(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004854899.tif 000014
の未安定化βラクタム化合物（一ナトリウム付加物カルバペネル）から、式ＩＩ：
【化２】
0004854899.tif 000015
の哺乳動物患者の細菌感染治療用安定化βラクタム（二酸化炭素付加物カルバペネル）製剤を製造する方法であって、
ａ．混合手段をもつコンパウンダーに、最終バッチ（ここで、最終バッチは、後の段階ｈで得られる最終βラクタム−炭酸塩溶液である。）重量１００重量％に対して４０〜６０重量％の注射用水を加え、水を０〜１０℃に冷却する段階と、
ｂ．前記水の温度を０〜１０℃に維持しながら、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム及びその混合物から選択される炭酸塩であって、活性βラクタムに対して１モル当量となる該炭酸塩を、混合下にコンパウンダーに加えて、炭酸塩溶液を調製する段階と、
ｃ．前記炭酸塩溶液を、０〜１０℃、及びｐＨ７．５〜９．０の範囲に維持する段階と、
ｄ．前記コンパウンダーを０〜５℃の温度に維持し、未安定化βラクタムを溶解させるために前記炭酸塩溶液を混合しながら、最終バッチのβラクタムの濃度が遊離酸として２００ｇ／ｌとなる量の未安定化βラクタムであって、予め−２０℃の温度から５〜２５℃の温度まで加温した該βラクタムと、活性βラクタム１モルに対して０．７〜１．０モルの水酸化ナトリウムとを、同時に前記コンパウンダーに加え、βラクタム−炭酸塩溶液を生成する段階と、
ｅ．段階ｄにおいて、前記βラクタム−炭酸塩溶液のｐＨを７．０〜８．０に維持するために、必要があれば０〜１０℃まで冷却した１〜３Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加える段階と、
ｆ．前記βラクタム−炭酸塩溶液を最終バッチ重量１００重量％に対して９５〜９７重量％に合わせるために、必要があれば水を加え、温度を０〜５℃に維持する段階と、
ｇ．前段階の溶液のｐＨを７．２〜７．８に維持するために、必要があれば０〜１０℃まで冷却した１〜３Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加える段階と、
ｈ．前記溶液を最終バッチ重量１００重量％に対して１００重量％に合わせるために、必要があれば水を加え、温度を０〜５℃に維持して、最終βラクタム−炭酸塩溶液を得る段階と、
ｉ．前段階で得られた最終βラクタム−炭酸塩溶液の入ったコンパウンダーを密閉し、０．７ｂａｒ（１０ｐｓｉｇ）〜２．１ｂａｒ（３０ｐｓｉｇ）まで加圧して、濾過を開始をする段階と、
ｊ．前記βラクタム−炭酸塩溶液を滅菌フィルターで濾過し、連続的に冷却した温度０〜５℃の滅菌受器にとる段階と、
ｋ．濾過された溶液を滅菌ガラスバイアルに無菌充填する段階と、
ｌ．前記ガラスバイアルを乾燥滅菌ストッパーで部分密閉する段階と、
ｍ．−４５〜−４０℃の温度で前記ガラスバイアルを凍結することにより前記溶液を凍結乾燥して、凍結製剤を生成する段階と、
ｎ．前記凍結製剤を、−２５〜−１５℃の温度で、４８〜６０時間、０．１ｍｂａｒ（８０ｍＴｏｒｒ）以下の圧力で、一次乾燥する段階と、
ｏ．一次乾燥した製剤を、４０〜６０℃の温度で、３〜１０時間、０．１ｍｂａｒ（８０ｍＴｏｒｒ）以下の圧力で、二次乾燥する段階と、
ｐ．前記バイアルを周囲温度まで冷却する段階と、
ｑ．温度を２５℃に維持しながら、前記バイアルを部分真空下に密閉する段階を含む前記方法。
【請求項２】
段階ｈで得られる最終βラクタム−炭酸塩溶液の重炭酸ナトリウムの濃度が、３５ｇ／ｌである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階ｂで得られる炭酸塩溶液が、ｐＨ８．３の重炭酸ナトリウム溶液である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式Ｉのバルクβラクタム化合物が、２０．２重量％までの含水率を示す請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
段階ｅおよび／又は段階ｇにおいて、水酸化ナトリウム溶液をコンパウンダーに高速注入する請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
段階ｉにおいて、コンパウンダーを１ｂａｒ（１５ｐｓｉｇ）の圧力まで加圧する請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
滅菌マイクロフィルターが、０．２２μｍである請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
凍結乾燥段階が、
ａ．バイアルを、−４５〜−４０℃の温度まで、２時間冷却する段階と、
ｂ．前記バイアルを、０．５℃／分の速度で−２０℃の温度まで加熱し、０．０９ｍｂａｒ（６５ｍＴｏｒｒ）〜０．１３ｍｂａｒ（９５ｍＴｏｒｒ）の圧力下に、−２０℃の温度で４８時間維持する段階と、
ｃ．前記バイアルを、０．１℃／分の速度で１０℃の温度まで加熱する段階と、
ｄ．前記バイアルを、０．５℃／分の速度で４０℃の温度まで加熱し、０．１ｍｂａｒ（８０ｍＴｏｒｒ）以下の圧力下に、４０℃の温度で３時間維持する段階と、
ｅ．前記バイアルを、０．５℃／分の速度で６０℃の温度まで加熱し、０．１ｍｂａｒ（８０ｍＴｏｒｒ）以下の圧力下に、６０℃の温度で５時間維持する段階と、
