(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）で表される１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
【化１】
0005046370.tif 000089
［式中、
環Ａは、置換基群βから選択される任意の基を有するフェニル基を表し、
Ｑ１〜Ｑ５は、独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基が結合した炭素原子を表し、
Ｅは、メチレン基を表し、
Ｒは、ヒドロキシメチル基を表し、
置換基群βは、−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｎ（ＲＡ）−Ｙ−Ｚ基
｛式中、
Ｕは単結合であって、かつＷは−ＣＯ−であるか、又はＵは−Ｏ−であって、かつＷは単結合又は−ＣＯ−；
Ｖは、水酸基を有していてもよいC３−6アルキレン基；
ＲＡは、水素原子又はC１−６アルキル基；
Ｙは、単結合又はC１−６アルキレン基；
Ｚは、水素原子、置換基αを有していてもよいC１−６アルキル基、置換基αを有していてもよいC１−６アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）又はC１−６アルキル基を有することがある脂環式アミンを有する脂肪族カルボン酸残基；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子又は置換基αを有していてもよいC１−６アルキル基；
置換基αは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、C１−６アルコキシ基、（ジ）C１−６アルキルアミノ基、C１−６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシC１−６アルコキシカルボニル基、アリール基又はヘテロアリール基よりなる群から選択された基であり、これらの基が同一又は異なって複数置換していてもよい；｝；を表す。］
【請求項２】
β−Ｄ−グリコピラノシル基が、β−Ｄ−グルコピラノシル基であることを特徴とする請求項１記載の１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
下記からなる群から選択される、請求項１記載の１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
【化２】
0005046370.tif 000090
0005046370.tif 000091
0005046370.tif 000092
【請求項４】
下記からなる群から選択される、請求項１記載の１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
【化３】
0005046370.tif 000093
【請求項５】
請求項３又は４に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物に関するものである。【０００２】
さらに詳しく述べれば、本発明は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症又は肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤などに用いることができる１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、及びそれを含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
単糖とナトリウムとの共輸送担体であるナトリウム依存性糖輸送担体（以下「ＳＧＬＴ」という。）には幾つかのサブタイプの存在が知られている。すなわち、主として小腸や腎臓の近位尿細管のＳ３領域にはナトリウム依存性グルコース輸送担体１（以下「ＳＧＬＴ１」という。）が存在し、腎臓の近位尿細管のＳ１領域にはナトリウム依存性グルコース輸送担体２（以下「ＳＧＬＴ２」という。）が存在している。【０００４】
このうち、小腸に存在するＳＧＬＴ１はグルコース及びガラクトースの消化管からの吸収に関与している（非特許文献１及び２参照）。糖尿病患者では糖質の消化・吸収が亢進し、実際、小腸におけるＳＧＬＴ１やそのｍＲＮＡの発現が亢進していることが認められている（非特許文献３参照）。したがって、ＳＧＬＴ１を阻害すれば、小腸でのグルコースとガラクトースの吸収を抑えることにより、血糖値の上昇を抑制することができる（特許文献１参照）。【０００５】
一方、ＳＧＬＴ２は糸球体ろ過されたグルコースの再吸収に関与している（非特許文献４参照）ので、ＳＧＬＴ２を阻害すれば、グルコースの再吸収を抑えることにより、血糖値を正常化させることができる（特許文献５参照）。【０００６】
ＳＧＬＴ１を阻害する化合物としては、ピラゾール誘導体（特許文献１及び２参照）やベンジルフェノール誘導体（特許文献３参照）などが知られており、またＳＧＬＴ２を阻害する化合物としては、グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体（特許文献４参照）、グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体（特許文献５参照）などが知られている。【０００７】
これらのＳＧＬＴ１阻害化合物及びＳＧＬＴ２の阻害化合物は、いずれもグルコピラノシル基が酸素原子を介してアリール基又はヘテロアリール基と結合したものであり、これまでグルコピラノシル基やガラクトピラノシル基等のグリコピラノシル基が含窒素ヘテロ環化合物の環内窒素原子と結合した化合物がＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２の阻害作用を有することは知られていない。【０００８】
ところで、グルコピラノシル基が含窒素ヘテロ環化合物の環内窒素原子と結合した化合物として、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（２−チアゾリル）インドール及び１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−６−メトキシ−３−（２−チアゾリル）インドールが知られている（非特許文献参照５）。しかしながら、これらの化合物がＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２の阻害作用を有すること、さらに血糖値の上昇を抑制したり血糖値を正常化させる作用を有することは知られていない。
【非特許文献１】金井好克，「腎と透析」，１９９８年１２月，第４５巻，臨時増刊号，p．２３２−２３７
【非特許文献２】Ｅ．Ｔｕｒｋ、外４名，「Ｎａｔｕｒｅ」，１９９１年３月，第３５０巻，ｐ．３５４−３５６
【非特許文献３】Ｊ．Ｄｙｅｒ、外４名，「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」，２００２年２月，第２８２巻，第２号，p．Ｇ２４１−Ｇ２４８
【非特許文献４】Ｙｏｓｈｉｋａｔｓｕ  Ｋａｎａｉ、外４名，「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」，１９９４年１月，第９３巻，ｐ．３９７−４０４
【非特許文献５】Ｍ．Ｐｅｄｒａｓ、外２名，「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，１０（２００２），ｐ．３３０７−３３１２
【特許文献１】国際公開０４／０１４９３２号パンフレット
【特許文献２】国際公開０１／０１８４９１号パンフレット
【特許文献３】特開２００４−１９６７８８号公報
【特許文献４】国際公開０１／１６１４７号パンフレット
【特許文献５】国際公開０１／６８６６０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２の阻害作用を有する化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、ＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２の阻害作用を有する化合物について鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表される１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物が、優れたＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。【００１１】
すなわち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）で表される１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物；それを含有するＳＧＬＴ阻害剤；それを含有する医薬組成物及びその医薬用途、に存する。【００１２】
【化１】
0005046370.tif 000002
【００１３】
［式中、環Ａは置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表し、Ｑ１〜Ｑ５は、独立して、水素原子若しくは置換基が結合した炭素原子又は窒素原子を表し、Ｅは単結合、アルキレン基、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を表し、Ｒはメチル基、エチル基、フルオロメチル基又はヒドロキシメチル基を表す。］
【発明の効果】
【００１４】
本発明に係る１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物は、優れたＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２阻害活性を有するので、血糖値の上昇を抑制し、また血糖値を正常化することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書における用語の意味は次のとおりである。
「含窒素ヘテロ環化合物」とは、ヘテロ原子として窒素原子を含むヘテロ環化合物を意味する。
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
「アルキル」とは、炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキルを意味する。
「アルケニル」とは、炭素数２〜６の分岐していてもよいアルケニルを意味する。
「アルキニル」とは、炭素数２〜６の分岐していてもよいアルキニルを意味する。
「アルキレン」とは、炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキレンを意味する。
「アルケニレン」とは、炭素数２〜６の分岐していてもよいアルケニレンを意味する。
「アルコキシ」とは、炭素数１〜６の分岐していてもよいアルコキシを意味する。
「（ジ）アルキルアミノ」とは、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを意味し、ジアルキルアミノの２個のアルキルは異なっていてもよい。
「アリール」とは、フェニル又はナフチルを意味する。
「ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子及びイオウ原子よりなる群から選ばれたヘテロ原子を１又は２以上有する単環式又は縮合環式へテロアリールを意味する。
「（ヘテロ）アリール」とは、アリール又はヘテロアリールを意味する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７のシクロアルキルを意味する。
「ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、窒素原子及びイオウ原子よりなる群から選ばれたヘテロ原子を１又は２以上有する３〜７員環ヘテロシクロアルキルを意味する。
「（ヘテロ）シクロアルキル」とは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを意味する。
「アシル」とは、炭素数２〜７の分岐していてもよい脂肪族カルボン酸アシル、（ヘテロ）シクロアルキルカルボン酸アシル又は（ヘテロ）アリールカルボン酸アシルを意味する。【００１６】
一般式（Ｉ）において、グリコピラノシル基としては、６位水酸基がフッ素原子で置換されていてもよいグルコピラノシル基又はガラクトピラノシル基、特に６位水酸基がフッ素原子で置換されていてもよいグルコピラノシル基が好ましい。
環Ａのアリール基としてはフェニル基が好ましく、アリール基が有する置換基が複数の場合、それらは異なっていてもよい。
ヘテロアリール基としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基及びイミダゾリル基等の５員並びにピリジル基、ピリミジリル基、ピリダジニル基及びピラジニル基等の６員単環式へテロアリール基；インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基及びベンゾチエニル基等の縮合環式へテロアリール基などが挙げられる。【００１７】
（ヘテロ）アリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基及びシアノ基；それぞれがさらに置換基α（後述する。以下同じ。）を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基；それぞれがさらに置換基αを有していてもよく、かつアルキレン基、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−を介して該（ヘテロ）アリール基と結合していてもよい（ヘテロ）アリール基又は（ヘテロ）シクロアルキル基；−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｎ（ＲＡ）−Ｙ−Ｚ基又は−Ｕ−Ｖ−ＣＯＯ−ＲＢ基等が挙げられる。【００１８】
−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｎ（ＲＡ）−Ｙ−Ｚ基又は−Ｕ−Ｖ−ＣＯＯ−ＲＢ基中のＵは、単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−を表す。Ｕとしては、単結合又は−Ｏ−が好ましい。
Ｖは、単結合、水酸基を有していてもよいアルキレン基又はアルケニレン基を表す。
Ｗは、単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−又は−Ｃ（＝ＮＨ）−を表す。Ｗとしては、単結合又は−ＣＯ−が好ましい。
ＲＡは、水素原子又はそれぞれが置換基αを有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）アリール基若しくは（ヘテロ）シクロアルキル基を表す。ＲＡとしては、水素原子又は置換基αを有していてもよいアルキル基が好ましい。
Ｙは、単結合又はアルキレン基を表す。
Ｚは、水素原子；ホルミル基；それぞれが置換基αを有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）アリール基又は（ヘテロ）シクロアルキル基；置換基αを有していてもよいアシル基；それぞれが置換基αを有していてもよいアルコキシ又はアリールアルコキシカルボニル基；−ＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、−ＣＳＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）又は−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）基；１〜３のアミノ酸残基［末端のカルボキシル基は水酸基、アルコキシ基、アミノ基若しくは（ジ）アルキルアミノ基を有していてもよいアルコキシカルボニル基；それぞれ水酸基、アルコキシ基、アミノ基若しくは（ジ）アルキルアミノ基を有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアシル基を有することがある脂環式アミン又はアルキルアミンのアミド；カルボキサミド基でもよい。］；それぞれ水酸基、アルコキシ基、アミノ基若しくは（ジ）アルキルアミノ基を有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアシル基を有することがある脂環式アミンを有する脂肪族、（ヘテロ）シクロアルキル又は（ヘテロ）アリールカルボン酸残基を表す。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素原子、ニトロ基、シアノ基、スルファモイル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリール基又はアルキルスルホニル基；置換基αを有していてもよいアルキル基を表す。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３としては、独立して、水素原子又は置換基αを有していてもよいアルキル基が好ましい。
また、窒素原子に結合したＲＡとＺを構成する基の一部とが結合して、置換基αを有していてもよい脂環式アミンを形成してもよい。【００１９】
ＲＢは、水素原子；カルボキシル基若しくはアルコキシカルボニル基を有するアルコキシアルキル基；それぞれが置換基αを有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）アリール基又は（ヘテロ）シクロアルキル基；１〜３のアミノ酸残基［末端のカルボキシル基は水酸基、アルコキシ基、アミノ基若しくは（ジ）アルキルアミノ基を有していてもよいアルコキシカルボニル基；それぞれ水酸基、アルコキシ基、アミノ基若しくは（ジ）アルキルアミノ基を有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアシル基を有することがある脂環式アミン又はアルキルアミンのアミド；カルボキサミド基でもよい。］；それぞれ水酸基、アルコキシ基、アミノ基若しくは（ジ）アルキルアミノ基を有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアシル基を有することがある脂環式アミンを有する脂肪族、（ヘテロ）シクロアルキル又は（ヘテロ）アリールカルボン酸残基を表す。【００２０】
（ヘテロ）アリール基が有していてもよい置換基として好ましいのは、ハロゲン原子、水酸基；それぞれがさらに置換基αを有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基；−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｎ（ＲＡ）−Ｙ−Ｚ基又は−Ｕ−Ｖ−ＣＯＯ−ＲＢ基である。これらのうち、フッ素原子、水酸基、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基；−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｎ（ＲＡ）−Ｙ−Ｚ基又は−Ｕ−Ｖ−ＣＯＯ−ＲＢ基がさらに好ましく、フッ素原子、水酸基、メチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、２−プロピルオキシ基；−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｎ（ＲＡ）−Ｙ−Ｚ基又は−Ｕ−Ｖ−ＣＯＯ−ＲＢ基が最も好ましい。【００２１】
脂環式アミンとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。
アミノ酸は、天然アミノ酸（Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれでもよい）、合成アミノ酸のいずれでもよい。合成アミノ酸としては、例えば、２−メチルアラニン等のホモアミノ酸、ノルバリン等のノルアミノ酸などが挙げられる。
なお、Ｕが−Ｏ−又は−Ｓ−のとき、Ｖ及びＷは同時に単結合とはならない。【００２２】
Ｑ１〜Ｑ５が炭素原子のときに結合する置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、（ジ）アルキルアミノ基及びシクロアルキルオキシ基；それぞれが置換基αを有していてもよいアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及びアルコキシカルボニル基等が挙げられる。これらのうち、ハロゲン原子、水酸基、それぞれが置換基αを有していてもよいアルキル基又はアルコキシ基が好ましく、フッ素原子、塩素原子、水酸基、メチル基、エチル基、２−プロピル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基がさらに好ましく、フッ素原子、塩素原子又はメチル基が最も好ましい。
Ｑ１〜Ｑ５の窒素原子の合計は０〜２が好ましく、窒素原子の合計が０、すなわちＱ１〜Ｑ５のいずれもが水素原子又は置換基が結合した炭素原子であるのがさらに好ましい。
Ｅとしては、アルキレン基又は−Ｓ−、特にメチレン基又は−Ｓ−が好ましい。
Ｒとしては、ヒドロキシメチル基が好ましい。【００２３】
置換基αは、ハロゲン原子、水酸基、アシルオキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルコキシ基、（ジ）アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルコキシカルボニル基、（ヘテロ）アリール及び（ヘテロ）シクロアルキル基よりなる群から選択された基、好ましくはハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルコキシ基、（ジ）アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルコキシカルボニル基、（ヘテロ）アリール及び（ヘテロ）シクロアルキル基よりなる群から選択された基であり、これらの基が同一又は異なって複数置換していてもよい。【００２４】
本発明に係る一般式（Ｉ）で表される１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物の製造方法の一例を以下に示す（β−Ｄ−グルコピラノシル基を用いて説明する。以下、同じ。）。【００２５】
【化２】
0005046370.tif 000003
【００２６】
［式中、環Ａ、Ｑ１〜Ｑ５、Ｅは前記と同義であり、Ｐ´は水酸基の保護基を表し、Ｘ´は塩素原子又は臭素原子を表す。］【００２７】
３−置換含窒素ヘテロ環化合物（１）と水酸基が保護されたα−Ｄ−グルコピラノシルハライド（２）（α−Ｄ−グルコピラノシルクロリドを用いて説明する。以下、同じ。）とを反応させて水酸基が保護された１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（３）とした後、水酸基の保護基を除去することにより１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）を製造することができる。【００２８】
３−置換含窒素ヘテロ環化合物（１）及び水酸基が保護されたα−Ｄ−グルコピラノシルクロリド（２）は、それぞれ市販されているもの又は公知の方法により製造したものを用いればよい。【００２９】
水酸基の保護基には、糖化学の分野で常用されている任意の保護基を用いることができる。例えば、アセチル基、ベンゾイル基若しくはピバロイル基等のカルボン酸アシル基又はベンジル基若しくはｐ−メトキシベンジル基等の置換基を有していてもよいベンジル基などが挙げられる。【００３０】
反応は、適当な溶媒中、炭酸銀若しくは酸化銀等の銀化合物の存在下、所望によりベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド、ベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムブロミド又はベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウム硫酸水素塩等の相間移動触媒を加え、０℃から溶媒の沸点までの温度で、１時間から３日間混合することにより行うことができる。【００３１】
銀化合物に代えて、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物又はカリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドなどの塩基を用いてもよい。【００３２】
