(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式III：
【化１】
0004859322.tif 000009
[式中、Ｒ１は（Ｃ１−４）アルキルである]の化合物の製造方法であって、式II：
【化１−２】
0004859322.tif 000010
[式中、Ｒ１は上記で定義した通りである]の化合物を、実質的に過剰なシアン酸ナトリウムまたはカリウムの存在下で、かつ他の溶媒が存在しない状態で、酢酸を用いて反応させることによって、シアン酸ナトリウムまたはカリウムでカルバモイル化する方法。
【請求項２】
式IIの化合物が、式Ｉ：
【化２】
0004859322.tif 000011
[式中、Ｒ１は、請求項１で定義した通りであり、かつＲ２は（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニルである]の化合物を加水分解することによって製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｉの化合物が、式Ｖ：
【化３】
0004859322.tif 000012
[式中、Ｒ２は請求項２で定義した通りである]の化合物を、式Ｒ１ＯＨまたは（Ｒ１Ｏ）３ＣＨ[式中、Ｒ１は、請求項１で定義した通りである]の化合物と反応させることによって製造される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式Ｖの化合物が、式VI：
【化４】
0004859322.tif 000013
[式中、Ｒ２は請求項２で定義した通りである]の化合物の閉環によって製造される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式Ｖの化合物が、式VII：
【化５】
0004859322.tif 000014
[式中、Ｒ２は請求項２で定義した通りであり、かつＲ３とＲ４は独立に（Ｃ１−４）アルキルである；ただし、Ｒ３とＲ４が共にイソプロピルである場合、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルではない］の化合物の閉環によって製造される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
式VIの化合物が、式VIII：
【化６】
0004859322.tif 000015
の化合物を、強塩基性条件下で、式Ｘ−ＣＯＯＲ２[式中、Ｒ２は、請求項２で定義した通りであり、かつＸは、塩素またはメトキシである]の化合物と反応させることによって製造される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
式VIIの化合物が、式IX：
【化７】
0004859322.tif 000016
[式中、Ｒ３とＲ４は、請求項５で定義した通りである]の化合物を、式ＣｌＣＯＯＲ２[式中、Ｒ２は、請求項５で定義した通りである]の化合物と反応させることによって製造される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
式IXの化合物が、式Ｘ：
【化８】
0004859322.tif 000017
の化合物と、式Ｒ３−ＮＨ−Ｒ４[式中、Ｒ３とＲ４は請求項５で定義した通りである]の化合物と反応させることによって製造される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式IV：
【化９】
0004859322.tif 000018
の化合物の製造方法であって、請求項１に記載の方法によって式IIIの化合物を製造し、得られた式IIIの化合物を加水分解することによって式IVの化合物を製造する方法。
【請求項１０】
式Ｖ：
【化１０】
0004859322.tif 000019
[式中、Ｒ２は（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニルである]の化合物。
【請求項１１】
式Ｉ：
【化１１】
0004859322.tif 000020
[式中、Ｒ１は（Ｃ１−４）アルキルであり、かつＲ２は請求項１０で定義した通りである]の化合物。
【請求項１２】
式VI：
【化１２】
0004859322.tif 000021
[式中、Ｒ２は請求項１０で定義した通りである]の化合物。
【請求項１３】
式VII：
【化１２−１】
0004859322.tif 000022
