(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３個のアミノ酸残基よりなりかつ少なくとも１個のアミノ酸残基がＤ配置を有するリシン−プロリン−バリンからなるペプチド配列を含有する少なくとも１種のペプチドの、化粧料組成物を製造するための添加物としての使用であって、該化粧料組成物は、接触過敏症反応を防止又は低減させるために、皮膚又は皮膚付属器に適用するものである、上記ペプチドの使用。
【請求項２】
前記ペプチド配列の少なくともプロリン残基はＤ配置のものである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
リシン−プロリン−バリンからなるペプチド配列を構成するアミノ酸残基は、全て、Ｄ配置のものである、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記ペプチドは、官能基の少なくとも１個が保護基によって保護されているペプチドであるか、又は、そのカルボン酸との付加塩、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩の一つである、請求項１〜３の何れか一つに記載の使用。
【請求項５】
前記組成物は、顔、頚又は手用のローション、クリーム又はゲル、口紅、化粧用、化粧落とし用又は肌清浄化用組成物、マスカラ、ファンデーション、白粉、石鹸、香水、マニキュア、或いは、シャンプー、毛髪用ローション又は毛髪用パーマネントウェーブ用組成物から選ばれる、請求項１〜４の何れか一つに記載の使用。
【請求項６】
接触過敏症反応を防止又は低減させるための、局所経路で投与されるべき医薬の調製における、３個のアミノ酸残基よりなりかつ少なくとも１個のアミノ酸残基がＤ配置を有するリシン−プロリン−バリンからなるペプチド配列を含有する少なくとも１種のペプチドの、活性成分としての使用。
【請求項７】
上記ペプチドは、請求項２〜４の何れか一つに記載されているものである、請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は特殊なペプチドを添加物として含有する化粧料組成物を使用することによって、特に、皮膚の薬剤不耐性反応を防止又は低減することを可能とする化粧処理法に関する。
【０００２】
この種のペプチドを化粧料組成物中で添加物として使用することにより、接触皮膚炎(dermatites de de contact)（別名：接触湿疹）の進行又は接触過敏症(hypersensibilite de contact) の結果として生じる皮膚のその他の反応の危険を低減できる。
【０００３】
【従来の技術及び解決すべき課題】
接触過敏症反応は、表皮細胞中に存在するプロテイン（抗原生成細胞（ランゲラン細胞）のプロテインも含めて）と結合してプロテインーハプテン錯体（又は共役体）を形成することのできる低分子量のアレルゲン（ハプテン）によって引起されることは公知である。表皮の抗原生成細胞は引き続いて移動して、リンパ球Ｔを感作する。約４〜５日間の潜伏期間後に、引き続いて表皮の局所が改めてアレルゲンと接触するとき（始動反応）、感作された細胞Ｔはその局所へ向けて移動してシトキンの放出を誘発し、これがマクロフアージ及び活性化の途上にある感作されていない細胞Ｔの到達を引起こす。この細胞流入は一般に始動反応の数時間後、更に１日又は２日後に、すでに感作されたヒトに突発する水腫又は水胞の形成によって特に出現し得る。
【０００４】
これと反対に、免疫グロブリンIgＥの過剰生成によって引起される他のアレルギー反応では、接触過敏症反応は，主として細胞免疫学的反応と関連している。接触過敏症は免疫学者によってIV型の遅滞過敏症（別名：細胞仲介過敏症）と結び付けられた。
【０００５】
感作性物質は極めて多種のものであり得る。特に、金属（クロム、ニッケル、コバルト、水銀）又は金属塩、ホルモル、合成樹胎（エポキシ樹脂、アクリル−フェノール樹胎）、ラテックス、局所適用薬剤、ある種の化粧科、色素又は色素前駆体（バラフェニレンジアミン、アニリン、アミノフェノール）、殺虫剤、ある種の合成織物、ある種の植物製品（特にペンタデシルカテコール又は蔦毒）又は防腐剤である。
【０００６】
従って、多数の物質が職場においても、日常生活においても接触皮膚炎を引起すことがある。
【０００７】
特に刺激によって出現する接触過敏症は、急性の形で紅穂、水腫、水胞発生、或いはまた、かゆさ又は火傷感覚を引起こすことがある。
【０００８】
最も重症の接触皮膚炎は、コルチコステロイドによる薬理学的処置を必要とする。従って、これらは過敏症反応発生後に用いられる。従って、それらの事後の治療上の使用は有効であるのに、治療的であって予防的ではない。その他、その作用の仕方は長期間には望ましくない効果（特に皮膚の白色化、萎縮及び重感染の危険）を生じることがある。
