(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0005059275.tif 000080
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素または炭素数２〜４のアルキルを示し、Ｄは結合または置換基を有してもよいアルキレンを示し、Ａは置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールを示し、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なっていてもよく、それぞれアルキル、アルコキシまたはハロゲンを示し、Ｒ６は水素原子を示し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｄで示されるアルキレン、Ａで示されるアリールまたはヘテロアリールが置換基を有する場合の置換基は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、環状アミノ、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アシルアミノ、スルファモイル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群より選択される。］
で表される尿素誘導体またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
一般式（１）のＤが置換基を有してもよいアルキレンである、請求項１に記載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ウレア、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ウレア、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ウレア、Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］ウレア、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ウレア、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−エチルフェニル）ウレア、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−プロピルフェニル）ウレア、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ウレア、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］ウレア、Ｎ−ブチル−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）ウレア、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ウレア、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−メチルチオフェニル）メチル］ウレアからなる群より選ばれる尿素誘導体またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項に記載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される添加剤とを含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求項１から３のいずれか１項に記載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩を有効成分とする、Ｃ５ａが関与する疾患の予防・治療薬。
【請求項６】
Ｃ５ａが関与する疾患が、自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血や外傷、火傷、重要臓器損傷症である、請求項５に記載の予防・治療薬。
【請求項７】
請求項１から３のいずれか１項に記載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩を有効成分とする、Ｃ５ａ受容体拮抗剤。
【請求項８】
Ｃ５ａ受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の予防・治療薬である、請求項７に記載のＣ５ａ受容体拮抗剤。
【請求項９】
自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血や外傷、火傷、重要臓器損傷症の予防・治療剤と併用して使用することを特徴とする、請求項７に記載のＣ５ａ受容体拮抗剤。
【請求項１０】
請求項１から３のいずれか１項に記載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩を有効成分とする、自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血や外傷、火傷、重要臓器損傷症の予防・治療剤との併用剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はＣ５ａ受容体拮抗作用を示し、リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血や外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症（例えば肺炎、腎炎、肝炎、膵炎等）の予防・治療に有用な尿素誘導体またはその製薬上許容される塩とその医薬用途に関する。
背景技術
補体系が活性化されると、補体系タンパク質が酵素分解され、種々の生理活性を有する断片が産生される。その１つである補体成分Ｃ５ａは７４アミノ酸から構成される分子量約１１，０００の糖タンパクであり、強力な炎症惹起作用を有している。Ｃ５ａは平滑筋収縮、血管透過性亢進、白血球遊走、白血球の脱顆粒、活性酸素種産生、抗体産生の増強、およびサイトカインやＴＮＦ（ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ）、ロイコトリエンの産生等の誘導等、多岐にわたる作用を有しており、リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病および虚血や外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症（例えば肺炎、腎炎、肝炎、膵炎等）等の疾患の原因物質と言われている［Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，第１２巻，７７５−８０８頁（１９９４年），Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第３８巻，３−１５頁（１９９７年），Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，第５巻，７３７−７５５頁（１９９９年）およびＩＤｒｕｇｓ，第２巻，６８６−６９３頁（１９９９年）］。
従って、Ｃ５ａ受容体拮抗作用を有する非ペプチド性の低分子化合物は、非ステロイド型の新規な抗炎症薬として期待できる。また、Ｃ５ａ受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の予防および治療薬としても期待できる。
Ｃ５ａ拮抗剤について、たとえば以下のような特許出願が公開されている。特開平１０−１８２６４８号公報には、Ｃ５ａ拮抗作用を有するＴＡＮ−２４７４関連化合物が開示されている。また、ＷＯ９４／０７８１５号明細書には、Ｃ５ａ受容体拮抗作用を有するペプチド誘導体が開示され、ＷＯ９９／００４０６号明細書には、Ｃ５ａ受容体拮抗作用を有する環状ペプチド誘導体が開示されている。
しかしながら現在までのところ、Ｃ５ａの作用を阻害することにより、Ｃ５ａが引き起こす炎症に起因する疾患または症候群を予防または治療する薬剤は開発されていない。
発明の開示
本発明者らは上記の事情に鑑み、Ｃ５ａ受容体拮抗作用を示す非ペプチド化合物を見出す目的で鋭意研究を重ねた。その結果、本発明に係る尿素誘導体が、Ｃ５ａ受容体拮抗作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）一般式（１）
0005059275.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいアルケニル、置換基を有してもよいアルキニル、ヒドロキシ、置換基を有してもよいアルコキシ、メルカプト、置換基を有してもよいアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、環状アミノ、アルキルスルホニル、カルバモイル、アシルアミノ、スルファモイル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールを示し、
Ｄは結合または置換基を有してもよいアルキレンを示し、
Ａは置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールを示し、
Ｒ４、Ｒ５は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンを示し、
Ｒ６は水素、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンを示し、
Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。］で表される尿素誘導体またはその製薬上許容される塩。
（２）一般式（１）のＤが置換基を有してもよいアルキレンを示し、Ａが置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールである、前記（１）に記載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩。
（３）一般式（１）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３が同一または異なっていてもよく、それぞれ水素または炭素数２から４のアルキルである、前記（１）または（２）のいずれかに記載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩。
（４）一般式（１）のＲ４、Ｒ５が同一または異なっていてもよく、それぞれアルキル、アルコキシ、またはハロゲンである、前記（１）から（３）のいずれかに記載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩。
（５）尿素誘導体が、
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ウレア、
Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ウレア、
Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ウレア、
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］ウレア、
Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ウレア、
Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−エチルフェニル）ウレア、
Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−プロピルフェニル）ウレア、
Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、
Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ウレア、
Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］ウレア、
Ｎ−ブチル−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、
Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、
Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）ウレア、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、
Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、
Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、
Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ウレア、
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、
Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア、
Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−メチルチオフェニル）メチル］ウレア、
から選ばれる化合物である、前記（１）から（４）のいずれかに記載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩。
さらに本発明は以下の医薬組成物に関する。
（６）前記（１）から（５）のいずれかに記載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩と製薬上許容される添加剤とを含有する医薬組成物。
（７）前記（１）から（５）のいずれかに記載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩を有効成分とするＣ５ａが関与する疾患の予防・治療薬。
（８）Ｃ５ａが関与する疾患が、自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血や外傷、火傷、重要臓器損傷症である、前記（７）に記載の予防・治療薬。
（９）前記（１）から（５）のいずれかに記載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩を有効成分とするＣ５ａ受容体拮抗剤。
（１０）Ｃ５ａ受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の予防・治療薬である、前記（９）に記載のＣ５ａ受容体拮抗剤。
（１１）自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血や外傷、火傷、重要臓器損傷症の予防・治療剤と併用して使用することを特徴とする、前記（９）に記載のＣ５ａ受容体拮抗剤。
（１２）前記（１）から（５）のいずれかに記載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩を有効成分とする、自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血や外傷、火傷、重要臓器損傷症の予防・治療剤との併用剤。
発明の詳細な説明
本発明の化合物の特徴は、Ｎ−置換フェニル−Ｎ’−置換フェニルウレアの１位の窒素原子上に置換基を有することである。この化学的特徴によってＣ５ａ受容体拮抗作用が獲得される。なお、本明細書において使用するいくつかの用語について次のように定義する。
「Ｃ５ａ受容体拮抗薬」もしくは「Ｃ５ａ受容体拮抗剤」とはＣ５ａ受容体と「Ｃ５ａ受容体と結合する物質」との結合を阻害する物質である。
「Ｃ５ａ受容体と結合する物質」とはＣ５ａやＣ５ａの分解物（例えばＣ５ａのカルボキシ末端のアルギニンが欠損したＣ５ａ  ｄｅｓＡｒｇ）、さらには既知もしくは未知のＣ５ａ受容体に親和性を有する物質である。
「Ｃ５ａ受容体拮抗作用」とは「Ｃ５ａ受容体に結合する物質」がＣ５ａ受容体を発現した細胞にＣ５ａ受容体を介して結合して、何らかの生理的変化（例えば、細胞内Ｃａ２＋の増加等）を生じさせる反応を阻害する作用である。
Ｒ１〜Ｒ６、Ａにおけるアルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルペンチル、ヘキシル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、デシル、ヘキサデシル、オクタデシルなどの直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜１８のアルキルなどが挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ６におけるアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、３−メチルブトキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、オクタデシルオキシなどの直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜１８のアルコキシなどが挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ６におけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
