(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）インドール化合物若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
【化１】
0005020065.tif 000016
（式中、Ｒ１はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アミノ基、（ジ）アルキルアミノ基、カルボキシル基又はシアノ基を表し；ｎは０〜３の整数を表し；Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アミノ基、（ジ）アルキルアミノ基、カルボキシル基又はシアノ基を表し；Ｘは水素原子若しくはハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アミノ基、（ジ）アルキルアミノ基、カルボキシル基及びシアノ基よりなる群から選択された基が結合した炭素原子を表し；Ｑは鎖中に酸素原子又は硫黄原子を有していてもよいアルキレン基又はアルケニレン基を表し；Ａは置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表す。）
ここでプロドラッグは、上記一般式（Ｉ）で表される化合物において、カルボキシル基、水酸基及び／又はアミノ基が、エチル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基から選択される基で置換された化合物である。
【請求項２】
Ｘが、水素原子が結合した炭素原子であることを特徴とする請求項１記載の１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）インドール化合物若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｑが、アルキレン基であることを特徴とする請求項１又は２記載の１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）インドール化合物若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれかに記載の１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）インドール化合物若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を含有することを特徴とするＳＧＬＴ活性阻害剤。
【請求項５】
請求項１乃至３のいずれかに記載の１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）インドール化合物若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を含有することを特徴とする医薬。
【請求項６】
グルコース又はガラクトース吸収抑制薬であることを特徴とする請求項５記載の医薬。
【請求項７】
グルコース再吸収抑制薬であることを特徴とする請求項６記載の医薬。
【請求項８】
食後高血糖抑制薬又は糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、ガラクトース血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、メタボリック症候群、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症及び痛風よりなる群から選択された疾患の予防薬又は治療薬であることを特徴とする請求項５記載の医薬。
【請求項９】
耐糖能異常が糖尿病へ移行するのを抑制するために用いられるものであることを特徴とする請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン化合物、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸化合物、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬及び尿アルカリ化薬よりなる群から選択された少なくとも１種の薬剤と、請求項５乃至９のいずれかに記載の医薬との組み合わせ製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物に関するものである。さらに詳しく述べれば、本発明は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症又は肥満症等の高血糖症に起因する疾患若しくは血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療などに用いることができる１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物、それを含有する医薬、及びそれと他の医薬との組み合わせ製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
単糖とナトリウムとの共輸送担体であるナトリウム依存性糖輸送担体（以下「ＳＧＬＴ」という。）には幾つかのサブタイプの存在が知られている。すなわち、主として小腸や腎臓の近位尿細管のＳ３領域にはナトリウム依存性グルコース輸送担体１（以下「ＳＧＬＴ１」という。）が存在し、腎臓の近位尿細管のＳ１領域にはナトリウム依存性グルコース輸送担体２（以下「ＳＧＬＴ２」という。）が存在している。【０００３】
このうち、小腸に存在するＳＧＬＴ１はグルコース及びガラクトースの消化管からの吸収に関与している（非特許文献１及び２参照）。糖尿病患者では糖質の消化・吸収が亢進し、実際、小腸におけるＳＧＬＴ１やそのｍＲＮＡの発現が亢進していることが認められている（非特許文献３参照）。したがって、ＳＧＬＴ１を阻害すれば、小腸でのグルコースとガラクトースの吸収を抑えることにより、血糖値の上昇を抑制することができる（特許文献１参照）。【０００４】
一方、ＳＧＬＴ２は糸球体ろ過されたグルコースの再吸収に関与している（非特許文献４参照）。したがって、ＳＧＬＴ２を阻害すれば、グルコースの再吸収を抑えることにより、血糖値を正常化させることができる（特許文献５参照）。【０００５】
ＳＧＬＴ１を阻害する化合物としては、ピラゾール誘導体（特許文献１及び２参照）やベンジルフェノール誘導体（特許文献３参照）などが知られており、またＳＧＬＴ２を阻害する化合物としては、グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体（特許文献４参照）、グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体（特許文献５参照）などが知られている。【０００６】
最近、グリコピラノシルオキシ基を有する縮合複素環化合物が優れたＳＧＬＴ阻害作用を示すことが報告された（特許文献６参照）。しかしながら、この報告には、ヘテロ原子が窒素原子である縮合複素環化合物の窒素原子上に置換基が結合した化合物に関する記載も示唆もない。
【非特許文献１】金井好克，「腎と透析」，１９９８年１２月，第４５巻，臨時増刊号，p．２３２−２３７
【非特許文献２】Ｅ．Ｔｕｒｋ、外４名，「Ｎａｔｕｒｅ」，１９９１年３月，第３５０巻，ｐ．３５４−３５６
【非特許文献３】Ｊ．Ｄｙｅｒ、外４名，「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」，２００２年２月，第２８２巻，第２号，p．Ｇ２４１−Ｇ２４８
【非特許文献４】Ｙｏｓｈｉｋａｔｓｕ  Ｋａｎａｉ、外４名，「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」，１９９４年１月，第９３巻，ｐ．３９７−４０４
【特許文献１】国際公開２００４／０１４９３２号パンフレット
【特許文献２】国際公開２００４／０１８４９１号パンフレット
【特許文献３】特開２００４−１９６７８８号公報
【特許文献４】国際公開０１／１６１４７号パンフレット
【特許文献５】国際公開０１／６８６６０号パンフレット
【特許文献６】国際公開２００４／０８７７２７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２の阻害作用を有する化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２の阻害作用を有する化合物について鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表される１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物が、優れたＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。【０００９】
すなわち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）で表される１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物；それを含有するＳＧＬＴ阻害剤；それを含有する医薬及びそれと他の医薬との組み合わせ製剤、に存する。【００１０】
【化１】
0005020065.tif 000002
（式中、Ｒ１はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アミノ基、（ジ）アルキルアミノ基、カルボキシル基又はシアノ基を表し；ｎは０〜３の整数を表し；Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アミノ基、（ジ）アルキルアミノ基、カルボキシル基又はシアノ基を表し；Ｘは水素原子若しくはハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アミノ基、（ジ）アルキルアミノ基、カルボキシル基及びシアノ基よりなる群から選択された基が結合した炭素原子又は窒素原子を表し；Ｑは鎖中に酸素原子又は硫黄原子を有していてもよいアルキレン基又はアルケニレン基を表し；Ａは置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表す。）
【発明の効果】
【００１１】
本発明に係る１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物は、優れたＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２阻害活性を有するので、血糖値の上昇を抑制し、及び／又は血中ガラクトース値を低下させ、また血糖値を正常化することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本明細書における用語の意味は次のとおりである。
