(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体をエアロゾル化するためのデバイスであって、以下：
ハウジング（１２）；
振動構造体（５０６）であって、前面、背面（５０３）、および該前面と該背面との間に延びる複数の穴（５０４）を有し、該ハウジングの内部に設置される、振動構造体（５０６）；
該振動構造体を振動させるための手段；
流体を収容し、そして該ハウジングの内部に設置される、容器（５００）；ならびに
閉鎖されたチャンバ（５０２）であって、該閉鎖されたチャンバは、少なくとも部分的に、該振動構造体の該背面および変形可能な壁（５１０；５１０Ａ）によって規定され、該変形可能な壁は、収縮位置と拡張位置との間で移動可能であり、該チャンバは、該振動手段による振動の際に、該振動構造体における該複数の穴を通しての送達のために、該容器から流体を受容する、チャンバ（５０２）、
を備える、デバイス。
【請求項２】
前記チャンバが、該チャンバに送達される流体に応答して前記拡張位置に移動し、そして流体が前記複数の穴を通して排出される際に、前記収縮位置に移動する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記チャンバが、拡張状態にある場合に、１０〜１０００μＬの容量を収容する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記チャンバが、収縮状態にある場合に、１０μＬ未満の容量を収容する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記容器と前記チャンバとの間に位置する弁（５２８；５３０）をさらに備え、該弁（５２８；５３０）は、該チャンバから該容器への流れを防止する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記弁（５２８；５３０）が前記チャンバの一部を閉鎖する、請求項５に記載のデバイス。
【請求項７】
前記弁（５２８；５３０）が、前記ハウジングに取り外し可能に設置され、そして前記容器とともに交換される、請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
前記振動手段が、前記振動構造体に接続された圧電性部材（２６）である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
流体を前記容器から前記チャンバへと送達するために位置する流体出口（５４０）をさらに備え、該流体出口が、前記振動構造体の前記背面から１ｍｍ以下離れて位置する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記チャンバが、前記拡張位置にある場合に、１５ｐｓｉ未満の流体圧で前記流体を収容する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記チャンバが、前記拡張位置にある場合に、５ｐｓｉ未満の流体圧で前記流体を収容する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記容器が、前記流体を収容する流体シリンダー（５１４）内で移動可能なピストン（５１２）を有し、該ピストンが、該シリンダー内で、既知の量の流体を前記チャンバに送達するよう移動可能である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記容器が、別の容器との交換のために、前記ハウジングに取り外し可能に設置されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記壁（５１０Ａ）が、前記容器に装着されており、そして該容器が交換される場合に交換される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記壁（５１０Ａ）が、前記収縮位置にある場合に前記振動構造体の前記背面の形状にほぼ一致する部分を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記壁（５１０；５１０Ａ）が前記収縮位置から前記拡張位置へと移動する場合に、該壁（５１０；５１０Ａ）が、前記振動構造体から離れて外向きに湾曲する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記壁（５１０；５１０Ａ）が、前記振動構造体に設置される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記振動構造体が、１２０〜１５０ｋＨｚの周波数で振動する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１９】
液体をエアロゾル化するための方法であって、以下の工程：
液体をエアロゾル化するためのデバイスを提供する工程であって、該デバイスは、ハウジング（１２）、振動構造体（５０６）、容器（５００）、および閉鎖されたチャンバ（５０２）を有し、該振動構造体（５０６）は、前面と背面（５０３）との間に延びる複数の穴（５０４）を内部に有し、該容器（５００）は、流体を収容し、そして流体出口（５４０）を有し、該流体出口を通って、流体が該流体チャンバ内に排出され、該容器は、該ハウジングの内部に設置され、該チャンバは、少なくとも部分的に、変形可能な壁（５１０；５１０Ａ）および該振動構造体の該背面によって規定され、ここで、該変形可能な壁は、収縮位置と拡張位置との間で移動可能である、工程；
所望の量の流体を該流体チャンバに送達する工程；ならびに
該振動構造体を振動させて、該所望の量の流体を、該流体チャンバから排出する工程、を包含する、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって：
前記送達する工程が、前記チャンバを前記拡張位置へと移動させることによって実施され；そして
前記振動させる工程が、流体を排出し、このことにより、前記壁が前記収縮位置へと移動する、方法。
【請求項２１】
前記提供する工程が、前記拡張位置において１０〜１０００μＬの容量を有する前記チャンバを用いて実施される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記提供する工程が、前記容器と前記チャンバとの間に配置される弁（５２８；５３０）を用いて実施され、該弁が、該チャンバから該容器への流れを防止する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記弁（５２８；５３０）および前記容器を取り外し、そして別の弁および容器と交換する工程をさらに包含する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記送達する工程が、１５ｐｓｉ未満の前記チャンバ内の液圧を用いて実施される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記壁（５１０Ａ）を取り外し、そして交換する工程をさらに包含する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記取り外し、そして交換する工程が、前記容器をもまた取り外し、そして交換することによって実施される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記提供する工程が、前記壁（５１０Ａ）を前記振動構造体に押し付けて該壁をシールするバネ（５３８）を用いて実施される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
前記提供する工程が、前記容器に装着された壁（５１０Ａ）を用いて実施される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記提供する工程が、前記収縮位置にある場合に前記振動構造体（５０６）の前記背面の形状にほぼ一致する部分を有する前記壁（５１０Ａ）を用いて実施される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
前記提供する工程が、前記振動構造体に設置された前記壁（５１０；５１０Ａ）を用いて実施される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
前記振動させる工程が、前記振動構造体の前記前側の圧力より低い前記チャンバ内の圧力を用いて実施される、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、１９９９年５月１８日出願の米国特許出願第０９／３１３，９１４号の一部係属出願であり、これは、１９９８年９月８日出願の同第０９／１４９，４２６号の一部係属であり、これは、１９９８年６月１１日出願の同第０９／０９５，７３７号の一部係属であり、これは、１９９５年４月５日出願の同第０８／４１７，３１１号の一部係属であり、この完全な開示が本明細書において参考として援用されている。
【０００２】
（発明の背景）
本発明は概して、吸入薬物療法の分野に関し、そして詳細には、エアロゾル化された化学物質の吸入に関する。１つの局面において、本発明は、乾燥状態で化学物質を保管するためのカートリッジ、および流体をこの物質に導入して溶液を形成する液体ディスペンサーを有する携帯型吸入器（ｐｏｒｔａｂｌｅ  ｉｎｈａｌｅｒ）を提供する。溶液の形成直後に、この吸入器はこの溶液をエアロゾル化して、患者に溶液を投与し得るようにする。
【０００３】
流体医薬の微粒化は、患者に多数の医薬を効果的に送達するための有望な方法となる。詳細には、タンパク質ペプチドおよび他の生物学的物体の肺送達の可能性が存在する。これらの多くは、流体の形態で保持される場合、容易に分解され、そして不活性化される。タンパク質およびペプチドはしばしば、固体状態でより大きい安定性を示す。この結果は、主に２つの要因に由来する。第一に、いくつかのタンパク質分解経路における反応物質（リアクタント）である水の濃度が低下していることである。Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｍ．Ｃ．ｍａｎｎｉｎｇ，Ｋ．Ｐａｔｅｌ、およびＲ．Ｔ．Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．６，９０３〜９１８（１９８９）（この完全な開示が本明細書において参考として援用されている）を参照のこと。第二に、タンパク質および他の賦形剤が、固体状態で固定されている。水は、加水分解反応（ペプチド変化および切断を含む）、および脱アミド化における反応物質であることである。凍結乾燥または噴霧乾燥によって水の濃度を低下することは、この反応物質濃度を下げ、従ってこれらの分解経路の速度を下げる。
