(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１−２）で表される化合物又はその医薬的に許容しうる塩：
【化１】
0004900238.tif 000017
［式中、環Ａはフェニル基、ピペリジニル基又はピリジル基を表し、Ｖは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｗはピリジル基又は下記式（２−１）、（２−２）、（２−３）のいずれかで表される基を示し、Ｘは酸素原子を表し、Ｕは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｔは水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、シクロプロピル、ピロリジニル、アセチルアミノのいずれかにより置換されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、アセチルオキシ基、ピロリジニルカルボニルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基又はジメチルチオカルバモイルオキシ基を表し、Ｔの置換位置はベンズアミジンの３位又は４位であり、ｎは１又は２である。］
【化２】
0004900238.tif 000018
［式（２−１）において、Ｑは炭素数１〜６のアルキル基、アミノ基、又は窒素原子に結合手を有するピロリジニル基を表し、
式（２−２）において、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｍは１であり、
式（２−３）において、環Ｃはピペリジニル基を表し、Ｙは酸素原子を表し、Ｚはアミジノ基又は１位にイミノ基を有する炭素数１〜６のアルキル基を表す。］
【請求項２】
式（１−２）において、
Ｖが水素原子又はメチル基であり、Ｕが水素原子又はメチル基であり、Ｔが水素原子、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、カルボキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、アミノエトキシ基、シアノメトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ピロリジニルエトキシ基、アセチルアミノエトキシ基、アセチルオキシ基、ピロリジニルカルボニルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基又はジメチルチオカルバモイルオキシ基であり、
式（２−１）において、Ｑがメチル基、アミノ基、又は窒素原子に結合手を有するピロリジニル基であり、
式（２−２）において、Ｒがメチル基であり、
式（２−３）において、Ｚがアミジノ基又は１位にイミノ基を有するエチル基である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
式（１−２）において、
環Ａがフェニル基又はピリジル基であり、Ｖが水素原子であり、Ｗがイミノ（ピロリジン−１−イル）メチル基、（１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ基又は｛１−アミジノピペリジン−４−イル｝オキシ基であり、Ｕが水素原子であり、Ｔが水素原子、ヒドロキシル基、メトキシ基、イソブチルオキシ基、シアノメトキシ基又はアセチルオキシ基であって、Ｔの置換位置がベンズアミジンの４位であり、ｎが１である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
【請求項５】
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
抗血液凝固薬である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
血液体外循環回路適用時の抗血液凝固薬である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
血液体外循環回路が血液透析用である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩の使用。
【請求項１０】
抗血液凝固薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩の使用。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含有する透析液あるいは透析液濃縮物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（以下、ＦＸａと略記する場合もある）阻害活性を有する新規ベンズアミジン化合物、その製造方法、その製造中間体、該ベンズアミジン化合物の用途に関する。
また、本発明は、低分子ＦＸａ阻害剤、特に血中半減期の短い低分子ＦＸａ阻害剤の血液体外循環回路における使用などにも関する。
【背景技術】
【０００２】
血液体外循環とは、生体外に造設された血液回路を通ずる人工的血液循環である。通常、血液体外循環は、血液を、生体内から体外への人工血流路を経て、さらに一定の処置を行う装置、例えば、人工心肺装置、血液浄化装置等を経て、生体内に再送入する循環回路によって行われるものである。血液透析、血液濾過、血液透析濾過、血漿交換などの血液浄化療法の際、開心術時における心肺バイパスの際などにおいて、血液体外循環処置が必要とされることがある。血液浄化装置としては、典型的には透析器などが挙げられる。
血液は、異物と接触すると、通常、内因系の血液凝固カスケードが活性化され、最終的には凝固し、流動性を失う。血液体外循環時における人工血流路や各種装置からなる血液体外循環回路は異物であり、血液はそれらに接触すると凝固することから、何らかの方法により血液体外循環回路における血液凝固を防ぐ処置が必要である。
従来、この血液体外循環回路における血栓予防を目的として、未分画ヘパリンや低分子ヘパリンなどの抗（血液）凝固薬（剤）（ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ）が使用されている。
しかしながら、未分画ヘパリンは、ＦＸａ阻害活性に加えてトロンビン阻害活性を有することから、出血傾向をきたす危険性が知られており、出血リスクの高い患者に使用することはできない。また、低分子ヘパリンは、ヘパリンに化学的な処理を施して、トロンビンに対しＦＸａをより選択的に阻害する薬剤であり、トロンビン阻害活性を持たないため、出血傾向の危険性が低下し、出血傾向を有する患者に対して使用されている。しかしながら、低分子ヘパリンは、消失半減期が長いため、出血症状が見られた際に、止血が困難である。
また、いくつかのセリンプロテアーゼ阻害剤もまた抗凝固作用を有しており、例えば、メシル酸ナファモスタットは、血液透析などの一部の血液体外循環時に使用されている。メシル酸ナファモスタットは、生体内における消失半減期が短いために、すでに出血病変を有する患者に対しても使用されている。しかしながら、メシル酸ナファモスタットは、ＦＸａやトロンビンに対する阻害活性が強力でなく、抗凝固効果が弱い。
以上のように、いずれの薬剤もまだ課題を抱えており、より有効かつ安全な薬剤が求められている。
なお、体外循環回路を設置された患者は、その回路を用いる場合にのみ血液凝固の問題を抱くのであって、常時、血液凝固を防止しなければならない患者とは事情が異なることが多い。血中半減期の短い選択的低分子ＦＸａ阻害剤が血液体外循環回路用の血液凝固防止のための抗凝固薬として安全に都合よく使用でき、血液体外循環終了後の止血の処置や注意が明らかに少なくてすむことは、従来、全く予想されていなかった。
また、ＦＸａ選択的阻害作用に基づく抗凝固活性を発揮するベンズアミジン化合物として、国際公開ＷＯ９８／３１６６１パンフレットおよび国際公開ＷＯ９９／６４３９２パンフレットに記載された化合物が知られているが、これらの化合物は、分子の主鎖中にエステル構造を含む本発明化合物とは構造的にあきらかに異なる。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、新規ベンズアミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩の提供を目的とする。
本発明は、上記ベンズアミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩の製造方法と製造中間体の提供を目的とする。
本発明は、又、上記ベンズアミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤の提供を目的とする。
本発明は、又、上記ベンズアミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含有する抗（血液）凝固薬（剤）（ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ）の提供を目的とする。
本発明は、又、上記ベンズアミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物の提供を目的とする。
本発明は、又、血液体外循環回路用の新規な抗（血液）凝固薬（剤）あるいは医薬組成物の提供を目的とする。
本発明は、又、血液体外循環回路における新規な血栓形成の防止方法の提供を目的とする。
本発明者らは、前記実情を鑑み、種々研究を行った結果、分子内にエステル結合を有するある特定の新規ベンズアミジン誘導体、Ａ’−ＣＯＯ−Ｂ’［式中、Ａ’，Ｂ’は有機基を表し、少なくとも一方はアミジノ基あるいはグアニジノ基構造を含む］で表される化合物が優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を有し、かつ血中半減期が短く、血液体外循環回路用の血液凝固防止剤として有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、以下に示す通りである。
［１］下記の式（１）で表される化合物又はその医薬的に許容しうる塩：
0004900238.tif 000002
［式（１）中、
環Ａ、環Ｂは、各々同じでも異なっていてもよく、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、炭素数２〜８の含窒素非芳香族複素環基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基のいずれかを表し、
Ｔは、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ基、アミノ基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、または置換基を有していてもよいチオカルバモイル基を表し、
Ｕは、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、または置換基を有していてもよいカルバモイル基を表し、
Ｖは、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、または置換基を有していてもよいカルバモイル基を表し、
Ｗは、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、あるいは下記式（２−１）、（２−２）、（２−３）のいずれかで表される基を示し、
0004900238.tif 000003
［式（２−１）において、
Ｑは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、または窒素原子に結合手を有する炭素数２〜８の含窒素複素環基を表し、
式（２−２）において、
Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基を表し、
ｍは、１〜３の整数を表し、
式（２−３）において、
環Ｃは、炭素数２〜８の含窒素複素環基を表し、
Ｙは、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、硫黄原子、メチレン基のいずれかを表し、
Ｚは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基で置換されてもよいアミジノ基、あるいは１位にイミノ基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。］
Ｘは、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい窒素原子、酸素原子、硫黄原子、メチレン基のいずれかを表し、
ｎは１〜３の整数を表す。］。
［２］下記式（１−２）で表される、上記［１］記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩：
0004900238.tif 000004
［式中の環Ａ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘおよびｎの意味は、上記［１］に記載の通りであり、Ｔの置換位置はベンズアミジンの３位あるいは４位である。］。
［３］式（１−２）において、
Ｘが、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｕが、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｔが、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアシルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、または置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ基を表し、
ｎが１〜２の整数を表す、
上記［２］記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
［４］式（１−２）において、
環Ａが、フェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基を表し、
Ｖが、水素原子、ハロゲノ基または炭素数１〜６のアルキル基を表す、
上記［３］記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
［５］式（１−２）において、
Ｗが、ピリジル基、あるいは式（２−１）、（２−２）、（２−３）のいずれかで表される基であり、
式（２−１）において、
Ｑは、アミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、または窒素原子に結合手を有する炭素数２〜８の含窒素複素環基を表し、
式（２−３）において、
環Ｃは、炭素数２〜８の含窒素複素環基を表し、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子、メチレン基のいずれかを表し、
Ｚは、水素原子、アミジノ基、または１位にイミノ基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す、
上記［４］記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
［６］上記［１］〜［５］のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
［７］活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である上記［６］記載の医薬組成物。
［８］抗血液凝固薬である上記［６］記載の医薬組成物。
［９］血液体外循環回路適用時の抗血液凝固薬である上記［８］記載の医薬組成物。
［１０］血液体外循環回路が血液透析用である上記［９］記載の医薬組成物。
［１１］上記［１］〜［５］のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩の適用を包含する、活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害方法。
［１２］活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤を製造するための上記［１］〜［５］のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩の使用。
［１３］上記［１］〜［５］のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩の適用を包含する、抗血液凝固方法。
［１４］抗血液凝固薬を製造するための上記［１］〜［５］のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩の使用。
［１５］上記［１］〜［５］のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含有する透析液あるいは透析液濃縮物。
［１６］低分子ＦＸａ阻害剤を有効成分として含有する血液体外循環回路用の抗血液凝固薬。
［１７］該低分子ＦＸａ阻害剤が、血液中からの消失が速やかであるＦＸａ阻害剤である、上記［１６］記載の血液体外循環回路用の抗血液凝固薬。
［１８］該低分子ＦＸａ阻害剤が、ＦＸａ選択的である、上記［１７］記載の血液体外循環回路用の抗血液凝固薬。
［１９］低分子ＦＸａ阻害剤の適用を包含する、抗血液凝固方法。
［２０］血液体外循環回路用である、上記［１９］記載の抗血液凝固方法。
［２１］抗血液凝固薬を製造するための低分子ＦＸａ阻害剤の使用。
［２２］血液体外循環回路に適用する抗血液凝固薬を製造するための、上記［２１］記載の使用。
［２３］低分子ＦＸａ阻害剤、および該低分子ＦＸａ阻害剤を抗血液凝固薬に使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該低分子ＦＸａ阻害剤に関する記載物を含む商業パッケージ。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図１は、イヌ透析モデルでの透析時動脈側回路圧（Ａｒｔｅｒｉａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）の経時変化を示す（図１Ａ；生理食塩水投与群、図１Ｂ；実施例２０  ５ｍｇ／ｈｒ投与群、図１Ｃ；実施例２０  １５ｍｇ／ｈｒ投与群Ｎ＝５）。
図２は、イヌ透析モデルにおける出血時間（Ｂｌｅｅｄｉｎｇ  ｔｉｍｅ）を示す。
発明の詳細な説明
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本明細書において使用する用語を以下に定義する。
アリール基は、置換基を有してもよい、単環〜２環式芳香族炭化水素環基、あるいはフェニル基に５〜８員のシクロアルキル環（例えば、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環およびシクロオクタン環等）が縮環したものを示す。例えば、フェニル基、ナフチル基、インダニル基及びテトラヒドロナフタレニル基が挙げられ、通常、炭素数６〜１４であり、炭素数６〜１０のアリール基が好ましく、また、フェニル基、ナフチル基がより好ましく、特に好ましくはフェニル基である。
ヘテロアリール基は、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含有する５〜１０員の単環〜２環式の芳香族ヘテロ環基を示し、置換基を有してもよい。該ヘテロアリール基に含まれる芳香族ヘテロ環としては、例えば、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、インドール環、イソインドール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環（＝ベンゾイミダゾール環）、インダゾール環、ベンズイソオキサゾール環、ベンズイソチアゾール環、ベンゾフラザン環、ベンゾチアジアゾール環、プリン環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、フタラジン環、キナゾリン環、キノキサリン環、プテリジン環、イミダゾオキサゾール環、イミダゾチアゾール環、イミダゾイミダゾール環等が挙げられ、通常、炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜９のヘテロアリール基が好ましく、さらに好ましくは、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、特に好ましくはピリジン環、チオフェン環である。
非芳香族複素環基（即ち、脂肪族複素環基）は、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する、４〜１２員の単環〜２環式の非芳香族複素環基を示す。当該基の好ましい炭素原子は１〜９個である。なお、環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよく、また環中に２重結合や３重結合を含んでもよい。また、該環は、置換基を有してもよいベンゼン環と縮環していてもよい。該非芳香族複素環として、例えば、ピロリジン環、ピラゾリジン環、イミダゾリジン環、ピロリン環、ピラゾリン環、イミダゾリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、チアゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、キヌクリジン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ジオキソラン環、ホモピペリジン環、ホモピペラジン環、インドリン環、イソインドリン環、クロマン環、イソクロマン環等が挙げられ、炭素数２〜８の非芳香族複素環が好ましく、さらに好ましくはピロリジン環、ピロリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ホモピペリジン環、ホモピペラジン環であり、特に好ましくはピロリジン環、ピペリジン環、ホモピペリジン環が挙げられる。
含窒素非芳香族複素環基（即ち、含窒素脂肪族複素環基）は、上記非芳香族複素環基のうち環中に窒素原子を含むものを示し、該含窒素非芳香族複素環として好ましくは、ピロリジン環、ピペリジン環、ホモピペリジン環、ピペラジン環、テトラヒドロキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、ピロリン環であり、通常、炭素数１〜９、好ましくは炭素数２〜９、より好ましくは炭素数２〜８の含窒素非芳香族複素環基であり、特にピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環が好ましい。
