(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0004933694.tif 000100
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４または、フェニル、ナフチルおよび１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環式基から選択される芳香族基を表し、前記のヘテロ原子は相互に無関係にＯ、ＮおよびＳから選択され、この場合前記の芳香族基は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４およびフェニル（前記基は、相互に無関係にＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはハロゲンから選択される１または２個の基により置換されていてもよい）から相互に無関係に選択される１または２個の置換基を有していてもよく；
Ｒ３およびＲ４は相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）またはフェニルを表し；
Ａは−Ｚ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｚ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｚ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−Ｚ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、
【化２】
0004933694.tif 000101
−Ｚ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−あるいは直鎖状の−Ｚ−Ｃ７〜Ｃ１０−アルキレン基（その際、前記Ｚはトリアゾール環に結合し、かつＺはＣＨ２、Ｏ、およびＳ）を表し、あるいはＡは、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、
【化３】
0004933694.tif 000102
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を表し；
Ｂは次の式
【化４】
0004933694.tif 000103
（式中、ＸはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルは、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルは、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４（その際、Ｒ３およびＲ４は、上記のものを表し、かつこれらが結合している窒素原子と一緒に５〜７個の環原子および１または２個のＮ−ヘテロ原子および／またはＯ−ヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環を形成してもよい）、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３Ｒ４、５員もしくは６員の炭素環式の芳香族もしくは非芳香族環および相互に無関係にＯ、ＮおよびＳから選択されている１または２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式の芳香族もしくは非芳香族環から選択されており、その際、炭素環式もしくは複素環式環は、相互に無関係にＣ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３およびＣＨＦ２から選択されている１または２個の置換基を有していてもよく、かつその際、置換基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の２個は、これらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒にフェニル環に縮合したフェニル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成してもよく、ここで１または２個のＣＨ基またはＣＨ２基は、窒素原子またはＮＨ基またはＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基により代えられていてもよい）の基を表す］のトリアゾール化合物ならびにその生理学的に認容性の酸との塩。
【請求項２】
ＸがＣＨ２ＣＨ２を表す、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、非置換であるかまたは１または２個の置換基を有する芳香族基を表し、前記の置換基は相互に無関係にＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ＣＮおよびハロゲンから選択される、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、テトラゾリル、ピロリル、ピリジルまたはピラジニルを表す、請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表す、請求項１から４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４およびＣＯＮＲ３Ｒ４から選択される請求項１から５までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはフェニルを表し、
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、テトラゾリル、ピロリル、チアゾリルまたはピラジニルを表し、
Ａは、１個の二重結合を有していてもよい−ＳＣ３〜Ｃ１０−アルキレンを表し、
Ｂは次の式
【化５】
0004933694.tif 000104
（式中、ＸはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＨＦ２、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択される）で表される請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
以下の
１−｛２−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝−エタノン；
１−（２−｛３−［（４−メチル−５−（３−シアノ）フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−エタノン；
１−｛２−［３−（｛４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝−エタノン；
１−｛２−［３−（｛５−（２，４−ジニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝−エタノン；
１−（２−｛３−［（４−メチル−５−（３−メトキシ）フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−オキシ］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−エタノン；
１−｛２−［３−（｛４−イソプロピル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝−エタノン；
１−｛２−［３−（｛４−ブチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝−エタノン；
１−｛２−［３−（｛５−フェニル−４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝−エタノン；
１−｛２−［３−（｛４−シクロプロピル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝−エタノン；
１−｛２−［３−（｛４−エチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝−エタノン；
１−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（７−（ピペリジン−１−イル−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブタン−１−オン；および
２−［２−（｛［４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝メチル）プロポ−２−エニル］−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩から選択される化合物。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物を、場合により生理学的に許容可能な担持剤および／または助剤と一緒に含有する、腎臓の疾患、精神分裂病、認知障害、または中毒症から選択される疾患の治療のための医薬品。
【請求項１０】
腎臓の疾患、精神分裂病、認知障害、または中毒症から選択される疾患の治療のための医薬品の製造のための、請求項１から８までのいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、トリアゾール化合物および該化合物の使用に関する。前記化合物は貴重な治療的特性を有しており、かつドーパミン−Ｄ３−レセプター−リガンドによる影響に対して反応する疾患の治療のために使用することができる。
【０００２】
ここで問題となっている、生理活性を有する化合物はすでに公知である。例えばＷＯ９４／２５０１３；９６／０２５２０；９７／４３２６２；９７／４７６０２；９８／０６６９９；９８／４９１４５；９８／５０３６３；９８／５０３６４および９８／５１６７１は、ドーパミンレセプターに作用する化合物を記載している。ドーパミン−Ｄ３−レセプター−リガンドとしての活性を有する別の化合物は、ＤＥ４４２５１４４Ａ、ＷＯ９６／３０３３３およびＷＯ９７／２５３２４、ＷＯ９７／４００１５、ＷＯ９７／４７６０２、ＷＯ９７／１７３２６、ＥＰ８８７３５０、ＥＰ７７９２８４ＡおよびBioorg. & Med. Chem. Letters 9 (1999), 2059-2064 から公知である。抗アレルギー活性または抗精神病活性を有するトリアゾール化合物は、ＵＳ−Ａ４，３３８，４５３号、同４，４０８，０４９号および同４，５７７，０２０号から公知である。ＷＯ９３／０８７９９およびＷＯ９４／２５０１３号は、ここで問題となっている種類の化合物を記載しており、これはエンドセリンレセプターアンタゴニストである。Pharmazie 46 (1991), 109-112には、別のトリアゾール化合物が記載されており、該化合物は、血小板の凝集を阻止し、かつ血圧降下作用がある。生理活性を有する別のトリアゾール化合物は、ＥＰ６９１３４２、ＥＰ５５６１１９、ＷＯ９７／１０２１０、ＷＯ９８／２４７９１、ＷＯ９６／３１５１２およびＷＯ９２／２０６５５から公知である。
【０００３】
ニューロンは、その情報を特にＧ−タンパク質−カップリングしたレセプターを介して受け取る。これらのレセプターによってその作用を発揮する数多くの物質が存在する。そのうちの１つがドーパミンである。
【０００４】
ニューロン伝達物質としてのドーパミンの存在およびその生理学的な機能に関する確かな認識が存在する。ドーパミン作動性の伝達物質系における障害は、精神分裂病、鬱病およびパーキンソン病のような疾患をもたらす。前記疾患の治療は、ドーパミンレセプターと相互作用する薬剤を用いて行われる。
【０００５】
１９９０年まではドーパミンレセプターの２つのサブタイプ、つまりＤ１−レセプターおよびＤ２−レセプターが薬理学的に明確に定義されていた。
【０００６】
最近では第３のサブタイプ、つまりＤ３−レセプターが判明したが、これは抗精神病薬および抗パーキンソン病薬のいくつかの効果を仲介するようである（J.C. Schwarz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, p. 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, p. 495-514）。
【０００７】
