(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）医薬上活性な剤としての式Ｉ：
【化１】
0005005847.tif 000029
で示されるピラノン化合物、またはその医薬上許容される塩、
（ｂ）９：１ないし６：４（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比のジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物である油相、ここに該ジグリセリドおよびモノグリセリドは１６ないし２２の炭素鎖長を有するグリセリンのモノ−またはジ−不飽和脂肪酸エステルであり、
（ｃ）１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および
（ｄ）１またはそれを超える医薬上許容される界面活性剤
を含む医薬組成物（但し、トリグリセリドを含む医薬組成物を除く）。
【請求項２】
式Ｉで示される化合物が、合計組成物の１重量％ないし４０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
式Ｉで示される化合物が、合計組成物の２０重量％ないし３０重量％の量で存在することを特徴とする請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
該ジグリセリドが、ジオレイン、ジリノレアートまたはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
該ジグリセリドがジオレインであることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
該モノグリセリドが、モノオレイン、モノリノレアートまたはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
該モノグリセリドがモノオレインであることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
該ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物が、合計組成物の５重量％ないし３５重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
該ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物が、合計組成物の５重量％ないし２０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物が、８：２（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比で存在し、かつ合計組成物の５重量％ないし３５重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物が、８：２（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比で存在し、かつ合計組成物の５重量％ないし２０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物が、９：１（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比で存在し、かつ合計組成物の５重量％ないし２０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該医薬上許容される溶媒が、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノール、トリアセチン、ジメチルイソソルビド、グリコフロール（glycofurol）、プロピレンカーボネート、水、ジメチルアセトアミド、またはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
該医薬上許容される溶媒がプロピレングリコールであることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該医薬上許容される溶媒が、１：１の比でプロピレングリコールおよび９５％（ｖ／ｖ）エタノールを含む混合物であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該医薬上許容される溶媒が、合計組成物の１０重量％ないし３０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
該医薬上許容される溶媒が、合計組成物の１５重量％ないし２５重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１８】
該医薬上許容される界面活性剤が、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリエチレングリコール  １２−ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン  グリセロール  トリオレエート、ポリオキシエチレンステアレート、ポロクサマー、ポリソルベートまたは飽和ポリグリコール化グリセリドであることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１９】
該医薬上許容される界面活性剤が、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油またはポリオキシル３５ヒマシ油であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２０】
