(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
包装体中に、生物学的生理活性物質を有するステントと、脱酸素剤とを備える薬剤溶出ステントシステムであって、
前記包装体が、ガス低透過性物質からなる外包装体の中に、ガス高透過性物質からなる内包装体を具備し、前記外包装体と前記内包装体の間に前記脱酸素剤を備え、前記内包装体の中に、前記ステントを備え、
前記ステントを中に備える内包装体が、前記ステントを前記内包装体に入れ密封して密封された内包装体とし、前記密封された内包装体を電子線によって滅菌することによって得られる、薬剤溶出ステントシステム。
【請求項２】
前記生物学的生理活性物質が、免疫抑制剤である請求項１に記載の薬剤溶出ステントシステム。
【請求項３】
前記免疫抑制剤がラパマイシンまたはその誘導体である請求項２に記載の薬剤溶出ステントシステム。
【請求項４】
前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤である請求項１に記載の薬剤溶出ステントシステム。
【請求項５】
前記ガス低透過性物質が、アルミ箔がラミネートされたフィルム形状の物質である請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤溶出ステントシステム。
【請求項６】
前記外包装体と前記内包装体の間に、さらに乾燥剤を備える請求項５に記載の薬剤溶出ステントシステム。
【請求項７】
ガス高透過性物質からなる内包装体に、生物学的生理活性物質を有するステントを入れて密封し、密封された内包装体とする第１の密封工程と、
前記密封された内包装体を電子線によって滅菌し、滅菌された内包装体とする滅菌工程と、
前記滅菌された内包装体と脱酸素剤とを、ガス低透過性物質からなる外包装体に入れて密封し、薬剤溶出ステントシステムとする第２の密封工程とを具備する、請求項１〜６のいずれかに記載の薬剤溶出ステントシステムの製造方法。
【請求項８】
前記第２の密封工程において、前記滅菌された内包装体と前記脱酸素剤に加えて、さらに乾燥剤を前記外包装体に入れる請求項７に記載の薬剤溶出ステントシステムの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、包装体の中に、生物学的生理活性物質を有するステントを備えた薬剤溶出ステントシステムおよび薬剤溶出ステントシステムの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤溶出ステントシステムとは、袋等の包装体の中に、生物学的生理活性物質を有するステントを備えるものである。
まず、このステントについて、虚血性心疾患に適用される血管形成術の場合を例に挙げて説明する。【０００３】
我が国における食生活の欧米化が、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の患者数を急激に増加させている。そしてこれを受け、それらの冠動脈病変を軽減化する方法として、経皮的経血管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が行われ、飛躍的に普及してきている。【０００４】
ＰＴＣＡとは、次に示すような、病変部の血管内腔を拡張して血流を改善する方法である。【０００５】
まず、患者の脚または腕の動脈に小さな切開を施してイントロデューサーシース（導入器）を留置し、その内腔を通じてガイドワイヤを先行させながら、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空のチューブを血管内に挿入する。【０００６】
そして、例えば病変部が冠状動脈にあれば、冠状動脈の入口にガイドカテーテルを配置し、ガイドワイヤを抜き取り、別のガイドワイヤとバルーンカテーテルをガイドカテーテルの内腔に挿入し、ガイドワイヤを先行させながらバルーンカテーテルをＸ線造影下で患者の冠状動脈の病変部まで進めて、バルーンを病変部内に位置させる。【０００７】
さらに、その位置で医師がバルーンを所定の圧力で３０〜６０秒、１回あるいは複数回膨らませれば、病変部の血管内腔を拡張することができる。【０００８】
このようなＰＴＣＡは、現在では技術的な発展により適用症例が増加しており、ＰＴＣＡの適用初期には、限局性（病変の長さが短いもの）で一枝病変（１つの部位にのみ狭窄がある病変）のものであったが、より遠位部で偏心的で石灰化しているようなもの、そして多枝病変（２つ以上の部位に狭窄がある病変）へと、ＰＴＣＡの適用が拡大されている。【０００９】
しかしながら、ＰＴＣＡにより病変部の血管内腔を拡張しても、血管内膜の増殖が起こり、再狭窄が３０〜４０％の割合で発生する。
そこで、この対策としてステントが用いられる場合がある。【００１０】
このステントとは、血管あるいは他の管腔が狭窄または閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄または閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するために狭窄または閉塞部位に留置することができる管状の医療用具である。【００１１】
それらの多くは、金属材料または高分子材料からなる医療用具であり、例えば、金属材料や高分子材料からなる管状体に細孔を設けたものや、金属材料のワイヤや、高分子材料を繊維状に編み上げて円筒形に成形したもの等、様々な形状のものが提案されている。【００１２】
このようなステントを、上記のようなＰＴＣＡを施した後の狭窄または閉塞部位に留置すれば、ある程度、再狭窄の発生を抑制することができる。
しかし、それだけでは顕著な効果を発揮することはできない。【００１３】
そこで、近年になり、このステントに、ポリマー等を用いて抗癌剤等の生物学的生理活性物質（以下、「薬剤」ともいう）を担持させることによって、管腔の留置部で長期にわたって、局所的に、この薬剤をステントから放出させ、再狭窄率の低減化を図る試みがなされている。【００１４】
薬剤溶出ステントシステムとは、このような薬剤を有するステントを、袋等の包装体の中に備えるものであって、製造現場から使用現場へのデリバリー性の改善、保護等、および、薬剤の劣化または分解の抑制等を目的としたものである。【００１５】
しかし、この使用期限（製造後、生体に悪影響を及ぼさず安全に使用できる期間）は、薬剤の種類によって差があるものの、その多くの場合において非常に短く、３ヶ月程度であり、実用化が困難である場合があった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明者は、このように実用化が困難である原因について検討した。そして、薬剤を表面に有するステントは、体内で有効な効果を奏するように、その薬剤をステント表面に広く、層状（膜状）に存在させる必要があり、このために、錠剤等の実用可能な薬剤と比較して非常に劣化、分解しやすく、その多くの場合において使用期限が短いことを見出した。【００１７】
また、薬剤がステント表面から容易に剥離しないこと等を目的に、薬剤をポリマーと混合し、ステント表面に塗布したステント、つまり、生物学的生理活性物質とポリマーとを備えるステントであれば、生物学的生理活性物質とポリマーとの相互作用が経時的に進行するので、ポリマーを含有しない錠剤等の実用可能な薬剤と比較すると、その使用期限は短いものとなる。【００１８】
このように、包装体の中に生物学的生理活性物質を有するステントを備えた薬剤溶出ステントシステムは、その薬剤の種類によって差があるものの、その多くの場合において使用期限が非常に短く、実用化が困難という問題がある。【００１９】
従って、本発明は、この使用期限を大幅に延長し、これまで実用化が困難であった薬剤を用いた場合であっても、実用化が可能である薬剤溶出ステントシステムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者は、包装体中に生物学的生理活性物質を有するステントを備える薬剤ステントシステムにおいて、さらに脱酸素剤を包装体中に備えることにより、その使用期限が大幅に延長され、これまで実用化が困難であった生物学的生理活性物質（薬剤）を用いた場合であっても実用化可能となることを見出した。【００２１】
