(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩、２）炭素数１０〜３０のアシル基によりアシル化した蛋白加水分解物及び／又はその塩、及び、３）界面活性剤（炭素数１０〜３０のアシル基によりアシル化した蛋白加水分解物及び／又はその塩を除く）を含有することを特徴とする、乳化剤形又は可溶化剤形の皮膚外用剤。
【請求項２】
製造後４０℃で１ヶ月保存した後のエマルション粒子又はミセルの平均粒径が、製造直後のエマルション粒子又はミセルの平均粒径の１．０〜２．０倍であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
乳化剤形であって、かつ製造直後のエマルション粒子の平均粒径、及び製造後４０℃で１ヶ月保存した後のエマルション粒子の平均粒径が共に１０μｍ以下であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
可溶化剤形であって、かつ製造直後のミセルの平均粒径、及び製造後４０℃で１ヶ月保存した後のミセルの平均粒径が共に１．０μｍ以下であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
前記蛋白加水分解物が、絹蛋白加水分解物であることを特徴とする、請求項１〜４の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
前記アシル基は、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、イソステアロイル基及びオレオイル基の少なくとも一つであることを特徴とする、請求項１〜５の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
前記４−アルキルレゾルシノールは、４−ｎ−ブチルレゾルシノール、４−シクロペンチルレゾルシノール、４−シクロヘキシルレゾルシノール、４−（１−フェニル）エチルレゾルシノール、４−（２−フェニル）エチルレゾルシノール、４−イソオクチルレゾルシ
ノール、４−アミルレゾルシノール、４−イソアミルレゾルシノール、４−イソブチルレゾルシノール、４−ターシャリーブチルレゾルシノール、４−（１−メチルプロピル）レゾルシノール、４−（１−メチルブチル）レゾルシノール、４−（１−エチルプロピル）レゾルシノール、４−（１−エチル−２−メチルプロピル）レゾルシノール、４−（１−イソプロピル−２−メチルプロピル）レゾルシノール、４−（１−ジメチル−３−メチルブチル）レゾルシノール、４−（１−ブチルペンチル）レゾルシノール、４−（１−イソブチル−３−メチルブチル）レゾルシノール及び４−イソステアリルレゾルシノールの少なくとも一つであることを特徴とする、請求項１〜６の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
更に、次に示す成分の少なくとも一つを含有することを特徴とする、請求項１〜７の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
（成分）
アスコルビン酸、トリテルペン酸、サリチル酸、フィトステロール、セラミド、トラネキサム酸、ハイドロキノン、及びこれらの誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−アルキルレゾルシノールを含有する、乳化剤形又は可溶化剤形の皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
化粧料などの皮膚外用剤に於いては、乳化技術、或いは、可溶化技術などのミセルの形成技術は一つのキー技術である。これは、乳化剤形又は可溶化剤形を取ることにより、親油性の成分と、親水性の成分とを同時に皮膚に投与できる長所が存するためである。
一方、４−アルキルレゾルシノールは、メラニン産生抑制作用に優れる皮膚外用剤の有効成分であることが既に知られているが（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照）、かかる成分は、乳化剤形又は可溶化剤形の皮膚外用剤に配合する場合には、形成されたエマルション粒子（エマルションの分散相粒子）やミセルが種々の環境の影響を受けて合一・会合を起こし、これらの粒子径が増大しやすいという問題がある。この様な粒子径の増大は、やがて、製剤の分離・離しょうや、製剤中での結晶などの不溶物の析出の原因ともなる。更に、この様な粒子径の増大は、皮膚外用剤の安定性に影響を与えるばかりでなく、皮膚外用剤に含まれる有効成分の経皮吸収性にも影響を与えると言われている。特に、４−アルキルレゾルシノールは、密に角層細胞が重層してバリアを築いている組織を通過して、標的部位に到達することにより作用を発揮する成分であるため、４−アルキルレゾルシノールの作用を十分に発揮させるためには、エマルション粒子やミセルの粒径を適切なサイズにコントロールし、長期間維持する必要がある。そして、該適切なサイズは、数μｍ以下の小さいものであると言われている（例えば、非特許文献１を参照）。
