(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物、及び以下の（ａ）〜（ｅ）のいずれかの有機アミンまたはその塩を含有し、１日１回の点眼投与により前房水中に少なくとも２４時間にわたり２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の治療有効濃度を維持せしめることを特徴とする、外眼部または前眼部炎症性疾患治療用１日１回点眼型水性点眼剤；
（ａ）水性点眼剤中の濃度が０．３５〜５ｗ／ｖ％であるアミノ酸類
（ｂ）水性点眼剤中の濃度が０．１５〜０．９５ｗ／ｖ％であるアルカノールアミン類
（ｃ）水性点眼剤中の濃度が０．０５〜５ｗ／ｖ％であるジアミン類
（ｄ）水性点眼剤中の濃度が０．０５〜５ｗ／ｖ％であるピペラジン類
（ｅ）水性点眼剤中の濃度が０．０５〜５ｗ／ｖ％であるアミノアルキルスルホン酸。
【請求項２】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の水性点眼剤中の濃度が０．０１〜０．５ｗ／ｖ％であることを特徴とする請求項１に記載の水性点眼剤。
【請求項３】
アルカノールアミン類がトロメタモールであることを特徴とする請求項１に記載の水性点眼剤。
【請求項４】
アミノアルキルスルホン酸が、アミノエチルスルホン酸であることを特徴とする請求項１に記載の水性点眼剤。
【請求項５】
０．０１〜０．５ｗ／ｖ％  ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物、および０．０５〜５ｗ／ｖ％  アミノエチルスルホン酸を含有し、１日１回の点眼投与により前房水中に少なくとも２４時間にわたり２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の治療有効濃度を維持せしめることを特徴とする、外眼部または前眼部炎症性疾患治療用１日１回点眼型水性点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗炎症薬である２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、眼内移行性が促進され、かつ前房水内に移行した２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の前房水中での維持時間が延長された１日１回点眼型の水性点眼剤に関する。また、本発明は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する水性点眼剤に、有機アミンまたはその塩を配合することを特徴とする、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の眼内移行性を促進し、かつ前房水内に移行した２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸濃度の前房水中での滞留時間を延長する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸（一般名：ブロムフェナク）は下記の式（Ｉ）で表される化合物であり、酸性非ステロイド性抗炎症剤である。【０００３】
【化１】
0004933897.tif 000002
【０００４】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物は、眼科領域においては外眼部および前眼部の炎症性疾患（例えば、ぶどう膜炎、眼瞼炎、結膜炎、強膜炎および術後炎症など）に対して有効で、特にぶどう膜炎の治療に対する有効性は従来用いられてきたステロイド抗炎症剤に匹敵するものである（特許文献１参照）。２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物は、眼科領域においてはナトリウム塩および３／２水和物として点眼液の形態で実用に供されている。【０００５】
一方、眼科領域において、薬物の眼内移行性および眼内滞留性を改善した点眼剤が望まれている。しかし、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物については、これまで眼内移行性および眼内滞留性を改善するなどについての報告はなされていない。【０００６】
点眼において、眼組織への薬物の吸収促進または眼内において薬物の滞留性改善例としては、例えば、カプリン酸がβ遮断薬であるアテノロール、カルテオロール、チリソロールおよびチモロールの角膜透過性をインビトロ実験で亢進させた例（非特許文献１参照）、炭素数３〜７の脂肪酸がβ遮断薬の眼組織内の貯留時間を延長させた例（特許文献２参照）、カプロン酸、カプリル酸またはカプリン酸の配合が交感神経α1受容体遮断薬である塩酸ブナゾシンの角膜透過性を良好にした例（特許文献３参照）などが挙げられる。また、点眼液剤に防腐剤として用いられる塩化ベンザルコニウムがチリソロールやＦＩＴＣ（fluorescein isothiocyanate）−デキストランの角膜透過性を促進するのみならず、わずかではあるが結膜透過性も促進するという報告もある（非特許文献２参照）。【０００７】
しかし、これらの先行技術文献には、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の眼組織への移行性を促進させ、炎症性疾患を治療するために有効な濃度の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸を前房水中に維持させる方法に関する記述は認められない。【０００８】
