(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
歯科治療のための組織再生用膜であって、当該組織再生用膜が積層造形法又は粉体静電塗装法によって製造され、歯周組織再生領域の輪郭に沿う形状を有する内層と該内層外面に所定間隙を介して一体的に被覆された外層とを有し、該内層が、リン酸カルシウム、αリン酸三カルシウム、βリン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、ヒドロキシアパタイト及び生体活性ガラスからなる群から選択される少なくとも１種の生体適合無機材料であり、該外層が、ポリ乳酸、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアクリル酸、ポリフォスフェート、アミノ酸高分子化合物、ポリ酸無水物、タンパク質、ポリグリコシド及びそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種の生体適合材料である組織再生用膜。
【請求項２】
積層造形法が、(a)レーザーによる粉体造形法、(b)粉末固着積層法、(c)溶融物堆積法、(d)薄板積層法及び(e)光造形法からなる群から選択される少なくとも１種の造形法である請求項１に記載の組織再生用膜。
【請求項３】
所定間隙が、０．０１〜２ｍｍである、請求項１または２に記載の組織再生用膜。
【請求項４】
所定間隙が、０．１〜０．２ｍｍである、請求項１または２に記載の組織再生用膜。
【請求項５】
組織再生用膜が、骨再生用膜である、請求項１から４いずれかに記載の組織再生膜。
【請求項６】
インプラント用人工歯根と一体化されてなる、請求項５に記載の組織再生用膜。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯科、口腔外科、整形外科等の医療領域において組織若しくは骨等を再生する目的で利用される組織再生用膜、骨再生用膜などの生体適合膜及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、歯科、口腔外科などの医療領域において組織若しくは骨等を再生する目的で使用される組織再生用膜、骨再生用膜などの生体適合膜は、グリコール酸、乳酸、カプロラクトンなどのホモポリマー、あるいはコポリマーまたはその混合物からなる材料である（特許文献１参照）。微細孔を有したポリマー−セラミック物質を含む材料（特許文献２参照）、乳酸、グリコール酸若しくはカプロラクトンの重縮合体又はそれらの共重合体からなるスポンジ状材料（特許文献３参照）、膜用高分子材料をエマルジョン溶液としたのち成形することで完全に貫通した気孔を形成した生体吸収膜（特許文献４参照）、コラーゲンIIからなる多層膜（特許文献５参照）、Ｌ−乳酸、ＤＬ−乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトンのホモポリマー又はコポリマーから選ばれる高分子ブレンド材料から成り、孔のサイズが１〜５０μｍφ、有孔率５〜９５％、厚さ５０〜５００μｍである有孔性シート状構造をなす材料（特許文献６参照）などの報告がある。【０００３】
１９８０年代半ばからは、歯周組織の欠損に対して、GTR（Guided Tissue Regeneration）膜を用いて歯肉上皮組織の深行増殖を抑制しつつ歯槽骨や歯根膜などの歯周組織増殖のための空間確保を可能にする方法が臨床応用されるようになった。この方法は歯槽骨などの歯周組織の再生に一定の効果をもたらした。しかしながら、従来のGTR膜はほとんどが２次元の平坦な膜であることから、この膜を用いての組織再生方法は膜の形状、大きさ、さらに強度の点から適用できる骨欠損の形態や大きさに限界があり、より患部に適した立体的な形状及びサイズの組織再生用膜が求められていた。また、従来のGTR膜は、歯周組織へ適用しようとすると、該膜の形状が長方形等の単純な形状であること、該膜が適用されるスペースが狭いこと、患部の形状が複雑であることなどの理由から、その施術が困難であり、熟練の医師のみが利用できるものであった。さらに、この膜を骨組織の再生に適用しようとするGBR（Guided Bone Regeneration）膜も誕生したが、GTR膜と同じ理由から、一般の医師が利用するには限界があった。【０００４】
このため、骨欠損の形態やサイズによらず、広範囲な欠損や水平的な欠損部であっても膜の強度という制約を受けることなく欠損部に組織が再生する空間を確保できる組織再生用膜、骨再生用膜であって、容易に適用可能な形状を有するものが望まれていた。【０００５】
従来の組織再生用膜、骨再生用膜などの生体適合膜の製造方法は、例えばポリマー材料を塩化メチレンに溶解した均質溶液から溶剤を蒸発させてフィルム形成させる方法（特許文献１参照）、エマルジョン溶液となし保形材に塗布、乾燥後に保形材から膜を剥離して得る方法（特許文献４参照）などの報告がある。しかし、これらの製造方法では、有機溶媒を使用することから均質の膜を製造するための配慮が必要である。また、単純ではない形状の膜を製造する場合には製造工程が複雑となる。【０００６】
