(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０質量％を超える量の乳化された多価不飽和脂肪酸またはそのエステルまたはトリグリセリド、
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよび炭素数１２乃至２２の飽和脂肪酸から選ばれる少なくとも１種の乳化剤、
カラギーナン、ローカストビーンガム、プルランおよびカルメロースナトリウムから選ばれる少なくとも１種のゲル化剤、および
カルメロースナトリウム、プルラン、ポリアクリル酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび結晶セルロースから選ばれる少なくとも１種の離漿抑制剤を含有し、
内径２０ｍｍの円筒形容器に充てんしたゼリー組成物について、レオメーターにより、刺入速度３０ｃｍ／分で直径１０ｍｍの円柱型プランジャーを用いて、刺入距離１０ｍｍ、室温にて試験するときに得られるゼリー強度（破断強度）が、５０ｇｆ／ｃｍ２以上、２５０ｇｆ／ｃｍ２以下である、易放出性の医薬組成物であるゼリー組成物。
【請求項２】
前記多価不飽和脂肪酸またはそのエステルまたはトリグリセリドが、イコサペント酸、ドコサヘキサエン酸、α−リノレン酸、ならびにこれらのエチルエステルおよびトリグリセリドから選ばれる少なくとも１種である、請求項１記載のゼリー組成物。
【請求項３】
前記多価不飽和脂肪酸またはそのエステルまたはトリグリセリドが、イコサペント酸エチル、ドコサヘキサエン酸エチルまたは両者の混合物である、請求項１または２に記載のゼリー組成物。
【請求項４】
前記乳化された多価不飽和脂肪酸またはそのエステルまたはトリグリセリドが、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有する乳化剤で乳化された多価不飽和脂肪酸またはそのエステルまたはトリグリセリドである請求項１〜３のいずれか１項記載のゼリー組成物。
【請求項５】
乳化剤として、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有する請求項１〜４のいずれか１項記載のゼリー組成物。
【請求項６】
ゲル化剤として、組成物全量に対して０．１〜２質量％のカラギーナン、組成物全量に対して０．０５〜１質量％のローカストビーンガム、組成物全量に対して０．５〜５質量％のプルラン、および組成物全量に対して０．１〜２質量％のカルメロースナトリウムから選ばれる少なくとも１種を含有する、請求項１〜５のいずれか１項記載のゼリー組成物。
【請求項７】
ゲル化剤として、前記０．１〜２質量％のカラギーナンおよび前記０．０５〜１質量％のローカストビーンガムを含有する、請求項６記載のゼリー組成物。
【請求項８】
前記易放出性が以下の（１）または（２）のいずれかの試験の条件、すなわち；
（１）試験液としてリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８；２０％ポリソルベート２０添加）２００ｍLを用い、試験液とともにポリプロピレンビーズ（直径６．３５ｍｍ）２５００個を溶出試験機用ビーカーに入れ、温度３７℃、パドル２５回転で試験するとき、試験開始後３０分で６５％（放出率）以上の多価不飽和脂肪酸が試験液中に放出されること、あるいは、
（２）試験液として人工胃液（塩化ナトリウム１１５ｍｍｏｌ／Ｌ，塩化カリウム３５ｍｍｏｌ／Ｌを含む水溶液を塩酸でｐＨ２．５とした溶液）１６０ｍＬを用い、試験液とともにナイロンビーズ（直径６．４ｍｍ）２０００個を溶出試験機用ビーカーに入れ、温度３７℃、パドル２５回転で試験するとき、試験開始後３０分で５０％（放出率）以上の多価不飽和脂肪酸が試験液中に放出されること、
を満たすことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載のゼリー組成物。
【請求項９】
ゼリー組成物が、さらに、嬌味剤、着香剤、保存剤、抗酸化剤、ゲル化助剤、乳化助剤およびｐＨ調整剤から選ばれる少なくとも１種を含有する請求項１〜８のいずれか１項記載のゼリー組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水中油型に乳化された１０質量％を超える量の多価不飽和脂肪酸を含有する、服用性、安定性等に優れる易放出性ゼリー組成物に関し、特に医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多価不飽和脂肪酸は、分子内に複数の炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸と定義され、二重結合の位置により、ω−３系、ω−６系などに分類される。ω−３系の多価不飽和脂肪酸としてはα−リノレン酸、イコサペント酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などが、ω−６系の多価不飽和脂肪酸としてはリノール酸、γ−リノレン酸、アラキドン酸などが知られている。