「（アザ）インドール化合物」とは、環内に他の窒素原子を含んでいてもよいインドール化合物であり、具体的にはインドール化合物又はベンズイミダゾール化合物を意味する。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
「アルキル」とは、炭素数１〜６の分岐していてもよい低級アルキルを意味する。
「シクロアルキル」とは、３〜７員のシクロアルキルを意味する。
「アルケニル」とは、炭素数２〜６の分岐していてもよい低級アルケニルを意味する。
「アルキニル」とは、炭素数２〜６の分岐していてもよい低級アルキニルを意味する。
「アルコキシ」とは、炭素数１〜６の分岐していてもよい低級アルコキシを意味する。
「（ジ）アルキルアミノ」とは、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを意味し、ジアルキルアミノの２個のアルキルは異なっていてもよい。
「アルキレン」とは、炭素数１〜６の分岐していてもよい低級アルキレンを意味する。
「アルケニレン」とは、炭素数２〜６の分岐していてもよい低級アルケニレンを意味する。
「鎖中に酸素原子又は硫黄原子を有していてもよいアルキレン基又はアルケニレン基」とは、末端又は中央に酸素原子又は硫黄原子が存在してもよいアルキレン基又はアルケニレン基を意味する。
「アリール」とは、フェニル又はナフチルを意味する。
「ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子よりなる群から選ばれたヘテロ原子を１以上有する単環式又は縮合環式へテロアリールを意味する。
「（ヘテロ）アリール」とは、アリール又はヘテロアリールを意味する。
「ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子よりなる群から選ばれたヘテロ原子を１以上有する３〜７員環ヘテロシクロアルキルを意味する。
「（ヘテロ）シクロアルキル」とは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを意味する。
「脂環式アミン」とは、ヘテロ原子が窒素原子であるヘテロシクロアルキルを意味する。
「アシル」とは、炭素数２〜７の分岐していてもよい脂肪族カルボン酸アシル、（ヘテロ）シクロアルキルカルボン酸アシル又は（ヘテロ）アリールカルボン酸アシルを意味する。【００１３】
一般式（Ｉ）において、グリコピラノシル基としては、グルコピラノシル基又はガラクトピラノシル基、特にグルコピラノシル基が好ましい。
Ｒ１としては、ハロゲン原子、アルキル基又は水酸基が好ましい。なお、ｎが２又は３のとき、複数のＲ１は異なっていてもよい。
ｎとしては、０が好ましい。
Ｒ２としては、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基、特に水素原子が好ましい。
Ｘとしては、水素原子が結合した炭素原子が好ましい。
Ｑとしては、アルキレン基、特にメチレン基又はエチレン基が好ましい。
Ａとしては、置換基を有していてもよいフェニル基が好ましい。【００１４】
（ヘテロ）アリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基及びシアノ基；それぞれがさらに置換基α（後述する。以下同じ。）を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基；それぞれがさらに置換基αを有していてもよく、かつアルキレン基、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−を介して置換する（ヘテロ）アリール基と結合していてもよい他の（ヘテロ）アリール基又は（ヘテロ）シクロアルキル基；−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｎ（ＲＡ）−Ｙ−Ｚ基並びに−Ｕ−Ｖ−ＣＯＯ−Ｙ−ＲＢ基等が挙げられる。なお、（ヘテロ）アリール基が有する置換基が複数の場合、それらは異なっていてもよい。【００１５】
−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｎ（ＲＡ）−Ｙ−Ｚ基又は−Ｕ−Ｖ−ＣＯＯ−Ｙ−ＲＢ基中のＵは、単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−を表す。
Ｖは、単結合、それぞれが水酸基を有していてもよいアルキレン基又はアルケニレン基を表す。
Ｗは、単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−又は−Ｃ（＝ＮＨ）−を表す。
ＲＡは、水素原子又はそれぞれが置換基αを有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）アリール基若しくは（ヘテロ）シクロアルキル基を表す。
Ｙは、単結合又はオキソ基を有していてもよいアルキレン基を表す。【００１６】
Ｚは、水素原子；ホルミル基；それぞれが置換基αを有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）アリール基又は（ヘテロ）シクロアルキル基；置換基αを有していてもよいアシル基；それぞれが置換基αを有していてもよいアルコキシ又はアリールアルコキシカルボニル基；−ＣＯＮ（ＲＫ）（ＲＬ）、−ＣＳＮ（ＲＫ）（ＲＬ）、−ＳＯ２Ｎ（ＲＫ）（ＲＬ）又は−Ｃ（＝ＮＲＫ）Ｎ（ＲＬ）（ＲＭ）基；１〜３のアミノ酸残基［末端のカルボキシル基は水酸基、アルコキシ基、アミノ基若しくは（ジ）アルキルアミノ基を有していてもよいアルコキシカルボニル基；それぞれ水酸基、アルコキシ基、アミノ基若しくは（ジ）アルキルアミノ基を有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアシル基を有することがある脂環式アミン又はアルキルアミンのアミド；カルボキサミド基でもよい。］；それぞれ水酸基、アルコキシ基、アミノ基若しくは（ジ）アルキルアミノ基を有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアシル基を有することがある脂環式アミンを有する脂肪族、（ヘテロ）シクロアルキル又は（ヘテロ）アリールカルボン酸残基を表す。なお、「１〜３のアミノ酸残基」とは、アミノ酸、ジペプチド又はトリペプチドのＮ末端がＹと結合している基を意味し、「脂環式アミンを有する脂肪族、（ヘテロ）シクロアルキル又は（ヘテロ）アリールカルボン酸残基」とは、脂環式アミンを有するアシル基を意味する（以下同じ。）。【００１７】
ＲＫ、ＲＬ及びＲＭは、独立して、水素原子、ニトロ基、シアノ基、スルファモイル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリール基、アルキルスルホニル基又は置換基αを有していてもよいアルキル基を表す。
また、窒素原子に結合したＲＡとＺを構成する基の一部とが結合して、置換基αを有していてもよい脂環式アミンを形成してもよい。【００１８】
ＲＢは、水素原子；カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基を有するアルコキシアルキル基；それぞれが置換基αを有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）アリール基又は（ヘテロ）シクロアルキル基；１〜３のアミノ酸［末端のカルボキシル基は水酸基、アルコキシ基、アミノ基若しくは（ジ）アルキルアミノ基を有していてもよいアルコキシカルボニル基；それぞれ水酸基、アルコキシ基、アミノ基若しくは（ジ）アルキルアミノ基を有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアシル基を有することがある脂環式アミン又はアルキルアミンのアミド；カルバモイル基でもよい。］；それぞれ水酸基、アルコキシ基、アミノ基若しくは（ジ）アルキルアミノ基を有していてもよいアルキル基、（ヘテロ）シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアシル基を有することがある脂環式アミンを有する脂肪族、（ヘテロ）シクロアルキル又は（ヘテロ）アリールカルボン酸残基を表す。【００１９】
脂環式アミンとしては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。
アミノ酸は、天然アミノ酸、合成アミノ酸のいずれでもよい。合成アミノ酸としては、例えば、２−メチルアラニン等のホモアミノ酸、ノルバリン等のノルアミノ酸などが挙げられる。
なお、Ｕが−Ｏ−又は−Ｓ−のとき、Ｖ及びＷは同時に単結合とはならない。【００２０】
置換基αは、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、（ジ）アルキルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルコキシカルボニル基、（ヘテロ）アリール及び（ヘテロ）シクロアルキル基よりなる群から選択された基であり、これらの基が同一又は異なって複数置換していてもよい。【００２１】
本発明に係る一般式（Ｉ）で表される１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物の製造方法の一例を以下に示す。【００２２】
【化２】
0005020065.tif 000003
【００２３】
（式中、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｘ、Ｑ及びＡは前記と同義であり、Ｐは水酸基の保護基を表し、Ｌ及びＬ´は、独立して、脱離基を表す。）【００２４】
７−ヒドロキシ（アザ）インドール化合物（１）を水酸基が保護されたＤ−グリコピラノシル化合物（２）により配糖化して７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物（３）とし、これを(ヘテロ)アリールアルキル化して１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物（５）とした後、水酸基の保護基を除去することにより１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物（Ｉ）を製造することができる。【００２５】
Ｄ−グリコピラノシル化合物（２）の水酸基の保護基Ｐや脱離基Ｌには、糖化学の分野において慣用されているものを用いることができる。このような保護基としては、例えば、アセチル基、ピバロイル基等が挙げられる。また、脱離基としては、例えば、臭素原子、トリクロロアセトイミドイルオキシ基等が挙げられる。【００２６】
(ヘテロ)アリールアルキル化剤（４）の脱離基Ｌ´としては、例えば、塩素原子、臭素原子、メシルオキシ基及びトシルオキシ基等が挙げられる。【００２７】
