(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
排卵を阻害するための毎日の単位投与量剤形であって、
ｉ）超微粉化されたドロスピレノン及びエチニルエストラジオールとシクロデキストリンとの間の複合体、ここで、ドロスピレノンは、２ｍｇ〜４ｍｇの量で存在し、エチニルエストラジオールは、０．０１ｍｇ〜０．０５ｍｇの量で存在する；及び
ｉｉ）１又は複数の賦形剤
を含む前記単位投与量剤形。
【請求項２】
エチニルエストラジオールが、０．０１５ｍｇ〜０．０４ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の単位投薬量剤形。
【請求項３】
エチニルエストラジオールが、０．０１５ｍｇ〜０．０３ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の単位投薬量剤形。
【請求項４】
ドロスピレノンが、２．５ｍｇ〜３．５ｍｇの量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の単位投薬量剤形。
【請求項５】
ドロスピレノンが、３ｍｇの量で存在する、請求項４に記載の単位投薬量剤形。
【請求項６】
シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ―シクロデキストリン及びそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の単位投薬量剤形。
【請求項７】
シクロデキストリンが、β−シクロデキストリン又はその誘導体である、請求項６に記載の単位投薬量剤形。
【請求項８】
シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンである、請求項７に記載の単位投薬量剤形。
【請求項９】
複合体が、超微粉化されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の単位投薬量剤形。
【請求項１０】
多くても２％（ｗ／ｗ）のポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の単位投薬量剤形。
【請求項１１】
多くても１％（ｗ／ｗ）のポリビニルピロリドンを含む、請求項１０に記載の単位投薬量剤形。
【請求項１２】
酸化防止剤をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の単位投薬量剤形。
【請求項１３】
単位投薬量剤形が、錠剤、カプセル又はサシェの形態である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の単位投薬量剤形。
【請求項１４】
単位投薬量剤形が、錠剤の形態である、請求項１３に記載の単位投薬量剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エストロゲンに対して非常に高い化学安定性を付与するシクロデキストリン−エストロゲン複合体を含んで成る医薬組成物及び配合物に関する。本発明は、貯蔵に基づいて、シクロデキストリン−エストロゲン複合体の改良された物理的安定性及びエストロゲン、例えばエチニルエストラジオールの化学的安定性を可能にする。
【背景技術】
【０００２】
従来の医薬生成物におけるエストロゲン、例えばエチニルエストラジオールの分解は、生成物貯蔵寿命に関して最も決定的な論点の１つである。エストロゲン安定化は、密封した容器における生成物パッケージングにより、又はより効果的には、本発明におけるように、医薬組成物の実際的な安定化により達成され得る。
【０００３】
天然において又は合成的に誘導体化された性ホルモンを含んで成る医薬生成物はしばしば、低用量のそれらの活性成分から成る。少量の、しばしば０．１μｇ〜５００μｇの活性成分が単一投与量当たり必要とされる場合、１つのバッチ内で又はバッチ間で変動しない確実に一定した量の活性成分を有する単位投与量の配合物を製造することは、問題がある。従って、健康に関する権威者により示されるような含有物均等性の必要条件は満たされ得ない。
【０００４】
さらに、それらの少量の活性成分の分解は、低投与量配合物における活性成分の変動に対する追加の誘因である。
一般的に、不安定な活性成分を含んで成るそれらの低用量配合物は、それらの調製、貯蔵及び使用に関して問題があり、そしてそのような配合物の安定化のための手段を提供する必要性が存在する。
【０００５】
シクロデキストリンとエストロゲンとの複合体化は、安定性、溶解性又は生物利用性を改良するために広く使用される。例えば、ＥＰ０３４９０９１号は、鼻腔内投与のために１７−β―エストラジオールとジメチル−β−シクロデキストリンとの間の複合体を含む組成物を開示する。Ｆｒｉｄｒｉｋｓｄｏｔｔｉｒなど．（ＤｉｅＰｈａｒｍａｚｉｅ，ｖｏｌ．５１，１９９６，ｐａｇｅｓ３９―４２）は、舌下適用を改良するために水溶液における溶解性を改良するためにシクロデキストリンと１７−β−エストラジオールとの間の複合体を記載する。
【０００６】
改良された溶解性はまた、α−、β−及びγ−シクロデキストリンと、エストステロン、プロゲステロン及びエストラジオールとそれらの誘導体との複合体を言及するアメリカ特許第４，５９６，７９５号の焦点である。アメリカ特許第４，３８３，９９２号は、ストロイド化合物、例えばエストロゲンとβ−シクロデキストリンとを複合体化することによって形成される水溶性封入化合物を開示する。
【０００７】
さらに、アメリカ特許第５，７９８，３３８号は、１７−α−エチニルエストラジオールの酸化分解がβ−シクロデキストリンと１７−α−エチニルエストラジオールとの間でのキレート（複合体）の形成に基づいて低められることを開示する。
【０００８】
しかしながら、エストロゲンとシクロデキストリンとの複合体化が、溶解性、生物利用性及び安定性に関しての決定的な論点を解決することができるが、活性剤、例えばエストロゲンとシクロデキストリンとの間での複合体が医薬生成物への使用のために適切である前に解決すべきさらなる追加の問題が存在する。すなわち、その複合体は、特に水との接触に基づいて、遊離エストロゲン及びシクロデキストリンに解離する傾向がある。シクロデキストリン−エストロゲン複合体の物理的安定性の欠失は、製造工程の間、特に粒質化の間、例えば水性媒体への暴露のために、組成物に存在する有意な量の遊離エストロゲンをもたらす。結果として、組成物の寿命は、遊離エストロゲンの分解のために低められ得る。
【０００９】
さらに、エストロゲンとシクロデキストリンとを複合体化することによって得られる意図される、改良された生成物利用性は、シクロデキストリン−エストロゲン複合体の物理的安定性の欠失、及び遊離エストロゲンの化学的不安定性のために達成されない。
【００１０】
シクロデキストロンとエストロゲンとの間の複合体を含んで成る組成物を安定化するために種々の試みが行われて来た。例えば、組成物は複合体自体を安定化することによって安定化され得る。従って、アメリカ特許４，７２７，０６４号は、非晶形の複合体の使用に基づいての複合体の安定化を試みる。他方では、複合体は、Ｌｏｆｔｓｓｏｎなど．（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．１１０，１９９４，ｐｐ．１６９―１７７）により開示されるように、安定化され、そしてそれらの溶解性が、複合体化に基づいて反応媒体へのポリマーの添加に基づいて上昇した。ＥＰ０５７９４３５号はまた、エストラジオールとシクロデキストリンとの間での複合体を開示し、ここで反応媒体へのポリマーの添加が複合体の安定定数を高める。
【００１１】
組成物はまた、ＷＯ００／２１５７０号に開示されるように、複合体の製造工程における粒質化段階の回避に基づいて安定化され得る。
複合体及び遊離エストロゲンの両者の安定性を改良する、シクロデキストリン及びエストロゲンの物理的に安定した複合体の調製方法、及び組成物のための必要性が当業界において存在する。さらに、物理的に安定したシクロデキストリン−エストロゲン複合体を可能にする、粒質配合物についての必要性が当業界において存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の要約
本発明の目的は、エストロゲンを含んで成る安定し、且つ均質の医薬生成物を提供することであり、ここでエストロゲンの安定性は、複合体化されたエストロゲン又はシクロデキストリンとエストロゲンとの間の敏感な複合体を有する従来の生成物の安定性により有意に改良される。従来の生成物におけるエストロゲン、例えばエチニルエストラジオールの分解は、生成物の貯蔵寿命に関して最も決定的な論点の１つである。
