(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＥＴ／ＥＶＡラミネートを含む裏層、
該裏層に隣接する薬物貯蔵層であって、ニコチンを含む薬物貯蔵層、および
デバイスを皮膚とのニコチン搬送関係で維持するための粘着剤
を含んでなる、ニコチンの経皮投与用デバイスであって、１６−２４時間ニコチンの送達を提供し、そして適用する使用者の皮膚が該デバイスを通して見えるようにするために４８.６％未満の不透明指数を有する、デバイス。
【請求項２】
該裏材が１.０μg／cm２・時間未満のニコチン透過性を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
該裏材が０.５μg／cm２・時間未満のニコチン透過性を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
該裏材が１重量％未満のニコチン溶解性を有する、請求項２に記載のデバイス。
【請求項５】
該裏材が０.１重量％未満のニコチン溶解性を有する、請求項３に記載のデバイス。
【請求項６】
３５.１１％未満の不透明指数を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
２０％未満の不透明指数を有する、請求項１に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
優先権主張
発明者らは、仮出願Ｓ.Ｎ. ６０／１１２,７３０；６０／１２４,６７９および６０／１２６,７９８の出願日の利益を請求する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、禁煙処置での使用を目的としてニコチンを投与するための経皮送達デバイスに関する。特に、本発明は、透明である経皮ニコチン送達デバイスに関する。
【０００３】
発明の背景
非経腸薬物送達の経皮経路は、他の投与経路以上に多くの利点を与える。広範囲にわたる様々な薬物または他の有益な薬剤を送達するための経皮システムは、米国特許第３,５９８,１２２号；同第３,５９８,１２３号；同第３,７３１,６８３号；同第３,７９７,４９４号；同第４,０３１,８９４号；同第４,１４４,３１７号；同第４,２０１,２１１号；同第４,２８６,５９２号；同第４,３１４,５５７号；同第４,３７９,４５４号；同第４,４３５,１８０号；同第４,５５９,２２２号；同第４,５６８,３４３号；同第４,５７３,９９５号；同第４,５８８,５８０号；同第４,６４５,５０２号；同第４,６９８,０６２号；同第４,７０４,２８２号；同第４,７２５,２７２号；同第４,７８１,９２４号；同第４,７８８,０６２号；同第４,８１６,２５８号；同第４,８４９,２２６号；同第４,９０４,４７５号；同第４,９０８,０２７号；同第４,９１７,８９５号；同第４,９３８,７５９号；同第４,９４３,４３５号；同第５,００４,６１０号；同第５,０７１,６５６号；同第５,１２２,３８２号；同第５,１４１,７５０号；同第５,２８４,６６０号；同第５,３１４,６９４号；同第５,３４２,６２３号；同第５,４１１,７４０号；および同第５,６３５,２０３号（これらの米国特許に記載されている内容は全て、本発明の一部を構成する。）に記載されている。
【０００４】
喫煙をやめたいと望む患者を補助するための、ニコチンのバッカル投与、経鼻投与および経皮投与は、常習性の割合を減少させるのに臨床上有効であることが示されている。ニコチンチューインガムおよび経皮ニコチンは、現在利用可能なニコチン代替療法の最も広範囲にわたり使用されている形態の２つである。ニコチンを投与するための経皮デバイスは、例えば、米国特許第４,５９７,９６１号；同第４,７５８,４３４号；同第４,７６４,３８２号；同第４,８３９,１７４号；同第４,９０８,２１３号；同第４,９１５,９５０号；同第４,９４３,４３５号；同第４,９４６,８５３号；同第５,００４,６１０号；同第５,０１６,６５２号；同第５,０７７,１０４号；同第５,２３０,８９６号；同第５,４１１,７３９号；同第５,４６２,７４５号；同第５,５０８,０３８号；同第５,５９９,５５４号；同第５,６０３,９４７号；および同第５,７２６,１９０号（これらの米国特許に記載されている内容は全て、本発明の一部を構成する。）に開示されている。