これとは別に、レーザーを用いた粉末焼結積層法が、８０年代に開発され、プラスチック成形や各種鋳造技術の分野においては、３次元ＣＡＤシステムで作成した形状データを活用し、最終製品の本生産に先立ち製作されるプロトタイプモデル（最終製品の外観確認や強度等の予測を行うために利用される）を粉体造形品として製作するために利用されていた。本法に用いられる材料は、ナイロン、ポリスチレン、ポリイミド、エラストマーゴム、鉄、ステンレス、アルミ等であり比較的耐熱性を有し、微粉末化しやすい材料であった（特許文献８〜１１参照）。ところが、この安価な粉体造形法は図面では現れにくい立体的なデザイン形状を視覚的に確認することには有効であったものの、粉体間の結合が弱くて脆いため強度、耐久性などの点で問題があり、最終製品の製作にはほとんど利用されていなかった。特に、ポリ乳酸等の生体適合材料は熱により物理的な構造が変化しやすいことから、この方法には不向きと考えられていたため、組織再生用膜、骨再生用膜などの生体適合膜の製造方法としての利用は報告されていない。
【特許文献１】特表平６−５０４７０２号公報
【特許文献２】特開平６−３１９７９４号公報
【特許文献３】特開平１０−２３４８４４号公報
【特許文献４】特開平１１−８０４１５号公報
【特許文献５】特表２００１−５１９２１０号公報
【特許文献６】特開２００２−８５５４７号公報
【特許文献７】特表平６−５０４７０２号公報
【特許文献８】特表平９−５１１７０３号公報
【特許文献９】特表平１０−５０５１１６号公報
【特許文献１０】特表平１１−５０９４８５号公報
【特許文献１１】特表２０００−５０４６４２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、組織再生治療、骨再生治療、インプラント治療を要する患者の患部の形状に応じた適切な形状を有する組織再生用膜、骨再生用膜などの生体適合膜及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究の結果、生体適合膜を製造するにあたり、積層造形法、例えば、(a)レーザーによる粉体造形法、(b)粉末固着積層法、(c)溶融物堆積法、(d)薄板積層法及び(e)光造形法からなる群から選択される少なくとも１種の造形法、或いは粉体静電塗装法を用いることにより、治療部位に応じた最適な形態の均質な生体適合膜が短時間で安価に製造できることを見出し、本発明を完成した。【０００９】
即ち、本発明による生体適合膜の製造方法は、生体適合材料に積層造形法又は粉体静電塗装法を適用するものであって、適用部位に応じた大きさ、孔の形状、有孔率、膜厚などを有する均質な生体適合膜を複雑な製造工程をとらずに短時間で安価に製造できる。また、本発明による生体適合膜は、上記の製造方法により製造される生体分解性の膜であって、均質な膜として、歯科（歯周病治療など）、口腔外科、整形外科等の分野で組織再生、骨再生を目的とする治療に利用することができる。組織再生用膜、骨再生用膜などの生体適合膜は、組織の再生に際し、残存組織を正常な形状に保つ役割、組織毎の領域を区別する役割、更に必要があれば骨補填剤を保持する役割などを担う。【００１０】
本発明による組織再生用膜は、不要な細胞増殖を抑制して、所望の細胞増殖のみを許容する環境を作り、軟組織、硬組織を含めた生体の欠損部位を修復、再生するために使用される膜である。【００１１】
特に歯科の分野では、歯周組織をなるべく正常に近い状態に再生するために用いられる。歯周病等によってセメント質と歯根膜との間の付着が失われて、歯を支えるべき歯槽骨の吸収により骨組織の欠損が生じる。この状態を正常な状態に戻すために細胞の増殖を促進すると、歯根膜を形成する細胞（歯根膜由来細胞）の増殖速度に対して、歯肉上皮組織を形成する細胞及び歯肉結合組織を形成する細胞の増殖速度が大きいため、歯根膜由来細胞が増殖すべき空間（歯根面）に後者の細胞が増殖し、歯根膜の形成が妨げられ、また、骨由来細胞の増殖が抑制される。組織再生用膜はバリヤとなって、この空間に他の細胞が侵入することを物理的に抑制し、この空間での歯根膜由来細胞の増殖、歯根膜の形成を促進し、また、骨由来細胞の増殖及び骨形成を促進する。その結果、硬組織のセメント質、歯根膜、及び歯肉結合組織の間の新付着が形成され、歯槽骨が再生され、患部が正常な或いは正常に近い状態に再生される。【００１２】
組織再生用膜は、例えば、歯科における比較的軽度な歯槽骨欠損を有する三壁性骨欠損、比較的重度な歯槽骨欠損である一壁性骨欠損、根分岐部病変、水平性骨欠損等に適用できる。また、再生医学を基礎として、組織や臓器の大きな欠損を再生し、機能を回復させる生体組織工学（Tissue Engineering）における、肝細胞や血小板由来成長因子（PDGF）、骨誘導因子（BMP）、繊維芽細胞増殖因子（FGF、特に塩基性FGF）などの成長因子の足場（scaffold）として応用できる。【００１３】