シクロアルキル基は、脂肪族炭化水素環基を示すものであり、従って、二重結合をその環内に含んでいてもよい。該脂肪族炭化水素環として、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、シクロヘキセン環、シクロペンテン環等が挙げられ、炭素数３〜１０のシクロアルキル基が好ましく、さらに好ましくはシクロヘキサン環が挙げられる。
アルキル基、あるいは、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基等におけるアルキル基部分は、直鎖、分岐鎖、環状もしくは一部環状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、１，１−ジメチル−プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられ、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数１〜６のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロプロピル基であり、特に好ましくは炭素数１〜３のアルキル基である。さらにより好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基である。
炭素数１〜１０のアルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、ヘプチルチオ基、オクチルチオ基、ノニルチオ基、デシルチオ基、１，１−ジメチル−プロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基等が挙げられる。
炭素数１〜１０のアルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、オクチルアミノ基、ノニルアミノ基、デシルアミノ基、１，１−ジメチル−プロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、シクロオクチルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジ（シクロプロピルメチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジネオペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、１，１−ジメチル−プロポキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。
炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、シクロプロピルメトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−プロポキシカルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、シクロブトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロへキシルオキシカルボニル基、シクロヘプチルオキシカルボニル基、シクロオクチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
アシル基、あるいはアシルオキシ基、アシルアミノ基等の成分としてのアシル基としては、ホルミル基、炭素数２〜１０のアルキルカルボニル基（例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、シクロプロピルメチルカルボニル基、ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基、ヘプチルカルボニル基、オクチルカルボニル基、ノニルカルボニル基、１，１−ジメチル−プロピルカルボニル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基、シクロオクチルカルボニル基等）、炭素数２〜１１のアリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、１−ナフチルカルボニル基、２−ナフチルカルボニル基等）等の炭素数１〜１１のアシル基が挙げられる。なかでも、炭素数１〜１０のアシル基が好ましく、炭素数１〜７のアシル基がより好ましい。特に炭素数１〜６のアシル基が好ましい。
炭素数１〜１１のアシルオキシ基としては、例えば、ホルミルオキシ基、炭素数２〜１０のアルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基、シクロプロピルメチルカルボニルオキシ基、ペンチルカルボニルオキシ基、イソペンチルカルボニルオキシ基、ネオペンチルカルボニルオキシ基、ヘキシルカルボニルオキシ基、ヘプチルカルボニルオキシ基、オクチルカルボニルオキシ基、ノニルカルボニルオキシ基、１，１−ジメチル−プロピルカルボニルオキシ基、シクロプロピルカルボニルオキシ基、シクロブチルカルボニルオキシ基、シクロペンチルカルボニルオキシ基、シクロへキシルカルボニルオキシ基、シクロヘプチルカルボニルオキシ基、シクロオクチルカルボニルオキシ基等）、炭素数２〜１１のアリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ基等）等が挙げられ、炭素数１〜１０のアシルオキシ基が好ましく、炭素数１〜７のアシルオキシ基がより好ましい。
炭素数１〜１１のアシルアミノ基としては、例えば、ホルミルアミノ基、炭素数２〜１０のアルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ基、シクロプロピルメチルカルボニルアミノ基、ペンチルカルボニルアミノ基、イソペンチルカルボニルアミノ基、ネオペンチルカルボニルアミノ基、ヘキシルカルボニルアミノ基、ヘプチルカルボニルアミノ基、オクチルカルボニルアミノ基、ノニルカルボニルアミノ基、１，１−ジメチル−プロピルカルボニルアミノ基、シクロプロピルカルボニルアミノ基、シクロブチルカルボニルアミノ基、シクロペンチルカルボニルアミノ基、シクロヘキシルカルボニルアミノ基、シクロヘプチルカルボニルアミノ基、シクロオクチルカルボニルアミノ基等）、炭素数２〜１１のアリールカルボニルアミノ基（例えば、ベゾイルアミノ基等）等が挙げられ、炭素数１〜１０のアシルアミノ基が好ましく、炭素数１〜７のアシルアミノ基がより好ましい。
含窒素複素環基とは、上記含窒素非芳香族複素環基、および環中に窒素原子を有する上記定義のヘテロアリール基を示し、炭素数２〜８の含窒素複素環基が好ましく、より好ましくは、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピロリル基であり、より好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基である。
ハロゲノ基は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基を示す。好ましくはフルオロ基、クロロ基が挙げられる。
アルキルアミノ基、あるいは、アルキル基で置換された、カルバモイルまたはチオカルバモイル（置換基を有していてもよい、カルバモイル基、チオカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオカルバモイルオキシ基などにおいて、置換基がアルキル基である場合も含む）等の成分としてのアルキルアミノ部分には、モノアルキルアミノ基もジアルキルアミノ基も含まれる。ジアルキルアミノ基において該アルキル基は結合して環（例えば、上記含窒素複素環基の含窒素複素環等）を形成していてもよい。
本明細書において置換基を有してもよい場合の置換基としては、例えば、
（１）ハロゲノ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）アミノ基、
（４）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、
（５）炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ブタジエニル基、２−メチルアリル基、ヘキサトリエニル基、３−オクテニル基等）、
（６）炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６のアルキニル基（例えば、エチニル基、２−プロピニル基、イソプロピニル基、ブチニル基、ｔｅｒｔ−ブチニル基、３−ヘキシニル基等）、
（７）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアルコキシ基、
（８）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアルキルアミノ基、
（９）シアノ基、
（１０）グアニジノ基、
（１１）カルボキシル基、
（１２）カルバモイル基、
（１３）炭素数６〜１４、好ましくは炭素数６〜１０のアリール基、
（１４）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜９のヘテロアリール基、
（１５）炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、
（１６）炭素数１〜９、好ましくは炭素数２〜８の含窒素非芳香族複素環基、
（１７）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアルキルチオ基、
（１８）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアシルオキシ基、
（１９）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアシルアミノ基、
（２０）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド基（例えば、メチルスルホンアミド基、エチルスルホンアミド基、プロピルスルホンアミド基、イソプロピルスルホンアミド基、ブチルスルホンアミド基、イソブチルスルホンアミド基、ｓｅｃ−ブチルスルホンアミド基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド基、シクロプロピルメチルスルホンアミド基、ペンチルスルホンアミド基、イソペンチルスルホンアミド基、ネオペンチルスルホンアミド基、ヘキシルスルホンアミド基、ヘプチルスルホンアミド基、オクチルスルホンアミド基、ノニルスルホンアミド基、デシルスルホンアミド基、１，１−ジメチル−プロピルスルホンアミド基、シクロプロピルスルホンアミド基、シクロブチルスルホンアミド基、シクロペンチルスルホンアミド基、シクロヘキシルスルホンアミド基、シクロヘプチルスルホンアミド基、シクロオクチルスルホンアミド基等）、
（２１）炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、等が挙げられる。
置換基として、好ましくは、
（１）ハロゲノ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）アミノ基、
（４）炭素数１〜６のアルキル基、
（５）炭素数２〜６のアルケニル基、
（６）炭素数２〜６のアルキニル基、
（７）炭素数１〜６のアルコキシ基、
（８）炭素数１〜６のアルキルアミノ基、
（９）シアノ基、
（１０）グアニジノ基、
（１１）カルボキシル基、
（１２）カルバモイル基、
（１３）炭素数１〜６のアシルアミノ基、
（１４）炭素数３〜８のシクロアルキル基、
（１５）炭素数１〜６のアルキルチオ基、
（１６）炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６のアシルオキシ基、
（１７）炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド基、
（１８）炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基である。
置換基の数および位置に特に限定はない。
また、本発明の式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）と略記する場合もある。）には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種立体異性体およびその混合物や単離されたものが含まれる。
上記式（１）において、
環Ａで表される基としては、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、テトラヒドロイソキノリル基が好ましく、中でもフェニル基が特に好ましい。
環Ａ上の置換基Ｖ、Ｗおよびカルボニル基の位置は、環Ａ上の置換可能な位置であれば、特に限定はない。
Ｖとして好ましくは水素原子である。
Ｗとして好ましくは、イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル基、（１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ基、｛１−アミジノピペリジン−４−イル｝オキシ基である。
環Ｂで表される基としては、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジル基、ピペリジニル基が好ましく、中でもフェニル基、ピペリジニル基が特に好ましい。
環Ｂ上の置換基Ｔ、Ｘおよびアミジノ基の位置は、環Ｂ上の置換可能な位置であれば、特に限定はない。
Ｔとしては、好ましくは水素原子、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソブトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、シアノメトキシ基、カルボキシメトキシ基、２−シアノエチル基、２−カルボキシエチル基、ジメチルチオカルバモイル基、シクロプロピルメトキシ基、１−ピロリジニルエトキシ基、アミノエチル基、アセチルアミノエチル基、アシルオキシ基、ジメチルカルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基であり、より好ましくは水素原子、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソブトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、シアノメトキシ基、カルボキシメトキシ基、２−シアノエチル基、２−カルボキシエチル基であり、中でも特に好ましくはヒドロキシル基、２−ヒドロキシエトキシ基、シアノメトキシ基であり、環ＢにおけるＴの置換位置に特に限定はないが、環Ｂが６員環基である場合のＴの置換位置としては式（１）中のアミジノ基の置換位置を１位として、３位および４位が好ましく、特に４位が好ましい。
Ｕとしては、好ましくは、水素原子、メチル基である。
Ｖとしては、好ましくは、水素原子、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシル基であり、特に好ましくは水素原子である。
Ｗは、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、あるいは下記式（２−１）、（２−２）または（２−３）で表される基を示す。
0004900238.tif 000005
［式中、各記号は本明細書中に定義の通りである。］
Ｗとしては、好ましくは、４−ピリジル基、アミジノ基、１−イミノエチル基、イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル基、イミノ（ピロリン−１−イル）メチル基が挙げられ、特に好ましくは、イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル基が例示される。
式（２−１）において、
Ｑは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキル基で置換されてもよいアミノ基（ここで、モノ−またはジ−置換のいずれであってもよい（上記定義の「炭素数１〜１０のアルキルアミノ基」参照））、または窒素原子に結合手を有する炭素数２〜８の含窒素複素環基を示す。
ここに、炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、１，１−ジメチル−プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が例示される。また、当該炭素数２〜８の含窒素複素環基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、イミダゾリニル基、ピロリニル基、ピリジル基、ピロリル基が例示され、Ｑとしては、好ましくは１−ピロリジニル基、１−ピロリニル基である。
式（２−１）で表される基としては、好ましくは、イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル基である。
式（２−２）において、
Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｍは１〜３の整数を表す。
炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、１，１−ジメチル−プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が例示される。
式（２−２）中、Ｒとして好ましくはメチル基であり、ｍは１であるのが好ましい。式（２−２）で表される基としては、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基が好ましい。
式（２−３）において、
環Ｃは、炭素数２〜８の含窒素複素環基を表し、当該含窒素複素環基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、イミダゾリニル基、ピロリニル基、ピリジル基、ピロリル基が例示され、好ましくはピロリジニル基、ピペリジル基、ホモピペリジル基であり、中でもピペリジル基が特に好ましい。
Ｙは、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい窒素原子（すなわち、炭素数１〜６のアルキル基で置換された窒素原子および−ＮＨ−）、酸素原子（−Ｏ−）、硫黄原子（−Ｓ−）、メチレン基（−ＣＨ２−）のいずれかを表す。置換基としての、炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、１，１−ジメチル−プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。Ｙとして好ましくは酸素原子である。
Ｚは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基で置換されてもよいアミジノ基、あるいは１位にイミノ基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。Ｚに関して、炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、１，１−ジメチル−プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。Ｚとしては、アミジノ基、１−イミノエチル基が好ましい。
式（２−３）で表される基としては、好ましくは、１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジニルオキシ基或いは１−アミジノ−４−ピペリジニルオキシ基である。
環Ｃ上の置換基ＺおよびＹの位置は、環Ｃ上の置換可能な位置であれば、特に限定はない。
式（１）において、
Ｘは、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい窒素原子（すなわち、炭素数１〜６のアルキル基で置換された窒素原子および−ＮＨ−）、酸素原子（−Ｏ−）、硫黄原子（−Ｓ−）、メチレン基（−ＣＨ２−）のいずれかを表し、Ｘとして、好ましくは窒素原子（−ＮＨ−）、酸素原子（−Ｏ−）、硫黄原子（−Ｓ−）であり、より好ましくは、酸素原子、硫黄原子であり、特に好ましくは酸素原子である。
ｎは、１〜３の整数を表し、１または２が好ましく、１がより好ましい。
本発明においては、上記各記号の好ましい基の組み合わせからなる化合物が好ましい。
より具体的には、下記式（１−２）で表される化合物が好ましい。
0004900238.tif 000006
［式中の環Ａ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘおよびｎの意味は、上記式（１）と同じ。Ｔの置換位置はベンズアミジンの３位あるいは４位である。］
式（１−２）において、Ｗ−Ａ（Ｖ）−として、４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］−フェニル基、４−（１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジニルオキシ）フェニル基、４−（１−アミジノ−４−ピペリジニルオキシ）フェニル基が好ましく、
Ｔとして好ましくは、水素原子、２−ヒドロキシエトキシ基、メトキシ基、シアノメトキシ基、ヒドロキシル基、２−メチルプロポキシ基（イソブトキシ基）アセチルオキシ基であり、置換位置としては４位が好ましく、
Ｘは、酸素原子および硫黄原子が好ましく、酸素原子がより好ましく、
ｎは１が好ましく、
Ｕは、水素原子および炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、水素原子、メチル基およびエチル基がより好ましい。
又、式（１−２）において、
Ｘが、酸素原子、硫黄原子を表し、
Ｕが、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｔが、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアシルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、または置換基を有していてもよいチオカルバモイルオキシ基を表し、
ｎが１〜２の整数を表す、化合物がより好ましい。
ここで、環Ａがフェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基を表し、Ｖが水素原子、ハロゲノ基または炭素数１〜６のアルキル基を表す化合物がより好ましい。
