(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水に溶解しないか又は水に僅かに溶解する基質をマイクロカプセル化する方法であって、
ａ）マイクロカプセル化する前記基質の粒子を、膜形成性イオン性高分子、及び少なくとも０．２のイオン強度を有し、最終的に最大３０％ｗ／ｗの有機溶媒を含む水性緩衝液と混ぜ合わせること、
ｂ）水性錯体を形成する水と結合せしめて得られた混合物を相分離せしめる薬剤を添加してコアセルベートを形成すること、
ｃ）前記コアセルベートを前記基質上に沈着せしめて前記基質の周囲に高分子皮膜を作ること、
を含む前記方法。
【請求項２】
さらに前記高分子皮膜を前記基質上で凝固せしめる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記緩衝液の前記イオン強度が少なくとも０．３である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記緩衝液の前記イオン強度が少なくとも０．４５である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記イオン性高分子がセルロース誘導体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記イオン性高分子がフタル酸酢酸セルロースである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記イオン性高分子がフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記薬剤が硫酸ナトリウムである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記基質が１ミクロン〜５，０００ミクロンの平均粒子径を有する、医薬として活性な物質の粒子を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、コアセルベーション相分離によりマイクロカプセルを製造する分野に関する。
【０００２】
（背景技術）
コアセルベーションとは、固体又はゲルの凝集というよりも、マイクロカプセルを塩析して液状コロイド状小滴を形成することを内容とする現象をいう。高分子に富む液相の分離は、温度変化、又は塩、非溶媒もしくは不適合性化合物の添加などの少なくとも一つの誘導要因により生じる。
【０００３】
液状小滴又は固体状粒子はマイクロカプセル化媒質（水又は有機溶媒）の中で懸濁している。その媒質中では前記液状小滴又は固体状粒子は溶解しない。前記コアセルベートは、高分子の液膜で前記粒子を取り囲んだり、好ましくは均一に包み込んだりする。
【０００４】
前記液状の高分子膜は、温度変化又はｐＨ変化、又は化学反応などの適当な方法により固体化（固相又はゲル相）させ、硬化させることができる。前記マイクロカプセルは、沈降又は濾過により分離し、次に洗浄し、濾過し、乾燥させることができる。
【０００５】
コアセルベーションによるマイクロカプセル化は、製品の技術的改善及び安定性の改善、例えば、適合しない物質の分離、安定性の改善、流動性の増加、及び液状物質の自由に流動する粉末への転換を目的とするのと同様に、味の隠蔽、持続性／制御放出、薬物による胃への刺激の回避を目的とする有効な被覆技術である（Ｍ．カランチ(Calanchi)及びＳ．ガンタ(Ghanta)；経口製剤の味の隠蔽、ファーマソーティカル  マニュファクチャリング  インターナショナル(Pharmaceutical Manufacturing International)、１３９−１４１（１９９６））。
【０００６】
前記マイクロカプセルは、処方により、錠剤（例えば、かむことができるもの、分散させることができるもの、溶解速度が速いもの、起泡するもの）、硬質ゼラチンカプセル、及び永久懸濁液又は暫定懸濁液（例えば、顆粒、乾燥した、１回分の小袋(sachets)；Ｍ．カランチ、Ｓ．ガンタ、上記(supra)）を含めて、いろいろな最終投与形態を持つことができる。
【０００７】
