(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般化された構造式
【化１】
0004919567.tif 000118
［式中、
Ｒ1およびＲ2は一緒になって２個のＴ2部分および１個のＴ3部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合している環と一緒になって構造
【化２】
0004919567.tif 000119
の二環を形成し、
ここで
各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ1を表し、そして
Ｔ3はＳ、Ｏ、ＣＲ4Ｇ1、Ｃ(Ｒ4)2、またはＮＲ3を表し、
そしてここで
Ｇ1は
・ハロゲン、
・（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
・ハロゲン−置換された（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
・ヒドロキシ−置換された（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
・−ＯＲ6、
・ハロゲン化された（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、
・−ＣＯＲ6、
・−ＣＯ2Ｒ6、
・−ＣＯＮ(Ｒ6)2、
・−ＣＨ2ＯＲ3、および
・−ＯＣＯＮ(Ｒ6)2
よりなる群から独立して選択される置換基であり、
Ｒ3はＨまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、
Ｒ6は
・Ｈ、および
・（Ｃ1−Ｃ5）アルキル
よりなる群から独立して選択され、
Ｒ4はＨ、ハロゲン、または（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、
ｐは０、１、または２であり、
ＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ3よりなる群から選択され、
Ｙは
・（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン、
・−ＣＨ2−Ｏ−、
・−Ｏ−、
・−Ｓ−、
・−ＮＨ−、および
・−Ｏ−ＣＨ2−
よりなる群から選択され、
ＺはＣＲ4またはＮであり、
ｑは０、１、または２であり、
Ｇ3は
・（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
・−ＣＨ2ＯＲ3、
・−ＣＯＮ(Ｒ6)2、
・−ＣＯＮ（Ｒ6）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｎ（Ｒ3）2、
・−ＣＯＮ（Ｒ6）−シクロプロピル、
・−ＣＯＮ（Ｒ6）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−ＯＨ、および
・構造Ｔ2＝Ｔ2−Ｔ3の２価の架橋
（ここで
各Ｔ2は独立してＮまたはＣＨを表し、そして
Ｔ3はＳ、Ｏ、またはＮＲ3を表し、ここで
末端Ｔ2はＬと結合され、そしてＴ3はＤと結合されて、５−員の縮合環を形成する）
よりなる群から選択される１価または２価の部分であり、
ＡおよびＤは独立してＮまたはＣＨを表し、
ＢおよびＥは独立してＮまたはＣＨを表し、
ＬはＮまたはＣＨを表し、そして
ただし、
ａ）Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＬを含有する環中のＮ原子の総数は０または１であり、そして
ｂ）ＬがＣＨを表し且つｑ＝０又はＧ3が１価の置換基である場合には、ＡおよびＤの少なくとも１個はＮ原子であり、そして
ｃ）ＬがＣＨを表し且つＧ3が構造Ｔ2＝Ｔ2−Ｔ3の２価の架橋である場合には、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥはそれぞれＣＨであり、
Ｊは
・フェニル、および
・ピリジル
よりなる群から選択される環であり、
ｑ′は環Ｊ上の置換基Ｇ4の数でありそして０、１、２、３または４であり、そして
Ｇ4は
・−Ｎ(Ｒ6)2、
・−ＮＲ3ＣＯＲ6、
・ハロゲン、
・（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
・ハロゲン−置換された（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
・−ＯＲ6、
・ハロゲン化された（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、および
・環Ｊに連結されそして環Ｊの隣接位置を連結する縮合環−形成性の２価の架橋よりなる群から選択される１価または２価の部分であり、
該架橋は構造：
ａ）
【化３】
0004919567.tif 000120
（ここで
各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ4′を表し、
Ｔ3はＳ、Ｏ、Ｃ(Ｒ4)2、またはＮＲ3を表し、ここで
Ｇ4′は（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ2およびＴ3を介してなされる）、
ｂ）
【化４】
0004919567.tif 000121
（ここで
各Ｔ5およびＴ6は独立してＯ、Ｓ、またはＣ(Ｒ4)2を表し、
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ5を介してなされ、
ただし、
i）Ｔ5およびＴ6原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子ＯまたはＳを含有でき、そして
ii）Ｔ5およびＴ6原子を含んでなる架橋において、１個のＴ5基および１個のＴ6基がＯ原子であるか、または２個のＴ6基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子により分離される）
を有し、
Ｇ4が結合−(ＣＲ42)p−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、且つＸがＮＲ3であり、ここでＲ3がアルキル置換基である場合には、Ｇ4およびＸ上のアルキル置換基Ｒ3は結合して構造−(ＣＨ2)p′−（ここでｐ′は２または３であり、ただし、ｐおよびｐ′の合計は２または３である）の架橋を形成して、５または６員の窒素−含有環を形成することができ、
そしてさらに条件として、
−Ｇ1、Ｇ3、およびＧ4において、２個の基Ｒ6が各々アルキルであり且つ同一Ｎ原子上にある場合には、それらは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ3により結合されて５−７個の環原子のＮ−含有複素環を形成することができ、そして
−アルキル基がＯ、Ｓ、またはＮに結合され、且つヒドロキシル置換基を有する場合には、該ヒドロキシル置換基はアルキル基が結合されているＯ、Ｓ、またはＮから少なくとも２個の炭素原子により分離される］
を有する化合物又はその製薬学的に許容し得うる塩。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって２個のＴ2部分および１個のＴ3部分を含有する架橋を形成し、該架橋がそれが結合している環と一緒になって構造
【化５】
0004919567.tif 000122
の二環を形成し、
ここで
各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ1を表し、そして
Ｔ3はＳ、Ｏ、ＣＨ2、またはＮＲ3を表し、
ただし、Ｔ3がＯまたはＳである場合には、少なくとも１個のＴ2がＣＨまたはＣＧ1である、
請求項１の化合物。
【請求項３】
請求項１の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１の化合物を有効成分として含んでなる、異常な脈管形成または過剰透過性過程により特徴づけられる症状のある哺乳動物における該症状を処置するための薬剤。
【請求項５】
該症状が腫瘍成長、糖尿病性網膜症を包含する網膜症、虚血性レチナール−静脈閉塞、未熟児網膜症、および年令−関連性黄斑変性、慢性関節リューマチ、乾癬、または水泡性類天然疱瘡、多形紅斑、およびヘルペス状皮膚炎を包含する表皮下水泡生成に関連する水泡性障害である請求項４の薬剤。
【請求項６】
一般化された構造式
【化６】
0004919567.tif 000123
［式中、
Ｒ1およびＲ2は
i）一緒になって構造
【化７】
0004919567.tif 000124
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介してなされ、或いは
ii）一緒になって２個のＴ2部分および１個のＴ3部分を含有する架橋を形成し、該架橋は、それが結合している環と一緒になって、構造
【化８】
0004919567.tif 000125
の二環を形成し、
ここで
各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ1を表し、そして
Ｔ3はＳ、Ｏ、ＣＲ4Ｇ1、Ｃ(Ｒ4)2、またはＮＲ3を表し、
そしてここで
ｍは０または１であり、そして
Ｇ1は
・ハロゲン、
・（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
・ハロゲン−置換された（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
・ヒドロキシ−置換された（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
・−ＯＲ6、
・ハロゲン化された（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、
・−ＣＯＲ6、
・−ＣＯ2Ｒ6、
・−ＣＯＮ(Ｒ6)2、
・−ＣＨ2ＯＲ3、および
・−ＯＣＯＮ(Ｒ6)2
よりなる群から独立して選択される置換基であり、
Ｒ3はＨまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、
Ｒ6は
・Ｈ、および
・（Ｃ1−Ｃ5）アルキル
よりなる群から独立して選択され、
Ｒ4はＨ、ハロゲン、または（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、
ｐは０、１、または２であり、
ＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ3よりなる群から選択され、
Ｙは
・（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン、
・−Ｏ−、
・−Ｓ−、
・−ＮＨ−、および
・−Ｏ−ＣＨ2−
よりなる群から選択され、
ＺはＮまたはＣＲ4であり、
ｑは１であり、
Ｇ3は
・（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
・−ＣＨ2ＯＲ3、
・−ＣＯＮ(Ｒ6)2、
・−ＣＯＮ（Ｒ6）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｎ（Ｒ3）2、
・−ＣＯＮ（Ｒ6）−シクロプロピル、
・−ＣＯＮ（Ｒ6）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−ＯＨ、および
・構造Ｔ2＝Ｔ2−Ｔ3の２価の架橋
（ここで
各Ｔ2は独立してＮまたはＣＨを表し、そして
Ｔ3はＳ、Ｏ、またはＮＲ3を表し、
そして
末端Ｔ2はＬと結合され、そしてＴ3はＤと結合されて、５−員の縮合環を形成する）
よりなる群から選択される１価または２価の部分であり、
ＡおよびＤはＣＨであり、
ＢおよびＥはＣＨであり、
ＬはＣＨであり、
ただし、生ずるフェニル環はＧ3置換基として構造Ｔ2＝Ｔ2−Ｔ3の該２価の架橋（ここで、各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ1を表し、そしてＴ3はＳ、Ｏ、ＣＲ4Ｇ1、Ｃ（Ｒ4）2またはＮＲ3を表す）を有し、
Ｊは
・フェニル、および
・ピリジル
よりなる群から選択される環であり、
ｑ′は環Ｊ上の置換基Ｇ4の数でありそして０、１、２、３または４であり、そして
Ｇ4は
・−Ｎ(Ｒ6)2、
・−ＮＲ3ＣＯＲ6、
・ハロゲン、
・（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
・ハロゲン−置換された（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
・−ＯＲ6、
・ハロゲン化された（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、および
・環Ｊに連結されそして環Ｊの隣接位置を連結する縮合環−形成性の２価の架橋よりなる群から選択される１価または２価の部分であり、
該架橋は構造：
ａ）
【化９】
0004919567.tif 000126
（ここで
各Ｔ2は独立してＮまたはＣＨを表し、
Ｔ3はＳ、Ｏ、Ｃ(Ｒ4)2、またはＮＲ3を表し、
Ｇ4′は（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ2およびＴ3を介してなされる）、
ｂ）
【化１０】
0004919567.tif 000127
（ここで
各Ｔ5およびＴ6は独立してＯ、Ｓ、またはＣ(Ｒ4)2を表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子はＴ5を介してなされ、
ただし、
i）Ｔ5およびＴ6原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子ＯまたはＳを含有でき、そして
ii）Ｔ5およびＴ6原子を含んでなる架橋において、１個のＴ5基および１個のＴ6基がＯ原子であるか、または２個のＴ6基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子により分離される）
を有し、
Ｇ4が結合−(ＣＲ42)p−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、且つＸがＮＲ3であり、ここでＲ3がアルキル置換基である場合には、Ｇ4およびＸ上のアルキル置換基Ｒ3は結合して構造−(ＣＨ2)p′−（ここでｐ′は２または３であり、ただし、ｐおよびｐ′の合計は２または３である）の架橋を形成して、５または６員の窒素−含有環を形成することができ、
そしてさらに条件として、
−Ｇ1、Ｇ3、およびＧ4において、２個の基Ｒ6が各々アルキルであり且つ同一Ｎ原子上にある場合には、それらは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ3により結合されて５−７個の環原子のＮ−含有複素環を形成することができ、そして
−アルキル基がＯ、Ｓ、またはＮに結合され、且つヒドロキシル置換基を有する場合には、該ヒドロキシル置換基はアルキル基が結合されているＯ、Ｓ、またはＮから少なくとも２個の炭素原子により分離される］
を有する化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＬ並びに構造Ｔ2＝Ｔ2−Ｔ3の２価の架橋を含んでなる環において、該架橋の末端Ｔ2がＮを表しそしてＴ3単位がＳ、Ｏ、またはＮＲ3を表す請求項６の化合物。
【請求項８】
請求項６の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９】
請求項６の化合物を有効成分として含んでなる、異常な脈管形成または過剰透過性過程により特徴づけられる症状のある哺乳動物における該症状を処置するための薬剤。
【請求項１０】
該症状が腫瘍成長、糖尿病性網膜症を包含する網膜症、虚血性レチナール−静脈閉塞、未熟児網膜症、および年令−関連性黄斑変性、慢性関節リューマチ、乾癬、または水泡性類天然疱瘡、多形紅斑、およびヘルペス状皮膚炎を包含する表皮下水泡生成に関連する水泡性障害である請求項９の薬剤。
【請求項１１】
一般化された構造式
【化１１】
0004919567.tif 000128
［式中、
Ｒ1およびＲ2は
i）一緒になって構造
【化１２】
0004919567.tif 000129
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介してなされ、或いは
ii）一緒になって２個のＴ2部分および１個のＴ3部分を含有する架橋を形成し、該架橋は、それが結合している環と一緒になって、構造
【化１３】
0004919567.tif 000130
の二環を形成し、
ここで
各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ1を表し、そして
Ｔ3はＳ、Ｏ、ＣＲ4Ｇ1、Ｃ(Ｒ4)2、またはＮＲ3を表し、
そしてここで
ｍは０または１であり、そして
Ｇ1は
・ハロゲン、
・（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
・ハロゲン−置換された（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
・・ヒドロキシ−置換された（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
・−ＯＲ6、
・ハロゲン化された（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、
・−ＣＯＲ6、
・−ＣＯ2Ｒ6、
・−ＣＯＮ(Ｒ6)2、
・−ＣＨ2ＯＲ3、および
・−ＯＣＯＮ(Ｒ6)2
よりなる群から独立して選択される置換基であり、
Ｒ3はＨまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、
Ｒ6は
・Ｈ、および
・（Ｃ1−Ｃ5）アルキル
よりなる群から独立して選択され、
Ｒ4はＨ、ハロゲン、または（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、
ｐは０、１、または２であり、
ＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ3よりなる群から選択され、
Ｙは
・（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン、
・−ＣＨ2−Ｏ−、
・−Ｏ−、
・−Ｓ−、
・−ＮＨ−、および
・−Ｏ−ＣＨ2−
よりなる群から選択され、
ＺはＣＲ4であり、
ｑは１または２であり、
Ｇ3は
・−ＣＨ2ＯＲ3、
・−ＣＯＮ(Ｒ6)2、
・−ＣＯＮ（Ｒ6）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｎ（Ｒ3）2、
・−ＣＯＮ（Ｒ6）−シクロプロピル、
・−ＣＯＮ（Ｒ6）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−ＯＨ、および
・構造Ｔ2＝Ｔ2−Ｔ3の２価の架橋
（ここで
各Ｔ2は独立してＮまたはＣＨを表し、そして
Ｔ3はＳ、Ｏ、またはＮＲ3を表し、ここで
末端Ｔ2はＬに結合され、そしてＴ3はＤに結合されて、５−員の縮合環を形成する）
よりなる群から選択される１価または２価の部分であり、
ＡおよびＤは独立してＮまたはＣＨを表し、
ＢおよびＥは独立してＮまたはＣＨを表し、
ＬはＮまたはＣＨを表し、
ただし、
ａ）Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＬを含有する環中のＮ原子の総数は０または１であり、そして
ｂ）ＬがＣＨを表し且つＧ3が１価の置換基を表す場合には、ＡおよびＤの少なくとも１個はＮ原子であり、そして
ｃ）ＬがＣＨを表し且つＧ3が構造Ｔ2＝Ｔ2−Ｔ3の２価の架橋を表す場合には、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥはそれぞれＣＨであり、
Ｊは
・フェニル、および
・ピリジル
よりなる群から選択される環であり、
ｑ′は環Ｊ上の置換基Ｇ4の数でありそして０、１、２、３または４であり、そして
Ｇ4は
・−Ｎ(Ｒ6)2、
・−ＮＲ3ＣＯＲ6、
・ハロゲン、
・（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
・ハロゲン−置換された（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
・−ＯＲ6、
・ハロゲン化された（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、
・−Ｏ−ピリジル、
・−Ｏ−（フェニル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、および
・環Ｊに連結されそして環Ｊの隣接位置を連結する縮合環−形成性の２価の架橋よりなる群から選択される１価または２価の部分であり、
該架橋は構造：
ａ）
【化１４】
0004919567.tif 000131
（ここで
各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ4′を表し、
Ｔ3はＳ、Ｏ、Ｃ(Ｒ4)2、またはＮＲ3を表し、ここで
Ｇ4′は（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ2およびＴ3を介してなされる）、
ｂ）
【化１５】
0004919567.tif 000132
（ここで
各Ｔ5およびＴ6は独立してＯ、Ｓ、またはＣ(Ｒ4)2を表し、そして
環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ5を介してなされ、
ただし、
i）Ｔ5およびＴ6原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子ＯまたはＳを含有でき、そして
ii）Ｔ5およびＴ6原子を含んでなる架橋において、１個のＴ5基および１個のＴ6基がＯ原子であるか、または２個のＴ6基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子により分離される）
を有し、
Ｇ4が結合−(ＣＲ42)p−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、且つＸがＮＲ3であり、ここでＲ3がアルキル置換基である場合には、Ｇ4およびＸ上のアルキル置換基Ｒ3は結合して構造−(ＣＨ2)p′−（ここでｐ′は２または３であり、ただし、ｐおよびｐ′の合計は２または３である）の架橋を形成して、５または６員の窒素−含有環を形成することができ、
そしてさらに条件として、
−Ｇ1、Ｇ3、およびＧ4において、２個の基Ｒ6が各々アルキルであり且つ同一Ｎ原子上にある場合には、それらは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ3により結合されて５−７個の環原子のＮ−含有複素環を形成することができ、そして
−アルキル基がＯ、Ｓ、またはＮに結合され、且つヒドロキシル置換基を有する場合には、該ヒドロキシル置換基はアルキル基が結合されているＯ、Ｓ、またはＮから少なくとも２個の炭素原子により分離される］
を有する化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｒ4がＨである請求項１１の化合物。
【請求項１３】
請求項１１の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１１の化合物を有効成分として含んでなる、異常な脈管形成または過剰透過性過程により特徴づけられる症状のある哺乳動物における該症状を処置するための薬剤。
【請求項１５】
該症状が腫瘍成長、糖尿病性網膜症を包含する網膜症、虚血性レチナール−静脈閉塞、未熟児網膜症、および年令−関連性黄斑変性、慢性関節リューマチ、乾癬、または水泡性類天然疱瘡、多形紅斑、およびヘルペス状皮膚炎を包含する表皮下水泡生成に関連する水泡性障害である請求項１４の薬剤。
【請求項１６】
下記一覧表に示す化合物よりなる群から選択される化合物。
【表１】
0004919567.tif 000133
【表２】
0004919567.tif 000134
【表３】
0004919567.tif 000135
【表４】
0004919567.tif 000136
【表５】
0004919567.tif 000137
【表６】
0004919567.tif 000138
【発明の詳細な説明】
【０００１】
分野：
本出願は小さい分子の複素環式薬剤、そしてより特に、脈管形成抑制活性を有する置換されたピリジン類およびピリダジン類に関する。
背景：
血管形成は内皮細胞前駆体すなわち血管芽細胞からの血管の新規な生成を包含する。胚内の最初の血管構造は血管形成により形成される。血管形成は現存する血管からの毛管の発生を包含し、そしてそれにより例えば脳および腎臓の如き器官が血管形成される原理機構である。血管形成は胚発生に限定されるが、脈管形成は成体において、例えば妊娠中、女性周期、または創傷治癒、において起きうる。
【０００２】
胚発生および一部の脈管形成−依存性疾病の両者における脈管形成および血管形成の１つの主要な調節剤は血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ、血管透過性因子ＶＰＦとも称する）である。ＶＥＧＦは二者択一的ｍＲＮＡスプライシングから生じそしてホモ二量体形態で存在するマイトジェンイソ形態の族を代表する。ＶＥＧＦ ＫＤＲ受容体は血管内皮細胞に対して非常に特異的である（論評に関しては、Farrata et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9 参照）。
【０００３】
ＶＥＧＦ発現は低酸素症により（Shweiki t al. Nature 1992, 359, 843）、並びに種々のサイトカイン類および成長因子、例えばインターロイキン−１、インターロイキン−６、表皮成長因子および変態成長因子−αおよび−βにより発現される。
【０００４】
現在までに、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ族の構成員が３種の膜内外受容体チロシンキナーゼ類（Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995, 129, 895）、ＶＥＧＦ受容体−１（ｆｌｔ−１（ｆｍｓ−類似チロシンキナーゼ−１）としても知られる）、ＶＥＧＦＲ−２（キナーゼ挿入領域含有受容体（ＫＤＲ）として知られる、ＫＤＲのネズミ同族体は胎児肝臓キナーゼ−１（ｆｌｋ−１）として知られる）、およびＶＥＧＦＲ−３（ｆｌｔ−４としても知られる）の１種もしくはそれ以上と結合することが報告された。ＫＤＲおよびｆｌｔ−１は異なる信号形質導入性質を有することが示された（Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135）。それ故、ＫＤＲは健全な細胞内では強い配位子−依存性チロシンホスホリル化を受けるが、ｆｌｔ−１はより弱い反応を示す。それ故、ＫＤＲに対する結合はＶＥＧＦに媒介される生物学的反応の全範囲の誘発に関する不可欠な条件である。
【０００５】
インビボで、ＶＥＧＦは血管形成において中心的な役割を演じ、そして脈管形成および血管の透過性化を誘発する。失調したＶＥＧＦ発現は異常な脈管形成および／または過剰透過性過程により特徴づけられる多くの疾病の発生に寄与する。ＶＥＧＦが媒介する信号形質導入カスケードの調整は従って異常な脈管形成および／または過剰透過性過程の有用な制御方式を提供するであろう。
【０００６】
