(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌、アルツハイマー疾患、ウイルス感染、自己免疫疾患、神経変性異常症、良性前立腺過形成、家族性腺腫症ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム硬化症に付随する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎糸球体腎炎並びに手術後狭窄症及び再狭窄症からなる群から選択される、哺乳動物の変化細胞依存性キナーゼ活性に付随する細胞増殖異常症の治療用薬剤の製造のための、式（Ｉ）又は（II）：
【化１】
0004864260.tif 000030
によって表される化合物又は薬物的に許容される塩の使用。
上記式中、Ｌは、フェニル基又は窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択された１個若しくは２個以上のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の芳香族複素環であり、
Ｒは、（ｉ）ハロゲン原子、ニトロ基若しくはピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、Ｎ−アリールピペラジノ、Ｎ−アリールアルキルピペラジノ、ピペリジノ及びアザビシクロ［３．２．２］ノナンからなる群から選択されたもの又は
（ii）任意に更に、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル及びアリールアルキルカルボニル（但し、その中のアルキル単位は、任意に更に、１個又は２個以上のヒドロキシ基又はアミノ基で置換されている）からなる群から選択された１個又は２個以上の基（これらは、同じであるか又は異なっていてよい）で置換されたアミノ基又は
（iii）任意に、直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル又は
（iv）直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又はアリールアルキル基（これは、任意に、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルコキシ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールチオ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アリールアルキルアミノスルホニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、Ｎ−アリールピペラジノ、Ｎ−アリールアルキルピペラジノ、ピペリジノ及びアザビシクロ［３．２．２］ノナンからなる群から選択された、１個又は２個以上の置換基で置換されている）又は
（ｖ）アリール基（これは、任意に、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルコキシ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールチオ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アリールアルキルアミノスルホニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、Ｎ−アリールピペラジノ、Ｎ−アリールアルキルピペラジノ、ピペリジノ及びアザビシクロ［３．２．２］ノナンからなる群から選択された、１個又は２個以上の置換基で置換されている）
であり、
Ｒ1は、水素原子又は任意に１個若しくは２個以上のヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基で置換された直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ2及びＲ3（これらは、同じであるか又は異なっていてよい）は、水素原子、シクロアルキル基、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又はアリール基（これらは、それぞれ任意に、Ｒについて前記したように置換されている）であるか又は、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、Ｎ−アリールピペラジニル、Ｎ−アリールアルキルピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、イミダゾリル若しくは３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル環を形成し、
Ｒ4は、カルボキシ、過フッ素化アルキル基、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル基、２−オキソ−ピロリジニル、ピペリジニル又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又はアリール基（これは、任意に、Ｒについて前記したように置換されている）であり、
ただし、２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソブチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、Ｎ−（５−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセトアミド、２−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド及びＮ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）アセトアミドは除く。
【請求項２】
癌が、癌、扁平上皮細胞癌、骨髄系統又はリンパ系統の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、キセノデローマピグメントサム、ケラトクタントーマ、甲状腺小胞癌及びカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１記載の使用。
【請求項３】
薬剤が、腫瘍起因性血管形成及び転移阻害を提供する、請求項１記載の使用。
【請求項４】
薬剤が、細胞周期阻害又はｃｄｋ／サイクリン依存性阻害を提供する、請求項１記載の使用。
【請求項５】
薬剤が、更に、放射線治療又は少なくとも１種の細胞増殖抑制若しくは細胞毒性薬剤と組み合わせた化学療法方法に付される患者のために用いられる、請求項１記載の使用。
【請求項６】
化合物が式（Ｉ）によって表される、請求項１記載の使用。
【請求項７】
化合物が式（II）によって表される、請求項１記載の使用。
【請求項８】
Ｌが、フェニル、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソキサゾール、チオフェン、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択され、Ｒが、（ｉ）ハロゲン原子、（ii）アリールアミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（但し、アルキル単位は、任意に更に、１個又は２個以上のヒドロキシ又はアミノ基によって置換されている）から選択された基、（iii）任意にアルキル基によって置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基、（iv）任意に上記にように置換された直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はアリールアルキル基又は（ｖ）任意に置換されたアリール基であり、Ｒ1が、水素又は任意にヒドロキシ基若しくはアミノ基によって置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基である、請求項１記載の使用。
【請求項９】
化合物が、下記のものからなる群から選択される、請求項１記載の使用。
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ナフトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−ピリジニル）アセトアミド、
２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
２−［（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸、
２−フルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−オキソ−β−アラニン、
Ｎ’１’−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）マロンアミド、
４−［（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−オキソブタン酸、
２−［２−（グリコロイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
２−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド、
４−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトアミド、
２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１−ピペリジニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキサミド、
Ｎ’１’−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スクシンアミド、
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
１−アセチル−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド、
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−｛メチル［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−｛メチル［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
２−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−｛２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−［２−（アダマンチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−｛メチル［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−｛メチル［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
２−｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−｛４−｛［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−［４−（１−アダマンチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−メチル−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−メチル−４−イソキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−３，５−ジメチル−４−イソキサゾールカルボキサミド、
（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ベンズアミド、
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ベンズアミド、
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
４−（アミノスルホニル）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ベンズアミド、
２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）アセトアミド、
２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）アセトアミド、
１−アセチル−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−４−ピペリジンカルボキサミド、
Ｎ’１’−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）スクシンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）プロパンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド、
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−（３−ピリジニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−（３−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−［５−（１−ピロリジニル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−２−イル］アセトアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチル−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メチル−２−ブテンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−ピリジニル）アセトアミド、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（２−チエニル）プロパンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−ピリジニルスルファニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−｛５−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−｛５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛５−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセトアミド
及びこれらの薬物的に許容される塩。
【請求項１０】
哺乳動物がヒトである、請求項１記載の使用。
【請求項１１】
式（Ｉ）又は（II）：
【化２】
0004864260.tif 000031
によって表される２−アミノ−１，３−チアゾール又はこれらの薬物的に許容される塩。
上記式中、Ｌは、フェニル基又は窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択された１個若しくは２個以上のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の芳香族複素環であり、
Ｒは、（ｉ）ハロゲン原子、ニトロ基若しくはピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、Ｎ−アリールピペラジノ、Ｎ−アリールアルキルピペラジノ、ピペリジノ及びアザビシクロ［３．２．２］ノナンからなる群から選択されたもの又は
（ii）任意に更に、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル及びアリールアルキルカルボニル（但し、その中のアルキル単位は、任意に更に、１個又は２個以上のヒドロキシ基又はアミノ基で置換されている）からなる群から選択された１個又は２個以上の基（これらは、同じであるか又は異なっていてよい）で置換されたアミノ基又は