【０００９】
他方では、極めて多種のかつ極めて多数の分子を化粧料組成物の成分として使用し得ることは公知である。また、現実に、接触過敏症の交差反応のケースの増加が観察されることも公知である。従って、化粧料組成物の適用は使用者においてこの種の反応を引起す危険性がある。
【００１０】
従って、ヒト、特に皮膚過敏症（別名：薬剤不耐性及び/又は反応性の皮膚） のヒトにおけるこの接触過敏症を防止すること又はこの種の反応が突発する危険性を低減することをできることが望ましい。
【００１１】
【発明が解決しようとする課選】
本発明は接触過敏症反応を防止すること又はこの種の反応が突発する危険性を低減することのできる、ある種のペプチドの特性の発見に基づくものである。この種の効果は、例えば後記する実験の部に示すように、抗炎症効果とは明らかに異なるものである。
【００１２】
本発明は、より正確には、接触過敏症反応を除去又は低減するための医薬の調製における有効成分としての、或いは、化粧料組成物の添加物としての、リシン−プロリン−バリンからなるペプチド配列を含有する特殊なペプチドの使用（但しメラノトロビンの使用を除く）に関する。メラノトロピン（別名:α-MSH)は13個のアミノ酸残基（全て、Ｌ配置のもの）を有し、11及び13の位置に上記のペプチド配列がある公知の天然ペプチドである。
【００１３】
接触過敏症への応答の調整因子の活性は、Rheins等によりJ.1nves.Dermatol. 93，511-517（1989）にメラノトロピンについて記載されている。
【００１４】
本発明に従って使用されるペプチドのアミノ酸残基の各々は、Ｌ配置又はＤ配置の何れかであることができる。
【００１５】
従って本発明は、接触過敏症に関連する皮膚の薬剤不耐性反応を防止又は低減する目的で、通常の化粧料組成物であって、リシン−プロリン−バリンからなるペプチド配列を含有するペプチド又はペプチド誘導体（但し、メラノトロピンを除く）の少なくとも１種を添加物として含有する化粧料組成物を皮膚又は皮膚付属器に適用することを特徴とする化粧処理法を提供することを目的とする。
【００１６】
皮膚付属器という用語は、毛髪、爪及び体毛（特に、まつげ及びまゆげ）を意味する。
【００１７】
本発明の化粧処理法は、特に、過敏症又は薬剤不耐性皮膚のヒトをその対象とする。
【００１８】
本発明は、また、前記で定義した通りのリシン−プロリン−バリンからなるペプチド配列を含有するペプチド（又は、この種のペプチドの誘導体）の、接触過敏症にに対して（予防的または治療的に）抵抗するための医薬の調製における有効成分としての使用もその目的とする（但し、メラノトロピンの使用は除外される）。
【００１９】
本発明に従って用いられるペプチドは、特に、アミノ酸残基を３乃至10個、特に、アミノ酸残基を３、４、５又は６個含有することができ、これらのアミノ酸残基は、それぞれ、独立して、配置Ｌ又はＤのものであることができる。
【００２０】
例えば、ペプチドのアミノ酸残基の少なくとも１個、特に、プロリン残基はＤ配置であり得る。本発明は、リシン−プロリン−バリンからなるペプチド配列のアミノ酸残基が、全て、Ｄ配置である、前記で定義したごときペプチドの使用を包含する。本発明に従って用いられるペプチドは、特に、その他、リシン−プロリン−バリンからなる配列のもの以外のアミノ酸残基の少なくとも一部（及び全て）が配置Ｄであるものである。
【００２１】
本発明は、少なくとも、式(I):
Lys−Pro−Val                                  (I)
のペプチド配列を含有するペプチドの使用並びにこれらのペプチドの誘導体の使用に関する（但し、メラトロピンの使用を除く）。式(I) の配列を含有するペプチド誘導体は、例えば、官能基（特に、アミノ基及びカルボキシル基）の少なくとも１個が保護基によって保護されているものである。勿論、保護基は化粧科又は医薬の分野における使用と両立し得るものでなければならない。通常の保護基は周知である。ペプチド誘導体は、特に、末端カルボキシル基及びその他のカルボキシル基が存在する場合には、これらのカルボキシル基がエステル（例えば低級アルキルエステル）又はアミドの形であるもの及び/ 又はN-末端アミノ基及びその他のアミノ基が存在する場合には、このアミノ基がアシル化（例えばアセチル化）された形であるものも包含する。より一般的には、式(I)のペプチド配列 を含有するペプチド誘導体は、有機カルボン酸との付加塩及び酢酸塩ばかりでなしに、他の付加塩、例えばトリフルオロ酢酸塩並びに硫酸、塩酸等の無機酸との付加塩も包含する。誘導体は、また、カルボキシル基（単数又は複数）の塩化により生じる塩、及び、特に、ナトリウム又はカルシウムのごときアルカリ又はアルカリ土金属との塩も包含する。
【００２２】
