(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管内に導入される血管用ステントにおいて、
上記ステントは、生体分解性ポリマー素材によって筒状に形成されてなり、
上記生分解性ポリマー素材は、当該生分解性ポリマー素材に担持される薬剤の熱分解温度以下とされた超臨界流体の雰囲気中に上記薬剤とともに晒されることにより膨潤され、その内部に上記薬剤を吸収して担持したことを特徴とする血管用ステント。
【請求項２】
上記生体分解性ポリマー素材は繊維であり、この繊維を筒状又は管状に編成したことを特徴とする請求項１記載の血管用ステント。
【請求項３】
上記生体分解性ポリマー素材は繊維であり、この繊維を筒状体又は管状体の周面に沿った形状に形成してなることを特徴とする請求項１記載の血管用ステント。
【請求項４】
上記生体分解性ポリマー素材は、一連に連続したフィラメントであることを特徴とする請求項１記載の血管用ステント。
【請求項５】
上記生体分解性ポリマー素材は、シート状であることを特徴とする請求項１記載の血管用ステント。
【請求項６】
上記生体分解性ポリマー素材は、脂肪族ポリエステル、脂肪族酸無水物、脂肪族ポリカーボネイト、ポリホスファゼン又は少なくともそれらの１つを含む共重合体であることを特徴とする請求項１記載の血管用ステント。
【請求項７】
上記生分解性ポリマー素材に担持される薬剤は、血栓形成抑制効果及び内膜増殖抑制効果を有し、又はいずれか一方の効果を有することを特徴とする請求項１記載の血管用ステント。
【請求項８】
上記ステントの表面には、生体分解性ポリマー層が形成されていることを特徴とする請求項１記載の血管用ステント。
【請求項９】
上記ステントの表面に形成された生体分解性ポリマー層は、脂肪族ポリエステル、脂肪族酸無水物、脂肪族ポリカーボネイト、ポリホスファゼン、又は少なくともそれらの１つを含む共重合体により形成されていることを特徴とする請求項８記載の血管用ステント。
【請求項１０】
上記生体分解性ポリマー層には、薬剤が含有されていることを特徴とする請求項８記載の血管用ステント。
【請求項１１】
上記生体分解性ポリマー層には、血栓形成抑制効果を有する薬剤が含有されていることを特徴とする請求項８記載の血管用ステント。
【請求項１２】
上記ステントの表面には、薬剤を含有した生体分解性ポリマー層と生体分解性ポリマー層が少なくとも一層ずつ積層されていることを特徴とする請求項８記載の血管用ステント。
【請求項１３】
上記ステントの表面に形成された複数の生体分解性ポリマー層には、それぞれ薬効を異にする薬剤が含有されていることを特徴とする請求項８記載の血管用ステント。
【請求項１４】
血管内に導入される血管用ステントを形成するためのステント用素材おいて、
上記ステント用素材は、生分解性ポリマー素材よりなり、
上記生分解性ポリマー素材は、当該生分解性ポリマー素材に担持される薬剤の熱分解温度以下とされた超臨界流体の雰囲気中に上記薬剤とともに晒されることにより膨潤され、その内部に上記薬剤を吸収して担持するとともに、その表面に生体分解性ポリマー層が積層形成されていることを特徴とする血管用ステント用素材。
【請求項１５】
上記生体分解性ポリマー素材は、脂肪族ポリエステル、脂肪族酸無水物、脂肪族ポリカーボネイト、ポリホスファゼン、又は少なくともそれらの１つを含む共重合体であることを特徴とする請求項１４記載の血管用ステント用素材。
【請求項１６】
上記生体分解性ポリマー素材は、繊維であることを特徴とする請求項１４記載の血管用ステント用素材。
【請求項１７】
上記生体分解性ポリマー製素材は、一連に連続したフィラメントであることを特徴とする請求項１４記載の血管用ステント用素材。
【請求項１８】
上記生体分解性ポリマー素材は、シート状であることを特徴とする請求項１４記載の血管用ステント用素材。
【請求項１９】
上記生体分解性ポリマー素材の表面に積層される生体分解性ポリマーは、脂肪族ポリエステル、脂肪族酸無水物、脂肪族ポリカーボネイト、ポリホスファゼン、又は少なくともそれらの１つを含む共重合体であることを特徴とする請求項１４記載の血管用ステント用素材。
【請求項２０】
上記生体分解性ポリマー素材に担持される薬剤は、血栓形成抑制効果及び内膜増殖抑制効果を有し、又はいずれか一方の効果を有することを特徴とする請求項１４記載の血管用ステント用素材。
【請求項２１】
上記生体分解性ポリマー層には、薬剤が含有されていることを特徴とする請求項１４記載の血管用ステント用素材。
【請求項２２】
上記生体分解性ポリマー層には、血栓形成抑制効果を有する薬剤であることを特徴とする請求項１４記載の血管用ステント用素材。
【請求項２３】
上記ステント用素材の表面には、薬剤を含有した生体分解性ポリマー層と生体分解性ポリマー層が少なくとも一層ずつ積層されていることを特徴とする請求項１４記載の血管用ステント用素材。
【請求項２４】
上記ステント用素材の表面に形成された複数の生体分解性ポリマー層には、それぞれ薬効を異にする薬剤が含有されていることを特徴とする請求項１４記載の血管用ステント用素材。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
