(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化粧品として許容される局所用担体を含む組成物における、皮膚中の皮膚老化因子を調節するためのフィーバーフュー抽出物の使用であって、前記組成物は実質的にパルテノライドを含まない、使用。
【請求項２】
前記組成物は、皮膚の弾力性を高めるためである請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記組成物は、皮膚の色調を整えるためである請求項１記載の使用。
【請求項４】
前記組成物は、皮膚の表面を滑らかにするためである請求項１記載の使用。
【請求項５】
前記組成物は、皮膚にしわや細い線が形成される工程を遅くするためである請求項１記載の使用。
【請求項６】
前記組成物は、０．００１重量％乃至２０重量％の前記フィーバーフュー抽出物を含む請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記組成物は、さらにレチノールを含む請求項１から６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記組成物は、さらに緑茶の抽出物を含む請求項１から７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
前記組成物は、さらに大豆の抽出物を含む請求項１から８のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
この発明は、フィーバーフュー抽出物を含む組成物およびその美容的使用方法に関するものである。
【発明の背景】
【０００２】
マトリカリア（Tanacetum parthenium）、一般にはフィーバーフューとして知られる植物は、その一般名称の由来となるように、全身の解熱用として服用されたときに著しい薬効を有するものとして、中世期以降認識されてきた。多くはこの植物から抽出物を分離し、この抽出物が服用されて偏頭痛、関節痛および気管支炎を治療するために使用されてきた。例えば、米国特許第４，７５８，４３３号およびＰＣＴ特許出願第ＷＯ  ９４／０６８００号を参照されたい。
【０００３】
フィーバーフュー抽出物は多くの成分を含む。すべての成分が分離されて特性が示されてきたわけではないが、フィーバーフュー抽出物の既知の成分は、相当数の生物学的活性成分を含む。今日までに見つかっている全フィーバーフュー抽出物の化学的成分は、限定されないが、アピゲニン（apigenin）−７−グルコシド、アピゲニン−７−グルクロニド、１−β−ヒドロキシアルブスクリン（hydroxyarbusculin）、６−ヒドロキシケンフェロール（hydroxykaempferol）−３，７，４’−トリメチルエーテル（タネチン（Tanetin））、６−ヒドロキシケンフェロール−３，７−ジメチルエーテル、８−β−レイノシン（reynosin）、１０−エピカニン（epicanin）、アスコルビン酸、β−カロテン、カルシウム、クロミウム、クリサンテモリド（chrysanthemolide）、クリサンテモミン（chrysanthemomin）、クリサルテン（chrysarten）−Ａ、クリサルテン−Ｃ、クリソエリオール（chrysoeriol）−７−グルクロニド、コバルト、コスモシイン（cosmosiin）、エポキシアルテモリン（epoxyartemorin）、ルテオリン（luteolin）−７−グルコシド、ルテオリン−７−グルクロニド、マングノリオリド(mangnoliolide)、パルテノライド(parthenolide)、クアーセタゲンチン（quercetagentin）−３，７，３’−トリメチルエーテル、クアーセタゲンチン−３’，７−ジメチルエーテル、レイノシン、タナパルシン(tanaparthin)、タナパルシン−１α，４α−エポキシド、タナパルシン−１β，４β−エポキシド、β−コスタノリド(costunolide)、３−β−ヒドロキシ−パルテノライド、および３，７，３’−トリメトキシクアセタゲチン(trimethoxyquercetagetin)を含む。
【０００４】
しかしながら、これらの成分化合物のそれぞれが、フィーバーフューの生物学的な活動において果たす具体的な役割は、今日まで知られていない。しかし、抽出物に対するアレルギー反応についていくつかの情報が知られている。このようなアレルギー反応の多くは、例えばパルテノライドのようなα−不飽和γ−ラクトンによって引き起こされると考えられている。例えば、アーチ・ダーマトル・フォーシュ（Arch. Dermatol. Forsch.）、１９７５年、２５１（３）：第２３５頁乃至第２４４頁、アーチ・ダーマトル・フォーシュ（Arch. Dermatol. Forsch.）、１９７６年、２５５(２)： 第１１１頁乃至第１２１頁、皮膚炎への接触（Contact Dermatitis）、１９８８年、３８(４)： 第２０７頁乃至第２０８頁、エーエム・ジェイ・皮膚科学への接触（Am. J. Contact Dermatol.）、１９９８−１９９９年(１)： 第４９頁乃至第５０頁、およびビーアール・ジェイ・皮膚科学への接触（Br. J. Dermatol）、１９９５年、１３２(４)： 第５４３頁乃至第５４７頁を参照されたい。