該界面活性剤が、合計組成物の１０重量％ないし５０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２１】
該界面活性剤が、合計組成物の３０重量％ないし４５重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２２】
該組成物が、さらに塩基性アミンを含むことを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
該塩基性アミンが、低級アルキルアミン、塩基性アミノ酸、またはコリンヒドロオキシドであることを特徴とする請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
該低級アルキルアミンが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ジメチルアミノエタノール、またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンであることを特徴とする請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
該塩基性アミノ酸がアルギニン、リジン、またはグアニジンであることを特徴とする請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２６】
該塩基性アミンが、合計組成物の０．１重量％ないし１０重量％の量で存在することを特徴とする請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２７】
（ａ）合計組成物の２０重量％ないし３０重量％の量の式I：
【化２】
0005005847.tif 000030
で示されるピラノン化合物、
（ｂ）９：１（ジオレイン：モノオレイン）の重量比であって、合計組成物の５重量％ないし２０重量％の量のジオレインおよびモノオレインの混合物である油相、
（ｃ）合計組成物の１５重量％ないし２５重量％の量で、プロピレングリコール、または１：１の比であるプロピレングリコールおよび９５％（ｖ／ｖ）エタノールの混合物を含む溶媒、および
（ｄ）合計組成物の３０重量％ないし４５重量％の量のポリオキシル４０硬化ヒマシ油またはポリオキシル３５ヒマシ油を含む界面活性剤
を含む医薬組成物（但し、トリグリセリドを含む医薬組成物を除く）。
【請求項２８】
（ａ）合計組成物の２０重量％ないし３０重量％の量の式Ｉ：
【化３】
0005005847.tif 000031
で示されるピラノン化合物、
（ｂ）８：２（ジオレイン：モノオレイン）の重量比であって、合計組成物の５重量％ないし２０重量％の量のジオレインおよびモノオレインの混合物である油相、
（ｃ）合計組成物の１５重量％ないし２５重量％の量で、プロピレングリコール、または１：１の比のプロピレングリコールおよび９５％（ｖ／ｖ）エタノールの混合溶液を含む溶媒、および
（ｄ）合計組成物の３０重量％ないし４５重量％の量のポリオキシル４０硬化ヒマシ油またはポリオキシル３５ヒマシ油を含む界面活性剤
を含む医薬組成物（但し、トリグリセリドを含む医薬組成物を除く）。
【請求項２９】
さらに、合計組成物の０．１重量％ないし７重量％の量のジメチルアミノエタノールまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含むことを特徴とする請求項２７または２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
水で希釈した際にエマルションまたはマイクロエマルションを創製し得る自己乳化性処方であることを特徴とする請求項１、２７または２８いずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
軟質弾性カプセル用の液体形態であることを特徴とする請求項１、２８または２９いずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、レトロウイルス・プロテアーゼの阻害剤であるピラノン化合物につき高い濃度および高い経口バイオアベイラビリティーを供する自己乳化性処方形態の新規な医薬組成物に関する。
発明の背景
最近、特定のピラノン化合物がレトロウイルス・プロテアーゼを阻害し、したがってそれが後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引起すヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した患者の治療に有用であることが発見された。詳細には、式Ｉで示されるピラノン化合物がレトロウイルス・プロテアーゼの阻害剤としてとりわけ有効であることが判明した。
0005005847.tif 000002
しかしながら、多くのほかのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と同様に、これらの化合物も特質上親油性であり、したがってほとんど水に溶けない。例えば、式Ｉで示される化合物は、（腸のｐＨに近い）ｐＨ６．５の緩衝液では約１μｇ／ｍｌの水溶解度を有し、これは極めて乏しい水溶解度と考えられ、遊離酸形態では非常に低い経口バイオアベイラビリティーしか供さないと予想される。いずれの経路によって投与される有効薬剤物質または治療基も、全身吸収および治療応答には幾分かの水溶解度を有していなければならないことはよく知られている。ほとんど水に溶けない化合物は、しばしば不完全なまたは不安定ないずれかの吸収を示し、したがって目的の投与量において最小限の応答しか奏しない。
この水性溶解性を改善し得る固形のピラノン化合物の塩を同定するしようとする試行が行われた。しかしながら、残った最も重要な欠点は、塩形態の処方が胃腸管において親遊離酸の沈殿を起こし易く、したがって目的の高い濃度で投与量を供して簡便な使用およびバイオアベイラビリティーに関して要求される基準に合致することが許容されないという点である。