【０００２】
本発明は、血管内に挿入される血管用ステントに関し、更に詳しくはステントを構成する素材に薬剤を担持させた血管用ステントに関する。
【０００３】
【従来の技術】
血管形成術において、バルーン拡張術やステント植え込み術のような機械的な手技は、血管に対して損傷を与える可能性が大きい。血管の損傷した部位では、血栓形成による急性冠閉塞や、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖によって引き起こされる再狭窄などがしばしば生じる。
【０００４】
急性冠閉塞は血栓形成が関与しており、その予防に対しては、通常、静脈などを介し、全身薬物投与にて抗血栓療法が行われている。
【０００５】
一方、再狭窄は細胞の過大増殖によって引き起こされる。現在、このような細胞増殖を抑制させる薬剤の研究が盛んに行われており、数種の薬剤が良好な結果を得ている。
【０００６】
しかしながら、これらの薬剤の効果を得るためには、高濃度もしくは多量の薬剤を全身にわたって投与しなければならず、これによって副作用が生じる危険性が指摘されている。
【０００７】
そのため、近年、急性冠閉塞や再狭窄の予防に、局所的薬剤送達システム（ＬＤＤＳ；Ｌｏｃａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ）が安全且つ有効な方法として用いられている。このＬＤＤＳの１つとして、カテーテルを血管内に留置して、薬剤を目的部位に注入する方法が数種提案されているが、何れもカテーテルを長時間、継続して血管内に挿入し、血流を遮断させなければならず、薬剤の十分な効果を得ることが困難であり、いまだ実用化にいたっていない。
【０００８】
そのため、目的とする血管の部位に薬剤を運ぶＬＤＤＳの部材として、最も注目されているのがステントである。薬剤をステントに担持させ、このステントを目的部位に留置することによって、局所的に薬剤を投与することが可能となる。また、ステントは血流を阻害することなく、長期に亘って血管の目的部位に留置されるため、長時間に亘って十分な薬剤の効果が得られるＬＤＤＳとして使用することが可能である。
【０００９】
ところで、現在、臨床で使用されている血管用ステントは、全て金属製である。金属は、材料そのものの内部に薬剤を混入させることができず、薬剤の付着は材料表面にしか行なうことができない。金属ステントに薬剤を付着させる方法として、コーティング、接着、又は薬剤を混入させたポリマーシートで覆うなどの方法がある。コーティング法又は接着法により金属製ステントの表面に薬剤を付着させた場合、薬剤そのものがステント表面より剥がれ落ちる問題がある。また、十分な薬効を得るための量の薬剤を付着させるのも困難である。
【００１０】
ポリマーシートで覆う方法では、薬剤を混入したポリマーシートの作製を、高温度下にて行なう必要性があり、薬剤の薬効を損なうおそれがある。
【００１１】
ＬＤＤＳにおいては、薬剤の含有量や単位時間当たりの放出量、及び放出時間の制御が必要とされる。ＬＤＤＳによって急性冠閉塞や再狭窄の予防をより効果的に行なうためには、目的の血管部位における薬剤の有効濃度が維持され、なお且つ薬剤が所定の期間に亘って血管壁及び血液中に放出されるような制御が可能であることが好ましい。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ＬＤＤＳの部材に生体分解性ポリマー素材からなるステントを適応し、生体分解性ポリマー素材からなるステントに対し、薬効を損なうことなく十分な効果を得ることができる薬剤を担持させ、薬剤がステント表面より剥がれ落ちることなく、ステントが血管の目的部位の局所に留置することができ、且つ必要期間に亘って有効濃度の薬剤が放出される血管用ステント及びその製造方法を提供することを目的とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
上述の目的を達成するために提案される本発明は、血管内に挿入されるステントにおいて、このステントを生体分解性ポリマー素材によって筒状に形成し、ステントを構成する生体分解性ポリマー素材を膨潤させて薬剤を担持させたものである。
【００１４】
そして、本発明は、生体分解性ポリマー素材と薬剤とを、上記薬剤の熱分解温度以下とされた超臨界流体の雰囲気中に所定の時間晒すことによって、生体分解性ポリマー素材を膨潤させ、その内部に薬剤を吸収して担持させた血管用ステントである。
【００１５】
ここで、生体分解性ポリマー素材に担持される薬剤としては、血栓形成抑制効果及び／又は内膜増殖抑制効果を有するものが選択される。
【００１６】
ここで用いる生体分解性ポリマー素材は、脂肪族ポリエステル、脂肪族酸無水物、脂肪族ポリカーボネイト、ポリホスファゼン、又は少なくともそれらの１つを含む共重合体により形成される。
【００１７】
本発明は、膨潤され、その内部に薬剤が担持された生体分解性ポリマー素材からなるステントの表面に、生体分解性ポリマー材料からなる層をさらに設けることにより、ステントを構成する生体分解性ポリマー素材に担持された薬剤の放出速度を制御するようにした血管用ステントである。
