(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶液中又は水と有機溶媒との混合溶媒中で、下式(化２)
【化２】
0004911528.tif 000023
（式中、Ｒ１は炭素数４以下のアルキル基またはフェニル基を表す）で表されるキラルなビピリジン化合物からなる配位子又はその対称体と、ＢｉＹ３で表されるルイス酸（式中、Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＰＦ６又はＯＳＯ２ＣＦ３を表す。）とを混合させて得られる触媒の存在下で、下式（式１）
【化１】
0004911528.tif 000024
（式中、Ｒ５〜Ｒ７は水素原子、脂肪族、炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水素基、単環又は多環の芳香族もしくは芳香脂族炭化水素基、あるいは複素環基を表し、Ｒ５とＲ７はそれぞれ異なり、Ｒ６は水素原子以外であり、Ｒ８は、それぞれ同じであっても異なってもよく、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基を表す）で表されるケイ素エノラートとホルムアルデヒドとを反応させることを含む、光学活性ヒドロキシメチル化化合物の製法。
【請求項２】
（前記キラルなビピリジン化合物からなる配位子又はその対称体／前記ルイス酸）で表されるモル比を２．５以上とする請求項１に記載の製法。
【請求項３】
さらに２，２'−ビピリジンを添加剤として加える請求項１又は２に記載の製法。
【請求項４】
下式(化２)
【化２】
0004911528.tif 000025
（式中、Ｒ１は炭素数４以下のアルキル基またはフェニル基を表す）で表されるキラルなビピリジン化合物からなる配位子又はその対称体と、Ｂｉ（ＯＴｆ）３とを混合させて得られ、
下式（式１）
【化１】
0004911528.tif 000026
（式中、Ｒ５〜Ｒ７は水素原子、脂肪族、炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水素基、単環又は多環の芳香族もしくは芳香脂族炭化水素基、あるいは複素環基を表し、Ｒ５とＲ７はそれぞれ異なり、Ｒ６は水素原子以外であり、Ｒ８は、それぞれ同じであっても異なってもよく、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基を表す）で表されるケイ素エノラートとホルムアルデヒドとの反応に用いる触媒。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、光学活性ヒドロキシメチル化反応に関し、より詳細には、水溶媒中での光学活性ヒドロキシメチル化化合物の製法及びそのための触媒に関する。
【背景技術】
【０００２】
不斉炭素上にヒドロキシメチル基を有する多くの有用化合物やその中間体が知られている。従来、これら光学活性ヒドロキシメチル化化合物の合成法として、入手が容易な光学活性化合物からの誘導化法（非特許文献１）や光学分割法（非特許文献２,３）、ジアステレオ選択的不斉合成反応（非特許文献４）などが用いられてきた。近年、不斉合成法の進歩により触媒的不斉ヒドロキシメチル化反応の報告も増えつつあるが、基質一般性、収率、立体選択性などに問題が残されている（非特許文献５〜７、特許文献１）。
ところで、ホルムアルデヒドは、有機合成において１炭素増炭素反応の最も重要な求電子剤であり、ヒドロキシメチル化反応においてもホルムアルデヒドをルイス酸で活性化する方法がしばしば用いられてきた。しかしながら、有機溶媒中で反応を行うためには、ホルムアルデヒド重合体から熱分解により発生させる必要があり、安全性や利便性の点で問題が大きい。また、ホルムアルデヒドの水溶液であるホルマリンは安価で取り扱いも容易であるが、通常のルイス酸は加水分解を受けやすいため、ホルマリンをルイス酸によって活性化することは困難である。【０００３】
近年、本発明者らは、希土類金属塩が水溶液中でルイス酸として安定に機能することを見出し、水溶液中でのヒドロキシメチル化反応を達成した（非特許文献８）。さらに、本発明者らは、最近、キラルスカンジウム錯体がホルマリンを用いた水溶液中での触媒的不斉ヒドロキシメチル化反応に有効であることも見出している（非特許文献９）。
一方、ビスマス塩は高いルイス酸性を有しており、反応の種類によっては（特に水溶液中の反応）、スカンジウムよりも優れた触媒活性を示すことが知られている。しかも、ビスマスカチオンはほとんど無毒であり、スカンジウムよりも安価である。しかしながら、ビスマス塩を用いる触媒的不斉反応としては、塩化メチレン中でのアルデヒドのトリメチルシリルシアニドによるシアノ化反応が唯一知られているに過ぎない（非特許文献１０）。【０００４】
【非特許文献１】Kaku, K. et al., Chem.Pharm.Bull., 46, 1125(1998).