（iii）任意に、直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル又は
（iv）直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又はアリールアルキル基（これは、任意に、１個又は２個以上の、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルコキシ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールチオ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノスルホニル、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、Ｎ−アリールピペラジノ、Ｎ−アリールアルキルピペラジノ、ピペリジノ又はアザビシクロ［３．２．２］ノナンで置換されている）又は
（ｖ）任意に、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルコキシ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールチオ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノスルホニル、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、Ｎ−アリールピペラジノ、Ｎ−アリールアルキルピペラジノ、ピペリジノ又はアザビシクロ［３．２．２］ノナンからなる群から選択された、１個又は２個以上の置換基で置換された、アリール基であり、
Ｒ1は、水素原子又は任意に１個若しくは２個以上のヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基で置換された直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ2及びＲ3（これらは、同じであるか又は異なっていてよい）は、水素原子、シクロアルキル基、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又はアリール基（これらは、それぞれ任意に、Ｒについて前記したように置換されている）であるか又は、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、Ｎ−アリールピペラジニル、Ｎ−アリールアルキルピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、イミダゾリル若しくは３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル環を形成し、
Ｒ4は、カルボキシ、過フッ素化アルキル基、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル基、２−オキソピロリジニル、ピペリジニル又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又はアリール基（これは、任意に、Ｒについて前記したように置換されている）であり、
ただし、２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソブチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、Ｎ−（５−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセトアミド、２−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド及びＮ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）アセトアミドは除く。
【請求項１２】
式（Ｉ）によって表される、請求項１１記載の２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体。
【請求項１３】
式（II）によって表される、請求項１１記載の２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体。
【請求項１４】
Ｌが、フェニル、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソキサゾール、チオフェン、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択され、Ｒが、（ｉ）ハロゲン原子、（ii）アリールアミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（但し、アルキル単位は、任意に更に、１個又は２個以上のヒドロキシ又はアミノ基によって置換されている）から選択された基、（iii）任意にアルキル基によって置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基、（iv）任意に上記にように置換された直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はアリールアルキル基又は（ｖ）任意に置換されたアリール基であり、Ｒ1が、水素又は任意にヒドロキシ基若しくはアミノ基によって置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基である、請求項１１記載の２−アミノ−１、３−チアゾール誘導体又はこれらの薬物的に許容される塩。
【請求項１５】
下記のものからなる群から選択される、請求項１１記載の２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体。
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ナフトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−ピリジニル）アセトアミド、
２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
２−［（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸、
２−フルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−オキソ−β−アラニン、
Ｎ’１’−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）マロンアミド、
４−［（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−オキソブタン酸、
２−［２−（グリコロイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
２−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド、
４−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトアミド、
２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１−ピペリジニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキサミド、
Ｎ’１’−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スクシンアミド、
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
１−アセチル−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド、
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−｛メチル［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−｛メチル［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
２−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−｛２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−［２−（アダマンチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−｛メチル［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−｛メチル［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
２−｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−｛４−｛［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−［４−（１−アダマンチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−メチル−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−メチル−４−イソキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−３，５−ジメチル−４−イソキサゾールカルボキサミド、
（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ベンズアミド、
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ベンズアミド、
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
４−（アミノスルホニル）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ベンズアミド、
２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）アセトアミド、
２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）アセトアミド、
１−アセチル−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−４−ピペリジンカルボキサミド、
Ｎ’１’−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）スクシンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）プロパンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド、
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−（３−ピリジニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−（３−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−［５−（１−ピロリジニル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−２−イル］アセトアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチル−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メチル−２−ブテンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−ピリジニル）アセトアミド、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（２−チエニル）プロパンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−ピリジニルスルファニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−｛５−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−｛５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛５−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセトアミド
及びこれらの薬物的に許容される塩。
【請求項１６】
式（III）：
【化３】
0004864260.tif 000032
によって表される化合物を、式（IV）：
【化４】
0004864260.tif 000033
（上記の式に於いて、Ｒ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１１で定義された通りであり、そしてＺは、ヒドロキシ又は、臭素及び塩素からなる群から選択される適切な離脱基である）
により表される化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１１で定義された通りである）によって表される２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体を製造することを含む、請求項１１記載の２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体又はこれらの薬物的に許容される塩の製造方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）：
【化５】
0004864260.tif 000034
によって表される化合物を、式（Ｖ）：
Ｒ4−ＣＯＸ       （Ｖ）
（上記の式に於いて、Ｒ、Ｒ1、Ｌ及びＲ4は、請求項１１で定義された通りであり、そしてＸは、ヒドロキシ又は、臭素及び塩素からなる群から選択される適切な離脱基である）により表される化合物と反応させて、式（II）（式中、Ｒ、Ｌ、Ｒ1及びＲ4は、請求項１１で定義された通りである）によって表される２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体を製造することを含む、請求項１１記載の２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体又はこれらの薬物的に許容される塩の製造方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）（式中、Ｒ2及びＲ3の両方又は少なくとも一方は、水素原子である）によって表される２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体を、式（VI）：
Ｒ'Ｙ           （VI）
（式中、Ｒ'は、Ｒ2又はＲ3の意味を有するが、水素以外であり、そしてＹは、臭素、塩素、メシル、トシル、ヒドロキシ及びホルミルからなる群から選択される適切な離脱基である）
により表される化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ2及びＲ3の両方又は少なくとも一方は、水素以外である）の２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体を製造し、そして任意に、式（Ｉ）又は（II）によって表される２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体を、式（Ｉ）又は（II）によって表される他の２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体及び／又はそれらの塩に転化することを含む、請求項１１記載の２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体又はこれらの薬物的に許容される塩の製造方法。
【請求項１９】
