(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）テルビナフィン及び／又はその塩を０．１〜１０重量％と２）エチルセルロースを０．５〜１０重量％と、３）メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマーを、０．１〜１重量％と、４）可塑剤として、アジピン酸ジイソプロピルを５〜１５重量％とを含有することを特徴とする爪用の抗真菌用の医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の抗真菌組成物において、爪を通過し、爪下面の真菌に対して抗真菌効果を奏することを特徴とする、請求項１に記載の爪用の抗真菌用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗真菌医薬組成物に関し、更に詳細には、爪白癬症に好適な抗真菌医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
真菌症は、少し前には、「水虫の完全な治療薬を開発すればノーベル賞がもらえる」と言う伝説が存在するほど、完治が困難な疾病であった。真菌症には、大きく分けると、１）指或いは指の間に生ずる皮膚真菌症、２）爪に生ずる爪白癬症及び３）内臓などの深部に発生する、深部真菌症の３種が存在し、この内、皮膚真菌症については、効果に優れるブテナフィンやテルビナフィンなどの新規抗真菌剤の開発により、克服されつつあるが、爪白癬症と深部真菌症については、未だ決定的な手段が見いだされていない。この内、前者に関しては、テルビナフィンの長期経口投与による治療が有効であることが知られているが、長期経口投与による副作用の可能性は低くなく、局所投与での克服手段が求められていた。爪白癬症における局所投与による治療は、今までは、その厚いハードケラチン層に薬剤の浸透が阻まれて、有効性が得られていなかった。又、爪白癬症に使用される局所投与外用剤としてはアモロルフィンの局所投与外用剤が知られているが、このアモロルフィンの局所投与外用剤の爪白癬症への有効性はさほど高くないことが知られている。
【０００３】
テルビナフィンは抗真菌剤として知られており、その製造方法も既に公知である。又、エチルセルロースは、医薬品用の皮膜形成剤として既に広く知られている。又、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマーについても、例えば、「オイドラギットＬ−１００」の名で市販されているものもあるように、医薬用皮膜形成剤である。しかしながら、これらを組み合わせて抗真菌医薬組成物を作成すること、特に、爪白癬症用の医薬組成物を作成することは全く知られていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、抗真菌症、取り分け爪白癬症に好適な医薬組成物を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題の解決手段】
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、抗真菌症取り分け、爪白癬症に好適な医薬組成物を求め、鋭意研究努力を重ねた結果、１）テルビナフィン及び／又はその塩と２）エチルセルロースとを医薬組成物に含有させることにより、この様な特質を備えた医薬組成物が得られることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関するものである。
（１）１）テルビナフィン及び／又はその塩と２）エチルセルロースとを含有することを特徴とする、抗真菌医薬組成物。
（２）更にメタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー及び／又はその塩を含有することを特徴とする、（１）に記載の抗真菌医薬組成物。
（３）爪白癬症用であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の抗真菌医薬組成物。
（４）皮膚外用剤であることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の抗真菌医薬組成物。
以下、本発明について、その実施の形態を中心に更に詳細に説明を加える。
【０００６】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の医薬組成物の必須成分である、エチルセルロース
本発明の医薬組成物は、エチルセルロースを含有することを特徴とする。エチルセルロースは非水溶性の被膜形成剤として、例えば錠剤や顆粒をコーティング目的で使用されるなど、特に医薬品の分野で広く用いられてきたものであり、エチルセルロースでコーティングされた顆粒は腸溶性或いは徐放性を有することが知られている。本発明の医薬組成物においては、皮膚外用剤に適用した場合の，投与部位に於ける皮膜形成剤として好適に使用される。被膜形成剤としてエチルセルロースを唯一種含有させることも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。これらのエチルセルロースの好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．５〜１０重量％が好ましく、更に好ましくは１〜５重量％である。これは、少なすぎると、薬物の爪などの生体組織中へ浸透させる作用が得られない場合があり、多すぎても効果が頭打ちになったり、かえって薬物浸透を阻害したりする場合があるからである。
【０００７】
（２）本発明の医薬組成物の必須成分であるテルビナフィン及び／又はその塩