さらに、Ｗが、ピリジル基、あるいは式（２−１）、（２−２）および（２−３）のいずれかで表される基であり、
ここで、式（２−１）において、Ｑはアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、または窒素原子に結合手を有する炭素数２〜８の含窒素複素環基を表し、式（２−３）において、環Ｃは炭素数２〜８の含窒素複素環基を表し、Ｙは酸素原子、硫黄原子およびメチレン基のいずれかを表し、
Ｚは、水素原子、アミジノ基、または１位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す化合物がより好ましい。
より具体的には、これらに限定されるものではないが、実施例に記載の化合物が好ましい。
本発明は、また、低分子ＦＸａ阻害剤を有効成分として含有する血液体外循環回路用の抗（血液）凝固薬（剤）、及び、低分子ＦＸａ阻害剤を血液体外循環回路の構成要素に組み込むことを含む血液体外循環回路における血栓形成の防止方法であり、本明細書中において「低分子ＦＸａ阻害剤」とは、上記式（１）で表される化合物およびその医薬的に許容し得る塩、あるいは分子量１０００以下のＦＸａ阻害活性を有する化合物であり、好ましくは式（１）で表される化合物である。分子量１０００以下のＦＸａ阻害活性を有する化合物として、より具体的には、例えば、国際公開ＷＯ９９／５２８９５パンフレット、国際公開ＷＯ９９／１０３１６パンフレット、国際公開ＷＯ２０００／５９８７６パンフレット、国際公開ＷＯ２００２／２８８２７パンフレット、国際公開ＷＯ０１／７４７９１パンフレット、国際公開ＷＯ９６／１６９４０パンフレットおよび国際公開ＷＯ２００２／４２２７０パンフレットに示される化合物が挙げられる。
また、上記低分子ＦＸａ阻害剤として血液中からの消失が速やかであるものが好ましい。なお、本明細書中、“血液中からの消失が速やかである”とは、体内での消失半減期あるいは後述の試験例４に示す血漿中安定性試験における半減期が、０．５分〜１０分、好ましくは０．５分〜５分であることを意味する。又、上記低分子ＦＸａ阻害剤としてＦＸａ選択的なものが好ましく、より具体的には後述の試験例１および２に示す阻害活性評価の系において、ｐＩＣ５０（ＦＸａ）とｐＩＣ５０（ＩＩａ）の差（ｐＩＣ５０（ＦＸａ）−ｐＩＣ５０（ＩＩａ））が２．５以上あるものが好ましい。
血液体外循環とは、生体外に造設された血液回路を通ずる人工的血液循環であり、血液体外循環回路とは、血液体外循環における血液回路である。例えば、人工臓器使用時に生体と人工臓器とをつないで作られた血液回路であり、より具体的には、例えば、人工心肺利用時、血液透析時のものが挙げられ、本発明においては特に血液透析時の血液体外循環回路が好ましい。
本発明の式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）と略記する場合もある。）の代表的な製造法を以下に説明する。ただし、当業者は、以下の製造法に限定されないことを理解するだろう。
一般式（１）において、環Ａがアリール基またはヘテロアリール基であり、Ｗが一般式（２−１）或いは一般式（２−２）で表される基の場合、以下に示す方法で中間体（４）及び中間体（５）を得ることができる。すなわち、例えば、４−シアノ安息香酸などのシアノアリールカルボン酸或いはシアノヘテロアリールカルボン酸を、溶媒として、例えば、メタノールやエタノールなどのアルコール：Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１はアルキル基を示す。）に溶解し、酸として、例えば、塩化水素ガスを吹き込むことによって、イミダート（３）を得ることができる。このようにして得られたイミダート（３）を、溶媒として、例えば、メタノールやエタノールなどのアルコールを用い、例えば、アンモニア、炭酸アンモニウムなどのアンモニウム塩或いは１級または２級アミン：Ｒ２Ｒ３ＮＨ（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、同一または異なって、水素原子、アルキル基を示し、また、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、炭素数２〜８の含窒素複素環基を形成してもよい。）を作用させることにより、一般式（１）において、Ｗが一般式（２−１）で表される場合のアミジン誘導体（４）を得ることができる。また、同様にして、イミダート（３）に、例えば、Ｎ−メチルエチレンジアミンなどのジアミノアルカン：
Ｒ４−ＮＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２（式中、Ｒ４はアルキル基を示し、ｍは１〜３の整数を示す。）を作用させることによって、一般式（１）において、Ｗが一般式（２−２）で表される場合の環状アミジン誘導体（５）を得ることができる。
0004900238.tif 000007
［式中、各記号は、上記に定義の通りである。］
一般式（１）において、環Ａが含窒素非芳香族複素環基、Ｗが置換基（例えば、炭素数１〜１０のアルキル基等）を有していてもよいアミジノ基、１−イミノ−アルキル基（例えば、１−イミノエチル基）の場合、以下に示す方法で中間体（６）を得ることができる。すなわち、例えば、イソニペコチン酸エチルなどの含窒素非芳香族複素環カルボン酸エステルを、溶媒として、例えば、メタノールやエタノールなどのアルコールに溶解し、塩基として、例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基存在下、例えば、エチル  アセトイミデート或いは１Ｈ−ピラゾール−１−カルボサミジンを作用させることによって、中間体（６）を得ることができる。
0004900238.tif 000008
［式中、各記号は、上記に定義の通りであり、Ｒ５は、アルキル基を示す。］
このようにして得られた中間体（４）、（５）及び（６）は、以下に示す方法で中間体（７）へと変換することができる。すなわち、中間体（４）、（５）及び（６）を、溶媒を用いず、例えば、２−ブロモエタノールや３−ブロモプロパノールなどのハロゲノアルコール：ＨＯ−ＣＨ（Ｕ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ’（式中、Ｕおよびｎは、上記に定義の通りであり、Ｘ’はハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）等の脱離基を示す。）と混合し、酸として、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸、或いはｐ−トルエンスルホン酸やメタンスルホン酸などの有機酸を触媒量加え、加熱することによって、中間体（７）を得ることができる。
0004900238.tif 000009
［式中、各記号は、上記に定義の通りである。］
一般式（１）において、環Ａがアリール基またはヘテロアリール基であり、Ｗが一般式（２−３）で表される基であり、Ｘが酸素原子の場合、以下に示す方法で中間体（７）を得ることができる。すなわち、例えば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジンなど水酸基を有し、窒素原子上が酸性条件で除去される適当な保護基（Ｐｒｏｔ）（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）で保護された含窒素複素環と、例えば、４−ヒドロキシ安息香酸エチルなどの水酸基を有する、アリールカルボン酸エステル或いはヘテロアリールカルボン酸エステルを、溶媒としてＴＨＦなどに溶解し、ジエチルアゾジカルボン酸（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルフォスフィンを作用させて、エーテル（８）（式中、Ｒ６は、アルキル基を示す。）を得る。このようにして得られたエーテル（８）を、溶媒を用いず、例えば、２−ブロモエタノールや３−ブロモプロパノールなどのハロゲノアルコール：ＨＯ−ＣＨ（Ｕ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ’（式中、Ｕおよびｎは、上記に定義の通りであり、Ｘ’はハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）等の脱離基を示す。）と混合し、酸として、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸、或いはｐ−トルエンスルホン酸やメタンスルホン酸などの有機酸を触媒量加えて加熱することによって、窒素原子上の保護基（Ｐｒｏｔ）を除去しつつ、ハロゲノアルキルエステル（９）を得ることができる。このようにして得られたハロゲノアルキルエステル（９）を、溶媒として、例えば、メタノールやエタノールなどのアルコールに溶解し、塩基として、例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基存在下、例えば、エチル  アセトイミデート或いは１Ｈ−ピラゾール−１−カルボサミジンを作用させることによって、中間体（７）を得ることができる。
0004900238.tif 000010
［式中、各記号は、上記に定義の通りである。］
一般式（１）において、Ｔが水素原子またはハロゲノ基の場合、以下に示す方法で中間体化合物（１２）を合成することができる。すなわち、例えば、３−シアノフェノールなどのシアノヒドロキシアリール或いはシアノヒドロキシヘテロアリールを、溶媒として、例えば、メタノールやエタノールなどのアルコール：Ｒ７ＯＨ（式中、Ｒ７はアルキル基を示す。）に溶解し、酸として、例えば、塩化水素ガスを吹き込むことによって、イミダート（１０）を得ることができる。このようにして得られたイミダート（１０）を、溶媒として、例えば、メタノールやエタノールなどのアルコールを用い、例えば、アンモニアまたは炭酸アンモニウムなどのアンモニウム塩を作用させることによって、アミジン（１１）を得ることができる。このようにして得られたアミジン（１１）と上記中間体（７）とを、溶媒として、例えば、ジメチルホルムアミドに溶解し、塩基として、例えば、炭酸カリウムや炭酸セシウムなどの無機塩基を加えて加熱することによって、Ｔが水素原子或いはハロゲノ基である化合物（１２）を得ることができる。
0004900238.tif 000011
［式中、各記号は、上記に定義の通りである。］
一般式（１）において、Ｔが、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基などのように、酸素原子を介して環Ｂに結合している場合、以下に示す方法によって、化合物（１７）を合成することができる。
すなわち、例えば、３，４−ジヒドロキシベンゾニトリルなどのシアノジヒドロキシアリール或いはシアノジヒドロキシヘテロアリールを、溶媒としてジメチルホルムアミドに溶解し、塩基として、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、ベンジルハライド：Ｂｎ−Ｘａ（式中、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｘａはハロゲノ基を示す。）などを作用させて加熱することにより、選択的に一方の水酸基にベンジル基が置換したニトリル（１３）を得ることができる。このようにして得られたニトリル（１３）を、溶媒として、例えば、メタノールやエタノールなどのアルコール：
Ｒ８ＯＨ（式中、Ｒ８はアルキル基を示す。）に溶解し、酸として、例えば、塩化水素ガスを吹き込むことによって、イミダート（１４）を得ることができる。このようにして得られたイミダート（１４）を、溶媒として、例えば、メタノールやエタノールなどのアルコールを用い、例えば、アンモニアまたは炭酸アンモニウムなどのアンモニウム塩を作用させることによって、アミジン（１５）を得ることができる。このようにして得られたアミジン（１５）と、上記中間体（７）とを、溶媒として、例えば、ジメチルホルムアミドに溶解し、塩基として、例えば、炭酸カリウムや炭酸セシウムなどの無機塩基を加えて加熱することによって、中間体（１６）を得ることができる。このようにして得られた中間体（１６）を、溶媒として、例えば、メタノールやエタノールなどのアルコール或いは酢酸に溶解し、触媒量のパラジウム炭素存在下で接触還元を行うことによって、Ｔがヒドロキシル基である化合物（１７）を得ることができる。
0004900238.tif 000012
［式中、各記号は、上記に定義の通りである。］
更に、Ｔがヒドロキシル基である化合物（１７）を、溶媒として、例えば、ジメチルホルムアミドに溶解し、塩基として、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基存在下、アルキルハライド：Ｘｂ−Ｒ９（式中、Ｘｂはハロゲノ基を示し、Ｒ９は置換基を有していてもよいアルキル基を示す。）、アシルハライド：Ｘｃ−ＣＯ−Ｒ１０（式中、Ｘｃはハロゲノ基を示し、Ｒ１０は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基を示す。）、或いはカルバモイルハライド：
Ｘｄ−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｘｄはハロゲノ基を示し、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、同一または異なって、水素原子、上記定義の「置換基」と同義である。）を作用させることにより、それぞれＴが、置換基を有していてもよいアルコキシ基である化合物（１８）、置換基を有していてもよいアシルオキシ基である化合物（１９）、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基である化合物（２０）を得ることができる。
0004900238.tif 000013
［式中、各記号は、上記に定義の通りである。］
本発明の式（１）で表される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうる塩であればよく、例えば、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。
式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。塩を形成する方法としては、式（１）の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明化合物は、式（１）で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
本発明化合物（１）又はその医薬的に許容しうる塩は、そのまま、あるいは普通の製剤助剤を用いて常法に従って医薬組成物として処方し、対象に投与することができる。このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、注射剤、凍結乾燥注射剤、あるいは、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デボー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼り布剤、テープ剤、点眼剤などが挙げられる。
本発明の化合物あるいは医薬組成物は、血液体外循環用回路内に、または患者に投与される。投与する際の投与法として好ましくは、血液体外循環用回路内に直接投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与が挙げられ、また場合によっては、経口投与、直腸内投与、鼻内投与、舌下投与することも可能である。血液体外循環用回路内に直接投与する場合には、血液を体外に導き出す循環用回路のできるだけ体内に近い部位において投与することが好ましいが、血液透析等においては、通常設けられている注入口が利用できる。
投与対象としては、特に限定されず、例えば、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、サル、ヒト等）などが挙げられる。
また、例えば、本発明化合物またはその医薬的に許容し得る塩あるいはそれらを含む医薬組成物を血液透析用の抗（血液）凝固薬（剤）として提供する形態として、使用時に透析液中に溶解または分散させることにより透析器で使用するＦＸａ阻害剤組成物そのままの形態のみならず、ＦＸａ阻害剤を含有する透析液あるいは透析液濃縮物の形態で提供することができる。透析液濃縮物としては、例えば、人工腎臓用粉末製剤が挙げられ、例えば、ＦＸａ阻害剤を含有する透析液を凍結乾燥等により濃縮することによって、調製することができる。透析液濃縮物は、使用する前に適切な方法で、例えば、精製水により希釈し、透析液とすることができる。
本発明化合物あるいは医薬組成物は、１回の血液体外循環施行にあたり、１回または必要に応じて数回に分割して、一度にあるいは持続的に投与される。本発明化合物あるいは医薬組成物の投与量は、１回の血液体外循環施行、または一日あたり有効成分である化合物の量として、０．０１ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは１ｍｇ〜１，０００ｍｇであるが、患者／対象の年齢、体重、症状等に応じて適宜増減することができる。また、透析液中の有効成分化合物の適切な濃度は、使用する化合物、治療する疾患の重症度および治療する患者の特質に依存するが、通常、使用することのできる化合物の適切な平衡時の平均血漿中濃度は、０．０００１〜１０００μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．００５〜２０μｍｏｌ／Ｌの範囲になる濃度を含む。
式（１）で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、ＦＸａ依存性の凝固過程が病態に関与する種々疾患の治療薬または予防薬として利用できる。該疾患として、上述の血液体外循環時の血栓形成に加え、例えば、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、急性および慢性心筋梗塞、不安定狭心症、肺塞栓、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固症候群、人工血管術および人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞および再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または経皮的冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血管再建後の再閉塞および再狭窄等が挙げられる。
【実施例】
【０００６】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１  ２−｛３−アミジノフェノキシ｝エチル  １−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボキシレート  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ２−（３−シアノフェノキシ）エチル  アセテートの合成
３−シアノフェノール１０．１ｇ（８４．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１９．５ｇ（１４１ｍｍｏｌ）をアセトン２８０ｍｌに懸濁し、２−ブロモエチル  アセテート７．８ｍｌ（７０．７ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で８時間撹拌した。反応液にヨウ化ナトリウム１．０６ｇ（７．０７ｍｍｏｌ）を加え、二晩加熱還流した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して無精製で表題化合物を得た。
収量  ８．９４ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）  収率  ５１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１１（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．４４（２Ｈ，ｂｒ），７．１４−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（１Ｈ，ｍ）．
工程２  ３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリルの合成
工程１で得られた２−（３−シアノフェノキシ）エチル  アセテート３．０１ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）をメタノール：テトラヒドロフラン  １：１の混合溶媒に溶解し、氷冷下２Ｎ水酸化リチウム溶液を１４．７ｍｌ加えた。室温で４５分間撹拌した後、氷冷下３Ｎ塩酸１０ｍｌを加えて減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ８５：１５〜５５：４５）で精製し、表題化合物を得た。
収量  １．７５ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）  収率  ７３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９８−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１２（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ）．
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］（イミノ）メチルカーバメートの合成
