(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸収性物品において使用される非水性組成物であって、
ａ）１種以上のタンパク質分解酵素を阻害しうる、０．０１重量％以上の、下記式で表される１種以上のポリマー複合体と、
【化１】
0005020451.tif 000043
〔上記式中、
Ｔはヘテロ環式単位であり、
Ｌは連結基であり、
［ポリ］はポリマー単位であり、
ｉは上記の複合体を構成する上記ヘテロ環式単位の数を示し、１〜１００の値を有してなり、
ｚは０または１である。〕、および
ｂ）残部のキャリアと、および補助成分とを含んでなり、
前記ポリマー複合体が、
【化２】
0005020451.tif 000044
〔上記式中、
Ｒは水素、Ｃ１‐Ｃ８直鎖非置換アルキルおよびそれらの混合物であり、
Ｌは ａ）‐Ｏ‐ ｂ）‐ＮＨ‐ ｃ）‐Ｃ（Ｏ）‐ ｄ）‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐ ｅ）‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）‐ ｆ）‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ ｇ）‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ‐および ｈ）それらの混合物からなる群より選択される連結基であり、
ｎは３０〜１８０である。〕
iii)およびそれらの混合物からなる群より選択されてなり、
前記補助成分が、石油ベース皮膚軟化剤、スクロースエステル脂肪酸、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、保湿剤、脂肪酸エステル、アルキルエトキシレート、脂肪酸エステルエトキシレート、脂肪アルコール、ポリシロキサン、プロピレングリコールおよびその誘導体、グリセリン、グリセリド、アセトグリセリドおよびＣ１２‐Ｃ２２脂肪酸のエトキシル化グリセリド、トリエチレングリコールおよびその誘導体、ロウ、脂肪酸、脂肪アルコールエーテル、プロポキシル化脂肪アルコール、ポリヒドロキシアルコールの脂肪エステル、ラノリン、カオリンおよびそれらの混合物からなる群より選択されてなる、組成物。
【請求項２】
下記式で表されるものを有してなる、請求項１に記載の組成物。
【化３】
0005020451.tif 000045
〔上記式中、
ＬはＯ、ＮＨおよびそれらの混合物であり、
ｎは４５〜１６０である。〕
【請求項３】
下記式で表されるものを有している、請求項１又は２に記載の組成物。
【化４】
0005020451.tif 000046
〔上記式中、
ｎは、ポリマー成分が２０００ドルトンの平均分子量を有するＭＰＥＧから誘導される値である。〕
【請求項４】
下記式で表されるものを有している、請求項１〜３の何れか一項に記載の組成物。
【化５】
0005020451.tif 000047
〔上記式中、
ＬはＯ、ＮＨおよびそれらの混合物であり、
ｎは３０〜１８０である。〕
【請求項５】
前記ポリマー複合体が０．５〜１０重量％の量で含まれてなる、請求項１〜４の何れか一項に記載の組成物。
【請求項６】
０．０１重量％以上の、補助生物活性成分を更に含んでなる、請求項１〜５の何れか一項に記載の組成物。
【請求項７】
吸収性物品において使用される非水性組成物であって、
ａ）０．０１重量％以上の１種以上のポリマー複合体と、
ｂ）０．０１重量％以上の補助生物活性成分と、
ｃ）残部のキャリアと、および補助成分とを含んでなり、
前記ポリマー複合体が、
【化６】
0005020451.tif 000048
〔上記式中、
Ｒは水素、Ｃ１‐Ｃ８直鎖非置換アルキルおよびそれらの混合物であり、  Ｌは‐Ｏ‐、ＮＨ‐およびそれらの混合物からなる群より選択される連結基であり、  ｎは３０または１８０である。〕
iii)および、それらの混合物からなる群より選択されてなる、組成物。
【請求項８】
補助生物活性成分がヘキサミジンである、請求項６又は７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、１種以上のタンパク質分解および／または脂肪分解酵素を阻害する、新規な機能性ポリマー複合体に関する。ここで記載されたポリマー複合体は、タンパク質分解および／または脂肪分解酵素の阻害、特におむつかぶれの処置が必要な状況下において、使用に適している。
【０００２】
【発明の背景】
おむつかぶれはありふれている。皮膚を尿と接触させるとおむつかぶれを起こすとかつては思われていたが、しかしながら、“おむつかぶれ”で現れる組織の刺激は、主に、内生タンパク質分解および／または脂肪分解酵素、特にヒトの糞便に含まれるトリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、膵リパーゼに起因していると、今では理解されている。しかしながら、皮膚刺激は糞便に含まれる酵素に限らず、例えば月経液、鼻液、人工肛門液、ふけ、創傷治癒のすべてが刺激を生じる酵素源をもたらしうる。
【０００３】
タンパク質分解および脂肪分解酵素インヒビターが知られている。有効なインヒビターの例は、標的酵素の活性部位と不可逆的に反応して、機能しうる酵素の能力を壊してしまう“自殺インヒビター”である。可逆性酵素インヒビターは、標的酵素を永続的には不活性化しないが、望ましくない酵素暴露の効果を阻止する上では十分有効とみなされている。低分子量酵素インヒビターの１つの欠点は、皮膚組織から容易に吸収されて、ヒト細胞中へ入り、正常細胞異化代謝が妨げられやすいことである。
ヒト皮膚を刺激するように作用する有害な酵素、特におむつかぶれを生じる酵素に対するバリヤをもうける必要性が、ずっと感じられてきた。
【０００４】
【発明の要旨】
本発明は、タンパク質分解および／または脂肪分解酵素インヒビターがヒト皮膚へ有効にデリバリーされて、その際に該インヒビターが酵素活性のバリヤとして働き、おむつかぶれを防ぐことが、意外にもわかったという点で、上記の必要性を満たしている。本発明の酵素インヒビターは、酵素インヒビター成分および機能性ポリマー成分を有したポリマー複合体である。
酵素インヒビター成分はヘテロ環式環鋳型および酵素標的単位を含んでなる。機能性ポリマー成分は、ヒト皮膚へ複合体分子をデリバリーするための手段をもたらすと同時に、１以上の酵素インヒビターのためのアンカー鋳型として作用する部分を含んでなる。酵素インヒビター成分は、場合により、但し好ましくは、連結基により機能性ポリマー成分へ連結されている。
【０００５】
本発明の第一面は、下記式を有する、１種以上のタンパク質分解酵素を阻害しうる酵素阻害ポリマー複合体に関する：
【化１６】
0005020451.tif 000002
上記式中Ｔはヘテロ環式単位である；Ｌは連結基である；〔ポリ〕はポリマー単位である；ｉは上記の複合体を構成する上記ヘテロ環式単位の数を示し、１〜１００の値を有する；ｚは０または１である。
本発明はタンパク質分解および／または脂肪分解酵素の存在に起因する皮膚刺激の発生を防ぐための方法に更に関し、その方法は以下で記載されているようなポリマー複合体の有効量をヒト皮膚と接触させるステップからなる。
【０００６】
これらおよび他の目的、特徴および利点は、以下の具体的な説明および添付された請求の範囲から、当業者に明らかとなるであろう。ここですべてのパーセンテージ、比率および割合は、別記されないかぎり重量による。すべての温度は別記されないかぎり摂氏度（℃）である。引用されたすべての文献は、関連箇所で参考のためここに組み込まれる。
【０００７】
【発明の具体的な説明】
本発明は、タンパク質分解および／または脂肪分解酵素と皮膚との接触により引き起こされる、有害なおよび他の望ましくない皮膚症状、特にかぶれ、刺激の防止に関する。本発明が改善しようとしている症状の中には、おむつかぶれがある。本発明は、上記の望ましくない皮膚症状の原因である１種以上の酵素の活性を阻害するポリマー複合体を、十分な量で、適切な手段により皮膚へ適用することにより、望ましい成果をあげている。
【０００８】
本発明のポリマー複合体は、酵素インヒビター成分および機能性ポリマー成分を含んでなる。酵素インヒビター成分はヘテロ環式環鋳型および酵素標的単位を含んでなる。酵素インヒビターの有効性にとり重要なことは、修飾された“酵素特異的単位”をインヒビターが含んでなる、という事実である。
酵素インヒビター成分は、特定の酵素へ特異性を示す役割を有しているか、または標的酵素を不活性化する上で役立つ単位からなる。
本発明の複合体は、ヒト皮膚へ複合体分子をつなぎとめるための手段をもたらすと同時に、１以上の酵素インヒビターのためのデリバリー鋳型として作用する、機能性ポリマー成分を更に含んでなる。機能性ポリマー成分は典型的には両親媒性ポリマーであって、これは酵素インヒビター成分へ直接結合されうるか、または連結単位によりそれへ結合されうる。ポリマー成分は、皮膚組織中への酵素インヒビターの吸収を阻止するように作用する分子量増加源も、複合体にもたらす。しかも、ポリマー成分は、キャリア中への酵素インヒビターの処方を促すように働き、あるいは皮膚への直接的な、または特に複合体が適用される基材、おむつトップシートを介した複合体の付着を促す。
【０００９】
本発明の複合体は、複合体の酵素インヒビター部分をポリマー成分へつなぎとめるのに役立つ連結単位も場合により含んでなる。そのポリマーは酵素阻害ヘテロサイクルへ直接結合させてもよいが、好ましくは連結基がポリマーの作製およびそれへの結合を促すために存在する。
【００１０】
本発明のポリマー複合体は、有効量で利用される。本発明の目的にとり、“有効量”という用語は、少くとも１つの阻害アッセイで、酵素活性の低下をもたらすために必要な量として、ここでは定義される。ここで記載されている好ましいアッセイは、特に“糞便プロテアーゼ阻害アッセイ”、“ＩＬ‐１α産生の阻害の皮膚試験”である。適切な試験として、上記の酵素インヒビターの特異性を識別する、例えば上記インヒビターにより阻止される具体的なプロテアーゼを識別する試験もある。
【００１１】
ポリマー複合体
酵素インヒビター成分
本発明の酵素インヒビター成分は、ここでＴ単位と称される１以上のヘテロ環式部分を含んでなる。ヘテロ環式部分は、１種以上のプロテアーゼまたはリパーゼ酵素と相互作用する単位（酵素モジュレーター）を含んでいるという点で、更に特徴づけられる。上記のヘテロ環式部分は、１以上の酵素識別単位Ｒも場合により更に含んでなる。
【００１２】
本発明のヘテロ環式部分は２つの縮合環：すべての複合体に共通した“Ａ環”および以下で更に記載されている様々な“Ｂ環”を含んでなる。Ａ環は下記式を有している：
【化１７】
0005020451.tif 000003
これは、好ましくは任意の連結基または直接にポリマー成分へ結合されている環である。アシル化により標的酵素と可逆的に反応しうるのは、この環である。本ヘテロ環式部分のアシル化単位は、従来のアシル化単位と異なる配置を有している。要点は、本発明がアシル化単位自体では連結されていない複合体を提供し、二次的にアシル化単位が環へ裏結合されるという事実である。この重要な構造的差異が、酵素または加水分解剤、特に水、尿、体液との相互作用に際して、アシル化剤の放出を妨げている。
