(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経鼻送達用組成物であって、モルヒネのメタンスルホン酸塩及びキトサン又はその塩若しくは誘導体を有し、前記誘導体はアシル及び／又はアルキル基とキトサンのＯＨ基との結合により形成される誘導体、又はキトサンのポリエチレングリコール複合体であることを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記誘導体は、キトサンのＯ‐アルキルエーテル又はキトサンのＯ‐アシルエーテルであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
粉末であることを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
水溶液であることを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項５】
痛みを軽減するための薬剤の製造における請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物の使用方法。
【請求項６】
水溶液中のモルヒネ塩基の懸濁をメタンスルホン酸により中和させる工程を有することを特徴とする請求項１記載の組成物の調製方法。
【請求項７】
請求項１に記載の組成物を含有する経鼻薬剤送達デバイス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、モルヒネの経鼻送達のための新規な組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
モルヒネは、その咳抑制（cough suppressant）および対下痢（anti-diarrhoeal）の特性としてはあまり用いられてはいないが、激しい苦痛を取り除くために広く用いられるオピオイド鎮痛剤である。それは、１８００年代の初めに抽出されたアヘンから最初に分離されたが、今でもオピオイド活性を有する新規の薬を比較する金本位（gold standard）として用いられている。その薬は、自然界において塩基性であり、第三級アミンのｐＫａは７．９３である（Therapeutic Drugs, 2nd Ed, Dollery (編者), Churchill Livingstone, Edinburgh, 1999）。塩酸塩および、より通常では、硫酸塩のようなモルヒネの塩類が商業上利用可能である。その薬は、注射（静脈内、筋肉内、硬膜外、関節内、髄腔内）または経口および直腸ルートによって投与することができる。
【０００３】
最近では、鼻噴霧（nasal spray）またはゲルの形で鼻ルート（nasal route）によるモルヒネの送出しが開示されている（ＷＯ−８２／０３７６８）。このルートでは、迅速に作用が開始され、患者および／または看護人にとっても便利である。鼻腔内のモルヒネ（intranasal morphine）は、突出痛（breakthrough pain）の治療および術後痛（post-surgical pain）の治療に特に有用であると知られている。
【０００４】
ある臨床状態においては、患者が薬に対して耐性をもつようになると、モルヒネの投与量を高くする必要がある。例えば、術後痛の治療では、注射または鼻噴霧によって１０〜２０ｍｇの投与量が効果的であることもあるが、何人かの患者にはより多くの投与量が必要であることがある。
【０００５】
このより高い投与量の必要性は、鼻投与（nasal administration）のためのデリバリーシステム（delivery system）の製剤において問題を引き起こす可能性がある。鼻に効果的に投与できる体積中の選択された塩形（salt form）の限られた溶解度（鼻孔につき最大１５０μｌ）により、深刻な限界（serious limitation）が与えられる可能性がある。水中におけるモルヒネの公知である塩類の溶解度がメルク・インデックス（Merck Index）に列記される（Eleventh Edition, Merck and Co, 1989）（表１参照）。
【０００６】
これらの溶解度データに基づき、単純水溶液としての塩酸モルヒネまたは硫酸モルヒネ（最も一般的に用いられる塩類）の最高濃度は、約６０ｍｇ／ｍｌである。これにより、一回の投与量として最大およそ２０ｍｇのモルヒネの鼻への投与が可能となる（各鼻孔内に液体０．１５ｍｌの投与に基づく）。
