(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質の粒子を製造する方法であって、前記物質が有機溶媒に溶解した溶液を、１，１，１，２−テトラフルオロエタンに接触させて液体混合物を形成すること、並びに、得られた混合物を、１，１，１，２−テトラフルオロエタンからの物質の少なくとも一部に分離を生じさせて、物質の粒子を形成する分離プロセスに付することを含んでなり、
分離プロセスは、得られた混合物を圧力Ｐ１の第１の領域から圧力Ｐ２の第２の領域へ噴霧することを含んでおり、その場合にＰ１の値がＰ２の値よりも高く、それにより、当該得られた混合物の小滴を第２の領域において生じさせ、且つ当該得られた混合物から１，１，１，２−テトラフルオロエタンを蒸発させることを含む
方法。
【請求項２】
１，１，１，２−テトラフルオロエタンは共溶媒を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
共溶媒は、Ｃ２−６炭化水素、炭化水素エーテル及び極性を有する炭化水素から選ばれることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
共溶媒は１，１，１，２−テトラフルオロエタンと共沸混合物を形成することを特徴とする請求項２又は３記載の方法。
【請求項５】
１，１，１，２−テトラフルオロエタンの蒸発を促進するために、第２の領域へ混合物を噴霧するために用いられるノズル又は第２の領域へ熱を適用することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記物質は１，１，１，２−テトラフルオロエタンに溶解しないか、わずかに溶解し得ることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記物質は、調味料、芳香剤、プラスチック、顔料、染料及び生物学的に活性な化合物から選ばれることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記物質は、薬剤、合成薬剤及び半合成薬剤及び殺菌剤から選ばれる活性成分であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、粒子の製造、特に、制御された寸法及び／又は規定された結晶形態を有する粒子（もっとも、これら粒子に限定されるわけではない）の製造に関する。
【０００２】
（背景技術）
多くの産業では、それらの固体粒状物原材料が寸法及び形状に関して厳格な規格に適合することが要求される。ある産業では、寸法及び形状の範囲に関して、厳密に規定された限度の粒状物又は結晶が要求される。
食品産業では、その製造する食品生成物の全体に調味料成分等をより均等に分布させるために、原材料を、非常に細かく、狭い分布の篩の目の寸法を有する固体の粒子状形態の粉体として入手することが有利であり得る。
【０００３】
染料及び顔料の形態の色に関する産業では、溶液又は懸濁液状態のそのような染料及び顔料を、それらの塗料、印刷インキ及び繊維印刷媒体の全体に、りょり良好でより均等に分布させるため、一様で、厳密に規定された粒子状形態の物質が必要とされる。
プラスチック産業でも、種々のプラスチック材料、例えばポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリアクリルアミド等の非常に小さな粒子状物質が必要とされる。
【０００４】
多形（polymorphism）として知られる特性は、結晶性物質が、互いに化学的に区別ができないのであるが、種々の形態又は構造で存在し得るという特性である。結晶性の形態又は構造は、物質の特性に影響を及ぼし得る。この事項を考慮して、原材料の粒子寸法（篩の目の寸法）を制御することに加えて、ある産業では、他の形状の近似する寸法の結晶を厳密に排除して、きわめて良好に規定された形状が要求される。
【０００５】
