(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩：
【化１】
0004950657.tif 000029
〔式中
Ｒ1〜Ｒ4は、独立して、水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基であり；
Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-6アルケニルオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ2-6アルケニルチオ基であり；
Ｑは、−Ｃ1-6アルキレン−、−Ｃ２-6アルケニレン−、−Ｃ２-6アルキニレン−、−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ−、−Ｃ1-6アルキレン−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキレン−であり；
環Ａは、Ｃ6-10アリール基であり；
環
【化２】
0004950657.tif 000030
は、
【化３】
0004950657.tif 000031
であり；
Ｇは、式
【化４】
0004950657.tif 000032
または式
【化５】
0004950657.tif 000033
で表される基であり；
Ｅ1は水素原子、フッ素原子又は水酸基であり；
Ｅ2は水素原子、フッ素原子、メチル基又はヒドロキシメチル基である。
【請求項２】
Ｑがメチレン基、エチレン基、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｓ−である、請求項１記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑがエチレン基である、請求項２記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｑがメチレン基である、請求項２記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
環
【化６】
0004950657.tif 000034
が
【化７】
0004950657.tif 000035
である、請求項１〜４の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
環
【化８】
0004950657.tif 000036
が
【化９】
0004950657.tif 000037
である、請求項１〜４の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
環Ａがベンゼン環である、請求項１、５又は６記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｇが式
【化１０】
0004950657.tif 000038
で表される基である、請求項１〜７記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ活性阻害剤。
【請求項１１】
ＳＧＬＴがＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２である、請求項１０記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤。
【請求項１２】
食後高血糖抑制剤である、請求項１０記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤。
【請求項１３】
高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、請求項１０記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤。
【請求項１４】
高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項１３記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤。
【請求項１５】
インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合せてなる、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１６】
インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合せてなる、請求項１０記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬品として有用な縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、例えば、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症又は肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤として有用な、ヒトＳＧＬＴ活性阻害作用を有する縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途に関するものである。
【背景技術】  糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。それ故、糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、充分なコントロールや継続的実施が困難な場合、薬物療法が併用されている。また、糖尿病の治療により慢性合併症の発症や進展を阻止するためには、長期に亘る厳格な血糖コントロールが必要であることが大規模臨床試験により確認されている（例えば、下記文献１及び２参照）。更には、耐糖能異常や大血管障害に関する多くの疫学研究は、糖尿病に加え、境界型である耐糖能異常も大血管障害のリスク因子であることを示しており、食後高血糖是正の必要性が着目されている（例えば、下記文献３参照）。
現在、近年の糖尿病患者数の急増を背景に糖尿病治療薬として種々の薬剤が開発されており、ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬、インスリン感受性増強薬やα−グルコシダーゼ阻害薬などの糖尿病治療薬が使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア薬には低血糖、インスリン感受性増強薬には浮腫などの副作用が認められることがある上、肥満化を促進させることが懸念されている。また、小腸における糖質の消化・吸収を遅延させるα−グルコシダーゼ阻害薬が食後高血糖改善のために使用されており、その一つであるアカルボースには、耐糖能異常者に適応することにより、糖尿病の発症を予防又は遅延させる効果があることが報告されている（例えば、下記文献４参照）。しかしながら、α−グルコシダーゼ阻害薬は、単糖であるグルコース摂取による血糖上昇には作用しないため（例えば、下記文献５参照）、最近における食事中の糖質構成の変化に伴い、更に広範な糖質吸収阻害作用が要請されている。
また、近年、腎臓において過剰なグルコースの再吸収を阻害することで尿糖の排泄を促進させて血糖値を低下させる、新しいタイプの糖尿病治療薬の研究開発が推進されている（例えば、下記文献６参照）。また、腎臓の近位尿細管のＳ１領域にＳＧＬＴ２（ナトリウム依存性グルコース輸送担体２）が存在し、このＳＧＬＴ２が糸球体ろ過されたグルコースの再吸収に主として関与していることが報告されている（例えば、下記文献７参照）。それ故、ヒトＳＧＬＴ２を阻害することにより腎臓での過剰なグルコースの再吸収を抑制し、尿から過剰なグルコースを排泄させて血糖値を正常化することができる。また、このような尿糖排泄促進薬は過剰な血糖を尿から排泄させるため、体内での糖の蓄積が減少することから、肥満症の防止又は軽減効果や利尿効果も期待できる。更には、高血糖症に起因し、糖尿病や肥満症の進展に伴い発症する各種の関連疾患にも有用であると考えられる。
更には、糖質の吸収を司る小腸には、ＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコース輸送担体１）が存在することが知られている。また、ヒトＳＧＬＴ１の先天的異常による機能不全の患者ではグルコース及びガラクトースの吸収が不良となることが報告されており（例えば、下記文献８〜１０参照）、ＳＧＬＴ１はグルコースとガラクトースの吸収に関与することが確認されている（例えば、下記文献１１及び１２参照）。加えて、ＯＬＥＴＦラットやストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいてＳＧＬＴ１のｍＲＮＡや蛋白が増加し、グルコース等の吸収が亢進していることが確認されている（例えば、下記文献１３及び１４参照）。また、糖尿病患者は、一般的に糖質の消化・吸収が亢進しており、例えば、ヒト小腸において、ＳＧＬＴ１のｍＲＮＡや蛋白が高発現していることが確認されている（例えば、下記文献１５参照）。それ故、ヒトＳＧＬＴ１を阻害することにより小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、特には、上記作用機作に基づき糖質吸収を遅延させて食後高血糖の是正が可能であると考えられる。
従って、上述の問題を軽減又は解消すべく、ヒトＳＧＬＴ活性阻害作用を有する、新しい作用機序による糖尿病治療薬の早期開発が嘱望されている。
本発明記載の縮合複素環誘導体は全く新規な化合物であり、当該誘導体がＳＧＬＴ１阻害活性及び／又はＳＧＬＴ２阻害活性を有しており、小腸においてグルコースやガラクトースの吸収を阻害する、或いは腎臓での過剰なグルコースの再吸収を抑制する薬剤として有用であることは何ら報告されていない。
文献１：Ｔｈｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」，１９９３年９月，第３２９巻，第１４号，ｐ．９７７−９８６；
文献２：ＵＫ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ，「ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）」，１９９８年９月，第３５２巻，第９１３１号，ｐ．８３７−８５３；
文献３：富永真琴，「内分泌・糖尿病科」，２００１年１１月，第１３巻，第５号，ｐ．５３４−５４２；
文献４：Ｊｅａｎ−Ｌｏｕｉｓ  Ｃｈｉａｓｓｏｎ、外５名，「ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）」，２００２年６月，第３５９巻，第９３２３号，ｐ．２０７２−２０７７；
文献５：小高裕之、外３名，「日本栄養・食糧学会誌」，１９９２年，第４５巻，第１号，ｐ．２７；
文献６：Ｌｕｃｉａｎｏ  Ｒｏｓｓｅｔｔｉ、外４名，「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」，１９８７年５月，第７９巻，ｐ．１５１０−１５１５
文献７：Ｙｏｓｈｉｋａｔｓｕ  Ｋａｎａｉ、外４名，「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」，１９９４年１月，第９３巻，ｐ．３９７−４０４
文献８：馬場忠雄、外１名，「別冊日本臨床  領域別症候群シリーズ」，１９９８年，第１９号，ｐ．５５２−５５４；
文献９：笠原道弘、外２名，「最新医学」，１９９６年１月，第５１巻，第１号，ｐ．８４−９０；
文献１０：土屋友房、外１名，「日本臨牀」，１９９７年８月，第５５巻，第８号，ｐ．２１３１−２１３９；
文献１１：金井好克，「腎と透析」，１９９８年１２月，第４５巻，臨時増刊号，ｐ．２３２−２３７；
文献１２：Ｅ．Ｔｕｒｋ、外４名，「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」，１９９１年３月，第３５０巻，ｐ．３５４−３５６；
文献１３：Ｙ．Ｆｕｊｉｔａ、外５名，「Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ」，１９９８年，第４１巻，ｐ．１４５９−１４６６；
文献１４：Ｊ．Ｄｙｅｒ、外５名，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．」，１９９７年，第２５巻，ｐ．４７９Ｓ；
文献１５：Ｊ．Ｄｙｅｒ、外４名，「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」，２００２年２月，第２８２巻，第２号，ｐ．Ｇ２４１−Ｇ２４８
【発明の開示】
本発明者らは、ヒトＳＧＬＴ活性阻害作用を発現する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表されるある種の縮合複素環誘導体が、下記の如くヒトＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２阻害活性を発現し、血糖値上昇抑制作用若しくは血糖低下作用を有する優れた薬剤であるという知見を得、本発明を成すに至った。
本発明は、ヒトＳＧＬＴ活性阻害作用を発現する新規な化合物、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途を提供するものである。
即ち、本発明は、
［１］下記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：
0004950657.tif 000002
〔式中
Ｒ１〜Ｒ４は、独立して、水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、シアノ（Ｃ１−６アルキル）基、カルボキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、アミノ（Ｃ１−６アルキル）基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、カルボキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルコキシ）基、カルバモイル（Ｃ１−６アルコキシ）基、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基、又はＣ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルコキシ）基であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ハロ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ２−６アルケニル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、カルボキシ基、カルボキシ（Ｃ１−６アルキル）基、カルボキシ（Ｃ２−６アルケニル）基、カルボキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、カルボキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−６アルケニル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルコキシ）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキルチオ）基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｎ（Ｒ７）−Ｚ、又は環置換基として下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｉ）〜（ｘｘｖｉｉｉ）であり；
（ｉ）Ｃ６−１０アリール基、（ｉｉ）Ｃ６−１０アリール−Ｏ−、（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール−Ｓ−、（ｉｖ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）基、（ｖ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルコキシ）基、（ｖｉ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基、（ｖｉｉ）ヘテロアリール基、（ｖｉｉｉ）ヘテロアリール−Ｏ−、（ｉｘ）ヘテロアリール−Ｓ−、（ｘ）ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）基、（ｘｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−６アルコキシ）基、（ｘｉｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基、（ｘｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル基、（ｘｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｏ−、（ｘｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｓ−、（ｘｖｉ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基、（ｘｖｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルコキシ）基、（ｘｖｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルチオ）基、（ｘｉｘ）ヘテロシクロアルキル基、（ｘｘ）ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、（ｘｘｉ）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（ｘｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基、（ｘｘｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルコキシ）基、（ｘｘｉｖ）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキルチオ）基、（ｘｘｖ）芳香族環状アミノ基、（ｘｘｖｉ）芳香族環状アミノ（Ｃ１−６アルキル）基、（ｘｘｖｉｉ）芳香族環状アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基又は（ｘｘｖｉｉｉ）芳香族環状アミノ（Ｃ１−６アルキルチオ）基
Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−又は単結合であり（但し、Ｕが−Ｏ−又は−Ｓ−の場合、Ｖ及びＷは同時に単結合ではない）；
Ｖは、水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基又は単結合であり；
Ｗは、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝ＮＨ）−又は単結合であり；
Ｚは、水素原子、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、ホルミル基、−ＲＡ、−ＣＯＲＢ、−ＳＯ２ＲＢ、−ＣＯＮ（ＲＣ）ＲＤ、−ＣＳＮ（ＲＣ）ＲＤ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ又は−Ｃ（＝ＮＲＥ）Ｎ（ＲＦ）ＲＧであり；
Ｒ７、ＲＡ、ＲＣ及びＲＤは、独立して、水素原子、下記置換基群βから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基、又は下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｘｘｉｘ）〜（ｘｘｘｉｉ）であり；