一方、トロメタモールなどの有機アミンは眼科において緩衝剤として用いられる。また、トロメタモールなどの有機アミンは点眼液の安定化、可溶化、刺激の低下、防腐効力の向上のためにも用いられる。例えば、プラノプロフェンを含有する点眼液にトロメタミンまたは４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−スルホエチル）ピペラジンを配合することによって、プラノプロフェンの眼に対する刺激性を抑制する方法が開示されている（特許文献４参照）。また、サルファ剤を含有する点眼液にモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどのアルカノールアミンを配合することによって、サルファ剤を可溶化し、防腐効力を向上させる方法が開示されている（特許文献５、特許文献６および特許文献７参照）。防腐剤および安定化剤としてトロメタモールまたは炭素原子が１０個以下の同族体を配合したジクロフェナクナトリウム点眼液も開示されている（特許文献８および特許文献９参照）。【０００９】
しかしながら、これらの先行技術文献には、アミノエチルスルホン酸もしくはトロメタモールまたはそれらの塩等の有機アミンを配合することにより、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の眼内への移行性が促進され、炎症性疾患を治療するために有効な濃度の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸が前房水中に維持されたという記載はない。【００１０】
【非特許文献１】Ｈ．Ｓａｓａｋｉら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９５，第２巻，第８号，ｐ．１１４６−１１５０
【非特許文献２】Ｈ．Ｓａｓａｋｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９５，第４７巻，第９号，ｐ．７０３−７０７
【特許文献１】特開平２−１２４８１７号公報（特許第２６８３６７６号）
【特許文献２】国際公開第９９／２２７１５号パンフレット
【特許文献３】特開昭６３−３０１８２２号公報（特許第２５６３３３６号）
【特許文献４】特開平８−２９１０６５号公報（特許第３１７０６１９号）
【特許文献５】特公平１−２９１７０号公報
【特許文献６】特開昭５９−８９６１６号公報
【特許文献７】特開昭６１−１２６１７号公報
【特許文献８】特開昭６２−２４２６１７号公報
【特許文献９】特開昭６２−２４２６１８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、点眼後に２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の眼内移行性が促進され、かつ炎症性疾患を治療するために有効な濃度の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸が前房水中に維持される１日１回点眼型水性点眼剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物に有機アミンまたはそれらの塩を配合して得られる水性点眼剤を１日１回点眼投与することにより、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の眼組織への移行性が促進され、かつ当該化合物の治療有効濃度を点眼後少なくとも２４時間にわたり前房水中に維持させ得ることを見出し、本発明の完成に至った。【００１３】
すなわち、本発明は次のものを提供する。
（１）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物を含有する水性点眼剤を１日１回点眼投与して、点眼投与後少なくとも２４時間にわたり２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の治療有効濃度を前房水中に維持させることを特徴とする、外眼部または前眼部の炎症性疾患を治療する方法、
（２）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物を含有する水性点眼剤が有機アミンまたはその塩を含有し、前記有機アミンまたはその塩の含有量が水性点眼剤に含まれる２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のオクタノール／水分配係数を０．７〜４とする量であることを特徴とする前記（１）記載の方法、
（３）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の水性点眼剤中濃度が０．０１〜０．５ｗ／ｖ％であることを特徴とする前記（１）または（２）記載の方法、
（４）有機アミンが、アミノ酸類、アルカノールアミン類、ジアミン類、ピペラジン類およびアミノアルキルスルホン酸よりなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする前記（２）記載の方法、
（５）有機アミンがアミノ酸類であって、アミノ酸類の濃度が、０．３５〜５ｗ／ｖ％であることを特徴とする前記（２）又は（４）記載の方法、
（６）有機アミンがアルカノールアミン類であって、アルカノールアミン類の濃度が、０．１５〜０．９５ｗ／ｖ％であることを特徴とする前記（２）又は（４）記載の方法、
（７）アルカノールアミン類がトロメタモールであることを特徴とする前記（６）記載の方法、
（８）有機アミンがジアミン類であって、ジアミン類の濃度が、０．０５〜５ｗ／ｖ％であることを特徴する前記（２）又は（４）記載の方法、
（９）有機アミンがピペラジン類であって、ピペラジン類が、水性点眼剤中に０．０５〜５ｗ／ｖ％の濃度で含有されていることを特徴する前記（２）又は（４）記載の方法、
（１０）有機アミンがアミノアルキルスルホン酸であって、アミノアルキルスルホン酸の濃度が、０．０５〜５ｗ／ｖ％であることを特徴とする前記（２）又は（４）記載の方法、
（１１）アミノアルキルスルホン酸が、アミノエチルスルホン酸であることを特徴とする前記（１０）記載の方法、および