【０００３】
一方、炭素数１０〜３０のアシル基を導入してアシル化した、絹などの蛋白質の加水分解物は、既に化粧料原料として知られており、毛髪の保湿を目的として使用されている（例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７を参照）。しかしながら、かかる成分のミセルに及ぼす影響は全く知られていない。又、アシル化されていない蛋白加水分解物と、レゾルシノール類とを組み合わせて皮膚外用剤に含有させる技術は知られている（例えば、特許文献８、特許文献９を参照）が、この技術では、レゾルシノール類を含む乳化剤形又は可溶化剤形の皮膚外用剤のミセルの合一・会合を抑制することはできなかった。
すなわち、アシル化された蛋白加水分解物が、４−アルキルレゾルシノールを含有する乳化剤形又は可溶化剤形の皮膚外用剤のミセルの合一・会合を抑制する作用を有することは知られておらず、アシル化された蛋白加水分解物及び４−アルキルレゾルシノールを含有する乳化剤形又は可溶化剤形の皮膚外用剤についても知られていなかった。
【０００４】
【特許文献１】特開２００６−２８２５５４号公報
【特許文献２】特開２００６−１２４３５８号公報
【特許文献３】特開２００６−１２４３５７号公報
【特許文献４】特開２００４−１９６７３３号公報
【特許文献５】特開平０７−３０４６５３号公報
【特許文献６】特開平０４−３０８５１５号公報
【特許文献７】特開平０３−０２０２０８号公報
【特許文献８】特表２００７−５０２３２６号公報
【特許文献９】特開２０００−４４４６０号公報
【非特許文献１】Luppi B.,et.al., Drug Deliv. 2002;9 (3):147-52
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩を含有する、乳化剤形又は可溶化剤形の皮膚外用剤に於いて、エマルション粒子又はミセルの合一・会合を抑制する手段を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この様な実状に鑑みて、本発明者らは、４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩を含有する、乳化剤形又は可溶化剤形の皮膚外用剤に於いて、ミセルの合一・会合を抑制する手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、炭素数１０〜３０のアシル基でアシル化された蛋白加水分解物がエマルション粒子やミセルの合一・会合を抑制する作用を有していることを見い出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
【０００７】
（１）１）４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩、２）炭素数１０〜３０のアシル基によりアシル化した蛋白加水分解物及び／又はその塩、及び、３）界面活性剤（炭素数１０〜３０のアシル基によりアシル化した蛋白加水分解物及び／又はその塩を除く）を含有することを特徴とする、乳化剤形又は可溶化剤形の皮膚外用剤。
（２）製造後４０℃で１ヶ月保存した後のエマルション粒子又はミセルの平均粒径が、製造直後のエマルション粒子又はミセルの平均粒径の１．０〜２．０倍であることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）乳化剤形であって、かつ製造直後のエマルション粒子の平均粒径、及び製造後４０℃で１ヶ月保存した後のエマルション粒子の平均粒径がともに１０μｍ以下であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）可溶化剤形であって、かつ製造直後のミセルの平均粒径、及び製造後４０℃で１ヶ月保存した後のミセルの平均粒径が共に１．