Ｒ１〜Ｒ３、Ａにおけるシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの炭素数３〜７のシクロアルキルなどが挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ３、Ａにおけるアリールとしては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリルなどの炭素数６〜１４のアリールが挙げられる。アリールは、置換基で１または２以上置換されていてもよく、置換位置は特に限定はない。置換基は環を形成してもよく、当該環はアリールと縮合されていてもよい。置換基が環を構成する場合、当該環は窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を１または２以上含んでもよく、例えば、ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル等が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ３、Ａにおけるヘテロアリールは、環を構成する原子の数が５〜１４であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を１または２以上含む。ヘテロアリールは、置換基で１または２以上置換されていてもよく、置換位置は特に限定はない。また、単環式であっても多環式であってもよい。ヘテロアリールは好ましくは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フェナジニル、テトラゾリル、オキサジアゾリルなどである。
Ｒ１〜Ｒ３におけるアルケニルとしては、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル、４−メチル−３−ペンテニルなどの直鎖状または分岐鎖状の炭素数２〜８のアルケニルなどが挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ３におけるアルキニルとしては、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、５−ペンチニルなどの炭素数２〜５のアルキニルなどが挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ３におけるアルキルチオとしては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第２級ブチルチオ、第３級ブチルチオ、ペンチルチオ、３−メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、１−エチルペンチルチオ、ヘキシルチオ、２−エチルブチルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、デシルチオ、ヘキサデシルチオ、オクタデシルチオなどの直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜１８のアルキルチオなどが挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ３におけるアルキルアミノとは、直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜３の低級アルキルでモノまたはジ置換された低級アルキルアミノを示し、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノなどが挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ３における環状アミノは、環を構成する原子の数が３〜８個であり、環内に酸素原子、硫黄原子、窒素原子を１ないし、２以上含んでもよい。環状アミノとしては、アジリジル、ピロリジニル、ピペラジノ、ピペリジノ、ピペリジル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ヘプタメチレンイミノなどが挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ３におけるアルキルスルホニルとは、直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜３の低級アルキルスルホニルを示し、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなどが挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ３におけるアシルとしては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノイル、オクタノイルなどの炭素数２〜８のアルカノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどのシクロアルキルカルボニル（シクロアルキル部は前記シクロアルキルと同義である。）、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどのアリールカルボニル（アリール部は前記アリールと同義である。）、およびニコチノイル、テノイル、フロイルなどのヘテロアリールカルボニル（ヘテロアリール部は前記ヘテロアリールと同義である。）などが挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ３におけるアシルアミノにおいて、「アシル」は前記アシルと同義である。さらにアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもアシルアミノに含まれる。「アルキル」、「アリール」は前記と同義である。アシルアミノとしては、アセトアミド、ベンズアミド等が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ３におけるアルコキシカルボニルとは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルなどのアルコキシ部が直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜４のアルコキシであるアルコキシカルボニルなどが挙げられる。
Ｄにおけるアルキレンとしては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンなどの炭素数１〜１０のアルキレンなどが挙げられる。
本発明において、ハロアルキルとは炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のハロアルキルであって、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
本発明において、ハロアルキルオキシとは炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のハロアルキルオキシであって、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ等が挙げられる。
本発明において、アリールアルキルにおける「アリール」は前記アリールと同義であり、「アルキル」は直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜３の低級アルキルである。アリールアルキルとしては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−ナフチルメチル、２−（２−ナフチル）エチル、４−トリフルオロメチルベンジル等が挙げられる。
本発明において、ヘテロアリールアルキルにおける「ヘテロアリール」は前記ヘテロアリールと同義であり、「アルキル」は直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜３の低級アルキルである。ヘテロアリールアルキルとしては、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−ピロリルメチル、３−ピロリルメチル、３−ピラゾリルメチル、４−ピラゾリルメチル、５−ピラゾリルメチル、２−イミダゾリルメチル、４−イミダゾリルメチル、５−イミダゾリルメチル、２−オキサゾリルメチル、４−オキサゾリルメチル、５−オキサゾリルメチル、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル、５−チアゾリルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジル）エチル、２−（２−チエニル）エチル、２−（３−チエニル）エチル、２−（２−チアゾリル）エチル、２−（４−チアゾリル）エチル、２−（５−チアゾリル）エチル、（４−メチル−２−ピリジル）メチル等が挙げられる。
本発明において、アリールオキシにおける「アリール」は前記アリールと同義である。アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
本発明において、アリールアルキルオキシにおける「アリール」は前記アリールと同義であり、「アルキル」は直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜３の低級アルキルである。アリールアルキルオキシとしては、ベンジルオキシ等が挙げられる。
本発明においてアルキルカルバモイルとは、炭素数１〜３の低級アルキルでモノまたはジ置換された低級アルキルカルバモイルを示し、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等が挙げられる。
「置換基を有してもよい」における置換基としては、上述と同定義のアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、環状アミノ、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アシルアミノ、スルファモイル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシなどが挙げられる。
一般式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩としては、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、アスコルビン酸などの有機酸との塩、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウムなどの金属との塩、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
また、本発明において、一般式（１）の化合物またはその塩の溶媒和物（例えば水和物）、生体内において代謝されて一般式（１）の化合物に変換されるプロドラッグ、または一般式（１）の化合物の活性代謝物も含むものである。
更に、本発明の化合物において、光学的に純粋な対掌体、ジアステレオマーあるいはこれらの混合物のいずれの形態も包含する。
本発明の化合物は、以下の方法によって製造することができるが、その製造方法はこれらに限定されるものではない。
一般式（１）の化合物は、下記の方法１〜３の経路によって合成することができる。
方法１
0005059275.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｄ、Ｘは前記と同義である。］
すなわち、一般式（１）の化合物は、一般式（２）のアニリン化合物と一般式（３）の化合物を無溶媒あるいは適切な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
反応に用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。反応温度は溶媒によって異なるが、通常０から１４０℃であり、反応時間は反応温度によって異なるが、通常１時間から７２時間である。
方法２
0005059275.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｄ、Ｘは前記と同義である。］
すなわち、一般式（１）の化合物は、一般式（２）のアニリン化合物またはその塩と一般式（４）の化合物またはその反応性誘導体を無溶媒あるいは適切な溶媒中で反応させることで製造することができる。
化合物（２）またはその塩と化合物（４）の反応は、カルボジイミド類（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドなど）、ジフェニルホスホリルアジド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（Ｂｏｐ試薬）、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウムヨーダイド−トリブチルアミン系（向山法）などの縮合剤の存在下、無溶媒あるいは適切な溶媒中で、好ましくは−２０℃から８０℃にて行われる。通常これらの反応は２４時間以内に終了する。
また、化合物（４）の反応性誘導体が酸ハライド（酸クロリドなど）あるいは酸無水物（対称酸無水物、低級アルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混合酸無水物など）の場合、その反応は通常、無溶媒あるいは適切な溶媒中で、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有機塩基あるいは、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基の脱酸剤の存在下に、−２０℃から８０℃にて行われる。
さらに、反応性誘導体として、いわゆる活性エステル（４−ニトロフェニルエステル、４−クロロベンジルエステル、４−クロロフェニルエステル、コハク酸イミドエステル、ベンゾトリアゾールエステル、４−ジメチルスルホニウムフェニルエステルなど）を用いる場合、反応は通常、無溶媒あるいは適切な溶媒中で−２０℃から溶媒の還流温度にて行われる。
以上に述べた反応に用いられる溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水およびこれらの混合溶媒などがあげられ、反応に応じて適宜選択することができる。
方法３
0005059275.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｄ、Ｘは前記と同義である。］
すなわち、一般式（１）の化合物は、一般式（５）の化合物またはその反応性誘導体と一般式（６）のアニリン化合物またはその塩を無溶媒あるいは適切な溶媒中で反応させることで製造することができる。
化合物（５）と化合物（６）またはその塩の反応は、カルボジイミド類（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドなど）、ジフェニルホスホリルアジド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（Ｂｏｐ試薬）、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウムヨーダイド−トリブチルアミン系（向山法）などの縮合剤の存在下、無溶媒あるいは適切な溶媒中で、好ましくは−２０℃から８０℃にて行われる。通常これらの反応は２４時間以内に終了する。
また、化合物（５）の反応性誘導体が酸ハライド（酸クロリドなど）あるいは酸無水物（対称酸無水物、低級アルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混合酸無水物など）の場合、その反応は通常、無溶媒あるいは適切な溶媒中で、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有機塩基あるいは、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基の脱酸剤の存在下に、−２０℃から８０℃にて行われる。
さらに、反応性誘導体として、いわゆる活性エステル（４−ニトロフェニルエステル、４−クロロベンジルエステル、４−クロロフェニルエステル、コハク酸イミドエステル、ベンゾトリアゾールエステル、４−ジメチルスルホニウムフェニルエステルなど）を用いる場合、反応は通常、無溶媒あるいは適切な溶媒中で−２０℃から溶媒の還流温度にて行われる。
以上に述べた反応に用いられる不活性溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水およびこれらの混合溶媒などがあげられ、反応に応じて適宜選択することができる。
方法４
一般式（１）の化合物中、Ａがアルコキシフェニルを表す化合物は、下記の経路によって合成することができる。
0005059275.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｄ、Ｘは前記と同義であり、Ｒ７は置換基を有してもよいアルキルなどを示し、保護基Ｙはメチル、ベンジル、置換ベンジル、ベンジルオキシカルボニルなどを示し、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどを示す。］
すなわち一般式（７）に表されるウレア化合物を適切な溶媒中、保護基Ｙを脱保護させ一般式（８）のフェノール化合物とし、続いて一般式（９）の化合物を塩基の存在下で、適切な溶媒中、反応させることで一般式（１０）の化合物を製造することができる。
保護基の除去は、保護基の種類に応じて、常法に従って加水分解、酸処理、還元等の通常の方法で行うことができる。
化合物（８）と化合物（９）の反応は、無溶媒あるいは反応を阻害しない適当な溶媒中で、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有機塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸化アルカリなどの無機塩基の脱酸剤の存在下に、−２０℃から溶媒の還流温度にて行われる。
用いられる溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水およびこれらの混合溶媒などがあげられ、反応に応じて適宜選択することができる。
原料のアニリンは、下記の方法５〜７によって合成することができる。
方法５
0005059275.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｄ、Ｌは前記と同義であり、Ｗはアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどを示す。］
