(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルの結晶性無機酸塩であり、前記無機酸塩が塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸の付加塩およびそれらの溶媒和化合物からなる群から選択される、結晶性無機酸塩。
【請求項２】
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルの結晶性有機酸塩であり、前記有機酸塩が酢酸、安息香酸、サリチル酸、グリコール酸、コハク酸、ニコチン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パモ酸、メタンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ピクリン酸、乳酸の付加塩およびそれらの溶媒和化合物からなる群から選択される、結晶性有機酸塩。
【請求項３】
結晶性２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル塩酸塩。
【請求項４】
ＣｕのＸ線源を用いる粉末Ｘ線回折による以下の２θ値：１９．５°、２１°、２５°、２９．６°における分析に基づき規定されるＸ線検出ピークを特徴とする、請求項３に記載の結晶性塩。
【請求項５】
結晶性２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル硫酸水素塩。
【請求項６】
ＣｕのＸ線源を用いる粉末Ｘ線回折による以下の２θ値：１３．３°、１６．６°、２１．８°、２３．３°における分析に基づき規定されるＸ線検出ピークを特徴とする、請求項５に記載の結晶性塩。
【請求項７】
式：
【化１】
0004864208.tif 000009
を有する結晶性組成物。
【請求項８】
式：
【化２】
0004864208.tif 000010
を有する結晶性組成物。
【請求項９】
水不混和性溶媒の存在下、１０から−１０℃の温度で、塩沈殿を形成するのに十分な量で、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルを酸と化合させること、および塩沈殿を回収することを含んでなる、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルの結晶性塩の製造方法であって、前記酸が無機酸であり、前記無機酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸およびそれらの溶媒和化合物からなる群から選択される、製造方法。
【請求項１０】
水不混和性溶媒の存在下、１０から−１０℃の温度で、塩沈殿を形成するのに十分な量で、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルを酸と化合させること、および塩沈殿を回収することを含んでなる、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルの結晶性塩の製造方法であって、前記酸が有機酸であり、前記有機酸が酢酸、安息香酸、サルチル酸、グリコール酸、コハク酸、ニコチン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パモ酸、メタンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ピクリン酸、乳酸およびそれらの溶媒和化合物からなる群から選択される、製造方法。
【請求項１１】
前記２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルを前記水不混和性溶媒と混合して、反応溶液を生成する段階、
前記反応溶液を１０℃から−１０℃の範囲の温度で維持する段階、
前記酸を前記反応溶液に添加して、前記反応溶液中で塩沈殿を形成する段階、
前記塩沈殿を回収する段階を含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記酸が、前記２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルと前記溶媒との混合物を通して塩化水素ガスを泡立てることによって、前記２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルと混合される塩酸である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸が、前記２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルと前記溶媒の混合物へ濃硫酸を少しずつ添加することによって、前記２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルと混合される硫酸である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒がヘキサンである、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル（ＤＤＡＩＰ）の結晶性酸付加塩、それらの製造、および皮膚浸透促進剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
