(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−エチルピリジン、３−メチルピリジン、２−エチルピリジン、および２−メチルピリジンからなる群から選択される化合物を有効成分として含んでなる、子宮内膜症または子宮腺筋症の治療剤。
【請求項２】
有効成分としてダナゾールを更に含んでなる、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
子宮内膜症が、卵巣内膜症（チョコレート嚢胞）、ダグラス窩内膜症、膣内膜症、深部内膜症、または腹膜内膜症である、請求項１または２に記載の治療剤。
【請求項４】
局所投与剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項５】
局所投与剤が、子宮内製剤、膣内製剤、膣錠、膣坐剤、および液剤からなる群から選択される、請求項４に記載の治療剤。
【請求項６】
局所投与剤が液剤である、請求項４に記載の治療剤。
【請求項７】
液剤が患部組織に注入される、請求項６に記載の治療剤。
【請求項８】
患部組織が、卵巣、ダグラス窩、膣または子宮筋層内の子宮内膜組織である、請求項７に記載の治療剤。
【請求項９】
有効成分が３−エチルピリジンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、３−エチルピリジン等を有効成分として含んでなる子宮内膜症および子宮腺筋症の治療剤および予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内膜症や子宮腺筋症による不妊症や月経痛に悩む女性は増加している。【０００３】
現在子宮内膜症の治療薬にはダナゾールやＧｎＲＨアナログ等がある。これらはすべて視床下部・下垂体・卵巣系機能を抑制し、卵巣ホルモンを低下させることにより、内膜症組織の増殖を治療中だけ一時的に停止させ、同時に無月経状態にするため月経痛を消失させるというものである。【０００４】
これらダナゾールの経口投与やＧｎＲＨアナログの皮下注射による治療は、薬が全身を循環するため全身的副作用がある。このような副作用のため、６カ月以上の投与は原則として禁止されている。しかも、しかしこれらの治療薬は子宮内膜症細胞そのものに対して直接作用するものではなく、６ヶ月の治療終了後に再発する例が多い。すなわち、６カ月後に投与を中止すると卵巣ホルモンの分泌が再開し、その刺激で内膜症組織が発育することで病気が再発することが多い。【０００５】
このように現行の子宮内膜症治療薬は子宮内膜症に直接作用して治癒させる薬ではなく、間接的に内膜症の発育を一時的に遅らせる作用しかもつていない。従って内膜症組織そのものに直接作用するとともに、全身的副作用をゼロまたは最小限にできる新しい治療法の開発が切望されている。一方で、子宮腺筋症に対しては、上記内膜症治療薬はあまり効果がなく子宮全摘手術以外有効な保存療法はないのが現状である。【０００６】
このような状況において、本発明者らの一人は、マトリックス基剤にダナゾールを保持させてなる、ダナゾール局所投与製剤について特許を取得している（特公平７−３５３３５号公報および特許第２５９０３５８号）。【０００７】
一方、３−エチルピリジンは、食品や煙草など多くの製品の添加剤として使用されている。３−エチルピリジンはヒヨコの尿漿膜（chorioallantoic membrane）の成長を阻害することが報告されている（Lin J. et al., Toxicological Sciences, Vol.69,217-225(2002)およびG.Melkonian et al., Anat. Embryol., Vol.208,109-120(2004)。しかしながら、３−エチルピリジンが子宮内膜症や子宮線筋症の治療および予防に有効であるとの報告は、これまでになされていない。