（１２）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物を含有する水性点眼剤が有機アミンまたはその塩を含有し、前記有機アミンまたはその塩の含有量が、水性点眼剤に含まれる２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のオクタノール／水分配係数が０．７〜４となる量である水性点眼剤を点眼することを特徴とする、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の眼内移行性を促進させる方法。【００１４】
また、本発明は以下の発明を提供する。
（１３）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物を含有し、１日１回の点眼投与により前房水中に少なくとも２４時間にわたり２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の治療有効濃度を維持せしめることを特徴とする、外眼部または前眼部炎症性疾患治療用１日１回点眼型水性点眼剤、
（１４）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の水性点眼剤中の濃度が０．０１〜０．５ｗ／ｖ％であることを特徴とする前記（１３）記載の水性点眼剤、
（１５）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物を含有する水性点眼剤が有機アミンまたはその塩を含有し、前記有機アミンまたはその塩の含有量が水性点眼剤に含まれる２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のオクタノール／水分配係数を０．７〜４とする量であることを特徴とする前記（１３）または（１４）記載の水性点眼剤、
（１６）有機アミンが、アミノ酸類、アルカノールアミン類、ジアミン類、ピペラジン類およびアミノアルキルスルホン酸よりなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする前記（１５）記載の水性点眼剤、
（１７）有機アミンがアミノ酸類であって、アミノ酸類の濃度が、０．３５〜５ｗ／ｖ％であることを特徴とする前記（１５）又は（１６）記載の水性点眼剤、
（１８）有機アミンがアルカノールアミン類であって、アルカノールアミン類の濃度が、０．１５〜０．９５ｗ／ｖ％であることを特徴とする前記（１５）又は（１６）記載の水性点眼剤、
（１９）アルカノールアミン類がトロメタモールであることを特徴とする前記（１８）記載の水性点眼剤、
（２０）有機アミンがジアミン類であって、ジアミン類の濃度が、０．０５〜５ｗ／ｖ％であることを特徴する前記（１５）又は（１６）記載の水性点眼剤、
（２１）有機アミンがピペラジン類であって、ピペラジン類が、水性点眼剤中に０．０５〜５ｗ／ｖ％の濃度で含有されていることを特徴する前記（１５）又は（１６）記載の水性点眼剤、
（２２）有機アミンがアミノアルキルスルホン酸であって、アミノアルキルスルホン酸の濃度が、０．０５〜５ｗ／ｖ％であることを特徴とする前記（１５）又は（１６）記載の水性点眼剤、
（２３）アミノアルキルスルホン酸が、アミノエチルスルホン酸であることを特徴とする前記（２２）記載の水性点眼剤、
（２４）０．０１〜０．５ｗ／ｖ％  ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物、および０．０５〜５ｗ／ｖ％  アミノエチルスルホン酸を含有し、１日１回の点眼投与により前房水中に少なくとも２４時間にわたり２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の治療有効濃度を維持せしめることを特徴とする、外眼部または前眼部炎症性疾患治療用１日１回点眼型水性点眼剤。【００１５】
また、本発明は以下の発明を提供する。
（２５）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物を含有する水性点眼剤を１日１回点眼投与して、前房水中に少なくとも２４時間にわたり２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の治療有効濃度を維持せしめて外眼部または前眼部の炎症性疾患を治療する、１日１回点眼型水性点眼剤を製造するための、有機アミンまたはその塩の使用、
（２６）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の水性点眼剤中の濃度が０．０１〜０．５ｗ／ｖ％であることを特徴とする前記（２５）に記載の使用、
（２７）有機アミンまたはその塩の使用量が水性点眼剤に含まれる２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のオクタノール／水分配係数を０．７〜４とする量であることを特徴とする前記（２５）または（２６）に記載の使用、
（２８）有機アミンが、アミノ酸類、アルカノールアミン類、ジアミン類、ピペラジン類およびアミノアルキルスルホン酸よりなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする前記（２７）記載の使用、
（２９）有機アミンがアミノ酸類であって、アミノ酸類の濃度が、０．３５〜５ｗ／ｖ％であることを特徴とする前記（２７）又は（２８）記載の使用、
（３０）有機アミンがアルカノールアミン類であって、アルカノールアミン類の濃度が、０．１５〜０．９５ｗ／ｖ％であることを特徴とする前記（２７）又は（２８）記載の使用、
（３１）アルカノールアミン類がトロメタモールであることを特徴とする前記（３０）記載の使用、
（３２）有機アミンがジアミン類であって、ジアミン類の濃度が、０．０５〜５ｗ／ｖ％であることを特徴する前記（２７）又は（２８）記載の使用、
（３３）有機アミンがピペラジン類であって、ピペラジン類が、水性点眼剤中に０．０５〜５ｗ／ｖ％の濃度で含有されていることを特徴する前記（２７）又は（２８）記載の使用、
