(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
サルファ剤１〜１０質量％とベルベリン０．００１〜０．１質量％とを含有してなり、質量比でサルファ剤：ベルベリン＝１０〜１００００：１であることを特徴とする眼科組成物。
【請求項２】
前記サルファ剤が、スルフイソミジン、スルフイソキサゾール、又はスルファメチゾールである請求項１記載の眼科組成物。
【請求項３】
前記ベルベリンが、塩化ベルベリン又は硫酸ベルベリン、若しくはオウバク又はオウレンの抽出物である請求項１又は２記載の眼科組成物。
【請求項４】
サルファ剤とベルベリンの配合割合が、質量比でサルファ剤：ベルベリン＝４０〜１０００：１である請求項１乃至３のいずれか１項記載の眼科組成物。
【請求項５】
ｐＨ７．０〜７．５である請求項１乃至４のいずれか１項記載の眼科組成物。
【請求項６】
サルファ剤とベルベリンとを、質量比でサルファ剤：ベルベリン＝１０〜１００００：１の割合で配合し、ｐＨを７．０〜７．５に調整することを特徴とする眼科組成物の抗菌力増強方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗菌力が増強された眼科組成物に関し、特に、多くの外眼部感染症の病原菌であるブドウ球菌に対する抗菌力に優れ、製剤化し易く、眼刺激等の不具合を生じることのない眼科組成物及び該組成物の抗菌力増強方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、サルファ剤含有抗菌性点眼剤については数多くの提案がなされている（特開平９−３０１８７３号公報、特開平９−１５１１２８号公報、特開平１０−２９５７７７号公報、特開２０００−１４３５０１号公報等）が、これら点眼剤には静菌作用しかなく、ものもらい、結膜炎等の外眼部感染症の病原菌に対する即効性に乏しいため、その薬効効果は十分に満足できるレベルではなかった。
【０００３】
また、サルファ剤は点眼剤等の水溶液として用いられるが、酸性〜中性付近の範囲（ｐＨ７以下）では水に対して非常に溶けにくく、アルカリ性側では水溶性が改善する。このため、市販のサルファ剤含有点眼剤の多くは、ｐＨ８以上に設定されている。
【０００４】
しかしながら、そのような高いｐＨでは、眼刺激が生じるため使用感が悪いものとなってしまうという問題があり、未だ充分満足できるものが提供されていないのが現状である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、このような状況下、従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。
即ち、本発明は、サルファ剤とベルベリンとを併用することにより、抗菌力が著しく向上し得ると共に、製剤化し易く、眼刺激等の不具合を生じることのない眼科組成物及び該組成物の抗菌力増強方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上述した眼科組成物における従来から問題点に鑑み鋭意検討を重ねた結果、サルファ剤とベルベリンを併用することにより、意外にも抗菌が著しく増強され、特に多くの外眼部感染症の病原菌であるブドウ球菌に対し高い抗菌効果が発揮され、ものもらい、結膜炎等の外眼部感染症の治療に効果的に使用し得ることを知見した。
【０００７】
また、サルファ剤の中でも、特にスルフイソミジン、スルフイソキサゾール、又はスルファメチゾールについては易溶性であるため製剤化しやすく、更に製剤ｐＨを７．０〜７．５に調整することにより眼刺激が緩和された、しみない点眼剤等の眼科組成物が得られることを見出し、本発明をなすに至った。
【０００８】
従って、本発明は、前記課題を解決するため、下記の眼科組成物を提供する。
【０００９】
請求項１の発明は、サルファ剤１〜１０質量％とベルベリン０．００１〜０．１質量％とを含有してなり、質量比でサルファ剤：ベルベリン＝１０〜１００００：１であることを特徴とする眼科組成物である。
【００１０】
請求項２の発明は、前記サルファ剤が、スルフイソミジン、スルフイソキサゾール、又はスルファメチゾールである請求項１記載の眼科組成物である。
【００１１】
請求項３の発明は、前記ベルベリンが、塩化ベルベリン又は硫酸ベルベリン、若しくはオウバク又はオウレンの抽出物である請求項１又は２記載の眼科組成物である。
【００１２】
請求項４の発明は、サルファ剤とベルベリンの配合割合が、質量比でサルファ剤：ベルベリン＝４０〜１０００：１である請求項１乃至３のいずれか１項記載の眼科組成物である。
【００１３】
請求項５の発明は、ｐＨ７．０〜７．５である請求項１乃至４のいずれか１項記載の眼科組成物である。
【００１４】
請求項６の発明は、サルファ剤とベルベリンとを、質量比でサルファ剤：ベルベリン＝１０〜１００００：１の割合で配合し、ｐＨを７．０〜７．５に調整することを特徴とする眼科組成物の抗菌力増強方法である。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について更に詳しく説明する。
本発明の眼科組成物は、サルファ剤とベルベリンを含有してなることを特徴とし、これにより、抗菌力が著しく向上するものである。
【００１６】
前記サルファ剤としては、例えば、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトミジン、スルファメチゾール及びこれらの塩から選ばれるものが挙げられる。これらの中でも、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン、又はスルファメチゾールが易溶性であり製剤化し易い点から好ましい。また、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１７】
前記サルファ剤の配合量は、眼科組成物全体に対して１〜１０質量％であることが好ましく、２〜５質量％であることがより好ましい。
サルファ剤の配合量が多すぎると眼刺激が生じる場合があり、一方、少なすぎると抗菌効果が発揮されなくなる場合がある。
【００１８】