【発明の開示】
【０００８】
現在市販ないし開発中の子宮内膜症の治療剤は、卵巣ホルモンを一時的に抑制する薬剤であって、内膜症組織に直接作用する治療剤ではない。特に、子宮腺筋症に関しては、子宮全摘手術以外有効な保存療法は報告されていない。さらに、子宮内膜症および子宮腺筋症の予防剤の報告は現在のところ皆無である。
【０００９】
本発明は、子宮内膜症および子宮腺筋症の効果的な治療剤および予防剤を提供することを目的とする。
【００１０】
本発明者らは、ＤＤＳ（Drug Delivery System）技術を応用して、３−エチルピリジンを子宮内膜症および子宮腺筋症の病変部位に直接作用させることにより、全身的な副作用なしに子宮内膜症および子宮腺筋症の効果的な治療が達成できることを見出した。
【００１１】
本発明者らはまた、３−エチルピリジンをダナゾールと併用して投与することにより、子宮内膜症の難治性重症例をより一層効果的に治療できることを見出した。
【００１２】
本発明によれば、３−エチルピリジン、３−メチルピリジン、２−エチルピリジン、および２−メチルピリジンからなる群から選択される化合物を有効成分として含んでなる、子宮内膜症または子宮腺筋症の治療剤および予防剤が提供される。
【００１３】
本発明によればまた、３−エチルピリジン、３−メチルピリジン、２−エチルピリジン、および２−メチルピリジンからなる群から選択される化合物の、子宮内膜症または子宮腺筋症の治療用または予防用薬剤の製造のための使用が提供される。
【００１４】
本発明によればまた、３−エチルピリジン、３−メチルピリジン、２−エチルピリジン、および２−メチルピリジンからなる群から選択される化合物の治療上または予防上の有効量を、投与が必要とされているヒトに投与する工程を含んでなる、子宮内膜症または子宮腺筋症の治療法および予防法が提供される。
【発明の具体的説明】
【００１５】
本発明において「子宮内膜症」とは、主として骨盤内の子宮以外の部位（例えば、卵巣、ダグラス窩、膣など）に病変（すなわち、子宮内膜組織）が認められる症状を意味する。子宮内膜症の具体例としては、卵巣内膜症（チョコレート嚢胞）、ダグラス窩内膜症、膣内膜症、深部内膜症、および腹膜内膜症が挙げられる。
【００１６】
本発明において「子宮腺筋症」とは、子宮壁、すなわち、子宮筋層内に子宮内膜様組織が認められる症状を意味する。
【００１７】
本発明による治療剤および予防剤においては、３−エチルピリジン等の有効成分を他の成分と組み合わせて投与することができる。投与は、同時にあるいは経時的にすることができる。
【００１８】
本発明による治療剤および予防剤においては、３−エチルピリジン等の有効成分をダナゾールと併用することができる。実施例５に示した通り、３−エチルピリジン等の有効成分をダナゾールと組み合わせることにより、子宮内膜症および子宮線筋症の難治性重症例をより一層効果的に治療することができる。
【００１９】
本発明による治療剤および予防剤の効果は、本発明による治療剤および予防剤の投与前、投与中、投与後において、定期的な診察（例えば、月経出血量の変化や疼痛の程度）、経膣超音波検査、ＭＲＩ検査、血中ＣＡ１２５およびＣＡ６０２定量を行うことによって確認することができる。
【００２０】
治療および予防中に妊娠が成立したときは、速やかに治療および予防を中止することにより、胎児に対する副作用を防止することができる。
【００２１】
本発明による治療剤および予防剤は、子宮内膜症および子宮腺筋症の治療および予防に適した投与経路（例えば、局所投与）で、ヒトに投与することができる。すなわち、本発明による治療剤および予防剤は、医薬組成物として、投与経路に応じた適当な剤形に処方される。
【００２２】