すなわち、一般式（１１）の化合物と一般式（１２）の化合物を塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させ一般式（１３）の化合物とし、続いて脱保護させることにより、一般式（２）のアニリン化合物を製造することができる。
本反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどがあげられる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどがあげられる。反応温度は溶媒によって異なるが、通常０から１４０℃であり、反応時間は反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間である。
また、本反応は保護基Ｗがない状態でも行うことができ、化合物（２）を得ることができる。
保護基の除去は、保護基の種類に応じて、常法に従って加水分解、酸処理等の通常の方法で行うことができる。
方法６
0005059275.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａは前記と同義であり、Ｚは置換基を有してもよいアルキレンを示し、Ｒ８は水素、置換基を有してもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリールなどを示す。］
すなわち、一般式（１１）の化合物と一般式（１４）で表されるアルデヒドおよびケトンを無溶媒あるいは適切な溶媒中、脱水縮合させ一般式（１５）の化合物とし、続いて適切な溶媒中で接触還元、または還元剤と反応させることにより、一般式（１６）の化合物を製造することができる。
化合物（１１）と化合物（１４）の脱水縮合反応は、脱水剤存在下または生成する水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で反応系から除去することによって行なうことができる。
本反応に使用する脱水剤は通常の脱水剤を用いることができる。脱水剤としては硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブスなどがあげられる。反応に用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレンなどがあげられる。反応温度は溶媒によって異なるが、通常室温から溶媒の還流温度であり、反応時間は反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間である。
還元反応に使用する還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、ギ酸、ギ酸ナトリウムなどがあげられる。還元反応に使用する溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸などがあげられ、またはこれらの混合溶媒でも良い。反応温度は溶媒によって異なるが、通常０から８０℃であり、反応時間は反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間である。
方法７
0005059275.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｚは前記と同義である。］
すなわち、一般式（１１）の化合物またはその塩と一般式（１７）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を無溶媒あるいは適切な溶媒中で反応させることにより、一般式（１８）のアミド化合物とし、続いて適切な溶媒中で還元剤と反応させることにより、一般式（１９）の化合物を製造することができる。
たとえば、化合物（１１）またはその塩と化合物（１７）の反応は、カルボジイミド類（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドなど）、ジフェニルホスホリルアジド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（Ｂｏｐ試薬）、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウムヨーダイド−トリブチルアミン系（向山法）などの縮合剤の存在下、不活性溶媒中あるいは無溶媒で、好ましくは−２０℃から８０℃にて行われる。通常これらの反応は２４時間以内に終了する。
また、化合物（１７）の反応性誘導体が酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミドなど）あるいは酸無水物（対称酸無水物、低級アルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混合酸無水物など）の場合、その反応は通常、無溶媒あるいは適切な溶媒中で、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有機塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸化アルカリなどの無機塩基の脱酸剤の存在下に、−２０℃から８０℃にて行われる。
さらに、反応性誘導体として、いわゆる活性エステル（４−ニトロフェニルエステル、４−クロロベンジルエステル、４−クロロフェニルエステル、コハク酸イミドエステル、ベンゾトリアゾールエステル、４−ジメチルスルホニウムフェニルエステルなど）を用いる場合、反応は通常、無溶媒あるいは適切な溶媒中で−２０℃から溶媒の還流温度にて行われる。
以上に述べたアミド化反応に用いられる溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などがあげられ、反応に応じて適宜選択することができる。
還元反応に使用する還元剤は水素化リチウムアルミニウム、ボランなどがあげられる。還元反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサンなどがあげられ、またはこれらの混合溶媒でも良い。反応温度は溶媒によって異なるが、通常０℃から溶媒の還流温度であり、反応時間は反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間である。
本発明の、一般式（１）の化合物の一部は、必要に応じて適切な溶媒（メタノール、エタノールなど）中酸又は塩基と処理することによって任意の塩とすることができる。例えば、無機酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩）、有機酸付加塩（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、安息香酸、乳酸、サリチル酸、没食子酸、ピクリン酸、炭酸、アスコルビン酸、リンゴ酸等との塩）等が挙げられる。さらに、結晶化のためにシュウ酸を用いて塩とすることもできる。
同様にして一般式（１）の化合物は、例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、マグネシウム等との塩）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩（例えば、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、トリエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン等との塩）、アミノ酸との塩（例えばアラニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸等との塩）とすることもできる。
また、一般式（１）の化合物またはその製薬上許容される塩は、多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）を示すことができ、また、一より多くの互変異性体として存在することができ、さらに、溶媒和物（例えば、ケトン溶媒和物、水和物等）として存在することができる。従って、本発明は、上記のようないかなる多形体、溶媒和物、およびそれらの任意の混合物等を包含するものである。
本発明の化合物、その製薬上許容しうる塩、またはその溶媒和物は、Ｃ５ａ受容体拮抗作用を示し、Ｃ５ａが引き起こす炎症に起因する疾患あるいは症候群［例えば、リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血や外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症（例えば、肺炎、腎炎、肝炎、膵炎など）］の予防・治療薬として有用である。さらに、Ｃ５ａ受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の予防・治療薬として有用である。
一般式（１）で示される本発明の化合物を前記の予防・治療に使用する場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。患者への投与量は、年令、体重、性別、一般的健康状態、治療効果、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療を行なっている病気の程度等により異なる。通常、成人一人あたり、一回につき０．１ｍｇから５００ｍｇの範囲で、一日一回から数回経口投与するか、または成人一人あたり、一回につき０．０１ｍｇから２００ｍｇの範囲で、一日一回から数回非経口投与（好ましくは静脈内投与）することが望ましい。
前述したように、投与量は種々の条件により変動し得るので、上記投与量よりも少ない量で十分な場合、また上記範囲を越えた投与が必要な場合もある。
本発明の化合物、その製薬上許容しうる塩またはその溶媒和物は、経口的に、非経口的に、吸入法、直腸投入あるいは局所投与によって使用することができ、医薬組成物あるいは製剤（例えば、粉末、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤等）として使用することができ、それらは少なくとも一つの本発明化合物を単独で、あるいは、医薬として許容される担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤および／または溶解補助剤など）と混合して用いることができる。
医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。本明細書において非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、あるいは点滴法などを含むものである。注射用組成物、例えば無菌注射用懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤、湿化剤および懸濁化剤を用いて、当該分野で知られた方法で調製することができる。
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。上記固体組成物において、１またはそれ以上の活性化合物は、少なくとも１の添加物、例えばショ糖、ラクトース、マンニトール、マルチトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、デキストラン、でんぷん類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラビヤゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成、半合成のポリマー類またはグリセリド類と混合することができる。
また、上記の組成物は、さらなる添加物を含むことができ、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、パラベン類、ソルビン類などの保存剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システインなどの抗酸化剤、繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤、結合剤、増粘剤、甘味付加剤、フレーバー付加剤、パーヒューム剤等を含有していてもよい。
錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜してもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルを含んでいてもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される溶液剤、乳濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（精製水、エタノール）を含んでいてもよい。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
その他の経口投与組成物としては、１またはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が挙げられる。
非経口投与のための注射用組成物は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含んでいてもよい。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、注射用蒸留水および生理食塩水が挙げられる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０等が挙げられる。上記組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース等）、溶解補助剤（例えば、アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸等）のような補助剤を含んでいてもよい。これらは、例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または紫外線等の照射によって無菌化される。
また注射用組成物は、無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品を使用前に無菌化水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
その他の非経口投与組成物としては、１またはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用溶液、軟膏、塗布剤、坐剤等が含まれる。
直腸投与用の坐剤は、その薬物と適切な非刺激性の補形剤、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール類といった常温では固体であるが、腸管の温度では液体の物性で、直腸内で溶解することで薬物を放出する性質の物質と混合して製造することができる。
また、本発明の一般式（１）により表される化合物またはその医薬上許容しうる塩は、自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血や外傷、火傷、重要臓器損傷症の予防・治療剤と併用することにより優れた治療上の効果を期待することができる。ここで、「併用」とは、本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩と自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血や外傷、火傷、重要臓器損傷症の予防・治療剤との併用組成物、および自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血や外傷、火傷、重要臓器損傷症の予防・治療剤の作用増強剤としての使用を意味し、２以上の活性成分化合物を混合し、または混合せずに、同時に用いる場合あるいは時間差を設けて用いる場合の両方を含み、組み合わせての使用および併用を含むものである。上記一般式（１）により表される化合物またはその医薬上許容しうる塩および自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血や外傷、火傷、重要臓器損傷症の予防・治療剤とを併用することを特徴とする本発明の医薬は、一般式（１）により表される化合物またはその医薬上許容しうる塩と、自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血や外傷、火傷、重要臓器損傷症の予防・治療剤とを組み合わせている限り、その使用形態は特に限定されない。例えば、（Ａ）一般式（１）により表される化合物またはその医薬上許容しうる塩、および（Ｂ）自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血や外傷、火傷、重要臓器損傷症の予防・治療剤とをそれぞれ通常投与されるような製剤として配していてもよいし、それらをあらかじめ合わせた組成物であってもよい。本発明の併用医薬としては、例えば、一般式（１）により表される化合物またはその医薬上許容しうる塩と自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血や外傷、火傷、重要臓器損傷症の予防・治療剤とを公知の製剤学的製造法に準じ、所望により薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤などを用い、混合して一剤とするか、それぞれを別途、所望により薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤などを用い各製剤とするか、またはそれぞれを別途製剤化したものを一つの容器に梱包した組み合わせ製剤（セット、キット、パック）としてもよい。例えば、本発明の併用医薬は、一般式（１）により表される化合物またはその医薬上許容しうる塩を含有する製剤と、自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血や外傷、火傷、重要臓器損傷症の予防・治療剤の同一または別々の製剤が梱包された組み合わせ製剤、または一般式（１）により表される化合物またはその医薬上許容しうる塩と、自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血や外傷、火傷、重要臓器損傷症の予防・治療剤とを含有する組成物として用いることができる。
