(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005059977.tif 000088
［式中、Ｒ１は、ハロＣ１−４アルキルであり；
ｋは、０、１または２であり；
ｎおよびｐは、独立して、１または２であり；
Ｙは、Ｎ、Ｃ、ＣＨまたはＣＯＨであり；
Ｙが、Ｎ、ＣＨまたはＣＯＨである場合、
【化２】
0005059977.tif 000089
は、単結合であり；
ＹがＣであり、Ｌ１が直接結合であり、そしてＪが、インドリルまたはピロロピリジニルである場合、
【化３】
0005059977.tif 000090
は、二重結合であり；
Ｌ１は、直接結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｔ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ−、−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合に同じにまたは異なって、水素またはメチルであり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
ｑは、各々の場合に同じにまたは異なって、０、１、２、３または４であり；
ｔは、１、２または３であり；
ｖは、各々の場合に同じにまたは異なって、０、１または２であり；
Ｊは、
- アリール；
- Ｃ３−６シクロアルキル；
- 単環式４員、５員、６員または７員複素環式環であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含むもの；
- ５員または６員単環式ヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含むもの；または
- ９員または１０員二環式ヘテロアリール環系であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含むものであり；
Ｌ２は、直接結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｔ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々の場合に同じにまたは異なって、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルであり；
Ｒ２は、
- ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；
- アリールであって、アリール環が、Ｒ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいもの；
- 単環式４員、５員、６員または７員複素環式環であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、そしてＲ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい複素環式環；
- 単環式５員または６員ヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含み、そしてＲ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール環；または
- ９員または１０員二環式ヘテロアリール環系であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含み、そしてここにおいて、複素環式環が、Ｒ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいものであり；
Ｒ６は、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、オキセタン−３−イルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、ここにおいて、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはメチルであり；そして
ｒは、０、１、２または３である］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、トリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｙが、Ｎ、ＣＨまたはＣＯＨである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｌ１が、直接結合または−（ＣＲ３Ｒ４）ｔ−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｊが、フェニル、ピリジニル、インドリルまたはピロロピリジニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｌ２が、直接結合、−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−または−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−（ＣＨ２）ｑ−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｊが、フェニルであり、そしてＬ２が、結合Ｌ１に相対してフェニル環のパラ位に結合している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ２が、
- フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシ；
- ピペリジニルまたはピペラジニルであって、ピペリジニル環またはピペラジニル環が、Ｒ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいもの；または
- ピラゾリルまたはイミダゾリルであって、ピラゾリル環またはイミダゾリル環が、Ｒ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
ｎおよびｐが、双方とも２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
ｋが、０である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
ｒが、０または１である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｒ６が、メチル、エチル、アセチル、ペンタノイル、メチルスルホニルまたはトリフルオロメチルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
６−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
３−（トリフルオロメチル）−６−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンジル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
６−（４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）ブタンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）ブタンアミド；
６−（４−｛４−［２−（４−ペンタノイルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［３−（４−ペンタノイルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−｛３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［３−（４−ペンタノイルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−｛３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（４−ペンタノイルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
１−メチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
６−（４−｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−（４−｛２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−（４−｛２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
１−エチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
６−（４−｛４−［２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
（３Ｓ）−１，３−ジメチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
６−［４−（４−｛２−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−｛２−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ）−６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
（Ｓ）−６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
（Ｓ）−１−メチル−４−［１−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
（Ｒ）１−メチル−４−［１−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩
より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
結晶形の化合物であって、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンナパジシレート；
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンジトシラート；
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンマレエート；および
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレート
より選択される、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１７】
薬剤として用いるための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
前立腺癌の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１９】
Ｙが、Ｎ、ＣＨまたはＣＯＨである、請求項１〜１５のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
式（II）
【化４】
0005059977.tif 000091
を有する化合物を還元することを含み；その後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へ変換し；
（ii）保護基を全て除去し；
（iii）ラセミ混合物を別々の鏡像異性体へ分離し；
（iv）その薬学的に許容しうる塩を製造し；および／または
（ｖ）その結晶形を製造する、上記方法。
【請求項２０】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩を含み、アビラテロンと別々、同時または逐次的に投与される医薬製剤。
【請求項２１】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩を含み、アビラテロンと別々、同時または逐次的に投与される、前立腺癌治療用の医薬製剤。
【請求項２２】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩を、アビラテロンとの組み合わせで含む、キット。
【請求項２３】
２１．０と１８．８の２θ値の少なくとも一方を有するＸ線粉末回折図形を有する、Form Aの結晶形である６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい二環式誘導体、より詳しくは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）のリガンドとして作用する二環式誘導体に関する。本発明は、更に、このような二環式誘導体の製造方法およびそれらの製造における新規な中間体、このような二環式誘導体を含有する医薬組成物、薬剤の製造におけるこのような二環式誘導体の使用、および前立腺癌などのアンドロゲン受容体関連状態の処置におけるこのような二環式誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌は、先進諸国の男性の間で、癌による二番目に一般的な死因であり、米国において２００９年には、診断された発症例の２５％および癌による死亡数の９％を占め、２７，０００人を超える死亡数を占めると算出されている（２００９年５月オンライン公開の A. Jemal et al., CA Cancer J Clin）。
【０００３】
前立腺癌腫瘍成長の早期段階は、アンドロゲン依存性であり、それ自体で、外科的（精巣摘除術）または医学的去勢（例えば、ＬＨＲＨ−Agonists（ZoladexＴＭ、ブセレリン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（セトロレリクス（cetrorelix））または５α−レダクターゼ阻害剤（フィナステリド（finasteride）））によってアンドロゲン消耗を引き起こすことを意図したホルモン療法に十分に応答する。現在、これら処置は、しばしば、アンドロゲンアンタゴニスト（例えば、CasodexＴＭ、酢酸シプロテロン、フルタミド（flutamide））と組み合わせて用いられて、全アンドロゲン遮断を達成する。アンドロゲン遮断療法の導入は、前立腺癌処置における大きな前進であったが、しかしながら、大多数の患者において初期には極めて有効であるのに、その癌は、２〜３年以内に再発するものである。この再発は、いわゆる去勢体抵抗状態（castrate resistant state）への癌の移行を示し、この場合、腫瘍は、低循環性テストステロンの存在下で成長し続ける。この点で、古典的アンドロゲンアンタゴニストは、初期には有効であるかもしれないが、最終的には、全アンドロゲン遮断にもかかわらず、癌は、再度成長し始める。去勢体抵抗性前立腺癌は、１５％未満の５年生存率について未だ十分に満たされていない医学的要求である。ドセタキサル（docetaxal）は、現在のところ、生存を改善して２か月の利点を与えることが分かった唯一の処置である（O. Smaletz and H.I Scher, Semin. Urol. Oncol., 2002, 20:155-163; D.A. Loblaw et al., J.Clin. Oncol., 2007, 25: 1596-1605）。
【０００４】
現在、臨床試験および前臨床試験双方により、アンドロゲン受容体シグナリングが、大多数の去勢体抵抗性前立腺癌において重要であるという概念を支持する一連の証拠が存在している。アンドロゲン受容体は、転写因子として機能するステロイドホルモン受容体のファミリーに属する。アンドロゲンのアンドロゲン受容体への結合は、その受容体の安定化を引き起こし、そしてそれが急速タンパク質分解を受けることを防ぐ。アンドロゲンおよびアンドロゲン受容体の複合体は、核中に輸送され、そこで、それは、アンドロゲン応答性遺伝子の発現を、このようなアンドロゲン応答性遺伝子のプロモーター領域中のそれらのアンドロゲン応答ＤＮＡ配列へ結合することによって調節する（D.J. Lamb et al. Vitam. Horm. 2001, 62, 199-230）。
【０００５】
現在、大多数の去勢体抵抗性腫瘍は、しばしば突然変異しているまたは増幅されている機能的アンドロゲン受容体を有するということが十分に確かめられている。受容体突然変異は、アンタゴニストで処置されている患者の約２５〜３０％で生じ、そしてアンドロゲンアンタゴニストをアゴニストと認識するまたはグルココルチコイドなどの他のステロイドによって刺激される乱交雑受容体をもたらすことがありうる。アンドロゲン受容体の遺伝子増幅および過発現は、去勢体抵抗性癌に共通の知見であり、低レベルのアンドロゲンへの過敏性をもたらす。前臨床的に、その受容体は、しばしば、去勢体抵抗性前立腺癌の in vitro および in vivo モデルにおいて過発現される。受容体の過発現は、ホルモン応答性系統をホルモン不応性へ変換することがありうるし、そしてｓｉＲＮＡを用いたアンドロゲン受容体の除去は、アンドロゲン非依存性異種移植片モデルの成長を妨げ、これらデータは、この受容体が、アンドロゲン依存性からアンドロゲン抵抗性疾患への進行に果たす決定的な役割を支持する（B.J. Feldman; D.  Feldman., Nat Rev Cancer, 2001, 1, 34-45; Chen et al, Curr Opin Pharmacol., 2008, 8, 440-8）。
【０００６】
アンドロゲン受容体の天然形のみならず、その突然変異形も阻害することによって、その受容体分子を、不安定になるように変化させると考えられる抗アンドロゲンの識別は、前立腺腫瘍の処置において、いろいろな成長段階で極めて有用であると考えられる。このような化合物は、腫瘍成長の再発を阻害しうるし、または少なくとも無症候期間を延長しうると考えられる。エストロゲン受容体の場合、このようなリガンドは、受容体を不安定にし且つ in vitro および in vivo 双方の受容体含量の減少をもたらすということが確認された（S. Dauvois et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 4037-41; R.A. McClelland et al. Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 413-416）。アンドロゲン受容体の場合、アンドロゲン受容体の細胞性ダウンレギュレーションを in vitro で誘導可能な一連の二環式誘導体が、ＷＯ２００９／０８１１９７号に記載された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００９／０８１１９７号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】２００９年５月オンライン公開の A. Jemal et al., CA Cancer J Clin
【非特許文献２】O. Smaletz and H.I Scher, Semin. Urol. Oncol., 2002, 20:155-163
【非特許文献３】D.A. Loblaw et al., J.Clin. Oncol., 2007, 25: 1596-1605
【非特許文献４】D.J. Lamb et al. Vitam. Horm. 2001, 62, 199-230
【非特許文献５】B.J. Feldman; D.  Feldman., Nat Rev Cancer, 2001, 1, 34-45
【非特許文献６】Chen et al, Curr Opin Pharmacol., 2008, 8, 440-8
【非特許文献７】S. Dauvois et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 4037-41
【非特許文献８】R.A. McClelland et al. Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 413-416に記載された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
アンドロゲン受容体の細胞性ダウンレギュレーションを誘導可能な更に一連の二環式誘導体を、本明細書中に記載する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明の第一の側面により、式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
0005059977.tif 000002
【００１２】
［式中、Ｒ１は、ハロＣ１−４アルキルであり；
ｋは、０、１または２であり；
ｎおよびｐは、独立して、１または２であり；
Ｙは、Ｎ、Ｃ、ＣＨまたはＣＯＨであり；
Ｙが、Ｎ、ＣＨまたはＣＯＨである場合、
【００１３】
【化２】
0005059977.tif 000003
【００１４】
は、単結合であり；
ＹがＣであり、Ｌ１が直接結合であり、そしてＪが、インドリルまたはピロロピリジニルである場合、
【００１５】
【化３】
0005059977.tif 000004
【００１６】
は、二重結合であり；
Ｌ１は、直接結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｔ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ−、−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合に同じにまたは異なって、水素またはメチルであり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
ｑは、各々の場合に同じにまたは異なって、０、１、２、３または４であり；
ｔは、１、２または３であり；
ｖは、各々の場合に同じにまたは異なって、０、１または２であり；
Ｊは、
- アリール；
- Ｃ３−６シクロアルキル；
- 単環式４員、５員、６員または７員複素環式環であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含むもの；
- ５員または６員単環式ヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含むもの；または
- ９員または１０員二環式ヘテロアリール環系であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含むものであり；
Ｌ２は、直接結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｔ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々の場合に同じにまたは異なって、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルであり；
Ｒ２は、
- ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；
- アリールであって、アリール環が、Ｒ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいもの；
- 単環式４員、５員、６員または７員複素環式環であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、そしてＲ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい複素環式環；
- 単環式５員または６員ヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含み、そしてＲ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール環；または
- ９員または１０員二環式ヘテロアリール環系であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含み、そしてここにおいて、複素環式環が、Ｒ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいものであり；
Ｒ６は、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、オキセタン−３−イルカルボニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、ここにおいて、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはメチルであり；そして
ｒは、０、１、２または３である］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１７】
したがって、本発明の第二の側面により、式（Ｉ）
【００１８】
【化４】
0005059977.tif 000005
【００１９】
［式中、Ｒ１は、ハロＣ１−４アルキルであり；
ｋは、０、１または２であり；
ｎおよびｐは、独立して、１または２であり；
Ｙは、Ｎ、Ｃ、ＣＨまたはＣＯＨであり；
Ｙが、Ｎ、ＣＨまたはＣＯＨである場合、
【００２０】
【化５】
0005059977.tif 000006
【００２１】
は、単結合であり；
ＹがＣであり、Ｌ１が直接結合であり、そしてＪがインドリルである場合、
【００２２】
【化６】
0005059977.tif 000007
【００２３】
は、二重結合であり；
Ｌ１は、直接結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｔ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ−、−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合に同じにまたは異なって、水素またはメチルであり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
ｑは、各々の場合に同じにまたは異なって、０、１、２または３であり；
ｔは、１、２または３であり；
ｖは、各々の場合に同じにまたは異なって、０、１または２であり；
Ｊは、
- アリール；
- Ｃ３−６シクロアルキル；
- 単環式４員、５員、６員または７員複素環式環であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含むもの；
- ５員または６員単環式ヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含むもの；または
- ９員または１０員二環式ヘテロアリール環系であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含むものであり；
Ｌ２は、直接結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｔ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ２は、
- ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；
- アリールであって、アリール環が、Ｒ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいもの；
- 単環式４員、５員、６員または７員複素環式環であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、そしてＲ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい複素環式環；
- 単環式５員または６員ヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含み、そしてＲ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール環；または
- ９員または１０員二環式ヘテロアリール環系であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含み、そしてここにおいて、複素環式環が、Ｒ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいものであり；
Ｒ６は、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、ここにおいて、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはメチルであり；そして
ｒは、０、１、２または３である］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１Ａ】図Ａ：ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合の６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form ＡのＸ線粉末回折図形。
【図１Ｂ】図Ｂ：ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合の６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａ酢酸エチル溶媒和化合物のＸ線粉末回折図形。
【図１Ｃ】図Ｃ：ＣｕＫａ放射線を用いて測定し、結晶質が選択配向である場合の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form ＡのＸ線粉末回折図形。
【図１Ｄ】図Ｄ：ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａ水和物のＸ線粉末回折図形。
【図１Ｅ】図Ｅ：６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form ＡのＤＳＣサーモグラム。
【図１Ｆ】図Ｆ：６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａ酢酸エチル溶媒和化合物のＤＳＣサーモグラム。
【図１Ｇ】図Ｇ：結晶質が選択配向である場合の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form ＡのＤＳＣサーモグラム。
【図１Ｈ】図Ｈ：６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａ水和物のＤＳＣサーモグラム。
【図１Ｉ】図Ｉ：別の結晶形態から得られた、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａの別のＸ線粉末回折図形。
【図１Ｊ】図Ｊ：別の結晶形態の Form Ａ結晶質から得られた６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form ＡのＤＳＣサーモグラム。
【図１Ｋ】図Ｋ：ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンナパジシレートのＸ線粉末回折図形。
【図１Ｌ】図Ｌ：６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンナパジシレートのＤＳＣサーモグラム。
【図１Ｍ】図Ｍ：ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンジトシラートのＸ線粉末回折図形。
【図１Ｎ】図Ｎ：６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンジトシラートのＤＳＣサーモグラム。
【図１Ｏ】図Ｏ：ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンマレエートのＸ線粉末回折図形。
【図１Ｐ】図Ｐ：６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンマレエートのＤＳＣサーモグラム。
【図１Ｑ】図Ｑ：ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートのＸ線粉末回折図形。
【図１Ｒ】図Ｒ：６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートのＤＳＣサーモグラム。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
式（Ｉ）のいずれか適する−Ｌ２−Ｒ２基は、基Ｊのいずれか利用可能な原子に結合していてよいということ、およびＲ２は、Ｌ２より選択されるいずれか適するリンカーによって基Ｊに連結していてよいということは理解されるはずである。
【００２６】
上に定義の式（Ｉ）を有する特定の化合物が、一つまたはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性な形またはラセミ体の形で存在しうる限りにおいて、本発明が、その定義中に、上述の活性を有するいずれかこのような光学活性な形またはラセミ体の形を包含するということは理解されるはずである。光学活性な形の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の形の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、以下に論及される標準的な実験室技法を用いて評価することができる。
【００２７】
上に定義の式（Ｉ）を有する特定の化合物が、互変異性の現象を示してよいということは理解されるはずである。具体的には、互変異性は、１個または２個のオキソ置換基を有するいずれかの複素環式基に影響することがありうる。本発明は、その定義中に、アンドロゲン受容体リガンド活性を有するいずれかこのような互変異性の形またはその混合物を包含するが、図式中に利用されるまたは実施例に挙げられるいずれか一つの互変異性の形にのみ制限されるわけではないということは理解されるはずである。
【００２８】
上の式（Ｉ）を有する特定の化合物が、非溶媒和の形、更には、溶媒の形、例えば、水和した形などで存在してよいということは理解されるはずである。本発明が、アンドロゲン受容体リガンド活性を有するこのような溶媒の形を全て包含するということは理解されるはずである。したがって、本発明の一つの態様において、溶媒の形の式（Ｉ）の化合物を提供する。したがって、本発明の別の態様において、水和した形の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２９】
更に、式（Ｉ）を有する特定の化合物が、結晶形で存在してよいし且つ多形を示してよいということは理解されるはずである。本発明は、アンドロゲン受容体リガンド活性を有するこのような多形の形を全て包含する。したがって、本発明の一つの態様において、結晶形の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物を提供する。
【００３０】
「ハロ」という用語は、本明細書中において、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示すのに用いられる。
【００３１】
オキソ基は、炭素原子に結合している場合、親系の炭素原子上の２個の水素原子に置き換わる。したがって、ＣＨ２基が、オキソで、すなわち、二重結合した酸素原子で置換されている場合、それは、ＣＯ基になる。
【００３２】
「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子長さの、直鎖または分枝状であってよい飽和炭素鎖を意味するものである。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そして tert−ブチルなどの個々の分枝状鎖アルキル基の意味は、分枝状鎖型のみを特定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、tert−ペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルが含まれるが、これに制限されるわけではない。「Ｃ１−４アルキル」という用語は、それによって解釈されるはずである。
【００３３】
「Ｃ２−４アルケニル」という用語は、２〜４個の炭素原子長さの、直鎖または分枝状であってよい、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有する不飽和炭素鎖を意味するものである。しかしながら、「プロペニル」などの個々のアルケニル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そしてイソプロペニルなどの個々の分枝状鎖アルキル基の意味は、分枝状鎖型のみを特定する。例えば、「Ｃ２−４アルケニル」には、エテニル、プロペニル、イソプロペニルおよびブテニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００３４】
「Ｃ２−４アルキニル」という用語は、２〜４個の炭素原子長さの、直鎖または分枝状であってよい、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含有する不飽和炭素鎖を意味するものである。例えば、「Ｃ２−４アルキニル」には、エチニル、プロピニルおよびブチニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００３５】
「Ｃ３−６シクロアルキル」という用語は、飽和３〜６員単環式炭素環を意味するものである。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００３６】
「フルオロＣ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子長さの、直鎖または分枝状であってよい飽和炭素鎖であって、水素原子の少なくとも一つがフッ素で置き換えられたものを意味するものである。例えば、「フルオロＣ１−６アルキル」には、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロイソプロピル、フルオロブチル、フルオロイソブチル、フルオロ−tert−ブチル、フルオロペンチル、フルオロイソペンチル、フルオロヘキシル、フルオロイソヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチルおよびトリデカフルオロヘキシルが含まれるが、これに制限されるわけではない。「フルオロＣ１−４アルキル」という用語は、それによって解釈されるはずである。
【００３７】
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子長さの、直鎖または分枝状であってよい、酸素に連結した飽和炭素鎖を意味するものである。例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００３８】
「Ｃ２−６アルカノイル」という用語は、１〜５個の炭素原子長さの、直鎖、分枝状または環状であってよい、カルボニルに連結した飽和炭素鎖を意味するものである。例えば、「Ｃ２−６アルカノイル」には、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、シクロプロピルカルボニルおよびシクロブチルカルボニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００３９】
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子長さの、直鎖または分枝状であってよい飽和炭素鎖であって、１〜６個の炭素原子長さの、直鎖または分枝状であってよい別の飽和炭素鎖に、酸素によって連結したものを意味するものである。例えば、「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」には、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロポキシエチルおよびブトキシプロピルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４０】
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子長さの、直鎖または分枝状であってよい飽和炭素鎖であって、水素原子の一つが、ヒドロキシ基で置き換えられたものを意味するものである。例えば、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピル、４−ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルおよびヒドロキシイソヘキシルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４１】
「Ｃ１−６アルキルスルファニル」という用語は、１〜６個の炭素原子長さの、直鎖または分枝状であってよい、硫黄に連結した飽和炭素鎖を意味するものである。例えば、「Ｃ１−６アルキルスルファニル」には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、tert−ブチルスルファニル、ペンチルスルファニルおよびヘキシルスルファニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４２】
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」という用語は、１〜６個の炭素原子長さの、直鎖または分枝状であってよい、スルホキシドに連結した飽和炭素鎖を意味するものである。例えば、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、tert−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル（pethylsulphinyl）およびヘキシルスルフィニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４３】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」という用語は、１〜６個の炭素原子長さの、直鎖または分枝状であってよい、二酸化硫黄に連結した飽和炭素鎖を意味するものである。例えば、「Ｃ１−６アルキルスルホニル」には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルおよびヘキシルスルホニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４４】
「Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ」という用語は、１〜４個の炭素原子長さの、直鎖または分枝状であってよい、第二級アミノ基に連結した飽和炭素鎖を意味するものである。例えば、「Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ」には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノおよびブチルアミノが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４５】
「Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ」という用語は、１〜４個の炭素原子長さの、直鎖または分枝状であってよい、第三級アミノ基に連結した飽和炭素鎖であって、それが順次、同じ長さのもう一つの飽和炭素鎖に連結しているものを意味するものである。例えば、「Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ」には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノおよびＮ，Ｎ−ジブチルアミノが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４６】
「ハロＣ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子長さの、直鎖または分枝状であってよい飽和炭素鎖であって、水素原子の少なくとも一つが、ハロ原子で置き換えられたものを意味するものである。例えば、「ハロＣ１−４アルキル」には、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ（ジフルオロ）メチル、ジフルオロエチルおよびジフルオロプロピルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４７】
「アリール」という用語は、フェニルまたはナフチルを意味するものである。
【００４８】
特に断らない限り、「単環式ヘテロアリール環」という用語は、５員または６員の完全不飽和および／または芳香族単環式環であって、窒素、酸素または硫黄より独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む、環炭素原子によって連結した、または窒素からの結合が可能である場合、例えば、ピリジン環の窒素へ可能な結合はないが、ピラゾール環の１−窒素を介する結合が可能である場合、環窒素原子によって連結したものを意味するものである。５員または６員ヘテロアリール環の例には、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピロリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリルおよびチオフェニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４９】