[式中、Ｒ２は請求項１０で定義した通りであり、かつＲ３とＲ４は独立に（Ｃ１−４）アルキルである；ただし、Ｒ３とＲ４が共にイソプロピルである場合、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルではない]の化合物。
【請求項１４】
式IX：
【化１２−２】
0004859322.tif 000023
[式中、Ｒ３とＲ４は請求項１３で定義した通りである］の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規のジベンゾ[ｂ，ｆ]アゼピン誘導体と、その製法に関する。本発明の化合物は、医薬の製造のための中間体として有用である。
【０００２】
さらに特定すれば、本発明は、式Ｉ：
【化１３】
0004859322.tif 000002
[式中、Ｒ１は（Ｃ１−４）アルキルであり、かつＲ２は（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニルである]の化合物を提供する。
【０００３】
式Ｉの化合物は、例えば癲癇の処置などにおいて、抗痙攣薬として有用である医薬の、式 IV のオキシカルバゼピン（Trileptal：登録商標）の有用な出発物質である（下記参照）。
【０００４】
オキシカルバゼピンは、式Ｉの化合物から、例えば以下の反応スキーム：
【化１４】
0004859322.tif 000003
に従って、製造し得る。
反応ａ、ｂ、ｃは、既知の製法に従って、例えば実施例の段階ｆからｈに記載したように実行しうる。
【０００５】
さらなる態様において、本発明は、式Ｖ：
【化１５】
0004859322.tif 000004
[式中、Ｒ２は上記で定義した通りである]の化合物を、式 Ｒ１ＯＨまたは（Ｒ１Ｏ）３ＣＨ [式中、Ｒ１は上記で定義した通りである]と、反応させることによる、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【０００６】
反応は、既知の方法、例えば実施例の段階ｄ、ｄ'、ｄ”に記載したように行い得る。
式Ｖの化合物とその製造方法は、今まで文献にも記載されておらず、また本発明の一部である。
【０００７】
本発明によると、式Ｖの化合物は、式 VI または式 VII：
【化１６】
0004859322.tif 000005
[式中、Ｒ２は、上記で定義した通りであり、かつＲ３とＲ４は、独立に（Ｃ１−４）アルキルである]の化合物の閉環によって製造し得る。
【０００８】
式 VI の化合物の閉環は、例えば実施例の段階ｃ２に記載したように、酸性条件下で、適切に行い得る。得られた式Ｖの化合物は、式Ｉの化合物を製造するために製造するならば、例えば実施例の段階ｅに記載したように単離するのではなく、そのまま式Ｉの化合物へ反応させるのが望ましい。
【０００９】
驚くべきことに、この環化反応は、−ＣＯＯＲ２の電子吸引性の性質を考慮し、J.W. Schulenberg ら、 J. Amer. Chem. Soc. 82, 2035 (1960) から予期されるように、−ＣＯＯＲ２が開裂し、式 VIII：
【化１７】
0004859322.tif 000006
の５員環ラクタムに誘導されるのではなく、式Ｖの化合物に誘導されることが見出された。
【００１０】
式 VII の化合物の閉環は、例えば実施例の段階ｃ１に記載されるように、強いアルカリ性条件下で、適切に行われる。
式 VI と式 VII [式中、Ｒ３とＲ４が共にイソプロピルである場合、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルではない]の化合物とその製法もまた、新規であり、本発明の一部である。
【００１１】
本発明によると、式 VI の化合物は、強塩基性条件下で、式 VIII の化合物を、式 Ｘ−ＣＯＯＲ２[式中、Ｒ２は上記で定義した通りであり、かつＸは塩素またはメトキシである]の化合物と、反応させることによって製造し得る。反応は、常法で、例えば実施例の段階ａ２に記載したように、行い得る。
【００１２】
また、本発明によると、式 VII の化合物は、式 IX：
【化１８】
0004859322.tif 000007
[式中、Ｒ３とＲ４は上記で定義した通りである]の化合物を、式Ｃｌ−ＣＯＯＲ２ [式中、Ｒ２は、上記で定義した通りであるが、Ｒ３とＲ４が共にイソプロピルである場合、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルではない]の化合物と反応させることによって製造し得る。反応は、常法で、例えば実施例の段階ｂに記載したように行い得る。