【０００５】
パルテノライドは皮膚の光老化を防ぐのに有用であるかもしれないという報告（米国特許第６，１３０，２５４号を参照されたい）はあるが、皮膚の老化因子を調節し、環境による損傷または外部からの刺激に対処し防ぐための、アレルギー誘発性α−不飽和γ−ラクトンの量を減らしたフィーバーフュー抽出物の使用方法について述べた教示はない。
【発明の開示】
【０００６】
ある実施の形態として、本発明は、皮膚の弾力性、色調またはきめ等の皮膚の老化因子を整えたり、皮膚のしわを整えたりするためのフィーバーフュー抽出物を含む組成物および化粧品として許容される局所用担体を特徴とする。またある実施の形態として、組成物は実質的にα−不飽和γ−ラクトンを含まない。
【０００７】
別の実施の形態として、本発明は、皮膚に対する外部からの刺激に対処するための、フィーバーフュー抽出物と化粧品として許容される局所用担体とを含む組成物を特徴とする。別の実施の形態として、本発明はまたこのような組成物の使用方法を特徴とする。
また、本発明の他の特徴および利点は、本発明の詳細な説明および特許請求の範囲によって明らかにされるであろう。
【発明の詳細な説明】
【０００８】
本明細書の記載に基づいて、当業者は本発明を最大限の範囲で利用することができると考えられる。以下の詳細な実施の形態は単なる例示であり、いかなる場合においても開示された他の部分を限定するものではないと解釈されるべきである。
【０００９】
他に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、科学用語は本発明の当業者により通常理解される意味と同様の意味を持つ。また、本明細書中で言及されるあらゆる刊行物、出願特許、特許および他の参考文献は、参照されることによって本明細書の一部をなす。また、本明細書中で用いられるように、他に指定しない限り、全ての割合は重量の割合を示す。
【００１０】
定義
本明細書で使用されるように、「局所投与」とは、例えば手、またはワイプ等の塗薬用具を用いて、皮膚の外面から直接塗ったり広げたりすることを意味する。
【００１１】
本明細書で用いられるように、「化粧品として許容される」とは、美容活性剤または不活性成分である抽出物を意味し、この語句は、過度の毒性、不適合性、不安定性、刺激、アレルギー反応等をもたらすことなく組織（例えば皮膚）に接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／危険の割合に比例するということを意味する。
【００１２】
本明細書中で使用されるように、「皮膚の弾力性を整える」とは、弾力性を高めたり、弾力性が損なわれるのを防いだり、あるいは緩んだ皮膚がたるむのを防いだり、処置したりすることを意味する。皮膚の弾力性は、カットメーター（cutometer）を用いて測定できる。ジェイ・サーアップおよびジー・ジェメック（J. Serup & G. Jemec）による非侵襲法および皮膚のハンドブック（Handbook of Non-Invasive Methods and Skin）第１４．３章（１９９５年）を参照されたい。皮膚の弾力性の損失は、多くの要因により引き起こされるであろう。例えば、老化、環境による損傷または皮膚に化粧品を投与することが含まれるがこれらに限らない。
【００１３】
本明細書で使用されるように、「皮膚の色調を整える」とは、皮膚を明るくすること、および／または暗くすることを意味する（例えば、着色された傷の色を明るくしたり、青白い皮膚を黒くしたりする）。
【００１４】
本明細書で使用されるように、「皮膚のきめを整える」とは、皮膚の表面を滑らかにし、皮膚表面の隆起や裂け目を取り去ることを意味する。
【００１５】
本明細書で使用されるように、「皮膚のしわを整える」とは、皮膚のしわや細い線が形成される工程を防いだり、遅くしたり、抑えたり、元に戻したりすることを意味する。
【００１６】
本明細書で使用されるように、「皮膚に対する外部からの刺激に対処する」とは、皮膚に対する外部からの刺激（aggression）による損傷を減らしたり、防いだりすることを意味する。外部からの刺激の例には、限定されないが、洗浄剤（例えば、界面活性剤を含む局所的洗浄剤）の使用、メイクアップ、髭剃り、また紫外線（例えば日光、または紫外線ランプや太陽シミュレータのような非自然光源による日光損傷）、オゾン、排気ガス、環境汚染、塩素および塩素含有組成物、たばこの煙がある。外部刺激の作用は、脂質、炭水化物、ペプチド、タンパク質、核酸、およびビタミンへの酸化損傷および／または窒素化損傷と変異を含むがそれらに限らない。外部刺激の作用はまた、細胞の生存能力の損失、細胞機能の損失または変質、遺伝子の変化および／またはタンパク質の発現を含むがそれらに限らない。
【００１７】
本明細書中で使用されるように、「安全で効果的な量」とは、正確に調整され、処置される状況下において、明確な改善を引き起こすのに十分で、かつ深刻な副作用を避けるのに十分低量な化合物または組成物（例えばフィーバーフュー抽出物）の量を意味する。化合物または組成物の安全で効果的な量は、処置される特定の状況、使用者の年齢、身体状況、また処置／予防が施される状況の厳しさ、処置を施す期間、共存する治療の性質、使用される特定の化合物または組成物、使用される化粧品として許容できる特定の担体等の要因により変化するであろう。