請求項１１記載の２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体並びに少なくとも１種の薬物的に許容される担体及び／又は希釈剤を含有する、薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アリールメチル−カルボニルアミノチアゾール誘導体に関し、更に特に、２−（アリールメチル−カルボニルアミノ）−１，３−チアゾール誘導体、それらの製造方法、それらを含有する薬物組成物並びに特に癌及び細胞増殖異常症治療に於ける治療薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
例えば、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドキソルビシン及びカンプトテシンのような幾つかの細胞毒性薬物は、ＤＮＡの損傷を起こすか又は細胞代謝経路に影響を与え、そうして、多くの場合に、細胞周期の間接的遮断を起こす。それで、正常細胞及び腫瘍細胞の両方に非可逆的損傷を作ることによって、これらの薬物は顕著な毒性及び副作用になる。
【０００３】
これに関して、現在利用されている薬物に匹敵する薬効を有するがこれよりも減少した毒性を有する、腫瘍細胞分裂停止及びアポトーシスに選択的に至ることによって高度に特異的抗腫瘍薬であり得る化合物が望ましい。
【０００４】
細胞周期による進行が、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）として知られている一群の酵素によって調節される、一連のチェックポイントコントロール（他の場合には制限点と呼ばれる）によって支配されることは、よく知られている。
【０００５】
次いで、ｃｄｋ自体は、例えば、サイクリンへの結合のような多くのレベルで調節される。
【０００６】
異なったサイクリン／ｃｄｋ錯体の配位活性化及び不活性化は、細胞周期による正常な進行のために必要である。重要なＧ１−Ｓ及びＧ２−Ｍ移行の両方は、異なったサイクリン／ｃｄｋ活性の活性化によって制御される。Ｇ１に於いて、サイクリンＤ／ｃｄｋ４及びサイクリンＥ／ｃｄｋ２の両方は、Ｓ期の開始を仲介すると考えられる。Ｓ期を通る進行は、サイクリンＡ／ｃｄｋ２の活性を必要とし、一方、サイクリンＡ／ｃｄｃ２（ｃｄｋ１）及びサイクリンＢ／ｃｄｃ２の活性化は、中期の開始のために必要とされる。サイクリン及びサイクリン依存性キナーゼに対する参照のために、例えば、Ｋｅｖｉｎ  Ｒ．Ｗｅｂｓｔｅｒら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１９９８年、第７（６）巻、第８６５−８８７頁を参照されたい。
【０００７】
チェックポイントコントロールは、部分的に、ｃｄｋ活性の非調節のために、腫瘍細胞に於いて欠点がある。例えば、サイクリンＥ及びｃｄｋの変化した発現が腫瘍細胞に於いて観察され、マウスに於けるｃｄｋ阻害剤ｐ２７ＫＩＰ遺伝子の欠失が、癌のより高い発生率になることが示された。
【０００８】
ますます増加する証拠は、ｃｄｋが細胞周期進行に於ける速度制限酵素であり、そのようなものとして治療介入のための分子標的を表すことを支持している。特に、ｃｄｋ／サイクリンキナーゼ活性の直接阻害は、腫瘍細胞の非調節増殖を制限する際に助けになるはずである。
【０００９】
発明の開示
本発明の目的は、変化細胞依存性キナーゼ活性に付随する細胞増殖異常症を治療する際に有用である化合物を提供することである。他の目的は、ｃｄｋ／サイクリンキナーゼ阻害活性を有する化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、抗腫瘍薬として治療で有用であるが、毒性及び副作用の両方の項目で、前記の現在使用されている抗腫瘍薬物に付随する欠点を有しない、化合物を提供することである。
【００１１】
本発明者らは、２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体が、ｃｄｋ／サイクリンキナーゼ阻害活性を本来有しており、それで抗腫瘍薬として治療で有用であり、そして毒性及び副作用の両方の項目で、現在使用されている抗腫瘍薬物に付随する前記の欠点を有しないことを見出した。
【００１２】
更に特に、本発明の化合物は、これらに限定されないが、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺臓（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺及び皮膚（扁平上皮細胞癌を含む）のような癌；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系統の造血腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系統の造血腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、キセノデローマピグメントサム（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトクタントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺小胞癌及びカポジ肉腫を含むその他の腫瘍を含む、種々の癌の治療で有用である。
【００１３】
細胞増殖の調節に於けるｃｄｋの重要な役割のために、２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体は、また、例えば、良性前立腺過形成、家族性腺腫症ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム硬化症に付随する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎糸球体腎炎並びに手術後狭窄症及び再狭窄症のような種々の細胞増殖異常症の治療で有用である。
【００１４】
本発明の化合物は、ｃｄｋ５がタウ蛋白質のリン酸化に含まれるという事実（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第１１７巻、第７４１−７４９頁、１９９５年）によって示唆されるように、アルツハイマー疾患の治療で有用であり得る。
【００１５】
本発明の化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌、ウイルス感染、ＨＩＶ感染個体に於けるＡＩＤＳ発達の予防、自己免疫疾患及び神経変性異常症の治療で有用であろう。
【００１６】
本発明の化合物は、また、腫瘍起因性血管形成及び転移を阻害する際に有用であろう。
【００１７】
本発明の化合物は、また、他のプロテインキナーゼ、例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体、ＩＧＦ受容体、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌの阻害剤として作用することができ、それで他のプロテインキナーゼに付随する疾患の治療で有効であろう。
【００１８】
従って、本発明は、変化細胞依存性キナーゼ活性（altered cell dependent kinase activity）に付随する細胞増殖異常症の治療方法であって、それが必要な哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【００１９】
【化６】
0004864260.tif 000002
［式中、Ｌは、フェニル基又は窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択された１個若しくは２個以上のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の芳香族複素環であり、
Ｒは、（ｉ）ハロゲン原子、ニトロ基若しくはピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、Ｎ−アリールピペラジノ、Ｎ−アリールアルキルピペラジノ、ピペリジノ及びアザビシクロ［３．２．２］ノナンからなる群から選択されたもの又は
（ｉｉ）任意に更に、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル及びアリールアルキルカルボニル（但し、その中のアルキル単位は、任意に更に、１個又は２個以上のヒドロキシ基又はアミノ基で置換されている）からなる群から選択された１個又は２個以上の基（これらは、同じであるか又は異なっていてよい）で置換されたアミノ基又は
（ｉｉｉ）任意に、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又は
（ｉｖ）直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はアリールアルキル基（これは、任意に、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルコキシ、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールチオ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アリールアルキルアミノスルホニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、Ｎ−アリールピペラジノ、Ｎ−アリールアルキルピペラジノ、ピペリジノ及びアザビシクロ［３．２．２］ノナンからなる群から選択された、１個又は２個以上の置換基で置換されている）又は
（ｖ）アリール基（これは、任意に、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルコキシ、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールチオ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アリールアルキルアミノスルホニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、Ｎ−アリールピペラジノ、Ｎ−アリールアルキルピペラジノ、ピペリジノ及びアザビシクロ［３．２．２］ノナンからなる群から選択された、１個又は２個以上の置換基で置換されている）
であり、
Ｒ１は、水素原子又は任意に１個若しくは２個以上のヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基で置換された直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２及びＲ３（これらは、同じであるか又は異なっていてよい）は、水素原子、シクロアルキル基、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はアリール基（これらは、それぞれ任意に、Ｒについて前記したように置換されている）であるか又は、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、Ｎ−アリールピペラジニル、Ｎ−アリールアルキルピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、イミダゾリル若しくは３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル環を形成し、
Ｒ４は、カルボキシ、過フッ素化アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、２−オキソ−ピロリジニル、ピペリジニル又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はアリール基（これは、任意に、Ｒについて前記したように置換されている）である］
によって表される２−アミノ−１，３−チアゾール又はこれらの薬物的に許容される塩を投薬することによる方法を提供する。
【００２０】
本発明の好ましい態様に於いて、細胞増殖異常症は、癌、アルツハイマー疾患、ウイルス感染、自己免疫疾患及び神経変性異常症からなる群から選択される。
【００２１】
治療することができる癌の特別の種類には、癌、扁平上皮細胞癌、骨髄系統又はリンパ系統の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、キセノデローマピグメントサム、ケラトクタントーマ、甲状腺小胞癌及びカポジ肉腫が含まれる。
【００２２】
上記の方法の他の好ましい態様に於いて、細胞増殖異常症は、良性前立腺過形成、家族性腺腫症ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム硬化症に付随する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎糸球体腎炎並びに手術後狭窄症及び再狭窄症からなる群から選択される。
【００２３】
更に、本発明の方法は、腫瘍起因性血管形成及び転移阻害を提供することができる。また、本発明の方法は、細胞周期阻害又はｃｄｋ／サイクリン依存性阻害を提供することができる。
【００２４】
また、本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【００２５】
【化７】
0004864260.tif 000003
［式中、Ｌは、フェニル基又は窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択された１個若しくは２個以上のヘテロ原子を有する５員若しくは６員の芳香族複素環であり、
Ｒは、（ｉ）ハロゲン原子、ニトロ基若しくはピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、Ｎ−アリールピペラジノ、Ｎ−アリールアルキルピペラジノ、ピペリジノ及びアザビシクロ［３．２．２］ノナンからなる群から選択されたもの又は
（ｉｉ）任意に更に、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル及びアリールアルキルカルボニル（但し、その中のアルキル単位は、任意に更に、１個又は２個以上のヒドロキシ基又はアミノ基で置換されている）からなる群から選択された１個又は２個以上の基（これらは、同じであるか又は異なっていてよい）で置換されたアミノ基又は
（ｉｉｉ）任意に、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又は
（ｉｖ）直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はアリールアルキル基（これは、任意に、１個又は２個以上の、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルコキシ、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールチオ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノスルホニル、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、Ｎ−アリールピペラジノ、Ｎ−アリールアルキルピペラジノ、ピペリジノ又はアザビシクロ［３．２．２］ノナンで置換されている）又は
（ｖ）任意に、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルコキシ、直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールチオ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノスルホニル、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、Ｎ−アリールピペラジノ、Ｎ−アリールアルキルピペラジノ、ピペリジノ又はアザビシクロ［３．２．２］ノナンからなる群から選択された、１個又は２個以上の置換基で置換された、アリール基
であり、
