(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラマドール物質と、トピラメート、ガバペンチン、ラモトリジン及びＳ−２−Ｏ−カルバモイル−１−ｏ−クロロフェニル−エタノールよりなる群から選ばれる抗痙攣薬との組み合わせ物を含んでなる疼痛症状を処置するための製薬学的組成物であって、トラマドール物質対該抗痙攣薬がそれらそれぞれのＥＤ50値の一部分に基づいて、３００：１から１：３００の比率で存在し、かつ、
トラマドール物質が（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノール、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノール及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールのラセミ混合物、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールのＮ−オキシド誘導体、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールのＮ−オキシド誘導体、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールのＮ−オキシド誘導体及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールのＮ−オキシド誘導体のラセミ混合物、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールのＯ−デスメチル誘導体、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールのＯ−デスメチル誘導体、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールのＯ−デスメチルド誘導体及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールのＯ−デスメチル誘導体のラセミ混合物、
それらの溶媒化合物、多形及び製薬学的に許容できる塩、
から成る群から選択される、ことを特徴とする製薬学的組成物。
【請求項２】
トラマドール物質対抗痙攣薬が１００：１から１：１００のそれらそれぞれのＥＤ50値の一部分に基づいた比率で存在する、請求項１記載の製薬学的組成物。
【請求項３】
トラマドール物質対抗痙攣薬が３０：１から１：３０のそれらそれぞれのＥＤ50値の一部分に基づいた比率で存在する、請求項１記載の製薬学的組成物。
【請求項４】
抗痙攣薬がガバペンチンである、請求項１または２に記載の製薬学的組成物。
【請求項５】
トラマドール物質が塩酸トラマドールである、請求項１〜４のいずれかに記載の製薬学的組成物。
【請求項６】
塩酸トラマドールがラセミ体である、請求項５の製薬学的組成物。
【請求項７】
塩酸トラマドールがエナンチオマーである、請求項６に記載の製薬学的組成物。
【請求項８】
トラマドール物質がＯ−デスメチルトラマドールである、請求項１〜４のいずれかに記載の製薬学的組成物。
【請求項９】
Ｏ−デスメチルトラマドールがラセミ体である、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
Ｏ−デスメチルトラマドールがエナンチオマーである、請求項９に記載の製薬学的組成物。
【請求項１１】
抗痙攣薬がトピラメートであり、かつ、トラマドール物質対トピラメートが１：１から２０：１のそれらそれぞれのＥＤ50値の一部分に基づいた比率で存在する、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項１２】
トラマドール物質対トピラメートが１．５：１から１０：１のそれらそれぞれのＥＤ50値の一部分に基づいた比率で存在する、請求項１１に記載の製薬学的組成物。
【請求項１３】
トラマドール物質対トピラメートが３：１から５：１のそれらそれぞれのＥＤ50値の一部分に基づいた比率で存在する、請求項１２に記載の製薬学的組成物。
【請求項１４】
抗痙攣薬がガバペンチンであり、かつ、トラマドール物質対ガバペンチンが２：１から２０：１のそれらそれぞれのＥＤ50値の一部分に基づいた比率で存在する、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項１５】
トラマドール物質対ガバペンチンが９：１から１５：１のそれらそれぞれのＥＤ50値の一部分に基づいた比率で存在する、請求項１５に記載の製薬学的組成物。
【請求項１６】
抗痙攣薬がラモトリジンであり、かつ、トラマドール物質対ラモトリジンが１：２から１：８のそれらそれぞれのＥＤ50値の一部分に基づいた比率で存在する、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項１７】
トラマドール物質対ラモトリジンが１：３のそれらそれぞれのＥＤ50値の一部分に基づいた比率で存在する、請求項１６に記載の製薬学的組成物。
【請求項１８】
抗痙攣薬がＳ−Ｏ−２−カルバモイル−１−ｏ−クロロフェニル−エタノールであり、かつ、トラマドール物質対Ｓ−Ｏ−２−カルバモイル−１−ｏ−クロロフェニル−エタノールが２０：１から１：２０のそれらそれぞれのＥＤ50値の一部分に基づいた比率で存在する、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項１９】
トラマドール物質対Ｓ−Ｏ−２−カルバモイル−１−ｏ−クロロフェニル−エタノールが１０：１から１：１０のそれらそれぞれのＥＤ50値の一部分に基づいた比率で存在する、請求項１８に記載の製薬学的組成物。
【請求項２０】
トラマドール物質対Ｓ−Ｏ−２−カルバモイル−１−ｏ−クロロフェニル−エタノールが４：１から１：４のそれらそれぞれのＥＤ50値の一部分に基づいた比率で存在する、請求項１９に記載の製薬学的組成物。
【請求項２１】
製薬学的に許容できるキャリアを更に含んで成る、請求項１〜２０のいずれかに記載の製薬学的組成物。
【請求項２２】
５ｍｇ／日〜８０００ｍｇ／日の治療上効果的な用量を提供するために適合されている請求項１〜２１のいずれかに記載の製薬学的組成物。
【請求項２３】
