(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
モルシドミンの徐放型固形経口製剤であって、
１４から２４ｍｇのモルシドミン、又は、ＳＩＮ−１及びＳＩＮ−１Ａからなる群より選択されるモルシドミンの活性代謝物の１つを含有する徐放型マトリックスを含み、
前記徐放型マトリックスは、
マトリックスの全重量に対して少なくとも４０重量％の、
−水又は水性液体との接触で大きく膨張する性質とゲル化性とを兼ね備えた高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びに、
−架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋型ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリメチルメタクリレート、架橋型ポリビニルピロリドン、及び、高分子量ポリビニルアルコールからなる群より選択される、水若しくは水性液体との接触で大きく膨張する高分子体と、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、及び、非架橋型ポリビニルピロリドンからなる群より選択される、ゲル化できる高分子体との混合物
からなる群より選択される物質；
マトリックスの全重量に対して１２重量％から２５重量％の、疎水性脂質化合物、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、モノグリセリド類、ジグリセリド類、トリグリセリド類、及び、固形パラフィンからなる群より選択される親油性物質；並びに、
マトリックスの全重量に対して少なくとも２５重量％の、賦形剤、滑沢剤、粒化剤、流動性向上剤、及び、着色料からなる群より選択される補助剤
を含有し、
前記徐放型固形経口製剤は、
１時間後に１５から２５％のモルシドミンを放出し、
２時間後に２０から３５％のモルシドミンを放出し、
６時間後に５０から６５％のモルシドミンを放出し、
１２時間後に７５から９５％のモルシドミンを放出し、
１８時間後に８５％より多くのモルシドミンを放出し、
２４時間後に９０％より多くのモルシドミンを放出するｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解速度（５０ｒｐｍ、０．１Ｎ塩酸５００ｍｌ媒体中、３７℃にて２８６ｎｍ又は３１１ｎｍで分光光度的に測定したもの）を有し、
ｉｎ  ｖｉｖｏでの血漿中モルシドミン最高濃度が投与後２．５〜５時間後に現れ、２５から４０ｎｇ／ｍｌであることを特徴とする徐放型固形経口製剤。
【請求項２】
１６から２０ｍｇのモルシドミンを含有することを特徴とする請求項１に記載の徐放型固形経口製剤。
【請求項３】
前記の親油性物質が、グリセロールベヘネート、水添ひまし油、グリセリルパルミトステアレート及びグリセリルモノオレエートからなる群より選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の徐放型固形経口製剤。
【請求項４】
１６ｍｇのモルシドミンを含有し、２４時間にわたり５ｎｇ／ｍｌ以上の血漿中濃度を提供することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の徐放型固形経口製剤。
【請求項５】
錠剤状、粒子状、又は、長球状であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の徐放型固形経口製剤。
【請求項６】
前記徐放型マトリックスは、
マトリックスの全重量に対して少なくとも４０重量％の高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
マトリックスの全重量に対して１２重量％から２５重量％のグリセロールベヘネート、並びに、
マトリックスの全重量に対して少なくとも２５重量％の、賦形剤、滑沢剤、粒化剤、流動性向上剤、及び、着色料からなる群より選択される補助剤
からなることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の徐放型固形経口製剤。
【請求項７】
多層型錠剤であり、モルシドミンを含んだ１つの活性層と、モルシドミンを含まない１つ以上の不活性層とからなることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の徐放型固形経口製剤。
【請求項８】
