(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004859665.tif 000226
［式中、
Ｈｅｔは、
（1）ハロゲン原子；（2）ハロゲン原子；シアノ基；ピリジル；ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；（3）Ｃ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；（4）シアノ基、ハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；（5）ハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；（6）ピラジニル、ベンゾイミダゾリル；（7）Ｃ３−８シクロアルキル基；（8）ヒドロキシ基；（9）Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリール基、およびＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい６−メチル−ピリジン−２−イルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；（10）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；および（11）Ｃ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２−ジヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピニルまたは２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピニルを、
ｎは０または１を、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子を、
Ｒ３はヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基を、
Ｒ４は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素原子を示す］
で表わされる化合物またはその塩（ただし、
4-[[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]メトキシ]ベンゼンプロパン酸、
4-[[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]メトキシ]ベンゼンプロパン酸メチル、
4-[[3-(3-フリル)フェニル]メトキシ]ベンゼンプロパン酸、
4-[[3-(3-フリル)フェニル]メトキシ]ベンゼンプロパン酸メチル、
4-[[3-(2-チエニル)フェニル]メトキシ]ベンゼンプロパン酸および
4-[[3-(2-チエニル)フェニル]メトキシ]ベンゼンプロパン酸メチルを除く）。
【請求項２】
Ｈｅｔで示される複素環基が環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含む複素環基であり、かつ該窒素原子が下記式
【化２】
0004859665.tif 000227
（式中、各記号は請求項１と同義である）
で表わされる基と結合する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がヒドロキシ基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
3-(4-{[3-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロパン酸；
3-(4-{[3-(2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロパン酸；
3-[4-({4-[(2-フェニル-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンジル}オキシ)フェニル]プロパン酸；
3-[2-フルオロ-4-({4-[(2-フェニル-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンジル}オキシ)フェニル]プロパン酸；
3-[4-({4-[(2,5-ジフェニル-1H-ピロール-1-イル)メチル]ベンジル}オキシ)フェニル]プロパン酸；
3-(4-{[4-({5-(2-フェニルエチル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロパン酸；
3-[4-({4-[(3,5-ジフェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]ベンジル}オキシ)フェニル]プロパン酸；
3-{4-[(4-{[3-tert-ブチル-5-(フェノキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸；
3-{4-[(4-{[5-(ベンジルオキシ)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}ベンジル)オキシ]-2-フルオロフェニル}プロパン酸；
3-(4-{[4-({3-tert-ブチル-5-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-フルオロフェニル)プロパン酸またはその塩である請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する、糖尿病の予防・治療剤として有用な新規化合物に関する。
【背景技術】  近年、Ｇ蛋白質共役型受容体（Ｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＧＰＣＲ）の１つであるＧＰＲ４０のリガンドが脂肪酸であり、膵臓のβ細胞にあるＧＰＲ４０がインスリン分泌作用と深く関わっていることが報告されており（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２００３年、４２２巻、１７３−１７６頁参照）、ＧＰＲ４０アゴニストはインスリン分泌を促進し、ＧＰＲ４０アンタゴニストはインスリン分泌を阻害し、これらのアゴニストおよびアンタゴニストは２型糖尿病、肥満症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、神経退縮症（例：アルツハイマー病）などの治療薬として有用である（国際公開第０２／０５７７８３号パンフレット参照）。
一方、糖尿病の治療薬として有用な化合物が多数報告されている。
例えば、国際公開第０３／０６６５７４号パンフレットには、式：
0004859665.tif 000002
〔Ｘ：ハロゲン原子等；Ｙ：Ｏ等；ｉ：１等；ｍ：０、１、２；ｎ：１等；Ｒ１：Ｈ等；Ｒ２：Ｈ等；Ｒ３：ピリジル等で置換されたフェニル基等〕
で表わされる芳香族アミノ酸誘導体が高血糖を抑制する作用を有することが期待されることが開示されている。
国際公開第０２／０５３５４７号パンフレットには、式：
0004859665.tif 000003
〔Ｒ１：置換していてもよい５員芳香族複素環基；Ｘ：結合手等；Ｑ：Ｃ１−２０の２価の炭化水素基；Ｙ：結合手等；環Ａ：置換していてもよい芳香環；Ｚ：−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−（ｎ＝１−８，Ｚ１＝Ｏ等）；環Ｂ：置換していてもよいピリジン、ベンゼン等；Ｕ：結合手等；Ｗ：Ｃ１−２０の２価の炭化水素基；Ｒ３：−ＯＲ８（Ｒ８＝Ｈ等）等〕で表わされる化合物が、糖尿病、高脂血症、耐糖能異常などの予防・治療剤として有用であることが開示されている。
しかしながら、これら公知の糖尿病治療薬がＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有することは全く開示がなく、また、これまでＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する化合物（ＧＰＲ４０アゴニストおよびＧＰＲ４０アンタゴニストとして有用な化合物）について報告されておらず、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する化合物の開発が望まれている。
【発明の開示】
本発明は、インスリン分泌促進剤や糖尿病などの予防・治療剤として有用なＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表わされる化合物が予想外にも優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］式
0004859665.tif 000004
［式中、Ｈｅｔは置換されていてもよい複素環基を、
ｎは０または１を、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を、
Ｒ３は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を、
Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を、
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を、
Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す］
で表わされる化合物またはその塩（ただし、
４−［［３−（２−ピラジニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸、
４−［［３−（２−ピラジニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル、
４−［［３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル、
４−［［３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸、
４−［［３−（２−チアゾリル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸、
４−［［３−（２−チアゾリル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル、
４−［［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸、
４−［［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル、
４−［［３−（３−フリル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸、
４−［［３−（３−フリル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル、
４−［［３−（５−ピリミジニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸、
４−［［３−（２−ピリジニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸、
４−［［３−（２−ピリジニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル、
４−［［３−（２−ピリミジニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸、
４−［［３−（２−ピリミジニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル、
４−［［３−（２−チエニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸、
４−［［３−（２−チエニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル、
４−［［３−（２−チエニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸および
４−［［３−（２−チエニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルを除く）（以下、化合物（Ｉ）と略記する場合がある）。
［２］化合物（Ｉ）のプロドラッグ。
［３］Ｈｅｔで示される複素環基が環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含む複素環基であり、かつ該窒素原子が下記式
0004859665.tif 000005
（式中、各記号は上記［１］と同義である）
で表わされる基と結合する化合物（Ｉ）。
［４］Ｒ３がヒドロキシ基である化合物（Ｉ）。
［５］ｎが１である化合物（Ｉ）。
［６］Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子である化合物（Ｉ）。
［７］Ｒ４が水素原子またはＣ１−６アルコキシ基である化合物（Ｉ）。
［８］Ｒ５およびＲ６が水素原子である化合物（Ｉ）。
［９］Ｒ７およびＲ８が水素原子である化合物（Ｉ）。
［１０］３−（４−｛［３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛［３−（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸；
３−［４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸；
３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸；
３−［４−（｛４−［（２，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸；
３−（４−｛［４−（｛５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸；
３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸；
３−｛４−［（４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸；
３−｛４−［（４−｛［５−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸；
３−（４−｛［４−（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸またはその塩である化合物（Ｉ）。
［１１］化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなるＧＰＲ４０受容体機能調節剤。
［１２］化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン分泌促進剤。
［１３］化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
［１４］糖尿病の予防・治療剤である上記［１３］記載の医薬。
［１５］ＧＰＲ４０受容体機能調節剤の製造のための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用。
［１６］インスリン分泌促進剤の製造のための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用。
［１７］糖尿病の予防・治療剤の製造のための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用。
［１８］哺乳動物に対して、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体機能調節方法。
［１９］哺乳動物に対して、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるインスリン分泌促進方法。
［２０］哺乳動物に対して、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しており、糖尿病などの予防・治療剤として、またインスリン分泌促進剤として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】  本明細書中の「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル基」としては、特に断りのない限り、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−ヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−６アルキニル基」としては、特に断りのない限り、例えば２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−ヘキシン−１−イルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール基」としては、特に断りのない限り、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが挙げられる。該Ｃ６−１４アリールは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたＣ６−１４アリールとしては、例えばテトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチルなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、「ヒドロキシ基」、「置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
また、本明細書中の「Ｃ１−１０アルコキシ基」としては、上記Ｃ１−６アルコキシ基に加えて、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばメトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルスルホニルメトキシ、メチルスルホニルエトキシ、エチルスルホニルメトキシ、エチルスルホニルエトキシ等が挙げられる。
本明細書中の「複素環オキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたヒドロキシ基が挙げられる。該複素環オキシ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいメルカプト基」としては、特に断りのない限り、例えば、「メルカプト基」、「置換されていてもよいＣ１−１０アルキルチオ基」、「置換されていてもよい複素環チオ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ基」などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどが挙げられる。
また、本明細書中の「Ｃ１−１０アルキルチオ基」としては、上記Ｃ１−６アルキルチオ基に加えて、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環チオ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたメルカプト基が挙げられる。該複素環チオ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チエニルチオ、フリルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールチオ基」としては、特に断りのない限り、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジルチオ、フェネチルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環基、好ましくは（ｉ）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基、（ｉｉ）５ないし１４員非芳香族複素環基などが挙げられる。なかでも５または６員芳香族複素環基が好ましい。
具体的には、例えばチエニル（例：２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例：２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、キノリル（例：１−キノリル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、ピラジニル（例：２−ピラジニル）、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、５−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾ［ｂ］チエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例：２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル（例：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）などの芳香族複素環基；
例えばピロリジニル（例：１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例：２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例：１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例：１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例：１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリニル（例：２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例：２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル（例：３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）、テトラヒドロイソキノリル（例：３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル（例：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロキノリル（例：１，２−ジヒドロキノリル）、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピニル（例：５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン−４−イル）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピニル（例：３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−イル）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピニル（例：２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル）などの非芳香族複素環基などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書中の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、特に断りのない限り、例えばカルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例：フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例：ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）などが挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルキル基」が挙げられる。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルコキシ基」が挙げられる。例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７−１６アラルキル基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」および上記「Ｃ６−１４アリール基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」および上記「Ｃ７−１６アラルキル基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェネチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、５ないし７員複素環基でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。ここで、５ないし７員複素環基としては、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基が挙げられる。「モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基」の好適な例としては、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、フェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル、１−ナフチルスルファモイル、２−ナフチルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を含む）」および「置換されていてもよいＣ１−１０アルキルチオ基（置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基を含む）」としては、例えば
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ基；
（３）アミノ基；
（４）ニトロ基；
（５）シアノ基；
（６）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル）；
（７）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基；
（８）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（９）モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（１０）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（１１）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（１２）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（１３）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（１４）Ｃ１−６アルキルチオ基；
（１５）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
（１６）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
（１７）エステル化されていてもよいカルボキシル基；
（１８）カルバモイル基；
（１９）チオカルバモイル基；
（２０）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；
（２１）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；
（２２）モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基；
（２３）カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）；
（２４）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
（２５）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（２６）複素環オキシ基；
（２７）スルファモイル基；
（２８）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
（２９）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
（３０）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基；
（３１）Ｃ６−１４アリールスルホニル基；
などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、
「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」、「Ｃ２−６アルキニル基」、「Ｃ１−１０アルコキシ基（Ｃ１−６アルコキシ基を含む）」および「Ｃ１−１０アルキルチオ基（Ｃ１−６アルキルチオ基を含む）」が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環チオ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基」および「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ基」としては、例えば
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ基；
（３）アミノ基；
（４）ニトロ基；
（５）シアノ基；
（６）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（７）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
（８）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；
（９）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（１０）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
（１１）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基；
（１２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル）；
（１３）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基；
（１４）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（１５）モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（１６）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（１７）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（１８）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（１９）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（２０）Ｃ１−６アルキルチオ基；
（２１）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
（２２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
（２３）エステル化されていてもよいカルボキシル基；
（２４）カルバモイル基；
（２５）チオカルバモイル基；
（２６）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；
（２７）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；
（２８）モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基；
（２９）スルファモイル基；
（３０）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
（３１）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
（３２）Ｃ６−１４アリールスルホニル基；
などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、
「Ｃ３−８シクロアルキル基」、「Ｃ６−１４アリール基」、「Ｃ７−１６アラルキル基」、「複素環基」、「複素環オキシ基」、「Ｃ６−１４アリールオキシ基」、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」、「複素環チオ基」、「Ｃ６−１４アリールチオ基」および「Ｃ７−１６アラルキルチオ基」が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいアミノ基」としては、特に断りのない限り、
（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（２）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
（３）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；
（４）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
（５）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（６）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（７）置換されていてもよいアシル基；
（８）置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；
などから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。また、「置換されていてもよいアミノ基」が２個の置換基で置換されたアミノ基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいアシル基」としては、特に断りのない限り、式：−ＣＯＲ９、−ＣＯ−ＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯＲ９、−ＰＯ（ＯＲ９）（ＯＲ１０）、−ＣＯ−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−ＣＳ−ＮＲ９ａＲ１０ａおよび
ＳＯ２−ＮＲ９ａＲ１０ａ［式中、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基などが挙げられる。
Ｒ９ａおよびＲ１０ａが隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基などが挙げられる。
「置換されていてもよいアシル基」の好適な例としては、
ホルミル基；
カルボキシル基；
カルバモイル基；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例：アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例：シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例：ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基（例：フェニルアセチル、２−フェニルプロパノイル）；
Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例：フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）；
Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例：ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）；
モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；
モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；
モノ−又はジ−Ｃ３−８シクロアルキル−カルバモイル基（例：シクロプロピルカルバモイル）；
モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基（例：ベンジルカルバモイル）；
Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
ニトロ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例：フェニルスルホニル）；
複素環（好ましくは含窒素複素環）−カルボニル基（例：ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）；
Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
Ｃ６−１４アリールスルフィニル基；
チオカルバモイル基；
スルファモイル基；
モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例：ベンジルスルファモイル）などが挙げられる。
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｈｅｔは置換されていてもよい複素環基を示す。Ｈｅｔで示される複素環基が環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含む複素環基である場合、該窒素原子が下記式
0004859665.tif 000006
（式中、各記号は前記と同義である）で表わされる基と結合するのが好ましい。
