(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式：
【化１】
0004854855.tif 000012
【表１】
0004854855.tif 000013
【化２】
0004854855.tif 000014
【表２】
0004854855.tif 000015
及びこれらの塩からなる群より選択される化合物。
【請求項２】
（Ａ）サケカルシトニン、ヘパリン、組換えヒト成長ホルモン、パラチロイドホルモン、およびこれらの混合物からなる群から選択された活性剤；及び（Ｂ）少なくとも一の請求項１の化合物；
を含む活性剤をターゲットへデリバリーするための組成物。
【請求項３】
活性剤が、サケカルシトニンを含む、請求項２の活性剤をターゲットへデリバリーするための組成物。
【請求項４】
前記化合物が、下式：
【化３】
0004854855.tif 000016
【表３】
0004854855.tif 000017
またはこれらの塩である、請求項２の活性剤をターゲットへデリバリーするための組成物。
【請求項５】
（Ａ）請求項２の組成物；及び（Ｂ）（ａ）賦形剤、 （ｂ）希釈剤、 （ｃ）崩壊剤、 （ｄ）潤滑剤、 （ｅ）可塑剤、 （ｆ）着色剤、 （ｇ）投薬媒体、または （ｈ）これらのあらゆる組み合わせ；
を含む投薬ユニット形態組成物。
【請求項６】
前記活性剤が、サケカルシトニンを含む、請求項５の投薬ユニット形態組成物。
【請求項７】
前記投薬ユニット形態組成物が、錠剤、カプセル、粉末、または液体を含む投薬媒体を含む、請求項５に記載の投薬ユニット形態組成物。
【請求項８】
サケカルシトニン、ヘパリン、組換えヒト成長ホルモン、パラチロイドホルモン、およびこれらの混合物からなる群から選択された活性剤を、動物に経口投与するための薬剤の調製における、請求項２の組成物の使用。
【請求項９】
（Ａ）サケカルシトニン、ヘパリン、組換えヒト成長ホルモン、パラチロイドホルモン、およびこれらの混合物からなる群から選択された少なくとも一の活性剤；
（Ｂ）請求項１の化合物；及び（Ｃ）任意に投薬媒体；
を混合する工程を含む、活性剤をターゲットへデリバリーするための組成物の調製方法。
【請求項１０】
下式：
【化４】
0004854855.tif 000018
[式中、 Ｒ1は、置換または無置換フェニル、ナフチル、−ＣH３、または−ＣH２OHであり；及び
Ｒ2は、Ｃ４−Ｃ８アルキレンであり、但し、Ｒ2が-（ＣＨ2）4-である場合、Ｒ1は４-（ピペリジン-４-イル）フェニルではなく、４-カルボキシフェニルではないことを前提とする]を有する化合物。
【請求項１１】
請求項１０の化合物において、Ｒ1が、フェニルまたはナフチルであって、ハロゲン、-ＯＨ、-ＳＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣ1−Ｃ4アルコキシで任意に置換されている、化合物。
【請求項１２】
請求項１１の化合物において、Ｒ1が、２-ＯＨ−フェニルであって、-ＯＨ、-Ｃｌ、-ＣＨ3または-ＯＣＨ3でさらに任意に置換されている、化合物。
【請求項１３】
（Ａ）サケカルシトニン、ヘパリン、組換えヒト成長ホルモン、パラチロイドホルモン、およびこれらの混合物からなる群から選択された活性剤；及び（Ｂ）下式：
【化５】
0004854855.tif 000019
[式中、 Ｒ1は、置換または無置換フェニル、ナフチル、−ＣH３、または−ＣH２OHであり；及び
Ｒ2は、Ｃ４−Ｃ８アルキレンであり、但し、Ｒ2が-（ＣＨ2）4-である場合、Ｒ1は４-（ピペリジン-４-イル）フェニルではなく、４-カルボキシフェニルではないことを前提とする]を有する化合物；
を含む活性剤をターゲットへデリバリーするための組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生物学的または化学的活性剤等の活性剤をターゲットへデリバリーするためのオキサジアゾール化合物に関する。これらの化合物は、経口、結腸内、あるいは別の経路からの動物への投与のための、活性剤との非共有結合混合物の生成に非常に好適である。こうした組成物の調製及び投与の方法もまた開示する。
【０００２】
【従来の技術】
活性剤のデリバリーのための従来の方法は、生物学的、化学的、及び物理的バリアによってしばしば厳しく制限される。典型的には、これらのバリアは、デリバリーが起きる環境、デリバリーのターゲットの環境、及び／またはターゲット自身によって負わされる。生物学的または化学的活性剤は、特にこうしたバリアに対して脆弱である。
【０００３】
生物学的に活性または化学的に活性な薬理及び治療剤の動物へのデリバリーにおいては、バリアは身体によって課される。物理的バリアの例は、所定の活性剤にとっては比較的に非浸透性であるが、循環器系などのターゲットに到達する前には越えねばならない、皮膚、脂質二重層、及び様々な器管の膜である。化学的バリアには、これらに制限されるものではないが、胃腸（ＧＩ）管内におけるｐＨ変化及び分解酵素が含まれる。
