(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004928272.tif 000003
（式中、Ｒ１は水酸基または低級アルコキシ基を表す。）
で表されるフェノキシ酢酸誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物を含有することを特徴とする間質性膀胱炎の治療薬。
【請求項２】
フェノキシ酢酸誘導体が、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチルであることを特徴とする請求項１記載の間質性膀胱炎の治療薬。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物を含有することを特徴とするカプサイシン感受性知覚神経抑制薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、間質性膀胱炎の治療薬に関するものである。さらに詳しく述べれば、フェノキシ酢酸誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物を含有する間質性膀胱炎の治療薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
間質性膀胱炎は、尿意切迫感・頻尿や下腹部・会陰部の疼痛を伴い、感染や特異的な病理所見を伴わない膀胱の疾患であり、膀胱炎の中でも、非常に症状が重く、粘膜だけでなく筋層にまで及ぶ膀胱壁全体の炎症を呈する。原因としては、膀胱粘膜バリアー機能の破綻、感覚神経であるＣ−繊維の粘膜側への伸長、Ｃ−繊維近傍におけるマスト細胞の関与などが示唆されている（非特許文献１参照）。【０００３】
間質性膀胱炎の治療薬として、通常、三環系抗うつ薬、抗ヒスタミン薬、ステロイド、トシル酸スプラタスト、ペントサン多硫酸ナトリウム、Ca拮抗剤等の経口投与や、ヘパリン、ヒアルロン酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、カプサイシン、レジニフェラトキシン等の膀胱内注入療法などが用いられている。
これらのうち、カプサイシンやレジニフェラトキシンの作用機序はＣ−繊維、すなわちカプサイシン感受性知覚神経の脱感作と考えられており、ムスカリンＭ３受容体選択的結合作用を有するキヌクリジン−３’−イル  １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートがカプサイシン感受性知覚神経抑制作用を有することが報告されている（特許文献１参照）。【０００４】
ところで、一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物は、選択的なβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有するため、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石又は胆道運動亢進に起因する疾患の予防又は治療薬として有用であることが報告されている（特許文献２参照）。しかしながら、フェノキシ酢酸誘導体とカプサイシン感受性知覚神経抑制作用との関係については報告がなく、また、それを示唆するものもない。【０００５】
【化１】
0004928272.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１は水酸基または低級アルコキシ基を表す。）
【非特許文献１】排尿障害プラクティス、株式会社メディカルレビュー社、２００４年、第１２巻、第１号、
【特許文献１】国際公開第０３／００６０１９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／０２８４６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、間質性膀胱炎の治療薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意研究を行ったところ、前記一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体が、カプサイシン感受性知覚神経を抑制する作用を有し、間質性膀胱炎に対して極めて有効であることを知り、本発明を完成させた。【０００９】
すなわち、本発明の要旨は、一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物を含有することを特徴とする間質性膀胱炎の治療薬、及びカプサイシン感受性知覚神経抑制薬、に存する。
【発明の効果】
【００１０】
一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物は、選択的なβ３−アドレナリン受容体刺激作用及びカプサイシン感受性知覚神経の抑制作用を有するので、間質性膀胱炎、特に疼痛を伴う間質性膀胱炎の治療に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、カプサイシン感受性知覚神経に対する化合物１の抑制作用を示す図である。縦軸はエバンスブルーの色素量（ｎｇ／ｍｇ・膀胱湿重量）を表し、横軸は化合物１の濃度(log[化合物１](mol/L))を表す。＃＃はｐ＜０．０５（対照群）を、＊＊はｐ＜０．０５（溶媒群）を表す。
【図２】図２は、カプサイシン感受性知覚神経に対するトルテロジンの抑制作用を示す図である。縦軸はエバンスブルーの色素量（ｎｇ／ｍｇ・膀胱湿重量）を表し、横軸はトルテロジンの濃度(log[トルテロジン](mol/L))を表す。＃＃はｐ＜０．０５（対照群）を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
一般式（Ｉ）において、低級アルコキシ基とは炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいい、炭素数１〜３のものが好ましい。【００１３】