また、本発明による骨再生用膜は、組織再生用膜と同じく、骨形成に関与する細胞増殖のみを許容し、不要な細胞増殖を抑制する環境を作り、硬組織の欠損部位を修復、再生するために用いられる膜である。好ましくは、歯科インプラント治療を施すにあたり、歯槽骨をインプラント（人工歯根）の埋め込みに耐えられるように骨の再生を促すための膜である。【００１４】
なお、生体分解性とは、生体内で吸収又は分解される性質をいう。【００１５】
本発明は下記の製造方法及び膜に関する。
項１．積層造形法又は粉体静電塗装法を生体適合材料に適用する生体適合膜の製造方法。
項２．生体適合膜が組織再生用膜である項１に記載の製造方法。
項３．生体適合膜が骨再生用膜である項１に記載の製造方法。
項４．積層造形法が、(a)レーザーによる粉体造形法、(b)粉末固着積層法、(c)溶融物堆積法、(d)薄板積層法及び(e)光造形法からなる群から選択される少なくとも１種の造形法である項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
項５．生体適合材料が、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアクリル酸、ポリフォスフェート、アミノ酸高分子化合物、ポリ酸無水物、タンパク質、ポリグリコシド及びそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種の材料である項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
項６．項１〜５のいずれかに記載の製造方法により製造された生体適合膜。
項７．項２，４及び５のいずれかに記載の製造方法により製造された組織再生用膜。
項８．項３，４及び５のいずれかに記載の製造方法により製造された骨再生用膜。
項９．歯科治療のための組織再生用膜であって、現存する歯周組織及び歯周組織再生領域の輪郭に沿う形状を有する内層と該内層外面に所定間隙を介して一体的に被覆された外層とを有することを特徴とする組織再生用膜。
項１０．前記外層が項７に記載の組織再生用膜であることを特徴とする項９に記載の組織再生用膜。
項１１．前記内層が項７に記載の組織再生用膜であることを特徴とする項９又は１０に記載の組織再生用膜。
項１２．前記内層が、積層造形法をリン酸カルシウム、αリン酸三カルシウム、βリン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、ヒドロキシアパタイト及び生体活性ガラスからなる群から選択される少なくとも１種に適用して製造されたものであることを特徴とする項１０に記載の組織再生用膜。
項１３．インプラント用人工歯根と一体化されてなる骨再生用膜。
項１４．歯科インプラント治療のための骨再生用膜であって、現存する歯槽骨及び歯槽骨再生領域の輪郭に沿う形状を有する内層と該内層外面に所定間隙を介して一体的に被覆された外層とを有することを特徴とする骨再生用膜。
項１５．項１４に記載の骨再生用膜に人工歯根が取り付けられていることを特徴とする人工歯根付き骨再生用膜。
項１６．人工歯根が該歯根頂部で前記膜に固定されていることを特徴とする項１５に記載の人工歯根付き骨再生用膜。
項１７．人工歯根頂部に臨む開口部が前記膜に形成されていることを特徴とする項１５に記載の人工歯根付き骨再生用膜。
項１８．前記外層が項８に記載の骨再生用膜であることを特徴とする項１４〜１７のいずれかに記載の骨再生用膜。
項１９．前記内層が項８に記載の骨再生用膜であることを特徴とする項１８に記載の人工歯根付き骨再生用膜。
項２０．前記内層が、積層造形法をリン酸カルシウム、αリン酸三カルシウム、βリン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、ヒドロキシアパタイト及び生体活性ガラスからなる群から選択される少なくとも１種に適用して製造されたものであることを特徴とする項１８に記載の骨再生用膜。【００１６】
本発明に用いる生体適合材料は、特に限定されるものではなく、例えばＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、ＤＬ−乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、Ｎ−メチルピロリドン、炭酸トリメチレン、パラジオキサノン、１，５−ジオキセパン−２−オン、水酸化酪酸、水酸化吉草酸、酸無水物（セバシン酸無水物、マレイン酸無水物、ジオレイン酸無水物等）、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、ヒドロキシリシン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、ヒドロキシプロリン等のアミノ酸（Ｌ体、Ｄ体、Ｌ体Ｄ体混合物）などのホモポリマー、コポリマー又はこれらポリマーの混合物、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリ（α−シアノアクリレート）等のポリアクリル酸類、ポリフォスフェート、アミノ酸高分子化合物、ポリ酸無水物、タンパク質（ゼラチン、コラーゲン等）、ポリグリコシド（キチン、キトサン、デンプン等）などの生体分解性樹脂、リン酸カルシウム類（リン酸カルシウム、αリン酸三カルシウム、βリン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、ヒドロキシアパタイトなど）、生体活性ガラスなどの生体適合性無機材料、こららの誘導体が例示できる。