化学産業及び製薬産業では、広い適用の範囲の小さな粒子状物質が特に要求される。例えば、小さな粒子寸法の原料成分及び中間体物質は、溶解の容易さが向上していること、化学的反応性が向上していること、及び乾燥の容易さが向上していることに関して、有利である。
【０００６】
製薬産業では、特に、制御された寸法の粒子を薬物調合物(drug formulation)に用いることが著しく要求され得る。制御されたドラッグ（薬物）・デリバリー・システムを供給するために利用することができるいくつかの方法がある。粒子状物質の寸法及び結晶形態は、摂取された薬物が、タブレット、粉末又は懸濁液のいずれの形態であっても、効き目及び効能に影響を及ぼす重要な特性である。微細な結晶形態(micro-crystalline form)の小さな粒子は、その表面が大きいことによって、それより大きな寸法の粒子に比べてより迅速に吸収され、従ってより早い活性を有する。その反対も成り立つ。従って、薬物が製造される粒子の寸法を制御することによって、活性物質の放出速度を制御することができる。
【０００７】
粒子寸法を制御することは、例えば、捻挫及び筋肉の損傷の治癒を促進及び治療する手段として用いられる、トウガラシ抽出液(cupsicum extract)等の血管拡張神経薬及び鎮痛剤等の薬物を皮膚を通して供給する場合等にも重要である。
【０００８】
直腸粘膜を通過する活性薬剤の機能に薬効を依存する坐薬は、薬物を投与するための有用な手段であることが見出されている。薬剤活性を有する化合物を含むか又は含浸する「皮膚パッチ」は少なからぬ利点を有するという見方が、近年広まりつつある。ホルモン補充療法(hormone replacement therapy)パッチ及びニコチンパッチは、表皮を通して活性分子を供給するために、有効であり、今日広く用いられている手段である。
【０００９】
例えばある種の感冒薬製剤等のように、持続的な薬物供給が望まれる用途においては、時間的に延長された期間で治療上の効果を持続させるために、種々の寸法の粒子の混合物が用いられる。
【００１０】
固体物質をミリングしたり又は粉砕したりすることは、固体物質の粒子寸法を小さく又は細かくするのに適当な手段であると従来より考えられてきた。微粉化(マイクロナイゼーション(micronization))によってこの技術は向上し、より小さな粒子が得られるようになった。
【００１１】
残念ながら、固体を粉体にするための機械的な粉砕、ミリング、微細化又は磨砕はいずれの形態であっても、結晶構造を破壊したり、粉体へ熱エネルギーを導入して固体物質の温度上昇を避けることができなくしたりする。このことは、最良の場合であっても、薬剤活性成分に何の影響も及ぼさない。しかしながら、場合によっては、活性成分を含む調合物の効能を低減させる可能性がある。
【００１２】
粉砕表面に液体窒素又は固体二酸化炭素を導入することを含む方法は、総括的に「凍結粉砕（freeze grinding）」として知られており、熱が生じると即座に熱を除去することによって、温度上昇を避けたり低減したりするために用いられてきている。しかしながら、このような方法であっても、物質の結晶形態を壊すことなく実施することは困難である。
【００１３】
化合物の溶液から小さな粒子を製造するためのもう１つの手段に「噴霧乾燥」がある。この方法は、「インスタントコーヒー」として知られている生成物を得るために、コーヒーリカーの水溶性固体の小さな粒子を製造するための手段として、４０年以上もの年月の間広く用いられてきている。
【００１４】
この技術によれば、非常に小さな小滴を生成させる目的で、化合物を含有する熱い（過熱されていることもしばしばある）水溶液は、「アトマイザー」又はオリフィスを通して大きなチャンバーの中へ高速で注入される。小滴は、重力の影響下で降下しながら、チャンバー内にその底部から注入された熱い乾燥空気のらせん状に上昇するストリームに遭遇する。降下する溶液の小滴と向流方向に熱い空気がチャンバーの中を上方へ流れると、熱交換が行われ、小滴は乾燥される。得られる乾燥粉体は、さらに処理するためにチャンバーの底部から回収される。