ｆ．前記バイアルを、２０〜３０℃の温度まで冷却する段階を含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
バイアルを０．９ｂａｒ（７００Ｔｏｒｒ）以下の部分真空下に密閉する請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
段階ｈで得られる最終βラクタム−炭酸塩溶液が、遊離酸として２００ｇ／ｌのβラクタムの濃度、及び３５．０ｇ／ｌの重炭酸ナトリウムの濃度を示す請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉ：
【化３】
0004854899.tif 000016
の未安定化カルバペネム化合物から、式ＩＩ：
【化４】
0004854899.tif 000017
の安定化カルバペネム化合物を製造する方法であって、
ａ．混合手段をもつコンパウンダーに、最終バッチ（ここで、最終バッチは、後の段階ｈで得られる最終カルバペネム溶液である）重量１００重量％に対して４０〜６０重量％の注射用水であって、２〜８５℃の注射用水を加え、水を０〜５℃の温度まで冷却する段階と、
ｂ．重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム及びその混合物から選択される炭酸塩であって、
最終バッチにおける炭酸塩の含有量が活性カルバペネムに対して１モル当量となる炭酸塩をコンパウンダーに加え、該炭酸塩を溶解させながら、溶液を０〜５℃の温度範囲に維持して、炭酸塩溶液を調製する段階と、
ｃ．前記炭酸塩溶液を、０〜５℃、及びｐＨ７．５〜９．０に維持する段階と、
ｄ．前記コンパウンダーの温度を０〜５℃に維持し、バルクカルバペネルを完全に溶解させるために前記炭酸塩溶液を混合しながら、最終バッチのカルバペネルの濃度が遊離酸として２００ｇ／ｌとなる量の式Ｉのバルクカルバペネムであって、予め−２０℃の温度から５〜２５℃の温度まで加温した該バルクカルバペネムを、ゆっくりとコンパウンダーに加え、活性カルバペネム溶液を生成する段階と、
ｅ．段階ｄにおいて、前記活性カルバペネル溶液のｐＨを７．０〜８．０に維持するために、必要があれば０〜１０℃の温度まで冷却した１〜３Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加える段階と、
ｆ．前記活性カルバペネム溶液を最終バッチ重量１００重量％に対して９５重量％に合わせるため、必要があれば注射用水を加え、０〜５℃の温度に維持する段階と、
ｇ．前段階の溶液のｐＨを７．２〜７．８に維持するために、必要があれば０〜１０℃の温度まで冷却した１〜３Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加える段階と、
ｈ．前記溶液を最終バッチ重量１００重量％に対して１００重量％に合わせるために、必要があれば注射用水を加え、０〜５℃の温度に維持して、最終活性カルバペネル溶液を得る段階と、
ｉ．前段階で得られた最終活性カルバペネム溶液の入ったコンパウンダーを密閉し、１ｂａｒ（１５ｐｓｉｇ）まで加圧して、濾過を開始する段階と、
ｊ．前記最終活性カルバペネム溶液を滅菌フィルターで濾過し、連続的に冷却した温度０〜５℃の滅菌受器にとる段階と、
ｋ．濾過された溶液を滅菌ガラスバイアルに無菌充填し、前記バイアルを乾燥滅菌凍結乾燥ストッパーで部分密閉する段階と、
ｌ．−４５〜−４０℃の温度で前記ガラスバイアルを凍結することにより前記溶液を凍結乾燥して、凍結製剤を生成する段階と、
ｍ．前記凍結製剤を、−２５〜−１５℃の温度で、４８〜６０時間、０．１ｍｂａｒ（８０ｍＴｏｒｒ）の圧力で、一次乾燥する段階と、
ｎ．一次乾燥した製剤を、４０〜６０℃の温度で、３〜１０時間、０．１ｍｂａｒ（８０ｍＴｏｒｒ）以下の圧力で、二次乾燥する段階と、
ｏ．前記バイアルを周囲温度まで冷却する段階と、
ｐ．温度を２５℃に維持しながら、前記バイアルを０．９ｂａｒ（７００Ｔｏｒｒ）以下の部分真空下に密閉する段階を含み、
ここで、段階ｈで得られる最終活性カルバペネム溶液が、遊離酸として２００ｇ／ｌのカルバペネム濃度、及び活性カルバペネルに対して１モル当量の炭酸塩量を示す前記方法。
【請求項１２】
段階ｈで得られる最終活性カルバペネム溶液の、水酸化ナトリウムに対するバルクカルバペネル化合物濃度が、水酸化ナトリウム０．８５モル当たりバルクカルバペネル化合物１モルである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
凍結乾燥される溶液が、１．１１ｇ／ｍｌの密度を示す請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
コンパウンダーを密閉加圧する温度が２℃である請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
バルクカルバペネムを炭酸塩溶液に溶かす温度が２℃である請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
濾過された溶液をバイアルに充填する温度が０〜５℃である請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
