(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
0004911860.tif 000025
式中、
-a1=a2-a3=a4-は式
【化２】
0004911860.tif 000026
の二価の基であり、
-Z1-Z2-は式
【化３】
0004911860.tif 000027
ここで可能であれば、同じかもしくは異なる炭素または窒素原子上の１または２個の水素原子は、Ｃ1-6アルキルで場合により置き換えてもよく；
Ｙ1は酸素または硫黄である；
の二価の基であり、
Alk1は、Ｃ1-6アルカンジイルであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は各々独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはハロから選択され；
Ｒ4は、水素であり；
-Ａ-は、式
【化４】
0004911860.tif 000028
式中、ｍは０または１である；
の二価の基であり；
Alk2は、１以上のヒドロキシで場合により置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルであり；
Ｒ5は、式
【化５】
0004911860.tif 000029
Ｘは、酸素であり；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルまたはフェニルメチルであり；
Ｑは、式
【化６】
0004911860.tif 000030
式中、同じかもしくは異なる炭素原子上の１または２個の水素原子は、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシまたはフェニルで場合により置き換えられてもよい、の二価の基である、
の化合物、それらの立体化学的異性体、それらの製薬学的に許容され得る酸付加塩またはそれらの４級アンモニウム塩。
【請求項２】
Ｒ5が式（ｄ−１）の基（式中、Ｘが酸素であり、そしてＱが式（ｅ−２）または（ｅ−５）の基である）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
二価の基-a1=a2-a3=a4-が、式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−４）であり；二価の基-Z1-Z2-が、式（ｂ−１）、（ｂ−２）または（ｂ−４）であり(式中、Ｒ4が水素である）；Alk1が-CH2-であり；二価の基-Ａ-が、式（ｃ−１）または（ｃ−２）であり；そしてＲ5が式（ｄ−１）の基（式中、Ｘが酸素であり、Ｒ7が水素であり、そしてＱが（ｅ−１）、（ｅ−２）、（ｅ−５）または（ｅ−７）である）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
二価の基-a1=a2-a3=a4-が、式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−４）であり；二価の基-Z1-Z2-が、式（ｂ−１）、（ｂ−２）または（ｂ−４）であり(式中、Ｒ4が水素である）；Alk1が-CH2-であり；二価の基-Ａ-が、式（ｃ−２）であり（式中、Ｒ6がヒドロキシメチルである）；そしてＲ5が式（ｄ−１）の基（式中、Ｘが酸素であり、Ｒ7が水素であり、そしてＱが（ｅ−１）、（ｅ−２）、（ｅ−５）または（ｅ−７）である）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
二価の基-a1=a2-a3=a4-が、式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−４）であり；二価の基-Z1-Z2-が、式（ｂ−１）、（ｂ−２）または（ｂ−４）であり(式中、Ｒ4が水素である）；Alk1が-CH2-であり；Alk2が、式-CH2-CHOH-CH2-であり；そしてＲ5が式（ｄ−１）の基（式中、Ｘが酸素であり、Ｒ7が水素であり、そしてＱが（ｅ−１）、（ｅ−２）、（ｅ−５）または（ｅ−７）である）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が、
1-[1-[(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-ピペリジニル]-2-イミダゾリジノン；
1-[1-[(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-ピペリジニル]テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン；
1-[3-[[(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]アミノ]プロピル]ジヒドロ-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン；および
1-[3-[[(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]アミノ]プロピル]-2,4-イミダゾリジンジオン、それらの製薬学的に許容される酸付加塩または立体化学的異性体である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
製薬学的に許容されるキャリアーおよび治療に有効な量の請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項８】
治療に有効な量の請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物を、製薬学的に許容されるキャリアーと完全に混合する、請求項７に記載の製薬学的組成物の調製法。
【請求項９】
医薬として使用するための請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、底部弛緩(fundic relaxation)特性を有する式（I）の新規化合物に関する。本発明はさらに、そのような化合物の製造法、該化合物を含んで成る製薬学的組成物ならびに乱れた底部適応(fundic accomodation)を回復するための該化合物の薬剤としての使用に関する。
【０００２】
1974年7月18日に公開された独国特許第2,400,094号明細書は、血圧低下活性を有する1-[1-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-4-ピペリジル-2-ベンズイミダゾリノンを開示する。
【０００３】
1980年6月26日に公開された独国特許第2,852,945号明細書は、抗高血圧活性を有するベンゾジオアキサニルヒドロキシエリル-ピペリジルイミダゾリジノンを開示する。
【０００４】
1979年10月3日に公開された欧州特許第0,004,358号明細書は、抗鬱剤および精神刺激薬として有用なN-オキサシクロアルキルアルキルピペリジンを開示する。
【０００５】
1982年3月24日に公開された欧州特許出願公開第0,048,218号明細書は、抗鬱剤活性を有するN-オキサシクロアルキルアルキルピペリジンのN-オキシドを開示する。
【０００６】
1993年9月2日に公開された国際公開第93/17017号明細書は、例えば偏頭痛、群発性頭痛および血管障害に付随する頭痛のような、血管拡張に関係する症状を処置するために有用な選択的血管収縮薬として、[(ベンゾジオキサン、ベンゾフランまたはベンゾピラン）アルキルアミノ]アルキル-置換されたグアニジンを開示する。
【０００７】
1995年2月23日に公開された国際公開第95/053837号明細書は、これもまた血管収縮活性を有するジヒドロベンゾピラン-ピリミジン誘導体を包含する。
【０００８】
1997年8月7日に公開された国際公開第97/28157号明細書は、変性神経状態の処置に有用なα2-アドレナリン受容体アンタゴニストとしてアミノメチルクロマンを開示する。
【０００９】
本発明の化合物は引用した技術的に既知の化合物とは、二価の基-a1=a2-a3=a4-の性質、Ｒ5置換基により構造的に、および予期せぬことにはこれらの化合物が底部弛緩特性を有するという事実により薬理学的に異なる。さらに本発明の化合物は、血管収縮活性がほとんどないか、または無いさらに有利な薬理学的特性を有する。
【００１０】
本発明は、式（I）
【００１１】
【化１１】
0004911860.tif 000002
【００１２】
式中、
-a1=a2-a3=a4-は式
【００１３】
【化１２】
0004911860.tif 000003
【００１４】
の二価の基であり、
-Z1-Z2-は式
【００１５】
【化１３】
0004911860.tif 000004
【００１６】
ここで可能であれば、同じかもしくは異なる炭素または窒素原子上の１または２個の水素原子は、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ3-6シクロアルキルまたはフェニルで場合により置換されたＣ1-6アルキルで場合により置き換えられてもよく；
Ｙ1は酸素または硫黄である；
の二価の基であり、
Alk1は、Ｃ1-4アルキルカルボニル、カルボニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニルＣ1-4アルキル、カルボニル、またはヒドロキシ、ハロ、アミノ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシイミノ、フェニルＣ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルケニル、シアノＣ1-6アルケニルまたはＣ1-6シクロアルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシで場合により置換されたＣ1-6アルカンジイルであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は各々独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノカルボニル、アミノＣ1-6アルキル、モノ-もしくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシまたはＣ3-6シクロアルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシから選択され；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシカルボニル、フェニル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-4アルキル)アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、N-ピロリジニルカルボニル、N-ピペリジニルカルボニル、N-ホモピペリジニルカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、フェニル、モノ-もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノまたはモノ-もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノカルボニルで場合により置換されたＣ1-6アルキルであり；
-Ａ-は、式
【００１７】
【化１４】
0004911860.tif 000005
【００１８】
式中、ｍは０または１である；
の二価の基であり；
Alk2は、Ｃ1-4アルキルカルボニルＣ1-4アルキル；フェニル；Ｃ3-6シクロアルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシ；ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、フェニルの１以上で場合により置換されたＣ3-8シクロアルカンジイル；またはヒドロキシ、ハロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノカルボニル、またはＣ1-6アルキル（ここでＣ1-6アルキルは結合している炭素原子と一緒にＣ3-6シクロアルキルを形成することができる）の１以上で場合により置換されたＣ1-6アルキルから独立して選択される二価の基であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノカルボニルまたはＣ3-6シクロアルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシカルボニルオキシであり；
Ｒ5は、式
【００１９】
【化１５】
0004911860.tif 000006
【００２０】
式中、ｎは１または２であり；
ｐ1は０であり、そしてｐ2は１または２であるか；あるいはｐ1は１または２であり、そしてｐ2は０であり；
Ｘは、酸素、硫黄、NR9またはCHNO2であり；
Ｙ2は、酸素または硫黄であり；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルまたはフェニルメチルであり；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルまたはフェニルメチルであり；
Ｒ9は、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはアミノカルボニルであり；
Ｒ10は、水素またはＣ1-6アルキルであるか；
あるいは
Ｒ9およびＲ10はそれらが結合している窒素原子と一緒に、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルオキシで場合により置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基を形成することができ；
そして
Ｑは、式