工程２で得られた３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリル１．６０ｇ（９．８１ｍｍｏｌ）を脱水エタノール５７０μｌ、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液５．１ｍｌに溶解し、室温密閉系にて２晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に脱水エタノール３０ｍｌ、炭酸アンモニウム４．７ｇ（４９ｍｍｏｌ）を加えて室温で６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジメチルホルムアミド２０ｍｌに懸濁し、氷冷下トリエチルアミン４．１ｍｌ（２９．４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４．２８ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを滴下した。室温にて一晩撹拌した後、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン２．２ｍｌ（１９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をシリカゲルを付した濾紙で濾過した後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量  ６４．５ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ）  収率  ３７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２８１（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５５（９Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ），４．１３（２Ｈ，ｔ），７．０４−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４５（１Ｈ，ｍ）．
工程４  ２−｛３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（イミノ）メチル］フェノキシ｝エチル  １−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボキシレートの合成
１−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩５７３ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌに懸濁し、触媒量のＤＭＦと二塩化オキサリル４０３μｌ（４．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。減圧下濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン１５ｍｌ、トリエチルアミン６５８μｌを加えた後、氷冷下工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］（イミノ）メチルカーバメート４４０ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量  ８５．４ｍｇ（０．１４７ｍｍｏｌ）  収率  ９．３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６９（ＭＨ＋）
工程５  ２−｛３−アミジノフェノキシ｝エチル  １−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボキシレート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程４で得られた２−｛３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（イミノ）メチル］フェノキシ｝エチル  １−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボキシレート８５ｍｇ（０．１４７ｍｍｏｌ）を氷酢酸２ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸３ｍｌを加えた。室温で１．５時間撹拌した後、減圧下濃縮して得られた残渣を工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ５７．０ｍｇ（０．０９５５ｍｍｏｌ）  収率  ６５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３６９（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｓｅｐｔ），３．２８−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．４３（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ），８．２４（２Ｈ，ｄ），９．３４（２Ｈ，ｓ），９．５７（２Ｈ，ｓ）．
実施例２  ２−｛３−アミジノフェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ３−ヒドロキシベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩の合成
３−シアノフェノール５．００ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）に脱水エタノール６．１ｍｌ（２１０ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液５５ｍｌを加え、密栓し、室温で３晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、−７８℃で３０分間アンモニアガスを吹き込んだエタノール２１０ｍｌに同温でゆっくりと加え、徐々に室温に上げて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテル、エタノールを加えて析出した結晶５．８９ｇを濾取した。このうち２ｇを実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ９６４ｍｇ（３．８５ｍｍｏｌ）  収率  ２７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）１３７（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１１−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ），９．２４（４Ｈ，ｓ）．
工程２  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］安息香酸  塩酸塩の合成
４−シアノ安息香酸１０．０ｇ（６８．０ｍｍｏｌ）を脱水エタノール１０ｍｌ、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン９０ｍｌに溶解し、室温で密閉系にて２晩撹拌した。開放系にて更に３５℃で３時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を脱水エタノール１００ｍｌに懸濁させ、ピロリジン１１．４ｍｌ（１３６ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。析出した結晶を濾取した後、少量の４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサンを加えたジエチルエーテルで洗浄し、結晶を濾取することにより、表題化合物を得た。
収量  ５．５６ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）  収率  ３７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２１９（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  １．９４−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２３（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｔ），３．６３（２Ｈ，ｔ），７．５８（２Ｈ，ｄ），８．０８（２Ｈ，ｄ）．
工程３  ２−ブロモエチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られた４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］安息香酸  塩酸塩２．１７ｇ（８．５２ｍｍｏｌ）を２−ブロモエタノール２０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸  一水和物１６２ｍｇ（０．８５２ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ３．３９ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）  収率  ９１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３２５（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．３４（２Ｈ，ｔ），３．５４（２Ｈ，ｔ），３．８３（２Ｈ，ｔ），４．６３（２Ｈ，ｔ），７．８０（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｄ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．３７（１Ｈ，ｄ）．
工程４  ２−｛３−アミジノフェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた３−ヒドロキシベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩
１．１９ｇ（６．９２ｍｍｏｌ）、工程３で得られた２−ブロモエチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩１．５２ｇ（３．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム４．５１ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍｌ中、５０℃で一晩撹拌した。氷冷下３Ｎ塩酸９ｍｌを加えた後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ４０４ｍｇ（０．６６４ｍｍｏｌ）  収率  １９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３８１（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．３４（２Ｈ，ｔ），３．５６（２Ｈ，ｔ），４．４７（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４４（３ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ），８．１４（２Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，ｓ），９．３２（４Ｈ，ｄ），９．３９（１Ｈ，ｓ）．
実施例３  ２−｛３−アミジノフェノキシ｝エチル  ４−（｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチルアミノエチル］−アミノ｝カルボニル）ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ２−｛４−［（２−ブロモエトキシ）カルボニル］フェニル｝−１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−３−リウム  トリフルオロアセテートの合成
４−シアノ安息香酸１０．１ｇ（６８．９ｍｍｏｌ）を脱水エタノール１０ｍｌ、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン１００ｍｌに溶解し、室温で密閉系にて２晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を脱水エタノール５０ｍｌに懸濁させ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン７．４ｍｌ（６８．９ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣５００ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）を２−ブロモエタノール３ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸  一水和物５ｍｇを加え、５０℃で２日間撹拌し、７０℃に昇温して更に一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ３１０ｍｇ（０．７０６ｍｍｏｌ）  収率  ４０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３２５（ＭＨ＋）
工程２  ２−｛３−アミジノフェノキシ｝エチル  ４−（｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチルアミノエチル］−アミノ｝カルボニル）ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた２−｛４−［（２−ブロモエトキシ）カルボニル］フェニル｝−１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−３−リウム  トリフルオロアセテート１３６ｍｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）、実施例２の工程１で得られた３−ヒドロキシベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩９３ｍｇ（０．３７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１２９ｍｇ（０．９３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．５ｍｌに懸濁し、５０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ４０．４ｍｇ（０．０６４４ｍｍｏｌ）  収率  ２１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３９９（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６５（３Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｂｒ），３．７６（２Ｈ，ｂｒ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ），４．６８（２Ｈ，ｂｒ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｄｄ），８．７５（２Ｈ，ｂｒ），９．３３（２Ｈ，ｓ），９．５０（２Ｈ，ｓ）．
実施例４  ２−｛３−アミジノフェノキシ｝エチル  ４−メチル−１−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボキシレート  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの合成
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸  エチル２．０ｇ（７．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍＬに溶解し、リチウム  ジイソプロピルアミドの２．０Ｍ−ＴＨＦ溶液７．８ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。１０分間撹拌した後、ヨードメタン１．２１ｍＬ（１９．４ｍｍｏｌ）を加え、３時間かけて０℃まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬを加えて反応を停止し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈して１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １００：０〜１：４）で精製し、表題化合物を得た。
収量  １．９２ｇ（７．０８ｍｍｏｌ）  収率  ９１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１３（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｔ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．３０（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），２．００（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．９３（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），３．７１（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．１１（２Ｈ，ｑ）．
工程２  エチル  ４−メチル−１−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボキシレートの合成
工程１で得られた１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート５００ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン４ｍｌに溶解し、室温で３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をエタノール１８．４ｍＬに溶解し、４−クロロピリジン塩酸塩２７６ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．５７ｍＬ（１８．４ｍｍｏｌ）を加え、封管中１７０℃で一晩撹拌した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ９５：５〜１０：９０）で精製し、表題化合物を得た。
収量  １９８ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）  収率  ４３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２４９（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２４（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ），１．５１（２Ｈ，ｄｄｄ），２．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．０４（２Ｈ，ｄｄｄ），３．６１（２Ｈ，ｄｄｄ），４．１８（２Ｈ，ｑ），６．６４（２Ｈ，ｄ），８．２４（２Ｈ，ｄ）．
工程３  ４−メチル−１−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボン酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られたエチル  ４−メチル−１−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボキシレート１００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液２．０ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。１Ｎ塩酸４ｍＬで反応を停止し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  １１５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）  収率  ８６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２２１（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２０（３Ｈ，ｓ），１．５１（２Ｈ，ｄｄｄ），２．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．０４（２Ｈ，ｄｄｄ），３．６１（２Ｈ，ｄｄｄ），７．２０（２Ｈ，ｄ），８．２２（２Ｈ，ｄ）．
工程４  ２−｛３−アミジノフェノキシ｝エチル  ４−メチル−１−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボキシレート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程３で得られた４−メチル−１−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボン酸  トリフルオロ酢酸塩５８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．５ｍＬに懸濁し、ＤＭＦ５μＬ、二塩化オキザリル１４８μＬ（０．８６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解し、触媒量のＤＭＡＰ、実施例１の工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］（イミノ）メチルカーバメート９６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。ピリジン２０μＬを加え、更に１時間撹拌した後、酢酸１ｍＬ、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加えて、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ４．１ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）  収率  ４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３８３（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２１（３Ｈ，ｓ），１．５１（２Ｈ，ｄｄｄ），２．１０（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．３４（２Ｈ，ｄｄｄ），３．９６（２Ｈ，ｄｄｄ），４．４９（２Ｈ，ｂｒ），４．６０（２Ｈ，ｂｒ），７．２０（２Ｈ，ｄ），７．２２−７．６０（４Ｈ，ｍ），８．２２（２Ｈ，ｄ），９．３２（４Ｈ，ｓ）．