子宮内膜症および子宮腺筋症の治療および予防に適した局所投与剤としては、子宮内製剤（例えば、マトリックス製剤）、膣内製剤（例えば、ドーナツ型膣内リング）、膣錠、膣坐剤、液剤（例えば、局所用注射剤）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
また、各種製剤は、通常用いられている製剤用添加剤を用いて常法により製造することができる。
【００２４】
本発明による治療剤および予防剤を局所投与する場合の剤形は、病変が生じた部位や患者の症状に応じて適宜決定することができる。以下、剤形ごとに本発明による治療剤および予防剤を具体的に説明する。
【００２５】
子宮内製剤
本発明によれば、３−エチルピリジン等の有効成分を含んでなる子宮内製剤を子宮内に投与することにより、子宮腺筋症を治療および予防できる。３−エチルピリジンが子宮内膜の腺管を通じて腺筋症組織に浸透することにより、子宮腺筋症が治療されると考えられる。子宮内において継続的に有効成分を放出させる観点から、子宮内製剤としてはＤＤＳ効果を有するマトリックス製剤が好ましい。
【００２６】
子宮内製剤の挿入期間は、通常は約６ヶ月程度とすることができる。疾患の治癒を認めたときは６ヶ月前までに抜去してもよい。６ヶ月後に病状が改善しても全治しないときは、新しい製剤と交換して更に治療を継続することが好ましい。
【００２７】
子宮内製剤は、ＤＤＳ効果を有するマトリックス基剤（例えば、高分子化合物）と不活性子宮内器具を用いて常法により製造することができる。子宮内製剤は、子宮内における局所投与に適した形状であればよく、その形状は特に限定されない。
【００２８】
マトリックス製剤の製造に当たっては、マトリックス基剤内部に不活性子宮内器具を含有させてもよい。このような子宮内器具としては、不活性子宮内器具の外側にマトリックスとしてシリコンゴムを付着させたものが挙げられる。
【００２９】
マトリックス製剤の製造に用いることができるマトリックス基剤としては、医療用として認可されている高分子化合物が挙げられ、例えば、シリコンゴム、エチレン・ビニル・アセテート（Evatane）、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、またはコラーゲンが挙げられる。３−エチルピリジンの保持および放出等の観点からシリコンゴムが好ましい。また、マトリックス基剤は、必要に応じて架橋剤を包含しているものであってもよく、架橋剤は、マトリックス基剤の種類に応じて通常使用されているものを使用できる。
【００３０】
シリコンゴムは市販品を使用することができ、例えば、ＭＤＸ  ４−４２１０（架橋剤を含む）（ダウコーニング社製）、またはEvatane(エチレン酢酸ビニル共重合体)（アトフィナ社製）等が挙げられる。
【００３１】
マトリックス製剤には、必要に応じて放出促進剤を配合することができる。使用できる放出促進剤としては、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、グリセリン、パルミチン酸イソプロピルおよびミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。
【００３２】
マトリックス製剤は、単層状であっても、あるいは治療剤の硬度を上げる観点からシラスコンロッド（ダウコーニング社製）や避妊用子宮内器具（例えば、ＦＤ−１）などの芯を内蔵させた二層状であってもよい。
【００３３】
マトリックス単層状製剤は、有効成分とマトリックス基剤と他の任意成分を、クリーンベンチ内に設置した容器中にとり、これに硬化触媒を添加して混合し、得られた混合物を成形型に充填し、固化させることにより製造することができる。
【００３４】