【０００４】
これらのバリアは、経口デリバリーシステムの設計において、特に顕著である。生物学的、化学的、及び物理的バリアがないとすれば、多くの生物学的または化学的活性剤の経口デリバリーは、動物への投与のために選択すべき経路となるであろう。典型的には経口投与になじみにくい多数の剤の中には、生物学的または化学的に活性なペプチド、例えばカルシトニン及びインスリン；多糖類、特に限定するものではないがヘパリンを含むムコ多糖類；ヘパリノイド；抗生物質；及び他の有機物質がある。これらの剤は、胃腸管内で、酸加水分解、酵素などによって、迅速に不活性化または破壊される。さらに、巨大分子薬剤のサイズ及び構造は、吸収を妨げうる。
【０００５】
脆弱な薬理剤の経口投与のための初期の方法は、腸壁の透過性を人工的に増大させるための助剤（例えば、レゾルシノール及び非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレンオレイルエーテル及びｎ-ヘキサデシルポリエチレンエーテル）の共投与、並びに酵素による分解を抑制するための酵素阻害剤（例えば、膵臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロホスファート（ＤＦＦ）及びトラシロール（trasylol））の共投与に依存してきた。リポソームがまた、インスリン及びヘパリンのための薬剤デリバリーシステムとして開示されている。
【０００６】
しかしながら、こうした薬剤デリバリーシステムの多種多様な使用は、不可能である。なぜなら、（１）該システムが、助剤または阻害剤の毒性量を要する；（２）好適な低分子量の貨物、すなわち活性剤が入手できない；（３）該システムが、安定性に乏しく、不適当な貯蔵寿命を呈する；（４）該システムが、製造困難である；（５）該システムが、活性剤（貨物）を保護できない；（６）該システムが、活性剤を不利に変質させる；または（７）該システムが、活性剤を吸収させるまたは活性剤の吸収を促進することができない；ためである。
【０００７】
近年、プロテイノイドミクロスフィアが、薬理剤のデリバリーに使用されている。例えば、ＵＳ５，４０１，５１６、ＵＳ５，４３３，８４１、及びＵＳ  ＲＥ３５，８６２を参照のこと。さらに、所定の変性アミノ酸が、薬理剤のデリバリーに使用されている。例えば、ＵＳ５，６２９，０２０；ＵＳ５，６４３，９５７；ＵＳ５，７６６，６３３；ＵＳ５，７７６，８８８；及びＵＳ５，８６６，５３６を参照のこと。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、簡便且つ安価で、容易に調製され、広範な活性剤を多様な経路からデリバリー可能なデリバリーシステムが、依然として望まれている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
活性剤のデリバリーに有用な化合物及び組成物を提供する。本発明は、下式を有する化合物、その塩、その多形体、またはこれらの混合物を包含する。
【００１０】
【化６】
0004854855.tif 000002
ここで、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または芳香族ヘテロ環であり；
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、ハロゲン、-ＯＨ、-ＳＨ、-フェニル、フェノキシ、-ＣＯ2Ｒ3、-Ｎ（ＣＨ3）2、-ＮＯ2、またはＮＨ2で任意に置換され；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ24アルキレン、Ｃ2−Ｃ24アルケニレン、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキレン、Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニレン、フェニレン、ナフチレン、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニレン、（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）フェニレン、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチレン、（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）ナフチレン、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキレン）、フェニル（Ｃ2−Ｃ10アルケニレン）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキレン）またはナフチル（Ｃ2−Ｃ10アルケニレン）であり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、ハロゲン、-ＯＨ、-ＳＨ、-フェニル、フェノキシ、-ＣＯ2Ｒ3、-Ｎ（ＣＨ3）2、-ＮＯ2、-ＮＨ2、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニル、アリール、（Ｃ1−Ｃ10アルク）アリール、３乃至１０の環原子を有する複素環（ヘテロ原子が、一以上のＮ、Ｏ、Ｓ、またはこれらのあらゆる組み合わせである）、またはこれらのあらゆる組み合わせで任意に置換され；