【００１５】
この方法には、ある種の化合物、例えば薬剤活性成分の小さな粒子の一般的な製造のための大規模な使用が妨げられるという不利な点がある。注入されたリカーへ熱を導入することによって、薬剤活性成分の分解を生じ得る。また、空気にさらすことによって、成分の酸化を生じ得る。さらに、この方法によって製造することが望まれるすべての成分は、水溶液の形態で調製されることが必要とされるが、そうすることはある種の成分にとって不可能でないとしても困難を伴うことがある。さらに、加熱と急速な乾燥を伴なって調合物を噴霧することによって粒子に静電気を帯びさせることもあるため、発火の危険性が生じたり、粒子が吸湿性となったりすることもある。
【００１６】
近年、噴霧乾燥に類似の技術であるが、溶媒として超臨界二酸化炭素流体を用いる技術が、多くの産業において詳細に検討されるようになりつつある。
この技術は、非常に高圧（１００〜４００Barの領域）で、（その３１℃の臨界温度以上の温度にて、）ある種の薬剤及び他の物質、例えば精油、芳香剤及び調味料を溶解するという、二酸化炭素の興味深い特性によるものである。この方法を非常に小さい粒子を製造するために適用するには、３００〜５００Barを超える圧力に耐えることができるチャンバー内に、溶質（例えば、活性薬剤）を載置し、チャンバー及び内容物を一般に３０〜４０℃に加熱して、一般に１００〜４００Barの圧力にある二酸化炭素の流れに溶質を接触させる。溶質の一部がこの超臨界流体ストリームに「溶解」することが観察される。
【００１７】
超臨界溶液ストリームを圧力がより低いレベル又は大気圧程度に維持されている第２のチャンバーへ移すと、二酸化炭素の溶解特性は低下したりなくなったりして、溶質の非常に微細な粒子の雲状のものがミストとして生じる。このミストを回収することによって、非常に微細化された溶質を製造することができる。
【００１８】
この方法の１つの大きな問題点はコストである、種々のチャンバー、ポンプ、ノズル、熱交換器等は、すべて非常に高い圧力に耐えることができ、そのような圧力下で作動することができるものであることが必要とされるので、資本コストは非常に高いものとなる。
さらに、酸性ガスである二酸化炭素は、水の存在下では、溶質のｐＨを許容できない程低いレベルへ低下させる可能性がある。
【００１９】
（発明の開示）
本発明の目的は、固体粒子の製造に伴う上記のような問題点を解決することである。
本発明によれば、物質の粒子を製造する方法であって、前記物質又は前記物質を含んでなる調合物を、Ｃ１−Ｃ４フッ化炭化水素化合物を含んでなる第１の溶媒に接触させること、並びに、得られる混合物を、第１の溶媒からの物質の少なくとも一部に分離を生じさせる分離プロセスに付することを含んでなる方法が提供される。
【００２０】
前記Ｃ１−Ｃ４フッ化炭化水素化合物は塩素原子を含まないことが好ましい。前記Ｃ１−Ｃ４フッ化炭化水素化合物は、１個又はそれ以上の炭素原子、フッ素原子及び水素原子のみを含んでなることが好ましい。前記フッ化炭化水素化合物は、Ｃ１−Ｃ３フッ化炭化水素化合物であることが好ましく、Ｃ１−Ｃ２フッ化炭化水素化合物であることがより好ましい。前記フッ化炭化水素化合物はＣ２フッ化炭化水素化合物であることが特に好ましい。
【００２１】
前記フッ化炭化水素化合物はフッ素原子を、１０個まで含むことができ、８個まで含むことが好ましく、６個まで含むことがより好ましく、４個まで含むことが特に好ましい。そのようなフッ化炭化水素化合物はフッ素原子を、少なくとも２個含むことが好ましく、少なくとも３個含むことがより好ましい。
前記フッ化炭化水素化合物は、脂肪族化合物であることが好ましい。また、前記フッ化炭化水素化合物は飽和化合物であることが好ましい。
【００２２】
前記フッ化炭化水素化合物の沸点は大気圧にて、２０℃以下であってよく、１０℃以下であることが好ましく、０℃以下であることがより好ましく、−１０℃以下であることが特に好ましい。また、沸点は、−９０℃以上であってよく、−７０℃以上であることが好ましく、−５０℃以上であることがより好ましい。
