(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iを有する化合物または薬剤として許容されるその塩。
【化１】
0004950026.tif 000395
[前記式中、
Qは、下記の式から選択されるコア環であり、
【化２】
0004950026.tif 000396
前記式中、コア環は非置換またはH、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C6もしくは10アリール、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、アミド、ケト、カルボキシル、カルバミル、スルフィド、スルホキシド、スルホン、アミノ、アルコキシアミノ、アルキルオキシ複素環、アルキルアミノ、アルキルカルボキシ、カルボニル、スピロ環式シクロプロピル、スピロ環式シクロブチル、スピロ環式シクロペンチル、またはスピロ環式シクロヘキシルで置換されていてもよく;
あるいはQは、R1-R2であって、R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR6R7、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;R2は、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR6R7、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR8は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり;あるいはR8は、テトラヒドロピラン環のC4位を介して結合しているテトラヒドロピラン環であり;
Yは、式-C(O)NHS(O)2R9であるスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく、あるいはR9は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR9は、最高で5個のフルオロ基、NR6R7、NR1aR1b、または(CO)OHによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、あるいはR9は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシによって最高で2回任意選択で置換されていてもよい芳香族複素環であり;あるいはYは、カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり;
R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく、
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、および最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり、
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、複素環であり、この複素環は、窒素、酸素、およびイオウからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5、6または7員の飽和または不飽和の複素環式基であり、
あるいはNR1aR1bは、3〜6員の脂環式アミンであり、これは、環に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有し、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく、
あるいはNR1aR1bは、以下の式からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
【化３】
0004950026.tif 000397
前記式中、R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、またはNH(CO)NHR1dであり、R1dは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、
あるいはR1cは、NH(CO)OR1eであり、R1eは、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルであり;
p=0または1であり;
Vは、O、S、またはNHから選択され;
Vが、OまたはSの場合、Wは、O、NR15、またはCR15から選択され;Vが、NHの場合、Wは、NR15またはCR15から選択され、R15は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
破線は、任意選択の二重結合を表し;
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR21は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR21は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシであり;
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよい;
ただし、式Iの化合物は、下記式II、III、またはIVを有する化合物を含まない。
【化４】
0004950026.tif 000398
[前記式II、III、およびIV中、
(aa)R1およびR2は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C6もしくは10アリール、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、S(O)2NR6R7、NHC(O)NR6R7、NHC(S)NR6R7、C(O)NR6R7、NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、NHC(O)R8、NHC(O)OR8、SOmR8、NHS(O)2R8、(CH2)nNR6R7、O(CH2)nNR6R7、またはO(CH2)nR9(R9は、イミダゾリルまたはピラゾリルである)であり;R1およびR2の規定の前記チエニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリル、およびオキサゾリルは、最高で2個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;R1およびR2の規定の前記C6もしくは10アリール、ピリジル、フェノキシ、およびチオフェノキシは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
(bb)m=0、1、または2であり;
(cc)R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
(dd)R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり;
(ee)R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
(ff)R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR8は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり;あるいはR8は、テトラヒドロピラン環のC4位を介して結合しているテトラヒドロピラン環であり;
(gg)Yは、式-C(O)NHS(O)2R9であるスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく、あるいはR9は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR9は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、NR6R7、または(CO)OHであり、あるいはR9は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシによって最高で2回任意選択で置換されていてもよい芳香族複素環であり;あるいはYは、カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり;
(hh)R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R10およびR11の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR10およびR11は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し;あるいはR10およびR11は、Oとして合体し;
(ii)p=0または1であり;
(jj)R12およびR13は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R12およびR13の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR12およびR13は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し;あるいはR12およびR13は、それぞれ独立に、(CH2)nOR8によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
(kk)R20は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R12およびR13の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
(ll)n=1〜4であり;
(mm)Vは、O、S、またはNHから選択され;
(nn)Vが、OまたはSの場合、Wは、O、NR15、またはCR15から選択され;V、がNHの場合、Wは、NR15またはCR15から選択され、R15は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
(oo)破線は、任意選択の二重結合を表し;
(pp)R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR21は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR21は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシであり;
(qq)R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく；
(rr)Zは、縮合または付加アリールまたはヘテロアリール環系である。]]
【請求項２】
コア環が次式である、請求項１に記載の化合物。
【化５】
0004950026.tif 000399
【請求項３】
コア環が次式である、請求項１に記載の化合物。
【化６】
0004950026.tif 000400
【請求項４】
コア環が次式である、請求項１に記載の化合物。
【化７】
0004950026.tif 000401
【請求項５】
式Iaである、請求項１に記載の化合物。
【化８】
0004950026.tif 000402
【請求項６】
式Ibである、請求項１に記載の化合物。
【化９】
0004950026.tif 000403
【請求項７】
式Icである、請求項１に記載の化合物。
【化１０】
0004950026.tif 000404
【請求項８】
式Idである、請求項１に記載の化合物。
【化１１】
0004950026.tif 000405
【請求項９】
式Ieである、請求項１に記載の化合物。
【化１２】
0004950026.tif 000406
【請求項１０】
式Ifである、請求項１に記載の化合物。
【化１３】
0004950026.tif 000407
【請求項１１】
式Igである、請求項１に記載の化合物。
【化１４】
0004950026.tif 000408
【請求項１２】
式Ihである、請求項１に記載の化合物。
【化１５】
0004950026.tif 000409
【請求項１３】
式Iiである、請求項１に記載の化合物。
【化１６】
0004950026.tif 000410
【請求項１４】
式Ijである、請求項１に記載の化合物。
【化１７】
0004950026.tif 000411
【請求項１５】
式Izである、請求項１に記載の化合物。
【化１８】
0004950026.tif 000412
【請求項１６】
Yが、式-C(O)NHS(O)2R9であるスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、およびNR1aR1bからなる群から選択され、R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、またはC3〜7シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Yが、式-C(O)NHS(O)2R9であるスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、およびNR1aR1bからなる群から選択され、R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、またはC3〜7シクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Yが、式-C(O)NHS(O)2R9であるスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、およびNR1aR1bからなる群から選択され、R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、またはC3〜7シクロアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１９】
Yが、式-C(O)NHS(O)2R9であるスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、およびNR1aR1bからなる群から選択され、R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、またはC3〜7シクロアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項２０】
C13〜C14二重結合がシスである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
C13〜C14二重結合がトランスである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
a)請求項１に記載の化合物と、
b)薬剤として許容される担体と
を含む、個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するため、個体における肝線維化を治療するため、またはC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための薬剤組成物。
【請求項２３】
いかなるアルコールおよびいかなるポリ-オールをも含まない製剤の、請求項２２に記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
製剤が、いかなる糖アルコールおよびいかなるポリ(エチレングリコール)(PEG)をも含まない、請求項２３に記載の薬剤組成物。
【請求項２５】
水性製剤中の極性を低減するいかなる賦形剤をも含まない水性製剤における、請求項２２に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
タブレット製剤の、請求項２２に記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
カプレット製剤の、請求項２２に記載の薬剤組成物。
【請求項２８】
カプセル製剤の、請求項２２に記載の薬剤組成物。
【請求項２９】
a)請求項１に記載の化合物と、
b)薬剤として許容される担体と
を含む、個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための薬剤組成物。
【請求項３０】
持続型ウイルス応答を実現するための、請求項２９に記載の薬剤組成物。
【請求項３１】
有効量のヌクレオシド類似体と組み合わせて個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項２９に記載の薬剤組成物。
【請求項３２】
ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項３１に記載の薬剤組成物。
【請求項３３】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項２９に記載の薬剤組成物。
【請求項３４】
有効量のチモシン-αと組み合わせて個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項２９に記載の薬剤組成物。
【請求項３５】
1.0mg〜1.6mgの量のチモシン-αを週2回皮下投与する、請求項３４に記載の薬剤組成物。
【請求項３６】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)と組み合わせて個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項２９に記載の薬剤組成物。
【請求項３７】
10μg〜300μgの量のIFN-γを皮下投与する、請求項３６に記載の薬剤組成物。
【請求項３８】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)と組み合わせて個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項２９に記載の薬剤組成物。
【請求項３９】
IFN-αが、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αであり、かつ8日〜14日毎の投与間隔で投与される、請求項３８に記載の薬剤組成物。
【請求項４０】
IFN-αが、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αであり、かつ7日に1回の投与間隔で投与される、請求項３８に記載の薬剤組成物。
【請求項４１】
IFN-αが、インターフェロンalfacon-1である、請求項３８に記載の薬剤組成物。
【請求項４２】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビルジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される有効量の薬剤と組み合わせて個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項２９に記載の薬剤組成物。
【請求項４３】
a)請求項１に記載の化合物と、
b)薬剤として許容される担体と
を含む、個体における肝線維化を治療するための薬剤組成物。
【請求項４４】
有効量のヌクレオシド類似体と組み合わせて個体における肝線維化を治療するための、請求項４３に記載の薬剤組成物。
【請求項４５】
ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項４４に記載の薬剤組成物。
【請求項４６】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて個体における肝線維化を治療するための、請求項４３に記載の薬剤組成物。
【請求項４７】
有効量のチモシン-αと組み合わせて個体における肝線維化を治療するための、請求項４３に記載の薬剤組成物。
【請求項４８】
1.0mg〜1.6mgの量のチモシン-αを週2回皮下投与する、請求項４７に記載の薬剤組成物。
【請求項４９】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)と組み合わせて個体における肝線維化を治療するための、請求項４３に記載の薬剤組成物。
【請求項５０】
10μg〜300μgの量のIFN-γを皮下投与する、請求項４９に記載の薬剤組成物。
【請求項５１】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)と組み合わせて個体における肝線維化を治療するための、請求項４３に記載の薬剤組成物。
【請求項５２】
IFN-αが、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αであり、かつ8日〜14日毎の投与間隔で投与される、請求項５１に記載の薬剤組成物。
【請求項５３】
IFN-αが、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αであり、かつ7日に1回の投与間隔で投与される、請求項５１に記載の薬剤組成物。
【請求項５４】
IFN-αが、インターフェロンalfacon-1である、請求項５１に記載の薬剤組成物。
【請求項５５】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビルジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される有効量の薬剤と組み合わせて個体における肝線維化を治療するための、請求項４３に記載の薬剤組成物。
【請求項５６】
a)請求項１に記載の化合物と、
b)薬剤として許容される担体と
を含む、C型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための薬剤組成物。
【請求項５７】
有効量のヌクレオシド類似体と組み合わせてC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための、請求項５６に記載の薬剤組成物。
【請求項５８】
ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項５７に記載の薬剤組成物。
【請求項５９】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤と組み合わせてC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための、請求項５６に記載の薬剤組成物。
【請求項６０】
有効量のチモシン-αと組み合わせてC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための、請求項５６に記載の薬剤組成物。
【請求項６１】
1.0mg〜1.6mgの量のチモシン-αを週2回皮下投与する、請求項６０に記載の薬剤組成物。
【請求項６２】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)と組み合わせてC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための、請求項５６に記載の薬剤組成物。
【請求項６３】
10μg〜300μgの量のIFN-γを皮下投与する、請求項６２に記載の薬剤組成物。
【請求項６４】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)と組み合わせてC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための、請求項５６に記載の薬剤組成物。
【請求項６５】
IFN-αが、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αであり、かつ8日〜14日毎の投与間隔で投与される、請求項６４に記載の薬剤組成物。
【請求項６６】
IFN-αが、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αであり、かつ7日に1回の投与間隔で投与される、請求項６４に記載の薬剤組成物。
【請求項６７】
IFN-αが、インターフェロンalfacon-1である、請求項６４に記載の薬剤組成物。
【請求項６８】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビルジポキシル、シドフォビルおよびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される有効量の薬剤と組み合わせてC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための、請求項５６に記載の薬剤組成物。
【請求項６９】
式XIを有する化合物または薬剤として許容されるその塩。
【化１９】
0004950026.tif 000413
[前記式中、
(a)R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、および最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、Hまたは複素環であり、この複素環は、窒素、酸素、およびイオウからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5、6、または7員の、飽和または不飽和の複素環式基であり;
あるいはNR1aR1bは、3〜6員の脂環式アミンであり、これは、環に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有し、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
あるいはNR1aR1bは、以下の式からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
【化２０】
0004950026.tif 000414
前記式中、R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、またはNH(CO)NHR1dであり、R1dは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり;
あるいはR1cは、NH(CO)OR1eであり、R1eは、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルであり;
(b)Vは、O、S、またはNHから選択され;
(c)Vが、OまたはSの場合、Wは、O、NR15、またはCR15から選択され;Vが、NHの場合、Wは、NR15またはCR15から選択され、R15は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
(d)R2は、次式の構造を有する2環式アミンであり、
【化２１】
0004950026.tif 000415
前記式中、R21およびR22は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C6もしくは10アリール、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、S(O)2NR6R7、NHC(O)NR6R7、NHC(S)NR6R7、C(O)NR6R7、NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、NHC(O)R8、NHC(O)OR8、SOmR8(m=0、1、または2)、またはNHS(O)2R8であり;R21およびR22の規定の前記チエニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリル、およびオキサゾリルは、最高で2個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;R21およびR22の規定の前記C6もしくは10アリール、ピリジル、フェノキシおよびチオフェノキシは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
式中、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、または(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルまたはC4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R10およびR11の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR10およびR11は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し;あるいはR10およびR11は、Oとして合体し;
式中、p=0または1であり;
式中、R12およびR13は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R12およびR13の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR12およびR13は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し;
式中、R20は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、または(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R20の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
式中、n=0〜4であり;
式中、R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
あるいはR2は、W=NH、V=Oの場合、R2aR2bであり、
R2aは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR2cR2d、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R2bは、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR2cR2d、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
前記R2cおよびR2dは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR2cおよびR2dは、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
(e)R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
(f)R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、またはS(O)2R8であり;
(g)R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;
(h)破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【請求項７０】
式XIIを有する、請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
【化２２】
0004950026.tif 000416
[前記式中、
(a)R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、または以下の式からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
【化２３】
0004950026.tif 000417
前記式中、R1cは、Hであり;
あるいはNR1aR1bは、3〜6員の脂環式第二級アミンであり、これは、環に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有し、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
(b)R21およびR22は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり;
(c)R5は、H、C(O)NR6R7、C(O)R8、またはC(O)OR8であり;
(d)R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり;
(e)R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり;
(f)R10およびR11は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1〜3アルキルであり、あるいはR10およびR11は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し;
(g)R12およびR13は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、または最高で5個のハロゲン原子によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
(h)破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【請求項７１】
式XIIIを有する、請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
【化２４】
0004950026.tif 000418
[前記式中、
(a)R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、または以下の式からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
【化２５】
0004950026.tif 000419
前記式中、R1cは、Hであり;
あるいはNR1aR1bは、3〜6員の脂環式アミンであり、これは、環に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有し、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
(b)R21およびR22は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり;
(c)R5は、H、C(O)NR6R7、C(O)R8、またはC(O)OR8であり;
(d)R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり;
(e)R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり;
(f)破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【請求項７２】
式XIVを有する、請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
【化２６】
0004950026.tif 000420
[前記式中、
(a)R1aおよびR1bは、それぞれ独立にH、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、または以下の式からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
【化２７】
0004950026.tif 000421
前記式中、R1cは、Hであり;
あるいはNR1aR1bは、3〜6員の脂環式アミンであり、これは、環に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有し、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
(b)R2aは、最高で3個のNR2cR2d、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;
前記R2cおよびR2dは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR2cおよびR2dは、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
(c)R5は、H、C(O)NR6R7、C(O)R8、またはC(O)OR8であり;
(d)R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり;
(e)R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり;
(f)破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【請求項７３】
a)請求項６９に記載の化合物と、
b)薬剤として許容される担体と
を含む、個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するため、個体における肝線維化を治療するため、またはC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための薬剤組成物。
【請求項７４】
いかなるアルコールおよびいかなるポリ-オールをも含まない製剤における、請求項７３に記載の薬剤組成物。
【請求項７５】
製剤が、いかなる糖アルコールおよびいかなるポリ(エチレングリコール)(PEG)をも含まない、請求項７４に記載の薬剤組成物。
【請求項７６】
水性製剤において極性を低減するいかなる賦形剤をも含まない水性製剤の、請求項７３に記載の薬剤組成物。
【請求項７７】
タブレット製剤の、請求項７３に記載の薬剤組成物。
【請求項７８】
カプレット製剤の、請求項７３に記載の薬剤組成物。
【請求項７９】
カプセル製剤の、請求項７３に記載の薬剤組成物。
【請求項８０】
a)請求項６９に記載の化合物と、
b)薬剤として許容される担体と
を含む、個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための薬剤組成物。
【請求項８１】
持続型ウイルス応答を実現するための、請求項８０に記載の薬剤組成物。
【請求項８２】
有効量のヌクレオシド類似体と組み合わせて個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項８０に記載の薬剤組成物。
【請求項８３】
ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項８２に記載の薬剤組成物。
【請求項８４】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項８０に記載の薬剤組成物。
【請求項８５】
有効量のチモシン-αと組み合わせて個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項８０に記載の薬剤組成物。
【請求項８６】
1.0mg〜1.6mgの量のチモシン-αを週2回皮下投与する、請求項８５に記載の薬剤組成物。
【請求項８７】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)と組み合わせて個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項８０に記載の薬剤組成物。
【請求項８８】
10μg〜300μgの量のIFN-γを皮下投与する、請求項８７に記載の薬剤組成物。
【請求項８９】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)と組み合わせて個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項８０に記載の薬剤組成物。
【請求項９０】
IFN-αが、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αであり、かつ8日〜14日毎の投与間隔で投与される、請求項８９に記載の薬剤組成物。
【請求項９１】
IFN-αが、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αであり、かつ7日に1回の投与間隔で投与される、請求項８９に記載の薬剤組成物。
【請求項９２】
IFN-αが、インターフェロンalfacon-1である、請求項８９に記載の薬剤組成物。
【請求項９３】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビルジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される有効量の薬剤と組み合わせて個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項８０に記載の薬剤組成物。
【請求項９４】
a)請求項６９に記載の化合物と、
b)薬剤として許容される担体と
を含む、個体における肝線維化を治療するための薬剤組成物。
【請求項９５】
有効量のヌクレオシド類似体と組み合わせて個体における肝線維化を治療するための、請求項９４に記載の薬剤組成物。
【請求項９６】
ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項９５に記載の薬剤組成物。
【請求項９７】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて個体における肝線維化を治療するための、請求項９４に記載の薬剤組成物。
【請求項９８】
有効量のチモシン-αと組み合わせて個体における肝線維化を治療するための、請求項９４に記載の薬剤組成物。
【請求項９９】
1.0mg〜1.6mgの量のチモシン-αを週2回皮下投与する、請求項９８に記載の薬剤組成物。
【請求項１００】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)と組み合わせて個体における肝線維化を治療するための、請求項９４に記載の薬剤組成物。
【請求項１０１】
10μg〜300μgの量のIFN-γを皮下投与する、請求項１００に記載の薬剤組成物。
【請求項１０２】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)と組み合わせて個体における肝線維化を治療するための、請求項９４に記載の薬剤組成物。
【請求項１０３】
IFN-αが、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αであり、かつ8日〜14日毎の投与間隔で投与される、請求項１０２に記載の薬剤組成物。
【請求項１０４】
IFN-αが、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αであり、かつ7日に1回の投与間隔で投与される、請求項１０２に記載の薬剤組成物。
【請求項１０５】
IFN-αが、インターフェロンalfacon-1である、請求項１０２に記載の薬剤組成物。
【請求項１０６】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビルジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される有効量の薬剤と組み合わせて個体における肝線維化を治療するための、請求項９４に記載の薬剤組成物。
【請求項１０７】
a)請求項６９に記載の化合物と、
b)薬剤として許容される担体と
を含む、C型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための薬剤組成物。
【請求項１０８】
有効量のヌクレオシド類似体と組み合わせてC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための、請求項１０７に記載の薬剤組成物。
【請求項１０９】
ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項１０８に記載の薬剤組成物。
【請求項１１０】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤と組み合わせてC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための、請求項１０７に記載の薬剤組成物。
【請求項１１１】
有効量のチモシン-αと組み合わせてC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための、請求項１０７に記載の薬剤組成物。
【請求項１１２】
1.0mg〜1.6mgの量のチモシン-αを週2回皮下投与する、請求項１１１に記載の薬剤組成物。
【請求項１１３】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)と組み合わせてC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための、請求項１０７に記載の薬剤組成物。
【請求項１１４】
10μg〜300μgの量のIFN-γを皮下投与する、請求項１１３に記載の薬剤組成物。
【請求項１１５】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)と組み合わせてC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための、請求項１０７に記載の薬剤組成物。
【請求項１１６】
IFN-αが、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αであり、かつ8日〜14日毎の投与間隔で投与される、請求項１１５に記載の薬剤組成物。
【請求項１１７】
IFN-αが、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αであり、かつ7日に1回の投与間隔で投与される、請求項１１５に記載の薬剤組成物。
【請求項１１８】
IFN-αが、インターフェロンalfacon-1である、請求項１１５に記載の薬剤組成物。
【請求項１１９】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビルジポキシル、シドフォビルおよびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される有効量の薬剤と組み合わせてC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための、請求項１０７に記載の薬剤組成物。
【請求項１２０】
式XVIIIを有する化合物
【化２８】
0004950026.tif 000422
[前記式中、
(a)R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR5R6、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
(b)R2は、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR5R6、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
(c)R3は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
(d)R4は、C1〜6アルキル、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6、C(O)R7、C(O)OR7、またはS(O)2R7であり;
(e)R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR5およびR6は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し;
(f)R7は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR7は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;
(g)R8は、C1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、あるいは最高で2個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいフェニルであり;
(h)破線は、任意選択の二重結合を表す]、
または薬剤として許容されるその塩。
【請求項１２１】
R1が、フェニル、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で1〜2個のNR5R6、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜2アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R2が、H、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、またはピラゾールであり、それぞれが最高で1〜2個のNR5R6、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R3が、Hであり;
R4が、C1〜6アルキル、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6、C(O)R7、C(O)OR7、またはS(O)2R7であり;
R5およびR6が、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で2個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR5およびR6が、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
R7が、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR7が、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;
R8が、C1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、あるいは最高で2個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいフェニルであり;破線が、任意選択の二重結合を表す、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２２】
R1が、フェニル、ベンゾチアゾール、またはベンゾチオフェンであり、それぞれが最高で1〜2個のハロ、ヒドロキシ、C1〜2アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R2が、Hであるか、あるいは最高で1〜2個のハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜3アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいフェニルであり;
R3が、Hであり;
R4が、C1〜6アルキル、C(O)NR5R6、C(O)R7、またはC(O)OR7であり;
R5がHであり、R6が、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で2個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R7が、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、これらはすべてハロまたはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR7が、最高で1個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6または10アリールであり;
R8が、C1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、あるいは最高で2個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいフェニルであり;破線が、任意選択の二重結合を表す、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２３】
a)請求項１２０に記載の化合物と、
b)薬剤として許容される担体と
を含む、個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するため、個体における肝線維化を治療するため、またはC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための薬剤組成物。
【請求項１２４】
いかなるアルコールおよびいかなるポリ-オールをも含まない製剤における、請求項１２３に記載の薬剤組成物。
【請求項１２５】
製剤が、いかなる糖アルコールおよびいかなるポリ(エチレングリコール)(PEG)をも含まない、請求項１２４に記載の薬剤組成物。
【請求項１２６】
水性製剤中の極性を低減するいかなる賦形剤をも含まない水性製剤の、請求項１２３に記載の薬剤組成物。
【請求項１２７】
タブレット製剤の、請求項１２３に記載の薬剤組成物。
【請求項１２８】
カプレット製剤の、請求項１２３に記載の薬剤組成物。
【請求項１２９】
カプセル製剤の、請求項１２３に記載の薬剤組成物。
【請求項１３０】
a)請求項１２０に記載の化合物と、
b)薬剤として許容される担体と
を含む、個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための薬剤組成物。
【請求項１３１】
持続型ウイルス応答を実現するための、請求項１３０に記載の薬剤組成物。
【請求項１３２】
有効量のヌクレオシド類似体と組み合わせて個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項１３０に記載の薬剤組成物。
【請求項１３３】
ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項１３２に記載の薬剤組成物。
【請求項１３４】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項１３０に記載の薬剤組成物。
【請求項１３５】
有効量のチモシン-αと組み合わせて個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項１３０に記載の薬剤組成物。
【請求項１３６】
1.0mg〜1.6mgの量のチモシン-αを週2回皮下投与する、請求項１３５に記載の薬剤組成物。
【請求項１３７】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)と組み合わせて個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項１３０に記載の薬剤組成物。
【請求項１３８】
10μg〜300μgの量のIFN-γを皮下投与する、請求項１３７に記載の薬剤組成物。
【請求項１３９】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)と組み合わせて個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項１３０に記載の薬剤組成物。
【請求項１４０】
IFN-αが、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αであり、かつ8日〜14日毎の投与間隔で投与される、請求項１３９に記載の薬剤組成物。
【請求項１４１】
IFN-αが、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αであり、かつ7日に1回の投与間隔で投与される、請求項１３９に記載の薬剤組成物。
【請求項１４２】
IFN-αが、インターフェロンalfacon-1である、請求項１３９に記載の薬剤組成物。
【請求項１４３】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビルジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される有効量の薬剤と組み合わせて個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項１３０に記載の薬剤組成物。
【請求項１４４】
a)請求項１２０に記載の化合物と、
b)薬剤として許容される担体と
を含む、個体における肝線維化を治療するための薬剤組成物。
【請求項１４５】
有効量のヌクレオシド類似体と組み合わせて個体における肝線維化を治療するための、請求項１４４に記載の薬剤組成物。
【請求項１４６】
ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項１４５に記載の薬剤組成物。
【請求項１４７】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて個体における肝線維化を治療するための、請求項１４４に記載の薬剤組成物。
【請求項１４８】
有効量のチモシン-αと組み合わせて個体における肝線維化を治療するための、請求項１４４に記載の薬剤組成物。
【請求項１４９】
1.0mg〜1.6mgの量のチモシン-αを週2回皮下投与する、請求項１４８に記載の薬剤組成物。
【請求項１５０】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)と組み合わせて個体における肝線維化を治療するための、請求項１４４に記載の薬剤組成物。
【請求項１５１】
10μg〜300μgの量のIFN-γを皮下投与する、請求項１５０に記載の薬剤組成物。
【請求項１５２】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)と組み合わせて個体における肝線維化を治療するための、請求項１４４に記載の薬剤組成物。
【請求項１５３】
IFN-αが、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αであり、かつ8日〜14日毎の投与間隔で投与される、請求項１５２に記載の薬剤組成物。
【請求項１５４】
IFN-αが、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αであり、かつ7日に1回の投与間隔で投与される、請求項１５２に記載の薬剤組成物。
【請求項１５５】
IFN-αが、インターフェロンalfacon-1である、請求項１５２に記載の薬剤組成物。
【請求項１５６】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビルジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される有効量の薬剤と組み合わせて個体における肝線維化を治療するための、請求項１４４に記載の薬剤組成物。
【請求項１５７】
a)請求項１２０に記載の化合物と、
b)薬剤として許容される担体と
を含む、C型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための薬剤組成物。
【請求項１５８】
有効量のヌクレオシド類似体と組み合わせてC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための、請求項１５７に記載の薬剤組成物。
【請求項１５９】
ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項１５８に記載の薬剤組成物。
【請求項１６０】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤と組み合わせてC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための、請求項１５７に記載の薬剤組成物。
【請求項１６１】
有効量のチモシン-αと組み合わせてC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための、請求項１５７に記載の薬剤組成物。
【請求項１６２】
1.0mg〜1.6mgの量のチモシン-αを週2回皮下投与する、請求項１６１に記載の薬剤組成物。
【請求項１６３】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)と組み合わせてC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための、請求項１５７に記載の薬剤組成物。
【請求項１６４】
10μg〜300μgの量のIFN-γを皮下投与する、請求項１６３に記載の薬剤組成物。
【請求項１６５】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)と組み合わせてC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための、請求項１５７に記載の薬剤組成物。
【請求項１６６】
IFN-αが、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αであり、かつ8日〜14日毎の投与間隔で投与される、請求項１６５に記載の薬剤組成物。
【請求項１６７】
IFN-αが、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αであり、かつ7日に1回の投与間隔で投与される、請求項１６５に記載の薬剤組成物。
【請求項１６８】
IFN-αが、インターフェロンalfacon-1である、請求項１６５に記載の薬剤組成物。
【請求項１６９】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビルジポキシル、シドフォビルおよびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される有効量の薬剤と組み合わせてC型肝炎ウイルス感染を有する個体における肝機能を増強するための、請求項１５７に記載の薬剤組成物。
