(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0004928650.tif 000195
(I)
（式中、
Ｈｅｔは、５員のヘテロアリール環であり、
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環、５〜１０員の単環式または二環式ヘテロアリール環またはフェニルであり、これらは、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アシル、オキソ、シアノ、フェニル、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される、１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは水素であり、ただし、Ｒ2およびＲ3の両方が水素であることはできず、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルもしくは複素環を形成し、
Ｒ4は、水素またはメチルであり、
Ｒ5は、
【化２】
0004928650.tif 000196
から選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ6は、水素またはＣ1-4アルキルであり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり、ただし、Ｒ7およびＲ8の両方が水素であることはできず、Ｒ7およびＲ8は、環化してＣ3-7シクロアルキル環を形成してもよく、
ｎは、０、１または２であり、
式（Ｉ）上の、または上に列挙されている任意のＲ置換基上の任意の炭素原子は、可能な場合、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい）、
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｈｅｔが、
【化３】
0004928650.tif 000197
であり、
Ｒ1が、Ｃ1-4アルキル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピペリジニル；ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ジオキサニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルまたはベンゾジオキソリルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルまたはオキソから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3が、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは水素であり、ただし、Ｒ2およびＲ3の両方が水素であることはできず、またはＲ2およびＲ3が、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルの環を形成し、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が、
【化４】
0004928650.tif 000198
から選択され、
Ｒ6が水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ7およびＲ8が、それぞれＣ1-3アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルまたはオキソから選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｈｅｔが、
【化５】
0004928650.tif 000199
であり、
Ｒ1が、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルまたはベンゾジオキソリルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルまたはオキソから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3が、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは水素であり、ただし、Ｒ2およびＲ3の両方が水素であることはできず、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルの環を形成する、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｅｔが、
【化６】
0004928650.tif 000200
であり、
Ｒ1が、フェニルまたはベンズイミダゾイルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルまたはオキソから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3がメチルであり、またはＲ2およびＲ3が、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルもしくはシクロブチルの環を形成し、
Ｒ6が、水素またはＣ1-2アルキルであり、
Ｒ7およびＲ8が、それぞれＣ1-2アルキルである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｈｅｔが、
【化７】
0004928650.tif 000201
であり、
Ｒ1が、Ｃ1-2アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルまたはオキソから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3がメチルであり、またはＲ2およびＲ3が、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルもしくはシクロブチルの環を形成し、
Ｒ6が水素またはＣ1-2アルキルであり、
Ｒ7およびＲ8が、それぞれＣ1-2アルキルである、
請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｈｅｔが、
【化１０】
0004928650.tif 000202
であり、
Ｒ2およびＲ3が、メチルである、
請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｈｅｔが、
【化１１】
0004928650.tif 000203
であり、
Ｒ5が、
【化１２】
0004928650.tif 000204
から選択される、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が、
【化１４】
0004928650.tif 000205
である、
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、それぞれ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニルまたはオキソから選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がＣＦ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−またはテトラヒドロピラニルである、
請求項１から５、７から１０までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物
【化１５】
0004928650.tif 000206
(II)
（式中、式（ＩＩ）の
【化１６】
0004928650.tif 000207
は、表ＩのカラムＡ１〜Ａ２６から選択され、式（ＩＩ）の
【化１７】
0004928650.tif 000208
は、表ＩのカラムＢ１〜Ｂ２０から選択される）、
【表１】
0004928650.tif 000209
0004928650.tif 000210
0004928650.tif 000211
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
【化１８】
0004928650.tif 000212
【化１９】
0004928650.tif 000213
0004928650.tif 000214
0004928650.tif 000215
0004928650.tif 000216
0004928650.tif 000217
0004928650.tif 000218
0004928650.tif 000219
0004928650.tif 000220
【化２０】
0004928650.tif 000221
0004928650.tif 000222
0004928650.tif 000223
0004928650.tif 000224
0004928650.tif 000225
0004928650.tif 000226
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
請求項１から１３までのいずれか１項に記載の化合物の治療有効量と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体および／またはアジュバントとを含む医薬組成物。
【請求項１５】
カンナビノイド２受容体アゴニスト用の、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
本出願は、２００８年９月２５日に出願した米国仮出願第６１／１０００７７号の利益を主張する。
本発明は、ＣＢ２受容体を調節する新規な化合物および薬物としてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２００８０１４１９９号、国際公開第２００８０３９６４５号は、ＣＢ２受容体、およびこれらの中に開示されているＣＢ２受容体アゴニスト化合物の治療的使用について考察している。アゴニストを用いたＣＢ２受容体の選択性の高い活性化は、デュアルＣＢ１／ＣＢ２カンナビノイド受容体アゴニストに見られる有害作用を回避しながら（例えば、Expert Opinion on Investigational Drugs (2005), 14(6), 695-703を参照されたい）、有利な効果を利用する手段を提供し得ると考えられている。したがって、ＣＢ１活性を最小化しながら、ＣＢ２のアゴニストを提供することが望ましい。
国際公開第２００８０１４１９９号、国際公開第２００８０３９６４５号および国際公開第２００９０６１６５２号は、ＣＢ２アゴニスト活性を有するスルホン誘導体を開示している。本発明の化合物は、例えば本明細書中の以下に開示されている式（Ｉ）の本発明のＲ5など、上に開示されている化合物とは構造的に異なる。さらに、本発明の化合物は、引用された技術において開示されている化合物よりも低いＣＢ１活性を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ＣＢ２受容体に結合し、これを調節し、より低いＣＢ１受容体活性を有する新規な化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物の治療量を投与することによる、炎症を治療するための方法および医薬組成物も提供する。最後に、本発明は、本発明の化合物の治療量を投与することによる、疼痛を治療するための方法および医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
最も広範な一般的実施形態１において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0004928650.tif 000002
(I)
（式中、
Ｈｅｔは、５員のヘテロアリール環であり、
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環、５〜１０員の単環式または二環式ヘテロアリール環またはフェニルであり、これらは、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アシル、オキソ、シアノ、フェニル、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される、１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは水素であり、ただし、Ｒ2およびＲ3の両方が水素であることはできず、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルもしくは複素環を形成し、
Ｒ4は、水素またはメチルであり、
Ｒ5は、
【化２】
0004928650.tif 000003
から選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ6は、水素またはＣ1-4アルキルであり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり、ただし、Ｒ7およびＲ8の両方が水素であることはできず、Ｒ7およびＲ8は、環化してＣ3-7シクロアルキル環を形成してもよく、
ｎは、０、１または２であり、
式（Ｉ）上の、または上に列挙されている任意のＲ置換基上の任意の炭素原子は、可能な場合、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい）、
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００５】
別の実施形態２において、本発明は、上述した前記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｈｅｔは、
【化３】
0004928650.tif 000004
であり、
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピペリジニル；ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ジオキサニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルまたはベンゾジオキソリルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルまたはオキソから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または水素であり、ただし、Ｒ2およびＲ3の両方が水素であることはできず、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルの環を形成し、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、
【化４】
0004928650.tif 000005
から選択され、
Ｒ6は、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれＣ1-3アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルである。
【０００６】
別の実施形態３において、本発明は、上の前記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルまたはオキソから選択される置換基で置換されていてもよい。
【０００７】
別の実施形態４において、本発明は、実施形態２による式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｈｅｔは、
【化５】
0004928650.tif 000006
であり、
Ｒ1は、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルまたはベンゾジオキソリルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルまたはオキソから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは水素であり、ただし、Ｒ2およびＲ3の両方が水素であることはできず、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルの環を形成する。
【０００８】
別の実施形態５において、本発明は、直前に記載されている実施形態による式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｈｅｔは、
【化６】
0004928650.tif 000007
であり、
Ｒ1は、フェニルまたはベンズイミダゾイルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルまたはオキソから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、メチルであり、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルもしくはシクロブチルの環を形成し、
Ｒ6は、水素またはＣ1-2アルキルであり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれＣ1-2アルキルである。
【０００９】
別の実施形態６において、本発明は、実施形態３による式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｈｅｔは、
【化７】
0004928650.tif 000008
であり、
Ｒ1は、Ｃ1-2アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルまたはオキソから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、メチルであり、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルもしくはシクロブチルの環を形成し、
Ｒ6は、水素またはＣ1-2アルキルであり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ、Ｃ1-2アルキルである。
【００１０】
別の実施形態７において、本発明は、上の実施形態５による式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｈｅｔは、
【化８】
0004928650.tif 000009
であり、
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルスルホニルから選択される置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００１１】
別の実施形態８において、本発明は、実施形態６による式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｈｅｔは、
【化９】
0004928650.tif 000010
であり、
Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはアゼチジニルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルまたはオキソから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００１２】
別の実施形態９において、本発明は、本明細書中に記載されている実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｈｅｔは、
【化１０】
0004928650.tif 000011
であり、
Ｒ2およびＲ3は、メチルである。
【００１３】
別の実施形態１０において、本発明は、本明細書中に記載されている実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｈｅｔは、
【化１１】
0004928650.tif 000012
であり、
Ｒ5は、
【化１２】
0004928650.tif 000013
から選択される。
【００１４】
別の実施形態１１において、本発明は、本明細書中に記載されている実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｈｅｔは、
【化１３】
0004928650.tif 000014
である。
【００１５】
別の実施形態１２において、本発明は、本明細書中に記載されている実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｒ5は、
【化１４】
0004928650.tif 000015
である。
【００１６】
別の実施形態１３において、本発明は、本明細書中に記載されている実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニルまたはオキソから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００１７】
別の実施形態１４において、本発明は、本明細書中に記載されている実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニルまたはオキソから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００１８】
別の実施形態１５において、本発明は、本明細書中の直前に記載されている実施形態による式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｒ1は、ＣＦ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−またはテトラヒドロピラニルである。
【００１９】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される
【化１５】
0004928650.tif 000016
(II)
（式中、式（ＩＩ）の
【化１６】
0004928650.tif 000017
は、表Ｉの列Ａ１〜Ａ２６から選択され、式（ＩＩ）の
【化１７】
0004928650.tif 000018
は、表Ｉの列Ｂ１〜Ｂ２０から選択される）。
【００２０】
【表１】
0004928650.tif 000019
【００２１】
0004928650.tif 000020
【００２２】
0004928650.tif 000021
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、当分野で知られている一般スキーム、例および方法を考慮して生成することができる、表ＩＩの生成された化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
【表２】
0004928650.tif 000022
【００２５】
0004928650.tif 000023
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、当分野で知られている一般スキーム、例および方法を考慮して生成することができる、表ＩＩＩの生成された化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２７】
【表３】
0004928650.tif 000024
【００２８】
0004928650.tif 000025
【００２９】
0004928650.tif 000026
【００３０】
0004928650.tif 000027
【００３１】
0004928650.tif 000028
【００３２】
0004928650.tif 000029
【００３３】
0004928650.tif 000030
【００３４】
0004928650.tif 000031
【００３５】
0004928650.tif 000032
【００３６】
上記化合物の中で、以下が好ましいＣＢ２アゴニストである。
【表４】
0004928650.tif 000033
【００３７】
0004928650.tif 000034
【００３８】
0004928650.tif 000035
【００３９】
0004928650.tif 000036
【００４０】
0004928650.tif 000037
【００４１】
0004928650.tif 000038
【００４２】
0004928650.tif 000039
【００４３】
0004928650.tif 000040
【００４４】
0004928650.tif 000041
【００４５】
0004928650.tif 000042
【００４６】
0004928650.tif 000043
【００４７】
0004928650.tif 000044
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本出願の本明細書中の上に開示されているすべての化合物において、命名法が構造体と矛盾する場合には、化合物は構造体により定義されることを理解されたい。
本発明はまた、従来の添加剤および／または担体と組み合わせてもよい、１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を、活性物質として含有する医薬品に関する。
本発明の化合物はまた、これらの同位体で標識された形態も含む。本発明の組合せの活性薬剤の同位体で標識された形態は、前記活性薬剤の１つまたは複数の原子が、通常天然に見出される、前記原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（複数可）で置き換えられているという事実以外は、前記活性薬剤と等しい。商業的に容易に入手することができ、十分確立した手順に従い、本発明の組合せの活性薬剤に取り込むことのできる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが挙げられる。本発明の組合せの活性薬剤、そのプロドラッグ、または１つもしくは複数の上記同位体および／もしくは他の原子の他の同位体を含有するいずれかの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内であると想定される。
【００４９】
本発明は、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る、１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する上述の任意の化合物の使用を含む。異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマーであると定義されるべきである。これらの化合物のすべてのこのような異性体の形態は、本発明に明示により含まれている。各ステレオジェニック炭素は、Ｒ配置もしくはＳ配置、または配置の組合せであってよい。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、２つ以上の互変異性形態で存在することができる。本発明は、すべてのこのような互変異性体を用いた方法を含む。
すべての用語は、本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、当分野で知られている普通の意味で理解されたい。例えば、「Ｃ1-4アルコキシ」は、末端酸素を有するＣ1-4アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。すべてのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、構造的に可能な場合、および特に指定しない限り、分枝であるか、または非分枝であると理解されたい。他のより具体的な定義は、以下の通りである。
【００５０】
炭素環は、３〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素環を含む。これらの炭素環は、芳香族環系または非芳香環系のいずれかであってよい。非芳香環系は、単価不飽和または多価不飽和であってよい。好ましい炭素環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限らない。シクロアルキルに対するある特定の用語、例えばシクロブタニルおよびシクロブチルなどは、互換的に使用される。
【００５１】
「複素環」という用語は、飽和または不飽和のいずれかであってよい、安定した非芳香族の４〜８員の（ただし５または６員が好ましい）単環式複素環基または非芳香族の８〜１１員の二環式複素環基を指す。各複素環は、炭素原子および１つまたは複数の、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる。複素環は、環の任意の原子により結合されることが可能で、その結果安定した構造体が生成されることになる。
「ヘテロアリール」という用語は、１〜４個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯおよびＳなどを含有する、芳香族の５〜８員の単環または８〜１１員の二環を意味すると理解されたい。
【００５２】
特に明記しない限り、複素環およびヘテロアリールとして、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルおよびベンゾジオキソリルが挙げられるが、これらに限らない。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素以外の原子、例えばＯ、Ｎ、ＳおよびＰなどを意味すると理解されたい。
【００５３】
すべてのアルキル基または炭素鎖において、１つまたは複数の炭素原子は、ヘテロ原子：Ｏ、ＳまたはＮで置き換えられていてもよく、Ｎが置換されていない場合、それはＮＨであると理解されたい。ヘテロ原子はまた、分枝または非分枝の炭素鎖内の、末端炭素原子または内部の炭素原子のいずれかを置き換えることができることも理解されたい。このような基は、本明細書中上に記載されている通り、オキソなどの基で置換することによって、結果として、例えばこれらだけに限らないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソなどの定義となることができる。
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義された芳香族炭素環またはヘテロアリールを意味すると理解されたい。各アリールまたはヘテロアリールは、特に指定しない限り、部分的または完全に水素添加されたその誘導体を含む。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルは、水素添加された誘導体、例えばテトラヒドロナフチルなどを含んでもよい。本明細書中に記載されているアリールおよびヘテロアリール化合物の部分的または完全に水素添加された他の誘導体は、当業者にとって明白である。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「窒素」および「硫黄」は、窒素および硫黄の任意の酸化した形態ならびに任意の塩基性窒素の四級化した形態を含む。例えば、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル基は、特に指定されていない限り、これは、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルを含むと理解されたい。
「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用される場合、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されたい。「部分的または完全にハロゲン化した」、部分的または完全にフッ化した、「１個または複数のハロゲン原子で置換されている」などの定義は、例えば、１つまたは複数の炭素原子上のモノハロ誘導体、ジハロ誘導体またはトリハロ誘導体を含む。アルキルに関しては、非制限的例であれば、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3などである。
【００５５】
本発明の化合物は、当業者において認識されることになる通り、「化学的に安定している」と想定される化合物のみである。例えば、「ダングリングしているイオン価」、または「カルバニオン」を有する化合物は、本明細書中に開示されている発明方法により想定される化合物ではない。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」は、患者へ投与された際に、本発明に有用な化合物、または薬理学的に活性のあるその代謝物または薬理学的に活性のあるその残留物を提供する（直接的または間接的に）ことが可能な任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または他の任意の化合物を指す。薬理学的に活性のある代謝物とは、酵素によりまたは化学的に代謝されることが可能な本発明の任意の化合物を意味すると理解されたい。これは、例えば、式（Ｉ）のヒドロキシル化または酸化された誘導体化合物を含む。
【００５６】
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機酸および有機酸ならびに塩基に由来するものを含む。適切な酸の例として、塩酸、臭水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、これら自体は薬学的に許容されるものではないが、化合物および薬学的に許容されるこれらの酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に使用することができる。適切な塩基に由来する塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+塩が挙げられる。
加えて、本発明の範囲内にあるのは、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用である。プロドラッグは、単純な化学的変換により、改質されて本発明の化合物を生成するような化合物を含む。単純な化学的変換として、加水分解、酸化および還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、プロドラッグは、本明細書中の上で開示されている化合物へと変換され、これによって所望の薬理学的効果を付与することができる。
式Ｉの化合物は、以下に記載の一般的合成方法を用いて生成することができ、これもまた本発明の一部を構成する。
【００５７】
一般的合成方法
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を生成するための方法を提供する。すべての方法において、特に指定のない限り、以下の式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎおよびＨｅｔは、本明細書中の上に記載されている本発明の式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎおよびＨｅｔの意味を有するものとする。
最適な反応条件および反応時間は、使用する特定の反応体に応じて異なり得る。特に指定しない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者が容易に選択することができる。合成例のセクションでは、特定の手順が提供される。通常、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされ、必要に応じて、中間体および生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または再結晶によって精製してもよい。
