(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（１）ないし（５）の成分を含有し、以下の方法１または２のいずれかの方法により製造されうる、崩壊性が良好な経口製剤：
（１）有効成分として、Ｎ−[４−〔４−(１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニル〕−(２Ｒ,３Ｒ)−２,３−テトラメチレン−ブチル]−(１'Ｒ,２'Ｓ,３'Ｒ,４'Ｓ)−２,３−ビシクロ〔２,２,１〕ヘプタンジカルボキシイミド・塩酸塩、
（２）水溶性賦形剤として、Ｄ−マンニトールおよび乳糖の一方または双方の、有効成分（１）の重量に基づいて２００〜２０００重量％、
（３）水溶性高分子結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（部分けん化物）のいずれか１種もしくは２種以上の、有効成分（１）の重量に基づいて６〜８０重量％、
（４）第一崩壊剤として、コンスターチ、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムまたはクロスポピドンのいずれか１種もしくは２種以上の、有効成分（１）の重量に基づいて５〜３００重量％、および
（５）第二崩壊剤として、乳糖、無水リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムまたはクロスポピドンの１種または２種以上の、上記成分(１)〜(４)の全重量に基づいて２０〜１２００重量％；
（方法１）  有効成分（１）と水溶性高分子結合剤（３）を含有する水懸濁液を水溶性賦形剤（２）と第一崩壊剤（４）の混合物に散布しながら造粒して得られる造粒物と、第二崩壊剤（５）とを混合する、
（方法２）  水溶性高分子結合剤（３）の水溶液を、有効成分（１）、水溶性賦形剤（２）および第一崩壊剤（４）の混合物に散布しながら造粒して得られる造粒物と、第二崩壊剤（５）とを混合する。
【請求項２】
方法１により製造されうる、請求項１記載の経口製剤。
【請求項３】
方法２により製造されうる、請求項１記載の経口製剤。
【請求項４】
水溶性賦形剤がＤ−マンニトールである請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項５】
有効成分（１）が５−４０ｍｇ含まれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項６】
水溶性高分子結合剤の製剤全重量に対する量が約１から５重量％の範囲である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項７】
Ｄ−マンニトールが、有効成分の重量に基づいて２５０−２０００重量％含まれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項８】
錠剤の形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項９】
以下の（１）ないし（４）の成分を含有し、以下の方法１または２のいずれかの方法により製造されうる、崩壊性が良好な経口製剤：
（１）有効成分として、Ｎ−[４−〔４−(１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニル〕−(２Ｒ,３Ｒ)−２,３−テトラメチレン−ブチル]−(１'Ｒ,２'Ｓ,３'Ｒ,４'Ｓ)−２,３−ビシクロ〔２,２,１〕ヘプタンジカルボキシイミド・塩酸塩、
（２）水溶性賦形剤として、Ｄ−マンニトールおよび乳糖の一方または双方の、有効成分（１）の重量に基づいて２００〜２０００重量％、
（３）水溶性高分子結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（部分けん化物）のいずれか１種もしくは２種以上の、有効成分（１）の重量に基づいて６〜８０重量％、および
（４）第一崩壊剤として、コンスターチ、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムまたはクロスポピドンのいずれか１種もしくは２種以上の、有効成分（１）の重量に基づいて５〜３００重量％；
（方法１）  有効成分（１）と水溶性高分子結合剤（３）を含有する水懸濁液を、水溶性賦形剤（２）と第一崩壊剤（４）の混合物に散布しながら造粒して造粒物を得る、
（方法２）  水溶性高分子結合剤（３）の水溶液を、有効成分（１）、水溶性賦形剤（２）および第一崩壊剤（４）の混合物に散布しながら造粒して造粒物を得る。
【請求項１０】
方法１により製造されうる、請求項９記載の経口製剤。
【請求項１１】
方法２により製造されうる、請求項９記載の経口製剤。
【請求項１２】
水溶性賦形剤がＤ−マンニトールである請求項９〜１１のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項１３】
有効成分（１）が５−４０ｍｇ含まれる、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項１４】
水溶性高分子結合剤の製剤全重量に対する量が約１から５重量％の範囲である、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項１５】
Ｄ−マンニトールが、有効成分の重量に基づいて２５０−２０００重量％含まれる、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項１６】
錠剤の形態である、請求項９〜１５のいずれか１項に記載の経口製剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、水難溶性成分を有効成分とする崩壊性が良好な経口製剤に関する。詳しくは水難溶性成分を有効成分とする経口製剤において、有効成分の含量が変動しても、同等の溶出挙動を示す経口投与用製剤、特に錠剤に関する。さらに詳しくは水難溶性成分を有効成分とする経口製剤において、有効成分の含量が数ｍｇ〜数十ｍｇの範囲、例えば５ｍｇ〜２０ｍｇまたは５ｍｇ〜４０ｍｇの範囲、で変動しても、速溶解性を示し、かつ、同一組成比において同等の溶出挙動を示す経口投与用製剤、特に錠剤に関する。
背景技術
含量が異なる製剤を同一用量で服用したときの生物学的同等性を保証することを目的として医薬審第６４号（平成１２年２月１４日公布）にて『含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン』が示され、含量が異なる製剤において、胃、腸および口腔内の各ｐＨ値に対応するｐＨ１．２、３．０〜５．０および６．８の緩衝液、水、生理食塩水などの各試験液で同等の溶出挙動を示すことが求められるようになった。
水に対する溶解性の良好な薬剤に関しては、同等の溶出挙動を示す含量が異なる製剤を製造することはその水溶性のため容易である。これに対し、水難溶性成分を有効成分とする薬剤で同等の溶出挙動を示す含量が異なる製剤を製造することは、有効成分と水との親和性が低い等の理由で困難であった。
発明の開示
本発明の目的は、水難溶性成分を有効成分とし、該有効成分の含量が異なっても速溶解性を示し、かつ、同等の溶出挙動を示す経口用の製剤、とくに有効成分の含量を増大した場合に低含量の製剤の複数錠と同様の溶出挙動を示し、水難溶性の有効成分を所望の濃度に放出し得る経口製剤を提供することにある。
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討したところ、製剤化を下記の手順：
（１）第一崩壊剤と水溶性賦形剤との混合物と水難溶性有効成分とを水溶性高分子結合剤を用いて固体成形体（例えば、造粒物）とし、これに第二崩壊剤を混合させて製剤化する；
（２）水難溶性有効成分、第一崩壊剤、水溶性賦形剤との混合物を、水溶性高分子結合剤を用いて固体成形体とし、これに第二崩壊剤を混合させて製剤化する；
（３）第一崩壊剤と糖アルコールとの混合物と水難溶性有効成分とを水溶性高分子結合剤を用いて固体成形体とし、製剤化する；
（４）水難溶性有効成分、第一崩壊剤、糖アルコールとの混合物を、水溶性高分子結合剤を用いて固体成形体とし、製剤化する；
で行うことにより製剤が良好な崩壊性を示し、水難溶性の有効成分が所望の濃度で放出されることにより、有効成分の含量の多少にかかわらず、速溶解性を示し、かつ、同様の溶出挙動を示し、所期の目的を達成し得ることを見いだし、本発明を完成させるに至った。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明の製剤をさらに詳細に説明する。