【００２３】
好ましいフッ化炭化水素化合物はテトラフルオロエタンであって、（ＨＦＣ１３４Ａとしても知られている）１、１、１、２−テトラフルオロエタンが特に好ましい。ＨＦＣ１３４Ａは大気圧にて−２６℃で沸騰し、２０℃にて５BarGの蒸気圧を有する。ＨＦＣ１３４Ａは、化学的に不活性であって、酸性でもアルカリ性でもなく、可燃性でも、毒性でも、オゾン破壊性(ozone depleting)でもない。ＨＦＣ１３４Ａは、非常に低い粘度（０．２２センチポアズ）を有しており、従って、適度な圧力を適用して、非常に小さなオリフィスを通して、非常に高い乱流及び剪断にて高速でポンプ送りすることができる。ガス状の溶媒は再圧縮して容易に液状に戻すことができ、実質的に完全に回収してリサイクルすることができる。
【００２４】
ある種の用途には実質的に純粋なＨＦＣ１３４Ａが用いられるが、溶解性があまり高くないため、溶媒和特性を調節するため、少量の他の共溶媒と混合することもある。
従って、第１の溶媒は共溶媒を含んでいてよく、その共溶媒は本明細書に記載する種類のフッ化炭化水素化合物であってもよいし、そうでなくてもよい。その共溶媒は、前記物質及び／又は前記物質を含んでなる調合物についてのＣ１−Ｃ４フッ化炭化水素化合物の溶解特性及び／又は沸点に影響を及ぼすように選択することが好ましい。
【００２５】
共溶媒は、Ｃ２−６炭化水素化合物から選択することもでき、該Ｃ２−６炭化水素化合物は脂肪族化合物であっても、脂環式化合物であってもよい。例えば、エタン、ｎ−プロパン、ｉ−プロパン、ｎ−ブタン又はｉ−ブタン等のアルカン又はシクロアルカンであることが好ましい。
【００２６】
共溶媒は、炭化水素エーテル、特に、ジメチルエーテル、メチルエチルエーテル又はジエチルエーテルなどのジアルキルエーテルであってもよい。
共溶媒は、５以上の誘電率を有するような極性を有する炭化水素化合物であってもよい。好適な誘電性炭化水素化合物共溶媒には、例えばメチルアルコール、エチルアルコール及びイソブチルアルコール等のアルコール並びにアセトン等のケトンが含まれる。
【００２７】
前記第１の溶媒は、Ｃ１−Ｃ４フッ化炭化水素化合物の主たる部分を有することが好適である。第１の溶媒の好ましくは少なくとも９０重量％がＣ１−Ｃ４フッ化炭化水素化合物からなることが好ましく、より好ましくは少なくとも９３重量％であり、特に好ましくは少なくとも９７重量％である。残部は、上述したような１種又はそれ以上の共溶媒であってよい。前記第１の溶媒が共溶媒を含む場合、第１の溶媒は１〜５０重量％、好ましくは２〜３０重量％、より好ましくは２〜２０重量％の共溶媒を含むことができる。
【００２８】
共溶媒はＣ１−４フッ化炭化水素化合物と共沸混合物を形成して、第１の溶媒が複数回の再蒸留に付された場合であっても、第１の溶媒における割合は一定に保たれることが好ましい。
【００２９】
前記物質を含む調合物をこの方法に接触させる場合には、前記調合物は溶液であってよい。溶液は真溶液であってもよいし、コロイド溶液であってもよい。コロイド溶液は、ゾル、エマルジョン、ゲル又は他のコロイド状マトリックスであってよい。
【００３０】
前記調合物は、有機溶媒を含有する第２の溶媒を含むことが好適である。物質は第２の溶媒に可溶性であることが好ましい。
好適な第２の溶媒には、アルコール、特に脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール若しくは２−プロパノール；ケトン、特に脂肪族ケトン、好ましくはジアルキルケトン、例えばアセトン若しくはメチルイソブチルケトンなど；有機酸、好ましくは酢酸；アミド、例えばＮ、Ｎ'−ジアルキルアミド若しくはアルキルアミド；カルボン酸誘導体、例えば無水酢酸等の酸無水物；シアニド誘導体、例えばシアン化水素又はいずれかのアルキルシアニド；アンモニア；硫黄含有分子；アセテート、好ましくはメチルアセテート、エチルアセテート及びブチルアセテート；エーテル、好ましくはジメチルエーテル及びジエチルエーテル；アルカン若しくはアルカン誘導体、好ましくはジクロロメタン及びジクロロエタン；テトラヒドロフラン；トルエン；ヘキサン；ヘプタン及び石油エーテル混合物等が含まれる。
