(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピオグリタゾンまたはその塩と下記式：
【化１】
0004854511.tif 000026
で表される化合物、(2S)-1-{[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル}-2-シアノ-ピロリジンおよび5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ならびにそれらの塩
からなる群より選ばれるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬とを組み合わせてなる膵インスリン含量増加剤。
【請求項２】
膵インスリン含量増加剤を製造するための、ピオグリタゾンまたはその塩および下記式：
【化２】
0004854511.tif 000027
で表される化合物、(2S)-1-{[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル}-2-シアノ-ピロリジンおよび5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ならびにそれらの塩
からなる群より選ばれるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬の使用。
【請求項３】
ピオグリタゾンまたはその塩を含有する、下記式：
【化３】
0004854511.tif 000028
で表される化合物、(2S)-1-{[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル}-2-シアノ-ピロリジンおよび5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ならびにそれらの塩
からなる群より選ばれるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬の膵保護作用増強剤。
【請求項４】
下記式：
【化４】
0004854511.tif 000029
で表される化合物、(2S)-1-{[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル}-2-シアノ-ピロリジンおよび5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ならびにそれらの塩
からなる群より選ばれるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬の膵保護作用増強剤を製造するための、ピオグリタゾンまたはその塩の使用。
【請求項５】
下記式：
【化５】
0004854511.tif 000030
で表される化合物、(2S)-1-{[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル}-2-シアノ-ピロリジンおよび5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ならびにそれらの塩
からなる群より選ばれるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬を含有する、ピオグリタゾンまたはその塩の膵保護作用増強剤。
【請求項６】
ピオグリタゾンまたはその塩の膵保護作用増強剤を製造するための、下記式：
【化６】
0004854511.tif 000031
で表される化合物、(2S)-1-{[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル}-2-シアノ-ピロリジンおよび5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ならびにそれらの塩
からなる群より選ばれるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、糖尿病等の治療に有用な膵インスリン含量増加剤に関する。
【背景技術】  １型のみならず２型糖尿病（空腹時血糖：ＦＰＧ＞１２６ｍｇ／ｄＬ）において、膵β細胞量が顕著に減少していることが知られており、この膵β細胞量の減少は、空腹時血糖が正常値を若干上回るＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）（１１０＜ＦＰＧ＜１２５ｍｇ／ｄＬ）にも既に認められている。膵β細胞量が組織学的にインスリン陽性のβ細胞量として定量化されるのに対し、膵インスリン含量は、膵β細胞量と、個々のβ細胞が含有するインスリン量を反映すると考えられる。このため糖尿病を根本治療するには、膵β細胞量と個々のβ細胞が含有するインスリン量とを反映した膵インスリン含量を積極的に増加させる薬剤が有効であると考えられる。
また、膵β細胞量は、β細胞の新生と複製およびアポトーシスによる細胞死により調整されており、糖尿病においては、膵β細胞が疲弊し、最終的には膵β細胞死が亢進している。このため、膵インスリン含量を増加させ、さらに、膵疲弊や膵β細胞死の抑制などの膵保護作用を有する薬剤は、糖尿病の治療に極めて有効であると考えられる。
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（以下、ＤＰＰ−ＩＶと略記することがある）阻害薬は、糖尿病治療薬などとして有用であることが知られている（例えば、国際公開第ＷＯ０２／０６２７６４号パンフレットおよび国際公開第ＷＯ２００４／０１４８６０号パンフレット参照）。
また、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬は、抗糖尿病化合物と組合せて用いられることが知られている（例えば、国際公開第ＷＯ０１／５２８２５号パンフレットおよび米国特許出願公開第２００３／０１６６５７８号明細書参照）。
しかしながら、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬と非インスリン分泌型血糖低下薬との組み合わせが膵インスリン含量増加剤として有用であることは報告されていない。
【発明の開示】
本発明の目的は、糖尿病等の治療に有用であり、かつ副作用のない膵インスリン含量増加剤を提供することである。
本発明者らは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬と非インスリン分泌型血糖低下薬とを組み合わせることによって、予想外に優れた膵インスリン含量増加効果が得られることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は
１）非インスリン分泌型血糖低下薬とジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬とを組み合わせてなる膵インスリン含量増加剤；
２）非インスリン分泌型血糖低下薬がインスリン抵抗性改善薬である前記１）記載の剤；
３）インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩である前記２）記載の剤；
４）非インスリン分泌型血糖低下薬とジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬とを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における膵インスリン含量を増加する方法；
５）膵インスリン含量増加剤を製造するための、非インスリン分泌型血糖低下薬およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬の使用；
６）非インスリン分泌型血糖低下薬を含有する、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬の膵保護作用増強剤；
７）非インスリン分泌型血糖低下薬がインスリン抵抗性改善薬である前記６）記載の剤；
８）インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩である前記７）記載の剤；
９）非インスリン分泌型血糖低下薬を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬の膵保護作用を増強する方法；
１０）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬の膵保護作用増強剤を製造するための、非インスリン分泌型血糖低下薬の使用；
１１）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬を含有する、非インスリン分泌型血糖低下薬の膵保護作用増強剤；
１２）非インスリン分泌型血糖低下薬がインスリン抵抗性改善薬である前記１１）記載の剤；
１３）インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩である前記１２）記載の剤；
１４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における非インスリン分泌型血糖低下薬の膵保護作用を増強する方法；
１５）非インスリン分泌型血糖低下薬の膵保護作用増強剤を製造するための、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬の使用；
１６）非インスリン分泌型血糖低下薬とジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬とを哺乳動物に投与することを特徴とし、これら薬物の単独投与に比較して相乗的に該哺乳動物の膵臓を保護する方法；
などに関する。
本発明の膵インスリン含量増加剤は、優れた膵インスリン含量増加効果を奏し、糖尿病等の治療に有用である。
本発明の膵インスリン含量増加剤および膵保護作用増強剤は、糖尿病患者に対して優れた血糖低下作用および血中インスリン値上昇作用を示し、さらに、糖尿病から糖尿病性合併症（例、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症）への進展を抑制できる。
また、本発明の膵インスリン含量増加剤および膵保護作用増強剤は、糖尿病による糖毒性、脂肪毒性、酸化ストレスあるいは小胞体ストレスなどに起因する膵疲弊を抑制し、膵β細胞の重要な機能である糖依存性インスリン分泌能を保持できる。
さらに、本発明の膵インスリン含量増加剤および膵保護作用増強剤は、糖尿病による膵β細胞死を抑制でき、膵β細胞の新生あるいは複製を促進できる。
また、本発明の膵インスリン含量増加剤および膵保護作用増強剤は、糖依存的なインスリン分泌促進を惹起するが、インスリン製剤が有する副作用（例、血管合併症、低血糖）、スルホニルウレア受容体に作用するインスリン分泌型血糖低下薬が有する副作用（例、膵疲弊、低血糖）を有しない。したがって、本発明の膵インスリン含量増加剤および膵保護作用増強剤は、糖尿病等に罹患している患者に対して、長期にわたって安全に投与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】  本明細書中、非インスリン分泌型血糖低下薬は、膵β細胞からのインスリン分泌作用以外の作用機序により血糖を低下させる化合物を意味する。該化合物は、ペプチド性または非ペプチド性のいずれであってもよいが、非ペプチド性のものが好ましい。
また、非インスリン分泌型血糖低下薬は、非インスリン分泌型血糖低下活性が保持されている限り、その形態が生体内への投与前後で異なっていてもよい。すなわち、非インスリン分泌型血糖低下薬は、生体内での代謝を受けて構造変化体となった後に非インスリン分泌型血糖低下活性を有する「活性代謝物」であってもよい。さらに、非インスリン分泌型血糖低下薬は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により活性体に変化する「プロドラッグ」であってもよい。
非インスリン分泌型血糖低下薬の具体例としては、例えばインスリン抵抗性改善率、ビグアナイド剤、ソマトスタチン受容体作動薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害剤などが挙げられる。これらは２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
インスリン抵抗性改善薬としては、例えばピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン（Ｒｅｇｌｉｘａｎｅ）（ＪＴＴ−５０１）、ネトグリタゾン（Ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）、リボグリタゾン（Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＣＳ−０１１）、ＦＫ−６１４、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）、ＷＯ０１／３８３２５に記載の化合物、テサグリタザール（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＡＺ−２４２）、ラガグリタザール（Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＮＮ−６２２）、ムラグリタザール（Ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＢＭＳ−２９８５８５）、エダグリタゾン（Ｅｄａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＢＭ−１３−１２５８）、ナベグリタザール（Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）（ＬＹ−８１８）、メタグリダセン（Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）（ＭＢＸ−１０２）、ＬＹ−５１０９２９、バラグリタゾン（Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＮＮ−２３４４）、Ｔ−１３１またはその塩、ＴＨＲ−０９２１等が挙げられる。なかでも、チアゾリジンジオン化合物が好ましく、さらにピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）が好ましい。