【非特許文献２】Wu, C. et al., Tetrahedron, 57, 9575(2001).
【非特許文献３】Kumar, R. et al.,Bioorg. Med. Chem., 9, 2643(2001).
【非特許文献４】Reynolds, A. et al., J. Am. Chem. Soc., 125, 12108(2003).
【非特許文献５】Ito, Y. et al., Chem. Commun., 1998, 71.
【非特許文献６】Yamamoto, H. et al., Synlett, 2003, 2219.
【非特許文献７】Cordova, A. et al., Tetrahedron Lett., 45, 6117(2004).
【特許文献１】特開2002-200428号公報
【非特許文献８】kobayashi, S. et al., Chem. Lett., 1991, 2187.
【非特許文献９】Ishikawa, S. et al. J. Am. Chem. Soc., 126, 12236(2004).
【非特許文献１０】Wada, M. et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8, 3939(1997).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このようなことから、本発明は、水系溶液中でホルムアルデヒドを求電子剤として用いた場合に、広い基質一般性を有し、高収率かつ高立体選択的に光学活性ヒドロキシメチル化化合物を製造する方法及びそのための触媒の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
このような課題を解決するために、本発明者らは、ホルマリン等のホルムアルデヒドを求電子剤としたケイ素エノラートとのアルドール反応を検討した結果、ビスマス塩と光学活性なビピリジン化合物とから調整される不斉触媒を用いることにより、該反応が高収率かつ高立体選択的に進行することを見出し、本発明の完成に至った。【０００７】
即ち、本発明は、水溶液中又は水と有機溶媒との混合溶媒中で、下式(化２)
【化２】
0004911528.tif 000002
（式中、Ｒ１は炭素数４以下のアルキル基またはフェニル基を表す）で表されるキラルなビピリジン化合物からなる配位子又はその対称体と、ＢｉＹ３で表されるルイス酸（式中、Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＰＦ６又はＯＳＯ２ＣＦ３を表す。）とを混合させて得られる触媒の存在下で、下式（式１）
【化１】
0004911528.tif 000003
（式中、Ｒ５〜Ｒ７は水素原子、脂肪族、炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水素基、単環又は多環の芳香族もしくは芳香脂族炭化水素基、あるいは複素環基を表し、Ｒ５とＲ７はそれぞれ異なり、Ｒ６は水素原子以外であり、Ｒ８は、それぞれ同じであっても異なってもよく、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基を表す）で表されるケイ素エノラートとホルムアルデヒドとを反応させることを含む、光学活性ヒドロキシメチル化化合物の製法である。
【０００８】
（前記キラルなビピリジン化合物からなる配位子又はその対称体／前記ルイス酸）で表されるモル比を２．５以上とすることが好ましい。２，２'−ビピリジンを添加剤として加えることが好ましい。
【０００９】
又、本発明は、下式(化２)
【化２】
0004911528.tif 000004
（式中、Ｒ１は炭素数４以下のアルキル基またはフェニル基を表す）で表されるキラルなビピリジン化合物からなる配位子又はその対称体と、Ｂｉ（ＯＴｆ）３とを混合させて得られ、下式（式１）
【化１】
0004911528.tif 000005
（式中、Ｒ５〜Ｒ７は水素原子、脂肪族、炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水素基、単環又は多環の芳香族もしくは芳香脂族炭化水素基、あるいは複素環基を表し、Ｒ５とＲ７はそれぞれ異なり、Ｒ６は水素原子以外であり、Ｒ８は、それぞれ同じであっても異なってもよく、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基を表す）で表されるケイ素エノラートとホルムアルデヒドとの反応に用いる触媒である。