マイクロカプセル化では、有機溶媒又は水に溶けない薬剤のために、それぞれ、有機溶媒又は水性培地を用いる。一般に、この方法により１ミクロン未満から１ミリメーターを超える大きさのマイクロカプセルを得ることができる。従来いろいろな方法により水系でマイクロカプセルを製造してきた。例えば、ＥＰ  ０２１２７５１  Ａでは、塩形成により水中で被覆剤を溶解せしめること、最初に水中で、次に塩化した被覆剤の溶液中でその薬物粒子を分散せしめて懸濁液を形成すること、そのための酸性化剤を添加してその被覆剤をその薬物粒子上に沈降せしめること及びこのようにして形成されたマイクロカプセルを回収することにより、マイクロカプセル化することが開示されている。
【０００８】
ＰＣＴ特許公報ＷＯ８５／００１０５（フランクら）では、水中での溶解性がｐＨに依存する有機弱酸化合物の形成と同時カプセル化が開示されている。その有機化合物は、適当なｐＨ、カプセル化材料、及びカプセル化材料のコアセルベーションを引き起こすのに有効な（しかし不十分な量だけ存在する）電解質という条件下に、水中で溶解する。その化合物の小粒子の同時沈降及びそのカプセル化材料のコアセルベーションは、その溶液のｐＨの低減により達成される。
【０００９】
米国特許第４４６０５６３号公報（カランチ）は液状賦形薬中で、好ましくは水性媒質中で、マイクロカプセルを調製する方法に関するものである。そこではコアセルベートは、相分離を引き起こす物質を添加して形成する。
【００１０】
本発明は、予め塩化された形態で水溶液中に溶けているイオン性高分子（高分子電解質）によるコアセルベーション相分離を通じて、水に溶けない化合物又はわずかに水に溶ける化合物のマイクロカプセルを高い緩衝液イオン強度（高い緩衝剤濃度又は緩衝容量）の緩衝化した水溶液中で調製する方法に関するものである。そのコアセルベート形成は、水を化合させて水性錯体を形成し、相分離を引き起こす物質を添加することにより誘発される。ホフマイスター(Hofmeister)(離液性)塩は特殊なクラスの物質であって、水錯体を形成し、相分離を引き起こす。そのホフマイスター効果と界面における水の挙動は、クオータリー  レビュー  オブ  バイオフィズックス(Quarterly Review of Biophysics)１８（４）、３２３−４２２、１９８５に記載されている。
【００１１】
ＥＰ  ０２１２０７５１／Ａ３及びＷＯ  ８５／００１０５号公報では、包み込み(engulfing)高分子の相分離又は沈降は、その系のｐＨ変化により誘発されている。さらには、酸有機化合物のみの存在がＷＯ  ８５／００１０５号公報に記載されている。
【００１２】
米国特許第４４６０５６３号公報に記載された方法を用いることにより、水溶液（脱イオン水又は炭酸水素ナトリウム溶液）のｐＨは、その溶液が空気と接触したとき又は弱酸化合物もしくは弱アルカリ化合物がその溶液中で懸濁しているときに、変化することが判明した。第一の事例では、その溶液を攪拌したときに、ｐＨ変化の速度及びその程度が増加した。
【００１３】
事実、二酸化炭素は、通常、適当なｐＨ条件の下で炭酸水素ナトリウム溶液から形成される。二酸化炭素は容易に蒸発してその溶液のｐＨを変化させる。さらには、炭酸水素ナトリウムの緩衝特性及び容量が乏しので、酸化合物又はアルカリ化合物の添加により、容易にその炭酸水素ナトリウム溶液の初期のｐＨが変わる。これらのことを考慮すれば、炭酸水素ナトリウムは“不安定な”緩衝剤として分類される。
【００１４】
被覆高分子(coating polymer)を重炭酸塩溶液中に溶解させるさなかにｐＨを調整するにあたり困難な体験をした。水溶液中にわずかに溶ける、弱酸性化合物又はアルカリ性化合物を添加したあとでは、ｐＨの大幅な変化（２ユニット(units)以上）が観察された。
【００１５】
（概要）
本発明は、水性賦形剤中においてマイクロカプセルを調製する方法に関する。そのマイクロカプセルは、水に溶けない薬剤又は水にわずかに溶ける薬剤の核と、その水性賦形剤中で溶けてその核を包み込む、帯電性(chargeable)高分子（高分子電解質）の膜から構成される。そのマイクロカプセルの大きさは数ミクロンから数百ミクロン、又は数千ミクロンまで変化することがある。その水性賦形剤は高い緩衝容量と高いイオン強度を有する安定した緩衝液を含む。
【００１６】
（発明の詳細な記述）