【請求項１７０】
次式の化合物または薬剤として許容されるその塩。
【化２９】
0004950026.tif 000423
[前記式中、
(a)Zは、NS3プロテアーゼHis57イミダゾール部分に対して水素結合し、かつNS3プロテアーゼGly137窒素原子に対して水素結合するように配置した基であり;
(b)P1'は、Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42、およびPhe43からなる群から選択される少なくとも1個のNS3プロテアーゼS1'ポケット部分と非極性相互作用が行われるように配置した基であり;
ここで、ZとP1'は一緒になって、置換N-スルホンアミジル、またはヒドロキシル、あるいは薬剤として許容されるその塩、またはその溶媒和物からなる群から選択され；
(c)Lは、-W-C(=V)-基であり、VおよびWは、それぞれ個別に、O、S、またはNHから選択され;
(d)P2は、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換複素環、および置換複素環からなる群から選択され;P2は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80、およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1個のNS3プロテアーゼS2ポケット部分と非極性相互作用を行うようにLによって位置決めされており、
(e)破線は、任意選択の二重結合を表し;
(f)R5は、H、C(O)NR6R7、およびC(O)OR8からなる群から選択され;
(g)R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
(h)R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR8は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり;あるいはR8は、テトラヒドロピラン環のC4位を介して結合しているテトラヒドロピラン環である;
ただし、この化合物は、式II、III、またはIVを有する化合物を含まない。
【化３０】
0004950026.tif 000424
前記式II、III、およびIV中、
(aa)R1およびR2は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C6もしくは10アリール、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、S(O)2NR6R7、NHC(O)NR6R7、NHC(S)NR6R7、C(O)NR6R7、NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、NHC(O)R8、NHC(O)OR8、SOmR8、NHS(O)2R8、(CH2)nNR6R7、O(CH2)nNR6R7、またはO(CH2)nR9(R9は、イミダゾリルまたはピラゾリルである)であり;R1およびR2の規定の前記チエニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリル、およびオキサゾリルは、最高で2個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;R1およびR2の規定の前記C6もしくは10アリール、ピリジル、フェノキシ、およびチオフェノキシは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
(bb)m=0、1、または2であり;
(cc)R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
(dd)R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり;
(ee)R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
(ff)R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR8は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり;あるいはR8は、テトラヒドロピラン環のC4位を介して結合しているテトラヒドロピラン環であり;
(gg)Yは、式-C(O)NHS(O)2R9であるスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく、あるいはR9は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR9は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、NR6R7、または(CO)OHであり、あるいはR9は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシによって最高で2回任意選択で置換されていてもよい芳香族複素環であり;あるいはYは、カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり;
(hh)R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R10およびR11の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR10およびR11は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し;あるいはR10およびR11は、Oとして合体し;
(ii)p=0または1であり;
(jj)R12およびR13は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R12およびR13の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR12およびR13は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し;あるいはR12およびR13は、それぞれ独立に、(CH2)nOR8によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
(kk)R20は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R12およびR13の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
(ll)n=1〜4であり;
(mm)Vは、O、S、またはNHから選択され;
(nn)Vが、OまたはSの場合、Wは、O、NR15、またはCR15から選択され;Vが、NHの場合、Wは、NR15またはCR15から選択され、R15は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
(oo)破線は、任意選択の二重結合を表し;
(pp)R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR21は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR21は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシであり;
(qq)R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく；
(rr)Zは、縮合または付加アリールまたはヘテロアリール環系であり；
ただし、以下の式
【化３１】
0004950026.tif 000425
の化合物は、以下の式
【化３２】
0004950026.tif 000426
【化３３】
0004950026.tif 000427
を有する化合物を含まない。]
【請求項１７１】
Lが、エステル、アミド、カルバメート、チオエステル、およびチオアミドからなる群から選択される、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７２】
P2がさらに、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80、およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1個のNS3プロテアーゼS2ポケット部分と水素結合相互作用を行うようにLによって位置決めされている、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７３】
C13〜C14二重結合がシスである、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７４】
C13〜C14二重結合がトランスである、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７５】
P2が、次式である、請求項１７０に記載の化合物。
【化３４】
0004950026.tif 000428
【請求項１７６】
次式の、請求項１７０に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
【化３５】
0004950026.tif 000429
【請求項１７７】
Lが、エステル、アミド、カルバメート、チオエステル、およびチオアミドからなる群から選択される、請求項１７６に記載の化合物。
【請求項１７８】
P2がさらに、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80、およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1個のNS3プロテアーゼS2ポケット部分と水素結合相互作用を行うようにLによって位置決めされている、請求項１７６に記載の化合物。
【請求項１７９】
C13〜C14二重結合がシスである、請求項１７６に記載の化合物。
【請求項１８０】
C13〜C14二重結合がトランスである、請求項１７６に記載の化合物。
【請求項１８１】
次式の、請求項１７０に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
【化３６】
0004950026.tif 000430
【請求項１８２】
Lが、エステル、アミド、カルバメート、チオエステル、およびチオアミドからなる群から選択される、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１８３】
P2がさらに、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80、およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1個のNS3プロテアーゼS2ポケット部分と水素結合相互作用を行うようにLによって位置決めされている、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１８４】
C13〜C14二重結合がシスである、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１８５】
C13〜C14二重結合がトランスである、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１８６】
次式を有する化合物または薬剤として許容されるその塩。
【化３７】
0004950026.tif 000431
[前記式中、
Qは、下記の式から選択されるコア環であり、
【化３８】
0004950026.tif 000432
前記式中、コア環は非置換かまたはH、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C6もしくは10アリール、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、アミド、ケト、カルボキシル、カルバミル、スルフィド、スルホキシド、スルホン、アミノ、アルコキシアミノ、アルキルオキシ複素環、アルキルアミノ、アルキルカルボキシ、カルボニル、スピロ環式シクロプロピル、スピロ環式シクロブチル、スピロ環式シクロペンチル、またはスピロ環式シクロヘキシルで置換されていてもよく;
あるいはQは、R1-R2であり、R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR6R7、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;R2は、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR6R7、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R5は、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR8は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり;あるいはR8は、テトラヒドロピラン環のC4位を介して結合しているテトラヒドロピラン環であり;
Yは、R9がC1〜6アルキルである、COOR9であり;
Vは、O、S、またはNHから選択され;
Vが、OまたはSの場合、Wは、O、NR15、またはCR15から選択され;Vが、NHの場合、Wは、NR15またはCR15から選択され、R15は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
破線は、任意選択の二重結合を表し;
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR21は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR21は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシであり;
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく；
ただし、この化合物は、以下の式
【化３９】
0004950026.tif 000433
を有する化合物を含まない。]
【請求項１８７】
次式の、請求項１８６に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
【化４０】
0004950026.tif 000434
【請求項１８８】
次式を有する化合物または薬剤として許容される塩。
【化４１】
0004950026.tif 000435
[前記式中、
Qは、下記の式から選択されるコア環であり、
【化４２】
0004950026.tif 000436
前記式中、コア環は非置換であるかまたはH、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C6もしくは10アリール、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、アミド、ケト、カルボキシル、カルバミル、スルフィド、スルホキシド、スルホン、アミノ、アルコキシアミノ、アルキルオキシ複素環、アルキルアミノ、アルキルカルボキシ、カルボニル、スピロ環式シクロプロピル、スピロ環式シクロブチル、スピロ環式シクロペンチル、またはスピロ環式シクロヘキシルで置換されていてもよく;
あるいはQは、R1-R2であり、R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR6R7、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;R2は、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR6R7、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R5は、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR8は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり;あるいはR8は、テトラヒドロピラン環のC4位を介して結合しているテトラヒドロピラン環であり;
Yは、R9がC1〜6アルキルである、COOR9であり;あるいはYは、式-C(O)NHS(O)2R9であるスルホンイミドであり、R9は、C1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、あるいは最高で2個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいフェニルであり、あるいはYは、カルボン酸であり;
VおよびWは、それぞれ独立に、O、S、またはNHから選択され;
破線は、任意選択の二重結合を表し;
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR21は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR21は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシであり;
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく；
ただし、この化合物は、以下の式
【化４３】
0004950026.tif 000437
を有する化合物を含まない。]
【請求項１８９】
Lが、-WC(=V)-NH-および-WC(=V)-O-からなる群から選択され、VおよびWが、それぞれ個別に、O、S、またはNHから選択される、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１９０】
Lが、-WC(=V)-NH-および-WC(=V)-O-からなる群から選択され、VおよびWが、それぞれ個別に、O、S、またはNHから選択される、請求項１７６に記載の化合物。
【請求項１９１】
Lが、-WC(=V)-NH-および-WC(=V)-O-からなる群から選択され、VおよびWが、それぞれ個別に、O、S、またはNHから選択される、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１９２】
P2が、非置換複素環及び置換複素環からなる群から選択される、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１９３】
P2が、非置換複素環及び置換複素環からなる群から選択される、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１９４】
P2が、非置換複素環及び置換複素環からなる群から選択される、請求項１７６に記載の化合物。
【請求項１９５】
P2が、非置換複素環及び置換複素環からなる群から選択される、請求項１７８に記載の化合物。
【請求項１９６】
P2が、非置換複素環及び置換複素環からなる群から選択される、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１９７】
P2が、非置換複素環及び置換複素環からなる群から選択される、請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１９８】
下記式XIIを有する、請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
【化４４】
0004950026.tif 000438
[上記式中、
(a) R1aおよびR1bは、それぞれ独立にH、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、または以下の式からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
【化４５】
0004950026.tif 000439
（上記式中、R1cは、Hであり）;
あるいはNR1aR1bは、3〜6員の脂環式アミンであり、これは、環に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有し、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
(b) R21およびR22は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、であり；
(c) R5は、H、C(O)NR6R7、C(O)R8、またはC(O)OR8であり;
(d) R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり;
(e) R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり;
(f) R10およびR11は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1〜3アルキルであるか、あるいはR10およびR11は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し;
(g) R12およびR13は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、または、最高で5個のハロゲン原子によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり；
(h) 破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【請求項１９９】
下記式XIIIを有する、請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
【化４６】
0004950026.tif 000440
[上記式中、
(a) R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、または以下の式からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
【化４７】
0004950026.tif 000441
（上記式中、R1cは、Hであり）;
あるいはNR1aR1bは、3〜6員の脂環式アミンであり、これは、環に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有し、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
(b) R21およびR22は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり;
(c) R5は、H、C(O)NR6R7、C(O)R8、またはC(O)OR8であり;
(d) R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり;
(e) R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり;
(f) 破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【請求項２００】
下記式XIVを有する、請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
【化４８】
0004950026.tif 000442
[上記式中、
(a) R1aおよびR1bは、それぞれ独立にH、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、または以下の式からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
【化４９】
0004950026.tif 000443
(上記式中、R1cは、Hであり);
あるいはNR1aR1bは、3〜6員の脂環式アミンであり、これは、環に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有し、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
(b) R2aは、最高で3個のNR2cR2d、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくはC10アリールであり;
前記R2cおよびR2dは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR2cおよびR2dは、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
(c) R5は、H、C(O)NR6R7、C(O)R8、またはC(O)OR8であり;
(d) R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり;
(e) R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり;
(f) 破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【請求項２０１】
-C(=O)-Z-P1’が、請求項１で定義されたYである、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項２０２】
Zが、O、N、Sまたはハロゲンからなる群から選択される基を含み；P1’が任意選択で置換されていてもよいアルキル、任意選択で置換されていてもよいアルケニル、および非置換アリールからなる群から選択される基を含む、請求項１７０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2003年10月14日に出願された米国特許仮出願第60/511541号および2004年9月22日に出願された米国特許仮出願第60/612460号に対する優先権を米国特許法119条(e)項(35 U.S.C.§119(e))に基づいて主張する、2004年10月13日に出願されたPCT/US04/33970の継続出願である、2005年2月23日に出願された米国特許出願第11/064445号の一部継続出願であり;本出願はまた、2004年9月22日に出願された米国特許仮出願第60/612381号、2004年4月14日に出願された米国特許仮出願第60/562418号、および2004年3月30日に出願された米国特許仮出願第60/558161号に対する優先権を主張するものであり;これらすべてをその全体の参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染などのフラビウイルスを治療するための化合物、その合成方法、薬剤組成物、および方法に関する。詳細には、本発明は、新規なペプチド類似体、そのような類似体を含む薬剤組成物、およびそうした類似体のフラビウイルス感染治療での使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
C型肝炎ウイルス(HCV)感染は、米国で最も一般的な慢性血液媒介感染症である。新たな感染数は下向きになったが、慢性感染による負担は相当なものであり、米国疾病予防管理センターは、米国では390万人(1.8%)が感染していると推測している。慢性肝疾患は、米国の成人において10番目に数えられる指折りの死因であり、毎年約25,000件の死亡の原因となっており、または全死亡例の約1%を占めている。調査では、慢性肝疾患の40%がHCVに関連するものであり、推定8,000〜10,000件の死をもたらしていることが示されている。HCVに随伴する末期肝疾患は、成人で最もよくある肝臓移植の適応症である。
【０００４】
慢性C型肝炎の抗ウイルス療法は、ここ10年間で急速に発展し、治療効力にかなりの進歩が見られる。それにもかかわらず、PEG化IFN-α+リバビリンを使用する併用療法でさえ、40%〜50%の患者が治療に失敗し、すなわち、非応答者または再発者となる。このような患者は、現時点では別の有効な治療選択肢をもたない。特に、肝生検に進行した線維化または肝硬変を伴う患者は、腹水、黄疸、静脈瘤出血(variceal bleeding)、脳症、および進行性肝不全を含む進行肝疾患の合併症を発症する相当のリスクを負うばかりでなく、肝細胞癌のリスクも著しく高くなっている。
【０００５】
慢性HCV感染の有病率が高いことは、慢性肝疾患による米国の将来の負担という公衆衛生上の重要な意味を含んでいる。米国健康栄養調査(NHANES III)から得られるデータは、特に20〜40歳の者の間で、1960年代後期から1980年代前記までに新たなHCV感染の比率が大幅に増大していることを示している。20年以上の長期継続HCV感染の罹患者の数は、1990年から2015年までに4倍、すなわち75万人から300万人になり得ると予測される。30年間または40年間感染している者の割合の増加は、より一層大きくなるはずである。HCV関連慢性肝疾患のリスクは感染期間と関係しており、20年より長い間感染している者で硬変のリスクが累進的に増大するので、この長期継続HCV感染の罹患者の数の増加が、1965年〜1985年の間に感染した患者において、硬変に関連した病的状態および死亡をかなり増大させることになる。
【０００６】
HCVは、フラビウイルス科ファミリーの、外被を有するプラス鎖RNAウイルスである。1本鎖HCV RNAゲノムは、長さが約9500ヌクレオチドであり、約3000アミノ酸からなる単一の大きなポリタンパク質をコードする唯一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞中では、このポリタンパク質が細胞およびウイルスのプロテアーゼによっていくつもの部位で切断されて、ウイルスの構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質が産生される。HCVの場合では、2種のウイルスプロテアーゼによって成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)が生成される。第一のウイルスプロテアーゼは、ポリタンパク質のNS2-NS3接合点を切断する。第二のウイルスプロテアーゼは、NS3のN末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼ(本明細書では、「NS3プロテアーゼ」と呼ぶ)である。NS3プロテアーゼは、ポリタンパク質中のNS3の位置より下流の部位(すなわち、NS3のC末端とポリタンパク質のC末端の間に位置する部位)での後続の全切断事象を媒介する。NS3プロテアーゼは、NS3-NS4切断部位でシス、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、およびNS5A-NS5Bの各部位ではトランスの、どちらでも活性を示す。NS4Aタンパク質は、NS3プロテアーゼの補因子として働き、またともするとNS3および他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在化を援助するかもしれないので、いくつもの機能に役立つと考えられている。どうやら、NS3とNS4Aの間での複合体の形成が、NS3を媒介とするプロセッシング事象に必要であり、NS3によって認識されるすべての部位でタンパク質分解効率を高めると思われる。NS3プロテアーゼは、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAへリカーゼの活性も示す。NS5Bは、HCV RNAの複製に関与するRNA依存性なRNAポリメラーゼである。
【０００７】
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【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
実施形態は、下記式Iを有する化合物を提供する。
【０００９】
【化１】
0004950026.tif 000002
【００１０】
[上記式中、
Qは、下記の式から選択されるコア環であり、
【００１１】
【化２】
0004950026.tif 000003
【００１２】
上記式中、コア環は非置換またはH、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C6もしくは10アリール、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、アミド、ケト、カルボキシル、カルバミル、スルフィド、スルホキシド、スルホン、アミノ、アルコキシアミノ、アルキルオキシ複素環、アルキルアミノ、アルキルカルボキシ、カルボニル、スピロ環式シクロプロピル、スピロ環式シクロブチル、スピロ環式シクロペンチル、またはスピロ環式シクロヘキシルで置換されていてもよく;
あるいはQは、R1-R2であって、R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR6R7、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;R2は、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR6R7、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR8は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり;あるいはR8は、テトラピラニル環のC4位を介して結合しているテトラピラニル環であり;
Yは、式-C(O)NHS(O)2R9であるスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく、あるいはR9は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR9は、最高で5個のフルオロ基、NR6R7、NR1aR1b、または(CO)OHによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、あるいはR9は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシによって最高で2回任意選択で置換されていてもよい芳香族複素環であり;あるいはYは、カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり;
R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく、
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、および最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり、
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、複素環であり、この複素環は、窒素、酸素、およびイオウからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5、6または7員の飽和または不飽和の複素環式分子であり、
あるいはNR1aR1bは、3〜6員の脂環式第二級アミンであり、これは、環に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有し、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく、
あるいはNR1aR1bは、以下の式からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
【００１３】
【化３】
0004950026.tif 000004
【００１４】
上記式中、R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、またはNH(CO)NHR1dであり、R1dは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、
あるいはR1cは、NH(CO)OR1eであり、R1eは、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルであり;
p=0または1であり;
Vは、O、S、またはNHから選択され;
Vが、OまたはSの場合、Wは、O、NR15、またはCR15から選択され;Vが、NHの場合、Wは、NR15またはCR15から選択され、R15は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
破線は、任意選択の二重結合を表し;
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR21は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはあるいはR21は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシであり;
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
ただし、式Iを有する化合物は、下記定義の式II、III、またはIVを有する化合物を含まない。] 
【００１５】
実施形態は、下記式II、III、またはIVを有する化合物を提供する。
【００１６】
【化４】
0004950026.tif 000005
【００１７】
[上記式中、
a)R1およびR2は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C6もしくは10アリール、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、S(O)2NR6R7、NHC(O)NR6R7、NHC(S)NR6R7、C(O)NR6R7、NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、NHC(O)R8、NHC(O)OR8、SOmR8、NHS(O)2R8、CHnNR6R7、OCHnNR6R7、またはOCHnR9(R9は、イミダゾリルまたはピラゾリルである)であり;R1およびR2の規定の前記チエニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリル、およびオキサゾリルは、最高で2個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;R1およびR2の規定の前記C6もしくは10アリール、ピリジル、フェノキシ、およびチオフェノキシは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
b)m=0、1、または2であり;
c)R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
d)R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり;
e)R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
f)R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR8は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり;あるいはR8は、テトラピラニル環のC4位を介して結合しているテトラピラニル環であり;
g)Yは、式-C(O)NHS(O)2R9であるスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく、あるいはR9は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR9は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、NR6R7、または(CO)OHであり、あるいはR9は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシによって最高で2回任意選択で置換されていてもよい芳香族複素環であり;あるいはYは、カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり;
h)R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R10およびR11の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR10およびR11は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し;あるいはR10およびR11は、Oとして合体し;
i)p=0または1であり;
j)R12およびR13は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R12およびR13の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR12およびR13は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し;あるいはR12およびR13は、それぞれ独立に、(CH2)nOR8によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
k)R20は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R12およびR13の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
l)n=1〜4であり;
m)Vは、O、S、またはNHから選択され;
n)Vが、OまたはSの場合、Wは、O、NR15、またはCR15から選択され;V、がNHの場合、Wは、NR15またはCR15から選択され、R15は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
o)破線は、任意選択の二重結合を表し;
p)R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR21は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR21は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシであり;
q)R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよい。]
【００１８】
実施形態は、式XIを有する化合物を提供する。
【００１９】
【化５０】
0004950026.tif 000006
【００２０】
[上記式中、
a)R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、および最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、Hまたは複素環であり、この複素環は、窒素、酸素、およびイオウからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5、6、または7員の、飽和または不飽和の複素環式分子であり;
あるいはNR1aR1bは、3〜6員の脂環式第二級アミンであり、これは、環に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有し、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
あるいはNR1aR1bは、以下の式からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
【００２１】
【化６】
0004950026.tif 000007
【００２２】
上記式中、R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、またはNH(CO)NHR1dであり、R1dは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり;
あるいはR1cは、NH(CO)OR1eであり、R1eは、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルであり;
b)Wは、OまたはNHであり;
c)Vは、O、S、またはNHから選択され;
d)Vが、OまたはSの場合、Wは、O、NR15、またはCR15から選択され;Vが、NHの場合、Wは、NR15またはCR15から選択され、R15は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
e)R2は、次式の構造を有する2環式第二級アミンであり、
【００２３】
【化７】
0004950026.tif 000008
【００２４】
上記式中、R21およびR22は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C6もしくは10アリール、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、S(O)2NR6R7、NHC(O)NR6R7、NHC(S)NR6R7、C(O)NR6R7、NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、NHC(O)R8、NHC(O)OR8、SOmR8(m=0、1、または2)、またはNHS(O)2R8であり;R21およびR22の規定の前記チエニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリル、およびオキサゾリルは、最高で2個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;R21およびR22の規定の前記C6もしくは10アリール、ピリジル、フェノキシおよびチオフェノキシは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
式中、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、または(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルまたはC4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R12およびR13の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR10およびR11は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し;あるいはR10およびR11は、Oとして合体し;
式中、p=0または1であり;
式中、R12およびR13は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R12およびR13の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR12およびR13は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し;
式中、R20は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、または(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R12およびR13の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
式中、n=0〜4であり;
式中、R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
あるいはR2は、W=NH、V=Oの場合、R2aR2bであり、
R2aは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR2cR2d、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R2bは、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR2cR2d、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
前記R2cおよびR2dは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR2cおよびR2dは、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
f)R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
g)R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、またはS(O)2R8であり;
h)R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;
i)破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【００２５】
実施形態は、式XVIIIを有する化合物：
【００２６】
【化８】
0004950026.tif 000009
【００２７】
[上記式中、
a)R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR5R6、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
b)R2は、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR5R6、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
c)R3は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
d)R4は、C1〜6アルキル、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6、C(O)R7、C(O)OR7、またはS(O)2R7であり;
e)R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR5およびR6は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し;
f)R7は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR7は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;
g)R8は、C1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、あるいは最高で2個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいフェニルであり;
h)破線は、任意選択の二重結合を表す]、
または薬剤として許容されるその塩を提供する。
【００２８】
実施形態は、次式の化合物を提供する。
【００２９】
【化９】
0004950026.tif 000010
【００３０】
[上記式中、
a)Zは、NS3プロテアーゼHis57イミダゾール部分に対して水素結合し、かつNS3プロテアーゼGly137窒素原子に対して水素結合するように配置した基であり;
b)P1'は、Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42、およびPhe43からなる群から選択される少なくとも1個のNS3プロテアーゼS1'ポケット部分と非極性相互作用が行われるように配置した基であり;
c)Lは、炭素、酸素、窒素、水素、およびイオウからなる群から選択される1〜5個の原子からなる連結基であり;
d)P2は、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換複素環、および置換複素環からなる群から選択され;P2は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80、およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1個のNS3プロテアーゼS2ポケット部分と非極性相互作用を行うようにLによって位置決めされており、
e)破線は、任意選択の二重結合を表し;
f)R5は、H、C(O)NR6R7、およびC(O)OR8からなる群から選択され;
g)R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
h)R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR8は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり;あるいはR8は、テトラピラニル環のC4位を介して結合しているテトラピラニル環であり;
ただし、この化合物は、式II、III、またはIVを有する化合物を含まない。]
【００３１】
実施形態は、次式を有する化合物を提供する。
【００３２】
【化１０】
0004950026.tif 000011
【００３３】
[上記式中、
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R5は、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR8は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり;あるいはR8は、テトラピラニル環のC4位を介して結合しているテトラピラニル環であり;
Yは、式-C(O)NHS(O)2R9であるスルホンイミドであり、R9は、C1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、あるいは最高で2個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいフェニルであり、あるいはYは、カルボン酸であり;
Vは、OH、SH、またはNH2から選択され;
破線は、任意選択の二重結合を表し;
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR21は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはあるいはR21は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシであり;
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよい。]
【００３４】
実施形態は、次式を有する化合物を提供する。
【００３５】
【化１１】
0004950026.tif 000012
【００３６】
[上記式中、
Qは、下記の式から選択されるコア環であり、
【００３７】
【化１２】
0004950026.tif 000013
【００３８】
前記式中、コア環は非置換またはH、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C6もしくは10アリール、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、アミド、ケト、カルボキシル、カルバミル、スルフィド、スルホキシド、スルホン、アミノ、アルコキシアミノ、アルキルオキシ複素環、アルキルアミノ、アルキルカルボキシ、カルボニル、スピロ環式シクロプロピル、スピロ環式シクロブチル、スピロ環式シクロペンチル、またはスピロ環式シクロヘキシルで置換されていてもよく;
あるいはQは、R1-R2であり、R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR6R7、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;R2は、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR6R7、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R5は、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR8は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり;あるいはR8は、テトラピラニル環のC4位を介して結合しているテトラピラニル環であり;
Yは、R9がC1〜6アルキルである、COOR9であり;あるいはYは、式-C(O)NHS(O)2R9であるスルホンイミドであり、R9は、C1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、あるいは最高で2個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいフェニルであり、あるいはYは、カルボン酸であり;
VおよびWは、それぞれ独立に、O、S、またはNHから選択され;
破線は、任意選択の二重結合を表し;
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR21は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはあるいはR21は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシであり;
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよい]を提供する。
【００３９】
実施形態は、好ましい化合物と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物を提供する。
【００４０】
実施形態は、個体に好ましい化合物を有効量投与することを含む、個体におけるC型肝炎ウイルス感染の治療方法を提供する。
【００４１】
実施形態は、個体に好ましい化合物を有効量投与することを含む、個体における肝線維化の治療方法を提供する。
【００４２】
実施形態は、個体に好ましい化合物を有効量投与することを含む、C型肝炎ウイルスに感染した個体における肝機能の増強方法を提供する。
【００４３】
本明細書に記載の化合物を表す化学式はまた、薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ誘導体をも表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
定義
本明細書では、用語「肝線維症(hepatic fibrosis)」は、ここでは「肝線維化(liver fibrosis)」と区別なく用い、慢性肝炎感染において起こることのある肝臓での瘢痕組織の成長を指す。
【００４５】
用語「個体」、「宿主」、「対象」、および「患者」は、本明細書では区別なく用い、その限りでないが、類人猿およびヒトを含む霊長類を含めて哺乳動物を指す。
【００４６】
本明細書では、用語「肝機能」とは、その限りでないが、血清タンパク質(例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ(例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ)、5'-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼなど)などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成を含む合成機能;炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモン代謝、および脂質代謝を含むがこの限りでない肝臓代謝機能;外来薬物の解毒;内臓および門脈の血行力学を含む血行力学的機能などを含む肝臓の標準な機能を指す。
【００４７】
本明細書では、用語「HCV NS3プロテアーゼ阻害剤」および「NS3プロテアーゼ阻害剤」とは、HCV NS3/NS4A複合体のプロテアーゼ活性を阻害する任意の作用剤を指す。別段の指示がない限り、用語「NS3阻害剤」は、用語「HCV NS3プロテアーゼ阻害剤」および「NS3プロテアーゼ阻害剤」と区別なく使用される。
【００４８】
本明細書では、用語「ポリオール」または「ポリ-オール」とは、炭素原子に結合する少なくとも2個のヒドロキシルを含む炭化水素を意味し、糖(還元糖および非還元糖)、糖アルコール、および糖酸が含まれる。ポリオールは、他の官能基を含むこともできる。ポリオールの例には、マンニトールやトレハロースなどの糖アルコール、およびポリエーテルが含まれる。「還元糖」とは、金属イオンを還元できる、またはタンパク質中のリシンおよび他のアミノ基と共有結合的に反応できるヘミアセタール基を含む糖であり、「非還元糖」とは、還元糖のこうした特性のない糖である。還元糖の例には、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトース、およびグルコースがある。非還元糖には、スクロース、トレハロース、ソルボース、メレチトース、およびラフィノースが含まれる。マンニトール、キシリトール、エリトリトール、トレイトール、ソルビトール、およびグリセロールが糖アルコールの例である。糖酸に関しては、これらにはL-グルコナートおよびその金属塩が含まれる。
【００４９】
本明細書での用語「ポリエーテル」とは、少なくとも3個のエーテル結合を含む炭化水素を意味する。ポリエーテルは他の官能基を含むこともできる。ポリエーテルには、ポリエチレングリコール(PEG)が含まれる。
【００５０】
用語「持続型ウイルス応答」(SVR、「持続型応答」または「永続的応答」とも呼ぶ)とは、本明細書では、HCV感染の治療計画に対する、血清HCV力価の点から見た個体の応答を指す。一般に、「持続型ウイルス応答」とは、治療を休止してから少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、または少なくとも約6カ月間は患者の血清中に検出可能なHCV RNAが見出されない(例えば、血清1ミリリットル当たり約500個未満、約200個未満、または約100個未満のゲノム複製物しか見出されない)ことを指す。