０μｍ以下であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（５）前記蛋白加水分解物が、絹蛋白加水分解物であることを特徴とする、（１）〜（４）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（６）前記アシル基は、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、イソステアロイル基及びオレオイル基の少なくとも一つであることを特徴とする、（１）〜（５）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（７）前記４−アルキルレゾルシノールは、４−ｎ−ブチルレゾルシノール、４−シクロペンチルレゾルシノール、４−シクロヘキシルレゾルシノール、４−（１−フェニル）エチルレゾルシノール、４−（２−フェニル）エチルレゾルシノール、４−イソオクチルレゾルシノール、４−アミルレゾルシノール、４−イソアミルレゾルシノール、４−イソブチルレゾルシノール、４−ターシャリーブチルレゾルシノール、４−（１−メチルプロピル）レゾルシノール、４−（１−メチルブチル）レゾルシノール、４−（１−エチルプロピル）レゾルシノール、４−（１−エチル−２−メチルプロピル）レゾルシノール、４−（１−イソプロピル−２−メチルプロピル）レゾルシノール、４−（１−ジメチル−３−メチルブチル）レゾルシノール、４−（１−ブチルペンチル）レゾルシノール、４−（１−イソブチル−３−メチルブチル）レゾルシノール及び４−イソステアリルレゾルシノールの少なくとも一つであることを特徴とする、（１）〜（６）の何れかに記載の皮膚外用
剤。
（８）更に、次に示す成分の少なくとも一つを含有することを特徴とする、（１）〜（７）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（成分）
アスコルビン酸、トリテルペン酸、サリチル酸、フィトステロール、セラミド、トラネキサム酸、ハイドロキノン、及びこれらの誘導体。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、４−アルキルレゾルシノールを含有する乳化剤形又は可溶化剤形の皮膚外用剤において、エマルション粒子又はミセルの合一・会合を抑制する手段を提供することができる。これにより、４−アルキルレゾルシノールの美白作用に代表される作用を、十分に発揮させることが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
＜１＞本発明の皮膚外用剤の必須成分である４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩
本発明の皮膚外用剤は、必須成分として４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩を含有する。４−アルキルレゾルシノールにおけるアルキル基は、直鎖であっても、分岐鎖であっても、環状であっても良く、その好ましい炭素数は、２〜２０であり、より好ましくは３〜１８である。具体的には、アルキル基としては、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、イソオクチル基、１−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−イソプロピル−２−メチルプロピル基、１−ジメチル−３−メチルブチル基、１−ブチルペンチル基、１−イソブチル−３−メチルブチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、又は４−イソステアリル基が好ましく例示できる。中でも、ｎ−ブチル基が好ましい。
４−アルキルレゾルシノールは、レゾルシンと、上記アルキル基に対応するカルボン酸とを塩化亜鉛の存在下縮合し、亜鉛アマルガム／塩酸で還元する方法や、レゾルシンと、上記アルキル基に対応するアルコールとを２００〜４００℃の高温下で縮合させる方法等の公知の方法により製造できる（例えば、Lille. J. Bitter, LA. Peiner. V, Tr. Nauch-Iasled. Inst. slantsev (1969), No.18, 127、特開２００６−１２４３５８号公報、特開２００６−１２４３５７号公報を参照）。また、市販品を使用してもよい。
【００１０】
また、４−アルキルレゾルシノールの塩は、通常皮膚外用剤に使用される生理的に許容される塩であればよい。例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示される。
【００１１】
本発明の皮膚外用剤においては、４−アルキルレゾルシノール及びその塩のうち一種を含有するものであってもよいし、二種以上を含有するものであってもよい。
本発明の皮膚外用剤における４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩の含有量は、皮膚外用剤の用途等に応じて決定することができるが、皮膚外用剤全量に対して、好ましくは０．１〜１質量％、さらに好ましくは０．２〜０．５質量％である。