脈管形成は約１−２ｍｍを越える腫瘍の成長のための絶対的な予備条件とみなされる。酸素および栄養分はこの限度より小さい腫瘍中の細胞に拡散により供給されるかもしれない。しかしながら、全ての腫瘍はそれがある寸法に達した後の連続的な成長のための脈管形成に依存する。腫瘍の低酸素領域内の腫瘍発生細胞はＶＥＧＦ生成の刺激により応答し、それが休止内皮細胞の活性化を誘発して新たな血管形成を刺激する。（Shweiki et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1995, 92, 768）。さらに、脈管形成のない腫瘍領域におけるＶ生成はｒａｓ信号形質導入経路により進行するかもしれない（Grugel et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak et al. Cancer Res. 1995, 55, 4574）。その部位でのハイブリッド形成研究はＶＥＧＦ ｍＲＮＡが肺（Mattern et al. Br. J. Cancer 1996, 73, 931）、甲状腺（Viglietto et al. Oncogene 1995, 11, 1569）、乳房（Brown et al. Human Pathol. 1995, 26, 86）、胃腸管（Brown et al. Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki et al. Cancer Res. 1996, 56, 3004）、腎臓および膀胱（Brown et al. Am. J. Pathol. 1993, 1431, 1255）、卵巣（Olson et al. Cancer Res. 1994, 54, 1255）、および頸（Guidi et al. J. Nat'l Cancer Inst. 1995, 87, 12137）癌、並びに血管肉腫（Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859）および数種の頭蓋内腫瘍（Plate et al. Nature 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153）を包含する多種の人間の腫瘍中で強く失調させることを示した。ＫＤＲに対するモノクローン抗体の中和が腫瘍脈管形成を妨げるのに有効であることが示された（Kim et al. Nature 1993, 362, 841; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315）。
【０００７】
例えば極端な低酸素症の症状における、ＶＥＧＦの過剰発現が細胞内脈管形成を引き起こし、血管の過剰増殖をもたらし、いつかは失明を引き起こしうる。そのような結末のカスケードは糖尿病性網膜症を包含する多数の網膜症、虚血レチナール−静脈閉塞、未熟児網膜症（Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638）、および年令−関連性黄斑変性（ＡＭＤ、Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855 参照）に関して観察された。
【０００８】
慢性関節リューマチ（ＲＡ）では、血管パンヌスの内方成長は脈管形成因子の生成により媒介されうる。免疫反応性ＶＥＧＦの水準はＲＡ患者の滑液中では高いが、変形性関節症の他の形態の関節炎のある患者の滑液中では低い（Koch et al. J. Immunol. 1994, 152, 4149）。脈管形成抑制剤ＡＧＭ−１７０がラットのコラーゲン関節炎モデルにおいて関節の新血管形成を防止したことが示された（Peacock et al J. Exper. Med. 1992, 175, 1135）。
【０００９】
増加したＶＥＧＦ発現が乾癬皮膚、並びに表皮下水泡生成、例えば水泡性類天然疱瘡、多形紅斑、およびヘルペス状皮膚炎に関連する水泡性障害においても示された（Brown et al. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744）。
【００１０】
ＫＤＲ信号形質導入の抑制がＶＥＧＦが媒介する脈管形成および透過性化の抑制をもたらすため、ＫＤＲ抑制剤が以上で挙げられた疾病を包含する異常な脈管形成および／または過剰透過性過程により特徴づけられる疾病の処置において有用であろう。
【００１１】
本出願のものと構造が同様であるフタラジン類および他の縮合ピリダジン類の例は下記の特許または特許出願に開示されている：ＷＯ９８３５９５８（ノバルチス(Novartis)）、ＵＳ５,８４９,７４１、ＵＳ３,７５３,９８８、ＵＳ３,４７８,０２８およびＪＰ０３１０６８７５。フタラジン類に関する他の参考文献は El-Feky, S.A., Bayoumy, B.E., and Abd El-Sami, Z.K., Egypt. J. Chem. (1991), Volume Date 1990, 33(2), 189-197; Duhault, J., Gonnard, P., and Fenard, S., Bull. Soc. Chim. Biol., (1967), 49(2), 177-190; および Holava, H.M. and Jr, Partyka, R.A., J. Med. Chem., (1969), 12, 555-556 である。本発明の化合物は上記の参考文献の各々に記載されたものとは区別され、そしてノバルチスの公報だけがそのような化合物を脈管形成の抑制剤として記載している。
【００１２】
以上で説明したように、脈管形成を抑制する化合物は種々の医学的症状の処置における用途を有し、従って望ましい。そのような物質が本出願の主題である。
要旨：
最も広義では、本発明は合計３組の化学的化合物、またはそれらの製薬学的に許容可能な塩類もしくはプロドラッグ類に関し、各組は他のものと範囲で重複する。３組の化合物の各々における化合物に対する一般化された構造式は同じであるが、各組における一般構造が含んでなる数種の基の定義が幾らか異なることに注目すべきである。それ故、定義された組の化学的化合物は互いに異なるが、それらの範囲で重複している。
【００１３】
第一の組の化合物は一般化された構造式
【００１４】
【化２３】
0004919567.tif 000002
【００１５】
［式中、
Ｒ1およびＲ2は一緒になって２個のＴ2部分および１個のＴ3部分を含有する架橋を形成し、該架橋はそれが結合している環と一緒になって構造
【００１６】
【化２４】
0004919567.tif 000003
【００１７】
の二環を形成し、
ここで
各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ1を表し、そして
Ｔ3はＳ、Ｏ、ＣＲ4Ｇ1、Ｃ(Ｒ4)2、またはＮＲ3を表す］
を有する。
【００１８】
上記の構造において、Ｇ1は−Ｎ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯＲ6、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、ハロゲン−置換されたアルキルアミノ、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、シアノ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｓ(Ｏ)Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ6、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ(ＯＨ)２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリルアルキル、−ＯＣＯ2Ｒ3、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリール)、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル)、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯ2Ｒ6、および−ＮＲ3ＣＯＮ(Ｒ6)2よりなる群から独立して選択される置換基である。
【００１９】
基Ｒ3はＨまたは低級アルキルである。Ｒ6はＨ、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいアリール低級アルキル、低級アルキル−Ｎ(Ｒ3)2、および低級アルキル−ＯＨよりなる群から独立して選択される。
【００２０】
一般化された構造式（Ｉ）において、Ｒ4はＨ、ハロゲン、または低級アルキルである。下付き文字ｐは０、１、または２であり、そしてＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ3よりなる群から選択される。
【００２１】
結合部分Ｙは低級アルキレン、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−ＳＣＨ2−、−Ｓ(Ｏ)ＣＨ2−、−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ(Ｏ)−、−ＣＨ2Ｓ(Ｏ)2、−(ＣＲ42)n−Ｓ(Ｏ)p−(５−員のヘテロアリール)−(ＣＲ42)s−、および−(ＣＲ42)n−Ｃ(Ｇ2)(Ｒ4)−(ＣＲ42)s−よりなる群から選択される。後者の２つの結合基Ｙにおいて、ｎおよびｓは各々独立して０または１−２の整数である。置換基Ｇ2は−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ3、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、および−ＣＨ2Ｎ(Ｒ6)2よりなる群から選択される。
【００２２】
ＺはＣＲ4またはＮを表す。
【００２３】
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＬを含有する環に関すると、環上の可能な置換基Ｇ3の数は下付き文字ｑにより示され、それは０、１、または２である。
【００２４】
置換基部分Ｇ3は低級アルキル、−ＮＲ3ＣＯＲ6、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｓ(Ｏ)Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−ＯＣＯＲ6、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ6)2、−ＮＯ2、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリール)、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル)、−ＯＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯ2Ｒ6、−ＮＲ3ＣＯＮ(Ｒ6)2、および構造Ｔ2＝Ｔ2−Ｔ3の２価の架橋よりなる群から選択される１価または２価の部分である。この２価の架橋において、各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ3′を表し、そしてＴ3はＳ、Ｏ、ＣＲ4Ｇ3′、Ｃ(Ｒ4)2、またはＮＲ3を表す。Ｇ3′は１価である以上で定義した部分Ｇ3のいずれかを表し、そして架橋の末端Ｔ2はＬと結合され、そしてＴ3はＤと結合されて、５−員の縮合環を形成する。
【００２５】
一般化された構造式（Ｉ）で左側に示される環において、ＡおよびＤは独立してＮまたはＣＨを表し、ＢおよびＥは独立してＮまたはＣＨを表し、そしてＬはＮまたはＣＨを表し、ただし、ａ）Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＬを含有する環中のＮ原子の総数は０、１、２、または３であり、そしてｂ）ＬがＣＨを表し且つｑ＝０又はＧ3が１価の置換基である場合には、ＡおよびＤの少なくとも１個はＮ原子であり、そしてｃ）ＬがＣＨを表し且つＧ3が構造Ｔ2＝Ｔ2−Ｔ3の２価の架橋である場合には、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥもＣＨである。
【００２６】
Ｊはアリール、ピリジル、およびシクロアルキルよりなる群から選択される環である。下付き文字ｑ′は環Ｊ上の置換基Ｇ4の数でありそして０、１、２、３、４、または５である。
【００２７】
環Ｊ上の可能な置換基Ｇ4は−Ｎ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯＲ6、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、ハロゲン−置換されたアルキルアミノ、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、シアノ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｓ(Ｏ)Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ6、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ(ＯＨ)２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、−ＯＣＯ2Ｒ3、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリール)、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル)、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯ2Ｒ6、−ＮＲ3ＣＯＮ(Ｒ6)2、および環Ｊに連結されそして環Ｊの隣接位置を連結する縮合環−形成性の２価の架橋よりなる群から選択される１価または２価の部分であり、該架橋は構造：
ａ）
【００２８】
【化２５】
0004919567.tif 000004
【００２９】
（ここで各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ4′を表し、Ｔ3はＳ、Ｏ、ＣＲ4Ｇ4′、Ｃ(Ｒ4)2、またはＮＲ3を表し、Ｇ4′は１価である以上で定義した部分Ｇ4のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ2およびＴ3を介してなされる）、
ｂ）
【００３０】
【化２６】
0004919567.tif 000005
【００３１】
（ここで各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ4′を表し、Ｇ4′は１価である以上で定義した部分Ｇ4のいずれかを表し、ただし、最大２個の架橋原子Ｔ2はＮであってよく、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ2を介してなされる）、および
ｃ）
【００３２】
【化２７】
0004919567.tif 000006
【００３３】
（ここで各Ｔ4、Ｔ5、およびＴ6は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ4Ｇ4′、Ｃ(Ｒ4)2、またはＮＲ3を表し、Ｇ4′は１価である以上で定義した部分Ｇ4のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ4またはＴ5を介してなされ、条件として、
ｉ）１個のＴ4がＯ、Ｓ、またはＮＲ3である場合には、他のＴ4はＣＲ4Ｇ4′またはＣ(Ｒ4)2であり、
ii）Ｔ5およびＴ6原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有でき、そして
iii）Ｔ5およびＴ6原子を含んでなる架橋において、１個のＴ5基および１個のＴ6基がＯ原子であるか、または２個のＴ6基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子により分離される）
を有する。
【００３４】
Ｇ4が結合−(ＣＲ42)p−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、且つＸがＮＲ3であり、ここでＲ3がアルキル置換基である場合には、Ｇ4およびＸ上のアルキル置換基Ｒ3は結合して構造−(ＣＨ2)p′−（ここでｐ′は２、３、または４であり、ただし、ｐおよびｐ′の合計は２、３、または４である）の架橋を形成して、５、６、または７員の窒素−含有環を形成することができる。
【００３５】
さらなる条件は、１）Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、およびＧ4において、２個の基Ｒ3またはＲ6が各々アルキルであり且つ同一Ｎ原子上にある場合には、それらは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ3により結合されて５−７個の環原子のＮ−含有複素環を形成することができ、そして２）アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環が場合により置換されていてもよい場合には、その環はアミノ、モノ−低級アルキル−置換されたアミノ、ジ−低級アルキル−置換されたアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ2Ｒ3、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＯＣＯ2Ｒ3、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＯＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯＮ(Ｒ6)2、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、およびシアノよりなる群から独立して選択される５個までの置換基を有していてもよく、そして３）アルキル基がＯ、Ｓ、またはＮに結合され、且つヒドロキシル置換基を有する場合には、該ヒドロキシル置換基はアルキル基が結合されているＯ、Ｓ、またはＮから少なくとも２個の炭素原子により分離される。
【００３６】
第二の組の化合物は一般化された構造式
【００３７】
【化２８】
0004919567.tif 000007
【００３８】
［式中、
Ｒ1およびＲ2は
ｉ）独立してＨまたは低級アルキルを表し、
ii）一緒になって構造
【００３９】
【化２９】
0004919567.tif 000008
【００４０】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介してなされ、
iii）一緒になって構造
【００４１】
【化３０】
0004919567.tif 000009
【００４２】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介してなされ、
iv）一緒になって構造
【００４３】
【化３１】
0004919567.tif 000010
【００４４】
の架橋を形成し、ここで１個もしくは２個の環員Ｔ1はＮでありそして他のものはＣＨまたはＣＧ1であり、そして結合は末端炭素原子を介してなされ、或いはｖ）一緒になって２個のＴ2部分および１個のＴ3部分を含有する架橋を形成し、該架橋は、それが結合している環と一緒になって、構造
【００４５】
【化３２】
0004919567.tif 000011
【００４６】
の二環を形成し、
ここで
各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ1を表し、
Ｔ3はＳ、Ｏ、ＣＲ4Ｇ1、Ｃ(Ｒ4)2、またはＮＲ3を表す］
を有する。
【００４７】
上記の架橋結合において、下付き文字ｍは０または１−４の整数であり、生ずる縮合環が場合により４個までの置換基Ｇ1を有していてよいことを示す。
【００４８】
Ｇ1は−Ｎ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯＲ6、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、ハロゲン−置換されたアルキルアミノ、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、シアノ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｓ(Ｏ)Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ6、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ(ＯＨ)２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリルアルキル、−ＯＣＯ2Ｒ3、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリール)、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル)、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯ2Ｒ6、および−ＮＲ3ＣＯＮ(Ｒ6)2よりなる群から独立して選択される置換基である。
【００４９】
基Ｒ3はＨまたは低級アルキルである。Ｒ6はＨ、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリール低級アルキル、低級アルキル−Ｎ(Ｒ3)2、および低級アルキル−ＯＨ
よりなる群から独立して選択される。
【００５０】
一般化された構造式（Ｉ）において、Ｒ4はＨ、ハロゲン、または低級アルキルであり、下付き文字ｐは０、１、または２であり、そしてＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ3よりなる群から選択される。
【００５１】
結合部分Ｙは低級アルキレン、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−ＳＣＨ2−、−Ｓ(Ｏ)ＣＨ2−、−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ(Ｏ)−、−ＣＨ2Ｓ(Ｏ)2−、−(ＣＲ42)n−Ｓ(Ｏ)p−(５−員のヘテロアリール)−(ＣＲ42)s−、および−(ＣＲ42)n−Ｃ(Ｇ2)(Ｒ4)−(ＣＲ42)s−よりなる群から選択される。後者の２つの結合基Ｙにおいて、下付き文字ｎおよびｓは各々独立して０または１−２の整数である。Ｇ2は−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ3、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、および−ＣＨ2Ｎ(Ｒ6)2よりなる群から選択される。
【００５２】
ＺはＮまたはＣＲ4を表す。
【００５３】
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＬを含有する環に関すると、環上の可能な置換基Ｇ3の数は下付き文字ｑにより示され、それは１または２である。
【００５４】
置換基Ｇ3は低級アルキル、−ＮＲ3ＣＯＲ6、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｓ(Ｏ)Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−ＯＣＯＲ6、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ6)2、−ＮＯ2、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリール)、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル)、−ＯＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯ2Ｒ6、−ＮＲ3ＣＯＮ(Ｒ6)2、および構造Ｔ2＝Ｔ2−Ｔ3の２価の架橋よりなる群から選択される１価または２価の部分である。この２価の架橋において、各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ3′を表し、そしてＴ3はＳ、Ｏ、ＣＲ4Ｇ3′、Ｃ(Ｒ4)2、またはＮＲ3を表す。Ｇ3′は１価である以上で定義した部分Ｇ3のいずれかを表し、そして末端Ｔ2はＬと結合され、そしてＴ3はＤと結合されて、５−員の縮合環を形成する。
【００５５】
一般化された構造式（Ｉ）で左側に示される環において、ＡおよびＤは独立してＣＨを表し、ＢおよびＥは独立してＣＨを表し、そしてＬはＣＨであり、条件として、生ずるフェニル環はＧ3置換基として構造Ｔ2＝Ｔ2−Ｔ3の該２価の架橋を有する。
【００５６】
Ｊはアリール、ピリジル、およびシクロアルキルよりなる群から選択される環である。下付き文字ｑ′は環Ｊ上の置換基Ｇ4の数を表しそして０、１、２、３、４、または５である。
【００５７】
Ｇ4は−Ｎ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯＲ6、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、ハロゲン−置換されたアルキルアミノ、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、シアノ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｓ(Ｏ)Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ6、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ(ＯＨ)２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、−ＯＣＯ2Ｒ3、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリール)、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル)、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯ2Ｒ6、−ＮＲ3ＣＯＮ(Ｒ6)2、および環Ｊに連結されそして環Ｊの隣接位置を連結する縮合環−形成性の２価の架橋よりなる群から選択される１価または２価の部分であり、該架橋は構造：
ａ）
【００５８】
【化３３】
0004919567.tif 000012
【００５９】
（ここで各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ4′を表し、Ｇ4′は１価である以上で定義した部分Ｇ4のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ2およびＴ3を介してなされる）、
ｂ）
【００６０】
【化３４】
0004919567.tif 000013
【００６１】
（ここで各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ4′を表し、Ｔ3はＳ、Ｏ、ＣＲ4Ｇ4′、Ｃ(Ｒ4)2、またはＮＲ3を表し、Ｇ4′は１価である以上で定義した部分Ｇ4のいずれかを表し、条件として、最大２個の架橋原子Ｔ2はＮであってよく、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ2を介してなされる）、および
ｃ）
【００６２】
【化３５】
0004919567.tif 000014
【００６３】
（ここで各Ｔ4、Ｔ5、およびＴ6は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ4Ｇ4′、Ｃ(Ｒ4)2、またはＮＲ3を表し、Ｇ4′は１価である以上で定義した部分Ｇ4のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ4またはＴ5を介してなされ、ただし、
ｉ）１個のＴ4がＯ、Ｓ、またはＮＲ3である場合には、他のＴ4はＣＲ4Ｇ4′またはＣ(Ｒ4)2であり、
ii）Ｔ5およびＴ6原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有でき、そして
iii）Ｔ5およびＴ6原子を含んでなる架橋において、１個のＴ5基および１個のＴ6基がＯ原子であるか、または２個のＴ6基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子により分離される）を有する。
