(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸の存在下、一般式（１）
【化１】
0004927565.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２は各々独立に水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を示し、Ｒ３とＲ４は各々独立に水素原子、又はアルキル基を示すが、Ｒ１とＲ２、或いはＲ２とＲ３は、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル基を形成してもよく、Ｘ１はハロゲンを示す。）
で表される３−ハロゲノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物とチオ尿素とを反応させる、一般式（２）
【化２】
0004927565.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は前記と同じ意味を示し、Ｘ２はハロゲン又は酸由来のアニオン性残基を示す。）
で表される（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法。
【請求項２】
酸が無機酸である、請求項１に記載の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法。
【請求項３】
酸が、塩酸、臭化水素酸の何れか、又はその混合物である、請求項１に記載の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法。
【請求項４】
一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２がアルキル基であり、Ｒ３、Ｒ４が水素原子であり、Ｘ１が塩素原子である、請求項１乃至３の何れか１項に記載の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法。
【請求項５】
一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３、Ｒ４が水素原子であり、Ｘ１が塩素原子である、請求項１乃至３の何れか１項に記載の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法。
【請求項６】
一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２がアルキル基であり、Ｒ３、Ｒ４が水素原子であり、Ｘ１が臭素原子である、請求項１乃至３の何れか１項に記載の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法。
【請求項７】
一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３、Ｒ４が水素原子であり、Ｘ１が臭素原子である、請求項１乃至３の何れか１項に項記載の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法。
【請求項８】
一般式（２）
【化３】
0004927565.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２は各々独立に水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を示し、Ｒ３とＲ４は各々独立に水素原子、又はアルキル基を示すが、Ｒ１とＲ２、或いはＲ２とＲ３は、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル基を形成してもよく、Ｘ２はハロゲン又は酸由来のアニオン性残基を示す。）
で表される（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物。
【請求項９】
一般式（３）
【化４】
0004927565.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２は各々独立に水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を示し、Ｒ３とＲ４は各々独立に水素原子、又はアルキル基を示すが、Ｒ１とＲ２、或いはＲ２とＲ３は、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル基を形成してもよく、Ｘ３はハロゲンを示す。）
で表される（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３、Ｒ４が水素原子である、請求項８又は９に記載の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物。
【請求項１１】
〔５，５−ジメチル−（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）〕チオカルボキサミジン・塩酸塩。
【請求項１２】
〔５，５−ジメチル−（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）〕チオカルボキサミジン・臭化水素酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬及び農薬の製造中間体として有用な（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明によって得られる（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物は、塩基性条件下、加水分解を行うことで、医薬及び農薬の製造中間体として有用な４，５−ジヒドロイソオキサゾリジン−３−チオール類縁体へと容易に誘導可能である。【０００３】
これまでに、３−ハロゲノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物とチオ尿素を反応させることによってイソオキサゾリン−３−チオン誘導体を得られる旨が記載された文献が知られている（特許文献１参照）。【０００４】
しかしながら、該特許文献１においては、当該３−ハロゲノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物とチオ尿素との反応における酸の使用や、（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造に関しての記載はない。【０００５】
【特許文献１】特開２００４-２２４７１４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物を簡便且つ安全に、収率良く製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記のような状況に鑑み、本発明者は、（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物を製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、酸存在下で３−ハロゲノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物とチオ尿素を反応させると、（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物を短時間で高収率に生成させることができることを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。【０００８】