【００１２】
＜２＞本発明の皮膚外用剤の必須成分であるアシル化した蛋白加水分解物及び／又はその塩
本発明の皮膚外用剤は、炭素数１０〜３０のアシル基によりアシル化された蛋白加水分解物及び／又はその塩を含有する。アシル化された蛋白加水分解物とは、蛋白質を加水分解して得られたポリペプチドのアミノ基がアシル化されたものである。
前記蛋白質は、化粧料などの皮膚外用剤で使用されている蛋白質であればよく、特に限定されないが、大豆蛋白、小麦蛋白、米蛋白などの穀物蛋白質、絹蛋白、セリシンなどの繊維由来蛋白質、魚類由来コラーゲンや豚由来のコラーゲンなどのコラーゲン類、コンキオリンなどの貝蛋白質等が好ましく例示できる。これらの蛋白質の中では、絹蛋白質が好ましく用いられる。蛋白加水分解物の分子量は２００〜１０００程度であることが好ましい。
前記アシル基は、直鎖状であっても、分岐状であってもよく、飽和であっても、不飽和であってもよい。炭素数は、１０〜３０であり、１０〜２４のものがより好ましい。具体
的には、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ベヘノイル基、イソステアロイル基、イソパルミトイル基、オレオイル基、リノロイル基などが好適に例示でき、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、イソステアロイル基及びオレオイル基から選択されるものがより好ましく、ラウロイル基が特に好ましい。
前記アシル化された蛋白加水分解物は、これらのアシル基のうち、一種を有していてもよいし、二種以上を有していてもよい。例えば、ヤシ油などの複数の脂肪酸を含む天然油由来の脂肪酸を用いて、蛋白加水分解物をアシル化したものであってもよい。なお、ヤシ油由来の脂肪酸でアシル化した蛋白加水分解物は、ココイル蛋白加水分解物とも呼ばれる。
【００１３】
前記アシル化された蛋白加水分解物は、例えば以下のようにして製造することができる。上記蛋白質を、塩酸や硫酸などの酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ、ペプシン、トリプシン、パパインなどのプロテアーゼを用いて加水分解する。酸又はアルカリを使用する場合には、必要に応じて４０℃〜１００℃くらいに加熱することによって反応時間が短縮できる。プロテアーゼを使用する場合は、酵素の至適ｐＨや至適温度によって反応条件を設定することができる。このようにして得られた加水分解物は、必要に応じて中和処理などをした後に、ゲル濾過、限外濾過、透析、イオン交換カラムなどを通して精製することが好ましい。
【００１４】
続いて、蛋白加水分解物をアシル化する。アシル化は、アシル化剤を用いて行うことができる。アシル化剤としては、酸クロリドなどを用いることができる。具体的には、上記アシル基に対応する脂肪酸を酸クロリドとし、前記ポリペプチドとアルカリ存在下反応させることにより、本発明に使用されるアシル化された蛋白加水分解物が得られる。
【００１５】
また、アシル化された蛋白加水分解物は、そのまま使用することもできるが、アルカリ等によって塩と為すのも好ましい形態である。アシル化された蛋白加水分解物の塩は、通常化粧料などに使用される生理的に許容される塩であればよい。例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示されるが、使用性上、ナトリウム塩が好ましい。
【００１６】
また、前記アシル化された蛋白加水分解物は市販されており、このような市販品を購入して使用することも好ましい。市販品としては、「プロモイス  ＥＣＰ−Ｃ」（ヤシ油脂肪酸加水分解コラーゲンカリウム塩；成和化成株式会社製）、「プロモイス  ＥＦＬＳ」（ラウロイル絹蛋白加水分解物ナトリウム塩；成和化成株式会社製）、「プロモイス  ＥＦ−１１８（ＩＳ）」（イソステアロイル絹蛋白加水分解物；成和化成株式会社製）等が挙げられる。
【００１７】
本発明の皮膚外用剤は、前記アシル化された蛋白加水分解物及びその塩の一種を含有するものであっても、二種以上を含有するものであっても良い。
本発明の皮膚外用剤における前記アシル化された蛋白加水分解物及び／又はその塩の含有量は、皮膚外用剤全体に対して、好ましくは０．０５〜５質量％、より好ましくは０．１〜１質量％含有する。また、前記アシル化された蛋白加水分解物及び／又はその塩の含有量は、４−アルキルレゾルシノール等に対して、好ましくは０．５〜１０質量倍、さらに好ましくは１〜５質量倍である。
前記アシル化された蛋白加水分解物及び／又はその塩は、乳化剤形又は可溶化剤形の皮膚外用剤が、著しい環境変化、例えば高温域に保存されたり、極低温域に保存され凍結されたりするような環境変化によって、エマルション粒子又はミセルが合一・会合し、その