特に断らない限り、「二環式ヘテロアリール環系」という用語は、９員または１０員の完全不飽和および／または芳香族縮合二環式環系であって、窒素、酸素または硫黄より独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含む、環炭素原子によって連結した、または窒素からの結合が可能である場合、環窒素原子によって連結したもの；または９員または１０員の縮合二環式環系であって、一方の環だけが、完全飽和および／または芳香族であり、そして窒素、酸素または硫黄より独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含むものを意味するものである。５／６および６／６二環式ヘテロアリール環系の例には、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、ピロロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニルおよびナフチリジニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。この定義は、更に、硫黄含有環であって、硫黄原子が、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ２）基へ酸化されたものを含む。
【００５０】
特に断らない限り、「複素環式環」という用語は、４員、５員、６員または７員の完全飽和または部分飽和単環式環であって、環炭素原子または環窒素原子によって連結した、窒素、酸素または硫黄より選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含むものを意味するものである。４員、５員、６員または７員複素環式環の例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルおよびアゼバニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。この定義は、更に、硫黄含有環であって、硫黄原子が、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ２）基へ酸化されたものを含む。
【００５１】
本発明の第一の側面のもう一つの態様において、以下の段落（１）〜（７３）におけるＪ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、ｎ、ｐ、ｋおよびｒについての次の定義は各々、個々に、または一つまたはそれを超える他の次の定義と組み合わせて用いられて、式（Ｉ）の最も広い定義を制限することができる。例えば、当業者は、段落（４）、（１１）、（２１）、（２４）および（３５）を組み合わせて、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、ＹがＣＨであり、Ｌ１が直接結合であり、Ｊがフェニルであり、そしてＬ２が−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−である式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供しうるということを理解すると考えられる。同様に、段落（４）、（１１）、（２１）、（３１）、（３５）および（５５）を組み合わせて、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、ＹがＣＨであり、Ｌ１が直接結合であり、Ｊがフェニルであり、そしてＬ２が、結合Ｌ１に相対してフェニル環のパラ位に結合していて、Ｌ２が−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−であり、そしてＲ２が、ピペリジニルまたはピペラジニルであって、Ｒ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいものである式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供しうると考えられる。
【００５２】
（１）Ｒ１は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ（ジフルオロ）メチル、ジフルオロエチルまたはジフルオロプロピルである；
（２）Ｒ１は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはクロロ（ジフルオロ）メチルである；
（３）Ｒ１は、ジフルオロメチルである；
（４）Ｒ１は、トリフルオロメチルである；
（５）Ｒ１は、クロロ（ジフルオロ）メチルである；
（６）Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＯＨである；
（７）Ｙは、Ｃ、ＣＨまたはＣＯＨである；
（８）Ｙは、ＣＨまたはＣＯＨである；
（９）Ｙは、Ｃである；
（１０）Ｙは、Ｎである；
（１１）Ｙは、ＣＨである；
（１２）Ｙは、ＣＯＨである；
（１３）ｋは、０である；
（１４）ｋは、１である；
（１５）ｋは、２である；
（１６）ｎおよびｐは、双方とも２である；
（１７）ｎは、１であり、そしてｐは２である；
（１８）ｎおよびｐは、双方とも１である；
（１９）Ｌ１は、直接結合または−（ＣＲ３Ｒ４）ｔ−である；
（２０）Ｌ１は、直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−である；
（２１）Ｌ１は、直接結合である；
（２２）Ｌ１は、−ＣＨ２−である；
（２３）Ｊは、フェニル、ピリジニル、インドリルまたはピロロピリジニルである；
（２４）Ｊは、フェニルである；
（２５）Ｊは、インドリルである；
（２６）Ｊは、インドール−３−イルである；
（２７）Ｊは、ピリジニルである；
（２８）Ｊは、ピリジン−３−イルである；
（２９）Ｊは、ピロロピリジニルである；
（３０）Ｊは、ピロロピリジン−３−イルである；
（３１）Ｊは、フェニルであり、そしてＬ２は、結合Ｌ１に相対してフェニル環のパラ位に結合している；
（３２）Ｌ２は、直接結合である；
（３３）Ｌ２は、直接結合、−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−または−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−（ＣＨ２）ｑ−である；
（３４）Ｌ２は、直接結合である；
（３５）Ｌ２は、−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−である；
（３６）Ｌ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−である；
（３７）Ｌ２は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−である；
（３８）Ｌ２は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である；
（３９）Ｌ２は、−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−（ＣＨ２）ｑ−である；
（４０）ｑは、０、１、２または３である；
（４１）ｑは、３である；
（４２）ｑは、２である；
（４３）ｑは、１である；
（４４）ｑは、０である；
（４５）Ｒ３およびＲ４は、双方とも水素である；
（４６）Ｒ５は、水素である；
（４７）Ｒ５は、メチルである；
（４８）Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノである；
（４９）Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、フルオロＣ１−６アルキルまたはヒドロキシである；
（５０）Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシである；
（５１）Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはシアノである；
（５２）Ｒ２は、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルである；
（５３）Ｒ２は、単環式４員、５員、６員または７員複素環式環であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、そしてＲ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい複素環式環である；
（５４）Ｒ２は、単環式６員複素環式環であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、そしてＲ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい複素環式環である；
（５５）Ｒ２は、ピペリジニルまたはピペラジニルであって、Ｒ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいものである；
（５６）Ｒ２は、ピペリジニルであって、Ｒ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいものである；
（５７）Ｒ２は、ピペラジニルであって、Ｒ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいものである；
（５８）Ｒ２は、単環式５員または６員ヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含み、そしてＲ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール環である；
（５９）Ｒ２は、単環式５員ヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、そしてＲ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール環である；
（６０）Ｒ２は、ピラゾリルまたはイミダゾリルであって、Ｒ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいものである；
（６１）ｒは、０、１または２である；
（６２）ｒは、０または１である；
（６３）ｒは、０である；
（６４）ｒは、１である；
（６５）ｒは、２である；
（６６）ｒは、３である；
（６７）Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルカノイル、フルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはオキソである；
（６８）Ｒ６は、メチル、エチル、シクロプロピル、アセチル、ペンタノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルまたはオキソである；
（６９）Ｒ６は、メチルである；
（７０）Ｒ６は、アセチルである；
（７１）Ｒ６は、オキセタン−３−イルカルボニルである；
（７２）Ｒ９およびＲ１０は、各々の場合に同じにまたは異なって、水素またはメチルである；
（７３）Ｒ９およびＲ１０は、双方とも水素である。
【００５３】
式（Ｉ）を有する具体的な新規化合物には、次の化合物：
６−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
３−（トリフルオロメチル）−６−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンジル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
６−（４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）ブタンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）ブタンアミド；
６−（４−｛４−［２−（４−ペンタノイルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［３−（４−ペンタノイルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−｛３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［３−（４−ペンタノイルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−｛３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（４−ペンタノイルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
１−メチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
６−（４−｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−（４−｛２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−（４−｛２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
１−エチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
６−（４−｛４−［２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
（３Ｓ）−１，３−ジメチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
６−［４−（４−｛２−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−｛２−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ）−６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
（Ｓ）−６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
（Ｓ）−１−メチル−４−［１−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
（Ｒ）１−メチル−４−［１−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、トルエン−４−スルホン酸またはフマル酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩；または例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリまたはアルカリ土類金属塩、または
アンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの有機塩基との塩である。
【００５５】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩であって、マレイン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、トルエン−４−スルホン酸およびフマル酸より選択される有機酸との酸付加塩である塩を提供する。
【００５６】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物体内で分解されて、本発明の化合物を放出する化合物であるプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的性質および／または薬物動態学的性質を変化させるのに用いることができる。プロドラッグは、本発明の化合物が、改質性基（property-modifying group）を結合することができる適する基または置換基を含有する場合に形成することができる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基のところで形成させることができる in vivo 開裂可能エステル誘導体、および式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはアミノ基のところで形成させることができる in vivo 開裂可能アミド誘導体が含まれる。
【００５７】
したがって、本発明は、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物であって、有機合成によって利用可能にされた場合の、およびそれらのプロドラッグの開裂によってヒトまたは動物体内で利用可能にされた場合のそれら化合物を包含する。したがって、本発明は、式Ｉの化合物であって、有機合成手段によって生成されるそれら化合物、そして更に、前駆体化合物の代謝によってヒトまたは動物体内で生成されるこのような化合物を包含する、すなわち、式Ｉの化合物は、合成によって生成される化合物または代謝によって生成される化合物であってよい。
【００５８】
式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、望ましくない薬理活性を伴うことなく且つ過度の毒性を伴うことなく、ヒトまたは動物体への投与に適しているとの妥当な医学的判断に基づくものである。
【００５９】
いろいろな形のプロドラッグは、例えば、次の文書に記載された。
【００６０】
（ａ）Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al.  (Academic Press, 1985)；
（ｂ）Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)；
（ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
（ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
（ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；
（ｆ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)；
（ｇ）T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14；および
（ｈ）E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。
【００６１】
カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、その in vivo 開裂可能エステルである。カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 開裂可能エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂して、親酸を生成する薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、メチル、エチルおよび tert−ブチルなどのＣ１−６アルキルエステル；メトキシメチルエステルなどのＣ１−６アルコキシメチルエステル；ピバロイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステルなどのＣ１−６アルカノイルオキシメチルエステル；シクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ３−８シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキルエステル；５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル；およびメトキシカルボニルオキシメチルエステルおよび１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキルエステルが含まれる。
【００６２】
ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、その in vivo 開裂可能エステルまたはエーテルである。
【００６３】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 開裂可能エステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂して、親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容しうるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に適する薬学的に許容しうるエステル形成性基には、リン酸エステル（アミドリン酸環状エステルを含めた）などの無機エステルが含まれる。ヒドロキシ基について更に適する薬学的に許容しうるエステル形成性基には、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基および置換されたベンゾイル基およびフェニルアセチル基などのＣ１−１０アルカノイル基；エトキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−［ジ−Ｃ１−４アルキル］カルバモイル基、２−ジアルキルアミノアセチル基および２−カルボキシアセチル基などのＣ１−１０アルコキシカルボニル基が含まれる。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基に適する薬学的に許容しうるエーテル形成性基には、アセトキシメチル基およびピバロイルオキシメチル基などのα−アシルオキシアルキル基が含まれる。
【００６４】
カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、その in vivo 開裂可能アミド、例えば、アンモニアなどのアミン、メチルアミンなどのＣ１−４アルキルアミン；ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミンまたはジエチルアミンなどのジ−Ｃ１−４アルキルアミン；２−メトキシエチルアミンなどのＣ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルキルアミン；ベンジルアミンなどのフェニル−Ｃ１−４アルキルアミン；およびグリシンなどのアミノ酸またはそれらのエステルで形成されるアミドである。
【００６５】
アミノ基を有する式（Ｉ）の化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、その in vivo 開裂可能アミド誘導体である。アミノ基からの適する薬学的に許容しうるアミドには、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基および置換されたベンゾイル基およびフェニルアセチル基などのＣ１−１０アルカノイル基で形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１−４）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の in vivo 作用は、式（Ｉ）の化合物の投与後にヒトまたは動物体内で形成される一つまたはそれを超える代謝産物によって一部分影響されることがありうる。本明細書中の前に述べられたように、式（Ｉ）の化合物の in vivo 作用は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によって影響されることもありうる。
【００６７】
本発明の一つの態様において、非晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを提供する。
【００６８】
本明細書中の前に述べられたように、式（Ｉ）を有する特定の化合物は、結晶形で存在してよいし且つ多形を示してよい。したがって、本発明により、結晶形の６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６９】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約４．９°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも一つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する Form Ａであるものを提供する。
【００７０】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約１８．４°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも一つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する Form Ａであるものを提供する。
【００７１】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約４．９°および１８．４°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも二つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する Form Ａであるものを提供する。
【００７２】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約４．９°、６．１°、７．５°、１２．２°、１３．５°、１６．６°、１８．４°、１９．８°、２０．０°および２４．６°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する Form Ａであるものを提供する。
【００７３】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、図Ａに示されるＸ線粉末回折図形と実質的に同じＸ線粉末回折図形を有する Form Ａであるものを提供する。
【００７４】
本明細書中の前に述べられたように、式（Ｉ）を有する特定の化合物は、溶媒和の形で存在してよい。したがって、本発明により、溶媒和の形の６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを提供する。
【００７５】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約４．１°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも一つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する Form Ａ酢酸エチル溶媒和化合物であるものを提供する。
【００７６】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約２０．５°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも一つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する Form Ａ酢酸エチル溶媒和化合物であるものを提供する。
【００７７】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約４．１°および２０．５°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも二つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する Form Ａ酢酸エチル溶媒和化合物であるものを提供する。
【００７８】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約４．１°、８．２°、１２．１°、１６．７°、１７．８°、１８．２°、１８．７°、１９．０°、２０．５°および２４．６°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する Form Ａ酢酸エチル溶媒和化合物であるものを提供する。
【００７９】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、図Ｂに示されるＸ線粉末回折図形と実質的に同じＸ線粉末回折図形を有する Form Ａ酢酸エチル溶媒和化合物であるものを提供する。
【００８０】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを提供する。
【００８１】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約４．７°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも一つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する Form Ａであるものを提供する。
【００８２】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約９．５°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも一つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する Form Ａであるものを提供する。
【００８３】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約４．７°および９．５°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも二つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する Form Ａであるものを提供する。
【００８４】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約４．７°、９．５°、１２．０°、１４．３°、１７．４°、１８．８°、１９．０°、２１．７°、２２．５°および２２．７°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する Form Ａであるものを提供する。
【００８５】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、図Ｃに示されるＸ線粉末回折図形と実質的に同じＸ線粉末回折図形を有する Form Ａであるものを提供する。
【００８６】
本明細書中の前に述べられたように、式（Ｉ）を有する特定の化合物は、溶媒和の形、例えば、水和した形で存在してよい。したがって、本発明により、水和した形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを提供する。
【００８７】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約１７．８°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも一つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する Form Ａ水和物であるものを提供する。
【００８８】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約８．９°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも一つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する Form Ａ水和物であるものを提供する。
【００８９】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約１７．８°および８．９°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも二つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する Form Ａ水和物であるものを提供する。
【００９０】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約４．８°、８．９°、１５．５°、１７．８°、１９．０°、１９．７°、２１．６°、２２．０°、２２．３°および２３．９°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する Form Ａ水和物であるものを提供する。
【００９１】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、図Ｄに示されるＸ線粉末回折図形と実質的に同じＸ線粉末回折図形を有する Form Ａ水和物であるものを提供する。
【００９２】
本明細書中の前に述べられたように、式（Ｉ）を有する特定の化合物は、酸付加塩を形成してよい。本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンナパジシレートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約１９．８°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも一つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【００９３】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンナパジシレートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約１９．４°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも一つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【００９４】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンナパジシレートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約１９．８°および１９．４°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも二つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【００９５】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンナパジシレートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約８．７°、９．４°、１１．９°、１３．８°、１８．９°、１９．４°、１９．８°、２０．３°、２１．３°および２２．４°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【００９６】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンナパジシレートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、図Ｋに示されるＸ線粉末回折図形と実質的に同じＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【００９７】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンジトシラートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約２３．１°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも一つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【００９８】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンジトシラートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約１７．５°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも一つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【００９９】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンジトシラートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約２３．１°および１７．５°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも二つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【０１００】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンジトシラートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約６．５°、１２．８°、１３．６°、１４．９°、１７．５°、２０．１°、２１．９°、２２．１°、２３．１°および２３．５°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【０１０１】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンジトシラートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、図Ｍに示されるＸ線粉末回折図形と実質的に同じＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【０１０２】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンマレエートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約２０．３°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも一つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【０１０３】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンマレエートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約２２．０°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも一つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【０１０４】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンマレエートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約２０．３°および２２．０°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも二つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【０１０５】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンマレエートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約１１．９°、１３．５°、１６．８°、１９．４°、１９．６°、２０．３°、２２°、２４．９°、２６．５°および２７．２°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【０１０６】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンマレエートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、図Ｏに示されるＸ線粉末回折図形と実質的に同じＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【０１０７】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約２０．４°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも一つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【０１０８】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約２１．１°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも一つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【０１０９】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約２０．４°および２１．１°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に少なくとも二つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【０１１０】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、約９．４°、１５．２°、１７．９°、１８．５°、１９．９°、２０．４°、２１．１°、２１．９°、２３．７°および２４．３°の２θ値であって、より具体的には、プラスまたはマイナス０．５°２θであってよい値に特異的ピークを含むＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【０１１１】
本発明の一つの態様において、結晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートであって、ＣｕＫａ放射線を用いて測定した場合に、図Ｑに示されるＸ線粉末回折図形と実質的に同じＸ線粉末回折図形を有するものを提供する。
【０１１２】
本発明が、結晶形に関すると述べられている場合、結晶化度は、好都合には、約６０％より大、より好都合には、約８０％より大、好ましくは、約９０％より大、そしてより好ましくは、約９５％より大である。最も好ましくは、結晶化度は、約９８％より大である。
【０１１３】
Ｘ線粉末回折図形の２θ値は、試験機毎にまたは試料毎に僅かに異なることがありうるということは理解されるであろうから、引用される値は、絶対と解釈されるべきではない。
【０１１４】
当該技術分野において、Ｘ線粉末回折図形は、測定条件（用いられる装置、試料標品または試験機など）に依存して、一つまたはそれを超える測定誤差を有するものを得ることがありうるということが知られている。具体的には、概して、Ｘ線粉末回折図形の強度は、測定条件および試料標品に依存して変動することがありうるということが知られている。例えば、当Ｘ線粉末回折業者は、ピークの相対強度が、試験中の試料の配向よっておよび用いられる計測器のタイプおよび設定で異なることがありうるということを理解するであろう。当業者は、更に、反射の位置が、回折計中の試料が位置する正確な高さおよび回折計のゼロ検定によって影響されることがありうるということを理解するであろう。試料表面の平坦さも、僅かに作用することがありうる。したがって、当業者は、本明細書中に示される回折図形データを絶対と解釈するべきではないし、そして本明細書中に開示されるものと実質的に同一の粉末回折図形を与える結晶形はいずれも、本開示の範囲内であるということを理解するであろう（更なる情報については、Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons, 1996 を参照されたい）。
【０１１５】
概して、Ｘ線粉末ディフラクトグラム中の回折角の測定誤差は、ほぼプラスまたはマイナス０．５°２θであり、このような程度の測定誤差は、図Ａ、図Ｂ、図Ｃ、図Ｄ、図Ｉ、図Ｋ、図Ｍ、図Ｏおよび図ＱのＸ線粉末回折を考える時に、および表Ａ、表Ｂ、表Ｃ、表Ｄ、表Ｅ、表Ｆ、表Ｇ、表Ｈおよび表Ｉを読み取る時に、考慮されるべきである。更に、強度が、実験条件および試料標品（選択配向）に依存して変動するかもしれないということは理解されるはずである。選択配向は、針状（針様）などの具体的な配向を示す結晶形態（形状）の傾向がある場合に生じて、ＸＲＰＤ分析用に試料採取時に、結晶の非ランダム配向を引き起こす。これは、ピークの相対強度に差を生じることがありうる。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物の製造
式（Ｉ）の化合物の特定の合成方法を、本発明のもう一つの特徴として提供する。したがって、本発明のもう一つの側面により、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、次の方法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）：
（ａ）式（Ｉ）中のＹが、Ｎ、ＣＨまたはＣＯＨである場合、式（II）
【０１１７】
【化７】
0005059977.tif 000008
【０１１８】
を有する化合物の還元；
（ｂ）式（Ｉ）中のＹが、ＣＨであり、そしてＬ１が直接結合である場合、式（III）
【０１１９】
【化８】
0005059977.tif 000009
【０１２０】
を有する化合物の還元；
（ｃ）式（Ｉ）中のＹが、Ｎであり、そしてＬ１が−（ＣＨ２）ｔ−である場合、式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応；
【０１２１】
【化９】
0005059977.tif 000010
【０１２２】
または
（ｄ）式（Ｉ）中のＹが、Ｃであり、
【０１２３】
【化１０】
0005059977.tif 000011
【０１２４】
が、二重結合であり、Ｌ１が直接結合であり、そしてＪが、インドリルまたはピロロピリジニルである場合、式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応