（３４）有機アミンがアミノアルキルスルホン酸であって、アミノアルキルスルホン酸の濃度が、０．０５〜５ｗ／ｖ％であることを特徴とする前記（２７）又は（２８）記載の使用、および
（３５）アミノアルキルスルホン酸が、アミノエチルスルホン酸であることを特徴とする前記（３４）記載の使用。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、本発明の水性点眼剤を１日１回、眼に点眼投与するだけで、投与後少なくとも２４時間にわたり２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の治療有効濃度を前房水中に維持させることができる。また、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物を含有する水性点眼剤に、有機アミンまたはそれらの塩を配合することにより、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の点眼後の眼内移行性が促進され、かつ炎症性疾患を治療するために有効な濃度の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸が維持される水性点眼剤を提供できる。
したがって、本発明の水性点眼剤は、１日１回点眼型点眼剤として、例えば眼瞼炎、結膜炎、強膜炎、術後炎症またはぶどう膜炎などの治療に有利に用いられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の水性点眼剤に使用される２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の薬理学的に許容できる塩としては、特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩やカルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。これらの塩のうち、特にナトリウム塩が好ましい。２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸およびその薬理学的に許容できる塩は、例えば、特開昭５２−２３０５２号（対応ＵＳ特許４，０４５，５７６号）記載の方法またはそれに準じた方法により適宜製造することができる。これらの化合物は、合成の条件、再結晶の条件などによりそれらの水和物として得られる。水和物としては、特に限定されないが、例えば１／２水和物、１水和物または３／２水和物などが例示され、特に３／２水和物が好ましい。【００１８】
本発明の水性点眼剤において、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の含有量（濃度範囲）は、通常、約０．０１ｗ/ｖ％〜０．５ｗ/ｖ％程度、好ましくは約０．０５ｗ/ｖ％〜０．２ｗ/ｖ％程度、特に好ましくは約０．１ｗ/ｖ％〜０．２ｗ/ｖ％程度とし、使用目的、適応症状の程度に応じて適宜増減するのが好ましい。【００１９】
本発明の水性点眼剤は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の眼組織への移行性促進および前房内に移行した２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の治療有効濃度を前房水中で点眼後少なくとも２４時間維持せしめるために、有機アミンまたはそれらの塩を用いることができる。【００２０】
本発明において、オクタノール／水分配係数の測定は、OECD Test Guideline（OECD理事会決定「C（81）30最終別添1」）107又は日本工業規格Z7260-107(2000)「分配係数(1-オクタノール/水）の測定−フラスコ振とう法」に従い測定することが好ましく、具体的には下記実験例３の試験方法により測定できる。【００２１】
本発明において、有機アミンまたはそれらの塩としては、下記実験例３（オクタノール／水分配係数の測定）の試験方法において、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の分配係数を約０．７〜４とすることができるものが好ましい。これらの有機アミンまたはそれらの塩としては、アミノ酸類（例えば、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、システイン、フェニルアラニン、イソロイシンなど）、アルカノールアミン（例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモールなど）、ピペラジン類（例えば、ＨＥＰＥＳ（２−［４−（２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ］ｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、１，４−ビス（２−スルホエチル）ピペラジンなど）、ジアミン類（例えば、エチレンジアミン、トリメチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−スルホプロピル）エチレンジアミンなど）、アミノアルキルスルホン酸（例えば、アミノメチルスルホン酸、アミノエチルスルホン酸など）などが挙げられる。これらのうちアルカノールアミンまたはアミノアルキルスルホン酸が好ましく、とりわけアミノエチルスルホン酸またはトロメタモールが好ましい。【００２２】
有機アミンの塩としては、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩またはヨウ化水素酸塩など）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、ギ酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、アジピン酸塩またはアルキル燐酸塩など）、無機塩基（例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など）または有機塩基（例えば、アンモニウム塩など）などが挙げられる。
