(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫原性組成物であって、（ｉ）第１のキャリアに結合体化された血清群Ｃ髄膜炎菌オリゴ糖、および（ｉｉ）血清群Ｂ髄膜炎菌外膜タンパク質を含有し、ここで、（ｉ）の該第１のキャリアは、（ｉｉ）の該血清群Ｂ髄膜炎菌外膜タンパク質ではなく、該組成物はＭＦ５９をアジュバントとして含む、免疫原性組成物。
【請求項２】
前記第１のキャリアが、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、脂質凝集物、および不活性なウイルス粒子からなる群より選択される、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項３】
前記第１のキャリアがタンパク質である、請求項２に記載の免疫原性組成物。
【請求項４】
前記第１のキャリアがＣＲＭ１９７である、請求項３に記載の免疫原性
組成物。
【請求項５】
前記血清群Ｂ髄膜炎菌外膜タンパク質が、プロテオリポソーム小胞として存在する、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項６】
前記組成物により誘導される免疫応答が、成分（ｉ）または成分（ｉｉ）単独で誘導される免疫応答とは有意には異ならない、請求項１〜５のいずれかに記載の免疫原性組成物。
【請求項７】
医薬としての使用のための、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
髄膜炎菌の血清群ＢおよびＣに対して個体をワクチン接種するための医薬の製造における、（ｉ）第１のキャリアに結合体化された血清群Ｃ髄膜炎菌オリゴ糖、（ｉｉ）血清群Ｂ髄膜炎菌外膜タンパク質、および（ｉｉｉ）ＭＦ５９の使用であって、（ｉ）の該第１のキャリアは、（ｉｉ）の該血清群Ｂ髄膜炎菌外膜タンパク質ではない、使用。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の免疫原性組成物を含有する、ワクチン。
【発明の詳細な説明】
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）ＢおよびＣについての組合わせの免疫学的組成物およびワクチンに、ならびにこれを投与することによって免疫応答を誘導する方法に関する。
【０００３】
（発明の背景）
髄膜炎菌（Ｎｍ）の血清群Ｂ株および血清群Ｃ株は共に、欧州および米国における大多数の侵襲性疾患についての原因である。個々のＮｍ血清群に対するワクチンは、現在利用可能である。ＮＩＰＨ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  ｏｆ  Ｎｏｒｗａｙ）のＮｍＢワクチンは安全であり、子供および成人において株特異的免疫を誘発し、ならびに青年においてＮｍＢ疾患を予防するのに効き目がある。このワクチンは典型的に、髄膜炎菌Ｃ多糖ワクチンと組合わされ、そしてミョウバンとともに与えられてきた。しかし、簡単な多糖ワクチン成分は、乳児および幼児において効果的でない。カイロン（Ｃｈｉｒｏｎ）社のＮｍＣ結合体（ｃｏｎｊ．）ワクチンはまた、安全であり、２および３月齢程度の幼いワクチン接種された乳児において、高い力価の血清殺細菌性抗体（ｓｅｒｕｍ  ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）を誘発し、そして結合体化していないＮｍＣ多糖に対して免疫学的なＢ細胞記憶を誘導する。両方の血清群が疾患を引き起こすので、両方の血清群に対して免疫応答を誘導する組合わせのワクチンは、非常に有利である。
【０００４】
（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、キャリアタンパク質に結合体化されたＮｍＣオリゴ糖、ＮｍＢ外膜タンパク質、および水中のスクアレンの微流動化された乳濁液を含むＭＦ５９アジュバントを含有する、免疫原性組成物またはワクチンに関する。好ましい実施態様において、このキャリアタンパク質は、ＣＲＭ１９７、非毒性ジフテリアトキシンであり、そしてＮｍＢ外膜タンパク質は、プロテオリポソーム小胞（ｐｒｏｔｅｏｌｉｐｏｓｏｍｉｃ  ｖｅｓｉｃｌｅ）として存在する。
【０００６】
（好ましい実施態様の詳細な説明）
