(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
大型の哺乳動物またはヒトにおける、外分泌性のパンクレアチン機能不全を随伴した一次性糖尿病タイプＩを治療するための、パンクレアチンを含有する医薬品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、糖尿病を治療するため、およびこの治療に適した医薬品を製造するための脂肪分解作用、タンパク質分解作用および澱粉分解作用を有する生理的に認容性の酵素混合物、殊に消化酵素混合物、例えばパンクレアチンの使用に関する。殊に、この場合、本発明は、タイプＩならびにタイプＩＩの１次性糖尿病を合併治療する脂肪分解作用、タンパク質分解作用および澱粉分解作用を有する前記酵素混合物、殊にパンクレアチンまたはパンクレアチン含有消化酵素混合物の使用に関する。
【０００２】
糖尿病の概念は、一般に真性糖尿病（Diabetes mellitus）、所謂「糖疾患」である。この場合、別の１次性疾患の後続疾患として発生しうる別の、例えば２次性糖尿病形とともに、本質的に炭水化物の代謝障害の２つの主な群、即ちインシュリン不足による糖尿病タイプＩＩと減少されたインシュリン作用による糖尿病タイプＩＩが発生する可能性があり、その際疾病の経過は、なかんずくそれぞれのタイプに依存する。更に、糖尿病は、種々の生理学的徴候を有する慢性疾患であり、例えば固体交換、循環路ならびにグルコース代謝の障害を随伴する。この疾患の典型的な症状には、高められた血糖（高血糖症）、尿中での糖分離（糖尿）、感染傾向および痒み刺激が挙げられる。糖尿病は、進行傾向を示し、さらに多くの場合に種々の合併症を引き起こす。合併症としては、例えば神経疾患および血管疾患が公知である。従って、疾患の全ての段階において、治療を全ての個々の場合に適合させ、個々の場合に適した医薬品を選択することが必要とされる。更に、この治療の範囲内で最初に選択された医薬品と共に付加的に他の医薬品を補助的治療の範囲内で採用することが望ましく、この場合この補助的な治療は、治療に対して支持される効果を発揮することができるかまたは疾病のさらなる経過に対してプラスの影響を発揮することができる。
【０００３】
従って、本発明は、糖尿病を治療するための新規の医薬品製剤を提供するという課題に基づく。殊に、本発明は、例えば後遺症を減少させることによって治療に対する付加的に支持される効果を発揮するかまたは糖尿病のさらなる経過に対するプラスの影響を発揮する、糖尿病の治療における補助的な治療のための新規の医薬品調剤を提供するという課題に基づく。
【０００４】
ところで、本発明によれば、大型の哺乳動物またはヒトにおける糖尿病を治療する医薬品製剤を製造するために脂肪分解作用、タンパク質分解作用および澱粉分解作用を有する生理的に認容性の酵素混合物、例えば微生物に由来する相応する酵素混合物および／または殊に動物性消化酵素混合物、例えば有利にパンクレアチンもしくはパンクレアチン類似の消化酵素混合物が使用される。
【０００５】
この場合、本発明の範囲内で脂肪分解作用、タンパク質分解作用および澱粉分解作用を有する生理的に認容性の酵素混合物を使用することができ、この場合この消化酵素混合物は、任意の動物に由来するものであるかまたは微生物に由来するものである。従って、脂肪分解作用、タンパク質分解作用および澱粉分解作用を有する、本発明の範囲内で使用される酵素混合物は、純粋に微生物に由来するものであるか、純粋に動物に由来するものであるか、または動物に由来する酵素と微生物に由来する酵素との混合物である。
【０００６】