Ｈｅｔで示される「複素環基」としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２−ジヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピニルなどが好ましい。なかでも、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、テトラヒドロキノリル（例：３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）などが好ましい。
上記「環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含む複素環基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２−ジヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピニルなどが好ましい。なかでも、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、テトラヒドロキノリル（例：３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）などが好ましい。
該「複素環基」における好ましい置換基としては、
（１）ハロゲン原子；
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基［好ましくは、ハロゲン原子；シアノ基；複素環基（好ましくは、ピリジル）；ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基］；
（３）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（好ましくはＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基）；
（４）シアノ基、ハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（５）ハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
（６）複素環基（好ましくは、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル）；
（７）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（８）ヒドロキシ基；
（９）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基［好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリール基、およびＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは６−メチル−ピリジン−２−イル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基］；
（１０）エステル化されていてもよいカルボキシル基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基）；
（１１）Ｃ６−１４アリールスルホニル基等が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。
化合物（Ｉ）において、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｎ−のベンゼン環上の位置は、好ましくは２位、３位、４位が好ましく、より好ましくは３位または４位であり、特に好ましくは４位である。
ｎは０または１を示す。
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示す。なかでも、水素原子およびハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）が好ましい。
化合物（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２のベンゼン環上の位置は、好ましくは式
0004859665.tif 000007
（式中、各記号は前記と同義である）で表わされる基に隣接する位置である。
Ｒ３は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。Ｒ３は、好ましくは、ヒドロキシ基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；シアノ基で置換されていてもよいモノまたはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基などである。なかでも、ヒドロキシ基が好ましい。
Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。なかでも、水素原子およびＣ１−６アルコキシ基が好ましい。
化合物（Ｉ）において、Ｒ４のベンゼン環上の位置は特に限定されない。
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示す。なかでも、水素原子が好ましい。
Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。なかでも、水素原子が好ましい。
ただし、化合物（Ｉ）は、
４−［［３−（２−ピラジニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸、
４−［［３−（２−ピラジニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル、
４−［［３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル、
４−［［３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸、
４−［［３−（２−チアゾリル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸、
４−［［３−（２−チアゾリル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル、
４−［［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸、
４−［［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル、
４−［［３−（３−フリル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸、
４−［［３−（３−フリル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル、
４−［［３−（５−ピリミジニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸、
４−［［３−（２−ピリジニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸、
４−［［３−（２−ピリジニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル、
４−［［３−（２−ピリミジニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸、
４−［［３−（２−ピリミジニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル、
４−［［３−（２−チエニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸、
４−［［３−（２−チエニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル、
４−［［３−（２−チエニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸および
４−［［３−（２−チエニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルを含まない。
式（Ｉ）で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ｈｅｔが
（１）ハロゲン原子；（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基［好ましくは、ハロゲン原子；シアノ基；複素環基（好ましくは、ピリジル）；ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基］；（３）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（好ましくはＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基）；（４）シアノ基、ハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；（５）ハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；（６）複素環基（好ましくは、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル）；（７）Ｃ３−８シクロアルキル基；（８）ヒドロキシ基；（９）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基［好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリール基、およびＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは６−メチル−ピリジン−２−イル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基］；（１０）エステル化されていてもよいカルボキシル基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基）；および（１１）Ｃ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２−ジヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピニルまたは２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピニル；
ｎが０または１；
Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）；
Ｒ３がヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくはヒドロキシ基）；
Ｒ４が水素原子またはＣ１−６アルコキシ基；かつ
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素原子；
である化合物。
［化合物Ｂ］
３−（４−｛［３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸  （実施例６）；
３−（４−（［３−（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸  （実施例４０）；
３−［４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸  （実施例４５）；
３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル］オキシ）フェニル］プロパン酸  （実施例４６）；
３−［４−（｛４−［（２，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸  （実施例６２）；
３−（４−｛［４−（｛５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸  （実施列６５）；
３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸  （実施例６９）；
３−｛４−［（４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸  カルシウム塩  （実施例１３１）；
３−｛４−［（４−｛［５−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸  カルシウム塩  （実施例１３３）；および
３−（４−｛［４−（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸  カルシウム塩  （実施例１３７）。
本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
ここで、金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
これらの塩のうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物（Ｉ）が酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の金属塩；アンモニウム塩等が、、また、化合物（Ｉ）が塩基性官能基を有する場合には、例えば無機酸との塩または有機酸との塩が好ましい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がＣ１−６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシ基がメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキル基でエステル化された化合物が好ましい。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
以下に、化合物（Ｉ）の製造法を説明する。
以下の各反応式における記号は、特に記載のない限り前記と同意義を示す。また、各反応式中の化合物は、反応を阻害しない限り、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様なものが挙げられる。
以下の各工程で得られた化合物は反応液のまま粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、さらに再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
化合物（Ｉ）は、例えば、以下の反応式１〜４に示す方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）（下式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）で表わされる化合物（それぞれ化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｂ）および化合物（Ｉｃ）と略す））は、例えば以下の反応式１で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
0004859665.tif 000008
［式中、Ｒ３ａは置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を、Ｒ３ｂは置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換されていてもよいアミノ基を、Ｌは脱離基またはヒドロキシ基を、Ｌ’は脱離基を、Ｘは水素原子または金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、銅、水銀、亜鉛、タリウム、ホウ素、スズなどを示し、これらは錯化していてもよい）を（但し、Ｘが水素原子の場合、Ｈｅｔは環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含む複素環であり、かつ該窒素原子とＸが結合している）、他の記号は前記と同義を示す］
ＬおよびＬ’で示される「脱離基」としては、例えばハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例：メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例：フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ）など；具体例としては、フェニルスルホニルオキシ基、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基など）などが挙げられる。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）で表わされる化合物（順に、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）および化合物（Ｖ）と略す）は市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造することもできる。
式（ＩＶ）で表わされる化合物（化合物（ＩＶ）と略す）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩ）とを反応させることにより製造することができる。
（ｉ）Ｌがヒドロキシ基の場合、化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを光延反応（シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８１年、１〜２７頁）に付すことにより製造することができる。該反応では、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどのアゾジカルボキシラート類およびトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン類の存在下で反応させる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約５分間〜約４８時間、好ましくは約１０分間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し、約０．８〜約５モル、好ましくは約０．９〜約２モルである。
該「アゾジカルボキシラート類」および「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物（ＩＩ）１モルに対し、約１〜約５モル、好ましくは約１〜約２モルである。
（ｉｉ）Ｌが脱離基の場合、化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを塩基の存在下に反応させることにより製造できる。
該塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩；ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシドなどが挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し、約０．８〜約１０モル、好ましくは約０．９〜約２モルである。また、塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し、約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
反応時間は通常約５分間〜約４８時間、好ましくは約１０分間〜約２４時間である。反応温度は通常約−５０℃〜約１５０℃、好ましくは約−２０℃〜約１００℃である。
化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）（以下、化合物（Ｖ）中、Ｘが水素原子である化合物を化合物（Ｖ−１）と呼び、Ｘが金属である化合物を化合物（Ｖ−２）と呼ぶ）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との反応は通常、塩基の存在下に行う。当該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類等が挙げられる。
化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。
化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との反応は、金属触媒を用いて促進させることもできる。
該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例：パラジウム（ＩＩ）アセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体など〕、ニッケル化合物〔例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）など〕、ロジウム化合物〔例：塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）など〕、コバルト化合物、銅化合物〔例：酸化銅、塩化銅（ＩＩ）など］、白金化合物などが挙げられる。なかでも、パラジウム化合物、ニッケル化合物および銅化合物が好ましい。これらの金属触媒の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、約０．０００００１〜約５モル、好ましくは約０．０００１〜約１モルである。本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、不活性なガス（例えばアルゴンガスまたは窒素ガス）気流中で反応を行うことが好ましい。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、約０．８〜約１０モル、好ましくは約０．９〜約２モルである。また、塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
反応温度は約−１０℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
反応時間は化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、金属触媒、塩基又は溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間〜約２００時間、好ましくは約５分間〜約１００時間である。
化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）を加水分解反応に付すことにより製造される。該加水分解反応は、酸または塩基を用い、常法にしたがって行われる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類などが挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオールまたはスルフィドと併用することもできる。
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジンなどの有機塩基類などが挙げられる。これらの酸および塩基の使用量は、化合物（Ｉａ）１モルに対し、約０．５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約６モルである。
加水分解反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸などの有機酸類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約１０分間〜約６０時間、好ましくは約１０分間〜約１２時間である。反応温度は通常約−１０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１２０℃である。
化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉｂ）を自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いてエステル化またはアミド化することにより製造することができる。
本エステル化反応は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、（１）化合物（Ｉｂ）と式：Ｒ３ａ’−Ｌ’（Ｒ３ａ’は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される化合物とを塩基存在下に反応させる方法；（２）化合物（Ｉｂ）と式：Ｒ３ａ−Ｈで表される化合物とを、酸触媒存在下に反応させるか、縮合剤〔例えば、カルボジイミド類（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、りん酸誘導体（例えば、シアノりん酸ジエチル、アジ化りん酸ジフェニル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）〕を用いて縮合させるか、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル等の試薬を用いる光延反応に付す方法；（３）化合物（Ｉｂ）の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、活性エステル、酸アジド）と式：Ｒ３ａ−Ｈで表される化合物とを塩基存在下に反応させる方法等を用いることができる。
アミド化反応は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができる。例えば、縮合剤〔例えば、カルボジイミド類（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等）、りん酸誘導体（例えば、シアノりん酸ジエチル、アジ化りん酸ジフェニル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド等）等〕を用いて化合物（Ｉｂ）と式：Ｒ３ｂ’−Ｈ（Ｒ３ｂ’は置換されていてもよいアミノ基を示す）で表される化合物とを反応させる方法、化合物（Ｉｂ）の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、酸イミダゾリド、酸アジド）と式：Ｒ３ｂ’−Ｈ（Ｒ３ｂ’は前記と同意義）で表される化合物とを反応させる方法等を用いることができる。
化合物（Ｉａ）は、例えば以下の反応式２で示される方法またはこれに準じた方法に従っても製造することができる。
0004859665.tif 000009
［式中、Ｘ’は金属を、Ｒ１１は置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ−カルボニル基、ホルミル基またはヒドロキシメチル基（ただし、式（ＶＩ−２）においてＲ１１がヒドロキシメチル基である場合、Ｘ’は錯化していてもよいホウ素を示す）を、Ｒ１２は置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ−カルボニル基またはホルミル基を示し、他の記号は前記と同義を示す。］
Ｘ’で示される金属としては、前記Ｘとして例示したものが用いられる。
式（Ｖ−３）、（ＶＩ−１）および（ＶＩ−２）で表わされる化合物（順に、化合物（Ｖ−３）、化合物（ＶＩ−１）および化合物（ＶＩ−２）と略す）は市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
Ｒ１１およびＲ１２で示される「置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ−カルボニル基」としては、例えばフェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−４アルコキシ−カルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−（エトキシ）エトキシカルボニル）などが挙げられる。
（ｉ）化合物（ＶＩ−１）または化合物（ＶＩ−２）のＲ１１がヒドロキシメチル基の場合、式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物（化合物（ＶＩＩＩ）と略す）は、反応式１における化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との反応と同様にして、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ−１）とを反応させるか、または化合物（Ｖ−３）と化合物（ＶＩ−２）とを反応させることにより製造することができる。
（ｉｉ）化合物（ＶＩ−１）または化合物（ＶＩ−２）のＲ１１が置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ−カルボニル基またはホルミル基の場合（即ち、Ｒ１１がＲ１２である場合）、化合物（ＶＩＩＩ）は、上記（ｉ）と同様の方法により式（ＶＩＩ）で表わされる化合物（化合物（ＶＩＩ）と略す）を得、これを還元反応に付すことによっても製造することができる。
還元反応は、還元剤を用い、常法に従って行われる。該還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなどの金属水素化物；水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物；ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体；テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類；ジボラン；亜鉛、アルミニウム、すず、鉄などの金属類；ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）などが挙げられる。還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば金属水素化物または金属水素錯化合物の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対し、それぞれ約０．２５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約５モルであり、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対し、それぞれ約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルであり、金属類（バーチ還元で使用するアルカリ金属を含む）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対し、約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
還元反応は該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる還元剤の種類や量によって異なるが、通常約１時間〜約１００時間、好ましくは約１時間〜約５０時間である。反応温度は通常約−２０℃〜約１２０℃、好ましくは約０℃〜約８０℃である。
化合物（Ｉａ）は、反応式１における化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との光延反応と同様にして、化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（Ｉ）中、ＨｅｔがＲ１３−Ｈｅｔ’（Ｒ１３は置換基を、Ｈｅｔ’はＨｅｔで示される複素環基のうち、環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含み、かつ該窒素原子がＲ１３（後述の化合物（Ｉｄ）および化合物（Ｉｅ）においては、それぞれＰＧまたはＨ）と結合する基を示す）である、式（Ｉｆ）および（Ｉｇ）で表わされる化合物（それぞれ化合物（Ｉｆ）および化合物（Ｉｇ）と略す）は、例えば以下の反応式３で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
Ｒ１３で示される置換基としては、Ｈｅｔにおける置換基として例示したものが挙げられる。なかでも、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、ハロゲン原子；シアノ基；複素環基（好ましくは、ピリジル）；ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）；エステル化されていてもよいカルボキシル基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基）などが好ましい。
0004859665.tif 000010
［式中、ＰＧはアミノ基の保護基を、他の記号は前記と同義を示す］
ＰＧで示されるアミノ基の保護基としては、後述するものが用いられる。
式（ＩＸ）で表わされる化合物（化合物（ＩＸ）と略す）は市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造することもできる。
式（Ｉｄ）で表わされる化合物（化合物（Ｉｄ）と略す）は、前記した反応式１および２に記載の方法、あるいはこれに準じた方法に従って製造することができる。
式（Ｉｅ）で表わされる化合物（化合物（Ｉｅ）と略す）は、自体公知の脱保護反応またはそれに準じる方法に従って化合物（Ｉｄ）のＰＧを除去することによって製造できる。
化合物（Ｉｆ）は、反応式１における化合物（ＩＩ）とＬが脱離基である化合物（ＩＩＩ）との反応と同様にして、化合物（Ｉｅ）と化合物（ＩＸ）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（Ｉｇ）は、反応式１における化合物（Ｉａ）の加水分解反応と同様の方法により、化合物（Ｉｆ）から製造することができる。
化合物（Ｉ）中、Ｈｅｔで示される複素環基が環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含み、該窒素原子が−（ＣＨ２）ｎ−と結合している複素環基であり、かつｎが１である式（Ｉｈ）および（Ｉｉ）で表される化合物（それぞれ化合物（Ｉｈ）および化合物（Ｉｉ）と略す）は、例えば以下の反応式４で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
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［式中、記号は前記と同義を示す］
式（Ｘ）で表わされる化合物（化合物（Ｘ）と略す）は市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造することもできる。
式（ＸＩ）で表わされる化合物（化合物（ＸＩ）と略す）は、反応式１における化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応と同様にして、化合物（ＩＩ）と化合物（Ｘ）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（Ｉｈ）は、化合物（ＸＩ）と化合物（Ｖ−１）とを還元的アミノ化反応（例えば、第４版実験化学講座、第２０巻、２８２−２８４および３６６−３６８頁（日本化学会編）；ジャーナル  オブ  ザ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、９３巻、２８９７−２９０４頁、１９７１年；シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１３５頁、１９７５年などに記載）に付すことにより製造することができる。
還元的アミノ化反応は、通常還元剤を用い、常法に従って行われる。該還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなどの金属水素化物；水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素錯化合物；ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体；テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類；ジボラン；亜鉛、鉄などの金属類などが挙げられる。還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば金属水素化物、金属水素錯化合物、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対して、それぞれ約０．２５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約５モルであり、金属類の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対して、約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
また、該還元的アミノ化反応は、水素添加反応により行うこともできる。この場合、例えばパラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの触媒が用いられる。該触媒の使用量は、化合物（ＸＩ）に対して、約５〜約１０００重量％、好ましくは約１０〜約３００重量％である。水素添加反応は、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることによっても行われる。このような水素源としては、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが挙げられる。水素源の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対して、約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
本反応は、反応促進を目的として、酸の存在下に行うこともできる。酸としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸類；ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などが挙げられる。酸の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対し、約１モル〜溶媒量、好ましくは約１〜約５モルである。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約１０分間〜約１００時間、好ましくは約３０分間〜約５０時間である。
反応温度は通常約−２０℃〜約１００℃、好ましくは約０℃〜約８０℃である。