反応溶媒としては、例えば、水；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン及びｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素；トルエン及びベンゾトリフルオリド等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。【００３３】
水酸基の保護基は、糖化学の分野で常用されている方法により除去すればよい。例えば、保護基がカルボン酸アシル基の場合には、適当な溶媒中、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物又はナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシドなどの塩基を加え、０℃から溶媒の沸点までの温度で、１〜２４時間混合することにより除去する方法などが挙げられる。【００３４】
反応溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール若しくは２-プロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等の水溶性エーテル類などが挙げられる。【００３５】
保護基が置換基を有していてもよいベンジル基の場合には、適当な溶媒中、パラジウム等の貴金属触媒を加え、常圧から中圧の水素雰囲気中、０℃から溶媒の沸点までの温度で、３０分から２４時間混合することにより水素化分解する方法が挙げられる。【００３６】
反応溶媒としては、例えば、メタノール及びエタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチル等のカルボン酸エステル；酢酸等のカルボン酸などが挙げられる。【００３７】
置換基を有していてもよいベンジル基は、適当な溶媒中、三塩化ホウ素若しくは三臭化ホウ素又は三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等の酸、及び所望によりエタンチオール等のチオール化合物を加え、０℃から溶媒の沸点までの温度で、３０分から２４時間混合することによっても除去することができる。【００３８】
反応溶媒としては、例えば、塩化メチレン及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリルなどが挙げられる。【００３９】
上述した脱保護反応の後、反応混合物を常法により処理した後、必要に応じて慣用の精製手段を施すことにより１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）を得ることができる。【００４０】
３−置換含窒素ヘテロ環化合物（１）の入手が困難な場合、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）は、当業者が任意に選択することができる種々の方法により製造したものを用いればよい。その製造法の代表例を以下の［製法１］〜［製法５］で説明する。【００４１】
［製法１］
Ｅがメチレン基である１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）の製造方法は次のとおりである。【００４２】
【化３】
0005046370.tif 000004
【００４３】
［式中、環Ａ、Ｑ１〜Ｑ５、Ｅ、Ｐ´及びＸ´は前記と同義であり、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ又はＺｎＩを表す。］【００４４】
含窒素ヘテロ環化合物（４）をＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応に付して３−ホルミル−含窒素ヘテロ環化合物（５）とし、これをα−Ｄ−グルコピラノシルクロリド（２）と反応させることにより１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ホルミル−含窒素ヘテロ環化合物（６）を得ることができる。なお、含窒素ヘテロ環化合物（４）をα−Ｄ−グルコピラノシルクロリド（２）と反応させた後、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応に付しても、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ホルミル−含窒素ヘテロ環化合物（６）を得ることができる。【００４５】
次いで、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ホルミル−含窒素ヘテロ環化合物（６）をＧｒｉｇｎａｒｄ試薬等の有機金属化合物（７）と反応させて付加体アルコール化合物（８）とし、この水酸基を水素化分解等により除去して得られる１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（ヘテロ）アリールメチル−含窒素ヘテロ環化合物（９）を脱保護することにより、Ｅがメチレン基である１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）を製造することができる。【００４６】
［製法２］
Ｅがメチレン基である１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）は、次の方法によっても製造することができる。【００４７】
【化４】
0005046370.tif 000005
【００４８】
［式中、環Ａ、Ｑ１〜Ｑ５、Ｅ、Ｐ´、Ｘ´及びＭは、前記と同義である。］【００４９】
含窒素ヘテロ環化合物（４）の３位を臭素化して３−ブロモ−含窒素ヘテロ環化合物（１０）とし、これをα−Ｄ−グルコピラノシルクロリド（２）と反応させて１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ブロモ−含窒素ヘテロ環化合物（１１）とする。この化合物（１１）から調製される有機金属試薬（１２）を（ヘテロ）アリールカルボアルデヒド（１３）と反応させることにより製法１の付加体アルコール化合物（８）を製造し、このものから製法１の方法でＥがメチレン基である１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）を製造することができる。【００５０】
［製法３］
Ｅがエチレン基である１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）は、次の方法によって製造することができる。【００５１】
【化５】
0005046370.tif 000006
【００５２】
［式中、環Ａ、Ｑ１〜Ｑ５、及びＰ´は、前記と同義である。］【００５３】
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ホルミル−含窒素ヘテロ環化合物（６）と（ヘテロ）アリールメチルハライド等から調製されるＷｉｔｔｇ試薬（１４）とを反応させてオレフィン化合物（１５）とし、このオレフィン部分を還元して得られる１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−［２−（ヘテロ）アリールエチル］−含窒素ヘテロ環化合物（１６）を脱保護することにより、Ｅがエチレン基である１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）を製造することができる。なお、オレフィン化合物（１５）を脱保護反応に付した後、オレフィン部分を還元しても、Ｅがエチレン基である１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）を得ることができる。【００５４】
［製法４］
Ｅが−Ｏ−又は−ＮＨ−である１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）は、次の方法によって製造することができる。【００５５】
【化６】
0005046370.tif 000007
【００５６】
［式中、環Ａ、Ｑ１〜Ｑ５及びＰ´は、前記と同義であり、Ｅは−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す。］【００５７】
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ブロモ−含窒素ヘテロ環化合物（１１）とジボロン（１７）とを反応させて得られるホウ酸エステルを加水分解して１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−含窒素ヘテロ環−３−ボロン酸化合物（１８）とする。このものとヒドロキシ（ヘテロ）アリール又はアミノ（ヘテロ）アリール化合物（１９）とを反応させて得られるＥが−Ｏ−又は−ＮＨ−の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（２０）を脱保護することにより、Ｅが−Ｏ−又は−ＮＨ−である１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）を製造することができる。【００５８】
［製法５］
Ｅが−Ｓ−である１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）は、次の方法によって製造することができる。【００５９】
【化７】
0005046370.tif 000008
【００６０】
［式中、環Ａ、Ｑ１〜Ｑ５及びＰ´は、前記と同義である。］【００６１】
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ブロモ−含窒素ヘテロ環化合物（１１）から調製されるリチウム化合物（２１）とジ（ヘテロ）アリールジスルフィド（２２）とを反応させて得られる１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（ヘテロ）アリールチオ−含窒素ヘテロ環化合物（２３）を脱保護することにより、Ｅが−Ｓ−である１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）を製造することができる。
［製法６］
Ｅが−Ｓ−である１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）は、次の方法によっても製造することができる。【００６２】
【化８】
0005046370.tif 000009
【００６３】
［式中、環Ａ、Ｑ１〜Ｑ５及びＰ´は、前記と同義である。］【００６４】
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物（２４）とジ（ヘテロ）アリールジスルフィド（２２）あるいは（ヘテロ）アリールメルカプタンから調製される（ヘテロ）アリールスルフェニルクロリド（２５）とを反応させて得られる１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（ヘテロ）アリールチオ−含窒素ヘテロ環化合物（２３）を脱保護することにより、Ｅが−Ｓ−である１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）を製造することができる。【００６５】
なお、上述した製法１〜５において、Ｑ１〜Ｑ５が、独立して、水素原子又は置換基が結合した炭素原子である含窒素ヘテロ環化合物（４）、すなわち、インドール化合物は、Ｆｉｓｈｅｒのインドール合成法等の公知の方法を用いるか、又は市販されているインドール化合物に適宜化学修飾を加えることにより製造することができる。【００６６】
Ｑ１〜Ｑ５のいずれかが窒素原子の含窒素ヘテロ環化合物（４）は、市販されているもの（例えば、４−アザインドール（ＡＰＩＮ社製）、５−アザインドール（ＡＰＩＮ社製）、６−アザインドール（ＡＳＴＡＴＥＣＨ社製）及び７−アザインドール（ＡＬＤＲＩＣＨ社製））を用いるか、又は公知の方法（例えば、４，６−ジアザインドール（Ektova,L.V.ら、Khikiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, 22(7), 860-3,1988））若しくはそれを適宜組み合わせることにより製造したものを用いればよい。また、Zhongxing Zhangらの方法（J. Org.Chem.2002,67,622-6227）に準じて上記アザインドール化合物の３位のアシル化を行うことができるので、これにさらに慣用手段を施すことにより所望の置換基を有する含窒素ヘテロ環化合物を製造することができる。なお、１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒドはＣＨＥＭＰＡＣＩＦＩＣ社から入手することができる。【００６７】
また、α−Ｄ−グルコピラノシルクロリド（２）に相当するグルコピラノース誘導体の６−デオキシ−６−フルオロ−Ｄ−グルコピラノース（ＣＭＳ−ＣＨＥＭＩＣＡＬ社製）、６−デオキシ−６−フルオロ−Ｄ−ガラクトピラノース（ＭＡＴＲＩＸ社製）、６−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＳＩＧＭＡ社製）は、それぞれ市販されているものを用いればよい。【００６８】
環Ａを有する化合物中の置換基は、容易に入手することができる環Ａを有する化合物に対して、慣用されているハロゲン化、アミノ化、ニトロ化、スルホン化、ジアゾ化、チオール化、エステル化、アミド化、酸化、還元、脱水縮合、加水分解、カップリング等の反応を適宜組み合わせて行うことにより導入することができる（例えば、国際公開０４／０１４９３２号パンフレット及び同０４／０１８４９１号パンフレット参照）。【００６９】
なお、上述した製造方法で用いる化合物又は生成する化合物が反応条件で変化したり、反応の進行を阻害する官能基を有するときには、これを当業者が慣用する適当な保護基を用いて保護し、適当な段階で保護基を除去することは言うまでもない。【００７０】
本発明に係る一般式（Ｉ）で表される１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物は、常法により塩化エチル又は塩化ベンジル等のハロゲン化アルキル；塩化アセチル又は塩化ベンゾイル等のハロゲン化アシル；塩化ギ酸エチル又は塩化ギ酸ベンジル等のハロゲン化ギ酸エステルなどのプロドラッグ化試薬を反応させることにより、そのカルボキシル基、水酸基及び／又はアミノ基が変換したプロドラッグとすることができる。【００７１】
一般式（Ｉ）で表される１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物又はそのプロドラッグは、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、例えば、塩酸及び硝酸等の無機酸塩；酢酸及びメタンスルホン酸等の有機酸塩、並びにナトリウム塩及びカリウム塩；Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン及び２−アミノエタノール等の有機塩基との付加塩が挙げられる。【００７２】
一般式（Ｉ）で表される１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物又はそのプロドラッグは、その精製又は造塩過程において、水和物又は溶媒和物として得られることがある。本発明に係る医薬組成物には、１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物のいずれも用いることができる。【００７３】
さらに、一般式（Ｉ）で表される１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物又はそのプロドラッグについて、互変異性体、幾何異性体及び／又は光学異性体が存在することがあるが、本発明に係る医薬組成物には、そのいずれの異性体も用いることができ、またその混合物も用いることができる。【００７４】
本発明に係る１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物と慣用されている製剤担体とを混合することにより医薬組成物を調製することができる。【００７５】
製剤担体は、後述する投与形態に応じて、適宜、組み合わせて用いればよく、例えば、乳糖等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；マクロゴール等の界面活性剤；炭酸水素ナトリウム等の発泡剤；シクロデキストリン等の溶解補助剤；クエン酸等の酸味剤；エデト酸ナトリウム等の安定化剤；リン酸塩等のｐＨ調整剤などが挙げられる。【００７６】
本発明に係る医薬組成物の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤などが挙げられる。【００７７】
一般式（Ｉ）で表される１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物は、ヒトＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性阻害作用確認試験において、強力なヒトＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２活性阻害作用を示すので、グルコース又はガラクトースの吸収を抑制することにより食後血糖値の上昇を抑制し、又はグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を正常化させることができる。したがって、本発明に係る医薬組成物は、食後高血糖抑制薬として、又は糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高インスリン血症、ガラクトース血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症及び痛風よりなる群から選択される疾患の予防又は治療薬、さらに耐糖能異常から糖尿病への移行を予防する医薬の製造に用いることができる。【００７８】
上記の予防又は治療薬の製造にあたっては、本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が、成人1日当たり、経口投与剤では０．１〜１０００ｍｇ、注射剤では０．０１〜１００ｍｇの範囲で投与されるような製剤とするのが好ましい。【００７９】
また、本発明に係る医薬は、他の医薬と組み合わせて用いることができる。このような他の医薬としては、例えば、インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール（D-chiroinositol）、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物（advanced glycation endproducts）生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ（N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase）阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体（例えば、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル（bimoclomol）、スロデキシド（sulodexide）、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬等が挙げられる。【００８０】
インスリン感受性増強薬としては、例えば、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ダルグリタゾンナトリウム、ＧＩ−２６２５７０、イサグリタゾン（isaglitazone）、ＬＧ−１００６４１、ＮＣ−２１００、Ｔ−１７４、ＤＲＦ−２１８９、ＣＬＸ−０９２１、ＣＳ−０１１、ＧＷ−１９２９、シグリタゾン、エングリタゾンナトリウム、ＮＩＰ−２２１等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体γアゴニスト、ＧＷ−９５７８、ＢＭ−１７０７４４等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体αアゴニスト、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ−２９７、ＮＮ−６２２、ＣＬＸ−０９４０、ＬＲ−９０、ＳＢ−２１９９９４、ＤＲＦ−４１５８、ＤＲＦ−ＭＤＸ８等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α／γアゴニスト、ＡＬＲＴ−２６８、ＡＧＮ−４２０４、ＭＸ−６０５４、ＡＧＮ−１９４２０４、ＬＧ−１００７５４、ベクサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）等のレチノイドＸ受容体アゴニスト、及びレグリキサン、ＯＮＯ−５８１６、ＭＢＸ−１０２、ＣＲＥ−１６２５、ＦＫ−６１４、ＣＬＸ−０９０１、ＣＲＥ−１６３３、ＮＮ−２３４４、ＢＭ−１３１２５、ＢＭ−５０１０５０、ＨＱＬ−９７５、ＣＬＸ−０９００、ＭＢＸ−６６８、ＭＢＸ−６７５、Ｓ−１５２６１、ＧＷ−５４４、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１０９２９、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＧＷ−５０１５１６等のその他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。インスリン感受性増強薬は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療、特に、末梢におけるインスリン刺激伝達機構の異常を改善することにより血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症の予防又は治療に好ましい。【００８１】
アミラーゼ阻害剤としては、例えば、ＲＳＨ−２０８３等が挙げられる。
α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、ＣＫＤ−７１１、エミグリテート、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５等のα−グルコシダーゼ阻害薬、ＡＺＭ−１２７等が挙げられる。
アミラーゼ阻害剤やα−グルコシダーゼ阻害薬は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症の予防又は治療に好ましい。食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内へのグルコース等の吸収を遅延又は阻害することから、耐糖能異常の予防又は治療に用いるのが、特に好ましい。【００８２】
ビグアナイド薬としては、例えば、フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等が挙げられる。ビグアナイド薬は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、高インスリン血症の予防又は治療、特に、肝臓における糖新生抑制作用や組織での嫌気的解糖促進作用又は末梢におけるインスリン抵抗性改善作用などにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症の予防又は治療に好ましい。【００８３】
インスリン分泌促進薬としては、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド、ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、レパグリニド等が挙げられ、またＲＯ−２８−１６７５等のグルコキナーゼ活性化薬も含まれる。インスリン分泌促進薬は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症の予防又は治療、特に、膵臓β細胞に作用しインスリン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常の予防又は治療に好ましい。【００８４】
