(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
名称が
・（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１８Ｓ）−４−エチル−７−フルオル−３ａ，４，１０，１１，１２，１３，１５，１５ａ−オクタヒドロ−１８−（ヒドロキシメチル）−１１−メトキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１４，１−（ニトリロエタノ）−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，８（７Ｈ，９Ｈ）−トリオン、又は
・（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１８Ｓ）−４−エチル−７−フルオル−３ａ，４，１０，１１，１２，１３，１５，１５ａ−オクタヒドロ−１８−［［［（４−キノレイニル）カルボニル］オキシ］メチル］−１１−メトキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１４，１−（ニトリロエタノ）−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２．６，８（７Ｈ，９Ｈ）−トリオン
である化合物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物又はその製薬上許容できる塩から成る抗生物質薬剤。
【請求項３】
請求項２記載の少なくとも１種の抗生物質薬剤を活性成分として含有する製薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
次式（II）：
【化１】
0004864184.tif 000018
（式中、Ｈａｌは弗素原子を表わし、
ＯＭは保護されたヒドロキシル基を表わす）
の化合物に次式（III）：
【化２】
0004864184.tif 000019
（式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子を表わし、
ｍは１である）
の化合物を作用させて次式（IV）：
【化３】
0004864184.tif 000020
の化合物を得て、
次いで２’位のヒドロキシル基を遊離させて次式（Ｖ）：
【化４】
0004864184.tif 000021
の化合物を得て、
これに脱ベンジル剤を作用させて次式（VI）：
【化５】
0004864184.tif 000022
の化合物を得て、
これに環化剤を作用させて次式（ＩＡ）：
【化６】
0004864184.tif 000023
の化合物を得て、
所望ならばこれに(ＣＨ2)mＯＨ基のアシル化剤を作用させて(ＣＨ2)mＯＣＯＡｒ基（ここで、Ａｒはキノレイニル基を表わす）を有する対応する化合物（その式を（ＩＢ）とする）を得る
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項５】
請求項４記載の方法の別法となる請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
次式（IIIＡ）：
【化７】
0004864184.tif 000024
（式中、Ａは窒素原子を表わし、
Ｒは−(ＣＨ2)mＯＢ基を表わし、
ここで、ｍは１であり、
Ｂは水素原子又はＣＯＡｒ基を表わし、
Ａｒ、Ｒ1及びＲ2は請求項４に記載の意味を有し、
ＯＭは保護されたヒドロキシル基を表わす）
の化合物に弗素化剤を作用させて次式（ＩＢ）：
【化８】
0004864184.tif 000025
（ここで、Ｈａｌは弗素原子を表わす）
の化合物を得て、
これに２’位のヒドロキシル基の遊離剤を作用させてＭが水素原子である対応する化合物を得る
ことを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−デスオサミニルエリスロノリドＡの新規の２−ハロゲン化誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、薬剤として有用な５−デスオサミニルエリスロノリドＡの新規の２−ハロゲン化誘導体を提供することにある。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明の主題は、次式（Ｉ）：
【化１０】
0004864184.tif 000002
［式中、Ａは窒素原子又はＮ→Ｏ基を表わし、
Ｒ1及びＲ2は同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は１８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒは水素原子又は(ＣＨ2)mＯＢ基
｛ここで、ｍは１〜８の範囲の整数を表わし、
Ｂは水素原子又はＣＯＡｒ基若しくは(ＣＨ2)nＡｒ基
（ここで、ｎは１〜８の範囲の整数を表わし、
Ａｒは単環若しくは多環式アリール若しくはヘテロアリール基を表わす）
を表わす｝
を表わし、
Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、
Ｚは水素原子又は１８個までの炭素原子を有するアシル基の残基を表わす］
の化合物及びその酸付加塩にある。
【０００４】
【発明の実施の形態】