【００５１】
「治療失敗患者」とは、本明細書では、一般に、以前のHCV治療に応答しなかったHCV感染患者(「非応答者」とも呼ぶ)または以前の治療に最初は応答したが、その治療応答が維持されていないHCV感染患者(「応答者」とも呼ぶ)を指す。以前の治療には、一般に、IFN-α単一療法またはIFN-α併用療法による治療を含めることができ、その併用療法は、IFN-αとリバビリンなどの抗ウイルス剤の投与を含む場合がある。
【００５２】
本明細書では、用語「治療」、「治療する」などとは、所望の薬理学的効果および/または生理学的効果を得ることを指す。効果は、その疾患もしくは症状を完全もしくは部分的に予防するという点で予防的なものでもよく、かつ/または疾患および/もしくは疾患が原因で生じる不都合な結果を部分的もしくは完全に治癒させるという点で治療的なものでもよい。「治療」は、本明細書では、哺乳動物、特にヒトにおける疾患のどんな治療をも含み、(a)疾患の素因があるかもしれないがまだそうであると診断されていない対象において疾患を発生させないようにすること、(b)疾患を抑制、すなわち、その進展を阻止すること、および(c)疾患を緩和、すなわち、疾患を後退させることがそれとして挙げられる。
【００５３】
用語「個体」、「宿主」、「対象」、および「患者」は、本明細書では区別なく用い、その限りでないが、ネズミ、類人猿、ヒト、家畜哺乳動物、競技用哺乳動物、および愛玩哺乳動物を含む哺乳動物を指す。
【００５４】
本明細書では、用語「ピルフェニドン」とは、5-メチル-1-フェニル-2-(1H)-ピリドンを指す。本明細書では、用語「ピルフェニドン類似体」とは、標題が「ピルフェニドンおよびその類似体」である以下のセクションの式I、IIA、またはIIBの任意の化合物を指す。「具体的なピルフェニドン類似体」およびそのすべての文法的な変形物は、標題が「ピルフェニドンおよびその類似体」である以下のセクションの表1に示すそれぞれのピルフェニドン類似体およびすべてのピルフェニドン類似体を指し、それらに限定される。
【００５５】
本明細書では、用語「I型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、自然に存在するまたは自然に存在しない任意のヒトI型インターフェロン受容体リガンドを指す。I型インターフェロン受容体アゴニストには、自然に存在するインターフェロン、改変型インターフェロン、合成インターフェロン、PEG化インターフェロン、インターフェロンと異種タンパク質とを含む融合タンパク質、混合型インターフェロンを含むインターフェロン;インターフェロン受容体に特異的な抗体;非ペプチド化学アゴニストなどが含まれる。
【００５６】
本明細書では、用語「II型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、自然に存在するまたは自然に存在しない任意のヒトII型インターフェロン受容体リガンドを指す。II型インターフェロン受容体アゴニストには、天然型のヒトインターフェロンγ、組換型のIFN-γ種、グリコシル化IFN-γ種、PEG化IFN-γ種、改変型または変異体のIFN-γ種、IFN-γ融合タンパク質、この受容体に特異的な抗体、非ペプチドアゴニストなどが含まれる。
【００５７】
本明細書では、用語「III型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、自然に存在するまたは自然に存在しない任意のヒトIL-28受容体α(「IL-28R」)リガンドを指し、そのアミノ酸配列は、Sheppardらの後掲書に記載されている。
【００５８】
本明細書では、用語「インターフェロン受容体アゴニスト」とは、I型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、またはIII型インターフェロン受容体アゴニストのどれをも指す。
【００５９】
用語「投与事象」とは、本明細書では、その必要のある患者への抗ウイルス剤の投与を指し、薬物計量投与装置からの抗ウイルス剤の1回または複数の放出を含む場合もある。したがって、用語「投与事象」は、本明細書では、その限りでないが、持続放出装置(例えば、ポンプまたは他の注射用制御放出系)の設置、および1回の皮下注射の後の持続送達系の設置を含む。
【００６０】
「持続送達」とは、本明細書では、(例えば、「組織への物質の持続送達」に関して、)所望の量の物質を選択された時間をかけて組織に送達し、選択された時間中は毎分ほぼ同じ量の薬物を患者が受け取るようにする方式で、薬物が送達部位、例えば組織へと動くことをいう意味である。
【００６１】
「制御放出」とは、本明細書では、(例えば、「薬物の制御放出」に関して、)物質(例えば、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、例えばIFN-α)が、選択され、または別な方法で制御される速度、間隔、および/または量で、使用環境による影響をほとんど受けずに放出されることを含む意味である。したがって、「制御放出」は、必ずしも限定するものでないが、実質的に持続的な送達、およびパターン送達(例えば、規則的または不規則な間隔を差し挟んだ一定期間にわたる断続的な送達)を含む。
【００６２】
「パターン」または「時間的」とは、薬物送達に関して使用するとき、薬物を、(例えば、例えば大量注射にかかる時間以外の)予め選択された時間をかけて、あるパターン、一般にほぼ規則的なパターンで送達することを含むことを意味する。「パターン」または「時間的」薬物送達とは、増大傾向、低下傾向、ほぼ一定、または脈動性の速度または速度範囲(例えば、単位時間当たりの量の薬物または単位時間中の薬物製剤体積)での薬物の送達を含み、さらに持続的もしくは実質的に持続的、または長期間の送達を含む意味である。
【００６３】
用語「制御薬物送達装置」とは、その中に含まれる薬物または他の所望の物質の放出(例えば、速度、放出時機)が装置それ自体によって制御または決定される任意の装置で、その使用環境による影響を実質的に受けないもの、またはその使用環境内で再現可能な速度で放出するものを含む意味である。
【００６４】
「実質的に持続的」とは、例えば、「実質的に持続的な注入」または「実質的に持続的な送達」に関して使用するとき、予め選択された薬物送達期間中、実質的に中断されず、患者が受け取る薬物量が、予め選択された期間中の8時間のどの間隔の間も決して0にならないようにして送達することを指す意味である。また、「実質的に持続的」な薬物送達は、予め選択された薬物送達期間中は実質的に中断されない、ほぼ一定な予め選択された速度または速度範囲(例えば、単位時間当たりの量の薬物、または単位時間中の薬物製剤体積)での薬物送達を含む場合もある。
【００６５】
「実質的に安定した状態」とは、時間に応じて変動し得る生物学的パラメーターに関して使用するとき、生物学的パラメーターが、時間経過と共に、時間経過中の任意の8時間にかけての時間に対する生物学的パラメーターの値によって規定される曲線下面積(AUC8hr)が、その生物学的パラメーターの時間経過中の8時間の平均曲線下面積(AUC8hr平均)の約20%を超えず、または約20%を下回らない、好ましくは約15%を超えず、または約15%を下回らない、より好ましくは約10%を超えず、約10%を下回らないようなほぼ一定の値を示すことを意味する。AUC8hr平均は、生物学的パラメーターの時間経過全体にかけての曲線下面積(AUC合計)を時間経過中の8時間間隔の数(合計1/3日)で割った商(q)、すなわち、q=(AUC合計)/(合計1/3日)であると定める。例えば、血清薬物濃度に関して、時間経過中の任意の8時間の経時的な血清薬物濃度の曲線下面積(AUC8hr)が、血清薬物濃度のその時間経過中の8時間の平均曲線下面積(AUC8hr平均)の約20%を超えず、または約20%を下回らないとき、すなわち、AUC8hrが血清薬物濃度のその時間経過中のAUC8hr平均の20%を超えず、または20%を下回らないとき、血清薬物濃度は、時間経過と共に実質的に安定した状態に保たれている。
【００６６】
本明細書では、「水素結合」とは、電気陰性原子(酸素、窒素、イオウ、ハロゲンなど)と、別の電気陰性原子(酸素、窒素、イオウ、ハロゲンなど)に共有結合している水素原子との間の引力を指す。例えば、Stryerら、「Biochemistry」、第5版、2002年、Freeman & Co.N.Y.を参照されたい。通常、水素結合は、水素原子と別の原子の不対電子2個との間に存在する。水素原子が、非共有結合性電気陰性原子から約2.5オングストローム〜約3.8オングストロームの距離にあり、原子3個(水素に共有結合する電気陰性原子、水素、および電気陰性原子に対して非共有結合性の電気陰性原子)により形成される角度の180度からの偏位が約45度以下である場合に、水素原子と、その水素原子に共有結合していない電気陰性原子との間の水素結合が存在できる。水素原子と、非共有結合性の電気陰性原子との間の距離は、本明細書では「水素結合距離」と、呼ぶ場合があり、原子3個(水素に共有結合する電気陰性原子、水素、および電気陰性原子に対して非共有結合性の電気陰性原子)により形成される角度は、本明細書では「水素結合角」と呼ぶ場合がある。水素結合距離がより短いときより強い水素結合が形成される場合があり、例えば、水素結合距離が、約2.7オングストローム〜約3.6オングストローム、または約2.9オングストローム〜約3.4オングストロームの範囲にある場合がある。水素結合角が直線により近いときより強い水素結合が形成される場合があり、例えば、水素結合角の180度からの偏位が、約25度以下、または約10度以下の場合がある。
【００６７】
本明細書では、「非極性相互作用」とは、部分間のファンデルワールス相互作用にとって十分なかつ/または水分子などの極性溶媒分子を排除するのに十分な、非極性分子もしくは部分の近接、あるいは低極性分子もしくは部分の近接を指す。例えば、Stryerら、「Biochemistry」、第5版、2002年、Freeman & Co.N.Y.を参照されたい。通常、非極性相互作用部分の原子(水素原子を除く)間距離は、約2.9オングストローム〜約6オングストロームの範囲でよい。非極性相互作用部分を隔てる空間は、水分子を収容する空間よりも小さい場合がある。本明細書では、非極性部分もしくは低極性部分とは、低い双極子モーメント(通常、H2OのO-H結合およびNH3のN-H結合の双極子モーメントより小さい双極子モーメント)を有する部分および/または水素結合もしくは静電相互作用においては通常存在しない部分を指す。低極性部分の例としては、アルキル、アルケニル、および非置換アリール部分がある。
【００６８】
本明細書では、NS3プロテアーゼS1'ポケット部分とは、NS3プロテアーゼにより開裂されたポリペプチド基質開裂部位のC末端残基1個に位置するアミノ酸と相互作用するNS3プロテアーゼ部分(例えば、ポリペプチド基質DLEVVT-STWVLV中のアミノ酸Sと相互作用するNS3プロテアーゼ部分)を指す。そうした部分の例としては、限定されないが、ペプチド主鎖原子、またはアミノ酸Lys136、G1y137、Ser139、His57、G1y58、G1n41、Ser42、およびPhe43の側鎖部分原子が含まれる。Yaoら、Structure 1999、7、1353を参照されたい。
【００６９】
本明細書では、NS3プロテアーゼS2ポケット部分とは、NS3プロテアーゼにより開裂されたポリペプチド基質開裂部位のN末端残基2個に位置するアミノ酸と相互作用するNS3プロテアーゼ部分(例えば、ポリペプチド基質DLEVVT-STWVLV中のアミノ酸Vと相互作用するNS3プロテアーゼ部分)を指す。そうした部分の例には、限定されないが、ペプチド主鎖原子、またはアミノ酸His57、Arg155、Va178、Asp79、G1n80、およびAsp81の側鎖原子が含まれる。Yaoら、Structure 1999、7、1353を参照されたい。
【００７０】
本明細書では、第2の部分「により位置決めされる」第1の部分とは、第1の原子または部分が共有結合している第2の部分の特性により決められる第1の部分の空間的配向を指す。例えば、フェニル炭素は、酸素原子がNS3活性部位中のヒドロキシル部分と水素結合するように、空間的配置中のフェニル炭素に結合した酸素原子の位置を決めることができる。
【００７１】
実施形態についてさらに記述する前に、本発明は、記載する特定の実施形態に限定されず、それなりに当然変わり得ることを理解されたい。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態について述べる目的のためのものに過ぎず、限定するものではないことも理解されたい。
【００７２】
値の範囲を示す場合、その範囲の上限と下限の間にある各値、ならびにその記述された範囲の中で記述される他の値、またはその間にある値は、文脈による別段の明らかな規定がない限り、下限の単位の10分の1まで、実施形態の範囲内に含まれることを理解されたい。より小さい範囲に独立に含めてよい、より小さい範囲の上限および下限も、記述された範囲に特別に除外される区域があることを仮定して、実施形態の範囲に含まれる。記述した範囲が境界値の一方または両方を含む場合では、その含まれる双方の境界値のどちらかを除外する範囲も実施形態に含まれる。
【００７３】
別段の規定がない限り、本明細書で使用するすべての科学技術用語は、実施形態が属する分野の技術者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様または同等な方法および材料が実施形態の実施または実験でも使用できるが、好ましい方法および材料をここで記載する。本明細書で言及するすべての刊行物は、刊行物が引用される関連した方法および/または材料を開示し記載するために、参照により本明細書に援用する。
【００７４】
本明細書および添付の特許請求の範囲では、単数形で表した場合は、文脈による別段の明らかな規定がない限り、複数の指示物を含むことを理解しなければならない。すなわち、例えば、「方法（a method）」への言及は、複数のそのような方法を含み、「用量（a dose）」への言及は、1回または複数の用量および当業者に知られているその同等物への言及を含む等々である。
【００７５】
本明細書で論じる刊行物は、単にその開示が本出願の出願日より以前であるために載せているに過ぎない。本明細書では、本発明が、事前の発明によってそのような刊行物に先行する資格がないことを何ら許可するものではないと解釈される。また、示した公開日は、自主的に確認する必要があるであろう実際の公開日とは異なる場合がある。
【００７６】
実施形態は、式I〜XIXの化合物、および式I〜XIXの化合物の任意の化合物を含む薬剤組成物および製剤を提供する。対象化合物は、以下で議論するように、HCV感染などのフラビウイルス感染や他の障害の治療に有用である。
【００７７】
組成物
組成物の様々な実施形態を以下で説明する。議論を容易にするため、こうした実施形態の説明をセクションA、B、C、D、およびEに分割する。特定のセクション内で定義できる様々な用語は、そのセクション内で適用され、その特定のセクションが参照される場合には本明細書の他の場所でも適用されるものと理解されたい。同様に、別段の指示のない限り、特定の番号またはラベルに関するあるセクション内のすべての参照は、無関係のセクションで使用されるおそらくは類似のまたは同一の番号付またはラベル付のスキームの文脈ではなく、そのセクション内で使用される対応する番号付またはラベル付のスキームの文脈において理解されたい。
【００７８】
セクションA
セクションAの実施形態は、次の一般式Iを有する化合物を提供する。
【００７９】
【化１３】
0004950026.tif 000014
【００８０】
[上記式中、
Qは、下記の式から選択されるコア環であり、
【００８１】
【化１４】
0004950026.tif 000015
【００８２】
上記式中、コア環は非置換またはH、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C6もしくは10アリール、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、アミド、ケト、カルボキシル、カルバミル、スルフィド、スルホキシド、スルホン、アミノ、アルコキシアミノ、アルキルオキシ複素環、アルキルアミノ、アルキルカルボキシ、カルボニル、スピロ環式シクロプロピル、スピロ環式シクロブチル、スピロ環式シクロペンチル、またはスピロ環式シクロヘキシルで置換されていてもよく、
あるいはQは、R1-R2であり、R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR6R7、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;R2は、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR6R7、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR8は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり;あるいはR8は、テトラピラニル環のC4位を介して結合しているテトラピラニル環であり;
Yは、式-C(O)NHS(O)2R9であるスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく、あるいはR9は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR9は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、NR6R7、NR1aR1b、または(CO)OHであり、あるいはR9は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシによって最高で2回任意選択で置換されていてもよい芳香族複素環であり;あるいはYは、カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり;
R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく、
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、および最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり、
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、複素環であり、この複素環は、窒素、酸素、およびイオウからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5、6、または7員の飽和または不飽和の複素環式分子であり、
あるいはNR1aR1bは、3〜6員の脂環式第二級アミンであり、これは、環に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有し、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミドまたはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく、
あるいはNR1aR1bは、以下の式からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
【００８３】
【化１５】
0004950026.tif 000016
【００８４】
上記式中、R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、またはNH(CO)NHR1dであり、R1dは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、
あるいはR1cは、NH(CO)OR1eであり、R1eは、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルであり;
p=0または1であり;
Vは、O、S、またはNHから選択され;
Vが、OまたはSの場合、Wは、O、NR15、またはCR15から選択され;Vが、NHの場合、Wは、NR15またはCR15から選択され、R15は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
破線は、任意選択の二重結合を表し;
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR21は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはあるいはR21は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシであり;
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよい。]。
【００８５】
好ましい実施形態では、セクションAの実施形態は、コア環が次式である一般式Iを有する化合物を提供する。
【００８６】
【化１６】
0004950026.tif 000017
【００８７】
好ましい実施形態では、セクションAの実施形態は、コア環が次式である一般式Iを有する化合物を提供する。
【００８８】
【化１７】
0004950026.tif 000018
【００８９】
好ましい実施形態では、セクションAの実施形態は、コア環が次式である一般式Iを有する化合物を提供する。
【００９０】
【化１８】
0004950026.tif 000019
【００９１】
好ましい実施形態では、セクションAの実施形態は、以下の一般式Iaを有する化合物を提供する。
【００９２】
【化１９】
0004950026.tif 000020
【００９３】
好ましい実施形態では、セクションAの実施形態は、以下の一般式Ibを有する化合物を提供する。
【００９４】
【化２０】
0004950026.tif 000021
【００９５】
好ましい実施形態では、セクションAの実施形態は、以下の一般式Icを有する化合物を提供する。
【００９６】
【化２１】
0004950026.tif 000022
【００９７】
好ましい実施形態では、セクションAの実施形態は、以下の一般式Idを有する化合物を提供する。
【００９８】
【化２２】
0004950026.tif 000023
【００９９】
好ましい実施形態では、セクションAの実施形態は、以下の一般式Ieを有する化合物を提供する。
【０１００】
【化２３】
0004950026.tif 000024
【０１０１】
好ましい実施形態では、セクションAの実施形態は、以下の一般式Ifを有する化合物を提供する。
【０１０２】
【化２４】
0004950026.tif 000025
【０１０３】
好ましい実施形態では、セクションAの実施形態は、以下の一般式Igを有する化合物を提供する。
【０１０４】
【化２５】
0004950026.tif 000026
【０１０５】
好ましい実施形態では、セクションAの実施形態は、以下の一般式Ihを有する化合物を提供する。
【０１０６】
【化２６】
0004950026.tif 000027
【０１０７】
好ましい実施形態では、セクションAの実施形態は、以下の一般式Iiを有する化合物を提供する。
【０１０８】
【化２７】
0004950026.tif 000028
【０１０９】
好ましい実施形態では、セクションAの実施形態は、以下の一般式Ijを有する化合物を提供する。
【０１１０】
【化２８】
0004950026.tif 000029
【０１１１】
好ましい実施形態では、セクションAの実施形態は、以下の一般式Izを有する化合物を提供する。
【０１１２】
【化２９】
0004950026.tif 000030
【０１１３】
好ましい実施形態では、セクションAの実施形態は、一般式Iを有する化合物を提供し、Yは、式-C(O)NHS(O)2R9であるスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、およびNR1aR1bからなる群から選択され、R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、またはC3〜7シクロアルキルである。
【０１１４】
好ましい実施形態では、セクションAの実施形態は、C13〜C14二重結合がシスである、一般式Iを有する化合物を提供する。
【０１１５】
好ましい実施形態では、セクションAの実施形態は、C13〜C14二重結合がトランスである、一般式Iを有する化合物を提供する。
【０１１６】
ある実施形態では、一般式Iの化合物は、PCT/US04/33970に開示の化合物を含まない。例えば、ある実施形態では、一般式Iの化合物は、以下のセクションBにおける式II、III、およびIVの化合物を含まない。
【０１１７】
セクションB
セクションBの実施形態は、以下の一般式II、III、およびIVを有する化合物を提供し、
【０１１８】
【化３０】
0004950026.tif 000031
【０１１９】
[上記式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C6もしくは10アリール、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、S(O)2NR6R7、NHC(O)NR6R7、NHC(S)NR6R7、C(O)NR6R7、NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、NHC(O)R8、NHC(O)OR8、SOmR8、NHS(O)2R8、CHnNR6R7、OCHnNR6R7、またはOCHnR9(R9は、イミダゾリルまたはピラゾリルである)であり;R1およびR2の規定の前記チエニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリル、およびオキサゾリルは、最高で2個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;R1およびR2の規定の前記C6もしくは10アリール、ピリジル、フェノキシ、およびチオフェノキシは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
m=0、1、または2であり;
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し;
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR8は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり;あるいはR8は、テトラピラニル環のC4位を介して結合しているテトラピラニル環であり;
Yは、式-C(O)NHS(O)2R9であるスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく、あるいはR9は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR9は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、NR6R7、または(CO)OHであり、あるいはR9は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシによって最高で2回任意選択で置換されていてもよい芳香族複素環であり;あるいはYは、カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり;
R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R10およびR11の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR10およびR11は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し;あるいはR10およびR11は、Oとして合体し;
p=0または1であり;
R12およびR13は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R12およびR13の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR12およびR13は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し;あるいはR12およびR13は、それぞれ独立に、(CH2)nOR8によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R20は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R12およびR13の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
n=1〜4であり;
Vは、O、S、またはNHから選択され;
Vが、OまたはSの場合、Wは、O、NR15、またはCR15から選択され;Vが、NHの場合、Wは、NR15またはCR15から選択され、R15は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
破線は、任意選択の二重結合を表し;
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR21は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR21は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシであり;
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよい。]。
【０１２０】
セクションBの実施形態は、以下の一般式IIを有する化合物を提供する。
【０１２１】
【化３１】
0004950026.tif 000032
【０１２２】
[上記式中、
R1は、H、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシであり;
R2は、H、OCHnNR6R7、OCHnR16、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシであり;R2の規定の前記R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり;あるいはR2の規定の前記R6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
n=1〜3であり;
R4=Hであり;
R5は、H、C(O)NR6R7、またはC(O)OR8であり、R5の規定の前記R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり;
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり;あるいはR8は、テトラピラニル環のC4位を介して結合しているテトラピラニル環であり;
Yは、式-C(O)NHS(O)2R9であるスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
R10、R11、R12、およびR13は、Hであり;
p=0または1であり;
V=Oであり;
Wは、O、NH、またはCH2から選択される。]
【０１２３】
好ましい実施形態では、セクションBの実施形態は、pが0でもよい、一般式II、III、およびIVを有する化合物を提供する。好ましい実施形態では、セクションBの実施形態は、pが1でもよい、一般式II、III、およびIVを有する化合物を提供する。
【０１２４】
好ましい実施形態では、セクションBの実施形態は、R1 およびR2のいずれか一方または両方がHである、一般式II、III、およびIVを有する化合物を提供する。ある実施形態ではpが0である。他の実施形態ではpが1である。
【０１２５】
好ましい実施形態では、セクションBの実施形態は、R1 もR2もHでない、一般式II、III、およびIVを有する化合物を提供する。ある実施形態ではpが0である。他の実施形態ではpが1である。
【０１２６】
好ましい実施形態では、セクションBの実施形態は、R2がOCHnNR6R7またはOCHnR16である、一般式II、III、およびIVを有する化合物を提供する。
【０１２７】
好ましい実施形態では、セクションBの実施形態は、R9が、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよい、一般式II、III、およびIVを有する化合物を提供する。
【０１２８】
好ましい実施形態では、セクションBの実施形態は、R9が、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールである、一般式II、III、およびIVを有する化合物を提供する。
【０１２９】
好ましい実施形態では、セクションBの実施形態は、R9が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシによって最高で2回任意選択で置換されていてもよい芳香族複素環である、一般式II、III、およびIVを有する化合物を提供する。
【０１３０】
好ましい実施形態では、セクションBの実施形態は、R9が、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、NR6R7、または(CO)OHである、一般式II、III、およびIVを有する化合物を提供する。
【０１３１】
好ましい実施形態では、セクションBの実施形態は、式(II)、(III)、または(IV)における破線が、一重結合を表す、一般式II、III、およびIVを有する化合物を提供する。
【０１３２】
セクションBの実施形態は、以下の一般式IIを有する化合物を提供する。
【０１３３】
【化３２】
0004950026.tif 000033
【０１３４】
[上記式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C6もしくは10アリール、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、S(O)2NR6R7、NHC(O)NR6R7、NHC(S)NR6R7、C(O)NR6R7、NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、NHC(O)R8、NHC(O)OR8、SOmR8、NHS(O)2R8、CHnNR6R7、OCHnNR6R7、またはOCHnR16(R16は、イミダゾリルまたはピラゾリルである)であり、前記チエニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリル、およびオキサゾリルは、R1およびR2の規定では、最高で2個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく、前記C6もしくは10アリール、ピリジル、フェノキシ、およびチオフェノキシは、R1およびR2の規定では、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく、
m=0、1、または2であり、
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり、
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく、あるいはR6およびR7は、これらの結合相手である窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成しており、
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはどれもハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって任意選択で1回〜3回置換されており、あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり、あるいはR8は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3位またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり、あるいはR8は、テトラピラニル環のC4位を介して結合しているテトラピラニル環であり、
Yは、式-C(O)NHS(O)2R9のスルホンイミドであり、R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはどれもハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルによって任意選択で1回〜3回置換されており、またはR9は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり、またはR9は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、NR6R7、もしくは(CO)OHであり、またはR9は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、もしくはC1〜6アルコキシによって任意選択で最高で2回置換されている芳香族複素環であり、あるいはYは、カルボン酸または薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグであり、
R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、または(CH2)nC(O)OR14であり、R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはどれもハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルによって任意選択で1回〜3回置換されており、またはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり、前記C6もしくは10アリールは、R10およびR11の規定では、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく、あるいはR10およびR11は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成しており、あるいはR10およびR11は、Oとして合体しており、
p=0または1であり、
R12およびR13は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、または(CH2)nC(O)OR14であり、R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはどれもハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルによって任意選択で1回〜3回置換されており、またはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり、前記C6もしくは10アリールは、R12およびR13の規定では、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく、あるいはR12およびR13は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成しており、あるいはR12およびR13は、それぞれ独立に、(CH2)nOR8によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
R20は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、または(CH2)nC(O)OR14であり、R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはどれもハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルによって任意選択で1回〜3回置換されており、またはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり、前記C6もしくは10アリールは、R12およびR13の規定では、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく、
n=1〜4であり、
Vは、O、S、またはNHから選択され、
VがOまたはSであるとき、WはO、NR15、またはCR15から選択され、VがNHであるとき、WはNR15またはCR15から選択され、R15は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
破線は、任意選択の二重結合を表し、
R21は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはどれもハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって任意選択で1回〜3回置換されており、あるいはR21は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり、あるいはR21は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、またはチオフェノキシであり、
R22は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはどれもハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはフェニルによって任意選択で1回〜3回置換されている。]
【０１３５】
セクションBの実施形態は、下記一般式IIaの化合物を提供する。
【０１３６】
【化３３】
0004950026.tif 000034
【０１３７】
[上記式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり、
R5は、H、C(O)NR6R7、C(O)R8、またはC(O)OR8であり、
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり、
Yは、式-C(O)NHS(O)2R9のスルホンイミドであり、R9は、最高で2個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはフェニルであり、あるいはYは、カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグであり、
R10およびR11は、それぞれ独立に、H、またはC1〜3アルキルであり、あるいはR10およびR11は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成しており、
Wは、OまたはNHから選択され、
破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【０１３８】
セクションBの実施形態は、下記一般式IIIaの化合物を提供する。
【０１３９】
【化３４】
0004950026.tif 000035
【０１４０】
[上記式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり、
R4はHであり、
R5は、H、C(O)NR6R7、C(O)R8、またはC(O)OR8であり、
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり、
Yは、式-C(O)NHS(O)2R9のスルホンイミドであり、R9は、最高で2個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはフェニルであり、あるいはYは、カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグであり、
Wは、OまたはNHから選択され、および
破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【０１４１】
セクションBの実施形態は下記一般式IIbの化合物を提供する。
【０１４２】
【化３５】
0004950026.tif 000036
【０１４３】
[上記式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり、
R5は、H、C(O)OR8またはC(O)NHR8であり、
R8は、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり、
R9は、最高で2個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、もしくはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、またはフェニルであり、
R10およびR11は、それぞれ独立に、HまたはC1〜3アルキルであり、あるいはR10およびR11は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成しており、
Wは、OまたはNHから選択され、
破線は、任意選択の二重結合を表している。]
【０１４４】
セクションBの実施形態は、下記一般式IIIbの化合物を提供する。
【０１４５】
【化３６】
0004950026.tif 000037
【０１４６】
[上記式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり、
R5は、H、C(O)OR8またはC(O)NHR8であり、
R8は、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり、
R9は、最高で2個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、もしくはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC1〜3アルキル、C3〜5シクロアルキル、またはフェニルであり、
R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C1〜3アルキル、またはC4〜5シクロアルキルであり、
Wは、OまたはNHから選択され、および
破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【０１４７】
セクションBの実施形態は、下記一般式IIcの化合物を提供する。
【０１４８】
【化３７】
0004950026.tif 000038
【０１４９】
[上記式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり、
R5は、H、C(O)OR8またはC(O)NHR8であり、
R8は、C1〜6アルキルまたはC5〜6シクロアルキルであり、
R9は、最高で2個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、もしくはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、またはフェニルであり、
(e)R10およびR11は、それぞれ独立に、HまたはC1〜3アルキルであり、あるいはR10およびR11は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成しており、および
(f)破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【０１５０】
セクションBの実施形態は、下記一般式IIIcの化合物を提供する。
【０１５１】
【化３８】
0004950026.tif 000039
【０１５２】
[上記式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり、
R5は、H、C(O)OR8またはC(O)NHR8であり、
R8は、C1〜6アルキルまたはC5〜6シクロアルキルであり、
R9は、最高で2個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、もしくはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、またはフェニルであり、および
破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【０１５３】
セクションBの実施形態は、下記一般式IIIdの化合物を提供する。
【０１５４】
【化３９】
0004950026.tif 000040
【０１５５】
[上記式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり、
R4はHであり、
R5は、H、C(O)NR6R7、C(O)R8、またはC(O)OR8であり、
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり、
Yは、式-C(O)NHS(O)2R9のスルホンイミドであり、R9は、最高で2個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはフェニルであり、あるいはYは、カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグであり、
R10およびR11は、それぞれ独立に、HまたはC1〜3アルキルであり、あるいはR10およびR11は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成しており、
R20は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、または(CH2)nC(O)OR14であり、R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはどれもハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルによって任意選択で1回〜3回置換されており、またはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり、前記C6もしくは10アリールは、R12およびR13の規定では、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく、および
Wは、OまたはNHから選択され、
破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【０１５６】
セクションBの実施形態は、下記一般式IVaの化合物を提供する。
【０１５７】
【化４０】
0004950026.tif 000041
【０１５８】
[上記式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり、
R4はHであり、
R5は、H、C(O)NR6R7、C(O)R8、またはC(O)OR8であり、
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり、
Yは、式-C(O)NHS(O)2R9のスルホンイミドであり、R9は、最高で2個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、もしくはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはフェニルであり、あるいはYは、カルボン酸、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグであり、
R10およびR11は、それぞれ独立に、HまたはC1〜3アルキルであり、あるいはR10およびR11は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成しており、
R20は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、および(CH2)nC(O)OR14であり、R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはどれもハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、もしくはフェニルによって任意選択で1回〜3回置換されており、またはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり、前記C6もしくは10アリールは、R12およびR13の規定では、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく、
Wは、OまたはNHから選択され、
破線は、任意選択の二重結合を表し、
Zは、縮合または付加アリールヘテロアリール環系である]の化合物を提供する。
【０１５９】
セクションC
セクションCの実施形態は、以下の一般式XIを有する化合物を提供する。
【０１６０】
【化４１】
0004950026.tif 000042
【０１６１】
[上記式中、
R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、または最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、Hまたは複素環であり、この複素環は、窒素、酸素、およびイオウからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5、6、または7員の、飽和または不飽和の複素環式分子であり;
あるいはNR1aR1bは、3〜6員の脂環式第二級アミンであり、これは、環に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有し、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
あるいはNR1aR1bは、以下の式からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
【０１６２】
【化４２】
0004950026.tif 000043
【０１６３】
上記式中、R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、またはNH(CO)NHR1dであり、R1dは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり;
あるいはR1cは、NH(CO)OR1eであり、R1eは、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルであり;
Wは、OまたはNHであり;
Vは、O、S、またはNHから選択され;
Vが、OまたはSの場合、Wは、O、NR15、またはCR15から選択され;Vが、NHの場合、Wは、NR15またはCR15から選択され、R15は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R2は、次式の構造を有する2環式第二級アミンであり、
【０１６４】
【化４３】
0004950026.tif 000044
【０１６５】
上記式中、R21およびR22は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、C6もしくは10アリール、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、S(O)2NR6R7、NHC(O)NR6R7、NHC(S)NR6R7、C(O)NR6R7、NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、NHC(O)R8、NHC(O)OR8、SOmR8(m=0、1、または2)、またはNHS(O)2R8であり;R21およびR22の規定の前記チエニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリル、およびオキサゾリルは、最高で2個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;R21およびR22の規定の前記C6もしくは10アリール、ピリジル、フェノキシ、およびチオフェノキシは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
式中、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、または(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルまたはC4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R12およびR13の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR10およびR11は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し;あるいはR10およびR11は、Oとして合体し;
式中、p=0または1であり;
式中、R12およびR13は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R12およびR13の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR12およびR13は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し;
式中、R20は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、(CH2)nNR6R7、または(CH2)nC(O)OR14(R14は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルである)であり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR14は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;R12およびR13の規定の前記C6もしくは10アリールは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
式中、n=0〜4であり;
式中、R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
あるいはR2は、W=NH、V=Oの場合、R2aR2bであり、
R2aは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR2cR2d、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R2bは、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR2cR2d、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
前記R2cおよびR2dは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR2cおよびR2dは、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R5は、H、C1〜6アルキル、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、またはS(O)2R8であり;
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;
破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【０１６６】
セクションCの実施形態は、以下の一般式XIIを有する化合物を提供する。
【０１６７】
【化４４】
0004950026.tif 000045
【０１６８】
[上記式中、
R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、または以下の式からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
【０１６９】
【化４５】
0004950026.tif 000046
【０１７０】
上記式中、R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、またはNH(CO)NHR1dであり、R1dは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり;
あるいはNR1aR1bは、3〜6員の脂環式第二級アミンであり、これは、環に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有し、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
R21およびR22は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり;
R5は、H、C(O)NR6R7、C(O)R8、またはC(O)OR8であり;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり;
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり;
R10およびR11は、それぞれ独立に、H、ハロ、またはC1〜3アルキルであり、あるいはR10およびR11は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し;
R12およびR13は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C6もしくは10アリール、ヒドロキシ- C1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【０１７１】
セクションCの実施形態は、以下の一般式XIIIを有する化合物を提供する。
