(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉを有する化合物：
【化１】
0004933683.tif 000039
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ３、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ４、ＯＨ、またはＮＲ４Ｒ５で一箇所以上任意に置換され；
ｎは０または１であり；
Ｒ３はＯＨ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、またはベンジルオキシであり；
Ｒ４及びＲ５は同一または異なっても良く、Ｈ、アルキルであり；または
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子で共に結合し、ヘテロシクロアルキル基を形成し；または
ＮＲ４Ｒ５はニトロ基を形成し；
Ｒ２はアルキレン、ヒドロキシアルキレン、アミノカルボニルアルキレン、（Ｃ２−Ｃ１８）アルケニレン、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、分枝状または直鎖状ポリアミノアルキレン、ＮＯ２で任意に置換されたフェニルオキシであり；または不存在であり
ｍは１から４の間に含まれる整数であり；
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）−、または−［ＣＯ−（ＣＨＲ６）−ＮＨ］ｗ−であり；
Ｒ６は天然のアミノ酸残基の側鎖であり；
ｗは１であり；
それらの互変異性体、幾何異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー及びラセミ体といった光学的に活性な形態、並びにそれらの製薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物であり；
但し、Ｒ１−Ｒ２−Ａはアルキルまたはアルキル−ＣＯを表さない］。
【請求項２】
独立に、Ａが−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−［ＣＯ−（ＣＨＲ６）−ＮＨ］ｗ−、または−ＮＨ（ＣＯ）−であり、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２がアルキレンまたは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ４を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル塩酸塩；（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−｛２−［２−（２−カルボキシメトキシエトキシ）エトキシ］アセトキシ｝ビフェニル−４−イル）アクリル酸；４−モルホリン−４−イル−酪酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル塩酸塩；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）酪酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル二塩酸塩；（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（２−メチルアミノエチルカルバモイルオキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸；（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイルオキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸塩酸塩；シクロプロパンカルボン酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル；（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−プロポキシカルボニルオキシメトキシビフェニル−４−イル）アクリル酸；１−アミノシクロプロパンカルボン酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル、及び（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−シアノメトキシビフェニル−４−イル）アクリル酸からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
活性成分として請求項１に記載の式Ｉの化合物を含み、少なくとも一つの製薬学的に許容可能な賦形剤及び／または希釈剤を含む製薬組成物。
【請求項６】
関節炎状態、腫瘍、転移性のガン、糖尿病性網膜症、乾癬、慢性炎症性疾患またはアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される病理学的状態の治療に有用な治療医薬の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
前記腫瘍が、サルコーマ、カルシノーマ、骨腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ性白血病、ミエロイド白血病、単球性白血病、巨核球性白血病またはホジキン病からなる群から選択され、サルコーマ及びカルシノーマが、乳ガン；非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺ガン（ＳＣＬＣ）を含む肺ガン；食道ガン、胃ガン、小腸ガン、大腸ガン、直腸ガン、及び結腸ガンを含む胃腸ガン；グリア芽腫を含むグリオーマ；卵巣ガン、子宮頸ガン、子宮内膜ガン、中皮腫；腎臓ガン；前立腺ガン及び皮膚ガンからなる群から選択され；または前記腫瘍が、急性リンパ芽球白血病、急性ミエロイド白血病、副腎皮質カルシノーマ、アストロチトーム、膀胱ガン、脳幹グリオーマ、中枢神経系変形奇形ガン／杆状ガン、脳ガン、中枢神経系胎芽ガン、脳ガン、アストロチトーム、クラニオファリンジオーム、上衣芽細胞腫、上衣腫、若年性骨芽腫、上衣細胞腫、中間分化の松果体柔組織ガン、テント上始原神経外胚葉性ガン及び松果体芽細胞腫、乳ガン、気管支ガン、カルチノイドガン、子宮頸ガン、脊索腫、大腸ガン、食道ガン、頭蓋外胚細胞ガン、胃ガン、グリオーマ、肝細胞ガン（肝臓ガン）、ホジキンリンパ腫、腎臓ガン、喉頭ガン、白血病、急性リンパ芽球／ミエロイド白血病、肝臓ガン、非ホジキンリンパ腫、髄芽腫、中皮腫、多重内分泌腫瘍形成症候群、鼻咽頭ガン、口腔ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、乳頭腫、腎細胞ガン、横紋筋肉腫、唾液腺ガン、サルコーマ、皮膚ガン、胸腺腫及び胸腺カルシノーマ、甲状腺ガン及び膣ガンからなる群から選択される小児科性のガンに関する、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記腫瘍が転移性腫瘍である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
Ａが−ＣＯ−、−ＣＨ２−（ＣＯ）−、または−［ＣＯ（ＣＨＲ６）−ＮＨ］ｗ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｗが請求項１に規定したとおりである式Ｉの化合物の合成方法であって、
ａ）下式ＶＩ
【化２】
0004933683.tif 000040
［式中、ＲはＨまたはｔ−Ｂｕである］
の化合物を、式Ｒ７−（ＣＯ）−ＯＨ
［式中、Ｒ７−（ＣＯ）−は請求項１に規定されたＲ１−Ｒ２−Ａの意味を有する］
の化合物と、カップリング剤及び第三級アミンである塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中で、０℃から室温の範囲の温度で反応させる工程；及び
ｂ）Ｒがｔ−Ｂｕである場合、ＴＦＡによってｔｅｒｔ−ブチルエステルを切断する工程
を含む方法。
【請求項１０】
Ｒ１がヘテロシクロアルキルであり、Ａが−ＣＯ−であり、Ｒ２がアルキレンである式Ｉの化合物の合成方法であって、
ａ）請求項９に規定した式ＶＩの化合物を、ハロアルカノイルクロリド試薬と、第三級アミンである塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中で、０℃から室温の範囲の温度で反応させる工程；
ｂ）工程ａ）で得られた中間誘導体の非反応のハロ部分を、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピランからなる群から選択される求核へテロシクロアルキルで置換する工程；及び
ｃ）Ｒがｔ−Ｂｕである場合、ＴＦＡによってｔｅｒｔ−ブチルエステルを切断する工程
を含む方法。
【請求項１１】
Ｒ１が請求項１に規定した任意に置換できるヘテロシクロアルキルであり、Ａが−ＮＨ（ＣＯ）−であり、Ｒ１及びＲ２が請求項１に規定したとおりである式Ｉの化合物の合成方法であって、
ａ）請求項９に規定した式ＶＩの化合物を、パラ−ニトロフェニルクロロホルメートと、第三級アミンである塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中で、０℃から室温の範囲の温度で反応させる工程；
ｂ）上記得られた中間体を、任意に保護化された更なる官能化基を含んでも良いアミノ誘導体と反応させる工程；
ｃ）上記得られた中間体が更に保護化された官能化基を含む場合、それを適切に反応させて保護基を除去する工程
を含む方法。
【請求項１２】
請求項１から４のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物を、製薬学的に許容可能な担体及び／または製薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを含む、請求項５に記載の製薬組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な細胞毒性剤、及びその組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
用語「レチノイド」は、レチノイン酸レセプター（ＲＡＲ）及びレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）という核レチノイドレセプターに結合するビタミンＡアナログを定義するために一般的に使用されている。レチノイド誘導体がレセプターに結合すると、後者はホモまたはヘテロダイマーを形成し、標的遺伝子の上流の応答エレメント（ＲＡＲＥまたはＲＸＲＥ）への結合を通じて、細胞分化、組織形態形成、及びプログラムされた細胞死に影響する転写因子として遺伝子発現を調節する。結論としてレチノイド誘導体は、各種の器官のガンを予防及び／または治療する有望な化合物である。