【００１３】
式 IX の化合物はまた、新規であり、本発明の一部である。これは、式Ｘ：
【化１９】
0004859322.tif 000008
の化合物を、式 Ｒ３−ＮＨ−Ｒ４ [式中、Ｒ３とＲ４は上記で定義した通りである]の化合物と、常法で、例えば実施例の段階ａ１に記載したように、反応させることによって、製造し得る。
【００１４】
式 VIII と式Ｘの出発物質は、既知である。
さらなる態様において、本発明は、式 II の化合物のカルバモイル化によって、式 III の化合物を製造するための、改良した工程を提供する。式 II [式中、Ｒはメチルである]の化合物のカルバモイル化は、WO 96/21649に記載されている。この開示によると、無機酸または比較的強いカルボン酸、および溶媒の存在下で、シアン酸金属を用いている。
【００１５】
驚くべきことに、また、今回このカルバモイル化は、酢酸を用いて穏やかな条件下で行い得ることが見出された。強酸の存在や追加の溶媒は必要ではない。式IIの化合物の安定性が比較的低いことを考慮すると、強酸が存在しないことは、特に都合がよい。その結果、収率は著しく改善される。
【００１６】
それゆえに、本発明は、実質的に過剰なシアン酸金属の存在下、他の溶媒が存在しない状態で、酢酸を用いて反応を実施することによって、式 II の化合物をシアン酸金属でカルバモイル化することによる、式 III の化合物の製造方法を提供する。
【００１７】
シアン酸金属は、シアン酸ナトリウム、またはシアン酸カリウムが望ましい。“実質的に過剰な”シアン酸金属とは、少なくとも０．２当量、好ましくは０．２から０．５当量を意味する。この過剰分は、既知のカルバモイル化の工程と比較して改善された収率で、反応を進行させるための必須条件である。反応は、例えば実施例の段階ｇに記載したように行い得る。
下記の実施例は、本発明を表す。
【００１８】
実施例
ａ１）Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンズアミド
２−ｏ−トリルアミノ−安息香酸（１０１g，０.４４４mol）を、トルエン（８００ml）に懸濁し、５８℃に加熱する。トルエン（１００ml）中の塩化チオニル（５７.６g，０.４８４mol，１.１当量）を、２０分以内に加える。混合物をゆっくり８２℃に加熱し（１時間）、真空下で濃縮する。トルエン（８００ml）を残さに加え、溶液を真空下で濃縮する。粗製の酸塩化物をトルエン（５００ml）に溶解し、溶液を３℃に冷却する。ジメチルアミンの溶液（４０％水溶液６１.３ml，１.１当量）と、水酸化ナトリウム（３０％水溶液７７g，１.３当量）と、水（２４０ml）を、４５分にわたって加える。得られた懸濁液を３℃で３０分攪拌し、次いで３０℃に温める。相を分離し、水相を分離し、水相をトルエン（１００ml）で抽出する。合わせた有機相を、水（２００ml）で２回洗浄し、蒸留して乾固し、真空下で１時間脱気する（３０mbar，６０℃）。生成物を放置によって固化する油状物として得られる（１０４.７g，収率９３.５％）。最後に、得られた表題化合物をシクロヘキサンで再結晶し得る。
【００１９】
ｂ）(２−ジメチルカルバモイル−フェニル)−ｏ−トリル−カルバミン酸 メチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンズアミド（１０４.７g，０.４１２mol，１当量）を、トルエン（８００ml）に溶解し、−８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６Ｍ溶液２５７ml，１当量）を、温度を０℃以下に保つためにゆっくりと加える（１時間）。得られたオレンジ色の懸濁液を３０分間−８℃で攪拌し、メチルクロロ蟻酸エステル（４２.８g，１.１当量）を３０分にわたって加える。懸濁液を１時間５℃で攪拌した後、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液５００ml）でクエンチする。相を分離し、水相をトルエン（２００ml）で抽出する。合わせた有機相を水（２００ml）で２回洗浄し、蒸留して乾固し、真空下で１時間脱気する（３０mbar，６０℃）。粗化合物（１３３.８g）を、酢酸エチル（２４０ml）に５０℃で溶解し、ヘキサン（９９０ml）を加える。溶液を２５℃に冷却する（３０分）ことによって、結晶化を始める。懸濁液を１時間２５℃で攪拌し、３℃に冷却し、さらに４時間この温度で攪拌する。ろ過後、冷却したヘキサンで固体を洗浄し、真空下で１６時間乾燥する（５０℃，５０mbar）。表題化合物を、わずかに黄色の固体として得る。（９８.０g，２−ｏ−トリルアミノ−安息香酸からの全収率７０.５％）