エストロゲンの改良された安定性が、シクロデキストリンによるエストロゲンの複合体化、賦形剤の賢明な選択、及び／又は製造工程の適切な適応により達成されることが驚くべきには見出された。従って、エストロゲン含有生成物の貯蔵寿命は改良される。
【００１３】
従って、本発明の重要な観点は、粒質化により製造されるにもかかわらず安定している、エストロゲンとシクロデキストリンとの間の複合体を含んで成る配合物及び組成物に関する。すなわち、本発明は、第１の観点においては、２０℃〜４０℃の温度で決定される場合、多くても６０％の相対湿度を有する粒質調製物である、エストロゲンとシクロデキストリンとの間の複合体を含んで成る配合物に関する。
【００１４】
さらなる観点においては、本発明は、ｉ）エストロゲンとシクロデキストリンとの間の複合体；及びｉｉ）１又は複数の賦形剤を含んで成り、前記エストロゲンが４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）での１２ヶ月の貯蔵の後、前記エストロゲンの初期含有率に対して少なくとも８５％（ｗ／ｗ）の量で存在するような安定性を有する組成物に関する。その適切な態様においては、前記組成物は、前記複合体を含んで成る粒質調製物を含んで成る。さらなる適切な態様においては、組成物は、錠剤又は同等の単位投与形に直接的に圧縮される。
【００１５】
従って、これまでの発見とは異なった、粒質調製物にエステロゲン−シクロデキストロンを含んで成る安定した組成物を得ることが可能である。
本発明の組成物は、薬剤として使用され得る。従って、女性用避妊のための薬剤の調製、ホルモン置換療法、又はアクネ又はＰＭＤＤ（月経前機能不全疾患）の処理のためへの前記組成物の使用が、本発明のさらなる観点である。
【００１６】
広い観点においては、本発明は、粒質調製物にエストロゲン及び１又は複数の賦形剤を含んで成る医薬組成物におけるエストロゲンの安定性を改良するための方法に関し、ここでｉ）前記エストロゲンとシクロデキストリンとの間で複合体を形成し；そしてｉｉ）最終粒質物の相対湿度が、２０〜４０℃の温度で決定される場合、６０％を越えないよう、前記複合体と１又は複数の賦形剤とを、粒質化条件下で混合する段階を含んで成る。
【００１７】
最終的に、本発明は、エストロゲンとシクロデキストリンとの間での複合体を含んで成る粒質調製物の製造方法に関し、ここでｉ）前記複合体、任意には追加の１又は複数の治療的活性剤及び１又は複数の賦形剤をグラニュレーターに充填し；ｉｉ）前記充填された複合体及び１又は複数の賦形剤上に、２０〜４０℃の温度で決定される場合、６０％を越えない相対湿度を有する粒体を得るための粒質化条件下で液体を適用する段階を含んで成る。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
用語“複合体”とは、エストロゲンとシクロデキストリンとの関の複合体を意味し、ここで前記エストロゲンの分子は、１つのシクロデキストリン分子のキャビティ中に少なくとも部分的に挿入される。さらに、エストロゲンの分子は、複数のシクロデキストリン分子のキャビティ中に少なくとも部分的に挿入され、そして単一エストロゲン分子の２つの分子が１つのシクロデキストリン分子中にそれぞれ挿入され、２：１の比のシクロデキストリン：エストロゲンが得られる。従って、複合体は、エストロゲンとシクロデキストリンとの間での封入複合体（包接体）と呼ばれる。
【００１９】
同様に、複合体は、１又は複数のシクロデキストリン分子中に少なくとも部分的に挿入されるエストロゲンの１つよりも多くの分子から成り、ここで例えば、２つのエストロゲン分子は単一のシクロデキストリン分子中に少なくとも部分的に挿入され、１：２の比のシクロデキストリン：エストロゲンが得られる。１つのエストロゲン分子が１又は複数のシクロデキストリン分子により複合体化される複合体、例えば２個のシクロデキストリン分子又は３個のシクロデキストリン分子により複合体化される１つのエストロゲン分子が確かに、予測される。典型的には、本明細書により調製されるようなエチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体は好ましくは、エチニルエストラジオールの１つの分子とβ−シクロデキストリンの２つの分子との間での複合体である。
【００２０】
用語“エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体”又は“ＥＥ−β−ＣＤ”とは、いずれかの比でのエチニルエストラジオール：β−シクロデキストリンの複合体を意味する。
【００２１】
用語“粒質調製物”とは、粒末の粒度が液体による処理に基づいて又は圧縮により高められる、粉末の調製物に関する。前記液体は、任意には、結合剤、例えばスターチをさらに含んで成る、いずれかの種類の水性又は有機溶媒、又はそれらの混合物のものであり得る。従って、“粒質調製物”とは、広い観点において、少なくとも約１００μｍの平均粒度が形成されるような、粒質化、ペレット化又は粉末の圧縮により形成される、粒質、ペレット及び圧縮された粒子又はいずれかの粒子を言及する。
【００２２】
用語“シクロデキストリン”とは、１つのシクロデキストリン又はその誘導体、及び種々のシクロデキストリンの混合物、シクロデキストリンの種々の誘導体の混合物、及び種々のシクロデキストリン及びそれらの誘導体の混合物を意味する。シクロデキストリンはさらに、本発明に従って定義される。
【００２３】
本発明者は、エストロゲンの安定性の改良が組合された手段により達成された生成物を開発した。１つのそのような手段は、シクロデキストリン複合体を形成することによるエストロゲンの保護によるものである。もう１つのそのような手段は、例えば遊離エストロゲン及びシクロデキストリンへの複合体の解離が粒質調製物の製造の間、制限されるよう、粒質化工程の賢明な適合によるものである。
【００２４】
本発明者は、エチニルエストラジオールとβ−シクロデキストリンとの間の複合体が、水に暴露される場合、不安定であることを示すデータを提供した。実際、複合体が水に溶解される場合、複合体の約５０％が、３分以内に、エチニルエストラジオール及びシクロデキストリンに解離する。従って、特定の理論には制限されないが、生成物の安定性は、製造工程の間、複合体の遊離エストロゲンへの解離を制限し、それにより、最終生成物における遊離エストロゲンの含有率を制限することによって、少なくとも部分的に改良される。
【００２５】
従って、第１の観点においては、本発明は、２０℃〜４０℃の温度で決定される場合、多くても６０％の相対湿度を有する粒質調製物である、エストロゲンとシクロデキストリンとの間の複合体を含んで成る配合物に関する。好ましくは、前記相対湿度は、２０℃〜４０℃の間の温度で決定される場合、多くても５５％、好ましくは多くても４５％、最も好ましくは多くても４０％である。
【００２６】
言及されるように、本発明は、エストロゲンとシクロデキストリンとの間での感受性複合体を含んで成る安定した生成物を誘導した。従って、第２の観点においては、本発明は、ｉ）エストロゲンとシクロデキストリンとの間の複合体；及びｉｉ）１又は複数の賦形剤を含んで成り、前記エストロゲンが４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）での１２ヶ月の貯蔵の後、前記エストロゲンの初期含有率に対して少なくとも８５％（ｗ／ｗ）の量で存在するような安定性を有する組成物に関する。エストロゲンの初期含有率は、最終配合物の製造に基づいて組成物に含まれる計量された量のエストロゲンとして理解されるべきである。
【００２７】
１つの態様においては、組成物は、組成物の直接的な圧縮により製造される錠剤の形で存在する。好ましくは、組成物は、本明細書においてさらに開示されるように、制限された量のポリビニルピロリドンを含んで成る。
さらにもう１つの態様においては、エストロゲンとシクロデキストリンとの間の複合体は、本明細書に置いて定義されるような粒質調製物に配合され得る。
好ましい態様においては、組成物は、前記エストロゲンが４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）での１２ヶ月の貯蔵の後、前記エストロゲンの初期含有率に対して少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは少なくとも９７％（ｗ／ｗ）、例えば少なくとも９８％の量で存在するような安定性を有する。
