(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005072166.tif 000193
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル、
Ｒ２は（Ｉ）（１）アミノ、（２）−ＮＲ５ＣＯＲ６（Ｒ５は水素原子、Ｒ６はＣ１−４アルキルまたはモノＣ１−４アルキルアミノを示す）、（３）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９は水素原子、Ｃ１−４アルコキシを有していてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル、Ｒ１０は水素原子またはＣ１−４アルキルを示し、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、（４）−ＣＯ２Ｒ１３（Ｒ１３はＣ１−４アルキルを示す）、（５）水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８（Ｒ７は水素原子、Ｒ８はＣ１−４アルキルを示す）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義を示す）または−ＣＯ２Ｒ１３（Ｒ１３は前記と同意義を示す）を有していてもよいＣ１−４アルコキシ、（６）水酸基、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義を示す）またはＣ１−４アルコキシを有していてもよいＣ１−４アルキル、（７）ハロゲン原子、（８）水酸基および（９）ニトロから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル、
（ＩＩ）Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン原子、水酸基およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基、
（ＩＩＩ）水酸基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルまたは
（ＩＶ）（１）５ないし７員の含窒素複素環基、（２）水酸基および（３）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−４アルキル、
Ｒ４は（Ｉ）（１）−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９（Ｒ１８は水素原子またはＣ１−４アルキル、Ｒ１９はＣ１−４アルコキシを有していてもよいＣ１−４アルキルを示し、Ｒ１８およびＲ１９は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(２)（１'）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（２'）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルまたは（３'）モノＣ１−４アルキル−カルバモイルを有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、（３）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４）カルボキシルおよび（５）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ７−１０アラルキルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基を有するＣ１−４アルキルまたは
（ＩＩ）Ｃ３−８シクロアルキルを示す］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−４アルキル
Ｒ２が（Ｉ）（１）アミノ、（２）−ＮＲ５ＣＯＲ６（Ｒ５は水素原子、Ｒ６はＣ１−４アルキルまたはモノＣ１−４アルキルアミノを示す）、（３）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９は水素原子、Ｃ１−４アルコキシを有していてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル、Ｒ１０は水素原子またはＣ１−４アルキルを示し、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、（４）−ＣＯ２Ｒ１３（Ｒ１３はＣ１−４アルキルを示す）、（５）水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８（Ｒ７は水素原子、Ｒ８はＣ１−４アルキルを示す）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義を示す）または−ＣＯ２Ｒ１３（Ｒ１３は前記と同意義を示す）を有していてもよいＣ１−４アルコキシ、（６）水酸基、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義を示す）またはＣ１−４アルコキシを有していてもよいＣ１−４アルキル、（７）ハロゲン原子、（８）水酸基および（９）ニトロから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル、
（ＩＩ）Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン原子、水酸基およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基または
（ＩＩＩ）水酸基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、
Ｒ３が水素原子またはＣ１−４アルキル、
Ｒ４が（Ｉ）（１）−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９（Ｒ１８は水素原子またはＣ１−４アルキル、Ｒ１９はＣ１−４アルコキシを有していてもよいＣ１−４アルキルを示し、Ｒ１８およびＲ１９は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(２)５ないし７員の含窒素複素環基、（３）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４）カルボキシルおよび（５）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ７−１０アラルキルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基を有するＣ１−４アルキルまたは
（ＩＩ）Ｃ３−８シクロアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−４アルキル
Ｒ２が（Ｉ）（１）アミノ、（２）−ＮＨＣＯＲ６'（Ｒ６'はＣ１−４アルキルまたはモノＣ１−４アルキルアミノを示す）、（３）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９は水素原子、Ｃ１−４アルコキシを有していてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル、Ｒ１０は水素原子またはＣ１−４アルキルを示し、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、（４）−ＣＯ２Ｒ１３（Ｒ１３はＣ１−４アルキルを示す）、（５）水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ、−ＮＨＳＯ２Ｒ８'（Ｒ８'はＣ１−４アルキルを示す）または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義を示す）を有していてもよいＣ１−４アルコキシ、（６）水酸基、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義を示す）またはＣ１−４アルコキシを有していてもよいＣ１−４アルキル、（７）ハロゲン原子、（８）水酸基および（９）ニトロから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル、
（ＩＩ）（１）Ｃ１−４アルキル、（２）Ｃ１−４アルコキシ、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基または（５）オキソを有していてもよい５ないし８員の含窒素複素環基、
（ＩＩＩ）水酸基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルまたは
（ＩＶ）（１）５ないし７員の含窒素複素環基、（２）水酸基および（３）Ｃ１−４アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル、
Ｒ３が水素原子またはＣ１−４アルキル、
Ｒ４が（Ｉ）（１）−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９（Ｒ１８は水素原子またはＣ１−４アルキル、Ｒ１９はＣ１−４アルコキシを有していてもよいＣ１−４アルキルを示し、Ｒ１８およびＲ１９は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(２)（１'）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（２'）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルまたは（３'）モノＣ１−４アルキル-カルバモイルを有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基、（３）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、（４）カルボキシルおよび（５）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ７−１０アラルキルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基を有するＣ１−４アルキルまたは
（ＩＩ）Ｃ３−８シクロアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がエチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が（１）アミノ、
（２）−ＮＨＣＯＲ６'（Ｒ６'はＣ１−４アルキルまたはモノＣ１−４アルキルアミノを示す）、
（３）−ＣＯＮＲ９'Ｒ１０'（Ｒ９'は水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル、Ｒ１０'は水素原子またはＣ１−４アルキルを示し、Ｒ９'およびＲ１０'は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、
（４）−ＣＯ２Ｒ１３（Ｒ１３はＣ１−４アルキルを示す）、
（５）水酸基、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＣＯＮＲ９'Ｒ１０'（Ｒ９'およびＲ１０'は前記と同意義を示す）を有していてもよいＣ１−４アルコキシ、
（６）水酸基または−ＣＯＮＲ９'Ｒ１０'（Ｒ９'およびＲ１０'は前記と同意義を示す）を有していてもよいＣ１−４アルキル、
（７）ハロゲン原子、
（８）水酸基および
（９）ニトロから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が（１）−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９（Ｒ１８は水素原子またはＣ１−４アルキル、Ｒ１９はＣ１−４アルコキシを有していてもよいＣ１−４アルキルを示し、Ｒ１８およびＲ１９は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、
（２）５ないし７員の含窒素複素環基、
（３）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、
（４）カルボキシルおよび
（５）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ７−１０アラルキルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基を有するＣ１−４アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がエチル、
Ｒ２が（１）アミノ、
（２）−ＮＨＣＯＲ６'（Ｒ６'はＣ１−４アルキルまたはモノＣ１−４アルキルアミノを示す）、
（３）−ＣＯＮＲ９'Ｒ１０'（Ｒ９'は水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル、Ｒ１０'は水素原子またはＣ１−４アルキルを示し、Ｒ９'およびＲ１０'は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、
（４）−ＣＯ２Ｒ１３（Ｒ１３はＣ１−４アルキルを示す）、
（５）水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシまたは−ＣＯＮＲ９'Ｒ１０'（Ｒ９'およびＲ１０'は前記と同意義を示す）を有していてもよいＣ１−４アルコキシ、
（６）水酸基または−ＣＯＮＲ９'Ｒ１０'（Ｒ９'およびＲ１０'は前記と同意義を示す）を有していてもよいＣ１−４アルキル、
（７）ハロゲン原子、
（８）水酸基および
（９）ニトロから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル、
Ｒ３がメチル、
Ｒ４が（１）−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９（Ｒ１８は水素原子またはＣ１−４アルキル、Ｒ１９はＣ１−４アルコキシを有していてもよいＣ１−４アルキルを示し、Ｒ１８およびＲ１９は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、
（２）５ないし７員の含窒素複素環基、
（３）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、
（４）カルボキシルおよび
（５）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ７−１０アラルキルアミノから選ばれる１ないし３個の置換基を有するＣ１−４アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−{４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（{メチル［２−（２−オキソ−１−ピペリジニル）エチル]アミノ}メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−イル]フェニル}−Ｎ'−エチルウレアもしくは
Ｎ−{４−[１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−（{メチル[２−(２−オキソ−１−ピペリジニル）エチル]アミノ}メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−イル]フェニル}−Ｎ'−エチルウレアまたはそれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH（Gonadotropin releasing hormone））拮抗作用を示すチエノ〔2,3-d〕ピリミジン化合物、その製造法および用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下垂体前葉ホルモンの分泌は、それぞれのホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモンおよび下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される分泌促進あるいは分泌抑制ホルモン(以下、本明細書においては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称する。)の調節を受けている。現在までのところ、視床下部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン｛GnRH（Gonadotropin releasing hormone）：黄体形成ホルモン放出ホルモン〔LH-RH（Luteinizing hormone releasing hormone）〕とも呼ばれる｝など9種の存在が確認されている。これら視床下部ホルモンは下垂体前葉に存在すると考えられている受容体を介して、そのホルモン作用等を現すと推定されており、ヒトの場合も含め、これらに特異的な受容体遺伝子の解析が進められている。従って、これら受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬あるいは作動薬は、視床下部ホルモンの作用を調節し下垂体前葉ホルモンの分泌を制御することになる。この結果として、こうした下垂体前葉ホルモン依存性の疾患に対してその予防あるいは治療を期待することが出来る。
GnRH拮抗作用を有する化合物としては、GnRHの誘導体である直鎖状ペプチド（特許文献１および特許文献２参照）、環状ヘキサペプチド誘導体（特許文献３参照）、2環性ペプチド誘導体（非特許文献１参照）などが知られている。GnRH拮抗作用を有する非ペプチド性の化合物としては、特許文献４〜１１に記載の化合物が挙げられる。
【０００３】
【特許文献１】
米国特許第5,140,009号明細書
【特許文献２】
米国特許第5,171,835号明細書
【特許文献３】
特開昭61-191698号公報
【特許文献４】
特開平8-295693号公報  （WO 95/28405号公報）
【特許文献５】
特開平9-169768号公報   (WO 96/24597号公報)
【特許文献６】
特開平9-169735号公報   (WO 97/14682号公報)
【特許文献７】
特開平9-169767号公報   (WO 97/14697号公報)
【特許文献８】
特開平11-315079号公報   (WO 99/33831号公報)
【特許文献９】
特開2000-219691号公報   (WO 00/00493号公報)
【特許文献１０】
特開2001-278884号公報   (WO 00/56739号公報)
【特許文献１１】
特開2002-30087号公報
【非特許文献１】
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry), 36巻, 3265-3273頁, 1993年
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
ペプチド性化合物は、経口吸収性、投与形態、投与量、薬剤の安定性、作用の持続性、代謝に対する安定性等の多くの面で問題点が残されている。ホルモン依存性の癌、例えば前立腺癌、子宮内膜症、思春期早発症などに優れた治療効果を有し、しかも、一過性の下垂体-性腺刺激作用（急性作用）を起こさない経口吸収性に優れたGnRH拮抗薬、特に非ペプチド性の拮抗薬が強く要望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意探索した結果、チエノ〔2,3-d〕ピリミジン骨格の6位のフェニルのパラ位が、3-C1-4アルキルウレイドで置換されていることに化学構造上の特徴を有する式
【化２】
0005072166.tif 000002
〔式中、R1はC1-4アルキル、
R2は(I)(1) アミノ、(2) モノC1-4アルキルアミノ、(3) ジC1-4アルキルアミノ、(4)-NR5COR6（R5は水素原子またはC1-4アルキル、R6はC1-4アルキル、モノC1-4アルキルアミノまたはジC1-4アルキルアミノを示す）、(5)-NR7SO2R8（R7は水素原子またはC1-4アルキル、R8はC1-4アルキル、モノC1-4アルキルアミノまたはジC1-4アルキルアミノを示す）、(6)-CONR9R10（R9は水素原子、C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R10は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R9およびR10は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(7)-SO2NR11R12（R11は水素原子、C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R12は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R11およびR12は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(8)-CO2R13（R13はC1-4アルキルを示す）、(9) 水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシ、-NR5COR6（R5およびR6は前記と同意義を示す）、-NR7SO2R8（R7およびR8は前記と同意義を示す）、-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）、-SO2NR11R12（R11およびR12は前記と同意義を示す）または-CO2R13（R13は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ、(10) 水酸基、-NR5COR6（R5およびR6は前記と同意義を示す）、-NR7SO2R8（R7およびR8は前記と同意義を示す）、-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）、-SO2NR11R12（R11およびR12は前記と同意義を示す）、-CO2R13（R13は前記と同意義を示す）またはC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキル、(11) ハロゲン原子、(12)水酸基および(13)ニトロ（以下、置換基A群と略記する）から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、
(II)前記置換基A群およびオキソから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい複素環基,
(III)前記置換基A群から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキルまたは
(IV)(1)5ないし8員の含窒素複素環基、(2)水酸基および(3)C1-4アルコキシから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-4アルキル、
R3は水素原子またはC1-4アルキル、
R4は(I)(1) C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルコキシ、(2)-NR14COR15（R14は水素原子またはC1-4アルキル、R15はC1-4アルキルを示す）、(3)-NR16SO2R17（R16は水素原子またはC1-4アルキル、R17はC1-4アルキルを示す）、(4)-CONR18R19（R18は水素原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR19は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(5)-SO2NR20R21（R20は水素原子またはC1-4アルキル、R21はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R20およびR21は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(6)(1')ヒドロキシ-C1-4アルキル、(2')C1-4アルコキシ-カルボニル、(3')モノC1-4アルキル-カルバモイルまたは(4')ジC1-4アルキル-カルバモイルを有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、(7)C1-4アルコキシ-カルボニル、(8)カルボキシル、(9)モノC1-4アルキルアミノおよび(10)N-C1-4アルキル-N-C7-10アラルキルアミノ（以下、置換基B群と略記する）から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-4アルキルまたは
(II)前記置換基B群から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキルを示す（但し、R2がハロゲン原子でモノ置換されたフェニルであるとき、R4はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルでない）〕で表される新規化合物またはその塩〔以下、化合物(I)と略記することもある〕を初めて合成し、化合物(I)がその特異な化学構造に基づいて、予想外にも優れたGnRH拮抗作用、特に強力なアンタゴニスト活性を有すること、かつ、これらの化合物が毒性も極めて低く、GnRH拮抗作用を有する医薬として十分満足できるものであることを初めて見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
〔１〕式
【化３】
0005072166.tif 000003
〔式中、R1はC1-4アルキル、R2は(I)(1) アミノ、(2) モノC1-4アルキルアミノ、(3) ジC1-4アルキルアミノ、(4)-NR5COR6（R5は水素原子またはC1-4アルキル、R6はC1-4アルキル、モノC1-4アルキルアミノまたはジC1-4アルキルアミノを示す）、(5)-NR7SO2R8（R7は水素原子またはC1-4アルキル、R8はC1-4アルキル、モノC1-4アルキルアミノまたはジC1-4アルキルアミノを示す）、(6)-CONR9R10（R9は水素原子、C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R10は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R9およびR10は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(7)-SO2NR11R12（R11は水素原子、C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R12は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R11およびR12は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(8)-CO2R13（R13はC1-4アルキルを示す）、(9) 水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシ、-NR5COR6（R5およびR6は前記と同意義を示す）、-NR7SO2R8（R7およびR8は前記と同意義を示す）、-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）、-SO2NR11R12（R11およびR12は前記と同意義を示す）または-CO2R13（R13は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ、(10) 水酸基、-NR5COR6（R5およびR6は前記と同意義を示す）、-NR7SO2R8（R7およびR8は前記と同意義を示す）、-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）、-SO2NR11R12（R11およびR12は前記と同意義を示す）、-CO2R13（R13は前記と同意義を示す）またはC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキル、(11) ハロゲン原子、(12)水酸基および(13)ニトロ（以下、置換基A群と略記する）から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、(II)前記置換基A群およびオキソから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい複素環基、(III)前記置換基A群から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキルまたは(IV)(1)5ないし7員の含窒素複素環基、(2)水酸基および(3)C1-4アルコキシから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-4アルキル、R3は水素原子またはC1-4アルキル、R4は(I)(1) C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルコキシ、(2)-NR14COR15（R14は水素原子またはC1-4アルキル、R15はC1-4アルキルを示す）、(3)-NR16SO2R17（R16は水素原子またはC1-4アルキル、R17はC1-4アルキルを示す）、(4)-CONR18R19（R18は水素原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR19は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(5)-SO2NR20R21（R20は水素原子またはC1-4アルキル、R21はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R20およびR21は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(6) (1')ヒドロキシ-C1-4アルキル、(2')C1-4アルコキシ-カルボニル、(3')モノC1-4アルキル-カルバモイルまたは(4')ジC1-4アルキル-カルバモイルを有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、(7)C1-4アルコキシ-カルボニル、(8)カルボキシル、(9)モノC1-4アルキルアミノおよび(10)N-C1-4アルキル-N-C7-10アラルキルアミノ（以下、置換基B群と略記する）から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-4アルキルまたは
(II)前記置換基B群から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキルを示す（但し、R2がハロゲン原子でモノ置換されたフェニルであるとき、R4はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルでない）〕で表される化合物またはその塩、
〔２〕R1がC1-4アルキル、R2が(I)(1) アミノ、(2) モノC1-4アルキルアミノ、(3) ジC1-4アルキルアミノ、(4)-NR5COR6（R5は水素原子またはC1-4アルキル、R6はC1-4アルキル、モノC1-4アルキルアミノまたはジC1-4アルキルアミノを示す）、(5)-NR7SO2R8（R7は水素原子またはC1-4アルキル、R8はC1-4アルキル、モノC1-4アルキルアミノまたはジC1-4アルキルアミノを示す）、(6)-CONR9R10（R9は水素原子、C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R10は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R9およびR10は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(7)-SO2NR11R12（R11は水素原子、C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R12は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R11およびR12は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(8)-CO2R13（R13はC1-4アルキルを示す）、(9)水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシ、-NR5COR6（R5およびR6は前記と同意義を示す）、-NR7SO2R8（R7およびR8は前記と同意義を示す）、-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）、-SO2NR11R12（R11およびR12は前記と同意義を示す）または-CO2R13（R13は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ、(10) 水酸基、-NR5COR6（R5およびR6は前記と同意義を示す）、-NR7SO2R8（R7およびR8は前記と同意義を示す）、-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）、-SO2NR11R12（R11およびR12は前記と同意義を示す）、-CO2R13（R13は前記と同意義を示す）またはC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキル、(11) ハロゲン原子、(12)水酸基および(13)ニトロ（以下、置換基A群と略記する）から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、(II)前記置換基A群およびオキソから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい複素環基または(III)前記置換基A群から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル、R3が水素原子またはC1-4アルキル、R4が(I)(1) C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルコキシ、(2)-NR14COR15（R14は水素原子またはC1-4アルキル、R15はC1-4アルキルを示す）、(3)-NR16SO2R17（R16は水素原子またはC1-4アルキル、R17はC1-4アルキルを示す）、(4)-CONR18R19（R18は水素原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR19は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(5)-SO2NR20R21（R20は水素原子またはC1-4アルキル、R21はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R20およびR21は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(6) 5ないし7員の含窒素複素環基、(7)C1-4アルコキシ-カルボニル、(8)カルボキシル、(9)モノC1-4アルキルアミノおよび(10)N-C1-4アルキル-N-C7-10アラルキルアミノ（以下、置換基B'群と略記する）から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-4アルキルまたは(II)前記置換基B'群から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキルである前記〔１〕記載の化合物、
〔３〕R1がC1-4アルキル、R2が(I)(1) アミノ、(2)-NHCOR6'（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキルアミノを示す）、(3)-CONR9R10（R9は水素原子、C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R10は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R9およびR10は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)-CO2R13（R13はC1-4アルキルを示す）、(5) 水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシ、-NHSO2R8'（R8'はC1-4アルキルを示す）または-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ、(6)水酸基、-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）またはC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニトロから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、(II)(1) -CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルキル、(2)C1-4アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ(3)ハロゲン原子、(4)水酸基または(5)オキソを有していてもよい5ないし8員の含窒素複素環基、(III)水酸基を有していていてもよいC3-8シクロアルキルまたは(IV)(1)5ないし7員の含窒素複素環基、(2)水酸基および(3)C1-4アルコキシから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-4アルキル、R3が水素原子またはC1-4アルキル、R4が(I)(1) C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルコキシ、(2)-NR14COR15（R14は水素原子またはC1-4アルキル、R15はC1-4アルキルを示す）、(3)-NR16SO2R17（R16は水素原子またはC1-4アルキル、R17はC1-4アルキルを示す）、(4)-CONR18R19（R18は水素原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR19は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(5)(1')ヒドロキシ-C1-4アルキル、(2')C1-4アルコキシ-カルボニルまたは(3')モノC1-4アルキル-カルバモイルを有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環基、(6)C1-4アルコキシ-カルボニル、(7)カルボキシル、(8)モノC1-4アルキルアミノおよび(9)N-C1-4アルキル-N-C7-10アラルキルアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-4アルキルまたは(II)C3-8シクロアルキルである前記〔１〕記載の化合物、
〔４〕R1がエチルである前記〔１〕記載の化合物。
〔５〕R2が(1) アミノ、(2)-NHCOR6'（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキルアミノを示す）、(3)-CONR9'R10'（R9'は水素原子、C1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R10'は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R9'およびR10'は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)-CO2R13（R13はC1-4アルキルを示す）、(5)水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ、(6)水酸基または-CONR9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニトロから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニルである前記〔１〕記載の化合物、
〔６〕R3がメチルである前記〔１〕記載の化合物、
〔７〕R4が(1)-NR14COR15（R14は水素原子またはC1-4アルキル、R15はC1-4アルキルを示す）、(2)-NR16SO2R17（R16は水素原子またはC1-4アルキル、R17はC1-4アルキルを示す）、(3)-CONR18R19（R18は水素原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR19は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)5ないし7員の含窒素複素環基、(5)C1-4アルコキシ-カルボニル、(6)カルボキシル、(7)モノC1-4アルキルアミノおよび(8)N-C1-4アルキル-N-C7-10アラルキルアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-4アルキルである前記〔１〕記載の化合物、
〔８〕R4がC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである前記〔１〕記載の化合物、
〔９〕R4が2-メトキシエチルである前記〔１〕記載の化合物、
〔１０〕R1がエチル、R2が(1) アミノ、(2)-NHCOR6'（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキルアミノを示す）、(3)-CONR9'R10'（R9'は水素原子、C1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R10'は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R9'およびR10'は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)-CO2R13（R13はC1-4アルキルを示す）、(5)水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ、(6)水酸基または-CONR9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニトロから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、R3がメチル、R4が(1)-NR14COR15（R14は水素原子またはC1-4アルキル、R15はC1-4アルキルを示す）、(2)-NR16SO2R17（R16は水素原子またはC1-4アルキル、R17はC1-4アルキルを示す）、(3)-CONR18R19（R18は水素原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR19は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)5ないし7員の含窒素複素環基、(5)C1-4アルコキシ-カルボニル、(6)カルボキシル、(7)モノC1-4アルキルアミノおよび(8)N-C1-4アルキル-N-C7-10アラルキルアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-4アルキルである前記〔１〕記載の化合物、
〔１１〕R1がエチル、R2が(1) アミノ、(2)-NHCOR6'（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキルアミノを示す）、(3)-CONR9'R10'（R9'は水素原子、C1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R10'は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R9'およびR10'は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)-CO2R13（R13はC1-4アルキルを示す）、(5)水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ、(6)水酸基または-CONR9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニトロから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、R3がメチル、R4が2-メトキシエチルである前記〔１〕記載の化合物、
〔１２〕2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{ [(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{ [(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェニル]-N-メチルアセタミド、2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェノキシ]-N-エチルアセタミド、N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア、N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-({メチル[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア、N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-5-({メチル[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア、N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}-N-メチルスルホンアミド、N-{2-[({1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)(メチル)アミノ]エチル}-N-メチルスルホンアミド、N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[[2-(2-メトキシエトキシ)エチル](メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレア、N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレア、N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-エトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレア、N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(5-メチル-2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアもしくはN-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(6-メチル-2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアまたはそれらの塩、
〔１３〕前記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔１４〕前記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔１５〕性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である前記〔１４〕記載の医薬、
〔１６〕性ホルモン依存性疾患予防・治療剤である前記〔１４〕記載の医薬、
〔１７〕性ホルモン依存性ガン、性ホルモン依存性ガンの骨転移、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群またはホルモン非依存性でLH-RH感受性である良性もしくは悪性腫瘍の予防・治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤あるいは性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤である前記〔１４〕記載の医薬組成物、
〔１８〕哺乳動物に対し、前記〔１〕記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗方法、
〔１９〕性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤を製造するための前記〔１〕記載の化合物の使用などに関する。
【０００７】
前記式中の各置換基の定義を以下に示す。
本明細書中、「C1-4アルキル」とは、例えば直鎖状C1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、分枝状C3-4アルキル（例、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど）などが挙げられる。
【０００８】
本明細書中、「C3-8シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【０００９】
本明細書中、「モノC1-4アルキルアミノ」とは、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノなどが挙げられる。
【００１０】
本明細書中、「ジC1-4アルキルアミノ」とは、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、N-エチル-N-プロピルアミノなどが挙げられる。
【００１１】
本明細書中、「N-C1-4アルキル-N-C7-10アラルキルアミノ」とは、例えばN-ベンジル-N-メチルアミノ、N-ベンジル-N-エチルアミノ、N-ベンジル-N-プロピルアミノ、N-メチル-N-フェネチルアミノ、N-エチル-N-フェネチルアミノなどが挙げられる。
【００１２】
本明細書中、「C1-4アルコキシ」とは、例えば直鎖状C1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど）、分枝状C3-4アルコキシ（例、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなど）などが挙げられる。
【００１３】
本明細書中、「C1-4アルキル-カルボニルオキシ」とは、例えばメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、sec-ブチルカルボニルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシなどが挙げられる。
【００１４】
本明細書中、「C1-4アルコキシ-カルボニル」とは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
【００１５】
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
【００１６】