生体分解性樹脂としては、乳酸、グリコール酸及びε−カプロラクトンからなる群から選択される少なくとも１種の化合物のホモポリマー、コポリマー又はこれらポリマーの混合物が好ましく、より好ましいのは、ポリ乳酸である。生体分解性樹脂の平均分子量は概ね２０００〜２００００００、好ましくは２００００〜５０００００であり、その平均粒径は０．００１〜０．３ｍｍが好ましく、０．００１〜０．１ｍｍが最も好ましい。このような平均粒径の生体適合材料は、例えば従来公知の生体適合材料を−１２０℃以下で低温粉砕して得ることができるし、水や溶媒に分散して溶媒を除去することにより得ることができる。【００１７】
また、これら生体適合材料に加え、クエン酸アセチルトリ−n−ブチル、クエン酸トリエチル等のクエン酸エステル、リンゴ酸エステル、アジピン酸エステルのような生体分解性の可塑剤を配合すると成形性が向上し、移植時の組織になじみやすく、移植後の組織の運動や変位に対して組織を傷つけることなく適合する。このとき生体分解性の可塑剤は生体適合材料に対し３〜３０重量％配合することができる。生体分解性の可塑剤の配合量がこの範囲にあると成形性の点で有利となる。生体分解性の可塑剤は、例えば、生体適合材料と混合されて、その粉体が粉体造形工程により、膜として成形される。【００１８】
さらに、本発明では、生体適合膜に骨や生体組織の成長因子、アルブミン、グロブリン、コンドロイチン硫酸、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、エラスチン等の生体由来物質、ミノサイクリン、ドキシサイクリン等のテトラサイクリン系、クラリスロマイシン、アジスロマイシン等のマクロライド系、レボフロキサシン等のニューキノロン系、テリスロマイシン等のケトライド系などの抗菌性物質、フルルビプロフェン等の非ステロイド系、デキサメタゾン等のステロイド系等の抗炎症剤、アズレン等の天然由来物、ビスフォスホネート等の骨吸収阻害剤等の薬剤などを適宜加えることができる。また、本発明の膜の内層内部に形成される立体的な空間に、これら薬剤を、例えばゲル状、ジェル状の形態で塗布、充填等することができる。【００１９】
本発明の生体適合膜は、例えば、歯科治療における組織再生用膜、骨再生用膜などの生体適合膜の適用部（例えば患部）の形状をＣＴスキャン等の放射線を用いた断層撮影方法、核磁気共鳴法（ＭＲＩ）などの方法で立体的な情報として把握し、この情報に基づいて治療に適した形状の生体適合膜を積層造形法、例えば、(a)レーザーによる粉体造形法（粉体焼結積層法）、(b)粉末固着積層法、(c)溶融物堆積法、(d)薄板積層法、(e)光造形法などの造形法、或いは粉体静電塗装法により製造することができる。【００２０】
(a)レーザーによる粉体造形法としては、例えば、３次元粉体造形法（レーザーを用いた粉末焼結積層法）を用いることができる。すなわち、本方法によれば、予め用意された平均粒径０．００１〜０．３ｍｍをもつ生体適合材料の粉体が、予めＣＡＤ等において設計された３次元造形モデルの寸法情報に基づいて制御され、所定の距離及び厚みに正確に対応するように支持体のうえに供せられる。必要に応じてワイパー等で粉体表面を平滑にしても良い。次いで、当該モデルに対応するように炭酸ガスレーザー等のレーザーを照射し、前記生体適合材料末を溶解、固化せしめる。この操作を垂直方向に支持体を移動せしめ、繰返し行うことで、当該モデルに対応する物体が造形できる。【００２１】
本造形法で用いるレーザーは、特に限定されるものでなく、例えば赤外線レーザー、炭酸ガスレーザー、ＹＡＧ等の固体レーザー、エキシマレーザーなどが利用できる。これらレーザーの出力及び口径は、用いる生体適合材料、物体の形状等により適宜選択される。【００２２】
(b) 粉体固着積層法には、プリンターなどで使用されるインクジェットの技術を応用して、加熱溶融したワックスのような液滴を連続的に滴下させ堆積固化させる方法（堆積法）や、金属粉末、セラミック粉末、デンプンの粉末、石膏の粉末にバインダーをインクジェットヘッドより吐出して、粉末を接着させて積層造形する方法（バインダー法）や、樹脂粉末をインクジェットヘッドより吐出した後、光により硬化させる方法（光硬化法）などがある。例えば、ＣＴスキャン等の放射線を用いた断層撮影方法、核磁気共鳴法（ＭＲＩ）等で輪切り状に画像化した患部の断面図を複数用意し、生体適合性樹脂粉末を薄く（例えば約0.1μm）敷いたシートに、プリンターなどで使用されるインクジェットで断面図どおりに固化剤（例えば、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、エラスチン等）を噴霧し、生体適合性樹脂粉末をシート上に固定化する。これを断面図毎に行い、得られるシートを重ねることで所望の形状の生体適合膜を製造する方法である。【００２３】