即ち、本発明は次の（１）〜（１１）である。
（１）包装体中に、生物学的生理活性物質を有するステントと、脱酸素剤とを備える薬剤溶出ステントシステム。【００２２】
（２）前記生物学的生理活性物質が、免疫抑制剤である上記（１）に記載の薬剤溶出ステントシステム。【００２３】
（３）前記免疫抑制剤がラパマイシンまたはその誘導体である上記（２）に記載の薬剤溶出ステントシステム。【００２４】
（４）前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤である上記（１）に記載の薬剤溶出ステントシステム。【００２５】
（５）前記包装体の少なくとも一部が、ガス低透過性物質からなる上記（１）〜（４）のいずれかに記載の薬剤溶出ステントシステム。【００２６】
（６）前記ガス低透過性物質が、アルミ箔がラミネートされたフィルム形状の物質である上記（５）に記載の薬剤溶出ステントシステム。【００２７】
（７）  前記包装体が、ガス低透過性物質からなる外包装体の中に、ガス高透過性物質からなる内包装体を具備し、
前記外包装体と前記内包装体の間に前記脱酸素剤を備え、
前記内包装体の中に、前記ステントを備える上記（１）〜（６）のいずれかに記載の薬剤溶出ステントシステム。
（８）  前記外包装体と前記内包装体の間に、さらに乾燥剤を備える上記（７）に記載の薬剤溶出ステントシステム。
（９）  前記ステントを中に備える内包装体が、前記ステントを前記内包装体に入れ密封して密封された内包装体とし、前記密封された内包装体を電子線によって滅菌することによって得られる上記（７）または（８）に記載の薬剤溶出ステントシステム。
（１０）  ガス高透過性物質からなる内包装体に、生物学的生理活性物質を有するステントを入れて密封し、密封された内包装体とする第１の密封工程と、
前記密封された内包装体を電子線によって滅菌し、滅菌された内包装体とする滅菌工程と、
前記滅菌された内包装体と脱酸素剤とを、ガス低透過性物質からなる外包装体に入れて密封し、薬剤溶出ステントシステムとする第２の密封工程とを具備する薬剤溶出ステントシステムの製造方法。
（１１）  前記第２の密封工程において、前記滅菌された内包装体と前記脱酸素剤に加えて、さらに乾燥剤を前記外包装体に入れる上記（１０）に記載の薬剤溶出ステントシステム。
【発明の効果】
【００２８】
本発明の薬剤溶出ステントシステムによれば、従来、使用期間が３ヶ月程度であり実用化が困難である薬剤を用いた場合であっても、その使用期限が大幅に延長され、実用化が可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、本発明で用いる包装体の一態様を示す概略図である。
【図２】図２は、本発明で用いるステントの一態様を示す側面図である。
【図３】図３は、本発明で用いるホルダーチューブの一態様を示す概略図である。
【図４】図４は、本発明で用いるバルーンカテーテルの一態様を示す概略側面図である。
【図５】図５は、本発明の薬剤溶出ステントシステムの一態様を模式的に示す概略図である。
【符号の説明】
【００３０】
１      包装体、薬剤溶出ステントシステム
２      内包装体
３      外包装体
５      脱酸素剤
６      乾燥剤
１０    ステント（ステント本体）
１１    略菱形の要素
１２    環状ユニット
１３    連結部材
２０    線状部材
３０    ホルダーチューブ
１００  バルーンカテーテル
１０２  シャフト本体部
１０３  バルーン
１０９  ガイドワイヤー導入口
１１０  分岐ハブ
１１１  インジェクションポート
１１２  内管
１１３  外管
１１３ａ  先端側外管
１１３ｂ  本体側外管
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明について以下詳細に説明する。
まず、本発明の薬剤溶出ステントシステムについて以下に説明する。
本発明の薬剤溶出ステントシステムは、
包装体中に、生物学的生理活性物質を有するステントと、脱酸素剤とを備えるシステムである。
より具体的には、前記包装体が、ガス低透過性物質からなる外包装体の中に、ガス高透過性物質からなる内包装体を具備し、前記外包装体と前記内包装体の間に前記脱酸素剤を備え、前記内包装体の中に、前記ステントを備えるシステムが好ましい態様の１つとして挙げられる。
また、前記外包装体と前記内包装体の間に、さらに乾燥剤を備えるのが好ましい態様の１つとして挙げられる。【００３２】
＜包装体＞
本発明で用いる包装体の形態は特に限定されず、生物学的生理活性物質を有するステントと、脱酸素剤とを、その中に備えることができればよい。例えば、袋、箱等の形状であればよい。【００３３】
また、包装体の大きさに関しても特に限定されず、例えば、略長方形の袋状のものであれば、３００ｍｍ×３００ｍｍのものを用いることができる。また、例えば、正方形の袋状のものである場合、２５０ｍｍ×２５０ｍｍのものが挙げられる。例えば、直方体の箱形状のものであれば、３００ｍｍ×３００ｍｍ×１５ｍｍのものを用いることができる。【００３４】
また、包装体の厚さに関しても特に限定されず、例えば、袋状のものであれば０．０１〜０．１ｍｍのものを用いることができる。【００３５】
また、包装体の材質に関しても特に限定されないが、ガス低透過性物質（酸素の透過性が低い物質）であることが好ましい。
ただし、ガス高透過性物質（酸素の透過性が高い物質）からなる包装体であっても、その厚さが比較的厚い場合（例えば、０．５〜１．０ｍｍ程度）は、包装体のガス透過性が低くなるので、ガス高透過性物質からなる包装体であっても本発明で用いることができる。【００３６】
このガス低透過性物質としては、アルミ、ポリエチレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ナイロンのようなポリアミド等を例示することができる。【００３７】
また、ガス高透過性物質としては、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、シリコーン等を例示することができる。
なかでも、電子線滅菌に必要な酸素を包装体の中に透過しやすいという観点から、ポリエチレンの不織布であるのが好ましい。
また、本発明の薬剤溶出ステントシステムが内包装体を具備する場合、内包装体は、電子線滅菌に必要な酸素を内包装体の中に透過しやすいという観点から、ポリエチレンの不織布であるのが好ましい。【００３８】
本発明で用いる包装体は、これらのガス低透過性物質および／またはガス高透過性物質からなるフィルムや、これらを任意に層状に重ねた多層フィルム（ラミネートフィルム）から形成されることが好ましい。理由は、フィルムが破損しにくいからである。【００３９】
また、本発明で用いる包装体は、その少なくとも一部が、ガス低透過性物質からなることが好ましい。理由は、包装体の外側の酸素がほとんど中に透過しないので、予め計算された容量に対応する脱酸化剤を入れることで、中の酸素をほとんど吸収できるためである。【００４０】
また、ガス低透過性物質が、アルミ箔がラミネートされたフィルム形状の物質であることが好ましい。理由は、包装体の外側の酸素がより内側に透過し難いからである。【００４１】
また、本発明で用いる包装体は、アルミフィルムを含む多層フィルム（アルミパウチ）からなることが好ましい。理由は、アルミフィルムの破損を防止できるためである。【００４２】
このようなアルミパウチとしては、例えば、３００ｍｍ×３００ｍｍ、厚さが、０．１ｍｍの袋状であって、ポリエチレンテレフタレート、アルミフィルム、ポリエチレンの積層構造からなる多層フィルムを例示することができる。【００４３】