【０００４】
処方物中におけるペプチドまたはタンパク質および他の分子の流動性（移動度）は、固体状態または乾燥状態では低下する。この完全な開示が本明細書において参考として援用されている、Ｍｏｌｅｓｕｌａｒ  Ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ  Ｂｅｌｏｗ  Ｔｈｅｉｒ  Ｇｌａｓｓ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｓ，Ｂ．Ｃ．Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｓ．Ｌ．Ｓｈａｍｂｌｉｎ，およびＧ．Ｚｏｇｒａｆｔ，Ｐｈａｒｍａ．Ｒｅｓ．１２，７９９〜８０６（１９９５）を参照のこと。ペプチドまたはタンパク質について、これは、分子内相互作用の速度および分子内立体構造（コンフォメーション）の変化または立体構造の変動を低下させる。分子内相互作用の最小化は、タンパク質およびペプチドの凝集／沈殿を減少し、そしてまた、化学的分解経路の速度を遅らせるタンパク質またはペプチドに対する化学的反応物質の拡散の速度を低下する。分子内コンフォメーション変化の減少は、速度を低下し、この速度では、可能性のある反応基が化学的相互作用または分子内相互作用に利用可能となる。この反応の速度は、水の濃度およびタンパク質の流動性が低下するにつれて、低下し得る。
【０００５】
固体状態または乾燥状態でタンパク質を生成する方法の１つは、流体を微細な粉末に移すことである。吸入送達のために用いる場合、このような粉末は、厳密な粒子サイズ分布で、１〜５ミクロンの平均直径を有する小粒子から構成されねばならない。しかし、この要件は、乾燥粉末の処理およびパッケージングのコストを増大する。また、「分散可能な微細粉末を処理するための方法およびシステム（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  Ｆｉｎｅ  Ｐｏｗｄｅｒｓ）」と題された、米国特許第５，６５４，００７号、および「エアロゾル化医薬を送達するための方法およびデバイス（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  Ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｓ）」と題された、米国特許第５，４５８，１３５号（これらは、本明細書において参考として援用される）も参照のこと。
【０００６】
固体または乾燥形態に流体溶液を変換する、より簡単な用法は、凍結乾燥処理を用いることである。ここでは、液体溶液が固体物質に変換され、この固体物質は、これを流体（例えば、水）で溶解することによって、流体溶液に容易に再構成され得る。従って、本発明の１つの目的は、固体物質を保管する方法、およびこの固体物質を流体と合わせて溶液を形成する方法を提供することである。一旦この溶液が形成されれば、この溶液を微粒化デバイスに迅速に移動して、この溶液を投与用にエアロゾル化させることは、本発明の別の目的である。この方法では、この溶液は、再構成後、直ちにエアロゾル化され、それにより、この物質の分解速度が低下される。
【０００７】
種々の噴霧デバイスが、流体溶液を微粒化するために利用可能である。例えば、１つの例示的な微粒化装置が、Ｉｖｒｉに発行された、米国特許第５，１６４，７４０号（「’７４０号特許」）（その完全な開示が本明細書において参考として援用されている）に記載されている。’７４０号特許は、超音波トランスデューサーおよびこのトランスデューサーに装着された開口部プレートを備える装置を開示している。この開口部プレートは、流体の小滴を生成するために使用されるテーパー状の開口部を備える。このトランスデューサーは、比較的高い周波数でこのプレートを振動し、その結果、流体が、この開口部プレートの背面表面に接触するように配置され、そしてこのプレートが振動される場合、流体小滴は、この開口部を通って出て行く。’７４０号特許において記載される装置は、以前に提唱されたデザインで、この開口部プレートと接触して流体チャンバを配置する必要なしに流体小滴を生成する装置である。代わりに、少量の流体を、この開口部プレートの背面表面に配置し、そして表面張力によってこの背面表面に保持し得る。
【０００８】
’７４０の装置の改変が、米国特許第５，５８６，５５０号（「’５５０号特許」）、および同第５，７５８，６３７号（「’６３７号特許」）（この完全な開示が本明細書において参考として援用されている）に記載されている。これらの２つの参考文献は、流体小滴発生器（ｌｉｑｕｉｄ  ｄｒｏｐｌｅｔ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）を記載しており、これは、狭いサイズの分布で高いフローの小滴を生成するのに特に有用である。’５５０号特許で記載するように、非平面の開口部プレートの使用は、より多くの開口部が流体小滴を排出することを可能にするという点で有利である。さらに、流体小滴は、約１μｍ〜約５μｍの範囲内で形成され得、その結果この装置は、肺への薬物の送達に有用である。
【０００９】
従って、溶液が吸入のために微粒化され得るように、このようなエアロゾル化装置への流体溶液（好ましくは再構成されただけのもの）の移動を容易にするためのデバイスおよび方法を提供することが本発明のさらなる目的である。このように行う場合、取り組まれるべき１つの重要な事項は、適切な投与量の送達である。従って、適切な投与量が肺に送達され得るように、適切な量の流体医薬がエアロゾル発生器に移動されることを確実にすることが、本発明のなお別の目的である。
【００１０】
本発明のなお別の局面において、本発明は、振動要素に対して流体を送達するための方法およびデバイスに関する。
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、固相物質（例えば、乾燥状態にある物質）を、流体で再構成して溶液を形成するための、および引き続く微粒化のためにこの溶液をエアロゾル発生器に移動するための例示的システム、装置および方法を提供する。例示的実施形態において、このシステムは、液体ディスペンサーと、乾燥状態の物質を含むカートリッジと、エアロゾル発生器とを備える。使用の際、このカートリッジは、このディスペンサーの出口に結合され、そしてこのディペンサーを操作して、この出口から、そしてこのカートリッジの中に流体を分配する。次いでこの流体は、この物質を通って流れ、そして溶液としてこのカートリッジを出る。
【００１２】
例示的局面において、このカートリッジは、それぞれの使用後に、再配置され、そして処分される。このカートリッジの取り外し後、使用者は、必要に応じてこの液体ディスペンサーを操作して、引き続くクリーニングサイクルのために、流体をエアロゾル発生器に送達し得る。別の例示的局面において、このカートリッジの流体出口は、エアロゾル発生器の近くに配置され、その結果この溶液は、エアロゾル発生器上に分配され、そして微粒化のために容易に利用可能である。
【００１３】
（液体ディスペンサー）
例示の実施形態において、液体ディスペンサーは、キャニスターに取り付けられた機械的ポンプを備える。この液体ディスペンサーは、吸入器のハウジング内に配置され、そして機械的ポンプが作動される各時間に所定容量の液体を送達するように構成される。ついで、分配された液体は、ポンプからカートリッジまで直接に流れ、溶液を形成し、この溶液は、次いでエアロゾル発生器上に配置される。
【００１４】
１つの特定の局面において、液体は、生理食塩水または滅菌水であり、必要に応じて、抗菌添加剤を含み得る。以前に述べたように、カートリッジ中の固体物質は、好ましくは、乾燥状態にある化学物質を含み、これは、液体ディスペンサーからの液体の導入の際に、溶液に再構成される。
【００１５】
１つの特定の好ましい局面において、機械的ポンプは、キャニスターに接続されたピストンポンプを備える。このピストンポンプは、メータリングチャンバを規定する円柱状部材内でスライド可能であるバネ装填ピストン部材を備える。ピストン部材は、充填位置まで移動する際に、メータリングチャンバは、キャニスターからの液体で充填される。解放される際、ピストン部材は、メータリングチャンバから既知容量の液体を分配するために、分配位置まで移動する。この様式において、ポンプが作動される各時間において、単位容量の液体は、ピストンポンプから分配される。
【００１６】
１つの特定の好ましい局面において、充填位置に向かうピストン部材の移動は、徐々に増加する円柱状部材の内部に真空を形成し、最終的に、このピストン部材は、ピストン部材と円柱状部材との間に通路が設けられる地点に達する。この地点において、ピストン部材は、充填位置まで到達し、キャニスターからの液体が、シリンダーのメータリングチャンバ内に、真空によって引き抜かれることが可能となる。この地点において、ピストン部材は、分配位置までバネを戻す力によって解放され、戻る。ピストン部材の分配位置までの戻り移動の間、メータリングチャンバ内の液体は、ポンプの出口を通して移動される。
【００１７】
別の特定の局面において、ピストンポンプは、ポンプが作動される各時間において、約１０μＬ〜約５０μＬの範囲内の容量の液体を送達するように構成される。別の局面において、ピストンポンプは、ユーザーがピストンを充填位置まで完全に押し下げる場合にのみ、十分な単位容量を分配するように構成される。ピストン部材が、部分的にのみ押し下げられる場合、液体は分散されない。この様式において、部分投与は、防止される。
【００１８】
さらになお別の局面において、液体ディスペンサーは、ピストンポンプ内の死容量（ｄｅａｄ  ｖｏｌｕｍｅ）を排除するよう作用する弁をさらに備え、これによって、液体ディスペンサー内への微生物流入を阻害する。この弁は、好ましくは、ピストン部材の遠位端の周囲にスライド可能に配置された管状弁シートを備える。この様式において、メータリングチャンバ内の液体は、ピストン部材に対して遠位方向に管状弁シートを移動し、それによって、ピストン部材が、分配位置に向かって移動する際に、ピストン部材と管状弁シートとの間の流れによってメータリングチャンバ内の液体が分散され得る。この管状弁シートはまた、円柱状部材内でスライド可能であり、そして円柱状部材は、単位容量の液体がメータリングチャンバから分配された後に、ピストン部材に対する管状弁シートの遠位方向移動を止めるための止め具を規定する。さらに、バネが、ピストン部材の遠位端を管状弁シートの遠位端に押し込む際、シールが、ピストン部材と管状弁シートとの間に設けられ、ピストンポンプ内への微生物流入を防止する。従って、ピストン部材および円柱状部材と組み合わせた管状弁シートの使用は、ピストンポンプ内の単位容量の液体が分配されることを可能にし、さらに、ピストンポンプ内への微生物流入を防止するためのシールを提供する。
【００１９】
（薬物カートリッジ）