前記不活性層は前記活性層と同じ原料からなるが、モルシドミンは含まないことを特徴とする請求項７に記載の徐放型固形経口製剤。
【請求項９】
２つの不活性層に挟まれた１つの活性層を有していることを特徴とする請求項７又は８に記載の徐放型固形経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、すべての狭心症（労作狭心症、又は、安静時狭心症、不安定狭心症）の治療のためのモルシドミンの新規徐放型経口生薬製剤に関する。
【０００２】
モルシドミン（又はＮ−（エトキシカルボニル）−３−（４−モルホリニル）シドノンイミン）は抗狭心症薬の新ファミリーであるシドノンイミンでは最初の代表例として知られ、特許で医薬番号６７３４として特に記述されている。
【０００３】
この化合物は血管平滑筋繊維を緩め、初期の血小板活性化を阻害することにより狭心症の発作すべての予防的治療に特に有益である。
【０００４】
この化合物の活性は、これが生体内変換される間にＮＯラジカルを放出できることに直接起因している。
【０００５】
より正確に言えば、モルシドミンはプロドラッグである。
【０００６】
経口投与の後、モルシドミンは完全に吸収され、肝臓内で酵素変換（加水分解及び脱カルボキシル化）を受ける。生成したＳＩＮ−１は酵素の介入なしに血中で速やかにＳＩＮ−１Ａに変換される。ＳＩＮ−１及びＳＩＮ−１Ａはモルシドミンの活性代謝物である。
【０００７】
ＳＩＮ−１Ａはその後酸化により分解し、不活性なＳＩＮ−１Ｃになると共にＮＯを放出する。
【０００８】
ＳＩＮ−１Ｃはその後肝臓内で代謝される（Ｂｅｒｎｄ  Ｒｏｓｅｎｋｒａｎｚら，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ，  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．  １９９６，Ｍａｙ；３０（５）３７２−３８４に記述の通り）。
【０００９】
モルシドミンは現在原則として２ｍｇ又は４ｍｇを含有した分割できる錠剤で市販されており、一般に労作狭心症の治療には1日３回、安静時狭心症及び重度の労作狭心症の治療には１日４回投与される。
【００１０】
もっと最近では、８ｍｇを含有し、１日２回投与するモルシドミン新規徐放型経口生薬製剤が狭心症の長期予防治療のために提案された。
【００１１】
この形状だと血漿中のモルシドミン濃度は投与後１時間から３時間で最大値になるのが観察される。
【００１２】
一般にモルシドミンは４ｍｇの分量で４時間から５時間、８ｍｇの分量で１０時間から１２時間作用する。
【００１３】
一般に、患者の快適性という点から見れば、治療効果がより長い生薬製剤は、１日あたりの服用回数を減らすことができ、従って患者もより受け入れやすいという利点がある。
【００１４】
しかしながら、治療効果を延長すると最高血漿中濃度が大幅に下がると共に治療領域への到達が遅れるということは薬剤学では従来公知である。
【００１５】
モルシドミンとその活性代謝物について、最高血漿中濃度を大幅に下げることなく、治療領域への到達度は４ｍｇ又は８ｍｇを含有する形状と同等にして、治療効果が持続できることが発見された。この発見が本発明の基礎となる。
【００１６】
従って、徐放性を有するにもかかわらず、本発明の新規生薬製剤は十分かつ標準量の活性成分を酸性媒体（すなわち主に胃の中）で放出するが、これによって確実に、治療領域（５から１０ｎｇ／ｍｌ）へ速やかに到達（空腹時で約３０分、食後で１時間３０分）すると同時に、即放性生薬製剤で測定されるのと同等の最高血漿中濃度（３３から４０ｎｇ／ｍｌ）も得られる。
【００１７】
胃を通過する重要性、言い換えれば酸性媒体の重要性はｉｎ  ｖｉｖｏ／ｉｎ  ｖｉｔｒｏ相関関係測定で示すことができる。すべての形状のモルシドミンについて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出率とｉｎ  ｖｉｖｏでの吸収率の相関は０．１Ｎ塩酸媒体中で最高となる。
【００１８】
従って、第一の特徴として、本発明はモルシドミンの徐放型固形経口生薬製剤であって、
治療上効果的な量のモルシドミン又はその活性代謝物の１つを含み、
１時間後に１５から２５％のモルシドミンを放出し、
２時間後に２０から３５％のモルシドミンを放出し、
６時間後に５０から６５％のモルシドミンを放出し、
１２時間後に７５から９５％のモルシドミンを放出し、
１８時間後に８５％より多くのモルシドミンを放出し、