Ｄ３−レセプターは、主に大脳辺縁系において発現するので、選択的なＤ３−リガンドはおそら公知の向精神薬の特性を有しているが、しかしドーパミン−Ｄ２−レセプター−媒介された神経性副作用を有していないと考えられている。（P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224(1992); P. Sokoloff et al., Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146(1990)）。
【０００８】
ところで意外なことに、特定のトリアゾール化合物は、ドーパミン−Ｄ３−レセプターに対する高い親和性およびＤ２−レセプターに対するわずかな親和性を有していることが判明した。従ってこれは選択的なＤ３−リガンドである。
【０００９】
従って本発明の対象は、一般式Ｉ
【００１０】
【化３】
0004933694.tif 000002
【００１１】
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４または、フェニル、ナフチルおよび１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環式基から選択される芳香族基を表し、前記のヘテロ原子は相互に無関係にＯ、ＮおよびＳから選択され、この場合前記の芳香族基は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよく）、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４およびフェニル（前記基は、相互に無関係にＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはハロゲンから選択される１または２個の基により置換されていてもよい）から相互に無関係に選択される１または２個の置換基を有していてもよく；
Ｒ３およびＲ４は相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）またはフェニルを表し；
ＡはＣ４〜Ｃ１０−アルキレンまたはＯ、Ｓ、ＣＯＮＲ３、ＣＯＯ、ＣＯ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルおよび１個の二重結合または三重結合から選択される少なくとも１個の基Ｚを有するＣ３〜Ｃ１０−アルキレンを表し；
Ｂは次の式
【００１２】
【化４】
0004933694.tif 000003
【００１３】
（式中、ＸはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルは、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルは、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４（その際、Ｒ３およびＲ４は、上記のものを表し、かつこれらが結合している窒素原子と一緒に５〜７個の環原子および１または２個のＮ−ヘテロ原子および／またはＯ−ヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環を形成してもよい）、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３Ｒ４、５員もしくは６員の炭素環式の芳香族もしくは非芳香族環および相互に無関係にＯ、ＮおよびＳから選択されている１個または２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式の芳香族もしくは非芳香族環から選択されており、その際、炭素環式もしくは複素環式環は、相互に無関係にＣ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３およびＣＨＦ２から選択されている１個または２個の置換基を有していてもよく、かつその際、置換基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の２個は、これらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒にフェニル環に縮合したフェニル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成してもよく、ここで１または２個のＣＨ基またはＣＨ２基は、窒素原子またはＮＨ基またはＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基により代えられていてもよい）の基を表す］のトリアゾール化合物ならびにその生理学的に認容性の酸との塩である。
【００１４】
本発明による化合物は、選択的なドーパミン−Ｄ３−レセプター−リガンドであり、該化合物は大脳辺縁系において領域選択的に作用し、かつＤ２−レセプターに対するそのわずかな親和性に基づいて、古典的な神経弛緩薬であるＤ２−レセプターアンタゴニストよりも副作用が少ない。従って該化合物は、ドーパミン−Ｄ３−リガンドに対して反応する疾患の治療のために効果的であり、この場合、ドーパミン−Ｄ３−レセプターに影響を与えること（変調）は、疾患像の改善または疾患の完治につながる。このような疾患は例えば、心臓循環系ならびに腎臓の疾患、中枢神経系の疾患、特に精神分裂病、感情障害、神経症性ストレス障害および身体病的障害、精神病、パーキンソン病、注意欠陥障害、子供の多動症、てんかん、健亡性障害および認知障害、例えば学習障害および記憶障害（認識機能欠陥(impaired cognitive function)）、不安状態、痴呆、せん妄、人格障害、睡眠障害（例えば不穏脚症候群）、性生活の障害（男性のインポテンス）、摂食障害および中毒症である。さらに卒中発作の治療が考えられる。
【００１５】
中毒症には、精神作用薬、例えば薬剤または薬物の乱用が原因の精神障害および行動障害ならびのその他の中毒症、例えば賭博癖（他に分類されない衝動の制御障害）が属する。中毒を生み出す物質は例えば、次のものである：オピオイド（例えばモルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡ−クロライド−チャネル−錯体を統合する物質、鎮静剤、催眠剤または精神安定剤、例えばベンゾジアゼピン；ＬＳＤ；カンナビノイド；精神運動興奮薬、例えば３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）；アンフェタミンおよびアンフェタミン類似の物質、例えばメチルフェニデートまたはカフェインを含むその他の興奮薬。中毒を生み出す物質として特にオピオイド、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン類似の物質、ニコチンまたはアルコールが考えられる。
【００１６】
有利には本発明による化合物を感情障害、神経症性ストレス障害および身体病的障害および精神病、例えば精神分裂病の治療のために使用する。
【００１７】
本発明による範囲では以下の表現は、引き続き記載するものを表す：
アルキルは（アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノなどの基の中でも）、１〜６個の炭素原子、および特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表す。アルキル基は相互に無関係にＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルから選択されている１個以上の置換基を有していてもよい。ハロゲン置換基の場合、アルキル基は特に１、２、３または４個のハロゲン原子を有していてもよく、これらは１個以上の炭素原子のところに存在していてもよく、有利にはα−位またはω−位にある。ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣｌまたはＣＨ２Ｆは特に有利である。
【００１８】
アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチルなどである。
【００１９】
シクロアルキルは特にＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表す。
【００２０】
アルキレンは、直鎖状または分枝鎖状の基を表す。Ａが基Ｚを有していない場合、Ａは、４〜１０個の炭素原子、有利には４〜８個の炭素原子を含む。この場合、トリアゾール環と基Ｂとの間の鎖は、少なくとも４個の炭素原子を有する。Ａが少なくとも１個の前記の基Ｚを有する場合、Ａは、３〜１０個の炭素原子、有利には３〜８個の炭素原子を含む。
【００２１】
アルキレン基が少なくとも１個の基Ｚを有する場合、基Ｚはアルキレン鎖中で任意の位置に、あるいは基Ａの（トリアゾール基から見て）１位または２位に配置されていてもよい。基ＣＯＮＲ２およびＣＯＯは有利には、それぞれのカルボニル基がトリアゾール環の方を向いているように配置されている。Ａが−Ｚ−Ｃ３〜Ｃ６−アルキレン、特に−Ｚ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｚ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｚ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−Ｚ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、
【００２２】
【化５】
0004933694.tif 000004
【００２３】
、−Ｚ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を表すか、あるいは直鎖状の−Ｚ−Ｃ７〜Ｃ１０−アルキレン基を表し、その際Ｚがトリアゾール環に結合している式Ｉの化合物は、特に有利である。Ｚは、有利にはＣＨ２、Ｏ、および特にＳを表す。さらに有利にはＡは、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、
【００２４】
【化６】
0004933694.tif 000005
【００２５】
、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を表す。
【００２６】
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、有利にはＦまたはＣｌを表す。
【００２７】
Ｘは、有利には−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。
【００２８】
Ｒ１は、有利にはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表す。
【００２９】
Ｒ２が芳香族基を表す場合、これは有利には以下の基である：
【００３０】
【化７】
0004933694.tif 000006
【００３１】
［上記式中で、
Ｒ９〜Ｒ１１は、Ｈまたは上記の芳香族基の置換基を表し、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはフェニルを表し、かつ
Ｔは、ＮまたはＣＨを表す。］
フェニル基が置換されている場合、置換基は有利にはｍ−位またはｐ−位にある。
【００３２】
特に有利には芳香族基は式：
【００３３】
【化８】
0004933694.tif 000007
【００３４】
［上記式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は、上記のものを表す］の基である。前記のフェニル基、ピリジン基、チアゾリル基およびピロール基は特に有利である。
【００３５】
基Ｒ９〜Ｒ１１は、有利にはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＲ３、ＣＮ、場合によりＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシもしくはハロゲンにより置換されているフェニル、ＣＦ３およびハロゲンを表し、かつ特にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＲ３およびハロゲンを表す。その際、Ｒ３は上記のものを表す。
【００３６】
特に有利にはＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３およびＲ４は、相互に無関係にＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルを表す）、フェニルまたは５員の芳香族複素環式基を表し、該複素環式基は、Ｎ、ＳおよびＯから無関係に選択される１個または２個のヘテロ原子を有する。有利にはヘテロ環式基はピロール基またはピリジン基である。
【００３７】