【００５８】
この後に続く例は、例示的なものであり、当業者により認識されている通り、不当な実験をせずに、特定の試薬または条件を個々の化合物に必要とされるように改質することもできる。使用する出発物質および中間体は、以下の方法において、市販のもの、または市販の物質から当業者により容易に調製されるもののいずれかである。国際公開第２００８０９８０２５号、国際公開第２００８０１４１９９号、国際公開第２００８０３９６４５号および国際公開第２００９０６１６５２号に開示されている合成方法を、本発明の化合物の調製に使用することもできる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に図示した方法で合成することができる。
【化１８】
0004928650.tif 000045
スキーム１
スキーム１に示されている通り、式ＩＩの酸と、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの試薬とを反応させることにより、酸塩化物を得る。次いでこれを、式ＩＩＩのアミンと、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で反応させることによって、式（Ｉ）の化合物を得る。あるいは、式ＩＩの酸を、式ＩＩＩのアミンと、標準的カップリング条件下でカップリングさせることによって、式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。当分野で知られている標準的ペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照されたい）をこれらの合成に使用することもできる。適切なカップリング条件の例は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、カルボン酸溶液を、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理し、続いて所望のアミンで処理することである。
【００６０】
標準的な反応条件下での、標準的な試薬を用いた式ＩＡの化合物の酸化により、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００６１】
当分野では既知の、以下の例に図示されている方法による、式（Ｉ）の最初の生成物のさらなる改質を使用されることによって、本発明の追加の化合物を調製することができる。
【００６２】
中間の酸ＩＩは、スキーム２において概要が述べられている方法で生成することができる。
【化１９】
0004928650.tif 000046
スキーム２
上に図示されている通り、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式ＩＶのチオールと、式Ｖのブロモエチルエステルとの反応により、式ＶＩのチオエーテルを得る。式ＶＩのチオエーテルと、適切な酸化剤とを反応させることにより、式ＶＩＩの対応するスルホンを得る。適切な溶媒中、水酸化リチウムなどの適切な塩基の存在下での、式ＶＩＩのスルホンのエステル基の加水分解により、式ＩＩの対応する酸を得る。
【００６３】
中間の酸ＩＩは、スキーム３に概要が述べられている方法により生成することができる。
【化２０】
0004928650.tif 000047
スキーム３
スキーム３に示されている通り、式ＶＩＩＩの塩化スルホニルは、文献に報告された手順を用いて、式ＩＸの対応するスルフィン酸ナトリウム塩へと変換される。適切な溶媒中、式ＩＸのスルホンと、式Ｖのブロモエチルエステルとの反応により、式ＶＩＩのスルホンを得る。式ＶＩＩのスルホンを、スキーム２の通り加水分解することによって、式ＩＩの中間の酸を得る。
【００６４】
中間の酸ＩＩはまた、スキームに概要が述べられている方法により生成することができる。
【化２１】
0004928650.tif 000048
スキーム４
適切な溶媒中、式Ｖの開始のブロモエステルと、チオ酢酸カリウムなどの試薬との反応により、式Ｘのチオ酢酸エステルを得る。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での、チオ酢酸エステルＸと式ＸＩのブロミドとの反応により、式ＶＩの対応するスルファニル酸エチルエステルを得る。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での、式Ｘのチオ酢酸エステルと、式ＸＩＩＩのトシレートとの反応により、式ＶＩのスルファニル酸エチルエステルを得る。あるいは、適切な条件下での、式Ｘのチオ酢酸エステルと、式ＸＩＡのアミン（式中、Ｒ＝水素、アルキルであり、またはＲおよびＲ1が一緒になって環を形成する）との反応により、式ＶＩのスルファニル酸エチルエステルを得る。スキーム２に示されているステップの順序により、式ＶＩのスルファニル酸エチルエステルを、式ＩＩの中間の酸へと変換してもよい。
【００６５】
中間の酸ＩＩは、スキーム５に概要が述べられている方法により生成することができる。
【化２２】
0004928650.tif 000049
スキーム５
スキーム５に図示されている通り、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での、式ＸＩＩのアルコールと、ｐ−トルエン塩化スルホニルとの反応により、式ＸＩＩＩのスルホン酸エステルを得る。適切な溶媒中、式ＸＩＩＩの化合物と、チオ酢酸カリウムとの反応により、式ＸＩＶの化合物を得る。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式ＸＩＶの中間体と、式Ｖのブロモエステルとの反応により、式ＶＩの中間体を得る。これを、スキーム２に示されている反応順序により、所望の式ＩＩの中間の酸へと変換してもよい。
【００６６】
中間体アミンＩＩＩは、スキーム６に概要が述べられている方法により生成することができる。
【化２３】
0004928650.tif 000050
スキーム６
スキーム６に概要が述べられている通り、適切な塩基存在下、式ＸＶのエステルと、アセトニトリルとを反応させることにより、式ＸＶＩのニトリルを得る。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での、式ＸＶＩのニトリルと、ヒドロキシルアミンとの反応により、式ＩＩＩのアミン（式中、Ｈｅｔ＝イソオキサゾリルであり、Ｒ4＝Ｈである）を得る。
【００６７】
あるいは、ステップ２においてｐＨを調整することによって、もう一方のイソキサゾール異性体を得る。
【００６８】
中間体アミンＩＩＩは、スキーム７に概要が述べられている方法により生成することができる。
【化２４】
0004928650.tif 000051
スキーム７
上記スキーム７に示されている通り、適切な溶媒中、適切な塩基存在下での、式ＸＶＩＩのヒドラジドと、メチルチオプソイド尿素などの試薬との反応により、式ＩＩＩのアミン（式中、Ｈｅｔ＝トリアゾリルであり、Ｒ4＝Ｈである）を得る。
【００６９】
中間の酸ＩＩは、スキーム８に概要が述べられている方法により調製することができる。
【化２５】
0004928650.tif 000052
スキーム８
スキーム８に図示されている通り、適切な溶媒中、式ＸＩのブロモ化合物と、チオ酢酸カリウムなどの試薬との反応により、式ＸＩＶのアセチルスルファニル化合物を得る。適切な溶媒中、適切な塩基存在下での、式ＸＩＶの化合物と、式Ｖのブロモエチルエステルとの反応により、式ＶＩのチオエーテルを得る。スキームＩＩに示されている反応順序により、式ＶＩのチオエーテルを対応する式ＩＩの酸へと変換してもよい。
【００７０】
中間体アミンＩＩＩはまた、スキーム９の反応により生成することもできる。
【化２６】
0004928650.tif 000053
スキーム９
上のスキーム９に示されている通り、適切な溶媒中、式ＸＶＩＩＩの酸塩化物と、チオセミカルバジドとの反応により、式ＩＩＩのアミン（式中、Ｈｅｔ＝チアジアゾリルであり、Ｒ4＝Ｈである）を得る。
【００７１】
中間体アミンＩＩＩはまた、スキーム１０に示されているように合成することもできる。
【化２７】
0004928650.tif 000054
スキーム１０
スキーム１０に示されている通り、適切な溶媒中、式ＸＩＸのブロモ化合物とチオ尿素との反応により、式ＩＩＩのアミン（式中、Ｈｅｔ＝チアゾリルであり、Ｒ4＝Ｈである）を得る。
【００７２】
式Ｉの化合物は、スキーム１１に概要が述べられている方法により合成することができる。
【化２８】
0004928650.tif 000055
スキーム１１
スキーム１１に概要が述べられている通り、標準的カップリング条件下、スキーム１および例で記載の通りの、式ＸＸの酸と式ＩＩＩのアミンとのカップリングにより、式ＸＸＩのアミドを得る。適切な溶媒中、式ＸＸＩのアミドとチオ酢酸カリウムとの反応により、式ＸＸＩＩの化合物を得る。式ＸＸＩＩの化合物と式ＸＸＩＩＩのメタンスルホン酸エステルとの反応、それに続く標準的条件下でのスルホンへの酸化により、式Ｉの化合物を得る。
【００７３】
中間の酸ＩＩはまた、スキーム１２の方法により調製することもできる。
【化２９】
0004928650.tif 000056
スキーム１２
【００７４】
スキーム１２に概要が述べられ、例のセクションに記載されている通り、式ＸＸＩＶのアミンと、硫酸、亜硝酸ナトリウムおよびＣｕＩとの反応、これに続く適切な溶媒中での、適切な温度でのカリウムエチルキサンテートとの反応により、中間体を得る。この中間体を、式Ｖのブロモエステルと反応させることによって、式ＶＩのスルファニル酸エチルエステルを得る。スキームＩＩに示されている反応順序により、式ＶＩのスルファニル酸エチルエステルを式ＩＩの対応する酸へと変換してもよい。
【００７５】
合成例
本発明の化合物の生成が可能な方法は、以下の例により、さらに理解されることになる。
酸の方法Ａ：
２−シクロペンタンスルホニル−２−メチル−プロピオン酸の合成
【化３０】
0004928650.tif 000057
ステップ１：２−シクロペンチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成
以下の参考文献の適応によって、記載の通り調製：Brown et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3785-3788。
【００７６】
５ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）のシクロペンチルチオールのエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、２．７ｇ（４８．７５ｍｍｏｌ）のＫＯＨペレットを加え、これに続いて９．５ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）のα−ブロモイソ酪酸エチルを加える。この反応物を２時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。固体（ＫＢｒ）を濾過分離し、エタノール（２０ｍＬ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解する。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄する。水性洗浄物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し直す。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過および減圧下での濃縮により、８．１ｇの２−シクロペンチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：７７％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１７［Ｍ＋Ｈ］
【００７７】
この手順に従い、以下のチオエーテルを合成する。
【表５】
0004928650.tif 000058
【００７８】
ステップ２：２−シクロペンタンスルホニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成
以下の参考文献の適応によって、記載の通り調製：
Aranapakam, V. et al. J. Med. Chem., 2004, 47, 6255-6269。
【００７９】
６ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）の２−シクロペンチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの１，４−ジオキサン／水（４／１、１００ｍＬ）中溶液に、５１．２ｇ（８３ｍｍｏｌ）の一過硫酸カリウムトリプル塩（ＯＸＯＮＥ（登録商標））を数回に分けて加える。白色の懸濁液を室温で３時間撹拌する。白色の固体を濾過分離し、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮することによって、有機溶媒を取り除く。生成した水溶液をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、５．４ｇの２−シクロペンタンスルホニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：７８％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４９［Ｍ＋Ｈ］
【００８０】
この手順に従い、以下のスルホンを合成する。
【表６】
0004928650.tif 000059
【００８１】
ステップ３：２−シクロペンタンスルホニル−２−メチル−プロピオン酸の合成
以下の参考文献の適応によって、記載の通り調製：
Troeger, Uhde., J. Prakt. Chem. 1899, 59, 320-349。
【００８２】
５．４ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）の２−シクロペンタンスルホニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルのＴＨＦ／水（４／１、６０ｍＬ）中溶液に、２．３ｇ（５６．６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加える。この反応物を室温で１８時間撹拌する。この反応物を水（２０ｍＬ）でさらに希釈し、次いでＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で洗浄する。この塩基性の水層を氷浴内で冷却し、次いで２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化する。この酸性の水層を２−プロパノール／クロロホルム（１／４、１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。減圧下で濾液を濃縮することによって、４．３４ｇの２−シクロペンタンスルホニル−２−メチル−プロピオン酸を得る。収率：９２％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２１［Ｍ＋Ｈ］
【００８３】
この手順に従い、以下の酸を合成する。
【表７】
0004928650.tif 000060
【００８４】
酸の方法Ｂ：
２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸の合成
【化３１】
0004928650.tif 000061
【００８５】
ステップ１：（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノールの合成
２５０ｍＬのＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中２．３Ｍ溶液、０．５７５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、１３０ｍＬ（０．９７４ｍｏｌ）のテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステルのＴＨＦ（９００ｍＬ）中溶液を滴加する（発熱性の高い反応に注意！）。氷浴を用いて、温度を４０〜４５℃に維持する。完全に添加された時点で、この反応物を室温で１．５時間撹拌する。この反応物を氷浴で冷却し、水（２２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（２１ｍＬ）および水（６６ｍＬ）の添加により、クエンチする。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介した濾過により、生成した沈殿物を取り除き、ＴＨＦ（３００ｍＬ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮することによって、無色の油として、１０２．５ｇの（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノールを得る。収率：９１％；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 - 1.39 (2 H, m), 1.56 - 1.83 (3 H, m), 2.03 (1 H, br. s.), 3.29 - 3.52 (4 H, m), 3.89 - 4.05 (2 H, m)
【００８６】
ステップ２：トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステルの合成
以下の参考文献の適応によって、記載の通り調製：
Radziszewski, J.G. et al. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 8401。
【００８７】
９７ｇ（８１０ｍｍｏｌ）の（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノールの２−メチルテトラヒドロフラン（１９０ｍＬ）中溶液に、１６５ｍＬの５０％ＮａＯＨ水溶液を加える。この撹拌懸濁液に、冷却しながら、ｐ−トルエン−スルホニルクロリド（２８３ｇ、１．４６ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２８０ｍＬ）中溶液を滴加する。この反応物を３０〜３５℃で１８時間撹拌する。この懸濁液を、氷水（２８０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（３７％、２０３ｍＬ）の混合物中に注ぎ入れる。メチルシクロヘキサン（１．４Ｌ）およびさらなる氷水（０．２Ｌ）を添加後、この反応混合物を２時間氷浴内で撹拌する。生成した結晶性沈殿物を濾過で単離し、メチルシクロヘキサン（０．５Ｌ）および水（０．５Ｌ）で洗浄する。減圧下、４０℃で乾燥することによって、白色の結晶性固体として、２１６ｇのトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステルを得る。収率：９９％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 - 1.35 (2 H, m), 1.54 - 1.63 (2 H, m), 1.85 - 2.02 (1 H, m), 2.45 (3 H, s), 3.28 - 3.39 (2 H, m), 3.86 (2H, d, J=6.60 Hz), 3.93 (2 H, dd, J=11.37, 4.52 Hz), 7.35 (2 H, d, J=9.29 Hz), 7.78 (2 H, d, J=8.31 Hz)
【００８８】
ステップ３：チオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）エステルの合成
以下の参考文献の適応によって、記載の通り調製：
Watson, R.J. et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 683-685。
２２４ｇ（０．８３ｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステルのメチルイソブチルケトン（１．６Ｌ）中溶液に、１８９ｇ（１．６６ｍｏｌ）のチオ酢酸カリウムを加える。このベージュ色の懸濁液を７０℃で４．５時間撹拌する。この反応混合物を室温に冷却し、水（１．８Ｌ）を加える。有機層を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（１．８Ｌ）および水（１Ｌ）で洗浄する。有機層を、セライト（登録商標）（２０ｇ）を介して濾過し、木炭（２０ｇ）およびＮａ2ＳＯ4（２０ｇ）で活性化し、濾液を減圧下で濃縮する。残留油をメチルシクロヘキサン（２００ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）で共沸混合することによって、黄色がかったオレンジ色の油として１３８ｇのチオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）エステルを得る（悪臭に注意！）。収率：９６％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７５［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 - 1.40 (2 H, m), 1.59 - 1.78 (3 H, m), 2.33 (3 H, d, J=4.16 Hz), 2.82 (2 H, dd, J=6.24, 3.79 Hz), 3.27- 3.39 (2 H, m), 3.88 - 4.02 (2 H, m)
【００８９】
ステップ４：２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸エチルエステルの合成
９０ｇ（５１６ｍｍｏｌ）のチオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）エステルのトルエン（５００ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、氷浴内で冷却する。ナトリウムエトキシドのエタノール（２１％、２３１ｍＬ）中溶液を加え、この反応物を５０分間撹拌する。次いで、７６ｍＬ（５１６ｍｍｏｌ）のα−ブロモイソ酪酸エチルを加え、この反応物を１時間撹拌する。この反応混合物に、氷酢酸（８．９ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を加える。有機層を分離し、水（５００ｍＬ）で洗浄する。３口丸底フラスコに水（５００ｍＬ）、ｏｘｏｎｅ（登録商標）（４７７ｇ、７７５ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を仕込み、有機層を加える。この二相性反応混合物を２日間室温で撹拌する。固体を濾過で取り除き、濾液の層を分離する。有機層を水（２×５００ｍＬ）で洗浄する。溶媒を減圧下で取り除き、さらにトルエンで共沸混合することによって、１２５ｇの２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：８７％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (3 H, t, J=7.16 Hz), 1.39 - 1.59 (2 H, m), 1.64 (6 H, s), 1.81 - 1.97 (2 H, m), 2.29 - 2.53 (1 H, m),3.15 (2 H, d, J=6.55 Hz), 3.45 (2 H, dd, J=1.83, 0.30 Hz), 3.88 - 4.03 (2 H, m), 4.26 (2 H, d, J=7.16 Hz)
【００９０】
ステップ５：２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸の合成
方法Ａ、ステップ３の適応によって、記載の通り調製。
１２３ｇ（０．４４ｍｏｌ）の２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸エチルエステルのＴＨＦ（４５０ｍＬ）中溶液に、６６３ｍＬの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．３３ｍｏｌ）を加える。この反応物を室温で１時間撹拌する。この反応混合物に、ＴＢＭＥ（１．２５Ｌ）を加え、層を分離させる。水層を氷浴内で冷却し、次いで３７％ＨＣｌ水溶液（１２３ｍＬ）で酸性化する。生成した沈殿物を濾過で単離し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させることによって、白色の結晶性固体として、１０１ｇの２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸を得る。収率：９１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.45 (2 H, m), 1.49 (6 H, s), 1.70 - 1.79 (2 H, m), 2.13 - 2.28 (1 H, m), 3.24 (2 H, d, J=6.60 Hz), 3.28 - 3.38 (2 H, m), 3.76 - 3.85 (2 H, m), 13.65 (1 H, br. s.)
【００９１】
酸の方法Ｃ：
２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸の合成
【化３２】
0004928650.tif 000062
【００９２】
ステップ１：２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成
α−ブロモイソ酪酸エチル（６２ｇ、０．３２ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液に、室温でチオ酢酸カリウム（７２ｇ、０．６３ｍｏｌ）を加える。この反応物を１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物を２Ｍ塩酸水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出する。有機画分を合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。ヘプタン／ジクロロメタンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、４４ｇの２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：７３％；ｍ／ｚ１９１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.18 - 1.30 (3 H, m), 1.57 (6 H, s), 2.27 (3 H, s), 4.19 (2 H, q, J=7.16 Hz)
【００９３】
ステップ２：２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルの合成
５ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）の２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルのエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、５．７ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを加え、これに続き４ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−メチルブタンを加える。マイクロ波（電力：８５Ｗ、ランプ時間：２０分、保持時間：３０分）中、この反応物を０．５時間１２０℃に加熱する。溶媒を減圧下で取り除く。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄する。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し直す。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。
残留物を１，４−ジオキサン／水（４／１、６０ｍＬ）の混合物中に溶解し、２９ｇ（４７．２ｍｍｏｌ）のｏｘｏｎｅ（登録商標）を加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌する。固体を濾過で取り除き、濾液を減圧下で濃縮する。粗製物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し直す。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、薄黄色の油として、３．７８ｇの２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率５７％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５１［Ｍ＋Ｈ］；
【００９４】
本手順に従い、以下のエステルを合成する。
【表８】
0004928650.tif 000063
【００９５】
0004928650.tif 000064
【００９６】
ステップ３：２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸の合成
方法Ａ、ステップ３の適応によって、記載の通り調製。
【００９７】
３．７８ｇ（１５．０９ｍｏｌ）の２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルのＴＨＦ／水（４／１、５０ｍＬ）中溶液に、１．５８ｇ（３７．７４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加える。この反応物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）で抽出する。水層を氷浴内で冷却し、次いで６Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化する。生成した沈殿物を濾過で単離し、減圧下、５０℃で乾燥させることによって、白色の結晶性固体として、３．３５ｇの２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸を得る。収率：１００％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２１［Ｍ−Ｈ］。
【００９８】
本手順に従い、以下の酸を合成する。
【表９】
0004928650.tif 000065
0004928650.tif 000066
【００９９】
２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸の合成
【化３３】
0004928650.tif 000067
【０１００】
ステップ１：２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステルの合成
１４９ｇ（７８５．４ｍｍｏｌ）の２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（方法Ｃ、ステップ１に記載の通り調製）のエタノール（１．２Ｌ、窒素下で１時間脱気）中溶液に、１６９．７ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを加え、これに続いて、１５０ｇ（７８５．４ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタン溶液を加える。この反応物を３日間８５℃に加熱する。溶媒を減圧下で取り除く。残留物をＤＣＭ（１Ｌ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×１Ｌ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、褐色の油として、１７１ｇの２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：８４％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (3 H, t, J=7.17 Hz), 1.51 (6 H, s), 1.76 - 1.86 (2 H, m), 2.12 - 2.27 (2 H, m), 2.69 (2 H, t, J=7.17 Hz), 4.18 (2 H, q, J=7.17 Hz)
【０１０１】
ステップ２：２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルの合成
２２０ｇ（８５１．７ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステルの１，４−ジオキサン／水（１／１、４Ｌ）中溶液に、１０４７ｇ（１７０３．４ｍｍｏｌ）のｏｘｏｎｅ（登録商標）を０．５時間に渡り、室温で少しずつ加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌する。固体を濾過で取り除き、１，４−ジオキサン（０．５Ｌ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮することによって、有機溶媒を取り除く。この水性残留物をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、暗黄色の油として、２２６ｇの２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率９２％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (3 H, t, J=7.17 Hz), 1.66 (6 H, s), 2.20 (2 H, 五重線, J=7.59 Hz), 2.28 - 2.41 (2 H, m), 3.34 (2 H, t, J=7.48 Hz), 4.27 (2 H, q, J=7.17 Hz)
【０１０２】
ステップ３：２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸の合成
１７０ｇ（５８５．６ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルのＴＨＦ（３．４Ｌ）中溶液に、２２５．４ｇ（１７５６．８ｍｍｏｌ）のカリウムトリメチルシラノレートを少しずつ０．５時間に渡り加える。この反応物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２Ｌ）でｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、黄色の固体として、１４３ｇの２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸を得る。収率：９３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６１［Ｍ−Ｈ］。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.71 (6 H, s), 2.18 - 2.28 (2 H, m), 2.30 - 2.42 (2 H, m), 3.38 (2 H, t, J=7.48 Hz), 6.96 (1 H, br. s.)
