(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エレクトロポーレーションを適用する動物の生理的な浸透圧以下の浸透圧に電解質濃度を調整してあることを特徴とする、エレクトロポーレーション用の組成物であって、前記エレクトロポーレーションが、パルス電圧発生装置を用い、３００Ｖでコンデンサー容量２５μＦにし、６０分の内の最初の５分に１０パルス（０．５分間隔）をかけ、残りの５５分は電圧をオフにするものである、エレクトロポーレーション用の組成物。
【請求項２】
更に、プロピレングリコール、グリセリン及びメントールから選ばれる１種又は２種以上を含有することを特徴とする、請求項１に記載のエレクトロポーレーション用の組成物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のエレクトロポーレーション用の組成物とパルス電圧発生装置を組み合わせてなる、皮膚外用医薬投薬ユニット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬物などの経皮吸収性を高めるのに有用なエレクトロポーレーション用の組成物に関する。本発明は、医薬分野で有用である。
【０００２】
【従来の技術】
経皮吸収経路は、注射などに比して苦痛が少なく、しかも経口投与に比して投与忘れなどが少ないため、薬物の投与経路として有望視されているものの、皮膚が本来的に持っている防御機能に阻まれてなかなか経皮吸収させることに大きな困難が伴っており、ドラッグデリバリー手段としては未だ確立されていないのが現状であった。かかる現状の課題を打破するために考案された方法の１つとして、電圧をかけ皮膚構造にポアを作り、かかるポアを通して薬物を移送させる、いわゆるエレクトロポーレーションが例示できる。この様なエレクトロポーレーションにおいては、薬物の挙動は通常の投与と異なることが最近明らかになりつつあり、この様なエレクトロポーレーションに好適な経皮投与用の組成物の開発が望まれていた。即ち、エレクトロポーレーションは薬物の経皮移送に有用な手段であるが、これのみでは薬剤の移送は充分ではない場合があり、この効果を高めるような製剤の登場が望まれていた。
【０００３】
一方、エレクトロポーレーションにおいて、エレクトロポーレーション用の組成物に含まれる塩などの電解質がどの様な影響を及ぼすかについては、未だ全く知られていない。従って、これらの電解質を実質的含有しない製剤がエレクトロポーレーションによって有効成分を移送させる作用に優れること及びそれらにモノテルペンや多価アルコールなどを共存させると、この効果が更に高まることは全く知られていない。
【０００４】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記の状況下為されたものであり、エレクトロポーレーションに好適な経皮投与用の組成物を提供することを課題とする。
【０００５】
【発明を解決するための手段】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、薬物の経皮透過性を向上させるべく、エレクトロポーレーションに好適な経皮投与用の組成物を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、生理的な浸透圧以下の浸透圧に電解質濃度を調整する事により、この様な製剤化が為し得ることを見出し、発明を完成させた。更に検討を重ねた結果、モノテルペンや多価アルコールを加えることにより、この様な透過性を更に向上させうることを見出し、発明を発展させた。即ち、本発明は、生理的な浸透圧以下の浸透圧に電解質濃度を調整したエレクトロポーレーション用の組成物を提供するものである。更に、これに好適にモノテルペンや多価アルコールを加えて含有するエレクトロポーレーション用の組成物を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
（１）  本発明のエレクトロポーレーション用の組成物に於ける浸透圧
本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、その浸透圧が生理的な浸透圧以下であることを特徴とする。即ち、生理的食塩水に於いては、電解質である塩化ナトリウムを０．９％添加することにより、生理的な浸透圧と等しくなるよう浸透圧を調整しているが、本発明のエレクトロポーレーションは、これよりも低く調整してあることを特徴とする。即ち、有効成分を含めた実質的な電解質の含有量が生理食塩水中の塩化ナトリウムの化学当量以下であることが特徴である。ここで実質的とは、電解質の濃度であるので、解離定数を考慮するとの意味である。即ち、解離定数の小さいものはそれだけ多く含んでもかまわないとのことである。どの程度の浸透圧を有するかは、実務的には、セロハンなどの半透膜を用いて、生理食塩水との比較において浸透圧が低いか高いかにより決定すればよい。浸透圧をこの様に調整することにより、エレクトロポーレーションに加えて、浸透圧を利用して更に薬物の経皮透過性を高めることができる。更に、電解質の量を制限することは、電解質のエレクトロポーレートによって生じたポアを閉口する作用を制限することになり、この意味でも有利である。従って、最も好ましい形態としては、有効成分以外に電解質を含有しない形態である。
【０００７】
（２）  本発明のエレクトロポーレーション用の組成物の好ましい成分