【００６４】
Ｇ4が結合−(ＣＲ42)p−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、且つＸがＮＲ3であり、ここでＲ3がアルキル置換基である場合には、Ｇ4およびＸ上のアルキル置換基Ｒ3は結合して構造−(ＣＨ2)p′−（ここでｐ′は２、３、または４であり、条件として、ｐおよびｐ′の合計は２、３、または４である）の架橋を形成して、５、６、または７員の窒素−含有環を形成することができる。
【００６５】
別の条件は、１）Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、およびＧ4において、２個の基Ｒ3またはＲ6が各々アルキルであり且つ同一Ｎ原子上にある場合には、それらが結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ3により結合されて５−７個の環原子のＮ−含有複素環を形成することができ、そして２）アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環が場合により置換されていてもよい場合には、その環はアミノ、モノ−低級アルキル−置換されたアミノ、ジ−低級アルキル−置換されたアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ2Ｒ3、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＯＣＯ2Ｒ3、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＯＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯＮ(Ｒ6)2、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、およびシアノよりなる群から独立して選択される５個までの置換基を有していてもよく、そして３）アルキル基がＯ、Ｓ、またはＮに結合され、且つヒドロキシル置換基を有する場合には、該ヒドロキシル置換基はアルキル基が結合されているＯ、Ｓ、またはＮから少なくとも２個の炭素原子により分離される。
【００６６】
第三組の化合物は一般化された構造式
【００６７】
【化３６】
0004919567.tif 000015
【００６８】
［式中、
Ｒ1およびＲ2は
ｉ）独立してＨまたは低級アルキルを表し、
ii）一緒になって構造
【００６９】
【化３７】
0004919567.tif 000016
【００７０】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介してなされ、
iii）一緒になって構造
【００７１】
【化３８】
0004919567.tif 000017
【００７２】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介してなされ、
iv）一緒になって構造
【００７３】
【化３９】
0004919567.tif 000018
【００７４】
の架橋を形成し、ここで１個もしくは２個の環員Ｔ1はＮでありそして他のものはＣＨまたはＣＧ1であり、そして結合は末端炭素原子を介してなされ、或いはｖ）一緒になって２個のＴ2部分および１個のＴ3部分を含有する架橋を形成し、該架橋は、それが結合している環と一緒になって、構造
【００７５】
【化４０】
0004919567.tif 000019
【００７６】
の二環を形成し、
ここで
各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ1を表し、そして
Ｔ3はＳ、Ｏ、ＣＲ4Ｇ1、Ｃ(Ｒ4)2、またはＮＲ3を表す］
を有する。
【００７７】
上記の架橋構造において、下付き文字ｍは０または１−４の整数であり、そして生じた縮合環が場合により４個までの置換基Ｇ1を有することができることを示す。
【００７８】
Ｇ1は−Ｎ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯＲ6、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、ハロゲン−置換されたアルキルアミノ、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、シアノ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｓ(Ｏ)Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ6、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ(ＯＨ)２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリルアルキル、−ＯＣＯ2Ｒ3、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリール)、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル)、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯ2Ｒ6、および−ＮＲ3ＣＯＮ(Ｒ6)2よりなる群から独立して選択される置換基である。
【００７９】
基Ｒ3はＨまたは低級アルキルである。Ｒ6はＨ、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリール低級アルキル、低級アルキル−Ｎ(Ｒ3)2、および低級アルキル−ＯＨ
よりなる群から独立して選択される。
【００８０】
一般化された構造式（Ｉ）においてＲ4はＨ、ハロゲン、または低級アルキルであり、下付き文字ｐは０、１、または２であり、そしてＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ3よりなる群から選択される。
【００８１】
結合部分Ｙは低級アルキレン、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−ＳＣＨ2−、−Ｓ(Ｏ)ＣＨ2−、−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ(Ｏ)−、−ＣＨ2Ｓ(Ｏ)2−、−(ＣＲ42)n−Ｓ(Ｏ)p−(５−員のヘテロアリール)−(ＣＲ42)s−、および−(ＣＲ42)n−Ｃ(Ｇ2)(Ｒ4)−(ＣＲ42)s−よりなる群から選択される。後者の２つの結合基Ｙにおいて、下付き文字ｎおよびｓは各々独立して０または１−２の整数である。Ｇ2は−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ3、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、および−ＣＨ2Ｎ(Ｒ6)2よりなる群から選択される。
【００８２】
ＺはＣＲ4を表す。
【００８３】
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＬを含有する環に関しては、環上の可能な置換基Ｇ3の数は下付き文字ｑにより示され、それは１または２である。
【００８４】
置換基Ｇ3は−ＮＲ3ＣＯＲ6、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｓ(Ｏ)Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−ＯＣＯＲ6、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ6)2、−ＮＯ2、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリール)、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル)、−ＯＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯ2Ｒ6、−ＮＲ3ＣＯＮ(Ｒ6)2、および構造Ｔ2＝Ｔ2−Ｔ3の２価の架橋よりなる群から選択される１価または２価の部分である。この２価の架橋において、各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ3′を表し、そしてＴ3はＳ、Ｏ、ＣＲ4Ｇ3′、Ｃ(Ｒ4)2、またはＮＲ3を表す。Ｇ3′は１価である以上で定義した部分Ｇ3のいずれかを表し、そして末端Ｔ2はＬと結合され、そしてＴ3はＤと結合されて、５−員の縮合環を形成する。
【００８５】
一般化された構造式（Ｉ）で左側に示される環において、ＡおよびＤは独立してＮまたはＣＨを表し、ＢおよびＥは独立してＮまたはＣＨを表し、そしてＬはＮまたはＣＨを表し、ただし、ａ）Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＬを含有する環中のＮ原子の総数は０、１、２、または３であり、そしてｂ）ＬがＣＨを表し且つＧ3が１価の置換基である場合には、ＡおよびＤの少なくとも１個はＮ原子であり、そしてｃ）ＬがＣＨを表し且つＧ3が構造Ｔ2＝Ｔ2−Ｔ3の２価の架橋である場合には、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥもＣＨである。
【００８６】
Ｊはアリール、ピリジル、およびシクロアルキルよりなる群から選択される環である。下付き文字ｑ′は環Ｊ上の置換基Ｇ4の数でありそして０、１、２、３、４、または５である。
【００８７】
Ｇ4は−Ｎ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯＲ6、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、シアノ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、ハロゲン−置換されたアルキルアミノ、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、シアノ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｓ(Ｏ)Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ6、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ(ＯＨ)２、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、場合により置換されていてもよい部分的不飽和ヘテロシクリル、−ＯＣＯ2Ｒ3、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリール)、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル)、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯ2Ｒ6、−ＮＲ3ＣＯＮ(Ｒ6)2、および環Ｊに連結されそして環Ｊの隣接位置を連結する縮合環−形成性の２価の架橋よりなる群から選択される１価または２価の部分であり、該架橋は構造：
ａ）
【００８８】
【化４１】
0004919567.tif 000020
【００８９】
（ここで各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ4′を表し、Ｔ3はＳ、Ｏ、ＣＲ4Ｇ4′、Ｃ(Ｒ4)2、またはＮＲ3を表し、Ｇ4′は１価である以上で定義した部分Ｇ4のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ2およびＴ3を介してなされる）、
ｂ）
【００９０】
【化４２】
0004919567.tif 000021
【００９１】
（ここで各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ4′を表し、Ｇ4′は１価である以上で定義した部分Ｇ4のいずれかを表し、条件として、最大２個の架橋原子Ｔ2はＮであってよく、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ2を介してなされる）、および
ｃ）
【００９２】
【化４３】
0004919567.tif 000022
【００９３】
（ここで各Ｔ4、Ｔ5、およびＴ6は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ4Ｇ4′、Ｃ(Ｒ4)2、またはＮＲ3を表し、Ｇ4′は１価である以上で定義した部分Ｇ4のいずれかを表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ4またはＴ5を介してなされ、ただし、
ｉ）１個のＴ4がＯ、Ｓ、またはＮＲ3である場合には、他のＴ4はＣＲ4Ｇ4′またはＣ(Ｒ4)2であり、
ii）Ｔ5およびＴ6原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有でき、そして
iii）Ｔ5およびＴ6原子を含んでなる架橋において、１個のＴ5基および１個のＴ6基がＯ原子であるか、または２個のＴ6基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子により分離される）
を有する。
【００９４】
Ｇ4が結合−(ＣＲ42)p−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、且つＸがＮＲ3であり、ここでＲ3がアルキル置換基である場合には、Ｇ4およびＸ上のアルキル置換基Ｒ3は結合して構造−(ＣＨ2)p′−（ここでｐ′は２、３、または４であり、条件として、ｐおよびｐ′の合計は２、３、または４である）の架橋を形成して、５、６、または７員の窒素−含有環を形成することができる。
【００９５】
別の条件は、１）Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、およびＧ4において、２個の基Ｒ3またはＲ6が各々アルキルであり且つ同一Ｎ原子上にある場合には、それらは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ3により結合されて５−７個の環原子のＮ−含有複素環を形成することができ、そして２）アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環が場合により置換されていてもよい場合には、その環はアミノ、モノ−低級アルキル−置換されたアミノ、ジ−低級アルキル−置換されたアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ2Ｒ3、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＯＣＯ2Ｒ3、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＯＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯＮ(Ｒ6)2、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、およびシアノよりなる群から独立して選択される５個までの置換基を有していてもよく、そして３）アルキル基がＯ、Ｓ、またはＮに結合され、且つヒドロキシル置換基を有する場合には、該ヒドロキシル置換基はアルキル基が結合されているＯ、Ｓ、またはＮから少なくとも２個の炭素原子により分離される。
【００９６】
これらの化合物の製薬学的に許容可能な塩類並びにこれらの化合物の普遍的に使用されるプロドラッグ類、例えばヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のＯ−アシル誘導体も本発明の範囲内である。
【００９７】
本発明はまた、１種もしくはそれ以上の本発明の化合物、またはそれらの塩類もしくはプロドラッグ類を、製薬学的に許容可能な担体中に含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００９８】
本発明はまた、異常な脈管形成または過剰透過性過程により特徴づけられる症状のある哺乳動物に該症状を処置するために有効な量の本発明の化合物、またはそれらの塩類もしくはプロドラッグ類を投与することを含んでなる、哺乳動物を処置するためのこれらの物質の使用方法にも関する。
詳細な記述：
定義：
接頭辞「低級」は最大７個までの原子、そして特に最大５個までの炭素原子を含む基を示し、当該基は直鎖状であってもまたは単数もしくは複数の分枝鎖状であってもよい。
【００９９】
「アルキル」は最大１２個までの炭素原子を有する炭化水素基であり、それは直鎖状であってもまたは単数もしくは複数の分枝鎖状であってもよい。アルキルは特に低級アルキルである。
【０１００】
複数形が化合物、塩類などのために使用される場合には、これは単一の化合物、塩なども意味する。
【０１０１】
非対称性炭素原子が(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)立体配置中に、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置中に、存在することができる。二重結合または環における置換基がシス−(＝Ｚ−)またはトランス(＝Ｅ−)形態で存在することができる。化合物はそれ故、異性体の混合物としてまたは純粋な異性体として、好ましくはエナンチオマー−純粋ジアステレオマーとしてそして純粋なシス−またはトランス−二重結合を有して存在することができる。
【０１０２】
低級アルキレンＹは直鎖状もしくは分枝鎖状であってよいが好ましくは線状であり、特にメチレン（−ＣＨ2）、エチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2）、トリメチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）またはテトラメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）である。Ｙが低級アルキレンである場合には、それは最も好ましくはメチレンである。
【０１０３】
「アリール」は炭素数６〜１４の芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルを意味する。
【０１０４】
「ハロゲン」は弗素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味するが、特に弗素、塩素、または臭素である。
【０１０５】
「ピリジル」は１−、２−または３−ピリジルを意味するが、特に２−または３−ピリジルである。
【０１０６】
「シクロアルキル」は炭素数３〜１２、好ましくは３〜８、の間の飽和炭素環である。
【０１０７】
「シクロアルケニル」は炭素数３〜１２、好ましくは３〜８、の間であり且つ３個までの二重結合を有する非−反応性の非−芳香族不飽和炭素環を意味する。例えばシクロヘキサジエンのように１つだけの二重結合を欠くことにより芳香族とは異なるシクロアルケニルは道理にかなった薬品物質であるのに充分なほど非−反応性でないために置換基としてのそれらの使用は本発明の範囲内ではないことは当業者には既知である。
【０１０８】
シクロアルキルおよびシクロアルケニル基はそれらがアルキルまたはアルケニル基により置換されるような分枝鎖点を含有することができる。そのような分枝鎖状の環式基の例は３,４−ジメチルシクロペンチル、４−アリルシクロヘキシルまたは３−エチルシクロペンテ−３−エニルである。
【０１０９】
塩類は特に、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物からの、好ましくは有機または無機酸類との、本発明の化合物の製薬学的に許容可能な塩類、例えば、酸付加塩類である。適する無機酸類は、例えば、ハロゲン酸類、例えば塩酸、硫酸、または燐酸である。適する有機酸類は、例えば、カルボン、ホスホン、スルホン、またはスルファミン酸類、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、琥珀酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタール酸、アミノ酸類、例えばグルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギンもしくはＮ−アセチルシステイン、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−もしくは３−グリセロ燐酸である。
【０１１０】
Ｙの定義において、ジラジカル「−(５員のヘテロアリール)−」はＯ、Ｓ、およびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含有する５−員の芳香族複素環を示し、Ｎ原子の数は０−３でありそしてＯおよびＳの数はそれぞれ０−１でありそして硫黄に対して炭素からそして−(ＣＲ42)s−に対してＣまたはＮ原子を介して連結される。そのようなジラジカルの例は
【０１１１】
【化４４】
0004919567.tif 000023
【０１１２】
を包含する。
【０１１３】
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、およびＧ4の定義において、２個の基Ｒ3またはＲ6が１個のＮ上にある場合には、それらは５−７個の原子の複素環中に組み合わされうる。それらが結合するＮを包含するそのような複素環の例は、
【０１１４】
【化４５】
0004919567.tif 000024
【０１１５】
である。
【０１１６】
「ヘテロシクリル」または「複素環」は窒素、酸素、および硫黄群から選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−〜７−員の複素環式系を意味し、それは不飽和であってもまたは完全にもしくは部分的に飽和されていてもよく、そして未置換であるかまたは特に低級アルキル、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、もしくはｔｅｒｔ−ブチルにより置換されている。
【０１１７】
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環が場合により置換されていてもよいと述べられている場合には、その環はアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル−置換されたアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ2Ｒ3、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＯＣＯ2Ｒ3、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＯＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯＮ(Ｒ6)2、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、およびシアノよりなる群から独立して選択される５個までの置換基を有していてもよい。
【０１１８】
Ｙに結合されている環において、環員Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＬがＮまたはＣＨであってよい場合には、場合により存在する置換基Ｇ3は必ず窒素ではなく炭素に結合されること、並びにある炭素が置換基Ｇ3を有する場合には、そのＧ3基はＧ3基の不存在下では炭素が有するであろうＨ原子の代わりである。
【０１１９】
一緒になって第二の縮合環を形成する２個の隣接Ｇ4部分と一緒になった環Ｊの例は、
【０１２０】
【化４６】
0004919567.tif 000025
【０１２１】
である。
【０１２２】
「ヘテロアリール」は合計５〜１０個の間の原子を有する単環式または縮合二環式芳香族系を意味し、それらの原子の１−４個は窒素、酸素、および硫黄を含んでなる群から選択されるヘテロ原子でありそして残りは炭素である。ヘテロアリールは好ましくは合計５または６個の原子を有する単環式系であり、それらの原子の１−３個がヘテロ原子である。
【０１２３】
「アルケニル」は最大１２個までの炭素原子を有する不飽和基を意味し、そして直鎖状であってもまたは単数もしくは複数の分枝鎖状であってもよく且つ３個までの二重結合を含有してよい。アルケニルは特に２個までの二重結合を有する低級アルケニルである。
【０１２４】
「アルカノイル」はアルキルカルボニルを意味し、そして特に低級アルキルカルボニルである。
【０１２５】
ハロゲン化された低級アルキル、ハロゲン化された低級アルコキシおよびハロゲン化された低級アルキルチオは、アルキル部分が部分的にまたは完全にハロゲンで、好ましくは塩素および／または弗素でそして最も好ましくは弗素で、置換された置換基である。そのような置換基の例はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ、ジクロロメチル、フルオロメチルおよびジフルオロメチルである。
【０１２６】
例えば「フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ」のように、置換基が断片の連結として称される場合には、結合点はその連結の最後の部分（この場合にはアミノ）であること並びにその連結の他の断片は互いにそれらが連結中で挙げられた順序で連結されることが理解されよう。それ故、「フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ」の例は、
【０１２７】
【化４７】
0004919567.tif 000026
【０１２８】
である。
【０１２９】
例えば「−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリール)」のように、置換基が最初の部分（典型的には点線として記される）に結合を有する断片の連結として称される場合には、結合点はこの断片の最初の原子（この場合にはＳすなわち硫黄）に対してであること並びにその連結の他の断片は互いにそれらが連結中で挙げられた順序で連結されることが理解されよう。それ故、「−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル)」の例は、
【０１３０】
【化４８】
0004919567.tif 000027
【０１３１】
である。
【０１３２】
結合基Ｙの変種の各々の最も左側の部分がＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＬを含有する環に結合されること並びに結合基の最も右側の部分が一般化された式のピリダジン断片に結合されることは理解すべきである。それ故、結合基「−ＣＨ2−Ｏ−」または結合基「−Ｏ−ＣＨ2−」の使用例は下記の本発明の化合物に代表される：
【０１３３】
【化４９】
0004919567.tif 000028
【０１３４】
一般化された構造式（Ｉ）において、好ましいおよび最も好ましい基は下記の通りである。
【０１３５】
Ｒ1およびＲ2は好ましくは、
ｉ）一緒になって構造
【０１３６】
【化５０】
0004919567.tif 000029
【０１３７】
の架橋を形成し、ここで結合は末端炭素原子を介してなされ、或いは
ii）一緒になって構造
【０１３８】
【化５１】
0004919567.tif 000030
【０１３９】
の架橋を形成し、ここで環員Ｔ1の１個はＮでありそして他のものはＣＨであり、そして結合は末端炭素原子を介してなされ、或いは
iii）一緒になって２個のＴ2部分および１個のＴ3部分を含有する架橋を形成し、該架橋は、それが結合している環と一緒になって、構造
【０１４０】
【化５２】
0004919567.tif 000031
【０１４１】
の二環を形成し、
ここで
各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ1を表し、
Ｔ3はＳ、Ｏ、ＣＨ2、またはＮＲ3を表し、そして