経皮的薬物送達が有する、その他の薬物投与法以上の利点はよく理解されている。単独で作用する場合、大部分の薬物は治療レベルの薬物送達を皮膚に提供するために十分には浸透しない。皮膚、特に外層（角質層）は大部分の物質の浸透に対する手ごわいバリアになる。皮膚の自然な保護バリアを克服するために、局所用薬物製剤は皮膚浸透促進剤を典型的に含む。皮膚浸透促進剤は、吸収促進剤、促進剤、補助薬、可溶化剤、吸収促進剤などと呼ばれることもある。名前を問わず、こうした薬剤は皮膚を越える薬物吸収を改善することに役立つ。理想的な浸透促進剤は、皮膚を越える薬剤の流れを増加させるばかりでなく、皮膚を刺激せず、過敏にせず、または痛めない。さらに、理想的な浸透促進剤は、活性薬物の安定性、投薬形態（例えば、クリームまたはゲル）の物理的安定性、または局所用組成物の化粧料品質に悪影響を及ぼしてはならない。
【０００３】
広く多様な化合物が、皮膚を通した薬物の浸透率を向上させるそれらの効果に関して評価されてきた。例えば、多様な皮膚浸透促進剤の使用よび実験を調査している、Ｂｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎら著の「経皮的および局所的薬物送達システムに関する経皮的薬物浸透向上の化学的手段（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ｇｈｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．、Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．Ｒ．、Ｙｕｍ  Ｓ．Ｉ．編集、イリノイ州、バッファロー・グローブのインターファーム・プレス社（Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．）（１９９７）を参照のこと。
【０００４】
評価された多くの化合物群の中で、一部の（Ｎ，Ｎ−二置換アミノアルカン酸）アルキルは浸透促進剤として有望であった。（Ｎ，Ｎ−二置換アミノアルカン酸）アルキル・エステルの中で、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル（ＤＤＡＩＰ）は、その確立された生分解性のため、特に有望であった。ＤＤＡＩＰの浸透向上特性の論議に関しては、Ｂｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎら著の「経皮浸透促進剤におけるＮ，Ｎ−二置換アミノ酢酸アルキル（Ａｌｋｙｌ  Ｎ，Ｎ−Ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｅｔａｔｅｓ  ｉｎ  Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）」、Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．およびＳｍｉｔｈ  Ｈ．Ｅ．編集、フロリダ州、ボカラトンのＣＲＣプレス（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ．）（１９９５）を参照のこと。
【０００５】
２−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）酢酸ドデシルと呼ばれることもあるＤＤＡＩＰは、広く多様な薬物のための効果的な皮膚浸透促進剤であり、以下の化学式を有する。
【０００６】
【化３】
0004864208.tif 000002
【０００７】
ＤＤＡＩＰは室温で液体であり、こうしたものは精製が容易でない。ＤＤＡＩＰは水に可溶ではないが、大部分の有機溶媒と混和性である。以下の表Ｉは、ＤＤＡＩＰのその他の報告された特性の一覧表を収録している。
【０００８】
【表１】
0004864208.tif 000003
【０００９】
必要なことは、容易に精製することができ、経皮的送達用の多様な投薬形態における使用向けに適合させることができるＤＤＡＩＰの形態である。
【００１０】
さらに、必要なことは、信頼性が高く、原価効率の良いＤＤＡＩＰの製造方法である。
【００１１】
発明の要約
本発明は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル（ＤＤＡＩＰ）の結晶性の酸付加塩を提供する。本発明によるＤＤＡＩＰの付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸および硝酸付加塩などの無機酸付加塩、ならびに酢酸、安息香酸、サリチル酸、グリコール酸、コハク酸、ニコチン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パモ酸、メタンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ピクリン酸および乳酸付加塩などの有機酸が挙げられる。