トラマドール物質と抗痙攣薬が個別に同時に投与されるように適合されている請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の抗痙攣薬の少なくとも２種が個別に同時に投与されるように適合されている請求項１〜２３のいずれかに記載の製薬学的組成物。
【請求項２５】
トラマドール物質と抗痙攣薬が単一の錠剤中で投与されるように適合されている、請求項１〜２４のいずれかに記載の製薬学的組成物。
【請求項２６】
疼痛症状が、中枢神経仲介の疼痛、末梢神経仲介の疼痛、構造的もしくは軟組織傷害に関連した疼痛、進行性疾患に関連した疼痛、神経障害の疼痛、急性傷害，外傷もしくは手術により誘発される急性疼痛及び慢性疼痛からなる群より選ばれる疼痛である、請求項１〜２５のいずれかに記載の製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は疼痛の処置に有効な製薬学的組成物に関する。より具体的には本発明は、トラマドール物質及び抗痙攣薬の組み合わせ物を含んで成る製薬学的組成物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
本明細書全体に、様々な刊行物が引用され、本発明が関与する技術分野の状態をより完全に説明するために、引用により本明細書中に取り込まれている。
【０００３】
米国特許第３，６５２，５８９号明細書は、シクロアルキル環に塩基性アミン基をもつ１群の鎮痛剤、シクロアルカノール置換フェノールエステルを開示している。トラマドールとして一般に知られた、化合物（１Ｒ，２Ｒもしくは１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル（シクロヘキサノールがその中に具体的に開示されている。トラマドールの薬理学、毒性学及び臨床研究に関する一連の論文はArzneim.Forsch.,(Drug Res.),1978,28(I),114に認められる。トラマドールは完全にオピオイド様でもなく、非オピオイド様でもない機序によりその鎮痛効果をもたらす（Driessen,et al., Arch.Pharmacol.,1990,341,R104）。VIth World Congress on Pain（第６回疼痛パリ国際会議）, April 1-6(1990)の要約は、トラマドール塩酸塩が経口で有効な純粋なアゴニストのオピオイド鎮痛剤であることを開示している。しかし、臨床経験は、トラマドールがオピオイドのアゴニストの多数の典型的な副作用、例えば呼吸抑制（W. Vogel et al., Arzneim. Forsch., (Drug Res.),1987,28(I) 183）、便秘（I.Arend et al.,Arzneim.Forsch.,(Drug Res.),1978,28(I),199）、耐性（L.Flohe et al.,Arzneim.Forsch.,(Drug Res.),1978,28(I),213）及び乱用の傾向（T.Yanagita,Arzneim.Forsch.,(Drug Res.),1978,28(I),158）、をもなたいことを示している。急速なｉ．ｖ．注射による５０ｍｇの投与量で投与されると、トラマドールは顔面紅潮及び発汗を含むトラマドールに特有なある副作用を生じるかも知れない。これらの副作用にもかかわらず、トラマドールの非オピオイド作用及びオピオイド作用の「型破りの」組み合わせ物がトラマドールを非常にユニークな薬剤にする。トラマドールは最近鎮痛剤として市販されている。
【０００４】
オピオイドは重症の疼痛を処置するための鎮痛剤として長年使用されてきた。しかし、それらは、望ましくない副作用を誘起し、その結果、必ずしも常に繰り返してもしくは大量に投与することができない。副作用の問題は、文献に多数紹介されている。例えば、そこには、モルフィン及びその同類物、例えば、コデイン、ヒドロコドン及びオキシドドンは、呼吸低下、便秘、耐性及び乱用傾向のような副作用を示すオピオイドアゴニスト鎮痛剤であることが開示されている、“Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9th edition; Hardman et al.;McGraw-Hill, New York, 1996; Chapter 23; pages 521-555中のT.Reisine and G.Pasternakを参照されたい。
【０００５】
オピオイドの副作用の問題を減少させるために、オピオイドを、等しい程度の鎮痛をもたらすために必要なオピオイド量を低下させる、非オピオイド鎮痛剤を含む他の薬剤と組み合わせてきた。これらの組み合わせ製品の幾つかはまた、相乗的鎮痛効果をもたらしながら、より少量の各成分を必要とする利点をもつことが主張されてきた。オピオイド鎮痛剤の、鎮痛剤以外の薬剤との組み合わせ物を含む組成物は、多様な効果、すなわち、相減性（subadditive）（抑制的）、相加性もしくは超相加性（superadditive）効果を示す（A.Takemori, Annals New York Acad.Sci., 1976, 281, 262)。モルフィン及びもう１種のオピオイド鎮痛剤のメサドンの組み合わせ物は、相加効果を示す（R.Taber, et al.,J. Pharm. Expt.Thera.,1969,169(1),29）。米国特許第４，５７１，４００号明細書は、オピオイド鎮痛剤のジヒドロコデイン及び非オピオイドの鎮痛剤のイブプロフェンの組み合わせ物が、成分がある比率内にある時に、超相加性効果を提供することを開示している。更に、その他のイブプロフェンオピオイド組み合わせ物を開示している、米国特許第４，５８７，２５２号及び同第４，５６９，９３７号明細書を参照されたい。ブトルファノール：アセトアミノフェンの１：１２５混合物（非オピオイド鎮痛剤と組み合わせたオピオイド鎮痛剤）による超相加性鎮痛が報告され、他方、１：１０混合物は統計学的に有意な超相加性鎮痛作用を何も示さなかったことが報告された（A Pircio,et al.,Arch.Int.Pharmacodyn.,1978,235,116）。
【０００６】