本明細書中、「ヒドロキシ-C1-4アルキル」とは、例えば、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシブチル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチルなどが挙げられる。
【００１７】
本明細書中、「モノC1-4アルキル-カルバモイル」とは、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、sec-ブチルカルバモイル、tert-ブチルカルバモイルなどが挙げられる。
【００１８】
本明細書中、「ジC1-4アルキル-カルバモイル」とは、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイルなどが挙げられる。
【００１９】
本明細書中、「R9およびR10が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する環」、「R11およびR12が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する環」、「R18およびR19が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する環」および「R20およびR21が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する環」としては、例えば5または6員の含窒素複素環（ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、2-オキソピロリジン、2-オキソピペリジン、オキサゾリジノンなど）が挙げられる。
【００２０】
本明細書中、R2で表される「複素環基」とは、芳香族複素環基または非芳香族複素環基が挙げられる。
【００２１】
「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の5または6員の芳香族単環式複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1H-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔1,2-b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5-a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2-a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5-a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2-b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2-a〕ピリミジニル、1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジル、1,2,4-トリアゾロ〔4,3-b〕ピリダジニル等の8ないし12員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した5または6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した5または6員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環2個が縮合した複素環、より好ましくは前記した5または6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環、とりわけ好ましくはベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾ〔b〕チエニル等）等が挙げられる。
【００２２】
「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、3-ヘキサヒドロシクロペンタ〔c〕ピロリル、ホモピペリジル、ホモピペラジル等の3ないし8員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基等、あるいはジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
なかでも、R2で表される「複素環基」としては5ないし8員の含窒素複素環基が好ましく、とりわけ、ピリジル、ジヒドロピリミジル、ピペリジル、ピロリル、モルホリル、3-ヘキサヒドロシクロペンタ〔c〕ピロリル、ホモピペリジルなどが好ましい。
【００２３】
本明細書中、置換基B群中で用いられる「5ないし7員の含窒素複素環基」とは、例えば、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル、1-メチルスルホニルピロリジン-2-イル、1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル、1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル、2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル、オキサゾリジン-3-イル、チアゾリジン-3-イル、イソオキサゾリジン-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル、2-オキソ-1,3-チアゾリジン-3-イル、1,1-ジオキソ-チアゾリジン-3-イル、1,1-ジオキソイソチアゾリジン-2-イル、2-オキソ-1,3-オキサゾリン-3-イル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、ピラゾリジン-2-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピラゾリジン-4-イル、ピロール-1-イル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、ピラゾール-1-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,5-トリアゾール-1-イル、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-2-イル、テトラゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾール-5-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、イソチアゾール-5-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イルなどが挙げられ、なかでも、2-オキソピロリジン-1-イル、2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル、1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル、1-メチルスルホニルピロリジン-2-イル、1,1-ジオキソイソチアゾリジン-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,5-トリアゾール-1-イル、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-2-イル、テトラゾール-5-イルなどが好ましい。特に、1-メチルスルホニルピロリジン-2-イル、1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル、1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルなどが好ましい。
【００２４】
R1としては、直鎖状C1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）が好ましく、とりわけエチルが好ましい。
【００２５】
R2としては、(I)(1) アミノ、(2)-NHCOR6'（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキルアミノを示す）、(3)-CONR9R10（R9は水素原子、C1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R10は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R9およびR10は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)-CO2R13（R13はC1-4アルキルを示す）、(5) 水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシ、-NHSO2R8'（R8'はC1-4アルキルを示す）または-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ、(6) 水酸基、-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）またはC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニトロから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、(II)(1)-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルキル、(2)C1-4アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR9R10（R9およびR10は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ(3)ハロゲン原子、(4)水酸基または(5)オキソを有していてもよい5ないし8員の含窒素複素環基、(III)C3-8シクロアルキルまたは(IV) (1)5ないし7員の含窒素複素環基、(2)水酸基および(3)C1-4アルコキシから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-4アルキルが好ましい。
なかでも、(1) アミノ、(2)-NHCOR6'（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキルアミノを示す）、(3)-CONR9'R10'（R9'は水素原子、C1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R10'は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R9'およびR10'は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)-CO2R13（R13はC1-4アルキルを示す）、(5) 水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ、(6) 水酸基または-CONR9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニトロから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニルがより好ましい。
また、C1-4アルキルを有していてもよいピリジルも好ましい例として挙げられる。
【００２６】
R3としては、C1-4アルキルが好ましく、なかでも直鎖状C1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）が好ましい。とりわけメチルが好ましい。
【００２７】
R4としては、(I)(1)-NR14COR15（R14は水素原子またはC1-4アルキル、R15はC1-4アルキルを示す）、(2)-NR16SO2R17（R16は水素原子またはC1-4アルキル、R17はC1-4アルキルを示す）、(3)-CONR18R19（R18は水素原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR19は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)5ないし7員の含窒素複素環基、(5)C1-4アルコキシ-カルボニル、(6)カルボキシル、(7)モノC1-4アルキルアミノおよび(8)N-C1-4アルキル-N-C7-10アラルキルアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-4アルキルまたは(II)C1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル（特に、2-メトキシエチル）が好ましい。
【００２８】
本化合物の中で、好ましい形態とは、
〔１〕R1がエチル、R2が(1) アミノ、(2)-NHCOR6'（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキルアミノを示す）、(3)-CONR9'R10'（R9'は水素原子、C1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R10'は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R9'およびR10'は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)-CO2R13（R13はC1-4アルキルを示す）、(5) 水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ、(6) 水酸基または-CONR9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルキル、(7) ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニトロから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、R3がメチル、R4が(1)-NR14COR15（R14は水素原子またはC1-4アルキル、R15はC1-4アルキルを示す）、(2)-NR16SO2R17（R16は水素原子またはC1-4アルキル、R17はC1-4アルキルを示す）、(3)-CONR18R19（R18は水素原子またはC1-4アルキル、R19はC1-4アルコキシを有していてもよいC1-4アルキルを示し、R18およびR19は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)5ないし7員の含窒素複素環基、(5)C1-4アルコキシ-カルボニル、(6)カルボキシル、(7)モノC1-4アルキルアミノおよび(8)N-C1-4アルキル-N-C7-10アラルキルアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-4アルキルである化合物(I)、または
〔２〕R1がエチル、R2が(1) アミノ、(2)-NHCOR6'（R6'はC1-4アルキルまたはモノC1-4アルキルアミノを示す）、(3)-CONR9'R10'（R9'は水素原子、C1-4アルキルまたはC3-8シクロアルキル、R10'は水素原子またはC1-4アルキルを示し、R9'およびR10'は一緒になって隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい）、(4)-CO2R13（R13はC1-4アルキルを示す）、(5) 水酸基、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニルオキシまたは-CONR9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルコキシ、(6) 水酸基または-CONR9'R10'（R9'およびR10'は前記と同意義を示す）を有していてもよいC1-4アルキル、(7)ハロゲン原子、(8)水酸基および(9)ニトロから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、R3がメチル、R4が2-メトキシエチルである化合物(I)である。
【００２９】
より具体的には、2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{ [(エチルアミノ)カルボニル ]アミノ}フェニル)-5-{ [(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェニル]-N-メチルアセタミド、2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェノキシ]-N-エチルアセタミド、N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア、N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-({メチル[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア、N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-5-({メチル[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレア、N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}-N-メチルスルホンアミド、N-{2-[({1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)(メチル)アミノ]エチル}-N-メチルスルホンアミド、N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[[2-(2-メトキシエトキシ)エチル](メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレア、N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレア、N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-エトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレア、N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(5-メチル-2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアもしくはN-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(6-メチル-2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアまたはそれらの塩が好ましい化合物の例として挙げられる。
【００３０】
化合物(I)の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、または有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など）との塩などが用いられる。化合物(I)が酸性基を有している場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、アンモニアなど）または有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミンなど）と生理学的に許容される塩を形成してもよい。
【００３１】
化合物(I)は、例えば、以下の製造法１および製造法２により製造することができる。反応式中の化合物は塩を形成してもよく、該塩としては、例えば化合物(I)の塩と同様のものなどが挙げられる。以下化合物(I)〜化合物(VI)とは、それらの塩をも含んだものを意味する。
（製造法１）
【化４】
0005072166.tif 000004
〔式中、Lは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
【００３２】
Lで表される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン原子を有していてもよいC1-4アルキルスルホニルオキシなどが挙げられる。該「ハロゲン原子を有していてもよいC1-4アルキルスルホニルオキシ」としては、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどが挙げられる。
【００３３】
化合物(II)は、特開2001-278884号公報、WO00/56739号公報に記載の方法またはこれらに準ずる方法により製造することができる。
例えば、化合物(I)は、化合物(II)とR4-Lで表される化合物を反応させることで製造することができる。なお、本反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。
化合物(II)と、R4-Lで表される化合物との反応において、R4-Lで表される化合物の使用量は、化合物(II)1モルに対し約1ないし約3モルである。塩基の使用量は、化合物(II)1モルに対し約1ないし約3モルである。
本反応は、通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。該「溶媒」としては、例えば、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いられる。
反応温度は、通常、約0〜約150 ℃、好ましくは、約50〜約80 ℃である。反応時間は通常約1〜約24時間である。
【００３４】
また、化合物(II)は以下の製造法によっても製造することができる。
【化５】
0005072166.tif 000005
〔式中、RaはC1-4アルキルを、RbはC1-4アルキルまたはベンジルを、RcはC1-4アルキルを、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ra、RbおよびRcで表される「C1-4アルキル」とは、例えば直鎖状C1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、分枝状C3-4アルキル（例、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど）などが挙げられる。
【００３５】
化合物(III)は、特開2001-278884号公報、WO00/56739号公報に記載の方法またはこれらに準ずる方法により製造することができる。
化合物(IV)は、化合物(III)とRc-Iで表される化合物を溶媒中で攪拌することにより製造できる。Rc-Iで表される化合物の使用量は、化合物(III)1モルに対し約1ないし約3モルである。
本反応は、通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。該「溶媒」としては、例えば、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いられる。
反応温度は、通常、約0〜約150 ℃、好ましくは、約50〜約80 ℃である。反応時間は通常約1〜約24時間である。
【００３６】
化合物(II)は、塩基の存在下、化合物(IV)とR3-NH2で表される化合物を反応させることで製造することができる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。
化合物(IV)とR3-NH2で表される化合物との反応においてR3-NH2で表される化合物の使用量は、化合物(IV)1モルに対し約1ないし約10モルである。塩基の使用量は、化合物(IV)1モルに対し約1ないし約10モルである。
本反応は、通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。該「溶媒」としては、例えば、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いられる。
反応温度は、通常、約0〜約150 ℃、好ましくは、約80〜約120 ℃である。反応時間は通常約1〜約6時間である。
化合物(I)、(II)および(IV)は、自体公知の分離手段、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離、精製することができる。
【００３７】
（製造法２）
【化６】
0005072166.tif 000006
〔式中、Rdは水素原子またはC1-4アルキルを、ReはC1-4アルキルを、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
RdおよびReで表されるC1-4アルキルとは、例えば直鎖状C1-4アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、分枝状C3-4アルキル（例、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど）などが挙げられる。
【００３８】
化合物（V）は、公知の方法、例えばp-ニトロフェニルアセトン、シアノ酢酸エステル誘導体および硫黄を反応させ（例、Chem. Ber., 99巻，94-100頁，1966年等）、得られる2-アミノ-4-メチル-5-（4-ニトロフェニル）チオフェンを、特開平9-169768号、WO 96/24597号公報等に記載の方法またはこれに準ずる方法に付すことにより得られる。
【００３９】
▲１▼Rdが水素原子の場合、化合物(V)を、縮合試薬の存在下、R2-NH2で表される化合物またはその塩と反応させ、化合物(VI)を得、次いで閉環反応に付し、化合物(I)を得る。
該「縮合試薬」としては、例えば、WSC（1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド）、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスフォニウム  ヘキサフルオロホスフェート（benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate：PyBOP）などが挙げられる。
該「縮合試薬」の使用量は、化合物(V)1モルに対し、約1〜約3モルである。
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、例えば、アルコール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いられる。
反応温度は、通常、約0〜約150 ℃、好ましくは、約0〜約25 ℃である。反応時間は通常約1〜約36時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。
【００４０】
化合物(VI)を塩基の存在下、閉環反応に付す。
該「塩基」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。
該「塩基」の使用量は、化合物(VI)1モルに対し、約2モル〜約20モル、好ましくは、約5モル〜約12モルである。
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、例えば、アルコール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いられる。
反応温度は、通常、約0〜約150 ℃、好ましくは、室温下（約15〜約25 ℃）である。反応時間は通常約1〜約36時間である。
【００４１】
▲２▼Rdがアルキル基の場合、R2-NH2を活性化し、化合物(V)と反応させることにより化合物（I）を得る。
R2-NH2の活性化は、自体公知の方法に従って行うことができる。例えば、反応に悪影響を与えない適当な溶媒中、有機アルミニウム試薬と化合物R2-NH2とを反応させる。
該「有機アルミニウム試薬」としては、例えば、トリメチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロライドなど、またはこれらを含有する溶液などが挙げられる。
該「有機アルミニウム試薬」の使用量は、化合物R2-NH2 1モルに対し、約1〜約5モル、好ましくは約1モルである。
該溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）が好ましい。
反応温度は、通常、約0〜約150 ℃、好ましくは約0〜約25 ℃である。反応時間は、通常約1〜約6時間である。
化合物R2-NH2を活性化し、化合物(V)と反応させることにより、閉環反応が行われ、化合物(I)が得られる。
該「化合物(V)」の使用量は、化合物R2-NH2および有機アルミニウム試薬の混合物に対し、約1/5量が好ましい。
本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、化合物R2-NH2を活性化する際に用いられた溶媒が好ましい。
反応温度は、通常、約0〜150 ℃、好ましくは約0〜25 ℃である。反応時間は、通常約1〜48時間である。
【００４２】
化合物(I)は、自体公知の分離手段、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離、精製することができる。
化合物(I)が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物(I)は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。該水和物としては、例えば、1水和物、1.5水和物および2水和物などが挙げられる。
化合物(I)が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする(R)体または(S)体に分離することができる。
化合物(I)は、プロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグとしては、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物など）；化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物(I)のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物から製造することができる。
また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で本発明の化合物に変化するものであってもよい。
化合物(I)は同位元素（例、3H、14C、35S）などで標識されていてもよい。
【００４３】
また、上記各反応において、原料化合物が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基、水酸基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ホルミル、フェニルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル（例えば、ベンズオキシカルボニルなど）、C7-14アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、C1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし3個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば置換されていてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、C1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ホルミル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし3個程度である。
水酸基の保護基としては、例えば置換されていてもよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチルなど）、フェニル、C7-10アラルキル（例えば、ベンジルなど）、C1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ホルミル、フェニルオキシカルボニル、C7-10アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ピラニル、フラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、C1-6アルキル、フェニル、C7-10アラルキル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし4個程度である。
また、保護基の導入および除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じる方法〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（J.F.W.McOmieら、 プレナムプレス社）に記載の方法〕が用いられるが、除去方法としては、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【００４４】
本発明の化合物(I)およびその塩（以下、「本発明化合物」と略記することもある）は、優れたGnRH拮抗作用を有し、毒性は低い。しかも、経口吸収性や作用持続性に優れ、また、安定性や薬物動態の面でも優れている。哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、GnRH受容体拮抗作用により性腺刺激ホルモンの分泌を抑制し、血中の性ホルモン濃度を制御することによって、雄性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾病の予防・治療、およびこれらホルモンの過剰に起因する疾病の予防・治療に安全に用い得る。
例えば、本発明化合物は、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、性ホルモン依存性ガンの骨転移、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病（アルツハイマー病、アルツハイマー型老年性痴呆症およびそれらの混合型）などの性ホルモン依存性疾患などの予防および（または）治療に有用である。また、本発明化合物は、雄性および雌性における生殖の調節（例、妊娠調節剤、月経周期調節剤等）にも有用である。本発明化合物は、さらに男性および女性の避妊薬として、さらに女性の排卵誘発剤として使用することができる。本発明化合物は、その休薬後のリバウンド効果を利用して、不妊症の治療に使用することができる。また、性ホルモン非依存性でLH-RH感受性である良性または悪性腫瘍などの予防・治療剤としても用いることができる。また、本発明の化合物は過敏性腸症候群の予防・治療剤および性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤（前立腺ガン術後再発予防剤、閉経前および閉経後における乳ガンまたは卵巣ガン術後再発予防剤など、特に好ましくは閉経前における乳ガンまたは卵巣ガン術後再発予防剤）としても用いることができる。
さらに、本発明化合物は畜産分野において動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長促進などにも有用である。本発明化合物は、また魚類の産卵促進剤としても有用である。
【００４５】
本発明化合物は、酢酸リュープロレリンなどのGnRH超作動薬の投与時に認められる、一過性の血中テストステロン濃度の上昇（フレアー現象）を抑制するために用いることができる。本発明化合物は、酢酸リュープロレリン（Leuprorelin）、ゴナドレリン（Gonadorelin）、ブセレリン（Buserelin）、トリプトレリン（Triptorelin）、ゴセレリン（Goserelin）、ナファレリン（Nafarelin）、ヒストレリン（Histrelin）、デスロレリン（Deslorelin）、メテレリン（Meterelin）、レシレリン（Lecirelin）などのGnRH超作動薬（好ましくは酢酸リュープロレリン）と併用して用いることができる。
また、本発明化合物は、ステロイド性または非ステロイド性の抗アンドロゲン剤または抗エストロゲン剤、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、α-レダクターゼ阻害薬、α-受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤などの少なくとも一種と併用することも有効である。
該「化学療法剤」としては、イホスファミド（Ifosfamide）、アドリアマイシン（Adriamycin）、ペプロマイシン（Peplomycin）、シスプラチン（Cisplatin）、シクロフォスファミド（Cyclophosphamide）、5-FU、UFT、メトレキセート（Methotrexate）、マイトマイシンC（Mitomycin C）、マイトキサントロン（Mitoxantrone）などが挙げられる。
該「ペプチド性GnRH拮抗薬」としては、セトロレリクス（Cetrorelix）、ガニレリクス（Ganirelix）、アバレリクス（Abarelix）などの非経口投与ペプチド性GnRH拮抗薬が挙げられる。
該「副腎系アンドロゲン産生阻害薬」としては、例えばリアーゼ（C17,20-lyase）阻害薬などが挙げられる。
該「りん酸化酵素阻害薬」としては、例えばチロシンりん酸化酵素などが挙げられる。
該「ホルモン療法剤」としては、抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤（例、MPAなど）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤などが挙げられる。
【００４６】
該「細胞増殖因子（growth factors）」とは、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が20,000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（1）EGF（epidermal growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、EGF、ハレグリン（HER2リガンド）など）、（2）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、インシュリン、IGF（insulin-like growth factor）-1、IGF-2など）、（3）FGF（fibroblast growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、aFGF、bFGF、KGF（Keratindcyte Growth Factor）、HGF（Hepatocyte Growth Factor）、FGF-10など）、（4）その他の細胞増殖因子（例、CSF（colony stimulating factor）、EPO（erythropoietin）、IL-2（interleukin-2）、NGF(nerve growth factor)、PDGF（platelet-derived growth factor）、TGFβ（transforming growth factorβ）など）などが挙げられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、EGF受容体、ハレグリン受容体（HER2）、インシュリン受容体-1、インシュリン受容体-2、 IGF受容体、FGF受容体-1またはFGF受容体-2などが挙げられる。
上記細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤としては、ハーセプチン（HER2レセプター抗体）などが挙げられる。
上記細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤としては、例えば、ハービマイシン、PD153035（Science 265 (5175) p1093, (1994)）などが挙げられる。
【００４７】
また、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤としてHER2阻害剤も挙げられる。HER2阻害剤としては、HER2の活性（例、リン酸化活性）を阻害する物質であれば、抗体、低分子化合物（合成化合物、天然物）、アンチセンス、HER2リガンド、ハレグリンまたはこれらの構造を一部修飾、改変したものの何れであってもよい。また、HER2レセプターを阻害することによりHER2活性を阻害する物質（例、HER2レセプター抗体）であってもよい。HER2阻害作用を有する低分子化合物としては、例えば、WO98/03505号に記載の化合物、具体的には1-[3-[4-[2-((E)-2-フェニルエテニル)-4-オキサゾリルメトキシ]フェニル]プロピル]-1,2,4-トリアゾールなどが挙げられる。
前立腺肥大症に対しては、GnRH超作動薬、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、α-レダクターゼ阻害薬、α-受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬などの薬剤と本発明の化合物との併用が挙げられる。
【００４８】
前立腺癌に対しては、GnRH超作動薬、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、化学療法剤〔例、イホスファミド（Ifosfamide）、UFT、アドリアマイシン（Adriamycin）、ペプロマイシン（Peplomycin）、シスプラチン（Cisplatin）など〕、ペプチド性GnRH拮抗薬、アロマターゼ阻害薬、17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤〔例、エストロゲン剤（例、DSB、EMPなど）、抗アンドロゲン剤（例、CMAなど）など〕、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と本発明の化合物との併用が挙げられる。
乳癌に対しては、GnRH超作動薬、抗エストロゲン剤、化学療法剤〔例、シクロフォスファミド（Cyclophosphamide）、5-FU、UFT、メトレキセート（Methotrexate）、アドリアマイシン（Adriamycin）、マイトマイシンC（Mitomycin C）、マイトキサントロン（Mitoxantrone）など〕、ペプチド性GnRH拮抗薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤〔例、抗エストロゲン剤（例、Tamoxifenなど）、黄体ホルモン剤（例、MPAなど）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤など〕、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と本発明の化合物との併用が挙げられる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【００４９】
本発明化合物を上記の疾病に対して予防および（または）治療剤として、または畜産もしくは水産分野で使用する場合は、自体公知の方法に従い、経口投与または非経口投与のいずれも可能であり、薬学的に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など固形製剤として経口投与されるか、静脈内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬若しくは舌下錠などとして非経口投与される。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤として、舌下、皮下および筋肉内などに投与してもよい。一日の投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重、感受性差；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、本発明の目的を達成する限り、特に限定されないが、前述の性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早発症などの治療に用いる場合は、経口剤として、通常、哺乳動物１kg体重あたり、有効成分（本発明化合物）を約0.01〜30 mg、好ましくは約0.02〜10 mg、更に好ましくは0.1〜10 mg、最も好ましくは0.1〜5 mgを、通常1日1〜4回に分けて投与する。
畜産または水産分野で使用する場合の投与量も上記に準ずるが、経口剤として、投与対象生物1 kg体重あたり有効成分（本発明化合物）を約0.01〜30 mg、好ましくは約0.1〜10 mgを、通常一日1〜3回に分けて投与する。
化合物(I)の本発明の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約0.01ないし100重量%である。
【００５０】
上記薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
上記賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、D-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトールなどが挙げられる。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００５１】
本発明化合物に、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等脹化剤、保存剤などを添加し、自体公知の方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とすることができる。その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも可能である。 本発明化合物を例えばヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。
上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤）、非経口剤〔例、注射剤、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）など〕が挙げられる。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
【００５２】
本発明化合物は分散剤（例、ツイーン（Tween）80（アトラスパウダー社製、米国）、HCO60（日光ケミカルズ製）ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
経口剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物を例えば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6000など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン 80、プルロニック F68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）などが用いられる。腸溶性製剤とする場合、腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分離を目的として、自体公知の方法により中間相を設けることもできる。
【００５３】
外用剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物を固状、半固状または液状の外用投与剤とすることができる。例えば、上記固状のものとしては、本発明化合物をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様に油性または水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらはいずれも、pH調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加えてもよい。
例えば坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【００５４】
【発明の実施の形態】
以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
1H-NMRスペクトルは内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンGEMINI 200(200 MHz)型スペクトルメーター、日本電子（JEOL）LAMBDA300（300 MHz）型スペクトルメーターあるいはブルッカ AM 500（500 MHz）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppmで示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。ただし、収率は mol/mol％を示す。その他の、本明細書中で記号は以下の意味を示す。
s    ：シングレット
d    ：ダブレット
t    ：トリプレット
dt   ：ダブルトリプレット
m    ：マルチプレット
br   ：幅広い
AIBN  : 2,2-アゾビスイソブチロニトリル
DMF   ：N,N-ジメチルホルムアミド
NBS   : N-ブロモスクシンイミド
THF   ：テトラヒドロフラン
TFA   ：トリフルオロ酢酸
Me    ：メチル
Et    ：エチル
Ph    ：フェニル
室温とは、約15〜約25 ℃の範囲を示すが、特に厳密に限定されるものではない。
【００５５】
【実施例】
参考例1
N-ベンジル[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-N,N-ジメチルメタンアミニウム ヨードの製造
【化７】
0005072166.tif 000007
N-(4-{5-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-フェニル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレア（特開2001-278884号公報、WO00/56739号公報）(3.33 g, 5 mmol) をDMF(6 ml)に溶解し、よう化メチル(0.62 ml, 10 mmol)を加え、60 ℃で1時間半攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加えた。析出物を酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(4.01 g, 99%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.77(6H, brs), 3.25-3.30 (2H, m), 4.55 (2H, brs), 4.9-5.3 (2H, br), 5.3-5.5 (2H, br), 6.2-6.3 (1H, m), 6.94 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.2-7.6 (14H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.73 (1H, s).