これら有機アミンまたはそれらの塩は、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合して使用してもよい。【００２３】
本発明の水性点眼剤において、有機アミンまたはその塩の含有量（濃度範囲）は、下記実験例３（オクタノール／水分配係数の測定）の試験方法において、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の分配係数を約０．７〜４とする濃度範囲が好ましく、使用する化合物の種類などによって異なるが、通常下限約０．０１ｗ/ｖ％程度、上限約５．０ｗ/ｖ％程度である。例えば、本発明の水性点眼剤にアミノ酸類を使用する場合は、その含有量は下限約０．３５ｗ/ｖ％、好ましくは約０．４ｗ/ｖ％程度、上限約５ｗ/ｖ％、好ましくは約２ｗ/ｖ％程度である。アルカノールアミン類を使用する場合、その含有量は下限約０．１５ｗ/ｖ％、好ましくは約０．２ｗ/ｖ％程度、上限約０．９５ｗ/ｖ％、好ましくは約０．９ｗ/ｖ％程度である。ジアミン類を使用する場合は、その含有量は下限約０．０５ｗ/ｖ％、好ましくは約０．１ｗ/ｖ％程度、上限約５ｗ/ｖ％、好ましくは約２ｗ/ｖ％程度である。ピペラジン類を使用する場合は、その含有量は下限約０．０５ｗ/ｖ％、好ましくは約０．１ｗ/ｖ％程度、上限約５ｗ/ｖ％、好ましくは約２ｗ/ｖ％程度である。アミノアルキルスルホン酸を使用する場合、その含有量は下限約０．０５ｗ/ｖ％、好ましくは約０．１ｗ/ｖ％程度、上限約５ｗ/ｖ％、好ましくは約２ｗ/ｖ％、より好ましくは約１ｗ/ｖ％程度である。より具体的に、特に、アミノエチルスルホン酸を使用する場合、その含有量は下限約０．０５ｗ/ｖ％、好ましくは約０．１ｗ／ｖ％程度であり、上限約５ｗ/ｖ％、好ましくは約２ｗ/ｖ％、より好ましくは約１ｗ／ｖ％程度である。トロメタモールを使用する場合は、その含有量は下限約０．１５ｗ／ｖ％、好ましくは約０．２ｗ／ｖ％程度であり、上限約０．９５ｗ／ｖ％、好ましくは約０．９ｗ／ｖ％程度である。【００２４】
また、本発明の水性点眼剤は、ｐＨ調整剤（例えば塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸または酢酸など）を用いてｐＨを、通常約５．０〜９．０、好ましくは約６．５〜８．５、さらに好ましくは約７．０〜８．０に調整される。【００２５】
本発明の水性点眼剤を調製する場合、点眼剤に通常用いられる添加剤、例えば等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、濃グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ブドウ糖またはプロピレングリコールなど）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸またはイプシロンアミノカプロン酸など）、水溶性高分子［例えば、ポビドン（ポビドンＫ３０、ポビドンＫ２５など）、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムなど］、界面活性剤［例えば、アルキルアリールポリエーテルアルコール型ポリマー（例えばチロキサポールなど）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコールなど）、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など］、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、エデト酸ナトリウムまたはホウ酸など）、安定化剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸またはジブチルヒドロキシトルエンなど）などを適宜添加してもよい。【００２６】
これら添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なるが、添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよく、等張化剤は、通常、浸透圧比が約０．８〜１．２になるように添加することができる。また、緩衝剤は約０．０１〜２ｗ／ｖ％程度、水溶性高分子は、約０．１〜１０ｗ／ｖ％程度、界面活性剤は、約０．０１〜０．５ｗ／ｖ％程度、保存剤は、約０．０００５〜０．５ｗ／ｖ％程度、安定化剤は約０．００１〜１ｗ／ｖ％程度添加するのが好ましい。【００２７】
本発明の水性点眼剤には、本発明の目的に反しない限り、その他の同種または別種の他の薬効成分を適宜含有させてもよい。
同種の薬効成分としては、例えば、プラノプロフェン、フルオロメトロン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンまたはアズレンスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。別種の薬効成分としては、例えば、抗菌成分（例えば、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、メシル酸ガレノキサシン、メシル酸パズフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、塩酸セフメノキシム、クロラムフェニコール、スルフイソキサゾール、スルベニシリンナトリウム、トブラマイシン、ピマリシンなど）、抗アレルギー成分（例えば、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸レボカバスチン、ペミロラストカリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、イブジラスト、ジフロフェナクナトリウムなど）、角膜疾患治療成分（例えば、ヒアルロン酸またはその塩など）、抗緑内障成分（例えば、マレイン酸チモロール、塩酸ジピベフリン、塩酸ブナゾシン、イソプロピルウノプロストン、塩酸レボブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸ピロカルピン、塩酸フェニレフリン、トロピカミド、ラタノプロストなど）、抗白内障成分（例えば、ピレノキシンなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。【００２８】