多価不飽和脂肪酸は、抗動脈硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂質低下作用、抗炎症作用、抗癌作用、中枢作用など、多彩な作用を示すことから各種食品に配合されたり、健康食品あるいは医薬品として市販されている。多価不飽和脂肪酸は酸化されやすく、酸化されると特有の臭気を発することから、一般にカプセル剤とすることにより、酸化防止と臭気の遮蔽が図られている。多価不飽和脂肪酸が上記のような効果を奏するためには、１回あたり数百ミリグラムから数グラムを服用する必要があり、カプセルが大きくて飲み辛い、多数のカプセルを服用しなければならない、等が服用時の課題の一つとなっている。特に、高齢者など、嚥下能の低下した患者にとっては、これらの課題は重要な課題の一つである。また、水分摂取制限を受けている患者においては、限られた量の水で大型および／または多数のカプセルを摂取しなければならず、強い不快感を与えることもあった。【０００３】
さらに、高齢者など、嚥下能が低下した患者においては、誤嚥により飲食物が気管に入り、肺炎を起こす場合も少なくない。このような誤嚥は、水のような低粘度の液体よりも、高粘度のゲルやゼリーの方が発生しにくいことが知られている（「口から食べる  嚥下障害Ｑ＆Ａ」、藤島一郎著、中央法規出版）。このことから、近年、嚥下能の低下した患者にも容易に服用が可能な医薬品製剤として、ゼリー製剤が開発され、上市されている。
ゼリー剤の先行技術に関しては、上市されているゼリー製剤として、抗ウイルス剤であるアシクロビルを配合したアシビル内服ゼリー（太田製薬製造／日研化学販売）、慢性動脈閉塞症治療剤であるシロスタゾールを配合したシロスレット内服ゼリー（太田製薬製造／ゼリア新薬工業販売）、大衆薬であるパブロンせき止め〈スティックゼリー〉（太田製薬製造／大正製薬販売）などが知られている。【０００４】
また、カラギーナン、ローカストビーンガムおよびポリアクリル酸を配合し、離漿しにくく、保存安定性に優れるゼリー組成物（例えば、特許文献１および２）、漢方原薬を配合し、カラギーナン、ローカストビーンガム、キサンタンガム及びリン酸塩の緩衝剤を配合し、保存安定性に優れるゼリー状組成物（例えば、特許文献３）について開示されている。
また、脂肪酸を含有するゼリー状組成物として、γ−リノレン酸を含有する油脂、ゲル化剤、水および糖類からなるゼリー状キャンディー（例えば、特許文献４）、少なくとも蒟蒻粉及びゲル化剤を含有し、さらに油脂分を０．５〜１０．０質量％含有する、滑らかで口どけの良い豆腐様食感を有するゼリー食品（例えば、特許文献５）、調味液にκカラギーナンおよびローカストビーンガムを含み、調味液をゼリー化した魚介類のレトルト食品（例えば、特許文献６）、１〜１０重量％の中鎖脂肪、血糖値遅延上昇性糖質、ゲル化剤、水を主成分とするゲル状食品（例えば特許文献７）について開示されている。【０００５】
しかしながら、これらゼリー状組成物およびゼリー状食品の公知技術において、１０質量％を超える量の多価不飽和脂肪酸を含有し、医薬組成物として重要な崩壊性・放出性・生物学的利用性について、検討、開示または示唆する記載は認められない。より詳細には、これらゼリー組成物に関する先行技術中には、特に医薬品組成物にとって重要である、服用後の口腔内あるいは消化管内でのゼリー組成物からの油脂の放出に関する技術に関しては何ら開示されておらず、有効成分である不飽和脂肪酸の生体内への吸収性を高めるという要望から検討された技術はない。【０００６】
また、例えば、特許文献５に記載の技術を用い、油脂分２質量％含有するゼリーを服用することで、一般的に生理的効果を示すとされる６００ｍｇのＥＰＡを１回で摂取するためには、ゼリーとして約３０ｇを服用する必要がある。前述したように、多価不飽和脂肪酸を効率よく体内に吸収させるためには、食事後に摂取する必要があるが、この場合、食事後で満腹感を感じている患者にとって、服用するゼリー量が多いと、コンプライアンスが下がる要因となり必要な量の摂取ができないことになる。また、高齢者のように嚥下能が低下している患者や水分摂取が制限されている患者にとっても、有効成分量を摂るためにゼリーの必要摂取量が多いと服用しにくいという問題がある。【０００７】
【特許文献１】特開平９−１８７２３３号公報
【特許文献２】特開平９−１９４３４６号公報
【特許文献３】特開２００１−１１４６９６号公報
【特許文献４】特開平９−２２４５７８号公報
【特許文献５】特開２００２−３５４９９１号公報
【特許文献６】特開２００１−２７５６２０号公報
【特許文献７】特開２００４−８１６５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決すべき課題は、以下の課題のうち少なくとも1つを備えた組成物とその製造方法の提供にある。すなわち１０質量％を超える量の乳化された多価不飽和脂肪酸を安定に含有し、1回に服用する組成物の量を少なくすることができ、消化管内での有効成分の放出性に優れており、消化管からの有効成分の吸収性に優れており、有効成分および製剤自体が長期間安定であり、製造中における制御された製造条件においては、製造および容器への充填などの操作性に優れており、携帯時および服用前には崩壊することなく、服用後の崩壊性に優れた特徴を有するほどよいゼリー強度を有するゼリー組成物、とりわけ医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行ったところ、多価不飽和脂肪酸に特定の乳化剤を適量加えて調製した水中油型乳化液に、特定のゲル化剤を適量加えて製造したゼリー組成物が、上記課題の少なくとも１つを解決することを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のゼリー組成物は、１０質量％を超える量の乳化された多価不飽和脂肪酸を含有し易放出性である。