インスリン又はインスリン類縁体としては、ヒトインスリン、動物由来のインスリン、ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。これらの薬剤は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症の予防又は治療、特に、糖尿病、耐糖能異常の予防又は治療に好ましい。【００８５】
グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮＣ−９２−１６８７等が挙げられる。インスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、例えば、ＴＥＲ−１７４１１、Ｌ−７８３２８１、ＫＲＸ−６１３等が挙げられる。トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬としては、例えば、ＵＣＬ−１３９７等が挙げられる。ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬としては、例えば、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＬＡＦ２３７、ＴＳＬ−２２５、Ｐ−３２／９８、ＭＫ−０４３１等が挙げられる。プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬としては、例えば、ＰＴＰ−１１２、ＯＣ−８６８３９、ＰＮＵ−１７７４９６等が挙げられる。グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、例えば、ＮＮ−４２０１、イングリフォリブ等が挙げられる。フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬としては、例えば、ＣＳ−９１７等が挙げられる。ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬としては、例えば、ＡＺＤ−７５４５等が挙げられる。肝糖新生阻害薬としては、例えば、ＦＲ−２２５６５９等が挙げられる。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬としては、例えば、ＢＶＴ−３４９８、ＨＭ−２００２等が挙げられる。グルカゴン様ペプチド−１類縁体としては、例えば、エキセンジン−４（exendin-4）、ＣＪＣ−１１３１等が挙げられる。グルカゴン様ペプチド−１アゴニストとしては、例えば、ＡＺＭ−１３４、ＬＹ−３１５９０２が挙げられる。アミリン、アミリン類縁体又はアミリンアゴニストとしては、例えば、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。これらの薬剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬及びグルカゴン様ペプチド−１類縁体は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、高インスリン血症の予防又は治療、特に、糖尿病、耐糖能異常の予防又は治療に好ましい。【００８６】
アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、ＡＤＮ−１３８、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＺＤ−５５２２、ＡＤＮ−３１１、ＧＰ−１４４７、ＩＤＤ−５９８、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット（ponalrestat）、リサレスタット（risarestat）、ゼナレスタット（zenarestat）、ミナルレスタット（minalrestat）、メトソルビニール、ＡＬ−１５６７、イミレスタット（imirestat）、Ｍ−１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ−５４６７、ゾポルレスタット、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＪＴＴ−８１１、リンドルレスタット（lindolrestat）等が挙げられる。アルドース還元酵素阻害薬は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトール量をアルドース還元酵素を阻害することにより低下させることから、糖尿病性合併症の予防又は治療に好ましい。【００８７】
終末糖化産物生成阻害薬としては、例えば、ピリドキサミン、ＯＰＢ−９１９５、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ−７１１、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、糖尿病性合併症の予防又は治療に好ましい。【００８８】
プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、例えば、ＬＹ−３３３５３１、ミドスタウリン等が挙げられる。プロテインキナーゼＣ阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により認められるプロテインキナーゼＣ活性の亢進を抑制するため、糖尿病性合併症の予防又は治療に好ましい。【００８９】
γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、例えば、トピラマート等が挙げられる。ナトリウムチャンネルアンタゴニストとしては、例えば、塩酸メキシレチン、オクスカルバゼピン等が挙げられる。転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬としては、例えば、デクスリポタム（dexlipotam）等が挙げられる。脂質過酸化酵素阻害薬としては、例えば、メシル酸チリラザド等が挙げられる。Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬としては、例えば、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられる。カルニチン誘導体としては、例えば、カルニチン、塩酸レバセカルニン、塩化レボカルニチン、レボカルニチン、ＳＴ−２６１等が挙げられる。これらの薬剤、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド及びＹ−１２８は、糖尿病性合併症の予防又は治療に好ましい。【００９０】
止瀉薬又は瀉下薬としては、例えば、ポリカルボフィルカルシウム、タンニン酸アルブミン、次硝酸ビスマス等が挙げられる。これらの薬剤は、糖尿病等に伴う下痢、便秘等の予防又は治療に好ましい。【００９１】
ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬としては、例えば、セリバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロバスタチン（lovastatin）、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、ＢＡＹ−１０−２９８７、ピタバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム、コレストロン（colestolone）、ダルバスタチン（dalvastatin）、アシテメート、メバスタチン、クリルバスタチン（crilvastatin）、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、グレンバスタチン、カルバスタチン、ＢＭＹ−２２０８９、ベルバスタチン（bervastatin）等が挙げられる。ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療、特に、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療に好ましい。【００９２】
フィブラート系化合物としては、例えば、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート、ＡＨＬ−１５７等が挙げられる。フィブラート系化合物は、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療、特に、肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療に好ましい。【００９３】
β3−アドレナリン受容体アゴニストとしては、例えば、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６、ＹＭ１７８、ＫＴＯ−７９２４等が挙げられる。β3−アドレナリン受容体アゴニストは、肥満症、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の予防又は治療、特に、脂肪におけるβ3−アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥満症、高インスリン血症の予防又は治療に好ましい。【００９４】
アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬としては、例えば、ＮＴＥ−１２２、ＭＣＣ−１４７、ＰＤ−１３２３０１−２、ＤＵＰ−１２９、Ｕ−７３４８２、Ｕ−７６８０７、ＲＰ−７０６７６、Ｐ−０６１３９、ＣＰ−１１３８１８、ＲＰ−７３１６３、ＦＲ−１２９１６９、ＦＹ−０３８、ＥＡＢ−３０９、ＫＹ−４５５、ＬＳ−３１１５、ＦＲ−１４５２３７、Ｔ−２５９１、Ｊ−１０４１２７、Ｒ−７５５、ＦＣＥ−２８６５４、ＹＩＣ−Ｃ８−４３４、アバシミブ（avasimibe）、ＣＩ−９７６、ＲＰ−６４４７７、Ｆ−１３９４、エルダシミブ（eldacimibe）、ＣＳ−５０５、ＣＬ−２８３５４６、ＹＭ−１７Ｅ、レシミビデ（lecimibide）、４４７Ｃ８８、ＹＭ−７５０、Ｅ−５３２４、ＫＷ−３０３３、ＨＬ−００４、エフルシミブ（eflucimibe）等が挙げられる。アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の予防又は治療、特に、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂血症、高コレステロール血症の予防又は治療に好ましい。【００９５】
甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしては、例えば、リオチロニンナトリウム、レボチロキシンナトリウム、ＫＢ−２６１１等が挙げられる。コレステロール吸収阻害薬としては、例えば、エゼチミブ、ＳＣＨ−４８４６１等が挙げられる。リパーゼ阻害薬としては、例えば、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＺＭ−１３１、ＲＥＤ−１０３００４等が挙げられる。カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、例えば、エトモキシル等が挙げられる。スクアレン合成酵素阻害薬としては、例えば、ＳＤＺ−２６８−１９８、ＢＭＳ−１８８４９４、Ａ−８７０４９、ＲＰＲ−１０１８２１、ＺＤ−９７２０、ＲＰＲ−１０７３９３、ＥＲ−２７８５６、ＴＡＫ−４７５等が挙げられる。ニコチン酸誘導体としては、例えば、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニセリトロール、アシピモクス、ニコランジル等が挙げられる。胆汁酸吸着薬としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム、ＧＴ−１０２−２７９等が挙げられる。ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬としては、例えば、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＤ−５６１３等が挙げられる。コレステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、例えば、ＰＮＵ−１０７３６８Ｅ、ＳＣ−７９５、ＪＴＴ−７０５、ＣＰ−５２９４１４等が挙げられる。これらの薬剤、プロブコール、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の予防又は治療に好ましい。【００９６】
食欲抑制薬としては、例えば、モノアミン再吸収阻害薬、セロトニン再吸収阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンアゴニスト（特に５ＨＴ2C−アゴニスト）、ノルアドレナリン再吸収阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、α1−アドレナリン受容体アゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、Ｈ3−ヒスタミンアンタゴニスト、Ｌ−ヒスチジン、レプチン、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト（特にＭＣ３−Ｒアゴニスト、ＭＣ４−Ｒアゴニスト）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン−アンドアンフェタミン−レギュレーテドトランスクリプト、マホガニータンパク、エンテロスタチンアゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンベシン、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、ウロコルチン、ソマトスタチン、ソマトスタチン類縁体、ソマトスタチン受容体アゴニスト、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド、脳由来神経成長因子、シリアリーニュートロピックファクター、サイロトロピン放出ホルモン、ニューロテンシン、ソーバジン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＰＹＹ、オピオイドペプチドアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、メラニン−コンセントレイティングホルモン受容体アンタゴニスト、アグーチ関連蛋白阻害薬、オレキシン受容体アンタゴニスト等が挙げられる。具体的には、モノアミン再吸収阻害薬としては、マジンドール等が挙げられ、セロトニン再吸収阻害薬としては、塩酸デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、塩酸シブトラミン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、セロトニンアゴニストとしては、イノトリプタン、（＋）ノルフェンフルラミン等が挙げられ、ノルアドレナリン再吸収阻害薬としては、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９等が挙げられ、ノルアドレナリン放出刺激薬としては、例えば、ロリプラム、ＹＭ−９９２等が挙げられ、β2−アドレナリン受容体アゴニストとしては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、メタアンフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等が挙げられ、ドーパミンアゴニストとしては、ＥＲ−２３０、ドプレキシン、メシル酸ブロモクリプチンが挙げられる。カンナビノイド受容体アンタゴニストとしては、例えば、リモナバント等が挙げられる。γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、例えば、トピラマート等が挙げられる。Ｈ3−ヒスタミンアンタゴニストとしては、例えば、ＧＴ−２３９４等が挙げられる。レプチン、レプチン類縁体又はレプチン受容体アゴニストとしては、例えば、ＬＹ−３５５１０１等が挙げられる。コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）としては、例えば、ＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３．２００、Ａ−７１６２３、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４��５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、Ａ−７１３７８等が挙げられる。ニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、例えば、ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４等が挙げられる。食欲抑制薬は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風の予防又は治療、特に、中枢の食欲調節系における脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進又は阻害することによって食欲を抑制し、摂取エネルギーを減少させることから、肥満症の予防又は治療に好ましい。【００９７】
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えば、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、ラミプリル、リシノプリル、塩酸イミダプリル、塩酸ベナゼプリル、セロナプリル一水和物、シラザプリル、フォシノプリルナトリウム、ペリンドプリルエルブミン、モベルチプリルカルシウム、塩酸キナプリル、塩酸スピラプリル、塩酸テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル（moexipril）、レンチアプリル等が挙げられる。アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、糖尿病性合併症、高血圧の予防又は治療に好ましい。【００９８】
中性エンドペプチダーゼ阻害薬としては、例えば、オマパトリラート、ＭＤＬ−１００２４０、ファシドトリル（fasidotril）、サムパトリラート、ＧＷ−６６０５１１Ｘ、ミキサンプリル（mixanpril）、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＳＬＶ−３０６、エカドトリル等が挙げられる。中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、糖尿病性合併症、高血圧の予防又は治療に好ましい。【００９９】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬としては、例えば、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタンシレキセチル／ヒドロクロロチアジド、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１等が挙げられる。アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、糖尿病性合併症、高血圧の予防又は治療に好ましい。【０１００】
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、例えば、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６、ＳＭ−１９７１２等が挙げられる。エンドセリン受容体アンタゴニストとしては、例えば、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１８０９８８、シタクセンタンナトリウム（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、ＢＭＳ−１９３８８４、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、ＴＢＣ−３７１１、ボセンタン、テゾセンタンナトリウム（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ｊ−１０４１３２、ＹＭ−５９８、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２３４５５１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＴＺ−１９９３、ＲＯ−６１−１７９０、ＡＢＴ−５４６、エンラセンタン、ＢＭＳ−２０７９４０等が挙げられる。これらの薬剤は、糖尿病性合併症、高血圧の予防又は治療に好ましく、特に、高血圧の予防又は治療に好ましい。【０１０１】
利尿薬としては、例えば、クロルタリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、インダパミド、トリパミド、メフルシド、アゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタニド、フロセミド、ブメタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、塩酸シクレタニン、ＬＬＵ−α、ＰＮＵ−８０８７３Ａ、イソソルビド、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセトゾラミド、メタゾラミド、ＦＲ−１７９５４４、ＯＰＣ−３１２６０、リキシバプタン（lixivaptan)、塩酸コニバプタンが挙げられる。利尿薬は、糖尿病性合併症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の予防又は治療に、特に、尿排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の予防又は治療に好ましい。【０１０２】
カルシウム拮抗薬としては、例えば、アラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、プラニジピン、塩酸レルカニジピン、イスラジピン、エルゴジピン、アゼルニジピン、ラシジピン、塩酸バタニジピン、レミルジピン、塩酸ジルチアゼム、マレイン酸クレンチアゼム、塩酸ベラパミール、Ｓ−ベラパミール、塩酸ファスジル、塩酸ベプリジル、塩酸ガロパミル等が挙げられる。血管拡張性降圧薬としては、例えば、インダパミド、塩酸トドララジン、塩酸ヒドララジン、カドララジン、ブドララジン等が挙げられる。交換神経遮断薬としては、例えば、塩酸アモスラロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プロプラノロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、カルベジロール、ニプラジロール、塩酸セリプロロール、ネビボロール、塩酸ベタキソロール、ピンドロール、塩酸タータトロール、塩酸ベバントロール、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、フマル酸ビソプロロール、マロン酸ボピンドロール、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸チリソロール、ナドロール、ウラピジル、インドラミン等が挙げられる。中枢性降圧薬としては、例えば、レセルピン等が挙げられる。α2−アドレナリン受容体アゴニストとしては、例えば、塩酸クロニジン、メチルドパ、ＣＨＦ−１０３５、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、モクソニジン（moxonidine）、ロフェキシジン（lofexidine）、塩酸タリペキソール等が挙げられる。これらの薬剤は、高血圧の予防又は治療に好ましい。【０１０３】
抗血小板薬としては、例えば、塩酸チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、塩酸ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストナトリウム、アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全の予防又は治療に好ましい。【０１０４】