（ｘｘｉｘ）Ｃ６−１０アリール基、（ｘｘｘ）ヘテロアリール基、（ｘｘｘｉ）Ｃ３−７シクロアルキル基又は（ｘｘｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル基
或いは、Ｚ及びＲ７が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；若しくは
ＲＣ及びＲＤが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
ＲＢは、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ基、下記置換基群βから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基、又は下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｘｘｘｉｉｉ）〜（ｘｘｘｖｉ）であり；
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基、（ｘｘｘｉｖ）ヘテロアリール基、（ｘｘｘｖ）Ｃ３−７シクロアルキル基又は（ｘｘｘｖｉ）ヘテロシクロアルキル基
ＲＥ、ＲＦ及びＲＧは、独立して、水素原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ２−７アシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファミド基、カルバミミドイル基、又は下記置換基群βから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか；或いは
ＲＥ及びＲＦが結合してエチレン基を形成し；若しくは
ＲＦ及びＲＧが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群αから選択される任意の基を有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
Ｑは、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、Ｃ２−６アルキニレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＮ（Ｒ８）−、又は−ＣＯＮ（Ｒ８）−Ｃ１−６アルキレン−であり；
Ｒ８は、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり；
環Ａは、Ｃ６−１０アリール基又はヘテロアリール基であり；
環
0004950657.tif 000003
は、
0004950657.tif 000004
であり；
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ３−７シクロアルキル基又はＣ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基であり；
Ｇは、式
0004950657.tif 000005
または式
0004950657.tif 000006
で表される基であり；
Ｅ１は水素原子、フッ素原子又は水酸基であり；
Ｅ２は水素原子、フッ素原子、メチル基又はヒドロキシメチル基であり；
〔置換基群α〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、アミノ（Ｃ１−６アルキル）基、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、及び−ＣＯＮ（ＲＨ）ＲＩ
〔置換基群β〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ハロ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基、アミノ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）スルファミド基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕スルファミド基、Ｃ２−７アシルアミノ基、アミノ（Ｃ２−７アシルアミノ）基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ）基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮ（ＲＨ）ＲＩ、及び環置換基として前記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｘｘｘｖｉｉ）〜（ｘｘｘｘｖｉｉｉ）；
（ｘｘｘｖｉｉ）Ｃ６−１０アリール基、（ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール−Ｏ−、（ｘｘｘｉｘ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルコキシ）基、（ｘｘｘｘ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基、（ｘｘｘｘｉ）ヘテロアリール基、（ｘｘｘｘｉｉ）ヘテロアリール−Ｏ−、（ｘｘｘｘｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル基、（ｘｘｘｘｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｏ−、（ｘｘｘｘｖ）ヘテロシクロアルキル基、（ｘｘｘｘｖｉ）ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、（ｘｘｘｘｖｉｉ）脂環式アミノ基又は（ｘｘｘｘｖｉｉｉ）芳香族環状アミノ基
ＲＨ及びＲＩは、独立して、水素原子、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか；或いは
両者が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
〔置換基群γ〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）スルファミド基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕スルファミド基、Ｃ２−７アシルアミノ基、アミノ（Ｃ２−７アシルアミノ）基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ）基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、スルファモイル基及び−ＣＯＮ（ＲＪ）ＲＫ
〔置換基群δ〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、アミノ（Ｃ１−６アルキル）基、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、スルファモイル基及び−ＣＯＮ（ＲＪ）ＲＫ
ＲＪ及びＲＫは、独立して、水素原子、又は水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、及びカルバモイル基から選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか；或いは
両者が結合して隣接する窒素原子と共に、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）基、及びカルバモイル基から選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノ基を形成する；
［２］Ｑがメチレン基、エチレン基、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｓ−である、前記［１］記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
［３］Ｑがエチレン基である、前記［２］記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
［４］Ｑがメチレン基である、前記［２］記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
［５］環
0004950657.tif 000007
が
0004950657.tif 000008
である、前記［１］〜［４］の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
［６］環
0004950657.tif 000009
が
0004950657.tif 000010
である、前記［１］〜［４］の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
［７］Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ハロ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ２−６アルケニル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基又はヒドロキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）基である、前記［１］記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
［８］環Ａがベンゼン環又はピリジン環である、前記［１］、［５］、［６］又は［７］記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
［９］Ｇが式
0004950657.tif 000011
で表される基である、前記［１］〜［８］記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
［１０］前記［１］〜［９］の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物；
［１１］前記［１］〜［９］の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ活性阻害剤；
［１２］ＳＧＬＴがＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２である、前記［１１］記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤；
［１３］食後高血糖抑制剤である、前記［１１］記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤；
［１４］高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、前記［１１］記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤；
［１５］高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、前記［４］記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤；
［１６］耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、前記［１１］記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤；
［１７］剤形が徐放性製剤である、前記［１０］記載の医薬組成物；
［１８］剤形が徐放性製剤である、前記［１１］記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤；
［１９］前記［１］〜［９］の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、食後高血糖の抑制方法；
［２０］前記［１］〜［９］の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法；
［２１］高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、前記［２０］記載の予防又は治療方法；
［２２］前記［１］〜［９］の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法；
［２３］食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、前記［１］〜［９］の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用；
［２４］高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、前記［１］〜［９］の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用；
［２５］高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、前記［２４］記載の使用；
［２６］耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、前記［１］〜［９］の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用；
［２７］インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合せてなる、前記［１０］記載の医薬組成物；
［２８］インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合せてなる、前記［１１］記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤；
［２９］インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合せて投与することからなる、前記［１９］記載の食後高血糖の抑制方法；
［３０］インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合せて投与することからなる、前記［２０］記載の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法；
［３１］インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合せて投与することからなる、前記［２１］記載の耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法；
［３２］食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、（Ａ）前記［１］〜［９］の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤の使用；
［３３］高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（Ａ）前記［１］〜［９］の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤の使用；
［３４］耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、（Ａ）前記［１］〜［９］の何れかに記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤の使用；等に関するものである。
本発明において、Ｃ１−６アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。Ｃ１−６アルキレン基又は−Ｃ１−６アルキレン−とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、プロピレン基、１，１−ジメチルエチレン基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。−Ｃ１−５アルキレン−とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、プロピレン基、１，１−ジメチルエチレン基等の炭素数１〜５の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。−Ｃ１−４アルキレン−とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、プロピレン基、１，１−ジメチルエチレン基等の炭素数１〜４の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基とは、水酸基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。アミノ（Ｃ１−６アルキル）基とは、アミノメチル基、２−アミノエチル基等の、アミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。シアノ（Ｃ１−６アルキル）基とは、シアノ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基とは、カルバモイル基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。カルボキシ（Ｃ１−６アルキル）基とは、カルボキシ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。
Ｃ１−６アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、水酸基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。カルボキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、カルボキシ基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、アミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。カルバモイル（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、カルバモイル基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。Ｃ１−６アルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基をいう。ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、水酸基で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。カルボキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、カルボキシ基で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。アミノ（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、アミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。