【００１８】
また、本発明は、膨潤され薬剤が担持された生体分解性ポリマー素材からなるステントの表面に、薬剤を含有する生体分解性ポリマー材料を１回若しくは数回コーティングして薬剤含有の生体分解性ポリマー層を積層形成した血管用ステントである。
【００１９】
上記ステントの表面に形成された生体分解性ポリマー層は、脂肪族ポリエステル、脂肪族酸無水物、脂肪族ポリカーボネイト、ポリホスファゼン、又は少なくともそれらの１つを含む共重合体により形成される。
【００２０】
ステントの表面に被着される生体分解性ポリマー層には、薬剤が含有される。ここで、用いる薬剤としては、血栓形成抑制効果を有するものが選択される。
【００２１】
また、ステントの表面には、薬剤を含有した生体分解性ポリマー層と生体分解性ポリマー層を少なくとも一層ずつ多層に積層するようにしてもよい。
【００２２】
さらに、ステントの表面に形成された複数の生体分解性ポリマー層には、それぞれ薬効を異にする薬剤を含有するようにしてもよい。
【００２３】
本発明は、生体分解性ポリマー素材を膨潤させることにより、十分な量の薬剤を担持させた血管用ステントである。
【００２４】
本発明に係る血管用ステントは、十分な量の薬剤が薬効を損なうことなく、また剥がれ落ちることなく担持されたものとなり、必要な量の薬剤を血管壁及び血液中に必要な時間放出させることが可能となる。
【００２５】
また、本発明に係る血管用ステントは、ステントを構成する生体分解性ポリマー素材の分解に伴ってステント内部に担持された薬剤の放出が行われるので、ステントを装着した血管内の目的部位に確実に薬剤を放出させることができる。
【００２６】
ステントの表面にさらに生体分解性ポリマー層を形成することにより、ステント内部に担持した薬剤の血液中への放出速度を制御することが可能となる。
【００２７】
ステントの表面にさらに設けた生体分解性ポリマー層に薬剤を含有することにより、時期を異にして複数の薬剤を血管中に放出させることができる。例えば、生体分解性ポリマー層に血栓形成抑制効果を有する薬剤を含有させ、ステントを構成する生体分解性ポリマー素材に内膜増殖抑制効果を有する薬剤を担持させることにより、先に血栓形成抑制効果を有する薬剤を血管中に放出させ、次いで内膜増殖抑制効果を有する薬剤を放出するようにすることができる。
【００２８】
なお、ステントへの薬剤の担持は、ステントに形成される前の生体分解性ポリマー素材を膨潤して行い、その後ステントとして形成するようにしてもよい。同様に、生体分解性ポリマー層若しくは薬剤を含有した生体分解性ポリマー層は、ステントに形成される前の生体分解性ポリマー素材の表面に形成し、この生体分解性ポリマー層が設けられた生体分解性ポリマー素材をステントに形成するようにしてもよい。
【００２９】
本発明の更に他の目的、本発明によって得られる具体的な利点は、以下に説明される実施例の説明から一層明らかにされるであろう。
【００３０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を適用した血管用ステント及びその製造方法について、図面を参照しながら詳細に説明する。
【００３１】
本発明に係る血管用ステントは、血管内の所定部位に留置されるように、生体分解性ポリマー製の繊維若しくはシート体等の生体分解性ポリマー素材を筒状に形成したものであって、ステントを構成する生体分解性ポリマー素材を膨潤させ、この膨潤された生体分解性ポリマー素材に、例えば血栓形成抑制効果や内膜増殖抑制効果などを有する薬剤を担持させたものである。
【００３２】
本発明が適用される血管用ステント１としては、例えば、図１に示すような生体分解性ポリマー製の繊維２を、連続するＶ字状をなすようにジグザグに折り曲げながら螺旋状に巻回することによって、筒状又は管状、特に円筒形状に成形されたものが用いられる。
【００３３】
また、血管用ステント１の他の例として、図２に示すように、生体分解性ポリマー製の繊維２を不織不編の状態で筒状又は管状、特に円筒形状に成形されたものが用いられ、更に血管用ステント１のさらに他の例として、図３に示すように、１本の生体分解性ポリマー製の繊維２を筒状に編んだものや、図４に示すように、生体分解性ポリマー製のシート体１２を筒状又は管状、特に円筒形状に成形されたものなどが挙げられる。このステント１においては、柔軟性を有するようにシート体１２に適宜抜き孔１３が穿設される。
【００３４】
これらのステント１は、生体分解性ポリマー製の繊維２又は生体分解性ポリマー製のシート体１２により形成されているので、生体の血管内に留置した後、一定期間はその形態を維持するものの、血管内への留置後数ヶ月前後で分解する。
この生体分解性ポリマー素材としては、脂肪族ポリエステル、脂肪族酸無水物、脂肪族ポリカーボネイト、ポリホスファゼン、又は少なくともそれらの１つを含む共重合体により形成されたものが使用される。
【００３５】