【０１７２】
【化４６】
0004950026.tif 000047
【０１７３】
[上記式中、
R1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、または以下の式からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
【０１７４】
【化４７】
0004950026.tif 000048
【０１７５】
上記式中、R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、またはNH(CO)NHR1dであり、R1dは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり;
あるいはNR1aR1bは、3〜6員の脂環式第二級アミンであり、これは、環に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有し、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
R21およびR22は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり;
R5は、H、C(O)NR6R7、C(O)R8、またはC(O)OR8であり;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり;
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり;
破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【０１７６】
セクションCの実施形態は、以下の一般式XIVを有する化合物を提供する。
【０１７７】
【化４８】
0004950026.tif 000049
【０１７８】
[上記式中、
R1aおよびR1bは、それぞれ独立にH、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
あるいはR1aおよびR1bは、それぞれ独立に、H、または以下の式からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
【０１７９】
【化４９】
0004950026.tif 000050
【０１８０】
上記式中、R1cは、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d、またはNH(CO)NHR1dであり、R1dは、それぞれ独立にH、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり;
あるいはNR1aR1bは、3〜6員の脂環式第二級アミンであり、これは、環に組み込まれた1〜3個のヘテロ原子を任意選択で有し、ハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、アミド、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;
R2aは、最高で3個のNR2cR2d、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくはC10アリールであり;
前記R2cおよびR2dは、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR2cおよびR2dは、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
あるいはR2aは、5または6員の不飽和ヘテロアリール、または複素環でも他の任意の環でもよい別の環と縮合したこうした規定のヘテロアリールであり;
R5は、H、C(O)NR6R7、C(O)R8、またはC(O)OR8であり;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり;
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり;
破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【０１８１】
セクションCの実施形態は、以下の一般式XVを有する化合物を提供する。
【０１８２】
【化５０】
0004950026.tif 000051
【０１８３】
[上記式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり;
R5は、H、C(O)OR8、またはC(O)NHR8であり;
R8は、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり;
R9は、C1〜3アルキル、C3〜5シクロアルキル、あるいは最高で2個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいフェニルであり;
Wは、OまたはNHから選択され;
破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【０１８４】
セクションCの実施形態は、以下の一般式XVIを有する化合物を提供する。
【０１８５】
【化５１】
0004950026.tif 000052
【０１８６】
[上記式中、
R1およびR2は、それぞれ独立にH、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり;
R5は、H、C(O)OR8、またはC(O)NHR8であり;
R8は、C1〜6アルキルまたはC5〜6シクロアルキルであり;
R9は、C1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、あるいは最高で2個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいフェニルであり;
R10およびR11は、それぞれ独立に、HまたはC1〜3アルキルであり、あるいはR10およびR11は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピルまたはシクロブチルを形成し;
破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【０１８７】
セクションCの実施形態は、以下の一般式XVIIを有する化合物を提供する。
【０１８８】
【化５２】
0004950026.tif 000053
【０１８９】
[上記式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシであり;
R5は、H、C(O)OR8、またはC(O)NHR8であり;
R8は、C1〜6アルキルまたはC5〜6シクロアルキルであり;
R9は、C1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、あるいは最高で2個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいフェニルであり;
破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【０１９０】
セクションD
セクションDの実施形態は、以下の一般式XVIIIを有する化合物を提供する。
【０１９１】
【化５３】
0004950026.tif 000054
【０１９２】
[上記式中、
R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR5R6、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R2は、H、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、ナフチル、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、またはベンズイミダゾールであり、それぞれが最高で3個のNR5R6、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R3は、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;
R4は、C1〜6アルキル、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6、C(O)R7、C(O)OR7、またはS(O)2R7であり;
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR5およびR6は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し;
R7は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR7は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、または最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;
R8は、C1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、あるいは最高で2個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいフェニルであり;
破線は、任意選択の二重結合を表す。]
【０１９３】
セクションE
セクションEの実施形態は、以下の一般式XIXを有する化合物を提供する。
【０１９４】
【化５４】
0004950026.tif 000055
【０１９５】
[上記式中、
Zは、NS3プロテアーゼHis57イミダゾール部分に対して水素結合し、かつNS3プロテアーゼGly137窒素原子に対して水素結合するように配置した基であり;
P1'は、Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42、およびPhe43からなる群から選択される少なくとも1個のNS3プロテアーゼS1'ポケット部分と非極性相互作用が行われるように配置した基であり;
Lは、炭素、酸素、窒素、水素、およびイオウからなる群から選択される1〜5個の原子からなる連結基であり;
P2は、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換複素環、および置換複素環からなる群から選択され;P2は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80、およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1個のNS3プロテアーゼS2ポケット部分と非極性相互作用を行うようにLによって位置決めされており、
破線は、任意選択の二重結合を表し;
R5は、C(O)NR6R7およびC(O)OR8からなる群から選択され;
R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;
R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR8は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり;あるいはR8は、テトラピラニル環のC4位を介して結合しているテトラピラニル環である。]
【０１９６】
本明細書では、「水素結合」とは、電気陰性原子(酸素、窒素、イオウ、ハロゲンなど)と、別の電気陰性原子(酸素、窒素、イオウ、ハロゲンなど)に共有結合している水素原子との間の引力を指す。例えば、Stryerら、「Biochemistry」、第5版、2002年、Freeman & Co.N.Y.を参照されたい。通常、水素結合は、水素原子と別の原子の非共有電子2個との間に存在する。水素原子が、非共有結合性電気陰性原子から約2.5オングストローム〜約3.8オングストロームの距離にあり、原子3個(水素に共有結合する電気陰性原子、水素、および電気陰性原子に対して非共有結合性の電気陰性原子)により形成される角度の180度からの偏位が約45度以下である場合に、水素原子と、その水素原子に共有結合していない電気陰性原子との間の水素結合が存在できる。水素原子と、非共有結合性の電気陰性原子との間の距離は、本明細書では「水素結合距離」と、呼ぶ場合があり、原子3個(水素に共有結合する電気陰性原子、水素、および電気陰性原子に対して非共有結合性の電気陰性原子)により形成される角度は、本明細書では「水素結合角」と呼ぶ場合がある。水素結合距離がより短いときより強い水素結合が形成される場合があり;例えば、水素結合距離が、約2.7オングストローム〜約3.6オングストローム、または約2.9オングストローム〜約3.4オングストロームの範囲にある場合がある。水素結合角が直線により近いときより強い水素結合が形成される場合があり;例えば、水素結合角の180度からの偏位が、約25度以下、または約10度以下の場合がある。
【０１９７】
本明細書では、非極性相互作用とは、部分間のファンデルワールス相互作用にとって十分なかつ/または水分子などの極性溶媒分子を排除するのに十分な、非極性分子もしくは部分の近接、あるいは低極性分子もしくは部分の近接を指す。例えば、Stryerら、「Biochemistry」、第5版、2002年、Freeman & Co.N.Y.を参照されたい。通常、非極性相互作用部分の原子(水素原子を除く)間距離は、約2.9オングストローム〜約6オングストロームの範囲でよい。非極性相互作用部分を隔てる空間は、水分子を収容する空間よりも小さい場合がある。本明細書では、非極性部分もしくは低極性部分とは、低い双極子モーメント(通常、H2OのO-H結合およびNH3のN-H結合の双極子モーメントより小さい双極子モーメント)を有する部分および/または水素結合もしくは静電相互作用においては通常存在しない部分を指す。低極性部分の例としては、アルキル、アルケニル、および非置換アリール部分がある。
【０１９８】
本明細書では、NS3プロテアーゼS1'ポケット部分とは、NS3プロテアーゼにより開裂されたポリペプチド基質開裂部位からC末端へ残基1個の位置にあるアミノ酸と相互作用するNS3プロテアーゼ部分(例えば、ポリペプチド基質DLEVVT-STWVLV中のアミノ酸Sと相互作用するNS3プロテアーゼ部分)を指す。そうした部分の例としては、限定されないが、ペプチド主鎖原子、またはアミノ酸Lys136、G1y137、Ser139、His57、G1y58、G1n41、Ser42、およびPhe43の側鎖部分原子が含まれる。Yaoら、Structure 1999、7、1353を参照されたい。
【０１９９】
本明細書では、NS3プロテアーゼS2ポケット部分とは、NS3プロテアーゼにより開裂されたポリペプチド基質開裂部位からN末端へ残基2個の位置にあるアミノ酸と相互作用するNS3プロテアーゼ部分(例えば、ポリペプチド基質DLEVVT-STWVLV中のアミノ酸Vと相互作用するNS3プロテアーゼ部分)を指す。そうした部分の例には、限定されないが、ペプチド主鎖原子、またはアミノ酸His57、Arg155、Va178、Asp79、G1n80、およびAsp81の側鎖原子が含まれる。Yaoら、Structure 1999、7、1353を参照されたい。
【０２００】
本明細書では、第2の部分「により位置決めされる」第1の部分とは、第1の原子もしくは部分が共有結合している第2の部分の特性により決められる第1の部分の空間的配向を指す。例えば、フェニル炭素は、酸素原子がNS3活性部位中のヒドロキシル部分と水素結合するように、空間的配置中のフェニル炭素に結合した酸素原子の位置を決めることができる。
【０２０１】
本明細書では、NS3プロテアーゼの特定の領域、特定のアミノ酸残基、または特定の原子と相互作用するように配置された部分を含む化合物も提供される。本明細書で提供されるいくつかの化合物は、特定の領域、アミノ酸残基、または原子においてNS3プロテアーゼと水素結合するように配置した1個または複数の部分を含む。本明細書で提供されるいくつかの化合物は、特定の領域、アミノ酸残基、または原子においてNS3プロテアーゼと非極性相互作用を行うように配置した1個または複数の部分を含む。例えば、一般式XIXを有する化合物は、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖原子もしくは側鎖部分と水素結合する1個または複数の部分を含むことができる。別の例では、一般式XIXを有する化合物は、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖原子と非極性相互作用を行う1個または複数の部分を含むことができる。式XIXの化合物では、炭素13と14の間の破線は、一重結合でも、二重結合でもよい。
【０２０２】
一般式XIXを有する化合物では、Zは、限定されないが、NS3プロテアーゼHis57イミダゾール部分およびNS3プロテアーゼG1y137窒素原子を含めて、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖原子もしくは側鎖部分と水素結合するように配置したすることができる。Zは、NS3プロテアーゼHis57イミダゾール部分とNS3プロテアーゼG1y137窒素原子の両方と水素結合するように配置することができる場合もある。
【０２０３】
一般式XIXを有する化合物のP1'基は、限定されないが、NS3プロテアーゼS1'ポケットを形成するアミノ酸残基を含めて、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖原子と非極性相互作用を行うように配置することができる。例えば、P1'基は、Lys136、Glyl37、Ser139、His57、Gly58、G1n41、Ser42、およびPhe43から選択される少なくとも1個のアミノ酸と非極性相互作用を行うことができる。
【０２０４】
一般式XIXを有する化合物のP2基は、限定されないが、NS3プロテアーゼS2ポケットを形成するアミノ酸残基を含めて、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖原子と非極性相互作用を行うように配置することができる。例えば、P2基は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80、およびAsp8lから選択される少なくとも1個のアミノ酸と非極性相互作用を行うことができる。P2基は、限定されないが、NS3プロテアーゼS2ポケットを形成するアミノ酸残基を含めて、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖原子と水素結合するように配置することもできる。例えば、P2基は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80、およびAsp8lから選択される少なくとも1個のアミノ酸と水素結合することができる。P2は、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖または側鎖部分もしくは原子と非極性相互作用と水素結合との両方を行うことができる場合もあり、そうしたアミノ酸は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80、およびAsp8lから選択される。そうした水素結合および非極性相互作用は、NS3プロテアーゼのS2ポケット内の同じアミノ酸残基または異なるアミノ酸残基と行うことができる。いくつかの実施形態では、P2は、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換複素環、および置換複素環からなる群から選択することができる。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、P2基の位置は、連結基Lにより決定される。例えば、限定されないが、NS3プロテアーゼS2ポケットを形成するアミノ酸残基を含めて、NS3プロテアーゼ基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖または側鎖の原子と非極性相互作用を行わせるようにP2を連結基Lにより位置決めすることができる。例えば、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80、およびAsp8lから選択される少なくとも1個のアミノ酸と非極性相互作用を行わせるようにP2を連結基Lにより位置決めすることができる。別の例では、限定されないが、NS3プロテアーゼS2ポケットを形成するアミノ酸残基を含めて、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖または側鎖原子と水素結合するようにP2を連結基Lにより配置することができる。例えば、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80、およびAsp8lから選択される少なくとも1個のアミノ酸と水素結合を形成するようにP2を連結基Lにより位置決めすることができる。P2は、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖または側鎖部分もしくは原子と非極性相互作用と水素結合との両方を行うことができるように配置できる場合もあり、そうしたアミノ酸は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80、およびAsp8lから選択される。そうした水素結合および非極性相互作用は、NS3プロテアーゼのS2ポケット内の同じアミノ酸残基または異なるアミノ酸残基と行うことができる。
【０２０６】
一般式XIXを有する化合物では、Lは、式XIVの化合物の複素環式主鎖にP2を連結させる連結基でもよい。連結基Lは、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内にP2を位置させるのに適した様々な原子および部分のいかなるものをも含むことができる。一実施形態では、Lは、炭素、酸素、窒素、水素、およびイオウからなる群から選択される1〜5個の原子を含むことができる。別の実施形態では、Lは、炭素、酸素、窒素、水素、およびイオウからなる群から選択される2〜5個の原子を含むことができる。例えば、Lは、式-W-C(=V)-を有する基を含むことができ、VおよびWは、それぞれ個別に、O、S、またはNHから選択することができる。具体的なLの基の例には、限定されないが、エステル、アミド、カルバメート、チオエステル、およびチオアミドが含まれる。
【０２０７】
式XIXの化合物はまた、R5基を含むこともでき、R5基は、カルボキシル部分を含むことができる。R5のカルボキシル部分の例には、C(O)NR6R7およびC(O)OR8が含まれ、R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよく;あるいはR6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になってインドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成し;R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはすべてハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、またはフェニルによって1〜3回任意選択で置換されていてもよく;あるいはR8は、最高で3個のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキル、最高で5個のフルオロによって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されていてもよいC6もしくは10アリールであり;あるいはR8は、最高で5個のフルオロ基によって任意選択で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり;あるいはR8は、テトラピラニル環のC4位を介して結合しているテトラピラニル環である。
【０２０８】
一部の実施形態では、式XIXの化合物のいくつかの結合は、特定のキラリティを有することができる。
【０２０９】
セクションEの実施形態は、C13〜C14二重結合がシスである化合物を提供する。セクションEの実施形態は、C13〜C14二重結合がトランスである化合物を提供する。
【０２１０】
好ましい実施形態では、セクションEの実施形態は、Lが、2〜5個の原子からなる一般式XIXを有する化合物を提供する。
【０２１１】
好ましい実施形態では、セクションEの実施形態は、Lが、-W-C(=V)-基を含み、VおよびWは、それぞれ個別に、O、S、またはNHから選択される、一般式XIXを有する化合物を提供する。
【０２１２】
好ましい実施形態では、セクションEの実施形態は、Lが、エステル、アミド、カルバメート、チオエステル、およびチオアミドからなる群から選択される、一般式XIXを有する化合物を提供する。
【０２１３】
好ましい実施形態では、セクションEの実施形態は、P2がさらに、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80、およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1個のNS3プロテアーゼS2ポケット部分と水素結合相互作用を行うようにLによって位置決めされている、一般式XIXを有する化合物を提供する。
【０２１４】
好ましい実施形態では、セクションEの実施形態は、次式XIXaを有する化合物を提供する。
【０２１５】
【化５５】
0004950026.tif 000056
【０２１６】
好ましい実施形態では、セクションEの実施形態は、Lが、2〜5個の原子からなる一般式XIXaを有する化合物を提供する。
【０２１７】
好ましい実施形態では、セクションEの実施形態は、Lが、-W-C(=V)-基を含み、VおよびWは、それぞれ個別に、O、S、またはNHから選択される、一般式XIXaを有する化合物を提供する。
【０２１８】
好ましい実施形態では、セクションEの実施形態は、Lが、エステル、アミド、カルバメート、チオエステル、およびチオアミドからなる群から選択される、一般式XIXaを有する化合物を提供する。
【０２１９】
好ましい実施形態では、セクションEの実施形態は、P2がさらに、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80、およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1個のNS3プロテアーゼS2ポケット部分と水素結合相互作用を行うようにLによって位置決めされている、一般式XIXaを有する化合物を提供する。
【０２２０】
好ましい実施形態では、セクションEの実施形態は、P2が、次式である、一般式XIXを有する化合物を提供する。
【０２２１】
【化５６】
0004950026.tif 000057
【０２２２】
好ましい実施形態では、セクションEの実施形態は、次式XIXbを有する化合物を提供する。
【０２２３】
【化５７】
0004950026.tif 000058
【０２２４】
好ましい実施形態では、セクションEの実施形態は、Lが、2〜5個の原子からなる、一般式XIXbを有する化合物を提供する。
【０２２５】
好ましい実施形態では、セクションEの実施形態は、Lが、-W-C(=V)-基を含み、VおよびWは、それぞれ個別に、O、S、またはNHから選択される、一般式XIXbを有する化合物を提供する。
【０２２６】
好ましい実施形態では、セクションEの実施形態は、Lが、エステル、アミド、カルバメート、チオエステル、およびチオアミドからなる群から選択される、一般式XIXbを有する化合物を提供する。
【０２２７】
好ましい実施形態では、セクションEの実施形態は、P2がさらに、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80、およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1個のNS3プロテアーゼS2ポケット部分と水素結合相互作用を行うようにLによって位置決めされている、一般式XIXbを有する化合物を提供する。
【０２２８】
好ましい実施形態では、セクションEの実施形態は、C13〜C14二重結合がシスである、一般式XIXbを有する化合物を提供する。
【０２２９】
好ましい実施形態では、セクションEの実施形態は、C13〜C14二重結合がトランスである、一般式XIXbを有する化合物を提供する。
【０２３０】
式XIXの化合物は、式I〜XVIIの化合物と同じ一般的な方法で調製することができる。
【０２３１】
ある実施形態では、一般式XIXの化合物は、PCT/US04/33970に開示の化合物を含まない。例えば、ある実施形態では、一般式Iの化合物は、上述のセクションBにおける式II、III、およびIVの化合物を含まない。
【０２３２】
薬剤組成物
実施形態はさらに、一般式I〜XIXの化合物、その塩、エステル、もしくは他の誘導体を含む薬剤組成物を含む組成物を提供する。対象薬剤組成物は、対象化合物と、薬剤として許容される賦形剤とを含む。薬剤として許容される広範な種類の賦形剤が当業界で知られており、本明細書で詳細に論述する必要はない。薬剤として許容される賦形剤は、例えば、A.Gennaro(2000年)の「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott,Williams,& Wilkins;「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems」(1999年)、H.C.Anselら編、第7版、Lippincott,Williams,& Wilkins;および「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(2000年)、A.H.Kibbeら編、第3版、Amer.Pharmaceutical Assoc.を含む様々な刊行物に存分に記載されている。
【０２３３】
媒体、佐剤、担体、希釈剤などの薬剤として許容される賦形剤は、誰にでも容易に入手することができる。さらに、pH調整剤、緩衝剤、等張性調整剤、安定化剤、湿潤剤などの薬剤として許容される補助物質も、誰にでも容易に入手できるものである。適切な薬剤組成物の実施形態の実施例、ならびにその作製方法の実施例を以下でより詳細に説明するものである。
【０２３４】
フラビウイルスの酵素活性の阻害
多くの実施形態では、対象化合物はフラビウイルスの酵素活性を阻害する。対象化合物がフラビウイルスを阻害するかどうかは、既知の方法のいずれかを用いて容易に判定することができる。フラビウイルス感染症は、C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、GBウイルス、日本脳炎ウイルス、デングウイルスおよび黄熱病ウイルスを含むがこの限りでない、フラビウイルスによって引き起こされるものを含む。多くの実施形態では、対象化合物は、C型肝炎ウイルス(HCV)プロテアーゼNS3の酵素活性を阻害する。対象化合物がHCV NS3を阻害するかどうかは、既知の方法を使用して容易に判定することができる。典型的な方法は、HCVポリタンパク質、またはNS3認識部位を含む他のポリペプチドが、その薬剤の存在下でNS3によって切断されるかどうかを判定するものである。多くの実施形態では、対象化合物は、その化合物なしでのNS3酵素活性の少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%まで、あるいはそれ以上にNS3酵素活性を阻害する。
【０２３５】
多くの実施形態では、対象化合物は、約50μM未満のIC50でHCV NS3プロテアーゼの酵素活性を阻害し、例えば、対象化合物は、約40μM未満、約25μM未満、約10μM未満、約1μM未満、約100nM未満、約80nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約10nM未満、または約1nM未満、あるいはそれ以下のIC50でHCV NS3プロテアーゼを阻害する。
【０２３６】
多くの実施形態では、対象化合物は、HCVのウイルス複製を阻害する。例えば、対象化合物は、化合物なしでのHCVウイルス複製の少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%まで、あるいはそれ以上にHCVウイルス複製を阻害する。対象化合物がHCVのウイルス複製を阻害するかどうかは、ウイルス複製アッセイを含む当業界で知られている方法を使用して判定することができる。
【０２３７】
フラビウイルス感染の治療
本明細書に記載の方法および組成物は、一般にフラビウイルス感染の治療に有用である。
【０２３８】
対象方法がフラビウイルス感染の治療で有効であるかどうかは、ウイルス負荷の軽減、抗体陽転(ウイルスが患者血清中で検出されない)までの時間の短縮、治療に対する持続型ウイルス応答の比率の増加、臨床成果における病的状態もしくは死亡の減少、または他の疾患応答指標によって決定することができる。
【０２３９】
一般に、式I〜XIXの化合物、および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の有効量は、ウイルス負荷を軽減し、または治療に対する持続型ウイルス応答を実現するのに有効な量である。
【０２４０】
対象方法がフラビウイルス感染の治療で有効であるかどうかは、ウイルス負荷の測定、または肝線維化、血清トランスアミナーゼレベルの上昇、および肝臓での壊死炎症活性を含むがこの限りでない、フラビウイルス感染に関連するパラメーターの測定によって判定することができる。肝臓繊維化の指標は、以下で詳述する。
【０２４１】
その方法は、任意選択で1種または複数の有効量の追加抗ウイルス剤と組み合わせた有効量の式I〜XIXの化合物の投与を含む。一部の実施形態では、式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の有効量は、ウイルス力価を検出不可能なレベル、例えば、約1000〜約5000、約500〜約1000、または約100〜約500ゲノム複製物/血清mLに低下させるのに有効な量である。一部の実施形態では、式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の有効量は、ウイルス負荷を100ゲノム複製物/血清mLより低く減少させるのに有効な量である。
【０２４２】
一部の実施形態では、式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の有効量は、個体血清中のウイルス力価の対数減少を1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、または5にするのに有効な量である。
【０２４３】
多くの実施形態では、式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の有効量は、持続型ウイルス応答を実現するのに有効な量、例えば、治療休止後少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、または少なくとも約6カ月の間、患者の血清中に検出可能なHCV RNAが見られない(例えば、血清1ミリリットル当たりのゲノム複製物が約500未満、約400未満、約200未満、または約100未満である)量である。
【０２４４】
上述のように、対象方法がフラビウイルス感染の治療で有効であるかどうかは、肝線維化など、フラビウイルス感染に関連するパラメーターの測定によって判定できる。肝線維化の程度を決定する方法は、以下で詳述する。一部の実施形態では、肝線維化の血清マーカーレベルが肝線維化度の指標となる。
【０２４５】
非限定的な一例として、標準の検定法を使用して血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルが測定される。一般に、ALTレベルが約45国際単位より低いと正常であるとみなされる。一部の実施形態では、式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の有効量は、ALTレベルを45IU/血清mlより下に低下させるのに有効な量である。
【０２４６】
式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の治療有効量は、未処置の個体のマーカーレベル、または偽薬で治療した個体の少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%まで、あるいはそれ以下に肝線維化マーカーの血清レベルを低下させるのに有効な量である。血清マーカーの測定法としては、所与の血清マーカーに特異的な抗体を使用する免疫法、例えば、酵素免疫検定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイなどが挙げられる。
【０２４７】
多くの実施形態では、式I〜XIXの化合物および追加の抗ウイルス剤の有効量は、相乗的な量である。本明細書では、式I〜XIXの化合物および追加の抗ウイルス剤の「相乗的な組合せ」または「相乗的な量」とは、(i)単一療法と同じ投与量で投与したときの式I〜XIXの化合物の治療利益または予防利益と(ii)単一療法と同じ投与量で投与したときの追加の抗ウイルス剤の治療利益または予防利益とを単に付加的に合わせることから予測または推測できる治療成果の漸進的な向上よりもHCV感染の治療または予防処置で有効な複合投与である。
【０２４８】
一部の実施形態では、選択された量の式I〜XIXの化合物と選択された量の追加の抗ウイルス剤は、疾患の併用療法で使用すると有効であるが、その選択された量の式I〜XIXの化合物および/またはその選択された量の追加の抗ウイルス剤をその疾患の単一療法で使用しても有効でない。したがって、実施形態は、(1)疾患の併用療法で使用するとき、選択された量の追加の抗ウイルス剤が、選択された量の式I〜XIXの化合物の治療利益を高め、その選択された量の追加の抗ウイルス剤が、その疾患の単一療法で使用しても治療利益をもたらさない投与計画、(2)疾患の併用療法で使用するとき、選択された量の式I〜XIXの化合物が、選択された量の追加の抗ウイルス剤の治療利益を高め、その選択された量の式I〜XIXの化合物が、その疾患の単一療法で使用しても治療利益をもたらさない投与計画、および(3)疾患の併用療法で使用するとき、選択された量の式I〜XIXの化合物と選択された量の追加の抗ウイルス剤が治療利益をもたらし、そのそれぞれの選択された量の式I〜XIXの化合物および追加の抗ウイルス剤が、その疾患の単一療法で使用してもそれぞれ治療利益をもたらさない投与計画を含む。本明細書では、式I〜XIXの化合物および追加の抗ウイルス剤の「相乗的有効量」、ならびにその同義語は、上記(1)〜(3)のいずれかに含まれる任意の投与計画を含むものとする。
【０２４９】
肝炎ウイルス感染症の治療
本明細書に記載した方法および組成物は、通常HCV感染症の治療に有用である。
【０２５０】
対象方法が、HCV感染症の治療で有効であるかどうかは、ウイルス負荷の軽減、抗体陽転(ウイルスが患者血清中で検出されない)までの時間の短縮、治療に対する持続型ウイルス応答の比率の増加、臨床成果における病的状態もしくは死亡の減少、または他の疾患応答指標によって決定することができる。
【０２５１】
一般に、式I〜XIXの化合物の有効量および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の有効量は、ウイルス負荷を軽減し、または治療に対する持続型ウイルス応答の実現に有効な量である。
【０２５２】
対象方法がHCV感染症の治療で有効であるかどうかは、ウイルス負荷の測定、または肝線維化、血清トランスアミナーゼレベルの上昇、および肝臓での壊死炎症活性を含むがこの限りでない、HCV感染症に関連するパラメーターの測定によって判定することができる。肝線維化の指標は、以下で詳述する。
【０２５３】
その方法は、任意選択で1種または複数の有効量の追加抗ウイルス剤と組み合わせた有効量の式I〜XIXの化合物の投与を含む。一部の実施形態では、式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の有効量は、ウイルス力価を検出不可能なレベル、例えば、約1000〜約5000、約500〜約1000、または約100〜約500ゲノム複製物/血清mLに低下させるのに有効な量である。一部の実施形態では、式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の有効量は、ウイルス負荷を100ゲノム複製物/血清mLより低く減少させるのに有効な量である。
【０２５４】
一部の実施形態では、式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の有効量は、個体血清中のウイルス力価の対数減少を1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、または5にするのに有効な量である。
【０２５５】
多くの実施形態では、式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の有効量は、持続型ウイルス応答を実現するのに有効な量、例えば、治療休止後少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、または少なくとも約6カ月の間、患者の血清中に検出可能なHCV RNAが見られない(例えば、血清1ミリリットル当たりのゲノム複製物が約500未満、約400未満、約200未満、または約100未満である)量である。
【０２５６】
上述のように、対象方法がHCV感染の治療で有効であるかどうかは、肝線維化など、HCV感染に関連するパラメーターの測定によって判定できる。肝線維化の程度を決定する方法は、以下で詳述する。一部の実施形態では、肝線維化の血清マーカーレベルが肝線維化度の指標となる。
【０２５７】
非限定的な一例として、標準の検定法を使用して血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルが測定される。一般に、ALTレベルが約45国際単位より低いと正常であるとみなされる。一部の実施形態では、式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の有効量は、ALTレベルを約45IU/血清ml未満に低下させるのに有効な量である。
【０２５８】
式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の治療有効量は、未処置の個体のマーカーレベル、または偽薬で治療した個体の少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%まで、あるいはそれ以下に肝線維化マーカーの血清レベルを低下させるのに有効な量である。血清マーカーの測定法としては、所与の血清マーカーに特異的な抗体を使用する免疫法、例えば、酵素免疫検定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイなどが挙げられる。
【０２５９】
多くの実施形態では、式I〜XIXの化合物および追加の抗ウイルス剤の有効量は、相乗的な量である。本明細書では、式I〜XIXの化合物および追加の抗ウイルス剤の「相乗的な組合せ」または「相乗的な量」とは、(i)単一療法と同じ投与量で投与したときの式I〜XIXの化合物の治療利益または予防利益と(ii)単一療法と同じ投与量で投与したときの追加の抗ウイルス剤の治療利益または予防利益とを単に付加的に組み合わせることから予測または推測できる治療成果の漸進的な向上よりもHCV感染の治療または予防処置で有効な複合投与量である。
【０２６０】
一部の実施形態では、選択された量の式I〜XIXの化合物と選択された量の追加の抗ウイルス剤は、疾患の併用療法で使用すると有効であるが、その選択された量の式I〜XIXの化合物および/またはその選択された量の追加の抗ウイルス剤をその疾患の単一療法で使用しても有効でない。したがって、本実施形態は、(1)疾患の併用療法で使用するとき、選択された量の追加の抗ウイルス剤が、選択された量の式I〜XIXの化合物の治療利益を高め、その選択された量の追加の抗ウイルス剤が、その疾患の単一療法で使用しても治療利益をもたらさない投与計画、(2)疾患の併用療法で使用するとき、選択された量の式I〜XIXの化合物が、選択された量の追加の抗ウイルス剤の治療利益を高め、その選択された量の式I〜XIXの化合物が、その疾患の単一療法で使用しても治療利益をもたらさない投与計画、および(3)疾患の併用療法で使用するとき、選択された量の式Iの化合物と選択された量の追加の抗ウイルス剤が治療利益をもたらし、そのそれぞれの選択された量の式I〜XIXの化合物および追加の抗ウイルス剤が、その疾患の単一療法で使用してもそれぞれ治療利益をもたらさない投与計画を含む。本明細書では、式I〜XIXの化合物および追加の抗ウイルス剤の「相乗的有効量」、ならびにその同義語は、上記(1)〜(3)のいずれかに含まれる任意の投与計画を含むものとする。
【０２６１】
線維化の治療
実施形態は、一般に、治療量の式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤を投与するものである、(HCV感染のために生じ、またはそれに関連した肝線維化の形を含む)肝線維化の治療方法を提供する。1種または複数の追加の抗ウイルス剤存在下およびそれなしの式I〜XIXの化合物の有効量、ならびに投与計画は、以下で論述する通りである。
【０２６２】
式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤による治療が肝線維化の軽減に有効であるかどうかは、肝線維化および肝機能測定のためのいくつかの十分に確立された技術のいずれかによって判定する。肝線維化の軽減は、肝生検サンプルを分析して決定する。肝生検の分析は、重症度および進行中の疾患活動性の尺度として「段階」によって評価される壊死炎症と、長期間の疾患の進行を反映するものとして「病期」によって評価される線維化病変および実質もしくは血管のリモデリングである2大構成要素の評価を含む。例えば、Brunt(2000年)、Hepatol.第31巻:241〜246ページ;およびMETAVIR(1994年)、Hepatology第20巻:15〜20ページを参照されたい。肝生検の分析に基づき、スコアを割り振る。線維化の段階および重症度の量的評価を提供する標準得点方式がいくつか存在する。これらには、METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、およびIshakの得点方式が含まれる。
【０２６３】
METAVIR得点方式は、線維化(門脈の線維化、小葉中心の線維化、硬変)、壊死(断片および小葉の壊死、好酸球の後退、気球状変性)、炎症(門脈路の炎症、門脈でのリンパ球凝集、門脈炎症の分布)、胆管の変化、およびKnodell指標(門脈周囲の壊死、小葉の壊死、門脈の炎症、線維化、および全般的な疾患活動性の各スコア)を含む肝生検の様々な特徴の分析に基づくものである。METAVIRシステムの各病期の定義は次の通りである。すなわち、スコア0:線維化なし、スコア1:門脈路の星状の肥大あるが中隔形成なし、スコア2:門脈路の星状の肥大と共にまれに中隔形成あり、スコア3:多数の中隔あるが硬変なし、スコア4:硬変あり。
【０２６４】
Knodellの得点方式は、肝炎活動性指数とも呼ばれ、標本をスコアに基づき次の4部門の組織学的特徴に分類する。すなわち、I.門脈周囲壊死および/または架橋壊死、II.小葉内変性および巣状壊死、III.門脈の炎症、およびIV.線維化。Knodellの病期設定方式では、スコアは次の通りであり。すなわち、スコア0:線維化なし、スコア1:軽度の線維化(線維性の門脈拡大)、スコア2:中程度の線維化、スコア3:重度の線維化(架橋性線維化)、およびスコア4:硬変。スコアが高いほど、肝組織の損傷は重症である。Knodell(1981年)、Hepatol.第1巻:431ページ。
【０２６５】
Scheuer得点方式のスコアは次の通りである。すなわち、スコア0:線維化なし、スコア1:肥大し線維化した門脈路、スコア2:門脈周囲中隔または門脈-門脈中隔があるが構造は無傷、スコア3:構造の歪みを伴う線維化があるが明らかな硬変はなし、スコア4:確度の高いまたは明確な硬変。Scheuer(1991年)、J.Hepatol.第13巻:372ページ。
【０２６６】
Ishak得点方式は、Ishak(1995年)、J.Hepatol.第22巻:696〜699ページに記載されている。第0期:線維化なし、第1期:短い線維性中隔があるまたはない一部門脈域の線維性拡大、第2期:短い線維性中隔があるまたはない大部分の門脈域の線維性拡大、第3期:時折門脈-門脈(P-P)架橋の見られる大部分の門脈域の線維性拡大、第4期:(P-P)だけでなく門脈-中心(P-C)架橋の著しい門脈域の線維性拡大、第5期:時折結節(不完全な硬変)の見られる著しい架橋(P-Pおよび/またはP-C)、第6期:確度の高いまたは明確な硬変。
【０２６７】
血清ビリルビンレベル、血清アルブミンレベル、プロトロンビン時間の異常、腹水の存在および重症度、ならびに脳症の存在および重症度に基づく多重成分点数方式を含むChild-Pugh得点方式を使用して、抗線維化療法の利益を測定および評価することもできる。これらのパラメーターの異常の存在および重症度に基づき、3部門の昇順の臨床疾患重症度、すなわちA、B、またはCのいずれか1部門に患者を配分することができる。
【０２６８】
一部の実施形態では、式Iの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の治療有効量は、治療前および治療後の肝生検に基づく線維化病期の1単位以上の変化をもたらす量である。特定の実施形態では、式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の治療有効量は、METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、またはIshakの各得点方式で少なくとも1単位だけ肝線維化を軽減する量である。
【０２６９】
肝機能の二次的または間接的な指数を使用して、式I〜XIXの化合物による治療の有効性を評価することもできる。コラーゲンおよび/または肝線維化の血清マーカーの染色に基づく量的な肝線維化度を、形態計測式のコンピューター化された半自動評価によって、対象治療方法の有効性の指標として測定することもできる。肝機能の二次的な指数には、その限りでないが、血清トランスアミナーゼレベル、プロトロンビン時間、ビリルビン、血小板数、門脈圧、アルブミンレベル、およびChild-Pughスコア評価が含まれる。
【０２７０】
式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の有効量は、未処置個体の肝機能指数または偽薬で治療した個体の少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%まで、あるいはそれ以上に肝機能指数を増大させるのに有効な量である。当業者ならば、その多くが市販品になっており、臨床現場で日常的に使用されている標準の検定法を使用して、こうした肝機能指数を容易に測定することができる。
【０２７１】
肝線維化の血清マーカーを、対象治療方法の有効性の指標として測定することもできる。肝線維化の血清マーカーには、その限りでないが、ヒアルロン酸、III型プロコラーゲンN末端ペプチド、IV型コラーゲン7Sドメイン、I型プロコラーゲンC末端ペプチド、およびラミニンが含まれる。肝線維化の追加の生化学マーカーには、α-2-マクログロブリン、ハプトグロビン、γグロブリン、アポリポタンパク質A、およびγグルタミルトランスペプチダーゼが含まれる。
【０２７２】
式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の治療有効量は、未処置の個体のマーカーレベル、または偽薬で治療した個体の少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%まで、あるいはそれ以下に血清肝線維化マーカーレベルを低下させるのに有効な量である。当業者ならば、その多くが市販品になっており、臨床現場で日常的に使用されている標準の検定法を使用して、こうした肝線維化血清マーカーを容易に測定することができる。血清マーカーの測定法としては、所与の血清マーカーに特異的な抗体を使用する免疫法、例えば、酵素免疫検定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイなどが挙げられる。
【０２７３】
肝臓予備能力の定量試験を使用して、インターフェロン受容体アゴニストおよびパーフェニドン(もしくはパーフェニドン類似体)による治療の有効性を評価することもできる。これら方法には、インドシアニングリーンクリアランス(ICG)、ガラクトース排泄能(GEC)、アミノピリン呼気試験(ABT)、アンチピリンクリアランス、モノエチルグリシン-キシリジン(MEG-X)クリアランス、およびカフェインクリアランスが含まれる。
【０２７４】
本明細書では、「肝硬変の合併症」とは、非代償性肝疾患の続発症である障害、すなわち、肝線維化に続いて、かつそれが進展した結果として生じる障害を指し、これには、その限りでないが、腹水の発生、静脈瘤出血、門脈高血圧、黄疸、進行性肝不全、脳症、肝細胞癌、肝臓移植を要する肝不全、および肝臓に関係のある死が含まれる。
【０２７５】
式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の治療有効量は、肝硬変に随伴する障害の発生率(例えば、個体がそうなる見込み)を、未処置の個体または偽薬で治療した個体の少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%まで、あるいはそれ以下に低下させるのに有効な量である。
【０２７６】
式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤による治療が、肝硬変に随伴する障害の軽減に有効であるかどうかは、当業者によって容易に判定することができる。
【０２７７】
肝線維化の軽減は肝機能を増強する。したがって、実施形態は、一般に、治療有効量の式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤を投与するものである、肝機能の増強方法を提供する。肝機能には、その限りでないが、血清タンパク質(例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ(例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ)、5'-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼなど)などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成を含む合成機能;炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモン代謝、および脂質代謝を含むがこの限りでない肝臓代謝機能;外来薬物の解毒;内臓および門脈の血行力学を含む血行力学的機能などが含まれる。
【０２７８】
肝機能が増強されたかどうかは、十分に確立された肝機能試験を使用して、当業者によって容易に確かめることができる。例えば、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビンなどの肝機能マーカーの合成は、標準の免疫検定法および酵素検定法を使用し、血清中のこれらのマーカーのレベルを測定することで評価できる。内臓の循環および門脈の血行力学は、標準の方法を使用して門脈楔部の圧力および/または抵抗によって測定することができる。代謝機能は、血清中のアンモニアレベルの測定によって測定することができる。
【０２７９】
肝臓によって通常分泌される血清蛋白質が正常な範囲にあるかどうかは、標準の免疫検定法および酵素検定法を使用してそのようなタンパク質のレベルを測定することで判定できる。当業者は、そうした血清蛋白質の正常範囲をわかっているものである。以下は、非限定的な例である。アラニントランスアミナーゼの正常レベルは、血清1ミリリットル当たり約45IUである。アスパラギン酸トランスアミナーゼの正常範囲は、血清1リットル当たり約5〜約40単位である。ビリルビンは、標準の検定法を使用して測定する。正常なビリルビンレベルは、普通は約1.2mg/dL未満である。血清アルブミンレベルは、標準の検定法を使用して測定する。血清アルブミンの正常レベルは、約35〜約55g/Lの範囲である。プロトロンビン時間の延長は、標準の検定法を使用して測定する。正常なプロトロンビン時間は、対照より約4秒間未満しか延長されない。
【０２８０】
式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の治療有効量は、肝機能を少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、またはそれ以上に増強させるのに有効な量である。例えば、式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の治療有効量は、肝機能血清マーカーの高められたレベルを少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、またはそれ以下に低下させ、あるいはその肝機能血清マーカーレベルを正常範囲内に低下させるのに有効な量である。式I〜XIXの化合物および自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の治療有効量は、肝機能血清マーカーの低下したレベルを少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、またはそれ以上に増大させ、あるいはその肝機能血清マーカーレベルを正常範囲内に増大させるのに有効な量でもある。
【０２８１】
I型インターフェロン受容体アゴニスト
上述の方法のいずれかにおいて、一部の実施形態では、I型インターフェロン受容体アゴニストを投与する。I型インターフェロン受容体アゴニストには、IFN-α、IFN-β、IFN-τ、IFN-ω;I型インターフェロン受容体に特異的な抗体アゴニスト;および非ポリペプチドアゴニストを含む他の任意のI型インターフェロン受容体アゴニストが含まれる。
【０２８２】
インターフェロンα
実施形態では既知のどのIFN-αを使用してもよい。用語「インターフェロンα」とは、本明細書では、ウイルスの複製および細胞の増殖を阻害し、免疫応答をモジュレートする同類のポリペプチドのファミリーを指す。用語「IFN-α」は、自然に存在するIFN-α、合成IFN-α、誘導体化されたIFN-α(例えば、PEG化IFN-α、グリコシル化IFN-αなど)、および自然に存在するIFN-αもしくは合成IFN-αの類似体を含み、本質的に、どのIFN-αも、自然に存在するIFN-αについて述べるような抗ウイルス特性を有する。
【０２８３】
適切なαインターフェロンには、(その限りでないが、自然に存在するIFN-α2a、IFN-α2bを含む)自然に存在するIFN-α;Schering Corporation(米国ニュージャージー州Kenilworth)から入手可能なイントロンAインターフェロンなどの組換え型インターフェロンα-2b;Hoffmann-La Roche(米国ニュージャージー州ナトリー)から入手可能なロフェロンインターフェロンなどの組換え型インターフェロンα-2a;Boehringer Ingelheim Pharmaceutical,Inc.(米国コネティカット州リッジフィールド)から入手可能なBeroforα2インターフェロンなどの組換え型インターフェロンα-2C;住友製薬から入手可能なスミフェロンなどのインターフェロンα-n1、すなわち天然αインターフェロン精製ブレンド、またはGlaxo-Wellcome Ltd.(英国ロンドン)から入手可能なWellferonインターフェロンα-n1(INS)としてのもの;Interferon Sciences社製でPurdue Frederick Co.(米国コネティカット州ノーウォーク)から商品名Alferonで入手可能なインターフェロンα-n3、すなわち天然αインターフェロン混合物が含まれるがこの限りでない。
【０２８４】
用語「IFN-α」は、コンセンサスIFN-αも含む。コンセンサスIFN-α(「CIFN」および「IFN-con」および「コンセンサスインターフェロン」とも呼ばれる)は、その限りでないが、米国特許第4695623号および同第4897471号で開示されているIFN-con1、IFN-con2、およびIFN-con3と呼ばれるアミノ酸配列;および自然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列の決定によって画定されるコンセンサスインターフェロン(例えば、Infergen(登録商標)、InterMune,Inc.、米国カリフォルニア州Brisbane)を含む。IFN-con1は、Infergen(登録商標)alphacon-1製品中のコンセンサスインターフェロン剤である。Infergen(登録商標)コンセンサスインターフェロン製品については、本明細書ではそのブランド名(Infergen(登録商標))またはその一般名(インターフェロンαcon-1)で呼ぶ。IFN-conをコードするDNA配列は、前述の特許に記載されている通りに、または標準の方法によって合成することができる。CIFNの使用は、特に関心の的である。
【０２８５】
実施形態での使用には、IFN-αと異種ポリペプチドを含む融合ポリペプチドも適する。適切なIFN-α融合ポリペプチドには、その限りでないが、Albuferon-alpha(商標)(ヒトアルブミンとIFN-αの融合産物、Human Genome Sciences、例えば、Osbornら、(2002年)、J.Pharmacol.Exp.Therap.第303巻:540〜548ページを参照のこと)が含まれる。IFN-αの遺伝子混合形態も実施形態での使用に適する。例えば、Masciら(2003年)、Curr.Oncol.Rep.第5巻:108〜113ページを参照されたい。
【０２８６】
PEG化インターフェロンα