本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩を併用組成物として用いる場合、その組成割合は任意の割合であるが、併用して配合する各種薬剤の種類や力価等の要因に応じて本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩の配合量を決定することができる。また、併用医薬として用いる場合、本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩、ならびに併用する薬剤の投与量は、各々通常用いられる範囲内で適宜決定されるが、相乗効果を期待して、各々の薬剤を単独に使用する場合の投与量に比べて各々少ない投与量で投与することが好ましい。
自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病または虚血や外傷、火傷、重要臓器損傷症の予防・治療剤としては、抗リウマチ剤（金剤、ペニシラミン、ブシラミン、ロベンザリット、アクタリット、サラゾスルファピリジン等）、免疫抑制剤（アザチオプリン、シクロフォスファミド，メトトレキセート、ブレキナールナトリウム、デオキシスパーガリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸２−モルホリノエチルエステル、シクロスポリン、ラパマイシン、タクロリムス水和物、レフルノマイド、ＯＫＴ−３、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ（インターロイキン）−６抗体およびＦＴＹ７２０（ＥＰ６２７４０６−Ｂ１）等）、ステロイド剤（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン等）または非ステロイド性抗炎症薬（アスピリン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、ジクロフェナックナトリウム、アルクロフェナック、アンフェナックナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、ナプロキセン、プラノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム等）、抗菌剤（ゲンタマイシン、トブラマイシン、セフォタキシム、セフタジジム、バンコマイシン、エリスロマイシン、イミペネム、メトロニダゾール等）、脳循環代謝改善薬（メクロフェノキサート、イデベノン、インデロキサジン、ニセルゴリン、プロペントフィリン、チトクロームＣ、シチコリン、イフェンプロジル、ベンシクラン、シネパジド、オザグレル、ニゾフェノン、イブジラスト、ペントキシフィリン、プロペントフィリン、ビンポセチン、ブロビンカミン、ジヒドロエルゴトキシン、モキシシリト、ジラゼプ、ニカルジピン、シンナリジン、フルナリジン、ニルバジピン等）、抗血小板凝集阻害薬（チクロピジン、アスピリン、ベラプロスト、ジピリダモール、シロスタゾール、オザグレル、サルポグレラート等）、抗凝血薬（ヘパリン、ワルファリン等）、血栓溶解薬（ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子等）、抗アレルギー薬（クロモグリク酸、プランルカスト、オザグレル、セラトロダスト、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、タザノラスト、ペミロラスト、イブジラスト、スプラタスト、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、メキタジン、エピナスチン、アステミゾール、ラマトロバン、ザフィルカスト等）、タンパク分解酵素阻害薬（ガベキサート、ナファモストット、アプロチニン等）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（アリセプト等）等が挙げられる。
実施例
以下、調製例、実施例、処方例および試験例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
調製例１
ベンズアルデヒド１０ｍＬのトルエン２００ｍＬ溶液に氷冷下、４−オクチルアニリン２２．５ｍＬとモレキュラーシーブス４Ａ２０ｇを加えて、室温にて一晩攪拌した。反応液からモレキュラーシーブス４Ａを濾去し、得られた濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール２００ｍＬに溶解して、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム２．３ｇを加えて室温にて５時間攪拌した。メタノールを留去後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出して、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下濃縮することによってベンジル（４−オクチルフェニル）アミン２９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２７−１．３０（１０Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｓ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
調製例２
４−メトキシベンズアルデヒド１．０ｇと４−オクチルアニリン１．４ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、［（４−メトキシフェニル）メチル］（４−オクチルフェニル）アミン２．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２−１．５１（１０Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
調製例３
４−ヒドロキシベンズアルデヒドと４−オクチルアニリンを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、［（４−ヒドロキシメチルフェニル）メチル］（４−オクチルフェニル）アミンを得た。
調製例４
４−ジメチルアミノベンズアルデヒド０．７５ｇと４−オクチルアニリン１．０ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（４−オクチルフェニル）アミン１．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２２−１．４１（１０Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．９２（６Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
調製例５
４−ジメチルアミノベンズアルデヒド１０．０ｇと４−ブチルアニリン１０．０ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、（４−ブチルフェニル）［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］アミン６．８３ｇを得た。融点  ６０−６１℃
調製例６
４−ジメチルアミノベンズアルデヒド１０．０ｇと４−メトキシアニリン８．２５ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（４−メトキシフェニル）アミン５ｇを得た。融点  ９２−９４℃
調製例７
４−ジメチルアミノベンズアルデヒド１０ｇと４−エチルアニリン８．１２ｇを出発原料として，調製例１と同様に反応処理することによって、［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（４−エチルフェニル）アミン１０．７ｇを得た。融点  ６４−６６℃
調製例８
４−ジメチルアミノベンズアルデヒド１１ｇと４−プロピルアニリン１０ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（４−プロピルフェニル）アミン１７．６ｇを得た。融点  ７４−７６℃
調製例９
４−ジメチルアミノベンズアルデヒド１１ｇと４−イソプロピルアニリン１０ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン１３．６ｇを得た。融点  ７１−７３℃
調製例１０
４−ジメチルアミノベンズアルデヒド１１ｇと４−エトキシアニリン１０ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（４−エトキシフェニル）アミン８．７ｇを得た。融点  ９８−９９℃
調製例１１
４−イソプロピルベンズアルデヒド１．５ｇと４−イソプロピルアニリン１．４ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、（４−イソプロピルフェニル）［（４−イソプロピルフェニル）メチル］アミン２．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
調製例１２
４−ジメチルアミノベンズアルデヒド１．５ｇと３，４−ジメチルアニリン１．２ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（３，４−ジメチルフェニル）アミン１．４ｇを得た。融点  ７３−７５℃
調製例１３
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）アセタミド１．８ｇのジメチルホルムアミド１８ｍＬ溶液に氷冷下、６０％水素化ナトリウム０．４４ｇを加えた後、さらにブチルブロマイド１．４ｍＬを加え，一晩攪拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出して，有機層を洗浄、乾燥後減圧下濃縮した。残渣に４Ｎ塩酸１３ｍＬを加え、７時間還流した。反応液に水を加えて中和後、酢酸エチルで抽出して、有機層を洗浄、乾燥後減圧下濃縮することによって、ブチル（４−イソプロピルフェニル）アミン１．８ｇを得た。
調製例１４
４−ジメチルアミノベンズアルデヒド１．８ｇと３，４−ジクロロアニリン１．４ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、（３，４−ジクロロフェニル）［（４−イソプロピルフェニル）メチル］アミン２．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
調製例１５
２，４−ジメトキシベンズアルデヒド８．０ｇと４−イソプロピルアニリン１．４ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン１１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７０−２．８２（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．９１（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５９−６．８６（４Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
調製例１６
４−ジメチルアミノベンズアルデヒド１．５ｇと２，４−ジメチルアニリン１．２ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（２，４−ジメチルフェニル）アミン２．４ｇを得た。融点  ７９−８０℃
調製例１７
ピペロナール４．５ｇと４−イソプロピルアニリン４．０ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、（ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）（４−イソプロピルフェニル）アミン６．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７０−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ）３．８１（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６．４０−６．４６（２Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
調製例１８
２，４−ジメチルベンズアルデヒド１．３ｇと４−イソプロピルアニリン１．４ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン２．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８９−７．２２（５Ｈ，ｍ）．
調製例１９
４−フルオロベンズアルデヒド１．２ｇと４−イソプロピルアニリン１．４ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、［（４−フルオロフェニル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン２．２ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ）．
調製例２０
４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド１．７ｇと４−イソプロピルアニリン１．４ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、（４−イソプロピルフェニル）［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アミン２．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
調製例２１
２，４−ジクロロベンズアルデヒド１．８ｇと４−イソプロピルアニリン１．４ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン２．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ）．
調製例２２
４−メチルチオベンズアルデヒド５．０ｇと４−イソプロピルアニリン４．４ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、（４−イソプロピルフェニル）［（４−メチルチオフェニル）メチル］アミン７．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
調製例２３
ベンズアルデヒド３．４ｇと４−ブチルアニリン５ｇを出発原料として，調製例１と同様に反応処理することによって，ベンジル（４−ブチルフェニル）アミン２．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２６−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．５９（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｓ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
調製例２４
４−ジメチルアミノベンズアルデヒド１．５ｇと３，４−ジクロロアニリン１．６ｇを出発原料として，調製例１と同様に反応処理することによって，（３，４−ジクロロフェニル）［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］アミン１．８ｇを得た。融点  １１７℃
調製例２５
１Ｈ−インドール−３−アルデヒド１．５ｇと４−オクチルアニリン２．１ｇを出発原料として，調製例１と同様に反応処理することによって、［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］（４−オクチルフェニル）アミン１．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０−１．４０（１０Ｈ，ｍ），１．５３−１．５９（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ）．
調製例２６
４−ブロモベンズアルデヒド１．９ｇと４−イソプロピルアニリン１．４ｇを出発原料として、調製例１と同様に反応処理することによって、［（４−ブロモフェニル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン１．８ｇを得た。融点  ３０℃
調製例２７
１−エチルピラゾール−４−カルボン酸２．３４ｇの１，２−ジクロロエタン５０ｍＬ溶液に塩化チオニル１．８３ｍＬおよびジメチルホルムアミドを数滴加え、７０℃にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレン２０ｍＬを加え、この溶液に氷冷下にて４−イソプロピルアニリン２．２９ｍＬの塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を加えた。室温まで昇温し、同温度にて１時間攪拌した。反応液を重曹水にあけ、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にエーテルとヘキサンを加え、析出する固形物を濾取することにより１−エチル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド３．７６ｇを得た（融点１４１．０℃）。この化合物３．７５ｇに１Ｎ−ボラン・テトラヒドロフランコンプレックス／テトラヒドロフラン溶液２９ｍＬを加え、４時間加熱還流した。反応液を冷却後１Ｎ−塩酸６０ｍＬを加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応液を重曹水にあけ、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（１−エチルピラゾール−４−イルメチル）（４−イソプロピルフェニル）アミン１．９５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５７−３．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ）