又、この組成物は、以下の少なくとも1つの効果を持つ。すなわち携帯性に優れ、嚥下能が低下した患者においても服用が容易であり、透析患者のような水分制限が課せられた患者においても水なしで容易に服用することができ、製剤自体が適度な強度を有するとともに適所での崩壊性および消化管内での有効成分の放出性に優れており、有効成分および製剤自体が長期間安定であり、製造中における制御された製造条件においては、製造および容器への充填性などの操作性に優れており、生理的効果を得るために十分な量の多価不飽和脂肪酸を不快な味やにおいを感じることなく容易に服用・嚥下でき、かつ、従来の医薬品であるソフトカプセルと同程度に消化管から速やかに吸収されるため、その生理的効果が期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、実施例２と比較例２のゼリー組成物をそれぞれイヌに経口投与した後の血漿中のＥＰＡ濃度の推移を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例１３および１４と比較例２のゼリー組成物をそれぞれイヌに経口投与した後の血漿中のＥＰＡ濃度の推移を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下に本発明を詳細に説明する。
多価不飽和脂肪酸は、分子内に複数の炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸と定義され、二重結合の位置により、ω−３系、ω−６系などに分類され、ω−３系の多価不飽和脂肪酸としてはα−リノレン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡなどが、ω−６系の多価不飽和脂肪酸としてはリノール酸、γ−リノレン酸、アラキドン酸などが例示される。本発明で用いる多価不飽和脂肪酸は、合成品または天然品のいずれでもよく、これらを含有する天然油の形態でもよい。合成品には、化学合成品の他、微生物などにより産生された多価不飽和脂肪酸を原料として、エステル化、エステル交換等を施した半合成品も含まれる。ここで、天然品とは、多価不飽和脂肪酸を含有する天然油から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、あるいはそれらを更に高度に精製したものを意味する。また、多価不飽和脂肪酸の塩、エステル、アミド、リン脂質、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドなどの誘導体も本発明で用いる多価不飽和脂肪酸に含まれる。【００１３】
本発明で用いる多価不飽和脂肪酸としては、ω−３系多価不飽和脂肪酸が好ましく、さらに好ましくは、多価不飽和脂肪酸がＥＰＡ、ＤＨＡ、α−リノレン酸から選ばれる少なくとも１種以上であり、さらに好ましくは、多価不飽和脂肪酸がＥＰＡ、ＤＨＡまたは両者の混合物であり、多価不飽和脂肪酸がイコサペント酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、ドコサヘキサエン酸エチル（ＤＨＡ−Ｅ）または両者の混合物であるものがさらに好ましく、多価不飽和脂肪酸がＥＰＡ−Ｅであるものが最も好ましい。また、多価不飽和脂肪酸が精製魚油であるもの、および、多価不飽和脂肪酸がモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドから選ばれる１種以上であるものも好ましい態様の一つである。【００１４】
本発明の組成物における多価不飽和脂肪酸の純度、すなわち、全脂肪酸中の多価不飽和脂肪酸の含量は特に限定されないが、好ましくは２５質量％以上、さらに好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、より好ましくは８５質量％以上、とりわけ好ましくは多価不飽和脂肪酸以外の他の脂肪酸成分を実質的に含まないものが使用できる。なお、ここでいう、多価不飽和脂肪酸以外の他の脂肪酸成分を実質的に含まないとは、有効成分としての脂肪酸について規定するものであり、乳化剤等として配合する脂肪酸については、ここでいう他の脂肪酸成分には含まれない。【００１５】
本発明で用いる多価不飽和脂肪酸の量はゼリー組成物中で１０質量％を超える量であり、好ましくは１０質量％を超え、５０質量％以下の量、さらに好ましくは１５質量％を超え、３０質量％以下の量であり、ゼリー組成物の容器への充てん量、多価不飽和脂肪酸の純度などを考慮して適宜選択される。