【０１２５】
【化１１】
0005059977.tif 000012
【０１２６】
（式中、Ｘは、ＣＨまたはＮである）；
（ｅ）Ｒ２が、単環式４員、５員、６員または７員複素環式環であって、１個のＮ原子を含み、そして場合により、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含み、そしてＲ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい複素環式環であり、Ｌ２が、直接結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｔ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−（ＣＨ２）ｑ−であり、そしてｑが、２、３または４である場合、式（XVIII）
【０１２７】
【化１２】
0005059977.tif 000013
【０１２８】
を有する化合物と、単環式４員、５員、６員または７員複素環式環であって、１個のＮ原子を含み、そして場合により、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含み、そしてＲ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい複素環式環との反応；
（ｆ）Ｒ２が、単環式４員、５員、６員または７員複素環式環であって、１個のＮ原子を含み、そして場合により、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含み、そしてＲ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい複素環式環であり、
Ｌ２が、−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−であり；そして
ｑが、２、３または４であり；ここにおいて、
−ＣＲ９Ｒ１０−の最終存在が、−ＣＨＲ９ａ−であり；そしてここにおいて、
Ｒ９ａが、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルである場合、式（XIX）
【０１２９】
【化１３】
0005059977.tif 000014
【０１３０】
を有する化合物と、単環式４員、５員、６員または７員複素環式環であって、１個のＮ原子を含み、そして場合により、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含み、そしてＲ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい複素環式環との反応
を含み、ここにおいて、特に断らない限り、可変部は、式（Ｉ）の化合物について本明細書中に定義の通りであり；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へ変換し；
（ii）保護基を全て除去し；
（iii）ラセミ混合物を別々の鏡像異性体へ分離し；
（iv）その薬学的に許容しうる塩を製造し；および／または
（ｖ）その結晶形を製造する方法を提供する。
【０１３１】
上の方法（ａ）〜（ｆ）の具体的な反応条件は、次の通りである。
【０１３２】
方法（ａ）および方法（ｂ）−式（II）および式（III）の化合物は、適する金属触媒、例えば、炭素上パラジウム、ギ酸アンモニウム、および適する溶媒、例えば、エタノールの存在下において、適する温度、例えば、５０〜１００℃、より好適には、約７８℃に加熱することによって還元することができる。
【０１３３】
方法（ｃ）−式（IV）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と、適する還元剤、例えば、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド、適する溶媒、例えば、ジクロロメタン、適する酸、例えば、酢酸の存在下において、適する温度、例えば、０〜５０℃、より好適には、ほぼ室温で反応することができる。
【０１３４】
方法（ｄ）−式（VI）の化合物は、式（VII）の化合物と、塩基、例えば、水酸化カリウム、適する溶媒、例えば、メタノールの存在下において、適する温度、例えば、５０〜１００℃、より好適には、約６５℃で反応することができる。
【０１３５】
方法（ｅ）−式（XVIII）の化合物は、単環式４員、５員、６員または７員複素環式環であって、１個のＮ原子を含み、そして場合により、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含み、そしてＲ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい複素環式環と、塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ、適する溶媒、例えば、ＤＭＦの存在下において、適する温度、例えば、０〜１００℃、より好適には、約２０℃で反応することができる。
【０１３６】
方法（ｆ）−式（XIX）の化合物は、単環式４員、５員、６員または７員複素環式環であって、１個のＮ原子を含み、そして場合により、Ｏ、ＮまたはＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含み、そしてＲ６より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい複素環式環と、適する酸、例えば、酢酸、適する還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、適する触媒、例えば、ＭｇＳＯ４、適する溶媒、例えば、ＴＨＦの存在下において、適する温度、例えば、０〜５０℃、より好適には、ほぼ室温で反応することができる。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物の製造方法は、当業者に周知の標準的な化学反応を用いて、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換して、本発明の別の化合物を製造することを含んでよい。同様に、式（II）の前駆体化合物の製造方法は、式（II）の化合物を式（II）の別の化合物へ変換することを含んでよい。このタイプの化学変換は、当業者に周知であり、加水分解、水素化、水素化分解、酸化または還元などの官能基相互変換、および／またはアミドまたは金属で触媒されるカップリングなどの標準的な反応または求核置換反応による追加の官能基付加を包含してよい。このような変換の例は、例えば、Comprehensive Organic Chemistry, Volume 2, p3, D. Barton and D. Ollis Eds, Pergamon, 1979、Comprehensive Functional Group Transformations, A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn, and C.W. Rees Eds., Pergamon, 1995、および幾人かの著者による幾年かの Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Verlag Chemie、およびそれらの参考文献に記載されている。
【０１３８】
単一の鏡像異性体の形の式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明のラセミ化合物を別々の鏡像異性体へ分離することを含んでよい。
【０１３９】
ラセミ化合物の鏡像異性体を分離するのに適する方法の例は、当業者に周知であり、適するキラル固定相を用いたクロマトグラフィー；またはラセミ混合物のジアステレオマー誘導体への変換、ジアステレオマー誘導体混合物の二つの単一ジアステレオマーへの分離、および別々の単一ジアステレオマー各々からの別々の単一鏡像異性体の再生；または微生物学的物質または酵素によって触媒されるジアステレオ選択的反応を用いた、ラセミ化合物の一方の鏡像異性体の選択的化学反応（速度論的分割）を包含する。
【０１４０】
或いは、単一鏡像異性体の形の本発明の化合物は、キラル出発物質を用いて、前述の部分に記載の方法の一つを行うことによって製造することができる。
【０１４１】
本明細書中に述べられているいくつかの方法／反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望ましいことがありうるということは、当業者に理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況、およびこのような保護を与えるのに適する方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（例示については、P.G.M. Wuts and T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, John Wiley and Sons, 2002 を参照されたい）。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に述べられているいくつかの反応において、その基を保護することは望ましいことがありうる。
【０１４２】
本明細書中に記載の方法に利用される保護基はいずれも、概して、問題の基の保護について適宜、参考文献に記載されているまたは当化学者に知られているいずれかの基から選択されてよいし、そして慣用的な方法によって導入されてよい。保護基は、問題の保護の除去について適宜、参考文献に記載されているまたは当化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去されてよく、このような方法は、分子内のどこ他の基の妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【０１４３】
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて、合成中のいずれか好都合な段階で除去することができる。
【０１４４】
式（II）の前駆体化合物は、Ｇが、ハロゲン、例えば、クロロなどの適する脱離基である式（VIII）の化合物と、他の可変部が全て、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りである式（IX）の化合物とを反応させ、
【０１４５】
【化１４】
0005059977.tif 000015
【０１４６】
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（II）の化合物を式（II）の別の化合物へ変換し；
（ii）保護基を全て除去し、および／または
（iii）ラセミ混合物を別々の鏡像異性体へ分離することによって製造することができる。
【０１４７】
上の反応は、式（VIII）および式（IX）の化合物を、適する溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中において、適する塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適する温度、例えば、２５℃〜２５０℃、より具体的には、５０℃〜１５０℃で混合することによって行うことができる。
【０１４８】
式（III）および式（VI）の前駆体化合物は、下のスキーム１
【０１４９】
【化１５】
0005059977.tif 000016
【０１５０】
（式中、Ｇは、ハロゲン、例えば、クロロなどの適する脱離基であり、そして他の可変部は全て、式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りである）
にしたがって製造することができる。
【０１５１】
式（IV）の前駆体化合物は、下のスキーム２
【０１５２】
【化１６】
0005059977.tif 000017
【０１５３】
（式中、Ｇは、ハロゲン、例えば、クロロなどの適する脱離基であり、Ｐ１は、適する保護基、例えば、Ｎ−tert−ブトキシカルボニルであり、そして他の可変部は全て、式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りである）
にしたがって製造することができる。
【０１５４】
Ｌ２が、直接結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｔ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−、−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−（ＣＨ２）ｑ−であり、そしてｑが、２、３または４である式（XVIII）の化合物は、式（XX）：
【０１５５】
【化１７】
0005059977.tif 000018
【０１５６】
を有する化合物と、適する溶媒、例えば、ＤＣＭ中の塩化メタンスルホニルの溶液とを、適する塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、窒素下の適する温度、例えば、０℃で反応させることによって製造することができる。
【０１５７】
Ｌ２が、−Ｏ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−であり、ｑが、２、３または４であり、−ＣＲ９Ｒ１０−の最終存在が、−ＣＨＲ９ａ−であり、そしてＲ９ａが、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルである式（XIX）の化合物は、式（XX）の化合物と、式Ｃｌ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑ−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ａを有する化合物とを、適する溶媒、例えば、ＤＭＡ中において、適する塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、適する温度、例えば、５０〜１５０℃、より好ましくは、約１００℃で反応させることによって製造することができる。
【０１５８】
式（VIII）の化合物は、化学文献に記載の方法によるまたはそれに類似の方法を含めた、当業者に周知の方法によって、例えば、W.L. Mosby, Heterocyclic Compounds, Vol. 15 Part 1 and Part 2, Systems with Bridgehead Nitrogen, Interscience, 1961；R.N. Castle, Heterocyclic Compounds, Vol. 27, Condensed Pyridazines, Wiley, 1973；および Heterocyclic Chemistry, Vol. 35, Condensed Pyrazines, G.W.H. Cheeseman and R.F. Cookson, Wiley, 1979 およびそれらの参考文献に記載のように製造することができる。具体的には、Ｇがクロロであり、そしてＲ１がトリフルオロメチルである式（VIII）の化合物は、Monatsh. Chem. (1972) 103(6), 1591-603 に記載のように得ることができる。
【０１５９】
式（Ｖ）、式（IX）、式（XIV）および式（XX）の化合物は、化学文献、例えば、J.R. Malpass, Aliphatic and Cyclic Amines in Comprehensive Organic Chemistry, Volume 2, p3, D. Barton and D. Ollis Eds, Pergamon, 1979、J.M.J.Gladych and D. Hartley, Polyfunctional Amines in Comprehensive Organic Chemistry, Volume 2, p61, D. Barton and D. Ollis Eds, Pergamon, 1979；Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry, Vol E 23 e Cyclic Compounds I (1999) to Vol E 23 j Cyclic Compounds VI (2000) およびそれらの参考文献に記載の方法によるまたはそれに類似の方法を含めた、当業者に周知の方法によって製造することができるし、そして必要に応じて、化学文献、例えば、Comprehensive Functional Group Transformations, A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn, and C.W. Rees Eds., Pergamon, 1995 およびそれらの参考文献に記載の方法によるまたはそれに類似の方法を含めた、当業者に周知の官能基変換によって修飾することができる。式（Ｖ）および式（IX）の化合物は、更に、本発明の実施例の製造について本明細書中に記載のものによるまたはそれに類似の方法によって製造することができる。
【０１６０】
式（VII）、式（Ｘ）および式（XV）の化合物は、商業源より入手可能であるし、または化学文献に記載の方法によるまたはそれに類似の方法を含めた、当業者に周知の方法によって製造することができる。
【０１６１】
生物学的検定
アンドロゲン受容体（ＡＲ）数を減少させる化合物の能力を、細胞に基づく免疫蛍光検定において、ＬＮＣａＰ前立腺上皮細胞系を用いて評価した。
【０１６２】
（ａ）ＬＮＣａＰアンドロゲン受容体ダウンレギュレーション細胞検定
この免疫蛍光終点検定は、ＬＮＣａＰ前立腺癌細胞系（American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）より入手したＬＮＣａＰクローンＦＧＣ（ＣＲＬ−１７４０））におけるＡＲの測定レベルをダウンレギュレーションする且つ減少させる試験化合物の能力を測定する。
【０１６３】
ＬＮＣａＰ細胞は、増殖培地（２ｍＭのＬ−グルタミン（Invitrogen Code no. ２５０３０−０２４）および１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン（ペニシリンＧ（ナトリウム塩）および硫酸ストレプトマイシンを利用した１００００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン：規定食塩水中で調製、Invitrogen Code no. １５１４０１２２）および１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ））を含有するフェノールレッド不含 Roswell Park Memorial Institute（ＲＰＭＩ）１６４０（Invitrogen Code no. １１８３５−０６３）中において、５％ＣＯ２空気インキュベーター中、３７℃で培養した。検定用細胞を、Ｔ１７５原液フラスコから、ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水、ｐＨ７．４）（Invitrogen Code no. １４１９０−０９４）中で１回洗浄することによって採取し、そしてＰＢＳ溶液中で希釈された５ｍｌの１ｘトリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（１０ｘトリプシン−ＥＤＴＡ、５．０ｇ／Ｌトリプシン、２．０ｇ／ＬのＥＤＴＡ・４Ｎａおよび８．５ｇ／ＬのＮａＣｌ、フェノールレッド不含、Invitrogen Code no. １５４００−０５４）を用いて採取した。５ｍｌ容量の増殖培地を、各々のフラスコに（５％（ｖ／ｖ）木炭ストリッピング済みＦＢＳ（HyClone Code no. ＳＨ３００６８．０３）を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳの代わりに包含したことを除いて、上のように）加えた。細胞を、滅菌１８Ｇｘ１．５”（１．２ｘ４０ｍｍ）幅ゲージ針を用いて少なくとも２回シリンジ処理し、そして細胞密度を、血球計を用いて測定した。細胞を、更に、５％（ｖ／ｖ）木炭ストリッピング済みＦＢＳを加えた増殖培地中で希釈し、そして６．５ｘ１０３個／ウェル（９０ｕｌ中）の細胞密度で、透明黒色の組織培養処理済み９６ウェルプレート（Packard, No. ６００５１８２）中に播種した。
【０１６４】
本明細書中に報告された試験データは、二つの異なった化合物調製・投与方法を用いて作成した。方法（１）の場合、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ化合物原液を、Thermo Scientific Matrix SerialMate を用いて、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中において４倍段階で連続希釈した。次に、希釈された化合物を、更に、Thermo Scientific Matrix PlateMate を用いて、検定培地中で１／３０に希釈し、そしてこの希釈の１０μｌアリコートを、マルチチャンネルピペットを用いて手動で細胞に投与した。方法（２）の場合、１０ｍＭ化合物原液で開始し、Labcyte Echo ５５０を用いて、３０μｌの検定培地中で希釈された化合物濃度応答セットを作成した。そのEcho ５５０は、音響技術を用いてＤＭＳＯ化合物溶液の直接ミクロプレート−ミクロプレート転移を行う液体ハンドラーである。このシステムは、ミクロプレート間で倍数増加分が２．５ｎＬ程度の低容量を転移するようにプログラム化することができ、それを行う場合、化合物の連続希釈を作成後、それを逆充填して、その希釈範囲にわたってＤＭＳＯ濃度を規格化する。次に、１０μｌ容量の希釈された化合物を、Thermo Scientific Matrix PlateMate を用いて細胞に投与する。
【０１６５】
プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。次に、ウェルに、上の二つの方法の一方で調製された化合物を投与し、そして更に、３７℃、５％ＣＯ２で２０〜２２時間インキュベートした。プレートを、各々のウェルへの２０μｌの１０％（ｖ／ｖ）ホルムアルデヒド溶液（ＰＢＳ中）の添加（最終ホルムアルデヒド濃度＝１．６７％（ｖ／ｖ））によって固定し、室温で１０分間放置した。この固定用溶液を除去し、そして細胞を、自動プレートウォッシャーを用いて、２５０μｌのＰＢＳ／０．０５％（ｖ／ｖ）Tween ２０（ＰＢＳＴ）で洗浄した。次に、この過程を更に２回繰り返した。
【０１６６】
免疫染色を、室温で行った。細胞を、０．５％ Tween ２０を含有する３５μｌのＰＢＳの添加によって透過性にし、そして室温で１時間インキュベートした。透過性化用溶液を除去し、そして細胞を、自動プレートウォッシャーを用いて、２５０μｌのＰＢＳＴで洗浄した。次に、この過程を更に２回繰り返した。３５μｌの遮断用溶液（Blocking Solution）（３％（ｗ／ｖ）Marvel 脱脂粉乳（Nestle）を含有するＰＢＳＴ）を、各々のウェルに加え、そしてプレートを、室温で最低１時間インキュベートした。遮断用溶液をプレートウォッシャーで除去後、遮断用溶液中で１：５００に希釈された３５μｌのマウス抗ヒトＡＲ単クローン性抗体（クローンＡＲ４４１）（免疫源−キーホールリンペットヘモシアニンに共役したヒトＡＲのアミノ酸２２９−３１５に該当する合成ペプチド、ＤＡＫＯ，Code No. Ｍ３５６２）を、各々のウェルに加え、１時間インキュベートした。次に、この一次抗体溶液を、ウェルから除去後、プレートウォッシャーを用いて、３ｘ１００μｌのＰＢＳＴ洗浄を行った。次に、遮断用溶液中で１：５００に希釈された３５μｌの Alexa-Fluor ４８８ヤギ抗マウスＩｇＧ二次抗体（Invitrogen, Code No. Ａ−１１００１）を、各々のウェルに加えた。この後、可能な場合は常に、プレートを露光から保護した。プレートを１時間インキュベート後、二次抗体溶液をウェルから除去後、プレートウォッシャーを用いて、３ｘ１００ｕｌのＰＢＳＴ洗浄を行った。次に、５０μｌのＰＢＳＴを、各々のウェルに加え、そしてプレートを、黒色プレートシールで覆い、４℃で貯蔵後、読み取った。プレートは、免疫染色を終えてから６時間以内に読み取った。
【０１６７】
各々のウェル中の Green Fluorescent ＡＲ関連シグナルを、Acumen Explorer ＨＴＳ Reader（ＴＴＰ Labtech Ltd., Cambridge）を用いて測定した。ＡＲ関連蛍光発光は、４８８ｎｍで励起後に５３０ｎｍで検出することができる。計測器は、レーザー走査蛍光ミクロプレート血球計算器であり、それは、規則的間隔でウェルから試料採取し、そして限界アルゴリズムを用いて、画像を作成し且つ分析することを必要とすることなく、溶液バックグラウンドより上の全ての蛍光強度を確定する。これら蛍光物は、定量することができるし且つ細胞中のＡＲレベルの尺度を与えることができる。各々の化合物で得られた蛍光線量応答データを、カーブフィッティング分析を行う適するソフトウェアパッケージ（Origin など）中にエクスポートした。ＡＲレベルのダウンレギュレーションを、ＩＣ５０値として表した。これは、ＡＲシグナルの５０％減少を生じるのに必要とされる化合物の濃度の計算によって決定した。
【０１６８】
次の表は、前述のダウンレギュレーション検定を用いた本発明の化合物の生物学的データを開示する。
【０１６９】
【表１】
0005059977.tif 000019
【０１７０】
【表２】
0005059977.tif 000020
【０１７１】
【表３】
0005059977.tif 000021
【０１７２】
（ｂ）アンドロゲン受容体−リガンド結合ドメイン競合的結合検定
単離されたアンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン（ＡＲ−ＬＢＤ）に結合する化合物の能力を、競合検定において、蛍光偏光（Fluorescence Polarisation）（ＦＰ）検出終点を用いて評価した。
【０１７３】
ＦＰ試験用に、検定試験キットを、Invitrogen より購入し且つ用いて、ヒトＡＲ−ＬＢＤへ１００％配列同一性を共有する単離されたラットＡＲ−ＬＢＤに結合している化合物を測定した。Invitrogen PolarScreenＴＭ Androgen Receptor Competitor Assay Red（Product Code No. ＰＶ４２９３）は、蛍光偏光（ＦＰ）に基づく競合検定であり、試験化合物が、蛍光標識されたトレーサー化合物を置換しうるかどうかを測定する。試験化合物が、ＡＲ−ＬＢＤに結合するならば、それは、受容体／トレーサー複合体の形成を妨げるであろうし、それが、低偏光値を生じるであろう。試験化合物が、受容体を結合しない場合、それは、受容体／トレーサー複合体の形成に作用しないであろうし、そしてトレーサーの実測偏光値は、高いままであろう。
【０１７４】
その検定は、次のように行い、全ての試薬添加を、Thermo Scientific Matrix PlateMate を用いて行った。
【０１７５】
１．１２０ｎｌの試験化合物を、黒色低容量３８４ウェル検定プレート中に音響分配する。
【０１７６】
２．多量の試薬を加えて、次の最終濃度の検定成分を生じる。Invitrogen Assay Buffer 中に０．５ｍＭ  ＤＴＴ、２ｎＭフルオルモン（fluormone）、１２ｎＭ  ＡＲ−ＬＢＤ。
【０１７７】
３．１５μｌの検定配合物を、検定プレートの各々のウェル中に分配する。
【０１７８】
４．検定プレートを覆って、試薬を光および蒸発から保護し、そして室温で４〜６時間インキュベートする。
【０１７９】
５．５３０ｎＭで励起し、そして各々のウェルの蛍光発光シグナルを、ＦＰモードにおいて５９０ｎｍで、ＢＭＧ PheraＳＴＡＲまたは他の適するプレートリーダーを用いて測定する。
【０１８０】
化合物は、連続希釈化合物を含有する化合物源ミクロプレートから直接的に、Labcyte Echo ５５０を用いて、検定ミクロプレートへ投与した（１０ｍＭ、０．１ｍＭ、１μＭおよび１０ｎＭの最終化合物をそれぞれ含有する４ウェル）。その Echo ５５０は、音響技術を用いてＤＭＳＯ化合物溶液の直接ミクロプレート−ミクロプレート転移を行う液体ハンドラーであり、そしてそのシステムは、異なった原プレートウェルから僅かｎＬの倍数容量の化合物を転移して、検定中に所望の連続希釈の化合物を生じるようにプログラム化することができ、次に、それを逆充填して、その希釈範囲にわたってＤＭＳＯ濃度を規格化する。ＤＭＳＯを加えた合計１２０ｎＬの化合物を、各々のウェルに加え、そして１２点濃度応答フォーマットにおいて、１００μＭ、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭそれぞれの最終化合物濃度範囲にわたって化合物を調べた。
【０１８１】
各々の化合物で得られたＦＰ線量応答データを、カーブフィッティング分析を行う適するソフトウェアパッケージ（Origin など）中にエクスポートした。競合的ＡＲ結合は、ＩＣ５０値として表すことができる。これは、ＡＲ−ＬＢＤに結合しているトレーサー化合物の５０％減少を生じるのに必要とされる化合物の濃度の計算によって決定する。
【０１８２】
次の表は、前述のアンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン競合的結合検定を用いた本発明の特定の化合物の生物学的データを開示する。
【０１８３】
【表４】
0005059977.tif 000022
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物および処置方法
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。その組成物は、経口投与用に、例えば、錠剤またはカプセル剤として；（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含めた）非経口注射用に、滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンとして；局所投与用に、軟膏剤またはクリーム剤として；または直腸投与用に坐剤として適する形であってよい。例えば、前臨床 in vivo 静脈内投与に適する組成物は、精製水中の２０／２０／６０ＤＭＡ／ＰＥＧ４００／ＨＰ−β−ＣＤ（ジメチル／アセトアミド／ポリエチレングリコール４００／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）（２０％ｗ／ｖ）中に、９６．２３μｍｏｌ／ｍＬに相当する５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で溶液として製剤化された６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを含む。或いは、経口投与に適する組成物は、精製水中の２０％ｗ／ｖＳＢＥ−β−ＣＤ（スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）中に、０．１９〜５３．８９μｍｏｌ／ｍＬに相当する０．１〜２８ｍｇ／ｍＬの範囲内の親化合物濃度でｐＨ４に調整された溶液として製剤化された６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを含む。
【０１８５】
臨床設定での経口投与には、本発明の化合物は、好ましくは、錠剤形で投与されると考えられる。例えば、本発明の化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、バレイショデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ロウ、パラフィン等と混合後、錠剤へと圧縮することができる。コーティング錠が必要とされる場合、上記のように製造されたコアは、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含有してよい濃厚糖溶液でコーティングすることができる。或いは、その錠剤は、容易に揮発性の有機溶媒中に溶解した適するポリマーでコーティングすることができる。
【０１８６】
ゼラチン軟カプセル剤の製造には、本発明の化合物は、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合されてよい。ゼラチン硬カプセル剤は、錠剤用の上述の賦形剤をどちらか用いた化合物の顆粒を含有してよい。更に、本発明の化合物の液状または半固形製剤は、ゼラチン硬カプセル剤中に充填されてよい。
【０１８７】
経口用途の液状製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、本発明の化合物、平衡性糖（balance being sugar）、およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物を含有する液剤の形であってよい。場合により、このような液状製剤は、着色剤、着香剤、増粘剤としてのサッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロース、または当業者に知られている他の賦形剤を含有してよい。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物は、通常は、温血動物に、その動物の体表面積の５〜５０００ｍｇ／ｍ２、すなわち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるであろうが、これは、通常は、治療的有効量を与える。錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は、通常は、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療実務者が決定してよい。例えば、６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、ヒト患者に、７５〜＞３０００ｍｇＢＩＤ（１日２回）、より具体的には、約２８０ｍｇＢＩＤの用量で投与されうると考えられ、そして６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、ヒト患者に、３０〜２４０ｍｇＢＩＤ、より具体的には、約６０ｍｇＢＩＤ、または６５〜７３０ｍｇＵＩＤ（１日１回）、より具体的には、約１４５ｍｇＵＩＤの用量で投与されうると考えられる。６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの予測されるヒト用量は、７０ｋｇ体重の標準的なヒトに基づき、そしてＢＩＤ用量は、用量による（すなわち、全１日用量の半分）。
【０１８９】
投与経路および投与計画の更なる情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１９０】
本発明者は、本発明に定義の化合物が、アンドロゲン受容体の有効なモジュレーターであるということを発見した。したがって、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体によって単独でまたは一部分媒介される疾患または医学的状態の処置において潜在的に有用な物質であると考えられる。本発明の化合物は、アンドロゲン受容体のダウンレギュレーションを誘導する、および／またはアンドロゲン受容体の選択的アゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニストまたは部分的アンタゴニストでありうる。
【０１９１】
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体関連状態の処置に有用でありうる。本明細書中で用いられる「アンドロゲン受容体関連状態」は、対象におけるアンドロゲン受容体の機能または活性をモジュレーションすることによって処置されうる状態または障害を意味し、ここにおいて、処置は、その状態または障害の予防、部分緩和または治癒を含む。モジュレーションは、局所で、例えば、対象の特定組織内で、またはより広く、このような状態または障害について処置されている対象中で起こりうる。
【０１９２】
したがって、薬剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１９３】
一つの態様において、本発明の化合物は、動物、例えば、ヒトに、アンドロゲン受容体またはアンドロゲン受容体モジュレーターの活性化によってその進行または開始が助けられるアンドロゲン感受性疾患または障害の処置が含まれるがこれに制限されるわけではないいろいろな状態および障害の処置のために投与することができる。具体的なアンドロゲン感受性疾患または障害の例には、前立腺癌などのアンドロゲン感受性癌およびアンドロゲン受容体を含有する悪性腫瘍細胞から構成される他の癌であって、乳癌、脳癌、皮膚癌、卵巣癌、膀胱癌、リンパ性癌、肝癌および腎臓癌の場合などのもの；皮膚癌、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌および結腸癌；骨肉腫；悪性高カルシウム血症；転移性骨疾患；およびアンドロゲン感受性障害であって、良性前立腺増殖症および前立腺肥大（prostamegaly）、坐瘡（尋常性坐瘡）、脂漏、男性型多毛症（多毛症）、アンドロゲン性脱毛症および男性型脱毛症、性的早熟症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、精子形成処置、収縮性（conteracting）子癇前症、妊娠子癇および早期分娩、月経前症候群の処置、膣乾燥の処置、性的倒錯症、男性化等のようなものが含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の化合物は、更に、家畜の排卵を改善するのに用いることができる。
【０１９４】
別の態様において、本発明の化合物は、動物、例えば、ヒトに、筋力・機能（例えば、高齢者の場合）の維持；高齢者の虚弱または加齢性機能低下（「ＡＲＦＤ」）（例えば、筋量減少）の逆転または予防；グルココルチコイドの異化副作用の処置；減少した骨質量、密度または成長（例えば、骨粗鬆症および骨減少症）の予防および／または処置；慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の処置；慢性筋肉痛；待期的手術後の急性疲労症候群および筋損失の処置（例えば、術後リハビリテーション）；創傷治癒の促進；骨折修復促進（股関節部骨折患者の回復促進など）；複雑骨折の治癒、例えば、伸延骨形成の促進；関節内置換；術後癒着形成の予防；歯修復または成長の促進；感覚機能（例えば、聴覚、視覚、嗅覚（olefaction）および味覚）の維持；歯周病の処置；骨折に続く消耗症、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、無重力状態、癌悪液質、熱傷および外傷回復、慢性異化作用状態（例えば、昏睡）、摂食障害（例えば、食欲不振）および化学療法に関連した消耗症の処置；心筋症の処置；血小板減少症の処置；クローン病に関連した成長遅延の処置；短腸症候群の処置；過敏性腸症候群の処置；炎症性腸疾患の処置；クローン病および潰瘍性大腸炎の処置；移植に関連した合併症の処置；成長ホルモン欠乏小児を含めた生理的低身長および慢性疾患に関連した低身長の処置；肥満症および肥満症に関連した成長遅延の処置；食欲不振（例えば、悪液質または加齢に関連した）の処置；高コルチゾール症およびクッシング症候群の処置；パジェット病；変形性関節症の処置；拍動性成長ホルモン放出の誘導；骨軟骨異形成症の処置；うつ病、神経質、被刺激性およびストレスの処置；精神的エネルギー減退および低い自己評価の処置（例えば、動機付け／アサーティブネス）；認知機能の改善（例えば、アルツハイマー病および短期記憶喪失を含めた痴呆の処置）；肺機能不全および人工呼吸器依存に関連した異化作用の処置；心機能不全（例えば、心臓弁膜症、心筋梗塞、心肥大またはうっ血性心不全に関連した）の処置；血圧を低下させること；心室−２４機能不全に対する保護または再灌流イベントの予防；長期透析中の成人の処置；加齢の異化作用状態の逆転または緩慢化；外傷後のタンパク質異化応答の減衰または逆転（例えば、外科手術、うっ血性心不全、心筋障害、熱傷、癌、ＣＯＰＤ等に関連した異化作用状態の逆転）；癌またはＡＩＤＳなどの慢性疾患による悪液質およびタンパク質喪失を減少させること；膵島細胞症を含めた高インスリン血症の処置；免疫抑制されている患者の処置；多発性硬化症または他の神経変性障害に関連した消耗症の処置；ミエリン修復の促進；皮膚厚みの維持；代謝恒常性および腎恒常性（例えば、虚弱高齢者の場合）の処置；骨芽細胞、骨再成形および軟骨成長の刺激；摂食の調節；哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＮＩＤＤＭを含めたインスリン抵抗性の処置；心臓におけるインスリン抵抗性の処置；睡眠の質の改善、およびＲＥＭ睡眠の高増加およびＲＥＭ潜伏の減少による老衰の相対的低ソマトトロピン症の矯正；低体温症の処置；うっ血性心不全の処置；脂肪異栄養症（例えば、プロテアーゼ阻害剤などのＨＩＶまたはＡＩＤＳ治療を受けてい��患者の場合）の処置；筋萎縮（例えば、身体的不活発、床上安静または荷重状態低下による）の処置；筋骨格損傷（例えば、高齢者の場合）の処置；全肺機能の改善；睡眠障害の処置；および持続性重症疾患の異化作用状態；男性の加齢性低テストステロンレベル、男性更年期、性腺機能低下症、男性ホルモン置換、男性および女性機能不全（例えば、勃起不全、性的衝動低下、性的健全状態、リビドー低下）、尿失禁、男性および女性避妊法、脱毛の処置、および骨および筋肉の性能／強さの増強が含まれるがこれに制限されるわけではないいろいろな状態および障害の処置のために投与することができる。
【０１９５】
処置という用語は、予防的処置を包含する意味でもある。
【０１９６】
更に、Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997) に詳述されるような、集合的に「Ｘ症候群」または代謝症候群と称される状態、疾患および疾病は、本発明の化合物を用いて処置することができる。
【０１９７】
一つの態様において、アンドロゲン受容体関連状態には、前立腺癌、良性前立腺増殖症および前立腺肥大（prostamegaly）、坐瘡（尋常性坐瘡）、脂漏、男性型多毛症（多毛症）、アンドロゲン性脱毛症および男性型脱毛症、性的早熟症、多嚢胞性卵巣症候群、性的倒錯症、男性化等が含まれる。本発明の化合物は、更に、家畜の排卵を改善するのに用いることができる。
【０１９８】
したがって、本発明は、前述のアンドロゲン受容体関連状態のいずれか一つの処置を必要としているヒトなどの温血動物における前述のアンドロゲン受容体関連状態のいずれか一つを処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１９９】
もう一つの側面により、本発明は、前述のアンドロゲン受容体関連状態のいずれか一つの処置用の薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【０２００】
本発明の別の側面により、前述のアンドロゲン受容体関連状態のいずれか一つの処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０２０１】
本発明の別の側面により、ヒト身体などの動物体の療法による処置方法に用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２０２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗アンドロゲン作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグの使用を提供する。
【０２０３】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗アンドロゲン作用を生成する処置を必要としているヒトなどの温血動物での抗アンドロゲン作用の生成方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２０４】
「抗アンドロゲン作用」という用語は、本明細書中において、アンドロゲン受容体の阻害および／またはダウンレギュレーションを意味するのに用いられる。
【０２０５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなど温血動物での抗細胞増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２０６】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗細胞増殖作用を生成する処置を必要としているヒトなど温血動物で抗細胞増殖作用を生成する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２０７】
本発明のこの側面の追加の特徴により、アンドロゲン感受性癌の処置を必要としているヒトなど温血動物のアンドロゲン感受性癌を処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２０８】
本発明のもう一つの特徴により、アンドロゲン感受性癌の処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２０９】
本発明のもう一つの特徴により、アンドロゲン感受性癌の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２１０】
本発明のこの側面の追加の特徴により、前立腺癌の処置を必要としているヒトなど温血動物の前立腺癌を処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。本発明のこの側面の一つの態様において、前立腺癌は、ホルモン抵抗性である。
【０２１１】
本発明のもう一つの特徴により、前立腺癌、より具体的には、ホルモン抵抗性前立腺癌の処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２１２】
本発明のもう一つの特徴により、前立腺癌、より具体的には、ホルモン抵抗性前立腺癌
の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２１３】