実施例１
0005059275.tif 000010
［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（４−フルオロフェニル）アミン０．５２ｇのベンゼン５ｍＬ溶液に２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．４６ｍＬを加え、室温にて５時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた結晶をイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒で再結晶を行うことにより、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ウレア０．３８ｇを得た。  融点  １２４−１２５℃
実施例２
0005059275.tif 000011
（４−ブチルフェニル）［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］アミン０．６ｇのベンゼン５ｍＬ溶液に、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．４６ｍＬを加えて、室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］ウレア０．３４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．９３（６Ｈ，ｓ），３．００−３．２０（２Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．００−７．２２（９Ｈ，ｍ）．
実施例３
0005059275.tif 000012
ベンジル（４−オクチルフェニル）アミン１．０ｇと２，６−ジメチルフェニルイソシアナート６．４ｍＬを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ウレア０．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２５−１．３０（１０Ｈ，ｍ），１．５６−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２２−７．３０（６Ｈ，ｍ）．
実施例４
0005059275.tif 000013
［（４−ニトロフェニル）メチル］（４−オクチルフェニル）アミン２．６ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．５５ｇを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ニトロフェニル）メチル］−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ウレア０．２７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１７（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２５−１．３０（１０Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例５
0005059275.tif 000014
ベンジル（４−ブチルフェニル）アミン１．０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．７ｇを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア０．５１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２７−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６３（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．３０（１２Ｈ，ｍ）．
実施例６
0005059275.tif 000015
［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］（４−オクチルフェニル）アミン０．６１ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．４１ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ウレア０．１２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２−１．４１（１０Ｈ，ｍ），１．５５−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．４０（１２Ｈ，ｍ）．
実施例７
0005059275.tif 000016
ベンジル（４−ヘプチルオキシフェニル）アミン２．１ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．６１ｇを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−ヘプチルオキシフェニル）ウレア１．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１７（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０−１．４６（８Ｈ，ｍ），１．６９−１．８１（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０３−７．３０（１０Ｈ，ｍ）．
実施例８
0005059275.tif 000017
ベンジル［４−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル］アミン１．６７ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．３７ｇを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、４−｛４−［１−ベンジル−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］フェノキシ｝ブタノール０．６８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），１．６１−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８８（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８−７．３０（１０Ｈ，ｍ）．
実施例９
0005059275.tif 000018
［（４−クロロフェニル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン１．０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．９ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア０．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８３−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（７Ｈ，ｍ）．
実施例１０
0005059275.tif 000019
２−（４−ベンジルアミノフェニル）酢酸エチル５．０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート５．７ｇを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、２−｛４−［１−ベンジル−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］フェニル｝酢酸エチル１．３９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０３−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．３８（１２Ｈ，ｍ）．
実施例１１
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［（４−メトキシフェニル）メチル］（４−オクチルフェニル）アミン２．２ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．２ｇを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ウレア１．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２−１．４１（１０Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７−７．２２（９Ｈ，ｍ）．
実施例１２
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（４−オクチルフェニル）［（４−フェノキシフェニル）メチル］アミン１．５３ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．８８ｇを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−オクチルフェニル）−Ｎ−［（４−フェノキシフェニル）メチル］ウレア０．５５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０−１．３０（１０Ｈ，ｍ），１．４９−１．５９（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．０１−３．１６（２Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．３５（１６Ｈ，ｍ）．
実施例１３
0005059275.tif 000022
［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（４−オクチルフェニル）アミン１．１ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．７１ｇを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ウレア０．２３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２−１．４１（１０Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９３（６Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５−７．２２（９Ｈ，ｍ）．
実施例１４
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（３−メトキシフェニルメチル）（４−オクチルフェニル）アミン１．５ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．１２ｇを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニルメチル）−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ウレア０．４６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０−１．２９（１０Ｈ，ｍ），１．４９−１．５９（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．０２−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．６０−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．３８（８Ｈ，ｍ）．
実施例１５
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（４−ブトキシフェニルメチル）（４−オクチルフェニル）アミン１．６５ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．０５ｇを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ−（４−ブトキシフェニルメチル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ウレア０．９２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１５（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０−１．３０（１０Ｈ，ｍ），１．４２−１．６９（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．０１−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ），７．３４−７．２３（９Ｈ，ｍ）．
実施例１６
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（４−ベンジルオキシフェニルメチル）（４−オクチルフェニル）アミン５．４５ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート３．１４ｇを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニルメチル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ウレア０．５６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０−１．３０（１０Ｈ，ｍ），１．５６−１．６２（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．０１−３．１６（２Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００−７．５０（１４Ｈ，ｍ）．
実施例１７
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４−［（４−オクチルフェニル）アミノメチル］安息香酸メチル２．６５ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．６８ｇを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、４−｛［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−オクチルフェニル）ウレイド］メチル｝安息香酸メチル０．２９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１７（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０−１．２９（１０Ｈ，ｍ），１．５６−１．６１（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．０１−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．２５（７Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
実施例１８
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（４−シアノフェニルメチル）（４−オクチルフェニル）アミン３．６５ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート２．５５ｇを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ウレア０．４９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０−１．３０（１０Ｈ，ｍ），１．５１−１．６３（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．９８−３．１４（２Ｈ，ｍ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．２５（７Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
実施例１９
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（２−メトキシフェニルメチル）（４−オクチルフェニル）アミン１．４ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．９６ｇを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニルメチル）−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ウレア１．３６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１７（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０−１．２５（１０Ｈ，ｍ），１．５４−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．０５−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０８−７．２３（８Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．２Ｈｚ）．
実施例２０