また、本発明で用いる包装体は上記の任意の包装体の中に、さらに別の包装体を装入して用いることができる。この場合、この包装体は２重構造となっているが、さらに別の包装体を任意に重ねて、３重以上の構造としてもよい。【００４４】
例えば、このような包装体が、ガス低透過性物質からなる包装体（外包装体）の中に、ガス高透過性物質からなる包装体（内包装体）を有する２重構造を具備し、該外包装体および／または該内包装体の中に、後述する脱酸素剤を備える薬剤溶出ステントシステムであることが好ましい。
また、包装体が、ガス低透過性物質からなる包装体（外包装体）の中に、ガス高透過性物質からなる包装体（内包装体）を具備するのが好ましい態様の１つとして挙げられる。
ガス低透過性物質は上記と同義である。
ガス高透過性物質は上記と同義である。
このような構成である薬剤溶出ステントであれば、生物学的生理活性物質を有するステントをガス高透過性物質からなる内包装体に入れて電子線滅菌する際、低線量で滅菌することが可能である。また、この場合、電子線滅菌された上記内包装体をガス低透過性物質からなる外包装体にいれて二重包装とする。【００４５】
また、包装体が、ガス低透過性物質からなる包装体（外包装体）の中に、ガス高透過性物質からなる包装体（内包装体）を具備する場合、外包装体が、アルミ箔がラミネートされたフィルム形状の物質であることが好ましい。【００４６】
外包装体が多層フィルムの場合、各層が積層する順番は特に制限されない。例えば、アルミフィルムの破損を確実に防止できるという観点から、アルミフィルムが、外包装体の中間層となるのが好ましい。【００４７】
外包装体は、その形態について、特に限定されず、内包装体と、脱酸素剤とを、その中に備えることができればよい。例えば、袋、箱等の形状が挙げられる。【００４８】
また、外包装体の大きさに関しても特に限定されず、例えば、略長方形の袋状のものであれば、３００ｍｍ×３００ｍｍのものを用いることができる。また、例えば、正方形の袋状のものである場合、２５０ｍｍ×２５０ｍｍのものが挙げられる。例えば、直方体の箱形状のものであれば、３００ｍｍ×３００ｍｍ×１５ｍｍのものを用いることができる。【００４９】
また、外包装体の厚さに関しても特に限定されず、例えば、袋状のものであれば０．０１〜０．１ｍｍのものを用いることができる。【００５０】
内包装体は、その大きさに関しても特に限定されず、外包装体の中に入れることができる大きさであればよい。
また、内包装体の厚さに関しても特に限定されず、例えば、袋状のものであれば０．０１〜０．１ｍｍのものを用いることができる。【００５１】
このような２重構造の包装体として、図１に示す形態のものを挙げることができる。
ここで例示した２重構造の包装体１は、内包装体２が２５０×２５０ｍｍ、厚さが０．１ｍｍであって、ポリエチレンの不織布からなるピール袋であり、外包装体３が３００×３００ｍｍ、厚さが０．１ｍｍの袋状であって、ポリエチレンテレフタレート、低密度ポリエチレン、アルミフィルム、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレンの積層構造からなるアルミパウチである。そして、後述する脱酸素剤５を、内包装体２（ピール袋）と外包装体３（アルミパウチ）との間に備えている。【００５２】
本発明の薬剤溶出ステントシステムは、このような包装体中に、以下に説明する生物学的生理活性物質を有するステントとを備える。【００５３】
＜ステント本体＞
本発明で用いる生物学的生理活性物質を有するステントは、ステント本体の表面に生物学的生理活性物質を有する。
まず、ステント本体について説明する。【００５４】
本発明で用いるステント本体の材質は、ステントを管腔内に留置する際の拡張操作に耐え得る強度を有するものであればよく、特に限定されない。例えば、金属材料、セラミックス、高分子材料等を用いて形成することができる。【００５５】
これらの中で金属材料を用いた場合は、強度に優れるため、本発明で用いるステントを生体内の目的部位に確実に留置することができるという効果を奏するので、好ましい。【００５６】
このような金属材料としては、例えばステンレス鋼、Ｎｉ−Ｔｉ合金、タンタル、ニッケル、クロム、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が挙げられる。また、ステンレス鋼の中では、最も耐食性が良好であるＳＵＳ３１６Ｌが好適である。【００５７】
このような金属材料で形成されたステント本体の多くは、バルーンを用いて拡張することができる。また、例えばＮｉ−Ｔｉ合金等の一定応力において歪みが大きく変化する、擬弾性と呼ばれる性質や、応力の増加に応じてなだらかに歪みが増加し変化する性質を有する金属材料を用いてステント本体を形成すれば、自己拡張型のステントを製造することができる。この場合は、事前に圧縮保持したステント本体を病変部で圧縮を開放することで、弾性力により自ら拡張される。【００５８】
また、高分子材料でステント本体を形成すれば、柔軟性に優れ、拡張した際に血管壁に過度の力が加わらないという効果を奏するので好ましい。【００５９】
ここで、高分子材料としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル類またはそれを構成単位とするポリエステル系エラストマー、ナイロン６、ナイロン１２、ナイロン６６、ナイロン６１０等のポリアミド類またはそれを構成単位とするポリアミド系エラストマー、ポリウレタン類、ポリエチレン、ポリプロピレン、またはそれらを構成単位とするポリオレフィン系エラストマー等のポリオレフィン類、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等が挙げられる。【００６０】
このような中でも、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、セルロースアセテート、セルロースナイトレートが好ましい。理由は、血小板が付着し難く、生体組成に対して刺激性を示さないからである。【００６１】
本発明で用いるステント本体の形状は、生体内の管腔に安定して留置することができる強度を有するものであれば特に限定されない。例えば、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒状に形成したものや、金属材料やセラミックスよりなる管状体に細孔を設けたものが好適に挙げられる。【００６２】
本発明で用いるステント本体の形状の好ましい具体例として、図２に示す形状のものを挙げることができる。
図２において、ステント本体１０は、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、目的部位に留置され、その形状を維持する。【００６３】
図２に示す態様において、ステント本体１０は、線状部材２０からなり、内部に切り欠き部を有する略菱形の要素１１を基本単位とする。複数の略菱形の要素１１が、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット１２をなしている。環状ユニット１２は、隣接する環状ユニットと線状の連結部材１３を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット１２が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント本体（ステント）１０は、このような構成により、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。ステント本体（ステント）１０は、略菱形の切り欠き部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。【００６４】
ステント本体１０が線状部材２０で構成される場合、ステント本体１０を多数の切欠き部を有するように構成する線状部材２０の幅方向の長さは、好ましくは０．０１〜０．５ｍｍであり、より好ましくは０．０５〜０．２ｍｍである。【００６５】