配糖化は、脱離基Ｌが臭素原子の場合には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水素化ナトリウム等の塩基の存在下で行うのが好ましい。このとき、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド又はテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩等の相間移動触媒を添加するのが、さらに好ましい。また、脱離基Ｌがトリクロロアセトイミドイルオキシ基の場合には、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、四塩化すず等のルイス酸の存在下で配糖化するのが好ましい。【００２８】
(ヘテロ)アリールアルキル化は、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド等の塩基の存在下で行うのが好ましい。所望の場合、ヨウ化ナトリウムを添加してもよい。【００２９】
水酸基の保護基としてアセチル基又はピバロイル基を用いた場合には、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド等を用いた通常のアルカリ加水分解により除去することができる。【００３０】
１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物（Ｉ）はまた、７−ヒドロキシ（アザ）インドール化合物（１）の７位水酸基をベンジル基又はベンズヒドリル基等の（置換）ベンジル基で保護した後、上述した(ヘテロ)アリールアルキル化、配糖化、脱保護の各工程を経ることによっても製造することができる。なお、（置換）ベンジル基は、加水素分解や加水分解等の常法に従い、除去することができる。【００３１】
７−ヒドロキシ（アザ）インドール化合物（１）や、その７位水酸基をベンジル基等で保護した化合物は、市販されているか、又は公知の方法（例えば、Synthetic Communications, Vol.21, No.5, pp.611-617, 1991; Synthetic Communications, Vol.33, No.3, pp.507-514, 2003; Heterocycles, Vol.38, No.11, pp.2415-2442, 1994; Tetrahedron Letters, Vol.46, pp.1021-1022, 2005等）に準じて製造することができる。【００３２】
また、Ｘが窒素原子であり、Ｒ２が水素原子である７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物（３）、すなわち７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）ベンズイミダゾール化合物（３´）は、以下に示す方法により製造することができる。【００３３】
【化３】
0005020065.tif 000004
【００３４】
（式中、Ｒ１、ｎ、Ｌ及びＰは前記と同義である。）
すなわち、２-アミノ−３−ニトロフェノール化合物（６）を配糖化してｏ−ニトロアニリン配糖体（７）とし、このニトロ基を還元して得られるｏ−フェニレンジアミン配糖体（８）を、オルトギ酸トリメチル等のオルトギ酸エステルと反応させることにより、環化させて７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）ベンズイミダゾール化合物（３´）を製造することができる。【００３５】
(ヘテロ)アリールアルキル化剤（４）は、市販されているものを用いるか、容易に入手することができる（ヘテロ）アリール化合物に対して、慣用されているハロゲン化、アミノ化、ニトロ化、スルホン化、ジアゾ化、チオール化、エステル化、アミド化、酸化、還元、脱水縮合、加水分解、カップリング等の反応を適宜組み合わせて行うことにより調製することができる（例えば、国際公開２００４／０１４９３２号パンフレット及び同２００４／０１８４９１号パンフレット参照）。また、上述した製造方法で用いる化合物又は生成する化合物が反応条件で変化したり、反応の進行を阻害する官能基を有するときには、これを当業者が慣用する適当な保護基を用いて保護し、適当な段階で保護基を除去すればよい。【００３６】
本発明に係る一般式（Ｉ）で表される１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物は、常法により塩化エチル又は塩化ベンジル等のハロゲン化アルキル；塩化アセチル又は塩化ベンゾイル等のハロゲン化アシル；塩化ギ酸エチル又は塩化ギ酸ベンジル等のハロゲン化ギ酸エステルなどのプロドラッグ化試薬を反応させることにより、そのカルボキシル基、水酸基及び／又はアミノ基が変換したプロドラッグとすることができる。【００３７】
一般式（Ｉ）で表される１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物又はそのプロドラッグは、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、例えば、塩酸及び硝酸等の無機酸塩；酢酸及びメタンスルホン酸等の有機酸塩、並びにナトリウム塩及びカリウム塩；Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン及び２−アミノエタノール等の有機塩基との付加塩が挙げられる。【００３８】
一般式（Ｉ）で表される１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物又はそのプロドラッグは、その精製又は造塩過程において、水和物又は溶媒和物として得られることがある。本発明に係る医薬には、１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物のいずれも用いることができる。【００３９】
さらに、一般式（Ｉ）で表される１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物又はそのプロドラッグについて、互変異性体、幾何異性体及び／又は光学異性体が存在することがあるが、本発明に係る医薬には、そのいずれの異性体も用いることができ、またその混合物も用いることができる。【００４０】
本発明に係る医薬は、１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物と慣用されている製剤担体とを混合することにより製造することができる。【００４１】
製剤担体は、後述する投与形態に応じて、適宜、組み合わせて用いればよく、例えば、乳糖等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；マクロゴール等の界面活性剤；炭酸水素ナトリウム等の発泡剤；シクロデキストリン等の溶解補助剤；クエン酸等の酸味剤；エデト酸ナトリウム等の安定化剤；リン酸塩等のｐＨ調整剤などが挙げられる。【００４２】
本発明に係る医薬の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤などが挙げられる。【００４３】
一般式（Ｉ）で表される１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物は、ヒトＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性阻害作用確認試験において、強力なヒトＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２活性阻害作用を示すので、グルコース又はガラクトースの吸収を抑制することにより食後血糖値の上昇を抑制し、及び／又は血中ガラクトース値を低下させ、又はグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を正常化させることができる。したがって、本発明に係る医薬は、食後高血糖抑制薬として、又は糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高インスリン血症、ガラクトース血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、メタボリック症候群、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症及び痛風よりなる群から選択される疾患の予防薬又は治療薬として、さらに耐糖能異常から糖尿病への移行を予防するために用いることができる。【００４４】
上記の予防薬又は治療薬の製造にあたっては、本発明に係る一般式（Ｉ）で表される１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が、成人１日当たり、経口投与剤では０．１〜１０００ｍｇ、注射剤では０．０１〜１００ｍｇの範囲で投与されるような製剤とするのが好ましい。【００４５】
また、本発明に係る医薬は、他の医薬と組み合わせて用いることができる。このような他の医薬としては、例えば、インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール（D-chiroinositol）、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物（advanced glycation endproducts）生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ（N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase）阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体（例えば、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル（bimoclomol）、スロデキシド（sulodexide）、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬等が挙げられる。【００４６】