【０００７】
表１    モルヒネ塩類の水中溶解度
【０００８】
【表１】
0004928037.tif 000002
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
高濃度のモルヒネを含むモルヒネの新規な溶液製剤（novel solution formulation）を開発する場合、水中における固有の低溶解性（low solubility）、および／または低温における不安定性、および／または製剤添加物（formation additives）との不適合性（incompatibility）のため、従来技術に記載されている塩類は不適当であることを我々は見出した。そのような製剤添加物には、吸収促進剤（absorption promoter）としてのキトサンも含まれる。不安定性は、薬の沈殿または結晶の生成によって明らかにすることができる。この相分離は、冷却下で見出されたように、低温において高まる。
【００１０】
我々は、物理的に安定な水溶液の調製に適しているモルヒネのように、オピオイド鎮痛剤の代替塩類（alternative salts）の利用を探究した。驚いたことに、メタンスルホン酸塩（methane sulphonate salt）が適する塩であることを我々は見出した。この塩形は、通常“メシラート（mesylate）”または“メシレート（mesilate）”と呼ばれている。
【００１１】
高濃度のモルヒネを含む注射可能な溶液は、ＪＰ０９２０８４６５に開示されている。安息香酸および／またはサリチル酸塩がモルヒネの塩酸塩とともに使用された。注射可能な溶液（２ｍｌ）は、２００ｍｇの塩酸モルヒネと２００ｍｇの安息香酸ナトリウムを含んで製剤化された。そこには、モルヒネのメタンスルホン酸塩を用いることは示唆されていなかった。
【００１２】
ＵＳ−５，６０７，９４０およびＥＰ−Ａ−６２３３４５には、モルヒネクエン酸塩（morphine citrate salts）を備える電動投与（electromotive administration）による利用のためのモルヒネの製剤が開示されている。そこには、モルヒネのメタンスルホン酸塩についての記載はなされていなかった。
【００１３】
ＰＣＴ／ＵＳ８２／００５４６には、オピオイド薬（opioid drugs）のための鼻腔内製剤が開示されている。どのようなモルヒネの薬学上容認可能な（pharmaceutically acceptable）形またはそのフェノール類似化合物（phenolic analogues）も用いることができた。すなわち、その遊離塩基または薬学上容認可能な酸添加塩である。一覧された塩類には、塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、水素酸塩、および乳酸塩が含まれている。そこには、一覧されたオピオイド薬のいずれの溶解度を向上させるためにメタンスルホン酸塩を用いることができるとの示唆はなされておらず、もちろんモルヒネのメタンスルホン酸塩が有利であり得るとの示唆もなされていながった。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、経鼻送達に適する請求項１に記載の組成物が提供される。
【００１５】
そのモルヒネのメタンスルホン酸塩類は、経口(non-parenteral)投与薬の物理的に安定した水溶液を提供することができる。経口投与薬とは、鼻を介した投与、または、皮膚の皮層(dermal layer)を介した（”経皮的”("transdermal")）投与を意味する。
【００１７】
鼻腔デリバリー可能な組成物は、一旦鼻に投与されると、ゲルを形成してもよい。
【００１８】
鼻へのデリバリーのための好ましい組成物は、溶液であり、特に水溶液であり、より特別には、薬の増強した吸収を提供するために、モルヒネのメタンスルホン酸塩がキトサンまたはその塩またはその誘導体と結合した水溶液(以下、包括的に「キトサン化合物」と呼ぶ)である。
【００１９】
また、本発明は、薬としてのモルヒネのメタンスルホン酸塩を含む鼻腔用ドラッグデリバリー装置を提供する。
【００２０】
メタンスルホン酸塩は、塩基形(base form)であるモルヒネと等量のメタンスルホン酸とを混合し、その後、生成物を回収することで調製されうる。塩は、きめ細かい白い無臭の粉末として、または、きめ細かい白い無臭の結晶として回収される。
【００２１】