Ａは、有利にはＣ４〜Ｃ１０−アルキレンまたは少なくとも１個の基Ｚを有するＣ３〜Ｃ１０−アルキレンを表し、該基Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＯＯ、ＣＯ、二重結合およびシクロヘキシルから選択されている。
【００３８】
有利には基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個はＨを表す。
【００３９】
基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、有利におよび相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４およびＣＯＮＲ３Ｒ４から選択されている。特に有利には縮合したフェニル基が１個または２個の置換基を有する。つまり基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１個または２個は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ３および特にＳＯ２ＮＲ３Ｒ４を表し、その際Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に５員、６員または７員の複素環を表してもよく、該環は窒素原子以外にＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の別のヘテロ原子を有する、および／または置換されていてもよく、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはアゼピンを表してもよい。
【００４０】
基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１個が５員または６員の複素環式基を表す場合、これは例えばピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基、ピリジン基、ピリミジン基、トリアジン基、ピロール基、チオフェン基またはピラゾール基であり、その際、ピロール基、ピロリジン基、ピラゾール基またはチエニル基が有利である。
【００４１】
基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１個が、炭素環式基を表す場合、これは特にフェニル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である。
【００４２】
式中で、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはフェニルを表し、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリルまたはピラジニルを表し、
Ａが、場合により１個の二重結合を有していてもよい−ＳＣ３〜Ｃ１０−アルキレンを表し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＨＦ２、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル
である式Ｉの化合物は特に有利である。ここでＸは特に有利にはＣＨ２ＣＨ２を表す。
【００４３】
本発明は、式Ｉの化合物と生理学的に認容性の酸との酸付加塩をも包含する。生理学的に認容性の有機酸および無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸または安息香酸が挙げられる。他の利用可能な酸は、Fortschritte der Arzneimittelforschung、第１０巻、第２２４頁以降、Birkhaeuser Verlag, BaselおよびStuttgart, 1966に記載されている。
【００４４】
式Ｉの化合物は１つ以上の不斉中心を有することができる。従ってラセミ体だけでなく、該当するエナンチオマーおよびジアステレオマーも本発明に属する。同様にそれぞれの互変異性形も本発明に属する。
【００４５】
式Ｉの化合物の製造方法は、
ａ）  一般式（ＩＩ）
【００４６】
【化９】
0004933694.tif 000008
【００４７】
［式中、Ｙ１は通常の脱離基、例えばＨａｌ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなどを表す］の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
ＨＢ                              （ＩＩＩ）
の化合物と反応させるか；または
ｂ）  一般式（ＩＶ）
【００４８】
【化１０】
0004933694.tif 000009
【００４９】
［式中、Ｚ１はＯまたはＳを表し、Ａ１はＣ１〜Ｃ１０−アルキレンまたは結合を表す］の化合物を、一般式（Ｖ）
Ｙ１−Ａ２−Ｂ                            （Ｖ）
［式中、Ｙ１は上記した意味を表し、Ａ２はＣ２〜Ｃ１０−アルキレンを表し、その際、Ａ１とＡ２とは一緒になって３〜１０個のＣ原子を有しかつＡ１および／またはＡ２は場合により少なくとも１つの基Ｚを有する］の化合物と反応させるか；または
ｃ）  一般式（ＶＩ）
【００５０】
【化１１】
0004933694.tif 000010
【００５１】
［式中、Ｙ１およびＡ１は上記した意味を表す］の化合物を一般式（ＶＩＩ）
Ｈ−Ｚ１−Ａ−Ｂ                              （ＶＩＩ）
［式中、Ｚ１は上記した意味を表す］の化合物と反応させるか；または
ｄ）  一般式（ＶＩＩＩ）
【００５２】
【化１２】
0004933694.tif 000011
【００５３】
の化合物を、文献公知の試薬、例えば１，３−プロパンジチオール、ＫＣＮ／水、ＴＭＳＣＮ（トリメチルシリルシアニド）またはＫＣＮ／モルホリンと、例えば
Albright Tetrahedron, 1983, 39, 3207または
D. Seebach Synthesis 1969, 17および1979, 19または
H. Stetter Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639または
van Niel et al. Tetrahedron 1989, 45, 7643または
Martin et al. Synthesis 1979, 633
に記載されたように極性転換して生成物（ＶＩＩＩａ）（例えば１，３−プロパンジチオールを用いた場合）
【００５４】
【化１３】
0004933694.tif 000012
【００５５】
にし、引き続き一般式（ＩＸ）
Ｙ１−Ａ３−Ｂ                              （ＩＸ）
［式中、Ｙ１は上記の意味を有し、Ａ３は基Ｚを含有することができるＣ３〜Ｃ９−アルキレンを表す］の化合物で鎖長延長し、その際、脱保護または還元の後に式（Ｉａ）
【００５６】
【化１４】
0004933694.tif 000013
【００５７】
［式中、Ｚ２はＣＯまたはメチレン基を表し、Ｚ２とＡ２とは一緒になって４〜１０個のＣ原子を有する］の化合物が得られるか；または
ｅ）  一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を一般式（Ｘ）
Ｙ２−Ａ−Ｂ                  （Ｘ）
［式中、Ｙ２はホスホランまたはホスホン酸エステルを表す］と、例えばHouben Weyl "Handbuch der Organischen Chemie",第４版, Thime Verlag Stuttgart, V/1b巻, ３８３頁以降またはV/1c巻, ５７５頁以降に記載されたような通常の方法と同様に反応させるか；または
ｆ）  一般式（ＸＩ）
【００５８】
【化１５】
0004933694.tif 000014
【００５９】
［式中、ＱはＨまたはＯＨを表す］の化合物を式ＩＩＩの化合物と還元条件下で、例えばJ. Org. Chem. 1986, 50, 1927;またはＷＯ９２／２０６５５に記載されたような文献公知の方法と同様に反応させることよりなる。
【００６０】
Ａが基ＣＯＯまたはＣＯＮＲ３を有する式Ｉの化合物の製造方法は、一般式（ＸＩＩ）
【００６１】
【化１６】
0004933694.tif 000015
【００６２】
［式中、Ｙ３はＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃｌを表すかまたはＣＯと一緒になって活性化されたカルボキシル基を表し、Ａ４はＣ０〜Ｃ９−アルキレンを表す］の化合物を式（ＸＩＩＩ）
Ｂ−Ａ−Ｚ３              （ＸＩＩＩ）
［式中、Ｚ３はＯＨまたはＮＨＲ３を表す］の化合物と反応させることよりなる。
【００６３】
一般式Ｂ−Ｈの化合物は、例えば
Synth. Commun. 1984, 14, 1221;
S. Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8,  2859;
WO 97/47602またはWO 920655もしくは
J. Med. Chem. 1987, 30, 2111および2208および1999, 42, 118
に記載されているように製造することができる。
【００６４】
式（ＩＶ）のタイプの化合物は公知であるかまたは、例えばA. R. Katritzky, C.W. Ress (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press,または"The Chemistry of Heterocyclic Compounds" J. Wiley & Sons Inc. NYおよびこれら文献に引用された文献またはS. Kubota et al. Chem. Pharm. Bull 1975, 23, 955またはVosilevskii et al. Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim 1975, 23, 955に記載されたような公知の方法により製造することができる。
【００６５】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｂ、ＸおよびＹは式Ｉに関して記載された意味を有する。
【００６６】
本発明による化合物および出発材料および中間体の製造は、冒頭に記載した特許公報に記載された方法と同様に行うこともできる。
【００６７】
上記した反応は一般に溶剤中で室温〜使用した溶剤の沸点の間の温度で行う。使用可能な溶剤は、例えばエステル、例えば酢酸エチル、エーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ケトン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトン、またはアルコール、エタノールまたはブタノールである。
【００６８】
所望の場合に酸結合剤の存在で作業する。適当な酸結合剤は無機塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、ナトリウムメチレート、ナトリウムエチレート、水素化ナトリウムまたは有機金属化合物、例えばブチルリチウム化合物またはアルキルマグネシウム化合物、または有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンである。後者の有機塩基は同時に溶剤として利用することもできる。
【００６９】
方法（ｆ）は還元条件下で、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシの使用下で、場合により酸性媒体中でまたはルイス酸、例えば塩化亜鉛の存在でまたは接触水素化を用いて行う。
【００７０】
粗生成物の単離は、通常のように、例えば濾過、溶剤の留去または反応混合物からの抽出等により行う。得られた化合物の精製は、通常のように、例えば溶剤からの再結晶、クロマトグラフィーまたは酸付加化合物への変換により行うことができる。
【００７１】
酸付加塩は通常のように遊離塩基を相応する酸と、場合により有機溶剤、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはプロパノール、エーテル、例えばメチル−ｔ−ブチルエーテル、ケトン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトンまたはエステル、酢酸エチルエステル中での溶液の形で、混合することにより製造される。
【００７２】