粒径が増大するのを抑制する作用を有する。
【００１８】
＜３＞本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分を含有し、乳化剤形又は可溶化剤形であることを特徴とする。
本発明の皮膚外用剤は、製造後４０℃で１ヶ月保存した後のエマルション粒子又はミセルの平均粒径が、製造直後のエマルション粒子又はミセルの平均粒径の好ましくは１．０〜２．０倍、さらに好ましくは１．０〜１．５倍である。加えて、製造後５℃で１ヶ月保存した後のエマルション粒子又はミセルの平均粒径が、製造直後のエマルション粒子又はミセルの平均粒径の好ましくは１．０〜１．５倍、さらに好ましくは１．０〜１．１倍である。この場合の、製造後４０℃、５℃で１ヶ月保存した後のエマルション粒子又はミセルの平均粒径の測定方法と、製造直後のエマルション粒子又はミセルの平均粒径の測定方法は同一である。
また、乳化剤形の場合は、製造直後のエマルション粒子の平均粒径、及び製造後４０℃で１ヶ月保存した後のエマルション粒子の平均粒径が、ともに、好ましくは１０μｍ以下、さらに好ましくは８μｍ以下である。加えて、製造後５℃で１ヶ月保存した後のエマルション粒子の平均粒径は、好ましくは１０μｍ以下、さらに好ましくは８μｍ以下である。
また、可溶化剤形の場合は、製造直後のミセルの平均粒径、及び製造後４０℃で１ヶ月保存した後のミセルの平均粒径が、ともに、好ましくは１．０μｍ以下、さらに好ましくは０．８μｍ以下、さらに好ましくは０．２μｍ以下である。加えて、製造後５℃で１ヶ月保存した後のミセルの平均粒径は、好ましくは０．８μｍ以下、さらに好ましくは０．３μｍ以下、さらに好ましくは０．１μｍ以下である。
これらの場合の、平均粒径の測定方法は、以下の通りである。
即ち、組成物約１ｇに１％オスミウム酸を１％添加し、スパーテルですくい取り、液体窒素中に投入し、凍結塊と為し、これを１０質量％カルボキシメチルセルロース水溶液を用いて、オートクライオトームの試料台に凍結固定し、オートクライオトームで５μｍの厚さに切り出し切片を作製する。これを粘着テープに固定し、凍結乾燥し、金蒸着し、試料とする。試料を走査型電子顕微鏡で１５０００倍に拡大して、２０視野におけるミセルに相当する丸い凸部の構造を抽出し、拡大写真上で実際に計測し、その平均を求める。
【００１９】
本発明の皮膚外用剤は、乳化剤形である場合に、特にエマルション粒子の合一・会合による４−アルキルレゾルシノールの作用の低下を抑制する効果を顕著に享受できる。
【００２０】
また、本発明の皮膚外用剤は、エマルション粒子又はミセルを形成するための乳化剤又は可溶化剤として、界面活性剤を含有することが好ましい。この場合の界面活性剤としては、通常皮膚外用剤に使用されるものであれば特に制限されず、以下のものが挙げられる。
レシチンなどの天然界面活性剤、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタンセスキオレエート等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソル
ビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ＰＯＥモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類。
中でも、ＰＯＥアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル類が好ましく用いられる。
【００２１】
また、アクリル酸・メタクリル酸アルキルコポリマー及び／又はその塩、カルボキシビニルポリマー及び／又はその塩、アルキル変性カルボキシビニルポリマー及び／又はアルギン酸塩、アルギン酸の多価アルコールエステル、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、カゼイン、ペクチン等の増粘剤類も好ましく用いられる。
【００２２】
また、本発明の皮膚外用剤は、乳化剤形又は可溶化剤形の成分とすることによって、合一・会合が起こりやすくなる成分をさらに含有することも好ましい。これは、この様な成分も４−アルキルレゾルシノールが受ける効果と同様の効果を享受できるためである。この様な成分としては、化粧料や皮膚外用医薬などの皮膚外用剤で使用されているものであれば特段の限定はされない。
