(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（２）
【化２】
0004859314.tif 000007
（式中ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑを有効成分とする潰瘍性大腸炎および／又はクローン病治療剤。
【請求項２】
請求項１に記載の補酵素Ｑが補酵素Ｑ10であることを特徴とするところの治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、潰瘍性大腸炎および／又はクローン病の予防および治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
潰瘍性大腸炎およびクローン病は腸粘膜にびらんや潰瘍を形成する慢性の炎症性疾患であり、下血を伴う下痢様の症状を呈する。これらの疾患は、厚生労働省の特定難治性疾患に指定されており、その治療法としては、潰瘍性大腸炎ではサラゾスルファピリジンとプレドニソロンを症状に応じて投薬量を増減して投与すること、また、クローン病については、小腸型疾患では副腎皮質ホルモン剤（ステロイド剤）を、大腸型疾患ではサラゾスルファピリジンを用いることとされている。しかし、サラゾスルファピリジンは、その代謝産物であるスルファピリジンによる副作用が頻発すること、また、ステロイド剤による副作用もあることから、実際には服用が困難になる事例が少なくない。
【０００３】
補酵素Ｑは、生体内ミトコンドリアに存在し、電子伝達系の重要な成分として働くことが知られている。また、その還元型は抗酸化作用を示すことから生体防御的に働くことが予想されている。酸化型補酵素Ｑ10（ユビキノンまたはユビデカレノン）はうっ血性心不全薬として、あるいは健康食品として長く用いられてきており、副作用の報告の非常に少ない化合物である。また、動物を用いた安全性試験でも、ラットを用いて１．２ｇ／ｋｇ／日という高い投与量で５２週間連投した場合でも、全く毒性所見は認められず、高い安全性が証明されている化合物である（Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．  １９９９  Ｖｏｌ．４７ｐ３７５６−３７６３）。しかし、これら補酵素Ｑ10の潰瘍性大腸炎あるいはクローン病などの腸での炎症性疾患に対する有効性は全く知られていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、副作用のない安全な潰瘍性大腸炎および／又はクローン病の治療剤を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
我々は、上記目的を達成するために研究を行った結果、補酵素Ｑ、特に補酵素Ｑ10に潰瘍性大腸炎および／又はクローン病に対する治療効果があることを見出した。補酵素Ｑ10としては酸化型補酵素Ｑ10および還元型補酵素Ｑ10のどちらもが有用性を示した。
【０００６】
【発明の実施の形態】
補酵素Ｑは、下記式（１）
【０００７】
【化３】
0004859314.tif 000002
(式中  ｎは１〜１２の整数を表す)および下記式（２）
【０００８】
【化４】
0004859314.tif 000003
(式中  ｎは１〜１２の整数を表す)で表される。式（１）は酸化型補酵素Ｑであり、式（２）は還元型補酵素Ｑである。酸化型および還元型補酵素Ｑを得る方法としては特に限定されず、例えば、合成、発酵、天然物からの抽出等の従来公知の方法により補酵素Ｑを得た後、クロマトグラフィーにより流出液中のそれぞれの区分を濃縮する方法などを採用することが出来る。この場合において還元型補酵素Ｑを得ようとする場合は、必要に応じて上記補酵素Ｑに対し、水素化ほう素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム（ハイドロサルファイトナトリウム）等の一般的な還元剤を添加し、常法により上記補酵素Ｑ中に含まれる酸化型補酵素Ｑを還元して還元型補酵素Ｑとした後にクロマトグラフィーによる濃縮を行っても良い。また、既存の酸化型補酵素Ｑに上記還元剤を作用させる方法によっても得ることが出来る。
【０００９】
本発明で使用できる補酵素Ｑは、前記式（１）および式（２）で表されるように、側鎖の繰り返し単位（式中ｎ）が１〜１２のものを使用することが出来るが、なかでも側鎖繰り返し単位が１０のもの、すなわち補酵素Ｑ10が特に好適に使用できる。
【００１０】
本発明の製剤としては特に限定されず、経口製剤(錠剤、粉末剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、液剤）、坐剤、注射剤など一般に用いられている製剤を使用することができる。
【００１１】
上記の製剤を得る方法としては、特には限定されず、上述のようにして得られた補酵素Ｑ10を用い、常法により製剤化すればよい。また、天然油、油状の高級脂肪酸、高級脂肪酸モノグリセライド、又はこれらの混合物を加えあるいは溶解し、油状のまま充填してソフトカプセル剤とすることも出来る。この場合においては、ゼラチンを主体としたもの又はその他の水溶性高分子物質を主体としたもの等を使用することも出来る。また、このようなカプセルにはマイクロカプセルも含まれる。更に、油脂などに溶解させた後、常法に従って固化させることにより坐剤とすることもできる。また、界面活性剤などを加えて溶液化し注射剤としてもよい。
【００１２】
本発明の医薬製剤には、上記補酵素Ｑ10の他に薬学的に許容される他の製剤素材を常法により適宜添加しても良い。このようなものとしては、特に限定されず、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、薬効成分の溶解補助剤、安定化剤などが挙げられる。