【０００３】
本出願人の名の下で出願されたＷＯ０３／０１１８０８は、抗血管新生活性、抗腫瘍活性、及びアポトーシス促進活性を有するレチノイド誘導体を記載している。ＳＴ１９２６（アダロテン(adarotene)、上記出願の実施例４）は例外的レチノイドと称されるクラスに属し、新生物疾患の治療のための強力なアポトーシス促進剤であることが見出された。より最近、同じ出願人は、レチノイド誘導体と白金抗ガン剤との組み合わせを扱う国際特許出願を出願した（ＷＯ０８／０７７７７２）。
【０００４】
本出願人は更に、血管傷害に対する複雑な一連の細胞応答を生じる病理状態を治療するための医薬の調製のための、アダロテンの４−Ｏ−メチルアナログ（ＳＴ１８９８）の使用に関する出願を出願した（ＷＯ０７／０７１６０５）
【０００５】
Dawson M.I.等は、ガン細胞増殖阻害を有する極性末端に関連するＱＳＡＲアッセイに基づく、４−［３’−（１−アダマンチル）−４’−ヒドロキシフェニル］−３−クロロケイ皮酸に関するファルマコフォアモデルを最近出版した（Dawson M.I.等, J. Med. Chem., 2007, 50, 2622）。同じ著者らの更なる研究により、レチノイド誘導体の４’−ＯＨのＨ原子と小ヘテロダイマーパートナーのＰｈｅ−９６残基の側鎖との間の水素π相互作用を通じて、複合体を安定化する重要な相互作用を明らかにしている（Dawson M.I.等, J. Med. Chem., 2008, 51, 5650）。
【０００６】
ＷＯ０７／０００３８３では、本出願人は、ＮＣＩ Ｈ４６０腫瘍細胞に対するレチノイド誘導体の細胞毒性活性を報告した。４’−ＯＨレチノイドアダクト（ＳＴ１９２６）は、４’−ＯＭｅアナログ（ＳＴ１８９８）よりも低いｌｏｇ単位のＩＣ５０値を示した。
【０００７】
同じ出願人は更に、ＩＧＲＯＶ−１、ＩＧＲＯＶ−１／Ｐｔ１、及びＮＢ４細胞系に対する、他のものの中でも上記二種類の化合物（ＳＴ１９２６及びそのメチル化アナログＳＴ１８９８）の抗増殖活性を報告した（Cincinelli R.等, Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 4863）。これらの結果は、各種の細胞系ですでに示されている通り、４’−ＯＨレチノイド化合物が４’−ＯＭｅカウンターパートよりも活性であることを明らかにしている。
【０００８】
体内の流動からの薬剤の除去の主たるメカニズムは、尿による排出を好むグルクロン酸抱合を通じて生じることは当業者に周知である。レチノイルβ−グルクロニドは、経口的に投与された全てトランスのレチノイン酸から迅速に合成され、レチノイン酸の投与後三十分以内で血中に検出できることが報告されている（Barua AB.等, Biochem. J., 1991, 277, 527）。フェノール誘導体がＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼの基質であることができることも周知である（Ethell T.B.等, Drug Metab. And Depos., 2002, 30, 6, 734）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ０３／０１１８０８
【特許文献２】ＷＯ０８／０７７７７２
【特許文献３】ＷＯ０７／０７１６０５
【特許文献４】ＷＯ０７／０００３８３
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Dawson M.I.等, J. Med. Chem., 2007, 50, 2622
【非特許文献２】Dawson M.I.等, J. Med. Chem., 2008, 51, 5650
【非特許文献３】Cincinelli R.等, Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 4863
【非特許文献４】Barua AB.等, Biochem. J., 1991, 277, 527
【非特許文献５】Ethell T.B.等, Drug Metab. And Depos., 2002, 30, 6, 734
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
抗血管新生活性、抗腫瘍活性、及び／またはアポトーシス促進活性を有する新規でより強力なレチノイド誘導体を発見することを目的とした過去数十年に亘る多くの努力にも関わらず、より適切な医薬の強い医学的必要性が未だ存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、抗血管新生活性、抗腫瘍活性、及びアポトーシス促進活性を有する組成物の調製における、式（Ｉ）の化合物、その塩、水和物、または溶媒和物を提供する：
【化１】
0004933683.tif 000002
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ３、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ４、ＯＨ、またはＮＲ４Ｒ５で一箇所以上任意に置換され；
ｎは０または１であり；
Ｒ３はＯＨ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、またはベンジルオキシであり；
Ｒ４及びＲ５は同一または異なっても良く、Ｈ、アルキルであり；または
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子で共に結合し、ヘテロシクロアルキル基を形成し；または
ＮＲ４Ｒ５はニトロ基を形成し；
Ｒ２はアルキレン、ヒドロキシアルキレン、アミノカルボニルアルキレン、（Ｃ２−Ｃ１８）アルケニレン、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、分枝状または直鎖状ポリアミノアルキレン、ＮＯ２で任意に置換されたフェニルオキシであり；または不存在であり
ｍは１から４の間に含まれる整数であり；
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）−、または−［ＣＯ−（ＣＨＲ６）−ＮＨ］ｗ−であり；
Ｒ６は天然のアミノ酸残基の側鎖であり；
ｗは１であり；
それらの互変異性体、幾何異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー及びラセミ体といった光学的に活性な形態、並びにそれらの製薬学的に許容可能な塩；
但し、Ｒ１−Ｒ２−Ａはアルキルまたはアルキル−ＣＯを表さない］。
【００１３】
本出願人は、本発明によって調製された誘導体（Ｉ）及びその製薬学的に許容可能な塩が、改変した血管新生に関連する疾患状態、疾病、及び生理学的状態の治療のための有用な試薬であることを見出した。
【００１４】
本発明の一つの実施態様は、医薬としての使用のための式Ｉの化合物の実施態様である。
【００１５】
別の実施態様では、前記医薬は、関節炎状態、新生物、糖尿病性網膜症、乾癬、慢性炎症性疾患または関節炎に罹患した被験者を治療するために使用される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
用語「新生物」は、新組織形成の結果としての組織の異常な塊を示す。新組織形成は、細胞の異常な増殖である。細胞のこのクローンの増殖は、その周辺の正常組織の増殖を超えてそれを調整できなくなる。それは通常腫瘍を引き起こす。新生物は、良性、悪性前、または悪性であり得る。良性新生物は、例えば子宮線維腫及びメラノサイト母斑を含み、癌化することはない。潜在的に悪性の新生物は、原位置でのカルシノーマを含む。それらは周縁組織を侵襲したり破壊したりはしないが、所定の十分な時間で癌化するであろう。それらは周縁組織を侵襲して破壊し、転移を形成し、場合により宿主を殺す。
【００１７】
転移は、一つの器官または一部から別の非隣接器官または一部への疾患の広がりである。悪性腫瘍細胞及び感染のみが、確立された転移する能力を有する。
【００１８】
癌細胞は原発性腫瘍から分離し、漏れ出し、または流動して、リンパ管及び血管に侵入し、血流を通じて循環し、体内の至るところで正常組織内に沈着できる。転移は悪性の三つの特徴の一つである。ほとんどの腫瘍は転移可能であるが、その度合いは変化する（例えばグリオーム細胞及び基底細胞カルシノーマは比較的転移性である）。腫瘍細胞が転移した場合、新たな腫瘍は二次または転移性腫瘍と称され、その細胞は元となる腫瘍におけるものと同様である。本発明の一つの実施態様によれば、治療される新生物は原発性腫瘍である。
【００１９】
本発明の別の実施態様によれば、治療される新生物は、ガンとも称される悪性新生物、または潜在的に悪性の新生物である。
【００２０】
本発明の更なる実施態様は、腫瘍の治療において有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用に関し、ここで抗腫瘍活性は、式Ｉの化合物の細胞毒性特性、及び／またはアポトーシス特性、及び／または抗血管新生特性から由来する。
【００２１】
本発明のまた更なる実施態様は、腫瘍がサルコーマ、カルシノーマ、メラノーマ、骨腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ性白血病、ミエロイド白血病、単球性白血病、巨核球性白血病、急性前骨髄球性白血病、またはホジキン病を含む群から選択される、式Ｉの化合物の前記使用に関する。
【００２２】
本発明のまた更なる実施態様では、上記記載のサルコーマ及びカルシノーマは、乳ガン；非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺ガン（ＳＣＬＣ）を含む肺ガン；食道ガン、胃ガン、小腸ガン、大腸ガン、直腸ガン、及び結腸ガンを含む胃腸ガン；グリア芽腫を含むグリオーム；卵巣ガン、子宮頸ガン、子宮内膜ガン、中皮腫；腎臓ガン；前立腺ガン及び皮膚ガンを含む群からなる。
【００２３】
本発明は更に、小児科性のガンの治療に関する。本発明によって治療できる、または疾患の進行が遅延できる小児科性のガンは、急性リンパ芽球白血病、急性ミエロイド白血病、副腎皮質カルシノーマ、アストロチトーム、膀胱ガン、脳幹グリオーマ、中枢神経系変形奇形ガン／杆状ガン、脳ガン、中枢神経系胎芽ガン、脳ガン、アストロチトーム、クラニオファリンジオーム、上衣芽細胞腫、上衣腫、若年性骨芽腫、上衣細胞腫、中間分化の松果体柔組織ガン、テント上始原神経外胚葉性ガン及び松果体芽細胞腫、乳ガン、気管支ガン、カルチノイドガン、子宮頸ガン、脊索腫、大腸ガン、食道ガン、頭蓋外胚細胞ガン、胃ガン、グリオーマ、肝細胞ガン（肝臓ガン）、ホジキンリンパ腫、腎臓ガン、喉頭ガン、白血病、急性リンパ芽球／ミエロイド白血病、肝臓ガン、非ホジキンリンパ腫、髄芽腫、中皮腫、多重内分泌腫瘍形成症候群、鼻咽頭ガン、口腔ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、乳頭腫、腎細胞ガン、横紋筋肉腫、唾液腺ガン、サルコーマ、皮膚ガン、胸腺腫及び胸腺カルシノーマ、甲状腺ガン及び膣ガンからなる群から選択される。