本発明によれば、下記のような種々の態様の経口製剤が提供される。
（１）  水難溶性の有効成分と水溶性高分子結合剤を含有する水懸濁液を水溶性賦形剤と第一崩壊剤の混合物に散布しながら造粒して得られる造粒物と、第二崩壊剤との混合物からなる崩壊性が良好な経口製剤。
（２）  （１）記載の崩壊性が良好な経口製剤が錠剤の形態である経口製剤。
（３）  水溶性賦形剤と第一崩壊剤からなる内層上に、水溶性高分子結合剤の層を介して水難溶性有効成分含有層を設けてなる有効成分含有積層体と、第二崩壊剤との混合物からなる崩壊性が良好な経口製剤。
（４）  水溶性高分子結合剤の水溶液を、水難溶性の有効成分、水溶性賦形剤および第一崩壊剤の混合物に散布しながら造粒して得られる造粒物と、第二崩壊剤との混合物からなる崩壊性が良好な経口製剤。
（５）  （４）記載の崩壊性が良好な経口製剤が錠剤の形態である経口製剤。  （６）  水難溶性の薬物、水溶性賦形剤および第一崩壊剤が水溶性高分子結合剤を介して相互に結合した有効成分含有造粒物と第二崩壊剤との混合物からなる崩壊性が良好な経口製剤。
（７）  水難溶性の有効成分と水溶性高分子結合剤を含有する水懸濁液を糖アルコールと第一崩壊剤の混合物に散布しながら造粒して得られる造粒物からなる崩壊性が良好な経口製剤。
（８）  （７）記載の崩壊性が良好な経口製剤が錠剤の形態である経口製剤。  （９）  糖アルコールと第一崩壊剤からなる内層上に、水溶性高分子結合剤の層を介して水難溶性有効成分含有層を設けてなる有効成分含有積層体からなる崩壊性が良好な経口製剤。
（１０）  水溶性高分子結合剤の水溶液を、水難溶性の有効成分、糖アルコールおよび第一崩壊剤の混合物に散布しながら造粒して得られる造粒物からなる崩壊性が良好な経口製剤。
（１１）  （１０）記載の崩壊性が良好な経口製剤が錠剤の形態である経口製剤。
（１２）  水難溶性の薬物、糖アルコールおよび第一崩壊剤が水溶性高分子結合剤を介して相互に結合した有効成分含有造粒物からなる崩壊性が良好な経口製剤。
（１３）  水難溶性の有効成分がｐＨ１．０、３．０から５．０または６．８のいずれかで、約０．１ｍｇ／ｍｌ以下の溶解度を有する難溶性化合物である、（１）から（１２）のいずれかに記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（１４）  水難溶性の有効成分の平均粒子径が約０．５〜５μｍである（１）から（１２）のいずれかに記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（１５）  水溶性賦形剤が糖または糖アルコールである（１）、（２）、（３）、（４）、（５）または（６）記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（１６）  水溶性賦形剤が糖アルコールである（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、または（６）記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（１７）  水溶性賦形剤が糖および糖アルコールである（１）、（２）、（３）、（４）、（５）または（６）記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（１８）  水溶性賦形剤が、乳糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、パラチノース、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉飴、果糖、異性化乳糖、還元乳糖、蜂蜜糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、エリスリトールまたはキシリトールの１種または２種以上から選ばれる（１）、（２）、（３）、（４）、（５）または（６）記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（１９）  水溶性賦形剤が、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、エリスリトールまたはキシリトールの１種または２種以上から選ばれる、（１）、（２）、（３）、（４）、（５）または（６）記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（２０）  糖アルコールが、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、エリスリトールまたはキシリトールの１種または２種以上から選ばれる、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）または（１２）記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（２１）  Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、エリスリトールまたはキシリトールの１種または２種以上から選ばれた水溶性賦形剤を含有し、さらに、乳糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、パラチノース、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉飴、果糖、異性化乳糖、還元乳糖または蜂蜜糖から１種または２種以上選ばれた水溶性賦形剤を含有する（１）、（２）、（３）、（４）、（５）または（６）記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（２２）  Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、エリスリトールまたはキシリトールの１種または２種以上から選ばれた糖アルコールを含有し、さらに、乳糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、パラチノース、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉飴、果糖、異性化乳糖、還元乳糖または蜂蜜糖から１種または２種以上選ばれた水溶性賦形剤を含有する（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）または（１２）記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（２３）  水溶性賦形剤の平均粒子径が約１０μｍから１５０μｍである（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、または（６）記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（２４）  糖アルコールの平均粒子径が約１０μｍから１５０μｍである（（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）または（１２）記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（２５）  第一崩壊剤がコンスターチ、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムまたはクロスポピドンである、（１）から（１２）のいずれかに記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（２６）  水溶性高分子結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カンテン、デンプン、デキストリンまたはゼラチンである、（１）から（１２）のいずれかに記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（２７）  第二崩壊剤が乳糖、無水リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムまたはクロスポピドンの１種または２種以上である、（１）、（２）、（３）、（４）、（５）または（６）記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（２８）  打錠硬度が約５０から２００Ｎである、（２）、（５）、（８）または（１１）記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（２９）  