(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式(Ｉ)の化合物：
【化１】
0004959041.tif 000012
{式中、Ｒ1は、水素原子、アルキル基又はアシル基を表し、
Ｒ2及びＲ3は、同一であるか又は異なって、水素原子、アルキル基を表し又は一緒に３〜７炭素原子を含むシクロアルキルを形成し、
Ｒ4は、アリール又はヘテロアリール基を表し、
Ｘは、Ｏ又はＣＨ2を表し、
Ｙは、ヒドロキシ、アルキルオキシ基又はＮＲａＲｂ基を表し(Ｒａ及びＲｂは、同一か又は異なって、水素原子又はアルキル基を表し、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合された窒素原子と一緒に３〜１５員の単環の又は多環のヘテロ環を形成し、これは、酸素、硫黄及び窒素から選択する更なるヘテロ原子を含んでもよい)、上記のアルキル、アルキルオキシ及びアシルは、１〜６炭素原子を含み、上記のアルキル、アシル、アリール及びヘテロアリールは、置換され又は置換されておらず、直線及び点線の組み合わせは、単結合又は二重結合を表し、式(Ｉ)の化合物は、それらのすべての可能な立体異性体形態又はそれら形態の混合物であってよく、そして酸又は塩基付加塩であってよい}。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素原子であり、Ｒ4が置換された又はされてないフェニルであり且つＹがヒドロキシ、１〜６炭素原子を含むアルキルオキシ基又はＮＲａＲｂ(Ｒａ及びＲｂは、各々、１〜６炭素原子を含むアルキル基を表す)を表す、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｒ4及び−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＹ基がシス配置にある、請求項１又は２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
下記の通りの、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物：
−  ３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−フェニル−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペン酸、
−  (＋，−)シス３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペン酸、
−  (＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル−３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペンアミド、
−  エチル３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、
−  エチル３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、
−  ３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−ナフタレニル)フェニル]２−プロペン酸、
−  ３−[４−(６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)３，４−ジヒドロ１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペン酸、
−  Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド、
−  Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド、
−  (＋，−)シスエチル３−[４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、
−  (＋，−)シスエチル３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート、
−  (＋，−)シス３−[４−[３，４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)]１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸、
−  (＋，−)シス３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸、
−  (＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル−３−[４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド、
−  (＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル−３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド、
−  エチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、
−  エチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、
−  ３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペン酸、
−  ３−[４−[６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)３，４−ジヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸、
−  Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド、
−  Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド、
−  (＋，−)シスエチル３−[４−[６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート、
−  (＋、−)シスエチル３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート、
−  (＋、−)シス３−[４−[２−(４−フルオロフェニル)６−ヒドロキシ１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸、
−  (＋、−)シス３−[４−[２−(４−フルオロフェニル)６−メトキシ１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸、
−  (＋、−)シスＮ，Ｎ−ジエチル３−[４−[６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド、
−  (＋、−)シスＮ，Ｎ−ジエチル３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド、
−  エチル３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−フェニル−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、
−  エチル３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−フェニル−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、
−  (＋，−)シスエチル３−[４−(６−メトキシ−２−フェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、
−  (＋、−)シスエチル３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、
−  (＋、−)シスＮ，Ｎ−ジエチル３−[４−(６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペンアミド(これらの式(Ｉ)の化合物は、それらのすべての可能な立体異性体形態又はそれら形態の混合物であってよく、そして酸又は塩基付加塩であってよい)。
【請求項５】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、該方法は、下記式(II)の化合物：
【化２】
0004959041.tif 000013
(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１で定義した通りである)にフェノール活性化剤を作用させ、次いで、下記式の化合物：
【化３】
0004959041.tif 000014
(式中、Ｍは、有機金属誘導体であり、Ｙは、請求項１で定義した通りである)を作用させて式(Ｉ)の化合物を得ることを特徴とし、この式(Ｉ)の化合物は、適当であれば、所望であれば、適当な順序で、ジアステレオ異性体の分離、単離及び／又は他の立体異性体への変換に用いられる。
【請求項６】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、該方法は、下記式(ＩＶ)の化合物：
【化４】
0004959041.tif 000015
(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、請求項１で定義した通りである)に、４−ハロゲノベンズアルデヒドの保護された有機金属マグネシウム又はリチウム誘導体を作用させ、酸処理後に下記式(Ｖ)の化合物：