Ｒ2は、酸素、窒素、硫黄、またはこれらのあらゆる組み合わせによって任意に断裂され；さらに
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣ2−Ｃ4アルケニルであり、
但し、Ｒ2が-（ＣＨ2）4-である場合、Ｒ1は４-（ピペリジン-４-イル）フェニルではなく、Ｒ2が-（ＣＨ2）3-である場合、Ｒ1は-ＣＨ3ではなく、Ｒ2が-（ＣＨ2）3-または-（ＣＨ2）4-である場合、Ｒ1は４-カルボキシフェニルではないことを前提とする。
【００１１】
好ましくは、Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであって、Ｒ1が、ハロゲン、-ＯＨ、-ＳＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣ1−Ｃ4アルコキシで任意に置換されている。さらに好ましくは、Ｒ1が、置換または未置換のフェニルもしくはナフチル、-ＣＨ3、または-ＣＨ2ＯＨである。もっとも好ましくは、Ｒ1が、２-ＯＨ−フェニルであって、-ＯＨ、-Ｃｌ、-ＣＨ3または-ＯＣＨ3で任意にさらに置換されている。
【００１２】
好ましくは、Ｒ2が、Ｃ1−Ｃ24アルキレン、または（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニレンである。さらに好ましくは、Ｒ2が、Ｃ4−Ｃ8アルキレンである。
【００１３】
さらに好ましい化合物には、これらに限定されるものではないが、下式を有するもの、その多形体、及びその塩が含まれる。
【化７】
0004854855.tif 000003
【表４】
0004854855.tif 000004
【化８】
0004854855.tif 000005
【表５】
0004854855.tif 000006
これらの化合物は、オキサジアゾールと呼称される。
【００１４】
本発明の組成物は、少なくとも一の活性剤、好ましくは生物学的または化学的活性剤、及び、上述の全ての特定の態様並びに但し書きによって排除されたものを含み、さらに化合物１−１３を含む、上記式（I）の構造の、本発明の少なくとも一の化合物またはその塩を含む。これらの化合物は、下式を有するものでもよい。
【化９】
0004854855.tif 000007
【００１５】
式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または芳香族ヘテロ環であり；
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、ハロゲン、-ＯＨ、-ＳＨ、-フェニル、フェノキシ、-ＣＯ2Ｒ3、-Ｎ（ＣＨ3）2、-ＮＯ2、またはＮＨ2で任意に置換され、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ24アルキレン、Ｃ2−Ｃ24アルケニレン、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキレン、Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニレン、フェニレン、ナフチレン、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニレン、（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）フェニレン、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチレン、（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）ナフチレン、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキレン）、フェニル（Ｃ2−Ｃ10アルケニレン）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキレン）またはナフチル（Ｃ2−Ｃ10アルケニレン）であり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、ハロゲン、-ＯＨ、-ＳＨ、-フェニル、フェノキシ、-ＣＯ2Ｒ3、-Ｎ（ＣＨ3）2、-ＮＯ2、-ＮＨ2、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニル、アリール、（Ｃ1−Ｃ10アルク）アリール、３乃至１０の環原子を有する複素環（ヘテロ原子が、一以上のＮ、Ｏ、Ｓ、またはこれらのあらゆる組み合わせである）、またはこれらのあらゆる組み合わせで任意に置換され；