本発明では、（燐酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤又は酢酸塩緩衝剤などの）“安定した緩衝剤”を用いる。その緩衝剤によりガス状の物質が発生することはなく、同時に緩衝容量が増加し、下記に定義される緩衝液イオン強度を増加せしめる。
【００１７】
【数１】
0004978917.tif 000002
式において、それぞれ、Ｉはイオン強度であり、ｃi及びｚiは各イオン種のモル濃度及び電荷である。
【００１８】
緩衝液のイオン強度を増すことにより、コアセルベーション相分離をもたらすのに必要な相分離誘発剤（離液塩又は水−錯体化化合物）の量を減少できることは、大きな驚きであった。
【００１９】
高いイオン強度を有する安定した緩衝剤を用いることにより、
１．高分子相分離（コアセルベーション）をもたらすのに必要なコアセルベーシ
ョン誘発剤の量が減少し、
２．液状コロイド状高分子相が固体粒子を包み込むのに必要な時間（スタビリテ
ィ  ウインドウ(stability window)）が減少する。
【００２０】
１及び２の相乗効果により、実質的にマイクロカプセル化効率、即ちマイクロカプセル化収率が増加する。
【００２１】
相分離は種々の段階に分かれる。それぞれの段階は典型的な様相、レオロジー挙動及び相容積に特徴がある。適当な粘度を有し、十分に境界の明瞭になっているコアセルベート小滴が安定して分散している場合にのみ、その薬物は高分子膜に囲まれ包み込まれる。この段階におけるコアセルベート小滴の挙動及び安定性は、薬物−コアセルベート分散状態を硬化相に連続して移行せしめ、そこから一つ一つのマイクロカプセルを分離せしめるために最も重要なポイントである（Ｃ．トマシン(Thomasin)、Ｈ．Ｐ．マークレ(Merkle)、Ｂ.ジェンダー(Gender)）。熱力学の観点からＰＬＡ／ＰＬＧＡコアセルベーションによる薬物のマイクロカプセル化。２．中心体の形成を左右するパラメーター。Ｊ．ファーム(Pharm.)科学(Sci.)  ８７（３）、２６９−２７５（１９９８））。これはマイクロカプセル化のための“スタビリティ  ウインドウ”と呼ぶことができる。
【００２２】
コアセルベート  エマルションの粘度条件により薬物の包み込みが抑制され（低誘発限界）、又は高分子小滴の凝集及び沈降が起こる（高誘発限界）ので、スタビリティ  ウインドウの外では、粒子の包み込みは起こらない。
【００２３】
相分離の動力学が“スタビリティ  ウインドウ”の内部での固体粒子の包み込みを左右する。事実、不溶な粒子の周りの高分子液膜分布は相分離速度が低いときにより均一になる。その結果として均質な物理−化学特性（粒径分布、膜厚及び多孔度）を有するマイクロカプセルがばらばらの状態で形成される：Ｎ．ニハント(Nihant)、Ｃ．グランフィルス(Grandfils)、Ｒ．テシヨー(TeyssiE)。ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）IVのコアセルベーションによるマイクロカプセル化。コアセルベーションとカプセル化に対する処理パラメーターの影響。Ｊ．制御放出(J. Controlled Release)  ３５、１１７−１２５（１９９５）。
【００２４】
本発明によれば、水に溶けないか又はわずかに溶ける基質をマイクロカプセル化する方法が提供される。その方法は、
ａ）マイクロカプセル化する前記基質の粒子を、膜形成性イオン性高分子、及び少なくとも０．２のイオン強度を有し、最終的に最大３０％ｗ／ｗの有機溶媒を含む水性緩衝液と混ぜ合わせること、
ｂ）水性錯体を形成する水と結合せしめて得られた混合物を相分離せしめる薬剤を添加してコアセルベートを形成すること、
ｃ）前記コアセルベートを前記基質上に沈着せしめて前記基質の周囲に高分子皮膜を作ること、
を含む。
【００２５】
次に適当な方法によりその高分子皮膜はその基質上で固体化する。
【００２６】
その緩衝液のイオン強度は少なくとも０．２であり、好ましくは少なくとも０．３であり、より好ましくは少なくとも０．４５である。
【００２７】
その皮膜水準は、全マイクロカプセル重量の約１％〜７０％、好ましくはその全重量の２％〜５０％の範囲で変化させることができる。
【００２８】