化合物（Ｖ−１）の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対し、約０．５〜約５モル、好ましくは約１〜約２モルである。
化合物（Ｉｉ）は、反応式１における化合物（Ｉａ）の加水分解反応と同様の方法により、化合物（Ｉｈ）から製造することができる。
反応式２で示した化合物（ＶＩＩＩ）中、Ｈｅｔで示される複素環基が環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含み、該窒素原子が−（ＣＨ２）ｎ−と結合している複素環基であり、かつｎが１である式（ＸＩＶ）で表される化合物（化合物（ＸＩＶ）と略す）は、例えば以下の反応式５で示される方法またはこれに準じた方法に従っても製造することができる。
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［式中、Ｒ１４は置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を示し、他の記号は前記と同義を示す］
式（ＸＩＩ）で表わされる化合物（化合物（ＸＩＩ）と略す）は市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造することもできる。
Ｒ１４で示される「置換されていてもよいＣ１−４アルキル基」としては、例えばフェニル基、ハロゲン原子などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基（例：メチル、エチル、ベンジル）などが挙げられる。
式（ＸＩＩＩ）で表わされる化合物（化合物（ＸＩＩＩ）と略す）は、反応式４における化合物（ＸＩ）と化合物（Ｖ−１）との反応と同様にして、化合物（Ｖ−１）と化合物（ＸＩＩ）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（ＸＩＶ）は、反応式２における化合物（ＶＩＩ）の還元反応と同様にして、化合物（ＸＩＩＩ）を還元することにより製造することができる。
また、前記した各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、メルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基；置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニル）、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ））、Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチル）、フタロイル基、ジチアスクシノイル基またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基などが挙げられる。これらの置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基またはトリアルキルシリル基などが挙げられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニル）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基またはトリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルエチルシリル）などが挙げられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル）、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
メルカプト基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチル）などが挙げられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル）、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）、その他の反応中間体およびその原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従って光学分割したり、個別に製造することもできる。
化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル  アイソマー（立体配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体およびＲ体にそれぞれ分離することができる。
化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物（Ｉ）は、水和物又は非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）は同位元素（例：３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）等で標識されていてもよい。
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合もある）は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用（ＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性およびＧＰＲ４０受容体アンタゴニスト活性）、特にＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有しており、また毒性が低く、かつ副作用（例：急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）も少ないため、安全なＧＰＲ４０受容体機能調節剤、好ましくはＧＰＲ４０作動剤として有用である。
本発明の化合物を含有してなる医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しているので、ＧＰＲ４０受容体が関与する生理機能の調節剤またはＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
具体的には、本発明の化合物を含有してなる医薬は、インスリン分泌調節剤（好ましくはインスリン分泌促進剤）、血糖低下剤、膵β細胞保護剤として有用である。
さらに、本発明の化合物を含有してなる医薬は、例えば、糖尿病、耐糖能異常、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、黄班浮腫、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、うつ病、躁鬱病、精神分裂病、注意欠陥多動障害、視覚障害、食欲調節障害（例、過食症）、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、膵疲弊、高インスリン血症、癌（例、乳癌）、メタボリックシンドローム、免疫系疾患（例、免疫不全）、炎症性疾患（例、腸炎、関節炎、アレルギー）、多発性硬化症、急性腎不全などの疾患；特に、糖尿病、耐糖能異常、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、黄班浮腫、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害などの疾患に対する予防・治療剤として有用である。ここで、糖尿病には、１型糖尿病、２型糖尿病および妊娠糖尿病が含まれる。また、高脂血症には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症などが含まれる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。
本発明の化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明の化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明の化合物は、優れたインスリン分泌促進作用を有するため、インスリン分泌不全型糖尿病患者に対して、インスリン分泌不全型糖尿病の治療剤として好適に用いられる。
本発明の化合物は、スルホニルウレア２次無効糖尿病治療剤としても有用であり、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えばレパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
本発明の化合物を含有してなる医薬は、毒性が低く、医薬製剤の製造法として一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明の化合物をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して医薬製剤とした後に、経口的又は非経口的（例：局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
前記医薬製剤の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例：皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例：経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例：直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例：徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
本発明の化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、例えば成人の糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日当たり、約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重を、更に好ましくは約１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１ないし数回に分けて投与すればよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロパン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
本発明の化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などの薬剤（以下、薬物Ｘと略記する場合がある）と組み合わせて用いることができる。
上記糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例：ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例：ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤など）、インスリン感受性増強剤（例：ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン（Ｒｅｇｌｉｘａｎｅ）（ＪＴＴ−５０１）、ネトグリタゾン（Ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）、ＧＩ−２６２５７０、ＦＫ−６１４、リボグリタゾン（Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＣＳ−０１１）、ムラグリタザール（Ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＢＭＳ−２９８５８５）、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）、ＷＯ０１／３８３２５に記載の化合物、テサグリタザール（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＡＺ−２４２）、ＢＭ−１３−１２５８、ＬＭ−４１５６、ＭＢＸ−１０２、ＬＹ−５１９８１８、ＭＸ−６０５４、ＬＹ−５１０９２９、バラグリタゾン（Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＮＮ−２３４４）、Ｔ−１３１またはその塩、ＴＨＲ−０９２１）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例：ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例：フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例：塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩）等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例：トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド等］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例：ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例：ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、Ｐ９３／０１、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＬＡＦ２３７、ＴＳ−０２１等）、β３アゴニスト（例：ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例：プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例：バナジン酸ナトリウム等）、糖新生阻害剤（例：グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例：Ｔ−１０９５等）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：ＢＶＴ−３４９８等）、アディポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例：ＡＳ−２８６８等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（ＷＯ０１／２５２２８、ＷＯ０３／４２２０４、ＷＯ９８／４４９２１、ＷＯ���８／４５２８５、ＷＯ９９／２２７３５に記載の化合物等）、グルコキナーゼ活性化薬（例：Ｒｏ−２８−１６７５）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例：トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＡＳ−３２０１、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例：ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど）等）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬（例：ルボキシスタウリン  メシレート（ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ  ｍｅｓｙｌａｔｅ；ＬＹ−３３３５３１）等）、ＡＧＥ阻害剤（例：ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６、ＡＬＴ−７１１、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例：チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例：チアプリド等）、ソマトスタチン受容体作動薬（ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例：プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例：ナトリウム塩、カルシウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例：ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸など）、フィブラート系化合物（例：ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、抗酸化剤（例：リポ酸、プロブコール）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例：カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（例：ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、タソサルタン、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸等）、カルシウム拮抗剤（例：マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例：デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例：ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に記載の化合物等）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例：ＣＰ−４２２９３５等）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例：ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８等）；グレリン拮抗薬等）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：ＢＶＴ−３４９８等）、膵リパーゼ阻害薬（例：オルリスタット、ＡＴＬ−９６２等）、β３アゴニスト（例：ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例：レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例：リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）、摂食抑制薬（例：Ｐ−５７等）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例：サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例：エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例：スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例：アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例：クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例：サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例：メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体等）、抗癌性抗生物質（例：マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例：ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例：ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例：レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例：インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例：顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキンが好ましい。
抗炎症薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例：ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）など）、ワルファリン（例：ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例：アルガトロバン（ａｒａｇａｔｒｏｂａｎ）など）、血栓溶解薬（例：ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、チソキナーゼ（ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ナテプラーゼ（ｎａｔｅｐｌａｓｅ）、モンテプラーゼ（ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ）、パミテプラーゼ（ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ）など）、血小板凝集抑制薬（例：塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ  ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸サルポグレラート（ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）など）などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、エルカトニン（ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）、サケカルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  ｓａｌｍｏｎ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、イプリフラボン（ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ）、リセドロン酸二ナトリウム（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）、インカドロン酸二ナトリウム（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）等が挙げられる。
ビタミン薬としては、例えばビタミンＢ１、ビタミンＢ１２等が挙げられる。
抗痴呆薬としては、例えばタクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラボキサート（ｆｌａｖｏｘａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例：ジスチグミン）等が挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例：インドメタシン等）、プロゲステロン誘導体（例：メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例：デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例：エイコサペンタエン酸等）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明の化合物と併用することができる。
さらに、糖化阻害剤（例：ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例：Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、抗うつ薬（例：デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例：ラモトリジン、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ケプラ（Ｋｅｐｐｒａ）、ゾネグラン（Ｚｏｎｅｇｒａｎ）、プレギャバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、ハーコセライド（Ｈａｒｋｏｓｅｒｉｄｅ）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例：メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例：ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例：ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例：トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例：モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例：ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例：クロニジン）、局所鎮痛薬（例：カプサイシン）、抗不安薬（例：ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例：シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例：アポモルフィン）なども本発明の化合物と併用することができる。
上記薬物Ｘは、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物と薬物Ｘとを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物または薬物Ｘを単独で投与する場合に比べて、本発明の化合物および／または薬物Ｘの投与量を低減することができる、
（２）本発明の化合物と作用機序が異なる薬物Ｘを選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる薬物Ｘを選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）本発明の化合物と薬物Ｘとを併用することにより、相乗効果が得られる、
などの優れた効果を得ることができる。
本発明の化合物と薬物Ｘを組み合わせて使用する際、本発明の化合物と薬物Ｘの投与時期は限定されず、本発明の化合物と薬物Ｘとを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。薬物Ｘの投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
また、本発明の化合物と薬物Ｘの投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と薬物Ｘとが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と薬物Ｘとを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；薬物Ｘの順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【実施例】  本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例および実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。％は、収率はｍｏｌ／ｍｏｌ％を、カラムクロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積％を、その他は重量％を示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ  ：  シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ  ：  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ  ：  トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ  ：  クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ  ：  マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：  ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ  ：  カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：  ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３    ：  重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：  ｄ６−ジメチルスルホキシド
１Ｈ  ＮＭＲ  ：  プロトン核磁気共鳴
ＴＦＡ        ：  トリフルオロ酢酸
以下の参考例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）および核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：ウオーターズ社  ＺＭＤ、ウオーターズ社  ＺＱ２０００またはマイクロマス社  プラットフォームＩＩ。
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＥＳＩ）、または大気圧化学イオン化法（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＡＰＣＩ）。特記なき場合、ＥＳＩを用いた。
ＮＭＲ測定機器：バリアン社  ＶａｒｉａｎＧｅｍｉｎｉ  ２００（２００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３００（３００ＭＨｚ）、ブルカー・バイオスピン社  ＡＶＡＮＣＥ  ３００。
また、参考例および実施例における分収ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
分取ＨＰＬＣ機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣＣｏｍｂｉｐｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ  Ｓ−５μｍ，２０  Ｘ  ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％  トリフルオロ酢酸含有水、
Ｂ液；０．１％  トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクルＡ：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），１．２０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），４．７５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００），７．３０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００），７．４０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），７．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）．
グラジエントサイクルＢ：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５），１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５），５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５），６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５），６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５），６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）．
流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２２０ｎｍ
本明細書中、融点（ｍｐ）は、例えば、微量融点測定器（Ｂｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
参考例１  ３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアルデヒド
0004859665.tif 000013
４−ブロモ−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール（２．８４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（２．１３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）の混液に溶解し、アルゴン置換した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８６７ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、８０℃で２４時間攪拌した。反応液を冷却後、水と酢酸エチルを加え、不溶物をセライト濾過した。濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜９５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２．０５ｇ、収率６４％）を茶色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１５（ＭＨ＋）．
参考例２  ［３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］メタノール
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３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（２．０５ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混液に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（０．２６５ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下、同温で３時間撹拌した。反応液に希クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％  酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．２０ｇ、収率５８％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１７（ＭＨ＋）．
参考例３  ３−（２，４，５−トリメチル−３−チエニル）ベンズアルデヒド
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参考例１と同様にして、３−ヨード−２，４，５−トリメチルチオフェンおよび（３−ホルミルフェニル）ボロン酸から表題化合物を黄色油状物として得た。収率５４％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３１（ＭＨ＋）．
参考例４  ［３−（２，４，５−トリメチル−３−チエニル）フェニル］メタノール
0004859665.tif 000016
参考例２と同様にして、３−（２，４，５−トリメチル−３−チエニル）ベンズアルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率８３％，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．９１（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
参考例５  ３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド
0004859665.tif 000017
（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン（２．０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合溶液に加え、アルゴン置換した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、７０℃で１８時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：５）に付し、表題化合物（２．１ｇ、収率９４％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋）．
参考例６  ［３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）フェニル］メタノール
0004859665.tif 000018
３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド（２．１ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（０．３７ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷した後、硫酸ナトリウム十水和物（３．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５〜１：３）に付し、表題化合物（２．０ｇ、収率９５％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．３５−７．６４（７Ｈ，ｍ），７．８８−７．９８（２Ｈ，ｍ）．
参考例７  ３−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ベンズアルデヒド