Ｒ2は、酸素、窒素、硫黄、またはこれらのあらゆる組み合わせによって断裂され；さらに
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣ2−Ｃ4アルケニルである。
【００１６】
こうした組成物の調製及び投与の方法もまた提供される。
さらに提供されるのは、本発明の組成物を含む投薬ユニット形態である。投薬媒体は、固体（例えば、錠剤、粉末、またはカプセル）または液体であってよい。
生物学的活性剤を、前記活性剤を必要とする動物に、本発明の組成物を用いて投与する方法、特に経口または結腸内から投与する方法もまた提供される。
【００１７】
【発明の実施の形態】
（化合物）
当該化合物は、カルボン酸及び／またはその塩の形態であるとよい。塩には、これらに制限するものではないが、有機または無機の塩、例えばナトリウム、カリウム、及びリチウム等のアルカリ金属の塩；マグネシウム、カルシウム、またはバリウムなどのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；リシンまたはアルギニン等の塩基性アミノ酸塩；及びジメチルアミンまたはピリジン等の有機アミンが含まれる。好ましくは、該塩はナトリウム塩である。
【００１８】
一般的に、本発明の化合物は、ジヒドラジドを、必要に応じてジヒドラジド中に存在するあらゆる官能基を保護しつつ脱水環化することによって調製される。脱水環化は、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下で、ジヒドラジドを四塩化炭素及びトリフェニルホスフェンと反応させることによって行うことができる。該酸は、生じるエステルの塩基性加水分解から生成する。環化のための好適な溶媒には、これに限定されるものではないが、アセトニトリルが含まれる。
【００１９】
該化合物は、再結晶、または単独もしくはタンデムに接合した一以上の固体クロマトグラフィー支持体上での分画によって精製可能である。好適な再結晶溶媒システムには、これらに制限されるものではないが、アセトニトリル、メタノール、及びテトラヒドロフランが含まれる。分画は、メタノール／ｎ-プロパノール混合物を溶離液として使用してアルミナなどの適当なクロマトグラフィー支持体にて；トリフルオロ酢酸／アセトニトリル混合物を溶離液として使用して逆相カラム支持体にて；さらに水または好適な緩衝液を溶離液として使用してイオン交換クロマトグラフィーにて；実行可能である。アニオン交換クロマトグラフィーを行う場合には、好ましくは０−５００mMの塩化ナトリウム勾配を採用する。
【００２０】
（活性剤）
本発明における使用に好適な活性剤には、これらに制限されるものではないが、殺虫剤、薬理剤及び治療剤を含む、生物学的及び化学的な活性剤が含まれる。
例えば、本発明における使用に好適な生物学的または化学的な活性剤には、これらに制限されるものではないが、タンパク質；ポリペプチド；ペプチド；ホルモン；多糖類、特にムコ多糖類の混合物；炭化水素：脂質；他の有機化合物；及び、特に単独では胃腸粘膜を通過しない（または投与量の一部のみが通過する）、及び／または胃腸管内で酸及び酵素により化学開裂しがちである化合物；またはこれらのあらゆる組み合わせが含まれる。
【００２１】
さらなる例には、これらに制限されるものではないが、合成、天然または組換え由来のものを含む以下のもの：ヒト成長ホルモン類（ｈＧＨ）、組換えヒト成長ホルモン類（ｒｈＧＨ）、ウシ成長ホルモン類、及びブタ成長ホルモン類を含む成長ホルモン類；成長ホルモン放出ホルモン類；α、β及びγを含むインターフェロン類；インターロイキン-１；インターロイキン-２；ブタ、ウシ、ヒト、及びヒト組換えの、任意にナトリウム、亜鉛、カルシウム及びアンモニウムを含むカウンターイオンを有するインスリン；ＩＧＦ-１を含むインスリン様増殖因子；未分画ヘパリン、ヘパリノイド類、デルマタン類、コンドロイチン類、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリンを含むヘパリン；サケ、ウナギ及びヒトのカルシトニン；エリトロポエチン；心房性ナトリウム利尿因子；抗原類；モノクローナル抗体類；ソマトスタチン；プロテアーゼインヒビター類；アドレノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン；オキシトシン；黄体形成ホルモン放出ホルモン；卵胞刺激ホルモン；グルコセレブロシダーゼ；トロンボポエチン；フィルグラスチム；プロスタグランジン；シクロスポリン；バソプレシン；クロモリンナトリウム（ナトリウムまたは二ナトリウムのクロモグリケート）；バンコマイシン；デフェロキサミン（ＤＦＯ）；そのフラグメントを含むパラチロイドホルモン（ＰＴＨ）；抗真菌剤類を含む抗菌剤類；ビタミン類；これらの化合物の類似体類、フラグメント類、擬剤類及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）変性誘導体類；及びこれらのあらゆる組み合わせが含まれる。