インスリン感受性増強薬としては、例えば、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ダルグリタゾンナトリウム、ＧＩ−２６２５７０、イサグリタゾン（isaglitazone）、ＬＧ−１００６４１、ＮＣ−２１００、Ｔ−１７４、ＤＲＦ−２１８９、ＣＬＸ−０９２１、ＣＳ−０１１、ＧＷ−１９２９、シグリタゾン、エングリタゾンナトリウム、ＮＩＰ−２２１等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体γアゴニスト、ＧＷ−９５７８、ＢＭ−１７０７４４等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体αアゴニスト、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ−２９７、ＮＮ−６２２、ＣＬＸ−０９４０、ＬＲ−９０、ＳＢ−２１９９９４、ＤＲＦ−４１５８、ＤＲＦ−ＭＤＸ８等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α／γアゴニスト、ＡＬＲＴ−２６８、ＡＧＮ−４２０４、ＭＸ−６０５４、ＡＧＮ−１９４２０４、ＬＧ−１００７５４、ベクサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）等のレチノイドＸ受容体アゴニスト、及びレグリキサン、ＯＮＯ−５８１６、ＭＢＸ−１０２、ＣＲＥ−１６２５、ＦＫ−６１４、ＣＬＸ−０９０１、ＣＲＥ−１６３３、ＮＮ−２３４４、ＢＭ−１３１２５、ＢＭ−５０１０５０、ＨＱＬ−９７５、ＣＬＸ−０９００、ＭＢＸ−６６８、ＭＢＸ−６７５、Ｓ−１５２６１、ＧＷ−５４４、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１０９２９、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＧＷ−５０１５１６等のその他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。インスリン感受性増強薬は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療、特に、末梢におけるインスリン刺激伝達機構の異常を改善することにより血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症の予防又は治療に好ましい。【００４７】
アミラーゼ阻害剤としては、例えば、ＲＳＨ−２０８３等が挙げられる。
α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、ＣＫＤ−７１１、エミグリテート、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５等のα−グルコシダーゼ阻害薬、ＡＺＭ−１２７等が挙げられる。
アミラーゼ阻害剤やα−グルコシダーゼ阻害薬は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症の予防又は治療に好ましい。食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内へのグルコース等の吸収を遅延又は阻害することから、耐糖能異常の予防又は治療に用いるのが、特に好ましい。【００４８】
ビグアナイド薬としては、例えば、フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等が挙げられる。ビグアナイド薬は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、高インスリン血症の予防又は治療、特に、肝臓における糖新生抑制作用や組織での嫌気的解糖促進作用又は末梢におけるインスリン抵抗性改善作用などにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症の予防又は治療に好ましい。【００４９】
インスリン分泌促進薬としては、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド、ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、レパグリニド等が挙げられ、またＲＯ−２８−１６７５等のグルコキナーゼ活性化薬も含まれる。インスリン分泌促進薬は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症の予防又は治療、特に、膵臓β細胞に作用しインスリン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常の予防又は治療に好ましい。【００５０】
インスリン又はインスリン類縁体としては、ヒトインスリン、動物由来のインスリン、ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。これらの薬剤は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症の予防又は治療、特に、糖尿病、耐糖能異常の予防又は治療に好ましい。【００５１】
グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮＣ−９２−１６８７等が挙げられる。インスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、例えば、ＴＥＲ−１７４１１、Ｌ−７８３２８１、ＫＲＸ−６１３等が挙げられる。トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬としては、例えば、ＵＣＬ−１３９７等が挙げられる。ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬としては、例えば、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＬＡＦ２３７、ＴＳＬ−２２５、Ｐ−３２／９８、ＭＫ−０４３１等が挙げられる。プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬としては、例えば、ＰＴＰ−１１２、ＯＣ−８６８３９、ＰＮＵ−１７７４９６等が挙げられる。グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、例えば、ＮＮ−４２０１、イングリフォリブ等が挙げられる。フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬としては、例えば、ＣＳ−９１７等が挙げられる。ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬としては、例えば、ＡＺＤ−７５４５等が挙げられる。肝糖新生阻害薬としては、例えば、ＦＲ−２２５６５９等が挙げられる。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬としては、例えば、ＢＶＴ−３４９８、ＨＭ−２００２等が挙げられる。グルカゴン様ペプチド−１類縁体としては、例えば、エキセンジン−４（exendin-4）、ＣＪＣ−１１３１等が挙げられる。グルカゴン様ペプチド−１アゴニストとしては、例えば、ＡＺＭ−１３４、ＬＹ−３１５９０２が挙げられる。アミリン、アミリン類縁体又はアミリンアゴニストとしては、例えば、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。これらの薬剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬及びグルカゴン様ペプチド−１類縁体は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、高インスリン血症の予防又は治療、特に、糖尿病、耐糖能異常の予防又は治療に好ましい。【００５２】
アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、ＡＤＮ−１３８、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＺＤ−５５２２、ＡＤＮ−３１１、ＧＰ−１４４７、ＩＤＤ−５９８、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット（ponalrestat）、リサレスタット（risarestat）、ゼナレスタット（zenarestat）、ミナルレスタット（minalrestat）、メトソルビニール、ＡＬ−１５６７、イミレスタット（imirestat）、Ｍ−１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ−５４６７、ゾポルレスタット、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＪＴＴ−８１１、リンドルレスタット（lindolrestat）等が挙げられる。アルドース還元酵素阻害薬は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトール量をアルドース還元酵素を阻害することにより低下させることから、糖尿病性合併症の予防又は治療に好ましい。【００５３】
終末糖化産物生成阻害薬としては、例えば、ピリドキサミン、ＯＰＢ−９１９５、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ−７１１、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、糖尿病性合併症の予防又は治療に好ましい。【００５４】
プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、例えば、ＬＹ−３３３５３１、ミドスタウリン等が挙げられる。プロテインキナーゼＣ阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により認められるプロテインキナーゼＣ活性の亢進を抑制するため、糖尿病性合併症の予防又は治療に好ましい。【００５５】
γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、例えば、トピラマート等が挙げられる。ナトリウムチャンネルアンタゴニストとしては、例えば、塩酸メキシレチン、オクスカルバゼピン等が挙げられる。転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬としては、例えば、デクスリポタム（dexlipotam）等が挙げられる。脂質過酸化酵素阻害薬としては、例えば、メシル酸チリラザド等が挙げられる。Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬としては、例えば、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられる。カルニチン誘導体としては、例えば、カルニチン、塩酸レバセカルニン、塩化レボカルニチン、レボカルニチン、ＳＴ−２６１等が挙げられる。これらの薬剤、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド及びＹ−１２８は、糖尿病性合併症の予防又は治療に好ましい。【００５６】
止瀉薬又は瀉下薬としては、例えば、ポリカルボフィルカルシウム、タンニン酸アルブミン、次硝酸ビスマス等が挙げられる。これらの薬剤は、糖尿病等に伴う下痢、便秘等の予防又は治療に好ましい。【００５７】
ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬としては、例えば、セリバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロバスタチン（lovastatin）、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、ＢＡＹ−１０−２９８７、ピタバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム、コレストロン（colestolone）、ダルバスタチン（dalvastatin）、アシテメート、メバスタチン、クリルバスタチン（crilvastatin）、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、グレンバスタチン、カルバスタチン、ＢＭＹ−２２０８９、ベルバスタチン（bervastatin）等が挙げられる。ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療、特に、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療に好ましい。【００５８】
フィブラート系化合物としては、例えば、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート、ＡＨＬ−１５７等が挙げられる。フィブラート系化合物は、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療、特に、肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療に好ましい。【００５９】
β3−アドレナリン受容体アゴニストとしては、例えば、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６、ＹＭ１７８、ＫＴＯ−７９２４等が挙げられる。β3−アドレナリン受容体アゴニストは、肥満症、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の予防又は治療、特に、脂肪におけるβ3−アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥満症、高インスリン血症の予防又は治療に好ましい。【００６０】
アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬としては、例えば、ＮＴＥ−１２２、ＭＣＣ−１４７、ＰＤ−１３２３０１−２、ＤＵＰ−１２９、Ｕ−７３４８２、Ｕ−７６８０７、ＲＰ−７０６７６、Ｐ−０６１３９、ＣＰ−１１３８１８、ＲＰ−７３１６３、ＦＲ−１２９１６９、ＦＹ−０３８、ＥＡＢ−３０９、ＫＹ−４５５、ＬＳ−３１１５、ＦＲ−１４５２３７、Ｔ−２５９１、Ｊ−１０４１２７、Ｒ−７５５、ＦＣＥ−２８６５４、ＹＩＣ−Ｃ８−４３４、アバシミブ（avasimibe）、ＣＩ−９７６、ＲＰ−６４４７７、Ｆ−１３９４、エルダシミブ（eldacimibe）、ＣＳ−５０５、ＣＬ−２８３５４６、ＹＭ−１７Ｅ、レシミビデ（lecimibide）、４４７Ｃ８８、ＹＭ−７５０、Ｅ−５３２４、ＫＷ−３０３３、ＨＬ−００４、エフルシミブ（eflucimibe）等が挙げられる。アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の予防又は治療、特に、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂血症、高コレステロール血症の予防又は治療に好ましい。【００６１】
甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしては、例えば、リオチロニンナトリウム、レボチロキシンナトリウム、ＫＢ−２６１１等が挙げられる。コレステロール吸収阻害薬としては、例えば、エゼチミブ、ＳＣＨ−４８４６１等が挙げられる。リパーゼ阻害薬としては、例えば、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＺＭ−１３１、ＲＥＤ−１０３００４等が挙げられる。カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、例えば、エトモキシル等が挙げられる。スクアレン合成酵素阻害薬としては、例えば、ＳＤＺ−２６８−１９８、ＢＭＳ−１８８４９４、Ａ−８７０４９、ＲＰＲ−１０１８２１、ＺＤ−９７２０、ＲＰＲ−１０７３９３、ＥＲ−２７８５６、ＴＡＫ−４７５等が挙げられる。ニコチン酸誘導体としては、例えば、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニセリトロール、アシピモクス、ニコランジル等が挙げられる。胆汁酸吸着薬としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム、ＧＴ−１０２−２７９等が挙げられる。ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬としては、例えば、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＤ−５６１３等が挙げられる。コレステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、例えば、ＰＮＵ−１０７３６８Ｅ、ＳＣ−７９５、ＪＴＴ−７０５、ＣＰ−５２９４１４等が挙げられる。これらの薬剤、プロブコール、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の予防又は治療に好ましい。【００６２】
食欲抑制薬としては、例えば、モノアミン再吸収阻害薬、セロトニン再吸収阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンアゴニスト（特に５ＨＴ2C−アゴニスト）、ノルアドレナリン再吸収阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、α1−アドレナリン受容体アゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、Ｈ3−ヒスタミンアンタゴニスト、Ｌ−ヒスチジン、レプチン、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト（特にＭＣ３−Ｒアゴニスト、ＭＣ４−Ｒアゴニスト）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン−アンドアンフェタミン−レギュレーテドトランスクリプト、マホガニータンパク、エンテロスタチンアゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンベシン、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、ウロコルチン、ソマトスタチン、ソマトスタチン類縁体、ソマトスタチン受容体アゴニスト、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド、脳由来神経成長因子、シリアリーニュートロピックファクター、サイロトロピン放出ホルモン、ニューロテンシン、ソーバジン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＰＹＹ、オピオイドペプチドアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、メラニン−コンセントレイティングホルモン受容体アンタゴニスト、アグーチ関連蛋白阻害薬、オレキシン受容体アンタゴニスト等が挙げられる。具体的には、モノアミン再吸収阻害薬としては、マジンドール等が挙げられ、セロトニン再吸収阻害薬としては、塩酸デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、塩酸シブトラミン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、セロトニンアゴニストとしては、イノトリプタン、（＋）ノルフェンフルラミン等が挙げられ、ノルアドレナリン再吸収阻害薬としては、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９等が挙げられ、ノルアドレナリン放出刺激薬としては、例えば、ロリプラム、ＹＭ−９９２等が挙げられ、β2−アドレナリン受容体アゴニストとしては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、メタアンフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等が挙げられ、ドーパミンアゴニストとしては、ＥＲ−２３０、ドプレキシン、メシル酸ブロモクリプチンが挙げられる。カンナビノイド受容体アンタゴニストとしては、例えば、リモナバント等が挙げられる。γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、例えば、トピラマート等が挙げられる。Ｈ3−ヒスタミンアンタゴニストとしては、例えば、ＧＴ−２３９４等が挙げられる。レプチン、レプチン類縁体又はレプチン受容体アゴニストとしては、例えば、ＬＹ−３５５１０１等が挙げられる。コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）としては、例えば、ＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３．２００、Ａ−７１６２３、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４��５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、Ａ−７１３７８等が挙げられる。ニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、例えば、ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４等が挙げられる。食欲抑制薬は、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風の予防又は治療、特に、中枢の食欲調節系における脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進又は阻害することによって食欲を抑制し、摂取エネルギーを減少させることから、肥満症の予防又は治療に好ましい。【００６３】
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えば、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、ラミプリル、リシノプリル、塩酸イミダプリル、塩酸ベナゼプリル、セロナプリル一水和物、シラザプリル、フォシノプリルナトリウム、ペリンドプリルエルブミン、モベルチプリルカルシウム、塩酸キナプリル、塩酸スピラプリル、塩酸テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル（moexipril）、レンチアプリル等が挙げられる。アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、糖尿病性合併症、高血圧の予防又は治療に好ましい。【００６４】
