(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理食塩水及びプロピレングリコールを含有し、プロピレングリコールの含有量が５〜３０重量％であることを特徴とする、エレクトロポーレーションによる経皮投与用の組成物（核酸分子を送達するための組成物を除く）。
【請求項２】
請求項１に記載のエレクトロポーレーションによる経皮投与用の組成物とエレクトロポーレーション用のデバイスを組み合わせてなる、皮膚外用医薬ユニット（核酸分子を送達するための医薬ユニットを除く）。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、薬物などの経皮吸収性を高めるのに有用なエレクトロポーレーション用の組成物に関する。本発明は医薬分野で有用である。
従来の技術
経皮吸収経路は、注射などに比して苦痛が少なく、しかも経口投与に比して投与忘れなどが少ないため、薬物の投与経路として有望視されているものの、皮膚が本来的に持っている防御機能に阻まれてなかなか経皮吸収させることに大きな困難が伴っており、ドラッグデリバリー手段としては未だ確立されていないのが現状であった。かかる現状の課題を打破するために考案された方法の１つとして、電圧をかけ皮膚構造にポアを作り、かかるポアを通して薬物を移送させる、いわゆるエレクトロポーレーションが例示できる。この様なエレクトロポーレーションにおいては、薬物の挙動は通常の投与と異なることが最近明らかになりつつあり、この様なエレクトロポーレーションに好適な経皮投与用の組成物の開発が望まれていた。
一方、エレクトロポーレーション用の組成物として、多価アルコールやモノテルペンを含有するものは全く知られておらず、この様な多価アルコールやモノテルペンを含有する組成物が、優れた経皮吸収促進作用を有することも全く知られていなかった。
発明の開示
本発明は、上記の様な状況下為されたものであり、エレクトロポーレーションに好適な経皮投与用の組成物を提供することを課題とする。
かかる状況に鑑みて、本発明者らは、エレクトロポーレーションに好適な経皮投与用の組成物を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、多価アルコールを含有し、好ましくは、更に、モノテルペン類を含有する組成物が、エレクトロポーレーションに好適な経皮投与用の組成物として好適であることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、多価アルコールを含むエレクトロポーレーション用の組成物を提供するものである。更に本発明は、好ましくモノテルペンを含む、多価アルコール含有エレクトロポーレーション用の組成物を提供するものである。
本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、多価アルコールを含有することを特徴とする。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物で使用できる多価アルコールとしては、通常皮膚外用剤などの近似分野で使用されている多価アルコールであれば特段の限定を受けずに使用することが可能であり、例えば、ポリエチレングリコール、１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、ソルビトール、マルチトールなどが好ましく例示でき、これらの中では、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール及び１，３−ブタンジオールから選ばれる１種乃至は２種以上であることが好ましい。これらに於いては、２５℃１気圧下に於いて液状であることが好ましく、分子量としては８０〜２００程度のサイズであることが好ましい。これは、この様な条件がエレクトロポーレーションにおいて経皮吸収性を高めるからである。この中でも更に好ましいものは、プロピレングリコールであり、多価アルコールがこののもののみで構成されていることが特に好ましい。これは、このものがエレクトロポーレーションにおいて、特に経皮吸収性を高めるのに優れた成分であると同時に、皮膚外用医薬製剤での使用実績が多く、その安全性上の性質について既に把握されているからである。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物において、これら多価アルコールの好ましい含有量は、１〜９０重量％であり、更に好ましくは５〜３０重量％である。これは、多価アルコールの安全性、組成物の剤形上の任意成分の選択自由度、薬効成分の有効量及び経皮吸収促進作用の至適量に鑑みての数値である。
本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、更に好ましい形態として、モノテルペンを含有する。モノテルペンとしては、例えば、メントールとその光学異性体類、メントン、チモールなどが好ましく例示でき、これらの中でもメントールが好ましく、１−メントールが更に好ましい。これは、メントール類、取り分け１−メントールがモノテルペン類の中でも特にエレクトロポーレーションに於ける経皮吸収促進作用に優れるからである。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物に於けるモノテルペン類の好ましい含有量は、０．１〜１０重量％であり、更に好ましくは０．５〜５重量％である。これは、モノテルペン類が多すぎると、刺激を発現する場合があり、少なすぎると経皮吸収促進効果が得られない場合があるからである。
本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、上記必須成分である多価アルコールと上記好ましい成分であるモノテルペン類以外に、通常エレクトロポーレーション用の組成物で使用される製剤化のための任意成分を含有することができる。かかる任意成分としては、例えば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス，オレイン酸オクチルドデシル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油等のトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、リチノレイン酸等の脂肪酸、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を好ましく例示できる。又、この様なエレクトロポーレーションで経皮投与させる薬剤としては、通常医薬品として使用されているものであれば特段の限定を受けずに適用できるが、例えば、コデイン、モルヒネ、ハイドロモルフォン、オキシコドン、ペチジン、塩酸ブフレノルフィン、ペンタゾシン、塩酸トラマドール等の鎮痛解熱消炎剤、インスリン、カルシトニン、エルカトニン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、セレクチン、オキシトシン、アンジオテンシン、β−エンドルフィン、バソプレシン、グルカゴン、ソマトスタチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、成長ホルモン、ブラジキニン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、（ＴＳＨ）、プロラクチン、Ｇ−ＣＳＦ、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯＤ）、デスモプレシン、ソマトメジン、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンドセリン、チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）等の蛋白系薬物、インターロイキン、インターフェロン類、抗血小板薬、血管拡張薬、抗動脈硬化薬であるアルガトロパン、塩酸サルボグレラート、ベラプロストナロリウム、リマプロストアルファデクス、シロシタゾールなどが好ましく例示できる。これらは、必要量を経時的に投与する必要があり、それが経皮投与の特性と合致するからである。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、上記の必須成分、好ましい成分、任意成分及び有効成分を常法に従って処理して、有効成分の物性等に適合させた、溶液剤形、乳化剤形、半固形剤形、固形剤形などの剤形に加工し、エレクトロポーレーションに用いる。すなわち、本発明の組成物を用いて、エレクトロポーレーションにより、有効成分の薬剤を経皮投与させることができる。エレクトロポーレーションに際しては、エレクトロポーレーション用のデバイスと共に用いる。���記剤形のうち、好ましい剤形としては、水性剤形が例示でき、水性溶液剤形や水性ゲル剤形や乳化剤形などが特に好ましく例示できる。