【００１８】
フィーバーフュー抽出物
「フィーバーフュー抽出物」とは、キク科（Chrysanthemum）またはマトリカリア（Tanecetum）科の植物（ここでは、以下フィーバーフューと称する）から分離された化合物の混合物を意味する。フィーバーフューの例には、限定されないが、マトリカリア（Chrysanthemum parthenium、Tanacetum parthenium、Matricania parthenium）があり、また、ＣＲＣ民族植物学デスクリファレンス（CRC Ethnobotany Desk Reference）、１９９８年、 編集ティモシー・ジョンソン（Timothy Johnson）、 第１９８頁乃至第１９９頁、第８２３頁乃至第８２４頁、第５１６頁乃至第５１７頁（ＣＲＣプレス（CRC Press）、ボカ・ラトン（Boca Raton）、フロリダ州、アメリカ合衆国、１９９８年）およびザ・プラント・ネイムズ・プロジェクト（The Plant Names Project）（１９９９年） インターナショナル・プラント・ネイムズ・インデックス（International Plant Names Index.） インターネットに掲載；http://www.ipni.org［２００１年１月１１日更新］に記載されているものもある。
【００１９】
上記化合物は、植物の一部（例えば、茎、花、葉のようなアライアル（arial）部）から、例えば植物の葉をすりつぶすなど、上記のような植物の一部を物理的に取り除くことによって分離されてもよい。このような化合物はまた、当分野でよく知られた抽出工程を用いることによって植物から分離されてもよい（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルコール類、Ｃ１−Ｃ８アルキルポリオール類、Ｃ１−Ｃ８アルキルケトン類、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル類、酢酸Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル類およびクロロホルム等の有機溶媒、および／または水などの無機溶媒、塩酸などの無機酸、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を使用）。ある実施の形態として、フィーバーフュー抽出物は親水性化合物のみを含む（例えば、水、エタノールのような親水性溶媒を用いて分離される）。またある実施の形態として、フィーバーフュー抽出物は疎水性化合物のみを含む（例えば、クロロホルムのような疎水性溶媒を用いて分離される）。またある実施の形態として、フィーバーフュー抽出物は疎水性化合物および親水性化合物を含む。
【００２０】
ある実施の形態として、フィーバーフュー抽出物はα−不飽和γ−ラクトンを実質的に含まない。「α−不飽和γ−ラクトンを実質的に含まない」という語句は、α−不飽和γ−ラクトンの重量含有量が約０．２重量％より少ないフィーバーフュー抽出物を意味する。このようなα−不飽和γ−ラクトンには、限定されないが、３−β−ヒドロキシ−パルテノライド、コスタノライド（costunolide）、３−β−コスタノライド、アーテモリン（artemorin）、８−α−ヒドロキシ−エスタフィアチン(estafiatin)、キサンテモライド(chysanthemolide)、マグノリオライド(magnoliolide)、タナパーチン(tanaparthin)、タナパーチン−１α，４α−エポキシド、タナパーチン−１β，４β−エポキシド、クリサンテモニン(chrysanthemonin)、および他のセスキテルペン類(sesquiterpenes)がある。好ましくは、フィーバーフュー抽出物は約０．０２重量％より少ないα−不飽和γ−ラクトン重量含有量を有する。
【００２１】
パルテノライドを含むα−不飽和γ−ラクトンがフィーバーフュー抽出物中に存在する。パルテノライドおよび他のα−不飽和γ−ラクトンを実質的に含まないフィーバーフュー抽出物の製造方法が、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ００／７４６９５号に開示される。
【００２２】
組成物中に存在するフィーバーフュー抽出物の量は使用される抽出物のタイプによって決まるであろう。ある実施の形態として、組成物は上記フィーバーフュー抽出物を安全で効果的な量含む。抽出物は、典型的には組成物中に約０．００１重量％乃至約２０重量％、特に約０．０１重量％乃至約１重量％存在する。
【００２３】
フィーバーフュー抽出物は以下の化合物を含む。すなわち、限定されないが、タネチン、３，７，３’−トリメトキシクアタゲチン、アピゲニンおよびその誘導体を含むフラバノイド／フラボン化合物を含む。フラバノイド／フラボン化合物が存在するとき、これらは局所用組成物の重量の約０．００１重量％乃至約０．５重量％、例えば約０．００５重量％乃至約０．２重量％の濃度で存在する。