かくして、本発明は、下記を特徴とする要旨を有する。【０００９】
〔１〕酸の存在下、一般式（１）【００１０】
【化１】
0004927565.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は各々独立に水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を示し、Ｒ３とＲ４は各々独立に水素原子、又はアルキル基を示すが、Ｒ１とＲ２、或いはＲ２とＲ３は、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル基を形成してもよく、Ｘ１はハロゲンを示す。）【００１２】
で表される３−ハロゲノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物とチオ尿素とを反応させる、一般式（２）【００１３】
【化２】
0004927565.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は前記と同じ意味を示し、Ｘ２はハロゲン又は酸由来のアニオン性残基を示す。）【００１５】
で表される（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法。【００１６】
〔２〕酸が無機酸である、〔１〕項記載の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法。【００１７】
〔３〕酸が、塩酸、臭化水素酸の何れか、又はその混合物である、〔１〕項記載の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法。【００１８】
〔４〕一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２がアルキル基であり、Ｒ３、Ｒ４が水素原子であり、Ｘ１が塩素原子である、〔１〕乃至〔３〕の何れか１項に記載の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法。【００１９】
〔５〕一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３、Ｒ４が水素原子であり、Ｘ１が塩素原子である、〔１〕乃至〔３〕の何れか１項に記載の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法。【００２０】
〔６〕一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２がアルキル基であり、Ｒ３、Ｒ４が水素原子であり、Ｘ１が臭素原子である、〔１〕乃至〔３〕の何れか１項に記載の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法。【００２１】
〔７〕一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３、Ｒ４が水素原子であり、Ｘ１が臭素原子である、〔１〕乃至〔３〕の何れか１項に項記載の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法。【００２２】
〔８〕一般式（２）【００２３】
【化３】
0004927565.tif 000004
【００２４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は各々独立に水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を示し、Ｒ３とＲ４は各々独立に水素原子、又はアルキル基を示すが、Ｒ１とＲ２、或いはＲ２とＲ３は、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル基を形成してもよく、Ｘ２はハロゲン又は酸由来のアニオン性残基を示す。）【００２５】
で表される（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物。【００２６】
〔９〕一般式（３）【００２７】
【化４】
0004927565.tif 000005
【００２８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は各々独立に水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を示し、Ｒ３とＲ４は各々独立に水素原子、又はアルキル基を示すが、Ｒ１とＲ２、或いはＲ２とＲ３は、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル基を形成してもよく、Ｘ３はハロゲンを示す。）【００２９】
で表される（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物。【００３０】
〔１０〕Ｒ１、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３、Ｒ４が水素原子である、〔８〕又は〔９〕項記載の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物。【００３１】
〔１１〕〔５，５−ジメチル−（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）〕チオカルボキサミジン・塩酸塩。【００３２】
〔１２〕〔５，５−ジメチル−（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）〕チオカルボキサミジン・臭化水素酸塩。
【発明の効果】
【００３３】
本発明方法により、後述の一般式（２）で表される（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物が、短時間で収率良く製造される。さらに、得られた（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩はアルカリ加水分解により容易に農医薬中間体として有用な４，５−ジヒドロイソオキサゾリジン−３−チオール化合物のアルカリ金属塩へ変換することが可能であるので、一般式（２）で表される（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物は、農医薬中間体である４，５−ジヒドロイソオキサゾリジン−３−チオール化合物のアルカリ金属塩製造のためのよい原料である。本発明方法は原料の取り扱いも簡単で、工業的製造方法としてきわめて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
上記の〔１〕乃至〔７〕項記載の（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩の製造方法について説明する。【００３５】