ステントの大きさは、適用箇所に応じて適宜選択することができる。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、通常拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍであるのが好ましい。【００６６】
尚、上記に示したステント１０は一態様に過ぎず、線状部材２０からなり、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む。【００６７】
本発明で用いるステント本体は、バルーン拡張タイプ、自己拡張タイプのいずれであっても良い。また、このステント本体の大きさは適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。【００６８】
＜ステント本体の製造方法＞
このようなステント本体の製造方法は特に限定されず、通常の方法を適用することができる。
例として、管状体の金属製ステント本体を製造する方法について示す。【００６９】
まず、上記の材質である金属材料を選択し、それらを不活性ガスまたは真空雰囲気にて溶解する。
次いで、それを冷却してインゴットを形成し、そのインゴットを機械的に研磨した後、熱間プレスおよび押し出しにより、太径パイプとする。そして、順次ダイス引き抜き工程および熱処理工程を繰り返すことにより、所定の肉厚、外形のパイプに細径化する。そしてパイプ表面に開口パターンを貼り付けて、この開口パターン以外のパイプ部分をレーザエッチング、化学エッチング等のエッチング技術で溶かして開口部を形成する。あるいは、コンピュータに記憶させたパターン情報に基づいたレーザーカット技術により、パイプをパターン通りに切断することによって、開口部を形成することもできる。【００７０】
このような方法で本発明で用いることができる管状体の金属製ステント本体を製造することができる。【００７１】
その他にも、例えばコイル状のステント本体であれば、前記インゴットを熱間プレスおよび押し出しにより太径ワイヤとし、順次ダイス引き抜き工程および熱処理工程を繰り返すことにより、所定の太さ、外形のワイヤに細径化する。そして、ワイヤを曲げて波状等のパターンを付けた後、マンドレル上に螺旋状に巻き付けてから、マンドレルを抜き取り、形状付けされたワイヤを所定の長さに切断するという方法で製造することができる。【００７２】
その他の金属製ステント本体も、同様に、金属材料を任意に選択し、それらを溶解した後、目的形状となるように成形して製造することができる。【００７３】
本発明で用いる生物学的生理活性物質を有するステントは、このようなステント本体の表面に、次に示す生物学的生理活性物質を有する。【００７４】
＜生物学的生理活性物質＞
本発明で用いる生物学的生理活性物質は、前記ステントを病変部に留置した際に起こりうる脈管系の狭窄、閉塞を抑制するものであれば特に限定されず、任意に選択することができる。例えば、前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つであれば、前記ステントを病変部に留置した際に起こりうる脈管系の狭窄、再狭窄、閉塞を、確実に抑制するので好ましい。【００７５】
前記抗癌剤としては、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。【００７６】
前記免疫抑制剤としては、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス、ミゾリビン等が好ましい。【００７７】
前記抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。【００７８】
前記抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。【００７９】
前記抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。【００８０】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ニスバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。【００８１】
前記ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。【００８２】
前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。【００８３】
前記抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。【００８４】
前記インテグリン阻害薬としては、例えば、ＡＪＭ３００が好ましい。【００８５】
前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。【００８６】
前記抗酸化剤としては、例えば、カテキン類、アントシアニン、プロアントシアニジン、リコピン、β−カロチン等が好ましい。カテキン類の中では、エピガロカテキンガレートが特に好ましい。【００８７】
前記ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬としては、例えば、アブシキシマブが好ましい。【００８８】
前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。【００８９】
前記フラボノイドとしては、例えば、エピガロカテキン、アントシアニン、プロアントシアニジンが好ましい。【００９０】
前記カロチノイドとしては、例えば、β―カロチン、リコピンが好ましい。【００９１】
前記脂質改善薬としては、例えば、エイコサペンタエン酸が好ましい。【００９２】
前記ＤＮＡ合成阻害剤としては、例えば、５−ＦＵが好ましい。【００９３】
前記チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン等が好ましい。【００９４】
前記抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレルが好ましい。【００９５】
前記抗炎症薬としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。【００９６】
前記生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ)、ＨＧＦ(ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ)、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ)、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。【００９７】
前記インターフェロンとしては、例えば、インターフェロン−γ１ａが好ましい。【００９８】
前記ＮＯ産生促進物質としては、例えば、Ｌ−アルギニンが好ましい。【００９９】
これらの生物学的生理活性物質を、１種類の生物学的生理活性物質にするのか、もしくは２種類以上の異なる生物学的生理活性物質を組み合わせるのかについては、症例に合せて適宜選択すればよい。【０１００】
本発明の薬剤溶出ステントシステムでは、このような生物学的生理活性物質が、免疫抑制剤であることが好ましい。理由は脈管系の狭窄、閉塞を抑制する効果が高いためである。【０１０１】
また、この免疫抑制剤がラパマイシンまたはその誘導体であることが好ましい。理由は、脈管系の狭窄、閉塞を抑制する効果が極めて高いためである。
ここで、ラパマイシンの誘導体とは、ラパマイシンの４０位のヒドロキシ基（−ＯＨ）が他の官能基で置換された物質であって、例えば、次の化学式（１）で表される物質が挙げられる。【０１０２】
【化１】
0005008555.tif 000002
【０１０３】
本発明の薬剤溶出ステントシステムでは、このような生物学的生理活性物質が、抗癌剤であることが好ましい。理由は免疫抑制剤と同等の脈管系の狭窄、閉塞を抑制する効果を有するためである。【０１０４】