該問題点を認識しつつ、本発明は、ピラノン化合物に高い濃度および高い経口バイオアベイラビリティーを供する自己乳化性処方形態の医薬組成物に指向される。特に、本発明の組成物により、約４００ｍｇ／ｇにのぼる極めて高い濃度でレトロウイルス・プロテアーゼのピラノン阻害剤を含有する自己乳化性処方を調製することができ、簡便な経口投与が許容されると同時に改善されたバイオアベイラビリティーが達成され、これは遊離酸の水性懸濁液よりも少なくとも２倍高い。
情報の開示
国際公開番号ＷＯ９５／３０６７０号は、レトロウイルス感染症を治療するのに有用なピラノン化合物を開示している。
国際公開番号ＷＯ９６／３９１４２号は、プロテアーゼ阻害剤のバイオアベイラビリティーを上昇させる組成物を開示している。
イギリス国特許出願ＧＢ２，２２２，７７０Ａ号は、マイクロエマルション−プレ濃縮およびマイクロエマルション形態でシクロスポリンを含む医薬組成物を開示している。
イギリス国特許出願ＧＢ２，２２８，１９８Ａは、有効成分としてのシクロスポリン、脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸グリセリンの部分エステル、あるいはプロピレングリコールまたはソルビトールの完全または部分エステル、ならびに少なくとも１０のＨＬＢを有する界面活性剤を含む医薬組成物を開示している。
イギリス国特許ＧＢ２，２５７，３５９Ｂ号は、シクロスポリン、１，２−プロピレングリコール、混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド、ならびに親水性界面活性剤を含む経口投与に好適な医薬組成物を開示している。
米国特許第４，２３０，７０２号は、それ自体がほとんど腸吸収可能でない薬理学的に活性な剤の容易に腸吸収可能な医薬組成物を開示している。
発明の概要
本発明の１つの目的は、高い経口バイオアベイラビリティーを有する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物を含む医薬組成物を提供することにある。
本発明のさらなる目的は、簡便に投与するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物の高薬剤負荷を含有する医薬組成物を提供することにある。
本発明のもう１つの目的は、自己乳化性処方において十分な物理学的および化学的安定性を示す医薬組成物を提供することにある。
本発明のなおもう１つの目的は、軟質弾性カプセル用の液体組成物を提供することにある。
本発明の目的は、本発明が、（約４００ｍｇ／ｇにのぼる）ピラノン化合物の高負荷を許容すると同時に良好な経口バイオアベイラビリティーを達成することをも許容する自己乳化性処方形態の医薬組成物を提供することにおいて達成された。
本発明は、特に、
（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物、
（ｂ）約９：１ないし約６：４（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比のジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物、ここに該ジグリセリドおよびモノグリセリドは、１６ないし２２の炭素原子鎖長を有するグリセリンのモノ−またはジ−不飽和脂肪酸エステルであり、
（ｃ）１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および
（ｄ）１またはそれを超える医薬上許容される界面活性剤
を含む特定の油相の使用に基く医薬組成物を提供する。
発明の詳細な説明
本発明によれば、自己乳化性処方ビヒクル中に医薬上活性な剤としてピラノン化合物を含む医薬組成物が存在する。
本発明の目的につき、“ピラノン化合物”なる語は式ＩＩ：
0005005847.tif 000003
［式中、Ｒ1はＨ−であり；Ｒ2はＣ3−Ｃ5アルキル、フェニル−（ＣＨ2）2−、ｈｅｔ−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2）2−、シクロプロピル−（ＣＨ2）2−、
Ｆ−フェニル−（ＣＨ2）2−、ｈｅｔ−ＳＯ2ＮＨ−フェニル−、または
Ｆ3Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；あるいはＲ1とＲ2とは一緒になって二重結合となり；Ｒ3はＲ4−（ＣＨ2）n−ＣＨ（Ｒ5）−、Ｈ3Ｃ−［Ｏ（ＣＨ2）2］2−ＣＨ2−、Ｃ3−Ｃ5アルキル、フェニル−（ＣＨ2）2−、ｈｅｔ−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2）2−、（ＨＯＣＨ2）3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）3−、
（ＨＯ2Ｃ）（Ｈ2Ｎ）ＣＨ−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）3−、
ピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）3、ＨＯ3Ｓ（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）6−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）3−、
シクロプロピル−（ＣＨ2）2−、Ｆ−フェニル−（ＣＨ2）2−、
ｈｅｔ−ＳＯ2ＮＨ−フェニル、またはＦ3Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；ｎは０、１または２であり；Ｒ4はフェニル、ｈｅｔ、シクロプロピル、