条件としてＴ3がＯまたはＳである場合には、少なくとも１個のＴ2はＣＨまたはＣＧ1である。
【０１４２】
最も好ましくは、基Ｇ1は架橋の非−末端原子上にある。最も好ましくは、iii）中の架橋において、末端Ｔ2はＮまたはＣＨであり、非−末端Ｔ2はＣＨまたはＣＧ1であり、そしてＴ3はＳまたはＯである。
【０１４３】
下付き文字ｍは好ましくは０または１−２の整数であり、そして置換基Ｇ1は好ましくは−Ｎ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯＲ6、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｓ(Ｏ)Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ6、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＮＯ2、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、および−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル)よりなる群から独立して選択される。最も好ましくは、ｍは０であり、そしてＧ1は−Ｎ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯＲ6、ハロゲン、−ＯＲ6（ここでＲ6は低級アルキルを表す）、−ＮＯ2、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシよりなる群から独立して選択される置換基である。
【０１４４】
Ｒ6がアルキル基である場合には、それは好ましくは低級アルキルである。基Ｒ4は好ましくはＨであり、ｐは好ましくは０または１であり、そしてＸは好ましくはＮＲ3である。
【０１４５】
結合部分Ｙにおいて、下付き文字ｎおよびｓは好ましくは０または１、最も好ましくは０である。好ましくは、Ｙは低級アルキレン、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−(ＣＲ42)n−Ｓ(Ｏ)p−(５−員のヘテロアリール)−(ＣＲ42)s−、−(ＣＲ42)n−Ｃ(Ｇ2)(Ｒ4)−(ＣＲ42)s−、および−Ｏ−ＣＨ2−よりなる群から選択される。最も好ましくは、Ｙは−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−(ＣＲ42)n−Ｓ(Ｏ)p−(５−員のヘテロアリール)−(ＣＲ42)s−、および−Ｏ−ＣＨ2−よりなる群から選択される。
【０１４６】
構造（Ｉ）の左側にある環において、Ａ、Ｄ、Ｂ、およびＥは好ましくはＣＨであり、そしてＬはＮまたはＣＨであり、条件としてＬがＮである場合には置換基Ｇ3は好ましくは１価であり、そしてＬがＣＨである場合には置換基Ｇ3は好ましくは２価である。
【０１４７】
置換基Ｇ3は好ましくは１価部分である低級アルキル、−ＮＲ3ＣＯＲ6、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｓ(Ｏ)Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ6)2、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリール)、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル)、および構造Ｔ2＝Ｔ2−Ｔ3の２価の架橋よりなる群から選択され、ここでＴ2はＮまたはＣＨを表す。Ｔ3は好ましくはＳ、Ｏ、ＣＲ42、またはＮＲ3を表す。
【０１４８】
最も好ましくは、Ｇ3は１価部分である低級アルキル、−ＮＲ3ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ6)2、および構造Ｔ2＝Ｔ2−Ｔ3の２価の架橋よりなる群から選択され、ここでＴ2はＮまたはＣＨを表す。最も好ましくはＴ3はＳ、Ｏ、ＣＨ2、またはＮＲ3である。
【０１４９】
最も好ましくは、置換基Ｇ3の数を表す下付き文字ｑは１である。
【０１５０】
環Ｊは好ましくはフェニル環であり、そして下付き文字ｑ′はフェニル環上の置換基Ｇ4の数を表し、好ましくは０、１、２、または３である。下付き文字ｑ′は最も好ましくは１、または２である。
【０１５１】
Ｇ4部分は好ましくは−Ｎ(Ｒ6)2、−ＮＲ3ＣＯＲ6、ハロゲン、アルキル、ハロゲン−置換されたアルキル、ヒドロキシ−置換されたアルキル、カルボキシ−置換されたアルキル、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキル、アミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−置換されたアルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ−置換されたアルキルアミノ、ヒドロキシ−置換されたアルキルアミノ、カルボキシ−置換されたアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換されたアルキルアミノ、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｓ(Ｏ)Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ6、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮ(Ｒ6)2、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリール)、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ(Ｏ)p(場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル)、並びに
フェニル環に連結されそして環の隣接位置を連結する縮合環−形成性の架橋よりなる群から選択され、該架橋は構造：
ａ）
【０１５２】
【化５３】
0004919567.tif 000032
【０１５３】
（ここで各Ｔ2は独立してＮ、またはＣＨを表し、Ｔ3はＳ、またはＯを表し、そしてフェニル環に対する結合は末端原子Ｔ2およびＴ3を介してなされる）、
ｂ）
【０１５４】
【化５４】
0004919567.tif 000033
【０１５５】
（ここで各Ｔ2は独立してＮ、ＣＨ、またはＣＧ4′を表し、条件として、最大２個の架橋原子Ｔ2はＮであってよく、そしてフェニル環に対する結合は末端原子Ｔ2を介してなされる）、および
ｃ）
【０１５６】
【化５５】
0004919567.tif 000034
【０１５７】
（ここで各Ｔ5、およびＴ6は独立してＯ、Ｓ、またはＣＨ2を表し、そして環Ｊに対する結合は末端原子Ｔ5を介してなされ、条件として、
ｉ）Ｔ5およびＴ6原子を含んでなる架橋は最大２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ、またはＮを含有でき、そして
ii）Ｔ5およびＴ6原子を含んでなる架橋において、１個のＴ5基および１個のＴ6基がＯ原子であるか、または２個のＴ6基がＯ原子である場合には、該Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子により離される）
を有する。
【０１５８】
Ｇ4部分の全てまたは一部を構成するアルキル基は好ましくは低級アルキルである。
【０１５９】
Ｇ4が結合−(ＣＲ42)p−に隣接する環Ｊ上にあるアルキル基であり、且つＸがＮＲ3であり、ここでＲ3がアルキル置換基である場合には、Ｇ4およびＸ上のアルキル置換基Ｒ3が結合して構造−(ＣＨ2)p′−（ここでｐ′は好ましくは２または３であり、条件として、ｐおよびｐ′の合計は２または３である）の架橋を形成して、５または６員の窒素−含有環を形成することができる。最も好ましくは、ｐおよびｐ′の合計は２であり、５−員環を形成する。
【０１６０】
最も好ましくは、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、およびＧ4において、２個の基Ｒ6は各々アルキルであり且つ同一Ｎ原子上にある場合には、それらが結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ3により結合されて５−６個の環原子のＮ−含有複素環を形成することができる。
【０１６１】
好ましくは、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環が場合により置換されていてもよい場合には、その環はアミノ、モノ−低級アルキル−置換されたアミノ、ジ−低級アルキル−置換されたアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化された低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルキルチオ、−ＣＨ2ＯＲ3、ニトロ、およびシアノよりなる群から独立して選択される２個までの置換基を有していてもよい。
【０１６２】
本発明の方法は人間および他の哺乳動物の両者におけるＶＥＧＦが媒介する症状の処置のための使用が意図される。
【０１６３】
化合物は薬用量単位調合物状で、経口的に、皮膚に、非経口的に、注射により、吸入もしくは噴霧により、または舌下に、直腸にもしくは腟に投与することができる。「注射により投与される」という用語は静脈内、関節内、筋肉内、皮下または非経口的注射、並びに灌注技術を包含する。皮膚投与は局部的適用または経皮投与を包含できる。１種もしくはそれ以上の化合物が１種もしくはそれ以上の無毒の製薬学的に許容可能な担体、および、所望するなら他の活性成分と組み合わせた状態で存在できる。
【０１６４】
経口的使用を意図する組成物は製薬学的組成物の製造に関して当該技術で既知のいずれかの適当な方法に従い製造することができる。そのような組成物は口当りの良い調合物を与えるために希釈剤、甘味剤、着香料、着色剤および防腐剤よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の試薬を含有できる。
【０１６５】
錠剤は活性成分を錠剤の製造に適する無毒の製薬学的に許容可能な賦形剤と混合した状態で含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウム、造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸、並びに結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーテイングされていなくてもよくまたはそれらを既知の技術によりコーテイングして胃腸管中での崩壊および吸着を遅延させそしてそれによってより長い期間にわたる持続活性を与えてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルの如き遅延放出物質を使用することができる。これらの化合物は固体状の急速放出形態に製造することもできる。
【０１６６】
経口的使用のための調合物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、燐酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油、と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【０１６７】
活性物質を水性懸濁剤の製造に適する賦形液と混合して含有する水性懸濁液を使用することもできる。そのような賦形剤は懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり、分散剤または湿潤剤は天然−産出ホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸類との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステル類との縮合生成物、例えばモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸類および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸酸ポリエチレンソルビタンであってよい。水性懸濁剤は１種もしくはそれ以上の防腐剤、例えばエチル、もしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、１種もしくはそれ以上の着色剤、１種もしくはそれ以上の着香料、および１種もしくはそれ以上の甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリン、を含有してもよい。
【０１６８】
水の添加による水性懸濁液の製造に適する分散性粉剤および粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種もしくはそれ以上の防腐剤と混合した状態の活性成分を提供する。適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は以上ですでに挙げられたものにより例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香料および着色剤、も存在できる。
【０１６９】
化合物は非水性液体調合物、例えば活性成分を植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ゴマ油もしくはピーナッツ油の中に、または鉱油、例えば液体パラフィンの中に、懸濁させることにより調合できる油状懸濁液、の形態であってもよい。油状懸濁液は濃稠化剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコール、を含有してもよい。甘味剤、例えば以上で示されたもの、および着香料を加えて口当りの良い経口調合物を提供することができる。これらの組成物は酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、の添加により防腐処理することができる。
【０１７０】
本発明の製薬学的組成物は水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油もしくはアラキス油、または鉱油、例えば液体パラフィン、或いはこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は天然−産出ゴム類、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然−産出ホスファチド類、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸類と無水ヘキシトールとから誘導されるエステル類もしくは部分エステル類、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および該部分エステル類とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。エマルジョンは甘味剤および着香料も含有できる。
【０１７１】
シロップ剤およびエリキシル剤を甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース、と調合することができる。そのような調合物は粘滑剤、防腐剤並びに着香および着色剤を含有してもよい。
【０１７２】
化合物を薬品の直腸または腟投与のための坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は薬品を通常の温度では固体であるが直腸または腟温度では液体でありそしてその結果として直腸または腟内で溶融して薬品を放出するであろう適当な無刺激性の賦形剤と混合することにより製造できる。そのような物質はココアバターおよびポリエチレングリコール類を包含する。
【０１７３】
本発明の化合物は経皮的に当業者に既知である方法を用いて投与することもできる（例えば、Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO 94/04157 3 Mar 94 参照）。例えば、場合により浸透促進剤を含有してもよい適当な揮発性溶媒中の式Ｉの化合物の溶液または懸濁液を当業者に既知である追加の添加剤、例えばマトリックス物質および殺細菌剤、と組み合わせることができる。殺菌後に、生じた混合物を既知の工程に従い投与形態に調合することができる。さらに、乳化剤および水を用いる処理で、式Ｉの化合物の溶液または懸濁液をローション剤またはサルブ剤に調合することができる。
【０１７４】
経皮分配系を加工するために適する溶媒は当業者に既知であり、そして低級アルコール類、例えばエタノールもしくはイソプロピルアルコール、低級ケトン類、例えばアセトン、低級カルボン酸エステル類、例えば酢酸エチル、極性エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、低級炭化水素類、例えばヘキサン、シクロヘキサンもしくはベンゼン、またはハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフルオロエタン、もしくはトリクロロフルオロエタンを包含する。適する溶媒は低級アルコール類、低級ケトン類、低級カルボン酸エステル類、極性エーテル類、低級炭化水素類、ハロゲン化された炭化水素類から選択される１種もしくはそれ以上の物質の混合物も包含できる。
【０１７５】
経皮分配系に適する浸透促進物質は当業者に既知であり、そして、例えば、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール類、例えばエタノール、プロピレングリコールもしくはベンジルアルコール、飽和もしくは不飽和のＣ8−Ｃ18脂肪アルコール類、例えばラウリルアルコールもしくはセチルアルコール、飽和もしくは不飽和のＣ8−Ｃ18脂肪酸類、例えばステアリン酸、炭素数２４までの飽和もしくは不飽和の脂肪エステル類、例えば酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、もしくはパルミチン酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはモノグリセリンエステル類、または合計炭素数２４までの飽和もしくは不飽和のジカルボン酸類のジエステル類、例えばアジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、セバシン酸ジイソプロピル、マレイン酸ジイソプロピル、もしくはフマル酸ジイソプロピルを包含する。別の浸透促進物質はホスファチジル誘導体、例えばレシチンもしくはセファリン、テルペン類、アミド類、ケトン類、ウレア類およびそれらの誘導体、並びにエーテル類、例えばジメチルイソソルビドおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルを包含する。適当な浸透促進調合物はモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール類、飽和もしくは不飽和のＣ8−Ｃ18脂肪アルコール類、飽和もしくは不飽和のＣ8−Ｃ18脂肪酸類、炭素数２４までの飽和もしくは不飽和の脂肪エステル類、合計炭素数２４までの飽和もしくは不飽和のジカルボン酸類のジエステル類、ホスファチジル誘導体、テルペン類、アミド類、ケトン類、ウレア類およびそれらの誘導体、並びにエーテル類から選択される１種もしくはそれ以上の物質の混合物も包含する。
【０１７６】
経皮分配系に適する結合物質は当業者に既知でありそしてポリアクリレート類、シリコーン類、ポリウレタン類、ブロック重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、並びに天然および合成ゴム類を包含する。セルロースエーテル類、誘導化されたポリエチレンウレタン、およびシリケート類をマトリックス成分として使用してもよい。別の添加剤、例えば粘着性樹脂または油、を加えてマトリックスの粘度を高めてもよい。
【０１７７】
式Ｉの化合物に関してここに開示された使用の全ての養生法に関すると、１日の経口的薬用量養生法は好ましくは０.０１〜２００ｍｇ／Ｋｇの全体重であろう。静脈内、筋肉内、皮下および非経口的注射を包含する注射による投与、並びに灌注技術の使用のための１日の薬用量は好ましくは０.０１〜２００ｍｇ／Ｋｇの全体重であろう。１日の直腸薬用量養生法は好ましくは０.０１〜２００ｍｇ／Ｋｇの全体重であろう。１日の腟薬用量養生法は好ましくは０.０１〜２００ｍｇ／Ｋｇの全体重であろう。１日の局部的薬用量養生法は好ましくは１日当たり１〜４回の間で投与される０.１〜２００ｍｇ／Ｋｇの全体重であろう。経皮濃度は好ましくは０.０１〜２００ｍｇ／Ｋｇの全体重の１日の薬用量を維持するのに必要なものであろう。１日の吸入薬用量養生法は好ましくは０.０１〜１０ｍｇ／Ｋｇの全体重であろう。
【０１７８】
特定の投与方法が種々の要素に依存するであろうことは当業者に認識されるであろうし、それらの全ては治療薬を投与する場合に日常的に考慮される。しかしながら、指定された被験者に対する具体的な投与水準は使用する具体的な化合物、被験者の年令、被験者の体重、被験者の一般的な健康状態、被験者の性別、被験者の食事、投与時間、投与方式、排泄の速度、薬品組み合わせ、および治療を受ける症状の重さを包含するがそれらに限定されない種々の要素に依存するであろうことも理解されよう。最適な処置工程、すなわち処置方式および決められた日数にわたり与えられる式Ｉの化合物またはそれの製薬学的に許容可能な塩の１日当たりの投与回数、は当業者が従来の処置試験を用いて確認できることも当業者は認識するであろう。
一般的製造方法
本発明の化合物は既知の化学反応および工程の使用により製造することができる。それにもかかわらず、ＫＤＲ抑制剤の合成において読者の理解を助けるために下記の一般的製造方法を提示するが、より詳細な特定例は以下で実施例を記載している実験部分に提示される。
【０１７９】
これらの方法の全ての可変的な基は特に以下で定義されない場合には一般的記述部分に記載されている通りである。ある構造において示された記号（すなわちＲ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、またはＧ4）を有する可変的な基または置換基が１回より多く使用される場合には、これらの基または置換基で各々はその記号に関する定義の範囲内で独立して変えうることを理解すべきである。以上で定義されたように、本発明の化合物は環単位を含有し、それらの各々は独立して０〜５個のＨとは定義されない置換基Ｇ1、Ｇ3、またはＧ4を有することができる。、対照的に、以下の一般的な方法のスキーム中では、Ｇ1、Ｇ3、またはＧ4置換基が構図中に存在してよいことを示すためおよび図面上の簡単さのために、そのようなＧ1、Ｇ3、またはＧ4置換基はそれらの定義がＨを包含するように使用されていることに注意すべきである。しかしながら、この非−標準的使用によりＧ1、Ｇ3、またはＧ4の定義における変更を意図するものではない。それ故、以下の一般的方法のスキームの目的のためだけに、Ｇ1、Ｇ3、またはＧ4はＧ1、Ｇ3、またはＧ4の定義に示された部分の他にＨであってもよい、最終的な化合物は０〜５個の非−水素基であるＧ1、Ｇ3、またはＧ4を含有する。
【０１８０】
これらの一般的方法では、可変的なＭは部分
【０１８１】
【化５６】
0004919567.tif 000035
【０１８２】
に相当し、ここで各々の可変的な基または置換基は独立してこの記号に関して以上で定義された範囲内で変えうる。
【０１８３】
これらの一般的な方法では、可変的なＱ1は部分
【０１８４】
【化５７】
0004919567.tif 000036
【０１８５】
に相当し、ここでＬはＮでありそして各々の他の可変的な基または置換基は独立してこの記号に関して以上で定義された範囲内で変えうる。
【０１８６】
これらの一般的な方法では、可変的なＱ2は部分
【０１８７】
【化５８】
0004919567.tif 000037
【０１８８】
に相当し、ここで各々の可変的な基または置換基は独立してこの記号に関して以上で定義された範囲内で変動することができる。
【０１８９】
各々が特許請求された選択自由の官能基を有する本発明の化合物は以下で挙げられ方法の各々を用いて製造できないことは認識される。各方法の範囲内で、反応条件下で安定な選択自由の置換基が使用され、または反応に関与する官能基は必要に応じて保護された状態で存在し、そしてそのような保護基の除去は適切な段階において当業者に既知である方法により行われる。
【０１９０】
一般的方法Ａ−  Ｘ、Ｍ、およびＱ2が以上で定義された通りであり、Ｙが−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、そしてＲ1およびＲ2がそれらが結合している炭素と一緒になって縮合５−員芳香族複素環を形成し、ｈａｌがハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩ、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＦ）である式Ｉ−Ａの化合物は方法Ａに示されている反応順序に従い簡便に製造される。それ故、Ｒが低級アルキルである式IIの複素環は当業者により参考用の表にある対応する公表された工程に従い製造することができる。チオフェン−２,３−ジカルボン酸（表番号１）およびピラゾール−３,４−ジカルボン酸（表番号１０）の場合には、カルボン酸類を対応するアルコールおよび触媒である鉱酸（典型的には硫酸）を用いる還流下での処理によりメチルまたはエチルエステル類に転化させる。式IIのジエステルをヒドラジン水和物で処理して中間体IIIを与える（例えば具体的な反応条件に関しては、Robba, M.; Le Guen, Y. Bull. Soc. Chem. Fr., 1970 12 4317 参照）。化合物IIIをハロゲン化剤、例えばオキシ塩化燐、オキシ臭化燐、五臭化燐、または五塩化燐で処理してジハロ中間体IVを生成する。（所望する場合には）ジクロロまたはジブロモ中間体を弗化水素との反応によりジフルオロ中間体に転化させることができる。次の段階でヨード試薬、例えばヨウ化カリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムを用いることにより、ヨード中間体が反応混合物中で純粋な物質として単離されずに製造される。ジハロ中間体IVを還流アルコールまたは他の適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの中で式Ｖの求核剤で処理して式VIの中間体を与える。そのような縮合を溶媒なしに溶融状態で行うこともできそして酸類、例えばＨＣｌ、または塩基類、例えばトリエチルアミンもしくは１,８−ジアゾビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、による触媒作用を受けうる。式VIの化合物を適当な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ中でまたは溶媒なしで、しばしば塩基性触媒、例えばＤＢＵもしくはＣｓＣＯ4、またはクラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６を用いて、一般的には室温と還流温度との間の温度において式VIIの化合物と反応させて式Ｉ−Ａの本発明の化合物を与える。出発物質の性質が適する溶媒、触媒（使用する場合）および温度の選択を指定するであろうことは当業者により理解されよう。式ＶおよVIIの中間体はしばしば市販されており、または当業者に既知である方法により簡便に製造される。Ｙが−ＣＨ2−Ｏ−でありそしてＱ2が２−アミノカルボニル基（２−ＣＯＮＨ2）により置換された４−ピリジルであるVIIの製造に関しては、例えば Martin, I., et al. Acta. Chem. Scand. 1995 49 230 を参照のこと。
【０１９１】
【化５９】
0004919567.tif 000038
【０１９２】
【表１】
0004919567.tif 000039
【０１９３】
【表２】
0004919567.tif 000040