ホルモン抵抗性前立腺癌（ＨＲＰＣ）は、前立腺癌が、ホルモン非依存性で且つ去勢体抵抗性の疾患段階へ進行した時に生じる。
【０２１４】
本発明のこの側面の追加の特徴により、次の状態：良性前立腺増殖症、前立腺肥大（prostamegaly）、坐瘡（尋常性坐瘡）、脂漏、男性型多毛症（多毛症）、アンドロゲン性脱毛症および男性型脱毛症、性的早熟症、多嚢胞性卵巣症候群、性的倒錯症または男性化の処置を必要としているヒトなどの温血動物のこれら状態のいずれか一つを処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２１５】
本発明のもう一つの特徴により、次の状態：良性前立腺増殖症、前立腺肥大（prostamegaly）、坐瘡（尋常性坐瘡）、脂漏、男性型多毛症（多毛症）、アンドロゲン性脱毛症および男性型脱毛症、性的早熟症、多嚢胞性卵巣症候群、性的倒錯症または男性化のいずれか一つの処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２１６】
本発明のもう一つの特徴により、次の状態：良性前立腺増殖症、前立腺肥大（prostamegaly）、坐瘡（尋常性坐瘡）、脂漏、男性型多毛症（多毛症）、アンドロゲン性脱毛症および男性型脱毛症、性的早熟症、多嚢胞性卵巣症候群、性的倒錯症または男性化のいずれか一つの処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２１７】
上述のように、特定の細胞増殖疾患の治療的または予防的処置に必要な用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えられる。
【０２１８】
本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を包含してよい。このような化学療法は、次のカテゴリーの一つまたはそれを超える抗腫瘍薬を包含してよい。
【０２１９】
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド（temozolamide）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、ジェムシタビン、および５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類などの葉酸拮抗薬、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド系、およびタキソールおよびタキソテレ（taxotere）のようなタキソイド類、およびポロキナーゼ阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）などのもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント（fulvestrant）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））；プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane）として）；およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤、および１７−α−ヒドロキシラーゼ酵素を阻害するものなどのアンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン（abiraterone））などのもの；
（iii）抗浸潤薬［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１号）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ（dasatinib）、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）およびボスチニブ（bosutinib）（ＳＫＩ−６０６）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤；およびマリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤または Heparanase への抗体］；
（iv）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ（panitumumab）、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Erbitux，Ｃ２２５］、および Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29 に開示されたいずれかの増殖因子または増殖因子受容体抗体）が含まれる；このような阻害には、更に、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブ（lapatinib）などのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブ（imatinib）および／またはニロチニブ（nilotinib）（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤、例えば、ソラフェニブ（sorafenib）（ＢＡＹ４３−９００６）、チピファルニブ（tipifarnib）（Ｒ１１５７７７）およびロナファルニブ（lonafarnib）（ＳＣＨ６６３３６））；ＭＥＫおよび／またはＡｋｔキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）、およびＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するものなど［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）（AvastinＴＭ）、そして例えば、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤であって、バンデタニブ（vandetanib）（ＺＤ６４７４）、ヴァタラニブ（vatalanib）（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（sunitinib）（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（axitinib）（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（pazopanib）（ＧＷ７８６０３４）および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２号中の実施例２４０）などのもの；および
国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたものなどの化合物；および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン（angiostatin）］；
（vi）血管損傷薬であって、Combretastatin Ａ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物などのもの；
（vii）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン（zibotentan）（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン（atrasentan）；
（viii）アンチセンス療法、例えば、抗ｒａｓアンチセンスであるＩＳＩＳ２５０３などの、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（ix）遺伝子治療アプローチであって、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；および
（ｘ）免疫療法アプローチであって、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。
【０２２０】
本発明のこの側面により、前立腺癌、具体的には、ＨＲＰＣの処置に用いるのに適する組み合わせであって、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、例えば、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩、および
- アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン）；
- エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン）；または
- ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン）
を含む組み合わせを提供する。
【０２２１】
したがって、本発明のもう一つの側面において、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、例えば、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩を、
- アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン）；
- エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン）；または
- ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン）
との組み合わせで提供する。
【０２２２】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、例えば、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩を、アンドロゲン合成阻害剤との組み合わせで提供する。適するアンドロゲン合成阻害剤は、例えば、アビラテロンである。
【０２２３】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、例えば、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩を、エンドセリン受容体アンタゴニストとの組み合わせで提供する。適するエンドセリン受容体アンタゴニストは、例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタンである。
【０２２４】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、例えば、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩を、ＬＨＲＨアゴニストとの組み合わせで提供する。適するＬＨＲＨアゴニストは、例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリンである。
【０２２５】
本明細書中、「組み合わせ」という用語が用いられている場合、これは、同時の、別々のまたは逐次的投与を意味すると理解されるはずである。本発明の一つの側面において、「組み合わせ」は、同時投与を意味する。本発明の別の側面において、「組み合わせ」は、別々の投与を意味する。本発明のもう一つの側面において、「組み合わせ」は、逐次的投与を意味する。投与が、逐次的または別々である場合、第二成分を投与する場合の遅れは、その組み合わせの有益な作用を損なわないようにあるべきである。
【０２２６】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、例えば、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩を、
- アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン）；
- エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン）；または
- ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン）
との組み合わせで、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０２２７】
本発明のもう一つの側面により、前立腺癌、具体的には、ＨＲＰＣの処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、例えば、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩を、
- アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン）；
- エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン）；または
- ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン）
との組み合わせで、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０２２８】
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物の前立腺癌、具体的には、ＨＲＰＣの処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、例えば、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩の、
- アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン）；
- エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン）；または
- ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン）
との組み合わせでの使用を提供する。
【０２２９】
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物の前立腺癌、具体的には、ＨＲＰＣの処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、例えば、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩を、
- アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン）；
- エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン）；または
- ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン）
との組み合わせで提供する。
【０２３０】
したがって、本発明の追加の特徴において、前立腺癌、具体的には、ＨＲＰＣの処置を必要としているヒトなどの温血動物の前立腺癌、具体的には、ＨＲＰＣの処置方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、例えば、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩を、
- アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン）；
- エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン）；または
- ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン）
との組み合わせで投与することを含む方法を提供する。
【０２３１】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、例えば、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩を、
- アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン）；
- エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン）；または
- ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン）
との組み合わせで含むキットを提供する。
【０２３２】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形での、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、例えば、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形での、アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン）、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン）、またはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン）；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【実施例】
【０２３３】
本発明を、ここで、次の実施例に詳しく説明するが、ここにおいて、概して、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；特に断らない限り、操作は、室温で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行った；
（ii）有機溶液は、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲルプレート上で行った；
（iv）概して、反応経過は、ＴＬＣおよび／または分析用ＬＣ−ＭＳで追跡したが、与えられている場合の反応時間は、単に例示のためである。
【０２３４】
（ｖ）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有した；
（vi）収率は、単に例示のために与えられていて、必ずしも、高度な方法開発によって得ることができるものではない；製造は、より多くの材料が必要とされる場合に繰り返した；
（vii）与えられている場合のＮＭＲデータは、特に断らない限り、溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて４００ＭＨｚで決定される、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる、主な診断用プロトンのδ値の形である；次の略語を用いた：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｓ，幅広一重線；
（viii）化学記号は、それの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を用いている；
（ix）質量スペクトル（ＭＳ）およびＬＣ−ＭＳデータは、ＬＣ−ＭＳシステムで作成したが、その場合、ＨＰＬＣ成分は、概して、Agilent １１００か、Waters Alliance ＨＴ（２７９０＆２７９５）装置かまたはＨＰ１１００ポンプおよび Diode Array を、ＣＴＣオートサンプラーと一緒にを含み、そしてPhenomenex Gemini Ｃ１８  ５μｍ、５０ｘ２ｍｍカラム（または類似のもの）において、酸性溶離剤（例えば、５０：５０の水：アセトニトリル（ｖ／ｖ）混合物中の１％ギ酸を５％含む０〜９５％の水／アセトニトリルの勾配を用いる）かまたは塩基性溶離剤（例えば、アセトニトリル中の０．１％の８８０アンモニア混合物を５％含む０〜９５％の水／アセトニトリルの勾配を用いる）で溶離して行った；そしてＭＳ成分は、概して、適当な質量範囲にわたって走査する Waters ＺＱ質量分析計を含んだ。エレクトロスプレー（ＥＳＩ）正・負ベースピーク強さのクロマトグラムおよび２２０〜３００ｎｍのＵＶ全吸収クロマトグラムを作成し、ｍ／ｚの値を与えている；概して、親質量を示すイオンのみを報告し、そして特に断らない限り、引用されている値は、正イオンモードについて（Ｍ＋Ｈ）＋および負イオンモードについて（Ｍ−Ｈ）−である。実施例５．５〜５．９において、ＬＣ−ＭＳのＨＰＬＣ成分は、Kromasil Ｃ１８カラム（１５０ｍｍｘ４．６ｍｍ，５μｍ）または Zorbax ＳＢ−aqua カラム（１５０ｍｍｘ４．６ｍｍ，３．５μｍ）において、酢酸アンモニウムで緩衝化された適当な水性メタノールおよびアセトニトリル勾配で溶離して、ＵＶ（２３０ｎｍおよび２５４ｎｍ）で且つ＋ｖｅおよび−ｖｅマルチモードイオン化（ＥＳ（エレクトロスプレーイオン化）およびＡＰＣＩ（大気圧化学イオン化））を用いて行った；
（ｘ）特に断らない限り、不斉置換炭素および／または硫黄原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（xi）マイクロ波反応はいずれも、Biotage Optimizer ＥＸＰかまたはＣＥＭ Explorer マイクロ波中で行った；
（xii）分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Gilson 計測器で、次の条件を用いて行った。
【０２３５】
カラム：Ｃ１８逆相シリカ、例えば、Waters‘Xbridge’、５μｍシリカ、１９ｘ１００ｍｍまたは３０ｘ１００ｍｍ、漸減極性溶媒混合物（漸減比の溶媒Ａ対溶媒Ｂ）を溶離剤として使用；
溶媒Ａ：１％水酸化アンモニウムを含む水；
溶媒Ｂ：アセトニトリル；
流速：２８ｍｌ／分または６１ｍｌ／分；
勾配：各々の化合物に合わせて作成−概して、７〜１０分長さ；
波長：２５４ｎｍ；
（xiii）強陽イオン交換（ＳＣＸ）クロマトグラフィーは、プレパックカートリッジ（例えば、International Sorbent Technology によって供給されるＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ−２プロピルスルホン酸基剤カートリッジ）で、塩基性溶離剤（例えば、メタノール中の２Ｍアンモニア）を用いて行った；
（xiv）Ｘ線粉末回折スペクトルは、結晶質の試料を、Bruker ケイ素単結晶（ＳＳＣ）ウェファーマウント上に取り付け、その試料を、顕微鏡スライドによって薄層中に広げることによって決定した。試料を、３０回転／分で回転させて（計数統計量を向上させ）、そして４０ｋＶおよび４０ｍＡにおいて１．５４０６Åの波長で操作される銅ロングファインフォーカス管球によって生じるＸ線を照射した。平行Ｘ線源を、Ｖ２０で設定された自動可変発散スリットを介して通過させ、そして反射した放射線を、５．８９ｍｍ散乱防止スリットおよび９．５５ｍｍ検出器スリットによって方向付けた。試料を、θ−θモードにおいて２°〜４０°２θの範囲にわたって、０．００５７０°２θ増加分につき（連続走査モード）０．０３秒間暴露した。運転時間は、３分３６秒であった。計測器には、Position 感受性検出器（Lynxeye）を装備した。対照およびデータ捕捉は、Diffract＋ソフトウェアで操作する Dell Optiplex ６８６ＮＴ４．０ Workstation によった。実施例５．５〜５．９について、Ｘ線粉末回折スペクトルは、結晶質の試料を、Panalytical ステンレス鋼製ホルダー上に取り付けることによって決定した。その試料を、１２０回転／分で回転させて（計数統計量を向上させ）、そして４０ｋＶおよび３０ｍＡにおいて１．５４０６Åの波長で操作される銅ロングファインフォーカス管球によって生じるＸ線を照射した。その源からのＸ線を、０．０２ｒａｄソーラースリット、固定１°発散スリットおよび２°散乱防止スリットを介して通過させた。ＰＩＸｃｅｌ検出器は、Ｘ線が、ＮｉＫβフィルター、０．０４ｒａｄソーラースリットおよび８ｍｍ第二散乱防止スリットを介して通過した後の回折したＸ線を検出した。試料を、θ−θモードにおいて５°〜４０°２θの範囲内で、０．０１°２θのステップサイズおよび０．１°２θ／秒の走査速度で走査した。全走査時間は、６分２０秒であった。対照およびデータ捕捉は、Ｘ’Pert データコレクターにより、そしてＸ’Pert High Score ソフトウェアを用いて分析した。
【０２３６】
ピークの％相対強度を、下の表１に分類する。
【０２３７】
【表５】
0005059977.tif 000023
【０２３８】
分析用計測器：Bruker Ｄ４または Panalytical。
【０２３９】
（xv）示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）は、ＴＡ Instruments Ｑ１０００ＤＳＣを用いて行った。典型的に、蓋を装着した標準的なアルミニウム製パン中に入った５ｍｇ未満の材料を、１０℃／分の一定加熱速度で２５℃〜３２５℃の温度範囲にわたって加熱した。窒素を用いたパージガスを用いた−１００／分の流速。実施例５．５〜５．９について、ＤＳＣは、ＴＡ Instruments Ｑ２０００および５０ｍｌ／分のパージガス窒素流速を用いて行った。
【０２４０】
（xvi）次の略語を、本明細書中の必要なところで用いた。
【０２４１】
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ  Dess-Martin ペリオジナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＴＢＥ  メチル第三級ブチルエーテル
ＲＴ  室温
ＳＣＸ  強陽イオン交換
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
実施例１
６−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０２４２】
【化１８】
0005059977.tif 000024
【０２４３】
（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４．１ｍｍｏｌ／ｇ，１２５ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の１０％酢酸（２．２ｍＬ）中の６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（６３ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、周囲温度で１６時間撹拌後、樹脂を濾過によって除去し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）により、水（１％アンモニア含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、６−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（８５ｍｇ，６１％）を固体として生じた。
【０２４４】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.44 (4H, m), 2.88 (2H, t), 3.13 (2H, t), 3.52 (6H, m), 7.16 (2H, m), 7.36 (2H, m)；
ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
出発物質として用いられた６−ピペラジン−１−イル−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、次のように製造した。
【０２４６】
４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルの製造
ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（８．２９ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（９０ｍＬ）の混合物を、エタノール（９０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（９．１６ｍＬ，５２．６ｍｍｏｌ）および６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン（Monatsh. Chem. (1972) 103(6), 1591-603 に記載のように得られる）（９．０ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。その混合物を、７０℃で１１時間加熱後、周囲温度に冷却させて、沈殿を生じた。その沈殿を、濾過によって集め、冷却したエタノールで、次に水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１３．６４ｇ，９０．６％）を白色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０２４７】
1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) d 1.43 (s, 9H), 3.48 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 8.28 (d, 1H)；
ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
４−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルの製造
炭素上１０％パラジウム（０．５６３ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および４−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１．９７ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中において、水素雰囲気下、大気温度および圧力で３日間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に再溶解させ、炭素上５％パラジウム（０．４ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、水素雰囲気下において５０℃および５バール圧力で、完全変換が得られるまで撹拌した。触媒を、濾過によって除去し、ＭｅＯＨで、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させて、４−（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１．８８０ｇ，９％）を固体として与えた。
【０２４９】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (9H, s), 2.84 (2H, t), 3.08 (2H, t), 3.35 (4H, m), 3.46 (4H, m)；
ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
６−ピペラジン−１−イル−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１．８８ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、周囲温度で３０分間撹拌後、ＳＣＸカラムに加えた。所望の生成物を、そのカラムから、メタノール中の２Ｍアンモニアを用いて溶離し、溶媒を蒸発乾固させて、６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１．３６０ｇ，９９％）を固体として生じた。
【０２５１】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (1H, br s), 2.75 (4H, m), 2.88 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.43 (4H, m)；
ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例２
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０２５３】
【化１９】
0005059977.tif 000025
【０２５４】
水酸化カリウム（１５６ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール（９０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、６５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させた後、飽和水性塩化アンモニウム（０．５ｍＬ）で急冷し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１０７ｍｇ，４０％）を固体として与えた。
【０２５５】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (2H, m), 3.00 (2H, t), 3.18 (2H, t), 3.77 (2H, m), 4.25 (2H, m), 6.23 (1H, m), 7.06 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.40 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.87 (1H, d), 11.21 (1H, s)；
ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
出発物質として用いられた１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オンは、次のように製造した。
【０２５７】
１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造
４−ヒドロキシピペリジン（１０．９１ｇ，１０７．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２０ｇ，８９．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３．４８ｍＬ，１３４．８０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、１２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、ＤＣＭ中に再溶解させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、ベージュ色個体を生じ、それを、エーテルと一緒に撹拌後、濾過して、１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（２２．６４ｇ，８８％）を固体として与えた。
【０２５８】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.96 (2H, m), 4.78 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.22 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（５ｇ，１７．４１ｍｍｏｌ）および炭素上５％パラジウム（５０％ｗｅｔ，０．９６３ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下において５バールおよび５０℃で１６時間撹拌した。その反応は不完全であったので、追加の炭素上５％パラジウム（５０％ｗｅｔ，０．９６３ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、５０℃で更に１６時間撹拌した。触媒を、濾過によって除去し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で洗浄した。溶媒を蒸発させて、１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（４．９３ｇ，９８％）を固体として生じた。
【０２６０】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.89 (2H, t), 3.13 (2H, t), 3.21 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.84 (2H, m), 4.77 (1H, s)；
ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オンの製造
１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（３．５２ｇ，８．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（２．０ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で９０分間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、そして２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オン（０．６４０ｇ，３２％）を固体として生じた。
【０２６２】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.80 (4H, m)；
ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例３
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０２６４】
【化２０】
0005059977.tif 000026
【０２６５】
炭素上１０％パラジウム（２３．９６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中の６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例２に記載のように得られる）（８７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（７１．０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、蒸発乾固させた後、酢酸エチル（２５ｍＬ）中に再溶解させ、その溶液を、逐次的に、水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（６０．０ｍｇ，６９％）を固体として与えた。
【０２６６】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.06 - 3.18 (5H, m), 4.29 (2H, m), 6.98 (1H, m), 7.07 (1H, m), 7.11 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.60 (1H, d), 10.83 (1H, s)；
ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例４．１
６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０２６８】
【化２１】
0005059977.tif 000027
【０２６９】
ＤＩＰＥＡ（０．１５９ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−［４−［４−［３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２１ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、周囲温度で１６時間撹拌後、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）により、水（１％アンモニア含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（７５ｍｇ，４６．１％）を固体として生じた。
【０２７０】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.69 (2H, m), 1.92 - 1.99 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.41 - 2.47 (4H, m), 2.54 (2H, t), 2.71 - 2.80 (3H, m), 3.00 (2H, m), 3.21 (2H, t), 3.46 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.01 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.11 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
出発６−［４−［４−［３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、次のように製造した。
【０２７２】
４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジルの製造
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８８．５７ｇ，３７９．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（４１８ｍＬ，４１７．６７ｍｍｏｌ）に、窒素下において−７８℃で１時間にわたって滴加した。得られた混合物を、−７８℃で９０分間撹拌後、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１４２ｇ，３９８．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって滴加した。得られた混合物を、−７８℃で３０分間撹拌後、室温に暖め、１６時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ  ＮａＯＨ（４５０ｍＬ）で急冷した。層を分離し、そして有機層を、２Ｍ  ＮａＯＨ（３６０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、ジエチルエーテル（１５００ｍＬ）中に再溶解させ、その溶液を、水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１２４ｇ，８１％）を油状物として与えた。
【０２７３】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.06 (2H, m), 5.10 (2H, s), 6.02 (1H, m), 7.34 (5H, m)。
【０２７４】
４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジルの製造
炭酸ナトリウム（９６ｇ，９０９．７９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）の混合物中の４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１２３．１ｇ，３０３．２６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシフェニルボロン酸（４６．０ｇ，３３３．５９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物に、窒素を１０分間通気した後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（５．４９ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、８０℃で１時間加熱後、室温に冷却した。反応混合物を、ＤＣＭ（２Ｌ）で希釈し、水（２Ｌ）で洗浄した。水性洗液を、ＤＣＭ（１Ｌ）で再抽出後、合わせた有機層を、飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。所望の生成物を含有する画分を、蒸発乾固させた後、イソヘキサンで研和し、濾過し、乾燥させて、４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（６２．３ｇ，６６．４％）を固体として与えた。
【０２７５】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.44 (2H, m), 3.61 (2H, m), 4.05 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.99 (1H, m), 6.73 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.32 - 7.40 (5H, m), 9.45 (1H, s)；
ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
４−［３−［４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルの製造
