(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を含有するＨＰＭＣカプセルを含み、該ＨＰＭＣカプセルが、該薬物が胃の中で該カプセルから放出されないような単一のコーティングを施されている薬物送達組成物であって、該コーティングが以下：
ａ）メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー；
ｂ）重合中にモノマーメチルアクリレートを添加された、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、
からなる群より選択される材料を含み、
材料がａ）である場合、薬物は主として小腸で該カプセルから放出され；そして材料がｂ）である場合、薬物は主として結腸及び／又は末端回腸で該カプセルから放出される、薬物送達組成物。
【請求項２】
該材料がメタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマーであり、そして該ＨＰＭＣカプセルが、該薬物が主として小腸で該カプセルから放出されるようなコーティングを施されている、請求項１記載の薬物送達組成物。
【請求項３】
該材料が重合中にモノマーメチルアクリレートを添加された、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマーであり、そして該ＨＰＭＣカプセルが、該薬物が主として結腸及び／又は末端回腸で該カプセルから放出されるようなコーティングを施されている、請求項１記載の薬物送達組成物。
【請求項４】
該コーティングが、pH５．５以上で溶解する材料を含む、請求項２記載の薬物送達組成物。
【請求項５】
該コーティングが、pH７以上で溶解する材料を含む、請求項３記載の薬物送達組成物。
【請求項６】
該コーティング組成物が結腸において還元されうる材料を含む、請求項３記載の薬物送達組成物。
【請求項７】
該コーティング組成物がアゾポリマー又はジスルフィドポリマーを含む、請求項３記載の薬物送達組成物。
【請求項８】
該コーティング組成物が、結腸中に存在する酵素又は細菌によって分解される材料を含む、請求項３記載の薬物送達組成物。
【請求項９】
該コーティングが、カプセル表面１cm2あたり５〜１５mgの範囲で被着されている、請求項２記載の薬物送達組成物。
【請求項１０】
該コーティングが、カプセル表面１cm2あたり５〜２０mgの範囲で被着されている、請求項３記載の薬物送達組成物。
【請求項１１】
該薬物が、小腸で効果を示す薬物である、請求項２記載の薬物送達組成物。
【請求項１２】
該薬物が、局所的に結腸で作用する薬物である、請求項１記載の薬物送達組成物。
【請求項１３】
該コーティングが、空のＨＰＭＣカプセル本体とキャップとに別々に被着されている、請求項１記載の薬物送達組成物。
【請求項１４】
該ＨＰＭＣカプセル本体が不溶性ポリマーでコーティングされ、該キャップが腸溶性又は結腸溶性コーティングされている、請求項１３記載の薬物送達組成物。
【請求項１５】
該水不溶性ポリマーがエチルセルロースである、請求項１４記載の薬物送達組成物。
【請求項１６】
２個の等しいＨＰＭＣカプセル半部分がカプレットで充填されている、請求項１記載の薬物送達組成物。
【請求項１７】
該コーティングが等しい空のＨＰＭＣカプセル半部分に別々に被着されている、請求項１６記載の薬物送達組成物。
【請求項１８】
一方の半部分が腸溶性コーティングされており、他方の半部分が結腸溶性コーティングされている、請求項１６記載の薬物送達組成物。
【請求項１９】
一方の半部分が不溶性ポリマーでコーティングされており、他方の半部分が腸溶性又は結腸溶性コーティングされている、請求項１６記載の薬物送達組成物。
【請求項２０】
カプセルシェルのＨＰＭＣ含量が１０〜９０重量％の範囲である、請求項１記載の薬物送達組成物。
【請求項２１】
該胃耐性コーティングが、カプセル本体とキャップとの間の隙間にシールを有するＨＰＭＣカプセルに被着されている、請求項１記載の薬物送達組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