用語「IFN-α」は、誘導体化(例えば、化学的に修飾)されて、血清半減期などのある種の特性が変更されているIFN-α誘導体も含む。それとして、用語「IFN-α」は、グリコシル化IFN-α、およびポリエチレングリコールによって誘導体化したIFN-α(「PEG化IFN-α」)などを含む。PEG化IFN-αおよびその製法は、例えば、米国特許第5382657号、同第5981709号、および同第5951974号で論述されている。PEG化IFN-αは、PEGをインターフェロンα-2a(ロフェロン、Hoffman La-Roche、米国ニュージャージー州ナトリー)、インターフェロンα2b(イントロン、Schering-Plough、米国ニュージャージー州マディソン)、インターフェロンα-2c(Beroforα、Boehringer Ingelheim、ドイツIngelheim);および自然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列の決定によって画定されるコンセンサスインターフェロン(Infergen(登録商標)、InterMune,Inc.、米国カリフォルニア州Brisbane)に結合させたものを含むがこの限りでない、PEGと上述のIFN-α分子のいずれかとのコンジュゲートを含む。
【０２８７】
上で挙げたIFN-αポリペプチドはいずれも、1個または複数のポリエチレングリコール部分で修飾する、すなわちPEG化することができる。PEG化IFN-αポリペプチドのPEG分子は、IFN-αポリペプチドの1本または複数のアミノ酸側鎖に結合している。一部の実施形態では、PEG化IFN-αは、1個のアミノ酸上にのみPEG部分を含む。他の実施形態では、PEG化IFN-αは、2個以上のアミノ酸上にPEG部分を含んでおり、例えば、IFN-αは、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の異なるアミノ酸残基に結合したPEG部分を含む。
【０２８８】
IFN-αは、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、またはカルボキシル基を通してPEGに直接に(すなわち、連結基なしに)結合していてよい。
【０２８９】
一部の実施形態では、PEG化IFN-αは、IFN-αポリペプチドのアミノ末端(N-末端)またはその付近の箇所でPEG化されており、例えば、PEG部分は、アミノ酸1からアミノ酸4、またはアミノ酸5からアミノ酸10の1個または複数のアミノ酸残基の所でIFN-αポリペプチドに結合している。
【０２９０】
他の実施形態では、PEG化IFN-αは、10付近から28付近までの1個または複数のアミノ酸残基の所でPEG化されている。
【０２９１】
他の実施形態では、PEG化IFN-αは、IFN-αポリペプチドのカルボキシル末端(C末端)またはその付近の箇所、例えば、アミノ酸156〜166、またはアミノ酸150〜155の1個または複数の残基の所でPEG化されている。
【０２９２】
他の実施形態では、PEG化IFN-αは、アミノ酸100〜114の1個または複数の残基の所でPEG化されている。
【０２９３】
IFN-αタンパク質の受容体結合部位ドメインおよび/もしくは活性部位ドメインまたはその付近の箇所のアミノ酸残基をポリエチレングリコールで誘導体化すると、これらのドメインの機能が妨害されかねない。特定の実施形態では、そこでのPEG化を避けるべきアミノ酸として、アミノ酸30〜アミノ酸40のアミノ酸残基、およびアミノ酸113〜アミノ酸149のアミノ酸残基が挙げられる。
【０２９４】
一部の実施形態では、PEGは、連結基を介してIFN-αに結合している。連結基は、生体適合性のある任意の連結基とし、「生体適合性」とは、化合物または基が非毒性であり、傷害、病気、疾患、または死を引き起こすことなくin vitroまたはin vivoで利用してよいことを示すものである。PEGは、連結基に、例えば、エーテル結合、エステル結合、チオール結合、またはアミド結合によって結合させることができる。生体適合性のある適切な連結基には、その限りでないが、エステル基、アミド基、イミド基、カルバメート基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、炭水化物、スクシンイミド基(例えば、コハク酸スクシンイミジル(SS)、プロピオン酸スクシンイミジル(SPA)、ブタン酸スクシンイミジル(SBA)、スクシンイミジルカルボキシメチレート(SCM)、スクシンイミジルスクシンアミド(SSA)、またはN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)が含まれる)、エポキシド基、オキシカルボニルイミダゾール基(例えば、カルボニルジイミダゾール(CDI)が含まれる)、ニトロフェニル基(例えば、炭酸ニトロフェニル(NPC)や炭酸トリクロロフェニル(TPC)が含まれる)、トリシレート基、アルデヒド基、イソシアネート基、ビニルスルホン基、チロシン基、システイン基、ヒスチジン基、または第一級アミンが含まれる。
【０２９５】
プロピオン酸スクシンイミジル(SPA)およびブタン酸スクシンイミジル(SBA)エステルによって活性化されるPEGの製法は、米国特許第5672662号(Harrisら)およびWO 97/03106に記載されている。
【０２９６】
PEGをIFN-αポリペプチドに結合させる方法は、当業界で知られており、知られているどんな方法も使用できる。例えば、Parkら、Anticancer Res.、第1巻:373〜376ページ(1981年);ZaplipskyおよびLee、「Polyethylene Glycol Chemistry:Biotechnical and Biomedical Applications」、J.M.Harris編、Plenum Press、米国ニューヨーク、第21章(1992年);米国特許第5985265号;米国特許第5672662号(Harrisら);およびWO 97/03106を参照されたい。
【０２９７】
PEG化IFN-αおよびその製法は、例えば、米国特許第5382657号、同第5981709号、同第5985265号、および同第5951974号で論述されている。PEG化IFN-αは、PEGをインターフェロンα-2a(ロフェロン、Hoffman La-Roche、米国ニュージャージー州ナトリー)に結合させたもの[PEG化ロフェロンは、ペガシス(Hoffman LaRoche)として知られている];インターフェロンα2b(イントロン、Schering-Plough、米国ニュージャージー州マディソン)に結合させたもの[PEG化イントロンは、PEG-イントロン(Schering-Plough)として知られている];インターフェロンα-2c(Beroforα、Boehringer Ingelheim、ドイツIngelheim);および自然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列の決定によって画定されるコンセンサスインターフェロン(CIFN)(Infergen(登録商標)、InterMune,Inc.、米国カリフォルニア州Brisbane)に結合させたもの[PEG化Infergenは、PEG-Infergenと呼ばれる]を含むがこの限りでない、PEGと上述のIFN-α分子のいずれかとのコンジュゲートを含む。
【０２９８】
多くの実施形態では、PEGは、IFN-αポリペプチド上の第一級アミン基と反応するモノメトキシPEG分子である。ポリペプチドを還元アルキル化によってモノメトキシPEGで修飾する方法は、当業界で知られている。例えば、Chamowら(1994年)、Bioconj.Chem.第5巻:133〜140ページを参照されたい。
【０２９９】
非限定的な一例では、PEGは、SPA連結基を介してIFN-αに連結される。PEGのSPAエステルおよびその製法は、米国特許第5672662号に記載されている。SPA結合は、IFN-αポリペプチド上の遊離アミン基への結合に備えるものである。
【０３００】
例えば、PEG分子は、PEG部分のプロピオニル基とIFN-αポリペプチド中の表面に露出したリジン残基のεアミノ基とのアミド結合からなる結合によって共有結合させる。このような結合は、ωプロピオン酸によって活性化されたα-メトキシPEGエステル(mPEGspa)の縮合によって作ることができる。
【０３０１】
非限定的な一例では、ここでの使用に好ましい1個のモノPEG化CIFNコンジュゲートは、その約30kDの線状PEG部分が共有結合によってCIFNポリペプチドに結合しており、その共有結合は、PEG部分のプロピオニル基とCIFNポリペプチド中の表面に露出したリジン残基のεアミノ基とのアミド結合であり、その表面に露出したレジン残基は、lys31、lys50、lys71、lys84、lys121、lys122、lys134、lys135、およびlys165から選択され、アミド結合は、ωプロピオン酸によって活性化されたαメトキシPEGエステルの縮合によってできている。
【０３０２】
ポリエチレングリコール
IFN-αポリペプチドに結合させるのに適するポリエチレングリコールは、室温で水溶性であり、一般式R(O-CH2-CH2)nO-R(式中、Rは、水素、またはアルキルやアルカノール基などの保護基であり、nは、1から1000までの整数である)を有する。Rが保護基である場合には、一般に1〜8個の炭素を有する。
【０３０３】
多くの実施形態では、PEGは、少なくとも1個のヒドロキシル基、例えば末端ヒドロキシル基を有し、そのヒドロキシル基を改変して、アミノ基、例えば、リジン残基のεアミノ基、ポリペプチドN末端の遊離アミノ基、またはアスパラギン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジンのアミノ基など、他の任意のアミノ基と反応性の官能基を生成する。
【０３０４】
他の実施形態では、PEGは、IFN-αポリペプチド中の遊離カルボキシル基、例えば、IFN-αポリペプチドのカルボキシル末端側にある遊離カルボキシル基と反応性になるように誘導体化する。IFN-αのカルボキシル末端側にある遊離カルボキシル基と反応性の適切なPEG誘導体としては、その限りでないが、PEG-アミン、およびPEGのヒドラジン誘導体(例えば、PEG-NH-NH2)が挙げられる。
【０３０５】
他の実施形態では、PEGは、アミノ基と選択的に反応してアミド誘導体を作る末端チオカルボン酸基-COSHを含むように誘導体化する。チオ酸の反応性の性質のために、他のものに優る特定のアミノ基に対する選択性が実現される。例えば、-SHは、適切なpH条件でのN末端アミノ基との反応において十分な脱離基能を示すので、リジン残基中のεアミノ基はプロトン化され、非求核性のままになる。一方、適切なpH条件下で反応を実施すると、接触可能なリジン残基の一部を選択的に反応させることができる。
【０３０６】
他の実施形態では、PEGは、PEG鎖の末端にN-ヒドロキシスクシンイミダートなどの反応性エステルを含む。そのようなN-ヒドロキシスクシンイミダートを含むPEG分子は、中性の6.5〜7.5などの特定のpH条件下で、選択したアミノ基と反応する。例えば、N末端アミノ基は、中性pH条件下で選択的に修飾される。しかし、試薬の反応性が度を越えていれば、リジンの接触可能なNH2基も反応し得る。
【０３０７】
PEGは、IFN-αポリペプチドに直接に結合させることも、またはリンカーを通して結合させることもできる。一部の実施形態では、IFN-αポリペプチドにリンカーを付して、リンカー修飾IFN-αポリペプチドを生成する。このようなリンカーは、そのリンカー修飾IFN-αポリペプチドにPEG試薬を結合させるための、様々な官能性、例えば、スルフヒドリル基、アミノ基、カルボキシル基などの反応性基となる。
【０３０８】
一部の実施形態では、IFN-αポリペプチドに結合させたPEGは線状である。他の実施形態では、IFN-αポリペプチドに結合させたPEGは分枝状である。米国特許第5643575号に記載のものなどの分枝状PEG誘導体、「star-PEG」、およびShearwater Polymers,Inc.のカタログ「Polyethylene Glycol Derivatives 1997-1998」に記載されているものなどの多数の腕をもったPEG。star PEGは、例えば、米国特許第6046305号を含めて当業界で記載されている。
【０３０９】
分子量が約2kDa〜約100kDaの範囲にあるPEGが一般に使用されるが、用語「約」とは、PEGに関しては、ポリエチレングリコール調製物の中に、記述された分子量よりも大きい分子もあり、小さい分子もあることを示す。例えば、IFN-αに結合させるのに適するPEGは、分子量が約2kDa〜約5kDa、約5kDa〜約10kDa、約10kDa〜約15kDa、約15kDa〜約20kDa、約20kDa〜約25kDa、約25kDa〜約30kDa、約30kDa〜約40kDa、約40kDa〜約50kDa、約50kDa〜約60kDa、約60kDa〜約70kDa、約70kDa〜約80kDa、約80kDa〜約90kDa、または約90kDa〜約100kDaである。
【０３１０】
PEG-IFN-αコンジュゲートの調製
上で論じたように、PEG部分は、IFN-αポリペプチドのN末端もしくはその付近、内部、またはC末端もしくはその付近の箇所で、直接またはリンカーを介してアミノ酸残基に結合させることができる。結合は、溶液中または固相で実施することができる。
【０３１１】
N末端での連結
IFN-αポリペプチドのN末端またはその付近の箇所でPEG部分をアミノ酸残基に結合させる方法は、当業界で知られている。例えば、米国特許第5985265号を参照されたい。
【０３１２】
一部の実施形態では、N末端で化学修飾されたIFN-αを選択的に得るための既知の方法を使用する。例えば、特定のタンパク質の誘導体化に利用可能な異なる種類の第一級アミノ基(リジン対N末端)の反応性の差異を活用する還元アルキル化によるタンパク質修飾法を使用することができる。適切な反応条件下で、カルボニル基含有ポリマーによるN末端での実質的に選択的なタンパク質の誘導体化を実現する。反応は、タンパク質のリジン残基のεアミノ基とN末端残基のαアミノ基のpKaの差が利用できるようになるpHで実施する。このような選択的な誘導体化によって、PEG部分のIFN-αへの結合が制御される。すなわち、ポリマーとの結合が主にIFN-αのN末端で行われ、リジン側鎖アミノ基などの他の反応性基の修飾はほとんど起こらない。
【０３１３】
C末端での連結
米国特許第5985265号に記載のものなどのN末端に特異的な結合手順では、主にモノPEG化生成物が得られる。しかし、過剰な試薬および少量の多重PEG化生成物を除去することを狙った精製手順では、N末端が封鎖されたポリペプチドが除去される。治療に関しては、このような方法は、製造コストをかなり増大させる。例えば、十分に特徴付けがなされたInfergen(登録商標)Alfacon-1 CIFNポリペプチドのアミノ酸配列の構造を調べると、カルボキシル末端側でのクリッピングは約5%であり、したがって1種のみの主要なC末端配列があることが明らかになる。そこで、一部の実施形態では、N末端をPEG化したIFN-αを使用せず、その代わりにIFN-αポリペプチドのC末端をPEG化する。
【０３１４】
したがって、モノPEG化Infergen製品を得るのに有効な合成手法ならびに治療手法を次のように構想する。
【０３１５】
C末端に選択的なPEG試薬は、スペーサーを入れて調製しても入れずに調製してもよい。例えば、一方の端でメチルエーテルとして修飾され、他方の端にアミノ官能基を有するポリエチレングリコールを出発材料として使用することができる。
【０３１６】
縮合試薬として水溶性カルボジイミドを調製または入手することができる。IFN-α(例えば、Infergen(登録商標)Alfacon-1 CIFNまたはコンセンサスインターフェロン)と縮合試薬としての水溶性カルボジイミドとの結合は、一般に、適切な緩衝系を含む水性媒質中で、アミド結合をもたらすのに最適なpHで実施する。タンパク質に高分子量のPEGを共有結合によって付けると、分子量を増大させることができる。
【０３１７】
選択される試薬は、工程最適化調査に応じて決まる。適切な試薬の非限定的な例は、EDACまたは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである。EDACは水に溶解するので、前もって有機溶媒に溶解させる必要なしに反応液に直接加えることができる。過剰の試薬および架橋反応の副生物として生成したイソ尿素は、どちらも水溶性であり、透析またはゲル濾過によって容易に除去することができる。少ないモル量を反応液に加えやすくするために、EDACの濃縮水溶液を調製する。保存液を調製し、試薬が水に対して不安定な性質であることを考慮して直ちに使用する。文献にある合成プロトコルの大半は、最適な反応媒質が4.7と6.0の間のpH範囲にあることを提唱している。しかし、この縮合反応は、最高でpH7.5でも収量をそれほど損なうことなく進行する。水を溶媒として使用してよい。Infergenの企図される用途を考慮して、媒質は、予め滴定して4.7と6.0の間のpHにした2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸緩衝液にすることが好ましい。しかし、製品がその同じ緩衝液に入っていることを考えると、pH7〜7.5の0.1Mリン酸を使用してもよい。PEGアミン対IFN-α分子の比は、C末端カルボキシル残基が選択的にPEG化されてモノPEG化誘導体が得られるように最適化する。
【０３１８】
PEGアミンの使用を名称または構造を挙げて言及したが、そうした誘導体は、具体例に過ぎないものであり、PEG-NH-NH2のヒドラジン誘導体など、同じくIFN-αタンパク質のカルボキシル基と縮合する他の基を使用してもよい。水相に加えて、反応を固相で実施することもできる。ポリエチレングリコールは、分子量が300〜40000の範囲である化合物のリストから選択することができる。種々のポリエチレングリコールの選択は、結合効率、および精製された誘導体のin vitroおよびin vivoでの生物学的性能、すなわち、循環時間、抗ウイルス活性などによって決まるものでもある。
【０３１９】
さらに、タンパク質のC末端に適切なスペーサーを加えることもできる。スペーサーは、SH、NH2、COOHなどの反応性基をもち、相応しいPEG試薬と結合して、高分子量のIFN-α誘導体をもたらし得る。C末端PEG化インターフェロンの調製に向けて、固相/溶液相複合法を考案することができる。例えば、Gly-Gly-Cys-NH2スペーサーを使用して、固相でIFN-αのC末端を伸ばし、次いで適切なモル量の活性化ジチオピリジル-PEG試薬を使用して、溶液中でモノPEG化を行う。C末端での結合は、N末端の封鎖と無関係であるので、構想される方法および製品は、コストの点で有益となり(N末端PEG化法の3分の1のタンパク質の無駄を省く)、ウイルス感染を扱う治療の節約に寄与する。
【０３２０】
分子の他の場所に、より反応性の高いアミノ酸残基のカルボキシル基があると、PEG試薬と反応し、その部位でのモノPEG化をもたらし、またはIFN-αのC末端での-COOH基に加えて多重PEG化をもたらす場合がある。こうした反応は、分子のC末端では立体配置に拘束がなく、カルボジイミド、および分枝鎖分子などのPEG試薬が立体配置に拘束を課すために、せいぜい最小限に抑えられることが想定される。したがって、この方法は、N末端が様々な程度に封鎖されているであろうInfergen、および天然型もしくは宿主系で発現される同様のタンパク質にとって、有効性を向上させ、in vivo生物活性をより高く保つのに好ましいPEG修飾方式である。
【０３２１】
C末端PEG化を実現する別の方法は、次の通りである。C末端PEG化の選択性は、IFN-αの中でらせん中または内部に埋まったカルボキシル残基での反応を除外する、立体配置が拘束された試薬を用いて実現される。例えば、そのような一試薬は、分子量約40kdの分枝鎖PEGでよいはずであり、この作用物質は、次のように合成できるはずである。
【０３２２】
OH3C-(CH2CH2O)n-CH2CH2NH2+グルタミン酸、すなわちHOCO-CH2CH2CH(NH2)-COOHと、適切な作用物質、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは水溶性EDCと縮合させて、分枝鎖PEG作用物質OH3C-(CH2CH2O)n-CH2CH2NHCOCH(NH2)CH2OCH3-(CH2CH2O)n-CH2CH2NHCOCH2を得る。
【０３２３】
【化５８】
0004950026.tif 000059
【０３２４】
この試薬を過剰に使用すると、アミノ基と、非拘束で順応性のあるIFN-αのカルボキシル基とを結合させペプチド結合を形成することができる。
【０３２５】
所望であれば、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、およびこれらの組合せを含むがこの限りでない既知の任意の方法を使用して、PEG化IFN-αをPEG化されていないIFN-αから分離する。例えば、PEG-IFN-αコンジュゲートがモノPEG化IFN-αである場合では、生成物をまずイオン交換クロマトグラフィーによって分離して、モノPEG化材料の電荷特性を有する材料を得(同じ見かけの電荷を有する他の多重PEG化材料が存在する場合もある)、次いでサイズ排除クロマトグラフィーを使用してモノPEG化材料を分離する。
【０３２６】
モノPEG(30kD、線状)化IFN-α
本実施形態での使用に最適なPEG化IFN-αは、単一のCIFNポリペプチドおよび単一のポリエチレングリコール(PEG)分子を含むモノPEG化コンセンサスインターフェロン(CIFN)分子を包含し、ここでPEG分子は、線状および約30kDの分子量であり、CIFNポリペプチド中のN末端残基またはCIFNポリペプチド中のリジン残基のどちらかに、直接または間接に、安定な共有結合で結合している。一部の実施形態では、モノPEG(30kD、線状)化IFN-αは、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αである。
【０３２７】
一部の実施形態では、PEG分子は、CIFNポリペプチド中のN末端残基のαアミノ基か、CIFNポリペプチドのリジン残基のεアミノ基のどちらかに結合している。別の実施形態では、結合は、PEG分子と、CIFNポリペプチド中のN末端残基のαアミノ基か、リジン残基のεアミノ基のどちらかとの間のアミド結合を含む。さらに別の実施形態では、結合は、PEG分子のプロピオニル基と、CIFNポリペプチド中のN末端残基のαアミノ基か、リジン残基のεアミノ基のどちらかとの間のアミド結合を含む。付加的な実施形態では、アミド結合は、ωプロピオン酸によって活性化されたα-メトキシPEGエステル分子と、CIFNポリペプチド中のN末端残基のαアミノ基か、リジン残基のεアミノ基のどちらかと縮合させて形成され、これによって、PEG分子とCIFNポリペプチドとの間の加水分解安定性の結合を形成する。
【０３２８】
一部の実施形態では、PEG分子は、CIFNポリペプチド中のN末端残基に結合している。他の実施形態では、PEG分子は、CIFNポリペプチド中のN末端残基のαアミノ基に結合している。別の実施形態では、結合は、PEG分子とCIFNポリペプチド中のN末端残基のαアミノ基との間のアミド結合を含む。さらに別の実施形態では、結合は、PEG分子のプロピオニル基と、CIFNポリペプチド中のN末端残基のαアミノ基との間のアミド結合を含む。付加的な実施形態では、アミド結合は、ωプロピオン酸によって活性化されたα-メトキシPEGエステル分子と、CIFNポリペプチド中のN末端残基のαアミノ基とを縮合させて形成する。
【０３２９】
一部の実施形態では、PEG分子は、CIFNポリペプチド中のリジン残基に結合している。他の実施形態では、PEG分子は、CIFNポリペプチド中のリジン残基のεアミノ基に結合している。別の実施形態では、結合は、PEG分子とCIFNポリペプチド中のリジン残基のεアミノ基との間のアミド結合を含む。さらに別の実施形態では、結合は、PEG分子のプロピオニル基と、CIFNポリペプチド中のリジン残基のεアミノ基とのアミド結合を含む。付加的な実施形態では、アミド結合は、ωプロピオン酸によって活性化されたα-メトキシPEGエステル分子と、CIFNポリペプチドのリジン残基のεアミノ基とを縮合させて形成する。
【０３３０】
一部の実施形態では、PEG分子は、CIFNポリペプチドの表面に露出したリジン残基に結合している。他の実施形態では、PEG分子は、CIFNポリペプチド中の表面に露出したリジン残基のεアミノ基に結合している。別の実施形態では、結合は、PEG分子と、CIFNポリペプチド中の表面に露出したリジン残基のεアミノ基との間のアミド結合を含む。さらに別の実施形態では、結合は、PEG分子のプロピオニル基と、CIFNポリペプチド中の表面に露出したリジン残基のεアミノ基との間のアミド結合を含む。付加的な実施形態では、アミド結合は、ωプロピオン酸によって活性化されたα-メトキシPEGエステル分子と、CIFNポリペプチド中の表面に露出したリジン残基のεアミノ基とを縮合させて形成する。
【０３３１】
一部の実施形態では、PEG分子は、CIFNポリペプチドのlys31、lys50、lys71、lys84、lys121、lys122、lys134、lys135、およびlys165から選択されるリジンに結合している。他の実施形態では、PEG分子は、CIFNポリペプチドのlys31、lys50、lys71、lys84、lys121、lys122、lys134、lys135、およびlys165から選択されるリジンのεアミノ基に結合している。別の実施形態では、結合は、PEG分子と、CIFNポリペプチド中の選択されたリジン残基のεアミノ基とのアミド結合を含む。さらに別の実施形態では、結合は、PEG分子のプロピオニル基と、CIFNポリペプチド中の選択されたリジン残基のεアミノ基との間のアミド結合を含む。付加的な実施形態では、アミド結合は、ωプロピオン酸によって活性化されたα-メトキシPEGエステル分子と、CIFNポリペプチド中の選択されたリジン残基のεアミノ基とを縮合させて形成する。
【０３３２】
me実施形態では、PEG分子は、CIFNポリペプチドのlys121、lys134、lys135、およびlys165から選択されたリジンに結合している。他の実施形態では、PEG分子は、CIFNポリペプチドのlys121、lys134、lys135、およびlys165から選択されたリジンのεアミノ基に結合している。別の実施形態では、結合は、PEG分子と、CIFNポリペプチド中の選択されたリジン残基のεアミノ基との間のアミド結合を含む。さらに別の実施形態では、結合は、PEG分子のプロピオニル基と、CIFNポリペプチド中の選択されたリジン残基のεアミノ基との間のアミド結合を含む。付加的な実施形態では、アミド結合は、ωプロピオン酸によって活性化されたα-メトキシPEGエステル分子と、CIFNポリペプチド中の選択されたリジン残基のεアミノ基とを縮合させて形成する。
【０３３３】
上記モノPEG化CIFN分子に関連して、本発明は、CIFNポリペプチドがインターフェロンα-con1、インターフェロンα-con2、およびインターフェロンα-con3から選択され、そのCIFNポリペプチドのアミノ酸配列が米国特許第4695623号に開示されている、各分子の実施形態を企図する。
【０３３４】
IFN-αのポピュレーション
さらに、本実施形態のいずれの方法でも、モノPEG化IFN-α分子のポピュレーションを含むPEG化IFN-α組成物を採用することができ、ここでこのポピュレーションは上述した1種または複数種のモノPEG化IFNαからなる。対象組成物は、改変されたIFN-αポリペプチドのポピュレーションを含み、それぞれがポリペプチドの単一のアミノ酸残基に結合させた単一のPEG分子を含む。
【０３３５】
一部のこれらの実施形態では、ポピュレーションは、第1のアミノ酸残基でPEG分子に結合した第1のIFN-αポリペプチド;および少なくとも、第2のアミノ酸残基でPEG分子に結合した第2のIFN-αポリペプチドの混合物を含み、ここで第1および第2のIFN-αポリペプチドは、同一または異なり、ここで第1のIFN-αポリペプチドのアミノ酸配列中の第1のアミノ酸残基の位置は、第2のIFN-αポリペプチド中の第2のアミノ酸残基の位置と同一ではない。非限定的な一例として、対象組成物はPEG-改変IFN-αポリペプチドのポピュレーションを含み、該ポピュレーションは、そのアミノ末端で線状PEG分子に結合したIFN-αポリペプチド;およびリジン残基を線状PEG分子に結合したIFN-αポリペプチドを含んでいる。
【０３３６】
通常、所与の改変IFN-α種は、ポピュレーション中のモノPEG化IFN-αポリペプチド分子の総ポピュレーションの約0.5%〜約99.5%を意味し、例えば、所与の改変IFN-α種は、ポピュレーション中のモノPEG化IFN-αポリペプチド分子の総ポピュレーションの約0.5%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%、または約99.5%を意味する。一部の実施形態では、対象組成物は、モノPEG化IFN-αポリペプチドのポピュレーションを含み、このポピュレーションは、同一の部位、例えばN末端アミノ酸でPEGに結合させた、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約99%のIFN-αポリペプチドを含む。
【０３３７】
興味ある特別の実施形態では、対象組成物はモノPEG化CIFN分子のポピュレーションを含み、このポピュレーションは、1つまたは複数の分子種からなり、ここで各分子種は、分子量30kDの単一の線状PEG分子に、直接または間接に共有結合で結合した単一のCIFNポリペプチドを特徴とし、ここでその結合は、CIFNポリペプチドのリジン残基か、またはCIFNポリペプチドのN末端アミノ酸残基のどちらかに対するものである。
【０３３８】
多くの実施形態では、PEGが結合したアミノ酸残基は、N末端アミノ酸残基である。他の実施形態では、PEG分子は(直接にまたはリンカーを通して)表面に露出したリジン残基に結合している。付加的な実施形態では、PEG分子は(直接にまたはリンカーを通して)CIFNポリペプチドのlys31、lys50、lys71、lys84、lys121、lys122、lys134、lys135、およびlys165から選択されるリジン残基に結合している。別の実施形態では、PEG分子は(直接にまたはリンカーを通して)CIFNポリペプチドのlys121、lys134、lys135、およびlys165から選択されるリジン残基に結合している。
【０３３９】
一例として、対象組成物が、モノPEG化CIFN分子のポピュレーションを含み、これは第1のCIFNポリペプチドのN末端アミノ酸残基に結合したPEG分子を特徴とする第1のモノPEG化CIFNポリペプチド分子種と、第2のCIFNポリペプチドの第1のリジン残基に結合したPEG分子を特徴とする第2のモノPEG化CIFNポリペプチド種とからなり、ここで第1および第2のCIFNポリペプチドは、同一かまたは異なる。対象組成物が、CIFNポリペプチドのリジン残基に結合したPEG分子を特徴とする、少なくとも1つの付加的なモノPEG化CIFNポリペプチド分子種をさらに含むことができ、ここで付加的な各モノPEG化CIFNポリペプチド種の結合部位の位置は、他のいずれの種の結合部位の位置とも同一ではない。本例のすべての種で、PEG分子は、平均分子量が約30kDの線状PEG分子である。
【０３４０】
上述したモノPEG化CIFN分子のポピュレーションに関連して、第1のCIFNポリペプチドのN末端アミノ酸残基に結合させたPEG分子を特徴とする第1のモノPEG化CIFNポリペプチド分子種と、第2のCIFNポリペプチドの表面に露出した第1のリジン残基に結合させたPEG分子を特徴とする第2のモノPEG化CIFNポリペプチド分子種とからなり、ここで、第1および第2のCIFNポリペプチドは、同一かまたは異なる。対象組成物が、CIFNポリペプチドの表面に露出したリジン残基に結合させたPEG分子を特徴とする、少なくとも1つの付加的なモノPEG化CIFNポリペプチド分子種をさらに含むことができ、ここで付加的な各モノPEG化CIFNポリペプチド種の結合部位の位置は、他のいずれの種の結合部位の位置とも同一ではない。本例のすべての種で、PEG分子は、平均分子量が約30kDの線状PEG分子である。
【０３４１】
別の例では、対象組成物が、モノPEG化CIFN分子のポピュレーションを含み、これは第1のCIFNポリペプチドのN末端アミノ酸残基に結合させたPEG分子を特徴とする第1のモノPEG化CIFNポリペプチド分子種と、第2のCIFNポリペプチド中のlys31、lys50、lys71、lys84、lys121、lys122、lys134、lys135、およびlys165の1つから選択された第1のリジン残基に結合させたPEG分子を特徴とする第2のモノPEG化CIFNポリペプチド分子種とからなり、ここで第1および第2のCIFNポリペプチドは、同一かまたは異なる。対象組成物が、第3のCIFNポリペプチド中のlys31、lys50、lys71、lys84、lys121、lys122、lys134、lys135、およびlys165の1つから選択された第2のリジン残基に結合させたPEG分子を特徴とする第3のモノPEG化CIFNポリペプチド分子種をさらに含むことができ、ここで第3のCIFNポリペプチドは、第1および第2のCIFNポリペプチドのどちらかと同一でも異なってもよく、ここで第2のリジン残基は、第3のCIFNポリペプチドのアミノ酸配列中の位置にあり、それは第2のCIFNポリペプチドのアミノ酸配列中の第1のリジンの場所とは同一ではない。対象組成物が、lys31、lys50、lys71、lys84、lys121、lys122、lys134、lys135、およびlys165の1つに結合させたPEG分子を特徴とする少なくとも1つの付加的なモノPEG化CIFNポリペプチド分子種をさらに含むことができ、ここで付加的な各モノPEG化CIFNポリペプチド種の結合部位の位置は、他のどの種の結合部位の位置とも同一ではない。本例のすべての種において、PEG分子は、平均分子量が約30kDの線状PEG分子である。
【０３４２】
別の例では、対象組成物が、モノPEG化CIFN分子のポピュレーションを含み、第1のCIFNポリペプチドのN末端アミノ酸残基に結合させたPEG分子を特徴とする第1のモノPEG化CIFNポリペプチド分子種と、第2のCIFNポリペプチド中のlys121、lys134、lys135、およびlys165の1つから選択された第1のリジン残基に結合させたPEG分子を特徴とする第2のモノPEG化CIFNポリペプチド分子種とからなり、ここで第1および第2のCIFNポリペプチドは同一でも異なってもよい。対象組成物が、第3のCIFNポリペプチド中のlys121、lys134、lys135、およびlys165の1つから選択された第2のリジン残基に結合させたPEG分子を特徴とする第3のモノPEG化CIFNポリペプチド分子種をさらに含むことができ、ここで第3のCIFNポリペプチドは、第1および第2のCIFNポリペプチドのどちらかと同一かまたは異なり、ここで第2のリジン残基は、第2のCIFNポリペプチド中のアミノ酸配列の第1のリジン残基の場所と同一ではない、第3のCIFNポリペプチドのアミノ酸配列中の位置にある。対象組成物が、lys121、lys134、lys135、およびlys165中の1つに結合したPEG分子を特徴とする、少なくとも1つの付加的なモノPEG化CIFNポリペプチド分子種をさらに含むことができ、ここで付加的な各モノPEG化CIFNポリペプチド種の中の結合部位の位置は、他のいずれの種の結合部位の位置とも同一ではない。この例のすべての種において、PEG分子は、平均分子量が約30kDの線状PEG分子である。
【０３４３】
もう1つの非限定的な例では、対象組成物が、モノPEG化CIPN分子のポピュレーションを含み、これは第1のCIFNポリペプチド中の第1のリジン残基に結合させたPEG分子を特徴とする第1のモノPEG化CIFNポリペプチド分子種と、第2のCIFNポリペプチド中の第2のリジン残基に結合させたPEG分子を特徴とする第2のモノPEG化CIFNポリペプチド分子種とからなり、ここで第1および第2のCIFNポリペプチドは同一かまたは異なり、ここで第1のリジンは、第2のCIFNポリペプチド中のアミノ酸配列の中の第2のリジン残基の場所とは同一ではない、第1のCIFNポリペプチドのアミノ酸配列の中の位置にある。対象組成物は、CIFNポリペプチド中のリジン残基に結合させたPEG分子を特徴とする少なくとも1つの付加的なモノPEG化CIFN分子種をさらに含むことができ、ここで付加的な各モノPEG化CIFNポリペプチド種の中の結合部位の位置は、他のいずれの種の結合部位の位置とも同一ではない。本例のすべての種において、PEG分子は、平均分子量が約30kDの線状PEG分子である。
【０３４４】
もう1つの非限定的な例では、対象組成物がモノPEG化CIFN分子のポピュレーションを含み、これは第1のCIFNポリペプチド中のlys31、lys50、lys71、lys84、lys121、lys122、lys134、lys135、およびlys165から選択される第1のリジン残基に結合させたPEG分子を特徴とする第1のモノPEG化CIFNポリペプチド分子種と、第2のCIFNポリペプチド中のlys31、lys50、lys71、lys84、lys121、lys122、lys134、lys135、およびlys165から選択される第2のリジン残基に結合させたPEG分子を特徴とする第2のモノPEG化CIFNポリペプチド分子種とからなり、ここで第1および第2のCIFNポリペプチドは同一または異なり、ここで第2のリジン残基は、第1のCIFNポリペプチドの中の第1のリジン残基の場所と同一ではない、第2のCIFNポリペプチドのアミノ酸配列中の位置にある。組成物は、lys31、lys50、lys71、lys84、lys121、lys122、lys134、lys135、およびlys165の1つに結合したPEG分子を特徴とする少なくとも1つの付加的なモノPEG化CIFN分子種をさらに含むことができ、ここで付加的な各モノPEG化CIFNポリペプチド種の中の結合部位の位置は、他のいずれの種の結合部位の位置とも同一ではない。本例のすべての種において、PEG分子は、平均分子量が約30kDの線状PEG分子である。
【０３４５】
もう1つの非限定的な例では、対象組成物がモノPEG化CIFN分子のポピュレーションを含み、これは第1のCIFNポリペプチド中のlys121、lys134、lys135、およびlys165から選択された第1のリジン残基に結合したPEG分子を特徴とする第1のモノPEG化CIFNポリペプチド分子種と、第2のCIFNポリペプチドの中のlys121、lys134、lys135、およびlys165から選択された第2のリジン残基に結合させたPEG分子を特徴とする第2のモノPEG化CIFNポリペプチド分子種とからなり、ここで第1および第2のCIFNポリペプチドは、同一かまたは異なり、ここで第2のリジン残基は、第1のCIFNポリペプチド中の第1のリジン残基の場所とは同一ではない、第2のCIFNポリペプチドのアミノ酸配列の中の位置にある。組成物は、lys121、lys134、lys135、およびlys165の1つに結合させたPEG分子を特徴とする、少なくとも1つの付加的なモノPEG化CIFNポリペプチド分子種をさらに含むことができ、ここで付加的な各モノPEG化CIFNポリペプチド種の結合部位の位置は、他のいずれの種の結合部位の位置とも同一ではない。本例のすべての種において、PEG分子は、平均分子量が約30kDの線状PEG分子である。
【０３４６】
もう1つの非限定的な例では、対象組成物が、1つのモノPEG化CIFN分子ポピュレーションを含み、これは第1のCIFNポリペプチド中の表面に露出した第1のリジン残基に結合させたPEG分子を特徴とする第1のモノPEG化CIFNポリペプチド分子種と、第2のCIFNポリペプチドの中の表面に露出した第2のリジン残基に結合させたPEG分子を特徴とする第2のモノPEG化CIFNポリペプチド分子種からなり、ここで第1および第2のCIFNポリペプチドは、同一かまたは異なり、ここで表面に露出した第1のリジンは、第2のCIFNポリペプチドのアミノ酸配列の中の表面に露出した第2のリジン残基の場所とは同一ではない、第1のCIFNポリペプチドのアミノ酸配列の中の位置にある。対象組成物が、CIFNポリペプチドの中の表面に露出したリジン残基に結合させたPEG分子を特徴とする少なくとも1つの付加的なモノPEG化CIFN分子種をさらに含むことができ、ここで付加的な各モノPEG化CIFNポリペプチド種の中の結合部位の位置は、他のいずれの種の結合部位の位置とも同一ではない。本例のすべての種において、PEG分子は、平均分子量が約30kDの線状PEG分子である。
【０３４７】
上記の各モノPEG化CIFN分子ポピュレーションに関連して、本発明は、このような各ポピュレーションのうちの分子が、インターフェロンアルファ-con1、インターフェロンアルファ-con2、およびインターフェロンアルファ-con3から選択されたCIFNポリペプチドを含む実施形態を意図する。
【０３４８】
ある実施形態は、さらに、CIFNポリペプチドを、線状で分子量約30kDのα-メトキシωプロピオニルポリ(エチレングリコール)(mPEGspa)のスクシンイミドエステルと反応させるプロセスによって製造される生成物を特徴とし、ここで反応物質は、当初、CIFN:mPEGspaのモル比が約1:1〜約1:5で存在し、ここで反応はpH約7〜約9で行い、次に反応生成物であるモノPEG化CIFN生成物を回収する。一実施形態では、反応物質は、当初、CIFN:mPEGspaのモル比約1:3で存在し、反応はpH約8で行う。毒性研究および臨床研究に必要とされる、スケールアップした手順で生成物が生成されるもう1つの実施形態では、反応物質は、当初、CIFN:mPEGspaのモル比1:2で存在し、反応はpH約8.0で行う。
【０３４９】
上記の過程による反応物に関連して、本発明は、CIFNの反応物質が、インターフェロンアルファ-con1、インターフェロンアルファ-con2、およびインターフェロンアルファ-con3から選択される実施形態を企図する。
【０３５０】
IFN-β
用語インターフェロンβ(「IFN-β」)は、自然に存在するIFN-βポリペプチド、自然に存在しないIFN-βポリペプチド、および自然に存在するもしくは自然に存在しない親IFN-βの抗ウイルス活性を保持している自然に存在するもしくは自然に存在しないIFN-βの類似体を含む。
【０３５１】
種々のβインターフェロンのいずれもが、本発明の持続送達法によって送達できる。適切なβインターフェロンには、その限りでないが、自然に存在するIFN-β;IFN-β1a、例えば、Avonex(登録商標)(Biogen,Inc.)やRebif(登録商標)(Serono,SA);IFN-β1b(Betaseron(登録商標);Berlex)などが含まれる。
【０３５２】
IFN-β製剤は、N末端アミノ酸がホルミル基、アセチル基、マロニル基などのアシル基でアシル化されている、Nが封鎖された種を含むものでもよい。コンセンサスIFN-βも使用に適する。
【０３５３】
IFN-βポリペプチドは、既知のどんな方法によって生成することもできる。IFN-βをコードするDNA配列は、標準の方法を使用して合成できる。多くの実施形態では、IFN-βポリペプチドは、製造されたDNA配列を細菌宿主、例えば大腸菌、または真核宿主細胞(例えば、酵母、CHO細胞などの哺乳動物細胞など)に入れて形質転換し、またはこれらの中に形質移入したものの発現産物である。これらの実施形態では、IFN-βは、「組換えIFN-β」である。宿主細胞が細菌宿主細胞である場合では、IFN-βは、N末端メチオニンを含むように改変される。
【０３５４】
本明細書に記載のIFN-βは、1個または複数の修飾アミノ酸残基、例えば、グリコシル化、化学修飾などを含む場合もあることを理解されたい。
【０３５５】
IFN-τ
用語インターフェロン-τは、自然に存在するIFN-τポリペプチド、自然に存在しないIFN-τポリペプチド、および自然に存在するもしくは自然に存在しない親IFN-τの抗ウイルス活性を保持している自然に存在するもしくは自然に存在しないIFN-τの類似体を含む。
【０３５６】
適切なτインターフェロンには、その限りでないが、自然に存在するIFN-τ、Tauferon(登録商標)(Pepgen Corp.)などが含まれる。
【０３５７】
IFN-τは、GenBank寄託番号P15696、P56828、P56832、P56829、P56831、Q29429、Q28595、Q28594、S08072、Q08071、Q08070、Q08053、P56830、P28169、P28172、およびP28171のいずれかで示されるアミノ酸配列を含むものでよい。既知のどのIFN-τポリペプチドの配列も、当業界で知られている様々な手段で変更して、配列に目的の変化をもたらすことができる。変異体ポリペプチドは、通常はここで示した配列とほぼ類似したものになり、すなわち、少なくとも1個のアミノ酸が異なり、2個以上約10個未満のアミノ酸が異なっていてもよい。配列の変化は、置換、挿入、または欠失でよい。保存的なアミノ酸置換には、通常、(グリシン、アラニン)、(バリン、イソロイシン、ロイシン)、(アスパラギン酸、グルタミン酸)、(アスパラギン、グルタミン)、(セリン、スレオニン)、(リジン、アルギニン)、または(フェニルアラニン、チロシン)の各群の範囲内での置換が含まれる。
【０３５８】
重要な改変には、第一級アミノ酸配列を変更する場合もしない場合もあるが、ポリペプチドの化学的誘導体化、例えば、アセチル化またはカルボキシ化;グリコシル化部位を導入または除去するアミノ酸配列の変更;PEG化を受けやすいタンパク質にするアミノ酸の変更などが含まれる。グリコシル化の変更、例えば、ポリペプチドを、哺乳動物のグリコシル化酵素や脱グリコシル酵素などのグリコシル化に影響を及ぼす酵素に曝して、その合成およびプロセシングの間、またはその先の処理ステップでポリペプチドのグリコシル化パターンを変更してなされるものも含まれる。リン酸化されたアミノ酸残基、例えば、ホスホチロシン、ホスホセリン、ホスホスレオニンを有する配列も含まれる。
【０３５９】
IFN-τ製剤は、N末端アミノ酸がホルミル基、アセチル基、マロニル基などのアシル基でアシル化されている、Nが封鎖された種を含むものでもよい。コンセンサスIFN-τも使用に適する。
【０３６０】
IFN-τポリペプチドは、既知のどんな方法によって生成することもできる。IFN-τをコードするDNA配列は、標準の方法を使用して合成できる。多くの実施形態では、IFN-τポリペプチドは、製造されたDNA配列を細菌宿主、例えば大腸菌、または真核宿主細胞(例えば、酵母、CHO細胞などの哺乳動物細胞など)に入れて形質転換し、またはこれらの中に形質移入したものの発現産物である。これらの実施形態では、IFN-τは、「組換えIFN-τ」である。宿主細胞が細菌宿主細胞である場合では、IFN-τは、N末端メチオニンを含むように改変される。
【０３６１】
本明細書に記載のIFN-τは、1個または複数の修飾アミノ酸残基、例えば、グリコシル化、化学修飾などを含む場合もあることを理解されたい。
【０３６２】
IFN-ω
用語インターフェロン-ω(「IFN-ω」)は、自然に存在するIFN-ωポリペプチド;自然に存在しないIFN-ωポリペプチド;および自然に存在するもしくは自然に存在しない親IFN-ωの抗ウイルス活性を保持している自然に存在するもしくは自然に存在しないIFN-ωの類似体を含む。
【０３６３】
既知のどのωインターフェロンも、本発明の持続送達法によって送達できる。適切なIFN-ωには、その限りでないが、自然に存在するIFN-ω;組換え型IFN-ω、例えばBiomed 510(BioMedicines)などが含まれる。
【０３６４】
IFN-ωは、GenBank寄託番号NP_002168またはAAA70091で示されるアミノ酸配列を含むものでよい。既知のどのIFN-ωポリペプチドの配列も、当業界で知られている様々な手段で変更して、配列に目的の変化をもたらすことができる。変異体ポリペプチドは、通常はここで示した配列とほぼ類似したものになり、すなわち、少なくとも1個のアミノ酸が異なり、2個以上約10個未満のアミノ酸が異なっていてもよい。配列の変化は、置換、挿入、または欠失でよい。保存的なアミノ酸置換には、通常、(グリシン、アラニン)、(バリン、イソロイシン、ロイシン)、(アスパラギン酸、グルタミン酸)、(アスパラギン、グルタミン)、(セリン、スレオニン)、(リジン、アルギニン)、または(フェニルアラニン、チロシン)の各群の範囲内での置換が含まれる。
【０３６５】
重要な改変には、第一級アミノ酸配列を変更する場合もしない場合もあるが、ポリペプチドの化学的誘導体化、例えば、アセチル化またはカルボキシ化;グリコシル化部位を導入または除去するアミノ酸配列の変更;PEG化を受けやすいタンパク質にするアミノ酸の変更などが含まれる。グリコシル化の変更、例えば、ポリペプチドを、哺乳動物のグリコシル化酵素や脱グリコシル酵素などのグリコシル化に影響を及ぼす酵素に曝して、その合成およびプロセシングの間、またはその先の処理ステップでポリペプチドのグリコシル化パターンを変更してなされるものも含まれる。リン酸化されたアミノ酸残基、例えば、ホスホチロシン、ホスホセリン、ホスホスレオニンを有する配列も含まれる。
【０３６６】
IFN-ω製剤は、N末端アミノ酸がホルミル基、アセチル基、マロニル基などのアシル基でアシル化されている、Nが封鎖された種を含むものでもよい。コンセンサスIFN-ωも使用に適する。
【０３６７】
IFN-ωポリペプチドは、既知のどんな方法によって生成することもできる。IFN-ωをコードするDNA配列は、標準の方法を使用して合成できる。多くの実施形態では、IFN-ωポリペプチドは、製造されたDNA配列を細菌宿主、例えば大腸菌、または真核宿主細胞(例えば、酵母、CHO細胞などの哺乳動物細胞など)に入れて形質転換し、またはこれらの中に形質移入したものの発現産物である。これらの実施形態では、IFN-ωは、「組換えIFN-ω」である。宿主細胞が細菌宿主細胞である場合では、IFN-ωは、N末端メチオニンを含むように改変される。
【０３６８】
本明細書に記載のIFN-ωは、1個または複数の修飾アミノ酸残基、例えば、グリコシル化、化学修飾などを含む場合もあることを理解されたい。
【０３６９】
III型インターフェロン受容体アゴニスト
上述の方法のいずれにおいても、一部の実施形態で、インターフェロン受容体アゴニストは、III型インターフェロン受容体のアゴニスト(例えば、「III型インターフェロンアゴニスト」)である。III型インターフェロンアゴニストとしては、IL-28bポリペプチド、IL-28aポリペプチド、IL-29ポリペプチド;III型インターフェロン受容体に特異的な抗体;および非ポリペプチドアゴニストを含むIII型インターフェロン受容体の他の任意のアゴニストが挙げられる。
【０３７０】
IL-28A、IL-28B、およびIL-29(本明細書では、一括して「III型インターフェロン」または「III型IFN」と呼ぶ)は、Sheppardら(2003年)、Nature第4巻:63〜68ページに記載されている。各ポリペプチドは、IL-10受容体β鎖とIL-28受容体αとからなるヘテロ二量体の受容体を結合する。Sheppardら(2003年)前掲書。IL-28A、IL-28B、およびIL-29のアミノ酸配列は、それぞれ、GenBank寄託番号NP_742150、NP_742151、およびNP_742152で見つけられる。
【０３７１】
III型IFNポリペプチドのアミノ酸配列は、当業界で知られている様々な手段で変更して、配列に目的の変化をもたらすことができる。変異体ポリペプチドは、通常はここで示した配列とほぼ類似したものになり、すなわち、少なくとも1個のアミノ酸が異なり、2個以上約10個未満のアミノ酸が異なっていてもよい。配列の変化は、置換、挿入、または欠失でよい。鍵となるアミノ酸の決定には、意図的にアラニンまたは他の残基を挿入する走査変異を使用することができる。問題となる詳細なアミノ酸置換には、保存的変更および非保存的変更が含まれる。保存的なアミノ酸置換には、通常、(グリシン、アラニン)、(バリン、イソロイシン、ロイシン)、(アスパラギン酸、グルタミン酸)、(アスパラギン、グルタミン)、(セリン、スレオニン)、(リジン、アルギニン)、または(フェニルアラニン、チロシン)の各群の範囲内での置換が含まれる。
【０３７２】
重要な改変には、第一級アミノ酸配列を変更する場合もしない場合もあるが、ポリペプチドの化学的誘導体化、例えば、アセチル化またはカルボキシ化;グリコシル化部位を導入または除去するアミノ酸配列の変更;PEG化を受けやすいタンパク質にするアミノ酸の変更などが含まれる。グリコシル化の変更、例えば、ポリペプチドを、哺乳動物のグリコシル化酵素や脱グリコシル酵素などのグリコシル化に影響を及ぼす酵素に曝して、その合成およびプロセシングの間、またはその先の処理ステップでポリペプチドのグリコシル化パターンを変更してなされるものも含まれる。リン酸化されたアミノ酸残基、例えば、ホスホチロシン、ホスホセリン、ホスホスレオニンを有する配列も含まれる。
【０３７３】
対象発明には、通常の化学的技術を使用して、タンパク質分解による分解に対するその抵抗性を向上させるように改変して溶解特性を最適化し、またはそれを治療薬剤としてより好適なものにしたポリペプチドが含まれる。例えば、ペプチドの主鎖を環化して、安定性を高めることができる(Friedlerら(2000年)、J.Biol.Chem.第275巻:23783〜23789ページを参照のこと)。自然に存在するL-アミノ酸以外の残基、例えば、D-アミノ酸や自然に存在しない合成アミノ酸を含む類似体を使用してもよい。タンパク質をPEG化して、安定性を高めることもできる。ポリペプチドをアルブミンと融合させてもよい。
【０３７４】
このポリペプチドは、当業界で知られている従来の方法を使用する、すなわち組換え法によるin vitro合成によって調製してもよいし、あるいは誘導された細胞または自然にタンパク質を産生する細胞から単離してもよい。特定の配列および調製方式は、便宜、経済的側面、必要な純度などによって決められる。所望であれば、合成または発現の際、他の分子、または表面への結合を可能にする様々な基をポリペプチドに導入することもできる。例えば、チオエーテルの生成にはシステイン、金属イオン錯体に結合させるためにはヒスチジン、アミドもしくはエステルの生成にはカルボキシル基、アミドの生成にはアミノ基等々を使用することができる。
【０３７５】
II型インターフェロン受容体アゴニスト
II型インターフェロン受容体アゴニストには、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、自然に存在するまたは自然に存在しない任意のヒトII型インターフェロン受容体リガンドが含まれる。II型インターフェロン受容体アゴニストとしては、自然に存在するインターフェロン、改変型インターフェロン、合成インターフェロン、PEG化インターフェロン、インターフェロンと異種タンパク質とを含む融合タンパク質、混合型インターフェロンを含むインターフェロン;インターフェロン受容体に特異的な抗体;非ペプチド化学アゴニストなどが挙げられる。
【０３７６】
II型インターフェロン受容体アゴニストの詳細な例が、IFN-γおよびその変異体である。実施形態は、IFN-γポリペプチドの使用を例示するが、どのII型インターフェロン受容体アゴニストも対象方法で使用できることは言うまでもない。
【０３７７】
インターフェロン-γ
IFN-γポリペプチドをコードする核酸配列は、例えば、Genbank、雑誌刊行物などの公共のデータベースから入手することができる。ヒト疾患の治療では様々な哺乳動物IFN-γポリペプチドが興味の対象になるが、一般にヒトタンパク質を使用する。ヒトIFN-γのコード配列は、Genbank寄託番号X13274、V00543、およびNM_000619で見つけることができる。対応するゲノム配列は、Genbank寄託番号J00219、M37265、およびV00536で見つけることができる。例えば、Grayら(1982年)、Nature第295巻:501ページ(Genbank X13274);およびRinderknechtら(1984年)、J.B.C.第259巻:6790ページを参照されたい。
【０３７８】
IFN-γ1b(Actimmune(登録商標)、ヒトインターフェロン)は、140アミノ酸からなる1本鎖ポリペプチドである。このポリペプチドは、大腸菌中で組換えによって作られ、グリコシル化されていない。Rinderknechtら(1984年)、J.Biol.Chem.第259巻:6790〜6797ページ。米国特許第6497871号で論じられている組換え型IFN-γもここでの使用に適する。
【０３７９】
実施形態の方法で使用することになるIFN-γは、IFN-γ活性、特にヒトIFN-γ活性を有する限り、天然IFN-γ、組換え型IFN-γ、およびこれらの誘導体のいずれでもよい。ヒトIFN-γは、インターフェロンに特有な抗ウイルス特性および抗増殖特性だけでなく、当業界で知られている他のいくつかの免疫調節活性も示す。IFN-γは、上で示した配列に基づくものではあるが、タンパク質産生およびタンパク質分解プロセシングによって、そのプロセシング変異体がもたらされることがある。Grayらの前掲書によって得られる、プロセシングを受けていないアミノ酸は、166アミノ酸(aa)からなる。大腸菌中で産生された組換えIFN-γは、当初は(アミノ酸20から始めて)146アミノ酸であると考えられていたが、後に、天然型ヒトIFN-γは、残基23の後ろで切断されて、143aaのタンパク質、または細菌中での発現に必要となる末端メチオニンが存在すれば144aaのタンパク質を生じることが判明した。精製の際、成熟タンパク質を、(Grayらの配列について)残基162の後ろのC末端側でさらに切断して、139アミノ酸、または最初のメチオニンが存在すれば、例えば細菌による発現のために必要となるなら140アミノ酸からなるタンパク質を得ることができる。N末端メチオニンは、大腸菌での発現という特定の場合ではプロセシングによって除去されない、mRNAからの翻訳の「開始」シグナルAUGによってコードされる人工産物である。他の微生物系または真核生物発現系では、メチオニンが除去されることもある。
【０３８０】
対象方法での使用については、天然型IFN-γペプチド、その改変形態、および変異体のいずれか、または1種または複数のペプチドの組合せを使用することができる。問題となるIFN-γペプチドには、断片も含まれ、全長配列からカルボキシル末端側を様々に切り詰めることができる。このような断片は、(プロセシングを受けないポリペプチドの残基から数えて)アミノ酸24〜約149が存在する限り、ヒトγインターフェロンに特有の特性を示し続ける。無関係の配列は、活性を損なうことなく、アミノ酸155に続くアミノ酸を置換することができる。例えば、米国特許第5690925号を参照されたい。天然型IFN-γ部分には、アミノ酸残基24〜150、24〜151、24〜152、24〜153、24〜155、および24〜157から様々に伸張する分子が含まれる。これら変異体、および当業界で知られ、IFN-γ活性を有する他の変異体のいずれかを、本発明の方法で使用することができる。
【０３８１】
IFN-γポリペプチドの配列は、当業界で知られている様々な手段で変更して、配列に目的の変化をもたらすことができる。変異体ポリペプチドは、通常はここで示した配列とほぼ類似したものになり、すなわち、少なくとも1個のアミノ酸が異なり、2個以上約10個未満のアミノ酸が異なっていてもよい。配列の変化は、置換、挿入、または欠失でよい。鍵となるアミノ酸の決定には、意図的にアラニンまたは他の残基を挿入する走査変異を使用することができる。問題となる詳細なアミノ酸置換には、保存的変更および非保存的変更が含まれる。保存的なアミノ酸置換には、通常、(グリシン、アラニン)、(バリン、イソロイシン、ロイシン)、(アスパラギン酸、グルタミン酸)、(アスパラギン、グルタミン)、(セリン、スレオニン)、(リジン、アルギニン)、または(フェニルアラニン、チロシン)の各群の範囲内での置換が含まれる。
【０３８２】
重要な改変には、第一級アミノ酸配列を変更する場合もしない場合もあるが、ポリペプチドの化学的誘導体化、例えば、アセチル化またはカルボキシ化;グリコシル化部位を導入または除去するアミノ酸配列の変更;PEG化を受けやすいタンパク質にするアミノ酸の変更などが含まれる。一実施形態では、国際特許出願第WO 01/36001号に記載されているIFN-γポリペプチド変異体など、血清クリアランスが低下しているグリコシルおよび/またはPEG誘導体化ポリペプチドをもたらすように操作された、1箇所または複数の自然に存在しないグリコシル化部位および/またはPEG化部位を有するIFN-γ変異体の使用を企図する。グリコシル化の変更、例えば、ポリペプチドを、哺乳動物のグリコシル化酵素や脱グリコシル酵素などのグリコシル化に影響を及ぼす酵素に曝して、その合成およびプロセシングの間、またはその先の処理ステップでポリペプチドのグリコシル化パターンを変更してなされるものも含まれる。リン酸化されたアミノ酸残基、例えば、ホスホチロシン、ホスホセリン、ホスホスレオニンを有する配列も含まれる。
【０３８３】
実施形態には、通常の化学的技術を使用して、タンパク質分解による分解に対するその抵抗性を向上させるように改変して溶解特性を最適化し、またはそれを治療薬剤としてより好適なものにしたポリペプチドが含まれる。例えば、ペプチドの主鎖を環化して、安定性を高めることができる(Friedlerら(2000年)、J.Biol.Chem.第275巻:23783〜23789ページを参照のこと)。自然に存在するL-アミノ酸以外の残基、例えば、D-アミノ酸や自然に存在しない合成アミノ酸を含む類似体を使用してもよい。タンパク質をPEG化して、安定性を高めることもできる。
【０３８４】
このポリペプチドは、当業界で知られている従来の方法を使用する、すなわち組換え法によるin vitro合成によって調製してもよいし、あるいは誘導された細胞または自然にタンパク質を産生する細胞から単離してもよい。特定の配列および調製方式は、便宜、経済的側面、必要な純度などによって決められる。所望であれば、合成または発現の際、他の分子、または表面への結合を可能にする様々な基をポリペプチドに導入することもできる。例えば、チオエーテルの生成にはシステイン、金属イオン錯体に結合させるためにはヒスチジン、アミドもしくはエステルの生成にはカルボキシル基、アミドの生成にはアミノ基等々を使用することができる。
【０３８５】