２４時間後に９０％より多くのモルシドミンを放出するｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解速度（ヨーロピアン・ファルマコペイア第３版［Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ］［又はＵＳＰ  ＸＸＩＶ］に記述された測定方法で、５０ｒｐｍ、０．１Ｎ塩酸５００ｍｌ媒体中、３７℃にて２８６ｎｍ又は３１１ｎｍで分光光度的に測定を行った）を有し、
上記の形状で投与した場合ｉｎ  ｖｉｖｏでの血漿中モルシドミン最高濃度が現れるのは２．５から５時間後、好ましくは３から４時間後で、更に、２５から４０ｎｇ／ｍｌの血漿中濃度を示すことを特徴とする生薬製剤に関する。
【００１９】
本明細書中、「ｉｎ  ｖｉｖｏでの血漿中モルシドミン最高濃度」とは、
最低１０人の健康な志願者で見られる血漿中モルシドミンの平均最大濃度を表す。
【００２０】
本発明の枠内に使われる「治療上効果的な量」という表現は、約２４時間にわたる血漿中濃度を最低５ｎｇ／ｍｌ、好ましくは最低１０ｎｇ／ｍｌにするのに十分な量のモルシドミンを意味する。
【００２１】
一般に本発明の生薬製剤は、服用単位あたり１４から２４ｍｇ、好ましくは１６から２０ｍｇのモルシドミンを含有しうる。現在の好ましい形状は１６ｍｇのモルシドミンを含有している。
【００２２】
モルシドミンの「活性代謝物」という表現は、投与後のモルシドミンが生体内変換されて得られる化合物ＳＩＮ−１及びＳＩＮ−１Ａを特に指す。
【００２３】
本発明の新規生薬製剤は、現在市販されているモルシドミンの生薬製剤と比べて多くの利点がある。
【００２４】
第一に、所望の治療効果を得るのに１日１回の投与で十分ということで、患者は高い快適性を得られる。これは患者により受け入れられやすい。
【００２５】
第二に、最高血漿中濃度を高く維持できるので、治療領域（５から１０ｎｇ／ｍｌ）へ速やかに到達（空腹時で３０分、食後で１時間３０分）し、投与後数時間は最適な効果が保証される。
【００２６】
従って、この新規生薬製剤は、患者が守られていない（底値は５から１０ｎｇ／ｍｌを下回る濃度）期間を避けられるとともに、１日複数回の投与によって１日に何回ももたらされる最高血漿中濃度が生む副作用を回避できる。
【００２７】
更に全く予想外のことに、予備的な臨床研究で次のことが示された。１日２回モルシドミン（８ｍｇ含有の徐放型錠剤）による治療を受け、発作時は有機ニトロ誘導体の舌下服用を併用することで状態が安定している患者は、本発明の生薬製剤（例えば１６ｍｇ含有）による治療後狭心症の発作が著しく減少し、その結果有機ニトロ誘導体の消費も減らすことができる。
【００２８】
本発明の新規生薬製剤は、例えば錠剤状、粒子状、又は、長球状の形をとりうるが、好ましくは錠剤状である。
【００２９】
モルシドミンはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解速度を所定の一定値にできるような放出系に入っているのが好適である。
【００３０】
この放出系は、例えば、徐放型マトリックス、又は、モルシドミンを徐放できるようコーティングを施した旧来の製剤からなる。
【００３１】
本発明の特徴の１つとして、この放出系は、モルシドミン又はその活性代謝物１つと、水又は水性液体との接触で大きく膨張する高分子体、及び、ゲル化できる高分子体との混合物よりなる活性マトリックスからなり、
上記の高分子体は膨張性とゲル化性とを兼ね備えた単一の高分子体からなることも可能であり、
上記のマトリックスは、特に、良好な圧縮性を分け与えるために、通例の様々な補助剤を含んでいてもいい。
【００３２】
この補助剤とは、特に、乳糖等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ポリビニルピロリドン等の粒化剤、コロイドシリカ等の流動性向上剤、及び、酸化鉄等の着色料である。
【００３３】
これらの補助剤は上記のマトリックスに、マトリックスの全重量に対して２５重量％から６０重量％にあたる量が含まれている。
【００３４】
本発明の枠内に使うことのできる高い膨張性を持った高分子体は、例えば、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋型ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリメチルメタクリレート、架橋型ポリビニルピロリドン、及び、高分子量ポリビニルアルコールである。
【００３５】
