(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
胎児期、乳児期、離乳期、幼児期のいずれかにおいて摂取させる、メバロノラクトンを含有する高トリグリセリド体質改善剤もしくは高トリグリセリド血症治療剤であって、メバロノラクトンを０．５〜８０質量％含有し、医薬製剤として使用する高トリグリセリド体質改善剤もしくは高トリグリセリド血症治療剤。
【請求項２】
胎児期、乳児期、離乳期、幼児期のいずれかにおいて摂取させる、メバロノラクトンを含有する高トリグリセリド体質改善食品もしくは高トリグリセリド血症治療食品であって、メバロノラクトンを０．００１〜３０質量％含有する、育児粉乳である高トリグリセリド体質改善食品もしくは高トリグリセリド血症治療食品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、遺伝的もしくは非遺伝的に高トリグリセリド血症を呈しやすい素因を持つヒトの体質を改善もしくは治療するのに有用なメバロノラクトンを主成分としてなる高トリグリセリド体質改善剤、高トリグリセリド血症治療剤、高トリグリセリド体質改善食品及び高トリグリセリド血症治療食品に関し、ならびに発育期の脳や各臓器の正常な発達に必要なコレステロールを増加する、血清コレステロール増加剤及び血清コレステロール増加食品に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
心疾患、脳血管障害による死亡者数は我が国死亡原因の中でも常に上位にあり、近年の食生活の変化とあいまって健康に関する大きな問題となっている。狭心症、心筋梗塞等の心疾患、脳梗塞等の脳血管障害となる虚血・動脈硬化・血栓等のいずれもが脂質代謝異常と深く関わっている。血漿脂質が増加するいわゆる高脂血症は発症成因の立場から原発性と続発性に分類されるが、続発性とは明らかに原因がある場合であり、原疾患が治癒されれば高脂血症も正常化するのが普通である。しかし、高脂血症患者の９５％は原発性といわれており、家族性であれ散発性であれ高脂血症の原因となる明らかな原因がない場合であり、治療はもっぱら原発性疾患に向けられる。
【０００３】
従来より、高脂血症治療薬としてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン系薬剤）、フィブラート系薬剤、イオン交換樹脂系薬剤、ニコチン酸系薬剤、その他の薬剤が使用されてきている。とりわけスタチン系薬剤の治療効果はめざましく、当該分野の治療薬の半分以上を占めるに至っている。しかし、これらの薬剤は高コレステロール血症に主点が置かれており、高トリグリセリドを主眼とした薬剤の開発はフィブラート系薬剤、エラスターゼ等あるが高コレステロール治療剤ほど進んではいないのが現状である。
【０００４】
一方、発育期の脳や各臓器の正常な発達には、内因性コレステロールの合成もしくは外因性コレステロールの供給が必要である。しかし、従来発育期のコレステロールの供給に関して、十分な効果を有する薬剤又は食品等は見出されていない。
【０００５】
従って、本発明の目的は、高トリグリセリド血症を呈しやすい素因を持つヒトにおける予防もしくは治療する薬剤及び予防効果もしくは治療効果を有する食品を提供し、さらに、発育期の脳や各臓器の正常な発達に必要なコレステロールを増加する、血清コレステロール増加剤及び血清コレステロール増加食品を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、イソプレノイド化合物生合成系のキーマテリアルであるメバロノラクトンを経口摂取もしくは静脈注射等することにより高トリグリセリド血症の予防もしくは治療薬として有用であること、さらに脳、肝臓等の臓器、血清コレステロール濃度を高め、脳や各臓器の発達のために有効であることを見出し本発明を完成させるに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、胎児期、乳児期、離乳期、幼児期のいずれかにおいて摂取させる、メバロノラクトンを含有する高トリグリセリド体質改善剤もしくは高トリグリセリド血症治療剤であって、メバロノラクトンを０．５〜８０質量％含有し、医薬製剤として使用する高トリグリセリド体質改善剤もしくは高トリグリセリド血症治療剤を提供するものである。
【００１１】
また、本発明は、胎児期、乳児期、離乳期、幼児期のいずれかにおいて摂取させる、メバロノラクトンを含有する高トリグリセリド体質改善食品もしくは高トリグリセリド血症治療食品であって、メバロノラクトンを０．００１〜３０質量％含有する、育児粉乳である高トリグリセリド体質改善食品もしくは高トリグリセリド血症治療食品を提供するものである。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明で用いられるメバロノラクトンは、自然界においては極めて多くの生物のイソプレノイド関連物質生合成代謝に関与している物質であるが、ラクトン型をとったものがメバロノラクトンであり、水溶液中ではメバロン酸として存在している。以後、メバロノラクトンとメバロン酸は同義語として扱う。メバロノラクトンの大量生産の方式としては例えば、微生物から生産する方法が知られている（特公平７−８９９３８号公報、特公平７−８９９３９号公報、特公平７−８９９４０号公報、特公平７−５１０６８号公報、特許第２７６３７８２号公報等を参照）。