例えば、化粧料であれば、アスコルビン酸及び／又はその塩、アスコルビン酸リン酸エステル及び／又はその塩等のエステル又はその塩、アスコルビン酸−２−グルコシド及び／又はその塩などのアスコルビン酸配糖体又はその塩等アスコルビン酸又はその誘導体；ウルソール酸及び／又はその塩、オレアノール酸及び／又はその塩、ベツリン酸及び／又はその塩等のトリテルペン酸及び／又はその塩、ウルソール酸ベンジルエステル、ウルソール酸メチルエステル、ウルソール酸ラウチルエステル、ウルソール酸リン酸エステル、ウルソール酸硫酸エステルなどのトリテルペン酸エステル類等トリテルペン酸又はその誘導体；カンペステロール、シトステロール、スチグマステロール等のフィトステロール、カンペステロールグルコシド、シトステロールグルコシド、スチグマステロールグルコシド、スチグマステロールマルトシド等フィトステロール又はその誘導体；サリチル酸及び／又はその塩、サリチル酸メチル、サリチル酸エチルなどのサリチル酸エステル、３−メトキシサリチル酸、３−エトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、４−エトキシサリチル酸、４−プロポキシサリチル酸、４−イソプロポキシサリチル酸、４−ブトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、５−エトキシサリチル酸、５−プロポキシサリチル酸等のアルコキシサリチル酸及び／又はその塩等サリチル酸又はその誘導体；セラミドタイプ１、セラミドタイプ２、セラミドタイプ３、セラミドタイプ４、セラミドタイプ５、セラミドタイプ６、セラミドタイプ７等セラミド類；トラネキサム酸及び／又はその塩、トラネキサム酸エチル、トラネキサム酸プロピルなどのトラネキサム酸エステル、トラネキサム酸メチルアミド、トラネキサム酸エチルアミドなどのトラネキサム酸アルキルアミド等トラネキサム酸又はその誘導体；ハイドロキノン及び／又はその塩、ハイドロキノングルコシド、ハイドロキノンマルトシドなどのハイドロキノンの配糖体等ハイドロキノン又はその誘導体等、ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等が好適に例示でき、皮膚外用医薬であれば、ビフォナゾール、テルビナフィン、ブテナフィン、シクロピロクス等の抗真菌剤、エストラジオール、エストリオールなどのエストロゲン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトチフェン、塩酸チアラミド等の抗炎症剤、グルコン
酸クロロへキシジン、塩化ベンザルコニウム、ポピドンヨード等の殺菌剤、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイド、硫酸ゲンタマイシン、バシトラシン、ミノマイシン、パロマイシンなどの抗生物質等が好適に例示できる。かかる有効成分の好ましい含有量は、成分の種類によっても異なるが、それぞれ０．０１〜１０質量％であり、より好ましくは０．０５〜５質量％である。
【００２３】
本発明の皮膚外用剤においては、上記成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。
【００２４】
マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソパルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類などが好ましく例示できる。
【００２５】
本発明の皮膚外用剤は、例えば、皮膚外用医薬組成物、医薬部外品を含む化粧料、皮膚
外用雑貨等とするのに好適である。特に好ましいのは皮膚外用医薬組成物又は化粧料の内、医薬部外品である。更に剤形は、乳化剤形又は可溶化剤形であれば特段の限定はなく、例えば、ローション、乳液、エッセンス、クリーム、粉体化粧料等とすることが好ましく例示される。
【００２６】
本発明の皮膚外用剤は、４−アルキルレゾルシノール等が有している種々の作用に応じて、特定の皮膚の疾患や症状の治療、予防、改善の目的で用いることができ、例えば、メラニン生成抑制用、抗炎症用、抗菌用、ニキビケア用、抗酸化用、美白用の皮膚外用剤、色素沈着の予防・改善用の化粧料（医薬部外品を含む）などとすることが好ましい。具体的には、サンケアローション、サンケアミルク等の化粧料、紫外線防護のための基礎化粧料、アンダーメークアップ、コントロールカラー、ファンデーションとすることが好ましい。
【００２７】
本発明の皮膚外用剤は、上記必須成分、任意成分を常法に従って処理することにより、製造することが出来る。
【００２８】
以下に、実施例を挙げて、本発明について、更に詳細に説明を加えるが、本発明が、かかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００２９】