【００１３】
本発明は、複合体の早すぎる加水分解による有害作用を克服している。例えば、酵素インヒビター成分がポリマー成分から早く離脱しすぎるならば、インヒビターは健常皮膚組織中へ拡散することがある。これは２つの即時的な影響、即ち活性基質の喪失および皮膚細胞中への望ましくない活性剤の注入可能性を有している。ポリマー成分からインヒビター成分の離脱に関するこの問題は、アシル化単位を環へ裏結合させることにより克服された。
【００１４】
本発明の好ましいアシル化剤はエステルカルボキシル単位である。エステルカルボキシル単位を介して酵素インヒビターへ連結された従来のポリマー複合体は、下記式を有している：
【化１８】
0005020451.tif 000004
上記の複合体は、トリプシン酵素活性部位セリンヒドロキシル単位と反応して、ポリマー成分として本発明に相当する〔ポリ〕‐ＣＨ２Ｏ‐単位を解離しうる。この反応の効果は、酵素活性部位セリンヒドロキシル部分のアシル化である。セリンヒドロキシル単位による攻撃には特異的であるが、このエステル結合は他の加水分解単位によっても攻撃される可能性がある。望ましい酵素による攻撃に先立ちポリマー成分から上記の従来インヒビター成分を加水分解してしまうことは、酵素から酵素インヒビターを早く放出させすぎる有害作用を有する。実際に、酵素阻害が可逆的に生じるならば、インヒビターは酵素から遊離し、ヒト皮膚組織中へ拡散して、有害な副作用を生じることがある。
【００１５】
４‐グアニジノベンジル単位が本発明のポリマー複合体中へ組み込まれたとき、これは下記一般式を有する複合体をもたらす：
【化１９】
0005020451.tif 000005
これはポリマー複合体からインヒビター成分の分断に対する抵抗性をもたせると同時に、アシル単位を介して酵素活性部位へ効果的に酵素インヒビター成分をデリバリーさせうる。理論に拘束されたくはないが、酵素が複合体アシル化単位と相互作用したとき、残されたものは以下で提示された式を有するようになる：
【化２０】
0005020451.tif 000006
その１つの利点は、ポリマー成分が酵素インヒビター成分へ結合されたままであることである。酵素相互作用が可逆性であるならば、得られる高分子量基質はヒト皮膚組織へ拡散しえないであろう。このように、連結単位、特に環系の不可分な部分である連結単位は、インヒビターおよび標的酵素の相互作用を弱めるように作用しうる。
【００１６】
本発明のヘテロ環式単位には、下記からなる群より選択される式を有した単位がある：
【化２１】
0005020451.tif 000007
0005020451.tif 000008
上記式中Ｘは‐ＣＨ２‐、‐ＮＨ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＣＦ２‐およびそれらの混合物からなる群より選択される；各Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは独立して‐ＣＨ‐、‐ＣＨ２‐、‐Ｎ‐、‐ＮＨ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＣＦ２‐およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【００１７】
好ましいヘテロ環式単位は、下記からなる群より選択される：
【化２２】
0005020451.tif 000009
0005020451.tif 000010
0005020451.tif 000011
【００１８】
本発明の好ましいヘテロサイクルは、下記式を有する単位である：
【化２３】
0005020451.tif 000012
【００１９】
更に好ましい単位は、下記式を有している：
【化２４】
0005020451.tif 000013
【００２０】
最も好ましい単位は、下記式を有する４Ｈ‐３，１‐ベンゾオキサジン‐４‐オンヘテロサイクルである：
【化２５】
0005020451.tif 000014
これは好ましくは２、５または６環位でポリマー成分へ連結される。連結単位の環外部分のみは上記のへテロ環式環系から区別されることが、業者であればわかるであろう。上記の例は安息香酸様インヒビター、特に４‐グアニジノベンゾエートを有効にデリバリーでき、連結基の一部はベンゾオキサジン‐４‐オン環系の一部として組み込まれている。連結基の環外成分のみが以下で概説されているが、プロテアーゼおよび／またはリパーゼインヒビターを適切にデリバリーする他のヘテロサイクルを形成する上で、そのどの部分を用いるかについて、業者は制限をうけない。
【００２１】
酵素阻害成分は、１以上の酵素識別単位Ｒを更に含んでなる。Ｒ単位は、例えば、ポリマー複合体と標的酵素との相互作用に二次的な影響をもたらすことで、インヒビター／標的酵素相互作用を弱めるように働く。Ｒ単位は以下である：
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖または分岐アルキル；好ましくはＣ１‐Ｃ８直鎖非置換アルキル、特に酵素インヒビター成分がベンゾオキサジン‐４‐オン部分を含んでなるときには、とりわけメチルおよびエチル；
ｃ）Ｃ３‐Ｃ１８置換または非置換シクロアルキル；好ましくはＣ６‐Ｃ１０非置換シクロアルキル；
ｄ）Ｃ２‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖または分岐アルケニル；好ましくは、テルペン類または他のイソプレン誘導単位から誘導されるＣ１０およびＣ１５分岐アルケニル単位；
ｅ）Ｃ２‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖または分岐アルキニル；
ｆ）Ｃ６‐Ｃ１８置換または非置換アリール；好ましくは、フェニル、ビフェニル、ナフチルなど；
ｇ）Ｃ２‐Ｃ１８置換または非置換ヘテロ環式アルキル；
ｈ）Ｃ３‐Ｃ１８置換または非置換ヘテロ環式アルケニル；
ｉ）下記式を有するアルキレンアリール：
‐(Ｒ1)n‐Ｒ2
上記式中Ｒ１はＣ１‐Ｃ１２直鎖または分岐アルキレン、Ｃ２‐Ｃ１２直鎖または分岐アルケニレンまたはそれらの混合物である；Ｒ２はＣ６‐Ｃ１８置換または非置換アリール、Ｃ３‐Ｃ１８ヘテロアリールまたはそれらの混合物である；ｎは１〜１６である；好ましいアルキレンアリール単位は置換ベンジル単位からなる；
ｊ）下記式を有するアミノ単位：
‐(ＣＨ2)mＮ(Ｒ3)2
上記式中各Ｒ３は独立して水素、Ｃ１‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖、環式または分岐アルキルである；ｍは０〜１０である；
ｋ）下記式を有する四級アンモニウム単位：
‐(ＣＨ2)mＮ+(Ｒ3)3Ｙ-
上記式中各Ｒ３は独立して水素、Ｃ１‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖、環式または分岐アルキルである；Ｙは電気的中性をもたらすために十分な電荷のアニオンである；ｍは０〜１０である；
ｌ）下記式を有する単位：
【化２６】
0005020451.tif 000015
上記式中Ｒ４は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ５は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ４およびＲ５は一緒に結合して、３〜５の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成しうる；アミジンが好ましい；
ｍ）下記式を有する単位：
【化２７】
0005020451.tif 000016
上記式中Ｒ６は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ７は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ６およびＲ７は一緒に結合して、３〜５の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成しうる；グアニジン単位および環式単位、特にイミダゾリニルが好ましい；
ｎ）下記式を有する単位：
‐Ｒ8‐Ｒ9
上記式中Ｒ８は以下である：
ｉ）‐（ＣＨ２）ｐ‐（ｐは０〜１２である）；
ii）‐Ｃ（Ｏ）‐；
iii)‐Ｃ（Ｘ）ＮＲ１０‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
iv）‐Ｃ（Ｘ）Ｒ１１Ｃ（Ｘ）‐（Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
ｖ）‐Ｃ（Ｘ）ＮＲ１０Ｃ（Ｘ）‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
vi）‐Ｃ（Ｘ）ＮＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｘ）‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
vii)‐ＮＲ１０Ｃ（Ｘ）‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
viii)‐ＮＲ１０Ｃ（Ｘ）ＮＲ１０‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
ix）‐ＮＲ１０Ｃ（Ｘ）Ｒ１１ＮＲ１０‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
ｘ）‐ＮＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｘ）ＮＲ１０‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
xi）‐ＮＲ１０Ｃ（Ｘ）Ｒ１１Ｃ（Ｘ）Ｏ‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
xii)‐ＯＣ（Ｘ）Ｒ１１Ｃ（Ｘ）ＮＲ１０‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
xiii)‐ＮＲ１０Ｃ（Ｘ）ＮＲ１０Ｒ１１‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
xiv)‐Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｘ）ＮＲ１０‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
xv）‐Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｘ）ＮＲ１０Ｒ１１‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
xvi)‐ＮＲ１０‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である）；
xvii)‐Ｏ‐；