【００１２】
好ましい結晶性ＤＤＡＩＰ塩は、ＤＤＡＩＰ塩酸塩およびＤＤＡＩＰ硫酸塩である。
【００１３】
ＤＤＡＩＰは、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸エチルのエステル交換反応によって適宜に製造することができる。このために、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸エチルをエステル交換反応触媒の存在下で１−ドデカノールと共に加熱する。
【００１４】
広く多様なエステル交換反応触媒がこの目的のために利用可能である。アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドなどの塩基性エステル交換反応触媒が好ましい。その他の適する塩基性エステル交換触媒は、ｎ−ブチルリチウム、シアン化カリウムなどである。
【００１５】
こうしたＤＤＡＩＰ酸付加塩の製造方法は、水不混和性触媒の存在下でＤＤＡＩＰを選択された酸と化合させて塩沈殿を形成し、その後その塩沈殿を溶液から回収することからなる。ＤＤＡＩＰは、摂氏約１０℃から約−１０℃の範囲に調節された温度で選択された酸と化合させる。水不混和性溶媒は、好ましくは脂肪族炭化水素、更に好ましくはヘキサンである。
【００１６】
図面の簡単な説明
図面において、
図１は、鉱油に分散させたＤＤＡＩＰの結晶性塩酸付加塩（ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌ）のサンプルの赤外線スペクトルであり、および
図２は、鉱油に分散させたＤＤＡＩＰの結晶性硫酸付加塩（ＤＤＡＩＰ・Ｈ２ＳＯ４）のサンプルの赤外線スペクトルである。
【００１７】
実施態様の説明
本発明は多くの異なる形態での実施態様が可能であるが、本発明の好ましい実施態様を以下に説明する。しかし、本開示は本発明の原理の典型的な具体例として理解されるべきであり、説明する特定の実施態様に本発明を限定しようとするものではないことは理解されるべきである。
【００１８】
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルの結晶性の酸付加塩は、無機塩であってもよく、同様に有機塩であってもよい。無機酸付加の代表には、ＤＤＡＩＰの塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸付加塩、およびそれらの溶媒和化合物が挙げられる。有機酸付加塩の例には、酢酸、安息香酸、サリチル酸、グリコール酸、コハク酸、ニコチン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パモ酸、メタンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ピクリン酸および乳酸付加塩、ならびにそれらの代表的な溶媒和化合物が挙げられる。
【００１９】
無機酸付加塩の中ではＤＤＡＩＰ・塩酸塩：
【００２０】
【化４】
0004864208.tif 000004
および、ＤＤＡＩＰ・硫酸塩：
【００２１】
【化５】
0004864208.tif 000005
が好ましい。
【００２２】
さらに、ＤＤＡＩＰなどの２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカン酸アルキルは、ワン（Ｗｏｎｇ）らの米国特許第４，９８０，３７８号に記載されたように、容易に入手可能な出発原料から合成することができる。この特許は、矛盾のない程度に本明細書に引例として包含する。そのなかに記載されたように、２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカン酸アルキルは二段階合成によって容易に製造される。第一段階では、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、典型的にはクロロホルムなどの適する溶媒中で、対応する長鎖アルカノールをハロゲノギ酸ハロゲノメチルなどと反応させることによって、長鎖ハロゲノ酢酸アルキルを製造する。ＤＤＡＩＰに関しては、この反応を以下のように表わすことができる。
【００２３】
【化６】
0004864208.tif 000006
【００２４】
反応温度は、室温が好ましいが、摂氏約１０℃から約２００℃または還流から選択することができる。溶媒を用いる場合には、広く多様な有機溶媒を選択することができる。塩基の選択も重大ではない。好ましい塩基には、トリエチルアミン、ピリジンなどの第三アミンが挙げられる。反応時間は、一般には約１時間から３日にわたる。
【００２５】
第二段階では、スキーム：
【００２６】
【化７】
0004864208.tif 000007
【００２７】