【０００５】
先行技術の経皮薬物送達デバイスの多くは、デバイスを損傷から保護し、そして活性成分の損失を防ぐために、デバイスの皮膚遠位表面に不透過性裏材を利用する。使用者の満足感を向上させるために、これらの裏層を、しばしば、皮膚の色調と似た色に着色する。しかしながら、容易に認識することができるように、全ての皮膚の色に近い経皮システム用の着色された裏層を提供することは商業上実行可能ではない。
【０００６】
採用されている別の方法は、デバイスを形成する要素が全て、自然な皮膚の色が該デバイスを通して見えるようにするのに十分透明である、透明な経皮システムを与えることである。この方法を採用する市販製品には、Ａlora（商標）およびＣlimara（商標）エストロゲン代替パッチ、並びにＤuragesic（商標）経皮フェンタニール送達システムが含まれる。これらのデバイスを皮膚に適用する場合、患者の自然な皮膚の色がパッチを通して見え、パッチの存在を極めて目立たなくする。政府規制は、これらの製品には識別印(indicia)をつけることを要求するが、その印は、数フィート離れた所からは認知不可能であるが、近くで見れば判読可能である淡色または白色のインクで、これらのデバイスに印刷できる。
【０００７】
そのような透明なパッチは、フェンタニールおよびホルモン代替ステロイドといったような不揮発性薬物で有用なことが見出されているが、そのような透明な製品は、ニコチン送達を目的としては開発されていない。
【０００８】
ニコチンは、無色で、揮発性で、強アルカリ性で、容易に酸化され、光への曝露で分解を受けやすく、そしてヒトの皮膚だけではなく、経皮製品の裏層および包装材料の製作で従来から使用されている多くのポリマーを通しても非常に透過性である、液体アルカロイドである（例えば、米国特許第５,０７７,１０４号を参照されたい。）。その結果として、現在利用可能な経皮ニコチン送達デバイスの裏層は、典型的には、アルミニウムのような金属被覆層を含む、不透明で皮膚色のマルチラミネートフィルムを利用する。
【０００９】
商業上入手可能な経皮ニコチンパッチは、不透明な裏材を必ず使用しているだけでなく、これらのデバイスの多くは、ニコチンを取り扱うことおよび処理することの煩雑さにより、透明ではない他の構成要素も有する。例えば、オリジナルのＰrostep（商標）経皮ニコチン製品は、不透明な白色ゲルの形態の薬物貯蔵所を使用し、不透明な粘着層で適所に貼付される。Ｈabitrol（商標）およびＮicotrol（商標）ニコチンパッチは、ニコチンが吸収されたパッドを薬物貯蔵所に組み込んだ。
【００１０】
ニコチン中止療法を改良する他の物質とニコチンを同時投与することも提唱されている。例えば、上述の特許第４,９０８,２１３号；同第５,５９９,５５４号；および同第５,７２６,１９０号、並びにＷＯ ９７／３３５８１を参照されたい。
【００１１】
発明の要約
本発明は、単独での、または他の薬剤と組合わせての、ニコチンの経皮投与用の透明な経皮送達デバイスに関する。
【００１２】
そのようなデバイスは、皮膚に置く場合、使用者の皮膚がデバイスを通してはっきり見ることができるよう、十分透明でなければならない。識別印は、少し離れた所からは認知不可能であるが、近くからの目視では判読可能である様、そのデバイスに淡色または白色のインクで印刷され得る。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明の好ましいデバイスは、裏層として、１μg／cm２・時間未満、好ましくは０.５μg／cm２・時間未満のニコチンに対する透過性、１重量％未満、好ましくは０.１重量％未満のニコチン溶解性を有する、透明なポリマーフィルムを利用する。そのようなフィルムは、好ましくは厚さ約６ミル未満、最も好ましくは厚さ約２−４ミルである。そのようなフィルムは、薬物貯蔵所、粘着性および速度制御膜といったような、１つ以上の従来の経皮デバイス要素（取り外し可能な放出ライナー以外）と組合わせて使用し、これらも、皮膚に置いた後、自然な皮膚の色が構築されたデバイスを通してはっきり見えるようにするほど十分透明でなければならない。完成品は、約４８.６％未満、好ましくは約３５.１１％未満、より好ましくは２０％未満の不透明指数を有するべきである。