中性エンドペプチダーゼ阻害薬としては、例えば、オマパトリラート、ＭＤＬ−１００２４０、ファシドトリル（fasidotril）、サムパトリラート、ＧＷ−６６０５１１Ｘ、ミキサンプリル（mixanpril）、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＳＬＶ−３０６、エカドトリル等が挙げられる。中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、糖尿病性合併症、高血圧の予防又は治療に好ましい。【００６５】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬としては、例えば、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタンシレキセチル／ヒドロクロロチアジド、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１等が挙げられる。アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、糖尿病性合併症、高血圧の予防又は治療に好ましい。【００６６】
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、例えば、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６、ＳＭ−１９７１２等が挙げられる。エンドセリン受容体アンタゴニストとしては、例えば、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１８０９８８、シタクセンタンナトリウム（sitaxsentan）、ＢＭＳ−１９３８８４、ダルセンタン（darusentan）、ＴＢＣ−３７１１、ボセンタン、テゾセンタンナトリウム（tezosentan）、Ｊ−１０４１３２、ＹＭ−５９８、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２３４５５１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＴＺ−１９９３、ＲＯ−６１−１７９０、ＡＢＴ−５４６、エンラセンタン、ＢＭＳ−２０７９４０等が挙げられる。これらの薬剤は、糖尿病性合併症、高血圧の予防又は治療に好ましく、特に、高血圧の予防又は治療に好ましい。【００６７】
利尿薬としては、例えば、クロルタリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、インダパミド、トリパミド、メフルシド、アゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタニド、フロセミド、ブメタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、塩酸シクレタニン、ＬＬＵ−α、ＰＮＵ−８０８７３Ａ、イソソルビド、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセトゾラミド、メタゾラミド、ＦＲ−１７９５４４、ＯＰＣ−３１２６０、リキシバプタン（lixivaptan）、塩酸コニバプタンが挙げられる。利尿薬は、糖尿病性合併症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の予防又は治療に、特に、尿排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の予防又は治療に好ましい。【００６８】
カルシウム拮抗薬としては、例えば、アラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、プラニジピン、塩酸レルカニジピン、イスラジピン、エルゴジピン、アゼルニジピン、ラシジピン、塩酸バタニジピン、レミルジピン、塩酸ジルチアゼム、マレイン酸クレンチアゼム、塩酸ベラパミール、Ｓ−ベラパミール、塩酸ファスジル、塩酸ベプリジル、塩酸ガロパミル等が挙げられる。血管拡張性降圧薬としては、例えば、インダパミド、塩酸トドララジン、塩酸ヒドララジン、カドララジン、ブドララジン等が挙げられる。交換神経遮断薬としては、例えば、塩酸アモスラロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プロプラノロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、カルベジロール、ニプラジロール、塩酸セリプロロール、ネビボロール、塩酸ベタキソロール、ピンドロール、塩酸タータトロール、塩酸ベバントロール、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、フマル酸ビソプロロール、マロン酸ボピンドロール、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸チリソロール、ナドロール、ウラピジル、インドラミン等が挙げられる。中枢性降圧薬としては、例えば、レセルピン等が挙げられる。α2−アドレナリン受容体アゴニストとしては、例えば、塩酸クロニジン、メチルドパ、ＣＨＦ−１０３５、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、モクソニジン（moxonidine）、ロフェキシジン（lofexidine）、塩酸タリペキソール等が挙げられる。これらの薬剤は、高血圧の予防又は治療に好ましい。【００６９】
抗血小板薬としては、例えば、塩酸チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、塩酸ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストナトリウム、アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全の予防又は治療に好ましい。【００７０】
尿酸生成阻害薬としては、例えば、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット等が挙げられる。尿酸排泄促進薬としては、例えば、ベンズブロマロン、プロベネシド等が挙げられる。尿アルカリ化薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの薬剤は、高尿酸血症、痛風の予防又は治療に好ましい。【００７１】
本発明に係る１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物と組み合わせる他の医薬としては、糖尿病の予防又は治療においては、インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト及び食欲抑制薬よりなる群から選択される少なくとも１種の医薬が好ましく、インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体及びアミリンアゴニストよりなる群から選択される少なくとも１種の医薬がさらに好ましく、インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬及びインスリン又はインスリン類縁体よりなる群から選択される少なくとも１種の医薬が最も好ましい。【００７２】
糖尿病性合併症の予防又は治療においては、インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト及び利尿薬よりなる群から選択される少なくとも１種の医薬が好ましく、アルドース還元酵素阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬よりなる群から選択される少なくとも１種の医薬がさらに好ましい。【００７３】
肥満症の予防又は治療においては、インスリン感受性増強薬、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、β3−アドレナリン受容体アゴニスト及び食欲抑制薬よりなる群から選択される少なくとも１種の医薬が好ましく、アミラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、β3−アドレナリン受容体アゴニスト及び食欲抑制薬よりなる群から選択される少なくとも１種の医薬がさらに好ましい。
【実施例】
【００７４】
本発明の内容を以下に示す参考例、実施例及び試験例により、さらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００７５】
参考例１  ７−ヒドロキシ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール【００７６】
【化４】
0005020065.tif 000005
【００７７】
７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール（０．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に氷冷下水素化ナトリウム（５５％  ７０ｍｇ）を加え１０分間撹拌した。反応混合物に４−メチルベンジルクロリド（０．１９ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して７−ベンジルオキシ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール（０．４３ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で５時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）して標記化合物（８６ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：2.3 (3H, s), 4.68 (1H, s), 5.6 (2H, s), 6.45-6.5 (2H, m), 6.89 (1H, t, J=7.7Hz), 7.0-7.1 (5H, m), 7.15-7.25 (1H, m).【００７８】
参考例２  ７−ヒドロキシ−１−｛２−［４−（３，３−ジメトキシプロポキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−インドール【００７９】
【化５】
0005020065.tif 000006
【００８０】