本発明のカートリッジは、乾燥状態の化学物質の貯蔵を可能にする。液体がカートリッジ内に導入される際、化学物質は液体内に溶解し、溶液のエアロゾル化の直前に、溶液を形成する。
【００２０】
１つの例示的な実施形態において、カートリッジは、入口開口部および出口開口部を有するハウジングを備える。ハウジング内に、乾燥状態にある化学物質が配置される。液体がハウジングを通して流れる際、物質は溶解し、出口開口部を通して溶液として流れる。化学物質は、種々の化学物質（例えば、タンパク質、ペプチド、低分子化学物質、遺伝性物質、および他の高分子および薬剤として使用される低分子）のうちのいずれか１つであり得る。１つの特定の物質は、凍結乾燥したタンパク質（インターフェロンαまたはα１プロラクチン（ｐｒｏｌａｓｔｉｎ））である。凍結乾燥した物質は、好ましくは、液体と接触する表面積を増加するために支持構造体内に保持され、それによって、流量を増加し、これによって、物質が溶解される、この支持構造体は、好ましくは、三次元マトリクス内に凍結乾燥した物質を保持するように構成され、その結果、液体と接触する物質の表面積が増加する。例示的な型の支持構造体は、混合を高める多くのねじれた流路を有するオープンセル多孔性物質を備え、その結果、出口端から排出する溶液が均質化される。あるいは、支持構造体は、織布合成材料、金属スクリーン、固体ガラスまたはプラスチックビーズのスタックなどから構成され得る。
【００２１】
本発明のエアロゾル化装置と組み合わせて使用される場合、液体分配器の作動は、溶液としてエアロゾル発生器上に分配される出口開口部から、物質を溶解するための支持構造体を通って、入口開口部内に液体を導入する。エアロゾル発生器は、ついで、溶液をエアロゾル化するように作動する。この様式において、物質は、使用するために準備するまで、固体状態で貯蔵される。以前に記載されるように、液体分配器からの液体の流れは、ピストン部材の戻りストロークの間に、すなわち、ピストン部材が分配ピストンまで移動する際に、生じる。戻りストロークが、バネによって制御されるため、ユーザーに依存しない。この様式において、流量は、液体分配器が作動される各時間において同じであり、それによって、溶液を連続的にかつ繰り返して再構成するための方法を提供する。
【００２２】
１つの特定の局面において、カートリッジは、カートリッジを液体ディスペンサーに接続するために、入口開口部に接続機構を備える。この様式において、カートリッジは、液体分配器から取り外し可能なように構成され、その結果、各使用後に取り外され得、廃棄され得る。なお別の局面において、カートリッジは、液体状態にある化学物質で充填される。次いで、物質は、凍結乾燥され、カートリッジ内で固体状態に変換される。
【００２３】
（エアロゾル発生器）
例示的な実施形態において、カートリッジからの溶液をエアロゾル化するために使用されるエアロゾル発生器は、米国特許第５，５８６，５５０号および同第５，７５８，６３７号に記載されるのと同じ様式で構成され、これらは、本明細書中において、以前に参考として援用される。簡単に述べると、エアロゾル発生器は、前面、後面、および２つの面の間に延びる複数の開口部を有する振動可能な部材を備える。この開口部は、好ましくは、米国特許第５，１６４，７４０号に記載されるようにテーパー状にされ、これは、本明細書中において、以前に参考として援用される。１つの特定の局面において、振動可能な部材は、好ましくは、半球形状にあり、テーパー状開口部は、凹面から凸面まで延びる。使用の際に、カートリッジからの溶液は、大きな開口部を有する振動可能な部材の後面に供給される。振動可能な部材が振動される際、この開口部は、エアロゾル化された噴霧のように、前面上の小さな開口部から溶液を発する。次いで、ユーザーは、患者の肺に化学物質を供給するためにエアロゾル化された噴霧を簡単に吸入する。
【００２４】
（代替的実施形態）
本発明は、さらに、溶液をエアロゾル化するための例示的方法および装置を提供する。１つの例示的実施形態では、装置は、第１のチャンバ、第２のチャンバ、および第１のチャンバと第２のチャンバとの間で移動可能な仕切りを備える。出口開口部がカートリッジ内に備えられ、そして第２のチャンバと連絡する。液体が、第１のチャンバに排出され、そして乾燥状態にある物質が第２のチャンバに排出される。この装置は、さらに、ピストンを備える。このピストンは、液体を、第１のチャンバから第２のチャンバ内へと移動させて溶液を形成するために、カートリッジ内で移動可能である。エアロゾル発生器がさらに備えられ、そしてこれは、カートリッジから溶液を受容し、そしてエアロゾル溶液を生成するために、出口開口部付近に配置される。このようにして、物質は、他の実施形態がエアロゾル化の準備が出来るまでと同様に、乾燥状態で維持され得る。溶液を形成するために、このピストンをカートリッジ内で移動させて、第１のチャンバから第２のチャンバへと液体を押し進める。ピストンのさらなる並進は、溶液をエアロゾル化する場合に、新しく形成した溶液を、第２のチャンバからエアロゾル発生器へと押し進める。
【００２５】
特定の局面では、仕切りは、ホームピストン（ｈｏｍｅ  ｐｉｓｔｏｎ）を備える。ここで、シールが、仕切りとカートリッジの間で形成される。このようにして、液体を、ピストンが移動するまで、第１のチャンバ中に保持し得る。好ましくは、カートリッジは、少なくとも１つの溝を備える。この溝は、第１のチャンバと第２のチャンバとの間に、少なくとも途中まで配置される。このようにして、ピストンが第１のチャンバ内に移動する場合、液体（これは、一般に、圧縮できない）は、仕切りを第２のチャンバに向けて移動させて、液体がこの仕切りの周りから第２のチャンバへと通過することを可能にする。この溝は、好ましくは、第２のチャンバで停止し、その結果、ピストンが仕切りを第２のチャンバ内に移動させる場合、シールが、カートリッジとこの仕切りの間に形成されて、溶液を第２のチャンバから出口開口部の外へと押し進める。
【００２６】
いくつかの場合では、溶液を第１のチャンバ内へ引き戻して、混合を容易にすることが好適であり得る。このことは、ピストンを、第１のチャンバを通じて後ろに引き抜いて、第１のチャンバ内を減圧することによって、達成され得る。溶液をディスペンス（ｄｓｐｅｎｓｅ）するために、このピストンを、以前に記載されるように、第１のチャンバおよび第２のチャンバを通じて後ろに移動させる。
【００２７】
１つの局面では、フィルターは、大きな粒子が、チャンバに存在することおよびエアロゾル発生器を目詰まりさせることを防ぐために、出口開口部を横切って配置される。別の局面では、この装置は、ピストンを移動させるためのモーターを備える。このようにして、エアロゾル溶液は、モーターを作動させることにより、簡単に患者に提供され得る。
【００２８】
本発明のなおさらなる局面では、本発明はまた、変形可能な壁を備えるチャンバを有する、液体をエアロゾル化するためのデバイスに関する。この壁は、収縮位置と拡張位置との間で移動して、液体の容量の変化を調節する。このチャンバは、流体がチャンバに送達されるのに応じて、拡張位置に移動し、そして液体が排出される場合に収縮する。チャンバは、１０〜１０００μＬ、より好ましくは、１０〜７５０μＬ、および最も好ましくは、１０〜５００μＬの容量を収容し、一方で、好ましくは、液体圧をチャンバ内で１５ｐｓｉ未満に維持する。容器（これは、少なくとも３回、チャンバを満たすのに十分な液体を保持する）は、チャンバへと液体を送達する。壁を、振動構造体に装着してもよいし、容器と交換してもよい。
【００２９】
デバイスは、好ましくは、容器とチャンバとの間に配置されて、容器からチャンバを隔離する弁を有する。この弁は、弁が壁の一部を形成するように、壁と共に形成され得る。この弁は、チャンバが、収縮する場合に低い容量を有するように、好ましくは、振動構造体の背面から１ｍｍ未満に配置される。チャンバは、好ましくは、収縮する場合、５μＬ未満、および好ましくは、２μＬ未満の容量を有する。弁は、好ましくは、振動構造体内の穴に隣接して配置される。
【００３０】
本発明のこれらおよび他の局面および利点は、以下の記載、特許請求の範囲、および図面に記載される。
【００３１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、固体物質（これは、乾燥状態にある）を、液体（例えば、水）を用いて再構成して溶液を形成するため、ならびにこの溶液を、引き続いての霧化のためにエアロゾル発生器へ移動させるための、例示的な、システム、装置、および方法を提供する。１つの例示的実施形態では、このシステムは、液体ディスペンサー、乾燥状態にある物質を含むカートリッジ、およびエアロゾル発生器を備える。使用の際、カートリッジをディスペンサーの出口に結合する。次いで、使用者は、液体ディスペンサーを作動し、その結果、液体がディスペンサーからディスペンスされ、そしてカートリッジの中に入る。液体が、カートリッジを通じて流れるので、乾燥物質は、液体中に溶解され、そして溶液としてカートリッジを出る。好ましくは、このカートリッジは、各使用の後に、交換されそして廃棄される。好ましい実施形態では、カートリッジの出口の端部は、エアロゾル発生器の近くに配置され、その結果、エアロゾル発生器に配置された溶液は、霧化に容易に利用可能となる。
【００３２】
１つの代替において、２工程プロセスを使用して、この溶液を再構成しそしてこの溶液をエアロゾル発生器に送達する。最初に、単位容量の液体の一部（例えば、１／２単位容量）を、液体ディスペンサーを操作するときにカートリッジに供給する。次いで、ユーザーは、所定量の時間（例えば、約１０秒）待機し、そして再度、液体ディスペンサーを操作して、単位容量の溶液をカートリッジからエアロゾル発生器へと推進するのに十分な液体を、そのカートリッジに送達する。この様式において、一定期間の時間を提供して、液体中により多くの物質が溶解するのを可能にする。
【００３３】
本発明の別の局面において、容器から直接的に比較的少量の液体を計量するため、およびその計量した容量を噴霧器に送達するための、例示的なシステムおよび方法を提供する。これらのシステムおよび方法は、比較的少量の液体（代表的には約１０μＬ〜約１００μＬの範囲）を正確に計量および送達するように構成される。約１０μＬ〜５０μＬの範囲の容量を送達する場合、本発明は、好ましくは、ピストンポンプの使用を用いる。このピストンポンプは、本明細書以下により詳細に記載するように、キャニスターに連結される。約５０μＬ〜約１００μＬの範囲の容量については、好ましくは、薬学的ポンプ（例えば、計量Ｓ４ポンプ（Ｓｏｍｏｖａ  Ｓ．ｐ．Ａ．Ｍｉｌａｎｏ，Ｉｔａｌｙより市販される））を使用する。必要に応じて、このような薬学的ポンプはまた、薬学的医薬を含み得、これは、エアロゾル発生器に直接送達され得る。一例として、この薬学的医薬は、ぜん息の処置のためのコリカ（ｃｏｌｉｃａ）ステロイドの懸濁液を含み得る。
【００３４】