【化５】
0004959041.tif 000016
を得、これにハロゲン化試薬を作用させて下記式(ＶＩ)の化合物：
【化６】
0004959041.tif 000017
を得（式中、Ｚはハロゲン原子を表す）、これにアリール化剤を作用させて下記式(ＶＩＩ)の化合物：
【化７】
0004959041.tif 000018
を得、これに下記式のウィッティヒ試薬：
Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨ−ＣＯＹ
(式中、Ｙは、請求項１に規定した通りである)を作用させて式(Ｉ)の化合物（式中、点線及び直線の組み合わせは、二重結合を表す）を得ることを特徴とし、この式(Ｉ)の化合物は、適当であれば、所望であれば、適当な順序で、ジアステレオ異性体の分離、単離及び／又は他の立体異性体への変換に用いられる。
【請求項７】
医薬としての、請求項１〜３の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
医薬としての、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも一の請求項７又は８に記載の化合物並びに少なくとも一の製薬上許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項６に記載の式(Ｖ)(ＶＩ)又は(ＶＩＩ)の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明の主題は、ジヒドロ又はテトラヒドロナフタレンの誘導体、それらの製造方法及び中間体、それらの医薬用途並びにそれらを含む医薬組成物である。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
骨粗鬆症は、自発的様式で又は小さい外傷の際に、脊椎骨又は末梢骨折に導くのに十分な骨物質の量的及び質的減少により特徴付けられる病状である。
【０００３】
この病気はその起源において多くの因子を有しているが、それは、女性においては、骨の喪失又はオステオペニアの支配的因子を構成する閉経である。
【０００４】
このオステオペニアは、海綿状の骨の構造の希薄化及び変化により明白であり、その結果は、骨格の脆性及び骨折の危険の増大である。骨の喪失は、閉経後、卵巣機能の抑制のために著しく増大し、６５歳過ぎに遅くなるまで年３〜５％に達する。
【０００５】
治療目的のために、閉経後ホルモン欠乏を、エストロゲンが骨の量を保存する主要な役割を演じるホルモン置換療法により補償することができる。しかし、長期間のエストロゲン療法は、ときに、生殖器に対する望ましくない影響(子宮内過形成、乳癌等)を伴い、これは、その利用の主要な欠点及び限界を構成する。
【０００６】
それ故、分離されたエストロゲン活性即ち骨レベルでのエストロゲン活性を有するが子宮内過形成も乳癌増殖活性も持たないか殆ど持たないエストラジオール以外の化合物を見出すことは、好都合なことである。
【０００７】
それ故、この発明の主題は、下記の一般式(Ｉ)の化合物である：
【化９】
0004959041.tif 000002
{式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル基又はアシル基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、水素原子、アルキル基を表し又は一緒に３〜７炭素原子を含むシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は、アリール又はヘテロアリール基を表し、
Ｘは、Ｏ又はＣＨ２を表し、
Ｙは、ヒドロキシ、アルキルオキシ基又はＮＲａＲｂ基を表し(Ｒａ及びＲｂは、同一か又は異なって、水素原子又はアルキル基を表し、
又はＲａ及びＲｂは、それらが結合された窒素原子と一緒に３〜１５員の単環の又は多環のヘテロ環を形成し、これは、適宜、酸素、硫黄及び窒素から選択する更なるヘテロ原子を含む)、上記のアルキル、アルキルオキシ及びアシルは、１〜６炭素原子を含み、上記のアルキル、アシル、アリール及びヘテロ環は、置換され又は置換されておらず、点線は、適宜二重結合を表し、式(Ｉ)の化合物は、それらのすべての可能な立体異性体形態であることができ、単離され又は混合物であってよく、そして酸又は塩基付加塩であってよい}。
【０００８】
１〜６炭素原子を含むアルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、２−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル基を意味する。
【０００９】
２〜６炭素原子を含むアシルとは、特に、アセチル、プロピオニル及びブチリル基を意味する。
【００１０】
アリール基とは、好ましくは、フェニル又はナフチル基を意味する。
【００１１】
ヘテロアリール(又は芳香族ヘテロ環式)基とは、好ましくは、チエニル、フリル、イソチエニル、イソフリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル基を意味する。
【００１２】
１〜６炭素原子を含むアルキルオキシ基とは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ及びブチルオキシ基を意味する。
【００１３】
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合された窒素原子と一緒に飽和ヘテロ環を形成し、特にそれは下記の単環又は二環のヘテロ環である：
【化１０】
0004959041.tif 000003
【００１４】
アルキル、アシル、アリール又はヘテロ環式(芳香族又は非芳香族)基が置換される場合は、それらは、特に、下記の基により置換され得る：
−  ハロゲン、即ちフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、アルコキシ例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、アルキルチオ例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、アミノ、アルキルアミノ例えばメチルアミノ又はエチルアミノ、ジアルキルアミノ例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ(これらのジアルキルアミノ基の各々は、適宜酸化された形態であってよい)、アミノアルキル例えばアミノメチル又はアミノエチル、ジアルキルアミノアルキル例えばジメチルアミノメチル又はエチル、ジアルキルアミノアルキルオキシ例えばジメチルアミノエチルオキシ、適宜アシル化されたヒドロキシル、アシル例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、遊離の、エステル化したカルボキシ例えばアルコキシカルボニル例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アリール例えばフェニル、アルアルキル例えばベンジル、アルキル、アルケニル又はアルキニル(これらの基は、適宜、上記のハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基により置換される)。
【００１５】
勿論、表現「置換された」は、１つかそれより多くの置換基(同一か又は異なる)が存在し得ることを示している。例えば、アルキル基が１つ以上のハロゲン原子により置換されたメチル基である場合、それは、特に、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３であってよい。
【００１６】
この発明は、自然に、これらの式(Ｉ)の化合物の塩例えばアミンに対する無機又は有機酸により形成された塩にまで及ぶ。従って、それは、次の酸の１つであってよい：塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸例えばメタン若しくはエタンスルホン酸、アリールスルホン酸例えばベンゼン若しくはパラトルエンスルホン酸及びアリールカルボン酸。式(Ｉ)の化合物が酸機能を含む場合は、この発明は、適宜置換されたアルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウムの塩にまで及ぶ。
【００１７】
この発明の一層特別の主題は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素原子であり、Ｒ４が置換された又はされてないフェニルであり且つＹがヒドロキシ、１〜６炭素原子を含むアルキルオキシ基又はＮＲａＲｂ(Ｒａ及びＲｂは、各々、１〜６炭素原子を含むアルキル基を表す)を表す上記の式(Ｉ)の化合物である。
【００１８】
この発明の一層特別の主題は、やはり、Ｒ４及びＰｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＹ基がシス配置にある上記の式(Ｉ)の化合物である。
【００１９】
この発明の全く特別の主題は、下記の化合物である：
−  ３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−フェニル−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペン酸、
−  (＋，−)シス３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペン酸、
−  (＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル−３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペンアミド、