尿酸生成阻害薬としては、例えば、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット等が挙げられる。尿酸排泄促進薬としては、例えば、ベンズブロマロン、プロベネシド等が挙げられる。尿アルカリ化薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの薬剤は、高尿酸血症、痛風の予防又は治療に好ましい。【０１０５】
本発明に係る１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物と組み合わせる他の医薬としては、糖尿病の予防又は治療においては、インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト及び食欲抑制薬よりなる群から選択される少なくとも１種の医薬が好ましく、インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体及びアミリンアゴニストよりなる群から選択される少なくとも１種の医薬がさらに好ましく、インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬及びインスリン又はインスリン類縁体よりなる群から選択される少なくとも１種の医薬が最も好ましい。【０１０６】
糖尿病性合併症の予防又は治療においては、インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト及び利尿薬よりなる群から選択される少なくとも１種の医薬が好ましく、アルドース還元酵素阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬よりなる群から選択される少なくとも１種の医薬がさらに好ましい。【０１０７】
肥満症の予防又は治療においては、インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、β3−アドレナリン受容体アゴニスト及び食欲抑制薬よりなる群から選択される少なくとも１種の医薬が好ましく、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、β3−アドレナリン受容体アゴニスト及び食欲抑制薬よりなる群から選択される少なくとも１種の医薬がさらに好ましい。
【実施例】
【０１０８】
本発明の内容を以下の製造例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【０１０９】
製造例１  １−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール【０１１０】
【化９】
0005046370.tif 000010
【０１１１】
３−ホルミル−１Ｈ−インドール（１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に氷冷下で５５％水素化ナトリウム（０．２ｇ）を加え、そのまま２０分間撹拌した。同温で反応混合物に２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシルクロリド（Cicchillo,R.M.;Norris,P,Carbohydrate Research, 328(2000)431-434）
（４．２４ｇ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）で精製して標記化合物（１．２１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：3.65 (1H, d, J=10.5Hz), 3.65-3.8 (2H, m), 3.8-4.0 (4H, m), 4.28 (1H, d, J=10.5Hz), 4.52 (1H, d, J=12.0Hz), 4.58 (1H, d, J=12.5Hz), 4.67 (1H, d, J=10.7Hz), 4.90 (1H, d, J=10.6Hz), 6.6-6.7 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.1-7.2 (1H, m), 7.2-7.25 (2H, m), 7.25-7.40 (15H, m), 7.59 (1H, d, J=8.3Hz), 7.77 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=7.3Hz), 9.98 (1H, s).【０１１２】
製造例２〜４
製造例１において、３−ホルミル−１Ｈ−インドールに代えて、３−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール、３−ホルミル−６−メチル−１Ｈ−インドール、３−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドールを用いた以外は、製造例１と同様にして、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ホルミル−６−メチル−１Ｈ−インドール、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドールを製造した。【０１１３】
製造例５  １−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール
製造例１において、３−ホルミル−１Ｈ−インドールに代えて、３−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドールを用い、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシルクロリドに代えて、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリドを用いた以外は、製造例1と同様にして標記化合物を製造した。【０１１４】
製造例６  １−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−ブロモベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール【０１１５】
ｐ−ジブロモベンゼン（０．７９９ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．７１mol／L、１．０５ｍＬ）を滴下し、同温にて３０分間撹拌した。反応溶液に同温にて１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール（０．７７ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を加えた後、氷冷下で１時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／１）で精製して対応する付加体１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−［ヒドロキシ−（４−ブロモフェニル）メチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール（０．８１３ｇ）を得た。この付加体（０．８１３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にメタノールバス氷冷下、トリエチルシラン（０．５６１ｇ）、ボロントリフルオリドエチルエーテルコンプレックス（０．３４３ｇ）を順次滴下し、室温にて１５分間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸カリウム水溶液にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、標記化合物（０．７３８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：2.53 (3H, s), 3.52 (1H, d, J=9.9Hz), 3.6-4.0
(6H, m), 4.14 (1H, d, J=9.8Hz), 4.20 (1H, d, J=16.5Hz), 4.24 (1H, d, J=16.5Hz),
4.51 (1H, d, J=12.5Hz), 4.59 (1H, d, J=12.5Hz), 4.66 (1H, d, J=10.7Hz), 4.8-4.95 (3H, m), 5.28 (1H, d, J=8.7Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (3H,
m), 7.15-7.25 (5H, m), 7.25-7.35 (15H, m), 7.41 (1H, d, J=8.3Hz).【０１１６】
製造例７  １−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（｛４−〔（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル〕フェニル｝メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−ブロモベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（０．３ｇ）、３−ブテン酸（６２ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（８ｍｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２２ｍｇ）、トリエチルアミン（１８１ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）懸濁液を６時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、不溶物をセライトろ過した。ろ液を１Ｍ塩酸中にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製して、標記化合物（０．２３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：2.55 (3H, s), 3.28 (2H, m), 3.54 (1H, d, J=9.8Hz), 3.6-4.0 (6H, m), 4.12 (1H, d, J=10.0Hz), 4.24 (1H, d, J=16.3Hz), 4.28 (1H, d, J=16.3Hz), 4.51 (1H, d, J=12.0Hz), 4.59 (1H, d, J=11.8Hz), 4.65 (1H, d, J=11.0Hz), 4.8-4.95 (3H, m), 5.27 (1H, d, J=9.0Hz), 6.15-6.30 (1H, m), 6.47 (1H, d,J=15.5Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 7.0-7.25 (10H, m), 7.25-7.35 (13H,m), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz).【０１１７】
製造例８  （Ｓ）−２−(２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル【０１１８】
【化１０】
0005046370.tif 000011
【０１１９】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸（５００ｍｇ）、Ｌ−セリンエチルエステル塩酸塩（７１５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５５ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．０７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２１ｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液を水中にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝８０／１）で精製して、（Ｓ）−２−(２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．４９ｇ）を得た。得られた（Ｓ）−２−(２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．４９ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素粉末（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去して、標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.39 (6H, d, J=5.0 Hz), 3.9-4.0 (2H, m), 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.5-4.6 (1H, m), 8.0-8.05 (1H, brs).【０１２０】
製造例９  ３−（４−メトキシベンゾイル）−７−アザインドール【０１２１】
【化１１】
0005046370.tif 000012
【０１２２】
７−アザインドール（２ｇ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に室温下で塩化アルミニウム（９．０３ｇ）を加え、１時間撹拌した。同温にてｐ−アニス酸クロリド（８．６６ｇ）を加え一晩撹拌した。反応液にメタノール（５０ｍＬ）を加え、1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、室温にて撹拌した後、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶を酢酸エチルに溶解した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して標記化合物（１．２８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：3.9 (3H, s), 7.0-7.1 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J=7.8 Hz, 4.7 Hz), 7.75-7.9 (2H, m), 7.99 (1H, ｍ), 8.34 (1H, dd, J=4.7 Hz, 1.6 Hz), 8.6 (1H, dd, J=7.8 Hz, 1.6 Hz)【０１２３】
製造例１０  １−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール【０１２４】
【化１２】
0005046370.tif 000013
【０１２５】
６−メチル−１Ｈ−インドール（２ｇ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に氷冷下でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．４ｇ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／１）で精製して、６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．５３ｇ）を得た。
６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．５ｇ）、D−グルコース（２．１ｇ）、水（０．２ｍL）の混合物を１００℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。残渣に無水酢酸（９．２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．４ｇ）、ピリジン（２０ｍL）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、１M塩酸を加えて酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１M塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／３）で精製して、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノシル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３．５５ｇ）を得た。
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノシル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．９ｇ）の１，４−ジオキサン（１００ｍL）溶液に室温で２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．７ｇ）を加え、そのまま１時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／２）で精製して、標記化合物（２．４２ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：1.69 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.95-4.05 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J=12.4Hz, 2.4Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.8Hz), 5.25-5.35 (1H, m), 5.4-5.5 (1H, m), 5.5-5.65 (2H, m), 6.45-6.55(1H, m), 6.95-7.05(1H, m), 7.15 (1H, d, J=3.4Hz), 7.2 (1H, br s), 7.47 (1H, d, J=8.2Hz)．【０１２６】
製造例１１  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルクロリド【０１２７】
【化１３】
0005046370.tif 000014
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクトピラノース（３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に氷冷下で塩化チオニル（０．８６ｇ）を加え、そのまま１２時間撹拌した。反応液に塩化チオニル（０．４６ｇ）を追加し、一晩撹拌した。氷冷下にて反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を塩基性になるまで加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で２回及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して標記化合物（１．８３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：3.5-3.6 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.15-4.25 (2H, m), 4.40 (1H, d, J=11.8 Hz), 4.48 (1H, d, J=11.6 Hz), 4.56 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.7-4.8 (3H, m), 4.85 (1H, d, J=11.6 Hz), 4.94 (1H, d, J=11.0 Hz), 6.14 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.2-7.4 (20H, m)．【０１２８】
製造例１２〜２１
製造例１において、３−ホルミル−１Ｈ−インドールに代えて、４−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール、６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール、７−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール、４−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール、５−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール、６−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール、７−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール、３−ホルミル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール、３−ホルミル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール、７−ベンジルオキシ−３−ホルミル−１Ｈ−インドールを用いた以外は、製造例１と同様にして、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−７−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−５−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−６−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−７−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ホルミル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ホルミル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−７−ベンジルオキシ−３−ホルミル−１Ｈ−インドールを製造した。【０１２９】
製造例２２  １−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール
製造例１０において、６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールに代えて、インドリンを用いた以外は、製造例１０と同様にして、標記化合物を製造した。【０１３０】
製造例２３  １−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（｛４−[（１Ｅ）−２−（メトキシカルボニル）ビニル]フェニル｝メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール【０１３１】
【化１４】
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【０１３２】
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−ブロモベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（０．１０７ｇ）、アクリル酸メチル（２６ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（３ｍｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（８ｍｇ）、トリエチルアミン（６６ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）懸濁液を６時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、不溶物をセライトろ過した。ろ液を１Ｍ塩酸中にあけジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜５／１）で精製して、標記化合物（８２ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  2.54 (3H, s), 3.54 (1H, d, J=10.6 Hz), 3.60-4.05 (9H, m), 4.14 (1H, d, J=10.5 Hz), 4.25-4.40 (2H, m), 4.51 (1H, d, J=11.9 Hz), 4.59 (1H, d, J=11.9 Hz), 4.66 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.80-4.95 (3H, m), 5.29 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.36 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.77 (2H, d, J=7.4 Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.00-7.25 (8H, m), 7.25-7.35 (13H, m), 7.37 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J=16.1 Hz)．【０１３３】