トラマドールは鎮痛剤としてオピオイド及び非オピオイド鎮痛剤の双方と組み合わせられてきた。これらの組成物は同等の鎮痛作用をもたらすために、より少量の各成分を使用しながら、疼痛を処理するのに相乗硬貨を示した。具体的には米国特許第５，５１６，８０３号明細書はトラマドール及びＮＳＡＩＤ、とりわけイブプロフェンの組成物を開示している。米国特許第５，４６８，７４４号明細書はトラマドールと、オキシコドン、コデインもしくはヒドロコドンのいずれかとを開示し、同第５，３３６，６９１号明細書はアセトアミノフェンと組み合わせたトラマドールを開示している。
【０００７】
１群としては、抗痙攣薬は疼痛の処置に有用であることは知られていない。しかし、ある抗痙攣薬は神経障害性疼痛の処置に有効であることが見いだされた。米国特許第４，５１３，００６号明細書はトピラメートとして知られた、スルファミン酸２，３，４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノースを含む抗痙攣薬の１群を開示している。引用により本明細書に取り込まれている、米国特許第５，７６０，００７号明細書は更に、トピラメートを、神経障害性疼痛の処置に有効であると開示している。
【０００８】
更に、抗痙攣薬はＮ−メチル−ｄ−アルパルテート（ＮＭＤ）受容体の無毒のブロッカーと組み合わせられた。これらの組成物は神経障害性疼痛の処置に有効であると記載された。例えば、国際公開第９８／０７４４７号パンフレットは広範に、ガバペンチン、ラモトリジン、バルプロン酸、トピラメート、ファモチジン、フェノバルビタール、ジフェニルヒダントイン、フェニトイン、メフェニトリン、エソトイン、メホバルビタール、プリミドン、カルバマゼピン、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメサジオン、ベンゾジアゼピン、フェナセミド、アセタゾールアミド、プロガビド、クロナゼパム、ジヴァルプレックスナトリウム、マグネシウム硫酸塩注射、メタルビタール、パラメサジオン、フェニトインナトリウム、バルプロン酸ナトリウム、クロバザム、スルチエーム、ジランチン、ジフェニランもしくはＬ−５−ヒドロキシトリトファン、を含む、神経障害性疼痛を緩和する量の抗痙攣薬と、抗痙攣薬を増強する量の無毒の、ＮＭＤＡ受容体ブロッカーの組み合わせ物を開示している。しかし、この文献は本発明の相乗的組成物を教示していない。
【０００９】
ＮＳＡＩＤＳもしくは麻薬鎮痛剤と組み合わせた抗痙攣薬はまた、疼痛の処置に有効であることが記載されている。国際公開第９９／１２５３７号パンフレットは、ＮＳＡＩＤＳのナプロキセンと、もしくは麻薬鎮痛剤と組み合わせた、抗痙攣化合物のガバペンチンもしくはプレガバリンの組成物を開示している。抗痙攣薬及びその他の薬剤の、オピオイド鎮痛剤との組み合わせ物が示唆された（Donnadieu,S.,et al.,Pain Relief,Presse Midicale,1998,27/39,2062-2069）。しかし、これらの文献もまた、本発明の相乗的組成物を教示していない。
【００１０】
これまで、どんな文献も、それらの組成物が哺乳動物における疼痛及び神経学的もしくは精神医学的障害の症状を処置するための、各成分をより少量使用しながら、相乗効果をもつことを示す、中枢に作用する鎮痛剤のトラマドールと抗痙攣薬の組み合わせ物を含んで成る製薬学的組成物を開示していない。
【００１１】
従って、改善された特性をもつトラマドール物質との組み合わせ製品を製造することが本発明の目的である。組み合わせ物が各成分をより少量使用しながら相乗効果をもつ、トラマドール物質と抗痙攣薬との組み合わせ製品を製造することも本発明の目的である。その組み合わせ物が、各成分をより少量使用しながら相乗効果をもつ、トラマドール塩酸塩と、それらに限定はされないが、トピラメート、ガバペンチン、ラモトリジンもしくはＲＷＪ−３３３３６９から選択された抗痙攣薬との組み合わせ製品を製造することも本発明のもう１つの目的である。本発明の更なる目的は、哺乳動物における疼痛及び神経学的もしくは精神医学的障害の症状を処置するための方法を提供することである。
【００１２】
（発明の要約）
端的に言うと、本発明に従うと、トラマドール物質と抗痙攣薬が約１：１から約３００：１もしくは約１：１から約１：３００のそれらそれぞれの５０％有効投与量（ＥＤ50）値のほんの一部分に基づいた比率で存在する、トラマドール物質及び抗痙攣薬の組み合わせ物を含んで成る製薬学的組成物が提供される。
【００１３】
本発明の製薬学的組成物の一態様は、トラマドール物質及び抗痙攣薬が約１：１から約１００：１もしくは約１：１から約１：１００のそれらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた比率で存在する、トラマドール物質及び抗痙攣薬の組み合わせ物を含んで成る。
【００１４】
本発明の製薬学的組成物のもう一つ態様は、トラマドール物質及び抗痙攣薬が約１：１から約３０：１もしくは約１：１から約１：３０のそれらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた比率で存在する、トラマドール物質及び抗痙攣薬の組み合わせ物を含んで成る。
【００１５】
本発明の製薬学的組成物は、トラマドール物質及びトピラメートが約１：１から約２０：１のそれらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた比率で存在する、トラマドール物質及び抗痙攣薬のトピラメートの組み合わせ物により例示される。
【００１６】
本発明の製薬学的組成物はまた、トラマドール物質及びガバペンチンが約２：１から約２０：１のそれらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた比率で存在する、トラマドール物質及び抗痙攣薬のガバペンチンの組み合わせ物により例示される。
【００１７】
本発明の製薬学的組成物は更に、トラマドール物質及びラモトリジンが約１：２から約１：８のそれらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた比率で存在する、トラマドール物質及び抗痙攣薬のラモトリジンの組み合わせ物により例示される。
【００１８】
本発明の製薬学的組成物はまた更に、トラマドール物質及びＲＷＪ−３３３３６９が約１：１から約２０：１もしくは約１：１から約１：２０のそれらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた比率で存在する、トラマドール物質及び抗痙攣薬のＲＷＪ−３３３３６９の組み合わせ物により例示される。