【００１７】
また、化学合成によって得られたメバロノラクトンには２種の光学異性体が存在するが、ラセミ体も、そのまま使用でき、天然型のみを分割して使用することもできる。本発明で用いられるメバロノラクトンは、生体への適合性の点から天然型のものが好ましい。
【００１８】
また、メバロン酸の１価もしくは２価の金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム等の塩、あるいは、アルコール類、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、ブチルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、イソプロピルアルコール等とのエステルでも使用することができる。以下、これらをメバロン酸誘導体という。従って、本発明で用いられるメバロノラクトンは、メバロノラクトン、メバロン酸、メバロン酸誘導体を包含する。
【００１９】
本発明の高トリグリセリド体質改善剤もしくは高トリグリセリド血症治療剤、又は発育期の血清コレステロール増加剤は、メバロノラクトン、メバロン酸又はメバロン酸誘導体を含有し、通常一般的な医薬製剤の形態、例えば、錠剤、散剤、丸剤、液剤、乳剤、顆粒、坐剤、注射剤、舌下錠、トローチ、カプセル等の形態、あるいは輸液として用いることもできる。必要に応じて、賦形剤、湿潤剤、希釈剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、呈味・香剤等を含有させることもできる。
【００２０】
また、高トリグリセリド体質改善剤もしくは高トリグリセリド血症治療剤として使用する場合、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン系薬剤）であるプラバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン等や、フィブラート系薬剤であるクロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート等や、イオン交換樹脂系薬剤であるコレスチラミン、コレスチミド等や、ニコチン酸系薬剤であるニコモール、ニセリトール、ニコチン酸トコフェロール等、従来、一般にコレステロール低下剤あるいはトリグリセリド低下剤として使用される各種薬剤は基本的には併用することができる。
【００２１】
本発明の高トリグリセリド体質改善食品もしくは高トリグリセリド血症治療食品、又は発育期の血清コレステロール増加食品は、メバロノラクトン、メバロン酸、メバロン酸誘導体を含有し、例えば、ミルク、育児粉乳、離乳食、幼児食、妊娠中の母親用食、老人食、病人食、あるいは一般の加工食品、例えばチーズ、バター等の乳製品、マーガリン等の油脂加工品、醤油、味噌、ドレッシング、焼肉のタレ、マヨネーズ、トマト加工品、酢等の調味料、せんべい、スナック、麺、パン、和・洋菓子等の米・小麦製品や澱粉加工製品、ジュース、サイダー、コーラ等の飲料、酒類等の形態の各種食品として、メバロノラクトンが分解もしくは揮散しない方法であればどのような形態でも使用することができる。
【００２２】
また、本発明の発育期の血清コレステロール増加剤及び発育期の血清コレステロール増加食品としての効果は、乳児期、離乳期、幼児期のメバロノラクトンの補給は乳幼児に必要な各組織へのコレステロール供給という視点から、コレステロールを直接経口摂取させるよりもメバロノラクトンを摂取させることで極めて効果的に供給でき、従って脳の発育を始め各組織の発育に優れた手段であるため、育児粉乳、離乳食、幼児食へのメバロノラクトンの使用が好ましいといえる。しかも、離乳期のコレステロール食は成熟期において肝臓のトリアシルグリセロール濃度を増加させるが、メバロン酸食はトリアシルグリセロール濃度を低下させ、メバロン酸が極めて有用なトリアシルグリセロール低下剤もしくは予防薬であり、しかも、幼児の脳をはじめとする各組織の発育に有用であることがいえ、離乳食へのメバロノラクトンの使用が特に好ましい。本発明でいうミルク、育児粉乳、離乳食、幼児食は、乳幼児が通常食する飲料・食料であれば特に限定されない。もちろん、離乳期以外に、乳児期、幼児期での、本発明の薬剤や食品を与えることも好ましい。さらには、妊娠中又は育児中の母親に投与又は食べさせることで、胎児へ効果を与えることや、母乳を通して乳児に効果を与えることもできる。
【００２３】
また、本発明の高トリグリセリド体質改善剤もしくは高トリグリセリド血症治療剤、又は発育期の血清コレステロール増加剤は、家畜や愛玩動物用の飼料として使用しても、家畜又は愛玩動物に対して効果を与えることができる。
【００２４】