【００２０】
ｃｌ）１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸 メチルエステル
ジイソプロピルアミン（１１.６６g，０.１１５mol，１.２当量）を、ＴＨＦ（１５０ml）に溶解し、溶液を−１０℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６Ｍ溶液７２ml，１.２当量）を、温度を０℃以下に保つために、ゆっくりと加える（４０分）。ＴＨＦ（８０ml）中の(２−ジメチルカルバモイル−フェニル)−ｏ−トリル−カルバミン酸 メチルエステル（３０.２g，０.０９６mol，１当量）を、得られた溶液に４５分にわたって加える。反応混合物を−５℃で１時間攪拌した後、水（３０ml）を加えることによってクエンチする。混合物を真空下で濃縮し、水（２２０ml）と酢酸エチル（２２０ml）を、油状の残さに加える。相を分離する前に素早く攪拌する。有機層を硫酸（１−Ｍ溶液３００ml）でと、水（３００ml）で２回洗浄する。有機相を蒸留して乾固し、放置すると固化するオレンジ色の油状物として、表題化合物２３.０g（収率８９.５％）を得る。
【００２１】
ａ２）[２−(メトキシカルボニル−フェニル−アミノ)−フェニル]−酢酸
１−フェニル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８０g，３８２mmol）と、水酸化ナトリウム（１６.０６g，４０２mmol）と、テトラヒドロフラン（１１３ml）の混合物を、５時間還流（６７℃）する。溶液をさらなるテトラヒドロフラン（１６９ml）で希釈し、−１０℃に冷却する。２０％のブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（１２２.３g，３８２mmol）をこの温度で加え、次にジメチル炭酸（５１.７g，５７３mmol）を加える。その後、溶液を−１０℃で２時間攪拌する。濃塩酸（３８ml）と、水（１２５ml）を加え、有機溶媒を減圧下で蒸留して除く。トルエン（３４５ml）を懸濁液に加え、塩酸（３４ml）を用いて水相のｐＨを１.５に調整する。相を７５℃で分離した後、有機相をさらに水（１２０ml）で洗浄し、減圧下で濃縮し、０℃で結晶化して、純粋な表体化合物８１.２g を得る（７５％）。
【００２２】
ｄ）１０−メトキシ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸 メチルエステル
５０℃で、粗１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸 メチルエステル（２２.３g，０.０８３mol，１当量）を、メタノール（１１２ml）に溶解する。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０.４４５mg）を、次にトリメチル オルト蟻酸エステル（１１.５ml，１.２５当量）を加える。混合物を５時間反応させた後、メタノールを蒸留する。続いて、蒸留液に置き換えて新しいメタノールを加える。１００ml のメタノールを蒸留し、混合物を１時間で２５℃に冷却する。さらに、懸濁液を２０分間で３℃に冷却し、この温度で１時間攪拌し、ろ過する。固体を冷却したメタノールで洗浄し、１５時間真空下で乾燥する（５０℃，５０mbar）。純粋な表題化合物を淡黄色の粉末として得る（１８.０２g，収率８０.８％）
【００２３】
ｃ２）１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸 メチルエステル
[２−(メトキシカルボニル−フェニル−アミノ)−フェニル−酢酸（１６g，５５.５mmol）と、ポリリン酸（２９g，Ｐ２Ｏ５に置き換えて１６７mmol）の混合物を、１００℃で４時間加熱する。８５−１００℃で、反応混合物に水（４１ｍ１）を攪拌しながら滴下し、冷却する。６５℃で、トルエン（４１ml）を加え、混合物を３０分間攪拌する。２相を分離し、洗浄する。有機相を濃縮し、０℃で結晶化し、純粋な表題化合物を１２g 得る（８０％）。
【００２４】