【０１０３】
酸の方法Ｄ：
２−（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸の合成
【化３４】
0004928650.tif 000068
【０１０４】
ステップ１：１，３−ベンゾチアゾール−６−スルフィン酸ナトリウム塩の合成
以下の参考文献の適応によって、記載の通り調製：Faucher, A.-M. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 19-21; Binsiti, C. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 2001, 36, 809-828; Field, L.; Clark, R.D. Org. Synth. 1958, 38, 62-64。
【０１０５】
０．７２ｇ（８．５６ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ3および１．０８ｇ（８．５６ｍｍｏｌ）のＮａ2ＳＯ3（４．６ｍｍｏｌ）の水（４．５ｍＬ）中溶液に、１ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）の１，３−ベンゾチアゾール−６−スルホニルクロリドを加える。この反応物を８０℃で２時間加熱する。溶媒を減圧下で取り除く。濾液を減圧下で濃縮することによって、１，３−ベンゾチアゾール−６−スルフィン酸ナトリウム塩を得る。
【０１０６】
ステップ２：２−（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成
以下の参考文献の適応によって、記載の通り調製：Faucher, A.-M. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 19-21; Binsiti, C. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 2001, 36, 809-828; Field, L.; Clark, R.D. Org. Synth. 1958, 38, 62-64; Troeger; Uhde;, J. Prakt. Chem. 1899, 59, 320-349。
【０１０７】
粗製の１，３−ベンゾチアゾール−６−スルフィン酸ナトリウム塩（１．１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に懸濁させる。ピリジン（０．３３ｍＬ）およびα−ブロモイソ酪酸エチル（０．６１ｍＬ）を加える。この反応物を、窒素下、５０℃で２時間撹拌する。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で取り除く。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄する。酸性の水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し直す。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過、減圧下での濃縮、これに続く残留物のカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ＤＣＭ、３０〜４０％酢酸エチル）により、０．８５ｇの２−（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：６６％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 (3 H, t, J=7.16 Hz), 1.67 (6 H, s), 4.15 (2 H, q, J=7.13 Hz), 7.99 (1 H, dd, J=8.68, 1.79 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.68 Hz), 8.54 (1 H, d, J=1.48 Hz), 9.26 (1 H, s);
【０１０８】
ステップ３：２−（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸の合成
２−（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸を、ステップ３、方法Ａに記載の通り、一般的に調製する。
７７８ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）の２−（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルのＴＨＦ／水（１／１、２４ｍＬ）中溶液に、２０８ｍｇ（４．９７ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加える。この反応物を室温で５時間撹拌する。有機溶媒を減圧下で取り除く。塩基性の水層をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで氷浴内で冷却し、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化する。この酸性の水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。減圧下、濾液を濃縮することによって、淡黄色の固体として６８６ｍｇの２−（ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸を得る。収率：６６％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６９［２Ｍ−Ｈ］；1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 (6 H, s), 7.91 (1 H, dd, J=8.68, 1.98 Hz), 8.30 (1 H, d, J=8.68 Hz), 8.79 (1 H, d, J=1.83 Hz), 9.70 (1 H, s);
【０１０９】
酸の方法Ｅ：
２−メチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオン酸の合成
【化３５】
0004928650.tif 000069
【０１１０】
ステップ１：２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノールの合成
０．５５ｇのＬｉＡｌＨ4（１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、窒素雰囲気下、２ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）の（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴加する（発熱性の高い反応に注意！）。完全に添加した時点で、この反応物を室温で１８時間撹拌する。この反応物を氷浴内で冷却し、１Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）のの添加によってクエンチする。生成された沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介した濾過で取り除き、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）ですすぐ。濾液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、無色の油として、１．６３ｇの２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノールを得る。収率：９０％；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ１３１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１１】
本手順に従い、以下のアルコールを合成する。
【表１０】
0004928650.tif 000070
§この中間体は、方法Ｆ、ステップ２で使用される。
【０１１２】
ステップ２：トルエン−４−スルホン酸２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルエステルの合成
トルエン−４−スルホン酸２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルエステルを、方法Ｂ、ステップ２の適合により、一般的に調製する。
【０１１３】
１．６３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノールのピリジン（１５ｍＬ）中溶液に、３．５８ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを加える。この反応物を室温で５時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）中に溶解し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を取り除くことによって、オフホワイト色の結晶性固体として、１．９ｇのトルエン−４−スルホン酸２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルエステルを得る。収率：５３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８５［Ｍ＋Ｈ］
【０１１４】
本手順に従い、以下のトルエン−４−スルホン酸エステルを合成するが、以下の変更に注意されたい：トルエン−４−スルホン酸３，３，３−トリフルオロ−プロピルエステルに対して、３，３，３−トリフルオロ−プロパン−オール（１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１当量）およびトリエチルアミン（２当量）の存在下、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．２当量）と反応させる。この反応物を３日間撹拌し、次いで水へと注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。
【表１１】
0004928650.tif 000071
【０１１５】
ステップ３：２−メチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルスルファニル］−プロピオン酸エチルエステルの合成
１．９ｇ（６．７ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルエステルのエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、１．４ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを加え、これに続き１．２７ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを加える。この反応混合物をマイクロ波内で、１３０℃で０．５時間加熱する。溶媒を減圧下で取り除く。残留物を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）との間で分配する。層を分離させ、水相をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、１．９ｇの２−メチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルスルファニル］−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：１００％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 - 1.38 (5 H, m), 1.42 - 1.70 (12 H, m), 2.59 - 2.71 (1 H, m), 3.37 (2 H, td, J=11.73, 1.98 Hz), 3.95 (2 H, ddd, J=11.04, 3.88, 0.91 Hz), 4.18 (2 H, q, J=7.16 Hz)
【表１２】
0004928650.tif 000072
a)反応は、油浴内で、120℃で、密閉した管内で行う。
【０１１６】
ステップ４：２−メチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオン酸エチルエステルの合成
３口丸底フラスコに、１．９ｇ（７．３ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルスルファニル］−プロピオン酸エチルエステルを仕込み、１，４−ジオキサン／水（４／１、４０ｍＬ）中に溶解する。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を一度に加える。二相性反応混合物を室温で２時間撹拌する。固体を濾過で取り除き、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、１．３４ｇの２−メチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：６３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｈ］、３１５［Ｍ＋Ｎａ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 - 1.45 (5 H, m), 1.59 - 1.71 (9 H, m), 1.79 - 1.95 (2 H, m), 3.20 - 3.31 (2 H, m), 3.38 (2 H, td, J=11.76, 1.90 Hz), 3.93 - 4.04 (2 H, m), 4.27 (2 H, q, J=7.06 Hz)
【表１３】
0004928650.tif 000073
【０１１７】
ステップ５：２−メチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオン酸の合成
１．３４ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオン酸エチルエステルのＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、１．１７ｇ（９．２ｍｍｏｌ）のカリウムトリメチルシラノレートを加える。この反応物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で取り除く。残留物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）との間で分配する。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、１．０２ｇの２−メチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオン酸を得る。収率：８４％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６３［Ｍ−Ｈ］
【０１１８】
本手順に従い、以下のプロピオン酸を合成するが、以下の変更に注意されたい：カリウムトリメチルシラノレートの代わりに、水酸化リチウム一水和物（方法Ｃ、ステップ３に記載の通り）を用いて、２−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−プロピオン酸を合成する。
【表１４】
0004928650.tif 000074
【０１１９】
酸の方法Ｆ：
２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸の合成
【化３６】
0004928650.tif 000075
【０１２０】
ステップ１：テトラヒドロピラン−４−オールの合成
７５ｇ（０．７５ｍｏｌ）のテトラヒドロピラン−４−オンのＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、氷浴の補助により３０℃より低い温度を維持しながら、２８．４ｇ（０．７５ｍｏｌ）ＬｉＡｌＨ4のＴＨＦ（６００ｍＬ）中懸濁液を加える。次いでこの反応物を室温まで温めておき、５時間撹拌する。この反応物を、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を添加することにより、発泡が終わるまでクエンチする。生成した沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介した濾過で取り除き、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮することによって、淡黄色の油として、７１．１ｇのテトラヒドロピラン−４−オールを得る。収率：９２％、1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.54 (2 H, m), 1.81 - 1.92 (2 H, m), 2.11 (1 H, br. s.), 3.38 - 3.47 (2 H, m), 3.83 (1 H, tt, J=9.10, 4.38 Hz), 3.94 (2 H, dt, J=11.88, 4.15 Hz)
【０１２１】
ステップ２：トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステルの合成
１３３ｇ（１．３１ｍｏｌ）のテトラヒドロピラン−４−オールのピリジン（１．５Ｌ）中溶液に、３７３ｇ（１．９５ｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを１０℃で滴加する。完全に添加した後、この反応物を室温まで温めさせ、１８時間撹拌する。この反応物を、水性ＨＣｌ／氷の撹拌混合物へと注ぎ入れる。生成した沈殿物を濾過で単離し、ＤＣＭ（１Ｌ）中に溶解する。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１Ｌ）で洗浄し、これに続きＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１Ｌ）で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過および濾液の減圧下での濃縮により、オレンジ色の油として、３００ｇのトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステルを得る。収率：９０％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］、２７９［Ｍ＋Ｎａ］
【０１２２】
本手順に従い、以下のエステルを合成する：
【表１５】
0004928650.tif 000076
0004928650.tif 000077
*[α]25578-12.36(3、CCl4)(lit.[α]25578-10.9(2-4、CCl4)、Allen et al. J. Org. Chem, 2003, 48, 4527-4530)
§対応する出発物質、(4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノールを、方法E、ステップ1に記載の通り合成する。
#3-テトラヒドロフランカルボン酸を、国際公開第2007/068739号(Glaxo Group Ltd.)に従い溶解することによって、(3S)-テトラヒドロ-3-フラニルメタノールおよび(3R)-テトラヒドロ-3-フラニルメタノールを得る。これらを対応する出発物質として使用する。
【０１２３】
ステップ３：チオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エステルの合成
３００ｇ（１．１７５ｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステルのＤＭＦ（３Ｌ）中溶液に、２６８ｇ（２．３５ｍｏｌ）チオ酢酸カリウムを加え、これに続き、触媒量のＮａＩ（０．１２ｇ、１０ｍｏｌ％）を室温で加える。完全に添加した後、この反応物を２０時間５０℃に加熱する。この反応混合物を、ＴＢＭＥ（３Ｌ）と水（３Ｌ）との間で分配し、水層をＴＢＭＥ（２Ｌ）で抽出し、次いでＮａＣｌで飽和させ、ＴＢＭＥ（２×２Ｌ）で再び抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、１５３ｇのチオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エステルを得る。収率：８１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２４】
本手順に従い、以下のエステルを合成する。
【表１６】
0004928650.tif 000078
【０１２５】
ステップ４：２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステルの合成
１５３ｇ（０．９６ｍｏｌ）のチオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エステルのエタノール（３．５Ｌ）中溶液を、窒素で０．５時間に渡り脱気し、１２５ｇ（２．２３ｍｏｌ）のＫＯＨを加える。次いで２５０ｍＬ（１．６８ｍｏｌ）のα−ブロモイソ酪酸エチルのＥｔＯＨ（１Ｌ）中溶液を０．５時間に渡り加え、この間温度を４０℃に上昇させる。窒素雰囲気下でこの反応物を１８時間室温で撹拌する。この反応混合物を濾過し、固体をエタノール（０．５Ｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。粗製物質をシリカ上に乾式充填し、乾式フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ｎ−ヘプタン、２〜１０％酢酸エチル）により精製することによって、オレンジ色がかった褐色の油として１５８ｇの２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：７１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］
【０１２６】
本手順に従い、以下のエステルを合成するが、以下の変更に注意されたい：１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファニル）−シクロブタンカルボン酸エチルエステルに対して、α−ブロモイソ酪酸エチルの代わりに、エチル−１−ブロモシクロブタンカルボキシレートを使用し、この生成物をさらなる精製なしで、次のステップで引き続き使用する。
【表１７】
0004928650.tif 000079
0004928650.tif 000080
【０１２７】
ステップ５：２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルの合成
１５８ｇ（０．６８ｍｏｌ）の２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステルの１，４−ジオキサン／水（４／１，１．６Ｌ）中溶液に、８３５ｇ（１．３５ｍｏｌ）のｏｘｏｎｅ（登録商標）を５０分間に渡り少しずつ加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌する。固体を濾過で取り除き、１，４−ジオキサン（１Ｌ）で洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル（１．５Ｌ）中に溶解し、水（１Ｌ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、黄色の油として、１６６ｇの２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：９２％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６５［Ｍ＋Ｈ］、２８７［Ｍ＋Ｎａ］。
【０１２８】
本手順に従い、以下のエステルを合成する。
【表１８】
0004928650.tif 000081
0004928650.tif 000082
【０１２９】
ステップ６：２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸の合成
１６６ｇ（０．６３ｍｏｌ）の２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルのＴＨＦ／水（４／１、１．６６Ｌ）中溶液に、５０．５ｇ（１．２６ｍｏｌ）のＮａＯＨペレットを２０分間に渡り少しずつ加える。この反応物を室温で２．５日間撹拌する。有機溶媒を減圧下で取り除き、水性残留物を水（２Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２Ｌ）で洗浄する。水層を濃縮ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、次いでＤＣＭ（３×２Ｌ）で抽出する。この酸性水溶液をＮａＣｌでさらに飽和し、ＤＣＭ（６×２Ｌ）で再び抽出する。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮することによって、白色の固体として１２３ｇの２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸を得る。収率：８３％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３５［Ｍ−Ｈ］
【０１３０】
本手順に従い、以下の酸を合成するが、以下の変更に注意されたい：１−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−シクロブタンカルボン酸および２−［（２Ｒ）−ブタン−２−スルホニル］−２−メチルプロパン酸に対して、ＮａＯＨペレットの代わりに水酸化リチウム一水和物を使用する。
【表１９】
0004928650.tif 000083
0004928650.tif 000084
【０１３１】
酸の代替法Ｆ：
２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸の合成
【化３７】
0004928650.tif 000085
【０１３２】
ステップ１：メタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステルの合成
１０ｋｇのテトラヒドロピラン−４−オールを、５０Ｌのトルエンと１０．４ｋｇのトリエチルアミンの混合物中に溶解する。冷却により内部温度を２０℃より低く維持しながら、１００ｍｌのトルエン中の１１．５５ｋｇのメタンスルホニルクロリドを加え、添加漏斗を５０ｍｌのトルエンですすぐ。撹拌を１時間継続する。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをそれぞれ２０Ｌのトルエンで２回洗浄する。濾液を真空蒸発で濃縮し（６０Ｌが蒸留された）、結晶を播種し、５０Ｌメチルシクロヘキサンを加える。懸濁液を２℃に冷却する。１時間後、この生成物を濾過で単離し、３０Ｌのメチルシクロヘキサンで洗浄し、３０℃で乾燥させる。白色の固体として、１６．６ｋｇの生成物を得る。収率：９４％；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62-1.73 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.42-3.49 (2H, m), 3.77-3.83 (2H, m), 4.80-4.88 (1H, m).
【０１３３】
ステップ２：２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸の合成
３０ｇのテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネートを、２７０ｍｌの脱気したエタノール中に溶解する。１９．９６ｇのチオ酢酸カリウムを加え、この反応混合物を７７℃で１２〜１８時間撹拌する。２０℃に冷却し、沈殿物を濾過し、９０ｍｌの脱気したエタノールで２回すすぐ。６．６６ｇの水酸化ナトリウム溶液（５０％）を濾液に加え、添加漏斗を１５ｍｌの水ですすぐ。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌する。３２．４７ｇの２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルエチルを混合物に加え、添加漏斗を３０ｍｌのエタノールですすぐ。撹拌を２５℃で１時間の間継続する。その後、４５０ｍｌの溶媒を真空蒸発で取り除く。２４０ｍｌのトルエンを加え、１２０ｍｌの溶媒を蒸留する。９０ｍｌの水を加え、相を分離する。その後、有機層に、９０ｍｌの水、２．７５ｇのタングステン酸ナトリウム二水和物および２．８３ｇのテトラブチルアンモニウム硫酸水素ナトリウムを加える．この反応混合物を８５℃に加熱し、１時間に渡り８０．８８ｇの過酸化水素溶液（３５％）を加える。添加漏斗を３０ｍｌの水ですすぐ。撹拌を８５℃で１時間の間継続する。この反応混合物を濾過し、相を分離する。その後有機相を、１１４ｍｌの水中に溶解した、１２．６６ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、１２６ｍｌの水で再び洗浄する。１９．９８ｇの水酸化ナトリウム溶液（５０％）を有機層に加え、添加漏斗を４５ｍｌの水ですすぐ。この反応混合物を５０℃で１時間温める。相を分離する。水相を５℃に冷却し、２７．０７ｇのＨＣｌ（３７％）で酸性化する。５℃での撹拌を１時間の間継続する。沈殿物を濾過し、３７．５ｍｌの水ですすぎ、５０℃で乾燥させる。白色の固体として、１４．０３ｇの生成物を得る。収率：３５％．ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (6H, s), 1.62-1.75 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 3.39 (2H, dt, 3JH,H = 2.1 Hz, 3JH,H = 11.7 Hz), 3.88-3.98 (3H, m), 13.63 (1H. s).
【０１３４】
酸の方法Ｇ：
２−（アゼチジン−１−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸の合成
【化３８】
0004928650.tif 000086
【０１３５】
ステップ１：２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成
６２ｇ（０．３２ｍｏｌ）のα−ブロモイソ酪酸エチルのＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液に、室温で７２ｇ（０．６３ｍｏｌ）のチオ酢酸カリウムを加える。この反応物を１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物を２Ｍ塩酸水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出する。有機画分を合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、ＤＣＭ）による残留物の精製によって、４４ｇの２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：７３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.09 Hz), 1.58 (6 H, s), 2.28 (3 H, s), 4.20 (2 H, q, J=7.09 Hz)
【０１３６】
ステップ２：２−（アゼチジン−１−スルフィニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成
塩素ガスを、５ｇ（２６ｍｍｏｌ）の２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルのＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中二相混合物を通して１０℃で１０分間バブリングする。この後、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製の塩化スルフィニルをＤＣＭ（５０ｍＬ）中に再溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（１．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を入れる。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、酢酸エチル）で精製することによって、４．６２ｇの２−（アゼチジン−１−スルフィニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：８０％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３７】
本手順に従い、以下のエステルを合成する。
【表２０】
0004928650.tif 000087
【０１３８】
ステップ３：２−（アゼチジン−１−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成
４．６２ｇ（２１ｍｍｏｌ）の２−（アゼチジン−１−スルフィニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルのＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、室温で５．４６ｇ（３２ｍｍｏｌ）のメタ−クロロ過安息香酸を加える。Ａｍｂｅｒｓｅｐ９００−ＯＨ樹脂（２．９ｇ）を入れる前に、この反応物を１時間撹拌する。懸濁液を２時間振盪させ、次いで濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過する。溶媒を減圧下で取り除くことによって、オレンジ色の油として、５ｇの２−（アゼチジン−１−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得る。これをさらなる精製なしで次のステップで使用する。収率１００％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３９】
本手順に従い、以下のスルホンアミドを合成する。
【表２１】
0004928650.tif 000088
【０１４０】
ステップ４：２−（アゼチジン−１−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸の合成
５ｇ（２１ｍｍｏｌ）の２−（アゼチジン−１−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルのＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、室温で８．２ｇ（６４ｍｍｏｌ）のカリウムトリメチルシラノレートを加える。この反応物を１時間撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、白色の固体として、４．１ｇの２−（アゼチジン−１−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸を得る。収率：９４％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４１】
本手順に従い、以下の酸を合成する。
【表２２】
0004928650.tif 000089
【０１４２】
酸の方法Ｈ：
２−（２，３−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸の合成
【化３９】
0004928650.tif 000090
ステップ１：２−（２，３−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成
以下の参考文献の適応によって、記載の通り調製：
Katz et al. J. Org. Chem. 1954, 19, 711-715; Zhang et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 1676-1681。
【０１４３】
５ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）の２，３−ジフルオロアニリンの酢酸（３７ｍＬ）中溶液に、０℃で９ｍＬの硫酸を加え、この混合物を０℃に冷却する。温度を１０℃より低く維持しながら、３．４７ｇ（５０．３５ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムの水（２３ｍＬ）中溶液を、１５分間に渡り滴加する。生成した溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで０．７５ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の尿素を加え、この混合物を０℃で５分間撹拌する。次いで７．３６ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）のＣｕＩを少しずつ加え、この反応混合物をさらに２０分間撹拌する。次いでこの混合物を２２．３１ｇ（１３９．４ｍｍｏｌ）のカリウムエチルキサンテートの水（４０ｍＬ）中溶液に、０℃で加え、生成した混合物を２時間８０℃に加熱する。０℃まで冷却後、生成した固体を濾過で取り除き、ＤＣＭで洗浄する。濾液およびＤＣＭ洗浄物を合わせ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
【０１４４】
生成した褐色の油を、エタノール（１４０ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下で２０分間脱気し、６．５１ｇ（１１６．２ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを加える。１７ｍＬ（１１６．２ｍｍｏｌ）のα−ブロモイソ酪酸エチルを加える前に、この反応物を１時間８０℃に加熱する。この混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却させ、１８時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、２０〜１００％ＤＣＭ）による精製によって、１．６４ｇの２−（２，３−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：１６％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋Ｈ］
【０１４５】
本手順に従い、以下のチオエーテルを合成する。
【表２３】
0004928650.tif 000091
【０１４６】
ステップ２：２−（２，３−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸の合成
１．６４ｇ（６．３１ｍｍｏｌ）の２−（２，３−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルのＴＨＦ（１６５ｍＬ）中溶液に、室温で１．６２ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）のカリウムトリメチルシラノレートを加える。この反応物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を水とジエチルエーテルとの間で分配する。塩基性の水層を分離させ、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、淡黄色の固体として、１．３２ｇの２−（２，３−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸を得る。収率：９０％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３１［Ｍ−Ｈ］。
【０１４７】
本手順に従い、以下の酸を合成する。
【表２４】
0004928650.tif 000092
【０１４８】
酸の方法Ｉ：
２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸の合成
【化４０】
0004928650.tif 000093
【０１４９】
ステップ１：４−ブロモ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
５ｇ（０．０２ｍｏｌ）の４−ブロモピペリジン臭化水素酸塩のＤＣＭ（３５ｍＬ）中懸濁液に、７．０９ｍＬ（０．０４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを０℃で滴加する。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで６．６７ｇ（０．３１ｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液をこの反応混合物に滴加する。この反応混合物を１８時間室温で撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、黄色の油として、６．９ｇの４−ブロモ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。定量的収率；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.79 - 2.00 (2 H, m), 2.00 - 2.16 (2 H, m), 3.31 (2 H, ddd, J=13.67, 7.73, 3.73 Hz), 3.68 (2 H, ddd, J=13.55, 6.85, 3.65 Hz), 4.34 (1 H, tt, J=7.69, 3.81 Hz)
【０１５０】
ステップ２：４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
６．９ｇ（０．０２ｍｏｌ）の４−ブロモ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤＭＦ（１８ｍＬ）中溶液に、５．２５ｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のチオ酢酸カリウムを加え、これに続いて触媒量のＮａＩ（０．３５ｇ、１０ｍｏｌ％）を室温で加える。完全に添加した後、この反応物を２０時間５０℃に加熱する。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、褐色の油として、５．４１ｇの４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。収率：８１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４５［Ｍ＋Ｈ−ＣＨ3］、１６０［Ｍ＋Ｈ−Ｃ5Ｈ9Ｏ2］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 - 1.64 (11 H, m), 1.78 - 1.99 (2 H, m), 2.25 - 2.35 (3 H, m), 3.06 (2 H, ddd, J=13.63, 10.43, 3.05 Hz), 3.61 (1 H, tt, J=10.28, 4.04 Hz), 3.76 - 3.96 (2 H, m)
【０１５１】
ステップ３：４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
５．４１ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエタノール（５０ｍＬ）中溶液を、窒素で０．５時間に渡り脱気し、２．３４ｇ（０．０４ｍｏｌ）のＫＯＨを加え、これに続いて８．１４ｇ（０．０４ｍｏｌ）のα−ブロモイソ酪酸エチルを加える。この反応物を、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配する。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、５０％酢酸エチル）により精製することによって、褐色の油として、６．０５ｇの４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。収率：８７％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋Ｎａ］、２３２［［Ｍ＋Ｈ−Ｃ5Ｈ9Ｏ2］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 - 1.35 (3 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.48 - 1.53 (2 H, m), 1.55 (6 H, s), 1.88 (2 H, dd, J=13.31, 3.47 Hz), 2.94 - 3.04 (3 H, m), 3.81 - 3.92 (2 H, m), 4.19 (2 H, q, J=7.10 Hz)
【０１５２】
ステップ４：２−メチル−２−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステルの合成
６．０５ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、室温で１８時間、４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（９．１３ｍＬ）での処理により行う。この反応混合物を濃縮することによって、褐色の油として、４．４７ｇの２−メチル−２−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステルをその塩酸塩として得る。収率：９２％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21 (3 H, t, J=7.13 Hz), 1.45 (6 H, s), 1.80 - 1.90 (2 H, m), 2.17 (2 H, ddd, J=10.78, 7.31, 3.66 Hz), 2.96 - 3.05 (2 H, m), 3.07 - 3.15 (1 H, m), 3.18 - 3.30 (2 H, m), 4.09 (2 H, q, J=7.12 Hz), 9.44 (1 H, br. s.), 9.54 (1 H, br. s.)