酸付加塩の中では、酢酸、プロピオン酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、並びに特にステアリン酸、エチルコハク酸及びラウリルコハク酸と共に形成された塩を挙げることができる。
【０００５】
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、デシル又はドデシル基が好ましい。
【０００６】
アリール基は、フェニル又はナフチル基であることができる。ヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イソピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジル又はキノリニル基であることができる。
【０００７】
基が置換されている場合、これは、次の１種以上のものによって為されることができる：ヒドロキシル基；ハロゲン原子；ＮＯ2基；Ｃ≡Ｎ基；１２個までの炭素原子を有し且つ随意に１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル又はＮ−アルキニル基；次式：
【化１１】
0004864184.tif 000003
（ここで、Ｒa及びＲbは同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は１２個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす）の基；次式：
【化１２】
0004864184.tif 000004
（ここで、Ｒ3は１２個までの炭素原子を有するアルキル基又は随意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基を表わす）
の基；及び炭素環式アリール、Ｏ−アリール若しくはＳ−アリール基又は１個以上のヘテロ原子を含む五員若しくは六員のヘテロ環式アリール、Ｏ−アリール若しくはＳ−アリール基（これらは随意に前記の１種以上の置換基で置換されていてもよい）。
【０００８】
Ｈａｌは弗素又は塩素であるのが好ましい。基の１つがハロゲン原子で置換されている場合、これは弗素、塩素又は臭素であるのが好ましい。
【０００９】
本発明のより特定的な主題は、Ｒ1及びＲ2が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物、Ａが窒素原子を表わす式（Ｉ）の化合物、Ｈａｌが弗素原子を表わす式（Ｉ）の化合物、Ｒが水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物、並びにＲがＣＨ2ＯＨ基を表わす式（Ｉ）の化合物にある。
【００１０】
本発明のより一層特定的な主題は、下記の実験の部に製造方法を記載した化合物にある。
【００１１】
一般式（Ｉ）の化合物は、グラム陽性細菌、例えばブドウ球菌、連鎖球菌及び肺炎球菌に対して非常に良好な抗生活性を有する。
【００１２】
従って、本発明の化合物は、病原微生物感受性（germ-sensitive）の感染症の処置、特にブドウ球菌感染症｛例えばブドウ球菌性敗血症、顔や皮膚の悪性ブドウ球菌感染症、膿皮症、感染創、化膿創、腫脹、炭疽、フレグモーネ（蜂巣炎）、丹毒、ニキビ（挫創）、急性一次アンギナ若しくはインフルエンザ後のアンギナ、気管支肺炎及び肺化膿｝、連鎖球菌感染症（例えば急性アンギナ、耳炎、静脈洞炎及び猩紅熱）、並びに肺炎球菌症（例えば肺炎及び気管支炎）、ブルセラ症、ジフテリア及び淋菌感染症の処置における薬剤として用いることができる。
【００１３】
本発明の化合物はまた、ヘモフィリス・インフルエンザ（Haemohilus influenzae）、リケッチア（Rickettsiae）、マイコプラスマ・ニューモニア（Mycoplasma pneumoniae）、クラミジア（Chlamydia）、レジオネラ（Legionella）、ウレアプラスマ（Ureaplasma）、トキソプラスマ（Toxoplasma）のような病原微生物又はマイコバクテリウム（Mycobacterium）属の病原微生物によって引き起こされる感染症に対しても活性である。
【００１４】
従って、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤としての前記の式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸付加塩にもある。
【００１５】
本発明のより一層特定的な主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤としての、製造方法を後記した実施例の化合物及びそれらの製薬上許容できる塩にある。
【００１６】
本発明の主題はまた、前記の少なくとも１種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物にもある。
【００１７】
これらの組成物は、経口、直腸経路若しくは非経口で、又は皮膚若しくは粘膜への局部的適用による局所経路で投与することができるが、経口投与が好ましい。
【００１８】