上記の疾患の治療のために、本発明による化合物は、通常のように経口または腸管外（皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内）で投与される。この投与は鼻−咽頭−腔を通して蒸気またはスプレーを用いて行うこともできる。
【００７３】
この用量は患者の年齢、状態および体重ならびに投与形態に依存する。一般に１日の作用物質用量は経口投与の場合、患者１人あたり１日につき約１０〜１０００ｍｇ、腸管外投与の場合、患者１人あたり１日につき約１〜５００ｍｇである。
【００７４】
本発明は、本発明による化合物を含有する医薬品にも関する。この医薬品は通常の製剤学的投与形状の形で、固体または液体の形で、例えば錠剤、皮膜錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、糖衣錠剤、坐剤、溶液またはスプレーとして存在する。この場合、作用物質は通常の製剤学的助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動性調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤および／または噴射ガスと共に加工することができる（H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978参照）。こうして得られた投与形状物は作用物質を通常１〜９９質量％の量で含有する。
【００７５】
本発明を次の実施例により詳説するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
【００７６】
例１
６，７−ジメトキシ−２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
１Ａ  出発物質の製造
２−（３−クロロプロピル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン７．２ｇ（３７ミリモル）を、１−ブロモ−３−クロロプロパン４．０５ｍｌ（４０ミリモル）、炭酸カリウム１１．３ｇ（８１ミリモル）およびヨウ化ナトリウム６１０ｍｇ（４０ミリモル）と一緒にアセトニトリル２５０ｍｌ中で撹拌下に４時間７０℃に加熱した。反応の終了後に、溶剤を留去し、残留物を水にとり、かつ塩化メチレンで抽出した。合した有機相を乾燥させ、濃縮し、かつ粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルを用いて精製した（溶離剤：塩化メチレン／メタノール＝９／１）。黄色の油状物４．８ｇ（理論値の４５％）が得られた。
【００７７】
【外１】
0004933694.tif 000016
【００７８】
Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮＯ２  （２６９）。
【００７９】
１Ｂ  最終生成物の製造
３−メルカプト−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール３８０ｍｇ（１．７ミリモル）を１Ａのクロロ塩基４５０ｍｇ（１．７ミリモル）および水酸化リチウム４０ｍｇ（１．７ミリモル）と一緒にＤＭＦ５ｍｌ中で撹拌下に５時間１００℃に加熱した。後処理のために水５０ｍｌを添加し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで数回抽出し、合した有機相を乾燥させ、濃縮し、かつクロマトグラフィーによりシリカゲルを用いて精製した（溶離剤：塩化メチレン／メタノール２〜５％）。収量：０．２ｇ（理論値の４９％）。
【００８０】
【外２】
0004933694.tif 000017
【００８１】
エーテル塩酸を用いた処理により表題化合物が得られた。
【００８２】
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ×ＨＣｌ
融点：１８０〜１８３℃。
【００８３】
例２
６−メトキシ−２−｛３−［（４−メチル−５−ピロール−２イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
２Ａ  出発化合物の製造
２−（３−クロロプロピル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
１Ａと同様にして上記の物質を６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの使用下に製造した。
【００８４】
【外３】
0004933694.tif 000018
【００８５】
２Ｂ  最終生成物の製造
例１と同様にして２Ａで製造したクロロ塩基および３−メルカプト−４−メチル−５−（２−ピロリル）−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾールの反応により製造を行った。収率：理論値の５２％。
【００８６】
Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５ＯＳ  （３８３．５）
融点：１７９〜１８１℃。
【００８７】
例３
２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
３Ａ  出発材料の製造
３−（３−クロロプロピルメルカプト）−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール
エタノール７０ｍｌ中の１−ブロモ−３−クロロプロパン２．６ｇ（１６．５ミリモル）、ヨウ化ナトリウム０．２２ｇ（１．５ミリモル）、３−メルカプト−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール２．７ｇ（１５ミリモル）および炭酸カリウム２．１ｇ（１５ミリモル）の懸濁液を１時間加熱沸騰させた。熱濾過の後、濾液を濃縮し、水にとり、かつジクロロメタンで抽出した。合した有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、かつ残留物をクロマトグラフィー処理した（溶離剤：塩化メチレン／メタノール２％）。収量：白色の固体１．３５ｇ（理論値の３４％）。
【００８８】
【外４】
0004933694.tif 000019
【００８９】
Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ３Ｓ  （２６７．８）
融点：１３７〜１４１℃。
【００９０】
３Ｂ  最終生成物の製造
前記の３Ａの化合物０．７ｇ（２．５ミリモル）を６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−シュウ酸塩０．６ｇ（２．５ミリモル）と共に、トリエチルアミン１．１ｍｌ（７．５ミリモル）および触媒量のヨウ化ナトリウムと共にブタノール６ｍｌ中、１２０℃で４時間攪拌した。反応の終了後、水およびメチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出処理し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、かつ粗生成物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理した（溶離剤：塩化メチレンおよびメタノール０〜３％）。白色の固体１１０ｍｇを単離した。
【００９１】
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４ＯＳ  （３９４．５）    ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ］＋。
【００９２】
例４
２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
４Ａ  Ｎ−アセチル−７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
ＴＨＦ２３０ｍｌ中のピペリジン６．０ｇ（７０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン１０．９ｇ（８４ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ５０ｍｌ中の２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリド（G. Grunewald et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 118-134に記載されているとおりに製造）２１．１ｇ（７７ミリモル）を滴加し、かつ還流下に２時間加熱した。反応終了後に真空下で溶剤を除去し、ジクロロメタン／水にとり、水酸化ナトリウムの１０％溶液を用いてアルカリ性にし、かつ相分離の後で有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。濾過および溶剤の除去後に残留した粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルを用いて精製した（溶離剤：塩化メチレンおよびメタノール３％）。収量：１８．６ｇ（５７．６ミリモル）；８２％。
【００９３】
融点：１７１〜１７４℃。
【００９４】
４Ｂ  ７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
前記の化合物を半分濃縮した塩酸と共に２時間加熱沸騰させた。冷却の際に、生成物は白色の沈殿物として生じた。残留物を単離し、水で後洗浄し、ジエチルエーテル中で浸出し、かつ真空下で乾燥させた。収量：１２．１ｇ（３８．２ミリモル）、理論値の５６％。
【００９５】
４Ｃ  ２−（３−クロロプロピル）−７−（ピペリジン−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＤＭＦ中の７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１２．１ｇ（３８．２ミリモル）およびトリエチルアミン８．４ｇ（８４ミリモル）を４０℃で溶解させ、１，３−ブロモ−クロロプロパン９．０ｇ（５７．２ミリモル）を滴加し、かつ５０℃で７時間攪拌した。後処理のために該バッチを濃縮し、残留物を水にとり、かつジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過および溶剤の除去後にクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル；溶離剤：塩化メチレンおよびメタノール３％）、かつ黄色の油状物１１．７ｇ（３２３．７ミリモル）が得られた。収率：理論値の８６％。
【００９６】
４Ｄ  最終化合物の製造
前記の４Ｃのクロロ塩基１０．０ｇ（２８．０ミリモル）、３−メルカプト−４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール６．４ｇ（２８ミリモル）および水酸化リチウム０．７ｇ（２８．０ミリモル）をＤＭＦ７７ｍｌ中、１００℃で３時間加熱した。反応終了後、溶剤を除去し、残留物に水を添加し、かつ酢酸エステルで抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、かつ蒸発させた。粗生成物のクロマトグラフィー処理（シリカゲル；溶離剤：塩化メチレンおよびメタノール０〜５％）により、白色の固体３．９ｇ（７．５ミリモル）が得られた。収率：理論値の２７％。
【００９７】
【外５】
0004933694.tif 000020
【００９８】
Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ２Ｓ２  （５１１．７）    ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
例５
２−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−７−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
出発化合物の製造
５Ａ  Ｎ−アセチル−７−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
モルホリンと２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホン酸クロリドとをジイソプロピルアミンの存在下にＴＨＦ中で反応させることにより上記化合物が得られ、かつ半分濃縮した塩酸と共に加熱し、かつアルカリ性に後処理した後、相応する７−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンへと転化した。