さらに具体的には、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ；Ｐｏｌｙ−Ｌ−Ｌａｃｔｉｃ−Ａｃｉｄ）、ポリグリコール酸、ポリグラクチン、ポリジオキサノン、ポリグリコネート、ε−カプロラクトン、ポリ乳酸−ε−カプロラクトン共重合体、ポリグリコール酸−ε−カプロラクトン共重合体より選ばれた１種類又は２種類以上の材料によって形成されたものが使用される。
【００３６】
繊維若しくはシート体を構成する生体分解性ポリマー素材として、例えば、ＰＬＬＡが用いられる。ＰＬＬＡは、天然の穀物を乳酸発酵させることによって製造することができ、生体適合性に優れた材料である。このため、ＰＬＬＡ製の繊維若しくはシート体を用いて形成したステントは、人体に対して悪影響を与えることがない。
【００３７】
また、生体分解性ポリマー素材を繊維として用いる場合には、フィラメントが用いられる。用いられるフィラメントは、生体内において均等に分解する一連に連続したモノフィラメントを使用することが好ましい。
【００３８】
また、膨潤させたステントに担持させる薬剤としては、血栓形成抑制効果を有する薬剤、例えばヘパリンやチクロピジン等、若しくは内膜増殖抑制効果を有する薬剤、例えばトラニラスト、ペミロラスト、抗癌剤等を用いることができる。
【００３９】
なお、生体分解性ポリマーの膨潤温度が薬剤の熱分解温度よりも高いと、薬剤が担持される前に薬剤が熱分解し、薬効を損なう危険が伴うので、生体分解性ポリマーの膨潤温度は、薬剤の薬効を損なわないように、薬剤の熱分解温度よりも低い必要がある。
【００４０】
上述した生体分解性ポリマー素材により形成されたステントと薬剤とを超臨界流体に所定の時間晒すことによって、ステントが膨潤され、この膨潤されたステントに薬剤が担持されることにより本発明に係る血管用ステントが得られる。
【００４１】
なお、担持される薬剤が超臨界流体に対して溶解しにくい場合は、例えば水やエタノールなどの溶媒を加えることにより、薬剤の担持量を増すことができる。
【００４２】
以下、超臨界流体を用いて生体分解性ポリマー素材により形成したステントを膨潤させ、この膨潤されたステントに対して薬剤を担持させるための具体的な方法について述べる。
【００４３】
なお、ここでは、超臨界流体としてＣＯ２を使用した例について説明するが、生体に対する適合性を有する物質であればＣＯ２以外の物質を使用してもよく、例えばＨ２Ｏなどを使用してもよい。
【００４４】
超臨界流体を用いてステントを膨潤させ、この膨潤されたステントに薬剤を担持させるためには、例えば図５に示すように構成された装置２１が用いられる。この装置２１は、ＣＯ２ボンベ２２と、ＣＯ２に対して加圧をする加圧機２３と、ＣＯ２に対して加温をする加温機２４と、超臨界流体状態のＣＯ２及びステント１及び薬剤２６を反応させる反応室２７とを備える。
【００４５】
先ず、反応室２７内に、前述したいずれかのステント１と薬剤２６とを投入する。このとき、ステント１と薬剤２６とは、混合を防ぐために多孔性フィルター２８によって分離される。
【００４６】
次に、第１のバルブ２９を開いてＣＯ２ボンベ２２からＣＯ２を送出し、送出されたＣＯ２に対して加圧機２３によって加圧を施す。そして、第２のバルブ３０を開き、加圧が施されたＣＯ２を反応室２７内部に注入する。このとき、注入されるＣＯ２は、ＣＯ２の臨界圧力以上且つステント１が劣化する圧力以下に設定される必要がある。また、注入されるＣＯ２の圧力は、ステント１を生体分解性ポリマー製の繊維により形成した場合には、この繊維の引張強度が維持される圧力以下とされることが更に好ましい。
【００４７】
ここで超臨界流体として用いられるＣＯ２の臨界圧力は７．３８ＭＰａである。したがって、反応室２７内の圧力は７．３８ＭＰａ以上とされる必要がある。また、本発明者等が行った実験によれば、ステント１が生体分解性ポリマー製の繊維により形成されているときには、反応室２７内の圧力が２４ＭＰａより大きくなると、生体分解性ポリマー製繊維の引張強度が劣化することが判明した。すなわち、反応室２７内の圧力は２４ＭＰａ以下であることが必要がある。
【００４８】
このとき、ＣＯ２が注入された反応室２７内部の温度は、加温機２４によってＣＯ２の臨界温度以上且つ生体分解性性ポリマー及び薬剤の熱分解温度以下に保たれる必要がある。また、ＣＯ２が注入された反応室２７内部は、ステント１を構成する生体分解性ポリマー製の繊維の引張強度が維持される温度以下とされることが更に好ましい。
【００４９】
ここで、超臨界流体として用いられるＣＯ２の臨界温度は、３１．３℃である。反応室２７内の温度は、３１．３℃以上となるように設定されている必要がある。本発明者等が行った実験によれば、ステント１をＰＬＬＡ製の繊維により形成したときには、温度が１４０℃より高くなると、ＰＬＬＡ製の繊維の引張強度が劣化することが判明した。そこで、反応室２７の温度は、１４０℃以下であることが必要である。
【００５０】