Ｒ１は、水素原子又は任意に１個若しくは２個以上のヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基で置換された直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２及びＲ３（これらは、同じであるか又は異なっていてよい）は、水素原子、シクロアルキル基、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はアリール基（これらは、それぞれ任意に、Ｒについて前記したように置換されている）であるか又は、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、Ｎ−アリールピペラジニル、Ｎ−アリールアルキルピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、イミダゾリル若しくは３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル環を形成し、
Ｒ４は、カルボキシ、過フッ素化アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、２−オキソピロリジニル、ピペリジニル又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はアリール基（これは、任意に、Ｒについて前記したように置換されている）である］
によって表される２−アミノ−１，３−チアゾール又はこれらの薬物的に許容される塩を提供する。
【００２６】
また、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００２７】
【化８】
0004864260.tif 000004
によって表される化合物を、式（ＩＶ）：
【００２８】
【化９】
0004864260.tif 000005
（上記の式に於いて、Ｒ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義された通りであり、そしてＺは、ヒドロキシ又は適切な離脱基である）
により表される化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義された通りである）によって表される２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体を製造することによる、前記の２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体又はこれらの薬物的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００２９】
また、本発明は、式（Ｉ）：
【００３０】
【化１０】
0004864260.tif 000006
によって表される化合物を、式（Ｖ）：
Ｒ４−ＣＯＸ            （Ｖ）
（上記の式に於いて、Ｒ、Ｒ１、Ｌ及びＲ４は、前記定義された通りであり、そしてＸは、ヒドロキシ又は塩素若しくは臭素のような適切な離脱基である）
により表される化合物と反応させて、式（ＩＩ）（式中、Ｒ、Ｌ、Ｒ１及びＲ４は、前記定義された通りである）によって表される２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体を製造することによる、前記の２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体又はこれらの薬物的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００３１】
また、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２及びＲ３の両方又は少なくとも一方は、水素原子である）によって表される２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体を、式（ＶＩ）：
Ｒ’Ｙ            （ＶＩ）
（式中、Ｒ’は、Ｒ２又はＲ３の意味を有するが、水素以外であり、そしてＹは、適切な離脱基である）
により表される化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ２及びＲ３の両方又は少なくとも一方は、水素以外である）の２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体を製造し、そして任意に、式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表される２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体を、式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表される他の２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体及び／又はそれらの塩に転化することによる、前記の２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体又はこれらの薬物的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００３２】
また、本発明は、前記の２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体並びに少なくとも１種の薬物的に許容される担体及び／又は希釈剤を含有する、薬物組成物を提供する。
【００３３】
本発明の一層完全な評価及びその付随する利点の多くは、下記の詳細な説明を参照することによって同様に容易に得られ、より良く理解されるであろう。
【００３４】
発明の詳細な説明
幾つかの２−アミノ−１，３−チアゾールは、除草剤、合成中間体又はまさに治療薬として既知である。これらの中には、例として、抗アレルギー薬として知られている２−ベンズアミド−１，３−チアゾール（ＥＰ−Ａ−第２６１５０３号、Ｖａｌｅａｓ  Ｓ．Ｐ．Ａ．）；プロテインキナーゼＣ阻害剤として知られている５−アルキル−２−フェニルアルキルカルボニルアミノ−１，３−チアゾール（ＷＯ第９８／０４５３６号、大塚製薬株式会社）；抗腫瘍薬として知られている５−アリールチオ−２−アシルアミノ−１，３−チアゾール（ＥＰ−Ａ−第４１２４０４号、藤沢薬品工業株式会社）；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤として知られている４−アミノ−２−カルボニルアミノ−１，３−チアゾール（ＷＯ第９９／２１８４５号、Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）がある。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、他に特定しない場合、用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。
【００３６】
本明細書で使用され、他に示さない場合、用語「アルキル」及び「アルコキシ」には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が含まれる。用語「直鎖又は分子鎖」には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等々から選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が含まれる。
【００３７】
同様に、用語、Ｎ−アルキル−ピペラジニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、ジアルキルアミノ、アルコキシアミノ、アリールアルキル、アルキルアミノ、アルキル−シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ等々には、アルキル単位及びアルコキシ単位が、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はアルコキシ基を有する、前記の基が含まれる。
【００３８】
他に特定しない場合、用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのようなＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基並びに例えば、アダマンタン基のような、１０個以下の炭素原子を有するシクロアルキル及び橋架けシクロアルキル基を指す。
【００３９】
用語「アリール」には、１〜４個の環単位を有するモノ−、ビ−又はポリ−炭素環式又は複素環式炭化水素（但し、環の少なくとも１個は、芳香族であり、縮合しているか又は単結合によりお互いに対して結合している）が含まれる。それで、これらの基は、５〜２０個の炭素原子、好ましくは６〜２０個の炭素原子を有していてよい。
【００４０】
ここでヘテロ芳香族環を包含する用語「複素環」には、１個又は２個以上の炭素原子が窒素、酸素及び硫黄から選択された１個又は２個以上の原子によって置き換えられている、５員又は６員の飽和又は不飽和炭素環が含まれる。
【００４１】
好ましいアリール基の例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ビフェニル、ベンゾシクロアルキル、例えばビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン、ベンゾヘテロシクリル、例えばベンゾジオキソリル、キノキサリル、インドリル、任意にベンゾ縮合したピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル等々である。
【００４２】
用語「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はアルキニル」には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブタノール、２−ブテニル、３−ブテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル等々が含まれる。
【００４３】
用語「過フッ素化アルキル及びアルコキシ基」は、例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ等々のような、更に２個以上のフッ素原子によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル又はアルコキシ基を指す。
【００４４】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の薬物的に許容される塩には、無機酸又は有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸との酸付加塩並びに無機又は有機塩基、例えば、アルカリ若しくはアルカリ土類金属、特に、ナトリウム、カリウム、カルシウム若しくはマグネシウム水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩、非環式若しくは環式アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン若しくはピペリジンとの塩が含まれる。
【００４５】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、非対称炭素原子を有していてよく、それでラセミ混合物として又は個々の光学異性体として存在していてよい。
【００４６】
従って、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の全ての可能な異性体及びそれらの混合物並びに代謝物及び薬物的に許容される生物前駆体（他の場合に、プロドラッグと呼ばれる）の両方の、抗腫瘍薬としての使用も本発明の範囲内である。
【００４７】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の本発明の好ましい化合物は、Ｌが、フェニル、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソキサゾール、チオフェン、ピリジン又はピリミジンであり、Ｒが、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）アリールアミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（但し、アルキル単位は、更に、１個又は２個以上のヒドロキシ又はアミノ基によって置換されていてよい）から選択された基、（ｉｉｉ）任意にアルキル基によって置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（ｉｖ）それぞれ任意に上記にように置換された直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はアリールアルキル基、（ｖ）任意に置換されたアリール基であり、Ｒ１が、水素又は任意にヒドロキシ若しくはアミノによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であるものである。
【００４８】
この種類の中のなお更に好ましい化合物は、Ｌがフェニル又はチアゾールであり、Ｒが、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ（但し、アルキル単位は、更に、１個又は２個以上のヒドロキシ又はアミノ基によって置換されていてよい）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、任意に１個又は２個以上のヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、モルホリノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、アザビシクロ［３．２．２］ノナンで置換された直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｒ１が水素であり、Ｒ２及びＲ３が、同じか又は異なっていて、水素、アダマンチル、任意に１個又は２個以上のヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、モルホリノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、イミダゾール、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン、アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルで置換された直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ３が、４−モルホリニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、イミダゾリル若しくは３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル環を形成し、そしてＲ４が、カルボキシ、過フッ素化アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピペリジニル、任意にハロゲン、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アミノ、ピロリジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、モルホリノで置換されたアリールであるか又はＲ４が、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シアノ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、モルホリノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、アザビシクロ［３．２．２］ノナン、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、任意にハロゲン、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ピロリジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ若しくはモルホリノで置換されたアリールで置換された直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物である。
【００４９】