従って、本発明の１つの変法において、使用される酵素混合物は、純粋に微生物に由来するものである。微生物酵素としては、殊に細菌類、例えば菌株のバシラス（Bacillus）またはシュードモナス（Pseudomonas）からの酵素または真菌類培養物、例えば糸状菌、例えば菌株のリゾプス（Rhizopus）またはアスペルギルスからの酵素がこれに該当する。このような生理的に認容性の細菌酵素および／または糸状菌酵素の例は、既に公知技術水準で、例えば消化不良を治療するための前記酵素の取得および使用に関連して記載されている。この場合、リパーゼは、バシラス菌株またはシュードモナス菌株に由来することができ、アミラーゼならびにリパーゼは、例えば菌株のリゾプスの糸状菌に由来することができ、かつプロテアーゼは、例えば同様にアスペルギルスに由来することができる。
【０００７】
しかし、殊に本発明の範囲内で、１つの好ましい変法においては、性質がパンクレアチンに似ている、脂肪分解作用、タンパク質分解作用および澱粉分解作用を有するかかる消化酵素混合物が重要である。従って、好ましいのは、本発明の範囲内でパンクレアチン含有消化酵素混合物ならびに殊にパンクレアチンそれ自体であるが、しかし、この場合には、パンクレアチンまたはパンクレアチン含有消化酵素混合物に必要に応じてなお、１つ以上の微生物酵素、即ちリパーゼ、プロテアーゼおよびアミラーゼの群からの微生物から取得される酵素が添加されていてもよい。
【０００８】
パンクレアチンは、脂肪分解作用、タンパク質分解作用および澱粉分解作用を有する公知の酵素混合物であり、この酵素混合物は、例えばクレオン（Kreon（登録商標））の商品名で粒剤、ペレット剤または耐胃液性マイクロペレットを有するカプセル剤の形で市場で得ることができ、例えば膵臓機能不全、胃の手術後の消化機能不全、肝臓疾患および胆汁疾患、膵臓線維症および慢性膵臓炎の場合に医学的に酵素置換に使用される。パンクレアチンは、一般に天然の酵素混合物としてブタの膵臓からの抽出によって、例えばドイツ連邦共和国特許出願DE ２５１２７４６およびDE ４２０３３１５に記載の方法により取得され、次に自体公知の方法で望ましいガレン製薬形に変換される。膵臓酵素は、通常、固体の製剤の形で経口投与される。
【０００９】
本発明により得られた医薬品製剤は、本発明の１つの変法で有利にパンクレアチンまたはパンクレアチン含有消化酵素混合物を含有する。この本発明により得られた医薬品製剤においては、パンクレアチンまたはパンクレアチン含有消化酵素混合物は、必要に応じてパンクレアチンと共に付加的になお、リパーゼ、プロテアーゼおよびアミラーゼの群からの生理的に認容性の１つ以上の酵素を含有することができ、例えばこの酵素は、微生物から取得されることができる。この添加剤に関連して、微生物酵素としては、殊に細菌類、例えば菌株のバシラスまたはシュードモナスからの上記に既述した酵素または真菌類培養物、例えば糸状菌、例えば菌株のリゾプスまたはアスペルギルスからの上記に既述した酵素がこれに該当する。この場合、パンクレアチンまたはパンクレアチン含有酵素混合物に添加されるリパーゼは、例えばバシラス菌株またはシュードモナス菌株に由来することができ、添加されるアミラーゼならびにリパーゼは、例えば菌株のリゾプスの糸状菌に由来することができ、かつ添加されるプロテアーゼは、例えば同様にアスペルギルスに由来することができる。
【００１０】
ところで、微生物源および／または動物源に由来することができる、脂肪分解作用、タンパク質分解作用および澱粉分解作用を有する、本発明の範囲内で記載される生理的に認容性の酵素混合物は、例えば慢性膵臓炎に基づく膵臓の病的な変化、胃の手術後の消化機能不全、肝臓疾患または胆汁疾患によって惹起される、消化酵素不足の症状の治療に使用されるだけでなく、意外なことに、大型の哺乳動物およびヒトにおける１次性糖尿病性の治療にも適していることが見い出された。しかし、殊に脂肪分解作用、タンパク質分解作用および澱粉分解作用を有する前記の生理的に認容性の酵素混合物、有利に例えばパンクレアチンそれ自体またはなお微生物酵素添加剤、例えば１つ以上の微生物リパーゼ、微生物プロテアーゼおよび／または微生物アミラーゼを含有するパンクレアチン含有の消化酵素混合物は、糖尿病の治療における補助的な治療に適しており、この場合前記の酵素混合物は、糖尿病の治療を支持する付加的な効果を発揮するかまたは糖尿病のさらなる経過に対するプラスの影響を発揮し、即ち殊に糖尿病の後遺症の減少に貢献する。