ポリペプチドは、従来の組換え合成法に従って単離および精製してもよい。発現宿主の可溶化液を調製し、その可溶化液を、HPLC、除外クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、アフィニティークロマトグラフィー、または他の精製技術を使用して精製することができる。使用される組成物は大抵、生成物の調製法およびその精製法に関係した混入物と比較して、所望の生成物を少なくとも20重量%、より普通には少なくとも約75重量%、好ましくは少なくとも約95重量%、さらに治療目的では通常は少なくとも約99.5重量%含む。通常、パーセント量は合計タンパク質に対するものになる。
【０３８６】
パーフェニドンおよびその類似体
パーフェニドン(5-メチル-1-フェニル-2-(1H)-ピリドン)および特定のパーフェニドン類似体が、線維性状態の治療用に開示されている。「線維性状態」とは、抗線維化活性を有する化合物の投与による治療の影響を受けやすい状態である。
【０３８７】
【化５９】
0004950026.tif 000060
【０３８８】
【化６０】
0004950026.tif 000061
【０３８９】
置換基R1、R2、Xの説明
R1:炭素環(飽和および不飽和)、複素環(飽和または不飽和)、アルキル(飽和および不飽和)。例には、フェニル、ベンジル、ピリミジル、ナフチル、インドリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、シクロヘキシル、ピペリジル、ピロリジル、モルホリニル、シクロヘキセニル、ブタジエニル、などが含まれる。
【０３９０】
R1には、炭素環または複素環部分が、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、シアノ、チオ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、これらの組合せなどの置換基で置換されているもの、例えば、4-ニトロフェニル、3-クロロフェニル、2,5-ジニトロフェニル、4-メトキシフェニル、5-メチル-ピロリル、2,5-ジクロロシクロヘキシル、グアニジニル-シクロヘキセニルなどをさらに含めることができる。
【０３９１】
R2:アルキル、炭素環、アリール、複素環。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、4-ニトロフェニル、チエニルなどが含まれる。
【０３９２】
Xは、炭素環または複素環上の任意の数(1〜3個)の置換基でよい。この置換基は、同じでも異なるものでもよい。置換基には、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、チオ、アルキルアミノ、ハロアリールなどを含めることができる。
【０３９３】
置換基は、アルキル、アリール、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロの各基からなる群からの1〜3個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。例には、メチル、2,3-ジメチル、フェニル、p-トルイル、4-クロロフェニル、4-ニトロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、フリル、チエニルなどが含まれる。
【０３９４】
詳細な例には、表1に記載の化合物が含まれる。
【０３９５】
【表１】
0004950026.tif 000062
【０３９６】
米国特許第3974281号、同第3839346号、同第4042699号、同第4052509号、同第5310562号、同第5518729号、同第5716632号、および同第6090822号は、本発明の方法での使用に適する薬剤組成物の形のパーフェニドンおよび特定のパーフェニドン類似体の合成および製剤の方法を記載している。
【０３９７】
チモシンα
チモシンα(Zadaxin(商標)、SciClone Pharmaceuticals,Inc.、米国カリフォルニア州サンマテオから入手可能)は、循環中に自然に見い出され、胸腺によって産生されるホルモンであるチモシンα1の合成型である。チモシンαは、T細胞およびNK細胞の活性を増大させる。皮下注射用に製剤されたZadaxin(商標)は、ヒトチモシンα1と同一の化学的に合成されたチモシンα1を精製し凍結乾燥した無菌調製物である。チモシンα1は、次の配列、すなわちAc-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-lle-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OHを有し、分子量が3108ダルトンであるアセチル化ポリペプチドである。凍結乾燥調製物は、1.6mgの合成チモシン-α、50mgのマンニトール、およびpHを6.8に調整するためのリン酸ナトリウム緩衝液を含有する。
【０３９８】
リバビリン
リバビリン、すなわち、1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドは、ICN Pharmaceuticals,Inc.,米国カリフォルニア州コスタメーサから入手可能なヌクレオシド類似体であり、Merck Index、化合物番号8199、第11版に記載されている。その製造および製剤は、米国特許第4211771号に記載されている。実施形態は、リバビリンの誘導体の使用も企図する(例えば、米国特許第6277830号を参照のこと)。リバビリンは、カプセル剤または錠剤の形で経口投与することができる。当然、経鼻スプレーによる投与、経皮投与、坐剤による投与、徐放剤形による投与など、利用可能になる他の種類のリバビリン投与も企図する。活性成分を破壊することなく適正な投与量が送達される限り、どの投与形態もうまくいく。
【０３９９】
リバビリンは、一般に、1日約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mg、または約700〜約900mgの範囲の量で投与される。一部の実施形態では、リバビリンは、NS3阻害剤療法の全過程の間始終投与する。
【０４００】
レボビリン
レボビリンは、リバビリンのL-鏡像異性体であり、Th2免疫応答以上にTh1免疫応答を増強する特性を示す。レボビリンは、ICN Pharmaceuticalsによって製造されている。
【０４０１】
レボビリンは、次の構造を有する。
【０４０２】
【化６１】
0004950026.tif 000063
【０４０３】
ビラミジン(Viramidine)
ビラミジンは、リバビリンの3-カルボキサミジン誘導体であり、リバビリンのプロドラッグとして働く。これは、アデノシンデアミナーゼによって効率よくリバビリンに変換される。
【０４０４】
ビラミジンは、次の構造を有する。
【０４０５】
【化６２】
0004950026.tif 000064
【０４０６】
ヌクレオシド類似体
対象併用療法での使用に適するヌクレオシド類似体には、その限りでないが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、イサトリビン(isatoribine)、米国特許第5559101号で開示され、米国特許第5559101号の式Iに含まれるL-リボフラノシルヌクレオシド(例えば、1-β-リボフラノシルウラシル、1-β-L-リボフラノシル-5-フルオロウラシル、1-β-L-リボフラノシルシトシン、9-β-L-リボフラノシルアデニン、9-β-L-リボフラノシルヒポキサンチン、9-β-L-リボフラノシルグアニン、9-β-L-リボフラノシル-6-チオグアニン、2-アミノ-α-L-リボフラニル[1',2':4,5]オキサゾリン、O2,O2-無水-1-α-L-リボフラノシルウラシル、1-α-L-リボフラノシルウラシル、1-(2,3,5-トリ-O-ベンゾイル-α-リボフラノシル)-4-チオウラシル、1-α-L-リボフラノシルシトシン、1-α-L-リボフラノシル-4-チオウラシル、1-α-L-リボフラノシル-5-フルオロウラシル、2-アミノ-β-L-アラビノフラノ[1',2':4,5]オキサゾリン、O2,O2-無水-β-L-アラビノフラノシルウラシル、2'-デオキシ-β-L-ウリジン、3'5'-ジ-O-ベンゾイル-2'デオキシ-4-チオβ-L-ウリジン、2'-デオキシ-β-L-シチジン、2'-デオキシ-β-L-4-チオウリジン、2'-デオキシ-β-L-チミジン、2'-デオキシ-β-L-5-フルオロウリジン、2',3'-ジデオキシ-β-L-ウリジン、2'-デオキシ-β-L-5-フルオロウリジン、および2'-デオキシ-β-L-イノシン);米国特許第6423695号で開示され、米国特許第6423695号の式Iに含まれる化合物;米国特許公開第2002/0058635号で開示され、米国特許公開第2002/0058635号の式Iに含まれる化合物;WO 01/90121 A2(Idenix)で開示されているようなヌクレオシド類似体;WO 02/069903 A2(Biocryst Pharmaceuticals Inc.)で開示されているようなヌクレオシド類似体;WO 02/057287 A2またはWO 02/057425 A2(共にMerck/Isis)で開示されているようなヌクレオシド類似体などが含まれる。
【０４０７】
TNFアンタゴニスト
一部の実施形態では、対象方法は、有効量のNS3阻害剤および有効量の腫瘍壊死因子α(TNF-α)アンタゴニストの投与を含む。ここでの使用に適するTNF-αアンタゴニストには、TNF-α合成のレベルを低下させる薬剤、TNF-αのTNF-α受容体(TNFR)への結合を遮断もしくは阻害する薬剤、およびTNFR-を媒介とするシグナル伝達を遮断もしくは阻害する薬剤が含まれる。別段に特記しない限り、「TNF-αアンタゴニスト」または「TNFアンタゴニスト」へのあらゆる言及は、本明細書では、パーフェニドンまたはパーフェニドン類似体以外のTNF-αアンタゴニストを意味すると理解される。
【０４０８】
本明細書では、用語「TNF受容体ポリペプチド」および「TNFRポリペプチド」とは、TNFに結合することのできる(任意の種に由来する)TNFRから派生するポリペプチドを指す。II型TNFR(またはp75 TNFRもしくはTNFRII)およびI型TNFR(またはp55 TNFRもしくはTNFRI)の2種の異なる細胞表面TNFRが記載されている。成熟した全長ヒトp75 TNFRは、分子量が約75〜80キロダルトン(kD)の糖タンパク質である。成熟した全長ヒトp55 TNFRは、分子量が約55〜60kDの糖タンパク質である。好例となるTNFRポリペプチドは、TNFR I型および/またはTNFR II型から派生するものである。可溶性TNFRには、p75 TNFRポリペプチド;p75 TNFRと異種の融合パートナー、例えば、免疫グロブリンのFc部分との融合物が含まれる。
【０４０９】
TNFRポリペプチドは、無処置のTNFRでも、適切なTNFR断片でもよい。米国特許第5605690号には、可溶性TNFRポリペプチドを含む、実施形態での使用に相応しいTNFRポリペプチドの例が示されている。多くの実施形態では、TNFRポリペプチドは、TNFRの細胞外ドメインを含む。一部の実施形態では、TNFRポリペプチドは、免疫グロブリン分子の定常ドメインに連結されたTNFRの細胞外ドメインを含む融合ポリペプチドである。他の実施形態では、TNFRポリペプチドは、IgG1分子の定常ドメインに連結されたp75 TNFRの細胞外ドメインを含む融合ポリペプチドである。一部の実施形態では、ヒトへの投与を企図するとき、融合タンパク質に使用するIgは、ヒト、例えばヒトIgG1である。
【０４１０】
実施形態では、一価および多価の形のTNFRポリペプチドを使用することができる。多価の形のTNFRポリペプチドは、1個を超えるTNF結合部位を有する。一部の実施形態では、TNFRは、二価または二量体の形のTNFRである。例えば、米国特許第5605690号、およびMohlerら、1993年、J.Immunol.、第151巻:1548〜1561ページに記載されているように、免疫グロブリン重鎖または軽鎖のどちらかまたは両方の可変ドメインの代わりにTNFR細胞外ドメインが用いられているキメラ抗体ポリペプチドは、実施形態のためのTNFRポリペプチドとなるはずである。一般に、そのようなTNFR:抗体キメラポリペプチドは、細胞によって産生されるとき、免疫グロブリンドメイン間のジスルフィド結合を介して二量体を形成している。このようなTNFR:抗体キメラポリペプチドをTNFR:Fcと呼ぶ。
【０４１１】
一実施形態では、対象方法は、可溶性TNFRであるENBREL(登録商標)を有効量投与するものである。ENBREL(登録商標)は、ヒト75キロダルトン(p75)TNFRの細胞外リガンド結合部分がヒトIgG1のFc部分に連結されたものからなる二量体の融合タンパク質である。ENBREL(登録商標)のFc成分は、IgG1のCH2ドメイン、CH3ドメイン、およびヒンジ領域を含むが、CH1ドメインは含まない。ENBREL(登録商標)は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)哺乳動物細胞発現系で産生される。このタンパク質は、934アミノ酸からなり、見かけの分子量が約150キロダルトンである。Smithら(1990年)、Science第248巻:1019〜1023ページ;Mohlerら(1993年)、J.Immunol.第151巻:1548〜1561ページ;米国特許第5395760号;および米国特許第5605690号。
【０４１２】
TNF-αを結合するモノクローナル抗体も使用に適する。モノクローナル抗体には、「ヒト化」マウスモノクローナル抗体;キメラ抗体;アミノ酸配列の少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または100%がヒトのものであるモノクローナル抗体などが含まれる。例えば、WO 90/10077、WO 90/04036、およびWO 92/02190を参照されたい。適切なモノクローナル抗体としては、Fv、F(ab')2、Fabなどの抗体断片;合成抗体;人工抗体;ファージディスプレイ抗体などが挙げられる。
【０４１３】
適切なモノクローナル抗体の例として、インフリキシマブ(REMICADE(登録商標)、Centocor)およびアダリムマブ(HUMIRA(商標)、Abbott)が挙げられる。REMICADE(登録商標)は、約25%のマウスアミノ酸配列と約75%のヒトアミノ酸配列とを含むキメラモノクローナル抗TNF-α抗体である。REMICADE(登録商標)は、ヒトIgG1の定常領域に融合させたマウスモノクローナル抗TNF-α抗体の可変領域を含む。Elliottら(1993年)、Arthritis Rheum.第36巻:1681〜1690ページ;Elliottら(1994年)、Lancet第344巻:1105〜1110ページ;Baertら(1999年)、Gastroenterology第116巻:22〜28ページ。HUMIRA(商標)は、ファージディスプレイ法を使用して同定されたヒト全長IgG1モノクローナル抗体である。Piascik(2003年)、J.Am.Pharm.Assoc.第43巻:327〜328ページ。
【０４１４】
ストレス活性化プロテインキナーゼ(SAPK)阻害剤も、用語「TNFアンタゴニスト」に含まれ、したがって対象方法での使用に適する。SAPK阻害剤は、当業界で知られており、その限りでないが、米国特許第6548520号で開示されている2-アルキルイミダゾール;米国特許第6489325号で開示されている、1,4,5位が置換されたイミダゾール化合物;米国特許第6569871号で開示されている、1,4,5位が置換されたイミダゾール化合物;公開米国特許出願第2003/0073832号で開示されているヘテロアリールアミノフェニルケトン化合物;米国特許第6288089号で開示されているピリジルイミダゾール化合物;および米国特許第6432962号で開示されているヘテロアリールアミノベンゾフェノンがこれに含まれる。米国特許出願公開第2003/0149041号および米国特許第6214854号で開示されている化合物も重要である。ストレス活性化プロテインキナーゼは、ストレス刺激に応答して活性化されるマイトジェン活性化プロテインキナーゼのファミリーの一員である。SAPKには、その限りでないが、p38(Leeら(1994年)、Nature第372巻:739ページ)およびc-jun N末端キナーゼ(JNK)が含まれる。
【０４１５】
TNアンタゴニスト活性の評価方法は、当業界で知られており、本明細書でも例示する。例えば、TNFアンタゴニスト活性は、細胞競合結合アッセイによって評価することができる。このような検定法では、放射標識TNFを、連続希釈したTNFアンタゴニスト、および細胞膜結合型TNFRを発現させる細胞と混合する。少量ずつに分けた懸濁液を遠心分離にかけて、遊離TNFと結合されたTNFを分離し、遊離画分と結合画分の放射能の量を測定する。TNFアンタゴニスト活性は、TNFアンタゴニスト存在下でTNFの細胞への結合が阻害されたかどうかによって評価する。
【０４１６】
別の例として、TNFの細胞障害活性の影響を受けやすい細胞を標的細胞として使用する生物検定で、TNFアンタゴニストがin vitroでTNF活性を中和し得るかどうかを分析してもよい。このような検定法では、TNFと共に培養した標的細胞を様々な量のTNFアンタゴニストで処理し、その後細胞溶解があるかどうか調べる。TNFアンタゴニスト活性は、TNFアンタゴニスト存在下で、TNFによって誘発される標的細胞の細胞溶解が減少したかどうかによって評価する。
【０４１７】
NS5B阻害剤
一部の実施形態では、それを必要とするHCV患者への、有効量の対象NS3阻害剤および有効量のHCV非構造タンパク質5(NS5、RNA依存性なRNAポリメラーゼ)阻害剤の投与を含む方法を提供する。適切なNS5B阻害剤には、その限りでないが、米国特許第6479508号で開示されている化合物(Boehringer-Ingelheim);国際特許出願PCT/CA02/01127、PCT/CA02/01128、およびPCT/CA02/01129(すべて2002年7月18日にBoehringer Ingelheimが出願)のいずれかで開示されている化合物;米国特許第6440985号で開示されている化合物(ViroPharma);WO 01/47883で開示されている化合物、例えばJTK-003(日本たばこ産業);Zhongら(2003年)、Antimicrob.Agents Chemother.第47巻:2674〜2681ページで開示されているジヌクレオチド類似体;Dhanakら(2002年)、J.Biol Chem.第277巻(41):38322〜7ページで開示されているベンゾチアジアジン化合物;WO 02/100846 A1またはWO 02/100851 A2で開示されているNS5B阻害剤(共にShire);WO 01/85172 A1またはWO 02/098424 A1で開示されているNS5B阻害剤(共にGlaxo SmithKline);WO 00/06529またはWO 02/06246 A1で開示されているNS5B阻害剤(共にMerck);WO 03/000254で開示されているNS5B阻害剤(日本たばこ産業);EP 1 256628 A2で開示されているNS5B阻害剤(Agouron);JTK-002(日本たばこ産業);JTK-109(日本たばこ産業)などが含まれる。
【０４１８】
多くの実施形態の中で特に重要なものは、特異的なNS5阻害剤、例えば、NS5 RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害し、他のRNA依存性RNAポリメラーゼおよびDNA依存性RNAポリメラーゼに対する有意な阻害効果のないNS5阻害剤である。
【０４１９】
追加の抗ウイルス剤
対象NS3阻害化合物と併せて投与することができる追加の抗ウイルス治療薬には、その限りでないが、イノシン一リン酸脱水素酵素(IMPDH)阻害剤、ウイルスヌクレオチド配列に相補的なリボザイム、アンチセンスRNA阻害剤などが含まれる。
【０４２０】
IMPDH阻害剤
対象併用療法での使用に適するIMPDH阻害剤としては、その限りでないが、VX-497((S)-N-3-[3-(3-メトキシ-4-オキサゾール-5-イル-フェニル)-ウレイド]-ベンジル-カルバミン酸テトラヒドロフラン-3-イル-エステル、Vertex Pharmaceuticals;例えば、Marklandら、(2000年)、Antimicrob.Agents Chemother.第44巻:859〜866ページを参照のこと)、リバビリン、レボビリン(Ribapharm;例えば、Watson(2002年)、Curr Opin Investig Drugs第3巻(5):680〜3ページを参照のこと)、ビラミジン(Ribapharm)などが挙げられる。
【０４２１】
リボザイムおよびアンチセンス
対象併用療法での使用に適するリボザイムおよびアンチセンス抗ウイルス剤としては、その限りでないが、ISIS 14803(ISIS Pharmaceuticals/Elan Corporation;例えば、Witherell(2001)、Curr Opin Investig Drugs.第2巻(11):1523〜9ページを参照のこと)、Heptazyme(商標)などが挙げられる。
【０４２２】
一部の実施形態では、追加の抗ウイルス剤は、NS3阻害化合物による治療の全過程の間始終投与する。他の実施形態では、追加の抗ウイルス剤は、NS3阻害化合物による治療と重なり合う期間の間投与するが、例えば、追加の抗ウイルス剤による治療を、NS3阻害化合物による治療が始まる前に始め、NS3阻害化合物での治療が終わる前に終えることもでき;追加の抗ウイルス剤による治療を、NS3阻害化合物による治療が始まった後に始め、NS3阻害化合物による治療が終わった後に終えることもでき;追加の抗ウイルス剤による治療を、NS3阻害化合物による治療が始まった後に始め、NS3阻害化合物による治療が終わる前に終えることもでき;または追加の抗ウイルス剤による治療を、NS3阻害化合物による治療が始まる前に始め、NS3阻害化合物による治療が終わった後に終えることもできる。
【０４２３】
投与量、製剤、および投与経路
対象方法では、活性薬剤(例えば、式Iの化合物および自由選択の1種また複数の追加抗ウイルス剤)は、所望の治療効果をもたらし得る従来のどんな手段を使用して宿主に投与してもよい。すなわち、薬剤は、治療での投与に向けて様々な配合物に混ぜられていてよい。より詳細には、実施形態の薬剤は、薬剤として許容される適切な担体または希釈剤と配合して薬剤組成物にすることができ、さらに錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、エアロゾルなど、固体、半固体、液体、または気体の形態の製剤にすることができる。
【０４２４】
製剤
上で論じた活性薬剤は、周知の試薬および方法を使用して製剤することができる。組成物は、薬剤として許容される賦形剤との配合物にして提供される。薬剤として許容される広範な種類の賦形剤が当業界で知られており本明細書で詳細に論じる必要はない。薬剤として許容される賦形剤は、例えば、A.Gennaro(2000年)、「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott,Williams,& Wilkins;「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems」(1999年)、H.C.Anselら編、第7版、Lippincott,Williams,& Wilkins;および「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(2000年)、A.H.Kibbeら編、第3版、Amer.Pharmaceutical Assoc.を含む種々の刊行物に十分に記載されている。
【０４２５】
媒体、佐剤、担体、希釈剤などの薬剤として許容される賦形剤は、誰にでも容易に入手することができる。さらに、pH調整剤、緩衝剤、等張性調整剤、安定化剤、湿潤剤などの薬剤として許容される補助物質も、誰にでも容易に入手できるものである。
【０４２６】
一部の実施形態では、薬剤を水性緩衝液中に製剤することができる。適切な水性緩衝液には、その限りでないが、5mM〜100mMの様々な強度の酢酸、コハク酸、クエン酸、およびリン酸の緩衝液が含まれる。一部の実施形態では、水性緩衝液は、溶液を等張性にする試薬を含む。そのような試薬には、その限りでないが塩化ナトリウムや、例えば、マンニトール、デキストロース、スクロースなどの糖類が含まれる。一部の実施形態では、水性緩衝液は、ポリソルベート20もしくは80などの非イオン性界面活性剤をさらに含む。任意選択で、配合物は保存剤をさらに含んでもよい。適切な保存剤には、その限りでないが、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなどが含まれる。多くの場合では、配合物は約4℃で貯蔵される。配合物を凍結乾燥してもよいが、その場合、配合物は一般に、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、マンニトールなどの凍結保護物質を含む。凍結乾燥配合物は、周囲温度でも長期間貯蔵することができる。
【０４２７】
それに応じて、経口、頬側、直腸、非経口、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、経皮、気管内などの投与を含む様々な手段で薬剤の投与を実現することができる。多くの実施形態では、投与は、大量注射、例えば、皮下大量注射、筋肉内大量注射などによって行う。
【０４２８】
実施形態の薬剤組成物は、経口的に、非経口的に、または植込貯蔵器(implanted reservoir)によって投与することができる。経口投与または注射による投与が好ましい。
【０４２９】
実施形態の薬剤組成物の皮下投与は、標準の方法および装置、例えば、針とシリンジ、皮下注射ポート送達系(subcutaneous injection port delivery system)などを使用してなされる。例えば、米国特許第3547119号、同第4755173号、同第4531937号、同第4311137号、および同第6017328号を参照されたい。皮下注射ポートと、実施形態の薬剤組成物をそのポートを通して患者に投与する装置を合体させたものを、本明細書では「皮下注射ポート送達系」と呼ぶ。多くの実施形態では、針とシリンジによる大量送達によって皮下投与を実現する。
【０４３０】
薬剤用の剤形にした薬剤は、薬剤として許容されるその塩の形で投与してもよいし、あるいは単独で、または薬剤として活性のある他の化合物との適切な合剤にして使用するだけでなく、そうした化合物と併用してもよい。以下の方法および賦形剤は、例示的なものに過ぎず、決して限定するものではない。
【０４３１】
経口製剤については、薬剤は、単独で使用することも、または錠剤、粉末、顆粒、もしくはカプセル剤にするのに相応しい添加剤、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプンなどの従来の添加剤;微結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤;コーンスターチ、ジャガイモデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤;タルクやステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;および所望であれば、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、および着香剤を配合して使用することもできる。
【０４３２】
薬剤は、所望であれば、可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤などの従来の添加剤を加えた植物油もしくは類似した他の油、合成の脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸もしくはプロピレングリコールのエステルなどの水性または非水性の溶媒にこれを溶解、懸濁、または乳化させることで、注射用製剤に製剤することができる。
【０４３３】
また、薬剤は、乳化基剤や水溶性基剤などの様々な基剤と混合して坐剤にすることもできる。実施形態の化合物は、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤は、カカオ脂、カーボワックス、ポリエチレングリコールなどの、体温で融解するが室温では凝固する媒体を含んでいてよい。
【０４３４】
各投与単位、例えば、茶さじ1杯、テーブルスプーン1杯、錠剤、または坐剤が、1種または複数の阻害剤を含有する所定の量の組成物を含んでいるシロップ、エリキシル、懸濁液など、経口または直腸投与用の単位剤形を提供することもできる。同様に、注射または静脈内投与用の単位剤形は、無菌水、規定の生理食塩水、または薬剤として許容される他の担体中の溶液としての組成物中に阻害剤を含んでいてよい。
【０４３５】
用語「単位剤形」とは、本明細書では、ヒトおよび動物の対象のための単位投与量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の効果をもたらすのに十分な量に算出された所定の量の実施形態の化合物を薬剤として許容される希釈剤、担体、または媒体と共に含有する。実施形態の新規な単位剤形についての詳細は、使用する特定の化合物、得ようとする効果、および宿主中での各化合物に関連する薬力学に応じて変わるものである。
【０４３６】
媒体、佐剤、担体、希釈剤などの薬剤として許容される賦形剤は、誰にでも容易に入手することができる。さらに、pH調整剤、緩衝剤、等張性調整剤、安定化剤、湿潤剤などの薬剤として許容される補助物質も、誰にでも容易に入手できるものである。
【０４３７】
他の抗ウイルス剤
上で論じたように、対象方法は、一部の実施形態では、NS3阻害剤、すなわち式I〜XIXの化合物と自由選択の1種または複数の追加抗ウイルス剤の投与によって実施する。
【０４３８】
一部の実施形態では、方法は、1種または複数のインターフェロン受容体アゴニストの投与をさらに含む。インターフェロン受容体アゴニストについては上で述べている。
【０４３９】
他の実施形態では、方法は、パーフェニドンまたはパーフェニドン類似体の投与をさらに含む。パーフェニドンおよびパーフェニドン類似体については上で述べている。
【０４４０】
併用療法での使用に適する追加の抗ウイルス剤には、その限りでないが、ヌクレオチドおよびヌクレオシド類似体が含まれる。非限定的な例としては、アジドチミジン(AZT)(ジドブジン)とその類似体および誘導体;2',3'-ジデオキシイノシン(DDI)(ジダノシン)とその類似体および誘導体;2',3'-ジデオキシシチジン(DDC)(ジデオキシシチジン)とその類似体および誘導体;2'3,'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(D4T)(スタブジン)とその類似体および誘導体;コンビビル;アバカビル;アデフォビルジポキシル;シドフォビル;リバビリン;リバビリン類自体などが挙げられる。
【０４４１】
一部の実施形態では、方法は、リバビリンの投与をさらに含む。リバビリン、すなわち1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドは、ICN Pharmaceuticals,Inc.,米国カリフォルニア州コスタメーサから入手可能であり、Merck Index、化合物番号8199、第11版に記載されている。その製造および製剤は、米国特許第4211771号に記載されている。本発明は、リバビリンの誘導体の使用も企図する(例えば、米国特許第6277830号を参照のこと)。リバビリンは、カプセル剤もしくは錠剤の形で経口的に、あるいはインターフェロン受容体アゴニストと同じまたは異なる投与形態にしてそれと同じまたは異なる経路で投与することができる。当然、利用可能となる限り、経鼻スプレーによる投与、経皮投与、静脈内投与、坐剤による投与、徐放剤形による投与など、両方の医薬の他の種類の投与も企図する。活性成分を破壊することなく適正な投与量が送達される限り、どの投与形態もうまくいく。
【０４４２】
一部の実施形態では、追加の抗ウイルス剤は、NS3阻害化合物による治療の全過程の間始終投与する。他の実施形態では、追加の抗ウイルス剤は、NS3阻害化合物による治療と重なり合う期間の間投与するが、例えば、追加の抗ウイルス剤による治療を、NS3阻害化合物による治療が始まる前に始め、NS3阻害化合物での治療が終わる前に終えることもでき;追加の抗ウイルス剤による治療を、NS3阻害化合物による治療が始まった後に始め、NS3阻害化合物による治療が終わった後に終えることもでき;追加の抗ウイルス剤による治療を、NS3阻害化合物による治療が始まった後に始め、NS3阻害化合物による治療が終わる前に終えることもでき;または追加の抗ウイルス剤による治療を、NS3阻害化合物による治療が始まる前に始め、NS3阻害化合物による治療が終わった後に終えることもできる。
【０４４３】
実施形態のNS3阻害剤化合物は、水溶性が良いことを必要とする剤型での使用に最適である。例えば、実施形態の化合物は、3価またはそれより多価の糖アルコールなどの糖アルコールおよびポリオール、例えばグリセリン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、およびマンニトールを含まず、プロピレングリコールおよびポリ(エチレングリコール)(PEG)などの他のアルコール類も、十分ではない水溶性を補うために使用する他の薬剤も含まない、剤型で使用することができる。1つの態様では、実施形態は、カプセル剤、錠剤、またはカプレット剤型である対象NS3阻害剤化合物を提供し、ここでカプセル剤、錠剤、またはカプレット剤型は、この化合物の水溶性が優れているため、十分な生物学的利用能をもたらす。一部の実施形態では、対象化合物の溶解度は、患者体重kg当たり薬剤化合物1mgかまたはそれ以上の投与量を可能にする。
【０４４４】
治療方法
単一療法
実施形態のNS3阻害化合物は、急性または慢性のHCV疾患治療で使用することができる。多くの実施形態では、NS3阻害化合物は、約1日〜約7日、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月の期間、あるいは少なくとも1年間にわたって投与するが、より長い期間にわたって投与してもよい。NS3阻害化合物は、1日5回、1日4回、1日3回、1日2回、毎日、隔日、週2回、週3回、毎週、隔週、月3回、または月1回投与することができる。他の実施形態では、NS3阻害化合物を持続輸液として投与する。
【０４４５】
多くの実施形態では、実施形態のNS3阻害化合物を経口投与する。
【０４４６】
患者におけるHCV疾患の上述の治療方法に関して、実施形態のNS3阻害化合物は、患者の体重1kg当たり1日約0.01mg〜約100mgの投与量を1日に1回〜5回に分けて患者に投与することができる。一部の実施形態では、NS3阻害化合物は、患者の体重kg当たり1日約0.5mg〜約75mgの投与量を1日1回〜5回に分けて投与する。
【０４４７】
剤形を作るために担体材料に配合することのできる活性成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与方式に応じて様々となり得る。典型的な薬剤製剤は、約5%〜約95%(w/w)の活性成分を含むことができる。他の実施形態では、薬剤製剤は、約20%〜約80%の活性成分を含むことができる。
【０４４８】
当業者ならば、用量レベルが、特定のNS3阻害化合物、症状の重傷度、および対象の副作用の受けやすさに応じて変わり得ることは容易に理解されよう。所与のNS3阻害化合物の好ましい投与量は、当業者によって様々な手段で容易に決定できる。好ましい手段は、所与のインターフェロン受容体アゴニストの生理的効力を測定することである。
【０４４９】
多くの実施形態では、NS3阻害化合物は複数回投与する。例えば、NS3阻害化合物は、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年、約1年〜約2年、または約2年〜約4年間、あるいはそれ以上の範囲の期間にわたり、月1回、月2回、月3回、隔週、週1回、週2回、週3回、週4回、週5回、週6回、隔日、毎日、1日2回(qid)、または1日3回(tid)投与する。
【０４５０】
リバビリンとの併用療法
一部の実施形態では、方法は、上述の通りのNS3阻害化合物および有効量のリバビリンの投与を含む併用療法となる。リバビリンは、1日約400mg、約800mg、約1000mg、または約1200mgの投与量で投与することができる。
【０４５１】
一実施形態では、NS3阻害化合物による治療の所望の経過の期間中に治療有効量のリバビリンを患者に同時投与することを含むよう、上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。
【０４５２】
別の実施形態では、NS3阻害化合物による治療の所望の経過の期間中に1日約800mg〜約1200mgのリバビリンを患者に経口的に同時投与することを含むよう、上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。
【０４５３】
別の実施形態では、NS3阻害化合物による治療の所望の経過の期間中に(a)患者の体重が75kg未満であれば1日1000mgのリバビリン、または(b)患者の体重が75kg以上であれば1日1200mgのリバビリンを患者に経口的に同時投与することを含み、リバビリンの1日投与量を、任意選択で2回にまでに分けるよう、上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。
【０４５４】
レボビリンとの併用療法
一部の実施形態では、方法は、上述の通りのNS3阻害化合物および有効量のレボビリンの投与を含む併用療法となる。レボビリンは、一般に、1日約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300gm、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mg、または約700〜約900mgの範囲の量で、あるいは体重1kg当たり1日約10mgが投与される。一部の実施形態では、レボビリンは、NS3阻害化合物による治療の所望の経過の間に1日約400、約800、約1000、または約1200mgの投与量で経口投与する。
【０４５５】
ビラミジンとの併用療法
一部の実施形態では、方法は、上述の通りのNS3阻害化合物および有効量のビラミジンの投与を含む併用療法となる。ビラミジンは、一般に、1日約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300gm、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mg、または約700〜約900mgの範囲の量で、あるいは体重1kg当たり約10mgが投与される。一部の実施形態では、ビラミジンは、NS3阻害化合物による治療の所望の経過の間に1日約800または約1600mgの投与量で経口投与する。
【０４５６】
チモシンαとの併用療法
一部の実施形態では、方法は、上述の通りのNS3阻害化合物および有効量のチモシンαの投与を含む併用療法となる。チモシンα(Zadaxin(商標))は、一般に、皮下注射によって投与する。チモシンαは、NS3阻害化合物による治療の所望の経過の間1日3回、1日2回、毎日、隔日、週2回、週3回、毎週、隔週、月3回、または月1回、ほぼ連続的または連続的に投与することができる。多くの実施形態では、チモシンαは、NS3阻害化合物による治療の所望の期間の間週2回投与する。
【０４５７】
チモシンαの有効投与量は、約0.5mg〜約5mg、例えば、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mg、または約4.5mg〜約5.0mgの範囲をとる。特定の実施形態では、チモシンαは、1.0mgまたは1.6mgの量の投与量で投与する。
【０４５８】
チモシンαは、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年、約1年〜約2年、もしくは約2年〜約4年の範囲、またはそれ以上の期間にわたって投与することができる。一実施形態では、チモシンαは、NS3阻害化合物による治療の所望の経過の間投与する。
【０４５９】
インターフェロンとの併用療法
多くの実施形態では、方法は、上述の通りのNS3阻害化合物および有効量のインターフェロン受容体アゴニストの投与を含む併用療法となる。一部の実施形態では、式Iの化合物とI型もしくはIII型インターフェロン受容体アゴニストを実施形態の治療方法で同時投与する。本発明での使用に適するI型インターフェロン受容体アゴニストには、任意のインターフェロンα(IFN-α)が含まれる。ある実施形態では、インターフェロンαはPEG化インターフェロンαである。他のある実施形態では、インターフェロンαは、INFERGEN(登録商標)インターフェロンalfacon-1などのコンセンサスインターフェロンである。さらに別の実施形態では、インターフェロンαは、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスインターフェロンである。
【０４６０】
IFN-αの有効投与量は、約3μg〜約27μg、約3MU〜約10MU、約90μg〜約180μg、または約18μg〜約90μgの範囲をとる。Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-αの有効投与量は、1回につき約3μg、約6μg、約9μg、約12μg、約15μg、約18μg、約21μg、約24μg、約27μg、または約30μgの薬物を含む。IFN-α2aおよびIFN-α2bの有効投与量は、1回につき3百万単位(MU)〜10MUの範囲をとる。PEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aの治療投与量は、1回につき約90μg〜270μgまたは約180μgの量の薬物を含む。PEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bの有効投与量は、1回につき体重1kg当たり約0.5μg〜3.0μgの量の薬物を含む。PEG化コンセンサスインターフェロン(PEG-CIFN)の有効投与量は、1回につきCIFNアミノ酸重量約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または約45μgの量のPEG-CIFNを含む。モノPEG(30kD、線状)化CIFNの有効投与量は、1回につき約45μg〜約270μg、または約60μg〜約180μg、または約90μg〜約120μgの量の薬物を含む。IFN-αは、毎日、隔日、週1回、週3回、隔週、月3回、月1回、ほぼ連続的または連続的に投与することができる。
【０４６１】
多くの実施形態では、I型もしくはIII型インターフェロン受容体アゴニストおよび/またはII型インターフェロン受容体アゴニストは、約1日〜約7日、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月の期間、あるいは少なくとも1年間にわたって投与するが、より長い期間にわたって投与してもよい。投与計画には、1日3回、1日2回、毎日、隔日、週2回、週3回、毎週、隔週、月3回、または月1回の投与を含めることができる。一部の実施形態では、上述の方法のいずれかにおいて、所望の投与量のIFN-αを、所望の治療期間中に、大量送達によって毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、月3回、もしくは毎月患者に皮下投与し、または1日当たりで、ほぼ連続的もしくは連続的な送達によって患者に皮下投与する方法を提供する。他の実施形態では、上述の方法のいずれかにおいて、所望の投与量のPEG化IFN-α(PEG-IFN-α)を、所望の治療期間中に、大量送達によって毎週、隔週、月3回、または毎月患者に皮下投与する方法を提供する。
【０４６２】
他の実施形態では、実施形態の治療方法においてNS3阻害化合物とII型インターフェロン受容体アゴニストを同時投与する。ここでの使用に適するII型インターフェロン受容体アゴニストとしては、任意のインターフェロンγ(IFN-γ)が挙げられる。
【０４６３】
IFN-γの有効投与量は、患者のサイズに応じて約0.5μg/m2〜約500μg/m2、通常は約1.5μg/m2〜200μg/m2の範囲をとり得る。この活性は、タンパク質50μg当たりの106国際単位(U)に基づく。IFN-γは、毎日、隔日、週3回、またはほぼ連続的もしくは連続的に投与することができる。
【０４６４】
重要な特定の実施形態では、IFN-γは、約25μg〜約500μg、約50μg〜約400μg、または約100μg〜約300μgの単位剤形にして個体に投与する。重要な詳細な実施形態では、その用量は約200μgのIFN-γである。重要な多くの実施形態では、IFN-γ1bを投与する。
【０４６５】
投与量が1回につき200μgのIFN-γである場合では、体重当たりのIFN-γの量は、(約45kg〜約135kgの体重範囲を想定して)体重1kg当たり約4.4μgのIFN-γ〜体重1kg当たり約1.48μgのIFN-γの範囲である。
【０４６６】
対象個体の体表面積は、一般に、約1.33m2〜約2.50m2の範囲をとる。したがって、多くの実施形態では、IFN-γ投与量は、約150μg/m2〜約20μg/m2の範囲となる。例えば、IFN-γの投与量は、約20μg/m2〜約30μg/m2、約30μg/m2〜約40μg/m2、約40μg/m2〜約50μg/m2、約50μg/m2〜約60μg/m2、約60μg/m2〜約70μg/m2、約70μg/m2〜約80μg/m2、約80μg/m2〜約90μg/m2、約90μg/m2〜約100μg/m2、約100μg/m2〜約110μg/m2、約110μg/m2〜約120μg/m2、約120μg/m2〜約130μg/m2、約130μg/m2〜約140μg/m2、または約140μg/m2〜約150μg/m2の範囲をとる。一部の実施形態では、投与量群は、約25μg/m2〜約100μg/m2の範囲をとる。他の実施形態では、投与量群は、約25μg/m2〜約50μg/m2の範囲をとる。
【０４６７】
一部の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストは、第一の投与計画で投与した後、第二の投与計画で投与する。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第一の投与計画(「導入投与計画」とも呼ぶ)は、一般に、より多い投与量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを投与するものである。例えば、Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-α(CIFN)の場合では、第一の投与計画は、約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgでのCIFNの投与を含む。第一の投与計画は、単一の投与事象を含んでもよいし、または少なくとも2回もしくはそれ以上の投与事象を含んでもよい。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第一の投与計画の投与は、毎日、隔日、週3回、隔週、月3回、月1回、ほぼ連続的または連続的に行うことができる。
【０４６８】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第一の投与計画の投与は、少なくとも約4週間、少なくとも約8週間、または少なくとも約12週間となり得る第一の期間中に行う。
【０４６９】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第二の投与計画(「維持投与」とも呼ぶ)は、一般に、より少ない量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを投与するものである。例えば、CIFNの場合では、第二の投与計画は、少なくとも約3μg、少なくとも約9μg、少なくとも約15 μg、または少なくとも約18μgの用量でのCIFNの投与を含む。第二の投与計画は、単一の投与事象、または少なくとも2回もしくはそれ以上の投与事象を含んでよい。
【０４７０】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第二の投与計画の投与は、隔日、週3回、隔週、月3回、月1回、ほぼ連続的または連続的に行うことができる。
【０４７１】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの「導入」/「維持」投与計画を実施する一部の実施形態には、「準備」用量のII型インターフェロン受容体アゴニスト(例えば、IFN-γ)が含まれる。これらの実施形態では、IFN-γは、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストによる治療を始める前に約1日〜約14日、約2日〜約10日、または約3日〜約7日の期間にわたって投与する。この期間を「準備」期と呼ぶ。
【０４７２】
これらの実施形態の一部では、II型インターフェロン受容体アゴニスト治療を、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストによる治療の全期間中始終続ける。他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニスト治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストによる治療が終わる前に中止する。これらの実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニスト治療の(「準備」期を含む)合計時間は、約2日〜約30日、約4日〜約25日、約8日〜約20日、約10日〜約18日、または約12日〜約16日である。さらに別の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニスト治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト治療が始まったら中止する。
【０４７３】
他の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを単一の投与計画で投与する。例えば、CIFNの場合では、CIFNの用量は、一般に、約3μg〜約15μg、または約9μg〜約15μgの範囲である。その用量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストが、一般に、毎日、隔日、週3回、隔週、月3回、月1回、またはほぼ連続的に投与される。その用量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを、例えば、少なくとも約24週間〜少なくとも約48週間、またはそれ以上となり得る期間にわたり投与する。
【０４７４】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの単一投与計画を実施する一部の実施形態には、IIインターフェロン受容体アゴニスト(例えば、IFN-γ)の「準備」用量が含まれる。これらの実施形態では、IFN-γは、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストにより治療を始める前に約1日〜約14日、約2日〜約10日、または約3日〜約7日の期間にわたって投与する。この期間を「準備」期と呼ぶ。これらの実施形態の一部では、II型インターフェロン受容体アゴニスト治療を、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストによる治療の全期間中始終続ける。他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニスト治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストによる治療が終わる前に中止する。これらの実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストによる治療の(「準備」期を含む)合計時間は、約2日〜約30日、約4日〜約25日、約8日〜約20日、約10日〜約18日、または約12日〜約16日である。さらに別の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニスト治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト治療が始まったら中止する。
【０４７５】
追加の実施形態では、NS3阻害化合物、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、およびII型インターフェロン受容体アゴニストを、実施形態の方法の所望の治療期間中に同時投与する。一部の実施形態では、NS3阻害化合物、インターフェロンα、およびインターフェロンγを、実施形態の方法の所望の治療期間中に同時投与する。
【０４７６】
一部の実施形態では、患者のHCV感染治療に有効な量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、およびNS3阻害化合物の使用方法を提供する。一部の実施形態では、患者のHCV感染治療における有効量のIFN-α、IFN-γ、およびNS3阻害化合物の使用方法を提供する。一実施形態では、患者のHCV感染治療における有効量のコンセンサスIFN-α、IFN-γ、およびNS3阻害化合物の使用方法を提供する。
【０４７７】
一般に、本発明の方法での使用に適するコンセンサスインターフェロン(CIFN)およびIFN-γの有効量は、CIFNおよびIFN-γが共に非PEG化かつ非グリコシル化種である場合では、1μgのCIFN:10μgのIFN-γの投与量比で提供される。
【０４７８】
一実施形態では、患者のHCV感染治療に有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、IFN-γの用量1回分当たり約10μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量の、毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、月3回、月1回、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的な皮下投与と併せて、INFERGEN(登録商標)の用量1回分当たり約1μg〜約30μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)投与量を、毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、月3回、月1回、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的に患者に皮下投与すること含む方法を提供する。
【０４７９】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療に有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、IFN-γの用量1回分当たり約10μg〜約100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量の、毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、月3回、月1回、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的な皮下投与と併せて、INFERGEN(登録商標)の用量1回分当たり約1μg〜約9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)投与量を、毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、月3回、月1回、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的に患者に皮下投与すること含む方法を提供する。
【０４８０】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療に有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、IFN-γの用量1回分当たり約10μg〜約50μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量の、毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、月3回、月1回、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的な皮下投与と併せて、INFERGEN(登録商標)の用量1回分当たり約1μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)投与量を、毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、月3回、月1回、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的に患者に皮下投与すること含む方法を提供する。
【０４８１】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療に有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、IFN-γの用量1回分当たり約90μg〜約100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量の、毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、月3回、月1回、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的な皮下投与と併せて、INFERGEN(登録商標)の用量1回分当たり約9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)投与量を、毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、月3回、月1回、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的に患者に皮下投与すること含む方法を提供する。
【０４８２】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療に有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するために上述のいずれか方法を変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、IFN-γの用量1回分当たり約200μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量の、毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、月3回、月1回、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的な皮下投与と併せて、INFERGEN(登録商標)の用量1回分当たり約30μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)投与量を、毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、月3回、月1回、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的に患者に皮下投与すること含む方法を提供する。
【０４８３】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療に有効量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、1週当たり約30μg〜約1,000μgの量の薬物を含むIFN-γの合計週間投与量の数回分に分けての毎日、隔日、週3回、週2回の皮下投与、またはほぼ連続的もしくは連続的な投与と併せて、PEG-CIFNの用量1回分当たり約4μg〜約60μgの量のCIFNアミノ酸重量を含むPEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の投与量を、毎週、隔週、月3回、または毎月患者に皮下投与することを含む方法を提供する。
【０４８４】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、1週当たり約100μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの合計週間投与量の数回分に分けての毎日、隔日、週3回、週2回、またはほぼ連続的もしくは連続的な皮下投与と併せて、PEG-CIFNの用量1回分当たり約18μg〜約24μgの量のCIFNアミノ酸重量を含むPEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の投与量を、毎週、隔週、月3回、または毎月患者に皮下投与することを含む方法を提供する。
【０４８５】
一般に、本発明の方法での使用に適するIFN-α2aもしくは2bもしくは2cおよびIFN-γの有効量は、IFN-α2aもしくは2bもしくは2cおよびIFN-γが共に非PEG化かつ非グリコシル化種である場合では、1百万単位(MU)のIFN-α2aもしくは2bもしくは2c:30μgのIFN-γの投与量比で提供される。
【０４８６】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療において有効量のIFN-α2aもしくは2bもしくは2cとIFN-γを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、IFN-γの用量1回分当たり約30μg〜約600μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量の毎日、隔日、週2回、週2回、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的な皮下投与と併せて、IFN-α2a、2b、または2cの用量1回分当たり約1MU〜約20MUの量の薬物を含むIFN-α2a、2b、または2cの投与量を、毎日、隔日、週3回、週2回、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的に患者に皮下投与することを含む方法を提供する。