【００２４】
本発明のまた更なる実施態様は、上述の腫瘍タイプの腫瘍転移の治療において有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明は更に、従来の合成方法によって調製でき、以下に記載される式Ｉの化合物の調製方法を提供する。
【００２５】
Ａが−ＣＯ−、−ＣＨ２−（ＣＯ）−、または−［ＣＯ−（ＣＨＲ６）−ＮＨ］ｗ−であり、Ｒ６及びｗが上述のものであり、Ｒ１及びＲ２が上述のものである式Ｉの化合物は、Ｅ−４−（３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル）ケイ皮酸（ＷＯ０３／０１１８０８、実施例４に記載されている）を、式Ｒ７−（ＣＯ）−Ｃｌ（式ＩＩ）［式中、Ｒ７−（ＣＯ）はＲ１−Ｒ２−Ａの意味を有する］と、０℃から室温の範囲の温度で、例えばＤＩＰＥＡまたはＮＥｔ３といった塩基の存在下で、例えばＴＨＦまたはＤＣＭといった非プロトン性溶媒中で反応させることによって得ることができる。別法としてそのような化合物は、Ｅ−４−（３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル）ケイ皮酸を、式Ｒ７−（ＣＯ）−ＯＨ（式ＩＩＩ）［式中、Ｒ７−（ＣＯ）はＲ１−Ｒ２−Ａの意味を有する］の酸と、０℃から室温の範囲の温度で、例えばＴＨＦまたはＤＣＭといった非プロトン性溶媒中で、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣといったカップリング剤とＤＩＰＥＡまたはＮＥｔ３といった塩基の存在下で反応させ、その後形成された混合した無水物を切断することによって、当業者に周知の標準的なエステル化方法によって得ることができる。別法として後者のカップリングは、Ｅ−４−（３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル）ケイ皮酸の代わりにＥ−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ヒドロキシビフェニル-４−イル）アクリレートを使用し、その後ＴＦＡによりｔｅｒｔ−ブチルエステルを切断することによって実施できる。
【００２６】
Ｒ１−Ｒ２−Ａが式Ｒ１−Ｒ２−ＮＨ−（ＣＯ）−の基を表し、Ｒ１及びＲ２が上述のものである式Ｉの化合物は、Ｅ−４−（３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル）ケイ皮酸を、式Ｒ１−Ｒ２−ＮＣＯ（式ＩＶ）と、例えばＮＥｔ３またはピリジンといった塩基の存在下で、例えばＥｔ２ＯＨまたはＤＣＭといった非プロトン性溶媒中で反応させることによって得ることができる。別法としてそのような化合物は、Ｅ−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ヒドロキシビフェニル-４−イル）アクリレートを、式Ｒ１−Ｒ２−ＮＨＣＯＣｌ（式Ｖ）と、例えばＤＣＭといった非プロトン性溶媒中で、例えばＤＩＰＥＡまたはＮＥｔ３といった塩基の存在下で反応させ、その後ＴＦＡによりｔｅｒｔ−ブチルエステルを切断することによって得ることができる。
【００２７】
Ｒ１が複素環であり、Ｒ２がＮＯ２で任意に置換されたフェニルオキシであり、Ａが−ＣＨ２−である式Ｉの化合物は、Leu Y.L.等（Leu Y.L.等, J. Med. Chem., 2008, 51, 1740）に記載されている通り、ｔｅｒｔ−ブチルＥ−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ヒドロキシビフェニル-４−イル）アクリレートから開始して、その後ＴＦＡによりｔｅｒｔ−ブチルエステルを切断することによって得ることができる。
【００２８】
全ての前記転位において、いずれかの妨害している反応基は、有機化学で記載された十分に確立され、当業者に周知である方法（例えば、Greene T.W.及びP.G.M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”, J. Wiley & Sons, Inc., 第３版, 1999参照）に従って保護され且つ脱保護できる。
【００２９】
全ての前記転位は、有機化学において記載された十分に確立され、当業者に周知である方法（例えばMarch J., “Advanced Organic Chemistry”, J. Wiley & Sons, Inc., 第４版, 1992参照）の単なる例である。
【００３０】
用語「アルキル」は、１から２０の炭素原子、好ましくは１から１２の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基を指す。
用語「アルキレン」は、単独でまたはより複雑な構造（例えばヘテロシクロアルキレン）の一部である場合、二価であることができるアルキル基を表す。
用語「ポリアミノアルキル」は、鎖が一つ以上の窒素原子で介在されているアルキル基を指す。
【００３１】
用語「シクロアルキル」は、単一環または複数の縮合環を有する３から１０の炭素原子の飽和したまたは部分的に不飽和の（芳香族ではない）炭素環基を指す。「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。
【００３２】
用語「ヘテロシクロアルキル」及び複素環は、一つまたは二つの窒素、酸素、または硫黄原子を含む飽和したまたは部分的に不飽和の（芳香族ではない）５員、６員、または７員環を指し、同じまたは異なっても良く、その環はヒドロキシル及びカルボキシルから選択される一つ以上の基で置換されても良い。好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、及びフタルイミドを含む。
【００３３】
用語「天然のアミノ酸基」は、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、リジン、ヒスチジン、メチオニン、プロリン、システイン、トレオニン、トリプトファン、アルギニン、チロシン、及びγ−アミノ酪酸からなる群から選択されるいずれかの天然のアミノ酸を指す。
【００３４】
用語「アミノ」は、Ｒ及びＲ’がＨまたはアルキルであるＮＲＲ’基を指す。用語「アミノカルボニルアルキル」は、アミノカルボニル部分によって置換されたアルキル基を指す。
【００３５】
用語「アミノカルボニル」は、Ｒ及びＲ’がＨまたはアルキルである−ＮＲＲ’ＣＯ−基を指す。
【００３６】
本発明の別の実施態様は、活性成分として少なくとも一つの式Ｉの化合物を、有意な治療上の効果を生ずるような量で含む製薬組成物に関する。
【００３７】
本発明によってカバーされる組成物は、例えばRemington’s Pharmaceutical Science Handbook, Mark Pub. N.Y., 最終章に説明されたもののような、製薬業界で通常実施されている方法で得られる。選択された投与経路に従って、前記組成物は、経口、全身性、または局所的な投与に適した固体または液体形態で存在するであろう。本発明に係る組成物は、活性成分と共に、少なくとも一つの製薬学的に許容可能なビヒクルまたは賦形剤を含む。これらは特に、有用な製剤コアジュバント、例えば溶解剤、分散剤、懸濁剤、及び乳化剤であって良い。
【００３８】
一般的に、本発明の化合物は、「治療上の有効量」で投与される。前記化合物の量は、治療される疾患、選択された投与経路、投与される実際の化合物、薬剤の組み合わせ、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重篤度等を含む、関連する環境に照らして医師によって典型的に決定されるであろう。いずれかの化合物について、治療上有効な用量は、細胞培養アッセイにおいて、または通常マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、若しくはブタといった動物モデルにおいてのいずれかで最初に確立できる。動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するためにも使用されて良い。次いでそのような情報は、ヒトにおける投与のための有用な用量及び経路を決定するために使用できる。ヒトの同等な用量（Human Equivalent Dose；ＨＥＤ）の計算では、Guidance for Industry and Reviewersの文献（2002, U.S. Food and Drug Administration, Rockville, Maryland, USA）で提供される変換表を使用することが推奨される。
【００３９】
一般的に有効な用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。いずれかの化合物については、治療上有効な用量は、細胞培養アッセイにおいて、または通常マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、若しくはブタといった動物モデルにおいてのいずれかで最初に確立できる。ヒト被験者についての正確な有効の用量は、疾患状態の重篤度、被験者の一般的な健康状態、被験者の年齢、体重、及び性別、投与の時間及び頻度、薬剤の組み合わせ、反応感度、及び治療に対する寛容性／応答に依存するであろう。この量は、ルーチンの実験によって決定でき、医師の判断の範囲内である。
【００４０】
組成物は患者に個々的に投与されて良く、または他の試薬、薬剤、またはホルモンと組み合わせて投与されても良い。
【００４１】
医薬は、治療剤の投与のための製薬学的に許容可能な担体を含んでも良い。そのような担体は、それが組成物を受ける個人に対して有害な抗体の生産を誘導しない範囲で、抗体及び他のポリペプチド、遺伝子及び他の治療剤、例えばリポソームを含み、それらは過度の毒性なく投与されて良い。
【００４２】
適切な担体は、大きくてゆっくりと代謝される巨大分子、例えばタンパク質、ポリサッカリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマー状アミノ酸、アミノ酸コポリマー、及び不活性なウイルス粒子であって良い。
【００４３】
製薬学的に許容可能な担体の完全な議論は、Remington’s Pharmaceutical Sciences （Mack Pub. Co., N.J. 1991）で入手可能である。
【００４４】
治療用組成物における製薬学的に許容可能な担体は、水、塩水、グリセロール、及びエタノールといった液体を更に含んで良い。