【００２４】
局所用組成物
本発明において有用な局所用組成物は、皮膚に局所的に投与することに適した製剤を含む。ある実施の形態として、組成物はフィーバーフュー抽出物と化粧品として許容される局所用担体とを含む。ある実施の形態として、化粧品として許容される局所用担体は、組成物の約５０重量％乃至約９９．９９重量％（例えば、組成物の約８０重量％乃至約９５重量％）である。
【００２５】
ある実施の形態として、組成物は実質的にパルテノライドを含まない。「実質的にパルテノライドを含まない」とは、組成物が０．１重量％より少ない、好ましくは０．０１重量％より少ない、より好ましくは０．００１重量％より少ないパルテノライドを含む、またはいかなるパルテノライドも含まないことを意味する。ある実施の形態として、組成物はパルテノライドを含まない。
【００２６】
組成物は種々のタイプの製品に生成されてもよい。例えば、限定されないが、ローション、クリーム、ジェル、スティック、スプレー、シェービングクリーム、軟膏、洗浄用の液体洗剤および固形洗剤、シャンプー、ペースト、パウダー、ムース、シェービングクリーム、布、傷あて、ネイルエナメル、傷用包帯よび粘着性包帯、ヒドロゲル、フィルム、およびファンデーション、マスカラ、リップスティックなどの化粧品がある。このような製品のタイプは、化粧品として許容される種々のタイプの局所用担体を含む。例えば、限定されないが、溶液、エマルジョン（例えば、ミクロエマルジョンおよびナノエマルジョン）、ゲル、固体およびリポソームがある。以下は、このような局所用担体の限定しない例である。他の局所用担体も当業者によって調製されてもよい。
【００２７】
本発明において有用な局所用組成物は、溶液として調製されてもよい。溶液は一般に、水性溶媒（例えば、約５０％乃至約９９．９９％または約９０％乃至約９９％の化粧品として許容される水性溶媒）を含む。
【００２８】
本発明において有用な局所用組成物は、皮膚軟化剤を含む溶液として調製されてもよい。この組成物は、好ましくは約２％乃至約５０％の皮膚軟化剤を含む。本明細書で使用される「皮膚軟化剤」とは、皮膚を保護すると共に、乾燥を防いだり緩和したりするための物質を意味する。様々な種類の好適な皮膚軟化剤が知られており、本明細書中で使用されてもよい。サガリン（Sagarin）によるコスメティック・サイエンス・アンド・テクノロジー（Cosmetics, Science and Technology）、第２版、第１巻、第３２頁乃至第４３頁（１９７２年）およびウェニンガー（Wenninger）とマクイーウェン（McEwen）の編集によるザ・インターナショナル・コスメティック・イングレディエント・ディクショナリー・アンド・ハンドブック（the International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook）版、第１６５６頁乃至第１６６１頁、第１６２６頁、第１６５４頁乃至第１６５５頁（ザ・コスメティック・トイレタリー・アンド・フレグランス・アソシエーション（The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc.）、ワシントンD.C.第７版１９９７年）（以後この明細書では「ICI Handbook」と記載する）には、非常に多くの好適な物質の例が記載されている。
【００２９】
ローションは、上記のような溶液から製造されてもよい。ローションは一般に約１％乃至約２０％（例えば約５％乃至約１０％）の皮膚軟化剤および約５０％乃至約９０％（例えば約６０％乃至約８０％）の水を含む。
【００３０】
溶液から調製されうる他のタイプの製品はクリームである。クリームは一般に約５％乃至約５０％（約１０％乃至約２０％）の皮膚軟化剤と、約４５％乃至約８５％（約５０％乃至約７５％）の水を含む。
【００３１】
溶液から調製されるさらに他のタイプの製品には軟膏がある。軟膏は動物性油、植物性油または半固体の炭化水素の単一基質を含んでもよい。軟膏は約２％乃至約１０％の皮膚軟化剤と、約０．１％乃至約２％の強化剤を含んでもよい。本明細書において有用な強化剤または増粘剤は、サガリン（Sagarin）によるコスメティック・サイエンス・アンド・テクノロジー（Cosmetics, Science and Technology）、第２版、第１巻、第７２頁乃至第７２頁（１９７２年）およびICI Handbook第１６９３頁乃至第１６９７頁にさらに完全に開示されている。
【００３２】
本発明において有用な局所用組成物は、エマルジョンとして調製されてもよい。担体がエマルジョンの場合、約１％乃至約１０％（例えば約２％乃至約５％）の担体が乳化剤を含んでいる。乳化剤は非イオン性、アニオン性またはカチオン性のいずれでもよい。好適な乳化剤は、例えば米国特許第３，７５５，５６０号、同第４，４２１，７６９号、マクカッチョン（McCutcheon）によるデタージェント・エマルシファーズ（Detergents Emulsifiers）、北アメリカ版第３１７頁乃至第３２４頁（１９８６年）、ICI Handbook第１６７３頁乃至第１６８６頁に開示されている。
【００３３】