【００１４】
透明であること、およびニコチンに対して十分不透過性であることに加えて、裏層は、典型的には、１８−２４時間である、その意図する投与期間の間ずっと、システムを完全なまま維持するのに十分な機械的強度および物理的保全性も有していなければならず、経皮デバイスの薬物貯蔵層または粘着層といったような隣接する層との安定な境界面を与えなければならない。この特性の組合わせは、１つの材料で常に見出されるというわけではなく、従って、本発明のデバイスで使用する透明な裏層は、マルチラミネートフィルムであり得る。ニコチンに対して低い透過性を有することに加えて、裏層は、低いニコチン溶解性も有していなければならない。これは、ニコチンが有毒であって、例えば、相当な量の溶解されたニコチンを含むのならば、子供が裏層を舐めたとき危険であり得るからである。
【００１５】
本発明により要求された特性を有する適当なポリマー材料には、ポリエチレンテレフタレート／エチレン酢酸ビニル(ＰＥＴ ＥＶＡ)の、３Ｍ Ｃompany，Ｍinneapolis，Ｍinnesotaにより販売されているビラミネートフィルムであるＳcotchpak（商標）１２２０、およびＤow Ｃhemical Ｃompany，Ｍidland，Ｍichiganから入手可能な高密度ポリエチレン(ＨＤＰＥ)／エチレンアクリル酸(ＥＡＡ)／ナイロン／ＥＡＡマルチラミネートであるＳaranex（商標）２０５７が含まれる。上述の米国特許第５,０７７,１０４号に記載されている、Ｂarex（商標）フィルムとして販売されているアクリロニトリルおよびアクリル酸メチルのニトリルゴムグラフト共重合体を使用することもできる。
【００１６】
約７０重量％のブタジエンから得られたポリマー単位を含む約８−１０重量部のブタジエン／アクリロニトリル共重合体の存在下に共重合された、約７３−７７％のアクリロニトリルおよび約２３−２７％のアクリル酸メチルで形成されるグラフト共重合体を含んでなる、これらのフィルムは、好ましい裏材料である。
【００１７】
本発明の透明な経皮送達デバイスは、前述の特許に記載されている形態のいずれでもあり得る。しかしながら、好ましい形態は、ラミネートの裏層、担体中でのニコチン飽和濃度以下の濃度で担体に溶解したニコチンを含むニコチン貯蔵層を含んでなる。薬物貯蔵構成要素自体が粘着性であるならば、簡単な一体型のデバイスを使用することができる。しかしながら、多くの場合、速度制御膜、および上に挙げた米国特許第５,００４,６１０号および同第５,３４２,６２３号に記載されているような、デバイスを皮膚で維持するための分離粘着層といったような、さらなる構成要素が含まれるのが望ましい。ニコチンに加えて、そのデバイスは、禁煙、喫煙代替または喫煙置換療法でのニコチンの効果と協力する、またはその効果を高める、他の薬物または他の活性物質も含み得ることをさらに意図する。これらのデバイス全てに関して、取り外し可能な放出ライナーは、通常、デバイスを皮膚に保持するために使用するパッチの粘着性表面上に適用され、この放出ライナーは、使用前に取り外す。
【００１８】
様々な構成要素の製作に適した様々な材料は、当業界で知られており、前述の特許で開示されている。
【００１９】