0004859665.tif 000019
参考例５と同様にして、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸および５−ブロモ−１−ベンゾチオフェンから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率７０％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋）．
参考例８  ［３−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）フェニル］メタノール
0004859665.tif 000020
３−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ベンズアルデヒド（３．９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、氷冷した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．６２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で３時間攪拌した後、反応溶液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、表題化合物（３．９ｇ、収率９９％）を無色プリズム晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３５−７．６３（６Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
参考例９  ２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド
0004859665.tif 000021
参考例５と同様にして、３−ブロモ−１−ベンゾチオフェンおよび（２−ホルミルフェニル）ボロン酸から表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率１００％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋）．
参考例１０  ［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）フェニル］メタノール
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参考例８と同様にして、２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）ベンズアルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率８６％，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２８−７．９７（９Ｈ，ｍ）．
参考例１１  ５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
0004859665.tif 000023
５−ブロモ−インドール（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．６ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を室温で３時間攪拌した。反応溶液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して、表題化合物（７．８ｇ、収率１００％）を淡黄色油状物として得た。
参考例１２  ５−（３−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
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参考例５と同様にして、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸および５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率６１％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２（ＭＨ＋）．
参考例１３  ５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
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参考例８と同様にして、５−（３−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率９９％，
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９（９Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４−７．６５（４Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
参考例１４  ３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド
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参考例５と同様にして、２−ブロモ−５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェンおよび（３−ホルミルフェニル）ボロン酸から表題化合物を無色針状晶として得た。収率９５％，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（３Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），７．６０−８．０６（６Ｈ，ｍ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）．
参考例１５  ［３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）フェニル］メタノール
0004859665.tif 000027
参考例８と同様にして、３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ベンズアルデヒドから表題化合物を無色針状晶として得た。収率９３％，
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），７．３７−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
参考例１６  ３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアルデヒド
0004859665.tif 000028
ジャーナル  オブ  ジ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、２００２年、１２４巻、１１６８４−１１６８８頁に記載の方法に準じて合成した１−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール（１．１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、この溶液に５規定塩酸（１０ｍＬ）を加え、５０℃で４０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）に付し、表題化合物（５０ｍｇ、収率５％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３６（ＭＨ＋）．
参考例１７  ［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニル］メタノール
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参考例８と同様にして、３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率１００％，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．６０（８Ｈ，ｍ）．
参考例１８  ４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］安息香酸メチル
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２−フェニルインドール（４．２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％  油性、０．９６ｇ、２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合液を氷冷下、２０分間攪拌した。反応液に４−ブロモメチル安息香酸メチル（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：５〜１：２）に付し、表題化合物（２．８ｇ、収率３８％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４２（ＭＨ＋）．
参考例１９  ｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール
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４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］安息香酸メチル（２．８ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、氷冷した。この溶液に１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液（１３．５ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を氷冷下で４時間攪拌した後、反応溶液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：２）に付し、表題化合物（２．２５ｇ、収率８８％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１４（ＭＨ＋）．
参考例２０  （２Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸エチル
0004859665.tif 000032
ジエチルホスホノ酢酸エチル（２．３４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％  油性、０．３８ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を氷冷下１０分間攪拌した。この溶液に２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．５ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温しながら４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカデルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：５）に付し、表題化合物（１．１ｇ、収率５２％）を無色針状晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４３（ＭＨ＋）．
参考例２１  ３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
0004859665.tif 000033
（２Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸エチル（１．１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％  パラジウム−炭素（５０％  含水品、０．３０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。触媒を濾別し、得られた濾液を濃縮して、表題化合物（１．１７ｇ、収率１００％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４５（ＭＨ＋）．
参考例２２  ３−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
0004859665.tif 000034
３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（１．１７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（１．９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および１−オクタンチオール（１．７ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を氷冷下から昇温まで昇温しながら４時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、１時間攪拌した。その混合液をジクロロメタンで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：５）に付し、表題化合物（１．０ｇ、収率９１％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３１（ＭＨ＋）．
参考例２３  ３−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル
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３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（０．３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、水素化ナトリウム（６０％  油性、０．０７３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１５分間撹拌した。次いで、本混合物に、氷冷撹拌下、３−ブロモベンジルブロミド（０．４４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、５％  硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、無色粉末の表題化合物（０．８４ｇ、収率７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ）．
参考例２４  ３−｛４−［（４−ブロモベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル
0004859665.tif 000036
参考例２３と同様にして、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルおよび４−ブロモベンジルブロミドから表題化合物を無色粉末として得た。収率７２％，ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４９（ＭＨ＋），３５１．
参考例２５  ３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル
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４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（９．６６ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（１０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８．９ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合物に、０℃攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％  トルエン溶液、３２．８ｍＬ、７２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製して、表題化合物（９．８９ｇ、収率５６％）を無色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４−７．４５（４Ｈ，ｍ）．
参考例２６  ｛４−［（２，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール
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４−アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩（１．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、１，２−ジベンゾイルエタン（１．２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍＬ）の混合物を４日間加熱還流した。反応液を冷却後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）にて精製し、黄色油状物（０．３８ｇ）を得た。ついで、得られた油状物のテトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、水素化リチウムアルミニウム（３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応終了後、反応液に硫酸ナトリウム十水和物（０．６８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、表題化合物（０．２２ｇ、収率１３％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．３６（２Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０−７．４０（１０Ｈ，ｍ）．
参考例２７  （２Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸エチル
0004859665.tif 000039
氷冷したジエチルホスホノ酢酸エチル（９．４５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％  油性、１．５４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えて１５分間撹拌した後、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（７．０７ｇ、収率９７％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．６１−６．７３（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）．
参考例２８  ３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
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（２Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸エチル（７．０７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）および酸化白金（３００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１晩撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（５．９７ｇ、収率８４％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５７−６．６３（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（１Ｈ，ｍ）．
参考例２９  ３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
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３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（５７．４ｇ、２５４ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（１０１ｇ、７６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に１−オクタンチオール（７４．３ｇ、５０８ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温下で２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、３０分間撹拌した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４４．６ｇ、収率８３％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５１−６．５６（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ）．
参考例３０  ５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−インドール
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エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．８６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、室温攪拌下、水素化ナトリウム（６０％  油性、８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２０分間攪拌した。本溶液に、ＷＯ９９／０９０２５に記載の方法に従って合成した５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（０．２５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて３時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、ベージュ色粉末を得た。次いで、得られた粉末、１０％  パラジウム−炭素（５０％  含水品、０．１ｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、３時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製して、表題化合物（０．１８ｇ、収率６５％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１７８（Ｍ＋Ｈ）．
参考例３１  ３−（クロロメチル）−４−イソブトキシベンズアルデヒド
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４−イソブトキシベンズアルデヒド（６．９ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（１２．９ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（３９ｍＬ）の混合物に、０℃攪拌下、メトキシアセチルクロリド（４．１ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を加え、同温にて３時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、表題化合物（５．２２ｇ、収率６０％）を無色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．８９（１Ｈ，ｓ）．
参考例３２  ４−イソブトキシ−３−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド
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２−フェニル−１Ｈ−インドール（０．９４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、水素化ナトリウム（６０％  油性、０．１９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加え、同温にて５分間攪拌した。得られた混合物に３−（クロロメチル）−４−イソブトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．７３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加えて同温にて２時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、５％  硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製して、表題化合物（０．６０ｇ、収率３６％）を無色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１３（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０９−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｓ）．
参考例３３  ［４−イソブトキシ−３−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］フェニル］メタノール
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４−イソブトキシ−３−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド（０．６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合物に、０℃攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、５％  硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製して、表題化合物（０．６０ｇ、収率９９％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），７．２９−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ）．
参考例３４  ｛３−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール
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２−フェニル−１Ｈ−インドール（４．６４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、水素化ナトリウム（６０％  油性、０．９６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１０分間攪拌した。得られた混合物に３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えて同温にて２時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、５％  硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して、３−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］安息香酸メチル（３．６７ｇ）を得た。ついで、生成物のテトラヒドロフラン（３７ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、水素化リチウムアルミニウム（０．４１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応終了後、反応液に硫酸水素ナトリウム十水和物（６．９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物（２．６３ｇ、収率７９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｍ）．
参考例３５  ４−イソブトキシ−３−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］ベンズアルデヒド
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参考例３２と同様にして３−（クロロメチル）−４−イソブトキシベンズアルデヒドおよび２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから表題化合物を黄色油状物として得た。収率９１％，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｍ），６．８８−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），９．７９（１Ｈ，ｓ）．
参考例３６  ５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
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３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（１．２０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（３．２５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：２）で精製して、表題化合物（６３０ｍｇ、収率４０％）を無色結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１５（ＭＨ＋），１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．７９（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２８−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）．
参考例３７  ５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
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５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（１．５６ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％  パラジウム−炭素（５０％  含水品、５００ｍｇ）を加え、大気圧の水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物（８８０ｍｇ、収率５６％）を無色結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１７（ＭＨ＋）．
参考例３８  ３−ブロモ−１−（２−エトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール
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氷冷下、水素化ナトリウム（６０％  油性、０．４８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（２．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に少量ずつ加え、窒素雰囲気下、同温で３０分間攪拌した。反応液に２−クロロエチル  エチル  エーテル（１．６５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（２．６０ｇ、収率７６％）を赤色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４（ＭＨ＋）．
参考例３９  ３−［１−（２−エトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンズアルデヒド
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参考例１と同様にして、３−ブロモ−１−（２−エトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドールおよび（３−ホルミルフェニル）ボロン酸から表題化合物を黄色油状物として得た。収率３０％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０（ＭＨ＋）．
参考例４０  ｛３−［１−（２−エトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル｝メタノール
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参考例２と同様にして、３−［１−（２−エトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンズアルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率９７％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２（ＭＨ＋）．
参考例４１  ｛４−［（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール
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３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（７６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、［４−（クロロメチル）フェニル］メタノール（８５０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を１０％  クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜８０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、収率６１％）を無色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２７−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８３（２Ｈ，ｍ）．
参考例４２  ｛４−［（５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール
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参考例４１のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、より後方に溶出するフラクションから、表題化合物（２０５ｍｇ、収率１４％）を無色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．４１（３Ｈ，ｍ）．
参考例４３  ｛４−［（３−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール
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参考例４１と同様にして、３−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾールおよび［４−（クロロメチル）フェニル］メタノールから表題化合物（２８５ｍｇ、収率９％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．９９−３．０９（１Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３９（７Ｈ，ｍ）．
参考例４４  ｛４−イソブトキシ−３−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝メタノール
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参考例３３と同様にして４−イソブトキシ−３−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］ベンズアルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率９４％１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），４．４８−４．６０（３Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ）．
参考例４５  ｛４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール
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参考例１８および参考例１９と同様にして、２−メチルインドールから表題化合物を淡黄色結晶として得た。（収率１４％、２工程），ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５２（ＭＨ＋）．
参考例４６  ３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシベンズアルデヒド
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参考例３２と同様にして３−（クロロメチル）−４−イソブトキシベンズアルデヒドおよび３，５−ジメチルピラゾールから表題化合物を無色結晶として得た。収率９０％，ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８７（Ｍ＋Ｈ）．
参考例４７  ｛３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシフェニル｝メタノール
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参考例３３と同様にして３−［１（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシベンズアルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率８０％，ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例４８  ３−イソプロポキシ−４−メチル安息香酸メチル
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３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチル（５．２８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．５９ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、２−ブロモプロパン（３．５８ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．５３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて７時間攪拌した。反応液に２−ブロモプロパン（１．７９ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．２７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にてさらに１５時間攪拌した。反応液を冷却した後、酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製して、表題化合物（６．３ｇ、収率９６％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例４９  ４−（ブロモメチル）−３−イソプロポキシ安息香酸メチル
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３−イソプロポキシ−４−メチル安息香酸メチル（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（３ｍｇ）を加え、６時間加熱還流した。反応液を冷却した後、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製して、表題化合物（０．８９ｇ、収率６４％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８７（Ｍ＋Ｈ），２８９．
参考例５０  ４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシ安息香酸メチル
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３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール（０．３６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．６ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、水素化ナトリウム（６０％  油性、６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、同温にて３０分間攪拌した。反応液に４−（ブロモメチル）−３−イソプロポキシ安息香酸メチル（０．４３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．３ｍＬ）溶液およびヨウ化ナトリウム（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、表題化合物（０．５９ｇ、収率９２％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（Ｍ＋Ｈ）．
参考例５１  ｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシフェニル｝メタノール
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４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシ安息香酸メチル（０．５９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、水素化リチウムアルミニウム（５２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に硫酸ナトリウム十水和物（０．８９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、表題化合物（０．５０ｇ、収率９２％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例５２  ３−ブロモ−１−（２−エトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール
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氷冷下、水素化ナトリウム（６０％  油性、１．４４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（６．３０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に少量ずつ加え、窒素雰囲気下、同温で１時間攪拌した。反応液に２−ブロモエチル  エチル  エーテル（５．０７ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．７４７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（６．３０ｇ、収率７４％）を暗紫色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２（ＭＨ＋）．
参考例５３  ３−［１−（２−エトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンズアルデヒド
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参考例１と同様にして、３−ブロモ−１−（２−エトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドールおよび（３−ホルミルフェニル）ボロン酸から表題化合物を黄色油状物として得た。収率１３％，ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８（ＭＨ＋）．
参考例５４  ｛３−［１−（２−エトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル｝メタノール
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参考例２と同様にして、３−［１−（２−エトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンズアルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率９２％，ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０（ＭＨ＋）．
参考例５５  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
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３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（３．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、［４−（クロロメチル）フェニル］メタノール（２．５０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の混合溶液を７０℃で３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（８．００ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物に０℃でクロロメチル  メチル  エーテル（４．４０ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で１晩攪拌した後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）に付し、表題化合物（１．９５ｇ、収率３５％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３２（９Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．７０（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３３（４Ｈ，ｍ）．
参考例５６  （３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
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３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１．９５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（０．２６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物にエタノール（１０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えた後、析出した不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付し、表題化合物（１．４５ｇ、収率８４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（９Ｈ，ｓ），１．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），５．５５（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（２Ｈ，ｍ）．
参考例５７  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］ベンジル｝−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール
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（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１．４５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、フェノール（０．４７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（２．２７ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）の混合物に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．３０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加えて不溶物を濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）に付し、表題化合物（１．６６ｇ、収率９３％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），６．８０−７．１０（５Ｈ，ｍ），７．１８−７．３２（４Ｈ，ｍ）．
参考例５８  （４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メタノール
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３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］ベンジル｝−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．６６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．２ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物を１晩還流させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付し、表題化合物（１．３５ｇ、収率９１％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（９Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），６．８０−７．１０（５Ｈ，ｍ），７．２０−７．３４（４Ｈ，ｍ）．
参考例５９  ４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチル
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５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（５．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１７．１６ｇ、７４．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．５ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を６０℃で１晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）に付し、表題化合物（６．９０ｇ、収率４４％）を無色油状物として得た。融点９３−９４℃．
参考例６０  ４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチル
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４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチル（６．９０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、１０％  パラジウム−炭素（５０％  含水品、０．３５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１晩攪拌した。触媒を濾別し、得られた濾液を濃縮し、表題化合物（３．７０ｇ、収率８１％）を無色結晶として得た。融点１６１−１６２℃．
参考例６１  ４−｛［５−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸メチル
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４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチル（２．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．９１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物を室温で１晩攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）に付し、表題化合物（２．１４ｇ、収率８１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），７．００−７．３７（７Ｈ，ｍ），７．９２−８．００（２Ｈ，ｍ）．
参考例６２  （４−｛［５−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メタノール
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４−｛［５−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸メチル（２．１４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（０．２７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物にエタノール（１０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えた後、析出した不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付し、表題化合物（１．９７ｇ、収率９９％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），４．６２−４．７０（２Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．３８（９Ｈ，ｍ）．
参考例６３  ４−（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）安息香酸メチル
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４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチル（１．６８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（０．７９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（２．９０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）の混合物に１，１’（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．９４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加えて不溶物を濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）に付し、表題化合物（２．１４ｇ、収率９３％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（９Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９３−８．００（２Ｈ，ｍ）．
参考例６４  ［４−（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］メタノール
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４−（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）安息香酸メチル（２．１４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（０．２６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物にエタノール（１０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えた後、析出した不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）に付し、表題化合物（１．８６ｇ、収率９４％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（９Ｈ，ｓ），２．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
参考例６５  ｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール
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参考例４１と同様にして、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾールから表題化合物を無色油状物として得た。収率２０％，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），１．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．２７−５．３５（２Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３−７．３７（７Ｈ，ｍ）．
参考例６６  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
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３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（４．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（８００ｍｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を０℃で少量づつ加え、室温に昇温して１時間攪拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物（７．６ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌後、不溶物を濾別した。濾液を濃縮して残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（１０．０ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物（２．１３ｇ、収率６９％）を無色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），９．９５（１Ｈ，ｓ）．
参考例６７  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール
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３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（１．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（６．５０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜８０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡黄色結晶を得た。得られた結晶をエタノール（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％  パラジウム−炭素（５０％  含水品、２．０ｇ）を加え、大気圧の水素雰囲気下、３時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物（１．９０ｇ、収率８３％）を無色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（９Ｈ，ｓ），２．９０−２．９９（４Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３３（５Ｈ，ｍ）．
参考例６８  ３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
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３−（４−フルオロベンゾイル）ピルビン酸エチル（１１．３ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（２．５０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を冷却して水に注ぎ、析出固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥して、表題化合物（１１．０ｇ、定量的）を無色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０５−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．４Ｈｚ），１１．２１（１Ｈ，ｓ）．
参考例６９  ３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール
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参考例６６および参考例６７と同様にして、３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率４０％，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９９（４Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．６３−７．７４（２Ｈ，ｍ）．
実施例１  ３−（４−｛［３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル
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３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（０．５４１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、［３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］メタノール（０．４３３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．７４７ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を氷冷下攪拌し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．７５７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温まで昇温して２２時間撹拌した。反応液にヘキサン（１５ｍＬ）を加え、析出した不溶物を濾別して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％〜７０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（０．４０６ｇ、収率５４％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９（ＭＨ＋）．
実施例２  ３−（４−｛［３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
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３−（４−｛［３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．４０６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に水を加え、１０％  クエン酸水溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（０．３９１ｇ、定量的）を無色針状晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６５（ＭＨ＋）．
実施例３  ３−（４−｛［３−（２，４，５−トリメチル−３−チエニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル
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実施例１と同様にして、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルおよび［３−（２，４，５−トリメチル−３−チエニル）フェニル］メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率８０％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５（ＭＨ＋）．
実施例４  ３−（４−｛［３−（２，４，５−トリメチル−３−チエニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
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実施例２と同様にして、３−（４−｛［３−（２，４，５−トリメチル−３−チエニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収率７２％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８１（ＭＨ＋）．
実施例５  ３−（４−｛［３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル
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［３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）フェニル］メタノール（０．７０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（０．５８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．９５ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に１，１’（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．９６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、析出物を濾別した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）に付し、表題化合物（１．０ｇ、収率８５％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３（ＭＨ＋）．
実施例６  ３−（４−｛［３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
0004859665.tif 000087
３−（４−｛［３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．８０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。この溶液に８５％  水酸化カリウム（０．２８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた結晶をジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄して、表題化合物（０．７０ｇ、収率９１％）を無色プリズム晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ−ＯＨ），１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４−７．９８（９Ｈ，ｍ）．
実施例７  ３−（４−｛［３−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル
0004859665.tif 000088
実施例５と同様にして、［３−（ベンゾチオフェン−５−イル）フェニル］メタノールおよび３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率８２％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３（ＭＨ＋）．
実施例８  ３−（４−｛［３−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
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実施例６と同様にして、３−（４−｛［３−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率９４％，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７−７．６８（６Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
実施例９  ３−（４−｛［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル
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実施例５と同様にして、［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）フェニル］メタノールおよび３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率９３％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３（ＭＨ＋）．
実施例１０  ３−（４−｛［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
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実施例６と同様にして、３−（４−｛［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率８１％，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０−７．９４（９Ｈ，ｍ）．
実施例１１  ３−（４−｛［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル
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実施例５と同様にして、５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率９０％，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９（９Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５−７．６２（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１２および１３  ３−（４−｛［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸および３−（４−｛［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
0004859665.tif 000093
３（４｛［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（３．８ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷した。この溶液に８５％  水酸化カリウム（１．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテル−ヘキサンで結晶化させて、３−（４−｛［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸（２．２ｇ、収率７６％）を無色針状晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２（ＭＨ＋）．
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残った濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５〜１：３〜１：２）に付し、次いでジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて、３−（４−｛［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸（７４ｍｇ、収率２％）を無色プリズム晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９（９Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．８０（７Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１４  ３−（４−｛［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル
