(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004916883.tif 000277
（式中、
Ｑ１は、フェニルであって、１又は２個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
Ｒ１は、
・無置換のＣ１−１０アルキル、又はＣ１アルキルであって、ハロおよびシクロＣ３−８アルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基によって置換されたもの、
・シクロアルキルであって、１又は２個の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されたもの、
・アリールであって、−（ＣＨ２）−ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）−ヘテロシクリルおよび−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の独立した置換基によって場合により置換されたもの、
・アラルキル、および
・ヘテロシクリルであって、１又は２個のＣＨ３によって場合により置換されたもの
から成る群から選択され；
Ｇ１は、ハロ、−ＯＲ２または−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｃ０−１０アルキルであり；
Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、−Ｏ−または−ＣＲ５Ｒ６−であり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｃ０−１０アルキルであり；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであって、これらのいずれもが、１または２個のＧ４１置換基によって場合により置換されたもの；
Ｇ４１は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２Ａ（ここで、Ｒ２Ａは、Ｃ０−１０アルキル）、−ＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａ（ここで、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、独立してＣ０−１０アルキル）、またはＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３Ｂ（ここで、Ｒ３Ｂは、Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ０−１０アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ０−１０アルキルである）；
Ｇ１１は、
・ハロ、
・−ＯＲ２１Ａ（ここで、Ｒ２１Ａは、Ｃ０−１０アルキル）、
・−ＮＲ２１ＡＲ３１Ａ（ここで、Ｒ２１ＡおよびＲ２１Ｂは、独立して、Ｃ０−１０アルキルから選択される）、
・−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
・−ＣＯ２Ｒ２１Ａ（ここで、Ｒ２１Ａは、Ｃ０−１０アルキル）、
・−ＣＯＮＲ２１ＢＲ３１Ｂ（ここで、Ｒ２１ＢおよびＲ３１Ｂは、独立して、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、若しくはヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであるか、またはＲ２１ＢおよびＲ３１Ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員複素環式飽和環を形成することができ、前記環は、１または２個のＧ１１１置換基により場合により置換されており、Ｇ１１１は、Ｃ０−１０アルキルから選択され、前記Ｃ０−１０アルキルは、ＯＨで置換されていてもよい）、
・Ｃ１アルキルであって、以下の群から独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換されたもの：
＊−ＯＲ２２２１Ａ（ここで、Ｒ２２２１Ａは、Ｃ０−１０アルキルから選択される）、
＊−ＮＲ２２２１ＢＲ３３３１Ｂ（ここで、Ｒ２２２１ＢおよびＲ３３３１Ｂは、独立してＣ０−１０アルキル若しくはアリールから選択されるか、またはＲ２２２１ＢおよびＲ３３３１Ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員の、複素環式飽和又は不飽和環を形成することができ、前記環は、１または２個のヒドロキシ、メチルおよびヒドロキシメチルからなる群から独立して選択される基によって場合により置換されており）、
＊−ＣＯＮＲ２２２１ＣＲ３３３１Ｃ（ここで、Ｒ２２２１ＣおよびＲ３３３１Ｃは、Ｃ０−１０アルキルから独立して選択される）、および
＊−ＮＲ２２２１Ｄ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１Ｄ（ここで、Ｒ２２２１ＤおよびＲ３３３１Ｄは、Ｃ０−１０アルキルから独立して選択される）；
・Ｃ２−１０アルケニル（メトキシで場合により置換されている）、
・ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、並びに
・アリール
からなる群から選択され；
ｎおよびｍは、各々独立して、０、１または２に相当する）
によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｇ１置換基の少なくとも一つが、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり、ｎおよびｍが、両方とも１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ヘテロシクリルであって、１又は２個のＣＨ３によって場合により置換されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、シクロアルキルであって、１又は２個の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、アラルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、アリールであって、−（ＣＨ２）−ＯＨ、−（ＣＨ２）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）−ヘテロシクリルおよび−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の独立した置換基によって場合により置換されたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇ１置換基の少なくとも一つが、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４（ここで、ｎ＝１；Ｘ１が、３−（−Ｏ−）であり；ｍ＝１；Ｙ１は、−（−ＣＨ２−）であり；およびＲ４が、１または２個の独立したＧ４１置換基によって場合により置換されているアリールである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｇ１置換基の少なくとも一つが、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４（この式中、ｎ＝１；Ｘ１が、４−（−Ｏ−）であり；ｍ＝１；Ｙ１は、−（−ＣＨ２−）であり；およびＲ４が、１または２個の独立したＧ４１置換基によって場合により置換されているアリールである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇ１置換基の少なくとも一つが、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４（この式中、ｎ＝１；Ｘ１が、３−（−Ｏ−）であり；ｍ＝０；およびＲ４が、１または２個の独立したＧ４１置換基によって場合により置換されている、シクロアルキルである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇ１置換基の少なくとも一つが、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４（この式中、ｎ＝１；Ｘ１は、３−（−Ｏ−）であり；ｍ＝０；およびＲ４が、１または２個の独立したＧ４１置換基によって場合により置換されているアリールである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、１または２個の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されている、シクロアルキルである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、１または２個の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されている、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、Ｇ４１で場合により置換されているフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｉ：
【化２】
0004916883.tif 000278
（式中、
Ｒ１は、Ｇ１１によってこの３位が置換されているシス−またはトランス−シクロブチルであり、Ｇ１１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、
【化３】
0004916883.tif 000279
であり、
他の置換基は、請求項１に記載のとおりである）の化合物。
【請求項１５】
式Ｉ：
【化４】
0004916883.tif 000280
（式中、
Ｒ１は、Ｇ１１によってこの４位が置換されているシス−またはトランス−シクロヘキシルであり、Ｇ１１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、
【化５】
0004916883.tif 000281
であり、
他の置換基は、請求項１に記載のとおりである）の化合物。
【請求項１６】
［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン］、
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
３−ベンジル−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−ナフタレン−２−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−シクロペンチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−シクロヘキシル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−シクロヘプチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
トランス−３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール、
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
シス−４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド、
トランス−４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド、
シス−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール、
トランス−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール、
シス−２−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−イソインドール−１，３−ジオン、
トランス−２−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−イソインドール−１，３−ジオン、
シス−３−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
トランス−３−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
シス−Ｎ−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−アセトアミド、または
トランス−Ｎ−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−アセトアミド
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
【表１】
0004916883.tif 000282
0004916883.tif 000283
0004916883.tif 000284
から成る群より選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
【表２】
0004916883.tif 000285
0004916883.tif 000286
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
【表３】
0004916883.tif 000287
0004916883.tif 000288
0004916883.tif 000289
0004916883.tif 000290
（＊は、結合点である）
から成る群より選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
【表４】
0004916883.tif 000291
0004916883.tif 000292
（＊は、結合点である）
から成る群より選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
【表５】
0004916883.tif 000293
0004916883.tif 000294
0004916883.tif 000295
0004916883.tif 000296
0004916883.tif 000297
（＊は、結合点である）
から成る群より選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
【表６】
0004916883.tif 000298
0004916883.tif 000299
0004916883.tif 000300
（＊は、結合点である）
から成る群より選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
【表７】
0004916883.tif 000301
0004916883.tif 000302
0004916883.tif 000303
0004916883.tif 000304
0004916883.tif 000305
0004916883.tif 000306
（＊は、結合点である）
から成る群より選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項１、１４、１５、１７及び１９〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、ＩＧＦ−１Ｒ活性を阻害するための医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１、１４、１５、１７及び１９〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療有効量含む、ＩＧＦ−１Ｒにより媒介される高増殖性障害を罹患した患者を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規イミダゾピラジン、これらの塩、およびこれらを含む組成物に関する。詳細には、本発明は、癌などの様々な疾病および状態を治療および／または予防するための、人間を含む動物においてチロシンキナーゼ酵素を阻害する新規チロシンキナーゼ阻害剤としての、イミダゾピラジンに関する。
【背景技術】
【０００２】
リン酸転移酵素は、リン含有基を一方の基質からもう一方の基質へ転移させる酵素の大きなファミリーである。キナーゼは、リン酸転移の触媒作用に関する機能を果たす酵素の１クラスである。リン酸化とは、通常、ＡＴＰから蛋白質基質へのリン酸基の転移反応である。ほぼすべてのキナーゼは、類似したアミノ酸数２５０から３００の触媒ドメインを含有する。プロテインキナーゼは、少なくとも４００は同定されており、構造的関連があるリン酸転移酵素の大きなサブファミリーの構成要素であり、細胞内での多種多様なシグナル伝達プロセスの制御の要因である。プロテインキナーゼは、これらがリン酸化する基質によって複数のファミリーに分類することができる（例えば、プロテイン−チロシン、プロテイン−セリン／トレオニンなど）。一般にこれらのキナーゼファミリーの各々に対応するプロテインキナーゼ配列モチーフが同定されている。脂質キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋ）は、プロテインキナーゼとの構造的類似性を有する別のキナーゼグループの構成要素である。
【０００３】
「キナーゼドメイン」は、様々な機能をもたらす多数のポリペプチドに出現する。こうしたポリペプチドには、例えば、膜貫通型受容体、細胞内受容体結合ポリペプチド、細胞質定位ポリペプチド、核内定位ポリペプチドおよび細胞内定位ポリペプチドが挙げられる。プロテインキナーゼの活性は、様々なメカニズムによって調節され、個々の蛋白質のいずれもが、一つより多くのメカニズムによって調節され得る。こうしたメカニズムには、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転移、蛋白質−蛋白質相互作用、蛋白質−脂質相互作用、蛋白質−ポリヌクレオチド相互作用、リガンド結合、および翻訳後修飾が挙げられる。
【０００４】
ターゲット蛋白質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長および分化因子など）、細胞周期事象、環境ストレスまたは栄養ストレスなどに応じて発生する。プロテインキナーゼおよび脂質キナーゼは、蛋白質または脂質などのターゲットへのリン酸基の付加により、多数の異なる細胞プロセスを調節する。こうした細胞プロセスには、例えば、増殖、成長、分化、代謝、細胞周期事象、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達プロセスが挙げられる。キナーゼ触媒リン酸化は、ターゲット蛋白質の生物学的機能を修飾または調節する分子オン／オフスイッチとしての機能を果たす。従って、プロテインキナーゼおよび脂質キナーゼは、シグナル伝達経路において、ターゲットの活性を（直接または間接的に）活性化もしくは不活性化または修飾するように機能することができる。これらのターゲットには、例えば、代謝酵素、調節蛋白質、受容体、細胞骨格蛋白質、イオンチャネルもしくはポンプ、または転写因子を挙げることができる。