本発明の液体ディスペンサーの別の特徴は、これらが、混入の可能性を妨げるかまたは実質的に減少するように構成されることである。この様式において、この液体ディスペンサーによって送達される各々その後の投薬は、この噴霧器に送達される場合に混入されない。ここで、図１を参照すると、液体を噴霧するための例示的装置１０を記載する。装置１０は、ハウジング１２を備え、このハウジング１２は、装置１０の種々の構成要素を保持するように構成される。ハウジング１２は、好ましくは、軽量かつポケット型であるよう構築され、代表的には、プラスチック材料から成形される。ハウジング１２は、２つの分離可能な部分に分けられる。第１部分１４は、電子区画を備え、そして第２部分１６は、キャニスター１８、エアロゾル発生器２２およびマウスピース２０（これを介して、噴霧された液体が患者に分配される）を保持するための、液体保持区画を備える。都合よくは、第２部分は、ノブ２３をスライドさせることによって、第１部分１４から分離され得る。必要に応じて、液体保持区画を有する第２部分１６は、第１部分１４からの分離後に配置され得る。第２部分１６は、キャニスター１８と共に配置され得るか、またはキャニスター１８は、別に配置され得る。
【００３５】
装置１０はさらに、吸入フローセンサ２４を備え、これは、マウスピース２２からの吸入時に、患者によって生じる吸入フローを検出する。吸入の検出時に、センサ２４は、電気シグナルを電子回路（示さず）に送達し、次いで、この回路が、交流電圧を送達してエアロゾル発生器２２の圧電性部材２６を振動させ、液体をエアロゾル化する。センサ２４は、好ましくは、撓みホイル（ｆｌｅｘｕｒｅ  ｆｏｉｌ）および電気光学センサを備える。撓みホイルは、患者がマウスピース２０から吸入した場合に生じる、吸入気流に応答して撓む。光学センサは、この撓みホイルの撓みを検出するように構成され、その結果、シグナルが、発生され、圧電性部材２６を振動し得る。
【００３６】
ここで図２を参照すると、吸入フローセンサ２４の模式図を記載する。フローセンサ２４は、撓みホイル２８を備え、このホイル２８は、伸長部（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）３０を有する。吸入フローセンサ２４は、光学センサ３２をさらに備え、このセンサ３２は、発光ダイオード（ＬＥＤ）３４およびＬＥＤ３４に同格に配置された光感応性トランジスター３６を備える。その結果、ＬＥＤ３４は、光ビーム３８をトランジスター３６に連続的に伝達する。患者が吸入する時、その吸入気流が、撓みホイル２８を撓ませそして伸長部３０を下方に移動させ、そこで、これが、光ビーム３８を横切りそして光の中断を生じ、この伸長部が、トランジスター３６によって検出される。次いで、トランジスター３６は、シグナルを送り、エアロゾル発生器の起動を引き起こし、エアロゾルを生成する。
【００３７】
この様式で吸入フローセンサ２４を構成することによって、エアロゾル発生器２２は、患者によって生じた吸入気流の検出にのみ応答して起動する。この様式において、患者に、単回吸入または複数回吸入のいずれかを使用して、単位用量で投与され得る。好ましくは、吸入フローセンサ２４は、少なくとも１分あたり１５リットルの吸入流速で始動される。しかし、センサ２４は、より低い流速またはより高い流速で始動するように構築され得ることが理解される。起動点の調整は、ホイル２８の撓みの堅さを変えることによってか、ホイル２８を構築するために種々の材料を選択することによってか、またはホイル２８の厚さを変化することによって達成される。
【００３８】
あるいは、吸入フローセンサは、圧電性フィルム成分から構築され得る。圧電性フィルム成分は、それが撓むときに、電気シグナルを生じる。この電気シグナルの大きさは、撓みの大きさに比例する。この様式において、この圧電性フィルム成分によって生じる電気シグナルを使用して、吸入フローの大きさを検出し得る。この様式において、エアロゾル発生器の出力は、吸入気流に比例して調整され得る。エアロゾル発生器からのこのような比例出力は、これが、粒子の合体を妨げそして吸入フローに従って生じるエアロゾル生成を制御するという点で、特に有利である。エアロゾル出力の制御は、エアロゾル発生器を連続的に起動および停止することによって調整され得る。起動時と停止時との間の比（一般に、装荷率と定義される）は、正味のフローに影響する。このような特性を有する例示的な圧電性フィルム成分は、ＡＴＯ  Ａｕｔｏｃｈｅｍ  Ｓｅｎｓｏｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｖａｌｌｅｙ  Ｆｏｒｇｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａから市販される。
【００３９】
図１に戻って参照すると、第１部分１４内の電子回路（示さず）は、エアロゾル発生器２２における液体の存在を検出するため、およびユーザーにシグナルを送るための電気成分を備え、このシグナルは、全ての液体がエアロゾル化されたことを示す。この様式において、ユーザーは、指定量の医薬を受けるためにさらなる吸入が必要とされるか否かを認識する。この検知回路は、好ましくは、電圧検知回路（示さず）を備え、これは、圧電性要素部材２６を横切る電圧を検出する。圧電性部材２６を横切る電圧が、エアロゾル発生器２２の開口部プレート４０（図３を参照のこと）との表面張力接触下の液体の量に比例的に相関するので、その電圧に基づいて、液体が残ったままであるか否かが決定され得る。例えば、エアロゾル化が開始されるとき、電圧は高い。エアロゾル化の終了時には、電圧は低く、これによって、エアロゾル化プロセスが終了に近いことを示す。好ましくは、検知回路は、液体の約９５％がエアロゾル化されたときに始動されるように構成される。始動されたとき、この検知回路は、発光ダイオード（ＬＥＤ）４２を点灯し、これが、指定の投薬量が送達されたことを示す。
【００４０】
ここで、図３を参照すると、エアロゾル発生器２２の構成が、より詳細に記載される。先に記載したように、エアロゾル発生器２２は、振動可能な開口部プレート４０および環状の圧電性部材２６を備える。エアロゾル発生器２２は、カップ形状の部材４４をさらに備え、示されるように、圧電性部材２６および開口部プレート４０が部材４４に連結される。カップ形状部材４４は、環状の穴４６を備え、そこに、開口部プレート４０が配置される。ワイア（示さず）は、圧電性部材２６を部分１４（図１を参照のこと）内の電子回路に接続し、次いで、この回路を使用して、圧電性部材２６を振動させる。
【００４１】
カップ形状部材４４は、好ましくは、低ダンピング金属（例えば、アルミニウム）から構築される。開口部プレート４０は、開口部プレート４０の後ろ表面４８がキャニスター１８から液体を受容するように配置されるように、穴４６に上に配置される（図１を参照のこと）。図示されないが、開口部プレート４０は、後ろ表面４８から前表面５０へテーパー状になる複数のテーパー状開口部を備える。本発明に使用され得る例示的な開口部プレートとしては、先に参考として援用された、’７４０特許、’５５０特許および’６３７特許に記載されるものが挙げられる。
【００４２】
開口部プレート４０は、好ましくは、金属電気鋳造プロセスによって作製され得る材料から構築され得る。例として、開口部プレート４０は、パラジウム、またはパラジウム合金（例えば、パラジウムコバルトまたはパラジウムニッケル）から電気鋳造され得る。開口部プレート４０は、さらに、腐食耐性を高めるために電気メッキされた金であり得る。あるいは、開口部プレート４０は、ニッケル、ニッケル−金合金、またはニッケルおよびニッケル−金合金の組み合わせ（ニッケル−金合金が開口部プレートの外側表面をカバーするように配置される）から構築され得る。ニッケル金−合金は、Ｖａｎ  Ｄｅｎ  Ｂｅｌｔ、ＴＧＭ、「Ｔｈｅ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  ａｎｄ  ｇｏｌｄ  ｉｎ  ｎｉｃｋｅｌ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｂｙ  Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ  Ｆａｃｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ」、Ｔｈｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｆｉｌｍ、１０９（１９８３）ｐｐ．１−１０に一般的に記載されるように、金電気メッキプロセス続いて高温で拡散を使用して形成され得る。この参考文献の完全な開示は、参考として本明細書中で援用される。少量のマンガンはまた、ニッケルが高温で熱処理され得るように電気鋳造プロセスの間ニッケルに導入され得る（米国特許第４，１０８，７４０号に記載され、本明細書中参考として援用される）。金−ニッケル金属は、ニッケル成分、および特に電気鋳造されたニッケル成分をメッキ多孔度によって引き起こされる腐食から保護する際に特に有用である。拡散プロセスは、例えば、インクジェット開口部プレート、他のスプレーノズルプレートなどのようなニッケル成分、および特にニッケル電気鋳造された成分に対する腐食保護を必要とする他の適用に有用であり得る。
【００４３】
別の代替として、開口部プレートの腐食耐性は、第１の電気鋳造された層がニッケルを含み、第２の電気鋳造された層が金を含む２層を有する電気鋳造された複合構造体の開口部プレートを構築することによって高められ得る。複合材中の金の厚みは、好ましくは、少なくとも２ミクロンであり、より好ましくは、少なくとも５ミクロンである。あるいは、第２層は、パラジウムまたは別の耐腐食性金属から電気鋳造され得る。開口部プレートの外側表面はまた、細菌増殖を防止する材料（例えば、ポリミキシンまたは銀）でコーティングされ得る。必要に応じて、湿潤性を高める他のコーティングが開口部プレートに適用され得る。
【００４４】
１つの実施形態において、開口部プレートは、固体表面と化学結合部分を介して、共有結合を形成する薬剤で開口部プレートをコーティングすることによって腐食性液体から保護される。このような薬剤は、代表的には、酸性の薬学的液体と生体適合性であるので好ましい。薬剤は、光反応性であり得る（すなわち、光に供された場合、活性化する）か、または、水分または任意の他のエネルギー手段に供された場合、活性化し得る。さらに、この薬剤は、種々の表面特性（例えば、疎水性、親水性、電気伝導性、または非伝導性）を有し得る。なおさらに、１つより多くの薬剤が、互いの頂部に形成され得る。開口部プレートに含まれ得るコーティングのタイプは、米国特許第４，９７９，９５９号；同第４，７２２，９０６号；同第４，８２６，７５９号；同第４，９７３，４９３号；同第５，００２，５８２号；同第５，０７３，４８４号；同第５，２１７，４９２号；同第５，２５８，０４１号；同第５，２６３，９９２号；同第５，４１４，０７５号；同第５，５１２，３２９号；同第５，７１４，３６０号；同第５，５１２，４７４号；同第５，５６３，０５６号；同第５，６３７，４６０号；同第５，６５４，４６０号；同第５，６５４，１６２号；同第５，７０７，８１８号；同第５，７１４，５５１号；および同第５，７４４，５１５号に記載される。これらの特許の完全な開示は、本明細書中で参考として援用される。
