(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0005079202.tif 000107
（式中、Ｒ１はハロゲン原子またはアルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子、水酸基、アルコキシ基、置換アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。但し、Ｒ２が水素原子である場合はＲ１は臭素原子を表す。
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基を表す。あるいは、Ｒ４はＲ２と一緒になって環を形成してもよい。
Ｒ３は水素原子を表す。
Ｙは式：
0005079202.tif 000108
で示される基を表す。
Ｚはシクロアルキル基、アリール基または置換アリール基を表す。
ｎは整数２を表す。
ｍは整数２または３を表す。
Ｒ５は、水素原子を表す。
Ｒ６は、水素原子を表す。）
で表される環状アミンまたはその薬学上許容される塩を有効成分とするセロトニン再取り込み阻害剤。
【請求項２】
Ｒ１がハロゲン原子または低級アルキル基である請求項１記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
【請求項３】
Ｒ２が水酸基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子である請求項１または２記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
【請求項４】
Ｚがシクロアルキル基である請求項１〜３のいずれか記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
【請求項５】
式：
0005079202.tif 000109
（式中、Ｒ１はハロゲン原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ２は水酸基、低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。但しＲ１とＲ２が同一であることはない。
Ｒ３は水素原子を表す。
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を表す。あるいは、Ｒ４はＲ２と一緒になって環を形成してもよい。
ｎは整数２を表す。
Ｙは式：
0005079202.tif 000110
で示される基を表す。
Ｚはシクロアルキル基、アリール基または置換アリール基を表す。
ｍは整数２または３を表す。
Ｒ５は、水素原子を表す。
Ｒ６は、水素原子を表す。）
で表される環状アミンまたはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
式：
0005079202.tif 000111
（式中、Ｒ１はハロゲン原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。但し、Ｒ２が水素原子である場合はＲ１は臭素原子を表す。
Ｒ３は水素原子を表す。
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を表す。あるいは、Ｒ４はＲ２と一緒になって環を形成してもよい。
ｎは整数２を表す。
Ｙは式：
0005079202.tif 000112
で示される基を表す。
Ｚはシクロアルキル基、アリール基または置換アリール基を表す。
ｍは整数２または３を表す。
Ｒ５は、水素原子を表す。
Ｒ６は、水素原子を表す。）
で表される環状アミンまたはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｚがフェニル基または置換フェニル基である請求項５または６記載の環状アミンまたはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｚが置換フェニル基であり、その置換基がハロゲン原子、低級アルコキシ基（隣り合う炭素原子に置換して環を形成していてもよい）、カルバモイル基、Ｎ置換カルバモイル基、またはＮ，Ｎ二置換カルバモイル基から同一または異なって１〜３個選ばれる請求項５または６記載の環状アミンまたはその薬学上許容される塩。
【請求項９】
ｍが２である請求項５〜８のいずれか記載の環状アミンまたはその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が臭素原子、塩素原子、メチル基またはエチル基である請求項５〜９のいずれか記載の環状アミンまたはその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２が低級アルコキシ基またはハロゲン原子である請求項５〜１０のいずれか記載の環状アミンまたはその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
Ｚがシクロアルキル基である請求項５または６記載の環状アミンまたはその薬学上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が臭素原子、塩素原子、メチル基またはエチル基である請求項１２記載の環状アミンまたはその薬学上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が低級アルコキシ基またはハロゲン原子である請求項１２または１３記載の環状アミンまたはその薬学上許容される塩。
【請求項１５】
以下の化合物（１）〜（３７）からなる群から選択される任意の化合物もしくは薬理学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物：
（１）Ｎ−ベンジル−３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミド
（２）３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミド
（３）３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミド
（４）３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミド
（５）３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（６）３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（７）３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（８）３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（９）３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（１０）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ピペリジン
（１１）４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ピペリジン
（１２）４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ピペリジン
（１３）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン
（１４）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］ピペリジン
（１５）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン
（１６）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（３−イソプロポキシフェニル）エチル］ピペリジン
（１７）４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン
（１８）４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−［２−（３−エトキシフェニル）エチル］ピペリジン
（１９）４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−［２−（３−イソプロポキシフェニル）エチル］ピペリジン
（２０）４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン
（２１）４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−［２−（３−エトキシフェニル）エチル］ピペリジン
（２２）４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−［２−（３−イソプロポキシフェニル）エチル］ピペリジン
（２３）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン
（２４）１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン
（２５）１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）ピペリジン
（２６）１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）ピペリジン
（２７）１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）ピペリジン
（２８）１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）ピペリジン
（２９）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペリジン
（３０）４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−［２−（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペリジン
（３１）４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）−１−［２−（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペリジン
（３２）４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−［２−（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペリジン
（３３）４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−［２−（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペリジン
（３４）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン
（３５）４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−［２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン
（３６）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（２−ナフチル）エチル］ピペリジン
（３７）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はセロトニン再取り込み阻害剤に関する。本発明のセロトニン再取り込み阻害剤は、セロトニン１Ａ受容体に対し親和性を有し、ドーパミン及びノルアドレナリン再取り込み阻害作用が弱く、セロトニン再取り込み阻害の強い選択的セロトニン再取り込み阻害剤である。更に本発明は、そのような選択的セロトニン再取り込み阻害作用を有する新規な化合物に関する。加えて本発明はこのような化合物を合成するための中間体である新規なベンジルピペリジン誘導体ならびにその製法に関する。
背景技術
鬱病は全ゆる年令の人に影響を与える慢性病である。現在、使用されている各種の抗鬱剤のうち最も成功を成功を収めているのは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（以下、ＳＳＲＩと略すこともある）である。ＳＳＲＩはドーパミン及びノルアドレナリン再取り込み阻害作用よりも高いセロトニン再取り込み阻害作用を有する。ＳＳＲＩとして市販された最初の薬剤はジメリジン（ｚｉｍｅｌｉｄｉｎｅ）であった。その後の上市された或いは開発下にある他のＳＳＲＩとしては、たとえばフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、イフォキセチン（ｉｆｏｘｅｔｉｎｅ）、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）およびリトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）が挙げられる。
現在、抗うつ薬としてもっとも成功を収めているＳＳＲＩであるが、まだいくつかの問題点が指摘されている。そのうち代表的なものは、全患者の約１／３は難治性の患者であり、ＳＳＲＩが十分な効果を上げられないこと及び十分な臨床的効果が発現するまでに３〜８週間を必要とすることの２点である。特にこの抗うつ作用の緩慢な発現は以下の問題を引き起こす。抗うつ作用の発現は緩慢であるが副作用は直ちに起こるため、患者が薬剤の治療的効果を得ることなく、副作用のみを経験する易損性期（ｖｕｌｎｅｒａｂｌｅ  ｐｅｒｉｏｄ）を招く。このためしばしば、この期間中も同じ処置を続けるように患者を説得することが治療医師にとって重い負担になる。さらに、自殺を図るおそれのある患者においては、作用の開始が徐々であることで、患者は十分なうつ症状の改善を経験する前に自発性（ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ）を回復するため、自殺の危険性およびたびたびの入院の必要性などが生じる。従って、作用が素早く発現するような抗うつ薬の開発が望まれている。
ＳＳＲＩが抗うつ作用の発現まで数週間を必要とすることは以下の理由による。
ＳＳＲＩはセロトニン代謝回転の急性セロトニン再取り込みを阻害する。この作用がセロトニンニューロンの神経終末において起こることにより、セロトニンによる神経伝達が強化される。しかしながらＳＳＲＩによる急性セロトニン再取り込み阻害作用は縫線核に存在するセロトニンニューロン細胞体や樹状突起においても起こるので、縫線核では５−ＨＴ１Ａ自己受容体を介するセロトニンニューロンの自己発火抑制（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｆｅｅｄｂａｃｋ反応）も強化する。この結果、ＳＳＲＩの初期投与では、セロトニンニューロンにおける神経伝達は全体として期待されるほど強化されないことになる。一方、数週間ＳＳＲＩの服用を続けるうちに、縫線核のセロトニンニューロン細胞体および樹状突起上にあるセロトニン１Ａ自己受容体は脱感作され、ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｆｅｅｄｂａｃｋ反応が消失する。この際、ようやくセロトニンニューロンの発火抑制が解除され、セロトニンニューロンの活動性の亢進と神経終末でのセロトニン取り込み阻害が協調して奏効し、セロトニン神経伝達が強化され抗うつ作用が発現する。
したがって、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニストによりセロトニン１Ａ自己受容体を遮断してセロトニンのｎｅｇａｔｉｖｅ  ｆｅｅｄｂａｃｋ反応を止めるか、あるいはセロトニン１Ａ受容体アゴニストによりセロトニン１Ａ自己受容体を積極的に刺激し脱感作までの期間を短縮することで、ＳＳＲＩの作用発現までの期間を短縮したり、抗うつ効果を増強したりすることができる。つまり、セロトニン１Ａ受容体に対し親和性を有し、かつ、選択的セロトニン再取り込み阻害作用を有する化合物はその抗うつ作用が強く、作用発現期間の短縮された精神疾患治療薬となり得る。確かに、セロトニン１Ａ受容体に対して高い親和性を有するピンドロールなどは、うつ病患者におけるセロトニン再取り込み阻害薬の作用を増強すること、また作用発現時間を短縮することが報告されている（Ａｒｃｈ，Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（１９９４），５１，２４８−２５１）。
Ｎ−アラルキル基およびベンジル基で置換された含窒素飽和複素環誘導体を含めてベンジル基で置換された含窒素飽和複素環誘導体に関する文献は多数存在する。Ｎ−アラルキル基およびベンジル基で置換された含窒素飽和複素環誘導体については、例えばＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ．）（１９７９），３１２，６７０−６８１にドパミン様の向精神作用を有するベンジルピペリジン誘導体が示されている。特許第２５７３１９５号公報には、脳血管障害に伴う精神症状に対する治療薬として環状アミン誘導体が示されている。またＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９２），２，３６８−３７５にはシグマ受容体リガンドとしてＮ−アラルキル置換−４−ベンジルピペリジンが示されている。またＷＯ９３／９７２１６にはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとしてＮ−アラルキル置換−４−ベンジルピペリジンが示されている。しかしながらこれらの先行文献のいずれにもセロトニン再取り込み阻害作用作用があるということは報告されていない。また複素環基を置換基に有するアルキル基で置換された４−ベンジルピペリジンとしては特開昭６３−１８３５７６号公報に記載の化合物があるが、これにもセロトニン再取り込み阻害作用作用があるということは報告されていない。さらにシクロアルキルアルキル基で置換された４−ベンジルピペリジンとしてはＤＥ３６１４９０７に記載の化合物があるが、これにもセロトニン再取り込み阻害作用作用があるということは報告されていない。