【００４５】
湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質等といった付加的な補充物質がそのような組成物に存在して良い。そのような担体は、前記製薬組成物を、患者による摂取のための錠剤、丸薬、糖衣錠、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物等として製剤化可能とする。
【００４６】
製剤化されると、本発明の組成物は直接被験者に投与できる。治療される被験者は動物であることができる；特にヒトの被験者を治療できる。
【００４７】
本発明の医薬は、静脈内、筋肉内、動脈内、脊髄内、包膜内、心室内、経皮的または皮膚透過的塗布、皮下、腹膜内、鼻腔内、外的、局所的、舌下、膣内、または直腸の手段を、これらに制限されることなく含むいずれかの種類の経路によって投与されて良い。
【００４８】
経口投与のための組成物は、バルク液体、溶液または懸濁物、またはバルクパウダーの形態を採用してよい。しかしながらより一般的には、前記組成物は、正確な用量を容易にするための単位用量形態で提供される。用語「単位用量形態」は、ヒトの被験者及び他の動物に対する統一の用量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な製薬学的賦形剤とともに、所望される治療効果を生ずるように計算された所定量の活性材料を含む。典型的な単位用量形態は、液体組成物の補充された事前に測定されたアンプルまたはシリンジ、或いは固体組成物の場合は丸薬、錠剤、カプセル等を含む。そのような組成物では、本発明の化合物は、通常マイナーな成分であり（約０．１から約５０重量％、好ましくは約１から約４０重量％）、残部は各種のビヒクルまたは担体であって、所望の用量形態を形成するのに役立つ機能を有する。用量での治療は、単一の用量スケジュールまたは複数の用量スケジュールであって良い。
【００４９】
本発明の目的は、賦形剤及び／または薬理学的に許容可能な希釈剤と組み合わせた、一つ以上の上述の式（Ｉ）の化合物を含む製薬組成物である。
問題となる組成物は、式（Ｉ）の化合物と主に、さらなる既知の活性物質を含んで良い。
【００５０】
本発明の更なる目的は、一つ以上の式（Ｉ）の化合物を、適切な賦形剤、安定剤、及び／または製薬学的に許容可能な希釈剤と混合することによって特徴づけされる製薬組成物の調製方法である。
【００５１】
本発明の一つの実施態様は、Ａが−ＣＯ−である上述の式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
本発明の更なる実施態様は、Ｒ１がアミノで任意に置換されたシクロアルキルである上述の式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施態様は、Ａが−ＣＨ２−（ＣＯ）−である上述の式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明のまた更なる実施態様は、Ｒ２が−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｏ−でありＲ１が−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ３である上述の式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
本発明のまた更なる実施態様は、ＡがＣＨ２でありＲ１がＯ（ＣＯ）ＯＲ４である上述の式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
本発明のまた更なる実施態様は、Ａが−［ＣＯ（ＣＨＲ６）−ＮＨ］ｗ−である上述の式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
本発明の好ましい実施態様は、Ａが−［ＣＯ（ＣＨＲ６）−ＮＨ］ｗ−［式中、ｗは好ましくは１または２の整数である］である上述の式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
本発明のまた更なる実施態様は、Ｒ１がヘテロシクロアルキルを表しＲ２がアルキレンを表す上述の式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
本発明のより好ましい実施態様は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル塩酸塩；（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−｛２−［２−（２−カルボキシメトキシエトキシ）エトキシ］アセトキシ｝ビフェニル−４−イル）アクリル酸；ウンデカン酸３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル；４−モルホリン−４−イル−酪酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル塩酸塩；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）酪酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル二塩酸塩；（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（２−メチルアミノエチルカルバモイルオキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸；（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−カルボキシメチルカルバモイルオキシビフェニル−４−イル）アクリル酸；（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（４−アミノブチルカルバモイルオキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸塩酸塩；（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイルオキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸塩酸塩；（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−運で汁カルバモイルオキシビフェニル−４−イル）アクリル酸；［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル塩酸塩；（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−イソプロピルカルバモイルオキシビフェニル−４−イル）アクリル酸；４−［３−アダマンタン−１−イル−４‘−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルオキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；（Ｅ）−３−｛３’−アダマンタン−１−イル−４’−［（Ｓ）−１−（カルボキシメチルカルバモイル）−２−メチルプロピルカルバモイルオキシ］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸；（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（２−メトキシエトキシメトキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸；シクロプロパンカルボン酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル；（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメトキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸；（９Ｚ，１２Ｚ）-オクタデカ−９，１２−ジエン酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル；（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−プロポキシカルボニルオキシメトキシビフェニル−４−イル）アクリル酸；１−アミノシクロプロパンカルボン酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル；（Ｅ）−３−（３’−アダ���ンタン−１−イル−４’−シアノメトキシビフェニル−４−イル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−カルバモイルメトキシビフェニル−４−イル）アクリル酸、及び（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸からなる群から選択される化合物からなる。
【００５９】
本発明の更により好ましい実施態様は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル塩酸塩；（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−｛２−［２−（２−カルボキシメトキシエトキシ）エトキシ］アセトキシ｝ビフェニル−４−イル）アクリル酸；４−モルホリン−４−イル−酪酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル塩酸塩；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）酪酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル二塩酸塩；（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（２−メチルアミノエチルカルバモイルオキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸；（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイルオキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸塩酸塩；シクロプロパンカルボン酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル；（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−プロポキシカルボニルオキシメトキシビフェニル−４−イル）アクリル酸；１−アミノシクロプロパンカルボン酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル、及び（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−シアノメトキシビフェニル−４−イル）アクリル酸からなる群から選択される化合物からなる。