これら組成物は固体又は液体であることができ、ヒトの医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば単純錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム及びジェルの形であることができる。これらは、通常の方法に従って調製される。活性成分は、これら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性若しくは非水性ビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、或いは保存剤中に組み込むことができる。
【００１９】
これらの組成物はまた、好適な媒体（例えば非加熱滅菌水）中に即時的に溶解させるための粉末の形であることもできる。
【００２０】
投与薬量は、処置される病気、対象とする患者、投与経路及び用いられる物質に応じて変えることができ、例えば例１の化合物について成人に対して経口投与する場合には１日当たり５０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲であることができる。
【００２１】
本発明の主題はまた、前記式（Ｉ）の化合物又はその酸付加塩の製造方法にもあり、この方法は、
次式（II）：
【化１３】
0004864184.tif 000005
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、
ＯＭは保護されたヒドロキシル基を表わす）
の化合物に次式（III）：
【化１４】
0004864184.tif 000006
（式中、ｍは１〜８の範囲の整数を表わす）
の化合物を作用させて次式（IV）：
【化１５】
0004864184.tif 000007
の化合物を得て、
次いで２’位のヒドロキシル基を遊離させて次式（Ｖ）：
【化１６】
0004864184.tif 000008
の化合物を得て、
次いでこれに脱ベンジル剤を作用させて次式（VI）：
【化１７】
0004864184.tif 000009
の化合物を得て、
これに環化剤を作用させて式（Ｉ）においてＲが(ＣＨ2)mＯＨ基を表わす化合物に相当する次式（ＩＡ）：
【化１８】
0004864184.tif 000010
の化合物を得て、
これに(ＣＨ2)mＯＨ基のアルキル化剤又はアシル化剤を作用させて前記のＢがＣＯＡｒ又は(ＣＨ2)nＡｒ基を表わす対応する化合物（その式を（ＩＢ）とする）を得て、
次いで所望ならば対応する２’位のＯＨ基をエステル化し、
且つ（又は）いずれかの段階において得られた式（Ｉ）に相当する化合物に酸を作用させて式（Ｉ）の化合物の塩を得る
ことを特徴とする。
【００２２】
出発物質として用いられる式（II）の化合物は、１９９８年４月８日付で出願されたフランス国特許出願第９８／０４３６６号明細書に記載され、特許請求されている。Ｈａｌが弗素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物の製造の詳細な例は、後に記載する。この方法は、次のように図式化することができる：
次式（Ａ）：
【化１９】
0004864184.tif 000011
（式中、ＯＺは遊離の又は保護されたＯＨ基を表わす）
の化合物に弗素化剤を作用させて次式（Ｂ）：
【化２０】
0004864184.tif 000012
の対応する化合物を得て、
これにカルボニルジイミダゾールを作用させて式（II）の対応する化合物を得る。
【００２３】
式（II）のその他の化合物は、後に詳細に記載した方法と類似の方法によって製造することができる。
【００２４】
本発明の方法の好ましい実施態様において、
・ＯＺ基はアセチル又はベンジル基であり、
・ＯＺからのヒドロキシルの遊離はメタノーリシスによって実施され、
・脱ベンジルは水素化｛例えばメタノール還流下でギ酸アンモニウムの存在下において炭素担持パラジウム（炭素上に担持させたパラジウム）を用いたもの｝によって実施され、
・環化は、酢酸の存在下においてエタノール還流下で実施され、
・(ＣＨ2)nＯＨ基のアルキル化又はアシル化は、標準的方法に従って実施される。
【００２５】
本発明の方法の際に用いられる中間体化合物（IV）、（Ｖ）及び（VI）は新規物質であり、それら自体本発明の主題である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物はまた、対応する非ハロゲン化化合物の直接ハロゲン化によっても製造することができる。本発明の主題は、
次式（IIIＡ）：
【化２１】
0004864184.tif 000013
（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有し、
ＯＭは保護されたヒドロキシル基を表わす）
の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（ＩＢ）：
【化２２】
0004864184.tif 000014
の化合物を得て、
これに所望ならば２’位のヒドロキシル基の遊離剤を作用させて式（Ｉ）においてＺが水素原子である対応する化合物を得て、
これに所望ならば２’位のＯＨ基のエステル化剤を作用させ又は酸を作用させて塩を形成させる
ことを特徴とする、前記方法にある。
【００２７】
好ましい実施態様において、ハロゲン化剤は次式：
【化２３】
0004864184.tif 000015
のビスフェニルスルホニルイミドである。
【００２８】
【実施例】