本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、多価アルコールを好ましく含有することを特徴とする。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物で使用できる多価アルコールとしては、通常皮膚外用剤などの近似分野で使用されている多価アルコールであれば特段の限定を受けずに使用することが可能であり、例えば、ポリエチレングリコール、１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、ソルビトール、マルチトールなどが好ましく例示でき、これらの中では、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール及び１，３−ブタンジオールから選ばれる１種乃至は２種以上であることが好ましい。これらに於いては、２５℃１気圧下に於いて液状であることが好ましく、分子量としては８０〜２００程度のサイズであることが好ましい。これは、この様な条件がエレクトロポーレーションにおいて経皮吸収性を高めるからである。この中でも更に好ましいものは、グリセリン及び／又はプロピレングリコールであり、多価アルコールがこのもののみで構成されていることが特に好ましい。これは、このものがエレクトロポーレーションにおいて、特に経皮吸収性を高めるのに優れた成分であると同時に、皮膚外用医薬製剤での使用実績が多く、その安全性上の性質について既に把握されているからである。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物において、これら多価アルコールの好ましい含有量は、１〜９０重量％であり、更に好ましくは５〜３０重量％である。これは、多価アルコールの安全性、組成物の剤形上の任意成分の選択自由度、薬効成分の有効量及び経皮吸収促進作用の至適量に鑑みての数値である。
【０００８】
本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、更に、モノテルペンを好ましく含有する。モノテルペンとしては、例えば、メントールとその光学異性体類、メントン、チモールなどが好ましく例示でき、これらの中でもメントールが好ましく、ｌ−メントールが更に好ましい。これは、メントール類、取り分けｌ−メントールがモノテルペン類の中でも特にエレクトロポーレーションに於ける経皮吸収促進作用に優れるからである。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物に於けるモノテルペン類の好ましい含有量は、０．１〜１０重量％であり、更に好ましくは０．５〜５重量％である。これは、モノテルペン類が多すぎると、刺激を発現する場合があり、少なすぎると経皮吸収促進効果が得られない場合があるからである。
【０００９】
（３）  本発明のエレクトロポーレーション用の組成物
本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、上記必須の条件を満たす範囲に於いて、好ましい成分である多価アルコールとモノテルペン類以外に、通常エレクトロポーレーション用の組成物で使用される製剤化のための任意成分を含有することができる。かかる任意成分としては、例えば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス，オレイン酸オクチルドデシル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油等のトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、リチノレイン酸等の脂肪酸、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を好ましく例示できる。又、この様なエレクトロポーレーションで経皮投与させる薬剤としては、通常医薬品として使用されているものであれば特段の限定を受けずに適用できるが、例えば、コデイン、モルヒネ、ハイドロモルフォン、オキシコドン、ペチジン、塩酸ブプレノルフィン、ペンタゾシン、塩酸トラマドール等の鎮痛解熱消炎剤、インスリン、カルシトニン、エルカトニン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、セレクチン、オキシトシン、アンジオテンシン、β−エンドルフィン、バソプレシン、グルカゴン、ソマトスタチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、成長ホルモン、ブラジキニン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、（ＴＳＨ）、プロラクチン、Ｇ−ＣＳＦ、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯＤ）、デスモプレシン、ソマトメジン、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンドセリン、チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）等の蛋白系薬物、インターロイキン、インターフェロン類、抗血小板薬、血管拡張薬、抗動脈硬化薬であるアルガトロパン、塩酸サルボグレラート、ベラプロストナロリウム、リマプロストアルファデクス、シロシタゾールなどが好ましく例示できる。これらは、必要量を経時的に投与する必要があり、それが経皮投与の特性と合致するからである。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、上記の必須成分、好ましい成分、任意成分及び有効成分を常法に従って処理して、有効成分の物性等に適合させた、溶液剤形、乳化剤形、半固形剤形、固形剤形などの剤形に加工し、エレクトロポーレーションに用いる。すなわち、本発明の組成物を用いて、エレクトロポーレーションにより、有効成分の薬剤を経皮投与させることができる。エレクトロポーレーションに際しては、エレクトロポーレーション用のデバイス���共に用いる。前記剤形のうち、好ましい剤形としては、水性剤形が例示でき、水性溶液剤形や水性ゲル剤形や乳化剤形などが特に好ましく例示できる。
【００１０】
（４）  本発明の皮膚外用医薬投薬ユニット