xviii)‐（Ｒ１１）ｔＣ（Ｘ）（Ｒ１１）ｔ‐（Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；ｔは０または１である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
xix)‐（Ｒ１１）ｔＯＣ（Ｏ）（Ｒ１１）ｔ‐（Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；ｔは０または１である）；
xx）‐（Ｒ１１）ｔＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１）ｔ‐（Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；ｔは０または１である）；
xxi)下記式を有するアルキレンオキシアルキレン：
‐（Ｒ１２Ｏ）ｑＲ１３‐
上記式中Ｒ１２はＣ２‐Ｃ６直鎖または分岐アルキレン、置換または非置換フェニレンである；Ｒ１３は‐（ＣＨ２）ｐ‐であり、ここでｐは０〜１２である；ｑは１〜４である；
xxii)‐Ｓ‐；
xxiii)‐（Ｒ１１）ｔＳ（Ｒ１１）ｔ‐（Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；ｔは０または１である）；
xxiv)‐（Ｒ１１）ｔＳ（Ｏ）（Ｒ１１）ｔ‐（Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；ｔは０または１である）；
xxv)‐（Ｒ１１）ｔＳＯ２（Ｒ１１）ｔ‐（Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；ｔは０または１である）；
xxvi)またはそれらの混合物；
Ｒ９は以下である：
ｉ）水素；
ii）Ｃ１‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖または分岐アルキル；
iii)Ｃ３‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖または分岐シクロアルキル；
iv）Ｃ２‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖または分岐アルケニル；
ｖ）Ｃ２‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖または分岐アルキニル；
vi）Ｃ６‐Ｃ１８置換または非置換アリール；
vii)Ｃ２‐Ｃ１８置換または非置換ヘテロ環式アルキル；
viii)Ｃ３‐Ｃ１８置換または非置換ヘテロ環式アルケニル；
ix）‐ＯＨ；
ｘ）‐ＳＯ３Ｍ；
xi）‐ＯＳＯ３Ｍ；
xii)‐ＮＯ２；
xiii)フッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはそれらの混合物から選択されるハロゲン；
xiv)‐Ｃ（Ｈａｌ）３（各Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはそれらの混合物である）；
xv）‐ＣＯＲ１４（Ｒ１４は水素、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ１２アルキル、Ｃ１‐Ｃ１２アルコキシまたはそれらの混合物である）；‐Ｎ（Ｒ１５）２またはそれらの混合物（各Ｒ１５は独立して水素、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である）；
xvi)‐ＣＨ（ＯＲ１４）２（Ｒ１４は水素、Ｃ１‐Ｃ１２アルキルであるか、または２つのＲ１４単位は一緒に結合して、３〜５の炭素原子を有する環を形成しうるか、またはそれらの混合物である）；
xvii)下記式を有する単位：
【化２８】
0005020451.tif 000017
上記式中Ｒ４は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ５は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ４およびＲ５は一緒に結合して、３〜５の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成しうる；
xviii)下記式を有する単位：
【化２９】
0005020451.tif 000018
上記式中Ｒ６は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ７は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ６およびＲ７は一緒に結合して、３〜５の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成しうる；
xix)‐ＮＨＯＲ１６（Ｒ１６は水素、Ｃ１‐Ｃ１２直鎖または分岐アルキル、式‐ＣＯＲ１７を有するアシル（Ｒ１７はＣ１‐Ｃ４アルキルである）またはそれらの混合物である）；
xx）下記式を有する単位：
‐ＣＨ＝ＮＯＲ16
上記式中Ｒ１６は水素、Ｃ１‐Ｃ１２直鎖または分岐アルキル、Ｃ７‐Ｃ２２直鎖または分岐アルキレンアリール、式‐ＣＯＲ１７を有するアシル（Ｒ１７はＣ１‐Ｃ４アルキルである）またはそれらの混合物である；
xxi)下記式を有するアミノ単位：
‐(ＣＨ2)mＮ(Ｒ3)2
上記式中各Ｒ３は独立してＣ１‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖または分岐アルキルである；ｍは０〜１０である；
xxii)下記式を有する四級アンモニウム単位：
‐(ＣＨ2)mＮ+(Ｒ3)3Ｙ-
上記式中各Ｒ３は独立してＣ１‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖または分岐アルキルである；Ｙは電気的中性をもたらすために十分な電荷のアニオンである；ｍは０〜１０である；
ｏ）同一炭素原子上の２つのＲ単位は、一緒に結合して、カルボニル単位またはカルボニル単位相当物、特にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＨを形成しうる；および
ｐ）それらの混合物。
【００２２】
本発明による好ましいＲ単位には以下がある：
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１‐Ｃ８直鎖非置換アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ｎ‐ヘキシル、２‐メチルヘキシル、２‐エチルヘキシル（酵素インヒビター成分がベンゾオキサジン‐４‐オン部分を含んでなるときには、メチルおよびエチルが特に好ましい）；
ｃ）Ｃ６‐Ｃ１０非置換シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、４‐メチルシクロヘキシル、４‐イソプロピルシクロヘキシル；
ｄ）テルペン類または他のイソプレン誘導単位から誘導されるＣ１０およびＣ１５分岐アルケニル単位、例えば３，７‐ジメチル‐６‐オクテン‐１‐イル、３，７‐ジメチル‐２，６‐オクタジエン‐１‐イル、３，７‐ジメチル‐１，６‐オクタジエン‐３‐イル；
ｆ）フェニル、ナフチル、４‐メトキシフェニル、４‐ニトロフェニル、４‐（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）フェニル；
ｇ）Ｃ４‐Ｃ６置換または非置換ヘテロ環式アルキル；その非制限例には、２‐フリル、３‐フリル、２‐チエニル、３‐チエニル、２‐ピロリジニル、３‐ピロリジニル、２‐ピペラジニル、Ｎ‐ピペリジニル、２‐ピペリジニル、３‐ピペリジニル、４‐ピペリジニル、Ｎ‐モルホリニルおよびそれらの混合物がある；
ｈ）Ｃ３‐Ｃ１８置換または非置換ヘテロ環式アルケニル；２‐ピロリル、３‐ピロリル；
ｉ）下記式を有するアルキレンアリール：
‐ＣＨ2‐Ｒ2
上記式中Ｒ２はフェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル；
ｊ）下記式を有するアミノ単位：
‐Ｎ(Ｒ3)2
上記式中各Ｒ３は独立して水素、メチル、エチル、２‐ヒドロキシエチル、シクロプロピル、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジシクロプロピルである；
ｌ）下記式を有する単位：
【化３０】
0005020451.tif 000019
上記式中Ｒ４およびＲ５は各々水素であり、Ｒ４およびＲ５は一緒に結合して、３〜５の炭素原子を有するヘテロ環式環、好ましくはアミジン、２‐ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリルを形成しうる；
ｍ）下記式を有する単位：
【化３１】
0005020451.tif 000020
ｎ）下記式を有する単位：
‐Ｒ8‐Ｒ9
上記式中Ｒ８は以下である：
ｉ）‐（ＣＨ２）ｐ‐（ｐは０〜１２である）；
ii）‐Ｃ（Ｏ）‐；
xvi)‐ＮＲ１０‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である）；
xvii)‐Ｏ‐；
xxi)下記式を有するアルキレンオキシアルキレン：
‐(Ｒ12Ｏ)qＲ13‐
上記式中Ｒ１２はＣ２‐Ｃ６直鎖または分岐アルキレン、置換または非置換フェニレンである；Ｒ１３は‐（ＣＨ２）ｐ‐であり、ここでｐは０〜１２である；ｑは１〜４である；
xxii)‐Ｓ‐；
xxvi)またはそれらの混合物；
Ｒ９は以下である：
ｉ）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、好ましくはメチル（Ｒ８が‐Ｏ‐であるとき）；
ii）シクロペンチル、シクロヘキシル、４‐メチルシクロヘキシル、２，５‐ジメチルシクロペンチル；
ｖ）フェニル、４‐メトキシフェニル、４‐ニトロフェニル、３‐クロロフェニル、４‐クロロフェニル、３，５‐ジクロロフェニル、４‐アミノベンジル、４‐グアニジノベンジル；
vi）Ｎ‐アジリジニル、２‐ピロリジニル、３‐ピロリジニル、２‐ピペリジニル、３‐ピペリジニル、４‐ピペリジニル；
viii)ＯＨ（インデックスｐが１〜４であるとき、好ましくはｐが１であるとき）；
ix）‐ＳＯ３Ｍ（インデックスｐが１〜４であるとき、好ましくはｐが１であるとき）；
ｘ）‐ＯＳＯ３Ｍ（インデックスｐが２〜４であるとき、好ましくはｐが２であるとき）；
xi）‐ＮＯ２；
xii)塩素、臭素またはそれらの混合物、更に好ましくは塩素；
xiii)‐ＣＦ３；
xiv)‐ＣＯ２Ｒ１４（Ｒ１４は水素、‐ＮＨ２、‐Ｎ（ＣＨ３）２またはそれらの混合物である）；
xvii)‐ＮＨＯＲ１６（Ｒ１６は水素、Ｃ１‐Ｃ１２直鎖または分岐アルキル、式‐ＣＯＲ１７を有するアシル（Ｒ１７はＣ１‐Ｃ４アルキルである）またはそれらの混合物である）；
xviii)下記式を有する単位：
‐ＣＨ＝ＮＯＲ16
上記式中Ｒ１６は水素またはメチルである；および
ｐ）それらの混合物。
【００２３】