【００６０】
以下の実施例は、本発明を制限することなく本発明を更に説明する。
【実施例】
【００６１】
略語：
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｂｍ：ブロードマルチプレット（broad multiplet）
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｓ：ブロードシングレット（broad singlet）
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ｄｄ：ダブレットオブダブレット（doublet of doublet）
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭＥＭ−Ｃｌ：メトキシエトキシメチルクロリド
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＰｙＢｏｐ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ：室温
ＴＢＤＰＳｉＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド
ＴＣＡ：トリクロロ酢酸
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄相クロマトグラフィー
【００６２】
一般的記載：反応及び生成物混合物は、シリカゲルＦ２５４ Merckプレート上のＴＬＣによってルーチンにモニターされた。シリカゲル（Merck 230-400メッシュ）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した。Bruker AC-200スペクトロメーターまたはVarian Mercury Plus 400を使用して、核磁気共鳴（１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ）スペクトルを集積し、化学シフトは内部スタンダードとしてテトラメチルシラン由来の百万分率（part per million；ｐｐｍ）低磁場で示されている。結合定数はＨｚで示されている。マススペクトルはESI MICROMASS ZMD2000で得られた。
【００６３】
全ての乾燥操作は無水硫酸ナトリウムで実施された。フラッシュカラムクロマトグラフィー（中間圧）をシリカゲル（Merck 230-400メッシュ）で実施した。収率は精製の後与えられる。
【００６４】
調製１：（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＳＴ５７６３ＡＡ１
３−アダマンタン−１−イル−４’−ブロモビフェニル−４−オール（１．１５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１．７５ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１．２５ｍｌ、８．９７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１．３２９ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（３ｍｌ）の混合物を含むフラスコに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。グリコール冷却コンデンサーを備えたフラスコを事前に加熱したオイルバス（１１０℃）に浸液し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＲＴに戻し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物をジオキサン（１０ｍｌ）に採取し、生成した溶液を４０ｍｌのＨ２Ｏに滴下した。次いで懸濁物を２０分間超音波処理し、一晩攪拌した。後者の濾過の後、１．２ｇ（収率９３％）の所望の化合物を灰色の固体として得た。
【００６５】
【数１】
0004933683.tif 000003
【００６６】
実施例１：（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル塩酸塩ＳＴ５５７６ＣＬ１
工程１：ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＢＯＣ−Ｖａｌ−ＯＨ（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）と反応混合物を、ＴＬＣによってモニターして、酸の完全な活性化まで攪拌した。次いで（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを添加し（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、反応混合物を０℃で５時間攪拌した。標準的なワークアップの後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）によって精製し、４５％の収率で所望の生成物を得た。
【００６７】
工程２：後者をＤＣＭ／ＴＦＡ（８／２）混合物にＲＴで溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルエステル部分の完全な切断まで攪拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈した。後者の方法を二度繰り返し、粗所望生成物を得た。次いで後者をＤＭＳＯに溶解し、凍結乾燥して８３％の収率で所望の化合物を得た。
【００６８】
【数２】
0004933683.tif 000004
【００６９】
実施例２：（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−｛２−［２−（２−カルボキシメトキシエトキシ）エトキシ］アセトキシ｝ビフェニル−４−イル）アクリル酸ＳＴ５５８７ＡＡ１
工程１：３，６，９−トリオキサウンデカンジオン酸から２．５時間の反応時間で開始して、実施例１の工程１に記載された方法に従って実施した。所望の中間体ｔ−Ｂｕエステルは７２％の収率で得られた。
【００７０】
工程２：凍結乾燥を除いて実施例１の工程２に記載された方法に従って実施した。所望の生成物は９８％の収率で固体として得られた。
【００７１】
【数３】
0004933683.tif 000005
【００７２】
比較例３：ウンデカノン酸３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステルＳＴ５６２８ＡＡ１
工程１：ウンデカノン酸から１３時間の反応時間で開始して、実施例１の工程１に記載された方法に従って実施した。所望の中間体ｔｅｒｔ−Ｂｕエステルは６３％の収率で得られた。
【００７３】
工程２：後者をＲＴでジオキサンに溶解した。ＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン中）をＲＴで添加し、開始材料が対応するカルボン酸誘導体に完全に変換されるまで反応混合物を攪拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈した。後者の方法を二度繰り返し、所望の生成物を白色の固体として得た（収率７１％）。
【００７４】
【数４】
0004933683.tif 000006
【００７５】
実施例４：４−モルホリン−４−イル−酪酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル塩酸塩ＳＴ５５８９ＣＬ１
工程１：ＤＣＭ（４ｍｌ）中に（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（８０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ酪酸クロリド（５３μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。かくして得られた粗物質を、いずれの更なる精製もなしで次の工程で使用した。
【００７６】
工程２：ＤＭＦ（３ｍｌ）中に後者のブロモ誘導体の懸濁物にモルホリン（１４０μｌ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残余物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／３）によって精製し、５４％の収率で期待される生成物を得た。
【００７７】
工程３：実施例３の工程２に記載された方法に従って実施し、所望の化合物を９９％の収率で固体として得た。
【００７８】
【数５】
0004933683.tif 000007
【００７９】
実施例５：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）酪酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル二塩酸塩ＳＴ５５９２ＣＬ１
工程１：実施例４の工程１で得られた生成物とＮ−メチルピペラジンから開始して、実施例４の工程２に記載された方法に従って実施した。精製した中間体をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）によって精製し、２６％の収率で所望の誘導体を得た。
【００８０】
工程２：実施例４の工程３に記載された方法に従って実施し、所望の化合物を９９％の収率で固体として得た。
【００８１】
【数６】
0004933683.tif 000008
【００８２】
実施例６：（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（２−メチルアミノエチルカルバモイルオキシ）ビフェニル-４−イル］アクリル酸ＳＴ５５８８ＣＬ１
工程１：ＤＣＭ（５ｍｌ）中に（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２５２μｌ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラ−ニトロフェニルクロロホルメート（１７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。次いでＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミン（８７μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃で１４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。精製した残余物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／２）によって精製し、６５％の収率で所望の中間体を得た。