【０１００】
Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ  （２８２）    ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
５Ｂ  ２−（３−クロロプロピル）−７−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
７−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１．２ｇ（４．４ミリモル）およびトリエチルアミン１．０ｇ（１０ミリモル）をＤＭＦ中に４０℃で溶解させ、１，３−ブロモ−クロロプロパン１．１ｇ（６．６ミリモル）を滴加し、かつ４０℃で３時間攪拌した。後処理のために、該バッチを濃縮し、残留物を水にとり、かつメチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過および溶剤の除去後、クロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル；溶離剤：塩化メチレンおよびメタノール２％）かつ明色の油状物０．７ｇ（２ミリモル）が得られた。収率：理論値の４６％。
【０１０２】
【外６】
0004933694.tif 000021
【０１０３】
Ｃ１６Ｈ２３Ｎ２Ｏ３Ｓ  （３５９）。
【０１０４】
最終化合物の製造
２−［４−メチル−５−フェニル−１，２，４−（４Ｈ）−トリアゾール−３−イル］−１，３−ジチアン（ＷＯ９９０２５０３に記載）２８０ｍｇ（１ミリモル）を無水ＴＨＦ２．５ｍｌ中に溶解させ、かつ−７０℃でヨウ化ナトリウム０．１５ｇの添加下に、ｎ−ヘキサン中のブチルリチウムの１５％溶液０．７５ｍｌ（１．２ミリモル）により処理した。−７０℃で４５分間攪拌後、ＴＨＦ中に溶解した５Ｂの２−［３−クロロプロピル］−７−（モルホリン−４−イル−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．３７ｇ（１ミリモル）を滴加した。徐々に室温まで昇温させ、かつさらに４０℃に９０分加熱し、完全に反応させた。後処理のために、氷／水に添加し、かつ塩化メチレンで数回抽出した。乾燥および濃縮後に、置換されたジチアン０．５ｇ（理論値の８２％）が残留し、該化合物を引き続きラネーニッケルおよび水素を用いて４０℃で３時間、テトラヒドロフラン中で水素化した。触媒の分離後、残留物をクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、塩化メチレンおよびメタノール５％）。収量：１２０ｍｇ（理論値の２９％）。
【０１０５】
【外７】
0004933694.tif 000022
【０１０６】
エーテルＨＣｌの添加により表題化合物が得られた。
【０１０７】
Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓ・ＨＣｌ  （５３１．６）
融点：８７〜８９℃。
【０１０８】
同様にして以下のものが得られた：
例６
１−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（７−（ピペリジン−１−イル−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２イル）ブタン−１−オン
Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓ  （５０７．７）    ＭＳ：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
例７
２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル
Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｓ  （３８９．５）
融点：１１６〜１１８℃。
【０１１０】
例８
５−［２−（ジエチルアンモニオ）エトキシ］−２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，３，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンジヒドロクロリド
Ｃ２７Ｈ３７Ｎ５ＯＳ・２ＨＣｌ  （５５２．６）
融点：１１０〜１１２℃。
【０１１１】
例９
Ｎ−ベンジル−２−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド
Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ２Ｓ３  （５５４．８）
融点：６７〜７０℃。
【０１１２】
例１０
Ｎ−ベンジル−２−｛３−［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド
Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ２Ｓ２・２ＨＣｌ  （６０７．６）
融点：８１〜８４℃。
【０１１３】
例１１
５−メトキシ−２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラ−ヒドロイソキノリン
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４ＯＳ  （３９４．５）
融点：７３〜７５℃。
【０１１４】
例１２
２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラ−ヒドロイソキノリン
Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ  （４４６）
融点：１９０〜１９２℃。
【０１１５】
例１３
２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラ−ヒドロ−イソキノリン
【０１１６】
【外８】
0004933694.tif 000023
【０１１７】
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｓ  （３６５．５）。
【０１１８】
例１４
２−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０１１９】
【外９】
0004933694.tif 000024
【０１２０】
Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｓ２  （３８６．５）。
【０１２１】
例１５
２−｛３−［（４−メチル−５−ピリジニウム−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラ−ヒドロイソキノリンジヒドロクロリド
Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｓ・２ＨＣｌ  （４３８．４）
融点：８７〜８９℃。
【０１２２】
例１６
７−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０１２３】
【外１０】
0004933694.tif 000025
【０１２４】
Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓ２  （４７２．６）。
【０１２５】
例１７
７−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０１２６】
【外１１】
0004933694.tif 000026
【０１２７】
Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓ３  （４９３．７）。
【０１２８】
例１８
２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラ−ヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸メチルエステルシュウ酸塩
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｓ・Ｃ２ＨＯ４  （５１２．６）
融点：１６０〜１６３℃。
【０１２９】
例２０
２−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０１３０】
【外１２】
0004933694.tif 000027
【０１３１】
Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓ３  （５３２．８）
例２１
２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０１３２】
【外１３】
0004933694.tif 000028
【０１３３】
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ２  （５０４．７）。
【０１３４】
例２２
２−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルフェニルスルホン
【０１３５】
【外１４】
0004933694.tif 000029
【０１３６】
Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓ３  （５２５．７）。
【０１３７】
例２３
２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０１３８】
【外１５】
0004933694.tif 000030
【０１３９】
Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓ２  （５２５．７）。
【０１４０】
例２４
２−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−７−（フェニル−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓ  （４８６．６）。
【０１４１】
例２５
２−｛３−［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド
【０１４２】
【外１６】
0004933694.tif 000031
【０１４３】
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓ２  （５２０．７）
融点：５８〜６１℃。
【０１４４】
例２６
２−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド
【０１４５】
【外１７】
0004933694.tif 000032
【０１４６】
Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓ３  （５４０．７）
融点：７７〜８１℃。
【０１４７】
例２７
２−（３−｛［５−（２，４−ジメトキシ）フェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−７−（メチル−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０１４８】
【外１８】
0004933694.tif 000033
【０１４９】
Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ２  （５０２．７）    ＭＳ：５０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
例２８
６，７−ジクロロ−２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｓ  （４３３．４）
融点：１３８〜１３９℃。
【０１５１】
例２９
７，８−ジクロロ−２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
【０１５２】
【外１９】
0004933694.tif 000034
【０１５３】
エーテルＨＣｌを用いた塩沈殿により表題化合物が得られた。
【０１５４】
Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｓ・×ＨＣｌ  （４６９．９）
融点：１０９℃。
【０１５５】
例３０
７−シアノ−２−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５・ＨＣｌ  （４０７．９）
融点：１７５℃。
【０１５６】