【０００５】
プロテインキナーゼのリストの一部として、ａｂｌ、ＡＫＴ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫＳ、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦｉｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−ｌ、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｎ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０が挙げられる。このように、プロテインキナーゼは、細胞機能に対する制御を維持する、多種多様な細胞プロセスの調節の中で中心的な役割を果たす蛋白質の大きなファミリーを表す。蛋白質リン酸化の不完全な制御に起因する無制御のシグナル伝達は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息を含む多数の疾病および疾病状態、免疫系の疾病および状態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾病および状態、心血管疾患、皮膚科学ならびに血管形成に関係付けられている。
【０００６】
薬理学的ターゲットとしてのプロテインキナーゼに関する初期の関心は、多数のウイルス性癌遺伝子が、構成的酵素活性を有する構造変性細胞プロテインキナーゼをコードするという発見により活気付いた。一つの初期の例は、ラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）またはトリ肉腫ウイルス（ＡＳＶ）であり、これらは、感染したニワトリ内で同じタイプの高悪性腫瘍、すなわち肉腫の引き起こした。この後、様々なメカニズムに起因する脱調節プロテインキナーゼ活性が、例えば癌、ＣＮＳ状態および免疫関連疾患を含む多数の重要な人間の疾患の病態生理に関係付けられてきた。故に、異常なプロテインキナーゼ活性に起因する疾病の病理および／または症状を阻止することができる選択的プロテインキナーゼ阻害剤の開発が、重要な治療ターゲットとなった。
【０００７】
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞蛋白質の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。基質蛋白質、多くの場合酵素自体の、こうした翻訳後修飾は、細胞の増殖、活性化または分化を調節する分子スイッチとしての機能を果たす（総説については、Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｕｌｌｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ  ９：３８３−３９１参照）。良性および悪性増殖性疾患ならびに免疫系の不適切な活性化に起因する疾病（例えば、自己免疫疾患）、同種異系移植片拒絶反応、ならびに移植片対宿主疾患を含む多くの疾病状態において、異常なまたは過剰なＰＴＫ活性が観察されている。加えて、ＫＤＲおよびＴｉｅ−２などの内皮細胞特異的受容体ＰＴＫは、血管形成プロセスを媒介し、故に、癌および不適切な血管新生を伴う他の疾病（例えば、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性に起因する脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、未熟児網膜症、幼児性血管腫）の進行の維持に関与する。
【０００８】
チロシンキナーゼは、（細胞外、膜貫通型および細胞内ドメインを有する）受容体タイプのものであることもあり、または（もっぱら細胞内のものである）非受容体タイプのものであることもある。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、多様な生物学的活性を有する少なくとも１９の別個のＲＴＫサブファミリーを有する膜貫通型受容体の大きなファミリーを包含する。ＲＴＫファミリーは、様々な細胞タイプの成長および分化にとって非常に重要な受容体を含む（Ｙａｒｄｅｎ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：４３３−４７８，１９８８；Ｕｌｌｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ  ６１：２４３−２５４，１９９０）。ＲＴＫの固有機能は、リガンド結合によって活性化され、これにより、受容体および多数の細胞基質がリン酸化され、この結果として様々な細胞応答が生じる（Ｕｌｌｒｉｃｈ  ＆  Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，１９９０，Ｃｅｌｌ  ６１：２０３−２１２）。従って、ＲＴＫ媒介シグナル伝達は、特定の成長因子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始され、一般には、受容体のダイマー化、固有プロテインチロシンキナーゼ活性の刺激、および受容体のリン酸基転移と続く。これによって細胞内シグナル伝達分子のための結合部位が作られ、適切な細胞応答、例えば細胞分裂、分化、代謝作用、および細胞外微環境の変化を助長する一定範囲の細胞質シグナル伝達分子との複合体が形成されることとなる（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ  ９：１−２０参照）。
【０００９】
ＳＨ２（ｓｒｃ相同配列２）またはホスホチロシン結合（ＰＴＢ）ドメインを有する蛋白質は、活性化チロシンキナーゼ受容体およびこれらの基質と高い親和性で結合して、細胞にシグナルを伝達する。両方のドメインが、ホスホチロシンを認識する（Ｆａｎｔｌら，１９９２，Ｃｅｌｌ  ６９：４  １３−４２３；Ｓｏｎｇｙａｎｇら，１９９４，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４：２７７７−２７８５；Ｓｏｎｇｙａｎｇら，１９９３，Ｃｅｌｌ  ７２：７６７−７７８；およびＫｏｃｈら，１９９１，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５２：６６８−６７８；Ｓｈｏｅｌｓｏｎ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（１９９７），１（２），２２７−２３４；Ｃｏｗｂｕｒｎ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．（１９９７），７（６），８３５−８３８）。ＰＴＫと会合する幾つかの細胞内基質蛋白質が、同定されている。これらは、二つの主グループに分けることができる：（１）触媒ドメインを有する基質、および（２）こうしたドメインを欠くが、アダプターとしての機能を果たし、触媒活性分子と会合する基質（Ｓｏｎｇｙａｎｇら，１９９３，Ｃｅｌｌ  ７２：７６７−７７８）。受容体または蛋白質とこれらの基質のＳＨ２またはＰＴＢドメインとの相互作用の特異性は、リン酸化されたチロシン残基を直接取り囲むアミノ酸残基によって決定される。例えば、ＳＩＤドメインと特定の受容体上のホスホチロシン残基を取り囲むアミノ酸配列との間の結合親和性の差は、これらの基質リン酸化プロフィールに見られる差と相関する（Ｓｏｎｇｙａｎｇら，１９９３，Ｃｅｌｌ  ７２：７６７−７７８）。複数の観察が、各受容体チロシンキナーゼの機能は、この発現パターンおよびリガンド利用率によって決まるばかりでなく、特定の受容体により活性化される下流シグナル伝達経路ならびにこれらの刺激のタイミングおよび継続時間によっても決まることを示唆している。このように、リン酸化は、特定の成長因子受容体ならびに分化因子受容体によって補充されるシグナル伝達経路の選択性を決定する重要な調節段階をもたらす。
【００１０】
ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧＦＲ、Ｔｉｅ−２およびｃ−Ｍｅｔなどの幾つかの受容体チロシンキナーゼ、ならびにこれらに結合する成長因子は、間接的に血管形成を促進するものもあるとはいえ、血管形成において一定の役割を果たすという案が出されている（Ｍｕｓｔｏｎｅｎ  ａｎｄ  Ａｌｉｔａｌｏ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２９：８９５−８９８，１９９５）。「胎児肝キナーゼ１」（ＦＬＫ−１）として知られている、一つのこうした受容体チロシンキナーゼは、ＲＴＫのタイプＩＩＩサブクラスの一員である。ヒトＦＬＫ−１は、「キナーゼ挿入ドメイン含有受容体」（ＫＤＲ）としても知られている（Ｔｅｒｍａｎら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ６：１６７７−８３，１９９１）。これは、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）と高い親和性で結合するので、「血管内皮細胞成長因子受容体２」（ＶＥＧＦＲ−２）とも呼ばれる。ＦＬＫ−１／ＶＥＧＦＲ−２のマウスバージョンは、ＮＹＫとも呼ばれている。（Ｏｅｌｒｉｃｈｓら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８（１）：１１−１５，１９９３）。非常に多数の研究（Ｍｉｌｌａｕｅｒらの上記文献において報告されているものなど）が、ＶＥＧＦおよびＦＬＫ−１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２は、血管内皮細胞の増殖（脈管形成）、ならびに血管の形成および発生（血管形成）において重要な役割を果たすリガンド−受容体ペアであることを示唆している。従って、ＶＥＧＦは、正常血管形成と病的脈管形成の両方に対する刺激に一定の役割を果たす（Ｊａｋｅｍａｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３：８４８−８５９，１９９３；Ｋｏｌｃｈら，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ３６：１３９−１５５，１９９５；Ｆｅｒｒａｒａら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １８（１）；４−２５，１９９７；Ｆｅｒｒａｒａら，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（ｅｄ．Ｌ  Ｄ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．Ｒｏｓｅｎ），２０９−２３２，１９９７）。加えて、ＶＥＧＦは、血管透過性の制御および強化に関係付けられている（Ｃｏｎｎｏｌｌｙら，１．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２００１７−２００２４，１９８９；Ｂｒｏｗｎら，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（ｅｄ．ＬＤ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．Ｒｏｓｅｎ），２３３−２６９，１９９７）。
【００１１】
ＦＬＫ−１／ＫＤＲに関連するもう一つのタイプＩＩＩサブクラスＲＴＫ（ＤｅＶｒｉｅｓら  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：９８９−９９１，１９９２  ；Ｓｈｉｂｕｙａら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ５：５１９−５２４，１９９０）は、「ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−Ｉ」（Ｆｌｔ−１）であり、「血管内皮細胞成長因子受容体１」（ＶＥＧＦＲ−１）とも呼ばれる。ＦＬＫ−１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２およびＦｌｔ−１／ＶＥＧＰＲ−１サブファミリーの構成員は、主として内皮細胞上で発現される。これらのサブクラスの構成員は、リガンドのＶＥＧＦファミリーの構成員によって特異的に刺激される（Ｋｌａｇｓｂｕｍ  ａｎｄ  Ｄ’Ａｍｏｒｅ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ７：２５９２７０，１９９６）。ＶＥＧＦは、ＦＬＫ−１／ＫＤＲとより高い親和性でＦｌｔ−１と結合し、血管内皮細胞に対して分裂促進性である（Ｔｅｒｍａｎら，１９９２，上記；Ｍｕｓｔｏｎｅｎら，上記；ＤｅＶｒｉｅｓら，上記）。Ｆｌｔ−１は、血管発生中の内皮の構成に不可欠であると考えられている。Ｆｌｔ−１の発現は、マウス胎児では初期血管発生に随伴し、また創傷治癒中の血管新生に随伴する（Ｍｕｓｔｏｎｅｎ  ａｎｄ  Ａｌｉｔａｌｏ，上記）。単球、破骨細胞および骨芽細胞ならびに成人組織、例えば腎糸球体におけるＦｌｔ−１の発現は、細胞成長には関係のないこれらの受容体の付加的機能であるという案が出されている（Ｍｕｓｔｏｎｅｎ  ａｎｄ  Ａｌｉｔａｌｏ，上記）。
【００１２】
胎盤成長因子（ＰｌＧＦ）は、ＶＥＧＦ配列と有意な相同性を示すアミノ酸配列を有する（Ｐａｒｋら，１．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２５６４６−５４，１９９４；Ｍａｇｌｉｏｎｅら  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８：９２５−３１，１９９３）。ＶＥＧＦと同じように、ＰｌＧＦの別種が、ｍＲＮＡの選択的スプライシングから生じ、この蛋白質は、ダイマー形で存在する（Ｐａｒｋら，上記）。ＰｌＧＦ−１およびＰｌＧＦ−２は、高い親和性でＦｌｔ−１と結合し、ＰｌＧＦ−２は、ニューロピリンとも熱心に結合する（Ｍｉｇｄａｌら，１．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（３５）：２２２７２−２２２７８）が、どちらもＦＬＫ−１／ＫＤＲとは結合しない（Ｐａｒｋら，上記）。ＰｌＧＦは、ＶＥＧＦが低濃度で存在するとき、血管透過性と内皮細胞に対するＶＥＧＦの分裂促進作用の両方を強化すると報告されている（ヘテロダイマー形成に起因するといわれている）（Ｐａｒｋら，上記）。
【００１３】
ＶＥＧＦ−Ｂは、ウロキナーゼタイプのプラスミノーゲンアクチベータおよびプラスミノーゲンアクチベータ阻害剤１の発現および活性の修飾をにより、細胞外基質の分解、細胞接着および移動の調節に一定の役割を果たすと考えられる（Ｐｅｐｐｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９８），９５（２０）：１１７０９−１１７１４）。
【００１４】
ＶＥＧＦ−Ｃは、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２とも結合することができ、インビトロでは内皮細胞の増殖および移動を、ならびにインビボモデルでは血管形成を刺激する（Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉら，Ａｍ．Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．（１９９８），１５３（２）：３９５−４０３；Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．（１９９８），１５３（２），３８１−３９４）。ＶＥＧＦ−Ｃのトランスジェニック過発現は、唯一リンパ管の増殖および拡大を生じさせるが、血管は影響を受けない。ＶＥＧＦとは異なり、ＶＥＧＦ−Ｃの発現は、低酸素によって誘導されない（Ｒｉｓｔｉｍａｋｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８），２７３（１４），８４１３−８４１８）。
【００１５】
ＶＥＧＦ−Ｃと構造的に類似したＶＥＧＦ−Ｄは、少なくとも二つのＶＥＧＦＲ（ＶＥＧＦＲ−３／Ｆｌｔ−４およびＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２）と結合し、これらを活性化することが報告されている。これは、元来、線維芽細胞のｃ−ｆｏｓ誘発性分裂促進物質としてクローン化されたものであり、肺および皮膚の間葉細胞において最も顕著に発現される（Ａｃｈｅｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９８），９５（２），５４８−５５３およびそこにある参考文献）。ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄは、皮膚組織に注射した場合、Ｍｉｌｅｓアッセイにおいてインビボで血管透過性の増加を誘導することが、特許請求の範囲に記載されている（ＰＣＴ／ＵＳ９７／１４６９６；国際公開第９８／０７８３２号パンプレット、Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒら，上記）。これらのリガンドについての、これらが発現される組織における血管透過性亢進および内皮応答の修飾に関する、生理学的役割および有意性は、未だ不確かである。
【００１６】
Ｔｉｅ−２（ＴＥＫ）は、血管の枝分れ、発生、リモデリング、突然変異および安定性などの重要な血管形成プロセスに関与する内皮細胞特異的ＲＴＫの最近発見されたファミリーの一員である。Ｔｉｅ−２は、作動薬リガンド（例えば、受容体自己リン酸化およびシグナル伝達を刺激する、Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ１（「Ａｎｇ１」））と拮抗薬リガンド（例えば、Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ２（「Ａｎｇ２」））の両方が同定された最初の哺乳動物ＲＴＫである。最近のモデルは、Ａｎｇ１リガンドによるＴｉｅ−２キナーゼの刺激が、新しい血管の枝分れ、発生および成長に、ならびに血管の完全性の維持および休眠の誘発に重要な内皮周囲支持細胞の補充および相互作用に、直接関与することを示唆している。Ｔｉｅ−２のＡｎｇ１刺激の不在、または血管退縮部位において高レベルで生産されるＡｎｇ２によるＴｉｅ−２リン酸化の阻害は、特に成長／生存刺激が不在の場合、血管構造および基質接触の欠如を生じさせ、結果として内皮細胞死をもたらす。最近、Ｔｉｅ−２発現の有意なアップレギュレーションが、不適切な血管新生における役割に矛盾することなく、関節炎の人の関節の血管性滑膜パンヌス内で見出された。これは、Ｔｉｅ−２が、関節リウマチの進行に一定の役割を果たすことを示唆している。Ｔｉｅ−２の構成的活性化形を生産する点突然変異が、ヒト静脈奇形疾患に関連して同定されている。従って、Ｔｉｅ−２阻害剤は、こうした疾患の治療および他の不適切な血管新生状態に有用である。
【００１７】