各血清群単独によって誘導される免疫応答とは有意に異ならない、両方の血清群に対して免疫応答を誘導する、ＮｍＢおよびＮｍＣについて組合せのワクチンが記載される。ＮＩＰＨ  ＮｍＢワクチン（本明細書中で、「ＮｍＢ」あるいは「ＭｅｎＢ」ワクチンといわれる）およびカイロン社のＮｍＣ結合体ワクチン（本明細書中で、「ＮｍＣ  ｃｏｎｊ．」あるいは「ＭｅｎＣ  ｃｏｎｊ．」といわれる）の、単独での、組合わせた、およびアジュバントＭＦ５９と組合わせた免疫原性が、本明細書中で記載される。
【０００７】
本発明の実施は、他で示されない限り、免疫学および微生物学の従来の方法を用いる。このような技術は、文献において十分に説明される。例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｓ．ＣｏｌｏｗｉｃｋおよびＮ．Ｋａｐｌａｎ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第Ｉ〜ＩＶ巻（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｌｉｃａｔｉｏｎｓ）を参照のこと。
【０００８】
本明細書中で使用される場合、用語「免疫原性」とは、ヒトを含む脊椎動物へ投与されると抗体の産生を誘導する材料をいう。
【０００９】
本明細書中で使用される場合、用語「キャリア」とは、ＮｍＢまたはＮｍＣ免疫原性成分以外の薬学的に受容可能な成分をいう。キャリアは、有機性、無機性、またはその両方であり得る。適切なキャリアは当業者に周知であり、そして適切なキャリアとしては、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、脂質凝集物（例えば、油滴またはリポソーム）、および不活性なウイルス粒子のような大きな、ゆっくりと代謝される高分子が挙げられるがこれらに制限されない。キャリアはまた、免疫刺激剤（例えば、アジュバント）として機能し得る。適切なアジュバントは、当業者に周知である。
【００１０】
本明細書中で使用されるように、用語「免疫学的に有効な量」とは、単回用量においてまたは一続きのもの一部としてのいずれかで、疾患の処置または予防のいずれかのための抗体の産生を誘導するのに有効である量の投与を意味する。この量は、被験体の身体の状態を含む多様な因子に依存して変化し、および当業者によって容易に決定され得る。
【００１１】
本明細書中で使用されるように、用語「ワクチン」とは、殺微生物性免疫応答を誘導し得る免疫原性組成物を意味する。好ましくは、本発明のワクチンは、殺細菌性抗体応答を誘発する。
【００１２】
本発明は、一部、髄膜炎菌ＢおよびＣの両方に対して免疫応答を誘導する免疫原性組成物に関する。免疫原性組成物は、ＮｍＢ外膜タンパク質、第１のキャリアに結合体化されるＮｍＣオリゴ糖およびＭＦ５９アジュバントを含有する。
【００１３】
ＮｍＢタンパク質は好ましくは、株４４／７６（Ｂ１５：Ｐ１．７、１６：Ｌ３、７、９）からの部分的に精製された外膜タンパク質を含む。部分的に精製された外膜タンパク質は好ましくは、デオキシコレートを使用する抽出プロセスの結果として、プロテオリポソーム小胞として存在する。ＮｍＢの投薬量は、タンパク質のμｇにおいて表される。好ましくは、ＮｍＢ免疫組成物／ワクチン成分は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  ｏｆ  Ｎｏｒｗａｙ（ＮＩＰＨ）から得られ得る。ＮｍＢ／ミョウバンワクチンは、０．０５ｍｇ／ｍｌ  ＮｍＢタンパク質、３．３３ｍｇ／ｍｌ  Ａｌ（ＯＨ）3（ミョウバン）、および０．１０ｍｇ／ｍｌチオメルサールナトリウムを含有する。
【００１４】
カイロン社のオリゴ糖は、好ましくは約１２個〜約２２個の反復単位のＮｍＣ多糖フラグメントを表す。ＮｍＣオリゴ糖は、第１のキャリアに結合される。ＮｍＣ結合体または多糖の投薬量は、シアル酸のμｇにおいて表される。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様において、第１のキャリアは、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、脂質凝集物、または不活性なウイルス粒子である。より好ましくは、第１のキャリアは、タンパク質である。最も好ましくは、第１のキャリアは、ＣＲＭ197である。１２．５μｇ〜３３μｇのＣＲＭ197に対して１０μｇ（すなわち、約０．３〜約０．８のオリゴ／タンパク質の比率を維持する）のオリゴ糖が、好ましくは１用量あたりで使用される。より好ましくは、約２０μｇのＣＲＭ197が使用され得る。
【００１６】