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３−（４−｛［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸（１．０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌトリメチルシリルジアゾメタンジエチルエーテル溶液（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５〜１：３〜１：２）に付し、表題化合物（０．９０ｇ、収率８６％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６（ＭＨ＋）．
実施例１５  ３−（４−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル
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３−（４−｛［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．４０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．１８ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を室温で４日間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５〜１：３〜１：２）に付し、表題化合物（０．２３ｇ、収率５６％）を無色プリズム晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００（ＭＨ＋）．
実施例１６  ３−（４−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
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実施例６と同様にして、３−（４−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を淡緑色プリズム晶として得た。収率８８％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６（ＭＨ＋）．
実施例１７  ３−（４−｛［３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル
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実施例５と同様にして、［３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）フェニル］メタノールおよび３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率１００％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１（ＭＨ＋）．
実施例１８  ３−（４−｛［３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
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実施例６と同様にして、３−（４−｛［３−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率９４％，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），７．４３−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１９  ３−（４−｛［３−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル
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実施例１５と同様にして、３−（４−｛［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率２２％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６（ＭＨ＋）．
実施例２０  ３−（４−｛［３−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
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実施例６と同様にして、３−（４−｛［３−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率７８％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２（ＭＨ＋）．
実施例２１および２２  ３−（４−｛［３−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルおよび３−（４−｛［３−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
３−（４−｛［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．６５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％  油性、８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合溶液を氷冷下２０分間攪拌した。この溶液に１−ヨードプロパン（０．２５ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応溶液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５〜１：２〜１：１）に付し、表題化合物を得た。
３−（４−｛［３−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．４１ｇ、収率５７％），無色油状物，ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８（ＭＨ＋）．
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３−（４−｛［３−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸（０．１９ｇ、収率２７％），無色針状晶，ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４（ＭＨ＋）．
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実施例２３  ３−（４−｛［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル
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実施例５と同様にして、［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニル］メタノールおよび３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率６７％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００（ＭＨ＋）．
実施例２４  ３−（４−｛［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
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実施例６と同様にして、３−（４−｛［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率８７％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６（ＭＨ＋）．
実施例２５  ３−［２，６−ジフルオロ−４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸エチル
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実施例５と同様にして、｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノールおよび３−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率７０％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２６（ＭＨ＋）．
実施例２６  ３−［２，６−ジフルオロ−４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
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実施例６と同様にして、３−［２，６−ジフルオロ−４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率８４％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９８（ＭＨ＋）．
実施例２７  ３−｛４−［（３−（ピペリジン−１−イル）−ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
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３−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル（０．３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１３ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３１ｍｇ、３４μｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３２ｍｇ、５２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（６．０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃にて２２時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液を水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、黄色油状物（１２４ｍｇ）を得た。次いで、得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）、メタノール（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）の混合物を室温にて２時間攪拌した。反応液を１規定塩酸にてｐＨ７に調整し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（グラジエントサイクルＡ）にて精製し、目的画分を集め濃縮した。残留物に水を加え、飽和重曹水にてｐＨ７に調整し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮することにより、表題化合物（３２ｍｇ、収率２７％）をオレンジ色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３３８（Ｍ−Ｈ）．
実施例２８  ３−（４−｛［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
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実施例２７と同様にして、３−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチルおよび４−フェエルピペリジンから表題化合物をベージュ色粉末として得た。収率５２％１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．５８−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．７７−２．９７（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８−７．３６（６Ｈ，ｍ）．
実施例２９  ３−（４−｛［３−（２−フェニルモルホリン−４−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
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３−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル（０．３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２−フェニルモルホリン（０．２１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３１ｍｇ、３４μｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３２ｍｇ、５２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（６．０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃にて１６時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して油状物を得た。次いで、得られた油状物、メタノール（４．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応液を１規定塩酸にてｐＨ７に調整し、酢酸エチルにて抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製して、表題化合物（０．１８ｇ、収率３６％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４１６（Ｍ−Ｈ）．
実施例３０  ３−［４−（｛３−［４−（２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
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実施例２９と同様にして、３−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチルおよび４−（２−メチルフェノキシ）ピペリジンから表題化合物を黄色油状物として得た。収率３８％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４４４（Ｍ−Ｈ）．
実施例３１  ３−（４−｛［３−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
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実施例２９と同様にして、３−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチルおよび３−フェニルピロリジンから表題化合物をベージュ色結晶として得た。収率５２％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４００（Ｍ−Ｈ）．
実施例３２  ３−［４−（｛３−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000113
実施例２９と同様にして、３−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチルおよび４−（２−メチルフェニル）ピペリジンから表題化合物を茶色油状物として得た。収率２８％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４２８（Ｍ−Ｈ）．
実施例３３  ３−［４−（｛４−［４−（２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000114
実施例２９と同様にして、３−｛４−［（４−ブロモベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチルおよび４−（２−メチルフェノキシ）ピペリジンから表題化合物を無色結晶として得た。収率１６％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４４４（Ｍ−Ｈ）．
実施例３４  ３−（４−｛［３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
0004859665.tif 000115
３−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル（０．３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．１７ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３１ｍｇ、３４μｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３２ｍｇ、５２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（６．０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、９０℃にて１６時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して油状物を得た。次いで、得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ）、メタノール（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）の混合物を室温にて２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルおよび１規定塩酸にて分液し、有機層を乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（グラジエントサイクルＡ）にて精製し、目的画分を集め濃縮した。残留物に水を加え、飽和重曹水にてｐＨ７に調整し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮することにより、表題化合物（６０ｍｇ、収率１８％）をベージュ色粉末として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３８６（Ｍ−Ｈ）．
実施例３５  ３−（４−｛［３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
0004859665.tif 000116
実施例３４と同様にして、３−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから表題化合物を茶色粉末として得た。収率１０％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３８６（Ｍ−Ｈ）．
実施例３６  ３−（４−｛［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
0004859665.tif 000117
実施例３４と同様にして、３−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチルおよびインドリンから表題化合物を緑色粉末として得た。収率１３％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３７２（Ｍ−Ｈ）．
実施例３７  ３−（４−｛［３−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
0004859665.tif 000118
実施例３４と同様にして、３−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチルおよび２−メチルインドリンから表題化合物を緑色油状物として得た。収率１０％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３８６（Ｍ−Ｈ）．
実施例３８  ３−（４−｛［３−（６−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
0004859665.tif 000119
実施例３４と同様にして、３−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチルおよび６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから表題化合物をベージュ色粉末として得た。収率１５％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４００（Ｍ−Ｈ）．
実施例３９  ３−（４−｛［３−（５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
0004859665.tif 000120
実施例３４と同様にして、３−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチルおよび５−メチルインドリンから表題化合物をベージュ色粉末として得た。収率２９％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３８６（Ｍ−Ｈ）．
実施例４０  ３−（４−｛［３−（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
0004859665.tif 000121
実施例３４と同様にして、３−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチルおよび２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから表題化合物をベージュ色粉末として得た。収率１３％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４００（Ｍ−Ｈ），１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７４−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０９−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例４１  ３−｛４−［（４−｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
0004859665.tif 000122
５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール（０．１９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、水素化ナトリウム（６０％  油性、３５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１０分間攪拌した。得られた混合物に３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１２時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、５％  硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、油状物を得た。次いで、得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）、メタノール（３．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）の混合物を室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、５％  硫酸水素カリウム水溶液、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率４９％）をベージュ色結晶として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４９０（Ｍ−Ｈ）．
実施例４２  ３−｛４−［（４−｛［４−（２，６−ジイソプロピルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
0004859665.tif 000123
３−［４−（｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸メチル（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２，６−ジイソプロピルフェノール（０．１５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．２０ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）の混合物に、０℃攪拌下、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、油状物を得た。次いで、得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）、メタノール（３．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）の混合物を室温にて２時間攪拌した。反応液を１規定塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、表題化合物（４５ｍｇ、収率１６％）を無色結晶として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：５２８（Ｍ−Ｈ）．
実施例４３  ３−｛４−［（４−｛［４−（１−ナフチルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
0004859665.tif 000124
実施例４２と同様にして、３−［４−（｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸メチルおよび１−ナフトールから表題化合物を無色結晶として得た。収率９％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４９４（Ｍ−Ｈ）．
実施例４４  ３−［４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸メチル
0004859665.tif 000125
２−フェニルインドール（０．１７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、水素化ナトリウム（６０％  油性、３５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１０分間攪拌した。得られた混合物に３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、５％  硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、表題化合物（０．１７ｇ、収率４６％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．００−７．２０（７Ｈ，ｍ），７．２９−７．４７（７Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｍ）．
実施例４５  ３−［４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000126
３−［４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸メチル（０．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）の混合溶液に溶解し、室温攪拌下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７１ｍＬ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、５％  硫酸水素カリウム水溶液、水および飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル＝４／１より結晶化して、表題化合物（０．１５ｇ、収率８８％）を無色結晶として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４６０（Ｍ−Ｈ），１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０７−７．１９（５Ｈ，ｍ），７．２８−７．４７（７Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｍ）．
実施例４６  ３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000127
３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（０．２９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール（０．３８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．４６ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７．６ｍＬ）の混合物に、０℃攪拌下、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．４６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、無色油状物を得た。次いで、得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）、メタノール（５．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）の混合物を室温にて１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１規定塩酸、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、表題化合物（０．４６ｇ、収率７９％）を無色結晶として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４７８（Ｍ−Ｈ），
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．６１−６．７０（３Ｈ，ｍ），７．０１−７．２０（６Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｍ）．
実施例４７  ３−［４−（｛４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000128
実施例４６と同様にして、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルおよび｛４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノールから表題化合物を桃色結晶として得た。収率８７％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３９８（Ｍ−Ｈ）．
実施例４８  ３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000129
実施例４６と同様にして、３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルおよび｛４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノールから表題化合物を無色結晶として得た。収率９０％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４１６（Ｍ−Ｈ）．
実施例４９  ３−［４−（｛４−［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000130
実施例４１と同様にして、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルおよび５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールから表題化合物をベージュ色結晶として得た。収率５０％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４２８（Ｍ−Ｈ）．
実施例５０  ３−［４−（｛４−［（７−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000131
実施例４１と同様にして、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルおよび７−メチル−１Ｈ−インドールから表題化合物を無色結晶として得た。収率５６％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３９８（Ｍ−Ｈ）．
実施例５１  ３−［４−（｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000132
実施例４１と同様にして、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルおよび５−クロロ−１Ｈ−インドールから表題化合物を無色結晶として得た。収率７１％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４１８（Ｍ−Ｈ），４２０．
実施例５２  ３−［４−（｛４−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000133
実施例４１と同様にして、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルおよび６−クロロ−１Ｈ−インドールから表題化合物を無色結晶として得た。収率８１％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４１８（Ｍ−Ｈ），４２０．
実施例５３  ３−｛４−［（４−｛［２−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
0004859665.tif 000134
実施例４１と同様にして、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルおよび１Ｈ−インドール−２−イルアセトニトリルから表題化合物を黄色結晶として得た。収率８％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４２３（Ｍ−Ｈ）．
実施例５４  ３−｛４−［（４−｛［３−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
0004859665.tif 000135
実施例４１と同様にして、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルおよび１Ｈ−インドール−３−イルアセトニトリルから表題化合物をベージュ色結晶として得た。収率６４％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４２３（Ｍ−Ｈ）．
実施例５５  ３−｛４−［（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
0004859665.tif 000136
実施例４１と同様にして、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルおよび２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドールから表題化合物を無色結晶として得た。収率２９％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４７８（Ｍ−Ｈ）．
実施例５６  ３−［４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000137
実施例４１と同様にして、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルおよび２−フェニル−１Ｈ−イミダゾールから表題化合物を無色結晶として得た。収率７１％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４１１（Ｍ−Ｈ）．
実施例５７  ３−［４−（｛４−［（５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000138
５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−インドール（０．１７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．２ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、水素化ナトリウム（６０％  油性、３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１０分間攪拌した。得られた混合物に３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．３１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１７時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、５％  硫酸水素カリウム水溶液、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して、油状物を得た。次いで、得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）、メタノール（５．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）の混合物を室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１規定塩酸および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（グラジエントサイクルＡ）にて精製し、目的画分を集め濃縮した。残留物に水を加え、飽和重曹水にてｐＨ７に調整し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮することにより、表題化合物（０．１３ｇ、収率３１％）を無色結晶として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４４４（Ｍ−Ｈ）．