−  エチル３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、
−  エチル３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、
−  ３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−ナフタレニル)フェニル]２−プロペン酸、
−  ３−[４−(６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)３，４−ジヒドロ１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペン酸、
−  Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド、
−  Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド、
−  (＋，−)シスエチル３−[４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、
−  (＋，−)シスエチル３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート、
−  (＋，−)シス３−[４−[３，４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)]１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸、
−  (＋，−)シス３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸、
−  (＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル−３−[４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド、
−  (＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル−３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド、
−  エチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、
−  エチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、
−  ３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペン酸、
−  ３−[４−[６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)３，４−ジヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸、
−  Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド、
−  Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド、
−  (＋，−)シスエチル３−[４−[６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート、
−  (＋、−)シスエチル３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート、
−  (＋、−)シス３−[４−[２−(４−フルオロフェニル)６−ヒドロキシ１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸、
−  (＋、−)シス３−[４−[２−(４−フルオロフェニル)６−メトキシ１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸、
−  (＋、−)シスＮ，Ｎ−ジエチル３−[４−[６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド、
−  (＋、−)シスＮ，Ｎ−ジエチル３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド、
−  エチル３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−フェニル−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、
−  エチル３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−フェニル−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、
−  (＋，−)シスエチル３−[４−(６−メトキシ−２−フェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、
−  (＋、−)シスエチル３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペノエート、
−  (＋、−)シスＮ，Ｎ−ジエチル３−[４−(６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル)フェニル]２−プロペンアミド(これらの式(Ｉ)の化合物は、それらのすべての可能な立体異性体形態であることができ、単離され又は混合物であってよく、そして酸又は塩基付加塩であってよい)。
【００２０】
この発明の主題は、下記式(II)の化合物：
【化１１】
0004959041.tif 000004
をフェノール活性化剤の作用にかけ、次いで、下記式の化合物：
【化１２】
0004959041.tif 000005
(式中、Ｍは、有機金属誘導体、好ましくは有機錫であり、Ｙは、前に定義した通りである)の作用にかけることにより特徴付けられる上記の式(Ｉ)の化合物の製造方法でもあり、これは、適当であれば、所望であれば、そして適当な順序で下記の１つ以上の反応において用いられる：
−  ナフタレニル環６位のアルキル化／脱アルキル化、
−  ナフタレニル環６位のアシル化／アシルオキシの開裂、
−  ＣＯＹにより表される酸又はエステルのエステル化／鹸化、
−  ＣＯＹにより表される酸又はエステルのアミド化、
−  塩化
−  ジアステレオ異性体の分離、単離及び／又は他の異性体への変換。
【００２１】
フェノール活性化剤とは、特に、塩基性媒質中での対応する無水物の作用によりトリフレート又はメシレートの形成を与える薬剤を意味する。
【００２２】
式(ＩＩＩ)の化合物の活性化フェノール(II)に対する作用は、M.R. PENA及びJ.K.STILLE, J.Am.Chem.Soc., 111, (1989), 5417-5424に記載された条件に従って実施する。
【００２３】
式(ＩＩＩ)の化合物は、好ましくはスタナンであり、反応を触媒例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下で行う。
【００２４】
アルキル化、脱アルキル化(３位)、アシル化、アシルオキシの開裂(３位)、エステル化、鹸化、酸性化及び塩化反応を、当業者に公知の方法に従って行う。
【００２５】
この発明の主題は又、下記式(ＩＶ)の化合物：
【化１３】
0004959041.tif 000006
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、前に定義した通りである)を、４−ハロゲノベンズアルデヒドの有機金属化合物特にマグネシウム又はリチウム保護された誘導体の作用にかけて(好ましくは、塩化セリウムの存在下で)、酸処理後に下記式(Ｖ)の化合物：
【化１４】
0004959041.tif 000007
を得、これをハロゲン化試薬の作用にかけて下記式(ＶＩ)の化合物：
【化１５】
0004959041.tif 000008
を得（式中、Ｚはハロゲン原子を表す）、これをアシル化剤の作用にかけて下記式(ＶＩＩ)の化合物：
【化１６】
0004959041.tif 000009
を得、これを下記式のウィッティヒ試薬：
【化１７】
Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ−ＣＯＹ
(式中、Ｙは、前に規定した通りである)の作用にかけて式(Ｉ)の化合物を得ることにより特徴付けられる式(Ｉ)の化合物(式中、直線及び点線の組み合わせは二重結合を表す)の製造方法でもあり、これは、適当であれば、所望であれば、そして適当な順序で下記の１つ以上の反応において用いられる：
−  ナフタレニル環６位のアルキル化／脱アルキル化、
−  ナフタレニル環６位のアシル化／アシルオキシの開裂、
−  ＣＯＹにより表される酸又はエステルのエステル化／鹸化、
−  ＣＯＹにより表される酸又はエステルのアミド化、
−  塩化、
−  ジアステレオ異性体の分離、単離及び／又は他の異性体への変換。
【００２６】
保護された４−ハロゲノベンズアルデヒドの式(ＩＶ)の化合物に対する作用は、T.IMAMOTO等、J.Am.Chem.Soc., 111, (1989), 4392に記載された条件に従って行う。
【００２７】
式(ＶＩ)の化合物を得るために２位にハロゲン特に臭素を導入することは、特許ＷＯ９６／２１６５６に記載された方法に従って行う。
【００２８】
好適な方法は、テトラヒドロフラン中での過臭化ピリジンの作用である。
【００２９】