【００１１】
この場合、本発明により使用される生理的に認容性の酵素混合物、有利に例えばパンクレアチンまたは場合によってはなお微生物酵素添加剤を有するパンクレアチン含有消化酵素混合物の使用は、１次性糖尿病の際に付加的に同時に存在する外分泌の膵臓機能不全に関連してなお合併症をもつ患者の場合にも利点を有している。
【００１２】
本発明による医薬品製剤は、記載された微生物酵素混合物および／または動物性消化酵素混合物、例えば殊にパンクレアチンまたはパンクレアチン含有消化酵素混合物と共に付加的に製薬学的な助剤および／または添加剤および場合によっては安定剤を含有することができる。
【００１３】
即ち、酵素混合物は、有効量（脂肪分解成分、タンパク質分解成分および澱粉分解成分の作用単位につきそれぞれ確認された）で通常の製薬学的な助剤および／または担持剤と一緒に固体または液状の医薬品製剤中に含有されていてもよい。この場合には、単位用量当たり、脂肪分解作用は、一般に５０００〜４５０００Ph.Eur. リパーゼ単位の範囲内にあり、タンパク質分解作用は、一般に２００〜３０００Ph.Eur.プロテアーゼ単位の範囲内にあり、および澱粉分解作用は、一般に３５００〜４５０００Ph.Eur.アミラーゼ単位の範囲内にある（Ph.Eur. ＝Pharmacopoeia Europea＝欧州薬局方）。典型的な単位用量の例としては、例えば次の作用を有する酵素混合物が挙げられる：ａ）約１００００Ph.Eur. リパーゼ／約８０００Ph.Eur.アミラーゼ／約６００Ph.Eur.プロテアーゼ；ｂ）約２５０００Ph.Eur. リパーゼ／約１８０００Ph.Eur.アミラーゼ／約１０００Ph.Eur.プロテアーゼ；またはｃ）約４００００Ph.Eur. リパーゼ／約４００００Ph.Eur.アミラーゼ／約２６００Ph.Eur.プロテアーゼ。固体の調製剤の例としては、経口投与可能な調製剤、例えば錠剤、施糖衣剤、カプセル剤、粉末剤、粒剤またはペレット剤が挙げられる。この固体の調製剤は、製薬学的に常用の無機担持剤および／または有機担持剤、例えば乳糖、タルクまたは澱粉を製薬学的に常用の助剤、例えば滑剤または錠剤崩壊剤と共に含有することができる。液状の調製剤、例えば作用物質の溶液、懸濁液または乳濁液は、通常の希釈剤、例えば水、油および／または懸濁剤、例えばポリエチレングリコールおよび類似物を含有することができる。付加的に他の助剤、例えば防腐剤、矯味剤、安定剤（例えば、錯体脂質）および類似物が添加されてもよい。
【００１４】
酵素混合物は、製薬学的助剤および／または製薬学的担持剤と自体公知の方法で混合されかつ配合されることができる。固体の医薬形を製造するために、酵素混合物は、例えば助剤および／または担持剤と通常の方法で混合されることができ、湿式または乾式で造粒されることができるかまたはペレット化されることができる。粒剤、ペレット剤または粉末剤は、直接にカプセルまたは小袋中に詰め込むことができるかまたは通常の方法で錠剤の核に圧縮されることができる。この錠剤の核には、所望の場合には、公知方法で糖衣を施こすことができる。液状の製剤は、成分および場合によっては他の助剤を適当な液状担持剤に溶解するかまたは分散させることによって溶液または懸濁液の形で得ることができる。
【００１５】
坑糖尿病効果ならびに糖尿病の経過に対するプラスの影響は、殊に糖尿病の治療における合併療法の範囲内で脂肪分解作用、タンパク質分解作用および澱粉分解作用を有する本発明により使用される生理的に認容性の酵素混合物、例えば上記の微生物酵素混合物および殊にパンクレアチンまたはパンクレアチン含有消化酵素混合物について、例えば一般に糖尿病の評価のために採用される薬理学的パラメーターに対する作用を測定することによって検出されることができる。このようなパラメーターは、例えば改善、即ちグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１Ｃ）の減少、血糖値の減少、低血糖発作の減少ならびに高血糖症の減少であることができる。