このような生物学的生理活性物質は、ステント本体の表面に任意の形態で存在していればよいが、後述するポリマーとの混合物として存在することが好ましい。理由は、生物学的生理活性物質を生体内に徐々に放出することが可能なためである。【０１０５】
このような混合物における、前記生物学的生理活性物質と、後述するポリマーとの組成比（質量比）は、１：９９〜９９：１とするが、３０：７０〜７０：３０とすれば好ましい。理由は、ポリマーの物性と分解性とを考慮しつつ、できるだけ多くの量の生物学的生理活性物質を搭載することができるためである。【０１０６】
このような組成比の混合物を用いて、後述する方法で、ステント本体の表面に層を形成する。ここで層の厚さは、０．１〜１００μｍ、好ましくは１〜３０μｍ、さらに好ましくは５〜１５μｍとする。この範囲の厚さの層であれば、血管等の管腔内に容易に挿入することができ、さらに、病変部の治療に必要な量の生物学的生理活性物質を搭載することができるという利点がある。
ここで、層の厚さとは、ステント表面の該混合物の平均厚さを意味する。【０１０７】
このように、生物学的生理活性物質と混合して用いることができるポリマーは特に限定されないものの、生体適合性を有するもの、または生分解性を有するものであることが好ましい。【０１０８】
生体適合性を有するポリマーとしては、その性質を有するものであれば特に限定されないが、例えば、ポリエステル系樹脂を好ましく用いることができる。生体適合性を有し、ある程度の剛性と弾性とを有するので、ステント使用時（拡張時）において、ステント表面から脱落することがないからである。【０１０９】
このポリエステル系樹脂は特に限定されるものではなく、ジカルボン酸単位またはエステル形成能を持つそれら誘導体、ジオール単位またはエステル形成能を持つそれら誘導体とを公知の方法で重縮合して得られるポリエステル系樹脂である。【０１１０】
また、生分解性を有するポリマーとしては、本発明で用いるステントを病変部に留置した場合に徐々に生分解するポリマーであって、人間または動物の生体に悪影響を及ぼさないポリマーであれば特に限定されないが、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、セルロース、ポリヒドロキシブチレイト吉草酸、およびポリオルソエステルからなる群から選択される少なくとも１つ、もしくは、これらの共重合体、混合物、または複合物であることが好ましい。理由は、生体組織との反応性が低く、生体内での分解を制御することができるからである。【０１１１】
本発明で用いるステントは、ステント本体の表面に、前記生物学的生理活性物質とこの生分解性を有するポリマーとの混合物からなる層を有することが好ましい。理由は生分解性を有するポリマーが分解するにつれて生物学的生理活性物質が生体内に徐々に放出されて、適切な治療をすることが可能になるためである。【０１１２】
＜生物学的生理活性物質の付着方法＞
このような生物学的生理活性物質を、次のような方法で、上記に説明したステント本体の表面に付着させる。
この方法も特に限定されず、任意な方法を適用できるが、例えば、上記のような組成比で前記生物学的生理活性物質と前記ポリマーとを、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒に、溶液濃度が０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％となるように溶解させ、これをスプレー、ディスペンサー等を用いた従来の方法により前記ステント本体の表面に塗布し、溶媒を揮発させることで、前記ステント本体の表面に層を形成する方法が挙げられる。【０１１３】
本発明の薬剤溶出ステントシステムは、上記のような包装体中に、このような生物学的生理活性物質を有するステントと、次に説明する脱酸素剤とを備える。【０１１４】
＜脱酸素剤＞
本発明で用いる脱酸素剤の種類は、特に限定されず、従来より、医薬品の保存性の向上、および失活、劣化を防止するために医薬品と共に包装体内に封入して用いられているものであればよい。【０１１５】
このような脱酸素剤としては、鉄系のものやアスコルビン酸等の有機系の酸素吸収剤が知られており、本発明においては、鉄系および有機系のいずれでも用いることができる。
また、このような脱酸素剤は、その機能により、酸素のみ吸収するタイプ、酸素および炭酸ガスを吸収するタイプ、酸素を吸収し炭酸ガスを発生するタイプ、および、炭酸ガスを吸収するタイプがあるが、いずれのタイプのものでも本発明で用いることができる。【０１１６】
このような脱酸素剤は、通常入手される粉末状態のままで実用することもできるが、ガス高透過性の袋等に充填して実用されるのが好ましい。また、錠剤等の固剤形態や、フィルムやシート状形態に調製されたものが好ましい。【０１１７】
また、この脱酸素剤の大きさは、袋等に充填されたものであっても、固剤形態であっても、フィルムやシート状形態であっても、本発明で用いる前記包装体中に装入できる程度であればよく、限定されない。用いる脱酸素剤の数、種類、形態等、および、共に前記包装体中に入れる前記生物学的生理活性物質の種類などにより、適宜選択すればよい。【０１１８】
＜脱酸素剤の製造方法＞
このような脱酸素剤の製造方法を説明する。
本発明で用いる脱酸素剤の製造方法は特に限定されない。
例えば、錠剤の脱酸素剤を製造する場合は、例えば珪藻土、タルク、モンモリロナイト、ベントナイト、カオリナイト、珪酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、カーボンブラック等の賦形剤（担体）や増量剤等を用いて、常法に従い適宜の大きさに賦形することができる。【０１１９】
また、この脱酸素剤をフィルムやシート状形態に調製するに当たっては、例えば上記の脱酸素剤として用いることができる各物質（成分）を、必要に応じてエチルセルロース、ポリビニルアルコール、でんぷん等のバインダー成分や、グリセリン、ポリエチレングリコール等の多価アルコールと共に、水もしくは有機溶剤中に分散または溶解させ、得られる液状物を適当なフィルム状基材、例えば紙、不織布等に含浸させるか、またはプラスチックフィルム等に印刷等により塗布し、乾燥させればよい。【０１２０】
本発明の薬剤溶出ステントシステムは、上記包装体中に、上記生物学的生理活性物質を有するステントと、前記脱酸素剤とを備える。
ここで、このステントは、例えばバルーンカテーテルにマウントし、このバルーンカテーテルと共に、包装体中に装入してもよい。【０１２１】
また、さらに、このバルーンカテーテルが挿入されたホルダーチューブを、上記包装体中に備えることが好ましい。つまり、本発明の薬剤溶出ステントシステムは、バルーンに生物学的生理活性物質を有するステントがマウントされ、さらにホルダーチューブに挿入されたバルーンカテーテル（なお、バルーンカテーテルの分岐ハブ１０はホルダーチューブに挿入されていない。）と、脱酸素剤とを、包装体中に備えることが好ましい。理由は、バルーンカテーテルが包装体から飛び出すことなく、安定した状態で包装体内に保持することができるためである。【０１２２】
ここでホルダチューブとは、バルーンカテーテルの全体を覆うことができる大きさであり、ある程度の弾力性があるチューブ状のものであればよい。このようなバルーンカテーテルは、その内部のステントおよびバルーンカテーテルを外部からの衝撃などから保護することができる。また図３に例示するように、上記包装体中に入れる場合に、渦巻状にすることができ、好ましい。【０１２３】
ホルダーチューブを使用する場合、ホルダーチューブを内包装体に収納する際のホルダーチューブの形状は、特に制限されない。ホルダーチューブを内包装体に収納する際のホルダーチューブの形状の具体例を、添付の図面を用いて説明する。
図３は、本発明で用いるホルダーチューブの一態様を示す概略図である。
図３に例示するように、包装体中にホルダーチューブを入れる場合に、ホルダーチューブを渦巻状にすることができる。このような場合、バルーンカテーテルが包装体から飛び出すことなく、安定した状態で包装体内に保持することができるので、好ましい。【０１２４】