薬物的に許容される塩、例えば、臭化水素酸塩又は塩酸塩の形であってよい、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の好ましい化合物の例には、下記のものが含まれる。
【００５０】
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ナフトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−ピリジニル）アセトアミド、
２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
２−［（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸、
２−フルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−オキソ−β−アラニン、
Ｎ’１’−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）マロンアミド、
４−［（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−オキソブタン酸、
２−［２−（グリコロイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
３−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
２−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド、
４−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトアミド、
２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１−ピペリジニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキサミド、
Ｎ’１’−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スクシンアミド、
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
１−アセチル−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド、
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−｛メチル［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−｛メチル［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
２−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−｛２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−［２−（アダマンチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−｛メチル［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−｛メチル［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
２−｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−｛４−｛［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−［４−（１−アダマンチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−メチル−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−メチル−４−イソキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−３，５−ジメチル−４−イソキサゾールカルボキサミド、
（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ベンズアミド、
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ベンズアミド、
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
４−（アミノスルホニル）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ベンズアミド、
２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）アセトアミド、
２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）アセトアミド、
１−アセチル−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−４−ピペリジンカルボキサミド、
Ｎ’１’−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）スクシンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）プロパンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド、
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−（３−ピリジニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−（３−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−［５−（１−ピロリジニル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−２−イル］アセトアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチル−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メチル−２−ブテンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−ピリジニル）アセトアミド、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（２−チエニル）プロパンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−ピリジニルスルファニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−｛５−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−｛５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛５−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、及び
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセトアミド。
【００５１】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物及びそれらの塩は、例えば、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【００５２】
【化１１】
0004864260.tif 000007
の化合物を、式（ＩＶ）：
【００５３】
【化１２】
0004864260.tif 000008
（上記の式に於いて、Ｒ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義された通りであり、そしてＺは、ヒドロキシ又は適切な離脱基である）
の化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｌ、、又は
（ｂ）式（Ｉ）：
【００５４】
【化１３】
0004864260.tif 000009
の化合物を、式（Ｖ）：
Ｒ４−ＣＯＸ            （Ｖ）
（上記の式に於いて、Ｒ、Ｒ１、Ｌ及びＲ４は、前記定義された通りであり、そしてＸは、ヒドロキシ又は塩素若しくは臭素のような適切な離脱基である）
の化合物と反応させ、そうして、式（ＩＩ）（式中、Ｒ、Ｌ、Ｒ１及びＲ４は、前記定義された通りである）の化合物を得ることを含む方法、又は
（ｃ）上記式（Ｉ）（式中、Ｒ２及びＲ３の両方又は少なくとも一方は、水素原子である）の化合物を、式（ＶＩ）：
Ｒ’Ｙ            （ＶＩ）
（式中、Ｒ’は、Ｒ２又はＲ３の意味を有するが、水素以外であり、そしてＹは、臭素、塩素、メシル、トシル、ヒドロキシ又はホルミル（ＣＨＯ）のような適切な離脱基である）
の化合物と反応させ、そうして、式（Ｉ）（式中、Ｒ２及びＲ３の両方又は少なくとも一方は、水素以外である）の化合物を得、そして任意に、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の他の化合物及び／又はそれらの塩に転化することを含む方法によって得ることができる。
【００５５】
当業者によって容易に認められるように、上記の方法によって製造された式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が、異性体の混合物として得られる場合には、一般的な技術に従った式（Ｉ）又は（ＩＩ）の単一異性体へのこれらの分離は、本発明の範囲内である。同様に、当該技術分野で既知の手順に従った、それらの対応する塩の遊離化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）への転化は、本発明の範囲内である。
【００５６】
上記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）方法は、当該技術分野で既知の方法に従って実施することができる類似方法である。
【００５７】
方法（ａ）に従った、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）（式中、Ｚはヒドロキシ基である）の化合物との間の反応又は方法（ｂ）に従った、式（Ｉ）（式中、Ｒ２及びＲ３の両方は水素原子を表す）の化合物と式（Ｖ）（式中、Ｘはヒドロキシ基である）のカルボン酸との間の反応は、例えば、カルボジイミド、即ち１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド若しくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下で又はＮ−シクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ’−メチルポリスチレンのようなカルボジイミドを担持したポリマーを使用し、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、約−１０℃から還流までの範囲内の温度で、適切な時間、即ち、約３０分間〜約８日間、実施することができる。
【００５８】
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）（式中、Ｚはヒドロキシである）の化合物との間の反応又は式（Ｉ）（式中、Ｒ２及びＲ３は水素原子である）の化合物と式（Ｖ）（式中、Ｘはヒドロキシである）の化合物との間の反応は、また、例えば、クロロギ酸エチル、イソブチル又はイソプロピルのようなクロロギ酸アルキルを使用する混合無水物方法により、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのような第三級塩基の存在下で、例えば、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、約−３０℃〜室温の範囲内の温度で実施することができる。
【００５９】
方法（ａ）に従った、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）（式中、Ｚは適切な離脱基である）の化合物との間の反応又は方法（ｂ）に従った、式（Ｉ）（式中、Ｒ２及びＲ３の両方は水素原子である）の化合物と式（Ｖ）（式中、Ｘは適切な離脱基である）のカルボン酸誘導体との間の反応は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのような第三級塩基の存在下で、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、約−１０℃から還流までの範囲内の温度で実施することができる。
【００６０】
方法（ｃ）に従った、式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩ）（式中、Ｙは適切な離脱基である）の化合物との間の反応は、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのような適切な塩基の存在下で、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、室温から還流までの範囲内の温度で実施することができる。
【００６１】
方法（ｃ）に従った、式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩ）（式中、Ｙはヒドロキシである）の化合物との間の反応は、ミツノブ条件下で、トリフェニルホスフィン及びジエチルアジドジカルボキシラートの存在下で、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、０℃から室温までの範囲内の温度で実施することができる。
【００６２】
方法（ｃ）に従った、式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩ）（式中、ＹはＣＨＯである）の化合物との間の反応は、例えば、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム又はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムのような一般的な還元剤の存在下で、適切な溶媒、例えば、メタノール又はエタノール中で、約０℃から還流までの範囲内の温度で実施することができる。
【００６３】
また、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の他の化合物への任意の転化は、既知の方法に従って実施することができる。
【００６４】
例として、上記の方法ｃ）は、本発明の化合物の、本発明の他の化合物への可能性のある転化とみなすことができる。
【００６５】
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物の任意の塩形成又は遊離化合物への塩の転化並びに単一異性体への異性体の混合物の分離は、一般的な方法により実施することができる。
【００６６】
本発明の方法対象に従った、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、既知の化合物であるか又は既知の方法に従って得ることができる。
【００６７】
式（ＩＶ）又は式（Ｖ）（式中、Ｚ又はＸは前記定義された通りの離脱基である）の化合物は、式（ＩＶ）又は（Ｖ）（式中、Ｚ又はＸはヒドロキシである）の対応するカルボン酸から一般的な技術に従って得ることができる。
【００６８】
式（ＩＩＩ）（式中、Ｒは前記定義された通りである）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩ）：
【００６９】
【化１４】
0004864260.tif 000010
（式中、Ｒは前記定義された通りであり、Ｗは臭素又は塩素である）
の化合物を、チオウレアと、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はトルエンのような適切な溶媒中で、室温と還流との間の変化する温度で、約１時間〜約２４時間の範囲内の適切な時間反応させることによって得ることができる。
【００７０】