【００１６】
血糖症の制御に対する記載された酵素混合物のプラスの効果を検出するために、二重盲検法による多中心性の偽薬制御された平行群による研究を、クレオン（Kreon（登録商標））１００００ミニミクロ−スフェアーズ（Minimicro-spheres（登録商標））（カプセル中のミニミクロペレット）の形のパンクレアチンを用いて外分泌性のパンクレアシン機能不全に罹っているインシュリン依存性の糖尿病患者（ＩＤＤＭ＝タイプＩ）について実施した。患者群（男性／女性）は、１群につきそれぞれ約７４人の患者数で確率的に分布していた。治療は、４ヶ月の期間に亘って１日当り１６〜１８個のクレオンカプセル剤を経口投与することにより実施された。それぞれ４個のカプセル剤を主要な食事時間（毎日３回）に投与し、それぞれ２個のカプセル剤を間食時間（毎日２〜３回）に投与した。クレオン（Kreon（登録商標））１００００ミニミクロ−スフェアーズ（Minimicro-spheres（登録商標））を有するカプセル剤は、１００００Ph.Eur. リパーゼ単位、８０００Ph.Eur.アミラーゼ単位および６００Ph.Eur.プロテアーゼ単位の記載された酵素含量を有するパンクレアチン１５０ｍｇを含有していた。偽薬群は、酵素作用なしに相応する偽薬ミニミクロ−スフェアー（Minimicro-sphere）カプセル剤を含んでいた。
【００１７】
血糖症の制御に関連して使用される酵素混合物の作用は、グリコシル化ヘモグロビン濃度（ＨｂＡ１Ｃ）を測定することによって定められた。この場合、ＨｂＡ１Ｃ濃度のプラスの影響は、真性糖尿病の臨床的に該当する改善として望ましい。他の糖尿病のパラメーターとして、血糖値（インシュリン／グリカゴン）、低血糖発作の評価、脂肪溶解性ビタミン（Ａ、ＤおよびＥ）の状態、毎日のインシュリン用量、体重指数および高血糖症の期間が採用された。
【００１８】
患者集団を選択するための予備研究の評価後に、患者を個々のインシュリン用量に調節するために、患者は、８週間の試み段階を修了した。次に、本来の二重盲検法による平行群についての４週間の試験期間の開始前に、基本線の評価を行なった。インシュリン用量は、なおインシュリン用量を調整することができる第１の処理月を除いて、研究の間できるだけ安定したままであるべきである。ランダム化（Randomisierung）が行なわれた後の必要とされるインシュリン調整は、研究からの患者の除外をまねくが、しかし、例えば急性疾患のために短期間の適合を可能にした。患者は、研究の経過中での多数の中間評価を修了し、最終的に他の評価を行なった。また、糖尿病のパラメーターとは別に、胃腸病学的パラメーター、例えば便脂肪、便特性、脂肪吸収係数（ＣＦＡ、Coefficient of Fat Absorption）および臨床的症候群が測定された。
【００１９】
前記の試験につき、グリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１Ｃ）のプラスの影響ならびに改善された血糖症の制御に関連してパンクレアチンを投与した際の糖尿病のパラメーターのプラスの影響は、次のことを示す：例えば、血糖の経過の安定化（平坦化）および例えば、高血糖症的発作、例えば高血糖症の減少。従って、研究の結果、脂肪分解作用、タンパク質分解作用および澱粉分解作用を有する生理的に認容性の酵素混合物の本発明による投与によって、真性糖尿病の改善された調整を達成することができることが示される。それとは別に、随伴する外分泌性のパンクレアチン機能不全に罹っている糖尿病患者集団において、胃腸病学的パラメーター、例えば便脂肪、便特性、ＣＦＡおよび臨床学的症候群は、同様にプラスの影響を及ぼされ、前記患者の影響状態は、全体的に改善されることを示すことができた。従って、記載された微生物酵素添加剤をも有する、脂肪分解作用、タンパク質分解作用および澱粉分解作用を有する生理的に認容性の酵素混合物、殊にパンクレアチンまたはパンクレアチン含有酵素混合物は、糖尿病の治療、殊に糖尿病の補助的治療のための医薬品製剤の製造に適しており；この場合、糖尿病には、外分泌性パンクレアチン機能不全が随伴されていてもよい。