本発明の薬剤溶出ステントシステムは、生物学的生理活性物質の水分の影響による分解や劣化を防止できるという観点から、さらに、乾燥剤を具備するのが好ましい。
乾燥剤は、特に制限されず、例えば、シリカゲルが挙げられる。
乾燥剤は、外包装体と内包装体との間に配置されるのが好ましい態様として挙げられる。【０１２５】
本発明の薬剤溶出ステントシステムの具体例について、添付の図面を用いて説明する。なお、本発明の薬剤溶出ステントシステムは、これに限定されない。
図１は、本発明で用いる包装体の一態様を示す概略図である。すなわち、図１に示される包装体全体は本発明の薬剤溶出ステントシステムの一態様を模式的に示すものである。
図５は、本発明の薬剤溶出ステントシステムの一態様を模式的に示す概略図である。
まず、図１において、包装体１は、外包装体３と内包装体２と脱酸素剤５とを具備し、外包装体３の中に、内包装体２と脱酸素剤５とが配置され、内包装体２と外包装体３との間に、脱酸素剤５がある。【０１２６】
図１において、２重構造の包装体１は、内包装体２が２５０ｍｍ×２５０ｍｍ、厚さが０．１ｍｍであって、ポリエチレンの不織布からなるピール袋であり、外包装体３が３００ｍｍ×３００ｍｍ、厚さが０．１ｍｍの袋状であって、ポリエチレンテレフタレート、低密度ポリエチレン、アルミフィルム、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレンの積層構造からなるアルミパウチである。そして、脱酸素剤５を、内包装体２と外包装体３（アルミパウチ）との間に備えている。【０１２７】
なお、図１にはステントは図示されていないが、図１において、ステントは、内包装体２の中に配置されている。
また、ステントは、バルーンカテーテルのバルーンにマウントされ、さらにバルーンカテーテルの分岐ハブを除く部分がホルダーチューブに挿入されているのが好ましい態様の１つとして挙げられる。【０１２８】
次に、図５において、薬剤溶出ステントシステム１は、外包装体３と内包装体２と脱酸素剤５と乾燥剤６とを具備し、外包装体３の中に、内包装体２と脱酸素剤５と乾燥剤６とが配置され、内包装体２と外包装体３との間に、脱酸素剤５と乾燥剤６とがある。
内包装体２、外包装体３、脱酸素剤５は、図１と同様である。【０１２９】
また、本発明の薬剤溶出ステントシステムにおいて、ステントを中に備える内包装体が、ステントを内包装体に入れ密封し密封されている内包装体とし、密封された内包装体を電子線によって滅菌したものであるのが好ましい。このような場合、低線量で滅菌することができ、バルーンカテーテルやホルダーチューブの材質の劣化や変質を防止することができる。【０１３０】
内包装体を滅菌する際に使用される電子線は、薬剤溶出ステントの滅菌性が保証されれば、特に制限されない。
滅菌の際の電子線の線量は、バルーンカテーテルやホルダーチューブの材質の劣化や変質を防止するという観点から、１〜３０ＫＧｙであるのが好ましい。
滅菌時間は、電子線の線量に応じて適宜選択することができる。
電子線滅菌に使用する装置としては、例えば、Ｒｈｏｄｏｔｒｏｎ  ＴＴ３００（ＩＢＡ社製）が挙げられる。
電子線滅菌された内包装体は、ガス低透過性物質からなる外包装体に入れて使用することができる。【０１３１】
＜薬剤溶出ステントシステムの製造方法＞
次に本発明の薬剤溶出ステントシステムであって、好ましい態様のものの製造方法を、一例を用いて示す。
まず、上記の方法でステント本体の表面に生物学的生理活性物質の層を形成したステントを、通常の方法で、後述するようなバルーンカテーテルのバルーンにマウントする。【０１３２】
次に、このバルーンカテーテルを、後述するようなホルダーチューブに挿入し、渦巻状とする。
そして、第１の密封工程において、ガス高透過性物質からなる内包装体に、生物学的生理活性物質を有するステントを入れて密封し、密封された内包装体とする。
つまり、このホルダーチューブを、図１の内包装体２のような形状を有するピール袋に入れて、内包装体２を密閉する。
内包装体２を密封する方法は特に制限されない。例えば、例えば、ヒートシーラーを用いることができる。【０１３３】
第１の密封工程のあと、滅菌工程において、前記密封された内包装体を電子線によって滅菌し、滅菌された内包装体とする。
つまり、このようなピール袋に入れたステント、バルーンカテーテル、ホルダーチューブを電子線滅菌する。
電子滅菌については上記と同義である。
滅菌工程のあと、第２の密封工程において、前記滅菌された内包装体と脱酸素剤とを、ガス低透過性物質からなる外包装体に入れて密封し、薬剤溶出ステントシステムとする。
つまり、電子線滅菌したピール袋と脱酸素剤とを、共に図１の外包装体のような形状を有するアルミパウチに入れて密閉する。
外包装体３を密封する方法は特に制限されない。例えば、例えば、ヒートシーラーを用いることができる。【０１３４】
また、生物学的生理活性物質の水分による分解や劣化を防止しうるという観点から、第２の密封工程において、前記滅菌された内包装体と脱酸素剤と、さらに乾燥剤とを、ガス低透過性物質からなる外包装体に入れて密封するのが好ましい。
乾燥剤は、上記と同義である。【０１３５】
本発明の薬剤溶出ステントシステムは、このような方法で製造されたものが好ましい。
つまり、バルーンに生物学的生理活性物質を有するステントがマウントされ、さらにホルダーチューブに挿入されたバルーンカテーテルと、脱酸素剤とを、包装体中に備える薬剤溶出ステントシステムであることが好ましい。【０１３６】
なお、本発明の薬剤溶出ステントシステムを滅菌するタイミングは、特に制限されず、上記のとおり、中にステントを備える密封された内包装体を電子線滅菌するのが、低線量で滅菌でき、バルーンカテーテルやホルダーチューブの材質の劣化、変質を防止することができるという観点から好ましい。
内包装体を電子線によって滅菌する条件は、上記と同義である。
滅菌された内包装体を、外包装体の中に配置することができる。【０１３７】
ここで、上記のバルーンカテーテルについて説明する。
本発明で用いることができるバルーンカテーテルは、上記の本発明で用いる包装体に挿入できるものであれば、特に限定されず、通常用いられているものを適用することができる。
例えば、図４に示すバルーンカテーテルを用いることができる。このバルーンカテーテルについて説明する。【０１３８】
図４に示したバルーンカテーテル１００は、チューブ状のシャフト本体部１０２と、この先端部に設けられた折り畳みおよび拡張可能なバルーン１０３と、折り畳まれた状態のバルーン１０３を被包するように装着され、かつバルーン１０３の拡張により拡張されるステント１０とを備えている。このステント１０は、上記の図２に示したステントである。また、バルーンカテーテル１００は、ステントの中央部となる位置のシャフト本体部の外面に固定されたＸ線造影性部材を備えている。【０１３９】
シャフト本体部１０２は、一端がバルーン１０３内と連通するバルーン拡張用ルーメンを備える。
また、シャフト本体部１０２は、内管１１２と外管１１３と分岐ハブ１１０とを備えている。内管１１２は、内部にガイドワイヤーを挿通するためのガイドワイヤールーメンを備えるチューブ体である。【０１４０】
内管１１２は、長さは１００〜２０００ｍｍ程度、外径が０．１〜１．０ｍｍ程度、肉厚は１０〜１５０μｍ程度である。
そして、内管１１２は、外管１１３の内部に挿通され、その先端部が外管１１３より突出している。この内管１１２の外面と外管１１３の内面によりバルーン拡張用ルーメンが形成されている。【０１４１】
外管１１３は、内部に内管１１２を挿通し、先端が内管１１２の先端よりやや後退した部分に位置するチューブ体である。
外管１１３は、長さは１００〜２０００ｍｍ程度、外径が０．５〜１．５ｍｍ程度、肉厚は２５〜２００μｍ程度である。【０１４２】