置換ベンジル基で置換された含窒素飽和複素環誘導体、特に４−置換ベンジルピペリジンに限ってもこれまで多くの誘導体が知られている。例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），６４，３７６３−３７６６やＣＡ２１８８４８５などに合成方法が開示されている。しかしながらこれら先行文献のいずれにも臭素原子を含むような２−置換ベンジルピペリジンは報告されていないし、またその方法にしたがって合成することもできない。
発明の開示
本発明は、セロトニン１Ａ受容体に対し親和性を有する選択的セロトニン再取り込み阻害剤を提供することを目的とする。本発明は具体的には、ヒトまたは動物におけるうつ病、季節的情動障害および気分変調を含む気分障害；全般性不安障害、強迫性障害およびパニック障害を含む不安障害；広場恐怖症、回避的人格異常；社会的恐怖症；強迫反応障害；心的外傷後ストレス障害；心身症；痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含む摂食行動の障害；肥満症；睡眠障害；精神分裂病；アルコール、たばこ、ニコチン等の薬物依存症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した頭痛；パーキンソン病の痴呆、抑うつ、不安、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソン病；過プロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣（特に、脳血管系の）；高血圧症；運動性および分泌の変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的機能不全；並びに薬物依存症等の治療剤として有用な、セロトニン１Ａ受容体に対し親和性を有する選択的セロトニン取り込み阻害剤の提供を目的とする。更に本発明はそのような作用を有する化合物を含む医薬・農薬の中間体として有用な新規なベンジルピペリジン誘導体ならびにその製法の提供を目的とする。
本発明は下記の［１］〜［２５］の発明に関する。
［１］式（１）：
0005079202.tif 000002
（式中、Ｒ０は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、水酸基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルキルチオ基または置換アルキルチオ基を表す。Ｒ０が二以上存在する場合は各々独立して上記基の中から選ばれる。また、二つのＲ０が一緒になって環を形成してもよい。
Ｒ３は水素原子または置換基を表す。
Ｙは式：
0005079202.tif 000003
で示される基を表す。
Ｚは水素原子、シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基もしくは置換芳香族複素環基を表すか、または環内にアミド結合（ＣＯ−Ｎ）もしくはイミド結合（ＣＯ−Ｎ−ＣＯ）を有する脂肪族複素環基を表す。
ｎは整数１、２または３を表す。
ｍは整数２、３、４、５または６を表す。
Ｒ５は、各々独立して、水素原子または置換基を表す。
Ｒ６は、各々独立して、水素原子または置換基を表す。）
で表される環状アミン、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とするセロトニン再取り込み阻害剤。
［２］式：
0005079202.tif 000004
（式中、Ｒ１はハロゲン原子、アルキル基または置換アルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子、水酸基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基またはハロゲン原子を表す。但し、Ｒ２が水素原子である場合はＲ１は臭素原子を表す。
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基を表す。あるいは、Ｒ４はＲ２と一緒になって環を形成してもよい。
Ｒ３、Ｙ、Ｚおよびｎは上記［１］と同じ意味を表す。）
で表される環状アミン、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする上記［１］記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
［３］Ｒ１がハロゲン原子または低級アルキル基である上記［２］記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
［４］Ｒ２が水酸基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子である上記［２］または［３］記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
［５］Ｒ３が水素原子または低級アルキル基である上記［２］〜［４］のいずれか記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
［６］ｍが２または３である上記［２］〜［５］のいずれか記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
［７］ｎが１または２である上記［２］〜［６］のいずれか記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
［８］Ｚがシクロアルキル基である上記［２］〜［７］のいずれか記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
［９］式：
0005079202.tif 000005
（式中、Ｒ１はハロゲン原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ２は水酸基、低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。但しＲ１とＲ２が同一であることはない。
Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を表す。あるいは、Ｒ４はＲ２と一緒になって環を形成してもよい。
ｎは整数１または２を表す。
ＹおよびＺは上記［１］と同じ意味を表す。）
で表される環状アミン、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［１０］式：
0005079202.tif 000006
（式中、Ｒ１はハロゲン原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ２は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。但し、Ｒ２が水素原子である場合はＲ１は臭素原子を表す。
Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を表す。あるいは、Ｒ４はＲ２と一緒になって環を形成してもよい。
ｎは整数１または２を表す。
ＹおよびＺは上記［１］と同じ意味を表す。）
で表される環状アミン、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［１１］Ｚがフェニル基または置換フェニル基である上記［９］または［１０］記載の化合物。
［１２］Ｚが置換フェニル基であり、その置換基がハロゲン原子、低級アルコキシ基（隣り合う炭素原子に置換して環を形成していてもよい）、カルバモイル基、Ｎ置換カルバモイル基、またはＮ，Ｎ二置換カルバモイル基から同一または異なって１〜３個選ばれる上記［９］または［１０］記載の化合物。
［１３］ｍが２である上記［９］〜［１２］いずれか記載の化合物。
［１４］Ｒ５およびＲ６が水素原子である上記［９］〜［１３］いずれか記載の化合物。
［１５］Ｒ１が臭素原子、塩素原子、メチル基またはエチル基である上記［９］〜［１４］のいずれか記載の化合物。
［１６］Ｒ２が低級アルコキシ基またはハロゲン原子である上記［９］〜［１５］のいずれか記載の化合物。
［１７］Ｚがシクロアルキル基である上記［９］または［１０］記載の化合物。
［１８］Ｒ１が臭素原子、塩素原子、メチル基またはエチル基である上記［１７］記載の化合物。
［１９］Ｒ２が低級アルコキシ基またはハロゲン原子である上記［１７］または［１８］記載の化合物。
［２０］以下の化合物（１）〜（４０）からなる群から選択される任意の化合物もしくは薬理学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物：
（１）Ｎ−ベンジル−３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミド
（２）３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミド
（３）３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミド
（４）３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミド
（５）３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（６）３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（７）３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（８）３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（９）３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（１０）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ピペリジン
（１１）４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ピペリジン
（１２）４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ピペリジン
（１３）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン
（１４）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］ピペリジン
（１５）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン
（１６）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（３−イソプロポキシフェニル）エチル］ピペリジン
（１７）４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン
（１８）４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−［２−（３−エトキシフェニル）エチル］ピペリジン
（１９）４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−［２−（３−イソプロポキシフェニル）エチル］ピペリジン
（２０）４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン
（２１）４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−［２−（３−エトキシフェニル）エチル］ピペリジン
（２２）４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−［２−（３−イソプロポキシフェニル）エチル］ピペリジン
（２３）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン
（２４）１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン
（２５）１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）ピペリジン
（２６）１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）ピペリジン
（２７）１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）ピペリジン
（２８）１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）ピペリジン
（２９）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペリジン
（３０）４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−［２−（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペリジン
（３１）４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）−１−［２−（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペリジン
（３２）４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−［２−（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペリジン
（３３）４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−［２−（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペリジン
（３４）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン
（３５）４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−［２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン
（３６）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（２−ナフチル）エチル］ピペリジン
（３７）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン
（３８）４−ベンジル−２−｛４−［４−（５−メトキシ−２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
（３９）４−ベンジル−２−｛４−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
（４０）２−｛３−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
［２１］式：
0005079202.tif 000007
（式中、Ｒ１は臭素原子、塩素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ２は水酸基、低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。
Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基を表す。あるいは、Ｒ４はＲ２と一緒になって環を形成してもよい。
ｎは整数１または２を表す。）
で表される環状アミンまたはその塩。
［２２］式：
0005079202.tif 000008
（式中、Ｒ１は臭素原子、塩素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ２は水酸基、低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。但しＲ１とＲ２が同時に塩素原子である場合を除く。
Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を表す。
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基を表す。あるいは、Ｒ４はＲ２と一緒になって環を形成してもよい。
ｎは整数１または２を表す。）
で表される環状アミンまたはその塩。
［２３］以下の化合物（１）〜（１６）からなる群から選択される任意の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物：
（１）４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン
（２）４−（２−ブロモ−５−ヒドロキシベンジル）ピペリジン
（３）４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）ピペリジン
（４）４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）ピペリジン
（５）４−［２−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン
（６）４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）ピペリジン
（７）４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）ピペリジン
（８）４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ピペリジン
（９）４−（２−クロロ−５−メトキシベンジル）ピペリジン
（１０）４−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）ピペリジン
（１１）４−（２−クロロ−５−エトキシベンジル）ピペリジン
（１２）４−（２−クロロ−５−イソプロポキシベンジル）ピペリジン
（１３）４−［２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン
（１４）４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン
（１５）４−（２−クロロ−５−クロロベンジル）ピペリジン
（１６）４−［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ピペリジン
［２４］式：
0005079202.tif 000009
で表される化合物を還元することにより式：
0005079202.tif 000010
で表される化合物とし、次いで保護基を除去することにより式：
0005079202.tif 000011
で表される化合物を製造する方法（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記［２１］記載のとおりである。ＰＧは窒素の保護基を表す）。
［２５］式：
0005079202.tif 000012
で表される化合物と、
▲１▼式（３）：Ｘ−Ｙ−Ｚ
で表される化合物とを反応させるか、
▲２▼式（４）：ＨＯＯＣ−Ｙ１−Ｚ
で表されるカルボン酸化合物とを反応させた後アミド結合を還元するか、または
▲３▼式（６）：ＯＨＣ−Ｙ１−Ｚ
で表されるアルデヒド化合物とを還元的アミノ化条件で反応させることにより、式：
0005079202.tif 000013
で表される化合物を製造する方法（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｚおよびｎは上記［９］記載のとおりである。Ｘは脱離基を表す。Ｙ１はＹよりも炭素原子数が一つ少ない置換もしくは無置換のアルキレン基を表し、−ＣＨ２−Ｙ１−がＹに相当する）。
本発明における基を具体的に以下に説明する。
基Ｒ０は一つ又は二以上存在してよく、二以上のとき前記基の中から独立して選ばれる。二つのＲ０が一緒になって環を形成する場合としては、二つのＲ０が一緒になって例えばメチレンジオキシなどの炭素原子数２以下のアルキレンジオキシ基を形成する場合などが挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えば臭素原子、塩素原子、フッ素原子などが挙げられる。
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの炭素原子数１０以下のアルキル基が挙げられる。好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルが挙げられる。
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシルなどの炭素原子数６以下のアルキル基が挙げられる。特に望ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルが挙げられる。
置換アルキル基および置換低級アルキル基における置換基としては、例えばハロゲン原子（同一の炭素原子に１〜３個置換していてもよい）、水酸基、アルコキシ基、フェニル基などのアリール基、置換アリール基、フェノキシ基、シクロアルキル基などが挙げられる。
アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシなどの炭素原子数１０以下のアルコキシ基が挙げられる。好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどの炭素原子数６以下のアルコキシ基が挙げられる。特に望ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。
アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオなどの炭素原子数１０以下のアルキルチオ基が挙げられる。
低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基などの炭素原子数６以下のアルキルチオ基が挙げられる。
置換アルコキシ基、置換低級アルコキシ基および置換アルキルチオ基における置換基としては、例えばハロゲン原子（同一の炭素原子に１〜３個置換していてもよい）、水酸基、アルコキシ基、フェニル基などのアリール基、置換アリール基、シクロアルキル基などが挙げられる。
アリール基としては、例えばフェニル、ナフチルなどの炭素原子数１０以下のアリール基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの炭素原子数８以下のシクロアルキル基が挙げられる。
１）置換アルキル基における置換基、
２）置換低級アルキル基における置換基、
３）置換アルコキシ基における置換基、
４）置換低級アルコキシ基における置換基、および
５）置換アルキルチオ基の置換基
としての「置換アリール基」における置換基
としては、例えば低級アルキル基、置換低級アルキル基（置換基はハロゲン原子（同一の炭素原子に１〜３個置換していてもよい）、水酸基、アルコキシ基、フェノキシ基およびシクロアルキル基の中から選ぶことができる）、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基などが挙げられる。
置換基Ｒ３としては、例えば低級アルキル基、ハロゲン原子などが挙げられる。
置換基Ｒ５およびＲ６としては、各々、例えば低級アルキル基、水酸基、アシルオキシ基、アルコキシ基、ハロゲン原子などが挙げられる。あるいは、Ｒ５とＲ６が互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって三員ないし八員のシクロアルカン環を形成してもよい。
アシルオキシ基としては、例えばアルカノイルオキシ基、置換アルカノイルオキシ基、アロイルオキシ基、置換アロイルオキシ基などが挙げられる。
アルカノイルオキシ基としては、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシなどの炭素原子数７以下のアルカノイルオキシ基が挙げられる。
置換アルカノイルオキシ基における置換基としては、例えばハロゲン原子（同一の炭素原子に１〜３個置換していてもよい）、水酸基、アルコキシ基などが挙げられる。
アロイルオキシ基としては、例えばベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどの炭素原子数１１以下のアロイルオキシ基が挙げられる。
置換アロイルオキシ基における置換基としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、置換カルバモイル基などが挙げられる。これらは基の隣り合う二つが互いに結合して、例えば式：
0005079202.tif 000014
（上式中Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基または窒素原子の保護基を表す。）
で表される基のような二環の置換アロイルオキシ基を形成してもよい。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５または六員の芳香族複素環基が挙げられ、さらに具体的には、ピリジル（窒素原子がオキシド化されていてもよい）、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。
芳香族複素環基は他の環と縮合環を形成していてもよく、そのような「他の環」としては、炭化水素環および複素環が挙げられる。炭化水素環としては、例えばベンゼン環、脂肪族炭化水素環（例えば五員または六員の飽和または不飽和脂肪族炭化水素環）が挙げられる。複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する五員または六員の複素環であって、飽和もしくは不飽和脂肪族複素環または芳香族複素環が挙げられる。そのような縮合複素環基の具体例としては、例えばキノリル、ベンゾフラニル、キナゾリル、ベンゾチエニル、さらには次式：
0005079202.tif 000015
（上記式中、環Ｎは環内に窒素原子を含む５〜８員環を表す。）で表される基などを挙げることができる。
１）「Ｚにおける置換アリール基」における置換基、および
２）置換芳香族複素環基における置換基
としては、例えば低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ基、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−二置換カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、アシル基、シアノ基、ハロゲン原子、低級アルキルチオ基、低級アルカンスルホニル基、低級アルカンスルホニルアミド基、低級アルキルウレイド基、フェニルウレイド基、ベンジルウレイド基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、水酸基、低級アルカンスルホニルオキシ基、オキシム基、オキシムエーテル基、シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノスルホニル基などが挙げられる。また、これら置換基は隣り合う二つのものが繋がって環を形成してもよく、例えば置換アリール基としては次式
0005079202.tif 000016
（上式中Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基または窒素原子の保護基を表す。）
で表されるような基などが挙げられる。なお、置換基が二以上存在する場合は、各々独立して、前記の基の中から選ぶことができる。
環内にアミド結合もしくはイミド結合を有する脂肪族複素環基としては、例えばこはく酸イミド基、グルタル酸イミド基等の五もしくは六員の環状イミド基または環状アミド基などの五もしくは六員の複素環基が挙げられる。さらに、例えば式：
0005079202.tif 000017
で表される基などが挙げられる。
上記脂肪族複素環基は他の環と縮合した縮合環であってもよく、そのような「他の環」としては、炭化水素環および複素環が挙げられる。炭化水素環としては、例えばベンゼン環、脂肪族炭化水素環（例えば五員または六員の飽和または不飽和脂肪族炭化水素環）が挙げられる。複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する五員または六員の複素環であって、飽和もしくは不飽和脂肪族複素環または芳香族複素環が挙げられる。そのような縮合環基としては、例えば式：
0005079202.tif 000018
（上記式中、実線と点線とで示される結合は単結合または二重結合であることを表し、Ｅは＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を表す。Ｒは水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、窒素原子の保護基または上記で定義した置換低級アルキル基）で表される基などを挙げることができる。
上記の、環内にアミド結合もしくはイミド結合を有する脂肪族複素環基は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、例えば低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、オキソ基、アリール基、ハロゲン原子などが挙げられる。なお、置換基が二以上存在する場合は、各々独立して、上記基の中から選ぶことができる。
Ｎ−置換カルバモイル基およびＮ，Ｎ−二置換カルバモイル基における置換基としては、例えば低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリル基、水酸基、低級アルコキシ基が挙げられる。あるいは、Ｎ，Ｎ−二置換カルバモイル基においては二つの置換基が互いに結合し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、例えばピペリジノ基やベンゾピペリジノ基（例えば式：
0005079202.tif 000019
で表される基）
などのような環状基を形成していてもよい。
アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの炭素原子数７以下のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
アシル基としては、例えばアルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基などが挙げられる。
アルカノイル基としては、例えばアセチル、プロピオニルなどの炭素原子数７以下のアルカノイル基が挙げられる。
置換アルカノイル基の置換基としては、例えばハロゲン原子（同一の炭素原子に１〜３個置換していてもよい）、水酸基、アルコキシ基などが挙げられる。
アロイル基としては、例えばベンゾイル、ナフトイルなどの炭素原子数１１以下のアロイル基が挙げられる。
置換アロイル基における置換基としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、置換カルバモイル基などが挙げられる。これらは基の隣り合う二つが互いに結合して、例えば式：
0005079202.tif 000020
（上式中Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基または窒素原子の保護基を表す。）
で表される基のような二環の置換アロイル基を形成してもよい。
低級アルカンスルホニル基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基などの炭素原子数６以下のアルカンスルホニル基が挙げられる。
低級アルカンスルホニルアミド基としては、例えばメタンスルホニルアミド基、エタンスルホニルアミド基などの炭素原子数６以下のアルカンスルホニルアミド基が挙げられる。
低級アルキルウレイド基としては、例えばメチルウレイド基、エチルウレイド基などの炭素原子数６以下のアルキルウレイド基が挙げられる。
低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基などの炭素原子数６以下のモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基が挙げられる。
低級アルカノイルアミノ基としては、例えばアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基などの炭素原子数７以下のアルカノイルアミノ基が挙げられる。
アロイルアミノ基としては、例えばベンゾイルアミノ基、ナフトイルアミノ基などの炭素原子数１１以下のアロイルアミノ基が挙げられる。
低級アルカンスルホニルオキシ基としては、例えばメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基などの炭素原子数６以下のアルカンスルホニルオキシ基が挙げられる。
オキシム基としては、例えば１−ヒドロキシイミノエチル基、１−ヒドロキシイミノプロピル基などの炭素原子数６以下のアルカノイル基のオキシムが挙げられる。
オキシムエーテル基としては、例えば１−メトキシイミノエチル基、１−エトキシイミノエチル基、１−メトキシイミノプロピル基、１−エトキシイミノプロピル基などの、炭素原子数６以下のアルカノイル基の炭素原子数６以下のアルキル基のオキシムエーテル基が挙げられる。
１）▲１▼「Ｚにおける置換アリール基」における置換基、および
▲２▼置換芳香族複素環基における置換基
としての「置換アリール基」における置換基、並びに
２）▲１▼「Ｚにおける置換アリール基」における置換基、および
▲２▼置換芳香族複素環基における置換基
としての「置換芳香族複素環基」における置換基
としては、例えば低級アルキル基、置換低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基などが挙げられる。なお、置換基が二以上存在する場合は、各々独立して、上記基の中から選ぶことができる。
低級アルキルアミノスルホニル基としては、例えばメチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基などの炭素原子数６以下のアルキルアミノスルホニル基が挙げられる。
本発明においてプロドラッグとは、生体内で酸加水分解により、あるいは酵素的に分解されて前記式（１）の化合物を与える誘導体をいう。例えば、式（１）の化合物が水酸基やアミノ基を有する場合は、これらの基を常法に従って修飾してプロドラッグを製造することができる。
下記の出発化合物（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）および（１１）については、そのうちあるものは新規であるが、後記の実施例に記載の方法もしくはそれと同様の方法により、または常法により製造することができる。
目的化合物（１）またはその塩は、以下の式に示す方法によって製造できる。
製造法１（アミノ基のアルキル化）
0005079202.tif 000021
（上記式中、Ｒ０、Ｒ３、Ｙ、Ｚおよびｎは前記のとおりであり、Ｘは脱離基を表す。）
脱離基Ｘとしては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子や、例えばアセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシなどのアシルオキシ基などが挙げられる。
目的化合物（１）またはその塩は、化合物（２）またはその塩を化合物（３）またはその塩と反応させることにより得ることができる。反応は、必要により塩基の存在下、また、場合により相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法２（アミドの還元：Ｙが−ＣＨ２−Ｙ１−で表される基である場合）
0005079202.tif 000022
（上記式中、Ｒ０、Ｒ３、Ｚおよびｎは前記のとおりであり、Ｙ１は低級アルキレンまたは置換低級アルキレンを表わし、−ＣＨ２−Ｙ１−が前記Ｙに相当する。）
化合物（２）またはその塩を化合物（４）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより中間体（５）を製造することができる。このアミド結合形成反応は塩化チオニル、オキサリルクロライド等を用いる酸クロライド法、クロロ炭酸エステル等を用いる混合酸無水物法、あるいはジシクロヘキシルカルボジイミドやカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いる方法などの通常の方法を用いて行うことができる。