式（ＩＶ）〜（ＶＩＩ）の化合物は、ある場合には、市販されている製品であるか又は当該技術分野で既知の方法によって製造することができる。
【００７１】
本発明の方法に従って式（Ｉ）の化合物を製造するとき、出発物質又はその中間体の両方内の、望ましくない副反応を起こし得る任意の官能基を、一般的な技術に従って適切に保護することが必要である。
【００７２】
同様に、これらの後者の遊離脱保護化合物への転化を、既知の手順によって行うことができる。
【００７３】
薬理学
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、下記の手順に従って試験したとき、それらは正の結果を与えたので、ｃｄｋ／サイクリン阻害剤として活性である。
【００７４】
推定ｃｄｋ／サイクリン阻害剤の阻害活性及び選択された化合物の効能を、マルチスクリーン（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ）−ＰＨ９６ウエルプレート（ミリポア）（ここでは、ホスホセルロース濾紙を各ウエルの底に置き、洗浄／濾過工程の後で、正に帯電した基質の結合を可能にする）の使用に基づくアッセイの方法により決定した。
【００７５】
放射能標識したホスファート単位が、セリン／トレオニンキナーゼによって、フィルター結合したヒストンに転移されたとき、発光した光をシンチレーションカウンターで測定した。
【００７６】
ｃｄｋ２／サイクリンＡ活性の阻害アッセイは、下記のプロトコルに従って実施した。
【００７７】
キナーゼ反応：１００μＬの緩衝液（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  １０ｍＭ、ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、７．５ｍＭ  ＤＴＴ）の最終体積中の、１．５ＭヒストンＨＩ基質、２５Ｍ  ＡＴＰ（０．５ｕＣｉ  Ｐ３３ｇ−ＡＴＰ）、１００ｎｇサイクリンＡ／ｃｄｋ２錯体、１０Ｍ阻害薬を、９６Ｕ字形底ウエルプレートの各ウエルに添加した。３７℃で１０分間インキュベーションした後、２０μＬのＥＤＴＡ１２０ｍＭによって反応を停止した。
【００７８】
捕獲：１００  ｌを、各ウエルからマルチスクリーンプレートに移して、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを、１５０ｐｉ／ウエルＰＢＳ  Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋無しで３回洗浄し、そしてマルチスクリーン濾過システムにより濾過した。
【００７９】
検出：フィルターを３７℃で乾燥させ、次いで１００  ｌ／ウエルシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を添加し、３３Ｐ標識化ヒストンＨ１を、トップ−カウント（Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ）装置内での放射能カウントにより検出した。
【００８０】
結果：データを解析し、酵素の全活性（＝１００％）に対する阻害％として表した。
【００８１】
＞５０％の阻害を示す全ての化合物を、Ｋｉ計算による阻害薬の動的プロフィールを研究し、定義するために、更に分析した。
【００８２】
使用したプロトコルは、ＡＴＰ及び基質濃度以外は、上記のものと同じであった。ＡＴＰ及びヒストンＨ１基質の濃度の何れも変化させた。ＡＴＰについて４、８、１２、２４、４８ＡＭ（希釈したＰ３３ｇ−ＡＴＰを比例して含有する）及びヒストンについて０．４、０．８、１．２、２．４、４．８ＡＭを、二つの異なった適切に選択された阻害薬濃度の不存在下及び存在下で使用した。
【００８３】
実験データを、Ｋｉ決定用のコンピュータプログラム「シグマプロット（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ）」により、ランダム二反応剤系式（ｒａｎｄｏｍ  ｂｉｒｅａｃｔａｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）：
【００８４】
【数１】
0004864260.tif 000011
（式中、Ａ＝ＡＴＰ及びＢ＝ヒストンＨ１）
を使用して解析した。
【００８５】
例として、本発明の化合物、即ち、２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド［０．５（Ｍ）］の、ＩＣ５０値として表される、ＣＤｋ２／サイクリンＡ錯体に対する阻害活性を、ここに報告する。
【００８６】
更に、推定ｃｄｋ／サイクリン阻害剤の阻害活性及び選択された化合物の効能を、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）９６ウエルプレートアッセイの使用に基づくアッセイの方法により決定した。このアッセイは、ヒストンのホスホリル化部位から誘導されるビオチニル化ペプチドを捕獲するための、ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズの能力を基にしている。
【００８７】
放射能標識したホスファート単位が、セリン／トレオニンキナーゼによって、ビオチニル化ヒストンペプチドに転移されたとき、発光した光をシンチレーションカウンターで測定した。
【００８８】
ｃｄｋ５／ｐ２５活性の阻害アッセイは、下記のプロトコルに従って実施した。
【００８９】
キナーゼ反応：１００  ｌの緩衝液（ヘペス２０ｍＭ、ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １５ｍＭ、１ｍＭ  ＤＴＴ）の最終体積中の、１．０Ｍビオチニル化ヒストンペプチド基質、０．２５ｕＣｉ  Ｐ３３ｇ−ＡＴＰ、４ｎＭ  ｃｄｋ２／ｐ２５錯体、０−１００Ｍ阻害薬を、９６Ｕ字形底ウエルプレートの各ウエルに添加した。３７℃で２０分間インキュベーションした後、０．１％のトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００、５０ｕＭのＡＴＰ及び５ｍＭのＥＤＴＡを含有するリン酸塩緩衝食塩水中の５００ｕｇのＳＰＡビーズの添加によって反応を停止した。このビーズを沈降させ、３３Ｐ標識化ペプチド中に含まれる放射能を、トップカウントシンチレーションカウンターで検出した。
【００９０】
結果：データを、式：
１００Ｘ（１−（未知−Ｂｋｇｄ）／（酵素対照−Ｂｋｇｄ））
を使用して、阻害％として表した。
【００９１】
ＩＣ５０値は、４パラメーター論理式：
Ｙ＝１００／［１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊勾配）］
の変化を使用して計算した。
【００９２】
ここで、Ｘ＝ｌｏｇ（ｕＭ）及びＹ＝阻害％。
【００９３】
それで、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、腫瘍細胞の未調節増殖を制限するために有用であり、そうして、例えば、癌、例えば乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣及び子宮内膜腫瘍、肉腫、例えば軟組織及び骨肉腫並びに例えば、白血病のような血液悪性疾患のような種々の腫瘍の処置の治療で有用である。
【００９４】
更に、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、また、乾癬、アテローム硬化症に付随する血管平滑細胞増殖並びに手術後狭窄症及び再狭窄症のような他の細胞増殖異常症の治療に於いて並びにアルツハイマー疾患の治療に於いて有用である。
【００９５】
哺乳動物、例えば、ヒトに投薬するために適している、本発明の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、通常の経路並びに患者の年齢、体重、状態及び投薬経路に依存する用量レベルにより投薬することができる。
【００９６】
例えば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の経口投薬のために採用される適切な用量は、毎日１〜５回の、用量当たり約１０〜約５００ｍｇの範囲であってよい。
【００９７】
本発明の化合物は、単一薬剤として又はその代わりに、放射線治療又は細胞増殖抑制若しくは細胞毒性薬剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬剤、ホルモン剤、免疫薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（例えば、ＣＯＸ−２阻害薬）、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害薬、テロメラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、抗成長因子受容体薬剤、抗ＨＥＲ薬剤、抗ＥＧＦＲ薬剤、抗血管形成薬剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、ｒａｓ−ｒａｆ信号トランスダクション経路阻害薬、細胞周期阻害薬、他のｃｄｋｓ阻害薬、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ型阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ型阻害薬等々と組み合わせた化学療法方法のような既知の抗癌治療と組み合わせて投薬することができる。
【００９８】
例として、本発明の配合物は、任意にそれらのリポソーム配合物内の、例えば、タキサン、タキサン誘導体、カプセル化タキサン、ＣＰＴ−１１、カンプトテシン誘導体、アントラサイクリングリコシド、例えば、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、エトポシド、ナベルビン（ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン、エストラムスチン、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、スゲン（Ｓｕｇｅｎ）ＳＵ−５４１６、スゲンＳＵ−６６６８、ヘルセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）等々のような１種又は２種以上の化学療法剤と組み合わせて投薬することができる。
【００９９】
固定用量として配合する場合、このような組合せ製品では、上記の用量範囲内の本発明の化合物及び認可された用量範囲内の他の薬物的活性剤が使用される。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、組合せ配合物が不適切であるとき、既知の抗癌剤と逐次的に投薬することができる。
【０１０１】
本発明の化合物は、種々の剤形で、例えば、経口的に、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、フィルムコーティング錠、液体溶液及び懸濁液の形で、直腸的に坐剤の形で、非経口的に、例えば筋肉内に又は静脈内及び／若しくは鞘内及び／若しくは髄腔内注射又は注入により投薬することができる。
【０１０２】
本発明には、また、薬物的に許容される賦形剤（これは担体又は希釈剤であってよい）と一緒に、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はそれらの薬物的に許容される塩を含む薬物組成物が含まれる。
【０１０３】
本発明の化合物を含有する薬物組成物は、通常、下記の一般的方法によって製剤され、薬物的に許容される形で投薬される。
【０１０４】
例えば、固体経口剤形には、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン；滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；分解剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム；飽和剤；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩のような湿潤剤並びに一般的に、薬物配合物で使用される非毒性で薬物的に不活性の物質が含有されていてよい。薬物製剤は、混合、顆粒化、糖コーティング又はフィルムコーティング方法の手段により、既知の例で製造することができる。錠剤化のための経口投薬方法のための液体分散剤は、例えば、シロップ剤、エマルジョン剤及び懸濁剤であってよい。
【０１０５】
シロップ剤には、担体として、例えば、サッカロース又はグリセリン及び／若しくはマンニトール及び／若しくはソルビトールを含むサッカロースが含有されていてよい。
【０１０６】
懸濁剤及びエマルジョン剤には、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールが含有されていてよい。
【０１０７】
筋肉内注射のための懸濁剤又は水剤には、活性剤と一緒に、薬物的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール及び所望により適切な量のリドカイン塩酸塩が含有されていてよい。静脈内注射又は注入のための水剤には、担体として、例えば、滅菌水が含有されていてよく又は好ましくは、これらは滅菌水性等張食塩溶液の形であってよく又はこれらには担体としてプロピレングリコールが含有されていてよい。
【０１０８】
坐剤には、活性化合物と一緒に、薬物的に許容される担体、例えば、ココア脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンが含有されていてよい。
【０１０９】
下記の実施例は、本発明を例示するが、限定しない。
【０１１０】
実施例
本発明を一般的に記載して、更なる理解が、本明細書に於いて例示の目的のみのために示され、他に特定しない限り限定されることを意図しない、或る特別の実施例を参照することによって得ることができる。
【０１１１】
実施例１
２−アミノ−５−イソプロピル−１，３−チアゾールの製造
２ｍＬ（１８．６ミリモル）の３−メチルブチルアルデヒドを、１５ｍＬの１，４−ジオキサン中に溶解させた。１，４−ジオキサン中の臭素の２％ｖ／ｖ溶液４０．４ｍＬ（１８．６ミリモル）を、その中に０℃で滴下した。この混合物を、攪拌下で室温に２時間維持し、次いで２．８３ｇ（３７．２ミリモル）のチオウレア及び５ｍＬのエタノールを添加した。
【０１１２】
室温で６時間後に、この溶液を乾固まで蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、生成物を１Ｍ塩酸で抽出し、水層を３０％水和アンモニウムを使用して塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で再び抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理して、標題化合物１．１ｇ（４２％収率）を得た。
【０１１３】
【化１５】
0004864260.tif 000012
【０１１４】
同様に、対応するアルデヒドから出発して、下記の生成物を製造することができる。２−アミノ−５−シクロプロピル−１，３−チアゾール。
【０１１５】
実施例２
４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ＥＤＣＩ（２０．６ｇ、１０７ミリモル）を、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中の２−｛２［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝酢酸（２５ｇ、９７ミリモル）の溶液に、氷冷下で添加した。
【０１１６】
１時間攪拌した後、ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−イソプロピル−１，３−チアゾール（１３．７ｇ、９７ミリモル）の溶液を、滴下により添加し、全体の混合物を０℃で１時間保持し、次いで室温で一晩保持した。
【０１１７】
この溶液を、水、５％クエン酸、水、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄した。
【０１１８】
硫酸ナトリウムでの乾燥及び蒸発により固体を得、これを、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９５：５を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標題化合物を無色固体（２２ｇ、５９％）として得た。