βラクタムは広範な類の抗生物質であり、グラム陽性及び陰性菌、好気性及び嫌気性菌等の感染性疾患の治療に有用なカルバペネムとして特徴付けられる。１９９７年９月１０日及び１９９８年４月１５日に夫々出願され、現在ではＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．に譲渡されたＡｌｍａｒｓｓｏｎらの米国出願第０８／９２６，９１５号及び０９／０６０，６９１号は式Ｉ：
【０００２】
【化５】
0004854899.tif 000002
の新規カルバペネム系抗生物質化合物とその製造方法を教示している。化学的合成により製造される式Ｉの化合物は周囲温度即ち２０℃で比較的不安定な一ナトリウム塩であり、温度が約−２０℃を超えると不安定であり、二量化と加水分解により望ましくない二量体と開環副生物を形成する。Ａｌｍａｒｓｓｏｎは式Ｉの化合物を式ＩＩ：
【０００３】
【化６】
0004854899.tif 000003
の安定な化合物に変換する炭酸塩化法を提案している。安定化法は二酸化炭素を使用する必要があり、即ち式ＩＩの化合物を生成するためには適切な二酸化炭素源としてカリウム、マグネシウム、カルシウム又はナトリウムの炭酸塩と重炭酸塩が必要であり、適切な溶媒として水又は塩類溶液が必要である。
【０００４】
１９９９年９月１４日付けで発行されたＺｉｍｍｅｒｍａｎらの米国特許第５，９５２，３２３号（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．に譲渡）はカルバペネム一ナトリウム塩を安定なカルバペネム二酸化炭素付加物に変換するためのより詳細な方法を教示している。Ｚｉｍｍｅｒｍａｎは未安定化カルバペネム一ナトリウム塩に対する炭酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムの特定モル比とｐＨ限界を提案している。この文献は一定条件下の静脈内製剤の溶解度データも示している。
【０００５】
Ａｌｍａｒｓｓｏｎは式Ｉのバルクカルバペネムの合成反応と製造条件を教示しており、ＺｉｍｍｅｒｍａｎはＣＯ２濃度、ｐＨ及び溶解度範囲を提案しているが、どちらの文献も式ＩＩの安定化ＣＯ２付加物を含むカルバペネム製剤の詳細な段階的製造方法については記載していない。約−２０℃を超える温度で化合物が不安定であり、ｐＨ変動に感受性であるため、式Ｉのバルク薬剤を式ＩＩの製剤に変換する処理条件は高品質の滅菌最終製品を提供するために重要である。
【０００６】
低温保存を要するバルク薬剤未安定化カルバペネム系抗生物質を治療を要する患者に静脈内及び筋肉内注射するのに適した安定化カルバペネム系抗生物質製剤に変換する方法を提供することが目下要求されている。必要な室温固体安定性と投薬時の再構成安定性を備える製剤を提供することも要求されている。
【０００７】
発明の要約
本発明は未安定化βラクタム化合物即ちカルバペネム化合物、より特定的にはカルバペネム化合物の一ナトリウム塩を安定化βラクタム化合物、より特定的にはカルバペネムの安定化二酸化炭素付加物と、哺乳動物患者の細菌感染治療に適したその製剤に変換する新規方法として、
ａ．約１〜約３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を調製し、溶液を約０〜約１０℃の温度まで冷却する段階と、
ｂ．混合手段をもつコンパウンダーに総バッチ重量１００重量％に対して約４０〜約６０重量％の注射用水を加え、水を約０〜約１０℃の温度まで冷却する段階と、
ｃ．温度を約０〜約１０℃に維持しながら重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム及びその混合物から選択される炭酸塩／活性βラクタム１モル当量を混合下にコンパウンダーに加え、炭酸塩溶液を調製する段階と、
ｄ．炭酸塩溶液を約０〜約１０℃の温度範囲で７．５〜約９．０のｐＨに維持する段階と、
ｅ．十分量の未安定化βラクタムを約−２０℃の温度から約５〜約２５℃の温度まで加温して活性βラクタム約２００ｇ／ｌを含む最終製剤を調製し、同時に炭酸塩溶液を混合してβラクタムを溶解させると共にコンパウンダー温度を約０〜約５℃に維持しながら活性βラクタム１モル当たり約０．７〜約１．０モルの水酸化ナトリウムをコンパウンダーに加え、βラクタム−炭酸塩溶液を生成する段階と、
ｆ．必要に応じて段階ｅでβラクタム−炭酸塩溶液に水酸化ナトリウム溶液を加え、溶液のｐＨを約７．０〜約８．０に維持する段階と、
ｇ．必要に応じて水を加え、βラクタム−炭酸塩溶液を合計１００重量％に対して約９５〜約９７重量％の範囲に調整し、温度を約０〜約５℃に維持する段階と、
ｈ．必要に応じてβラクタム−炭酸塩溶液に水酸化ナトリウム溶液を加え、溶液を約７．２〜約７．８のｐＨに維持する段階と、
ｉ．必要に応じて水を加え、βラクタム−炭酸塩溶液を合計１００重量％に調整し、温度を約０〜約５℃に維持する段階と、
ｊ．βラクタム−炭酸塩溶液を加えたコンパウンダーを密閉し、約１０〜約４０ｐｓｉｇまで加圧して濾過を開始する段階と、
ｋ．βラクタム−炭酸塩溶液を滅菌フィルターで濾過し、温度約０〜約５℃の連続冷却滅菌受器にとり、滅菌安定化βラクタム製剤を生成する段階と、
ｌ．製剤を滅菌ガラスバイアルに無菌充填する段階と、
ｍ．ガラスバイアルを乾燥滅菌ストッパーで部分密閉する段階と、
ｎ．ガラスバイアルに入れたまま約−４５〜約−４０℃の温度で凍結することにより溶液を凍結乾燥し、凍結製剤を生成する段階と、
ｏ．凍結製剤を約−２５〜約−１０５℃の温度で約４８〜６０時間約８０ｍＴｏｒｒ以下の圧力で一次乾燥する段階と、