本発明の枠内に使うことのできるゲル化できる高分子体は、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、及び、非架橋型ポリビニルピロリドンである。
【００３６】
本発明の枠内では、膨張性とゲル化性とを兼ね備えた単一の高分子体を用いることが好ましい。メトセル（Ｒ）Ｋ１００Ｍ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ１００Ｍ）という商品名で知られる製品のような高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好適で、この化合物メトセル（Ｒ）Ｋ１００Ｍ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ１００Ｍ）はまた、優れた粘性を最終混合物に与える。
【００３７】
一般に、高い膨張性を持つ高分子体とゲル化性を持つ高分子体とは、上記マトリックスの全重量に対して両方で４０重量％から６０重量％をしめ、好ましくは４９．０重量％である。
【００３８】
高い膨張性を持つ高分子体とゲル化性を持つ高分子体との重量比は、広く変化しうる。
【００３９】
場合によっては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解速度を所望の値にするために、モルシドミン放出速度を調整するための親油性物質をマトリックスに混合することが必要になる。
【００４０】
このような親油性物質には、水添ひまし油（クチナ（Ｒ）［Ｃｕｔｉｎａ（Ｒ）］）、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、若しくは、セチルアルコールといった疎水性脂質化合物、グリセリルパルミトステアレート若しくはグリセリルモノオレエートのようなモノグリセリド類、ジグリセリド類又はトリグリセリド類、又は、固形パラフィンが好適である。
【００４１】
本発明の枠内では、例えば商品名コンプリトール（Ｒ）８８８  ＡＴＯ（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（Ｒ）８８８  ＡＴＯ）で知られる製品のようなグリセロールベヘネートを用いることが好ましく、この化合物コンプリトール（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ）は優良なマトリックス透過性の調整を可能にする。
【００４２】
上記の親油性物質はマトリックス中に、マトリックスの全重量に対して１２重量％から２５重量％の範囲で存在できる。
【００４３】
本発明の枠内で用いられるモルシドミン放出系は、混合、ふるい分け、粒化、乾燥、及び、圧縮工程からなる当業者に公知の旧来の方法で調製できる。
【００４４】
所望の放出性を得るには、放出が２４時間にわたるよう延長させるような幾何学形状をマトリックスに持たせるのが好適である。
【００４５】
本発明の枠内で用いられる放出系は、従って、多層型マトリックスからなり、これはモルシドミンを含んだ１つ以上の「活性」層と、１つ以上の「不活性」層とからなり、不活性層は好ましくは基本的に活性層と同じ原料からなるが、モルシドミンは含まない。
【００４６】
現在好ましい具体例の１つとして、本発明の生薬製剤は、２つの不活性層に挟まれた１つの活性層を有している錠剤である。
【００４７】
下記の実施例により本発明を詳しく説明するが、これらの例はただ説明のために示されるものである。
【００４８】
実施例１
１６ｍｇを含有する多層型錠剤の形状をとる本発明の生薬製剤の調製
本発明の生薬製剤は、２つの不活性層に挟まれた１つの活性層を有している錠剤として調製され、寸法は次の通り：
錠剤の直径：８．０ｍｍ
挟まれた活性層の厚さ：約２．１ｍｍ
不活性層それぞれの厚さ：約１．５５及び１．９５ｍｍ
【００４９】
それぞれの層は基本的に同一の原料から調製され、錠剤１つあたりの分量は表１の通り。
【００５０】
【表１】
0004945043.tif 000002
【００５１】
活性層は下記のように調製された：
【００５２】
モルシドミン、高分子体（メトセル（Ｒ）Ｋ１００Ｍ［ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）Ｋ１００Ｍ］）、親油性物質（コンプリトール（Ｒ）８８８  ＡＴＯ［ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（Ｒ）８８８  ＡＴＯ］）、親水性充填剤（マンニトール（Ｒ）６０［ＭＡＮＮＩＴＯＬ（Ｒ）６０］）及び粒化剤（プラスドン（Ｒ）Ｋ２９−３２［ＰＬＡＳＤＯＮＥ（Ｒ）Ｋ２９−３２］）を適当な攪拌機で十分に混合した。