【００１９】
本発明はまた、トラマドール物質及び抗痙攣薬が約１：１から約３００：１もしくは約１：１から約１：３００のそれらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた比率で存在する、トラマドール物質及び抗痙攣薬の組み合わせ物を含んで成る、疼痛または神経学的もしくは精神医学的障害の症状を処置するための製薬学的組成物の治療的に有効投与量を哺乳動物に投与することを含んで成る、それを必要とする哺乳動物の疼痛または神経学的もしくは精神医学的障害の症状を処置するための方法を提供する。
【００２０】
本発明の方法の一態様は、トラマドール物質及び抗痙攣薬が約１：１から約１００：１もしくは約１：１から約１：１００のそれらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた比率で存在する、トラマドール物質及び抗痙攣薬の組み合わせ物を含んで成る、製薬学的組成物の治療的に有効投与量を投与することを含んで成る。
【００２１】
本発明の方法のもう一つの態様は、トラマドール物質及び抗痙攣薬が約１：１から約３０：１もしくは約１：１から約１：３０のそれらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた比率で存在する、トラマドール物質及び抗痙攣薬の組み合わせ物を含んで成る、製薬学的組成物の治療的に有効投与量を投与することを含んで成る。
【００２２】
本発明の方法は、トラマドール物質及びトピラメートが約１：１から約２０：１のそれらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた比率で存在する、トラマドール物質及び抗痙攣薬のトピラメートの組み合わせ物を含んで成る治療的に有効投与量の製薬学的組成物を投与することにより例示される。
【００２３】
本発明の方法はまた、トラマドール物質及びガバペンチンが約２：１から約２０：１のそれらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた比率で存在する、トラマドール物質及び抗痙攣薬のガバペンチンの組み合わせ物を含んで成る、治療的に有効投与量の製薬学的組成物を投与することにより例示される。
【００２４】
本発明の方法は更に、トラマドール物質及びラモトリジンが約１：２から約１：８のそれらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた比率で存在する、トラマドール物質及び抗痙攣薬のラモトリジンの組み合わせ物を含んで成る、治療的に有効投与量の製薬学的組成物を投与することにより例示される。
【００２５】
本発明の方法はまた更に、トラマドール物質及びＲＷＪ−３３３３６９が約１：１から約２０：１もしくは約１：１から約１：２０のそれらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた比率で存在する、トラマドール物質及び抗痙攣薬のＲＷＪ−３３３３６９の組み合わせ物を含んで成る、治療的に有効投与量の製薬学的組成物を投与することにより例示される。
【００２６】
（発明の詳細な説明）
トラマドール物質は、（１Ｒ，２Ｒもしくは１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノール（トラマドール）、そのＮ−オキシド誘導体（「トラマドールＮ−オキシド」）及びそのＯ−デスメチル誘導体（「Ｏ−デスメチルトラマドール」）もしくはそれらの混合物のうちのいずれか１つである。それはまた、トラマドール物質の個々の立体異性体、ラセミ体を含む立体異性体の混合物、塩酸塩のようなアミンの製薬学的に許容できる塩、溶媒化合物及び多形、を含む。トラマドールはGrunenthalから購入することができるかまたは、引用により本明細書に取り込まれている、米国特許第３，６５２，５８９号明細書に記載の方法により製造することができる。
【００２７】
トラマドールＮ−オキシドは、加熱を伴い、しかし好ましくは加熱を伴わずに有機溶媒、例えばメタノールもしくはイソプロパノール中で、酸化剤、例えば過酸化水素（３０％）と、遊離塩基としてトラマドールを処理することにより調製される。“Regents For Organic Synthesis”,1,471, Fieser & Fieser eds., Wiley N.Y;(1987)及びB.Kelentey et al., Arzneim.Forsch.,1957,7,594を参照されたい。加熱を伴うと、反応は約１時間かかり、他方、加熱を伴わないと、反応は約３日かかる。酸化後に、過剰な過酸化水素を破壊するために、約１日間、混合物を薬剤、例えばＰｔＯ2もしくは好ましくはＰｔ／Ｃで処理する。混合物を濾過し、次いで濾液を蒸発させ、次いで残留物を有機溶媒混合物、例えば塩化メチレン／酢酸エチル、から再結させる。
【００２８】
Ｏ−デスメチルトラマドールは、Ｏ−脱メチル化反応条件下で遊離塩基としてトラマドールを処理することにより、例えばそれを還流に加熱しながら、ＮａＯＨもしくはＫＯＨ、チオフェノール及びジエチレングリコール（ＤＥＧ）のような強塩基と反応させることにより、調製される（Wildes, et al.,J.Org.Chem.,1971,36,721）。反応は約１時間かかり、次いで冷却し、次いで反応混合物を水中にクエンチする。クエンチした混合物を酸性化し、エチルエーテルのような有機溶媒で抽出し、塩基性化し、次いで塩化メチレンのようなハロゲン化有機溶媒で抽出する。次いで抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させると、Ｏ−デスメチル生成物を収集し、次いでそれを短路蒸発（short-path distilled）して、その対応する塩に転化させる、例えば酸性化（ＨＣｌ／エタノール）溶液で処理し、そして有機溶液混合物、例えばエタノール／エチルエーテルから再結することができる。
【００２９】