中間体（５）を適当な還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムあるいはジボランなど）を用いて、適当な不活性溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒など）中で、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより、化合物（１ａ）を得ることができる。より具体的には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、氷冷下もしくは室温にてジボランを用いて２０分間〜１時間、還元反応を行うことにより化合物（１ａ）を得ることができる。
製造法３（還元的アミノ化：Ｙが−ＣＨ２−Ｙ１−で表される基である場合）
0005079202.tif 000023
（上記式中、Ｒ０、Ｒ３、Ｙ１、Ｚおよびｎは前記のとおりである。）
目的化合物（１ａ）またはその塩は、化合物（２）またはその塩を化合物（６）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。還元剤としては水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムを用いることができ、化合物（２）と化合物（６）はそのまま混合しても、あるいはあらかじめイミンを形成させておいてから反応させてもよい。反応は適当な不活性溶媒、例えばアセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
化合物（２ａ）の製法
また、中間体として有用な化合物（２ａ）またはその塩は、以下の式に示す方法によって製造できる。化合物（２）も同様にして製造することができる。
0005079202.tif 000024
0005079202.tif 000025
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記のとおりである。ＰＧは窒素原子の保護基を、Ｘ１は脱離基を表す。）
窒素原子の保護基としては、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルなどのアルキルオキシカルボニル基などが挙げられる。脱離基Ｘ１としては、例えばクロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲン原子や、例えばアセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシなどのアシルオキシ基などが挙げられる。
化合物（７）をＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ試薬（８）に変換する。この変換は亜リン酸トリエチルを無溶媒もしくは不活性溶媒中、氷冷から用いた溶媒もしくは亜リン酸トリエチルの沸点までの間の温度で１時間〜３日間反応させることにより行うことができる。このＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ試薬（８）とケトン（９）を塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより化合物（１０）に変換することができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
より望ましくは塩基として水素化ナトリウム等の無機塩基、不活性溶媒として１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒を用い０℃から５０℃にて１〜５時間反応させることにより行うことができる。
化合物（１０）を接触還元することにより化合物（１１）に変換することができる。Ｒ１もしくはＲ２が臭素原子の場合には、この還元反応の触媒としてロジウム炭素等のロジウム系の触媒を用い０℃〜５０℃にて反応させることにより行うことができる。化合物（１１）を常法により脱保護することにより目的とする（２ａ）を得ることができる。
本明細書を通じて、アミノ酸、ペプチド、保護基、縮合剤などは、この技術分野において慣用されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生化学命名委員会）による略号で表わすことがある。
出発化合物および目的化合物の好適な塩および医薬として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩、または、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの他、当業者が適宜選択することができる。
上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．／）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をあげることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法［例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）参照］あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
また、前記式（１）又は（１ａ）の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式（１）又は（１ａ）の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）等参照］によって行うことができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（１）の中には、互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。化合物（１）の塩を取得したいとき、化合物（１）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。また、化合物（１）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。化合物（１）およびその他の化合物には、不斉炭素原子にもとづく１個以上の立体異性体が包含されうるが、かかる異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲に包含される。
目的化合物（１）およびその医薬として許容しうる塩は、ＳＲＩ（セロトニン再取り込み阻害）作用などの薬理作用を有する。それゆえ、セロトニン神経系が介在する疾患、例えば、うつ病、季節的情動障害および気分変調を含む気分障害；強迫性障害およびパニック障害を含む不安障害；広場恐怖症、回避的人格異常；社会的恐怖症；強迫反応障害；心的外傷後ストレス障害；心身症などの治療または予防に有用である。さらに、本発明の目的化合物（１）およびその医薬として許容しうる塩は、痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含む摂食行動の障害；肥満症；睡眠障害；精神分裂病；アルコール、たばこ、ニコチン等の薬物依存症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した頭痛；パーキンソン病の痴呆、抑うつ、不安、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソン病などの治療または予防にも有用である。
本発明の目的化合物（１）およびその医薬として許容しうる塩は、さらに、過プロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣（特に、脳血管系の）；高血圧症；運動性および分泌の変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的機能不全；並びに薬物依存症などの治療または予防に有用である。
医療目的には、本発明の化合物（１）およびその医薬として許容しうる塩は、局所、経腸、靜脈内、筋肉内、吸入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含めての経口、非経口投与、外用に適した固体状または液状の有機または無機賦形剤などの薬学上許容しうる担体との混合物として医薬製剤の形態で使用できる。該医薬製剤としては、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤などの固体、半固体または液体が挙げられる。これらの製剤は通常の方法により製造することができる。所望により、これらの製剤に、助剤、安定剤、湿潤剤ないし乳化剤、緩衝剤、その他慣用の添加剤を加えることができる。
化合物（１）の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、化合物（１）の平均一回量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇが、例えばうつ病、季節的情動障害および気分変調を含む気分障害；一般的不安障害およびパニック障害を含む不安といった疾患に対して有効である。一般には、ヒトに投与する場合、１日当り０．１ｍｇ／個体ないし約１，０００ｍｇ／個体、好ましくは１日当り１ｍｇ／個体ないし約１００ｍｇ／個体の量を投与することができる。
実施例
以下に、試験例および実施例により、この発明をさらに詳細に説明する。
試験例１：［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ  ｂｉｎｄｉｎｇを用いたスクリーニング試験
１−１大脳皮質膜標品の調製
膜標品はＤ’ａｍａｔｏらの方法１）に従って調製した。すなわち、雄性ラットを断頭し、全脳を速やかに摘出し、氷冷下で大脳皮質を分取した。これに湿重量に対して２５倍量の緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４），１２０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ）を加え、氷浴中でＴｅｆｌｏｎ−ｇｌａｓｓ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒを用いホモジナイズした。これを４℃にて４５，０００×ｇで１０分間遠心分離して得られた沈渣を氷冷緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４），１２０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ）にヒスコトロンＴＭを用いて分散し、４℃にて４５，０００×ｇで１０分間遠心分離した。更に再懸濁して洗浄操作を繰り返した。こうして得られた膜標品は、上記の緩衝液に懸濁した後−８０℃で凍結保存した。
１−２受容体結合実験
［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ結合の測定はＤ’ａｍａｔｏらの方法１）に準じて行った。すなわち、１２０ｍＭ  ＮａＣｌおよび５ｍＭ  ＫＣｌを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）緩衝液で希釈した［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ（最終濃度０．７ｎＭ）５０μｌ、大脳皮質膜標品（蛋白量として７２μｇ／ｗｅｌｌ）１４６μｌ、およびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液４μｌを加え全量を２００μｌとした。この液を室温で６０分間反応させた後、ガラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙を同緩衝液２５０μｌで２回洗浄した後、ＡＣＳ−ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）４ｍｌ入りのガラスバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。
［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍの非特異的結合は１００μＭ  ５−ＨＴ存在下での結合量とした。
次式により結合阻害率を算出した：
結合阻害率（％）＝１００−１００×｛［被験物質存在下での［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ結合量］−［１００μＭ  ５−ＨＴ存在下での［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ結合量］｝／｛［被験物質非存在下での［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ結合量］−［１００μＭ  ５−ＨＴ存在下での［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ結合量］｝
引用文献
１）Ｄ’ａｍａｔｏ  Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２４２，３６４−３７１（１９８７）
試験例２：［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ  ｂｉｎｄｉｎｇ試験
２−１試験方法
Ｈａｌｌ  Ｍ．Ｄ．らの方法２）に準じて行った。約１週間の予備飼育の後、雄性ラットを断頭し、速やかに脳を摘出した。これから海馬を氷上で分取し、湿重量に対して４０倍量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）を加え、氷浴中でＴｅｆｌｏｎ−ｇｌａｓｓ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒを用いてホモジナイズ（３ｍｉｎ，１  ｓｔｒｏｋｅ／ｍｉｎ）し、その後４０，０００×ｇで１０分間遠心分離（４℃）した。得られた沈渣を氷冷緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４））にヒスコトロンＴＭを用いて分散し、４０，０００×ｇで１０分間遠心分離（４℃）した。さらに、再懸濁し、洗浄操作を１回繰り返した。得られた沈渣を氷冷緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４））にヒスコトロンＴＭを用いて分散し、３７℃で１時間インキュベートし、その後４０，０００×ｇで１０分間遠心分離（４℃）した。さらに、再懸濁し、洗浄操作を１回繰り返した。得られた膜標品は、上記の緩衝液に懸濁した後−８０℃で凍結保存した。
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）、４ｍＭ  ＣａＣｌ２を含む緩衝液中に、［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（最終濃度２ｎＭ）を５０μｌ、被検薬溶液を４μｌ、海馬膜標品（蛋白質量として８０μｇ／ｔｕｂｅ）１４６μｌを加え、全量２００μｌの反応液を用いて測定した。反応液を室温で３０分間反応させた後、ガラス繊維濾紙上に速やかに低圧吸引濾過した。ガラス繊維濾紙は、緩衝液２５０μｌで２回洗浄した後、ＡＣＳ−ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）４ｍｌ入りのガラスバイアルに添加し、濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は１μＭ  ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ存在下での結合量とした。
次式により結合阻害率を算出した：
結合阻害率（％）＝１００−１００×｛［被験物質存在下での［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量］−［１μＭ  ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ存在下での［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量］］／｛［被験物質非存在下での［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量］−［１μＭ  ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ存在下での［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量］｝
引用文献
２）Ｈａｌｌ  Ｍ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，４４，１６８５−１６９６（１９８５）
試験例３：５−ＨＴ１Ａ受容体作動試験
３−１使用細胞および膜標品の調製
実験にはヒト５−ＨＴ１Ａ受容体発現ＣＨＯ細胞（ｈｕｍａｎ  ５−ＨＴ１Ａ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ＣＯ２インキュベーター中で、１０％ＦＣＳ、５００μｇ／ｍｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎおよび１００Ｕ／ｍｌ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−１００μｇ／ｍｌ  ｓｔｒｅｐｔｍｏｙｃｉｎを含むＦ１２（すべてギブコ）にて培養し、膜標品はＡ．Ｎｅｗｍａｎらの方法３）にしたがって調製した。すなわち、緩衝液Ａ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  ＭｇＳＯ４）にて剥離・採取した細胞を、テフロン製ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心操作（５０，０００ｘｇ、３０ｍｉｎ、４℃）を行なった。沈渣は適量の緩衝液Ａに再懸濁し、使用まで−８０℃で保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にＡｌｂｕｍｉｎ  Ｂｏｖｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ）を用いて、Ｄｙｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ（ＢＩＯ−ＲＡＤ）により定量した。