式(ＶＩＩ)の化合物を得るためのビニルハロゲンのアリール又はヘテロアリールによる置換反応は、T.M.WILSON等、J.Med.Chem., 37, (1994), 1550に記載された方法に従って行う。
【００３０】
フェニルの導入のための好適な方法は、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン及び重炭酸ナトリウムの存在下でのフェニルボロン酸の作用にある(テトラヒドロフラン／水媒質中)。
【００３１】
ウィッティヒ反応を、当業者に公知の標準的方法に従って行う。好ましくは、Ｙがアルコキシ基である試薬例えばカーボエトキシメチレントリフェニルホスホランを用いる。
【００３２】
一般式(Ｉ)の化合物並びにそれらの製薬上許容し得る酸の付加塩は、特に、エストロゲン、抗エストロゲン及び抗増殖活性を有する。
【００３３】
それ故、これらの式(Ｉ)の化合物は、低濾胞症(hypofolliculinia)と関連する病気例えば無月経、月経困難、繰り返す流産、月経前疾患の治療において、ある種のエストロゲン依存性の病理学例えば前立腺腺腫又は癌腫、乳癌及びそれらの転移の治療において又は良性乳腫瘍の治療において、抗子宮栄養(anti-uterotrophic)として並びに更年期障害又はペリ更年期障害の置換療法に用いることができる。
【００３４】
閉経に関連する症状及び結果の内で、顔面潮紅、発汗、膣の萎縮及び乾燥、泌尿器の徴候が一層特別に意味され、骨の量の長期間の減少及び骨折の増大した危険において、エストロゲンにより与えられる心臓血管保護の喪失が一層特別に意味される。
【００３５】
特に、式(Ｉ)の化合物及びそれらの製薬上許容し得る酸又は塩基付加塩を、骨粗鬆症の予防又は治療において利用することができる。
【００３６】
式(Ｉ)の化合物及びそれらの製薬上許容し得る酸又は塩基付加塩は又、ヒトの骨粗鬆症の予防又は治療のために用いることもできる。
【００３７】
それらは又、二次的な骨粗鬆症(例えば、固定化と関連したコルチゾナール)の予防又は治療にも用いることができる。
【００３８】
式(Ｉ)の化合物及びそれらの製薬上許容し得る酸又は塩基付加塩は、特に、分離されたエストロゲン活性を有する。
【００３９】
分離されたエストロゲン活性とは、子宮レベルで最小の活性しか示さず(エストラジオールのそれよりずっと低い活性)、それ故、子宮内膜の増殖を伴わない骨レベルにおけるエストロゲン活性を意味する。
【００４０】
その上、この発明によるこれらの化合物は、下記の利点を有する：
−  それらは、乳房レベルで、抗エストロゲン及び／又は抗増殖活性を有する。エストラジオールと異なり、それらは、ヒトの乳癌細胞の成長を刺激せず、それらの成長を阻止することさえできる。それ故、この発明によるこれらの化合物は、乳癌の危険にある(家族に前例がある)ためエストラジオールを用いる置換療法から除外される女性の更年期障害の治療に特に有利である。
【００４１】
それらは又、乳癌の治療においても用いることができる。
−  それらは、少なくともエストラジオールにより誘導されるのと同じレベルまでのセリックコレステロールレベルの低下へと導く。
【００４２】
それ故、それらは、心臓血管保護を強化する。
−  最後に、この発明によるこれらの化合物は、子宮レベルでエストロゲン活性を有しないので、これは、それらがプロゲステロン模倣化合物と共に投与されることを必要としない。
【００４３】
従って、この発明の主題は、医薬としての、式(Ｉ)の化合物並びにそれらの製薬上許容し得る酸又は塩基付加塩である。
【００４４】
この発明の一層特別の主題は、骨粗鬆症の予防又は治療を意図した医薬としての、前に規定した式(Ｉ)の化合物並びにそれらの製薬上許容し得る酸又は塩基付加塩である。
【００４５】
この発明は、活性成分としての少なくとも一の上で規定した医薬並びに少なくとも一の製薬上許容し得る賦形剤を含む医薬組成物に及ぶ。
【００４６】
式(Ｉ)の化合物は、消化管経路、非経口経路又は局所経路により例えば経皮的経路により用いる。それらは、素錠剤又は被覆錠剤、カプセル、顆粒、坐剤、膣坐剤、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル、ミクロスフェア、インプラント、膣内リング、膏薬(これらは、通常の方法により調製される)の形態にて処方することができる。
【００４７】
この(又はこれらの)成分を、これらの医薬組成物において普通に用いられる賦形剤例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、水性又は非水性ビヒクル、動物脂肪性又は植物起源の脂肪性物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の加湿剤、分散助剤又は乳化剤、防腐剤と混合することができる。
【００４８】
有用な投与量は、治療すべき病気及び投与経路の関数として変化し；例えば、それは、経口経路により成人に対して１日当たり１〜１０００ｍｇで変化し得る。
【００４９】
Ｘ＝ＣＨ２である式(II)の化合物は、米国特許第３９４７５２０号に記載されている。Ｘ＝Ｏである式(II)の化合物は、この特許に記載された方法により容易に入手することができる。
【００５０】
式(ＩＶ)の化合物は、当業者にとって主要な市販品であり容易に入手できるものである。
【００５１】
この発明の主題は又、中間生成物としての、前に規定した式(Ｖ)、(ＶＩ)及び(ＶＩＩ)の化合物である。
【００５２】
下記の実施例は、この発明を説明するが、制限はしない。
【００５３】
実施例中に記載の溶媒：ＡｃＯＥｔ(酢酸エチル)、ＴＥＡ(トリエチルアミン)、ＣＨ２Ｃｌ２(ジクロロメタン)、ＣＨＣｌ３(クロロホルム)、ＭｅＯＨ(メタノール)、ＮＨ４ＯＨ(水酸化アンモニウム)、ｉＰｒＯＨ(イソプロピルアルコール)、ＥＰ(石油エーテル)。
【００５４】
実施例１：エチル３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−フェニル−１−ナフタレニル)フェニル]−２−プロペノエート
ステージＡ：１位におけるベンズアルデヒドの導入：４−(３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−ナフタレニル)−ベンズアルデヒド
１）ＣｅＣｌ３の脱水
７．４４ｇの微粉砕したＣｅＣｌ３７Ｈ２Ｏを、２時間にわたって、１４０℃に、１０−２ｍバール下で加熱し、次いで、アルゴン下で周囲温度に戻し、次いで、４０ｍｌのＴＨＦ／シリポライトを導入し、この懸濁液を２時間にわたって周囲温度で攪拌する。
２）リチウム化合物の調製
３．６６ｇの２−(４−ブロモフェニル)−１，３−ジオキソランを、周囲温度で、窒素下で、３６ｍｌのＴＨＦ／シリポライトに溶解させ、次いで、１０ｍｌの１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを２０分間にわたって−７３℃±１℃で加え、そしてこの懸濁液を３時間３０分にわたって−７５℃で攪拌する。
３）有機セリウム化合物
このＣｅＣｌ３の懸濁液をリチウム化合物の懸濁液と混合し、得られた懸濁液を３５時間にわたって−７０℃で攪拌する。
４）求核試薬の添加とその後の酸処理
１．４０８ｇの３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１(２Ｈ)−ナフタレノンの溶液(２０ｍｌのＴＨＦ中)を前述の懸濁液に加え、その後、１時間にわたって、−７０℃で攪拌し、次いで、８ｍｌのＨＣｌを加えて攪拌を１時間３０分にわたって行う。濾過、洗浄及び酢酸エチルでの抽出後に、減圧下での蒸留を、３．１５ｇの抽出された粗生成物が得られるまで行い、これを、クロマトグラフィーにより精製し、ＥＰ／ＡｃＯＥｔ混合物(９／１)で溶出する。１．７８ｇの期待する純粋生成物が得られる。
Ｒｆ  ＥＰ／ＡｃＯＥｔ(９／１)＝０．２２
Ｍ．Ｐ．＝１００℃
ＩＲ(ＣＨＣｌ３)
Ｃ＝Ｏ１７００ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ＋芳香族  １６０４、１５６６、１４９９ｃｍ-1。
【００５５】
ステージＢ：臭素化：４−(２−ブロモ−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−ナフタレニル)−ベンズアルデヒド
２．１５ｇの９５％ピリジニウムパーブロミドを、前のステージで得られた生成物の１．７８ｇの溶液(１８ｍｌのＴＨＦ中)に窒素下で周囲温度で加え、この懸濁液を２時間３０分にわたって周囲温度で攪拌し、重炭酸ナトリウムを加え、その後、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥して、減圧下で、３．１８ｇの期待する生成物が得られるまで蒸留する。
Ｒｆ  ＥＰ／ＡｃＯＥｔ(９／１)＝０．２２
ＩＲ(ＣＨＣｌ３)
Ｃ＝Ｏ  １７０３ｃｍ-1、Ｃ＝Ｃ＋芳香族  １６０４(Ｆ)、１５６９、１４６８ｃｍ-1。
【００５６】
ステージＣ：アリール化：４−(３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−フェニル−１−ナフタレニル)−ベンズアルデヒド
前のステージで得られた３．１８ｇの臭素化誘導体(ＨＯ−(ＣＨ２)３−Ｂｒの１モルの３／４を含む)、
−  １．０７ｇのフェニルホウ素酸(phenyl boronic acid)、２３０ｍｇのパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、４０ｍｌのＴＨＦ、２０ｍｌの水及び１．８２ｇの重炭酸ナトリウムよりなる混合物を１時間環流させ、その後、デカントし、洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして、３．２ｇの粗生成物が得られるまで減圧下で蒸留し、これをクロマトグラフィーにより精製し、ＥＰ／ＡｃＯＥｔ混合物(９／１)で溶出して１．９２ｇの期待する粗生成物を得る。