ｄ'）１０−メトキシ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸 メチルエステル
メタノール（７５ml）中の、１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸 メチルエステル（１５g，５６mmol）を、６０℃に加熱し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０.２１３g，１.１mmol）を加える。トリメチル オルト蟻酸エステル（６.２５g，５８.９mmol）を加えた後、溶液を６０−７０℃で４時間攪拌する。反応の間に、生成物は白色結晶として沈殿する。混合物を室温に冷却し、ろ過し、乾燥し、純粋な表題化合物を１５.５g 得る（９８％）
【００２５】
ｄ”）１０−エトキシ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸 メチルエステル
エタノール（７５ml）中の、１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸 メチルエステル（１５g，５６mmol）を、６０℃に加熱し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０.２１３g，１.１mmol）を加える。トリエチル オルト蟻酸エステル（８.７３g，５８.９mmol）を加えた後、溶液を６０−７０℃で４時間攪拌する。この反応の間に、生成物は白色結晶として沈殿する。混合物を室温に冷却し、ろ過し、乾燥し、純粋な表題化合物を１６.０g 得た（９７％）。
【００２６】
ｅ）１０−メトキシ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸 メチルエステル
[２−(メトキシカルボニル−フェニル−アミノ)−フェニル]−酢酸（１６g，５５.５mmol）と、ポリリン酸（２９g，Ｐ２Ｏ５に置き換えて１６７mmol）の混合物を、１００℃で４時間加熱する。６５℃で、反応混合物にメタノール（５０ml）を、攪拌しながら滴下する。得られた懸濁液を室温に冷却し、ろ過し、メタノール（４０ml）で洗浄する。白色結晶を乾燥し、純粋な表題化合物１２.２g を得る（８０％）。
【００２７】
ｆ）１０−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン
１０−メトキシ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸 メチルエステル（１９g，６７.５mmol）と、ポリ（エチレングリコール）２００（２０ml）と、水酸化ナトリウム溶液 ５０％（１３ml，２４６mmol）の混合物を、１００℃で４時間加熱する。水（３０ml）を加え、懸濁液を２０℃に冷却し、ろ過する。フィルター・ケーキを水で洗浄し、６０℃／３０mbar で乾燥し、純粋な表題化合物１４.７g を得る（９８％）
【００２８】
ｇ）１０−メトキシ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸アミド
窒素雰囲気下、室温で、１０−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン（２５.０g，１１２mmol）と、ＮａＯＣＮ（９.２５g，１４２mmol）の混合物に、攪拌しながら酢酸（１５０ml）を滴下する。７時間攪拌した後、得られた黄色の表題化合物の懸濁液（ＨＰＬＣで本化合物の量は＞９５％）を、１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸アミドの合成に用いる。１Ｎ ＮａＯＨの添加でｐＨ＞８とし、次にトルエンで抽出することによって、表題化合物を単離する。合わせた有機層の乾燥と、真空下での濃縮によって、表題化合物を淡黄色の固体として得る（収率＞７５％）。
【００２９】
ｈ）１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸アミド
ｇで得られた酢酸混合物に、水（１２.５ml，６９４mmol）と、１００％ Ｈ２ＳＯ４（約７.５ml，１４０mmol）を、ｐＨ＞１になるまで加える。１７時間攪拌した後、水（２７５ml）を加える。沈殿した表題化合物をろ過し、真空下で乾燥する（１０−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピンから出発した全収率＞７８％）。