実施例５  ２−｛３−アミジノフェノキシ｝エチル  ４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ２−ブロモエチル  ４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩の合成
４−シアノ安息香酸５．００ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）を脱水エタノール３．９ｍｌ、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン３６ｍｌに溶解し、室温で密閉系にて３晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣のうち１．５３ｇを脱水エタノール２５ｍｌに懸濁させ、Ｎ−メチルエチレンジアミン７００μｌ（７．９ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮して得られた残渣を２−ブロモエタノール７ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸  一水和物約１０ｍｇを加えて７０℃で一晩撹拌した。更にｐ−トルエンスルホン酸を１０ｍｇ加え、７０℃で一晩撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ３６０ｍｇ（０．８４７ｍｍｏｌ）  収率  約２１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３１１（ＭＨ＋）
工程２  ２−｛３−アミジノフェノキシ｝エチル  ４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例２の工程１で得られた３−ヒドロキシベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩４２ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）、工程１で得られた２−ブロモエチル  ４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩５９．５ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５８．０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに懸濁し、５０℃で６．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、１Ｎ塩酸８４０μｌを加え、十分撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ２５．４ｍｇ（０．０４２７ｍｍｏｌ）  収率  ３１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３６７（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０４（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．１３（４Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｂｒ），４．７１（２Ｈ，ｂｒ），７．３０−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ），８．１８（２Ｈ，ｄ），９．３３（２Ｈ，ｓ），９．４３（２Ｈ，ｓ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）．
実施例６  ２−｛５−アミジノ−２−ヒドロキシフェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
３，４−ジヒドロキシベンゾニトリル５．２０ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５．８５ｇ（４２．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌに懸濁し、ベンジルブロミド４．５８ｍｌを加え、５０℃で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ８：１〜４：１）で精製し、表題化合物を得た。
収量  ６．０２ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）  収率  ７０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．１７（２Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．４１（５Ｈ，ｓ）．
工程２  ４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシベンゾニトリル４３５ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）を脱水エタノール３ｍｌ、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液２７ｍｌに溶解し、室温密閉系にて２晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、脱水エタノール６０ｍｌ、炭酸アンモニウム９．２７ｇ（９６．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  １．５６ｍｇ（６．４２ｍｍｏｌ）  収率  ３３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２４３（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２６（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．９８（２Ｈ，ｓ），９．０５（２Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｓ）．
工程３  ２−｛５−アミジノ−２−ヒドロキシフェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られた４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩１０１ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ）、実施例２の工程３で得られた２−ブロモエチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩１２５ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム２７７ｍｇ（０．８５２ｍｍｏｌ）を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、５０℃で５時間撹拌した。反応液を氷冷し、１Ｎ塩酸２ｍｌを加え、室温で十分撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を０．１Ｎ塩酸に溶解し、酢酸エチルで２回洗浄して水層を凍結乾燥した。残渣にエタノール１０ｍｌ、１０％パラジウム−炭素４５ｍｇを加え、水素雰囲気下で５時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ４６．６ｍｇ（０．０７４６ｍｍｏｌ）  収率  ２６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３９７（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．３４（２Ｈ，ｔ），３．５６（２Ｈ，ｔ），４．４５（２Ｈ，ｂｒ），４．６９（２Ｈ，ｂｒ），６．６９（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｄ），８．１３（２Ｈ，ｄ），８．９５（１Ｈ，ｓ），９．０２（２Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｓ）．
実施例７  ２−｛５−アミジノ−２−ヒドロキシフェノキシ｝エチル  ４−［（１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ３−ブロモエチル  ４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾエートの合成
４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシベンゾエート５．００ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を出発原料に、実施例２の工程２と同様の操作を行い表題化合物を得、これを未精製のまま次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３２８（ＭＨ＋）
工程２  ２−ブロモエチル  ４−［（１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた３−ブロモエチル  ４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾエート約１４．８ｍｍｏｌを脱水エタノール７０ｍｌに溶解し、エチル  アセトイミデート塩酸塩３．６６ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１０．３ｍｌ（５９．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ４．８７ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）  収率  ６５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３６９（ＭＨ＋）
工程３  ２−［５−アミジノ−２−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル  ４−［（１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られた２−ブロモエチル  ４−［（１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩２５４ｍｇ（０．５２６ｍｍｏｌ）、実施例６の工程２で得られた４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩１８７ｍｇ（０．５２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム５１５ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）に脱水ジメチルホルムアミド５ｍｌを加え、５０℃で一晩撹拌した。
氷冷下１Ｎ塩酸３．２ｍｌを加えた後、減圧下濃縮して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ７１．０ｍｇ（０．０９３６ｍｍｏｌ）  収率  １８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５３１（ＭＨ＋）
工程４  ２−｛５−アミジノ−２−ヒドロキシフェノキシ｝エチル  ４−［（１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程３で得られた２−［５−アミジノ−２−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル  ４−［（１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩７１ｍｇ（０．０９３６ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素７ｍｇを加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ５６．７ｍｇ（０．０８４７ｍｍｏｌ）  収率  ９１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４０（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７９（２Ｈ，ｂｒ），２．０８（２Ｈ，ｂｒ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ），４．６１（２Ｈ，ｂｒ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ），７．００（１Ｈ，ｄｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ），８．７０（１Ｈ，ｓ），９．０９（２Ｈ，ｓ），９．１６（２Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ）．
実施例８  ２−｛５−アミジノ−２−ヒドロキシフェノキシ｝エチル  ４−（｛１−アミジノピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ２−ブロモエチル  ４−（｛１−アミジノピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩の合成
３−ブロモエチル  ４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩５４０ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩２１５ｍｇを脱水アセトニトリル１２ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン４２５μｌを加えて３．５時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ２２４ｍｇ（０．４６３ｍｍｏｌ）  収率  ３８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３７０（ＭＨ＋）
工程２  ２−［５−アミジノ−２−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル  ４−（｛１−アミジノピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた２−ブロモエチル  ４−（｛１−アミジノピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩２２４ｍｇ（０．４６３ｍｍｏｌ）、実施例６の工程２で得られた４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩１６５ｍｇ（０．４６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム４５３ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を用い、実施例７の工程３と同様の操作で表題化合物を得た。
収量  １３７ｍｇ（０．１８１ｍｍｏｌ）  収率  ３９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５３１（ＭＨ＋）
工程３  ２−｛５−アミジノ−２−ヒドロキシフェノキシ｝エチル  ４−（｛１−アミジノピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られた２−［５−アミジノ−２−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル  ４−（｛１−アミジノピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩１３７ｍｇ（０．１８１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素１４ｍｇを用い、実施例７の工程４と同様の操作で表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４１（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ），４．６０（２Ｈ，ｂｒ），４．７５−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．１１（２Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．４７（４Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ）．
実施例９  ２−（５−アミジノ−２−ヒドロキシフェノシキ）エチル  １−（１−イミノエチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ２−ブロモエチル  １−（１−イミノエチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレートの合成
実施例４の工程１で得られた１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート２５０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン８ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をエタノール９ｍＬに溶解し、エチル  アセトイミデート塩酸塩２２８ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン６４２ｍＬ（３．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を２−ブロモエタノール２．５ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸  一水和物５ｍｇを加え、９０℃で２晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ２９８ｍｇ（０．７３５ｍｍｏｌ）  収率  ８０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２９２（ＭＨ＋）
工程２  ２−（５−アミジノ−２−ヒドロキシフェノシキ）エチル  １−（１−イミノエチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例６の合成の工程３と同様の操作を、工程１で得られた２−ブロモエチル１−（１−イミノエチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート  ９６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量  ２４．８ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）  収率  １８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３６３（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１９（３Ｈ，ｓ），１．５６（２Ｈ，ｄｄｄ），２．０５（２Ｈ，ｄｄｄ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｄｄｄ），３．７７（２Ｈ，ｄｄｄ），４．３１（２Ｈ，ｂｒ），４．４８（２Ｈ，ｂｒ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），９．０７（４Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ）．
実施例１０  ２−（５−アミジノ−２−ヒドロキシフェノキシ）エチル  １−アミジノ−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート  二トリフルオロ酢酸塩
実施例９の工程１、２と同様の操作を、エチル  アセトイミデート  塩酸塩に代わって、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン  塩酸塩を用いて行うことによって表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３６４（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１８（３Ｈ，ｓ），１．４５（２Ｈ，ｄｄｄ），２．００（２Ｈ，ｄｄｄ），３．１４（２Ｈ，ｄｄｄ），３．６２（２Ｈ，ｄｄｄ），４．３０（２Ｈ，ｂｒ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．５０（４Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｓ），９．１３（２Ｈ，ｓ）．
実施例１１  （２Ｒ）−３−｛５−アミジノ−２−ヒドロキシフェノキシ｝−２−プロピル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  （２Ｒ）−３−｛［（４−メチルフェニル）スルフォニル］オキシ｝−２−プロピル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例２の工程２で得られる４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］安息香酸  塩酸塩１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−１，２−プロパンジオール−１−トシラート１ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸  一水和物１０ｍｇを９０℃で３日間加熱した。残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ４５．１ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）  収率  ２１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３１（ＭＨ＋）