油脂分が１０質量％を超える量、例えば２０質量％を含有するゼリーであれば、６００ｍｇのＥＰＡを摂取するためのゼリーの服用量は３ｇとなり、服用するゼリーの量を大幅に少なくすることができる。多価不飽和脂肪酸を効率よく体内に吸収させるためには、食事後に摂取する必要があるが、この場合、食事後で満腹感を感じている患者にとって、服用するゼリー量は、コンプライアンスにおいて非常に重要な要因となる。また、高齢者のように嚥下能が低下している患者や水分摂取が制限されている患者にとっても、ゼリーの量が少ない方が服用しやすいため、ゼリーに含有される油脂分の含有量を高めれば産業上の利用価値を高めることができる。【００１６】
本発明における「易放出性」とは、ゼリー組成物を服用した際に、該ゼリー組成物に含有される多価不飽和脂肪酸が、消化管において速やかに放出・吸収される性質を示し、その指標としては、日本薬局方溶出試験のパドル法をベースとした方法（International Journal of Pharmaceutics，９５巻，６７〜７５頁）を参考に、以下の（１）または（２）のいずれかを満たす場合と定義する。すなわち、（１）試験液としてリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８；２０％ポリソルベート２０添加）２００ｍLを用い、試験液とともにポリプロピレンビーズ（直径６．３５ｍｍ）２５００個を溶出試験機用ビーカーに入れ、温度３７℃、パドル２５回転で試験するとき、試験開始後３０分で６５％（放出率）以上の多価不飽和脂肪酸が試験液中に放出される場合、あるいは、（２）試験液として人工胃液（塩化ナトリウム１１５ｍｍｏｌ／Ｌ，塩化カリウム３５ｍｍｏｌ／Ｌを含む水溶液を塩酸でｐＨ２．５とした溶液）１６０ｍＬを用い、試験液とともにナイロンビーズ（直径６．４ｍｍ）２０００個を溶出試験機用ビーカーに入れ、温度３７℃、パドル２５回転で試験するとき、試験開始後３０分で５０％（放出率）以上の多価不飽和脂肪酸が試験液中に放出される場合を、「易放出性」と定義する。【００１７】
本発明において、多価不飽和脂肪酸を水中油型に乳化分散するための乳化剤として、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、レシチン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、炭素数１２乃至２２の飽和脂肪酸などが挙げられる。その含有量は、０．０１〜２０質量％であり、好ましくは０．０５〜１０質量％であり、さらに好ましくは、０．１〜５質量％である。これらの乳化剤は、単独で使用しても、複数を組み合わせて使用してもよい。乳化剤を単独で使用する場合、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが好ましく、好ましい配合量は０．１〜１０質量％である。乳化剤を組み合わせて使用する場合、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよび炭素数１２乃至２２の飽和脂肪酸から選択される１種以上との組み合わせが好ましく、それぞれが０．１〜１０質量％配合されているものが好ましい。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、プロピレンオキシドの平均重合度が５、エチレンオキシドの平均重合度が１０５であるもの（ＰＥＰ−１０１）、または、プロピレンオキシドの平均重合度が３０、エチレンオキシドの平均重合度が１６０であるもの（プルロニックＦ６８）が好ましく、プロピレンオキシドの平均重合度が５、エチレンオキシドの平均重合度が１０５であるものが最も好ましい。ショ糖脂肪酸エステルとしては、ＨＬＢが１〜５のステアリン酸エステルが好ましく、ＨＬＢ＝２のもの（サーフホープＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１８０２）が特に好ましい。ソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、モノラウリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタンなどが挙げられ、好ましくはモノラウリン酸ソルビタンである。プロピレングリコール脂肪酸エステルとしては、例えば、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコールなどが挙げられ、好ましくはジカプリル酸プロピレングリコールである。炭素数１２乃至２２の飽和脂肪酸としては、例えば、ステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸などが挙げられ、好ましくはステアリン酸である。特に好ましい乳化剤の組合せの一つは、ＰＥＰ−１０１とサーフホープＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１８０２の組合せである。特に好ましい乳化剤の別の組合せの一つは、ＰＥＰ−１０１とサーフホープＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１８０２とステアリン酸との組合せである。特に好ましい乳化剤の別の組合せの一つは、プルロニックＦ６８と大豆レシチンとの組合せである。特に好ましい乳化剤の別の組合せの一つは、ＰＥＰ−１０１とモノラウリン酸ソルビタンとの組合せである。特に好ましい乳化剤の別の組合せの一つは、ＰＥＰ−１０１とジカプリル酸プロピレングリコールとの組合せである。特に好ましい乳化剤の別の組合せの一つは、ＰＥＰ−１０１、ステアリン酸とジカプリル酸プロピレングリコールとの組合せである。