製造例２４  １−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（［４−｛（１Ｅ）−２−カルボキシビニル｝フェニル］メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール【０１３４】
【化１５】
0005046370.tif 000016
【０１３５】
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（｛４−[（１Ｅ）−２−（メトキシカルボニル）ビニル]フェニル｝メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）溶液に、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸を加え酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（５１ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：2.54 (3H, s), 3.53 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.60-4.05 (6H, m), 4.15 (1H, d, J=11.5 Hz), 4.25-4.40 (2H, m), 4.51 (1H, d, J=12.1 Hz), 4.60 (1H, d, J=12.1 Hz), 4.65 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.80-4.95 (3H, m), 5.29 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.37 (1H, d, J=16.2 Hz), 6.77 (2H, d, J=7.1 Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.00-7.25 (8H, m), 7.25-7.35 (13H, m), 7.37 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J=16.2 Hz)．【０１３６】
製造例２５  １−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−４−メチル−１Ｈ−インドール【０１３７】
【化１６】
0005046370.tif 000017
【０１３８】
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール（５１０ｍｇ）、４−ブロモ安息香酸ｔ−ブチルエステル（１７５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液に−７８℃にてｔ−ブチルリチウム（１．４４Ｍ  ｎ−ペンタン溶液、０．９５ｍＬ）を加え、同温で１５分間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）で精製して、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−［ヒドロキシ−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）メチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール（３１０ｍｇ）を得た。
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−［ヒドロキシ−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）メチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール（３１０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にメタノールバス氷冷下、トリエチルシラン（０．２１ｇ）、ボロントリフルオリドエチルエーテルコンプレックス（０．２６ｇ）を順次滴下し、そのまま３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え１０分間撹拌した。混合物を水にあけた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）で精製して１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−｛（４−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）メチル｝−４−メチル−１Ｈ−インドール（１２５ｍｇ）を得た。
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−｛（４−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）メチル｝−４−メチル−１Ｈ−インドール（１２４ｍｇ）ののジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して標記化合物（９１ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：2.52 (3H, s), 3.53 (1H, d, J=10.6 Hz), 3.60-4.05 (6H, m), 4.15 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.33 (1H, d, J=16.8 Hz), 4.37 (1H, d, J=16.8 Hz), 4.51 (1H, d, J=12.4 Hz), 4.60 (1H, d, J=12.4 Hz), 4.65 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.80-4.95 (3H, m), 5.30 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.76 (2H, d, J=6.8 Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.00-7.25 (6H, m), 7.25-7.40 (15H, m), 7.43 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.3 Hz)．【０１３９】
製造例２６  ４−クロロ−３−｛２−（４−メトキシフェニル）−プロパ−２−イル｝−１Ｈ−インドール【０１４０】
【化１７】
0005046370.tif 000018
【０１４１】
アルゴン雰囲気下、アセトン−ドライアイスバス冷却下、４−メトキシアセトフェノン（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にメチルリチウム（０．９８Mジエチルエーテル溶液、１１．２ｍL）を滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応をクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）で精製して、２−（４−メトキシフェニル）−プロパン−２−オール（１．５６ｇ）を得た。
４−クロロインドール（０．３ｇ）、２−（４−メトキシフェニル）−プロパン−２−オール（０．３３ｇ）のジクロロメタン（１５ｍL）溶液に室温でトリフルオロ酢酸（０．２３mL）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え１０分間撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜２／１）で精製して、表記化合物（０．１９ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：1.21 (3H, t, J=7.6), 2.6 (2H, q, J=7.5Hz), 6.9-7 (2H, m), 7-7.15 (4H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.3-7.45 (2H, m), 7.7-7.8 (1H, br s)．【０１４２】
製造例２７  ３−（４−エチルフェニル）オキシ−１Ｈ−インドール【０１４３】
【化１８】
0005046370.tif 000019
【０１４４】
３−アセトキシインドール（２．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に氷冷下で５５％水素化ナトリウム（０．３８ｇ）を加え、そのまま２０分間撹拌した。反応混合物に４−フルオロアセトフェノン（２．９６ｇ）を加えた後、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜１／１）で精製して、３−（４−アセチルフェニル）オキシ−１Ｈ−インドール（０．８２ｇ）を得た。
３−（４−アセチルフェニル）オキシ−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ）のジエチレングリコール（４．５ｍＬ）溶液に室温でヒドラジン一水和物（１．１８ｍＬ）、水酸化カリウム（０．６８ｇ）を加え、２１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水中に注いだ後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜１／１）で精製して、表記化合物（５２ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：1.8 (6H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 6.9-7 (1H, m), 7-7.1 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 8.1-8.2 (1H, br s)．
【０１４５】
実施例１  ３−ベンジル−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール【０１４６】
【化１９】
0005046370.tif 000020
【０１４７】
３−ベンジル−１Ｈ−インドール（０．３５ｇ）、アセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（１．４ｇ）、酸化銀（０．７９ｇ）を２，６−ルチジン（１ｍＬ）に加え、室温で３時間撹拌した後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．１ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製して標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：3.4-3.5 (1H, m), 3.5-3.65 (2H, m), 3.68 (1H,
dd, J=11.9Hz, 5.7Hz), 3.8-3.95 (2H, m), 4.06 (2H, s), 5.42 (1H, d, J=9.3Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.05-7.3 (7H, m), 7.39 (1H, d, J=7.9Hz), 7.49 (1H, d, J=8.6Hz).【０１４８】
実施例２  −１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−メトキシベンジル）１Ｈ−インドール
４−ブロモアニソール（７３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にマグネシウム（１１ｍｇ）、触媒量のヨウ素を加え、撹拌下に加熱してグリニャール試薬（４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド）を調製した。１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール（０．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に氷冷下で先のグリニャール試薬を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応をクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を1Ｍ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して対応する付加体１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−［ヒドロキシ−（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール（１５５ｍｇ）を得た。得られた付加体のテトラヒドロフラン／メタノール（＝１／１、３ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素粉末（０．１ｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＵＧ８０  ＯＤＳ，５μｍ，２０×５０ｍｍ，流速３０ｍＬ／分，リニアグラージェント，水／アセトニトリル＝９０／１０〜４０／６０）で精製し標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：3.4-3.5 (1H, m), 3.5-3.65 (2H, m), 3.68 (1H,dd, J=12.5Hz, 5.7Hz), 3.74 (3H, s), 3.8-3.95 (2H, m), 4.0 (2H, s), 5.41 (1H, d,J=9.1Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 7.1-7.25 (4H, m), 7.38 (1H, d, J=7.9Hz), 7.48 (1H, d, J=8.2Hz).【０１４９】
実施例３〜７４
実施例２において、４−ブロモアニソールに代えて、それぞれ対応するブロモベンゼン化合物を用いた以外は、実施例２と同様にして、表１の化合物を得た。なお、実施例化合物において、グルコース部分の水酸基以外の水酸基の保護基としてベンジル基を用いた。【０１５０】
実施例７５〜７６
実施例２において、４−ブロモアニソールに代えてそれぞれ対応するブロモベンゼン化合物を用い、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドールに代えて１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドールを用いた以外は、実施例２と同様にして、表１の化合物を得た。【０１５１】
【表１】
0005046370.tif 000021
0005046370.tif 000022
0005046370.tif 000023
0005046370.tif 000024
0005046370.tif 000025
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0005046370.tif 000030
0005046370.tif 000031
0005046370.tif 000032
【０１５２】
実施例７７  ６−クロロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール【０１５３】
【化２０】
0005046370.tif 000033
【０１５４】
４−ブロモアニソール（０．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液にマグネシウム（１８ｍｇ）、触媒量のヨウ素を加え、撹拌下に加熱してグリニャール試薬（４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド）を調製した。１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール（０．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に氷冷下で先のグリニャール試薬を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応をクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を1Ｍ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０）で精製して対応する付加体１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール（０．３４ｇ）を得た。
得られた付加体（０．３３ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にメタノールバス氷冷下、トリエチルシラン（０．２４ｇ）、ボロントリフルオリドエチルエーテルコンプレックス（０．２９ｇ）を順次滴下し、そのまま１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え１０分間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜２／１）で精製して対応する還元体１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−６−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ）を得た。
得られた還元体（６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール（＝１／１、３ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素粉末（１５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＵＧ８０  ＯＤＳ，５μｍ，２０×５０ｍｍ，流速３０ｍＬ／分リニアグラージェント，水／アセトニトリル＝９０／１０〜４０／６０）で精製し標記化合物（１７ｍｇ）を得た。【０１５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：3.45-3.5 (1H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.69 (1H, dd, J=12.1 Hz, 5.7 Hz), 3.7 (3H,s), 3.8-3.9 (2H, m), 3.98 (2H, s), 5.37 (1H, d, J=9 Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 6.9-7 (1H, m), 7.1-7.2 (3H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m)．【０１５６】
実施例７８〜８７
実施例７７において、対応する１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−ホルミル−１Ｈ−インドール化合物を用い、４−ブロモアニソールに代えて対応するブロモベンゼンを用いた以外は、実施例７７と同様にして、表２の化合物を得た。【０１５７】
【表２】
0005046370.tif 000034
0005046370.tif 000035
【０１５８】
実施例８８  ４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール【０１５９】
【化２１】
0005046370.tif 000036
【０１６０】
アルゴン雰囲気下、アセトン−ドライアイスバス冷却下、４−ブロモエチルベンゼン（０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．６７Mヘキサン溶液、０．２ｍL）を滴下した後、そのまま約２０分間撹拌した。反応混合物に１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール（０．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加えた後、氷冷下で１時間、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応をクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／１）で精製して対応する付加体１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［ヒドロキシ−（４−エチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール（０．２ｇ）を得た。
得られた付加体（０．１７ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にメタノールバス氷冷下、トリエチルシラン（０．１２ｇ）、ボロントリフルオリドエチルエーテルコンプレックス（０．１５ｇ）を順次滴下し、そのまま１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え１０分間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜２／１）で精製して対応する還元体１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール（１２５ｍｇ）を得た。
得られた還元体（１２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール（＝１／１、４ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素粉末（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＵＧ８０  ＯＤＳ，５μｍ，２０×５０ｍｍ，流速３０ｍＬ／分リニアグラージェント，水／アセトニトリル＝９０／１０〜４０／６０）で精製し標記化合物（１２ｍｇ）を得た。【０１６１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：1.2 (3H, t, J=7.6Hz), 2.59 (2H, q, J=7.6Hz), 3.4-3.5 (1H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.68 (1H, dd, J=12.1 Hz, 5.7 Hz), 3.75-3.9 (2H, m), 4.27 (1H, d, J=16.3 Hz), 4.31 (1H, d, J=16.4Hz), 5.4 (1H, d, J=9.1 Hz), 6.95-7.2 (7H, m), 7.4-7.5 (1H, m)．【０１６２】
実施例８９〜９１
実施例８８において、４−ブロモエチルベンゼンに代えて、対応する２−ベンジルオキシ−６−ブロモナフタレン化合物を用いた以外は、実施例８８と同様にして、表３の化合物を得た。【０１６３】
【表３】
0005046370.tif 000037
【０１６４】
実施例９２〜３１６