本発明の水性点眼剤は、公知の方法、例えば第１４改正日本薬局方、製剤総則に記載の方法に従い、例えば上記の成分を水性媒体に溶解させることにより製造することができる。使用される水性媒体としては、例えば精製水、注射用水または滅菌精製水などが挙げられる。【００２９】
本発明の水性点眼剤は保存剤無添加型（使い捨て型）の点眼剤としても提供できる。使い捨て型の点眼剤は１回用量を用時開封可能な密封容器に収容するのが好ましい。本発明の水性点眼剤が使い捨て型の点眼剤の場合は、保存剤を含有させなくても微生物による汚染の恐れがない点眼剤を製造することができる。【００３０】
本発明は、また上記水性点眼剤を点眼することを特徴とする、眼組織、特に前房内または前眼部組織内における２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の治療有効濃度維持時間を延長させる方法を提供するものである。
本発明における、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の治療有効濃度とは、下記実験例２（ウサギ前房穿刺モデルでの薬効試験）に示すように、前房穿刺後の眼内炎症を少なくとも約２５％以上抑制し得る濃度をいう。ウサギ前房穿刺後の眼内炎症を少なくとも約２５％以上抑制し得る２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の前房内濃度は約１．５ｎｇ／ｍＬ以上である。この該薬物の前房内濃度は、前房穿刺時に採取した前房水を、下記実験例１（房水内薬物移行性試験）に示すＨＰＬＣ法によって測定することができる。【００３１】
本発明の水性点眼剤は、眼組織、特に前房内または前眼部組織内おける２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の治療有効濃度の維持時間を延長し得る。該治療有効濃度維持時間の延長とは、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を１回点眼した場合において、前房水中における治療有効濃度維持時間を、約１２時間を越える時間とし得ることをいい、好ましくは該治療有効濃度維持時間を少なくとも約２４時間とすることをいう。【００３２】
本発明の水性点眼剤は点眼投与後少なくとも２４時間にわたり２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の治療有効濃度を眼組織、特に前房内または前眼部組織内に維持し得るので、該水性点眼剤の点眼回数を１日１回とし得る。【００３３】
本発明の水性点眼剤の投与量は、例えば、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム・３／２水和物０．１ｗ／ｖ％を含有する本発明の水性点眼剤を、眼瞼炎、結膜炎、強膜炎、術後炎症、又はぶどう膜炎などの治療に用いる場合、成人１回１〜数（２〜５）滴、１日１回程度点眼すればよい。なお、症状により適宜点眼回数を増減することもできる。
【実施例】
【００３４】
以下に実験例および製剤実施例をあげて本発明をさらに説明するが、本発明はこれらの実験例および製剤実施例のみに限定されるものではない。【００３５】
実験例１  房水内移行性試験
トロメタモールおよびアミノエチルスルホン酸を用いて下記処方（表１）の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウムの房水内移行性試験を行った。【００３６】
１．試験物質
表１の処方１〜３の点眼剤を調製し、使用した。【００３７】
【表１】
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【００３８】
２．試験方法
角膜に異常のないウサギ（北山ラベス）を選定し、ピペットを用いて各試験物質（処方１〜３の点眼剤）を５０μＬ、１回点眼投与した（ｎ＝５）。点眼投与２時間後にペントバルビタールナトリウム溶液の過剰投与によりウサギを安楽死させた。生理食塩水で外眼部を洗浄後、２７Ｇ注射針付きシリンジを用いて房水を採取した。採取した房水１６０μＬに下記の前処理・濃縮用移動相を１６０μＬ加え混合し、メンブランフィルター（０．４５μｍ）でろ過した。ろ液をＨＰＬＣ測定サンプルとし、高速液体クロマトグラフ（資生堂  ＮａｎｏｓｐａｃｅＳＩ−１）を使用して、下記ＨＰＬＣ条件で２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸濃度を測定した。【００３９】
＜ＨＰＬＣ条件＞
検  出  器：紫外吸光光度計（測定波長２６６ｎｍ）
カラム：（前処理用）Ｃａｐｃｅｌｌ ｐａｋ ＭＦ Ｐｈ， ４．０×２０ｍｍ（資生堂）
：（濃縮用）Ｃａｐｃｅｌｌ ｐａｋ Ｃ１８ ＭＧ Ｓ５ｍｍ １．５×３５ｍｍ（資生堂）
：（分析用）Ｃａｐｃｅｌｌ ｐａｋ Ｃ１８ ＭＧ Ｓ５ｍｍ １．５×２５０ｍｍ（資生堂）
カラム温度：４０℃付近の一定温度、濃縮用カラムのみ室温
移  動  相：（前処理・濃縮用）リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．３）＊：アセトニトリル＝９０：１０
（ｖ／ｖ）