ローションとクリームはエマルジョンとして調製されてもよい。一般に、ローションは約０．５％乃至約５％の乳化剤を含む。また、クリームは約１％乃至約２０％（例えば約５％乃至約１０％）の皮膚軟化剤と、約２０％乃至約８０％（例えば約３０％乃至約７０％）の水と、約１％乃至約１０％（例えば、約２％乃至約５％）の乳化剤を含むであろう。
【００３４】
例えば、ローションおよびクリームのような水中油形（oil-in-water-type）または油中水形（water-in-oil-type）の単相エマルジョンのスキンケア製剤は、化粧品技術においてよく知られており、本発明に有用である。また、水中油中水形のものや、米国特許第４，２５４，１０５号、同第４，９６０，７６４号に開示されているような多相エマルジョン組成物はまた本発明に有用である。一般に、単相または多相エマルジョンは、水、皮膚軟化剤、乳化剤を基本成分として含んでいる。
【００３５】
本発明の局所用組成物はまた、ゲル（例えば好適なゲル化剤を使用した水ゲル）として調製されてもよい。水ゲルのための好適なゲル化剤は、天然ゴム、アクリル酸、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマーおよびセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース）を含むがそれらに限らない。油（例えば鉱物油）のための好適なゲル化剤は、ヒドロゲネート化ブチレン／エチレン／スチレンコポリマーおよびヒドロゲネート化エチレン／プロピレン／スチレンコポリマーを含むがそれらに限らない。ゲルは一般に、約０．１重量％乃至約５重量％のゲル化剤を含む。
【００３６】
また、本発明の局所用組成物は固体製剤（例えば、ワックスベーススティック、固形洗剤組成物、粉末または粉末を含む布）に調製されてもよい。
【００３７】
また、本発明の組成物としてリポソーム製剤も有用である。リポソームの例として、ユニラメラリポソーム、マルチラメラリポソームおよびポーシラメラリポソームがあり、これらはリン脂質を含んでもよいし含まなくてもよい。これらの組成物は、リン脂質、例えばジパルミトイルホスファチジルコリンとコレステロールと水とがヘスペレチン第一結合することにより調製されてもよい。これらはメサイ（Mezei）とグラセクハラム（Gulasekharam）による「リポソーム−投与における局所的経路に対する選択的薬剤配給系；ゲル形状での投与」（Liposomes - A Selective Drug Delivery System for the Topical Route of Administration;Gel Dosage Form）、薬学および薬理学（Pharmaceutics and Pharmacology）誌、 第３４巻（１９８２年）、第４７３頁乃至第４７４頁に記載の方法、またはそれらの改造法に基づいて調製されてもよい。リポソーム形成のために好適な組成物における表皮脂質は、リン脂質に置換されてもよい。リポソーム製剤を製造するため、リポソーム試料が、上記担体（例えば、ゲルまたは水中油形エマルジョン）のうちの１つに含有させられてもよい。局所投与されるその他のリポソーム組成物および薬学的使用法は、メサイ・エム（Mezei, M.）による、「皮膚用薬剤配給系としてのリポソーム」（Liposomes as a Skin Drug Delivery System）、 薬科学における話題（Topics in Pharmaceutical Sciences） （ディー・ディー・ブライマー（D. D. Breimer）およびピー・スペイサー（P. Speiser）編集）、エルセビアー・サイエンス・パブリッシャー・ビー・ブイ（Elsevier Science Publishers B. V.）、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９８５年第３４５頁乃至第３５８頁、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９６  ／３１１９４号および米国特許出願第５，２６０，０６５号に記載されている。
【００３８】
本発明において有用な局所用組成物は、前述の成分に加えて、それぞれの技術により確立された濃度で皮膚、髪および爪に対する組成物中で従来から使用されてきた様々な種類の付加的な油溶性物質、および／または水溶性物質を含んでもよい。
【００３９】
付加的美容活性剤
ある実施の形態として、局所用組成物は、フィーバーフュー抽出物に加えてさらに別の美容活性剤を含む。「美容活性剤」とは、皮膚、髪または爪に対して美容または治療効果をもたらす化合物を意味し、例えば、ライト化剤、自己日焼け剤のようなダーク化剤、抗アクネ剤、日光抑制剤、抗菌剤、抗炎症剤、抗かび剤、抗寄生虫剤、外的鎮痛剤、日焼け止め剤、光保護剤、酸化防止剤、表皮剥離剤、洗剤／界面活性剤、モイスチャライザー、栄養剤、ビタミン剤、エネルギーエンハンサー、抗発汗剤、収斂剤、防臭剤、ヘアリムーバー、固化剤、抗硬化剤、および髪、爪および／または皮膚調整剤である。
【００４０】