また、外管１１３は、先端側外管１１３ａと本体側外管１１３ｂにより形成され、両者が接合されている。そして、先端側外管１１３ａは、本体側外管１１３ｂとの接合部より先端側の部分において、テーパー状に縮径し、このテーパー部より先端側が細径となっている。【０１４３】
先端側外管１１３ａの細径部での外径は０．５０〜１．５ｍｍ程度である。
また、先端側外管１１３ａの基端部および本体側外管１１３ｂの外径は、０．７５〜１．５ｍｍ程度である。【０１４４】
バルーン１０３は、折り畳み可能なものであり、拡張させない状態では、内管１１２の外周に折り畳まれた状態となることができるものである。
バルーン１０３は、バルーン１０３の内面と内管１１２の外面との間に拡張空間を形成する。この拡張空間は、後端部ではその全周において拡張用ルーメンと連通している。このように、バルーン１０３の後端は、比較的大きい容積を有する拡張用ルーメンと連通しているので、拡張用ルーメンよりバルーン内への拡張用流体の注入が確実である。【０１４５】
バルーン１０３の大きさは、拡張された時の円筒部分（拡張可能部）の外径が、２〜４ｍｍ程度であり、長さが１０〜５０ｍｍ程度である。【０１４６】
また、内管１１２と外管１１３との間（バルーン拡張用ルーメン内）には、線状の剛性付与体が挿入されている。【０１４７】
このシャフト本体部１０２は、基端に分岐ハブ１１０が固定されている。
分岐ハブ１１０は、ガイドワイヤールーメンと連通しガイドワイヤーポートを形成するガイドワイヤー導入口１０９を有し、内管１１２に固着された内管ハブと、バルーン拡張用ルーメンと連通し、インジェクションポート１１１を有し、外管１１３に固着された外管ハブとからなっている。【０１４８】
このようなバルーンカテーテルの材質も特に限定されないが、滅菌により劣化、変質し難い必要がある。例えば、ポリオレフィン、ポリアミドエラストマー、ポリエステルエラストマー等を用いることができる。【０１４９】
図４に例示したバルーンカテーテルの全長（内管１１２の先端からシャフト本体部１０２と分岐ハブ１１０との境界まで）は１００〜２０００ｍｍ程度である。また、この全長において最も断面径が大きいバルーン１０３におけるバルーン未拡張時の断面径（ステント１０１を含む）は０．６〜２．０ｍｍ程度である。
本発明では、このようなバルーンカテーテルを用いることができる。【０１５０】
次に、このバルーンカテーテルを挿入する、上記のホルダーチューブについて説明する。
本発明で用いることができるホルダーチューブは、上記のバルーンカテーテルを挿入できるものであれば、特に限定されない。【０１５１】
例えば、図３に示すホルダーチューブを用いることができる。
このホルダーチューブの材質は特に限定されないが、滅菌により劣化、変質し難い必要がある。例えば、ポリオレフィン等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等を用いることができる。【０１５２】
大きさや、断面形状等も限定されず、上記のバルーンカテーテルを挿入できればよい。
例えば、長さが１４８０ｍｍ程度、チューブの厚さが０．５ｍｍ程度であることが好ましい。また、断面が略円形のチューブであれば、その外径が４ｍｍ程度であることが好ましい。【０１５３】
本発明の薬剤溶出ステントシステムは、その使用方法について特に制限されない。例えば、包装体がヒートシーラーでシールされている場合、シール部分を剥がして包装体を開封し使用することができる。【０１５４】
次に、本発明の薬剤溶出ステントシステムの製造方法について説明する。
本発明の薬剤溶出ステントシステムの製造方法は、
ガス高透過性物質からなる内包装体に、生物学的生理活性物質を有するステントを入れて密封し、密封された内包装体とする第１の密封工程と、
前記密封された内包装体を電子線によって滅菌し、滅菌された内包装体とする滅菌工程と、
前記滅菌された内包装体と脱酸素剤とを、ガス低透過性物質からなる外包装体に入れて密封し、薬剤溶出ステントシステムとする第２の密封工程とを具備する薬剤溶出ステントシステムの製造方法である。【０１５５】
ガス高透過性物質からなる内包装体、生物学的生理活性物質を有するステント、電子線による滅菌、脱酸素剤、ガス低透過性物質からなる外包装体は上記と同義である。
内包装体は、その材料が、電子線滅菌に必要な酸素を内包装体の中に透過しやすいという観点から、ポリエチレンの不織布であるのが好ましい。
外包装体は、その材料が、外包装体の外側の酸素が外包装体の内側に透過し難く、かつ破損し難いという観点から、ポリエチレンテレフタレート、低密度ポリエチレン、アルミフィルム、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレンの積層構造からなるアルミパウチが好ましい。
また、内包装体と外包装体の間に脱酸素剤を設けることにより、内包装体内も含めた外包装体内の酸素を確実に吸収することが可能である。
さらに、内包装体と外包装体の間に乾燥剤を設けることにより、生物学的生理活性物質の水分の影響による分解、劣化を防止することができる。
また、第１の密封工程と、滅菌工程と、第２の密封工程とは、上記と同義である。【０１５６】
また、生物学的生理活性物質の水分による分解や劣化を防止しうるという観点から、第２の密封工程において、前記滅菌された内包装体と脱酸素剤と、さらに乾燥剤とを、ガス低透過性物質からなる外包装体に入れて密封するのが好ましい。
乾燥剤は、上記と同義である。
【実施例】
【０１５７】
以下に実施例により本発明についてさらに説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【０１５８】
＜実施例１＞
生物学的生理活性物質と脱酸素剤とを包装体に入れ密封し、４０℃で４週間保存した後の該生物学的生理活性物質の残存量を、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）により測定し、残存率を求めた。
ここで用いた生物学的生理活性物質、脱酸素剤および包装体は、次の通りである。【０１５９】
生物学的生理活性物質：下記の化学式（１）で示したラパマイシン誘導体（日本化薬社製）。このラパマイシン誘導体の０．０３ｇをガラスビンに入れ、さらにそのガラスビンを下記の包装体に入れた。
尚、包装体へ装入する前の生物学的生理活性物質（ラパマイシン誘導体）を、試料Ａとする。【０１６０】
【化２】
0005008555.tif 000003
【０１６１】
脱酸素剤：三菱ガス化学社製、ＺＨ−１００。１袋の容量が１００ｍｌ用のものを２袋、前記包装体に入れて密封した。
包装体：材料がポリエチレンテレフタレート、低密度ポリエチレン、アルミフィルム、低密度ポリエチレンおよび高密度ポリエチレンの積層構造からなるアルミパウチであり、縦３００ｍｍ、横３００ｍｍ、厚さ０．１ｍｍの大きさの袋【０１６２】
このような状態で、４０℃、４週間保存した後に包装体の内部の生物学的生理活性物質を取り出し、これをＨＰＬＣに供する試料Ａ１とした。【０１６３】
次に試料Ａ１中のラパマイシン誘導体の残存量をＨＰＬＣを用いて測定する方法について示す。
まず、試料Ａ１から０．０１０ｇ（質量（ＭＡ１））を採取しメスフラスコに入れ、ここにメタノールを加えて正確に１００ｍｌとした。そして、この溶液を充分に攪拌し、試料Ａ１をメタノールに均一に溶解させた。【０１６４】
そして、この溶液を４ｍｌ採取し、別のメスフラスコへ入れた。ここに内標準物質（Ｐ−ヒドロキシ安息香酸ノニルの０．０１質量％メタノール溶液）を５ｍｌ加え、さらにメタノールを加えて、全量が正確に１００ｍｌとなるようにした。この溶液を「試料溶液Ａ１」とする。【０１６５】
次に、試料Ａ１の代わりに試料Ａを用いて、同様な操作を行い「標準溶液Ａ」を得た。
尚、この時試料Ａから採取した生物学的生理活性物質は０．０１ｇ（質量（ＭＡ））であった。【０１６６】
このような操作により得た試料溶液Ａ１と標準溶液Ａとの各々を試料として、ＨＰＬＣ試験を行った。次に、この試験条件等を示す。【０１６７】
＜ＨＰＬＣ試験条件＞
試料溶液量：２０μｌ。
ＨＰＬＣ機器：島津製作所社製。
検出器：紫外吸光光度計（島津製作所社製）。測定波長：２７８ｎｍ。