非受容体チロシンキナーゼは、細胞外配列および膜貫通型配列を欠く細胞性酵素のコレクションを表す（Ｂｏｈｌｅｎ，１９９３，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８：２０２５−２０３１参照）。十一（１１）のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）を含む二十四を超える個々の非受容体チロシンキナーゼが、同定されている。非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーは、多数のＰＴＫから成り、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。Ｓｒｃサブファミリーの酵素は、腫瘍形成および免疫応答に関連付けられている。
【００１８】
Ｐｌｋ−１は、細胞周期進行の重要な調節因子であるセリン／トレオニンキナーゼである。これは、有糸分裂紡錘体器の組立ておよび動態機能に関わる重要な役割を果たす。Ｐｌｋ−１および関連キナーゼが、他の細胞周期調節因子、例えばサイクリン依存性キナーゼの活性化および不活性化に密接に関係していることも証明されている。高レベルのＰｌｋ−１発現が、細胞増殖活動に随伴する。多くの場合、これは、様々な器官の悪性腫瘍において見出される。Ｐｌｋ−１の阻害剤は、有糸分裂紡錘体および不適切に活性化されたサイクリン依存性キナーゼを伴う破壊プロセスにより、癌細胞増殖を阻止すると予想される。
【００１９】
Ｃｄｃ２（ｃｄｋ１）／サイクリンＢは、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）ファミリーに属するもう一つのセリン／トレオニンキナーゼである。これらの酵素は、細胞周期進行の様々な期の間の重要な移行に関与する。無制御細胞増殖（癌の顕著な特徴）は、これらの細胞における高いｃｄｋ活性に依存すると考えられている。ｃｄｋ調節の制御喪失は、高増殖性疾患および癌によくある事象である（Ｐｉｎｅｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４：１４４−１４８（１９９２）；Ｌｅｅｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，７：７７３−７８０（１９９５）；Ｈｕｎｔｅｒ  ａｎｄ  Ｐｉｎｅｓ，Ｃｅｌｌ，７９：５７３−５８２（１９９４））。ｃｄｃ２／サイクリンＢキナーゼ阻害剤によって癌細胞における高いｃｄｋ活性を阻害することにより、増殖を抑制することができた。細胞周期進行の正常な制御を回復させる可能性がある。
【００２０】
悪性細胞は、一つまたはそれ以上の細胞周期事象に対する制御の喪失を随伴する。これらの事象は、細胞表面受容体から、インスリン様成長因子、インスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦ−１）およびインスリン成長因子−２（ＩＧＦ−２）を含む転写および翻訳の調節因子に及ぶ［Ｍ．Ｊ．Ｅｌｌｉｓ，「インスリン様成長因子ネットワークと乳癌（Ｔｈｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｌｉｋｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ａｎｄ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ）」，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  １９９９］。インスリン成長因子系は、リガンド、インスリン成長因子結合蛋白質および受容体のファミリーから成る。
【００２１】
ＩＧＦ−１系の主な生理学的役割は、正常な成長および再生の促進であり、ＩＧＦ−１Ｒ過発現は、有糸分裂誘発を開始させ、リガンド依存型腫瘍性転化を促進し得る。さらに、ＩＧＦ−１Ｒは、悪性表現型の樹立および維持に重要な役割を果たす。
【００２２】
ＩＧＦ−１Ｒは、幾つかのジスルフィド架橋を有するヘテロダイマーとして存在する。このチロシンキナーゼ触媒部位およびＡＴＰ結合部位は、ベータサブユニットの細胞質部分に位置する。上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体とは異なり、ＩＧＦ−１Ｒの突然変異発癌性形は、同定されていない。しかし、幾つかの癌遺伝子が、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−１Ｒの発現に影響を及ぼすことは、立証されている。ＩＧＦ−１Ｒの発現低下と耐形質転換性の間に相関関係が見られた。ＩＧＦ−１Ｒ  ＲＮＡに対してアンチセンスのｍＲＮＡへの細胞の暴露は、軟寒天での幾つかのヒト腫瘍細胞系統の成長を防止した。
【００２３】
アポトーシスは、多細胞生物において損傷したまたは望ましくない細胞を排除するために用いられる偏在性生理プロセスである。アポトーシスの脱制御は、人間の多数の疾病の病理発生に関与すると考えられている。アポトーシス細胞死の不全は、様々な癌ならびに自己免疫疾患に関係付けられている。逆に、アポトーシス増加は、神経変性疾患およびＡＩＤＳなどの細胞消失を伴う様々な疾病に随伴する。故に、アポトーシスの調節因子は、重要な治療ターゲットになっている。主な腫瘍生存モードがアポトーシスを免れることは、今では、定説である。ＩＧＦ−１Ｒは、インビボおよびインビトロ、両方で、アポトーシスへの進行を排除する。野生型レベルより下へのＩＧＦ−１Ｒのレベル低下が、インビボで腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こすことも証明されている。ＩＧＦ−１Ｒ破壊がアポトーシスを引き起こす能力は、正常な非腫瘍形成性細胞では低減されるようである。
【００２４】
不適切に高いプロテインキナーゼ活性は、異常細胞機能によって生じる多くの疾病に関連付けられている。これは、このキナーゼの、この酵素の突然変異、過発現もしくは不適切な活性化に関連した、固有制御メカニズムの不全により；またはこのキナーゼの上流もしくは下流のシグナル伝達にも関与するサイトカインもしくは成長因子の生産過剰もしくは低下により、直接または間接的に生じ得る。これらすべての場合、このキナーゼの作用の選択的阻害は、有益な効果を有すると予想されよう。
【００２５】
１型インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）は、主としてＩＧＦ−１に結合するが、より低い親和性でＩＧＦ−ＩＩおよびインスリンにも結合する膜貫通型ＲＴＫである。ＩＧＦ−１のこの受容体への結合は、結果として、受容体オリゴマー化、チロシンキナーゼの活性化、分子間受容体自己リン酸化、および細胞基質（主基質は、ＩＲＳ１およびＳｈｃである）のリン酸化をもたらす。リガンド活性化ＩＧＦ−１Ｒは、正常な細胞において分裂促進活性を誘発し、異常成長に重要な役割を果たす。
【００２６】
幾つかの臨床報告は、ヒト腫瘍発現におけるＩＧＦ−１経路の重要な役割を強調している：１）ＩＧＦ−１Ｒ過発現は、様々な腫瘍（乳房、結腸、肺、肉腫）において頻繁に見出され、多くの場合、攻撃型の表現型を随伴する。２）ＩＧＦ１の高い循環濃度は、前立腺、肺および乳癌の危険性と強い相関関係がある。さらに、ＩＧＦ−１Ｒは、インビトロおよびインビボでの形質転換表現型の樹立および維持に必要とされる（Ｂａｓｅｒｇａ  Ｒ．Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，１−６）。ＩＧＦ−１Ｒのキナーゼ活性は、幾つかの癌遺伝子：ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＳＶ４０Ｔ抗原、活性化Ｒａｓ，Ｒａｆおよびｖ−Ｓｒｃ、の形質転換活性には不可欠である。正常な線維芽細胞におけるＩＧＦ−１Ｒの発現は、新生物形成性表現型を誘導し、これらが、この後、インビボで腫瘍を形成し得る。ＩＧＦ−１Ｒ発現は、足場依存性成長に重要な役割を果たす。ＩＧＦ−１Ｒが、化学療法、放射線およびサイトカインにより誘導されるアポトーシスから細胞を護ることも証明されている。逆に、優性陰性ＩＧＦ−１Ｒ、三重らせん形成またはアンチセンス発現ベクターによる内在性ＩＧＦ−１Ｒの阻害は、インビトロでは形質転換活性を、および動物モデルでは腫瘍成長を抑制することが証明されている。
【００２７】
ＲＴＫであろうと、非受容体チロシンキナーゼであろうと、チロシンキナーゼの多くは、癌、乾癬および他の高増殖性障害または過免疫応答を含む非常の多数の病原性状態に関与する細胞シグナル伝達経路に関与することが判明した。それ故、こうした疾病を治療するために、疾病状態の媒介または維持に関与するキナーゼの阻害剤についての多くの研究が、進行中である。こうしたキナーゼ研究の例には、例えば、（１）癌における、ｃ−Ｓｒｃの阻害（Ｂｒｉｃｋｅｌｌ，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ，３：４０１−４０６（１９９２）；Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５：２３６−２４６（１９９４））、ｒａｆの阻害（Ｐｏｗｉｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６２：５７−９５（１９９４））ならびにサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）１、２および４の阻害（Ｐｉｎｅｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４：１４４−１４８（１９９２）；Ｌｅｅｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，７：７７３−７８０（１９９５）；Ｈｕｎｔｅｒ  ａｎｄ  Ｐｉｎｅｓ，Ｃｅｌｌ，７９：５７３−５８２（１９９４））、（２）再狭窄におけるＣＤＫ２またはＰＤＧＦ−Ｒキナーゼの阻害（Ｂｕｃｈｄｕｎｇｅｒら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，９２：２２５８−２２６２（１９９５））、（３）アルツハイマー病におけるＣＤＫ５およびＧＳＫ３キナーゼの阻害（Ｈｏｓｏｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｔｏｋｙｏ），１１７：７４１−７４９（１９９５）；Ａｐｌｉｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６７：６９９−７０７（１９９６））、（４）骨粗しょう症におけるｃ−Ｓｒｃキナーゼの阻害（Ｔａｎａｋａら，Ｎａｔｕｒｅ，３８３：５２８−５３１（１９９６））、（５）２型糖尿病におけるＧＳＫ−３キナーゼの阻害（Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２１０：７３８−７４５（１９９５））、（６）炎症におけるｐ３８キナーゼの阻害（Ｂａｄｇｅｒら，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７９：１４５３−１４６１（１９９６））、（７）血管形成を伴う疾病におけるＶＥＧＦ−Ｒ  １から３ならびにＴＩＥ−１および２キナーゼの阻害（Ｓｈａｗｖｅｒら，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，２：５０−６３（１９９７））、（８）ウイルス感染におけるＵＬ９７キナーゼの阻害（Ｈｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，７１：４０５−４１１（１９９７））、（９）骨および造血性疾患におけるＣＳＦ−１Ｒキナーゼの阻害（Ｍｙｅｒｓら，Ｂｉｏｏｙｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，７：４２１−４２４（１９９７））、ならびに（１０）自己免疫疾患および移植片拒絶反応におけるＬｃｋキナーゼの阻害（Ｍｙｅｒｓら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，７：４１７−４２０（１９９７））が挙げられる。
【００２８】
一定のキナーゼの阻害剤は、このキナーゼが異常調節されておらず、これにもかかわらずこの疾病状態の維持に不可欠である場合、疾病の治療に有用であり得る。この場合、キナーゼ活性の阻害は、これらの疾病の治癒剤または緩和剤のいずれかとしての機能を果たすであろう。例えば、ヒト乳頭腫ウイルスなどの多くのウイルスが、細胞周期を破壊し、細胞周期のＳ期に細胞を追い込む（Ｖｏｕｓｄｅｎ，ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ，７：８７２０８７９（１９９３））。ＣＤＫ２などの本質的Ｓ期開始活性の阻害により細胞がウイルス感染後にＤＮＡ合成に入ることを防止することによって、ウイルス複製を防止することにより、ウイルスのライフサイクルを破壊することができる。この同じ原理を用いて、周期特異的化学療法薬の毒性から身体の正常な細胞を保護することができる（Ｓｔｏｎｅら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６：３１９９−３２０２（１９９６）；Ｋｏｈｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｈｙ，５４：４４−４５２（１９９４））。ＣＤＫ２および４の阻害により、正常細胞におけるこの周期への進行が防止され、ならびにＳ期、Ｇ２または有糸分裂において作用する細胞毒性剤の毒性が制限されることとなろう。
【００２９】
さらに、ＣＤＫ２／サイクリンＥ活性がＮＦ−ｋＢを調節することも証明されている。ＣＤＫ２活性の阻害は、ＮＦ−ｋＢ依存性遺伝子発現、ｐ３００コ・アクチベータとの相互作用により媒介される事象、を刺激する（Ｐｅｒｋｉｎｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５：５２３−５２７（１９９７））。ＮＦ−ｋＢは、炎症反応に関与する遺伝子（造血性成長因子、ケモカインおよび白血球接着分子など）を調節し（Ｂａｅｕｅｒｌｅ  ａｎｄ  Ｈｅｎｋｅｌ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１２：１４１−１７９（１９９４））、ならびに細胞内のアポトーシスシグナルの抑制に関与し得る（Ｂｅｇ  ａｎｄ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：７８２−７８４（１９９６）；Ｗａｎｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：７８４−７８７（１９９６）；Ｖａｎ  Ａｎｔｗｅｒｐら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：７８７−７８９（１９９６））。このように、ＣＤＫ２の阻害は、ＮＦ−ｋＢを伴うメカニズムにより細胞毒性薬によって誘導されるアポトーシスを抑制することができ、ならびにＮＦ−ｋＢの調節が疾病の原因に一定の役割を果たす場合、有用であり得る。
【００３０】
キナーゼ阻害の有用性のさらなる例は、真菌感染である：アスペルギルス症は、免疫力が低下した患者には一般的な感染症である（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１６：１−７（１９９３））。アスペルギルスキナーゼＣｄｃ２／ＣＤＣ２８またはＮｉｍ  Ａ（Ｏｓｍａｎｉら，ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１０：２６６９−２６７９（１９９１）；Ｏｓｍａｎｉら，Ｃｅｌｌ，６７：２８３−２９１（１９９１））の阻害により、真菌を阻止し、死亡させることができ、この結果、これらの感染症を有効に治療することができる。
【００３１】
従って、受容体および非受容体チロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼの活性を修飾して、異常なまたは不適切な細胞増殖、分化または代謝を調節および修飾することにより、シグナル伝達および細胞増殖を特異的に阻害する有効な小化合物の特定が望まれる。特に、浮腫、腹水、浸出液、滲出液および高分子管外遊出および基質沈着ならびに関連疾患を導く、血管形成プロセスまたは血管透過性亢進の形成に不可欠なチロシンキナーゼの機能を特異的に阻害する方法および化合物の特定は、有益であろう。
【００３２】
細胞増殖ならびに異常細胞増殖を随伴する疾病および疾患の制御、調節および修飾に対するＰＴＫの重要性にかんがみて、突然変異リガンドの使用（米国特許第４，９６６，８４９号）、可溶性受容体および抗体の使用（国際特許公開第９４／１０２０２号；Ｋｅｎｄａｌｌ  ＆  Ｔｈｏｍａｓ，１９９４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：１０７０５−０９；Ｋｉｍら，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：８４１−８４４）、ＲＮＡリガンドの使用（Ｊｅｌｌｉｎｅｋら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３：１０４５０５６；Ｔａｋａｎｏら，１９９３，Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．Ｃｅｌｌ  ４：３５８Ａ；Ｋｉｎｓｅｌｌａら，１９９２，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．１９９：５６−６２；Ｗｒｉｇｈｔら，１９９２，１．Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓ．１５２：４４８−５７）およびチロシンキナーゼ阻害剤の使用（国際特許公開第９４／０３４２７号、同第９２／２１６６０号、同第９１／１５４９５号、同第９４／１４８０８号；米国特許第５，３３０，９９２号；Ｍａｒｉａｎｉら，１９９４，Ｆｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３５：２２６８）を含む様々なアプローチを使用して受容体および非受容体チロシンキナーゼ阻害剤を特定する多くの試みが成されてきた。
【００３３】
より最近、チロシンキナーゼ阻害剤としての機能を果たす小分子を特定する試みが成された。二、単環式、二環式または複素環式アリール化合物（国際特許公開第９２／２０６４２号）およびビニレン−アザインドール誘導体（国際特許公開第９４／１４８０８号）は、一般に、チロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。スチリル化合物（米国特許第５，２１７，９９９号）、スチリル置換ピリジル化合物（米国特許第５，３０２，６０６号）、一定のキナゾリン誘導体（欧州特許出願第０５６６２６６号Ａ１；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．（１９９８），８（４）：４７５−４７８）、セレノインドールおよびセレン化物（国際特許公開第９４／０３４２７号）、三環式ポリヒドロキシル化合物（国際特許公開第９２／２１６６０号）およびベンジルホスホン酸化合物（国際特許公開第９１／１５４９５号）は、癌の治療用にチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための化合物として記載されている。アニリノシノリン（国際特許公開第９７／３４８７６号）およびキナゾリン誘導体化合物（国際特許公開第９７／２２５９６号、同第９７／４２１８７号）は、血管形成および血管透過性の阻害剤として記載されている。ビス（インドリルマレイミド）化合物は、このシグナル伝達機能がＶＥＧＦ関連疾患における血管透過性変性に関連する特定のＰＫＣセリン／トレオニンキナーゼアイソフォームを阻害すると記載されている（国際特許公開第９７／４０８３０号および同第９７／４０８３１号）。