Ｃ２−６アルケニル基とは、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルケニル基をいう。Ｃ２−６アルケニレン基又は−Ｃ２−６アルケニレン−とは、ビニレン基、プロペニレン基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をいう。−Ｃ２−５アルケニレン−とは、ビニレン基、プロペニレン基等の炭素数２〜５の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をいう。−Ｃ２−４アルケニレン−とは、ビニレン基、プロペニレン基等の炭素数２〜４の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をいう。ヒドロキシ（Ｃ２−６アルケニル）基とは、水酸基で置換された上記Ｃ２−６アルケニル基をいう。カルボキシ（Ｃ２−６アルケニル）基とは、カルボキシ基で置換された上記Ｃ２−６アルケニル基をいう。Ｃ２−６アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、２−メチルアリルオキシ基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルケニルオキシ基をいう。Ｃ２−６アルケニルチオ基とは、ビニルチオ基、アリルチオ基、１−プロペニルチオ基、イソプロペニルチオ基、１−ブテニルチオ基、２−ブテニルチオ基、２−メチルアリルチオ基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルケニルチオ基をいう。Ｃ２−６アルキニル基とは、エチニル基、２−プロピニル基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキニル基をいう。−Ｃ２−６アルキニレン−とは、エチニレン基、プロピニレン基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキニレン基をいう。−Ｃ２−５アルキニレン−とは、エチニレン基、プロピニレン基等の炭素数２〜５の直鎖状または枝分かれ状のアルキニレン基をいう。−Ｃ２−４アルキニレン−とは、エチニレン基、プロピニレン基等の炭素数２〜４の直鎖状または枝分かれ状のアルキニレン基をいう。
モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基とは、上記Ｃ１−６アルキル基でモノ置換されたアミノ基或いは異種又は同種の上記Ｃ１−６アルキル基でジ置換されたアミノ基をいう。モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、上記モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。モノまたはジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基とは、上記ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基でモノ置換されたアミノ基或いは任意の上記ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基でジ置換されたアミノ基をいう。モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基とは、上記Ｃ１−６アルキル基でモノ置換されたウレイド基或いは任意の上記Ｃ１−６アルキル基でジ置換されたウレイド基をいう。モノまたはジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕ウレイド基とは、上記ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基でモノ置換されたウレイド基或いは任意の上記ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基でジ置換されたウレイド基をいう。モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）スルファミド基とは、上記Ｃ１−６アルキル基でモノ置換されたスルファミド基或いは任意の上記Ｃ１−６アルキル基でジ置換されたスルファミド基をいう。モノまたはジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕スルファミド基とは、上記ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基でモノ置換されたスルファミド基或いは任意の上記ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基でジ置換されたスルファミド基をいう。Ｃ２−７アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアシル基をいう。Ｃ２−７アシルアミノ基とは、上記Ｃ２−７アシル基で置換されたアミノ基をいう。アミノ（Ｃ２−７アシルアミノ）基とは、２−アミノアセチルアミノ基、３−アミノプロピオニルアミノ基等の、アミノ基で置換された上記Ｃ２−７アシルアミノ基をいう。Ｃ１−６アルキルスルフィニル基とは、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルフィニル基をいう。Ｃ１−６アルキルスルホニル基とは、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルホニル基をいう。Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基とは、上記Ｃ１−６アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基をいう。カルバモイル（Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ）基とは、カルバモイルメタンスルホニルアミノ基等の、カルバモイル基で置換された上記Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基をいう。Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。ハロ（Ｃ１−６アルキル）基とは、任意の上記ハロゲン原子で１〜３置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、任意の上記ハロゲン原子で１〜３置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。ハロ（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、任意の上記ハロゲン原子で１〜３置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。Ｃ２−７アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシカルボニル基をいう。Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−６アルケニル）基とは、上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基で置換された上記Ｃ２−６アルケニル基をいう。
Ｃ３−７シクロアルキル基又はＣ３−７シクロアルキル−とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記Ｃ３−７シクロアルキル基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、上記Ｃ３−７シクロアルキル基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、上記Ｃ３−７シクロアルキル基で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基とは、上記Ｃ３−７シクロアルキル基で置換された水酸基をいう。ヘテロシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル−とは、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピラゾリジン、ピロリン、イミダゾリン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜２個結合部位以外の環内に含む３〜７員環の脂肪族ヘテロ環基、又はインドリン、イソインドリン、テトラヒドロインドリン、テトラヒドロイソインドリン、ヘキサヒドロインドリン、ヘキサヒドロイソインドリン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜２個結合部位以外の環内に含む５又は６員環と６員環が縮合した脂肪族ヘテロ環基をいう。ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記ヘテロシクロアルキル基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、上記ヘテロシクロアルキル基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、上記ヘテロシクロアルキル基で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。
Ｃ６−１０アリール基又はＣ６−１０アリール−とは、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６又は１０の芳香族環状炭化水素基をいう。Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記Ｃ６−１０アリール基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、上記Ｃ６−１０アリール基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、上記Ｃ６−１０アリール基で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ基とは、ベンゼンスルホニルアミノ基等の、上記Ｃ６−１０アリール基を有するスルホニルアミノ基をいう。Ｃ６−１０アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基とは、上記Ｃ６−１０アリール基で置換された上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基をいう。ヘテロアリール基又はヘテロアリール−とは、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チオジアゾール、テトラゾール、フラザン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個結合部位以外の環内に含む５又は６員環の芳香族ヘテロ環基、又はインドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個結合部位以外の環内に含む５又は６員環と６員環が縮合した芳香族ヘテロ環基をいう。ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記ヘテロアリール基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。ヘテロアリール（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、上記ヘテロアリール基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、上記ヘテロアリール基で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。
脂環式アミノ基とは、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、１−イミダゾリジニル基、１−ピペラジニル基、ピラゾリジニル基等の、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される１個のヘテロ原子を環内に有していてもよい、５又は６員環の脂肪族環状アミノ基をいう。芳香族環状アミノ基とは、１−イミダゾリル基、１−ピロリル基、ピラゾリル基、１−テトラゾリル基等の、結合部位の窒素原子の他に窒素原子を１〜３個環内に有していてもよい５員環の芳香族環状アミノ基をいう。芳香族環状アミノ（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記芳香族環状アミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。芳香族環状アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、上記芳香族環状アミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。芳香族環状アミノ（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、上記芳香族環状アミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。
水酸基の保護基とは、メチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の一般的に有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいう。アミノ基の保護基とは、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等の一般的に有機合成反応において用いられるアミノ基の保護基をいう。カルボキシ基の保護基とは、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等の一般的に有機合成反応において用いられるカルボキシ基の保護基をいう。また、置換基Ｑにおいて、左側の結合部位が含窒素縮合環との結合を意味し、右側の結合部位が環Ａとの結合を意味する。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の方法或いはそれらに準じた方法、又はその他文献記載の方法或いはそれらに準じた方法等に従い製造することができる。
0004950657.tif 000012
〔式中のＥ１ａは水素原子、フッ素原子又はベンジルオキシ基であり；Ｅ２ａは水素原子、フッ素原子、メチル基又はベンジルオキシメチル基であり；Ｌ１は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり；Ｌ２はリチウム原子、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩであり；Ｍはベンジル基であり；Ｇ１は、式
0004950657.tif 000013
又は式
0004950657.tif 000014
（式中のＭ、Ｅ１ａ及びＥ２ａは前記と同じ意味をもつ。）で表される基であり；Ｇ２は水酸基がベンジル基で保護されている前記Ｇであり；Ｒ１〜Ｒ６、Ｇ、Ｑ、環Ａ及び環
0004950657.tif 000015
は前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。〕
工程１
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を、１）不活性溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のリチウム化試薬を用いてリチウム化するか、或いは、２）不活性溶媒中、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン等の添加剤の存在下、マグネシウムを用いてＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を調製することにより、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。リチウム化反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−１００〜０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１分間〜３時間である。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬の調製に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜５時間である。
工程２
前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、前記一般式（Ｇａ）又は（Ｇｂ）で表される糖ラクトンと縮合することにより、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−１００℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常５分間〜５時間である。
工程３
前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体の存在下、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン等の試薬を用いて還元し、アノマー位の水酸基を除去することにより、前記一般式（Ｖ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−２０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程４
前記一般式（Ｖ）で表される化合物を、１）不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元するか、或いは、２）不活性溶媒中、エタンチオール等の試薬を用いて、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等の酸の存在下に処理して、ベンジル基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。酸処理において用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｑが−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、−Ｃ２−６アルキニレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−であるベンゾフラン化合物は、前記方法に準拠して下記化合物（ＶＩ）：
0004950657.tif 000016
から製造できる下記化合物（ＶＩＩ）を用いて、下記工程５〜１０に従い製造することもできる。
0004950657.tif 000017
（式中のＲ１０はメチル基又はエチル基であり；Ｇ３はアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル基で水酸基が保護された前記Ｇであり；Ｌ３は塩素原子又は臭素原子であり；Ｑ１は−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、−Ｃ２−６アルキニレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−であり；Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｇ及び環Ａは前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）
工程５
