(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩。
【化１】
0005046466.tif 000107
（式中、Ａ、ＢおよびＣはそれぞれ独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、Ｎ−ピロール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1ＣＯＲ2、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、または−ＮＲ1ＣＯＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基またはヘテロアリール基を表す。また、Ｒ1とＲ2、Ｒ2とＲ3はそれぞれ結合することにより環を形成することもでき、環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１種を環構成原子として含んでいてもよく、環内に二重結合を含んでいてもよく、置換されていてもよい。）を表す。ＸおよびＸ'はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数２〜１５のアルキニル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、または−ＯＣＯＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基またはヘテロアリール基を表す。また、Ｒ4とＲ5、Ｒ5とＲ6はそれぞれ結合することにより環を形成することもでき、環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１種を環構成原子として含んでいてもよく、環内に二重結合を含んでいてもよく、置換されていてもよい。）を表す。但し、ＸおよびＸ'の少なくとも一方が、下記一般式（２）または（５）で表される基である。）
【化２】
0005046466.tif 000108
（式中、Ｒ7は水素原子または炭素数１〜１５のアルキル基を表し、Ｒ14は下記一般式（６）および（７）のいずれかの基を表す。）
【化３】
0005046466.tif 000109
（式中、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、炭素数２〜１６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１６のアルカノイル基、炭素数７〜１１のアロイル基、ヘテロアロイル基、炭素数２〜１６のアルキルカルボニロキシ基、炭素数７〜１１のアリールカルボニロキシ基、ヘテロアリールカルボニロキシ基、炭素数１〜１５のアルキルチオ基、炭素数６〜１０のアリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、炭素数１〜１５のアルキルスルホニル基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、炭素数１〜１５のアルキルスルフィニル基、炭素数６〜１０のアリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10ＣＯＲ11、−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、−ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12または−ＣＯＮＲ10Ｒ11（式中、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基またはヘテロアリール基を表す。また、Ｒ10とＲ11、Ｒ11とＲ12はそれぞれ結合することにより環を形成することもでき、環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１種を環構成原子として含んでいてもよく、環内に二重結合を含んでいてもよく、置換されていてもよい。）を表す。Ｈｅｔは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される少なくとも１種のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環を表し、Ｒ13は水素原子または炭素数１〜１５のアルキル基を表す。）
【請求項２】
前記一般式（１）中、Ａ、ＢおよびＣのうち少なくとも１つは−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1ＣＯＲ2、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2または−ＮＲ1ＣＯＮＲ2Ｒ3を表すことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩。
【請求項３】
前記一般式（１）中、Ａ、ＢおよびＣのうち少なくとも１つは炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、またはＮ−ピロール基を表すことを特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記載の２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩。
【請求項４】
前記一般式（１）中、Ａは３位に置換した−ＮＲ1ＣＯＲ2を表し、Ｘは前記一般式（２）で表される基を表し、Ｘ'は水素原子を表すことを特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記載の２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩。
【請求項５】
前記一般式（１）中、Ａは３位に置換した−ＮＲ1ＣＯＲ2を表し、Ｂは４位もしくは５位に置換した炭素数１〜１５のアルキル基または炭素数１〜１５のアルコキシ基を表し、Ｘ'は水素原子を表し、Ｘは前記一般式（２）で表される基を表すことを特徴とする請求の範囲第１〜４のいずれか１項に記載の２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩。
【請求項６】
下記一般式（１ａ）で表される２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する細胞接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬。
【化４】
0005046466.tif 000110
（式中、Ａ、ＢおよびＣはそれぞれ独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、Ｎ−ピロール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1ＣＯＲ2、または−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基またはヘテロアリール基を表す。また、Ｒ1とＲ2はそれぞれ結合することにより環を形成することもでき、環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１種を環構成原子として含んでいてもよく、環内に二重結合を含んでいてもよく、置換されていてもよい。）を表す。ＸおよびＸ'はそれぞれ独立して水素原子、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、−ＮＲ4ＣＯＲ5、または−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基またはヘテロアリール基を表す。また、Ｒ4とＲ5、Ｒ5とＲ6はそれぞれ結合することにより環を形成することもでき、環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１種を環構成原子として含んでいてもよく、環内に二重結合を含んでいてもよく、置換されていてもよい。）を表す。但し、ＸおよびＸ'の少なくとも一方が、下記一般式（２）で表される基である。）
【化５】
0005046466.tif 000111
（式中、Ｒ7は水素原子または炭素数１〜１５のアルキル基を表し、Ｒ14は下記一般式（６）および（７）のいずれかの基を表す。）
【化６】
0005046466.tif 000112
（式中、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、炭素数２〜１６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１６のアルカノイル基、炭素数７〜１１のアロイル基、ヘテロアロイル基、炭素数２〜１６のアルキルカルボニロキシ基、炭素数７〜１１のアリールカルボニロキシ基、ヘテロアリールカルボニロキシ基、炭素数１〜１５のアルキルチオ基、炭素数６〜１０のアリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、炭素数１〜１５のアルキルスルホニル基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、炭素数１〜１５のアルキルスルフィニル基、炭素数６〜１０のアリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10ＣＯＲ11、−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、−ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12または−ＣＯＮＲ10Ｒ11（式中、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基またはヘテロアリール基を表す。また、Ｒ10とＲ11、Ｒ11とＲ12はそれぞれ結合することにより環を形成することもでき、環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１種を環構成原子として含んでいてもよく、環内に二重結合を含んでいてもよく、置換されていてもよい。）を表す。Ｈｅｔは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される少なくとも１種のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環を表し、Ｒ13は水素原子または炭素数１〜１５のアルキル基を表す。）
【請求項７】
請求項６中に記載の一般式（１ａ）で表される２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有するα４インテグリンに起因する細胞接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬。
【請求項８】
請求項６中に記載の一般式（１ａ）で表される２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する細胞接着阻害剤。
【請求項９】
請求項６中に記載の一般式（１ａ）で表される２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有するα４インテグリン阻害剤。
【請求項１０】
請求項６中に記載の一般式（１ａ）で表される２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有するＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニスト。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規な２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩、ならびにそれらを有効成分として含有する医薬および細胞接着阻害剤に関する。
背景技術
接着現象は、細胞の活性化、移動、増殖、分化などの細胞間相互作用によってもたらされる複雑な生命現象に不可欠である。そして、このような細胞−細胞または細胞−細胞外マトリックスの相互作用には、インテグリン、免疫グロブリン、セレクチン、カドヘリンなどに分類される細胞接着分子が関与している。インテグリンはαβ−ヘテロダイマー構造を有し、１６種のα鎖および８種のβ鎖からなる。その一つであるインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）は、リンパ球、好酸球、好塩基球、単球に発現し、ＶＣＡＭ−１とフィブロネクチンがリガンドである。すなわち、ＶＬＡ−４はＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンを介した細胞−細胞相互作用および細胞−細胞外マトリックス相互作用において重要な役割を果たしている。また、インテグリンＬＰＡＭ−１（α４β７）は、リンパ球、好酸球、好塩基球、単球に発現し、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチンとＭａｄＣＡＭ−１がリガンドである。ところで、白血球が炎症組織で機能するためには、血液中を循環している白血球が血管内皮細胞をくぐり抜けて炎症部位へと浸潤しなければならない。ＶＬＡ−４およびＬＰＡＭ−１とＶＣＡＭ−１あるいはＭａｄＣＡＭ−１との結合は、白血球と血管内皮との強い接着をもたらす最も重要な機構の一つである。Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、単球および好酸球などの炎症性細胞はＶＬＡ−４およびＬＰＡＭ−１を発現し、これらの細胞の炎症病巣への浸潤にＶＬＡ−４およびＬＰＡＭ−１は強く関与している。そして、接着分子は、細胞間相互作用を介する細胞の活性化にも重要な役割を果たし、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１機構が好酸球を活性化させ脱顆粒を引き起こすこと、また、ＶＬＡ−４を介するシグナルが、リンパ球の抗原特異的な増殖活性化にも関与することが明らかにされている。
炎症などにおけるＶＬＡ−４およびＬＰＡＭ−１の役割を解明するために、モノクローナル抗体によるこれら分子間の結合の阻害が試みられてきた。例えば、抗α４モノクローナル抗体は、ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）およびＶＣＡＭ−１遺伝子導入ＣＯＳ細胞へのＶＬＡ−４発現性Ｒａｍｏｓ細胞の接着を阻害する。そして、いくつかの動物モデルで、抗体により治療または予防両方で効果が示された。例えば、ラットアジュバント関節炎モデル（Ｂａｒｂａｄｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｔｈｒ  Ｒｈｅｕｍａ．，  １９９３，  ３６，９５）、接触性過敏症、遅延型過敏症モデル（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ａｎｄ  Ｋｕｐｐｅｒ，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １９９３，  １５０，  １１７２；Ｃｈｉｓｈｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，  ２３，  ６８２）で有意な効果が示された。また、実験的自己免疫脳脊髄炎（Ｙｅｄｎｏｃｋ，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９２，  ３５６，  ６３）、喘息モデル（Ａｂｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  １９９３，  ９３，  ７７６）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）モデル（Ｐｏｄｏｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  １９９３，９２，  ３７２）でも抗体の作用が評価された。さらに、ＶＬＡ−４による細胞接着が、リウマチ性関節炎、腎炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、遅発性タイプのアレルギー、多発性硬化症、動脈硬化、臓器移植および種々の悪性腫瘍において役割を果たすことが示された。
したがって、適当なアンタゴニストによるＶＬＡ−４（α４β１）および／またはＬＰＡＭ−１（α４β７）インテグリンの遮断は、炎症疾患をはじめとする上記の種々疾患の治療に関して有効である。
ＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニストとして既に低分子化合物が提示されている。それらは、特許公報ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ０１／１４３２８、ＷＯ９９／０６４３１、ＷＯ９９／０６４３２、ＷＯ９９／０６４３６、ＷＯ９９／１０３１２、ＷＯ９９／４８８７９、ＷＯ００／１８７５９、ＷＯ００／２０３９６、ＷＯ９９／３６３９３、ＷＯ９９／５２８９８、ＷＯ００／６７７４６に記載されている。これらに記載されている化合物は、いずれもウレア構造またはフェニルアラニン構造を有するものであり、本発明のジフェニルプロピオン酸構造を有するものではなく、また、いずれの化合物も、経口投与におけるバイオアベイラビリティーの欠如、生体内での容易な分解性などの問題点が残されている。それ故に、治療および予防の使用に好ましいプロファイルを有するＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１のアンタゴニスト作用を示す化合物が必要となる。
本発明は、このようなＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１を介する疾患の治療および予防に鑑みなされたものであって、経口吸収性および生体内での動態に優れたＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニスト作用を示す化合物である新規な２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩を提供することを課題とする。また本発明は、ＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１を介する疾患の治療および予防に有用なＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニスト、ならびに医薬を提供することを課題とする。
発明の開示
本発明者らはこれらの課題を解決するため鋭意研究を行った結果、２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体が優れたα４インテグリンに対する阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、前記課題を解決する手段として、下記一般式（１）で表される２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩が提供される。
0005046466.tif 000002
式中、Ａ、ＢおよびＣはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、炭素数２〜１６のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜１１のアリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、炭素数２〜１６のアルカノイル基、炭素数７〜１１のアロイル基、ヘテロアロイル基、炭素数２〜１６のアルキルカルボニロキシ基、炭素数７〜１１のアリールカルボニロキシ基、ヘテロアリールカルボニロキシ基、炭素数１〜１５のアルキルチオ基、炭素数６〜１０のアリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、炭素数１〜１５のアルキルスルホニル基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、炭素数１〜１５のアルキルスルフィニル基、炭素数６〜１０のアリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３または−ＣＯＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基またはヘテロアリール基を表す。また、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３はそれぞれ結合することにより環を形成することもでき、環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１種を環構成原子として含んでいてもよく、環内に二重結合を含んでいてもよく、置換されていてもよい。）を表す。また、Ａ、ＢおよびＣのうち２つが隣接する炭素原子に結合しているときはベンゼン環またはメチレンジオキシ基を形成することもできる。ＸおよびＸ’はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数２〜１５のアルキニル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、炭素数２〜１６のアルカノイル基、炭素数７〜１１のアロイル基、ヘテロアロイル基、炭素数２〜１６のアルキルカルボニロキシ基、炭素数７〜１１のアリールカルボニロキシ基、ヘテロアリールカルボニロキシ基、炭素数１〜１５のアルキルチオ基、炭素数６〜１０のアリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基またはヘテロアリール基を表す。また、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６はそれぞれ結合することにより環を形成することもでき、環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１種を環構成原子として含んでいてもよく、環内に二重結合を含んでいてもよく、置換されていてもよい。）を表す。
本発明の態様として、前記一般式（１）中、ＸおよびＸ’の少なくとも一方が、下記一般式（２）〜（５）のいずれかで表される２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩が提供される。
0005046466.tif 000003
式中、Ｒ７は水素原子または炭素数１〜１５のアルキル基を表し、Ｒ１４は下記一般式（６）および（７）のいずれかの基を表す。
0005046466.tif 000004