【００２１】
【化１６】
0004911860.tif 000007
【００２２】
式中、同じかもしくは異なる炭素原子上の１または２個の水素原子は、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシまたはフェニルで場合により置き換えられてもよい、の二価の基であるか、あるいは
Ｑは、式
【００２３】
【化１７】
0004911860.tif 000008
【００２４】
の二価の基である、
の基である、
の化合物、それらの立体化学的異性体、それらのN-オキシド、それらの製薬学的に許容され得る酸付加塩または４級アンモニウム塩に関する。
【００２５】
前述の定義で使用するように、ハロとはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である；Ｃ1-4アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、1-メチル-エチル、2-メチルプロピル等のような１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基と定義する；Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキルならびに例えば2-メチル-ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような５または６個の炭素原子を含有するよりそれらのより高級な相同体を包含することを意味する；Ｃ3-6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称である；Ｃ3-6アルケニルは、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルのような３〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の不飽和炭化水素基の総称である；Ｃ1-2アルカンジイルは、メチレンまたは1,2-エタンジイルと定める；Ｃ1-3アルカンジイルは、例えばメチレン、1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイルのような１〜３個の炭素原子を含む二価の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基、およびそれらの分枝異性体と定める；Ｃ1-5アルカンジイルは、例えばメチレン、1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイル、1,4-ブタンジイル、1,5-ペンタンジイルのような１〜５個の炭素原子を含む二価の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基、およびそれらの分枝異性体と定める；Ｃ1-6アルカンジイルは、例えば1,6-ヘキサンジイル等のような６個の炭素原子を有するＣ1-5アルカンジイルおよびそれらのより高級な相同体を含む。用語“CO"は、カルボニル基を称する。
【００２６】
Ｒ5部分の幾つかの例は：
【００２７】
【化１８】
0004911860.tif 000009
【００２８】
である。
【００２９】
本明細書でこれまでに使用した用語「立体異性体」とは、式（I）の化合物が有することができるすべての可能な異性体と定義する。特に言及または示さない限り、化合物の化学名は、該化合物がすべての可能な立体異性体の混合物を表し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。より詳細には、立体中心はＲ-またはＳ-配置を有することができ；二価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス-またはトランス-配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥまたはＺ-立体化学を有することができる。式（I）の化合物の立体化学異性体は、明らかに本発明の範囲内にあることを意図する。
【００３０】
上記に挙げた製薬学的に許容される酸付加塩は、式（I）の化合物が形成することができる治療的に活性な非−毒性の酸付加塩形を含んで成ることを意味する。製薬学的に許容される酸付加塩は、そのような適当な酸を用いて塩基形を処理することにより都合よく得ることができる。適当な酸は、例えば、ハロ化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の酸のような無機酸；あるいは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸（エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、パーム酸（pamoic）等のような有機酸を含んで成る。
【００３１】
逆に該塩の形態は、適当な塩を用いて処理することにより遊離塩基形に転換することができる。
【００３２】
本明細書で使用する式（I）の化合物の４級アンモニウム塩とは、式（I）の化合物が式（I）の化合物の塩基性窒素と、適当ならば例えば場合により置換されたアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばメチルヨージドまたはベンジルヨージドのような４級化塩との間の反応により形成され得る塩と定義する。アルキル トリフルオロメタンスルホネート、アルキル メタンスルホネートおよびアルキル p-トルエンスルホネートのような良い脱離基を有する他の反応物も使用することができる。４級アンモニウム塩は、正に荷電した窒素原子を有する。製薬学的に許容される対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートを含む。対イオンの選択は、イオン交換樹脂カラムを使用して行うことができる。
【００３３】
本明細書で使用する用語、付加塩は式（I）の化合物ならびにそれらの塩が形成することができる溶媒和物形も含む。そのような溶媒和物形は例えば、水和物、アルコラート等である。
【００３４】
当該技術分野で既知の様式で調製できる式（I）の化合物のN-オキシド形は、窒素原子がN-オキシドに酸化された式（I）の化合物を含んで成ることを意味する。
【００３５】
幾つか式（I）の化合物およびそれらの製造に使用する中間体の絶対的な立体化学的配置は、実験的に決定しなかった。このような場合、実際の立体化学的配置をさらに指すことなく最初に単離された立体化学異性体を“Ａ”と、そして２番目を“Ｂ”と命名する。しかし該“Ａ”および“Ｂ”異性体は、“Ａ”および“Ｂ”が鏡像異性体的関係を有する場合に、例えばそれらの旋光により明白に特徴付けることができる。当業者は、既知の方法、例えばＸ-線回折を使用してそのような化合物の絶対配置を決定することができる。
【００３６】
化合物の第１群は、二価の基-Z1-Z2-が式（b-1)、(b-2)、（b-3)、(b-4)、（b-5)、(b-6)、(b-7)、(b-8)、(b-9)、(b-10)または(b-11)である式（I）の化合物である。
【００３７】
興味深い化合物は、１以上の以下の限定が適用される式（I）の化合物である：
ａ）二価の基-Z1-Z2-が、式（b-1)または(b-2)である；あるいは
ｂ）二価の基-Z1-Z2-が、式（b-2)、(b-3)、(b-4)または(b-5)であり；特に二価の基-Z1-Z2-が式（b-2)または(b-3)である；あるいは
ｃ）二価の基-Z1-Z2-が、式（b-3)である；
ｄ）二価の基-a1=a2-a3=a4-が、式（a-1)、(a-2)または(a-4)であり；特に-a1=a2-a3=a4-が式（a-1)である；
ｅ）二価の基-Ａ-が、式（c-1)または(c-2)である；
ｆ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシまたはハロから独立して選択される；
ｇ）Ｒ4が水素である；
ｈ）Alk1が、場合によりヒドロキシにより置換されたＣ1-2アルカンジイルであり、特にAlk1が-CH2-である；
ｉ）Alk2が、場合によりヒドロキシにより置換されたＣ1-3アルカンジイルであり、特にAlk2が-(CH2)3-または-CH2-CHOH-CH2-である；かつ／または
ｊ）Ｒ6が、フェニルメチルの水素である。
【００３８】
式（I）の特別な化合物は、二価の基-Z1-Z2-が式-O-CH2-CH2-O-であり、そして二価の基-a1=a2-a3=a4-が式(a-1)である式（I）の化合物である。
【００３９】
他の特別な化合物は、二価の基-Z1-Z2-が式-O-CH2-O-であり、そして二価の基-a1=a2-a3=a4-が式(a-1)である式（I）の化合物である。
【００４０】
好適な化合物は、Ｒ5が式(d-1)の基（式中、Ｘは酸素であり、Ｒ7は水素であり、そしてＱは(e-2)である)である式（I）の化合物である。
【００４１】
より好適な化合物は、二価の基-a1=a2-a3=a4-が式(a-1)、(a-2)または(a-4)であり；二価の基-Z1-Z2-が式（b-1)、(b-2)または(b-4)であり（式中、Ｒ4は水素である）；Alk1が-CH2-であり；二価の基-Ａ-が、式（c-1)または(c-2)であり；そしてＲ5が式(d-1)の基(式中、Ｘは酸素であり、Ｒ7は水素であり、そしてＱは(e-1)、(e-2)、(e-5)または(e-7)である)である式（I）の化合物である。
【００４２】
他のより好適な化合物は、二価の基-a1=a2-a3=a4-が式(a-1)、(a-2)または(a-4)であり；二価の基-Z1-Z2-が式（b-1)、(b-2)または(b-4)であり（式中、Ｒ4は水素である）；Alk1が-CH2-であり；二価の基-Ａ-が、式(c-2)(式中Ｒ6はヒドロキシメチルである）であり；そしてＲ5が式(d-1)の基(式中、Ｘは酸素であり、Ｒ7は水素であり、そしてＱは(e-1)、(e-2)、(e-5)または(e-7)である）である式（I）の化合物である。
【００４３】
さらに別のより好適な化合物は、二価の基-a1=a2-a3=a4-が式(a-1)、(a-2)または(a-4)であり；二価の基-Z1-Z2-が式（b-1)、(b-2)または(b-4)であり（式中、Ｒ4は水素である）；Alk1が-CH2-であり；二価の基-Ａ-が、式-CH2-CHOH-CH2-であり；そしてＲ5が式(d-1)の基(式中、Ｘは酸素であり、Ｒ7は水素であり、そしてＱは(e-1)、(e-2)、(e-5)または(e-7)である）である式（I）の化合物である。
【００４４】
最も好適な化合物は、二価の基-a1=a2-a3=a4-が式(a-1)であり；二価の基-Z1-Z2-が式(b-3)であり（式中、Ｙ1はＯであり、そしてＲ4は水素である）；二価の基Alk1が-CH2-であり；二価の基Ａが、式(c-2)であり（式中、ｍは整数０である）；そしてＲ5が式(d-1)の基(式中、二価の基Ｑは式(e-1)または(e-2)である）である式（I）の化合物である。
【００４５】
他の最も好適な化合物は、二価の基-a1=a2-a3=a4-が式(a-1)であり；二価の基-Z1-Z2-が式(b-3)であり（式中、Ｙ1はＯであり、そしてＲ4は水素である）；二価の基Alk1が-CH2-であり；二価の基Ａが式(c-1)であり（式中、Alk2は-(CH2)3-である）；そして基Ｒ5が式(d-1)の基(式中、二価の基Ｑは式(e-5)または(e-7)である）である式（I）の化合物である。
【００４６】
好適な化合物は
1-[1-[(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-ピペリジニル]-2-イミダゾリジノン；
1-[1-[(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-ピペリジニル]テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン；
1-[3-[[(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]アミノ]プロピル]ジヒドロ-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン；および
1-[3-[[(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]アミノ]プロピル]-2,4-イミダゾリジンジオン、それらの製薬学的に許容される酸付加塩、立体化学的異性体またはN-オキシド体。特に上記４種の化合物の(S)-立体異性体が好適である。
【００４７】
本発明の化合物は一般に、式（II）の中間体を用いて式（III）の中間体をアルキル化することにより製造することができ、ここでＷは例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのような適当な脱離基であるか、あるいは場合によりＷはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の反応性の脱離基であることもできる。反応は、例えばアセトニトリルもしくはテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で、そして場合により例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カルシウムオキシドもしくはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行うことができる。撹拌は反応速度を増すことができる。反応は都合よく室温から反応混合物の還流温度の間の温度範囲で行うことができ、そして所望により、反応はオートクレーブ中にて加圧で行ってもよい。
【００４８】
【化１９】
0004911860.tif 000010
【００４９】
式（I）の化合物は、式（III）の中間体を用いて当該技術分野で既知の還元的アルキル化法に従い、式（IV）（式中、Alk1'は直接結合またはＣ1-5アルカンジイルを表す）の中間体を、還元的にアルキル化することにより調製することもできる。