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ベンジル（４−エチルフェニル）アミン１．７７ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．９６ｇを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−エチルフェニル）ウレア１．４９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６−１．２７（１５Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０２−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．３３（１２Ｈ，ｍ）．
実施例２１
0005059275.tif 000030
ベンジル（４−オクチルフェニル）アミン２．０ｇとフェニルイソシアナート０．９１ｍＬを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−オクチルフェニル）−Ｎ’−フェニルウレア１．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８−１．３２（１０Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．３１（１４Ｈ，ｍ）．
実施例２２
0005059275.tif 000031
［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］］（４−メトキシフェニル）アミン０．５４ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．４６ｍＬを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ウレア０．６９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９３（６Ｈ，ｓ），３．００−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８０−７．３０（９Ｈ，ｍ）．
実施例２３
0005059275.tif 000032
ベンジル（４−オクチルフェニル）アミンと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナートを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−オクチルフェニル）ウレアを得る。
実施例２４
0005059275.tif 000033
［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（４−エチルフェニル）アミン０．７０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．６８ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−エチルフェニル）ウレア０．７２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．９３（６Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８６−７．２２（９Ｈ，ｍ）．
実施例２５
0005059275.tif 000034
（４−クロロフェニル）［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］アミン０．７０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．６４ｍＬを出発原料として、実施例１と同様に反応処理することで、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］ウレア０．４８ｇを得た。融点  １５１−１５２℃
実施例２６
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［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（４−メチルフェニル）アミン０．７０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．６９ｍＬを出発原料として、実施例１と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）ウレア０．４１ｇを得た。融点１２４−１２５℃
実施例２７
0005059275.tif 000036
［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン０．８０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．７２ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア０．６２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９４（６Ｈ，ｓ），３．０４−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５１（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７−７．２３（９Ｈ，ｍ）．
実施例２８
0005059275.tif 000037
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］アミン０．７ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．５９ｍＬを出発原料として、実施例１と同様に反応処理することで、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］ウレア０．２９ｇを得た。融点  １５４−１５５℃
実施例２９
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（４−エチルフェニル）（４−モルホリノフェニルメチル）アミン０．６３ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．４６ｍＬを出発原料として、実施例１と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニルメチル）ウレア０．４５ｇを得た。融点  １５９−１６１℃
実施例３０
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ベンジルフェニルアミン１．３ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．７ｍＬを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−フェニルウレア１．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０２−３．１８（２Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．４２（１３Ｈ，ｍ）．
実施例３１
0005059275.tif 000040
（４−ブロモフェニル）［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］アミン０．８０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．６２ｍＬを出発原料として、実施例１と同様に反応処理することで、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］ウレア０．７１ｇを得た。融点  １６５−１６６℃
実施例３２
0005059275.tif 000041
［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（４−プロピルフェニル）アミン０．８０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．７２ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−プロピルフェニル）ウレア０．５１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５８−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９３（６Ｈ，ｓ），３．０４−３．１４（２Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８６−７．２２（９Ｈ，ｍ）．
実施例３３
0005059275.tif 000042
［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］フェニルアミン０．７０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．７４ｍＬを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−フェニルウレア０．４６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９３（６Ｈ，ｓ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８−７．２０（７Ｈ，ｍ），７．３０−７．７６（３Ｈ，ｍ）．
実施例３４
0005059275.tif 000043
Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア６．７ｇの酢酸エチル溶液５０ｍＬに、フマル酸１．６ｇのメタノール溶液３０ｍＬを加えて得られた結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶を行うことにより、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア  ９／１０フマル酸塩２．５ｇを得た。融点  ２０３−２０６℃
実施例３５
0005059275.tif 000044
［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（４−エトキシフェニル）アミン１．０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．８９ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ウレア０．９３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９３（６Ｈ，ｓ），３．０３−３．１８（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０３−７．２０（７Ｈ，ｍ）．
実施例３６
0005059275.tif 000045
［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（３−イソプロピルフェニル）アミン１．０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．８３ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）ウレア０．４０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１７（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８１−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．９２（６Ｈ，ｓ），３．００−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．９６−７．３１（９Ｈ，ｍ）．
実施例３７
0005059275.tif 000046
（４−ジメチルアミノフェニル）［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］アミン１．０５ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．０３ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］ウレア０．８１５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９３（６Ｈ，ｓ），２．９４（６Ｈ，ｓ），３．０１−３．１９（２Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．６５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．６Ｈｚ），７．１４−７．２１（５Ｈ，ｍ）．
実施例３８
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（４−イソプロピルフェニル）［（４−イソプロピルフェニル）メチル］アミン１．０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．９９ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］ウレア０．３７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．２５（１１Ｈ，ｍ）．
実施例３９
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（４−イソプロピルフェニル）メチルアミン１．１３ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート２．１５ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−メチルウレア０．５７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８７−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３３（４Ｈ，ｓ）．
実施例４０
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ブチル（４−イソプロピルフェニル）アミン１．８ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート２．７ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ−ブチル−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア１．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３０−１．６０（４Ｈ，ｍ），２．８７−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９−７．３５（７Ｈ，ｍ）．
実施例４１
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Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（４−エチルフェニル）アミノメチル］ベンズアミド０．６ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．４６ｍＬを出発原料として、実施例１と同様に反応処理することで、４−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１−（４−エチルフェニル）ウレイドメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド０．３４ｇを得た。融点  １７０−１７２℃
実施例４２
0005059275.tif 000051
｛［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］メチル｝（４−エチルフェニル）アミン０．５１ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．４２ｍＬを出発原料として、実施例２と同様に反応処理し、シュウ酸を加え、酢酸エチルで再結晶することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−｛［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−（４−エチルフェニル）ウレア  １シュウ酸塩０．２１ｇを得た。融点  １４５−１４６℃
実施例４３
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［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（２−イソプロピルフェニル）アミン１．６ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．７ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）ウレア０．２４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９３（６Ｈ，ｓ），３．０９−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．６Ｈｚ），７．０８−７．４４（８Ｈ，ｍ）．
実施例４４
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［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（３，４−ジメチルフェニル）アミン１．４ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．５ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）ウレア０．７７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．９３（６Ｈ，ｓ），３．０５−３．２０（２Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０８−７．２０（６Ｈ，ｍ）