３−２実験方法
ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体に対する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の測定は、上記の膜標品を用い、Ａ．Ｎｅｗｍａｎらの方法３）に準じて行なった。すなわち、１０−５Ｍの各被験物質を含む緩衝液Ｂ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、３ｍＭ  ＭｇＳＯ４、３μＭ  ＧＤＰ、１ｍＭ  ＤＴＴ）中に、０．０５ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（デュポンＮＥＮ）および一定量（約５０μｇ／ｔｕｂｅ）の膜標品を加え、全量１ｍｌの反応液を２２℃で２０分間インキュベートした。反応終了後、反応液を氷冷した５ｍｌの緩衝液Ｂで希釈し、ガラス繊維ろ紙（Ｗｈａｔｍａｎ、ＧＦ／Ｂ）を用いて速やかに吸引ろ過することにより反応を終了させた。同緩衝液で２回洗浄したガラス繊維ろ紙をバイアルに入れ、４ｍｌのＡＣＳ−ＩＩを添加した。ろ紙上の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。１０μＭのＧＴＰγＳ（Ｓｉｇｍａ）存在下で得られた非特異的結合から［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの特異的結合を求めた。各被験物質の５−ＨＴ１Ａ受容体作動活性は、１０μＭの５−ＨＴによる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合増加を１００％としたときの増加率で表わした。
引用文献：
３）Ａｄｒｉａｎ  Ｎｅｗｍａｎ−Ｔａｎｃｒｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３０７，１０７−１１１（１９９６）
実施例で得られた化合物について、上記の試験例１、試験例２および試験例３の結果は表１に示すとおりであった。
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実施例１
４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン塩酸塩
0005079202.tif 000027
１−１）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン
氷冷した４−ピペリドン塩酸塩１水和物（２９ｇ，１８９ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）の混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４１．３ｇ，１８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を同時に滴下し、３０分間攪拌した。１，４−ジオキサンを減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をあわせて、５％硫酸水素カリウム水溶液、蒸留水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（３４．８ｇ，９２．５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：３．７２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
１−２）
２−ブロモ−５−メトキシベンジルブロマイド
２−ブロモ−５−メトキシトルエン（７７．３８ｇ，３８４ｍｍｏｌ）、５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントイン（５７．５ｇ，２００ｍｍｏｌ）およびクロロベンゼン（１５００ｍＬ）の混合物にアゾビスイソブチロニトリル（０．６０ｇ）を加え７０℃で２時間攪拌した。アゾビスイソブチロニトリル（０．６０ｇ）を再度加えさらに１時間攪拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加えて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固し２−ブロモ−５−メトキシベンジルブロマイドの粗生成物を得た。これに氷冷したヘキサン１００ｍＬを加えて均一なスラリーとしたのち、濾別、氷冷したヘキサン１００ｍＬで洗浄した後、減圧乾燥して２−ブロモ−５−メトキシベンジルブロマイドを６５．７５ｇ（２３５ｍｍｏｌ，６１．１％）得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７９（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，８．９Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
１−３）
４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン塩酸塩
２−ブロモ−５−メトキシベンジルブロマイド（３３．２ｇ）と亜リン酸トリエチル（１９．２ｇ，１１６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１２時間攪拌した。生成したブロモエタンを留去し、２−ブロモ−５−メトキシベンジルホスホン酸ジエチルの粗生成物４２．４ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．１６（ｍ，４Ｈ），６．６３−６．７２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
２−ブロモ−５−メトキシベンジルホスホン酸ジエチルの粗生成物（１４７ｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（６５．１ｇ，０．３２７ｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（２００ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｐａｒａｆｆｉｎ，１４．４ｇ，０．３６０ｍｏｌ）を室温で少しずつ加え、そのまま１．５時間攪拌した。反応液に水（１２００ｍＬ）を加え、エーテル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固し、残渣をヘキサンで洗浄することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ブロモ−５−メトキシベンザル）ピペリジンを９８．２ｇ（０．２５７ｍｏｌ，７９％）得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），２．３６−２．５１（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，８．９Ｈｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ブロモ−５−メトキシベンザル）ピペリジン（８７．７ｇ，０．２２９ｍｏｌ）、５％ロジウム−炭素（２５．６ｇ）、酢酸エチル（１５０ｍＬ）およびエチルアルコール（１５０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下４０℃で１６時間攪拌した。沈殿をろ過、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することによりＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジンを７８．７ｇ（０．２０５ｍｏｌ，８９％）得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．１８（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，８．９Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジンの粗生成物（１８．３ｇ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、室温下、４Ｎ−塩化水素／ジオキサン（３５ｍＬ）を滴下し６０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え結晶化した。結晶をろ取、酢酸エチルで洗浄後乾燥し、４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン塩酸塩を１２．９ｇ（４０．２ｍｍｏｌ）得た。
保持時間３．８９分
実施例１と同様にして、以下の実施例２〜９の化合物を製造した。
実施例２〜９
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実施例１０
４−（２−ブロモ−５−ヒドロキシベンジル）ピペリジン
0005079202.tif 000030
４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン塩酸塩（１６．００ｇ，５０．２２ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に懸濁させ、遊離した有機物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。こうして得られたアミンのフリー体とジクロロメタン（１００ｍｌ）の溶液を０℃に冷却しながら、これに１．０Ｍ三臭素化ホウ素のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）を５時間かけて滴下し、さらに室温にて３．５時間攪拌した。メタノール（５００ｍｌ）を加えて反応を停止させ、１０分間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄後、水層が中性になるまで酢酸を滴下した。生じるガム状物質を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで４−（２−ブロモ−５−ヒドロキシベンジル）ピペリジン（９．９３ｇ，３７．０３ｍｍｏｌ）を収率７４％で得た。
保持時間２．１０分
実施例１１
Ｎ−フェネチル−４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン
0005079202.tif 000031
４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン塩酸塩（１９２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出することにより対応するフリー体を得た。これと臭化フェネチル（１１０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、沃化カリウム（１０．３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３．６ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で８時間加熱還流した。無機物を濾別した後、濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝５／１５／０〜５／１５／１）で精製して油状のＮ−フェネチル−４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン（１３４ｍｇ，５８％）を得た。
保持時間４．５２分
実施例１１と同様にして、以下の実施例１２〜３５の化合物を製造した。
実施例１２〜３５
0005079202.tif 000032
0005079202.tif 000033
実施例１１と同様にして、以下の実施例３６〜４５の化合物を製造した。
実施例３６〜４５
0005079202.tif 000034
実施例１１と同様にして、以下の実施例４６〜５２の化合物を製造した。
実施例４６〜５２
0005079202.tif 000035
0005079202.tif 000036
実施例１１と同様にして、以下の実施例５３の化合物を製造した。
実施例５３
0005079202.tif 000037
保持時間１６．０３分
実施例５４
Ｎ−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン
0005079202.tif 000038
１−ナフチルエタノール（２０６ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３５０μｌ，２．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル（１００μｌ，１．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、３時間攪拌した。溶媒を留去して得られる残渣を、４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン塩酸塩（３８４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を実施例１１の方法にしたがってフリー化したもの、ヨウ化カリウム（１９９ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３２ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）とともにアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解させて、３．５時間加熱還流後、放冷した。沈殿を濾別し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することで表題化合物（４２５ｍｇ，８１％）を淡褐色固体として得た。
保持時間６．８１分
実施例５４と同様にして、以下の実施例５５〜８０の化合物を製造した。
実施例５５〜８０
0005079202.tif 000039
0005079202.tif 000040
実施例５４と同様にして、以下の実施例８１の化合物を製造した。
実施例８１
0005079202.tif 000041
保持時間７．１９分
実施例８２
Ｎ−（３−フタルイミノプロピル）−４−（２−クロロ−５−メトキシベンジル）ピペリジン
0005079202.tif 000042
４−（２−クロロ−５−メトキシベンジル）ピペリジン塩酸塩（実施例３の化合物）（１１８．９ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を実施例１１の方法にしたがってフリー化したものとアセトニトリル（３ｍｌ）との溶液にＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１４０．０ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３００．０ｍｇ，２．１７１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５０．０ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流しながら７．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜トリエチルアミン／酢酸エチル＝１／１９）で精製して、Ｎ−（３−フタルイミノプロピル）−４−（２−クロロ−５−メトキシベンジル）ピペリジン（２１３．５ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を定量的に得た。
保持時間３．７９分
実施例８２と同様にして、以下の実施例８３〜１０２の化合物を製造した。
実施例８３〜１０２
0005079202.tif 000043
0005079202.tif 000044
上記表において、記号ａ〜ｇおよびｉ〜ｍは次式の基を表す。
0005079202.tif 000045
実施例１０３
Ｎ−（２−（３−ピリジル）エチル）−４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン
0005079202.tif 000046
４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン塩酸塩（３２１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−ピリジル酢酸塩酸塩（１７４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１９２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に室温でトリエチルアミン（３４０μｌ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−トルエン（１：１，５０ｍｌ）で希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、対応するアミド中間体（４１０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。これをテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解させて、ボランテトラヒドロフラン錯体（０．９３Ｍ，３．３ｍｌ，３．１ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、室温で１８時間攪拌した。メタノール（０．５ｍｌ）を加えて、発泡が収まったら溶媒を留去し、残渣をメタノール（３ｍｌ）に溶解させて４時間加熱還流した後、放冷した。溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製することでＮ−（２−（３−ピリジル）エチル）−４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン（１７８ｍｇ，４６％）を白色固体として得た。