式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、炭素数２〜１６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１６のアルカノイル基、炭素数７〜１１のアロイル基、ヘテロアロイル基、炭素数２〜１６のアルキルカルボニロキシ基、炭素数７〜１１のアリールカルボニロキシ基、ヘテロアリールカルボニロキシ基、炭素数１〜１５のアルキルチオ基、炭素数６〜１０のアリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、炭素数１〜１５のアルキルスルホニル基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、炭素数１〜１５のアルキルスルフィニル基、炭素数６〜１０のアリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基またはヘテロアリール基を表す。また、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ結合することにより環を形成することもでき、環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１種を環構成原子として含んでいてもよく、環内に二重結合を含んでいてもよく、置換されていてもよい。）を表す。Ｈｅｔは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される少なくとも１種のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環を表し、Ｒ１３は水素原子または炭素数１〜１５のアルキル基を表す。
また、本発明の好ましい態様として、前記一般式（１）中、Ａ、ＢおよびＣのうち少なくとも１つは−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２または−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３を表し、ＸおよびＸ’のうち少なくとも１つは水素原子以外を表すことを特徴とする２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩；前記一般式（１）中、Ａ、ＢおよびＣのうち少なくとも１つは炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基または炭素数２〜１６のアルコキシカルボニル基を表し、ＸおよびＸ’のうち少なくとも１つは水素原子以外を表すことを特徴とする２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩；および前記一般式（１）中、Ａ、ＢおよびＣのうち少なくとも１つはハロゲン原子、シアノ基または炭素数１〜１５のアルキルチオ基を表し、ＸおよびＸ’のうち少なくとも１つは水素原子以外を表すことを特徴とする２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩；が提供される。
本発明のより好ましい態様として、前記一般式（１）中、Ａは３位に置換した−ＮＲ１ＣＯＲ２を表し、Ｘは水素原子以外を表し、Ｘ’は水素原子を表すことを特徴とする２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩；およびさらに好ましい態様として、Ａは３位に置換した−ＮＲ１ＣＯＲ２を表し、Ｂは４位もしくは５位に置換した炭素数１〜１５のアルキル基または炭素数１〜１５のアルコキシ基を表し、Ｘ’は水素原子を表し、Ｘはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＣＯＮＲ４Ｒ５を表すことを特徴とする２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩；が提供される。
また、前記課題を解決するための手段として、上記２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する医薬；上記２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する細胞接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬；上記２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有するα４インテグリンに起因する細胞接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬；上記２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する細胞接着阻害剤；上記２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有するα４インテグリン阻害剤；上記２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有するＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニスト；が提供される。
また、前記課題を解決するための手段として、上記２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩の医薬としての使用方法；および上記２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩のα４インテグリン阻害剤としての使用方法；が提供される。
発明を実施するための形態
本明細書において、炭素数の範囲については、各基が無置換である場合の炭素数の範囲を示すものとし、置換基部分の炭素数は含まないものとする（例えば、アリール基で置換されたアルキル基（アリールアルキル基）については、アリールアルキル基を構成しているアルキル部分の炭素数のみの範囲を示し、アリール部分の炭素数は含まないものとする）。
下記一般式（１）で表される２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体について説明する。
0005046466.tif 000005
前記一般式（１）において、Ａ、ＢおよびＣはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、炭素数２〜１６のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜１１のアリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、炭素数２〜１６のアルカノイル基、炭素数７〜１１のアロイル基、ヘテロアロイル基、炭素数２〜１６のアルキルカルボニロキシ基、炭素数７〜１１のアリールカルボニロキシ基、ヘテロアリールカルボニロキシ基、炭素数１〜１５のアルキルチオ基、炭素数６〜１０のアリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、炭素数１〜１５のアルキルスルホニル基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、炭素数１〜１５のアルキルスルフィニル基、炭素数６〜１０のアリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３または−ＣＯＮＲ１Ｒ２を表す。
前記ハロゲン原子の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
前記炭素数１〜１５のアルキル基には、無置換のアルキル基および置換基を有するアルキル基の双方が含まれ、また、アルキル鎖は直鎖状であっても分岐状であってもよく、また１以上の環状構造を有するシクロアルキル基であってもよい（本明細書において「アルキル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）。前記アルキル基には、炭素数１〜１５の無置換のアルキル基が含まれ、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−デシル基等の直鎖または分枝状のアルキル基が含まれる。前記アルキル基には、炭素数３〜１５のシクロアルキル基が含まれ、その具体例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が含まれる。
前記アルキル基が置換基を有する場合、該置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒおよび−ＮＲＲ’等が挙げられる（本明細書においてアルキル基を含む置換基（例えばアルコキシ基、アルキルチオ基）のアルキル基部分の置換基についても、特に断らない限り同様の置換基が挙げられる）。ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数６〜１０のアリール基またはヘテロアリール基を表す。前記アルキル基がハロゲン原子で置換されたハロゲン化アルキル基である場合、ハロゲン化アルキル基としては炭素数１〜１５のものが挙げられ、その具体例には、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、１−クロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が含まれる。前記アルキル基がアリール基で置換されたアルキル基である場合、前記アリール基としては炭素数６〜１０の無置換または１〜３置換された単環または２環性のアリール基が挙げられ、その具体例には、ベンジル基、２−フェネチル基、１−フェネチル基、１−フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が含まれる。前記アリールアルキル基のアリール部分がさらに置換されていてもよく、該置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基等が挙げられる。
前記アルキル基がヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールアルキル基である場合、その具体例には、２−ピリジルメチル基、３−フリルメチル基、２−（２−チエニル）エチル基等が含まれる。前記アルキル基がアルコキシ基で置換されたアルコキシアルキル基である場合、アルコキシ基としては、炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられ、その具体例には、メトキシメチル基、エトキシメチル基、イソプロポキシメチル基、２−メトキシエチル基、１−メトキシイソプロピル基等が含まれる。
また、前記置換基を有するアルキル基には、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＲ’、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲおよび−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒで表されるアルキル基が含まれる。ｎは１〜３のいずれかの整数を表し、ＲおよびＲ’については、前述と同義であり、その具体例についても同様である。
前記炭素数６〜１０のアリール基には、無置換のアリール基および置換基を有するアリール基の双方が含まれる（本明細書において「アリール基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）。前記アリール基としては炭素数６〜１０の無置換のアリール基が含まれ、その具体例には、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が含まれる。
前記アリール基が置換基を有する場合、該置換基としては、炭素数１〜１０のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、−ＳＯＲおよび−ＳＯ２Ｒ等が挙げられる（本明細書においてアリール基を含む置換基（例えばアリールオキシ基、アリールチオ基）のアリール基部分の置換基についても、特に断らない限り同様の置換基が挙げられる）。ＲおよびＲ’については、前述と同義であり、その具体例についても同様である。置換基を有するアリール基としては、ｏ−トリル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３−クロロフェニル基、２−シアノフェニル基、ビフェニル基等が挙げられる。
前記ヘテロアリール基とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子を１以上含む芳香族ヘテロ環からなる基をいい、前記ヘテロアリール基には、無置換のヘテロアリール基および置換基を有するヘテロアリール基の双方が含まれる（本明細書において「ヘテロアリール基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）。前記ヘテロアリール基が置換基を有する場合、該置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、前述のアルキル基、前述のアリール基、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、−ＳＯＲおよび−ＳＯ２Ｒ等が挙げられる（本明細書においてヘテロアリール基を含む置換基（例えばヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基）のヘテロアリール基部分の置換基についても、特に断らない限り同様の置換基が挙げられる）。ＲおよびＲ’については、前述と同義であり、その具体例についても同様である。前記ヘテロアリール基の具体例には、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、インドリル基、テトラゾリル基、キノリル基等が含まれる。
前記炭素数１〜１５のアルコキシ基には、無置換のアルコキシ基および置換基を有するアルコキシ基の双方が含まれ、アルコキシ基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルコキシ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルコキシ基には、炭素数１〜１５の無置換のアルコキシ基が含まれ、その具体例には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−アミルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等の直鎖または分枝状のものが含まれる。
前記アルコキシ基が、アルコキシ基で置換されたアルコキシアルコキシ基である場合、その具体例には、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシメトキシ基等が含まれる。前記アルコキシ基が、アリール基で置換されたアリールアルコキシ基である場合、置換基である前記アリール基としては炭素数６〜１０のものが挙げられ、前記アリールアルコキシ基の具体例には、ベンジルオキシ基、１−ナフチルメトキシ基、２−ナフチルメトキシ基、１−フェニルエトキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロポキシ基等が含まれる。前記アルコキシ基が、ヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールアルコキシ基である場合、その具体例には、２−ピリジルメトキシ基、（３，５−ジクロロピリド−４−イル）メトキシ基、２−（インドール−１−イル）エトキシ基等が含まれる。
前記炭素数６〜１０のアリールオキシ基には、無置換のアリールオキシ基および置換基を有するアリールオキシ基の双方が含まれ、アリールオキシ基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アリールオキシ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アリールオキシ基には、炭素数６〜１０の無置換のアリールオキシ基が含まれ、その具体例には、フェノキシ基、ナフトキシ基が含まれる。置換基を有する前記アリールオキシ基の具体例には、２−クロロフェノキシ基等が含まれる。
前記ヘテロアリールオキシ基には、無置換のヘテロアリールオキシ基および置換基を有するヘテロアリールオキシ基の双方が含まれ、ヘテロアリールオキシ基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールオキシ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールオキシ基の具体例には、４−ピリジロキシ基、２−ピリミジロキシ基等が含まれる。
前記炭素数２〜１６のアルコキシカルボニル基には、無置換のアルコキシカルボニル基および置換基を有するアルコキシカルボニル基の双方が含まれ、アルコキシカルボニル基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルコキシカルボニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルコキシカルボニル基の具体例には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が含まれる。
前記炭素数７〜１１のアリールオキシカルボニル基には、無置換のアリールオキシカルボニル基および置換基を有するアリールオキシカルボニル基の双方が含まれ、アリールオキシカルボニル基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アリールオキシカルボニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アリールオキシカルボニル基の具体例には、フェノキシカルボニル基、ナフトキシカルボニル基等が含まれる。
前記ヘテロアリールオキシカルボニル基には、無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基および置換基を有するヘテロアリールオキシカルボニル基の双方が含まれ、ヘテロアリールオキシカルボニル基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールオキシカルボニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールオキシカルボニル基の具体例には、４−ピリジロキシカルボニル基等が含まれる。
前記炭素数２〜１６のアルカノイル基には、無置換のアルカノイル基および置換基を有するアルカノイル基の双方が含まれ、アルカノイル基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルカノイル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルカノイル基の具体例には、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブタノイル基、イソブタノイル基等が含まれる。
前記炭素数７〜１１のアロイル基には、無置換のアロイル基および置換基を有するアロイル基が含まれ、アロイル基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アロイル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アロイル基の具体例には、３−クロロベンゾイル基等が含まれる。
前記ヘテロアロイル基には、無置換のヘテロアロイル基および置換基を有するヘテロアロイル基が含まれ、ヘテロアロイル基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアロイル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアロイル基の具体例には、２−チオフェンカルボニル基等が含まれる。
前記炭素数２〜１６のアルキルカルボニロキシ基には、無置換のアルキルカルボニロキシ基および置換基を有するアルキルカルボニロキシ基の双方が含まれ、アルキルカルボニロキシ基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルキルカルボニロキシ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルキルカルボニロキシ基の具体例には、アセトキシ基等が含まれる。
前記炭素数７〜１１のアリールカルボニロキシ基には、無置換のアリールカルボニロキシ基および置換基を有するアリールカルボニロキシ基の双方が含まれ、アリールカルボニロキシ基を構成しているアリール基について、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アリールカルボニロキシ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アリールカルボニロキシ基の具体例には、ベンゾイルオキシ基等が含まれる。
前記ヘテロアリールカルボニロキシ基には、無置換のヘテロアリールカルボニロキシ基および置換基を有するヘテロアリールカルボニロキシ基の双方が含まれ、ヘテロアリールカルボニロキシ基を構成しているヘテロアリール基について、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールカルボニロキシ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールカルボニロキシ基の具体例には、３−ピリジンカルボニロキシ基等が含まれる。
前記炭素数１〜１５のアルキルチオ基には、無置換のアルキルチオ基および置換基を有するアルキルチオ基の双方が含まれ、アルキルチオ基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルキルチオ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルキルチオ基の具体例には、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等の直鎖または分枝状のアルキルチオ基が含まれる。
前記炭素数６〜１０のアリールチオ基には、無置換のアリールチオ基および置換基を有するアリールチオ基の双方が含まれ、アリールチオ基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アリールチオ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アリールチオ基の具体例には、フェニルチオ基、トリルチオ基等が含まれる。
前記ヘテロアリールチオ基には、無置換のヘテロアリールチオ基および置換基を有するヘテロアリールチオ基の双方が含まれ、ヘテロアリールチオ基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールチオ基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールチオ基の具体例には、ピリジルチオ基、イミダゾリジルチオ基、チエニルチオ基等が含まれる。
前記炭素数１〜１５のアルキルスルホニル基には、無置換のアルキルスルホニル基および置換基を有するアルキルスルホニル基の双方が含まれ、アルキルスルホニル基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルキルスルホニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルキルスルホニル基の具体例には、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等の直鎖または分枝状のアルキルスルホニル基が含まれる。