【００３４】
ＩＧＦ−１Ｒは、細胞分裂、発育および代謝に重要な役割を果たし、ならびにこの活性化状態で腫瘍形成およびアポトーシス抑制に一定の役割を果たす。ＩＧＦ−１Ｒは、多数の癌細胞系統において過発現されることが知られている（ＩＧＦ−１Ｒ過発現は、先端巨大症および前立腺癌に関連付けられている）。対照的に、ＩＧＦ−１Ｒの発現のダウンレギュレーションは、腫瘍形成の阻害および腫瘍細胞のアポトーシス減少をもたらすことが証明されている。
【００３５】
国際特許公開第０３／０１８０２１号および同第０３／０１８０２２号には、ＩＧＦ−１Ｒ関連疾患を治療するためのピリミジンが記載されており、国際特許公開第０２／１０２８０４号および第０２／１０２８０５号には、シクロリグナン、およびＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としてのシクロリグナンが記載されており、国際特許公開第０２／０９２５９９号には、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害に応答する疾病を治療するためのピロロピリミジンが記載されており、国際特許公開第０１／７２７５１号には、チロシンキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジンが記載されている。国際特許公開第００／７１１２９号には、キナーゼのピロロトリアジン阻害剤が記載されている。国際特許公開第９７／２８１６１号には、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、およびチロシンキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用が記載されている。
【００３６】
Ｐａｒｒｉｚａｓらは、インビトロおよびインビボでのＩＧＦ−１Ｒ阻害活性を有するチロホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）が記載されており（Ｅｎｄｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３８；１４２７−１４３３（１９９７））、および国際特許公開第００／３５４５５号には、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としてのヘテロアリール−アリール尿素が記載されている。国際特許公開第０３／０４８１３３号には、ＩＧＦ−１Ｒのモジュレータとしてのピリミジン誘導体が記載されている。国際特許公開第０３／０２４９６７号には、キナーゼ蛋白質に対して阻害作用がある化合物が記載されている。国際特許公開第０３／０６８２６５号には、高増殖性状態を治療するための方法および組成物が記載されている。国際特許公開第００／１７２０３号には、プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジンが記載されている。特開平７−１３３２８０には、セフェム化合物、この製造および抗菌組成物が記載されている。Ａ．Ａｌｂｅｒｔら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１１：１５４０−１５４７（１９７０）には、プテリジンの研究および４位が非置換のプテリジン、３，４−ジヒドロプテリジン経由でのピラジンからの合成が記載されている。Ａ．Ａｌｂｅｒｔら，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｒｎｐ．，４ｔｈ，４：１−５（１９６９）には、３−４−ジヒドロプテリジン経由でのピラジンからの（４位が非置換である）プテリジンの合成が記載されている。
【発明の開示】
【００３７】
（発明の要約）
本発明は、式Ｉ：
【００３８】
【化５】
0004916883.tif 000002
の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩に関する。式Ｉの化合物は、ＩＧＦ−１Ｒ酵素を阻害し、ならびに１ＧＦ−１Ｒの阻害による治療に応答する様々な疾病および状態の治療および／または予防に有用である。本発明の化合物は、セリン／トレオニンおよびチロシンキナーゼの阻害剤として有用である。詳細には、本発明の化合物は、高増殖性疾患、特に癌の際に重要であるチロシンキナーゼの阻害剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：
【００４０】
【化６】
0004916883.tif 000003
（式中、  Ｑ１は、アリール１、ヘテロアリール１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロアルキルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されており；
Ｇ１およびＧ４１は、各々独立して、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ３ａ）ｊ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２、−ＮＲ２（Ｃ＝ＮＲ３）ＮＲ２ａＲ３ａ、−ＮＲ２（Ｃ＝ＮＲ３）ＯＲ２ａ、−ＮＲ２（Ｃ＝ＮＲ３）ＳＲ３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＳＲ３３３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されている）；または−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４；またはアリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはアリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＳＲ３３３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されている）；またはヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ３３３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＳＲ３３３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されている）であり；
Ｇ１１は、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ３ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ２１、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２１、−ＮＲ２１（Ｃ＝ＮＲ３１）ＮＲ２ａ１Ｒ３ａ１、−ＮＲ２１（Ｃ＝ＮＲ３１）ＯＲ２ａ１、−ＮＲ２１（Ｃ＝ＮＲ３１）ＳＲ３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２１ＯＲ３１、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で場合により置換されている）；またはアリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはアリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で場合により置換されている）；またはヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ６ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ６ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で場合により置換されている）であるか；Ｇ１１は、これが結合している炭素と一緒になって、Ｒ５およびＧ１１１で置換されている二重結合を形成し；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ２２２、Ｒ２２２ａ、Ｒ３３３、Ｒ３３３ａ、Ｒ２１、Ｒ２ａ１、Ｒ３１、Ｒ３ａ１、Ｒ２２２１、Ｒ２２２ａ１、Ｒ３３３１、およびＲ３３３ａ１は、各々独立して、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上のＧ１１１置換基で場合により置換されている）；またはアリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上のＧ１１１置換基で場合により置換されている）に相当し；または、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ３ａ）ｊ１または−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ１ａまたは−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ２ａまたは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ３ａまたは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ４ａまたは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ５ａまたは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ６ａの場合、Ｒ２およびＲ３またはＲ２２２およびＲ３３３またはＲ２２２１およびＲ３３３１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３−１０員飽和環、不飽和環、複素環式飽和環または複素環式不飽和環を形成し、この場合、前記環は、１個またはそれ以上のＧ１１１置換基で場合により置換されており；
Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）ｊ７−、−ＣＲ５Ｒ６−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＲ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ７）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）、−ＣＨ（Ｒ７）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−であるか；
Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、次の構造式：
【００４１】
【化７】
0004916883.tif 000004
のうちの一つによって表され；
Ｒ１０は、ホスフィンアミドまたはホスホンアミドと一緒になって、５、６または７員アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環構造となり；
Ｒ５、Ｒ６およびＧ１１１は、各々独立して、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ７７、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７ＯＲ８７、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で場合により置換されている）；またはアリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはアリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ７７、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７（Ｃ−ＮＲ８７）ＳＲ７８、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７ＯＲ８７、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で場合により置換されている）；またはヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ７７、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７ＯＲ８７、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で場合により置換されている）であり；またはＲ５とＲ６は、これらが結合しているそれぞれの炭素原子と一緒になって、３−１０員飽和もしくは不飽和環（この場合、前記環は、Ｒ６９で場合により置換されている）を形成し；またはＲ５とＲ６は、これらが結合しているそれぞれの炭素原子と一緒になって、３−１０員飽和もしくは不飽和複素環（この場合、前記環は、Ｒ６９で場合により置換されている）を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上のＧ１１１置換基によって場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上のＧ４１置換基によって場合により置換されており；
Ｒ６９は、ハロ、−ＯＲ７８、−ＳＨ、−ＮＲ７８Ｒ８８、−ＣＯ２Ｒ７８、−ＣＯＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ８Ｒ７８、−ＳＯ２ＮＲ７８Ｒ８８、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、または−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で場合により置換されている）；またはアリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはアリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、または−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で場合により置換されている）；またはヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ７７８、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、または−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で場合により置換されている）；またはモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１−６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１−６アルキルもしくは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−アリール（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で場合により置換されている）に相当し；または、−ＮＲ７８Ｒ８８の場合、Ｒ７８およびＲ８８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３−１０員飽和環、不飽和環、複素環式飽和環または複素環式不飽和環を形成し、この場合、前記環は、１個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、または−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で場合により置換されており；
Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ７７８およびＲ８８８は、各々独立して、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｃ２−１０アルケニルカルボニル、Ｃ２−１０アルキニルカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、モノ（アリール）アミノカルボニル、ジ（アリール）アミノカルボニルもしくはＣ１−１０アルキル（アリール）アミノカルボニル
（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロＣ１−１０アルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）置換基で場合により置換されている）；またはアリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはアリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）置換基で場合により置換されている）；またはヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）置換基で場合により置換されている）；またはモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１−６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１−６アルキルもしくは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−アリール（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）置換基で場合により置換されている）であり；ならびに
ｎ、ｍ、ｊ１、ｊ１ａ、ｊ２ａ、ｊ３ａ、ｊ４、ｊ４ａ、ｊ５ａ、ｊ６ａ、ｊ７およびｊ８は、各々独立して、０、１または２に相当する）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩に関する。
【００４２】
本発明の一つの側面において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されており、他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００４３】
本発明の第二の側面において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり、他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００４４】