【０１５３】
ステップ５：２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成
４．４７ｇ（１６．７４ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、１３．４５ｍＬ（７７．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｙｌ）エチルアミンを加え、これに続き２．９８ｍＬ（３８．５８ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを加える。この反応混合物を２日間６０℃に加熱する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（７５ｍＬ）と酢酸エチル（７５ｍＬ）との間で分配する。塩基性の水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、３０％酢酸エチル）で精製することによって、褐色の固体として、２．１７ｇの２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：４２％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１０［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (3 H, t, J=7.11 Hz), 1.47 (6 H, s), 1.59 - 1.69 (2 H, m), 1.92 - 2.00 (2 H, m), 2.70 (3 H, s), 2.90 - 2.99 (3 H, m), 3.39 - 3.47 (2 H, m), 4.10 (2 H, q, J=7.12 Hz)
【０１５４】
ステップ６：２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成
２．１７ｇ（７．０２ｍｍｏｌ）の２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの酢酸（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、２．３９ｍＬ（３５．１ｍｍｏｌ）の５０％過酸化水素水溶液を加える。この反応物を８０℃で１．５時間撹拌する。冷却後、この反応混合物を減圧下で濃縮することによって、白色の固体として、２．９１ｇの２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得る。これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する。収率：定量的；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (3 H, t, J=7.14 Hz), 1.70 (6 H, s), 2.06 - 2.27 (4 H, m), 2.83 (3 H, s), 2.93 - 3.06 (2 H, m), 3.75 - 3.89 (3 H, m), 4.29 (2 H, q, J=7.13 Hz)
【０１５５】
ステップ７：２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸の合成
２．９１ｇ（８．５３ｍｍｏｌ）の２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルのＴＨＦ／水（１／１、６０ｍＬ）中懸濁液に、２．５６ｇ（３４．１３ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加える。この反応物を室温で３日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をブライン（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配する。水層を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１にさらに酸性化し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮することによって、１．６８ｇの２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸を得る。収率６３％、ＥＳ−ＭＳ：３１４［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.66 (6 H, s), 1.86 - 1.97 (2 H, m), 2.24 (2 H, dd, J=13.64, 2.54 Hz), 2.87 (3 H, s), 2.92 (2 H, td, J=12.00, 2.59 Hz), 3.81 (2 H, dt, J=12.45, 3.13 Hz), 3.94 (1 H, tt, J=11.41, 3.79 Hz)
【０１５６】
酸の方法Ｊ：
２−メチル−２−｛［（２Ｓ）−オキサン−２−イルメチル］スルファニル｝プロパン酸の合成
【化４１】
0004928650.tif 000094
ステップ１：テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸の合成
テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸の合成は、Buckmelter, A. et al. J. Am. Chem Soc. 2000, 122, 9386-9390に記載されている。
【０１５７】
テトラヒドロピラン−２−メタノール（１５．６３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２８０ｍＬ）中溶液を０oＣに冷却する。ＴＥＭＰＯ（０．２５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（２．８ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）および０．５Ｍ  ＫＢｒ水溶液（２７ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加える。激しい撹拌下、ＮａＯＣｌ／水（ｐＨ８．６、９６０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3（５７．６ｇ）の溶液を滴加する。この反応物を室温まで温めておき、１８時間撹拌する。水酸化ナトリウム（１５ｇ）を加え、この反応混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄する。塩基性の水層を濃縮ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で注意深く酸性化し、次いで酢酸エチル（８×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、淡黄色の油を得る。これを減圧下で蒸留により精製する（ｂｐ１４４〜１４６oＣ、２５Ｔｏｒｒ）ことにより、６．７４ｇのテトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸を得る。収率：３５％；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45 - 1.77 (4 H, m), 1.79 - 2.19 (2 H, m), 3.44 - 3.67 (1 H, m), 3.93 - 4.18 (2 H, m), 9.62 (1 H, br. s.)
【０１５８】
ステップ２：テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニルクロリドの合成
テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸（６．９４ｇ、４７．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（３滴）中溶液として、塩化オキサリル（４．８１ｍＬ、５６．８３ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、７．１ｇのテトラヒドロ−ピラン−２−カルボニルクロリドを得る。これを次のステップで使用する。収率：９９％；ｂｐ５８oＣ、１ｍｍＨｇ；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.49 - 1.98 (5 H, m), 2.02 - 2.19 (1 H, m), 3.46 - 3.66 (1 H, m), 3.96 - 4.12 (1 H, m), 4.24 (1 H, dd, J=9.14, 3.20 Hz)
【０１５９】
ステップ３：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（２Ｓ）−オキサン−２−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンの合成
（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（９．３１ｇ、５２．５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８oＣで２５分間に渡りｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２１．０５ｍＬ、５２．５６ｍｍｏｌ）を加える。次いで、テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニルクロリド（７．１ｇ、４７．７８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液を滴加する。この反応物を−７０oＣで０．５時間撹拌し、次いで室温に温めておき、２時間撹拌する。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）を加え、この反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配する。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物を分離し、多層カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：トルエン、０〜２０％ＴＢＭＥ）により（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（２Ｓ）−オキサン−２−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン３．８１ｇを得る（７８％、収率：２２％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９０［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 - 1.72 (4 H, m), 1.81 - 1.90 (2 H, m), 2.71 (1 H, dd, J=13.43, 9.77 Hz), 3.30 (1 H, dd, J=13.43, 3.05 Hz), 3.54 (1 H, td, J=11.52, 2.14 Hz), 4.06 - 4.19 (3 H, m), 4.60 (1 H, m, J=9.88, 6.75, 3.28, 3.28 Hz), 4.97 (1 H, dd, J=10.60, 1.91 Hz), 7.12 - 7.30 (5 H, m))および(4S)-4-ベンジル-3-{[(2R)-オキサン-2-イル]カルボニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン1.65g(93%, 収率: 11%; ES-MS: m/z 290 [M+H]; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.54 - 1.80 (4 H, m), 1.90 - 2.06 (2 H, m), 2.83 (1 H, dd, J=13.58, 9.16 Hz), 3.24 (1 H, dd, J=13.50, 3.28 Hz), 3.53 - 3.61 (1 H, m), 4.11 - 4.17 (1 H, m), 4.19 - 4.24 (1 H, m), 4.25 - 4.31 (1 H, m), 4.71 - 4.78 (1 H, m), 4.96 (1 H, dd, J=10.60, 2.06 Hz), 7.16 - 7.37 (5 H, m))
【０１６０】
ステップ４：（２Ｓ）−オキサン−２−イルメタノールの合成
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（２Ｓ）−オキサン−２−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（８５％、６．２６ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）および水（０．３６ｍＬ、２０．２３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６００ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１０．１１ｍＬ、２０．２３ｍｍｏｌ）を０oＣで滴加する。この反応混合物を０oＣで０．５時間撹し、次いで室温に温め、１８時間撹拌する。２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０．１ｍＬ、２０．２３ｍｍｏｌ）の滴加によりこの反応物をクエンチし、２０分間激しく撹拌する。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、０〜５０％酢酸エチル）で精製することによって、２．１８ｇの（２Ｓ）−オキサン−２−イルメタノールを得る。収率：９７％、1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 - 1.39 (1 H, m), 1.45 - 1.74 (4 H, m), 1.82 - 1.92 (1 H, m), 2.08 - 2.20 (1 H, m), 3.38 - 3.62 (4 H, m), 4.02 (1 H, dd, J=11.44, 1.98 Hz) *[α]25578 +19.2 (1, 水).
【０１６１】
上記手順に従い、（２Ｒ）−オキサン−２−イルメタノールを、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（２Ｒ）−オキサン−２−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンから合成する。収率：９２％、1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.14 - 1.33 (1 H, m), 1.36 - 1.59 (4 H, m), 1.71 - 1.85 (1 H, m), 1.96 (1 H, br. s.), 3.29 - 3.54 (4 H, m), 3.88 - 3.99 (1 H, m)
【０１６２】
ステップ５：（２Ｓ）−オキサン−２−イルメチル４−メチルベンゼン−１−スルホネートの合成
２．１８ｇ（１８．７５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−オキサン−２−イルメタノールのピリジン（２５ｍＬ）中溶液に、１０℃で、７．１５ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを少しずつ加える。完全に添加した後、この反応物を室温に温めておき、１８時間撹拌する。この反応物を６Ｍ水性ＨＣｌ／氷の撹拌混合物へと注ぎ入れる。混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、３．９１ｇの（２Ｓ）−オキサン−２−イルメチル４−メチルベンゼン−１−スルホネートを得る。収率：７６％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ：２９３［Ｍ＋Ｎａ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21 - 1.32 (1 H, m), 1.41 - 1.60 (4 H, m), 1.80 - 1.90 (1 H, m), 2.45 (3 H, s), 3.37 (1 H, td, J=11.41, 2.82 Hz), 3.48 - 3.58 (1 H, m), 3.89 - 3.98 (3 H, m), 7.34 (2 H, d, J=8.09 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.24 Hz).
【０１６３】
上記手順に従い、（２Ｒ）−オキサン−２−イルメチル４−メチルベンゼン−１−スルホネートを（２Ｒ）−オキサン−２−イルメタノールから合成する。収率：５７％；ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｎａ］、1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 - 1.34 (1 H, m), 1.40 - 1.63 (4 H, m), 1.79 - 1.91 (1 H, m), 2.47 (3 H, s), 3.39 (1 H, td, J=11.41, 2.82Hz), 3.50 - 3.62 (1 H, m), 3.89 - 4.02 (3 H, m), 7.36 (2 H, d, J=8.39 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.24 Hz)
【０１６４】
ステップ６：１−｛［（２Ｓ）−オキサン−２−イルメチル］スルファニル｝エタン−１−オンの合成
３．９０ｇ（１４．４１ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−オキサン−２−イルメチル４−メチルベンゼン−１−スルホネートのＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、３．２９ｇ（２８．８３ｍｍｏｌ）のチオ酢酸カリウムを室温で加える。完全に添加した後、この反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでさらに２０時間、５０℃に加熱する。この反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、２．７９ｇの１−｛［（２Ｓ）−オキサン−２−イルメチル］スルファニル｝エタン−１−オンを得る。収率：９３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７５［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 - 1.36 (2 H, m), 1.42 - 1.59 (2 H, m), 1.63 - 1.72 (1 H, m), 1.79 - 1.88 (1 H, m), 2.34 (3 H, s), 2.84 - 2.93 (1 H, m), 3.10 (1 H, dd, J=13.73, 4.27 Hz), 3.30 - 3.47 (2 H, m), 3.98 (1 H, dt, J=11.41, 2.08 Hz).
【０１６５】
上の手順に従い、１−｛［（２Ｒ）−オキサン−２−イルメチル］スルファニル｝エタン−１−オンを（２Ｒ）−オキサン−２−イルメチル４−メチルベンゼン−１−スルホネートから合成する。収率：９１％；ｍ／ｚ１７５［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.14 - 1.41 (2 H, m), 1.42 - 1.66 (3 H, m), 1.66 - 1.77 (1 H, m), 1.79 - 1.95 (1 H, m), 2.31 - 2.42 (3 H, m),2.82 - 2.95 (1 H, m), 3.12 (1 H, dd, J=13.73, 4.27 Hz), 3.36 - 3.51 (1 H, m), 4.00 (1 H, dt, J=11.44, 2.14 Hz)
【０１６６】
ステップ７：エチル２−メチル−２−｛［（２Ｓ）−オキサン−２−イルメチル］スルファニル｝プロパノエートの合成
２．７９ｇ（１３．４５ｍｍｏｌ）の１−｛［（２Ｓ）−オキサン−２−イルメチル］スルファニル｝エタン−１−オンのエタノール（６０ｍＬ）中溶液を０．５時間に渡り窒素で脱気し、１．５１ｇ（２６．９１ｍｍｏｌ）のＫＯＨを加える。次いで３．９９ｍＬ（２６．９１ｍｍｏｌ）のα−ブロモイソ酪酸エチルをゆっくりと加える。この反応物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、固体をエタノールですすぎ、濾液を減圧下で濃縮する。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ｎ−ヘプタン、０〜２０％酢酸エチル）により精製することによって、２．６８ｇのエチル２−メチル−２−｛［（２Ｓ）−オキサン−２−イルメチル］スルファニル｝プロパノエートを得る（純度９０％）。収率：７２％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４７［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 - 1.36 (5 H, m), 1.45 - 1.59 (8 H, m), 1.68 (1 H, d, J=13.12 Hz), 1.83 (1 H, d, J=10.99 Hz), 2.62 - 2.71 (1 H, m), 2.72 - 2.80 (1 H, m), 3.25 - 3.47 (2 H, m), 3.95 - 4.03 (1 H, m), 4.17 (2 H, q, J=7.12 Hz).
【０１６７】
上の手順に従い、エチル２−メチル−２−｛［（２Ｒ）−オキサン−２−イルメチル］スルファニル｝プロパノエートを１−｛［（２Ｒ）−オキサン−２−イルメチル］スルファニル｝エタン−１−オンから合成する。収率：４９％；ｍ／ｚ２４７［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.26 - 1.37 (4 H, m), 1.43 - 1.63 (9 H, m), 1.70 (1 H, d, J=13.12 Hz), 1.81 - 1.90 (1 H, m), 2.64 - 2.71 (1H, m), 2.74 - 2.81 (1 H, m), 3.36 - 3.47 (2 H, m), 4.00 (1 H, dt, J=11.29, 2.06 Hz), 4.19 (2 H, q, J=7.07 Hz)
【０１６８】
ステップ８：２−メチル−２−｛［（２Ｓ）−オキサン−２−イルメチル］スルファニル｝プロパン酸の合成
２．１７ｇ（６．１８ｍｍｏｌ）のエチル２−メチル−２−｛［（２Ｓ）−オキサン−２−イルメチル］スルファニル｝プロパノエート（７０％）のＴＨＦ／水（１／１、４０ｍＬ）中溶液に、１．３９ｇ（１８．５２ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加える。この反応物を室温で２日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、有機溶媒を取り除く。水性残留物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ4）乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、２．０７ｇの２−メチル−２−｛［（２Ｓ）−オキサン−２−イルメチル］スルファニル｝プロパン酸を得る（ＮＭＲにより、５８質量％、残留溶媒）。収率：８９％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 - 1.42 (1 H, m), 1.45 - 1.61 (9 H, m), 1.65 - 1.73 (1 H, m), 1.80 - 1.90 (1 H, m), 2.71 - 2.75 (1 H, m), 2.78 - 2.84 (1 H, m), 3.37 - 3.49 (2 H, m), 4.00 (1 H, dt, J=11.41, 2.16 Hz).
【０１６９】
上の手順に従い、２−メチル−２−｛［（２Ｒ）−オキサン−２−イルメチル］スルファニル｝プロパン酸をエチル２−メチル−２−｛［（２Ｒ）−オキサン−２−イルメチル］スルファニル｝プロパノエートから合成する。収率：５４％、ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 - 1.33 (1 H, m), 1.34 - 1.55 (9 H, m), 1.56 - 1.68 (1 H, m), 1.73 - 1.85 (1 H, m), 2.57 - 2.78 (2 H, m),3.31 - 3.43 (2 H, m), 3.93 (1 H, dt, J=11.29, 2.21 Hz), 9.59 (1 H, br. s.).
【０１７０】
アミンの方法Ａ：
２−（５−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−オールの合成
【化４２】
0004928650.tif 000095
ステップ１：５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリルの合成
４．０７ｍＬ（３２ｍｍｏｌ）のメチル２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオネートの無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で、３．２６ｇ（４７．９０ｍｍｏｌ）のイミダゾールおよび５．７８ｇ（３８．３２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリドを加える。この混合物を室温で２０時間撹拌する。
この反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、黄色の油として、９．２２ｇの３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルを得る。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -0.04 - 0.02 (6 H, m), 0.80 - 0.88 (9 H, m), 1.13 (6 H, s), 3.55 (2 H, s), 3.63 (3 H, s) + 残存 DMF)
【０１７１】
９．２２ｇの３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルおよびアセトニトリル（２．３４ｍＬ、４４．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液を、１．８０ｇ（４４．８８ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱油油中６０％分散液）の無水トルエン（５０ｍＬ）中懸濁液に１時間に渡り還流で滴加する。この反応混合物を１８時間１１０℃に加熱する。この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、暗色の二相性の油として、４．７９ｇの５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリルを得る。これを次のステップで粗製のまま使用する。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 3.61 (s, 2H).粗製物質についてスペクトルを記録し、ＴＢＭＤＳ信号を示す。
【０１７２】
ステップ２：２−（５−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−オールの合成
４．７９ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリルと３．０８ｇ（７６．７ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの水（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、３．２３ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンサルフェートを加える。反応完了まで、この反応混合物を還流温度で撹拌する。
室温へと冷却後、この反応混合物を、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ７に中和する。水層をクロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで減圧下で蒸発させる。固体残留物をアセトン（３×５０ｍＬ）で洗浄する。アセトン濾液を合わせ、減圧下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ＤＣＭ、５０％酢酸エチル）でこのオレンジ色の油を精製することによって、黄色／オレンジ色の固体として、２８７ｍｇの２−（５−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−オールを得る。収率：１０％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５７［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (6 H, s), 3.62 (2 H, s), 4.52 (2 H, br. s. ), 5.04 (1 H, s).
【０１７３】
アミンの方法Ｂ：
３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンの合成
【化４３】
0004928650.tif 000096
【０１７４】
ステップ１：２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステルの合成
６６．３ｍＬ（０．５１ｍｏｌ）のヒドロキシピバル酸メチルエステルのＤＣＭ（３２５ｍＬ）中溶液に、９５．８ｍＬ（１．０４ｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを加える。この反応混合物を０℃に冷却し、シリカゲル（２．０４ｇ、０．２ｍＬ硫酸／１０ｇシリカゲル）上の硫酸を加え、この反応混合物を室温で２５分間撹拌する。この後、この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することによって、黄色の油として、１２９ｇの２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステルが生じる。これを、さらなる精製なしで次のステップで使用する。収率：定量的；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (6H, s), 1.13 (6H, s), 1.4-1.7 (6H, m), 3.3 (1H, m), 3.4 (1H, m), 3.6 (3H, s), 3.65 (1H, d), 3.7 (1H, m), 4.55 (1H, t).
【０１７５】
ステップ２：４，４−ジメチル−３−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタンニトリルの合成
１２９ｇ（０．６０ｍｏｌ）の２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステルと４４ｍＬ（０．８４ｍｏｌ）のアセトニトリルのトルエン（２５０ｍＬ）中溶液を、３３ｇ（０．８４ｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）のトルエン（６００ｍＬ）中還流懸濁液に２時間に渡り滴加する。添加後、この反応混合物を還流で３時間撹拌する。追加の１６．７ｇ（０．４２ｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）および２２ｍＬ（０．４２ｍｏｌ）のアセトニトリルをこの反応混合物に加え、還流をさらに１．５時間の間継続する。この後、反応混合物を室温に冷却し、氷水（約０．８Ｌ）を加える。層を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加することにより、水層をｐＨ約６〜７に中和する。水層を酢酸エチル（３×０．８Ｌ）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、褐色の油として、１３７ｇの４，４−ジメチル−３−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタンニトリルが生じる。これを、さらなる精製なしで、次のステップでで使用する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (6H, s), 1.10 (6H, s), 1.4-1.7 (6H, m), 3.3 (1H, m), 3.35 (1H, d), 3.4 (1H, m), 3.6 (1H, d), 3.7 (1H, m), 4.2 (1H, s); 4.55 (1H, t).
【０１７６】
ステップ３：３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンの合成
１３４ｇ（０．６０ｍｏｌ）の４，４−ジメチル−３−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタンニトリルと５１．３ｇ（１．２８ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの水（１．３Ｌ）中撹拌溶液に、４８．９ｇ（０．３０ｍｏｌ）のヒドロキシルアミンサルフェートを加える。この反応混合物を還流で１８時間撹拌する。この後、この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３×０．８Ｌ）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。褐色の残留油を撹拌しながらヘキサン（０．８Ｌ）で粉砕し、生成した沈殿物を濾過で単離し、真空オーブン内で２日間乾燥させることによって、黄色の固体として、８５ｇの３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンが生じる。収率６０％；ｍ／ｚ２４１［Ｍ＋Ｈ］、１５７［Ｍ＋Ｈ−Ｃ5Ｈ8Ｏ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.45-1.75(6H, m), 3.26 (1H, d, J = 9.3Hz), 3.4 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.68 (1H, m), 4.5 (1H, m), 4.88 (1H, s), 6.43 (2H, s).
【０１７７】
アミンの代替法Ｂ：
１１．５ｋｇの３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルと８０．５ｇの濃縮ＨＣｌの３４．５Ｌトルエン中混合物に、７０℃で５分の間、５．７５Ｌトルエン中の７．４８ｋｇの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを加える。滴下漏斗を５．７５Ｌトルエンですすぐ。１時間後、６．７９ｋｇのアセトニトリルおよび１１．５Ｌのトルエンを加える。３０分間の間、８３．４９ｋｇのカリウムｔｅｒｔ−アミレート（トルエン中２５％）を加える。滴下漏斗を１１．５Ｌのトルエンですすぐ。２時間後、この混合物を室温に冷却し、８０．５Ｌの水を加える。層を分離し、有機層を２３Ｌの水で抽出する。合わせた水層を１７．２５Ｌの水で希釈し、７．７１ｋｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を加える。この混合物を８０℃で２．５時間撹拌する。８０．５Ｌの溶媒を真空蒸留により蒸留し、６０℃まで冷却後、３４．５Ｌのメタノールを加える。種結晶を加え、１時間後、この混合物を２２℃に１時間以内で冷却する。１３時間撹拌後、懸濁液を１℃に冷却する。２時間後、懸濁液を遠心分離し、濾過ケーキを２３Ｌメタノール／水（１：１）で２回洗浄する。濾過ケーキを５０℃で乾燥後、１５．８８ｋｇを得る。収率：７６％。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.36-1.53 (4H, m), 1.53-1.64 (1H, m), 1.64-1.76 (1H, m), 3.27 (1H, d, 3JH,H = 9.4 Hz), 3.37-3.44 (1H, m), 3.59 (1H, d, 3JH,H = 9.2 Hz), 3.64-3.73 (1H, m), 4.50-4.54 (1H, m), 4.88 (1H, s), 6.40 (2H, s).