前記炭素数６〜１０のアリールスルホニル基には、無置換のアリールスルホニル基および置換基を有するアリールスルホニル基の双方が含まれ、アリールスルホニル基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アリールスルホニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アリールスルホニル基の具体例には、ベンゼンスルホニル基、フルオロベンゼンスルホニル基、トシル基等が含まれる。
前記ヘテロアリールスルホニル基には、無置換のヘテロアリールスルホニル基および置換基を有するヘテロアリールスルホニル基の双方が含まれ、ヘテロアリールスルホニル基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールスルホニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールスルホニル基の具体例には、２−ピリジルスルホニル基、２−チエニルスルホニル基等が含まれる。
前記炭素数１〜１５のアルキルスルフィニル基には、無置換のアルキルスルフィニル基および置換基を有するアルキルスルフィニル基の双方が含まれ、アルキルスルフィニル基を構成しているアルキル基については、前述のアルキル基と同義であり（本明細書において「アルキルスルフィニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アルキルスルフィニル基の具体例には、メタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基等の直鎖または分枝状のアルキルスルフィニル基が含まれる。
前記炭素数６〜１０のアリールスルフィニル基には、無置換のアリールスルフィニル基および置換基を有するアリールスルフィニル基の双方が含まれ、アリールスルフィニル基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり（本明細書において「アリールスルフィニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記アリールスルフィニル基の具体例には、ベンゼンスルフィニル基等が含まれる。
前記ヘテロアリールスルフィニル基には、無置換のヘテロアリールスルフィニル基および置換基を有するヘテロアリールスルフィニル基の双方が含まれ、ヘテロアリールスルフィニル基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり（本明細書において「ヘテロアリールスルフィニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。前記ヘテロアリールスルフィニル基の具体例には、２−ピリジルスルフィニル基、２−チエニルスルフィニル基等が含まれる。
−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３および−ＣＯＮＲ１Ｒ２中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基またはヘテロアリール基を表す。
前記炭素数２〜１５のアルケニル基には、無置換のアルケニル基および置換基を有するアルケニル基の双方が含まれ、アルケニル鎖は直鎖状であっても分岐状であってもよく、また１以上の環状構造を有するシクロアルケニル基であってもよい（本明細書において「アルケニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）。前記アルケニル基が置換基を有する場合、該置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒおよび−ＮＲＲ’等が挙げられる。ここで、ＲおよびＲ’は前述の定義の通りである。前記アルケニル基の具体例には、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチルプロペニル基等が含まれる。また、前記アルケニル基がアリール基で置換されたアリールアルケニル基である場合、前記アリールアルケニル基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。その具体例には２−フェニルビニル基が含まれる。前記アルケニル基がヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールアルケニル基である場合、前記ヘテロアリールアルケニル基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。
なお、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ表す炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基およびヘテロアリール基については、前述の定義の通りであり、具体例についても同様である。
また、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３はそれぞれ結合することにより環を形成することもでき、環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１種を環構成原子として含んでいてもよく、環内に二重結合を含んでいてもよく、置換されていてもよい。形成される環としては、ラクタム、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヒダントイン等が挙げられる。また、形成される環が置換されている場合の置換基としては、前述のＡ、ＢおよびＣがそれぞれ表す基が挙げられる。
また、Ａ、ＢおよびＣのうち２つが隣接する炭素原子に結合しているときはベンゼン環またはメチレンジオキシ基を形成することもできる。
前記一般式（１）中、ＸおよびＸ’はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数２〜１５のアルキニル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、炭素数２〜１６のアルカノイル基、炭素数７〜１１のアロイル基、ヘテロアロイル基、炭素数２〜１６のアルキルカルボニロキシ基、炭素数７〜１１のアリールカルボニロキシ基、ヘテロアリールカルボニロキシ基、炭素数１〜１５のアルキルチオ基、炭素数６〜１０のアリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＣＯＮＲ４Ｒ５を表す。
ＸおよびＸ’がそれぞれ独立して表すハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルカノイル基、アロイル基、ヘテロアロイル基、アルキルカルボニロキシ基、アリールカルボニロキシ基、ヘテロアリールカルボニロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基については、前述した定義の通りであり、その具体例についても同様である。
ＸおよびＸ’がそれぞれ独立して表す炭素数２〜１５のアルキニル基には、無置換のアルキニル基および置換基を有するアルキニル基の双方が含まれ、アルキニル鎖は直鎖状であっても分岐状であってもよい（本明細書において「アルキニル基」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いる）。前記アルキニル基が置換基を有する場合、該置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒおよび−ＮＲＲ’等が挙げられる。ここで、ＲおよびＲ’は前述の定義の通りである。前記アルキニル基の具体例には、ヘキシニル基、フェニルエチニル基、ピリジルエチニル基が含まれる。また、前記アルキニル基がアリール基で置換されたアリールアルキニル基である場合、前記アリールアルキニル基を構成しているアリール基については、前述のアリール基と同義であり、アリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。その具体例には２−フェニルエチニル基が含まれる。前記アルキニル基がヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールアルキニル基である場合、前記ヘテロアリールアルキニル基を構成しているヘテロアリール基については、前述のヘテロアリール基と同義であり、ヘテロアリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。
前記−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５および−ＣＯＮＲ４Ｒ５において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基またはヘテロアリール基を表す。また、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６はそれぞれ結合することにより環を形成することもでき、環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１種を環構成原子として含んでいてもよく、環内に二重結合を含んでいてもよく、置換されていてもよい。
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して表すアルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基およびヘテロアリール基については、前述の定義の通りであり、具体例についても同様である。また、Ｒ４とＲ５およびＲ５とＲ６がそれぞれ結合して形成される環の具体例については、Ｒ１とＲ２およびＲ２とＲ３がそれぞれ結合して形成される環の具体例と同様である。置換されている場合の置換基についても同様である。
前記一般式（１）で表される化合物には、ＸおよびＸ’の少なくともいずれか一方が、下記一般式（２）〜（５）のいずれかで表される基である化合物が含まれる。
0005046466.tif 000006
式中、Ｒ７は水素原子または炭素数１〜１５のアルキル基を表し、Ｒ１４は下記一般式（６）および（７）のいずれかの基を表す。
0005046466.tif 000007
一般式（６）および（７）において、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、炭素数２〜１６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１６のアルカノイル基、炭素数７〜１１のアロイル基、ヘテロアロイル基、炭素数２〜１６のアルキルカルボニロキシ基、炭素数７〜１１のアリールカルボニロキシ基、ヘテロアリールカルボニロキシ基、炭素数１〜１５のアルキルチオ基、炭素数６〜１０のアリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、炭素数１〜１５のアルキルスルホニル基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、炭素数１〜１５のアルキルスルフィニル基、炭素数６〜１０のアリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１を表す。また、式中、Ｈｅｔは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される少なくとも１種のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環を表し、Ｒ１３は水素原子または炭素数１〜１５のアルキル基を表す。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１３がそれぞれ表すアルキル基については、前述の定義の通りであり、具体例についても同様である。Ｒ８およびＲ９がそれぞれ表すハロゲン原子、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アロイル基、ヘテロアロイル基、アルキルカルボニロキシ基、アリールカルボニロキシ基、ヘテロアリールカルボニロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基については、前述の定義の通りであり、その具体例についても同様である。
−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１Ｒ１２および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１において、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基またはヘテロアリール基を表す。また、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ結合することにより環を形成することもでき、環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１種を環構成原子として含んでいてもよく、環内に二重結合を含んでいてもよく、置換されていてもよい。Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して表すアルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基およびヘテロアリール基については、前述の定義の通りであり、具体例についても同様である。また、Ｒ１０とＲ１１およびＲ１１とＲ１２がそれぞれ結合して形成される環の具体例については、Ｒ１とＲ２およびＲ２とＲ３がそれぞれ結合して形成される環の具体例と同様である。置換されている場合の置換基についても同様である。
前記Ｈｅｔで表される芳香族ヘテロ環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される少なくとも１種のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環である。ここで、前記芳香族ヘテロ環には、無置換の芳香族ヘテロ環および置換基を有する芳香族ヘテロ環の双方が含まれ、さらに２以上の環が縮合した構造のものも含まれる（本明細書において「芳香族ヘテロ環」という場合は、特に断らない限りこの意味で用いるものとする）。その具体例には、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンゾフラン、チアナフテン、プリン等が含まれる。
前記一般式（１）で表される化合物の中でも、Ａ、ＢおよびＣのうち少なくとも１つは−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２または−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３を表し、ＸおよびＸ’のうち少なくとも１つは水素原子以外を表す２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩；Ａ、ＢおよびＣのうち少なくとも１つは炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基または炭素数２〜１６のアルコキシカルボニル基を表し、ＸおよびＸ’のうち少なくとも１つは水素原子以外を表す２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩；およびＡ、ＢおよびＣのうち少なくとも１つはハロゲン原子、シアノ基または炭素数１〜１５のアルキルチオ基を表し、ＸおよびＸ’のうち少なくとも１つは水素原子以外を表す２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩；が好ましい。
前記一般式（１）で表される化合物の中でも、Ａが３位に置換した−ＮＲ１ＣＯＲ２を表し、Ｘは水素原子以外を表し、Ｘ’は水素原子を表す２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩がより好ましく、Ａが３位に置換した−ＮＲ１ＣＯＲ２を表し、Ｂは４位もしくは５位に置換した炭素数１〜１５のアルキル基または炭素数１〜１５のアルコキシ基を表し、Ｘ’は水素原子を表し、Ｘはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数６〜１０のアリール基、ヘテロアリール基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＣＯＮＲ４Ｒ５を表す２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩が最も好ましい。
前記一般式（１）で表される本発明の化合物において、不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジアステレオ異性体および個々の光学活性体のいずれも本発明に包含されるものであり、また幾何異性体が存在する場合には（Ｅ）体、（Ｚ）体およびその混合物のいずれも本発明に包含されるものである。
前記一般式（１）で表される本発明の化合物には、薬理学的に許容される塩も含まれる。該塩としては、薬理学的に許容され得るものであれば特に制限されず、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、有機酸との塩、無機酸との塩およびアミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などのアルカリ金属塩およびアンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩の例としては、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩などがあげられる。有機酸との塩の例としては、ギ酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩などがあげられる。無機酸との塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩などがあげられる。また、アミノ酸との塩の例としては、グリシン塩、アラニン塩、アルギニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などがあげられる。
前記一般式（１）で表される本発明の化合物は、以下の製造法Ａ〜Ｌにより製造することができる。
［製造法Ａ］
0005046466.tif 000008
式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＸおよびＸ’については、前記一般式（１）中で定義した通りである。また、Ｒ１５は炭素数１〜１０のアルキル基またはアリル基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。
（工程１）
一般式１で表されるフェニル酢酸誘導体に、適当な中性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、低温下、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を作用させエノラートアニオンを発生させた後、一般式２で表されるベンジルハライドを作用させて、対応する一般式３の化合物を製造することができる。
（工程２）
一般式３で表されるエステル誘導体を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ水溶液を用いて、アルカリ条件下で加水分解反応を行うことにより、一般式４で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては、水と混和しうる有機溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどが好ましい。反応温度は特に限定されず、通常、０〜１００℃で行われ、反応時間は３０分〜６時間が好ましい。Ｒ１５がアリル基の場合はパラジウム触媒によって脱保護することができ、Ｒ１５がｔｅｒｔ−ブチル基の場合は塩酸またはトリフルオロ酢酸等の強酸を作用させることによって脱保護することができ、Ｒ１５がベンジル基の場合はパラジウム触媒を用いて還元的に脱保護することができる。
前記一般式（１）で表される化合物において、Ｘが−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５または−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６（但しＲ６は水素原子）である化合物は以下の製造法Ｂによって合成することができる。
［製造法Ｂ］
0005046466.tif 000009
式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５およびＨａｌは、前述の定義の通りである。Ｙ１は単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。
（工程１）
製造法Ａの工程１により、一般式３中のＸがニトロ基である化合物（一般式３−１で表される化合物）を得、該化合物をパラジウム炭素や酸化白金などの触媒、存在下において接触的水素添加で還元することにより、ニトロ基がアミノ基に還元された一般式３−２で表される化合物を製造する。反応溶媒としては反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒などを用いることができる。水素圧は特に限定されないが、通常１〜５ｋｇ／ｃｍ２で行われる。また、塩化第一スズ、亜鉛などの金属試薬によっても還元することができる。
（工程２）
一般式３−２中のアミノ基をモノアルキル化して、一般式３−３で表される化合物を製造することができる。例えば、一般式３−２の化合物をメタノール中で、アルデヒドまたはケトンとの共存下、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いることにより行うことができる。なお、本工程はＲ４が水素の場合には省略することができる。
（工程３）
一般式３−２中の一級アミンまたは一般式３−３の二級アミンに、式Ｒ５Ｙ１−Ｈａｌで表されるハロゲン化アルキル、酸クロリド、スルホニルクロリド、式Ｒ５Ｎ＝Ｃ＝Ｏで表されるイソシアン酸を作用させることにより、一般式３−４で表される化合物を得る。ハロゲン化アルキルとの反応では、例えば、ジメチルホルムアミド中水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、臭化メタリルと反応させることにより、三級アミンを製造することができる。酸クロリドまたはスルホニルクロリドとの反応では、ジクロロメタン中ピリジンなどの塩基の存在下反応させることにより、それぞれ対応するアミド、スルホンアミドを製造することができる。イソシアン酸との反応では、著しく反応を阻害しない溶媒、例えば酢酸エチル中で反応させることにより、対応するウレアを製造することができる。
（工程４）
一般式３−４で表されるエステル誘導体を、例えば、製造法Ａの工程２に記載した条件下での加水分解反応により、一般式４−１で表される化合物を製造することができる。