実施例５８  ３−［４−（｛４−［（２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000139
実施例５７と同様にして、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルおよびジャーナル  オブ  メディシナルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９６年、３９巻、８９２−９０３頁に記載の方法に従って合成した２−イソプロピル−１Ｈ−インドールから表題化合物を無色結晶として得た。収率２０％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４２６（Ｍ−Ｈ）．
実施例５９  ３−［４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000140
実施例５７と同様にして、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルおよび２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールから表題化合物を無色結晶として得た。収率６７％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４６１（Ｍ−Ｈ）．
実施例６０  ３−［４−（｛４−イソブトキシ−３−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000141
実施例４６と同様にして、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルおよび｛４−イソブトキシ−３−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノールから表題化合物を無色結晶として得た。収率６２％，
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：５３２（Ｍ−Ｈ）．
実施例６１  ３−［４−（｛３−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000142
実施例４６と同様にして、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルおよび｛３−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノールから表題化合物を無色粉末として得た。収率６９％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４６０（Ｍ−Ｈ）．
実施例６２  ３−［４−（｛４−［（２，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000143
実施例４６と同様にして、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルおよび｛４−［（２，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノールから表題化合物を無色結晶として得た。収率５６％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４８６（Ｍ−Ｈ），
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．３５（２Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１−７．３９（１０Ｈ，ｍ）．
実施例６３  ３−［４−（｛４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000144
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．１９ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、水素化ナトリウム（６０％  油性、５３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１０分間攪拌した。得られた混合物に３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．３５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．２０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、５％  硫酸水素カリウム水溶液、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。次いで、得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ）、メタノール（４．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）の混合物を室温にて２時間攪拌した。反応液を１規定塩酸にてｐＨ７に調整した後、酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、表題化合物（０．２１ｇ、収率４７％）をベージュ色結晶として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４１４（Ｍ−Ｈ）．
実施例６４  ３−［４−（｛４−［（２，２−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000145
実施例６３と同様にして、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルおよびジャーナル  オブ  メディシナルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９８年、４１巻、６２３−６３９頁に記載の方法に従って合成した２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリンから表題化合物を無色結晶として得た。収率３８％，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４２６（Ｍ−Ｈ）．
実施例６５  ３−（４−｛［４−（｛５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
0004859665.tif 000146
５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（３５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％  油性、４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（３１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：１）で精製して、黄色油状物を得た。この黄色油状物をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物（５５０ｍｇ、収率７５％）を無色結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８５（ＭＨ＋），１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５８−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９４（６Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０６−７．１４（６Ｈ，ｍ），７．１８−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
実施例６６  ３−（４−｛［４−（｛５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル
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５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（３３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％  油性、４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（３１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：１）で精製して、表題化合物（３４３ｍｇ、収率５７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９７（ＭＨ＋）．
実施例６７  ３−（４−｛［４−（｛５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
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３−（４−｛［４−（｛５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（２５０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率９０％）を無色結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８３（ＭＨ＋），１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．６５（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２−７．４６（１０Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）．
実施例６８  ３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸メチル
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実施例６６と同様にして、３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾールおよび３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率９３％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３（ＭＨ＋）．
実施例６９  ３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000150
実施例６７と同様にして、３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率７９％，ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８９（ＭＨ＋），１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０７−７．１４（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（１０Ｈ，ｍ），７．８４−７．９０（２Ｈ，ｍ）．
実施例７０  ３−｛４−［（４−｛［３−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
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３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％  油性、４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（３１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、さらに１時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：１）で精製して、黄色油状物を得た。この油状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（６６０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を減圧濃縮して、黄色油状物を得た。この黄色油状物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、酸化白金（５０ｍｇ）を加え、大気圧の水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。白金触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して、残留物をＨＰＬＣ（グラジエントサイクルＡ）で精製して無色油状物を得た。この無色油状物をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物（８６ｍｇ、収率１６％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３５（ＭＨ＋），
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７６−２．９５（６Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０３−７．２６（１２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５３（４Ｈ，ｍ）．
実施例７１  ３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（３−（４−フルオロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000152
３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％  油性、４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（２３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：１）で精製して、黄色油状物を得た。この黄色油状物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮して、黄色油状物を得た。この黄色油状物に４−（トリフルオロメチル）フェノール（１０８ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を加え、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％  トルエン溶液、０．５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：１）で精製して、黄色油状物を得た。この黄色油状物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温で１時間攪拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物（３５０ｍｇ）を加え、室温まで昇温して１時間攪拌した後、不溶物を濾別した。有機層を減圧濃縮し、残渣に３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％  トルエン溶液、０．３ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）を室温で加えて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：１）で精製して、黄色油状物を得た。この黄色油状物をエタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（グラジエントサイクルＡ）で精製して、表題化合物（８６ｍｇ、収率１４％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２３（ＭＨ＋）．
実施例７２  ３−（４−｛［３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（シアノメチル）プロパンアミド
0004859665.tif 000153
３−（４−｛［３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、アミノアセトニトリル硫酸塩（６５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を室温で１８時間攪拌した。反応溶夜を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、重曹水、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。得られた淡黄色油状物をジエチルエーテルから結晶化して、表題化合物（１４２ｍｇ、収率３３％）を無色針状晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２７（ＭＨ＋）．
実施例７３  ３−（４−｛［４−（｛４−［２−（フェニルスルホニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
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３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、１−（２−ベンゼンスルホニルエチル）ピペラジン二塩酸塩（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）懸濁液および炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で６６時間攪拌した。反応液に水（２ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２ｍＬ）で抽出した。有機層をＧｅｎｅＶａｃ遠心濃縮装置で減圧濃縮した。得られた生成物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に１規定塩酸を加えて酸性とした後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、表題化合物（５１．５ｍｇ、収率６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）５２３（Ｍ＋１）．
実施例７４〜８７は実施例７３と同様の方法で合成した。
実施例７４  ３−｛４−［（４−｛［４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
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収率７５％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４９５（Ｍ＋１）．
実施例７５  ３−［４−（｛４−［（２−フェニルモルホリン−４−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000156
収率８２％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４３２（Ｍ＋１）．
実施例７６  ３−｛４−［（４−｛［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
0004859665.tif 000157
収率６７％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４４６（Ｍ＋１）．
実施例７７  ３−｛４−［（４−｛［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
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収率６３％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４４６（Ｍ＋１）．
実施例７８  ３−｛４−［（４−｛［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
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収率７５％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４６２（Ｍ＋１）．
実施例７９  ３−［４−（｛４−［（４−フェノキシピペリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000160
収率６８％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４４６（Ｍ＋１）．
実施例８０  ３−｛４−［（４−｛［４−（２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
0004859665.tif 000161
収率８４％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４８０（Ｍ＋１）．
実施例８１  ３−｛４−［（４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
0004859665.tif 000162
収率８２％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４６０（Ｍ＋１）．
実施例８２  ３−［４−（｛４−［（３−ベンジルピロリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000163
収率８５％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４３０（Ｍ＋１）．
実施例８３  ３−｛４−［（４−｛［４−（２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
0004859665.tif 000164
収率８３％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４６０（Ｍ＋１）．
実施例８４  ３−［４−（｛４−［（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000165
収率７６％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）５０６（Ｍ＋１）．
実施例８５  ３−［４−（｛４−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000166
収率１４％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４０２（Ｍ＋１）．
実施例８６  ３−［４−（｛４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
0004859665.tif 000167
収率７６％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４３０（Ｍ＋１）．
実施例８７  ３−｛４−［（４−｛［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
0004859665.tif 000168
収率６２％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４４４（Ｍ＋１）．
実施例８８  ３−［４−（｛４−［（１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
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３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液および炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で６６時間攪拌した。反応液に水（２ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２ｍＬ）で抽出した。有機層をＧｅｎｅＶａｃ遠心濃縮装置で減圧濃縮した。得られた生成物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に１規定塩酸を加えて酸性とした後、ジクロロメタン（２ｍＬ）で抽出した。有機層をＧｅｎｅＶａｃ遠心濃縮装置で減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（グラジエントサイクルＢ）で精製することにより、表題化合物（４７．５ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４１６（Ｍ＋１）．
実施例８９〜１１０は実施例８８と同様の方法で合成した。
実施例８９  ３−｛４−［（４−｛［３−（フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
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収率３０％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４８０（Ｍ＋１）．
実施例９０  ３−｛４−［（４−｛［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸  ２  トリフルオロ酢酸塩
0004859665.tif 000171
収率５１％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）５２１（Ｍ＋１）．
実施例９１  ３−｛４−［（４−｛［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸  ３  トリフルオロ酢酸塩
0004859665.tif 000172
収率４２％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４４６（Ｍ＋１）．
実施例９２  ３−｛４−［（４−｛［３−ベンジル−３−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
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収率７２％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）５１６（Ｍ＋１）．
実施例９３  ３−［４−（｛４−［（２−フェニルピロリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
0004859665.tif 000174
収率７６％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４１６（Ｍ＋１）．
実施例９４  ３−［４−（｛４−［（３−フェニルピロリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
0004859665.tif 000175
収率４３％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４１６（Ｍ＋１）．
実施例９５  ３−［４−（｛４−［（３−ピラジン−２−イルピロリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
0004859665.tif 000176
収率２０％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４１８（Ｍ＋１）．
実施例９６  ３−｛４−［（４−｛［２−（２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
0004859665.tif 000177
収率７４％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４３０（Ｍ＋１）．
実施例９７  ３−［４−（｛４−［（２−ベンジルピロリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
0004859665.tif 000178
収率５９％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４３０（Ｍ＋１）．
実施例９８  ３−｛４−［（４−｛［２−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
0004859665.tif 000179
収率７５％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４４４（Ｍ＋１）．
実施例９９  ３−［４−（｛４−［（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
0004859665.tif 000180
収率４７％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４２２（Ｍ＋１）．
実施例１００  ３−［４−（｛４−［（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
0004859665.tif 000181
収率３２％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）３８２（Ｍ＋１）．
実施例１０１  ３−｛４−［（４−｛［３−（２−クロロベンジル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
0004859665.tif 000182
収率４４％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４６４（Ｍ＋１）．
実施例１０２  ３−｛４−［（４−｛［３−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
0004859665.tif 000183
収率４１％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４４４（Ｍ＋１）．
実施例１０３  ３−（４−｛［４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
0004859665.tif 000184
収率３１％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４０２（Ｍ＋１）．
実施例１０４  ３−（４−｛［４−（３，４−ジヒドロイソキノ  リン−２（１Ｈ）−イルメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
0004859665.tif 000185
収率６９％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４０２（Ｍ＋１）．
実施例１０５  ３−｛４−［（４−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン−４−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
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収率３％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）５３５（Ｍ＋１）．
実施例１０６  ３−［４−（｛４−［（２−ビフェニル−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン−４−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
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収率１％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）５７５（Ｍ＋１）．
実施例１０７  ３−｛４−［（４−｛［２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン−４−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
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収率２％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）５３８（Ｍ＋１）．
実施例１０８  ３−［４−（｛４−［（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン−４−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸  ２  トリフルオロ酢酸塩
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収率３％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）５３９（Ｍ＋１）．
実施例１０９  ３−（４−｛［４−（３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−イルメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
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収率２８％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４３４（Ｍ＋１）．
実施例１１０  ３−［４−（｛４−［（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩
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収率３０％，ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）４４６（Ｍ＋１）．
実施例１１１  ３−［４−（｛４−イソブトキシ−３−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
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実施例４６と同様にして、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルおよび｛４−イソブトキシ−３−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝メタノールから表題化合物を無色結晶として得た。収率５９％，
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４８６（Ｍ−Ｈ）．
実施例１１２  ３−［４−（｛４−［（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
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｛４−［（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール（１３９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％  トルエン溶液、４３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：２）で精製して、黄色油状物を得た。この黄色油状物をメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、１規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：４）で精製して、表題化合物（９０ｍｇ、収率４２％、２工程）を無色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（３Ｈ，ｍ）．
実施例１１３  ３−［４−（｛４−［（５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸メチル
0004859665.tif 000194
｛４−［（５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール（２７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％  トルエン溶液、６５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：２）で精製して、表題化合物（２６３ｍｇ、収率９０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０７−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２（２Ｈ，ｍ）．
実施例１１４  ３−［４−（｛４−［（５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