【００２２】
（デリバリーシステム）
本発明の組成物は、デリバリー剤、すなわち本発明の化合物、及び一以上の活性剤を含有する。
一の実施態様においては、一以上のデリバリー剤化合物もしくはこれら化合物の塩は、デリバリー剤として、投与前に活性剤と混合することによって使用可能である。
【００２３】
投与組成物は、液体の形態であってよい。溶液媒質は、水（例えば、サケカルシトニン、パラチロイドホルモン、及びエリトロポエチンの場合）、２５％ポリエチレングリコール水溶液（例えば、ヘパリンの場合）、及びリン酸緩衝液（例えば、ｒｈＧＨの場合）であるとよい。他の投与媒体には、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マルチトール、及びスクロースが含まれる。投与溶液は、デリバリー剤化合物を活性剤の溶液と、投与の直前に混合することによって調製することができる。あるいはまた、デリバリー剤（または活性剤）の溶液を、固体形態の活性剤（またはデリバリー剤）と混合してもよい。デリバリー剤化合物と活性剤化合物は、乾燥粉末として混合してもよい。デリバリー剤化合物及び活性剤はまた、製造工程の間に混合することもできる。
【００２４】
投与溶液は、リン酸緩衝液塩、クエン酸、グリコール、または他の分散剤などの添加剤を任意に含有可能である。安定化添加剤は、好ましくは約０．１から２０％（w/v）の濃度で該溶液に導入可能である。
【００２５】
投与組成物は、あるいはまた、錠剤、カプセル、または粉末等の固体形態であってもよい。固体投与形態は、固体形態の該化合物と、固体形態の活性剤を混合することによって調製することができる。
あるいはまた、凍結乾燥、沈殿、結晶化及び固体分散等の、当業者には既知の方法により、該化合物と活性剤との溶液から得ることもできる。
【００２６】
本発明の投与組成物はまた、一以上の酵素インヒビターを含有可能である。こうした酵素インヒビターには、これらに制限されるものではないが、アクチノニンまたはエピアクチノニン及びこれらの誘導体が含まれる。他の酵素インヒビターには、これらに制限されるものではないが、アプロチニン（Trasylol）及びBowman-Birkインヒビターが含まれる。
【００２７】
本発明の投与組成物において使用される活性剤の量は、ターゲット指示のための特定の活性剤の目的を達成するのに有効な量である。当該組成物中の活性剤の量は、典型的には、薬理学的、生物学的、治療上、または化学的に有効な量である。しかしながら、この量は、該組成物が投薬ユニット形態において使用される場合には前記の量未満であっても良く、なぜなら、投薬ユニット形態は、複数の化合物／活性剤組成物を含有しても、または薬理学的、生物学的、治療上、または化学的に有効な量を分割して含有してもよい。全有効量を、総計で生物学的または薬理学的な活性剤の薬理学的、生物学的、治療上、または化学的に有効な量を含有する累積ユニットとして投与することも可能である。
【００２８】
使用する活性剤の総量は、当業者に既知の方法によって決定可能である。しかしながら、当該組成物は、従来の組成物よりも有効に活性剤をデリバリー可能であり、依然として同様の血中濃度及び／または治療効果を達成しつつ、従来の投薬ユニット形態において使用されるよりも低量の生物学的または化学的活性剤を被験者に投与可能である。
【００２９】
本発明により開示される化合物は、特に経口、鼻内、舌下、十二指腸内、皮下、頬、結腸内、直腸、腟、粘膜、肺、経皮、真皮内、非経口、静脈内、筋内、及び視覚系から、並びに血液脳関門の通過により、生物学的または化学的活性剤をデリバリーする。
【００３０】
投薬ユニット形態はまた、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、可塑剤、着色剤、香料、テイスト・マスキング剤、砂糖、甘味料、塩、及びこれらに限定されるものではないが、水、１，２-プロパンジオール、エタノール、オリーブオイル、またはこれらのあらゆる組み合わせを含む投薬媒体をいずれか一つあるいは組み合わせを含有可能である。
【００３１】
懸かる発明の化合物及び組成物は、これらに制限するものではないが、鶏等の鳥；齧歯類、ウシ、ブタ、犬、猫、霊長類、及び特に人間等のほ乳類；及び昆虫への、生物学的または化学的な活性剤の投与に有用である。
【００３２】