(c)溶融物堆積法には、ＣＴスキャン等の放射線を用いた断層撮影方法、核磁気共鳴法（ＭＲＩ）等で得られた患部の情報を基にして製造する膜の形状を決定し、熱可塑性樹脂（例えば、ポリカーボネート樹脂など）を加熱し、溶融状態でノズルから連続して吐出（例えば線状で吐出）しつつ、XYプロッター方式などで走査して溶融させ、溶融物を押し出して固化させて面上に積層する方法などがある。この方法では、樹脂は硬化するまでに互いに付着する。【００２４】
(d)薄板積層法には、(c)溶融物堆積法の場合と同様にして患部の情報を基にして製造する膜の形状を決定し、接着剤をコーティングしたシート状の素材などを重ねてローラー等で圧着（例えば、熱圧着）し、輪郭をレーザーやナイフ等の手段で不要な部分をカットし、これを繰り返して所望の形状の膜を製造する方法などがある。【００２５】
(e)光造形法には、液状の光硬化性樹脂をレーザー等の光ビームで一層ずつ硬化させて、積層することにより立体形状の膜を製造する方法などがある。本造形法は、複雑な形状も容易に作製でき、また寸法精度が高い膜を製造できる。【００２６】
粉体静電塗装法では、患部の情報をもとに製造しようとする生体適合膜の形状を決定し、この形状の「ネガ」型を作成する。次に、その「ネガ」型を静電塗装法による被塗装物として、粉体を霧化し、負に帯電させ、被塗装物を反対極とし、スプレーガン等で被塗装物に粉体を塗布することによって、生体適合膜を製造することができる。【００２７】
これらの造形方法又は粉体静電塗装法によれば、単層膜、積層膜、あるいは膜間に空隙を持たせた積層膜など厚みを有する物体、さらにそれら物体に所定の形を成す孔を貫通させること、物体の内外表面に凹凸など特定の形状を付与することなどのように、生体適合膜の用途、目的に応じて最適化することが可能である。【００２８】
本発明の生体適合膜は、上記の製造方法によって製造されることを特徴とする。本発明の生体適合膜は、３次元的な造形に適した上記の製造方法によって製造されるため、患者の患部の形状に応じた適切な形状とすることができる。【００２９】
図１を用いて、歯周組織治療における歯槽骨と歯の関係を説明する。図１は、歯槽骨と歯の関係を示す模式図である。土台のように見える部分は歯槽骨である。実際には、歯槽骨以外に歯肉上皮、結合組織、歯根膜などの他の歯周組織も存在するが、ここでは本発明の説明を容易にするため、歯槽骨と歯のみが示されている。図１の最も右側の歯では、歯槽骨は健康な状態を示し、歯槽骨が歯根全体を覆っている。右から２番目及び３番目の歯では、歯槽骨が歯根の下半分のみを覆っており、上半分の歯槽骨が欠損している。この状態では歯牙の動揺度が大きくなるため歯槽骨を補強することが必要である。従来は、長方形、円形、楕円形等の膜を施術者が適切な形状にカットし、カットされた膜（例えばGTR膜）を歯槽骨の欠損部に被せていた。この際、膜が欠損部からずれないように、膜に付随の糸を歯に巻き付けて結び膜の固定を図っていた。しかしながら、従来の平面的な膜を欠損部の適切な位置に固定、適用することが困難なうえ、この方法では糸を歯に結びつけることが非常に困難であり、熟練の施術者にしか素早くできないという問題があった。また、この固定方法では歯から遠い膜部分の固定が甘くなり、固定が不十分になるという問題があった。【００３０】
本発明の組織再生用膜は、歯周組織欠損部の形状に応じて複雑な３次元形状をとることができるため、従来の膜より適切に歯周組織再生領域を確保でき、糸などによる膜の固定化が必要となる例が減少し、熟練者でなくでも迅速に施術できる。【００３１】
さらに、図１の左端の歯槽骨は、インプラント治療が必要な歯槽骨を示す。ここでは、歯根が存在せず、インプラント治療が必要であり、歯槽骨の高さも不足している。これは歯槽骨が欠損した結果である。インプラント治療では、この歯槽骨欠損部に人工歯根を固定するため、歯槽骨を適度に再生させる必要がある。歯槽骨を再生させるための方法がGBRである。インプラント術前の骨再生法は大別すると段階法と同時法とがある。段階法では、GBRによってインプラントに必要な骨再生を確保してから人工歯根（フィクスチャーとも称されることがある）を埋入する。同時法では、GBRと同時に人工歯根を埋入する。同時法では、人工歯根を固定化するため、残存している歯槽骨に人工歯根底部を1-3mm程度埋め込み、歯槽骨欠損部に骨補填剤を充填することが行われている（例えば、特開平7-23982号公報）。従来は、いずれの方法においても、ポリテトラフルオロエチレン製等で長方形、楕円形の膜で歯槽骨欠損部を覆うことによって、上皮組織による歯槽骨欠損部への侵入を防止し歯槽骨再生領域を確保しようと試みられていた。しかし、歯槽骨欠損部が大きい場合などは、膜を金属製のピンで刺して歯槽骨に固定することで膜の変形を引き起こした。一方インプラント治療では、人工歯根の位置、方向について、Ｘ線の情報は二次元にすぎず、立体的な位置を把握することが困難であり、経験に頼らざるを得なかった。【００３２】