ビグアナイド剤としては、例えばメトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩）等が挙げられる。なかでも、メトホルミンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）が好ましい。
ソマトスタチン受容体作動薬としては、例えばＷＯ０１／２５２２８、ＷＯ０３／４２２０４、ＷＯ９８／４４９２１、ＷＯ９８／４５２８５、ＷＯ９９／２２７３５などに記載された化合物等が挙げられる。なかでも、ソマトスタチンサブタイプ２受容体作動薬が好ましい。
１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬としては、例えばＢＶＴ−３４９８等が挙げられる。
α−グルコシダーゼ阻害剤としては、例えばボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等が挙げられる。
非インスリン分泌型血糖低下薬は、好ましくはインスリン抵抗性改善薬およびビグアナイド剤であり、さらに好ましくはインスリン抵抗性改善薬であり、特に好ましくはピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）である。
本明細書中、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬は、ＤＰＰ−ＩＶ［生化学国際連合命名委員会（ＩＵＢＭＢ）による分類：ＥＣ３．４．１４．５］の酵素活性を阻害する化合物を意味する。該化合物は、ペプチド性または非ペプチド性のいずれであってもよいが、非ペプチド性のものが好ましい。
また、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性が保持されている限り、その形態が生体内への投与前後で異なっていてもよい。すなわち、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬は、生体内での代謝を受けて構造変化体となった後にＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有する「活性代謝物」であってもよい。さらに、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により活性体に変化する「プロドラッグ」であってもよい。
なお、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性は、例えば「レイモンド（Ｒａｙｍｏｎｄ）らの方法（ダイアビーティーズ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、４７巻、１２５３−１２５８頁、１９９８年）」を利用した方法により確認することができる。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の具体例としては、以下の化合物（１）〜（６）が挙げられる。これらは２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
（１）ＷＯ０２／０６２７６４に記載された式：
0004854511.tif 000002
［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環を、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ３−（Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；
Ｌは２価の炭化水素基を示す］で表される化合物またはその塩。
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リシン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよく、さらにプロドラッグであってもよい。
式（Ｉ）で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
（化合物Ｉ−ａ）
Ａ環が、
１）シアノ基；
２）カルバモイル基またはカルボキシル基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくはエチル）またはＣ２−１０アルケニル基（好ましくはエテニル）；
３）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキシ、イソプロポキシ）；ヒドロキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（好ましくはベンジルオキシ）］［さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］；
４）アシル基［好ましくはＣ１−６アルキル−カルボニル（好ましくはアセチル）、カルバモイル、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル）−カルバモイル（好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル（好ましくはシクロプロピルカルバモイル）、Ｃ７−１３アラルキル−カルバモイル（好ましくはベンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル（好ましくはピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（好ましくはメチルスルフィニル）、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（好ましくはメトキシカルボニル）、チオカルバモイル］；
５）置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、カルバモイルアミノ）；
６）置換されていてもよいチオール基［好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基（好ましくはメチルチオ）］；
７）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ２−１０アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基およびＣ１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ基（例、メトキシカルバモイルアミノ）から選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール、５−オキソオキサジアゾール−３−イル、５−オキソチアジアゾール−３−イル）］；
８）アミジノ基；
から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
Ｒ１が炭素数４ないし１０のアルキル基（好ましくはイソブチル、ネオペンチル）または炭素数４ないし１０のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；
Ｒ２がハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素）およびＣ１−６アルキル（好ましくはメチル）から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基（好ましくはフェニル）；
Ｘが結合手；
ＬがＣ１−１０アルキレン（好ましくは−ＣＨ２−）；である化合物。
（化合物Ｉ−ｂ）
Ａ環が、
１）炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）またはカルバモイル基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくはエチル）またはＣ２−１０アルケニル基（好ましくはエテニル）；
２）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキシ）；さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］；
３）アシル基（好ましくはカルバモイル、チオカルバモイル、カルボキシル）；
４）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ２−１０アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基およびＣ１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ基（例、メトキシカルバモイルアミノ）から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、５−オキソオキサジアゾール−３−イル）］；
から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
Ｒ１が炭素数４ないし１０のアルキル基（好ましくはイソブチル、ネオペンチル）または炭素数４ないし１０のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；
Ｒ２が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし１０のアルキル基（好ましくはブチル）；
Ｘが−Ｏ−；
ＬがＣ１−１０アルキレン（好ましくは−ＣＨ２−）；である化合物。
式（Ｉ）で表される化合物のなかでも、とりわけ２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル；
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
（Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−２−プロペナミド；
（Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−２−プロペナミド；
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセタミドなどが好ましい。
（２）ＷＯ９５／１５３０９などに記載された式：
0004854511.tif 000003
［式中、ｆは１または２を；ｇは０，１または２を；Ｚは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ４−（Ｒ４は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を；Ｒは水素原子、シアノ基、−ＣＨＯ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）、−ＣＣＲ５または−ＣＨ＝ＮＲ６（Ｒ５は水素原子、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４または−ＣＯＲ４を（Ｒ４は前記と同意義を示す）；Ｒ６はフェニル基、水酸基、−ＯＲ４、−ＯＣＯＲ４またはベンジルオキシ基を（Ｒ４は前記と同意義を示す）を示す）を；Ｄは置換されていてもよいアミノ酸残基を示す］で表される化合物またはその塩。
式中、Ｒ４で示されるＣ１−６アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔ．−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。
Ｄで示される「置換されていてもよいアミノ酸残基」におけるアミノ酸残基としては、α−アミノ酸またはβ−アミノ酸から、これらアミノ酸を構成するカルボキシル基のＯＨを除去した基が挙げられる。
ここで、α−アミノ酸としては、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、シトルリン、オルニチン、ホモシステイン等が挙げられる。
β−アミノ酸としては、例えばβ−アラニン、β−アミノシクロプロパン酸、β−アミノシクロブタン酸、β−アミノシクロペンタン酸、β−アミノシクロヘキサン酸、β−アミノシクロヘプタン酸、β−アミノシクロオクタン酸が挙げられる。該β−アミノ酸は、アミノ酸を構成する炭素鎖中に不飽和結合を有していてもよい。
上記したα−アミノ酸およびβ−アミノ酸は、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体のいずれでもよいが、天然型のＬ体が好ましい。
上記アミノ酸残基は、アミノ酸を構成するアミノ基またはアミノ酸側鎖上に１ないし２個の置換基を有していてもよい。
上記した「アミノ基上の置換基」としては、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいピペリジニル基などが好ましい。