例３１
２−｛３−［（４−メチル−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｓ２・Ｃｌ×ＨＣｌ  （４７５）
融点：１８４〜１８５℃。
【０１５７】
例３２
１−｛２−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝−エタノン
【０１５８】
【外２０】
0004933694.tif 000035
【０１５９】
Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４ＯＳ  （４７４．５）。
【０１６０】
エーテル塩酸での処理により表題化合物の塩酸塩が得られた。
【０１６１】
融点：１８３℃。
【０１６２】
例３３
６，７−ジクロロ−２−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
【０１６３】
【外２１】
0004933694.tif 000036
【０１６４】
エーテル塩酸での処理により表題化合物の塩酸が得られた。
【０１６５】
Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｓ・ＨＣｌ  （４８３．９）
融点：２０７〜２１０℃。
【０１６６】
例３４
６−クロロ−２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
【０１６７】
【外２２】
0004933694.tif 000037
【０１６８】
エーテル塩酸での沈殿により表題化合物の塩酸が得られた。
【０１６９】
Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ４Ｓ・ＨＣｌ  （４３５．４）
融点：１８８〜１９１℃。
【０１７０】
例３５
２−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０１７１】
【外２３】
0004933694.tif 000038
【０１７２】
Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ２Ｓ２  （５１４．７）
融点：９６〜１００℃。
【０１７３】
例３６
２−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ２Ｓ  （４９３．７）  ＭＳ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
例３７
２−（３−｛［４−メチル−５−チエン−３−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０１７５】
【外２４】
0004933694.tif 000039
【０１７６】
Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓ３  （５１７．７）  ＭＳ：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
融点：１９２〜１９５℃。
【０１７７】
例３８
２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド
【０１７８】
【外２５】
0004933694.tif 000040
【０１７９】
Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓ２  （５１９．７）    ＭＳ：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
例３９
６−クロロ−２−｛３−［４−メチル−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ４Ｓ２  （４０５）
融点：９９〜１００℃。
【０１８１】
例４０
７−［（ジエチルアンモニオ）−メチル］−２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンジヒドロクロリド
Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５Ｓ・２ＨＣｌ  （５２２．６）
融点：７５℃。
【０１８２】
例４１
２−｛３−［（４−メチル−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
出発材料の製造
４１Ａ  ７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
酢酸７．５ｍｌ中のＮ−トリフルオロアセチル−２−（４−トリフルオロフェニル）エチルアミン［２−（４−トリフルオロフェニル）エチルアミンおよびトリフルオロ酢酸無水物から−５℃で製造］１．７７ｇ（６．２ミリモル）の溶液に徐々に濃硫酸１０．０ｍｌを滴加し、かつ氷冷下にホルマリン溶液２ｍｌを滴加した。１８時間後に室温で反応混合物を氷水１３０ｍｌにとり、ジクロロメタンで抽出し、合した有機相を炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄した。硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過および蒸発の後、２−トリフルオロアセチル−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１．７ｇを単離し、該化合物をエタノール／３Ｎ  ＨＣｌ（１：１）中還流下で加熱し、かつアルカリ性の後処理により７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンへと転化した。収量：１．０（４．７ミリモル）、理論値の７５％。
【０１８３】
【外２６】
0004933694.tif 000041
【０１８４】
４１Ｂ  ２−（３−クロロプロピル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
前記の化合物０．９５ｇ（４．７ミリモル）を自体例４Ｂに記載の方法により室温で１−ブロモ−３−クロロプロパンと反応させ、かつクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタンおよびメタノール２％）。収量：０．９ｇ（３．２ミリモル）、理論値の６９％。
【０１８５】
【外２７】
0004933694.tif 000042
【０１８６】
４１Ｃ  最終生成物の製造
２−（３−クロロプロピル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．４５ｇ（１．６ミリモル）、３−メルカプト−４−メチル−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール０．３６ｇ（１．６ミリモル）および水酸化リチウム４０ｍｇをＤＭＦ６ｍｌ中１００℃で４時間攪拌した。後処理のために、氷／水に注ぎ、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ濾過および濃縮の後でカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタンおよびメタノール３〜５％）。収量：０．３ｇ（０．７ミリモル）、理論値の４２％。
【０１８７】
【外２８】
0004933694.tif 000043
【０１８８】
エーテル塩酸での処理により表題化合物の塩酸が得られた。
【０１８９】
Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｓ２・ＨＣｌ  （４７５）
融点：１９２〜１９４℃。
【０１９０】
例４２
２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
出発材料の製造
４２Ａ  ６／８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｎ−トリフルオロアセチル−２−（３−トリフルオロフェニル）エチルアミン［２−（３−トリフルオロフェニル）エチルアミンおよびトリフルオロ酢酸無水物から−５℃で製造］５．３ｇ（１８．６ミリモル）およびパラホルムアルデヒド０．９ｇ（２９ミリモル）を、酢酸２２ｍｌおよび濃硫酸３０ｍｌの混合物に添加した。室温で１８時間後、反応混合物を氷水３５０ｍｌに添加し、酢酸エステルで抽出し、合した有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過および蒸発後、２−トリフルオロアセチル−６−および−８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの混合物５．４ｇを単離した。エタノール／３Ｎ  ＨＣｌ（１：１）中で還流下に加熱することにより、保護基が脱離した。後処理およびクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタンおよびメタノール２〜４％）の後、両方の異性体を分離した：
Ｆ１  ８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  １．２ｇ（５．７ミリモル）、理論値の３２％。
【０１９１】
【外２９】
0004933694.tif 000044
【０１９２】
Ｆ２  ６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  １．４ｇ（６．８ミリモル）、理論値の３８％。
【０１９３】
【外３０】
0004933694.tif 000045
【０１９４】
４２Ｂ  ２−（３−クロロプロピル）−８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
例４Ｃに記載した方法と同様にして４２−Ａ  Ｆ１とブロモクロロプロパンとを反応させることにより収率７３％で２−（３−クロロプロピル）−８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが得られた。
【０１９５】
【外３１】
0004933694.tif 000046
【０１９６】
４２Ｃ  最終化合物の製造
３−メルカプト−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール０．７ｇ（３．０ミリモル）と２−（３−クロロプロピル）−８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［４２Ｂ１］０．８３ｇ（３．０ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌ中、水酸化リチウムの存在下に１００℃で反応させ、４Ｄに記載したような後処理の後で、最終化合物０．８４ｇ（１．９ミリモル）が得られた。収量：０．８４ｇ（１．９ミリモル）、理論値の６５％。
【０１９７】
【外３２】
0004933694.tif 000047
【０１９８】
エーテルＨＣｌでの処理により表題化合物が得られた。
【０１９９】
Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｓ・ＨＣｌ  （４６９）
融点：１１８℃。
【０２００】
例４３
２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
出発材料の製造
４３  Ｂ２  ２−（３−クロロプロピル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［４２ＡＦ２］（４２Ａの記載により得られた）とブロモクロロプロパンとを４Ｃに記載した方法と同様に反応させることにより収率９６％で２−（３−クロロプロピル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが得られた。
【０２０１】
【外３３】
0004933694.tif 000048
【０２０２】
４３Ｃ  最終化合物の製造
３−メルカプト−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール０．７ｇ（３．０ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌ中で２−（３−クロロプロピル）−８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．８３ｇ（３．０ミリモル）と水酸化リチウム７０ｍｇの存在下に１００℃で反応させ、４Ｄに記載したように後処理した後に、最終化合物０．７５ｇ（１．７ミリモル）が得られた。収量：０．７５ｇ（１．７ミリモル）、理論値の５８％。
【０２０３】
【外３４】