実施例４５
0005059275.tif 000054
［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン２．５ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート２．７ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア１．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．２９（８Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例４６
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（３，４−ジクロロフェニル）［４−（ジメチルアミノフェニル）メチル］アミン１．８ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．６ｇを出発原料として実施例１と同様に反応処理することで、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノフェニル）メチル］ウレア０．８２ｇを得た。融点  １１９−１２１℃
実施例４７
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［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン１．０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．２ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア１．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８１−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８−７．３４（８Ｈ，ｍ）．
実施例４８
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［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（２，４−ジメチルフェニル）アミン１．０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．２ｇを出発原料として、実施例１と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）ウレア０．７８ｇを得た。融点  １００℃
実施例４９
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（ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）（４−イソプロピルフェニル）アミンと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．２ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア１．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８１−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１７（２Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｓ），５．９４（２Ｈ，ｓ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．２５（７Ｈ，ｍ）．
実施例５０
0005059275.tif 000059
［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン２．２ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート２．７ｇを出発原料として、実施例１と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア０．５６ｇを得た。融点  １００℃
実施例５１
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（４−ビフェニルイルメチル）（４−イソプロピルフェニル）アミン１．０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．８８ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ−（４−ビフェニルイルメチル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア０．８８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．６２（１６Ｈ，ｍ）．
実施例５２
0005059275.tif 000061
［（４−フルオロフェニル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン２．２ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート２．２ｇを出発原料として、実施例１と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア０．８２ｇを得た。融点  ８０℃
実施例５３
0005059275.tif 000062
［（４−ブロモフェニル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン２．７ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート２．１ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア１．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ）．
実施例５４
0005059275.tif 000063
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルメチル）（４−イソプロピルフェニル）アミン７．０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート５．５ｍＬを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア０．６５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８６−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓ），６．５５−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．２６（８Ｈ，ｍ）．
実施例５５
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（４−イソプロピルフェニル）［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アミン２．４ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート２．１ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ウレア１．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８９−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１８（２Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
実施例５６
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（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシフェニルメチル）（４−イソプロピルフェニル）アミン２．０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．８ｍＬを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシフェニルメチル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア０．８２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８（１８Ｈ，ｓ），２．８５−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１６（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．２６（９Ｈ，ｍ）．
実施例５７
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［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン２．７ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート２．１ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア０．４３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８５−３．００（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（２Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．３１（９Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
実施例５８
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Ｎ−［（４−ベンジルオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア５．２３ｇと１０％Ｐｄ−Ｃ  ０．６ｇとギ酸アンモニウム３．１ｇのメタノール溶液を室温で５時間攪拌した．反応系からＰｄ−Ｃを濾去し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア０．７８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８５−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１２（２Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５−７．３０（９Ｈ，ｍ）．
実施例５９
0005059275.tif 000068
［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン１．０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．８３ｇを出発原料として、実施例１と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレア０．２３ｇを得た。融点  １２９−１３０℃
実施例６０
0005059275.tif 000069
（４−イソプロピルフェニル）［（４−メチルチオフェニル）メチル］アミン２．０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート２．１ｇを出発原料として、実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［（４−メチルチオフェニル）メチル］ウレア２．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．２６（１１Ｈ，ｍ）．
実施例６１
0005059275.tif 000070
（４−イソプロピルフェニル）｛［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピラゾール−４−イル］メチル｝アミン１．１７ｇのトルエン２０ｍＬ溶液に、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１ｍＬを加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた結晶をイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−｛［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピラゾール−４−イル］メチル｝ウレア１．２３ｇを得た。融点１３４−１３５℃
実施例６２
0005059275.tif 000071
［（１−ベンジルピラゾール−４−イル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン０．１７ｇの５ｍＬトルエン溶液に２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．１２ｍＬを加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−［（１−ベンジルピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（イソプロピルフェニル）ウレア０．２４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８８−３．０６（３Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．３１（１２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４３（２Ｈ，ｍ）
実施例６３
0005059275.tif 000072
（４−イソプロピルフェニル）（｛１−［（４−メチル−２−ピリジル）メチル］ピラゾール−４−イル｝メチル）アミン０．４２ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．４２ｍＬを出発原料として実施例６２と同様に反応処理した。更に得られた油状化合物を４Ｎ塩酸−酢酸エチルで塩酸塩とし、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（｛１−［（４−メチル−２−ピリジル）メチル］ピラゾール−４−イル｝メチル）ウレア塩酸塩０．３３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０８（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１１（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．７２（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
実施例６４
0005059275.tif 000073
［（１−ヘプチルピラゾール−４−イル）メチル］（４−イソプロピルフェニル）アミン１．１ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．１３ｍＬを出発原料として実施例６２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−［（１−ヘプチルピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア１．３５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１５（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２４−１．２８（１４Ｈ，ｍ），１．７７−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０９（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．２１（５Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ）
実施例６５
0005059275.tif 000074
（４−イソプロピルフェニル）［（２−メトキシ−５−ピリジル）メチル］アミン０．５０ｇと２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート０．６３ｍＬを出発原料として実施例６２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［（２−メトキシ−５−ピリジル）メチル］ウレア０．５７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８７−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．７３−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ）
実施例６６
0005059275.tif 000075
