(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェンタニル類化合物と
（Ａ）エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）からなる群より選ばれた少なくとも一種である半合成水不溶性高分子化合物、
（Ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、アルギン酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも一種である半合成水溶性高分子化合物、
（Ｃ）カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸ナトリウム（ＰＡＡ−Ｎａ）からなる群より選ばれた少なくとも一種である合成水溶性高分子化合物、
（Ｄ）ポリエチレングリコール 400（ＰＥＧ 400）、エチレングリコール（ＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、マルニトール、キシリトールからなる群より選ばれた少なくとも一種である水溶性多価アルコール及び
（Ｅ）水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、乳酸カルシウムからなる群より選ばれた少なくとも一種であるｐＨ調整剤とからなる、
粘膜貼付剤（２％水溶液）のｐＨが４．０〜８．０である単層のフェンタニル類化合物含有粘膜貼付剤。
【請求項２】
（Ａ）エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）からなる群より選ばれた少なくとも一種である半合成水不溶性高分子化合物、
（Ｃ）カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸ナトリウム（ＰＡＡ−Ｎａ）からなる群より選ばれた少なくとも一種である合成水溶性高分子化合物、及び
（Ｄ）ポリエチレングリコール 400（ＰＥＧ 400）、エチレングリコール（ＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、マルニトール、キシリトールからなる群より選ばれた少なくとも一種である水溶性多価アルコールからなる支持層と、
フェンタニル類化合物、
（Ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、アルギン酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも一種である半合成水溶性高分子化合物、
（Ｃ）カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸ナトリウム（ＰＡＡ−Ｎａ）からなる群より選ばれた少なくとも一種である合成水溶性高分子化合物、
（Ｄ）ポリエチレングリコール 400（ＰＥＧ 400）、エチレングリコール（ＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、マルニトール、キシリトールからなる群より選ばれた少なくとも一種である水溶性多価アルコール及び
（Ｅ）水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、乳酸カルシウムからなる群より選ばれた少なくとも一種であるｐＨ調整剤からなる薬物層との２層からなる、
粘膜貼付剤（２％水溶液）のｐＨが４．０〜８．０である２層のフェンタニル類化合物含有粘膜貼付剤。
【請求項３】
フェンタニル類化合物がクエン酸フェンタニルである請求項１または２記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、鎮痛効果の高い薬物として知られているフェンタニル類化合物の経粘膜貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