本発明の範囲に従う抗痙攣薬は、それらの幾つかが神経障害の疼痛の処置に有効であると記載された有効な抗痙攣化合物であり、限定せずに、トピラメート、ＲＷＪ−３３３３６９、ガバペンチン、ラモトリジン、プレガバリン、カルバマゼピン、フェニトイン、ホスフェニトイン、メフェニトイン、エトトイン、バルプロン酸（valproic acid）、ファモチジン、フェノバルビタール、メホバルビタール、メタルビタール（metharbital）、ジフェニルヒダントイン、プリミドン、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメサジオン、ベンゾジアゼピン、フェナセミド、アセタゾールアミド、プロガビド、クロナゼパム、ジヴァルプレックスナトリウム、マグネシウム硫酸塩注射、パラメサジオン、フェニトインナトリウム、バルプロン酸ナトリウム、クロバザム、スルチエーム、ジランチン、ジフェニランもしくはＬ−５−ヒドロキシトリトファン、それらの塩、それらの錯体及び前記のいずれかの混合物、を含む。
【００３０】
抗痙攣薬のトピラメートはスルファミン酸２，３，４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノース、その誘導体もしくはそれらの混合物のうちのいずれか１種である。それは更に、トピラメート物質の個々の立体異性体、それらのラセミ体、例えば種々のα及びβ置換物、すなわち６−員環構造物の平面の上及び下の置換物、を含む立体異性体の混合物、塩酸塩のような製薬学的に許容できる塩、溶媒化合物及び多形を含む。トピラメートはOrtho Pharmaceutical Corporationから購入することができるかもしくは、引用により本明細書に取り込まれている、米国特許第４，５１３，００６号明細書に記載の方法により製造することができる。
【００３１】
ＲＷＪ−３３３３６９は米国特許第５，６９８，５８８号明細書に開示され、特に抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護剤及び中枢作用性筋弛緩剤として中枢神経系の障害の処置に有効であると記載されている。ＲＷＪ−３３３３６９は更に、Chemical Abstracts Service(CAS)インデックス名 １，２−エタンジオール、１−（２−クロロフェニル）−、２−カルバメート、（Ｓ）−及びＣＡＳ登録番号１９４０８５−７５−１により記載されている。
【００３２】
本発明の製薬学的組成物において、抗痙攣薬である組成物の部分は、トピラメート、ガベペンチン、ラモトリジン、ＲＷＪ−３３３３６９、もう１種の抗痙攣薬もしくは、トピラメートと、制約なしに、１種以上のもう１種の抗痙攣薬との組み合わせ物のいずれかにすることができる。有効成分としてトラマドール物質及び抗痙攣薬の組み合わせ物をそれらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた相乗的比率で含んで成る製薬学的組成物並びに、相乗的比率の本発明の組成物の製法もまた、本発明内に包含されることが意図されている。
【００３３】
本発明の製薬学的組成物において、トラマドール物質及び抗痙攣薬は、所望の結果に応じて、約１：１から約３００：１もしくは反対に約１：１から約１：３００、好ましくは約１：１から約１００：１もしくは約１：１から約１：１００、そしてより好ましくは約１：１から約３０：１もしくは約１：１から約１：３０に変動することができる、それらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた比率で存在する。本発明の組成物は例えば、トラマドール物質及びトピラメートが約１：１から約２０：１、好ましくは約１．５：１から約１０：１、そしてより好ましくは、約３：１から約５：１のそれらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた比率で存在するトラマドール物質と抗痙攣薬のトピラメートの組み合わせ物を含んで成ることができる。本発明の組成物はまた、トラモドール物質及びガバペンチンが約２：１から約２０：１、好ましくは約９：１から約１５：１のそれらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた比率で存在するトラモドール物質と抗痙攣薬のガバペンチンの組み合わせ物を含んで成ることができる。本発明の組成物は更に、トラマドール物質及びラモトリジンが約１：２から約１：８、好ましくは約１：３のそれらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた比率で存在する、トラマドール物質と抗痙攣薬のラモトリジンの組み合わせ物を含んで成ることができる。本発明の組成物はまた更に、トラマドール物質及びＲＷＪ−３３３３６９が約１：１から約２０：１もしくは約１：１から約１：２０、好ましくは約１：１から約１０：１もしくは約１：１から約１：１０、そしてより好ましくは、約１：１から約４：１もしくは約１：１から約１：４のそれらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた比率で存在するトラマドール物質と抗痙攣薬のＲＷＪ−３３３３６９の組み合わせ物を含んで成ることができる。トラモドール物質と抗痙攣薬のこれらの比率内の組み合わせ物を含んで成る組成物は相乗効果を示す。本発明に従う製薬学的組成物は、抗痙攣薬と組み合わせて、それを必要とする哺乳動物において疼痛または神経学的もしくは精神医学的障害の症状を処置するためのトラマドール物質の治療的に有効投与量を含んで成る。好ましくは、本発明の組成物はトラモドール塩酸塩と、トピラメート、ガバペンチン、ラモトリジンもしくはＲＷＪ−３３３３６９から選択された抗痙攣薬の組み合わせ物を含んで成る。
【００３４】