ある実施の形態として、上記試剤は、ヒドロキシ酸、過酸化ベンゾイル、硫黄レゾルシノール、アスコルビン酸、Ｄ−パンテノール、ヒドロキノン、オクチルメトキシシナメート、二酸化チタニウム、オクチルサリシレート、ホモサレート、アボベンゾン、ポリフェノール酸、カロテノイド、フリーラジカル捕捉剤、スピントラップ、例えばレチノールおよびレチニルパルミテートのようなレチノイド、セラミド、ポリ不飽和脂肪酸、必須脂肪酸、酵素、酵素抑制剤、無機物、例えばエストロゲンのようなホルモン、例えばヒドロコルチゾンのようなステロイド、２−ジメチルアミノエタノール、塩化銅のような銅塩、Ｃｕ：Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓのような銅含有ペプチド、補酵素Ｑ１０、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ  ００／１５１８８号に開示されているようなペプチド、リポ酸、例えばプロリン、チロシンのようなアミノ酸、ビタミン、ラクトバイオニック酸、アセチル補酵素Ａ、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、リボース、例えばＮＡＤＨおよびＦＡＤＨ２のような電子輸送体、例えばアロエベラおよび大豆のようなその他の植物抽出物、およびそれらの誘導体および混合物からなる群から選択されるがそれらに限らない。美容活性剤は、一般に本発明の組成物中に約０．００１重量％乃至約２０重量％、例えば約０．０１重量％乃至約１０重量％、例えば約０．１重量％乃至約５重量％存在する。
【００４１】
ビタミンの例は、ビタミンＡ、例えばビタミンＢ３、ビタミンＢ５、ビタミンＢ１２のようなビタミンＢ類、ビタミンＣ、ビタミンＫ、ビタミンＥおよびそれらの誘導体を含むがそれらに限らない。
【００４２】
ヒドロキシ酸の例は、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸を含むがこれらに限らない。例えばヨーロッパ特許出願第２７３，２０２号を参照されたい。
【００４３】
酸化防止剤の例は、スルフヒドリル化合物のような水溶性酸化防止剤とそれらの誘導体（例えばメタ重亜硫酸ナトリウムおよびＮ−アセチル−システイン）、リポ酸、ジヒドロリポ酸、レスベラトロール、ラクトフェリン、アスコルビン酸およびアスコルビン酸誘導体（例えばアスコルビルパルミテートおよびアスコルビルポリペプチド）を含むがこれらに限らない。本発明の組成物への使用に適した油溶性酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、レチノイド（例えばレチノール、レチニールパルミテート）、トコフェロール（例えば酢酸トコフェロール）、トコトリエノールおよびユビキノンを含むがこれらに限らない。本発明の組成物への使用に適切な酸化防止剤を含む天然抽出物は、フラボノイドとイソフラボノイドおよびそれらの誘導体（例えばゲニステインおよびジアドゼイン）を含む抽出物、レスベラトロール等を含む抽出物を含むがそれらに限らない。天然抽出物の例は、ブドウの種、緑茶、松の樹皮およびプロポリスを含む。また、酸化防止剤の別の例は、ICI Handbookの第１６１２頁乃至第１６１３頁に記載されているかもしれない。
【００４４】
その他の物質
その他の様々な物質もまた、本発明の組成物中に有効に存在してもよい。例えば、湿潤剤、タンパク質、ポリペプチド、防腐剤およびアルカリ剤がある。これらの試剤の例が、ICI Handbookの第１６５０頁乃至第１６６７頁に開示されている。本発明の組成物はまた、キレート剤（例えばＥＤＴＡ）、防腐剤（例えばパラベン）を含んでもよい。好適な防腐剤とキレート剤の例が、ICI Handbookの第１６２６頁および第１６５４頁乃至第１６５５頁に記載されている。さらに、本明細書において有用な局所用組成物は、例えば染料、不透明化剤（例えば二酸化チタニウム）、色素剤および香料のような従来の化粧品補助剤を含んでもよい。
【００４５】
鉱水
本発明の組成物は、鉱水を用いて調製されてもよい。一つの実施の形態として、鉱水は少なくとも約２００ｍｇ／Ｌ（例えば約３００ｍｇ／Ｌ乃至約１０００ｍｇ／Ｌ）の鉱化物を含む。一つの実施の形態として、鉱水は少なくとも約１０ｍｇ／Ｌのカルシウムおよび／または少なくとも約５ｍｇ／Ｌのマグネシウムを含む。
上記のような組成物を含む本発明の組成物および製剤は、当業者によく知られる手順により調製されてもよい。
【００４６】
実施例１：紫外線誘発性のＭＭＰの抑制
紫外線誘発性のマトリックス金属プロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）を抑制するフィーバーフュー抽出物の能力を、標準的な人間の表皮のケラチン生成細胞から抽出される表皮等価物において評価した。ＭＭＰ類は、生理学的リモデリングおよび細胞外マトリックスの病理学的破壊において主な役割を果たす酵素と同族である。紫外光の紅斑線量（suberythemal doses）は、人間の皮膚においてＭＭＰ分泌を引き起こすことが明確に証明され、また続いて細胞外マトリックスを分解し、光老化によるしわの形成と皮膚の弾力性の損失において重要な役割を果たす。ジー・ジェイ・フィッシャー（G. J. Fisher）等によるネイチャー（Nature）３７９：第３３５頁乃至第３３９頁（１９９６年）、ジー・ジェイ・フィッシャーおよびジェイ・ジェイ・ブーウィー（J. J. Voorhees）によるジェイ・インベスト・ダーマトル・シンポシウム・プロシーディングス（J. Invest. Dermatol. Symposium Proceedings.）３：第６１頁乃至第６８頁（１９９８年）を参照されたい。