【００２０】
糖尿病のパラメーターおよび真性糖尿病の改善に対する使用された酵素混合物の薬理学的に有利な作用は、次に記載された臨床学的研究およびその際に達成された結果によってさらに詳説される。
【００２１】
臨床学的研究
外分泌性のパンクレアチン機能不全に罹っている、インシュリンに依存する糖尿病患者（ＩＤＤＭ＝insulin dependent diabetes mellitus）の血糖症の制御に対する偽薬と比較してクレオン（Kreon（登録商標））１００００ミニミクロ−スフェアーズ（Minimicro-spheres（登録商標））の作用を評価するために、二重盲検法による多中心性の偽薬制御された平行群による研究が実施された。
【００２２】
Ｉ．研究の概念
次の臨床試験報告は、インシュリンに依存する患者（ＩＤＤＭ）を血糖症の制御によって治療する際のクレオン（Kreon（登録商標））１００００ミニミクロ−スフェアーズ（Minimicro-spheres（登録商標））の作用に対する研究の暫定的な評価である。従って、この報告には、研究に関する概要および必要とされる患者の約半分を含めて中間時間的に達成される結果に関する概要が記載されている。
【００２３】
研究の目的
研究の主要な目的は、外分泌性のパンクレアチン機能不全に罹っているインシュリンに依存する糖尿病核の血糖症の制御に対するクレオン（Kreon（登録商標））１００００ミニミクロ−スフェアーズ（Minimicro-spheres（登録商標））の作用を評価することであった。
【００２４】
血糖症の制御を評価するためには、多数の変数が存在する。最も重要なパラメーターは、治療される群の方が偽薬群の場合よりも低いＨｂＡ１Ｃである。このパラメーターは、主要なパラメーターとして選択された。付加的なパラメーターとしては、高血糖症の発作および高血糖症の脱出症、空腹状態での血糖値および食事後の血糖値、毎日のインシュリン用量、体重および脂肪溶解性ビタミン（Ａ／ＤおよびＥ）の血漿濃度が試験された。更に、膵臓の外分泌機能障害のパラメーター、その中で便の回数および稠度、腹痛、鼓腸、膨満ならびに患者の見解および試験の展望からの疾患の臨床的な全体の印象が評価された。
【００２５】
許容可能性および安全性を標準試験により評価した。
【００２６】
患者集団：
この研究のために、インシュリンに依存する糖尿病患者を採用した。この患者集団を糖尿病患者に対するモデルの試験群として選出した。その理由は、前記群が最善に定義されているからである。全体で１４８人の患者の試験群の大きさを達成するために、治療群１つにつき７４人の患者を含めることが計画された。
【００２７】
患者は、３０歳前の年齢で疾病の開始を示し、診断１年後にインシュリン治療を開始した。インシュリンに依存する糖尿病が検出されなかった患者は、排除された。
【００２８】
確率的に分布された患者が外分泌性のパンクレアチン機能不全の一定の度合いを示すことを証明するために、糞便のエラスターゼ−１の値を評価した。このパラメーターは、膵臓の存在する外分泌性の欠陥機能を確認するための１つの尺度である。研究に関与するためには、エラスターゼ−１の値は、便１ｇ当たり１００μｇ以下でなければならなかった。それを上廻る値をもつ患者は、研究から排除された。インシュリンに依存する糖尿病患者とは別の理由（例えば、慢性の膵臓炎、膵臓繊維症）から外分泌性のパンクレアチン機能不全に罹っている患者は、研究から排除された。
【００２９】
別の判断基準は、次のものが含められた：男性および女性ならびに少なくとも１８歳の年齢。
【００３０】