腸溶コーティング製品は、胃の中では完全なまま残り、腸上部で溶解し、活性物質を放出するように設計されている。このタイプの製品は、徐放性剤形と呼ばれている。
【０００２】
この範疇の大部分の市販品は、硬ゼラチンカプセルに充填された錠剤及びペレットである。腸溶コーティング剤は通常、以下の目的の一つ以上のために使用される。
【０００３】
・薬物を酵素の破壊作用又は胃の低pH環境から保護する。
・薬物による胃粘膜の刺激に伴う吐き気を予防又は軽減する。
・薬物を腸の中のその吸収部位まで非希釈形態で送達する。
【０００４】
腸溶性を達成するために一般に使用されるポリマーは、ポリメタクリレート（メタクリル酸とメチルメタクリレート又はエチルアクリレートとの共重合体（EUDRAGIT（登録商標））、セルロースベースのポリマー、たとえばセルロースアセテートフタレート（AQUATERIC（登録商標））又はポリビニル誘導体、たとえばポリビニルアセテートフタレート（COATERIC（登録商標））である。
【０００５】
他方、結腸溶製品は、同じく胃の中では完全なままとどまるが、ただしさらに先の胃腸管、すなわち結腸で活性物質を放出するように設計されている。結腸への薬物の部位特定的送達は、多数の治療分野で意味があり、それは以下を含む。
【０００６】
・結腸疾患、たとえばクローン病、腸刺激症候群、潰瘍性大腸炎及び結腸ガンの局所治療。
・胃腸管で加水分解を受けやすい薬物を結腸に送達する能力。バイオテクノロジーの進歩は、ますます多くのタンパク質及びペプチドを製造している。これらの不安定な化合物を、胃腸管上部の敵対的な環境を通過する間に保護し、ホスト消化酵素が低く、より好ましいpHにある結腸まで直接送達すると、そのような化合物が吸収される可能性が高まる。
・サーカディアンリズムによって影響される疾病、たとえばぜん息、関節炎又は炎症における全身吸収を遅らせる能力。
【０００７】
結腸特定的な薬物送達を提供すると主張する市販の技術及び開発中の技術が数多く記載されている（２−２４）。
【０００８】
前記のように、腸上部への部位特定的送達は、pH感知性コーティングの使用によって長年にわたって達成されてきた。厚めのコーティングを被着したり、コーティングの溶解が始まるしきいpHを上げたりすることにより、腸溶ポリマーを使用する結腸特定的送達が達成されている。メサラジンを含有し、Eudragit（登録商標）S100でコーティングされた、７を超えるpHで溶解する錠剤が、多数の国で市販されており（Asacol（登録商標）、SmithKline Beecham、UK）、Eudragit（登録商標）L100でコーティングされた、６を超えるpHで溶解するメサラジン錠剤もまた市販されている（Claversal（登録商標）及びSalofalk（登録商標））。
【０００９】
腸及び結腸送達系の大部分は、従来の硬ゼラチンカプセルに充填された錠剤又はペレットに基づく。
【００１０】
薬物開発の初期段階では、新たな化学実体（ＮＣＥ）が、胃液中での不安定性又は胃腸管における刺激のため、効能の試験において課題を提示する。これらの状況で、カプセル封入された薬物の腸溶又は結腸溶コーティングは、胃の不安定性又は刺激を併発させることなく、その薬物の効能を判定することを可能にするであろう。初期段階で利用可能である薬物の限られた量は、コーティングペレット剤又は錠剤の開発を阻む。コーティング処理はカプセル内容物とは無関係であるため、カプセルをコーティングする能力から得られる利点は自明である。したがって、ＮＣＥの経口薬理学的及び／又は治療的効能を、費用と時間を要し、多くの場合、ＮＣＥの開発のこの時点では不可能である大がかりな製剤開発研究に訴えることなく、判定することができる。さらには、カプセルは、液状又は半固形の薬剤を小腸又は大腸に送達する可能性を提供する。
【００１１】
カプセルを製造するためにもっとも一般的に使用される材料はゼラチンである。硬ゼラチンカプセルをコーティングすることは可能であるが、その処理は、よくても、特に水性コーティング系を使用するならば、非常に影響を受けやすく、シェルの脆化及び平滑なゼラチン面へのコーティングの不十分な付着を招くおそれがある。プレコーティングは、ゼラチンと腸溶ポリマーとの相互作用を減らすことができるが、時間がかかるうえ複雑である。