該「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、例えばＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１２シクロアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ４−１２シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル基）、Ｃ７−１５アラルキル基（好ましくはベンジル基、フェネチル基）、アダマンチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル基などが挙げられる。
該炭化水素基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素）；シアノ基；アシル基で置換されてもよい水酸基；ヒドロキシメチル基；１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基でモノ−またはジ−置換されてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで「アシル基で置換されてもよい水酸基」におけるアシル基としては、例えば前記した化合物（Ｉ−ａ）におけるＡ環の置換基として例示したアシル基が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」におけるＣ６−１４アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
また、「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、例えばピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基などが挙げられる。
該Ｃ６−１４アリール基および複素環基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）；シアノ基；ニトロ基；Ｃ１−６アルキル基；１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；カルボキシル基；カルバモイル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメタンスルホニル基）；Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノスルホニル基（好ましくはジメチルアミノスルホニル基）などが挙げられる。
前記「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基は、特に好ましくは、５−ニトロ−２−ピリジルアミノ基、５−シアノ−２−ピリジルアミノ基、２−ピリミジルアミノ基、２−ピラジルアミノ基等である。
前記「置換されていてもよいピペリジニル基」における置換基としては、例えばＣ１−６アルキル基；ヒドロキシメチル基；前記「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基でモノ−またはジ−置換されてもよいアミノ基」において例示した「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」および「置換されていてもよい複素環基」が挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし３個である。
上記「アミノ酸側鎖上の置換基」としては、例えば置換されていてもよい炭化水素基、水酸基、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。
ここで、「置換されてもよい炭化水素基」における炭化水素としては、例えばＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１２シクロアルケニル基などが挙げられる。
該炭化水素基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばアミノ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（好ましくはアセチルアミノ基）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、複素環基（好ましくはピリジル）などが挙げられる。
上記「アシル基」としては、置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル基が好ましい。該「置換されていてもよい含窒素複素環」としては、例えばハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）、シアノ基、ニトロ基、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル基）、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基およびＣ１−６アルキル−オキシカルボニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい含窒素複素環（好ましくはピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール）などが挙げられる。
上記「置換されてもよいアミノ基」における置換基としては、例えばカルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基および含窒素複素環基（好ましくはピリジル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基などが挙げられる。これらの置換基は、アミノ酸側鎖上にある、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基などと結合していてもよい。
式（ＩＩ）で表される化合物の塩としては、式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。
式（ＩＩ）で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよく、さらにプロドラッグであってもよい。
式（ＩＩ）で表される化合物の好適な例としては、式
0004854511.tif 000004
で表される（２Ｓ）−１−｛｛｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ｝アセチル｝−２−シアノ−ピロリジン  （ＤＰＰ−７２８）（ＷＯ９８／１９９９８に記載）、
式
0004854511.tif 000005
で表される（２Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル｝−２−シアノ−ピロリジン（ＬＡＦ２３７、ヴィルダグリプチン（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ））（ＷＯ００／３４２４１に記載）などのＮ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノ−ピロリジン誘導体；
式
0004854511.tif 000006
で表されるＬ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシル  チアゾリジンおよびその１／２フマル酸塩（Ｐ３２／９８）、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシル  チアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシル  ピロリジン、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシル  ピロリジン、Ｌ−バリル  ピロリジンなどのチアゾリジンあるいはピロリジン誘導体（ＷＯ０１／７２２９０などに記載）；
式
0004854511.tif 000007
で表される化合物（ＰＴ−１００）；Ｐ９３／０１などが挙げられる。
（３）式：
0004854511.tif 000008
で表される化合物およびその塩（好ましくはリン酸塩、塩酸塩）（ＭＫ−４３１、シタグリプチン  フォスフェート（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ））。
（４）ＷＯ２００４／０１４８６０に記載された式：
0004854511.tif 000009
［式中、Ａａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環を、
Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
ＸａおよびＹａは同一または異なって、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ９−（Ｒ９は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；
Ｌａは２価の炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩。
式（ＩＩＩ）で表される化合物の塩としては、式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよく、さらにプロドラッグであってもよい。
式（ＩＩＩ）で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
（化合物ＩＩＩ−ａ）
Ａａ環が
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）ニトロ基；
３）シアノ基；
４）炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
５）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル）、カルバモイル基、シアノ基、アミノ基、炭素数２〜８のアルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソブタノイルアミノ）、炭素数２〜８のアルコキシカルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ）、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、炭素数２〜８のアルキルカルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、カルボキシル−Ｃ１−６アルキルチオ基（例、カルボキシルメチルチオ）、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルチオ基（例、エトキシカルボニルメチルチオ）およびカルバモイル−Ｃ１−６アルキルチオ基（例、カルバモイルメチルチオ）から選ばれる置換基をそれぞれ１ないし３個有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル）または炭素数２〜１０のアルケニル基（例、エテニル、３−ブテニル）；
６）置換されていてもよいヒドロキシ基［例、ハロゲン原子；カルボキシル基および炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基（例、メトキシ、カルボキシルメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）；炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；炭素数２〜５のアルキルカルボニル基（例、ピバロイル）；シアノ基；Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）およびＣ１−１０アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；ヒドロキシ基；カルボキシル基；アミノ基；炭素数２〜５のアルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）；Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）およびＣ２−８アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；および炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数１〜１０のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ）、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ）または炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；ヒドロキシ基］；
７）アシル基［例、ホルミル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）、カルバモイル、アミノカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル）−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル）、Ｃ７−１３アラルキル−カルバモイル（例、ベンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル）、チオカルバモイル］；