前記ベルベリンとしては、塩化ベルベリン又は硫酸ベルベリン等が好適に使用され、これらは１種を単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。なお、ベルベリンを含有する植物の抽出物等を配合することもでき、例えば、オウレン、オウレン末、オウバク、オウバク末等の生薬の抽出物を使用することもできる。
【００１９】
前記ベルベリンの配合量は、眼科組成物全体に対して０．００１〜０．１質量％であることが好ましく、０．００５〜０．０５質量％であることがより好ましい。
ベルベリンの配合量が多すぎると、ベルベリンの飽和濃度に達し、これらが析出して沈殿が生じるなどの不具合が生じる場合があり、一方、少なすぎると抗菌力を十分に増強させることが困難となる場合がある。
【００２０】
本発明の眼科組成物における前記サルファ剤とベルベリンの配合割合は、質量比でサルファ剤：ベルベリン＝１０〜１００００：１、特に４０〜１０００：１であることが好ましい。
ベルベリンの配合割合が低すぎると、抗菌作用を十分に増強することが困難となる場合があり、一方、ベルベリンの配合割合が高すぎると、それ以上の増強効果が得られないのみならず、製剤設計上の問題が生じる場合がある。
【００２１】
この場合、本発明の眼科組成物は、前記サルファ剤とベルベリンを併用することにより、抗菌力が増強されるものであり、抗菌力が増強される菌類の種類は、特に制限されるものではなく、例えば、ブドウ球菌、緑濃菌、大腸菌、カンジダ・アルビカンズなどに対する抗菌力が増強され、特に外眼部感染症の病原菌であるブドウ球菌に対し高い抗菌効果を示すものである。
【００２２】
本発明の眼科組成物のｐＨは、眼科的に許容される範囲であれば特に制限はなく適宜調整することができるが、通常ｐＨ５〜９の範囲であり、好ましくはｐＨ６〜８であり、最も好ましくはｐＨ７．０〜７．５の範囲において眼刺激が緩和された、しみない点眼剤を提供することができる。なお、眼科組成物のｐＨ調整は、後述するｐＨ調節剤及び緩衝剤を用いて行うことができる。
【００２３】
本発明の眼科組成物には、サルファ剤及びベルベリンの必須成分に加えて、通常の眼科用製剤等に配合される、抗炎症剤、ビタミン類、抗ヒスタミン剤、充血除去成分、抗アレルギ−剤、アミノ酸類、ｐＨ調節剤及び緩衝剤、無機塩類、等張化剤、安定化剤、可溶化剤、保存剤、増粘剤、香料（清涼化剤）などの各種任意成分を本発明の効果を妨げない範囲で必要に応じて常用量配合することができる。なお、任意成分はこれらに限定されるものではない。
【００２４】
前記抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸２カリウム、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化リゾチーム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛などが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２５】
前記ビタミン類としては、例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム（活性型ビタミンＢ２）、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ６）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、ビタミンＥアセテート、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノ−ル（ビタミンＡパルミテート）などが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２６】
前記抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
【００２７】
前記充血除去成分としては、例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリンなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２８】
前記抗アレルギー剤としては、クロモグリク酸、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウムなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２９】
前記アミノ酸類としては、例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウムなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３０】
その他の有効成分として、クロロブタノ−ル等の局所麻酔剤、メチル硫酸ネオスチグミンなどが挙げられる。
【００３１】
前記ｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、例えば、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム、結晶リン酸ナトリウム、リン酸２水素カリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、トロメタモール、塩酸、水酸化ナトリウムなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３２】
前記無機塩類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウムなどが挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３３】
前記等張化剤としては、例えば、グリセリン、Ｄ−マンニトール、ソルビットなどグリセリンなどが挙げられる。
【００３４】
前記安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンなどが挙げられる。
【００３５】