実施例２、実施例７７又は実施例８８の方法に準じ、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール化合物に、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬、有機リチウム試薬等の有機金属化合物を反応させることにより、表４の化合物を得ることができる。【０１６５】
【表４】
0005046370.tif 000038
0005046370.tif 000039
0005046370.tif 000040
0005046370.tif 000041
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0005046370.tif 000049
0005046370.tif 000050
【０１６６】
実施例３１７  ３−[（４−{３−[２−（カルバモイル）エチルアミノ]プロポキシ}フェニル）メチル]−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール
実施例７の化合物（０．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（１２ｍｇ）、３−[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（３−ブロモプロピル）アミノ]プロピオンアミド（ＷＯ０４０１８４９１パンフレットを参照）（０．１８ｇ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ）を加え室温で一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を水（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）で希釈した。この溶液を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＵＧ８０  ＯＤＳ，５μｍ，２０×５０ｍｍ，流速３０ｍＬ／分リニアグラージェント，水／アセトニトリル＝９０／１０〜４０／６０）で精製し、対応するフェニルエーテル体３−[（４−{３−[ベンジルオキシカルボニル−２−（カルバモイルエチル）アミノ]プロポキシ}フェニル）メチル]−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール（５９ｍｇ）を得た。このフェニルエーテル体（２３ｍｇ）のメタノール(１ｍＬ)溶液に、１０％パラジウム炭素粉末（０．０５ｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＵＧ８０  ＯＤＳ，５μｍ，２０×５０ｍｍ，流速３０ｍＬ／分リニアグラージェント，水／アセトニトリル＝９０／１０〜４０／６０）で精製し標記化合物（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：1.9-2.0 (2H, m), 2.41 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.77 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.84 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.4-3.5 (1H, m), 3.5-3.65 (2H, m), 3.68 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.8Hz), 3.8-3.95 (2H, m), 3.95-4.05 (4H, m), 5.41 (1H, d, J=9.1Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 6.95-7.05(1H, m), 7.1-7.2 (4H, m), 7.38 (1H, d, J=7.9Hz), 7.48 (1H, d, J=8.6Hz).【０１６７】
実施例３１８  ３−[（４−{３−[２−（カルバモイル）エチルアミノ]プロポキシ}フェニル）メチル]−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−１Ｈ−インドール
実施例３１７において、実施例７の化合物に代えて、実施例９の化合物を用いた以外は、実施例３１７と同様にして、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：1.95-2.05 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.47 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.87 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.93 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.4-3.5 (1H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.69 (1H, dd, J=12.1Hz, 5.8Hz), 3.8-3.9 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=6.0Hz), 4.19 (2H, s), 5.4 (1H, d, J=9.1Hz), 6.72 (1H, d, J=7.2Hz), 6.82 (2H, d, J=8.4Hz), 6.95-7.10 (4H, m), 7.32 (1H, d, J=8.1Hz).【０１６８】
実施例３１９  １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−〔（４−｛３−〔（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル〕プロピル｝フェニル）メチル〕−４−メチル−１Ｈ−インドール
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（｛４−〔（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル〕フェニル｝メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ）、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（１４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５ｍｇ）及びトリエチルアミン（３１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３５ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水中にあけジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１〜２０／１）で精製して、対応するアミド体１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−〔（４−｛（１Ｅ）−３−〔（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル〕プロパ−１−エニル｝フェニル）メチル〕−４−メチル−１Ｈ−インドール（３６ｍｇ）を得た。このアミド体（３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素粉末（１５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去して、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：1.11 (3H, d, J=5.9 Hz), 1.80-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.35-3.5 (3H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.69 (1H, dd, J=12.1 Hz, 5.8 Hz), 3.80-3.95 (3H, m), 4.22 (2H, s), 5.40 (1H, d, J=9.1 Hz), 6.72 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 7.05-7.15 (5H, m), 7.3 (1H, d, J=8.5 Hz).【０１６９】
実施例３２０〜３２４
実施例３１９において、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールに代えて、対応するアミンを用いた以外は実施例３１９と同様にして、表５の化合物を得た。【０１７０】
【表５】
0005046370.tif 000051
【０１７１】
実施例３２５  １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−｛[３−（メトキシカルボニル）プロピル]フェニル｝メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（｛４−〔（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル〕フェニル｝メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（３０ｍｇ）、炭酸カリウム（１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液にヨウ化メチル（８ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を水中にあけジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、対応するエステル体１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（｛４−[（１Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−１−エニル]フェニル｝メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（９ｍｇ）を得た。このエステル体（９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素粉末（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去して、標記化合物（４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：1.80-1.95 (2H, m), 2.30 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.4-3.5 (1H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.62 (3H,
s), 3.69 (1H, dd, J=12.3 Hz, 5.8 Hz), 3.80-3.95 (2H, m), 4.22 (2H, s), 5.40 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.72 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.00-7.15 (5H, m), 7.33 (1H, d, J=8.0 Hz).【０１７２】
実施例３２６  １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（｛４−[２−（メトキシカルボニル）エチル]フェニル｝メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−ブロモベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（０．１０７ｇ）、アクリル酸メチル（２６ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（３ｍｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（８ｍｇ）、トリエチルアミン（６６ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）懸濁液を６時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、不溶物をセライトろ過した。ろ液を１Ｍ塩酸中にあけジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜５／１）で精製して、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（｛４−[（１Ｅ）−２−（メトキシカルボニル）ビニル]フェニル｝メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（８２ｍｇ）を得た。得られた１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（｛４−[（１Ｅ）−２−（メトキシカルボニル）ビニル]フェニル｝メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素粉末（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去して、標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：2.41 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.87 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.4-3.5 (1H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J=12.3 Hz, 6.1 Hz), 3.80-3.95 (2H, m), 4.22 (2H, s), 5.40 (1H, d, J=9.1 Hz), 6.72 (1H, d, J=7.0 Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.05-7.15 (5H, m), 7.33 (1H, d, J=8.0 Hz).【０１７３】
実施例３２７  ３−｛[４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル]メチル｝−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−１Ｈ−インドール
実施例９の化合物（２１ｍｇ）、炭酸セシウム（５１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に触媒量のヨウ化ナトリウム、ブロモ酢酸エチル（２６ｍｇ）を加え室温で６時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン／メタノール（５０／１）溶液で希釈した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１〜１５／１）で精製して標記化合物（１３ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.42 (3H, s), 3.4-3.5 (1H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.69 (1H, dd, J=12.3 Hz, 5.9 Hz), 3.8-3.9 (2H, m), 4.15-4.25 (4H, m), 4.64 (2H, s), 5.40 (1H, d, J=9.1 Hz), 6.72 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 7.05-7.15 (3H, m), 7.33 (1H, d, J=8.4 Hz).【０１７４】
実施例３２８  ３−｛４−[（３−カルボキシプロピル）フェニル]メチル｝−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−１Ｈ−インドール
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（｛４−〔（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル〕フェニル｝メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（４２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素粉末（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去して、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：1.80-1.95 (2H, m), 2.26 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.42 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.4-3.5 (1H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.69 (1H,
dd, J=12.2 Hz, 5.8 Hz), 3.80-3.95 (2H, m), 4.22 (2H, s), 5.40 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.73 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.00-7.15 (5H, m), 7.32 (1H, d, J=8.6 Hz).【０１７５】
実施例３２９  １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−［３−｛１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル］フェニル）メチル−４−メチル−１Ｈ−インドール
３−｛４−[（３−カルボキシプロピル）フェニル]メチル｝−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（２１ｍｇ）、１−（２−アミノ−２−メチルプロピオニル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン（ＷＯ０４１４９３２パンフレットを参照）（４１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ）及びトリエチルアミン（２３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２６ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１〜１０／１）で精製して、３−〔（４−｛３−〔１−｛〔４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル〕プロピル｝フェニル）メチル〕−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（２４ｍｇ）を得た。得られた３−〔（４−｛３−〔１−｛〔４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル〕プロピル｝フェニル）メチル〕−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（２３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素粉末（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、飽和重曹水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：1.42 (6H, s), 1.80-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.43 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.65-2.75 (4H, brs), 3.4-3.5 (1H, m), 3.5-3.65 (6H, m), 3.69 (1H, dd, J=12.1 Hz, 5.8 Hz), 3.8-3.9 (2H, m), 4.22 (2H, s), 5.40 (1H, d, J=9.1 Hz), 6.72 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.05-7.15 (5H, m), 7.33 (1H, d, J=8.5 Hz).【０１７６】
実施例３３０  １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（［４−｛２−（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）エチル｝フェニル］メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール【０１７７】
【化２２】
0005046370.tif 000052
【０１７８】
カルボン酸体（１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（［４−｛（１Ｅ）−２−カルボキシビニル｝フェニル］メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール）（２６ｍｇ）、炭酸カリウム（１３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液にハライド（ベンジル２−ブロモエチルエーテル）（１４ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、対応するエステル体１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（［４−｛２−（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）エチル｝フェニル］メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（２５ｍｇ）を得た。
このエステル体（２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素粉末（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去して、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：2.41 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.89 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.40-3.75 (6H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 4.22 (2H, s), 5.40 (1H, d, J=9.1 Hz), 6.72 (1H, d, J=7.0 Hz), 6.95-7.15 (6H, m), 7.33 (1H, d, J=8.2 Hz)．【０１７９】
実施例３３１〜３３３
実施例３３０において、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（［４−｛（１Ｅ）−２−カルボキシビニル｝フェニル］メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール、ベンジル２−ブロモエチルエーテルに代えて、対応するカルボン酸体、ハライドを用いた以外は、実施例３３０と同様にして、表６の化合物を得た。【０１８０】