前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、４−ジメチルアミノピリジン等の添加剤の存在下又は非存在下にアセチルクロリド、ピバロイルクロリド、ベンゾイルクロリド等のアシル化剤を用いてＯ−アシル化することにより、前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜５日間である。
工程６
前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下に前記一般式（ＩＸ）で表される化合物を用いてフリーデルクラフツ反応を行い、アシル化及び脱メチル化することにより、前記一般式（Ｘ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、二硫化炭素、クロロベンゼン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜５時間である。
工程７
前記一般式（Ｘ）で表される化合物を、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、前記一般式（ＸＩ）で表されるハロ酢酸エステルを用いてＯ−アルキル化することにより、前記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜５日間である。
工程８
前記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基性物質の存在下に加水分解させることにより、前記一般式（ＸＩＩＩ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程９
前記一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、酢酸ナトリウム及び無水酢酸の存在下に環化させることにより、前記一般式（Ｖａ）で表されるベンゾフラン誘導体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、酢酸などを挙げることができ、反応温度は通常５０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
工程１０
前記一般式（Ｖａ）で表される化合物を、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基性物質の存在下に加水分解させることにより、本発明の前記一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記製造方法における出発原料は、文献記載の方法或いはそれらに準じた方法等に従い製造することができる。また、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物の内、下記一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）で表される化合物は、下記工程１１〜１７に従い製造することもできる。
0004950657.tif 000018
（式中のＡ３は酸素原子、硫黄原子又はＲ９と結合する窒素原子であり；Ｌ４はリチウム原子、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩであり；Ｌ５は−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）２又は−Ｐ＋（ＰＰｈ３）３Ｘ−であり；Ｒ１１はＣ１−６アルキル基であり；Ｐｈはフェニル基であり；Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり；Ｑ２は単結合、−Ｃ１−５アルキレン−、−Ｃ２−５アルケニレン−、−Ｃ２−５アルキニレン−、−Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−５アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−又は−Ｃ１−５アルキレン−Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−であり；Ｑ３は単結合、−Ｃ１−４アルキレン−、−Ｃ２−４アルケニレン−、−Ｃ２−４アルキニレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−又は−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−であり；Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９、Ｌ１及び環Ａは前記と同じ意味をもつ。）
工程１１
前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を、不活性溶媒中、塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下に前記一般式（ＸＶ）で表される化合物を用いてフリーデルクラフツ反応を行い、アシル化及することにより、前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、二硫化炭素、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１２
前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、トリエチルシラン等の試薬を用いて還元することにより、前記一般式（ＩＩａ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
工程１３
前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を、不活性溶媒中、オキシ塩化リン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いてＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応を行うことにより、前記一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１４
前記一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、前記一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される有機リチウム試薬又はＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を用いて縮合することにより、前記一般式（ＸＩＸ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−７８℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１５
前記一般式（ＸＩＸ）で表される化合物を、１）不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体等のボラン試薬を用いて還元するか、或いは、２）不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等の酸の存在下、トリエチルシラン等の試薬を用いて還元することにより、前記一般式（ＩＩａ）で表される化合物を製造することができる。還元１）において用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜５日間である。還元２）において用いられる溶媒としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜５日間である。
工程１６
前記一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の塩基の存在下、前記一般式（ＸＸ）で表される化合物を用いてＷｉｔｔｉｇ反応又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行うことにより、前記一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１７
前記一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を、１）不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元するか、或いは、２）不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド等の試薬を用いてジイミド還元することにより、前記一般式（ＩＩｃ）で表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。ジイミド還元において用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物の内、Ａ３が硫黄原子である化合物は、下記工程１８及び１９に従い製造することもできる。
0004950657.tif 000019
（式中のＬ６は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり；Ｒ１２はメチル基又はエチル基であるか、或いは両者が結合してエチレン基又はトリメチレン基を形成し；Ｒ１〜Ｒ４及びＬ１は前記と同じ意味をもつ。）
工程１８
前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、前記一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を用いてＳ−アルキル化することにより、前記一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１９
前記一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、ポリリン酸の存在下に環化させることにより、前記一般式（ＸＩＶａ）で表されるベンゾチオフェン誘導体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエンなどを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物の内、Ａ３が硫黄原子であり；Ｒ４が水素原子である化合物は、下記工程２０〜２３に従い製造することもできる。
0004950657.tif 000020
（式中のＲ１３はメチル基又はエチル基であり；Ｒ１〜Ｒ３及びＬ１は前記と同じ意味をもつ。）
工程２０
前記一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を、１）不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチルホスホラミド等の添加剤の存在下又は非存在下、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基を用いてリチオ化した後、２）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いてホルミル化することにより、前記一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は反応１）においては通常−１００〜０℃で、反応２）においては通常−１００℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、反応１）においては通常５分間〜５時間であり、反応２）においては通常５分間〜１日間である。
工程２１
前記一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を、不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、前記一般式（ＸＸＶＩ）で表されるメルカプト酢酸エステルを用いて環化させることにより、前記一般式（ＸＸＶＩＩ）で表されるベンゾチオフェン誘導体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノールなどを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常５分間〜１日間である。
工程２２
前記一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基性物質の存在下に加水分解させることにより、前記一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるカルボン酸誘導体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程２３
前記一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、銅粉末等の触媒を用いて脱炭酸することにより、前記一般式（ＸＩＶｂ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、キノリンなどを挙げることができ、反応温度は通常１００℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
本発明の前記一般（Ｉ）で表される化合物の内、下記一般式（Ｉｂ）で表される化合物は、下記工程２４〜３０に従い製造することもできる。
0004950657.tif 000021
〔式中のＰはトシル基、ベンゼンスルホニル基等の保護基であり；Ｌ７は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基又はトシルオキシ基であり；Ｑ３は、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、−Ｃ２−６アルキニレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−，−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＮ（Ｒ８）−、又は−ＣＯＮ（Ｒ８）−Ｃ１−６アルキレン−であり；Ｒ１〜Ｒ６、Ｌ１，Ｌ２，Ｇ，Ｇ１、Ｇ２及び環Ａは前記と同じ意味をもつ。〕
工程２４
前記一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド等の保護化試薬を用いて、窒素原子を保護することにより、前記一般式（ＸＸＸ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程２５
前記一般式（ＸＸＸ）で表される化合物を、１）不活性溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のリチウム化試薬を用いてリチウム化するか、或いは、２）不活性溶媒中、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン等の添加剤の存在下、マグネシウムを用いてＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を調製することにより、前記一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を製造することができる。リチウム化反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−１００〜０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１分間〜３時間である。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬の調製に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜５時間である。
工程２６
前記一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、前記一般式（Ｇａ）又は（Ｇｂ）で表される糖ラクトンと縮合することにより、前記一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−１００℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常５分間〜５時間である。
工程２７
前記一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体の存在下、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン等の試薬を用いて還元し、アノマー位の水酸基を除去することにより、前記一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−２０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程２８
前記一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基を用いて加水分解することにより、前記一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される脱保護体を製造することができる。用いられる溶媒としては、エタノール、メタノール、水、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程２９
前記一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の塩基の存在下、前記一般式（ＸＸＸＶ）で表される化合物を用いてＮ−アルキル化又はＮ−アシル化することにより、前記一般式（Ｖｂ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程３０
前記一般式（Ｖｂ）で表される化合物を、１）不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元するか、或いは、２）不活性溶媒中、エタンチオール等の試薬を用いて、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等の酸の存在下に処理して、ベンジル基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｂ）で表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。酸処理において用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物の内、下記一般式（ＩＩｄ）で表される化合物は、下記工程３１に従い製造することもできる。
0004950657.tif 000022
（式中のＱ４は酸素原子又は硫黄原子であり；Ｑ５は−Ｃ１−６アルキレン−であり；Ａ３は酸素原子、硫黄原子又はＮＲ９であり、Ｌ８は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基又はトシルオキシ基であり；Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９、Ｌ１及び環Ａは前記と同じ意味をもつ。）
工程３１
前記一般式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物を不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、前記一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を縮合させることにより、前記一般式（ＩＩｄ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メタノール、それらの混合溶媒等を挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物の内、下記一般式（ＩＩｅ）で表される化合物は、下記工程３２に従い製造することもできる。