本発明に従って使用可能なペプチドとしては、特にリシン−プロリン−バリンからなるペプチド配列中のバリン残基が、この配列のＣ末端の末端基を構成するもの、特に、リシン−プロリン−バリンからなる配列が、ペプチドのＣ末端の末端基を構成するもの（Ｃ末端のアミノ酸はバリンである）が挙げられる。その例として下記のトリペプチド配列の少なくとも１個を含有するものが挙げられる：
D-Lys-D-Pro-D-Val，D-Lys-D-Pro-L-val，L-Lys-D-Pro-D-Val又は
L-Lys-D-Pro-L-Val。上記の配列により構成されるトリペプチドを、それぞれ、 式Ia、Ib、IC及びＩdのペプチドと称する。
【００２３】
式Iaのペプチドの誘導体であって、リシン残基がアセチル化されており、バリン残基のカルボキシル基がアミド化されているものは式(II)によって表される：
Ac-D-Lys-D-Pro-D-Va-NH２                (II)
本発明に従って使用されるペプチド及びその誘導体は通常のペプチド合成法に従って調製し得る。
【００２４】
本発明に従って使用されるペプチドを含有する組成物は経口、非経口又は局所投与し得る。
【００２５】
この目的のために、組成物は、特に、カプセル、飲用溶液、注射液、注射液用凍結乾燥物、ローション、ゲル又は液状又は半固体のエマルジョンの形にすることができる。
【００２６】
この種の組成物は、本発明に従って使用されるペプチドを10−１２Ｍ〜10−２Ｍ、 特に、10−７Ｍ〜10−３Ｍの濃度で含有している。
【００２７】
この種の組成物は通常の方法に従って調製される。
【００２８】
本発明に従って得られる医薬組成物は、有効成分の他に、場合により他の有効成分と組み合わせて、適切な製剤用担体の少なくとも１種を含有している。
【００２９】
本発明は、また、上記で定義した通りのペプチド又はペプチド誘導体の、化粧料組成物（特に、皮膚、爪又は髪用の組成物）中での、組成物の使用者についての接触過敏症反応の危険性を除去又は低減するための添加物としての使用にも関する。潜在的に感作する外部作用体への反応の危険性も、化粧料組成物中に存在する潜在的アレルゲンを構成する物質への反応の危険性も低減することが問題である。
【００３０】
かくして得られた化粧料組成物は、ペプチドの他に、目的とする形式の組成物中に存在する通常の成分及び担休も含有している。これらの組成物としては、特に、顔、頚又は手用のローション、クリーム又はゲル、口紅、化粧用、化粧落とし用又は肌清浄化用組成物、マスカラ、ファンデーション、白粉、石鹸、香水、マニキュア、或いは、例えばシャンプー、毛髪用ローション等の毛髪用組成物、パーマネントウェーブ用組成物等が挙げられる。
【００３１】
本発明に従って使用されるペプチドが毛髪用組成物中に存在することにより得られる利点は、使用の際に、これらの組成物が多くの場合、接触アレルギーの生じる危険性に関係する頭皮と接触していることから生じることは明らかである。爪用組成物の場合、その利点は爪が皮膚と接触していることである。
【００３２】
以下の実験の部において、略字TNCBはトリニトロクロロベンゼンを表す。
【００３３】
薬理学的試験
１）マウスについての、TNCBによる感作への応答に及ぼす式(II)のペプチドの効果の試験
a)感作後の接触過敏症反応の減少
試験は７令〜10週令のバルブ/C(Balb/C)種の雌のマウスについて実施した。
【００３４】
試験するペプチド1.5μg（マウスの血清0.1％を含有するPBS緩衝液に溶解させたもの）をマウスの尾の静脈に感作反応の２時間前に注射する。
【００３５】
感作反応は、マウスの剃毛した腹部の皮膚にアセトン/オリーブ油（4:1）の混合物中のTNCBの0.15％溶液100μlを筆で施すことにより行われる。
【００３６】
始動反応は感作反応の７日後に行われる。この始動反応は上記したアセトン/ オリーブ油混合物からなる担体中の0.8％TNCB溶液10μlを耳の両面に施すことからなる。
【００３７】
比較のため、他方の耳に、単にアセトン/オリーブ油混合物のみを施す。
【００３８】
接触過敏症が生じた場合、その強度はTNCBで処理した耳の水腫の強さを、担体のみで処理した耳との比較により堆定して評価する。そのためには、ねじマイクロメーターによって耳の厚さを測定し、比較する。この測定は始動反応の24時間後に実施する。
【００３９】
予め感作しなかった対照のマウス（負の対照）の耳にも同様にTNCBを施す。◎
正の対照には感作反応前にペプチドを投与しない。
【００４０】
結果
この試験において、正の対照の耳の厚さの増大量は、平均して、9.8x10−２mmである。負の対照では、この増大量は約１ x 10−２mmである。供験ペプチドで処理 した動物については、この増大量は約2.5 x 10−２mmに過ぎない。
これらの結果は、供試ペプチドが接触過敏症反応を著しく低減させることを示している。
【００４１】