本発明方法は、一般式（１）で表される３−ハロゲノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物とチオ尿素を反応させ、一般式（２）で表される（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物を、短時間で収率良く製造する方法に関するものであり、反応に際し、酸を用いることを特徴とする。本反応により得られる（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物は新規化合物であり、農医薬中間体である４，５−ジヒドロイソオキサゾリジン−３−チオール化合物のアルカリ金属塩製造のためのよい原料である。【００３６】
まず、本発明方法の原料として用いる、一般式（１）で表される原料化合物について説明する。【００３７】
本明細書において用いる「Ｃ１〜Ｃ６」等の表記は、この後に続く置換基の炭素数が、この場合では１乃至６であることを示す。【００３８】
一般式（１）中のＲ１、Ｒ２は各々独立に水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４は各々独立に水素原子、又はアルキル基を表すが、Ｒ１とＲ２、或いはＲ２とＲ３は、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル基を形成してもよい。【００３９】
ここで、アルキル基は、直鎖又は分岐鎖状の炭素数が１乃至６であるアルキル基が好ましい。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、又は３，３−ジメチルブチル基等を挙げることができる。【００４０】
シクロアルキル基は、炭素数が３乃至６であるアルキル基（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基）が好ましい。例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等を挙げることができる。【００４１】
本発明の一般式（１）中の好ましい置換基は、Ｒ１、Ｒ２としては各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、さらに好ましいＲ１、Ｒ２としてはメチル基又はエチル基であり、Ｒ３、Ｒ４としては水素原子である。【００４２】
一般式（１）中のＸ１は、各々独立にハロゲンを表す。【００４３】
ここで、ハロゲンとは、例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨ−ド等の、ハロゲンを示す。【００４４】
本発明方法において使用できる一般式（１）で示される３−ハロゲノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物としては、一般式（１）で示される化合物ならいずれでもよいが、具体的には例えば、３−クロロ−５,５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、３−ブロモ−５,５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール等を代表例として挙げることができる。【００４５】
一般式（１）で表される３−ハロゲノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物は公知の化合物であるか、或いは、ハロゲノオキシム化合物と対応するオレフィン化合物とを、公知の手法に準じて１，３−双極子付加環化反応させることにより製造することができる化合物である。【００４６】
本発明方法の反応はチオ尿素を用いて行う。チオ尿素の使用量は、反応が充分に進行する量であれば何れでも良いが、一般式（１）で表される３−ハロゲノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物１モルに対して１．０〜１００モル、好ましくは１．０〜１０モル、より好ましくは１．０〜２モルの範囲を例示できる。当反応においては、一般式（１）で表される３−ハロゲノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物１モルに対してチオ尿素１モルで１当量となる。【００４７】
本発明方法の反応は酸存在下で行う。用いうる酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸に代表される有機酸；塩酸、臭化水素酸等に代表されるハロゲン化水素酸や硫酸、リン酸等を包含する無機酸等を例示することができる。これらの酸は単独で用いても、混合物として用いても良い。好ましくは、塩酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸を例示でき、安価で取り扱い操作も簡便な塩酸が特に好ましい。塩酸を用いる場合、その濃度は温度にもよるが１〜３７％、好ましくは３５〜３７％のものが良い。これら酸由来のアニオン性残基としては、ｐ−トルエンスルホニルオキシアニオン、メタンスルホニルオキシアニオン、ベンゼンスルホニルオキシアニオン等の有機アニオンや、クロロアニオン、ブロモアニオン、ヨードアニオン等のハロゲンアニオン、硫酸アニオン、硫酸水素アニオン、リン酸アニオン、リン酸二水素アニオン、リン酸一水素アニオン等の無機アニオン等を例示できる。【００４８】
本発明方法の反応に用いる酸の使用量は、反応が充分に進行する量であれば何れでも良いが、一般式（１）で表される３−ハロゲノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物１モルに対して０．０５〜１００モル、好ましくは０．１〜１０モル、より好ましくは０．５〜１．５モルの範囲を例示できる。【００４９】
本発明方法の反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば良い。例えば、水；例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステルに代表される脂肪酸エステル類；例えば、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）等のケトン類；例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類；例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒類；例えば、ペンタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。【００５０】
この溶媒は、単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができ、例えばイソプロピルアルコール等のアルコール類等の極性の高い溶媒を、極性の低い溶媒に混合した混合溶媒系で本反応を実施すると反応が加速され、多くの場合、反応時間が短縮できたり収率が向上するといった、より好ましい結果を示す。【００５１】
この溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であれば良いが、一般式（１）で表される３−ハロゲノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物１モルに対して溶媒が通常０．０５〜１０リットル、好ましくは０．５〜２リットルの範囲であれば良い。【００５２】
本発明方法の反応の反応温度は、０℃〜使用する溶媒の還流温度、の範囲を例示できるが、好ましくは２０℃〜５０℃の範囲が良い。【００５３】
本発明方法の反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１時間〜１０時間がよい。【００５４】