ここで、反応室２７内に注入されたＣＯ２は、臨界圧力以上、臨界温度以上に設定されているため、超臨界流体となる。そして、超臨界流体となったＣＯ２は薬剤２６と共に多孔性フィルター２８を通過して反応室２７全体に拡散する。このことにより、ステント１は薬剤２６と超臨界流体とされているＣＯ２に晒される。このようにステント１は薬剤２６と超臨界流体とされているＣＯ２に所定の時間晒すことによって、ステント１が膨潤し、この膨潤されたステント１に薬剤２６が担持される。
【００５１】
最後に、第３のバルブ３１を開いて反応室２７内部のＣＯ２を徐々に排気させ、大気開放状態にする。これにより、ステント１に対する薬剤２６の担持が完了し、本発明に係る血管用ステントが得られる。
【００５２】
なお、上述の方法では、生体分解性ポリマー製の繊維をステントとして形成した後に膨潤させ、この膨潤されたステントに対して薬剤を担持するようにしているが、ステントを形成する前の生体分解性ポリマー製の繊維を膨潤させ、この膨潤された生体分解性ポリマー製の繊維に対して薬剤を担持させ、その後生体分解性ポリマー製の繊維を筒状又は管状、特に円筒形状に形成するようにしてもよい。
【００５３】
本発明は、超臨界流体の特性を利用し、超臨界流体によって溶解された薬剤を、ポリマーが溶媒を吸収してふくらむ現象すなわち生体分解性ポリマー素材の膨潤によって担持させたものである。
【００５４】
本発明に係る血管用ステントは、生体分解性ポリマー製の繊維により形成されているので、生体の血管内に留置した後、一定期間はその形態を維持するものの、血管内への留置後数ヶ月前後で分解し、生体組織内にて消失させることができる。本発明に係る血管用ステントは、膨潤され薬剤を担持させた生体分解性ポリマー素材を用いて形成されているので、生体分解性ポリマー素材に担持された薬剤は、生体分解性ポリマー素材の分解に伴って血管内に放出される。したがって、本発明に係るステントを血管内への留置した後、ステントを構成する生体分解性ポリマー素材の分解に伴って連続的に血管内へ薬剤を放出することが可能となる。
【００５５】
ところで、血管用ステントに担持された薬剤の血管内への厳密な放出を制御する必要がある場合、例えば、短期間に多量の薬剤を放出させるには、ステントの表面に薬剤を含有した生体分解性ポリマーをコーティングあるいは接着して薬剤含有の生体分解性ポリマー層を形成する。また、血管内に留置したステントから短期間に多量の薬剤が放出することを抑えるため、すなわち、ステントに担持させた薬剤の血管内への放出時期を遅らせるため、薬剤を担持させた生体分解性ポリマー素材からなるステントの表面にさらに生体分解性ポリマーのみからなる生体分解性ポリマー層を形成するようにしてもよい。
【００５６】
薬剤含有の生体分解性ポリマー層あるいは生体分解性ポリマー層は、アセトンなどを溶媒とし、ポリ−ε−カプロラクトンなどの生体分解性ポリマーを溶解した溶液をステントの表面に塗布し、あるいは生体分解性ポリマーを溶解した溶液中にステントを浸潰することによって形成することができる。
【００５７】
さらに、薬剤含有の生体分解性ポリマー層及び生体分解性ポリマー層は、ステントの表面に多層に設けるようにしてもよい。この場合、薬剤含有の生体分解性ポリマー層及び生体分解性ポリマー層を交互に積層するようにしてよく、さらには、異なる薬効の薬剤を含有する生体分解性ポリマー層を多層に形成するようにしてもよい。
【００５８】
薬剤含有の生体分解性ポリマー層及び生体分解性ポリマー層は、ステントの表面に形成するのみならず、ステントを形成する前の生体分解性ポリマー素材表面に形成するようにしてもよい。
【００５９】
そこで、膨潤され、薬剤が担持された生体分解性ポリマー製の繊維の表面にさらに生体分解性ポリマー材料の層を形成した例を具体的に説明する。
【００６０】
このステントを構成する生体分解性ポリマー製の繊維１４は、図６に示すように、膨潤されて薬剤１７が担持されている。この繊維１４の表面には、薬剤１６が含有された生体分解性ポリマーがコーティングされ、薬剤含有の生体分解性ポリマー層１５が設けられている。これによって、繊維１４の表面に設けられた生体分解性ポリマー層１５に含有された薬剤１６は、生体分解性ポリマー層１５の分解に伴って放出され、その後、生体分解性ポリマー製の繊維１４を膨潤させて担持された薬剤１７が放出される。なお、繊維１４の表面に被着された薬剤１６は、繊維１４に担持された薬剤１７と同じ薬剤でもよく、また互いに異なる薬剤であってもよい。すなわち、本発明に係る血管用ステントを用いて生体内に放出する薬剤は、適宜選択されるものである。さらには、薬剤含有の生体分解性ポリマー層１５をさらに複数層設けるようにしてもよい。このように薬剤含有の生体分解性ポリマー層１５を設けることにより、単一あるいは複数の薬剤をステントに担持させることができ、薬剤の放出期間及び薬剤放出量の制御がより厳密に行なえ、あるいは所望する時期に異なる薬剤を放出させることが可能となる。とりわけ、血管内で生じる急性冠閉塞に関与する血栓形成と再狭窄に関与する内膜増殖は、バルーン拡張術やステント植え込み術の後、一定期間の間に発現する。すなわち、血栓形成は術後すぐに発現し、内膜増殖は術後、数週間に発現する。すなわち、図６において、薬剤１６には血栓形成抑制剤を用い、薬剤１７には内膜増殖抑制剤を用いれば、早期に血栓形成抑制剤が放出された後、内膜増殖抑制剤が長期に亘って放出させることができ、急性冠閉塞と再狭窄を同一のステントにて予防することも可能となる。