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３−［４−（｛４−［（５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸メチル（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：４）で精製して、表題化合物（１５５ｍｇ、収率７３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．７６−７．８３（２Ｈ，ｍ）．
実施例１１５  ３−［４−（｛４−［（５−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
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３−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％  油性、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（３１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、さらに１時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：１）で精製して、黄色油状物を得た。この黄色油状物をメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、１規定塩酸で中和して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：４）で精製して、表題化合物（２５４ｍｇ、収率５６％、２工程）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０８−７．１４（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．７９−７．８４（２Ｈ，ｍ）．
実施例１１６  ３−［４−（｛４−［（３−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
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実施例１１２と同様にして、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルおよび｛４−［（３−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノールから表題化合物を得た。収率７３％（２工程），１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９９−３．１０（１Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２８−７．４０（７Ｈ，ｍ）．
実施例１１７  ３−［４−（｛３−［１−（２−エトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
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実施例１と同様にして、３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルおよび｛３−［１−（２−エトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル｝メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率８５％，
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６６（ＭＨ＋）。
実施例１１８  ３−［４−（｛３−［１−（２−エトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
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実施例２と同様にして、３−［４−（｛３−［１−（２−エトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収率８５％（ヘプタン−酢酸エチルから再結晶），ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３８（ＭＨ＋）．
実施例１１９  ３−［４−（｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸メチル
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３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（０．２９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）の混合物を６０℃にて２１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物（０．７２ｇ、収率９９％）をベージュ色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２０  ３−［４−（｛３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
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実施例５と同様にして、３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルおよび｛３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシフェニル｝メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率７７％，
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２１  ３−［４−（｛３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
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３−［４−（｛３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル（０．３７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の混合溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を１規定塩酸にて中和し、酢酸エチルにて希釈、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、表題化合物（０．２５ｇ、収率５６％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２２  ３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
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実施例５と同様にして、３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルおよび｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシフェニル｝メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率９２％，ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２３  ３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
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実施例１２１と同様にして、３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率８７％，
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２４  ３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸  カルシウム塩
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３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸（０．３２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、塩化カルシウム（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、析出した固体を濾取、水およびメタノールにて洗浄、乾燥し、無色粉末の表題化合物（０．２７ｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６５（Ｍ＋Ｈ、フリー体として）．
実施例１２５  ３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝オキシ）−２−メチルフェニル］プロパン酸メチル
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実施例５と同様にして、３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸メチルおよび｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシフェニル｝メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率４６％，
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｍ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．６８−６．８３（４Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４６（７Ｈ，ｍ），７．８４−７．９２（２Ｈ，ｍ）．
実施例１２６  ３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝オキシ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
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３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝オキシ）−２−メチルフェニル］プロパン酸メチル（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の混合溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。反応液を１規定塩酸にて中和し、酢酸エチルにて希釈、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（グラジェントサイクルＡ）にて精製した。得られた油状物を酢酸エチルにて希釈した後、飽和重曹水にて中和、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物（０．１５ｇ、収率７７％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２７  ３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝オキシ）−２−メチルフェニル］プロパン酸  カルシウム塩
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実施例１２４と同様にして、３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝オキシ）−２−メチルフェニル］プロパン酸から表題化合物を無色粉末として得た。収率７４％．
元素分析値  Ｃ７２Ｈ７０Ｎ４Ｏ８Ｃａ・０．５  Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，７４．０１；Ｈ，６．１２；Ｎ，４．８０．
実験値：Ｃ，７４．１９；Ｈ，６．０４；Ｎ，４．６１．
実施例１２８  ３−［４−（｛３−［１−（２−エトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
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実施例１と同様にして、３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルおよび｛３−［１−（２−エトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル｝メタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率９０％，
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４（ＭＨ＋）．
実施例１２９  ３−［４−（｛３−［１−（２−エトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
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実施例２と同様にして、３−［４−（｛３−［１−（２−エトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率９８％，ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（ＭＨ＋）．
実施例１３０  ３−｛４−［（４｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル
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（４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メタノール（０．６０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（０．４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．８５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．８６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加えて不溶物を濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に付し、表題化合物（０．８６ｇ、収率９３％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４５（ＭＨ＋）．
実施例１３１  ３｛４−［（４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸  カルシウム塩
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３−｛４−［（４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル（０．８６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸（３．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に付し、無色油状物（０．８０ｇ）を得た。得られた油状物（０．８０ｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物に塩化カルシウム（０．１０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液をゆっくり加え、析出した固体を濾取、水洗、乾燥し、表題化合物（０．７６ｇ、収率８８％）を無色非晶性粉末として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１７（ＭＨ＋），１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２３（９Ｈ，ｓ），２．１４−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．８０（２Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．６３−６．９８（５Ｈ，ｍ），７．０５−７．３８（７Ｈ，ｍ）．
実施例１３２  ３−｛４−［（４−｛［５−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル
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（４−｛［５−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メタノール（０．６０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（０．４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．８５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．８６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加えて不溶物を濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に付し、表題化合物（０．８２ｇ、収率８８％）を無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４５（ＭＨ＋）．
実施例１３３  ３−｛４−［（４−｛［５−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸  カルシウム塩
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３−｛４−［（４−｛［５−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル（０．８２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸（３．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に付し、無色油状物（０．７９ｇ）を得た。得られた油状物（０．７９ｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物に塩化カルシウム（０．１０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液をゆっくり加え、析出した固体を濾取、水洗、乾燥し、表題化合物（０．７４ｇ、収率９３％）を無色非晶性粉末として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１７（ＭＨ＋），１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（９Ｈ，ｓ），２．１５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．７９（２Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｓ），６．６３−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．００−７．４０（１０Ｈ，ｍ）．
実施例１３４  ３−［４−（｛４−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
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３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に氷冷下で水素化ナトリウム（６０％  油性、０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。続いて３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（０．９８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシクムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に付し、表題化合物（０．７３ｇ、収率５７％）を無色結晶として得た。融点７３−７４℃．
実施例１３５  ３−［４−（｛４−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
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３−［４−（｛４−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル（０．７３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸（３．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、表題化合物（０．６１ｇ、収率８１％）を無色結晶として得た。融点１５２−１５３℃，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（９Ｈ，ｓ），１．３１（９Ｈ，ｓ），２．５５−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９５（２Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．４８（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．５６−６．６７（２Ｈ，ｍ），６．８４−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ）．
実施例１３６  ３−（４−｛［４−（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
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［４−（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］メタノール（０．８０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（０．４９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（１．１０ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の混合物に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．１１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加えて不溶物を濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）に付し、表題化合物（１．１１ｇ、収率９０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６０（ＭＨ＋）．
実施例１３７  ３−（４−｛［４（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸  カルシウム塩
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３−（４−｛［４−（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（１．１１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸（４．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に付し、無色油状物（１．０５ｇ）を得た。得られた油状物（１．０５ｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物に塩化カルシウム（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液をゆっくり加え、析出した固体を濾取、水洗、乾燥し、表題化合物（１．０９ｇ、収率９９％）を無色非晶性粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３２（ＭＨ＋），１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（９Ｈ，ｓ），２．１４−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．７８（２Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｓ），６．６２−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．００−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例１３８  ３−｛４−［（４｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル
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３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％  油性、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して３０分間攪拌した。反応混合物に、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：１）で精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（９Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６８−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．６０−６．６９（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．１２（５Ｈ，ｍ），７．１６−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
実施例１３９  ３−｛４［（４｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸
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実施例１３８で得られた油状物をエタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：４）で精製して、表題化合物（９１ｍｇ、収率１８％、２工程）を無色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（９Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６８−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．５９−６．６６（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．１２（５Ｈ，ｍ），７．１６−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
実施例１４０  ３−［４−（｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
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｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に、室温で攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％  トルエン溶液、４３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：２）で精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．６０−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５−７．４０（７Ｈ，ｍ）．
実施例１４１  ３−［４（｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
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実施例１４０で得られた油状物をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、１規定塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：４）で精製して、表題化合物（９０ｍｇ、収率１８％、２工程）を無色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．６７（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５−７．４０（７Ｈ，ｍ）．
実施例１４２  ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
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３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％  油性、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して３０分間攪拌した。反応混合物に３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：１）で精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７８−２．９３（６Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．５９−６．６８（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．１３（７Ｈ，ｍ），７．１９−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．５Ｈｚ）．
実施例１４３  ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
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実施例１４２で得られた油状物をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を６規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ  Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：４）で精製して、表題化合物（６１ｍｇ、収率１１％、２工程）を無色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７９−２．９３（６Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．５９−６．６８（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．１４（７Ｈ，ｍ），７．１８−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．５Ｈｚ）．
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                  ３０ｍｇ
２）微粉末セルロース                                  １０ｍｇ
３）乳糖                                              １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム                            １ｍｇ
計  ６０ｍｇ
上記１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                                  ３０ｇ
２）乳糖                                              ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン                              １５ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム              ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                            １ｇ
１０００錠    計１４０ｇ
上記１）、２）および３）の全量と３０ｇの４）とを水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
実験例１  ヒト由来ＧＰＲ４０に対する本発明化合物のＥＣ５０値の決定
ＥＣ５０値の決定にはヒト由来ＧＰＲ４０を安定発現したＣＨＯ細胞株を用いた。特に記載が無い限りこれらのＣＨＯ細胞株は１０％牛胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むα−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて培養した。
アッセイ前日に、ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてリンスした後、０．０５％Ｔｒｙｐｓｉｎ・ＥＤＴＡ溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地１ｍＬあたり３ｘ１０５個の細胞が含まれるように希釈し、Ｂｌａｃｋ  ｗｅｌｌｅｄ  ９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ（ｃｏｓｔｅｒ）に１穴あたり１００μＬずつ分注後、ＣＯ２培養器にて一晩培養した。このように調製したＣＨＯ細胞に各種試験化合物を添加し、この際の細胞内カルシウム濃度の変動をＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ）を用いて測定した。ＦＬＩＰＲにて細胞内カルシウム濃度の変動を測定するために、以下の前処置を施した。
まず、細胞に蛍光色素Ｆｌｕｏ３−ＡＭ（ＤＯＪＩＮ）を添加するため、あるいはＦＬＩＰＲアッセイを行う直前に細胞を洗浄するためのアッセイバッファーを作製した。ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１０００ｍＬ）に１Ｍ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、（ＤＯＪＩＮ、２０ｍＬ）を加えた溶液（以下、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ溶液）に、プロベネシド（Ｓｉｇｍａ、７１０ｍｇ）を１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に溶解後、さらにＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ溶液（５ｍＬ）を加えて混合した溶液（１０ｍＬ）を添加し、この溶液をアッセイバッファーとした。次にＦｌｕｏ３−ＡＭ（５０μｇ）をジメチルスルホキシド（Ｗａｋｏ、２１μＬ）に溶解し、さらに等量の２０％プルロン酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を加え混合後、牛胎児血清（１０５μＬ）を添加したアッセイバッファー（１０．６ｍＬ）に加え、蛍光色素溶液を調製した。アッセイ前日にＢｌａｃｋ  ｗｅｌｌｅｄ  ９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅにまきなおしたＣＨＯ細胞の培地を除き、直ちに蛍光色素溶液を１穴あたり１００μＬずつ分注後、ＣＯ２培養器にて１時間培養し、細胞に蛍光色素を取り込ませた。培養後の細胞は上記のアッセイバッファーを用いて洗浄した後、ＦＬＩＰＲにセットした。試験化合物は、事前にジメチルスルホキシドを用いて希釈し、ポリプロピレン製９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ（サンプルプレート）に２μｌずつ分注、−２０℃で凍結保存した。解凍したサンプルプレートに０．０１５％ＣＨＡＰＳ（ＤＯＪＩＮ）入りアッセイバッファーを１９８μｌずつ添加し、細胞プレートと同時にＦＬＩＰＲにセットした。以上の前処置を施した後、ＦＬＩＰＲにて各種試験サンプル添加後の細胞内カルシウム濃度の変動を測定した。そしてそれらの結果より、各試験化合物での用量反応曲線を作成し、ＥＣ５０値を算出した。その結果を表１に示した。
【表１】
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【産業上の利用可能性】  化合物（Ｉ）およびその塩並びにそのプロドラッグは、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しており、糖尿病などの予防・治療剤として用いることができる。
本願は日本で出願された特願２００４−１０１１４９を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含されるものである。