本発明の乳化剤を用いることにより、ゼリー組成物中の多価不飽和脂肪酸は酸化されにくく、安定に保持される。【００１８】
本発明において使用されるゲル化剤としては、例えば、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、グアガム、ローカストビーンガム、タラガム、キサンタンガム、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、プルランなどが挙げられる。ゲル化剤の含有量の総量は、０．０１〜２０質量％であり、好ましくは０．１〜１０質量％である。これらのゲル化剤は、単独で使用しても、複数を組み合わせて使用してもよい。ゲル化剤としては、カラギーナン、ローカストビーンガム、カルメロースナトリウムおよびプルランから選ばれる少なくとも１種を含有するものが好ましく、各成分または複数成分の好適な配合量は０．０５〜１０質量％である。さらに好ましいゲル化剤は、カラギーナン、ローカストビーンガム、プルランおよび／またはカルメロースナトリウムを含むものであり、各成分または複数成分の好適な配合量は０．０５〜１０質量％である。【００１９】
服用するまでは、保存安定性を確保し、良好な携帯性と、服用時に一気に服用できるように適度なゼリー強度を有し、服用した後には、口腔内あるいは消化管内で適度に崩壊し嚥下しやすくなり、さらに消化管内で速やかに多価不飽和脂肪酸が放出されるようなゼリー組成物が好適であるが、本発明のゲル化剤を用いることにより、これらの効果が達成される。【００２０】
また、多価不飽和脂肪酸の放出性を高めることは、ゼリー強度を下げて崩壊し易いゼリーにすることで達成可能な場合もあるが、ゼリー強度が低すぎると、ゼリーをひとつの塊として服用することが困難となり、例えば充てんされた容器内に残存したり、こぼしてしまうなどして、所望する量を確実に服用することができなくなる。また、逆に、ゼリー強度が高すぎる場合は、服用時に口腔内あるいは消化管内で容易に崩壊することができず、唾液とともに食塊を形成しにくくなり、嚥下しにくいものとなり、誤嚥の原因にもなる。従って、適度なゼリー強度を持つゼリーとすることが、服用しやすいゼリーとするためには好ましい。【００２１】
本発明のゼリー組成物のゼリー強度とは、以下の装置、条件にて測定した場合の、プランジャーにかかる最大応力（ｇｆ）を、プランジャー断面積（ｃｍ２）で除した値（破断強度）を表す。
使用機器（レオメーター）：テクスチャーアナライザーTA-XT-PLUS
（Stable Micro System Ltd.製）
ゼリー組成物充てん用容器の内径：２０ｍｍ
使用プランジャー：直径１０ｍｍの円柱型
刺入速度：３０ｃｍ／分
刺入距離：１０ｍｍ
温度：室温（約２５℃）
本発明における、適度なゼリー強度（破断強度）をもつゼリーとは、具体的には、上記装置を用いて、内径２０ｍｍの円筒形容器に充てんしたゼリー組成物について、刺入速度３０ｃｍ／分で、直径１０ｍｍの円柱型プランジャーを用いて、刺入距離１０ｍｍ、室温にて試験するときに得られるゼリー強度（破断強度）が、５０ｇｆ／ｃｍ２以上、２５０ｇｆ／ｃｍ２以下となるようなゼリーを指し、このようなゼリーは、良好な携帯性と、服用時に一気に服用できるような適度なゼリー強度を有した服用しやすいゼリーである。従来ゼリー状組成物の調製に頻繁に使用されていた寒天やペクチンを用いた場合、適度なゼリー強度を得ることは容易であるが、服用後、口腔内あるいは消化管内で崩壊し難かったり、消化管内で多価不飽和脂肪酸を速やかに放出することができない為に、多価不飽和脂肪酸の吸収が悪くなることが確認された。即ち、目的とする機能を有する多価不飽和脂肪酸の水中油型乳化組成物をゼリー状に製するためには、本発明で規定する、少なくとも１種のゲル化剤を使用する必要がある。【００２２】
乳化剤とゲル化剤の組合せとしては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよび炭素数１２乃至２２の飽和脂肪酸から選ばれる少なくとも１種を含有する乳化剤と、カラギーナン、ローカストビーンガム、プルランおよび／またはカルメロースナトリウムを含有するゲル化剤の組合せが好ましい。各成分の好適な配合量は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール０．５〜５質量％、ショ糖脂肪酸エステル０．１〜３質量％、レシチン０．１〜３質量％、ソルビタン脂肪酸エステル０．１〜５質量％、プロピレングリコール脂肪酸エステル０．１〜５質量％、炭素数１２乃至２２の飽和脂肪酸０．１〜５質量％、カラギーナン０．１〜２質量％、ローカストビーンガム０．０５〜１質量％、プルラン０．５〜５質量％、カルメロースナトリウム０．１〜２質量％である。【００２３】