【００３１】
第２の溶媒は、上記の中の２種又はそれ以上の組合せを種々の割合で含むこともできる。第２の溶媒は、第１の溶媒と混和し得ることが好ましい。
分離プロセスは、得られる混合物を、圧力Ｐ１の第１の領域から圧力Ｐ２の第２の領域へ送ることを含み得る。その場合にＰ１はＰ２よりも大きい値である。
【００３２】
物質又は調合物と第１の溶媒との接触は撹拌されるチャンバー内で行うことができ、或いは好ましくは物質を含む調合物については、機械的又は静的インラインミキサー内で行うことができる。好適なインラインミキサーは２つの同心円状のチューブアレンジメントを有してなり、調合物は一方のチューブを通して供給され、第１の溶媒は他方のチューブを通して供給される。外側のチューブを通して調合物を供給し、内側のチューブを通して第１の溶媒を供給することが好適である。インラインミキサーの出口端部は、調合物と第１の溶媒との接触を効果的に行うように構成することができる。
【００３３】
混合物を第２のチャンバー内へ導入する方法を用いて、得られる粒子状物質の粒子寸法を制御することができる。
好ましくは、混合物を第２の領域へ、例えばノズル又はアトマイザーによって噴霧することが好ましい。混合物を微細なノズルを通して噴霧し、第２の領域内で小さな滴のミストを生成させることもできる。生成する小滴の寸法を利用することによって、特に、生成する粒子状物質の寸法を制御することができる。
【００３４】
第２の領域は、圧力Ｐ２のチャンバーを含むことが好ましい。この場合に、混合物をチャンバーの上側半分の部分に導入することが好適である。
得られる混合物を、第１の領域と比べて低い圧力の第２の領域へ噴霧することによって、Ｃ１−Ｃ４フッ化炭化水素化合物を蒸発させ、それによってＣ１−Ｃ４フッ化炭化水素化合物から物質の少なくとも一部を分離させることができる。
【００３５】
物質が第２の溶媒を含む調合物の形態である場合、第１の溶媒によって物質から第２の溶媒を分離させることが好適である。Ｃ１−Ｃ４フッ化炭化水素化合物はその中への第２の溶媒の物質移動を生じさせることが好ましい。従って、Ｃ１−Ｃ４フッ化炭化水素化合物を物質から分離させる場合、同時に、第２の溶媒も成分から分離される。その結果、物質は溶液から析出し（沈殿を生じ）、固体粒子が生成する。
【００３６】
第１の溶媒の大部分が蒸発することが好ましい。分離プロセスの間に、実質的にすべての第１の溶媒が物質から分離されることが好ましい。物質が調合物に含まれる場合、第２の溶媒の大部分、好ましくは第２の溶媒の実質的にすべてが、分離プロセスの間に物質から分離されることが好適である。
第２の領域又はノズルへ、第１の溶媒の蒸発潜熱と同等の熱を供給することによって、第１の溶媒の蒸発を促進することができる。
第２の領域のチャンバーの底部分において、物質の粒子を集めることが好適である。
【００３７】
蒸発した第１の溶媒は、第２の領域から第１の出口を通して取り出すことが好ましい。第２の領域がチャンバーを有する場合、第１の出口はチャンバーの頂部を向くように設けることが好適である。
物質が第２の溶媒を含む調合物の形態である場合、第２の溶媒は、第１の溶媒と同じ出口を通して第２の領域から取り出すことが好適である。別法として、第１の溶媒とは異なる出口部を用いて、第２の領域から第２の溶媒を取り出すこともできる。
【００３８】
物質は、第１の溶媒に不溶性であるか、又は溶解性の乏しいものであってよい。第１の溶媒中の物質の溶解性は、２０重量／重量％以下であることが好ましく、１０重量／重量％以下であることがより好ましく、５重量／重量％以下であることが特に好ましく、２重量／重量％以下であることが最も好ましい。第１の溶媒中での物質の溶解性は、１％までであることが好ましく、０．５％までであることがより好ましく、０．３％までであることが特に好ましく、０．１％までであることが最も好ましい。
【００３９】