例１：［３ａＳ−（３ａＲ*，４Ｓ*，７Ｒ*，９Ｓ*，１０Ｓ*，１１Ｓ*，１３Ｓ*，１５Ｓ*，１５ａＳ*）］−４−エチル−７−フルオル−３ａ，４，１０，１１，１２，１３，１５，１５ａ−オクタヒドロ−１１−メトキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１４，１−（ニトリロエタノ）−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，８（９Ｈ）−トリオン
【００２９】
工程Ａ：［３ａＳ−（３ａＲ*，４Ｓ*，７Ｓ*，９Ｓ*，１０Ｓ*，１１Ｓ*，１３Ｓ*，１５Ｓ*，１５ａＳ*）］−４−エチル−３ａ，４，１０，１１，１２，１３，１５，１５ａ−オクタヒドロ−１１−メトキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−２−Ｏ−（トリメチルシリル）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１４，１−（ニトリロエタノ）−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，８（７Ｈ，９Ｈ）−トリオン
［３ａＳ−（３ａＲ*，４Ｓ*，７Ｓ*，９Ｓ*，１０Ｓ*，１１Ｓ*，１３Ｓ*，１５Ｓ*，１５ａＳ*）］−４−エチル−３ａ，４，１０，１１，１２，１３，１５，１５ａ−オクタヒドロ−１１−メトキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１４，１−（ニトリロエタノ）−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，８（７Ｈ，９Ｈ）−トリオン（ヨーロッパ特許第０６３８５８５号明細書）０．９８３５ｇとＴＨＦ９．８ｃｍ3との混合物を５分間撹拌し、イミダゾール１０５ｍｇ及びヘキサメチルシリルアミン[(ＣＨ3)3Ｓｉ]2ＮＨ０．３２７ｃｍ3を添加する。５日間撹拌を実施し、その間に３−ピラゾールアミンを０．２当量ずつ２回、ヘキサメチルシリルアミンを０．２当量ずつ２回添加し、次いで乾燥させ、塩化メチレン中に取り出し、燐酸二水素ナトリウム溶液３０ｃｍ3を添加する。１５分間撹拌を実施し、次いでデカンテーションし、水性相を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン相を一緒にし、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。目的物質１．２２５９ｇが得られた。
【００３０】
工程Ｂ：［３ａＳ−（３ａＲ*，４Ｓ*，７Ｓ*，９Ｓ*，１０Ｓ*，１１Ｓ*，１３Ｓ*，１５Ｓ*，１５ａＳ*）］−４−エチル−７−フルオル−３ａ，４，１０，１１，１２，１３，１５，１５ａ−オクタヒドロ−１１−メトキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−２−Ｏ−（トリメチルシリル）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１４，１−（ニトリロエタノ）−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，８（７Ｈ，９Ｈ）−トリオン
工程Ａの生成物１．１００３ｇ及びＴＨＦ１１ｃｍ3を含有させた溶液を−１０℃に冷却する。ＴＨＦ中のカリウムｔ−ブチラート１．８６ｃｍ3を添加する。５分間撹拌を実施し、次式：
【化２４】
0004864184.tif 000016
の化合物０．５８８ｇを添加する。−１０℃において１０分間撹拌を実施し、反応媒体を放置して周囲温度に戻す。周囲温度において１時間３０分撹拌を実施し、次いで濾過し、得られた沈殿を酢酸エチルですすぐ。濾液を濃縮し、酢酸エチル１０ｃｍ3、水１０ミリリットル及び２０％水酸化アンモニウム水溶液５ミリリットル中に取り出す。１０分間撹拌を実施し、次いでデカンテーションし、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機相を一緒にし、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。目的物質１．１０６７ｇが得られた。
【００３１】
工程Ｃ：［３ａＳ−（３ａＲ*，４Ｓ*，７Ｒ*，９Ｓ*，１０Ｓ*，１１Ｓ*，１３Ｓ*，１５Ｓ*，１５ａＳ*）］−４−エチル−７−フルオル−３ａ，４，１０，１１，１２，１３，１５，１５ａ−オクタヒドロ−１１−メトキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１４，１−（ニトリロエタノ）−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，８（９Ｈ）−トリオン
工程Ｂの生成物０．５５ｇ及びＴＨＦ５．５ｃｍ3を含有させた溶液に、ＴＨＦ中の弗化テトラブチルアンモニウム溶液１．１３ｃｍ3を添加する。４時間３０分撹拌を実施し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル５ｃｍ3、水５ミリリットル及び２０％水酸化アンモニウム溶液２ｃｍ3中に取り出す。１５分間撹拌を実施し、次いでデカンテーションする。水性相を酢酸エチルで抽出し、次いで水で洗浄し、水性相を再抽出する。有機相を一緒にし、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。目的物質０．４１３４ｇが得られた。