0004950657.tif 000023
（式中のＱ６は酸素原子又は硫黄原子であり；Ｑ７は単結合、Ｃ１−６アルキレンであり；Ｌ９は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基であり；Ｒ１〜Ｒ６、Ｌ１、Ａ３及び環Ａは前記と同じ意味をもつ。）
工程３２
前記一般式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物を不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、前記一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を縮合させることにより、前記一般式（ＩＩｅ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メタノール、それらの混合溶媒等を挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
前記製造方法において、水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基を有する化合物においては、必要に応じて、適宜常法に従い任意に保護基を導入した後反応に供することができる。また保護基は後の工程にて適宜常法に従い除去することができる。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体およびそのプロドラッグのうち、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体である、シス（Ｚ）体の化合物及びトランス（Ｅ）体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体およびそのプロドラッグのうち、糖部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、２種類の光学異性体である、Ｒ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、前記一般式（Ｉ）で表される化合物における水酸基、アミノ基および環状アミノ基（ピラゾール環、ピペラジン環等）から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。水酸基やアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ２−７アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基等を挙げることができ、環状アミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ２−７アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基、１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基等を挙げることができる。Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基とは、前記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された前記Ｃ２−７アシル基をいい、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基とは、前記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基で置換された前記Ｃ２−７アシル基をいい、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基とは、前記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された前記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基をいい、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基とは、前記Ｃ２−７アシル基でＯ−置換されたヒドロキシメチル基をいい、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基とは、前記Ｃ２−７アシル基でＯ−置換された１−ヒドロキシエチル基をいい、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基とは、前記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基でＯ−置換されたヒドロキシメチル基をいい、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基とは、前記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基でＯ−置換された１−ヒドロキシエチル基をいう。また、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニル基とは、前記Ｃ３−７シクロアルキル基を有する環状アルコキシカルボニル基をいい、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基とは、上記（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニル基でＯ−置換されたヒドロキシメチル基をいい、１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基とは、上記（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニル基でＯ−置換された１−ヒドロキシエチル基をいう。更には、プロドラッグを構成する基として、グルコピラノシル基又はガラクトピラノシル基を挙げることができ、例えば、グルコピラノシルオキシ基又はガラクトピラノシルオキシ基の４位又は６位の水酸基に導入するのが好ましく、グルコピラノシルオキシ基の４位又は６位の水酸基に導入するのが更に好ましい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体は、例えば、下記ヒトＳＧＬＴ１又はＳＧＬＴ２活性阻害作用確認試験において、強力なヒトＳＧＬＴ１又はＳＧＬＴ２活性阻害作用を示した。それ故、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体は、小腸において優れたＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現し、或いは腎臓において優れたＳＧＬＴ２活性阻害作用を発現し、血糖値の上昇を顕著に抑制し、若しくは血糖値を顕著に低下させることができる。それ故、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体、その薬理学的に許容される塩及びそれらのプロドラッグは、食後高血糖抑制剤、耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤、並びに小腸におけるＳＧＬＴ１活性並びに腎臓におけるＳＧＬＴ２活性に関連する、例えば、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療剤として極めて有用である。
また、本発明の化合物は、少なくとも１種の下記薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、例えば、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール（Ｄ−ｃｈｉｒｏｉｎｏｓｉｔｏｌ）、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ）生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ（Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体（例えば、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル（ｂｉｍｏｃｌｏｍｏｌ）、スロデキシド（ｓｕｌｏｄｅｘｉｄｅ）、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を１種類又はそれ以上組み合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組合わせてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
本発明の化合物は、１種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組み合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用する薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組み合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患について下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、具体的な化合物においてはそのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を含む。
インスリン感受性増強薬としては、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ダルグリタゾンナトリウム、ＧＩ−２６２５７０、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＬＧ−１００６４１、ＮＣ−２１００、Ｔ−１７４、ＤＲＦ−２１８９、ＣＬＸ−０９２１、ＣＳ−０１１、ＧＷ−１９２９、シグリタゾン、エングリタゾンナトリウム、ＮＩＰ−２２１等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体γアゴニスト、ＧＷ−９５７８、ＢＭ−１７０７４４等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体αアゴニスト、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ−２９７、ＮＮ−６２２、ＣＬＸ−０９４０、ＬＲ−９０、ＳＢ−２１９９９４、ＤＲＦ−４１５８、ＤＲＦ−ＭＤＸ８等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α／γアゴニスト、ＡＬＲＴ−２６８、ＡＧＮ−４２０４、ＭＸ−６０５４、ＡＧＮ−１９４２０４、ＬＧ−１００７５４、ベクサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）等のレチノイドＸ受容体アゴニスト、及びレグリキサン、ＯＮＯ−５８１６、ＭＢＸ−１０２、ＣＲＥ−１６２５、ＦＫ−６１４、ＣＬＸ−０９０１、ＣＲＥ−１６３３、ＮＮ−２３４４、ＢＭ−１３１２５、ＢＭ−５０１０５０、ＨＱＬ−９７５、ＣＬＸ−０９００、ＭＢＸ−６６８、ＭＢＸ−６７５、Ｓ−１５２６１、ＧＷ−５４４、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１０９２９、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＧＷ−５０１５１６等のその他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。インスリン感受性増強薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また抹消におけるインスリン刺激伝達機構の異常を改善することにより、血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
糖吸収阻害薬としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、ＣＫＤ−７１１、エミグリテート、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５等のα−グルコシダーゼ阻害薬、ＡＺＭ−１２７等のα−アミラーゼ阻害薬、国際公開ＷＯ０２／０９８８９３号パンフレット、国際公開ＷＯ２００４／０１４９３２号パンフレット等記載のＳＧＬＴ１活性阻害薬等の化合物が挙げられる。糖吸収阻害薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症の処置に好ましく、また食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内へのグルコース等の吸収を遅延または阻害することから、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ビグアナイド薬としては、フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等が挙げられる。ビグアナイド薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、高インスリン血症の処置に好ましく、また肝臓における糖新生抑制作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるインスリン抵抗性改善作用などにより、血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド、ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、レパグリニド等が挙げられ、またＲＯ−２８−１６７５等のグルコキナーゼ活性化薬も含まれる。インスリン分泌促進薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症の処置に好ましく、また膵臓β細胞に作用しインスリン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ＳＧＬＴ２活性阻害薬としては、Ｔ−１０９５を始め、特開平１０−２３７０８９号公報、特開２００１−２８８１７８号公報、国際公開ＷＯ０１／１６１４７号パンフレット、国際公開ＷＯ０１／２７１２８号パンフレット、国際公開ＷＯ０１／６８６６０号パンフレット、国際公開ＷＯ０１／７４８３４号パンフレット、国際公開ＷＯ０１／７４８３５号パンフレット、国際公開ＷＯ０２／２８８７２号パンフレット、国際公開ＷＯ０２／３６６０２号パンフレット、国際公開ＷＯ０２／４４１９２号パンフレット、国際公開ＷＯ０２／５３５７３号パンフレット、国際公開ＷＯ０３／０００７１２号パンフレット、国際公開ＷＯ０３／０２０７３７号パンフレット等記載の化合物等が挙げられる。ＳＧＬＴ２活性阻害薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症の処置に好ましく、また腎臓の尿細管におけるグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、肥満症、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
インスリン又はインスリン類縁体としては、ヒトインスリン、動物由来のインスリン、ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症の処置に好ましく、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮＣ−９２−１６８７等が挙げられ、インスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、ＴＥＲ−１７４１１、Ｌ−７８３２８１、ＫＲＸ−６１３等が挙げられ、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬としては、ＵＣＬ−１３９７等が挙げられ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬としては、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＴＳＬ−２２５、Ｐ−３２／９８等が挙げられ、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬としては、ＰＴＰ−１１２、ＯＣ−８６８３９、ＰＮＵ−１７７４９６等が挙げられ、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、ＮＮ−４２０１、ＣＰ−３６８２９６等が挙げられ、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬としては、Ｒ−１３２９１７等が挙げられ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬としては、ＡＺＤ−７５４５等が挙げられ、肝糖新生阻害薬としては、ＦＲ−２２５６５９等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１類縁体としては、エキセンジン−４（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＣＪＣ−１１３１等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１アゴニストとしては、ＡＺＭ−１３４、ＬＹ−３１５９０２が挙げられ、アミリン、アミリン類縁体またはアミリンアゴニストとしては、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。これらの薬剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬及びグルカゴン様ペプチド−１は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、高インスリン血症の処置に好ましく、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