【００２８】
そのような配合物及び組成物におけるエストロゲンの安定性を改良するための１つのさらなる手段は、エチニルエストラジオールの分解を誘発できる賦形剤の含有物が最少にされるか、又は配合物から排除されるよう、賦形剤の賢明な選択を包含する。１つのそのような決定的な賦形剤は、典型的には、流体層粒質化のための結合剤として使用されるポリビニルピロリドンである。本明細書において言及されるように、エチニルエストラジオールは、ポリビニルピロリドンに対して敏感であり、そして有意な量のエチニルエストラジオールが配合物及び組成物において分解されるが、それにもかかわらず、エチニルエストラジオールは、包接体の形で保護される。
【００２９】
例えば、ポリビニルピロリドンを含んで成り、そして流体層粒子化により、アメリカ特許第５，７９８，３３８号の例３に開示されるようにして調製された組成物は、エチニルエストラジオールに関して良好でない安定性を有する。本発明者は、そのような組成物において、エチニルエストラジオールの含有率が、４０℃及び７５％の相対湿度での１２ヶ月の貯蔵の後、エチニルエストラジオールの初期含有率に対して２５％低められることを見出した（表１，４，例１，表Ａを参照のこと）。従って、本発明の１つの観点は、比較的高い酸化能力、例えばポリビニルピロリドンよりも高いか又はそれに類似する酸化能力を有する化合物の低い組成物／配合物に関する。
【００３０】
例えば、本発明の組成物／配合物は好ましくは、アメリカ特許第５，７９８，３３８号の例３の組成物よりも低いポリビニルピロリドンを有する。より好ましくは、本発明の適切な態様は、多くても２％（ｗ／ｗ）、好ましくは多くても１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは多くても０．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは多くても０．２％（ｗ／ｗ）のポリビニルピロリドンを含んで成る組成物／配合物に関する。さらに、特に興味ある態様は、ポリビニルピロリドンを実質的に有さない組成物／配合物に関する。
【００３１】
個々に、又は協同で作用して、上記に言及される手段は、エストロゲンが、直接的な圧縮により、又は適切な流体層粒質化工程により製造される、ポリビニルピロリドンを含んで成る従来の組成物においてよりもより安定する組成物をもたらす。このようにして供給される安定した組成物は、４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）での３ヶ月の貯蔵の後、前記エストロゲンの初期含有率に対して少なくとも９０％（ｗ／ｗ）の前記エストロゲンの含有率を有することによって特徴づけられる。好ましくは、前記エストロゲンの含有率は、４０℃及び９５％の相対湿度（ＲＨ）での３ヶ月の貯蔵の後、エストロゲンの初期含有率に対して、少なくとも９２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも９４％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは少なくとも９６％（ｗ／ｗ）及び最も好ましくは少なくとも９８％（ｗ／ｗ）である。
【００３２】
同様に、組成物はまた、高温、例えば６０℃及び７５％の相対湿度でも安定し、ここで前記安定性は、６０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）での３ヶ月の貯蔵の後に決定される場合、エストロゲンの含有率が、前記エストロゲンの初期含有率に対して、８５％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも９２％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは少なくとも９４％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは少なくとも９６％（ｗ／ｗ）であるようなものである。
【００３３】
重要なことには、本発明の組成物は、従来の組成物に比較して、周囲温度でより安定性である。従って、本明細書に開示されるような組成物は、エストロゲンがそのエストロゲンの初期含有率に対して少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の量で存在するように、２５℃及び６０％の相対湿度（ＲＨ）での１２ヶ月の貯蔵に基づいて改良された安定性を有する。好ましくは、前記エストロゲンの含有率は、２５℃及び６０％の相対湿度（ＲＨ）での１２ヶ月の貯蔵の後、エストロゲンの初期含有率に対して、少なくとも９６％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも９７％（ｗ／ｗ）、及び最も好ましくは少なくとも９８％（ｗ／ｗ）である。
【００３４】
当業者に明らかなように、エストロゲンは、エチニルエストラジオール（ＥＥ）、エストラジオール、エストラジオールスルファメート、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストロン、エストリオール、琥珀酸エストロン、１７β−エストラジオールスルフェート、１７α−エストラジオールスルフェート、硫酸エキリン、１７β−ジヒドロエキリンスルフェート、１７α−ジヒドロエキリンスルフェート、硫酸エキレニン、１７β−ジヒドロエキレニンスルフェート及び１７α−ジヒドロエキレニンスルフェート又はそれらの混合物から成る群から選択され得る。
【００３５】
特に興味あるエストロゲンは、エチニルエストラジオール（ＥＥ）、エストラジオールスルファメート、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストロン及び硫酸エストロン又はそれらの混合物から成る群から選択され、特にエチニルエストラジオール（ＥＥ）、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、及びスルファミド酸エストラジオールである。エチニルエストラジオール（ＥＥ）が最も好ましい。
【００３６】
エストロゲンがエチニルエストラジオール（ＥＥ）である好ましい態様においては、いつかの分解生成物が知られている。従って、不安定な組成物、例えば従来の粒質化方法により製造される、エチニルエストラジオールとシクロデキストリンとの間の感受性複合体を含んで成るそれらの組成物は、一定期間の貯蔵後、エチニルエストラジオールの分解生成物を含んで成る。さらに、より多くのエチニルエストラジオールが本発明により開発されたそれらの組成物（例２、表１、３を参照のこと）においてよりも前記従来の組成物において分解されるので、従来の組成物はより高い量のそれらの分解生成物を含んで成る。
【００３７】
従って、本発明の１つの態様に従っての安定性は、エチニルエストラジオールの既知分解生成物のモル合計生成物がエチニルエストラジオールの初期含有率に対して多くても０．８％であるようなものである。従って、エストロゲンがエチニルエストラジオールである場合、６−α−ヒドロキシ−エチニルエストラジオール、６−β−ヒドロキシ−エチニルエストラジオール、６−ケト−エチニルエストラジオール、Δ６，７−エチニルエストラジオール及びΔ９，１１−エチニルエストラジオールのモル合計生成物は、２５℃及び６０％の相対湿度（ＲＨ）での１２ヶ月の貯蔵の後に決定される場合、エチニルエストラジオールの初期モル含有率に対して多くても０．８％になる。好ましくは、前記モルに合計生成物は、それらの貯蔵条件下で、多くても０．７％及びより好ましくは多くても０．６％である。
【００３８】
さらに、安定性は、６−α−ヒドロキシ−エチニルエストラジオール、６−β−ヒドロキシ−エチニルエストラジオール、６−ケト−エチニルエストラジオール、Δ６，７−エチニルエストラジオール及びΔ９，１１−エチニルエストラジオールのモル合計生成物が、４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）での１２ヶ月の貯蔵の後に決定される場合、エチニルエストラジオールの初期モル含有率に対して多くても３％になるようなものである。好ましくは、前記モルに合計生成物は、それらの貯蔵条件下で、多くても２％及びより好ましくは多くても０．６％である。
【００３９】