粘着性構成要素は、好ましくは、限定されるものではないが、ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリウレタン、架橋または非架橋アクリル共重合体が含まれるアクリル粘着剤、酢酸ビニル粘着剤、エチレン酢酸ビニル共重合体、並びにポリブタジエン、ポリイソプレン、およびポリイソブチレン粘着剤が含まれる天然または合成ゴム、並びにその混合物およびグラフト共重合体を含む、感圧性粘着剤である。そのデバイスは、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンといったような、当業界で知られている親水性吸水ポリマーも、個々に、または組合わせて含むことができる。粘着剤を使用して、ニコチンが粘着剤に溶解されて、自己粘着性薬物貯蔵所を形成する一体型の送達デバイスを形成することができる。あるいはまた、粘着剤を、ニコチンを溶解する非粘着性貯蔵所の表面に適用して、マルチラミネートデバイスを形成することができる。速度制御膜は、当業界で知られているように、ニコチン貯蔵所と粘着剤との間の境界ともなり得る。
【００２０】
ニコチンは、フルオキセチン、カフェイン、ブスピロン、フェニルプロパノールアミン、クロニジン、パロキセチン、シタロプラム、およびセルトラリンといったような、抗不安薬、抗高血圧薬、抗うつ薬、および食欲抑制薬が含まれ得る、別の薬剤と組合わせて投与することができる。
【００２１】
デバイスでのニコチンは、溶解していないニコチンが貯蔵所に存在しないよう、飽和より少ない（すなわち、単位活性未満の）状態で貯蔵所に存在する。他の薬剤がデバイスに存在するならば、それらは、好ましくは完全に溶解されて存在するが、最終製品が適切な透明度を示す限り、溶解していない形態で存在し得る。
【００２２】
本発明では、ニコチン、および場合により、同時投与すべき他の薬剤を、皮膚または他の身体表面を通して、治療上有効な速度で、予め決定しておいた時間（ニコチンに関しては、好ましくは１６−２４時間である。）送達する。
【００２３】
本発明の経皮治療用デバイスは、本明細書中に予め挙げておいた経皮デバイス特許に記載されている手順でのように、当業界で知られている方法で製造する。
【００２４】
次の実施例は、本発明の実施を説明するために提供するものであって、本発明を何ら限定しようと意図するものではない。
【００２５】
実施例１
様々な商業上入手可能な経皮パッチを試験して、それらの透明度を測定し、本発明による透明なニコチンパッチと比較した。そのニコチンパッチは、Ｓcotchpak １００６ 裏材の代わりに、ＰＥＴ／ＥＶＡ（Ｓcotchpak（商標）１２２０，３Ｍ，Ｍinneapolis，ＭＮ）またはＳaranex（商標）（Ｄow Ｃhemical Ｃompany，Ｍidland，ＭＩ）裏材を用いて、米国特許第５,００４,６１０号の実施例IVに示されているように製造した。様々なシステムを通して透過させた光を、Ｍacbeth １５００／Ｐlus 色測定システム（Ｋollmorgem Ｉnstruments Ｃorp.，Ｎewburgh，ＮＹ）により測定した。表１は、試験した様々なシステムに関して、デバイスを通過させることにより吸収される自然(incidental)光のパーセンテージである、不透明指数を示す。
【００２６】
表１：パッチの不透明度
【表１】
0004864204.tif 000002
【００２７】
Ｍinitran（商標）ニトログリセリンシステムは、約５フィート離れた所からはっきり見ることができるが、ＦemＰatch（商標）は、ほとんど全く認知可能ではない。しかしながら、Ａlora（商標）、Ｃlimara（商標）およびＮicoderm（商標）パッチは、極めて目立たない。従って、本発明による経皮デバイスは、４８.６％未満、好ましくは３５.１１％未満、より好ましくは２０％未満の不透明指数を有するべきである。
【００２８】
このように、我々の発明およびその好ましい態様を一般的に記載したが、様々な変更および置換が当業者に明らかであろうことは明白である。これらの変更および置換は、次の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を逸脱することなく行うことができる。