物質の第２の溶媒及び／又は第１の溶媒に対する溶解性が乏しい場合には、第２の領域中へ噴霧される混合物の各小滴は、限られた量の物質のみを含むことになる。従って、各小滴から析出した物質の粒子は、小さい寸法のものとなる。
【００４０】
分離した物質をさらに第１の溶媒を供給して洗浄し、続いて乾燥することによって、物質を、非常に狭い粒子寸法の範囲を有し、特定の形態で独立した構造、型及び形状を有する結晶の粉体として供給することができる。
本明細書に記載したプロセスは、多様な種々の物質の粒子を製造するための広範な用途を有している。物質は、調味料(flavours)、 芳香剤(fragrances)、プラスチック(plastics)、顔料(pigments)、染料(dyes)及び生物学的に活性な化合物、例えば薬剤、合成薬剤及び半合成薬剤並びに殺菌剤(pesticide)から選ばれる活性成分であることが好ましい。
【００４１】
方法は、結晶性物質及びその洗液の両方から、第１の溶媒のフッ化炭化水素化合物及び／又は共溶媒のすべてを再利用するために回収及びリサイクルする、簡単で、効率的で十分な除去をも促進する。さらに、最初は物質を溶解するために用いられた第２の溶媒を、結晶を回収した洗液及び最初の上澄み又は濾液から回収して、その後に再利用することもできる。物質の分離は、多段階又は１段階の接触及び分離で行うこともできる。いずれか又は全ての工程において、物理パラメーター、例えば温度、剪断力、第１の溶媒の量、溶質／溶媒の相対的濃度、溶媒混合物の相対的組成、並びに第１の溶媒に対する第２の溶媒の比等を変化させる技術を適宜用いることもできる。
【００４２】
本発明の方法によれば、２ミクロン程度の粒子を製造することができる。尤も、以下のパラメーター、例えば：
１．調合物中の物質の濃度；
２．第１の溶媒の組成；
３．第１の溶媒に対する物質又は調合物の比；
４．第１の溶媒の蒸発速度；
５．温度；
６．第１の領域と第２の領域の間の圧力差；
７．液体の流れ速度（流量）；並びに
８．ノズル又はアトマイザー及びチャンバー形状の構成
を変更し又は制御することによって、本発明の方法によって製造し得る粒子の寸法に、いずれかの所望する寸法の粒子を製造するように影響を及ぼすことができる。
【００４３】
結晶の種類、寸法及び均一性は、以下のパラメーター：
１．温度；
４．撹拌の方法及び効率；
５．調合物中の物質の濃度；
６．共溶媒の種類及び濃度；
７．流れの速さ（流量）；
８．流れの比
を制御することによって影響される。
【００４４】
本発明によって、制御された晶癖(crystal habit)を有する粒子を製造することができる。本発明によれば、小さな粒子を製造する方法も提供される。
本発明は、上述したような方法において製造される物質の粒子に適用することもできる。そのような粒子には、残存する第１の溶媒がごく少量含まれることがある。従って、本発明は、本明細書に記載するように、ごく少量の第１の溶媒を含む物質の粒子にさらに適用することもできる。
【００４５】
以下、図面を参照して、本発明について説明するが、本発明はこれらの態様に限定されるものではない。
図１は、第１の容器２を示しており、第１の容器２はその上側端部に入口部４を有し、その出願端部に出口部６を有している。出口部６には濾過グリッド（図示せず）が配されることが好適である。容器２には、モーターで駆動される攪拌装置（図示せず）又はその他の好適な攪拌手段が設けられていてもよい。
【００４６】
第１の容器２の出口部は第２の容器８の入口部９に接続されており、入口部９にはノズル１０が設けられている。
コンプレッサー１６は、その入口側が第２の容器８の出口部１８に接続されて取り付けられている。出口部１８は、第２の容器８の頂部領域に設けられている。コンプレッサー１６の出口側は、第１の容器２の入口部４に接続されている。
【００４７】
装置の全体はパイプ、圧力及び温度ゲージ、フロー及び圧力制御バルブ並びにコンデンサ（凝縮器）のネットワークによって連絡されており、装置の各部分における圧力及び温度、流れの最適な臨界的パラメーターを選択し及び維持することが容易に行えるものとなっている。