本発明は、これによらなければ、ターゲット領域（すなわち、デリバリー組成物の活性剤が放出される領域）に達する前及び投与された動物の身体内で遭遇する条件によって破壊されるか、または効力が低下する、化学的または生物学的な活性剤のデリバリーのために特に有利である。とりわけ、本発明の化合物及び組成物は、活性剤、特に通常は経口経路によるデリバリーが不可能であるもの、または改善されたデリバリーが所望されるもの等の投与において有用である。
【００３３】
該化合物及び活性剤を含む組成物は、選択された生物学的システムへの活性剤のデリバリーにおいて、及びデリバリー剤を用いない活性剤の投与と比較して活性剤の生物学的利用能を増大または向上させることにおいて、有用である。デリバリーは、一定時間内により大量の活性剤をデリバリーすること（例えばデリバリーをより迅速にするかまたは遅延させるため）、または特定の時間内に、もしくは一定期間に亘って活性剤をデリバリーすること（例えば持続的デリバリー）ことによって改善可能である。
【００３４】
投与に次いで、当該組成物または投薬ユニット中に存在する活性剤は循環器系に取り込まれる。前記剤の生物学利用能は、血液中の既知の薬理活性、例えば、ヘパリンによって引き起こされる血液凝固時間の増大、またはカルシトニンによって引き起こされる循環カルシウム濃度の低下を測定することによって容易に評価される。あるいはまた、活性剤自体の循環濃度を直接測定することも可能である。
【００３５】
以下の実施例は、本発明を限定なしに詳説する。全ての部は、特記のない限り重量部として表した。
【００３６】
【実施例】
（実施例１）
下記のように化合物２を調製した。３０．３４g（０．１０８mol）のＮ-（メチルスベロイル）-Ｎ’-サリチロイルヒドラジドと１３８mLの塩化メチレンとの懸濁液を、アイスバス中で０℃に冷却し、１６．５６mL（１２．０g、０．１１９mol）のトリエチルアミンで処理し、、次いで１５分後に１４．４０mL（１２．３g、０．１１３mol）のトリメチルシリルクロライドで処理した。２５℃に加温し、３時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。
【００３７】
残留物を１８３mLのアセトニトリル中にとり、４５．１６mL（３２．８g、０．３２４mol）のトリエチルアミン、５０．４mL（８０．２g、０．５２２mol）の四塩化炭素、及び６３．８８g（０．２４３mol）のトリフェニルホスフィンで処理した。橙色のスラリーを１８時間撹拌した。固形物を濾過によって除去した。濾液を１８３mLの酢酸エチルで希釈し、２％の塩酸水溶液（２×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。
【００３８】
得られた固体を、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液６０mL中に取り出し、６５℃にて３時間撹拌した。不溶解固形物は、濾過によって除去した。濾液を、３％の塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化した。生じた固体を濾過によって単離し、エタノール／水から再結晶した。１０９−１１２℃の融点を有する、合計１１．７６gが回収された。
【００３９】
化合物１、３−８、１０、及び１２もまた、適当な出発物質を用い、この方法によって調製した。化合物９、１１、及び１３もまた、適当な出発物質を用い、この方法によって調製した。
【００４０】
（実施例２−サケカルシトニン（ｓＣＴ））
（経口デリバリー）
水中、デリバリー剤化合物及びサケカルシトニン（ｓＣＴ）の経口投与（ＰＯ）組成物を調製した。典型的には、４５０mgの化合物を２．０mlの水に添加した。該化合物のナトリウム塩を使用するか、または、得られた溶液を攪拌し、１等量の水酸化ナトリウム（１．０Ｎ）を添加し、更に水で希釈することによって、遊離の酸をナトリウム塩に変換した。該溶液を撹拌し、その後加熱（約３７℃）し、音波処理した。ｐＨを水酸化ナトリウムまたは塩酸を用いて約７
（６．５乃至８．５）に調整した。ストック溶液からの９０μgのｓＣＴを、当該溶液に加えた。その後水を加え、全体積を３．０ml（デリバリー剤化合物の溶解性によって異なる）とし、撹拌した。最終デリバリー剤化合物投与量、ｓＣＴ投与量、及び体積投与量を、下記の表にまとめた。
【００４１】
典型的な投与及び試料抽出のプロトコルは、下記の通りであった。体重２００−２５０gオスのSprague-Dawleyラットを、２４時間断食させ、投与の１５分前にケタミン（４４mg/kg）及びクロルプロマジン（１．５mg/kg）を投与した。投与グループの５匹のラットには、投与溶液の一つを投与した。経口投与のためには、１１cmのRusch 8 Frenchカテーテルをピペットチップを有する１mlのシリンジに適合させた。シリンジを、カテーテルを通して投与溶液を引き込むことによって該溶液で充填した後、拭って乾燥させた。カテーテルを、管を１cm切歯を越えた状態に残しつつ、食道から挿入した。溶液を、シリンジプランジャーを押すことによって投与した。