（分析用）リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．３）＊：アセトニトリル＝６０：３５  （ｖ／ｖ）
注  入  量：７０μＬ×２＝１４０μＬ
＊リン酸緩衝液（ｐＨ７．３）：５ｍＭ塩化テトラブチルアンモニウムを含む５０ｍＭリン酸水素二アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．３）【００４０】
【表２】
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【００４１】
３．結果
処方１の点眼剤（有機アミン無添加）においては、点眼２時間後の房水中２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸濃度は２１４±４６（ｎｇ／ｍＬ）となった。一方、トロメタモール含有処方（処方２の点眼剤）、アミノエチルスルホン酸含有処方（処方３の点眼剤）の点眼２時間後の房水中２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸濃度は、それぞれ、２６０±４５（ｎｇ／ｍＬ）、３５０±１２３（ｎｇ／ｍＬ）であった（表３）。点眼２時間後の房水中２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸濃度は処方１の点眼剤と比較して、トロメタモール含有処方では約１．２倍、アミノエチルスルホン酸含有処方では約１．６倍増加した。
【表３】
0004933897.tif 000005
【００４２】
以上のことから、有機アミンであるトロメタモールおよびアミノエチルスルホン酸を添加することで、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の房水内移行性は顕著に増加することが分かった。【００４３】
実験例２  ウサギ前房穿刺モデルでの薬効試験
１．試験動物
体重約２ｋｇの雄性Ｄｕｔｃｈ系ウサギ（バイオテック）を温度２３±２℃、湿度５５±１０％の条件下で飼育、馴化した。試験開始当日にレーザーフレアセルメーター（ＦＣ−１０００、興和）を用いて動物の前房フレア値を測定し、フレア値が３０以下であり一般状態に異常のない動物を選定して試験に用いた。【００４４】
２．試験物質
表４の処方４〜６の点眼剤を調製し、使用した。【００４５】
【表４】
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【００４６】
３．試験方法
前房穿刺の３０分前にウサギの耳静脈からヘパリン（へパリンナトリウム注、味の素）を１０００Ｕ／ｋｇ投与した。ウサギ眼球１時のｌｉｍｂｕｓから約１ｍｍ角膜中央側の位置に、ディスポーザブル眼内注射針（３０Ｇ×３／４、ニプロ医工）を角膜中央側から屈曲穿刺し、経角膜的に前房水を８０μＬ採取した（前房穿刺）。前房内フレア値（ｐｈｏｔｏｎ  ｃｏｕｎｔ／ｍｓｅｃ）の測定は前房穿刺の３０分後にレーザーフレアセルメーター（ＦＣ−１０００、興和）を用いて行なった。試験物質は、前房穿刺の２４時間前に５０μＬ点眼投与した。なお、Ｃｏｎｔｒｏｌ群にはなにも点眼しなかった。
前房穿刺後の炎症抑制率は次式から計算した。
抑制率（％）＝（Ｃｏｎｔｒｏｌ群の平均前房内フレア値−試験物質投与群の平均前房フレア値）／（Ｃｏｎｔｒｏｌ群の平均前房内フレア値）×１００【００４７】
４．結果
測定した前房内フレア値から算出した前房穿刺後の炎症抑制率を表５に示す。アミノエチルスルホン酸無添加処方（処方４）の２４時間後の抑制率は０．３％であった。一方、アミノエチルスルホン酸を配合した処方５の抑制率は２５．５％、処方６の抑制率は７３．９％であった。【００４８】
【表５】
0004933897.tif 000007
【００４９】
実験例３  オクタノール／水分配係数の測定
１．試験方法
１０ｍＭリン酸二水素ナトリウム・二水和物緩衝液（ｐＨ７．８）に２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム・３／２水和物を０．１ｗ／ｖ％、および有機アミンを０．１ｗ／ｖ％、０．５ｗ／ｖ％、１ｗ／ｖ％、となるように溶解した。この液５ｍＬと水飽和オクタノール５ｍＬを２０ｍＬガラスアンプルに加え密封し、２５℃、１００ｒｐｍで１８時間振とうした。振とう後、ガラスアンプルを室温放置し、ガラスチューブにオクタノール層（上層）と水層（下層）をそれぞれパスツールピペットで分取した。分取した各層を、１０分間２０００ｒｐｍで遠心分離し、オクタノール層と水層を完全に分離した。オクタノール層および水層各１ｍＬを希釈溶媒（水／アセトニトリル＝５０／５０（ｖ／ｖ））で正確に５０ｍＬとし、ＨＰＬＣ用サンプルとした。各層の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸濃度を高速液体クロマトグラフ（島津製作所、ＬＣ−１０ＡＤ）で測定した。対照として、１０ｍＭリン酸二水素ナトリウム・二水和物緩衝液（ｐＨ７．８）に２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム・３／２水和物のみを０．１ｗ／ｖ％となるように溶解したものを用いた。【００５０】
２．ＨＰＬＣ定量方法
検  出  器：紫外吸光光度計（測定波長：２６６ｎｍ）
カ  ラ  ム：内径約４．６ｍｍ、長さ約２５ｃｍのステンレス管に５mｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラムを用いた。（ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８，  ＳＧ１２０  ５μｍ，  ４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ、資生堂）