この第二の側面の実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
Ｇ１が、ハロ、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニルもしくはヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したオキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されている）；または−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４；または１個もしくはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されているアリール−Ｃ０−１０アルキル；または１個もしくはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されているヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり；
ならびに他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００４５】
この第二の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
Ｇ１が、ハロ、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニルまたはヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したオキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されており；または−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００４６】
この第二の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＣＲ５Ｒ６−、−Ｓ（Ｏ）ｊ７−または−Ｃ（Ｏ）−に相当し；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００４７】
この第二の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、−Ｏ−または−ＣＲ５Ｒ６−に相当し；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００４８】
この第二の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、−Ｏ−または−ＣＨ２−に相当し；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００４９】
この第二の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したＧ４１置換基によって場合により置換されており；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００５０】
この第二の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｒ４は、１個またはそれ以上の独立したＧ４１置換基によって場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００５１】
この第二の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｒ４は、１個またはそれ以上のＧ１１置換基によって場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００５２】
この第二の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり；
Ｇ１１が、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ３１ａ）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基によって場合により置換されている）；またはアリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはアリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で場合により置換されている）；またはヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ６ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ６ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で場合により置換されている）であり；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００５３】
この第二の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり；
Ｇ１１が、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基によって場合により置換されており；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００５４】
この第二の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｇ１１によってこの３位が置換されているシス−またはトランス−シクロブチルであり；
Ｇ１１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＡｃ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、
【００５５】
【化８】
0004916883.tif 000005
；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００５６】
この第二の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｇ１１によってこの４位が置換されているシス−またはトランス−シクロブチルであり；
Ｇ１１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＡｃ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、
【００５７】
【化９】
0004916883.tif 000006
；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００５８】
この第二の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、
Ｑ１は、１から５個の独立したＧ１によって置換されているアリール１であり；前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；ｎおよびｍは、両方とも１に相当し；
Ｘ１は、−Ｏ−であり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ４は、１個またはそれ以上のＧ４１置換基によって場合により置換されているアリールであり；
Ｒ１は、Ｇ１１によってこの４位が置換されているシス−またはトランス−シクロへキシルであり；
Ｇ１１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＡｃ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、
【００５９】
【化１０】
0004916883.tif 000007
；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００６０】
この第二の側面のさらにもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、
Ｑ１は、１から５個の独立したＧ１によって置換されているアリール１であり；前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；ｎおよびｍは、両方とも１に相当し；
Ｘ１は、−Ｏ−であり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ４は、１個またはそれ以上のＧ４１置換基によって場合により置換されているアリールであり；
Ｒ１は、Ｇ１１によってこの３位が置換されているシス−またはトランス−シクロブチルであり；Ｇ１１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＡｃ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、
【００６１】
【化１１】
0004916883.tif 000008
；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００６２】
本発明の第三の側面において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＧ１１置換基によって場合により置換されているアリールであり；および他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの塩によって表される。
【００６３】
この第三の側面の実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＧ１１置換基によって場合により置換されているアリールであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
Ｇ１が、ハロ、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニルもしくはヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したオキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されている）；または−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４；または１個もしくはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されているアリール−Ｃ０−１０アルキル；または１個もしくはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されているヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００６４】
この第三の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＧ１１置換基によって場合により置換されているアリールであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
Ｇ１が、ハロ、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニルまたはヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したオキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基；または−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４で場合により置換されており；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００６５】
この第三の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＧ１１置換基によって場合により置換されているアリールであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＣＲ５Ｒ６−、−Ｓ（Ｏ）ｊ７−、または−Ｃ（Ｏ）−に相当し；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００６６】
この第三の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＧ１１置換基によって場合により置換されているアリールであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、−Ｏ−または−ＣＲ５Ｒ６−に相当し；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００６７】
この第三の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＧ１１置換基によって場合により置換されているアリールであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、−Ｏ−または−ＣＨ２−に相当し；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００６８】
この第三の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＧ１１置換基によって場合により置換されているアリールであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したＧ４１置換基によって場合により置換されており；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００６９】
この第三の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＧ１１置換基によって場合により置換されているアリールであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｒ４は、１個またはそれ以上の独立したＧ４１置換基によって場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００７０】
この第三の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＧ１１置換基によって場合により置換されているアリールであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｒ４は、１個またはそれ以上のＧ４１置換基によって場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００７１】
この第三の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、１個またはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり；
Ｇ１１が、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ３１ａ）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基によって場合により置換されている）；またはアリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはアリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で場合により置換されている）；またはヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ６ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ６ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で場合により置換されている）であり；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００７２】
この第三の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、１個またはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり；
Ｇ１１が、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基によって場合により置換されており；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００７３】
この第三の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、１個またはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているフェニルであり；および
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００７４】
この第三の側面のさらにもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、
Ｑ１は、１から５個のＧ１置換基によって置換されているアリール１であり；前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｘ１は、−Ｏ−であり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ４は、１個またはそれ以上のＧ４１置換基によって場合により置換されているアリールであり；
Ｒ１は、１個またはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって置換されているフェニルであり；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００７５】
本発明の第四の側面において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＧ１１置換基によって場合により置換されているヘテロシクリルであり、および他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの塩によって表される。
【００７６】
この第四の側面の実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＧ１１置換基によって場合により置換されているヘテロシクリルであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