（１−エチルピラゾール−４−イルメチル）（４−イソプロピルフェニル）アミン３６５ｍｇと２，６−ジイソプロピルイソシアナート３０５ｍｇを出発原料として実施例２と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア５３０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．２９（７Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ）
実施例６７
0005059275.tif 000076
（１−エチルピラゾール−４−イルメチル）（４−イソプロピルフェニル）アミン３６５ｍｇと２，６−ジメチルイソシアナート２２１ｍｇを出発原料として実施例１と同様に反応処理することで、Ｎ’−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ウレア５１０ｍｇを得た。融点１０７．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．９３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），７．０１（３Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ）
実施例６８
0005059275.tif 000077
（４−イソプロピルフェニル）｛（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）メチル｝アミン１．１２ｇのトルエン１５ｍＬ溶液に、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート１．１ｍＬを加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた結晶をイソプロピルエーテルで再結晶し、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−｛（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）メチル｝ウレア０．５４ｇを得た。融点１３８℃
製剤例１
以下の成分を含有する錠剤を常法により製造した。
成分                          錠剤あたり
実施例１の化合物                １０ｍｇ
ラクトース                    １２５ｍｇ
コーンスターチ                  ７５ｍｇ
タルク                            ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          １ｍｇ
全重量                        ２１５ｍｇ
製剤例２
以下の成分を含有するカプセルを常法により製造した。
成分                          カプセルあたり
実施例１の化合物                １０ｍｇ
ラクトース                    １６５ｍｇ
コーンスターチ                  ２０ｍｇ
タルク                            ５ｍｇ
カプセル１個分重量            ２００ｍｇ
製剤例３
以下の成分を含有する軟膏剤を常法により製造した。
成分                          用量
実施例１の化合物              ０．２ｇ
白色ワセリン                ９７．８ｇ
流動パラフィン                    ２ｇ
全重量                       １００ｇ
製剤例４
以下の成分を含有する注射剤を常法により製造した。
成分                          用量
実施例１の化合物              ０．２ｇ
塩化ナトリウム                ０．９ｇ
注射用蒸留水                  適量
全重量                        １００ｇ
製剤例５
以下の成分を含有する点眼剤を常法により製造した。
成分
実施例１の化合物              ０．１ｇ
塩化ナトリウム                ０．３ｇ
滅菌精製水                    適量
全重量                        １００ｇ
一般式（１）の化合物の優れた薬理効果は、以下に示す一連の試験によって証明される。
試験例１：Ｃ５ａ受容体結合試験
Ｃ５ａと試験化合物のＣ５ａ受容体結合阻害作用はＣ５ａ受容体を発現したヒト細胞株Ｕ−９３７（ｈｕｍａｎ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｌｉｎｅ）と［１２５Ｉ］−ヒトＣ５ａ（アマシャムファルマシアバイオテク）をマルチスクリーン（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）中で反応させる受容体結合試験により評価した。まず、Ｕ−９３７細胞を１ｍＭ  ｄｉｂｕｔｙｒｙｌ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ（ｄｃＡＭＰ，シグマ）で２日間刺激してＣ５ａ受容体を発現させ（ｄｃＡＭＰ−Ｕ−９３７細胞）、Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒ［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．５％ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ，シグマ），０．０２％ＮａＮ３（ｐＨ７．２）］に懸濁後、−８０℃に保存した。結合試験は、実施直前に融解した５０μＬのｄｃＡＭＰ−Ｕ−９３７細胞懸濁液、２５μＬのＢｉｎｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒもしくは試験化合物溶液、および２５μＬの［１２５Ｉ］−Ｃ５ａ溶液（終濃度２００ｐＭ）をマルチスクリーンの各ウエルに添加して開始した。非特異的結合算出のためには試験化合物溶液に換えて非標識Ｃ５ａ（終濃度２０ｎＭ）を添加した。４℃において２時間、インキュベートした後、吸引ろ過および３００μＬのＢｉｎｄｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒの添加を４回繰り返すことにより、非結合分を除去した。マルチスクリーンを乾燥させた後、フィルター上の放射活性を、ガンマカウンターを用いて測定した。試験化合物のＣ５ａ結合阻害率（％阻害）の算出は、試験化合物未添加時におけるカウント値をＴｏｔａｌ、非標識Ｃ５ａを添加した時のカウント値をＮｏｎ、試験化合物添加時のカウント値をＴｅｓｔとして以下の式によりおこなった。
％阻害＝１００−［（Ｔｅｓｔ−Ｎｏｎ）／（Ｔｏｔａｌ−Ｎｏｎ）］×１００
さらに、［１２５Ｉ］−ヒトＣ５ａの結合を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を２点補間法により算出した。この評価系において、実施例３４の化合物のＩＣ５０値は１００ｎｍｏｌ／Ｌであった。
試験例２：Ｃ５ａ刺激好中球の細胞内Ｃａ２＋濃度増加に対する作用
ヒト末梢静脈血からＬｙｍｐｈｏｌｙｔｅ−ｐｏｌｙ（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ）を用いて好中球画分を分取し、１％Ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）を添加したＨａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ，ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）に懸濁した。次に、好中球画分（５×１０６個／ｍＬ）に終濃度５μＭのＦｕｒａ２−ＡＭ（同仁化学研究所）を添加し、３７℃において４０分間インキュベートした。遠心分離によって細胞を洗浄後、１×１０６個／ｍＬの濃度に懸濁した。細胞内Ｃａ２＋濃度の測定は蛍光分光光度計（ＣＡＦ−１１０、日本分光）を使用し、３４０ｎｍと３８０ｎｍで励起した際の５００ｎｍにおける蛍光強度（前者をＥｘ３４０値、後者をＥｘ３８０値とした）の比（Ｅｘ３４０値／Ｅｘ３８０値）から算出した。初めに、測定の５分前に撹拌子の入ったキュベットに４５０μＬの好中球懸濁液（１×１０６個／ｍＬ）を分注し、３７℃に加温した。続いて、３７℃に設定したＣＡＦ−１１０にセットして測定を開始後、直ちに、５０μＬの試験化合物溶液を添加した。約４５秒後に５μＬの組換え型ヒトＣ５ａ（終濃度１００ｐｍｏｌ／Ｌ）を添加し、約１分間、測定を継続した。続いて、終濃度０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を添加して、細胞を溶解させ、その時のＥｘ３４０値であるｓｂ２値およびＥｘ３４０値／Ｅｘ３８０値であるＲｍａｘ値を測定した。次に、終濃度３ｍｍｏｌ／ＬのＥＧＴＡを添加して、その時のＥｘ３４０値であるｓｆ２値およびＥｘ３４０／Ｅｘ３８０値であるＲｍｉｎ値を測定した。これらの測定結果から以下の式により細胞内Ｃａ２＋濃度を算出した。
0005059275.tif 000078
試験化合物によるＣ５ａ刺激好中球における細胞内Ｃａ２＋濃度増加の阻害率（％阻害）の算出は、試験化合物未添加時においてＣ５ａにより誘導される細胞内Ｃａ２＋濃度増加のピーク値をＭａｘ、試験化合物未添加、かつ、Ｃ５ａ未刺激時における細胞内Ｃａ２＋濃度のピーク値をＭｉｎ、試験化合物添加時においてＣ５ａにより誘導される細胞内Ｃａ２＋濃度増加のピーク値をＴｅｓｔとして以下の式によりおこなった。
％阻害＝１００−［（Ｔｅｓｔ−Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）］×１００
さらに、Ｃ５ａ刺激好中球における細胞内Ｃａ２＋濃度増加を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を２点補間法により算出した。
実施例３４の化合物のＩＣ５０値は５ｎｍｏｌ／Ｌであった。また、１０μｍｏｌ／Ｌの実施例３４の化合物を添加しても細胞内Ｃａ２＋の増加を誘導することはなく、アゴニスト作用は認められなかった。
試験例３：Ｃ５ａ刺激好中球の活性酸素種産生に対する作用
ヒト末梢静脈血からＬｙｍｐｈｏｌｙｔｅ−ｐｏｌｙ（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ）を用いて好中球画分を分取し、１％のＦｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）および１ｍｍｏｌ／Ｌのルミノール（和光純薬工業）を添加したＨａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ，ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）に懸濁した。活性酸素種の測定は９６ウェルプレート対応のルミノメータ（ＭｉｃｒｏＬｕｍａｔ、ベルトールド）を使用した。すなわち、１×１０５個／１５０μＬの好中球懸濁液および２５μＬの試験化合物溶液をウェルに添加し、３７℃に設定したＭｉｃｒｏＬｕｍａｔにセットし、約５分間放置した。続いて、２５μＬのＣ５ａ（終濃度３ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加した後、ルミノールと活性酸素種の反応により生じる発光を１５分間、経時的に測定した。試験化合物によるＣ５ａ刺激好中球における活性酸素種産生の阻害率（％阻害）の算出は、試験化合物未添加時においてＣ５ａにより誘導される活性酸素種産生のピーク値をＭａｘ、試験化合物未添加、かつ、Ｃ５ａ未刺激時における活性酸素種産生のピーク値をＭｉｎ、試験化合物添加時においてＣ５ａにより誘導される活性酸素種産生のピーク値をＴｅｓｔとして以下の式により算出した。
％阻害＝１００−［（Ｔｅｓｔ−Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）］×１００
さらに、Ｃ５ａ刺激好中球における活性酸素種産生を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を２点補間法により算出した。
実施例３４の化合物のＩＣ５０値は１０ｎｍｏｌ／Ｌであった。
試験例４：Ｃ５ａ刺激好中球の遊走能に対する作用
ヒト末梢静脈血からＬｙｍｐｈｏｌｙｔｅ−ｐｏｌｙ（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ）を用いて好中球画分を分取し、０．１％Ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）に懸濁した。次に、この好中球画分（５×１０６個／ｍＬ）に終濃度５μＭのＣａｌｃｅｉｎ−ＡＭ（フナコシ）を添加し、３７℃において３０分間インキュベートした。遠心分離によって細胞を洗浄後、１×１０６個／ｍＬの濃度に懸濁した。遊走の評価は好中球をケモタキセル（ポアサイズ３μｍ、クラボウ）内に添加し、ケモタキセル外へ遊出した好中球を測定することにより実施した。初めに、２４ウェルプレートに１００ｐｍｏｌ／ＬのＣ５ａ溶液を５００μＬ／ウェル添加した後、ケモタキセルをウェルにセットした。続いて、ケモタキセルの内側に好中球懸濁液と試験化合物溶液を２００μＬずつ添加した後、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で９０分間インキュベートした。反応終了後、ケモタキセルをよく振ってはずし、細胞溶解液（１０％ＳＤＳ、０．０１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ）を１００μＬ添加した。各ウエルの蛍光強度をＣｙｔｏ  Ｆｌｕｏｒ  ＩＩで測定した（Ｅｘ：４８５、Ｅｍ：５３０）。試験化合物によるＣ５ａ刺激好中球の遊走の阻害率（％阻害）の算出は、試験化合物未添加時においてＣ５ａ刺激により遊走した好中球の蛍光強度をＭａｘ、試験化合物未添加、かつ、Ｃ５ａ未刺激時に遊走した好中球の蛍光強度をＭｉｎ、試験化合物添加時においてＣ５ａ刺激により遊走した好中球の蛍光強度をＴｅｓｔとして以下の式により算出した。
％阻害＝１００−［（Ｔｅｓｔ−Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）］×１００
さらに、Ｃ５ａ刺激好中球の遊走を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を２点補間法により算出した。
実施例３４の化合物ＩＣ５０値は１００ｎｍｏｌ／Ｌであった。
試験例５：カニクイザルにおけるＣ５ａ誘導好中球減少に対する作用
カニクイザルにヒトＣ５ａを静脈内投与した時に一過性に生じる末梢血好中球の減少に対する試験化合物の作用を評価した。すなわち、カニクイザルに試験化合物を経口投与し、４時間後にヒトＣ５ａを投与した。ヒトＣ５ａの投与２分前および１分後の末梢血好中球数を計数し、以下の式により末梢血好中球の減少率（％）を算出した。
減少率（％）＝１００−［（ヒトＣ５ａ投与１分後の末梢血好中球数）／（ヒトＣ５ａ投与２分前の末梢好中球数）］×１００
さらに、以下の式を用いて末梢血好中球減少の試験化合物による阻害率（％阻害）を算出した。
％阻害＝１００−［（Ｔｅｓｔ−Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）］×１００
Ｔｅｓｔ：試験化合物とヒトＣ５ａを投与したときの末梢血好中球の減少率
Ｍｉｎ：試験化合物の投与媒体とヒトＣ５ａの投与媒体を投与したときの末梢
血好中球の減少率
Ｍａｘ：試験化合物の投与媒体とヒトＣ５ａを投与したときの末梢血好中球の
減少率
この評価系において、実施例５３の化合物は３０ｍｇ／ｋｇの用量で７４％阻害を示した。
試験例６：サル・コラーゲン関節炎に対する作用
カニクイザルの背部にウシ由来タイプＩＩコラーゲン（コラーゲン技術研修会）をコンプリートフロイントアジュバントＨ３７Ｒｖ（和光純薬工業）とともに試験開始初日および２１日目の２回皮内接種する。接種後２２日目から３３日まで試験化合物を経口投与する。四肢の足関節腫脹を０（変化無し）〜３（５指の浮腫）のスコアで観察する。それぞれのサルの関節腫脹スコアは四肢の合計スコアで表示する。
試験例７：毒性試験
単回投与毒性試験では，雌雄ＳＤ系ラット（３匹／群）およびカニクイザル（１匹／群）に被験化合物を投与して死亡例の有無，一般状態および体重を指標とし，単回投与における毒性を評価する。また、反復投与毒性試験では３雌雄のＳＤ系ラット（６匹／群）および雌雄カニクイザル（２匹／群）に被験化合物を２週間反復投与して、一般状態、体重、摂餌量、血液学的検査、血液生化学的検査、臓器重量および剖検（病理組織検査を含む）を指標とし，反復投与における被験化合物の毒性を評価する。
試験例８：ラットにおけるバイオアベイラビリティーの評価
ＳＤ系雌性ラット（１群５匹）に被験化合物を静脈内投与および経口投与した後、経時的に採血し、高速液体クロマトグラフを用いて血漿中薬物濃度を測定する。次式によりバイオアベイラビリティー（ＢＡ）を算出する。
0005059275.tif 000079
ＡＵＣ：血漿中濃度−時間曲線下面積
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、Ｃ５ａ受容体拮抗作用を有しており、Ｃ５ａが引き起こす炎症に起因する疾患あるいは症候群［例えば、リウマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息等のアレルギー性疾患、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、乾癬、アルツハイマー病および虚血や外傷、火傷、外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症（例えば、肺炎、腎炎、肝炎、膵炎など）］の治療・予防剤として有用である。さらに、Ｃ５ａ受容体を介して侵入する細菌やウイルスによる感染症の治療・予防剤として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０００−２４３２９０を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。