【００８３】
工程２：実施例３の工程２に記載された方法に従って実施し、所望の化合物を９４％の収率で白色の固体として得た。
【００８４】
【数７】
0004933683.tif 000009
【００８５】
実施例７：（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−カルボキシメチルカルバモイルオキシビフェニル−４−イル）アクリル酸ＳＴ５６０２ＡＡ１
工程１：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミンの代わりにＧｌｙ−Ｏ−ｔＢｕを使用して、実施例６の工程１に記載された方法に従って実施した。アミンの添加の後、反応混合物を１２時間攪拌し、所望の中間体を６１％の収率で得た。
【００８６】
工程２：実施例３の工程２に記載された方法に従って実施し、所望の化合物を６２％の収率で白色の固体として得た。
【００８７】
【数８】
0004933683.tif 000010
【００８８】
実施例８：（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（４−アミノブチルカルバモイルオキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸塩酸塩ＳＴ５６０４ＣＬ１
工程１：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−１，４−ジアミノブタンを使用して、実施例６の工程１に記載された方法に従って実施した。アミンの添加の後、反応混合物を１２時間攪拌し、所望の中間体を６０％の収率で得た。
【００８９】
工程２：実施例３の工程２に記載された方法に従って実施し、所望の化合物を５４％の収率で固体として得た。
【００９０】
【数９】
0004933683.tif 000011
【００９１】
実施例９：（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイルオキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸塩酸塩ＳＴ５６０６ＣＬ１
工程１：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミンの代わりに４−（２−アミノエチル）モルホリンを使用して、実施例６の工程１に記載された方法に従って実施した。アミンの添加の後、反応混合物を１２時間攪拌し、所望の中間体を５６％の収率で得た。
【００９２】
工程２：実施例３の工程２に記載された方法に従って実施し、所望の化合物を５６％の収率で白色の固体として得た。
【００９３】
【数１０】
0004933683.tif 000012
【００９４】
実施例１０：（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ウンデシルカルバモイルオキシビフェニル−４−イル）アクリル酸ＳＴ５６２９ＡＡ１
工程１：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミンの代わりにウンデシルアミンを使用して、実施例６の工程１に記載された方法に従って実施した。アミンの添加の後、反応混合物を１２時間攪拌し、所望の中間体を８３％の収率で得た。
【００９５】
工程２：実施例３の工程２に記載された方法に従って実施し、所望の化合物を８０％の収率で白色のパウダーとして得た。
【００９６】
【数１１】
0004933683.tif 000013
【００９７】
実施例１１：［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル塩酸塩ＳＴ５６３０ＣＬ１
工程１：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミンの代わりに４−ピペリジノピペリジンを使用して、実施例６の工程１に記載された方法に従って実施した。アミンの添加の後、反応混合物を１２時間攪拌し、所望の中間体を４６％の収率で得た。
【００９８】
工程２：実施例３の工程２に記載された方法に従って実施し、所望の化合物を６１％の収率で白色のパウダーとして得た。
【００９９】
【数１２】
0004933683.tif 000014
【０１００】
実施例１２：（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−イソプロピルカルバモイルオキシビフェニル−４−イル）アクリル酸ＳＴ５５３６ＡＡ１
（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アクリル酸（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルイソシアネート（３２７μｌ、３．３３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、ＮＥｔ３（３１４μｌ、２．４４ｍｍｏｌ）と反応混合物を５日間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。
【０１０１】
所望の化合物を６８％の収率で固体として更なる精製なしで得た。
【０１０２】
【数１３】
0004933683.tif 000015
【０１０３】
実施例１３：４−［３−アダマンタン−１−イル−４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルオキシカルボニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルＳＴ５５７７ＡＡ１
工程１：イソプロピルイソシアネートの変わりにベンジル４−イソシアナトテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートを使用して、実施例１２に記載された方法に従って実施した。反応混合物を２日間攪拌し、３７％の収率で所望の生成物を得た。
【０１０４】
工程２：実施例２の工程２に記載された方法に従って実施した。所望の生成物を６９％の収率で固体として得た。
【０１０５】
【数１４】
0004933683.tif 000016
【０１０６】
実施例１４：（Ｅ）−３−｛３’−アダマンタン−１−イル−４’−［（Ｓ）−１−（カルボキシメチルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバモイルオキシ］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸ＳＴ５６９０ＡＡ１
工程１：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミンの代わりにｔｅｒｔ−ＢｕＯＧｌｙＬｅｕＮＨ２を使用して、実施例６の工程１に記載された方法に従って実施した。アミンの添加の後、反応混合物をＲＴで６時間攪拌し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの４：１から３：１の勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、所望の中間体を７１％の収率で得た。
【０１０７】
工程２：実施例３の工程２に記載された方法に従って実施し、所望の化合物を４０％の収率でオイルとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ＝５８７．６［Ｍ−Ｈ］−
【０１０８】
実施例１５：（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（２−メトキシエトキシメトキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸ＳＴ５５８３ＡＡ１
工程１：１ｍｌの無水ＤＭＦ中の（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アクリル酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中のＮａＨ（１４．８ｍｇ，０．３７１ｍｍｏｌ、鉱物油中に６０％）の１ｍｌ懸濁物に０℃で滴下した。生成した赤色溶液をＲＴで３０分間攪拌し、次いでＭＥＭ−Ｃ１（４６ｍｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで一晩の攪拌の後、氷水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。生成した粗生成物をシリカゲル（アセトン：ヘキサン＝１５：８５）で精製し、（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（２−メトキシエトキシメトキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸メチルエステル（１２３ｍｇ，８４％）を得た。
【０１０９】
【数１５】
0004933683.tif 000017
【０１１０】
工程２：上記得られた（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（２−メトキシエトキシメトキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸メチルエステル（５６ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を、４．８ｍｌのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝１：１の混合物中にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生成した溶液をＲＴで一晩攪拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、生成した水性溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、白色の沈降物を形成させた。表題の化合物を濾過の後に得た（５５ｍｇ、１００％）。
【０１１１】
【数１６】
0004933683.tif 000018
【０１１２】
実施例１６：（Ｅ）−シクロプロパンカルボン酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステルＳＴ５６１０ＡＡ１