ｐ．製剤を約４０〜約６０℃の温度で約８０ｍＴｏｒｒ以下の圧力で約３〜１０時間二次乾燥する段階と、
ｑ．バイアルを周囲温度まで冷却する段階と、
ｒ．温度を約２５℃に維持しながらバイアルを部分真空下に密閉する段階を含む方法に関する。
【０００８】
図面の簡単な説明
図１は実施例１の配合サイクル中の温度及びｐＨ変化とバルク薬剤添加量（重量％）を示すグラフである。
【０００９】
図２は実施例１の配合サイクル中のバルク一ナトリウム塩含有カルバペネム添加量（重量％）、活性カルバペネム濃度及び活性カルバペネム１モル当たりの水酸化ナトリウム（塩基）のモル比を示すグラフである。
【００１０】
図３は実施例１及び２の凍結乾燥サイクル中の圧力及び温度変化を示すグラフである。
【００１１】
図４は実施例２の配合サイクル中の温度及びｐＨ変化とバルク薬剤添加量（重量％）を示すグラフである。
【００１２】
図５は実施例２の配合サイクル中のバルク一ナトリウム塩含有カルバペネム添加量（重量％）、活性カルバペネム濃度及び水酸化ナトリウム（塩基）のモル比を示すグラフである。
【００１３】
図６は実施例３の配合サイクル中の温度及びｐＨ変化とバルク薬剤添加量（重量％）を示すグラフである。
【００１４】
図７は実施例４の配合サイクル中の温度及びｐＨ変化とバルク薬剤添加量（重量％）を示すグラフである。
【００１５】
図８は実施例３の凍結乾燥サイクル中の圧力及び温度変化を示すグラフである。
【００１６】
図９は実施例４の凍結乾燥サイクル中の圧力及び温度変化を示すグラフである。
【００１７】
発明の詳細な説明
本明細書で使用する「１モル当量」なる用語は活性薬剤１モル当たり炭酸塩１モルとして定義され、炭酸塩は例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等の重炭酸塩及び炭酸塩から選択される。
【００１８】
本明細書で使用する「バルク薬剤」、「バルク活性薬剤」、「バルク活性βラクタム」又は「バルク活性カルバペネム」なる用語は冷蔵室から取出した不安定βラクタム、カルバペネム及び／又は一ナトリウム塩含有カルバペネムの実際の量として定義される。
【００１９】
本明細書で使用する「活性薬剤」なる用語はβラクタム、未安定化及び安定化カルバペネム、並びに一ナトリウム塩含有カルバペネム及び二酸化炭素含有カルバペネムの実効量として定義される。例えば、活性薬剤はバルク薬剤から非カルバペネム（例えば二量体や開環副生物）を差引いた量である。
【００２０】
本明細書で使用する「十分量（ｑ．ｓ．）」なる用語はバッチ重量又は容量を指定合計まで増加させるために必要な試薬の量として定義される。例えば、９５重量％のｑ．ｓ．は重量百分率を合計１００重量％に対して９５重量％にするために必要な試薬の量を意味する。
【００２１】
本明細書で使用する「固体安定性」なる用語は最終固体凍結乾燥製剤（多孔質オフホワイトケーキ）が約２年後に処方表示用量の活性薬剤を送達できることを意味する。
【００２２】
本明細書で使用する「再構成安定性」なる用語は最終固体凍結乾燥製剤を適当な希釈剤（即ち０．９％注射用塩類溶液、Ｄ５Ｗ、１％Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ等）で希釈することにより調製した溶液が処方表示用量の活性薬剤を送達できることを意味する。
【００２３】
βラクタム及びカルバペネム系抗生物質等のバルク化合物製剤の製造中に、医薬化合物は大量の原料から化学合成により製造される。多くのカルバペネム化合物と同様に、式Ｉの化合物は一ナトリウム塩として大型バッチで製造される。化合物は弱結晶質固体であり、周囲条件で吸湿性であり、室温及び冷蔵温度で不安定である。従って、二量体や開環副生物への分解を防ぐためにはバルク化合物を約−２０℃の温度で保存しなければならない。
【００２４】
不安定なカルバペネムはバルク製造後に−２０℃、１気圧で白色粉末物質として長期間保存することができる。しかし、このバルク化合物は静脈内（ＩＶ）及び筋肉内（ＩＭ）投与用１日１回抗微生物剤として使用する前に安定な製剤に変換しなければならない。
【００２５】
本発明はカルバペネム系抗生物質の不安定な一ナトリウム塩を哺乳動物患者の抗細菌感染治療に適したカルバペネム系抗生物質の安定な凍結乾燥二酸化炭素塩に変換する新規方法に関する。先に挙げた文献はバルク化合物と二酸化炭素付加物の製造方法について記載しているが、一ナトリウム塩含有化合物から固体安定性と患者投与時の再構成安定性に必要な許容可能な分解物濃度を示す製剤への変換については教示していない。
【００２６】
先に挙げた文献は以下のスキーム：
【００２７】
【化７】
0004854899.tif 000004
（式中、Ｋａ及びＫｅｑは反応の平衡定数である）に従って二酸化炭素と式Ｉのカルバペネム化合物の一ナトリウム塩の可逆的平衡付加物の形成により化合物二量化が阻止されることを明らかにしている。
【００２８】
本発明の方法によると、不安定なカルバペネム系抗生物質から治療を要する患者の細菌感染治療に適した安定化カルバペネム系抗生物質を製造する。より特定的には、本方法はカルバペネム系抗生物質の不安定な一ナトリウム塩を哺乳動物患者の細菌感染治療に適した安定な二酸化炭素付加物のカルバペネム系抗生物質製剤に変換する。この滅菌製剤は静脈内又は筋肉内投与することができる。
【００２９】