【発明の効果】
【００１０】
この発明によれば、例えば医薬品やそのリード化合物等の原料または合成中間体として有用な、不斉炭素にヒドロキシメチル基が結合した化合物を、安価で安全な原料であるホルムアルデヒド（例えばホルマリン）とビスマス塩とを用いることで、水系溶媒中で高収率かつ高立体選択的に得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明で用いる触媒はキラルなビピリジン化合物からなる配位子又はその対称体と、ＢｉＹ３で表されるルイス酸（式中、Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＰＦ６又はＯＳＯ２ＣＦ３を表す。）とを混合させて得られる。【００１２】
ビピリジン化合物からなる配位子又はその対称体は、水酸基の結合した２つの不斉炭素を有し、Ｂｉ塩の水中での触媒活性を調整するキラルな配位子となる。ビピリジン化合物はＢｉ塩への配位能が適切であるため、ルイス酸性を低減させず、又、Ｂｉと配位子からなる錯体からカチオンを放出させることも少なく、触媒の立体選択性が保たれる。
特に、下式(化２)
【化２】
0004911528.tif 000006
（式中、Ｒ１は炭素数４以下のアルキル基またはフェニル基を表す）で表されるビピリジン化合物を用いると、ルイス酸性及び立体選択性の点で好ましい。【００１３】
ビスマス塩として、ＢｉＹ３で表されるルイス酸を用いる。Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＰＦ６又はＯＳＯ２ＣＦ３（ＯＴｆ）を表す。中でもＢｉ（ＴＯｆ）３が効果的である。また、ビスマスカチオンは、毒性が極めて弱く、スカンジウムよりも安価であるという特徴がある。【００１４】
この配位子とＢｉＹ３とを溶媒中で混合すると、Ｂｉ塩が配位子に配位し、触媒を形成する。この溶媒としては、水と混和しやすい非プロトン性極性溶媒、及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を例示することができる。非プロトン性極性溶媒としてはＤＭＥ（ジメトキシエタン）やジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）等のエーテル、プロピオニトリル等のニトリル、アセトン等のケトンが挙げられる。これらの有機溶媒は、例えば、水１に対し、これらの溶媒１〜１９（体積比）の割合で混合することができる。
溶媒中の配位子とＢｉ（ＯＴｆ）３等のＢｉＹ３の各濃度は0.01〜0.1mol/l程度が好ましい。【００１５】
本発明においては、この触媒を下記のホルムアルデヒドとケイ素エノラートとの不斉ヒドロキシメチル化反応（化３）に用いる。
【化３】
0004911528.tif 000007
Ｒ５〜Ｒ７は水素原子、脂肪族、炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水素基、単環又は多環の芳香族もしくは芳香脂族炭化水素基、あるいは複素環基を表し、これらは置換基を有していてもよい。この炭化水素基あるいは複素環基としては、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等のアルキル基、シクロヘキシル基、フェニル基、フェニルエチル基、フェニルビニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基等が例示される。またこれらの有してもよい置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、チオアルコキシ基、炭化水素基等の各種のものであってよい。
Ｒ５〜Ｒ７は好ましくは以下のとおりである。
Ｒ５は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ６はアルキル基、アルキルアリール基、アリール基又はスルフィドを表し、但し、Ｒ５とＲ６は共にその一部が芳香族環を形成していてもよい炭素及び任意にヘテロ原子、好ましくは炭素原子から成る５〜６員環を形成してもよく、Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルキルアリール基、又はアリール基を表す。