前記一般式（１）において、Ａがベンゼン環の３位に置換した−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２および−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３（但し、Ｒ３は水素原子）のいずれかであり、且つＸが−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５および−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６（但し、Ｒ６は水素原子）のいずれかである化合物は、下記の製造法Ｃにより製造することができる。
［製造法Ｃ］
0005046466.tif 000010
式中、Ｂ、Ｃ、Ｘ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、ＨａｌおよびＹ１は前述の定義の通りである。Ｐｈはフェニル基を表し、Ｙ２は単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。
（工程１）
一般式１−１で表される３−ニトロフェニル酢酸のエステル誘導体に、製造法Ｂの工程１に記載した還元反応を行うことにより一般式１−２の化合物を製造することができる。
（工程２）
一般式１−２で表される３−アミノフェニル酢酸のエステル誘導体に、例えば、ベンズアルデヒドの共存下、加熱および脱水することにより、アミノ基をベンジリデンで保護された一般式１−３で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンなどが好ましい。
（工程３）
一般式１−３の３−ベンジリデンアミノフェニル酢酸エステル誘導体に、適当な中性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、低温下、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を作用させ、エノラートアニオンを発生させた後、一般式２−１で表されるベンジルハライドを作用させることで一般式３−５で表される化合物を製造することができる。
（工程４）
一般式３−５で表される化合物においてアミノ基を保護するベンジリデン保護基を酸性条件下、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中、塩酸を加えることにより脱離させ、一般式３−６で表される化合物を製造することができる。
（工程５）
一般式３−６で表される化合物のアミノ基に製造法Ｂの工程２に記載したモノアルキル化反応を行うことにより、一般式３−７で表される化合物を製造することができる。なお、本工程はＲ１が水素の場合には省略することができる。
（工程６）
一般式３−７で表される化合物の二級アミンに、製造法Ｂの工程３に記載した方法で、ハロゲン化アルキル、酸クロリド、スルホニルクロリドまたはイソシアン酸を作用させることにより、一般式３−８で表される三級アミン、アミド、スルホンアミドまたはウレアへとそれぞれ導くことができる。
（工程７〜１０）
本工程は、製造法Ｂの工程１〜４において示した方法と同様である。
一方、製造法Ｃの一般式３−６の段階で、アミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基で保護しておき、先にニトロ基を変換することも可能であり、その場合、前記一般式（１）で表される化合物は、下記の製造法Ｄに従って製造することができる。
［製法Ｄ］
0005046466.tif 000011
式中、Ｂ、Ｃ、Ｘ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｈａｌ、Ｙ１およびＹ２は、前述の定義の通りである。Ｐｒｏは保護基を表す。
（工程１）
一般式３−６で表される化合物のアミノ基を、この分野で公知の方法を利用して、保護基Ｐｒｏ（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）で保護する。例えば、一般式３−６の化合物を適当な中性溶媒（例えばクロロホルム）中で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等を反応させることにより、一般式３−１２で表される化合物を製造することができる。
（工程２〜４）
本工程は、製造法Ｂの工程１〜３において示した方法と同様である。
（工程５）
一般式３−１５で表される化合物の保護基Ｐｒｏ（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）を、酸性条件下、例えば塩酸−酢酸エチル溶液を反応させることにより除去して、一般式３−１６で表される化合物を製造することができる。（工程６〜７）
本工程は、製造法Ｃの工程５〜６において示した方法と同様である。
（工程８）
本工程は、製造法Ｃの工程１０において示した方法と同様である。
前記一般式（１）中、Ｘがアリール基またはヘテロアリール基である化合物は、以下の製造法Ｅにより製造することができる。
［製造法Ｅ］
0005046466.tif 000012
式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ’およびＲ１５は、前述の定義の通りである。Ｒ１６は水素原子またはアルキル基を表し、Ａｒはアリール基またはヘテロアリール基を表し、Ｌは脱離基（例えば、臭素原子またはヨウ素原子）を表す。
（工程１）
一般式３−１９で表される化合物に、炭酸カリウムおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどの触媒存在下、アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸と反応させることにより、一般式３−２０で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、水またはそれらの混合溶媒などを用いることができる。
（工程２）
一般式３−２０で表されるエステル誘導体を、製造法Ａの工程２に記載したアルカリ条件下での加水分解反応を行うことにより一般式４−４で表される化合物を製造することができる。
［製造法Ｆ］
0005046466.tif 000013
式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ’、Ｌ、Ｒ１４およびＲ１５は、前述の定義の通りである。
（工程１）
一般式３−１９で表される化合物に、トリエチルアミンなどの塩基、ヨウ化銅（Ｉ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどの触媒存在下、一般式５で表される化合物と反応させることにより、一般式３−２１で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒などを用いることができる。
（工程２）
一般式３−２１で表されるエステル誘導体を、製造法Ａの工程２に記載した条件下での加水分解反応を行うことにより一般式４−５で表される化合物を製造することができる。
製造法Ｃの一般式１−１で表される化合物でＢがアルコキシ基である化合物は、以下の製造法Ｇにより製造することができる。
［製造法Ｇ］
0005046466.tif 000014
式中、Ｃ、Ｒ１５およびＨａｌは前述した定義の通りであり、Ｒ１７は炭素数１〜１５のアルキル基を表す。
（工程１）
一般式１−４で表される化合物に炭酸カリウムなどの塩基存在下、ハロゲン化アルキルを反応させることにより一般式１−５で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合溶媒などを用いることができる。
（工程２）
一般式１−５で表される化合物に触媒量の濃硫酸存在下、硝酸を滴下することにより一般式１−６で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、酢酸、無水酢酸、水またはそれらの混合溶媒などを用いることができる。
特に、製造法Ｇの一般式１−６で表される化合物において、Ｒ１７が１級アルキル基である化合物は、下記の製造法Ｈにより製造することができる。
［製造法Ｈ］
0005046466.tif 000015
式中、Ｃ、Ｒ１５、ＨａｌおよびＲ１７は前述の定義の通りである。
（工程１）
一般式１−７で表される化合物のフェノール性水酸基を、製造法Ｇの工程１に記載した方法でアルキル化することにより、一般式１−６で表される化合物を製造することができる。
製造法Ｃの一般式１−１で表される化合物でＢがベンゼン環の４位に置換したアルキル基である場合は、下記の製造法Ｉにより製造することができる。
［製造法Ｉ］
0005046466.tif 000016
式中、Ｃ、Ｒ１５およびＨａｌは前述の定義の通りであり、Ｒ１８がアルキル基を表し、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表す。
（工程１）
一般式１−７で表される化合物にピリジンなどの塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより一般式１−８で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはそれらの混合溶媒などを用いることができる。
（工程２）
一般式１−８で表される化合物にパラジウム触媒存在下、アルキル亜鉛化合物を反応させることにより一般式１−９で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、１，２−ジメトキシエタンまたはそれらの混合溶媒中で行われる（参考文献：Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ  ４２，  Ｎｏ．  １０，  １９７７．）。
製造法Ｃの一般式４−２で表される化合物で、Ｙ１およびＹ２がカルボニル基であり、且つＲ４が水素原子である化合物は、以下の製造法Ｊに従うことにより固相合成によっても製造することができる。
［製造法Ｊ］
0005046466.tif 000017
式中、Ｂ、Ｃ、Ｘ’、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は前述した定義の通りであり、Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、Ｒｅｓは固相樹脂を表し、波線はリンカーを表す。リンカーの種類としては、Ｗａｎｇ型、トリチル型および４−（オキシメチル）ベンズアミドエステル型等、主にトリフルオロ酢酸等の酸によって化合物の固相からの切り出しを行うものが用いられる。前述の製造法ＣまたはＤにより合成されたカルボン酸は、リンカー及び担体樹脂の種類に応じた各々の反応条件により固相に化学結合することにより、一般式５−１で表される化合物へと変換される。
（工程１）
一般式５−１で表される化合物にピペリジン等の塩基を反応させることにより、一般式５−２で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。
（工程２）
一般式５−２中のアミノ基をモノアルキル化して、一般式５−３で表される化合物を製造することができる。例えば、一般式５−２の化合物を、酢酸等の酸触媒およびアルデヒドの共存下、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いることにより行うことができる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒などを用いることができる。
（工程３）
一般式５−３で表される化合物にＮ−エチルジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、酸クロリドを作用させることにより、一般式５−４で表される化合物を得ることができる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはそれらの混合溶媒などを用いることができる。
（工程４）
一般式５−４で表される化合物のニトロ基を、塩化第一スズを用いることによりアミノ基へと還元することができ、一般式５−５で表される化合物を得ることができる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、エタノールまたはそれらの混合溶媒などを用いることができる。
（工程５）
一般式５−５で表される化合物のアミノ基を、製造法Ｊの工程３に記載した方法で、酸クロリドを作用させることにより、一般式５−５で表されるアミドへと導くことができる。
（工程６）
一般式５−６で表される化合物に、トリフルオロ酢酸等の酸を作用させることにより、一般式４−６で表される化合物を切り出すことができる。用いる酸の濃度はリンカーに依存する。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、ジクロロメタンが好ましい。
製造法Ｅの一般式４−４で表される化合物で、Ａがベンゼン環の３位に置換した−ＮＲ１ＣＯＲ２で表される化合物は、以下の製造法Ｋに従うことにより固相合成によっても製造することができる。
［製造法Ｋ］
0005046466.tif 000018
式中、Ｂ、Ｃ、Ｘ’、Ｌ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１６、Ｒｅｓおよび波線は前述した定義の通りである。リンカーの種類としては、Ｗａｎｇ型、トリチル型および４−（オキシメチル）ベンズアミドエステル型等、主にトリフルオロ酢酸等の酸によって化合物を固相からの切り出しを行うものが用いられる。前述の製造法Ａにより合成されたカルボン酸は、リンカー及び担体樹脂の種類に応じた各々の反応条件により固相に化学結合することにより、一般式５−７で表される化合物へと変換される。
（工程１）
一般式５−７で表される化合物のニトロ基を、製造法Ｊの工程４に記載した方法で、アミノ基へと還元することができ、一般式５−８で表される化合物を得ることができる。
（工程２〜３）
本工程は、製造法Ｊの工程２〜３において示した方法と同様である。
（工程４）
一般式５−１０で表される化合物に、炭酸ナトリウムおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどの触媒存在下、アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸と反応させることにより、一般式５−１１で表される化合物を製造することができる。反応溶媒としては反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、水またはそれらの混合溶媒などをもちいることができる。
（工程５）
一般式５−１１で表される化合物は、製造法Ｊの工程６に記載した方法で、一般式４−７で表される化合物を切り出すことができる。
光学異性体は適当な原料化合物を選択することにより、または不斉合成を行うことにより、またはラセミ化合物の分割により立体化学的に純粋な異性体として得ることができる。ラセミ化合物の分割法としては、キラル塩基との塩による光学分割、またはキラルカラムによる分割等が挙げられ、最終生成物または中間体を得る際にその性質に応じて種々の分割法が適用される。例えば、上記一般式３−９で表される化合物がラセミ化合物として得られた場合は、キラルカラムを用いて分割することができ、立体化学的に純粋な最終生成物へと導くことができる。
以下に一般式（１）で表される化合物のうち、２位の不斉炭素において光学活性である化合物の合成法を製造法Ｌに示す。
［製造法Ｌ］
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式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ、Ｘ’、Ｈａｌは前述の定義の通りであり、Ｒ１９は炭素数１〜１０のアルキル基を表す。
（工程１）
一般式１−１０で表されるカルボン酸に、オキサリルクロリドまたは塩化チオニルを作用させることにより、一般式１−１１で表される酸クロリドを得ることができる。反応溶媒としては反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒などを用いることができる。
（工程２）
不斉アルキル化反応に用いられる一般的な不斉合成素子、例えば一般式６に表される光学活性なオキサゾリジノン誘導体に、ブチルリチウム等の塩基を加え対応するアニオンとし、一般式１−１１で表される酸クロリドに加えることにより一般式１−１２で表される化合物を得ることができる。反応溶媒としては反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、エーテルまたはそれらの混合溶媒などを用いることができる。
（工程３）
一般式１−１２で表される化合物に、製造法Ａの工程１に記載したアルキル化反応を行うことにより一般式３−２２の化合物を製造することができる。
（工程４）
一般式３−２２で表される化合物に、過酸化水素水と水酸化リチウム水溶液の混合溶液を作用させることにより一般式４−８で表される化合物を得ることができる。
前述の製法により製造される本発明の化合物は、遊離化合物、その塩、その各種溶媒和物（例えば、水和物、エタノール和物等）、または結晶多形の物質として単離精製される。本発明の化合物が塩である場合、薬理学的に許容される塩は、常法の造塩反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィーなどの化学操作を適用して行われる。
本発明の２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体は、細胞接着阻害作用、具体的にはα４インテグリンに対する阻害作用を示す。特に、優れたＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニスト作用を示し、白血球の接着および浸潤により惹起される疾患、またはＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１依存性接着過程がある役割を果たす疾患の治療または予防用医薬として有用である。その様な疾患としては、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患、およびそれらに伴う各種臓器炎症、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻閉、鼻炎などのアレルギー性疾患、クローン病などを含む炎症性腸疾患、腎炎、肝炎、中枢神経系の炎症性疾患、心臓血管性疾患、動脈硬化症、糖尿病、種々の悪性腫瘍、移植臓器の損傷予防、腫瘍増殖または転移阻止などがあげられる。
本発明の化合物は、全身的または局所的に、経口、静脈内注射、皮下注射、直腸内投与などの方法で投与されるが、中でも経口投与が望ましい。また剤形は投与経路に応じて便宜選択することができ、例えば、錠剤、トローチ剤、舌下錠、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、乳剤、シロップ剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、注射剤、座剤などがあげられる。またこれらの製剤は、賦形剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、安定化剤、溶解補助剤などを配合し製造することができる。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、症状などの条件によって適宜決定すればよく、例えば、成人の患者に対して経口投与する場合、有効成分である本化合物を通常１回量として、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲であればよく、１日１〜３回投与するのが好ましい。
実施例
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
なお、以下の実施例において測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とし、ＪＮＭ−ＥＸ２７０型スペクトルメーター（２７０ＭＨｚ、日本電子（株）製）で測定し、δ値はｐｐｍで示した。結合定数（Ｊ）はＨｚで示し、解裂様式は、ｓ  ＝  ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ  ＝  ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ  ＝  ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ  ＝  ｑｕａｒｔｅｔ、ｍ  ＝  ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、ｂｒ  ＝  ｂｒｏａｄと略した。低分解能質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）測定には日本電子（株）製ＪＭＳ−ＨＸ−１１０Ａ型を使用した。低分解能質量スペクトル（ＥＳＩＭＳ）測定にはＴｈｅｒｍｏ  Ｑｕｅｓｅ製ＬＣＱ−ＤＥＣＡ型を使用した。
また、以下の一般式および表において、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメトキシカルボニル基、Ｒｅｓは固相担体樹脂を表す。
〔例１〕  ３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］フェニル｝プロピオン酸の製造
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３−ニトロフェニル酢酸（９．７８ｇ、５４ｍｍｏｌ）をエタノール（１１０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１ｍＬ）を加え３時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、３−ニトロフェニル酢酸エチルエステル（収量１１ｇ、収率９７％）をシロップとして得た。
３−ニトロフェニル酢酸エチルエステル（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）と１０質量％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気下（１ｋｇ／ｃｍ２）１４時間攪拌した。セライトでパラジウム炭素をろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝７：３）で精製することにより、３−アミノフェニル酢酸エチルエステル（収量４．０ｇ、収率１００％）をシロップとして得た。
無水メタノール（１００ｍＬ）中に、３−アミノフェニル酢酸エチルエステル（１．１５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド（０．５８ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．３９ｇ、１６ｍｍｏｌ）と酢酸（一滴）を加え１４時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝８：１〜４：１）で精製することにより、３−（イソブチルアミノ）フェニル酢酸エチルエステル（収量１．３２ｇ、収率８７％）をシロップとして得た。