工程２（２Ｒ）−３−ブロモ−２−プロピル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた（２Ｒ）−３−｛［（４−メチルフェニル）スルフォニル］オキシ｝−２−プロピル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩４５．１ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶解し、臭化リチウム７２ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２日間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ２９．１ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）  収率  ７７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３４０（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（３Ｈ，ｄ），１．８６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．３６（２Ｈ，ｔ），３．５６（２Ｈ，ｔ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ），５．２９（１Ｈ，ｄｄｄ），７．８１（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｄ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ）．
工程３  （２Ｒ）−３−｛５−アミジノ−２−ヒドロキシフェノキシ｝−２−プロピル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例６の工程３と同様の操作を、工程２で得られた（１Ｒ）−２−ブロモ−１−メチルエチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩２９．１ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量  ２．４ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）  収率  ６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４１１（ＭＨ＋）
実施例１２  ｛４−アミジノ−２−［２−（｛４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝オキシ）エトキシ］フェノキシ｝酢酸  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ２−｛５−アミジノ−２−［ベンジルオキシカルボニルメトキシ］フェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例６の化合物５０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ０．８ｍＬに溶解し、ブロモ酢酸ベンジル１２．７μＬ（０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で一晩撹拌した。１Ｎ塩酸１ｍＬを加えて反応を停止し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  １２．８ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）  収率  ２１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５４５（ＭＨ＋）
工程２  ｛４−アミジノ−２−［２−（｛４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝オキシ）エトキシ］フェノキシ｝酢酸  二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた２−｛５−アミジノ−２−［ベンジルオキシカルボニルメトキシ］フェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩１２．８ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍＬに溶解し、１０％パラジウム−炭素５ｍｇを加え、水素雰囲気下３時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  １０．１ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）  収率  ８７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４５５（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．３４（２Ｈ，ｔ），３．５６（２Ｈ，ｔ），４．４８（２Ｈ，ｂｒ），４．６９（２Ｈ，ｂｒ），４．８４（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｄ），８．１３（２Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，ｓ），９．１４（２Ｈ，ｓ），９．１７（２Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｓ）．
実施例１３  ２−［５−アミジノ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ］エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ２−｛５−アミジノ−２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］フェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１２の工程１と同様の操作を、ブロモ酢酸ベンジルの代わりにベンジル  ２−ブロモエチル  エーテル１２．５μＬ（０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で一晩撹拌した。１Ｎ塩酸１ｍＬを加えて反応を停止し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ２２．３ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）  収率  ３７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５３１（ＭＨ＋）
工程２  ２−［５−アミジノ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ］エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた２−｛５−アミジノ−２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］フェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩２２．３ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）を酢酸１ｍＬに溶解し、１０％パラジウム−炭素５ｍｇを加え、水素雰囲気下３時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  １４．０ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）  収率  ７２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４１（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．３４（２Ｈ，ｔ），３．５６（２Ｈ，ｔ），３．７０（２Ｈ，ｔ），４．１１（２Ｈ，ｔ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ），４．７０（２Ｈ，ｂｒ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ，ｄ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．１７（２Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｓ），９．４１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４  ［４−アミジノ−２−（２−｛［４−（｛１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾイル］オキシ｝エトキシ）フェノキシ］酢酸  二トリフルオロ酢酸塩
実施例７の化合物２００ｍｇ（０．２９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１２４ｍｇ（０．８９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍＬに懸濁し、２−ブロモ酢酸ベンジル５６．９μｌ（０．３５９ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で一晩撹拌したのち、氷冷下１Ｎ塩酸１．８ｍｌを加えた。減圧下濃縮して得られた残渣をエタノール３ｍＬに溶解し、１０％パラジウム−炭素４５ｍｇを加え、水素雰囲気下で一晩撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ５３．８ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）  収率  ２５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９８（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７５−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．５６（４Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｂｒ），４．６１（２Ｈ，ｂｒ），４．８０（１Ｈ，ｂｒ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），９．１４（４Ｈ，ｓ）．
実施例１５  ［４−アミジノ−２−（２−｛［４−（｛１−アミジノピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾイル］オキシ｝エトキシ）フェノキシ］酢酸  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ２−｛５−アミジノ−２−［ベンジルオキシカルボニルメトキシ｝エチル  ４−（｛１−アミジノピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例８の化合物７４０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４５９ｍｇ（３．３１ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦに懸濁し、２−ブロモ酢酸ベンジル２１１μｌ（１．３３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間撹拌したのち、氷冷して１Ｎ塩酸７ｍｌを加えた。減圧下濃縮して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ４４５ｍｇ（０．５４４ｍｍｏｌ）  収率  ４９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５８９（ＭＨ＋）
工程２  ［４−アミジノ−２−（２−｛［４−（｛１−アミジノピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾイル］オキシ｝エトキシ）フェノキシ］酢酸  二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた２−｛５−アミジノ−２−［ベンジルオキシカルボニルメトキシ｝エチル  ４−（｛１−アミジノピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩４４５ｍｇ（０．５４４ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素７０ｍｇをエタノール１５ｍｌ、１，４−ジオキサン２ｍｌ、水４ｍｌの混合溶媒に懸濁し、水素雰囲気下で２時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ３７５ｍｇ（０．５１５ｍｍｏｌ）  収率  ９５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９９（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｂｒ），４．６１（２Ｈ，ｂｒ），４．７６−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５０（４Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ），９．１４（４Ｈ，ｄ）．
実施例１６  ２−｛３−アミジノフェノキシ｝エチル  ４−［（１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ベンジル  ４−｛４−［（２−ブロモエトキシ）カルボニル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
３−ブロモエチル  ４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩１１．０ｇ（２４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン５．２０ｍｌ（３７．３ｍｍｏｌ）、ベンジルオキシカルボニルクロリド５．２７ｍｌ（３７．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応液を氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン４．１ｍｌ（３７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを加えた。減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ９：１〜４：１）で精製し、表題化合物を得た。
収量  ４．９９ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）  収率  ４３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６２（ＭＨ＋）
工程２  ２−｛３−アミジノフェノキシ｝エチル  ４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾエートの合成
実施例２の工程１で得られた３−ヒドロキシベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩２９８ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）、ベンジル  ４−｛４−［（２−ブロモエトキシ）カルボニル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート５００ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム７１７ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦに懸濁し、５０℃で６時間撹拌した。反応液を氷冷し、１Ｎ塩酸４．５ｍｌを加えて減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物約７００ｍｇをエタノール１５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素１０５ｍｇを加えて水素雰囲気下で５．５時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去して標題化合物の粗生成物を得、未精製のまま次の反応に用いた。
収量  ５３８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）  収率  定量的
工程３  ２−｛３−アミジノフェノキシ｝エチル  ４−［（１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られた２−｛３−アミジノフェノキシ｝エチル  ４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾエート１７９ｍｇ（０．４６７ｍｍｏｌ）を出発原料に、実施例７の工程２の合成法に準じて標題化合物を得た。
収量  ７０．４ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）  収率  ２３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４２４（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７８（２Ｈ，ｂｒ），２．０８（２Ｈ，ｂｒ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｂｒ），４．６２（２Ｈ，ｂｒ），４．８２−４．８８（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ），７．３５−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ），９．３４（２Ｈ，ｓ），９．５６（２Ｈ，ｓ）．
実施例１７  ２−｛３−アミジノフェノキシ｝エチル  ４−（｛１−アミジノピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
２−｛３−アミジノフェノキシ｝エチル  ４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾエート１７９ｍｇ（０．４６７ｍｍｏｌ）を出発原料に、実施例８の工程１の合成法に準じて標題化合物を得た。
収量  ６６．２ｍｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）  収率  ２２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４２５（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６４−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｂｒ），４．６２（２Ｈ，ｂｒ），４．７８−４．９３（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．３５−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．６２（４Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ），９．３４（２Ｈ，ｓ），９．５７（２Ｈ，ｓ）．
実施例１８  ２−｛５−アミジノ−２−メトキシフェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
実施例１２の工程１と同様の操作を、ブロモ酢酸ベンジルの代わりにヨードメタンを用いて行い、表題化合物を得た。
収量  ６．８ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）  収率  ２７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４１１（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．３４（２Ｈ，ｔ），３．５６（２Ｈ，ｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｂｒ），４．７０（２Ｈ，ｂｒ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．８０（２Ｈ，ｄ），８．１３（２Ｈ，ｄ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．１３（２Ｈ，ｓ），９．１７（２Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ）．
実施例１９  ２−｛５−アミジノ−２−エトキシフェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
実施例１２の工程１と同様の操作を、ブロモ酢酸ベンジルの代わりにヨードエタンを用いて行い、表題化合物を得た。
収量  １０ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）  収率  ３８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４２５（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２９（３Ｈ，ｔ），１．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．３４（２Ｈ，ｔ），３．５６（２Ｈ，ｔ），４．１２（２Ｈ，ｑ），４．４６（２Ｈ，ｂｒ），４．７０（２Ｈ，ｂｒ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．８０（２Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ，ｄ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．１７（４Ｈ，ｓ），９．４２（１Ｈ，ｓ）．