無菌条件下で実施される本発明のバッチ法は高品質製剤を製造するために数種の試薬と処理装置が必要であり、一ナトリウム塩から二酸化炭素付加物への変換速度が早く、二量体や開環化合物等の副生物が形成されにくい。活性バルクカルバペネムに対する重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムのモル比、処理温度、ｐＨ、混合及び凍結乾燥条件は高医薬品質製剤の製造に重要である。
【００３０】
カルバペネムの二酸化炭素付加物の安定な静脈内製剤の製造方法は処理温度を約０〜約５℃の範囲に維持し、凍結乾燥前の活性溶液のｐＨを約７．０〜約８．０の範囲に維持することが必要である。方法は無菌条件下で実施される。本明細書に記載する方法で使用する全試薬は特に指定しない限り米国薬局方及び米国処方集標準に従う。
【００３１】
試薬
蒸留又は逆浸透により精製した分子量１８．０２（ＣＡＳ−７７３２−１８−５）の水である米国薬局方（ＵＳＰ）注射用水Ｈ２Ｏ（以下、「ＷＦＩ」と言う）を本明細書では医薬溶媒として使用する。
【００３２】
分子量４０．００（ＣＡＳ−１３１０−７３−２）の精製水酸化ナトリウムである米国処方集（ＮＦ）水酸化ナトリウムＮａＯＨを本明細書ではコンパウンダー／反応器で試薬のｐＨを調節するための医薬助剤として使用する。一般に、方法の全サイクル時間を通してｐＨはアルカリ領域、例えば約７．０〜約９．０のｐＨに維持する。
【００３３】
分子量８４．０１（ＣＡＳ−１４４−５５−８）の精製炭酸一ナトリウム塩である米国薬局方（ＵＳＰ）重炭酸ナトリウムＮａＨＣＯ３を本明細書ではアルカリ化剤一次源（即ち炭酸塩）として使用する。
【００３４】
分子量１０５．９９（ＣＡＳ−４９７−１９−８）の精製炭酸２ナトリウム塩又は炭酸２ナトリウムである米国薬局方（ＵＳＰ）炭酸ナトリウムＮａ２ＣＯ３を本明細書ではアルカリ化剤二次源（即ち炭酸塩）として使用する。
【００３５】
方法
まず、十分量のＮＦ水酸化ナトリウムペレットを十分量のＵＳＰ注射用水に溶かすことにより約１〜約３Ｎ水酸化ナトリウムの規定液を調製する。水酸化ナトリウムを加えながら溶液を絶えず混合して完全に溶かす。方法で使用するコンパウンダー又は反応器（２００Ｌまでのステンレス鋼ジャケット付き容器）は処理中に低温を維持すると共にバルク薬剤の分解を防ぐようにジャケットを付けて冷却し、バルク薬剤が完全に溶けて溶液となるのを助長するために可変撹拌システムをコンパウンダーに取付る。一般に、ＷＦＩ約４０重量％又は約６０重量％をコンパウンダーに加えて方法を開始し、水を約１〜約５℃の目標温度範囲まで冷却する。コンパウンダー内の溶液のｐＨを測定するために適当なｐＨ及び温度測定装置を使用し、ｐＨメーターは一般にｐＨ７．０及び１０．０の緩衝液で校正する。バッチ法中のｐＨを調節するために、ポンプを取付た適当なｐＨ調節システムを使用してコンパウンダーに加えられるＮａＯＨ溶液を測定し、ｐＨを必要な範囲内に維持する。
【００３６】
コンパウンダー内のＷＦＩを冷却後、ｐＨ、温度及び試薬とバッチ抗生物質薬剤の濃度の局在を防ぐために混合を開始する。約１モル当量（上記定義による）の最終製剤濃度を提供するために十分な量のＵＳＰ重炭酸ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウムをＷＦＩの連続混合下にコンパウンダーにゆっくりと加える。炭酸塩が完全に溶けるまでこの溶液を混合し、溶液の総体ｐＨを測定し、約０〜約５℃の温度範囲、好ましくは約２℃でｐＨ約７．５〜約９．０、好ましくは約８．３となるようにする。溶液の温度とｐＨはバルク薬剤の添加を開始する前に確認しなければならない。約−２０℃に維持した冷蔵装置から不安定なバルクカルバペネム薬剤を取出し、約５〜約２５℃の温度まで約１時間加温する。活性薬剤（遊離酸として）約２００ｇ／ｌ製剤の最終カルバペネム製剤濃度を提供するために十分な量のバルク薬剤を計量する。バルク活性カルバペネムをコンパウンダーに加える間、炭酸塩溶液を絶えず混合する。一般に、混合は最初にバルク薬剤を溶液に加える間は低回転数で開始し、溶液中のバルク量が増すにつれて混合ｒｐｍを比例して増す。混合の主目的はバルク薬剤を溶液に完全に溶解させることである。必要に応じてバルク薬剤の添加中に水酸化ナトリウム溶液をコンパウンダーに加え、溶液を約７．０〜約８．０の目標ｐＨ範囲、好ましくはｐＨ約７．５に維持する。バルク薬剤は一般に溶解を増すために約３０〜約９０分間にわたってほぼ一定速度でコンパウンダーにゆっくりと加える。バルク薬剤添加後、溶液を更に約５分間混合し、完全に溶解させる。必要に応じてバッチ重量のｑ．ｓ．をＷＦＩで製剤の最終重量の約９５重量％に調整し、温度は約０〜約５℃に維持する。更に、１０〜２０分間ＮａＯＨ滴定を行い、ＮａＯＨ／バルク活性薬剤のモル比が約０．７〜約１．０、典型的には約０．７５〜約０．９５、好ましくは約０．８〜約０．９の範囲となるようにする。最後に、温和に混合しながらＷＦＩを加えてバッチをその最終重量の１００重量％に調整する。
【００３７】
その後、約０．２〜約０．２５μｍの滅菌フィルターで溶液を濾過する。コンパウンダーで一般に約１０〜約２００リットルの大型バッチを調製する場合には、配合容器を密閉加圧して濾過を開始する。濾過は加圧可能な配合容器の不在下で適当なポンプを使用するか又は適当なガスを使用して滅菌フィルターに溶液をポンピングして加圧濾過することにより実施することができる。濾過製剤の受器は無菌でなければならず、約０〜約５℃の範囲の温度まで冷却しなければならない。濾過製剤溶液密度は一般に０〜５℃で約１．０〜約１．２ｇ／ｍｌ、典型的には約１．１ｇ／ｍｌとする。次に、濾過製剤をバイアルに充填し、乾燥滅菌シリコン加工凍結乾燥ストッパーで部分密閉する。下記実施例では、慣用２０ｍｌバイアルと１５ｍｌＡＤＤ−Ｖａｎｔａｇｅ（登録商標）バイアルを使用している。充填したバイアルを約−４０〜約−４５℃、典型的には約−４０℃の温度まで予め冷却した凍結乾燥機の棚に置く。