【００４２】
血液サンプルを、尾の動脈から連続的に、典型的には投与の０、１０、２０、３０、６０、及び９０分後に採取した。血清ｓＣＴは、ＥＩＡキット（Peninsula Laboratories, Inc.(San Carlos, CA)製、Kit# EIAS-6003）で試験することにより測定した。数値は、０分の時点で得られた基準値に従って調整した。アッセイの限界は、８０pg/mlであった。各投与グループの５匹のラットから得られる結果は、各時点について平均化した。最大値を以下の表に報告する。
【００４３】
【表６】
0004854855.tif 000008
【００４４】
*  化合物３のこの投与においては、標準プロトコルは下記に従ってキットから修正した：５０μlのペプチド抗体と共に２時間、振とうしつつ暗所にてインキュベートし、プレートを洗浄し、血清及びビオチニル化ペプチドを添加し、４mlの緩衝液で希釈し、一晩暗所にて振とうした。
【００４５】
（実施例３−ヘパリンデリバリー）
（経口／結腸内デリバリー）
２５％のプロピレングリコール水溶液中、デリバリー剤化合物とヘパリンナトリウムＵＳＰを含有する、経口栄養（ＰＯ）及び／または結腸内（ＩＣ）投与溶液を調製した。該化合物のナトリウム塩を使用するか、または遊離酸を、１等量の水酸化ナトリウムでナトリウム塩に変換した。典型的には、デリバリー剤化合物及びヘパリン（約１６６−１８２IU/mg）を、撹拌により乾燥粉末として混合した。この乾燥混合物を、２５％v/vプロピレングリコール水溶液に溶解させ、撹拌してソニケータ（約３７℃）中においた。ｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）を用いて約７（６．５乃至８．５）に調整した。投与溶液を音波処理し、透明な溶液とした。最終的な体積は、約３．０mlとした。最終的なデリバリー剤化合物投与量、ヘパリンの投与量、及び体積投与量を、下記の表にまとめた。
【００４６】
典型的な投与及び試料抽出のプロトコルは、下記の通りであった。体重２７５−３５０gオスのSprague-Dawleyラットを、２４時間断食させ、投与の直前に筋内よりケタミン（８８mg/kg）を用いて麻酔した。投与グループの５匹のラットには、投与溶液の一つを投与した。経口栄養（ＰＯ）のためには、１１cmのRusch 8 Frenchカテーテルをピペットチップを有する１mlのシリンジに適合させた。シリンジを、カテーテルを通して投与溶液を引き込むことによって該溶液で充填した後、拭って乾燥させた。カテーテルを、管を、ラットの切歯を１cm越えた状態に残しつつ、食道から挿入した。溶液を、シリンジプランジャーを押すことによって投与した。結腸内投与のためには、７．５cmの8 fr Ruschカテーテルをピペットチップを有する１mlのシリンジに適合させた。投与カテーテルを、管が見えなくなるまで肛門から結腸に挿入した。投与溶液を、シリンジプランジャーを押すことによって結腸内にゆっくりと押し出した。
【００４７】
クエン酸塩添加血液サンプルを、ケタミン（８８mg/kg）の投与の後、典型的には投与の０．２５、０．５、１．０、及び１．５時間後に心臓穿刺により採取した。Henry, J. B., Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods; Philadelphia, PA; W.B. Saunders (1979).の方法に従い、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を利用してヘパリン活性を測定した。これまでの研究は約２０秒間の基準値を示した。各グループにおける５匹のラットから得られた結果を、各時点について平均化した。最大値を下記の表に報告する。
【００４８】
【表７】
0004854855.tif 000009
【００４９】
（実施例４−組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ））
（経口／結腸内デリバリー）
リン酸緩衝液中、デリバリー剤化合物及びｒｈＧＨの経口栄養（ＰＯ）及び／または結腸内（ＩＣ）投与溶液を調製した。該化合物の溶液は、該化合物のナトリウム塩を使用して調製するか、または遊離酸をそのナトリウム塩に変換することによって調製した。典型的には、ナトリウム塩を調製する場合には、該化合物の溶液をリン酸緩衝液中に調製し、撹拌し、１等量の水酸化ナトリウム（１．０Ｎ）を添加する。最終投与溶液は、該化合物溶液をｒｈＧＨストック溶液（１５mg ｒｈＧＨ/ml）と混合し、所望の体積（通常は３．０ml）に希釈することによって調製した。該化合物及びｒｈＧＨ投与量は、下記の表にまとめた。
【００５０】