b)第二の感作後の接触過敏症反応の低減
上記a)に記載した試験の終了から14日後に、同じマウスに背中の毛を剃った皮膚において新たに、a)に記載した通りの感作反応を受けさせる。更に７日後に、耳にTNCBを施して始動試験を行い、さらに24時間後に耳の膨らみの程度を判定する。
【００４２】
この第二の試験は偶発的な、非特異的、一時的免疫抑制と、特異的な免疫学的耐性とを区別をすることを目的とする。
【００４３】
結果
正の対照については、耳の厚さの平均増大量は約14 x 10−２mmである。第一の 試験においてペプチドIIで処理した動物については負の対照と全く同一であり、耳の膨張度は約3.5 x 10−２mmである。
【００４４】
これらの結果は、最初の感作前に供試ペプチドで処理した動物は、２回目のTNC8感作剤適用後に接触過敏症を呈さなかったことを示す。従って、かかる処理を行ったマウスはTNCBに対して耐性となった。
【００４５】
c)式(II)のペプチドを局所に適用した場合の効果
油中水型のクリーム中に配合したペプチドを、感作の２時間前に感作域に施したこと以外、上記 a）と同様に操作する。
【００４６】
始動反応の24時間後には、耳の厚さの増大量が、処理したマウスでは平均
３ x 10−２mm、正の対照では７ x 10−２mmである。
【００４７】
１）ヒトに局所投与した場合の効果の試験
この試験は年令18〜65才の、ニッケルに対する接触アレルギーの疑いのある患者に行われた。これらの患者には他の皮膚疾患はなかった。この試験の結果は担体として用いられたクリーム成分にはアレルギーがなかったことを示す。
【００４８】
初日には、被覆包帯を用いて、背中の皮膚域に、一方では式(II)のペプチドを100μMを含有するクリームを施し、他方では偽薬として用いるペプチドを含有していないクリームのみを施す。
【００４９】
２時間後に同じ皮膚域に、また隣接する処理してない皮膚域にも、濃度５％の硫酸ニッケル含有ワセリンを含有させたパッチを施す。
【００５０】
24時間後に患者を検査した。偽薬で処理した帯域で（及びニッケル塩のみを適用した域でも）接触過敏症反応を呈した。ニッケル塩で感作したヒトの患者数は14人で、これら14人のうち、７人はペプチド処理域に何ら接触過敏症反応を呈さなかった。
【００５１】
これらの結果は、ニッケル塩のみを適用した隣接する皮膚域では接触過敏症反応を呈したので、供試ペプチドは適用した箇所に局所的に作用することを示す。
【実施例】
組成物の実施例
実施例１: 頭皮用ローション
式(II)のペプチド                                      12.5x10−６g
2,4-ジアミノピリミジン-3- オキシド                     0.75g
95％エタノール                                        30g
香料                                                  必要量
色素                                                  必要量
脱塩水                                          全体が100gになる量
【００５２】
実施例２: 皮膚手入れ用クリーム（水中油エマルジョン）
セチルステアリルアルコールと、オキシエチレン33モルで
オキシエチレン化したセチルステアリルアルコール混合物           5g
モノステアリン酸グリセロール                                 1.5g
セチルアルコール                                            0.75g
ワセリン油                                                    10g
ポリジメチルシロキサン                                      0.75g
グリセリン                                                     4g
防腐剤                                                      必要量
式(II)のペプチド                                              5mg
脱塩水                                          全体が100gになる量
【００５３】
実施例３: 皮膚内用注射液
式(II)のペプチド                                            0.7mg
９％のNaClを含有する非発熱性滅菌水溶液          全体が1mlになる量