本発明の目的にとり、“置換または非置換、直鎖または分岐”という用語は、ここでは次のように定義される。例えばＣ１‐Ｃ１８アルキル単位からなるアルキル鎖は、直線形で配列されたかまたは１以上の分岐鎖をもつ炭素原子の組合せを有しており、炭素の総数が１〜１８の炭素原子である。“置換”という用語は、直鎖または分岐鎖の水素原子を適切に置き換えた単位を意味し、その非制限例にはハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、‐ＣＯ２Ｍ‐、‐ＳＯ３Ｍ‐、‐ＯＳＯ３Ｍ‐があり、ここでＭは水溶性カチオンである。アルケニル単位の場合、１以上の二重結合が存在してもよく、その結合は共役してもまたは非共役でもよい。アルケニル単位にはアレン類も含む。アリール単位の場合、置換基にはアルキル単位およびハロゲンなどがある。
【００２４】
Ｒ単位は、Ｔ単位の酵素阻害性を調節する、いかなる形をとってもよい。例えば、上記（ｉ）のＲ単位は、下記式を有するアルキレンアリールである：
‐(Ｒ1)n‐Ｒ2
上記式中Ｒ１はＣ１‐Ｃ１２直鎖または分岐アルキレン、Ｃ２‐Ｃ１２直鎖または分岐アルケニレンまたはそれらの混合物である；Ｒ２はＣ６‐Ｃ１８置換または非置換アリール、Ｃ３‐Ｃ１８ヘテロアリールまたはそれらの混合物である；ｎは１〜１６である。適切なヘテロアリール単位の非制限例は、下記式を有する５員環：
【化３２】
0005020451.tif 000021
または下記式を有する６員環である：
【化３３】
0005020451.tif 000022
上記単位はどの炭素原子で結合されてもよい。
【００２５】
本発明で使用に適したヘテロ環式単位の非制限例には、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、チアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、インドリル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、オキサジアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニルおよびそれらの混合物がある。ヘテロ環式環は、例えば２‐ピリジンカルボン酸（ピコリニル）のように、置換されてもよい。ヘテロ環式環はいかなる形で、例えば２‐ピリジニル単位（ピコリル）として組み込んでも、または例えばＮ‐アジリジニル、Ｎ‐ピロリジニルのように、ヘテロ原子へ結合してもよい。
【００２６】
塩または塩形成化合物である本発明の複合体は、好ましくは、デリバリーまたは処方を促す対イオンを有する。例えば、好ましいカチオンには、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどがある。好ましいアニオンにはハロゲン、好ましくは塩素、メチルサルフェートなどがある。しかしながら、二塩基酸、特にシュウ酸、フマル酸、コハク酸も、デリバリーしうる塩を形成するために用いてよい。
【００２７】
ポリマー成分
本発明のポリマー成分は、所要基質への酵素インヒビターのデリバリーを促す１以上の性質を、ここで記載された複合体へもたらす単位を含んでなる。
〔ポリ〕‐で表わされる本発明のポリマー単位は、酵素阻害成分へ直接結合させても、または連結単位を介して結合させてもよい。
【００２８】
本発明のポリマー物質は以下を含んでなる：
ｉ）下記式を有するポリアルキレンオキシ単位：
Ｒ19(ＯＲ18)x‐
上記式中Ｒ１８はＣ２‐Ｃ１２直鎖アルキレン、Ｃ３‐Ｃ１２分岐アルキレン、フェニレン、Ｃ７‐Ｃ１２アルキレンアリーレンおよびそれらの混合物である；Ｒ１９は水素、Ｃ１‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖または分岐アルキル、Ｃ３‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖または分岐シクロアルキル、Ｃ２‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖または分岐アルケニル、Ｃ２‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖または分岐アルキニル、Ｃ６‐Ｃ１８置換または非置換アリールおよびそれらの混合物である。インデックスｘは約１０〜約５００の値を有する。ポリアルキレンオキシ単位には、ホモポリマー（例えば、すべてエチレンオキシ単位）、コポリマー（例えば、エチレンオキシおよびプロピレンオキシ単位の混合物）またはブロックコポリマーがある。本発明によるポリアルキレンオキシポリマー単位の平均分子量は、約４００ドルトン、好ましくは約１５００ドルトン、更に好ましくは約３４００ドルトン〜約３５，０００ドルトン、好ましくは約２０，０００ドルトン、更に好ましくは約１０，０００ドルトン、最も好ましくは約８０００ドルトンである。
ii）下記式を有するコポリマーポリアルキレンオキシ単位：
Ｒ19(ＯＲ18)x(ＯＲ20)y‐
上記式中Ｒ１８はＣ２‐Ｃ１２直鎖アルキレン、Ｃ３‐Ｃ１２分岐アルキレン、フェニレン、Ｃ７‐Ｃ１２アルキレンアリーレンおよびそれらの混合物である；Ｒ１９は水素、Ｃ１‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖または分岐アルキル、Ｃ３‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖または分岐シクロアルキル、Ｃ２‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖または分岐アルケニル、Ｃ２‐Ｃ１８置換または非置換、直鎖または分岐アルキニル、Ｃ６‐Ｃ１８置換または非置換アリールおよびそれらの混合物である。Ｒ２０は下記から選択される単位である：
ａ）下記式を有する単位：
【化３４】
0005020451.tif 000023
上記式中Ｒ′は水素、メチル、アリル、ヒドロキシル、次のようなポリマー成分へ酵素阻害成分を連結させる連結基Ｌ；‐（ＣＨ２）ｚ‐Ｊである；ここでＪは水素、‐ＣＯ２Ｍ‐、‐ＯＳＯ３Ｍ‐、‐ＳＯ３Ｍ‐、‐ＯＰＯ３Ｍ‐、‐ＰＯ３Ｍ‐、‐Ｎ（Ｒ″）２‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ″）２‐、‐ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２‐、‐ＣＣｌ３、‐ＣＦ３およびそれらの混合物からなる群より選択される；Ｒ″は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｍは水溶性カチオン、好ましくはアンモニウム、ナトリウムまたはカリウムである；ｚは１〜１２、ｚ′は０〜６である；ｚ＋ｚ′は好ましくは７未満である。インデックスｘは約１０〜約５００の値を有する。インデックスｙは約１０〜約１００の値を有する。
ｂ）下記式を有する単位：
【化３５】
0005020451.tif 000024
上記式中Ｒ′′′はＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、フェニル、分岐による鎖の連続部分またはそれらの混合物である；ｕは約３〜１００の値を有する。コポリマーポリアルキレンオキシ単位からなるポリマー成分の分子量は、全分子で望まれる粘度および溶解度が業者のニーズを満たすような程度である。例えば、１以上の連結単位を含む（ａ）から酵素阻害成分へかけての単位には、最終複合体ポリマーの溶解度を増すために、鎖中へ１以上の親水性単位を組み込んでもよい。しかしながら、ここで記載されたポリマーは、ランダムコポリマーでもまたはブロックコポリマーでもよい。
【００２９】
iii)下記式を有する多糖単位：
【化３６】
0005020451.tif 000025
上記式中Ｒ２１は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルおよびそれらの混合物である；インデックスｒおよびｓは各々独立して０〜１００である。本発明の多糖単位は、５および６員環糖単位、特にスクロース、グルコース、マンノース、フルクトースのいかなる混合物でもよい。
【００３０】
iii)下記式を有するポリアミン単位：
【化３７】
0005020451.tif 000026
ＲはＣ２‐Ｃ１２直鎖アルキレン、Ｃ３‐Ｃ１２分岐アルキレンおよびそれらの混合物である；好ましくはＲはエチレン、１，３‐プロピレンおよび１，６‐ヘキシレン、更に好ましくはエチレンである。インデックスｊおよびｋは、上記ポリアミンの分子量が約３０，０００ドルトンを超えないような程度である。例えば、約６００ドルトンの分子量を有する全体的に直鎖のポリエチレンイミンの場合、インデックスｋは１３であり、ｊは０である。約６００ドルトンの分子量を有する全体的に分岐したポリエチレンイミンの場合、インデックスｊは７である（インデックスのこの組合せは、約６４６ドルトンの平均分子量を有する物質をもたらし、これは本発明の目的からみて低分子量のポリアルキレンイミンである）。酵素阻害成分は、いずれの主鎖窒素単位へ連結しても、または直接結合してもよい。
【００３１】
本発明のポリマー成分は、上記されたポリマー単位の１以上の混合物でもよい。加えて、業者は、所要数の酵素阻害成分をデリバリーする上で必要とされるだけ多くの連結単位を、ポリマー複合体のポリマー成分へ結合させてよい。異なる成分の混合物の１つの好ましい構造体は、“Synthesis of Star-Shaped Poly(ethyleneoxide)”,Y.Gnanou,et al.,Makromolecular Chemistry,Vol.189(1988)pp.2885-2892、１９９７年７月１５日付で発行されたDesaiらのＵＳ５，６４８，５０６で記載されているようなスターポリマーであり、これら各々が参考のためここに組み込まれる。
【００３２】
本発明の好ましいポリマーまたはコポリマー単位〔ポリ〕は、下記式を有するポリアルキレンオキシ単位：
Ｒ19(ＯＲ18)x‐
および下記式を有するコポリマーポリアルキレンオキシ単位：
Ｒ19(ＯＲ18)x(ＯＲ20)y‐
である；上記式中Ｒ１９は、１つの酵素インヒビター成分を含む複合体の場合に、好ましくはメチルであり、Ｒ１９は、２つの酵素インヒビター成分を含む複合体の場合に、好ましくはヒドロキシエチルである。後者の場合、好ましい〔ポリ〕単位は下記式を有している：
‐ＯＣＨ2ＣＨ2(ＯＲ18)x‐ 及び ‐ＯＣＨ2ＣＨ2(ＯＲ18)x(ＯＲ20)y‐
Ｒ１８は好ましくはエチレンであり、Ｒ２０は好ましくは２‐プロピレンであり、Ｒ１８、ＯＲ１９およびＯＲ２０が一緒に結合しているとき、〔ポリ〕単位は、約５００ドルトン、好ましくは約１０００ドルトン、更に好ましくは約２０００ドルトン、最も好ましくは約３０００ドルトン〜約１０，０００ドルトン、好ましくは約８０００ドルトン、更に好ましくは約７５００ドルトンの分子量を有する。好ましい
Ｒ19(ＯＲ18)x(ＯＲ20)y‐
単位は、ランダムポリマー単位を有するコポリマー、例えばエチレンオキシについてＥＯ、プロピレンオキシについてＰＯを用いると、下記式を有する単位である：
ＣＨ3(ＥＯ)x’(ＰＯ)y’(ＥＯ)x''(ＰＯ)y''(ＥＯ)x'''(ＰＯ)y'''‐