８）置換されていてもよいアミノ基［例、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ２−１０アルキルカルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブタノイルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイルアミノ（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロペンチルカルボニルアミノ）、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ（例、メトキシカルバモイルアミノ）、カルバモイル−Ｃ１−１０アルキルアミノ（例、カルバモイルメチルアミノ）、Ｃ２−５アルコキシカルボニル−Ｃ１−１０アルキルアミノ（例、メトキシカルボニルメチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）］；
９）置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基［例、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ２−１０アルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基およびＣ１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ基（例、メトキシカルバモイルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）］；
１０）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
１１）置換されていてもよいチオール基［例、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基（例、メチルチオ）］；
１２）置換されていてもよい複素環基［例、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ２−１０アルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ基（例、メトキシカルバモイルアミノ）、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基（例、アセチル）およびカルバモイル−Ｃ１−６アルキル基（例、カルバモイルメチル）から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール−２−イル；５−オキソオキサジアゾール−３−イル；５−オキソチアジアゾール−３−イル；３−オキソピペラジン−１−イル；２，３−ジオキソピペラジン−１−イル；２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）］；
１３）アミジノ基；
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
Ｒ７が炭素数３〜１０のアルキル基（好ましくはイソブチル）または炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；
Ｒ８がハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、トリフルオロメチル、メチル）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ）、芳香族複素環基（例、キノリル、チエニル）および炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロペンチル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数１〜１０のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル）、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）または炭素数７〜１３のアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル）；
Ｘａが結合手；
Ｙａが結合手；かつ
ＬａがＣ１−１０アルキレン；である化合物。
式（ＩＩＩ）で表される化合物のなかでも、とりわけ（２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリルアミド；
５−［［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ］ペンタン酸；
４−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピペラジン−２−オン；
１−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピペラジン−２，５−ジオンなどが好ましい。
（５）ＷＯ２００５／０４２４８８に記載された式：
0004854511.tif 000010
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を、
Ｒ１２は置換されていてもよい芳香族基を、
Ｒ１３は置換されていてもよいアミノ基を、
Ｌｂは２価の鎖状炭化水素基を、
Ｑは結合手または２価の鎖状炭化水素基を、
Ｘｂは水素原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい環状基を示す。
ただし、Ｘｂがエトキシカルボニル基であるとき、Ｑは２価の鎖状炭化水素基を示す］で表される化合物（ただし、
２，６−ジイソプロピル−３−メチルアミノメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ペンチルピリジン；
２，６−ジイソプロピル−３−アミノメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ペンチルピリジン；
２，６−ジイソプロピル−３−（ジメチルアミノ）メチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ペンチルピリジン；
２，６−ジイソプロピル−３−（エチルアミノ）メチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ペンチルピリジン；および
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−インドリル−５−アミノメチル）ピリジンを除く）またはその塩。
式（ＩＶ）で表される化合物の塩としては、式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。
式（ＩＶ）で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよく、さらにプロドラッグであってもよい。
式（ＩＶ）で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
（化合物ＩＶ’）
Ｒ１０およびＲ１１が、同一または異なって、（１）Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基；（２）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）；または（３）Ｃ７−１３アラルキル基（好ましくはベンジル）；
Ｒ１２が、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）；
Ｒ１３が、Ｃ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくはアミノ基）；
ＬｂがＣ１−１０アルキレン（好ましくは−ＣＨ２−）；
Ｑが結合手、Ｃ１−１０アルキレンまたはＣ２−１０アルケニレン（好ましくは結合手、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−）；
Ｘｂが、
（１）水素原子；
（２）シアノ基；
（３）（３ａ）カルボキシル基；（３ｂ）カルバモイル基；（３ｃ）カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；（３ｄ）カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくはピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル）−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；（３ｅ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環（好ましくはオキソジオキソリル、オキソ−ジオキソラニル、オキソ−２−ベンゾフラニル）−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；（３ｆ）カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基；（３ｇ）１〜３個のハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基；（３ｈ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；（３ｉ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；（３ｊ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基；（３ｋ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル−カルバモイル基；（３１）芳香族複素環（好ましくはピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル）−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；（３ｍ）カルボキシル基、カルバモイル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；（３ｎ）Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基；（３ｏ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい含窒素複素環（好ましくはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ）−カルボニル基；（３ｐ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−含窒素複素環（好ましくはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ）−カルボニル基；（３ｑ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル−含窒素複素環（好ましくはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ）−カルボニル基；（３ｒ）非芳香族複素環（好ましくはオキソジオキソリル、オキソ−ジオキソラニル、オキソ−２−ベンゾフラニル）オキシ−カルボニル基；または（３ｓ）Ｃ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいホスホノ基；
（４）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基；
（５）（５ａ）カルボキシル基、カルバモイル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基；（５ｂ）カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびＣ１−６アルキルチオ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基（好ましくはフェニルチオ）；または（５ｃ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい５員芳香族複素環チオ基（好ましくはチアゾリルチオ、オキサゾリルチオ、トリアゾリルチオ）；
（６）（６ａ）アミノ基；（６ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−１０アルキルアミノ基（好ましくはメトキシカルボニルメチルアミノ、エトキシカルボニルメチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）；（６ｃ）カルボキシ−Ｃ１−１０アルキルアミノ基；（６ｄ）Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基；（６ｅ）カルバモイルアミノ基；（６ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルアミノ基；（６ｇ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；（６ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基；（６ｉ）Ｃ１−６アルキル基およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル）−スルホニルアミノ基；または