典型的な投与及び試料抽出のプロトコルは、下記の通りであった。体重２００−２５０gオスのSprague-Dawleyラットを、２４時間断食させ、投与の１５分前にケタミン（４４mg/kg）及びクロルプロマジン（１．５mg/kg）を投与した。投与グループの５匹のラットには、投与溶液の一つを投与した。経口栄養（ＰＯ）のためには、１１cmのRusch 8 Frenchカテーテルをピペットチップを有する１mlのシリンジに適合させた。シリンジを、カテーテルを通して投与溶液を引き込むことによって該溶液で充填した後、拭って乾燥させた。カテーテルを、管を、ラットの切歯を１cm越えた状態に残しつつ、食道から挿入した。溶液を、シリンジプランジャーを押すことによって投与した。結腸内投与のためには、７．５cmのRuschカテーテル管（French 8または6）をEppendorfピペットチップを有する１mlのシリンジに適合させた。シリンジを、カテーテルを通して投与溶液を引き込むことによって該溶液で充填した後、拭って乾燥させた。Ｋ−Ｙジェリーを管の穴との接触を避けてチップに塗布し、管を、この管が見えなくなるまで肛門から結腸に挿入した。該溶液を、シリンジプランジャーを押すことによって注入し、管を取り除いた。
【００５１】
血液サンプルを、連続的に、典型的には経口投与の０、１５、３０、４５、６０、及び９０分後、及び結腸内投与の０、１０、２０、３０、６０、及び９０分後に尾の動脈から採取した。各時点での５サンプルをプールした（化合物１が投与された場合以外）。血清ｒｈＧＨ濃度は、ｒｈＧＨイムノアッセイテストキット（Genzyme Corporation Inc.(Cambridge, MA)製、Kit# K1F4015）によって定量化した。これまでの研究は、約ゼロの基準値を示した。
【００５２】
各グループについて最大濃度及び、存在する場合は曲線下の面積（ＡＵＣ）を、以下の表にまとめた。
【００５３】
【表８】
0004854855.tif 000010
【００５４】
（実施例５−パラチロイドホルモンデリバリー（ＰＴＨ１−３４））
（経口／結腸内デリバリー）
水中、デリバリー剤化合物及びヒトパラチロイドホルモン残基１−３４（ＰＴＨ）の経口栄養（ＰＯ）及び／または結腸内（ＩＣ）投与溶液を調製した。化合物の溶液は、該化合物のナトリウム塩を使用して調製するか、もしくは遊離酸をそのナトリウム塩に変換することによって調製した。典型的には、ナトリウム塩を調製する場合、該化合物の溶液を水中に調製し、攪拌し、１等量の水酸化ナトリウム（１．０Ｎ）を添加した。最終投与溶液は、該化合物溶液をＰＴＨストック溶液（典型的には５mg ＰＴＨ/mlの濃度を有する）と混合し、所望の体積（通常は３．０ml）に希釈することによって調製した。最終化合物、ＰＴＨ、及び体積投与量は、下記の表にまとめた。
【００５５】
典型的な投与及び試料抽出のプロトコルは、下記の通りであった。体重２００−２５０gオスのSprague-Dawleyラットを、２４時間断食させ、投与の１５分前にケタミン（４４mg/kg）及びクロルプロマジン（１．５mg/kg）を投与した。投与グループの５匹のラットには、投与溶液の一つを投与した。経口栄養（ＰＯ）向けには、１１cmのRusch 8 Frenchカテーテルをピペットチップを有する１mlのシリンジに適合させた。シリンジを、カテーテルを通して投与溶液を引き込むことによって該溶液で充填した後、拭って乾燥させた。カテーテルを、管を、ラットの切歯を１cm越えた状態に残しつつ、食道から挿入した。溶液を、シリンジプランジャーを押すことによって投与した。結腸内投与のためには、７．５cmのRuschカテーテル管（French 8または6）をEppendorfピペットチップを有する１mlのシリンジに適合させた。シリンジを、カテーテルを通して投与溶液を引き込むことによって該溶液で充填した。カテーテル管を拭って乾燥させた。Ｋ−Ｙジェリーを管の穴との接触を避けてチップに塗布し、管を、この管が見えなくなるまで肛門から結腸に挿入した。該溶液を、シリンジプランジャーを押すことによって注入し、管を取り除いた。
【００５６】
血液サンプルを、連続的に、典型的には経口投与の０、１５、３０、４５、６０、及び９０分後、及び結腸内投与の０、１０、２０、３０、６０、及び９０分後に尾の動脈から採取した。血清ＰＴＨ濃度は、ＰＴＨラジオイムノアッセイキット（Peninsula Laboratories, Inc.(San Carlos, CA)製、Kit# RIK 6101）によって定量化した。これまでの研究は、約ゼロの基準値を示した。各グループの５匹のラットから得られた結果を、各時点について平均化した。最大値を下記の表に報告する。
【００５７】
【表９】
0004854855.tif 000011
【００５８】
上記の特許、特許出願、試験方法、及び文献は、参照のため、ここにその全体を取り込むこととする。
上記の詳細な説明に鑑みれば、当業者には、本発明の多数の変形が自ずから示唆される。こうした明白な変形全てが、添付の請求の範囲に完全に包含されることを企図したものである。