【００５０】
【化２０】
0004911860.tif 000011
【００５１】
上記の還元的アルキル化は、例えばジクロロメタン、エタノール、トルエンまたはそれらの混合物のような反応に不活性な溶媒中で、そして例えば硼水素化物、例えば硼水素化ナトリウム、シアノ硼水素化ナトリウムまたは硼水素化トリアセトキシのような還元剤の存在下で行うことができる。例えば活性炭担持パラジウム、炭素担持ロジウムまたは活性炭担持白金のような適当な触媒と組み合わせて、還元剤として水素を都合よく使用することができる。還元剤として水素を使用する場合、例えばアルミニウムtert-ブトキシドのような脱水剤を反応混合物に加えることが有利かもしれない。反応物および反応生成物中の特定の官能基の望ましくないさらなる水素化を防止するために、例えばチオフェンまたはキノリン−硫黄のような適当な触媒−毒を反応混合物に加えることが有利かもしれない。反応速度を増すために、温度は室温から反応混合物の還流温度の間の範囲に上げてもよく、そして場合により、水素ガスの圧力を上げることができる。
【００５２】
あるいは式（I）の化合物は、式（V）の酸クロライド（式中、Alk1'はＣ1-5アルカンジイルまたは直接結合を表す）を、式（III）の中間体と適当な反応条件下で反応させることにより製造することもできる。
【００５３】
【化２１】
0004911860.tif 000012
【００５４】
上記反応は、例えば活性炭担持パラジウム、炭素担持ロジウムまたは活性炭担持白金のような適当な触媒の存在下で、例えば酢酸エチルのような適当な溶媒中で、そしてマグネシウムオキシドの存在下で水素ガスを用いた水素化条件下で行うことができる。反応物および反応生成物中の特定の官能基の望ましくないさらなる水素化を防止するために、例えばチオフェンまたはキノリン−硫黄のような適当な触媒−毒を反応混合物に加えることが有利かもしれない。反応速度を増すために、温度は室温から反応混合物の還流温度の間の範囲に上げてもよく、そして場合により、水素ガスの圧力を上げることができる。
【００５５】
式（I）の化合物と定められる式（I-a）の化合物（式中、二価の基-Ａ-は-NR6-CH2-CH(OH)-CH2-を表す）は、メタノールのような反応に不活性な溶媒中で、そして場合により炭酸ナトリウムのような無機塩基の存在下で、式（VI）の中間体と式（VII）の中間体とを反応させることにより製造することができる。
【００５６】
【化２２】
0004911860.tif 000013
【００５７】
式（I）の化合物はさらに、式（I）の化合物を技術的に既知の基変換反応に従い互いに転換することができる。例えばＲ6がフェニルメチルである式（I）の化合物は、Ｒ6が水素である式（I）に対応する化合物に、技術的に既知の脱ベンジル化法により転換することができる。該脱ベンジル化法は、活性炭担持白金、活性炭担持パラジウムのような適当な触媒を使用して、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のような適当な溶媒中で、触媒的水素化をような技術的に既知な手法に従い行うことができる。さらにＲ6が水素である式（I）の化合物は、例えば適当なアルデヒドまたはケトンを用いた還元的 N-アルキル化のような技術的に既知な手法を使用してアルキル化することができる。
【００５８】
式（I）の化合物は、三価の窒素をN-オキシド形に転換するための技術的に既知な手法に従い対応するN-オキシド形に転換することもできる。該N-オキシド化反応は、一般に式（I）の出発材料を適当な有機または無機ペルオキシドと反応させることにより行うことができる。適当な無機ペルオキシドには、例えば過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ペルオキシド、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適当な有機ペルオキシドには、例えばベンゼンカルボ-ペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば3-クロロベンゼン-カルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばtert-ブチルヒドロペルオキシドのようなペルオキシ酸を含んで成ることができる。適当な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば2-ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物を含む。
【００５９】
出発材料および中間体の幾つかは既知の化合物であり、そして市販されているか、または当該技術分野で一般的には既知の通例の反応手順に従い製造することができる。例えば式（III）の幾つかの中間体は、国際公開第99/29687号明細書の実施例Ａ.４およびＡ.５に記載されているように製造することができる。
【００６０】
式（I）の化合物および幾つかの中間体は、例えばＲ4置換基を持つ炭素原子、および-Alk1-A-R5部分に連結した炭素原子のように、ＲまたはＳ配置で存在する１以上の立体中心をそれらの構造中に有することができる。
【００６１】
上記の方法で製造される式(I)の化合物は、技術的に既知な分割法に従い互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の状態で合成することができる。式（I）のラセミ化合物は、適当なキラル酸を用いた反応により対応するジアステレオマー塩形に転換することができる。該ジアステレオマー塩形は、続いて例えば選択的または分別晶出により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれらから遊離する。あるいは式（I）の化合物の鏡像異性体形の別の分離様式には、キラルな固定相を使用した液体クロマトグラフィーが関与する。該純粋な立体化学的異性体形は、反応が立体特異的に進行する限り、対応する純粋な立体化学的異性体の適当な出発材料から誘導することができる。好ましくは特異的な立体異性体を所望する場合、該化合物は立体特異的な製造法により合成されるだろう。これらの方法は有利には、鏡像異性体的に純粋な出発材料を使用する。
【００６２】
式（I）の化合物、それらのN-オキシド形、製薬学的に許容される塩および立体異性体は、薬理学的実施例Ｃ−１、「意識のあるイヌを対象とした電気的バロスタットにより測定した胃の弾力性（tone）」で証明されるような好ましい底部弛緩特性を保有する。
【００６３】
さらに本発明の化合物は、薬理学的実施例Ｃ.２、「脳底動脈に対する血管収縮活性」で証明すことができる血管収縮活性がほとんど無いかまたは無い、さらに有益な薬理学的特性を有する。血管収縮活性は、胸痛を誘導し得る冠状的効果のような望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。さらに本発明の化合物は、CYP4502D6または3A4媒介代謝の不存在で、作用の素早い発生および短い期間を有する他の好ましい薬物動態学的特性を有する。
【００６４】
食事の摂取中に、底部、すなわち胃の上部部分は弛緩し、そして「リザーバー」機能を提供する。食物の摂取で、乱れた、または障害のある底部の順応弛緩は胃の膨張に対して過敏となり、そして消化不良の症状を表すことが示された。したがって、乱れた底部適応を正常化するか、または回復することができる化合物は、このような消化不良の症状に罹患している患者を回復させるために有用であると考えられる。
【００６５】
底部を弛緩させるための本発明の化合物の能力の観点において、主題の化合物は乱れた、または妨害された、または障害のある底部の適応に関する障害または症状、例えば消化不良、早期満腹、膨満および食欲不振を処置するために有用である。
【００６６】
消化不良は、運動性障害と説明されている。症状は胃を空にすることが遅れることにより、または食物摂取に対する底部の弛緩障害により引き起こされる得る。胃を空にすることが遅れることの結果としての消化不良症状に罹患しているヒトを含む温血動物（本明細書では一般に患者と呼ぶ）は通常、例えばシサプライド（cisapride）のような運動促進剤（prokinetic）を投与することにより、正常な底部弛緩を有し、そして彼らの消化不良の症状を改善することができる。過収縮(hypercontracted)した底部または過敏性から生じ得る彼らの消化不良の症状は、縮小したコンプライアンスおよび順応性のある底部弛緩における異常をらもたす。過収縮した底部は、胃の縮小したコンプライアンスをもたらす。「胃のコンプライアンス」とは胃壁により発揮される圧力に対する胃の容積比として表すことができる。胃のコンプライアンスは胃の弾力性に関連し、これは上部胃の筋肉繊維の弾力的収縮の結果である。胃の上部部は、調節された弾力的収縮（胃の弾力性）を表すことにより、胃のリザーバー機能を達成する。
【００６７】
初期飽満に罹患している患者は、普通の食事を終えることができる前に満腹と感じるので、普通の食事を終えることはできない。通常、患者が食べ始める時、胃は順応性弛緩(adaptive relaxation)、すなわち胃は摂取される食物を受け入れるために弛緩する。この順応性弛緩は、底部に障害のある弛緩をもたらす胃のコンプライアンスが妨害される時に可能ではなくなる。
【００６８】
式（I）の化合物の用途の観点では、本発明は食物の摂取に対して乱れた、妨害された、または障害のある底部の適応に罹患しているヒトを含む温血動物（本明細書では一般に患者と呼ぶ）を処置する方法も提供する。それゆえに処置法は例えば消化不良、早期満腹、膨満および食欲不振のような症状に罹患している患者を改善するために提供される。
【００６９】
したがって薬剤として式（I）の化合物の使用が提供され、そして特に食物の摂取に対して乱れた、妨害された、または障害のある底部の適応(accomodation)が含まれる症状り処置するための薬剤を製造するために、式（I）の化合物の使用が提供される。予防的および治療的処理を企図する。
【００７０】
障害のある底部弛緩の症状は化学物質、フルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラムおよびセルトラリンのような、例えば選択的セロトニン再取り込み(re-uptake)阻害剤（SSRI's）の摂取によっても生じ得る。
【００７１】
本発明の医薬組成物を調製するために、特定化合物の効果的な量は、塩基または酸付加塩の状態で、有効成分として製薬学的に許容されるキャリアーとの完全な混合物中で合わせられ、このキャリアーは投与に望ましい調製形態に依存して種々の広い形態を取ることができる。これらの医薬組成物は、好ましくは経口により、直腸により、または非経口注射により投与するために適する望ましくは単位剤形である。例えば経口投与剤形の組成物の調製では、懸濁液、シロップ、エリクシルおよび溶液のような経口液体調製物の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール等；あるいは粉剤、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の固体キャリアーのような任意の通例の医薬媒体を使用することができる。医薬組成物の投与のし易さから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形であり、この場合、固体の医薬キャリアーが明らかに使用される。非経口組成物には、キャリアーは通常、少なくとも大部分は滅菌水を含んで成るが、他の材料を溶解性を補助するために含んでよい。注射可能な溶液は、キャリアーが例えば塩溶液、グルコース溶液または塩およびグルコース溶液の混合物を含んで成るように調製することができる。注射可能な懸濁液も調製することができ、この場合、適当な液体キャリアー、懸濁剤等を使用することができる。皮下投与に適当な組成物では、キャリアーは場合により浸透強化剤および／または適当な湿潤剤を、場合により任意の性質の適当な添加剤とわずかな比率で合わせて含んで成り、この添加剤は皮膚に有意な副作用を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にし、かつ／または所望の組成物を調製するために役立つかもしれない。これらの組成物は種々の方法、例えば経皮パッチとして、スポット適用として、軟膏として投与することができる。対応する塩基形よりも優れた水溶性により、（I）の酸付加塩は、明らかに水性組成物の調製に適する。
【００７２】
前述の医薬組成物は、投与の容易さおよび投薬用量の均一性のために、単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用する単位剤形は、単位投薬用量として適当な物理的に別れた単位であり、各単位は必要な医薬キャリアーと一緒に所望の治療効果の生成するために算出された予め定めた量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（刻み目のある、またはコート錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末小包、カシェ剤、注射可能な溶液または懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯等、およびそれらの分割された複数である。
【００７３】
経口投与には医薬組成物は、結合剤（例えば、予め糊化されたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモ澱粉またはグリコール酸ナトリウム澱粉）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような製薬学的に許容される賦形剤を用いて、通例の手段により調製した固体剤形、例えば錠剤（膨潤のみが可能、およびチュアブル形の両方）、カプセルまたはゲルキャップ（gelcap）の形態を取ることができる。錠剤は当該技術分野で周知の方法によりコートしてもよい。