更に、排除された判断基準は、（研究の前記疾病に基づく所見を除外して）研究またはその完成に対する関与が制限された全ての別の困難な疾病、パンクレアチンおよび／または豚インシュリンの対する公知のアレルギー、最近の５年間の消化路に関連した全ての種類の悪性度、全ての種類の胃腸の手術および短い腸症候群、血液色素症、アルコールを含む麻薬乱用の全ての前歴、陽性の尿−妊娠試験または存在する妊娠または授乳期間（女性の場合）、重い異常な医薬反応の重症のアレルギーまたは全ての前歴、推測される非伸展性または不足している協調、研究開始の４週間前の全ての実験的作用物質の服用、ならびに試験を考慮した後に研究への患者の関与を禁止する全ての別の理由である。
【００３１】
設計：
情報／同意の届け出用紙の署名後に、全ての患者に便中のエラスターゼ−１の前スクリーニングを行なった。エラスターゼ−１の値が便１ｇ当たり１００μｇ以下であり、患者が含められた判断基準を満たし、排除された判断基準には該当しない場合には、この値は、少なくとも８週間の入口段階で採用することができた。
【００３２】
患者は、入口段階の間に、インシュリン注射の回数およびインシュリン型が変化がなく、集中治療のための標準治療またはポンプでの注入の交換がないことを含めて安定したインシュリン用量を達成した。ＨｂＡ１Ｃ濃度は、０．０７〜０．１０の範囲内（メートル法での単位）にある。体重は、評価の間、５ｋｇ以下の偏差で安定したままでなければならない。
【００３３】
入口段階の終結時に、適した患者は、クレオン（Kreon（登録商標））１００００ミニミクロ−スフェアーズ（Minimicro-spheres（登録商標））または偽薬に対して確率的に分布された。治療時間は、１６週間に設定され、この場合には、１、２、４および１０週間後の多数の中間評価および１６週間後の最終評価を有していた。最初の４週間の間に、インシュリンの適合化を行なうことができた。４、１０および１６週間後に、血糖症の制御に対する広範囲に亘る試験が実施された（研究の目的、参照）。
【００３４】
治療および用量：
患者は、確率的にクレオン（Kreon（登録商標））１００００ミニミクロ−スフェアーズ（Minimicro-spheres（登録商標））または偽薬に割り当てられた。
【００３５】
患者は、計画的に１日当たり１６〜１８個のカプセル剤を服用した。食事時間１回当りのカプセル剤の数は、確定されていた。３回の主要な食事時間時に、患者は、４個のカプセル剤を服用し、（２〜３回の）間食時には、２個のカプセル剤を服用した。
【００３６】
これは、主要な食事時間１回当たり４００００Ph.Eur. リパーゼ単位および中食時間１回当たり２００００Ph.Eur. リパーゼ単位に相当する。１６００００〜１８００００Ph.Eur. リパーゼ単位の全部の日用量を投与した。これは、慢性の膵臓炎に罹っている患者での臨床試験に使用された用量を反映しており、したがって外分泌性のパンクレアチン機能不全に罹っている患者の治療にとって十分であった。
【００３７】
統計学：
一次パラメーターの分析は、基本線としての共変、治療および中心の固定された主要効果、時間について注意される方法および中心による治療の相互作用を有する線状モデルを使用しながらの共変分析であった。試験の場合のα−ミラーは、５％であった。分析は、治療のために設けられた試験群で実施され、この試験群は、確率的に分布された全ての患者からなり、これらの患者は、４週間の治療後に安定なインシュリン用量下で少なくとも１回のＨｂＡ１Ｃ測定を示した。次に、得られた中間分析のみが報告されているので、対等プロトコル−モデル群（Peer-Protokoll-Modellgruppe）は定義されなかった。
【００３８】
５％のα−ミラー、σ＝０．０１５のＨｂＡ１Ｃについての標準偏差および０．００７の差を測定するための８０％の濃度を使用しながら、試験群の大きさを１群当たり７４人の患者として計算した。
【００３９】