IR (KBr): 1711, 1667, 1537, 1470, 1316, 1225, 1032 cm-1.
元素分析 C38H36F2IN5O3S・1.5H2Oとして
計算値: C,54.68; H,4.71; N,8.39.
実測値: C,54.53; H,4.67; N,8.25.
mp 185-187 ℃.
参考例２
3-ブロモ-N-メチルプロパンアミドの製造
【化８】
0005072166.tif 000008
3-ブロモプロピオン酸 (1.52 g, 10 mmol)をテトラヒドロフラン(20 ml)に溶解し、オキザリルクロリド(0.94 ml, 11 mmol)とDMF(2滴)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、テトラヒドロフラン(20 ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.08 ml, 15 mmol)とメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M)(6 ml, 12 mmol)を氷冷下、加え、3時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(0.78 g, 47 %)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.75 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.85 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.4-5.7 (1H, brm).
参考例３
3-ブロモ-N,N-ジメチルプロパンアミドの製造
【化９】
0005072166.tif 000009
3-ブロモプロピオン酸(3.06 g, 20 mmol)とジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M)(12 ml, 24 mmol)を用いて、参考例２と同様の反応を行い表題化合物 (2.53 g, 70 %)をオレンジ色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.91 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.97 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.02 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 7.2 Hz).
【００５６】
参考例４
3-[(ベンジルオキシ)メチル]-1-メチルピロリジン-2-オンの製造
【化１０】
0005072166.tif 000010
ジイソプロピルアミン (3.08 ml, 22 mmol)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液に、氷冷下、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M)(13.75 ml, 22 mmol)を滴下した。0 ℃で30分間攪拌後、-78 ℃に冷却し、1-メチルピロリジン-2-オン(1.98 g, 20 mmol)のTHF(20 ml)溶液を滴下した。-78 ℃で30分攪拌後、さらにベンジルクロロメチルエーテル(3.76 g, 24 mmol)のTHF(30 ml)溶液を滴下した。-78℃で1時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／ヘキサン；4／1)により精製し、表題化合物(4.14 g, 94 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.95-2.3 (2H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.25-3.4 (2H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 4.45-4.6 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m).
参考例５
3-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピロリジン-2-オンの製造
【化１１】
0005072166.tif 000011
3-[(ベンジルオキシ)メチル]-1-メチルピロリジン-2-オン (4.14 g, 18.88 mmol)をメタノール(20 ml)に溶解し、10%含水パラジウム炭素(1.04 g)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。パラジウム炭素を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；10／1)により精製し、表題化合物(1.55 g, 64 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.7-1.9 (1H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 2.86 (3H, s), 3.25-3.45 (3H, m), 3.65-3.95 (2H, m).
参考例６
2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリン-2-イル)エチル メタンスルホネートの製造
【化１２】
0005072166.tif 000012
2,2'-イミノジエタノール(1.05 g, 10 mmol)を酢酸エチル(30 ml)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(4.86 ml, 35 mmol)とメタンスルホニルクロリド(2.40 ml, 31 mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチル／THFで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出物をジエチルエーテルで洗浄し、トリメシレート体(2.16 g, 64 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.99 (3H, s), 3.08 (6H, s), 3.66 (4H, t, J = 5.4 Hz), 4.41 (4H, t, J = 5.4 Hz).
得られたトリメシレート体(1.83 g, 5.39 mmol)をTHF(200 ml)に懸濁し、氷冷下、n-ブチルリチウム(4.04 ml, 6.47 mmol)のヘキサン溶液(1.6 M)を滴下した。室温で2時間攪拌後、n-ブチルリチウム(4.04 ml, 6.47 mmol)のヘキサン溶液(1.6 M)を追加し、さらに室温で2時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチル／THFで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／ヘキサン；4／1)により精製し、表題化合物(0.71 g, 54 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.3-2.5 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.17 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.35-3.5 (4H, m), 4.40 (2H, t, J = 5.2 Hz).
【００５７】
参考例７
2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル〕アミノ-4-〔N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノメチル〕-5-(4-アミノフェニル)チオフェン-3-カルボン酸エチルエステルの製造
【化１３】
0005072166.tif 000013
2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル〕アミノ-4-〔N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノメチル〕-5-(4-ニトロフェニル)チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(12.43 g)（特開2001-278884号公報、WO00/56739号公報）のエタノール(315 ml)溶液に、2規定-塩化水素／ジエチルエーテル溶液(21 ml)と50%含水-10%パラジウム／炭素(3.73 g)を加えて、水素雰囲気下1時間激しく攪拌した。触媒を除いた濾液を重曹水で中和した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）クロマトグラフィーに付し、標題化合物(11.44 g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.30 (3H, br), 2.05 (3H, s), 2.39 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.27 (3H, s), 3.32 (3H, t, J = 6.3 Hz), 3.59 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.10-4.23 (2H, br), 5.00 (2H, s), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.30 (1H, m).
IR(KBr): 1717, 1626, 1609, 1472, 1406, 1300, 1246 cm-1.
参考例８
2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル〕アミノ-4-〔N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノメチル〕-5-〔4-(エチルアミノカルボニル)アミノフェニル〕チオフェン-3-カルボン酸エチルエステルの製造
【化１４】
0005072166.tif 000014
参考例７の化合物(8.05 g)のピリジン(143 ml)溶液に氷冷攪拌下、エチルイソシアネート(2.26 ml)を加えて徐々に室温に戻し18時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）クロマトグラフィーに付し、標題化合物(9.25 g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.26 (6H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.02 (3H, s), 2.38 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.26 (3H, s), 3.25-3.35 (4H, m), 3.58 (2H, s), 4.11-4.26 (4H, m), 4.91-5.02 (1H, br), 5.00 (2H, s), 6.71-6.82 (1H, br), 6.84 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.20-7.39 (5H, m).
IR (KBr): 1721, 1593, 1541, 1472, 1408, 1310, 1231 cm-1.
参考例９
2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル〕アミノ-4-〔N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノメチル〕-5-〔4-(エチルアミノカルボニル)アミノフェニル〕チオフェン-3-カルボン酸の製造
【化１５】
0005072166.tif 000015
参考例８の化合物(19.9 g)のエタノール(472 ml)溶液に２規定水酸化ナトリウム溶液(78.5 ml)を加えて60℃で5時間攪拌した。室温に戻して1規定塩酸(157 ml)を加えて溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール、トルエンに溶解し再度溶媒を留去した。残渣に無水エタノール(150 ml)を加え無機物を濾去した。濾液を濃縮乾固し、得られた残渣を無水エーテルで微細化後、これを濾取、乾燥することで標題化合物(18.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.55 (3H, s), 2.90 (2H, br), 3.18-3.39 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.54 (2H, br), 3.92-4.30 (4H, m), 5.02 (2H, s), 6.82 (2H, t, J = 7.9 Hz), 6.92-7.10 (2H, m), 7.16-7.28 (1H, m), 7.50-7.71 (2H, m), 8.92 (1H, s), 9.27 (1H, s).
IR (KBr): 2982, 1715, 1595, 1543, 1472, 1406, 1314 cm-1.
【００５８】
参考例１０
2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル〕アミノ-4-(N-メチルアミノメチル)-5-(4-アミノフェニル)チオフェン-3-カルボン酸エチルエステルの製造
【化１６】
0005072166.tif 000016
参考例７と同様の反応に付し、4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル〕アミノ-5-(4-ニトロフェニル)チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(14.0 g)（特開2001-278884号公報、WO00/56739号公報）、2規定-塩化水素／ジエチルエーテル溶液(22.4 ml)と50%含水-10%パラジウム／炭素(4.2 g)から標題化合物(9.65 g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, br), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.78 (1H, s), 2.32 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.17-4.28 (4H, m), 4.95 (2H, s), 6.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.16-7.28 (3H, m).
IR (KBr): 2980, 1715, 1626, 1609, 1518, 1472, 1408, 1298, 1244 cm-1.
参考例１１
4-〔N-(2-エトキシエチル)-N-メチルアミノメチル〕-2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル〕アミノ-5-(4-アミノフェニル)チオフェン-3-カルボン酸エチルエステルの製造
【化１７】
0005072166.tif 000017
参考例１０の化合物(2.36 g)のDMF溶液(46.8 ml)に2-エトキシエチルクロリド(1.02 g)、N-エチルジイソプロピルアミン(2.01 ml)、よう化カリウム(1.55 g)を加えて70℃で24時間攪拌した。反応液を酢酸エチル／水で分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後の残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）クロマトグラフィーに付し、標題化合物(2.38 g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.12-1.26 (3H, br), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.04 (3H, s), 2.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.36 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.58 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.10-4.21 (2H. m), 5.00 (2H, s), 6.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.84 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19-7.31 (1H, m).
IR (KBr): 1721, 1626, 1593, 1522, 1472, 1300 cm-1.
参考例１２
2-〔N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル〕アミノ-4-〔N-(2-エトキシエチル)-N-メチルアミノメチル〕-5-〔4-(エチルアミノカルボニル)アミノフェニル〕チオフェン-3-カルボン酸エチルエステルの製造
【化１８】
0005072166.tif 000018
参考例８と同様の反応に付し、参考例１１の化合物(2.2 g)、ピリジン(38 ml)、エチルイソシアネート(0.6 ml)から標題化合物(1.83 g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.24-1.32 (6H, m), 2.02 (3H, s), 2.39 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.19-3.28 (2H, m), 3.30-3.44 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.11-4.24 (4H, m), 4.37 (1H, br), 5.00 (2H, s), 5.20 (1H, br), 6.84 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, br), 7.19-7.35 (4H, m).
IR (KBr): 1715, 1593, 1539, 1472, 1379, 1308 cm-1.
【００５９】
参考例１３
エチル4-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニル)アミノ]-5-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボキシレートの製造
【化１９】
0005072166.tif 000019
5-(4-アミノフェニル)-4-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル]アミノチオフェン-3-カルボン酸エチルエステル（特開2001-278884号公報、WO00/56739号公報）(6.32g, 10.64mmol) を用いて、参考例８と同様の反応を行い表題化合物 (6.57g, 93%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.09-1.25 (3H, br), 1.89 (3H, s), 3.20 (2H, s), 3.24-3.37 (2H, m), 3.64 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.12-4.28 (2H, br), 4.88 (1H, br), 5.02 (2H, s), 6.63 (1H, br), 6.78 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.07-7.40 (10H, m).IR (KBr): 3331, 2980, 1721, 1661, 1593, 1541, 1472, 1406, 1310 cm-1.
参考例１４
N-(4-{5-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化２０】
0005072166.tif 000020
4-(2-メトキシエトキシ)アニリン(8.72 g, 52.1 mmol)をジクロロメタン(60 ml)に溶解し、氷冷下、ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(0.98M)(48.3 ml, 47.34 mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。さらに参考例１３の化合物(5.25 g, 7.89 mmol)のジクロロメタン(50 ml)溶液を加え、室温で16時間攪拌した。重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、さらに酢酸エチル／メタノールから再結晶し、表題化合物(4.52 g, 77 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05 (3H, s), 3.25-3.4 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.7-3.8 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.1-4.2 (2H, m), 4.6-4.7(1H, m), 5.35 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.15-7.3 (3H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz).
IR (KBr): 1659, 1514, 1244, 1123, 1063, 1038, 928, 835 cm-1.mp 114-116℃.
参考例１５
N-(4-{5-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化２１】
0005072166.tif 000021
参考例１３の化合物(333 mg, 0.5 mmol) を用いて、参考例１４と同様の反応を行い表題化合物 (162 mg, 48%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.04 (3H, s), 3.30 (2H, dq, J = 5.5, 7.2 Hz), 3.55 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.81 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.35 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.15-7.30 (10H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65(2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 3318, 1717, 1672, 1591, 1553, 1472, 1318, 1236 cm-1.
【００６０】
参考例１６
メチル6-(ブロモメチル)ニコチネートの製造
【化２２】
0005072166.tif 000022
メチル 6-メチルニコチネート(1.05 g, 10 mmol)を酢酸エチル(50 ml)に溶解し、NBS(3.56 g, 20 mmol)とAIBN(329 mg, 2 mmol)を加えた。80℃で3時間攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／ヘキサン；1／4)により精製し、表題化合物(682 mg, 28%)をオレンジ色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.96 (3H, s), 4.58 (2H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.30 (2H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 9.17 (1H, d, J = 1.8 Hz).
参考例１７
エチル  2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニル)アミノ]-5-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-4-[(メチルアミノ)メチル]チオフェン-3-カルボキシレートの製造
【化２３】
0005072166.tif 000023
参考例１３の化合物(7.47 g, 11.2 mmol) を用いて、参考例７と同様の反応を行い表題化合物(3.57 g, 55%)を黄色粉末として得た。
参考例１８
エチル2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニル)アミノ]-5-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-4-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}チオフェン-3-カルボキシレートの製造
【化２４】
0005072166.tif 000024
参考例１７の化合物(3.57 g, 6.21 mmol) と2-クロロメチルピリジン塩酸塩(1.53 g, 9.32 mmol)を用いて、後述の実施例４と同様の反応を行い表題化合物(4.68 g, DMFを含む)を黄色油状物として得た。
【００６１】
参考例１９
2-[(2,6-ジフルオロベンジル)(エトキシカルボニル)アミノ]-5-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-4-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}チオフェン-3-カルボン酸の製造
【化２５】
0005072166.tif 000025
参考例１８の化合物(4.68 g, DMFを含む) と2規定水酸化ナトリウム(8.75 ml, 17.5 mmol)を用いて、参考例９と同様の反応を行い表題化合物(2.35 g, 59%, 2
steps)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.0-1.4 (6H, m), 2.36 (3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.7-4.3 (6H, m), 5.05 (2H, s), 6.45 (1H, s), 6.7-7.7 (11H, m), 8.45-8.5 (1H, m).
参考例２０
エチル 2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパネートおよびエチル 2-(2H-テトラゾール-2-イル)プロパネートの製造
【化２６】
0005072166.tif 000026
テトラゾール(2.80 g, 40 mmol)と2-ブロモプロピオン酸エチル(5.71 ml, 44 mmol)をアセトニトリル(80 ml)に溶解し、炭酸カリウム(8.29 g, 60 mmol)を加えた。室温で4日間攪拌後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(7.08 g, quant.)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.9-2.05 (6H, m), 3.7-3.85 (6H, m), 5.5-5.6 (1H, m), 5.65-5.75 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.81 (1H, s).
参考例２１
2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-1-オール(1)および2-(2H-テトラゾール-2-イル)プロパン-1-オール(2) の製造
【化２７】
0005072166.tif 000027
水素化リチウムアルミニウム (2.28 g, 60 mmol)をTHF (60 ml)に懸濁し、エチル 2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパネートおよびエチル 2-(2H-テトラゾール-2-イル)プロパネート(7.08 g, 40 mmol) のTHF (60 ml) 溶液を、氷冷下、滴下した。0℃で1時間攪拌後、水(2.3 ml)、1規定水酸化ナトリウム(2.3 ml)、水(6.9 ml)を順次滴下した。不溶物をセライトでろ去後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチルメタノール；1／0から20／1)により精製し、表題化合物(1-イル体)(1.74 g, 34%)と表題化合物(2-イル体)(1.29 g, 25%)を各々無色油状物として得た。
1-イル体(1)
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.68 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.4-2.5 (1H, m), 3.9-4.1 (2H, m), 4.75-4.9 (1H, m), 8.70 (1H, s).
2-イル体(2)
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.67 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.34 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 4.95-5.15 (1H, m), 8.54 (1H, s).
【００６２】
参考例２２
エチル 2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパネートおよびエチル 2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロパネートの製造
【化２８】
0005072166.tif 000028
1,2,3-トリアゾール(1.38 g, 20 mmol) と2-ブロモプロピオン酸エチル(3.90 ml, 30 mmol)を用いて、参考例２０と同様の反応を行い表題化合物(3.43 g, quant., DMFを含む)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.2-1.35 (3H, m), 1.85 (1.5H, d, J = 7.5 Hz), 1.91 (1.5H, d, J = 7.5 Hz), 4.15-4.3 (2H, m), 5.42 (1H, q, J = 7.5 Hz), 5.50 (1H, q, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, s), 7.74 (1H, s).
参考例２３
2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール(1)および2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロパン-1-オール(2) の製造
【化２９】
0005072166.tif 000029
エチル 2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパネートおよびエチル 2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロパネート(3.43 g, DMFを含む) と水素化リチウムアルミニウム (1.14 g, 30 mmol)を用いて、参考例２１と同様の反応を行い表題化合物(1-イル体)(1.03 g, 41%)と表題化合物(2-イル体)(0.57 g, 22%)を各々無色油状物として得た。
1-イル体(1)
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.59 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.65-4.85 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.71 (1H, s).
2-イル体(2)
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.59 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.85 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.7-4.9 (1H, m), 7.64 (2H, s).
参考例２４
2-[N-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-エトキシカルボニル]アミノ-4-[N-(2-エトキシエチル)-N-メチルアミノメチル]-5-[4-(エチルアミノカルボニル)アミノフェニル]チオフェン-3-カルボン酸の製造
【化３０】
0005072166.tif 000030
参考例９と同様の反応に付し、参考例１２の化合物(10.96 g)から標題化合物(9.89 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.62-3.10 (2H, br), 3.18-3.43 (4H, m), 3.58 (2H, brs), 4.01 (2H, brs), 4.09-4.24 (2H, m), 5.04 (2H, s), 6.81 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.95-7.07 (2H, m), 7.19-7.27 (1H, m), 7.56-7.70 (2H, m), 9.12 (1H, s), 9.44 (1H, s).
IR (KBr): 1713, 1599, 1539, 1472, 1404, 1312 cm-1.
【００６３】
実施例１
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[メチルアミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N-エチルウレアの製造
【化３１】
0005072166.tif 000031
参考例７と同様の反応に付し、N-{4-[5-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N-エチルウレア（特開2001-278884号公報、WO00/56739号公報）(1.12 g)と2規定−塩化水素／ジエチルエーテル溶液(0.76 ml)と50%含水-10%パラジウム／炭素(336 mg)から標題化合物(791 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.34 (3H, s), 3.15-3.29 (2H, m), 3.78 (2H, s), 5.02 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.10 (1H, s), 7.23-7.37 (8H, m), 7.41-7.60 (3H, m).
IR (KBr): 2975, 1713, 1669, 1593, 1534, 1472, 1316, 1236 cm-1.
元素分析  C30H27N5O3SF2・1.0H2Oとして
計算値：C,60.70; H,4.92; N,11.80.
実測値：C,61.01; H,5.03; N,11.91.
実施例２
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化３２】
0005072166.tif 000032
参考例１の化合物(1.60 g, 2 mmol)と2-メトキシエチルアミン(0.74 g, 10 mmol)をDMF(10 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.52 ml, 3 mmol)を加え、100℃で１時間攪拌した。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン；40／2／1)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノールから再結晶し、表題化合物(463 mg, 37 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.71 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.15-3.25 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.87 (2H, s), 5.15-5.25 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.85-6.9 (2H, m), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.6 (10H, m).
IR (KBr): 1717, 1667, 1472, 1236, 1034, 733 cm-1.
元素分析 C32H31F2N5O4S・0.2H2Oとして
計算値: C,61.66; H,5.08; N,11.24.
実測値: C,61.40; H,4.98; N,11.04.
mp 221-223℃.
実施例３
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化３３】
0005072166.tif 000033
参考例１の化合物(1.60 g, 2 mmol)と2-エトキシエチルアミン(1.78 g, 20 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物 (396 mg, 31 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.10 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.65-2.75 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.88 (2H, s), 5.29 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.85-7.0 (2H, m), 7.2-7.35 (6H, m), 7.45-7.6 (3H, m).
IR (KBr): 1715, 1669, 1534, 1472, 1236, 1034, 733 cm-1.
元素分析 C33H33F2N5O4Sとして
計算値: C,62.55; H,5.25; N,11.05.
実測値: C,62.27; H,5.16; N,11.06.
mp 211-213℃.
【００６４】
実施例４
エチル3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボミル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]プロパナートの製造
【化３４】
0005072166.tif 000034
実施例１の化合物(576 mg, 1 mmol)をDMF(4 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.52 ml, 1.5 mmol)と3-ブロモプロピオン酸エチル(0.15 ml, 1.2 mmol)を加え、50-60℃で16時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；40／1)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物(389 mg, 58 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13 (3H, s), 2.37 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.2-3.4 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.7-4.8 (1H, s), 5.37 (2H, s), 6.36 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.2-7.6 (10H, m).
IR (KBr): 1717, 1669, 1532, 1472, 1236, 1034, 733 cm-1.
元素分析 C35H35F2N5O5S・0.5H2Oとして
計算値: C,61.39; H,5.30; N,10.23.
実測値: C,61.09; H,5.10; N, 9.96.
mp 198-200℃.
実施例５
エチル [{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]アセテートの製造
【化３５】
0005072166.tif 000035
実施例１の化合物(1.09 g, 1.8 mmol)とブロモ酢酸エチル(0.24 ml, 2.16 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (0.96 g, 81 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.25 (3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.37 (2H, s), 3.98 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.03 (2H, s), 4.7-4.8 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.55 (10H, m).
IR (KBr): 1713, 1674, 1472, 1460, 1316, 1236, 1036, 789, 735 cm-1.
元素分析 C34H33F2N5O5S・0.2H2O  として
計算値: C,61.38; H,5.06; N,10.53.
実測値: C,61.18; H,5.16; N,10.51.
mp 208-209℃.
実施例６
エチル 4-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]ブタナートの製造
【化３６】
0005072166.tif 000036
実施例１の化合物(2.0 g, 3.47 mmol)と4-ブロモ-n-酪酸エチル(0.60 ml, 4.16 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (1.82g, 76%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.55-1.75 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.40 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.2-3.4 (2H, m), 3.76 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.7-4.8 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.25-7.6 (10H, m).
IR (KBr): 1717, 1667, 1472, 1236, 1032, 735 cm-1.
元素分析 C36H37F2N5O5Sとして
計算値: C,62.69; H,5.41; N,10.15.
実測置: C;62.29; H,5.37; N,10.15.
mp 203-204℃.
【００６５】
実施例７
N-{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}-N-メチル-β-アラニンの製造
【化３７】
0005072166.tif 000037
実施例４の化合物(500 mg, 0.74 mmol)をエタノール(20 ml)とテトラヒドロフラン(10 ml)の混液に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1 ml, 1 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。氷冷下、1規定塩酸(1 ml)を加え、析出物を水、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物(144 mg, 30 %)を茶色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.36 (3H, s), 2.3-2.4 (2H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 4.00 (2H, s), 5.34(2H, s), 5.85-5.95 (1H, m), 6.9-7.0 (2H, m), 7.2-7.6 (10H, m), 8.37 (1H, s).
IR (KBr): 1709, 1667, 1537, 1472, 1316, 1236, 1032 cm-1.
実施例８
[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]酢酸の製造
【化３８】
0005072166.tif 000038
実施例５の化合物(0.99 g, 1.5 mmol)と1規定水酸化ナトリウム水溶液(2 ml, 2 mmol)を用いて、実施例７と同様の反応を行い表題化合物 (598 mg, 60 %)を黄色粉末の粗生成物として得、次の反応に用いた。
実施例９
4-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]ブタン酸の製造
【化３９】
0005072166.tif 000039
実施例６の化合物 (1.2 g, 1.74 mmol)と1規定水酸化ナトリウム水溶液(2 ml, 2 mmol)を用いて、実施例７と同様の反応を行い表題化合物 (1.28g, quant.)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45-1.6 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.0-2.15 (2H, m), 2.2-2.35 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.68 (2H, s), 5.30(2H, s), 6.3-6.4 (1H, m), 7.05-7.55 (14H, m), 8.86 (1H, s).
【００６６】
実施例１０
3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N,N-ジメチルプロパンアミドの製造
【化４０】
0005072166.tif 000040
実施例７の化合物(300 mg, 0.463 mmol)をDMF(5 ml)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(142 mg, 0.741 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(113 mg, 0.741 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15 ml, 0.833 mmol)とジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M)(0.46 ml, 0.926 mmol)を加えた。室温で18時間攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；20／1)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノールから再結晶し、表題化合物(99 mg, 32 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05 (3H, s), 2.4-2.5 (2H, m), 2.65-2.8 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.2-3.35 (2H, m), 3.79 (2H, s), 5.1-5.25 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.1-7.55 (10H, m).
IR (KBr): 1709, 1667, 1620, 1532, 1470, 1219, 1036, 793, 739 cm-1.
元素分析 C35H36F2N6O4S・0.5H2Oとして
計算値: C,61.48; H,5.45; N,12.29.