【００７４】
経口投与用の液体調製物は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態を取ることができ、あるいはそれらは使用前に水または他の適当な賦形剤を用いて構成するための乾燥生成物として存在してもよい。そのような液体調製物は、場合により懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは水素化された可食脂肪）；乳化剤（例えばレシチンまたはアカシア）；非−水性賦形剤（例えばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および保存剤（例えばメチルもしくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）のような製薬学的に許容される添加剤を用いて、通例の手段により調製することができる。
【００７５】
製薬学的に許容される甘味料は好ましくは、サッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ナトリウムシクラメート、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドまたはシュクラロース（4,1',6'-トリクロロ-4,1',6'-トリデオキシガラクトシュクロース）、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウムのような少なくとも１つの強力な甘味料、および場合によりソルビトール、マンニトール、フルクトース、シュクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメルまたは蜂蜜のような嵩のある（bulk）甘味料を含んで成る。
【００７６】
強力な甘味料は低濃度で都合よく使用する。例えばサッカリンナトリウムの場合、濃度mavは0.04％〜0.1（重量／容量）％の範囲である
カラメル チョコレート フレーバー、ミント クール フレーバー、ファンタスティ フレーバー等の製薬学的に許容される強力なフレーバー。各フレーバーは最終組成物中に0.05％〜１（重量／容量）％の範囲の濃度で存在することができる。この強力なフレーバーの組み合わせを有利に使用する。好ましくはフレーバーは、製剤の酸性条件下で味および色の変化または損失を受けないように使用する。
【００７７】
本発明の化合物は、貯蔵（depot）調製物として配合してもよい。そのような長期に作用する製剤は、移植（例えば皮下に、または筋肉内に）により、または筋肉内注射により投与することができる。すなわち例えば化合物は適当なポリマー性または疎水性材料（例えば許容されうる油中の乳液として）、またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは穏やかに可溶性の誘導体として、例えば穏やかに可溶性の塩として配合することができる。
【００７８】
本発明の化合物は、注射、都合よくは静脈内、筋肉内または皮下注射による、例えばボーラス注射または連続的な静脈内注入による非経口投与用に配合することができる。注射用の製剤は、単位剤形、例えばアンプルで、または多容量容器で保存剤を加えて与えられる。組成物は油性または水性賦形剤中の懸濁液、溶液または乳液のような形態を取ることができ、そして等張剤、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような配合剤を含んでよい。あるいは有効成分は使用前に適当な賦形剤、例えば滅菌された発熱物質を含まない水で構成するための粉末状態でよい。
【００７９】
本発明の化合物は、例えばカカオバターまたは他のグリセリドのような通例の座薬基剤を含有する座薬または停留浣腸のような直腸組成物に配合することもできる。
【００８０】
鼻内投与には、本発明の化合物は例えば液体スプレーとして、粉末として、または液滴の状態で使用することができる。
【００８１】
本発明の製剤は、場合によりシメチコーン、アルファ-Ｄ-ガラクトシダーゼ等のような抗膨満剤を含んでもよい。
【００８２】
一般に、治療的に効果的な量は、約0.001mg/kg〜約２mg/kg体重、好ましくは約0.002mg/kg〜約0.5mg/kg体重となるだろう。処置法はまた、１日に２または４回の間の摂取の処方で、有効成分を投与することを含む。
【００８３】
【実施例】
実験の部
これから記載する手法において、以下の略号を使用した：“ACN"はアセトニトリルを表し、そして“DCM"はジクロロメタンを表す。
【００８４】
幾つかの化学物質に関しては化学式、例えばジクロロメタンについてはCH2Cl2、メタノールについてはCH3OH、アンモニアについてはNH3、塩酸についてはHCl、そして水酸化ナトリウムについてはNaOHを使用した。
【００８５】
最初に単離された立体化学的異性体を“Ａ”と命名する場合、さらに実際の立体化学的配置を示すことなく２番目を“Ｂ”、３番目を“Ｃ”そして４番目を“Ｄ"と命名する。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ．１
メタンスルホニルクロライド（0.012モル）（６mlのDCM中）を、氷浴中で冷却した2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタノール（0.008モル）およびトリエチルアミン（0.016モル）の混合物（26mlのDCM中）に滴下し、そして混合物を５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、そして抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。生成物はさらに精製せずに使用して、2.17gの(±)-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタノールメタンスルホネート(エステル)（中間体１）を得た。
実施例Ａ．２
ａ）2,3-ジヒドロ-3-[(フェニルメトキシ)メチル]-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン（0.0638モル）の混合物（250mlのCH3OH中）は、触媒として炭素担持パラジウム（10％、２g）を用いて水素化した。水素（１当量）の取り込み後、触媒を濾去し、そして濾液を蒸発させた。この画分をHPLCにより精製した（溶出液：エタノール／メタノール 60/40；カラム：Chiralpak AD 20μm）。２つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、4.06gの(S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタノール（中間体２−ａ）（[α]20D＝-34.33゜;c=25.34mg/5mlのメタノール中）および3.81gの(R)-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタノール（中間体２−ｂ）（[α]20D＝+32.74゜;c=22.60mg/5mlのメタノール中）を得た。
ｂ）中間体（２−ａ）（0.023モル）およびトリエチルアミン（0.046モル）の混合物（40mlのDCM中）を０℃で撹拌した。メタンスルホニルクロライド（0.035モル）の混合物（10mlのDCM中）を滴下した。混合物を氷浴上で２時間撹拌し、そしてH2O/NaClで洗浄した。
有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（油）をDIPE中で固化した。沈殿を濾過そして乾燥させて、５gの(S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタノールメタンスルホネート(エステル)（中間体３）（[α]20D＝-27.89゜;c=25.10mg/5mlのメタノール中；融点136℃）。
実施例Ａ．３
ａ）窒素雰囲気下での反応。NaH60％（0.4725モル）をDMF（225ml）中で撹拌した。2,3-ピリジンジオール（0.225モル）を滴下し、そして混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を氷−水浴中で冷却し、そして1,1-ジクロロ-2-メトキシ-2-オキソ-エチル（1.125モル）を滴下した。生成した反応混合物を95℃で５時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。冷却した粗反応混合物を水で処理し、Celite上で濾過し、そして酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：DCM）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて4.13gの(±)-メチル 1,3-ジオキソロ[4,5-b]ピリジン-2-カルボキシレート（中間体４）を得た。
ｂ）窒素雰囲気下での反応。中間体（４）（0.042モル）の溶液（48mlのTHF中）を、LiAlH4（１Min THF）（0.0466モル）に滴下し、そして氷−水浴で冷却した。生成した反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物は、10％ NH4Cl溶液を用いて慎重に処理し、そしてこれを水および酢酸エチルで希釈した。反応混合物をCelite上で濾過し、そして濾液を抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をDCMで洗浄し、濾過そして乾燥させて、2.78gの(±)-1,3-ジオキソロ[4,5-b]ピリジン-2-メタノール（中間体５）を得た。
ｃ）中間体(５)(0.018モル）およびトリエチルアミン（0.036モル）の溶液（80mlのDCM中）を撹拌し、そして氷−水浴で冷却した。メタンスルホニルクロライド（0.027モル）を滴下し、そして生成した反応混合物を氷−浴で冷却しながら１時間撹拌した。粗反応混合物を水、そしてブラインで洗浄し、次いで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて4.2gの(±)-1,3-ジオキソロ[4,5-b]ピリジン-2-メタノールメタンスルホネート(エステル)(中間体６)を得た。
実施例Ａ．４
ａ）窒素雰囲気下での反応。2-プロペン-1-オール（0.002モル）を、NaH60％（0.002モル）の撹拌混合物（５mlのDME中）に滴下した。混合物を室温で15分間撹拌した。3-(メトキシメトキシ)-4-クロロピリジン（0.0017モル）の溶液（５mlのDME中）を滴下した。生成した反応混合物を一晩、還流しながら撹拌した。混合物を水で洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濾過そして蒸発乾固した。残渣をオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル ３／２；CH2Cl2／2-プロパノン 90／10；CH2Cl2／MeOH 96／4）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.18gの3-(メトキシメトキシ)-4-(2-プロペニルオキシ)ピリジン（中間体７）を得た。
ｂ）臭素（0.00092モル）を、中間体７（0.00092モル）の溶液（２mlのDCM中）に滴下した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。混合物は飽和NaHCO3溶液に注ぎ、数滴の10％ Na2SO4溶液を加えた。混合物を抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過そして蒸発乾固して、0.32gの(±)-4-(2,3-(ジブロモプロポキシ)-3-(メトキシメトキシ)ピリジン（中間体８）を得た。
ｃ）中間体(８)(0.0248モル)、HCl（35.42ml）およびエタノール（40ml）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。濃縮物を氷−水浴で冷却した。混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過そして蒸発乾固した。残渣をオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2；CH2Cl2／MeOH(98／2、96／4そして90／10）)。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、4.27gの(±)-4-(2,3-ジブロモプロポキシ)-3-ピリジノール（中間体９）を得た。
ｄ）中間体９（0.0097モル）の溶液（50mlのエタノール中）を撹拌し、そして一晩還流した。NaHCO3（0.0097モル）を加え、そして生成した反応混合物を撹拌し、そして一晩還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を水で洗浄し、そしてDCMで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル(3／2）)。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、1.51gの(±)-3-(ブロモメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-c]ピリジン（中間体10）を得た。
実施例Ａ．５