前記可溶化剤としては、例えば、プロピレングリコ−ル、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（例えばＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ（株））、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ−ト（例えばＴＯ−１０、日光ケミカルズ（株））、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマ−（例えばポロクサマー４０７、日本油脂（株））などが挙げられる。
【００３６】
前記保存剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、アルキルポリアミノエチルグリシン、グルコン酸クロルヘキシジンなどが挙げられる。
【００３７】
前記増粘剤としては、例えば、メチルセルロ−ス、エチルセルロ−ス、ヒドロキシエチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルエチルセルロ−ス、ポリビニルアルコ−ル、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。
【００３８】
前記香料（清涼化剤）としては、例えば、メントール、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（ＷＳ３）、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、リナロール、シネオール、クールミント、ハッカ水、ハッカ油、ウイキョウ油、ベルガモット油、ユーカリ油などが挙げられる。
【００３９】
次に、本発明の眼科組成物の抗菌力増強方法は、サルファ剤とベルベリンとを、質量比でサルファ剤：ベルベリン＝１０〜１００００：１の割合で配合し、ｐＨを７．０〜７．５に調整することを特徴とし、これにより、抗菌力が著しく向上すると共に、製剤化し易く、眼刺激等の不具合を生じることのない眼科組成物が得られるものである。
【００４０】
本発明の点眼剤、洗眼剤等の眼科組成物は、常法により調製し得る。例えば、上記必須成分及び必要に応じて上記任意成分を水等の溶媒に溶解させた後、最終製剤のｐＨ、必要に応じて浸透圧などを適宜調整することによって、目的とする眼科組成物を得ることができる。
【００４１】
また、本発明の眼科組成物は、その使用用途は特に制限されず、医療用、市販されている一般用を問わず点眼剤、洗眼剤として使用することができる。
この場合特に、コンタクトレンズ（ハードコンタクトレンズ、酸素透過型ハ−ドコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、頻回交換型ソフトコンタクトレンズ、毎日交換型ソフトコンタクトレンズ）装着者は、結膜炎、ものもらい等の外眼部感染率が高いことから、コンタクトレンズ、中でも、ソフトコンタクトレンズを装着した状態で点眼可能な点眼液タイプとして極めて有用なものである。
【００４２】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００４３】
〔比較例１，２及び実施例１，２〕
表１に示す処方（配合量：ｇ／１００ｍＬ）について常法に準じて各点眼剤を調製し、下記評価方法に従って抗菌試験を行った。結果を表１に示す。
【００４４】
＜抗菌力の評価方法＞
黄色ブドウ球菌〔Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ６５３８）〕について、ＳＣＤ寒天培地で培養した菌体を１０％グリセリン溶液に浮遊させ、約１０７ＣＦＵ／ｍＬの生菌数を含む接種菌液を調製した。
滅菌試験管に０．２２μｍメンブランフィルターによる濾過後の点眼剤液４．５ｍＬを充填してサンプルとした。各サンプルに接種菌液０．５ｍＬを加え、２０℃に保存した。２４時間後にサンプリングして寒天平板混釈法によりサンプル中に残存している生菌数を測定し、下記数式（１）から残存菌率を算出して下記評価基準により抗菌力を判定した。
【００４５】
〔数式１〕
残存菌率（％）＝（生菌数／接種菌数）×１００
<評価基準>
◎：接種菌数（１０６ＣＦＵ／ｍＬ）に対して残存菌率０％
○：接種菌数（１０６ＣＦＵ／ｍＬ）に対して残存菌率０．１％未満
△：接種菌数（１０６ＣＦＵ／ｍＬ）に対して残存菌率０．１％〜９０％
×：接種菌数（１０６ＣＦＵ／ｍＬ）に対して残存菌率９０％以上
【００４６】
【表１】
0004933007.tif 000002
【００４７】
〔実施例３〜２０〕
表２〜表４に示す処方（配合量：ｇ／１００ｍＬ）について常法に準じて点眼剤を調製し、上記評価方法に従って抗菌力の試験を行った。結果を表２〜表４に示す。
【００４８】
【表２】
0004933007.tif 000003
【００４９】
【表３】
0004933007.tif 000004
【００５０】
【表４】
0004933007.tif 000005
【００５１】
表１〜表４の結果から、サルファ剤と塩化ベルベリンを併用することにより、抗菌力が大幅に向上することが認められる。
【００５２】
[実施例２１〜４９]
表５〜表９に示す処方（配合量：ｇ／１００ｍＬ）について常法に準じて点眼剤を調製し、前記評価方法に従って抗菌力の試験を行った。また、下記評価方法に従って眼刺激性試験を行った。結果を表５〜表９に示す。
【００５３】
＜眼刺激性評価＞
表５〜表９の各組成に対し、男女７名をパネラーとし、点眼したときの眼刺激性を下記評価基準に基づいて評価した。
<評価基準>
○：眼刺激性を感じた人が１名以下
×：眼刺激性を感じた人が２名以上
【００５４】
【表５】
0004933007.tif 000006
【００５５】
【表６】
0004933007.tif 000007
【００５６】
【表７】
0004933007.tif 000008
【００５７】
【表８】
0004933007.tif 000009
【００５８】
【表９】
0004933007.tif 000010
【００５９】
表５〜表９の結果から、サルファ剤と塩化ベルベリンを併用し、ｐＨ７〜７．５に調整することにより、抗菌力が大幅に向上すると共に、眼刺激性が緩和されることが認められる。
【００６０】
【発明の効果】
本発明によれば、サルファ剤とベルベリンとを併用することにより、抗菌力が著しく向上し得ると共に、製剤化し易く、眼刺激等の不具合を生じることのない眼科組成物が得られる。