【００６１】
また、ステントに担持させた薬剤の放出速度を抑えるようにするためには、図７に示すように、ステントを形成する膨潤により薬剤１７を担持させた生体分解性ポリマー製の繊維１４の表面に、更なる生体分解性ポリマーをコーティングし、生体分解性ポリマー層１８を設ける。このように生体分解性ポリマー層１８を設けることにより、生体分解性ポリマー層１８が分解した後、生体分解性ポリマー製の繊維１４が分解を開始して担持した薬剤１７の放出が行われるので、薬剤１７の放出開始時期を遅らせることができる。
【００６２】
なお、生体分解性ポリマー製の繊維１４の表面には、薬剤１６を含有した生体分解性ポリマー層１５と薬剤を含まない生体分解性ポリマー層１８とを交互に複数積層するように形成してもよい。このような構成とすることにより、薬剤の放出期間及び薬剤放出量の制御がより厳密に行なえ、あるいは所望する時期に異なる薬剤を放出させることが可能となる。
【００６３】
上述したように、本発明に係る血管用ステントは、生体分解性ポリマー素材からなるステントを膨潤させ、この膨潤されたステントに対して薬剤が担持され、さらにその外周部にも薬剤がステントから剥がれ落ちることなく、十分な量の薬剤を担持させることができる。また、ステントに担持された薬剤は生体分解性ポリマーの分解とともに放出されるため、薬剤の放出量と放出時間の制御が可能となる。
【００６４】
【実施例】
以下、本発明の具体的な実施例について、実験結果に基づいて説明する。
【００６５】
＜実験例１＞
本実験例では、ＣＯ２の圧力と温度とを変化させて、薬剤を担持させたＰＬＬＡ製の繊維を複数作り、それぞれのＰＬＬＡ製の繊維について引張強度を測定した。
実施例１
まず、直径１７０μｍのＰＬＬＡ製の繊維と内膜増殖抑制効果を有するトラニラスト［Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニリックアシド］を図５に示す装置２１の圧力容器として機能する反応室２７に投入した。このとき、ＰＬＬＡ製の繊維とトラニラストとの間に多孔性フィルターを入れた。なお、トラニラストは、血管形成術後の再狭窄を抑制する効果を有する薬剤である。
【００６６】
次に、ＣＯ２を加圧器２３にて１０ＭＰａまで加圧し、第２のバルブ３０を開放することによって、反応室２７内に注入した。その後、反応室２７内にて加圧されたＣＯ２を８０℃まで加温し、超臨界流体状態とした。
【００６７】
次に、ＰＬＬＡ製の繊維とトラニラストとを超臨界流体とされたＣＯ２に２時間晒した後、徐々にＣＯ２を排気させ、大気開放状態にする。これにより、トラニラストを担持したＰＬＬＡ製の繊維が得られる。
【００６８】
実施例２〜実施例１３、比較例１及び比較例２
実施例１と同様の方法によって、以下に示す表１に示すような圧力及び温度条件で、ＰＬＬＡ性の繊維にトラニラストを担持させた。
【００６９】
【表１】
0004868565.tif 000002
比較例３
トラニラストを圧力容器内に投入しない以外は実施例１と同様の方法によってＰＬＬＡ製の繊維を超臨界流体状態のＣＯ２に晒した。
【００７０】
比較例４〜比較例１７
比較例３と同様の方法によって、以下に示す表２に示すような圧力及び温度条件で、ＰＬＬＡ製の繊維を超臨界流体状態のＣＯ２に晒した。
【００７１】
【表２】
0004868565.tif 000003
実施例１〜実施例１３及び比較例１〜比較例１７で得られたＰＬＬＡ製の繊維について引張試験を行い、引張強度を調べた。この結果を上記表１、上記表２、図８、図９に示す。
【００７２】
図８及び表１より、１０〜２４ＭＰａの圧力でＣＯ２を超臨界流体とした実施例１〜実施例１３においては、ＰＬＬＡ製の繊維の引張強度は６．８Ｎ以上とされているものの、２５ＭＰａの圧力でＣＯ２を超臨界流体とした比較例２においては、引張強度が３Ｎとされている。すなわち、２４ＭＰａより高い圧力で超臨界流体とされたＣＯ２を使用して、ＰＬＬＡ製の繊維にトラニラストを担持させたときには、引張強度が弱まる。
【００７３】
なお、図８は、圧力を変化させてＰＬＬＡ製の繊維を超臨界流体のＣＯ２に８０℃で２時間晒した例を示す。
【００７４】
また、図９及び表１より、４０〜１４０℃の温度でＣＯ２を超臨界流体とした実施例１〜実施例１３においては、ＰＬＬＡ製の繊維の引張強度が６．８Ｎ以上とされているものの、１５０℃の温度でＣＯ２を超臨界流体とした比較例１においては、引張強度が５Ｎとされている。すなわち、１４０℃より高い温度で超臨界流体とされたＣＯ２を使用して、ＰＬＬＡ製の繊維にトラニラストを担持させたときには、引張強度が弱まる。したがって、７．３８〜２４ＭＰａ及び３１．３〜１４０℃とすることによって、超臨界流体としたＣＯ２を使用して、ＰＬＬＡ製の繊維にトラニラストを担持させたときには、ＰＬＬＡ製の繊維の引張強度を十分に維持させることが判明した。
【００７５】
なお、図９は、温度を変化させてＰＬＬＡ製の繊維を、圧力を１５ＭＰａとする超臨界流体のＣＯ２に２時間晒した例を示す。