【０１９４】
一般的方法Ｂ−  Ｍ、Ｘ、およびＱ2が以上で定義された通りでありそしてＹが−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である式Ｉ−Ｂの化合物は方法Ｂに示されているように簡便に製造される。文献（Tomisawa and Wang, Chem. Pharm. Bull., 21, 1973, 2607, 2612）に記載された工程に従い、イソカルボスチリルVIIIを溶融状態でＰＢｒ5と反応させて１,４−ジブロモイソキノリンIXを生成する。中間体IXを還流アルコール中で式Ｖの求核剤で処理して式Ｘの中間体を与える。そのような縮合は溶融状態で溶媒なしに行うこともできそして酸類、例えばＨＣｌ、または塩基類、例えばトリエチルアミンもしくは１,８−ジアゾビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、により触媒作用を受けることもできる。式Ｘの化合物を適当な非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ中でまたは溶媒なしで、しばしば塩基性触媒、例えばＤＢＵもしくはＣｓＣＯ4を用いて、高められた温度において式VIIの化合物と反応させて式Ｉ−Ｂの本発明の化合物を与える。この方法は、Ｙが−ＣＨ2−Ｓ−または−Ｓ−である場合に最も有用である。
【０１９５】
【化６０】
0004919567.tif 000041
【０１９６】
一般的方法Ｃ−  Ｍ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびＱ2が以上で定義された通りである式Ｉ−Ｃの化合物は方法Ｃに示されている反応順序に従い簡便に製造される。この方法では、ｍは好ましくは０でありそしてＲ1およびＲ2はそれらが結合している炭素と一緒になって縮合ベンゼンまたは縮合５−員芳香族複素環を形成する。出発物質XIは市販されているかまたは以下の参考用の表に示されているようにして当業者により製造される。出発物質XIを、一般的には高められた温度および圧力において（アンモニアの場合）、ウレアまたはアンモニアと反応させて、イミドXIIを生成する。イミドを酢酸およびピペリジンの中で還流下でアルデヒドXIIIと反応させて中間体XIVを生成する。I.W. Elliott and Y. Takekoshi (J. Heterocyclic Chem. 1976 13, 597）により記載された一般的工程に従うメタノールまたは他の適当な溶媒中でのXIVとホウ水素化ナトリウムとの反応が中間体XVを生成する。適当なハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ3、ＰＯＢｒ3、ＰＣｌ5、ＰＢｒ5または塩化チオニルを用いるXVの処置がハロ中間体XVIを生成し、それを還流アルコール中で式Ｖの求核剤と反応させて式Ｉ−Ｃの本発明の化合物を与える。そのような縮合は溶融状態で溶媒なしに行うこともできそして酸類、例えばＨＣｌ、または塩基類、例えばトリエチルアミンもしくは１,８−ジアゾビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、により触媒作用を受けうる。或いは、試薬Ｖを中間体XVと、これら二成分をＰ2Ｏ5中で溶融状態で加熱することにより、縮合させて、構造Ｉ−Ｃの本発明の化合物を生成することもできる。この最後の方法は、Ｘがアミン結合基である場合に、特に有効である。
【０１９７】
【化６１】
0004919567.tif 000042
【０１９８】
【表３】
0004919567.tif 000043
【０１９９】
【表４】
0004919567.tif 000044
【０２００】
一般的方法Ｄ−  Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｇ3およびＺが以上で定義された通りでありそしてｑが０または１である式Ｉ−Ｄ−１の化合物は方法Ｄに示されている反応順序により簡便に製造される。それ故、ピリジン置換されたピリダジン類またはピリジン類（Ｉ−Ｄ−１）をホルムアミド類（XVII）の使用により過酸化水素および鉄塩類の存在下で、文献（Minisci et al., Tetrahedron, 1985, 41, 4157）に記載された工程に従い式（Ｉ−Ｄ−２）の置換された２−アミノカルボニルピリジン類に官能化する。この方法は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって縮合芳香族複素環または縮合芳香族炭素環を構成する場合に、最も良く作用する。ＺがＣＨでありそしてＲ1およびＲ2が縮合芳香族を形成しない場合には、ＺがＣＣＯＮＨＲ6である異性体である副生物が製造されることがありそして、そのように製造される場合には、所望する生成物からクロマトグラフィーにより除去される。
【０２０１】
【化６２】
0004919567.tif 000045
【０２０２】
一般的方法Ｅ−  Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｇ3、およびＺが以上で定義された通りであり、ｑが０または１であり、そしてＲ3が低級アルキルである式Ｉ−Ｅ−１およびＩ−Ｅ−２の化合物は方法Ｅに示されている反応順序により簡便に製造される。それ故、ピリジン置換されたピリダジン類またはピリジン類（Ｉ−Ｄ−１）をモノアルキルシュウ酸エステル類（XVIII）の使用によりＳ2Ｏ8-2、酸および触媒量のＡｇＮＯ3の存在下で、文献（Coppa, F. et al., Tetrahedron Letters, 1992, 33(21), 3057）に記載された工程に従い式（Ｉ−Ｅ−１）の置換された２−アルコキシカルボニルピリジン類に官能化する。メタノール／水中での塩基、例えば水酸化ナトリウム、を用いるエステルの加水分解により、Ｒ3がＨである式Ｉ−Ｅ−１の化合物を次に製造する。Ｒ6基が独立して以上で定義された通りであるが、Ｒ6がＨでない化合物を特に包含する式Ｉ−Ｅ−１の化合物は、酸（Ｉ−Ｅ−１、Ｒ3＝Ｈ）からカップリング剤、例えばＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下でのアミンXIXを用いる処理により簡便に製造される。この方法は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって縮合芳香族複素環または縮合芳香族炭素環を構成する場合に、最も良く作用する。ＺがＣＨでありそしてＲ1およびＲ2が縮合芳香族を形成しない場合には、ＺがＣＣＯ2Ｒ3である異性体である副生物が第一段階で製造されることがありそして、そのようにして製造される場合には、所望する生成物からクロマトグラフィーにより除去される。
【０２０３】
【化６３】
0004919567.tif 000046
【０２０４】
一般的方法Ｆ−  Ｍ、Ｑ2およびＸが以上で定義された通りであり、ｍが１−５の整数であり、そしてＲ1およびＲ2がそれらが結合している炭素と一緒になって縮合５−員芳香族複素環を形成する式Ｉ−Ｆの化合物は方法Ｆに示されている反応順序により製造することができる。容易に入手可能なヘテロシクリルカルボン酸出発物質XXをブチルリチウムと、引き続きジメチルホルムアミドと反応させて構造XXIを有するアルデヒドを生成する。XXIとヒドラジンとの反応がピリダジノンXXIIを生成する。適当なハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ3、ＰＯＢｒ3、ＰＣｌ5、ＰＢｒ5または塩化チオニル、を用いるXXIIの処理がハロ中間体を生成し、それを還流アルコール中で式Ｖの求核剤と反応させて式XXIIIの中間化合物を与える。そのような縮合は溶融状態で溶媒なしに行うこともできそして酸類、例えばＨＣｌ、または塩基類、例えばトリエチルアミンもしくは１,８−ジアゾビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、により触媒作用を受けうる。或いは、試薬Ｖを中間体XVと、これら二成分をＰ2Ｏ5中で溶融状態で加熱することにより、縮合させてXXIIを生成することもできる。この最後の方法は、Ｘがアミン結合基である場合に、特に有効である。ハライドXXIVを用いるレイサート(Reissert)化合物の生成およびアルキル化を F.D. Popp, Heterocycles, 1980, 14, 1033 の一般的方法により記載されている通りにして行って構造XXVの中間体を生成する。塩基を用いるXXVの処理が次に本発明の化合物Ｉ−Ｆを生成する。
【０２０５】
【化６４】
0004919567.tif 000047
【０２０６】
一般的方法Ｇ−  Ｍ、Ｑ2およびＸが以上で定義された通りであり、ｍが１−４の整数であり、そしてＲ1およびＲ2がそれらが結合されている炭素と一緒になって縮合５−員芳香族複素環を形成する式Ｉ−Ｇの化合物を方法Ｇに示されている反応順序により製造することができる。方法ＦからのアルデヒドXXIをホウ水素化ナトリウムを用いて還元してヒドロキシ酸を生成し、それを当業者に既知である方法を用いて、例えばトルエンスルホニルクロリド、を用いてラクトン化してラクトンXXVIを生成することができる。塩基、例えばナトリウムメトキシドの存在下での、一般的には溶媒、例えばメタノール中での、還流下における中間体XXVIとアルデヒドXIIIとの縮合が構造XXVIIの中間体を生成する。１００−１５０℃の温度におけるXXVIIとヒドラジンとの、好ましくはヒドラジン水和物との、反応が構造XXVIIIの中間体を生ずる。中間体XXVIIIから構造Ｉ−Ｇの本発明の化合物への転化は方法Ｃに記載されている方法によりXVでなくXXVIIIを用いることにより行われる。
【０２０７】
【化６５】
0004919567.tif 000048
【０２０８】
一般的な方法Ｈ−  Ｒ1、Ｒ2、Ｍ、Ｘ、Ｒ6、ｑおよびＧ3が以上で定義された通りである式Ｉ−Ｈの化合物は方法Ｈに示されている反応順序により簡便に製造される。それ故、Martin, I; Anvelt, J.; Vares, L.; Kuehn, I.; Claesson, A. Acta Chem. Scand. 1995, 49, 230-232 に記載された方法、またはＩ−Ｄ−１を容易に入手可能なピリジン−４−カルボン酸エステルXXXで置換することによる上記方法ＤもしくはＥのものを使用してXXXをXXXIに転化させる。上記の Martin, et al. により記載されたようなエステルの還元を次に穏やかな還元剤、例えばＮａＢＨ4を用いてアミド置換基を変化させないように行って、アルコールXXXIIを生成する。このアルコールを次に塩基、例えばＤＢＵまたはＣｓＣＯ4と共に、方法ＡからのハロピリダジンVIと共に、無水条件下で加熱して式Ｉ−Ｈを有する本発明の化合物を生成する。
【０２０９】
【化６６】
0004919567.tif 000049
【０２１０】
一般的方法Ｉ−  Ｒ1、Ｒ2、Ｍ、Ｘ、Ｒ6、ｑ、およびＧ3が以上で定義された通りでありそしてＷが結合または−ＣＨ2−である式Ｉ−Ｉを有する本発明の化合物は方法Ｉに示されている反応順序により簡便に製造される。この方法は、ｑが１でありそしてXXXIIIが４−クロロピリジンである場合に、特に有用である。或いは、他のハロピリジン類、例えば４−フルオロピリジンまたは４−ブロモピリジン、をこの方法で使用することができる。それ故、容易に入手可能な４−ハロピリジン類XXXIIIを上記方法ＤまたはＥの一般的工程を用いてＩ−Ｄ−１を４−ハロピリジンで置換することにより式XXXIVの中間体に転化させる。XXXIVと硫化水素カリウムまたはナトリウムとの反応が式XXXVを有するチオールを生成する。或いは、方法Ｈからの中間体XXXIIのアルコール官能基を、重合体状物質の生成を最少するような冷所におけるメタンスルホニルクロリドおよび適当な塩基、例えばトリエチルアミン、との反応により脱離基に転化させ、そして生じた中間体を硫化水素カリウムまたはナトリウムと反応させて式XXXVIを有するチオールを生成する。式XXXVまたは式XXXVIを有するチオールをＤＭＦまたは他の適当な無水溶媒中でまたは溶媒の不存在下で方法Ａからの中間体VIおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはＣｓＣＯ4と反応させてＩ−Ｄ−９を生成する。
【０２１１】
【化６７】
0004919567.tif 000050
【０２１２】
一般的方法Ｊ−  Ｒ1、Ｒ2、Ｍ、Ｘ、Ｗ、およびＧ3が以上で定義されている通りであり且つ構造内にスルホキシドまたはスルホンを有する式Ｉ−Ｊ−１またはＩ−Ｊ−２を有するもののような本発明の化合物は方法Ｊに示されている反応順序により簡便に製造される。方法Ｉからの代表的構造Ｉ−Ｉに示されているようなチオエーテル基を置換基Ｇ1、Ｇ3、もしくはＧ4の一部としてまたはＹの一部として含有する本発明の化合物の反応は、塩化メチレンもしくはクロロホルム中での１当量のｍ−クロロ過安息香酸を用いる処理（ＭＣＰＢＡ, Synth. Commun., 26, 10, 1913-1920, 1996）によるまたはメタノール／水中での０℃〜室温の間における過ヨウ素酸ナトリウムを用いる処理（J. Org. Chem., 58, 25, 6996-7000, 1993）により、例えばＩ−Ｊ−１のようなスルホキシド部分を有する本発明の化合物に転化させることができる。種々のＮ−オキシド類およびスルホンＩ−Ｊ−２の混合物よりなる予測される副生物はクロマトグラフィーにより除去することができる。スルホンＩ−Ｊ−２は追加当量のＭＣＰＢＡの使用によりまたは好ましくは酢酸／水中での過マンガン酸カリウムの使用（Eur. J. Med. Chem. Ther., 21, 1, 5-8, 1986）によりまたは酢酸中での過酸化水素の使用（Chem. Heterocycl. Compd., 15, 1085-1088, 1979）により得られる。望まれざるＮオキシド類が有意な生成物になり始める場合には、それらをエタノール／酢酸中での炭素上パラジウム触媒を用いる水素化（Yakugaku Zasshi, 69, 545-548, 1949, Chem. Abstr. 1950, 4474）により所望するスルホキシド類またはスルホン類に逆に転化させることができる。
【０２１３】
【化６８】
0004919567.tif 000051
【０２１４】
一般的方法Ｋ−  Ｒ1、Ｒ2、Ｍ、Ｘ、およびＱ1が以上で定義された通りである式Ｉ−Ｋを有する本発明の化合物は方法Ｋに示されている反応順序により簡便に製造される。当業者は構造XXXVIIの出発物質を文献で既知の方法により製造する。例えばＲ1およびＲ2がそれらが結合している炭素と一緒になって２,３−置換されたチオフェン、フラン、ピロール、シクロペンタジエニル、オキサゾールまたはチアゾールを形成するXXXVIIは J. Org. Chem., 1981, 46, 211 に示された一般的な化学方法を用いてそして最初に生成したｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で加水分解して製造される。ピラゾール出発物質は２−オキソ−ペンチン−１,５−ジオン酸（J. Chem. Phys. 1974, 60, 1597）をジアゾメタンと反応させることにより製造できる。Ｒ1およびＲ2がそれらが結合している炭素と一緒になってフェニルを形成する出発物質は Cymerman-Craig et al., Aust. J. Chem. 1956, 9, 222, 225 の方法により製造される。Ｒ1およびＲ2が低級アルキルである式XXXVIIの化合物は特許ＣＨ４８２４１５（Chem. Abstr. 120261u, 1970）に示された工程に従い簡便に製造される。式XXXVIIの粗製二酸を引き続きヒドラジンで処理してピリダジノンXXXVIII（具体的な反応に関しては Vaughn, W.R.; Baird, S.L. J. Am. Chem. Soc. 1946 68 1314 を参照のこと）。ピリダジノンXXXVIIIを塩素化剤、例えばオキシ塩化燐、で処理して中間体であるジクロロ種を生成し、それが水性処理下で加水分解を受けてクロロピリダジンXXXIXを与える。クロロ酸XXXIXを塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、溶媒、例えばＤＭＦ中でまたは溶媒の不存在下で、式Ｖの求核剤で処理する。生じた酸XXXXを還元剤、例えばＢＨ3・ＴＨＦを用いて Tilley, J.W.; Coffen D.L. Schaer, B.H.; Lind, J. J. Org. Chem. 1987 52 2469 の工程に従い還元する。生成物であるアルコールXXXXIを塩基および場合により置換されていてもよい４−ハロ−ピリジル、場合により置換されていてもよい４−ハロ−ピリミジルまたは場合により置換されていてもよい４−ハロ−ピリダジル（XXXXII）と反応させて式Ｉ−Ｋの本発明の化合物を与える（具体的な反応条件に関しては、Barlow, J.J.; Block, M.H.; Hudson, J.A.; Leach, A.; Longridge, J.L.; Main, B.g.; Nicholson, S.J. Org. Chem. 1992 57 5158 を参照のこと）。
【０２１５】
【化６９】
0004919567.tif 000052
【０２１６】
一般的方法Ｌ−  Ｒ1、Ｒ2、Ｍ、Ｘ、およびＱ1が以上で定義された通りである式Ｉ−Ｌを有する本発明の化合物は方法Ｌに示されている反応順序により簡便に製造される。それ故、方法Ｋからの式XXXXIのアルコールを適当な塩基の存在下でメタンスルホニルクロリドと、引き続き硫化水素カリウムまたはナトリウムと反応させてチオールXXXXIIIを生成する。チオールを次に適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、方法Ｋからの４−ハロピリジンXXXXIIと反応させて本発明の化合物Ｉ−Ｋを生成する。或いは、XXXXIを当業者に既知である方法により式XXXXIVのハロ中間体に転化させそしてハライドをチオールXXXXVと反応させてＩ−Ｋを生成する。中間体XXXXIVをＫＨＳまたはＮａＨＳを用いる処理により中間体XXXXIIIに転化させることもできる。試薬XXXXVは例えば４−メルカプトピリジンのように市販されているかまたは上記の方法Ｉのように当業者により製造することができる。
【０２１７】
【化７０】
0004919567.tif 000053
【０２１８】
実験：
実施例１：１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（４−ピリジルチオ）イソキノリンの製造
【０２１９】
【化７１】
0004919567.tif 000054
【０２２０】
段階１：中間体Ａの製造：２．９０ｇ、１９．０７ｍＭｏｌのイソカルボスチリルおよび１４．４０ｇ、３３．６８ｍＭｏｌの五臭化リンの混合物を１４０℃で一緒に融解させた。融解物が赤色液体に代わり、そして約１０分後に反応混合物が固化し、そして冷却した。反応混合物を粉砕し、そして氷水中に投げ落とした。生じる固形物を濾過しかつ風乾した。重量５．５０ｇ、９６％収率、ｍｐ．＝９４−９６℃。ヘキサン中４０％酢酸エチル中Ｒf＝０．６６。
【０２２１】
【化７２】
0004919567.tif 000055
【０２２２】
段階２：段階１からの１．００ｇ、３．４９ｍＭｏｌの１，４−ジブロモイソキノリン（中間体Ａ）および４−クロロアニリンの混合物を１４０°で一緒に融解させた。反応混合物が濃赤色液体に代わり、そして約１０分後に反応混合物が固化し、そして処理した。反応混合物を粉砕し、そして５０／５０  メタノール／ＴＨＦ混合物とともに摩砕し、その後濾過しかつさらなる精製なしで風乾した。重量０．７５ｇ、６４．４％、ｍｐ．＝２６０−２６３°。ヘキサン中４０％酢酸エチル中Ｒf＝０．５８。
【０２２３】
【化７３】
0004919567.tif 000056
【０２２４】
段階３：０．０５ｇ、０．１４９８ｍＭｏｌの１−（４−クロロアニリン）−４−  ブロモイソキノリンおよび０．０２ｇ、０．１８ｍＭｏｌの４−メルカプトピリジンの混合物を合わせ、そして１４０°で約１０分間一緒に融解した。生じる反応混合物を、溶媒としてヘキサン中５％メタノールを使用する１０００ミクロンの調製プレート上で精製した。重量０．０１０３ｇ、１９％収率、ｍｐ．１９２−１９５°。ヘキサン中４０％酢酸エチル中Ｒf＝０．５０。
実施例２：１−（インダン−５−イルアミノ）−４−（４−ピリジルチオ）イソキノリンの製造
【０２２５】
【化７４】
0004919567.tif 000057
【０２２６】
実施例１の製造に使用される手順を使用して、段階２で４−クロロアニリンの代わりに５−アミノインダンを用いることにより表題化合物を製造した。ｍｐ．１００−１０３°、ＴＬＣ  Ｒf０．４０（ヘキサン中４０％酢酸エチル）。
実施例３：１−（ベンゾチアゾル−６−イルアミノ）−４−（４−ピリジルチオ）イソキノリンの製造
【０２２７】
【化７５】
0004919567.tif 000058
【０２２８】
実施例１の製造に使用された手順を使用して、段階２で４−クロロアニリンの代わりに６−アミノベンゾチアゾールを用いることにより表題化合物を製造した。
【０２２９】
ＴＬＣ  Ｒf０．３６（５％メタノール／ジクロロメタン）；ＭＳ＝３８７
実施例４：１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（４−ピリジルメチル）イソキノリンの製造
【０２３０】
【化７６】
0004919567.tif 000059
【０２３１】
段階１：酢酸（２５ｍＬ）中のホモフタルイミド（７７０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．４６９ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．５ｍＬ）の混合物を還流で１時間加熱した。結果として生じる溶液を室温に冷却した。固形の生成物を濾過により取り出し、水（４×１０ｍＬ）により洗浄し、そして真空下に乾燥して、９２０ｍｇ（３．６７ｍｍｏｌ、７７％収率）の上の化合物のＺおよびＥ異性体の混合物を提供した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ＥおよびＺ双方の異性体の存在による芳香族領域に示される複雑なプロトンシグナル。ＭＳ  ＥＳ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）+、２５２（Ｍ＋２Ｈ）+。
【０２３２】
【化７７】
0004919567.tif 000060
【０２３３】
段階２：０℃のメタノール（２５０ｍＬ）中の出発原料（１．７０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホウ水素化ナトリウム（３．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物をｒｔに温まらせ、そして１時間攪拌し続けた。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチしかつ１０分間攪拌した。生じる混合物を濃縮して溶媒を除去した。残渣に氷を含む水（１００ｍＬ）を添加し、そして２Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調節した。１０分間攪拌し、溶液のｐＨが約１１になるまで２Ｎ  ＮａＯＨを添加した。生じる溶液をＣＨ2Ｃｌ2（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層を収集し、ＭｇＳＯ4で乾燥しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１０  ｖ／ｖ  メタノール−ジクロロメタン）により精製して、４００ｍｇの表題化合物を固形物（１．７０ｍｍｏｌ、収率２５％）として提供した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）８．３３ないし８．３９（ｍ、４Ｈ）、７．５０ないし７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋、２３８（Ｍ＋２Ｈ）；ＴＬＣ（１：１０  ｖ／ｖ  メタノール−ジクロロメタン）Ｒf＝０．４０。
【０２３４】
【化７８】
0004919567.tif 000061
【０２３５】
段階３：４−クロロアニリン（１７８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、五酸化リン（３９６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（１９３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下に２００℃で１．５時間、もしくは均質な融解物が形成するまで加熱かつ攪拌した。融解物に出発原料（８２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２００℃で２時間攪拌した。結果として生じる固形の黒色塊を１００℃に冷却した。メタノール（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を、黒色塊が可溶性になるまで超音波処理した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加し、そして濃アンモニア（〜２ｍＬ）を添加して混合物をｐＨ＝１０に調節した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しかつ濃縮した。調製的ＴＬＣプレート（１：１０  ｖ／ｖ  メタノール−ジクロロメタン）による精製は、２６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、２２％収率）の表題化合物を黄色固形物として生じた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）８．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５５ないし７．７７（ｍ、５Ｈ）、７．２７ないし７．３３（ｍ、４Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）+；ＴＬＣ（１：１０  ｖ／ｖ  メタノール−ジクロロメタン）Ｒf＝０．４５。
実施例５：１−（ベンゾチアゾル−６−イルアミノ）−４−（４−ピリジルメチル）イソキノリンの製造
【０２３６】
【化７９】
0004919567.tif 000062
【０２３７】
実施例４の製造に使用された手順を使用して、段階３で４−クロロアニリンの代わりに６−アミノベンゾチアゾールを用いることにより表題化合物を製造した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３７ないし８．５９（ｍ、４Ｈ）、７．７９ないし８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．６０ないし７．７８（ｍ４  Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）+；ＴＬＣ（１：４  ｖ／ｖ  ヘキサン−酢酸エチル）Ｒf＝０．２０。
実施例６：１−（インダン−５−イルアミノ）−４−（４−ピリジルメチル）イソキノリンの製造
【０２３８】
【化８０】
0004919567.tif 000063
【０２３９】
実施例４の製造に使用された手順を使用して、段階３で４−クロロアニリンの代わりに５−アミノインダンを用いることにより表題化合物を製造した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）８．３５（ｍ、３Ｈ）、７．４６ないし７．７７（ｍ、５Ｈ）、７．１５ないし７．２７（ｍ、４Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、２．８７ないし２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．０５ないし２．１０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）+；ＴＬＣ（１：４  ｖ／ｖ  ヘキサン−酢酸エチル）Ｒf＝０．２５。