水難溶性の有効成分と水溶性高分子結合剤を含有する水懸濁液を賦形剤と第一崩壊剤の混合物に散布しながら造粒して得られる造粒物に対し第二崩壊剤の配合量が２０〜１２００ｗ／ｗ％（重量比）である（１）または（２）記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（３０）  水難溶性の有効成分と賦形剤と第一崩壊剤の混合物に水溶性高分子結合剤の水溶液を散布しながら造粒して得られる造粒物に対し第二崩壊剤の配合量が２０〜１２００ｗ／ｗ％（重量比）である（４）または（５）記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（３１）  水溶性賦形剤が水難溶性の有効成分に対し、約２５０〜２０００重量％（ｗ／ｗ％、以下同じ）の範囲で配合される（１）、（２）、（３）、（４）、（５）または（６）記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（３２）  糖アルコールが水難溶性の有効成分に対し、約２５０〜２０００重量％（ｗ／ｗ％、以下同じ）の範囲で配合される（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）または（１２）記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（３３）  第一崩壊剤が水難溶性の有効成分に対し、約５〜３００重量％の範囲で配合される（１）から（１２）のいずれかに記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（３４）  水溶性高分子結合剤が水難溶性の有効成分に対し、約６〜８０重量％の範囲である（１）から（１２）のいずれかに記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（３５）  製剤中の水溶性高分子結合剤の配合量が約１〜１０重量％である（１）から（１２）のいずれかに記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（３６）  製剤中の水溶性高分子結合剤の配合量が約１〜５重量％である（１）から（１２）のいずれかに記載の崩壊性が良好な経口製剤；
（３７）  水難溶性の有効成分と水溶性高分子結合剤を含有する水懸濁液を水溶性賦形剤と第一崩壊剤の混合物に散布しながら造粒して得られる造粒物；
（３８）  水溶性賦形剤、第一崩壊剤および水難溶性の有効成分からなる粉体に水溶性高分子結合剤を適用して各成分を相互に結合させた水難溶性有効成分含有造粒物；
（３９）  水難溶性の有効成分と水溶性高分子結合剤を含有する水懸濁液を糖アルコールと第一崩壊剤の混合物に散布しながら造粒して得られる造粒物；
（４０）  糖アルコール、第一崩壊剤および水難溶性の有効成分からなる粉体に水溶性高分子結合剤を適用して各成分を相互に結合させた水難溶性有効成分含有造粒物；
（４１）  水難溶性有効成分が、Ｎ−［４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミド・塩酸塩である（１）から（４０）のいずれかに記載の崩壊性が良好な経口製剤等
に関する。
「水難溶性有効成分」としては、水に対する溶解度が低く、とくに、胃、腸および口腔内の各ｐＨ値に対応するｐＨ１．０、３．０から５．０および６．８のいずれかのｐＨ値において、溶解度が約０．１ｍｇ／ｍｌ以下である難溶性の化合物が含まれる。具体的な化合物としては、例えば、下記式：
0004868695.tif 000002
で示されるＮ−［４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミド・塩酸塩（以下、化合物１と略す）（特許第２８００９５３号参照）が挙げられる。この化合物１は向精神病作用を持つことが知られており、分裂病等の治療薬として有効である。
なお、これら水難溶性有効成分は、微粉砕されていることが好ましく、平均粒子径としては例えば、約０．５〜５μｍの範囲が挙げられる。
「水溶性高分子結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、プルラン、デンプン、デキストリン、ゼラチン等が挙げられる。好ましいものとしては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（部分けん化物）が挙げられる。該水溶性高分子結合剤は、これらの１種または同時に２種類以上を用いることができる。
「第一崩壊剤」としては、例えば、コンスターチ、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン等が挙げられる。該第一崩壊剤は、１種または同時に２種以上を使用することができる。該第一崩壊剤の平均粒子径としては、例えば、約５〜約７５μｍの範囲のものが挙げられ、好ましくは約５〜約７５μｍの範囲の平均粒子径を有し、７５μｍを越える粒子が全体の５％以下であることが望ましい。
「第二崩壊剤」としては、例えば、乳糖、無水リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン等が挙げられる。好ましいものとしては、乳糖、無水リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドンが挙げられる。該第二崩壊剤は１種または同時に２種以上を使用することができる。
第二崩壊剤の平均粒子径としては、例えば約５〜約５００μｍ範囲、好ましくは約３０〜３５０μｍの範囲が挙げられる。
「水溶性賦形剤」としては、例えば、糖アルコール、糖が挙げられる。具体的には、例えば、乳糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、パラチノース、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉飴、果糖、異性化乳糖、還元乳糖、蜂蜜糖等の糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコール等が挙げられる。該水溶性賦形剤は、１種または同時に２種以上を使用することができる。
水難溶性の有効成分の含量が大幅に変動する場合、例えば、５ｍｇ〜４０ｍｇの範囲で変動する場合でも、速溶解性を示し、かつ、同等の溶出挙動を示す経口投与用製剤の製造に用いられる好ましい水溶性賦形剤としては、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコールが挙げられる。この場合、例えば、乳糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、パラチノース、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉飴、果糖、異性化乳糖、還元乳糖、蜂蜜糖等の糖を同時に含有してもよい。
本発明の経口製剤は、経口投与した場合に、水難溶性の有効成分をその含量に影響されることなく、速溶解性を示し、かつ、同様の溶出挙動にて有効成分が放出され、所望の血中濃度をもたらす特徴を有する。本発明の経口製剤には、種々の剤形が含まれ、例えば丸剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤等が含まれる。
本発明の経口製剤の調製は、所望の剤形により異なるが、いずれも常法にしたがって所望の剤形にすることが可能である。具体的には以下の方法で製造することができる。
製造方法１
（１）水溶性高分子結合剤水溶液の調整
水溶性高分子結合剤を精製水に溶解する。その際の温度は、例えば、約２０℃から９０℃の範囲から選択され、好ましくは、約２０℃から７０℃の範囲から選択される。水溶性高分子結合剤の量は、精製水の量に対し、例えば約１〜２０重量％、好ましくは約２〜８重量％の範囲から選択される。
（２）水溶性高分子結合剤および水難溶性有効成分含有水懸濁液の調製：
上記（１）で調製された水溶性高分子結合剤の水溶液に水難溶性有効成分を分散懸濁させる。この懸濁液の調製は、例えば、約２０℃から９０℃の範囲、好ましくは、約２０℃から４０℃の範囲から選択される温度で行う。
水溶性高分子結合剤の配合量としては、水難溶性有効成分に対し、例えば、約３〜約２００重量％の範囲、好ましくは約６〜約８０重量％の範囲から選択される。
水難溶性有効成分は、微粉砕されていることが好ましく、具体的な平均粒子径としては例えば、約０．５〜５μｍの範囲が挙げられる。
（３）有効成分含有水懸濁液と第一崩壊剤との混合、造粒：