マトリックス二層状製剤の場合は、上記の単層状製剤を製造する工程中、得られた混合物を成形型に充填する工程で、所望の芯を埋め込み、次いでこれを同様に固化させることにより製造できる。
【００３５】
本発明による治療剤および予防剤を子宮内製剤の形態で投与する場合には、３−エチルピリジン等の投与量は、例えば、１製剤当たり０．１〜５ｍｇ程度とすることができるが、この投与量に限定されないことは言うまでもない。
【００３６】
また、本発明による子宮内投与剤に更にダナゾールを含有させる場合には、ダナゾールの投与量は、例えば、１製剤当たり８０〜５００ｍｇ程度とすることができるが、この投与量に限定されないことは言うまでもない。
【００３７】
膣内製剤
本発明によれば、３−エチルピリジン等の有効成分を含んでなる膣内製剤を患者の膣内に投与することにより、子宮内膜症（特に、深部内膜症、ダグラス窩内膜症、膣内膜症、および腹膜内膜症）を効果的に治療および予防できる。膣内製剤に直接接触した膣粘膜から有効成分が吸収され、直腸・膣中隔にある深部内膜症組織内に浸透することにより深部内膜症やダグラス窩内膜症を治療および予防できると考えられる。膣内において継続的に有効成分を放出させる観点から、膣内製剤としてはドーナツ型膣内リングのような膣内リングが好ましい。
【００３８】
膣内製剤の挿入期間は、通常は１〜３ヶ月程度とすることができる。１〜３ヶ月後に病状が改善しても全治しないときは、新しい製剤と交換して更に治療を継続することが好ましい。
【００３９】
膣内製剤は、ＤＤＳ効果を有するマトリックス基剤（例えば、高分子化合物）と、場合によっては不活性器具（例えば、核リング）を用いて常法により製造することができる。膣内製剤は、膣内における局所投与に適した形状であればよく、その形状は特に限定されない。膣内製剤は、子宮内製剤の製造方法を参照して、製造できる。
【００４０】
本発明による治療剤および予防剤を膣内製剤の形態で投与する場合には、３−エチルピリジン等の投与量は、１製剤当たり１〜１００ｍｇ程度とすることができるが、この投与量に限定されないことは言うまでもない。
【００４１】
また、本発明による膣内製剤に更にダナゾールを含有させる場合には、ダナゾールの投与量は、例えば、１製剤当たり５０〜４０００ｍｇ程度とすることができるが、この投与量に限定されないことは言うまでもない。
【００４２】
膣錠および膣坐剤
本発明によれば、３−エチルピリジン等の有効成分を含んでなる膣錠または膣坐剤を膣内に投与することにより、子宮内膜症（特に、深部内膜症、ダグラス窩内膜症、膣内膜症、および腹膜内膜症）を治療および予防できる。治療および予防に当たっては、例えば、就寝前に膣内にこれらの製剤を深く挿入させる。
【００４３】
膣錠および膣座剤の製造に当たっては、これら製剤の製造に通常用いられている賦形剤、結合剤、坐剤基剤などの製剤用添加剤を用いて常法により製造することができる。
【００４４】
本発明による治療剤および予防剤を膣錠および膣座剤の形態で投与する場合には、３−エチルピリジン等の投与量は、１日当たり１０μｇ〜５ｍｇ程度とすることができるが、この投与量に限定されないことは言うまでもない。
【００４５】
また、本発明による膣錠および膣座剤に更にダナゾールを含有させる場合には、ダナゾールの投与量は、例えば、１日当たり１０〜１００ｍｇ程度とすることができるが、この投与量に限定されないことは言うまでもない。
【００４６】
液剤
本発明によれば、３−エチルピリジン等の有効成分を含んでなる液剤を患部組織に直接投与することにより、子宮内膜症（特に、卵巣内膜症性嚢腫(卵巣チョコレート嚢腫)、深部内膜症、ダグラス窩内膜症、腹膜内膜症）を治療および予防できる。
【００４７】
治療に当たっては、本発明による液剤を経膣的または腹腔鏡下に患部に注入し、内膜症組織に有効成分を直接浸透させることにより、子宮内膜症を治療できる。患部に嚢腫が形成されている場合には、液剤の注入に先立って嚢腫の内容物を吸引することが好ましい。予防に当たっては、子宮内膜症の発生が予想される部位に注入することができる。