（７）テトラゾリル、オキソイミダゾリジニル（好ましくは２−オキソイミダゾリジン−１−イル）、ジオキソイミダゾリジニル（好ましくは２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル）、オキソピペラジニル（好ましくは３−オキソピペラジン−１−イル）、ジオキソピペラジニル（好ましくは２，３−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）またはオキソジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）；である化合物。
式（ＩＶ）で表される化合物は、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する方法、あるいはこれに準ずる方法にしたがって製造することができる。
式（ＩＶ）中、ＬｂがＬｂａ（ＣＨ２）（Ｌｂａは結合手または２価の鎖状炭化水素基を示す）であり、ＸｂがＸｂａ（Ｘｂａは水素原子、ニトロ基、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい環状基を示す）であり、Ｒ１３がアミノ基である化合物（ＩＶ−１）は、下記Ａ法あるいはこれに準ずる方法により製造できる。
ここで、Ｌｂａで示される２価の鎖状炭化水素基としては、前記Ｌｂと同様のものが挙げられる。Ｌｂａは、好ましくは、結合手またはＣ１−９アルキレンである。
また、Ｘｂａで示されるアシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよい環状基としては、それぞれ前記Ｘｂと同様のものが用いられる。
［Ａ法］
0004854511.tif 000011
［式中の記号は前記と同意義を示す。ただし、Ｘｂａがエトキシカルボニル基であるとき、Ｑは２価の鎖状炭化水素基を示す］
本法では、化合物（ＩＶａ）を還元反応に付すことによって化合物（ＩＶ−１）を製造する。
還元反応は、常法に従い、還元剤の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化合物；水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム等の金属水素錯化合物；などが挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（ＩＶａ）に対して、通常、０．１ないし２０モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類が用いられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
また、還元反応は、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行うこともできる。
金属触媒の使用量は、化合物（ＩＶａ）に対して、通常、０．００１〜１０００モル当量、好ましくは０．０１〜１００モル当量である。
水素源としては、例えば水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンなどが挙げられる。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、前記還元剤を用いる還元反応において例示したものが挙げられる。
反応温度および反応時間は、前記還元剤を用いる還元反応と同様である。
本反応は、必要によりアンモニア（例、アンモニア水、アンモニア−エタノール）の存在下に行ってもよい。アンモニアの存在下に反応を行うことにより、副反応が抑制され、化合物（ＩＶ−１）を高収率で製造することができる。
このようにして得られる化合物（ＩＶ−１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
上記Ａ法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＶａ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
例えば、式（ＩＶａ）中、ＱおよびＬｂａが結合手、Ｘｂａがアシル基である化合物（ＩＶａ−１）は、下記Ｂ法により製造することができる。
［Ｂ法］
0004854511.tif 000012
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
化合物（ＩＶａ−１）は、自体公知の方法、例えば化合物（ＩＶｂ）と、希硝酸や硝酸二アンモニウムセリウムなどの酸化剤とを、１，４−ジオキサンやアセトンなどの反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で反応させることによって製造することができる。
該化合物（ＩＶｂ）は、自体公知の方法、例えば、丸善出版１９７３年刊「新実験化学講座第版（日本化学会編）」第１４巻有機化合物の合成と反応２０５７頁に記載のＨａｎｔｚｃｈのピリジン合成法あるいはそれに準ずる方法により、例えば化合物（ＩＶｃ）と化合物（ＩＶｆ）とから製造することができる。
化合物（ＩＶｃ）は、自体公知の方法、例えば、化合物（ＩＶｄ）と化合物（ＩＶｅ）とを公知のＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ法に付すことによって製造することができる。
化合物（ＩＶｆ）は、自体公知の方法、例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９９年），１１巻，１９５１−１９６０頁；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １，（２００２年），１６６３−１６７１頁などに記載の方法、またはそれに準ずる方法に従って、化合物（ＩＶｇ）から製造することができる。
前記した化合物（ＩＶｄ）、化合物（ＩＶｅ）および化合物（ＩＶｇ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
式（ＩＶ）中、Ｒ１３がＣ１−１０アルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基である化合物（ＩＶ−２）は、式（ＩＶ）中、Ｒ１３がアミノ基である化合物（ＩＶ−３）をアルキル化反応に付すことにより製造できる。
本反応は、常法にしたがい、（１）必要により塩基の存在下、アルキル化剤を用いて反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で、あるいは（２）必要により還元剤の存在下、カルボニル化合物を用いて反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
ここで、アルキル化剤としては、例えばＣ１−１０アルキルハライド、Ｃ１−１０アルキルスルホン酸エステルなどが挙げられる。
カルボニル化合物としては、例えばアルデヒド、ケトンなどが挙げられる。
アルキル化剤およびカルボニル化合物の使用量は、化合物（ＩＶ−３）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミンなどのアミン類；水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、カリウムｔ．−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＶ−３）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化合物；シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物；などが挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（ＩＶ−３）に対して、通常、０．１ないし２０モル当量である。
また、前記カルボニル化合物を用いる反応は、還元剤を用いずに、パラジウム−炭素などの金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行うこともできる。
金属触媒の使用量は、化合物（ＩＶ−３）に対して、好ましくは０．０１〜１００モル当量である。
水素源としては、例えば水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩などが挙げられる。
アルキル化反応に用いられる「反応に悪影響をおよぼさない溶媒」としては、例えばトルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフランなどのエーテル類；クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
アルキル化反応において、反応温度は、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
アルキル化反応において、反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＩＶ−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
式（ＩＶ）で表される化合物を製造する際、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基またはカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基などで置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１３アラルキル基、フェニル基、トリチル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基などで置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１３アラルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基などで置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）などが挙げられる。
また、これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行えばよい。
また、式（ＩＶ）で表される化合物の製造において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。
式（ＩＶ）で表される化合物のなかでも、とりわけ
５−（アミノメチル）−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）−６−ネオペンチルニコチン酸；
５−（アミノメチル）−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチン酸；
３−｛［５−（アミノメチル）−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メトキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル；
｛［２−イソブチル−６−メチル−４−（４−メチルフェニル）−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アミン；
３−（｛［５−（アミノメチル）−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸メチル；
Ｎ−［５−（アミノメチル）−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］イソオキサゾール−４−カルボキサミドなどが好ましい。
（６）式：
0004854511.tif 000013
で表される化合物およびその塩酸塩（ＢＭＳ−４７７１１８、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ））；ＴＳ−０２１、Ｅ−３０２４、Ｔ−６６６６（ＴＡ−６６６６）、８２３０９３、８２５９６４、８１５５４１など。
本発明の膵インスリン含量増加剤（以下、本発明の剤と略記することがある）は、活性成分である非インスリン分泌型血糖低下薬とＤＰＰ−ＩＶ阻害薬とを組み合わせることにより得られる。これらの活性成分は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容される担体と共に製剤化されていてもよい。
ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ、黄色三二酸化鉄）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
本発明の剤の剤形としては、例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、点滴剤、点眼剤、経肺剤（吸入剤）等の非経口剤が挙げられる。また、これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。これら製剤の中でも、利便性あるいはコンプライアンスに優れる経口剤が好ましい。  本発明の剤は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
本発明の剤中の活性成分（非インスリン分泌型血糖低下薬および／またはＤＰＰ−ＩＶ阻害薬）の含量は、活性成分の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば１〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％である。