【００５３】
これとは別に９５％エタノール溶液を調製し、上記のようにして得られた粉状混合物を湿らせるのに用いた。
【００５４】
得られた均一物を顆粒にし、空気流動床で乾燥させ、選別して顆粒を得た。
【００５５】
得られた均一な顆粒を流動性向上剤（エアロジル（Ｒ）２００［ＡＥＲＯＳＩＬ（Ｒ）２００］）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）と混合し、圧縮した。
【００５６】
不活性層は上記の活性層調製方法と同様に調製された。圧縮工程では完全に均一な錠剤を得るための圧力を選んだ（約１０００ｋｇ／ｃｍ２の圧力）。
【００５７】
実施例２
本発明の生薬製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解性の決定
例えば実施例１において調製されたような、本発明の生薬製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解速度をヨーロピアン・ファルマコペイア第３版（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）（又はＵＳＰ  ＸＸＩＶ）に記述された方法で測定した。
【００５８】
試験は下記の試験条件で行った。
攪拌棒のついたソタックスＡＴ７装置
回転速度：５０ｒｐｍ
溶媒の温度：３７℃
濾過：ワットマンＧＦ−Ｄフィルター
分析：およそ２８６又は３１１ｎｍでの紫外分光光度測定法
分光計：１ｃｍ水晶セルつき日立Ｕ−３０００
溶媒：０．１Ｎ塩酸５００ｍｌ（酸性ｐＨ）
下記の結果が得られた。
１時間後に１８％のモルシドミンを放出し、
２時間後に２７％のモルシドミンを放出し、
６時間後に５７％のモルシドミンを放出し、
１２時間後に８８％のモルシドミンを放出し、
１８時間後に９６％のモルシドミンを放出し、
２４時間後に１００％のモルシドミンを放出する。
【００５９】
実施例３
モルシドミンを主成分とする各処方の主要な薬物動態特性比較試験
従来から公知であるモルシドミン生薬製剤に対する、本発明の生薬製剤の利点と重要性を示すため、主要な薬物動態特性を下記３処方について測定した。
モルシドミンを主成分として４ｍｇ含有する処方。現在コルバトン（Ｒ）（ＣＯＲＶＡＴＯＮ（Ｒ））４ｍｇという名でベルギーで市販されている製品に相当する。
モルシドミンを主成分として８ｍｇ含有する処方。現在ベルギーでコルバタード（Ｒ）（ＣＯＲＶＡＴＡＲＤ（Ｒ））という名で市販されている。
１６ｍｇを含有する本発明の処方（実施例１により調製）。
【００６０】
これらの処方それぞれについて、当業者に公知の実験様式で下記の異なる変数を測定した。
Ｃｍａｘ：最高血漿中濃度
Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘが観測された時刻
ＡＵＣ０−ｔ：時刻０から時刻ｔまでの曲線下面積
Ｔ１／２：排泄半減期
ＭＲＴ：生体内での物質の平均滞留時間
【００６１】
本発明の処方の場合、薬物動態特性は若い健康な志願者の空腹時及び食後で決定した。
【００６２】
得られた結果を表２にまとめた。
【００６３】
【表２】
0004945043.tif 000003
【００６４】
また、調べた各処方の血漿中濃度の変化を、時間の関数として図１に示した。
【００６５】
得られた結果によれば、４ｍｇを含有する処方ではおよそ４から５時間血漿中濃度を示し、８ｍｇを含有する処方ではおよそ１０から１２時間血漿中濃度を示し、１６ｍｇを含有する本発明の処方ではおよそ２４時間血漿中濃度を示す。
【００６６】
最高血漿中濃度は３処方でほぼ同じで、３３から４０ｎｇ／ｍｌであるのが分かる。
【００６７】
本発明の処方で得られた結果は、治療効果の延長がＣｍａｘの著しい減少を伴うものではないことから、まったく予期しないものである。本発明の生薬製剤と旧来の製剤とで統計的な著しい差はない（分散分析、続いてボンフェローニの事後検定）。
【００６８】
これらの結果はまた、本発明の処方が服用後数時間でも、公知の処方に匹敵する効果を保証し、３０分（空腹時）又は９０分（食後）という速さで治療領域に到達することを示している。
【００６９】
実施例４
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの異なる媒体中への放出速度とｉｎ  ｖｉｖｏでの吸収速度との相関比較実験