あるいは、好ましくは、塩は、モルヒネとメタンスルホン酸とを中和し、その後、医薬用に調製された溶液を使用することによって、体内(in situ)で形成されうる。
【００２２】
メタンスルホン酸（ＣＨ4Ｏ3Ｓ）は、商業的に入手(sourced)可能である。
【００２４】
一般に、例えば、鼻投与用の水性薬剤組成物(aqueous pharmaceutical composition)は、以下のように調製することができる。
【００２５】
選択された量の塩基形であるモルヒネは、適切なモル濃度(例えば２Ｍ)のメタンスルホン酸溶液と等モル量で混合される。塩基形とは、非塩形(non-salt form)での薬を意味する。もし、鼻腔からの口腔粘膜吸収(transmucosal absorption absorption)を促進するためにキトサン化合物が加えられるのであれば、キトサン化合物の最終濃度を５〜１０ｍｇ／ｍｌの範囲にするために、粉末あるいは水溶液として、適切な量が加えられる。製剤は、付加的なメタンスルホン酸溶液あるいはアルカリ(例えば、水酸化ナトリウム溶液)を適切に加えることにより、所望のｐＨ(一般に、ｐＨ４〜７の範囲)に調節される。
【００２６】
好ましくは、キトサンは、４０％以上ほど脱アセチル化によってキチン質から生成され、好ましくは５０％〜９８％、さらに好ましくは７０％〜９０％である。
【００２７】
キトサン誘導体またはキトサンの塩(例えば、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩あるいは酢酸塩)は、キトサンの代わりに使用されてもよい。
【００２８】
我々は、エステル、エーテル、あるいは、アシルおよび／またはアルキル基とキトサンのＮＨ2基ではなくＯＨ基と結合することにより形成された他の誘導体を含めるために、用語「キトサン誘導体」を使用する。実施例は、キトサンのＯ−アルキルエーテルおよびキトサンのＯ−アシルエステルである。修飾された(modified)キトサン、特にポリエチレングリコールと共役したこれらはこの定義に含まれる。
【００２９】
低および中粘性キトサン(例えば、ＣＬ１１３，Ｇ２１０およびＣＬ１１０)は、Pronova Biopolymer, Drammen, ノルウェー；Seigagaku America Inc., MD, アメリカ；Meron (India) Pvt, Ltd., インド；Vanson Ltd, VA, アメリカ；およびAMS Biotechnology Ltd., イギリスを含む様々な供給源から得られるであろう。適切な誘導体は、Roberts, Chitin Chemistry, MacMillan Press Ltd., London (1992)に開示されるものを含む。
【００３０】
使用されるキトサン、キトサン誘導体あるいは塩は、好ましくは、４，０００ダルトン(Dalton)以上の分子量を有し、より好ましくは、２５，０００〜２，０００，０００ダルトンの範囲であり、最も好ましくは、５０，０００〜３００，０００ダルトンの範囲である。様々な低分子量のキトサンは、キトサナーゼ(chitosanase)の使用によるキトサンの酵素分解によって、あるいは、亜硝酸の添加によって、調製可能である。両方の方法は、当業者に知られている。
【００３１】
好ましくは、キトサン化合物は水溶性である。
【００３２】
言及されるであろう特に好ましいキトサン化合物は、Pronova Biopolymer, Drammen, ノルウェーから入手可能な"Sea Cure"（登録商標）シリーズのキトサングルタミン酸塩(chitosan glutamates)を含む。
【００３４】
メタンスルホン酸モルヒネ液体製剤は、典型的に０．１ｍｇ／ｍｌから６００ｍｇ／ｍｌまで（塩基としての）モルヒネを含有しており、好ましくは１０ｍｇ／ｍｌから５００ｍｇ／ｍｌまでであり、最も好ましくは３０ｍｇ／ｍｌから４５０ｍｇ／ｍｌである。
【００３５】
また、液体製剤は、例えば、緩衝系、ｐＨ調節剤(pH modifiers)、酸化防止剤、安定化剤、抗菌剤、キレート試薬、粘性増強剤(viscosity-enhancing agent)または薬学的な製剤で一般的に使用される他の試薬など、その他の成分を含有することができる。
【００３６】
モルヒネのメタンスルホン酸塩もまた、鼻腔内投与用の粉末として製剤化されうる。メタンスルホン酸塩は調製され、粉末状に単離され、キトサンと混合され、任意に、特に制限されないが、ラクトーゼ(lactose)及び（粉末フロー特性(powder flow properties)を向上させるための）スターチ(starch)を含む他の成分と混合されてもよい。また、メタンスルホン酸塩は、ミクロスフェアの形態をした粉末として、鼻腔内に投与されてもよい。