ａ）2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン（0.22モル）および2-プロペンニトリル（0.22モル）の混合物（250mlのエタノール中）を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン（0.28モル）および2-プロペンニトリル（0.28モル）の混合物（250mlのエタノール中）を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を合わせた。この画分を蒸留により精製して、27.2gの3-[(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-プロパンニトリル（中間体11）を得た。
ｂ）中間体（11）（0.16モル）および1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール（0.16モル）の混合物（500mlのTHF中）を撹拌し、そして一晩還流した。沈殿を濾過、乾燥して、26.7gのヘキサヒドロ-5,5-ジメチル-2-オキソ-1-ピリミジンプロパンニトリル（中間体12、融点190℃）を得た。
ｃ）中間体（12）（0.12モル）の混合物（400mlのCH3OH/NH3中）は、触媒としてラニーニッケル（3.0g）を用いて水素化した。水素（２当量）の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させて、21.2gの1-(3-アミノプロピル)テトラヒドロ-5,5-ジメチル-2(1H)-ピリミジノン（中間体13）を得た。
実施例Ａ．６
ａ）4-アミノ-1-(フェニルメチル)-4-ピペリジンメタノール（0.0182モル）および2-プロペンニトリル（0.0304モル）の混合物（80mlのエタノール中）を２日間、撹拌および還流した。2-プロペンニトリル（２ml）を加えた。混合物を５時間、撹拌および還流した。2-プロペンニトリル(２ml)を再度加えた。混合物を一晩、撹拌および還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でガラスフィルターを用いて精製した（溶出液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、3-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]アミノ]-プロパンニトリル（中間体14）を得た。
ｂ）中間体(14)(0.0159モル)の混合物（NH3で飽和した150mlのメタノール中）は、触媒としてラニーニッケル（スプーン 1/2）を用いて14℃で水素化した。水素（２当量）の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させて、3.8gの4-[(3-アミノプロピル)アミノ]-1-(フェニルメチル)-4-ピペリジンメタノール（中間体15）を得た。
ｃ）1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール（0.0149モル）を、中間体(15)(0.0137モル)の混合物（40mlのTHF中）に加えた。混合物を室温で撹拌した。沈殿を濾過し、ACNから結晶化し、濾過し、ACNおよびDIPEで洗浄し、そして次いで乾燥させて、2.05gのテトラヒドロ-1-[4-(ヒドロキシ-メチル)-1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2(1H)-ピリミジノン（中間体16、融点210℃）を得た。
ｄ）中間体(16)(0.0059モル)の混合物(100mlのメタノール中)は、触媒として炭素担持パラジウム(１g)を用いて水素化した。水素（１当量）の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させ、そしてACNから結晶化して0.6gのテトラヒドロ-1-[4-(ヒドロキシメチル)-4-ピペリジニル]-2(1H)-ピリミジノン（中間体17、融点162℃）を得た。
実施例Ａ．７
1-(2-プロペニル)-2.4-イミダゾリジンジオン(0.036モル)および3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸（0.043モル、70.75％）の反応溶液（25mlのDCM中）を、室温で２時間撹拌した。重亜硫酸水溶液を加え、そして混合物を10分間撹拌した。Na2CO3を加え、そしてこの混合物をDCMで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、５gの(±)-1-(オキシラニルメチル)-2,4-イミダゾリジンジオン（中間体18）を得た。
実施例Ａ．８
ａ）反応は窒素流下で行った。2-クロロ-3-ピリジノールヒドロクロライドの混合物(1:1)(1.760モル)(1000mlのDMF中)を30分で、NaH60％(1.934モル)の混合物(1200mlのDMF中)に滴下した（27℃未満の温度）。反応混合物を30分間撹拌した。(クロロメチル)-オキシラン(3.530モル)(1200mlのDMF中)を30分間にわたり滴下した。反応混合物を60℃で９時間撹拌した。混合物を冷却した。水を氷浴上で滴下した。混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。石油エーテルを残渣に加え、次いでデカントした（３回）。画分は同様に得た画分と合わせ、次いでシリカゲル上でHPLCにより精製した（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル（50/50)）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、635gの2-クロロ-3-(オキシラニルメトキシ)-ピリジン（中間体19）を得た。
ｂ）THF（915ml）、ベンゼンメタノール（2.96モル）およびNaOH（2.36モル）の混合物を室温で30分間撹拌した（温度を25℃未満に維持するために冷却を必要とした）。中間体(19)(1.97モル)を加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した。水を滴下し（冷却が必要）、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を同様に得た画分と合わせ、次いでシリカゲル上でHPLCにより精製した（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル（60/40)）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、38％の1-[(2-クロロ-3-ピリジニル)オキシ]-3-[(3Z)-3,5-ヘキサジエニルオキシ]-2-プロパノール（中間体20）を得た。
ｃ）中間体(20)(0.034モル)およびLawessonの試薬(0.051モル)の混合物(750mlのトルエン中)を撹拌し、そして16時間還流した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2／2-プロパノン(100/0;90/10))。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ヘキサン／2-プロパノン(95/5;90/10))。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、2.3gの2,3-ジヒドロ-3-[(フェニルメトキシ)メチル]-[1.4]オキサチイノ[3,2-b]ピリジン（中間体21）を得た。
ｄ）中間体(21)(0.00732モル)およびFeCl3(2.37g)の混合物(100mlのDCM中)を、室温で16時間撹拌した。FeCl3(2.37g)を加え、そして混合物を16時間以上撹拌した。反応混合物をNH4OH(飽和)で塩基性とし、そしてCeliteを通して濾過した。有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を短いカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2／2-プロパノン(95/5))。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.93gの2,3-ジヒドロ-[1.4]オキサチイノ[3,2-b]ピリジン-3-メタノール（中間体22）を得た。
ｅ）メタンスルホニルクロライド（0.0076モル）を、中間体(22)(0.0051モル)およびトリエチルアミン(0.0102モル)の混合物(50mlのDCM中)に０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。水を加えた。有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、1.16gの2,3-ジヒドロ-[1.4]オキサチイノ[3,2-b]ピリジン-3-メタノール、メタンスルホネート(エステル)(中間体23)を得た。
実施例Ａ．９
ａ）NaH60％(0.051モル)の混合物(20mlのTHF中)を０℃で撹拌した。3-ヒドロキシ-2-ピリジンカルボキシアルデヒド(0.034モル)溶液(75mlのTHF中)を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。2-(ジエトキシホスフィニル)-2-プロペン酸、エチルエステル（0.041モル）の溶液（75mlのTHF中）を０℃で数回に分けて加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで４時間、撹拌および還流し、ついで室温で24時間撹拌した。10％NH4Cl水溶液を加え、そして混合物をDCMで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.56gの2H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸、エチルエステル（中間体24）を得た。
ｂ）中間体(24)(0.0032モル)の溶液（２mlの乾燥メタノールおよび16mlの乾燥THF中）を０℃で撹拌した。NaBH4(0.0128モル)を０℃で数回に分けて加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。10％NH4Cl溶液を加え、そしてこの混合物をDCMで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、0.45gの2H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-3-メタノール（中間体25）を得た。
ｃ）中間体(25)(0.0027モル)の混合物（20mlのメタノール中）は、触媒として炭素担持パラジウム（0.04g）を用いて室温で24時間水素化した。水素（１当量）の取り込み後、触媒を濾去し、そして濾液を蒸発させて、0.35gの3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-3-メタノール（中間体26）を得た。
ｄ）中間体(26)(0.002モル)の溶液（10mlのDCM中）を０℃で撹拌した。トリエチルアミン（0.0024モル）およびメタンスルホニルクロライド（0.0024モル）を０℃で加え、そして生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えた。有機層が分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、0.49gの3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-3-メタノール、メタンスルホネート(エステル)(中間体27)を得た。
実施例Ａ.１０
ａ）2-クロロ-3-ピリジンアミン(0.0465モル)の溶液(45mlのTHF中)に、-78℃でＮ2流下にてリチウムジイソプロピルアミン（0.0513モル、２M）を滴下した。混合物を０℃に暖め、そして１時間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。次いでヨードメタン（0.0582モル）を加え、そして反応混合物を室温に暖め、そして16時間撹拌した。飽和NH4Cl-溶液を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル 80／20）。生成物の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、5.91gの2-クロロ-N-メチル-3-ピリジンアミン（中間体28）を得た。
ｂ）中間体(28)(0.031モル)の溶液(50mlのTHF中)に、窒素流下、-78℃でリチウムジイソプロピルアミン（0.062モル、２M）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃に暖め、そして１時間撹拌した。再度-78℃に冷却した後、[(フェニルメトキシ)メチル]-オキシラン(0.034モル)の溶液(40mlのTHF中)を加え、そして混合物を室温に暖め、そして16時間撹拌した。飽和NH4Cl-溶液を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル 50／50）。生成物の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、7.18gの1-[(2-クロロ-3-ピリジニル)メチルアミノ]-3-(フェニルメトキシ)-2-プロパノール（中間体29）を得た。
ｃ）NaH60％（0.081モル）の懸濁液（250mlのDME中）に、中間体(29)(0.023モル)の溶液（250mlのDME中）を滴下した。反応混合物を撹拌し、そして16時間還流した。冷却後、混合物をH2O／酢酸エチルに溶解した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル 95／5）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、5.82gの3-ベンジルオキシメチル-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン（中間体30）を得た。