ＤＩＡＤ（５．２０ｍＬ，２６．３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（６．８０ｇ，２１．９９ｍｍｏｌ）、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（５．９１ｇ，２４．１９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．９２ｇ，２６．３９ｍｍｏｌ）に窒素下で滴加した。得られた溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させた後、残留物を、エーテル（５０ｍＬ）中に溶解させ、周囲温度で１０分間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって除去した。濾液を、水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を、２Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で、次に飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜７０％酢酸エチルの溶離勾配で精製した。画分を蒸発させてガムとし、それを、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、そして炭素上５％パラジウム（５０％ｗｅｔ，１．９０７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）と一緒に、水素雰囲気下において５バールおよび２５℃で１６時間撹拌した。触媒を、濾過によって除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％のメタノール中２Ｍアンモニアの溶離勾配で精製した。所望の生成物を含有する画分を、蒸発乾固させて、４−［３−［４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（４．９５ｇ，５６％）を固体として生じた。
【０２７７】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.60 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.40 (4H, m), 2.50 - 2.59 (3H, m), 2.73 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.43 (4H, m), 4.00 (2H, t), 6.84 (2H, d), 7.12 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
４−［３−［４−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルの製造
ＤＩＰＥＡ（２．４１７ｍＬ，１３．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591 に記載のように得られる）（２．０５９ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）および４−［３−［４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（３．９２ｇ，９．７１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、蒸発乾固させた。得られた固体を、水で研和後、濾過によって集め、エーテルで洗浄し、乾燥させて、４−［３−［４−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（４．６７ｇ，８６％）を固体として与えた。
【０２７９】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.54 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.08 - 2.82 (7H, m), 3.11 (2H, m), 3.50 - 3.66 (4H, m), 4.04 (2H, t), 4.37 (2H, m), 6.84 (2H, d), 7.12 (3H, m), 7.93 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
４−［３−［４−（１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルの製造
炭素上１０％パラジウム（０．８５９ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の４−［３−［４−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（２．３８ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（２．５５ｇ，４０．３６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、７８℃で、５時間毎に加えられる追加部分のギ酸アンモニウムと一緒に、反応が終わるまで撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、触媒を濾過によって除去した。濾液を蒸発乾固させ、残留物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に再溶解させ、その溶液を、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させて、４−［３−［４−（１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（２．０９０ｇ，８８％）を固体として生じた。
【０２８１】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.68 (2H, m), 1.92 - 2.00 (4H, m), 2.41 (4H, m), 2.53 (2H, m), 2.71 - 2.80 (3H, m), 3.00 (2H, m), 3.21 (2H, t), 3.44 (4H, m), 4.01 (2H, t), 4.30 (2H, m), 6.85 (2H, d), 7.11 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
６−［４−［４−［３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−［３−［４−（１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］フェノキシ］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（２．０９ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌後、ＳＣＸカラムに加えた。所望の生成物を、そのカラムから、メタノール中２Ｍアンモニアを用いて溶離し、溶媒を蒸発乾固させて、６−［４−［４−［３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１．７００ｇ，９８％）を固体として与えた。
【０２８３】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.69 (2H, m), 1.92 - 1.99 (4H, m), 2.41 - 2.52 (6H, m), 2.71 - 2.80 (3H, m), 2.90 (4H, m), 3.00 (2H, m), 3.21 (2H, t), 4.00 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.11 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例４．２
６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの大規模製造
炭素上１０％パラジウム（０．２７６ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、エタノール（３００ｍＬ）中の６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１３．８０ｇ，２５．９６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１６．３７ｇ，２５９．６１ｍｍｏｌ）に２０℃で加えた。得られたスラリーを、７６℃で、反応を終わらせるように追加のギ酸アンモニウムおよび触媒を規則的に加えながら３２時間撹拌した。冷却した反応混合物を、珪藻土を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色ガムを生じ、それを、ＤＣＭ（１Ｌ）中に溶解させ、その溶液を、水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜８％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させ、得られた油状物をエーテルで研和して、６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（９．９０ｇ，７１．４％）を白色固体として生じた。
【０２８５】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.69 (2H, m), 1.92 - 1.99 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.41 - 2.47 (4H, m), 2.54 (2H, t), 2.71 - 2.80 (3H, m), 3.00 (2H, m), 3.21 (2H, t), 3.46 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.01 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.11 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
出発物質として用いられた６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、次のように製造した。
【０２８７】
４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジルの製造
ＤＩＡＤ（１２．９８ｍｌ，６５．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２７２ｍｌ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（実施例４．１の出発物質の製造に記載のように得られる）（１３．６ｇ，４３．９６ｍｍｏｌ）、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパノール（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００３０６４４１３号の実施例１の出発物質の製造に記載のように得られる）（９．０１ｇ，４８．３６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７．３０ｇ，６５．９４ｍｍｏｌ）の窒素下０℃溶液に、１時間にわたって滴加した（最初の添加後に僅かな遅れを伴って５℃に発熱）。得られた暗色溶液を、０℃で２時間撹拌後、室温に加温し且つ一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中の０〜１５％ＭｅＯＨで溶離して精製して、４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１７．３９ｇ，３６．４ｍｍｏｌ，８３％）を淡橙色油状物として生じ、それは、放置すると凝固した。
【０２８８】
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.33 (2H, t), 2.38 (2H, t), 2.42-2.50 (4H, m), 3.38-3.46 (4H, m), 3.63 (2H, s), 4.02 (2H, t), 4.07 (4H, q), 5.15 (2H, s), 6.06 (1H, s), 6.93 (2H, d) および7.29-7.42 (7H, m)；
ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジンの製造
イソプロパノール（１７０ｍＬ）中の４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１７ｇ，３５．５９ｍｍｏｌ）および炭素上５％パラジウム（３．３７ｇ，３１．６８ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下において５バールおよび４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、珪藻土を介して濾過して、イソプロパノールで十分に洗浄した。合わせた有機層を、蒸発乾固させて、粗生成物を生じ、それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで、次にＤＣＭ中の１０％のメタノール中７Ｍアンモニアで溶離して精製して、４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン（９．４ｇ，２７．２ｍｍｏｌ，７６％）を白色固体として生じた。
【０２９０】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 - 1.51 (2H, m), 1.63 - 1.67 (2H, m), 1.83 - 1.90 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.31 (2H, t), 2.38 (2H, t), 2.42 - 2.60 (5H, m), 3.01 (2H, d), 3.17 (1H, s), 3.42 (4H, q), 3.98 (2H, t), 6.83 - 6.86 (2H, m), 7.10 - 7.13 (2H, m)；
ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
ＤＩＰＥＡ（５．２１ｍＬ，２９．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591 に記載のように得られる）（６．０６ｇ，２７．２１ｍｍｏｌ）および４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン（９．４０ｇ，２７．２１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却後、蒸発乾固させた。次に、水（６００ｍＬ）を加え、その混合物を、ＤＣＭ（２ｘ６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１３．８０ｇ，９５％）を橙色固体として与えた。
【０２９２】
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.73 (2H, m), 1.80-1.93 (4H, m), 1.98 (3H, s), 2.32 (2H, t), 2.37 (2H, t), 2.41-2.48 (3H, m), 2.75-2.86 (1H, m), 3.12 (2H, t), 3.37-3.47 (4H, m), 4.00 (2H, t), 4.40 (2H, d), 6.86 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.66 (1H, d) および 8.24 (1H, d)。
【０２９３】
ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例４．３
６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａの製造
６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのＸ線粉末回折スペクトルは、その物質が結晶性（Form Ａ）であることを示した。この物質は、１４６．４℃（開始）の融点を有した。
【０２９５】
６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａは、その物質をメタノールまたはアセトニトリル中でスラリーにすることで製造した。これは、約２０ｍｇの原物質を、マグネチックフレアを含むバイアル中に測定し、そして約２ｍｌの溶媒を加えることによって行った。次に、そのバイアルを、キャップできつく密封し、マグネチックスターラープレート上で撹拌させた。３日後、試料をプレートから除き、キャップを外し、そしてスラリーを周囲条件下で乾燥させた後、それを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣで分析した。
【０２９６】
６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａは、ＣｕＫａ放射線を用いて測定される次の２θ値：４．９°および１８．４°の少なくとも一つを与えること、および実質的に、図Ａに示されるＸ線粉末回折図形を与えることを特徴とする。最も顕著な１０ピークを、表Ａに示す。
【０２９７】
【表６】
0005059977.tif 000028
【０２９８】
６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、８６．７℃で開始および９４．７℃でピークを有する初期イベント後、１４６．４℃で開始および１４８．２℃でピークを有する引き続きの溶融状態（melt）を示した（図Ｅ）。これらイベントの最初は、未結合溶媒の損失による。したがって、ＤＳＣ分析は、６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａが、約１４６．４℃で溶融の開始および約１４８．２℃でピークを有する高融点固体であるということを示した。
【０２９９】
実施例４．４
６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａ酢酸エチル溶媒和化合物の製造
６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａ酢酸エチル溶媒和化合物は、６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａを、酢酸エチル中でスラリーにすることによって製造した。約２０ｍｇの原物質を、マグネチックフレアを含むバイアル中に入れ、約２ｍｌの酢酸エチルを加えた後、そのバイアルをキャップできつく密封し、そしてマグネチックスターラープレート上で撹拌させた。３日後、試料をプレートから除き、キャップを外し、そしてスラリーを周囲条件下で乾燥させた後、それを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣで分析した。この形（６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａ酢酸エチル溶媒和化合物）は、ＸＲＰＤによって結晶性であることを決定し、そして以前に認められた形とは異なることが分かった。
【０３００】
６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａ酢酸エチル溶媒和化合物は、ＣｕＫａ放射線を用いて測定される次の２θ値：４．１°および２０．５°の少なくとも一つを与えること、および実質的に、図Ｂに示されるＸ線粉末回折図形を与えることを特徴とする。最も顕著な１０ピークを、表Ｂに示す。
【０３０１】
【表７】
0005059977.tif 000029
【０３０２】
６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａ酢酸エチル溶媒和化合物のＤＳＣ分析は、９６．５℃で開始および１００．３℃でピークを有する初期吸熱イベントを示した（図Ｆ）。この後に、１０２．７℃で開始および１０４．０℃でピークを有する発熱イベントの後、１４６．０℃の開始および１４８．２℃のピークを有する引き続きの溶融状態があった。したがって、ＤＳＣ分析は、６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａ酢酸エチル溶媒和化合物が、約９６．５℃で脱溶媒和の開始および約１００．３℃でピークを有する高融点固体で且つ約１４６．０℃で開始および約１４８．２℃でピークを有する溶融状態であるということを示した。
【０３０３】
実施例５．１
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０３０４】
【化２２】
0005059977.tif 000030
【０３０５】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アセチル（０．０２７ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下において０℃に冷却したＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−［４−［４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８８ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）に滴加した。得られた溶液を、０℃で５分間撹拌後、室温に暖め且つ１５分間撹拌した。反応混合物を、水（２ｍＬ）で希釈し、相分離用カートリッジを介して通過させた後、有機層を蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）により、水（１％アンモニア含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（８０ｍｇ，４９％）をガムとして生じた。
【０３０６】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.69 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.56 (4H, m), 2.71 - 2.84 (5H, m), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 3.48 (2H, m), 3.63 (2H, m), 4.10 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.12 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
出発物質として用いられた６−［４−［４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、次のように製造した。
【０３０８】
４−［２−［４−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルの製造
ＤＩＡＤ（１２．６０ｍＬ，６４．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（実施例４．１の出発物質の製造に記載のように得られる）（１６．５ｇ，５３．３４ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（ＣＡＳ７７２７９−２４−４）（１４．７４ｇ，６４．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１６．７９ｇ，６４．００ｍｍｏｌ）に窒素下で滴加した。得られた溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させた後、残留物を、エーテル（２００ｍＬ）中において室温で１０分間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって除去し且つ棄てた。エーテル濾液を、水（１００ｍＬ）で、次に飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜６０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。所望の生成物を含有する画分を、蒸発乾固させて、４−［２−［４−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（３４．６ｇ，８２％）をガムとして与え、それは、３４重量％のトリフェニルホスフィンオキシドを混入していた。
【０３０９】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 2.42 - 2.47 (6H, m), 2.71 (2H, m), 3.32 (4H, m), 3.62 (2H, m), 4.03 - 4.10 (4H, m), 5.12 (2H, s), 6.06 (1H, m), 6.92 (2H, d), 7.31 - 7.40 (7H, m)；
ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
４−［２−［４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルの製造
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の４−［２−［４−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（重量で６６％純粋）（３４．６２ｇ，４３．８０ｍｍｏｌ）および炭素上５％パラジウム（５０％ｗｅｔ）（４．４７ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下において５バールおよび６０℃で４時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃで、次にＤＣＭ中の１５％２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−［２−［４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１５．４２ｇ，９０％）を固体として与えた。
【０３１１】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.62 (2H, m), 1.81 (2H, m), 2.50 - 2.59 (5H, m), 2.73 (2H, m), 2.80 (2H, t), 3.18 (2H, m), 3.44 (4H, m), 4.09 (2H, t), 6.85 (2H, d), 7.13 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
４−［２−［４−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルの製造
ＤＩＰＥＡ（２．３４８ｍＬ，１３．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591 に記載のように得られる）（２ｇ，８．９９ｍｍｏｌ）および４−［２−［４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（３．６８ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を蒸発乾固させた。得られた固体を、水で研和後、濾過によって集め、エーテルで洗浄し、乾燥させて、４−［２−［４−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（５．０２ｇ，９７％）を固体として与えた。
【０３１３】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.76 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.54 (4H, m), 2.75 - 2.86 (3H, m), 3.11 (2H, m), 3.46 (4H, m), 4.11 (2H, m), 4.37 (2H, m), 6.87 (2H, d), 7.13 (3H, m), 7.92 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
４−［２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルの製造
炭素上１０％パラジウム（０．９２４ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の４−［２−［４−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（２．５ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（２．７４ｇ，４３．４３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、７８℃で、５時間毎に加えられる追加部分のギ酸アンモニウムと一緒に、反応が終わるまで撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、そして触媒を濾過によって除去した。濾液を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に再溶解させ、その溶液を、水（１００ｍＬ）で、次にブライン（５０ｍＬ）で洗浄後、溶媒を蒸発させて、４−［２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（２．０２０ｇ，８１％）を固体として与えた。
【０３１５】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.69 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.52 (4H, m), 2.71 - 2.82 (5H, m), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 3.45 (4H, m), 4.09 (2H, m), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.12 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
６−［４−［４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−［２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（２．０２ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌後、ＳＣＸカラムに加えた。所望の生成物を、そのカラムから、２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨを用いて溶離し、溶媒を蒸発させて、６−［４−［４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１．６６０ｇ，９９％）を固体として与えた。
【０３１７】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.68 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.55 (4H, m), 2.70 - 2.80 (5H, m), 2.91 (4H, m), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 4.09 (2H, t), 4.30 (2H, m), 6.87 (2H, d), 7.11 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例５．２
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの大規模製造
ギ酸アンモニウム（９９ｇ，１５６８．９４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８１０ｍＬ）中の６−［４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（８１．２ｇ，１５６．８９ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（８．３５ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、７０℃で６時間撹拌後、ギ酸アンモニウム（５０ｇ）を加えた。その混合物を、７０℃で２時間撹拌後、追加部分の炭素上１０％パラジウム（８．３５ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５０ｇ）を加え、撹拌を７０℃で更に１０時間続けた。ギ酸アンモニウム（５０ｇ）を加え、反応混合物を、７０℃で２４時間撹拌後、室温に冷却した。触媒を濾過によって除去し、その反応を、追加の炭素上１０％パラジウム（８．３５ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）で満たし、７０℃で１６時間撹拌した。追加のギ酸アンモニウム（５０ｇ）を加え、撹拌を５時間続けた。反応混合物を、室温に冷却し、追加部分の炭素上１０％パラジウム（８．３５ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、７０℃に３０時間加熱し、室温に冷却し、そして触媒を濾過によって除去し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を、水（５００ｍＬ）で洗浄した。水性層を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で、次にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬｘ２）で再抽出した。合わせた抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、ガムを与え、それを、エーテル（３００ｍＬ）でスラリーにし、再蒸発させた。メチル tert−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）を加え、その混合物を、激しく３日間撹拌した。固体を濾過によって集め、乾燥させて、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（６０．８ｇ，７５％）を固体として与えた。
【０３１９】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.62 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.49 (4H, m), 2.65 - 2.78 (5H, m), 2.94 (2H, m), 3.15 (2H, t), 3.42 (2H, m), 3.57 (2H, m), 4.03 (2H, t), 4.24 (2H, m), 6.80 (2H, d), 7.06 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
出発物質として用いられた６−［４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、次のように製造した。
【０３２１】
４−（ピペリジン−４−イル）フェノールの製造
メタノール（３８０ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（実施例４．１の出発物質の製造に記載のように得られる）（３７．７ｇ，１２１．８６ｍｍｏｌ）および炭素上５％パラジウム（７．６ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下において５バールおよび２５℃で２時間撹拌した。触媒を、濾過によって除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させた。その粗製物質を、ジエチルエーテルで研和後、所望の生成物を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、４−（ピペリジン−４−イル）フェノール（２０．３６ｇ，９４％）を固体として与えた。
【０３２２】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (2H, m), 1.65 (2H, m), 2.45 (1H, m), 2.58 (2H, m), 3.02 (2H, m), 6.68 (2H, d), 7.00 (2H, d), 9.15 (1H, s)；
ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノールの製造
ＤＩＰＥＡ（４８．２ｍＬ，２７６．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591 に記載のように得られる）（２４．６５ｇ，１１０．７４ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジン−４−イル）フェノール（２０．６１ｇ，１１６．２８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却後、蒸発乾固させ、そしてＤＣＭ（１Ｌ）中に再溶解させ、水（２ｘ１Ｌ）で洗浄した。有機層を、飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、エーテルで研和して、４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノール（３６．６ｇ，９１％）を固体として与えた。
【０３２４】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.75 (1H, m), 3.09 (2H, m), 4.40 (2H, m), 6.69 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.15 (1H, s)；
ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エタノールの製造
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の炭酸エチレン（１２１ｇ，１３７６．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノール（１００ｇ，２７５．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７６ｇ，５５０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素下において８０℃で１５分間にわたって滴加した。得られた混合物を、８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却後、濃縮し、ＤＣＭ（２Ｌ）で希釈し、そして逐次的に、水（１Ｌ）および飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の７０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。所望の生成物を含有する画分を、蒸発乾固させた後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で研和した。得られた固体を、追加のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびエーテルで洗浄後、乾燥させて、２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エタノールを生じた。濾液を蒸発させ、そして更に、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の７０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。所望の生成物を含有する画分を、蒸発乾固させた後、エーテルで研和し、乾燥させ、そして前に集められた物質と一緒にして、２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エタノール（８９ｇ，７９％）を固体として与えた。
【０３２６】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.80 (1H, m), 3.10 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.95 (2H, t), 4.41 (2H, m), 4.85 (1H, t), 6.87 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチルメタンスルホネートの製造
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（２０．３７ｍＬ，２６２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（９００ｍＬ）中の２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エタノール（８９ｇ，２１８．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０．９ｍＬ，４３６．９３ｍｍｏｌ）に、窒素下において０℃で３０分間にわたって加えた。得られた溶液を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、水（２Ｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチルメタンスルホネート（１０４ｇ，９８％）を固体として与えた。
【０３２８】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.83 (1H, m), 3.11 (2H, m), 3.23 (3H, s), 4.23 (2H, t), 4.41 (2H, m), 4.52 (2H, t), 6.91 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
６−［４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
ＤＩＰＥＡ（１０７ｍＬ，６１３．００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５００ｍＬ）中の２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチルメタンスルホネート（９９ｇ，２０４．３３ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチルピペラジン（２８．８ｇ，２２４．７７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（１Ｌ）中に溶解させ、その溶液を、水（１Ｌ）で洗浄した。水性層を、酢酸エチル（１Ｌ）で再抽出し、合わせた有機層を、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を生じた。水性層を、２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１２へと塩基性にした後、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、追加の粗生成物を生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨの溶離勾配で、次にＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで精製した。純粋な画分を蒸発させて、６−［４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（８１ｇ，７７％）を固体として生じた。
【０３３０】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.73 (2H, m), 1.87 (2H, d), 1.99 (3H, s), 2.42 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.76-2.86 (1H, t), 3.08 (2H, t), 3.38-3.47 (4H, m), 4.08 (2H, t), 4.41 (2H, d), 6.88 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.62 (1H, d), 8.26 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例５．３
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａの製造
実施例５．１に記載のように得られた６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのＸ線粉末回折スペクトルは、その物質が結晶性（Form Ａ）であることを示した。この物質は、１２７．０℃（開始）の融点を有した。
【０３３２】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａ物質を、更に、メタノール、酢酸エチルまたはアセトニトリル中のスラリーから製造した。これらスラリーは、約２０ｍｇの原物質を、マグネチックフレアを含むバイアル中に測定することによって実施し、約２ｍｌのメタノールを加えた後、そのバイアルをキャップできつく密封し、そしてマグネチックスターラープレート上で撹拌させた。３日後、試料をプレートから除き、キャップを外し、そしてスラリーを、周囲条件下で乾燥させた後、それを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣで分析した。