水溶性賦形剤と第一崩壊剤を仕込んだ流動層造粒機に、上記（２）の工程で調製された水溶性高分子結合剤と水難溶性有効成分とを含有する水懸濁液を散布しながら造粒する。
この造粒工程は、例えば、約５０℃から９０℃の範囲、好ましくは、約６０℃から８０℃の範囲から選択される給気温度で行う。造粒時間としては、例えば、約３０分から１８０分間の範囲、好ましくは、約４０分から１５０分間の範囲で行う。
造粒装置としては、例えば、流動層造粒（Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、回転造粒（Ｒｏｔｏ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）に分類される造粒装置が挙げられ、好ましくは流動層造粒機（Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）、回転流動層造粒機（Ｒｏｔｏ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）等が挙げられる。
水溶性賦形剤は、水難溶性有効成分に対し、例えば、約２００〜約２０００重量％の範囲、好ましくは約２５０〜約１２００重量％の範囲の量で配合される。
第一崩壊剤の配合量は、水難溶性有効成分に対し、約５〜３００重量％の範囲、好ましくは約３０〜１５０重量％の範囲から選択される。
（４）造粒物の乾燥：
上記水難溶性有効成分と第一崩壊剤を含有する造粒物を、減圧または常圧にて乾燥する。この乾燥は、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば、約３重量％以内、好ましくは２重量％以内になるように行う。
（５）乾燥造粒物と第二崩壊剤との混合：
上記（４）で乾燥された水難溶性有効成分および第一崩壊剤を含有する造粒物を、ついで、第二崩壊剤と混合する。混合装置としては、例えば、攪拌ミキサー［タンブル］（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎｍｉｘｅｒｓ［Ｔｕｍｂｌｅ］）に分類される混合機が挙げられる。必要に応じて、該混合機で混合した後、衝撃式粉砕機（Ｉｍｐａｃｔ  Ｍｉｌｌｓ）に分類される粉砕機で粉砕する。攪拌ミキサー［タンブル］（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎｍｉｘｅｒｓ［Ｔｕｍｂｌｅ］）としては、例えば、タンブラーブレンダー（Ｔｕｍｂｌｅ  Ｂｌｅｎｄｅｒ）、Ｖブレンダー（Ｖ  Ｂｌｅｎｄｅｒｓ）、ダブルコーン（Ｄｏｕｂｌｅ  Ｃｏｎｅ）、ビンタンブラー（Ｂｉｎ  Ｔｕｍｂｌｅ）等が挙げられる。衝撃式粉砕機としては、例えば、ハンマーコンベンショナル（Ｈａｍｍｅｒ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ）粉砕機等が挙げられる。
第二崩壊剤の配合量としては、水難溶性の有効成分と水溶性高分子結合剤の水懸濁液を第一崩壊剤と水溶性賦形剤に散布することで得られた造粒物に対し、例えば２０〜１２００ｗ／ｗ％（重量比）範囲から選択される。
（６）滑沢剤の配合：
上記造粒物と第二崩壊剤との混合物はそのまま打錠して錠剤にすることもできるが、好ましくは滑沢剤を配合して打錠する。
この滑沢剤の配合は、上記（５）の混合物に滑沢剤を加えて混合すればよい。混合装置としては、例えば、攪拌ミキサー［タンブル］（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎｍｉｘｅｒｓ［Ｔｕｍｂｌｅ］）に分類される混合機が挙げられ、具体的には、タンブラーブレンダー（Ｔｕｍｂｌｅ  Ｂｌｅｎｄｅｒ）、Ｖブレンダー（Ｖ  Ｂｌｅｎｄｅｒｓ）、ダブルコーン（Ｄｏｕｂｌｅ  Ｃｏｎｅ）、ビンタンブラー（Ｂｉｎ  Ｔｕｍｂｌｅ）が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリン、ステアリルフマル酸ナトリウム等が挙げられる。
該滑沢剤の配合量は、錠剤全重量に基づいて、例えば０．３〜３重量％の範囲、好ましくは約０．５〜１．５重量％の範囲から選択される。
（７）打錠：
上記混合物を常法により打錠して錠剤を調製する。
打錠装置としては、錠剤プレス（Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ）に分類される打錠機を使用するのが好ましい。
打錠硬度としては、例えば約５０〜２００Ｎの範囲から選択される。
（８）フィルムコーティング：
上記錠剤には、必要によりフィルムコーティングすることができる。コーティング装置として、例えばコーティングパンに分類される装置が挙げられ、好ましくは、通気式コーティングシステム（Ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）で分類される装置が挙げられる。
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の基剤とポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等の可塑剤を組み合わせたものが挙げられる。また、必要に応じて、酸化チタン、マンニット等の添加剤を加えてもよい。
（９）乾燥：
上記のようにして得られる錠剤を乾燥する。乾燥は減圧または常圧で行い、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば、約３重量％以内、好ましくは２重量％以内になるように行う。
製造方法２
（１）水溶性高分子結合剤の水溶液の調製：
水溶性高分子結合剤を精製水に溶解する。その際の温度としては、例えば、約２０℃から９０℃の範囲から選択され、好ましくは、約２０℃から７０℃の範囲から選択される。水溶性高分子結合剤の量としては、精製水の量に対し、例えば約１〜２０重量％の範囲、好ましくは約２〜８重量％の範囲から選択される。
（２）有効成分含有造粒物の調製：
水難溶性有効成分、水溶性賦形剤および第一崩壊剤を仕込んだ流動層造粒機に、上記（１）の工程で調製された水溶性高分子結合剤を散布しながら造粒する。  造粒工程は、例えば、約５０℃から９０℃、好ましくは、約６０℃から８０℃の範囲から選択される給気温度で行う。造粒時間としては、例えば、約３０分から１８０分間範囲、好ましくは、約４０分から１５０分間の範囲で行う。
造粒装置としては、例えば、流動層造粒（Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、回転造粒（Ｒｏｔｏ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）に分類される造粒装置が挙げられ、好ましくは流動層造粒機（Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）、転動型流動層造粒機（Ｒｏｔｏ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）等が挙げられる。
水溶性賦形剤の配合量としては、水難溶性有効成分に対し、例えば、約２００〜約２０００重量％の範囲、好ましくは約２５０〜約１２００重量％の範囲から選択される。
水難溶性有効成分は、微粉砕されていること好ましく、具体的な平均粒子径としては例えば、約０．５〜５μｍの範囲が挙げられる。
第一崩壊剤の配合量としては、水難溶性有効成分に対し、例えば、約５〜３００重量％の範囲、好ましくは約３０〜１５０重量％の範囲が挙げられる。
（３）造粒物の乾燥：
上記造粒物を、減圧または常圧にて乾燥する。この乾燥は、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば、約３重量％以内、好ましくは２重量％以内になるように行う。
（４）乾燥造粒物と第二崩壊剤との混合：
上記（３）で乾燥した造粒物を、第二崩壊剤と混合する。混合装置としては、例えば、攪拌ミキサー［タンブル］（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎｍｉｘｅｒｓ［Ｔｕｍｂｌｅ］）に分類される混合機が用いる。必要に応じて、該混合機で混合した後、衝撃式粉砕機（Ｉｍｐａｃｔ  Ｍｉｌｌｓ）に分類される粉砕機で粉砕する。攪拌ミキサー［タンブル］（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎｍｉｘｅｒｓ［Ｔｕｍｂｌｅ］）としては、例えば、タンブラーブレンダー（Ｔｕｍｂｌｅ  Ｂｌｅｎｄｅｒ）、Ｖブレンダー（Ｖ  Ｂｌｅｎｄｅｒｓ）、ダブルコーン（Ｄｏｕｂｌｅ  Ｃｏｎｅ）、ビンタンブラー（Ｂｉｎ  Ｔｕｍｂｌｅ）等が挙げられる。衝撃式粉砕機としては、例えば、ハンマーコンベンショナル（Ｈａｍｍｅｒ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ）粉砕機等が挙げられる。