製薬学的キャリアとの均一な混合物中に、有効成分としてトラマドール物質及び抗痙攣薬の組み合わせ物を含んで成る製薬学的組成物は、通常の製薬学的配合法に従って調製することができる。キャリアは投与法、例えば静脈内、経口もしくは非経口に所望される調製形態に応じて多様な形態を採ることができる。組成物はまた、エアゾールにより投与することもできる。経口投与形態の組成物を調製する場合には、あらゆる通常の製薬学的媒体を使用することができる。例えば、経口液体調製物（懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような）の場合には、水、グリコール、油、アルコール、香り付け剤、保存剤、着色剤等を使用することができる。経口固形調製物（例えば、末剤、カプセル及び錠剤のような）の場合には、デンプンのようなキャリア、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等を使用することができる。投与のそれらの容易性のために、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態を表し、その場合には固体の製薬学的キャリアが明らかに使用される。所望される場合は、錠剤は標準法により糖衣もしくは腸溶コートすることができる。非経口剤に対しては、例えば溶解度を補助するかもしくは保存的目的のための他の成分を含むことはできるが、キャリアは通常、滅菌水を含んで成るであろう。注射可能な懸濁液も使用することができ、その場合は適当な液体のキャリア、懸濁剤等を使用することができる。１種類以上の他の、製薬学的有効成分がトラマドール物質及び抗痙攣薬を組み合わせた組成物に添加される場合は、これらの成分は当該技術分野で知られた量を添加することができ、これらの成分に通常の投与量で投与することができる。本発明の製薬学的組成物は一般に、投与単位の形態、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶さじ等の形態であり、そこで、その中に含まれる有効成分それぞれの好ましい量は前記の比率により決定されるであろう。
【００３５】
投与単位は、１回投与量で７０ｋｇのヒトの被験者に投与することができる有効成分の量に基づいて計算される。本発明の製薬学的組成物は約５ｍｇ／日から約８０００ｍｇ／日の１日投与量で投与することができる。しかし、有効成分の正確な治療的に有効投与量は、使用される各有効成分の相対的な量、使用される具体的なトラマドール物質と抗痙攣薬、並びに前記の相乗比率、に応じて変動するであろう。従って相乗作用を示す製薬学的組成物の調製物の１回投与量は約２０ｍｇから約４００ｍｇの、好ましくは約２０ｍｇから約２００ｍｇの、より好ましくは約２０ｍｇから約１００ｍｇの、そして最も好ましくは約２０ｍｇから約５０ｍｇの、トラマドール物質と抗痙攣薬の組み合わせ物の有効成分の治療的に有効量を含むことができる。従って例えば、トラマドール物質とトピラメートが約３：１のそれらそれぞれのＥＤ50値に基づいた比率で存在するトラマドール物質と抗痙攣薬トピラメートの相乗的組み合わせ物を含んで成る製薬学的組成物の２０ｍｇ調製物は、約１５ｍｇのトラマドール物質と約５ｍｇのトピラメートを含むであろう。更に、本明細書に記載の結果を達成するためには、トラマドール物質と抗痙攣薬は同一処方物内に存在する必要はない。それらはほぼ同時に別々に投与しても１個の錠剤として投与してもよい。有利には、本発明の製薬学的組成物は１日１回の投与で投与するかもしくは、１日量全体を１日に２、３もしくは４回に分服投与してもよい。投与することができる治療的に最適な有効投与量は当業者により容易に決定することができ、使用されるトラマドール物質と抗痙攣薬の具体的な組み合わせ、それらそれぞれのＥＤ50値のほんの一部分に基づく相乗比率で使用される有効成分の量、調製物の強度、投与方法及び処置される症状もしくは障害の進行、に応じて変動するであろう。更に、被験者の年令、体重、食餌及び投与時間を含む、処置される具体的な被験者と関連する因子が、投与量を適当な治療的に有効なレベルに調整する必要をもたらすであろう。
【００３６】
本発明の製薬学的組成物はトラマドール物質と抗痙攣薬の組み合わせ物を含んで成る組成物の投与により、哺乳動物における疼痛並びにある神経学的及び精神医学的障害の症状を処置するために有効である。哺乳動物の疼痛の処置の技術分野の専門家は、哺乳動物により経験される疼痛の種類が多様であることを知っている。哺乳動物の疼痛の症状の例はそれらに限定はされないが、中枢神経仲介の疼痛、末梢神経仲介の疼痛、構造的もしくは軟組織障害に関連した疼痛、進行性疾患に関連した疼痛及び神経障害の疼痛状態を含み、それらすべてが、急性傷害、外傷もしくは手術により誘起されたような急性疼痛、神経障害症状、糖尿病末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、心臓発作後疼痛症候もしくは集団または偏頭痛により誘起されるような慢性疼痛、並びに慢性関節炎、関節リューマチにより誘起されるようなまたは疾患、急性傷害もしくは外傷の後遺症としての炎症性症状の疼痛、を含むであろう。本発明の組成物はまた、それらに限定はされないが、双極性障害、精神病、外傷後ストレス障害、社会的恐怖症、強迫障害、静座障害、落ち着きのない脚の症候、晩発性運動異常症もしくは中枢性振せんのような運動障害、虚血（急性、遅発性、回復性）のような疾患における神経変性またはアルツハイマー氏病、パーキンソン氏病もしくは手術、特に開胸手術、そしてより具体的には開胸もしくはバイパス手術による神経系細胞の変性を含むある神経学的及び精神医学的障害の処置に有効である。
【００３７】
【実施例】
実験的実施例
以下の実験的実施例はトラマドール物質と抗痙攣薬の組み合わせ物を含んで成る組成物をより具体的に説明し、それに限定はされないが、本発明を具体的に表す一方法であることを意図されている。
【００３８】
一般的方法Ａ
組成物の抗異痛効果の試験法
それに対して疼痛の処置に対するヒトの効力と良好な相関が存在する、本発明の組成物の相乗効果を検出し、比較するために使用された方法は、Chung Model（Chaplan S.R.,Bach F.W.,Pogrel J.W.,Chung J.M. and Yaksh T.L.,Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J.Neurosci.Meth.,1994,53,55-63及びKim S.H. and Chung J.M.,An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain,1992,50,355-363）に認められた異痛症の測定法である。Chung Modelにおける本発明の組成物の抗異痛効果は％ＭＰＥ（最大可能効果（Maximum Possible Effect))で表される。
動物
病原体をもたない、雄のアルビノSprague-Dawleyラット、２００ｇをHarlan Industries (Indianapolis, IN)から購入し、食餌及び水の自由な摂取を伴う気候制御室内で１２時間の明／暗周期（０６：００時に照明）で飼育した。
手術法及び異痛症の測定