言及されるように、本発明の目的は、エストロゲンとシクロデキストリンとの間での複合体を含んで成る医薬組成物／配合物を供給することであり、ここで前記エストロゲンの安定性は、従来の組成物／配合物の安定性よりも有意に改良される。従って、安定性をさらに改良するか又は本発明の態様の安定性を確保するためには、前記組成物／配合物はさらに、酸化防止剤を含んで成る。酸化防止剤は、粒質調製物に含まれるか、又は追加の賦形剤として組成物に添加され得る。
【００４０】
シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン又はγ―シクロデキストリン、及びそれらの誘導体から選択され得る。シクロデキストリンは、マクロ環式化合物のいくつかの又はすべての第１又は第２ヒドロキシル、又は両者が、アルキル化されるか又はアシル化され得るよう変性され得る。それらのアルコールを変性するための方法は、当業者に良く知られており、そして多くの誘導体が市販されている。従って、シクロデキストリンのいくつかの又はすべてのヒドロキシルは、Ｏ−Ｒ基又はＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは任意に置換されたＣ1―6アルキル、任意に置換されたＣ2―6アルケニル、任意に置換されたＣ2―6アルキニル、任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基である）により置換され得る。
【００４１】
Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル基であり得る。従って、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒは、アセテートであり得る。さらに、Ｒは例えば、通常使用される２−ヒドロキシエチル基、又は２−ヒドロキシプロピル基によりシクロデキストリンを誘導体化することであり得る。さらに、シクロデキストリンアルコールは、マクロ環式化合物の１つの面上で過ベンジル化され、過ベンゾイル化されるか、又はベンジル化され又はベンゾイル化され得、又は１，２，３，４，５又は６個のヒドロキシルのみがベンジル化されるか又はベンゾイル化される。
【００４２】
天然においては、シクロデキストリンアルコールは、マクロ環式化合物の１つの面上で過アルキル化されるか又は過アシル化され得、例えば過メチル化されるか又は過アセチル化され得、又はアルキル化されるか又はアシル化され得、例えばメチル化されるか又はアセチル化され得、又は１，２，３，４，５又は６個のヒドロキシルのみがアルキル化されるか又はアシル化され、例えばメチル化されるか又はアセチル化される。エストロゲン−シクロデキストリン複合体は、当業者に知られている方法により得られる（例えば、アメリカ特許第５，７９８，３３８号）。
【００４３】
エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体はまた、次のようにして同時沈殿により得られる：エチニルエストラジオールがエタノールに溶解され；β−シクロデキストリンが４５℃で水に溶解され；エチニルスストラジオール溶液がβ−シクロデキスリン溶液に添加され；その得られる態濁液が２０〜２５℃で及びその後、２℃で数時間、撹拌され；結晶化生成物が単離され、そして乾燥される。
【００４４】
他方では、エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体は次の通りにして得られる：エチニルエストラジオールがアセトンに溶解され；β−シクロデキストリンが４５℃で水に溶解され；エチニルエストラジオール溶液がβ−シクロデキストリン溶液に添加され；その得られる懸濁液が２５℃以下の温度で数時間、撹拌され；その後、結晶化生成物が単離され、そして乾燥される。
【００４５】
好ましくは、シクロデキストリンとエストロゲンとの間での複合体は、所定の親油性（疎水性）を有することができる。従って、本発明の適切な態様は、複合体が約２〜５、好ましくは約３〜４の範囲のｐＨで複合体のｎ−オクタノール／水分配係数を有するそれらに関する。さらなる興味ある態様は、結晶形での複合体を含んで成る。従って、制限された観点においては、本発明は、エストロゲンとシクロデキストリンとの間での結晶性複合体に関する。
【００４６】
用語“結晶性”とは、化合物の一部が非結晶形で存在することができる、化合物の物理的構造の種々の変性に関する。結晶性化合物は、結晶水の水和化されること及びその包含により特徴づけられ得る。最終的に、複合体は、本明細書において提供される例、例えば例１２に開示されるそれらの水和化された複合体により定義され得る。さらに、結晶性複合体は、遊離エチニルエストラジオール及び遊離シクロデキストリンの一部を含むことができる。
【００４７】
好ましくは、複合体は、β−シクロデキストリン又はその誘導体、最も好ましくは、β−シクロデキストリンを含んで成る。従って、好ましい態様の組合せである本発明の特に好ましい態様においては、エストロゲンはエチニルエストラジオールであり、そしてシクロデキストリンはβ−シクロデキストリンである。
【００４８】
本発明の他の態様においては、組成物はさらに、１又は複数の治療的活性剤を含んで成る。従って、この態様においては、組成物はさらに、プロゲストゲンを含んで成る。プロゲストゲンは、ドロスピレノン、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、ゲストデン、ジエノゲスト、酢酸クシプロテロン、ノルエチステロン、デソルゲストレル、及び３−ケト−デソルゲストレルから成る群から選択され得る。しかしながら、好ましいプロゲストゲンは、ドロスピレノンである。
【００４９】
治療的活性物質がドロスピレノンである好ましい態様においては、前記ドロスピレノンは任意には、超微粉化され得る。治療的活性物質がドロスピレノンである好ましい態様においては、すべての又は実質的にすべての前記ドロスピレノンは、シクロデキストリンとの複合体として存在することができる。当業者に明らかなように、ドロスピレノン−シクロデキストリン複合体の解離は、シクロデキストリン−複合体化されたドロスピレノン及び複合体化されていない（遊離）ドロスピレノンの混合物をもたらすことができる。複合体化されていないドロスピレノンについての場合のように、複合体化されたドロスピレノンはまた、超微粉化され得る。
【００５０】
従って、本発明の好ましい態様は、エストロゲンがエチニルエストラジオールであり、そして１又は複数の治療的活性剤がドロスピレノンである、組成物／配合物に関する。これに関してのさらなる興味ある態様は、エストロゲン−シクロデキストリン複合体及びドロスピレノンの両者が超微粉化される場合である。
言及されるように、組成物及び配合物は、本発明の典型的な態様が約０．００２〜２％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオールの治療的に等しい量に対応する量でエストロゲンを含んで成るように、低用量の活性剤を含んで成る。
【００５１】
さらなる他の典型的な態様においては、組成物／配合物は、約０．００２〜２％（ｗ／ｗ）の量で、エストロゲン、すなわちエチニルエストラジオールを含んで成る。好ましくは、前記量は、約０．００４〜０．２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．００８〜０．１％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約０．０２〜０．０５％（ｗ／ｗ）である。
エストロゲンがエチニルエストラジオールであり、そしてシクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである好ましい態様におけるようにシクロデキストリンの量を考慮する場合、エチニルエストラジオールは、エチニル−エストラジオール−β−シクロデキストリン複合体に対して、約５〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約８〜１５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約９〜１３％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００５２】
さらに、本発明によれば、エストロゲン：シクロデキストリンの比は調節され得る。従って、適切な態様においては、前記エストロゲンが、エストロゲンとシクロデキストリンとの間のモル比が約２：１〜１：１０、好ましくは約１：１〜１：５、最も好ましくは約１：１〜１：３、例えば１：１及び１：２になるよう、シクロデキストロンに対する量で存在する。