又、Ｒ５とＲ７はそれぞれ異なる。【００１６】
Ｒ８は炭化水素基を表す。これらはそれぞれ同じであっても異なってもよいが、好ましくは同一である。Ｒ８はメチル基、エチル基、又はイソプロピル基である。【００１７】
この反応は、水溶液中又は水と有機溶媒との混合溶媒中において行われる。この際、水との混合溶媒として用いられる有機溶媒としては、水と容易に混ざり合う、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジオキサン等が挙げられるが、好ましくはＤＭＥ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサンが例示される。有機溶媒と水との混合比については特に限定はないが、一般的には水を１重量％以上、より好ましくは５重量％以上含む。【００１８】
水溶液又は混合溶媒の使用量は、適宜に考慮されるものであるが、通常は、原料物質並びに触媒の溶解に必要とされる量として、たとえばこれらの２〜５０重量倍の割合での使用が考慮される。【００１９】
反応液中のＨＣＨＯ／ケイ素エノラートのモル比は好ましくは１〜５０、より好ましくは１〜１０程度である。また触媒は、ケイ素エノラートに対して１〜５０モル％、より好ましくは５〜２０モル％使用する。
反応温度は−３０℃〜常温、より好適には−１５〜０℃の範囲である。
反応時間は、適宜定めてもよく、例えば、０．５〜５０時間である。【００２０】
この反応により、光学活性ヒドロキシメチル化化合物が生成する。【００２１】
本発明の製法においては、（前記キラルなビピリジン化合物からなる配位子又はその対称体／前記ルイス酸）で表されるモル比を２．５以上とするのが好ましく、３以上とすることがより好ましい。前記モル比が２．５未満の場合、生成物の収率や選択性が低くなる傾向にある。最も好ましくは前記モル比が３〜４である。【００２２】
又、本発明の製法において、さらに２，２'−ビピリジンを添加剤として加えることが好ましい。２，２'−ビピリジンを加えて上記反応を行うと、収率や選択性を低下させることなく触媒量を減らすことが可能である。２，２'−ビピリジンの添加量としては、例えば前記ビスマス塩１モル当り、５モル以上とすることが好ましい。２，２'−ビピリジンの添加量が３モル以下であると、生成物の収率が充分に向上しない傾向にあり、又、５モルを超えても効果が飽和する。【００２３】
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【００２４】
下式（化２）の構造を有するキラルなビピリジンを、非特許文献３に記載の方法により作成した。
【化２】
0004911528.tif 000008
真空下200℃で1時間乾燥した金属塩ＭＸｎ（以下の表１中の各化合物、0.020mmol） にDME (0.50 mL) を加える。この溶液に上記配位子１ａ（上記式（化２）の化合物においてR1 = tert-Bu, 0.022mmol） を加え、透明になるまで室温で撹拌した。0℃まで降温した後にHCHO水溶液 (35%,86mg,1.0mmol)と、ケイ素エノラート２(以下の化学式（化４）中の化合物(0.20 mmol)を加えた。4時間撹拌した後に飽和重曹水を加え、水層からCH2Cl2で3回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(hexane:AcOEt = 2:1)で精製した。なお、水／ＤＭＥの体積比は１／９であった。
【化４】
0004911528.tif 000009
【００２５】
得られた結果を表１に示す。表中、traceは、ほとんど検出されなかったことを示す。また、Eeはエナンチオマー過剰率を示す。
【表１】
0004911528.tif 000010
【００２６】
表１より、スカンジウムトリフラート、及びビスマストリフラートを用いた場合に（実験例１１、１２）、生成物の収率が高く、又ｅｅも高くなった。
【実施例２】
【００２７】
金属塩としてビスマストリフラートを3mol％用い、配位子１aを9mol％用い、さらにＤＭＥの代わりに表２に示す各溶媒を用いたことの他は、実施例１とまったく同様にして反応を行った。