工程１：ＤＭＦ（３ｍｌ）中の３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アクリル酸（２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の懸濁物に、モルホリン（６０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）とＴＢＤＰＳｉＣｌ（１６６ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を添加した。有機相を水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。生成した生成物をシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）で精製し、（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエステル（２３７ｍｇ，７２％）を得た。
【０１１３】
【数１７】
0004933683.tif 000019
【０１１４】
工程２：ピリジン（１ｍｌ）中の上記得られた誘導体（１３０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（３３ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を５０℃で３０分間加熱し、次いで水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。所望のシクロプロパンカルボン酸（Ｅ）−３−アダマンタン−１−イル−４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシビニル）ビフェニル−４−イルエステルを、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝９０：１０）での精製の後４２％の収率（６１ｍｇ）で得た。
【０１１５】
【数１８】
0004933683.tif 000020
【０１１６】
工程３：ＴＨＦ（２ｍｌ）中のシクロプロパンカルボン酸（Ｅ）−３−アダマンタン−１−イル−４’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシビニル）ビフェニル−４−イルエステル（３０ｍｇ，０．０４４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（1Ｎ ＴＨＦ溶液、２２μｌ）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を添加した。ＴＨＦを真空下で除去し、残余物を水で採取した。固体の沈降物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、（Ｅ）−３−アダマンタン−１−イル−４’−（２−カルボニルビニル）ビフェニル−４−イルエステル（１２ｍｇ，６２％）を得た。
【０１１７】
【数１９】
0004933683.tif 000021
【０１１８】
実施例１７：（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメトキシ）ビフェニル-４−イル］アクリル酸ＳＴ５６３２ＡＡ１
工程１：（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロメチルフタルイミド（９１ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（７０ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）の溶液を。ＲＴで一晩暗所で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残余物をＥｔＯＡｃに採取した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメトキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１５：８５）での精製の後５５％の収率（１５０ｍｇ）で得た。
【０１１９】
【数２０】
0004933683.tif 000022
【０１２０】
工程２：ＤＣＭ（１．８ｍｌ）中に（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメトキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（１．８ｍｌ）を滴下し、混合物を０℃で１０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残余物をヘキサンですすぎ、濾過の後９７ｍｇ（９８％）の表題の化合物を得た。
【０１２１】
【数２１】
0004933683.tif 000023
【０１２２】
実施例１８：（Ｅ）−オクタデカ−９，１２−ジオン酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステルＳＴ５６３３ＡＡ１
工程１：ピリジン（２．２ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）の溶液に、リノレオイルクロリド（２０８ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を５０℃で１時間加熱し、次いでＲＴで一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃの添加の後、有機相を１Ｎ ＨＣｌで二回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。（Ｅ）−オクタデカ−９，１２−ジオン酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニル）ビフェニル−４−イルエステルを、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５：９５）での精製の後６５％の収率（２１０ｍｇ）で無色のオイルとして得た。
【０１２３】
【数２２】
0004933683.tif 000024
【０１２４】
工程２：ＤＣＭ（１．６ｍｌ）中のオクタデカ−９，１２−ジオン酸 （Ｅ）−３−アダマンタン−１−イル−４’−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニル）ビフェニル−４−イルエステル（１１０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（１．６ｍｌ）を滴下し、生成した溶液を０℃で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を白色の固体として得た（１００ｍｇ，９９％）。
【０１２５】
【数２３】
0004933683.tif 000025
【０１２６】
実施例１９：（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−プロポキシカルボニルオキシメトキシビフェニル−４−イル）アクリル酸ＳＴ５６８８ＡＡ１
工程１：水（２．９ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで３０分間攪拌した。次いでテトラブチルアンモニウム水素スルフェート（１９７ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１．４ｍｌ）を添加し、攪拌を更に１０分間続けた。次いでＤＣＭ（１．４ｍｌ）中の炭酸ヨードメチルエステルプロピルエステル（１８４ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。二相溶液をＲＴで一晩攪拌した。標準的なワークアップと減圧下での溶媒の除去の後、残余物をＥｔ２Ｏに採取した。テトラブチルアンモニウムヨージドを濾過し、溶媒を蒸発させた。（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−プロポキシカルボニルオキシメトキシビフェニル−４−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１２：８８）での精製の後得られた（１１７ｍｇ，３６％）。
【０１２７】
【数２４】
0004933683.tif 000026
【０１２８】
工程２：（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−プロポキシカルボニルオキシメトキシビフェニル−４−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）とモンモリロナイトＫＳＦ（１５ｍｇ）との混合物を、ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中で２時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して濾過した。溶媒を減圧下で除去した。表題の化合物（１０ｍｇ、２８％）をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝６０：４０）での精製の後得た。
【０１２９】
【数２５】
0004933683.tif 000027
【０１３０】
実施例２０：（Ｅ）−１−［３−アダマンタン−１−イル−４’−（２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルオキシカルボニル］シクロプロピルアンモニウムトリフルオロアセテートＳＴ５６６７ＴＦ１
工程１：ＤＭＦ（３．４ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９１ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｏｐ（３８８ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、１−（Ｂｏｃ−アミノ）シクロプロパンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した、混合物をＲＴで６時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１５：８５）で精製し、次いでＥｔ２Ｏから結晶化し、（Ｅ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカルボン酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニル）ビフェニル−４−イルエステル（１６０ｍｇ，３８％）を得た。
【０１３１】
【数２６】