アルドース還元酵素阻害薬としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、ＡＤＮ−１３８、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＺＤ−５５２２、ＡＤＮ−３１１、ＧＰ−１４４７、ＩＤＤ−５９８、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット（ｐｏｎａｌｒｅｓｔａｔ）、リサレスタット（ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）、ゼナレスタット（ｚｅｎａｒｅｓｔａｔ）、ミナルレスタット（ｍｉｎａｌｒｅｓｔａｔ）、メトソルビニール、ＡＬ−１５６７、イミレスタット（ｉｍｉｒｅｓｔａｔ）、Ｍ−１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ−５４６７、ゾポルレスタット、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＪＴＴ−８１１、リンドルレスタット（ｌｉｎｄｏｌｒｅｓｔａｔ）が挙げられる。アルドース還元酵素阻害薬は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトールをアルドース還元酵素を阻害することにより低下させることから、特には糖尿病性合併症の処理に好ましい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、ピリドキサミン、ＯＰＢ−９１９５、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ−７１１、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、ＬＹ−３３３５３１、ミドスタウリン等が挙げられる。プロテインキナーゼＣ阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により認められるプロテインキナーゼＣ活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、ナトリウムチャンネルアンタゴニストとしては、塩酸メキシレチン、オクスカルバゼピン等が挙げられ、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬としては、デクスリポタム（ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ）等が挙げられ、脂質過酸化酵素阻害薬としては、メシル酸チリラザド等が挙げられ、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬としては、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられ、カルニチン誘導体としては、カルニチン、塩酸レバセカルニン、塩化レボカルニチン、レボカルニチン、ＳＴ−２６１等が挙げられる。これらの薬剤、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド及びＹ−１２８は、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
止瀉薬または瀉下薬としては、ポリカルボフィルカルシウム、タンニン酸アルブミン、次硝酸ビスマス等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病等に伴う下痢、便秘等の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬としては、セリバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、ＢＡＹ−１０−２９８７、ピタバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム、コレストロン（ｃｏｌｅｓｔｏｌｏｎｅ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、アシテメート、メバスタチン、クリルバスタチン（ｃｒｉｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、グレンバスタチン、カルバスタチン、ＢＭＹ−２２０８９、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）等が挙げられる。ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、またヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
フィブラート系化合物としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート、ＡＨＬ−１５７等が挙げられる。フィブラート系化合物は、特には高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、高脂質血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
β３−アドレナリン受容体アゴニストとしては、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６、ＹＭ１７８等が挙げられる。β３−アドレナリン受容体アゴニストは、特には肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、また脂肪におけるβ３−アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥満症、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬としては、ＮＴＥ−１２２、ＭＣＣ−１４７、ＰＤ−１３２３０１−２、ＤＵＰ−１２９、Ｕ−７３４８２、Ｕ−７６８０７、ＲＰ−７０６７６、Ｐ−０６１３９、ＣＰ−１１３８１８、ＲＰ−７３１６３、ＦＲ−１２９１６９、ＦＹ−０３８、ＥＡＢ−３０９、ＫＹ−４５５、ＬＳ−３１１５、ＦＲ−１４５２３７、Ｔ−２５９１、Ｊ−１０４１２７、Ｒ−７５５、ＦＣＥ−２８６５４、ＹＩＣ−Ｃ８−４３４、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、ＣＩ−９７６、ＲＰ−６４４７７、Ｆ−１３９４、エルダシミブ（ｅｌｄａｃｉｍｉｂｅ）、ＣＳ−５０５、ＣＬ−２８３５４６、ＹＭ−１７Ｅ、レシミビデ（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）、４４７Ｃ８８、ＹＭ−７５０、Ｅ−５３２４、ＫＷ−３０３３、ＨＬ−００４、エフルシミブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）等が挙げられる。アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、またアシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしては、リオチロニンナトリウム、レボチロキシンナトリウム、ＫＢ−２６１１等が挙げられ、コレステロール吸収阻害薬としては、エゼチミブ、ＳＣＨ−４８４６１等が挙げられ、リパーゼ阻害薬としては、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＺＭ−１３１、ＲＥＤ−１０３００４等が挙げられ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、エトモキシル等が挙げられ、スクアレン合成酵素阻害薬としては、ＳＤＺ−２６８−１９８、ＢＭＳ−１８８４９４、Ａ−８７０４９、ＲＰＲ−１０１８２１、ＺＤ−９７２０、ＲＰＲ−１０７３９３、ＥＲ−２７８５６、ＴＡＫ−４７５等が挙げられ、ニコチン酸誘導体としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニセリトロール、アシピモクス、ニコランジル等が挙げられ、胆汁酸吸着薬としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム、ＧＴ−１０２−２７９等が挙げられ、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬としては、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＤ−５６１３等が挙げられ、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、ＰＮＵ−１０７３６８Ｅ、ＳＣ−７９５、ＪＴＴ−７０５、ＣＰ−５２９４１４等が挙げられる。これらの薬剤、プロブコール、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、モノアミン再吸収阻害薬、セロトニン再吸収阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンアゴニスト（特に５ＨＴ２Ｃ−アゴニスト）、ノルアドレナリン再吸収阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、α１−アドレナリン受容体アゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニスト、Ｌ−ヒスチジン、レプチン、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト（特にＭＣ３−Ｒアゴニスト、ＭＣ４−Ｒアゴニスト）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン−アンドアンフェタミン−レギュレーテドトランスクリプト、マホガニータンパク、エンテロスタチンアゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンベシン、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、ウロコルチン、ソマトスタチン、ソマトスタチン類縁体、ソマトスタチン受容体アゴニスト、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド、脳由来神経成長因子、シリアリーニュートロピックファクター、サイロトロピン放出ホルモン、ニューロテンシン、ソーバジン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、オピオイドペプチドアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、メラニン−コンセントレイティングホルモン受容体アンタゴニスト、アグーチ関連蛋白阻害薬、オレキシン受容体アンタゴニスト等が挙げられる。具体的には、モノアミン再吸収阻害薬としては、マジンドール等が挙げられ、セロトニン再吸収阻害薬としては、塩酸デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、塩酸シブトラミン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、セロトニンアゴニストとしては、イノトリプタン、（＋）ノルフェンフルラミン等が挙げられ、ノルアドレナリン再吸収阻害薬としては、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９等が挙げられ、ノルアドレナリン放出刺激薬としては、ロリプラム、ＹＭ−９９２等が挙げられ、β２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、メタアンフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等が挙げられ、ドーパミンアゴニストとしては、ＥＲ−２３０、ドプレキシン、メシル酸ブロモクリプチンが挙げられ、カンナビノイド受容体アンタゴニストとしては、リモナバント等が挙げられ、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニストとしてはＧＴ−２３９４等が挙げられ、レプチン、レプチン類縁体またはレプチン受容体アゴニストとしては、ＬＹ−３５５１０１等が挙げられ、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）としては、ＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３．２００、Ａ−７１６２３、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４８５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、Ａ−７１３７８等が挙げられ、ニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４等が挙げられる。食欲抑制薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風の処置に好ましく、また中枢の食欲調節系における脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進あるいは阻害することによって食欲を抑制し、摂取エネルギーを減少させることから、肥満症の処置に更に好ましい。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、ラミプリル、リシノプリル、塩酸イミダプリル、塩酸ベナゼプリル、セロナプリル一水和物、シラザプリル、フォシノプリルナトリウム、ペリンドプリルエルブミン、モベルチプリルカルシウム、塩酸キナプリル、塩酸スピラプリル、塩酸テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、レンチアプリル等が挙げられる。アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
中性エンドペプチダーゼ阻害薬としては、オマパトリラート、ＭＤＬ−１００２４０、ファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サムパトリラート、ＧＷ−６６０５１１Ｘ、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＳＬＶ−３０６、エカドトリル等が挙げられる。中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタンシレキセチル／ヒドロクロロチアジド、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１等が挙げられる。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６、ＳＭ−１９７１２等が挙げられ、エンドセリン受容体アンタゴニストとしては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１８０９８８、シタクセンタンナトリウム（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、ＢＭＳ−１９３８８４、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、ＴＢＣ−３７１１、ボセンタン、テゾセンタンナトリウム（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ｊ−１０４１３２、ＹＭ−５９８、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２３４５５１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＴＺ−１９９３、ＲＯ−６１−１７９０、ＡＢＴ−５４６、エンラセンタン、ＢＭＳ−２０７９４０等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましく、高血圧の処置に更に好ましい。
利尿薬としては、クロルタリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、インダパミド、トリパミド、メフルシド、アゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタニド、フロセミド、ブメタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、塩酸シクレタニン、ＬＬＵ−α、ＰＮＵ−８０８７３Ａ、イソソルビド、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセトゾラミド、メタゾラミド、ＦＲ−１７９５４４、ＯＰＣ−３１２６０、リキシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）、塩酸コニバプタンが挙げられる。利尿薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の処置に好ましく、また尿排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の処置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、アラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、プラニジピン、塩酸レルカニジピン、イスラジピン、エルゴジピン、アゼルニジピン、ラシジピン、塩酸バタニジピン、レミルジピン、塩酸ジルチアゼム、マレイン酸クレンチアゼム、塩酸ベラパミール、Ｓ−ベラパミール、塩酸ファスジル、塩酸ベプリジル、塩酸ガロパミル等が挙げられ、血管拡張性降圧薬としては、インダパミド、塩酸トドララジン、塩酸ヒドララジン、カドララジン、ブドララジン等が挙げられ、交換神経遮断薬としては、塩酸アモスラロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プロプラノロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、カルベジロール、ニプラジロール、塩酸セリプロロール、ネビボロール、塩酸ベタキソロール、ピンドロール、塩酸タータトロール、塩酸ベバントロール、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、フマル酸ビソプロロール、マロン酸ボピンドロール、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸チリソロール、ナドロール、ウラピジル、インドラミン等が挙げられ、中枢性降圧薬としては、レセルピン等が挙げられ、α２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、塩酸クロニジン、メチルドパ、ＣＨＦ−１０３５、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、モクソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、塩酸タリペキソール等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、塩酸ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストナトリウム、アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、特にはアテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、アロプリノール、オキシプリノール等が挙げられ、尿酸排泄促進薬としては、ベンズブロマロン、プロベネシド等が挙げられ、尿アルカリ化薬としては、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高尿酸血症、痛風の処置に好ましい。