患者の半分についての研究が終結したら直ちに中間分析を設けた（１群当たり３７人の患者）。
【００４０】
ＩＩ．研究の結果
患者群：
僅かな構成人数のために、クレオン（Kreon（登録商標））１００００ミニミクロ−スフェアーズ（Minimicro-spheres（登録商標））または偽薬が確率的に分布されていた７１人の患者により中間期の分析を実施した。７１人の患者は、安全試験群に含まれ、研究用医薬の少なくとも１回の用量を服用した。
【００４１】
治療のために設けられた試験群（治療を意図した試料（intent-to-trat sample）＝ＩＴＴ）についての判断基準に基づき、ＨｂＡ１Ｃ分析（第１表）について６５人の患者を採用することができた。
【００４２】
【表１】
0004938174.tif 000002
【００４３】
人口統計学的データ：
次の第２表は、最も重要な人口統計学的データについての概要を示す。
【００４４】
【表２】
0004938174.tif 000003
【００４５】
表から明らかなように、若干のヒトがクレオン（Kreon（登録商標））群に対して確率的に分布されていたにも拘わらず、２つの治療群の人口統計学的データを比較することができ、このことは、結果においてクレオン（Kreon（登録商標））群において身長、質量および体重の指数について僅かに高い値を生じた。しかし、この偏差は、作用の結果についての解釈のためには本質的なことではないと見なすことができる。
【００４６】
同様のことは、糖尿病の発生年齢、疾病の期間またはインシュリン治療の期間についても云えることである。全ての場合に、２つの治療群の間の平均値または中央値での小さな差だけが存在した。従って、２つの治療分野における疾病の重さは、類似しているものと見なされることができる。
【００４７】
前スクリーニングの場合のエラスターゼ−１値は、２つの群の間で同様にあまり異なってはいなかった（偽薬についての６２．０±２９．８に対してクレオン（Kreon）についての５７．３±２６．５）。
【００４８】
作用のパラメーター：
ＨｂＡ１Ｃの最も重要なパラメーターに関する結果は、第３表に記載されている。この表は、ＩＴＴ試験群のデータを含む。
【００４９】
【表３】
0004938174.tif 000004
【００５０】
第３表は、クレオン（Kreon）が４週間後および１０週間後に統計学的に重要な低いＨｂＡ１Ｃ濃度を生じ、むしろ１６週間後に澄明な傾向を生じることを示す。これは、クレオン（Kreon）がインシュリンに依存する糖尿病患者の場合に血糖症を制御するための潜在性を有することを示す。
【００５１】
これは、基本線のＨｂＡ１Ｃ値に対して改善を有するか、変化なしか、または劣悪である患者数が記載された第４表によって強調されている。
【００５２】
【表４】
0004938174.tif 000005
【００５３】
偽薬の治療の下で、多数の患者は、クレオン（Kreon）との時間的比較に関連してＨｂＡ１Ｃ濃度が劣悪であることを示す。劣悪化に対する傾向は、クレオン（Kreon）の下で僅かに関連を示すが、これに対して、偽薬の下では、多数の患者が劣悪化を経験した。また、クレオン（Kreon）は、インシュリンに依存する糖尿病の血糖症の制御を改善する状態で有効であることを明らかに示す。何故、多数の患者が劣悪化を経験したのかという理由は、確率的な分布前にほとんど最適な治療を必要とする研究の設計にあり、このことは、偽薬群の際に判断することができた標準条件下で血糖症の制御の急速な失効をまねく。クレオン（Kreon）は、前記の劣悪化を減少させる状態にある。
【００５４】
同様の所見は、発生された温和ないし適度な高血糖症の発作の数に関連して観察された（第５表）。
【００５５】
【表５】
0004938174.tif 000006
【００５６】
第５表は、クレオン（Kreon）を服用した患者のほぼ５０％が偽薬群と比較してより少なく温和ないし中程度の高血糖症の発作に罹っていたことを示し、この偽薬群の場合には、患者の３９％だけが前記の所見を有していた。