本発明方法によれば、特別な反応装置を用いることなく、穏やかな条件下で、高選択的に一般式（２）で表される（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物が生成する。本発明方法によって得られる（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物は、塩基性条件下、加水分解を行うことで、医薬及び農薬の製造中間体として有用な４，５−ジヒドロイソオキサゾリジン−３−チオール類縁体へと容易に誘導可能である。【００５５】
続いて〔８〕乃至〔１２〕項記載の本発明化合物（（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物）について説明する。【００５６】
本発明化合物は、前述の〔１〕乃至〔７〕項の方法により製造することができる。【００５７】
ここで、本発明化合物の製造に用いた酸が、例えば硫酸や燐酸のような多塩基酸である場合には、本発明化合物中には、その多塩基酸の価数に応じた数だけ（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン構造（一般式（２）のうちカギ括弧（［］）の中に描かれている構造）を有するが、そのような場合も（４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の構造の表記は、その酸（Ｘ２Ｈ）の価数にかかわらず一般式（２）で代表させて記載するものとする。【００５８】
また、本発明化合物の製造に際して、酸として、原料として用いる前記一般式（１）で表される３−ハロゲノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物のＸ１と同一のハロゲンを有するハロゲン化水素酸を単独で使用した場合には、一般式（２）中のＸ２Ｈで表される酸は単一の酸を示すものであるが、一般式（１）中のＸ１とは異なるハロゲンやアニオン性残基を有する酸を使用した場合や酸を２種以上使用した場合には、本発明化合物が有する酸（一般式（２）中のＸ２Ｈで表される酸）は２種以上が混合したものとなる場合があるが、本発明化合物は、そのような、酸が２種以上が混合したものによる塩も包含するものである。【００５９】
本発明化合物の具体例を、下記（表１）に例示するが、本発明化合物はこれら例示化合物のみに限定されるものではなく、一般式（２）で表される化合物を全て包含する。【００６０】
（表１）中における略号は、各々以下の意味を示す。
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ｉＰｒ：イソプロピル基
Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｃＨｅｘ：シクロへキシル基【００６１】
【表１】
0004927565.tif 000006
【実施例】
【００６２】
次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。【００６３】
（参考例１）：３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾールの合成
エタノール５００ｍｌ、炭酸水素ナトリウム６３．０ｇ（０．７５ｍｏｌ）を加え、室温で撹拌させた。イソブテンガス８４．２ｇ（１．５０ｍｏｌ）を吹き込みながら０．５時間後、７０℃に昇温し、ジクロロホルムオキシムの４０％イソプロピルエーテル溶液１３１．３ｇ（０．５ｍｏｌ）を反応液に徐々に滴下し、同温で８時間攪拌した。２５℃以下まで放冷し、ろ過により無機固体を除去した後、６２℃／１．１ｋＰａで減圧蒸留を行い、無色透明液体として３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール３２．３ｇ（収率５１％）を得た。【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ＝２．８８（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１３３（Ｍ＋），１１８（ｂａｓｅ）
沸点：５０℃／０．７ｋＰａ
ＤＳＣ測定（発熱量１,７１８ｍＪ／ｍｇ、発熱開始温度１７０℃）【００６５】
（参考例２）：３−ブロモ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾールの合成
イソプロピルエーテル３５０ｍｌにビーズ状の９９％水酸化ナトリウム８４．０ｇ（２．１ｍｏｌ）を懸濁し、５℃以下に冷却した。氷冷下で攪拌しながら、２−メチルプロペン７８．６ｇ（１．４ｍｏｌ）を約３時間で終了する速度で吹き込みを開始した。１時間後、２−メチルプロペン２６．２ｇ（０．４７ｍｏｌ；想定量の１／３）が吹き込まれていることを確認した後、引き続き同一速度で２−メチルプロペンを導入しながら、ジブロモホルムオキシムのイソプロピルエーテル溶液４６４．０ｇ（濃度３０．６％）を５℃以下に冷却下、攪拌しながら３時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度で２時間熟成した。反応液に水３５０ｍｌを加え、室温で０．５時間撹拌し、有機層を分取した。得られた有機層を水１４０ｍｌで２回、飽和食塩水７０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた黄色の油状物をさらに蒸留することにより透明液体として３−ブロモ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール８４．７ｇ（純度９９．０％、収率６８％）を得た。【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ値（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．９５（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋），１６２（ｂａｓｅ）
沸点：４０℃／０．３ｋＰａ
ＤＳＣ測定（発熱量１,８７９ｍＪ／ｍｇ、発熱開始温度１６５℃）【００６７】
（実施例１）：〔５，５−ジメチル(４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル)〕チオカルボキサミジン塩酸塩の合成
チオ尿素１６．８ｇ（０．２ｍｏｌ）のエタノール１００ｍｌ（０．５ｌ／ｍｏｌ）溶液に、３５％塩酸４．１７ｇ（０．０４ｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール２６．７ｇ（０．２ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、引き続き、３０℃で３時間撹拌した。続いて、反応液にトルエン１００ｍｌを加え、減圧下、溶媒を留去すると、５８．３ｇの白色結晶が析出した。得られた粗結晶にイソプロピルアルコール３００ｍｌを加え結晶が溶解するまで加熱後、徐々に冷却して、表題化合物３８．５ｇ(収率；９２．０％)を白色結晶として得た。【００６８】
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）３，０００−３，３００（アミン）、１，６６４（Ｎ＝Ｃ）、ＤＳＣ測定（発熱量１，２０４ｍＪ／ｍｇ、発熱開始温度１４３℃）【００６９】