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（１ｇ）、３−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール（１．０２ｍＬ）、炭酸セシウム（２．８３ｇ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムのアセトン（１５ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）して３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルオキシ］プロピオンアルデヒドジメチルアセタール（１．２２ｇ）を得た。これを塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．８５ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（０．４３ｍＬ）を加え１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して３−［４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェニルオキシ］プロピオンアルデヒドジメチルアセタール（１．４９ｇ）を得た。７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール（１．０４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に氷冷下水素化ナトリウム（５５％  ０．２５ｇ）を加え１０分間撹拌した。反応混合物に、先の３−［４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェニルオキシ］プロピオンアルデヒドジメチルアセタール（１．４９ｇ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜５／１）して７−ベンジルオキシ−１−｛２−［４−（３，３−ジメトキシプロポキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−インドールを得た。これをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（０．５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で５時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標記化合物（１．５７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：2.05-2.1 (2H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.37 (6H, s), 4.01 (2H, t, J=6.2Hz), 4.5-4.6 (2H, m), 4.63 (1H, t, J=5.9Hz), 4.86 (1H, brs), 6.36 (1H, d, J=3.3Hz), 6.5 (1H, d, J=7.4Hz), 6.75-6.85 (3H, m), 6.89 (1H, t, J=7.4Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m).【００８１】
参考例３−６
対応する原料物質を用いて参考例１又は２と同様の方法で表１に記載の化合物を合成した。【００８２】
【表１】
0005020065.tif 000007
【００８３】
実施例１ ７−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール【００８４】
【化６】
0005020065.tif 000008
【００８５】
７−ヒドロキシ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール（１．３６ｇ）、アセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（２．５９ｇ）及びベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド（１．７９ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）混合物に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．４ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）し、ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）して７−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール（１．２５ｇ）を得た。得られた７−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール（０．３ｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０５ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５／１）して標記化合物（０．１９ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：2.26 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m), 3.66 (1H, dd, J=11.9Hz, 5.6Hz), 3.86 (1H, dd, J=11.9Hz, 2.2Hz), 5.05 (1H, d, J=7.8Hz), 5.49 (1H, d, J=15.6Hz), 5.89 (1H, d, J=15.6Hz), 6.42 (1H, d, J=3.1Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 6.95-7.15 (5H, m), 7.15-7.25 (1H, m).【００８６】
実施例２−５
対応する原料物質を用いて実施例１と同様の方法で表２に記載の化合物を合成した。【００８７】
【表２】
0005020065.tif 000009
【００８８】
実施例６ １−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−７−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−インドール【００８９】
【化７】
0005020065.tif 000010
【００９０】
７−ヒドロキシ−１−｛２−［４−（３，３−ジメトキシプロポキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−インドール（１．５７ｇ）、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（２．５６ｇ）及びベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド（１．３８ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）混合物に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜４／１）して１−｛２−［４−（３，３−ジメトキシプロポキシ）フェニル］エチル｝−７−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−インドール（１．０５ｇ）を得た。これをアセトン（１２ｍＬ）に溶解し、水（６ｍＬ）及びシュウ酸・２水和物を加え２時間加熱還流した。反応混合物にピペラジン（０．６４ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）ついでアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／１〜２／１）して標記化合物（０．３１ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：1.1 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.16 (9H, s), 1.18 (9H, s), 2.9-3.05 (2H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.05-4.2 (2H, m), 4.25-4.4 (1H, m), 4.5-4.65 (1H, m), 4.7 (1H, s), 5.15-5.25 (1H, m), 5.4-5.55 (3H, m), 6.29 (1H, d, J=2.9Hz), 6.64 (1H, d, J=2.9Hz), 6.65-6.7 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=7.7Hz), 6.8-6.85 (2H, m), 6.93 (1H, t, J=7.7Hz), 7.25-7.3 (1H, m).【００９１】
実施例７ ７−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−インドール【００９２】
【化８】
0005020065.tif 000011
【００９３】
１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−７−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に水（０．１ｍＬ）及び水酸化リチウム・１水和物（１１ｍｇ）を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝８／１〜５／１）して標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：2.9-3.1 (2H, m), 3.4-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.1Hz, 5.3Hz), 3.91 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.0Hz), 4.35-4.5 (1H, m), 4.75-4.9 (1H, m), 5.18 (1H, d, J=7.8Hz), 6.26 (1H, d, J=3.2Hz), 6.6-6.7 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=3.2Hz), 6.85-6.95 (4H, m), 7.15-7.2 (1H, m) .