塗布されたイオン性高分子は、適当なｐＨで水性緩衝液中において溶けるこれら全ての高分子のなかから選ぶことができる。フタル酸酢酸セルロース、トリメリット酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースなどのセルロース誘導体、アルギン酸、ペクチン酸、キサンタン  ガム、カラゲニエン、キトサン及びその誘導体などのイオン性多糖類、及び“ＥＵＤＲＡＧＩＴ”（タイプＥ、Ｌ及びＳ）の商品名で提供されるイオン性アクリル重合体がその例示であり、これらの例に限定されない。
【００２９】
適当な方法により前記陰イオン性高分子は約０．１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの範囲の量だけ反応媒質中に存在させることができる。
【００３０】
前記有機溶媒は水性緩衝液中に溶けていなければならず、最大３０％ｗ／ｗだけ存在させることができる。アセトン、メタノール、エタノール及びイソプロパノールがその例示であり、これらの例に限定されない。
【００３１】
“安定した緩衝剤”(stable buffer)とは、水溶液中のいかなる平衡状態においてもガス状の分子を発生させない緩衝性結合物質(buffering coupled substances)をいう。リン酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤及びトリス(Tris) がその例示であり、これらの例に限定されない。
【００３２】
適当な方法によりその安定した緩衝剤塩は、所望のｐＨ及びイオン強度を得るのに必要な量として、約０．１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲の量だけ反応媒質中に存在させることができる。
【００３３】
相分離を引き起こす水−錯体化化合物として、ホフマイスター  シリーズ(Hofmeister series)の離液塩、グルコース、ソルビトール、キシリトール(xylitol)及びスクロースなどのモノ又はオリゴ糖類が例示される。離液塩（ホフマイスター  シリーズ）として、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸リチウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム及びヘキサメタリン酸ナトリウムが例示される。好ましくはその離液塩は硫酸ナトリウムである。
【００３４】
粒子を包み込む最終段階では、膜固化剤を添加することもできる。
【００３５】
前記膜固化剤は酸性物質である。酒石酸、クエン酸、フマル酸及び希塩酸がその例であり、これらの例に限定されない。
【００３６】
初期の段階のマイクロカプセル化において少量の界面活性剤を添加すれば粒子／核の周りに高分子膜を容易に付着させることができるということが判明した。そのような適当な界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホ−コハク酸ナトリウム、“ＴＷＥＥＮ”という商品名で入手できるものなどのようなポリオキシエチレン  ソルビタン  脂肪酸エステル、“ＳＰＡＮ”という商品名で入手できるものなどのようなソルビタン  脂肪酸エステルがその例であり、これらの例に限定されない。
【００３７】
適当な方法によりこのような界面活性剤を約０．０１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの範囲で反応媒体中に存在させることができる。
【００３８】
可塑性、不透過性などの膜の特性は、可塑剤を添加して改善することができる。フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン及びアセチル化されたモノ−グリセリドがその例であり、これらの例に限定されない。
【００３９】
適当な方法によりこのような可塑剤を約０．０１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの範囲で反応媒体中に存在させることができる。
【００４０】