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ７．５ｃｍのステンレス管（j’sphere  ＯＤＳ−８０Ｈ、ＹＭＣ社製）。
充填材：４μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲル。
カラム温度：４０℃。
移動相：２−プロパノール４５０ｍｌに蒸留水５５０ｍｌを加えて混和したもの。
流量：内標準物質の保持時間が約１０分になるように調製した。【０１６８】
このような条件によりＨＰＬＣ試験を行い、試料溶液Ａ１と標準溶液Ａとの各々について、内標準物質のピーク面積（ＱＳ）に対するラパマイシン誘導体のピーク面積（ＱＴ）の比（ＱＴ／ＱＳ）を求めた。
そして、次の式により、試料Ａ１におけるラパマイシン誘導体の残存率を求めた。
残存率（％）＝（ＭＡ／ＭＡ１）×（ＱＴ／ＱＳ）×１００
結果を第１表に示す。【０１６９】
尚、標準溶液Ａを上記条件でＨＰＬＣ試験に供した場合、その分離度は３以上であった。
また、標準溶液Ａを用いて上記条件のＨＰＬＣ試験を６回行った場合、各々で求めたＱＳの相対標準偏差は１．５％以下であった。【０１７０】
＜比較例１＞
上記の実施例１で用いた試料Ａ１の代わりに、試料Ａを大気中で、４０℃、４週間保存した試料Ａ２を用い、その他の条件は全て実施例１と同じとして試験を行った。尚、実施例１におけるＭＡ１に相当する質量であるＭＡ２は０．０１ｇであった。
結果を第１表に示す。【０１７１】
＜実施例２＞
ポリ乳酸と生物学的生理活性物質との混合物を表面にコーティングしたステントを、バルーンカテーテルにマウントしてかしめ、これを図３に示したものと同様なホルダーチューブに入れ、さらにこのホルダーチューブを図１に示す内包装体に入れヒートシーラーで密封し電子線滅菌を行った。
使用された内包装体は、材料がポリエチレンの不織布であり、縦２５０ｍｍ、横２５０ｍｍ、厚さ０．１ｍｍの大きさの袋であった。
内包装体を滅菌する際の電子線の線量は、１３．５ＫＧｙであった。
電子線滅菌に使用する装置は、Ｒｈｏｄｏｔｒｏｎ  ＴＴ３００（ＩＢＡ社製）であった。
電子線滅菌後、内包装体と脱酸素剤とを図１に示す外包装体に入れてヒートシーラーで密封し、４０℃で４週間保存した後の該生物学的生理活性物質の残存量を、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）により測定し、残存率を求めた。
使用された外包装体は、材料がポリエチレンテレフタレート、低密度ポリエチレン、アルミフィルム、低密度ポリエチレンおよび高密度ポリエチレンの積層構造からなるアルミパウチであり、縦３００ｍｍ、横３００ｍｍ、厚さ０．１ｍｍの大きさの袋であった。
使用された脱酸素剤は、商品名：ＺＨ−１００（三菱ガス化学社製）であった。
ここで用いた生物学的生理活性物質およびＨＰＬＣ機器（ＨＰＬＣ試験条件を含む）は、実施例１と同じである。
ポリ乳酸、ステント、バルーンカテーテル、およびホルダーチューブは、次の通りである。【０１７２】
ポリ乳酸：Ｌ−乳酸のラクチドを開環重合して得られたガラス転移点６０℃、溶融温度（融点）１６８℃、重量平均分子量が約１８万のポリ乳酸【０１７３】
ステント：ステント本体は、図２と同じ形状であって、通常レーザーカット後における長手方向に垂直方向（径方向）の断面の円の直径が２．０ｍｍ、長さが１５ｍｍ、厚さが０．０８ｍｍであり、線状部材２０の幅方向の長さが０．１２ｍｍであるＳＵＳ３１６Ｌ製のものを用いた。【０１７４】
次に、前記ポリ乳酸と、上記ラパマイシン誘導体とを１：１の質量比でアセトンに溶解させた溶液を、このステント本体の表面に塗布した。この溶液の溶質濃度（ポリ乳酸＋ラパマイシン誘導体）は１．０質量％とした。また、塗布は、スプレー（マイクロスプレーガン−ＩＩ、ＮＯＲＤＳＯＮ社製）を用いて噴霧した後に、溶媒であるアセトンを真空下で蒸散させることで行なった。この結果、約４５０μｇの、ポリ乳酸とラパマイシン誘導体との混合物の層が、ステント本体の表面に形成されたことを確認した。【０１７５】
バルーンカテーテル：図４に示したものと同じ形状である。その全長は、１４３０ｍｍである。また、ステントをバルーンカテーテルにマウントしてかしめた状態におけるバルーンの外径（ステントを含む）は１．１ｍｍである。【０１７６】
ホルダーチューブ：図３に示したものと同じ形状である。長さは１４８０ｍｍ、チューブの厚さが０．５ｍｍである。また、断面は円形であり、その外径は４ｍｍである。【０１７７】
このような、ポリ乳酸と生物学的生理活性物質との混合物（試料Ｂとする）を表面にコーティングしたステントを、バルーンカテーテルにマウントしてかしめ、これをホルダーチューブに入れ内包装体に入れて密封し、前記の線量で電子線滅菌したものと、脱酸素剤とを外包装体に入れ密封した。【０１７８】
このような状態で、４０℃、４週間保存した後のポリ乳酸と生物学的生理活性物質との混合物を、ＨＰＬＣに供する試料Ｂ１とした。【０１７９】
次に試料Ｂ１中のラパマイシン誘導体の残存量をＨＰＬＣを用いて測定する方法について示す。
まず、試料Ｂ１を表面に有するステントをアセトン５ｍｌと共に遠心沈殿管に入れ、超音波で５分間処理した後、攪拌した。
次に、この液から２．５ｍｌを正確に測り取り、メスフラスコに入れた。そして、このメスフラスコに実施例１で用いたものと同じ内標準溶液２．５ｍｌを加え、さらにメタノールを加えて５０ｍｌとした。【０１８０】
そして、この溶液をメンブレンフィルター（厚さ：０．２μｍ）で全量を濾過した。ここで得られた溶液を「試料溶液Ｂ１」とする。【０１８１】
次に、実施例１で用いた試料Ａから０．０１０ｇ（質量（ＭＢ１））を採取し、これとメタノールとをメスフラスコに入れ、正確に１００ｍｌとした。ここでメタノールを充分に攪拌し、試料Ａをメタノールに均一に溶解させた。【０１８２】
そして、この溶液を３ｍｌ採取し、別のメスフラスコへ入れた。ここに内標準物質（Ｐ−ヒドロキシ安息香酸ノニルの０．０１質量％メタノール溶液）の５ｍｌを加え、さらにメタノールを加えて、全量が正確に１００ｍｌとなるようにした。この溶液を「標準溶液Ｂ」とする。【０１８３】
このような操作により得た試料溶液Ｂ１と標準溶液Ｂとの各々を試料として、ＨＰＬＣ試験を行い、標準溶液Ｂのピーク面積ＱＳに対する試料溶液Ｂ１のピーク面積ＱＴの比（ＱＴ／ＱＳ）を求めた。尚、ＨＰＬＣの試験条件は、実施例１と同じである。
そして、次の式により、試料溶液Ｂ１におけるラパマイシン誘導体の残存量（質量（ＭＢ））を求めた。
ＭＢ＝ＭＢ１×（ＱＴ／ＱＳ）×３０
次に、バルーンカテーテルをマウントする前のステントを、ＨＰＬＣに供する試料溶液Ｂ２として、ＨＰＬＣ試験を行い、試料溶液Ｂ２のピーク面積ＱＲを求めた。
そして、次の式により、試料溶液Ｂ２におけるラパマイシン誘導体の残存量（質量（ＭＢ２））を求めた。
ＭＢ２＝ＭＢ１×（ＱＲ／ＱＳ）×３０
そして、次の式により試料溶液Ｂ１におけるラパマイシン誘導体の残存率を求めた。
ラパマイシン誘導体の残存率（％）＝（ＭＢ／ＭＢ２）×１００
結果を第１表に示す。【０１８４】
＜比較例２＞
外包装体内に脱酸素剤入れないこと以外は、他の条件を全て実施例２と同じとして試験を行い、残存率を求めた。
結果を第１表に示した。【０１８５】
【表１】
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【０１８６】
第１表および「医薬品の安定性試験のガイドライン」より、実施例２の薬剤溶出ステントシステムは、室温（２５℃）で６ヶ月間、生物学的生理活性物質が安定した状態であると推察される。【０１８７】
このように、本発明の薬剤溶出ステントシステムは、より長い使用期限を確保することが可能になる。そして、これまで実用化が困難であった薬剤を用いた場合であっても、実用化が可能となる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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