フェンタニル類化合物は、経皮吸収が良いとされており、従来経皮吸収貼付剤については、いくつかの発明が公知である（特開２０００−４４４７６号、特開平７−２０６６７９号、特公平６−６５３４号、特公平７−８７８５号、特許第２８５７７２３号、他）。しかしながら経粘膜吸収用の貼付剤については、具体的に開示された発明は知られていない。即ち、使用し得る薬剤として羅列された中の一つとして、フェンタニル類化合物が挙げられている（ａ）経皮・経粘膜製剤に関するものとして、特公平４−４６５９２号、特公平８−１８９７６号、特許第２８４９９３７号、特開平６−３０５９５３号、特開平９−２８６８９１号などが知られている。又同様（ｂ）経粘膜製剤のみに関するものとして、特表平５−５０００５８号、特表平５−５００１７６号、特表平５−５０３９１７号などが知られている。しかし、これらのうち（ａ）に係わるものは、経粘膜製剤についての具体的記述は全く無い（経皮製剤についてもフェンタニル類化合物に関する具体的記述は無い）。そして、（ｂ）に係わるものは、経粘膜製剤ではあり、具体例も開示されているが、貼付剤ではなく、舐めるキャンディタイプの製剤である。このようにフェンタニル類化合物については、経粘膜吸収用の貼付剤は具体的には知られていない。しかしながら最近フェンタニル類化合物などの麻薬性鎮痛薬についても、投薬の容易性の点などから、経粘膜貼付剤の要望が増えている。
従来、一般的に薬剤を経粘膜で投与するための貼付剤に関しては多くの発明が知られているが、欠点のあるものもあり、貼着時間や薬物の吸収性を考慮すると、フェンタニル類化合物にそのまま適用できるものは無い。例えば、粘膜に対して強い付着力を有するプルラン（多糖類）を用い円盤状の粘着シートを作成し、その表面の一部（片面と側面及び反対側の面の一部）を制御膜コーチングしたもの（特公平４−４２９６号）があるが、このものは貼着時間については一応適切な値が得られているようだが、製造方法が複雑で工業的ではない。又水溶性セルロース誘導体とガム物質との混合物を基剤とした薬物を含有する粘膜付着層と、水溶性セルロース誘導体を基剤とし難水溶化剤を含有する粘膜非付着層と積層した口腔粘膜付着性フィルム製剤（特開平３−２４６２２０号）があり、口腔内粘膜に適用した場合に、ズレ、剥離、他部位への移行がなく、口腔内粘膜への付着性に優れているものであるが、製造する場合は複雑な工程を要し、経済的には不利である。ビニルピロリドン重合体と（メタ）アクリル酸共重合体のプレンドポリマーと薬物からなるフィルム状の口腔粘膜適用製剤（特開平４−２６６８１９号）があり、このものはフィルム状の製剤であるので、口腔内粘膜に貼付したとき、違和感が少ないが、貼着時間についてみると、例えば実施例５のものは１４．４±６．７時間も貼着しており、もしその時間中に飲食をしようとした場合、含まれる薬物時の味や香料により逆に邪魔になり好ましくない。水溶性高分子物質と可塑剤とからなる水親和性高分子物質層と、水溶性高分子物質の架橋物と可塑剤とからなる、水に非溶解性又は遅延溶解性の高分子物質からなる粘膜製剤（特開昭５８−１２８３１４号）があるが、フィルム状製剤ゆえ違和感は少ないが、粘着時間は比較的短く、用途が限られる。更に、水溶性高分子を主たる基剤成分とする薬物含有層を有し、該薬物層の一方の面に難水溶化層である非接着層を有し、他方の面に接着性物質を含有する接着層を有する口腔内粘膜貼付剤（多層フィルム製剤）（特開平９−２３５２２０号）があり、いくつかの製造方法が示されているが、いずれも工程数が多く、経済的に不利である。又、一つ又は複数の酢酸ビニル／ポリビニルピロリドンコポリマーを含む構成物（ａ）と薬剤とからなる、更には賦形剤、セルロース及び誘導体、デンプン及びその誘導体、ゴムなどからなる構成物（ｂ）を含有する薬剤組成物（特開平９−１９４３９５号）があり、この薬剤組成物は１０分〜２４時間の間、口腔内、舌下、鼻内、直腸内または膣内粘膜に適用し続けることを特徴とするが、その貼付時間が１０分から２４時間とその差が非常に大きく、そのコントロールはそれほど容易なものではないと考えられる。（ａ）成分の酢酸ビニル／ポリビニルピロリッドンの型と（ｂ）成分の量で活性成分の放出が決まるようであるが、その点について具体的な説明はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、上記の如き状況下で、フェンタニル類化合物について、適切な時間確実に粘膜に貼着、溶解すると共に、良好な吸収性を有する粘膜貼付剤を簡単な製造工程で有利に提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記の課題を解決すべく、鋭意研究の結果、フェンタニル類化合物。半合成水不溶性高分子化合物、半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物、水溶性多価アルコール及びｐＨ調整剤とを組合わせた粘膜貼付剤が該課題を一挙に解決できることを見出し、本発明に到達したものである。