上記賦形剤としては特に限定されず、例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。上記崩壊剤としては特に限定されず、例えば、澱粉、寒天、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、デキストリン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガント等が挙げられる。上記滑沢剤としては特に限定されず、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
【００１３】
上記結合剤としては特に限定されず、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガント、シェラック、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ソルビトール等が挙げられる。上記酸化防止剤としては特に限定されず、例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ビタミンＡ、b-カロチン、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。
【００１４】
上記着色剤としては特に限定されず、例えば、医薬品に添加することが許可されているもの等を用いることが出来る。上記凝集防止剤としては特に限定されず、例えば、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ酸等が挙げられる。上記吸収促進剤としては特に限定されず、例えば、高級アルコール類、高級脂肪酸類、グリセリン脂肪酸エステル等の界面活性剤等が挙げられる。上記薬効成分の溶解補助剤としては特に限定されず、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられる。
【００１５】
また、本製剤中には他の薬理成分を含むことができる。薬理成分としては、メサラジン、サラゾスルファピリジン、プレドニソロンなどの潰瘍性大腸炎治療剤、イリコロンＭ、臭化メペンゾラート、トランコロンＰなどの過敏大腸症治療剤などを含むことができる。
【００１６】
本発明の医薬製剤を投与する場合の投与量は、通常１ｍｇ〜１ｇ、より望ましくは５〜５００ｍｇ、更に望ましくは３０〜２００ｍｇが用いられる。
【００１７】
【実施例】
以下に実施例及び製剤例を揚げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例および製剤例のみに限定されるものではない。
【００１８】
（実施例１）
デキストラン硫酸誘発マウス潰瘍性大腸炎に対する防御作用
６週齢のＣｒＪ：ＣＤ−１雄性マウスを用いて潰瘍性大腸炎に対する補酵素Ｑ10の有効性を評価した。マウスは各群５〜７匹とし、デキストラン硫酸（塩水港精糖（株）社製）を飲料水に２．５重量％混入させて自由摂取により投与した。投与と同時に、酸化型補酵素Ｑ10または還元型補酵素Ｑ10（５％の酸化型補酵素Ｑ10を含む）のオリーブオイル溶液を共に１００ｍｇ／ｋｇの投与量でマウスに１日１回強制経口投与した。また、同様に陽性対照としてサラゾピリン（サラゾスルファピリジン製剤：ミドリ十字社製）を１００ｍｇ／ｋｇで投与した。投与は連日で１７日間実施した。
【００１９】
図１にマウスの体重の推移を示した。デキストラン硫酸の投与により体重増加は抑制されたが、サラゾピリン、酸化型補酵素Ｑ10および還元型補酵素Ｑ10の投与により体重は無処置対照とほぼ同様に増加し、大腸炎の軽減効果が示唆された。
【００２０】
【表１】
0004859314.tif 000004
表１に便潜血スライドによる検査結果を示した。スコアは、−：０、±：１、＋：２、＋＋：３、＋＋＋：４として評価した。評価は１５日目に実施し、各群の平均値を表１に示した。デキストラン硫酸群に比較して、酸化型補酵素Ｑ10、還元型補酵素Ｑ10、およびサラゾピリン群でのスコアの平均値は共に低い値で治療効果があることを示している。特に、還元型補酵素Ｑ10群では１以上のスコアの低下が見られ、大腸炎の症状が強く改善されていることを示唆している。
【００２１】
【表２】
0004859314.tif 000005
表２に血液学的検査結果を示した。デキストラン硫酸の投与による病態の発症の結果、白血球数が増加したが、酸化型補酵素Ｑ10の投与により白血球数は無処置対照とほぼ同じレベルにまで低下した。
【００２２】
【表３】
0004859314.tif 000006
表３に病理検査の結果を示した。病理検査は、各群３例について実施した。大腸では、デキストラン硫酸の投与により３／３例でびらんが観察された。陽性対照のサラゾピリンでも３／３例でびらんが観察されたが、酸化型補酵素Ｑ10群では１／３例、還元型補酵素Ｑ10群では２／３例のみでびらんが観察され、補酵素Ｑ10の投与による治療効果が示された。また、脾臓の髄外造血亢進については、デキストラン硫酸群で２／３例、サラゾピリン群でも２／３例、酸化型補酵素Ｑ10群でも２／３例であったが還元型補酵素Ｑ10群では１／３例と改善がみられた。以上のように、酸化型補酵素Ｑ10または還元型補酵素Ｑ10の投与により、潰瘍性大腸炎の代表的な治療薬であるサラゾピリン（サラゾスルファピリジン製剤）と同程度かやや強い治療効果が確認された。
（製剤例１）
オリーブオイルを６０℃に加温し、同様に６０℃で溶融した補酵素Ｑ10（還元型補酵素Ｑ10：酸化型補酵素Ｑ10＝９５：５）を加え溶解した。これにビタミンＥを少しずつ加えて均質とし、常法によりソフトカプセル化した。１カプセル中に補酵素Ｑ10として２０ｍｇを含有するソフトカプセル製剤を得た。
【００２３】
補酵素Ｑ10        ２０重量部
ビタミンＥ         １５重量部
オリーブ油       ３５０重量部
【００２４】
【発明の効果】
本発明により、安全性の高い潰瘍性大腸炎および／又はクローン病治療剤が提供される
【図面の簡単な説明】
【図１】潰瘍性大腸炎発症マウスの体重推移を示すグラフである。縦軸は体重を、横軸は試験開始からの日数を示す。各点は平均点（ｎ＝５〜７）を表す。
【図１】
0004859314.tif 000008