【００４５】
カップ形状部材４４は、液体が圧電性部材２６およびカップ形状部材４４と接触することを防止するハウジング５２内に配置される。カップ形状部材４４は、２つの弾性リング５４および５６によってハウジング５２内に吊るされる。リング５４は、ハウジング５２とカップ形状部材４４の周りとの間に配置される。リング５６は、圧電性部材２６の内側直径と遮蔽部材５８との間に配置される。このような配置は、カップ形状部材４４の振動の動きを抑制することなく、圧電性部材２６と液体の接触を防止する気密シールを提供する。
【００４６】
ここで図１に戻って参照すると、エアロゾル発生器２２は、マウスピース２０と軸方向で整列されて、その結果、圧電性部材２６が振動するとき、液滴がマウスピース２０から排出され、そして患者による吸引に利用可能となる。先に記載したように、エアロゾル発生器２２によって霧化される液体医薬を保持するキャニスター１８が、第２部分１６内に配置される。キャニスター１８は、ノズル６２を通してエアロゾル発生器２２に単位容量の液体を施与するように構成されるメカニカルポンプ６０に一体的に取り付けられる。ポンプ６０は、キャニスター１８を下向きに押して本明細書中、後でさらに詳細に記載されるようにポンプ作用を発生するノブ６４を押すことによって作動する。ノブ６４を押すことはまた、第２部分１６内の電気マイクロスイッチ６６に圧力を加える。作動する場合、マイクロスイッチ６６は、信号を第１部分１４内の電流に送り、これは、発光ダイオード（ＬＥＤ）（図示しない）を、装置１０が使用する準備ができたことを示すように点滅させる。患者が吸入を始めるとき、吸入は、エアロゾル発生器の作動を引き起こして感知される。
【００４７】
図３に示されるように、ポンプ６０は、単位容量の液体６８（想像線内に示される）を開口部プレート４０の後ろ表面４８に送達する。送達された容量６８は、患者の吸入を感知するまで、固体／液体表面相互作用および表面張力によって開口部プレート４０に接着する。この時点で、圧電性部材２６は、前面５０から液滴を排出するように作動されて、これらが患者によって吸入される。単位容量で送達される容量６０を提供することによって、正確な用量の液体医薬が霧化されて、患者の肺に送達される。図１のキャニスター１８は施与される液体を開口部プレートに直接送達するように構成されるが、代替的に、ポンプ６０は、本明細書中、後にさらに詳細に記載するように、乾燥状態で化学物質を含むカートリッジを受容するように構成され得る。
【００４８】
図４〜１０をここで参照して、キャニスター１３８およびピストンポンプ１４０の概略的な表示が、開口部プレート（例えば、装置１０の開口部プレート４０）への単位容量の液体医薬を施与するための例示的な方法を説明するために記載される（図１および３を参照のこと）。キャニスター１３８は、キャップ１４６が配置される開放端１４４を有するハウジング１４２を備える。液体がハウジング１４２から逃れるのを防止するためにシールを提供するワッシャー１４８が、開放端１４４に対して配置される。ワッシャー１４８の頂部に円柱状部材１５０がある。キャップ１４６は、円柱状部材１５０およびワッシャー１４８をハウジング１４２にしっかりと保持する。円柱状部材１５０は、円柱状開口１５１を備え、これは液体がキャニスター１３８から入るのを可能にする。円柱状部材１５０はまた、ワッシャー１４８と組み合わせて、圧縮バネ１５４が配置される保持部材１５２をしっかり位置付けるのに役立つ。
【００４９】
ピストンポンプ１４０は、ピストン部材１５６、円柱状部材１５０、弁シート１５８、および圧縮バネ１５４を備える。ピストン部材１５６は、前方端部１５６Ａおよび遠位端１５６Ｂを有し、前方端部１５６Ａは、ピストン作用を提供し、遠位端１５６Ｂは弁作用を提供する。
【００５０】
ピストンポンプ１４０は、各タイム弁シート１５８がキャニスター１３８に向かって押され、放出されるように構成され、単位容量の液体が、弁シート内のテーパー状開口部１６１を通して施与される。弁シート１５８は、弁シートを内側に移動させるように押される弁シートショルダー１５８Ａを備え、弁シート１５８がテーパー状開口部１６１を閉じるように遠位端１５６Ｂと係合する。
【００５１】
図５に示されるように、ピストン部材１５６は、さらに円柱状部材１５０に圧縮されるので、バネ１５４は加圧され、そして、メータリングチャンバ１６８は、前方端部１５６Ａと円柱状部材１５０との間で形成し始める。前方端部１５６Ａおよび遠位端１５６Ｂは、好ましくは、それぞれ、円柱状部材１５０および弁シート１５８に気密性シールを提供する、軟弾性物質から構築される。前方端部１５６Ａと円柱状部材１５０との間のシールに起因して、吸引が、ピストン部材１５６の圧縮の際に、メータリングチャンバ１６８内に作製される。
【００５２】
ピストン部材１５６が、円柱状部材１５０（図６を参照のこと）にさらに移動され、バネ１５４は、さらに加圧され、そして、前方端部１５６Ａは、円柱状開口部１５１を過ぎて移動し、その結果、間隙が前方端部１５６Ａと円柱状部材１５０との間に提供される。前方端部１５６Ａは、円柱状部材１５０の端を過ぎる際、キャニスター１３８からの液体は、メータリングチャンバ１６８内に作製される吸引によって、円柱状部材１５０に引かれる。図６において、ピストン部材１５６は、充填位置に存在する。
【００５３】
内向きの移動の末端において、ユーザーは、弁シート１５８に対する圧力を開放し、バネ１５４が、その開始位置に向って、ピストン部材１５６を押すのを可能にする。図７に示されるように、ピストン部材１５６のその開始位置へと戻る移動の際に、前方端部１５６Ａは、再び円柱状部材１５０に係合し、そしてメータリングチャンバ１６８内のいずれの液体も、キャニスター１３８に流れ戻ることを防止する２つの表面の間にシールを形成する。
【００５４】
メータリングチャンバ１６８内の液体は、バネ１５４がピストン部材１５６を押す際に、一般的に圧縮性でないので、メータリングチャンバ１６８内の液体は、弁シート１５８をピストン部材１５６上を遠位にスライドさせる。そうする際に、メータリングチャンバ１６８内の液体は、実施例８に示されるように、弁シート１５８のテーパー状開口部１６１を通って、メータリングチャンバからのがれることが可能となる。
【００５５】
図７〜９に示されるように、メータリングチャンバ１６８からの液体は、前方端部１５６Ａが長さＬ移動する際に、テーパー状開口部１６１から分配される。前方端部１５６Ａが、長さＬを通過する際、円柱状部材１５０と接触される。この様式で、メータリングチャンバ１６８内の液体は、この移動の長さの間にテーパー状開口部１６１から封殺される。長さＬを通過した後、前方端部１５６Ａは、円柱状部材１５０とのシーリング関係がなくなり、その結果、さらなる液体は、テーパー状開口部１６１から分配されない。従って、分配される液体の量は、長さＬ上の円柱状部材１５０の直径に比例する。そういうものとして、ピストンポンプ１４０は、液体の既知の容量を分配するように設計され得、ピストン部材１５６は、いちいち、開始位置から充填位置まで移動し、次いで、開始位置に戻る。ピストン部材１５６は、前方端部１５６Ａと円柱状部材１５０との間の間隙を作製するために、充填位置まで、十分に圧縮されなければならない。部分的容量が分配され得ないことを保証するための様式が、提供される。
【００５６】
図９において示されるように、弁シート１５８は、円柱状部材１５０と比較して、弁シート１５８の遠位の動作を停止するために円柱状部材１５０上にストップ１７２を係合させるショルダー１７０を含む。この時点で、ピストンポンプ１４０は、図４に最初に示されるように、開始位置に対応する末端分配位置に存在する。この位置において、バネ１５４は、ピストン部材１５６の遠位端１５６Ｂをテーパー状開口部１６１に押しつけて、シールを提供し、そして、混入物がピストン１４０に侵入するのを防止する。
【００５７】
弁シート１５８は、好ましくは、細菌の増殖を阻害する物質でコートした。このようなコーティングとしては、例えば、正の電気的変化を有するコーティング（例えば、ポリミキシン、ポリエチレンイミン、銀など）が挙げられる。
【００５８】
本発明はさらに、固体または乾燥状態で化学物質を貯蔵し、次いで、溶液を形成するために、その化学物質をキャニスターからの液体で化学物質を溶解するための簡便な方法をさらに提供する。この様式において、他に分解に対して感受性である化学物質は、乾燥状態で保存され得、その結果、産物の貯蔵寿命が延長される。乾燥状態にあるこのような化学物質を貯蔵するためのカートリッジ１８０の例示的な実施形態が、図１０に示される。例示の便宜のために、カートリッジ１８０は、ピストンポンプ１４０およびキャニスター１３８と組み合わせて記載され、これらは、次いで、エアゾール適用装置（例えば、装置１０）に結合され得、以前に記載されたように、医薬をエアロゾル化する。カートリッジ１８０は、入口開口部１８４および出口開口部１８６を有する円柱状容器１８２を含む。入口開口部１８２は、示されるように、大きさを変えて、ピストンポンプ１４０に結合する。容器１８２内に分配されるのは、第１のフィルター１８８および第２のフィルター１９０である。フィルター１８８は、入口開口部１８４の近くに配置され、そして、第２のフィルター１９０は、出口開口部１８６の近くに配置される。乾燥状態にある化学物質１９２は、フィルター１８８と１９０との間に配置される。化学物質１９２は、好ましくは、支持構造体内に維持され、化学物質が溶解される速度を増加する。
【００５９】
支持構造体は、化学物質が溶解される速度を提供するために提供された、種々の物質から構築され得る。例えば、支持体構造体は、Ｐｏｒｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｆａｒｂｕｒｎ，Ｇｅｏｒｇｉａから市販されているポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）マトリックス物質のようなオープン（ｏｐｅｎ）細胞物質を含み得る。好ましくは、このようなオープン細胞物質は、約７μｍから約５００μｍまでの範囲、そして、より好ましくは、約２５０μｍの大きさの細孔を有する。あるいは、種々の他の可塑性物質が、オープン細胞マトリックスを構築するために使用され得、これらとしては、ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、重合ビニリデンフロライド（ＰＶＤＦ）、ナイロン６（Ｎ６）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、エチルビニル酢酸（ＥＶＡ）などが挙げられる。あるいは、支持構造体は、織物合成物質、金属スクリーン、固体ガラスまたは可塑性ビーズの山などから構成され得る。