Ｈ3Ｃ−［Ｏ（ＣＨ2）2］2−、ｈｅｔ−ＳＯ2ＮＨ−、Ｂｒ−、Ｎ3−、または
ＨＯ3Ｓ（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）6−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ5は−ＣＨ2−ＣＨ3または−ＣＨ2−シクロプロピルであり；Ｒ6はシクロプロピル、ＣＨ3−ＣＨ2−、またはｔ−ブチルであり；Ｒ7は−ＮＲ8ＳＯ2−ｈｅｔ、所望によりＲ9で置換されていてもよい−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、所望によりＲ9で置換されていてもよい−ＣＨ2−ＳＯ2−フェニル、または
−ＣＨ2−ＳＯ2−ｈｅｔであり；Ｒ8は−Ｈ、または−ＣＨ3であり；Ｒ9は
−ＣＮ、−Ｆ、−ＯＨ、または−ＮＯ2であり；ここにｈｅｔは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５−、６−または７−員の飽和または不飽和環であって；前記複素環式環のいずれかが、所望により−ＣＨ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、−ＣＦ3、−ＮＨ2、もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよい、ベンゼン環またはもう１つの複素環に縮合したいずれの前記二環式基も含まれる］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩をいう。式ＩＩで示される好ましい化合物は式Ｉで示される化合物である。
“ピラノン化合物”なる語は、式ＩＩＩおよび式ＩＶ：
0005005847.tif 000004
［式中、Ｒ10はＨ−、ＣＨ3Ｏ−、またはＣＨ3Ｏ−［（ＣＨ2）2Ｏ］3−であり；
Ｒ11はシクロプロピル、または−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2であり；Ｒ12は所望によりＲ15で置換されていてもよい−ＮＲ14ＳＯ2−フェニル、
−ＮＲ14ＳＯ2−ｈｅｔ、所望によりＲ15で置換されていてもよい
−ＣＨ2−ＳＯ2−フェニル、または−ＣＨ2−ＳＯ2−ｈｅｔであり；
Ｒ13は−Ｈ、−（ＣＨ2）2−ＣＨ3、−ＣＨ2−シクロプロピル、または−ＣＨ2−フェニルであり；Ｒ14は−Ｈ、または−ＣＨ3であり；Ｒ15は−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＨ3、−ＣＯＯＨ、または−ＯＨであり；ここにｈｅｔは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５−、６−または−７員の飽和または不飽和環であり；これには、所望により１個または２個の−ＣＨ3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、または−ＯＨで置換されていてもよいベンゼン環またはもう１つの複素環に前記複素環式環のいずれかが縮合したいずれの二環式基も含まれる］
で示される化合物またはそれらの医薬上許容される塩をもいう。
これらの化合物はレトロウイルス・プロテアーゼを阻害し、したがって該ウイルスの複製を阻害する。それらは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および／または関連する疾病を生じるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２の株）またはヒトＴ−細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−ＩＩ）のごときヒトレトロウイルスに感染した患者を治療するのに有用である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで示される化合物は（出典明示して本明細書の一部とみなす）国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９５／０５２１９号に開示され、特許請求されており、国際公開番号ＷＯ９５／３０６７０号に記載されている手法に従って調製することができる。特に、式Ｉで示されるピラノン化合物は、レトロウイルス・プロテアーゼの阻害剤としてとりわけ有効であることが判明した。
本明細書中で用いる“自己乳化性処方”なる語は、十分な水性媒質と混合するとエマルションまたはマイクロエマルションを製造することができる濃縮組成物をいう。
本発明から製造したエマルションまたはマイクロエマルションは、親水性相および親油性相を含む慣用的な溶液である。マイクロエマルションは、その熱力学的安定性、光学的透明度および小さな平均液滴サイズによっても特徴付けられ、一般的には約０．１５ミクロン未満である。
“自己乳化性処方ビヒクル”なる語は、約９：１ないし約６：４（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比のジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物、１またはそれを超える医薬上許容し得る溶媒、および１またはそれを超える医薬上許容し得る界面活性剤を含む組成物をいい、ここにジグリセリドおよびモノグリセリドは１６ないし２２の炭素鎖長を有するグリセリンのモノ−またはジ−不飽和脂肪酸エステルである。所望により、該自己乳化性処方ビヒクルは、さらに、塩基性アミンを含んでいてもよい。
本発明のジグリセリドは、構造式：
ＨＯＣＨ2−ＣＨ（Ｏ2ＣＲ）−ＣＨ2（Ｏ2ＣＲ）または