に従って、アルキル置換ハロゲンノ酢酸エステルを適切なアミンと縮合する。典型的には過剰のアミン反応物を塩基として用い、反応をエーテルなどの適する溶媒中で適宜に行う。温度を変化させてもよいが、この第二段階は好ましくは室温で行う。反応時間は、通常、約１時間から数日まで変化する。
【００２８】
代わりの、そして好ましいＤＤＡＩＰ合成へのアプローチは、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸エチルのエステル交換である。２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸エチルは、市販の２−ブロモプロピオン酸エチルをジメチルアミンと反応させ、続いて蒸留して未反応ハロゲン化化合物を分離することによって製造することができる。
【００２９】
エステル交換反応を開始させるために、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸エチルを１−ドデカノールおよびナトリウムメトキシドなどの塩基性エステル交換反応触媒の存在下で加熱する。その他の適する塩基性エステル交換反応触媒はｎ−ブチルリチウム、シアン化カリウムなどである。
【００３０】
硫酸、ｐ−トルエン硫酸などの酸もエステル交換反応触媒として適する。用いることができるさらにその他のエステル交換反応触媒は、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシリル、酸化アルミニウム、チタン酸テトライソプロピル、ｔ−ブタノールおよびカリウムｔ−ブトキシド含有モレキュラーシーブ、グリニャール試薬、ブタ膵臓リパーゼ、ブタ肝臓エステラーゼ、ウマ肝臓エステラーゼ（固形担体を伴う）、α−キモトリプシン、トリフルオロ酢酸銀、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、硫酸を伴う酢酸水銀（ＩＩ）、塩化水銀（ＩＩ）（炭酸カドミウム）、トリフルオロ酢酸タリウム（ＩＩ）、および式Ｘ−Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）２−Ｏ−Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）２−ＯＨ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物である。
【００３１】
代表的な反応スキームは以下のとおりである。
【００３２】
【化８】
0004864208.tif 000008
【００３３】
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸エチルは、好ましくは１０％化学量論的に過剰な１−ドデカノールおよび触媒量のナトリウムメトキシド（トルエンにあらかじめ溶解されたもの）の存在下で約２時間還流する。この操作の間、生成されるエタノールを共沸蒸留によって反応媒体から除去する。反応相を追って、残存する混合物の固形物を濾過して除去し、ＤＤＡＩＰ濾液を得る。
【００３４】
ＤＤＡＩＰ合成へのエステル交換反応アプローチは、望ましくない、多くの場合皮膚刺激性であり、通常法では除去し難い副生成物および未反応物を比較的低濃度で含有する生成物をもたらす。
【００３５】
本発明のもう一つの方法の態様によると、ＤＤＡＩＰ遊離塩基をヘキサンなどの水不混和性溶媒と混合して、反応溶液を生成する。この反応溶液を摂氏約１０℃から約−１０℃の範囲の温度で維持する。その後、反応溶液中で塩沈殿を形成するために十分な量で酸を温度調節した溶液に添加する。酸付加の間、反応溶液の一定した攪拌（または激しい攪拌）は任意であるが、好ましい。ＤＤＡＩＰの塩沈殿を濾過などのあらゆる的する方法によって回収する。
【００３６】
ＤＤＡＩＰから反応副生成物および未処理反応物を除去するための精製段階として、前述のＤＤＡＩＰ製造方法を利用してもよい。本発明による合成手順は、実質的に純粋なＤＤＡＩＰの塩沈殿をもたらす。
【００３７】
以下の実施例によって本発明を説明する。
実施例１：ＤＤＡＩＰの塩酸付加塩の製造
バーサル・インストルメンツ（Ｖａｒｓａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）（ペンシルバニア州、ウォーミンスター）から入手した２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸エチルのエステル交換反応によってＤＤＡＩＰを製造した。詳細には、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸エチル、１−ドデカノール、およびトルエンにあらかじめ溶解したナトリウムメトキシドの混合物を約２時間還流した。エタノールが生成されたので、それを共沸蒸留によって除去した。約２時間の還流の後、残存する反応生成物を濾過して固形物を除去した。
【００３８】