＜実験例２＞
実験例２では、ＣＯ２の圧力と温度とを変化させて、薬剤を担持させた複数の生体分解性ポリマー素材、特に生体分解性ポリマー製の繊維を用いた血管用ステントを形成し、それぞれの血管用ステントについて、薬剤の担持量を測定した。
【００７６】
実施例１４
直径１７０μｍのＰＬＬＡ製のモノフィラメントを、図１に示すように、ジグザグ状に折り曲げて円筒状に巻回し、直径を約３．５ｍｍとなし、長さを約１２ｍｍとした円筒形状のステント１を形成した。
【００７７】
このステント１とトラニラストとを図５に示す装置２１の反応室２７に投入した。このとき、ＰＬＬＡ製のモノフィラメントとトラニラストとの間に多孔性フィルターを入れた。
【００７８】
次に、ＣＯ２を加圧器２３にて１０ＭＰａまで加圧し、第２のバルブ３０を開放することによって、反応室２７内に注入した。その後、反応室２７内にて加圧されたＣＯ２を８０℃まで加温して超臨界流体状態とした。
【００７９】
実施例１５〜実施例２５
実施例１４と同様にして、以下に示す表３に示すような圧力及び温度条件で、ステントにトラニラストを担持させた。
【００８０】
実施例１４〜実施例２５で得られたステントについて、トラニラストの担持量を高速液体クロマトグラフィーにて測定した。その結果を表３及び図１０及び図１１に示す。
【００８１】
なお、図１０は、圧力を変化させてＰＬＬＡ製の繊維を超臨界流体のＣＯ２に８０℃で２時間晒した例を示す。
【００８２】
また、図１１は、温度を変化させてＰＬＬＡ製の繊維を、圧力を１５ＭＰａとする超臨界流体のＣＯ２に２時間晒した例を示す。
【００８３】
【表３】
0004868565.tif 000004
図１０、図１１及び表３に示すようにステントとトラニラストとを超臨界流体のＣＯ２に晒すことによって、トラニラストが担持された本発明に係る血管用ステントが得られることが判明した。なお、担持されたトラニラストは、これらの温度条件下において、熱分解が生じることなくステントに担持された。これは、ＣＯ２の臨界温度が低く、トラニラストを高温に晒すことなくステントに担持させることができたためであり、臨界温度の低いＣＯ２は多くの薬剤に使用可能であると言える。
【００８４】
また、実施例１４〜実施例２５から、トラニラストのステントへの担持は、超臨界流体のＣＯ２の圧力と温度に依存し、とりわけ、ＣＯ２を超臨界流体とするときの温度が大きければ、担持量が増加することが判明した。
【００８５】
＜実験例３＞
本実験例ではトラニラストを担持した生体分解性ポリマー製の繊維であるＰＬＬＡ製のモノフィラメントを用いて形成したステントの表面に薬剤を含有させたポリ−ε−カプロラクトンの生体分解性ポリマー層を設けたステントの薬剤放出挙動を調べた。この実験は、生体外実験（ＩＮ  ｖｉｔｒｏ）により行ったものである。なお、薬剤の放出量は、高速液体クロマトグラフィーにて測定した。
【００８６】
実施例２６
前述した実施例１９で得られたステントを１ｍｌの胎仔ウシ血清中に３０日間浸し、血清中に放出されたトラニラストの放出挙動を調べた。その結果を図１２に示す。
【００８７】
ここで用いたステントは、直径を約３．５ｍｍとし、その長さを約１２ｍｍとして筒状に形成されている。
【００８８】
実施例２７
実施例１９で得られたステントの表面に、約１０μｍの厚みでポリ−ε−カプロラクトンをコーティングし、１ｍｌの胎仔ウシ血清中に３０日間浸し、血清中に放出されたトラニラストの薬剤放出挙動を調べた。その結果を図１３に示す。
【００８９】
実施例２８
アセトンにてポリ−ε−カプロラクトンを溶かした４０％溶液に血栓形成抑制効果を有するヘパリンナトリウム５ｍｌ（清水製薬；１ｍｌ中ヘパリンナトリウム１，０００ヘパリン単位含有）を混合し、撹拌して懸濁させた。この懸濁液を実施例１９で得られたステントに塗布し、ヘパリンナトリウムを５％含有するポリ−ε−カプロラクトンをステントの表面に約１０μｍの厚みでコーティングした。このとき、ステントの表面に形成されたポリ−ε−カプロラクトンの層中には、１２μｇ（１２×１０−３ヘパリン単位）のヘパリンナトリウムが含有された。
【００９０】
このステントを１ｍｌの胎仔ウシ血清中に３０日間浸し、血清中に放出されたヘパリンナトリウムとトラニラストの薬剤放出挙動を調べた。その結果を図１４に示す。図１２より、ステントを構成する生体分解性ポリマー製の繊維が膨潤され、この繊維に担持されたトラニラストは１４日で約６５％が放出され、その後も放出を続け、３０日までに７０％が放出され、長期間に亘って放出されることが判明した。
【００９１】
ステントの表面に約１０μｍの厚みでポリ−ε−カプロラクトンをコーティングしたステントは、図１３から明らかなように、ステントを構成する生体分解性ポリマー製の繊維に担持されたトラニラストは２日までは放出が見られなかったが、２日以降には、ポリ−ε−カプロラクトンをコーティングしていないステントと同様のトラニラストの放出挙動が見られた。これは、ステントの表面にコーティングされたポリ−ε−カプロラクトンによって一時的に放出が停止されたと考えられ、生体分解性ポリマーをコーティングすることにより、所望する時期までステントを構成する繊維に担持させた薬剤の放出を抑制し、一定時間経過後に薬剤の放出を開始させることが可能であると言える。