上記式中ｘ′＋ｘ″＋ｘ′′′＋ｙ′＋ｙ″＋ｙ′′′は約５００ドルトン、好ましくは約１０００ドルトン、更に好ましくは約２０００ドルトン、最も好ましくは約３０００ドルトン〜約１０，０００ドルトン、好ましくは約８０００ドルトン、更に好ましくは約７５００ドルトンの分子量を有するコポリマーを表わす。
【００３３】
本発明で使用に適したポリアルキレンオキシポリマーの非制限例には、１５００ドルトン（ＰＥＧ１５００）、４０００ドルトン（ＰＥＧ４０００）の平均分子量を有するポリエチレングリコール、５０００ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ５０００）、１５００ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールメチルエーテル（ＭＰＥＧ１５００）、４０００ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールメチルエーテル（ＭＰＥＧ４０００）、５０００ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールメチルエーテル（ＭＰＥＧ５０００）、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのブロックコポリマー（ＥＯ／ＰＯコポリマー；該ＰＯ単位は１，２‐プロピレン、１，３‐プロピレンまたはそれらの混合物である）、ＥＯ／ＰＯ／ＥＯおよびＰＯ／ＥＯ／ＰＯコポリマー、例えばＢＡＳＦ市販のPluronicsＲがある。本発明の１つの重要な態様は、多数の酵素インヒビター成分を含んでなる複合体に関する。これは、複合体の重量ベース当たりでインヒビターの相対量を増やすために、または複合体当たり多数のインヒビターをデリバリーするために、業者により行える。以下は、この態様に適したポリヒドロキシ単位の非制限例である。
【化３８】
0005020451.tif 000027
【００３４】
連結単位
本発明の酵素阻害ポリマー複合体は、場合により、但し好ましくは、１以上の連結単位Ｌを含んでなる。ポリマー成分が２以上の酵素阻害単位へ結合されるとき、複合体は２以上の連結単位を含んでよい。加えて、２タイプ以上の連結単位が存在してもよい。例えば、１タイプの連結単位は１つの特定インヒビター成分にとり都合よく、その一方で第二の単位は第二タイプのヘテロ環式酵素阻害単位とより適合する。
【００３５】
本発明の連結単位は、酵素インヒビター成分をポリマー主鎖へ連結させうる、どのような単位であってもよい。主鎖がランダム共重合により形成されるならば、連結単位が含まれてもよい。連結基はポリマー主鎖へ“グラフト化”で結合させてよい。連結単位としてうまく働く単位は、カルボキシル末端およびアミン末端を有した、ポリマー単位（ペプチド）へ容易に組み立てうるアミノ酸である。一緒に結合された１以上のアミノ酸が、ポリマー単位および酵素インヒビター単位を連結させるために好ましい手段である。
【００３６】
本発明の好ましい連結単位は下記式を有している：
‐(Ｒ11)h〔(Ｘ)j〔Ｃ(Ｘ)〕k(Ｘ)j(Ｒ11)h(Ｘ)j〔Ｃ(Ｘ)〕k(Ｘ)j〕f(Ｒ11)h‐上記において下記式を有する単位：
‐〔(Ｘ)j〔Ｃ(Ｘ)〕k(Ｘ)j(Ｒ11)h(Ｘ)j〔Ｃ(Ｘ)〕k(Ｘ)j〕‐
は好ましくは繰返し単位、特にアミノ酸、二酸である；Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２置換または非置換アルキレン、Ｃ２‐Ｃ１２置換または非置換アルケニレン、Ｃ３‐Ｃ１２シクロアルキレン、置換または非置換芳香族、特に１，２‐フェニレン、５‐スルホ‐１，３‐フェニレン、１，４‐フェニレン、置換または非置換ヘテロ環式（その非制限例には、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、ピリジン、ピペラジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾール、モルホリン、オキサゾール、テトラゾール、１Ｈ‐インデンジオン、オキサゾリン、キノリン、イソキノリン、チアジン、チアゾール、ベンゾチオフェンがある）であり、それらすべてが炭素原子またはヘテロ原子を介して連結しうる。Ｒ１１単位は上記‐Ｒ８Ｒ９単位のいずれで置換されても、または非置換でもよい。Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０であり、ここでＲ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フェニルであるか、またはＲ１０は連結基で別の部分と結合された環の一部として存在してもよく、例えば下記式の場合のように窒素およびＲ１１で環を形成するプロピレン単位でもよい：
【化３９】
0005020451.tif 000028
インデックスｈ、ｊおよびｋは各々独立して０または１である。上記のように、アミノ酸が、単独で、他のアミノ酸または他のＲ１１単位と組み合わされて、連結単位の適切で好ましい種類である。インデックスｆは０〜１０の値を有する。インデックスｆが１より大きな繰返し単位（アミノ酸）を含んでなる連結単位の例は、下記一般式を有した連結単位である：
‐(Ｒ11)h〔ＮＨＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(Ｏ)〕〔ＮＨＣＨ2Ｃ(Ｏ)〕(Ｒ11)h‐
第一の繰返し単位はアラニン残基であり、第二の繰返し単位はグリシン残基である。しかしながら、インデックスｆの値に応じて、繰返し単位のいかなる組合せも一緒に結合して、連結単位、例えば下記式を有する連結単位を形成してよい：
【化４０】
0005020451.tif 000029
【００３７】
本発明の好ましい連結単位は、下記からなる群より選択される１以上の単位を含んでなる：
ｉ）‐（ＣＨ２）ｐ‐（ｐは０〜１２である）；
ii）‐Ｃ（Ｏ）‐；
iii)‐Ｃ（Ｘ）ＮＲ１０‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
iv）‐Ｃ（Ｘ）Ｒ１１Ｃ（Ｘ）‐（Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
ｖ）‐Ｃ（Ｘ）ＮＲ１０Ｃ（Ｘ）‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
vi）‐Ｃ（Ｘ）ＮＲ１０Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｘ）‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
vii)‐ＮＲ１０Ｃ（Ｘ）‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
viii)‐ＮＲ１０Ｃ（Ｘ）ＮＲ１０‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
ix）‐ＮＲ１０Ｃ（Ｘ）Ｒ１１ＮＲ１０‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
ｘ）‐ＮＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｘ）ＮＲ１０‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
xi）‐ＮＲ１０Ｃ（Ｘ）Ｒ１１Ｃ（Ｘ）Ｏ‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
xii)‐ＯＣ（Ｘ）Ｒ１１Ｃ（Ｘ）ＮＲ１０‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
xiii)‐ＮＲ１０Ｃ（Ｘ）ＮＲ１０Ｒ１１‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
xiv)‐Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｘ）ＮＲ１０‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
xv）‐Ｒ１１ＮＲ１０Ｃ（Ｘ）ＮＲ１０Ｒ１１‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である；Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
xvi)‐ＮＲ１０‐（Ｒ１０は水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはそれらの混合物である）；
xvii)‐Ｏ‐；
xviii)‐（Ｒ１１）ｔＣ（Ｘ）（Ｒ１１）ｔ‐（Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；ｔは０または１である；Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ１０およびそれらの混合物である）；
xix)‐（Ｒ１１）ｔＯＣ（Ｏ）（Ｒ１１）ｔ‐（Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；ｔは０または１である）；
xx）‐（Ｒ１１）ｔＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１）ｔ‐（Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；ｔは０または１である）；
xxi）‐（Ｒ１１）ｔＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１）ｔ‐（ｔは０または１である）；
xxii)下記式を有するアルキレンオキシアルキレン：
‐(Ｒ12Ｏ)qＲ13‐
上記式中Ｒ１２はＣ２‐Ｃ６直鎖または分岐アルキレン、置換または非置換フェニレンである；Ｒ１３は‐（ＣＨ２）ｐ‐であり、ここでｐは０〜１２である；ｑは１または２である；
xxiii)‐Ｓ‐；
xxiv)‐（Ｒ１１）ｔＳ（Ｒ１１）ｔ‐（Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；ｔは０または１である）；
xxv)‐（Ｒ１１）ｔＳ（Ｏ）（Ｒ１１）ｔ‐（Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；ｔは０または１である）；
xxvi)‐（Ｒ１１）ｔＳＯ２（Ｒ１１）ｔ‐（Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である；ｔは０または１である）；
xxvii)またはそれらの混合物。
【００３８】
本発明による更に好ましいＬ単位には：
ｉ）‐Ｃ（Ｏ）‐；
ii）‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐；
iii)‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｃ（Ｏ）‐（Ｒ１１はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはそれらの混合物である）；