【表６】
0005046370.tif 000053
【０１８１】
実施例３３４  ３−（［４−｛３−（（S）−２，３−ジヒドロキシプロポキシカルボニル）プロピル｝フェニル］メチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−１Ｈ−インドール【０１８２】
【化２３】
0005046370.tif 000054
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（｛４−〔（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル〕フェニル｝メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５６ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（２９ｍｇ）を加え室温で撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（［４−｛（１Ｅ）−３−［｛（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル｝メトキシカルボニル］プロパ−１−エニル｝フェニル］メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（１０５ｍｇ）を得た。
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（［４−｛（１Ｅ）−３−［｛（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル｝メトキシカルボニル］プロパ−１−エニル｝フェニル］メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（８５ｍｇ）のジクロロメタン／メタノール（＝１／３，１．８ｍＬ）溶液にアンバーリスト（R）１５イオン交換樹脂（１５０ｍｇ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−｛（４−［（１Ｅ）−３−｛（S）−２，３−ジヒドロキシプロポキシカルボニル｝プロパ−１−エニル］フェニル）メチル｝−４−メチル−１Ｈ−インドール（６２ｍｇ）を得た。
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−｛（４−［（１Ｅ）−３−｛（S）−２，３−ジヒドロキシプロポキシカルボニル｝プロパ−１−エニル］フェニル）メチル｝−４−メチル−１Ｈ−インドール（６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素粉末（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去して、標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：1.85-1.95 (2H, m), 2.34 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.42 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.40-3.60 (5H, m), 3.69 (1H, dd, J=12.1 Hz, 5.8 Hz), 3.75-3.95 (3H, m), 4.03 (1H, dd, J=11.3 Hz, 6.3 Hz), 4.12 (1H, dd, J=11.3 Hz, 4.2 Hz), 4.22 (2H, s), 5.40 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.72 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.95-7.15 (6H, m), 7.33 (1H, d, J=8.0 Hz)．【０１８３】
実施例３３５  ３−（［４−｛３−（（R）−２，３−ジヒドロキシプロポキシカルボニル）プロピル｝フェニル］メチル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−１Ｈ−インドール【０１８４】
【化２４】
0005046370.tif 000055
【０１８５】
実施例３３４において、（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールに代えて、（R）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを用いた以外は、実施例３３４と同様にして、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：1.85-1.95 (2H, m), 2.34 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.42 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.40-3.60 (5H, m), 3.69 (1H, dd, J=11.9 Hz, 5.2 Hz), 3.75-3.95 (3H, m), 4.03 (1H, dd, J=11.3 Hz, 6.3 Hz), 4.12 (1H, dd, J=11.3 Hz, 4.3 Hz), 4.22 (2H, s), 5.40 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.72 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.95-7.15 (6H, m), 7.33 (1H, d, J=8.1 Hz)．【０１８６】
実施例３３６  １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−［｛４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキシカルボニル）フェニル｝メチル］−４−メチル−１Ｈ−インドール【０１８７】
【化２５】
0005046370.tif 000056
【０１８８】
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（［４−｛（１Ｅ）−２−カルボキシビニル｝フェニル］メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（２５ｍｇ）、１，３−ベンジリデングリセロール（７ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（９ｍｇ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．０２ｍL）のテトラヒドロフラン（０．１ｍL）混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−｛４−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−５−イルオキシカルボニル）フェニル｝メチル−４−メチル−１Ｈ−インドール（１７ｍｇ）を得た。
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−｛４−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−５−イルオキシカルボニル）フェニル｝メチル−４−メチル−１Ｈ−インドール（１７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素粉末（１３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去して、標記化合物（９ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：2.37 (3H, s), 3.40-3.50 (1H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J=12.1 Hz, 5.6 Hz), 3.75-3.95 (6H, m), 4.34 (2H, s), 5.05-5.15 (1H, m), 5.42 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.73 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.29 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.5 Hz)．【０１８９】
実施例３３７  １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−［４−｛３−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシカルボニル）プロピル｝フェニル］メチル−４−メチル−１Ｈ−インドール【０１９０】
【化２６】
0005046370.tif 000057
【０１９１】
実施例３３６において、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（［４−｛（１Ｅ）−２−カルボキシビニル｝フェニル］メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール、ジエチルアゾジカルボキシレートに代えて、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（｛４−〔（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル〕フェニル｝メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを用いた以外は、実施例３３６と同様にして、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：1.85-1.95 (2H, m), 2.36 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.42 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.40-3.50 (1H, m), 3.50-3.70 (7H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 4.22 (2H, s), 4.80-4.95 (1H, m), 5.40 (1H, d, J=9.1 Hz), 6.72 (1H, d, J=7.0 Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.05-7.15 (5H, m), 7.33 (1H, d, J=8.3 Hz．【０１９２】
実施例３３８  １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−［３−｛１−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルカルボニル）−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル］フェニル）メチル−４−メチル−１Ｈ−インドール【０１９３】
【化２７】
0005046370.tif 000058
【０１９４】
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−｛〔４−（３−｛１−〔（ピペラジン−１−イル）カルボニル〕−１−（メチル）エチルカルバモイル｝−４−メチル−１Ｈ−インドール（４７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）溶液に２−ヨードプロパン（１４ｍｇ）を室温で加えた後、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝５／１〜２／１）で精製して、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：1.02 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.42 (6H, s), 1.80-1.95 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.41 (3H, s), 2.48 (4H, brs), 2.55-2.70 (3H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.50-3.75 (7H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 4.22 (2H, s), 5.41 (1H, d, J=9.1 Hz), 6.72 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.05-7.15 (5H, m), 7.33 (1H, d, J=8.0 Hz)．【０１９５】
実施例３３９  １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−［３−｛１−（４−イソブチルピペラジン−１−イルカルボニル）−１−（メチル）エチルカルバモイル｝プロピル］フェニル）メチル−４−メチル−１Ｈ−インドール【０１９６】
【化２８】
0005046370.tif 000059
【０１９７】
実施例３３８において、２−ヨードプロパンに代えて、１−ヨード−２−メチルプロパンを用いた以外は、実施例３３８と同様にして、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：0.89 (6H, d, J=6.5 Hz), 1.42 (6H, s), 1.70-1.95 (3H, m), 2.09 (2H, d, J=7.3 Hz), 2.17 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.36 (4H, brs), 2.41 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.40-3.50 (1H, m), 3.50-3.75 (7H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 4.22 (2H, s), 5.41 (1H, d, J=9.1 Hz), 6.72 (1H, d, J=7.0 Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.05-7.15 (5H, m), 7.33 (1H, d, J=8.5 Hz)．【０１９８】
実施例３４０  ３−（４−カルボキシフェニル）メチル−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−１Ｈ−インドール【０１９９】
【化２９】
0005046370.tif 000060
【０２００】
実施例３２８において、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（｛４−〔（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル〕フェニル｝メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドールに代えて、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−カルボキシフェニル）メチル−４−メチル−１Ｈ−インドールを用いた以外は、実施例３２８と同様にして、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：2.39 (3H, s), 3.40-3.50 (1H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J=12.1 Hz, 5.6 Hz), 3.80-3.95 (2H, m), 4.33 (2H, s), 5.42 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.74 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.28 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.2 Hz)．【０２０１】
実施例３４１  １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−｛４−（２−カルボキシエチル）フェニル｝メチル−４−メチル−１Ｈ−インドール
【化３０】
0005046370.tif 000061
【０２０２】
実施例３２６の化合物（３６ｍｇ）のメタノール（５ｍL）溶液に１M水酸化ナトリウム水溶液（０．２３ｍL）を加え、４０℃で一時間撹拌した。反応混合物に１M塩酸（０．２５ｍL）を加えた後、減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：2.42 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.87 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.40-3.50 (1H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 3.69 (1H, dd, J=12.3 Hz, 5.8 Hz), 3.80-3.95 (2H, m), 4.22 (2H, s), 5.40 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.72 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.95-7.15 (6H, m), 7.33 (1H, d, J=8.0 Hz)．【０２０３】
実施例３４２  ３−（４−メトキシベンジル）−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−７−アザインドール【０２０４】
【化３１】
0005046370.tif 000062
３−（４−メトキシベンゾイル）−７−アザインドール（０．１２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に氷冷下で５５％水素化ナトリウム（２７ｍｇ）を加え、そのまま１時間撹拌した。同温で反応混合物に２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシルクロリド（３０６ｍｇ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製して配糖体１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−メトキシベンゾイル）−７−アザインドール（２１５ｍｇ）を得た。この配糖体（３１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に室温にて水素化アルミニウムリチウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．０ｍＬ）を滴下し、同温で３０分間撹拌した。氷冷下で反応液に水を滴下した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製してアルコール体１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−[ヒドロキシ−（４−メトキシフェニル）メチル]−７−アザインドール（２９５ｍｇ）を得た。このアルコール体（０．２８ｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にメタノールバス氷冷下、トリエチルシラン（０．２１ｇ）、ボロントリフルオリドエチルエーテルコンプレックス（０．２６ｇ）を順次滴下し、そのまま１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え１０分間撹拌した後、水中にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−メトキシベンジル）−７−アザインドール（０．２４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：3.7-3.95 (10H, m), 4.01 (2H, s), 4.30 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.49 (1H, d, J=12.4 Hz), 4.59 (1H, d, J=12.4 Hz), 4.63 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.8-4.95 (3H, m), 6.05 (1H,brs), 6.57(2H, d, J=7.4 Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.95-7.15 (7H, m), 7.15-7.25 (2H,m), 7.25-7.35 (13H, m), 7.73 (1H, dd, J=7.6 Hz, 1.5 Hz), 8.33 (1H, dd, J=4.7 Hz, 1.5 Hz)．
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−メトキシベンジル）−７−アザインドール（５０ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に氷冷下にて三塩化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液、０．３３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。氷冷下で反応液にエタノールを加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝７／１）で精製して、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：3.50-3.70 (3H, m), 3.70-3.85 (5H, m), 3.92 (1H, dd, J=12.0 Hz, 2.4 Hz), 4.12 (2H, s), 5.69 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J=7.9 Hz, 5.6 Hz), 7.69 (1H, s), 8.41 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.49 (1H, dd, J=7.9 Hz, 0.8 Hz).【０２０５】
実施例３４３  ４−クロロ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−｛２−（４−メトキシフェニル）−プロパ−２−イル｝−１Ｈ−インドール【０２０６】
【化３２】
0005046370.tif 000063
４−クロロ−３−｛２−（４−メトキシフェニル）−プロパ−２−イル｝−１Ｈ−インドール（０．１５ｇ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に室温で水酸化カリウム（０．２２ｇ）、無水硫酸ナトリウム（１．４２ｇ）を加え、そのまま３０分間撹拌した。反応混合物に２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシルクロリド（０．７ｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜２／１）で精製して、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−｛２−（４−メトキシフェニル）−プロパ−２−イル｝−１Ｈ−インドール（０．２８ｇ）を得た。