【００１２】
Watts（１６）は、デンプン射出成形カプセルに基づく結腸薬物送達系を記載している。この系は、前記したカプセルのすべての利点を有するが、特別に設計されたカプセル充填封止機を要するという欠点を抱え、したがって、技術的応用分野を狭めている。
【００１３】
驚くべきことに、われわれは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造されたカプセルの使用により、硬ゼラチンカプセルの欠点及び腸又は結腸への送達を達成するためのこの剤形のコーティングにつきものの一般的な欠点を有意に軽減しうることを見いだした。このカプセルは、従来の硬ゼラチンカプセルと同じ形状を有し、標準的で広く利用可能であるカプセル充填機を使用して充填することができる。
【００１４】
したがって、本発明は、薬物を含むＨＰＭＣカプセルを含み、このＨＰＭＣカプセルが、薬物が小腸又は結腸でカプセルから放出されるような適当なコーティングを施されている、薬物を小腸（腸）又は結腸に送達するための薬物送達系を提供する。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様では、ＨＰＭＣカプセルは、カプセル本体とキャップとの重複領域に充填されたのち、一般に公知のシール技術、たとえばバンド化するか、シール液及び／又は熱をカプセル本体とキャップとの間の隙間に適用することによってシールされる。好ましいものは、溶媒を含むことができるシール液を、シールするカプセルの隙間の外縁に個別かつ均一に塗布してカプセルの外周に液リングを形成し、カプセルの外面から過剰なシール液を除去し、外部から熱エネルギーを加えることによってカプセルを乾燥させるシール処理である。コーティング前のこのようなシールは、カプセル内容物の胃への望ましくない早期漏出を招くおそれのある、たとえば隙間部のコーティングの不均一性又は応力条件下の貯蔵中の割れ目の発生に伴う問題を予防する。
【００１６】
驚くべきことに、腸溶コーティングされたＨＰＭＣカプセルは、腸溶コーティングされたゼラチンカプセルよりも優れた性質、特に酸性溶液に対するはるかに高い耐性を有することがわかった。比較試験では、Eudragit L30Dで１０mg/cm2にコーティングされたゼラチンカプセル６個のうち６個が、分解試験で、pH１．２で３０分後に開放したが、コーティングされたＨＰＭＣカプセルは、７mg/cm2でも、pH１．２で１２０分間耐えた。
【００１７】
コーティング組成物は、小腸又は結腸におけるコーティングの完全な崩壊を保証すると同時に、胃の中又は胃腸管を通過する間にコーティングが崩壊する可能性を最小限にすべきである。
【００１８】
小腸で放出させるためには、カプセルが胃を通過して出てくるまで崩壊しないことを保証するいかなるコーティングをも使用することもできる。コーティングは普通、pH感知性であり、小腸で完全に溶解するコーティングである。典型的なコーティング厚さは、カプセル表面１cm2あたり５〜１５mgの範囲である。
【００１９】
表面積が約４cm2であるサイズ１のカプセルの場合、これは、カプセルあたり２０mg〜６０mgの重量増を表す（５０〜１５０μm）。
【００２０】
好ましいコーティング材料は、pH５〜６で溶解するものである。したがって、コーティングは、胃を離れてはじめて溶解し始め、その後、ひとたびカプセルが小腸に入ると、急速に崩壊する。このようなコーティングは、多様なポリマー、たとえばセルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ：Cellulose acetate trimellitiate）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）及びシェラックから製造することができる。
【００２１】
水性フィルムコーティングに特に好ましい材料は、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー、Eudragit（登録商標）L30D-55（Roehm GmbH、Darmstadt, Germany）である。