【００６０】
化学物質１９２を容器１８２に配置するための例示的な方法は、化学物質が液体状態にある間に、容器１８２を化学物質で充填し、次いで、この物質がカートリッジ内にある間に、この物質を乾燥状態に凍結乾燥する方法である。この様式で、化学物質でのカートリッジ１８０の充填は、正確にそして反復して制御される。しかし、この化学物質は、固体状態である場合、カートリッジ１８０に配置され得ることが理解される。
【００６１】
凍結乾燥は、種々の物理的および化学的分解経路の速度を減少する傾向があるので、１つの例示的なプロセスである。この物質が、タンパク質またはペプチドを含む場合、凍結乾燥サイクル（および得られた水分含有量）ならびに産物処方物の両方は、凍結、乾燥および長期貯蔵の前に、タンパク質を安定化するための産物開発の間に最適化され得る。Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｍ．Ｊ．Ｐｉｋａｌ，ＢｉｏＰｈａｒｍ．３，１８−２６（１９９０）；Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ，Ｗ．Ｒ．Ｌｉｕ，Ｒ．Ｌａｎｇｅｒ，Ａ．Ｍ．Ｋｌｉｂａｎｏｖ，Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．３７，１７７−１８４（１９９１）；Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．ＩＩ，Ｍ．Ｊ．Ｐｉｋａｌ，Ｂｉｏ  Ｐｈａｒｍ．３，２６−３０（１９９０）；Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ，Ｓ．Ｊ．Ｐｒｅｓｔｒｅｌｓｋｉ，Ｎ．Ｔｅｄｅｓｃｈｉ，Ｓ．ＡｒａｋａｗａおよびＪ．Ｆ．Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．６５，６６１−６７１（１９９３）；ならびにＳｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｒｅｅｚｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓｔｒｅｓｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ｓ．Ｊ．Ｐｒｅｓｔｒｅｌｓｋｉ，およびＴ．Ａｒａｋａｗａ，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｐｈｙｓ．３０３，４５６−４６４（１９９３）を参照のこと（これらの完全な開示は、本明細書中に参考として援用される）。処方物ｐＨの調整および／または広範な種々の添加物（糖、多糖、ポリオール、アミノ酸、メチルアミン、特定の塩、ならびに他の添加物を含む）の添加が、凍結乾燥に対してタンパク質を安定化することが示されている。
【００６２】
制限されることを意味しないが、例として、カートリッジを約０．５ｍｍの直径を有する小さいガラスビーズで詰めた。このカートリッジを１０ｍｇ／ｍｌの濃度のリゾチームの溶液で充填した。その安定性を強化するために、溶液を糖の形態および緩衝液と組み合わせた。この緩衝液は、クエン酸ナトリウムであり、そして糖はマニトールであった。対の２０の界面活性物質をまた、溶液に添加した。次いで、この溶液をカートリッジ中で凍結乾燥した。
【００６３】
凍結乾燥された物質は、必要に応じて溶解性増強剤（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｓｅｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、４８；３０−３７（１９９４）（この開示は、本明細書中で参考として援用される）に記載されるような界面活性剤）を含み得る。Ｃｒｏｗｅら、「Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｙ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  Ｂｉｌａｙｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂｙ  Ｓｕｇａｒｓ」、Ｂｉｃｈｅｍ．Ｊ．２４２：１−１０（１９８７）、およびＣａｒｐｅｎｔｅｒら、「Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｆｒｕｃｔｏｋｉｎａｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｓｕｇａｒｓ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｆｒｅｅｚｅ−Ｄｒｙｉｎｇ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  ９２３：１０９−１１５（１９８７）（これらの開示は、本明細書中で参考として援用される）に記載されるように、乾燥状態時の分解反応から化学物質を保護することを補助するために、種々の糖が添加され得る。
【００６４】
使用時に、カートリッジ１８０は、ピストンポンプ１４０と連結されており、そしてピストンポンプ１４０は、先に記載されたように操作され、既知の量の液体をカートリッジ１８０中に分配する。供給された液体は、化学物質１９２を通って流れ、そして化学物質１９２はこの液体に溶解し、そして液体溶液１９４として出口開口部１８６から流出する。示されるように出口開口部１８６は、エアロゾル発生器１９８の開口部プレート１９６と間隔を空けて配置され、その結果、液体溶液１９８が、開口部プレート１９６上に蓄積される。エアロゾル発生器１９８は、カップ型の２００番と圧電性の２０２番をさらに備え、そして先に記載されたエアロゾル発生器２２と同様の方法で操作される。従って、エアロゾル発生器１９８が操作される場合、液体溶液１９４は、示されるように開口部プレート１９６から滴下される。
【００６５】
本発明の１つの重要な特徴は、カートリッジ１８０が、ピストンポンプ１４０から取り外し可能であり、その結果カートリッジ１８０が、それぞれの使用後に廃棄され得ることである。図１１に示すように、カートリッジ１８０が取り外された後、ユーザーは、必要に応じてピストンポンプ１４０を作動させ、再度、一定量の液体２０４を直接的に開口部プレート９６に送達し得る。次いでエアロゾル発生器１９８が操作され、超音波洗浄器と同様に、振動作用により、開口部プレート１９６から任意の残留溶液が除去される。この溶液を形成し、そして開口部プレート１９６を洗浄するためにキャニスター１３８内に保持され得る液体として、滅菌水、水とエタノールの混合液、または他の消毒薬などが挙げられる。
【００６６】
要約すると、本発明は、化学物質を乾燥状態で保有し得、そして投与直前に液体を用いてこの化学物質を再構成し、溶液を形成し得る携帯型エアロゾル化装置を提供する。本発明は、この溶液をエアロゾル化する技術およびこのエアロゾル発生器を洗浄する技術をさらに提供する。また、本明細書中に記載されるエアロゾル装置は、カートリッジ内に保存されていない液体医薬品をエアロゾル化するために用いられ得、その結果この液体医薬品が、エアロゾル化のために直接的にピストンポンプから開口部プレートに送達されると考えられる。
【００６７】
装置１０は、洗浄が必要な場合にユーザーに警告するよう必要に応じて設定され得る。このような特徴は、第２の部分１４内に、キャニスター１８から受け入れた用量をエアロゾル化するために必要とされる期待時間量を含むようプログラムされたプロセッサを提供することにより、最良に達成される。全用量がエアロゾル化される前に予想時間量が超過した場合、開口部プレートの開口部が詰まっているので、開口部を洗浄するためのクリーニングが必要であり得ることが推定され得る。このような現象において、このプロセッサは、装置１０上のＬＥＤにシグナルを送り、洗浄が必要とされていることを示す。
【００６８】
液体の全てが、予想時間内にエアロゾル化されたか否かを決定するために、プロセッサは、エアロゾル発生器が動かされる時間量を記録する。エアロゾル発生器が、予想時間の間動かされた場合、先に記載されたように、電圧感知回路が作動され、任意の液体が開口部プレートに残存しているか否かを検出する。
【００６９】
ここで図１２に言及すると、液体溶液を微粒化するための装置３００の代替の実施形態が記載されている。装置３００は、図１の実施形態と同様の、２つの分離可能な部分に分割するハウジング３０２を備える。第１の部分３０４は、種々の電子装置を備え、そして第２の部分３０６は、液体保持コンパートメントを備える。図１のエアロゾル発生器２２と同様のエアロゾル発生器３０８は、第２の部分に配置され、溶液をエアロゾル化して、マウスピース３１０を通じての吸入のために利用可能にされる。便宜上、エアロゾル発生器３０８は、溶液を補足し、そしてエアロゾル化されるまでエアロゾル発生器３０８との接触状態を維持するためのリップ３１２を備える。エアロゾル発生器３０８の上には、薬物カートリッジ３１４が配置される。本明細書の後半でより詳細に記載されることであるが、カートリッジ３１４は、エアロゾル化のためにエアロゾル発生器３０８に送達される溶液を生成するために用いられる。
【００７０】
親ねじ３１６は、カートリッジ３１４に連結される。また、親ねじ３１６は、微小空芯型ＤＣモーター３１８に連結される。モーター３１８が作動される場合、このモーターは、シャフト３２０を回転させる。この回転動作は、親ねじ３１６により直線的動作に変換され、カートリッジ３１４内のピストン３２２を作動させる（これについては、本明細書中後半でより詳細に記載される）。モーター３１８は、第１の部分３０４に設置されている適切な電子装置により作動される。さらに、バッテリーのような動力供給源がまた、第１の部分３０４に設置され、モーター３１８に動力を供給する。エアロゾル発生器３８は、本質的に図１の装置と関連して先に記載されたものと同一の様式で操作される。
【００７１】
ここで、図１３に言及すると、カートリッジ３１４の構成が、より詳細に記載されている。ピストン３２２は、親ねじ３１６のコネクタ３２６と接するドッキングノブ３２４を備える。ドッキングノブ３２４およびコネクタ３２６は、容易な連結および非連結を促進するように設置される。代表的に、モーター３１８および親ねじ３１６は、ハウジング３０８にしっかりと連結されており（図１２を参照のこと）、他方、カートリッジ３１４は、ハウジング３０２から脱着可能なように配置される。このように、新たな薬物カートリッジが必要とされる度に、新たなカートリッジは、装置３００に容易に挿入され、そして親ねじ３１６に連結され得る。