ｄ）中間体(30)(0.018モル)およびFeCl3(0.036モル)の混合物(500mlのDCM中)を、室温で16時間撹拌した。次いでFeCl3(0.018モル)を加え、そして混合物を６時間以上撹拌した。
過剰なFeCl3(0.018モル)を再度加え、そして混合物を16時間撹拌した。反応混合物は飽和NH4Cl-溶液で塩基性とし、そして形成した沈殿をジカライト(dicalite)上で濾過した。分離した有機層を飽和NH4-Cl溶液で抽出し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2／(MeOH／NH3) 95／5）。生成物の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣は再度、短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：酢酸エチル／(MeOH／NH3) 98／2;95／5）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、2.1gの2,3-ジヒドロ-1-メチル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-3-メタノール（中間体31）を得た。
ｅ）中間体(31)(0.0111モル)およびトリエチルアミン(0.0222モル)の溶液(200mlのDCM中)に、０℃でメタンスルホニルクロライド（0.0166モル）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで水を加えた。分離した有機層をブラインで抽出し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、2.85gの2,3-ジヒドロ-1-メチル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-3-メタノール、メタンスルホネート(エステル)(中間体32）を得た。
実施例Ａ.１１
ａ）3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸（0.087モル）の溶液（125mlのトリクロロメタン中）を、2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタノールメタンスルホネートエステル（0.0217モル）の溶液（125mlのトリクロロメタン中）に滴下し、そしてこれを室温で一晩撹拌した。50mlのメタノールおよび12.47gのK2CO3を加え、そして混合物を30分間撹拌した。次いでこれを濾過し、そして固体をDCMの混合物(メタノール中、90/10）で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、そして残渣をオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2／(MeOH／NH3) 96／4、95／5そして90／10）。生成物の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、3.62gの2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタノール、メタンスルホネート(エステル)(中間体33)を得た。
ｂ）中間体(33)(0.0138モル)およびオキシ塩化リン(0.069モル)の混合物を、100℃で３時間撹拌した。粗反応混合物を蒸発乾固した。冷却した残渣は水で慎重に処理し、そして次いでこれをNa2CO3で中和した。混合物をDCMで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固して、3.17gの6-クロロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタノール、メタンスルホネート(エステル)(中間体34）を得た。
実施例Ａ.１２
ａ）臭素（0.009モル）を、2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタノール（0.009モル）の溶液(100mlのDCMおよび50mlのNa2CO3中）に滴下し、室温で撹拌した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。さらに臭素（0.009モル）を加え、そして反応混合物を室温でさらに３日間撹拌した。数滴のNa2SO3を加え、そして混合物を15分間撹拌した。分離した有機層を乾燥させ、濾過そして溶媒を蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2／CH3OH 100／0;98／2）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.9gの7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタノール（中間体35）を得た。
ｂ）メタンスルホニルクロライド（0.0054モル）を、中間体(35)(0.0036モル)およびトリエチルアミン(0.0072モル)の混合物(50mlのDCM中)に滴下し、０℃で撹拌した。反応混合物を０℃で30分間撹拌し、そして次いで水で抽出した。有機層を分離し、乾燥、濾過そして溶媒を蒸発させて、1.07gの7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタノール、メタンスルホネート(エステル)(中間体36)を得た。
実施例Ａ.１３
ａ）クロロ(1,1-ジメチルエチル)ジメチル-シラン（0.020モル）を、中間体(38)(0.010モル)および1H-イミダゾール（0.020モル）の溶液（100mlのDMF中）に滴下し、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水／酢酸エチルに溶解した。有機層を分離し、乾燥、濾過そして溶媒を蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル 90／100）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、2.4gの7-ブロモ-3-[[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン（中間体37）を得た。
ｂ）窒素雰囲気下での反応。中間体(37)(0.00194モル)の溶液（THF中）を、-78℃に冷却した。BuLi（0.00214モル、2.5M）を滴下し、そして混合物を-78℃で75分間撹拌した。次いでヨードメタン（00214モル）を加え、そして混合物を45分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、そして混合物を室温に暖めた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル 80／20）。
所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて0.24gの3-[[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロ-7-メチル[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン（中間体38）を得た。
ｃ）窒素雰囲気下での反応。TBAF、1M／THF（0.00122モル）を中間体(38)(0.00081モル）の溶液（５mlの無水THF中）に加え、室温で撹拌した。反応混合物を16時間撹拌した。水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて0.147gの2,3-ジヒドロ-7-メチル[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタノール（中間体39）を得た。
ｄ）メタンスルホニルクロライド（0.00103モル）を、中間体(39)(0.00081モル)およびトリエチルアミン（0.0019モル）の混合物（DCM中）に加え、０℃で撹拌した。反応混合物を０℃で30分間撹拌した。水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて0.208gの2,3-ジヒドロ-7-メチル[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタノール メタンスルホネート(エステル)(中間体40)を得た。
実施例Ａ.１４
ａ）中間体(２−ａ)(0.03モル)の溶液（50mlのDCMおよび50mlの飽和Na2CO3中）に臭素（0.09モル）を滴下し、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いでNa2SO3−溶液（10％）を加え、そして混合物を室温で５分間撹拌し、そして次いで飽和Na2CO3−溶液で中和した。水性層をDCMで抽出し、そして分離した合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2／(MeOH／NH3飽和) 95／5）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を高性能液体クロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2／(MeOH／NH3飽和) 97／3）。生成物の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、2.7gの(S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタノール（中間体41）および0.26gの8-ブロモ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタノール（中間体（42）を得た。
ｂ）（中間体42)(0.0014モル)およびトリエチルアミン（0.0028モル）の混合物（５mlのDCM中）に、メタンスルホニルクロライド（0.0021モル）を室温でゆっくりと加えた。反応混合物を16時間撹拌し、そして次いで水で抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、0.42gの(S)-8-ブロモ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタノールメタンスルホネート(エステル)（中間体(43)を得た。
実施例Ａ.１５
ａ）ジアゼンジカルボン酸ジエチルエステル（0.1572モル）の溶液（163mlのTHF中）を、4-クロロ-3-ピリジノール(0.1429モル)、2-プロペン-1-オール（0.1572モル）およびトリフェニル-ホスフィン（0.1572モル）の混合物（276mlのTHF中）に滴下し、これを氷−水浴を用いて窒素流下で冷却した。形成した混合物は氷−水浴上で15分間、そして室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を飽和Na2CO3−溶液で洗浄した。混合物をDCMで抽出し、そして分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をDIPEで処理し、そして形成した固体を濾過し、そして捨てた。濾液を蒸発乾固させ、そして残渣をジエチルエーテルで処理し、そして形成した固体を濾過し、そして再度捨てた。濾液を蒸発乾固させ、そして残渣をオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：DCM／2-プロパノン 99／1；98／2）。生成物の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、7.9gの4-クロロ-3-(2-プロペニルオキシ)-ピリジン（中間体(44)を得た。
ｂ）NaH60％（0.11モル）の混合物（170mlのDME中）に、窒素流下でベンゼンメタノール
（0.0698モル）を滴下し、そして混合物を室温で30分間撹拌した。次いで中間体(44)(0.046モル)の溶液（170mlのDME中）を滴下し、そして生成した混合物を撹拌し、そして一晩還流した。冷却した反応混合物を水で洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：DCM／2-プロパノン／MeOH 100／0／0；96／4／0；96／0／4；90／0／10）。生成物の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、6.2gの4-(フェニルメトキシ)-3-(2-プロペニルオキシ)-ピリジン（中間体45）を得た。
ｃ）中間体(45)(0.0256モル)の溶液（64mlのDCM中）に、臭素（0.0256モル）を滴下し、
そして混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3−溶液および数滴のNa2SO3−溶液10％で洗浄し、そしてこれを抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：DCM／MeOH 100／0；99／1；98／2）。生成物の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、6.68gの3-(2,3-ジブロモプロポキシ)-4-(フェニルメトキシ)-ピリジン（中間体46）を得た。