免疫原性組成物は、ＭＦ５９を含む。ＭＦ５９は、水中のスクアレンの微流動化された（ｍｉｃｒｏ−ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ）乳濁液であり、この乳濁液は、安全であり、および多様な調査のワクチンに対して血清抗体応答を増加させることが示されている。ＭＦ５９は、約５％のスクアレン、０．５％のＴｗｅｅｎ  ８０、および約０．５％のＳｐａｎ  ８５を含有する。アジュバントＭＦ５９は、ＰＣＴ公開広報第ＷＯ  ９０／１４８３７号において記載される。ＭＦ５９は、例えば、Ｏｔｔら、Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  Ａｎｄ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、１９９５、Ｍ．Ｆ．ＰｏｗｅｌｌおよびＭ．Ｊ．Ｎｅｗｍａｎ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２７７−２９６頁；Ｓｉｎｇｈら、Ｖａｃｃｉｎｅ、１９９８、１６、１８２２−１８２７；Ｏｔｔら、Ｖａｃｃｉｎｅ、１９９５、１３、１５５７−１５６２；およびＶａｌｅｎｓｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９４、１５３、４０２９−３９において記載される手順に従って作製され得る。
【００１７】
本発明の免疫原性組成物は、免疫学的に有効な量の抗原を用いる。すなわち、アジュバントと組合わせて、ナイセリア属へのその後の曝露から被験体に対して防御を与えるために、特異的なおよび十分な免疫学的応答、好ましくはＴリンパ球応答またはＢリンパ球応答を被験体に生じさせる抗原の量が含まれる。
【００１８】
本発明において用いられ得る各抗原およびどの抗原についても特異的な指針を提供する単一用量の明示は、指定され得ない。抗原の有効な量は、その固有の活性および純度の関数であり、ならびに慣用実験を介して、当業者によって経験的に決定される。
【００１９】
本発明に従う免疫原性組成物は、免疫刺激量のナイセリア属抗原を含む。免疫刺激量は、測定可能な体液性または細胞性の免疫応答を誘導するのに十分な量である。例えば、本発明の免疫原性組成物は、約１ナノグラム〜約１０００マイクログラムの抗原、または約１０ナノグラム〜約８００マイクログラムの抗原を含む。いくつかの好ましい実施態様において、免疫原性組成物は、約０．１マイクログラム〜約５００マイクログラムの抗原を含む。いくつかの好ましい実施態様において、免疫原性組成物は、約１マイクログラム〜約３５０マイクログラムの抗原を含む。いくつかの好ましい実施態様において、免疫原性組成物は、約２５マイクログラム〜約２５０マイクログラムの抗原を含む。いくつかの好ましい実施態様において、免疫原性組成物は、約１００マイクログラムの抗原を含む。当業者は、任意の所望の量の抗原を含有する免疫原性組成物を容易に処方し得、これは慣用実験によって、当業者により経験的に決定され得る。免疫原性組成物は、単位投薬量形態において簡便に投与され得、そして例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８０）において記載されるように薬学の分野において周知である任意の方法によって調製され得る。
【００２０】
本発明はまた、上記の任意の免疫原性組成物を含有するワクチンに関する。
【００２１】
組成物は、ＮｍＢおよびＮｍＣに対する免疫学的応答を誘導する方法において使用され得、この方法は、免疫学的に有効な量の上記の免疫原性組成物をヒトに投与する工程を包含する。投与は、経口経路、非経口経路、肺経路、経皮経路、直腸経路、腹腔内経路、筋肉内経路、または皮下経路によってを含む、当業者に公知の任意の態様によってであり得る。
【００２２】
本発明はさらに、本発明を解明することが意図される以下の実施例によってさらに例示される。以下の実施例は、本発明を例示することを意図し、そして本発明を制限するとはいかようにも解釈されない。当業者は、本発明の範囲内にある改変を認識する。
【００２３】
【実施例】
（実施例１：ＥＬＩＳＡの結果）
モルモットの群（ｎ＝１５匹の動物）を、表１において記載される以下のワクチンのうちの１つを受けるように指定した。
【００２４】
【表１】
0005074644.tif 000002