【０３３３】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａは、ＣｕＫａ放射線を用いて測定される次の２θ値：４．７°および９．５°の少なくとも一つを与えること、および実質的に、図Ｃに示されるＸ線粉末回折図形を与えることを特徴とする。最も顕著な１０ピークを、表Ｃに示す。
【０３３４】
【表８】
0005059977.tif 000031
【０３３５】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form ＡのＤＳＣ分析は、１２７．０℃の開始および１２８．７℃でピークを有する溶融状態である単一熱イベントを示す（図Ｇ）。したがって、ＤＳＣ分析は、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａが、約１２７．０℃で溶融の開始および約１２８．７℃でピークを有する高融点固体であることを示す。
【０３３６】
実施例５．４
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａ水和物の製造
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａ水和物は、実施例５．１に記載のように得られた６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａを、水性メタノールまたは純水溶液中でスラリーにすることによって製造した。約２０ｍｇの原物質を、マグネチックフレアを含むバイアル中に入れ、約２ｍｌのメタノールを加えた。次に、そのバイアルを、キャップできつく密封し、マグネチックスターラープレート上で撹拌させた。３日後、試料をプレートから除き、キャップを外し、そしてスラリーを、周囲条件下で乾燥させた後、それを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣで分析した。
【０３３７】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａ水和物は、ＣｕＫａ放射線を用いて測定される次の２θ値：１７．８および８．９の少なくとも一つを与えること、および実質的に、図Ｄに示されるＸ線粉末回折図形を与えることを特徴とする。最も顕著な１０ピークを、表Ｄに示す。
【０３３８】
【表９】
0005059977.tif 000032
【０３３９】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａ水和物のＤＳＣ分析は、５６．２３℃で開始、８３．５２℃でピークを有する初期イベント後、１２６．６４℃の開始および１２８．６６℃でピークを有する引き続きの溶融状態を示す（図Ｈ）。したがって、ＤＳＣ分析は、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａ水和物が、約８３．５２℃で脱水する高融点固体であるということを示す。
【０３４０】
実施例５．５
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａの別の製造経路
メタノール（３７５．０ｍＬ）を、２．０Ｌオートクレーブ反応器中の６−［４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２５．０ｇ，４８ｍｍｏｌ）に加え、そしてこれに、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．５ｇ，５０％ｗ／ｗ）ペーストを、窒素ガス雰囲気下において２２〜２５℃で加えた。その反応を、水素圧力下（５．０バール）において５０℃温度で１０．０時間行った。その反応素材を、室温に冷却し、触媒を濾過によって除去した。濾過ケーキを、メタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル（２ｘ１２５．０ｍＬ）によって減圧下において４０℃で共沸蒸留して、３．０相対容量（７５．０ｍＬ）とした。反応素材への tert−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ，３７５．０ｍＬ）の滴加は、固形物を生じ、それを、濾過によって集め、ＭＴＢＥ（５０．０ｍＬ）で洗浄した。その物質を、窒素ガス放出での減圧下において５０℃で乾燥させて、所望の生成物である６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２２．３ｇ，８８％）を白色のさらさらした固体として与えた。単離された物質は、ＸＲＰＤにより Form Ａと確認した。
【０３４１】
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3): δ 1.62 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.49 (4H, m), 2.65 - 2.78 (5H, m), 2.94 (2H, m), 3.15 (2H, t), 3.42 (2H, m), 3.57 (2H, m), 4.03 (2H, t), 4.24 (2H, m), 6.80 (2H, d), 7.06 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
出発物質として用いられた６−［４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、次のように製造した。
【０３４３】
４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノールの製造：
ジメチルアセトアミド（２５０．０ｍＬ）を、適する丸底フラスコ中において、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン［ＣＡＳ：４０９７１−９５−７］（５０．０ｇ，２２５ｍｍｏｌ）に２２〜２５℃で加えた後、４−（ピペリジン−４−イル）フェノール［ＣＡＳ：６２６１４−８４−０］（６０．９ｇ，２３６ｍｍｏｌ）を２２〜２５℃で加えた。反応素材を撹拌して、透明溶液を得た。トリエチルアミン（７９．１ｍＬ，５６１ｍｍｏｌ）を、反応素材に、２５〜３０℃で６０分間にわたる滴加で徐々に加えた。温度を４０℃に上昇させ、反応素材を１．０時間撹拌した。反応完了後、水（５００．０ｍＬ）を、反応素材に、４０〜４３℃で３０分間にわたる滴加で加えた。そのスラリー素材を、４０℃で３０分間撹拌後、減圧下で濾過した。その湿潤物質を、水（５００．０ｍＬ）を用いて４０℃で３０分間スラリー洗浄した。固体を濾過によって集め、その物質を水（１２５．０ｍＬ）で洗浄した。その物質を、窒素ガス放出での減圧下において５０℃で乾燥させて、所望の生成物である４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノール（７５．１ｇ，８９．９％）をさらさらした固体として与えた。
【０３４４】
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6): δ 1.64 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.75 (1H, m), 3.09 (2H, m), 4.40 (2H, m), 6.69 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.15 (1H, s)；
ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
６−［４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造：
ジクロロメタン（２２５．０ｍＬ）および４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノール（５０．０ｇ，１３８ｍｍｏｌ）を、適する丸底フラスコに２２〜２５℃で入れた。トリフェニルホスフィン（７２．２ｇ，２７５ｍｍｏｌ）および１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノン［ＣＡＳ：８３５０２−５５−０］（４７．４ｇ，２７５ｍｍｏｌ）を、逐次的に、反応素材に加え、２２〜２５℃で１０分間撹拌した。ジクロロメタン（７５．０ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５５．６５ｇ，２７５ｍｍｏｌ）を、反応素材に、２５〜３０℃で６０〜９０分間にわたって徐々に滴加した。得られた反応素材を、２５〜３０℃で１．０時間撹拌して、反応を終えた。ｎ−ヘプタン（６００．０ｍＬ）を、反応素材に、２２〜２５℃で１５〜３０分間にわたる滴加で導入した。このようにして沈殿した固体を濾過し、ｎ−ヘプタン（１５０．０ｍＬ）で洗浄した。次に、その物質を、減圧下で３０分間吸引乾燥した。粗製物質を、メタノール（３２５．０ｍＬ）中において２２〜２５℃でスラリー洗浄することによって精製した。次に、固体を濾過によって集め、メタノール（５０．０ｍＬ）で洗浄した。その物質を、窒素ガス放出での減圧下において５０℃で乾燥させて、所望の生成物である６−［４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（６１．２ｇ，８４％）をさらさらした固体として与えた。
【０３４６】
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6): δ 1.59-1.73 (2H, m), 1.87 (2H, d), 1.99 (3H, s), 2.42 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.76-2.86 (1H, t), 3.08 (2H, t), 3.38-3.47 (4H, m), 4.08 (2H, t), 4.41 (2H, d), 6.88 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.62 (1H, d), 8.26 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Form Ａ）のＰＸＲＤおよびＤＳＣ分析
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのＸ線粉末回折スペクトルは、その物質が、ＣｕＫａ放射線を用いて測定される次の２θ値：２１．０°および１８．８°の少なくとも一つを与えること、および実質的に、図Ｉに示されるＸ線粉末回折図形を与えることを特徴とする結晶性（Form Ａ）であることを示した。最も顕著な１０ピークを、表Ｅに示す。図Ｉに示される６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form ＡのＸ線粉末回折図形は、試料中の選択結晶配向ゆえに、図Ｃに示されるものとは異なる。
【０３４８】
【表１０】
0005059977.tif 000033
【０３４９】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form ＡのＤＳＣ分析は、１２６．５℃の開始および１２８．４℃でピークを有する溶融状態である単一熱イベントを示す（図Ｊ）。したがって、ＤＳＣ分析は、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン Form Ａが、約１２６．５℃で溶融開始および約１２８．４℃でピークを有する高融点固体であることを示す。
【０３５０】
実施例５．６
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンナパジシレートの製造
【０３５１】
【化２３】
0005059977.tif 000034
【０３５２】
メタノール（４．０ｍＬ）中のナフタレン−１，５−ジスルホン酸（１．３８７ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）の透明溶液を、メタノール（４．０ｍＬ）中の実施例５．５に記載のように得られた６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２．０ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）の透明溶液に２２〜２５℃で加え、その反応素材を、２２〜２５℃で６０分間撹拌した。得られた白色物質を、濾過によって集め、メタノール（５．０ｍＬ）で洗浄した。その物質を、窒素雰囲気下の減圧下において５０℃で乾燥させて、所望の生成物である６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンナパジシレート（３．０ｇ，９９．０％）をさらさらした固体として与えた。
【０３５３】
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6): δ 1.59 (2H, m), 1.77 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.79 (1H, m), 2.89 - 3.05 (6H, m), 3.06-3.16 (3H, m), 3.41 (1H, m), 3.53-3.57 (4H, m), 4.00 (1H, m), 4.27-4.29 (4H, m), 4.4 (1H, m), 6.91 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.41 (2H, t), 7.93 (2H, d), 8.84 (2H, d)。
【０３５４】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンナパジシレートのＰＸＲＤおよびＤＳＣ分析
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンナパジシレートのＸ線粉末回折スペクトルは、その物質が、ＣｕＫａ放射線を用いて測定される次の２θ値：１９．８°および１９．４°の少なくとも一つを与えること、および実質的に、図Ｋに示されるＸ線粉末回折図形を与えることを特徴とする結晶性であることを示した。最も顕著な１０ピークを、表Ｆに示す。
【０３５５】
【表１１】
0005059977.tif 000035
【０３５６】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンナパジシレートのＤＳＣ分析は、二つの熱イベントであって、化合物中に存在する水分ゆえの約７４．６℃（ピーク）での低い吸熱と、約２１９．６℃のピークを有する化合物の溶融についての別の吸熱を示す（図Ｌ）。したがって、ＤＳＣ分析は、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンナパジシレートが、約２１９．６℃で溶融ピークを有する高融点固体であることを示す。
【０３５７】
実施例５．７
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンジトシラートの製造
【０３５８】
【化２４】
0005059977.tif 000036
【０３５９】
メタノール（５．０ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸（２．８８４ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の透明溶液を、メタノール（８．０ｍＬ）中の実施例５．５に記載のように得られた６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３．９ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の透明溶液に、２２〜２５℃で加えた。酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を、得られた透明溶液に、２２〜２５℃で滴加した。次に、反応素材を、２２〜２５℃で６０分間撹拌した。得られた白色物質を、濾過によって集め、メタノール（１０５．０ｍＬ）で洗浄した。その物質を、窒素ガス放出での減圧下において５０℃で乾燥させて、所望の生成物である６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンジトシラート（４．３１ｇ，６７．０％）をさらさらした白色物質として与えた。
【０３６０】
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6): δ 1.59 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.29 (6H, s), 2.79 (1H, m), 2.91 - 3.02 (6H, m), 3.13-3.17 (3H, m), 3.41 (1H, m), 3.55-3.57 (4H, m), 4.00 (1H, m), 4.30-4.32 (4H, m), 4.4 (1H, m), 6.93 (2H, d), 7.11 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.48 (2H, d)。
【０３６１】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ  ［４，３−ｂ］ピリダジンジトシラートのＰＸＲＤおよびＤＳＣ
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンジトシラートのＸ線粉末回折スペクトルは、その物質が、ＣｕＫａ放射線を用いて測定される次の２θ値：２３．１°および１７．５°の少なくとも一つを与えること、および実質的に、図Ｍに示されるＸ線粉末回折図形を与えることを特徴とする結晶形であることを示した。最も顕著な１０ピークを、表Ｇに示す。
【０３６２】
【表１２】
0005059977.tif 000037
【０３６３】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンジトシラートのＤＳＣ分析は、約２２４．８℃のピークを有する単一吸熱を示す（図Ｎ）。したがって、ＤＳＣ分析は、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンジトシラートが、約２２４．８℃で溶融ピークを有する高融点固体であることを示す。
【０３６４】
実施例５．８
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンマレエートの製造
【０３６５】
【化２５】
0005059977.tif 000038
【０３６６】
メタノール（１．０ｍＬ）中のマレイン酸（０．４４５ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の透明溶液を、メタノール（２．０ｍＬ）中の実施例５．５に記載のように得られた６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２．０ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の透明溶液に、２２〜２５℃で加え、得られた透明溶液を、５０℃に３０分間加熱した。反応素材を、２２〜２５℃に冷却し、そして酢酸エチル（１６．０ｍＬ）を、反応素材に２２〜２５℃で滴加した。次に、反応素材を、２２〜２５℃で６０分間撹拌した。得られた白色物質を、濾過によって集め、酢酸エチル（５．０ｍＬ）で洗浄した。その物質を、窒素ガス放出での減圧下において５０℃で乾燥させて、所望の生成物である６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンマレエート（２．２１ｇ，９０．０％）をさらさらした白色物質として与えた。
【０３６７】
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6): δ 1.62 (2H, m), 1.77 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.75 (1H, m), 2.77 (2H, m), 2.80 (2H, m), 2.95 (4H, m), 3.16 (2H, t), 3.36 (6H, m), 4.22 (4H, m), 6.08 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.17 (2H, d)。
【０３６８】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンマレエートのＰＸＲＤおよびＤＳＣ
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンマレエートのＸ線粉末回折スペクトルは、その物質が、ＣｕＫａ放射線を用いて測定される次の２θ値：２０．３°および２２．０°の少なくとも一つを与えること、および実質的に、図Ｏに示されるＸ線粉末回折図形を与えることを特徴とする結晶形であることを示した。最も顕著な１０ピークを、表Ｈに示す。
【０３６９】
【表１３】
0005059977.tif 000039
【０３７０】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンマレエートのＤＳＣ分析は、約１７９．２℃のピークを有する単一吸熱を示す（図Ｐ）。したがって、ＤＳＣ分析は、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンマレエートが、約１７９．２℃で溶融ピークを有する高融点固体であることを示す。
【０３７１】
実施例５．９
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートの製造
【０３７２】
【化２６】
0005059977.tif 000040
【０３７３】
メタノール（３．０ｍＬ）中のフマル酸（０．２２３ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の透明溶液を、メタノール（２．０ｍＬ）中の実施例５．５に記載のように得られた６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１．０ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の透明溶液に、２２〜２５℃で加え、得られた透明溶液を、５０℃に３０分間加熱した。その混合物を、２２〜２５℃に冷却し、そして酢酸エチル（８．０ｍＬ）を、その反応素材中に２２〜２５℃で滴加した。溶媒をストリッピング除去し、反応素材に新たな酢酸エチル（８．０ｍＬ）を加えた。次に、反応素材を、２２〜２５℃で６０分間撹拌した。得られた白色物質を、濾過によって集めた。次に、その物質を、窒素ガス放出での減圧下において５０℃で乾燥させて、所望の生成物である６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレート（０．９１ｇ，７４．０％）をさらさらした白色物質として与えた。
【０３７４】
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6): δ 1.61 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.42 (2H, m), 2.71 (3H, m), 2.90 (4H, m), 3.12 (2H, m), 3.38 (6H, m), 4.04 (2H, m), 4.27 (2H, m), 6.62 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.14 (2H, d)。
【０３７５】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートのＰＸＲＤおよびＤＳＣ
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートのＸ線粉末回折スペクトルは、その物質が、ＣｕＫａ放射線を用いて測定される次の２θ値：２１．１°および２０．４°の少なくとも一つを与えること、および実質的に、図Ｑに示されるＸ線粉末回折図形を与えることを特徴とする結晶形であることを示した。最も顕著な１０ピークを、表Ｉに示す。
【０３７６】
【表１４】
0005059977.tif 000041
【０３７７】
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートのＤＳＣ分析は、三つの吸熱を示す。約６５．２℃でピークを有する第一、約１４１．９℃でピークを有する第二、および約１４７℃でピークを有する第三のもの（図Ｒ）。したがって、ＤＳＣ分析は、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートが、約１４７℃で溶融開始を有する高融点固体であることを示す。
【０３７８】
実施例５．１０
非晶形の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
（ａ）６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン：ＰＥＧ４００：Gelucire ４４／１４の１０：５０：４０％ｗ／ｗ混合物。
【０３７９】
１．００ｇの Gelucire ４４／１４（Lauroyl Macrogol−３２ Glycerides）を、ガラスバイアル中に秤量し、温度制御加熱ブロック中で連続撹拌しながら（６００ｒｐｍ）５０℃に加熱した。Gelucire は、５分以内に溶融した。１．２５ｇのＰＥＧ４００（Fluka Chemika）を、溶融 Gelucire 中に秤量し、５０℃で１０分間撹拌した。２５０ｍｇの未粉砕６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例５．５に記載のように得られる）を、溶融 Gelucire：ＰＥＧ４００中に秤量し、５０℃で２０分間撹拌し（６００ｒｐｍ）、その時間で、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、ほぼ完全に溶解した。温度を７０℃に上昇させ、撹拌速度を８００ｒｐｍへ増加した。５分撹拌後に、無色溶液を得た。５００ｍｇのその溶液を、Shinogi QualiV ＨＰＭＣサイズ０カプセル（ロットＥ０７０３１８９）中に秤量し、室温に冷却させた後、カプセルを密閉した。この方法を用いて、４カプセルを作成した。カプセルファイリングの最後にガラスバイアル中に残っている余分の物質を、室温に冷却し、そしてＸＲＰＤで分析した。
【０３８０】
そのＸＲＰＤを、Gelucire について得られたＸＲＰＤ図形と比較した。液体成分（ＰＥＧ４００）は、長距離秩序の欠如ゆえに、したがって、Ｘ線回折の欠如ゆえに、ＸＲＰＤで分析しなかった。ＸＲＰＤの比較は、配合賦形剤に関連したピークを、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンに関連したそれら（極めて強い〜弱い）ピークから差し引くことを可能にした。賦形剤に関連したピークは、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンに関連したいずれか極めて強い、強い、中程度または弱いピークとオーバーラップしなかった。配合物のＸＲＰＤは、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン結晶性固体形に関連したいずれの（強い〜弱い）ピークも示さなかった。したがって、配合物中の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、非晶形であった。
【０３８１】
（ｂ）６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン：ＰＥＧ４００：ＰＥＧ１５００の１０：５０：４０％ｗ／ｗ混合物。
【０３８２】
１．００ｇのＰＥＧ１５００（Fluka Chemika）を、ガラスバイアル中に秤量し、温度制御加熱ブロック中で連続撹拌しながら（６００ｒｐｍ）５０℃に加熱した。ＰＥＧ１５００は、５分以内に溶融した。１．２５ｇのＰＥＧ４００（Fluka Chemika）を、溶融ＰＥＧ１５００中に秤量し、５０℃で１０分間撹拌した。２５０ｍｇの未粉砕６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例５．５に記載のように得られる）を、溶融ＰＥＧ１５００：ＰＥＧ４００中に秤量し、７０℃で２０分間撹拌した（８００ｒｐｍ）。２０分撹拌後に、無色溶液を得た。５００ｍｇのその溶液を、Shinogi QualiV ＨＰＭＣサイズ０カプセル（ロットＥ０７０３１８９）中に秤量し、室温に冷却させた後、カプセルを密閉した。この方法を用いて、４カプセルを作成した。カプセルファイリングの最後にガラスバイアル中に残っている余分の物質を、室温に冷却し、そしてＸＲＰＤで分析した。
【０３８３】
そのＸＲＰＤを、ＰＥＧ１５００について得られたＸＲＰＤ図形と比較した。液体成分（ＰＥＧ４００）は、長距離秩序の欠如ゆえに、したがって、Ｘ線回折の欠如ゆえに、ＸＲＰＤで分析しなかった。ＸＲＰＤの比較は、配合賦形剤に関連したピークを、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンに関連したそれら（極めて強い〜弱い）ピークから差し引くことを可能にした。賦形剤に関連したピークは、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンに関連したいずれか極めて強い、強い、中程度または弱いピークとオーバーラップしなかった。配合物のＸＲＰＤは、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン結晶性固体形に関連したいずれの（強い〜弱い）ピークも示さなかった。したがって、配合物中の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、非晶形であった。
【０３８４】
実施例６〜９
次の化合物を、実施例１に類似の方法により、６−ピペラジン−１−イル−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび適当なアルデヒドから出発して、１２〜３９％収率で製造した。
【０３８５】
【化２７】
0005059977.tif 000042
【０３８６】
【表１５】
0005059977.tif 000043
【０３８７】
実施例１０
６−［４−［２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンジル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０３８８】
【化２８】
0005059977.tif 000044
【０３８９】
実施例１に類似の方法により、６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび２−ジフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドから出発して、６７％収率で得た。
【０３９０】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (4H, m), 2.89 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.51 (4H, m), 3.67 (2H, s), 7.22 - 7.49 (3H, m), 7.69 (1H, m)；
ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
出発物質として用いられた２−ジフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドは、次のように製造した。
【０３９２】
塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体（１Ｍ，２１．４６ｍＬ，２１．４６ｍｍｏｌ）を、窒素下において−２０℃に冷却したＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンゼン（４．３９ｇ，１９．５１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、−２０℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８１３ｍＬ，２３．４１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、−１５〜−２０℃の範囲内の温度を維持しながら更に１時間撹拌した。混合物を、周囲温度に暖めた後、２Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（１２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、粗生成物を生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５〜１０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンズアルデヒド（１．２５０ｇ，３６．８％）を無色液体として与えた。
【０３９３】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 7.26 (1H, t), 7.37 - 7.43 (1H, m), 7.63 - 7.67 (1H, m), 7.78 - 7.82 (1H, m), 10.19 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝１７３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９４】
実施例１１〜１３
次の化合物を、実施例１に類似の方法により、６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび適当なインドール−３−カルボキシアルデヒドから出発して、４６〜５５％収率で製造した。
【０３９５】
【化２９】
0005059977.tif 000045
【０３９６】
【表１６】
0005059977.tif 000046
【０３９７】
実施例１４
４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造
【０３９８】
【化３０】
0005059977.tif 000047
【０３９９】
実施例４．２に類似の方法により、４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールから出発して、３３％収率で得た。
【０４００】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.31 (2H, m), 4.09 (2H, m), 5.28 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.53 (2H, m)；
ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
出発物質として用いられた４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールは、次のように製造した。
【０４０２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591 に記載のように得られる）（２５１ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール（２１５ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を撹拌し、８０℃で１時間加熱した。得られた溶液を、周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）で急冷した。沈殿した固体を、濾過によって集め、逐次的に、水、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（３２０ｍｇ，７４％）を生じた。
【０４０３】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 - 1.75 (2H, m), 1.98 - 2.06 (2H, m), 3.40 - 3.46 (2H, m), 4.19 - 4.22 (2H, m), 5.28 (1H, s), 7.14 (2H, t), 7.54 (2H, dd), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例１５
６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０４０５】
【化３１】
0005059977.tif 000048
【０４０６】
実施例４．２に類似の方法により、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンから出発して、７３％収率で得た。
【０４０７】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.92 - 3.02 (4H, m), 3.09 (2H, t), 3.15 (2H, t), 3.79 (3H, s), 4.18 (2H, t), 4.29 (2H, m), 6.14 (1H, d), 6.89 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.30 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
出発物質として用いられた６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、次のように製造した。
【０４０９】
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノールの製造
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（１２２６ｍＬ，１９６１．７８ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却したＴＨＦ（３０００ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１５３．４ｇ，１８６８．３７ｍｍｏｌ）に、窒素下において１時間にわたって滴加した。得られた溶液を、−６０℃で３０分間撹拌後、−１０℃に加温し、そして更に４０分間撹拌した。ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のオキシラン（２１０ｍＬ，４２０３．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃で徐々に加えた後、追加のＴＨＦ（１０００ｍＬ）を加え、得られたスラリーを、−１０℃で３０分間、次に０℃で３０分間撹拌した。次に、その混合物を、窒素下において徐々に室温に暖め、１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０００ｍｌ）で急冷し、層を分離し、そして水性相を、ｎ−ブタノール（３ｘ１０００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（１５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を生じ、それを、トルエン（１０００ｍｌ）と共沸させて、若干の固体を含む油状物を残した。その油状物を、ＤＣＭ中に溶解させ、そして不溶性固体を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を、クロマトグラフィーにより、シリカ Novasep 分取ＨＰＬＣカラムを用い、ＤＣＭ中の５〜１０％メタノールの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（１９５ｇ，８３％）を油状物として与えた。
【０４１０】
1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (2H, t), 3.63 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.74 (1H, t), 6.04 (1H, m), 7.26 (1H, d)。
【０４１１】
６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
ＤＩＡＤ（１９．７３ｍＬ，１００．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノール（実施例５．２の出発物質の製造に記載のように得られる）（２８ｇ，７７．０６ｍｍｏｌ）、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（１４．５３ｇ，１００．１８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６．３ｇ，１００．１８ｍｍｏｌ）に滴加した。得られた溶液を、周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、ＤＣＭ（１Ｌ）中に再溶解させ、その溶液を、逐次的に、２Ｍ  ＮａＯＨ（３００ｍＬｘ２）および飽和ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の７５％ＥｔＯＡｃで、次にＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を、蒸発乾固させた後、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中に再溶解させ、その溶液を、２Ｍ  ＮａＯＨ（３００ｍＬｘ２）で、次にブライン（２５０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の８０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１８．２１ｇ，５０．１％）を固体として与えた。
【０４１２】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.81 (1H, m), 3.07 - 3.14 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.18 (2H, t), 4.41 (2H, m), 6.14 (1H, d), 6.89 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例１６
６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０４１４】
【化３２】
0005059977.tif 000049
【０４１５】
実施例４．２に類似の方法により、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンから出発して、６５％収率で得た。
【０４１６】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.95 (2H, t), 3.05 - 3.18 (8H, m), 3.66 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.14 (2H, t), 6.14 (1H, d), 6.87 (2H, d), 6.94 (2H, d), 7.31 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
出発物質として用いられた６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、次のように製造した。
【０４１８】
４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェノールの製造
ＤＩＰＥＡ（５２．４ｍＬ，３００．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４５０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591 に記載のように得られる）（４４．６ｇ，２００．５６ｍｍｏｌ）および１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（３９．３２ｇ，２２０．６１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却後、蒸発乾固させ、そしてＤＣＭ（２Ｌ）と、溶解を助けるメタノール（２５０ｍＬ）を含有する水（１Ｌ）とに分配した。不溶性物質を、濾過によって集め、メタノールで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を生じた。有機濾液を、水性層から分離後、飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて褐色ガムとした。これを、エーテルで研和し、得られた固体を、濾過によって集め、ＤＣＭで、次にメタノールで洗浄し、前の沈殿と一緒にし、乾燥させて、４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（６３．８ｇ，８７％）を固体として与えた。
【０４１９】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (4H, m), 3.75 (4H, m), 6.69 (2H, d), 6.87 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.87 (1H, s)；
ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
ＤＩＡＤ（２０．７３ｍＬ，１０５．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）中の４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェノール（３２．０ｇ，８７．７２ｍｍｏｌ）、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（実施例１５の出発物質の製造に記載のように得られる）（１６．６ｇ，１３１．５８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３４．５ｇ，１３１．５８ｍｍｏｌ）に、窒素下において０℃で滴加した。得られた溶液を、周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、ＤＣＭ（７００ｍＬ）中に再溶解させ、その溶液を、逐次的に、２Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍＬｘ２）および飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の８０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配後、ＥｔＯＡｃで、次にＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２８．７ｇ，６９．３％）を固体として与えた。
【０４２１】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.07 (2H, t), 3.18 (4H, m), 3.76 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.15 (2H, t), 6.14 (1H, d), 6.88 (2H, d), 6.97 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.28 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
実施例１７
６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０４２３】
【化３３】
0005059977.tif 000050
【０４２４】
実施例２に類似の方法により、１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オンおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから出発して、２７％収率で得た。
【０４２５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2.59 - 2.73 (2H, m), 3.00 (2H, t), 3.18 (2H, t), 3.70 - 3.84 (2H, m), 4.18 - 4.30 (2H, m), 6.28 (1H, t), 7.06 - 7.18 (1H, m), 7.56 - 7.67 (1H, m), 8.22 - 8.26 (1H, m), 8.29 (1H, d), 11.75 (1H, s)；
ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
実施例１８
６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０４２７】
【化３４】
0005059977.tif 000051
【０４２８】
実施例３に類似の方法により、６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例１７に記載のように得られる）から出発して、７４％収率で得た。
【０４２９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.62 - 1.80 (2H, m), 2.01 - 2.08 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.03 - 3.19 (5H, m), 4.22 - 4.35 (2H, m), 6.97 - 7.09 (1H, m), 7.24 (1H, d), 7.98 - 8.09 (1H, m), 8.14 - 8.24 (1H, m), 11.38 (1H, s)；
ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
実施例１９
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）アセトアミドの製造
【０４３１】
【化３５】
0005059977.tif 000052
【０４３２】
Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（２５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２３ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、周囲温度で３時間撹拌後、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）により、水（１％アンモニア含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）アセトアミド（３８ｍｇ，３２％）を固体として与えた。
【０４３３】
1H NMR (500.133 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.80 (1H, m), 2.91 (2H, t), 2.96 (3H, s), 3.04 (2H, m), 3.14 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.49 (4H, m), 4.25 (2H, m), 4.71 (2H, s), 6.87 (2H, d), 7.15 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
出発物質として用いられた２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸は、次のように製造した。
【０４３５】
２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸メチルの製造
２−ブロモ酢酸メチル（０．４１８ｍＬ，４．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノール（実施例４．２の出発物質の製造に記載のように得られる）（１．０７ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８１４ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させた後、水（５０ｍＬ）を加え、撹拌を２０分間続けた。得られた沈殿を、濾過によって集め、水で、次にエーテルで洗浄し、乾燥させて、２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸メチル（１．２９０ｇ，１００％）を与えた。
【０４３６】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.81 (1H, m), 3.09 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.42 (2H, m), 4.77 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸エチルの製造
炭素上１０％パラジウム（０．５３６ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中の２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸メチル（１．０９６ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．５８７ｇ，２５．１７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、７８℃で、５時間毎に加えられる追加部分のギ酸アンモニウムと一緒に、反応が終わるまで撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、触媒を濾過によって除去した。濾液を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に再溶解させ、その溶液を、水（５０ｍＬ）で、次にブライン（５０ｍＬ）で洗浄後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸エチル（０．８２０ｇ，７２．２％）をガムとして与えた。
【０４３８】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, t), 1.62 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.79 (1H, m), 2.92 - 3.03 (4H, m), 3.16 (2H, t), 4.17 (2H, q), 4.29 (2H, m), 4.74 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.18 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸の製造
水酸化リチウム一水和物（３８１ｍｇ，９．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物中の２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸エチル（８２０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、水中に懸濁させ、そして１Ｍクエン酸でｐＨ４へ酸性にした。得られた沈殿を、濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させて、２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸（５７５ｍｇ，７４．８％）を固体として与えた。
【０４４０】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.92 - 3.03 (4H, m), 3.16 (2H, t), 4.29 (2H, m), 4.61 (2H, s), 6.84 (2H, d), 7.17 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
実施例２０〜２２
次の化合物を、実施例１９に類似の方法により、２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸および適当なアミンから出発して、４０〜５７％収率で製造した。
【０４４２】
【化３６】
0005059977.tif 000053
【０４４３】
【表１７】
0005059977.tif 000054
【０４４４】
実施例２３
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）ブタンアミドの製造
【０４４５】
【化３７】
0005059977.tif 000055
【０４４６】
実施例４．２に類似の方法により、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）ブタンアミドから出発して、４２％収率で得た。
【０４４７】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.68 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.50 - 2.58 (2H, m), 2.70 - 2.80 (3H, m), 2.96 - 3.06 (5H, m), 3.22 (2H, m), 3.32 (3H, m), 3.48 - 3.57 (4H, m), 4.02 (2H, m), 4.30 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.11 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
出発物質として用いられたＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）ブタンアミドは、次のように製造した。
【０４４９】
４−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］ブタン酸メチルの製造
実施例１９の出発物質の製造に類似の方法により、４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノールおよび４−ブロモブタン酸メチルから出発して、６３％収率で得た。
【０４５０】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (2H, m), 1.82 (4H, m), 2.37 (2H, m), 2.71 (1H, m), 3.01 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.86 (2H, m), 4.31 (2H, m), 6.75 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.57 (1H, d), 8.15 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
４−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］ブタン酸の製造
実施例１９の出発物質の製造に類似の方法により、４−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］ブタン酸メチルから出発して、７８％収率で得た。
【０４５２】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (2H, m), 1.81 (4H, m), 2.28 (2H, m), 2.71 (1H, m), 3.00 (2H, m), 3.86 (2H, m), 4.31 (2H, m), 6.76 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.56 (1H, d), 8.14 (1H, d), 12.00 (1H, s)；
ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）ブタンアミドの製造
実施例１９に類似の方法により、４−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］ブタン酸およびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンから出発して、５０％収率で得た。
【０４５４】
1H NMR (499.803 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (2H, m), 1.94 (4H, m), 2.44 (2H, m), 2.83 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.14 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.45 (4H, s), 3.98 (2H, m), 4.37 (2H, m), 6.85 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.55 (1H, d), 8.13 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
実施例２４
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）ブタンアミドの製造
【０４５６】
【化３８】
0005059977.tif 000056
【０４５７】
実施例４．２に類似の方法により、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）ブタンアミドから出発して、５０％収率で得た。
【０４５８】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.68 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.72 - 2.80 (3H, m), 2.92 - 3.07 (6H, m), 3.22 (2H, t), 3.56 (2H, t), 3.77 (2H, m), 4.02 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.11 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
出発物質として用いられたＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）ブタンアミドは、実施例１９に類似の方法により、４−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］ブタン酸（実施例２３の出発物質の製造に記載のように得られる）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）メチルアミンから出発して、３９％収率で製造した。
【０４６０】
実施例２５
６−（４−｛４−［２−（４−ペンタノイルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０４６１】
【化３９】
0005059977.tif 000057
【０４６２】
実施例４．１に類似の方法により、６−［４−［４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよびペンタン酸から出発して、３６％収率で得た。
【０４６３】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t), 1.36 (2H, m), 1.57 - 1.74 (4H, m), 1.95 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.56 (4H, m), 2.71 - 2.83 (5H, m), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 3.49 (2H, m), 3.64 (2H, m), 4.10 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.12 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
実施例２６
６−［４−（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０４６５】
【化４０】
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【０４６６】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．０２９ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下において０℃に冷却したＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−［４−［４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例５．１の出発物質の製造に記載のように得られる）（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８８ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）に滴加した。得られた溶液を、０℃で５分間撹拌後、室温に暖め、更に１５分間か撹拌した。反応混合物を、水（２ｍＬ）で希釈し、相分離用カートリッジを介して通過させた後、有機層を蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）により、水（１％アンモニア含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、６−［４−（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（９２ｍｇ，５２．７％）を固体として与えた。
【０４６７】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.69 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.69 - 2.80 (10H, m), 2.86 (2H, t), 3.00 (2H, m), 3.20 - 3.28 (6H, m), 4.09 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.12 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
実施例２７
６−（４−｛４−［３−（４−ペンタノイルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０４６９】
【化４１】
0005059977.tif 000059
【０４７０】
実施例４．１に類似の方法により、６−［４−［４−［３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよびペンタン酸より出発して、６６％収率で得た。
【０４７１】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t), 1.37 (2H, m), 1.57 - 1.74 (4H, m), 1.92 - 2.02 (4H, m), 2.32 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.60 (2H, t), 2.71 - 2.80 (3H, m), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 3.51 (2H, m), 3.65 (2H, m), 4.01 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.85 (2H, d), 7.11 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
実施例２８
６−［４−（４−｛３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０４７３】
【化４２】
0005059977.tif 000060
【０４７４】
実施例２６に類似の方法により、６−［４−［４−［３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例４．１の出発物質の製造に記載のように得られる）および塩化メタンスルホニルより出発して、２４％収率で得た。
【０４７５】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.69 (2H, m), 1.92 - 1.97 (4H, m), 2.55 - 2.60 (6H, m), 2.71 - 2.80 (6H, m), 3.00 (2H, m), 3.20 - 3.26 (6H, m), 4.00 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.85 (2H, d), 7.11 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
実施例２９
６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０４７７】
【化４３】
0005059977.tif 000061
【０４７８】
実施例４．１に類似の方法により、６−｛４−［４−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび酢酸より出発して、７４％収率で得た。
【０４７９】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.96 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.46 (4H, m), 2.56 (2H, t), 2.79 (2H, t), 3.13 (4H, m), 3.23 (2H, t), 3.47 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.70 (4H, m), 3.99 (2H, t), 6.84 - 6.92 (4H, m)；
ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
出発物質として用いられた６−｛４−［４−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、次のように製造した。
【０４８０】
４−［３−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルの製造
ＤＩＡＤ（３．２４ｍＬ，１６．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（実施例１６の出発物質の製造に記載のように得られる）（５ｇ，１３．７２ｍｍｏｌ）、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（ＣＡＳ１３２７１０−９０−８，５．０３ｇ，２０．５９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．４０ｇ，２０．５９ｍｍｏｌ）に、窒素下において０℃で滴加した。得られた溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に再溶解させ、そして逐次的に、２Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、４−［３−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（３．６６ｇ，４５％）を生じた。
【０４８１】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.95 (2H, m), 2.40 (4H, m), 2.52 (2H, t), 3.21 (4H, m), 3.43 (4H, m), 3.78 (4H, m), 3.99 (2H, t), 6.87 (2H, d), 6.93 (2H, d), 7.11 (1H, d), 7.96 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
４−［３−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルの製造
実施例４．１の出発物質の製造に類似の方法により、４−［３−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルより出発して、２９％収率で得た。
【０４８３】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.95 (2H, m), 2.40 (4H, m), 2.52 (2H, m), 2.79 (2H, t), 3.13 (4H, m), 3.23 (2H, t), 3.43 (4H, m), 3.70 (4H, m), 3.99 (2H, t), 6.84 - 6.92 (4H, m)；
ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
６−｛４−［４−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
実施例４．１の出発物質の製造に類似の方法により、４−［３−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルより出発して、９７％収率で得た。
【０４８５】
ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
実施例３０
６−（４−｛４−［３−（４−ペンタノイルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０４８７】
【化４４】
0005059977.tif 000062
【０４８８】
実施例４．１に類似の方法により、６−｛４−［４−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例２９の出発物質の製造に記載のように得られる）およびペンタン酸より出発して、７０％収率で得た。
【０４８９】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t), 1.37 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.43 (4H, m), 2.53 (2H, t), 2.79 (2H, t), 3.13 (4H, m), 3.23 (2H, t), 3.47 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.70 (4H, m), 3.99 (2H, t), 6.85 - 6.92 (4H, m)；
ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
実施例３１
６−［４−（４−｛３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０４９１】
【化４５】
0005059977.tif 000063
【０４９２】
実施例２６に類似の方法により、６−｛４−［４−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例２９の出発物質の製造に記載のように得られる）および塩化メタンスルホニルより出発して、５５％収率で得た。
【０４９３】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.95 (2H, m), 2.58 (6H, m), 2.77 - 2.81 (5H, m), 3.14 (4H, m), 3.21 - 3.26 (6H, m), 3.70 (4H, m), 3.98 (2H, t), 6.84 - 6.92 (4H, m)；
ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
実施例３２
６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０４９５】
【化４６】
0005059977.tif 000064
【０４９６】
実施例４．１に類似の方法により、６−［４−［４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび酢酸より出発して、７８％収率で得た。
【０４９７】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.08 (3H, s), 2.53 - 2.60 (4H, m), 2.77 - 2.83 (4H, m), 3.14 (4H, m), 3.23 (2H, t), 3.48 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.71 (4H, m), 4.08 (2H, t), 6.85 - 6.92 (4H, m)；
ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
出発物質として用いられた６−［４−［４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、次のように製造した。
【０４９９】
４−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルの製造
実施例２９の出発物質の製造に類似の方法により、４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（実施例１６の出発物質の製造に記載のように得られる）および４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（ＣＡＳ７７２７９−２４−４）より出発して、６０％収率で得た。
【０５００】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.52 (4H, m), 2.80 (2H, t), 3.21 (4H, m), 3.45 (4H, m), 3.78 (4H, m), 4.08 (2H, t), 6.88 (2H, d), 6.93 (2H, d), 7.11 (1H, d), 7.96 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
４−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルの製造
実施例４．１の出発物質の製造に類似の方法により、４−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルより出発して、８２％収率で得た。
【０５０２】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.52 (4H, m), 2.79 (4H, m), 3.14 (4H, m), 3.23 (2H, t), 3.45 (4H, m), 3.70 (4H, m), 4.07 (2H, t), 6.89 (4H, m)；
ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
６−｛４−［４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
実施例４．１の出発物質の製造に類似の方法により、４−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルより出発して、９６％収率で得た。
【０５０４】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.55 (4H, m), 2.79 (4H, m), 2.91 (4H, m), 3.14 (4H, m), 3.23 (2H, t), 3.70 (4H, m), 4.07 (2H, t), 6.89 (4H, m)；
ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
実施例３３
６−（４−｛４−［２−（４−ペンタノイルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０５０６】
【化４７】
0005059977.tif 000065
【０５０７】
実施例４．１に類似の方法により、６−［４−［４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例３２の出発物質の製造に記載のように得られる）およびペンタン酸より出発して、７７％収率で得た。
【０５０８】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t), 1.36 (2H, m), 1.61 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.59 (4H, m), 2.77 - 2.85 (4H, m), 3.14 (4H, m), 3.23 (2H, t), 3.51 (2H, m), 3.65 - 3.72 (6H, m), 4.09 (2H, t), 6.85 - 6.92 (4H, m)；
ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
実施例３４
６−［４−（４−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０５１０】
【化４８】
0005059977.tif 000066
【０５１１】
実施例２６に類似の方法により、６−［４−［４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例３２の出発物質の製造に記載のように得られる）および塩化メタンスルホニルより出発して、７５％収率で得た。
【０５１２】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.70 (4H, m), 2.78 - 2.81 (5H, m), 2.85 (2H, t), 3.14 (4H, m), 3.21 - 3.28 (6H, m), 3.71 (4H, m), 4.07 (2H, t), 6.85 - 6.92 (4H, m)；
ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
実施例３５
６−｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０５１４】
【化４９】
0005059977.tif 000067
【０５１５】
実施例４．２に類似の方法により、６−｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンより出発して、８１％収率で得た。
【０５１６】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.69 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.71 - 2.80 (3H, m), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 4.00 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.85 (2H, d), 7.12 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
出発物質として用いられた６−｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、次のように製造した。
【０５１８】
６−｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノール（実施例５．２の出発物質の製造に記載のように得られる）（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（５２６ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（４ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波管中に密封した。その反応を、マイクロ波反応器中において２００℃に３０分間加熱し、室温に冷却した。混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に再溶解させ、その溶液を、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）により、水（１％アンモニア含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、６−｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（９５ｍｇ，３７％）を固体として与えた。
【０５１９】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2H, m), 1.91 (4H, m), 2.38 - 2.47 (2H, m), 2.81 (1H, m), 3.10 (2H, m), 4.01 (2H, t), 4.41 (2H, m), 6.88 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
実施例３６
４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造
【０５２１】
【化５０】
0005059977.tif 000068
【０５２２】
実施例４．２に類似の方法により、４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールより出発して、７２％収率で得た。
【０５２３】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.09 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.36 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.06 (2H, m), 4.20 (2H, t), 5.09 (1H, s), 6.14 (1H, s), 6.91 (2H, d), 7.30 (1H, s), 7.40 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
出発物質として用いられた４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールは、次のように製造した。
【０５２５】
４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，４２．９ｍｌ，１０７．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３６７ｍｌ）中の１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（２８．２ｇ，１０７．１８ｍｍｏｌ，ＣＡＳ６７９３−９２−６）に、窒素下において−７８℃で１５分間にわたって滴加した。得られた溶液を、−７８℃で１時間撹拌後、ＴＨＦ（１２２ｍｌ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２０ｇ，８５．７４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、−７８℃で１０分間撹拌後、室温に暖め、１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、そして飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で急冷後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、更に、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１３．４９ｇ，３０．１％）をガムとして与えた。
【０５２６】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (2H, m), 1.80 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.92 (2H, m), 5.10 (4H, m), 6.95 (2H, m), 7.39 (12H, m)；
ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ−Ｈ］＋。
【０５２７】
４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−オールの製造
炭素上１０％パラジウム（３．４４ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１４６ｍＬ）中の４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１３．４９ｇ，３２．３１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、水素雰囲気下において室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗製物質を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で研和して固体を生じ、それを、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−オール（４．１６ｇ，６６．６％）を生じた。４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−オールの製造は、Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43(5), 984-994 にも記載されている。
【０５２８】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (2H, m), 1.73 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.90 (2H, m), 4.52 (1H, s), 6.69 (2H, m), 7.25 (2H, m), 9.21 (1H, s)；
ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ−Ｈ］＋。