本発明の骨再生用膜は、歯槽骨欠損部の形状に応じて複雑な３次元形状とすることができるため、従来のGBR用の膜より適切に歯槽骨再生領域を確保でき、ピンなどによる膜の固定化が必要となる例が減少する。とりわけ、人工歯根付き骨再生用膜では、患部に応じたインプラントの位置、方向をあらかじめ決定し、それにあわせて骨が形成されるため、手術の失敗が減少し、術者の技術に左右されることなく、施術が可能となる。特に、本発明の人工歯根付き骨再生用膜は同時法に好適であり、また、本発明の骨再生用膜で人工歯根付きでないものは段階法に好適である。【００３３】
図２に本発明の組織再生用膜の一例を様々な角度から示した模式図を示す。膜は、内層と外層とからなり、内層は現存する歯槽組織及び歯周組織再生領域の輪郭に沿う形状を有する。外層の好ましい素材は、生体分解性樹脂であり、外層は、該内層外面に所定間隙を介して一体的に被覆された構造を有する。内層の材質は、生体適合性材料であり、生体分解性樹脂であってもリン酸カルシウム類（リン酸カルシウム、αリン酸三カルシウム、βリン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、ヒドロキシアパタイトなど）、生体活性ガラスなどの生体適合性無機材料であってもよい。生体分解性樹脂は徐々に生体に取り込まれ、生体適合性無機材料は、徐々に骨組織と一体化する。このため、歯周組織再生後に膜を除去する必要はない。内層の膜厚は通常、０．０１〜０．２ｍｍであり、外層の膜厚は通常、０．０１〜０．２ｍｍである。膜全体の厚みは通常、０．２〜０．７ｍｍである。本図中では、さらに、内層内面にも円柱形のスペーサーが示されている。これは膜の形状と強度の維持に有効である。なお、本図において、外層が内層外面全体を覆っていないが、これは内層に設けられた穴及びスペーサーを見やすくする目的で、外層の一部が省略されているためであり、外層が内層外面全体を覆っていても良い。また、本図において内層に設けられた穴は左前部にしか示されていないが、これは内層に設けられたスペーサーを見やすくする目的で、内層の他の部分に設けられた穴が省略されているためである。内層及び外層の穴は全体に均一に設けられていることが好ましい。【００３４】
図３では、上段に、図２に示した本発明の組織再生用膜の断面の模式図を示し、下段に該膜を患部に適用した場合の断面の模式図を示す。なお、膜の構造を明確にするため、下段の図では歯槽骨等の歯周組織を省略している。歯周組織再生治療では図２に示した膜を患部に適用する際に歯の上から膜を被せようとすると、膜の内層の歯根に沿った形状部分の穴が歯冠より小さいことが多いことから、そのままでは適用できないことがある。このため、図２に示した膜を切断して図３上段に示すような膜とそれに対応するもう一方の膜（図示せず）を製造し、両方の膜で歯を両側から挟みこむようにすることによって患部に適用できる。このように、患部全体に適した形状の膜（例えば図２に示した膜）を一旦製造し、これを患部への適用に適した部分に分割することによって、適用に適した膜とすることができる。この他に、初めから適用に適した形状の膜（例えば図３上段に示した膜と省略されている対応する膜）を別々に製造することもできる。これらの膜はいずれも本発明の組織再生用膜に包含される。【００３５】
図４は、図２に示した本発明の組織再生用膜の構造を示すための模式図である。図４の上段には歯槽骨と組織再生用膜内層との間に介在する梁構造が示されている。梁構造は本発明の組織再生用膜において必須ではなく任意の構造である。梁構造は、生体分解性樹脂、生体適合性無機材料などを原料とし、組織再生用膜の製造時に、積層造形法又は粉体静電塗装法によって、同時に製造することができる。梁構造は膜の強度を向上させる役割や、欠損した歯槽骨と内層との間に歯槽骨や歯根膜等の歯周組織が再生するための空間を設ける役割や、梁が生体適合性無機材料である場合には骨の誘導等の役割を果たす。【００３６】
図４中段には組織再生用膜の内層が示され、図４下段には組織再生用膜の外層が示されている。本図中では内層外面に外層との間隙を確保するための円柱形のスペーサーが示されているが、スペーサーは外層内面に設けられていてもよい。円柱形のスペーサーは生体分解性樹脂であることが好ましい。また、スペーサーの形状は円柱形に限定されない。内層と外層の間隙は、通常０．０１〜２ｍｍ、好ましくは０．１〜０．２ｍｍである。【００３７】
なお、図２〜４中では、歯牙の全周囲を取り囲む形状の組織再生用膜を例示しているが、必ずしも歯牙の全周囲を取り囲む必要はなく、歯周組織の欠損状態や再生領域を考慮して適切な形状とすることができる。【００３８】