Ｒｆ  ＥＰ／ＡｃＯＥｔ(９／１)＝０．２３
Ｍ．Ｐ．＝１５３℃
ＩＲ(ＣＨＣｌ３)
Ｃ＝Ｏ  １６９９ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ＋芳香族  １６０３、１５６７、１４９６ｃｍ-1。
【００５７】
ステージＤ：ウィッティヒ反応
１．１５ｇのカーボエトキシメチレントリフェニルホスホランを周囲温度で、窒素下で、前のステージで調製した１．０２ｇのアルデヒドの溶液(１０ｍｌのＴＨＦ中)に加え、この溶液を５時間にわたって周囲温度で攪拌し、次いで、１７時間にわたって還流する。減圧下での蒸留の後に、２．２ｇの粗生成物が得られ、これをクロマトグラフィーにより精製し、ＥＰ／ＡｃＯＥｔ混合物(８／２)で溶出する。１．２１ｇの期待する純粋な生成物が得られる。
Ｒｆ  ＥＰ／ＡｃＯＥｔ(８／２)＝０．０７
Ｍ．Ｐ．＝１５４℃
ＩＲ(ＣＨＣｌ３)
Ｃ＝Ｏ  １７０５ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ  １６３６ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ＋芳香族  １６０５(Ｍａｘ)、１５６７(Ｍａｘ)、１４９４(Ｍａｘ)；吸収領域  Ｈ−Ｃ＝Ｃ−Ｈトランス  １９８４ｃｍ-1。
ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ３００ＭＨｚ  δ（ｐｐｍ）
２．８０(ｍ)及び２．９６(ｍ)：Ｈ３及びＨ４；１．３３(ｔ)及び４．２６(ｑ)：ＣＯ２−ＣＨ２−ＣＨ３；３．８１(ｓ)：ＯＣＨ３；７．６４(ｄ、Ｊ＝１６）及び及び６．３９(ｄ、Ｊ＝１６)：Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｅｔ；６．６８(ｄ、Ｊ＝８．５)Ｈ１；６．５９(ｄｄ、Ｊ＝２．５及び８．５)Ｈ７；６．７９(ｄ、Ｊ＝２．５)Ｈ３；６．９８〜７．１１(ｍ)：フェニル(２位)；７．０９及び７．３８：フェニル(１位)。
【００５８】
実施例２：エチル３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−フェニル−１−ナフタレニル)フェニル]−２−プロペノエート
１．５ｍｌのＢＦ３、Ｍｅ２Ｓを、実施例１の化合物７７６ｍｇの溶液(１５ｍｌのジクロロメタン中)に４回加え(周囲温度に維持しながら)、反応媒質を塩水中に注ぎ、その後、抽出し、洗浄し、乾燥し、そして、８００ｍｇの期待する生成物が得られるまで減圧下で蒸留する。
Ｒｆ  ＥＰ／ＡｃＯＥｔ(８／２)＝０．１５
【００５９】
実施例３：３−[４−(３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−フェニル−１−ナフタレニル)フェニル]プロペン酸
４ｍｌの２Ｎソーダを、８００ｍｇの実施例２で得られたエステルの溶液(８ｍｌのメタノール中)に加え、この反応媒質を１５分間にわたって５０ＥＣに加熱し、次いで、周囲温度に戻し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥し、そして、７９９ｍｇの粗生成物が得られるまで減圧下で蒸留し、これをクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物(９／１)で溶出)により、次いで、イソプロピルエーテルからの再結晶により精製する。
Ｒｆ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(９０／１０)＝０．２８
【００６０】
実施例４：(＋，−)シスエチル３−[４−(６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニル]−２−プロペノエート
ステージＡ：水素化：(＋，−)シス４−(６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)−フェノール
９．５％のカーボン上の３０ｍｇのパラジウムを、２６８ｍｇの４−(３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−フェニル−１−ナフタレニル)−フェノール(ＵＳ３９４７５２０に従って調製)の溶液(２ｍｌのエタノール及び２ｍｌの酢酸中)に加え、次いで、水素化を、５５℃の温度で２４時間にわたって行う(３．５バール)。処理後に、２３５ｍｇの期待する生成物が得られる。
Ｒｆ  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(９／１)＝０．２５(Whatman KC18)
Ｍ．Ｐ．＝１８７℃
【００６１】
ステージＢ：フェノールの活性化：(＋，−)シス４−(６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)−フェニルトリフルオロメタンスルホネート
１．３５ｍｌのトリフリック無水物を、水浴を用いて１．７７ｇの前のステージで得られた生成物の溶液(３０ｍｌのピリジン中)に滴下して加え、攪拌を５０分間にわたって行う(反応媒質を周囲温度に戻したままに保つ)。酢酸エチルで希釈した後に、２Ｎ  塩酸で洗い、重炭酸ナトリウムで洗い、次いで、水で洗い、乾燥し、蒸留を減圧下で行って２．５３ｇの粗生成物を得、これをクロマトグラフィーにより精製し、ＥＰ／ＡｃＯＥｔ混合物(９５／５)で溶出する。
Ｒｆ  ＥＰ／ＡｃＯＥｔ(９５／５)＝０．２６
Ｍ．Ｐ．＝１３０℃
ＩＲ＝(ＣＨＣｌ３)
ＯＨの不在
芳香族  １６１０〜１４９９ｃｍ-1。
【００６２】
ステージＣ：スタナンとのカップリング
下記よりなる混合物
−  ２．１５ｇの(Ｅ)エチル３−(トリブチルスタニル)−２−プロペノエート(Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．(１９８７)１０９  ８１５により調製)
−  １２６２ｍｇの前のステージで調製したトリフレート
−  １２ｍｌのＤＭＦ
−  １６４ｍｇのＰｄ(Ｐφ３)４
−  ３４９ｍｇ塩化リチウム
を窒素下で１５分間にわたって１００ＥＣに加熱し、その後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥し、３．７ｇの粗生成物が得られるまで減圧下で蒸留する。酢酸エチルに再溶解させた後に、フッ化カリウムを加え、その後、乾燥し、減圧下で蒸留し、クロマトグラフィーにより精製する(ＥＰ／ＡｃＯＥｔ混合物(９／１)で溶出し、次いで、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物(９／１)で溶出する)(Lichrosort RP18)。
Ｒｆ  ＣＨ３ＣＮＨ２Ｏ(９／１)＝０．３
ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）
１．３１(ｔ)及び４．２３(ｑ)：ＣＯ２−ＣＨ２−ＣＨ３；１．８６(ｄｍ)及び２．１８(ｍ)：Ｈ３；３．００〜３．２０(ｍ)：Ｈ４；３．４３(ｄｄｄ、Ｊ＝３．５及び１３)：Ｈ２；４．３１(ｄ、Ｊ＝５)：Ｈ１；３．８２(ｓ)：ＯＣＨ３；７．５６(ｄ、Ｊ＝１６)及び６．３０(ｄ、Ｊ＝１６)：Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｅｔ；６．４４及び７．１５：フェニル(１位)；６．６８(ｄｄ)：Ｈ７；６．７８(ｄ)：Ｈ５；６．８４(ｄ)：Ｈ８；６．８０(ｍ)及び７．１５(ｍ)：フェニル(２位)。
【００６３】
実施例５：(＋，−)シスエチル３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニル]−２−プロペノエート
操作を、実施例２におけるように実施する(但し、３００ｍｇの実施例４の生成物で開始する)。３００ｍｇの期待する脱メトキシル化生成物が得られる。
Ｒｆ ＥＰ／ＡｃＯＥｔ(８０／２０)＝０．１５
【００６４】
実施例６：(＋，−)シス３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニル]−プロペン酸
操作を、実施例３におけるように実施する(但し、３００ｍｇの実施例５の生成物で開始する)。２３５ｍｇの期待する鹸化生成物が得られる。
Ｒｆ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(９／１)＝０．３。
ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３＋Ｃ５Ｄ５Ｎ−３００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）
１．７５及び２．１１：Ｈ３；２．９９(ｍ)：Ｈ４；３．３８(ｄｍ)：Ｈ２；４．３０(ｄ、Ｊ＝５)：Ｈ１；７．４０(ｄ、Ｊ＝１６)及び６．３６(ｄ、Ｊ＝１６)：Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｅｔ；６．４１及び７．２６：フェニル(１位)；６．５０(ｄｄ)：Ｈ７；６．６５：Ｈ５及びＨ８；６．８６及び７．１３：フェニル(２位)。
【００６５】
実施例７：(＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル−３−[４−(６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニル]−２−プロペンアミド
ステージＡ：(＋，−)シス３−[４−(６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニル]−２−プロペン酸
操作を、実施例３におけるように実施する(但し、３０４ｍｇの実施例４のエステルで開始する)。３００ｍｇの期待する生成物が得られる。