【０４８７】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療において有効量のIFN-α2aもしくは2bもしくは2cとIFN-γを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、IFN-γの用量1回分当たり約100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量の毎日、隔日、週2回、週2回、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的な皮下投与と併せて、IFN-α2a、2b、または2cの用量1回分当たり約3MUの量の薬物を含むIFN-α2a、2b、または2cの投与量を、毎日、隔日、週3回、週2回、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的に患者に皮下投与することを含む方法を提供する。
【０４８８】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療において有効量のIFN-α2aもしくは2bもしくは2cとIFN-γを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、IFN-γの用量1回分当たり約300μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量の毎日、隔日、週2回、週2回、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的な皮下投与と併せて、IFN-α2a、2b、または2cの用量1回分当たり約10MUの量の薬物を含むIFN-α2a、2b、または2cの投与量を、毎日、隔日、週3回、週2回、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的に患者に皮下投与することを含む方法を提供する。
【０４８９】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療において有効量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物の所望の治療期間中に、1週当たり約30μg〜約1,000μgの量の薬物を含むIFN-γの合計週間投与量の数回分に分けての毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の皮下投与、またはほぼ連続的もしくは連続的な投与と併せて、PEGASYS(登録商標)の用量1回分当たり約90μg〜約360μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)の投与量を、毎週、隔週、月3回、または毎月患者に皮下投与することを含む方法を提供する。
【０４９０】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療において有効量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物の所望の治療期間中に、1週当たり約100μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの合計週間投与量の数回分に分けての毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の皮下投与、またはほぼ連続的もしくは連続的な投与と併せて、PEGASYS(登録商標)の用量1回分当たり約180μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)の投与量を、毎週、隔週、月3回、または毎月患者に皮下投与することを含む方法を提供する。
【０４９１】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療において有効量のPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物の所望の治療期間中に、1週当たり約30μg〜約1000μgの量の薬物を含むIFN-γの合計週間投与量の数回分に分けての毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の皮下投与、またはほぼ連続的もしくは連続的な投与と併せて、体重1kg当たりPEG-INTRON(登録商標)の用量1回分当たり約0.75μg〜約3.0μgの量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)投与量を、毎週、隔週、週3回、または毎月患者に皮下投与することを含む方法を提供する。
【０４９２】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療において有効量のPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物の所望の治療期間中に、1週当たり約100μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの合計週間投与量の数回分に分けての毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の皮下投与、またはほぼ連続的もしくは連続的な投与と併せて、体重1kg当たり、PEG-INTRON(登録商標)の用量1回当たり約1.5μgの量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)投与量を、毎週、隔週、週3回、または毎月患者に皮下投与することを含む方法を提供する。
【０４９３】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α9μgを毎日または週3回皮下投与し、リバビリンを毎日経口投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。本実施形態では、リバビリンは、1000mg量が体重75kg未満の人に、および1200mg量が体重75kg以上の人に投与される。
【０４９４】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α9μgを毎日または週3回皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 50μgを週3回皮下投与し、リバビリンを毎日経口投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。本実施形態では、リバビリンは、1000mg量が体重75kg未満の人に、および1200mg量が体重75kg以上の人に投与される。
【０４９５】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α9μgを毎日または週3回皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 100μgを週3回皮下投与し、リバビリンを毎日経口投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。本実施形態では、リバビリンは、1000mg量が体重75kg未満の人に、および1200mg量が体重75kg以上の人に投与される。
【０４９６】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α9μgを毎日または週3回皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 50μgを週3回皮下投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。
【０４９７】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α9μgを毎日または週3回皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 100μgを週3回皮下投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。
【０４９８】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α9μgを毎日または週3回皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 25μgを週3回皮下投与し、リバビリンを毎日経口投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。本実施形態では、リバビリンは、1000mg量が体重75kg未満の人に、および1200mg量が体重75kg以上の人に投与される。
【０４９９】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α9μgを毎日または週3回皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 200μgを週3回皮下投与し、リバビリンを毎日経口投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。本実施形態では、リバビリンは、1000mg量が体重75kg未満の人に、および1200mg量が体重75kg以上の人に投与される。
【０５００】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α9μgを毎日または週3回皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 25μgを週3回皮下投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。
【０５０１】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α9μgを毎日または週3回皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 200μgを週3回皮下投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。
【０５０２】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α 100μgを10日毎または毎週皮下投与し、リバビリンを毎日経口投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。本実施形態では、リバビリンは、1000mg量が体重75kg未満の人に、および1200mg量が体重75kg以上の人に投与される。
【０５０３】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α 100μgを10日毎または毎週皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 50μgを週3回皮下投与し、リバビリンを毎日経口投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。本実施形態では、リバビリンは、1000mg量が体重75kg未満の人に、および1200mg量が体重75kg以上の人に投与される。
【０５０４】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α 100μgを10日毎または毎週皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 100μgを週3回皮下投与し、リバビリンを毎日経口投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。本実施形態では、リバビリンは、1000mg量が体重75kg未満の人に、および1200mg量が体重75kg以上の人に投与される。
【０５０５】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α 100μgを10日毎または毎週皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 50μgを週3回皮下投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。
【０５０６】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α 100μgを10日毎または毎週皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 100μgを週3回皮下投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。
【０５０７】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α 150μgを10日毎または毎週に皮下投与し、リバビリンを毎日経口投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。本実施形態では、リバビリンは、1000mg量が体重75kg未満の人に、および1200mg量が体重75kg以上の人に投与される。
【０５０８】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α 150μgを10日毎または毎週皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 50μgを週3回皮下投与し、リバビリンを毎日経口投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。本実施形態では、リバビリンは、1000mg量が体重75kg未満の人に、および1200mg量が体重75kg以上の人に投与される。
【０５０９】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α 150μgを10日毎または毎週皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 100μgを週3回皮下投与し、リバビリンを毎日経口投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。本実施形態では、リバビリンは、1000mg量が体重75kg未満の人に、および1200mg量が体重75kg以上の人に投与される。
【０５１０】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α 150μgを10日毎または毎週皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 50μgを週3回皮下投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。
【０５１１】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α 150μgを10日毎または毎週皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 100μgを週3回皮下投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。
【０５１２】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α 200μgを10日毎または毎週皮下投与し、リバビリンを毎日経口投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。本実施形態では、リバビリンは、1000mg量が体重75kg未満の人に、および1200mg量が体重75kg以上の人に投与される。
【０５１３】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α 200μgを10日毎または毎週皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 50μgを週3回皮下投与し、リバビリンを毎日経口投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。本実施形態では、リバビリンは、1000mg量が体重75kg未満の人に、および1200mg量が体重75kg以上の人に投与される。
【０５１４】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α 200μgを10日毎または毎週皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 100μgを週3回皮下投与し、リバビリンを毎日経口投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。本実施形態では、リバビリンは、1000mg量が体重75kg未満の人に、および1200mg量が体重75kg以上の人に投与される。
【０５１５】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α 200μgを10日毎または毎週皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 50μgを週3回皮下投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。
【０５１６】
一実施形態では、有効量のNS3阻害剤およびモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α 200μgを10日毎または毎週皮下投与し、アクトイムン(Actimmune)(登録商標)ヒトIFN-γ1b 100μgを週3回皮下投与する投与計画を、HCV感染症に罹患した人に、48週の治療期間中に投与することを含むために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。
【０５１７】
NS3阻害剤、I型インターフェロン受容体アゴニスト(例えばIFN-α)、およびII型インターフェロン受容体アゴニスト(例えばIFN-γ)を投与することを含む上述の方法のいずれかは、TNF-αアンタゴニスト(例えば、ピルフェニドンやピルフェニドン類似物以外のTNF-αアンタゴニスト)の有効量を投与することによって増強することができる。典型的には、そのような併用療法での使用に好適なTNF-αアンタゴニスト類に限定するものではなく、ENBREL(登録商標)、REMICADE(登録商標)、およびHUMIRA(商標)を含む。
【０５１８】
一実施形態では、患者におけるHCV感染症の治療に、有効量のENBREL(登録商標);有効量のIFN-α;有効量のINF-γ;および有効量のNS3阻害剤を、所望の治療期間中に、約0.1μg〜約23mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、または約20mg〜約23mgの量のENBREL(登録商標)を含むENBREL(登録商標)投与量を毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、週3回、月1回、または隔月に1回、あるいは1日当たりでほぼ連続的または連続的に患者に皮下投与することを含む使用方法を提供する。
【０５１９】
一実施形態では、患者におけるHCV感染症の治療に、有効量のREMICADE(登録商標);有効量のINF-γを有するまたは有さない有効量のIFN-α;および有効量のNS3阻害剤を、所望の治療期間中に、約0.1mg/kg〜約4.5mg/kg、約0.1mg/kg〜約0.5mg/kg、約0.5mg/kg〜約1.0mg/kg、約1.0mg/kg〜約1.5mg/kg、約1.5mg/kg〜約2.0mg/kg、約2.0mg/kg〜約2.5mg/kg、約2.5mg/kg〜約3.0mg/kg、約3.0mg/kg〜約3.5mg/kg、約3.5mg/kg〜約4.0mg/kg、または約4.0mg/kg〜約4.5mg/kgの量のREMICADE(登録商標)を含むREMICADE(登録商標)投与量を毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、週3回、月1回、または隔月に1回、あるいは1日当たりでほぼ連続的または連続的に毎日、患者に静脈に投与することを含む使用方法を提供する。
【０５２０】
一実施形態では、患者におけるHCV感染症の治療に、有効量のHUMIRA(商標);有効量のIFN-α;有効量のIFN-γ;および有効量のNS3阻害剤を、所望の治療期間中に、約0.1μg〜約35mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、または約30mg〜約35mgの量のHUMIRA(商標)を含むHUMIRA(商標)投与量を毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、週3回、月1回、または隔月に1回、あるいは1日当たりでほぼ連続的または連続的に毎日、患者に皮下投与することを含む使用方法を提供する。
【０５２１】
ピルフェニドンとの併用療法
多くの実施形態では、本方法は、前記のようにNS3阻害化合物と、ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似物の有効量とを投与することを含む、併用療法を提供する。いくつかの実施形態では、NS3阻害化合物、1つまたは複数のI型インターフェロン受容体アゴニスト(類)、およびピルフェニドンまたはピルフェニドン類似物は、本発明の治療方法で併用投与される。ある実施形態では、1つのNS3阻害化合物、I型インターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドン(またはピルフェニドン類似物)が併用投与される。他の実施形態では、NS3阻害化合物、I型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドン(またはピルフェニドン類似物)が併用投与される。本願明細書での使用に好適なI型インターフェロン受容体アゴニスト類は、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、インターフェロンアルファコン-1、ならびにPEG化IFN-α類などのいずれのIFN-αをも含有し、PEG化IFN-α類はPEG化インターフェロン-α2a、PEG化インターフェロン-α2b、およびPEG化コンセンサスインターフェロン類などであり、PEG化コンセンサスインターフェロン類はモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスインターフェロンなどである。本願明細書での使用に好適なII型インターフェロン受容体アゴニスト類は、いずれのインターフェロンγをも含有する。
【０５２２】
ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似物は、月1回、月2回、月3回、週1回、週2回、週3回、週4回、週5回、週6回、毎日、または1日用量を1日1回〜1日5回に分割して約1日〜約1週、約2週〜約4週、約1月〜約2月、約2月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年、約1年〜約2年、または約2年〜約4年の間あるいはそれ以上の期間に投与することが可能である。
【０５２３】
ピルフェニドンまたは特別のピルフェニドン類似物の有効投与量は、1日当たり1回から5回に分割した用量で経口投与される、約5mg/kg/日〜約125mg/kg/日の範囲の体重に基づいた用量、あるいは1日当たり約400mg〜約3600mg、または1日当たり約800mg〜約2400mg、または1日当たり約1000mg〜約1800mg、または1日当たり約1200mg〜約1600mgの固定投与量を、含む。線維症の治療に使用に好適な、ピルフェニドンおよび特別のピルフェニドン類似物で、他の用量および剤型のものは、米国特許第5310562号、第5518729号、第5716632号、および第6090822号に記載される。
【０５２４】
一実施形態では、治療有効量のピルフェニドンまたはピルフェニドン類似物を、NS3阻害化合物治療による所望の治療単位の期間中に患者に並行投与することを含有するために上述の方法のいずれかを変更したものを提供する。
【０５２５】
TNF-αアンタゴニスト類との併用療法
多くの実施形態では、本方法は、HCV感染症の治療のための併用療法に、有効量の前記NS3阻害化合物と有効量のTNF-αアンタゴニストとを投与することを含む併用療法を提供する。
【０５２６】
TNF-αアンタゴニストの有効用量は、用量1回分当たり0.1μg〜40mgであり、例えば用量1回分当たり約0.1μg〜約0.5μg、用量1回分当たり約0.5μg〜約1.0μg、用量1回分当たり約1.0μg〜約5.0μg、用量1回分当たり約5.0μg〜約10μg、用量1回分当たり約10μg〜約20μg、用量1回分当たり約20μg〜約30μg、用量1回分当たり約30μg〜約40μg、用量1回分当たり約40μg〜約50μg、用量1回分当たり約50μg〜約60μg、用量1回分当たり約60μg〜約70μg、用量1回分当たり約70μg〜約80μg、用量1回分当たり約80μg〜100μg、用量1回分当たり約100μg〜約150μg、用量1回分当たり約150μg〜約200μg、用量1回分当たり約200μg〜約250μg、用量1回分当たり約250μg〜約300μg、用量1回分当たり約300μg〜約400μg、用量1回分当たり約400μg〜500μg、用量1回分当たり約500μg〜約600μg、用量1回分当たり約600μg〜約700μg、用量1回分当たり約700μg〜約800μg、用量1回分当たり約800μg〜約900μg、用量1回分当たり約900μg〜約1000μg、用量1回分当たり約1mg〜約10mg、用量1回分当たり約10mg〜約15mg、用量1回分当たり約15mg〜約20mg、用量1回分当たり約20mg〜約25mg、用量1回分当たり約25mg〜約30mg、用量1回分当たり約30mg〜約35mg、または用量1回分当たり約35mg〜約40mgである。
【０５２７】
いくつかの実施形態では、TNF-αアンタゴニストの有効投与量は、mg/kg体重として表す。これらの実施形態では、TNF-αアンタゴニストの有効投与量は、約0.1mg/kg体重〜約10mg/kg体重であり、例えば約0.1mg/kg体重〜約0.5mg/kg体重、約0.5mg/kg体重〜1.0mg/kg体重、約1.0mg/kg体重〜約2.5mg/kg体重、約2.5mg/kg体重〜約5.0mg/kg体重、約5.0mg/kg体重〜約7.5mg/kg体重、または約7.5mg/kg体重〜約10 mg/kg体重である。
【０５２８】
多くの実施形態では、TNF-αアンタゴニストは、約1日から7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8月〜約12カ月、または少なくとも1年の間投与されるが、さらに長期間投与できる。TNF-αアンタゴニストは、1日3回、1日2回、毎日、隔日、週2回、週3回、毎週、隔週、週3回、月1回、ほぼ連続的または連続的に投与可能である。
【０５２９】
多くの実施形態では、TNF-αアンタゴニストを多重用量で投与する。例えば、TNF-αアンタゴニストは、月1回、月2回、週3回、隔週、毎週、週2回、週3回、週4回、週5回、週6回、隔日、毎日、1日2回、または1日3回、実質的に継続的か、あるいは継続的に、約1日〜約1週、約2週〜約4週、約1月〜約2月、約2月〜約4月、約4月〜約6月、約6月〜約8月、約8月〜約1年、約1年〜約2年、または約2年〜約4年あるいはそれ以上の期間投与する。
【０５３０】
TNF-αアンタゴニストおよびNS3阻害剤は、一般的に別々の製剤が投与される。TNF-αアンタゴニストおよびNS3阻害剤は、ほぼ同時に、あるいは、約30分、約1時間、約2時間、約4時間、約8時間、約16時間、約24時間、約36時間、約72時間、約4日、約7日、または約2週以内に、相互に投与できる。
【０５３１】
一実施形態では、患者のHCV感染治療に有効量のTNF-αアンタゴニストと有効量のNS3阻害剤とを、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、TNF-αアンタゴニスト用量1回分当たり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニスト投与量を毎日、隔日、週3回、または週2回、あるいは1日当たりでのほぼ連続的または連続的に、患者に皮下投与することを含む使用方法を提供する。
【０５３２】
一実施形態では、患者のHCV感染治療に有効量のENBREL(登録商標)と有効量のNS3阻害剤とを、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、ENBREL(登録商標)用量1回分当たり約0.1μg〜約23mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、または約20mg〜約23mgの量を含むENBREL(登録商標)投与量を毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、週3回、月1回、または隔月に1回、あるいは1日当たりでほぼ連続的または連続的に、患者に皮下投与することを含む使用方法を提供する。
【０５３３】
一実施形態では、患者のHCV感染治療に有効量のREMICADE(登録商標)と有効量のNS3阻害剤とを、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、REMICADE(登録商標)用量1回分当たり約0.1mg/kg〜約4.5mg/kg、約0.1mg/kg〜約0.5mg/kg、約0.5mg/kg〜約1.0mg/kg、約1.0mg/kg〜約1.5mg/kg、約1.5mg/kg〜約2.0mg/kg、約2.0mg/kg〜約2.5mg/kg、約2.5mg/kg〜約3.0mg/kg、約3.0mg/kg〜約3.5mg/kg、約3.5mg/kg〜約4.0mg/kg、または約4.0mg/kg〜約4.5mg/kgの量を含むREMICADE(登録商標)投与量を毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、週3回、月1回、または隔月に1回、あるいは1日当たりでほぼ連続的または連続的に、患者に静脈投与することを含む使用方法を提供する。
【０５３４】
一実施形態では、患者のHCV感染治療に有効量のHUMIRA(商標)と有効量のNS3阻害剤とを、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、HUMIRA(商標)用量1回分当たり約0.1μg〜約35mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、または約30mg〜約35mgの量を含むHUMIRA(商標)投与量を毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、週3回、月1回、または隔月に1回、あるいは1日当たりでほぼ連続的または連続的に、患者に皮下投与することを含む使用方法を提供する。
【０５３５】
サイモシンα(Thymosin-α)との併用療法
多くの実施形態では、本方法は、HCV感染症の治療に有効量の前記NS3阻害化合物と有効量のサイモシンαとを投与することを含む、HCV感染症の併用療法を提供する。
【０５３６】
サイモシンαの有効量は、約0.5mg〜約5mg、例えば約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mg、または約4.5mg〜約5.0mgの範囲にある。特別の実施形態では、サイモシンαは、1.0mgまたは1.6mgの量を含む用量で投与される。
【０５３７】
一実施形態では、患者のHCV感染治療に有効量のZADAXIN(商標)サイモシンαと有効量のNS3阻害剤とを、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、用量1回分当たり約1.0mg〜約1.6mgの量を含むZADAXIN(商標)投与量を週2回患者に皮下投与することを含む使用方法を提供する。
【０５３８】
TNF-αアンタゴニストおよびインターフェロンの併用療法
いくつかの実施形態では、HCV感染症の人に、有効量のNS3阻害剤、ならびに有効量のTNF-αアンタゴニスト、および有効量の1つまたは複数のインターフェロン類を投与することを含む治療方法を提供する。
【０５３９】
一実施形態では、患者のHCV感染治療に有効量のIFN-γと有効量のTNF-αアンタゴニストとを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、TNF-αアンタゴニストの用量1回分当たり約0.1μg〜約40mg量を含むTNF-αアンタゴニスト投与量の毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の皮下投与、または1日当たりでのほぼ連続的または連続的な投与と併せて、IFN-γの用量1回分当たり約10μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、週3回、月1回、または1日当たりでほぼ連続的または連続的に患者に皮下投与することを含む方法を提供する。
【０５４０】
一実施形態では、患者のHCV感染治療に有効量のIFN-γと有効量のTNF-αアンタゴニストとを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、TNF-αアンタゴニストの用量1回分当たり約0.1μg〜約40mg量を含むTNF-αアンタゴニスト投与量の毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の皮下投与、または1日当たりでのほぼ連続的または連続的な投与と併せて、IFN-γ投与の用量1回分当たり10μg〜約100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、週3回、月1回、または1日当たりでほぼ連続的または連続的に患者に皮下投与することを含む方法を提供する。
【０５４１】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療に有効量のIFN-γと有効量のTNF-αアンタゴニストとを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、TNF-αアンタゴニストの用量1回分当たり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニスト投与量の毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の皮下投与、または1日当たりでのほぼ連続的もしくは連続的な投与を併せて、1週当たり約30μg〜約1000μgの量の薬物を含むIFN-γの合計週間投与量の数回分に分けての毎日、隔日、週3回、月3回皮下投与するか、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的に患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５４２】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療に有効量のIFN-γと有効量のTNF-αアンタゴニストとを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、TNF-αアンタゴニストの用量1回分当たり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニスト投与量の毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の皮下投与、または1日当たりでのほぼ連続的もしくは連続的な投与を併せて、1週当たり約100μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの合計週間投与量の数回分に分けての毎日、隔日、週3回、週2回皮下投与するか、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的に患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５４３】
一実施形態では、患者のHCV感染治療に有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αと有効量のTNF-αアンタゴニストとを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、TNF-αアンタゴニストの用量1回分当たり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニスト投与量の毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の投与、または1日当たりでのほぼ連続的もしくは連続的な投与と併せて、INFERGEN(登録商標)の用量1回分当たり約1μg〜約30μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投与量を、毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、月3回、月1回皮下投与するか、または1日当たりでほぼ連続的または連続的に患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５４４】
一実施形態では、患者のHCV感染治療に有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αと有効量のTNF-αアンタゴニストとを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、TNF-αアンタゴニスト用量1回分当たり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニスト投与量の毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の皮下投与、または1日当たりでのほぼ連続的もしくは連続的な投与と併せて、INFERGEN(登録商標)の用量1回分当たり約1μg〜約9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投与量を、毎日、隔日、週3回、週2回、毎週、隔週、月3回、月1回皮下投与するか、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的に患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５４５】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療に有効量のPEG化コンセンサスIFN-αと有効量のTNF-αアンタゴニストとを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、TNF-αアンタゴニストの用量1回分当たり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニスト投与量の毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の皮下投与、または1日当たりでほぼ連続的もしくは連続的な投与と併せて、PEG-CIFNの用量1回分当たり約4μg〜約60μgの量のCIFNアミノ酸を含むPEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の投与量を毎週、隔週、月3回、または毎月患者に皮下投与することを含む方法を提供する。
【０５４６】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療に有効量のPEG化コンセンサスIFN-αと有効量のTNF-αアンタゴニストとを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、TNF-αアンタゴニストの用量1回分当たり約0.1μg〜約40mg量を含むTNF-αアンタゴニスト投与量の毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の皮下投与、または1日当たりでのほぼ連続的もしく連続的な投与と併せて、PEG-CIFNの用量1回分当たり約18μg〜約24μgの量のCIFNアミノ酸を含むPEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の投与量を毎週、隔週、月3回、または毎月患者に皮下投与することを含む方法を提供する。
【０５４７】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療に有効量のIFN-α2aまたはIFN-α2bまたはIFN-α2cおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、TNF-αアンタゴニストの用量1回分当たり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニスト投与量の毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の皮下投与、または1日当たりでのほぼ連続的または連続的な投与と併せて、IFN-α2a、IFN-α2bまたはIFN-α2cの用量1回分当たり約1MU〜約20MUの量の薬物を含むIFN-α2a、IFN-α2bまたはIFN-α2cの投与量を毎日、隔日、週3回、週2回皮下投与するか、または1日当たりでほぼ連続的または連続的に患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５４８】
別の実施形態では、患者のウイルス感染の治療に有効量のIFN-α2aまたはIFN-α2bまたはIFN-α2cおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、TNF-αアンタゴニスト用量1回分当たり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニスト投与量の毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の皮下投与、または1日当たりでのほぼ連続的または連続的投与と併せて、IFN-α2a、IFN-α2bまたはIFN-α2cの用量１回分当たり約3MUの量の薬物を含むIFN-α2a、IFN-α2bまたはIFN-α2cの投与量を毎日、隔日、週3回、週2回皮下投与するか、または、1日当たりでほぼ連続的または連続的に患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５４９】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療に有効量のIFN-α2aまたはIFN-α2bまたはIFN-α2cおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物の所望の治療期間中に、TNF-αアンタゴニスト用量1回分当たり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニスト投与量の毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の皮下投与、または1日当たりでのほぼ連続的または連続的な投与と併せて、IFN-α2a、IFN-α2bまたはIFN-α2cの用量1回分当たり約10MUの量の薬物を含むIFN-α2a、IFN-α2bまたはIFN-α2cの投与量を毎日、隔日、週3回、週2回皮下投与するか、または1日当たりでほぼ連続的または連続的に患者に投与することを含む方法を提供する。
【０５５０】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療に有効量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、TNF-αアンタゴニスト用量1回分当たり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニスト投与量の毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の皮下投与、または1日当たりでのほぼ連続的または連続的な投与と併せて、PEGASYS(登録商標)用量1回分当たり約90μg〜約360μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)の投与量を毎週、隔週、月3回、または毎月患者に皮下投与することを含む方法を提供する。
【０５５１】
別の実施形態では、患者のウイルス感染の治療に有効量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、PEGASYS(登録商標)用量1回分当たり約180μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)投与量を毎週、隔週、月3回、または毎月患者に皮下投与することを含む、TNF-αアンタゴニスト用量1回分当たり約0.1μg〜約40mg量を含むTNF-αアンタゴニスト投与量の毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の皮下投与、または1日当たりでのほぼ連続的または連続的な投与と併せて、PEGASYS(登録商標)用量1回分当たり約180μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)投与量を毎週、隔週、月3回、または毎月患者に皮下投与することを含む方法を提供する。
【０５５２】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療に有効量のPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bおよび有効量のTNF-αアンタゴニストを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、TNF-αアンタゴニスト用量1回分当たり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニスト投与量の毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の皮下投与、または1日当たりでのほぼ連続的もしくは連続的な投与と併せて、体重1kg、PEG-INTRON(登録商標)の用量1回分当たり約0.75μg〜約3.0μgの量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)の投与量を毎週、隔週、月3回、または毎月患者に皮下投与することを含む方法を提供する。
【０５５３】
別の実施形態では、患者のウイルス感染治療に有効量のPEG-INTRON(登録商標)PEG化INF-α2bおよび有効量のTNF-αアンタゴニストとを使用するために上述の方法のいずれかを変更したものであって、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、TNF-αアンタゴニストの用量1回分当たり約0.1μg〜約40mgの量を含むTNF-αアンタゴニスト投与量の毎日、隔日、週3回、もしくは週2回の皮下投与、または1日当たりでのほぼ連続的もしくは連続的な投与と併せて、体重1kg、PEG-INTRON(登録商標)の用量1回分当たり約1.5μgの量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)の投与量を毎週、隔週、月3回、または毎月患者に皮下投与することを含む方法を提供する。
【０５５４】
他の抗ウイルス薬との併用療法
HCVのNS3ヘリカーゼ阻害剤類など他の薬剤も、併用療法で興味ある薬物であり、本明細書に記載する併用療法での使用が考慮される。HCVタンパク配列に相補的であってウイルスのコアタンパク質の発現を阻害する、ヘプタザイム(Heptazyme)(商標)などのリボザイムやホスホロチオエートオリゴヌクレオチドも、本明細書に記載する併用療法での使用に好適である。
【０５５５】
いくつかの実施形態では、追加の抗ウイルス薬(類)は、本発明のNS3阻害化合物による治療の全治療単位期間に投与され、治療の開始および終了の時期を一致させる。他の実施形態では、追加の抗ウイルス薬(類)は、NS3阻害化合物による治療と重複する期間に投与され、例えば追加の抗ウイルス薬(類)治療は、NS3阻害化合物による治療開始前に開始され、NS3阻害化合物による治療の終了前に終了;追加の抗ウイルス薬(類)による治療は、NS3阻害化合物による治療の開始後に開始され、NS3阻害化合物治療の終了後に終了;追加の抗ウイルス薬(類)による治療は、NS3阻害化合物による治療開始後に開始され、NS3阻害化合物による治療終了前に終了;または追加の抗ウイルス薬(類)による治療は、NS3阻害化合物による治療の開始前に開始され、NS3阻害化合物終了後に終了される。
【０５５６】
NS3阻害化合物は、1つまたは複数の抗ウイルス薬と一緒に(すなわち別個の製剤を同時に;同一の製剤を同時に;別個の製剤を約48時間以内に、約36時間以内に、約24時間以内に、約16時間以内に、約12時間以内に、約8時間以内に、約4時間以内に、約2時間以内に、約1時間以内に、約30分以内に、または約15分以内に投与)投与することが可能である。
【０５５７】
限定するものではない実施例として、IFN-α投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与量を週1回、8日に1回、または10日に1回で皮下投与するモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５５８】
限定するものではない実施例として、IFN-α投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、用量1回分当たり150μgの量の薬物を含むモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与量を週1回、8日に1回、または10日に1回で皮下投与するモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５５９】
限定するものではない実施例として、IFN-α投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、用量1回分当たり200μgの量の薬物を含むモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与量を週1回、8日に1回、または10日に1回で皮下投与するモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５６０】
限定するものではない実施例として、IFN-α投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、用量1回分当たり9μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を1日1回または週3回で皮下投与するインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５６１】
限定するものではない実施例として、IFN-α投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、用量1回分当たり15μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を1日1回または週3回で皮下投与するインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５６２】
限定するものではない実施例として、IFN-γの投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-γの投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、用量1回分当たり25μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与するIFN-γ投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５６３】
限定するものではない実施例として、IFN-γの投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-γの投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、用量1回分当たり50μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与するIFN-γ投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５６４】
限定するものではない実施例として、IFN-γの投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-γの投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与するIFN-γ投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５６５】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与量を皮下に週1回、8日に1回、または10日に1回投与すること;および(b)用量1回分当たり50μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;を含むIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５６６】
限定するものではない実施例として、TNFアンタゴニストの投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるTNFアンタゴニスト投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)エタネルセプト用量1回分当たり25mgの量の薬物を、皮下に週2回、(b)体重1kg、インフリキシマブ用量1回分当たり3mgの量の薬物を静脈中に0、2および6週目に、ならびにその後8週毎に、または(c)アダリムマブ用量1回分当たり40mgの量の薬物を皮下に週1回または2週に1回;のグル-プから選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与することを含むTNFアンタゴニスト投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５６７】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-αの投与量を週1回、8日に1回、または10日に1回で皮下投与すること;および(b)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を、週3回で皮下投与すること;を含むIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５６８】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり150μgの量の薬物を含むモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与量を週1回、8日に1回、または10日に1回で皮下投与すること;および(b)用量1回分当たり50μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;を含むIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５６９】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり150μgの量の薬物を含むモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与量を週1回、8日に1回、または10日に1回で皮下投与すること;および(b)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;を含むIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５７０】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり200μgの量の薬物を含むモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与量を週1回、8日に1回、または10日に1回で皮下投与すること;および(b)用量1回分当たり50μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;を含むIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５７１】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり200μgの量の薬物を含むモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与量を週1回、8日に1回、または10日に1回で皮下投与すること;および(b)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;を含むIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５７２】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり9μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を週3回で皮下投与すること;および(b)用量1回分当たり25μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;を含むIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５７３】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり9μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を週3回で皮下投与すること;および(b)用量1回分当たり50μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;を含むIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５７４】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり9μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を週3回で皮下投与すること;および(b)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;を含むIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５７５】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり9μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を1日1回で皮下投与すること;および(b)用量1回分当たり25μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;を含むIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５７６】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり9μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を1日1回で皮下投与すること;および(b)用量1回分当たり50μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;を含むIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５７７】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり9μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を1日1回で皮下投与すること;および(b)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;を含むIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５７８】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり15μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を週3回で皮下投与すること;および(b)用量1回分当たり25μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;を含むIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５７９】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり15μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を週3回で皮下投与すること;および(b)用量1回分当たり50μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;を含むIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５８０】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり15μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を週3回で皮下投与すること;および(b)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;を含むIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５８１】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり15μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を1日1回で皮下投与すること;および(b)用量1回分当たり25μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;を含むIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５８２】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり15μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を1日1回で皮下投与すること;および(b)用量1回分当たり50μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;を含むIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５８３】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり15μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を1日1回で皮下投与すること;および(b)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;を含むIFN-αおよびIFN-γの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５８４】