Ｇ１が、ハロ、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニルもしくはヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したオキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されている）；または−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４；または１個もしくはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されているアリール−Ｃ０−１０アルキル；または１個もしくはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されているヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００７７】
この第四の側面のもう一つ実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＧ１１置換基によって場合により置換されているヘテロシクリルであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
Ｇ１が、ハロ、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニルまたはヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したオキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基；または−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４で場合により置換されており；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００７８】
この第四の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＧ１１置換基によって場合により置換されているヘテロシクリルであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＣＲ５Ｒ６−、−Ｓ（Ｏ）ｊ７−、または−Ｃ（Ｏ）−に相当し；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００７９】
この第四の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＧ１１置換基によって場合により置換されているヘテロシクリルであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、−Ｏ−または−ＣＲ５Ｒ６−に相当し；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００８０】
この第四の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＧ１１置換基によって場合により置換されているヘテロシクリルであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、−Ｏ−または−ＣＨ２−に相当し；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００８１】
この第四の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＧ１１置換基によって場合により置換されているヘテロシクリルであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したＧ４１置換基によって場合により置換されており；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００８２】
この第四の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１個またはそれ以上のＧ１１置換基によって場合により置換されているヘテロシクリルであり；Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；
前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｒ４は、１個またはそれ以上の独立したＧ４１置換基によって場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００８３】
この第四の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｑ１は、アリール１またはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１から５個の独立したＧ１置換基によって置換されており；
前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
Ｒ４は、１個またはそれ以上のＧ４１置換基によって場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００８４】
この第四の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、構造式：
【００８５】
【化１２】
0004916883.tif 000009
によって表されるヘテロシクリルであり、および
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００８６】
この第四の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、
構造式：
【００８７】
【化１３】
0004916883.tif 000010
によって表されるヘテロシクリルであり、
この式中のＧ１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニルもしくはヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したオキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されている）；または−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４；または１個もしくはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されているアリール−Ｃ０−１０アルキル；または１個もしくはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されているヘタリール−Ｃ０−１０アルキルに相当し；
ならびに他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００８８】
この第四の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、
構造式：
【００８９】
【化１４】
0004916883.tif 000011
によって表されるヘテロシクリルであり、
この式中のＧ１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニルまたはヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルに相当し、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したオキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されており；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００９０】
この第四の側面のもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、
式中、Ｒ１は、
構造式：
【００９１】
【化１５】
0004916883.tif 000012
によって表されるヘテロシクリルであり、
この式中のＧ１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニルもしくはヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したオキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されている）；または−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４；または１個もしくはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されているアリール−Ｃ０−１０アルキル；または１個もしくはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されているヘタリール−Ｃ０−１０アルキルに相当し；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００９２】
この第四の側面のさらにもう一つの実施態様において、化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、構造式：
【００９３】
【化１６】
0004916883.tif 000013
によって表されるヘテロシクリルであり、
この式中のＧ１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニルまたはヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルに相当し、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したオキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されており；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で説明したとおり説明される）またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
【００９４】
本発明の化合物は、式Ｉによって表される化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩を包含し、この場合、
Ｑ１は、アリール１もしくはヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；または
Ｑ１は、ヘテロアリール１であり、これらのいずれもが、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；または
Ｑ１は、アリール１であり、これらのいずれもが、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１置換基によって場合により置換されており；または
Ｇ１が、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＳＲ３３３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されている）；または−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４；またはアリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはアリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＳＲ３３３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されている）；またはヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ３３３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＳＲ３３３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されている）であり；または
Ｇ１が、ハロ、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニルもしくはヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したオキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されている）；または−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４；または１個もしくはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されているアリール−Ｃ０−１０アルキル；または１個もしくはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されているヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり；または
Ｇ１が、ハロ、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニルもしくはヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したオキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されている）；または−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４；または１個もしくはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されているアリール−Ｃ０−１０アルキル；または１個もしくはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合により置換されているヘタリール−Ｃ０−１０アルキルであり；または
Ｇ１が、ハロ、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニルまたはヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したオキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基；または−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４で場合により置換されており；または
Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）ｊ７−、−ＣＲ５Ｒ６−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＲ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−
であり；または
Ｑ１は、１から５個の独立したＧ１置換基によって置換されており、この場合、前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４（この式中、Ｘ１およびＹ１は、各々独立して−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＣＲ５Ｒ６−、−Ｓ（Ｏ）ｊ７−、または−Ｃ（Ｏ）−に相当し、ｎおよびｍは、両方とも、１に相当し、ならびにｊ７は、１もしくは２に相当する）であり；または
Ｑ１は、１から５個の独立したＧ１置換基によって置換されており、この場合、前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４（この式中、Ｘ１およびＹ１は、各々独立して、−Ｏ−もしくはＣＲ５Ｒ６−であり、ならびにｎおよびｍは、両方とも、１に相当する）であり；または
Ｒ１は、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロビシクロアルキルであり、これらのいずれもが、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されており；または
Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクリルであり、これらのいずれもが、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されており；または
Ｒ１は、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、これらのいずれもが、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されており；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているヘテロシクリルであり；または
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり、これらのいずれもが、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されており；または
Ｒ１は、アリールもしくはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されており；または
Ｇ１１が、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ３１ａ）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルもしくはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基によって場合により置換されている）；またはアリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはアリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で場合により置換されている）；またはヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル（これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ６ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ６ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で場合により置換されている）であり；または
Ｇ１１が、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基によって場合により置換されており；または