保持時間３．２１分
実施例１０３と同様にして、以下の実施例１０４〜１５２の化合物を製造した。
実施例１０４〜１５２
0005079202.tif 000047
0005079202.tif 000048
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実施例１０３と同様にして、以下の実施例１５３〜１５９の化合物を製造した。
実施例１５３〜１５９
0005079202.tif 000050
実施例１０３と同様にして、以下の実施例１６０、１６１の化合物を製造した。
実施例１６０
0005079202.tif 000051
保持時間３．４４分
実施例１６１
0005079202.tif 000052
保持時間３．１５分
実施例１６２
４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン
0005079202.tif 000053
１６２−１）
２−（２，３−ジメトキシフェニル）エテニルメチルエーテル
臭化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムとナトリウムアミドの混合物（アルドリッチ社製、３．０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）に室温でＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えて１５分間攪拌した。得られた橙色懸濁液に２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（９９７ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、３時間攪拌した。反応混合液を水で希釈し酢酸エチルで３回抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル５０ｍＬ，ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜１５／１）で精製して２−（２，３−ジメトキシフェニル）エテニルメチルエーテル（８０８ｍｇ，８３％）を黄色油状物として得た。
１６２−２）
２−（２，３−ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド
２−（２，３−ジメトキシフェニル）エテニルメチルエーテル（８０８ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に室温でトリクロロ酢酸（８１７ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して２−（２，３−ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（７８０ｍｇ，１００％）を黄色油状物として得た。
１６２−３）
４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン
実施例１の化合物（３８５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）と２−（２，３−ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（１８０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の混合物にテトライソプロポキシチタン（５７０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。得られた混合物に水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）とエタノール（５ｍＬ）を順次加え、室温で１０時間攪拌した。反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（２０ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、濾過した。濾液を分液し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル３０ｍＬ，ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル〜酢酸エチル／トリエチルアミン＝１０／１）で精製して表題化合物（１８３ｍｇ，４１％）を黄色油状物として得た。
保持時間４．８２分
実施例１６２と同様にして、以下の実施例１６３〜１６８の化合物を製造した。
実施例１６３
0005079202.tif 000054
保持時間４．５８分
実施例１６４
0005079202.tif 000055
保持時間４．９８分
実施例１６５
0005079202.tif 000056
保持時間３．４２分
実施例１６６
0005079202.tif 000057
保持時間４．９７分
実施例１６７
0005079202.tif 000058
保持時間５．９７分
実施例１６８
0005079202.tif 000059
保持時間６．９１分
実施例１６９
Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）エチル）−４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）ピペリジン
0005079202.tif 000060
１６９−１）
４−（２−ブロモ−５−ヒドロキシベンジル）−１−［（２−クロロフェニル）アセチル］ピペリジン
４−（２−ブロモ−５−ヒドロキシベンジル）ピペリジン（実施例１０の化合物）（２０１０．９ｍｇ，７．５００ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニル酢酸（１２７９．５ｍｇ，７．５００ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１７１６．３ｍｇ，９．０００ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１１４．８ｍｇ，７．５００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて５時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を加え反応を停止した後、トルエン−ジエチルエーテル混合液（１：１）で抽出し、有機層を５％硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで表題化合物２７５４．４ｍｇ，６．５４７ｍｍｏｌ）を収率８７％で得た。
１６９−２）
４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−［（２−クロロフェニル）アセチル］ピペリジン
４−（２−ブロモ−５−ヒドロキシベンジル）−１−［（２−クロロフェニル）アセチル］ピペリジン（４００．０ｍｇ，０．９５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）にヨードエタン（３１１．９ｍｇ，２．０００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５００．０ｍｇ，３．６１９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて３時間攪拌した。水（２０ｍｌ）を加え反応を停止させた後、ジエチルエーテルで抽出し、抽出層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで表題化合物（４２６．７ｍｇ，０．９５２ｍｍｏｌ）を定量的に得た。
１６９−３）
４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−［（２−クロロフェニル）エチル］ピペリジン塩酸塩
４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−［（２−クロロフェニル）アセチル］ピペリジン（４２６，７ｍｇ，０．９５２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）との溶液に０．９３Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）を激しく発泡しない程度にゆっくり滴下し、室温にて３．５時間攪拌した。メタノールを激しく発泡しない程度にゆっくり加えて反応を停止させた後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノール（５０ｍｌ）と４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）との混合液に溶解し、加熱還流しながら２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にトリエチルアミン（５ｍｌ）とクロロホルム（１０ｍｌ）を加え、さらに減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、トリエチルアミン塩酸塩を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜酢酸エチル〜トリエチルアミン／酢酸エチル＝１／１９〜メタノール／酢酸エチル＝１／１０）で精製した。こうして得られたアミンをトルエン（５ｍｌ）に溶解し４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え、減圧下溶媒を留去すると白色粉末が得られ、これをジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することで表題化合物（２９８．０ｍｇ，０．６３０ｍｍｏｌ）を収率６６％で得た。
保持時間７．２４分
実施例１６９と同様にして、以下の実施例１７０の化合物を製造した。
実施例１７０
0005079202.tif 000061
保持時間８．９１分
実施例１７１
Ｎ−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−（２−エチル−５−メトキシベンジル）ピペリジン塩酸塩
0005079202.tif 000062
１７１−１）
Ｎ−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−（２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシベンジル）ピペリジン
Ｎ−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン（実施例６４の化合物）（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍヘキサン溶液，９１０μｌ，１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を同温度で３０分間攪拌後、アセトアルデヒド（１３５μｌ，２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を更に同温度で１時間攪拌した。飽和重曹水を加えてゆっくり室温まで昇温後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１〜１０／１）で精製することで表題化合物（３８６ｍｇ，８４％）を褐色油状物として得た。
１７２−２）
Ｎ−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−（２−エチル−５−メトキシベンジル）ピペリジン塩酸塩
Ｎ−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−（２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシベンジル）ピペリジン（２５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（９１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に氷冷しながらトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を滴下し、反応混合物をそのまま２時間攪拌した。酢酸エチルと飽和重曹水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することでＮ−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−（２−エチル−５−メトキシベンジル）ピペリジンとトリエチルシラノールの混合物を得た。これをジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解して１Ｎ塩化水素−ジエチルエーテル溶液（１ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物（２０９ｍｇ，７９％）を白色粉末として得た。
保持時間４．６５分
実施例１７３
Ｎ−（２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル）−４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン
0005079202.tif 000063
実施例６４の化合物（８０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０℃で１Ｍ三臭化硼素／ジクロロメタン２．５ｍｌを３０秒間かけて加えた。３時間同温度で攪拌し、室温に昇温した。再び０℃に冷却してからエタノール（約５ｍｌ）を注意深く加え、濃縮して得た残渣にトルエンを加え再濃縮した。残渣にエタノール（約１０ｍｌ）を加えて３時間煮沸攪拌し、室温に冷却した。濃縮し、残渣に水（２０ｍｌ）を加え、２９％アンモニア水を１ｍｌ加えた後、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）にて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後濃縮して黄色固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２・ｘＨ２Ｏ  １０ｇ、クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物を６８ｍｇ得た。
保持時間２．８４分
実施例１７３と同様にして、以下の実施例１７４〜１７６の化合物を製造した。
0005079202.tif 000064
0005079202.tif 000065
実施例１７３と同様にして、以下の実施例１７７の化合物を製造した。
0005079202.tif 000066
保持時間４．４３分
実施例１７８
３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］ベンズアミド
0005079202.tif 000067
１７８−１）
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシキシメチル）ベンジルアルコール
水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物、３．４７ｇ，８６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液に、ｍ−ベンゼンジメタノール（１０．００ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間攪拌した。得られた白濁液にｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１０．９１ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、さらに４時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣を１０％硫酸水素カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４００ｍＬ，ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／１）で精製して表題化合物（９．２５ｇ，５１％）を無色油状物として得た。
１７８−２）
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシキシメチル）ベンジルフタルイミド
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシキシメチル）ベンジルアルコール（９．２５ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（５．３９ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９．６１ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７．４１ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）溶液を室温で滴下し、３時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで希釈して室温で３０分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル５００ｍＬ、ヘキサン−酢酸エチル＝１０／１−７／１）で精製して表題化合物（１１．９３ｇ，８５％）を白色固体として得た。
１７８−３）