本発明の、医薬組成物は上記のエチルセルロース以外に、抗真菌作用の有効成分としてのテルビナフィン及び／又はその塩を含有することを特徴とする。テルビナフィンは既に抗真菌剤と使用されておりその製造方法も既に知られている。即ち、対応するＮ−メチルアミノナフタレンと１−クロロ−６，６−ジメチルヘプテン−４−インとをアルカリ存在下縮合することにより得ることが出来る。このものの塩としては、ナフタレン環に結合している置換アミノ基と塩を形成するものであれば、特段の限定無く適用でき、例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩などの有機酸塩などが好ましく例示でき、塩酸塩が特に好ましい。これらは唯一種を含有させることも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。本発明の医薬組成物に於けるこれらテルビナフィン及び／又はその塩の好ましい含有量は、医薬組成物全量に対して、総量で０．１〜１０重量％であり、更に好ましくは０．５〜７重量％である。
【０００８】
（３）本発明の医薬組成物
本発明の医薬組成物は、上記必須成分を含有することを特徴とする。本発明の医薬組成物の投与経路は特段の限定はされないが、その効果より、局所投与、即ち、爪を含めた皮膚外用剤として使用することが好ましい。この様な適用で特に好ましいのは、他に類を見ない効果を発揮する爪であるが、皮膚に於ける浸透性も優れるため、皮膚に適用することも本発明の技術的範囲に属する。本発明の医薬組成物においては、上記必須成分以外に通常医薬組成物で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス，オレイン酸オクチルドデシル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油等のトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、リチノレイン酸等の脂肪酸、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸エチルメタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーなどの被膜形成剤、トリアセチン、フタル酸ジエチル、カプリル酸グリセリル、クエン酸トリエチル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピルなどの可塑剤、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を好ましく例示できる。これらの内、特に好ましいものは、皮膜特性を好適に変えられるメタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマーである。メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマーの好ましい含有量は、０．１〜１重量％であり、更に好ましくは、０．２〜０．８重量％である。これは、多すぎるとかえって、エチルセルロースの被膜特性を損なうことがあり、少なすぎると被膜特性の改良効果が得られない場合があるからである。又、この様な被膜にとって好適な可塑剤はアジピン酸ジイソプロピルであり、その好ましい含有量は、５〜１５重量％である。これらの必須成分と任意成分とを常法に従って処理することにより、本発明の医薬組成物は製造することが出来る。
【０００９】
【実施例】
以下に、本発明について、実施例を挙げて更に詳細に説明を加えるが、本発明がこの様な実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００１０】
＜実施例１＞
以下に示す処方に従って、本発明の医薬組成物を作成した。即ち、処方成分を室温で攪拌可溶化し、本発明の医薬組成物を得た。
エチルセルロース                ４     重量部
水                                               ４    重量部
アジピン酸ジイソプロピル                         ９    重量部
塩酸テルビナフィン                               ５    重量部
エタノール                                  ７８    重量部
＜実施例２＞
以下に示す処方に従って、本発明の医薬組成物を作成した。即ち、処方成分を室温で攪拌可溶化し、本発明の医薬組成物を得た。
エチルセルロース                ３．５重量部
メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー   ０．５重量部
水                                               ４    重量部
アジピン酸ジイソプロピル                         ９    重量部
塩酸テルビナフィン                               ５    重量部
エタノール                                  ７８    重量部
【００１１】
＜実施例３＞
上記、本発明の皮膚外用剤を用いて、爪白癬モデルに対する作用を調べた。即ち、塩培地１ｌにバクト・アガー１５ｇを加え、寒天塩培地を作成し、オートクレーブで滅菌後、４５℃まで冷却し、スラント培養して得た胞子懸濁液を分生子数を１×１０6個／ｍｌになるよう調整して加え、９０ｍｌのシャーレに２ｍｌ静かに分注した。寒天の固化を確認し、シリコーンゴム接着剤でヒトの爪にテフロン製Ｏリングを接着させたものを培地中央に置き、５日間感染させた。感染後実施例１の医薬組成物５μｌをテフロン製Ｏリング内にチャージした。薬剤添加から経時的に爪と寒天培地の間に生育している菌糸の状態を次に示す基準に従って、目視で観察した。比較例として、実施例２の塩酸テルビナフィンを塩酸アモロルフィンに置換したものを比較例１、クロトリマゾールに置換したものを比較例２とし、同様の操作を行った。４例における平均スコアを表１に示す。これより、本発明の医薬組成物は、爪白癬症に対して卓効があることが明白である。
観察基準；スコア３：菌の増殖が見られた、スコア２：薬剤添加時と変わりなし、スコア１：菌の減少が見られた、スコア０．５：僅かながら菌の存在が見られた、スコア０：菌が陰性化した
【００１２】
【表１】
0004899139.tif 000002
【００１３】
【発明の効果】
本発明によれば、抗真菌症取り分け、爪白癬症に好適な医薬組成物を提供することができる。