本発明の高トリグリセリド体質改善及び高トリグリセリド血症治療及び発育期の血清コレステロール増加のための医薬製剤に含有されるメバロノラクトン、メバロン酸又はメバロン酸誘導体の量は特に限定されるものではないが、通常０．５〜８０％重量％である。
【００２５】
高トリグリセリド体質改善食品及び高トリグリセリド血症治療食品及び発育期の血清コレステロール増加食品に含有されるメバロノラクトン、メバロン酸又はメバロン酸誘導体の量は、効果から考えて、０．００１〜３０重量％の範囲である。０．００１重量％未満では効果が顕著ではなく、３０重量％を超えると食味の点で影響が無視できなくなる。食品としての品質と効果を考慮すれば、好ましくは０．００１〜１０重量％である。
【００２６】
また、高トリグリセリド血症を呈しやすい素因を持つヒトにおける予防もしくは治療する薬剤として投与する場合、メバロノラクトン、メバロン酸又はメバロン酸誘導体を０．００３〜２５０ｍｇ／体重ｋｇ投与することができる。このような量を１日あたり１〜数回に分けて投与もしくは摂取するのが好ましい。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例に基づき本発明を具体的に説明する。
【００２８】
〔実施例１〕
＜実験方法＞
各群１０匹の２週齢の雄ＳＤラットに、それぞれ表１に示したＡＩＮ−９３Ｇ純化食（コントロール群）、０．１重量％コレステロール添加食（コレステロール群）及び０．２重量％メバロン酸添加食（メバロン酸群）を給餌し、３週間飼育した。その後、引き続き全てのラットをＡＩＮ−９３Ｇ純化食で４週間飼育した。屠殺により血液、肝臓、脳を採取した。２週齢から屠殺時までの血清コレステロール濃度（図１）、脳におけるコレステロールとリン脂質濃度（図２及び３）、及び肝臓におけるコレステロール、リン脂質とトリアシルグリセロール濃度（図４〜６）をそれぞれ測定した。
【００２９】
また、ステロール感受性エレメント結合蛋白質（ＳＲＥＢＰ）は転写調節因子として細胞の増殖、脂肪とコレステロールの合成を制御しており、それぞれには、ＳＲＥＢＰ−１ａ、ＳＲＥＢＰ−１ｃ、ＳＲＥＢＰ−２が作用するといわれている。メバロン酸のコレステロール代謝とトリグリセリド代謝に関係している遺伝子への刷り込み効果を調べる目的で、上記ＳＲＥＢＰ−１、ＳＲＥＢＰ−２、さらに、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡリダクターゼ、肝臓脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）のｍＲＮＡレベルを常法により測定した（図７〜１１）。
【００３０】
【表１】
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【００３１】
＜結果＞
表２に、ラットの体重、体重増加量、脳重量、肝臓重量及び摂食量を示した。これらの結果は、それぞれ群間で差が見られなかった。
【００３２】
【表２】
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【００３３】
図１に血清コレステロール濃度を示した。図１に示されるように、離乳期の食事は血清コレステロール濃度に顕著な影響を及ぼした。５週齢では、メバロン酸群の血清コレステロール濃度は、コントロール群に比べ有意に高く、コレステロール添加群よりも明らかに高かった。これは、離乳期のメバロン酸の補給は、各組織へのコレステロールの供給という視点から、食事として供給されるコレステロールより効果的であることを示している。
【００３４】
また、図２及び３に示されるように、大脳のコレステロールとリン脂質濃度は食事の影響を受けなかった。また、コレステロールとリン脂質比も群間で差は見られなかった。
【００３５】
図４〜６に示されるように、肝臓のコレステロール濃度及びリン脂質濃度に群間で差は見られなかったが、トリアシルグリセロール濃度は、コレステロール群で最も高く、メバロン酸群で最も低い傾向にあった。この結果は、離乳期の内因性と外因性のコレステロールの供給は、成熟期における肝臓のトリアシルグリセロールの代謝に異なった“刷り込み”効果を及ぼしていると考えられる。
【００３６】
図７〜１１に示されるように、メバロン酸食は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡリダクターゼ、ＳＲＥＢＰ−２のｍＲＮＡレベルには影響しなかったが、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター、ＳＲＥＢＰ−１、肝臓脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）のｍＲＮＡレベルを低下させた。ＳＲＥＢＰ−１は主として脂肪合成に関わる遺伝子の発現に関与することが示唆されていることから、ＦＡＳのｍＲＮＡの低下はＳＲＥＢＰ−１の発現低下と連動した現象であるとみなされる。
【００３７】