【００９２】
また、図１４より、ステントの表面にコーティングされたヘパリンナトリウムは２日までに６６％が放出され、７日で７３％が放出された。一方、トラニラストは２日までは放出が見られなかったが、２日以降には、ポリ−ε−カプロラクトンをコーティングしていないステントと同様の放出挙動が見られた。これらの結果より、ステントの表面にコーティングされたポリ−ε−カプロラクトンに含有されたヘパリンナトリウムは、直ちに血清中に放出され、生体分解性ポリマーが膨潤されて担持されたトラニラストは徐々に放出されることが判明した。
【００９３】
血管内で生じる急性冠閉塞に関与する血栓形成や再狭窄に関与する内膜増殖は、バルーン拡張術やステント植え込み術の後、一定期間の間に発現する傾向にあり、血栓形成は術後の早期に発現し、内膜増殖は術後の長期間の間に発現する。そのため、血栓形成抑制効果を有するヘパリンナトリウムが短期間の間に放出され、内膜増殖抑制効果のあるトラニラストが長期間の間、放出される本実験のステントは、急性冠閉塞と再狭窄とを併せ予防可能なＬＤＤＳとして期待される。
【００９４】
【産業上の利用可能性】
上述したように、本発明に係る血管用ステントは、生体分解性ポリマー素材からなるステントを膨潤させ、この膨潤されたステントに対して薬剤を担持させているので、十分な量の薬剤をステントから容易に脱離させることなく担持させることができ、血管内に長期間に亘って連続的に薬剤を放出させることが可能となる。
【００９５】
また、本発明は、ステントを構成する薬剤を担持させた生体分解性ポリマー素材の表面又はこの生体分解性ポリマー素材を用いて形成したステントの表面に、更なる生体分解性ポリマー層を形成してなるので、ステントに担持させた薬剤の生体内への放出時期を制御することができるので、最も望ましい時期に薬剤を放出するようにすることができる。
【００９６】
さらに、生体分解性ポリマー素材の表面又はこの生体分解性ポリマー素材を用いて形成したステントの表面に、更なる薬剤を含有させた生体分解性ポリマー層を形成することにより、複数種類の薬剤を時期に適合して自在に生体内に放出するようにすることができる。そのため、生体に放出する薬剤を自在に制御し、所望する順で複数種類の薬剤を放出するようにすることもできる。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明に係る血管用ステントの一例を示す斜視図である。
図２は、本発明に係る血管用ステントの他の例を示す斜視図である。
図３は、本発明に係る血管用ステントのさらに他の例を示す斜視図である
図４は、本発明に係る血管用ステントのさらに他の例を示す斜視図である。
図５は、本発明に係る血管用ステントに薬剤を担持させるために用いられる装置を示すブロック図である。
図６は、本発明に係る血管用ステントを構成する生体分解性ポリマー製の繊維の表面に薬剤を含有させた生体分解性ポリマー層を形成した繊維を示す断面図である。
図７は、本発明に係る血管用ステントを構成する生体分解性ポリマー製の繊維の表面に生体分解性ポリマー層を形成した繊維を示す断面図である。
図８は、超臨界流体されたＣＯ２の圧力とＰＬＬＡ製の繊維の引張強度との関係を示す図である。
図９は、超臨界流体されたＣＯ２の温度とＰＬＬＡ製の繊維の引張強度との関係を示す図である。
図１０は、超臨界流体とされたＣＯ２の圧力とステントに対する薬剤の担持量との関係を示す図である。
図１１は、超臨界流体とされたＣＯ２の温度とステントに対する薬剤の担持量との関係を示す図である。
図１２は、本発明に係るステントに担持させたトラニラストの放出挙動を示す特性図である。
図１３は、生体分解性ポリマー層を形成したにステントに担持させたトラニラストの放出挙動を示す特性図である。
図１４は、薬剤であるヘパリンを含有させた生体分解性ポリマー層を形成したにステントに担持させたトラニラストの放出挙動を示す特性図である。
【符号の説明】
１  血管用ステント、２  ポリマー製の繊維、２６  薬剤
【図１】
0004868565.tif 000005
【図２】
0004868565.tif 000006
【図３】
0004868565.tif 000007
【図４】
0004868565.tif 000008
【図５】
0004868565.tif 000009
【図６】
0004868565.tif 000010
【図７】
0004868565.tif 000011
【図８】
0004868565.tif 000012
【図９】
0004868565.tif 000013
【図１０】
0004868565.tif 000014
【図１１】
0004868565.tif 000015
【図１２】
0004868565.tif 000016
【図１３】
0004868565.tif 000017
【図１４】
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