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）ベンジルアミン
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシキシメチル）ベンジルフタルイミド（１１．９３ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液にメチルアミン（３０％エタノール溶液、４００ｍＬ）を室温で加え、室温で５分間攪拌した後、９０℃で３時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで希釈して３０分間室温で攪拌した。反応液を２０℃で減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、超音波を１時間当てた。得られた白濁液を濾過し、濾液を２０℃で減圧濃縮して表題化合物（６．２３ｇ，７９％）を白色固体として得た。
１７８−４）
３−（２−クロロエチル）−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）ベンジル］ベンズアミド
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）ベンジルアミン（３．０１ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．３ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に３−（２−クロロエチル）ベンゾイルクロライド（２．４３ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を０℃で加え、同温度で２時間攪拌した後、室温で３時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｍＬ、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）で精製して表題化合物（３．７４ｇ，７５％）を白色固体として得た。
１７８−５）
３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）ベンジル］ベンズアミド
実施例１の化合物（３２１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を１０％炭酸カリウム水溶液に懸濁させ、クロロホルムで２回抽出した。抽出液を無水炭酸カリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に３−（２−クロロエチル）−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）ベンジル］ベンズアミド（４１８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（６９１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合液を７０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を濾過、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｍＬ，ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜酢酸エチル〜酢酸エチル／トリエチルアミン＝１０／１）で精製して表題化合物（３８９ｍｇ，５８％）を黄色油状物として得た。
１７８−６）
３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）ベンジル］ベンズアミド
３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）ベンジル］ベンズアミド（３８９ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応混合液をシリカゲルカラム（シリカゲル３０ｍＬ，酢酸エチル〜酢酸エチル／トリエチルアミン＝１０／１）で精製して目的化合物（２３５ｍｇ，７３％）を黄色油状物として得た。
保持時間４．１７分
実施例１７８と同様にして、以下の実施例１７９〜１９２の化合物を製造した。
実施例１７９〜１９２
0005079202.tif 000068
0005079202.tif 000069
実施例１９３
Ｎ−（４−アミノフェネチル）−４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン塩酸塩
0005079202.tif 000070
１９３−１）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エタノール
２−（４−アミノフェニル）エタノール（２．００ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）および１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）からなる溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．５５ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）を氷冷下で少しずつ加えた後、反応混合物を次第に室温まで昇温させながら１６時間攪拌した。水（２００ｍｌ）とジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加えて分液し、水層をジエチルエーテルで抽出した。抽出層を合わせて、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製することで表題化合物（２．８９ｇ，８４％）を白色固体として得た。
１９３−２）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エチル−４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エタノール（３５４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４３０μｌ，３．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下で、塩化メタンスルホニル（１２０μｌ，１．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をそのまま２時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣を、実施例１の化合物（５００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を実施例１１の方法と同様に処理して得たフリー体、炭酸カリウム（４３１ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２５９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）と共にアセトニトリル（５ｍｌ）に懸濁させて６０℃で１時間攪拌後、４時間加熱還流し放冷した。濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１〜２０／１）で精製することで表題化合物（５８７ｍｇ，７３％）を無色油状物として得た。
１９３−３）
Ｎ−（４−アミノフェネチル）−４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン塩酸塩
４Ｎ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）に室温で２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エチル−４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン（５８０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物をそのまま２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルで懸濁させ、沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物（５０９ｍｇ，９３％）を淡褐色粉末として得た。
保持時間３．１０分
実施例１９３と同様にして、以下の実施例１９４の化合物を製造した。
実施例１９４
0005079202.tif 000071
保持時間３．３３分
実施例１９５
Ｎ−（２−（４−アセトアミノフェニル）エチル）−４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジン
0005079202.tif 000072
実施例１９３の化合物を、飽和重曹水で中和しクロロホルムで抽出して得たフリー体（２００ｍｇ，０．４７９ｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、氷冷しながら、無水酢酸（５０μｌ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、そのまま４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１〜１０／１）で精製することで表題化合物（１７１ｍｇ，８０％）を白色固体として得た。
実施例１９５と同様にして、以下の実施例１９６〜１９９の化合物を製造した。
実施例１９６
0005079202.tif 000073
保持時間３．２４分
実施例１９７
0005079202.tif 000074
保持時間３．３７分
実施例１９８
0005079202.tif 000075
保持時間３．４４分
実施例１９９
0005079202.tif 000076
保持時間３．７０分
実施例２００
３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝ピリジンオキシド
0005079202.tif 000077
実施例１０３と同様にして得たアミド中間体（４００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に室温でｍ−クロロ過安息香酸（１８８ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（プレパックカラム，Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＨＦ，ＳＩ，２０ｃｃ／５ｇ，クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製することでピリジンオキシド中間体（３５６ｍｇ，８５％）を淡黄色油状物として得た。
こうして得た中間体（３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に−７８℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９３Ｍ，１．５ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２時間、その後氷冷下１時間、そしてゆっくり室温に昇温して１４時間攪拌した。メタノール（１ｍｌ）を加え、発泡が収まったら溶媒を留去し、残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解して３．５時間加熱還流した後、放冷した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝５０／１〜１０／１）で精製することで表題化合物（４５ｍｇ，１６％）を淡褐色油状物として得た。
保持時間３．０３分
実施例２００と同様にして、以下の実施例２０１、２０２の化合物を製造した。
実施例２０１
0005079202.tif 000078
保持時間３．１３分
実施例２０２
0005079202.tif 000079
保持時間３．０２分
実施例２０３
１−（３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝フェニル）エタノン
0005079202.tif 000080
実施例３１の化合物（０．６１２ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に室温で１．０Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ／ＴＨＦ溶液（３．５ｍＬ）を滴下し、そのまま９時間攪拌した。反応液に１Ｎ−ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えて１０分間攪拌した後、飽和重曹水（５ｍＬ）を加えてｐＨ≒８とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。飽和重曹水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝５／１５／１）で精製することにより、表題化合物を２４６ｍｇ（０．５７２ｍｍｏｌ，４４％）得た。
保持時間３．９５分
実施例２０３と同様にして、以下の実施例２０４の化合物を製造した。
実施例２０４
0005079202.tif 000081
保持時間４．１３分
実施例２０５
１−（３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝フェニル）エタノール
0005079202.tif 000082
実施例２０３の化合物（１４２ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）、メタノール（０．１３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物に氷冷下水素化硼素ナトリウム（３８．０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ−ＨＣｌで２回洗浄した。水層に１Ｎ−ＮａＯＨを加えていき、ｐＨ≒１０とした。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トリエチルアミン＝２０／１）で精製することにより、表題化合物を８６ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ，６０％）得た。
保持時間４．０９分
実施例２０５と同様の方法にて、以下の実施例２０６〜２０９の化合物を製造した。
実施例２０６
0005079202.tif 000083
保持時間３．９７分
実施例２０７
0005079202.tif 000084
保持時間５．０７分
実施例２０８
0005079202.tif 000085
保持時間５．７９分
実施例２０９
0005079202.tif 000086
保持時間４．５５分
実施例２１０
２−（４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジノ）エチルフェニルエタノンオキシム
0005079202.tif 000087
ヒドロキシルアミン塩酸塩（５２４．８ｍｇ，７．５５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０８．７ｍｇ，１．５１０ｍｍｏｌ）および水（１０ｍｌ）の溶液に実施例２０３の化合物（３２５．０ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）を加え、ｐＨを約４に調整して攪拌した。２時間後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認し、反応溶液を１０％炭酸カリウム水溶液で希釈した後クロロホルムで抽出し、有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで表題化合物（３１４．２ｍｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）を収率９３％で得た。
保持時間４．１５分
実施例２１１
２−（４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペリジノ）エチルフェニルエタノン−Ｏ−メチルオキシム
0005079202.tif 000088
Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６３０．７ｍｇ，７．５５２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２０８．７ｍｇ，１．５１０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液に実施例２０３の化合物（３２５．０ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）を加え、ｐＨを約４に調整して攪拌した。２時間後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認し、反応溶液を１０％炭酸カリウム水溶液で希釈した後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで表題化合物（３３１．３ｍｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）を収率９５％で得た。
保持時間６．３６分
実施例２１２
２−｛３−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］プロピル｝−３−ヒドロキシ−１−イソインドリノン
0005079202.tif 000089
実施例９３の化合物（５００．０ｍｇ，１．０６１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２００．０ｍｇ，５．２８７ｍｍｏｌ）を１０℃で少量ずつ加え、さらに室温にて３時間攪拌した。少量の水を加えて反応を停止させた後、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、減圧下メタノールを留去した。クロロホルムで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで表題化合物（５４０．９ｍｇ，１．０６１ｍｍｏｌ）を定量的に得た。