離乳期のメバロン酸食がこれらの遺伝子に影響したメカニズムは、例えば次のように考えることができる。図１で示したように、離乳期のメバロン酸食は血清のコレステロール濃度を増加させたことから、肝臓やその他組織のコレステロール濃度を高めた可能性が大きい。肝臓でのコレステロールの増加は脂肪酸合成とそれに引き続くトリグリセリドの合成増加を誘発することが知られている。そのことより、メバロン酸食群では、離乳期のトリグリセリド合成の増加がフィードバック阻害されるように遺伝子に刷り込みが起こった可能性がある。
【００３８】
〔実施例２〕
遺伝子にトリグリセリド合成をフィードバック阻害するような刷り込みを確認するために、強制的に血清トリグリセリドを増加させる条件下での肝臓脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター、ステロール感受性エレメント結合蛋白質１（ＳＲＥＢＰ１）のｍＲＮＡレベルを測定した。
【００３９】
＜実験方法＞
各群１８匹の２週齢の雄ＳＤラットに、それぞれ実施例１の表１に示したＡＩＮ−９３Ｇ純化食（コントロール群）、０．１重量％コレステロール添加食（コレステロール群）及び０．２重量％メバロン酸添加食（メバロン酸群）を給餌し、３週間飼育した。メバロン酸の添加量は、１モルのコレステロールが６モルのメバロン酸から生成すると仮定して決定した。３週間の飼育後（５週齢）、それぞれラットの半数を屠殺し、血清トリグリセリド濃度（図１２）をそれぞれ測定した。これらの結果を図１２に示す。また２週齢雄ＳＤラットについても同様に屠殺し、５週齢と同様に血清トリグリセリド濃度の測定を行ない、その結果を図１２に示した。
【００４０】
残りのラットをＡＩＮ−９３Ｇ  純化食及び１０％フルクトース水で４週間飼育した。１０％フルクトース水は血清トリグリセリドを強制的に増加させるといわれている。４週間の飼育後（９週齢）、５週齢のラットと同様に屠殺、そして５週齢と同様に血清トリグリセリド濃度の測定を行なった。結果を図１２に示す。さらに肝臓の肝臓脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター、ステロール感受性エレメント結合蛋白質１（ＳＲＥＢＰ−１）のｍＲＮＡレベルを測定した。結果を図１３〜１５に示す。
【００４１】
＜結果＞
図１２に示されるように、血清中のトリグリセリド濃度は、いずれも９週齢で増加している。これは、１０％フルクトース水を与え、強制的に血清中のトリグリセリド濃度を増加させたためである。図１３〜１５に示されるように、９週齢における肝臓ＦＡＳ、ＬＤＬレセプター、ＳＲＥＢＰ−１のｍＲＮＡ量は、コントロール群に比べてコレステロール群及びメバロン酸群で低かった。
【００４２】
以上のことより、フルクトース水を与え強制的に血清トリグリセリドを増加させた条件でも、肝臓のＦＡＳ、ＬＤＬレセプター、ＳＲＥＢＰ−１のｍＲＮＡ量は減少しており、この結果は、血清トリグリセリドを増加させた条件下でも、メバロン酸による脂質代謝における刷り込み効果が維持されることを示しているといえる。
【００４３】
【発明の効果】
本発明により、高トリグリセリド血症を呈しやすい素因を持つヒトにおける予防もしくは治療する薬剤及び予防効果もしくは治療効果を有する食品を提供することができ、さらに発育期の脳や各臓器の正常な発達に必要なコレステロールを増加する、血清コレステロール増加剤及び血清コレステロール増加食品を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１における血清コレステロール濃度を示すグラフ。
【図２】図２は、実施例１における大脳のコレステロール濃度を示すグラフ。
【図３】図３は、実施例１における大脳のリン脂質濃度を示すグラフ。
【図４】図４は、実施例１における肝臓のコレステロール濃度を示すグラフ。
【図５】図５は、実施例１における肝臓のリン脂質濃度を示すグラフ。
【図６】図６は、実施例１における肝臓のトリアシルグリセロール濃度を示すグラフ。
【図７】図７は、実施例１におけるＳＲＥＢＰ−１のｍＲＮＡレベルを示すグラフ。
【図８】図８は、実施例１におけるＳＲＥＢＰ−２のｍＲＮＡレベルを示すグラフ。
【図９】図９は、実施例１におけるＬＤＬレセプターのｍＲＮＡレベルを示すグラフ。
【図１０】図１０は、実施例１におけるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼのｍＲＮＡレベルを示すグラフ。
【図１１】図１１は、実施例１におけるＦＡＳのｍＲＮＡレベルを示すグラフ。
【図１２】図１２は、実施例２における血清トリグリセリド濃度を示すグラフ。
【図１３】図１３は、実施例２におけるＦＡＳのｍＲＮＡレベルを示すグラフ。
【図１４】図１４は、実施例２におけるＬＤＬレセプターのｍＲＮＡレベルを示すグラフ。
【図１５】図１５は、実施例２におけるＳＲＥＢＰ−１のｍＲＮＡレベルを示すグラフ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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