クロロホルム（２５ｍＬ）中に３−（イソブチルアミノ）フェニル酢酸エチルエステル（１．３２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃でピバロイルクロリド（１．０３ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）で処理した。クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝４：１）で精製することにより、３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］フェニル酢酸エチルエステル（収量１．７６ｇ、収率９９％）を得た。
ジイソプロピルアミン（０．６５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃で１．５ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（２．８ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌することにより、リチウムジイソプロピルアミドを調製した。３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］フェニル酢酸エチルエステルのテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）をリチウムジイソプロピルアミドの溶液に−７８℃に保ったまま滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、４−ニトロベンジルブロミド（９７２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。室温に昇温して、さらに１時間攪拌した。飽和塩化アンモニア水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝４：１）で精製することにより、３−（４−ニトロフェニル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（収量１．５７ｇ、収率９９％）を得た。
３−（４−ニトロフェニル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（１．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と１０質量％パラジウム炭素（１００ｍｇ）とをメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気下（１ｋｇ／ｃｍ２）で１４時間攪拌した。セライトでパラジウム炭素をろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルム（３０ｍＬ）で溶解した。トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１．０８ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、１５時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（１５ｍＬ）で処理した。クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝２：１）で精製することにより、３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（収量１．７ｇ、収率８３％）を固体として得た。
３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（１．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下で溶媒を留去し、残渣に水を加え溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。分離した水層に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸をｐＨが４以下になるまで加えた。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去することにより、３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］フェニル｝プロピオン酸（収量１．６ｇ、収率９９％）を淡黄色の固体として得た。
物性値を以下の表１に示す。
〔例２〕  ３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２−エチルブチリル）イソブチルアミノ］フェニル｝プロピオン酸の製造
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クロロホルム（８０ｍＬ）中に２−（３−アミノフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（６．７９，２１．６ｍｍｏｌ）を溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を加え６０℃で８時間攪拌した。０．５ｍｏｌ／Ｌの塩酸（８０ｍＬ）で処理した。クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝４：１）で精製することにより、２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（収量６．０５ｇ、収率６８％）を淡黄色のシロップとして得た。
２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（５．０５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）と１０質量％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気下（３ｋｇ／ｃｍ２）で３時間攪拌した。セライトでパラジウム炭素をろ過した後、減圧濃縮、減圧下で溶媒を留去し、クロロホルム（６０ｍＬ）とトリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（２．８７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）で処理した。クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝２：１〜３：２）で精製することにより、微量の溶媒を含む２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸エチルエステル（収量７．０２ｇ、収率１０３％）を白色の固体として得た。
２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸エチルエステル（１．５０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１４ｍＬ）に溶解した。４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素酢酸エチル溶液（１４ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にｐＨが７以上になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去することにより、２−（３−アミノフェニル）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸エチルエステル（収量１．２３ｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。
無水メタノール（２０ｍＬ）中に２−（３−アミノフェニル）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸エチルエステル（１．６４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド（０．３６３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）と酢酸（一滴）を加え１４時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加えた。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝３：１）で精製することにより、３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［（３−イソブチルアミノ）フェニル］プロピオン酸エチルエステル（収量６９７ｍｇ、収率３８％）を白色の固体として得た。
クロロホルム（２ｍＬ）中に、３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［（３−イソブチルアミノ）フェニル］プロピオン酸エチルエステル（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２−エチルブチリルクロリド（０．０２８ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（２０ｍＬ）で処理した。クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝３：２）で精製することにより、微量の溶媒を含む３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２−エチルブチリル）イソブチルアミノ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（収量６４ｍｇ、収率１０５％）を白色の結晶として得た。
３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２−エチルブチリル）イソブチルアミノ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（６４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下で溶媒を留去し、残渣に水を加え溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。分離した水層に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸をｐＨが４以下になるまで加えた。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去することにより、３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２−エチルブチリル）イソブチルアミノ］フェニル｝プロピオン酸（収量４７ｍｇ、収率７７％）を白色の固体として得た。
例２と同様にして、以下の表１および表２に示す例３〜２９の化合物を製造した。物性値を以下の表１および２に示す。
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〔例３８〕  ３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸の製造
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４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル酢酸エチルエステル（２８．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をアセトン（７００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８６．５３ｇ、６２６ｍｍｏｌ）の存在下、ヨウ化メチル（２３．３９ｍＬ、３７６ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。固形物をろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで溶解した。食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝３：１）で精製することにより、４−メトキシ−３−ニトロフェニル酢酸エチルエステル（収量２９．６０ｇ、収率９９％）を得た。
４−メトキシ−３−ニトロフェニル酢酸エチルエステル（８．４０ｇ、３５ｍｍｏｌ）と１０質量％パラジウム炭素（８００ｍｇ）とをメタノール（１３０ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気下（３ｋｇ／ｃｍ２）５時間攪拌した。セライトでパラジウム炭素をろ過した後、減圧濃縮、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝２：１）で精製することにより、３−アミノ−４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル（収量６．１２ｇ、収率８３％）を黄色シロップとして得た。
３−アミノ−４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル（６．０６ｇ、２９ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、ベンズアルデヒド（２．９４ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加え１３０℃で１４時間加熱還流した。室温に戻した後、減圧下で溶媒を留去した。テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に保ったまま２ｍｏｌ／Ｌのリチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン、テトラヒドロフラン、エチルベンゼン溶液、１５．９ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を滴下した。−２０℃に昇温し、１０分間攪拌した後、再び−７８℃に保ちながら、４−ニトロベンジルブロミド（６．８８ｇ、３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍＬ）を滴下した。室温に昇温し、２−［３−（ベンジリデンアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステルが反応溶液中で生成した。１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（１５０ｍＬ）で処理し、分離した水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨが７以上になるまで加え、酢酸エチルで抽出する一連の操作を３回繰り返した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝２：１）で精製することにより、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（収量５．６３ｇ、収率５６％）を橙色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．７Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．７Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７２−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．１７（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），６．６４−６．７２（２Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＦＡＢＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
無水メタノール（１００ｍＬ）中に２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（３．５７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド（１．４１ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．５９ｇ、３１ｍｍｏｌ）と酢酸（一滴）を加え１４時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加えた。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝６：１〜３：１）で精製することにより、２−［（３−イソブチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（収量３．１７ｇ、収率７６％）を橙色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．７Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．７Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４３−６．５３（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＦＡＢＭＳ：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
クロロホルム（５ｍＬ）中に２−［（３−イソブチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（３２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（０．４１８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃でピバロイルクロリド（０．２４６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（２０ｍＬ）で処理した。クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝３：１）で精製することにより、微量の溶媒を含む２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（収量３９９ｍｇ、収率１０１％）を淡黄色の結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．７１−１．０６（１５Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．１７（３Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１６−７．３４（３Ｈ，ｍ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＦＡＢＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（４．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）と１０質量％パラジウム炭素（４５０ｍｇ）をメタノール（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水素雰囲気下（３ｋｇ／ｃｍ２）で３時間攪拌した。セライトでパラジウム炭素をろ過した後、減圧濃縮、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝２：１）で精製することにより、３−（４−アミノフェニル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（収量４．３５ｇ、収率９５％）をシロップとして得た。
クロロホルム（４０ｍＬ）中に、３−（４−アミノフェニル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（３．２６ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を溶解し、ピリジン（０．８１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１．３３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（１５ｍＬ）で処理した。クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル（容積比）＝１０：１）で精製した。さらに、クロロホルム（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ヘキサンを加え、結晶化させ、ろ過した。真空で乾燥し、３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（収量３．２ｇ、収率７１％）を白色の固体として得た。
３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（４１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）とテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下で溶媒を留去し、残渣に水を加え溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。分離した水層に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸をｐＨが４以下になるまで加えた。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去することにより、３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸（収量３６０ｍｇ、収率９１％）を淡黄色の固体として得た。
物性値を以下の表３に示す。
〔例３９〕３−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸の製造
0005046466.tif 000029
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中にジイソプロピルアミン（３１ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１．６ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１２８ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間攪拌し、−７８℃に保ったまま、３，５−ジクロロピリジン（２５．１ｇ、１７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）を滴下し、さらに１時間攪拌した。ドライアイスを加え、徐々に室温に昇温し、１５時間攪拌した。水（１Ｌ）で処理し、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、エーテルで洗浄した。水層を６ｍｏｌ／Ｌの塩酸で酸性とし、生じた沈殿をろ過した。さらに、ろ液を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣とろ過した沈殿を合わせエタノールで再結晶することにより３，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（収量２３ｇ、収率７０％）を黄色結晶として得た。