ラットをイソフルラン吸入麻酔で麻酔した。Ｌ５レベルの左腰椎神経をKim及びChungにより記載されたように、背側根神経節の遠位で、座骨神経への侵入の前部で堅く結紮した（４−０絹縫合糸）。切開部を閉鎖し、ラットを前記の条件下で回復させた。この方法は、左後肢に機械的異痛症をもたらす。ｓｈａｍ手術は実施時に、脊髄神経の最後の結紮のみが欠けた類似の手術法から成った。機械的（触知の）異痛症は、ワイヤの網で製造された観察ケージを通して肢の足底面に（フットパッドの間）垂直に適用した勾配刺激（４．０から１４８．１ｍＮにわたるvon Freyフィラメント）から、影響を受けた肢（神経傷害の部位と同側）を引っ込める圧力を記録することにより測定した。刺激の強さを連続的に増加、減少し、Dixonの非助変数テスト（non-parametric test）（Chaplan、等）を使用して、引っ込めデータを分析することにより、肢の引込め閾値（ＰＷＴ）を決定した。正常ラット、ｓｈａｍ手術ラット及びＬ５の反対側の肢を結紮されたラットは、少なくとも１４８．１ｍＮ（１５ｇに等しい）までの圧力に反応せずに耐えた。脊髄神経結紮ラットは影響を受けた肢に４．０ｍＮ（０．４１ｇに等しい）のような小さい圧力に反応する。ラットは運動機能不全（例えば四肢を引きずったり落としたりする）を示さず、それらのＰＷＴが３９．２ｍＮ（４．０ｇに等しい）未満である場合にのみ、研究に含まれた。
トラマドール物質と抗痙攣薬の組成物投与物の調製
投与物質はすべて、ベヒクルの、蒸留水中０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースの懸濁液中で調製し、薬剤重量は遊離塩基として計算した。トラマドール溶液を最初に調製し、この溶液の適当な容量を、正味（neat）量の抗痙攣薬に添加して最終的投与懸濁物を与えた。薬剤重量は遊離塩基として計算され、使用した比率はトラマドールと抗痙攣薬のそれぞれのＥＤ5値0に基づいていた。各比率に対して必要な投与量を別個に調製して、１０ｍＬの容量／ラット体重１ｋｇとして経口投与した。
動物への投与
Chung Modelラットはすべて、トラマドール塩酸塩（塩基として計算した）と抗痙攣薬（塩基として計算した）の組み合わせ物を含んで成る組成物または蒸留水に別個に溶解されたもしくは蒸留水中０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースの懸濁液中に溶解された各薬剤の組成物を経口投与された。投与容量は１０ｍＬ／ｋｇであった。
【００３９】
ラットは様々な投与量のトラマドール塩酸塩単独、抗痙攣薬単独、トラマドール塩酸塩と抗痙攣薬の合わせ投与量または蒸留水もしくは蒸留水中０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースの懸濁液のようなベヒクルを挿管投与された。
抗異痛効果の分析
トラマドール塩酸塩単独、抗痙攣薬単独、トラマドール塩酸塩と抗痙攣薬の組み合わせ物を含んで成る組成物またはベヒクル単独の経口投与後の一定の時間内にＰＷＴテストを開始した。各ラットを１回の投与量比率の評価のみに使用した。
【００４０】
一定の比率それぞれにおける組成物に対する可能な相乗効果の分析を決定した（R.J.Tallarida,et al.,Life Sci.,1989,45,947）。この方法は５０％投与量レベルにおける規定された相乗的抗異痛効果をもたらすために要する混合物の総量（すなわちＥＤ50mixもしくはＺmix）及び単純な相加作用下で期待されるであろう対応する総量（ＥＤ50addもしくはＺadd）の決定を伴う。特定の固定比率に対してＺmix＜Ｚaddであることが確定されると、その組成物は相乗的抗異痛効果をもつ。ＥＤ50mix及びＥＤ50addの双方の量はランダムな変数である。ＥＤ50mixは成分の特定の固定比率の用量−反応曲線から決定し、ＥＤ50addは個々の薬剤のＥＤ50値から計算した。次いで、Ｚmixをスチューデントのｔ−テストによりＺaddと比較した。
【００４１】
トラマドール塩酸塩と抗痙攣薬の間の相関をトラマドール塩酸塩と抗痙攣薬の正確な比率において決定した。複数（具体的には４〜６）のコード化した投与量のそれぞれ選択された組み合わせ物を、テストした別々の投与形態の完全なランダム性を可能にする実験計画を使用して、相乗性抗異痛効果につき研究した。
【００４２】
実施例Ａ１
トラマドール／トピラメート組成物の相乗効果
Chungモデルに投与した各比率につきトラマドール塩酸塩とトピラメートのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた、選択された正確な比率の相関を表１のデータにより示し、図１のイソボログラムに示した。
【００４３】
図１において、個別の薬剤単独のＥＤ50値のほんの一部分はそれらそれぞれの軸上にある。例えば、投与２時間後のトラマドール単独のＥＤ50値は９４．４７ｍｇ／ｋｇであり、図１の１の値で示される。投与２時間後のトピラメート単独のＥＤ50値は９８．０４ｍｇ／ｋｇであり、図１に１の値で示される。従って、２種の別個の薬剤のＥＤ50値を結ぶ線が、異なる比率の抗異痛効果の計算された単純相加性を表す。
【００４４】
従って、研究された各組み合わせ物につき、アステリスク文字（例えばＡ＊）の点は具体的な投与量比率に対する理論的相加性ＥＤ50値（Ｚadd）を表す。更にＡ、Ｂ及びＣと標識した点は、それぞれ３：１、１：１及び１：３の比率のトラマドール塩酸塩とトピラメート組み合わせ物に対するＥＤ50値（Ｚmix）の、実際の、実験的に決定された割合を表す。
【００４５】
テストされた固定比率の組み合わせ物それぞれは有意な抗異痛作用の相乗性を示した（スチューデントのｔ−テストを使用して、点Ａ及びＢで０．０１レベルそして点Ｃで０．０５レベル）。従って、相乗性は著しく（例えば、Ａ＊／Ａに対するＺadd／Ｚmix比率は４．８７であり、Ｃ＊／Ｃに対しては１．６９であった）、そして広範囲の投与量比率にわたり確認された。
【００４６】
【表１】
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【００４７】
実施例Ａ２
トラマドール／ガバペンチン組成物の相乗効果
Chungモデルに投与した各比率につきトラマドール塩酸塩とガバペンチンのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた、選択された正確な比率の相関を表２のデータにより示す。９：１の固定比率の組み合わせ物が有意な抗異痛作用の相乗性を示した（ｐ＜０．０５）。