得られた付加体（０．２７ｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール（＝１／１、３ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＵＧ８０  ＯＤＳ，５μｍ，２０×５０ｍｍ，流速３０ｍＬ／分，リニアグラージェント，水／アセトニトリル＝８０／２０〜４０／６０）で精製し標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：1.77 (3H, s), 1.78 (3H, s), 3.45-3.7 (3H, m), 3.7-3.8 (4H, m), 3.85-4.05 (2H, m), 5.06 (1H, d, J=9.3Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 6.85-6.9 (1H, m), 6.95-7.15 (3H, m), 7.45-7.55 (2H, m)．【０２０７】
実施例３４４  ３−（４−エチルフェニル）オキシ−１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール【０２０８】
【化３３】
0005046370.tif 000064
【０２０９】
実施例３４３において、４−クロロ−３−｛２−（４−メトキシフェニル）−プロパ−２−イル｝−１Ｈ−インドールに代えて、３−（４−エチルフェニル）オキシ−１Ｈ−インドールを用いた以外は、実施例３４３と同様にして、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：1.2 (3H, t, J=7.6Hz), 2.58 (2H, q, J=7.6Hz), 3.4-3.55 (1H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.6Hz), 3.8-3.95 (2H, m), 5.48 (1H, d, J=9Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.3 (3H, m), 7.5-7.6 (1H, m)【０２１０】
実施例３４５  １−（６−デオキシ−６−フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−インドール
【化３４】
0005046370.tif 000065
【０２１１】
実施例１２の化合物（１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−インドール，１．５ｇ）、イミダゾール（１．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に氷冷下で、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．７１ｇ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／１０）で精製して、１−（６−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（１．３５ｇ）を得た。
１−（６−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（１．３５ｇ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．０５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に氷冷下で、５５％水素化ナトリウム（０．２ｇ）を加え、そのまま２０分間撹拌した。同温で反応混合物にベンジルブロミド（１．５ｇ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）で精製して１−（２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（１．８ｇ）を得た。
１−（２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（１．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍL）溶液に室温で、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Mテトラヒドロフラン溶液、２．４ｍL）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／１）で精製して１−（２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（１．０１ｇ）を得た。
１−（２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（０．２３ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．７ｍL）溶液に室温で、サルファートリフルオリドジエチルアミンコンプレックス（０．１１ｇ）を加えた後、６５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／１）で精製して１−（２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−デオキシ−６−フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（０．１ｇ）を得た。
１−（２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−デオキシ−６−フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（０．１ｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール（＝１／１（ｖ／ｖ）、４ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素粉末（０．１ｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＵＧ８０  ＯＤＳ，５μｍ，２０×５０ｍｍ，流速３０ｍＬ／分リニアグラージェント，水／アセトニトリル＝９０／１０〜４０／６０）で精製し標記化合物（６ｍｇ）を得た。【０２１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：2.42 (3H, s), 3.45-3.8 (6H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.5-4.6 (1H, m), 4.6-4.7 (1H, m), 5.39 (1H, d, J=9.1Hz), 6.7-6.9 (3H, m), 7.02 (1H, s), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m).【０２１３】
実施例３４６  １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−｛（４−メトキシフェニル）スルファニル｝−６−メチル−１Ｈ−インドール【０２１４】
【化３５】
0005046370.tif 000066
【０２１５】
ビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィド（０．３ｇ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍL）溶液に室温で塩化スルフリル（０．１６ｇ）を加え、そのまま５分間撹拌して、スルフェニルクロリド溶液を調製した。
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（１ｇ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、先のスルフェニルクロリド溶液を室温で加えた後、そのまま１時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／３）で精製して、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−｛（４−メトキシフェニル）スルファニル｝−６−メチル−１Ｈ−インドール（１．０３ｇ）を得た。
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−｛（４−メトキシフェニル）スルファニル｝−６−メチル−１Ｈ−インドール（０．３６ｇ）の塩化メチレン（２ｍL），メタノール（２ｍL）溶液に、室温でナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．１１ｍL）を加え、そのまま１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（３９ｍｇ）を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＵＧ８０  ＯＤＳ，５μｍ，２０×５０ｍｍ，流速３０ｍＬ／分リニアグラージェント，水／アセトニトリル＝９０／１０〜４０／６０）で精製し標記化合物（０．１３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：2.44 (3H, s), 3.45-3.55 (1H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.65-3.8 (4H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 5.46 (1H, d, J=9.2Hz), 6.65-6.8 (2H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.0-7.15 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=8.2Hz), 7.39 (1H, br s), 7.6 (1H, s)【０２１６】
実施例３４７  １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−｛（２−フルオロ−４−イソプロピルオキシフェニル）スルファニル｝−１Ｈ−インドール【０２１７】
【化３６】
0005046370.tif 000067
【０２１８】
アルゴン雰囲気下、アセトン−ドライアイスバス冷却下、２−フルオロ−４−イソプロピルオキシブロモベンゼン（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．６７Mヘキサン溶液、０．８ｍL）を滴下した後、そのまま約２０分間撹拌した。反応混合物に硫黄（６９ｍｇ）を加えた後、氷冷下で１時間、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応をクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して対応するチオフェノール化合物、２−フルオロ−４−イソプロピルオキシチオフェノール（３８５ｍｇ）を得た。
得られたチオフェノール化合物（４２ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に氷冷下で塩化スルフリル（３０ｍｇ）を加えた後、室温で１時間撹拌して、スルフェニルクロリド溶液を調製した。
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、先のスルフェニルクロリド溶液を室温で加えた後、そのまま一晩撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／３）で精製して、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−｛（２−フルオロ−４−イソプロピルオキシフェニル）スルファニル｝−１Ｈ−インドール（２８ｍｇ）を得た。
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−｛（２−フルオロ−４−イソプロピルオキシフェニル）スルファニル｝−１Ｈ−インドール（２８ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、室温でナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０１ｍL）を加え、そのまま１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（０．０２ｍL）を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＵＧ８０  ＯＤＳ，５μｍ，２０×５０ｍｍ，流速３０ｍＬ／分リニアグラージェント，水／アセトニトリル＝９０／１０〜４０／６０）で精製し標記化合物（５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：1.24 (6H, d, J=6.2Hz), 3.45-3.55 (1H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.72 (1H, dd, J=12.1Hz, 5.4Hz), 3.85-3.95 (2H, m), 4.4-4.55 (1H, m), 5.49 (1H, d, J=9.1Hz), 6.45-6.55 (1H, m), 6.6-6.7 (1H, m), 6.8-6.95 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.2-7.25 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.72 (1H, s)．【０２１９】
実施例３４８〜６１１
実施例３４６又は実施例３４７の方法に準じ、１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１Ｈ−インドール化合物に、対応するジスルフィド化合物あるいはチオフェノール化合物から調製されるスルフェニルクロリド化合物を反応させることにより、表７の化合物を得ることができる。【０２２０】
【表７】
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【０２２１】
実施例６１２〜６２６
実施例６３、実施例８５又は実施例８６の化合物を、常法によりプロドラッグ化することにより、表８の化合物を得ることができる。【０２２２】
【表８】
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【０２２３】
実施例６２７〜６２９
実施例３３０又は実施例３４７の方法に準じ、表９の化合物を得た。【０２２４】
【表９】
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【０２２５】
試験例１
ヒトＳＧＬＴ活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ１のクローニング及び発現ベクターへの組み換え
ヒト小腸由来の総ＲＮＡ（Ｏｒｉ  ｇｅｎｅ）を、オリゴｄＴをプライマーとして逆転写し、ＰＣＲ増幅用ｃＤＮＡライブラリーを作成した。このｃＤＮＡライブラリーを鋳型として、Ｈｅｄｉｇｅｒらにより報告されたヒトＳＧＬＴ１（ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｍ２４８４７）の１番から２００５番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完全に一致していた。【０２２６】
２）ヒトＳＧＬＴ２のクローニング及び発現ベクターへの組み換え
ヒト腎臓由来の総ＲＮＡ（Ｏｒｉ  ｇｅｎｅ）を、オリゴｄＴをプライマーとして逆転写し、ＰＣＲ増幅用ｃＤＮＡライブラリーを作成した。このｃＤＮＡライブラリーを鋳型として、Ｒ．Ｇ．Ｗｅｌｌｓらにより報告されたヒトＳＧＬＴ２（ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｍ９５５４９，Ｍ９５２９９）の２番から２０３９番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完全に一致していた。【０２２７】
３）ヒトＳＧＬＴ１若しくはヒトＳＧＬＴ２発現細胞の作製
ヒトＳＧＬＴ１若しくはヒトＳＧＬＴ２発現ベクターをＣＯＳ−７細胞にリポフェクション法（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にて導入した。まず、９６穴プレートにＣＯＳ−７細胞を５×１０４個／1００μＬ／穴で播種し、３７℃で２時間静置した。これとは別に、培地５０μＬ当たり０．３μｇのヒトＳＧＬＴ１若しくはヒトＳＧＬＴ２発現ベクターと０．５μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ２０００を混合し、複合体溶液を調製した。この複合体溶液を先述のＣＯＳ−７細胞に５０μＬ／穴ずつ添加して緩やかに撹拌し、２日間培養した後に取り込み実験に供した。【０２２８】
４）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）取り込み阻害活性の測定
取り込み用緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）には、非放射ラベル体（Ｓｉｇｍａ）と１４Ｃラベル体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）のα−ＭＧ混合物を最終濃度が１ｍＭとなるように混和して添加した。試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して１ｍＭα−ＭＧを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。培養したヒトＳＧＬＴ１若しくはヒトＳＧＬＴ２発現細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液（α−ＭＧを含まない基礎取り込み用緩衝液）を１穴あたり１８０μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液及び基礎取り込み用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。１時間後に測定用緩衝液を除去し、１穴当たり１８０μＬの洗浄用緩衝液（１０ｍＭ非ラベル体α−ＭＧを含む基礎取り込み用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μｍの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えて混和し、マイクロシンチレーションカウンター  トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み量を算出し、試験化合物がメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込みを５０％阻害した濃度（ＩＣ５０値）を、ロジットプロットにより算出した。結果を表１０に示す。なお、空欄は未試験である。【０２２９】
【表１０】
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【０２３０】
実施例８及び実施例１２の化合物の試験結果から、一般式（Ｉ）におけるＱ１が水素原子が結合した炭素原子である１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物は極めて選択的なＳＧＬＴ２阻害作用を有することがわかる。【０２３１】
試験例２
尿糖排泄作用
実験動物として一晩絶食したＳＤラット（日本チャールス・リバー（株）、系統：Ｃｒｊ  ：  ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ、性別：雄性、７週齢、体重２００ｇ〜２３０ｇ）を用いた。
実施例１０の化合物  ２．１２ mgにエタノール６３６μLとポリエチレングリコール４００、２５４４μLを加え溶解した。さらに生理食塩水３１８０μLを加え混合し、ソニケーションした。実施例１２の化合物  ２．１８ mgにエタノール６５４μLとポリエチレングリコール４００、２６１６μLを加え溶解した。さらに生理食塩水３２７０μLを加え混合し、ソニケーションした。これら試験化合物の０．３３ｍｇ／ｍL溶液を投与液として用いた。
ラットの体重を測定し、３ｍL／ｋｇの用量（試験化合物として１ｍｇ／ｋｇ）で投与液をラットに尾静脈内投与した。投与後２４時間採尿し尿を回収した。蒸留水を用いて尿を適宜希釈し攪拌した後、遠心分離（２０００ × ｇ、４℃、１０分間）した。上清から５００μLをとりグルコース濃度測定用サンプルとして−２０℃に保存した。
凍結サンプルを解凍し、よく攪拌した。サンプルの一部を必要に応じて蒸留水で希釈し、グルコース ＣＩＩ-テストワコー（和光純薬）を用い、サンプルのグルコース濃度を測定した。
尿サンプル中グルコース濃度、希釈率、尿サンプル体積およびラット体重から体重２００ｇあたりの尿糖排泄量を次式により算出した。
尿糖排泄量（ｍｇ／２００ｇ  体重）
＝  尿サンプル中グルコース濃度（ｍｇ／ｄＬ）×希釈率÷１００×尿サンプル体積（ｍＬ）÷ラット体重（ｇ）×２００
結果を表１１に示す。【０２３２】
【表１１】
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【０２３３】
試験例３
尿糖排泄作用
実験動物として一晩絶食したＳＤラット（日本チャールス・リバー（株）、系統：Ｃｒｊ  ：  ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ、性別：雄性、９週齢、体重  ３００  ｇ  〜  ３３０  ｇ）を用いた。
実施例３４６の化合物  ２．９０  ｍｇにジメチルスルホキサイド２９．０μＬとポリエチレングリコール４００、２３２０μＬを加え溶解した。さらに生理食塩水３４５０μＬを加え混合した。この０．５ｍｇ／ｍＬの溶液を投与液として用いた。
ラットは一晩絶食させた。ラットの体重を測定し、２ｍＬ／ｋｇ（静脈内投与）の用量（試験化合物として１ｍｇ／ｋｇ）で投与液をラットに尾静脈内投与した以外は、試験例２と同様にして尿糖排泄量を算出した。
結果を表１２に示す。【０２３４】
【表１２】
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【０２３５】
試験例４
ラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験
１）糖尿病モデルラットの作製
８週齢のラットにストレプトゾトシン（４５ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈注射した。投与１週間後にラットを終夜絶食し、グルコース負荷（２ｇ／ｋｇ）試験を行った。１時間後の血漿中グルコース濃度が３００ｍｇ／ｄＬ以上を示した動物を選択し、液体飼料負荷試験に用いた。
２）液体飼料負荷試験
糖尿病モデルラットを終夜絶食後、薬物投与群では蒸留水に溶解した薬物（２ｍｇ／ｋｇ）を、対照群には蒸留水のみを経口投与した。薬物投与直後に、３ｍL／ｂｏｄｙの液体飼料（オリエンタル酵母工業：Ｎｏ．０３８  コントロール区  デキストリン・マルトース配合，３２３ｇ／Ｌで調整したもの）を経口投与した。採血は、薬物投与直前および薬物投与後経時的に尾動脈より行い、直ちにヘパリン処理した。血液は遠心分離後、血漿を分取してグルコース濃度をグルコースオキシダーゼ法にて定量した。薬物投与直前（０時間）および薬物投与後０．５時間、１時間における血漿中グルコース濃度は、表１３の通りである。なお、表中の数値は、平均値±標準誤差で表す。【０２３６】
【表１３】
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【産業上の利用可能性】
【０２３７】
本発明に係る１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物は、ヒトＳＧＬＴ活性阻害作用を有するので、小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害し、又は腎臓でのグルコースの再吸収を抑制することにより、食後血糖値の上昇を抑制し、又は血糖値を正常化することができる。したがって、本発明により、糖尿病、食後高血糖、耐糖能異常、糖尿病性合併症又は肥満症等の予防又は治療薬を提供することができる。