吸着剤又は脱水剤(dehydratants)などの添加剤はマイクロカプセルの乾燥状態を改善するために用いることができる。ＳＹＬＯＩＤ、ＡＥＲＯＳＩＬ及びＣＡＲＢ−Ｏ−ＳＩＬという商品名で入手できるもののようなコロイド状二酸化ケイ素及び硫酸ナトリウムがその例であり、これらの例に限定されない。
【００４１】
マイクロカプセル化は、マイクロカプセル化のために使用されるｐＨで使用する液状賦形剤に溶けるか又は僅かに溶ける全くの固体状物質上で行われる。これらの物質はマイクロカプセル化に用いられる膜及びその他の物質に対して実質的に反応性を示すべきべきではない。
【００４２】
本発明の方法によりマイクロカプセル化される薬物として、イブプロフェン(ibuprofen)、ケトプロフェン、フルビプロフェン(flubiprofen)、ナプロキセン、パラセタモール、フェニルブタゾンなどの非ステロイド系抗炎症／鎮痛薬物、アモキシリン、アムピシリン、セファレキシン、ロキシスロマイシン(roxithromycin)、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、ホスホマイシン(fosfomycin)などの抗生物質、ニフェジピン、ニサゴリン(nicergoline)、カプトプリル、ニカルジピン(nicardipine)などの抗高血圧症薬、コーチゾン及びその誘導体、サルブタモール、ベクロメタゾンなどのステロイド系抗炎症薬物、黄体ホルモン、エストリオール、エストラジオールなどのステロイド、プラジカンテルなどの駆虫薬があるが、これらの例に限定されない。
【００４３】
本発明は以下の実施例及び比較例により例示されるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
（実験の部）
実施例１
重炭酸塩緩衝剤（対照溶液）
フタル酸酢酸セルロース２５ｇと炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）６．５ｇを含有する水溶液１リットルを調製した。この溶液中へイブプロフェン１１４ｇを添加した。この緩衝剤のイオン強度は０．０２未満であった。
【００４５】
イブプロフェン粒子の添加前及び添加後のその溶液のｐＨを測定した（結果は表１に示されている）。
【００４６】
硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）の２０％ｗ／ｗ水溶液、リン酸二水素カリウムの０．０８％ｗ／ｗ水溶液、水酸化ナトリウムの０．１４％ｗ／ｗ水溶液及び塩酸の０．１１％ｗ／ｗ水溶液を、その重炭酸塩溶液へ３０ｇ溶液／分の添加速度で攪拌下に添加した。
【００４７】
下記の表に示された工程収率は、（緩衝剤、薬物粒子及び高分子を含む）初期の溶液の容積と、（上記成分の他に完全にカプセル化するために必要な相分離薬の溶液を含む）粒子包み込みの最終段階での溶液の容積のパーセント比として計算した。収率が高いほど要求される相分離薬の量が少ないことを意味する。
【００４８】
リン酸塩緩衝剤（本発明に係る溶液）
フタル酸酢酸セルロース２５ｇ、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）２４．９ｇ及びリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）１２．４ｇを含有する水性緩衝液１リットルを調製した。この溶液中へイブプロフェン粒子１１４ｇを添加した。この緩衝剤のイオン強度は０．５であった。
【００４９】
イブプロフェンの添加前及び添加後のその溶液のｐＨを測定した（結果は表１に示されている）。
【００５０】
硫酸ナトリウムの２０％ｗ／ｗ水溶液を、そのリン酸塩溶液中へ３０ｇ溶液／分の添加速度で攪拌下に添加した。コアセルベーションを開始するための及び粒子包み込み（マイクロカプセル化）を終了するための硫酸ナトリウム溶液の量を測定した（結果を表１に示す）。
【００５１】
前記のとおり計算した工程収率は以下のとおり表１において報告されている。
【００５２】
【表１】
0004978917.tif 000003
対照緩衝剤の代わりに、本発明の高いイオン強度を有する安定した緩衝剤を使用する場合、マイクロカプセル化収率は実質的に高くなると言える。
【００５３】
実施例２