【００４８】
【表２】
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【００４９】
実施例Ａ３
トラマドール／ラモトリジン組成物の相乗効果
Chungモデルに投与した各比率につきトラマドール塩酸塩とラモトリジンのＥＤ50値のほんの一部分に基づいた、選択された正確な比率の相関を表３のデータにより示す。１：３の固定比率の組み合わせ物が有意な抗異痛相乗性を示した（ｐ＜０．０５）。
【００５０】
【表３】
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【００５１】
実施例Ａ４
トラマドール／ＲＷＪ−３３３３６９組成物の相乗効果
Chungモデルに投与した各比率につきトラマドール塩酸塩とＲＷＪ−３３３３６９のＥＤ50値のほんの一部分に基づいた、選択された正確な比率の相関を表４のデータにより示し、図２のイソボログラムに示す。
【００５２】
図２において、個別の薬剤単独のＥＤ50値のほんの一部分はそれらそれぞれの軸上にある。例えば、投与１時間後のトラマドール単独のＥＤ50値は４８．５６ｍｇ／ｋｇであり、図２の１の値で示される。投与１時間後のＲＷＪ−３３３３６９単独のＥＤ50値は７７．３７ｍｇ／ｋｇであり、図２では１の値で示される。従って、２種の別個の薬剤のＥＤ50値を結ぶ線は異なる比率の抗異痛効果の計算された単純相加性を表す。
【００５３】
従って、研究された各組み合わせ物につき、アステリスク文字（例えばＡ＊）の点は具体的な投与量比率に対する理論的相加ＥＤ50値（Ｚadd）を表す。更にＡ、Ｂ及びＣと標識した点は、それぞれ４：１、１：１及び１：４の比率の（ＥＤ50値の）トラマドール塩酸塩とＲＷＪ−３３３３６９組み合わせ物に対するＥＤ50値（Ｚmix）の、実際の、実験的に決定された割合を表す。
【００５４】
テストされた固定比率の組み合わせ物それぞれは有意な抗異痛作用の相乗性を示した（スチューデントのｔ−テスト、ｐ＜０．０５）。従って、相乗性は広範囲の投与量比率にわたり確認された。
【００５５】
【表４】
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【００５６】
一般的方法Ｂ
組成物の抗侵害受容効果のテスト法
疼痛の処置に対するヒトの効力と良好な相関が存在する本発明の組成物の相乗効果を検出し、比較するために使用した方法は、僅かな修正を加えた、マウスホットプレートモデル（Eddy and Leimback,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1953,107,385-393及びO'Callaghan and Holtzman,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1975,192,497-505）で認めた抗侵害受容性の測定方法である。マウスを加熱表面（４８℃）上に置き、投薬前の潜在反応として、配置と、後肢の振るえ、嘗め、もしくは折り込みとの間の間隔（秒）を記録した。この同じ方法を１０ｍＬ／ｋｇ経口でテスト薬剤投与後の様々な時間後に繰り返した。
【００５７】
トラマドール塩酸塩、トピラメート、もしくはトラマドール塩酸塩とトピラメートの組み合わせ物の経口投与後の一定の時間内に、テストを実施した。各マウスを、単一の用量−比率の１回の投与のみの評価に使用した。４８℃のマウスホットプレートは以下の式、
【００５８】
【数１】
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【００５９】
に従って％最大可能効果（％ＭＰＥ）を計算するために使用した。それぞれの固定比率における可能な相乗性効果の分析を前記にTallarida等により記載のとおりに決定した。
トラマドール塩酸塩とトピラメートの組成物投与物の調製
投与物質はすべて、蒸留水中０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースの懸濁液のベヒクル中に調製し、薬剤重量は遊離塩基として計算した。トラマドール溶液を最初に調製し、適当な容量のこの溶液をトピラメートの正味量に添加して最終の投与懸濁液を与えた。薬剤重量を遊離塩基として計算した。必要な用量を別個に調製し、マウス１匹につき１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。
【００６０】
実施例Ｂ１
トラマドール／トピラメート組成物の相乗効果
用量−反応研究を、トラマドール、トピラメート及びトラマドール：トピラメートの３：１比率の組み合わせ物につき実施した。トラマドール単独及びテストした組み合わせ物は用量−依存性抗侵害受容効果（表５、図３）を示した。トラマドール及びトラマドール：トピラメートの組み合わせ物のより大量の投与量において、完全な抗侵害受容効果を認めた。経口投与したトラマドールとトピラメート３：１比率の組み合わせ物は４８℃マウスホットプレートテストにおいて抗侵害受容効果の発生における相乗性を示した。この研究は、疼痛症状におけるトラマドール：抗痙攣薬組み合わせ物の広範な相乗性を確証する。
【００６１】
【表５】
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【図面の簡単な説明】
【図１】  Chungモデルを使用する、ラットにおけるトラマドール塩酸塩とトピラメートのある組み合わせ物の抗異痛効果を示すイソボログラムである。各組み合わせ物の各成分の投与量レベルはそのＥＤ50値のほんの一部分として表される。
【図２】  Chungモデルを使用する、ラットにおけるトラマドール塩酸塩とＲＷＪ−３３３３６９のある組み合わせ物の抗異痛効果を示すイソボログラムである。各組み合わせ物の各成分の投与量レベルはそのＥＤ50値のほんの一部分として表される。
【図３】  マウスのホットプレートモデルを使用する、マウスにおけるトラマドール塩酸塩とトピラメートのある組み合わせ物の抗侵害受容効果を示す用量反応曲線である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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