第二崩壊剤の配合量としては、水難溶性の有効成分と水溶性高分子結合剤の水懸濁液を水溶性賦形剤に散布することで得られた造粒物に対し、例えば２０〜１２００ｗ／ｗ％の範囲から選択される。
（５）滑沢剤の配合：
上記造粒物と第二崩壊剤との混合物はそのまま打錠して錠剤にすることもできるが、好ましくは、滑沢剤を配合して打錠する。
滑沢剤の配合は、上記（４）の混合物に滑沢剤を加えて混合する。混合装置としては、例えば、攪拌ミキサー［タンブル］（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎｍｉｘｅｒｓ［Ｔｕｍｂｌｅ］）に分類される混合機が用いられる。具体的には、タンブラーブレンダー（Ｔｕｍｂｌｅ  Ｂｌｅｎｄｅｒ）、Ｖブレンダー（Ｖ  Ｂｌｅｎｄｅｒｓ）、ダブルコーン（Ｄｏｕｂｌｅ  Ｃｏｎｅ）、ビンタンブラー（Ｂｉｎ  Ｔｕｍｂｌｅ）等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリン、ステアリルフマル酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤の配合量としては、錠剤全重量に基づいて、例えば０．３〜３重量％の範囲、好ましくは約０．５〜１．５重量％の範囲から選択される。
（６）打錠：
上記混合物を打錠して錠剤を調製する。
打錠装置としては、例えば、錠剤プレス（Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ）に分類される打錠機等が挙げられる。打錠硬度としては、例えば約５０〜２００Ｎの範囲から選択される。
（７）フィルムコーティング：
上記錠剤には、必要に応じてフィルムコーティングしてもよい。コーティング装置としては、例えばコーティングパンに分類される装置が挙げられる。好ましくは、通気式コーティングシステム（Ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）で分類される装置が挙げられる。
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の基剤と、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等の可塑剤を組み合わせたものが挙げられる。また、必要に応じて、酸化チタン、マンニット等の添加剤を加え調製することもできる。
（８）乾燥：
上記のようにして得られた錠剤を乾燥する。乾燥は減圧または常圧で行い、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば、約３重量％以内、好ましくは２重量％以内になるように行う。
製造方法３
（１）水溶性高分子結合剤水溶液の調整
水溶性高分子結合剤を精製水に溶解する。その際の温度は、例えば、約２０℃から９０℃の範囲から選択され、好ましくは、約２０℃から７０℃の範囲から選択される。水溶性高分子結合剤の量は、精製水の量に対し、例えば約１〜２０重量％、好ましくは約２〜８重量％の範囲から選択される。
（２）水溶性高分子結合剤および水難溶性有効成分含有水懸濁液の調製：
上記（１）で調製された水溶性高分子結合剤の水溶液に水難溶性有効成分を分散懸濁させる。この懸濁液の調製は、例えば、約２０℃から９０℃の範囲、好ましくは、約２０℃から４０℃の範囲から選択される温度で行う。
水溶性高分子結合剤の配合量としては、水難溶性有効成分に対し、例えば、約３〜約２００重量％の範囲、好ましくは約６〜約８０重量％の範囲から選択される。
水難溶性有効成分は、微粉砕されていること好ましく、具体的な平均粒子径としては例えば、約０．５〜５μｍの範囲が挙げられる。
（３）有効成分含有水懸濁液と糖アルコールおよび第一崩壊剤との混合、造粒：
糖アルコールと第一崩壊剤を仕込んだ流動層造粒機に、上記（２）の工程で調製された水溶性高分子結合剤と水難溶性有効成分とを含有する水懸濁液を散布しながら造粒する。
この造粒工程は、例えば、約５０℃から９０℃の範囲、好ましくは、約６０℃から８０℃の範囲から選択される給気温度で行う。造粒時間としては、例えば、約３０分から１８０分間の範囲、好ましくは、約４０分から１５０分間の範囲で行う。
造粒装置としては、例えば、流動層造粒（Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、回転造粒（Ｒｏｔｏ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）に分類される造粒装置が挙げられ、好ましくは流動層造粒機（Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）、回転流動層造粒機（Ｒｏｔｏ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）等が挙げられる。
糖アルコールは、水難溶性有効成分に対し、例えば、約２００〜約２０００重量％の範囲、好ましくは約２５０〜約１２００重量％の範囲の量で配合される。
第一崩壊剤の配合量は、水難溶性有効成分に対し、約５〜３００重量％の範囲、好ましくは約３０〜１５０重量％の範囲から選択される。
（４）造粒物の乾燥：
上記水難溶性有効成分と第一崩壊剤を含有する造粒物を、減圧または常圧にて乾燥する。この乾燥は、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば、約３重量％以内、好ましくは２重量％以内になるように行う。
（５）滑沢剤の配合：
上記造粒物はそのまま打錠して錠剤にすることもできるが、好ましくは滑沢剤を配合して打錠する。
この滑沢剤の配合は、上記造粒物に滑沢剤を加えて混合すればよい。混合装置としては、例えば、攪拌ミキサー［タンブル］（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎｍｉｘｅｒｓ［Ｔｕｍｂｌｅ］）に分類される混合機が挙げられ、具体的には、タンブラーブレンダー（Ｔｕｍｂｌｅ  Ｂｌｅｎｄｅｒ）、Ｖブレンダー（Ｖ  Ｂｌｅｎｄｅｒｓ）、ダブルコーン（Ｄｏｕｂｌｅ  Ｃｏｎｅ）、ビンタンブラー（Ｂｉｎ  Ｔｕｍｂｌｅ）が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリン、ステアリルフマル酸ナトリウム等が挙げられる。
該滑沢剤の配合量は、錠剤全重量に基づいて、例えば０．３〜３重量％の範囲、好ましくは約０．５〜１．５重量％の範囲から選択される。
（６）打錠：
上記混合物を常法により打錠して錠剤を調製する。
打錠装置としては、錠剤プレス（Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ）に分類される打錠機を使用するのが好ましい。
打錠硬度としては、例えば約５０〜２００Ｎの範囲から選択される。
（７）フィルムコーティング：
上記錠剤には、必要によりフィルムコーティングすることができる。コーティング装置として、例えばコーティングパンに分類される装置が挙げられ、好ましくは、通気式コーティングシステム（Ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）で分類される装置が挙げられる。
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の基剤とポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等の可塑剤を組み合わせたものが挙げられる。また、必要に応じて、酸化チタン、マンニット等の添加剤を加えてもよい。
（８）乾燥：
上記のようにして得られる錠剤を乾燥する。乾燥は減圧または常圧で行い、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば、約３重量％以内、好ましくは２重量％以内になるように行う。
製造方法４
（１）水溶性高分子結合剤の水溶液の調製：
水溶性高分子結合剤を精製水に溶解する。その際の温度としては、例えば、約２０℃から９０℃の範囲から選択され、好ましくは、約２０℃から７０℃の範囲から選択される。水溶性高分子結合剤の量としては、精製水の量に対し、例えば約１〜２０重量％の範囲、好ましくは約２〜８重量％の範囲から選択される。
（２）有効成分含有造粒物の調製：