実施例２０  ２−［５−アミジノ−２−（シアノメトキシ）フェノキシ］エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
実施例１２の工程１と同様の操作を、ブロモ酢酸ベンジルの代わりにヨードアセトニトリルを用いて行い、表題化合物を得た。
収量  ２７７ｍｇ（０．４１７ｍｍｏｌ）  収率  ５２％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３５（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．３２（２Ｈ，ｔ），３．５４（２Ｈ，ｔ），４．４８（２Ｈ，ｂｒ），４．７０（２Ｈ，ｂｒ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．７７（２Ｈ，ｄ），８．１３（２Ｈ，ｄ），８．９３（１Ｈ，ｓ）９．２３（４Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ）．
実施例２１  ２−（５−アミジノ−２−｛［（ジメチルアミノ）チオカルボニル］オキシ｝フェノキシ）エチル  ４−｛イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル｝ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
実施例１２の工程１と同様の操作を、ブロモ酢酸ベンジルの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル  クロリドを用いて行い、表題化合物を得た。
収量  ４ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）  収率  １４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８４（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｔ），４．４６（２Ｈ，ｂｒ），４．６９（２Ｈ，ｂｒ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．６３（２Ｈ，ｄ），８．１３（２Ｈ，ｄ），８．９７（２Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ）．
実施例２２  ２−［５−アミジノ−２−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ］エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
実施例１２の工程１と同様の操作を、ブロモ酢酸ベンジルの代わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを用いて行い、表題化合物を得た。
収量  ５．３５ｍｇ（０．００７８８ｍｍｏｌ）  収率  １６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４５０（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．２６−０．２８（２Ｈ，ｍ），０．４７−０．５２（２Ｈ，ｍ），１．１７（１Ｈ，ｂｒ），１．８１−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０６（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｂｒ），３．５４（２Ｈ，ｂｒ），３．９１（２Ｈ，ｄ），４．４５（２Ｈ，ｂｒ），４．６９（２Ｈ，ｂｒ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．４７−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ），８．１１（２Ｈ，ｄ），８．９３（１Ｈ，ｓ），９．０５（２Ｈ，ｓ），９．１３（２Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ）．
実施例２３  ２−｛５−アミジノ−２−プロポキシフェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
実施例１２の工程１と同様の操作を、ブロモ酢酸ベンジルの代わりに臭化ｎ−プロピルを用いて行い、表題化合物を得た。
収量  ４．９４ｍｇ（０．００７４１ｍｍｏｌ）  収率  １５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３８（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（３Ｈ，ｔ），１．６６（２Ｈ，ｓｅｘｔ），１．８３−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｔ），３．５４（２Ｈ，ｔ），４．００（２Ｈ，ｔ），４．４３（２Ｈ，ｂｒ），４．６８（２Ｈ，ｂｒ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．４９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ），８．１０（２Ｈ，ｄ），８．９２（１Ｈ，ｓ），９．０５（２Ｈ，ｓ），９．１３（２Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ）．
実施例２４  ２−｛５−アミジノ−２−イソブトキシフェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
実施例１２の工程１と同様の操作を、ブロモ酢酸ベンジルの代わりに臭化イソブチルを用いて行い、表題化合物を得た。
収量  ６．９４ｍｇ（０．０１０２ｍｍｏｌ）  収率  ２１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４５２（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（６Ｈ，ｄ），１．８２−２．０６（５Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｔ），３．５４（２Ｈ，ｔ），３．８０（２Ｈ，ｄ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ），４．６８（２Ｈ，ｂｒ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．４８−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｄ），８．０９（２Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，ｓ），９．１３（４Ｈ，ｄ），９．３８（１Ｈ，ｓ）．
実施例２５  ２−｛５−アミジノ−２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  三トリフルオロ酢酸塩
実施例１２の工程１と同様の操作を、ブロモ酢酸ベンジルの代わりに１−（２−クロロエチル）ピロリジン  塩酸塩、ヨウ化ナトリウムを用いて行い、表題化合物を得た。
収量  １０．３ｍｇ（０．０１２３ｍｍｏｌ）  収率  ２６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９３（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｑ），３．１０（２Ｈ，ｂｒ），３．３１（２Ｈ，ｔ），３．５２−３．６０（６Ｈ，ｍ），４．３８−４．４６（４Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｂｒ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．４９−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ），８．１１（２Ｈ，ｄ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．２１−９．２３（４Ｈ，ｍ），９．４１（１Ｈ，ｓ）．
実施例２６  ２−｛２−（２−アミノエトキシ）−５−アミジノフェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  三トリフルオロ酢酸塩
工程１  ２−（５−アミジノ−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェノキシ）エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１２の工程１と同様の操作を、ブロモ酢酸ベンジルの代わりに２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチルブロミドを用いて行い、表題化合物を得た。
収量  ３０．７ｍｇ（０．０４００ｍｍｏｌ）  収率  ２８％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５３９（ＭＨ＋）
工程２  ２−｛２−（２−アミノエトキシ）−５−アミジノフェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  三トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた２−（５−アミジノ−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝フェノキシ）エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩３０．７ｍｇ（０．０４００ｍｍｏｌ）に脱水１，４−ジオキサン０．５ｍｌ、脱水ＤＭＦ１ｍｌ、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン２ｍｌを加え、室温で５０分撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ３２．０ｍｇ（０．０４０９ｍｍｏｌ）  収率  １００％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３９（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ），４．２８（２Ｈ，ｔ），４．４８（２Ｈ，ｂｒ），４．６９（２Ｈ，ｂｒ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７７（２Ｈ，ｄ），８．１０（２Ｈ，ｄ），８．１８（３Ｈ，ｂｒ），８．９９（１Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ），９．３６（２Ｈ，ｓ），９．４２（１Ｈ，ｓ）．
実施例２７  ２−｛２−［２−（アセトアミド）エトキシ］−５−アミジノフェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
実施例２６の化合物３０．２ｍｇ（０．０３８６ｍｍｏｌ）をピリジン３９０μｌに溶解し、無水酢酸３．６５μｌ（０．０３８６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ３０．０ｍｇ（０．０４２２ｍｍｏｌ）  収率  １０９％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８１（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７３−１．８９（５Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ），４．０７（２Ｈ，ｔ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ），４．６８（２Ｈ，ｂｒ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ），８．１１−８．１３（３Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｓ），９．１８（２Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ），９．４１（１Ｈ，ｓ）．
実施例２８  ２−｛２−（アセトキシ）−５−アミジノフェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
実施例１２の工程１と同様の操作を、ブロモ酢酸ベンジルの代わりにアセチルクロリドを用いて行い、表題化合物を得た。
収量  ７．５２ｍｇ（０．０１１３ｍｍｏｌ）  収率  ２４％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４３８（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８３−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２０（３Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｔ），３．５７（２Ｈ，ｔ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ），４．７１（２Ｈ，ｂｒ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．４３−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．７９−７．８２（２Ｈ，ｍ），８．１３−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，），９．３４−９．４１（５Ｈ，ｍ）．
実施例２９  ２−（５−アミジノ−２−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］オキシ｝フェノキシ）エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−ｌ−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
実施例１２の工程１と同様の操作を、ブロモ酢酸ベンジルの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドを用いて行い、表題化合物を得た。
収量  ４．３１ｍｇ（０．００６０５ｍｍｏｌ）  収率  １３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６７（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０１（５Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｔ），３．５５（２Ｈ，ｔ），４．４８（２Ｈ，ｂｒ），４．６８（２Ｈ，ｂｒ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｄ），８．１４（２Ｈ，ｄ），８．９３（１Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ），９．３２（２Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｓ）．
実施例３０  ４−アミジノ−２−［２−（｛４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝オキシ）エトキシ］フェニル  ピロリジン−１−カルボキシレート  二トリフルオロ酢酸塩
実施例１２の工程１と同様の操作を、ブロモ酢酸ベンジルの代わりに１−ピロリジン  カルボニルクロリドを、炭酸カリウムの代わりに炭酸水素カリウムを用いて行い、表題化合物を得た。
収量  ９．４３ｍｇ（０．０１３１ｍｍｏｌ）  収率  ２７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９３（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．１４（２Ｈ，ｔ），３．３０（２Ｈ，ｔ），３．３８（２Ｈ，ｔ），３．５４（２Ｈ，ｔ），４．４６（２Ｈ，ｂｒ），４．６６（２Ｈ，ｂｒ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ），８．１１（２Ｈ，ｄ），８．９３（１Ｈ，ｓ），９．３１（４Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｓ）．
実施例３１  ３−｛５−アミジノ−２−ヒドロキシフェノキシ｝プロピル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ３−ブロモプロピル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩の合成
エチル  ４−イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩７０６ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸  一水和物１８６ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−１−プロパノール５ｍｌに溶解し、９０℃で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ５３７ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）  収率  ６１％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３３９（ＭＨ＋）
工程２  ３−｛５−アミジノ−２−ヒドロキシフェノキシ｝プロピル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例６の工程３と同様の操作を、２−ブロモエチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩の代わりに３−ブロモプロピル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量  ２５．９ｍｇ（０．０４０５ｍｍｏｌ）  収率  ２６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４１０（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８４−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．２９（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｔ），３．５６（２Ｈ，ｔ），４．２３（２Ｈ，ｔ），４．５３（２Ｈ，ｔ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ），８．１７（２Ｈ，ｄ），８．９１−８．９２（３Ｈ，ｍ），９．０５（２Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ）．
実施例３２  ｛４−アミジノ−２−［３−（｛４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝オキシ）プロポキシ］フェノキシ｝酢酸  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ３−｛５−アミジノ−２−［ベンジルオキシカルボニルメトキシ］フェノキシ｝プロピル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１５の工程１と同様の操作を、実施例８の化合物の代わりに実施例３１の化合物を用いて行い、標題化合物を得た。
収量  １８．０ｍｇ（０．０２２９ｍｍｏｌ）  収率  ４６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５５８（ＭＨ＋）
工程２  ｛４−アミジノ−２−［３−（｛４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝オキシ）プロポキシ］フェノキシ｝酢酸  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、２−｛５−アミジノ−２−［２−（ベンジルオキシ）］−２−オキソエトキシ｝エチル  ４−（｛１−アミジノピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の代わりに３−｛５−アミジノ−２−［ベンジルオキシカルボニルメトキシ］フェノキシ｝プロピル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩を用いて行い、標題化合物を得た。
収量  １２．８ｍｇ（０．０１８４ｍｍｏｌ）  収率  ８０％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６８（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．２４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．３２（２Ｈ，ｔ），３．５４（２Ｈ，ｔ），４．２５（２Ｈ，ｔ），４．４８（２Ｈ，ｔ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．７６（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｄ），８．９２（１Ｈ，ｓ），９．１３（４Ｈ，ｄ），９．３７（１Ｈ，ｓ）．
実施例３３  ２−［５−アミジノ−２−（シアノメトキシ）フェノキシ］エチル  ４−［（１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