0004933683.tif 000028
【０１３２】
工程２：実施例１８の工程２に記載された方法に従って実施した。所望の生成物を定量的な収率で得た。
【０１３３】
【数２７】
0004933683.tif 000029
【０１３４】
実施例２１：（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−シアノメトキシビフェニル−４−イル）アクリル酸ＳＴ５７４１ＡＡ１
工程１：ＤＭＦ（２ｍｌ）中に（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アクリル酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモアセトニトリル（８４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＫＩ（５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで３時間攪拌した。冷水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、及び塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−シアノメトキシビフェニル−４−イル）アクリル酸メチルエステル（２４０ｍｇ、８８％）を得た。
【０１３５】
【数２８】
0004933683.tif 000030
【０１３６】
工程２：２４ｍｌのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝１：１中にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１７ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−シアノメトキシビフェニル−４−イル）アクリル酸メチルエステル（２４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。かくして得られた溶液をＲＴで一晩攪拌下で維持した。減圧下でＴＨＦを除去し、生成した水性相を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、濾過された白色の沈降物として表題の化合物の形成を得た（２１６ｍｇ，９３％）、
【０１３７】
【数２９】
0004933683.tif 000031
【０１３８】
実施例２２：（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−アミドメトキシビフェニル−４−イル）アクリル酸ＳＴ５７６５ＡＡ１
この化合物は、実施例２１の工程２に記載され、1Ｎ ＨＣｌで５０℃で６時間酸性化を受けた方法にしたがって得られた。
【０１３９】
【数３０】
0004933683.tif 000032
【０１４０】
実施例２３：（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸ＳＴ５７４３ＣＬ１
工程１：ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中に（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アクリル酸メチルエステル（２５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌの溶液にＫ２ＣＯ３（２６５ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで３０分間攪拌した。  ４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１５５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を６０℃で１４時間加熱した。水の添加によって反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５０：５０）での精製の後、（Ｅ）−３−［３’−アダマンタン−１−イル−４’−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ビフェニル−４−イル］アクリル酸メチルエステル（１９３ｍｇ、６０％）を得た。
【０１４１】
【数３１】
0004933683.tif 000033
【０１４２】
実施例２４：（Ｅ）−メタンスルホン酸 ３−アダマンタン−１−イル−４’−（２−カルボキシビニル）ビフェニル−４−イルエステルＳＴ７２５９ＡＡ１
ＴＨＦ（１．６０ｍｌ）中に（Ｅ）−３−（３’−アダマンタン−１−イル−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）アクリル酸（１５０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（９１．８ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、生成した混合物を１時間攪拌した。後者をＥｔＯＡｃで希釈し、1Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソプロピルエーテル１：１からの結晶化により残余物を生成し、白色のパウダーとして２０ｍｇ（１１％）の生成物を得た。
【０１４３】
【数３２】
0004933683.tif 000034
【０１４４】
実施例２５：化学的安定性
前記化合物類を各種のｐＨでスクリーニングし、溶液中でのそれらの相対的化学的安定性を試験した。それらの全てがｐＨ＝１．２での３時間のインキュベーションの後安定性である結果を示した。化学的安定性は、ｐＨ＝７．４での２４時間のインキュベーションでも調べた。その結果が表１に報告されている。
【０１４５】
表１
【表１】
0004933683.tif 000035
「Stable」は＞９８％の回収を意味する；「ＮＴ」は試験していないことを意味する。
【０１４６】
９８％未満の安定性を示した全ての化合物について、加水分解された元の化合物が８％で存在することが見出された実施例２０を除いて、Ｅ−４−（３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル）ケイ皮酸の量は常に３％以下であったことを指摘することは興味深い。
【０１４７】
生物学的活性
ＮＣＩ−Ｈ４６０腫瘍細胞系についての細胞毒性
生きた細胞に対する前記化合物類の効果を評価するために、スルホローダミンＢ試験を使用した。細胞増殖に対する前記化合物類の効果を試験するために、ＮＣＩ−Ｈ４６０非小細胞肺カルシノーマ細胞を使用した。１０％胎児ウシ血清（ＧＩＢＣＯ）を含むＲＰＭＩ１６４０で腫瘍細胞を増殖させた。
【０１４８】
腫瘍細胞を約１０％の集密で９６穴組織培養プレートに蒔き、少なくとも２４時間付着と回収をさせた。次いで変化する濃度の薬剤を各穴に添加し、そのＩＣ５０値（５０％の細胞生存を阻害する濃度）を計算した。プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。処理の最後で、上清の除去とＰＢＳの添加によりプレートを洗浄した。培養培地（２００μｌ）を再び添加し、３７℃で更に４８時間プレートをインキュベートした。２００μｌのＰＢＳと５０μｌの冷却８０％ＴＣＡを添加した。プレートを氷上で少なくとも１時間インキュベートした。ＴＣＡを除去し、蒸留水中への浸液によりプレートを３回洗浄し、４０℃で５分間紙で乾かした。次いで１％酢酸中の０．４％スルホローアミンＢの２００μｌを添加した。プレートを室温で更に３０分間インキュベートした。スルホローダミンＢを除去し、１％酢酸への浸液によりプレートを３回洗浄し、次いで４０℃で５分間紙で乾かした。次いで２００μｌのＴｒｉｓ１０ｍＭを添加し、プレートを２０分間攪拌下で維持した。５４０ｎｍでのMultiskan分光蛍光計により、光学密度として生存細胞を測定した。死んだ細胞の量を、コントロール培養物と比較したスルホローダミンＢ結合の減少のパーセンテージとして計算し、コントロール培養物は（２Ｅ）−３−［３’−（１−アダマンチル）−４’−ヒドロキシ［１，１−ビフェニル］−４−イル］−２−プロペン酸（ＳＴ１９２６）の使用を含んだ。
ＩＣ５０値を”ALLFIT”プログラムで計算した。
【０１４９】
結果
本発明の化合物を、ＮＣＩ−Ｈ４６０非小肺カルシノーマ細胞に対する抗増殖効果について評価した（表２）。予期せぬことに、これらの誘導体の多くが、構造的に関連するアナログの一つのＳＴ１９２６に匹敵するまたはそれより優れた阻害活性を示した。更に、表１で報告された化学的安定性のデータを考慮すると、示された活性は、４’位に存在する酸素原子に存在するそれぞれの基の加水分解から由来するものではない。
【０１５０】
表２：非小細胞肺ガンに対する抗増殖効果（ＩＣ５０）
【表２】
0004933683.tif 000036
*：比較例
【０１５１】
Ａ２７８０腫瘍細胞系に対する細胞毒性
予備の結果は、本発明の化合物が、ヒト卵巣ガン細胞系Ａ２７８０の増殖の強力なインヒビターでもあることを示す。前記化合物の抗増殖効果は、表３に報告されている通り、５μＭで測定された細胞増殖の阻害のパーセンテージとして報告されている。
【０１５２】
表３：卵巣細胞ガンに対する抗増殖効果（ＩＣ５０）
【表３】
0004933683.tif 000037
*：比較例
【０１５３】
Ａ４３１表皮カルシノーマに対するｉｎ ｖｉｖｏ実験
ＣＤ１ヌードマウスの右脇腹に、０．１ｍｌの培地Ｔｃ１９９中のＡ４３１腫瘍細胞（５×１０６／１００μｌ／マウス）の皮下注射により、腫瘍を生成させた。腫瘍注射から３日後、９匹のマウスの群にｑｄｘ３／ｗｘ２ｗのスケジュールに従って、１０ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇの用量で静脈内にＳＴ５５８９を送達した。
【０１５４】
ＳＴ５５８９の抗腫瘍活性を評価するために、腫瘍の直径をVernierカルパスで一週間ごとに測定し、腫瘍の体積を下式に従って計算した。
ＴＶ＝ｄ２×Ｄ／２
［式中、ｄ及びＤはそれぞれ最も短い直径と最も長い直径である］。
薬剤の効力を、以下に報告された式に従って、腫瘍体積の阻害として評価した：
【数３３】
0004933683.tif 000038
【０１５５】
処理の２週間後、腫瘍体積の３４％の減少が見出され（ｐ＝０．０３６対ビヒクル処理群−Mann Whitney試験）、この誘導体の実質的な活性を示した。
【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規なレチノイド誘導体、及び関節炎状態、腫瘍、転移性のガン、糖尿病性網膜症、乾癬、慢性炎症性疾患またはアテローム性動脈硬化症のような病理に罹患した患者の治療のためのそれらを含む製薬組成物に関する。