ｄ）中間体(46)(0.0166モル)の溶液（270mlのDCM中）に、FeCl3（0.033モル）を数部に分けて加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl−溶液で処理し、そして酒石酸カリウムナトリウムの溶液で希釈し、そして次いでcelite上で濾過した。溶媒を蒸発乾固させ、そして残渣をメタノールで処理し、そして次いで濾過した。濾液を蒸発乾固させ、そして残渣を2,3-ジヒドロキシブタエン二酸、１カリウム１ナトリウム塩（１g）を用いてエタノールで処理し、そして18時間還流した。冷却した反応混合物をcelite上で濾過し、そして濾液を蒸発乾固させた。残渣を水で洗浄し、そしてDCMで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：酢酸エチル／(MeOH／NH3) 96／4）。生成物の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.52gの2-(ブロモメチル)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ-[2,3-c]ピリジン（中間体47）を得た。
実施例Ａ.１６
ａ）5-ブロモ-ピリミジン（0.063モル）を2-プロペン-1-オール(4.03モル)に０℃でゆっくりと加え、そして混合物を室温で1時間撹拌した。次いでNaH60％（0.126モル）を加え、そして反応混合物を48時間、撹拌および還流した。水を加え、そして混合物り酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル 50／50）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、2.3gの5-(2-プロペニルオキシ)-ピリミジン（中間体48）を得た。
ｂ）中間体(48)(0.0169モル)の溶液（250mlのDCM中）に、臭素（0.0186モル）をゆっくりと加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を飽和Na2CO3−溶液および数滴のNa2SO3−溶液(10％)で抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル 66／33；50／50）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、3.85gの3-(2,3-ジブロモプロポキシ)-ピリジン（中間体49）を得た。
ｃ）中間体(49)(0.0123モル)およびH2SO4(0.0135モル)の溶液(５mlの水中)に、CH3CO3H35％(0.0246モル)を滴下し、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：酢酸エチル／(MeOH／NH3) 95／5）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、2.83gの5-(2,3-ジブロモプロポキシ)-4(3H)-ピリミジノン（中間体50）を得た。
ｄ）中間体(50)(0.0091モル)およびNaHCO3(0.0113モル)の混合物(100mlのエタノール中)を、16時間、撹拌および還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を水および酢酸エチルに溶解した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル 66／33；50／50）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、1.1gの7-(ブロモメチル)-6,7-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-d]ピリミジン（中間体51）を得た。
実施例Ａ.１７
ａ）アルゴン流下の反応。1-アミノ-3-ジベンジルアミノプロパン(0.195モル)の混合物(225mlのエタノール中)を室温で撹拌した。エチルプロペノエート(0.2モル)を混合物に注ぎ、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2／ヘキサン／CH3OH 50／45／5）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、27gのN-[3-[ビス(フェニルメチル)アミノ]プロピル]-β-アラニン、エチルエステル（中間体52）を得た。
ｂ）中間体(52)をエタノール(150ml)中で撹拌した。混合物をHCl/2-プロパノール(±60ml)＋水(２ml)で酸性化した。混合物を15分間撹拌した。溶媒を60℃で蒸発させた。エタノールを残渣に加えた。溶媒を蒸発させた。水中のメタノールの混合物（70:30、200ml）を残渣に加え、そして混合物を撹拌し、次いで完全に溶解するまでゆっくりと暖めた。酸性溶液をKOCN(0.100モル)の溶液（水中のメタノールの混合物（70:30、100ml）)に滴下し（アルゴン下で30分間にわたり）、室温で撹拌し、pHが±８から±６に行った。反応混合物を室温で19時間撹拌した。さらにKOCN(0.32g)を加え、そして反応混合物を室温で90分間撹拌した。さらにKOCN(0.9g)を加え、そして反応混合物を室温で75分間撹拌し、ついで95℃で６日間撹拌した。反応混合物を冷却した。濃HCl(20ml)を滴下した。反応混合物を95℃で２時間撹拌し、次いで室温で一晩静置した。沈殿を濾過し、そして濾液を撹拌し、そして氷−浴上で３時間冷却した。生成した沈殿を濾過し、そして乾燥させて、19.6gの1-[3-[ビス(フェニルメチル)アミノ]プロピル]ジヒドロ-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン(中間体53）を得た。
ｃ）中間体(53)(0.010モル)の混合物(150mlのメタノール中)は、触媒として炭素担持パラジウム（10％、１g）を用いて50℃で水素化した。水素（２当量）の取り込み後、触媒を濾去し、そして濾液を蒸発させた。トルエンを加え、そしてロータリーエバポレーターで共沸混合した。残渣を穏やかな窒素流下で週末にわたり乾燥させた。トルエンを加え、そしてロータリーエバポレーターで共沸混合した。残渣をDCM（50ml）中で撹拌した。NaOCH3(0.504g)を加え、そして反応混合物を窒素下で１時間撹拌した。さらにメタノール（25ml）を加え、そして混合物を30分間撹拌した。沈殿を濾過し、そして濾液を真空で蒸発させて、1.54gの1-(3-アミノプロピル)ジヒドロ-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン（中間体54）を得た。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ.１
中間体（１）(0.00815モル)、1-(3-アミノプロピル)テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジンジオン(0.00815モル)およびCaO(0.022モル)の(26.5ml)中の混合物を、100℃でParr装置にて一晩撹拌した。過剰なCaOを濾過した。濾液を蒸発乾固した。残渣をオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液１：CH2Cl2／CH3OH 90／10および溶出液２：CH2Cl2／(CH3OH／NH3) 96／4）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を再度、HPLCによりシリカゲルで精製した(溶出液：CH2Cl2／(CH3OH／NH3) 93／7)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をDIPEから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、0.88gの(±)-1-[3-[[(2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]アミノ]プロピル]テトラヒドロ-2(1H)ピリ
ミジノン（化合物１）を得た。
実施例Ｂ.２
中間体（６）（0.0092モル）および中間体（13）(0.0183モル)の混合物を100℃で２時間撹拌した。粗反応混合物は、オープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2／CH3OH 90／10）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をDIPEで洗浄し、次いで乾燥させて、1.48gの(±)-1-[3-[(1,3-ジオキソロ[4,5-b]ピリジン-2-イルメチル)アミノ]-プロピル]テトラヒドロ-5,5-ジメチル-2(1H)ピリミジノン（化合物10）を得た。
実施例Ｂ.３
2-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2.3-b]ピリジン(0.007モル)および1-(3-アミノプロピル)テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(0.014モル)の混合物を、100℃で２時間撹拌した。粗反応混合物をDCMで処理し、そして生成した固体を濾過し、そして捨てた。
濾液を蒸発させ、そして残渣をオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2／CH3OH 84／16、CH2Cl2／(CH3OH／NH3) 90／10）。最も純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をエタノールに溶解し、そしてエタン二酸塩(1:1)に転換し、次いで濾過し、そしてエタノールから再結晶して、0.45gの(±)-1-[3-[[(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]アミノ]-プロピル]テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノンエタンジオエート(1:1)（化合物９）を得た。
実施例Ｂ.４
2,3-ジヒドロ-N-(フェニルメチル)-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタンアミン(0.0059モル)および中間体(18)(0.00497モル)の混合物(30mlのメタノール中)を一晩、撹拌および還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2／2-プロパノン 96／4、90／10そして80／20)、次いでCH2Cl2／CH3OH 96／4そして90/10）。生成物の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、1.29gの(±)-1-[3-[[(2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ-[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル](フェニルメチル)アミノ]-2-ヒドロキシプロピル]-2,4-イミダゾリジン-ジオン（化合物12）を得た。
実施例Ｂ.５
化合物(12)(0.0031モル)の溶液(40mlのメタノール中)は、触媒として炭素担持パラジウム（10％、0.13g）を用いてParr装置中で50℃で水素化した。水素（１当量）の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をHPLCによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10から92.5／7.5への勾配）。生成物の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.3gの1-[3-[[(2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]アミノ]-2-ヒドロキシプロピル]-2,4-イミジアゾリジンジオン（化合物13）を得た。
実施例Ｂ.６
エタノール中の水酸化カリウム(0.0022モル)を、エタノール中の化合物(44)(0.0012モル)に加えた。反応混合物は50℃で４時間、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をHPLCによりRP BDS上で精製した（Hyperprep C18(100Å、８μm；溶出液：H2O/CH3CN(0分)、100/0、(24分)63／37、(24.01から32分)0／100）。生成物の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.050gの化合物(50)を得た。
実施例Ｂ.７
窒素雰囲気下での反応。化合物(R268652)(0.0037モル)をTHF(120ml)中で撹拌し、そして氷−水浴上で冷却した。硼水素化リチウム（0.0074モル;THF中3.7mlの2M溶液）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を５時間還流し、次いで室温で週末にかけて撹拌し、次いで一晩、撹拌および還流し、そして最後に室温に冷却した。さらに硼水素化リチウム（0.0074モル）を加え、そして反応混合物を一晩、撹拌および還流し、そして室温に冷却した。水を加えた。混合物を50％ NaOHでアルカリ性とし、そして次いで有機溶媒（THF)を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 95/5）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を少量のACNに溶解し、完全に溶解するまで暖め、次いで氷−浴上で冷却し、そして生成した沈殿を濾過し、洗浄そして乾燥させて、0.7gの化合物（51）を得た。