実測値: C;61.47; H,5.23; N,12.18.
mp 236-237℃.
実施例１１
3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N,N-ジエチルプロパンアミドの製造
【化４１】
0005072166.tif 000041
実施例７の化合物(50mg, 0.077mmol)とジエチルアミン(11mg, 0.154mmol)を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物 (7.6 mg, 14 %)を得た。
HPLC (220 nm) 純度91 % (保持時間2.66分)
MS (ESI+, m/e) 703 (M+1)
なお、HPLCは以下の条件により測定した。
カラム：CAPCELLPAKCC18UG120, S-3μm, 20×50 mm
溶媒：A液(0.1%トリフルオロ酢酸含有水)、B液(0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル)
グラジエントサイクル：0.00分(A液/B液=90/10), 4.00分(A液/B液=5/95), 5.50分(A液/B液=5/95), 5.51分(A液/B液=90/10), 8.00分(A液/B液=90/10)
流速：0.5ml/分
実施例１２
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[3-オキソ-3-(1-ピペリジル)プロピル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
【化４２】
0005072166.tif 000042
実施例７の化合物(50 mg, 0.077 mmol)とピペリジン(13 mg, 0.154 mmol)を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物 (4.0 mg, 7 %)を得た。
HPLC (220 nm) 純度100% (保持時間2.69分)
MS (ESI+, m/e) 715 (M+1)
【００６７】
実施例１３
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[3-(4-モルホリニル)-3-オキソプロピル] アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジ-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
【化４３】
0005072166.tif 000043
実施例７の化合物(50 mg, 0.077 mmol)とモルホリン(13 mg, 0.154 mmol)を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物 (17 mg, 31 %)を無色結晶として得た。
HPLC (220 nm) 純度98 % (保持時間2.46分)
MS (ESI+, m/e) 717 (M+1)
実施例１４
3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}アミノ]-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルプロパンアミドの製造
【化４４】
0005072166.tif 000044
実施例７の化合物(50 mg, 0.077 mmol)とN-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミン(14 mg, 0.154 mmol)を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物 (17 mg, 31 %)を得た。
HPLC (220 nm) 純度97 % (保持時間2.54分)
MS (ESI+, m/e) 719 (M+1)
実施例１５
3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N-メチルプロパンアミドの製造
【化４５】
0005072166.tif 000045
実施例７の化合物(200 mg, 0.309 mmol)とメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M)(1 ml, 2 mmol)を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物 (8 mg, 4 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84 (3H, s), 2.2-2.3 (2H, m), 2.4-2.5 (5H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.67 (2H, s), 5.05-5.15(1H, m), 5.37 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.6 (10H, m), 8.0-8.1 (1H, m).
IR (KBr): 1717, 1669, 1534, 1470, 1236, 1032, 735 cm-1.
【００６８】
実施例１６
3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N-イソプロピルプロパンアミドの製造
【化４６】
0005072166.tif 000046
実施例７の化合物(200 mg, 0.309 mmol)とイソプロピルアミン(0.53 ml, 6.18 mmol)を用いて、実施例１０と同様の反応を行い、表題化合物 (20 mg, 9 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.89 (6H, t, J = 6.6 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.06 (3H, s), 2.15-2.25 (2H, m), 2.35-2.45 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.8-4.0 (1H, m), 5.2-5.3 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.7 (11H, m).
IR (KBr): 1717, 1669, 1532, 1470, 1236, 1034, 731 cm-1.
mp 213-215℃.
実施例１７
2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N,N-ジメチルアセタミドの製造
【化４７】
0005072166.tif 000047
実施例８の化合物(200 mg, 0.316 mmol)とジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M)(1 ml, 2 mmol)を用いて、実施例１０と同様の反応を行い表題化合物 (21 mg, 10 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.12 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.11 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.2-3.35 (4H, m), 3.93 (2H, s), 5.25-5.35 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.2-7.6 (10H, m).
IR (KBr): 1719, 1674, 1628, 1534, 1319, 1227, 1030 cm-1.
mp 208-209℃.
実施例１８
4-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N,N-ジメチルブタンアミドの製造
【化４８】
0005072166.tif 000048
実施例９の化合物(300mg, 0.453mmol)とジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M)(0.45 ml, 0.906 mmol)を用いて、実施例１０と同様の反応を行い表題化合物 (154 mg, 49 %)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.6-1.75 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.15-2.3 (2H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.74 (2H, s), 5.2-5.3 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.2-7.6 (10H, m).
IR (KBr): 1717, 1663, 1626, 1470, 1233, 1030, 741 cm-1.
元素分析 C36H38F2N6O4S・0.5H2Oとして
計算値: C,61.97; H,5.63; N,12.04.
実測値: C;61.89; H,5.63; N,12.13.
mp 191-193℃.
【００６９】
実施例１９
N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}アセタミドの製造
【化４９】
0005072166.tif 000049
N-2-ヒドロキシエチルアセタミド(516 mg, 5 mmol)をテトラヒドロフラン(10 ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.69 ml, 5 mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.39 ml, 5 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を塩析後、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、メシレートを得た。得られたメシレート、実施例１の化合物(288 mg, 0.5 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.17 ml, 1 mmol)とよう化カリウム(0.83 g, 5 mmol)のDMF溶液(4 ml)を50-60℃で3日間攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；10／1)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物(123 mg, 37 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.53 (3H, s), 1.58 (3H, s), 2.3-2.4 (2H, m), 3.05-3.2 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.62 (2H, s), 5.2-5.3 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.15-7.6 (10H, m).
IR (KBr): 1717, 1655, 1535, 1468, 1236, 1032, 735 cm-1.
元素分析C34H34F2N6O4S・2.0H2Oとして
計算値: C,58.61; H,5.50; N,12.06.
実測値: C,58.43; H,5.21; N,11.97.
mp 185-186℃.
実施例２０
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
【化５０】
0005072166.tif 000050
実施例１の化合物(288 mg, 0.5 mmol)と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリドン(0.65 g, 5 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (85 mg, 25 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7-1.9 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.15-2.3 (2H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 3.15-3.35 (6H, m), 3.76 (2H, s), 5.1-5.2 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.1-7.55 (10H, m).
IR (KBr): 1717, 1667, 1534, 1470, 1236, 1032, 737 cm-1.
元素分析 C36H36F2N6O4S・1.0H2Oとして
計算値: C,61.35; H,5.43; N,11.92.
実測値: C;61.11; H,5.23; N,11.70.
mp 140-142℃.
実施例２１
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル] アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
【化５１】
0005072166.tif 000051
実施例１の化合物(288 mg, 0.5 mmol)と1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-ピロリドン(716 mg, 5 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (205 mg, 59 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.8-2.0 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.25-2.4 (4H, m), 3.1-3.4 (6H, m), 3.73 (2H, s), 5.2-5.3 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.6 (10H, m).
IR (KBr): 1713, 1672, 1532, 1460, 1318, 1238, 1034, 735 cm-1.
元素分析 C37H38F2N6O4S・1.2H2Oとして
計算値: C,61.52; H,5.64; N,11.63.
実測値: C;61.17; H,5.25; N,11.56.
mp 193-195℃.
【００７０】
実施例２２
N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}メタンスルホンアミドの製造
【化５２】
0005072166.tif 000052
実施例１の化合物(288 mg, 0.5 mmol)と2-アミノエタノール(153 mg, 2.5mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (267mg, 77%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.83 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.05-3.15 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.67 (2H, s), 4.85-4.9 (1H, m), 5.25-5.35 (1H, brm), 5.36 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.2-7.6 (10H, m).
IR (KBr): 1717, 1667, 1470, 1316, 1236, 1148, 1032 cm-1.
元素分析C33H34F2N6O5S2・1.0H2Oとして
計算値: C,55.45; H,5.08; N,11.76.
実測値: C;55.42; H,5.14; N,11.66.
mp 186-188℃.
実施例２３
N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}-N-メチルメタンスルホンアミドの製造
【化５３】
0005072166.tif 000053
実施例１の化合物(2.90 g, 5.04 mmol)と2-メチルアミノエタノール(1.88 g, 25 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (3.04 g, 85 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.54 (3H, t, J = 6.2 Hz), 2.71 (6H, s), 3.1-3.2 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.75-4.85 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.2-7.6 (10H, m).
IR (KBr): 1713, 1674, 1535, 1460, 1325, 1238, 1138, 1036, 976, 789 cm-1.
元素分析 C34H36F2N6O5S2として
計算値: C,57.45; H,5.10; N,11.82.
実測値: C;57.09; H,5.23; N,11.59.
mp 216-218℃.
実施例２４
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリン-3-イル)エチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
【化５４】
0005072166.tif 000054
2-オキソ-1,3-オキサゾリン(1.74 g, 10 mmol)をDMF(15 ml)に溶解し、氷冷下、65%油性水素化ナトリウム(0.40 g, 11 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。さらに氷冷下、1-ブロモ-2-クロロエタン(1.66 ml, 20 mmol)を加え、室温で3日間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ハライドを得た。得られたハライド、実施例１の化合物(200 mg, 0.347 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.12 ml, 0.694 mmol)とよう化カリウム(115 mg, 0.694 mmol)のDMF溶液(4ml)を50-60℃で16時間攪拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物(41 mg, 17 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.09 (3H, s), 2.45-2.6 (2H, m), 3.2-3.45 (6H, m), 3.78 (2H, s), 4.0-4.15 (2H, m), 5.1-5.2 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, s), 7.2-7.6 (10H, m).
IR (KBr): 1717, 1671, 1535, 1468, 1236, 1034, 737 cm-1.
元素分析 C35H34F2N6O5S・1.0H2Oとして
計算値: C,59.48; H,5.13; N,11.89.
実測値: C,59.50; H,4.89; N,12.02.
mp 153-155℃.
【００７１】
実施例２５
N-{4-[5-{[{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]メチル}-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
【化５５】
0005072166.tif 000055
実施例１の化合物(1.15 g, 2 mmol)とN-メチル-N-ベンジルアミン (1.21 g, 10 mmol)を用いて、実施例２４と同様の反応を行い表題化合物 (939 mg, 65 %)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.35-2.5 (2H, m), 2.5-2.65 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.41 (2H, s), 3.81 (2H, s), 4.65-4.75 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.35-6.45 (1H, m), 6.91 (2H, t, J = 8.2), 7.2-7.6 (15H, m).
IR (KBr): 1717, 1667, 1532, 1470, 1236, 1032, 735 cm-1.
元素分析 C40H40F2N6O3S・0.6H2Oとして
計算値: C,65.48; H,5.66; N,11.45.
実測値: C;65.18; H,5.58; N,11.49.
mp 151-153℃.
実施例２６
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
【化５６】
0005072166.tif 000056
実施例２５の化合物(900 mg, 1.2 mmol)をメタノール(30 ml)に溶解し、1規定塩酸(2.5 ml, 2.5 mmol)と10%含水パラジウム炭素(300 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。パラジウム炭素を濾去後、濾液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.5 ml)を加えて中和した。減圧濃縮後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；10／1)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物(453 mg, 49 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.02 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.4-2.6 (4H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.76 (2H, s), 4.9-5.0 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.6 (10H, m).
IR (KBr): 1713, 1672, 1534, 1472, 1458, 1316, 1238, 1034, 789 cm-1.
元素分析 C33H34F2N6O3S・0.2H2Oとして
計算値: C,62.29; H,5.45; N,13.21.
実測値: C,62.01; H,5.43; N,13.15.
mp 192-193℃.
実施例２７
N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}-N-メチルアセタミドの製造
【化５７】
0005072166.tif 000057
実施例２６の化合物(200 mg, 0.316 mmol)をTHF(8 ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.066 ml, 0.474 mmol)と無水酢酸(0.036 ml, 0.379 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物(163 mg, 76 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (1.5H, t, J = 7.2 Hz), 1.16 (1.5H, t, J = 7.2 Hz), 1.94 (1.5H, s), 2.00 (1.5H, s), 2.13 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 2.5-2.6 (2H, m), 2.75 (1.5H, s), 2.83 (1.5H, s), 3.2-3.4 (4H, m), 3.78 (1H, s), 3.82 (1H, s), 5.2-5.3(1H, m), 5.37 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.1-7.2 (1H, m), 7.2-7.6 (10H, m).
IR (KBr): 1713, 1674, 1535, 1460, 1316, 1238, 1036, 787, 735 cm-1.
元素分析 C35H36F2N6O4S・0.8H2Oとして
計算値: C,61.00; H,5.50; N,12.19.
実測値: C,60.71; H,5.20; N,12.09.
mp 180-181℃.
【００７２】
実施例２８
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化５８】
0005072166.tif 000058
参考例１４の化合物(2.0 g, 2.70 mmol)をメタノール(50 ml)に溶解し、1規定塩酸(6 ml)と10%含水パラジウム炭素(0.75 g)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。パラジウム炭素を濾去後、濾液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(6 ml)を加えて中和した。減圧濃縮後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出物をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(1.50 g, 86 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.7-3.8 (4H, m), 4.16 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.8-4.9 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.4 (5H, m).
IR (KBr): 1713, 1665, 1472, 1254, 1034, 791 cm-1.
元素分析 C33H33F2N5O5S・0.2H2Oとして
計算値: C,60.67; H,5.15; N,10.72.
実測値: C,60.42; H,5.14; N,10.67.
mp 203-205℃.
実施例２９
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化５９】
0005072166.tif 000059
参考例１５の化合物(2.1 g, 3.07 mmol) を用いて、実施例２８と同様の反応を行い表題化合物 (1.43 g, 78 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.1-1.2 (3H, m), 2.35 (3H, s), 3.25-3.35 (2H, m), 3.76 (2H, s), 4.7-4.8 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.55-6.6 (1H, m), 6.85-7.0 (2H, m), 7.15-7.45 (10H, m).
IR (KBr): 1721, 1663, 1472, 1238, 1034, 839, 762 cm-1.
mp 220-221℃.
実施例３０
3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノカルボニル)アミノ]フェニル}-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル](メチル)アミノ}-N-メチルプロパンアミドの製造
【化６０】
0005072166.tif 000060
実施例２９の化合物(200 mg, 0.337 mmol)と3-ブロモ-N-メチルプロパンアミド (84 mg, 0.506 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (116 mg, 51 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85 (3H, s), 2.2-2.3 (2H, m), 2.35-2.5 (2H, m), 2.45 (2H, d, J = 4.4 Hz), 3.2-3.4 (2H, m), 3.67 (2H, s), 5.2-5.3 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.15-7.5 (9H, m), 8.0-8.1 (1H, m).
IR (KBr): 1721, 1667, 1474, 1236, 1036, 837, 762 cm-1.
元素分析 C34H33F3N6O4S・0.5H2Oとして
計算値: C,59.38; H,4.98; N,12.22.
実測値: C;59.39; H,4.91; N,12.15.
mp 237-239℃.
【００７３】
実施例３１
3-[({1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル}(メチル)アミノ)-N-メチルプロパンアミドの製造
【化６１】
0005072166.tif 000061
実施例２８の化合物(200 mg, 0.308 mmol)と3-ブロモ-N-メチルプロパンアミド (77 mg, 0.462 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (168 mg, 74 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.81 (3H, s), 2.2-2.5 (7H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.77 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.16 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.2-5.3 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.1-7.5 (5H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, s), 8.05-8.15 (1H, m).
IR (KBr): 1715, 1667, 1470, 1238, 1032, 764 cm-1.
元素分析 C37H40F2N6O6S・0.5H2Oとして
計算値: C,59.75; H,5.56; N,11.30.
実測値: C;59.52; H,5.45; N,11.26.
mp 163-165℃.
実施例３２
3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノカルボニル)アミノ]フェニル}-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル](メチル)アミノ}-N,N-ジメチルプロパンアミドの製造
【化６２】
0005072166.tif 000062
実施例２９の化合物(200 mg, 0.300 mmol)と3-ブロモ-N-メチルプロパンアミド (77 mg, 0.462 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (50 mg, 24 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05 (3H, s), 2.4-2.5 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.89 (2H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.77 (2H, s), 5.2-5.3 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.45 (9H, m).
IR (KBr): 1719, 1669, 1626, 1472, 1236, 1032, 764 cm-1.元素分析 C35H35F3N6O4S・0.5H2Oとして
計算値: C,59.90; H,5.17; N,11.98.
実測値: C;59.60; H,4.95; N,11.86.
mp 210-212℃.
実施例３３
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-({メチル[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
【化６３】
0005072166.tif 000063
実施例２９の化合物(297 mg, 0.5 mmol)と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリドン(0.65 g, 5 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (179 mg, 50 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7-1.9 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.23 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.5-2.6 (2H, m), 3.15-3.4 (6H, m), 3.75 (2H, s), 5.2-5.3 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.3 (5H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz).
IR (KBr): 1721, 1665, 1464, 1236, 1036, 837, 762 cm-1.
元素分析 C36H35F3N6O4S・0.5H2Oとして
計算値: C,60.58; H,5.08; N,11.77.
実測値: C;60.67; H,4.87; N,11.83.
mp 204-206℃.
【００７４】
実施例３４
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-5-({メチル[2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
【化６４】
0005072166.tif 000064
実施例２８の化合物(325 mg, 0.5 mmol)と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリドン(0.65 g, 5 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (302 mg, 79 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7-1.9 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.23 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.5-2.6 (2H, m), 3.15-3.35 (6H, m), 3.46 (3H, s), 3.7-3.8 (4H, m), 4.15 (2H, t, J = 4.8 Hz),  5.15-5.25 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 4.8 Hz).
IR (KBr): 1717, 1665, 1534, 1470, 1238, 1032 cm-1.
元素分析 C39H42F2N6O6S・0.5H2Oとして
計算値: C,60.85; H,5.63; N,10.92.
実測値: C;60.58; H,5.60; N,10.80.
mp 175-177℃.
実施例３５
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-({メチル[2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
【化６５】
0005072166.tif 000065
実施例２９の化合物(200 mg, 0.34 mmol)と2-オキソ-1,3-オキサゾリン(0.87 g, 10 mmol)を用いて、実施例２４と同様の反応を行い表題化合物 (37 mg, 15 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10 (3H, s), 2.5-2.6 (2H, m), 3.2-3.45 (6H, m), 3.78 (2H, s), 4.0-4.15 (2H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.8-6.9 (1H, m), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.35 (5H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 1721, 1665, 1472, 1236, 1036, 762 cm-1.
mp 193-195℃.
実施例３６
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-({メチル[(1-メチル-2-オキソ-3-ピロリジニル) メチル]アミノ}メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
【化６６】
0005072166.tif 000066
実施例２９の化合物(237 mg, 0.4 mmol)と3-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(0.52g, 4mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (88mg, 31%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 1.95 (3H, s), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.8 (3H, m), 2.79 (3H, s), 3.2-3.4 (4H, m), 3.77 (2H, s), 5.15-5.25 (1H, m), 5.25-5.45 (2H, m), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.15-7.45 (10H, m).
IR (KBr): 1723, 1665, 1474, 1236, 1036, 837, 762 cm-1.
元素分析 C36H35F3N6O4S・0.5H2Oとして
計算値: C,60.58; H,5.08; N,11.77.
実測値: C;60.34; H,4.99; N,11.69.
mp 233-234℃.
【００７５】
実施例３７
N-{2-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]エチル}-N-メチルスルホンアミドの製造
【化６７】
0005072166.tif 000067
実施例２９の化合物(250 mg, 0.42 mmol)と2-メチルアミノエタノール(158 mg, 2.1 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (133mg, 44%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.13 (3H, s), 2.5-2.6 (2H, m), 2.706 (3H, s), 2.713 (3H, s), 3.1-3.2 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.7-4.8 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.15-7.35 (5H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz).
IR (KBr): 1723, 1663, 1474, 1333, 1236, 1144, 1034, 762 cm-1.
元素分析 C34H35F3N6O5S2として
計算値: C,56.03; H,4.84; N,11.53.
実測値: C;55.74; H,4.76; N,11.46.
mp 228-230℃.
実施例３８
N-{2-[({1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)(メチル)アミノ]エチル}-N-メチルスルホンアミドの製造
【化６８】
0005072166.tif 000068
実施例２８の化合物(250 mg, 0.385 mmol)と2-メチルアミノエタノール(158 mg, 2.1 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (218 mg, 72 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.5-2.6 (2H, m), 2.70 (6H, s), 3.1-3.2 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.7-3.85 (4H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.7-4.8 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.35 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz).
IR (KBr): 1717, 1663, 1472, 1331, 1238, 1032, 762 cm-1.
元素分析 C37H42F2N6O7S2・0.1H2Oとして
計算値: C,56.49; H,5.41; N,10.68.
実測値: C;56.21; H,5.35; N,10.68.
mp 197-199℃.
実施例３９
2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{ [(エチルアミノ)カルボニル  ]アミノ}フェニル)-5-{ [(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェニル]-N,N-ジメチルアセタミドの製造：
【化６９】
0005072166.tif 000069
参考例９の化合物（454 mg）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド（288 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（230 mg）、4-アミノフェニル−N,N-ジメチルアセタミド（268 mg）のDMF溶液（7.5 ml）に氷冷下、N−エチルジイソプロピルアミン（323 μl）を加え、徐々に室温に戻して24時間攪拌後、反応液を酢酸エチル/水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマトグラフィーで粗精製し、得られた粗アミド体（384 mg）をエタノール（24.5 ml）に溶解し、ナトリウムエトキシド（66.5 mg）を加えて室温3時間攪拌した。析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥することにより標題化合物（117 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.08 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.98 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.21-3.34 (2H, m), 3.36 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.78 (4H, s), 5.14 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.33 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.99 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.29 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1715, 1671, 1593, 1534, 1464, 1318, 1236 cm-1.
元素分析  C37H40N6O5SF2・0.5H2Oとして
計算値：C,61.06; H,5.68; N,11.55.
実測値：C,60.94; H,5.48; N,11.57.
【００７６】
実施例４０
2-[4-(1-（2,6−ジフルオロベンジル）-6-(4-{ [(エチルアミノ)カルボニル ]アミノ}フェニル)-5-{ [(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェニル]-N-エチルアセタミドの製造：
【化７０】
0005072166.tif 000070
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物（454 mg）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(288 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-アミノフェニル-N-エチルアセタミド（268 mg）、N−エチルジイソプロピルアミン(323 μl)から粗アミド体(330 mg)を得、さらにエタノール(20.5 ml)、ナトリウムエトキシド(55 mg)を用いて標題化合物(268 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.09 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.19-3.33 (4H, m), 3.25 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.64 (2H, s), 3.82 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.33 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (4H, s).
IR (KBr): 1721, 1667, 1628, 1532, 1470 cm-1.
元素分析  C37H40N6O5SF2・0.25H2Oとして
計算値：C,61.44; H,5.64; N,11.62.
実測値：C,61.49; H,5.52; N,11.68.
実施例４１
2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{ [(エチルアミノ)カルボニル ]アミノ}フェニル)-5-{ [(２−メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェニル]-N-メチルアセタミドの製造：
【化７１】
0005072166.tif 000071
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(288 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-アミノフェニル-N-メチルアセタミド(246 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(323 μl)から粗アミド体(387 mg)を得、さらにエタノール(24 ml)、ナトリウムエトキシド(64 mg)を用いて標題化合物(264 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.73 (3H, s), 3.23-3.30 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.65 (2H, s), 3.81 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.94 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.35 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (4H, s).
IR (KBr): 1717, 1669, 1593, 1553, 1532, 1470, 1318, 1236 cm-1.
元素分析  C36H38N6O5SF2・0.5H2Oとして
計算値：C,60.58; H,5.51; N,11.77.
実測値：C,60.31; H,5.51; N,11.88.
実施例４２
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-{4-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化７２】
0005072166.tif 000072
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(152 μl)、4-アミノフェノキシピロリジニルアセタミド(330 mg)から粗アミド体(501 mg)を得、さらにエタノール(29 ml)、ナトリウムエトキシド(80 mg)を用いて標題化合物(331 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.74-1.83 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.47 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.07-3.15 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.28-3.37 (4H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.70 (2H, s), 4.77 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.20 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.99 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.10-7.16 (4H, m), 7.40-7.54 (5H, m), 8.67 (1H, s).
IR (KBr): 1717, 1665, 1595, 1531, 1462, 1300, 1229 cm-1.
元素分析  C39H42N6O6SF2・0.5H2Oとして
計算値：C,60.84; H,5.63; N,10.92.
実測値：C,60.96; H,5.36; N,10.74.
【００７７】
実施例４３
2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェノキシ]-N-エチルアセタミドの製造：
【化７３】
0005072166.tif 000073
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(152 μl)、4-アミノフェノキシ-N-エチルアセタミド(292 mg)から粗アミド体(493 mg)を得、さらにエタノール(30 ml)、ナトリウムエトキシド(82 mg)を用いて標題化合物(356 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.07-3.23 (4H, m), 3.15 (3H, s), 3.30 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.70 (2H, s), 4.51 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.20 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.10-7.17 (4H, m), 7.41-7.54 (5H, m), 8.16 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.66 (1H, s).
IR (KBr): 1717, 1669, 1595, 1532, 1470, 1314, 1236 cm-1.
元素分析  C37H40N6O6SF2・0.5H2Oとして
計算値:C,59.75; H,5.56; N,11.30.
実測値:C,59.73; H,5.27; N,11.17.