本発明において、ゼリー組成物の離漿を抑制し長期間の安定性を担保するために、離漿抑制剤が用いられる。離漿抑制剤としては、例えば、カルメロースナトリウム、プルラン、ポリアクリル酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。離漿抑制剤の含有量は０．０１〜１０質量％が好ましく、さらに好ましくは０．０５〜５質量％である。これよりも少ない量では離漿抑制効果を十分に発揮できず、これよりも多い量では調製時の粘度が高くなりすぎて、均一な調製液の製造が著しく困難となる。これらの離漿抑制剤は、単独で使用しても、複数を組み合わせて使用してもよい。カルメロースナトリウムおよび／またはプルランが好ましい。
本発明において、調製段階における多価不飽和脂肪酸含有乳剤の粘度上昇を抑えて操作性を高め、個別容器へ充填し易くし、且つ、冷却したゼリー組成物のゼリー強度を高める等の目的から、ゲル化助剤を添加することができる。具体的には、ゲル化助剤として乳酸カルシウム、塩化カリウム等が使用できるが、乳酸カルシウムが好ましい。ゲル化助剤を添加する場合、その含有量は０．０１〜１０質量％であり、好ましくは、０．１〜２質量％である。【００２４】
本発明のゼリー組成物は、さらに、嬌味剤（例えば、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、トレハロース、等）、着香剤（例えば、オレンジ油、ハッカ油、アップルフレーバー、等）、保存剤（例えば、クエン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、等）、抗酸化剤（例えば、トコフェロール、酢酸トコフェロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ステアレート、グリシン、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、等）、乳化助剤（例えば、濃グリセリン、マクロゴール、等）、ｐＨ調整剤（例えば、クエン酸、酢酸、リン酸、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、等）、緩衝剤、着色剤等を添加することができる。これらは、通常医薬品、食品に使用されているものであれば特に制限はなく、適宜組み合わせて使用することもできる。嬌味剤としてはソルビトール、エリスリトール、キシリトールまたはトレハロースが好ましい。嬌味剤の配合量は３〜３０質量％が好ましい。着香剤としては油性フレーバーが好ましく、とりわけオレンジ油が好ましい。着香剤の配合量は、０．０１〜３質量％が好ましい。乳化助剤としては濃グリセリンが好ましい。乳化助剤の配合量は、２〜２０質量％が好ましい。【００２５】
本発明のゼリー組成物の調製方法は特に限定されない。本発明のゼリー組成物を調製する際の、多価不飽和脂肪酸の乳化方法としては、例えば、機械乳化法、転相乳化法、相転移法（ＨＬＢ温度法）およびＤ相乳化法などが挙げられるが、これらに限定されない。以下に、本発明のゼリー組成物の調製方法の一例を示すが、配合順なども、以下の記載に限定されるものではない。多価不飽和脂肪酸と乳化剤を、少量の水及び乳化助剤などと共によく混和した後、撹拌機にて均一に混合する。これを加熱して所定量の水を少しずつ加えて乳化した後、ゲル化剤、必要に応じてゲル化助剤を加えて、加熱して強く撹拌し均一なゾル状組成物とする。このゾル状組成物を、一回投与量ごとに適当な容器に充填し、冷却してゼリー化する。ここで、ゼリー組成物の容器としては、ゼリー組成物が充填可能で、充填された容器から服用が容易であるような容器であれば、形状を問わないが、例えば、カップ状の容器やチューブ状の容器が使用できる。ヒートシール可能なラミネートフィルムで形成された縦長の容器が、製造の面から、また、携帯性，服用性の点から好ましい。特に、上記縦長の容器の一方に気体が封入されており、ラミネートフィルムの一端を切断し、該気体を両側から押すことにより、ゼリー組成物を容器から一気に押し出すことができるような容器形態は、望ましい態様の一つである。また、多価不飽和脂肪酸は製造中に酸化を受け易いので、酸素が透過しにくい容器を使用するか、容器を酸素を透過させにくい包材でさらに包装することが望ましい。一つの容器に充填されるゼリー組成物の量としては、０．５〜１０ｇが好ましく、１〜６ｇが最も好ましい。
本発明の態様には、上記の方法により製造された、服用量毎に個別包装され、容器内に保持されたゼリー組成物包装体が含まれる。【００２６】
また、多価不飽和脂肪酸は製造中に酸化を受け易いので、調製工程の少なくとも一部を窒素雰囲気下で行うことが望ましく、製造工程のすべてを窒素雰囲気下で行なうことがさらに望ましい。このように十分に制御された製造条件で調製することにより、調製直後のゼリー組成物中の多価不飽和脂肪酸の過酸化物価（ＰＯＶ）を１０ｍｅｑ／ｋｇ以下とすることができる。多価不飽和脂肪酸は、酸化によって品質の劣化を招きやすく、品質劣化によって特有の味、においを有するようになるため、調製において、多価不飽和脂肪酸の品質劣化を防止し、ゼリー組成物中の多価不飽和脂肪酸のＰＯＶを１０ｍｅｑ／ｋｇ以下とすることは、服用性の良好なゼリー組成物を得るという点で重要である。なお、本発明のゼリー組成物を調製する際に用いる水として脱気水や脱酸素水を用いると、ゼリー組成物中の多価不飽和脂肪酸のＰＯＶをより低く抑えることができ、好適である。【００２７】