実施例７：１−（３−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−４−（４−ピリジルメチル）イソキノリンの製造
【０２４０】
【化８１】
0004919567.tif 000064
【０２４１】
実施例４の製造に使用された手順を使用して、段階３で４−クロロアニリンの代わりに３−フルオロ−４−メチルアニリンを用いることにより表題化合物を製造した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）８．３４（ｄ、３Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５４ないし７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．１０ないし７．３１（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３４４（Ｍ＋２Ｈ）+；ＴＬＣ（１：４  ｖ／ｖ  ヘキサン−酢酸エチル）Ｒf＝０．２０。
実施例８：４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（４−ピリジルメトキシ）チエノ−［２，３−ｄ］ピリダジンの製造
【０２４２】
【化８２】
0004919567.tif 000065
【０２４３】
段階１：乾燥した２Ｌ三頚丸底フラスコに機械的攪拌装置および添加漏斗を装備した。フラスコに、アルゴン下で無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２−チオフェンカルボン酸（２５ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ドライアイス−イソプロパノール浴で−７８℃に冷却し、そして３０分間攪拌させた。ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１７２ｍＬ）を３０分にわたって一滴ずつ添加した。反応を攪拌しながら追加の１時間−７８℃に保ち、その後乾燥二酸化炭素の雰囲気下に置いた。二酸化炭素の添加で反応が濃厚になった。反応を、−１０℃に加温する前に追加の１時間、−７８℃のままとした。反応を２Ｎ  ＨＣｌ（２１３ｍＬ）でクエンチし、そしてｒｔに達せさせた。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）かつロータリー蒸発により濃縮した。褐色固形物を熱イソプロパノールから結晶化し、そして真空下に一夜乾燥した。所望のチオフェン−２，３−ジカルボン酸を得た（２７．３ｇ、１５９ｍｍｏｌ；８２％収率）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）７．６９（ｄ、Ｊ＝１．５、１）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４．８、１）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１７３；ＴＬＣ（クロロホルム−ＭｅＯＨ−水、６：４：１）；Ｒf＝０．７４。
【０２４４】
段階１Ａ：あるいは、２−チオフェンカルボン酸よりむしろ３−チオフェンカルボン酸を段階１で使用して同一の生成物を生じる。
【０２４５】
【化８３】
0004919567.tif 000066
【０２４６】
段階２：１Ｌ丸底フラスコに攪拌子および還流冷却器を装備した。フラスコに、触媒量のＨ2ＳＯ4（〜５ｍＬ）を含むＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の段階１の生成物（６２ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を加熱還流しかつ２４時間攪拌した。反応をｒｔに冷却しそしてロータリー蒸発により濃縮した。褐色の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ８０：２０  ６０：４０への勾配）により精製した。所望のチオフェン−２，３−ジカルボン酸ジメチルを得た（２１．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ；３１％収率）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）７．９３（ｄ、Ｊ＝４．８、１）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．８、１）、３．８（ｄ、Ｊ＝１、６）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２０１；ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、７０：３０）；Ｒf＝０．４８。
【０２４７】
【化８４】
0004919567.tif 000067
【０２４８】
段階３：２５０ｍＬ丸底フラスコに攪拌子および還流冷却器を装備した。フラスコに、段階２の生成物（１６ｇ、８０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（６．６ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（７７ｍＬ）を添加しかつ２．５時間還流した。反応をｒｔに冷却し、そしてロータリー蒸発により濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、そして濾液を不溶性の固形物から分離した。水層をロータリー蒸発により濃縮して淡黄色固形物を生じた。該固形物を真空オーヴン中５０℃で一夜乾燥した。所望のチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオンを得た（１２ｇ、７１ｍｍｏｌ；８９％収率）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）７．８５（ｄ、Ｊ＝５．１、１）、７．４２（ｄ、Ｊ＝５．１、１）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１６９；ＴＬＣ（ジクロロメタン−ＭｅＯＨ、６０：４０）；Ｒf＝０．５８。
【０２４９】
【化８５】
0004919567.tif 000068
【０２５０】
段階４：中間体Ｂの製造：２５０ｍＬ丸底フラスコに攪拌子および還流冷却器を装備した。フラスコに段階３の生成物（２．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（４５ｍＬ、４８１ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．５７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ  ）を添加し、かつ２．５時間還流した。反応をｒｔに冷却しそして氷上に注いだ。混合物を分離し、そして水層をクロロホルム（４×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そしてロータリー蒸発により濃縮して暗黄色固形物を生じた。所望の４，７−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン（中間体Ｂ；１．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ；４９％収率）；ｍｐ＝２６０−２６３℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）８．５５（ｄ、Ｊ＝５．７、１）、７．８０（ｄ、Ｊ＝５．７、１）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２０６；ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、７０：３０）；Ｒf＝０．５６。Ｒｏｂｂａ，Ｍ．；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．；１９６７、４２２０−４２３５もまた参照されたい。
【０２５１】
【化８６】
0004919567.tif 000069
【０２５２】
段階５：２５０ｍＬ丸底フラスコに攪拌子および還流冷却器を装備した。フラスコに、段階４の生成物（７．６５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の４−クロロアニリン（４．７６、３７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間還流した。橙色固形物が３時間後に反応から沈殿した。反応をｒｔに冷却し、そして固形物を濾過により収集しかつヘキサンで洗浄した。所望の７−クロロ−４−（４−クロロフェニルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジンを得た（６．５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ；６０％収率）；ｍｐ＝１３９−１４２℃；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２９７；ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、６０：４０）；Ｒf＝０．４８。
【０２５３】
【化８７】
0004919567.tif 000070
【０２５４】
段階６：１５０ｍＬ丸底フラスコに攪拌子および還流冷却器を装備した。フラスコに、段階５の生成物（０．３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２．５ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）中の４−ピリジルカルビノール（１．２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１２５℃に２４時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を熱いうちに反応に添加し、そしてその後反応を水（１０ｍＬ）中に注いだ。層を分  離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつロータリー蒸発により濃縮した。生じる混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール−アセトン、９０：５：５）により精製して淡黄色固形物を生じた。所望の表題化合物を得た（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ；７．３％収率）；ｍｐ＝２０３−２０５℃分解；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３６９；ＴＬＣ（ジクロロメタン−メタノール−アセトン、９５：２．５：２．５）；Ｒf＝０．５６。
実施例９：４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（４−ピリジルメトキシ）フロ［２，３−ｄ］ピリダジンの製造
【０２５５】
【化８８】
0004919567.tif 000071
【０２５６】
段階１：ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１９６ｍＬ、４９１ｍｍｏｌ）を、添加漏斗、アルゴン入口および機械的攪拌装置を据え付けられた乾燥した３Ｌ三頚フラスコに導入した。混合物を無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）で希釈しかつ−７８℃に冷却した。３−フロ酸（２５ｇ、２２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液として一滴ずつ添加した。混合物を１．５時間攪拌し、その点で、乾燥した二酸化炭素を、反応混合物を通して１時間起泡させた。徐々に−１０℃に加温した後に、結果として生じる濃厚な白色スラリーを水性ＨＣｌ（２Ｎ、４４６ｍＬ）で処理した。二層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過しかつ濃縮して、粗フラン−２，３−ジカルボン酸を橙色固形物（４４ｇ）として提供し、それをさらなる精製なしで使用した。1Ｈ  ＮＫＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−アセトン）δ７．０６（ｄ、Ｊ＝１．７、１）、７．９７（ｄ、Ｊ＝１．７、１）、１０．７（ｂｓ、２Ｈ）；ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ  ６：４：１）Ｒf＝０．５６。
【０２５７】
【化８９】
0004919567.tif 000072
【０２５８】
段階２：乾燥した５００ｍＬ丸底フラスコに攪拌子およびアルゴン入口を装備した。フラスコにＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解された段階１で製造された粗二酸（４４ｇ）を充填した。反応混合物にクロロトリメチルシラン（８０ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。室温で１５．５時間攪拌した後に、溶液を油状物まで濃縮し、そしてシリカ（５ｇ）を添加した。混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁し、そして揮発性物質を除去した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中での懸濁および揮発性物質の除去を追加の２回反復した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーカ  ラムの上端に直接適用し、そしてヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０：４０で溶出して、フラン−２，３−ジカルボン酸ジメチルを橙色油状物（３８ｇ、合わせられた段階１および段階２について９３％）として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．８１（ｓ、３）、３．８６（ｓ、３）、６．７１（ｄ、Ｊ＝２．８、１）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．８、１）；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０：４０）Ｒf＝０．４６。
【０２５９】
【化９０】
0004919567.tif 000073
【０２６０】
段階３：アルゴン入口、還流冷却器および攪拌子を据え付けられた５００ｍＬ丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解されたフラン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（４４ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を充填した。ヒドラジン水和物（５５％Ｎ2Ｈ4、４０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、そして反応混合物を還流に加温した。黄色固形物が５．５時間の経過にわたってゆっくりと沈殿し、その点で混合物を室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去して黄色ペーストを供給し、それを水に懸濁しかつ濾過した。黄色固形物を水で洗浄し、そしてアルゴン入口、還流冷却器および攪拌子を据え付けられた５００ｍＬ丸底フラスコに移した。固形物を水性ＨＣｌ（２Ｎ、２００ｍＬ）に懸濁し、そして混合物を還流に加温した。４時間加熱した後に橙色スラリーを室温に冷却しかつ濾過した。固形物を水で徹底的に洗浄しかつ真空下で乾燥して、４，７−ジオキソ［２，３−ｄ］フロピリダジンを橙色固形物（２１．５ｇ、６０％）として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ７．００（ｄ、Ｊ＝２．１、１）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、１１．７（ｂｓ、２Ｈ）。
【０２６１】
【化９１】
0004919567.tif 000074
【０２６２】
段階４：中間体Ｃの製造：１Ｌ丸底フラスコに、還流冷却器、攪拌子およびアルゴン入口を据え付けた。段階３からのフラン（１５．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（３００ｍＬ）およびピリジン（３０ｍＬ）の混合物に添加し、そして結果として生じる橙色懸濁液を還流に加温した。反応混合物を４時間加熱した後に、揮発性物質をロータリー蒸発により除去した。残渣を氷上に注ぎ、そして水性混合物をＣＨＣｌ3（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ濃縮して、４，７−ジクロロ［２，３−ｄ］フ  ロピリダジン（中間体Ｃ、１１．３ｇ、５９％）を橙赤色固形物として提供し、それをさらなる精製なしで使用した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）Ｒf＝０．３５２；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ７．４０（ｄ、Ｊ＝２．０、１）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０、１）。
【０２６３】
【化９２】
0004919567.tif 000075
【０２６４】
段階５：攪拌子、アルゴン入口および還流冷却器を据え付けられた１００ｍＬ丸底フラスコに、エタノール（４０ｍＬ）に溶解された段階４の生成物（１．５０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を充填した。クロロアニリンをこの混合物に添加し（１．０２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、そして結果として生じる懸濁液を還流に加温した。４時間加熱した後に混合物をロータリー蒸発により濃縮した。粗橙色固形物をフラッシュカラムの上端に適用し、そしてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９７：３で溶出して、４−クロロ−７−［Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ］［２，３−ｄ］フロピリダジンおよび７−クロロ−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ］［２，３−ｄ］フロピリダジンの混合物を黄色粉末（１．２ｇ、５５％）として提供した。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９７：３）；Ｒf＝０．７；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ主要異性体（Ａ）７．４０（ｄ、Ｊ＝８．９、２）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．０、１）、７．８７（ｄ、Ｊ＝９．２、２）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．０、１）９．６２（ｓ、１）；少ない方の異性体（Ｂ）７．２８（ｄ、Ｊ＝２．０、１）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．９、２）、７．８７（ｄ、Ｊ＝９．２、２）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．１、１）、９．８８（ｓ、１）。
【０２６５】
【化９３】
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【０２６６】
段階６：２５ｍＬ丸底フラスコにアルゴン入口、攪拌子および還流冷却器を据え付けた。段階５の生成物（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を４−ピリジルカルビノール（７８２ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（２．５ｍＬ  １６．７ｍｍｏｌ）と組み合わせ、そしてスラリーを１２５℃に加温した。２４の間攪拌した後に反応を冷却し、フラッシュカラムの上端に直接適用しかつＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５：５で溶出した。結果として生じる黄色油状物を同一条件下で再クロマトグラフィー分離して、表題化合  物を３成分の混合物の部分として生じた。ＨＰＬＣ分離（Ｃ18カラム  ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ  １０：９０  １００：０への勾配）は、表題化合物を灰白色固形物（１３．７ｍｇ、３％）として供給した。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５：５）＝０．１９；ＭＰ  １９８℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ５．６０（ｓ、２）、６．６（ｄ、Ｊ＝２．１、１）、７．１８−７．２０（ｍ、２）、７．３５−７．４３（ｍ、６）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．１、１）８．５４（ｄ、Ｊ＝５．６、２）。
【０２６７】
段階５Ａおよび６Ａ：あるいは、４，７−ジブロモ［２，３−ｄ］フロピリダジン（下の中間体Ｇ）を使用して、段階５に従うがしかしジクロロ中間体の代わりにジブロモ中間体を用いることにより表題化合物を製造する。段階６Ａは、２成分を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンよりはむしろＣｓＣＯ4の存在下で一緒に融解することにより実施する。粗生成物は上のとおり精製する。
【０２６８】
中間体ＤないしＧ：他の二環４，５−縮合３，６−ジハロピリダジンの製造
【０２６９】
【化９４】
0004919567.tif 000077
【０２７０】
実施例９、段階２ないし４の一般的手順を、フラン−２，３−ジカルボン酸の代わりに適切な複素環ジカルボン酸を用いることにより使用して、下表中に見出される置換ジクロロピリダジンＤないしＧを生じる。ジブロモフロピリダジンＧは、実施例９からの段階２−３を使用し、そしてその後以下、すなわち段階３の生成物０．５０ｇ（３．２８７ｍｍｏｌ）に２．８３ｇ（６．５７ｍｍｏｌ）の五臭化リンを添加した、のような段階４’を実施して製造した。これを１２５℃に加熱した。約１１５℃で反応混合物が融解し、そしてその後それが１２５℃に到達する前に再固化した。反応混合物を冷却し、そして固形残渣を粉砕しかつ氷水中に投げ落とした。その後、生じる固形物を濾過しかつ真空乾燥した。重量＝０．７５ｇ（８２％収率）。いくつかの場合において、ジクロロピリダジンは、与えられる参考文献により示されるとおり既知物質である。これらのジハロ複素環の全部を、特許請求される発明の化合物を製造するのに使用することができる。
【０２７１】
【表５】
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【０２７２】
中間体Ｈ：（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジル）メタノールの製造
【０２７３】
【化９５】
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【０２７４】
段階１：Ｎ−メチルホルムアミド（２．０Ｌ）中のイソニコチン酸エチル（２５０ｍＬ、１．６４モル）および濃硫酸（９２ｍＬ、１．６４モル）の攪拌された溶液を氷浴で６℃に冷却した。硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（２２．８ｇ、０．０８１２モル、乳鉢および乳棒で粉砕された）を添加し、次いで３０％水性過酸化水素（５６ｍＬ、０．４９２モル）を一滴ずつ添加した。硫酸鉄（ＩＩ）および過酸化水素の添加を追加の４回反復し、その間反応温度は２２℃より下に保った。反応混合物を３０分間攪拌した後に、クエン酸ナトリウム溶液（２Ｌ、１Ｍ）を添加した（生じる混合物のｐＨは約５であった）。混合物をジクロロメタン（１Ｌ、２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機抽出物を水（２×５００ｍＬ）、５％水性重炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。生じる有機溶液をその後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮して固形物を提供した。粗固形物をヘキサンとともに摩砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄しかつ真空下に乾燥して、２７０．３５ｇ（７９．２％）の淡く柔らかな黄色の固形物を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ８．９（ｄ、１Ｈ）、８．３（ｍ、１Ｈ）、８．０（ｄｄ、１Ｈ）、４．４（ｑ、２Ｈ）、２．８（ｄ、３Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ）。
【０２７５】
【化９６】
0004919567.tif 000080
【０２７６】
段階２：ＥｔＯＨ（１．３Ｌ）中の段階１の生成物（５１．６０ｇ、０．２４８モル）の機械的に攪拌されたスラリーにホウ水素化ナトリウム（１８．７ｇ、０．４９５モル）を添加した。反応混合物をｒｔで１８時間攪拌した。生じる溶液を、飽和水性塩酸アンモニウム（２Ｌ）で慎重にクエンチした。気体の発生がクエンチの間に観察された。生じる混合物を、濃水酸化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）でｐＨ＝９に塩基性化した。それをその後ＥｔＯＡｃ（８×４００ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しかつ真空中で濃縮して、中間体Ｈを澄明な淡黄色油状物（３６．６ｇ、８９％収率）で生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ８．７４（ｑ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｔ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １６７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体ＩないしＮ：［２−（Ｎ−置換）アミノカルボニル−４−ピリジル］メタノール中間体の一般的製造方法
【０２７７】
【化９７】
0004919567.tif 000081
【０２７８】
ベンゼン中のアミン２（３当量）の０℃の溶液にトリメチルアルミニウム（３当量）を添加する。気体の発生が観察され、そしてその後反応をｒｔに温まらせ、かつ１時間攪拌する。（Ｌｉｐｔｏｎ，Ｍ．Ｆ．ら  Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６、１９８８、４９２もしくはＬｅｖｉｎ，Ｊ．Ｉ．ら  Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．、１９８２、１２、９８９）。既知のカルビノール１（１当量、Ｈａｄｒｉ，Ａ．Ｅ．；Ｌｅｃｌｅｒｃ，Ｇ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ、１９９３、３０、６３１）をアルミニウム試薬に添加し、そして混合物を還流に１時間加熱する。反応を水でクエンチしかつ濃縮する。粗生成物は通常シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０／１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して表題化合物３を提供する。最終生成物は一般にＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲ分光学により確認する。