【００５７】
１週間当たりの高められたグルコース濃度の数、即ち高血糖症の期間に対する指標に関連して、僅かに強い効果が見い出された場合でも比較可能であった。
【００５８】
空腹状態での血糖値と空腹状態でない血糖値は、あまり差がなく、同様に患者が必要とするインシュリン用量も差がなかった。
【００５９】
否定的な脱出症の数は、２つの治療群の場合には、差がなかった。クレオン（Kreon）で治療した場合には、消化系において若干否定的な脱出症が多数観察され、偽薬での治療の下では、多数の否定的な脱出症が代謝／栄養障害群において観察され、ならびに呼吸系群においては、否定的な脱出症が観察された。否定的な脱出症のために断念された患者の数は、２つの群の場合に等しかった。
【００６０】
ＩＩＩ．最終結論
総括的に言えば、クレオン（Kreon）が外分泌性のパンクレアチン機能不全に罹っている、インシュリンに依存する糖尿病患者の治療に対して有利に作用し、より良好な血糖症の制御を生じるという強力な根拠が存在する。これは、患者の治療において最も重要なファクターを改善するために、前記患者の治療の際にクレオン（Kreon）が添加されるということを意味する。
【００６１】
インシュリンに依存する糖尿病患者は、モデルとして採用されたので、殊にインシュリンに依存しない糖尿病患者が同様に外分泌性のパンクレアチン機能不全を示す限り、同様に好ましい作用は、このインシュリンに依存しない糖尿病患者の場合でも観察されてもよいと想定することができる。
【００６２】
次の実施例は、パンクレアチンを含有する、糖尿病の治療、殊に補助的な糖尿病の治療に適した医薬品製剤の製造を詳説するが、しかし、本発明の範囲を限定するものではない。
【００６３】
実施例
パンクレアチン１２０ｋｇを市販の混合装置中でポリエチレングリコール４０００  ３０ｋｇと混合し、プロパン−２−オール約２０ｋｇで十分に湿潤させた。
【００６４】
この混合物を、０．８ｍｍの内径の孔を有する多孔マトリックスおよびその下にある切断装置を装備した押出機（Extruder）によって押圧した。この場合には、２０ｍｍまでのストランド長さを有するストランド断片が得られた。
【００６５】
それぞれ約１５ｋｇの分量でストランド断片を丸み付け装置（型Caleva）中で破砕され、丸み付けされ、球面状に形成されたペレットに変えられ、この場合それぞれの分量には、なお薄液状のパラフィン３００ｇが添加され、丸み付け装置中での滞留時間（３〜６分間）に依存してなおプロパン−２−オール約３００〜７００ｇが添加された。
【００６６】
市販のチャンバー乾燥装置（Hordenblechtrockner）中での乾燥後に、収率として、０．７ｍｍの篩（０．７ｍｍ未満の下限の粒子の篩別）および１．４ｍｍの篩（１．４ｍｍを超える上限の粒子の篩別）を用いて分級された、約７８％のパンクレアチン含量および０．７〜１．４ｍｍの直径を有するパンクレアチンマイクロペレット核約９０％が得られた。嵩密度は、０．７ｇ／ｍｌであった。
【００６７】
引続き、マイクロペレット核を通常のフィルム被覆装置（Befilmungsappatur）中でアセトン中のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（型HP55）、ジブチルフタレート、薄液状パラフィンおよびシリコーン油（Dimethicone 1000）からなる溶液で自体公知の方法で耐胃液性になるように被覆した。収率として０．７ｍｍの篩（０．７ｍｍ未満の下限の粒子の篩別）および１．６ｍｍの篩（１．６ｍｍを超える上限の粒子の篩別）を用いて分級された、フィルム被覆されたマイクロペレットに対して約６０％のパンクレアチン含量および０．８ｇ／ｍｌの嵩密度を有する、０．７〜１．６ｍｍの範囲内の直径を有する耐胃液性のパンクレアチンマイクロペレット約９０％が得られた。
【００６８】
引続き、マイクロペレットは、市販の硬質ゼラチンカプセルまたは袋中に詰め込まれた。