本発明の皮膚外用医薬投薬ユニットは、上記本発明のエレクトロポーレーション用の組成物とエレクトロポーレーション用のデバイスとを組み合わせてなる。エレクトロポーレーション用のデバイスとしては、通常この様な使用に用いられるもののであれば特段の限定は受けず、例えば、特表平１１−５０７３４１号、特表平１１−５０５４４５号、特表平１０−５０２８２７号、特表平１１−５０３３４９号、特表平０８−５１１６８０号、特表平０３−５０２４１６号などに記載のデバイスを用いればよい。又、この様なエレクトロポーレーション用のデバイスとして市販されているものとしては、ＢＴＸ礼製のＥＣＭ−６００やＢＩＯ−ＲＡＤ社製のＧＥＮＥ  ＰＵＬＳＥＲ等の装置が存在し、これらを使用することも可能である。エレクトロポーレーションの条件としては、電圧を３００Ｖ程度に、コンデンサー容量を２５μＦ程度に設定し、３０秒程度の通電を行うのが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこれら実施例にのみ限定を受けないことは言うまでもない。
＜実施例１、２＞
次の表１に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。モデル標識薬物としては、カルセインナトリウムを１ｍＭを用いた。これらを攪拌可溶化し本発明のエレクトロポーレーション用の組成物（液剤）とした。
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＜実施例３＞
上記実施例１、２のエレクトロポーレーション用の組成物について、フランツセルを用いた経皮透過性試験により、その経皮吸収促進作用を測定した。即ち、フランツセル１にはヘアレスラットの腹部より採取し、皮下脂肪を敏除いた皮膚標本２を、角層をドナーサイドに向けて、隔壁として装着し、レシーバーサイドには生理食塩水３を満たし、ドナーサイドには上記本発明のエレクトロポーレーション用の組成物４を３ｍＬ充填した。レシーバーサイドはスターヘッド型攪拌子５を用いて、スターラー６で１２００ｒｐｍで攪拌した。経時的に０．３ｍＬを採取し、同量の生理食塩水を加え、経皮透過性を調べた。カルセインナトリウム量は、蛍光光度計により測定した。対照としてはカルセインナトリウムの１ｍＭ生理食塩水溶液を用いた。又、エレクトロポーレーションの条件は、パルス電圧発生装置７として、ＢＩＯ−ＲＡＤ社製のＧＥＮＥ  ＰＵＬＳＥＲを用い、３００Ｖでコンデンサー容量２５μＦにし、６０分の内の最初の５分に、１パルス（０．５分間）をかけ、残りの５５分は電圧をオフした。結果を６時間の累積透過量（ｎｍｏｌ／ｃｍ２）として表２に示す。これより、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、優れた経皮吸収促進効果を有することがわかる。これをエレクトロポーレーション無しの場合と比較すると、この様な効果はエレクトロポーレーション（ＥＰ）との併用による相乗的効果であることも明白である。これは、更にモノテルペンを加えた場合の効果にも同様に考察できる。尚、この装置については、図１に示す。
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＜実施例４〜６＞
下記に示す処方に従って、プロピレングリコールの濃度を振って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物（液剤）を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、組成物を得た。このものの６時間累積透過量を実施例３と同様に測定した。結果を表３に示す。これより、多価アルコールには至適濃度が存在し、多価アルコールの含有量としては５〜３０重量％が好ましいことがわかる。
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＜実施例７〜９＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
生理食塩水                                ６９  重量部
塩酸ブフレノルフィン                        １  重量部
多価アルコール＊                          ３０  重量部
＊      表４に詳細を記す。
＊
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＜実施例１０＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
生理食塩水                                ６９  重量部
ウナギ・カルシトニン                        １  重量部
プロピレングリコール                      ３０  重量部
＜実施例１１＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分イを攪拌、分散・可溶化し、ロを加え中和してエレクトロポーレーション用の組成物（ゲル）を得た。
イ
生理食塩水                                ４９    重量部
カルボキシビニルポリマー                    ０．６重量部
塩酸ブフレノルフィン                        １    重量部
プロピレングリコール                      ３０    重量部
ロ
生理食塩水                                １９    重量部
水酸化カリウム                              ０．４重量部
＜実施例１２＞
下記に示す処方に従って本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。作製方法は上記の実施例１、２に準じて行った。これを実施例３の試験法に従って試験したところ、電界をかけない場合に６時間の累積透過量が０．８７μｍｏｌ／ｃｍ２であったのに対し、電界をかけた場合には４８０．４１μｍｏｌ／ｃｍ２であった。これより、グリセリンも優れた透過促進効果を有しており、この様な効果は多価アルコール全般に期待できることがわかる。
生理食塩水                                ５０    重量部
カルセインナトリウム                        １ｍＭ
グリセリン                                ５０    重量部
産業上の利用可能性
本発明によれば、エレクトロポーレーションに好適な経皮投与用の組成物を提供することができ、医薬分野で有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例３で用いたエレクトロポーレーションの装置を示す図である。
【図１】
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