実施例８ ７−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−インドール【００９４】
【化９】
0005020065.tif 000012
【００９５】
１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−７−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ）、炭酸セシウム（４３ｍｇ）及びヨウ化メチル（０．００８ｍＬ）のアセトン（２ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）して１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−７−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−インドール（５１ｍｇ）を得た。これをメタノール（１ｍＬ）に溶解し、水（０．１ｍＬ）及び水酸化リチウム・１水和物（１３ｍｇ）を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝８／１）して標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：2.95-3.15 (2H, m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.8 (4H, m), 3.91 (1H, dd, J=11.9Hz, 2.3Hz), 4.35-4.5 (1H, m), 4.75-4.9 (1H, m), 5.19 (1H, d, J=8.1Hz), 6.25 (1H, d, J=3.0Hz), 6.7-6.85 (3H, m), 6.85-7.05 (4H, m), 7.1-7.2 (1H, m).【００９６】
実施例９ ７−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−［２−（４−｛３−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチルアミノ］プロポキシ｝フェニル）エチル］−１Ｈ−インドール【００９７】
【化１０】
0005020065.tif 000013
【００９８】
１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−７−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−インドール（０．２ｇ）、炭酸セシウム（０．１７ｇ）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０５ｍＬ）のアセトン（４ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）して１−｛２−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］エチル｝−７−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−インドール（０．２１ｇ）を得た。これをアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（４６ｍｇ）を加え一晩加熱還流した。反応混合物にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（０．３１ｇ）及びエタノール（４ｍＬ）を加え６０℃で２日間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝３０／１〜５／１）して１−［２−（４−｛３−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチルアミノ］プロポキシ｝フェニル）エチル］−７−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−インドール（０．１３ｇ）を得た。これをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、水（０．３ｍＬ）及び水酸化リチウム・１水和物（２４ｍｇ）を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製して標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：1.85-2.0 (2H, m), 2.81 (2H, t, J=7.0Hz), 2.95-3.15 (2H, m), 3.35-3.65 (10H, m), 3.71 (1H, dd, J=11.9Hz, 5.3Hz), 3.9 (1H, dd, J=11.9Hz, 2.3Hz), 4.02 (2H, t, J=6.2Hz), 4.4-4.5 (1H, m), 4.75-4.9 (1H, m), 5.18 (1H, d, J=7.8Hz), 6.25 (1H, d, J=3.2Hz), 6.75-6.85 (3H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.1-7.2 (1H, m).【００９９】
実施例１０ ７−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０１００】
【化１１】
0005020065.tif 000014
【０１０１】
２−アミノ−３−ニトロフェノール（０．５ｇ）、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（１．８８ｇ）及びベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド（１．０１ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）混合物に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．２４ｍＬ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）して２−アミノ−３−ニトロフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．９９ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１．５／１）して２，３−ジアミノフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．５３ｇ）を得た。得られた２，３−ジアミノフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．２ｇ）にオルトぎ酸トリエチル（０．２４ｇ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・１水和物を加え、１３０℃で３分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）して４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１６ｇ）を得た。これに炭酸セシウム（０．１３ｇ）、４−メチルベンジルクロリド（４０ｍｇ）、触媒量のヨウ化ナトリウム及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ析出した結晶を濾取し、水洗後減圧下乾燥して１−（４−メチルベンジル）−７−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾールと１−（４−メチルベンジル）−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾールとの混合物（０．１６ｇ）を得た。これをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水（０．２ｍＬ）及び水酸化リチウム・１水和物（４３ｍｇ）を加え室温で８時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５／１）後、フラクションを濃縮して得られた結晶をメタノールで扱うことにより析出した異性体を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：2.29 (3H, s), 3.3-3.55 (4H, m), 3.68 (1H, dd, J=12.4Hz, 6.2Hz), 3.88 (1H, dd, J=12.4Hz, 2.2Hz), 5.08 (1H, d, J=7.5Hz), 5.61 (1H, d, J=15.3Hz), 5.86 (1H, d, J=15.3Hz), 7.05-7.2 (6H, m), 7.33 (1H, d, J=8.0Hz), 8.09 (1H, s). 【０１０２】
（試験例１）
ヒトＳＧＬＴ活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ１のクローニング及び発現ベクターへの組み換え
ヒト小腸由来の総ＲＮＡ（Ｏｒｉ  ｇｅｎｅ）を、オリゴｄＴをプライマーとして逆転写し、ＰＣＲ増幅用ｃＤＮＡライブラリーを作成した。このｃＤＮＡライブラリーを鋳型として、Ｈｅｄｉｇｅｒらにより報告されたヒトＳＧＬＴ１（ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｍ２４８４７）の１番から２００５番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完全に一致していた。【０１０３】
２）ヒトＳＧＬＴ２のクローニング及び発現ベクターへの組み換え
ヒト腎臓由来の総ＲＮＡ（Ｏｒｉ  ｇｅｎｅ）を、オリゴｄＴをプライマーとして逆転写し、ＰＣＲ増幅用ｃＤＮＡライブラリーを作成した。このｃＤＮＡライブラリーを鋳型として、Ｒ．Ｇ．Ｗｅｌｌｓらにより報告されたヒトＳＧＬＴ２（ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｍ９５５４９，Ｍ９５２９９）の２番から２０３９番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完全に一致していた。【０１０４】
３）ヒトＳＧＬＴ１若しくはヒトＳＧＬＴ２発現細胞の作製
ヒトＳＧＬＴ１若しくはヒトＳＧＬＴ２発現ベクターをＣＯＳ−７細胞にリポフェクション法（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にて導入した。まず、９６穴プレートにＣＯＳ−７細胞を５×１０４個／1００μＬ／穴で播種し、３７℃で２時間静置した。これとは別に、培地５０μＬ当たり０．３μｇのヒトＳＧＬＴ１若しくはヒトＳＧＬＴ２発現ベクターと０．５μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ２０００を混合し、複合体溶液を調製した。この複合体溶液を先述のＣＯＳ−７細胞に５０μＬ／穴ずつ添加して緩やかに撹拌し、２日間培養した後に取り込み実験に供した。【０１０５】
４）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）取り込み阻害活性の測定
取り込み用緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）には、非放射ラベル体（Ｓｉｇｍａ）と１４Ｃラベル体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）のα−ＭＧ混合物を最終濃度が１ｍＭとなるように混和して添加した。試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して１ｍＭα−ＭＧを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。培養したヒトＳＧＬＴ１若しくはヒトＳＧＬＴ２発現細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液（α−ＭＧを含まない基礎取り込み用緩衝液）を１穴あたり１８０μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液又は基礎取り込み用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。１時間後に測定用緩衝液を除去し、１穴当たり１８０μＬの洗浄用緩衝液（１０ｍＭ非ラベル体α−ＭＧを含む基礎取り込み用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えて混和し、マイクロシンチレーションカウンター  トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み量を算出し、試験化合物がメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込みを５０％阻害した濃度（ＩＣ５０値）を、ロジットプロットにより算出した。結果を表３に示す。【０１０６】
【表３】
0005020065.tif 000015
【０１０７】
表３に示したとおり、本発明に係る１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物（Ｉ）は、極めて強いヒトＳＧＬＴ１及び／又はヒトＳＧＬＴ２阻害活性を有している。
【産業上の利用可能性】
【０１０８】
本発明に係る１−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物（Ｉ）若しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物は、ヒトＳＧＬＴ活性阻害作用を有するので、小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害し、又は腎臓でのグルコースの再吸収を抑制することにより、食後血糖値の上昇を抑制し、及び／又は血糖値を正常化することができる。したがって、本発明により、糖尿病、食後高血糖、耐糖能異常、糖尿病性合併症又は肥満症等の予防又は治療薬を提供することができる。