水難溶性有効成分、糖アルコールおよび第一崩壊剤を仕込んだ流動層造粒機に、上記（１）の工程で調製された水溶性高分子結合剤を散布しながら造粒する。
造粒工程は、例えば、約５０℃から９０℃、好ましくは、約６０℃から８０℃の範囲から選択される給気温度で行う。造粒時間としては、例えば、約３０分から１８０分間範囲、好ましくは、約４０分から１５０分間の範囲で行う。
造粒装置としては、例えば、流動層造粒（Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、回転造粒（Ｒｏｔｏ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）に分類される造粒装置が挙げられ、好ましくは流動層造粒機（Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）、転動型流動層造粒機（Ｒｏｔｏ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）等が挙げられる。
糖アルコールの配合量としては、水難溶性有効成分に対し、例えば、約２００〜約２０００重量％の範囲、好ましくは約２５０〜約１２００重量％の範囲から選択される。
水難溶性有効成分は、微粉砕されていること好ましく、具体的な平均粒子径としては例えば、約０．５〜５μｍの範囲が挙げられる。
第一崩壊剤の配合量としては、水難溶性有効成分に対し、例えば、約５〜３００重量％の範囲、好ましくは約３０〜１５０重量％の範囲が挙げられる。
（３）造粒物の乾燥：
上記造粒物を、減圧または常圧にて乾燥する。この乾燥は、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば、約３重量％以内、好ましくは２重量％以内になるように行う。
（４）滑沢剤の配合：
上記造粒物はそのまま打錠して錠剤にすることもできるが、好ましくは、滑沢剤を配合して打錠する。
滑沢剤の配合は、上記造粒物に滑沢剤を加えて混合する。混合装置としては、例えば、攪拌ミキサー［タンブル］（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎｍｉｘｅｒｓ［Ｔｕｍｂｌｅ］）に分類される混合機が用いられる。具体的には、タンブラーブレンダー（Ｔｕｍｂｌｅ  Ｂｌｅｎｄｅｒ）、Ｖブレンダー（Ｖ  Ｂｌｅｎｄｅｒｓ）、ダブルコーン（Ｄｏｕｂｌｅ  Ｃｏｎｅ）、ビンタンブラー（Ｂｉｎ  Ｔｕｍｂｌｅ）等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリン、ステアリルフマル酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤の配合量としては、錠剤全重量に基づいて、例えば０．３〜３重量％の範囲、好ましくは約０．５〜１．５重量％の範囲から選択される。
（５）打錠：
上記混合物を打錠して錠剤を調製する。
打錠装置としては、例えば、錠剤プレス（Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ）に分類される打錠機等が挙げられる。打錠硬度としては、例えば約５０〜２００Ｎの範囲から選択される。
（６）フィルムコーティング：
上記錠剤には、必要に応じてフィルムコーティングしてもよい。コーティング装置としては、例えばコーティングパンに分類される装置が挙げられる。好ましくは、通気式コーティングシステム（Ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）で分類される装置が挙げられる。
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の基剤と、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等の可塑剤を組み合わせたものが挙げられる。また、必要に応じて、酸化チタン、マンニット等の添加剤を加え調製することもできる。
（７）乾燥：
上記のようにして得られた錠剤を乾燥する。乾燥は減圧または常圧で行い、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば、約３重量％以内、好ましくは２重量％以内になるように行う。
実施例
以下に本発明の実施例を挙げるが、本実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明をなんら限定するものではない。
実施例１
Ａ．化合物１の含量１０ｍｇのフィルムコーティング（ＦＣ）錠（１０ｍｇ錠）の処方
下記組成からなる顆粒、裸錠およびＦＣ錠を順次調製する（但し、含量は錠剤１錠あたりに換算した量で示す）。
（ａ）顆粒の処方
0004868695.tif 000003
（ｂ）裸錠の処方
0004868695.tif 000004
（ｃ）ＦＣ錠の処方
0004868695.tif 000005
Ｂ．製造方法
（１）結合液の調製：
水溶性高分子結合剤のポリビニルアルコール（１２ｇ）を精製水（２２８ｇ）に溶解後、調製した水溶性高分子溶液に化合物１（１００ｇ）を分散懸濁させ、これを結合液とした。
（２）造粒：
水溶性賦形剤の乳糖（５００ｇ）と第一崩壊剤のクロスカルメロースナトリウム（６０ｇ）を流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１／パウレック製）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒して、処方（ａ）を有する顆粒を得た。
造粒条件
給気温度：７０℃
風量：５０ｍ３／ｈｒ
スプレー速度：１０ｇ／分
スプレーノズル径：１．２ｍｍ
スプレー圧力：１．０ｋｇ／ｃｍ２
ガン位置：下段
（３）顆粒と第二崩壊剤の混合：
上記（２）で調製した造粒物５３７．６ｇに第二崩壊剤としての結晶セルロース（１３６ｇ）および無水リン酸水素カルシウム（２８０ｇ）を加え、小型Ｖ型混合機（筒井理化学器械）を用いて、混合（４０ｒｐｍ、５分）した。引き続き、フィッツミル（ホソカワミクロン）を用いて、混合（２３５０ｒｐｍ、ナイフ、１６メッシュ）した。混合終了後、滑沢剤のステアリン酸マグネシウム６．４ｇを配合し、混合（４０ｒｐｍ、５分）した。
（４）打錠：
上記（３）で調製した打錠用顆粒をＣｌｅａｎｐｒｅｓｓ  Ｃｏｒｒｅｃｔ１２ＨＵＫ（菊水製作所）を用いて打錠して、処方（ｂ）を有する裸錠を得た。
（５）コーティング：
上記（４）で調製した裸錠をハイコーターＨＣＴ３０Ｎ（フロイント産業）を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、濃グリセリンおよびカルナバロウからなるコーティング剤にて皮膜量が３ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、処方（ｃ）を有するＦＣ錠を得た。
ＦＣ条件
給気温度  ：７０℃
風量      ：０．６ｍ３／分
パン回転数：１５ｒｐｍ
スプレー圧：０．１５ＭＰａ
液速      ：５ｇ／分
ガン距離  ：１１ｃｍ
Ｃ．溶出試験
上記の製造方法にて調製したフィルムコーティング錠の各１錠、２錠、４錠の溶出試験を、日本薬局方溶出試験法第２法に従い、以下の条件で行った。
試験溶液：希釈マックイルベイン緩衝液（ｄｉｌｕｔｅｄ  ＭｃＩｌｖａｉｎｅ  ｂｕｆｆｅｒ、ｐＨ４．０）
パドル回転数：５０ｒｐｍ
試験液：９００ｍｌ
以下に溶出試験結果を示す。
0004868695.tif 000006
0004868695.tif 000007
0004868695.tif 000008
Ｄ．化合物１の溶解度の測定
日本薬局方に記載の方法に従い、下記の条件で３０分間処理した場合の化合物１の溶解濃度（μｇ／ｍｌ）を測定した。
（１）溶解度測定条件：
溶媒：希釈マックイルベイン緩衝液（ｄｉｌｕｔｅｄ  ＭｃＩｌｖａｉｎｅ  ｂｕｆｆｅｒ）
ｐＨ：３．０、３．５、４．０、４．５、５．０
方法：ＨＰＬＣ
温度：２２〜２３℃
（２）結果：
0004868695.tif 000009
上記表７に示されるように、日本薬局方に記載の溶解度測定方法による化合物１の３０分間の溶解濃度は極めて低く、溶解速度も遅いことがわかる。それに対して、実施例１で調製された本発明の製剤では、１錠、２錠および４錠についての溶出試験において、いずれも１５分での溶出率は８５％を越え、溶解性が著しく向上しており、しかもその溶出挙動は速溶解性を示した。
なお、製剤の溶出挙動の同等性の評価は、前記医薬審第６４号『含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン』によれば、速溶解性を示す製剤では、１５分での溶出率が８５％以上、若しくは、基準となる製剤の溶出率に対して試験製剤の溶出率が±１０％以内であるか否かで溶出挙動の同等性を評価することが求められている。