【００２２】
末端回腸又は結腸で放出するためには、カプセルが胃を通過して出るまで崩壊しないことを保証するいかなるコーティングを使用してもよい。コーティングは、pH感受性、酸化還元感受性又は特定の酵素もしくは細菌に対して感受性であり、コーティングが結腸中でのみ溶解するか、溶解し終えるようなものであることができる。したがって、カプセルは、末端回腸又は結腸に入るまで薬物を放出しない。
【００２３】
典型的なコーティング厚さは、カプセル表面１cm2あたりポリマー５〜１５mgの範囲である。表面積約４cm2のサイズ１カプセルの場合、これは、カプセルあたり２０mg〜６０mgの重量増を表す。
【００２４】
好ましいコーティング材料は、pH７以上で溶解する材料である。コーティングは、胃を離れ、小腸に入ってはじめて溶解し始める。カプセルが末端回腸又は結腸に達するまでには、コーティングは完全に溶解している。
【００２５】
このようなコーティングは、多様なポリマー、たとえばセルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、シェラック及びメタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマーから製造することができる。水性フィルムコーティングに特に好ましい材料は、メタクリル酸とエチルアクリレートとの、重合中にメチルアクリレートのモノマーが添加されているコポリマーである。（ＥＰ−Ａ−７０４２０８及びＥＰ−Ａ−７０４２０７からEudragit（登録商標）FS30Dとして知られる処方物4110D、Roehm GmbH、Darmstadt, Germany）。遊離カルボン酸基のおかげで、このポリマーはpH７以上で溶解し、結腸への送達に特に適している。
【００２６】
処方物4110Dを使用するならば、カプセル表面１平方センチあたりポリマー５〜１５mgのコーティング厚さが好ましい。
【００２７】
結腸領域は、還元性条件を提供する嫌気性微生物が多い。したがって、コーティングは、酸化還元感受性である材料を含むことが適当である。このようなコーティングは、たとえば、ラジカル重合によって合成され、ジビニルアゾベンゼンとで架橋した、スチレンとヒドロキシエチルメタクリレートとのランダムコポリマーからなることができるアゾポリマー（これは、酵素的に又は特異的に結腸中で分解される）を含むこともできるし、ジスルフィドポリマーからなることもできる。
【００２８】
結腸中での放出を提供する他の材料は、アミロースである。たとえば、コーティング組成物は、アミロース−ブタン−１−オール複合体（ガラスアミロース）をEthocel（１３を参照）の水性分散系と混合することによって調製することもできるし、コーティング配合物は、ガラスアミロースの内面コーティングと、セルロース又はアクリルポリマー材料の外面コーティングとを含み（１７を参照）、カルシウムペクチネート、（１８を参照）ペクチン、結腸細菌酵素によって完全に分解される多糖（１１を参照）、コンドロイチンスルフェート（１９を参照）及び耐性デンプン（２０を参照）、デキストランヒドロゲル（１２を参照）、改質グアーゴム、たとえばホウ砂改質グアーゴム（２１を参照）、β−シクロデキストリン、糖類含有ポリマーであり、これは、合成オリゴ糖含有バイオポリマーを含むポリマー構造体、たとえばオリゴ糖（セロビオース、ラクタロース、ラフィノース及びスタキオース等）に共有結合したメタクリルポリマー又は糖含有天然ポリマー、たとえば改質ムコ多糖類（架橋コンドロイチンスルフェート等）及び金属ペクチン塩、たとえばカルシウムペクテート（２２を参照）、メタクリレートガラクトマンナン（２３を参照）及びpH感受性ヒドロゲル（２４を参照）を含むこともできる。
【００２９】
カプセルに含まれる薬物は、小腸に送達することが望ましい、薬学的又は治療的に活性であるいかなる薬剤、たとえばパンクレアチン及び他のタンパク質分解酵素、ジクロフェナック、ナプロキセン、アスピリン、インドメタシン、オメプラゾール、強心配糖体、ナトリウム、カリウム及びマグネシウム塩の電解質製剤ならびにカルシウム及び鉄製剤、ビサコジル製剤ならびにバルプロ酸（valproic acid）であってもよい。