【００４０】
【発明の実施の形態】
本発明は、以下の実施例を参照して具体的に、しかし限定されずに説明される。
【００４１】
参考例  メタンスルホン酸塩としての、４００ｍｇ／ｍｌモルヒネ塩基（無水）を含む溶液の調製
【００４２】
メタンスルホン酸（Pfaltz & Bauer, Waterbury, CT, USA）９．６１ｇを５０ｍｌメスフラスコ内に秤量し、水４０ｍｌに溶解してから所定体積になるまで（to volume）水で調合してメタンスルホン酸２Ｍ溶液を調製した。モルヒネ塩基（一水和物、BPC 1934）（MacFarlan Smith, Edinburgh, UK）８．５ｇを５０ｍ１ビーカーに秤量した。等モル*量（＝１４．０ｍｌ）の２Ｍメタンスルホン酸溶液をモルヒネ粉末に入れて攪拌した。ほぼ透明な溶液が生成された。この溶液を２０ｍｌメスフラスコに移し、メタンスルホン酸塩として、４００ｍｇ／ｍｌモルヒネ塩基（無水）を含む溶液を生成するために水を加えることにより体積まで調節した。
【００４３】
*モルヒネ塩基（一水和物）およびメタンスルホン酸の分子量は、それぞれ３０３および９６である。
【００４４】
実施例１  メタンスルホン酸塩としての１５０ｍｇ／ｍｌモルヒネ塩基および５ｍｇ／ｍｌキトサングルタミン酸塩を含む鼻腔内投与のための溶液の調製
【００４５】
キトサングルタミン酸（chitosan glutamate）（Protasan UPG213, Pronova Biopolymer, Drammen, Norway）１ｇを１００ｍｌメスフラスコ内に秤量した。水７０ｍｌを加え、キトサンが溶解するまでフラスコの中身を攪拌した。フラスコの中身が１００ｍｌになるまで水で調合した。
【００４６】
モルヒネ塩基（一水和物）（MacFarlan Smith, Edinburgh, UK）８ｇを１００ｍｌのビーカー内に秤量した。キトサン溶液２５ｍｌに続いて、等モル量（＝１３．２ｍｌ）の２Ｍメタンスルホン酸溶液（実施例１参照）をモルヒネ粉末に入れて攪拌した。この溶液のｐＨを測定し、２Ｍメタンスルホン酸溶液を加えることによりｐＨ４に調節した。それを５０ｍｌメスフラスコに移し、水を加えて所定体積になるまで調合した。
【００４７】
この溶液の一部を１０ｍｌシリンジに入れ、０．２ｍのシリンジフィルター（Sartorius, Leicester, UK）に通した。この溶液０．１２ｍｌをユニットドーズ鼻液体噴霧装置（unit dose nasal liquid spray device）（Pfeiffer, Radolphzell, Germany）に入れた。この装置を作動させると、モルヒネ塩基（メタンスルホン酸塩として）１５ｍｇを含む溶液０．１ｍｌが送出される。
【００４８】
実施例２  塩酸モルヒネおよびメタンスルホン酸モルヒネ溶液の比較安定性
【００４９】
４０ｍｇ／ｍｌ塩酸モルヒネ（３０ｍｇ／ｍｌモルヒネ塩基に相当）および５ｍｇ／ｍｌキトサングルタミン酸を含む溶液製剤を以下のように調製した。キトサングルタミン酸（Protasan UPG213, Pronova Biopolymer, Drammen, Norway）１００ｍｇをビーカー内に秤量し、水１５ｍｌで攪拌して溶解した。塩酸モルヒネ（三水和物）（MacFarlan Smith）８００ｍｇおよび塩化ナトリウム（Sigma）７４ｍｇをキトサン溶液に加え、溶解するまで攪拌した。この溶液を０．５Ｍ塩酸溶液（Fisher, Loughborough, UK）を用いてｐＨ４に調節し、２０ｍｌメスフラスコに移して水で所定体積になるまで調合した。
【００５０】
この溶液を０．１４ｍｌずつファイファーユニットドーズ噴霧装置（Pfieffer unit dose spray devices）に入れた。徐々に加温することにより溶液に戻すことはできるが、冷蔵庫（２〜８℃）および室温（約１８℃）で保存すると、この装置内のモルヒネが沈殿することを見出した。モルヒネが溶液状態のままであるためには、昇温（＞２０℃）で保存する必要があった。
【００５１】
一方、実施例２において調製された製剤は、５倍高いモルヒネ量（morphine loading）（１５０ｍｇ／ｍｌのモルヒネ塩基と等価）を含むが、２〜８℃で保存した場合、１２週間を超過しても溶液状態のままであった。