例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、糖尿病の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体およびアミリンアゴニストからなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬およびインスリン又はインスリン類縁体からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが最も好ましい。同様に、糖尿病性合併症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、アルドース還元酵素阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。また、肥満症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、糖吸収阻害薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、座剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。また、本発明の医薬組成物には、消化管粘膜付着性製剤等を含む徐放性製剤（例えば、国際公開第ＷＯ９９／１００１０号パンフレット、国際公開第ＷＯ９９／２６６０６号パンフレット、特開２００１−２５６７号公報）も含まれる。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。また、他の薬剤と組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり概ね０．１〜１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、他の薬剤と組合わせて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
【実施例】  本発明の内容を以下の実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
（実施例１）
第１工程
１−（５−ブロモベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−フェニルエタノン
５−ブロモベンゾチオフェン（１ｇ）およびフェニル酢酸クロリド（１．１ｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化アルミ（１．９ｇ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷の塩酸水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）にて精製した。溶媒を留去後、残渣の固体をヘキサンで洗浄し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
４．２８（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
第２工程
５−ブロモ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
１−（５−ブロモベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−フェニルエタノン（１．１ｇ）およびトリエチルシラン（１．５ｇ）の混合物に、室温でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷した飽和炭酸カリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン）で精製し、標記化合物（０．９４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
３．００−３．１５（４Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
第３工程
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−〔３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル〕−Ｄ−グルコピラノース
５−ブロモ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（０．９４ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、−７８℃アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（２．４４ｍｏｌ／Ｌｎ−ヘキサン溶液、１．２４ｍＬ）を加え、同温で５分間撹拌した。反応混合物に、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（０．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を０℃に昇温し３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１−３／１）で精製し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。
第４工程
５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−〔３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル〕−Ｄ−グルコース（１．１ｇ）およびトリエチルシラン（０．３４ｇ）のアセトニトリル（１５ｍ）溶液に、氷冷下三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．２３ｇ）を加え、反応混合物を室温に昇温し一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、３０分間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製た。得られた固体をヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥し標記化合物（０．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
３．００−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７５−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．３５−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．８５−５．００（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．４０（２４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
第５工程
１−〔３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル〕−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース
５−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（０．１ｇ）およびエタンチオール（０．１６ｇ）の塩化メチレン（６ｍＬ）混合物に室温で三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．２８ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１−５／１）で精製し表記化合物（０．０３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
３．００−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．８Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１１．８Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，．７．１０−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．９０（２Ｈ，ｍ）
（実施例２）
第１工程
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース
２，４−ブロモベンゼン（１．６ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（２．４４ｍｏｌ／Ｌｎ−ヘキサン溶液、３．１ｍＬ）を加え、同温で５分間撹拌した。反応混合物に２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を０℃に昇温し１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１−３／１−２／１−１／１）で精製し、標記化合物（１．７ｇ）を得た。
第２工程
１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノース
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース（１．７ｇ）およびトリエチルシラン（０．５９ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．４０ｇ）を加え、混合物を室温に昇温し一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、３０分間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
３．５５−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．９０（４Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，＝１２．１Ｈｚ），４．６０−４．８０（３Ｈ，ｍ），４．８５−４９２（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，２．６，８．５Ｈｚ），６．９０−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．４０（２０Ｈ，ｍ）
第３工程
１−デオキシ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノース
１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノース（１．１ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウムカーボン粉末（０．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で５時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去し、標記化合物（０．４７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
３．３０−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．９Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．９Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），６．５０−６．５５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ）
第４工程
１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノース
１−デオキシ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノース（０．４７ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に室温でピバリン酸クロリド（１．１ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−１／１）で精製した。得られた化合物（０．５１ｇ）をピリジン（６ｍＬ）に溶解し、ピバリン酸クロリド（０．２３ｇ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．０７９ｇ）を加え５０℃で一晩撹拌した。反応混合物にピバリン酸クロリド（０．１２ｍＬ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１−２／１）で精製し、標記化合物（０．５８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
０．８６（９Ｈ，ｓ），１．１２（９Ｈ，ｓ），１．１６（９Ｈ，ｓ），１．２２（９Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．４Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，１２．４Ｈｚ），４．８５−５．００（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．５０（３Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ），７．１０−７．３０，（１Ｈ，ｍ）
第５工程
２−フェニル−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシ−５’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）プロピオフェノン
１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノース（０．５８ｇ）のジエチルエーテル（９ｍＬ）溶液に氷冷下、塩化アルミ（１．５ｇ）を加え５分間撹拌した。混合物に室温で３−フェニルプロピオン酸クロリド（０．４６ｇ）を加え、反応液を室温に昇温し４日間撹拌した。反応混合物を氷令した２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１−３／１）で精製し、標記化合物（０．３５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
０．８７（９Ｈ，ｓ），１．１２（９Ｈ，ｓ），１．１４（９Ｈ，ｓ），１．１６（９Ｈ，ｓ），３．００−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．８−３．９（４Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，１２．４Ｈｚ），４．８０−５．００（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．５０（３Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），１２．８２（１Ｈ，ｓ）
第６工程
２−フェニル−２’−（メトキシカルボニルメチルオキシ）−４’−メトキシ−５’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）プロピオフェノン
２−フェニル−２’−ヒドロキシ−４’−メトキシ−５’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）プロピオフェノン（０．３５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（０．０９６ｇ）および２−ブロモ酢酸メチルエステル（０．０８５ｇ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水（２回）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（０．３８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
０．８５（９Ｈ，ｓ），１．１２（９Ｈ，ｓ），１．１７（９Ｈ，ｓ），１．２２（９Ｈ，ｓ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１２．４Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１２．４Ｈｚ），４．６０−４．８０（３Ｈ，ｍ），５．２０−５．６０（３Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
第７工程
２−フェニル−２’−（カルボキシメチルオキシ）−４’−メトキシ−５’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）プロピオフェノン
２−フェニル−２’−（メトキシカルボニルメチルオキシ）−４’−メトキシ−５’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）プロピオフェノン（０．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、室温で２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１８ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物にさらに２ｍｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３６ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物にさらに５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０７３ｍＬ）を加え、５時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し標記化合物（０．１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
０．８７（９Ｈ，ｓ），１．１２（９Ｈ，ｓ），１．１５（９Ｈ，ｓ），１．１７（９Ｈ，ｓ），３．００−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９５（４Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．５Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，１２．５Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．８０−５．００（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．５０（３Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
第８工程
１−〔６−メトキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−５−イル〕−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノース
２−フェニル−２’−（カルボキシメチルオキシ）−４’−メトキシ−５’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）プロピオフェノン（０．１５ｇ）、酢酸（４．３ｇ）および酢酸ナトリウム（０．３７ｇ）の混合物に無水酢酸（０．４０ｇ）を加え１１５℃で一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、水中に注ぎ、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水（２回）、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し、標記化合物（０．０３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