【００７０】
【表３】
0004945043.tif 000004
【００７１】
*注：「ｐＨ依存性」とは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解試験で、試験された錠剤が
ｐＨ１．３で１時間、
ｐＨ５．０で３０分、
ｐＨ６．３で３時間、
そのほかの時間はｐＨ７．０で保持されることを表す。
【００７２】
すべての相関係数は有意である（ｐ＜０．０１；ピアソン検定）。最も良い相関（０．９５８）は即放製剤（モルシドミン４ｍｇ）で得られ、これはかなり論理的に思われる。実際のところ、生薬製剤が複雑になるほどｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出とｉｎ  ｖｉｖｏでの吸収との相関関係を見いだすことが難しくなるのは公知である。モルシドミン８ｍｇでは相関はまだかなり高い（０．８５５）。モルシドミン１６ｍｇでは、食後の速度と酸性媒体中での溶解度を考慮すれば、相関は最も良い（０．８１２）。一般的に言って、徐放型の場合、酸性媒体中で放出が行われる方が相関は常に良い。これはモルシドミン動態の大きな部分が胃での吸収に依存するという事実から説明できる。
【００７３】
実施例５
初老の狭心症患者に本発明の処方によるモルシドミンを投与して得られる、時間の関数としての血漿中濃度の検討
安定狭心症に苦しむ３３人の冠動脈疾患患者はモルシドミン１６ｍｇ（実施例１による処方）一服を朝食とともに午前８時に受け取った。患者は男性２２人、女性１１人で、平均年齢は６２．６±１．３才（両端は４９才から７３才まで）だった。患者を７グループに分け、薬を摂取してからそれぞれ３，６，１０，１４，１８，２２及び２４時間後の血液試料をモルシドミンの測定のために採取した。
【００７４】
図２に検討した７つの患者グループそれぞれについて、モルシドミンの平均血漿中濃度と標準誤差を示す。
【００７５】
図に示したように、初老の患者で見られた動態特性は、若い健康な志願者で見られたもの（図１に示す）とたいへん良く対応している。更に、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ及び半減期は同等である。
【００７６】
更に、以下のことが分かる。
最高平均濃度は３６．０±１０．８ｎｇ／ｍｌ；
平均濃度が最も高いのは第２グループで、モルシドミンを摂取して６時間後である；
濃度はゆっくり減少し、８時間で５０％の減少である；
モルシドミンの血漿中濃度は８時間、すなわち服用して１４時間後から２２時間後まで安定状態を保ち、平均値は１６．５から１８．１ｎｇ／ｍｌまで変動する；
モルシドミン１６ｍｇ一服を投与して２４時間後でもまだ８．５±４．３ｎｇ／ｍｌの残存濃度が観察される。
【００７７】
実施例６
臨床効果と本発明の処方によるモルシドミンの血漿中濃度との相関関係の検討
安定狭心症を持つ１０人の心疾患患者について最低３日間、ベータ・ブロッカーを使っている場合はそれ以上、すべての抗狭心症治療（持続作用性ニトロ誘導体、モルシドミン、カルシウム拮抗剤、及び／又は、ベータ・ブロッカー）を停止した。患者はその期間、硝酸イソソルビド５ｍｇ舌下錠剤又はニトログリセリンスプレーのみ使用を許された。
【００７８】
次に患者達は二重盲検無作為交差法により、モルシドミン１６ｍｇ（実施例１による処方）一服又はプラセボを、治療のない期間も含めて満２日以上受け取った。
【００７９】
患者は男性８人、女性２人で、平均年齢は６１．３±３．１才（両端は４９才から７３才まで）だった。
【００８０】
患者を７グループに分け、薬又はプラセボを摂取してそれぞれ３，６，１０，１４，１８，２２及び２４時間後の血液試料を、自転車エルゴメーターによる負荷試験後のモルシドミン測定のために採取した。
【００８１】
負荷試験は、初期負荷を３０ワットとし、３分ごとに３０ワットずつ増加させ、狭心症の兆候が表れた点、つまり心拍数の理論最大値又は筋肉疲労に到達した点、又は、安全上の理由（心内誘導、又は、心拍の乱れ、２０ｍｍＨｇより大きな血圧低下、３ｍｍ以上のＳＴセグメントの低下）を試験の終わりとした。安静時と負荷試験中の心電図と動脈血圧を記録した。
【００８２】
本発明の処方による臨床効果は
ａ）プラセボ服用下及びモルシドミン服用下での全運動時間の差（秒単位で表す）
ｂ）プラセボ服用下及びモルシドミン服用下での全仕事の差［各負荷レベルにおける（ワット）×（分）の合計で表す］
によって定量化された。
【００８３】
