量範囲で、従来になく高い透析性能を発揮することができる。また、構造的にスペーサー繊維やクリンプなどの付加的部材、付加的処理、あるいはスリットバッフルのような複雑な容器構造を必要とせずに、高い透析性能を発揮できる利点があるので、透析液を用いる血液透析や血液濾過透析療法に有用である。
また、従来にない大膜面積ゆえに、例えば体重が１７６ポンドを越えるような体格の大きい患者の治療に適しているばかりではなく、透析時の血液流量や透析液流量を従来よりも高流量の条件で施行することにより、より短時間で所望の治療効果を得ることができる。従って、このような治療効率の良さは、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｏｆ  Ｌｉｆｅ）の向上をもたらすばかりではなく、このような血液透析器を用いると、透析ベッドの回転率が高くできる点で透析の施行管理にとっても有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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