【０１７８】
これらの手順に従い、以下のアミンを合成する。
【表２５】
0004928650.tif 000097
0004928650.tif 000098
a)2.0当量のNaHを一度に使用する;2.0当量のアセトニトリルを使用する。
b)1.4当量のNaHを一度に使用する;2.0当量のアセトニトリルを使用する。
#第3ステップの後で、カラムクロマトグラフィーを実施する。
【０１７９】
アミンの方法Ｃ：
３−（１，１−ジメチル−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−イソオキサゾール−５−イルアミンの合成
【化４４】
0004928650.tif 000099
【０１８０】
ステップ１：２，２−ジメチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロピオン酸メチルエステルの合成
６．７６ｍＬ（５３ｍｍｏｌ）のメチル２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオネートの無水ＴＨＦ／ＤＭＦ（１１０ｍＬ、１０／１）中溶液に、４．３３ｇ（６３．６ｍｍｏｌ）のイミダゾールと１１．３ｍＬ（５３ｍｍｏｌ）のクロロトリイソプロピルシランを窒素雰囲気下で加える。室温で２０時間撹拌後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＴＢＭＥ（１７５ｍＬ）中に溶解する。有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、黄色の油として、１３．２５ｇの２，２−ジメチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロピオン酸メチルエステルを得る。これを、さらなる精製なしで次のステップで使用する。収率：７９％；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.01-1.07 (21 H, m), 1.18 (6 H, s), 3.66 (3 H, s), 3.69 (2 H, s)
【０１８１】
ステップ２：４，４−ジメチル−３−オキソ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ペンタンニトリルの合成
１３．２５ｇ（４６ｍｍｏｌ）の２−ジメチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロピオン酸メチルエステルと３．８７ｍＬ（７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリルのトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、２．９７ｇ（７４ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）のトルエン（５０ｍＬ）中還流懸濁液を滴加する。添加後、この反応混合物を還流で１８時間撹拌する。この後、この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄する。水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、褐色の油として、１５．３２ｇの４，４−ジメチル−３−オキソ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ペンタンニトリルが生じる。これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.97 - 1.23 (27 H, m), 3.68 (2 H, s), 3.74 (2 H, s)
【０１８２】
ステップ３：３−（１，１−ジメチル−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−イソオキサゾール−５−イルアミンの合成
１５．３２ｇ（５１ｍｍｏｌ）の４，４−ジメチル−３−オキソ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ペンタンニトリルと８．４４ｇ（２１１ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの水（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、８．８７ｇ（５４ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンサルフェートを加える。この反応混合物を還流で２８時間撹拌する。この後、この反応混合物を室温に冷却し、クロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。褐色の残留油を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液ＤＣＭ、０〜１％メタノール）により精製することによって、黄色の固体として、２．８２ｇの３−（１，１−ジメチル−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−イソオキサゾール−５−イルアミンを得る。収率１８％；ｍ／ｚ３１３［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.98 - 1.15 (21 H, m), 1.29 (6 H, s), 3.68 (2 H, s), 4.30 (2 H, br. s.), 5.10 (1 H, s)
【０１８３】
アミンの方法Ｄ：
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−３−イルアミンの合成
【化４５】
0004928650.tif 000100
【０１８４】
ステップ１：３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルの合成
３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルを、以下の参照文献に従い調製する。
Johnstone, R.A.W.; Rose, M.E.; Tetrahedron, 1979, 35, 2169-2173。
３．５２ｇ（６３ｍｍｏｌ）の粉末化水酸化カリウムのＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中溶液に、２ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）のヒドロキシピバル酸メチルエステルを加え、これに続き３．９ｍＬ（６３ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを加える。この反応混合物を０．５時間撹拌する。次いで水（３００ｍＬ）でクエンチする。この反応混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、淡黄色の油として、１．７６ｇの３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルが生じる。これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する。収率：７７％；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.1 (6H, s), 3.2 (3H, s), 3.3 (2H, s), 3.6 (3H, s).
【０１８５】
ステップ２：５−メトキシ−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリルの合成
１．７４ｇ（１２ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルと０．９ｍＬ（１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリルのトルエン（５ｍＬ）中溶液を、０．６７ｇ（１７ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）のトルエン（５ｍＬ）中還流懸濁液に滴加する。添加後、この反応混合物を還流で３時間撹拌する。この後、この反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加することでｐＨ約６〜７に中和する。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、褐色の油として、１．６９ｇの５−メトキシ−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリルが生じる。これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する。収率：９１％；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.1 (6H, s), 3.2 (3H, s), 3.3 (2H, s), 4.2 (2H, s).
【０１８６】
ステップ３：５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−３−イルアミンの合成
１．６８ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリルおよび０．４９ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの水（１３ｍＬ）中撹拌溶液に、０．９８ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のヒドロキシアミンサルフェートの水（４ｍＬ）中溶液を加える。この反応混合物を１．５時間１００℃に加熱する。この後、この反応混合物を室温に冷却し、０．８ｍＬ（９．７ｍｍｏｌ）の３７％ＨＣｌ水溶液を加える。この反応物を０．５時間１００℃に加熱する。冷却後、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液の添加により、この反応混合物のｐＨをｐＨ約１２に調整し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出させる。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。褐色の残留油を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、溶出液：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ）により精製することによって、黄色の油として、０．９４ｇの５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−３−イルアミンが生じる。収率５１％；ｍ／ｚ１７１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (6H, s), 3.22 (3H, s), 3.26 (2H, s), 5.40 (2H, m) 5.53 (1H, s).
【表２６】
0004928650.tif 000101
【０１８７】
アミンの方法Ｅ：
５−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−３−イルアミンの合成
【化４６】
0004928650.tif 000102
【０１８８】
ステップ１：２，２−ジメチル−３−（４−メトキシベンジル−オキシ）−プロピオン酸メチルエステルの合成
２．６６ｍＬ（２０．８ｍｍｏｌ）のメチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオネートおよび３ｍＬ（２０．８ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジルブロミドの無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で１．１１ｇ（２７．８ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）を一度に加える。この反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌する。
次いでこの反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、生成物をエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１（シリカ、溶出液ヘキサン、０〜２５％酢酸エチル）を用いて、残留油をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、３．６６ｇの２，２−ジメチル−３−（４−メトキシベンジル−オキシ）−プロピオン酸メチルエステルを得る。収率：７０％；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20 (6H, s), 3.43 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.46 (2H, br s), 6.87 -6.89 (2H, m), 7.22-7.25 (2H, m).
【０１８９】
ステップ２：５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリルの合成
３．６６ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−３−（４−メトキシベンジル−オキシ）−プロピオン酸メチルエステルおよび１．０７ｍＬ（２０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリルの無水トルエン（１０ｍＬ）中溶液を、０．８３ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）のトルエン（２０ｍＬ）中還流懸濁液に滴加する。添加完了後、この混合物を還流で３時間撹拌し、次いで室温に冷却させておく。次いでこの反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で自然のｐＨまで希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、３．９５ｇの５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリルを得る。これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する。収率：推測される定量、スペクトル分析は実施されない。
【０１９０】
ステップ３：３−［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシベンジル−オキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンの合成
３−［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシベンジル−オキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンを、Takase et al, Heterocycles, 1991, 32, 1153-1158に従い調製する。
【０１９１】
２．０ｇ（７．６５ｍｍｏｌ）の５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリルと０．６２ｇ（１５．４０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの水（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、０．６４ｇ（３．９０ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンサルフェートを加える。この反応物を１００℃で１８時間撹拌する。室温へと冷却後、この反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１（シリカ、溶出液ヘキサン、５〜５０％酢酸エチル）を用いて、残留油をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色の固体として、０．８７３ｇの３−［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシベンジル−オキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンが生じる。収率４１％、ｍ／ｚ２７７［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (6H, s), 3.44 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.35 (2H, br. s), 4.46 (2H, br. s), 5.06 (1H, s), 7.22-7.27 (2H, m), 6.86-6.89 (2H, m).
【０１９２】
本手順に従い、以下のアミンを合成する。
【表２７】
0004928650.tif 000103
#4.1当量のNaOHおよび1.1当量のヒドロキシルアミンサルフェートを使用する。この反応を還流で2.5時間行う。
【０１９３】
アミンの方法Ｆ：
５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンの合成
【化４７】
0004928650.tif 000104
５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンを、Akahoshi et al. US5,750,545 (1998)の適応によって調製する。
【０１９４】
ステップ１：２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸メチルエステルの合成
５．０ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、室温で２．１３ｍＬ（２９．４ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを加える。この反応物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で取り除く。残留物をＤＣＭ中に溶解し、ブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、５．０４ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸メチルエステルを得る。収率：９２％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１８５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９５】
本手順に従い、以下のエステルを合成する。
【表２８】
0004928650.tif 000105
【０１９６】
ステップ２：２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸メチルヒドラジドの合成
５．０４ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸メチルエステルのエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、３６．９ｍＬ（４０８．６ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加える。この反応物を室温で１５時間撹拌する。この混合物を減圧下で濃縮し、固体をＤＣＭ／ヘプタン（２：１）で洗浄することによって、４．２６ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸ヒドラジドを得る。収率：８５％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１８５。
【０１９７】
本手順に従い、以下のヒドラジドを合成する。
【表２９】
0004928650.tif 000106
【０１９８】
ステップ３：５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンの合成
４．２６ｇ（２３．１５ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸ヒドラジドの水（１００ｍＬ）中溶液に、１２．９ｇ（４６．３ｍｍｏｌ）のＳ−メチル擬似チオ尿素（ｍｅｔｈｙｌｐｓｅｕｄｏｔｈｉｏｕｒｅａ）および１．９ｇ（４６．３ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムペレットを加える。この反応物を室温で７日間撹拌する。この反応混合物を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄する。固体を減圧下、４０oＣで乾燥させ、次いで２２０oＣで融解させることによって、２．２２ｇ（９．８２ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸ジアミノメチレンヒドラジドを得る。収率：４２％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ。この固体を２２０oＣで融解させることによって、１．７３５ｇ（８．３４ｍｍｏｌ）の５−（２−フルオロ−メトキシフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンを得る。収率３６％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９９】
本手順に従い、以下のアミンを合成する。
【表３０】
0004928650.tif 000107
【０２００】
アミンの方法Ｇ：
５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミンの合成
【化４８】
0004928650.tif 000108
【０２０１】
ステップ１：３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルの合成
鉱油中６０％水素化ナトリウム（２．３ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（５．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に０oＣで加え、これに続いて、臭化ベンジル（７．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物をゆっくりと室温にし、８時間撹拌し、次いで氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、褐色の液体として、５．０ｇの３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルを得る；ｍ／ｚ２２３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０２】
ステップ２：３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸の合成
水酸化カリウム（１．８ｇ、３３８ｍｍｏｌ）と３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルのエタノール（５０．０ｍＬ）中溶液を、２４時間還流させる。溶媒を減圧下で取り除き、粗製物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。水相を１Ｎ  水性ＨＣｌ（ｐＨ約２〜３）で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、褐色の固体として、２．５ｇの３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸を得る。これをさらなる任意の精製なしに、次のステップで使用する。収率：３２％、２ステップに渡り；ｍ／ｚ２０９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０３】
ステップ３：３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−プロピオニルクロリドの合成
触媒量のＤＭＦを、３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸（３０ｇ、１４４．２ｍｍｏｌ）塩化チオニル（１５０ｍＬ）の溶液に加え、この反応混合物を２時間加熱還流させる。溶媒を減圧下で取り除くことによって、褐色の油として３５ｇの３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−プロピオニルクロリドを得る。これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する。
【０２０４】
ステップ４：５−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミンの合成の合成
触媒量のＤＭＦを、３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（３５ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（１５．５ｇ、１７０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に加え、この反応混合物を３時間加熱還流させる。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、４５ｇの淡黄色の液体を得る。これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する（ｍ／ｚ２８２［Ｍ＋Ｈ］）。
オキシ塩化リン（９０．０ｍＬ）中の上記物質の溶液を還流下で２時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、ＮａＨＣＯ3飽和溶液でｐＨを約１２に調整する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の固体として２０ｇの５−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミンを得る。収率：５３％（２ステップで）；ｍ／ｚ２６４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０５】
ステップ５：２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オールの合成
５−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（１５．０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、０oＣで三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｎ、１５．０ｍＬ、１６２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。この反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌する。この反応混合物を０oＣに冷却後、氷水を加える。２つの相を分離し、ＮａＯＨで水相のｐＨを約１３に調整し、ｎ−ＢｕＯＨで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、褐色の固体として、１０．０ｇの２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オールを得る；ｍ／ｚ１７４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０６】
ステップ６：［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（１０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中溶液に、０oＣでトリエチルアミン（２１．０ｍＬ、１７３．４ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で２４時間撹拌する。次いで溶媒を減圧下で取り除き、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、１２．０ｇの［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る；ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０７】
ステップ７：｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１４．５ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）中溶液に、触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（１１．０ｇ、１０９．９ｍｍｏｌ）を加える。この溶液をゆっくりと還流の状態にさせて、１４時間加熱する。溶媒を減圧下で取り除き、水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィーにより、白色の固体として、１２．０ｇの｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。収率：４１％、３ステップで；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  0.98 (9H, s), 1.38 (6H, s), 1.48 (9H, s), 3.65 (s, 2H), 7.38-7.58 (10H, m), 11.7 (NH, br)
【０２０８】
ステップ８：５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミンの合成
ＴＦＡのＤＣＭ（７２０ｍＬ）中１０％溶液を、０oＣで｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中溶液に加える。この反応混合物を室温で１４時間撹拌する。溶媒を減圧下で取り除き、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、粘性のある液体として８．８ｇの５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミンを得る。収率：９１％；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05 (9H, s), 1.30 (6H, s), 3.60 (2H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.50-7.70 (4H, m), 9.00 (2H, s); m/z 412 [M+H].
【０２０９】
アミンの方法Ｈ：
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−チアゾール−２−イルアミンの合成
【化４９】
0004928650.tif 000109
【０２１０】
ステップ１：４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンの合成
トリフルオロ酢酸（１７８．０ｍＬ、２．３ｍｏｌ）を３−メチル−ブタン−２−オン（１００．０ｇ、１．１ｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（３４．９ｇ、１．２ｍｏｌ）に室温で加える。この反応混合物をゆっくりと還流の状態にさせ、７時間加熱する。この反応混合物を室温に冷却し、１５％ＮａＨＣＯ3溶液へと注ぎ入れ、２４時間撹拌する。ＤＣＭをこの反応混合物に加え、２つの相を分離し、水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過後、溶媒を減圧下で取り除くことによって、淡緑色の油として、１２０．０ｇの４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンを得る。これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する；ｍ／ｚ１１７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１１】
ステップ２：１−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンの合成
臭素（１８２．０ｇ、１．１ｍｏｌ）を−１０oＣで、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（１２０．０ｇ、１．０ｍｏｌ）の７００．０ｍＬのＭｅＯＨ中溶液にゆっくりと加える。この溶液を室温にゆっくりと温め、この反応混合物を２時間撹拌する。酢酸エチルと水をこの反応混合物に加え、２つの相を分離し、有機層を１０％Ｋ2ＣＯ3溶液で洗浄する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過後、溶媒を減圧下で取り除くことによって、粗生成物を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、褐色液体として、１００．０ｇの１−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンを得る。収率：４４％、２つのステップで；ｍ／ｚ１９７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１２】
ステップ３：１−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンの合成
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（５０．８ｇ、１８４．６ｍｍｏｌ）を０℃で１−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（３０．０ｇ、１５３．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２６．０ｇ、３８４．５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この反応混合物を室温に温め、１４時間撹拌する。氷水を添加後、混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過後、減圧下で溶媒を除去することによって、粗生成物を得る。これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、薄黄色の液体として、４０．０ｇの１−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンを得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (9H, s), 1.16 (6H, s), 3.61 (2H, s), 4.80 (s, 2H), 7.38-7.58 (10H, m).
【０２１３】
ステップ４：４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−チアゾール−２−イルアミンの合成
１−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（４０ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（８．４ｇ、１１０．５ｍｍｏｌ）の４００．０ｍＬのアセトニトリル中溶液を、４時間加熱還流する。この反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、粗生成物を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、薄褐色の固体として、２．３ｇの４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−チアゾール−２−イルアミンを得る。収率：４％、２ステップで；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.00 (9H, s), 1.25 (6H, s), 3.62 (2H, s), 5.60 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.25-7.40 (6H, m), 7.50-7.60 (4H, m); m/z 411 [M+H].
【０２１４】
中間体の合成
３−エトキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルの合成
【化５０】
0004928650.tif 000110
鉱油中の６０％水素化ナトリウム（１．６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（２．０ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）の３０．０ｍＬのＤＭＦ中溶液に加える。これに続いて、ヨードエタン（３．１ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌する。この後、この反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いでジクロロメタンで２回抽出する。有機物を合わせ、水で２回、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、２．５１２ｇの表題化合物が生じる。収率：定量；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.16 (3H, t, J = 8.0Hz), 1.20 (6H, s), 3.41 (2H, s), 3.48 (2H, q, J = 8.0Hz), 3.70 (3H, s).
【０２１５】
１−メトキシメチル−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルの合成
【化５１】
0004928650.tif 000111
鉱油中６０％水素化ナトリウム（６．２ｇ、１３０．８ｍｍｏｌ）を、０oＣで、１−ヒドロキシメチル−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（１５．０ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）の１００．０ｍＬのＴＨＦ中溶液に加え、これに続いて、ヨードメタン（１３．６ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１４時間撹拌する。この後、この反応混合物を氷水でクエンチし、次いで酢酸エチルで２回抽出する。有機物を合わせ、水で２回洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を得る。これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１２．０ｇの表題化合物を得る。収率：７４％；ｍ／ｚ２０９［Ｍ＋Ｎａ］。
【０２１６】
１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成
【化５２】
0004928650.tif 000112
水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム１．０ＭのＴＨＦ（２８．５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）中溶液を、ジエチル１，１−シクロプロパンジカルボキシレート（２．０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８５．０ｍＬ）中溶液に加える。この反応混合物を４時間撹拌後、１０ｍＬの水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液を加え、溶液を一晩撹拌する。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3飽和溶液およびブラインで洗浄する。無水Ｎａ2ＳＯ4上で有機相を乾燥後、減圧下での溶媒の除去により、１．６０ｇの１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得る。これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する．収率：８５％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.88 (2H, q, J = 4.1 Hz), 1.21-1.33 (5H, m), 2.59 (1H, t, J = 6.9 Hz), 3.63 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz).
【０２１７】
中間体の方法Ａ：
１−ヒドロキシメチル−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの合成
【化５３】
0004928650.tif 000113
水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム１．０ＭのＴＨＦ（１００．０ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）中溶液を、−７８oＣでジエチル１，１−シクロブタンジカルボキシレート（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中溶液に加える。この反応混合物を室温で１４時間撹拌後、１０％ＫＨＳＯ4水溶液を加え、この反応混合物を酢酸エチルで希釈する。２つの相を分離させ、有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過および減圧下での溶媒の除去により、５．０ｇの１−ヒドロキシメチル−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを産生する。これをさらなる精製なしで、次のステップで使用する。収率：６３％；ｍ／ｚ１５９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１８】
中間体の方法Ａに従い、以下の中間体を合成する。
【表３１】
0004928650.tif 000114
【０２１９】
アミドの方法Ａ：
２−シクロペンタンスルホニル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−プロピオンアミド（例６）の合成
【化５４】
0004928650.tif 000115
５０℃で２時間、塩化チオニル（２ｍＬ）で処理することによって、対応する酸塩化物としての、１５０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の２−シクロペンタンスルホニル−２−メチル−プロピオン酸の活性化を行う。この反応物を室温に冷却し、過剰の塩化チオニルを減圧下で取り除く。
【０２２０】
粗製の酸塩化物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、１０６ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の２−（３−アミノ−イソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オールおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に加える。この反応物を５０℃で４．５時間撹拌する。この反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（３ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ＤＣＭ、０〜５０％酢酸エチル）で精製することによって、オフホワイト色の固体が生じる。これをジエチルエーテルでさらに粉砕することによって、８９ｍｇの２−シクロペンタンスルホニル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−プロピオンアミドを得る。収率：３７％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５９［Ｍ＋Ｈ］
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ａの化合物は、本手順により生成される。
【０２２１】
アミドの方法Ｂ：
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）プロピオンアミド（例２）およびＮ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−プロピオンアミド（例７）の合成
【０２２２】
Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドの合成
【化５５】
0004928650.tif 000116
トルエン（０．７２Ｌ）中の塩化チオニル（６３ｍＬ、０．８８ｍｏｌ）およびＤＭＦ（ｃａｔ．、１０ｍｏｌ％）で、１００℃で２時間処理することによって、対応する酸塩化物としての、１０３ｇ（０．４４ｍｏｌ）の２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸の活性化を行う。この反応物を室温に冷却し、新鮮なトルエン（０．３Ｌ）を加えながらトルエン（０．３Ｌ）を蒸留で取り除く。この工程を１回繰り返す。
【０２２３】
この酸塩化物溶液を、７０ｇ（０．２９ｍｏｌ）の３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンと１０１ｍＬ（０．５８ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのトルエン（０．２８Ｌ）中撹拌懸濁液に、３５℃で０．５時間に渡り滴加する。完全に添加した後、この反応物を１７時間６０℃に加熱する。この反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で取り除く。残留物を酢酸エチル（２．８Ｌ）中に溶解し、水（２×２．８Ｌ）およびブライン（２．８Ｌ）で洗浄する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物を、乾式フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、１０〜４０％酢酸エチル）で２回精製することによって、１０３ｇのＮ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドが生じる。収率：８０％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋Ｎａ］、３７５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ5Ｈ8Ｏ］
【０２２４】
Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドの代替の合成法
３７９１ｇの２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸を２８．５Ｌのトルエン中に懸濁させる。５Ｌの溶媒を蒸留して微量の水を取り除く。５Ｌのトルエンおよび２０ｍＬのジメチルホルムアミドの添加後、１３９８ｍＬの塩化チオニルを５５℃で加える。混合物を３．５時間加熱還流する。次いで３５Ｌのトルエンを同時に添加しながら、３５Ｌの溶媒を蒸留する。溶液を４５℃に冷却後、１６Ｌのトルエン中に溶解した３８５４ｇの３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンおよび３２９５ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを７０℃で、３０分の間加える。滴下漏斗を２Ｌのトルエンで２回すすぐ。懸濁液を１６時間３０℃で撹拌する。この混合物を２０Ｌの水に加える（１Ｌのトルエンで再洗浄する）。相の分離後、有機層を２０Ｌの水で再び洗浄する。有機層をこの反応物容器に戻し（１Ｌのトルエンで２回再洗浄する）、３１．５Ｌの溶媒を蒸留する。溶液を５４℃で保ちながら、残留物に、４０Ｌのメチルシクロヘキサンを加える。この混合物を２３℃に冷却し、種結晶を加える。懸濁液を、１℃に冷却しながら、２．５時間撹拌する。懸濁液を濾過し、メチルシクロヘキサンとトルエンの４：１混合物５Ｌで濾過ケーキを洗浄する。濾過ケーキを乾燥させた後、６８６６ｇの生成物を得た。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.68 (6H, s), 1.35-1.72 (8H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 3.32-3.42 (4H, m), 3.60-3-69 (3H, m), 3.84-3.91 (2H, m), 4.52-4.55 (1H, m), 6.35 (1H, s), 11.29 (1H, s).