組成物がさらに、治療的活性化合物を含んで成り、そして前記化合物がドロスピレノンである態様においては、ドロスピレノンは、約０．４〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．８〜１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１．５〜５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００５３】
本発明のさらなる目的は、単位投与量形、好ましくは、例えば錠剤、カプセル又はサシェとしてさらに配合される、本明細書に記載されるような組成物又は配合物を供給することである。
本発明の典型的な態様は、硬質ゼラチンカプセル又はサシェ中に充填され得るか、又は錠剤コアー中に圧縮され得る、顆粒、ペレット又は乾燥圧縮されたブレンドの形での組成物又は配合物に関する。この場合、前記組成物又は配合物は次のものを含んで成る（％ｗｒ／ｗｔ）：
【００５４】
ｉ）活性剤：エチニルエストラジオールとβ−シクロデキストリンとの間の複合体；
ｉｉ）０〜９５％（ｗ／ｗ）の充填剤、例えばラクトース、スターチ、セルロース及び又は他のもの；
ｉｉｉ）０〜１５％（ｗ／ｗ）の結合剤、例えばスターチ、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン及び／又は他のもの；
【００５５】
ｉｖ）０〜１５％（ｗ／ｗ）の潤滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素及び／又は他のもの；
ｖ）０〜１５％（ｗ／ｗ）の砕解剤、例えばスターチカルメロース−カルシウム、クロスカルメロース−ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム及び／又は他のもの；
ｖｉ）０〜５％（ｗ／ｗ）の安定剤／酸化防止剤、例えば酢酸トコフェロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート及び／又は他のもの；及び
ｖｉｉ）０〜５％（ｗ／ｗ）の滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び／又は他のもの。
【００５６】
組成物／配合物はさらに、治療的活性化合物、例えばプロゲストゲン、好ましくはドロスピレノンを含んで成る態様においては、典型的な配合物はさらに、０．１〜１５％（ｗ／ｗ）のドロスピレノンを含んで成ることができる。
【００５７】
特に興味ある態様は、下記成分を含んで成る単位投与量形に関する：
ドロスピレノン（超微粉化された）                ３．００ｍｇ
β−シクロデキストリン包接体としての
エチニルエストラジオール（超微粉化された）      ０．０２ｍｇ＊
ラクトース                                    ４８．１８ｍｇ＊＊
コーンスターチ                                ２８．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．８ｍｇ
水                                          加工を助ける量
＊：０．０２はエチニルエストラジオールの濃度である（β−シクロデキストリンを考慮しな）。β−シクロデキストリン包接待におけるエチニルエストラジオールの量は９．５〜１２．５％である。
＊＊：ラクトースの量は、β−シクロデキストリンの量に調節されるべきである。
【００５８】
本発明のさらなる観点は、粒質調製物にエストロゲン及び１又は複数の賦形剤を含んで成る医薬組成物におけるエストロゲンの安定性を改良するための方法に関し、ここで前記方法は、
ｉ）前記エストロゲンとシクロデキストリンとの間で複合体を形成し；そして
ｉｉ）最終粒質物の相対湿度が、２０〜４０℃の温度で決定される場合、６０％を越えないよう、前記複合体と１又は複数の賦形剤とを、粒質化条件下で混合する段階を含んで成る。
【００５９】
本明細書において記載されるように、この安定化方法は、従来の組成物について報告されるものよりもより安定性である組成物をもたらす。改良された安定性を導くこの重要な特徴は、粒質化工程及び賦形剤の適切な選択に少なくとも部分的に関する。従って、安定性を改良する方法は、粒質調製物の相対湿度の適切調節に関する。最も重要なことには、相対湿度は、２０〜４０℃の間の室温で決定される場合、６０％の相対湿度を越えない。好ましくは、相対湿度は、２０〜４０℃の温度で決定される場合、５５％を越えず、好ましくは４５％を越えず、もっとも好ましくは４０％を越えない。
【００６０】
さらなる関連する観点においては、本発明は、粒質調製物にエストロゲン及び１又は複数の賦形剤を含んで成る医薬組成物におけるエストロゲンの安定性を改良するための方法に関し、ここで前記方法は、
ｉ）前記エストロゲンとシクロデキストリンとの間で複合体を形成し；そして
ｉｉ）ポリビニルピロリドンよりも高いか又はそれに類似する酸化能力を有する賦形剤の全体量を最少にするような量で賦形剤を添加する段階を含んで成る。前記目的は、ポリビニルピロリドンよりも高いか又はそれに類似する酸化能力を有する賦形剤の量を制限するか又は最少にすることである。
【００６１】
従って、安定化方法はまた、ポリビニルピロリドンよりも高いか又はそれに類似する酸化能力を有する賦形剤の含有率を制限すること、例えば組成物／配合物におけるポリビニルピロリドンの含有率を制限することに関する。従って、本発明の興味ある態様は、１又は複数の賦形剤が多くても２％（ｗ／ｗ）の量でポリビニルピロリドンを含んで成るそれらに関する。好ましくは、前記量は、多くても１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは多くても０．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは多くても０．２％（ｗ／ｗ）である。非常に好ましい態様においては、安定性を改良するための方法は、医薬組成物からポリビニルピロリドンを排除することに関する。従って、医薬組成物におけるエストロゲンの安定化方法は、ポリビニルピロリドンを実質的に有さない組成物／配合物に関する。
【００６２】
本発明のさらなる目的は、安定し且つ均質であり、そして前記のような組成物及び配合物の調製方法を提供することである。適切な方法は、粒質化液体を調製し、活性剤及び１又は複数の賦形剤を、粒質化のために適切な装置中にそれぞれ充填し、そして乾燥する段階を含んで成る。好ましい態様においては、このようにして得られた顆粒は、多くても６０％の相対湿度を有する。
【００６３】
従って、本発明は、エストロゲンとシクロデキストリンとの間での複合体を含んで成る粒質調製物の製造方法に関し、ここで前記粒質調製物の製造方法は、ｉ）前記複合体、及び１又は複数の賦形剤をグラニュレーターに充填し；ｉｉ）前記充填された複合体及び１又は複数の賦形剤上に、２０〜４０℃の温度で決定される場合、６０％を越えない相対湿度を有する粒体を得るための粒質化条件下で液体を適用する段階を含んで成る。
前記方法は、従来の方法、例えばポリビニルピロリドンを用いてのそれらの粒質化技法及び／又は相対湿度が適切に調節されていない技法により製造されるそれらの組成物に比較して、より低い分解されたエストロゲン及びより低い分解性の生成物を含んで成る新規組成物を誘導する。
【００６４】
従って、本発明の好ましい態様においては、粒質化条件は、より一層、制限され、例えば粒質調製物の相対湿度が、２０〜４０℃の温度で決定される場合、５５％を越えず、好ましくは４５％を越えず、もっとも好ましくは４０％を越えない。さらに、ポリビニルピロリドンの量が制限される。
【００６５】
言及されるように、配合物は、エチニルエストラジオール−シクロデキストリン複合体の低用量の活性剤を含んで成る。従って、均質配合物を獲得し、そして含有物均等性の必要条件を満たすことが決定的である。従って、考慮すべき重要な論点は、低用量の活性成分を含む組成物／配合物を製造する場合、粒質調製物の均質性である。通常の実施は、低投与量配合物を製造する場合、賦形剤、例えばラクトースと共に活性成分の予備混合の使用を適用する。予備混合は通常、別々のブレンド段階において行われる。しかしながら、本発明者は、適切な賦形剤と活性剤との予備混合の段階を用いないで、低投与配合物を製造する方法を開発した。