ガードカラム：ＯＤＳ  ８０ＴＳ（東ソー）を使用した。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移  動  相：リン酸水素二アンモニウム１．９８ｇを水７５０ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ７．３に調整した後、アセトニトリル２５０ｍＬを混和した。
流      速：１．１ｍＬ／ｍｉｎ
注  入  量：１０μＬ【００５１】
３．オクタノール／水分配係数の算出
オクタノール／水分配係数は、下記の式で算出した。
オクタノール／水分配係数＝（オクタノール層中の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸濃度）／（水層中の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸濃度）【００５２】
４．試験結果
結果を表６に示す。有機アミンを添加した２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のオクタノール／水分配係数は、対照と比較して、高い値を示した。本試験結果、実験例１および実験例２の結果は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸のオクタノール／水分配係数が約０．７以上となる量の有機アミンを配合すると、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の眼内移行性が促進され、かつ、点眼２４時間後でも前眼部炎症を抑制することを示す。【００５３】
【表６】
0004933897.tif 000008
【００５４】
［製剤実施例１］  水性点眼剤
【表７】
0004933897.tif 000009
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とした。【００５５】
［製剤実施例２］  水性点眼剤
【表８】
0004933897.tif 000010
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とした。【００５６】
［製剤実施例３］  水性点眼剤
【表９】
0004933897.tif 000011
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とした。【００５７】
［製剤実施例４］  水性点眼剤
【表１０】
0004933897.tif 000012
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とした。【００５８】
［製剤実施例５］  水性点眼剤
【表１１】
0004933897.tif 000013
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とする。【００５９】
［製剤実施例６］  水性点眼剤
【表１２】
0004933897.tif 000014
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とする。【００６０】
［製剤実施例７］  水性点眼剤
【表１３】
0004933897.tif 000015
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とする。【００６１】
［製剤実施例８］  水性点眼剤
【表１４】
0004933897.tif 000016
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とする。【００６２】
［製剤実施例９］  水性点眼剤
【表１５】
0004933897.tif 000017
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とする。【００６３】
［製剤実施例１０］  水性点眼剤
【表１６】
0004933897.tif 000018
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とする。【００６４】
［製剤実施例１１］  水性点眼剤
【表１７】
0004933897.tif 000019
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とする。【００６５】
［製剤実施例１２］  水性点眼剤
【表１８】
0004933897.tif 000020
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とする。【００６６】
［製剤実施例１３］  水性点眼剤
【表１９】
0004933897.tif 000021
上記成分を常法により混合し使い捨て型の水性点眼剤とする。【００６７】
［製剤実施例１４］  水性点眼剤
【表２０】
0004933897.tif 000022
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とする。
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明によれば、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物を含有する水性点眼剤に、有機アミン、特に、アミノエチルスルホン酸もしくはトロメタモールまたはそれらの塩を配合することにより、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の眼内移行性が促進され、かつ点眼投与後少なくとも２４時間にわたり炎症性疾患を治療するために有効な濃度の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸が前房水中に維持される水性点眼剤を提供できる。【００６９】
したがって、本発明の水性点眼剤は、例えば眼瞼炎、結膜炎、強膜炎、術後炎症またはぶどう膜などの治療に１日１回型点眼剤として有利に用いられる。