一般式（Ｉ）のフェノキシ酢酸誘導体は、特許文献２に記載の方法により製造することができ、フェノキシ酢酸誘導体としては、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチルが好ましい。【００１４】
フェノキシ酢酸誘導体の薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の無機塩基との塩；モルホリン、ピペリジン等の有機アミンとの塩が挙げられる。【００１５】
本発明に係る間質性膀胱炎の治療薬は、一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物と、慣用されている製剤担体とを混合することにより製造することができる。【００１６】
製剤担体は、投与形態に応じて、適宜、組み合わせて用いればよく、例えば、乳糖等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；マクロゴール等の界面活性剤；炭酸水素ナトリウム等の発泡剤；シクロデキストリン等の溶解補助剤；クエン酸等の酸味剤；エデト酸ナトリウム等の安定化剤；リン酸塩等のｐＨ調整剤などが挙げられる。【００１７】
本発明に係る間質性膀胱炎の治療薬の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤などが挙げられ、経口投与剤が好ましい。【００１８】
上記製剤は、一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物が、成人1日当たり、経口投与剤で１〜１０００ｍｇ、特に０．０１〜１００ｍｇの範囲で、１回又は数回に分けて投与されるように、調製するのが好ましい。【００１９】
本発明に係る間質性膀胱炎の治療薬は、さらに間質性膀胱炎用の他の薬剤、好ましくは作用機序の異なる間質性膀胱炎用の薬剤を含有していてもよい。作用機序の異なる間質性膀胱炎用の薬剤としては、前述した三環系抗うつ薬、抗ヒスタミン薬、ステロイド、トシル酸スプラタスト、ペントサン多硫酸ナトリウム、Ca拮抗剤や、ヘパリン、ヒアルロン酸などが挙げられる。
【実施例】
【００２０】
以下に本発明を実験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００２１】
［試験例１］
２０％ウレタン０．１５ｍＬを腹腔内投与して麻酔した雌性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本ＳＬＣ社）に、ポリエチレンチューブＰＥ５０を用いて気管カニュレーションを施した。尿道を介してポリエチレンチューブＰＥ１０を膀胱内に挿入し、生理食塩水及び２等量の水酸化ナトリウムで溶解させた濃度１０μＭ（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチルの塩酸塩（以下「化合物1」という。）溶液を各種濃度に生理食塩水で希釈したものを注入した。注入から１時間後、０．１％ＤＭＳＯ及び０．１％ツイーン８０を含む生理食塩水に溶解させたエバンスブルー（３０ｍｇ／ｋｇ）及びカプサイシン（０．３ｍｇ／ｋｇ）の溶液（１０ｍＬ／ｋｇ）を尾静脈投与した。投与から正確に５分後、頚椎脱臼させ、膀胱を摘出した。摘出した膀胱の尿、血液を取り除いた後、膀胱湿重量を測定し、あらかじめ各穴にホルムアミドを１５０μＬずつ分注した９６穴マイクロプレートに摘出した膀胱を各穴に入れた。一晩、ホルムアミドに膀胱を浸けた後、上清１００μＬを６２０ｎｍの波長で吸光度を測定し膀胱組織内色素を定量した。さらに、膀胱湿重量１ｍｇ当たりのエバンスブルー色素量を算出した。なお、生理食塩水を膀胱内に注入し、カプサイシンを含まないエバンスブルー溶液を投与したマウスを正常対照とした。
結果を図1に平均値±標準偏差で示した。正常対照群とカプサイシン刺激群との群間の有意差は、student t-testで検定した。化合物１投与群と未投与群との群間の有意差を一元分散分析に続くDunnettの多群間比較で検定した。ｐ＜０．０５を有意とした。
対照群と溶媒群との間でエバンスブルー色素量は溶媒群で有意に高かった（ｐ＜０．０１）。また、化合物１は濃度依存的にエバンスブルー色素量を減少させた。特に、１μM投与群ではエバンスブルー色素量は有意に減少し（ｐ＜０．０１）、対照群と同レベルであった。【００２２】
［試験例２］
試験例１において、化合物１に代えてトルテロジン(Tolterodine)を用い、生理食塩水及び２等量の水酸化ナトリウムに代えてハルトマン液を用いた以外は、試験例１と同様にして膀胱組織内色素を定量し、さらにエバンスブルー色素量を算出した。なお、ハルトマン液を膀胱内に注入し、カプサイシンを含まないエバンスブルー溶液を投与したマウスを正常対照とした。
対照群と溶媒群との間でエバンスブルー色素量は溶媒群で有意に高かった（ｐ＜０．０１）。トルテロジン投与群と溶媒群ではエバンスブルー色素量に有意差が認められなかった。【００２３】
選択的なβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有する化合物１は顕著にカプサイシン感受性知覚神経を抑制したが、ムスカリン受容体拮抗作用を有するトルテロジンはカプサイシン感受性知覚神経を抑制しなかった。
【産業上の利用可能性】
【００２４】
一般式（Ｉ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物は、選択的なβ３−アドレナリン受容体刺激作用及び顕著なカプサイシン感受性知覚神経の抑制作用を有するので、疼痛を伴う間質性膀胱炎や過活動膀胱、カプサイシン感受性知覚神経が関与する他の疾患（例えば、急性・慢性の全身性・局所性の痛みや炎症）及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの予防薬又は治療薬として用いることができる。
【図１】
0004928272.tif 000004
【図２】
0004928272.tif 000005