実施例４４
2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェノキシ]-N-メチルアセタミドの製造：
【化７４】
0005072166.tif 000074
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(288 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-アミノフェノキシ-N-メチルアセタミド(270 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(323 μl)から粗アミド体(447 mg)を得、さらにエタノール(27 ml)、ナトリウムエトキシド(74 mg)を用いて標題化合物(339 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.05 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.68 (3H, d, J = 1.8 Hz), 3.07-3.15 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.30 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.70 (2H, s), 4.52 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.20 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.10-7.18 (4H, m), 7.41-7.54 (5H, m), 8.10 (1H, q, J = 1.8 Hz), 8.67 (1H, s).
IR (KBr): 1717, 1667, 1595, 1532, 1472, 1298, 1236 cm-1.
元素分析 C36H38N6O6SF2・H2Oとして
計算値:C,58.53; H,5.46; N,11.38.
実測値:C,58.56; H,5.45; N,11.44.
実施例４５
2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル) フェノキシ]-N,N-ジメチルアセタミドの製造：
【化７５】
0005072166.tif 000075
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(288 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-アミノフェノキシ−N-メチルアセタミド(270 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン（323 μl）から粗アミド体（511 mg）を得、さらにエタノール（30 ml）、ナトリウムエトキシド（82 mg）を用いて標題化合物（375 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.87 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.07-3.14 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.70 (2H, s), 4.86 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.19 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.11-7.16 (4H, m), 7.40-7.54 (5H, m), 8.65 (1H, s).
IR (KBr): 1721, 1669, 1593, 1532, 1470, 1314, 1236 cm-1.
元素分析 C37H40N6O6SF2・0.5H2Oとして
計算値:C,59.75; H,5.56; N,11.30.
実測値:C,59.90; H,5.79; N,11.53.
【００７８】
実施例４６
2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル) フェノキシ]アセタミドの製造：
【化７６】
0005072166.tif 000076
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(288 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-アミノフェノキシアセタミド(250 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(323 μl)から粗アミド体(397 mg)を得、さらにエタノール(25 ml)、ナトリウムエトキシド(68 mg)を用いて標題化合物(298 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.07-3.15 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.70 (2H, s), 4.48 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.19 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.13 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz, 7.40-7.59 (7H, m), 8.66 (1H, s).
IR (KBr): 1715, 1669, 1593, 1539, 1472, 1296, 1236 cm-1.
元素分析 C35H36N6O6SF2・0.5H2Oとして
計算値:C,58.73; H,5.21; N,11.74.
実測値:C,58.98; H,5.13; N,11.80.
実施例４７
2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)] ベンズアミドの製造：
【化７７】
0005072166.tif 000077
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(390 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(246 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(196 mg)、4-アミノベンズアミド(174 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(207 μl)から粗アミド体(216 mg)を得、さらにエタノール(9 ml)、ナトリウムエトキシド(25 mg)を用いて標題化合物(72 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.05 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.07-3.16 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.70 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.19 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.13 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43-7.54 (6H, m), 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, s), 8.65 (1H, s).
IR (KBr): 1717, 1669, 1601, 1532, 1472, 1385, 1319 cm-1.
元素分析 C34H34N6O5SF2・0.5H2Oとして
計算値:C,59.55; H,5.14; N,12.26.
実測値:C,59.74; H,5.42; N,12.55.
実施例４８
メチル [4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル) ベンゾエートの製造：
【化７８】
0005072166.tif 000078
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(5.45 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(2.59 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.07 g)、メチル  4-アミノベンゾエート(2.04 g)、N-エチルジイソプロピルアミン(2.91 ml)から粗アミド体(2.92 g)を得、さらにメタノール(198 ml)、ナトリウムメトキシド(427 mg)を用いて標題化合物(2.30 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.11 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.22-3.32 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.80 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.82 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.35 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.24-7.39 (5H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 2978, 1717, 1674, 1593, 1532, 1464, 1281 cm-1.
元素分析 C35H35N5O6SF2・H2Oとして
計算値:C,59.23; H,5.25; N,9.87.
実測値:C,59.38; H,5.30; N,9.86.
【００７９】
実施例４９
エチル [4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル) ベンゾエートの製造：
【化７９】
0005072166.tif 000079
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(6.05 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(2.3 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.84 g)、エチル  4-アミノベンゾエート(1.98 g)、N−エチルジイソプロピルアミン(2.07 ml)から粗アミド体(1.76 g)を得、この物(0.74 g)とエタノール(49 ml)、ナトリウムエトキシド(134 mg)を用いて標題化合物(0.294 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.11 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.25 (3H, s), 3.24-3.35 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.81 (2H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.74 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.36 (2H, s), 6.45 (1H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.26-7.39 (5H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1713, 1669, 1595, 1535, 1464, 1277 cm-1.
元素分析 C36H37N5O6SF2・0.5H2Oとして
計算値:C,60.49; H,5.36; N,9.80.
実測値:C,60.69; H,5.29; N,9.72.
実施例５０
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化８０】
0005072166.tif 000080
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド（288 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-ヒドロキシ-3-メチルアニリン・臭化水素塩(306 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(484 μl)から粗アミド体(230 mg)を得、さらにメタノール(20 ml)、ナトリウムエトキシド(40.2 mg)を用いて標題化合物(130 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.11 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.22-3.32 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.80 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.82 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.35 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.24-7.39 (5H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 2978, 1717, 1674, 1593, 1532, 1464, 1281 cm-1.
元素分析 C34H35N5O5SF2・0.75H2Oとして
計算値:C,60.30; H,5.43; N,10.34.
実測値:C,60.32; H,5.53; N,10.20.
実施例５１
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-[4-メトキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化８１】
0005072166.tif 000081
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(288 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(230 mg)、4-メトキシ-3-メトキシメチルアニリン(251 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(323 μl)から粗アミド体(352 mg)を得、さらにエタノール(22 ml)、ナトリウムエトキシド(59.3 mg)を用いて標題化合物(230 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.12 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.25 (3H, s), 3.21-3.34 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.83 (5H, s), 4.50 (2H, s), 4.88 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.35 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.89-6.96 (3H, m), 7.16 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1713, 1671, 1593, 1534, 1464, 1314 cm-1.
元素分析  C36H39N5O6SF2・0.5H2Oとして
計算値：C,60.32; H,5.62; N,9.77.
実測値：C,60.58; H,5.46; N,9.86.
【００８０】
実施例５２
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル] -5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化８２】
0005072166.tif 000082
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(318 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(202 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(161 mg)、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アニリン(160 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(228 μl)から粗アミド体(217 mg)を得、さらにエタノール(12 ml)、ナトリウムエトキシド(32.7 mg)を用いて標題化合物(46 mg)を得た。
元素分析  C36H39N5O5SF2・0.75H2Oとして
計算値：C,61.31; H,5.79; N,9.93.
実測値：C,61.18; H,5.56; N,9.88.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 (6H, s), 1.96 (1H, s), 2.13 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.25 (3H, s), 3.22-3.31 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.82 (2H, s), 4.85 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.36 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, dd, J = 8.4 Hz), 7.25-7.31 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 3335, 2975, 1715, 1669, 1593, 1537, 1470, 1316 cm-1.
実施例５３
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化８３】
0005072166.tif 000083
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(164 mg)、5-アミノ-2-メトキシピリジン(186 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(2259 μl)から粗アミド体(450 mg)を得、さらにエタノール(29.5 ml)、ナトリウムエトキシド(80 mg)を用いて標題化合物(265 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.25 (3H, s), 3.23-3.34 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.81 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.86 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.35 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.83-6.96 (3H, m), 7.23-7.31 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47-7.54 (3H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz).
IR (KBr): 1717, 1672, 1593, 1532, 1464, 1387, 1283 cm-1.
元素分析  C33H34N6O5SF2・0.25H2Oとして
計算値：C,59.23; H,5.20; N,12.56.
実測値：C,59.18; H,5.12; N,12.48.
実施例５４
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリミジニル)- 1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化８４】
0005072166.tif 000084
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(164 mg)、シトシン(167 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(2259 μl)から粗アミド体(64 mg)を得、さらにエタノール(3.9 ml)、ナトリウムエトキシド(10.5 mg)を用いて標題化合物(24 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6+D2O) δ: 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, brs), 2.53 (2H, brs), 3.08-3.13 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.38 (2H, brs), 3.71 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.14 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.40-7.60 (5H, m), 8.18 (1H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr): 1717, 1674, 1593, 1537, 1470, 1441, 1318, 1236 cm-1.
元素分析  C31H31N7O5SF2・1.75H2Oとして
計算値：C,54.50; H,5.09; N,14.35.
実測値：C,54.49; H,5.03; N,14.60.
【００８１】
実施例５５
N-[4-(3-シクロヘキシル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化８５】
0005072166.tif 000085
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(363 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(173 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(138 mg)、シクロヘキシルアミン(99 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(155 μl)から粗アミド体(354 mg)を得、さらにメタノール(20 ml)、ナトリウムメトキシド(222 mg)を用いて標題化合物(173 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.21-1.54 (4H, m), 1.60-1.93 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.36-2.60 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.23-3.37 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.84 (2H, s), 4.83 (1H, t, J = 6.2 Hz), 4.86-5.00 (1H, m), 5.29 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1705, 1661, 1593, 1537, 1470, 1314, 1236 cm-1.
元素分析  C33H39N5O4SF2・0.5H2Oとして
計算値：C,61.09; H,6.21; N,10.79.
実測値：C,61.34; H,6.27; N,10.97.
実施例５６
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(1-ピペリジニル)- 1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化８６】
0005072166.tif 000086
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(363 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(173 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(138 mg)、1-アミノピペリジン(100 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(155 μl)から粗アミド体(174 mg)を得、さらにメタノール(11 ml)、ナトリウムメトキシド(119 mg)を用いて標題化合物(100 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30-1.60 (2H, m), 1.62-1.84 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.20-3.33 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.34-3.42 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.84 (2H, s), 4.97 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.30 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.89 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.21-7.32 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1715, 1678, 1593, 1537, 1462, 1314, 1236 cm-1.
元素分析  C32H38N6O4SF2・0.5H2Oとして
計算値：C,59.15; H,6.05; N,12.93.
実測値：C,59.41; H,5.94; N,12.91.
実施例５７
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(4-モルホリニル)- 2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化８７】
0005072166.tif 000087
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(363 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(173 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(138 mg)、1-アミノモルホリン(102 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(155 μl)から粗アミド体(136 mg)を得、さらにメタノール(9 ml)、ナトリウムメトキシド(97 mg)を用いて標題化合物(64 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.13 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.23-3.60 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.45-3.60 (2H, m), 3.83 (2H, s), 3.80-3.93 (4H, m), 4.89 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.30 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1715, 1678, 1593, 1532, 1470, 1314, 1236 cm-1.
元素分析  C31H36N6O5SF2・0.25H2Oとして
計算値：C,57.53; H,5.68; N,12.98.
実測値：C,57.59; H,5.82; N,12.99.
【００８２】
実施例５８
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(4-フルオロフェニル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化８８】
0005072166.tif 000088
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(605 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(230 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(184 mg)、4-フロオロアニリン(134 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(215 μl)から粗アミド体(420 mg)を得、さらにメタノール(27 ml)、ナトリウムメトキシド(286 mg)を用いて標題化合物(311 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.12 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.25 (3H, s), 3.25-3.34 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.81 (2H, s), 4.78 (1H, brs), 5.35 (2H, s), 6.50 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.15-7.34 (5H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1715, 1674, 1593, 1532, 1470, 1316, 1236 cm-1.
元素分析  C33H32N5O4SF3・0.25H2Oとして
計算値：C,60.40; H,4.99; N,10.67.
実測値：C,60.39; H,4.82; N,10.58.
実施例５９
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(2,4-ジフルオロフェニル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化８９】
0005072166.tif 000089
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(400 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(190 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(153 mg)、2,4-ジフロオロアニリン(128 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(190 μl)から粗アミド体(246 mg)を得、さらにメタノール(16.8 ml)、ナトリウムメトキシド(181 mg)を用いて標題化合物(162 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.13 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.24-3.34 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.73 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.89 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.86 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.36 (2H, d, J = 3.9 Hz), 6.61 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr): 1721, 1682, 1593, 1532, 1470, 1316, 1277 cm-1.
元素分析  C33H31N5O4SF4として
計算値：C,59.18; H,4.67; N,10.46.
実測値：C,59.12; H,4.57; N,10.50.
実施例６０
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(3,5-ジフルオロフェニル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化９０】
0005072166.tif 000090
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(400 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(190 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(153 mg)、3,5-ジフロオロアニリン(128 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(190 μl)から粗アミド体(58 mg)を得、さらにメタノール(0.8 ml)、ナトリウムメトキシド(43 mg)を用いて標題化合物(33 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.11 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.27 (3H, s), 3.26-3.35 (2H, m), 3.42 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.80 (2H, s), 4.68 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.35 (2H, s), 6.37 (1H, s), 6.85-6.97 (5H, m), 7.25-7.32 (1H,m), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1719, 1672, 1640, 1607, 1566, 1472, 1302 cm-1.
元素分析  C33H31N5O4SF4として
計算値：C,59.18; H,4.67; N,10.46.
実測値：C,58.93; H,4.64; N,10.31.
【００８３】
実施例６１
4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-N-イソプロピルベンズアミドの製造：
【化９１】
0005072166.tif 000091
イソプロピルアミン(85.1 mg)とN-エチルジイソプロピルアミン(155 mg)を塩化メチレン(3 ml)に溶解し、氷冷下、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(1.23 ml)を加えて30分攪拌した。さらに実施例４８の化合物(139 mg)のジクロロメタン溶液(3 ml)を加えて徐々に室温に戻し、19時間攪拌した。
反応液をクロロホルム/飽和重曹水で分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマトグラフィーで精製した。溶出物をジクロロメタン/メタノールで再結晶することにより標題化合物(62 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.28 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.07 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.24 (3H, s), 3.23-3.32 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.81 (2H, s), 4.23-4.30 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.94 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (4H, s), 7.78 (2H, d, J =8.7 Hz).
IR (KBr): 1721, 1667, 1597, 1537, 1472, 1323,1238 cm-1.
元素分析  C37H40N6O5SF2・0.5H2Oとして
計算値：C,61.06; H,5.68; N,11.55.
実測値：C,60.78; H,5.57; N,11.50.
実施例６２
N-シクロプロピル-4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)ベンズアミドの製造：
【化９２】
0005072166.tif 000092
実施例６１と同様の反応に付し、シクロプロピルアミン(83 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(155 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(1.23 ml)、実施例４８の化合物(139 mg)を用いて標題化合物(88 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.61-0.64 (2H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.06 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.90-2.94 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.28-3.33 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.79 (2H,s), 5.35 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.41-7.45 (4H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr): 1717, 1669, 1597, 1532, 1472, 1318, 1236 cm-1.
元素分析  C37H38N6O5SF2・0.5H2Oとして
計算値：C,61.23; H,5.42; N,11.58.
実測値：C,60.22; H,5.30; N,11.62.
実施例６３
4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-N-メチルベンズアミドの製造：
【化９３】
0005072166.tif 000093
実施例６１と同様の反応に付し、2M-メチルアミン/テトラヒドロフラン溶液(0.72 ml)、N-エチルジイソプロピルアミン(155 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(1.23 ml)、実施例４８の化合物(139 mg)を用いて標題化合物(58 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.07 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.99 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.23 (3H, s), 3.24-3.32 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.80 (2H, s), 5.36 (2H, s), 5.54 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.93 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.23 (1H, q, J = 4.8 Hz), 7.30-7.34 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (4H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1717, 1669, 1595, 1552, 1472, 1318, 1236 cm-1.
元素分析  C35H36N6O5SF2・H2Oとして
計算値：C,59.31; H,5.40; N,11.86.
実測値：C,59.55; H,5.30; N,12.06.
【００８４】
実施例６４
4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-N,N-ジメチルベンズアミドの製造：
【化９４】
0005072166.tif 000094
実施例６１と同様の反応に付し、2M-ジメチルアミン/テトラヒドロフラン溶液(0.72 ml)、N-エチルジイソプロピルアミン(155 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(1.23 ml)、実施例４８の化合物(139 mg)を用いて標題化合物(119 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.90 (3H, s), 2.34 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.10 (6H, s), 3.16 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.18 (3H, s), 3.26-3.39 (2H, m), 3.78 (2H, s), 5.35 (2H, s), 5.77 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.91 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22-7.34 (1H, m), 7.37 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, s).
IR (KBr): 1717, 1672, 1597, 1537, 1462, 1319, 1231 cm-1.
元素分析  C36H38N6O5SF2・0.5H2Oとして
計算値：C,60.58; H,5.51; N,11.77.
実測値：C,60.82; H,5.44; N,11.85.
実施例６５
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造：
【化９５】
0005072166.tif 000095
4-メトキシ-3-メチルアニリン(959 mg)を塩化メチレン(11.3 ml)に溶解し、氷冷下、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(5.75 ml)を加えて30分攪拌した。さらに参考例８の化合物(597 mg)のジクロロメタン溶液(5 ml)を加えて徐々に室温に戻し、21時間攪拌した。
反応液をクロロホルム/飽和重曹水で分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマトグラフィーで精製し、結晶性粉末として標題化合物(129 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.12 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.25 (3H, s), 3.21-3.34 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.83 (2H+3H, s), 4.90 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.35 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 7.7 Hz), 6.88-7.10 (3H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 2971, 1713, 1669, 1593, 1532, 1470, 1314, 1256 cm-1.
元素分析  C35H37N5O5SF2・0.5H2Oとして
計算値：C,61.21; H,5.58; N,10.20.
実測値：C,61.22; H,5.60; N,10.23.
実施例６６
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(3,5-ジジメチルフェニル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化９６】
0005072166.tif 000096
実施例６５と同様の反応に付し、3,5-ジメチルアニリン(665 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(5.09 ml)、参考例８の化合物(526 mg)を用いて標題化合物(323 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.13 (3H, s), 2.33 (6H, s), 2.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.21-3.35 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.83 (2H, s), 4.81 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.35 (2H, s), 6.56 (1H, s), 6.88 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, s), 7.22-7.36 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 2973, 1715, 1672, 1593, 1537, 1470, 1316, 1236 cm-1.
元素分析  C35H37N5O4SF2・0.25H2Oとして
計算値：C,63.10; H,5.67; N,10.51.
実測値：C,63.18; H,5.58; N,10.53.
【００８５】
実施例６７
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-エトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3-(4-フルオロフェニル) -2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化９７】
0005072166.tif 000097
実施例６５と同様の反応に付し、4-フルオロアニリン(306 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(2.55 ml)、参考例１２の化合物(324 mg)を用いて標題化合物(105 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.16 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.13 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.26-3.35 (2H, m), 3.40 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.45 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.81 (2H, s), 4.78 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.35 (2H, s), 6.49 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.15-7.31 (5H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr): 1715, 1674, 1593, 1532, 1470, 1236 cm-1.
元素分析  C34H34N5O4SF3として
計算値：C,61.34; H,5.15; N,10.52.
実測値：C,61.22; H,5.15; N,10.61.
実施例６８
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(2,6-ジフルオロフェニル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化９８】
0005072166.tif 000098
実施例６５と同様の反応に付し、2,6-ジフルオロアニリン(674 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(4.84 ml)、参考例８の化合物(502 mg)を用いて標題化合物(172 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.16 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.25-3.34 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.83 (2H, s), 4.82 (1H, brs), 5.40 (2H, s), 6.55 (1H, brs), 6.93 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.05 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.28-7.45 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 2976, 1723, 1682, 1601, 1534, 1472, 1316, 1238 cm-1.
元素分析  C33H31N5O4SF4・0.5H2Oとして
計算値：C,58.40; H,4.75; N,10.32.
実測値：C,58.15; H,4.86; N,10.27.
実施例６９
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化９９】
0005072166.tif 000099
実施例６５と同様の反応に付し、2,4,6-トリフルオロアニリン(599 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(3.78 ml)、参考例８の化合物(391 mg)を用いて標題化合物(158 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.15 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.23-3.33 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.82 (2H, s), 4.81 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.39 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.82 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.93 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.24-7.34 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz).
IR (KBr): 2976, 1725, 1684, 1593, 1532, 1470, 1318, 1236 cm-1.
元素分析  C33H30N5O4SF5・0.5H2Oとして
計算値：C,56.89; H,4.48; N,10.05.
実測値：C,56.92; H,4.57; N,10.06.
【００８６】
実施例７０
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造：
【化１００】
0005072166.tif 000100
実施例６５と同様の反応に付し、4-フルオロ-3-メトキシアニリン(589 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(3.87 ml)、参考例８の化合物(400 mg)を用いて標題化合物(248 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.27-3.35 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.81 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.77 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.34 (2H, s), 6.49 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.00-7.08 (3H, m), 7.26-7.33 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr): 2976, 1715, 1669, 1593, 1520, 1464, 1310, 1273 cm-1.
元素分析  C34H34N5O5SF3・0.5H2Oとして
計算値：C,59.12; H,5.12; N,10.14.
実測値：C,59.39; H,5.15; N,10.16.
実施例７１
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造：
【化１０１】
0005072166.tif 000101
実施例６５と同様の反応に付し、3-メチル-4-フルオロアニリン(540 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(4.0 ml)、参考例８の化合物(414 mg)を用いて標題化合物(303 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.13 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.26-3.35 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.81 (2H, s), 4.74 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.35 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.02-7.15 (3H, m), 7.26-7.34 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 2924, 1715, 1669, 1593, 1532, 1470, 1316, 1236 cm-1.
元素分析  C34H34N5O4SF3・0.75H2Oとして
計算値：C,60.12; H,5.27; N,10.31.
実測値：C,60.13; H,5.09; N,10.51.
実施例７２
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 3-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造：
【化１０２】
0005072166.tif 000102
実施例６５と同様の反応に付し、4-メチル-3-フルオロアニリン(535 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(3.96 ml)、参考例８の化合物(410 mg)を用いて標題化合物(248 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.26-3.35 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.81 (2H, s), 4.75 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.35 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.4 Hz), 6.95-6.99 (2H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr): 2976, 1715, 1669, 1593, 1532, 1470, 1316, 1236 cm-1.
元素分析  C34H34N5O4SF3・0.5H2Oとして
計算値：C,60.52; H,5.23; N,10.38.
実測値：C,60.79; H,5.37; N,10.45.
【００８７】
実施例７３
N-[4-(3-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化１０３】
0005072166.tif 000103
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(242 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(115 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(92 mg)、シクロプロピルアミン(38 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(104 μl)から粗アミド体(96 mg)を得、さらにメタノール(7.5 ml)、ナトリウムメトキシド(80 mg)を用いて標題化合物(58 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77-0.89 (2H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.15-1.26 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.73-2.80 (1H, m), 3.24-3.38 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.84 (2H, s), 4.74 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.31 (2H, s), 6.43 (1H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.25-7.33 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 2975, 1713, 1672, 1593, 1534, 1472, 1316, 1236 cm-1.
元素分析  C30H33N5O4SF2として
計算値：C,60.29; H,5.57; N,11.72.
実測値：C,60.23; H,5.38; N,11.84.
実施例７４
N-[4-(3-シクロペンチル-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化１０４】
0005072166.tif 000104
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(242 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・ハイドロクロリド(115 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(92 mg)、シクロペンチルアミン(56 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(104 μl)から粗アミド体(114 mg)を得、さらにメタノール(8.5 ml)、ナトリウムメトキシド(91 mg)を用いて標題化合物(59 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.77-2.05 (4H, m), 2.11 (3H, s), 2.07-2.26 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.23-3.37 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.84 (2H, s), 4.84 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.31 (2H, s), 5.38-5.55 (1H, m), 6.56 (1H, s), 6.89 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.20-7.34 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 1705, 1661, 1593, 1537, 1470, 1316, 1236 cm-1.
元素分析  C32H37N5O4SF2として
計算値：C,61.42; H,5.96; N,11.19.
実測値：C,61.12; H,5.91; N,11.12.
実施例７５
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル-5-{[(2メトキシエチル)(メチル)アミノメチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレアの製造：
【化１０５】
0005072166.tif 000105
3-アミノ-3-アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン・塩酸塩(678 mg)をジクロロメタン(7.6 ml)に懸濁し、トリエチルアミン(639 μl)を加え20分攪拌後、氷冷攪拌下、1M-ジメチルアルミニウムクロリド／ヘキサン溶液(3.87 ml)を加え、30分室温に戻して、再度氷冷した。次いで参考例８の化合物(400 mg)のジクロロメタン溶液(4 ml)を加えた後、室温で19時間かき混ぜた。反応液をクロロホルム/飽和重曹水で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒留去後の残渣をメタノール(6.3 ml)に溶解し、さらにナトリウムメトキシド(324 mg)を加えて室温で13時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチル/水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒留去した。得られた残渣をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル-ジエチルエーテルで再結晶することにより標題化合物(168 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.92 (6H, m), 2.11 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.64-2.78 (2H, brs), 3.16-3.36 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.41-3.53 (2H, m), 3.84 (2H, s), 5.03 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.31 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H, s), 7.21-7.33 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1715, 1674, 1593, 1537, 1462, 1314, 1236 cm-1.
元素分析  C34H40N6O4SF2として
計算値：C,61.24; H,6.05; N,12.60.
実測値：C,61.08; H,6.15; N,12.37.