（ＲＣＯ2）ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2（Ｏ2ＣＲ）を有するグリセリンの脂肪酸エステルをいい、ここにＲは１５ないし２１個の炭素原子を有するモノ−不飽和またはジ−不飽和アルキル基である。好ましいジグリセリドは、ジオレイン（Ｒが１７個の炭素原子を有するモノ−不飽和アルキル基である）、ジリノレアート（Ｒが１７個の炭素原子を有するジ−不飽和アルキル基である）、またはジオレインおよびジリノレアートの混合物である。最も好ましいジグリセリドはジオレインである。
本発明のモノグリセリドとは、構造式：
ＨＯＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2（Ｏ2ＣＲ）または
ＨＯＣＨ2−ＣＨ（Ｏ2ＣＲ）−ＣＨ2ＯＨを有するグリセリンの脂肪酸エステルをいい、ここにＲは１５ないし２１個の炭素原子を有するモノ−不飽和またはジ−不飽和アルキル基である。好ましいモノグリセリドは、モノオレイン（Ｒが１７個の炭素原子を有するモノ−不飽和アルキル基である）、モノリノレアート（Ｒが１７個の炭素原子を有するジ−不飽和アルキル基である）、またはモノオレインおよびモノリノレアートの混合物である。最も好ましいモノグリセリドはモノオレインである。
ジグリセリドとモノグリセリドとの混合物は、適当な相対比率で個々のジグリセリドとモノグリセリドとを混合することによるか、またはトリグリセリドの部分加水分解、もしくはトリグリセリド、ジグリセリドとグリセリンとのエステル交換反応によって調製することができる。
本発明のすべてのグリセリドは公知であって、従来法によって調製することができる。
組成物中の有効成分の量は、意図する投与経路、用いる特定の有効成分の効力、レトロウイルス感染症の重度、および必要とされる濃度に依存して広く変化または調整することができる。しかしながら、望むなら、レトロウイルス・プロテアーゼの阻害剤としてのピラノン化合物は、最良の分散性を有しかつ典型的にはイン・ビボ（in vivo）でラットにおいて７０-８４％に達する高経口バイオアベイラビリティーを有する約４００ｍｇ／ｇにのぼる量で本発明の自己乳化性処方ビヒクルに存在させることができる。
高経口バイオアベイラビリティー（ラットにおける８４％）を有する本発明の組成物は、水で希釈した際にはほぼ透明または半透明の溶液を呈し、これはマイクロエマルションが形成されていることを示す。
適度に高いバイオアベイラビリティー（ラットにおける６０−７０％）を有する本発明の組成物は、通常、水で希釈した際に薬剤が沈殿しない目視可能な微細な白色乳液を示し、これはエマルションが形成されていることを示す。
１つの態様において、本発明は、特に：
（ａ）医薬上活性な剤として式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物、
（ｂ）約９：１ないし約６：４（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比のジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物、ここにジグリセリドおよびモノグリセリドは１６ないし２２の炭素鎖長を有するグリセリンのモノ−またはジ−不飽和脂肪酸エステルである、
（ｃ）１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および
（ｄ）１またはそれを超える医薬上許容される界面活性剤
を含む特定の油相の使用に基く医薬組成物を提供する。
加えて、該組成物には、さらに医薬上許容される塩基性アミンを含ませることもできる。
本明細書で用いる“医薬上許容される”なる語は、薬理学的および毒素学的な見地から治療する対象と生物学的に和合性である特性をいう。
本発明の溶媒は、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、（ＰＥＧ３００、４００、６００ほかのごとき）ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノール、トリアセチン、ジメチルイソソルビド、グリコフロール（glycofurol）、プロピレンカーボネート、水、ジメチルアセトアミド、またはそれらの混合物をいう。
好ましい溶媒はプロピレングリコール、またはプロピレングリコールおよび９５％（ｖ／ｖ）のエタノール（以後、エタノールという）を含む混合物である。プロピレングリコールおよびエタノールの混合物中では、プロピレングリコールは約５０％ないし約９５％の量で存在する。
本発明の界面活性剤は、数ある中で商品名クレモフォア（Cremophor）RH40のポリオキシル４０硬化ヒマシ油；数ある中で商品名クレモフォアELまたはクレモフォアEL-Pのポリオキシル３５ヒマシ油；ポリソルベート；ソルトール（Solutol）HS−15；タガット（Tagat）TO；ペグリコール（Peglicol）６−オレエート;ポリオキシエチレンステアレート;飽和ポリグリコール化グリセリド；またはポロクサマーを含む非イオン性界面活性剤をいい、これらはすべて市販されている。好ましい界面活性剤はクレモフォアRH40またはクレモフォアELである。
本明細書中で用いる飽和ポリグリコール化グリセリドは、ゲルシール（Gelucire）44／14またはゲルシール50／13が含まれる。
本明細書中で用いるポリオキシエチレンステアレートには、ポロキシル６ステアレート、ポロキシル８ステアレート、ポロキシル１２ステアレートおよびポロキシル２０ステアレートが含まれる。
本明細書中で用いるポロクサマーには、ポロクサマー１２４およびポロクサマー１８８が含まれる。
本明細書中で用いるポリソルベートには、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０が含まれる。