本発明の剤において、非インスリン分泌型血糖低下薬とＤＰＰ−ＩＶ阻害薬との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、剤形、薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。例えば非インスリン分泌型血糖低下薬１重量部に対し、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬を通常０．００５〜２００重量部程度、好ましくは０．０１〜１００重量部程度用いればよい。
本発明の剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に非インスリン分泌型血糖低下薬とＤＰＰ−ＩＶ阻害薬とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）非インスリン分泌型血糖低下薬とＤＰＰ−ＩＶ阻害薬とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）非インスリン分泌型血糖低下薬とＤＰＰ−ＩＶ阻害薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）非インスリン分泌型血糖低下薬とＤＰＰ−ＩＶ阻害薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）非インスリン分泌型血糖低下薬とＤＰＰ−ＩＶ阻害薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）非インスリン分泌型血糖低下薬とＤＰＰ−ＩＶ阻害薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、非インスリン分泌型血糖低下薬、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明の剤は、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対し、経口的または非経口的に安全に投与することができる。
本発明の剤の投与量は、活性成分である非インスリン分泌型血糖低下薬またはＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、対象疾患、剤形、薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。
また、非インスリン分泌型血糖低下薬およびＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の投与量は、臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することができる。
非インスリン分泌型血糖低下薬の投与量は、例えば成人患者（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常０．０１〜５００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。この量を１日２〜３回に分けて投与することもできる。
非インスリン分泌型血糖低下薬としてインスリン抵抗性改善薬を用いる場合、インスリン抵抗性改善薬の投与量は、成人患者（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常０．１〜１００ｍｇ／日、好ましくは１〜６０ｍｇ／日である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、塩酸ピオグリタゾンの有効量は、成人患者（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常７．５〜６０ｍｇ／日、好ましくは１５〜４５ｍｇ／日である。
また、インスリン抵抗性改善薬がマレイン酸ロシグリタゾンである場合、マレイン酸ロシグリタゾンの有効量は、成人患者（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１〜１２ｍｇ／日、好ましくは２〜８ｍｇ／日である。
非インスリン分泌型血糖低下薬としてビグアナイド剤（好ましくは塩酸メトフォルミン）を用いる場合、ビグアナイド剤（好ましくは塩酸メトフォルミン）の投与量は、成人患者（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１２５〜２５５０ｍｇ／日、好ましくは２５０〜２５５０ｍｇ／日である。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の投与量は、例えば成人患者（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常０．０１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日である。この量を１日２〜３回に分けて投与することもできる。
本発明の剤は、非インスリン分泌型血糖低下薬またはＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の単独投与に比べて、増強された膵インスリン含量増加作用を有する。本明細書中、「膵インスリン含量」とは、膵臓中のインスリン含量を意味する。
「膵インスリン含量」は、被験動物の膵組織から自体公知の方法にしたがって抽出したインスリンを、自体公知の方法にしたがって測定することによって求められる。インスリンの測定法は、インスリンが測定できればどのような方法であっても良く、具体的には１種類の抗インスリン抗体を用いるラジオイムノアッセイあるいはエンザイムイムノアッセイ；あるいはエピトープの異なる２種類の抗インスリン抗体を用いるエンザイムイムノアッセイなどが用いられる。
また、「膵インスリン含量」は、膵インスリンｍＲＮＡや膵β細胞量を指標として評価することもできる。
ここで、膵インスリンｍＲＮＡおよび膵β細胞量は、自体公知の方法を用いて測定できる。例えば、膵β細胞量の測定には、インスリン抗体を用いた組織染色による方法が一般的に用いられるが、インスリンｍＲＮＡを検出するｉｎ  ｓｉｔｕ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎや、膵β細胞に選択的に発現する蛋白質に対して高い特異性を有して結合する内因性あるいは外因性物質を標識し、該標識体を被験動物に投与後、その標識活性を測定する方法などを用いても良い。前記内因性あるいは外因性物質は、例えば放射性同位元素、発光物質（低分子化合物あるいはルシフェラーゼ、ＧＦＰなどの蛋白質）、蛍光物質などによって標識することができる。
さらに、「膵インスリン含量」は、残存膵β細胞量の推定に用いられる公知の方法によって評価することもできる。該方法としては、例えばグルカゴン負荷試験を行って、血中の活性型インスリンまたはＣ−ペプチドを測定する方法などが挙げられる。あるいは、グルカゴン負荷試験の代わりに糖負荷試験を行って、血中の活性型インスリンまたはＣ−ペプチドを測定することもできる。また、グルカゴン負荷試験を行わずに、血中の活性型インスリンまたはＣ−ペプチドを測定することもできる。
また、非インスリン分泌型血糖低下薬とＤＰＰ−ＩＶ阻害薬とを組み合わせて用いることにより、各薬剤の単独使用時と比べて、薬剤の使用量を低減することができ、これら薬剤が好ましくない作用（例、体重増加作用）を有する場合、このような作用を低減することができる。
さらに、本発明の剤は、非インスリン分泌型血糖低下薬またはＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の単独投与に比べて、それぞれ増強された血糖低下作用、糖化ヘモグロビン値低下作用、血中インスリン値上昇作用等を有する。
したがって、本発明の剤は、糖尿病［例、１型糖尿病、２型糖尿病、１．５型糖尿病（ＬＡＤＡ（Ｌａｔｅｎｔ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ））、妊娠糖尿病、インスリン分泌不全型糖尿病、肥満型糖尿病、耐糖能不全（ＩＧＴ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ））、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃａｅｍｉａ）］、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、動脈硬化症、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］などの予防および治療に有用である。さらに、本発明の剤は、糖尿病から糖尿病性合併症（好ましくは、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症）への進展を抑制できる。
血糖値が通常値よりも高い哺乳動物においては、高血糖自体が原因となって、膵インスリン含量を低下させるため、本発明の剤は、血糖値が通常値よりも高い哺乳動物に対して、血糖値正常化のために用いることができる。さらに、本発明の剤は、血糖値が通常値よりも高い哺乳動物の中でも、膵（β細胞）機能が低下し、インスリン分泌不全状態となった哺乳動物に対して有用である。
また、本発明の剤は、膵インスリンｍＲＮＡ量を増加できる。また、本発明の剤は、糖尿病による糖毒性、脂肪毒性、糖脂肪毒性、酸化ストレスあるいは小胞体ストレスなどに起因する膵疲弊を抑制し、膵β細胞の重要な機能である糖依存性インスリン分泌能を保持できる。さらに、本発明の剤は、糖尿病による膵β細胞死を抑制でき、膵β細胞の新生あるいは複製を促進できる。さらに、本発明の剤は、膵β細胞の巨大化を促進できる。
本発明の剤は、活性成分である非インスリン分泌型血糖低下薬およびＤＰＰ−ＩＶ阻害薬に悪影響を及ぼさない限り、他の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。
ここで、「併用薬剤」としては糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などが挙げられる。
本発明の剤と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明の剤と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の剤の活性成分１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
前記糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１））、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）、アディポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、ＡＳ−２８６８）、レプチン抵抗性改善薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）、ＪＮＫ阻害薬、ＧＳＫ３β阻害薬等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット（ＡＳ−３２０１））、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど））、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリンメシレート（ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ  ｍｅｓｙｌａｔｅ））、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸など）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（ｎｉｃｏｍｏｌ）、ニセリトロール（ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ）、ガンマオリザノール（γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ））等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１、ＮＩＰ−１２１）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に含まれる化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬；膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ））、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（ａｒａｇａｔｒｏｂａｎ））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、チソキナーゼ（ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ナテプラーゼ（ｎａｔｅｐｌａｓｅ）、モンテプラーゼ（ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ）、パミテプラーゼ（ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ））、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ  ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸サルポグレラート（ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））などが挙げられる。