【００８８】
実施例７６
N-[4-(3-(1-アゼパニル)-1-(2,6-ジフオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化１０６】
0005072166.tif 000106
実施例７５と同様の反応に付し、1-アミノホモピペリジン（470 mg）、1M−ジメチルアルミニウムクロリド／ヘキサン溶液(3.81 ml)、参考例８の化合物(394 mg)、ナトリウムメトキシド(324 mg)から標題化合物(232 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.63-1.85 (8H, m), 2.14 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.21-3.36 (6H, m), 3.29 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.84 (2H, s), 4.87 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.32 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.89 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.21-7.32 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1719, 1676, 1593, 1534, 1460, 1315, 1236 cm-1.
元素分析  C33H40N6O4SF2・0.25H2Oとして
計算値：C,60.12; H,6.19; N,12.75.
実測値：C,60.01; H,6.12; N,12.68.
実施例７７
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(1-ピロリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造：
【化１０７】
0005072166.tif 000107
実施例７５と同様の反応に付し、1-アミノピロリジン(583 mg)、1M−ジメチルアルミニウムクロリド／ヘキサン溶液(4.41 ml)、参考例８の化合物(455 mg)、ナトリウムメトキシド(324 mg)から標題化合物(230 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.00 (4H, t, J = 6.6 Hz), 2.12 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.26-3.36 (6H, m), 3.28 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.85 (2H, s), 5.08 (1H, brs), 5.32 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.84-6.95 (1H, brs), 7.22-7.33 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz).
IR (KBr): 1715, 1676, 1593, 1534, 1462, 1316, 1236 cm-1.
元素分析  C31H36N6O4SF2・0.5H2Oとして
計算値：C,58.57; H,5.87; N,13.22.
実測値：C,58.51; H,5.63; N,13.06.
実施例７８
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(1H-ピロール-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造：
【化１０８】
0005072166.tif 000108
実施例７５と同様の反応に付し、1-アミノピロール(403 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリド／ヘキサン溶液(4.55 ml)、参考例８の化合物(471 mg)から標題化合物(230 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.11 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.24-3.34 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.80 (2H, s), 4.79 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.35 (2H, s), 6.34 (2H, t, J = 2.4 Hz), 6.54 (1H, s), 6.72 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.24-7.32 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1734, 1699, 1593, 1530, 1470, 1316, 1236 cm-1.
元素分析  C31H32N6O4SF2・0.25H2Oとして
計算値：C,59.37; H,5.22; N,13.40.
実測値：C,59.41; H,5.09; N,13.52.
【００８９】
実施例７９
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-エトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(1-ピペリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化１０９】
0005072166.tif 000109
実施例７５と同様の反応に付し、1-アミノピペリジン(397 mg)、1M-ジメチルアルミニウムクロリド／ヘキサン溶液(3.67 ml)、参考例１２の化合物(391 mg)、ナトリウムメトキシド(324 mg)から標題化合物(130 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.36-1.57 (2H, m), 1.64-1.84 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.20-3.50 (10H, m), 3.84 (2H, s), 5.03 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.30 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.88 (1H, s), 7.21-7.33 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 1717, 1678, 1593, 1534, 1462, 1315, 1236 cm-1.
元素分析  C33H40N6O4SF2として
計算値：C,60.53; H,6.16; N,12.84.
実測値：C,60.27; H,6.11; N,12.80.
実施例８０
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-エトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化１１０】
0005072166.tif 000110
実施例１の化合物(288 mg)、よう化カリウム(104 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(294 μl)、2-エトキシエチルクロリド(176 μl)をDMF(5 ml)に懸濁し、60℃で23時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチル/水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒留去した。得られた残渣をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルで再結晶することにより標題化合物(196 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.20-3.29 (2H, m), 3.38 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.44 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.83 (2H, s), 5.00 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.35 (2H, s), 6.84 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.25-7.29 (3H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39-7.53 (5H, m).
IR (KBr): 2975, 1715, 1669, 1593, 1539, 1464, 1318, 1236 cm-1.
元素分析  C34H35N5O4SF2として
計算値：C,63.04; H,5.45; N,10.81.
実測値：C,62.98; H,5.37; N,10.68.
実施例８１
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化１１１】
0005072166.tif 000111
実施例８０と同様の反応に付し、実施例１の化合物(23.48 g)、よう化カリウム(20.31 g)、N-エチルジイソプロピルアミン(21.3 ml)、2-メトキシエチルクロリド(14.93 ml)より標題化合物(18.76 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.13 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.26 (3H, s), 3.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.82 (2H, s), 4.72 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.36 (2H, s), 6.43 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.26-7.51 (5H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 3333, 1715, 1669, 1593, 1537, 1470, 1316, 1236 cm-1.
元素分析  C33H33N5O4SF2として
計算値：C,62.55; H,5.25; N,11.05.
実測値：C,62.44; H,5.17; N,11.00.
【００９０】
実施例８２
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造：
【化１１２】
0005072166.tif 000112
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(245 mg)、5-アミノ-2(1H)-ピリジノン(172 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(259 μl)から粗アミド体(288 mg)を得、さらにエタノール(19.5 ml)、ナトリウムエトキシド(53 mg)を用いて標題化合物(206 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.06 (3H, s), 2.49 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.07-3.16 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.32 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.71 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.18 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.39 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.12 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz), 7.44-7.53 (6H, m), 8.64 (1H, s), 11.79 (1H, s).
IR (KBr): 1717, 1669, 1626, 1593, 1532, 1462, 1235 cm-1.
元素分析  C32H32N6O5SF2・0.5H2Oとして
計算値：C,58.26; H,5.04; N,12.74.
実測値：C,58.20; H,5.13; N,12.73.
実施例８３
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造：
【化１１３】
0005072166.tif 000113
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(245 mg)、1-メチル-5-アミノ-2(1H)-ピリジノン(186 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(259 μl)から粗アミド体(433 mg)を得、さらにエタノール(29.5 ml)、ナトリウムエトキシド(80 mg)を用いて標題化合物(283 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.26 (3H, s), 3.27-3.36 (2H, m), 3.42 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.57 (3H, s), 3.79 (2H, s), 5.01 (1H, brs), 5.32 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.93 (2H, t, J = 8.4 Hz), 6.86-6.98 (1H, brs), 7.24-7.32 (2H, m), 7.34-7.43 (3H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr): 1715, 1674, 1593, 1537, 1470, 1316, 1236 cm-1.
元素分析  C33H34N6O5SF2・0.25H2Oとして
計算値：C,59.23; H,5.20; N,12.56.
実測値：C,59.21; H,4.99; N,12.49.
実施例８４
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-[(メチル{[(2S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]メチル}アミノ)メチル]-2,4--ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-N'-エチルウレアの製造
【化１１４】
0005072166.tif 000114
実施例１の化合物(403 mg, 0.7 mmol)と(L)-プロリノール(0.35 g, 3.5 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (325 mg, 63 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.7-1.8 (4H, m), 2.07(3H, s), 2.2-2.6 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.15-3.4 (4H, m), 3.65-3.9 (3H, m), 4.7-4.8 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.51 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.6 (10H, m).
IR (KBr): 1723, 1671, 1472, 1335, 1142, 1030, 735 cm-1.
元素分析 C36H38F2N6O5S2・0.5H2Oとして
計算値: C,57.97; H,5.27; N,11.27.
実測値: C;57.99; H,5.03; N,11.39.
mp 189-191℃.
【００９１】
実施例８５
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-[(メチル{[(2R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]メチル}アミノ)メチル]-2,4--ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-N'-エチルウレアの製造
【化１１５】
0005072166.tif 000115
実施例１の化合物(403 mg, 0.7 mmol)と(R)-プロリノール(0.35 g, 3.5 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (312 mg, 60 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7-1.8 (4H, m), 2.07(3H, s), 2.2-2.6 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.15-3.4 (4H, m), 3.65-3.9 (3H, m), 4.7-4.8 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.50 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.6 (10H, m).
IR (KBr): 1717, 1671, 1470, 1335, 1144, 1030, 735 cm-1.
元素分析 C36H38F2N6O5S2・0.5H2Oとして
計算値: C,57.97; H,5.27; N,11.27.
実測値: C;58.06; H,5.28; N,11.43.
mp 189-190℃.
実施例８６
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[[2-(1,1-ジオキソ-2-イソチアゾリジニル)エチル](メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１１６】
0005072166.tif 000116
実施例１の化合物(461 mg, 0.8 mmol)と2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリン-2-イル)エチル メタンスルホネート (0.71 g, 2.92 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (552 mg, 85 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11(3H, s), 2.1-2.25 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.95-3.1 (4H, m), 3.13 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.2-3.4 (2H, m), 3.79 (2H, s), 4.8-4.9 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.59 (1H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2), 7.2-7.6 (10H, m).
IR (KBr): 1713, 1674, 1460, 1316, 1236, 1138, 1036, 735 cm-1.
元素分析 C35H36F2N6O5S2として
計算値: C,58.16; H,5.02; N,11.63.
実測値: C;57.89; H,4.98; N,11.63.
mp 210-211℃.
実施例８７
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニルl)-5-[(メチル{[(2S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]メチル}アミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１１７】
0005072166.tif 000117
実施例２９の化合物(350 mg, 0.59 mmol) を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (216 mg, 48%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7-1.85 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.2-2.4 (1H, m), 2.5-2.65 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.2-3.4 (4H, m), 3.65-3.8 (1H, m), 3.72 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.87 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.7-4.8 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.1-7.5 (9H, m).
IR (KBr): 1721, 1671, 1472, 1335, 1236, 1144, 1030 cm-1.
元素分析C36H37F3N6O5S2・1.0H2Oとして
計算値: C,55.95; H,5.09; N,10.87.
実測値: C,55.75; H,4.82; N,10.95.
【００９２】
実施例８８
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-5-[(メチル{[(2S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジニル]メチル}アミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１１８】
0005072166.tif 000118
実施例２８の化合物(350 mg, 0.54 mmol) を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (158 mg, 36 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7-1.85 (4H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.4 (1H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.46 (3H, s), 3.7-3.9 (5H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.7-4.8 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.49 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.2-7.5 (5H, m).
IR (KBr): 1719, 1667, 1470, 1333, 1250, 1144, 1030, 789 cm-1.
元素分析 C39H44F2N6O7S2・0.5H2Oとして
計算値: C,57.13; H,5.53; N,10.25.
実測値: C,56.88; H,5.67; N,10.00.
実施例８９
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造：
【化１１９】
0005072166.tif 000119
実施例３９と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(245 mg)、2-アミノピリジン(142 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(259 μl)から粗アミド体(361 mg)を得、さらにエタノール(24.7 ml)、ナトリウムエトキシド(67 mg)を用いて標題化合物(198 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.12 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.25 (3H, s), 3.25-3.31 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.80 (2H, br), 4.87 (1H, t, J = 5.6Hz), 5.20 (2H, br), 6.90 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.25-7.44 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 (1H, dt, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz), 8.68-8.70 (1H, m).
IR (KBr): 1717, 1672, 1593, 1532, 1460, 1318, 1236 cm-1.
元素分析  C32H32N6O4SF2・0.5H2Oとして
計算値：C,59.71; H,5.17; N,13.06.
実測値：C,59.95; H,5.18; N,12.99.
実施例９０
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-プロポキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造：
【化１２０】
0005072166.tif 000120
実施例１の化合物(172 mg)、よう化カリウム(50 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(294 μl)、2-プロポキシエチルクロリド(111 mg)をDMF(3 ml)に懸濁し、75℃で24時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチル/水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒留去した。得られた残渣をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン−メタノールで再結晶することにより標題化合物(112 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.58 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.20-3.33 (4H, m), 3.44 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.82 (2H, s), 4.93 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.36 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.23-7.37 (5H, m), 7.41-7.54 (5H, m).
IR (KBr): 2965, 1715, 1674, 1593, 1537, 1470, 1318 cm-1.
元素分析  C35H37N5O4SF2・0.5H2Oとして
計算値：C,62.67; H,5.71; N,10.44.
実測値：C,62.96; H,5.73; N,10.41.
【００９３】
実施例９１
N-{4-[5-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}-1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 2,4-ジオキソ-3フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
【化１２１】
0005072166.tif 000121
参考例１の化合物(0.40 g, 0.5 mmol)とN-メチルシクロヘキシルアミン(0.11 g, 1.0 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物 (150 mg, 45 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.05 (3H, s), 1.20-1.40 (6H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 3.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.82 (2H, s), 5.20 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.35 (2H, s), 6.94 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.35 (6H, m), 7.45-7.60 (4H, m).
元素分析 C36H37F2N5O3Sとして
計算値: C,65.73; H,5.67; N,10.65.
実測値: C,65.98; H,5.72; N,10.42.
mp 210-212℃.
実施例９２
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１２２】
0005072166.tif 000122
参考例１の化合物(0.40 g, 0.5 mmol)とN-メチルイソプロピルアミン(0.07 g, 1.0 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物 (130 mg, 41 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.03 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.60-2.75 (1H, m), 3.254 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.83 (2H, s), 5.26 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.36 (2H, s), 6.98 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.35 (6H, m), 7.45-7.60 (4H, m).
元素分析 C33H33F2N5O3Sとして
計算値: C,64.16; H,5.38; N,11.34.
実測値: C,64.32; H,5.51; N,11.20.
mp 208-210℃.
実施例９３
N-{4-[5-{[シクロペンチル(メチル)アミノ]メチル}-1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 2,4-ジオキソ-3フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
【化１２３】
0005072166.tif 000123
参考例１の化合物(0.40 g, 0.5 mmol)とN-メチルシクロペンチルアミン(0.10 g, 1.0 mmol)を用いて、実施例２と同様の反応を行い表題化合物 (110 mg, 40 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20-1.50 (4H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 2.10 (3H,S), 2.05-2.15 (1H, m), 3.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.84 (2H, s), 5.30 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.35 (2H, s), 6.99 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.35 (6H, m), 7.45-7.60 (4H, m).
元素分析 C35H35F2N5O3Sとして
計算値: C,65.30; H,5.48; N,10.88.
実測値: C,65.35; H,5.28; N,11.06.
mp 210-213℃.
【００９４】
実施例９４
N-{4-[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-({メチル[3-オキソ-3-(1-ピロリジニル)プロピル] アミノ}メチル)- 2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N'-エチルウレアの製造
【化１２４】
0005072166.tif 000124
実施例１の化合物(288 mg, 0.5 mmol)と1-(3-ブロモプロパノイル)ピロリドン(0.21 g, 1.0 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (300 mg, 86 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.2), 1.75-1.95 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.60-2.70 (4H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.45-3.65 (2H, m), 3.82 (2H, s), 5.25 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.36 (2H, s), 6.96 (2H, t, J = 8.0), 6.85-6.95 (1H, m), 7.10-7.55 (10H, m).
元素分析 C37H38F2N6O4Sとして
計算値: C,63.41; H,5.47; N,11.99.
実測値: C;63.66; H,5.22; N,12.26.
mp 240-244℃.
実施例９５
3-[{[1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)- 2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N-(2-メトキシエチル)プロパンアミドの製造
【化１２５】
0005072166.tif 000125
実施例１の化合物(288 mg, 0.5 mmol)と1-(3-ブロモプロパノイル)-3-メトキシエチルアミン(0.21 g, 1.0 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (300 mg, 85 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10 (3H, s), 2.65-2.75 (4H, m), 3.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.30 (3H, s), 3.30-3.37 (2H, m), 3.38-3.50 (2H, m), 3.80 (2H, s), 5.30 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.36 (2H, s), 6.98 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.10-7.60 (10H, m).
元素分析 C36H38F2N6O5Sとして
計算値: C,61.35; H,5.43; N,11.92.
実測値: C;64.60; H,5.54; N,11.76.
mp 240-244℃.
実施例９６
N-[4-(3-(4-ニトロフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１２６】
0005072166.tif 000126
4-ニトロアニリン(2.21 g, 16 mmol)をジクロロメタン(50 ml)に溶解し、氷冷下、ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(0.98M)(16.3 ml, 16.0 mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。さらに参考例８の化合物(1.21 g, 2.0 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、表題化合物(1.00 g, 92 %)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.15 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.25 (3H, s), 3.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.83 (2H, s), 4.6-4.7 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.34 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.25-7.40 (9H, m).
【００９５】
実施例９７
N-[4-(3-(4-アミノフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１２７】
0005072166.tif 000127
実施例９６の化合物（1.00 g）のエタノール（200ml）溶液に、2規定-塩化水素／ジエチルエーテル溶液（20ml）と50%含水-10%パラジウム／炭素（1.00 g）を加えて、水素雰囲気下1時間激しく攪拌した。触媒を除いた濾液を重曹水で中和した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）クロマトグラフィーに付し、メタノールから再結晶して、標題化合物（0.80 g, 62 %）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.14 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.26 (3H, s), 3.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.41 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.77 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.6-4.7 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.3-6.4 (1H, m), 6.76 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.1 Hz).
元素分析 C33H34F2N6O4Sとして
計算値: C,61.10; H,5.28; N,12.95.
実測値: C;61.23; H,5.33; N,13.06.
mp 205-207℃.
実施例９８
N-[4-(3-(4-アセトアミノフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１２８】
0005072166.tif 000128
実施例９７の化合物（0.10 g）のピリジン（1.00 ml）溶液に、無水酢酸（50 mg）を滴下し、室温で18時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をNH-シリカゲル（富士シリシア化学製）クロマトグラフィーで精製し、メタノールから再結晶して、標題化合物（0.08 g, 77 %）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.25 (3H, s), 3.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.81 (2H, s), 5.35 (2H, s), 5.6-5.7 (1H, m), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.3-7.4 (1H, m), 7.46 (4H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.74 (1H, s).
元素分析 C35H36F2N6O5Sとして
計算値: C,60.86; H,5.25; N,12.17.
実測値: C;61.03; H,5.38; N,12.02.
mp 218-220℃.
実施例９９
N-[4-(3-(4-｛（エチルアミノ）カルボニルアミノ｝フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１２９】
0005072166.tif 000129
実施例９７の化合物（0.10 g）のピリジン（1.00 ml）溶液に、エチルイソチアネート（36 mg）を滴下し、室温で18時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣を酢酸エチル／水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をメタノールから再結晶して、標題化合物（0.06 g, 56 %）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.25 (3H, s), 3.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.81 (2H, s), 5.34 (2H, s), 5.5-5.6 (1H, m), 5.6-5.7 (1H, m), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.45 (4H, s), 7.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, s), 7.98 (1H, s).
元素分析 C36H39F2N7O5Sとして
計算値: C,60.07; H,5.46; N,13.62.
実測値: C;59.94; H,5.48; N,13.68.
mp 236-239℃.
【００９６】
実施例１００
3-[({1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]- 2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}メチル)(メチル) アミノ]-N,N-ジメチルプロパンアミドの製造
【化１３０】
0005072166.tif 000130
実施例２８の化合物(974 mg, 1.5 mmol)と3-ブロモ-N,N-ジメチルプロパンアミド (360 mg, 2.0 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (760 mg, 68 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.07 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.46 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.76 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.86 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.46 (3H, s), 3.7-3.8 (4H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.8-5.2 (1H, br), 5.35 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.45 (5H, m).
元素分析 C38H42F2N6O6Sとして
計算値: C,60.95; H,5.65; N,11.22.
実測値: C;61.08; H,5.54; N,11.05.
mp 215-218℃.
実施例１０１
N-[4-(3-[3,4-ビス(2-メトキシエトキシ) フェニル]-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル)( メチル) アミノ] メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１３１】
0005072166.tif 000131
3,4-ビス（2-メトキシエトキシ）アニリン(3.62 g, 15.0 mmol)をジクロロメタン(20 ml)に溶解し、氷冷下、ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(0.98M)(15.3 ml, 15.0 mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。さらに参考例８の化合物(1.21 g, 2.0 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)により精製し、さらにメタノールから再結晶し、表題化合物(0.75 g, 48 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.12 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.25 (3H, s), 3.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.35-3.45 (8H, s), 3.70-3.80 (4H, m), 3.82 (2H, s), 4.10-4.20 (4H, m), 4.7-4.9 (1H, br), 5.34 (2H, s), 6.5-6.7 (1H, br), 6.80-6.90 (2H, m), 6.94 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.36 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz).
元素分析 C39H45F2N5O8S・0.5 H2Oとして
計算値: C,59.23; H,5.86; N,8.86.
実測値: C;59.32; H,5.89; N,8.82.
mp 206-208℃.
実施例１０２
N-[4-(3-[4-(ベンジロキシ)フェニル]-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[2-メトキシエチル(メチル) アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１３２】
0005072166.tif 000132
4-ベンジロキシアニリン(3.78 g, 16.0 mmol)をジクロロメタン(60 ml)に溶解し、氷冷下、ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(0.98M)(16.4 ml, 16.0 mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。さらに参考例８の化合物(1.21 g, 2.0 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム−メタノール)により精製し、さらにメタノールから再結晶し、表題化合物(1.42 g, 96 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.82 (2H, s), 4.6-4.7 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.3-6.4 (1H, m), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.26-7.45 (10H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz).
元素分析 C40H39F2N5O5Sとして
計算値: C,64.94; H,5.31; N,9.47.
実測値: C;64.77; H,5.03; N,9.38.
mp 223-225℃.
【００９７】
実施例１０３
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-5-{[(-{[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１３３】
0005072166.tif 000133
実施例１０２の化合物（1.04 g）のエタノール（20 ml）溶液に、2規定-塩化水素／ジエチルエーテル溶液（1ml）と50%含水-10%パラジウム/炭素(1.00 g)を加えて、水素雰囲気下1時間激しく攪拌した。触媒を除いた濾液を重曹水で中和し、析出した沈殿を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて白色粉末の標題化合物（0.88 g, 97 %）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.15 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.25 (3H, s), 3.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.42 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.80 (2H, s), 4.2-4.3 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.3-6.4 (1H, m), 6.95 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz).
元素分析 C33H33F2N5O5Sとして
計算値: C,61.00; H,5.12; N,10.78.
実測値: C;60.86; H,5.26; N,10.62.
mp 260-265℃.
実施例１０４
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-5-{[(2-メトキシエチル(メチル)アミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１３４】
0005072166.tif 000134
実施例１０３の化合物（0.13 g, 0.2 mmol）とブロモエチルメチルエーテル（70 mg, 0.5 mmol）と炭酸セシウム（0.16 g, 0.5 mmol）のDMF懸濁液（2 ml）を80℃で5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル-水に分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム−メタノール)により精製し、メタノールより再結晶して表題化合物(0.12 g, 85 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.45 (3H, s), 3.76 (2H, q, J = 4.5 Hz), 3.83 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 4.5 Hz), 4.6-4.7 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.2-6.3 (1H, m), 6.92 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.26-7.35 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz).
元素分析 C36H39F2N5O6Sとして
計算値: C,61.09; H,5.55; N, 9.89.
実測値: C;61.23; H,5.62; N,10.11.
mp 215-218℃.
実施例１０５
N-[4-(3-[3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニル]-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[(2-メトキシエチル(メチル)アミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１３５】
0005072166.tif 000135
3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)アニリン(3.62 g, 15.0 mmol)をジクロロメタン(60 ml)に溶解し、氷冷下、ジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(0.98M)(15.3 ml, 15.0 mmol)を滴下し、室温で1時間攪拌した。さらに参考例８の化合物(1.21 g, 2.0 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム-メタノール)により精製し、さらにメタノールから再結晶し、表題化合物(0.75 g, 48 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.25 (3H, s), 3.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.38-3.44 (4H, m), 3.45 (3H, s), 3.76 (4H, q, J = 4.5 Hz), 3.82 (2H, s), 4.17 (4H, q, J = 4.5 Hz), 4.7-4.8 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.6-6.7 (1H, m), 6.82-6.85 (2H, m), 6.91 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.26-7.35 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz).
元素分析 C39H45F2N5O8S・0.5 H2Oとして
計算値: C,59.23; H,5.86; N,8.86.
実測値: C;59.32; H,5.89; N,8.82.
mp 222-225℃.
【００９８】
実施例１０６
N-{2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチル(メチル)アミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル}フェノキシ)エチル]メタンスルホンアミドの製造
【化１３６】
0005072166.tif 000136
実施例１０３の化合物（0.33 g, 0.5 mmol）とN-メシル-2-ブロモエチルアミン（0.12 g, 0.6 mmol）と炭酸セシウム（0.16 g, 0.5 mmol）のDMF懸濁液（5 ml）を室温で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル-水に分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール)により精製し、メタノール−エーテルより再結晶して表題化合物(0.32 g, 83 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.96 (3H, s), 3.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.45 (3H, s), 3.76 (2H, q, J = 4.5 Hz), 3.83 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 4.5 Hz), 4.6-4.7 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.2-6.3 (1H, m), 6.98 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.26-7.34 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz).
元素分析 C36H40F2N6O7S2として
計算値: C,56.09; H,5.23; N,10.90.
実測値: C;55.96; H,5.38; N,10.83.
mp 232-235℃.
実施例１０７
2-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-5-{[(2-メトキシエチル(メチル)アミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル}フェノキシ)エチル  アセテートの製造
【化１３７】
0005072166.tif 000137
実施例１０３の化合物（0.33 g, 0.5 mmol）と2-ブロモエチルアセテート（0.10 g, 0.6 mmol）と炭酸セシウム（0.16 g, 0.5 mmol）のDMF懸濁液（5 ml）を室温で5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水に分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム−メタノール)により精製し、メタノールより再結晶して表題化合物(0.35 g, 95 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.40 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.45 (3H, s), 3.56 (2H, q, J = 4.5 Hz), 3.83 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 4.5 Hz), 4.6-4.7 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.2-6.3 (1H, m), 6.92 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.26-7.35 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz).