実施例Ｂ.８
メタ-クロロ過安息香酸(0.0027モル)の溶液(34mlのクロロホルム中)を、-50℃に冷却した化合物(14)(0.0024モル)の溶液(８mlのクロロホルム中）に滴下した。混合物を-50℃から-20℃の温度で１時間撹拌した。次いでメタノールおよびK2CO3を加えた。形成した混合物を室温で30分間撹拌し、そして次いでこれを濾過した。固体をCH2Cl2／CH3OH(80/20)で洗浄し、そして濾液を蒸発乾固した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりCH2Cl2／CH3OH／(CH3OH／NH3)(80/20/0;85/0/15;80/0/20)で精製した。生成物の画分を集め、そしてDCMで洗浄した。溶媒を濾過し、そして蒸発させて0.44gの化合物(40)を得た。
実施例Ｂ.９
化合物(60)(0.0091モル)は、Chiralpak AD上で高性能液体クロマトグラフィーにより精製そして分離した(溶出液:C2H5OH/CH3CN(64/36))。生成物の画分を集め、溶媒を蒸発させ、そして各残渣をエタノールに溶解し、そしてエタン二酸塩（1:1）に転換した。収量 0.7gの化合物(27)、[α]20D=-42.50゜(c=25.06mg/5ml、CH3OH中)、融点.212℃；および0.9gの化合物(28)、[α]20D=+42.77゜(c=25.72mg/5ml、CH3OH中)、融点.216℃。
実施例Ｂ.１０
中間体(3)(0.04モル)、1-(4-ピペリジニル)-2-イミダゾリジノン(0.05モル)およびNaHCO3(0.09モル)の混合物(300mlの1,4-ジオキサン中)を60時間、撹拌および還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を水とDCMの間に分配した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液:CH2Cl2/CH3OH 95/5）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をDIPE中で固化し、濾過し、そして乾燥させて、6.13g(48.3％)の化合物(19)を得た(融点132℃；[α]20D=-41.70゜(c=24.34mg/5ml、メタノール中)。
実施例Ｂ.１１
中間体(54)(0.058モル)の混合物(400mlのジオキサン中)を撹拌した。中間体(3)(0.029モル)およびCaO(2.4g)の混合物を加えた。反応混合物を140℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。DCMおよび水を残渣に加えた。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を高性能液体クロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10）。生成物の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をエタノールに溶解し、そしてエタン二酸塩(1:1)に転換した。形成した沈殿を濾過し、そして乾燥させて、1.5gの(S)-1-[3-[[(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]アミノ]-プロピル]ジヒドロ-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン(化合物25）を得た、融点186;[α]20D=-37.46゜(c=26.56mg/5ml DMF)。
実施例Ｂ.１２
ａ）中間体(3)(0.041モル)、ベンジルアミン(0.041モル)およびNaHCO3(0.11モル)の混合物(100mlのジオキサン中)を48時間、撹拌および還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を水およびDCMに溶解した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。
残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液:CH2Cl2/CH3OH 95/5）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、(S)-2,3-ジヒドロ-N-(フェニルメチル)-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタンアミン(中間体55）を得た。
ｂ）中間体(55)(0.0195モル)を、エタノール(50ml)に溶解した。2-プロペンニトリル(0.02モル)を加え、そして反応混合物を一晩、撹拌および還流した。さらに2-プロペンニトリル(0.02モル)を加え、そして反応混合物を２時間、撹拌および還流した。さらに2-プロペンニトリル(0.02モル)を加え、そして反応混合物を６時間、撹拌および還流した。さらに2-プロペンニトリル(0.02モル)を加え、そして反応混合物を一晩、撹拌および還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液:CH2Cl2/CH3OH 97/3）。生成物の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、6.0gの(S)-3-[[(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル](フェニルメチル)アミノ]-プロパンニトリル(中間体56）を得た。
ｃ）中間体(56)(0.0195モル)の混合物(NH3で飽和した400mlのメタノール中)を、触媒としてラニーニッケル(１g)を用いて水素化した。水素（２当量）の取り込み後、触媒を濾去し、そして濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10）。生成物の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、2.7gの(S)-N1-[(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-N1-(フェニルメチル)-1,3-プロパンジアミン(中間体57）を得た。
ｄ）エチルモノブロモアセテート(0.0032モル)を、THF(30ml)に溶解した。この溶液を、中間体(57)(0.0032モル)およびトリエチルアミン(0.0048モル)の混合物(50mlのTHF中)にゆっくりと滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水とDCMとの間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。
残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.8gの(S)-[[3-[(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル](フェニルメチル)アミノ]プロピル]アミノ]-酢酸、エチルエステル(中間体58）を得た。
ｅ）中間体(58)(0.002モル)の混合物(7.3mlのジオキサンおよび2.4mlのTHF中)を、室温で撹拌した。トリメチルシリルイソシアネート(0.0023モル)を加え、そして反応混合物を１時間、撹拌および還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をHCl（６N;6.2ml)に溶解し、ついで１時間、撹拌および還流した。反応混合物を冷却し、NH4OH／氷に注ぎ、そしてDCMで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、0.4gの(S)-1-[3-[[(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル](フェニルメチル)アミノ]プロピル]-2,4-イミダゾリジンジオン(中間体59）を得た。
ｆ）中間体(59)(0.001モル)の混合物(50mlのメタノール中)を、触媒として炭素担持パラ
ジウムを用いて水素化した。水素（１当量）の取り込み後、触媒を濾去し、そして濾液を蒸発させた。残渣をエタノールに溶解し、そしてエタン二酸塩（1:1)に転換し、0.3gの化合物(30)を得た(融点190℃；[α]20D=-35.99゜(c=24.87mg/5mlのDMF中)。
【００８６】
表Ｆ−１からＦ−７は、上記実施例の１つに従い製造した化合物を掲げる。以下の略号を使用した：C2H2O4はエタン二酸塩を表す。
【００８７】
【表１】
0004911860.tif 000014
【００８８】
【表２】
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【００８９】
【表３】
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【００９０】
【表４】
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【００９１】
【表５】
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【００９２】
【表６】
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【００９３】
【表７】
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【００９４】
【表８】
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【００９５】
【表９】
0004911860.tif 000022
【００９６】
【表１０】
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【００９７】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ.１意識のあるイヌを対象とした電気的バロスタットにより測定した胃の弾力性
胃の弾力性は圧力法により測定することはできない。したがって電気的バロスタットを使用した。これにより意識のあるイヌにおける生理学的パターンおよび胃の弾力性の調節および試験化合物がこの弾力性に及ぼす影響の研究が可能となる。
【００９８】
バロスタットは二重−管腔14-French ポリビニル管を超薄の柔軟なポリエチレンバックに連結する空気注入システムから成る（最大容量：±700ml）。胃の弾力性の変動は、一定圧に維持された胃内バック内の空気の容量の変化を記録することにより測定した。バロスタットは胃に導入された空気を充填した柔軟なバック内の（予め定めた）定圧を維持し、電気的フィードバックシステムによりバック内の空気の容量が変化する。
【００９９】
このようにバロスタットは、一定の胃内圧で胃内容量における変化（それぞれ減少または増加）として、胃の運動活動（収縮または弛緩）を測定する。
【０１００】
バロスタットは、空気注入−吸引システムとの電気的中継により連結されたひずみゲージから成る。ひずみゲージおよび注入システムの両方が、二重−管腔ポリビニル管により超薄の柔軟なポリエチレンバックに連結される。バロスタットのダイアルが胃内バック内で維持されるべき圧力レベルの選択を可能とする。
【０１０１】
７〜17kgのメスのビーグル犬は、パブロフの環境(frame)で静かに立っているように訓練した。犬にはゆるやかな麻酔下および無菌的な注意を払い、胃のカニューレを移植した。正中開腹後、縦方向に胃壁を通る切開は、ラタルジェ神経の２cm上に届くか、届かない曲線の間に作成した。カニューレは二重巾着縫合により胃壁に固定し、そして下助部の左四半分に突出した創傷を引き出した。イヌは２週間の回復期間を与えられた。
【０１０２】
実験の始めに、胃液または食物残渣を除去するためにカニューレを開けた。必要ならば、胃を40〜50mlの微温水で洗浄した。バロスタットの超薄バックは胃のカニューレを通して胃の底部に配置した。実験中、胃内バックの容易な広がりを確実とするために、300〜400ml容量を２回、バックに注入した。
【０１０３】
約90分間の安定化期間中、胃の容量が６mmHg（約0.81kPa）の定圧で15分間安定する時、試験化合物を皮下(S.C.)または十二指腸内(I.D.)に投与した。試験化合物をスクリーニングした、すなわち通常は0.63mg/kgで胃容量の変化を測定した。試験化合物がスクリーニング手順の間に活性であることが示された場合に、他の用量および経路を試験した。表Ｃ-１は、試験化合物(0.63mg/kg)のS.CまたはI.D.投与後、１時間の観察期間中に底部の弛緩に関する容量の平均最大変化をまとめる。
【０１０４】
【表１１】
0004911860.tif 000024
【０１０５】
Ｃ.２  脳底動脈に対する血管収縮活性
ブタ（ペントバルビタールナトリウムで麻酔をかけた）から摘出した脳底動脈のセグメントを、器官浴中での等尺性張力を記録するために取り付けた。調製物はKrebs-Henseleit溶液に浸した。溶液は37℃に維持し、そして95％Ｏ2-５％CO2の混合物を通気した。調製物を安定な２グラムの基本張力が得られるまで伸ばした。
【０１０６】
調製物をセロトニン（３×10-7Ｍ）で収縮させた。セロトニンの添加に対する反応を測定し、そして続いてセロトニンを洗い流した。この手順を安定な応答が得られるまで繰り返した。続いて試験化合物を器官浴に投与し、そして調製物の収縮を測定した。収縮的応答はすでに測定したセロトニンに対する応答のパーセントとして表した。
【０１０７】
ED50-値（モル濃度）は、試験化合物がセロトニンで得た収縮応答の50％を引き起こす濃度と定める。このED50-値は、３回の異なる調製物に関する実験から予測される。