以下に示す、処方に従って、可溶化剤形のローション（医薬部外品）を作成した。即ち、イ、ロの成分をそれぞれ８０℃に加熱し、攪拌下、イに徐々にロを加え、可溶化した後、攪拌冷却し、可溶化剤形のローション１を得た。同様に操作して「プロモイス  ＥＦＬＳ」（ラウロイル絹蛋白加水分解物ナトリウム塩；成和化成株式会社製）を水に置換した比較例１、ＰＯＥ（８０）硬化ヒマシ油に置換した比較例２、アシル化していない絹蛋白加水分解物である「プロモイスシルク−１０００（成和化成株式会社製）」に置換した比較例３も同様に作成した。
【００３０】
【表１】
0005069965.tif 000002
【００３１】
＜試験例１＞
ローション１、比較例１、比較例２、比較例３の凍結切片を作成し、これの１５０００倍の拡大写真より、ミセルに相当する凸部の粒径を実測し、平均を求め、これを平均粒径とした。具体的な測定方法は、前述したとおりである。同様に、４０℃で１ヶ月保存したもの、５℃で１ヶ月保存したものについても、平均粒子径を求めた。結果を表２に示す。これより、本発明のローションは、ミセルの合一・会合が著しく抑制されていることが分かる。
【００３２】
【表２】
0005069965.tif 000003
【００３３】
＜試験例２＞
ローション１、比較例１、比較例２及び比較例３の５℃１ヶ月保存品について、美白作用を検討した。即ち、前腕内側部に２ｃｍ×４ｃｍの部位を６つ作製し、内、１部位は無処置コントロール部位とし、残る５部位に１日１回１．５ＭＥＤの紫外線照射（ＳＥライト）を５回連日行い、日焼け部位を作製し、日焼け部位作製後３日目より、それぞれの部位に検体の塗布を始めた。１部位は日焼けコントロール部位として、検体の投与は行わなかった。塗布量は、２０μｌ／部位とし、投与回数は６０回とした。最後の投与後２４時間に、「色彩色差計ＣＲ−４００」（コニカミノルタ製）で無処置コントロール部位に対する色差（ΔＥ）を測定した。結果を表３に示す。その結果、ミセルの粒径が細かく維持されたローション１の美白効果が最も優れていた。これより、乳化剤形の合一・会合を抑制することにより、４−アルキルレゾルシノールの作用を増大させることができることが判った。
【００３４】
【表３】
0005069965.tif 000004
【実施例２】
【００３５】
実施例１と同様の操作で、本発明の皮膚外用剤である、水中油乳化剤形の乳液１（医薬部外品）を作成した。「プロモイス  ＥＦＬＳ」を水に置換した比較例４、ＰＯＥ（８０）硬化ヒマシ油に置換した比較例５、「プロモイスシルク−１０００」に置換した比較例６も同様に作成した。乳液１、比較例４、比較例５、及び比較例６を、試験例１、試験例２と同様に評価した。この結果を表５及び表６に示す。乳化剤形でも、可溶化剤形同様、アシル化された蛋白加水分解物である、「プロモイス  ＥＦＬＳ」によってミセルの合一・会合が抑制されていることが分かる。また、乳液１の美白効果は、比較例４、比較例５及び比較例６に比して顕著であった。
【００３６】
【表４】
0005069965.tif 000005
【００３７】
【表５】
0005069965.tif 000006
【００３８】
【表６】
0005069965.tif 000007
【実施例３】
【００３９】
乳液１の４−ｎ−ブチルレゾルシノールを、他の４−アルキルレゾルシノールに変えて、実施例２と同様の検討を行った。但し、安定性の評価は、実施例２で変化の激しかった４０℃、１ヶ月保存のみとした。結果を表８に示す。これより、４−ｎ−ブチルレゾルシノール以外の４−アルキルレゾルシノールを含有する皮膚外用剤においても、アシル化された蛋白加水分解物は、エマルション粒子の合一・会合を抑制することが判った。
【００４０】
【表７】
0005069965.tif 000008
【００４１】
【表８】
0005069965.tif 000009
【実施例４】
【００４２】
乳液１の「プロモイス  ＥＦＬＳ」を、他のアシル化された蛋白加水分解物である「プロモイス  ＥＣＰ−Ｃ」（ヤシ油脂肪酸加水分解コラーゲンカリウム塩；成和化成株式会社製）、「プロモイスＥＦ−１１８（ＩＳ）」（イソステアロイル絹蛋白加水分解物；成和化成株式会社製）に変えて、実施例３と同様の検討を行った。結果を表１０に示す。
【００４３】
【表９】
0005069965.tif 000010
【００４４】
【表１０】
0005069965.tif 000011
【実施例５】
【００４５】
下記に示す処方に従って、実施例２、実施例４と同様に操作して、アシル化加水分解蛋白におけるミセルの合一抑制作用を比較した。結果を表１２に示す。ラウロイル絹蛋白加水分解物の特に優れた効果が同一実験でも実証された。
【００４６】
【表１１】
0005069965.tif 000012
【００４７】
【表１２】
0005069965.tif 000013
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明は化粧料などの皮膚外用剤に応用できる。