【００６６】
従って、本発明の興味ある態様は、複合体及び任意には追加の１又は複数の活性剤が、賦形剤と共に予備混合されないで、個々の剤として供給される前記方法に関する。それに関連するさらなる態様においては、１又は複数の治療的活性剤、例えばドロスピレノンがさらに、グラニュレーターに添加される。
【００６７】
言及されるように、本発明の正しく適合された方法は、粒質調製物の均質バッチの製造を誘導した。前記方法がさらに、単位投与量形、例えば錠剤を誘導する場合、含有物均等性が達成される。従って、本発明の非常に適切な態様においては、最終粒質物及び／又は最終単位投与量形のバッチは、８５％〜１１５％以内、好ましくは９０％〜１１０％以内、より好ましくは９５％〜１０５％以内である含有物均等性に従う。含有物均等性は、顆粒調製物の１０のランダムサンプルを採取するか、又は錠剤のバッチから１０個の錠剤をランダムに取り、個々のサンプル又は錠剤におけるエストロゲンの定量的含有率を決定し、そして最終的に、個々の量のエストロゲンに基づいて変動の係数を計算することによって決定される。
【００６８】
本明細書において言及される低用量とは、約０．００５〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０１〜２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．０５〜１％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは約０．１〜０．７％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約０．１５〜０．５％（ｗ／ｗ）の量で複合体を含んで成る組成物／配合物に関する。
粒質化は、本発明に従って安定且つ均質の粒質物を供給するであろういずれかの装置により提供され得る。すなわち、２０〜４０℃の温度で多くても６０％の相対湿度を有する顆粒を得るために適切ないずれかの装置が存在する。しかしながら、好ましい態様においては、粒質化条件は、流動層粒質化によって提供される。
【００６９】
本発明のさらなる目的は、女性用避妊、ホルモン置換療法又はアクネ又はＰＭＤＤ（月経前機能不全疾患）の処理のため薬剤の調製のためへの、本明細書に及び例に記載される組成物の使用に関する。
ホルモン置換療法のためへの本発明の化合物の使用は、女性における閉経期、前−閉経期及び／又は後−閉経期症状の処理に関する。薬剤は、医薬業界の人々の一般的知識に従って、経口投与のために適切に配合される。
【００７０】
好ましい態様においては、薬剤は、女性の排卵を阻害するために適切である。排卵を阻害するその能力とは別に、本発明の組成物は、明白な抗−アンドロゲン性質を有することが見出されており、そして従って、アンドロゲン−誘発された障害、特にアクネの予防又は処理に使用され得る。そのような使用は、上記に開示される避妊薬としての使用とは無関係であり得るか、又はその使用と同時であり得る。さらに、ドロスピレノンはアンドロステロンアンタゴニストであるので、それは利尿性質を有し、そして従って、エチニルエストラジオールの水保持性質を妨げるために適切である。
【００７１】
言及されるように、経口投与のための薬剤の調製のためへの組成物の使用は、好ましくは、エチニルエストラジオールとβ−シクロデキストリンとの間の複合体、及びさらに、治療的活性剤を含んで成る組成物の使用を包含する。最も好ましくは、前記剤は、ドロスピレノンである。好ましい態様の組合せにおいては、エチニルエストラジオールの用量は、０．０１５〜０．０４ｍｇ、特に約０．０１５〜０．０３ｍｇであり、そしてドロスピレノンの用量は、約２．５〜３．５ｍｇ、特に約３ｍｇである（毎日の投与量単位当たり）。より特定には、本発明の組成物は、約３．０〜３．５ｍｇの毎日の投与量に対応する量のドロスピレノン、及び約０．０１５〜０．０３ｍｇに対応する量のエチニルエストラジオールを含んで成る。
【００７２】
排卵の阻害に使用するための薬剤は、例えばＥＰ１４８７２４号に実質的に開示されるように、単−相組成物、すなわち調製物であり得、ここでいずれかの活性剤の量が少なくとも２１日間、一定して存続するか、又はいずれかの又は両者の活性剤の量が、多相調製物、例えば２−又は３−相調製物を生成するように、少なくとも２１日間にわたって変化することができる。
【００７３】
排卵を阻害するためへの薬剤の使用に関する本発明の興味ある態様においては、薬剤は少なくとも２１日の連続した日の個々の日に投与され、毎日の投与量単位は、７日又はそれ以下の連続した日の個々の日、約２ｍｇ〜約４ｍｇの量でのドロスピレノンと約０．０１ｍｇ〜約０．０５ｍｇの量でのエチニルエストラジオールとの組合せを含んで成り、７日又はそれ以下の間、毎日の投与量単位は活性剤を含まないか、又は他方では、投与量単位を投与しない。
【００７４】
さらなる適切な態様においては、ドロスピレノン及びエチニルエストラジオールの組合せを含んで成る個々の毎日の投与量単位は、２１、２２、２３又は２４日の連続した期間、投与され、そして活性剤を含まない毎日の投与量単位の個々は、適切な場合、７，６，５又は４日の連続した期間、投与され得る。さらに、ドロスピレノン及びエチニルエストラジオールの組合せを含んで成る毎日の投与量単位は、２８，３０又は３１日の連続した期間、投与され得る。適切には、前記薬剤の使用は、少なくとも２１日の連続した日の個々の日、約２ｍｇ〜約４ｍｇの量でのドロスピレノン及び約０．０１ｍｇ〜約０．０５ｍｇの量でのエチニルエストラジオールの組合せを含んで成る毎日の投与量単位を投与し、続いて、７日又はそれ以下の連続した日の個々の日、約０．０１ｍｇ〜約０．０５ｍｇの量でのエチニルエストラジオールのみを含む毎日の投与量単位を投与することを含んで成る。
【００７５】
他の方法においては、ドロスピレノン及びエチニルエストラジオールの組合せを含んで成る毎日の投与量単位は適切には、２１，２２，２３又は２４日の連続した期間、投与され得、そして次に、エチニルエストラジオールのみを含む毎日の投与量単位は、適切な場合、７，６，５又は４日の連続した期間、投与され得る。前記方法のさらなる態様においては、ドロスピレノン及びエチニルエストラジオールの組合せを含んで成る毎日の投与量単位は、２〜４度、好ましくは２又は３度、２８日の連続した期間、投与され、続いて、ドロスピレノン及びエチニルエストラジオールの組合せを含んで成る毎日の投与量単位の２１日の連続した期間の投与、及び続いて、エチニルエストラジオールのみを含んで成る毎日の投与量単位の７日の連続した期間の投与を伴なう。
本発明はさらに、例により定義される。
【００７６】
例の簡単な説明：
例１は、当業者に知られている医薬生成物を共に、本発明のいくつかの態様に従っての医薬生成物を開示する。表１．３は、調節された環境条件下での一定の期間の後、既知配合物に比較して、安定性に関しての性能を例示する。データは、粉末ブレンドの直接的な圧縮が、シクロデキストリン複合体の形で供給される場合、エチニルエストラジオールの良好な安定性をもたらすことを示す（生成物Ｄ）。生成物Ｅは、本発明に従って、ポリビニルピロリドンを有さないで調製された。この生成物はまた、粒質化により製造されるにもかかわらず、エチニルエストラジオールの良好な安定性を示す。しかしながら、生成物がポリビニルピロリドンを含み、そしてアメリカ特許第５，７９８，３３８号の例３（錠剤Ａ）に従って製造される場合、生成物は不安定である。
【００７７】
例２は、調節された環境条件下での一定の時間の後の貯蔵に基づいてのサンプルから単離された分解生成物の点から、他の配合物に比較しての配合物Ｄ及びＥにおけるＥＥの安定性を示す。
例３は、本発明の１つの態様の含有率を開示し、ここで組成物はさらに、ドロスピレノンを含んで成る。
例４は、本発明の配合物の典型的な投与量形の形態学又はいくつかの物理的特徴を記載する。
【００７８】
例５は、錠剤の調製のための典型的な方法を開示する。
例６は、一定の物理的性質、すなわちＥＥとＣＤとの間の複合体の解離定数の速度定数が研究される方法を記載する。１：１複合体の半減期は、１５５．８秒であることが決定されており、そして解離定数は４．４５×１０―3／秒であることが決定された。
例７は、ＥＥとＣＤとの間の複合体の平均安定定数（配合定数）が研究される方法を記載する。１：１複合体の安定定数は、９．５×１０―4Ｍ―2であることが見出された。複合体化されたエチニルエストラジオールの溶解性は、遊離ステロイドに比較して、改良したことが見出された。