【００４８】
具体的には、後膣円蓋に近接した（例えば、１ｃｍ以内程度）の嚢腫については、経膣超音波ガイド下で後膣円蓋より嚢腫内容を穿刺し、吸引除去した後、当該部分に注入することができる。後膣円蓋から離れた腹腔内に発生した嚢腫については、腹腔鏡下で嚢腫内容を穿刺し、吸引除去した後、当該部分に注入することができる。
【００４９】
液剤の調製に使用する溶媒は、生体適合性のものから選択することができ、生体への吸収が緩徐であるものが望ましい。このような溶媒としては、ケシ油、リピオドール油性溶液、希釈エチルアルコール溶液、エチルエーテル溶液等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
本発明による治療剤および予防剤中の３−エチルピリジン等の投与量は、１回当たり１００μｇ〜１０ｍｇとすることができるが、この投与量に限定されないことは言うまでもない。
【００５１】
また、本発明による液剤に更にダナゾールを含有させる場合には、ダナゾールの投与量は、例えば、１回当たり５．０〜１００ｍｇ程度とすることができるが、この投与量に限定されないことは言うまでもない。
【００５２】
液剤投与に当たっては、３−エチルピリジン等を含有した製剤とダナゾールを含有した製剤とを別々に調製し、同時にあるいは経時的に投与してもよい。
【実施例】
【００５３】
下記例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は下記例により限定されるものではない。【００５４】
実施例１：子宮腺筋症の治療（１）
子宮腺筋症の患者（３５歳）に対して本発明による治療剤を用いて治療を行った。この患者は内膜症治療薬であるリュープリンの注射を毎月１回６カ月間続けていたが、治癒しなかった。この時、子宮は妊娠３ヶ月相当の大きさに腫大し、月経痛がひどく、月経中の出血量も多かった。また血中のＣＡ１２５は４４１単位（正常単位は３５単位以下）、ＣＡ６０２は１０２５単位（正常値は６３単位以下）と異常高値を示した。【００５５】
そこで、３−エチルピリジン８２５μｇを含有するＩＵＤ型リングを子宮内に挿入したところ、６ヶ月後に子宮体部の大きさは正常の大きさにまで縮小した。月経痛および過多月経も消失した。また、投与開始から６０日後に血中のＣＡ１２５は３８単位まで、ＣＡ６０２は５３単位まで下降した。したがって子宮腺筋症は全治したといえる。本発明による治療を中止した後も再発は認められなかった。【００５６】
実施例２：子宮腺筋症の治療（２）
ＧｎＲＨアナログの点鼻または注射後に再発した子宮腺筋症患者（１２例）に対し３−エチルピリジン６００〜９００μｇ含有子宮内器具(IUD,Intrauterine device)を６ヶ月間子宮内に挿入した。その結果、過多月経は消失９例、改善３例であり、月経痛も消失８例、改善４例であり、全例において治療効果が認められた。一方で、月経時のＩＵＤ脱落率が２０％と高率であった。【００５７】
ＧｎＲＨアナログの点鼻または注射後に再発した子宮腺筋症患者のうち、ダナゾール含有ＩＵＤ治療６〜１２ヶ月治療により過多月経および月経痛がかなり改善したが治癒しなかった患者（５５例）に対し、３−エチルピリジン６００〜９００μｇ、ダナゾール３００〜４００ｍｇ含有子宮内器具（ＩＵＤ）を６〜１２ヶ月挿入した。その結果、過多月経は消失４９例、改善６例であり、月経痛は消失４５例、改善９例であり、ダナゾール単独ＩＵＤよりも優れた効果を認め、かつ月経時のＩＵＤ脱落率が１２．０％と３−エチルピリジン単独ＩＵＤ群よりも向上した。【００５８】
実施例３：膣内膜症の治療