【００３８】
本明細書で各バイアルに使用した凍結乾燥サイクルは下記実施例に記載する。一般に、サイクルはバイアルを約−４０℃で約２時間均熱した後、棚温度約−２５〜約−１５℃の温度範囲まで約０．５℃／分の速度で加熱する。温度を通常は約−２５〜約−１５℃の範囲に維持し、凍結乾燥機チャンバー圧を約４８〜約６０時間約８０ｍＴｏｒｒに維持する。バイアルを棚温度約１０℃まで約０．１℃／分の速度で加熱した後、棚温度約４０℃まで約０．５℃／分の速度で加熱し、約８０ｍＴｏｒｒ以下の圧力で約３時間まで４０℃に維持する。最後に、バイアルを棚温度約６０℃まで約０．５℃／分の速度で加熱し、８０ｍＴｏｒｒ以下に約３〜約１０時間維持し、棚を周囲温度（約２０〜約３０℃）まで冷却する。約０．９ｂａｒ／７００Ｔｏｒｒ以下の部分真空下にバイアルを完全密閉した後、凍結乾燥機から取出す。最後に、バイアルを約２５℃以下の温度で必要時まで保存する。
【００３９】
本発明の１好適態様によると、細菌感染治療に適した静脈内製剤の新規製造方法として式Ｉ：
【００４０】
【化８】
0004854899.tif 000005
の未安定化カルバペネム化合物を式ＩＩ：
【００４１】
【化９】
0004854899.tif 000006
の安定化カルバペネム化合物に変換することを特徴とする方法が提供され、該方法は、
ａ．約１〜約３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を調製し、溶液を約０〜約１０℃の温度まで冷却する段階と、
ｂ．混合手段をもつコンパウンダーに温度約２〜約８５℃の注射用水を総バッチ重量１００重量％に対して合計約４０〜約６０重量％加え、水を約０〜約１０℃の温度まで冷却する段階と、
ｃ．重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム及びその混合物から選択される十分な炭酸塩をコンパウンダーに加え、炭酸塩／活性カルバペネム１モル当量を示す最終製剤を調製し、前記製剤を溶解させ、溶液を約０〜約５℃の温度範囲に維持して炭酸塩溶液を調製する段階と、
ｄ．炭酸塩溶液を約０〜約５℃の温度範囲で約７．５〜約９．０のｐＨに維持する段階と、
ｅ．十分量の式Ｉのバルクカルバペネムを約−２０℃の温度から約５〜約２５℃の温度まで加温して濃度約２００ｇ（遊離酸として）／ｌの製剤とし、炭酸塩溶液を混合してバルク化合物を完全に溶解させると共にコンパウンダー温度を約０〜約５℃に維持しながら前記製剤をコンパウンダーにゆっくりと加え、活性カルバペネム溶液を生成する段階と、
ｆ．同時に必要に応じて段階ｅで活性カルバペネムに約１〜約３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、ｐＨを約７．０〜約８．０に維持する段階と、
ｇ．必要に応じて注射用水を使用して活性カルバペネム溶液を合計１００重量％に対して最終製剤重量の９５重量％に調整し、バルクカルバペネム溶液を約０〜約５℃の温度に維持する段階と、
ｈ．必要に応じてバルクカルバペネム溶液に約１〜約３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、約７．２〜約７．８のｐＨを維持する段階と、
ｉ．必要に応じて注射用水を加え、活性カルバペネム溶液を合計１００重量％に対して１００重量％に調整し、温度を約０〜約５℃に維持する段階と、
ｊ．バルク化合物溶液を加えたコンパウンダーを密閉し、約１５〜約４０ｐｓｉｇまで加圧して濾過を開始する段階と、
ｋ．バルク化合物溶液を滅菌フィルターで濾過し、温度約０〜約５℃の連続冷却滅菌受器にとる段階と、
ｌ．静脈内製剤を滅菌ガラスバイアルに無菌充填し、バイアルを乾燥滅菌凍結乾燥ストッパーで部分密閉する段階と、
ｍ．ガラスバイアルに入れたまま約−４５〜約−４０℃の温度で凍結することにより製剤を凍結乾燥し、凍結製剤を生成する段階と、
ｎ．凍結製剤を約−２５〜約−１５℃の温度で約４８〜６０時間約８０ｍＴｏｒｒ以下の圧力で一次乾燥する段階と、
ｏ．製剤を約４０〜約６０℃の温度で約８０ｍＴｏｒｒ以下の圧力で約３〜１０時間二次乾燥する段階と、
ｐ．バイアルを周囲温度まで冷却する段階と、
ｑ．温度を約２５℃に維持しながらバイアルを約０．９ｂａｒ／７００Ｔｏｒｒ以下の部分真空下に密閉する段階を含み、
式ＩＩの安定化カルバペネム系抗生物質製剤は約２００ｇ／ｌのカルバペネム濃度と約１モル当量の炭酸塩濃度を示す。
【００４２】
以下の実施例は例示を目的とし、本明細書に開示する発明を限定するものではない。
【００４３】
実施例１
周囲温度及び圧力でＮＦ水酸化ナトリウムペレット２０ｇを混合下に注射用水（ＷＦＩ）２５０ｍｌに溶かすことにより２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を調製した。ｐＨ７及び１０緩衝液を使用してＢｅｃｋｍａｎ  ｐＨプローブを校正した。ジャケット付き冷却器と撹拌機を取付た１リットル容Ｋｏｎｔｅｓ  ３１７０００−１０００ガラスコンパウンダー／反応容器に５℃に冷却したＷＦＩ４００ｍｌ（総バッチ容量の約５０％）を加えた。その後、ＵＳＰ重炭酸ナトリウム２８．０ｇをコンパウンダーで溶かし、コンパウンダーを１〜５℃の温度で８．１〜８．５のｐＨに維持した。