また、好適な骨再生用膜の外層及び内層には穴が設けられている。この穴を設けることによって、上皮組織と骨細胞との相互作用に必要な因子（骨増殖因子など）が上皮組織と骨細胞との間を行き来できるため、骨再生に有利となる。図中では、内層及び外層の穴の形状は、それぞれ膜を貫通する円形及び矩形であるが、この形状に限定されない。穴の直径又は一片は通常、０．０２〜２ｍｍであり、様々な形状及び大きさの穴を２種以上組み合わせることもできる。内層には直径０．０５〜０．５ｍｍの円形小孔が好ましく、外層には一片が０．０５〜２ｍｍの矩形の穴が好ましい。また、矩形の穴の形状は、歯周組織治療部位に膜が設置された状態における水平方向に長軸が平行で、短軸が垂直方向になるように形成されたものであることが望ましい。外層に設けられる一穴の面積は、内層に設けられる一穴の面積より大きい方が好ましい。【００３９】
図５に本発明の骨再生用膜の模式図を示す。膜は、内層と外層とからなり、内層は現存する歯槽骨及び歯槽骨再生領域の輪郭に沿う形状を有し、外層の好ましい素材は、生体分解性樹脂であり、該内層外面に所定間隙を介して一体的に被覆された外層とを有する。内層の材質は、生体適合性材料であり、生体分解性樹脂であってもリン酸カルシウム類（リン酸カルシウム、αリン酸三カルシウム、βリン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、ヒドロキシアパタイトなど）、生体活性ガラスなどの生体適合性無機材料であってもよい。生体分解性樹脂は徐々に生体に取り込まれ、生体適合性無機材料は、徐々に骨組織と一体化する。このため、歯槽骨再生後に膜を除去する必要はない。内層の膜厚は通常、０．０１〜０．２ｍｍであり、外層の膜厚は通常、０．０１〜０．２ｍｍである。膜全体の厚みは通常、０．２〜０．７ｍｍである。本図中では内層と外層との間には、内層外面に間隙を確保するための円柱形のスペーサーが示されているが、スペーサーは外層内面に設けられていてもよい。これは膜の形状と強度の維持に有用である。円柱形のスペーサーは生体分解性樹脂であることが好ましい。また、好適な骨再生用膜の外層及び内層には穴が設けられている。この穴を設けることによって、上皮組織と骨細胞との相互作用に必要な因子（骨増殖因子など）が上皮組織と骨細胞との間を行き来できるため、骨再生に有利となる。図中では、内層及び外層の穴の形状は、それぞれ膜を貫通する円形及び矩形であるが、この形状に限定されない。穴の直径又は一片は通常、０．０２〜２ｍｍであり、様々な形状及び大きさの穴を２種以上組み合わせることもできる。内層には直径０．０５〜０．５ｍｍの円形小孔が好ましく、外層には一片が０．０５〜２ｍｍの矩形の穴が好ましい。また、矩形の穴の形状は、インプラントの治療部位に膜が設置された状態における水平方向に長軸が平行で、短軸が垂直方向になるように形成されたものであることが望ましい。外層に設けられる一穴の面積は、内層に設けられる一穴の面積より大きい方が好ましい。本図中では、さらに、内層内面にも円柱形のスペーサーが示されている。これは膜の形状と強度の維持に有効である。なお、本図において、外層が内層外面を覆っていないが、これは内層に設けられた穴及びスペーサーを見やすくする目的で、外層の一部が省略されているためである。また、本図において内層に設けられた穴は上部にしか示されていないが、これは内層に設けられたスペーサーを見やすくする目的で、内層の下部に設けられた穴が省略されているためである。内層及び外層の穴は上部から下部にかけて設けられていることが好ましい。【００４０】
図６に本発明の人工歯根付き骨再生用膜の模式図を示す。図５に示した膜と同じ構成の膜に人工歯根が固定されている。人工歯根としてはインプラントに使用される公知の人工歯根が使用できるが、骨細胞との親和性の良いチタン製又はチタン合金製の人工歯根が好ましい。人工歯根の形状は公知の形状が使用できる。なお、前記人工歯根は、頂部が本発明の膜に固定され、底部を残存する歯槽骨に固定することによって十分に固定されるが、より強固に固定する場合には、公知の骨補填材（例えばハイドロキシアパタイト、αＴＣＰ（リン酸三カルシウム）、βＴＣＰ、リン酸四カルシウム、リン酸水素カルシウムなど）を人工歯根が位置される領域を除く歯槽骨再生領域に充填したり、歯槽骨再生領域の形状に適合した梁構造を設けた人工歯根（図７）を利用することもできる。前記梁構造は、生体分解性樹脂、生体適合性無機材料などを原料とし、人工歯根付き骨再生用膜の製造時に、積層造形法又は粉体静電塗装法によって、同時に製造することができる。【００４１】
図８において、図５に示した骨再生用膜を歯槽骨に適用した模式図を示す。該膜は、予め患者の患部、特に歯槽骨の状態をＣＴスキャン、ＭＲＩ等で把握し、所望の形状に造形されているため、従来のものより正確に歯槽骨の形状に適合する。なお、この場合、歯槽骨再生領域に、人工歯根の埋入に必要な硬細胞が再生してから人工歯根を埋入する。【００４２】
図９において、図７に示した梁構造を有する人工歯根を固定化した骨再生用膜を歯槽骨に適用した模式図を示す。図８に示した場合と同様に、従来のものより正確に歯槽骨の形状に適合し、さらに人工歯根の固定もより強固なものとなる。
【発明の効果】
【００４３】