本明細書中で用いる“塩基性アミン”なる語は、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンまたはエチレンジアミンのごとき低級アルキルアミン；例えば、コリンヒドロオキシドのごとき第４級アンモニウム；例えば、アルギニン、リジンまたはグアニジンのごとき塩基性アミノ酸をいう。好ましい低級アルキルアミンはジメチルアミノエタノールまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである。
本発明の典型的な組成物は：
（ａ）合計組成物の約１重量％ないし約４０重量％の量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物、
（ｂ）合計組成物の約５重量％ないし約３５重量％の量の約９：１ないし約６：４（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比のジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物、ここに該ジグリセリドおよびモノグリセリドは１６ないし２２の炭素鎖長を有するグリセリンのモノ−またはジ−不飽和脂肪酸エステルである、
（ｃ）合計組成物の約１０重量％ないし約３０重量％の量の１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および
（ｄ）合計組成物の約１０重量％ないし約５０重量％の量の医薬上許容される界面活性剤を含む。
所望により、さらに上記組成物は、合計組成物の約０．１重量％ないし１０重量％の量の塩基性アミンを含んでいてもよい。
本発明の好ましい組成物は：
（ａ）合計組成物の約２０重量％ないし約３０重量％の量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物、
（ｂ）合計組成物の約５重量％ないし約２０重量％の量の約９：１（ジオレイン：モノオレイン）の重量比のジオレインおよびモノオレインの混合物、
（ｃ）合計組成物の約１５重量％ないし約２５重量％の量のプロピレングリコールまたはプロピレングリコールおよびエタノールの混合物を含む溶媒；および
（ｄ）合計組成物の約３０重量％ないし約４５重量％の量のクレモフォアRH40またはクレモフォアELを含む界面活性剤
を含む。
本発明のもう１つの好ましい組成物は：
（ａ）合計組成物の約２０重量％ないし約３０重量％の量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物、
（ｂ）合計組成物の約５重量％ないし約２０重量％の量の約８：２（ジオレイン：モノオレイン）の重量比のジオレインおよびモノオレインの混合物、
（ｃ）合計組成物の約１５重量％ないし約２５重量％の量のプロピレングリコールまたはプロピレングリコールおよびエタノールの混合物を含む溶媒、および
（ｄ）合計組成物の約３０重量％ないし約４５重量％の量のクレモフォアRH40またはクレモフォアELを含む界面活性剤
を含む。
所望により、好ましい組成物は、合計組成物の約０．１重量％ないし約７重量％の量の塩基性アミンをさらに含んでいてもよい。
本発明の好ましい組成物において、よりさらに好ましい組成物は、合計組成物の約２０重量％ないし約３０重量％の量の式Ｉで示されるピラノン化合物を含む。
本発明の好ましい組成物において、プロピレングリコールおよびエタノールの混合物は約１：１の比で存在する。
本発明の好ましい組成物において、よりさらに好ましい組成物は、合計組成物の約０．１重量％ないし７重量％の量のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンまたはジメチルアミノエタノールを含む。
本発明の好ましい組成物において、よりさらに好ましい組成物は、約８：２の重量比のジオレインおよびモノオレインの混合物を含む。
特に、本発明の最も好ましい組成物は、式Ｉで示されるピラノン化合物を含む。
本発明の組成物は、経口適用による軟質弾性カプセル用または硬質ゼラチンカプセル用の液体の形態をとり得る。該組成物は、経口、非経口、直腸または局所適用用の液体溶液の形態とすることもできる。好ましい投与量形態は、軟質弾性カプセル用の液体形態で存在する。
望なら、本発明の組成物は、共−界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、賦香剤、香料、保存剤、安定化剤、抗−酸化剤および／または粘結剤のごとき慣用的な医薬添加剤をさらに含んでいてもよい。
本発明の組成物は、従来の様式、例えば、有効剤を溶媒に溶解し、ついで油相、界面活性剤および所望により塩基性アミンを添加することによって調製することができる。ついで、得られた溶液を、公知の製造技術によって、例えば軟質弾性カプセルまたは硬質ゼラチンカプセルのごとき目的の投与量形態に処方化する。
本発明の医薬組成物は、以下の実施例と関連させればより良好に理解されるであろうが、それは説明を意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。当業者であれば、さらなる説明がなくとも以前の説明および以下の実施例に記載する情報を用いて本発明をその最大限の程度で実施し得ると考えられる。
Ａ．本発明の組成物を調製するための一般的手法
薬剤を容器に入れる。プロピレングリコールまたはエタノール（９５％）およびプロピレングリコール（重量による１：１）から選択される溶媒の混合物を含む溶媒を添加し、蓋を閉める。その容器を約６０℃のウォーターバスに置き、全ての薬剤材料が溶解するまでゆっくりと振とうする。その容器を室温まで冷却した後に、（ジオレインのごとき）ジグリセリドおよび（モノオレインのごとき）モノグリセリドの混合物、（クレモフォアRH40またはクレモフォアELのごとき）界面活性剤、および所望により（エタノールアミンまたはジエタノールアミンのごとき）塩基性アミンの適量の混合物を該容器に添加する。その容器を密閉し、約６０℃のウォーターバスに置き、清澄な溶液が形成されるまでゆっくりと振とうする。将来使用するために、該容器は通常常温に置く。