【００３２】
例２：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１８Ｓ）−４−エチル−７−フルオル−３ａ，４，１０，１１，１２，１３，１５，１５ａ−オクタヒドロ−１８−（ヒドロキシメチル）−１１−メトキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１４，１−（ニトリロエタノ）−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，８（７Ｈ，９Ｈ）−トリオン
工程Ａ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−２−フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル［［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−［（フェニルメチル）アミノ］−２−プロピル］イミノ］−２’−アセトキシ
（Ｒ）−２−アミノ−３−［（フェニルメチル）アミノ］−１−プロパノール８．３３ｇ、アセトニトリル６７ｃｍ3及び水６．７ｃｍ3を含有させた溶液に、製造例１の生成物６．７ｇを導入する。この反応混合物を５５℃にし、２１時間この温度に保つ。反応混合物を水−酢酸エチル混合物中に注ぎ、次いでデカンテーションし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。化合物１０．７ｇが得られた。
【００３３】
工程Ｂ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−２−フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル［［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−［（フェニルメチル）アミノ］−２−プロピル］イミノ］−エリスロマイシン
前の工程の生成物１０．７ｇにメタノール１０７ｃｍ3を添加する。周囲温度において１５時間撹拌を実施し、メタノールを蒸発させ、次いで乾燥させる。粗製の目的物質９．４７ｇが得られ、これを連続した２回のクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比９６：４：０．４の混合物、次いで酢酸エチルとトリエチルアミンとの混合物）によって精製する。目的物質２．６６ｇが得られた。
【００３４】
工程Ｃ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−２−フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル［（（２Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−２−プロピル）イミノ］］−エリスロマイシン
前の工程の生成物０．８ｇ、メタノール８ｃｍ3、ギ酸アンモニウム３１５ｍｇ及び炭素担持パラジウム８００ｍｇを互いに混合する。この反応混合物を水素下で４時間３０分還流する。反応媒体を放置して周囲温度に戻し、次いで濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、生成物６６０ｍｇが得られ、これを酢酸エチル２０ｃｍ3中に取り出し、次いで２０％水酸化アンモニウム水溶液中に注ぐ。撹拌を実施し、次いでデカンテーションし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過する。化合物６６０ｍｇが得られた。
【００３５】
工程Ｄ：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１８Ｓ）−４−エチル−７−フルオル−３ａ，４，１０，１１，１２，１３，１５，１５ａ−オクタヒドロ−１８−（ヒドロキシメチル）−１１−メトキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１４，１−（ニトリロエタノ）−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，８（７Ｈ，９Ｈ）−トリオン
前の工程の生成物０．３７９５ｇ、エタノール４ｃｍ3及び酢酸６２マイクロリットルを還流する。この反応混合物を６日間撹拌下で還流し続ける。次いでこれを放置して周囲温度に戻し、次いで減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に取り出し、２０％水酸化アンモニウム水溶液中に注ぐ。１５分間撹拌を実施し、次いでデカンテーションし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、すすぎ、蒸発させる。化合物０．３０４ｇが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はクロロホルムとイソプロパノールと水酸化アンモニウムとの比９０：１０：０．４の混合物）によって精製する。化合物８８ｍｇが得られた。
【００３６】
