(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)のカルバメート、
【化１】
0005046465.tif 000016
［式中、R1、R2、R3は、ベンゼン環の可能な位置に結合している同一または相違の基であって、H、OH、SH、CN、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-アルキルチオ、(C1-C4)-アルコキシル、１または複数のF置換(C1-C4)-アルコキシル、カルバモイルアミン、(C1-C4)-アルキル、および１または複数のFまたはOH置換(C1-C4)-アルキルよりなる群から独立的に選ばれる基であり；あるいは、R1とR2またはR2とR3のいずれかが-CH2-CH2-CH2-および-CH2-CH2-CH2-CH2-よりなる群から選ばれるビラジカルを形成し得；そして
R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルネニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-、3-、4-ピリジル、1-、2-ナフチル、1-、2-ベンゾジオキソラニル、1-、2-ベンゾジオキサニル、および置換フェニル(OH、SH、CN、F、Cl、Br、I、カルバモイルアミン、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、(C1-C4)-アルキルチオ、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシル、１または複数のFまたはOH置換(C1-C4)-アルキル、および１または複数のFまたはOH置換(C1-C4)-アルコキシルよりなる群から選ばれる１または複数の基で置換される)よりなる群から選ばれる基である］
；ならびにそのキヌクリジル窒素についての薬学的に許容される(C1-C4)-アルキルアンモニウム塩、そのキヌクリジル窒素についてのN-オキサイド；およびその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
R4が、置換フェニル（OH、SH、CN、F、Cl、Br、I、カルバモイルアミン、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、(C1-C4)-アルキルチオ、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシル、１または複数のFまたはOH置換(C1-C4)-アルキル、および１または複数のF置換(C1-C4)-アルコキシルよりなる群から選ばれる１または複数の基で置換されている）である、請求項１の化合物。
【請求項３】
R4が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルネニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-、3-、4-ピリジル、1-、2-ナフチル、1-、2-ベンゾジオキソラニル、および1-、2-ベンゾジオキサニルよりなる群から選ばれる、請求項１の化合物。
【請求項４】
キヌクリジン環の窒素原子が、薬学的に許容される(C1-C4)-アルキルアンモニウム塩を形成している、請求項１−３いずれかの化合物。
【請求項５】
キヌクリジン環の窒素原子が、N-オキサイドを形成している、請求項１−３いずれかの化合物。
【請求項６】
キヌクリジン環の３位に対応する立体中心が(R)であり、下記式を有する、請求項１−５いずれかの化合物。
【化２】
0005046465.tif 000017
【請求項７】
3-キヌクリジル N-ベンジル-N-フェニルカルバメート塩酸塩、(R)-3-キヌクリジル N-ベンジル-N-フェニルカルバメート塩酸塩、(R)-3-(N-ベンジル-N-フェニルカルバモイルオキシ)-1-メチルキヌクリジニウムヨウ化物、N-フェニル-N-ベンジル-3-キヌクリジル カルバメート N-オキシド、(R)-3-キヌクリジル N-ベンジル-N-(2-フルオロフェニル)カルバメート、(R)-3-キヌクリジル N-ベンジル-N-(3-クロロフェニル)カルバメート、(R)-3-キヌクリジル N-ベンジル-N-(3-ブロモフェニル)カルバメート、(R)-3-キヌクリジル N-ベンジル-N-(2,6-ジフルオロフェニル)カルバメート、(R)-3-キヌクリジル N-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロフェニル)カルバメート、(R)-3-キヌクリジル N-ベンジル-N-(m-トリル)カルバメート、(R)-3-キヌクリジル N-ベンジル-N-(2,6-ジメチルフェニル)カルバメート、(R)-3-キヌクリジル N-ベンジル-N-(5-インダニル)カルバメート、(R)-3-キヌクリジル N-ベンジル-N-(4-シアノフェニル)カルバメート、(R)-3-キヌクリジル N-ベンジル-N-(2-ヒドロキシフェニル)カルバメート、(R)-3-[N-ベンジル-N-(ｏ-トリル)カルバモイルオキシ]-1-メチルキヌクリジニウムヨウ化物または(R)-3-[N-ベンジル-N-(2-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ]-1-メチルキヌクリジニウムヨウ化物である化合物。