本発明のゼリー組成物は、食品、健康食品、保健機能食品（栄養機能食品、特定保健用食品）、医薬品等に用いることが好適である。さらに好ましくは、経口の医薬品としての使用であり、とりわけ、嚥下能が低下している患者や水の摂取が制限されている患者に使用するのに好適である。
以下に、実施例を示して本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００２８】
（実施例１）
表１の成分Ａを秤取し、窒素雰囲気（酸素濃度０．２％以下）下において、８０℃に加温溶解した。これに成分Ｂを加えて高速撹拌して乳化し、成分Ｃを加えて溶解した後に、成分Ｄを加えた調製液をラミネートフィルムで縦長の袋状にした包装容器に約３ｇずつ充てんし、包装容器をヒートシールによって密封した後に冷却し、イコサペント酸エチル２０質量％含有のゼリー組成物を得た。【００２９】
【表１】
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【００３０】
（実施例２（参考例））
表２の各成分に関して、実施例１と同様に操作し、イコサペント酸エチル２０質量％含有のゼリー組成物を得た。
【００３１】
【表２】
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【００３２】
（実施例３（参考例））
表３の各成分に関して、実施例１と同様に操作し、イコサペント酸エチル２０質量％含有のゼリー組成物を得た。
【００３３】
【表３】
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【００３４】
（実施例４）
表４の各成分に関して、実施例１と同様に操作し、イコサペント酸エチル２０質量％含有のゼリー組成物を得た。【００３５】
【表４】
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【００３６】
（実施例５（参考例））
表５の各成分に関して、実施例１と同様に操作し、イコサペント酸エチル２０質量％含有のゼリー組成物を得た。
【００３７】
【表５】
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【００３８】
（実施例６）
表６の各成分に関して、実施例１と同様に操作し、イコサペント酸エチル１６質量％含有のゼリー組成物を得た。【００３９】
【表６】
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【００４０】
（比較例１）
表７の各成分に関して、実施例１と同様に操作して製造した調製液をラミネートフィルムで縦長の袋状にした包装容器に約３０ｇずつ充てんし、包装容器をヒートシールによって密封した後に冷却し、イコサペント酸エチル２質量％含有のゼリー組成物を得た。【００４１】
【表７】
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【００４２】
（比較例２）
表８の各成分に関して、実施例１と同様に操作し、イコサペント酸エチル２０質量％含有のゼリー組成物を得た。【００４３】
【表８】
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【００４４】
＜試験例１＞
イコサペント酸エチルとして６００ｍｇ相当（実施例１は３ｇ、比較例１は３０ｇ）の実施例１のゼリー組成物と、比較例１のゼリー組成物について、１０名のボランティアにより、服用しやすさ及び携帯しやすさを、アンケート調査により評価した。【００４５】
【表９】
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【００４６】
＜試験例２＞
実施例１〜３のゼリー組成物と、比較例２のゼリー組成物について、日本薬局方溶出試験のパドル法をベースとした方法（International Journal of Pharmaceutics，９５巻，６７〜７５頁）を参考に、試験液としてリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８；２０％ポリソルベート２０添加）２００ｍLを用い、試験液とともにポリプロピレンビーズ（直径６．３５ｍｍ）２５００個を溶出試験機用ビーカーに入れ、温度３７℃、パドル２５回転で試験を行ない、イコサペント酸エチルの、試験液中への放出性を比較した。その結果を、ゼリー強度の測定結果とあわせ、表１０に示す。ゼリー強度は前述の方法で測定した。【００４７】
【表１０】
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【００４８】
＜試験例３＞
軟化させた餌を摂取させた後のビーグル犬６頭を３頭ずつ２群に分け、実施例２のゼリー組成物と、比較例２のゼリー組成物について、イコサペント酸エチルとして９００ｍｇ相当を各群に経口投与し、血漿中のＥＰＡ濃度を測定して、各群の平均値を比較した。その結果を図１に示す。比較例２では、血中濃度の上昇がほとんど認められなかったのに対し、実施例２では血漿中ＥＰＡ濃度の速やかな上昇が確認された。【００４９】