実施例７の化合物２２ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１４ｍｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ２ｍｌに懸濁し、ヨードアセトニトリル６μｌ（０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した後、氷冷して１Ｎ塩酸０．５ｍｌを添加した。減圧下濃縮して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  １５．３ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）  収率  ６６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８０（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７５−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ），４．６４（２Ｈ，ｂｒ），４．８４（１Ｈ，ｂｒ），５．３０（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ），９．２５（２Ｈ，ｓ），９．２９（４Ｈ，ｓ）．
実施例３４  ２−［５−アミジノ−２−（シアノメトキシ）フェノキシ］エチル  ４−（｛１−アミジノピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
実施例８の化合物２５ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１６ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ２ｍｌに懸濁し、ヨードアセトニトリル７μｌ（０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した後、氷冷して１Ｎ塩酸０．５ｍｌを添加した。減圧下濃縮して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ９．８ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）  収率  ３７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８１（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６０−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｂｒ），４．６３（２Ｈ，ｂｒ），４．７９（１Ｈ，ｂｒ），５．３０（２Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．４８（４Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ），９．１６（１Ｈ，ｓ），９．２１（２Ｈ，ｓ），９．２２（４Ｈ，ｓ）．
実施例３５  ２−｛３−アミジノ−５−ヒドロキシフェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ３−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシベンゾニトリルの合成
実施例６の工程１と同様の操作を、３，４−ジヒドロキシベンゾニトリルの代わりに３，５−ジヒドロキシベンゾニトリルを用いて行い、標題化合物を得た。
収量  ７５６ｍｇ（３．３６ｍｍｏｌ）  収率  ２３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２２５（ＭＨ＋）
工程２  ３−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例６の工程２と同様の操作を、４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに３−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシベンゾニトリルを用いて行い、標題化合物を得た。
収量  ５０６ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）  収率  ４３％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２４２（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．１３（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．４６（５Ｈ，ｍ），９．１０（２Ｈ，ｓ），９．２２（２Ｈ，ｓ）．
工程３  ２−｛３−アミジノ−５−ヒドロキシフェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例６の工程３と同様の操作を、４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩の代わりに３−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩を用いて行い、標題化合物を得た。
収量  ６０．０ｍｇ（０．０９６１ｍｍｏｌ）  収率  １７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３９６（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．３１（２Ｈ，ｔ），３．５３（２Ｈ，ｔ），４．３７（２Ｈ，ｂｒ），４．６５（２Ｈ，ｂｒ），６．６９−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ，ｄ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．１３（２Ｈ，ｓ），９．１９（２Ｈ，ｓ），９．３６（２Ｈ，ｓ）．
実施例３６  ｛３−アミジノ−５−［２−（｛４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝オキシ）エトキシ］フェノキシ｝酢酸  二トリフルオロ酢酸塩
工程１  ２−｛３−アミジノ−５−［ベンジルオキシカルボニルメトキシ］フェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１５の工程１と同様の操作を、実施例８の化合物の代わりに実施例３５の化合物を用いて行い、標題化合物を得た。
収量  ２．３ｍｇ（０．００２９８ｍｍｏｌ）  収率  ７．５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５４４（ＭＨ＋）
工程２  ｛３−アミジノ−５−［２−（｛４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝オキシ）エトキシ］フェノキシ｝酢酸  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１５の工程２と同様の操作を、２−｛５−アミジノ−２−ベンジルオキシカルボニルメトキシ｝エチル  ４−（｛１−アミジノピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾエート  二トリフルオロ酢酸塩の代わりに２−｛３−アミジノ−５−［ベンジルオキシカルボニルメトキシ］フェノキシ｝エチル  ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート  トリフルオロ酢酸塩を用いて行い、標題化合物を得た。
収量  ３．７６ｍｇ（０．００５５１ｍｍｏｌ）  収率  定量的
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４５４（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．３１（２Ｈ，ｔ），３．５３（２Ｈ，ｔ），４．４３（２Ｈ，ｂｒ），４．６６（２Ｈ，ｂｒ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ，ｄ），８．９２（１Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ），９．２８（２Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ）．
実施例３７  ２−（３−アミジノフェノキシ）エチル  ６−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ニコチネート  三トリフルオロ酢酸塩
工程１  ６−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ニコチン酸  二塩酸塩の合成
６−シアノニコチン酸４．１５ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を脱水エタノール３．２ｍｌ、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン３０ｍｌに溶解し、室温で密閉して２晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を脱水エタノール９０ｍｌに懸濁させ、ピロリジン２．３４ｍｌ（２８．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で三日間撹拌した。更にピロリジン３．５１ｍｌ（４２．０ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水及びエタノールを加え、析出物を濾別した後、減圧下エタノールを留去して得られた水溶液を凍結乾燥することにより、精製操作をすることなく表題化合物を得た。
収量  １０．０ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）  収率  定量的
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２２０（ＭＨ＋）
工程２  ２−ブロモエチル  ６−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ニコチネート  二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた６−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ニコチン酸  二塩酸塩１０．０ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）を２−ブロモエタノール５０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸  一水和物８５６ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で二晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  １．２７ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）  収率  ７％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３２６（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．４７（２Ｈ，ｔ），３．６１（２Ｈ，ｔ），３．８７（２Ｈ，ｔ），４．７０（２Ｈ，ｔ），８．０１（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｍ），９．５７（１Ｈ，ｓ）．
工程３  ２−（３−アミジノフェノキシ）エチル  ６−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ニコチネート  三トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例２の工程１で得られた３−ヒドロキシベンズアミジン  トリフルオロ酢酸塩１５２ｍｇ（０．６０６ｍｍｏｌ）、工程２で得られた２−ブロモエチル  ６−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ニコチネート  二トリフルオロ酢酸塩３４５ｍｇ（０．６０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム７９０ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ）を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌ中、５０℃で一晩撹拌した。氷冷下１Ｎ塩酸４．５ｍｌを加えた後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を実施例１の工程４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量  ２４．１ｍｇ（０．０３５６ｍｍｏｌ）  収率  ６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３８２（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），２．０６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），３．４５（２Ｈ，ｔ），３．６１（２Ｈ，ｔ），４．４９（２Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ），９．１７（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｍ），９．３２（４Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ）．
表１に実施例記載の化合物の構造式を示す。式中ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す。
【表１−１】
0004900238.tif 000014
【表１−２】
0004900238.tif 000015
試験例１  活性化第Ｘ因子活性阻害活性の測定
９６穴プレート（＃３３９６、Ｃｏｓｔａｒ社）を用い、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１％ＰＥＧ６０００、０．２ＭＮａＣｌを含む１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液１３０μＬに０．０１５Ｕ／ｍｌ  ＦＸａ  １０μＬと被験化合物１０μＬを１０分間混和させた後、発色基質０．２ｍＭ  Ｓ−２２２２  ５０μＬを添加した。マイクロプレートリーダーＢｅｎｃｈｍａｒｋ  Ｐｌｕｓ（ＢＩＯ−ＲＡＤ社）を用いて、吸光度４０５ｎｍの経時変化から反応速度を測定した。コントロールの反応速度を１００％とし、コントロールの反応速度が５０％抑えられる濃度の負の対数値をｐＩＣ５０値とした。結果を表２に示す。
試験例２  活性化第ＩＩ因子（ＦＩＩａ，トロンビン）阻害活性の測定
９６穴プレート（＃３３９６、Ｃｏｓｔａｒ社）を用い０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１％ＰＥＧ６０００、０．２ＭＮａＣｌを含む１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液１３０μＬに０．１２５Ｕ／ｍｌ活性化第ＩＩａ因子（トロンビン）１０μＬと被験化合物１０μＬを１０分間混和させた後、発色基質０．１ｍＭ  Ｓ−２２３８  ５０μＬを添加した。マイクロプレートリーダーＢｅｎｃｈｍａｒｋ  Ｐｌｕｓ（ＢＩＯ−ＲＡＤ社）を用いて、吸光度４０５ｎｍの経時変化から反応速度を測定した。コントロールの反応速度を１００％とし、コントロールの反応速度が５０％抑えられる濃度の負の対数値をｐＩＣ５０値とした。結果を表２に示す。
試験例３  抗血液凝固活性の測定
全自動血液凝固時間測定装置Ｓｙｓｍｅｘ  ＣＡ−３０００（東亜医用電子）を用いたａＰＴＴ測定法に準じた。サンプルチューブ（ＳＵ−４０、東亜医用電子）に被験化合物の溶液を５μｌ入れ、ヒト血漿（ヘモライアンス凝固コントロールＩ、ヤトロン社）４５μｌを加え、３７℃で３分間保温した。その血漿溶液に、データファイ・ＡＰＴＴ（ウサギ脳由来セファリン、ＤＡＤＥ  Ｂｅｈｒｉｎｇ社）５０μｌ及び０．０２Ｍ塩化カルシウム５０μｌを添加し、血漿が凝固するまでの時間を自動測定した。抗凝固活性はコントロールのａＰＴＴを２倍に延長する濃度の負の対数値をｐａＰＴＴ２として示した。結果を表２に示す。
試験例４  血漿中安定性評価
ヒト血漿４９５μｌに１００μＭに調製した被験化合物の溶液を５μｌ添加し（最終薬液濃度１０μＭ）、３７℃でインキュベートした。薬液添加後０分、３分、１０分、２０分に５０μｌずつサンプリングし、蒸留水５０μｌで希釈後、１００％アセトニトリル３００μｌを添加、混和し、反応を停止させた。１５０００回転、５分間の遠心操作にて除蛋白処理後、遠心エバポレータで濃縮乾固した。サンプルを１２０μｌの０．１％ＴＦＡ水で溶解し、ＨＰＬＣにて被験化合物のピーク面積もしくは高さを算出し、消失半減期を求めた。結果を表２に示す（Ｔ１／２）。
【表２】
0004900238.tif 000016
試験例５  イヌ透析モデル評価
１．外科的手術
ビーグル犬（♂、１１ｋｇ〜１５ｋｇ、日本農産工業）にペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、東京化成工業）を前肢橈側皮静脈より静脈内投与し、麻酔した。気管カニューレを挿管し、人工呼吸を開始した。左大腿静脈、右大腿動脈、右前肢橈側皮静脈にそれぞれ１４Ｇ（サーフロー留置針、テルモ）、１６Ｇ（ハッピーキャス、メディキット）、１８Ｇ（サーフロー留置針、テルモ）の留置針を穿刺し、大腿動静脈に生理食塩水で満たした外シャント（泉工医科工業）を設置した。血液透析には単身用血液透析装置（ＤＢＧ−０１、日機装）、中空糸型透析器（ＦＢ−５０、トリアセテート（ＣＴＡ）膜、ニプロ）および重曹透析液（ＡＫ−ソリタ・ＤＬ、清水製薬）を用いた。
２．実験手順
血液流量８０ｍｌ／ｍｉｎ、透析液流量３００ｍｌ／ｍｉｎ、除水液量０ｍｌ／ｍｉｎの条件下に施行した。透析施工中はペントバルビタール１２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒを前肢橈側皮静脈より持続投与し、麻酔維持を行った。コントロールおよび被験化合物は、動脈側血液回路（Ｂ）より５ｍｌ／ｈｒで持続投与した。
抗血栓作用は動脈側回路圧の上昇抑制を指標とし、透析時間は動脈側回路圧が３００ｍｍＨｇに達した時点でもしくは透析開始４時間後までとした。また、投与開始２時間後（コントロールは２時間に達しないため１５分後）における出血時間をＴｅｍｐｌａｔｅ法を用いて測定した。
図１に示したように、実施例２０の化合物は動脈側回路圧（Ａｒｔｅｒｉａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）の上昇を抑制し、４時間透析可能であった。また、実施例２０の化合物の出血時間（Ｂｌｅｅｄｉｎｇ  ｔｉｍｅ）は、コントロールと同程度であった（図２）。
以上の結果より、本発明に係る化合物は体外循環時の血液回路凝固防止に使用可能で、且つ出血延長作用を持たない安全な治療薬になると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【０００７】
式（１）で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、上述の試験例で示すように、高いＦＸａ阻害活性と抗凝固作用を有し、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤／抗（血液）凝固薬（薬）として、ＦＸａ依存性の凝固過程が病態に関与する種々疾患、例えば、血液体外循環時の血栓形成、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、急性および慢性心筋梗塞、不安定狭心症、肺塞栓、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固症候群、人工血管術および人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞および再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または経皮的冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血管再建後の再閉塞および再狭窄のいずれかの治療薬または予防薬として利用できる。
特に、式（１）で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、血液体外循環回路（例えば、血液透析器、人工心肺装置等）における抗（血液）凝固薬（剤）として有用である。
また、式（１）で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、血液中からの消失が速やかである、即ち血中半減期が短いため、投与時に出血症状が見られた際の止血が容易であり、安全に用いることができる抗（血液）凝固薬（剤）として有用である。
さらに、式（１）で表される化合物は、トロンビン阻害活性が低く、ＦＸａ選択的阻害剤であり、出血リスクの観点で安全に用いることができる抗（血液）凝固薬（剤）である。
また、低分子ＦＸａ阻害剤、例えば、式（１）で表される化合物は、血液体外循環時／血液体外循環回路に用いる抗（血液）凝固薬（剤）として有用である。
特に、血液中からの消失が速やかである、即ち血中半減期の短い、ＦＸａ選択的低分子ＦＸａ阻害剤、例えば、式（１）で表される化合物は、血液体外循環回路用の血液凝固防止のための抗（血液）凝固薬（剤）として安全に都合よく使用でき、血液体外循環終了後の止血の処置や注意が明らかに少なくてすみ、有用である。
また、本発明は、低分子ＦＸａ阻害剤を血液体外循環回路の構成要素に組み込むことを含む、血液体外循環回路における血栓形成の防止方法を提供することもできる。
本願は、日本で出願された特願２００５−０２６９４９を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含される。
【図１】
0004900238.tif 000019
【図２】
0004900238.tif 000020