フラスコ内で５０ｇのＤＤＡＩＰ炉液を２００ｍＬのヘキサンで希釈し、ここでヘキサンとＤＤＡＩＰを完全に混合することによって、ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌを製造した。得られたヘキサン−ＤＤＡＩＰ混合物を約５℃に冷却した。次に、沈殿を認めた後、一定した攪拌下で、塩化水素ガスを約２から５分間混合物を通してあわ立た。得られた沈殿を濾過によって回収し、約４９ｇの沈殿を回収した。
【００３９】
回収された物質のサンプルを炭素−窒素−水素の含有率、融点、粉末Ｘ線回折スペクトル、質量スペクトル、赤外線スペクトル、および１Ｈおよび１３Ｃモードにおける核磁気共鳴（ＮＭＲ）に関して分析した。特性試験の前に、回収された沈殿を沸騰酢酸エチルに溶解し、その後、この混合物を室温に冷却させることによって再結晶した。
【００４０】
炭素−窒素−水素元素分析では、炭素６３．２９％、窒素４．２６％、および水素１１．３４％が検出され、これはＤＤＡＩＰ・ＨＣｌ（Ｃ１７Ｈ３５ＮＯ２・ＨＣｌ）の計算値、炭素６３．４％、窒素４．３％、水素１１．２％と大体一致した。融点を試験して、約８８℃から約９０°の範囲であることが検証された。
【００４１】
粉末Ｘ線回折試験に関しては、グラファイトモノクロメータおよび５０ｋＶ、４０ｍＡで操作されるＣｕ（λ＝１．５４Å）Ｘ線源を備えたＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５００  自動粉末回折計を用いて、ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌの基本サンプルを試験した。２θ走査レンジは、１．２秒あたり０．０５°の段階的走査窓で４°から４０°であった。ビームスリットは、番号（１）１°、（２）１°、（３）１°、（４）０．１５°、および（５）０．１５°幅にセットした。以下の２θ値：１９．５°、２１°、２５°、２９．６°で明確なピークが検出された。
【００４２】
ジクロロメタンに溶解したサンプルの質量分光法は、最も大きな分子に対するピークがＤＤＡＩＰ分子の分子量、約２８５．４７によくなぞらえる２８４および２８６の単位質量で検出されたことを示した。
【００４３】
ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌサンプル（鉱油中）の赤外線分光法分析の結果を図１に示した。１Ｈおよび１３Ｃスペクトルに関するＮＭＲ分析によって生じたデータは、ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌに一致しないシフトは示さなかった。
【００４４】
実施例２：ＤＤＡＩＰの硫酸付加塩の製造
フラスコ内で２００ｍＬのヘキサンを実施例１に記載したように製造した５０ｇのＤＤＡＩＰと混合し、ここでヘキサンとＤＤＡＩＰを共に完全に混合することによって、ＤＤＡＩＰ・Ｈ２ＳＯ４を製造した。得られたヘキサン−ＤＤＡＩＰ混合物を約５℃に冷却した。その後、一定した攪拌下で濃硫酸を滴下して、沈殿を形成した。約１８ｇの硫酸を添加した後、攪拌を停止し、得られたＤＤＡＩＰ・Ｈ２ＳＯ４沈殿を濾過によって分離した。約６０ｇの沈殿を回収した。
【００４５】
実施例１に挙げた同じ方法によってサンプルを分析した。特性試験の前に、ＤＤＡＩＰ・Ｈ２ＳＯ４を沸騰酢酸エチルに溶解して再結晶した。
【００４６】
元素分析は、炭素５３．４１％、窒素３．６３％、水素９．６１％を示した。これらの値は、ＤＤＡＩＰ・Ｈ２ＳＯ４（Ｃ１７Ｈ３７ＮＯ６Ｓ）の計算値、炭素５３．２３％、窒素３．６５％、水素９．７２％と大体一致した。融点を試験して、約５８°から約６０°の範囲であることが検証された。
【００４７】
粉末Ｘ線回折に関しては、実施例１に記載した回折計および装置設定を用いて、ＤＤＡＩＰ・Ｈ２ＳＯ４の基本サンプルを試験した。以下の２θ値：１３．３°、１６．６°、２１．８°、２３．３°で明確なピークが検出された。
【００４８】
ジクロロメタン中のサンプルの質量分光法は、最も大きな分子に対するピークがＤＤＡＩＰの分子量、約２８５．４７によくなぞらえる２８４および２８６の単位質量で検出されたことを示した。赤外線分光法分析による結果を図２に示した。１Ｈおよび１３Ｃスペクトルに関するＮＭＲ分析によって生じたデータは、ＤＤＡＩＰ・Ｈ２ＳＯ４に一致しないシフトは示さなかった。
【００４９】
上述したことは本発明の説明を目的としているが、それを制限するものではない。本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、多数の変更および改変を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、鉱油に分散させたＤＤＡＩＰの結晶性塩酸付加塩（ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌ）のサンプルの赤外線スペクトルである。
【図２】  図２は、鉱油に分散させたＤＤＡＩＰの結晶性硫酸付加塩（ＤＤＡＩＰ・Ｈ２ＳＯ４）のサンプルの赤外線スペクトルである。
【図１】
0004864208.tif 000011
【図２】
0004864208.tif 000012