【００４７】
紫外線誘発性のＭＭＰ−１を抑制するフィーバーフュー抽出物の能力を評価するために、スキンエシック（SkinEhic）（ニース、フランス）から表皮等価物を取得し、フェノールフリーおよびヒドロコルチゾンフリーの培地で培養した（SkinEhic）。続いて、この表皮等価物を、１０００ワット太陽紫外線シミュレータ（オリエル（Oriel）、ストラットフォード（Stratford）、コネチカット州、アメリカ合衆国）を用いて０，５，７，９および１１ＭＥＤの線量で太陽スペクトル光を照射する前に、局所的に０重量％または０．５重量％のフィーバーフュー抽出物（インデナ（Indena）、エス・ピー・エー（S.p.A.）（ミラン、イタリア）からフィーバーフュー乾燥抽出物として販売）で１時間乃至２時間処置した。照射後４８時間、各表皮等価物の下の培地を、ＥＬＩＳＡ（カルビオケム、サンディエゴ、カリフォルニア州、アメリカ合衆国）によって、分泌されたＭＭＰ−１を収集し分析した。実験結果を表１に示す。
【表１】
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この結果により、フィーバーフュー抽出物を含む製剤は、１１ＭＥＤまでの太陽スペクトル光の照射に続くＭＭＰ−１の誘発に対する保護が可能であることがわかった。
【００４８】
実施例２：チオールの煙誘発性破壊の阻止
フィーバーフュー抽出物がチオールの煙誘発性破壊を阻止する能力を、標準的な人間の真皮線維母細胞において評価した（クロネティクス（Clonetics）、サンディエゴ、カリフォルニア州）。チオールは主にグルタチオンであり、内在細胞の酸化を防止する防御系の一部である。グルタチオンは、酸化剤と酸化防止剤のバランスを維持しながら、酸化還元緩衝液として働く。グルタチオンはまた、例えばグルタチオンペルオキシダーゼ（過酸化物を還元する）、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（解毒酵素の主基）のような様々な酵素にとって好適な基質である。例えば、エイ・メイスター（A. Meister）によるカンサー・レス（Cancer Res.）５４：第１９６９頁乃至第１９７５頁（１９９４年）を参照されたい。
【００４９】
グルタチオンを含む皮膚酸化防止剤（酵素、非酵素を含む）は、紫外線やオゾンにさらされると激減する。エム・ジェイ・コンナー（M. J. Connor）とエル・エー・ウィーラー（L. A. Wheeler）による光化学・光生物学（Photochem. Photobiol.）４６：第２３９頁乃至第２４６頁（１９８７年）およびアール・エム・チレル（R. M. Tyrrell）とエム・ピドー（M. Pidoux）による光化学・光生物学.４７：第４０５頁乃至第４１２頁（１９８８年）を参照されたい。細胞培養モデルにおいて、細胞間における低濃度グルタチオン（ＧＳＨ）は、紫外線照射に対する高感度を引き起こす。システイン誘導体をラットの皮膚に局所投与すると、紫外線照射により起こる光損傷から保護できることがわかった。この効果はＧＳＨ合成の増加と関連があった。エル・ティー・バン・デン・ブローク（L. T. van den Broeke）とジー・エム・ジェイ・ベイジャースベルゲン・バン・ヘネゴーウェン（G. M. J. Beijersbergen van Henegouwen）によるジェイ・フォトケム・フォトビオール・ビー・ビオール（J. Photochem. Photobiol. B Biol.）２７：第６１頁乃至第６５頁（１９９５年）、ケイ・ハナダ（K. Hanada）らによるジェイ・インベスト・ダーマトール（J. Invest. Dermatol.）１０８：第７２７頁乃至第７３０頁（１９９７年）、ディー・ピー・ティー・ステーンボーデン（D. P. T. Steenvoorden）らによる光化学・光生物学（Photochem Photobiol.)６７： 第６５１頁乃至第６５６頁（１９９８年）を参照してもよい。したがって、グルタチオンは主要な内在性酸化防止剤であり、環境の刺激に高度に反応し、皮膚の色調としわを整え、また外部刺激に対処する。
【００５０】