以下の実施例においては、化合物１の含量の異なる各種製剤（２０ｍｇ錠、４０ｍｇ錠）について溶出試験を行い、実施例１の１０ｍｇ製剤２錠または４錠での溶出試験結果における１５分での溶出率に比較して±１０％以内若しくは８５％以上であるか否かにより溶出挙動の同等性を評価した。
実施例２〜５
Ａ．化合物１の含量２０ｍｇのＦＣ錠（２０ｍｇ錠）の処方
実施例１と同様に以下の組成からなる顆粒、裸錠およびＦＣ錠を製造した。
（ａ）顆粒の処方
0004868695.tif 000010
（ｂ）裸錠の処方
0004868695.tif 000011
（ｃ）ＦＣ錠の処方
0004868695.tif 000012
Ｂ．製造方法
上記表８、表９および表１０の処方に従い、実施例１−Ｂに準じて、顆粒、裸錠およびＦＣ錠を順次調製し、各々、上記表１０に記載の処方を有するＦＣ錠（２０ｍｇ錠）を得た。
Ｃ．溶出試験
上記ＦＣ錠（２０ｍｇ錠）について実施例１−Ｃと同様にして溶出試験を行った。その結果を表１１に示す。
0004868695.tif 000013
上記実施例２〜５の錠剤のように、水難溶性の有効成分に対する水溶性高分子の割合を変化させて検討した結果、いずれの配合割合においても速溶解性を示し、水難溶性の有効成分と水溶性高分子結合剤の配合比率が、６〜１８％の割合で配合された場合に最も効果を示した。
また、これらの製剤の１５分における溶出率を、前記実施例１の１０ｍｇ錠２錠のそれと比較すれば、いずれも±１０％以内にあり、前記ガイドラインの溶出挙動の同等性基準に合致しており、いずれの製剤も同等の溶出挙動を示すことが明らかである。
実施例６〜１０
Ａ．化合物１の含量２０ｍｇのＦＣ錠（２０ｍｇ錠）の処方
実施例１と同様に下記の組成からなる顆粒、裸錠およびＦＣ錠を製造した。
（ａ）顆粒の処方
0004868695.tif 000014
ｂ）
裸錠の処方
0004868695.tif 000015
（ｃ）ＦＣ錠の処方
0004868695.tif 000016
Ｂ．製造方法
上記表１２、表１３および表１４の処方に従い、実施例１−Ｂに準じて、顆粒、裸錠およびＦＣ錠を順次調製し、各々、上記表１４に記載の処方を有するＦＣ錠（２０ｍｇ錠）を得た。
Ｃ．溶出試験
上記ＦＣ錠（２０ｍｇ錠）について実施例１−Ｃと同様にして溶出試験を行った。その結果を表１５に示す。
0004868695.tif 000017
上記実施例６〜１０の錠剤のように、第二崩壊剤の種類および配合割合を変えて調製した本発明の製剤も、いずれも、速溶解性を示し、またそれらの１５分での溶出率は、前記実施例１の１０ｍｇ錠２錠のそれと比較していずれも±１０％以内にあり、同等の溶出挙動を示した。
実施例１１〜１４
Ａ．化合物１の含量２０ｍｇのＦＣ錠（２０ｍｇ錠）の処方
実施例１と同様に下記の組成からなる顆粒、裸錠およびＦＣ錠を製造した。
（ａ）顆粒の処方
0004868695.tif 000018
（ｂ）裸錠の処方
0004868695.tif 000019
（ｃ）ＦＣ錠の処方
0004868695.tif 000020
Ｂ．製造方法
上記表１６、表１７および表１８の処方に従い、実施例１−Ｂに準じて、顆粒、裸錠およびＦＣ錠を順次調製し、各々、上記表１８に記載の処方を有するＦＣ錠（２０ｍｇ錠）を得た。
Ｃ．溶出試験
上記ＦＣ錠（２０ｍｇ錠）について実施例１−Ｃと同様にして溶出試験を行った。その結果を表１９に示す。
0004868695.tif 000021
上記実施例１１〜１４の錠剤のように、顆粒の水溶性賦形剤を変え、また第二崩壊剤の種類および配合割合を変えて調製した本発明の製剤も、いずれも、速溶解性を示し、またそれらの１５分での溶出率は、前記実施例１の１０ｍｇ錠２錠のそれと比較していずれも±１０％以内にあり、同等の溶出挙動を示した。
実施例１５〜１８
Ａ．化合物１の含量２０ｍｇのＦＣ錠（２０ｍｇ錠）の処方
実施例１と同様に下記の組成からなる顆粒、裸錠およびＦＣ錠を製造した。
（ａ）顆粒の処方
0004868695.tif 000022
（ｂ）裸錠の処方
0004868695.tif 000023
（ｃ）ＦＣ錠の処方
0004868695.tif 000024
Ｂ．製造方法
上記表２０、表２１および表２２の処方に従い、実施例１−Ｂに準じて、顆粒、裸錠およびＦＣ錠を順次調製し、各々、上記表２２に記載の処方を有するＦＣ錠（２０ｍｇ錠）を得た。
Ｃ．溶出試験
上記ＦＣ錠（２０ｍｇ錠）について実施例１−Ｃと同様にして溶出試験を行った。その結果を表２３示す。
0004868695.tif 000025
上記実施例１５〜１８の錠剤のように、顆粒の水溶性賦形剤を変え、また第二崩壊剤の種類および配合割合を変えて調製した本発明の製剤も、いずれも、速溶解性を示し、またそれらの１５分での溶出率は、前記実施例１の１０ｍｇ錠２錠のそれと比較していずれも±１０％以内にあり、同等の溶出挙動を示した。
実施例１９
Ａ．化合物１の含量２０ｍｇのＦＣ錠（２０ｍｇ錠）の処方
実施例１と同様に下記の組成からなる顆粒、裸錠およびＦＣ錠を製造した。
（ａ）顆粒の処方
0004868695.tif 000026
（ｂ）裸錠の処方
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（ｃ）ＦＣ錠の処方
0004868695.tif 000028
Ｂ．製造方法
上記表２４、表２５および表２６の処方に従い、実施例１−Ｂに準じて、顆粒、裸錠およびＦＣ錠を順次調製し、各々、上記表２６に記載の処方を有するＦＣ錠（２０ｍｇ錠）を得た。
Ｃ．溶出試験
上記ＦＣ錠（２０ｍｇ錠）について実施例１−Ｃと同様にして溶出試験を行った。その結果を表２７示す。
0004868695.tif 000029
上記実施例１９の錠剤のように、顆粒の水溶性賦形剤を変え、また第二崩壊剤の種類および配合割合を変えて調製した本発明の製剤も、いずれも、速溶解性を示し、またそれらの１５分での溶出率は、前記実施例１の１０ｍｇ錠２錠のそれと比較していずれも±１０％以内にあり、同等の溶出挙動を示した。
実施例２０〜２３
Ａ．化合物１の含量４０ｍｇのＦＣ錠（４０ｍｇ錠）の処方
実施例１と同様に下記の組成からなる顆粒、裸錠およびＦＣ錠を製造した。
（ａ）顆粒の処方
0004868695.tif 000030
（ｂ）裸錠の処方
0004868695.tif 000031
（ｃ）ＦＣ錠の処方
0004868695.tif 000032
Ｂ．製造方法
上記表２８、表２９および表３０の処方に従い、実施例１−Ｂに準じて、顆粒、裸錠若しくはＦＣ錠を順次調製し、各々、上記表２９および３０に記載の処方を有する裸錠若しくはＦＣ錠（４０ｍｇ錠）を得た。
Ｃ．溶出試験
上記裸錠（実施例番号２２および２３）およびＦＣ錠（実施例番号２０および２１）について実施例１−Ｃと同様にして溶出試験を行った。その結果を表３１示す。
0004868695.tif 000033
上記実施例２０〜２３の錠剤のように、顆粒の処方を変え、また第二崩壊剤の種類および配合割合を変えるとともに４０ｍｇ錠とした本発明の製剤も、いずれも、速溶解性を示し、またそれらの１５分での溶出率は、前記実施例１の１０ｍｇ錠４錠のそれと比較していずれも±１０％以内あり、同等の溶出挙動を示した。
実施例２４〜２７
Ａ．化合物１の含量４０ｍｇの裸錠（４０ｍｇ錠）の処方
実施例１と同様に下記の組成からなる裸錠を製造した。
裸錠の処方
0004868695.tif 000034
Ｂ．製造方法
上記表３２の実施例２４の組成物を、以下の製造方法にて裸錠を調製した。実施例２５、２６、２７の組成物も以下の方法に準じて行った。
（１）結合液の調製：
水溶性高分子結合剤のヒドロキシプロピルメチルセルロース（１２ｇ）を精製水（２２８ｇ）に溶解後し、これを結合液とした。
（２）造粒：
化合物１（６０ｇ）と水溶性賦形剤のＤ−マンニトール（１９８ｇ）と第一崩壊剤のクロスカルメロースナトリウム（１８ｇ）、コーンスターチ（８４ｇ）を流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１／パウレック製）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒して、実施例２４の顆粒を得た。
造粒条件
給気温度：７０℃
風量：５０ｍ３／ｈｒ
スプレー速度：１０ｇ／分
スプレーノズル径：１．２ｍｍ
スプレー圧力：０．１５ＭＰａ／ｃｍ２
ガン位置：下段
（３）配合
上記（２）で得た顆粒に滑沢剤のステアリン酸マグネシウム３ｇ（得量に応じて仕込み補正）を配合（４０ｒｐｍ、５分）した。
（４）打錠：