即ち、本発明は、（１）フェンタニル類化合物と半合成水不溶性高分子化合物、半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物、水溶性多価アルコール及びｐＨ調整剤とからなるフェンタニル類化合物含有粘膜貼付剤、（２）半合成水不溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物及び水溶性多価アルコールからなる支持層と、フェンタニル類化合物、半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物、水溶性多価アルコール及びｐＨ調整剤からなる薬物層との２層からなる（１）記載の貼付剤、（３）半合成水不溶性高分子化合物が、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）からなる群より選ばれた少なくとも一種であり、半合成水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、アルギン酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも一種であり、合成水溶性高分子化合物が、カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸ナトリウム（ＰＡＡ−Ｎａ）からなる群より選ばれた少なくとも一種であり、水溶性多価アルコールがポリエチレングリコール 400（ＰＥＧ 400）、エチレングリコール（ＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、マルニトール、キシリトールからなる群より選ばれた少なくとも一種であり、ｐＨ調整剤が、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、乳酸カルシウムからなる群より選ばれた少なくとも一種である（１）又は（２）記載の貼付剤、（４）フェンタニル類化合物がクエン酸フェンタニルである（１）記載の貼付剤、（５）粘膜貼付剤（２％水溶液）のｐＨが４．０〜８．０である請求項１、２、３または４記載の粘膜貼付剤、に関する。
本発明に係わる粘膜貼付剤は、（Ａ）半合成水不溶性高分子化合物、（Ｂ）半合成水溶性高分子化合物、（Ｃ）合成水溶性高分子化合物、（Ｄ）水溶性多価アルコール及び（Ｅ）ｐＨ調整剤とからなる基剤にフェンタニル類化合物を含有せしめることによって、適切な製剤（フィルム状）を得るものである。
即ち、所定量の薬物投与を簡単に行なえるよう口腔内粘膜貼付用フィルム剤とし、薬物を口腔粘膜から効率的に吸収させ、且つ安定した吸収を適切な時間で遂行せしめるため、５種の成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）及び（Ｅ）を適切に配合することにより、薬物の適度な放出性、経粘膜吸収性を持たせることができるものである。
そして、本発明は、更に（Ａ）半合成水不溶性高分子化合物、（Ｃ）合成水溶性高分子化合物及び（Ｄ）水溶性多価アルコールからなる層を支持層とし、これにフェンタニル類化合物、（Ｂ）半合成水溶性高分子化合物、（Ｃ）合成水溶性高分子化合物、（Ｄ）水溶性多価アルコール及び（Ｅ）ｐＨ調整剤からなる薬物層を積層した貼付剤とすることができ、このものを適当な大きさに打ち抜きフィルム状製剤とすることもできる。そして、ｐＨ調整剤を適切な量使用することによって、基剤であるフェンタニル類化合物の経皮吸収効率をあげることができる。該ｐＨ調製剤は貼付剤の２％水溶液（分散液）のｐＨが４．０〜８．０、好ましくは５．０〜７．０になるように調整した場合、フェンタニル類化合物の吸収が特に好ましい。ｐＨが４．０以下であるとフェンタニル類化合物の吸収が低下して有効血中濃度に達するためのフラックスが不足し、８．０以上であると口腔粘膜の蛋白質に悪影響を与え、刺激性が発現する恐れがあり好ましくない。
本発明で用いる主剤、即ちフェンタニル類化合物としては、フェンタニル、アルフェンタニル、β−ヒドロキシフェンタニル、β−ヒドロキシ−３−メチルフェンタニル、ρ−フルオロフェンタニル、α−メチルチオフェンタニル、３−メチルチオフェンタニル、３−メチルフェンタニル、アセチル−α−メチルフェンタニル、α−メチルフェンタニル、スフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニルを挙げることができる。そしてフェンタニルが好適に、更にフェンタニルの塩、なかでもクエン酸フェンタニルが好適に用いられる。
【０００５】
本発明の粘膜貼付剤に使用される成分（Ａ）半合成水不溶性高分子化合物は、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）等である。