１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中で、３，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（３８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のスラリーにし、塩化チオニル（０．４４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、さらにジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）を加えて、１時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニルクロリドを粗生成物として得た。１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中に、例３８で得られた３−（４−アミノフェニル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（２．０４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を溶解し、ピリジン（０．５７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加えた。上記で得た３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニルクロリドの１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。水（１５ｍＬ）で処理した。クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝３：２）で精製することにより、３−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（収量２．７７ｇ、収率９８％）を得た。
３−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下で溶媒を留去し、残渣に水を加え溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。分離した水層に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸をｐＨが５〜７になるまで加えた。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去することにより、３−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸（収量３５３ｍｇ、収率９２％）を白色の固体として得た。
物性値を以下の表３に示す。
例３８、３９と同様にして例３０〜３７、４０〜９１の化合物を製造した。物性値を以下の表３〜８に示す。
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〔例９２〕３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−イソプロポキシフェニル｝プロピオン酸の製造
0005046466.tif 000044
４−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル（１１．６５ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）をアセトン（４００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）とヨウ化イソプロピル（１４ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で７２時間攪拌した。固形物をろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝４：１）で精製することにより、４−イソプロポキシフェニル酢酸エチルエステル（収量９．２１ｇ、収率６４％）を淡黄色のシロップとして得た。
４−イソプロポキシフェニル酢酸エチルエステル（９．２１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を酢酸（２００ｍＬ）に溶解し、触媒量の濃硫酸（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を６０℃に加熱しながら６０質量％硝酸（４．７２ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて２時間攪拌した。反応溶液を５００ｍＬの氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝５：１〜３：１）で精製することにより、４−イソプロポキシ−３−ニトロフェニル酢酸エチルエステル（収量３．８１ｇ、収率３４％）を得た。
以下、例３８の製造法Ｃの工程１〜１０と同様にして例９２の化合物を得た。例９２と同様にして例９３〜９６の化合物を製造した。
物性値を以下の表９に示す。
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〔例９７〕３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−エチルフェニル｝プロピオン酸の製造
0005046466.tif 000046
４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル酢酸エチルエステル（５．１７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解し、ピリジン（３．２４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の存在下０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．０５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に戻した後、２０分間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（５０ｍＬ）で処理した。クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝３：１）で精製することにより、３−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニロキシフェニル酢酸エチルエステル（収量７．９ｇ、収率９６％）をシロップとして得た。
テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中に１ｍｏｌ／Ｌの塩化亜鉛（エーテル溶液、２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、さらに０℃で３ｍｏｌ／Ｌの臭化エチルマグネシウム（エーテル溶液、９ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌し、亜鉛試薬を調製した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃で１ｍｏｌ／Ｌの水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン溶液、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。再び０℃に冷却し、３−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニロキシフェニル酢酸エチルエステル（３．２１ｇ、９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２７ｍＬ）を加え、さらに予め調製した亜鉛試薬を加えた。室温で１時間攪拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８０ｍＬ）で処理した。酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝１０：１〜６：１）で精製することにより、４−エチル−３−ニトロフェニル酢酸エチルエステル（収量８８０ｍｇ、収率４１％）を得た。
４−エチル−３−ニトロフェニル酢酸エチルエステル（１．０１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）と、１０質量％パラジウム炭素（１００ｍｇ）とをメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気下（３ｋｇｆ／ｃｍ２）で４時間攪拌した。セライトでパラジウム炭素をろ過した後、真空で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝３：１〜１：１）で精製することにより、微量の溶媒を含む３−アミノ−４−エチルフェニル酢酸エチルエステル（収量９５０ｍｇ、収率１０８％）を得た。
無水メタノール（２５ｍＬ）中に、３−アミノ−４−エチルフェニル酢酸エチルエステル（９３９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）とイソブチルアルデヒド（０．５９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）と酢酸（３滴）とを加え、室温で１４時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加えた。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝１０：１）で精製することにより、４−エチル−３−イソブチルアミノフェニル酢酸エチルエステル（収量９４２ｍｇ、収率７９％）を得た。
４−エチル−３−イソブチルアミノフェニル酢酸エチルエステル（９３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でピバロイルクロリド（１．３ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。さらにトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で処理した。クロロホルムで抽出し、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝６：１〜４：１）で精製することにより、｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−エチルフェニル｝酢酸エチルエステル（１．０６ｇ、収率８６％）を得た。
｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−エチルフェニル｝酢酸エチルエステル（１．０５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃で２ｍｏｌ／Ｌのリチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン、テトラヒドロフラン、エチルベンゼン溶液、１．７５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間攪拌した後、４−ニトロベンジルブロミド（８６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。室温に昇温して、さらに１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。真空で溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝４：１）で精製することにより、２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−エチルフェニル｝−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（収量１．４４ｇ、収率９８％）を得た。
以下、例３８の製造法Ｃの工程７〜１０と同様にして、例９７の化合物を得た。例９７と同様にして例９８〜１００の化合物を製造した。
物性値を以下の表１０に示す。
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〔例１０１〕３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝プロピオン酸の製造
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クロロホルム（５０ｍＬ）中に３−トリフルオロメチル−５−ニトロ安息香酸（２．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶解し、塩化オキサリル（２．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）と触媒量のジメチルホルムアミドを加え、１．５時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、対応する酸クロリドを粗生成物として得た。得られた酸クロリドをアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に保ちながら２ｍｏｌ／ｍＬのトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン溶液、６．３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去することにより、２−ジアゾ−１−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−トリメチルシラニルエタノンを祖生成物として得た。
上記で得られた２−ジアゾ−１−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−トリメチルシラニルエタノンをエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、安息香酸銀（６８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（５ｍＬ）溶液を加え、９０℃で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝８：１〜４：１）で精製することにより、３−トリフルオロメチル−５−ニトロフェニル酢酸エチルエステル（収量１．２６ｇ、収率４６％）を得た。
以下、例９７と同様にして、例１０１の化合物を得た。例１０１と同様にして、例１０２〜１０４の化合物を製造した。
物性値を以下の表１１に示す。
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〔例１０５〕３−（４−ブロモフェニル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸の製造
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テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中にジイソプロピルアミン（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を溶解し、−７８℃で１．６ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（０．８２５ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間攪拌した後、３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル（３８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を−７８℃に保ったまま滴下した。１時間攪拌し、４−ブロモベンジルブロミド（３５７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を−７８℃に保ったまま滴下した。攪拌しながら１時間かけて室温に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝４：１）で精製することにより、３−（４−ブロモフェニル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（収量５７０ｍｇ、収率１００％）を無色のシロップとして得た。
３−（４−ブロモフェニル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（１０４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下で溶媒を留去し、残渣に水を加え溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。分離した水層に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸をｐＨが４以下になるまで加えた。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去することにより、３−（４−ブロモフェニル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸（収量８９ｍｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。
物性値を以下の表１２に示す。
〔例１０６〕３−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸の製造
0005046466.tif 000051
例１０５の製造法Ａの工程１で得られた３−（４−ブロモフェニル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（２０７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２，６−ジメトキシフェニルホウ酸（２１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３１２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、アルゴンガス雰囲気下９０℃で１４時間攪拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液で処理した。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル（容積比）＝７：１）で精製することにより、３−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（収量１１０ｍｇ、収率４８％）を得た。
３−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下で溶媒を留去し、残渣に水を加え溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。分離した水層に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸をｐＨが４以下になるまで加えた。酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去することにより、３−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸（収量９５ｍｇ、収率９１％）を白色の固体として得た。
物性値を以下の表１２に示す。
〔例１０７〕３−［４−（２，６−ジクロロフェニルエチニル）フェニル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸の製造
0005046466.tif 000052
３−（４−ヨードフェニル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２ｍＬ）に溶解し、１，３−ジクロロ−２−エチニルベンゼン（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。クエン酸溶液で処理した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝３：１）で精製することにより、３−［４−（２，６−ジクロロフェニルエチニル）フェニル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（収量０．１１ｇ、収率６８％）を得た。
以下、例３８の製造法Ｃの工程１０と同様にして例１０７の化合物を得た。物性値を以下の表１２に示す。
0005046466.tif 000053
例１０６と同様にして例１０８〜１１０の化合物を製造した。物性値を以下の表１３に示す。
0005046466.tif 000054
〔例１１１〕２，２−ジメチルチアゾリジン−３−カルボン酸４−（２−カルボキシ−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝エチル）フェニルエステルの製造
0005046466.tif 000055
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中にジイソプロピルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を溶解し、−７８℃で１．６ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間攪拌した後、３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル（０．７２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を−７８℃に保ったまま滴下した。３０分間攪拌し、４−ベンジルオキシベンジルブロミド（０．６９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を−７８℃に保ったまま滴下した。攪拌しながら１時間かけて室温に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝４：１）で精製することにより、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（収量０．７９ｇ、収率７０％）を得た。