【請求項８】
請求項１−７いずれかの化合物を含有する、泌尿器失禁の処置のための医薬組成物。
【請求項９】
泌尿器失禁が不安定性膀胱によるものである、請求項８の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１−７いずれかの化合物を含有する、過敏性腸症候群の処置のための医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１−７いずれかの化合物を含有する、呼吸器疾患の処置のための医薬組成物。
【請求項１２】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、気腫、および鼻炎よりなる群から選ばれる、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１−７いずれかの化合物を含有する、眼科手術のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニストとして作用するキヌクリジル型 N-フェニル-N-アルキルカルバメートの新規化合物、その化合物の調製、呼吸器系、消化器系、泌尿器系疾患の予防および治療のためのその化合物の使用に関する。
【０００２】
技術背景
ムスカリン受容体拮抗作用を有する化合物が、気管支拡張、消化器運動抑制、胃酸分泌低下、口渇、散瞳、頻脈、膀胱収縮抑制を起こすことは知られている。
【０００３】
1983年から1993年の間に、継続的な進歩でムスカリン受容体の薬理がわかってきた。この期間に、ムスカリン受容体サブタイプ(m1、m2、m3、m4、m5）をコードする全５のヒト遺伝子が単離され、発現された。これは５つの機能的受容体(M1、M2、M3、M4、M5)をコードする。M5 は完全には特徴解明がなされていないが、NC-IUPHAR ガイドライン (M.P. Caulfield et al.; Pharmacol. Rev. 1998, 50, 279-290)によると、機能的受容体と考えられている。
【０００４】
M1受容体は、脳および末梢性副交換神経に主に存在するシナプス後ニューロン受容体である。M2受容体の大部分は平滑心筋に存在する。M3受容体は唾液腺などの外分泌腺組織に顕著に存在する。M4受容体は大脳皮質や腺状体および特殊な種でいくつかの末梢部位に存在する。腸管、膀胱、気管の平滑筋において、M2とM3は共存する。しかし、一般に受け入れられている機能の情報からすると、M3受容体がこれらの３組織において内因性神経伝達体の収縮作用に関与する。このように、他のムスカリン受容体の遮断による有害作用を回避するために、M3受容体選択性アンタゴニストを得ることは意味深い。現在、他のムスカリン受容体のうち、オキシブチニン(日本新薬)およびトルテロジン(Pharmacia)が市販されており、両者ともM2およびM3受容体についての選択性の低下を示す。しかし、ダリフェナシン(Pfizer)およびYM-905(山之内)が開発中であり、M2 受容体に対するなんらの顕著な親和性なしに M3アンタゴニスト活性を示す。
【０００５】
【化３】
0005046465.tif 000002
【０００６】
選択性M3受容体アンタゴニストとしてカルバミン構造を有する化合物を対象とするいくつかの特許出願を下記する: JP 04/95071-A、WO 95/06635-A、EP 747355-A、EP 801067-A。これらのすべてが本発明に記載のカルバメートと異なるカルバメートを開示しており、最後に揚げた特許が本発明のものに構造的に最も近いカルバメートを開示している。
【０００７】
これらのことからして、選択性M3受容体アンタゴニストである新規の薬剤を提供することは、大きい意味がある。
【０００８】
本発明の要旨
本発明のひとつの態様は、下記の一般式(I)の新規カルバメート、
【化４】
0005046465.tif 000003
およびその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物に関する。
【０００９】
式中、R1、R2、R3は、H、OH、SH、CN、F、Cl、Br、I、カルバモイルアミン、(C1-C4)-アルキルチオ、(C1-C4)-アルコキシル、１または複数のF置換(C1-C4)-アルコキシル、(C1-C4)-アルキル、１または複数のFまたはOH置換(C1-C4)-アルキルよりなる群から独立的に選ばれる基であり、あるいはR1とR2またはR2とR3のいずれかが-CH2-CH2-CH2-および-CH2-CH2-CH2-CH2-よりなる群から選ばれるビラジカルを形成し得る。