製造例１：１２−（オキシカルボニルイミダゾール）−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２α−フルオル−２’−アセトキシエリスロマイシン
工程Ａ：１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン
１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン２’−アセテート（ヨーロッパ特許第５９６８０２号）８．７２２ｇと無水メタノール３５０ミリリットルとの混合物を４４時間撹拌する。この反応媒体を蒸発させ、塩化メチレンで取り出し、乾燥させて、目的物質８．７９４ｇが得られた。
【００３７】
工程Ｂ：１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−トリメチルシリルオキシエリスロマイシン
前の工程の生成物３．０８ｇ、イミダゾール３４０ｍｇ、無水ＴＨＦ３２ミリリットル及びヘキサメチルジシラザン１．０６ミリリットルを含有させた混合物を周囲温度において４日間撹拌する。反応媒体を蒸発乾固させ、塩化メチレン６０ミリリットルと０．５Ｍ酸性燐酸ナトリウム水溶液６０ミリリットルとの混合物中に取り出す。この混合物を１５分間撹拌下に保ち、次いでデカンテーションし、塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させる。目的物質３．３４５ｇが得られた。
【００３８】
工程Ｃ：１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−トリメチルシリルオキシ−２α−フルオルエリスロマイシン
１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−トリメチルシリルオキシエリスロマイシン６６８ｍｇ及び無水ＴＨＦ６．７ミリリットルを含有させた溶液に、アルゴン雰囲気下で−１２℃において、ＴＨＦ中０．９７Ｍのカリウムｔ−ブチラートの溶液１．２４ミリリットルを添加する。５分間撹拌を実施し、Ｎ−フルオルジベンゼンスルホンイミド３７８ｍｇを添加し、次いで−１２℃において１０分間撹拌し、この媒体を放置して１時間３０分かけて周囲温度に戻す。単離及び精製操作を実施して、目的物質６９５ｍｇが得られた。
【００３９】
工程Ｄ：１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２α−フルオルエリスロマイシン
前の工程の生成物５．４７６ｇ、ＴＨＦ５０ミリリットル及びＴＨＦ中に１Ｍの弗化テトラブチルアンモニウム１１．２ミリリットルの混合物を３時間３０分撹拌する。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル３７ミリリットル、水３７ミリリットル及び２０％水酸化アンモニウム７．５ミリリットルを添加する。１０分間撹拌を実施し、次いでデカンテーションし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固させる。得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はアンモニアを含有させたＣＨ2Ｃｌ2とＭｅＯＨとの比９９：１の混合物、次いで９８：２の混合物、９７：３の混合物、９６：４の混合物、９５：５の混合物）にかける。目的物質２．４５２ｇが得られた。
【００４０】
工程Ｅ：１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−アセトキシ−２α−フルオルエリスロマイシン
工程Ａの生成物１．０２ｇ、塩化メチレン１０ミリリットル及び無水酢酸２４１マイクロリットルを３時間撹拌下に保ち、次いで蒸発させ、次いで水１０ミリリットル及び酢酸エチル１０ミリリットルを添加する。この反応媒体を撹拌下で周囲温度において１時間放置し、次いでデカンテーションし、乾燥させ、蒸発させる。目的物質１．０１ｇが得られた。
【００４１】
工程Ｆ：１２−（オキシカルボニルイミダゾール）−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−アセトキシ−２α−フルオルエリスロマイシン
前の工程の生成物１．０１ｇ及び無水ＴＨＦ１０ミリリットルを含有させた溶液に、０℃において、カルボニルイミダゾール０．３８８ｇ及びＤＢＵ２４マイクロリットルを添加する。この反応混合物を０℃において撹拌下に１９時間保つ。ＴＨＦを蒸発させ、水１０ミリリットル及び酢酸エチルを添加する。この反応混合物を１０分間撹拌下に保ち、次いで抽出し、乾燥させ、蒸発させる。粗製の目的物質０．９０２ｇが得られ、これをクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとトリエチルアミンとの比９６：４の混合物）にかける。目的物質０．５７３ｇが得られた。
【００４２】
例３：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１８Ｓ）−４−エチル−７−フルオル−３ａ，４，１０，１１，１２，１３，１５，１５ａ−オクタヒドロ−１８−［［［（４−キノレイニル）カルボニル］オキシ］メチル］−１１−メトキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１４，１−（ニトリロエタノ）−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２．６，８（７Ｈ，９Ｈ）−トリオン