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．７９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と１０質量％パラジウム炭素（０．７９ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気下（３ｋｇ／ｃｍ２）２時間攪拌した。セライトでパラジウム炭素をろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝２：１）で精製することにより、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（収量０．６３ｇ、収率９５％）を得た。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中に炭酸ビス（トリクロロメチル）（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を溶解し、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え１５分間攪拌した。さらに２，２−ジメチルチアゾリジン（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、１時間攪拌した。水で処理し、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、硫酸水素カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝５：１〜４：１）で精製することにより、２，２−ジメチルチアゾリジン−３−カルボン酸４−（２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝−２−エトキシカルボニルエチル）フェニルエステル（収量０．１２ｇ、収率６１％）を得た。
以下、例３８の製造法Ｃの工程１０と同様にして例１１１の化合物を得た。例１１１と同様にして例１１２〜１１７の化合物を製造した。物性値を以下の表１４、１５に示す。
〔例１１８〕３−｛４−［（２，２−ジメチルチアゾリジン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−｛３−［（２−エチルブチリル）イソブチルアミノ］−４−プロポキシフェニル｝プロピオン酸の製造
0005046466.tif 000056
ジクロロメタン（４ｍＬ）中に炭酸ビス（トリクロロメチル）（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を溶解し、３−（４−アミノフェニル）−２−｛３−［（２−エチルブチリル）イソブチルアミノ］−４−プロポキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（２９５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加え１０分間攪拌した。さらに２，２−ジメチルチアゾリジン（０．１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加え、５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸水溶液および食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝２：１）で精製することにより、３−｛４−［（２，２−ジメチルチアゾリジン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−｛３−［（２−エチルブチリル）イソブチルアミノ］−４−プロポキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（収量２８５ｍｇ、収率７５％）を得た。
以下、例３８の製造法Ｃの工程１０と同様にして例１１８の化合物を得た。物性値を以下の表１５に示す。
0005046466.tif 000057
0005046466.tif 000058
〔例１１９〕３−［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル］−２−｛３−［（２−エチルブチリル）イソブチルアミノ］−４−プロポキシフェニル｝プロピオン酸の製造
0005046466.tif 000059
アセトン（５ｍＬ）中に３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−｛３−［（２−エチルブチリル）イソブチルアミノ］−４−プロポキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（２１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を溶解し、２，６−ジクロロベンジルブロミド（３１２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝２：１）で精製することにより、３−［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル］−２−｛３−［（２−エチルブチリル）イソブチルアミノ］−４−プロポキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（収量２８５ｍｇ、収率９９％）を得た
以下、例３８の製造法Ｃの工程１０と同様にして例１１９の化合物を得た。例１１９と同様にして例１２０の化合物を製造した。物性値を以下の表１６に示す。
0005046466.tif 000060
［例１２１〜１２４］
例３８、３９と同様にして例１２１〜１２４の化合物を得た。物性値を以下の表１７に示す。
0005046466.tif 000061
［例１２５〜１３７］
例１、２と同様にして例１２５〜１３７の化合物を得た。物性値を以下の表１８、１９に示す。
0005046466.tif 000062
0005046466.tif 000063
0005046466.tif 000064
〔例１３８〕
例１１９と同様にして例１３８の化合物を得た。物性値を以下に示す。
0005046466.tif 000065
〔例１３９〕
３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）メチルアミノ］フェニル｝−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸の製造
0005046466.tif 000066
３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（２５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（油性、６０％、２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（７５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝３：２）で精製することにより、３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）メチルアミノ］フェニル｝−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステル（収量２３４ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
以下、例３８と同様にして例１３９の化合物を得た。物性値を以下に示す。
0005046466.tif 000067
〔例１４０〕
３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニルアミノ）フェニル］−２−［３−（３，３−ジエチル−１−イソブチルウレイド）−４−エトキシフェニル］プロピオン酸の製造
0005046466.tif 000068
２−［（３−イソブチルアミノ）−４−エトキシフェニル］−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（３０３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃でジエチルカルバモイルクロリド（０．５６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。さらに７０℃で１９時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。水で処理し、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝３：２）で精製することにより、２−［３−（３，３−ジエチル−１−イソブチルウレイド）−４−エトキシフェニル］−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（収量１０４ｍｇ、収率２８％）を得た。
以下、例３９と同様にして例１４０の化合物を得た。物性値を以下に示す。
0005046466.tif 000069
以下に固相合成を用いた例を示す。
〔例１４１〕３−ビフェニル−４−イル−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸の製造
0005046466.tif 000070
４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ酢酸（１０．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）と臭化アリル（２３．８ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１７．９ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。固形物をろ過し、減圧下で溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で溶解した。溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、水：アセトニトリル（容積比）＝１：１の混合液で溶解し、凍結乾燥することにより、４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ酢酸アリルエステル（収量１０．９ｇ、収率８９％）を白色粉末として得た。
３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸（５．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）と４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ酢酸アリルエステル（３．０４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．２６８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に保ちながら１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．８５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。０℃で４時間攪拌し、室温でさらに２０時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、１０質量％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）と飽和食塩水（１００ｍＬ）との混合液を加え、酢酸エチル（１８０ｍＬ）で抽出した。１０質量％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）と飽和食塩水（１００ｍＬ）との混合液で再度洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と飽和食塩水（１００ｍＬ）との混合液で２回洗浄し、最後に飽和食塩水で２回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより、４−［３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）プロピオニロキシメチル］フェノキシ酢酸アリルエステル（収量７．５７ｇ、収率９８％）を得た。
４−［３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）プロピオニロキシメチル］フェノキシ酢酸アリルエステル（７．５７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．４９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（３．３１ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）および酢酸（２．３ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を順に加え、遮光下、窒素雰囲気中で２２時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチルで溶解し、セライトでろ過した。得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：酢酸（容積比）＝９８．５：１．２：０．３）で精製することにより、４−［３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）プロピオニロキシメチル］フェノキシ酢酸（収量６．０１ｇ、収率８５％）を得た。
アミノメチル化された担体樹脂のトリフルオロ酢酸塩（Ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ社製  Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ  ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ−ｇｒａｆｔｅｄ  Ｄ−Ｓｅｒｉｅｓ  ＳｙｎＰｈａｓｅＴＭ  Ｌａｎｔｅｒｎｓ、３５μｍｏｌ／個、２８０個）をトリエチルアミン、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタン（５：１９：７６（容積比））の混合液に加え、室温で１５分間静置した。反応溶液を廃棄し、ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ×３）で洗浄した。ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、担体樹脂を乾燥させた。
４−［３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）プロピオニロキシメチル］フェノキシ酢酸（６．０１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）とジクロロメタン（８８ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ジイソプロピルカルボジイミド（１．８１ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、前記で得られたアミノメチル化された担体樹脂（２８０個）を加え、２５℃で２４時間穏やかに攪拌した。反応溶液を廃棄し、ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ×２）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、担体樹脂を乾燥させた。無水酢酸、ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルホルムアミド（１：５：５０（容積比））の混合溶液（１５０ｍＬ）に溶解し、前記で得られた担体樹脂を加え、室温で９０分間静置した。反応溶液を廃棄し、ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ×２）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、担体樹脂を乾燥させ、下記式（８）で表される化合物を得た。ロード量７μｍｏｌ／個であった。式中Ｒｅｓについては、前述の定義の通りである。
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塩化第一スズ二水和物（４５．１ｇ、２００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、前記式（８）で表される化合物担体樹脂（９６個）を加え室温で４時間静置した。反応溶液を廃棄し、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ×２）で洗浄した。水（２０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）の混合溶媒を加え、６０℃で３０分間放置し、溶媒を廃棄する操作を２回繰り返した。ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、担体樹脂を乾燥させた。
シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１．０７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を酢酸（０．５ｍＬ）とジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、イソブチルアルデヒド（４．５４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに上記で得られた担体樹脂（４８個）を加え室温で１７時間静置した。反応溶液を廃棄し、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ×１）で洗浄した。酢酸（２．５ｍＬ）とジメチルホルムアミド（４７．５ｍＬ）の混合溶媒で１回洗浄し、エチルジイソプロピルアミン（２．５ｍＬ）とジメチルホルムアミド（４７．５ｍＬ）との混合溶媒で１回洗浄した。ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ×１）で洗浄し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、担体樹脂を乾燥させた。
ピバロイルクロリド（０．９２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ）とジクロロメタン（９．２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに上記で得られた担体樹脂（１６個）を加え、室温で１７時間静置した。反応溶液を廃棄し、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ×３）で洗浄した。ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、担体樹脂を乾燥させた。
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とフェニルホウ酸（１２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を脱気したジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）に溶解し、脱気した水で調製した０．５ｍｏｌ／Ｌの炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに上記で得られた担体樹脂（１２個）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で１７時間静置した。反応溶液を廃棄し、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬｘ３）で洗浄した。ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム（３００ｍｇ）とエチルジイソプロピルアミン（０．３ｍＬ）をジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解した溶液で担体樹脂を３回洗浄した。ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ×３）で洗浄した後、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、担体樹脂を乾燥させた。
トリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ）とジクロロメタン（０．６４ｍＬ）の混合溶液中に上記で得られた担体樹脂（１個）を加え、１時間静置した。担体樹脂を取り除き、溶液を減圧下で留去することにより、３−ビフェニル−４−イル−２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸（収量１．７ｍｇ、収率５０％）を得た。ＥＳＩＭＳ測定値を以下の表２０に示す。
例１４１と同様にして例１４２〜３３２の化合物を製造した。ＥＳＩＭＳ測定値を以下の表２０に示す。例３２３〜４０４の例示化合物も同様の方法により製造することができる。
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〔例４０５〕２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝−３−［４−（３−メチルブト−２−エノイルアミノ）フェニル］プロピオン酸の製造
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２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（６．２０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、０℃でクロロギ酸９−フルオレニルメチル（５．０８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５０ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。室温に昇温し、さらに３時間攪拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とを加えた。水層を分離し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で３回抽出した。はじめの有機層と合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で２回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより、Ｎ−フルオロニルメトキシカルボニル−２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（収量１０．３ｇ、収率９７％）を得た。