【００１０】
式(I)の化合物において、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルネニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-,3-チエニル、2-,3-フリル、2-,3-,4-ピリジル、1-,2-ナフチル、1-,2-ベンゾジオキソラニル、1-,2-ベンゾジオキサニル、フェニル、置換フェニル(OH、SH、CN、F、Cl、Br、I、カルバモイルアミン、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、(C1-C4)-アルキルチオ、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシル、１または複数のFまたはOH置換(C1-C4)-アルキル、１または複数のFまたはOH置換(C1-C4)-アルコキシルよりなる群から選ばれる１または複数の基で置換される)よりなる群から選ばれる基である。
【００１１】
ある実施態様において、R4は、フェニルまたは置換フェニル(OH、SH、CN、F、Cl、Br、I、カルバモイルアミン、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、(C1-C4)-アルキルチオ、(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシル、１または複数のFまたはOH置換(C1-C4)-アルキル、１または複数のFまたはOH置換(C1-C4)-アルコキシルよりなる群から選ばれる１または複数の基で置換されている)である。別の実施態様において、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルネニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-,3-チエニル、2-,3-フリル、2-,3-,4-ピリジル、1-,2-ナフチル、1-,2-ベンゾジオキソラニル、1-,2-ベンゾジオキサニルよりなる群から選ばれる基である。
【００１２】
キヌクリジン環の窒素原子は、酸化状態(N-オキサイド)であるか、薬学的に許容される第４級アルキルアンモニウム塩であり得る。なお、アルキル鎖は、1 〜 4 炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であり得る。
【００１３】
特に好ましいのは、キヌクリジン環の炭素３が(R)である式(I)の化合物であって、下記式を有する。
【化５】
0005046465.tif 000004
【００１４】
式(I)の化合物が不斉炭素を有する場合、そのラセミ混合物をエナンチオマーに通常の方法で分割できる。例えば、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーまたはジアステレオマー塩の分別結晶による分離がある。後者はエナンチオマー的に純粋の塩との反応でつくることができる。式(I)のキラル化合物もキラル前駆物質を経るエナンチオ選択性合成でつくり得る。
【００１５】
本発明はまた、一般式(I)のカルバメートの生理的に許容される塩、特に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの鉱酸、およびシュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸などの有機酸との付加塩に関する。
【００１６】
本発明はまた、一般式(I)のカルバメートのN-オキサイドおよびカルバメートの薬学的に許容されるアニオンとの第４級(C1-C4)-アルキルアンモニウム塩に関する。
【００１７】
一般式(I)の化合物は、下記反応式に示す２つの一般的な方法(ＡおよびＢ)で調製できる。出発物質のアリールアルキルアミン(II)は、市販されているが、アニリンのアルキル化、還元性アミン化、アニリドの還元などの既知の方法で取得できる。
【００１８】
方法Ａでは、アリールアルキルアミン(II)のアシル化を、クロロホルメート(例えば、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、4-ニトロフェニルクロロホルメート)を経て、不活性溶媒中(例えば、ジメチルホルムアミド、CH2Cl2、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン)で、最初に温度0℃〜溶媒の還流温度で行う。ある場合において、溶媒として対応のクロロホルムを用いるか、４級アミンまたは炭酸カルシウムなどの塩基を用いて反応を進めるのが好ましい。ついで、アルコキシル部分をカルバメート中間体(III)と3-キヌクリドールとのエステル交換反応により導入する。これには金属ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基を用いる。反応は温度20℃〜使用溶媒の還流温度で行い得る。