この実験において、２４-ウェル・フォーマット・トランスウェル・インサート（コーニング・コスター（Corning Costar）、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）に植えつけた標準的な新生児の真皮線維母細胞を、プラシーボ（模造品）またはタバコの煙（１本、ベーシック・フル・フレーバー１００ シガレット（BASIC Full Flavor 100's cigarettes）、フィリップモリス、リッチモンド、バージニア州）に１０分間さらす前に、様々な濃度のフィーバーフュー抽出物を含む培地において、２４時間培養した。煙にさらす前に、フィーバーフュー抽出物を含むインサートの上方の培地を取り除き、細胞をダルベッコ（Dulbecco's）リン酸緩衝塩水（ライフ・テクノロジーズ（Life Technologies）、ゲイサースバーグ、メリーランド州）で３回洗浄した後、インサートの下方の培地のみにおいて煙にさらした。煙にさらした直後に、この細胞をさらに２４時間、前記培地で培養した。細胞を同様にダルベッコリン酸緩衝塩水で５回洗浄し、６０μＭモノブロモビナン（分子プローブ、ユージーン、オレゴン州、アメリカ合衆国）をこの細胞に加え、３７℃で３０分間培養した後に、蛍光を読み細胞間チオールを測定した。チオール存在下でモノブロモビナンは蛍光を発する。この蛍光はCytoFluor（登録商標）、蛍光プレートリーダー（Fluorescence Plate Reader）（パーセプティブ・バイオシステム（PerSeptive Biosystems）、フラミンハム、マサチューセッツ州、アメリカ合衆国）を励起３６０ｎｍ放出４６０ｎｍのフィルターと組み合わせて使用することにより測定した。
この実験の結果を表２に示す。
【表２】
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これらの結果は、フィーバーフュー抽出物はチオールの煙誘発性破壊から保護できることを示す（データは２回の独立した実験の８または９の追試結果を示す）。
【００５１】
本発明の具体的な実施態様は次の通りである。
（１）皮膚の中で、皮膚老化因子を調節する組成物であって、
（ａ）フィーバーフュー抽出物と、
（ｂ）化粧品として許容される局所用担体とを備え、
実質的にパルテノライドを含まないことを特徴とする組成物。
（２）前記組成物が、皮膚の弾力性を整えることを特徴とする実施態様１記載の組成物。
（３）前記組成物が、皮膚の色調を整えることを特徴とする実施態様１記載の組成物。
（４）前記組成物が、皮膚のきめを整えることを特徴とする実施態様１記載の組成物。
（５）前記組成物が、皮膚のしわを整えることを特徴とする実施態様１記載の組成物。
（６）皮膚に対する外部からの刺激に対処する組成物であって、
（ａ）フィーバーフュー抽出物と、
（ｂ）化粧品として許容される局所用担体とを備えた組成物。
（７）前記外部からの刺激が、環境による損傷であることを特徴とする実施態様６記載の組成物。
（８）前記外部からの刺激が、日光による損傷であることを特徴とする実施態様６記載の組成物。
（９）前記組成物が、約０．００１重量％乃至約２０重量％の前記フィーバーフュー抽出物を含むことを特徴とする実施態様１記載の組成物。
（１０）前記組成物が、約０．００１重量％乃至約２０重量％の前記フィーバーフュー抽出物を含むことを特徴とする実施態様２記載の組成物。
（１１）前記組成物が、約０．００１重量％乃至約２０重量％の前記フィーバーフュー抽出物を含むことを特徴とする実施態様３記載の組成物。
（１２）前記組成物が、約０．００１重量％乃至約２０重量％の前記フィーバーフュー抽出物を含むことを特徴とする実施態様４記載の組成物。
（１３）前記組成物が、約０．００１重量％乃至約２０重量％の前記フィーバーフュー抽出物を含むことを特徴とする実施態様５記載の組成物。
（１４）前記組成物が、約０．００１重量％乃至約２０重量％の前記フィーバーフュー抽出物を含むことを特徴とする実施態様６記載の組成物。
（１５）前記組成物が、約０．００１重量％乃至約２０重量％の前記フィーバーフュー抽出物を含むことを特徴とする実施態様７記載の組成物。
（１６）前記組成物が、約０．００１重量％乃至約２０重量％の前記フィーバーフュー抽出物を含むことを特徴とする実施態様８記載の組成物。
（１７）対象の皮膚の中で皮膚老化因子を調節する方法であって、
（ａ）フィーバーフュー抽出物と、
（ｂ）化粧品として許容される局所用担体とを備え、実質的にパルテノライドを含まない組成物を前記対象に局所投与することを特徴とする方法。
（１８）対象の皮膚に対する外部から刺激に対処する方法であって、
（ａ）フィーバーフュー抽出物と、
（ｂ）化粧品として許容される局所用担体とを備えた組成物を前記対象に局所投与することを特徴とする方法。
（１９）前記組成物が、約０．００１重量％乃至約２０重量％の前記フィーバーフュー抽出物を含むことを特徴とする実施態様１７記載の方法。
（２０）前記組成物が、約０．００１重量％乃至約２０重量％の前記フィーバーフュー抽出物を含むことを特徴とする実施態様１８記載の方法。
（２１）前記組成物が、実質的にパルテノライドを含まないことを特徴とする実施態様１４記載の方法。
（２２）前記組成物が、実質的にパルテノライドを含まないことを特徴とする実施態様１５記載の方法。
（２３）前記組成物が、実質的にパルテノライドを含まないことを特徴とする実施態様１６記載の方法。
（２４）前記組成物が、実質的にパルテノライドを含まないことを特徴とする実施態様２０記載の方法。
本発明を、発明の詳細な説明に関連づけて述べてきたが、前記記述は例示であり、特許請求の範囲によって定義される発明の範囲を限定するものではないと理解されるべきである。他の特徴、利点および改善もまた、特許請求の範囲内である。