元素分析 C37H39F2N5O7Sとして
計算値: C,60.40; H,5.34; N,9.52.
実測値: C;60.33; H,5.46; N,9.43.
mp 212-215℃.
実施例１０８
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-[4-(2-2,6-ジフルオロベンジルエトキシ)フェニル]-5-{[({[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１３８】
0005072166.tif 000138
実施例１０７の化合物（0.25 g）のエタノール（5 ml）溶液に、1規定水酸化カリウム水溶液（1.0 ml）を加えて、室温で6時間攪拌した。反応液をクロロホルム-水に分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-メタノール)により精製し、メタノールより再結晶して表題化合物(0.20 g, 85 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.15 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.42 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.45 (3H, s), 3.55 (2H, q, J = 4.5 Hz), 3.85 (2H, s), 3.95 (2H, q, J = 4.5 Hz), 4.6-4.7 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.2-6.3 (1H, m), 6.92 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.25-7.35 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.7 Hz)), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz).
元素分析 C35H37F2N5O6Sとして
計算値: C,60.59; H,5.38; N,10.09.
実測値: C;60.65; H,5.49; N,10.20.
mp 236-238℃.
【００９９】
実施例１０９
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-{[[2-(2-メトキシエトキシ)エチル](メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１３９】
0005072166.tif 000139
実施例１の化合物 (575 mg, 1.0 mmol)と1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン (0.37 g, 2.0 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (480 mg, 68 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 2.64 (2H, d, J = 4.4 Hz), 3.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.75-3.90 (7H, m), 4.84 (1H, t, J = 4.4 Hz), 4.92 (1H, t, J = 4.4 Hz), 5.36 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.6 (10H, m).
元素分析 C35H37F2N5O5Sとして
計算値: C;62.02; H,5.50; N,10.33.
実測値: C;62.14; H,5.36; N,10.56.
mp 228-231℃.
実施例１１０
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-[{2-(2-プロポキシ)エチル（メチル）アミノ}メチル]-2,4-ジオキソ-3フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１４０】
0005072166.tif 000140
実施例１の化合物(575 mg, 1.0 mmol)と2-イソプロピルオキシエチル メタンスルホネート (0.36 g, 2.0 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (450 mg, 68 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.06 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.15 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.43 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.42-3.54 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.914 (1H, t, J = 4.4 Hz), 5.36 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.2-7.6 (10H, m).
元素分析 C35H37F2N5O4Sとして
計算値: C,63.52; H,5.64; N,10.58.
実測値: C;63.30; H,5.55; N,10.48.
mp 224-224℃.
実施例１１１
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-[{[2-(2-エトキシ)エトキシ]エチル(メチル)アミノ}メチル]-2,4-ジオキソ-3フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１４１】
0005072166.tif 000141
実施例１の化合物(575 mg, 1.0 mmol)と1-ブロモ-2-(2-エトキシエトキシ)エタン (0.39 g, 2.0 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物 (400 mg, 56 %)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 6.0 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.64 (2H, d, J = 4.4 Hz), 3.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.42 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.75-3.90 (7H, m), 4.84 (1H, t, J = 4.4 Hz), 4.92 (1H, t, J = 4.4 Hz), 5.36 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.6 (10H, m).
元素分析 C36H39F2N5O5Sとして
計算値: C, 62.50; H, 5.49; N, 10.12.
実測値: C; 62.63; H, 5.43; N, 10.22.
mp 230-233℃.
【０１００】
実施例１１２
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレア  一塩酸塩の製造：
【化１４２】
0005072166.tif 000142
実施例８１の化合物(2.80 g)のジクロロメタン溶液(14 ml)に氷冷撹拌下、12%メタノール性塩化水素(2.65 g)を加えて15分かき混ぜた後、溶媒を留去した。得られた残渣を乾燥ジエチルエーテル中で微細化し、結晶性粉末を濾取、乾燥することにより標題化合物(2.92 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.67 (3H, s), 3.10-3.30 (4H, m), 3.22 (3H, s), 3.60 (2H, s), 4.47 (2H, br), 5.30 (2H, s), 6.45 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.58 (5H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.44 (1H, s).
IR (KBr): 3303, 1713, 1667, 1593, 1539, 1472, 1318, 1235 cm-1.
元素分析  C33H33N5O4SF2・HCl・H2Oとして
計算値：C,57.59; H,5.27; N,10.18.
実測値：C,57.66; H,5.40; N,10.31.
実施例１１３
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-ピリジルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-N'-エチルウレアの製造
【化１４３】
0005072166.tif 000143
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-フェニル-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレア(350 mg, 0.608 mmol)と2-クロロメチルピリジン塩酸塩(199 mg, 1.2 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (294 mg, 73%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09 (3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.70(2H, s), 3.98 (2H, s), 4.75-4.85 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.1 (1H, m), 7.2-7.6 (12H, m), 8.42 (1H, d, J = 4.4 Hz).
IR (KBr): 1715, 1676, 1530, 1458, 1314, 1238, 1036, 735 cm-1.
元素分析 C36H32F2N6O3S・0.5H2Oとして
計算値: C,63.99; H,4.92; N,12.44.
実測値: C;63.77; H,5.01; N,12.53.
mp 203-204℃.
実施例１１４
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-{[メチル(2-ピリジルメチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-N'-エチルウレアの製造
【化１４４】
0005072166.tif 000144
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレア(350 mg, 0.590 mmol)と2-クロロメチルピリジン塩酸塩(193 mg, 1.18 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (292 mg, 72%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09 (3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.96 (2H, s), 4.75-4.85 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.6 (12H, m), 8.43 (1H, d, J = 4.8 Hz).
IR (KBr): 1721, 1667, 1635, 1472, 1236, 1034, 766 cm-1.
元素分析 C36H31F3N6O3S として
計算値: C,63.15; H,4.56; N,12.27.
実測値: C;63.34; H,4.53; N,12.47.
mp 243-244℃.
【０１０１】
実施例１１５
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((((6-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-N'-エチルウレアの製造
【化１４５】
0005072166.tif 000145
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-フェニル-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレア(200 mg, 0.347 mmol)と6-ブロモメチル-2-ピリジンメタノール (0.14 g, 0.694 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (190 mg, 79%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.13 (3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.96 (2H, s), 4.2-4.4 (1H, br), 4.68 (2H, s), 4.9-5.0 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.0-7.6 (13H, m).
IR (KBr): 1713, 1674, 1530, 1458, 1314, 1238, 1036, 789, 735 cm-1.
元素分析 C37H34F2N6O4S・1.0H2Oとして
計算値: C,62.17; H,5.08; N,11.76.
実測値: C;62.19; H,4.98; N,11.78.
実施例１１６
メチル6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチルアミノカルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)ニコチネートの製造
【化１４６】
0005072166.tif 000146
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-フェニル-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレア(748 mg, 1.3 mmol)とメチル 6-(ブロモメチル)ニコチネート(0.49 g, 2.13 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (559 mg, 59%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09 (3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.65-4.75 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.6 (11H, m), 8.11 (1H, dd, J = 2.2, 8.0 Hz), 9.0-9.05 (1H, m).
IR (KBr): 1730, 1715, 1674, 1458, 1314, 1291, 1238, 1121, 1036, 735 cm-1.
元素分析 C38H34F2N6O5Sとして
計算値: C,62.97; H,4.73; N,11.60.
実測値: C;62.71; H,4.47; N,11.51.
実施例１１７
6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチルアミノカルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-N-メチルニコチンアミドの製造
【化１４７】
0005072166.tif 000147
メチルアミン(2M THF 溶液)(1.38 ml, 2.76 mmol)のジクロロメタン溶液(4 ml)に、氷冷下、エチルジイソプロピルアミン(0.48 ml, 2.76 mmol)とジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン溶液(0.98 M)(1.69 ml, 1.656 mmol)を滴下し、室温で30分間攪拌した。さらにメチル6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチルアミノカルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)ニコチネート(200 mg, 0.276 mmol)のジクロロメタン(14 ml)溶液を加え、室温で2日間攪拌した。重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール ； 40 ／1)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノールから再結晶し、表題化合物(99 mg, 50%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.25 (3H, s), 3.01 (3H, d, t = 4.6 Hz), 3.2-3.4 (2H, m), 3.68 (2H, s), 3.89 (2H, s), 5.05-5.15 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 7.8), 6.9-7.0 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.2-7.6 (10H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.8-8.85 (1H, m).
IR (KBr): 1717, 1671, 1472, 1240, 1032, 735 cm-1.
元素分析 C38H35F2N7O4S・0.5H2Oとして
計算値: C,62.28; H,4.95; N,13.38.
実測値: C;62.32; H,4.77; N,13.26.
【０１０２】
実施例１１８
エチル6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチルアミノカルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-2-ピリジンカルボキシレートの製造
【化１４８】
0005072166.tif 000148
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-フェニル-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレア(576 mg, 1 mmol)とエチル 6-ブロモメチル-2-ピリジンカルボキレート(399 mg, 2.2 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 (605 mg, 82%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.03 (3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.77 (2H, s), 3.97 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.85-4.95 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.6 (11H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr): 1717, 1671, 1593, 1532, 1468, 1318, 1236, 1032, 762 cm-1.
元素分析C39H36F2N6O5Sとして
計算値: C,63.40; H,4.91; N,11.38.
実測値: C;63.23; H,4.90; N,11.21.
実施例１１９
6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチルアミノカルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドの製造
【化１４９】
0005072166.tif 000149
メチルアミン(2M THF溶液)(2.03 ml, 4.06 mmol)とエチル6-((((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチルアミノカルボニル)アミノ)フェニル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)-2-ピリジンカルボキシレート(300 mg, 0.406 mmol)を用いて、実施例１１７ と同様の反応を行い表題化合物 (191 mg, 65%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, s), 2.95 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.2-3.4 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.97 (2H, s), 4.95-5.0 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.84 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.25-7.6 (11H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.05-8.15 (1H, m).
IR (KBr): 1721, 1661, 1534, 1472, 1236, 1032, 737 cm-1.
元素分析C38H35F2N7O4S・1.4H2Oとして
計算値: C,60.93; H,5.09; N,13.09.
実測値: C;61.24; H,5.20; N,12.81.
実施例１２０
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１５０】
0005072166.tif 000150
N-(4-(1-(2,6ジフルオロベンジル)-5-(((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレア(135 mg, 0.218 mmol)をテトラヒドロフラン(30 ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.18 ml, 1.308 mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.070 ml, 0.872 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を塩析後、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、メシレートを得た。得られたメシレート、イミダゾール(148 mg, 2.18 mmol)、炭酸カリウム(60 mg, 0.436 mmol)のDMF溶液(4 ml)を室温で16時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；40／1)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物(33 mg, 22%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, s), 2.65-2.75 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.85-4.0 (2H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.85-7.0 (3H, m), 7.2-7.6 (12H, m).
【０１０３】
実施例１２１
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-(2-(2-ヒドロキシエチル)-1H-イミダゾール-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１５１】
0005072166.tif 000151
N-(4-(1-(2,6ジフルオロベンジル)-5-(((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレア(135 mg, 0.218 mmol)と2-(2-ヒドロキシエチル)イミダゾール(122 mg, 1.09 mmol) を用いて、実施例１２０ と同様の反応を行い表題化合物 (23 mg, 15%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.22 (3H, s), 2.6-2.75 (4H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.7-3.85 (2H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.6 (11H, m).
実施例１２２
2-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチルアミノカルボニル)アミノ)フェニル)-5-((メチル(2-ピリジルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェノキシ)-N-メチルアセタミドの製造
【化１５２】
0005072166.tif 000152
参考例１９の化合物(319 mg, 0.5 mmol)と4-アミノフェノキシ-N-メチルアセタミド(135 mg, 0.75 mmol)のDMF溶液(4 ml)に、エチルジイソプロピルアミン(0.14 ml, 0.8 mmol)とシアノリン酸ジエチル(0.11 ml, 0.75 mmol)を加え、室温で3日間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；20／1)により精製し、アミドを得た。得られたアミドをメタノール(8 ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(189 mg, 3.5 mmol)を加えた。室温で2時間攪拌後、濃縮し、1規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル／メタノール；20／1)により精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物(122 mg, 46%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09 (3H, s), 2.92 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.2-3.4 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.96 (2H, s), 4.54 (2H, s), 4.8-4.9 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.5-6.7 (2H, m), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.0-7.6 (11H, m), 8.4-8.5 (1H, m).
IR (KBr): 1719, 1669, 1472, 1236, 1032, 764 cm-1.元素分析 C39H37F2N7O5S・1.0H2Oとして
計算値: C,60.69; H,5.09; N,12.70.
実測値: C;60.89; H,5.00; N,12.78.
実施例１２３
2-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-(((エチルアミノカルボニル)アミノ)フェニル)-5-((メチル(2-ピリジルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)フェニル)-N-エチルアセタミドの製造
【化１５３】
0005072166.tif 000153
参考例１９の化合物(319 mg, 0.5 mmol)と4-アミノフェノキシ-N-メチルアセタミド(134 mg, 0.75 mmol) を用いて、実施例１２２ と同様の反応を行い表題化合物 (43 mg, 14%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.05-1.3 (6H, m), 2.10 (3H, s), 3.2-3.4 (4H, m), 3.64 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.97 (2H, s), 4.75-4.85 (1H, m), 5.34 (2H, s), 5.5-5.6 (1H, m), 6.61 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.0-7.5 (10H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.4-8.5 (1H, m).
IR (KBr): 1713, 1671, 1555, 1470, 1238, 1032, 762 cm-1.
元素分析C40H39F2N7O4S・1.0H2Oとして
計算値: C,62.41; H,5.37; N,12.74.
実測値: C;62.54; H,5.13; N,12.84.
【０１０４】
実施例１２４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-((メチル(2-ピリジルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１５４】
0005072166.tif 000154
参考例１９の化合物(319 mg, 0.5 mmol)とtrans-4-アミノシクロヘキサノール(86 mg, 0.75 mmol) を用いて、実施例１２２ と同様の反応を行い表題化合物 (82 mg, 29%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.4-1.8 (4H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.55-2.75 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.99 (2H, s), 4.75-4.85 (1H, m), 4.9-5.05 (1H, m), 5.28 (2H, s), 6.5-6.6 (1H, m), 6.9 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.0-7.6 (8H, m), 8.4-8.5 (1H, m).
IR (KBr): 1707, 1659, 1472, 1314, 1236, 1067, 1032, 781 cm-1.
元素分析 C36H38F2N6O4S・0.6H2Oとして
計算値: C,61.81; H,5.65; N,12.01.
実測値: C;61.54; H,5.76; N,11.92.
実施例１２５
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(2H-テトラゾール-2-イル)エチル)アミノ)メル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレア(1)の製造
【化１５５】
0005072166.tif 000155
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(1H-テトラゾール-1-イル)エチル)アミノ)メル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレア(2)の製造
【化１５６】
0005072166.tif 000156
テトラゾール(0.70 g, 20 mmol)、1-ブロモ-2-クロロエタン(1.25 ml, 15 mmol)の DMF溶液(5 ml)に炭酸カリウム(2.075 g, 15 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ハライド(2.115 g, DMFを含む)を得た。得られたハライドとN-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-フェニル-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレア(576 mg, 1 mmol)を用いて、実施例４と同様の反応を行い表題化合物 2-イル体(104 mg, 16%)と1-イル体(379 mg, 56%)を各々無色結晶として得た。
2-イル体(1)
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.24 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.3-3.4 (2H, m), 3.77 (2H, s), 4.64 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.75-4.85 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.15-7.55 (9H, m), 8.28 (1H, s).
IR (KBr): 1713, 1667, 1470, 1236, 1034, 735 cm-1.
元素分析 C33H31F2N9O3S・0.5H2Oとして
計算値: C,58.23; H,4.74; N,18.52.
実測値: C;58.06; H,4.64; N,18.33.
1-イル体（2）
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.04 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.25-3.4 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.43 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.2-7.6 (9H, m), 8.54(1H, s).
IR (KBr): 1711, 1667, 1534, 1470, 1236, 1034, 735 cm-1.
元素分析 C33H31F2N9O3S・0.5H2Oとして
計算値: C,58.23; H,4.74; N,18.52.
実測値: C;58.16; H,4.68; N,18.31.
実施例１２６
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-((メチル(2-ピリジルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１５７】
0005072166.tif 000157
参考例１９の化合物(350 mg, 0.55 mmol)と2-アミノエタノール(0.10 ml, 1.65 mmol) を用いて、実施例１２２ と同様の反応を行い表題化合物 (23 mg, 7%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.21 (3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.77 (2H, s), 3.98 (2H, s), 3.9-4.1(2H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 4.8-4.9 (1H, m), 5.25 (2H, s), 6.65-6.7 (1H, m), 6.90 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.95-7.1 (1H, m), 7.2-7.6 (7H, m), 8.35-8.4 (1H, m).
【０１０５】
実施例１２７
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-((メチル(2-ピリジルメチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１５８】
0005072166.tif 000158
参考例１９の化合物(350 mg, 0.55 mmol)と3-アミノプロパノール(0.13 ml, 1.65 mmol) を用いて、実施例１２２と同様の反応を行い表題化合物 (15 mg, 4%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85-2.05 (2H, m), 2.12 (3H, s), 3.25-3.4 (2H, m), 3.5-3.65 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.98 (2H, s), 4.2-4.3(2H,m), 4.7-4.8 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.45-6.55 (1H, m), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.1 (1H, m), 7.2-7.6 (7H, m), 8.4-8.5 (1H, m).
実施例１２８
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-((メチル(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エチル) アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレア(1)の製造
【化１５９】
0005072166.tif 000159
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-((メチル(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エチル) アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレア(2)の製造
【化１６０】
0005072166.tif 000160
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレア(594 mg, 1 mmol)と1,2,3-トリアゾール(0.69 g, 10 mmol)を用いて、実施例１２５と同様の反応を行い表題化合物 2-イル体(97 mg, 14%)と1-イル体(381 mg, 56%)を各々無色結晶として得た。
2-イル体(1)
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.22 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.25-3.45 (2H, m), 3.77 (2H, s), 4.44 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.6-4.7 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.5 (11H, m).
元素分析 C34H31F3N8O3S・0.5H2Oとして
計算値: C,58.53; H,4.62; N,16.06.
実測値: C;58.40; H,4.51; N,15.90.
1-イル体(2)
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.16 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.2-3.4 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.40 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.15-7.4 (9H, m), 7.50 (1H, s), 7.55 (1H, s).元素分析 C34H31F3N8O3S・0.5H2Oとして
計算値: C,58.53; H,4.62; N,16.06.
実測値: C;58.34; H,4.58; N,15.91.
実施例１２９
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-((メチル(2-(2H-テトラゾール-2-イル)エチル) アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレア(1)の製造
【化１６１】
0005072166.tif 000161
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-((メチル(2-(1H-テトラゾール-1-イル)エチル) アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレア(2)の製造
【化１６２】
0005072166.tif 000162
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレア(594 mg, 1 mmol)とテトラゾール(0.70 g, 10 mmol)を用いて、実施例１２５と同様の反応を行い表題化合物 2-イル体(100 mg, 14%)と1-イル体(324 mg, 47%)を無色結晶として得た。
2-イル体(1)
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.24 (3H, s), 3.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.25-3.45 (2H, m), 3.77 (2H, s), 4.63 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.7-4.8 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.93 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.1-7.4 (9H, m), 8.29 (1H, s).
元素分析 C33H30F3N9O3S・0.5H2Oとして
計算値: C,56.73; H,4.47; N,18.04.
実測値: C;56.99; H,4.32; N,17.93.
1-イル体（2）
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.08 (3H, s), 2.65-2.75 (2H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.77 (2H, s), 4.35-4.45 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.15-7.4 (9H, m), 8.53 (1H, s).
元素分析 C33H30F3N9O3Sとして
計算値: C,57.47; H,4.38; N,18.28.
実測値: C;57.20; H,4.29; N,18.13.
【０１０６】
実施例１３０
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1イル)プロピル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１６３】
0005072166.tif 000163
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-フェニル-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレア(200 mg, 0.347 mmol)と参考例２３の化合物(0.515 g, 4.05 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物(38 mg, 16%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.03 (3H, s), 2.55-2.8 (1H, m), 2.85-3.05 (1H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.7-4.85 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.85-7.0 (3H, m), 7.2-7.6 (12H, m).
実施例１３１
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-((メチル(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１６４】
0005072166.tif 000164
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレア(110 mg, 0.185 mmol)と参考例２３の化合物(0.515 g, 4.05 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物(12 mg, 9%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.07 (3H, s), 2.5-2.7 (1H, m), 2.85-3.05 (1H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.7-4.85 (1H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.1-7.45 (10H, m), 7.52 (1H, s).
実施例１３２
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-((メチル(2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１６５】
0005072166.tif 000165
N-(4-{1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-フェニル-5-[(メチルアミノ)メチル]-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニル)-N'-エチルウレア(150 mg, 0.261 mmol)と参考例２１の化合物(0.435 g, 3.385 mmol)を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物(44 mg, 25%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.45-2.55 (1H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.4 (2H, m), 3.59 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.75-4.85 (1H, m), 4.91 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.29 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.43 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.60 (1H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.2-7.6 (10H, m), 8.50 (1H, s).
【０１０７】
実施例１３３
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(2-メトキシ-3-ピリジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１６６】
0005072166.tif 000166
参考例９で得られた化合物(560 mg)、2-メトキシ-3-アミノピリジン(220 mg)のDMF(8.8 ml)溶液に氷冷下、シアノりん酸ジエチル(289 mg)、N−エチルジイソプロピルアミン(336 μl)を加え、徐々に室温に戻して13時間攪拌後、反応液を酢酸エチル/水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をアミノプロピルシリカゲル（富士シリシア化学製）のクロマトグラフィーで粗精製し、得られた粗アミド体(546 mg)をエタノール(29 ml)に溶解し、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(280 mg)を加えて室温で1.5時間攪拌した。1規定-塩酸(1.45 ml)で中和後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル/水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Merck社；45 g；展開液；4%メタノール含クロロホルム→5%（5%アンモニア含メタノール）含クロロホルム）で精製することにより標題化合物(370 mg)を無色粉末として得た。
元素分析  C33H34N6O5SF2・0.5H2Oとして
計算値: C, 58.83; H, 5.24; N, 12.47.
実測値: C, 59.09; H, 5.22; N, 12.62.
1H-NMR (CDCl3) δ:  1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.12 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.22 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.71 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.91 (3H, s), 3.92 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.25-5.46 (3H, m), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.98-7.01 (1H, m), 7.22-7.48 (6H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 5.2 Hz).
IR (KBr): 1715, 1674, 1597, 1537, 1472, 1314 cm-1.
実施例１３４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１６７】
0005072166.tif 000167
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(303 mg)、シアノりん酸ジエチル(152 μl)、N−エチルジイソプロピルアミン(190 μl)、2-アミノメチルピリジン(109 mg)から粗アミド体(180 mg)を得、さらにエタノール(12.5 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(97 mg)を用いて標題化合物(95 mg)を無色粉末として得た。
元素分析 C33H34N6O4SF2・0.5H2Oとして
計算値: C, 60.26; H, 5.36; N, 12.78.
実測値: C, 60.28; H, 5.37; N, 12.60.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98 (3H, s), 2.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.22 (3H, s), 3.21-3.31 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.73 (2H, s), 5.03 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.12 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.32 (4H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, dt, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 8.33 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 3.9 Hz).
IR (KBr): 1707, 1667, 1593, 1537, 1472, 1316, 1236 cm-1.
実施例１３５
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(3-ピリジニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１６８】
0005072166.tif 000168
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(303 mg)、シアノりん酸ジエチル(152 μl)、N−エチルジイソプロピルアミン(190 μl)、3-アミノメチルピリジン(109 mg)から粗アミド体(205 mg)を得、さらにエタノール(14.4 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(111 mg)を用いて標題化合物(134mg)無色粉末としてを得た。
元素分析 C33H34N6O4SF2・0.5H2Oとして
計算値: C, 60.26; H, 5.36; N, 12.78.
実測値: C, 60.32; H, 5.51; N, 12.67.
1H-NMR (CDCl3) δ:  1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.28 (3H, s), 3.25-3.34 (2H, m), 3.44 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.82 (2H, s), 4.92 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.25 (2H, s), 5,32 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.87 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.21-7.29 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (1H, dt, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 4.8 Hz), 8.76 (1H, d, J = 1.8 Hz)
IR (KBr): 1705, 1661, 1593, 1537, 1472, 1318, 1236 cm-1.
【０１０８】
実施例１３６
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-(4-ピリジニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１６９】
0005072166.tif 000169
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(303 mg)、シアノりん酸ジエチル(152 μl)、N−エチルジイソプロピルアミン(190 μl)、4-アミノメチルピリジン(109 mg)から粗アミド体(189 mg)を得、さらにエタノール(13 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(101 mg)を用いて標題化合物(70 mg)無色粉末としてを得た。
元素分析 C33H34N6O4SF2として
計算値: C, 61.10; H, 5.28; N, 12.95.