【００７２】
親ねじ３１６は、モーター３１８がシャフト３２０を時計回りの方向に回転される場合、親ねじ３１６が下方に移動されるよう配置される。あるいは、モーター３１８が逆回転する場合、親ねじ３１６は上方に移動される。このように、ピストン３２２は、カートリッジ３１４内で後方および前方に動かされ得る。好ましくは、モーター３１８は、ピストン３２２がカートリッジ内の選択された位置に移動され得るよう校正される（これについては、本明細書中後半でより詳細に記載される）。
【００７３】
カートリッジ３１４は、第１のチャンバ３２８および第２のチャンバ３３０を備える。例図の都合上示されていないが、第１のチャンバ３２８は、液体で満たされ、そして第２のチャンバ３３０は、乾燥状態の物質を含む。好ましくはこのような物質は、凍結乾燥された薬物を含むが、図１の実施形態と同様に、他の物質が用いられ得る。仕切り３３２は、第１のチャンバ３２８と第２のチャンバ３３０とを分離させている。図１３に示されるように、仕切り３３２は、仕切り３３２とカートリッジ３１４との間にシールを形成するホームポジションに位置し、その結果仕切り３３２がそのホームポジションから移動されるまで、液体が第１のチャンバ３２８内に維持される（これについては、本明細書中後半でより詳細に記載される）。
【００７４】
カートリッジ３１４は、エアロゾル発生器３０８に近接して配置されている出口開口部３３３を備える。一旦、溶液がカートリッジ３１４内で形成されると、その液体は、出口開口部３３３を通してエアロゾル発生器３０８へ分配され、患者への送達のためにエアロゾル化される。大きな薬物粒子がエアロゾル発生器３０８に流れ出し、それによってエアロゾル発生器３０８の開口部の潜在的な目詰まりを引き起こすのを防ぐのに役立つフィルター３３４は、出口開口部３３３を横切って配置される。
【００７５】
ここで、図１４〜１７を参照して、エアロゾル発生器３０８に送達される溶液を生成するためのカートリッジ３１４の操作が記述される。カートリッジ３１４は、米国特許第４，２２６，２３６号（この完全な開示は、本明細書中で参考として援用される）に記載される薬物カートリッジに類似した様式で構築される。図１４に示されるように、カートリッジ３１４は、仕切り３３２が第一のチャンバ３２８に液体を維持する場合、ホーム位置にある。ホーム位置にある場合、カートリッジ３１４は、装置３００に挿入され得、そして親ねじ３１６に連結される（図１３を参照のこと）。エアロゾル化された溶液が患者に送達される準備がされた場合、モーター３１８（図１３を参照のこと）は、図１５に示されるように、親ねじ３１６が、カートリッジ３１８内のピストン３２２を移動させるように作動される。ピストン３２２がカートリッジ３１４内で移動されるにつれて、それは、第一のチャンバ３２８を通って、移動し始める。液体は、一般に非圧縮性であるので、液体は、仕切り３３２を、第二のチャンバ３３０の方向に移動させる。カートリッジ３１４の壁において形成されるのは、仕切り３３２がそのホーム位置から離れるにつれて、第一のチャンバ３２８と連絡した状態に置かれる１つ以上の溝３３６である。このように、第一のチャンバ３２８内の液体は、矢印によって示されるように、チャンバ３３０に強制的に移動させられる。一旦、液体が、仕切り３３２の周りを流れることができるようになると、それに対する作用する圧力は、一般的に図１５に示される位置にそれが残るように、解放される。この液体が第二のチャンバ３３０に入るにつれて、凍結乾燥された薬物が液体に溶解されて、溶液を形成する。
【００７６】
図１６に示されるように、ピストン３２２は、それが仕切り３３２と係合するまで移動される。この点で、全ての液体は、第一のチャンバ３２８から第二のチャンバ３３０に移動されている。この点で、これは、必要に応じて、第二のチャンバ３３２内でちょうど形成された溶液を混合することが所望され得る。このことは、図１５に示される位置に向かって戻されるようにピストン３２２を移動させることによって達成され得る。このように実行する際に、第一のチャンバ３２８内に真空が形成されて、溶液を第二のチャンバ３３０から第一のチャンバ３２８にひく。この溶液は溝３３６を流れるので、この溶液は攪拌され、混合される。次いで、ピストン３２２は、図１６に示される位置に戻るように移動されて、液体を第二のチャンバに戻るように移動させる。このプロセスは、十分な混合が起こるまで、必要なだけ何回も繰り返され得る。
【００７７】
適切な混合の後、この溶液は、エアロゾル発生器に分配されるように準備される。これを行うために、ピストン３３２は、図１７に示されるように、第二のチャンバ３３０を移動する。次いで、仕切り３３２が、フィルター３３４に対して押されて、第二のチャンバ３３０を完全に閉じ、そして全ての液体を出口開口部から排出させる。
【００７８】
カートリッジ３１４の１つの特定の利点は、正確な量の薬物が、エアロゾル発生器３０８に分配されて、患者が適切な投薬量を受け取ることを確実にすることである。さらに、薬物を乾燥状態に維持することによって、その有効期間が、上記のように増加され得る。
【００７９】
溶液の分配に続いて、カートリッジ３１４は取り外され得、そして別の交換薬物カートリッジと交換され得る。必要に応じて、クリーニングカートリッジが、クリーニング溶液を含む装置３００に挿入され得る。このクリーニング溶液は、モーター３１８の作動の際に、エアロゾル発生器３０８に分配される。次いで、エアロゾル発生器３０８は、クリーニング溶液を使用して、その開口部を洗浄するために作動され得る。
【００８０】
ここで、図１８を参照して、液体を霧化するための代替の装置４００が記載される。装置４００は、本質的に、キャニスター１８が連増供給カートリッジ４０２で置換されていることを除いて、装置１０と同一である。カートリッジ４０２は、要求に応じて、液体をエアロゾル発生器２２に連続的に供給するように構成され、この結果、十分な液体がいつも、エアロゾル発生器２２が作動される時はいつも、利用可能である。カートリッジ４０２はまた、過剰な液体を供給されない、すなわち、これは、霧化される程度の液体を供給するのみである。カートリッジ４０２は、同時係属中の米国特許出願番号０８／４７１，３１１（１９９５年４月５日に提出）（これの完全な開示は、本明細書中で参考として援用される）に記載されるカートリッジと類似するように構築される。
【００８１】
図１９〜２１に示されるように、カートリッジ４０２は、液体レザバ４０４および面４０６を備え、この面４０６は、液体を液体レザバ４０４から開口部プレートに供給するために、エアロゾル発生器２２の開口部プレートに隣接する。毛管経路４０８が、レザバ４０４と面４０６との間に延びて、毛細管現象によって液体を面４０６に供給する。レザバ４０４に生成される真空に打ち勝つために、排気チャネル４１０が、経路４０８と連絡している。このようにして、空気は、真空を減少させそしてさらなる液体がレザバ４０４から移動されることを可能にするために、レザバ４０４に入ることができる。
【００８２】
別の実施形態において、薬物カートリッジは、ピストンポンプに連結されて、分配システムを形成し得、このシステムは、エアロゾル発生器に形成物（ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を供給するために使用される。例えば、図２２に示されるように、カートリッジ４３２は、図１４のカートリッジ３１４に類維し、そして第一のチャンバ４３６および第二のチャンバ４３８を備える。チャンバ４３６には液体（示されず）が配置され、そして第二のチャンバ４３８には乾燥物質４４０が配置される。仕切り４４２は、チャンバを分離する。使用中、プランジャー４４４は、チャンバ４３６を移動して、仕切り４４２を前方に押しやり、そして液体が、チャンバ４２６に入りそして溶液を形成することを可能にする。
【００８３】
ピストンポンプ４３４は、図４のポンプと類似するように構築され得る。ポンプ４３４は、一定容量の溶液をチャンバ４３６から分配するよう操作される。ポンプ４３４は、一定容量の溶液が霧化のために利用可能なように、エアロゾル発生器の近傍に配置され得る。このようにして、直接的な物質から形成された既知の容量の溶液が、容易かつ好都合な様式で提供され得る。
【００８４】
図２３および２４を参照して、本発明の別の局面が示され、ここで、同じまたは類似の参照番号は、同じまたは類似の構造体を参照する。容器５００は、流体をチャンバ５０２に送達する。この容器５００およびチャンバ５０２は、ハウジング１２内に収容され（図１）、そして上記のデバイスの局面が、ここで等しく適用可能である。容器５００からの流体は、チャンバ５０２を、少なくとも３回、より好ましくは少なくとも２５回満たす。
【００８５】
このチャンバ５０２は、図２４の拡張位置から図２３の収縮位置に間で移動可能である。このチャンバ５０２は、流体が容器５００からチャンバ５０２に送達されるにつれて拡張し、そして流体が作動中に振動構造体５０６中に穴５０４を通して排出されるにつれて、収縮する。この穴５０４（これは、明瞭さのために強調されている）は、好ましくは、上記のような様式で、成形されそしてサイズ決めされる。振動構造体５０６は、カップ状部材４４および穴５０４を有する要素５０８によって形成される。この要素５０８は、ドーム状の形態を有するが、平坦、曲面または任意の他の適切な様式に成形され得る。この振動構造体５０６は、好ましくは、８０〜１９０ｋＨｚの周波数、より好ましくは約１２０〜１５０ｋＨｚの振動数で振動するが、また他の周波数でも作動し得る。この振動構造体５０６は、任意の適切なデバイスを用いて振動され、そして好ましくは、圧電素子２６を用いて振動される。
【００８６】
このチャンバ５０２は、変形可能な壁５１０を有し、これは、種々の量の流体を収容するように変形する。この壁５１０は、好ましくは、チャンバ５０２が拡張する場合、振動構造体５０６から外側に離れるように湾曲する（図２４）。このチャンバ５０２はまた、要素５０８の背面５０３によって境界が示され、その結果、チャンバ５０２内の流体が、振動構造体５０６と接触する。このチャンバ５０２は、好ましくは、完全に拡張した場合、１０〜１０００μＬ、より好ましくは１０〜７５０μＬ、そして最も好ましくは約１０〜５００μＬの容積を収容する。壁５１０は、いくらか弾性であり得るが、この壁５１０は、好ましくは、チャンバ５０２が満たされた場合に、チャンバ５１０内の流体圧力が、１５ｐｓｉ以下、より好ましくは１０ｐｓｉ以下、最も好ましくは、５ｐｓｉ以下であるように、十分に可撓性である。振動構造体内の穴５０４において生じた流体張力は、チャンバ５０２内に流体を保持する。
【００８７】