0004933694.tif 000049
【０２０４】
エーテルＨＣｌでの処理により表題化合物が得られた。
【０２０５】
Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｓ・ＨＣｌ  （４６９）
融点：２００〜２０２℃。
【０２０６】
例４４
２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｓ・ＨＣｌ  （４６９）
融点：２０５〜２０７℃。
【０２０７】
例４５
２−｛３−［（４−メチル−５−（チエン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０２０８】
【外３５】
0004933694.tif 000050
【０２０９】
Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓ３  （５３８．８）。
【０２１０】
例４６
２−｛３−［（４−メチル−５−（フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０２１１】
【外３６】
0004933694.tif 000051
【０２１２】
Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ２Ｓ３  （５６４．８）。
【０２１３】
例４７
２−｛３−［（４−メチル−５−（チエン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０２１４】
【外３７】
0004933694.tif 000052
【０２１５】
Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓ３  （５６５）。
【０２１６】
例４８
２−｛３−［（４−メチル−５−（ピリド−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０２１７】
【外３８】
0004933694.tif 000053
【０２１８】
Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓ２  （５５８）。
【０２１９】
例４９
７−［（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ２Ｓ２  （５３９．８）
融点：７５〜７６℃。
【０２２０】
例５０
２−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−［（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＣ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ２Ｓ２  （５５８）。
【０２２１】
例５１
２−［（４−｛［（４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝シクロヘキシル）メチル］−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓ  （４７７．６）
融点：１６０℃。
【０２２２】
例５２
２−｛（Ｅ）−４−［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ブト−２−エニル｝−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ  （４２２）    ＭＳ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
例５３
２−［（４−｛［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝シクロヘキシル｝メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル
Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｓ  （４５７．６）
融点：１５６〜１５８℃。
【０２２４】
例５４
１−（２−｛３−［（４−メチル−５−（３−シアノ）フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エタノン塩酸塩
Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５ＯＳ×ＨＣｌ  （４６８）
融点：１８５℃。
【０２２５】
例５５
７−ニトロ−２−［（４−｛［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］−メチル｝シクロ−ヘキシル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｃ２６Ｈ３１Ｎ６Ｏ２Ｓ  （４７７．６）
融点：１６０℃。
【０２２６】
例５６
１−｛２−［３−（｛４−メチル−５−フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝エタノン塩酸塩
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４ＯＳ×ＨＣｌ  （４４３）
融点：１６５℃。
【０２２７】
例５７
７．８−ジクロロ−２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ４Ｓ  （３９９）
融点：７２〜７５℃。
【０２２８】
例５８
１−｛２−［３−（｛５−（２，４−ジニトロフェニル）−４−メチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−スルファニル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝エタノン塩酸塩
Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ５Ｓ×ＨＣｌ  （５００．６）
融点：１９３℃。
【０２２９】
例５９
２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ２Ｓ２  （５６５．８）    ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
例６０
２−｛３−［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｃ２９Ｈ３８Ｎ６Ｏ２Ｓ２  （５６６．８）    ＭＳ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
例６１
２−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（アゼパン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ２Ｓ２  （５５１．８）    ＭＳ：５５２［Ｍ］＋。
【０２３２】
例６２
２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓ２  （４９７．７）。
【０２３３】
例６３
２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（アゼパン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ２Ｓ２  （５２５．７）。
【０２３４】
例６４
７−クロロ−２−（３−｛［４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ブト−２−エン−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ４Ｓ  （３９９）
融点：７２〜７５℃。
【０２３５】
例６５
２−（３−｛［４−メチル−５−メチルアミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−７−（アゼパン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
例６６
Ｎ，４−ジメチル−５−｛［３−（７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル］スルファニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
例６７
７−ｔ−ブチル−２−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
例６８
２−｛３−［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−プロピル｝−７−（アゼパン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
例６９
７−（｛４−［２−ｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）−２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
例７０
８−ブロモ−２−（３−｛［５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝ブト−２−エン−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
例７１
４−メチル−５−フェニル−Ｎ−［４−（７−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
例７２
６−メチル−２−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プロピル）−７−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
例７３
７−シアノ−２−［（２−｛［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］−メチル｝−シクロプロピル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
例７４
１−（２−｛３−［（４−メチル−５−（３−メトキシ）フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−オキシ］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）エタノン
例７５
４−（７−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブチル−４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
例７６
２−［２−（｛［５−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝メチル）プロポ−２−エニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド
例７７
２−｛３−［（４−シクロプロピル−５−（４−メチルスルホニル）フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
例７８
６−ｔ−ブチル−２−（３−｛［５−（２，４−ジニトロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
例７９
Ｎ−［２−（８−｛［５−（ジメチルアミノ）−４−ブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝オクチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］メタンスルホンアミド
例８０
２−｛３−［（４−メチル−５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（オクタヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
例８１
７−シアノ−２−｛３−［（４−メチル−５−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
例８２
２−｛６−［（５−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ヘキシル｝−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
例８３