【０１１９】
【化１６】
0004864260.tif 000013
【０１２０】
同様に、対応するカルボン酸から出発して、下記の生成物を製造することができる。
【０１２１】
４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１２２】
【化１７】
0004864260.tif 000014
【０１２３】
実施例３
２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの製造
トリフルオロ酢酸（１６８ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）及びアニソール（９．３３ｍＬ、８６．２７ミリモル）中の４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（２２ｇ、５７．５１ミリモル）の溶液に、氷冷下で添加した。
【０１２４】
２時間０℃で攪拌した後、この溶液を、室温で一晩保持し、次いで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、溶媒を蒸発させた（５００ｍＬ×３）。
【０１２５】
次いで、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水との間に分配させた。有機層を、更に水、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄した。
【０１２６】
硫酸ナトリウムでの乾燥及び蒸発により固体を得、これをイソプロピルエーテル／シクロヘキサンと共に粉砕して、標題化合物をベージュ色固体（１３ｇ、８１％）として得た。
【０１２７】
【化１８】
0004864260.tif 000015
【０１２８】
同様に、下記の生成物を製造することができる。
【０１２９】
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０１３０】
【化１９】
0004864260.tif 000016
【０１３１】
４−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；及び
２−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド。
【０１３２】
実施例４
２−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの製造
ＥＤＣＩ（０．４９ｇ、２．５４ミリモル）を、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の２クロロ酢酸（０．２４ｇ、２．５４ミリモル）の溶液に、氷冷下で添加した。
【０１３３】
０℃で１時間攪拌した後、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（０．６ｇ、２．１２ミリモル）の溶液を滴下により添加し、全体の混合物を０℃で１時間保持し、次いで室温で一晩保持した。
【０１３４】
この溶液を、水、５％クエン酸、水、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄した。
【０１３５】
硫酸ナトリウムでの乾燥及び蒸発により固体を得、これを、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２及び次いでＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９９：１を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標題化合物を無色固体（０．４９ｇ、６５％）として得た。
【０１３６】
【化２０】
0004864260.tif 000017
【０１３７】
同様に、下記の生成物を製造することができる。
【０１３８】
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０１３９】
【化２１】
0004864260.tif 000018
【０１４０】
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド
【０１４１】
【化２２】
0004864260.tif 000019
【０１４２】
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０１４３】
【化２３】
0004864260.tif 000020
【０１４４】
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０１４５】
【化２４】
0004864260.tif 000021
【０１４６】
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
【０１４７】
【化２５】
0004864260.tif 000022
【０１４８】
２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
【０１４９】
【化２６】
0004864260.tif 000023
【０１５０】
２−［（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；及び
４−［（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−４−オキソブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；及び
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセトアミド。
【０１５１】
実施例５
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルプロパンアミドの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のイソ酪酸（４９  ｌ、０．５３ミリモル）の溶液に、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ’−メチルポリスチレン（０．４ｇ、２ミリモル／ｇ含有、０．７９８ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７２ｇ、０．５３ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（０．４ｍＬ／０．６ｍＬ）中の２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（０．０７５ｇ、０．２６６ミリモル）を添加した。この反応混合物を、攪拌下に室温で約８日間維持した。この時間の後に、ＰＳ−トリスアミン（Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）（０．４４ｇ、３．６２ミリモル／ｇ含有、１．５９６ミリモル）を添加し、攪拌を約６時間続け、次いでこの混合物を濾過した。この樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ×５）で洗浄し、有機層を一緒にし、乾固まで蒸発させて、ジイソプロピルエーテルと共に粉砕した後、標題化合物を得た。
【０１５２】
同様に、対応するカルボン酸から出発して、下記の化合物を製造することができる。
【０１５３】
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ナフトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−ピリジニル）アセトアミド、
２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）アセトアミド、
２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１−ピペリジニル）アセトアミド、
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキサミド、
Ｎ’１’−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）マロンアミド、
Ｎ’１’−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スクシンアミド、
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、及び
１−アセチル−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチル−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メチル−２−ブテンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−チエニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−ピリジニル）アセトアミド、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（２−チエニル）プロパンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−ピリジニルスルファニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド。
【０１５４】
実施例６
２−［（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸エチルの製造
ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の塩化オキサリルエチル（１．２ｍＬ、１０．６ミリモル）の溶液を、ＣＨＣｌ３／ＤＭＦ（５０ｍＬ／１５ｍＬ）中の２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２．５ｇ、８．８５ミリモル）及びトリエチルアミン（１．８５ｍＬ、１３．２８ミリモル）の溶液に、０℃で冷却しながら添加した。この反応混合物を、０℃で約１時間及び室温で一晩攪拌し、次いで、水、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムでの乾燥させ、そして乾固まで蒸発させて、標題化合物を得、これを、更に精製することなく使用した（１．２ｇ）。
【０１５５】
同様に、対応する酸クロリドから出発して、下記の化合物を製造し、粗製物質として使用した。
【０１５６】
３−［（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチル及び
４−［（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸エチル。
【０１５７】
実施例７
２−［（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸の製造
実施例６で得られた粗製物質（０．５ｇ、１．３１ミリモル）を、１，４−ジオキサン／メタノール（１０ｍＬ／５ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１．５ミリモル）で、４８時間温度処理した。氷浴中で冷却しながら１Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）そして得られたものを濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、化合物を無色固体（０．２５ｇ、５４％）として得た。
【０１５８】
【化２７】
0004864260.tif 000024
【０１５９】
同様に、下記の化合物を製造することができる。
【０１６０】
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−オキソ−β−アラニン
【０１６１】
【化２８】
0004864260.tif 000025
及び
４−［（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸。
【０１６２】
実施例８
２−［２−（グリコロイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの製造
実施例６で得られた粗製物質（０．７ｇ、１．８ミリモル）を、ジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（６５ｍＬ／３０ｍＬ）中に部分的に溶解させ、メタノール（０．１３ｍＬ、３．１５ミリモル）及びＬｉＢＨ４（０．０７ｇ、３．１５ミリモル）で処理した。この反応混合物を４５℃で約２０分間攪拌し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を添加し、更に１時間後に、追加量のメタノール（０．０３ｍＬ）及びＬｉＢＨ４（０．０１８ｇ）を添加した。攪拌を１時間続け、懸濁液を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルと共に粉砕し、続いて溶離剤としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：３０％ＮＨ４ＯＨ  ９７：３：０．３を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標題化合物を無色固体（０．１５４ｇ、２８％）として得た。
【０１６３】
【化２９】
0004864260.tif 000026
【０１６４】
同様に、対応するエステル誘導体から出発して、下記の化合物を製造することができる。
【０１６５】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；及び
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ブタンアミド。
【０１６６】
実施例９
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの製造
２−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（０．５ｇ、１．４ミリモル）、メタノール中の２Ｍジメチルアミン（３．５ｍＬ、７ミリモル）及びヨウ化カリウム（０．１１６ｇ、０．７ミリモル）の混合物を、約６時間還流させた。冷却した後、この溶液を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、そしてジエチルエーテルで抽出して、未反応生成物を除去した。次いで、水溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９７：３及び次いで９５：５を使用して、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を、明黄色固体として２０％収率（０．１ｇ）で得た。
【０１６７】
【化３０】
0004864260.tif 000027
【０１６８】
実施例１０
２−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの製造
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（０．６ｇ、２．１２ミリモル）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２７ｍＬ、１．９６ミリモル）及び乾燥炭酸カリウム（０．５４ｇ、３．９２ミリモル）の混合物を、６０℃で約４時間攪拌した。冷却した後、この溶液を水で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２続いてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９５：５を使用して、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を、無色固体として６２％収率（０．５ｇ）で得た。
【０１６９】
【化３１】
0004864260.tif 000028
【０１７０】
同様に、下記の生成物を、対応するハロゲン化アルキルから出発して製造することができる。