工程Ａ：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１８Ｓ）−４−エチル−７−フルオル−３ａ，４，１０，１１，１２，１３，１５，１５ａ−オクタヒドロ−１８−（ヒドロキシメチル）−１１−メトキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１４，１−（ニトリロエタノ）−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２．６，８（７Ｈ，９Ｈ）−トリオン
例２の生成物２９９ｍｇ、酢酸エチル３ｃｍ3及び無水酢酸４６マイクロリットルを周囲温度において２０時間撹拌する。この反応媒体を２０％飽和水酸化アンモニウム溶液中に注ぎ、次いで２０分間撹拌し、デカンテーションし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。目的物質０．３２９６ｇが得られた。
【００４３】
工程Ｂ：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１８Ｓ）−４−エチル−７−フルオル−３ａ，４，１０，１１，１２，１３，１５，１５ａ−オクタヒドロ−１８−［［［（４−キノレイニル）カルボニル］オキシ］メチル］−１１−メトキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１４，１−（ニトリロエタノ）−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２．６，８（７Ｈ，９Ｈ）−トリオン
工程Ａの生成物１８０ｍｇ、塩化メチレン６ｃｍ3、ＴＥＡ１３７マイクロリットル、酸塩化物０．１４２ｇ及びＤＭＡＰ３３．２ｍｇの混合物を５時間３０分還流する。この反応混合物を１０％水酸化アンモニウム水溶液中に注ぎ、次いでデカンテーションする。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液及び水で洗浄する。水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を一緒にし、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗製の目的物質０．２３ｇが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はクロロホルムとイソプロピルアルコールと水酸化アンモニウムとの比９６：４：０．１の混合物）によって精製する。
【００４４】
工程Ｃ：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１８Ｓ）−４−エチル−７−フルオル−３ａ，４，１０，１１，１２，１３，１５，１５ａ−オクタヒドロ−１８−［［［（４−キノレイニル）カルボニル］オキシ］メチル］−１１−メトキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１４，１−（ニトリロエタノ）−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２．６，８（７Ｈ，９Ｈ）−トリオン
前の工程の生成物０．１３５ｇとメタノール２ｃｍ3との混合物を２４時間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、酢酸エチル中に取り出す。１０％水酸化アンモニウム２０ｃｍ3を添加する。１０分間撹拌を実施し、次いでデカンテーションし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をエーテル中に取り出し、濾過し、乾燥させる。こうして、目的物質が得られた。Ｒf＝０．４０（ＣＨＣｌ3とＭｅＯＨとＮＨ4ＯＨとの比９６：４：０．４の混合物中）。質量分析スペクトルＭＨ+＝６８３+）。
【００４５】
製薬組成物の例
次の成分を含有する錠剤を調製した。
・例１の生成物    １５０ｍｇ
・賦形剤          全体を１ｇにするのに充分な量
（賦形剤の詳細：澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
【００４６】
本発明の化合物の薬理学的研究
液状媒体中の希釈方法
一連の試験管を用意し、それらの中に、同じ量の無菌の栄養培地を分配する。研究すべき化合物を段階的に量を変えて各試験管中に分配し、次いで各試験管に細菌の株を接種する。加熱室中で３７℃において２４時間インキュベートした後に、生長阻害を透視法によって評価する。この方法によって、最小阻害濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｃｍ3）を決定することができる。
【００４７】
次の結果が得られた（２４時間経過後の読み取り）。
【表１】
0004864184.tif 000017
【００４８】
さらに、例１の化合物は、ヘモフィリス・インフルエンザ（Haemohilus Influenzae）３５１ＨＴ３、３５１ＣＢ１２及び３５１ＣＡ１のグラム陰性細菌株に対して有用な活性を示した。