【０２２５】
Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオンアミドの合成
【化５６】
0004928650.tif 000117
トルエン（０．７Ｌ）中、１００℃で６時間、塩化チオニル（５０ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）およびＤＭＦ（ｃａｔ．、１０ｍｏｌ％）で処理することにより、対応する酸塩化物としての７２ｇ（０．２７ｍｏｌ）の２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸の活性化を行う。この反応物を室温に冷却し、新鮮なトルエン（０．２Ｌ）を添加しながら、トルエン（０．２Ｌ）を蒸留で取り除く。この工程を２回繰り返す。
【０２２６】
この酸塩化物溶液を、５６ｇ（０．２３ｍｏｌ）の３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンおよび９２ｍＬ（０．５５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのトルエン（０．３Ｌ）中撹拌懸濁液に、３５℃で０．５時間に渡り滴加する。完全に添加した後、この反応物を１７時間６０℃に加熱する。この反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で取り除く。残留物を酢酸エチル（１Ｌ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（０．７Ｌ）、ブライン（０．７Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を乾式フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、３０％酢酸エチル）で２回精製することによって、８５ｇのＮ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオンアミドが生じる。収率：６４％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８３［Ｍ−Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (3H, s), 1.38 (3H, s) 1.45 - 1.73 (5 H, m), 1.74 - 1.87 (7 H, m), 2.15 - 2.25 (2 H, m), 2.27 - 2.40 (2H, m), 3.11 (2 H, t, J=7.55 Hz), 3.38 (1 H, d, J=9.31 Hz), 3.46 - 3.53 (1 H, m), 3.75 - 3.84 (2 H, m), 4.59 (1 H, t, J=3.43 Hz), 6.37 (1 H, s), 9.24 (1 H, s).
【０２２７】
これらの方法に従い、表ＸＸＩＸのアミドを生成するが、以下の変更に注意されたい：Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−スルホニル）−２−メチル−プロピオンアミドに対して、２−シクロプロピルメタンスルホニル−Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−プロピオンアミド、Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（ペンタン−３−スルホニル）−プロピオンアミドおよび１−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−シクロブタンカルボン酸｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−アミド：室温で、ＤＣＭ中、塩化オキサリル、ＤＭＦ（１滴）により処理することによって、酸をその酸塩化物として活性化させる。例１４６に関しては、反応は、ＴＨＦ中で行う。表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｂのさらなる化合物を本手順に従い生成する。
【表３２】
0004928650.tif 000118
【０２２８】
0004928650.tif 000119
【０２２９】
0004928650.tif 000120
【０２３０】
0004928650.tif 000121
【０２３１】
0004928650.tif 000122
【０２３２】
0004928650.tif 000123
【０２３３】
0004928650.tif 000124
【０２３４】
0004928650.tif 000125
【０２３５】
0004928650.tif 000126
【０２３６】
0004928650.tif 000127
【０２３７】
0004928650.tif 000128
【０２３８】
0004928650.tif 000129
a不純物は存在する。
bESI+/-イオンモード、Zorbax Eclipse XDB-C8、5μm4.6×150mmカラム;勾配:5%B〜95%B(0分〜1.7分)、95%B〜95%B(1.7分〜2.0分)、95%B〜5%B(2.0分〜2.1分)、5%B〜5%B(2.1分〜2.3分)。流速:2.5mL/分。A=(水+0.1%ギ酸)B=(アセトニトリル+0.1%ギ酸)。ダイオードアレイ検出器
【０２３９】
アミドの方法Ｂ１：ＭＰ−ＴｓＯＨでの脱保護
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）プロピオンアミド（例２）の合成
【化５７】
0004928650.tif 000130
【０２４０】
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）プロピオンアミドの合成
９８ｇ（０．２１ｍｏｌ）のＮ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドのＤＣＭ／エタノール（１／１、１．２Ｌ）中溶液を、室温で１８時間、１２９ｇ（０．４２ｍｏｌ）のＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（３．３ｍｍｏｌ／ｇ充填）で処理する。樹脂を濾過で取り除き、ＤＣＭ（０．５Ｌ）とメタノール（０．５Ｌ）で交互に２回洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、生成した黄褐色の残留物を、ヘプタン／酢酸エチル（７／３、４×１Ｌ）中でスラリー状にすることによって、白色の粉末として、６５ｇのＮ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）プロピオンアミドが生じる。収率８２％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７５［Ｍ＋Ｈ］、ｍｐ１９１〜１９２℃。
【０２４１】
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−プロピオンアミド（例７）の合成
【化５８】
0004928650.tif 000131
１６３ｇ（０．３４ｍｏｌ）のＮ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオンアミドのＤＣＭ／エタノール（１／１、３Ｌ）中溶液を、室温で１８時間、３０７ｇ（１．０１ｍｏｌ）のＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（３．３ｍｍｏｌ／ｇ充填）で処理する。さらに１００ｇのＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（３．３ｍｍｏｌ／ｇ充填）を加え、この混合物を室温でさらに１８時間撹拌する。この樹脂を濾過で取り除き、ＤＣＭ（１Ｌ）およびメタノール（３×１Ｌ）で２回洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、生成した黄褐色の残留物をジエチルエーテル（３×０．４Ｌ）中でスラリー状にすることによって、白色の粉末として、１２９ｇのＮ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−プロピオンアミドが生じる。収率９６％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］、ｍｐ１６２〜１６３℃；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (6 H, s), 1.77 (6 H, s), 2.13 - 2.27 (3 H, m), 2.27 - 2.40 (2 H, m), 3.11 (2 H, t, J=7.50 Hz), 3.69 (2 H,d, J=6.79 Hz), 6.34 (1 H, s), 9.30 (1 H, br. s.)
【０２４２】
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｂ１の化合物を本手順に従い生成するが、以下の変更に注意されたい：例７６をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ＤＣＭ、０〜５０％酢酸エチル）でさらに精製する。例１０７をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）でさらに精製する。例１１７および１１８をヘプタン中でスラリー状にする。例２９に関しては、脱保護前に、２−（２，３−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−プロピオンアミドを、方法Ｆ、ステップ２に従い酸化させることによって、２−（２，３−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−プロピオンアミドを得る。収率：１７％、ＥＳ−ＭＳ：５０９［Ｍ＋Ｎａ］
【０２４３】
アミドの方法Ｂ２：ＰＰＴＳでの脱保護
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）プロピオンアミド（例２）の合成
【化５９】
0004928650.tif 000132
【０２４４】
ステップ２：Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）プロピオンアミドの合成
Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（４６６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（２５．５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液を、５５oＣで１．５時間撹拌する。この後、この反応混合物を濃縮し、次いで水中に分散させ、次いで濾過することによって、表題化合物を得る。収率：８１％；ｍ／ｚ３７５［Ｍ＋Ｈ］。
注意：場合によっては、０．２当量のピリジニウムｐ−トルエンスルホネートを使用し、反応温度は、６５oＣであり、加熱時間は、１時間と１８時間の間である。多くの場合、水性のワークアップを使用し、これに続きシリカゲルクロマトグラフィーを使用する。
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｂ２の化合物を本手順に従い生成する。
【０２４５】
アミドの方法Ｂ３：ＨＣｌでの脱保護
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）プロピオンアミド（例２）の合成
エタノール中の２１２０ｍＬの１０Ｍ  ＨＣｌを、５１℃で、１０．８ｋｇのＮ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドの６５Ｌのエタノール中混合物に加える。この混合物を５４℃で２．５時間撹拌し、次いで１℃に冷却する。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを５Ｌの冷却エタノールで１回、７Ｌのエタノールで１回洗浄する。濾過ケーキを乾燥させることによって、８００１ｇの生成物を得る。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７５［Ｍ＋Ｈ］；］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (6H, s) 1.59-1.72 (2H, m), 1.68 (6H, s), 1.80-1.86 (2H, m), 3.34-3.43 (4H, m), 3.85-3.94 (3H, m), 4.80 (1H, t, 3JH,H = 5.5 Hz), 6.30 (1H, s), 11.27 (1H, s).
【０２４６】
アミドの方法Ｃ：
Ｎ−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオンアミド（例１６）の合成
【化６０】
0004928650.tif 000133
【０２４７】
ステップ１：Ｎ−［５−（１，１−ジメチル−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオンアミドの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、塩化オキサリル（０．３９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦで、室温で５時間処理することにより、その酸塩化物としての、２００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオン酸の活性化を行う。この反応物を減圧下で濃縮する。
【０２４８】
粗製酸塩化物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、２８０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の５−（１，１−ジメチル−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−イソオキサゾール−３−イルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に加える。この反応物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾液の濾過、濃縮により、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：酢酸エチル、０〜２０％ヘプタン）でのさらなる精製によって、１９０ｍｇのＮ−［５−（１，１−ジメチル−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオンアミドを生じた。収率４５％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５９［Ｍ＋Ｈ］、５８１［Ｍ＋Ｎａ］
【０２４９】
本方法に従い、以下のアミドを生成する。
【表３３】
0004928650.tif 000134
【０２５０】
ステップ２：Ｎ−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオンアミドの合成
１９０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＮ−［５−（１，１−ジメチル−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオンアミドのＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、１．７ｍＬ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．７ｍｍｏｌ）のテトラブチルフッ化アンモニウムを加える。この反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで１Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈する。この水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、４６ｍｇのＮ−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオンアミドを得る。収率：３４％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］
【０２５１】
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｃの化合物を、本手順に従い生成する。
【０２５２】
アミドの方法Ｄ：
Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオンアミド（例４）の合成
【化６１】
0004928650.tif 000135
トルエン（２０ｍＬ）中、１００℃で２時間、塩化チオニル（０．５４ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（ｃａｔ．、１０ｍｏｌ％）で処理することにより、対応する酸塩化物としての、０．９９ｇ（３．９６ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸の活性化を行う。この反応物を室温に冷却し、新鮮なトルエン（１０ｍＬ）を添加しながら、トルエン（１０ｍＬ）を蒸留で取り除く。この工程を２回繰り返す。
【０２５３】
この酸塩化物溶液を、５０℃で０．５時間に渡り、０．５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンおよび０．９１ｍＬ（５．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのトルエン（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に滴加する。完全に添加した後、この反応物を１７時間１００℃に加熱する。この反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で取り除く。残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄する。水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し直す。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭ／エーテル（１／１、１０ｍＬ）中でスラリー状にすることによって、０．５８ｇのＮ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオンアミドが生じる。収率：５２％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］
【０２５４】
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｄの化合物を、本手順に従い生成する。
【０２５５】
アミドの方法Ｅ：
２−メチル−２−｛５−［２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオニルアミノ］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸（例２３）の合成
【化６２】
0004928650.tif 000136
Ｊｏｎｅｓ試薬（１．２８ｍＬ、１０．２４ｍｍｏｌ）を０oＣで、Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（５６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）とジクロロメタン（４ｍＬ）の混合物中溶液に滴加する。この反応混合物を０℃で３分間撹拌し、次いで室温で２．５時間撹拌する。この後、この反応混合物をアセトンで希釈し、セライトを介して濾過し、セライトをアセトンで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。残留物を水中に分散させ、濾過することによって、表題化合物が生じる。収率：６４％；ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５６】
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｅの化合物を、本手順に従い生成する。
【０２５７】
アミドの方法Ｆ：
２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−［３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−プロピオンアミド（例７６）の合成
【化６３】
0004928650.tif 000137
【０２５８】
ステップ１：２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルスルファニル）−Ｎ−［３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−プロピオンアミドの合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、室温で３時間、塩化オキサリル（０．３ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）で処理することにより、その酸塩化物としての、３３６ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸の活性化を行う。溶媒を減圧下で取り除き、粗製の酸塩化物をトルエン（５ｍＬ）中に溶解し、１９６ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イルアミンとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液に加える。この反応物を１８時間５０oＣに加熱する。室温まで冷却後、この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、２０〜５０％酢酸エチル、これに続きヘプタン、１０％酢酸エチル）で２回精製することによって、２２０ｍｇの２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルスルファニル）−Ｎ−［３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−プロピオンアミドを得る。収率：４３％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４５［Ｍ＋Ｈ］
【０２５９】
カップリングをＴＨＦ中で実施する例７６を除いて、本方法に従い、以下のアミドを生成する。
【表３４】
0004928650.tif 000138
【０２６０】
ステップ２：２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−［３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−プロピオンアミドの合成
２２０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルスルファニル）−Ｎ−［３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−プロピオンアミドのＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下で３３３ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１ｍＬ）で洗浄する。水性の洗浄物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出し直す。有機抽出物をＮａ2ＳＯ3飽和水溶液（２×２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×２ｍＬ）およびブラインで洗浄する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、０〜５０％酢酸エチル）で精製し、これに続いてヘプタン／ＤＣＭで粉砕することによって、５０ｍｇの２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−［３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−プロピオンアミドを得る。収率：２１％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７７［Ｍ＋Ｈ］
【０２６１】
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｆの化合物を本手順により生成するが、以下の変更に注意されたい：例１４５に関しては、酸化ステップ中にテトラヒドロピラン保護基の除去も行う。
【０２６２】
アミドの方法Ｇ：
Ｎ−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（例１５）の合成
【化６４】
0004928650.tif 000139
以下の参考文献の適応によって、記載の通り調製：
Van Muijlwijk-Koezen et al. J. Med. Chem. 2001, 44, (749-762)。
【０２６３】
１１８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＮ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドのエタンチオール（５ｍＬ）中溶液に、７５０ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）の三臭化アルミニウムを加える。この反応物を室温で２０時間撹拌する。この反応物を１２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈する。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留固体をＤＣＭで洗浄することによって、４５ｍｇのＮ−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドを得る。収率：３８％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６４】
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｇの化合物を本手順に従い生成するが、以下の変更に注意されたい：例４７、４８、４９および１４７に関しては、ＡｌＢｒ3の代わりにＡｌＣｌ3を使用する。
【０２６５】
例１１３は、化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ＤＣＭ、０〜５０％酢酸エチル）で精製する。例７４は、ヘプタン／酢酸エチルからの再結晶で精製する。例１１０は、粗生成物を酢酸エチルで洗浄する。例１１１は、粗生成物を水層の濾過で単離し、質量制動（ｍａｓｓ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）分取ＬＣ（中和法）でさらに精製する。例１１７は、この反応混合物の濾過およびカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ＤＣＭ、１〜５％ＭｅＯＨ）による精製で単離する。例１２０および１３０は、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、０〜８０％酢酸エチル）で精製する。例１２４、１２５、１２６および１２８は、質量制動分取ＬＣ（中和法）で精製する。
【０２６６】
アミドの方法Ｈ：
Ｎ−［３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオンアミド（例１７）の合成
【化６５】
0004928650.tif 000140
７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオンアミドの無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、５℃で、９ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）を加える。この反応混合物を０．５時間撹拌し、次いで３２μＬ（０．５４ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを加える。この反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで６時間３５℃に温める。この反応物をメタノールの添加によりクエンチし、減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭ中に溶解し、水、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ＤＣＭ、１０％酢酸エチル）で精製し、これに続いて分取ＨＰＬＣ（中和条件）で精製することによって、２０ｍｇのＮ−［３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオンアミドを得る。収率：２８％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］
【０２６７】
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｈの化合物を本手順に従い生成するが、以下の変更に注意されたい：例３８は、過剰のＮａＨ（５当量）およびヨウ化メチル（４当量）を使用し、この反応物を４日間撹拌し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ＤＣＭ、１０％酢酸エチル）で精製する。
【０２６８】
アミドの方法Ｉ：
２−シクロプロピルメタンスルホニル−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メチル−プロピオンアミド（例１０９）の合成
【化６６】
0004928650.tif 000141
塩化チオニル（５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）で７０℃で２時間、処理することにより、対応する酸塩化物としての、０．４６ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の２−シクロプロピルメタンスルホニル−２−メチル−プロピオン酸の活性化を行う。この反応物を室温に冷却し、過剰な塩化チオニルを減圧下で取り除く。粗製の酸塩化物をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて０．３ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の５−（３−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンを加える。完全に添加した後この反応物を３６時間７０℃に加熱する。この反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で取り除く。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄する。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し直す。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭ／エーテル（１／１、１０ｍＬ）中でスラリー状にすることによって、０．３９８ｇの２−シクロプロピルメタンスルホニル−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メチル−プロピオンアミドが生じる。収率：４６％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７９［Ｍ＋Ｈ］
【０２６９】
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｉの化合物を本手順に従い生成するが、以下の変更に注意されたい：例４０、４１、４５、９５および９９は、２−メチルテトラヒドロ−フランを使用する。例１１８、１１９および１２９は、粗生成物をＤＣＭ／ヘプタン（１／９）中でスラリー状にする。例１２７は、メタノールからの再結晶でさらに精製する。例５９および３９は、０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、順相カラムで精製し、ＤＣＭで粉砕する。
【０２７０】
本方法に従い以下のアミドを生成する。
【表３５】
0004928650.tif 000142
aWaters UPLC-ESI+/-イオンモード、BEH C18 1.7μm、2.1×50mmカラム;勾配:90%A〜5%Aを1.19分で、1.70分まで5%Aで保持。流速0.8mL/分。A=(95%水5%アセトニトリル+0.05%ギ酸)B=(アセトニトリル+0.05%ギ酸)。ダイオードアレイ検出器
【０２７１】
アミドの方法Ｉ１：ＰＭＢ脱保護
２−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−プロピオンアミド（例４４）の合成の合成
【化６７】
0004928650.tif 000143
２１ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）の２−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−プロピオンアミドのＤＣＥ（１ｍｌ）および４Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）中溶液に、数滴の水を加え、この反応混合物を一晩かけて１８時間撹拌する。溶媒を取り除くことによって、１８ｍｇの２−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−プロピオンアミドが生じる。収率１００％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７２】
アミドの方法Ｊ：
２−［（２Ｒ）−ブタン−２−スルホニル］−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルプロパンアミド（例１２１）の合成
【化６８】
0004928650.tif 000144
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、室温で１８時間、塩化オキサリル（０．４１ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１滴）で処理することにより、対応する酸塩化物としての、０．５ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）の２−［（２Ｒ）−ブタン−２−スルホニル］−２−メチル−プロピオン酸の活性化を行う。この反応物を減圧下で濃縮し、過剰の塩化オキサリルを、減圧下、トルエン（３×５ｍＬ）での共沸蒸留により取り除く。粗製の酸塩化物をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）および０．３ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンのＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加える。完全に添加した後、この反応物を４８時間８０℃に加熱する。この反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で取り除く。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄する。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し直す。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、０〜５０％酢酸エチル）で精製することにより、０．１１９ｇの２−［（２Ｒ）−ブタン−２−スルホニル］−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチルプロパンアミドが生じる。収率：１３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８１［Ｍ＋Ｈ］
【０２７３】
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｊの化合物を本手順に従い生成するが、以下の変更に注意されたい：例５３および５４は、ラセミＮ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−［１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）メタンスルホニル］−プロピオンアミドを、キラル分取ＬＣで、その光学異性体へと分割する。例３７は、粗生成物をＤＣＭ／エーテル（１／１）中でスラリー状にし、次いでＭｅＣＮ／水（１／１）から再結晶化させる。
【０２７４】
アミドの方法Ｋ：
Ｎ−［３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオンアミド（例７７）の合成
【化６９】
0004928650.tif 000145
トルエン（４ｍＬ）中、１００℃で２時間、塩化チオニル（０．１６３ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）で処理することにより、対応する酸塩化物としての、０．３ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸の活性化を行う。この反応物を室温に冷却し、新鮮なトルエン（３ｍＬ）を添加しながら、トルエン（３ｍＬ）を蒸留で取り除く。この工程を１回繰り返す。
【０２７５】
この溶液を、０．１４８ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イルアミン、０．０７３ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＺｉｎｃ−ｄｕｓｔおよび０．３９６ｍＬ（２．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのトルエン（２ｍＬ）中撹拌懸濁液に、３５℃で滴加する。完全に添加した後、この反応物を１７時間６０℃に加熱する。この反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で取り除く。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液ＤＣＭ、０〜４０％酢酸エチル）で精製し、これに続くＤＣＭ／ヘプタンからの再結晶化により、５９ｍｇのＮ−［３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオンアミドが生じる。収率：１６％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７６】
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｋの化合物を本手順に従い生成するが、以下の変更に注意されたい：例７８、７９および８０：カラムクロマトグラフィーの後、固体生成物をヘプタンですすぎ、次いでジエチルエーテルですすぐ。例８４は、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液ＤＣＭ、０〜１０％酢酸エチル）で精製し、次いでジエチルエーテル／ヘプタンから再結晶化させる。例８１、８２、９６および９７は、ＤＣＭ中、室温で、塩化オキサリル（２．３当量）、ＤＭＦ（１滴）で処理することにより、酸をその酸塩化物として活性化させ、ワークアップ工程中、この反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×５ｍＬ）、水（７ｍＬ）およびブライン（７ｍＬ）で洗浄する。例８１および８２を質量制動分取ＬＣ（中和法）で精製する。例９６および９７は、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、０〜１０％酢酸エチル）で精製する。例１０７および９４は、ＤＣＭ中、室温で、塩化オキサリル（２．３当量）、ＤＭＦ（１滴）で処理することにより、酸をその酸塩化物として活性化させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：シクロヘキサン、２０％酢酸エチル）で精製する。