本発明の剤において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬をＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２］に置き換えた場合にも、それぞれ増強された膵インスリン含量増加作用、血糖低下作用、糖化ヘモグロビン値低下作用、血中インスリン値上昇作用等が得られる。この際、ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、本発明の剤におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害薬と同様に製剤化し、哺乳動物に投与することができる。
本発明は、さらに、「非インスリン分泌型血糖低下薬を含有する、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の膵保護作用増強剤」に関する。すなわち、非インスリン分泌型血糖低下薬とＤＰＰ−ＩＶ阻害薬とを組み合わせて用いることによって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の有する膵保護作用を増強することができる。
ここで、非インスリン分泌型血糖低下薬およびＤＰＰ−ＩＶ阻害薬としては、前記膵インスリン含量増加剤において例示したものが挙げられ、これらの投与量も前記膵インスリン含量増加剤の場合と同様である。
膵保護作用としては、例えば膵インスリン含量増加作用、膵疲弊予防・治療作用、膵（β細胞）機能改善作用、膵（β細胞）再生作用、膵（β細胞）再生促進作用、糖毒性抑制作用、脂肪毒性抑制作用、糖脂肪毒性抑制作用、酸化ストレス抑制作用、小胞体ストレス抑制作用、膵β細胞アポトーシス抑制作用、インスリン分泌力増強作用などが挙げられる。ここで、インスリン分泌力増強作用は、投与対象における血漿インスリン値と血漿グルコース値との比を算出することによって評価でき、「血漿インスリン値／血漿グルコース値」の上昇はインスリン分泌力の増強を意味する。膵保護作用は、好ましくは膵インスリン含量増加作用である。
「非インスリン分泌型血糖低下薬を含有する、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の膵保護作用増強剤」は、非インスリン分泌型血糖低下薬を用いて、前記膵インスリン含量増加剤と同様に製造し、糖尿病、糖尿病性合併症などの予防および治療に用いることができる。
また、「非インスリン分泌型血糖低下薬を含有する、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の膵保護作用増強剤」の投与形態は、前記膵インスリン含量増加剤の場合と同様に、非インスリン分泌型血糖低下薬およびＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の同時または時間差をおいての投与のいずれであってもよい。
さらに、「非インスリン分泌型血糖低下薬を含有する、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の膵保護作用増強剤」は、前記併用薬剤と組み合わせて用いることもできる。
本発明は、さらに、「ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬を含有する、非インスリン分泌型血糖低下薬の膵保護作用増強剤」に関する。すなわち、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬と非インスリン分泌型血糖低下薬とを組み合わせて用いることによって、非インスリン分泌型血糖低下薬の有する膵保護作用を増強することができる。
ここで、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、非インスリン分泌型血糖低下薬および膵保護作用としては、前記と同様のものが挙げられ、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬および非インスリン分泌型血糖低下薬の投与量も前記膵インスリン含量増加剤の場合と同様である。
「ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬を含有する、非インスリン分泌型血糖低下薬の膵保護作用増強剤」は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬を用いて、前記膵インスリン含量増加剤と同様に製造し、糖尿病、糖尿病性合併症などの予防および治療に用いることができる。
また、「ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬を含有する、非インスリン分泌型血糖低下薬の膵保護作用増強剤」の投与形態は、前記膵インスリン含量増加剤の場合と同様に、非インスリン分泌型血糖低下薬およびＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の同時または時間差をおいての投与のいずれであってもよい。
さらに、「ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬を含有する、非インスリン分泌型血糖低下薬の膵保護作用増強剤」は、前記併用薬剤と組み合わせて用いることもできる。
本発明は、さらに、「非インスリン分泌型血糖低下薬とＤＰＰ−ＩＶ阻害薬とを哺乳動物に投与することを特徴とし、これら薬物の単独投与に比較して相乗的に該哺乳動物の膵臓を保護する方法」に関する。すなわち、非インスリン分泌型血糖低下薬とＤＰＰ−ＩＶ阻害薬とを組み合わせて用いることによって、相乗的な膵保護効果が得られる。
ここで、非インスリン分泌型血糖低下薬、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬および哺乳動物としては、前記膵インスリン含量増加剤において例示したものが挙げられ、これらの投与量も前記膵インスリン含量増加剤の場合と同様である。
前記「相乗的な膵保護効果」とは、「非インスリン分泌型血糖低下薬の単独投与時に得られる膵保護効果」と「ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の単独投与時に得られる膵保護効果」との和よりも優れた膵保護効果を意味する。また、「膵保護効果」とは、膵インスリン含量増加効果、膵疲弊予防・治療効果、膵（β細胞）機能改善効果、膵（β細胞）再生効果、膵（β細胞）再生促進効果、糖毒性抑制効果、脂肪毒性抑制効果、糖脂肪毒性抑制効果、酸化ストレス抑制効果、小胞体ストレス抑制効果、膵β細胞アポトーシス抑制効果、インスリン分泌力増強作用などを意味する。膵保護効果は、好ましくは膵インスリン含量増加効果である。
また、非インスリン分泌型血糖低下薬およびＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の投与形態は特に限定されず、同時または時間差をおいての投与のいずれであってもよい。
さらに、非インスリン分泌型血糖低下薬およびＤＰＰ−ＩＶ阻害薬は、前記併用薬剤と組み合わせて用いることもできる。
本発明は、以下の参考例、実施例および実験例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例１  ５−（アミノメチル）−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチン酸メチル
１）水素化ナトリウム（６０％油性，８．０ｇ，０．２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）懸濁液を激しく撹拌しながら加熱還流した。得られた懸濁液に、イソ吉草酸メチル（１１．６ｇ，０．１ｍｏｌ）、アセトニトリル（１０．５ｍＬ，０．２ｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の混合物を３０分間かけて滴下し、５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、２−プロパノール（５ｍＬ）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）に溶解して、ヘキサン次いでヘキサンジエチルエーテル混合液で洗浄した。水層を濃塩酸で酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して５−メチル−３−オキソヘキサンニトリル（１２．６ｇ，収率１００％）を淡黄色油状物として得た。得られた淡黄色油状物は、更なる精製をせず次工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０５−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｓ）．
２）５−メチル−３−オキソヘキサンニトリル（５．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルアルデヒド（４．８ｇ，４０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．３４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４８ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２００ｍＬ）からなる混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて１２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、３−アミノクロトン酸メチル（４．６ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加して６時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−シアノ−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（７．４５ｇ，収率５７％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．００−７．２０（４Ｈ，ｍ）．
３）５−シアノ−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（７．３ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、２規定硝酸（１００ｍＬ）を加えて７０℃で１時間撹拌した。反応液を氷浴中撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と２規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とを加えた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液とを合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−シアノ−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチン酸メチル（５．９４ｇ，収率８２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２０−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６０（３Ｈ，ｓ），７．２０−７．３０（４Ｈ，ｍ）．
４）５−シアノ−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチン酸メチル（１．００ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）と、ラネーニッケル（４ｍＬ）、２５％アンモニア水（６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびメタノール（４５ｍＬ）からなる混合物を封管中、０．５ＭＰａの水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応液をろ過したろ液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルと１０％炭酸カリウム水溶液とに分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−（アミノメチル）−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチン酸メチル（０．９７ｇ，収率９５％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３９（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１５−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
融点５６−５７℃
参考例２  ５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチン酸