【０５２９】
４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造
ＤＩＰＥＡ（１．１７４ｍＬ，６．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591 に記載のように得られる）（１ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）および４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−オール（０．９５５ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却後、蒸発乾固させた。残留物を水で研和し、得られた固体を濾過によって集め、追加の水で、次にエーテルで洗浄後、真空下で乾燥させて、４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（１．６８０ｇ，９９％）を固体として与えた。
【０５３０】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (2H, m), 1.95 (2H, m), 3.42 (2H, m), 4.17 (2H, m), 5.01 (1H, s), 6.70 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.23 (1H, d), 9.20 (1H, s)；
ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造
ＤＩＡＤ（０．３１１ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（５００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（実施例１５の出発物質の製造に記載のように得られる）（２４９ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５１９ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）に窒素下において滴加した。得られた懸濁液を、周囲温度で１６時間撹拌後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃで、次にＤＣＭ中の３〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて固体を生じ、それを、エーテルで研和し、濾過し、乾燥させて、４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（４６４ｍｇ，７２．２％）を固体として生じた。
【０５３２】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (2H, m), 1.99 (2H, m), 3.09 (2H, t), 3.43 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.18 (4H, m), 5.12 (1H, s), 6.13 (1H, d), 6.90 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.41 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.23 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
実施例３７
１−メチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造
【０５３４】
【化５１】
0005059977.tif 000069
【０５３５】
実施例４．２に類似の方法により、１−メチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンより出発して、４９％収率で得た。
【０５３６】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.69 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.71 - 2.88 (7H, m), 2.95 (3H, s), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 3.27 - 3.36 (4H, m), 4.10 (2H, t), 4.30 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.12 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
出発物質として用いられた１−メチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンは、次のように製造した。
【０５３８】
２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エタノールの製造
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の炭酸エチレン（１８．１８ｇ，２０６．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノール（実施例４．２の出発物質の製造に記載のように得られる）（１５ｇ，４１．２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．４１ｇ，８２．５７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素下において８０℃で１０分間にわたって滴加した。得られた混合物を、８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却後、濃縮し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（５００ｍＬ）および飽和ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の７０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エタノール（１２．０４ｇ，７１．６％）を固体として生じた。
【０５３９】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.81 (1H, m), 3.10 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.95 (2H, t), 4.41 (2H, m), 4.81 (1H, t), 6.87 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチルメタンスルホネートの製造
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（２．７４ｍＬ，３５．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下において０℃に冷却したＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エタノール（１２．０４ｇ，２９．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．２４ｍＬ，５９．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。得られた溶液を、０℃で１５分間撹拌後、室温に加温し、更に１５分間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（２５０ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチルメタンスルホネート（１４．３２ｇ，１００％）を固体として生じた。
【０５４１】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.70 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.73 (1H, m), 3.00 - 3.08 (5H, m), 4.17 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.49 (2H, m), 6.80 (2H, d), 7.04 - 7.10 (3H, m), 7.86 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
１−メチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造
ＤＩＰＥＡ（１５．２７ｍＬ，８７．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（７０ｍＬ）中の２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチルメタンスルホネート（１４．１９ｇ，２９．２３ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン−２−オン（ＣＡＳ５９７０２−０７−７，３．６７ｇ，３２．１５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、シリカ上に吸収させ、蒸発乾固させた後、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発させ、得られたガムを、固体になるまでエーテルで引掻きした。その固体を、エーテル（１００ｍＬ）中で４時間撹拌後、濾過によって集め、乾燥させて、１−メチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン（１０．０８ｇ，６８．５％）を固体として生じた。
【０５４３】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.76 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.75 - 2.87 (5H, m), 2.95 (3H, s), 3.11 (2H, m), 3.28 (2H, s), 3.34 (2H, t), 4.09 (2H, t), 4.37 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.11 - 7.14 (3H, m), 7.92 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
実施例３８〜４０
次の化合物を、実施例４．２に類似の方法により、適当なトリアゾロピリダジンより出発して、２８〜３１％収率で製造した。
【０５４５】
【化５２】
0005059977.tif 000070
【０５４６】
【表１８】
0005059977.tif 000071
【０５４７】
実施例３８〜４０で用いられた出発物質は、実施例１６の出発物質の製造に類似の方法により、４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェノールおよび適当なアルコールより出発して、６〜２０％収率で製造した。
【０５４８】
【化５３】
0005059977.tif 000072
【０５４９】
【表１９】
0005059977.tif 000073
【０５５０】
実施例４１〜４４
次の化合物を、実施例４．２に類似の方法により、適当なトリアゾロピリダジンより出発して、２０〜４８％収率で製造した。
【０５５１】
【化５４】
0005059977.tif 000074
【０５５２】
【表２０】
0005059977.tif 000075
【０５５３】
実施例４１〜４４で用いられた出発物質は、実施例１５の出発物質の製造に類似の方法により、４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノールおよび適当なアルコールより出発して、１５〜３８％収率で製造した。
【０５５４】
【化５５】
0005059977.tif 000076
【０５５５】
【表２１】
0005059977.tif 000077
【０５５６】
実施例４５
４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造
【０５５７】
【化５６】
0005059977.tif 000078
【０５５８】
実施例４．２に類似の方法により、４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールより出発して、２１％収率で得た。
【０５５９】
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2H, d),1.89-2.05 (5H, m), 2.43 (2H, t), 2.73 (2H, t), 2.2.95 (2H, t), 3.18 (2H, t), 3.42 (4H, t), 4.09 (4H, t), 5.08 (1H, s), 6.89 (2H, d) および 7.38 (1H, d)。
【０５６０】
ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
出発物質として用いられた４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールは、実施例３６の出発物質の製造に類似の方法により、４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールおよび２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エタノール（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００３０６４４１３号、実施例２８の出発物質の製造に記載のように得られる）より出発して、５５％収率で得た。
【０５６２】
1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6, 100℃で記録したスペクトル) δ 1.79 (2H, d), 1.97-2.07 (8H, m), 2.75 (2H, t), 3.39-3.48 (7H, m), 4.08-4.16 (4H, m), 6.89 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.55 (1H, d), 8.12 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
実施例４６
１−エチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造
【０５６４】
【化５７】
0005059977.tif 000079
【０５６５】
ＤＩＰＥＡ（０．２１９ｍＬ，１．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチルメタンスルホネート（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および１−エチルピペラジン−２−オン（５２．６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）に窒素下において２０℃で加えた。得られた溶液を、１１０℃で３時間撹拌し、溶媒を真空中で除去して、橙色ガムを生じ、それを、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、相分離用カートリッジを介して通過させた後、蒸発乾固させて、橙色ガムを生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で、次にＥｔＯＡｃ中の１０％メタノール性アンモニアで精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、黄色ガムを与え、それを、エーテルで研和して、１−エチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン（７７ｍｇ，３６．１％）を白色固体として生じた。
【０５６６】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (3H, t), 1.55-1.69 (2H, m), 1.80 (2H, d), 2.70-2.84 (5H, m), 2.90-3.05 (4H, m), 3.13 (2H, t), 3.23-3.33 (6H, m), 4.08 (2H, t), 4.29 (2H, m), 6.88 (2H, d) および 7.17 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６７】
出発物質として用いられた２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチルメタンスルホネートは、次のように製造した。
【０５６８】
４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノールの製造
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノール（実施例５．２の出発物質の製造に記載のように得られる）（３０ｇ，８２．５７ｍｍｏｌ）および炭素上５％Ｐｄ（５０％ｗｅｔ，ＪＭ Type ８７Ｌ）（３５．１ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下において５バールおよび５０℃で５日間撹拌した。その混合物を、室温に冷却し、触媒を濾過によって除去した。溶媒を蒸発させて、４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノール（２０．５４ｇ，６８％）を生じた。
【０５６９】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.71 (1H, m), 2.91 - 3.01 (4H, m), 3.15 (2H, t), 4.27 (2H, m), 6.69 (2H, d), 7.04 (2H, d), 9.19 (1H, s)；
ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エタノールの製造
１，３−ジオキソラン−２−オン（１０９３ｍｇ，１２．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノール（９０７ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６８６ｍｇ，４．９７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、残留物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に再溶解させ、その溶液を、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性洗液を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で再抽出後、合わせた有機相を、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中の０〜２％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エタノール（６９５ｍｇ，６８％）を与えた。
【０５７１】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.90 - 3.03 (4H, m), 3.16 (2H, t), 3.70 (2H, m), 3.95 (2H, t), 4.29 (2H, m), 4.85 (1H, t), 6.87 (2H, d), 7.16 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチルメタンスルホネートの製造
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．１５８ｍＬ，２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下において０℃に冷却したＤＣＭ（７ｍＬ）中の２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エタノール（６９５ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４７３ｍＬ，３．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。得られた溶液を、０℃で１５分間撹拌後、室温に加温し、更に１５分間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチルメタンスルホネート（７９６ｍｇ，９６％）を与えた。
【０５７３】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.79 (1H, m), 2.92 - 3.03 (4H, m), 3.16 (2H, t), 3.24 (3H, s), 4.22 - 4.33 (4H, m), 4.52 (2H, m), 6.92 (2H, d), 7.19 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
実施例４７〜５０
次の化合物を、実施例４６に類似の方法により、２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチルメタンスルホネートおよび適当なアミンより出発して、３５〜６０％の収率で製造した。
【０５７５】
【化５８】
0005059977.tif 000080
【０５７６】
【表２２】
0005059977.tif 000081
【０５７７】
実施例５１
６−［４−（４−｛２−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０５７８】
【化５９】
0005059977.tif 000082
【０５７９】
塩化メタンスルホニル（０．１６５ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（３６０ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０４ｍＬ，２．９０ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で滴加した。得られた溶液を、０℃で１５分間撹拌し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、相分離用カートリッジを介して通過させ、真空中で濃縮した。残留する橙色ガムを、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、そしてＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノール（実施例４６の出発物質の製造に記載のように得られる）（２３５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４５ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）に窒素下において２０℃で加えた。得られた懸濁液を、１００℃で３時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配し、有機相を分離した。水性相を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、相分離用カートリッジを介して通過させ、減圧下で濃縮して、橙色ガムを生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、淡黄色ガムを与え、それを、エーテルで研和して、６−［４−（４−｛２−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１０１ｍｇ，２９．４％）を白色固体として生じた。
【０５８０】
1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.59-1.69 (2H, m), 1.87 (2H, d), 1.97 (3H, s), 2.01-2.08 (1H, m), 2.18-2.24 (1H, m), 2.61-2.83 (4H, m), 2.85-2.98 (6H, m), 3.04 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.08 (2H, t), 4.26 (2H, d), 6.88 (2H, d), 7.15 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８１】
出発物質として用いられた（Ｒ）−２−（４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル）エタノールは、次のように製造した。
【０５８２】
２−ブロモエタノール（７．３４ｍＬ，１０３．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−アセチル−２−メチルピペラジン（２．９４ｇ，２０．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．５７ｇ，６２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を、８０℃で１８時間撹拌後、濾過し、蒸発させた。残留物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用い且つメタノール中２Ｍアンモニアで溶離して精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（Ｒ）−２−（４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（３．７４ｇ，９７％）を黄色油状物として生じた。
【０５８３】
1H NMR (400.1 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, d), 1.63 (1H, s), 2.06 - 2.12 (3H, m), 2.12 - 2.89 (6H, m), 2.89 - 3.47 (1H, m), 3.51 - 4.84 (2H, m), 3.60 - 3.67 (2H, m)
実施例５２
６−［４−（４−｛２−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０５８４】
【化６０】
0005059977.tif 000083
【０５８５】
実施例５１に類似の方法により、４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノールおよび（Ｓ）−２−（４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（実施例５１の出発物質の製造に記載のＲ鏡像異性体に類似の方法によって得られる）より出発して、４１％収率で得た。
【０５８６】
1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.59-1.69 (2H, m), 1.87 (2H, d), 1.97 (3H, s), 2.01-2.08 (1H, m), 2.18-2.24 (1H, m), 2.61-2.83 (4H, m), 2.85-2.98 (6H, m), 3.04 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.08 (2H, t), 4.26 (2H, d), 6.88 (2H, d), 7.15 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
実施例５３および５４
（Ｒ）−６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび（Ｓ）−６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０５８８】
【化６１】
0005059977.tif 000084
【０５８９】
酢酸（０．０８１ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロパン−２−オン（５９５ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルピペラジン（１９９ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）および触媒量のＭｇＳＯ４に加えた。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５９ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を更に１６時間続けた。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄後、ＰＴＦＥカップを介して濾過した。有機層を蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、ラセミ体の６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１９９ｍｇ，２６．４％）をガムとして与えた。
【０５９０】
そのラセミ物質を、分取キラルＨＰＬＣにより、Merck の５０ｍｍ２０μｍ Chiralcel ＯＤカラム上において、イソヘキサン中の３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨで無勾配溶離して精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（最初に溶離する鏡像異性体）（９１ｍｇ）を固体として与えた。
【０５９１】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, d), 1.55 - 1.66 (2H, m), 1.81 (2H, d), 1.98 (3H, s), 2.53 - 2.63 (4H, m), 2.74 - 2.80 (1H, m), 2.92 - 3.03 (5H, m), 3.16 (2H, t), 3.37 - 3.42 (4H, m), 3.82 - 3.86 (1H, m), 4.00 - 4.04 (1H, m), 4.29 (2H, br s), 6.86 - 6.90 (2H, m), 7.16 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
キラルクロマトグラフィーカラムからの追加の溶離は、二番目に溶離する６−（４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの鏡像異性体（９７ｍｇ）を生じた。
【０５９３】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, d), 1.55 - 1.66 (2H, m), 1.81 (2H, d), 1.98 (3H, s), 2.53 - 2.63 (4H, m), 2.74 - 2.80 (1H, m), 2.92 - 3.03 (5H, m), 3.16 (2H, t), 3.37 - 3.42 (4H, m), 3.82 - 3.86 (1H, m), 4.00 - 4.04 (1H, m), 4.29 (2H, br s), 6.86 - 6.90 (2H, m), 7.16 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
出発物質として用いられた１−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロパン−２−オンは、次のように製造した。
【０５９５】
炭酸カリウム（１．２１４ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノール（実施例４６の出発物質の製造に記載のように得られる）（１．０７ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）および１−クロロプロパン−２−オン（０．４６６ｍＬ，５．８６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈後、ＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、１−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロパン−２−オン（１．１９０ｇ，９６％）をガムとして与えた。
【０５９６】
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.61 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.65 - 2.74 (3H, m), 2.94 (2H, m), 3.15 (2H, t), 4.25 (2H, m), 4.45 (2H, s), 6.77 (2H, d), 7.07 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
実施例５５．１
（Ｓ）−１−メチル−４−［１−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造
【０５９８】
【化６２】
0005059977.tif 000085
【０５９９】
ラセミ体の１−メチル−４−［１−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンを、実施例５３に類似の手順により、１−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロパン−２−オンおよび１−メチルピペラジン−２−オンより出発して、１８％収率で得た。
【０６００】
そのラセミ物質を、分取キラルＨＰＬＣにより、Merck ５０ｍｍ２０μｍ Chiralpak ＡＳカラム上において、ＭｅＯＨで無勾配溶離して精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、（Ｓ）−１−メチル−４−［１−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン（最初に溶離する鏡像異性体、ラセミ体から６５％回収率）を固体として与え、それは、キラルｈｐｌｃにより、実施例５５．２のキラル合成によって得られた鏡像異性体に該当することが分かった。
【０６０１】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, d), 1.61 (2H, dt), 1.81 (2H, d), 2.72 - 2.84 (6H, m), 2.89 - 3.07 (5H, m), 3.15 (2H, d), 3.19 (2H, d), 3.20 - 3.25 (2H, m), 3.87 (1H, dd), 4.02 (1H, dd), 4.29 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.16 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
実施例５５．２
（Ｓ）−１−メチル−４−［１−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造
【０６０３】
【化６３】
0005059977.tif 000086
【０６０４】
パラジウム（８．２２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−メチル−４−［１−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン（０．０４０ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．１４６ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）に２０℃で加えた。得られた懸濁液を、７８℃で２４時間撹拌した。触媒を、珪藻土のパッドを介して濾去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色ガムを生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、（Ｓ）−１−メチル−４−［１−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン（０．０１８ｇ，４４．８％）を与え、それは、キラルｈｐｌｃにより、実施例５５．１で得られた最初に溶離する異性体に該当することが分かった。
【０６０５】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, d), 1.61 (2H, dt), 1.81 (2H, d), 2.72 - 2.84 (6H, m), 2.89 - 3.07 (5H, m), 3.15 (2H, d), 3.19 (2H, d), 3.20 - 3.25 (2H, m), 3.87 (1H, dd), 4.02 (1H, dd), 4.29 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.16 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
出発物質として用いられた（Ｓ）−１−メチル−４−［１−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンは、次のように製造した。
【０６０７】
ＤＩＡＤ（１．６３９ｍｌ，８．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２１．６０ｍｌ）中の４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノール（実施例５．２の出発物質の製造に記載のように得られる）（２．１６ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−tert−ブチル１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（１．４５８ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．１８３ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。その混合物を、室温で４日間撹拌した。追加部分の（Ｓ）−tert−ブチル１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（１．０４２ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５５９ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．１７１ｍｌ，５．９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、更に２４時間撹拌した。追加部分の（Ｓ）−tert−ブチル１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（１．０４２ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５５９ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．１７１ｍｌ，５．９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３日間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４３．２ｍｌ，２０ｖｏｌ）で希釈し、５０％飽和ブライン（２ｘ２１．６０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、暗色油状物を生じ、それを、放置して結晶化させた。ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１４．８４ｍｌ，５９．３６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で５日間撹拌した。固体沈殿を濾過によって集め、ジオキサンおよび水で洗浄し、自然乾燥させた。２００ｍｇアリコートを、ＤＩＰＥＡ（０．７０８ｍＬ，４．０５ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に溶解させ、そしてＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（J Chem Soc, 1949, 550 に記載のように得られる）（０．２２４ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を、室温で１．５時間撹拌後、６０℃に２４時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）とに分配した。水性相を、追加部分のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、５０％飽和ブラインおよび飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。生成物を含有する画分を、蒸発乾固させて、褐色ガムを与えた。その生成物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、そのカラムから、メタノール中７Ｍアンモニアを用いて溶離し、純粋な画分を、蒸発乾固させて、（Ｓ）−１−メチル−４−［１−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン（０．０４２ｇ）を褐色ガムとして与えた。
【０６０８】
1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d), 1.64 - 1.72 (2H, m), 1.88 (2H, d), 2.78 - 2.84 (6H, m), 3.01 (1H, q), 3.07 - 3.14 (2H, m), 3.18 - 3.24 (4H, m), 3.85 - 3.89 (1H, m), 4.00 - 4.04 (1H, m), 4.41 (2H, d), 6.87 - 6.90 (2H, m), 7.18 (2H, s), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d)；
ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
実施例５６
（Ｒ）１−メチル−４−［１−メチル−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造
【０６１０】
【化６４】
0005059977.tif 000087
【０６１１】
実施例５５．１に用いられたキラルクロマトグラフィーカラムからの追加の溶離によって、ラセミ体から６２％回収率で得、実施例５５．２から推論してＲ立体化学とした。
【０６１２】
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, d), 1.61 (2H, dt), 1.81 (2H, d), 2.72 - 2.84 (6H, m), 2.89 - 3.07 (5H, m), 3.15 (2H, d), 3.19 (2H, d), 3.20 - 3.25 (2H, m), 3.87 (1H, dd), 4.02 (1H, dd), 4.29 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.16 (2H, d)；
ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
0005059977.tif 000095
【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図１Ｈ】
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【図１Ｉ】
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【図１Ｊ】
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【図１Ｋ】
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【図１Ｌ】
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【図１Ｍ】
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【図１Ｎ】
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【図１Ｏ】
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【図１Ｐ】
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【図１Ｑ】
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【図１Ｒ】
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