Ｒｆ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(９０／１０)＝０．４。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)、３００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）
１．７８(ｍ)及び２．１３(ｍ)：Ｈ３；２．９０〜３．１５(ｍ)：Ｈ４；３．４０(ｍ)：Ｈ２；４．３５(ｄ、Ｊ＝５)：Ｈ１；７．４２(ｄ、Ｊ＝１６)及び６．３６(ｄ、Ｊ＝１６)：Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ；６．４２及び７．２９：フェニル(１位)；６．６６(ｄｄ)：Ｈ７；６．７７(ｄ)：Ｈ８；６．８２(ｄ)：Ｈ５；６．８７(ｍ)及び７．１５(ｍ)：フェニル(２位)。
【００６６】
ステージＢ：(＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル−３−[４−(６−メトキシ−２−フェエニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニル]−２−プロペンアミド
１８０μｌのメチルモルホリンを、次いで、約−１０℃で、１５０μｌのイソブチルクロロホルメートを、次いで、３２０μｌのジエチルアミンを、周囲温度で窒素下で、２９６ｍｇの前のステージで得られた酸の溶液(５ｍｌのジクロロメタン中)に加える。３０分間にわたって−１０℃で攪拌した後に、酢酸エチルを加え、その後、２Ｎ  塩酸で洗い、重炭酸ナトリウムで洗い、そして塩水で洗い、乾燥し、そして、３８０ｍｇの期待する生成物が得られるまで減圧下で蒸留する。
Ｒｆ  ＥＰ／アセトン(５０／５０)＝０．６
【００６７】
実施例８：(＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル−３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル)フェニル]−２−プロペンアミド
操作を、実施例２におけるように実施する(但し、３８０ｍｇの実施例７に従って調製したアミドで開始する)。２４０ｍｇの期待する生成物が得られる。
Ｒｆ  ＥＰ／アセトン(６／４)＝０．３５
Ｍ．Ｐ．＝２２２℃。
ＩＲ(Nujol)
吸収領域  ＯＨ／ＮＨ
Ｃ＝Ｏ  １６３７ｃｍ-1；共役系＋芳香族  １５７４、１５０５、１４９９ｃｍ-1。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)３００ＭＨｚ
１．０４(ｔ)及び１．１０(ｔ)；３．３０〜３．５０(ｍ)：ＣＯＮＥｔ２；１．７５(ｄｍ)及び２．１１(ｍ)Ｈ４；２．８８〜３．１０(ｍ)Ｈ３；３．４０マスクされたＨ２；４．２９(ｄ、Ｊ＝５．５)Ｈ１；７．３３(ｄ、Ｊ＝１５．５)、６．９２(ｄ、Ｊ＝１５．５)：Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ；６．４０〜７．３０フェニル(１位)；６．５０(ｄｄ)１Ｈ、６．６５(ｍ)２Ｈ、６．８７(ｍ)２Ｈ、７．１４(ｍ)芳香族３Ｈ。
【００６８】
実施例９：エチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)−１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート。
ステージＡ：アリール化：４−[３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−(４−メトキシ−フェニル)１−ナフタレニル]フェノール。
１０．２ｇの４−(２−ブロモ３，４−ジヒドロ６−メトキシ１−ナフタレニル)フェノール、４．９ｇの４−メトキシベンゼンホウ素酸、８２０ｍｇのパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、１００ｍｌのテトラヒドロフラン、５０ｍｌの水及び７．３ｇの炭酸ナトリウムよりなる混合物を、１時間にわたって、環流下で加熱し、その後、デカントし、洗浄し、酢酸エチルで抽出し、そして、１２．６５ｇの粗生成物が得られるまで減圧下で蒸留し、これを、クロマトグラフィーにより精製(ＥＰ−ＡｃＯＥｔ混合物(７−３)で溶出)して、８ｇの期待する粗生成物を得る。
Ｒｆ：ＥＰ−ＡｃＯＥｔ  ９−１＝０．２３
Ｍ．Ｐ．＝１８０℃。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：ＯＨ  ３５９８ｃｍ-1；ＯＭｅ  ２８３７ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ＋芳香族  １６０８、１５６８、１４９４ｃｍ-1。
【００６９】
ステージＢ：フェノールの活性化：４−(６−メトキシ２−(４−メトキシフェニル)３，４−ジヒドロ１−ナフタレニル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート。
操作を、１．７９ｇのステージＡで得られた生成物、１８ｍｌのピリジン及び１．２５ｍｌのトリフリック無水物を用いて、実施例４のステージＢにおけるように実施する。２．２６ｇの期待する生成物が得られる。Ｍ．Ｐ．＝１３０℃。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）
ＯＨの不在；Ｃ＝Ｃ＋芳香族  １６０８、１５６６、１５１１、１４９８ｃｍ-1；ＯＳＯ２ＣＦ３  １４２３、１１４１ｃｍ-1。
【００７０】
ステージＣ：スタナンとのカップリング：エチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート。
操作を、２．２５ｇの(Ｅ)エチル３−(トリブチルスタニル)２−プロペノエート[J.A.C.S.(1987)109,815に従って調製]、２．６９ｇの前のステージで調製したトリフレート、２５ｍｌのジメチルホルムアミド、２７５ｍｇのＰｄ(Ｐφ３)４及び５８８ｍｇの塩化リチウムを用いて、実施例４のステージＣにおけるように実施する。１．４ｇの期待する生成物が得られる。
Ｍ．Ｐ．＝１４５℃。
Ｒｆ：０．２３(ＥＰ−ＡｃＯＥｔ  ８５−１５)
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）
Ｃ＝Ｏ  １７０５ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ  １６３６ｃｍ-1；芳香族  １６０８、１５６８、１５１１、１４９６ｃｍ-1。
【００７１】
実施例１０：エチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート。
操作を、９４８ｍｇの実施例９で得られた生成物及び４．２ｍｌのＢＦ３、Ｍｅ２Ｓを用いて、実施例２におけるように実施する。７８５ｍｇの粗生成物が得られ、それを、シリカ上でのクロマトグラフィー(ＥＰ−ＡｃＯＥｔ混合物１−１で溶出)にかけて、６００ｍｇの純粋な生成物が回収される。Ｍ．Ｐ．＝２１４℃。
Ｒｆ＝０．３７(ＥＰ−ＡｃＯＥｔ１−１)。
【００７２】
実施例１１：３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−フェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸。
操作を、実施例１０で調製した３６５ｍｇのエステルを開始に用いて、実施例３におけるように実施する。３２６ｍｇの純粋な生成物が得られる。Ｍ．Ｐ．≒１８０℃。
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ８５−１５）。
【００７３】
実施例１２：３−[４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)−３，４−ジヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸。
操作を、４４０ｍｇの実施例９で調製したエステルを用いて、実施例７Ａにおけるように実施する。４０６ｍｇの期待する生成物が得られる。Ｍ．Ｐ．≒２０６℃。
【００７４】
実施例１３：Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド。
操作を、４００ｍｇの実施例１２で調製した酸、０．２３ｍｌのメチルモルホリン、０．２ｍｌのイソブチルクロロホルメート及び０．４２ｍｌのジエチルアミンを用いて、実施例７Ｂにおけるように実施する。５５７ｍｇの期待する生成物が得られ、それをそのまま下記の実施例用に用いる。
【００７５】
実施例１４：Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド。
操作を、５５７ｍｇの実施例１３で調製した化合物及び２．１ｍｌのＢＦ３、Ｍｅ２Ｓを用いて、実施例８におけるように実施し、３３５ｍｇの期待する生成物が得られる。
Ｍ．Ｐ．＝２２２℃。
Ｒｆ＝０．３２（ＥＰ−アセトン  １−１）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２００ＭＨｚ
１．１９(ｔ)−１．２６(ｔ)−３．４９(ｍ)：ＣＯＮＥｔ２；２．７５(ｍ)２Ｈ及び２．９２(ｍ)２Ｈ：Ｈ３及びＨ４；４．９８（ワイドｓ）：ＯＨ；６．６０及び６．８８：フェニル(２位)；６．７９(ｄ、Ｊ＝１５．５)−７．６７(ｄ、Ｊ＝１５．５)：Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ；７．０６及び７．３７：フェニル(１位)。
【００７６】