＜試験例４＞
表１１の成分Ａを秤取し、８０℃に加温溶解した。これに成分Ｂを加えて高速撹拌して乳化し、成分Ｃ（離漿抑制剤は表１２に示す）を加えて溶解した後に、成分Ｄを加えて容器に充てん、密封して冷却し、イコサペント酸エチル２０％含有のゼリー組成物を得た。これらのゼリー組成物のゼリー強度、離漿率を表１２に示す。ここで離漿率は、ゼリー組成物から離漿した液体をろ紙で除去し、除去前後の質量差から算出した離漿液体質量を、容器中のゼリー組成物全体の質量で除して１００倍した値（％）で示す。【００５０】
【表１１】
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【００５１】
【表１２】
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【００５２】
（実施例１３）
表１３の成分Ａを秤取し、窒素雰囲気（酸素濃度０．２％以下）下において、８０℃に加温溶解した。これに成分Ｂを加えて高速撹拌して乳化し、成分Ｃを加えて溶解した調製液に関して、以下、実施例１と同様に操作し、イコサペント酸エチル２０質量％含有のゼリー組成物を得た。【００５３】
【表１３】
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（実施例１４）
表１４の各成分に関して、実施例１３と同様に操作し、イコサペント酸エチル２０質量％含有のゼリー組成物を得た。【００５４】
【表１４】
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（実施例１５）
表１５の各成分に関して、実施例１３と同様に操作し、イコサペント酸エチル２０質量％含有のゼリー組成物を得た。【００５５】
【表１５】
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（実施例１６）
表１６の各成分に関して、実施例１３と同様に操作し、イコサペント酸エチル２０質量％含有のゼリー組成物を得た。【００５６】
【表１６】
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（実施例１７）
表１７の各成分に関して、実施例１３と同様に操作し、イコサペント酸エチル２０質量％含有のゼリー組成物を得た。【００５７】
【表１７】
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【００５８】
（実施例１８）
表１８の各成分に関して、実施例１３と同様に操作し、イコサペント酸エチル３０質量％含有のゼリー組成物を得た。【００５９】
【表１８】
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【００６０】
＜試験例５＞
実施例１〜４のゼリー組成物について、１ｇを取り、リン酸ナトリウム緩衝液を加えて均一に分散し、これにクロロホルムを加えてイコサペント酸エチルを抽出したものについて、基準油脂分析試験法（日本油化学会）によりゼリー組成物中の多価不飽和脂肪酸の過酸化物価（ＰＯＶ）を求めた結果を表１９に示す。【００６１】
【表１９】
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【００６２】
＜試験例６＞
実施例１３〜１７のゼリー組成物について、日本薬局方溶出試験のパドル法をベースとした方法（International Journal of Pharmaceutics，９５巻，６７〜７５頁）を参考に、試験液として人工胃液（塩化ナトリウム１１５ｍｍｏｌ／Ｌ，塩化カリウム３５ｍｍｏｌ／Ｌを含む水溶液を塩酸でｐＨ２．５とした溶液）１６０ｍＬを用い、試験液とともにナイロンビーズ（直径６．４ｍｍ）２０００個を溶出試験機用ビーカーに入れ、温度３７℃、パドル２５回転で試験を行い、イコサペント酸エチルの、試験液中への放出性を比較した。その結果を、ゼリー強度の測定結果とあわせ、表２０に示す。ゼリー強度は前述の方法で測定した。【００６３】
【表２０】
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【００６４】
＜試験例７＞
軟化させた餌を摂取させた後のビーグル犬６〜８頭を２群に分け、実施例１３および１４のゼリー組成物と、比較例２のゼリー組成物を各群に経口投与（実施例１３および１４はＥＰＡ−Ｅとして６００ｍｇ、比較例２はＥＰＡ−Ｅとして９００ｍｇ）し、血漿中のＥＰＡ濃度を測定して、各群の平均値を比較した。その結果を図２に示す。比較例２では、血中濃度の上昇がほとんど認められなかったのに対し、実施例１３および１４では有効成分が良好に吸収された結果、血漿中ＥＰＡ濃度の速やかな上昇が確認された。このことより、本発明のゼリー組成物が比較例に比べ、医薬組成物として、より優れた特性を有することが確認された。
【図１】
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【図２】
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