例１４１と同様にして、下記式（９）で表される化合物を得た。ロード量１６．８μｍｏｌ／個であった。式中Ｒｅｓについては前述の定義の通りである。
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ピペリジン（２０ｍＬ）とジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）との混合溶液に前記式（９）で表される化合物（９６個）を加え、４０分間静置した。反応溶液を廃棄し、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬｘ３）で洗浄した。ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、担体樹脂を乾燥させた。
シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１．０７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を酢酸（０．５ｍＬ）とジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、イソブチルアルデヒド（４．５４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに上記で得られた担体樹脂（４８個）を加え室温で１７時間静置した。反応溶液を廃棄し、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ×１）で洗浄した。酢酸（２．５ｍＬ）とジメチルホルムアミド（４７．５ｍＬ）との混合溶媒で１回洗浄し、エチルジイソプロピルアミン（２．５ｍＬ）とジメチルホルムアミド（４７．５ｍＬ）との混合溶媒で１回洗浄した。ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ×１）で洗浄し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、担体樹脂を乾燥させた。
ピバロイルクロリド（１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３．２ｍＬ）とジクロロメタン（１２．８ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに上記で得られた担体樹脂（２４個）を加え室温で１７時間静置した。反応溶液を廃棄し、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ×３）で洗浄した。メタノール（２０ｍＬ）を加え６０℃で３０分間静置し、溶媒を廃棄する操作を３回繰り返した。ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、担体樹脂を乾燥させた。
塩化第一スズ二水和物（４５．１ｇ、２００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、担体樹脂（９６個）を加え室温で４時間静置した。反応溶液を廃棄し、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ×２）で洗浄した。水（２０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）との混合溶媒を加え、６０℃で３０分間放置し、溶媒を廃棄する操作を２回繰り返した。ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、担体樹脂を乾燥させた。
３−メチルブト−２−エノイルクロリド（０．４５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）とジクロロメタン（５．２ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（１．４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに上記で得られた担体樹脂（８個）を加え室温で１７時間静置した。反応溶液を廃棄し、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、担体樹脂を乾燥させた。
トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）に上記で得られた担体樹脂（１個）を加え、１時間静置した。担体樹脂を取り除き、溶液を減圧下で留去することにより、２−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝−３−［４−（３−メチルブト−２−エノイルアミノ）フェニル］プロピオン酸（収量６ｍｇ、収率７０％）を得た。ＥＳＩＭＳ測定値を以下の表２１に示す。
例４０５と同様にして例４０６〜４９８の化合物を製造した。ＥＳＩＭＳ測定値を以下の表２１に示す。
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〔例４９９〕３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２（Ｓ）−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸の製造
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４−メトキシ−３−ニトロフェニル酢酸エチルエステル（２４．６ｇ，１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）とメタノール（１２０ｍＬ）の混合溶液に、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮した。次に得られた残渣をエーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、水層を１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（１００ｍＬ）にて酸性とし、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、４−メトキシ−３−ニトロフェニル酢酸（収量２０．６ｇ、収率９５％）を得た。
４−メトキシ−３−ニトロフェニル酢酸（５．０ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液に、室温にて塩化オキサリル（４．４ｍＬ，４７．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し、酸クロリド（５．２ｇ）を得た。次に、（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（５．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて１．６ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウム（１８．０ｍＬ，２８．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、２時間攪拌した。次にこの反応溶液に先に合成した酸クロリドのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、１時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝３：２）で精製し、４（Ｓ）−ベンジル−３−［２−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセチル］オキサゾリジン−２−オン（収量６．７ｇ、収率７７％）を得た。
４（Ｓ）−ベンジル−３−［２−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセチル］オキサゾリジン−２−オン（６．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）−メタノール（６０ｍＬ）混液に、１０質量％パラジウム炭素（０．６７ｇ）およびイソブチルアルデヒド（２．１ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（４ｋｇ／ｃｍ２）にて１２時間攪拌した。反応後、不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝４：１）で精製し、４（Ｓ）−ベンジル−３−［２−（３−イソブチルアミノ−４−メトキシフェニル）アセチル］オキサゾリジン−２−オン（収量７．１ｇ、収率９９％）を得た。
４（Ｓ）−ベンジル−３−［２−（３−イソブチルアミノ−４−メトキシフェニル）アセチル］オキサゾリジン−２−オン（７．１ｇ，１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）溶液に、０℃にてトリメチルアセチルクロリド（３．３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し残渣に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、１Ｎ−塩酸水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝３：１）で精製し、Ｎ−｛５−［２−（４（Ｓ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−オキソエチル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−イソブチル−２，２−ジメチルプロピオン酸アミド（収量８．１ｇ、収率９４％）を得た。
Ｎ−｛５−［２−（４（Ｓ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−オキソエチル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−イソブチル−２，２−ジメチルプロピオン酸アミド（７．９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて１ｍｏｌ／Ｌのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、２時間攪拌した。次に同温度にて４−ニトロベンジルブロミド（４．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、ゆっくり０℃まで昇温した。反応後、飽和塩化アンモニア水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝２：１）で精製し、Ｎ−｛５−［２−（４（Ｓ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１（Ｓ）−（４−ニトロベンジル）−２−オキソエチル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−イソブチル−２，２−ジメチルプロピオン酸アミド（収量６．９ｇ、収率６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９７−１．０２（９Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１３．５Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．５Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．５Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．０９（３Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）７．０６−７．３７（９Ｈ，ｍ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＦＡＢＭＳ：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ−｛５−［２−（４（Ｓ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１（Ｓ）−（４−ニトロベンジル）−２−オキソエチル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−イソブチル−２，２−ジメチルプロピオン酸アミド（６．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２０ｍＬ）に、１０質量％パラジウム−炭素（０．６９ｇ）を加え、水素雰囲気下（１ｋｇ／ｃｍ２）にて６時間攪拌した。反応後、不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝２：１）で精製し、Ｎ−｛５−［１（Ｓ）−（４−アミノベンジル）−２−（４（Ｓ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−オキソエチル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−イソブチル−２，２−ジメチルプロピオン酸アミド（収量５．４ｇ、収率８３％）を得た。
Ｎ−｛５−［１（Ｓ）−（４−アミノベンジル）−２−（４（Ｓ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−オキソエチル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−イソブチル−２，２−ジメチルプロピオン酸アミド（５．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１００ｍｌ）に、０℃にて２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（２．７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応後、クロロホルム（１００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、１Ｎ−塩酸水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、Ｎ−［４−（３−（４（Ｓ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２（Ｓ）−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝−３−オキソプロピル）フェニル］−２，６−ジクロロベンズアミド（収量６．４ｇ、収率９１％）を得た。
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）と蒸留水（２０ｍＬ）の混合溶液に、０℃にて２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（４．５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）および３０質量％過酸化水素水（３．９ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を加え、さらにＮ−［４−（３−（４（Ｓ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２（Ｓ）−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝−３−オキソプロピル）フェニル］−２，６−ジクロロベンズアミド（３．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加え、３０分間攪拌した。反応後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４２ｍＬ）および１０質量％クエン酸水溶液（３３ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（容積比）＝２：１）で精製し、３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２（Ｓ）−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸（収量１．３ｇ、収率５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：０．７４−０．８９（１５Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４０−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９１（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５７（５Ｈ，ｍ），１０．６０（１Ｈ，ｓ），１２．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢＭＳ：５９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ＝＋９８．８
〔例５００〕  ３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２（Ｒ）−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸の製造
（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンの替わりに（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを用いることにより、例４９９と同様にして３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２（Ｒ）−｛３−［（２，２−ジメチルプロピオニル）イソブチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝プロピオン酸を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：０．７４−０．８９（１５Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．２Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．９０（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０９−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．６０（５Ｈ，ｍ），１０．６１（１Ｈ，ｓ），１２．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢＭＳ：５９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ＝−８０．６
［ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１接着阻害試験］
ヒトＶＣＡＭ−１遺伝子をトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）と、ＶＬＡ−４を発現するヒト前骨髄球様細胞株ＨＬ−６０細胞間の接着に対する本発明化合物の阻害活性を下記の方法を用いて評価した。
上記のＶＣＡＭ−１発現ＣＨＯ細胞を９６穴培養プレートに１穴あたり７×１０３個添加し、コンフレントな状態になるまで１０容積％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）含Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地で３日間培養した。ＨＬ−６０細胞を０．４質量％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含ハンクス液に再浮遊し、５μＭの２’，７’−ｂｉｓ（ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）−５（６）−ｃａｒｂｏｘｙｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  ｐｅｎｔａ  ａｃｅｔｏｘｙ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ（ＢＣＥＣＦ−ＡＭ）を添加してラベルした。ＦＣＳ不含ＲＰＭＩ１６４０培地で４×１０６個／ｍＬに再浮遊したＢＣＥＣＦラベルＨＬ−６０細胞懸濁液１８０μＬに、種々の濃度の各試験物質の溶液を２０μＬづつ添加して３７℃で１５分間前処置した。
その後、前処置したＨＬ−６０細胞を、ＶＣＡＭ−１発現ＣＨＯ細胞を培養した９６穴プレートに１穴あたり２×１０５個重層して、３７℃で５分間接着させた。その後プレートを０．４質量％ＢＳＡハンクス液で満たし、プレートシーラーでカバーしてプレートを逆さにして、更に４５分間培養した。洗浄後、１容積％ＮＰ−４０含ＰＢＳを添加して細胞を破壊し、得られた上清の蛍光強度をｃｙｔｏ  Ｆｌｕｏｒ  ２３００蛍光測定システム（ミリポア製）で測定した。
またブランクとして、１容積％ＮＰ−４０含ＰＢＳの蛍光強度、更にスタンダードとして、蛍光標識ＨＬ−６０浮遊液を２×１０５，１０５，２×１０４，１０４個／ｍＬとなるように１容積％ＮＰ−４０含ＰＢＳに添加、細胞破壊を行い、得られた上清の蛍光強度を測定した。
各試験物質について上述の測定を行い、スタンダードの測定から作成される検量線により、コントロールおよび試験物質添加によるＶＣＡＭ−１発現ＣＨＯ細胞に接着した細胞数を測定し、次式により細胞接着抑制率（％）を算出した。
0005046466.tif 000103
本試験により算出された各試験物質の５０％阻害濃度を下記の表２２に示す。
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例３８、３９、１０６、１０８、４９９および５００の各試験物質についてＬＰＡＭ−１／ＶＣＡＭ−１接着阻害試験を行ったところ、阻害作用が確認された。
産業上の利用可能性
本発明によれば、ＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１を介する疾患の治療および予防に有効で、経口吸収性および生体内での動態に優れたＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニスト作用を示す新規な２，３−ジフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩を提供することができる。また、本発明によれば、白血球の接着および浸潤により惹起される疾患またはＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１依存性接着過程がある役割を果たす疾患などのＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１を介する疾患の治療または予防用医薬として有用な、ＶＬＡ−４および／またはＬＰＡＭ−１アンタゴニストおよび医薬を提供することができる。