【０２７７】
アミドの方法Ｌ：
２−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（例４６）の合成
【化７０】
0004928650.tif 000146
２メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．１２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−｛５−［２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオニルアミノ］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に加え、これに続きＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温で６５時間撹拌する。この後、さらなるＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．１２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加える。この反応混合物を１時間室温で撹拌する。この後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄する、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。分取ＬＣ−ＭＳでの精製によって、１２ｍｇの表題化合物を得る。収率：２３％；ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］。
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｌの化合物を本手順に従い生成する。
【０２７８】
アミドの方法Ｍ：
２−メチル−２−｛５−［２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオニルアミノ］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（例６４）の合成
【化７１】
0004928650.tif 000147
２−メチル−２−｛５−［２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオニルアミノ］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸（２０８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁させる。１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０．０９６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてヨウ化メチル（０．０７３ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で３．５時間撹拌する。この後、この反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ）で精製することによって、１７１ｍｇの表題化合物を得る。収率：７９％；ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］。
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｍの化合物を本手順に従い生成する。
【０２７９】
アミドの方法Ｎ：
２−｛５−［２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオニルアミノ］−イソオキサゾール−３−イル｝−イソブチルアミド（例１３１）の合成
【化７２】
0004928650.tif 000148
２−メチル−２−｛５−［２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオニルアミノ］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および重炭酸アンモニウム（１４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．０３５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物中溶液に、ピリジン（０．０２２ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌する。この後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。分取ＨＰＬＣでの残留物の精製により、３．０ｍｇの表題化合物を得る。収率：９％；ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋Ｈ］。
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｎの化合物を本手順に従い生成する。
【０２８０】
アミドの方法Ｏ：
２−｛５−［２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオニルアミノ］−イソオキサゾール−３−イル｝−イソブチルアミド（例１３２）の合成
【化７３】
0004928650.tif 000149
アミドの方法Ｂにおける２−メチル−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドの合成に対して報告されたものと同様の手順に従う。収率：１３％；ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８１】
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｏの化合物を本手順に従い生成する。
【０２８２】
アミドの方法Ｐ：
２−シクロブチルメタンスルホニル−Ｎ−［５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール（ｉｓｏｘａｚｌ）−３−イル］−２−メチル−プロピオンアミド（例１００）の合成
【化７４】
0004928650.tif 000150
１６３ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−シクロブチルメタンスルホニル−Ｎ−［５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−プロピオンアミドのＤＣＭ（３．５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下で、ＤＣＭ（１．３１ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＢＢｒ3を−７８oＣで滴加する。この反応混合物を０〜１０oＣに温めておき、４．５時間撹拌する。この反応物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（４ｍＬ）でクエンチする。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）で精製することによって、１３３ｍｇの２−シクロブチルメタンスルホニル−Ｎ−［５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール（ｉｓｏｘａｚｌ）−３−イル］−２−メチル−プロピオンアミドを得る。収率：８５％、ＥＳ−ＭＳ：３５９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８３】
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｐの化合物を本手順に従い合成するが、以下の変更に注意されたい：例８３および９８は、ＤＣＭ／ヘプタンからの再結晶化により残留物を精製する。例１０２は、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、５０％酢酸エチル）により精製する。
【０２８４】
アミドの方法Ｑ：
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）プロピオンアミド（例１１３）の合成
【化７５】
0004928650.tif 000151
【０２８５】
ステップ１：Ｎ−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドの合成
トルエン（３ｍＬ）中、１００℃で１時間塩化チオニル（３０５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）で処理することにより、対応する酸塩化物としての、３００ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸の活性化を行う。この反応物を室温に冷却し、新鮮なトルエン（２ｍＬ）を添加しながら、トルエン（２ｍＬ）を蒸留で取り除く。この工程を１回繰り返す。
【０２８６】
この酸塩化物溶液を、０．５時間に渡り、３５℃で、４１８ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンおよび０．４５ｍＬ（２．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのトルエン（２ｍＬ）中撹拌懸濁液に滴加する。完全に添加した後、この反応物を１７時間６０℃に加熱する。この反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で取り除く。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を、乾式フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液ＤＣＭ、０〜１０％酢酸エチル、次いでヘプタン、２０〜５０％酢酸エチル）で２回精製することによって、２３０ｍｇのＮ−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドが生じる。収率：２９％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ６３０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８７】
本方法に従い、以下のアミドを生成するが、以下の変更に注意されたい：Ｎ−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−チアゾール−２−イル｝−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドは、７０oＣで４時間純粋なＳＯＣｌ2で処理することによって、酸をその酸塩化物として活性化させる。
【表３６】
0004928650.tif 000152
0004928650.tif 000153
【０２８８】
ステップ２：Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）プロピオンアミドの合成
２３０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のＮ−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドのメタノール（３ｍＬ）中溶液に、ＨＦ（ピリジン中６５％溶液、０．２４ｍＬ）を加える。この反応物を１８時間５０℃に加熱する。追加のＨＦ（ピリジン中６５％溶液、０．２４ｍＬ）を加え、この反応物を１８時間加熱する。この反応混合物をｉｓｏｌｕｔｅ  ＡＸ／ＳＣＸ−２カラム（溶出液：ＭｅＯＨ）を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２、溶出液：ＤＣＭ、４０％酢酸エチルからＤＣＭ、５％メタノール）で精製することによって、４５ｍｇのＮ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）プロピオンアミドを得る。収率：３２％、ＥＳ−ＭＳ：３９２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８９】
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｑの中の化合物を本手順に従い合成するが、以下の変更に注意されたい：例１３９および１４０は、この反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ  ＰＥ−ＡＸカラム（溶出液ＤＣＭ、０〜５％ＭｅＯＨ）を介して濾過し、続いてカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２、溶出液：ＤＣＭ、０〜５％ＭｅＯＨ）にかける。
【０２９０】
アミドの方法Ｒ：
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（４−オキソ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−プロピオンアミド（例４３）の合成
【化７６】
0004928650.tif 000154
【０２９１】
ステップ１：Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−（４−メトキシ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−２−メチル−プロピオンアミドの合成
トルエン（２ｍＬ）中、６０℃で２時間塩化チオニル（４ｍＬ）で処理することにより、対応する酸塩化物としての、０．８ｇ（２．８６ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−２−メチル−プロピオン酸（酸の方法Ｃを参照）の活性化を行う。この反応物を室温に冷却し、トルエンでの共沸蒸留によって過剰な塩化チオニルを取り除き、元の量の１／３まで濃縮する。
【０２９２】
この酸塩化物溶液を、０．６８ｇ（２．８６ｍｍｏｌ）の３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンおよび１ｍＬ（５．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのトルエン（４ｍＬ）中撹拌懸濁液に３５℃で滴加する。完全に添加した後、この反応物を１７時間７０℃に加熱する。この反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で取り除く。残留物をＤＣＭ中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、１．３１ｇのＮ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−（４−メトキシ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−２−メチル−プロピオンアミドが生じる。収率：９１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２３［Ｍ＋Ｎａ］。
【０２９３】
ステップ２：Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−（４−メトキシ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−２−メチル−プロピオンアミドの合成
１．３ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＮ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−（４−メトキシ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−２−メチル−プロピオンアミドのＤＣＭ／メタノール（１／１、２０ｍＬ）中溶液を、室温で３６時間、１．５８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（３．３ｍｍｏｌ／ｇ充填）で処理する。樹脂を濾過で取り除き、ＤＣＭ（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）で交互に２回洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、生成した残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２、溶出液：ＤＣＭ、１０％酢酸エチル）で精製することによって、０．４１ｇのＮ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−（４−メトキシ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−２−メチル−プロピオンアミドが生じる。収率３８％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９４】
ステップ３：Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−（４−メトキシ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−２−メチル−プロピオンアミドの合成
０．４１ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−（４−メトキシ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−２−メチル−プロピオンアミドのＤＣＭ（８ｍｌ）中溶液に、イミダゾール（０．０７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、これに続きｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（０．２６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を室温で２０時間撹拌する。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、０．７３ｇのＮ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−（４−メトキシ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−２−メチル−プロピオンアミドを得る。収率：１００％、ＥＳ−ＭＳ：６５５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９５】
ステップ４：Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−２−メチル−プロピオンアミドの合成
丸底フラスコ内で、三臭化アルミニウム（０．５９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をエタンチオール（３ｍＬ）に滴加し、これに続き、０．７２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＮ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−（４−メトキシ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−２−メチル−プロピオンアミドのエタンチオール（４ｍＬ）中溶液を滴加する。この反応混合物を室温で１時間撹拌する。この反応物を４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧下で取り除く。残留物を溶解し（ＤＣＭ、２０％酢酸エチル）、シリカのプラグを介して濾過することによって、着色を取り除き、濾液を減圧下で濃縮することによって、０．２１ｇのＮ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−２−メチル−プロピオンアミドを得る。これをさらなる精製なしで、次のステップで使用する。収率：３３％、ＥＳ−ＭＳ：６３９［Ｍ−Ｈ］
【０２９６】
ステップ５：Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（４−オキソ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−プロピオンアミドの合成
０．２１ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＮ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−２−メチル−プロピオンアミドのＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ピリジニウムクロロクロメート（０．１５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１８時間撹拌する。この反応物をジエチルエーテル（６ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌する。混合物をシリカのプラグを介して濾過し、濾液を濃縮することによって、０．１２ｇのＮ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（４−オキソ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−プロピオンアミドを得る。これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する。収率：５４％、ＥＳ−ＭＳ：６３７［Ｍ−Ｈ］
【０２９７】
ステップ６：Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（４−オキソ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−プロピオンアミドの合成
０．１２ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＮ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（４−オキソ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−プロピオンアミドのＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、テトラブチルフッ化アンモニウム（０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加え、この反応物を室温で４８時間撹拌する。この反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物をＤＣＭ（８ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ＤＣＭ、２０％酢酸エチル、次いでＤＣＭ、１０％酢酸エチル）で２回精製することによって、０．０３ｇのＮ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（４−オキソ−シクロヘキシルメタンスルホニル）−プロピオンアミドを得る。収率：４１％、ＥＳ−ＭＳ：４０１［Ｍ＋Ｈ］
【０２９８】
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｒの化合物を本手順に従い生成する。
【０２９９】
アミドの方法Ｓ：
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−［（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エタンスルホニル］−プロピオンアミド（例１４３）の合成の合成
【化７７】
0004928650.tif 000155
【０３００】
ステップＡ：２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］エタン−１−オールの合成
１．２０ｇ（９．２２ｍｍｏｌ）の２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］酢酸（Ghosh, A. K. et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 2300-2310に記載の通り調製）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、０．９３ｍｌのボラン（１４．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。この反応物を室温で４時間撹拌し、次いで３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌する。次いで６Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨを１１に調整し、この水性混合物を炭酸カリウムで飽和させる。塩基性水溶液をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、０．９２ｇの２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］エタン−１−オールを得る。収率：８６％、1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.49 - 1.59 (1 H, m), 1.61 - 1.70 (1 H, m), 2.01 - 2.12 (1 H, m), 2.20 - 2.37 (2 H, m), 3.37 (1 H, t, J=7.78 Hz), 3.60 - 3.70 (2 H, m), 3.74 (1 H, q, J=7.88 Hz), 3.85 (1 H, td, J=8.32, 4.58 Hz), 3.91 (1 H, t, J=7.78 Hz).
【０３０１】
上の手順に従い、２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エタン−１−オールを２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］酢酸から合成する（Ghosh, A. K. et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 2300-2310に記載の通り調製）。収率：７３％；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.47 - 1.73 (3 H, m), 1.98 (1 H, br. s.), 2.02 - 2.12 (1 H, m), 2.31 (1 H, dt, J=14.80, 7.40 Hz), 3.37 (1 H, t, J=7.78 Hz), 3.59 - 3.79 (3 H, m), 3.85 (1 H, td, J=8.32, 4.58 Hz), 3.91 (1 H, t, J=7.78 Hz).
【０３０２】
ステップＢ：２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］メタンスルホン酸エチルの合成
１．００ｇ（０．８６１ｍｍｏｌ）の２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］エタン−１−オールの無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４７ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０７ｍＬ、０．９４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと０oＣで加える。この反応物を室温で２時間撹拌する。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×５ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、１６７ｍｇの２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］メタンスルホン酸エチルを得る。収率：１００％、1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40 - 1.60 (1 H, m), 1.70 - 1.87 (1 H, m), 1.95 - 2.12 (1 H, m), 2.16 - 2.37 (1 H, m), 2.96 (3 H, s), 3.32 (1 H, dd, J=8.22, 7.16 Hz), 3.62 - 3.91 (3 H, m), 4.13 - 4.24 (2 H, m).
【０３０３】
２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］メタンスルホン酸エチルを上の手順に従い、２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エタン−１−オールから合成する。収率：１００％；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.48 - 1.62 (1 H, m), 1.78 - 1.93 (1 H, m), 2.01 - 2.20 (1 H, m), 2.24 - 2.43 (1 H, m), 3.02 (3 H, s), 3.40 (1 H, t, J=7.69 Hz), 3.73 - 3.99 (3 H, m), 4.26 (2 H, t, J=6.47 Hz)
【０３０４】
ステップ１：２−ブロモ−Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−プロピオンアミドの合成
塩化オキサリル（１５６．０ｍＬ、１．８０ｍｏｌ）を０oＣで、２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸（５０．０ｇ、２９９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）とＤＣＭ（０．５Ｌ）中溶液にゆっくりと加える。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、液体として、５０．０ｇの２−ブロモ−２−メチル−プロピオニルクロリドを得る。これを、さらなる精製なしで次のステップで使用する。
【０３０５】
上の物質を０oＣで、３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミン（６４．８ｇ、２７０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９．７ｇ、５４０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７Ｌ）中溶液にゆっくりと加える。この反応混合物を室温で１２時間撹拌後、水およびＤＣＭを加え、２つの相を分離する。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製することによって、２７ｇの２−ブロモ−Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−プロピオンアミドを液体として得る。収率：２６％；ｍ／ｚ４１１／４１３［Ｍ＋Ｎａ］、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.3 (3H, s), 1.4 (3H, s), 1.5-1.8 (6H, m), 2.1 (6H, s), 3.4 (1H, m), 3.5 (1H, m), 3.8 (2H, m), 4.6 (1H, m), 6.4 (1H, s), 9.0 (1H, s).
【０３０６】
ステップ２：Ｓ−（１−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）エステルチオ酢酸の合成
チオ酢酸カリウム（６．６ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を、０oＣで２−ブロモ−Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−プロピオンアミド（１５．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に加える。この反応混合物を室温で１２時間撹拌し、氷水およびジエチルエーテルを加える。２つの相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色の固体として、８．７ｇのチオ酢酸Ｓ−（１−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）エステルを得る。収率：５８％；ｍ／ｚ３８３［Ｍ−Ｈ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (6 H, d, J=8.07 Hz), 1.45 - 1.88 (12 H, m), 2.37 (3 H, s), 3.30 - 3.58 (2 H, m), 3.69 - 3.87 (2 H, m), 4.58 (1 H, t), 6.35 (1 H, s), 9.44 (1 H, br. s.).
【０３０７】
ステップ３：２−メチル−Ｎ−｛３−［２−メチル−１−（オキサン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝−２−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパンアミドの合成
３７９ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）の２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］メタンスルホン酸エチルおよび４２１ｍｇ（７．８ｍｍｏｌ）のＮａＯＭｅのエタノール（５ｍｌ）中溶液に、７５０ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−プロピオンアミドを加え、この反応混合物を、マイクロ波内、１３０℃で０．５時間加熱する。溶媒を減圧下で取り除く。残留物を（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×５ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン／）で精製することによって、２３８ｍｇの２−メチル−Ｎ−｛３−［２−メチル−１−（オキサン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝−２−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパンアミドを得る。収率：２８％、ｍ／ｚ４６３［Ｍ＋Ｎａ］
【表３７】
0004928650.tif 000156
【０３０８】
ステップ４：Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エタン｝スルホニル）プロパンアミドの合成
１８７ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の２−メチル−Ｎ−｛３−［２−メチル−１−（オキサン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝−２−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパンアミドの１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）中溶液に、５２２ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の一過硫酸カリウムトリプル塩（ＯＸＯＮＥ（登録商標））を加え、この反応物を室温で３時間撹拌する。粗製の反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×２ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）中に溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムに通す。濾液を減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、酢酸エチル）で精製し、これに続くＤＣＭ／ヘプタンからの再結晶化により、８３ｍｇのＮ−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エタン｝スルホニル）プロパンアミドを得る。収率５１％、ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０９】
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｓの化合物を本手順に従い生成する。
【０３１０】
アミドの方法Ｕ：
Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−メチル−２−｛［（２Ｒ）−オキサン−２−イルメタン］スルホニル｝プロパンアミド（例１４８）の合成
【化７８】
0004928650.tif 000157
【０３１１】
ステップ１：Ｎ−（５−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−２−｛［（２Ｒ）−オキサン−２−イルメチル］スルファニル｝プロパンアミドの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、室温で１８時間、塩化オキサリル（３０５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）で処理することにより、対応する酸塩化物としての、３００ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−｛［（２Ｒ）−オキサン−２−イルメチル］スルファニル｝プロパン酸の活性化を行う。溶媒を蒸留で取り除き、次いでトルエン（３×５ｍＬ）で共沸混合する。
【０３１２】
この酸塩化物をトルエン（５ｍＬ）中に溶解し、５６５ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンおよび０．４８ｍＬ（２．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのトルエン（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に室温で滴加する。完全に添加した後、この反応物を１８時間６０℃に加熱する。この反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で取り除く。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、０〜２０％酢酸エチル）で精製することによって、６５８ｍｇのＮ−（５−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−２−｛［（２Ｒ）−オキサン−２−イルメチル］スルファニル｝プロパンアミドが生じる。収率：７３％；ｍ／ｚ６１２［Ｍ＋Ｈ］、1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.01 - 1.09 (9 H, m), 1.21 - 1.70 (17 H, m), 1.75 - 1.84 (1 H, m), 2.57 - 2.72 (2 H, m), 3.33 (1 H, td, J=11.71, 2.06 Hz), 3.38 - 3.47 (1 H, m), 3.70 - 3.75 (2 H, m), 4.10 - 4.17 (1 H, m), 7.34 - 7.47 (6 H, m), 7.56 - 7.64 (4 H, m), 10.94 (1 H, br. s.)