本発明の皮膚外用医薬投薬ユニットは、上記本発明のエレクトロポーレーション用の組成物とエレクトロポーレーション用のデバイスとを組み合わせてなる。エレクトロポーレーション用のデバイスとしては、通常この様な使用に用いられるもののであれば特段の限定は受けず、例えば、特表平１１−５０７３４１号、特表平１１−５０５４４５号、特表平１０−５０２８２７号、特表平１１−５０３３４９号、特表平０８−５１１６８０号、特表平０３−５０２４１６号などに記載のデバイスを用いればよい。又、この様なエレクトロポーレーション用のデバイスとして市販されているものとしては、ＢＴＸ社製のＥＣＭ−６００やＢＩＯ−ＲＡＤ社製のＧＥＮＥ ＰＵＬＳＥＲ等の装置が存在し、これらを使用することも可能である。エレクトロポーレーションの条件は従来知られている条件に準じて行い、適宜条件を変えることも可能である。
【００１１】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこれら実施例にのみ限定を受けないことは言うまでもない。
【００１２】
＜参考例１、実施例１＞
次の表１に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。モデル標識薬物としては、カルセインナトリウムを１ｍＭを用いた。これらを攪拌可溶化し本発明のエレクトロポーレーション用の組成物（液剤）とした。これらのエレクトロポーレーション用の組成物について、フランツセルを用いた経皮透過性試験により、その経皮吸収促進作用を測定した。即ち、フランツセル１にはヘアレスラットの腹部より採取し、皮下脂肪を取り除いた皮膚標本２を、角層をドナーサイドに向けて、隔壁として装着し、レシーバーサイドには生理食塩水３を満たし、ドナーサイドには上記本発明のエレクトロポーレーション用の組成物４を３ｍＬ充填した。レシーバーサイドはスターヘッド型攪拌子５を用いて、スターラー６で１２００ｒｐｍで攪拌した。経時的に０．３ｍＬを採取し、同量の生理食塩水を加え経皮透過性を調べた。カルセインナトリウム量は、蛍光光度計により測定した。又、エレクトロポーレーションの条件は、パルス電圧発生装置７として、ＢＩＯ−ＲＡＤ社製のＧＥＮＥ ＰＵＬＳＥＲを用い、３００Ｖでコンデンサー容量２５μＦにし、６０分の内の最初の５分に、１０パルス（０．５分間隔）をかけ、残りの５５分は電圧をオフした。結果を６時間の累積透過量（ｎｍｏｌ／ｃｍ2）として表１に示す。これより、組成物の浸透圧が、生理的な浸透圧以下の範囲に於いて、経皮透過性が昂進していることがわかる。尚、この装置については、図１に示す。
【００１３】
【表１】
0004868678.tif 000002
【００１４】
＜実施例２〜５＞
下記に示す処方に従って、プロピレングリコールの濃度を振って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物（液剤）を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、組成物を得た。このものの１〜３時間累積透過量を参考例１、実施例１と同様に測定した。結果を表２に示す。これより、多価アルコールには至適濃度が存在し、多価アルコールの含有量としては５〜３０重量％が好ましいことがわかる。
【００１５】
【表２】
0004868678.tif 000003
【００１６】
＜実施例６＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。このものの累積薬物透過量は、１時間で０．２５．２、２時間で１３８．９、３時間で３８８．８であり、モノテルペンを含有することが好ましいことがわかる。
【００１７】
水                      ４７  重量部
カルセインナトリウム      １  ｍＭ
プロピレングリコール    ５０  重量部
メントール                ３  重量部
【００１８】
＜実施例７＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。このものの累積薬物透過量は、１時間で１３．４、２時間で７３．１、３時間で１７９．７であり、多価アルコールとして、グリセリンも好ましいことがわかる。
【００１９】
水                      ５０  重量部
カルセインナトリウム      １  ｍＭ
グリセリン              ５０  重量部
【００２０】
＜実施例８＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
【００２１】
水                      ６９  重量部
塩酸ブプレノルフィン      １  重量部
グリセリン              ３０  重量部
【００２２】
＜実施例９＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
【００２３】
水                      ６９  重量部
塩酸ブプレノルフィン      １  重量部
プロピレングリコール    ３０  重量部
【００２４】
＜実施例１０＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
【００２５】
水                      ６９  重量部
インスリン                １  重量部
プロピレングリコール    ３０  重量部
【００２６】
＜実施例１１＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分イをロに加え攪拌、分散・可溶化してエレクトロポーレーション用の組成物（乳化物）を得た。
【００２７】
イ
フォスファチジルコリン  ３０  重量部
コレステロール          ３０  重量部
ロ
塩酸ブプレノルフィン      １  重量部
水                      ３９  重量部
【００２８】
【産業上の利用可能性】
本発明によれば、エレクトロポーレーションに好適な経皮投与用の組成物を提供することができ、医薬分野で有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例１、２のエレクトロポーレーションの装置を示す図である。
【図１】
0004868678.tif 000004