実施例１
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実施例２
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実施例３
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実施例４
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実施例５
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実施例６
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実施例７
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実施例８
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実施例９
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実施例１０
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実施例１１
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実施例１２
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実施例１３
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実施例１４
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実施例１５
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実施例１６
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実施例１７
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実施例１８
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実施例１９
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実施例２０
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Ｂ．経口バイオアベイラビリティー試験
（ｉ）Sprague−Dawley雄性ラットをイン・ビボ（in vivo）経口バイオアベイラビリティー実験に選択した。各ラットは、上大静脈に留置カニューレを外科的に埋め込むことによって調製した。３００−４００ｇの体重範囲の各ラットを投薬の前一晩拘束した。各処方を２０ｍｇ／ｋｇ用量でラットの群（ｎ＝３）に経口投与した。高濃度の式Ｉで示される化合物（典型的には２００−３００ｍｇ／ｇ）を有する処方を水で１００倍希釈し、経口胃管栄養法を用いてラットの胃に直接注入した。投薬後、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２および２４時間に、留置カニューレから一連の血液試料０．２５ｍｌを得た。これらの血液試料を、式Ｉで示される化合物に特異的なＨＰＬＣアッセイを用いて分析した。試験ラットの血中の薬剤濃度を、薬剤を静脈内（i.v.）または経口経路を介して投与した後の時間に対してプロットし、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ，the Area Under the Plasma Concentration-Time Curve）を、表１に示す絶対バイオアベイラビリティーを算出するための台形法則を用いて積分した。
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（ii）雄性Beagle犬をイン・ビボ（in vivo）経口バイオアベイラビリティー実験に選択した。１３．５−１７．５ｋｇの体重範囲の各イヌを投薬前一晩拘束した。各処方は、２０ｍｇ／ｋｇ用量でイヌの群（ｎ＝４）に経口投与した。式Ｉで示される化合物の高濃度処方（３００ｍｇ／ｇ）をゼラチンカプセルに被包し、投与した。投薬後２０、４０分および１、２、４、６、８、１２および２４時間に頚静脈から一連の血液試料２ｍｌを得た。これらの血液試料を、式Ｉで示される化合物に特異的なＨＰＬＣアッセイを用いて分析した。式Ｉで示される化合物の血液濃度を時間に対してプロットし、ＡＵＣを得て絶対バイオアベイラビリティーを算出した。その結果を表２に示す。
（iii）１０人の健全なボランティアに、参照としての硬質ゼラチンカプセル中に被包した式Ｉで示される化合物のニナトリウム塩を８の１５０ｍｇ（１２００ｍｇ単一用量）で経口投与した。数週間後に、実施例１５で示した処方で式Ｉで示される化合物を４の３００ｍｇ（１２００ｍｇ単一用量）で経口投与した。投薬後３０分および１、２、４、６、８、１２および２４時間後に、ボランティアの一連の血液試料を得た。これらの血液試料は、式Ｉで示される化合物に特異的なＨＰＬＣアッセイを用いて分析した。式Ｉで示される化合物の血液濃度を時間に対してプロットし、ＡＵＣを得て相対バイオアベイラビリティーを算出した。その結果を表３に示す。
相対バイオアベイラビリティー＝ＡＵＣ試験／ＡＵＣ参照×１００％
本発明は、表１、２および３の上昇した絶対または相対経口バイオアベイラビリティーによって示されるごとく、目的の結果を達成する。
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