【００４４】
含水率約１７．０重量％の遊離酸１６０ｇとしての不安定なカルバペネムバルク薬剤物質を−２０℃から室温まで３０分間加温した。ｐＨの局在を減らすために、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液をサイズ１６チューブと長さ１フィート×直径１／１６インチステンレス鋼浸漬チューブに通してＭａｓｔｅｒｆｌｅｘ蠕動ポンプによりコンパウンダーの表面下に配量した。バルク薬剤を十等分し、６０分間かけて重炭酸ナトリウム溶液に徐々に加え、完全に溶けるようにした。図１はバルク薬剤のコンパウンダー添加中のｐＨと温度の変動を示す。バルク薬剤の添加中は、重炭酸ナトリウム溶液を絶えず撹拌した。溶液温度は１〜６℃に維持し、ｐＨは水酸化ナトリウム溶液を加えて設定値７．８に維持した（図１参照）。バルク薬剤の添加後、１〜５℃の温度に維持したＷＦＩを加えてバルク重量を最終重量の９５％に調整し、バルク薬剤−重炭酸ナトリウム溶液を生成した。バルク薬剤−重炭酸ナトリウム溶液を更に２０分間撹拌しながら２Ｎ水酸化ナトリウム滴定を行い、バルク薬剤に対する水酸化ナトリウムのモル比を０．９３にした。更に５分間撹拌しながら１〜５℃に冷却したＷＦＩを加えてバッチの最終重量を合計１００％に調整した。総薬剤添加及び配合時間は１０２分間とし、最終バッチ重量は８８８．０ｇであった。図２はバルク薬剤濃度、配合中に加えたバルク薬剤％及び総バルク薬剤に対する塩基（Ｈ）のモル比を示し、「総活性薬剤」はバッチ内のカルバペネムの濃度である。
【００４５】
溶液を１〜５℃の温度に維持しながら蠕動ポンプを使用して０．２２μｍフィルターを含むＳｔｅｒｉｖｅｘ  ＧＶフィルター装置にバルク薬剤−重炭酸ナトリウム溶液を通して濾過し、滅菌プラスチック容器に取った。その直後に、手動充填機を使用して溶液６．３３ｇを慣用２０ｍｌバイアルに入れ、バイアルを−７０℃まで凍結した。バイアルを部分圧栓し、−４０℃に予め冷却しておいたＶｉｒｔｉｓ凍結乾燥機の棚にの載せた。その後、凍結乾燥機を以下のサイクルに従って運転した。
ｉ）棚温度−４０℃に２時間均熱、
ｉｉ）棚温度−２０℃まで０．５℃／分の速度で加熱、
ｉｉｉ）棚温度−２０℃と圧力８０ｍＴｏｒｒに４８時間維持、
ｉｉｉ）棚温度１０℃まで０．１℃／分の速度で加熱、
ｉｖ）棚温度４０℃まで０．５℃／分の速度で加熱、
ｖ）４０℃と８０ｍＴｏｒｒに３時間維持、
ｖｉ）棚温度６０℃まで０．５℃／分の速度で加熱、
ｖｉｉ）６０℃と８０ｍＴｏｒｒに３時間維持、
ｖｉｉｉ）棚を周囲温度（２０〜３０℃）まで冷却、及び
ｉｘ）０．９ｂａｒ／７００Ｔｏｒｒの部分真空下に圧栓。
【００４６】
図３は実施例１及び２の凍結乾燥サイクル中の棚温度とチャンバー圧値を示す。
【００４７】
最後に、バイアルを凍結乾燥機から最終製剤として取出した。分析した処、製剤は表１に示す特性を示した。
【００４８】
【表１】
0004854899.tif 000007
【００４９】
最終製品は含水率１．９１％ｗ／ｗであった。表２は本実施例で安定化カルバペネム系抗生物質を製造中に抽出したプロセスサンプルの面積％として高品質液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の結果を示す。
【００５０】
【表２】
0004854899.tif 000008
【００５１】
実施例２
実施例１に記載した一般手順を使用して本実施例の製剤を製造した。図４は総配合時間中のｐＨ及び温度変動と、配合時間中にコンパウンダーに加えたバルク薬剤の重量％を示す。表３に示す値以外は両実施例で同一条件を使用した。図５は配合時間中の活性バルク薬剤に対する塩基のモル比、コンパウンダーに加えたバルク薬剤％及び活性薬剤濃度を示す。最終製品は含水率１．８７％ｗ／ｗであった。表４は本実施例で安定化カルバペネム系抗生物質を製造中に抽出したプロセスサンプルの面積％としてＨＰＬＣ結果を示す。
【００５２】
【表３】
0004854899.tif 000009
【００５３】
【表４】
0004854899.tif 000010
【００５４】
実施例３及び４
実施例３及び４は下表５に示すパラメーター以外は以下に記載する同一基本手順を使用して実施した。但し、実施例３で使用したバイアルは慣用バイアルであり、実施例４で使用したバイアルはＡＤＤ−Ｖａｎｔａｇｅ（登録商標）バイアルとした。
【００５５】
製剤のパイロットプラントバッチを製造するために、ＮＦ水酸化ナトリウムペレット２５０ｇを混合下にＷＦＩ２，０００ｇに溶かすことにより２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を調製し、溶液を周囲温度まで冷却し、ＷＦＩを加えて最終溶液３，４０６ｇを生成した。Ｉｓｏｔｅｍｐ  １０２８Ｓ冷却機を使用して水酸化ナトリウム溶液を４℃の温度まで冷却した。２０リットル容ステンレス鋼ジャケット付きコンパウンダーにＷＦＩ６．４２ｋｇを加え、溶液を１〜５℃の目標温度まで冷却した。ｐＨ７．０及び１０．０緩衝液を使用してＨＤ−ＰＨ−Ｐ  ｐＨ調節器に装着したｐＨプローブを標準化した。
【００５６】