子宮内膜症のため左卵巣およびダグラス内膜症を切除した後、子宮内膜症が再発した患者（３３歳）に対して本発明による治療剤を用いた治療を行った。この患者には膣の深部右後壁に奥行き約７ｃｍ、幅約５ｃｍの硬結が認められ、生体組織検査で膣内膜症であることが認められた。また、月経痛が認められ、月経以外の時期に、強い下腹痛、排便痛および性交痛が認められた。【００５９】
そこで、３−エチルピリジン９ｍｇを含有する上記ドーナツ型リングを後膣円蓋に挿入したところ、４週後に性交痛、排便痛、月経以外の下腹痛、腰痛は消失し、月経痛は軽減した。また、膣右後壁の硬結は奥行き約４ｃｍ、幅約２ｃｍに縮小した。その後も継続して治療を行ったところ、膣右後壁の硬結はさらに奥行き約２ｃｍ、幅約１ｃｍにまで縮小した。【００６０】
上記症例に加えて別の２例の膣内膜症患者に対し予め生体組織検査により病理組織学的に内膜症であることを確かめた後、３−エチルピリジン８〜１０ｍｇ含有膣リングを３ヶ月間膣内に挿入した結果、膣内膜症は肉眼的にも、組織学的にも２例全例で消失し、同時に治療前にあった月経痛、排便痛も全例で消失した。【００６１】
実施例４：卵巣チョコレート嚢腫の治療
卵巣チョコレート嚢腫の患者に対して本発明による治療剤を用いた治療を行った。この患者は、経膣超音波診断により、ダグラス窩に直径６ｃｍの嚢腫が認められた。また血中のＣＡ１２５は１５２２単位、ＣＡ６０２は３５２単位と異常高値を示した。嚢腫の膣壁からの距離が１ｃｍ以内であることを確認し、経膣超音波で観察しながら後膣円蓋から針で嚢胞内容を穿刺し、吸引除去した。その後、エタノール液２ｍｌに３−エチルピリジン２ｍｇを溶解した液剤を注入したところ、４週間後に卵巣チヨコレート嚢腫は消失し、卵巣の直径２．５ｃｍにまで縮小し、月経痛は消失した。また、血中のＣＡ１２５は５２単位まで、ＣＡ６０２は６１単位まで下降した。【００６２】
上記症例に加えて、別の１２例のチョコレート嚢腫患者に対し以下の治療を行った。すなわち、ダグラス窩に癒着し、後膣円蓋との距離が１０ｍｍ以内の卵巣チョコレート嚢腫に対し経膣超音波ガイド下に後膣円蓋から穿刺して嚢腫内容を吸引した後、３−エチルピリジン３ｍｇをエチルエテール３ｍｌに溶解した液を嚢腫内に注入したところ、卵巣チョコレート嚢腫が１２例全例で縮小し、同時に月経痛が８例で消失し、３例で改善された。６ヶ月後に再び腫大した３例に対し、再度上述の穿刺とそれに続く３−エチルピリジン溶液注入により卵巣チョコレート嚢腫を治癒させることができた。なお、吸引採取した嚢腫内容については細胞診により悪性細胞の存在を否定した。【００６３】
実施例５：深部内膜症の治療（１）
深部内膜症により激しい月経痛に悩まされていた患者（３４歳）に対して本発明による治療剤を用いた治療を行った。この患者にまず、ダナゾール１０００ｍｇを含有する膣リングを６ヶ月間膣内に挿入したところ、血中ＣＡ１２５は９５０単位から６２０単位に減少し、月経痛は軽減したが全治しなかった。また、ダグラス窩の有痛性硬結も縮小しなかった。次に、３−エチルピリジン１０ｍｇを含有する膣リングを挿入したところ、３ヶ月でＣＡ１２５は２５０単位になり、月経痛は更に減少したが、ダグラス窩の硬結は縮小しなかった。そこで、ダナゾール１０００ｍｇおよび３−エチルピリジン１０ｍｇを含有する膣リングを挿入したところ、２ヶ月で月経痛は消失した。また、３ヶ月でダグラス窩の有痛性硬結は触診不能となり、ＣＡ１２５も正常値まで下降し、深部内膜症は全治した。【００６４】
実施例６：深部内膜症の治療（２）
深部内膜症患者（１８例）に対し３−エチルピリジン８〜１０ｍｇ含有膣リングを３ヶ月間膣内に挿入した。その結果、ダグラス窩の圧痛および硬結の消失を９例に、改善を７例に、無効を２例に認めた。月経痛は４例で消失、１３例で改善、無効は１例のみであった。性交痛、排便痛はそれぞれ１０例で消失し、７例で改善した。