【００７９】
例８は、酸性媒体におけるＥＥとＣＤとの間の複合体の平均安定定数（配合定数）が研究される方法を記載する。酸性媒体における１：１及び１：２複合体の安定定数は、開示されている。複合体化されたエチニルエストラジオールの溶解性は、酸性媒体における遊離ステロイドに比較して、改良したことが見出された。
例９は、水性媒体におけるＥＥ−ＣＤ複合体の酸解離定数（ｐＫａ）が、遊離ステロイドの約１０．２５のｐＫａに比較して、約１０．５１であることが決定される方法を開示する。
【００８０】
例１０は、ＥＥ−ＣＤ複合体のｎ−オクタノール／水の分配係数が決定される方法、及びｐＨに対するその依存性を記載する。その対数Ｐ値は、３．２０〜３．５３の範囲である。
例１１は、エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体が、多固体状態形で存在し、そしてそのような形を検出し、そして区別することができる試験方法を提供するために存在することができるかどうかを論じる。
例１２は、ＥＥ−ＣＤ複合体の典型的な調製物を記載する。
【実施例】
【００８１】
例１．種々の配合物におけるエチニルエストラジオールの分解
エチニルエストラジオールを含んで成る５種の錠剤配合物の比較安定性データを調査した。種々の配合物は、製造方法、シクロデキストリン複合体の形でのエチニルエストラジオールの使用及びポリビニルピロリドン２５，０００（ＰＶＰ）の使用の点でお互い異なる。錠剤Ａは、アメリカ特許第５，７９８，３３８号、例３に開示されるようにして、例えば活性成分をラクトースと共に予備混合し、そして顆粒の相対湿度を調節しないことに基づいての流動層粒質化により調製された。錠剤Ｂ、Ｃ及びＥは、本明細書に開示される製造方法に従って調製された。
【００８２】
【表１】
0005015976.tif 000002
【００８３】
【表２】
0005015976.tif 000003
【００８４】
結果：
エチニルエストラジオールの含有率を、製造の直後（開始）、及び３及び１２ヶ月間、種々の条件下での貯蔵の後、ＨＰＬＣにより決定した。エチニルエストラジオールの含有率を、個々の配合物に添加されたエチニルエストラジオールの初期含有率に対して相対的に表す。
【００８５】
【表３】
0005015976.tif 000004
【００８６】
例２．エチニルエストラジオールの酸化分解生成物の配合
エチニルエストラジオールの既知酸化分解生成物の含有率を、２５℃及び６０％の相対湿度（ＲＨ）での１２ヶ月の貯蔵に続いてＨＰＬＣにより決定した。個々の分解生成物のモル含有率を、個々の配合物に添加されたエチニルエストラジオールの初期モル含有率に対して相対的に表す。４種の配合物、純粋なエチニルエストラジオール及びエチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体が調べられた。
【表４】
0005015976.tif 000005
【００８７】
【表５】
0005015976.tif 000006
【００８８】
例３．
錠剤コアーから成る典型的な組成物が記載される。錠剤コアーは任意には、記載される成分を用いて、フィルム被覆されるか又は糖被覆され得る。特定成分は、本発明の典型的な適切な成分であるが、しかしそれらには限定されない。
【表６】
0005015976.tif 000007
【００８９】
例４．好ましい組成物
好ましい組成物は、下記に列挙される成分から成る。バッチサイズは、それぞれ、２００，０００〜５５０，０００個の錠剤（開発部位）及び２．５Ｍｉｏ錠剤〜５Ｍｉｏ錠剤（製造部位）である。水を、錠剤塊状物（流動層粒質化）及びフィルム−被膜の製造のための処理助剤として使用する。
【００９０】
【表７】
0005015976.tif 000008
【００９１】
例５．製造工程
製造工程は次の段階を含んで成る：
・粒質化液体の調製：精製された水にトウモロコシ澱粉を懸濁し、そしてこの懸濁液を、撹拌しながら、精製された水に添加する。
・顆粒の調製 ：ラクトース、ドロスピレノンミクロ１５、エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体ミクロ及びトウモロコシ澱粉（一部）を、流動層グラニュレーター中に導入する。連続流動層を活性化し、そして粒質化液体を適用する。乾燥する。粒質塊状物の相対湿度を調べる。必要なら、所望する範囲の相対湿度が達成されるまで（３０〜４５％）、粒質塊状物を乾燥する。
【００９２】
・錠剤塊状物の調製：トウモロコシ澱粉（一部）及びステアリン酸マグネシウムを、流動層グラニュレーター中に導入する。混合する。
・錠剤塊状物の圧縮：コアーを錠剤化するために回転錠剤化機械上で実施する。
・フィルム−被膜懸濁液の調製：タルク、酸化第二鉄（赤顔料）及び二酸化チタンを精製された水に懸濁し、そしてその懸濁液を均質化する。精製された水に、撹拌しながら、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解する。前記混合物を組合し、そして均質化し、そして収量を調べる。
・フィルム−被膜 ：錠剤コアーを適切なコーター中に導入し、そしてそれらを暖める。適切な量のフィルム−被膜懸濁液を、回転コアー上に、暖かな空気により乾燥しながら、噴霧する。艶を出し、そして重量均等性、砕解時間及び収量を調べる。
【００９３】
例６．ＥＥ−β−ＣＤ複合体の解離
水溶液におけるＥＥ−β−ＣＤ複合体の解離定数の速度定数は決定されている。
試験方法：
水に溶解される場合、エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体は、次の質量作用法則の等式に従って、その成分、すなわちエチニルエストラジオール（ＥＥ）及び液体β−シクロデキストリン（ＣＤ）に解離する。
【００９４】
【数１】
0005015976.tif 000009
【００９５】
この研究においては、１：１複合体の解離速度を、導電度検出により、停止された流れ緩和方法を用いて決定した。間接的方法が、複合体を形成するドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を用いての競争反応に基づいて適用された。塩としてのＳＤＳは、水溶液において解離し、そして導電率に対して十分に寄与する。ＳＤアニオンがβ−シクロデキストリンに結合する場合、形成される複合体は水において遊離ＳＤ−イオンとしてほとんど移動せず、そしてその溶液の導電率は低下するであろう。遊離ＤＳ―アニオン及び複合体化されたアニオンの導電率の差異が、導電率検出器を備えた、停止された流れ運動装置により、包接体複合体からのエチニルエストラジオールの開放運動性を検出するために使用された。
【００９６】
結果の要約：
エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン（１：１）複合体の解離速度定数は、Ｋd＝４．４５×１０―3／秒であることが決定された。一次条件下で、エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン（１：１）複合体の解離の半減期は、ｔ1/2＝１５５．８秒（２．６分）であることが計算された。
【００９７】
例７．水溶液におけるＥＥ−β−ＣＤ複合体の安定定数
水溶液におけるＥＥ−β−ＣＤ複合体の平衡安定定数（配合定数）を決定した。
背景：
薬剤物質エチルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体は、１つの分子のエチニルエストラジオール及び２つの分子のβ−シクロデキストリンを含む包接体複合体である。その成分エチルエストラジオール（Ｓ）及びリガンドβ−シクロデキストリン（Ｌ）からの水溶液におけるエチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン包接体の形成は、質量作用の法則に従って次の等式により定義される。
【００９８】
【数２】
0005015976.tif 000010
平衡安定定数（配合定数）Ｋ11を、相溶解性技法により決定した。Ｋ12については、大まかな評価のみが得られた。
【００９９】
結果の要約：
次のデータを、２０℃での水溶液における相溶解性ダイアグラム技法（ＰＳＤ）により得た。
１：１複合体の安定定数 ：Ｋ11＝９．９×１０4／Ｍ
エチニルエストラジオールの溶解性：ＳEE＝２．１７×１０―5モル／ｌ（６．４３×１０―3ｇ／ｌ）