iv）‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）‐；
ｖ）‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１ＮＨＣ（Ｏ）‐（Ｒ１１はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはそれらの混合物である）；
vi）‐ＮＨＣ（Ｏ）‐；
vii)‐ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ‐；
viii)‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ＮＨ‐（Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である）；
ix）‐ＮＨＲ１１Ｃ（Ｏ）‐（Ｒ１１はＣ１‐Ｃ１２アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である）；
ｘ）‐ＮＨ‐；
xi）‐Ｏ‐；
xii)‐Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１‐（Ｒ１１はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはそれらの混合物である）；
xiii)‐Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１‐（Ｒ１１はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはそれらの混合物である）；
xiv)またはそれらの混合物がある。
【００３９】
以下は、本発明によるポリマー複合体の非制限例である。
本発明による好ましいポリマー複合体は、下記一般式を有するモノインヒビター：
〔ポリ〕‐(Ｌ)z‐Ｔ
および下記一般式を有するビスインヒビター：
Ｔ‐(Ｌ)z‐〔ポリ〕‐(Ｌ)z‐Ｔ
である。
【００４０】
好ましいモノインヒビターの非制限例には以下がある：
【化４１】
0005020451.tif 000030
上記式中ＬはＯ、ＮＨまたはそれらの混合物であり、インデックスｎはポリマー成分が２０００ドルトン、５０００ドルトン、７０００ドルトンの平均分子量を有するＭＰＥＧおよびそれらの混合物から誘導されるような値を有している。
【００４１】
好ましいビスインヒビターの非制限例には以下がある：
【化４２】
0005020451.tif 000031
上記式中ＬはＯまたはＮＨであり、インデックスｎはポリマー成分が１５００ドルトン、３４００ドルトン、８０００ドルトンの平均分子量を有するＰＥＧおよびそれらの混合物から誘導されるような値を有している。
【００４２】
好ましいポリマー複合体は、約５０００ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールポリマー成分へ、エチレンイミン単位により連結された、各Ｒ単位が水素である４Ｈ‐ベンゾオキサジン‐４‐オンへテロ環式単位からなり、下記式を有する：
【化４３】
0005020451.tif 000032
【００４３】
別の好ましいポリマー複合体は、約５０００ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールポリマー成分へ、Ｎ‐エチレン‐Ｎ′‐フェニレン尿素単位により連結された、各Ｒ単位が水素である４Ｈ‐ベンゾオキサジン‐４‐オンへテロ環式単位からなり、下記式を有する：
【化４４】
0005020451.tif 000033
【００４４】
別の好ましいポリマー複合体は、約５０００ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールポリマー成分へ、Ｎ‐エチレン‐Ｎ′‐フェニレン尿素単位により連結された、１つのＲ単位がグアニジニルである４Ｈ‐ベンゾオキサジン‐４‐オンへテロ環式単位からなり、下記式を有する：
【化４５】
0005020451.tif 000034
【００４５】
別の好ましいポリマー複合体は、約５０００ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールポリマー成分へ直接連結された、１つのＲ単位がメチルである４Ｈ‐ベンゾオキサジン‐４‐オンへテロ環式単位からなり、下記式を有する：
【化４６】
0005020451.tif 000035
【００４６】
別の好ましいポリマー複合体は、約５０００ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールポリマー成分へ直接連結された、１つのＲ単位がメチルであるチエノ〔３，２‐ｄ〕〔１，３〕オキサジン‐４‐オンへテロ環式単位からなり、下記式を有する：
【化４７】
0005020451.tif 000036
【００４７】
以下は、本発明によるポリマー複合体の非制限例である。
例１
ジクロロメタン中における２‐（ＭＰＥＧ５０００）‐５‐メチル‐４Ｈ‐３，１‐ベンゾオキサジン‐４‐オンの合成
約５０００ドルトンの平均分子量を有するメトキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ５０００）（５０ｇ，０．０１モル）を反応器へ入れ、ジクロロメタン（１２５ｍｌ）に溶解させる。不活性雰囲気下で、トルエン中ホスゲンの溶液（５．７ｍｌ，１．９３Ｍ）を氷中で冷却しながら加える。添加後に氷浴を取除き、反応混合液を不活性雰囲気下で１２〜１８時間攪拌して、ＭＰＥＧ５０００クロロホルメートを形成させる。別のフラスコで、２‐アミノ‐６‐メチル安息香酸（１．６６ｇ，０．０１１モル）を３０℃に加熱されたジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させる。熱源を取除き、まだ温かいうちに、ポリ（Ｎ‐ビニルピリジン）（１０．２３ｇ，０．０９モル）を溶媒へ加える。激しく攪拌しながら、ＭＰＥＧ５０００クロロホルメートを混合液へ滴下する。この反応混合液を１２〜２４時間攪拌し、次いでエチルクロロホルメート（９．６ｍｌ，０．１モル）を室温で加え、更に１２〜２４時間攪拌する。溶液を濾過してポリ（Ｎ‐ビニルピリジン）を除去して、溶液を３．５Ｌのジエチルエーテルで沈澱させる。沈殿物を窒素下で濾過して、白色固体物（３３．３ｇ，６７％）として２‐（ＭＰＥＧ５０００）‐５‐メチル‐４Ｈ‐３，１‐ベンゾオキサジン‐４‐オンを得、真空下で乾燥させる。
【００４８】
例２
トルエン中における２‐（ＭＰＥＧ５０００）‐５‐メチル‐４Ｈ‐３，１‐ベンゾオキサジン‐４‐オンの合成
約５０００ドルトンの平均分子量を有するメトキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ５０００）（１３．７ｇ，２．７５mmol）を反応器へ入れ、４８℃でトルエン（１００ｍｌ）に溶解させる。不活性雰囲気下で、トルエン中ホスゲンの溶液（１．６ｍｌ，１．９３Ｍ）を氷中で冷却しながら加える。添加後に反応混合液を４８℃で不活性雰囲気下１２〜１８時間攪拌して、ＭＰＥＧ５０００クロロホルメートを形成させる。別のフラスコで、２‐アミノ‐６‐メチル安息香酸（４５７ｍｇ，３．０２５mmol）を７５℃に加熱されたトルエン（７０ｍｌ）に溶解させる。ポリ（Ｎ‐ビニルピリジン）（３．７５ｇ，０．０３３モル）を溶液へ加える。ＭＰＥＧ５０００クロロホルメートをアントラニレート混合液へ滴下する。反応混合液を１２〜２４時間攪拌し、次いで温度を８０℃へ上昇させ、エチルクロロホルメート（２．６ｍｌ，２７．５mmol）を加えて、反応混合液を更に１２〜２４時間攪拌する。溶液を濾過してポリ（Ｎ‐ビニルピリジン）を除去して、溶液を３．５Ｌのジエチルエーテルで沈澱させる。沈殿物を窒素下で濾過して、白色固体物（１２．４ｇ，９０％）として２‐（ＭＰＥＧ５０００）‐５‐メチル‐４Ｈ‐３，１‐ベンゾオキサジン‐４‐オンを得、真空下で乾燥させる。
【００４９】
例３
ビス‐２‐（ＰＥＧ４０００）‐５‐メチル‐４Ｈ‐３，１‐ベンゾオキサジン‐４‐オンの合成
約４０００ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ４０００）（５ｇ，１．２５mmol）を反応器へ入れ、４８℃でジクロロメタン（１６ｍｌ）に溶解させる。不活性雰囲気下で、トルエン中ホスゲンの溶液（１．６ｍｌ，１．９３Ｍ）を加える。添加後に反応混合液を１２〜１８時間攪拌して、ＰＥＧ４０００ビスクロロホルメートを形成させる。別のフラスコで、２‐アミノ‐６‐メチル安息香酸（４１６ｍｇ，２．７５mmol）を３０℃に加温されたジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解させる。熱源を取除き、まだ温かいうちに、ポリ（Ｎ‐ビニルピリジン）（２．１３ｇ，１８．７５mmol）をアントラニレート溶液へ加える。ＭＰＥＧビスクロロホルメートをアントラニレート混合液へ滴下し、反応混合液を１２〜２４時間攪拌し、エチルクロロホルメート（１．８ｍｌ，１８．７５mmol）を室温で加える。反応混合液を１２〜２４時間攪拌する。溶液を濾過してポリ（Ｎ‐ビニルピリジン）を除去して、溶液を３．５Ｌのジエチルエーテルで沈澱させる。沈殿物を窒素下で濾過して、白色固体物（４．３ｇ，８６％）としてビス‐２‐（ＰＥＧ４０００）‐５‐メチル‐４Ｈ‐３，１‐ベンゾオキサジン‐４‐オンを得、真空下で乾燥させる。
【００５０】
例４
２‐Ｎ‐（ＰＥＧ５０００）アミノ‐４Ｈ‐３，１‐ベンゾオキサジン‐４‐オンの製造
２‐イソシアナト安息香酸メチル（０．１３５ｇ，０．７６mmol）をジクロロメタン（５ｍｌ）中でＰＥＧ５０００アミン（２．５ｇ，０．５mmol）と混合して、室温で１８時間攪拌する。反応混合液をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈して、得られた尿素の沈殿物を濾去する。
ステップ１からのＰＥＧ５０００尿素（２．２ｇ，０．４１モル）を濃硫酸（４ｍｌ）で処理して、４時間放置する。反応混合液を過剰の飽和重炭酸ナトリウムで希釈して、０℃に保つ。ジクロロメタンによる抽出で、約５０００ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールポリマー成分へＮ‐エチレン‐Ｎ′‐フェニレン尿素部分により連結された４Ｈ‐ベンゾオキサジン‐４‐オンを得る。
【００５１】
例５
Ｎ‐４‐（７‐グアニジニル‐４Ｈ‐３，１‐ベンゾオキサジン‐４‐オン‐２‐イル）フェニレンＮ′‐ＰＥＧ５０００尿素の製造
２‐（４‐アミノ）フェニル‐７‐ビス（Ｂｏｃ）グアニジノ‐４Ｈ‐３，１‐ベンゾオキサジン‐４‐オン（０．０５ｇ，０．１０１mmol）をＴＨＦ（５ｍｌ）中Ｎ‐メチルモルホリン（０．０１１ｍｌ，０．１mmol）と混合する。ＴＨＦ（ｍｌ）中４‐ニトロフェニルクロロホルメート（０．０２ｇ，０．１mmol）の溶液を滴下して、溶液を４時間攪拌する。ＰＥＧ５０００アミン（０．２５ｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解して、反応混合液へ加え、次いで一夜放置する。反応液をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈して、得られた沈殿物を濾取する。