１）５−（アミノメチル）−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチン酸メチル（０．９０ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．７６ｍＬ，３．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチン酸メチル（１．１６ｇ，収率９８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
２）５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチン酸メチル（１．０ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて、３日間加熱還流した。反応液を室温に戻し、０．５規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物を水−メタノールから結晶化させて、５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチン酸（０．５８ｇ，収率６０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
参考例３  ビス［５−（アミノメチル）−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチン酸］フマル酸塩
１）５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチン酸（５３．７ｇ，１３０ｍｍｏｌ）と４規定塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４００ｍＬ）の混合溶液を室温で３時間撹拌した。析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄した。得られた白色個体をジイソプロピルアルコール（５００ｍｌ）に溶解し、５０℃で３０分間撹拌した。得られた混合液を室温まで冷却した後、室温で１時間撹拌した。析出した固体をろ取し、ジイソプロピルアルコール（５０ｍｌ）で洗浄して、５−（アミノメチル）−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチン酸二塩酸塩のプロパン−２−オール（１：１）溶媒和物（４６．５ｇ，収率８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１６−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７３−３．８６（３Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２６（３Ｈ，ｂｒｓ）．
２）５−（アミノメチル）−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチン酸二塩酸塩のプロパン−２−オール（１：１）溶媒和物（３５．６ｇ，８０ｍｍｏｌ）を水（８０ｍｌ）に懸濁した後、室温で一規定水酸化ナトリウム水溶液（１６０ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。析出した固体をろ取し、エタノール（１０ｍｌ）で洗浄して５−（アミノメチル）−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチン酸（１３．３ｇ，収率５３％）（以下、化合物Ａと略記することがある）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１４−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２０（４Ｈ，ｍ）．
３）５−（アミノメチル）−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチン酸（１５．４ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）を水（４００ｍｌ）に懸濁させ、加熱還流下３０分間撹拌した。得られた懸濁液にフマル酸（３．４３ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水（５０ｍｌ）で洗浄してビス［５−（アミノメチル）−６−イソブチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）ニコチン酸］フマル酸塩（１３．９ｇ，収率７６％）（以下、化合物Ａの１／２フマル酸塩と略記する）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２６−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【実施例１】１）化合物Ａの１／２フマル酸塩                        ３０ｇ
２）塩酸ピオグリタゾン                                １６．５３ｇ
３）乳糖                                              ５３．４７ｇ
４）トウモロコシデンプン                              １５ｇ
５）カルボキシメチルセルロースカルシウム              ４４ｇ
６）ステアリン酸マグネシウム                            １ｇ      
１０００錠    計１６０ｇ
１）、２）、３）、４）の全量および３０ｇの５）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの５）および１ｇの６）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、錠剤１０００錠を得る。
実験例１
膵インスリン含量が低下した糖尿病モデルであるＢＫＳ．Ｃｇ−＋  Ｌｅｐｒｄｂ／＋Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊｃ１マウス（以下、ｄｂ／ｄｂマウスと略記する）（６週齢、雄性、日本クレア）および正常モデルであるＢＫＳ．Ｃｇ−ｍ  ＋／＋  Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊｃ１マウス（以下、ｄｂ／＋ｍマウスと略記する）（６週齢、雄性、日本クレア）を用い、非インスリン分泌型血糖低下薬とＤＰＰ−ＩＶ阻害薬との組み合わせにより得られる血漿グルコース値低下効果、膵インスリン含量増加効果および血漿インスリン／血漿グルコース値増加効果を検討した。
まず、ｄｂ／ｄｂマウス（３２匹）をＡ〜Ｄ群の４群（各８匹）に分け、Ａ群（対照群）には粉末飼料（商品名：ＣＥ−２、日本クレア、以下同様）を、
Ｂ群には塩酸ピオグリタゾン（ピオグリタゾンとして０．０１（ｗ／ｗ）％）を含有する粉末飼料を、
Ｃ群には化合物Ａの１／２フマル酸塩（化合物Ａとして０．０３（ｗ／ｗ）％）を含有する粉末飼料を、
Ｄ群には塩酸ピオグリタゾン（ピオグリタゾンとして０．０１（ｗ／ｗ）％）および化合物Ａの１／２フマル酸塩（化合物Ａとして０．０３（ｗ／ｗ）％）を含有する粉末飼料を、それぞれ３週間連続して与えた。
また、ｄｂ／＋ｍマウスに粉末飼料を３週間連続して与え、これをＥ群（正常群）とした。
なお、上記Ａ〜Ｅ群において、マウスの摂餌量に有意な差は認められなかった。
上記Ａ〜Ｅ群において、粉末飼料投与開始２１日目に、マウスから採血し、血漿グルコース値および血漿インスリン値を測定した。また、粉末飼料投与開始２３日目に、マウスの膵臓を摘出し、膵インスリン含量を測定した。
なお、血漿グルコース値は、ＬタイプワコーＧｌｕ２（商品名、和光純薬工業株式会社）を用いて酵素法により測定した。
また、血漿インスリン値は、ラジオイムノアッセイ（商品名、シオノリアインスリン）にて測定し、血漿インスリン値を血漿グルコース値で除することにより、血漿インスリン／血漿グルコース値を求めた。
また、膵インスリン含量は以下のようにして測定した。
まず、マウス膵臓をその１０倍重量の７５％エタノール（０．１５Ｍ塩酸含有）中で破砕した。得られる破砕液を、４℃遮光の条件下一晩静置後、１５０００ｒｐｍで５分間遠心した。得られる上清を０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）含有ＰＢＳ（−）（リン酸緩衝生理食塩液）で適当に希釈した後、希釈液中のインスリン含量を上記血漿インスリン値と同様にして測定し、膵組織重量あたりのインスリン含量を算出した。
結果をそれぞれ［表１］〜［表４］に示す。表中の値は平均値（ｎ＝８）±標準偏差を示す。
【表１】
0004854511.tif 000014
【表２】
0004854511.tif 000015
【表３】
0004854511.tif 000016
【表４】
0004854511.tif 000017
［表１］〜［表４］に示されるように、非インスリン分泌型血糖低下薬とＤＰＰ−ＩＶ阻害薬との組み合わせにより、血漿グルコース値の相乗的な低下効果（交互作用  Ｐ＝０．００３６）、膵インスリン含量の相乗的な増加効果（交互作用  Ｐ＝０．０１２８）、および血漿インスリン／血漿グルコース値の相乗的な増加効果（交互作用  Ｐ＝０．０４５５）が得られた。
実験例２
ｄｂ／ｄｂマウス（６週齢、雄性、日本クレア）およびｄｂ／＋ｍマウス（６週齢、雄性、日本クレア）を用い、非インスリン分泌型血糖低下薬とＤＰＰ−ＩＶ阻害薬との組み合わせにより得られる血漿グルコース値低下効果、膵インスリン含量増加効果および血漿インスリン／血漿グルコース値増加効果を検討した。
まず、ｄｂ／ｄｂマウス（３２匹）をＦ〜Ｉ群の４群（各８匹）に分け、Ｆ群（対照群）には粉末飼料（商品名：ＣＥ−２、日本クレア、以下同様）を、
Ｇ群には塩酸ピオグリタゾン（ピオグリタゾンとして０．０１（ｗ／ｗ）％）を含有する粉末飼料を、
Ｈ群にはヴィルダグリプチン（０．０３（ｗ／ｗ）％）を含有する粉末飼料を、
Ｉ群には塩酸ピオグリタゾン（ピオグリタゾンとして０．０１（ｗ／ｗ）％）およびヴィルダグリプチン（０．０３（ｗ／ｗ）％）を含有する粉末飼料を、それぞれ５週間連続して与えた。
また、ｄｂ／＋ｍマウスに粉末飼料を５週間連続して与え、これをＪ群（正常群）とした。
なお、上記Ｆ〜Ｉ群において、マウスの摂餌量に有意な差は認められなかった。
上記Ｆ〜Ｉ群において、粉末飼料投与開始３５日目に、マウスから採血し、血漿グルコース値および血漿インスリン値を測定した。また、粉末飼料投与開始３７日目に、マウスの膵臓を摘出し、膵インスリン含量を測定した。
なお、血漿グルコース値、血漿インスリン値、血漿インスリン／血漿グルコース値、および膵インスリン含量は実験例１と同様にして測定した。結果をそれぞれ［表５］〜［表８］に示す。表中の値は平均値（ｎ＝８）±標準偏差を示す。
【表５】
0004854511.tif 000018
【表６】
0004854511.tif 000019
【表７】
0004854511.tif 000020
【表８】
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［表５］〜［表８］に示されるように、非インスリン分泌型血糖低下薬とＤＰＰ−ＩＶ阻害薬との組み合わせにより、膵インスリン含量の相乗的な増加効果（交互作用  Ｐ＝０．０３６７）および血漿インスリン／血漿グルコース値の相乗的な増加効果（交互作用  Ｐ＝０．０２１２）が得られた。
実験例３
ｄｂ／ｄｂマウス（６週齢、雄性、日本クレア）およびｄｂ／＋ｍマウス（６週齢、雄性、日本クレア）を用い、非インスリン分泌型血糖低下薬とＤＰＰ−ＩＶ阻害薬との組み合わせにより得られる血漿グルコース値低下効果、膵インスリン含量増加効果および血漿インスリン／血漿クルコース値増加効果を検討した。
まず、ｄｂ／ｄｂマウス（３２匹）をＫ〜Ｎ群の４群（各８匹）に分け、
Ｋ群（対照群）には粉末飼料（商品名：ＣＥ−２、日本クレア、以下同様）を、
Ｌ群には塩酸ピオグリタゾン（ピオグリタゾンとして０．０１（ｗ／ｗ）％）を含有する粉末飼料を、
Ｍ群には塩酸シタグリプチン（シタグリプチンとして０．０３（ｗ／ｗ）％）を含有する粉末飼料を、
Ｎ群には塩酸ピオグリタゾン（ピオグリタゾンとして０．０１（ｗ／ｗ）％）および塩酸シタグリプチン（シタグリプチンとして０．０３（ｗ／ｗ）％）を含有する粉末飼料を、それぞれ４週間連続して与えた。
また、ｄｂ／＋ｍマウスに粉末飼料を４週間連続して与え、これをＯ群（正常群）とした。
なお、上記Ｋ〜Ｎ群において、マウスの摂餌量に有意な差は認められなかった。
上記Ｋ〜Ｎ群において、粉末飼料投与開始２８日目に、マウスから採血し、血漿グルコース値および血漿インスリン値を測定した。また、粉末飼料投与開始２９日目に、マウスの膵臓を摘出し、膵インスリン含量を測定した。
なお、血漿グルコース値、血漿インスリン値、血漿インスリン／血漿グルコース値、および膵インスリン含量は実験例１と同様にして測定した。
結果をそれぞれ［表９］〜［表１２］に示す。表中の値は平均値（ｎ＝８）±標準偏差を示す。
【表９】
0004854511.tif 000022
【表１０】
0004854511.tif 000023
【表１１】
0004854511.tif 000024
【表１２】
0004854511.tif 000025
［表９］〜［表１２］に示されるように、非インスリン分泌型血糖低下薬とＤＰＰ−ＩＶ阻害薬との組み合わせにより、血漿グルコース値の相乗的な低下効果（交互作用  Ｐ＝０．００７７）、膵インスリン含量の相乗的な増加効果（交互作用  Ｐ＝０．０００２）および血漿インスリン／血漿グルコース値の相乗的な増加効果（交互作用  Ｐ＝０．０３４８）が得られた。
【産業上の利用可能性】  本発明の膵インスリン含量増加剤は、優れた膵インスリン含量増加効果を奏し、糖尿病等の治療に有用である。
本出願は、日本特許出願、特願２００４−２４６６２０を基礎としており、その内容は全て本明細書に包含される。