保持時間３．９３分
実施例２１３
２−｛３−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］プロピル｝１−イソインドリノン
0005079202.tif 000090
２１３−１）
３−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］プロピルアミン
実施例９３の化合物（２２３６．６ｍｇ，４．８０２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（４８０．８ｍｇ，９．６０４ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流しながら５時間攪拌した。反応中に生成した白色固体のフタルヒドラジドを濾別し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をクロロホルムで希釈すると残存していたフタルヒドラジドが析出した。生じた沈殿を濾別し、減圧下溶媒を留去することで表題化合物（１６２９．３ｍｇ，４．８０２ｍｍｏｌ）を定量的に得た。
２１３−２）
２−｛３−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］プロピル｝１−イソインドリノン
３−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］プロピルアミン（４００．０ｍｇ，１．１７９ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（４００．０ｍｇ，１．７４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００．０ｍｇ，１．９７６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）を加熱還流しながら５時間攪拌する。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、反応中に生じたトリエチルアミン臭化水素酸塩を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜酢酸エチル〜トリエチルアミン／酢酸エチル＝１／１９）で精製することで、表題化合物（４３９．３ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）を収率８２％で得た。
保持時間４．０６分
実施例２１３と同様にして、以下の実施例２１４〜２１８の化合物を製造した。
0005079202.tif 000091
0005079202.tif 000092
上記表において、記号ａ〜ｅは次式の基を表す。
0005079202.tif 000093
実施例１０３と同様にして、以下の実施例２１９〜２４０の化合物を製造した。
実施例２１９〜２４０
0005079202.tif 000094
0005079202.tif 000095
実施例１１と同様にして、以下の実施例２４１〜２４３の化合物を製造した。
実施例２４１〜２４３
0005079202.tif 000096
実施例１０３と同様にして、以下の実施例２４４〜２４６の化合物を製造した。
実施例２４４〜２４６
0005079202.tif 000097
実施例１１と同様にして、以下の実施例２４７〜２５２の化合物を製造した。
実施例２４７〜２５２
0005079202.tif 000098
0005079202.tif 000099
実施例１１と同様にして、以下の実施例２５３〜２６０の化合物を製造した。
実施例２５３〜２６０
0005079202.tif 000100
実施例１１と同様にして、以下の実施例２６１〜２６５の化合物を製造した。
実施例２６１〜２６５
0005079202.tif 000101
実施例１１と同様にしたのち定法により塩酸塩化して、以下の実施例２６６〜２７７の化合物を製造した。
実施例２６６〜２７７
0005079202.tif 000102
0005079202.tif 000103
実施例１１と同様にしたのち定法により塩酸塩化して、以下の実施例２７８〜２８５の化合物を製造した。
実施例２７８〜２８５
0005079202.tif 000104
0005079202.tif 000105
以上の実施例の項に保持時間を記載した液体クロマトグラフィー分析の実施条件は次のとおりである。
0005079202.tif 000106
実施例１１あるいは１０３と同様にして、以下に示す化合物を製造することができる。
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミド
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミド
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミド
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミド
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−クロロベンズアミド
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−クロロベンズアミド
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−クロロベンズアミド
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−クロロベンズアミド
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−クロロベンズアミド
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−クロロベンズアミド
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル−１−ピペリジニル］エチル｝−５−クロロベンズアミド・Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−クロロベンズアミド
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−クロロベンズアミド
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−クロロベンズアミド
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−クロロベンズアミド
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−クロロベンズアミド
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−クロロベンズアミド
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛２−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル−１−ピペリジニル］エチル｝−２−クロロベンズアミド
・３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−クロロベンズアミド
・３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−クロロベンズアミド
・３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−クロロベンズアミド
・３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−クロロベンズアミド
・３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−クロロベンズアミド
・３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−クロロベンズアミド
・３−｛２−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル−１−ピペリジニル］エチル｝−５−クロロベンズアミド
・４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−クロロベンズアミド
・４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−クロロベンズアミド
・４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−クロロベンズアミド
・４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−クロロベンズアミド
・４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−クロロベンズアミド
・４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−クロロベンズアミド
・４−｛２−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル−１−ピペリジニル］エチル｝−２−クロロベンズアミド
・４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−［２−（３−エトキシフェニル）エチル］ピペリジン
・４−（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシベンジル）−１−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン
・４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−［２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン
・４−ベンジル−２−｛４−［４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
・４−ベンジル−２−｛４−［４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
・４−ベンジル−２−｛４−［４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
・４−ベンジル−２−｛４−［４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
・４−ベンジル−２−｛４−［４−（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシベンジル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
・４−ベンジル−２−｛４−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル−１−ピペリジニル］ブチル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
・４−ベンジル−２−｛２−［４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
・４−ベンジル−２−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
・４−ベンジル−２−｛２−［４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
・４−ベンジル−２−｛２−［４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
・４−ベンジル−２−｛２−［４−（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
・４−ベンジル−２−｛２−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル−１−ピペリジニル］エチル｝−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
・４−ベンジル−２−｛４−［４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
・４−ベンジル−２−｛４−［４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
・４−ベンジル−２−｛４−［４−（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシベンジル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
・４−ベンジル−２−｛４−［４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
・４−ベンジル−２−｛４−［４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］ブチル｝−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
・４−ベンジル−２−｛４−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル−１−ピペリジニル］ブチル｝−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
・４−ベンジル−２−｛２−［４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
・４−ベンジル−２−｛２−［４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
・４−ベンジル−２−｛２−［４−（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
・４−ベンジル−２−｛２−［４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
・４−ベンジル−２−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
・４−ベンジル−２−｛２−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル−１−ピペリジニル］エチル｝−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
・２−｛３−［４−（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシベンジル）−１−ピペリジニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
・２−｛３−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル−１−ピペリジニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
・４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）エチル］ピペリジン
・４−（２−ブロモ−５−エトキシベンジル）−１−［２−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）エチル］ピペリジン
・４−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジル）−１−［２−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）エチル］ピペリジン
・４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−［２−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）エチル］ピペリジン
・４−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−１−［２−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）エチル］ピペリジン
・４−（２−ブロモ−５−メトキシエトキシベンジル）−１−［２−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）エチル］ピペリジン
・４−（２−クロロ−５−メトキシベンジル）−１−［２−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）エチル］ピペリジン
・４−（２−クロロ−５−エトキシベンジル）−１−［２−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）エチル］ピペリジン
・４−（２−クロロ−５−イソプロポキシベンジル）−１−［２−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）エチル］ピペリジン
・４−（２−クロロ−５−クロロベンジル）−１−［２−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）エチル］ピペリジン
・４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１−［２−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）エチル］ピペリジン
・４−（２−クロロ−５−メトキシエトキシベンジル）−１−［２−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）エチル］ピペリジン