【００１９】
方法Ｂでは、3-キヌクリドールを最初にクロロホルメート(例えば、トリクロロメチルクロロホルメート)と不活性溶媒中(例えば、ジメチルホルムアミド、CH2Cl2、1,2-ジクロロエタン)で溶媒の還流温度で反応せしめ、対応するキヌクリドール・クロロホルメート塩酸塩を得る。ついでアリールアルキルアミン(II)をキヌクリドール・クロロホルメートでアシル化する。 反応は、不活性溶媒中(例えば、ジメチルホルムアミド、CH2Cl2、CHCl3、1,2-ジクロロエタン)温度20℃〜溶媒の還流温度で行う。
【００２０】
ヒト・ムスカリン受容体結合反応で明らかなように、本発明の化合物は、M2受容体に対して選択性のM3受容体アンタゴニストである。このことからして、本発明化合物は、泌尿器失禁(特に、不安定性膀胱による失禁)、過敏性腸症候群、呼吸器障害(特に、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、気腫、鼻炎)、および眼科手術の場合などの処置に使用できる。
【００２１】
本発明の他の態様は、下記の疾患の処置ついての薬剤の調製のための式(I)の化合物の使用である。泌尿器失禁、特に、不安定性膀胱による失禁、過敏性腸症候群、呼吸器障害、特に、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、気腫、鼻炎)。さらに、眼科手術のための薬剤の調製での化合物の使用も本発明の態様を形成する部分である。
【００２２】
【化６】
0005046465.tif 000005
【００２３】
ヒトM2およびM3ムスカリン受容体についての結合試験
下記の試験は、式(I)の化合物のM3アンタゴニスト活性およびそのM2受容体に対する選択性を示す。単離されたヒト・ムスカリンM2およびM3受容体について得られた結果を表にし、使用した方法を記載する。
【００２４】
ヒト・ムスカリンM2またはM3受容体でトランスフェクトされたCHO-K1細胞からの膜(Receptor Biology)を使用した。両受容体について試験した方法を要約すると下記のとおりである。膜(15-20 μg)を[3H]-NMS(0.3-0.5 nM)とともに60分間25 ℃で、アンタゴニストの存在または不存在でインキュベートした。インキュベーションは、96ウエル・ポリスチレン・ミクロプレート中で、PBSの全インキュベーション量0.2 mL、pH 7.4で行った。非特異的結合を平行アッセイでアトロピンの存在(5 μM)で調べた。サンプルをGF/Cガラス繊維でろ過し、PEI 0,3%とともに予めインキュベートした。フィルターを3-4回、50 mM Tris-HCl、0.9% NaClでpH 7.4、4℃で洗い、50 ℃で45分間乾燥した。フィルター結合放射線活性を液体シンチレイション計量により定量した。
【００２５】
阻害定数(Ki)の計算のために、変位曲線を非線形回帰で解析した(GraphPad Prism)。各受容体についての[3H]-NMSの解離定数(KD)を、アンタゴニストで行った試験と同じ条件で得られている飽和曲線により得た。結果を、各２回行った２つの独立的試験の平均で表に示す。１より大きいM2/M3比率はM3選択性アンタゴニスト活性を表す。
【００２６】
本発明を、下記の非制限的実施例により説明する。
実施例
中間体1: (R)-3-キヌクリジル・クロロホルメート塩酸塩
トリクロロメチル・クロロホルメート8.7 mL(74,8 mmol)のジクロロメタン溶液240 mLに、(R)-3-キヌクリドール4.75 g(37.4 mmol)のジクロロメタン溶液240 mLを0℃で不活性気体中、継続的に攪拌しながら滴下した。ついで混合物を室温で24時間攪拌し、溶媒を減圧で蒸留して、表題化合物に対応する白色固体8.46 g (37.4 mmol)を得た。IR (KBr,cm-1):3380, 2650-2500, 1776。
【００２７】
実施例１: 3-キヌクリジル N-ベンジル-N-フェニルカルバメート塩酸塩
方法Ａ
エチル N-ベンジル-N-フェニルカルバメート(Dannley, L.J. Org. Chem. 1957, 22, 268)5.1 g (20 mmol)および3-キヌクリドール7.63 g (60 mmol)のトルエン溶液120 mL に水素化ナトリウム800 mg (20 mmol)(油中の60%分散液) を加え、混合物を３時間煮沸した。この間、トルエンは蒸発量置換る。粗製の反応物を冷却し、トルエン(250 mL)で稀釈し、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ついで溶媒を減圧で蒸留した。得た油状物を室温で塩酸飽和エタノールで処理し、溶媒を蒸留し、得た固体を1:1のエチルアセテート/ジエチルエーテル混合物で処理すると、表題化合物に対応する白色固体230 mg(0.6 mmol)を得た(m.p.:54℃)。