１：１複合体の溶解性：Ｓ11＝１．９２×１０―3モル／ｌ（２．７５ｇ／ｌ）
１：２複合体の溶解性：Ｓ12＝１．４４×１０―3モル／ｌ（３．７ｇ／ｌ）
【０１００】
例８．０．１ＭのＨＣｌにおけるＥＥ−β−ＣＤ複合体の溶解定数
０．１ＭのＨＣｌにおけるＥＥ−β−ＣＤ複合体の平衡安定定数（配合定数）を、例７に記載のようにして決定した。
【０１０１】
結果の要約：
次のデータを、２０℃での０．１ＭのＨＣｌにおける相安定性ダイアグラム技法（ＰＳＤ）により得た。
１：１複合体の安定定数 ：Ｋ11＝１．５６×１０4／Ｍ
１：２複合体の全体の安定定数（＝Ｋ11・Ｋ12）：Ｋ*12＝約１．６×１０4／Ｍ
エチニルエストラジオールの溶解性：ＳEE＝１．６８×１０―4モル／ｌ（０．０５ｇ／ｌ）
１：１複合体の溶解性：Ｓ11＝２×１０―3モル／ｌ（２．９ｇ／ｌ）
１：２複合体の溶解性：Ｓ12＝５×１０―4モル／ｌ（１．３ｇ／ｌ）
【０１０２】
例９．水溶液におけるＥＥ−β−ＣＤ複合体の解離定数
水性媒体におけるＥＥ−β−ＣＤ複合体の酸解離定数を決定した。
背景：
薬剤物質エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体は、エチニルエストラジオールの１つの分子及びβ−シクロデキストリンの２つの分子を含む包接体複合体である。水溶液において、そのエチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体は、質量作用の法則に従って、その成分に解離する。エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体の解離を抑制するために、エチニルエストラジオールよりも約３００倍（０．０１１４モル）過剰のβ−シクロデキストリンを含む水溶液を、その測定に使用した。ｐＫａを、ＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＡｓｓｅｍｅｎｔＴｅｃｈｎｉｃａｌＨａｎｄｂｏｏｋに与えられるガイドに従って、光度滴定方法により測定した。
【０１０３】
結果の要約：
エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体の酸解離定数は、２０℃で決定された：ｐＫａ＝１０．５１±０．０３。比較のために、β−シクロデキストリンの不在下でのエチニルエストラジオールのｐＫａは次の通りである：ｐＫａ＝１０．２５±０．０４。
【０１０４】
例１０．ＥＥ−β−ＣＤ複合体の対数Ｐ値
背景：
薬剤物質エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体は、エチニルエストラジオールの１つの分子及びβ−シクロデキストリンの２つの分子を含む複合体である。エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体の分配は、２相システム、すなわちｎ−オクタノール／水における平衡化に基づいて決定される。水性相及びオクタノール相におけるエチニルエストラジオールの合計量のみが決定され得る。
【０１０５】
その結果は、エチニルエストラジオールの見掛けｎ−オクタノール／水分配係数である。エチニルエストラジオールの見掛けｎ−オクタノール／水分配係数のｐＨ依存性の決定のために、測定を、ＯＥＣＤガイドライン１０７１ンに従って、フラスコ−振盪方法により、ｐＨ５．７及び９で行った。測定は、ｐＨ５．７及び９に緩衝された水溶液により行われた。２５℃での平衡化の後、個々の相におけるエチニルエストラジオール濃度を、ＨＰＬＣにより決定した。
【０１０６】
【表８】
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例１１．
エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリンの多固体状態形を決定し、そしてそのような形を検出し、そして区別できる試験方法を提供した。
【０１０７】
背景：
異なった結晶化、乾燥及び貯蔵条件下で得られる種々の結晶化生成物を、それらの固体状態形に関して調査した。次の分析方法の選択が、適切であり、且つ可能であると思われるので、固体状態形を同定し、そして特徴づけるために適用された：
Ｘ−線粉末回折法（ＸＲＰＤ）；
熱重量測定法（ＴＧ）と組合しての示差熱量分析法（ＤＴＡ）；
熱重量測定法（ＴＧ）と組合しての示差走査熱量法（ＤＳＣ）。
【０１０８】
結果の要約：
複合体形成の証拠を、Ｘ線粉末回析及び熱分析による、純粋なエチニルエストラジオール及びβ−シクロデキストリン、両物質の機械的混合物、及びエチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体のサンプルの調査により得る。それらの調査によれば、エチニルエストラジオールの少なくとも約９０％が複合体に結合されるべきである。
【０１０９】
エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体の有力形は、種々の量の水を含む水和物の形である。水含有率の変動性は、遊離シクロデキストリン及びその封入化合物（複合体又は包接体）の固有性の結果、すなわち周囲大気による水和物の水の少なくとも一部の平衡化の結果である。貯蔵に基づいて、温度、圧力及び相対湿度に依存する平衡化水含有率が確立される。水和物の水は、結晶格子から容易に失われ得る。
【０１１０】
より強い乾燥条件下で、すべての結晶水は除去され得るが、しかしながらその得られる材料は、非常に吸湿性であり、そして従って、薬剤物質のために不適切である。同じことが、母液の存在下でのみ、又は９７％以上の相対湿度下でのみ安定性である十分に水飽和された水和物に適用できる。従って、エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体の固体状態形に対するいずれかの論議は、水飽和での上限と共に、中間の水含有率を有する広範囲の水和物の特徴化に集中すべきである。
【０１１１】
水和物の水は、結晶格子の一部であり、そして従って、水含有率の変更は、結晶格子における変化と連結される。これは、種々の水含有率を有する包接体のバッチのＸ−線粉末パターンにおける差異により明らかである。それらのパターンによれば、４種の異なった形が区別され得る。タイプＩのバッチは、１％以下の水を含む。タイプＩＩ及びＩＩＩのバッチにおいては、それぞれ、４〜１０％の水、及び８〜１５％の水が見出される。タイプＩＶは、１５％以上の水含有率により特徴づけられる。
【０１１２】
しかしながら、２種の隣接する型の間で、明白な分割線は存在しない。回折ピークの位置は、水吸収又は脱着の間、結晶格子の膨潤及び収縮のために徐々に変更される。熱重量測定法と組合しての示差熱量分析法によるそれらの４種の型の調査は、脱水が２５℃〜１７０℃で生じることを示した。
それらの異なった形は、周囲湿度条件の調節により容易に且つ可逆的に交換される。この挙動性は、水和化及び脱水の間、固体のβ−シクロデキストリン／エチニルエストラジオール構成単位の基本的配置の十分な変更を可能にしない構造骨格の相当な剛性を示す。
【０１１３】
例１２．エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体の調製
エチニルエストラジオール−β−シクロデキストリン複合体を次の通りにして同時沈殿により得る：
工程１（Ｐ１）：エチニルエストラジオールをエタノールに溶解する。β−シクロデキストリンを４５℃で水に溶解する。エチニルエストラジオール溶液を、β−シクロデキストリン溶液に添加する。その得られる懸濁液を、２０〜２５℃で、及びその後、２℃で数時間、撹拌する。結晶化生成物を、上記方法により単離し、そして乾燥する。
【０１１４】
工程２（Ｐ２）：エチニルエストラジオールをアセトンに溶解する。β−シクロデキストリンを４５℃で水に溶解する。エチニルエストラジオール溶液を、β−シクロデキストリン溶液に添加する。得られる懸濁液を、２５℃以下の温度で数時間、撹拌する。その後、結晶化生成物を、前記方法により単離し、そして乾燥する。
β−シクロデキストリン及びエチニルエストラジオールの機械的混合物を、計量により、及びその後、瑪瑙乳鉢において粉砕することによる均質化により調製する。
【０１１５】
【表９】
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【０１１６】
【表１０】
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