上記（３）で調製した打錠用顆粒をＣｌｅａｎｐｒｅｓｓ  Ｃｏｒｒｅｃｔ１２ＨＵＫ（菊水製作所）を用いて下記条件で打錠して、表３２に示す処方を有する裸錠を得た。
Ｃ．溶出試験
上記裸錠（４０ｍｇ錠）について実施例１−Ｃと同様にして溶出試験を行った。その結果を表３３示す。
0004868695.tif 000035
上記実施例２４〜２７の錠剤のように、顆粒の処方および配合割合を変えて４０ｍｇ錠とした本発明の製剤も、いずれも、速溶解性を示し、またそれらの１５分での溶出率は、前記実施例１の１０ｍｇ錠４錠のそれと比較していずれも±１０％以内若しくは８５％以上にあり、同等の溶出挙動を示した。
実施例２８
Ａ．化合物１の含量４０ｍｇの顆粒、裸錠およびＦＣ錠（４０ｍｇ錠）の処方
実施例１と同様に下記の組成からなる顆粒、裸錠およびＦＣ錠を製造した。
（ａ）顆粒の処方
0004868695.tif 000036
（ｂ）裸錠の処方
0004868695.tif 000037
（ｃ）ＦＣ錠の処方
0004868695.tif 000038
Ｂ．製造方法
（１）結合液の調製：
水溶性高分子結合剤のヒドロキシプロピルメチルセルロース（３０ｇ）を精製水（５７０ｇ）に溶解後し、これを結合液とした。
（２）造粒：
化合物Ａ（１２０ｇ）とＤ−マンニトール（５６４ｇ）および第一崩壊剤のクロスカルメロースナトリウム（４８ｇ）を流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１／パウレック製）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒して、処方（ａ）を有する顆粒を得た。
造粒条件
給気温度：６０℃
風量：５０ｍ３／ｈｒ
スプレー速度：１０ｇ／分
スプレーノズル径：１．２ｍｍ
スプレー圧力：０．１２ＭＰａ／ｃｍ２
ガン位置：中段
（３）顆粒と第二崩壊剤の混合：
上記（２）で調製した造粒物７２３．９ｇに第二崩壊剤としての乳糖（１７６．７ｇ）を加え、小型Ｖ型混合機（筒井理化学器械）を用いて、混合（４０ｒｐｍ、１５分）した。引き続き、フィッツミル（ホソカワミクロン）を用いて、混合（２３５０ｒｐｍ、ナイフ、１６メッシュ）した。混合終了後、滑沢剤のステアリン酸マグネシウム１１．４ｇ（得量により仕込み補正）を配合し、混合（４０ｒｐｍ、５分）した。
（４）打錠：
上記（３）で調製した打錠用顆粒をＣｌｅａｎｐｒｅｓｓ  Ｃｏｒｒｅｃｔ１２ＨＵＫ（菊水製作所）を用いて下記条件で打錠して、処方（ｂ）を有する裸錠を得た。
（５）コーティング：
上記（４）で調製した裸錠をハイコーターＨＣＴ３０Ｎ（フロイント産業）を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコールおよびカルナウバロウからなるコーティング剤にて皮膜量が４ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、処方（ｃ）を有するＦＣ錠を得た。
ＦＣ条件
給気温度  ：８０℃
風量      ：０．６ｍ３／分
パン回転数：２５ｒｐｍ
スプレー圧：０．１５ＭＰａ
液速      ：５ｇ／分
ガン距離  ：１１ｃｍ
Ｃ．溶出試験
上記ＦＣ錠（４０ｍｇ錠）について実施例１−Ｃと同様にして溶出試験を行った。その結果を表３７示す。
溶出試験結果
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比較例１
標準的な処方及び製造方法での溶出性１
標準的な処方・製造方法で得られる製剤の溶出性を評価するための比較例として、従来の技術で製造した錠剤の溶出性を評価した。
Ａ．ＦＣ錠（２０ｍｇ錠）の製造
下記処方に従い、水難溶性の有効成分と代表的な水溶性賦形剤である乳糖、崩壊剤であるコーンスターチを流動層造粒機に仕込み、水溶性高分子溶液でスプレー造粒し、得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合後、打錠して裸錠を調製し、ついでフィルムコーティングを施し、ＦＣ錠（２０ｍｇ錠）を製造した。
（ａ）裸錠の処方
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（ｂ）ＦＣ錠の処方
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Ｂ．溶出試験
実施例１−Ｃと同様にして、上記比較例１のＦＣ錠（２０ｍｇ錠）について溶出試験を行った。その結果を表４０に示す。
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上記溶出試験からも明らかなように、従来の技術による比較例１のＦＣ錠（２０ｍｇ錠）では、溶出率は１５分で、６８％にすぎず、３０分でも７１％と低く、本発明の実施例２〜１９のＦＣ錠（２０ｍｇ錠）に比べて溶解性は著しく劣っているほか、その１５分での溶出率は、実施例１の１０ｍｇ錠２錠の１５分での溶出率に比べて２０％以上低く、溶出挙動も明らかに異なっている。
比較例２
標準的な処方及び製造方法での溶出性２
比較例２では、比較例１と同様に、従来の技術で製造したＦＣ錠（２０ｍｇ錠）の溶出性を評価した。
Ａ．ＦＣ錠（２０ｍｇ錠）の製造
下記処方に従い、前記実施例１と同様にして、水難溶性の有効成分と代表的な崩壊剤である結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムを混合し、混合物にステアリン酸マグネシウムを配合後、打錠して裸錠を調製し、ついでフィルムコーティングを施し、ＦＣ錠（２０ｍｇ錠）を製造した。
（ａ）裸錠の処方
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（ｂ）ＦＣ錠の処方
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Ｂ．溶出試験
実施例１−Ｃと同様にして上記比較例２のＦＣ錠（２０ｍｇ錠）について溶出試験を行った。その結果を表４３に示す。
0004868695.tif 000045
上記溶出試験からも明らかなように、従来の技術による比較例２のＦＣ錠（２０ｍｇ錠）では、溶出率は１５分で、６３％にすぎず、３０分でも７０％と低く、本発明の実施例２〜１９のＦＣ錠（２０ｍｇ錠）に比べて溶解性は著しく劣っているほか、その１５分での溶出率は、実施例１の１０ｍｇ錠２錠の１５分での溶出率に比べて約２５％も低く、溶出挙動も明らかに異なっている。
比較例３
標準的な処方及び製造方法での溶出性３
比較例３では、従来の技術で製造したＦＣ錠（４０ｍｇ錠）の溶出性を評価した。
Ａ．ＦＣ錠（４０ｍｇ錠）の調製
下記処方に従い、代表的な水溶性賦形剤であるマンニットを流動層造粒機に仕込み、水難溶性の有効成分を水溶性高分子結合剤溶液に分散懸濁した結合液にてスプレー造粒し、得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを配合後、打錠して裸錠を調製し、ついでフィルムコーティングを施し、ＦＣ錠（４０ｍｇ錠）を製造した。
（ａ）裸錠の処方
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（ｂ）ＦＣ錠の処方
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Ｂ．溶出試験
実施例１−Ｃと同様にして上記比較例３のＦＣ錠（４０ｍｇ錠）について溶出試験を行った。その結果を表４６に示す。
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上記溶出試験からも明らかなように、従来の技術による比較例３のＦＣ錠（４０ｍｇ錠）では、溶出率は１５分で、７４％にすぎず、３０分でも８４％で、本発明の実施例２０〜２８の錠剤（４０ｍｇ錠）に比べて溶解性は劣っているほか、その１５分での溶出率は、実施例１の１０ｍｇ錠４錠の１５分での溶出率に比べて１０％以上低く、溶出挙動も異なっている。
以上のとおり、従来技術にしたがって調製した比較例１〜３の製剤では、いずれも溶解性が劣り、所望の溶出挙動を示さないため、有効成分の含量が異なる場合の同等の溶出挙動を示す経口製剤を得るとの目的は達せられなかった。
産業上の利用の可能性
本発明の水難溶性成分を有効成分とする含有する崩壊性が良好な経口製剤は、経口投与された場合に消化管内での有効成分の溶出性に優れ、かつ有効成分の含量が異なる製剤間で同等の溶出挙動を示すことができる。したがって、本発明によれば、有効成分含量の異なる種々の製剤を調製することにより、個々の患者に応じて最も適した薬剤の選択を可能にし、臨床上極めて有用な薬剤を提供することができる。