図３は１０人の患者それぞれについて観察された血漿中モルシドミン濃度と、相当する全運動時間の差を示している。
【００８４】
変数Ｘ（プラセボ服用下及びモルシドミン服用下での全運動時間の差）と変数Ｙ（血漿中モルシドミン濃度）との回帰線の方程式は、Ｙ＝０．１８Ｘ＋５．３５である。
【００８５】
ピアソン相関係数ｒは０．８８（Ｐ＜０．００１）であり、決定係数ｒ２＝０．７７に相当する。血漿中モルシドミン濃度で見た臨床効果の分散が７７％であると説明できる。
【００８６】
二次型又は三次型では相関係数は改善されない。
【００８７】
もしプラセボ服用下及びモルシドミン服用下で実施した負荷試験における３０秒の差を臨床的に有意な時間差とすると、この効果量に対して求められる血漿中モルシドミン濃度は１０．７５ｎｇ／ｍｌで、本発明のモルシドミン１６ｍｇ一服を投与して２４時間後でも実際に達成できる値である（図２参照）。
【００８８】
図４は１０人の患者それぞれについて観察された血漿中モルシドミン濃度と、相当する全仕事の差を示している。
【００８９】
変数Ｘ（プラセボ服用下及びモルシドミン服用下での全仕事の差）と変数Ｙ（血漿中モルシドミン濃度）との回帰線の方程式は、Ｙ＝０．１１Ｘ＋５．９０である。
【００９０】
ピアソン相関係数ｒは０．８６（Ｐ＝０．００２）であり、決定係数ｒ２＝０．７４に相当する。血漿中モルシドミン濃度で見た臨床効果の分散が７４％であると説明できる。
【００９１】
二次型又は三次型では相関係数は改善されない。
【００９２】
もしプラセボ服用下及びモルシドミン服用下において実施した負荷試験で［５０（ワット）×（分）］の差を臨床的に有意な差とすると、この効果量に対して求められる血漿中モルシドミン濃度は１１．４０ｎｇ／ｍｌで、本発明のモルシドミン１６ｍｇ一服を投与して２４時間後でも実際に達成できる値である（図２参照）。
【００９３】
実施例７
本発明のモルシドミン処方による臨床効果の検討
２２２人の安定労作狭心症患者が、プラセボ対照二重盲検無作為化多施設多国籍試験に参加した。
【００９４】
モルシドミン１６ｍｇ一服（実施例１による処方）又はプラセボを投与して２時間から２４時間後までの間、患者は自転車エルゴメーターによる負荷試験を受けた。負荷許容量［（ワット）×（分）で表される全仕事］は、モルシドミン服用下の方がプラセボ服用下より、統計的（ｐ＜０．００１）にも臨床的［平均５３（ワット）×（分）の改善］にも有意に高い。
【００９５】
同一のモルシドミン１６ｍｇ（実施例１による処方）を１日１回、２週間投与した結果、一時的に投与した場合に匹敵する統計的（ｐ＜０．００１）にも臨床的［平均５８（ワット）×（分）の改善］にも有意な身体能力の改善が見られた。
【００９６】
この結果は、長期治療後もモルシドミン１６ｍｇに対する慣れがないことを示している（図５）。また、治療効果は２４時間にわたり持続することも示している。
【００９７】
この検討で得られた臨床的改善は、図４に示された全仕事−血漿中モルシドミン相関関係から導き出される、臨床上効果的な血漿中モルシドミン濃度と完全に呼応することが分かる。
【００９８】
上記実施例５，６及び７で得られた結果は、本発明の新規モルシドミン生薬製剤の独創性を示している。
【００９９】
既存の製剤に対する本製剤の主な利点は下記のように要約できる。
１）血漿中モルシドミン濃度の高値安定状態（１６．５から１８．１ｎｇ／ｍｌ）が８時間続く（薬の摂取後１４時間後から２２時間後まで）。
２）負荷許容量の増加と血中モルシドミン濃度との密接な相関関係によって示されるように、安定狭心症を伴う冠動脈疾患患者に有意な臨床効果を保証する血漿中濃度の安定状態、及び、薬の投与後２４時間持続する改善性が提供できる。
３）モルシドミンに対する慣れがなく、安定狭心症を伴う冠動脈疾患患者を２週間治療した後も有意な臨床効果が持続する。
【図面の簡単な説明】
【図１】  時間と各処方による血漿中モルシドミン濃度との相関関係図
【図２】  本発明の処方によりモルシドミンを投与した場合の時間と血漿中モルシドミン濃度との相関関係図
【図３】  血漿中モルシドミン濃度と相当する全運動時間の差との相関関係図
【図４】  血漿中モルシドミン濃度と相当する全仕事の差との相関関係図
【図５】  モルシドミン又はプラセボを一時的投与又は長期投与した場合の全仕事
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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