成分（Ｂ）半合成水溶性高分子化合物は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、アルギン酸ナトリウム等である。
成分（Ｃ）合成水溶性高分子化合物は、カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸ナトリウム（ＰＡＡ−Ｎａ）等である。
（Ｄ）水溶性多価アルコールは、ポリエチレングリコール 400（ＰＥＧ 400）、エチレングリコール（ＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、マルチトール、キシリトール等である。
成分（Ｅ）ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、乳酸カルシウム等である。なお、（Ｃ）成分であるポリアクリル酸ナトリウムはｐＨ調整剤としても使用できる。
【０００６】
本発明の貼付剤を製造するに際しては、所望により種々の添加物を加えることができる。例えばキトサン、でんぷん、ペクチンなど、一般的に用いられる基剤、トラガカント末、アラビヤゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンのような結合剤、結晶セルロースのような賦形剤、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプンなどのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ショ糖、乳糖、又はサッカリン、アスパルテームのような甘味剤、ペパーミント、ハッカ油、チェリーのような甘味剤あるいは防腐剤、酸化チタンのような不透明化剤、三二酸化鉄のような着色剤などが挙げられる。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明貼付剤の調製方法は以下の通りである。
１）一層の場合
適量の精製水にｐＨ調整剤を加えて撹拌溶解し、これに適量の溶媒（例えばエタノール）を加えてから、フェンタニル類化合物、他の添加物（例えば酸化チタン）、水溶性多価アルコール、半合成水溶性高分子化合物、半合成水不溶性高分子化合物及び合成水溶性高分子化合物を加えて撹拌混合し溶液とする。次にこの溶液をポリエステル等の剥離フィルム上に展延乾燥して、厚さ９０〜２５０μｍのフィルムを得る。これを所望の大きさに打ち抜き、フィルム状製剤（粘膜貼付剤）を得る。
２）二層の場合
適量の溶媒（エタノールなど）に水溶性多価アルコール、半合成水不溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物及び必要により他の添加物を加えて撹拌混合して支持層溶液とする。別に、適量の精製水にｐＨ調整剤を加えて撹拌溶解し、これに適量の溶媒（エタノールなど）を加え、更にフェンタニル類化合物、水溶性多価アルコール、半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物及び必要により他の添加物を加えて、撹拌混合して薬物層溶液とする。次に、支持層溶液をポリエステル等の剥離フィルム上に展延乾燥して厚さ約１０〜５０μｍのフィルムとする。そして、その上に薬物層液を展延乾燥して厚さ８０〜２００μｍのフィルムとすることにより厚さ９０〜２５０μｍの２層フィルムを得る。これを所望の大きさに打ち抜き、フィルム状製剤を得る。なお、本発明貼付剤は、投与時薬物層を粘膜に貼着せしめるので、支持層と薬物層とを明確に区別するため、例えば支持層を着色すると良い。その為、支持層溶液を調製する際、例えば三二酸化鉄の如き着色剤を適量添加することにより支持層を着色する。又、同様に両層の区別をより明確にするため、薬物層溶液を調製する際、例えば酸化チタンを適量添加することにより、目的が達成される。
本発明の貼付剤において、各成分の配合比率（重量％）は以下の通りである。（Ａ）半合成水不溶性高分子化合物は、製剤全体に対して３〜２０％、好ましくは５〜１５％、（Ｂ）半合成水溶性高分子化合物は、同じく４０〜９０％、好ましくは５０〜８０％、（Ｃ）合成水溶性高分子化合物は、同じく１〜３０％、好ましくは５〜２０％、（Ｄ）水溶性多価アルコールは、同じく１〜３０％、好ましくは５〜２０％、（Ｅ）ｐＨ調整剤は、同じく０．０１〜２０％、好ましくは０．１〜１７％であり、任意に配合する他の添加物は同じく０．１〜１０％、好ましくは１〜５％である。更に、支持体層における各成分の配合比率については以下の通りである。