【０１７１】
２−｛２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０１７２】
【化３２】
0004864260.tif 000029
【０１７３】
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
２−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−［２−（１−アダマンチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
２−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
２−｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−｛４−｛［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−［４−（１−アダマンチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、及び
２−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド。
【０１７４】
実施例１１
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−｛メチル［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミドの製造
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド（１ｇ、２．４５ミリモル）及び水中の４０％ホルムアルデヒド（０．１７ｍＬ、２．４５ミリモル）を、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中で混合し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．７２７ｇ、３．４３ミリモル）で処理した。この混合物を室温で窒素雰囲気下に５時間攪拌した。この反応混合物を、水性飽和重炭酸ナトリウムを添加することによってクエンチし、生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。標題化合物を、クロマトグラフィー精製の後に７５％収率で得た。
【０１７５】
同様に、下記の生成物を製造することができる。
【０１７６】
２−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−｛メチル［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−｛メチル［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（４−｛メチル−１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
２−｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
３−［［２−（｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］（メチル）アミノ］プロピルアセタート、
２−［［２−（｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］（メチル）アミノ］エチルアセタート、
２−［［２−（｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］アセチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］（メチル）アミノ］エチルアセタート、及び
３−［［２−（｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］アセチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］（メチル）アミノ］プロピルアセタート。
【０１７７】
実施例１２
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミドの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の２−メトキシ酢酸（４１μＬ、０．５３ミリモル）の溶液に、予めＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で洗浄したＮ−シクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ’−メチルポリスチレン（０．５３ｇ、２ミリモル／ｇ含有、１．０６４ミリモル）、４−ＤＭＡＰ（０．０３２ｇ、０．２６６ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（０．４ｍＬ／０．６ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（０．０７６ｇ、０．２６６ミリモル）の溶液を添加した。この反応混合物を、攪拌下に室温で約７２時間維持し、樹脂を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾過したものを一緒にし、水、５％塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。
【０１７８】
同様に、対応するカルボン酸から出発して、下記の化合物を製造することができる。
【０１７９】
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−メチル−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−メチル−４−イソキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−３，５−ジメチル−４−イソキサゾールカルボキサミド、
（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ベンズアミド、
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ベンズアミド、
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
４−（アミノスルホニル）−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ベンズアミド、
２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）アセトアミド、
２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）アセトアミド、
１−アセチル−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−４−ピペリジンカルボキサミド、
Ｎ’１’−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）スクシンアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）プロパンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド、
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−（３−ピリジニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−（３−チエニル）アセトアミド、  Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−［５−（１−ピロリジニル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−２−イル］アセトアミド。
【０１８０】
実施例１３
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミドの製造
５０ｍＬの無水エタノール中の、２．８ｇ（０．０１モル）の２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、４．８４ｇ（０．０２モル）のヨード酪酸エチル及び２．７６ｇ（０．０２モル）の炭酸カリウムの混合物を、還流下で５時間攪拌した。この混合物を冷却し、濾過し、塩を２回のエタノールの２０ｍＬ部分で洗浄した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた。この溶液を３０ｍＬの水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９５：５を使用して、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を３０％収率（１．０５ｇ）で得た。
【０１８１】
実施例１４
１−（２，２−ジエトキシエチル）シクロプロパンの製造
ジアゾメタン（６．１７ｇ、１４７ミリモル）を、１０ｍＬの乾燥エーテル中の３．０２ｇ（２１ミリモル）の３−ブテナールジエチルアセタールに、激しく攪拌しながら０℃で、滴下により添加した。次いで、５０ｍＬの乾燥エーテル中の７０ｍｇ（０．３１２ミリモル）の酢酸パラジウム（ＩＩ）を、一度に全部添加した。次いで、０℃での攪拌を、Ｎ２の発生が止まるまで（１０分間）続けた。エーテルを、反応混合物の減少した体積約１０ｍＬになるまで留去した。沈殿をフリットガラス漏斗上で濾別し、濾液を蒸発させた。粗製生成物（２．５７ｇ）には９７％の標題化合物が含有されており（ＧＣ）、更に精製することなく使用した。
【０１８２】
実施例１５
２−シアノプロピルアセトアルデヒドの製造
１−（２，２−ジエトキシエチル）シクロプロパン（２．５７ｇ、１６ミリモル）を、水性ＨＣｌ（０．１Ｍ、１２０ｍＬ）中に懸濁させ、室温で３０時間攪拌し、その後、ＴＬＣは、濁った溶液を生じる生成物への完全な転化を示した。次いで、この反応混合物をエーテルで抽出した。このエーテル性溶液を、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル  ９５：５を使用する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を油（１．０７ｇ、８０％）として得た。
【０１８３】
実施例１６
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの製造
エタノール（１５０ｍＬ）中の２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１ｇ、３．２３ミリモル）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％ｗ／ｗ）の存在下で室温で約５時間水素化した。この反応混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を、ジイソプロピルエーテルと共に粉砕して、標題化合物を８９％収率（０．８ｇ）で得た。
【０１８４】
同様に、対応するニトロ誘導体から出発して、下記の化合物を製造することができる。
【０１８５】
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド。
【０１８６】
実施例１７
３−｛［２−（｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］アセチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］アミノ｝プロピルアセタートの製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（５−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（０．５ｇ、１．７９ミリモル）、３−ブロモプロピルアセタート（０．４ｇ、２．１５ミリモル）、２，６−ルチジン（０．２５ｍＬ、２．１５ミリモル）の溶液を、７０℃で約７２時間加熱した。この反応混合物を、水で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を０．５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ７／８にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９５：５を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標題化合物を４５％収率で得た。
【０１８７】
同様に、下記の化合物を製造することができる。
【０１８８】
２−｛［２−（｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］アセチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］アミノ｝エチルアセタート、
２−｛［２−（｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］アミノ｝エチルアセタート、及び
３−｛［２−（｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］アミノ｝プロピルアセタート。
【０１８９】
実施例１８
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−｛５−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの製造
３−［［２−（｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］アセチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］（メチル）アミノ］プロピルアセタート（０．５ｇ、１．２７ミリモル）を、メタノール（５０ｍＬ）中に溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．４ｍＬ、１．４ミリモル）で０℃で約２４時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／水中に溶解させた。有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、除発させた。残渣を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９５：５を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標題化合物を４０％収率で得た。
【０１９０】
同様に、下記の化合物を製造することができる。
【０１９１】
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−｛５−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−｛５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−｛５−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、及び
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛５−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛５−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド及び
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛５−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド。
【０１９２】
明らかに、本発明の多数の修正及び変形が、前記の教示に照らして可能である。それで、付属する特許請求の範囲内で、本発明を本明細書に特に記載した以外の他の方法で実施できることが理解されるべきである。