以下のとおりフタル酸酢酸セルロース２５ｇ、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4及びリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）を含有する水溶液１リットルを調製した。各溶液中へイブプロフェン粒子１１４ｇを添加した。その処方イオン強度は表２で報告された。全ての溶液のｐＨは６．６であった。
ａ）  ０．２ｇ  ＫＨ2ＰＯ4  及び１５．０ｇ  Ｎａ2ＨＰＯ4
ｂ）  ８．３ｇ  ＫＨ2ＰＯ4  及び２１．６ｇ  Ｎａ2ＨＰＯ4
ｃ）  １２．４ｇ  ＫＨ2ＰＯ4  及び２４．９ｇ  Ｎａ2ＨＰＯ4
ｄ）  １６．５ｇ  ＫＨ2ＰＯ4  及び２８．４ｇ  Ｎａ2ＨＰＯ4
ｅ）  ２０．６ｇ  ＫＨ2ＰＯ4  及び３１．６ｇ  Ｎａ2ＨＰＯ4
硫酸ナトリウムの２０％ｗ／ｗ水溶液を３０ｇ溶液／分の添加速度で攪拌下にそのリン酸塩溶液へ添加した。
【００５４】
コアセルベーションを開始するための及び粒子包み込み（マイクロカプセル化）を終了するための硫酸ナトリウム溶液の量を測定した。結果を表２に示す。
【００５５】
前記のとおり計算した工程収率は以下のとおり表２において報告されている。
【００５６】
【表２】
0004978917.tif 000004
本発明に従った組成物ａ）−ｅ）がすべて際立って高いマイクロカプセル化収率を示していると言える。
【００５７】
実施例３
フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ  ５５）２５ｇ、リン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）２５．２ｇ及びリン酸水素二カリウム（Ｋ2ＨＰＯ4）４２．１ｇを含有する水溶液１リットルを調製した。その緩衝液のイオン強度は０．８であった。この溶液中へイブプロフェン１１４ｇを添加した。
【００５８】
硫酸ナトリウム２０％ｗ／ｗ水溶液を３０ｇ溶液／分の添加速度で攪拌下に添加した。コアセルベーションを開始するための及び粒子包み込み（マイクロカプセル化）を終了するための硫酸ナトリウム溶液の量は、それぞれ、１３５ｇ及び３２０ｇであった。
【００５９】
終点における溶液の量に対する初期高分子溶液の量として表された工程収率は７６％であった。
【００６０】
実施例４
フタル酸酢酸セルロース２５ｇ、リン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）１２．４ｇ及びリン酸水素二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）２４．９ｇを含有する水溶液１リットルを調製した。その緩衝液のイオン強度は０．５であった。この溶液中へイブプロフェン粒子１１４ｇを添加した。
【００６１】
ソルビトールの４０％ｗ／ｗ水溶液を３０ｇ溶液／分の添加速度で攪拌下にそのリン酸塩溶液へ添加した。コアセルベーションを開始するための及び粒子包み込み（マイクロカプセル化）を終了するためのソルビトール溶液の量は、それぞれ、１５０ｇ及び３０５ｇであった。
【００６２】
終点における溶液の量に対する初期高分子溶液の量として表された工程収率は７７％であった。
【００６３】
実施例５
２５ｇのユードラギット(Eudragit)Ｌ  １００−５５、３．６ｇのリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）及び３２．４ｇのリン酸水素二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）を含有する８０：２０  ｗ／ｗ  水／イソプロパノール溶液１リットルを調製した。その緩衝液のイオン強度は０．３であった（計算上、その高分子は水溶媒と有機溶媒の間で均等に分配していると見なされた）。この溶液へイブプロフェン１１４ｇを添加した。硫酸ナトリウムの２０％ｗ／ｗ水溶液を３０ｇ溶液／分の添加速度で攪拌下に添加した。コアセルベーションを開始するための及び粒子包み込み（マイクロカプセル化）を終了するための硫酸ナトリウム溶液の量は、それぞれ、８５ｇ及び１８０ｇであった。
【００６４】
終点における溶液の量に対する初期高分子溶液の量として表された工程収率は８５％であった。