実測値: C, 61.05; H, 5.32; N, 12.79.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.27 (3H, s), 3.21-3.34 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.82 (2H, s), 4.88 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.24 (2H, s), 5,34 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.89 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.23-7.31 (3H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.53 (2H, dd, J = 1.5 Hz, 4.5 Hz).
IR (KBr): 1707, 1667, 1595, 1534, 1472, 1316, 1236 cm-1.
実施例１３７
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-エトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１７０】
0005072166.tif 000170
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例２４で得られた化合物(7.42 g)、シアノりん酸ジエチル(6.52 g)、N−エチルジイソプロピルアミン(6.46 g)、2-アミノピリミジン(1.90 g)から粗アミド体(5.20 g)を得、さらにメタノール(50 ml)、ナトリウムメトキシド(4.05 g)を用いて標題化合物(2.05 g)を無色粉末として得た。
元素分析 C33H34N6O4SF2として
計算値: C, 61.10; H, 5.28; N, 12.95.
実測値: C, 60.85; H, 5.42; N, 12.91.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.11 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.20-3.29 (2H, m), 3.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.77 (2H, brs), 5.13 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.37 (2H, brs), 6.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.24-7.44 (8H, m), 7.90 (1H, dt, J = 2.1 Hz, 7.8 Hz), 8.65-8.68 (1H, m).
IR (KBr): 1717, 1672, 1593, 1532, 1460 cm-1.
実施例１３８
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(5-フルオロ-2-ピリジニル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１７１】
0005072166.tif 000171
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(303 mg)、シアノりん酸ジエチル(152 μl)、N−エチルジイソプロピルアミン(190 μl)、2-アミノ-5-フルオロピリジン(113 mg)から粗アミド体(218 mg)を得、さらにメタノール(15 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(116 mg)を用いて標題化合物(159 mg)を無色粉末として得た。
元素分析 C32H31N6O4SF3として
計算値: C, 58.89; H, 4.79; N, 12.88.
実測値: C, 58.59; H, 4.83; N, 12.71.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.24 (3H, s), 3.23-3.32 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.79 (2H, brs), 4.91 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.28 (2H, brs), 6.76 (1H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.24-7.39 (4H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55-7.61 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 3.0 Hz).
IR (KBr): 1715, 1674, 1593, 1532, 1462 cm-1.
【０１０９】
実施例１３９
N-(4-(3-(5-クロロ-2-ピリジニル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１７２】
0005072166.tif 000172
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(363 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、N−エチルジイソプロピルアミン(228 μl)、2-アミノ-5-クロロピリジン(155 mg)から粗アミド体(256 mg)を得、さらにエタノール(17.8 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(138 mg)を用いて標題化合物(119 mg)を無色粉末として得た。
元素分析 C32H31N6O4SClF2・0.75H2Oとして
計算値: C, 56.30; H, 4.80; N, 12.31.
実測値: C, 56.25; H, 4.67; N, 12.13.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.22-3.31 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.77 (2H, brs), 5.02 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.28 (2H, brs), 6.90 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.91 (1H, s), 7.25-7.37 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.7 Hz).
IR (KBr): 2975, 1717, 1674, 1593, 1532, 1456cm-1.
実施例１４０
N-(4-(3-(5-ブロモ-2-ピリジニル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１７３】
0005072166.tif 000173
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(363 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、N-エチルジイソプロピルアミン(228 μl)、2-アミノ-5-ブロモピリジン(208 mg)から粗アミド体(230 mg)を得、さらにエタノール(15 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(116 mg)を用いて標題化合物(84 mg)を無色粉末として得た。
元素分析 C32H31N6O4SBrF2・0.5H2Oとして
計算値: C, 53.19; H, 4.46; N, 11.63.
実測値: C, 53.33; H, 4.53; N, 11.62.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.19-3.28 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.77 (2H, brs), 5.22 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.27 (2H, brs), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.18 (1H, s), 7.23-7.34 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.4 Hz).
IR (KBr): 2976, 1717, 1674, 1593, 1532, 1456 cm-1.
実施例１４１
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(5-メチル-2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１７４】
0005072166.tif 000174
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(363 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、N-エチルジイソプロピルアミン(228 μl)、2-アミノ-5-メチルピリジン(130 mg)から粗アミド体(275 mg)を得、さらにエタノール(19.8 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(153 mg)を用いて標題化合物(196 mg)を無色粉末として得た。
元素分析 C33H34N6O4SF2・0.75H2Oとして
計算値: C, 59.85; H, 5.40; N, 12.69.
実測値: C, 59.79; H, 5.20; N, 12.51.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.09 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.22 (3H, s), 3.17-3.26 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.67 (1H, brs), 3.85 (1H, brs), 5.09 (1H, brs), 5.31 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.37 (1H, brs), 6.88 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.22-7.31 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.1 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz).
IR (KBr): 2976, 1715, 1669, 1593, 1532, 1462 cm-1.
【０１１０】
実施例１４２
N-[4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-2,4-ジオキソ-3-(6-メチル-2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N'-エチルウレアの製造
【化１７５】
0005072166.tif 000175
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(363 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、N−エチルジイソプロピルアミン(228 μl)、2-アミノ-6-メチルピリジン(130 mg)から粗アミド体(275 mg)を得、さらにエタノール(19.8 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(153 mg)を用いて標題化合物(195 mg)を無色粉末として得た。
元素分析 C33H34N6O4SF2・H2Oとして
計算値: C, 59.45; H, 5.44; N, 12.60.
実測値: C, 59.41; H, 5.25; N, 12.49.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.61 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.18-3.27 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.62 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.92 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.93 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.17 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.46 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.89 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.38 (5H, m), 7.62 (1H, s), 7.79 (1H, t, J = 7.8 Hz).
IR (KBr): 2975, 1715, 1672, 1601, 1532, 1456 cm-1.
実施例１４３
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-エトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(2-ピリミジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１７６】
0005072166.tif 000176
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例２４で得られた化合物(372 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、N-エチルジイソプロピルアミン(310 μl)、2-アミノピリミジン(143 mg)から粗アミド体(87 mg)を得、さらにメタノール(6 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(46 mg)を用いて標題化合物(47mg)を無色粉末として得た。
元素分析 C32H33N7O4SF2・H2Oとして
計算値: C, 57.56; H, 5.28; N, 14.68.
実測値: C, 57.66; H, 5.26; N, 14.28.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.13 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.16 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.21-3.30 (2H, m), 3.38 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.44 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.79 (2H, s), 5.09 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.32 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.98 (1H, s), 7.24-7.31 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.91 (2H, d, J = 4.8 Hz).
IR (KBr): 2975, 1717, 1674, 1593, 1532, 1472, 1406 cm-1.
実施例１４４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-エトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(3-メトキシ-6-メチル-2-ピリジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１７７】
0005072166.tif 000177
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例２４で得られた化合物(464 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、N−エチルジイソプロピルアミン(310 μl)、2-アミノ-3-メトキシ-6-メチルピリジン(208 mg)から粗アミド体(265 mg)を得、さらにメタノール(17.5 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(135 mg)を用いて標題化合物(217 mg)を無色粉末として得た。
元素分析 C35H38N6O5SF2・0.5H2Oとして
計算値: C, 59.90; H, 5.60; N, 11.98.
実測値: C, 60.11; H, 5.41; N, 12.01.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.10 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.17-3.26 (2H, m), 3.37 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.78 (5H, s), 5.15 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.20 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.41 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.88 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.19-7.33 (6H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr): 2975, 1715, 1672, 1593, 1534, 1470cm-1.
【０１１１】
実施例１４５
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(3-メトキシ-6-メチル-2-ピリジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１７８】
0005072166.tif 000178
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(227 μl)、N-エチルジイソプロピルアミン(310 μl)、2-アミノ-3-メトキシ-6-メチルピリジン(208 mg)から粗アミド体(291 mg)を得、さらにメタノール(19 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(147 mg)を用いて標題化合物(138 mg)を無色粉末として得た。
元素分析 C34H36N6O5SF2・0.5H2Oとして
計算値: C, 59.38; H, 5.42; N, 12.22.
実測値: C, 59.24; H, 5.47; N, 11.95.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.14-3.23 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.74 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.81 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.16 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.41 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.42 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.87 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.19-7.28 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, s).
IR (KBr): 2975, 1715, 1669, 1593, 1532, 1470 cm-1.
実施例１４６
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル) -3-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル) -2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１７９】
0005072166.tif 000179
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(227 μl)、N-エチルジイソプロピルアミン(310 μl)、2-アミノ-4,6-ジメチルピリジン(184 mg)から粗アミド体(381 mg)を得、さらにメタノール(26 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(200 mg)を用いて標題化合物(182 mg)を無色粉末として得た。
元素分析 C34H36N6O5SF2・0.5H2Oとして
計算値: C, 59.38; H, 5.42; N, 12.22.
実測値: C, 59.24; H, 5.47; N, 11.95.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.14-3.23 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.74 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.81 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.16 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.41 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.42 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.87 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.19-7.28 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, s).
IR (KBr): 2975, 1715, 1669, 1593, 1532, 1470 cm-1.
実施例１４７
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピリジニル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１８０】
0005072166.tif 000180
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(306 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(288 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(517 μl)、2-アミノ-6-メチル-3-ヒドロキシピリジン(187 mg)から粗アミド体(101 mg)を得、さらにメタノール(7 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(54 mg)を用いて標題化合物(70 mg)を無色粉末として得た。
元素分析 C33H34N6O5SF2・1.5H2Oとして
計算値: C, 57.30; H, 5.39; N, 12.15.
実測値: C, 57.31; H, 5.45; N, 12.02.
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.06 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.20 (3H, s), 3.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.40 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.53 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.18 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.09 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.30 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.89 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22-7.31 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.4Hz).
IR (KBr): 2976, 1715, 1669, 1593, 1537, 1472 cm-1.
【０１１２】
実施例１４８
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-エトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(3-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピリジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１８１】
0005072166.tif 000181
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例２４で得られた化合物(464 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・ハイドロクロリド(306 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(288 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン(517 μl)、2-アミノ-6-メチル-3-ヒドロキシピリジン(187 mg)から粗アミド体(98 mg)を得、さらにメタノール(6.7 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(52 mg)を用いて標題化合物(71 mg)を無色粉末として得た。
元素分析 C34H36N6O5SF2・1.5H2Oとして
計算値: C, 57.86; H, 5.57; N, 11.91.
実測値: C, 58.11; H, 5.47; N, 11.72.
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.11 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.25 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.36 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.46 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.58 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.22 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.12 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.29 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.22-7.33 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1713, 1669, 1593, 1537, 1472 cm-1.
実施例１４９
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(3-メトキシ-2-ピリジニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１８２】
0005072166.tif 000182
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(285 μl)、N-エチルジイソプロピルアミン(388 μl)、2-アミノ-3-メトキシピリジン(233 mg)から粗アミド体(268 mg)を得、さらにメタノール(18.5 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(143 mg)を用いて標題化合物(169 mg)を無色粉末として得た。
元素分析 C33H34N6O5SF2・0.5H2Oとして
計算値: C, 58.83; H, 5.24; N, 12.47.
実測値: C, 58.93; H, 5.39; N, 12.29.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.17 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.20-3.30 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.81 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.95 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.24 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.39 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.86 (1H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.22-7.44 (5H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22-8.25 (1H, m).
IR (KBr): 1717, 1672, 1593, 1530, 1470 cm-1.
実施例１５０
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-(4-(1-メトキシ-1-メチルエチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１８３】
0005072166.tif 000183
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(363 mg)、シアノりん酸ジエチル(136 μl)、N-エチルジイソプロピルアミン(171 μl)、4-(1-メトキシ-1-メチルエチル)アニリン(149 mg)から粗アミド体(296 mg)を得、さらにメタノール(19 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(146 mg)を用いて標題化合物(143 mg)を無色粉末として得た。
元素分析 C37H41N5O5SF2・0.5H2Oとして
計算値: C, 62.17; H, 5.92; N, 9.80.
実測値: C, 62.41; H, 5.79; N, 9.83.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.10 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.24-3.33 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.82 (2H, s), 4.78 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.35 (2H, s), 6.51 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.23-7.32 (3H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr): 1715, 1672, 1593, 1534, 1470, 1316 cm-1.
【０１１３】
実施例１５１
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3 -イソブチル-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル) -2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１８４】
0005072166.tif 000184
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、N-エチルジイソプロピルアミン(310 μl)、イソブチルアミン(117 mg)から粗アミド体(248 mg)を得、さらにメタノール(20 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(154mg)を50℃で12時間反応し、以下同様の処理をすることで標題化合物(73 mg)を無色粉末として得た。
元素分析 C31H37N5O4SF2として
計算値: C, 60.67; H, 6.08; N, 11.41.
実測値: C, 60.28; H, 6.08; N, 11.31.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.16 (3H, s), 2.15-2.23 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.26-3.35 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.85 (2H, s), 3.91 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.71 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.33 (2H, s), 6.37 (1H, s), 6.89 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr): 2961, 1705, 1661, 1593, 1537, 1472 cm-1.
実施例１５２
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3 -（2-イソプロポキシエチル-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル) -2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル）フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１８５】
0005072166.tif 000185
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、N-エチルジイソプロピルアミン(310 μl)、2-イソプロポキシエチルアミン(155 mg)から粗アミド体(310 mg)を得、さらにメタノール(22 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(170 mg)を用いて標題化合物(150 mg)を無色粉末として得た。
元素分析 C32H39N5O5SF2・0.5H2Oとして
計算値: C, 58.88; H, 6.18; N, 10.73.
実測値: C, 58.98; H, 6.27; N, 10.66.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.26-3.35 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.60-3.69 (3H, m), 3.84 (2H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.77 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.30 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.88 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr): 2973, 1707, 1663, 1593, 1534, 1472 cm-1.
実施例１５３
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル) 3 -（1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１８６】
0005072166.tif 000186
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(228 μl)、N-エチルジイソプロピルアミン(586 μl)、2-アミノ-1-メチルイミダゾール・塩酸塩(214 mg)から粗アミド体(56 mg)を得、さらにメタノール(3.8 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(30 mg)を用いて標題化合物(28 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.09 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.18-3.27 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.56 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.56 (3H, s), 3.88 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.70 (1H, t, J = 15.6 Hz), 5.31 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.60 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.33 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.32 (1H, s).
IR (KBr): 1726, 1682, 1593, 1531, 1470 cm-1.
【０１１４】
実施例１５４
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル) 3 -（6-メトキシ-3-ピリダニル）-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１８７】
0005072166.tif 000187
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(454 mg)、シアノりん酸ジエチル(285 μl)、N−エチルジイソプロピルアミン(388 μl)、3-アミノ-6-クロロピリダジン(243 mg)から粗アミド体(313 mg)を得、さらにメタノール(22 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(166 mg)を用いて標題化合物(224 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.22 (3H, s), 3.26-3.45 (5H, m), 3.94 (1H, brs), 4.20 (3H, s), 5.09 (1H, brs), 5.30 (1H, brs), 6.01 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.87 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.34 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.24 (1H, s).
IR (KBr): 2975, 1717, 1674, 1593, 1532, 1462 cm-1.
実施例１５５
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-エトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-（6-メトキシ-3-ピリダニル）-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１８８】
0005072166.tif 000188
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例２４で得られた化合物(464 mg)、シアノりん酸ジエチル(285 μl)、N−エチルジイソプロピルアミン(388 μl)、3-アミノ-6-クロロピリダジン(243 mg)から粗アミド体(359 mg)を得、さらにメタノール(24 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(187 mg)を用いて標題化合物(257 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.25-3.50 (7H, m), 3.95 (1H, brs), 4.20 (3H, s), 5.12 (1H, brs), 5.29 (1H, brs), 5.95 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.87 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.16 (1H, s).
IR (KBr): 2975, 1717, 1674, 1593, 1532, 1462 cm-1.
実施例１５６
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3 -（3-ピリダニル）1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１８９】
0005072166.tif 000189
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例９で得られた化合物(363 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、N-エチルジイソプロピルアミン(414 μl)、3-アミノピリダジン・塩酸塩(158 mg)から粗アミド体(93 mg)を得、さらにメタノール(6.6 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(51 mg)を用いて標題化合物(45 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.02 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.20 (3H, s), 3.25-3.37 (5H, m), 3.90 (1H, brs), 5.12 (1H, brs), 5.35 (1H, brs), 6.33 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.87 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.34 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 8.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 8.4 Hz), 8.27 (1H, s), 9.29 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 4.5 Hz).
IR (KBr): 2973, 1717, 1674, 1593, 1532, 1470 cm-1.
【０１１５】
実施例１５７
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-(((2-エトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2,4-ジオキソ-3-（3-ピリダニル）-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１９０】
0005072166.tif 000190
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例２４で得られた化合物(372 mg)、シアノりん酸ジエチル(182 μl)、N-エチルジイソプロピルアミン(414 μl)、3-アミノピリダジン・塩酸塩(158 mg)から粗アミド体(93 mg)を得、さらにメタノール(6.5 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(50 mg)を用いて標題化合物(32 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.03 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.27-3.41 (7H, m), 3.89 (1H, brs), 5.14 (1H, brs), 5.34 (1H, brs), 6.39 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.87 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.34 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 8.7 Hz), 8.34 (1H, s), 9.29 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 4.5 Hz).
IR (KBr): 2973, 1717, 1674, 1593, 1532, 1470 cm-1.
実施例１５８
N-(4-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)- 5-(((2-エトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル) -2,4-ジオキソ- 3 -（2-ピラジニル）-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-N'-エチルウレアの製造
【化１９１】
0005072166.tif 000191
実施例１３３と同様の反応に付し、参考例２４で得られた化合物(619 mg)、シアノりん酸ジエチル(303 μl)、N-エチルジイソプロピルアミン(380 μl)、2-アミノピラジン(190 mg)から粗アミド体(357 mg)を得、さらにメタノール(25 ml)、28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(193 mg)を用いて標題化合物(170 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.24-3.33 (2H, m), 3.35-3.46 (4H, m), 3.80 (2H, s), 4.99 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.33 (2H, s), 6.83 (1H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.28-7.36 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.65 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 3.3 Hz).
IR (KBr): 1719, 1676, 1534, 1464cm-1.
【０１１６】
製剤例１
実施例１１０の化合物（100 mg）、ラクトース（165 mg）、コーンスターチ（25 mg）、ポリビニールアルコール（4 mg）およびステアリン酸マグネシウム（1 mg）を用いて、常法により錠剤を製造する。
製剤例２
実施例１１０の化合物（5 g）を注射用蒸留水に溶かし、全量100 mlとした。この液を0.22 μmのメンブランフィルター（住友電気工業（株）又はザルトリウス社製）を用いて無菌ろ過し、洗浄滅菌済バイアルに2 mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、100 mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
製剤例３
実施例１１２の化合物（100 mg）、ラクトース（165 mg）、コーンスターチ（25 mg）、ポリビニールアルコール（4 mg）およびステアリン酸マグネシウム（1 mg）を用いて、常法により錠剤を製造する。
製剤例４
実施例１１２の化合物（5 g）を注射用蒸留水に溶かし、全量100 mlとした。この液を0.22 μmのメンブランフィルター（住友電気工業（株）又はザルトリウス社製）を用いて無菌ろ過し、洗浄滅菌済バイアルに2 mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、100 mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
【０１１７】
製剤例５
（１）実施例１１０または１１２の化合物                        5 g
（２）乳糖・結晶セルロース（粒）                            330 g
（３）D-マンニトール                                         29 g
（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                   20 g
（５）タルク                                                 25 g
（６）ヒドロキシプロピルセルロース                           50 g
（７）アスパルテーム                                          3 g
（８）グリチルリチン酸二カリウム                              3 g
（９）ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910                 30 g
（１０）酸化チタン                                             3.5 g
（１１）黄色三二酸化鉄                                         0.5 g
（１２）軽質無水ケイ酸                                          1 g
（１）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）および（８）を精製水に懸濁または溶解し、（２）の核粒にコーティングし素細粒を作製する。この素細粒上に（９）〜（１１）をコーティングしコーティング細粒を作り、（１２）と混合して化合物KM05283細粒1%、500 gを作製する。これを500 mgずつ分包する。
【０１１８】
試験例１
（１）125I-リュープロレリンの調製
3×10-4M  リュープロレリン水溶液10 μl、および0.01 mg/mlラクトパーオキシダーゼ10 μlをチューブにとり、Na125I溶液を10 μl（37 MBq）加え、かくはん後、0.001% H2O2 10 μlを加えて、室温で20分間反応させた。0.05% TFA溶液を700 μl加えて反応を停止し、逆相HPLCにより精製した。HPLCの条件を以下に示す。125I-リュープロレリンは保持時間26〜27分で溶出された。
カラム：TSKgel ODS-80TM（TMは登録商標であることを示す。以下同様。）
CTR（4.6 mm×10 cm）溶離液：
溶媒A（0.05% TFA）
溶媒B（40% CH3CN-0.05% TFA）
0分（100%溶媒A）−3分（100%溶媒A）−7分（50%溶媒A＋50%溶媒B）−40分（100%溶媒B）
溶出温度：室温
溶出速度：1 ml/min
【０１１９】
（２）ラットGnRHレセプターを含有する下垂体前葉膜画分の調製
ウイスターラット（8週令、雄性）40匹から下垂体前葉を摘出し、氷冷したホモジネートバッファー｛25mM Tris〔トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン〕-HCl｝、0.3M サッカロース、1mM EGTA（グリコールエーテルジアミン四酢酸）、0.25mM PMSF（フッ化フェニルメチルスルホニル）、10U/ml アプロチニン、1μg/ml ペプスタチン、20μg/ml ロイペプチン、100μg/ml フォスフォラミドン、0.03% アジ化ナトリウム、pH7.5）で洗浄した。ホモジネートバッファー2 mlに下垂体を浮遊させ、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。700×gで15分遠心し、上清を超遠心管に採取し100,000×gで1時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物に2 mlのアッセイバッファー（25mM Tris-HCl、1mM EDTA（エチレンジアミン四酢酸）、0.1% BSA（ウシ血清アルブミン）、0.25mM PMSF、1μg/ml ペプスタチン、20μg/ml ロイペプチン、100μg/ml フォスフォラミドン、0.03% アジ化ナトリウム、pH7.5）を加えて懸濁し、100,000×gで1時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び10 mlのアッセイバッファーに懸濁し、分注して、-80℃で保存し、使用の都度解凍して用いた。
【０１２０】
（３）ヒトGnRHレセプターを含有するCHO（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調製
ヒトGnRHレセプター発現CHO細胞（109個）を5mM EDTAを添加したリン酸緩衝生理食塩水（PBS-EDTA）に浮遊させ、100×gで5分間遠心した。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッファー（10mM NaHCO3、5mM EDTA、pH7.5）を10 ml加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。400×gで15分遠心し、上清を超遠心管に取り100,000×gで1時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を2 mlのアッセイバッファーに懸濁し、100,000×gで1時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び20 mlのアッセイバッファーに懸濁し、分注して、-80℃で保存し、使用の都度解凍して用いた。
【０１２１】
（４）125I-リュープロレリン結合阻害率の測定
上記（２）および（３）で調製したラットおよびヒトの膜画分をアッセイバッファーで希釈して、200 μg/mlとし、チューブに188 μlずつ分注した。ラット下垂体前葉膜画分を使用した場合には、60%のDMSO（ジメチルスルホキシド）に溶解した0.1mMの化合物2 μlと、38nMの125I-リュープロレリン10 μlとを同時に添加した。ヒトGnRHレセプター発現CHO細胞膜画分を使用した場合には、60%のDMSOに溶解した2mMの化合物2 μlと、38nMの 125I-リュープロレリン10 μlとを同時に添加した。最大結合量を測定するために、60%のDMSO2 μlと、38nMの125I-リュープロレリン10 μlとを添加した反応液を調製した。また、非特異的結合量を測定するために、60%のDMSOに溶解した100μMのリュープロレリン2 μlと、38nMの125I-リュープロレリン10 μlとを添加した反応液も同時に調製した。
ラット下垂体前葉膜画分を使用した場合には4℃で90分反応させ、ヒトGnRHレセプター発現CHO細胞膜画分を使用した場合には25℃で60分反応させた。反応後、ポリエチレンイミン処理したワットマングラスフィルター（GF-F）を用いて反応液を吸引ろ過した。ろ過後、γ-カウンターを用いて、ろ紙上に残った125I-リュープロレリンの放射活性を測定した。
(TB-SB)/(TB-NSB)×100（SB：化合物を加えたときの放射活性、TB：最大結合放射活性、NSB：非特異結合放射活性）を計算して、各被検物質の結合阻害率を求め、また、被検物質の濃度を変化させて阻害率を求め、50%結合を阻害する被検物質の濃度（IC50値）をHillプロットより算出した。結果を以下に示す。
0005072166.tif 000192
【０１２２】
【発明の効果】
本発明の化合物は、優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する。さらに、経口吸収性がよく、安定性、薬物動態の面でも優れている。また、毒性も低く安全性の面でも優れている。従って、例えばホルモン依存性疾患の予防または治療剤として用いることができる。具体的には、例えば医薬として性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症候群、月経前症候群、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病などの予防または治療剤として、あるいは妊娠調節剤（例、避妊剤等）、不妊症治療剤、月経調節剤、過敏性腸症候群の予防・治療剤、性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤として有効であり、さらに、畜産分野で、動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長調節、水産分野において魚類の産卵促進剤としても有効である。