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、１個もしくはそれ以上の独立したＧ４１置換基よって場合により置換されており；または
Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、１個もしくはそれ以上の独立したＧ４１置換基よって場合により置換されており；または
Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、１個もしくはそれ以上の独立したＧ４１置換基よって場合により置換されており；またはＱ１は、１から５個の独立したＧ１置換基によって置換されているフェニルであり、この場合、前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４（この式中、ｎ＝１；Ｘ１は、３−（−Ｏ−）であり；ｍ＝１；Ｙ１は、−（−ＣＨ２−）であり；およびＲ４は、１個またはそれ以上の独立したＧ４１置換基によって場合により置換されているアリールである）であり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されている、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されている、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルであり；または
Ｇ１１が、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基によって場合により置換されており；または
Ｑ１は、前記１から５個の独立したＧ１置換基によって置換されているフェニルであり、この場合、前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４（この式中、ｎ＝１；Ｘ１は、４−（−Ｏ−）であり；ｍ＝１；Ｙ１は、−（−ＣＨ２−）であり；およびＲ４は、１個またはそれ以上の独立したＧ４置換基によって場合により置換されているアリールである）であり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されている、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されている、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルであり；または
Ｇ１１が、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基によって場合により置換されており；または
Ｑ１は、前記１から５個の独立したＧ１置換基によって置換されているフェニルであり、この場合、前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４（この式中、ｎ＝１；Ｘ１は、３−（−Ｏ−）であり；ｍ＝０；およびＲ４は、１個またはそれ以上の独立したＧ４置換基によって場合により置換されている、（Ｃ０−Ｃ８）アルキルまたはシクロアルキルである）であり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されている、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されている、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルであり；または
Ｇ１１が、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基によって場合により置換されており；または
Ｒ４は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキルであり；または
Ｒ４は、Ｈもしくはメチルであり；または
Ｒ４は、Ｈもしくはであり；または
Ｑ１は、前記１から５個の独立したＧ１置換基によって置換されているフェニルであり、この場合、前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４（この式中、ｎ＝１；Ｘ１は、３−（−Ｏ−）であり；ｍ＝０；およびＲ４は、１個またはそれ以上の独立したＧ４置換基によって場合により置換されているアリールである）であり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されている、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されている、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルであり；または
Ｇ１１が、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基によって場合により置換されており；または
Ｒ４は、Ｇ４１で場合により置換されているフェニルであり；または
Ｑ１は、前記１から５個の独立したＧ１置換基によって置換されているフェニルであり、この場合、前記Ｇ１置換基の少なくとも一つは、−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４（この式中、ｎ＝１；Ｘ１は、３−または４−（−ＮＨ−）であり；ｍ＝１；Ｙ１は、−（−ＳＯ２−）であり；およびＲ４は、１個またはそれ以上の独立したＧ４置換基によって場合により置換されているアリールである）であり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されている、シクロアルキルもしくヘテロシクリルであり；または
Ｒ１は、１個もしくはそれ以上の独立したＧ１１置換基によって場合により置換されている、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルであり；または
Ｇ１１が、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキルまたはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニルであり、これらのいずれもが、１個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、または−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基によって場合により置換されており；または
Ｒ１は、Ｇ１１によってこの３位が置換されているシス−またはトランス−シクロブチルであり、この場合のＧ１１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＡｃ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３
【００９５】
【化１７】
0004916883.tif 000014
であり；または
Ｒ１は、Ｇ１１によってこの４位が置換されているシス−またはトランス−シクロブチルであり、この場合のＧ１１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＡｃ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３
【００９６】
【化１８】
0004916883.tif 000015
であり；または
式Ｉの化合物は、
［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン］、
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
３−ベンジル−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−ナフタレン−２−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロヘキシル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロヘプチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
トランス−３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール、
１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
シス−４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド、
トランス−４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド、
シス−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール、
トランス−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール、
シス−２−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−イソインドール−１，３−ジオン、
トランス−２−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−イソインドール−１，３−ジオン、
シス−３−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
トランス−３−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン、
シス−Ｎ−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−アセトアミド、または
トランス−Ｎ−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−アセトアミド
から成る群より選択され；ならびに
他の可変項は、式Ｉについて上で定義したとおりである。
【００９７】
本発明は、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法を包含し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩を投与することを含む。
【００９８】
本発明は、ＩＧＦ−ＩＲ活性を阻害する方法を包含し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩を投与することを含む。
【００９９】
本発明は、高増殖性障害に影響を及ぼすプロテインキナーゼ活性を阻害する方法を包含し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩を投与することを含む。
【０１００】
本発明は、血管形成、血管透過性、免疫応答、細胞アポトーシス、腫瘍成長または炎症に影響を及ぼすプロテインキナーゼ活性を阻害する方法を包含し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩を投与することを含む。
【０１０１】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１０２】
本発明は、ＩＧＦ−１Ｒ活性によって媒介される状態に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１０３】
本発明は、高増殖性障害に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１０４】
本発明は、血管形成、血管透過性、免疫応答、細胞アポトーシス、腫瘍成長または炎症に影響を及ぼすプロテインキナーゼ活性によって媒介される状態に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１０５】
本発明は、プロテインセリン／トレオニンキナーゼまたはプロテインチロシンキナーゼであるプロテインキナーゼの活性によって媒介される状態に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１０６】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態（この場合、前記プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、一つまたはそれ以上の潰瘍である）に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１０７】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態（この場合、前記プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、一つまたはそれ以上の潰瘍であり、前記単数または複数の潰瘍は、細菌または真菌感染によって生じるか；前記単数または複数の潰瘍は、モーレン潰瘍であるか、；前記単数または複数の潰瘍は、潰瘍性大腸炎の症状である）に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１０８】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態（この場合、前記プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、ライム病；単純疱疹ウイルス、帯状疱疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックスウイルス、原生動物による敗血症もしくは感染；またはトキソプラズマ症である）に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１０９】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態（この場合、前記プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、ライム病；単純疱疹ウイルス、帯状疱疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックスウイルス、原生動物による敗血症もしくは感染；またはトキソプラズマ症である）に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１１０】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態（この場合、前記プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、フォン・ヒッペル−リンダウ病、類天疱瘡、乾癬、ページェット病、または多発性嚢胞腎症である）に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１１１】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態（この場合、前記プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、線維症、サルコイドーシス、硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、滲出液、腹水、胸水、肺水腫、脳浮腫、または熱傷、外傷、照射、卒中、低酸素もしくは虚血後の浮腫である）に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１１２】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態（この場合、前記プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、卵巣過剰刺激症候群、子癇前症、機能性子宮出血または子宮内膜症である）に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１１３】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態（この場合、前記プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、慢性炎症、全身性狼瘡、腎炎、滑膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、腎炎、関節リウマチおよび変形性関節症、多発性硬化症、または移植片拒絶反応である）に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１１４】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態（この場合、前記プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、鎌状赤血球貧血である）に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１１５】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態（この場合、前記プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、眼の状態である）に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１１６】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態（この場合、前記プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、眼の状態であり、ここでの眼の状態は、眼球もしくは黄斑浮腫、眼の血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、近視、眼陥凹、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、シュタルガルト病、イールズ病、網膜症、または黄斑変性である）に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１１７】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態（この場合、前記プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、心臓血管の状態である）に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１１８】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態（この場合、前記プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、アテローム性硬化症、再狭窄、虚血／再潅流障害、血管閉塞、静脈奇形、または頚動脈閉塞性疾患である）に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１１９】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態（この場合、前記プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、癌である）に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１２０】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態（この場合、前記プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、癌であり、ここでの癌は、充実性腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血性悪性病変、または悪性腹水である）に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１２１】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態（この場合、前記プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、癌であり、ここでの癌は、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、または白血病である）に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１２２】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態（この場合、前記プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、クロウ−深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群または糖尿病性状態である）に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１２３】