２−［２−（｛［４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝メチル）プロポ−２−エニル］−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ×ＨＣｌ  （４６０）
融点：１４６〜１５０℃。
【０２３６】
例８４
Ｎ−［２−（３−｛［４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］メタンスルホンアミド
Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓ２×ＨＣｌ  （４９４．１）
融点：９０℃。
【０２３７】
原則的には同様にして以下の化合物を製造した：
【０２３８】
【化１７】
0004933694.tif 000054
【０２３９】
【表１】
0004933694.tif 000055
【０２４０】
【表２】
0004933694.tif 000056
【０２４１】
【表３】
0004933694.tif 000057
【０２４２】
【表４】
0004933694.tif 000058
【０２４３】
【表５】
0004933694.tif 000059
【０２４４】
【表６】
0004933694.tif 000060
【０２４５】
【表７】
0004933694.tif 000061
【０２４６】
【表８】
0004933694.tif 000062
【０２４７】
【表９】
0004933694.tif 000063
【０２４８】
【表１０】
0004933694.tif 000064
【０２４９】
【表１１】
0004933694.tif 000065
【０２５０】
【表１２】
0004933694.tif 000066
【０２５１】
【表１３】
0004933694.tif 000067
【０２５２】
【表１４】
0004933694.tif 000068
【０２５３】
【表１５】
0004933694.tif 000069
【０２５４】
【表１６】
0004933694.tif 000070
【０２５５】
【表１７】
0004933694.tif 000071
【０２５６】
【表１８】
0004933694.tif 000072
【０２５７】
【表１９】
0004933694.tif 000073
【０２５８】
【表２０】
0004933694.tif 000074
【０２５９】
【表２１】
0004933694.tif 000075
【０２６０】
【表２２】
0004933694.tif 000076
【０２６１】
【表２３】
0004933694.tif 000077
【０２６２】
【表２４】
0004933694.tif 000078
【０２６３】
【表２５】
0004933694.tif 000079
【０２６４】
【表２６】
0004933694.tif 000080
【０２６５】
【表２７】
0004933694.tif 000081
【０２６６】
【表２８】
0004933694.tif 000082
【０２６７】
【表２９】
0004933694.tif 000083
【０２６８】
【表３０】
0004933694.tif 000084
【０２６９】
【表３１】
0004933694.tif 000085
【０２７０】
【表３２】
0004933694.tif 000086
【０２７１】
【表３３】
0004933694.tif 000087
【０２７２】
【表３４】
0004933694.tif 000088
【０２７３】
【表３５】
0004933694.tif 000089
【０２７４】
【表３６】
0004933694.tif 000090
【０２７５】
前記の表中で表すものが記載されていない場合、Ｒ７およびＲ８は水素を表すものとする。
【０２７６】
前記および以下の表中で以下の略号を使用する。
【０２７７】
Ｍｅ＝メチル、
Ｅｔ＝エチル、
ｃｙｃＰｒｏｐ＝シクロプロピル、
Ｐｒｏｐ＝ｎ−プロピル、
ｉＰｒｏｐ＝イソプロピル、
ｃｙｃＨｅｘ＝シクロヘキシル。
【０２７８】
原則的には同様にして以下の化合物を製造した：
【０２７９】
【化１８】
0004933694.tif 000091
【０２８０】
【表３７】
0004933694.tif 000092
【０２８１】
【表３８】
0004933694.tif 000093
【０２８２】
【表３９】
0004933694.tif 000094
【０２８３】
【表４０】
0004933694.tif 000095
【０２８４】
【表４１】
0004933694.tif 000096
【０２８５】
【表４２】
0004933694.tif 000097
【０２８６】
【表４３】
0004933694.tif 000098
【０２８７】
製薬学的な適用型の例
Ａ）錠剤
錠剤成型機で、通常の方法で以下のような組成の錠剤をプレスした：
例１の物質                                                ４０ｍｇ
トウモロコシデンプン                                      １２０ｍｇ
ゼラチン                                                  １３．５ｍｇ
ラクトース                                                ４５ｍｇ
Aerosil （Ｒ）
（限外顕微鏡的に微細に分散した化学的に純粋なケイ酸）      ２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％のペーストとして）                ６．７５ｍｇ
Ｂ）糖衣錠
例３の物質                                                ２０ｍｇ
核材料                                                    ６０ｍｇ
糖衣材料                                                  ７０ｍｇ
核材料は、トウモロコシデンプン９部、ラクトース３部およびビニルピロリドン−酢酸ビニル−混合ポリマー６０：４０  １部から成る。糖化材料は、ショ糖５部、トウモロコシデンプン２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部から成る。このように製造された糖衣錠に引き続き胃液耐性の被覆を施した。
【０２８８】
生化学的試験−レセプター結合試験
１）Ｄ３−結合試験
結合試験のために、Res. Biochemicals Internat. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USAから得られる、クローン化したヒトＤ３−レセプター発現ＣＣＬ  １，３マウスフィブロブラスチンを使用した。
【０２８９】
細胞の調製
Ｄ３−発現細胞を１０％ウシ胎児血清（GIBCO No. 041-32400 N）；ペニシリン１００Ｕ／ｍｌおよび０．２％ストレプトマイシン（GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA）を含有するＰＲＭＩ−１６４０中で増殖させた。４８時間後に、該細胞をＰＢＳで洗浄し、かつ０．０５％トリプシン含有ＰＢＳで５分間インキュベーションした。その後、培地を用いて中和し、かつ細胞を３００ｇで遠心分離することにより回収した。細胞の溶解のため、ペレットを、溶菌緩衝液（５ｍＭ  Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、１０％グリセリンを用いてｐＨ  ７．４）で洗浄し、かつその後、１０７細胞／溶菌緩衝液ｍｌの濃度で、４℃において３０分間インキュベーションした。細胞を２００ｇで１０分間遠心分離し、かつ該ペレットを液体窒素中で貯蔵した。
【０２９０】
結合試験
Ｄ３−レセプター結合試験のために膜をインキュベーション緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ-ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌを用いてｐＨ７．４、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  キノリノール、０．１％アスコルビン酸および０．１％ＢＳＡ）中に、濃度約１０６細胞／試験バッチ２５０μｌで懸濁させ、かつ０．１ｎＭ１２５ヨードスルピリドを用いて試験物質の存在下および不在下、３０℃でインキュベーションした。非特異的結合を１０-６Ｍスピペロンを用いて測定した。
【０２９１】
６０分後に、遊離および結合放射リガンドをＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（Whatman, England）を介した濾過により、スカトロン（Skatron）細胞回収装置（Skatron, Lier, Norway）を用いて分離し、かつフィルターを氷冷Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルター上に回収された放射活性をパッカード（Packard）２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンターを用いて定量化した。
【０２９２】
Ｋｉ値の測定をＬＩＧＡＮＤプログラムを用いて非線形回帰分析により行った。
【０２９３】
２）Ｄ２-結合試験
細胞培養
安定に発現したヒトのドーパミンＤ２Ａレセプターを有するＨＥＫ−２９３細胞をＧｌｕｔａｍｉｘ  ＩＴＭ含有ＲＰＭＩ  １６４０および１０％ウシ胎児アルブミン含有２５ｍＭ ＨＥＰＥＳと共に培養した。全ての培地は、ペニシリン１００ユニット／ｍｌおよびストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを含有していた。細胞を５％ＣＯ２含有の湿った大気中、３７℃で保持した。
【０２９４】
トリプシン化（０．０５％トリプシン溶液）により、結合試験のための細胞調製を室温で３〜５分間行った。その後、細胞を２５０ｇで１０分間遠心分離しかつ溶菌緩衝液（５ｍＭ  Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、１０％グリセロール、ｐＨ７．４）を用いて４℃で３０分間処理した。２５０ｇで１０分間遠心分離した後、残留物を使用時まで−２０℃で貯蔵した。
【０２９５】
レセプター結合試験
１２５Ｉ−スピペロン（81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich）でのドーパミン−Ｄ２−レセプター“低親和性状態 (low affinity state)”
バッチ（１ｍｌ）は、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および２ｍＭ  ＣａＣｌ２、ＨＣｌを用いてｐＨ７．４）中の１×１０５細胞および０．１ｎＭ  １２５Ｉ−スピペロン（全結合）又は付加的に１μＭハロペリドール（非特異的結合）または試験物質から成る。
【０２９６】
２５℃で６０分間インキュベーションした後、バッチをＧＭ／Ｂガラス繊維フィルター（Whatman, England）介してスカトロン細胞回収装置（Zinsser社、Frankfurt）を用いて濾過し、かつフィルターを氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４を用いて洗浄した。フィルター上で回収された放射活性をパッカード２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンターを用いて定量化した。
【０２９７】
評価をａ）と同様に行った。
【０２９８】
Ｋｉ値の測定は、非線形回帰分析によりＬＩＧＡＮＤプログラムを用いて、あるいはＣｈａｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ式を用いたＩＣ５０−値の換算により行った。
【０２９９】
本発明による化合物は、この試験においてＤ３−レセプターに対して極めて良好な親和性（＜１μモル、特に＜１００ｎモル）を有し、Ｄ３−レセプターに対して選択的に結合する。
【０３００】
表３中には、例３、４および７の化合物のｐＫｉ−Ｄ３−値（Ｄ3−レセプターへの結合定数の負の常用対数）およびＤ2Ａ−レセプターへの結合に対する選択率値（Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３））が挙げられている。
【０３０１】
【表４４】
0004933694.tif 000099