容器５００は、流体を含むシリンダー５１４内で移動可能なピストン５１２を有する。このピストン５１２は、シリンダー５１４内で移動して、既知の量の流体をチャンバ５０２に送達する。このピストン５１２は、手動で作動され得るか、またはモーター駆動式アクチュエーターで動かされ得る。この容器５００は、もちろん、任意の他の適切なデバイス、または本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書中に記載される任意の他のデバイスを備える容器５００であり得る。従って、この容器５００は、異なる物質を含む多数のコンパートメントを有し得、そして上記の弁を有し得る。
【００８８】
キャップ５１６は、この容器５００に設置される。このキャップ５１６は、針５１８を有し、この針は、この容器５００上の隔壁５２０を貫通する。このキャップ５１６は、好ましくは、使用の直前にこの容器５００に設置され、その結果、この隔壁５２０は、この容器５００がハウジング１２内に設置される直前まで貫通されない。この容器５００は、次いで、保持要素５２２に、ネジ接続部５２４を用いて設置される。この保持要素５２２は、任意の適切な様式で、ハウジング２２内に設置される。針５１８は、容器５００とチャンバ５０２との間の流路５２６を規定する。
【００８９】
弁５２８は、この容器５００の無菌性を維持し、そしてチャンバ５０２から容器５００への流体の流れを防止する。この弁５２８は、好ましくは、スリット型弁５３０であるが、もちろん、任意の他の適切な構造を有し得る。この弁５２８は、上部リップ５３２および下部リップ５３４を有し、これらのリップは、この弁５２８を壁５１０に連結する。この弁５２８はまた、壁５１０とのネジ接続部を有し、この接続部は、容器５００が保持要素５２２と係合した場合、壁５１０と係合する。
【００９０】
デバイスの使用をここで記載する。キャップ５１６は、容器５００に設置され、その結果、針５１８は、隔壁５２０を貫通する。あるいは、キャップ５１６は、予め容器５００設置され得、弁５２８は、使用前の容器５００の滅菌性を維持している。キャップ５１６は、次いで、保持要素５２２と係合するように回転され、これにより弁５２８は、壁５１０と係合し得る。次いで、使用者は、チャンバ５０２に送達される流体の所望の量を選択する。次いで、ピストン５１２は、適切な距離移動されて、所望の量の流体を送達する。流体が容器５００から送達される場合、この弁５２８は開き、そしてチャンバ５０２は拡張して、この流体に適合する。このチャンバ５０２は、完全にまたは部分的に満たされ得る。チャンバ５０２が満たされる場合、流体圧力は、好ましくは、上記の範囲内に維持される。次いで、振動構造体５０６において振動を引き起こすために、圧電性部材２６が使用される。振動構造体５０６の振動により、流体は、チャンバ５０２から穴５０４を通して、この振動構造体５０６の前面５０７から出される。
【００９１】
図２５および２６を参照すると、本発明の別の局面が示され、ここで同じかまたは類似の参照番号は、同じかまたは類似の構造を表す。図２３および２４に関連するように、上記の寸法、操作および使用は、本明細書で等しく適用可能である。容器５００およびチャンバ５０２は、この容器５００が流体をチャンバ５０２に送達するという点で、上記の容器５００およびチャンバ５０２と同様に作動する。チャンバ５０２は、振動構造体５０６の背面５０３および変形可能な壁５１０Ａにより部分的に規定される。
【００９２】
容器５００は、壁５１０Ａが定期的に交換され得、そして好ましい実施形態において、各新たな容器５００と交換されるという点において、容器５００とは異なる。キャップ５１６Ａは、上記のように、容器５００上の隔壁５２０を貫通するための針５１８を有する。キャップ５１６Ａ、針５１８および壁５１０Ａは、容器５００を保持要素５２２に設置する直前に、容器５００に設置され得る。あるいは、壁５１０Ａ、針５１８、キャップ５１６Ａおよび容器５００は、一緒にパッケージングされ得る。弁５３０、好ましくは、スリット型弁５３２は、針５１８の末端で形成されて、チャンバ５０２を容器５００から隔離する。この弁５３０は、振動構造体５０６の背面５０３から１ｍｍ未満、より好ましくは，０．５ｍｍ未満で配置された流体出口５４０を規定する。弁５３０は、好ましくは、振動構造体５０６内の穴５０４に隣接して配置される。
【００９３】
バネ５３８は、壁５１０Ａを、振動構造体５０６に対して保持して、チャンバ５０２をシールする。バネ５３８は、容器５００が保持要素５２２と係合するように進められた場合に、圧縮される。このバネ５３８は、壁５１０Ａ内およびキャップ５１６Ａ内にはめ込まれる。壁５１０Ａは、好ましくは、拡張した場合により小さな抵抗力を生じる小さな曲げ強さを有する材料から作製される。このように、チャンバ内の圧力は、上記のように、１５ｐｓｉ未満、より好ましくは、１０ｓｓｉ未満のままである。流体圧力は、上記の流体容量に維持される。
【００９４】
壁５１０Ａは、ピストン５３６を有し、このピストンは、収縮された場合の振動構造体５２２の背面５０３の形状と一致し、その結果、この流体は実質的に、そして好ましくは完全に、チャンバ５０２から除去される。この様式において、チャンバ５０２に残っている容量は、１０μＬ未満、より好ましくは５μＬ未満、最も好ましくは２μＬ未満である。振動構造体５２２と一致している壁５１０Ａの部分５３６は、好ましくは、振動構造体５０６内の穴５０４に隣接している。
【００９５】
本発明の別の局面において、振動構造体５０６は、チャンバ５０２内の圧力を大気圧より下に下げ得、壁５１０、５１０Ａを収縮するのを助ける。振動構造体５２２が振動される場合、流体は、穴５０４を通され得、この場合、チャンバ５０２内の圧力は、大気圧より低い。図２５〜２６に示されるデバイスは、図２３〜２４のデバイスと同じ様式で使用され、そして上記の議論はここで援用される。
【００９６】
本発明は詳細に記載されてきたが、特定の変更および改変が行われることが理解される。例えば、流体を装置プレートに送達する状況において、この装置および方法は、既知の量の流体を他のタイプの自動化デバイスに送達するために用いられることが例示される。従って、本発明の範囲および内容は、上記の説明によって制限されない。むしろ、特許請求の範囲およびお内容は、上記の特許請求の範囲によって規定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、本発明に従って液体をエアロゾル化するための、エアロゾル発生器を有する例示的な装置の部分的断面図である。
【図２】  図２は、患者が、本発明に従うエアロゾル化装置からの吸入を始める場合、検出するための吸入流（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｆｌｏｗ）センサの模式図である。
【図３】  図３は、図１のエアロゾル化装置のエアロゾル発生器の側面の断面図である。
【図４】  図４は、エアロゾル発生器に所定の容量の液体を送達するための、図１の装置において使用される容器およびピストンポンプの側面の断面図を示す。図４に示される図は、液体を、測定および容器からエアロゾル発生器に移す場合の、ピストンポンプの種々の状態を示す。
【図５】  図５は、エアロゾル発生器に所定の容量の液体を送達するための、図１の装置において使用される容器およびピストンポンプの側面の断面図を示す。図５に示される図は、液体を、測定および容器からエアロゾル発生器に移す場合の、ピストンポンプの種々の状態を示す。
【図６】  図６は、エアロゾル発生器に所定の容量の液体を送達するための、図１の装置において使用される容器およびピストンポンプの側面の断面図を示す。図６に示される図は、液体を、測定および容器からエアロゾル発生器に移す場合の、ピストンポンプの種々の状態を示す。
【図７】  図７は、エアロゾル発生器に所定の容量の液体を送達するための、図１の装置において使用される容器およびピストンポンプの側面の断面図を示す。図７に示される図は、液体を、測定および容器からエアロゾル発生器に移す場合の、ピストンポンプの種々の状態を示す。
【図８】  図８は、エアロゾル発生器に所定の容量の液体を送達するための、図１の装置において使用される容器およびピストンポンプの側面の断面図を示す。図８に示される図は、液体を、測定および容器からエアロゾル発生器に移す場合の、ピストンポンプの種々の状態を示す。
【図９】  図９は、エアロゾル発生器に所定の容量の液体を送達するための、図１の装置において使用される容器およびピストンポンプの側面の断面図を示す。図９に示される図は、液体を、測定および容器からエアロゾル発生器に移す場合の、ピストンポンプの種々の状態を示す。
【図１０】  図１０は、本発明に従う固体状態である物質を保持する移動可能なカートリッジを有するエアロゾル化システムの概略図である。
【図１１】  図１１は、本発明に従うエアロゾル発生器の洗浄のために移動されたカートリッジを有する図１０のエアロゾル化システムを示す。
【図１２】  図１２は、本発明に従う溶液をエアロゾル化するための代替的装置の側面の断面図である。
【図１３】  図１３は、図１２の装置の、２チャンバ（ｄｕａｌ  ｃｈａｍｂｅｒ）薬物カートリッジおよびエアロゾル発生器を示す。
【図１４】  図１４は、本発明に従うエアロゾル発生器へと溶液をディスペンスするための操作の種々の状態にある、図１３の薬物カートリッジを示す。
【図１５】  図１５は、本発明に従うエアロゾル発生器へと溶液をディスペンスするための操作の種々の状態にある、図１３の薬物カートリッジを示す。
【図１６】  図１６は、本発明に従うエアロゾル発生器へと溶液をディスペンスするための操作の種々の状態にある、図１３の薬物カートリッジを示す。
【図１７】  図１７は、本発明に従うエアロゾル発生器へと溶液をディスペンスするための操作の種々の状態にある、図１３の薬物カートリッジを示す。
【図１８】  図１８は、本発明に従うエアロゾル発生器に液体を送達するための代替的カートリッジを備える図１の装置を示す。
【図１９】  図１９は、図１８のカートリッジおよびエアロゾル発生器を示す。
【図２０】  図２０は、図１９のカートリッジの断面図である。
【図２１】  図２１は、図１９のカートリッジのより詳細な図である。
【図２２】  図２２は、本発明に従う薬物カートリッジおよびピストンポンプを有するディスペンシング（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）システムの側面の断面図である。
【図２３】  図２３は、収縮状態で変形可能な壁を有するチャンバを示す。
【図２４】  図２４は、液体を保持するために拡張された図２３のチャンバを示す。
【図２５】  図２５は、チャンバのための別の変形可能な壁を示す。
【図２６】  図２６は、液体を保持するために拡張された図２５の壁を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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