【０２７９】
【表６】
0004919567.tif 000082
【０２８０】
実施例１０：４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（２−アミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）チエノ−［２，３−ｄ］ピリダジンの製造
【０２８１】
【化９８】
0004919567.tif 000083
【０２８２】
２５ｍＬ三頚丸底フラスコに攪拌子および温度計を装備した。フラスコに、実施例８の生成物（０．４７５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、硫酸鉄七水和物（０．１７９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（１１．１５ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）および濃Ｈ2ＳＯ4（０．１４ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔで３０分間攪拌し、その時点でＨ2Ｏ2（０．２ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を混合物に一滴ずつ添加した。反応を室温で追加の１時間攪拌し、そしてその後５５℃に３０分にわたって加熱した。反応をこの温度で３時間保ち、そしてその後ｒｔに冷却した。クエン酸ナトリウムの水性溶液（０．２７Ｍ、１ｍＬ）を反応に添加し、そしてその後層を分離しかつ水層をＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつロータリー蒸発により濃縮した。生じる固形物を熱アセトンに溶解し、そして残存する固形物から濾過により分離した。濾液をその後ロータリー蒸発により濃縮し、そして生じる残渣を熱ＭｅＯＨに溶解し、かつ、白色固形物を濾過により収集した。所望の化合物（．０１４ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ；２．７％収率）；ｍｐ＝２３３℃；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４１２；ＴＬＣ（ジクロロメタン−メタノール−アセトン、９５：２．５：２．５）；Ｒf＝０．２０。
実施例１１：４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）チエノ−［２，３−ｄ］ピリダジンの製造
【０２８３】
【化９９】
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【０２８４】
実施例１０の製造に使用された手順を使用して、ホルムアミドの代わりにメチルホルムアミドを用いることにより表題化合物を製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８０（ｄ、１）、８．６２（ｄ、１）、８．３１（ｄ、１）、８．０９（ｄ、２）、７．８６（ｄ、２）、７．６５（ｄ、１）、７．３５（ｄ、２）、５．７４（ｓ、２）、２．８４（ｄ、３）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６（ＥＳ）；Ｒf（９５／２．５／２．５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アセトン）＝０．４６９。
実施例１２：１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（２−アミノカルボニル−４−ピリジルメチル）イソキノリンの製造
【０２８５】
【化１００】
0004919567.tif 000085
【０２８６】
実施例１０の製造に使用された手順を使用して、実施例８の生成物の代わりに実施例４の生成物を用いることにより表題化合物を製造した。粗生成物を調製的ＴＬＣプレート（１：４  ｖ／ｖ  ヘキサン−酢酸エチル、１９％収率）により精製して、黄色固形物として表題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５５ないし７．７６（ｍ、５Ｈ）、７．２６ないし７．３６（ｍ、３Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）+；ＴＬＣ（１：４  ｖ／ｖ  ヘキサン−酢酸エチル）Ｒf＝０．４４。
実施例１３：１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジルメチル）イソキノリンの製造
【０２８７】
【化１０１】
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【０２８８】
実施例１１の製造に使用された手順を使用して、実施例８の生成物の代わりに実施例４の生成物を用いることにより表題化合物を製造した。粗生成物を、黄色固形物として、表題化合物のカラムクロマトグラフィー（２：３  ｖ／ｖ  ヘキサン−酢酸エチル、２０％収率）により精製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．５５ないし７．７７（ｍ、５Ｈ）、７．２８ないし７．３６（ｍ、３Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）+；ＴＬＣ（２：３  ｖ／ｖ  ヘキサン−酢酸エチル）Ｒf＝０．３０。
実施例１４および１５：４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２，３−ｄ］ピリダジンおよび４−（４−クロロフェニルアミノ）−２−メチルアミノカルボニル−７−（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２，３−ｄ］ピリダジンの製造
【０２８９】
【化１０２】
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【０２９０】
室温のＮ−メチルホルムアミド（２００ｍＬ）および蒸留水（２０ｍＬ）中の実施例９からの最終生成物（１９．２０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に濃Ｈ2ＳＯ4（２．９ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を、それが澄明な溶液になるまで攪拌した。この溶液に、ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ（１．５１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を一部分で添加し、次いでヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（ＨＯＳＡ、１．８４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。ＦｅＳＯ4・７Ｈ2ＯおよびＨＯＳＡの添加は１０分間隔で１１回反復した。ＨＰＬＣアッセイが大部分の出発原料の消費を示した。反応混合物を氷浴で冷却した。クエン酸ナトリウムの溶液（６００ｍＬ、１Ｍ、６００ｍｍｏｌ）を活発な攪拌下に添加した。生じる懸濁液を追加の１０分間活発に攪拌した。固形物を濾過により収集し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下に５０℃で１６時間乾燥した。粗生成物（２１ｇ）を、５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルパッドを通す濾過により精製した。生じる３．７ｇの生成物をＣＨ3ＣＮ（１２５ｍＬ、１．５時間沸騰された）中で再結晶した。固形物を濾過により収集し、ＣＨ3ＣＮ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、そして真空下に５０℃で１６時間乾燥した。最終生成物（４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２，３−ｄ］ピリダジン）は淡黄色固形物（３．３８ｇ、１５．２％）である。ｍｐ＝２２３−２２４℃。
【０２９１】
主要な副生成物を上のシリカゲルパッド濾過により単離した。副生成物（４−（４−クロロフェニルアミノ）−２−メチルアミノカルボニル−７−（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２，３−ｄ］ピリダジン）の構造を、1Ｈ  ＮＭＲ、２Ｄ  ＮＭＲ、元素分析およびＭＳにより特徴づけした。1Ｈ    ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ９．３２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｑ、１Ｈ）、８．７９（ｑ、１Ｈ）、８．６３（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１４Ａ：４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２，３−ｄ］ピリダジンの製造−方法２
【０２９２】
【化１０３】
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【０２９３】
トルエン（１００ｍＬ）中の実施例９、段階５からの中間体（１０．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、中間体Ｈ（１２．４ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．４２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＫＯＨ粉末（４．４ｇ、８５％、６６．７ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。その後、反応混合物を活発な攪拌下に８５±２℃に加熱した。反応混合物をこの温度で一夜活発に攪拌した。それを室温に冷却した後にトルエン溶液をデカンテーション分離し、そして水（１００ｍＬ）をゴム性残渣に添加した。生じる混合物を、それが自由に流動する懸濁液になるまで活発に攪拌した。固形物を濾過により収集し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下４５℃で１６時間乾燥した。黄色／褐色固形物をアセトニトリル（７０ｍＬ）に懸濁し、そして懸濁液を還流で２時間攪拌した。それを室温に冷却した後に固形物を濾過により収集し、少量のアセトニトリルで洗浄し、そして真空下４５℃で一夜乾燥した。表題生成物を淡黄色固形物として４６％収率（６．７３ｇ）で単離した。
実施例１６：４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（２−アミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２，３−ｄ］ピリダジンの製造
【０２９４】
【化１０４】
0004919567.tif 000089
【０２９５】
実施例１４の製造に使用された手順を使用して、Ｎ−メチルホルムアミドの代わりにホルムアミドを用いることにより表題化合物を製造した。反応は、実施例９からの最終生成物５００ｍｇならびに比例する量の溶媒および試薬を用いて実施した。粗生成物を、７５×３０ｍｍのＣ１８カラム、および１０分にわたる１０ｍｌ／分の０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の１０から１００％までのアセトニトリルの直線状勾配溶出でのＨＰＬＣにより精製して、１８ｍｇの表題化合物を黄色固形物として生じた：ＨＰＬＣ（５０×４．６ｍｍ  ＹＭＣ  コンビスクリーン［ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ］（商標）Ｃ１８カラム、５分にわたる３ｍｌ／分の０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の直線状勾配１０ないし１００％アセトニトリル、２５４ｎｍでのＵＶ検出）２．３５分のピーク；ＭＳ  ＥＳ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１７：４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（ベンゾチアゾル−６−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジンの製造
【０２９６】
【化１０５】
0004919567.tif 000090
【０２９７】
実施例８、段階４からの二塩化物（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）にｐ−クロロアニリン（６２２ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）および無水エチルアルコール（１０．０ｍＬ）を添加した。混合物を９５℃で２時間還流し、そしてその後室温に冷却した。生じた黄色沈殿物（２）を濾過し、そしてイソプロピルアルコール、４．０Ｎ  ＫＯＨ、Ｈ2Ｏおよびその後ヘキサンで洗浄した。濾液（２）をその後１０ｍＬのｎ−ブタノール中の６−アミノベンゾチアゾール（８８３ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を混合し、そして１５０℃で一夜加熱した。反応を、溶媒をロータリー蒸発により除去する前に室温に冷まさせた。残渣を水性４．０Ｎ  ＫＯＨ溶液で順次処理し、そしてジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶出液として９５％ジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な表題化合物の構造をＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲにより確認した：ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒf（３）＝０．２０；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．２（ｄｄ、３Ｈ）、７．３８（ｄｄ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０  ｒｔ＝４．２１分。
実施例１８：４−（インダン−５−イルアミノ）−７−（ベンゾチアゾル−６−イルアミノ）チエノ−［２，３−ｄ］ピリダジンの製造
【０２９８】
【化１０６】
0004919567.tif 000091
【０２９９】
実施例１７の製造に使用された手順を使用して、４−クロロアニリンの代わりに５−アミノインダンを用いることにより表題化合物を製造した。粗生成物を、溶出液として３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な表題化合物の構造をＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲにより確認した：ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒf（３）＝０．２０；（３）1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．０（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．７（ｄ、２Ｈ）、９．１（ｄ、２Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４  ｒｔ＝４．４３分。
実施例１９：  ４−（５−ブロモインドリン−１−イル）−７−（４−ピリジルメトキシ）フロ［２，３−ｄ］ピリダジンの製造
【０３００】
【化１０７】
0004919567.tif 000092
【０３０１】
実施例９の段階４からの４，７−ジクロロ［２，３−ｄ］フロピリダジン（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および５−ブロモインドリン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの無水エタノール中、９５℃で２時間還流した。反応混合物を室温に冷まさせ、そして生じた沈殿物を濾過し、そしてイソプロピルアルコール、４．０Ｎ  ＫＯＨ、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで洗浄し、かつその後乾燥した。約９５％純度の中間体（ｒｔ＝４．７２、（Ｍ＋Ｈ）+３５０）をさらなる精製なしに次の段階で使用した。４−ピリジルカルビノール（２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％、５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、２０ｍ  Ｌの無水テトラヒドロフラン中、０℃でアルゴン下に２０分間攪拌し、そしてその後４４ｍｇの上の中間体（０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０℃で２時間攪拌し、そして温度を室温に上昇させた。混合物を別の１２時間攪拌し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた固形物を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、そしてＫ2ＣＯ3溶液およびＨ2Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ減圧下に蒸発させた。粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を使用するシリカゲルでの調製的ＴＬＣ（Ｒf＝０．３）により精製した。純粋な表題化合物の構造をＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲにより確認した：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．２０（ｍ、２Ｈ）、４．３０〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、６．９〜８．０（ｍ、７Ｈ）、８．６０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+  ４２３  ｒｔ＝４．４９分。
実施例２０：４−（４−メトキシフェニルアミノ）−７−（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２，３−ｄ］ピリダジンの製造
【０３０２】
【化１０８】
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【０３０３】
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の実施例９の段階４からの４，７−ジクロロ［２，３−ｄ］フロピリダジン（４００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）およびｐ−アニシジン（ｐ−ＭｅＯＣ6Ｈ4ＮＨ2）（２６０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に水（１ｍＬ）を添加した。生じる溶液を５０℃で４８時間加熱した。ｒｔに冷却した後に、褐色沈殿物を濾過により除去し、そして濾液を真空中で濃縮して粗生成物を褐色固形物として提供した。ＣＨ2Ｃｌ2との褐色固形物の摩砕は、２９２ｍｇ（５０％）の中間体４−（４−メトキシフェニルアミノ）−７クロロフロ−［２，３−ｄ］ピリダジンを供給し、これはＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲにより確認した。トルエン（４ｍＬ）中のこの中間体（２９２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）、（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジル）メタノール（中間体Ｈ、５２９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、３当量）および１８−クラウン−６（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１５モル％）の懸濁液をｒｔで２０分間攪拌した。その後、ＫＯＨ（１７８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、そして反応混合物を８０℃に３  ６時間加熱した。ｒｔに冷却した後に水（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物を、微細な白色懸濁液が形成されるまで活発に攪拌した。懸濁液を濾過し、そして水およびジエチルエーテルで洗浄して、１２５ｍｇ（２９％）の所望の生成物を淡黄色固形物として提供した：（Ｍ＋Ｈ）+  ４０６；Ｒf＝０．５０（１００％ＥｔＯＡｃ）。
実施例２１：４−（４−メトキシフェニルアミノ）−７−（４−ピリジルメトキシ）フロ−［２，３−ｄ］ピリダジンの製造
【０３０４】
【化１０９】
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【０３０５】
実施例２０の製造に使用された手順を使用して、（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジル）メタノールの代わりに４−ピリジルメタノールを用いることにより表題化合物を製造した。純粋な生成物をフラッシュカラムでのクロマトグラフィーにより単離した：（Ｍ＋Ｈ）+  ３４９；Ｒf＝０．３（９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ）。
実施例２２：４−（４−メトキシフェニルアミノ）−７−（２−アミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２，３−ｄ］ピリダジンの製造
【０３０６】
【化１１０】
0004919567.tif 000095
【０３０７】
実施例１６の製造に使用された手順を使用して、実施例９からの生成物の代わりに実施例２１の生成物を用いることにより表題化合物を製造した。反応は２５０ｍｇの出発原料、ならびに比例する量の溶媒および試薬を用いて実施した。粗生成物を、７５×３０ｍｍのＣ１８カラム、および１０分にわたる１０ｍｌ／分の０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の１０から１００％までのアセトニトリルの直線状勾配溶出でのＨＰＬＣにより精製して、１６ｍｇの表題化合物を黄色固形物として生  じた：ＨＰＬＣ（５０×４．６ｍｍ  ＹＭＣ  コンビスクリーン［ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ］（商標）Ｃ１８カラム、５分にわたる３ｍｌ／分の０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の１０ないし１００％アセトニトリルの直線状勾配、２５４ｎｍでのＵＶ検出）１．９８分のピーク；ＭＳ  ＥＳ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２３−８０：方法Ａ−１、Ａ−２およびＡ−３による発明の化合物の製造
【０３０８】
【化１１１】
0004919567.tif 000096
【０３０９】
方法Ａ−１：当量の二塩化物（１）およびＭ−ＮＨ2を、適切な量の無水エタノール中で９５℃で２時間還流する。反応混合物を室温に冷まさせ、そして生じる沈殿物（２）を濾過しかつイソプロピルアルコール、４．０Ｎ  ＫＯＨ、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで連続的に洗浄し、そしてその後乾燥する。濾液（２）をその後、適切な量のｎ−ブチルアルコール中、１５０℃で１０時間、１．２当量のＱ−ＮＨ2と反応させる。反応を、溶媒を減圧下に蒸発させる前に室温に冷却する。残渣を水性４．０Ｎ  ＫＯＨ溶液で処理し、そしてジクロロメタンで抽出する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させる。粗生成物（３）を、溶出液としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を使用するシリカゲルでの調製的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）もしくはフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。最終生成物をＬＣ／ＭＳおよび／もしくはＮＭＲにより確認する。下表に示されるところの実施例２３−２５、４８および７６−８０の発明の化合物は方法Ａ−１により製造した。
【０３１０】
【化１１２】
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【０３１１】
方法Ａ−２：１当量の二塩化物（１）および２．２当量のＭ−ＮＨ2を、適切な量のｎ−ブタノール中、１５０℃で１０時間還流する。反応混合物を室温に冷まさせ、そして生じる沈殿物（４）を濾過し、そしてイソプロピルアルコール、４．０Ｎ  ＫＯＨ、Ｈ2Ｏおよびヘキサンで連続的に洗浄し、かつその後乾燥する。粗生成物（４）を、溶出液としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を使用するシリカゲルでの調製的ＴＬＣもしくはフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。最終生成物をＬＣ／ＭＳおよび／もしくはＮＭＲにより確認する。下表に示され  るところの実施例２６−３３および７５の発明の化合物は方法Ａ−２により製造した。
【０３１２】
【化１１３】
0004919567.tif 000098
【０３１３】
方法Ａ−３：１当量の二塩化物（１）および１当量のＭ−ＮＨ2をＤＭＥ（０．３Ｍ）に懸濁し、そして溶液が形成されるまで水を添加する。反応混合物を６５℃に４８時間加熱する。ｒｔに冷却した後に生じる沈殿物を濾過し、そしてＤＭＥで洗浄して中間体生成物（２）を提供し、これをＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲにより確認する。いくつかの場合には、中間体（２）を調製的ＴＬＣによりさらに精製するか、もしくは他の溶媒で洗浄する。トルエン（０.３Ｍ）中の（２）（１当量）、カルビノール（３）（３当量）および１８−クラウン−６（１０モル％）の懸濁液をｒｔで１０分間攪拌する。ＫＯＨ（３当量）をその後添加し、そして反応混合物を８０℃に２４時間加熱する。ｒｔに冷却した後に水を添加し、そして混合物を、懸濁液が形成されるまで活発に攪拌する。懸濁液を濾過し、そして水で洗浄して所望の生成物（４）を提供する。調製的ＴＬＣおよび／もしくは他の溶媒での洗浄を、いくつかの例で最終生成物をさらに精製するために使用する。最終生成物はＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲ分光学により帰属する（ａｓｓｉｇｎ）。最終生成物をＬＣ／ＭＳおよび／もしくはＮＭＲにより確認する。下表に示されるところの実施例３４−４７、４９−７４および８１−８２Ｄの発明の化合物は方法Ａ−３により製造した。