上記からのＮ‐７‐ビス（Ｂｏｃ）‐グアニジノ‐２‐（４‐アミノ）フェニル‐４Ｈ‐３，１‐ベンゾオキサジン‐４‐オン‐２‐イル  Ｎ′‐ＰＥＧ５０００尿素（０．５ｇ，０．１mmol）を氷酢酸（４ｍｌ）に溶解して、１５分間還流する。溶媒を減圧下で除去して、Ｎ‐４‐（７‐グアニジニル‐４Ｈ‐３，１‐ベンゾオキサジン‐４‐オン‐２‐イル）フェニレンＮ′‐ＰＥＧ５０００尿素を得る。
【００５２】
例６
２‐ＰＥＧ５０００‐５‐メチル‐４Ｈ‐３，１‐ベンゾオキサジン‐４‐オンの製造
ＰＥＧ５０００（１ｇ，０．２mmol）をジクロロメタン（２５ｍｌ）へ溶解して、トルエン中１２．５％ホスゲンの溶液（９３．３ｍｌ，６．３７mmol）を室温で滴下する。３０分間後に溶液をジエチルエーテルで希釈して、ＰＥＧ５０００クロロホルメート沈殿物を濾取する。
６‐メチルアントラニル酸（０．１５ｇ，１mmol）を１％重炭酸ナトリウム（２．５ｍｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍｌ）の混合液に溶解させる。上記からのＰＥＧ５０００クロロホルメート（１ｇ，０．２mmol）をＴＨＦへ溶解し、反応溶液へ滴下して、１８時間攪拌する。反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、ＰＥＧ５０００／ベンゾオキサジンカルバメートを得る。
上記からのカルバメート（０．０５ｇ，０．０１mmol）をピリジン（３ｍｌ）に溶解し、エチルクロロホルメート（０．００４ｍｌ，４．０mmol）、次いで活性化モレキュラーシーブを加える。１８時間の攪拌後に、溶媒を減圧下で除去して、望ましい生成物を得る。
【００５３】
例７
２‐ＰＥＧ５０００‐〔２，３‐ｄ〕チエノ〔１，３〕オキサジン‐４‐オンの製造
２‐アミノ‐３‐チオフェンカルボン酸（０．１２９ｇ，１mmol）を１％重炭酸ナトリウム（２．５ｍｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍｌ）へ溶解する。上記からのＰＥＧ５０００クロロホルメート（１ｇ，０．２mmol）をＴＨＦへ溶解し、反応溶液へ滴下して、１８時間攪拌する。反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、チオフェンカルボン酸カルバメートを得る。
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．０１４７ｇ，０．０７mmol）の混合物を合わせ、０℃に冷却し、チオフェンカルボン酸カルバメート（０．２５ｇ，０．０５mmol）を３０分間かけて少しずつ加える。９０分間後に溶液をジエチルエーテルで希釈し、得られた２‐ＰＥＧ５０００‐〔２，３‐ｄ〕チエノ〔１，３〕オキサジン‐４‐オン沈殿物を濾取する。
【００５４】
本発明のポリマー複合体は、酵素と皮膚との接触から生じる刺激、特におむつかぶれを含めた、１以上の皮膚症状を治療および／または防止する上で有効である。皮膚へ安定な複合体をデリバリーするために有効な１つの手段は、製品、好ましくは“吸収性物品”による。吸収性物品の非制限例には、生理用ナプキン、パンティライナー、おむつ、失禁用ブリーフ、トレーニングブリーフがある。
【００５５】
典型的には、本発明のポリマー複合体は、皮膚表面へ酵素インヒビターの均一なデリバリーのためのビヒクルをもたらすことに加えて、複合体を溶解させる上で役立つ、皮膚適合性キャリア中へ処方される。本発明の酵素阻害複合体を用いる製品の業者は、いかなる形態もとりうるが、特に水性、非水性、乾燥粉末をとるビヒクルを考えるであろう。
【００５６】
処方物中に存在するポリマー複合体の量は、業者により選択される態様に依存する。一部の場合には、複合体のポリマー成分自体が、ビヒクルの必要性なしに複合体の直接適用を行える性質を有することがある。しかしながら、組成物の一部として配合されるときは、その複合体はデリバリービヒクルの約０．０１％、好ましくは約１％〜約２０％、好ましくは約１０重量％である。
以下は、本発明のポリマー複合体の有効レベルを調べるために用いられるアッセイの非制限例である。
【００５７】
糞便プロテアーゼ阻害アッセイ
実例として、糞便プロテアーゼ阻害化合物の活性を調べるために、本発明の化合物は、次のようにプロテアーゼ活性について、標準酵素アッセイで試験される：
尿の混入がないように幼児の糞便を集め、水と混合して、重量／重量（ｗ／ｗ）混合物（例えば１：４w/w）を得る。次いでこの混合液を均質化または音波処理でよく混合して、均質な懸濁液を得る。次いで糞便を下記のような反応用緩衝液で希釈して、プロテアーゼ基質へ加えられたときにその基質を５〜６０分間かけて加水分解しうる糞便濃度を得る。このような方法を用いて、例えば、糞便トリプシン活性は、試験される組成物０．３ｍＭを含有した２０ｍＭ ＣａＣｌ２入り５０ｎＭトリスＨＣｌ緩衝液中ｐＨ８．２で；糞便キモトリプシン活性は、試験される組成物０．０５ｍＭを含有した２０ｍＭ ＣａＣｌ２入り５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液中ｐＨ７．６；および糞便ロイシンアミノペプチダーゼ活性は、試験される組成物を含有した５０ｍＭリン酸ナトリウム中ｐＨ７．２で調べられる。組成物の効力を試験するために、いくつか異なる濃度の推定上の各阻害組成物が同一の糞便含有反応用緩衝液へ加えられ、酵素活性の阻害が測定される。１００μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物が、本発明の好ましい化合物である。１００μＭ以下のＩＣ５０〜ＩＣ９０、最も好ましくはＩＣ８０〜ＩＣ９０を有する化合物が更に好ましい。
【００５８】
ＩＬ‐１α産生の阻害に関するインビトロ皮膚試験
糞便および糞便酵素に対する皮膚の前炎症応答を防止する上で、本発明の化合物の効力を調べるためのインビトロ方法は、次のように行われる：
ヒト角化細胞を表皮組織から得て、それらが集密化するまで、ナイロンメッシュ表面を含有したプラスチック培養器中無血清培地で培養する。次いで、インビボでみられるものと類似した多層構成層、例えば明確な角質層バリヤの形成および分化を促すために、メッシュ表面を液体空気界面まで持ち上げる。記載されているような角化細胞の増殖および分化を促すいかなる細胞培養系も用いうる。使用に適した市販細胞培養系はEpidermＲ(MatTek Corporation)である。
【００５９】
尿の混入がないように幼児の糞便を集め、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）（ｐＨ７．２〜７．４）で希釈する。次いでこの混合液を均質化または音波処理でよく混合して、均質な懸濁液を得る。糞便酵素活性によるＩＬ‐１α産生についてアッセイするために、ホモゲネートの一部をＰＢＳで希釈し、培養器中でコントロール培養物の表面へ加える。プロテアーゼ活性によるＩＬ‐１α産生の阻害についてアッセイするために、既定量の推定上のインヒビター（化合物）をホモゲネートの別な同一希釈液へ加えてから、それを試験培養物の表面へ加える。培養物を制御された雰囲気下でインキュベートする。選択された時間に、コントロール培養物およびインヒビター処理試験培養物、および下層培地を採取する。培地を公知の方法でＩＬ‐１αの存在についてアッセイする。例えば、ＩＬ‐１αについて適切なアッセイは、Ｒ＆Ｄ SystemsからQuantikineＲとして市販されている酵素結合イムノアブゾーベント法である。
【００６０】
化合物（インヒビター）の存在によるＩＬ‐１α産生の減少率は、次のように計算される：
減少％＝〔（コントロール培養物からのＩＬ‐１α）−（試験培養物からのＩＬ‐１α）／（コントロール培養物からのＩＬ‐１α）〕×１００
【００６１】
本発明のポリマー複合体は、酵素と皮膚との接触から生じる刺激、特におむつかぶれを含めた、１以上の皮膚症状を治療および／または防止する上で有効である。皮膚へ安定な複合体をデリバリーするために有効な１つの手段は、製品、好ましくは“吸収性物品”による。吸収性物品の非制限例には、生理用ナプキン、パンティライナー、おむつ、失禁用ブリーフ、トレーニングブリーフがある。
【００６２】
補助生物活性成分
業者は、組成物の性質を調整するか、または助剤として働く、特に皮膚治療の場合には酵素阻害を強める、１種以上の“補助生物活性成分”を本発明の組成物へ加えることができる。
生物活性補助成分の非制限例は、ヘキサミジン、即ち４，４′‐〔１，６‐ヘキサンジイルビス（オキシ）〕ビスベンゼンカルボキシミドアミドである。ヘキサミジンは本発明のポリマー複合体へ補助剤として好ましい。理論または用途に限定されることなく、ヘキサミジンは、特に局所防腐剤：Bordeaux Med.,M.J.Fenelon,3,867(1970)；抗菌剤：J.Int.Med.Res.,G.Micheal et al.,14,205(1986)として、多くの性質を有している。ヘキサミジンは、好ましくは、Rhone-Poulenc市販のElestab HP 100Ｒのようなジイセチオネートとして、特にＲＦ２５３５、Desomedine、Esomedine、Hexomedine、Ophtamedineとして流通している。
【００６３】
処方
表皮向け局所投与の場合、本発明の複合体は、製品、特におむつ、顔用ティッシュから直接適用またはデリバリーしうる、軟膏、クリーム、ローションなどとして処方しうる。軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘および／またはゲル化剤を加えて、水性または油性基剤で処方される。ローションは水性または油性基剤で処方され、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、保存剤、皮膚軟化剤、皮膚コンディショニング剤または着色剤も通常含有する。
【００６４】
典型的には、本発明のポリマー複合体は、皮膚表面へ酵素インヒビターの均一なデリバリーのためにビヒクルをもたらすことに加えて、複合体を溶解させる上で役立つ、皮膚適合性キャリア中へ処方される。本発明の酵素阻害複合体を用いる製品の業者は、いかなる形態もとりうるが、特に水性、非水性、乾燥粉末をとるビヒクルを考えるであろう。
【００６５】
処方物中に存在するポリマー複合体の量は、業者により選択される態様に依存する。一部の場合には、複合体のポリマー成分自体が、ビヒクルの必要性なしに複合体の直接適用を行える性質を有することがある。しかしながら、組成物の一部として配合されるときは、その複合体は典型的にはデリバリービヒクルの約０．０１％、好ましくは約１％〜約２０％、好ましくは約１０重量％である。
【００６６】