（Ａ）半合成水不溶性高分子化合物は、６０〜９５％、好ましくは７０〜９５％、（Ｃ）合成水溶性高分子化合物は、２〜２０％、好ましくは５〜１５％、（Ｄ）水溶性多価アルコールは、２〜２０％、好ましくは５〜１５％である。任意に拝具する他の添加物は０．３％〜２％、好ましくは０．５〜１．５％である。そして、薬物層における各成分の配合比率は以下の通りである。主剤（フェンタニル類化合物）は０．３〜１３％、好ましくは０．５〜１０％、（Ｂ）半合成水溶性高分子化合物は、４５〜９０％、好ましくは５０〜８０％、（Ｃ）合成水溶性高分子化合物は、３〜１５％、好ましくは５〜１０％、（Ｄ）水溶性多価アルコールは、２〜２０％、好ましくは５〜１５％、（Ｅ）ｐＨ調整剤は、０．０１〜２０％、好ましくは０．１〜１７％である。そして、所望で用いる他の添加物の配合比率は０．３〜３．５％、好ましくは１〜３％である。
なお、本発明貼付剤はその約２％水溶液（分散液）のｐＨが４．０〜８．０特に５．０〜７．０であることが好ましいので、ｐＨ調整剤の使用料は、各ｐＨ調整剤毎にその性質を考慮して決められる。
【０００８】
【実施例】
実施例１
適量のエタノールにポリエチレングリコール〔マクロゴール４００（日本薬局方〕１０．０重量部、三二酸化鉄  １．０重量部、エチルセルロース  ８０．０重量部、及びポリビニルピロリドンＫ９０  ９．０重量部を加えて撹拌混合して支持層溶液とする。別に、適量の精製水に水酸化ナトリウム  １．０重量部を加えて撹拌溶解し、これに適量のエタノールを加えてクエン酸フェンタニル  ８．０重量部、酸化チタン  ２．０重量部、マクロゴール４００  １０．０重量部、ヒドロキシプロピルセルロース  ７１．５重量部、及びポリビニルピロリドンＫ９０  ７．５重量部を加えて、撹拌混合して薬物層溶液とする。次に支持層溶液をポリエステル剥離フィルム上に展延乾燥等して厚さ２５μｍのフィルムとする。その上に薬物層溶液を展延乾燥して厚さ約１３０μｍのフィルム（二層で約１５５μｍ）とする。これを直径１５ｍｍの円形状に打ち抜きフィルム状製剤を得た。
表１に成分割合を示す。
実施例２〜８
表１に示す成分を用いて実施例１と同様にしてフィルム状製剤を得た。
比較例１
表１に示す成分を用いて実施例１と同様にしてフィルム状製剤を得た。比較例１はＥ成分の欠如するものである。
【０００９】
【表１】
0004850346.tif 000002
【００１０】
実施例９
適量の精製水に水酸化ナトリウム１．０重量部を加えて撹拌溶解し、これに適量のエタノールを加えてから、クエン酸フェンタニル８．０重量部、酸化チタン２．０重量部、マクロゴール４００  １０．０重量部、ヒドロキシプロピルセルロース４４．０重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０．０重量部、エチルセルロース５．０重量部及びカルボキシビニルポリマー１０．０重量部を加え、撹拌混合して薬物溶液とする。次にこの薬物溶液をポリエステル剥離フィルム上に展延乾燥して厚さ約１５０μｍのフィルムとする。これを直径１５ｍｍの円形状に打き抜きフィルム状製剤を得た。
実施例１０及び比較例２
表２に示す成分を用いて実施例９と同様にして、一層からなるフィルム状製剤を得た。
【００１１】
【表２】
0004850346.tif 000003
【００１２】
【薬理試験】
１．クエン酸フェンタニル口腔粘膜貼付剤  ハムスター頬袋 In vitro 試験
試験方法
ハムスターにウレタン水溶液を腹腔内に注射して麻酔した。ハムスターの頬袋を裏返すように口外に取り出し摘出した。生理食塩水にて洗浄した後、角化細胞側がドナー側となるように拡散セル（適用面積：０．９５ｃｍ2、セル容積：２．５ｍｌ）に固定した。アクセプター側に等張リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を２．５ｍｌ、ドナー側に被験物質１個（実施例１、比較例１）を貼付した。セルのジャケットには３７℃の温水を循環させ、内液の温度を一定に保った。１時間、２時間、４時間、６時間、８時間に、０．５ｍＬずつ採取した。採取した試料は、高速液体クロマトグラフ法を用いて、頬袋粘膜を透過したフェンタニルの量を算出した。表３及び図１にその結果を示す。
【００１３】
【表３】
0004850346.tif 000004
【００１４】
表３及び図１から分かるように本発明の貼付剤は粘膜からのフェンタニル化合物の透過性が比較例の貼付剤に比して格段に優れている。
【図面の簡単な説明】
【図１】ハムスター頬袋を用いた本発明貼付剤および比較例の貼付剤の In vitro 透過性試験結果を示すグラフである。
【図１】
0004850346.tif 000005