ここで得られた〔５，５−ジメチル(４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル)〕チオカルボキサミジン塩酸塩を塩酸塩の標品とし、以下、高速液体クロマトグラフィーの外部標準法で反応収率を算出した。【００７０】
（実施例２）：〔５，５−ジメチル(４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル)〕チオカルボキサミジン臭化水素酸塩の合成
チオ尿素２２．８ｇ（０．３ｍｏｌ）のアセトニトリル１００ｍｌ（０．５ｌ／ｍｏｌ）溶液に、５０％臭化水素酸４８．６ｇ（０．３ｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら３−ブロモ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール３５．６ｇ（０．２ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、引き続き、３０℃で５時間撹拌した。析出した結晶を吸引ろ過し、表題化合物８１．１ｇ(収率；９５．０％、純度；９０％)を白色結晶として得た。得られた結晶をｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール（１０：１）で再結晶し、高純度の表題化合物６１．４ｇ(収率；８０．０％、純度；９９％)を得た。【００７１】
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）３，０００−３，３００（アミン）、１，６６４（Ｎ＝Ｃ）、ＤＳＣ測定（発熱量８２１ｍＪ／ｍｇ、発熱開始温度１５２℃）【００７２】
ここで得られた〔５，５−ジメチル(４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル)〕チオカルボキサミジン臭化水素酸塩を臭素酸塩の標品とし、以下、高速液体クロマトグラフィーの外部標準法で反応収率を算出した。【００７３】
（実施例３）：〔５，５−ジメチル(４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル)〕チオカルボキサミジン臭化水素酸塩水溶液の合成
チオ尿素２２．８ｇ（０．３ｍｏｌ）のアセトニトリル１００ｍｌ（０．５ｌ／ｍｏｌ）溶液に、５０％臭化水素酸４８．６ｇ（０．３ｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら３−ブロモ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾールのイソプロピルエーテル溶液２００．０ｇ（０．２ｍｏｌ、濃度；１７．８％）を１時間かけて滴下し、引き続き、３０℃で５時間撹拌した。反応液に水１００ｍｌ（０．５ｌ／ｍｏｌ）を加え、水層３０５ｇを分取した。得られた水層を、実施例２で得た標品を基に高速液体クロマトグラフィーの外部標準法で分析した結果、この水層中には表題化合物が１５．０％の濃度で含まれており、収率は９０％であった。【００７４】
実施例４〜１７
下式で表される、３−ハロゲノ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物を原料とし、実施例３と同様の操作にて、各種溶媒と酸との組み合わせで反応を行い、高速液体クロマトグラフィーの外部標準法により収率を算出した。結果を表２に示した。【００７５】
【化５】
0004927565.tif 000007
【００７６】
（式中、Ｘ１、Ｘ２は前記と同様の意味を示す。）【００７７】
【表２】
0004927565.tif 000008
＊１：「ＩＰＥ」はイソプロピルエーテルを示す。
＊２：「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを示す。
＊３：「ＭＩＢＫ」はメチルイソブチルケトンを示す。【００７８】
（比較例）：［５，５−ジメチル−(４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル)］チオカルボキサミジン塩酸塩の合成
チオ尿素１６．８ｇ（０．２ｍｏｌ）のエタノール１００ｍｌ（０．５ｌ／ｍｏｌ）溶液に、室温で撹拌しながら３−クロロ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール２６．７ｇ（０．２ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、３０℃で１０時間撹拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、表題化合物は全面積値で１０％しか得られていなかった。【００７９】
（参考例３）：［５，５−ジメチル−(４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル)］チオールナトリウム塩の合成
エタノール１５ｍｌ中に、水浴にて冷却しながら、［５，５−ジメチル(４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル)］チオカルボキサミジン塩酸塩３．３ｇ（０．０１５６ｍｏｌ）と９９％水酸化ナトリウム０．６ｇ（０．０１５３ｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。エタノールを減圧留去後、得られた粘性物質をジエチルエーテル１０ｍｌで２回、アセトニトリル１０ｍｌで２回順次洗浄することにより、白色の粉末状結晶２．３ｇを得た。【００８０】
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）１，６６４（Ｎ＝Ｃ）【００８１】
（参考例４）：３−メチルチオ−４，５−ジヒドロ−５，５−ジメチルイソキサゾールの合成の合成
参考例３で得た［５，５−ジメチル(４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル)］チオールナトリウム塩２．０ｇにヨウ化メチル１ｍｌを加え、０．５時間攪拌した。得られた溶液を減圧蒸留し、表題化合物２ｇを得た。【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ値（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．７９（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１４５（Ｍ＋）
沸点：１０３〜１１０℃／２．７ｋＰａ
ＤＳＣ測定（発熱量８４９ｍＪ／ｍｇ、発熱開始温度２４１℃）
【産業上の利用可能性】
【００８３】
(４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル)チオカルボキサミジン塩化合物の新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、式（１）で表される３−ハロゲノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール化合物から、簡便な操作方法且つ穏やかな条件下で、収率よく、式（２）で表される(４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル)チオカルボキサミジン塩化合物を製造することができる。酸による効果により、短時間で高収率に反応は終了し、工業的製造方法としてきわめて有用である。