０．８１（９Ｈ，ｓ），１．１３（９Ｈ，ｓ），１．１８（９Ｈ，ｓ），１．２１（９Ｈ，ｓ），２．８５−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．６Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１２．６Ｈｚ），５．００−５．２５（１Ｈ，ｍ），５３０−５．４０（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．６０（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．７５（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ）
第９工程
１−〔６−メトキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−５−イル〕−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース
１−〔６−メトキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−５−イル〕−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．０３ｇ）のメタノール（４ｍＬ）懸濁液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０３８ｍＬ）を加え、５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１−５／１）で精製し、標記化合物（０．０１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
２．９０−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．０Ｈｚ），３．８０−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．９０（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ）
（実施例３）
１−〔３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル〕−１−デオキシ−６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース
１−〔３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル〕−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（０．１９ｇ）の２，４，６−トリメチルピリジン（２ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（１．１ｍＬ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製し、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９５−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．７Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９，１１．７Ｈｚ），７．１０−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（２Ｈ，ｍ）
（実施例４〜１４）
対応する原料化合物を用いて、実施例１と同様の操作で表１〜２記載の化合物を得た。
【表１】
0004950657.tif 000024
【表２】
0004950657.tif 000025
（実施例１５）
第１工程
６−ブロモ−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−インドール
６−ブロモ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（５５％、０．２３ｇ）を加え５分間撹拌した。混合物にトルエンスルホニルクロリド（０．９７ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をｎ−ヘキサンおよびジエチルエーテルを２／１の比率で加え、固体をろ取した後、減圧下乾燥し、標記化合物（１．２ｇ）を得た。
第２工程
１−（１−トルエンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルβ−Ｄ−グルコピラノース
６−ブロモ−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．７１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．２６ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（０．３９ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
第３工程
１−（１−トルエンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルＤ−グルコピラノース
１−（１−トルエンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルβ−Ｄ−グルコピラノース（０．２８ｇ）及びトリエチルシラン（０．６８ｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に−２０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．０５３ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１−４／１）で精製し、標記化合物（０．１９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
２．２１（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．６０−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１８（５Ｈ，ｍ），７．２０−７．４５（１６Ｈ，ｍ），７．５４−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．１０−８．１５（１Ｈ，ｍ）
第４工程
１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース
１−（１−トルエンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルβ−Ｄ−グルコピラノース（０．１９ｇ）のエタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（０．２７ｇ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物に塩酸水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、６ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−３／２）で精製し、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
３．５５−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．７５−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ９，４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），６．５４−６．６０（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．４０（１９Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．２０（１Ｈ，ｍ）
第５工程
１−〔１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル〕−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルβ−Ｄ−グルコピラノース
１−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．１３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリム（６０％、０．０１ｇ）を加え１０分間撹拌した。混合物に４−メチルベンジルクロリド（０．０３２ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、標記化合物（０．１２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
２．２７（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．７０−７．９０（４Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．６０−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄ，１０．６Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．５０−６．５５（１Ｈ，ｍ）．６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．４０（３１Ｈ，ｍ），７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ）
第６工程
１−〔１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル〕−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース
１−〔１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル〕−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース及び１０％パラジウム炭素末（０．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）溶液を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、標記化合物（０．０３５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
２．２７（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．０Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１２．０Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．４７（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
表３に記載の化合物は上記実施例に記載の方法と同様にして製造することができる。
【表３】
0004950657.tif 000026
（試験例１）
ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ１のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト小腸由来の総ＲＮＡ（Ｏｒｉ  ｇｅｎｅ）を、オリゴｄＴをプライマーとして逆転写し、ＰＣＲ増幅用ｃＤＮＡライブラリーを作成した。このｃＤＮＡライブラリーを鋳型として、Ｈｅｄｉｇｅｒらにより報告されたヒトＳＧＬＴ１（ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｍ２４８４７）の１番から２００５番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完全に一致していた。
２）ヒトＳＧＬＴ１安定発現株の樹立
ヒトＳＧＬＴ１発現ベクターをＳｃａＩで消化して直鎖状ＤＮＡとした後、ＣＨＯ−Ｋ１細胞にリポフェクション法（Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ：ＱＩＡＧＥＮ）にて導入した。１ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（ＬＩＦＥ  ＴＥＣＮＯＬＯＧＩＥＳ）にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する方法にてメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い取り込み活性を示した株を選択してＣＳ１−５−１１Ｄとし、以後、２００μｇ／ｍＬのＧ４１８存在下で培養した。
３）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）取り込み阻害活性の測定
９６穴プレートにＣＳ１−５−１１Ｄを３×１０４個／穴で播種し、２日間培養した後に取り込み実験に供した。取り込み用緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）には、非放射ラベル体（Ｓｉｇｍａ）と１４Ｃラベル体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）のα−ＭＧ混合物を最終濃度が１ｍＭとなるように混和して添加した。試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して１ｍＭα−ＭＧを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。培養したＣＳ１の培地を除去し、前処置用緩衝液（α−ＭＧを含まない基礎取り込み用緩衝液）を１穴あたり１８０μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液又は基礎取り込み用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。１時間後に測定用緩衝液を除去し、１穴当たり１８０μＬの洗浄用緩衝液（１０ｍＭ非ラベル体α−ＭＧを含む基礎取り込み用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えて混和し、マイクロシンチレーションカウンター  トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み量を算出した。試験化合物がメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）を、ロジットプロットにより算出した。その結果は表４の通りである。
【表４】
0004950657.tif 000027
（試験例２）
ヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ２のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト腎臓由来の総ＲＮＡ（Ｏｒｉ  ｇｅｎｅ）を、オリゴｄＴをプライマーとして逆転写し、ＰＣＲ増幅用ｃＤＮＡライブラリーを作成した。このｃＤＮＡライブラリーを鋳型として、Ｒ．Ｇ．Ｗｅｌｌｓらにより報告されたヒトＳＧＬＴ２（ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｍ９５５４９，Ｍ９５２９９）の２番から２０３９番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完全に一致していた。
２）ヒトＳＧＬＴ２安定発現株の樹立
ヒトＳＧＬＴ２発現ベクターをＳｃａＩで消化して直鎖状ＤＮＡとした後、ＣＨＯ−Ｋ１細胞にリポフェクション法（Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ：ＱＩＡＧＥＮ）にて導入した。１ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（ＬＩＦＥ  ＴＥＣＮＯＬＯＧＩＥＳ）にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する方法にてメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い取り込み活性を示した株を選択してＣＳ２−５Ｅとし、以後、２００μｇ／ｍＬのＧ４１８存在下で培養した。
３）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）取り込み阻害活性の測定
９６穴プレートにＣＳ２−５Ｅを３×１０４個／穴で播種し、２日間培養した後に取り込み実験に供した。取り込み用緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）には、非放射ラベル体（Ｓｉｇｍａ）と１４Ｃラベル体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）のα−ＭＧを最終濃度が１ｍＭとなるように混和して添加した。試験化合物はジメチルスルフォキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して１ｍＭα−ＭＧを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を調製した。培養した細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液（α−ＭＧを含まない基礎取り込み用緩衝液）を１穴あたり１８０μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、取り込み用緩衝液を除去し、測定用緩衝液又は基礎取り込み用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。１時間後に測定用緩衝液を除去し、１穴当たり１８０μＬの洗浄用緩衝液（１０ｍＭ非ラベル体α−ＭＧを含む基礎取り込み用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えて混和し、マイクロシンチレーションカウンター  トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み量を算出した。試験化合物がメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）を、ロジットプロットにより算出した。その結果は表５の通りである。
【表５】
0004950657.tif 000028
【産業上の利用可能性】  本発明の前記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体、その薬理学的に許容される塩およびそれらのプロドラッグは、ヒトＳＧＬＴ活性阻害作用を発現し、小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害し、或いは腎臓でのグルコースの再吸収を抑制して、血糖値の上昇を抑制若しくは血糖値を低下することができる。それ故、本発明により、糖尿病、食後高血糖、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症等の、高血糖症に起因する疾患に対する優れた予防または治療剤を提供することができる。