本発明によれば、積層造形法又は粉体静電塗装法を利用することによって、適用部位に応じた大きさ、孔の形状、有孔率、膜厚などを有する組織再生用膜、骨再生用膜などの生体適合膜を複雑な製造工程をとらずに短時間で安価に製造できる。また、本発明による生体適合膜は、上記の製造方法により製造され、従来品よりも適用部位の形状に適した大きさ、孔の形状、有孔率、膜厚などを有する膜であり、歯科治療、口腔外科などの分野で組織再生を目的とする治療に利用することができる。特に人工歯根付き骨再生用膜は同時法において人工歯根をより強固に固定することができる。【００４４】
また、粉体静電塗装法では、ネガ型を利用して膜を製造するため、寸法精度の高い製品が得られ、GBR膜への応用に適している。GBR膜は、現存する歯槽骨及び歯槽骨再生領域の輪郭に沿う形状を有する内層と、該内層外面に所定間隙を介して一体的に被覆された外層とを有することを特徴とする骨再生用膜としても利用できる。この骨再生用膜にはインプラント治療のための人工歯根が取り付けられてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、インプラント治療が必要な歯槽骨、歯周組織再生治療が必要な歯槽骨及び歯、健全な歯槽骨及び歯の状態を示す模式図である。
【図２】図２は、本発明の組織再生用膜の模式図を示す。
【図３】図３は、図２に示した組織再生用膜の断面図（上段）及び該膜を患部に適用した模式図（下段）を示す。
【図４】図４は、図２に示した組織再生用膜の梁構造（上段）、内層（中段）及び外層（下段）の模式図を示す。
【図５】図５は、本発明の骨再生用膜の模式図を示す。
【図６】図６は、本発明の人工歯根付き骨再生用膜の模式図を示す。
【図７】図７は、歯槽骨再生領域の形状に適合した梁構造を設けた人工歯根の模式図を示す。
【図８】図８は、図５に示した骨再生用膜を歯槽骨に適用した模式図を示す。
【図９】図９は、図７に示した梁構造を有する人工歯根を固定化した骨再生用膜を歯槽骨に適用した模式図を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４７】
実施例１
ポリ乳酸を乳化し、溶媒を除去することにより微粉末（平均粒経１００μｍ）を得た。歯周組織再生治療を行う部位にＣＴスキャンを行い、治療部位の３次元のデジタルデータを用意した。それらのデータに基づいて治療に適した形状の設計を行い、データ処理後そのデータを３次元の積層造形データとして取り込み、先程得られたポリ乳酸微粉末を粉体積層造形機に投入した。１５５℃の雰囲下で、本機械の造形台に本微粉末を可動コンテナで一定厚み分の微粉末を平坦状に供給し、その上を炭酸ガスレーザー（５０Ｗ）で３次元形状の断面に従って、一定厚み分の微粉末を、焼結または溶融固着した。このプロセスを繰返し、刷毛やエタノール等の適切な溶剤で余分な微粉末をとり除くことにより、歯周組織再生治療部位に適合した形状の目的とする歯周組織再生用膜を造形した。これにより治療部位の形状に適合した歯周組織再生治療のための歯周組織再生用膜を造形した（図２及び図３）。【００４８】
実施例２
歯周組織再生治療を行う部位にＣＴスキャンを行い、治療部位の３次元のデジタルデータを用意した。該データにより、適切な樹脂を用いて、治療を行う部位の形状のための２つの形状のモデル、即ち内層用に円形の穴と円柱形のスペーサーを有するモデルと外層用に矩形の穴を有するモデルを作製した。その上にポリ乳酸の微粉末を静電的に塗布し、それを加熱することにより、組織再生用膜を造形した。【００４９】
実施例３
ポリ乳酸を乳化し、溶媒を除去することにより微粉末（平均粒経１００μｍ）を得た。インプラント治療を行う部位にＣＴスキャンを行い、治療部位の３次元のデジタルデータを用意した。それらのデータに基づいて治療に適した形状の設計を行い、データ処理後そのデータを３次元の積層造形データとして取り込み、先程得られたポリ乳酸微粉末を粉体積層造形機に投入した。１５５℃の雰囲下で、本機械の造形台に本微粉末を可動コンテナで一定厚み分の微粉末を平坦状に供給し、その上を炭酸ガスレーザー（５０Ｗ）で３次元形状の断面に従って、一定厚み分の微粉末を、焼結または溶融固着した。このプロセスを繰返し、刷毛やエタノール等の適切な溶剤で余分な微粉末をとり除くことにより、インプラント治療部位に適合した形状の目的とする骨再生用膜を造形した。さらにこれを人工歯根に形成された溝やリブに、機械的に接合させるために３次元組織再生用膜に形成させたリブを、組合わせて接合し、３次元組織再生用膜と人工歯根を一体化した。これにより治療部位の形状に適合したインプラント治療のための骨再生用膜を造形した（図６）。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明は、歯科、口腔外科、整形外科等の医療領域において組織若しくは骨等を再生する目的で利用される組織再生用膜、骨再生用膜などの分野において有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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