８０匹のモルモットを上記の群に無作為化し、そして６つのワクチンの組合わせのうちの１つを受けさせた。表２に示されるデータについて、各動物は、２回のＩＭ注射を、２８日間あけて受けた。血清サンプルを、各注射の前、および２回目の注射の１８日後に得た。図１Ａおよび１Ｂにおいて示されるデータについて、各動物は、２回の免疫化を６週間の間隔をあけて受けた。各用量は、２回の０．２５ｍｌ  ＩＭ注射からなっていた。血清サンプルを、各注射の直前、および２回目の注射の１４日後または１８日後に得た。
【００２５】
血清サンプルを、ＥＬＩＳＡにより、ＮｍＣに対する抗莢膜ＩｇＧ抗体濃度について（表２および図１Ａ）、ならびにＮｍＢに対する抗外膜小胞ＩｇＧ抗体濃度について（図１Ｂ）アッセイした。ＥＬＩＳＡデータは、個々の動物血清の代表的なアッセイにおいて作製され（表２）、そしてまた、複数のアッセイからの平均として表された（図１Ａおよび図１Ｂ）。それゆえ、表２において記載されるまとめのＥＬＩＳＡデータは、相乗平均として表される。
【００２６】
ＥＬＩＳＡについて、ＭＣＰＳ−ＡＤＨ（ＮｍＣ多糖−アジピン酸ジヒドラジド）結合体または外膜小胞（ＯＭＶ）成分を、ポリスチレンマイクロタイタープレート上に、一晩、４℃、１μｇ／ｍｌ、１００μｌ／ウェルでコーティングした。コーティングされた各プレートに、それぞれ１００μｌ／ウェルの参照標準（すなわち、プールされたモルモット血清）、ポジティブコントロール、ネガティブコントロール、および血清サンプルを、７５μＭチオシアン酸アンモニウムを含有する緩衝液中で２倍連続希釈し、そして２時間、室温でインキュベートした。ペルオキシダーゼに結合されたウサギ抗モルモットＩｇＧ抗体を、ウェルに添加した（１００μｌ／ウェル）。２時間後、比色定量分析の基質の３，３’，５，５’，テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）（１００μｌ／ウェル）を添加し、そして色を１５分間呈色させた。コントロールおよびサンプル中に存在するＭＣＰＳおよびＯＭＶに対する抗体のレベルを、１００ＥＬＩＳＡ単位／ｍｌという指定された値を有する参照標準を使用して、標準曲線から得た。結果を、表２ならびに図１Ａおよび図１Ｂにおいて示す。
【００２７】
表２ならびに図１Ａおよび図１Ｂにおいてまとめられる結果は、それぞれ、ＮｍＢ  ＩｇＧ抗体力価およびＮｍＣ  ＩｇＧ抗体力価によって測定されるように、組合わせのワクチンが免疫原性であったことを示す。図１Ａは、特異的な抗髄膜炎菌Ｂ抗体応答が、ＮｍＢを含有するワクチンの組合わせによって誘導されたことを示す。図１Ｂは、特異的な抗髄膜炎菌Ｃ抗体応答が、ＮｍＣを含有するワクチンの組合わせによって誘導されたことを示す。特に、ＭＦ５９アジュバントの存在下でのＮｍＣ結合体とＮｍＢとの組合わせ（群５）によって誘導される抗体応答は、ＮｍＣ結合体単独（群１）、またはミョウバンの存在下でのＮｍＣ結合体とＮｍＢとの組合わせ（群４）のいずれによって誘導される抗体応答よりも有意に大きかった。アジュバントＭＦ５９が存在した場合、組合わせのワクチンについての抗体力価は、約６倍増加した。
【００２８】
【表２】
0005074644.tif 000003
（実施例２：殺細菌力価）
血清サンプルを、ＭｅｎＣ株６０ＥおよびＭｅｎＢ株４４／７６に対する補体媒介性の殺細菌力価について試験した。殺細菌力価を、各群からのプールされた血清に対してアッセイした。殺細菌データを、ヒト補体を使用して作製した。
【００２９】
アッセイの成分（すなわち、緩衝液、抗体、補体、および細菌）を、ふた付きの滅菌の、９６ウェル組織培養プレート（Ｎｕｎｃ番号１６７００８）に添加した。プレートを、アッセイの間室温で維持した。各ウェルに対して、１％ＲＩＡ  Ｇｒａｄｅ  ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）を含有する５０μｌのＧｅｙ緩衝液（Ｇｉｂｃｏ）、２５μｌの希釈された試験抗体、Ｇｅｙ緩衝液／１％  ＢＳＡ中で１：８０００に希釈された２５μｌの細菌を、順次添加した。コントロールウェルは、１）Ｇｅｙ緩衝液／１％  ＢＳＡおよび細菌単独（生物体が希釈液単独中で生存可能であるか否かを決定するために）；２）７５μｌの緩衝液、２５μｌの熱不活化（５６℃、３０分間）されたヒト補体、および２５μｌの細菌を含有する０時間コントロール；ならびに３）試験株に対して補体供給源が非毒性であることを確認するための、緩衝液および細菌とともに２０％および４０％にて補体を試験する毒性コントロールを含む。全ての抗体サンプル（アッセイされた最大濃度で）をまた、熱不活性化補体を用いて試験し、抗体の存在下でのコロニー形成単位（ｃｆｕ）の減少が補体依存性であることが示された。