限定するものではない実施例として、IFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与量を週1回、8日に1回、または10日に1回で皮下投与すること;(b)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;および(c)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おきに、から選択したTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５８５】
限定するものではない実施例として、IFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与量を週1回、8日に1回、または10日に1回で皮下投与すること;(b)用量1回分当たり50μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;および(c)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おきに、から選択したTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５８６】
限定するものではない実施例として、IFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり150μgの量の薬物を含むモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与量を週1回、8日に1回、または10日に1回で皮下投与すること;(b)用量1回分当たり50μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;および(c)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おきに、から選択したTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５８７】
限定するものではない実施例として、IFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり150μgの量の薬物を含むモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与量を週1回、8日に1回、または10日に1回で皮下投与すること;(b)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;および(c)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おきに、から選択したTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５８８】
限定するものではない実施例として、IFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり200μgの量の薬物を含むモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与量を週1回、8日に1回、または10日に1回で皮下投与すること;(b)用量1回分当たり50μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;および(c)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おきに、から選択したTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５８９】
限定するものではない実施例として、IFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり200μgの量の薬物を含むモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与量を週1回、8日に1回、または10日に1回で皮下投与すること;(b)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;および(c)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おきに、から選択したTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５９０】
限定するものではない実施例として、IFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり9μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を週3回で皮下投与すること;(b)用量1回分当たり25μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;および(c)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を、皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を、皮下に週1回または1週おきに、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５９１】
限定するものではない実施例として、IFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり9μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を週3回で皮下投与すること;(b)用量1回分当たり50μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;および(c)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を、皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を、皮下に週1回または1週おきに、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５９２】
限定するものではない実施例として、IFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり9μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を週3回で皮下投与すること;(b)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;および(c)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を、皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を、皮下に週1回または1週おきに、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５９３】
限定するものではない実施例として、IFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり9μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を1日1回で皮下投与すること;(b)用量1回分当たり25μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;および(c)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おきに、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５９４】
限定するものではない実施例として、IFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり9μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を1日1回で皮下投与すること;(b)用量1回分当たり50μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;および(c)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おきに、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５９５】
限定するものではない実施例として、IFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり9μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を1日1回で皮下投与すること;(b)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;および(c)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おきに、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５９６】
限定するものではない実施例として、IFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり15μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を週3回で皮下投与すること;(b)用量1回分当たり25μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;および(c)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おきに、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５９７】
限定するものではない実施例として、IFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり15μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を週3回で皮下投与すること;(b)用量1回分当たり50μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;および(c)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おきに、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５９８】
限定するものではない実施例として、IFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり15μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を週3回で皮下投与すること;(b)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;および(c)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おきに、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０５９９】
限定するものではない実施例として、INF-α、INF-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり15μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を1日1回で皮下投与すること;(b)用量1回分当たり25μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;および(c)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おきに、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６００】
限定するものではない実施例として、IFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり15μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を1日1回で皮下投与すること;(b)用量1回分当たり50μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;および(c)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おきに、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６０１】
限定するものではない実施例として、IFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり15μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を1日1回で皮下投与すること;(b)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回で皮下投与すること;および(c)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おきに、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-α、IFN-γ、およびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６０２】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与量を週1回、8日に1回、または10日に1回で皮下投与すること;および(b)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を、皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おきに、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６０３】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり150μgの量の薬物を含むモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与量を、週1回、8日に1回、または10日に1回で皮下投与すること;および(b)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おきに、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６０４】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり200μgの量の薬物を含むモノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与量を週1回、8日に1回、または10日に1回で皮下投与すること;および(b)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おき、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６０５】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に:(a)用量1回分当たり9μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を1日1回または週3回で皮下投与すること;および(b)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おき、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６０６】
限定するものではない実施例として、IFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に:(a)用量1回分当たり15μgの量の薬物を含むインターフェロンアルファコン-1であるINFERGEN(登録商標)投与量を1日1回または週3回で皮下投与すること;および(b)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おき、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-αおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６０７】
限定するものではない実施例として、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり25μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回皮下投与すること;および(b)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おき、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６０８】
限定するものではない実施例として、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり50μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回皮下投与すること;および(b)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おき、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６０９】
限定するものではない実施例として、IFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるIFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(a)用量1回分当たり100μgの量の薬物を含むIFN-γ投与量を週3回皮下投与すること;および(b)(i)エタネルセプト25mgの量の薬物を皮下に週2回、(ii)体重1kg当たりインフリキシマブ3mgの量の薬物を静脈内に0、2および6週目に、ならびにその後8週おきに、または(iii)アダリムマブ40mg量を皮下に週1回または1週おき、から選択されるTNFアンタゴニスト投与量を投与すること;を含むIFN-γおよびTNFアンタゴニストの併用投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６１０】
限定するものではない実施例として、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与計画を含む上述の方法のいずれかは、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、用量1回分当たり180μgの量の薬物を含むペグインターフェロンα-2a投与量を週1回で皮下投与することを含むペグインターフェロンα-2aの投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６１１】
限定するものではない実施例として、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与計画を含む上述の方法のいずれかは、モノPEG(30kD、線状)化コンセンサスIFN-α投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、体重1kg、用量1回分当たり1.0μg〜1.5μgの量の薬物を含むペグインターフェロンα-2b投与量を週1回または2回で皮下投与することを含むペグインターフェロンα-2bの投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６１２】
限定するものではない実施例として、上述の方法のいずれかは、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、1日当たり400mg、800mg、1000mg、または1200mgの量の薬物を含むリバビリン投与量を経口で、場合によっては2回以上に分割した1日当たりの用量で投与することを含有するように変更することが可能である。
【０６１３】
限定するものではない実施例として、上述の方法のいずれかは、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、(i)体重75kg未満の患者に経口で1日当たり1000mgの量の薬物、または(ii)体重75kg以上の患者に経口で1日当たり1200mgの量の薬物を含むリバビリン投与量を、場合によっては2回以上に分割した1日当たりの用量で投与することを含有するように変更することが可能である。
【０６１４】
限定するものではない実施例として、上述の方法のいずれかは、対象であるNS3阻害剤投与計画を、本NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、体重1kg当たり0.01mg〜0.1mgの薬剤投与量を経口で毎日、場合によっては2回以上に分割した1日当たりの用量で投与することを含むNS3阻害剤投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６１５】
限定するものではない実施例として、上述の方法のいずれかは、対象であるNS3阻害剤投与計画を、本NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、体重1kg当たり0.1mg〜1mgの薬剤投与量を経口で毎日、場合によっては2回以上に分割した1日当たりの用量で投与することを含むNS3阻害剤投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６１６】
限定するものではない実施例として、上述の方法のいずれかは、対象であるNS3阻害剤投与計画を、本NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、体重1kg当たり1mg〜10mgの薬剤投与量を経口で毎日、場合によっては2回以上に分割した1日当たりの用量で投与することを含むNS3阻害剤投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６１７】
限定するものではない実施例として、上述の方法のいずれかは、対象であるNS3阻害剤投与計画を、本NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、体重1kg当たり10mg〜100mgの薬剤投与量を経口で毎日、場合によっては2回以上に分割した1日当たりの用量で投与することを含むNS3阻害剤投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６１８】
限定するものではない実施例として、NS5B阻害剤投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるNS5B阻害剤投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、体重1kg当たり0.01mg〜0.1mgの薬剤投与量を経口で毎日、場合によっては2回以上に分割した1日当たりの用量で投与することを含むNS5B阻害剤投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６１９】
限定するものではない実施例として、NS5B阻害剤投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるNS5B阻害剤投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、体重1kg当たり0.1mg〜1mgの薬剤投与量を経口で毎日、場合によっては2回以上に分割した1日当たりの用量で投与することを含むNS5B阻害剤投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６２０】
限定するものではない実施例として、NS5B阻害剤投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるNS5B阻害剤投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、体重1kg当たり1mg〜10mgの薬剤投与量を経口で毎日、場合によっては2回以上に分割した1日当たりの用量で投与することを含むNS5B阻害剤投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６２１】
限定するものではない実施例として、NS5B阻害剤投与計画を特徴とする上述の方法のいずれかは、対象であるNS5B阻害剤投与計画を、NS3阻害化合物による所望の治療期間中に、体重1kg当たり10mg〜100mgの薬剤投与量を経口で毎日、場合によっては2回以上に分割した1日当たりの用量で投与することを含むNS5B阻害剤投与計画に置き換えるように変更することが可能である。
【０６２２】
患者の同定
ある実施形態では、HCV患者の治療に使用される薬物療法の特別の投与計画は、初回のウイルス負荷量、患者におけるHCV感染症の遺伝子型、肝臓組織学、および/または患者の肝線維化の段階などの患者が示す、ある種の疾患パラメーターに従って選択される。
【０６２３】
次に、いくつかの実施形態では、HCV感染症の治療のための対象方法が治療失敗患者を48週の治療単位で治療するように変更された上述の方法のいずれかを提供する。
【０６２４】
他の実施形態では、対象方法が無反応性の患者を治療するために、患者が48週の治療単位の治療を受けるように変更されたHCVのための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６２５】
他の実施形態では、再発患者を治療するために、患者が48週の治療単位の治療を受けるように変更されたHCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６２６】
他の実施形態では、HCVの遺伝子型1に感染したナイーブ患者を治療するために、患者が48週の治療単位の治療を受けるように変更されたHCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６２７】
他の実施形態では、HCVの遺伝子型4に感染したナイーブ患者を治療するために、患者が48週の治療単位の治療を受けるように変更されたHCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６２８】
他の実施形態では、HCVの遺伝子型1に感染したナイーブ患者を治療するために、患者が高ウイルス負荷量(HVL)であって、ただし「HVL」は血清1mL当たり2×106以上のHCV遺伝子コピーのHCVウイルス負荷量を意味し、患者が48週の治療単位の治療を受けるように変更されたHCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６２９】
一実施形態では、(1)Knodellスコアで3または4と測定される、進行性または重症段階の肝線維化の患者を同定するステップ、次に(2)対象方法の薬物療法を約24週〜約60週、または約30週〜約1年、または約36週〜約50週、または約40週〜約48週、または少なくとも約24週、または少なくとも約30週、または少なくとも約36週、または少なくとも約40週、または少なくとも約48週、または少なくとも約60週の期間、患者に投与するステップを含むように変更された、HCV感染症の治療のための前記方法のいずれかを提供する。
【０６３０】
別の実施形態では、(1)Knodellスコアで3または4と測定される、進行性または重症段階の肝線維化の患者を同定するステップ、次に(2)対象方法の薬物療法を約40週〜約50週、または約48週の期間、患者に投与するステップを含有するように変更された、HCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６３１】
別の実施形態では、(1)HCV遺伝子型1感染症であって初回ウイルス負荷量が患者血清1ml当たり2百万を超えるウイルス遺伝子コピーを有する患者を同定するステップ、次に(2)対象方法の薬物療法を約24週〜約60週、または約30週〜約1年、または36週〜約50週、または約40週〜約48週、または少なくとも約24週、または少なくとも約30週、または少なくとも約36週、または少なくとも約40週、または少なくとも約48週、または少なくとも約60週の期間、患者に投与するステップを含むように変更された、HCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６３２】
別の実施形態では、(1)HCV遺伝子型1感染症であって初回ウイルス負荷量が患者血清1ml当たり2百万を超えるウイルス遺伝子コピーを有する患者を同定するステップ、次に(2)対象方法の薬物療法を約40週〜約50週または約48週の期間、患者に投与するステップを含むように変更された、HCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６３３】
別の実施形態では、(1)HCV遺伝子型1感染症であって初回ウイルス負荷量が患者血清1ml当たり2百万を超えるウイルス遺伝子コピーを有し、肝線維症化ないかKnodellスコアが0、1、または2と測定される初期段階である患者を同定するステップ、次に(2)対象である方法の薬物療法を約24週〜約60週、または約30週〜1年、または約36週〜約50週、または約40週〜約48週、または少なくとも約24週、または少なくとも約30週、または少なくとも約36週、または少なくとも約40週、または少なくとも約48週、または少なくとも約60週の期間、患者に投与するステップを含むように変更された、HCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６３４】
別の実施形態では、(1)HCV遺伝子型1感染症であって初回ウイルス負荷量が患者血清1ml当たり2百万を超えるウイルス遺伝子コピーを有し、肝線維化がないかKnodellスコアが0、1、または2と測定される初期段階である患者を同定するステップ、次に(2)対象方法の薬物療法を約40週〜約50週、または約48週の期間、患者に投与するステップを含むように変更された、HCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６３５】
別の実施形態では、(1)HCV遺伝子型1感染症であって初回ウイルス負荷量が患者血清1ml当たり2百万以下のウイルス遺伝子コピーである患者を同定するステップ、次に(2)対象方法の薬物療法を約20週〜約50週、または約24週〜約48週、または約30週〜約40週、または約20週まで、または約24週まで、または約30週まで、または約36週まで、または約48週までの期間、患者に投与するステップを含むように変更された、HCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６３６】
別の実施形態では、(1)HCV遺伝子型1感染症であって初回ウイルス負荷量が患者血清1ml当たり2百万以下のウイルス遺伝子コピーである患者を同定するステップ、次に(2)対象方法の薬物療法を約20週〜約24週の期間、患者に投与するステップを含むように変更された、HCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６３７】
別の実施形態では、(1)HCV遺伝子型1感染症であって初回ウイルス負荷量が患者血清1ml当たり2百万以下のウイルス遺伝子コピーである患者を同定するステップ、次に(2)対象である方法の薬物療法を約24週〜約48週の期間、患者に投与するステップを含むように変更された、HCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６３８】
別の実施形態では、(1)HCV遺伝子型2または3の感染症を有する患者を同定するステップ、次に(2)対象方法の薬物療法を約24週〜約60週、または約30週〜約1年、または約36週〜約50週、または約40週〜約48週、または少なくとも約24週、または少なくとも約30週、または少なくとも約36週、または少なくとも約40週、または少なくとも約48週、または少なくとも約60週の期間、患者に投与するステップを含むように変更された、HCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６３９】
別の実施形態では、(1)HCV遺伝子型2または3の感染症を有する患者を同定するステップ、次に(2)対象方法の薬物療法を約20週〜約50週、または約24週〜約48週、または約30週〜約40週、または約20週まで、または約24週まで、または約30週まで、または約36週まで、または約48週までの期間、患者に投与するステップを含むように変更された、HCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６４０】
別の実施形態では、(1)HCV遺伝子型2または3の感染症を有する患者を同定するステップ、次に(2)対象方法の薬物療法を約20週〜約24週の期間、患者に投与するステップを含むように変更された、HCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６４１】
別の実施形態では、(1)HCV遺伝子型2または3の感染症を有する患者を同定するステップ、次に(2)対象方法の薬物療法を少なくとも約24週の期間、患者に投与するステップを含むように変更された、HCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６４２】
別の実施形態では、(1)HCV遺伝子型1または4の感染症を有する患者を同定するステップ、次に(2)対象方法の薬物療法を約24週〜約60週、または約30週〜約1年、または約36週〜約50週、または約40週〜約48週、または少なくとも約24週、または少なくとも約30週、または少なくとも約36週、または少なくとも約40週、または少なくとも約48週、または少なくとも約60週の期間、患者に投与するステップを含むように変更された、HCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６４３】
別の実施形態では、対象方法が、(1)HCV遺伝子型5、6、7、8および9のいずれかを特徴とするHCV感染症を有する患者を同定するステップ、次に(2)対象である方法の薬物療法を、約20週〜約50週の期間、患者に投与するステップを含むように変更された、HCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６４４】
別の実施形態では、(1)HCV遺伝子型5、6、7、8および9のいずれかを特徴とするHCV感染症を有する患者を同定するステップ、次に(2)対象方法の薬物療法を、少なくとも約24週および約48までの期間、患者に投与するステップを含むように変更された、HCV感染症の治療のための上述の方法のいずれかを提供する。
【０６４５】
治療に適した患者
前記治療の投与計画のいずれかは、HCV感染症と診断されている人に投与することが可能である。HCVに感染した人は、血液中にHCVのRNAを有することおよび/または血清中に抗HCV抗体を有することが確認されている。前記治療の投与計画のいずれかは、以前のHCV感染症の治療に失敗した人に投与することが可能である(「治療失敗患者」は、無反応患者および再発患者を含む)。
【０６４６】
多くの実施形態で、HCV感染と臨床的に診断された人は殊に興味深い。HCVに感染した人は、血液中にHCVのRNAを有することおよび/または血清中に抗HCV抗体を有することが確認されている。このような人には、抗HCV ELISA陽性の人およびリコンビナント免疫ブロット検査(RIBA)陽性の人が含まれる。このような人は、血清のアラニンアミノトランスフェラーゼが上昇することもあるが、必ず上昇するものではない。
【０６４７】
HCV感染であると臨床的に診断された人には、ナイーブな人(すなわちHCVの治療を以前に受けていない人であって、特に、IFN-αを基本とした治療および/またはリバビリンを基本とした治療を以前に受けていない人)および以前のHCV治療に失敗した人(「治療失敗」患者)が含まれる。治療失敗患者には、無反応者(すなわち以前のHCV治療、例えば以前のIFN-α単剤治療、以前のIFN-αおよびリバビリンの併用療法、または以前のPEG化IFN-αおよびリバビリンの併用療法によってHCV力価が、有意にまたは十分には低下しなかった人);および再発者(すなわち以前にHCVの治療、例えば以前のIFN-α単剤治療、以前のIFN-αおよびリバビリンの併用療法、または以前のPEG化IFN-αおよびリバビリンの併用療法を受けHCV力価が低下したが、徐々に上昇した人)が含まれる。
【０６４８】
当該のある実施形態では、人は、血清1mL当たり少なくとも約105、少なくとも約5×105、または少なくとも約106、または少なくとも約2×106のHCV遺伝子コピーのHCV力価を有する。その患者はHCV遺伝子型(遺伝子型1、遺伝子型1aおよび1b、2、3、4、6など、ならびにサブタイプ(例えば2a、2b、3cなど))、特に、HCV遺伝子型1ならびに特別なHCVサブタイプおよびクワジスピーシーズなどの治療が困難な遺伝子型のいずれかに感染していることがある。
【０６４９】
また、当該の患者は、慢性HCV感染症を原因とする、重症線維症あるいは初期肝硬変(代償不全ではない、チャイルドピュー分類でAまたはそれ以下)またはより進行した肝硬変(代償不全、チャイルドピュー分類でBまたはC)を示すHCV陽性の人(前記)、およびIFN-α基本治療による以前の抗ウイルス治療にもかかわらずウイルス血症であるHCV陽性の人(前記)、あるいはIFN-α基本治療に耐えられないHCV陽性の人(前記)、またはそういった治療が禁忌であるHCV陽性の人(前記)である。当該のある実施形態では、METAVIRスコアシステムに従った肝線維化の段階が3または4であるHCV陽性の人は、実施形態の方法による治療に好適である。他の実施形態では、実施形態の方法による治療に好適な人は、臨床症状が発現した代償不全の肝硬変の患者であって、遙かに進行した肝硬変の患者や肝臓移植の待機患者が含まれる。他の実施形態では、実施形態の方法による治療に好適な人には、初期線維症を含む線維症(METAVIR、Ludwig、およびScheurのスコアリングシステム類で段階1および2;あるいはIshakスコアリングシステムで段階1、2、または3)の患者が含まれる。
【０６５０】
セクションAのウイルス阻害剤の調製
一般式Iの化合物を、下記の方法と同一の一般式II〜XIXの化合物に対する通常の方法で合成することができる。一般式Iの種々の特定化合物の合成は、下記の実施例に記載する。当業者は、配列の変化を理解し、さらに、式Iの化合物を製造するために、下記の過程において、適切な使用が可能であることが示されるか、または知られている、類似の反応から、適切な反応条件における変化を認識するであろう。
【０６５１】
本明細書に記載する反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法で単離する。
【０６５２】
上述の式の化合物の塩類は、適切な塩基または酸を化学量論的に等価な式Iの化合物と反応させることによって調製する。
【０６５３】
セクションBのウイルス阻害剤の調製
このセクション内で使用される用語および構造名の意味は、上記のセクションBにおけるものと同じである。別段の指示のない限り、特定の番号またはラベルに関するこのセクション内のすべての参照は、本明細書の他の箇所で使用されるおそらくは類似のまたは同一の番号付またはラベル付のスキームの文脈ではなく、このセクションまたは上記のセクションB内で使用される対応する番号付またはラベル付のスキームの文脈において理解されたい。
【０６５４】
式II〜Xの化合物は、以下に記載した方法に従って合成できる。
【０６５５】
方法論
化合物の調製
一般構造II〜Xを有する化合物を調製するために、2種の方法を使用した。両方法において、国際特許出願PCT/CA00/00353(公開番号WO00/59929)に記載した手順に従って、中間体1および4を調製した。中間体4はRSPアミノ酸から購入もできる。
【０６５６】
(実施例)
(実施例1-1)
方法Aによる化合物番号101(化合物AR00220042)の合成:
【０６５７】
【化６３】
0004950026.tif 000065
【０６５８】
方法A:
【０６５９】
【化６４】
0004950026.tif 000066
【０６６０】
ステップ1:2S-(1-エトキシカルボニル-2-ビニル-シクロプロピルカルバモイル)-4R-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3)の合成
【０６６１】
【化６５】
0004950026.tif 000067
【０６６２】
エチル-(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボキシレート(1、1.0g、5.2mmol)、トランス-N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-L-プロリン(2、1.3g、1.1当量)、およびHATU(2.7g、1.1当量)を仕込んだフラスコに、DMF(30mL)を加えて溶液にした。氷水浴中で0℃に冷却し、続いて攪拌しながらDIEA(4.4mL、4当量)のDMF(15mL)溶液をゆっくり加えた。反応物を室温に加温し、終夜攪拌した。
【０６６３】
16時間後、HPLCで監視したところ反応は完結していた。EtOAc(100mL)で希釈し、水(3×40mL)、飽和NaHCO3(2×40mL)、およびブライン(2×40mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濃縮すると、暗銅色油が得られた。粗生成物をシリカゲル(溶離液:アセトン/ヘキサン3:7)上で精製すると、純粋な3が黄褐色泡状粉体として得られた(770mg、32%)。
【０６６４】
ステップ2:3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸1-tert-ブトキシカルボニル-5-(1R-エトキシカルボニル-2S-ビニル-シクロプロピルカルバモイル)-ピロリジン-3R-イルエステル(5)、および3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸1-tert-ブトキシカルボニル-5-(1S-エトキシカルボニル-2R-ビニル-シクロプロピルカルバモイル)-ピロリジン-3R-イルエステル(6)の合成
【０６６５】
【化６６】
0004950026.tif 000068
【０６６６】
ジペプチド3(300mg、0.81mmol)をDCM(8mL)に溶解し、続いてCDI(163mg、1.2当量)を一度に加えた。反応物を室温で終夜攪拌した。15時間後、TLC(DCM/MeOH 9:1)で監視したところ反応は完結していた。1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.32mL、3当量)を反応物に一部ずつ加え、反応物を室温で終夜攪拌した。
【０６６７】
22時間後、TLCは反応が完結していることを示した。反応物をDCM(15mL)で希釈し、1NのHCl水溶液(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(溶離液:DCM/Et2O/アセトン30:10:1)上で精製した。単離したトップスポット(5)は白色泡状粉体(169mg、40%)であり、ボト菣릂菣莃菣⢈⤶臣붙觨몛뷤⢓㔱洶膀㠳⤥臣芁臣龁胣䶂⁓⽭⁥㔵⠰㱍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⬾慎芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣㎗㌺㐬뢂菣覃菣ⶭ䠱ꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩ㆸ⠭匲琭牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃躃菣ⶊⴸ苣躃苣ꮃ⴩ⴵㄨⵒ苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ⶫ匲鎃菣ꮃ랂苣궃菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ⴩菣궃菣뢂菣ⶳ刳ꒂ菣ꢂ苣蚃菣⢫⤷臣袐裦ઐ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤴〵㈰⸶楴≦〾〰㤴〵㈰⸶楴쉦゠〰㘰㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袃菣鞃闧Ꞁ뷤㖓ㄨ㠱杭胣め㈮洲潭⥬苣㒒꺁䍈⡬苣ꪂ苣떂菣膀洸⥌臣뚺꟨鞁胣꒮룦ꞁ〹裥鎖뷧蒁臣䊦䍏뿤랭鿥銂駩뮎臣龁胣ꆬ臣ꞁ뿦꺸臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꮁ뫦ꎧ臣膀蛥뎁麛뿦꺸臣龁胣鎁臣蒖賨늉껦ꎸ臣膀⠴㘶㠮杭胣ㆁㄮ뷥辇誁苣뎁䅈啔㤨⸳洵膀⸱鎽蟩⦏苣膀뛧蒁臣銪듧许臣䒧䙍㈨䱭銂諥袁臣芀迥鲿觧銂냦뒰뗦ꞁ㔱裥鎖蛥뒍臣膀臣꺁뻥䒌䕉⡁⸰㌱䱭胣㒁뷥辇꺁䵄⡆⸰洵⥌뫦늶苣ꪔ详鞁臣貁苣趏뿥ꦉ臣뒻룤鞁臣芀냦뒵苣꒙軥鞁臣꒮룦ꮁ苣ꎁ臣誂룤銁胣趏뿥ꦉ苣芵ꓥꪔ详鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ㈠芙雩貾胣趏뿥ꦉ臣鞚賨늉臣覤觨鞁臣蒁臣芀裥随䱔꾁迥鲿臣貮뗧鞁臣蒁苣鎁臣銂ꓧ馁胣趏뿥ꦉ苣䖒佴捁㌨洰⥌臣貸蟩鞁胣뒰㌨韃㔱䱭膀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾쌲㆗洵⥌胣隃菣ꒂ菣⢳㔱䱭ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ丨㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾臣鮁胣莿룧馁苣ꢁ胣㞁臣ꪂ菣뎃苣늉닦뚊껦ꎸ臣鞁臣鞾苣貂臣⢟㔱洶⥧胣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁胣䶂⁓⽭⁥〷⠳㱍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⬾慎芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣㒗⠺匱㐬ⱒ匶ㄬ匴ㄬ券⴩㐱琭牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃ㄭⴸ㌨㐬뢂菣覃菣ⶭ䠱ꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂⴩ⰲ㔱뢂苣궂苣ⶽⰳ㘱뢂苣뚂袃菣랂苣궃ㅛ⸴⸳⸰㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰴ㰶猯灵崾菣誃菣ꮂ㜭ꢂ菣ⶳⴴ苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㠨꺁郥邈㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㔹〰㘲琮晩㸢〰㐰㔹〰㘲琮晩ꃂ〰〰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†닧龔裦ꦉ⠷㌱洵膀⸰洲潭⥬苣䒒楲潓癬⁥䍄⡅〲䱭ꮁ뫦ꎧ臣ꚁ뫦늶臣鞁胣骶臣ꚁꫧꂴ룤ꮁ껥ꦸ臣躃菣ꦃ菣ꚧꫥ⢒洵膀⸰鎽蟩⦏苣ꂊ臣龁胣뚺뛦꾁듧���臣ꎁ臣늉臣覤觨鞁臣芀迥鲿觧銂뫤膂諥놆臣ꚁ臣蒁臣릲뗦⢴〵蓢⦃臣꺽臣膀뗧鲤铦貋臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†〱駦鎖뻥膀迥鲿觧꾁髦뚌觨ꮁꓥ늉臣龁胣咂䍌䐨䵃䔯佴捁ㄠㄺ꾁胣辂臣讁臣躽臣劄ꒀ臣낖ꛨꪁ苣鶃菣袃臣趁苣蒁臣覤迦鞁臣蒁苣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀迥鲿觧銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣⢫뫦ꊛ뛦㪲䍄⽍瑅䅏⁣㨵讁苣㊉ㄺ臣莿뫥뺋藩⦍룤ꞁ닧붣臣讂臣膀铧邈觧㢩臣蒻ꓨ늉돦뚊닧鎽㜨洵膀㠵⤥臣鞾苣貂臣芀卍洠支㘠㌵ㄮ䴨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ㄫ芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣㖗⠺匱㐬ⱒ匶ㄬ匴ㄬ券⴩㐱琭牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃ㄭⴸ㌨㐬뢂菣覃菣ⶭ䠱ꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂⴩ⰲ㔱뢂苣궂苣ⶽⰳ㘱뢂苣뚂袃菣랂苣궃ㅛ⸴⸳⸰‰猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㘬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫⴷ苣뎃㐭ꮂ菣鲃菣뢅隌郥ꦉ闧랏〱⤱臣袐裦ઐ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤴〵㈰⸶楴≦〾〰㤴〵㈰⸶楴쉦゠〰㜰㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 Ꞥ鋧뚊苣릂菣ꮃ⠸〶杭胣め〮㈹浭汯銂럦袐뫦銪吨䙈䴯佥⽈㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㈠ㄺㄺ〩㤮䱭臣뚺꟨鞁胣骶臣ꚁ楌䡏䠭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏㌲杭胣㚁뷥辇銂諥袁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀㠱駦鎖뻥膀䱔⡃䍄⽍敍䡏㤠ㄺ꾁胣躽臣劄ꒀ臣趁苣蒁臣낖ꛨꪁ苣鶃菣袃苣몤臣龁胣趏뿥ꦉ苣뮁臣莿룧뺹鯥鞁胣ㆁ꺁䍈뒰뫦늶ㄨ洵⥌臣䒨䵃㈨洰⥌臣꺁雩ꞁ裥超臣龁胣뒰뇥銂䍄⡍쌲㆗洰⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣讂臣膀賥袐觧ꪕ迥ㆷ㄰臣蒖賨늉돦뚊닧鎽㔨洰膀㜸⤥臣鞾苣貂臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏㐬〰䡍⥺듎⸱〲胣㆜㘮⠷Ɑㄲ⥈胣ㆁ㜮鲀⸱㌸洨ㄬ⥈胣ㆁ㠮鲀⸲〱洨ㄬ⥈胣㊁ㄮ鲀⸲㠵洨㐬⥈胣㊁㠮⠲Ɑ䠲膀⸳〶胣㎜㠮⠰Ɑ䠲膀⸳㘸洨ㄬ⥈胣㒁㈮⠰Ɑ䠱膀⸴㔳洨ㄬ⥈胣㒁㔮⠴ⱳ䠷膀⸴㠵洨㌬⥈胣㖁㈮鲀⸵ㄴ洨㈬⥈胣㖁㔮⠷Ɑ䠱膀⸷鲀⸷㐲洨㐬⥈胣䶂⁓⽭⁥㈶⸵⠱㱍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⬾⤱胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设ⴱ愱਩䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤴〵㈰⸶楴≦〾〰㤴〵㈰⸶楴쉦゠〰㜰㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣㎗臣誁臣讂賥袐觧㖩苣㚒臣ꎻ臣膀껥붖뻤ㆋㄭ臣風볨鞁臣讉ꃩꮁ뻥蒁胣⢁匱㐬ⱓ制ㄬ匴ㄬ券⴩㐱琭牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃ㄭⴸ㌨㐬뢂菣覃菣ⶭ䠱ꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂⴩ⰲ㔱뢂苣궂苣ⶽⰳ㘱뢂苣뚂袃菣랂苣궃ㅛ⸴⸳⸰‰猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯���樮≰㐾㘬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫⴷ苣뎃㐭ꮂ菣鲃菣뢅隌郥ꦉ剁〰㈲㄰㈲銂郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀卍洠支㘠㔲䴨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ㄫ芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤ㆋ㈭㰩牢ਾ†雦閳ꮁ苣讂賥袐觧ꪕ迥ㆷ㄰隌郥ꦉ剁〰㈲〰㈴꺁郥邈㰺牢ਾ†雦閳㩂㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㔹〰㘲琮晩㸢〰㐰㔹〰㘲琮晩ꃂ〰〰㌷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†룤風触蚠臣鎾臣膀賥袐觧ꪕ迥ㆷ㄰苣뾪ꏨ鞁臣芀鳦躘듧뢛臣風볨鞁臣Ꞥ鋧뚊룤鎖뷤㆓꺁郥邈臣膀鯥鮚觧놨蟥颡䍐⽔䅃〰〯㌰㌵몙ꇨꪕ迥垷く⼰㤵㈹⤹臣風볨鞁臣袐裦ꢁ郥颧臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣㆗㈺ⵓㄨꢂ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ㈭鎃菣ꮃ랂苣궃菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ⴩刴銃菣궃苣랂钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃菣뢅整瑲隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ㌨꺁郥邈㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㔹〰㘲琮晩㸢〰㐰㔹〰㘲琮晩ꃂ〰〰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣膃菣ⶫㄨⱒ匲⼩ㄨⱓ刲⴩ⴱ苣龃菣ⶎⴲ菣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣것菣袃ㄨ胣ㆁ〮膀⸵洲潭⥬胣袃菣뎃苣ⶹⵎ琨牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫㐭銃菣궃苣랂䰭鞃菣ꪃ菣⢳膀⸱朳胣ㆁㄮ뷥辇膀臣袂臣䢳呁⡕⸲朷胣ㆁㄮ뷥辇銂믤벾苣ꂁ菣ꦃ苣뎂臣膀䵄⡆〳䱭銂諥袁臣뚺뛦ꮁ臣龁胣랰냦뒵룤ꞁ莄臣랆跥鞁胣骶臣ꚁ铦貋臣ꪁ臣覂䥄䅅㐨㐮䱭胣㒁뷥辇꺁䵄⡆㔱䱭뚺뛦銂苣ꎁ臣誂諥袁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁胣芵ꓥꪔ详鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ㄠ芙雩貾胣䢁䱐ꞁ鯧隦臣龁臣鎁苣趏뿥꾁껥邵臣ꚁ臣龁胣䖂佴捁ㄨ〰䱭ꞁ룥袇臣膀냦⢴쌳㒗洰⥌胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨韃〴䱭膀臣袂臣隃菣ꒂ菣⢳쌲㒗洰⥌臣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣讂臣膀髦薊觨릲臣鞾苣貂臣芀닧龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ뚺鯩늶ꊂ苣袃菣⾳菣궂苣뎃㨳⤷룤ꞁ닧붣臣讂臣膀듧讲臣㎪臣蒻ꓨ늉돦뚊닧鎽臣鞁臣鞾苣貂臣⢟㜷洰膀㈳⤥胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃㨲刱笭ㅛ⠭匲琭牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃躃菣ⶊⴸ苣躃苣ꮃ⴩刴銃菣궃苣랂钃菣ꪃ苣뎃㈭ⵓ苣ꮃ菣讃菣嶫ꊂ菣躃⵽匲鎃菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ㤨꺁郥邈㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㔹〰㘲琮晩㸢〰㐰㔹〰㘲琮晩ꃂ〰〰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧㎩㈨㠮朵胣㞁㜮浭汯銂临臣䢮汃뢂苣궂苣뎃胣ㆁ洰⥌臣뚺꟨鞁胣꒮룦ꞁ〹裥鎖뷧蒁臣䊦捯뿤랭鿥銂駩뮎臣龁胣ꆬ臣ꞁ뿦꺸臣膀苣���뮂菣讃菣ꪃ菣ꮁ뫦ꎧ臣膀蛥뎁麛뿦꺸臣龁胣鎁臣蒖賨늉껦ꎸ臣膀⠴⸲朲胣㢁ㄮ浭汯誁苣뎁䅈啔㌨㈮膀⸸洵潭⥬苣膀뛧蒁臣銪듧许臣䒧䙍㠨洰⥌苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣랰냦뒵臣ㆧ蚈雩랆跥鞁胣鶁臣貾䥄䅅㔨㐮䱭胣㎁⸰洹潭⥬臣䒮䙍㔨䱭뚺뛦銂铦貋臣ꪁ臣覂迥鲿觧ꮁ믦许臣龁胣랰뗦銂駩뮎臣ꚁ껥ꦸ臣蚂臣辁苣誸臣膀迥鲿觧銂뗧鲤铦貋臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†㠱駦鎖뻥膀䱔꾁迥鲿臣貮뗧鞁臣蒁苣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀迥鲿觧銂瑅䅏⡣〳洰⥌臣貸蟩鞁胣뒰㌨韃㔱洰⥌胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨韃㔱洰⥌胣隃菣ꒂ菣⢳㔱洰⥌臣鞴뗦鞁胣뺹蟧⢥慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢閁臣膀뫦銪苣꒙軥鞁臣芀楂瑯条㑥䴰뚺鯩늶䐺䵃룤㎭讁苣㖉䴥佥⥈룤ꞁ臣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣鞲铧邈觧銂닧붣臣讂臣膀貁賨늉돦뚊鯥鎽㌨㔮膀㜸⤥臣鞁臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣㎗⠺匱㐬ⱒ匶ㄬ匴ㄬ券⴩㐱琭牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃ㄭⴸ菣覃菣궂苣⶷ⰲ㔱뢂苣궂苣ⶽⰳ㘱뢂苣뚂袃菣랂苣궃ㅛ⸴⸳⸰㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰴ㰶猯灵崾菣誃菣ꮂ㜭ꢂ菣ⶳⴴ苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃㄨ⤰臣袐裦ઐ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤴〵㈰⸶楴≦〾〰㤴〵㈰⸶楴쉦゠〰㜰㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ⠹⸲朶胣㖁〮浭汯銂䰱臣뢸뫥閃菣릂苣궸牄卩汯敶䐠䕃㔨〰䱭ꮁ뫦ꎧ臣ꚁ뫦늶臣鞁臣芀芙雩讁臣ꚁꫧꂴ苣릐臣벾苣鎁臣ꮁ苣誂蓨겂苣鞁臣芀곦蒁臣膀菣馃苣肃꟨銪〨㈮鎽蟩⦏苣銪듧许臣꒮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