図１の装置は、小さな粒子の物質を製造するために用いることができる。そのためには、物質を容器２の中へ導入し、ＨＦＣと混合し、スラリーまたは溶液を調製する。その後、混合物を出口部６を通して容器２から排出させて、混合物を濾過する。混合物はノズル１０を通過することによって、第２の容器８のチャンバー１２の中に、微細な小滴のミストの形態で噴霧される。小滴のミストは、符号１４で示している。
【００４８】
第２の容器８内の圧力が減圧してある結果、ＨＦＣは各小滴から蒸発して、微細な粒子が残り、微細な粒子は符号２０で示されるように、収集用の容器８の底部に降下する。
蒸発したＨＦＣは出口部１８を通して第２の容器８から取り出され、リサイクルのために圧縮される。
【００４９】
プロセスは半連続的方式で実施することもできるし、或いは、もう１組の容器を採用して完全な連続方式で実施することもできる。
場合によって、容器８の壁部を通して又はノズル１０を通して熱を伝達させることによって、第２の容器８に熱を供給することもできる。それに代えて、マイクロ波エネルギーを導入することによって、又は少量の過熱されたガス状ストリームをチャンバー内に直接再注入することによって、チャンバー１２を加熱することができる。好適な熱いガス状ストリームは、コンプレッサーの出口から容易に適用することができる。
容器２及び８の両者にジャケットを設けて、温度制御手段とすることもできる。
【００５０】
図２は、コンプレッサー１０６及びインラインミキサー１０８を通して、第２の容器１０４に接続される第１の容器１０２を示している。
図２の装置の操作において、ＨＦＣを計量して第１の容器１０２へ供給する。ＨＦＣをコンプレッサー１０６によって蒸発させて、連続的にリサイクルする。この点に関して、液化ＨＦＣはインラインミキサー１０８のノズル１００を通して容器１０４の中へ送られ、容器１０４の出口部１１２を通って容器１０２の中へ戻されて、連続サイクルが構成される。
【００５１】
小さな粒子として製造されるべき物質を有機溶媒の溶液中に含む調合物は、ポンプ１１４を通して、インラインミキサー１０８へ供給される。ＨＦＣ及び調合物は、ノズル１００を通して排出される直前に、インラインミキサー１０８の中で接触する。ＨＦＣは、有機溶媒に対して高い親和性を有することが見出されている。従って、調合物の有機溶媒のＨＦＣの中への物質移動は、２つの物質の接触させると迅速に行われる。
【００５２】
混合物が、ノズル１００を通して容器１０４のチャンバー１１６の中へ噴霧されると、符号１１８で示すように、微細な小滴のミストが形成される。チャンバー１１６の減圧された雰囲気の中へ導入されると、ＨＦＣ及び有機溶媒は蒸発し、物質は溶液の状態から脱して析出する（沈殿を生じる）。
物質の粒子はフィルタ１２０上に集まり、ＨＦＣ／有機溶媒はこれを通過する。
【００５３】
ＨＦＣは上述したようにリサイクルされ、有機溶媒は容器１０２内に集められる。
このランの終わりに、ＨＦＣリサイクルを所定の時間で維持し、調合物のキャリヤーたる有機溶媒の微量の混入を除去することによって、集めた固体粒子を洗浄することもできる。
以下に記載する実施例１及び２は、それぞれ図１及び２の態様に基づいて装置及びプロセスを使用したものである。
【００５４】
実施例１
撹拌機を備え、底部出口にガラスろ過器（glass sinter）が取り付けられている第１の容器の中に、フェニル酢酸（１０ｇ）を導入した。
第１の容器の下側出口部を閉じたまま、第１の容器に１，１，１，２−テトラフルオロエタン（２ｋｇ）を導入した。このようにして得たスラリーを攪拌して、テトラフルオロエタン中にフェニル酢酸を溶解させた。
【００５５】
ガス・コンプレッサーの入口部を第２の（蒸発）容器に取り付け、出口部を冷却熱交換器を介してテトラフルオロエタン貯蔵容器に取り付けた。ガス・コンプレッサーを作動させた。