【０３１３】
ステップ２：Ｎ−（５−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−２−｛［（２Ｒ）−オキサン−２−イルメタン］スルホニル｝プロパンアミドの合成
６５８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＮ−（５−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−２−｛［（２Ｒ）−オキサン−２−イルメチル］スルファニル｝プロパンアミドのＤＣＭ中溶液に、６７３ｍｇ（７７質量％、３．０ｍｍｏｌ）の３−クロロペルオキシ安息香酸を室温で加える。完全に添加した後、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、０〜３０％酢酸エチル）で精製することによって、３１５ｍｇのＮ−（５−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−２−｛［（２Ｒ）−オキサン−２−イルメタン］スルホニル｝プロパンアミドを得る。収率：３７％、ｍ／ｚ６４４［Ｍ＋Ｈ］、1H-NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.02 - 1.11 (9 H, m), 1.19 - 1.56 (12 H, m), 1.55 - 1.69 (1 H, m), 1.69 - 1.87 (6 H, m), 2.91 - 3.10 (2 H, m), 3.46 (1 H, dd, J=14.72, 9.23 Hz), 3.60 - 3.77 (3 H, m), 3.88 (1 H, dd, J=10.99, 9.31 Hz), 7.30 - 7.49 (5 H, m), 7.53 - 7.68 (4 H, m)
【０３１４】
ステップ３：Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−メチル−２−｛［（２Ｒ）−オキサン−２−イルメタン］スルホニル｝プロパンアミドの合成
３１５ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のＮ−（５−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−２−｛［（２Ｒ）−オキサン−２−イルメタン］スルホニル｝プロパンアミドのメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＦ（ピリジン中６５％溶液、０．４ｍＬ）を加える。この反応物を１８時間７０℃に加熱する。追加のＨＦ（ピリジン中６５％溶液、０．４ｍＬ）を加え、この反応物を４８時間加熱する。この反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ  ＰＥ−ＡＸカラム（溶出液：メタノール）を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２、溶出液：ヘプタン、０〜５０％酢酸エチル）で精製し、これに続く酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶化によって、５９ｍｇのＮ−［５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−メチル−２−｛［（２Ｒ）−オキサン−２−イルメタン］スルホニル｝プロパンアミドを得る。収率：３０％、ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１５】
表ＸＸＸＶＩＩＩ、アミドの方法Ｕの化合物を本手順に従い生成する。
【表３８】
0004928650.tif 000158
【０３１６】
0004928650.tif 000159
【０３１７】
0004928650.tif 000160
【０３１８】
0004928650.tif 000161
【０３１９】
0004928650.tif 000162
【０３２０】
0004928650.tif 000163
【０３２１】
0004928650.tif 000164
【０３２２】
0004928650.tif 000165
【０３２３】
0004928650.tif 000166
【０３２４】
0004928650.tif 000167
【０３２５】
0004928650.tif 000168
【０３２６】
0004928650.tif 000169
【０３２７】
0004928650.tif 000170
【０３２８】
0004928650.tif 000171
【０３２９】
0004928650.tif 000172
【０３３０】
0004928650.tif 000173
【０３３１】
0004928650.tif 000174
【０３３２】
0004928650.tif 000175
【０３３３】
0004928650.tif 000176
【０３３４】
0004928650.tif 000177
【０３３５】
0004928650.tif 000178
【０３３６】
0004928650.tif 000179
【０３３７】
0004928650.tif 000180
【０３３８】
0004928650.tif 000181
【０３３９】
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【０３４０】
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【０３４１】
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【０３４２】
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【０３４３】
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【０３４４】
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【０３４５】
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【０３４６】
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【０３４７】
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【０３４８】
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【０３４９】
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【０３５０】
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【０３５１】
0004928650.tif 000194
【０３５２】
生物学的特性の評価
式Ｉの化合物の生物学的特性を、以下に記載のアッセイを用いて評価する。
【０３５３】
Ａ．ヒトＣＢ１およびＣＢ２受容体結合：
実験方法：
ＣＢ２膜は購入し、ヒトＣＢ２受容体ｃＤＮＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で安定的に形質移入されたＨＥＫ２９３  ＥＢＮＡ細胞から生成する。ヒトＣＢ１受容体およびＧα１６ｃＤＮＡで安定的に共形質移入されたＨＥＫ細胞からＣＢ１膜を単離する。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．８％無脂肪酸ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ緩衝液中で、室温で４時間膜調製物をシンチレーションビーズ（Ｙｓｉ−Ｐｏｌｙ−１−ｌｙｓｉｎｅ  ＳＰＡビーズ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に結合させる。非結合膜をアッセイ緩衝液中で洗浄により取り除く。一穴当たり１５μｇの膜（ＣＢ２）または一穴当たり２．５μｇの膜（ＣＢ１）および一穴当たり１ｍｇのＳＰＡビーズという量で、膜ビーズ混合物を９６穴のアッセイプレートに加える。１×１０-5Ｍ〜１×１０-10Ｍの範囲の用量反応濃度で、最終的に０．２５％ＤＭＳＯとなるように、化合物を膜ビーズ混合物に加える。１．５ｎＭ（ＣＢ２）または２．５ｎＭ（ＣＢ１）の最終濃度で、3Ｈ−ＣＰ５５９４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加することにより競合反応を開始させる。この反応物を室温で１８時間インキュベートし、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴプレートリーダー上で読む。全結合および非特異性結合を、１．２５ｕＭ  Ｗｉｎ５５２１２（Ｓｉｇｍａ）の不在下および存在下で測定する。各化合物に対するＩＣ５０値を、ＸＬＦｉｔ４．１  ４パラメータロジスティックモデルを用いて、放射標識リガンドの受容体への特異結合を５０％阻害する化合物の濃度として計算する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いて、ＩＣ５０値を阻害定数（Ｋｉ）値に変換する。
【０３５４】
Ｂ．ｃＡＭＰ合成のＣＢ２Ｒ媒介による調節：
以下の実験方法に従い、本発明の化合物のＣＢ２アゴニストまたはインバースアゴニスト活性を評価する。上述の結合アッセイにより、ＣＢ２に結合することが判明したが、本アッセイでは、ｃＡＭＰ合成のＣＢ２Ｒ媒介による調節を示さないことが判明した化合物を、ＣＢ２アンタゴニストであると推定する。
【０３５５】
実験方法：
ヒトＣＢ２Ｒ（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を発現するＣＨＯ細胞を、一穴当たり５０００個の細胞という密度で３８４穴プレートにプレーティングし、３７℃で一晩インキュベートする。培地を除去後、１ｍＭ  ＩＢＭＸ、０．２５％ＢＳＡおよび１０ｕＭ  Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎを含有する刺激緩衝液中で希釈した試験化合物で、細胞を処置する。アッセイは、３７℃で３０分間インキュベートする。細胞を溶解し、製造者のプロトコールに従い、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ−ＸＳ  ｃＡＭＰキットを用いてｃＡＭＰ濃度を測定する。この設定において、アゴニストは、フォルスコリン誘発性ｃＡＭＰ生成を減少させることになり、その一方でインバースアゴニストは、フォルスコリン誘発性ｃＡＭＰ生成をさらに増加させることになる。アゴニストのＥＣ５０を以下の通り計算する。１ｕＭ  ＣＰ５５９４０により阻害されるｃＡＭＰのレベルと比較した、フォルスコリンにより生成されるｃＡＭＰの最大量を１００％と定義する。各試験化合物のＥＣ５０値を、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ合成の５０％が阻害される濃度として測定する。４−パラメータロジスティックモデル（ＸＬｆｉｔ４．０のモデル２０５）を用いてデータを解析する。
【０３５６】
Ｃ．ｃＡＭＰ合成のＣＢ１Ｒ媒介による調節：
以下の実験方法に従い、本発明の化合物のＣＢ１アゴニストまたはインバースアゴニスト活性を評価する。上述の結合アッセイによりＣＢ１に結合することが判明したが、本アッセイでは、ｃＡＭＰ合成のＣＢ１Ｒ媒介による調節を示さないことが判明した化合物は、ＣＢ１アンタゴニストであると推定する。
【０３５７】
実験方法：
ヒトＣＢ１Ｒ（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を発現するＣＨＯ細胞を、一穴当たり５０００個の細胞という密度で３８４穴プレートにプレーティングし、３７℃で一晩インキュベートする。培地を除去後、１ｍＭ  ＩＢＭＸ、０．２５％ＢＳＡおよび１０ｕＭ  Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎを含有する刺激緩衝液中で希釈された試験化合物で、細胞を処置する。アッセイは、３７℃で３０分間インキュベートする。細胞を溶解し、製造者のプロトコールに従い、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ−ＸＳ  ｃＡＭＰキットを用いてｃＡＭＰ濃度を測定する。この設定において、アゴニストは、フォルスコリン誘発性ｃＡＭＰ生成を減少させることになり、その一方でインバースアゴニストは、フォルスコリン誘発性ｃＡＭＰ生成をさらに増加させることになる。アゴニストのＥＣ５０を以下の通り計算する。１ｕＭ  ＣＰ５５９４０により阻害されるｃＡＭＰのレベルと比較した、フォルスコリンにより生成されるｃＡＭＰの最大量を１００％と定義する。各試験化合物のＥＣ５０値を、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ合成の５０％が阻害される濃度として測定する。４−パラメータロジスティックモデル（ＸＬｆｉｔ４．０のモデル２０５）を用いてデータを解析する。
【０３５８】
アゴニスト活性を有する化合物
上述のアッセイの使用を介して化合物は、アゴニスト活性を示し、したがって、疼痛の治療、ならびに炎症の治療に特によく適していることが判明している。好ましい本発明の化合物は、ＣＢ２（＜５００ｎＭ）およびＣＢ１（＞２００００）の範囲の活性を有することになる。
【０３５９】
治療目的の使用
上述のアッセイにより実証可能なように、本発明の化合物は、ＣＢ２受容体作用の調節に有用である。この事実により、これらの化合物は、ＣＢ２受容体作用により媒介される、またはＣＢ２受容体作用の調節により恩恵を受けることになる病状および状態の治療における治療目的での使用を有する。
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体作用を調節するので、これら化合物は、非常に有用な抗炎症性および免疫抑制性の活性を有し、これらは、病状および状態の治療のために、薬剤として、特に以下に記載の医薬組成物の形態で、患者に使用することができる。
前に述べたように、ＣＢ２アゴニストであるこれらの化合物は、疼痛の治療にも使用することができる。
【０３６０】
本発明によるアゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニスト化合物は、炎症過程を伴う以下の病状または適応症の治療のための薬剤として、患者に使用することができる：
（ｉ）肺疾患：例えば、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ハト愛好家疾患（ｐｉｇｅｏｎｆａｎｃｉｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）ならびに運動誘導性気管支収縮、職業性喘息、ウイルス性または細菌性の喘息悪化、他の非アレルギー性喘息および「喘鳴幼児症候群（ｗｈｅｅｚｙ−ｉｎｆａｎｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」などの喘息、じん肺症、例えばアルミニウム肺症、炭粉症、石綿症、石灰症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ症および綿肺症など、
（ｉｉ）リウマチ性疾患または自己免疫性疾患または筋骨格疾患：すべての形態のリウマチ性疾患、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱およびリウマチ性多発筋痛症、反応性関節炎、リウマチ性軟部組織疾患、他の原因による炎症性軟部組織疾患、変性関節疾患（関節症）の関節炎の症状、腱炎、滑液包炎、変形性関節症、外傷性関節炎、任意の原因の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病、フェルティー症候群および骨粗鬆症ならびに他の骨吸収疾患、
（ｉｉｉ）アレルギー性疾患：すべての形態のアレルギー反応、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬剤、血液製剤、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（アナフィラキシー）、蕁麻疹、血管神経性浮腫および接触性皮膚炎、
（ｉｖ）血管系疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、アテローム性動脈硬化症、再潅流障害および結節性紅斑、
（ｖ）皮膚疾患：例えば皮膚炎、乾癬、日焼け、火傷、湿疹、
（ｖｉ）腎疾患：例えばネフローゼ症候群、およびすべての種類の腎炎、例えば、糸球体腎炎など、膵炎（ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｓ）、
（ｖｉｉ）肝臓疾患：例えば急性肝細胞崩壊、様々な原因の急性肝炎、例えば、ウイルス性、毒性、薬剤誘導性および慢性侵攻性、ならびに／または慢性間欠性の肝炎、
（ｖｉｉｉ）消化器系疾患：例えば炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、限局性腸炎（クローン病疾患）、潰瘍性大腸炎、胃炎、アフタ性潰瘍、セリアック病、限局性回腸炎、胃食道逆流症、
（ｉｘ）神経保護：例えば、脳卒中、心停止、肺のバイパス、外傷性脳損傷、脊椎損傷などの後の神経変性の治療、
（ｘ）眼疾患：アレルギー性角膜炎、ぶどう膜炎または虹彩炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、脈絡膜炎、緑内障および交感性眼炎、
（ｘｉ）耳鼻咽喉（ＥＮＴ）部位の疾患：例えば耳鳴、アレルギー性鼻炎または枯草熱、接触湿疹、感染などに起因する外耳炎、および中耳炎、
（ｘｉｉ）神経疾患：例えば脳浮腫、特に腫瘍関連性脳浮腫、多発性硬化症、急性脳脊髄炎、髄膜炎、急性脊椎損傷、外傷、認知症、特に変性認知症（老年痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病およびクロイツフェルト／ヤコブ病、ハンチントン舞踏病、ピック病、運動ニューロン疾患を含む）、脳血管性痴呆（多発硬化性認知症を含む）ならびに頭蓋内占拠性病変に伴う認知症、感染症および関連する状態（ＨＩＶ感染を含む）、ギランバレー症候群、重症筋無力症、脳卒中および様々な形態のてんかん、例えば、点頭痙攣など。
（ｘｉｉｉ）血液疾患：後天性溶血性貧血、再生不良性貧血および特発性血小板減少症、
（ｘｉｖ）腫瘍性疾患：急性リンパ性白血病、ホジキン病、悪性リンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍、広範な転移、
（ｘｖ）内分泌系疾患：内分泌性眼疾患、内分泌性眼窩症、甲状腺クリーゼ、ドゥケルヴァン甲状腺炎、橋本甲状腺炎、バセドウ氏病、肉芽腫性甲状腺炎、リンパ腫性甲状腺腫、グレイヴズ病、１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、
（ｘｖｉ）器官および組織の移植ならびに移植片対宿主病、
（ｘｖｉｉ）重篤なショック状態、例えば、敗血症性ショック、アナフィラキシーショックおよび全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、
（ｘｖｉｉｉ）急性疼痛、例えば歯痛、手術前後、術後の疼痛、傷害痛、筋肉痛、やけどの皮膚の痛み、日焼け、三叉神経痛、日焼け、消化管または子宮、大腸の痙攣、
（ｘｉｘ）内臓痛、例えば慢性骨盤痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎仙痛、アンギナ、月経困難症、月経、婦人科痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍消化不良、非心臓胸痛、心筋虚血に伴う疼痛、
（ｘｘ）神経障害性疼痛例えば腰痛、非ヘルペス神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経損傷、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経障害性疼痛、頭部外傷、有痛性傷害性単ニューロパチー（ｐａｉｎｆｕｌ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、毒素および化学療法誘導性疼痛、幻肢痛、有痛性多発ニューロパチー、視床症候群、脳卒中後中枢性疼痛、中枢神経系損傷、術後痛、断端痛、反復運動による疼痛、乳房切除後症候群、多発性硬化症、神経根引き抜き、開胸術後症候群に誘発される疼痛、痛覚過敏および異痛症に伴う神経障害性疼痛、
（ｘｘｉ）例えば変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎、痛風、外陰部痛、筋膜疼痛（筋肉の損傷、線維筋痛）、腱炎、変形性関節症、若年性関節炎、椎骨炎、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、筋骨格性疼痛、線維筋痛、捻挫および筋挫傷、交感神経依存性痛、筋炎、片頭痛に伴う疼痛、歯痛、インフルエンザおよび感冒などの他のウイルス感染、リウマチ熱、全身性エリテマトーデスなどの障害により誘発される、またはこれらに伴う炎症性／侵害受容性疼痛、
（ｘｘｉｉ）リンパ性白血病、ホジキン病、悪性リンパ腫、悪性リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫；固形悪性腫瘍、広範な転移などの腫瘍により誘発される、またはこれらに伴う癌性疼痛、
（ｘｘｉｉｉ）頭痛、例えば、群発性頭痛、前兆のあるまたは無い片頭痛、緊張型頭痛、異なる原因による頭痛など、予防薬および急性の使用を含めた頭痛障害、
（ｘｘｉｖ）経皮的冠動脈形成術に続く再狭窄、急性および慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続く多臓器傷害、壊死性腸炎ならびに血液透析、白血球フェレーシスおよび顆粒球輸血に伴う症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱、火傷、捻挫または骨折に伴う外傷により起こる浮腫、脳浮腫および血管性浮腫、糖尿病、例えば糖尿病性脈管障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗（ｐｏｓｔ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）または膵島炎に伴う糖尿病の症状（例えば高血糖症、多尿、タンパク質尿ならびに亜硝酸塩およびカリクレインの尿中排泄量の増加）を含めた様々な他の病状または状態。
【０３６１】
他の適応症として、てんかん、敗血症性ショック、例えば、抗血液減少性および／または抗血圧性薬剤などとして、癌、敗血症、骨粗鬆症、前立腺肥大および過活動膀胱、そう痒症、白斑症、一般的消化器疾患、呼吸器、尿生殖器、消化器または血管領域における内臓運動能（ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ）の障害、傷、火傷、組織損傷および手術後の発熱、そう痒症に伴う症候群が挙げられる。
【０３６２】
ヒトの治療に有用であることに加えて、これらの化合物は、哺乳動物、げっ歯類などを含めたペットの動物、外来動物および家畜の獣医学上の治療にも有用である。
【０３６３】
上述の疾患および状態の治療のためには、治療有効量は一般的に、本発明の化合物の投与量当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲、好ましくは、投与量当たり、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲である。例えば、７０ｋｇの人への投与に対して、投与量の範囲は、本発明の化合物の投与量当たり、約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは投与量当たり約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇである。最適な投薬レベルおよびパターンを決定するために、所定の投与量のある程度の最適化が必要となることもある。有効成分は、１日１〜６回投与してもよい。
【０３６４】
一般的投与および医薬組成物
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、医薬品分野で周知の手順を用いて調製することができ、少なくとも１つの本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で投与するか、または本発明の化合物の安定性を強化し、特定の実施形態においてこれらを含有する医薬組成物の投与を促進させ、溶解性または分散性を向上させ、抑制活性を増強し、補助的治療などをもたらすアジュバントと組み合わせて投与してもよい。本発明による化合物は、これらだけで使用するか、または本発明による他の活性物質と一緒に、さらに他の薬理活性物質とも一緒に使用してもよい。一般的に、本発明の化合物は、治療上または医薬として有効量で投与するが、診断または他の目的のためにより低い量で投与してもよい。
【０３６５】
本発明の化合物の投与は、純粋な形態で、または適切な医薬組成物で、医薬組成物の投与の許容される形式のいずれかを用いて行うことができる。したがって、投与は、例えば、経口、口腔内（例えば、舌下）、経鼻、非経口、局所、経皮、経膣または経腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形態で、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質の弾性ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセル、散剤、溶液剤、懸濁剤またはエアゾール剤など、好ましくは正確な投与量の簡単な投与に適した単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬としての担体または添加剤および本発明の化合物を前記／ある活性薬剤として一般的に含むことになり、加えて、他の医薬用薬剤、医薬品、担体、アジュバント、賦形剤、ビヒクルまたはこれらの組合せを含んでもよい。このような薬学的に許容される添加剤、担体または添加物ならびに様々な方式または投与のための医薬組成物を生成する方法は、当業者には周知である。最新技術は、最新技術をより良く記載するために、その全体が、それぞれ本明細書中に参考として組み込まれている、例えば、Remington:TheScience and Practice of Pharmacy、20th Edition, A. Gennaro (ed), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed)、American Pharmaceutical Ass'n、2000, H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990において証明されている。
【０３６６】
当業者であれば予想されるように、ある特定の医薬製剤において利用されている本発明の化合物の形態（例えば、塩）は、製剤が効力を発揮するために必要とされる適切な物理的特徴（例えば、水溶性）を有するように選択されることになる。
口腔内（舌下）投与に適した医薬組成物として、味のついた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの中に本発明の化合物を含むロゼンジ、ならびに、不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの中にこの化合物を含むトローチが挙げられる。
【０３６７】
非経口投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物の無菌水溶性調製物を含む。これらの製剤は、静脈内に投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内または皮内注射を用いて、投与することもできる。注射用医薬製剤は一般的に、注射用無菌生理食塩水、リン酸緩衝食塩水、油性懸濁剤または当分野で知られている他の注射用担体をベースとし、一般的に無菌で、血液と等圧の状態である。したがって注射用医薬製剤は、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液、不揮発性油、例えば合成のモノグリセリドまたはジグリセリドなど、脂肪酸、例えばオレイン酸などを含めた、無毒性の非経口的に許容可能な賦形剤または溶媒中の無菌注射液剤または懸濁剤として提供してもよい。このような注射用医薬製剤は、適切な分散剤または硬化剤および懸濁剤を用いて、既知の技術に従い調合される。注射用組成物は、０．１〜５％ｗ／ｗの本発明の化合物を一般的に含有することになる。
【０３６８】
化合物の経口投与のための固形製剤として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような経口投与に対して、本発明の化合物（複数可）を含有する薬学的に許容される組成物は、通常使用される任意の添加剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカン、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピルなどを組み込むことによって形成される。このような固体医薬製剤は、当分野で周知のように、いくつもの機序により消化管に薬剤の長時間作用するまたは持続する送達をもたらす製剤を含んでもよく、これらの製剤として、小腸のｐＨ変化に基づく剤形からの、ｐＨ感受性放出、錠剤またはカプセル剤の緩徐な崩壊、製剤の物理的特性に基づく胃での滞留、腸管の粘膜内層への剤形の生体接着、または剤形からの活性薬剤の酵素による放出が挙げられるが、これらに限らない。
化合物の経口投与のための液体剤形として、乳剤、微乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられ、例えば、水、生理食塩水、水性ブドウ糖、グリセロール、エタノールなどの担体に入れた医薬としてのアジュバントを含有してもよい。これら組成物はまた、追加のアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤および芳香剤などを含有することができる。
【０３６９】
化合物の局所投与用の剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、眼軟膏、点眼剤または点耳剤、浸透性ドレッシングおよびエアゾール剤が挙げられ、適切な従来の添加剤、例えば保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒ならびに緩和性の軟膏剤およびクリーム剤を含有し得る。局所的な適用は、通常の医学的考察に応じて、１日１回または１回より多くてもよい。さらに、本発明に好ましい化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内用の形態で投与することができる。製剤はまた、従来の相容性担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどを含有し得る。このような担体は、製剤の約１％〜約９８％まで存在してもよく、より一般的にこれらは、製剤の約８０％までを形成することになる。
【０３７０】
経皮投与もまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、塗布された者の表皮に長時間密接に接触したままであるように適応させた分散パッチとして提示することができる。経皮デリバリーシステムの形態で投与するためには、用量の投与は、もちろん、投与計画を通して間欠的というよりも持続的であることになる。このようなパッチは、本発明の化合物を、緩衝されていてもよい水溶液中に適切に含有するか、接着剤の中に溶解および／または分散させているか、またはポリマー中に分散させて適切に含有している。活性化合物の適切な濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。
【０３７１】
吸入による投与のため、本発明の化合物は、エアゾールスプレー剤の形態で、噴射剤ガスを必要としないポンプスプレー装置から、または適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、または他の適切な気体などを使用して、加圧パックもしくはネブライザーから送達されるのが便利である。いずれにせよ、エアゾールスプレー剤投与単位は、得られた計量式吸入器（ＭＤＩ）が、再現性のある、制御された方法で本発明の化合物を投与するために使用されるよう、計量された量を送達するバルブを提供することによって決定してもよい。このような吸入器、ネブライザー、またはアトマイザー装置は、例えば、本明細書により参照され、それぞれその全体が本明細書中に参考として組み込まれている、ＰＣＴ国際公開第９７／１２６８７号（特に、市販のＲＥＳＰＩＭＡＴ（登録商標）ネブライザーの基礎となっている図６）、国際公開第９４／０７６０７号、国際公開第９７／１２６８３号および国際公開第９７／２０５９０号など、従来技術において既知である。
【０３７２】
直腸投与は、化合物が、低融点、水溶性または不溶性の固体、例えば脂肪、ココアバター、グリセリン処理ゼラチン、水素添加植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物またはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどと混和されている単位投与量座剤を利用することで達成することができる。活性化合物は通常、多くの場合、約０．０５〜１０質量％と微量成分であり、残りの部分が基剤成分である。
【０３７３】
すべての上記医薬組成物において、本発明の化合物は、許容可能な担体または添加剤と共に調合される。使用される担体または添加剤はもちろん、組成物のもう一方の成分と相容性であるという意味で許容可能でなければならず、患者に有害であってはならない。担体または添加剤は、固体もしくは液体、または両方であることができ、本発明の化合物と共に、単位投与組成物として、例えば０．０５％〜９５質量％の活性化合物を含有できる錠剤として調合されることが好ましい。このような担体または添加剤は、不活性充填剤または賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解遅延剤、再吸収促進剤、吸収剤および着色剤を含む。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはβ−ラクトースなど、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。滑沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０３７４】
薬学的に許容される担体および添加剤は、すべての前述の添加剤などを包含する。