実施例１５：(＋，−)シスエチル３−[４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート。
実施例９、ステージＡで調製したフェノールで出発して、実施例４、ステージＡ、Ｂ、Ｃにおけるように操作することにより、期待する生成物が調製された。
Ｒｆ：０．２４（ＥＰ−ＡｃＯＥｔ  ８５−１５）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）
ＯＭｅ  ２８３８ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ  １７０４ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ共役  １６３６ｃｍ-1；芳香族  １６０９(Ｆ)、１５１３(Ｆ)、１５０１(Ｆ)ｃｍ-1；Ｃ＝ＣΔＥ  ９８４ｃｍ-1。
【００７７】
実施例１６：(＋，−)シスエチル３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート。
操作を、３１３ｍｇの実施例１５で得られた生成物及び１．４ｍｌのＢＦ３、Ｍｅ２Ｓを用いて、実施例２におけるように実施する。２９９ｍｇの粗生成物が得られ、それをシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて(溶離剤  ＥＰ−ＡｃＯＥｔ  ６−４)、２４４ｍｇの純粋な生成物が回収される。
Ｒｆ＝０．３０（ＥＰ−ＡｃＯＥｔ  ６−４）。
ＩＲ（Nujol）
ＯＨ  ３４１８ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ  １６８５ｃｍ-1；芳香族  １６２０、１６１２、１５８７、１５１４(Ｆ)、１４９３ｃｍ-1；Ｃ＝ＣΔＥｄｅｆ．９８０ｃｍ-1。
【００７８】
実施例１７：(＋，−)シス３−[４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸。
操作を、実施例３におけるように実施する(但し、１．３ｇの実施例１５のエステルで開始する)。１．２ｇの期待する生成物が得られる。Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９０−１０）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、３００ＭＨｚ、Δ（ｐｐｍ）
１．８２(ｄｌ)及び２．１２(ｍ)：Ｈ３；●３．１０(ｍｌ)：Ｈ４；３．３８(ｄｄｄ)：Ｈ２；４．２８(ｄ、Ｊ＝５)：Ｈ１；７．６６(ｄ、Ｊ＝１６)及び６．３０(ｄ、Ｊ＝１６)：Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ；６．４７及び７．１８：フェニル(１位)；６．６８：Ｈ７；６．８９(ｄ、Ｊ＝９)：Ｈ８；６．７８(ｄ、Ｊ＝２)：Ｈ５；６．７２：フェニル(２位)。
【００７９】
実施例１８：(＋，−)シス３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸。
２７０ｍｇの実施例１７で調製した酸を１６０℃に、４．５時間にわたって、３ｇのピリジン塩酸塩の存在下で加熱する。この反応媒質を放置して周囲温度まで戻し、その後、酢酸エチルで抽出し、２Ｎ  塩酸で洗い、次いで、水で洗い、そして濃縮する。３０９ｍｇの粗生成物が得られ、それを、シリカ上でのクロマトグラフィーにかけて(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ８５−１５)、１７７ｍｇの期待する生成物が得る。
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ８５−１５）。
ＩＲ（Nujol）
一般的吸収：ＯＨ／ＮＨ；Ｃ＝Ｏ：１６２２ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１６２９、１６０５、１５６０、１５１３、１４９９ｃｍ-1。
【００８０】
実施例１９：(＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル３−[４−[６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド。
操作を、３００ｍｇの実施例１７で調製した酸、０．１６ｍｌのメチルモルホリン、０．１４ｍｌのイソブチルクロロホルメート及び０．２２ｍｌのジエチルアミンを用いて、実施例７Ｂにおけるように実施する。４２５ｍｇの期待する生成物が得られ、それをそのまま下記の実施例において用いる。
【００８１】
実施例２０：(＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド。
操作を、４２５ｍｇの実施例１９で調製した化合物及び１．４ｍｌのＢＦ３、Ｍｅ２Ｓを用いて実施例８におけるように実施して、２０２ｍｇの期待する生成物を得る。
Ｒｆ＝０．３０（ＥＰ−アセトン １−１）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、３００ＭＨｚ△(ｐｐｍ)
１．０５(ｔ)−１．１１(ｔ)−≒３．３２(ｍ)−３．４６(ｍ)：ＣＯＮＥｔ２；１．６９(ｍ)及び２．０２(ｍ)：Ｈ３；２．９７(ｍ)：Ｈ４；３．２６(ｍ)：Ｈ２；４．２１(ｄ、Ｊ＝５)：Ｈ１；７．３４(ｄ、Ｊ＝１５．５)及び６．９３(ｄ、Ｊ＝１５．５)：Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−；６．４１及び７．３１、６．５４及び６．６３：フェニル(１位及び２位)；６．４８(ｄｄ)：Ｈ７；６．６０〜６．６９：Ｈ５。
【００８２】
前の実施例におけるように操作することにより、下記の実施例の生成物を調製した：
実施例２１：エチル３−[４−[３，４−ジヒドロ６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート。
ステージＡ：アリール化：４−[３，４−ジヒドロ６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル]フェノール。
Ｍ．Ｐ．＝１４２℃。
Ｒｆ＝０．２６（ＥＰ−ＡｃＯＥｔ  ８−２）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）
ＯＨ：３５９６ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１６０５、１５９１、１５６８、１５０７、１４９５ｃｍ-1。
【００８３】
ステージＢ：フェノールの活性化：４−[６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)３，４−ジヒドロ１−ナフタレニル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート。
Ｒｆ＝０．３５（Ｅｐ−ＡｃＯＥｔ  ９−１）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）
Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１６０６、１５６８、１５０８、１４９９ｃｍ-1；１４２４及び１１４１ｃｍ-1。
【００８４】
ステージＣ：スタナンとのカップリング：エチル３−[４−[３，４−ジヒドロ６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート。
Ｒｆ＝０．３（シクロヘキサン−ＡｃＯＥｔ  ８５−１５）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）
Ｃ＝Ｏ：１７０５ｃｍ-1共役エステル；Ｃ＝Ｃ：１６３７ｃｍ-1；芳香族：１６０６、１５６９、１５０８、１４９７ｃｍ-1。
【００８５】
実施例２２：エチル３−[４−[３，４−ジヒドロ６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート。
Ｍ．Ｐ．＝１９６℃。
Ｒｆ＝０．２７（ＥＰ−ＡｃＯＥｔ  ７−３）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）
ＯＨ：３５９５ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ：１７０６ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ：１６３７ｃｍ-1；芳香族：１６０５、１５９０、１５７５、１５５８、１５０８、１４９７ｃｍ-1。
【００８６】
実施例２３：３−[４−[３，４−ジヒドロ６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル]フェニル]−プロペン酸。
Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９−１）
ＩＲ（Nujol）
Ｃ＝Ｏ：１６８４ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ：１６２９ｃｍ-1；芳香族：１６０３、１５７４、１５０５ｃｍ-1。
【００８７】
実施例２４：３−[４−[６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)３，４−ジヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸。
Ｒｆ＝０．３７（ＣＨＣｌ２−ＭｅＯＨ  ９−１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、３００ＭＨｚ  ｐｐｍ
３．７５(ｓ)：ＭｅＯ；≒２．７０≒２．９３：Ｈ３及びＨ４；６．４９(ｄ、Ｊ＝１５．５)及び７．５５(ｄ、Ｊ＝１５．５)：φ−ＣＨ２＝ＣＨ２−ＣＯ。