全ての試薬を添加した後、２２μｌを各コントロールウェルから採取し、そしてサンプルをプレートの全体にゆきわたらせることによってＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天プレート上にプレーティングして、０分でのウェルにおけるｃｆｕを決定した。次いで、マイクロタイタープレートを、パラフィルムで覆いそして密閉し、１時間、３７℃にて、４％  ＣＯ2インキュベーターにおいて穏やかに回転した。次いで、プレートを取り出し、そして各ウェルからの２２μｌのサンプルをＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天上にプレーティングした。培養プレートを、４％  ＣＯ2を伴って、約１８時間、３７℃にてインキュベートした。コロニーを計数し、そして生存％を、各試験ウェルについて決定した：生存％＝（［６０分間でのサンプルウェルのｃｆｕ］／［０分時での熱不活化補体コントロールウェルにおけるｃｆｕ］）×１００。報告される殺細菌力価は、５０％生存を生じる力価であった。単回の実験からの結果は、表３において示される。結果はまた、図２Ａおよび図２Ｂにおいて示され、図２Ｂは、複数の実験からの平均力価を示す。
【００３０】
表３においてまとめられる結果として、組合わせのワクチンは、ＮｍＢおよびＮｍＣの両方について、高力価の血清殺細菌性抗体を誘発したことを示す。殺細菌性ＮｍＣ抗体力価は、キャリアとしてＭＦ５９を使用する組合わせのワクチンについてわずかにより高かったが、ＭＦ５９を使用する殺細菌性ＮｍＢ力価に対して本質的に何の効果もなかった。興味深いことに、ＮｍＢワクチン単独を用いるよりも２〜５倍高いＮｍＢ殺細菌力価が、組合わせのワクチンを用いて得られた。図２Ａは、ＮｍＢを含有するワクチンの組合わせによって誘導される、髄膜炎菌Ｂに対する抗体は、殺細菌性であったことを実証する。図２Ｂは、ＮｍＣ結合体を含有するワクチンの組合わせによって誘導される、髄膜炎菌Ｃに対する抗体もまた、殺細菌性であったことを実証する。
【００３１】
【表３】
0005074644.tif 000004
（実施例３：ミョウバンとＭＦ５９アジュバントとの比較）
図１Ａおよび図１Ｂにおいて上記の動物からの血清を比較し、ならびにミョウバンまたはＭＦ５９アジュバントのいずれか中でＮｍＢ／ＮｍＣ  ｃｏｎｊ．によって生成されたＭｅｎＣ抗体応答およびＭｅｎＢ抗体応答を、実施例１および２において上記されるように検出した。図３において示される結果は、髄膜炎菌Ｃに対する抗体応答が、ＭＦ５９アジュバントを含有するワクチンにおいて約６倍大きかったことを実証する。
【００３２】
（実施例４：組合わせのワクチンによって生成される抗体応答と、一価ワクチンによって生成される抗体応答との比較）
図１Ａおよび図１Ｂにおいて上記の動物からの血清を比較し、そしてＮｍＢ／ＮｍＣ  ｃｏｎｊ．によって生成されるＭｅｎＣ抗体応答およびＭｅｎＢ抗体応答を、実施例１および実施例２において上記のように、ミョウバン中のＮｍＢワクチン単独またはＮｍＣ  ｃｏｎｊ．単独のいずれかによって生成される抗体応答と比較した。図４において示される結果は、それぞれの一価ワクチン（ＮｍＢまたはＮｍＣ  ｃｏｎｊ．のいずれか）によって誘導される応答に比較して、ＮｍＢ／ＮｍＣ  ｃｏｎｊ．ワクチンの成分に対する抗体応答において有意差がないことを実証する。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１Ａおよび１Ｂは、それぞれ、ＥＬＩＳＡによって決定した場合の、ＮｍＢ  ＩｇＧおよびＮｍＣ  ＩｇＧの抗体力価をまとめる。
【図２】  図２Ａおよび２Ｂは、それぞれ、ＮｍＢおよびＮｍＣに対する血清殺細菌性抗体の力価をまとめる。
【図３】  図３は、Ｍ５９アジュバント中の組合わせのワクチンによって誘導されるＮｍＢおよびＮｍＣに対する抗体対ミョウバン中の組合わせのワクチンによって誘導されるＮｍＢおよびＮｍＣに対する抗体の比率の比較をまとめる。
【図４】  図４は、組合わせのワクチンによって誘導されるＮｍＢおよびＮｍＣに対する抗体対それぞれの一価のワクチンによって誘導されるＮｍＢおよびＮｍＣに対する抗体の比率の比較をまとめる。
【図１】
0005074644.tif 000005
【図２】
0005074644.tif 000006
【図３】
0005074644.tif 000007
【図４】
0005074644.tif 000008