【００３０】
結腸に送達することが望ましい薬物は、結腸疾患の治療のための薬物、たとえば５−ＡＳＡ、ステロイド、たとえばヒドロコルチゾン、ブデソニド、緩下薬、オクトレオチド、シスアプリド、抗コリン作動薬、カルシウムチャネルブロッカ、５ＨＴ３拮抗薬、たとえばオンダンセトロン及びペプチド、たとえばインスリンを含む。
【００３１】
本発明のＨＰＭＣカプセルは、低廉で製造しやすく、標準的なカプセル充填機で容易に充填することができる。コーティング処理は実施しやすく、フィルムとＨＰＭＣカプセルとの間の付着は良好である。水性コーティングが可能であり、得られるカプセルは十分な靱性を有し、それが、ゼラチンカプセルを上回る利点である。
【００３２】
ＨＰＭＣカプセルにとって特に有利であることは、酸性媒体中でのより遅い薬物放出プロフィール及びpH５以上での速い放出プロフィールである。これは、結果として、小腸又は結腸での所望の放出を達成するのに、ポリマーコーティングの量を錠剤に要する量に比較して少なくすることができる。
【００３３】
例
例１：腸溶カプセル
ＨＰＭＣカプセルに、アセトアミノフェン８５．５重量％、微晶質セルロース８．４重量％、クロスカルメロースナトリウム５．８重量％及びステロテックス０．３重量％を含むブレンドを充填した。平均カプセル充填量は２５０mgであった。
【００３４】
カプセルを分散系でコーティングした。分散系の組成を表１に示す。
【００３５】
【表１】
0005068401.tif 000002
【００３６】
Accela-Cota 10を使用して、分散系をＨＰＭＣカプセルに吹き付けた。コーティング処理中、カプセル床の温度は２６〜３２℃であった。
【００３７】
塗布したポリマーの平均量は、５mg/cm2〜１０mg/cm2であった。
【００３８】
ＵＳＰ方法２（１００rpmの回転パドル）を使用して、カプセルの溶解性能を試験した。試験の最初２時間、０．１NのＨＣｌ（pH１．２）を試験媒体として使用した。２時間後、試験媒体をpH６．８のリン酸緩衝液に変更した。一定間隔で溶解容器からサンプルを抜き取り、溶液中のアセトアミノフェンの濃度を分光法によってモニタした。溶解試験の結果を図１に示す。≧７mg/cm2でコーティングされたカプセルは、酸の中、２時間にわたって全く無傷なままであり、したがって、腸溶性であるとみなされた。pH６．８の緩衝媒体に暴露したのち、溶解は急速になり、完了し、したがって、薬物を非希釈形態で小腸の吸収部位に送達する腸溶製品の要件を満たした。
【００３９】
例２：結腸溶カプセル
ＨＰＭＣカプセルに、アセトアミノフェン８５．５重量％、微晶質セルロース８．４重量％、クロスコルメロースナトリウム５．８重量％及びステロテックス０．３重量％を含むブレンドを充填した。平均カプセル充填量は２５０mgであった。
【００４０】
カプセルを分散系でコーティングした。分散系の組成を表２に示す。
【００４１】
【表２】
0005068401.tif 000003
【００４２】
Accela-Cota 10を使用して、分散系をＨＰＭＣカプセルに吹き付けた。コーティング処理中、カプセル床の温度は２６〜３２℃であった。
【００４３】
塗布したポリマーの平均量は８mg/cm2であった。
【００４４】
ＵＳＰ方法２（１００rpmの回転パドル）を使用して、カプセルの溶解性能を試験した。試験の最初２時間、０．１NのＨＣｌ（pH１．２）を試験媒体として使用した。
【００４５】
２時間後、試験媒体をpH６．８のリン酸緩衝液に１／２時間変更し、最後にpH７．４のリン酸緩衝液に変更した。一定間隔で溶解容器からサンプルを抜き取り、溶液中のアセトアミノフェンの濃度を分光法によってモニタした。溶解試験の結果を図２に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ＵＳＰ方法２による実施例１のカプセルの溶解試験の結果を表す図である。
【図２】  ＵＳＰ方法２による実施例２のカプセルの溶解試験の結果を表す図である。
【図１】
0005068401.tif 000004
【図２】
0005068401.tif 000005