【００８８】
実施例２５：Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド。
【００８９】
実施例２６：Ｎ，Ｎ−ジエチル３−[４−[３，４−ジヒドロ６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド。
Ｍ．Ｐ．≒２４０℃。
Ｒｆ＝０．３３（ＥＰ−アセトン  ６−４）。
ＩＲ（Nujol）
一般的吸収：ＯＨ／ＮＨ；Ｃ＝Ｏ：１６４０ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１６０５、１５７４、１５０２、１４８４ｃｍ-1。
【００９０】
実施例２７：(＋，−)シスエチル３−[４−[６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート。
Ｒｆ＝０．２７（シクロヘキサン−ＡｃＯＥｔ  ９−１）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）
Ｃ＝Ｏ：１７０５ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ：１６３７ｃｍ-1；芳香族：１６０８、１５７８、１５６５、１５１０、１５０１ｃｍ-1。
【００９１】
実施例２８：(＋，−)シスエチル３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペノエート。
Ｒｆ＝０．２８（ＥＰ−ＡｃＯＥｔ  ７−３）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）
ＯＨ：３５９９ｃｍ-1；Ｃ＝Ｏ：１７０３ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ：１６３７ｃｍ-1；芳香族：１６０７、１５８５、１５６５、１５１０、１４９９ｃｍ-1。
【００９２】
実施例２９：(＋，−)シス３−[４−[２−(４−フルオロフェニル)６−ヒドロキシ１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸。
Ｒｆ＝０．２８（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９−１）。
ＩＲ（Nujol）
吸収領域：ＯＨ／ＮＨ；Ｃ＝Ｏ：１６８２ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１６２６、１６００、１５６０、１５００ｃｍ-1。
【００９３】
実施例３０：(＋，−)シス３−[４−[２−(４−フルオロフェニル)６−メトキシ１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペン酸。
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９−１）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）
酸吸収ＯＨ型；Ｃ＝Ｏ：１６８８ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ：１６３０ｃｍ-1；芳香族：１６０７、１５７６(ｆ)、１５６３(ｆ)、１５１０、１５０１ｃｍ-1。
【００９４】
実施例３１：(＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル３−[４−[６−メトキシ−２−(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド。
Ｒｆ＝０．４８（ＥＰ−アセトン  ６−４）。
【００９５】
実施例３２：(＋，−)シスＮ，Ｎ−ジエチル３−[４−[６−ヒドロキシ−２−(４−フルオロフェニル)１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレニル]フェニル]２−プロペンアミド。
Ｍ．Ｐ．＝２６０℃。
Ｒｆ＝０．３２（ＥＰ−アセトン  ６−４）。
ＩＲ（Nujol）
一般的吸収：ＯＨ／ＮＨ；Ｃ＝Ｏ：１６４０ｃｍ-1；Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１６００、１５８０、１５０８、１４９８ｃｍ-1。
【００９６】
薬理学的試験
１  −  乳腺細胞の増殖に対する効果
これらの分子の増殖活性を、ヒトの培養乳腺細胞ＭＣＦ−７に対するエストラジオールのそれとの比較において研究する。
【００９７】
エストラジオール及び／又は試験される分子のアゴニスト効果を示すために、細胞維持培養(成長因子及びステロイドに富む)を、特にステロイドを含まない乏しくした培地(ステロイドを含まない５％血清を補ったフェノールレッドを含まないＤＭＥＭ)と置き換える。細胞は、この隔離を２日間受けた後で、試験を開始する。
【００９８】
研究すべき生成物の存在下で７日間培養した後に、細胞増殖を、ＤＮＡの測定により評価する。各試験において、１０-10Ｍのエストラジオールの効果(溶媒の存在下での細胞成長を減じたエストラジオールの存在下での細胞成長)は、１００％アゴニスト活性を決定する。これらの分子の活性を、この内部対照との比較において評価する。溶媒単独で認められた細胞成長に等しい細胞成長を誘導する分子は、「不活性」として分類し、この溶媒で観察されたものより一層低い細胞成長を誘導するものは、「インヒビター」として分類する。
【００９９】
【表１】
0004959041.tif 000010
【０１００】
結論
試験した生成物は、ＭＣＦ−７細胞の成長のアゴニストではなく、それらのあるものは、そのインヒビターでさえある。
【０１０１】
２  −  ヒトエストロゲンレセプター(ＨＯＲ)に対する親和性
組換えヒトエストロゲンレセプターを含むＳＦ９細胞の細胞質抽出物を、N.R.WEBB等(Journal of Methods in Cell and Molecular Biology,(1990)vol 2 nE 4, 173-188)に記載された一般的方法論に従って、昆虫−バキュロウイルス細胞系における過剰発現により得、その適用は、ヒトのホルモンレセプター例えばヒトの糖質コルチコイドレセプターについて、G.SRINIVASAN等、Molecular Endocrinology (1990) vol 4 nE 2 209-216に記載されている。
【０１０２】
BaculoGold Transfection Kit (PharMingen, 照会番号21000K)を用いて、４００位にグリシンを有する野生型のヒトエストロゲンレセプターをコードする領域を含む、L.TORA等(The EMBO Journal (1989) vol 8 nE 7 1981-1985)により発現ベクターＨＥＧＯ中に記載されたｃＤＮＡのフラグメントを含む組換えバキュロウイルスを生成する。
【０１０３】
こうして得られた組換えウイルスを用いて、プロゲストゲンレセプターを、前述の公知の方法論に従って、ＳＦ９昆虫細胞(ＡＴＣＣ  ＣＲＬ１７１１)内で発現させる。
【０１０４】
２×１０7のＳＦ９細胞を１７５ｃｍ2の「Falcon」フラスコ中で、１０％ウシ胎児血清(ＦＣＳ)及び５０マイクログラム／ｍｌのゲンタマイシンを補ったＴＮＭ−ＦＨ「ＳＩＧＭＡ」培地中で培養する。感染させ、次いで、２７ＥＣで４０乃至４２時間インキュベートした後に、細胞を、１ｍｌの溶解用緩衝液(２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ(ｐＨ８)、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、２０％グリセロール、４００ｍＭ  ＫＣｌ)中で、２回繰り返す凍結溶解サイクルを用いて溶解させる。組換えヒトエストロゲンレセプターを含む上清を、液体窒素中に、０．５ｍｌの用量ずつ保存する。
【０１０５】
この上清を、０ＥＣで２４時間にわたって、一定濃度のトリチウム化エストラジオール(Ｔ)と、増大する濃度の非標識エストラジオール(０〜１０００×１０-9Ｍ)又は非標識の試験すべき生成物(０〜２５０００×１０-9Ｍ)の存在下でインキュベートする。次いで、結合したトリチウム化エストラジオール(Ｂ)の濃度を各インキュベートにおいてカーボンデキストラン吸着技術を用いて測定する。
【０１０６】
３  −  相対的結合親和性(ＲＢＡ)の計算
次の２つの曲線を引く：非標識基準ホルモンの濃度の対数の関数としての又は非標識の試験生成物の濃度の対数の関数としての結合したトリチウム化ホルモンのパーセンテージ１００×Ｂ／ＢＯ。
【０１０７】
下記の方程式の直線を決定する。
【数１】
Ｉ50＝１００(Ｂ０／Ｂ０＋Ｂｍｉｎ／Ｂ０)／２
＝１００(１＋Ｂｍｉｎ／Ｂ０)
＝５０(１＋Ｂｍｉｎ／Ｂ０)
Ｂ０＝如何なる非標識生成物も不在のときの結合したトリチウム化ホルモンの濃度、
Ｂ＝濃度Ｘの非標識生成物の存在下で結合したトリチウム化ホルモンの濃度、
Ｂｍｉｎ＝ヒトのレセプターに対して大過剰の非標識基準ホルモン(１００００×１０-9Ｍ)の存在下でのある濃度のこのトリチウム化ホルモン(Ｔ)のインキュベーションにつき結合したトリチウム化ホルモンの濃度。
【０１０８】
直線Ｉ50とこれらの曲線との交わりは、トリチウム化ホルモンのレセプターへの結合を５０％だけ阻害する非標識基準ホルモン(ＣＨ)及び非標識試験生成物(ＣＸ)の濃度の見積もりを与える。
【０１０９】
試験生成物の相対的結合親和性(ＲＢＡ)は、下記の方程式により計算される：
【数２】
ＲＢＡ＝１００(ＣＨ)／(ＣＸ)
得られた結果は、下記の通りである：
【０１１０】
【表２】
0004959041.tif 000011
【０１１１】
結論：
試験した生成物は、ヒトのエストロゲンレセプターに対する良好な親和性を有している。