完全に溶けるまで連続撹拌しながらＵＳＰ重炭酸ナトリウム４４８ｇをコンパウンダーで溶かし、溶液のｐＨを８．３とした。その後、未安定化バルク薬剤（無水遊離酸として）２５６０ｇを−２０℃から周囲温度まで約１時間加温した後、十等分した。コンパウンダー内のバルク薬剤溶液を７．６の目標ｐＨ付近に維持するようにｐＨ調節器で水酸化ナトリウム溶液を加えながら、十等分したバルク薬剤を６０分間かけてコンパウンダーに加えた。バルク薬剤添加後に、溶液を更に１５分間混合し、２Ｎ  ＮａＯＨ滴定を行い、バルク薬剤が完全に溶けたことを確認した。更に１５分間混合後、０〜８℃の温度の注射用水を加えて溶液を合計１００重量％の約９７％とした。溶液を静かに混合しながら２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えてそのｐＨを７．７に調整し、ＮａＯＨとバルク薬剤のモル比が０．８〜０．９の範囲となるようにした。更に５分間混合しながら０〜８℃の温度でＷＦＩを加えることにより溶液の重量を最終バッチ重量の１００重量の％に調整した。次にコンパウンダーを密閉し、１５ｐｓｉｇまで加圧して濾過を開始し、溶液をＭｉｌｌｉｐａｋ  ０．２２μｍ滅菌フィルターで濾過し、１〜５℃の温度まで連続的に冷却した滅菌受器にとった。濾過製剤溶液は５℃で密度約１．１１ｇ／ｍｌであった。
【００５７】
滅菌製剤を滅菌ガラスバイアルに入れた（２０ｍｌ慣用バイアルに６．３３ｇ、１５ｍｌ  ＡＤＤ−Ｖａｎｔａｇｅに５．７７ｇ）。充填したバイアルを乾燥滅菌シリコン加工凍結乾燥ストッパーで部分圧栓し、−４５〜−４０℃の温度まで予め冷却した凍結乾燥機の棚に載せた。凍結乾燥手順は次のように行った。
【００５８】
２０ｍｌ慣用バイアル
ａ．凍結乾燥機棚温度−４０℃（範囲−４５〜−４０℃）で少なくとも２時間均熱、
ｂ．棚温度−２０℃まで０．５℃／分で加熱、
ｃ．棚温度−２０℃と圧力８０ｍＴｏｒｒに４８時間維持、
ｄ．棚温度１０℃まで０．１℃／分で加熱、
ｅ．棚温度４０℃まで０．５℃／分で加熱し、４０℃と８０ｍＴｏｒｒに３時間維持、
ｆ．棚温度６０℃まで０．５℃／分で加熱し、６０℃と８０ｍＴｏｒｒに３時間維持、
ｇ．棚を周囲温度（２０〜３０℃）まで冷却後に取出し、及び
ｈ．部分真空（目標０．９ｂａｒ／７００Ｔｏｒｒ）下に圧栓。
【００５９】
ＡＤＤ−Ｖａｎｔａｇｅバイアル
ａ．凍結乾燥機棚温度−４０℃（範囲−４５〜−４０℃）で少なくとも２時間均熱、
ｂ．棚温度−２０℃まで０．５℃／分で加熱、
ｃ．棚温度−２０℃と圧力８０ｍＴｏｒｒに５４時間維持、
ｄ．棚温度−１０℃まで０．１℃／分で加熱し、−１０℃と８０ｍＴｏｒｒに４時間維持、
ｅ．棚温度１０℃まで０．１℃／分で加熱、
ｆ．棚温度４０℃まで０．５℃／分で加熱し、４０℃と８０ｍＴｏｒｒに３時間維持、
ｇ．棚温度６０℃まで０．５℃／分で加熱し、６０℃と８０ｍＴｏｒｒに３時間し維持、
ｈ．棚を周囲温度（２０〜３０℃）まで冷却後に取出し、及び
ｉ．部分真空（目標０．９ｂａｒ／７００Ｔｏｒｒ）下に圧栓。
【００６０】
凍結乾燥段階の完了後に製剤を入れたバイアルを凍結乾燥機から取出して蓋をした（慣用バイアルにはフリップオフキャップ、ＡＤＤ−ＶａｎｔａｇｅバイアルにはＡｄｄ−Ｖａｎｔａｇｅキャップ）。最後に、バイアルを２５℃以下の温度で保存した。
【００６１】
【表５】
0004854899.tif 000011
【００６２】
最終安定化カルバペネム系抗生物質製剤を分析した処、下表６に示す量の成分を含有していることが判明した。
【００６３】
【表６】
0004854899.tif 000012
【００６４】
表７は実施例３のバッチの製造中に抽出した処理中サンプルの面積％としてＨＰＬＣ結果を要約する。
【００６５】
【表７】
0004854899.tif 000013
【００６６】
ＮＩＲにより測定した合計１００重量％に対する実施例３及び４の含水率は夫々１．８及び２．１重量％であった。
【００６７】
以上、本発明の方法と製剤の原理、好適態様及び実施方法について説明した。しかし、権利保護の目的で開示する発明は特定開示態様に限定されるものではない。これらの態様は限定的ではなく例示とみなすべきである。当然のことながら、本発明の範囲内でこれらの態様とは異なる態様が可能であり、当業者は自明な変更を想到することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例１の配合サイクル中の温度及びｐＨ変化とバルク薬剤添加量（重量％）を示すグラフである。
【図２】  実施例１の配合サイクル中のバルク一ナトリウム塩含有カルバペネム添加量（重量％）、活性カルバペネム濃度及び活性カルバペネム１モル当たりの水酸化ナトリウム（塩基）のモル比を示すグラフである。
【図３】  実施例１及び２の凍結乾燥サイクル中の圧力及び温度変化を示すグラフである。
【図４】  実施例２の配合サイクル中の温度及びｐＨ変化とバルク薬剤添加量（重量％）を示すグラフである。
【図５】  実施例２の配合サイクル中のバルク一ナトリウム塩含有カルバペネム添加量（重量％）、活性カルバペネム濃度及び水酸化ナトリウム（塩基）のモル比を示すグラフである。
【図６】  実施例３の配合サイクル中の温度及びｐＨ変化とバルク薬剤添加量（重量％）を示すグラフである。
【図７】  実施例４の配合サイクル中の温度及びｐＨ変化とバルク薬剤添加量（重量％）を示すグラフである。
【図８】  実施例３の凍結乾燥サイクル中の圧力及び温度変化を示すグラフである。
【図９】  実施例４の凍結乾燥サイクル中の圧力及び温度変化を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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