【化５】
0004911528.tif 000011
【００２８】
得られた結果を表２に示す。表中の記号の意味は表１と同様である。
【表２】
0004911528.tif 000012
【００２９】
表２より、ＤＭＥ（ジメトキシエタン、実験例１７）、プロピオニトリル（実験例２２）、ジグリム（実験例２４）、アセトン（実験例２５）を用いた場合に、生成物の収率が高く、又ｅｅも高くなった。
【実施例３】
【００３０】
ビスマストリフラート及び配位子１aの量を変化させ、又、反応温度を変化させたことの他は、実施例１とまったく同様にして反応を行った。但し、ケイ素エノラートの濃度を0.36Ｍとした。
【化６】
0004911528.tif 000013
【００３１】
得られた結果を表３に示す。表中の記号の意味は表１と同様である。なお、表中、ビスマストリフラートの量をＸmol％とし、配位子１aの量をＹmol％とし、反応温度をＴ℃として表した。
【表３】
0004911528.tif 000014
【００３２】
表３より、条件を代えても立体選択性はいずれの実験例２６〜３１でも良好であった。又、実験例２８に比べて反応温度を上昇させた実験例２９の場合、収率が向上した。又、実験例２７に比べて基質濃度を上昇させた実験例２６の場合も、収率が向上した。
【実施例４】
【００３３】
ビスマストリフラートに対する配位子１aの量を変化させたことの他は、実施例１とまったく同様にして反応を行った。
【化７】
0004911528.tif 000015
【００３４】
なお、すべての実施例において、配位子１aの化学式は以下の化８で表される。
【化８】
0004911528.tif 000016
【００３５】
得られた結果を表４に示す。表中の記号の意味は表１と同様である。なお、表中、ビスマストリフラートの量を10mol％とし、配位子１aの量をＹmol％として表した。
【表４】
0004911528.tif 000017
【００３６】
表４より、（配位子１a（mol％）／ビスマストリフラート（mol％））で表されるモル比が2.4以上である実験例３７〜３９の場合、収率及びＥｅが高くなった。特に、上記比が３である実験例３８の場合、収率及びＥｅが最も高くなった。
【実施例５】
【００３７】
ビスマス塩に対して、さらに５倍モルの２，２'−ビピリジンを添加剤として加え、ビスマストリフラート及び配位子１aの配合割合、並びに反応時間を変化させたことの他は、実施例１とまったく同様にして反応を行った（実験例４３，４４）。
【化９】
0004911528.tif 000018
【００３８】
得られた結果を表５に示す。表中の記号の意味は表１と同様である。なお、表中、ビスマストリフラートの量をｘmol％とし、配位子１aの量をｙmol％として表した。
【表５】
0004911528.tif 000019
なお、実験例４０，４１，４２はそれぞれ実験例２６，２８，３０と同一である。【００３９】
表５において、触媒量を減らすと収率及びＥｅも低下している（実験例４０〜４２）。実験例４２では、一方の基質であるケイ素エノラートが反応開始４時間後に消失し、反応の進行が停止した（収率６３％）．一方、xとｙの値が実験例４２と同一であるが、さらに２，２'−ビピリジンを加えた実験例４３の場合、反応開始後２１時間までケイ素エノラートが残存しつつ反応が進行し、収率が大幅に向上し、Ｅｅも高くなった。触媒量（表中のｘで表される）をさらに０．５ mol%に減らした実験例４４の場合でも、収率が若干低下したものの選択性は維持された。
【実施例６】
【００４０】
以上の結果を踏まえ、種々の基質を用い、２，２'−ビピリジンを添加剤として加えたことの他は、実施例１とまったく同様にして反応を行った。但し、ビスマストリフラートの量を１mol％とし、配位子１a量を３mol％とし、２，２'−ビピリジンの量を５mol％とし、溶媒として水／ＤＭＥの体積比を１／４とした。又、反応時間を基質に応じて変化させた
【化１０】
0004911528.tif 000020
【００４１】
得られた結果を表６、７に示す。表中の記号の意味は表１と同様である。
【表６】
0004911528.tif 000021
【表７】
0004911528.tif 000022
【００４２】
表６、７より、本不斉反応系が種々の基質に対しても有効であることがわかる。