【００２８】
方法Ｂ
3-キヌクリジル・クロロホルメート塩酸塩750 mg(2.58 mmol)の1,2-ジクロロエタン懸濁液20 mLに、N-フェニルベンジルアミン395 mg(2.15 mmol)の1,2-ジクロロエタン溶液5 mLを滴下した。添加が完了すると、混合物を３時間還流した。粗製反応物を冷却し、溶媒を減圧で蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム-メタノール 10:1)で精製すると、表題化合物に対応する吸湿性物質720 mg(1.95 mmol)を得た。IR (KBr,cm-1): 3400-3200, 2700-2300, 1700 cm-1。1H-RMN (δTMS, CDCl3, ppm): 12.30 (1H, s), 7.20-6.90 (10H, m), 5.10 (1H, m), 4.83 (2H, m), 3.52 (1H, m), 3.18 (4H, m), 2.80 (1H, m), 2.34 (1H, s), 1.92 (2H, m), 1.60 (2H, m)。
【００２９】
実施例２:(R)-3-キヌクリジル N-ベンジル-N-フェニルカルバメート塩酸塩
表題化合物を、実施例１に記載の方法(方法Ａ)にしたがって、エチル N-ベンジル-N-フェニルカルバメート390 mg(1.5 mmol)、(R)-3-キヌクリドール587 mg(4.6 mmol)、水素化ナトリウム61 mg(1.5 mmol)から始めて得た。得た残渣をクロマトグラフィーカラム(溶出液:クロロホルム:メタノール 5:1)で精製し、単離の油状物を室温で塩酸飽和エタノールで処理し、溶媒を蒸留した。ついで、得た固体をジエチルエーテルで処理し、減圧40℃で乾燥すると、表題の塩酸塩に対応する白色固体310 mg(0.8 mmol)を得た。m.p.: 50 ℃。[α]25D: -26.5 (c = 1.0, H2O)。IR (KBr, cm-1): 2700-2300, 1700。1H-RMN (δTMS, CDCl3, ppm): 12.30 (1H, s), 7.20-6.90 (10H, m), 5.10 (1H, m), 4.83 (2H, m), 3.50 (1H, m), 3.18 (4H, m), 2.80 (1H, m), 2.35 (1H, s), 1.99 (2H, m), 1.61 (2H, m)。
【００３０】
実施例３:(R)-3-(N-ベンジル-N-フェニルカルバモイルオキシ)-1-メチルキヌクリジニウム・ヨウダイド
(R)-3-キヌクリジルのN-ベンジル-N-フェニルカルバメート(実施例２)300 mg (0.89 mmol)およびメチルヨウダイド60μL(0.98 mmol)のアセトン溶液9 mLを2時間還流した。粗製の反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧で蒸留した。得た固体をジエチルエーテルで処理し、減圧40℃で乾燥すると、表題化合物に対応する吸湿性物質480 mg(0.89 mmol)を得た。IR (film, cm-1): 1690。
【００３１】
実施例４: N-フェニル-N-ベンジル-3-キヌクリジルカルバメート N-オキシド
N-フェニル-N-ベンジル-3-キヌクリジルカルバメート300 mg(0.9 mmol)のジクロロメタン懸濁液20 mLおよび炭酸水素ナトリウム95 mg (1.1 mmol)を0℃に冷却し、m-クロロペルオキシ安息香酸(70%)567 mg(1.1 mmol)を加えた。反応混合物を１時間攪拌しながら室温にする。ついで有機層を5%チオ硫酸ナトリウム液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧で蒸留した。得た残渣をクロマトグラフィーカラム（溶出液としてクロロホルム:メタノール 5:1）で精製すると、表題化合物に対応する無色の油状物289 mg(0.82 mmol)を得た。IR (film, cm-1): 1702。
【００３２】
下記の表は、当業者が理解できるように、上記実施例と同様の方法でつくった他の例を含む。ヒトM3アンタゴニスト活性(結合親和性定数Ki (nM)として表現)をM3 枠に示す。M2とM3受容体親和性の比率をM2/M3枠に示す。１より大きい値がM3受容体についての選択性を表す。
【００３３】
【表１】
0005046465.tif 000006
【表２】
0005046465.tif 000007
【表３】
0005046465.tif 000008
【表４】
0005046465.tif 000009
【表５】
0005046465.tif 000010
【表６】
0005046465.tif 000011
【表７】
0005046465.tif 000012
【表８】
0005046465.tif 000013
【表９】
0005046465.tif 000014
【表１０】
0005046465.tif 000015