テトラフルオロエタン中フェニル酢酸混合物を、流れ制限デバイス、例えば、小さなアパーチャのノズルを通して第１の容器から第２の容器へ流れさせた。第１の容器及び第２の容器のそれぞれの温度及び溶液の流れを、第１の容器の圧力が約６BarGに維持され、第２の容器の圧力が約０．７５BarGに維持されるように制御した。
【００５６】
小さなアパーチャのノズルによって、フェニル酢酸とテトラフルオロエタンの混合物を第２の容器の中へ、微細なミストの形態で噴霧させた。圧力の高い側の第１の領域から圧力の低い側の第２の領域へ混合物を送ると、液体のテトラフルオロエタンが蒸発して、フェニル酢酸の小さな粒子が回収用の第２の容器の床部分に降下した。
【００５７】
実施例２
容量５リットルの第１のステンレス鋼を容器を、ガスコンプレッサーを介して液体／液体混合フローセルに接続した。容量５リットルの第２のステンレス鋼容器の出口部分に、シート状ガラスろ過器の形態の濾過エレメントが取り付けた。この容器の入口部を液体／液体混合フローセルに接続した。
【００５８】
第１の容器の中へハイドロフルオロカーボン１３４Ａ（２ｋｇ）を導入した。コンプレッサーを作動させ、ＨＦＣを連続的にリサイクルさせた。ＨＦＣのリサイクル流量は３００ｇ／分に維持した。
ラウリン酸（５０ｇ）をアセトン（１リットル）に溶解させた溶液を第３の容器内で調製した。ギヤポンプを用いて、３０ｍｌ／分の流量にてラウリン酸溶液を混合セルの中へ導入した。
【００５９】
ＨＦＣは、混合セルを出る際にラウリン酸溶液に接触させた。混合物を混合セルによって第２の容器の中へ噴霧した。ラウリン酸溶液を接触させる際に、物質移動によってアセトンをＨＦＣへ移動させた。（第１の容器よりも低い圧力である）第２の容器へ入る際、ＨＦＣとアセトンとの混合物は蒸発してラウリン酸の小さな粒子を生じさせ、その粒子を第２の容器の収集用の底部に降下させた。
実験の間中、温度、圧力及び流量等の臨界パラメーターを一定に保持した。
【００６０】
第２の容器の中へラウリン酸溶液のバッチ全体を計量して入れた後、ＨＦＣフローを５分間続けた。続いて、ＨＦＣを貯蔵シリンダーへそらせて回収した。アセトンは別に回収した。その後、装置を開いて、第２の容器の底部に、均一な寸法の乾燥した微細な粒子として集まっていたラウリン酸を回収した。
【００６１】
この明細書を読む者は、この出願に関連しており、この出願よりも前又は同時に出願されている書類及び文献であって、この出願の明細書と共に公開されているすべての書類及び文献について注意を払う必要がある。それらのすべての書類及び文献の内容は、参照することによって本願明細書に含まれる。
【００６２】
（請求の範囲、要約及び図面を含めて）本願明細書に開示されている特徴のすべて、及び／又は本明細書に開示されているいずれかの方法若しくはプロセスの工程のすべては、少なくともそのような特徴及び／又は工程の中で相互に排他的である組合せを除いて、種々の形態で組み合わせることができる。
【００６３】
（請求の範囲、要約及び図面を含めて）この明細書に開示されているそれぞれの特徴は、特に示さない限り、同じ、同等又は同様の目的を果たす代替し得る特徴によって置き換えることができる。従って、特に示さない限り、開示されているそれぞれの特徴は、一連の包括的な同等の又は同様の特徴についての一例である。
【００６４】
この発明は、上述した態様の説明に限定されるものではない。この発明は、（請求の範囲、要約及び図面を含めて）この明細書に開示した特徴の新規ないずれか１つ又は新規ないずれかの組合せを含むものであり、この明細書に開示した方法若しくはプロセスのいずれかの工程についての新規ないずれか１つ又は新規ないずれかの組合せをも含むものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、本発明を実施するのに好適な装置の第１の態様を示す摸式図である。
【図２】  図２は、本発明を実施するのに好適な装置の第２の態様を示す摸式図である。
【図１】
0004977841.tif 000002
【図２】
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