本発明の組成物は、好ましくは、キャリアを含めた１種以上の補助成分を含む。本発明の目的の場合、“キャリア”という用語は、“皮膚軟化剤”、“ローション基剤”などの用語と互換的に用いられる。業者であれば、あるキャリアが皮膚軟化性を有するか、または２以上の機能を発揮しうることをわかるであろう。本発明の組成物は、約１％、好ましくは約５％、更に好ましくは約１０％〜約９９％、好ましくは約９５％、更に好ましくは約８０％、最も好ましくは約５０重量％の１種以上のキャリアを含んでなる。キャリアの非制限例には、石油ベース皮膚軟化剤、スクロースエステル脂肪酸、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、保湿剤、脂肪酸エステルタイプ、アルキルエトキシレートタイプ、脂肪酸エステルエトキシレート、脂肪アルコールタイプ、ポリシロキサンタイプ、プロピレングリコールおよびその誘導体、グリセリンおよびその誘導体、例えばグリセリド、アセトグリセリドおよびＣ１２‐Ｃ２２脂肪酸のエトキシル化グリセリド、トリエチレングリコールおよびその誘導体、鯨ロウまたは他のロウ、脂肪酸、脂肪アルコールエーテル、プロポキシル化脂肪アルコール、ポリヒドロキシアルコールの他の脂肪エステル、ラノリン、カオリン、連邦規格の市販スキンケアがある。適切な石油ベース皮膚軟化剤には、パラフィンを含めたＣ１６‐Ｃ３２炭化水素、鉱油およびワセリン（“鉱ロウ”、“石油ゼリー”および“ミネラルゼリー”としても知られている）がある。
【００６７】
本発明の組成物の残部として、典型的には、キャリア以外に、他の補助成分を含んでなる。他の好ましい補助成分の非制限例には、水、粘度調整剤、香料、消毒抗菌活性剤、抗ウイルス剤、ビタミン、医薬活性剤、皮膜形成剤、脱臭剤、不透明剤、収斂剤、溶媒、保存剤、粘度調整剤およびそれらの混合物がある。加えて、セルロース誘導体、タンパク質、レシチン、酸化防止剤および金属イオン封鎖剤のような安定剤も組成物の貯蔵寿命を高めるために加えてよい。
【００６８】
水ベーススキンケアキャリアおよび組成物は、場合により保存剤を含んでもよく、その非制限例にはプロピルパラベン、メチルパラベン、ブチルパラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、三塩基性リン酸カルシウム、ＢＨＴ、または酸、例えばクエン酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸およびそれらの混合物がある。
【００６９】
本発明のポリマー複合体の好ましい使用は、おむつかぶれに関連するような、ヒト糞便への暴露による皮膚刺激の治療または防止、およびヒト排泄物をとりこむために用いられる他の製品に関する。本発明のポリマー複合体は、内因性または外因性にかかわらず、タンパク質分解および／または脂肪分解酵素を阻害する。したがって、業者は、上記酵素への暴露作用を調整または防止する目的を有したいずれかの態様で、本発明の複合体を用いうる。しかしながら、業者は様々な他の使用法も有しており、その非制限例として、綿棒へ組成物を適用して、酵素活性が阻害または調整されるべき部位（即ち、鼻管、のど）へ組成物が適用されるか、顔用ティッシュまたはふきとり用品へ組成物を適用して、皮膚表面または穴、特に鼻道、眼領域へ適用する。
【００７０】
以下は、本発明による組成物の非制限例である：
ヒト皮膚で酵素を阻害するための組成物は：
ａ）約０．０１％、好ましくは約０．５％、更に好ましくは約１％、最も好ましくは約１．５％〜約１０％、好ましくは約７．５％、更に好ましくは約５重量％の、下記式を有する、１種以上のタンパク質分解酵素を阻害しうる、１種以上のポリマー複合体：
【化４８】
0005020451.tif 000037
上記式中Ｔはヘテロ環式単位である；Ｌは連結基である；〔ポリ〕はポリマー単位である；ｉは上記の複合体を構成する上記ヘテロ環式単位の数を示し、１〜１００の値を有する；ｚは０または１である；および
ｂ）残部のキャリアおよび補助成分を含んでなる。
【００７１】
ヒト皮膚適用向け組成物；ヒト皮膚でタンパク質分解および／または脂肪分解酵素を阻害する該組成物は：
ａ）約０．０１％、好ましくは約０．５％、更に好ましくは約１％、最も好ましくは約１．５％〜約１０％、好ましくは約７．５％、更に好ましくは約５重量％の、下記式を有する、１種以上のタンパク質分解酵素を阻害しうる、１種以上のポリマー複合体単位：
【化４９】
0005020451.tif 000038
上記式中Ｔはヘテロ環式単位である；Ｌは連結基である；〔ポリ〕はポリマー単位である；ｉは上記の複合体を構成する上記ヘテロ環式単位の数を示し、１〜１００の値を有する；ｚは０または１である；および
ｂ）約０．０１％、好ましくは約０．０５％、更に好ましくは約０．１％〜約５％、好ましくは約２％、更に好ましくは約１重量％の補助生物活性成分、好ましくはヘキサミジン；および
ｃ）残部のキャリアおよび補助成分を含んでなる。
【００７２】
ヒト皮膚適用向け組成物；ヒト皮膚でタンパク質分解および／または脂肪分解酵素を阻害する該組成物は：
ａ）約０．０１％、好ましくは約０．５％、更に好ましくは約１％、最も好ましくは約１．５％〜約１０％、好ましくは約７．５％、更に好ましくは約５重量％の、下記式を有する１種以上のポリマー複合体：
【化５０】
0005020451.tif 000039
上記式中Ｔは１種以上のタンパク質分解酵素を阻害しうるヘテロ環式単位である；Ｌは連結基である；〔ポリ〕はポリマー単位である；ｉは上記の複合体を構成する上記ヘテロ環式単位の数を示し、１〜１００の値を有する；ｚは０または１である；および
ｂ）約０．０１％、好ましくは約０．０５％、更に好ましくは約０．１％〜約５％、好ましくは約２％、更に好ましくは約１重量％のヘキサミジン；
ｃ）約０．０１重量％以上のキャリアアルコール、好ましくはＣ１０‐Ｃ２０直鎖または分岐、飽和または不飽和アルキルアルコール；
ｄ）約０．０１重量％以上の、好ましくはビタミン、日焼け剤、脱毛剤、乾燥剤、収斂剤およびそれらの混合物からなる群より選択される二次有益剤；
ｅ）約０．０１重量％以上のエステチック剤；該エステチック剤は香料、フレグランス、染料、着色料およびそれらの混合物からなる群より選択される；および
ｆ）残部のキャリアおよび皮膚軟化剤；該補助成分は石油ベース皮膚軟化剤、スクロースエステル脂肪酸、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、保湿剤、脂肪酸エステル、アルキルエトキシレート、脂肪酸エステルエトキシレート、脂肪アルコール、ポリシロキサン、プロピレングリコールおよびその誘導体、グリセリン、グリセリド、アセトグリセリドおよびＣ１２‐Ｃ２２脂肪酸のエトキシル化グリセリド、トリエチレングリコールおよびその誘導体、ロウ、脂肪酸、脂肪アルコールエーテル、プロポキシル化脂肪アルコール、ポリヒドロキシアルコールの脂肪エステル、ラノリン、カオリンおよびそれらの混合物からなる群より選択される；
を含んでなる。
【００７３】
ヒト皮膚で酵素を阻害するための組成物は：
ａ）約０．０１％、好ましくは約１％〜約２０％、好ましくは約１０重量％の、下記式を有する、１種以上のタンパク質分解酵素を阻害しうる、１種以上のポリマー複合体：
【化５１】
0005020451.tif 000040
上記式中Ｔはヘテロ環式単位である；Ｌは連結基である；〔ポリ〕はポリマー単位である；ｉは上記の複合体を構成する上記ヘテロ環式単位の数を示し、１〜１００の値を有する；ｚは０または１である；および
ｂ）残部のデリバリービヒクルを含んでなる。
【００７４】
以下は、吸収性物品で使用に適した、本発明によるポリマー複合体を含んでなる組成物の非制限例である。
例８
0005020451.tif 000041
１．Witco市販のWhite ProtopetＲ
２．Procter & Gamble市販のＣＯ１８９７
３．Madis Botanicals市販Kaydol中のVeragel Lipid
４．例１による酵素インヒビター
【００７５】
0005020451.tif 000042
１．Witco市販のWhite ProtopetＲ
２．例１による酵素インヒビター
【００７６】
本発明の組成物は、他の主要効果を発揮する組成物を介して、皮膚へデリバリーしてもよい。以下は、本発明の酵素阻害ポリマー複合体を配合しうる組成物について開示しており、各々参考のためここに組み込まれる。
スキンクレンザー
１９９７年６月２４日付で発行されたLinaresらのＵＳ５，６４１，４７９；１９９７年２月４日付で発行されたWivellらのＵＳ５，５９９，５４９；１９９６年１２月１７日付で発行されたHaらのＵＳ５，５８５，１０４；１９９６年７月３０日付で発行されたKefauverらのＵＳ５，５４０，８５２；１９９６年４月２３日付で発行されたDunbarらのＵＳ５，５１０，０５０
顔用アクネ製剤
１９９７年３月１８日付で発行されたGuang LinらのＵＳ５，６１２，３２４；１９９６年１２月２４日付で発行されたWarrenらのＵＳ５，５８７，１７６；１９９６年８月２７日付で発行されたVenkateswaranのＵＳ５，５４９，８８８；１９９５年１１月２８日付で発行されたCorlessらのＵＳ５，４７０，８８４
シャワーゲル
１９９７年７月２２日付で発行されたGordonらのＵＳ５，６５０，３８４；１９９７年３月４日付で発行されたMooreらのＵＳ５，６０７，６７８
化粧品
１９９７年６月２４日付で発行されたDateらのＵＳ５，６４１，４９３；１９９７年２月２５日付で発行されたBlankらのＵＳ５，６０５，８９４；１９９６年１２月１７日付で発行されたYoshiokaらのＵＳ５，５８５，０９０
ハンド、フェースおよびボディローション
１９９０年７月３日付で発行されたCheneyらのＵＳ４，９３９，１７９；１９９７年３月４日付で発行されたMcAteeらのＵＳ５，６０７，９８０
化粧品およびクレンジングふきとり用品
１９７７年８月３０日付で発行されたRichterらのＵＳ４，０４５，３６４；１９９４年１０月１２日付で公開されたTouchetらの欧州特許出願ＥＰ０，６１９，０７４；１９９０年１２月４日付で発行されたBrown-SkrobotらのＵＳ特許４，９７５，２１７；１９９１年８月２７日付で発行されたPuchalskiらのＵＳ５，０４３，１５５；１９９７年７月１５日付で発行されたBliesznerらのＵＳ５，６４８，０８３
【００７７】
使用方法
本発明は、ヒト皮膚と体排出物との長期接触により生じるおむつかぶれおよびおむつ皮膚炎の治療および防止のための方法にも関する。本発明は、望ましくないプロテアーゼまたはリパーゼ酵素に対するバリヤをもうけることにより、上記皮膚刺激を改善して、その発生を防止する予防手段として働く。
本発明の方法は：
ａ）有効量、好ましくは約０．１重量％以上、更に好ましくは約１％以上の、本発明によるポリマー複合体；および
ｂ）残部のキャリアおよび補助成分
を含んでなる組成物とヒト皮膚を接触させるステップからなり、該組成物は場合により、但し好ましくは基材、特におむつトップシート、生理用ナプキンへ適用される。本発明の方法は、ユーザーの皮膚と適合しうるｐＨで行われる。
好ましくは、本発明の方法は、ユーザーへ追加の効果をもたらす、特に露出皮膚へコンディショニングをもたらす成分と、ヒト皮膚を接触させる。
通常、本発明の方法は、選択された酵素インヒビターの最少阻害濃度である、組成物の“有効量”を皮膚へデリバリーする。しかしながら、本発明の方法を行うための処方および手段に応じて、いかなる量が業者によりデリバリーされてもよい。