【０３１４】
【表７】
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【０３１５】
【表８】
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【０３１６】
【表９】
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【０３１７】
【表１０】
0004919567.tif 000102
【０３１８】
【表１１】
0004919567.tif 000103
【０３１９】
【表１２】
0004919567.tif 000104
【０３２０】
【表１３】
0004919567.tif 000105
【０３２１】
*本表中の全化合物は、ＨＰＬＣ−陽イオン電子スプレー質量分析法（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ、下のような条件）により特徴づけることができる。加えて、化合物のいくつかをシリカゲルプレート上でのＴＬＣにより特徴づけし、そしてＲf値および溶媒を示す。ＨＰＬＣの保持時間を本表中の他の例について示す；aＨＰＬＣ−電子スプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ−ＥＳ  ＭＳ）は、４連のポンプ、可変波長検出器、ＹＭＣ  プロ（Ｐｒｏ）Ｃ１８  ２．０ｍｍ×２３ｍｍカラム、および電子スプレーイオン化を用いるフィニガンＬＣＱイオントラップ質量分析計を装備  されたヒューレット−パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）１１００ＨＰＬＣを使用して得た。４分にわたる９０％Ａから９５％Ｂまでの勾配溶出をＨＰＬＣで使用した。緩衝液Ａは９８％水、２％アセトニトリルおよび０．０２％ＴＦＡであった。緩衝液Ｂは９８％アセトニトリル、２％水および０．０１８％ＴＦＡであった。スペクトルは、供給源中のイオンの数に従った変動するイオン時間を使用して１４０−１２００ａｍｕから走査した；bＵＶピーク検出を伴うＨＰＬＣアッセイを、ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ実験に加えて行い、そして条件は：５０×４．６ｍｍ  ＹＭＣ  コンビスクリーン［ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ］（商標）Ｃ１８カラム、５分にわたって３ｍｌ／分の０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の直線状勾配１０ないし１００％アセトニトリル、２５４ｎｍでのＵＶ検出である；c生成物は、トリフルオロ酢酸塩が純粋な生成物の蒸発により単離されたような、添加されたトリフルオロ酢酸を含む水／アセトニトリル勾配を使用するＣ１８カラムでのＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した；d示されるところの４−ピリジルメタノールを、アミンよりはむしろ方法Ａ−１の段階２で使用した；e５−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造法については、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｈ．；Ｌｅｂｌａｎｃ，Ｙ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、６８２−６８７を参照されたい。f既知のＴＢＳ保護されたアルコール中間体を作成するための参考文献は：Ｐａｒｓｏｎｓ，Ａ．Ｆ．；Ｐｅｔｔｉｆｅｒ，Ｒ．Ｍ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９８、６５１である。
【０３２２】
【化１１４】
0004919567.tif 000106
【０３２３】
の脱保護は以下の様式で達成した：
３当量のＴＨＦ中ＴＢＡＦの１．０モル濃度溶液を、ｒｔでＴＨＦ中の保護されたアルコールの溶液（０．０５モル濃度）に添加した。反応混合物をｒｔで１時間攪拌させ、そして水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。
実施例８３−９２：方法Ｂ−１によるイソキノリンの製造
【０３２４】
【化１１５】
0004919567.tif 000107
【０３２５】
方法Ｂ−１：８ｍＬバイアル中のジブロモイソキノリン（５、２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）実施例１、段階１、およびＭ−ＮＨ2（０．２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのｎ−ブタノール中、９０℃で３６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。４−メルカプトピリジン（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をバイアルに添加した。混合物を１８０℃で１時間加熱し、そして室温に冷まさせた。メタノール（２ｍＬ）をバイアルに添加し、そして混合物を１０分間超音波処理しかつ濾過した。反応混合物のメタノール溶液を収集し、そして減圧下に蒸発させた。生成物の形成をＬＣ／ＭＳにより確認した。下表に示されるところの実施例８３−９２の発明の化合物は方法Ｂ−１により製造した。
【０３２６】
【表１４】
0004919567.tif 000108
【０３２７】
【表１５】
0004919567.tif 000109
【０３２８】
*ＨＰＬＣ−電子スプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）は、４連のポンプ、可変波長検出器、ＹＭＣ  プロ（Ｐｒｏ）Ｃ１８  ２．０ｍｍ×２３ｍｍカラム、および電子スプレーイオン化を用いるフィニガンＬＣＱイオントラップ質量分析計を装備されたヒューレット−パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）１１００ＨＰＬＣを使用して得た。４分にわたる９０％Ａから９５％Ｂまでの勾配溶出をＨＰＬＣで使用した。緩衝液Ａは９８％水、２％アセトニトリルおよび０．０２％ＴＦＡであった。緩衝液Ｂは９８％アセトニトリル、２％水および０．０  １８％ＴＦＡであった。スペクトルは、供給源中のイオンの数に従った変動するイオン時間を使用して１４０−１２００ａｍｕから走査した。
実施例９３−１０５：類似の合成による新規フタラジンの発明の化合物の製造
示されるところの方法Ａ−１もしくはＡ−２を使用して、適切な二環および置換アニリンと一緒に、ジクロロ複素環ピリダジンよりはむしろ１，４−ジクロロフタラジン（製造法についてはノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）の特許第ＷＯ９８／３５９５８号明細書、９８年２月１１日を参照されたい）から新規フタルイミドの発明の化合物９３−１０５を製造した。
【０３２９】
【化１１６】
0004919567.tif 000110
【０３３０】
【表１６】
0004919567.tif 000111
【０３３１】
【表１７】
0004919567.tif 000112
【０３３２】
【表１８】
0004919567.tif 000113
【０３３３】
*ＨＰＬＣ−電子スプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）は、４連のポンプ、可変波長検出器、ＹＭＣ  プロ（Ｐｒｏ）Ｃ１８  ２．０ｍｍ×２３ｍｍカラム、および電子スプレーイオン化を用いるフィニガンＬＣＱイオントラップ質量分析計を装備されたヒューレット−パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）１１００ＨＰＬＣを使用して得た。４分にわたる９０％Ａから９５％Ｂまでの勾配溶出をＨＰＬＣで使用した。緩衝液Ａは９８％水、２％アセトニトリルおよび０．０２％ＴＦＡであった。緩衝液Ｂは９８％アセトニトリル、２％水および０．０  １８％ＴＦＡであった。スペクトルは、供給源中のイオンの数に従った変動するイオン時間を使用して１４０−１２００ａｍｕから走査した。
実施例１０６−１１４：実施例１４の塩の製造。
【０３３４】
実施例１４の生成物（１．５０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌおよび５ｍｌのすすぎ）中のトルエンスルホン酸水和物（０．７０１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に一滴ずつ添加した際に、メタノール（２０ｍｌ）中のスラリーとして攪拌した。全部の物質が５分にわたって溶解して黄色溶液を生じた。無水エーテル（３０ｍｌ）を添加し、そして、攪拌を、固形物が沈殿し始めるまで５分間継続した。結果として生じる混合物を攪拌しながら氷／水浴中で４５分間冷却し、そしてその後固形の表題生成物（実施例１０４）を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、そしてＮＭＲ分析が溶媒の欠如を示すまで（１．５時間）真空オーヴン中５５℃で乾燥した。他の化合物は、トルエンスルホン酸よりはむしろ多様な酸を使用することにより類似の方法で製造した。スケールアップおよび第一段階でのより少ないメタノールの使用は、一般に、塩のより迅速な沈殿につながり、また、示されるとおり個々の塩を結晶化させるのを助けるためにエーテルよりはむしろ多様な溶媒を使用した。いくつかの場合には、メタノールを真空中での蒸発により最初に除去した。最終的な乾燥は、物質の量および使用された特定の酸に依存して、１．５時間と数日の間かかった。
【０３３５】
【表１９】
0004919567.tif 000114
【０３３６】
生物学的プロトコルおよびインビトロ試験データ
ＫＤＲアッセイ：
ＫＤＲキナーゼの細胞質キナーゼドメインを、Ｓｆ９昆虫細胞中で６Ｈｉｓ融合タンパク質として発現した。ＫＤＲキナーゼドメイン融合タンパク質はＮｉ＋＋キレートカラムで精製した。９６穴ＥＬＩＳＡプレートを、１００μｌのＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０２％チメロサール）中の５μｇのポリ（Ｇｌｕ４；Ｔｙｒ１）（シグマ  ケミカル  カンパニー（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、ミズーリ州セントルイス）で４℃で一夜被覆した。使用前に、プレートをＨＥＰＥＳ、ＮａＣｌ緩衝液で洗浄し、そしてプレートをＨＥＰＥＳ、ＮａＣｌ緩衝液中１％ＢＳＡ、０．１％トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０でブロッキングした。
【０３３７】
試験化合物を半対数希釈で４ｍＭから０．１２μＭ まで１００％ＤＭＳＯで連続的に希釈した。これらの希釈物をＨ2Ｏで２０倍さらに希釈して、５％ＤＭＳＯ中の化合物溶液を得た。８５μｌのアッセイ緩衝液（３．３μＭ  ＡＴＰを含むもしくは含まない、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、３ｍＭ  ＭｎＣｌ2、０．０５％グリセロール、０．００５％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００、１ｍＭ  −メルカプトエタノール）でのアッセイプレートの負荷後に、５μｌの希釈された化合物を１００μｌの最終アッセイ容量に添加した。最終濃度は０．２５％ＤＭＳＯ中１０μＭと０．３ｎＭとの間であった。アッセイを、１０μｌ（３０ｎｇ）のＫＤＲキナーゼドメインの添加により開始した。
【０３３８】
アッセイを、室温で６０分間、穏やかな攪拌を伴い、試験化合物とともにもしくはベヒクル単独でインキュベートした。ウェルを洗浄し、そしてホスホチロシン（ＰＹ）を、抗ホスホチロシン（ＰＹ）ｍＡｂクローン４Ｇ１０（アップステート  バイオテクノロジー（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ニューヨーク州レイクプラシッド）でプロービングした。ＰＹ／抗ＰＹ複合物を、抗マウスＩｇＧ／ＨＲＰ結合物（アマーシャム  インターナショナル（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）ｐｌｃ、英国・バッキンガムシャー）を用いて検出した。ホスホチロシンは、１００μｌの３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン溶液（キルケガード  アンド  ペリー（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｙ）、ＴＭＢマイクロウェル１コンポーネント（ＴＭＢ  Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ  １  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）ペルオキシダーゼ基質）とともにインキュベートすることにより定量した。色の発生を、１００μｌの１％ＨＣｌに基づく停止溶液（キルケガード  アンド  ペリー（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｙ）、ＴＭＢ１コンポーネント停止溶液（ＴＭＢ  １  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｓｔｏｐ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ））の添加により停止した。
【０３３９】
光学密度を、９６穴プレートリーダー、スペクトラマックス（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ）２５０（モレキュラー  デバイシーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））中で４５０ｎｍで分光測光学的に測定した。バックグラウンド（アッセイにＡＴＰがない）ＯＤ値を全部のＯＤから差し引き、そして阻害パーセントを、等式：
【０３４０】
【数１】
0004919567.tif 000115
【０３４１】
に従って計算した。
【０３４２】
ＩＣ50値を、化合物濃度対阻害パーセントを使用して、最少二乗解析プログラムを用いて決定した。このアッセイで≦１００ｎＭのＩＣ50を有する化合物は、実施例１、２、４、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２３、２４、３４、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４４、４７、４９、５１、５２、５３、５４、５６、５７、５９、６０、６２、６３、６５、６６、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７８、８２Ｂ、８２Ｃ、８２Ｄ、８５、８８、９３、９６、９７、９８、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１および１１２のものを包含する。１００ｎＭと１，０００ｎＭとの間のＩＣ50値を有する化合物は、実施例３、５、７、２１、２７、２８、３５、３６、４５、４６、４８、５０、５５、５８、６１、６４、６７、７６、７９、８２Ａ、８９、９５、９９および１００のものを包含する。＞１，０００ｎＭの測定されたＩＣ50値を有するものは、実施例２６、２９、３０、３１、３２、３３、４１、７７、８０、８１および９４のものを包含する。この一覧中にない実施例の数字は、１μＭより大きいＩＣ50値を伴い、弱く活性であると想定してよい。細胞機械論的アッセイ−３Ｔ３  ＫＤＲリン酸化の阻害：
完全長のＫＤＲ受容体を発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞を、１０％ウシ新生児血清、低ブドウ糖、２５ｍＭ／Ｌピルビン酸ナトリウム、塩酸ピリドキシンおよび０．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（ライフ  テクノロジーズ  インク（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）、ニューヨーク州グランドアイランド）を補充されたＤＭＥＭ（ライフ  テクノロジーズ  インク（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ニューヨーク州グランドアイランド）中で成長させた。細胞は、３７℃の加湿された５％ＣＯ2雰囲気中でコラーゲンＩ被覆されたＴ７５フラスコ（ベクトン  ディッキンソン  ラブウェア（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ）、マサチューセッツ州ベッドフォード）中で維持した。
【０３４３】
１５，０００個の細胞を、ＤＭＥＭ成長培地中でコラーゲンＩ被覆された９６穴プレートの各ウェルにまいた。６時間後に細胞を洗浄し、そして培地を血清を含まないＤＭＥＭで置き換えた。細胞を静止させる（ｑｕｉｅｓｃｅ）一夜培養後の後に、培地を０．１％ウシアルブミン（シグマ  ケミカル  カンパニー（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、ミズーリ州セントルイス）を含むダルベッコのリン酸緩衝生理的食塩水（ライフ  テクノロジーズ  インク（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）、ニューヨーク州グランドアイランド）により置き換えた。ＤＭＳＯの１％最終濃度中の細胞に多様な濃度（０〜３００ｎＭ）の試験化合物を添加した後に、細胞を室温で３０分間インキュベートした。その後、細胞を室温で１０分間ＶＥＧＦ（３０ｎｇ／ｍｌ）で処理した。ＶＥＧＦ刺激後に緩衝液を除去し、そして、細胞を、１５０μｌの抽出緩衝液（１０％グリセロール、５０ｍＭ  ＢＧＰ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＮａＦ、０．５ｍＭ  ＮａＶＯ4および０．３％ＴＸ−１００を補充された５０ｍＭトリス、ｐＨ７．８）の添加により４℃で３０分間溶解した。
【０３４４】
受容体のリン酸化を評価するため、１００マイクロリットルの各細胞ライセートを、３００ｎｇの抗体Ｃ２０（サンタ  クルズ  バイオテクノロジー  インク（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州サンタクルズ）で前被覆されたＥＬＩＳＡプレートのウェルに添加した。６０分のインキュベーション後にプレートを洗浄し、そして結合されたＫＤＲを、抗ホスホチロシンｍＡｂクローン４Ｇ１０（アップステート  バイオテクノロジー（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ニューヨーク州レイクプラシッド）を使用してホスホチロシンについてプロービングした。プレートを洗浄し、そしてウェルを抗マウスＩｇＧ／ＨＲＰ結合物（アマーシャム  インターナショナル（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）ｐｌｃ、英国・バッキンガムシャー）とともに６０分間インキュベートした。ウェルを洗浄し、そしてホスホチロシンを、ウェルあたり１００μｌの３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン（キルケガード  アンド  ペリー（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｙ）、ＴＭＢマイクロウェル１コンポーネント（ＴＭＢ  Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ  １  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）ペルオキシダーゼ基質）溶液の添加により定量した。色の発生を、１００μｌの１％ＨＣｌに基づく停止溶液（キルケガード  アンド  ペリー（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｙ）、ＴＭＢ１コンポーネント停止溶液（ＴＭＢ  １  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｓｔｏｐ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ））の添加により停止した。
【０３４５】
光学密度（ＯＤ）を、９６穴プレートリーダー（スペクトラマックス（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ）２５０、モレキュラー  デバイシーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））中で４５０ｎｍで分光測光学的に測定した。バックグラウンド（ＶＥＧＦが添加されない）ＯＤ値を全部のＯＤから差し引き、そして阻害パーセントを等式：
【０３４６】
【数２】
0004919567.tif 000116
【０３４７】
に従って計算した。
【０３４８】
ＩＣ50を、化合物濃度対阻害パーセントを使用して最少二乗解析プログラムを用いて例示的物質のいくつかで決定した。このアッセイで≦２０ｎＭのＩＣ50を有する化合物は、実施例２、６、１０、１１、１４、２３、９６、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５のものを包含する。２０ｎＭと５０ｎＭとの間のＩＣ50値を有する化合物は、実施例１、４、８、９、１２、１３、１７、２４、９３、９８のものを包含する。５０ｎＭと４００ｎＭとの間のＩＣ50値を有する化合物は、実施例９７、９９および１００のものを包含する。
マトリゲル［Ｍａｔｒｉｇｅｌ］（商標）脈管形成モデル：
マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）栓の調製およびインビボ相：マトリゲル［Ｍａｔｒｉｇｅｌ］（商標）（コラボレイティブ  バイオメディカル  プロダクツ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、マサチューセッツ州ベッドフォード）は、主としてラミニン、コラーゲンＩＶおよびヘパラン硫酸プロテオグリカンより構成されるマウス腫瘍からの基底膜抽出物である。それは４℃で滅菌の液体として提供されるが、しかし３７℃で固体のゲルを迅速に形成する。
【０３４９】
４℃の液体のマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）を、選択可能なマーカーを伴うマウスＶＥＧＦ遺伝子を含有するプラスミドでトランスフェクションされたＳＫ−ＭＥＬ２ヒト腫瘍細胞と混合した。腫瘍細胞を選択下にインビトロで成長させ、そして細胞を０．５ｍｌあたり２×１０6個の比で冷液体マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）と混合した。０．５ミリリットルを、２５ゲージの針を使用して腹部正中線近くに皮下に埋植した。試験化合物を、埋植の日に開始して３０、１００および３００ｍｇ／ｋｇ  ｐｏを１日１回、エタノール／クレマフォア（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）ＥＬ／生理的食塩水（１２．５％：１２．５％：７５％）中の溶液として投与した。マウスを埋植後１２日に安楽死させ、そしてマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）ペレットをヘモグロビン含量の分析のため収穫した。
【０３５０】
ヘモグロビンアッセイ：マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）ペレットを、４容積（ｗ／ｖ）の４℃の溶解緩衝液（２０ｍＭトリスｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００［ＥＭ  サイエンス（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ニュージャージー州ギブスタウン］および完全なＥＤＴＡを含まないプロテアーゼ阻害剤カクテル［ドイツ・マンハイム］）中に入れ、そして４℃でホモジェナイズした。ホモジェネートを振とうしながら氷上で３０分間インキュベートし、そして１４Ｋ×ｇで４℃で３０分間遠心分離した。上清を冷却された微小遠心管に移し、そしてヘモグロビンアッセイのため４℃で保存した。
【０３５１】
マウスヘモグロビン（シグマ  ケミカル  カンパニー（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、ミズーリ州セントルイス）を５ｍｇ／ｍｌでオートクレーブされた水（バイオホイッテカー  インク（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｉｎｃ．）、メリーランド州ウォーカースビル）に懸濁した。標準曲線を、溶解緩衝液（上を参照されたい）中５００マイクログラム／ｍｌから３０マイクログラム／ｍｌまで生成させた。標準曲線およびライセートサンプルを、ウェルあたり５マイクロリットルでポリスチレン製９６穴プレートに二重で添加した。シグマ（Ｓｉｇｍａ）血漿ヘモグロビンキット（シグマ  ケミカル  カンパニー（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、ミズーリ州セントルイス）を使用して、ＴＭＢ基質を５０ｍｌの室温の酢酸溶液中で再構成した。１００マイクロリットルの基質を各ウェルに、次いで室温のウェルあたり１００マイクロリットルの過酸化水素溶液を添加した。プレートを室温で１０分間インキュベートした。
【０３５２】
光学密度を、９６穴プレートリーダー、スペクトラマックス（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ）２５０マイクロプレート分光光度計系（モレキュラー  デバイシーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）、カリフォルニア州サニーベール）中で６００ｎｍで分光測光学的に測定した。バックグラウンドの溶解緩衝液の読みを全部のウェルから差し引いた。
【０３５３】
総サンプルヘモグロビン含量は、以下の等式：
総ヘモグロビン＝（サンプルライセート容量）×（ヘモグロビン濃度）
に従って計算した。
【０３５４】
細胞を含まないマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）サンプルの平均の総ヘモグロビンを、細胞を含む各総ヘモグロビンマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）サンプルから差し引いた。阻害パーセントは、以下の等式：
【０３５５】
【数３】
0004919567.tif 000117
【０３５６】
に従って計算した。
【０３５７】
実施例８は、ベヒクル対照動物からのものに対する投与された動物からのマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）サンプルの総ヘモグロビン含量の＞６０％阻害を伴い、１００および３００ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ  １日１回でこのアッセイで有意の活性を示した。他の例示的物質はこのモデルで試験しなかった。
【０３５８】
本発明の他の態様は、この明細の考慮もしくは本明細書に開示される本発明の実務から当業者に明らかであろう。明細および実施例は例示のみとして考慮され、本発明の真の範囲および技術思想は以下の請求の範囲により示されることを意図している。