本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態（この場合、前記プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態は、クロウ−深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群または糖尿病性状態であり、ここでの糖尿病性状態は、インスリン依存性糖尿病緑内障、糖尿病性網膜症、または細小血管障害である）に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１２４】
本発明は、Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞活性化、肥満細胞脱顆粒、単球活性化、シグナル伝達、アポトーシス、炎症性応答強化またはこれらの組合せに関与するプロテインキナーゼ活性によって媒介される状態に罹患している患者を治療する方法を包含し、前記方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
【０１２５】
本発明は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩；および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
【０１２６】
本発明は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩；および抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗血管形成薬または化学療法薬を含む組成物を包含する。
【０１２７】
本発明は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩；および細胞毒性癌治療薬を含む組成物を包含する。
【０１２８】
本発明は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩；および血管形成阻害性癌治療薬を含む組成物を包含する。
【０１２９】
本発明は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物；および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態に罹患している患者を治療する方法を包含する。
【０１３０】
特に述べない限り、化合物名の成分の連結は、最も右に記載する成分においてである。すなわち、置換基名は、末端成分で始まり、なんらかの架橋成分が続き、連結成分で終わる。例えば、ヘタリールチオＣ１−４アルキルは、チオ硫黄を介してＣ１−４アルキルに連結したヘテロアリール基であり、このＣ１−４アルキルが、置換基を有する化学種に連結する。
【０１３１】
ここで用いる場合、例えば、「Ｃ０−４アルキル」は、０−４個の炭素原子、すなわち０、１、２、３または４個の炭素原子を直線または分枝配置で有するアルキルを意味するために用いる。炭素原子を有さないアルキルは、このアルキルが末端基である場合、水素である。炭素原子を有さないアルキルは、このアルキルが架橋（連結）基である場合、直接結合である。
【０１３２】
本発明のすべての実施態様において、用語「アルキル」は、分枝鎖アルキル基と直鎖アルキル基の両方を包含する。代表的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ウンでシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコシルなどである。
【０１３３】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【０１３４】
用語「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上のハロ基で置換されているアルキル基、例えばクロロメチル、２−ブロモエチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、過フルオロプロピル、８−クロロノニルなど、を指す。
【０１３５】
用語「シクロアルキル」は、アルキル、ヒドロキシおよびハロで場合により置換されている環状脂肪族環構造、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、シクロヘキシル、４−クロロシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど、を指す。
【０１３６】
用語「アルキルカルボニルオキシアルキル」は、エステル成分、例えばアセトキシメチル、ｎ−ブチリルオキシエチルなど、を指す。
【０１３７】
用語「アルキニルカルボニル」は、アルキニルケト官能基、例えばプロピノイルなど、を指す。
【０１３８】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されているアルキル、例えばヒドロキシメチル、２，３−ジヒドロキシブチルなど、を指す。
【０１３９】
用語「アルキルスルホニルアルキル」は、アルキルスルホニル成分で置換されているアルキル基、例えばメシルメチル、イソプロピルスルホニルエチルなど、を指す。
【０１４０】
用語「アルキルスルホニル」は、アルキル基で置換されているスルホニル成分を指し、例えば、メシル、ｎ−プロピルスルホニルなどを指す。
【０１４１】
用語「アセチルアミノアルキル」は、アミド成分で置換されているアルキル基、例えばアセチルアミノメチルなど、を指す。
【０１４２】
用語「アセチルアミノアルケニル」は、アミド成分で置換されているアルケニル基、例えば２−（アセチルアミノ）ビニルなど、を指す。
【０１４３】
用語「アルケニル」は、１つまたは２つのエチレン結合を有する直鎖または分枝鎖のエチレン不飽和炭化水素基、例えばビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソプロペニル、２−ペンテニルなど、を指す。
【０１４４】
用語「ハロアルケニル」は、１個またはそれ以上のハロ基で置換されているアルケニル基を指す。
【０１４５】
用語「シクロアルケニル」は、アルキル、ヒドロキシおよびハロで場合により置換されており、１つまたは２つのエチレン結合を有する環状脂肪族環構造、例えばメチルシクロプロペニル、トリフルオロメチルシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニルなど、を指す。
【０１４６】
用語「アルキニル」は、１つまたは２つのアセチレン結合を有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基、例えばエチニル、プロパルギルなど、を指す。
【０１４７】
用語「ハロアルキニル」は、１個またはそれ以上のハロ基で置換されているアルキニル基を指す。
【０１４８】
用語「アルキルカルボニル」は、アルキルケト官能基、例えばアセチル、ｎ−ブチリルなど、を指す。
【０１４９】
用語「アルケニルカルボニル」は、アルケニルケト官能基、例えばプロペノイルなど、を指す。
【０１５０】
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルを指し、これらは、場合により置換されていてもよい。代表的なアリール置換基には、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ニトロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニル、２，４−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−メトキシフェニル、ナフチル、２−クロロナフチル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルおよび２−ヨード−４−メチルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
用語「アリール１」は、フェニルを指し、これは、場合により置換されていてもよい。代表的なアリール１には、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ニトロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニル、２，４−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルおよび２−ヨード−４−メチルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
用語「ヘテロアリール」または「ヘタリール」は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子、好ましくは１もしくは２個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換５もしくは６員不飽和環、または酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子１個を含む１０個の原子を含有する二環式不飽和環構造を指す。ヘタリールの例には、２−、３−または４−ピリジル、ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。この複素環は、２個以下の置換基で場合により置換されていてもよい。
【０１５３】
用語「ヘテロアリール１」または「ヘタリール１」は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含有する置換または非置換５または６員不飽和環を指す。ヘタリール１の例には、２−、３−または４−ピリジル、ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。この複素環は、２個以下の置換基で場合により置換されていてもよい。
【０１５４】
用語「アリール−アルキル」または「アリールアルキル」は、アルキル鎖が、本明細書において前で定義したようなアリール成分を伴いアリール−アルキル成分の架橋部分を形成している分枝鎖であってもよいし、直鎖であってもよい基を表すために用いる。アリール−アルキル基の例には、場合により置換されているベンジル、フェネチル、フェンプロピルおよびフェンブチル、例えば４−クロロベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、３−（３−クロロフェニル）プロピル、３−（２−メチルフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−トリフルオロメチル）フェニル）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル、４−フェイルブチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、４−（２−メチルフェニル）ブチル、４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチル、４−（２−メトキシフェニル）ブチルおよび１０−フェニルデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
用語「アリール−シクロアルキル」または「アリールシクロアルキル」は、アリール基がシクロアルキル基に結合している基、例えばフェニルシクロペンチルなど、を表すために用いる。
【０１５６】
用語「アリール−アルケニル」または「アリールアルケニル」は、アルケニル鎖が、本明細書において前で定義したようなアリール成分を伴いアラルケニル成分の架橋部分を形成している分枝鎖であってもよいし、直鎖であってもよい基、例えばスチリル（２−フェニルビニル）、フェンプロペニルなど、を表すために用いる。
【０１５７】
用語「アリール−アルキニル」または「アリールアルキニル」は、アルキニル鎖が、本明細書において前で定義したようなアリール成分を伴いアリール−アルキニル成分の架橋部分を形成している分枝鎖であってもよいし、直鎖であってもよい基、例えば３−フェニル−１−プロピニルなど、を表すために用いる。
【０１５８】
用語「アリール−オキシ」または「アリールオキシ」は、架橋酸素原子に結合している末端アリール基を表すために用いる。代表的なアリール−オキシ基には、フェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシなどが挙げられる。
【０１５９】
用語「アリール−オキシアルキル」または「アリールオキシアルキル」は、アルキル基が、アリール−オキシ基で置換されている基、例えばペンタフルオロフェノキシメチルなど、を表すために用いる。
【０１６０】
用語「ヘタリール−オキシ」もしくは「ヘテロアリール−オキシ」または「ヘタリールオキシ」もしくは「ヘテロアリールオキシ」は、架橋酸素原子に結合している末端ヘタリール基を表すために用いる。代表的なヘタリール−オキシ基には、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシなどが挙げられる。
【０１６１】
用語「ヘタリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」または「ヘタリール−アルキル」もしくは「ヘテロアリール−アルキル」は、アルキル鎖が、本明細書において前で定義したようなヘテロアリール成分を伴いヘテロアラルキル成分の架橋部分を形成している分枝鎖であってもよいし、直鎖であってもよい基、例えば３−フリルメチル、テニル、フルフリルなど、を表すために用いる。
【０１６２】
用語「ヘタリールアルケニル」もしくは「ヘテロアリールアルケニル」または「ヘタリール−アルケニル」もしくは「ヘテロアリール−アルケニル」は、アルケニル鎖が、本明細書において前で定義したようなヘテロアリール成分を伴いヘテロアラルケニル成分の架橋部分を形成している分枝鎖であってもよいし、直鎖であってもよい基、例えば３−（４−ピリジル）−１−プロペニル、を表すために用いる。
【０１６３】
用語「ヘタリールアルキニル」もしくは「ヘテロアリールアルキニル」または「ヘタリール−アルキニル」もしくは「ヘテロアリール−アルキニル」は、アルキニル鎖が、本明細書において前で定義したようなヘテロアリール成分を伴いヘテロアラルキニル成分の架橋部分を形成している分枝鎖であってもよいし、直鎖であってもよい基、例えば４−（２−チエニル）−１−ブチニル、を表すために用いる。
【０１６４】
用語「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子、好ましくは１もしくは２個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換５もしくは６員飽和環、または酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子１個を含む１０個の原子を含有する二環式環構造（この場合、このヘテロ原子を含有する環は、飽和されている）を指す。ヘテロシクリルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、インドリル、５−メチル−６−クロマニルおよび
【０１６５】
【化１９】
0004916883.tif 000016
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
用語「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル−アルキル」は、アルキル鎖が、本明細書において上で定義したようなヘテロシクリル成分を伴いヘテロシクリルアルキル成分の架橋部分を形成している分枝鎖であってもよいし、直鎖であってもよい基、例えば３−ピペリジニルメチルなど、を表すために用いる。
【０１６７】
用語「ヘテロシクリルアルケニル」または「ヘテロシクリル−アルケニル」は、アルケニル鎖が、本明細書において上で定義したようなヘテロシクリル成分を伴いヘテロシクリルアルケニル成分の架橋部分を形成している分枝鎖であってもよいし、直鎖であってもよい基、例えば２−モルホリニル−１−プロペニル、を表すために用いる。
【０１６８】
用語「ヘテロシクリルアルキニル」または「ヘテロシクリル−アルキニル」は、アルキニル鎖が、本明細書において上で定義したようなヘテロシクリル成分を伴いヘテロシクリルアルキニル成分の架橋部分を形成している分枝鎖であってもよいし、直鎖であってもよい基、例えば２−ピロリジニル−１−ブチニル、を表すために用いる。
【０１６９】
用語「カルボキシルアルキル」は、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基に結合している、本明細書において前で定義したような分枝鎖アルキル基と直鎖アルキル基の両方を包含する。
【０１７０】
用語「カルボキシルアルケニル」は、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基に結合している、本明細書において前で定義したような分枝鎖アルケニル基と直鎖アルケニル基の両方を包含する。
【０１７１】
用語「カルボキシルアルキニル」は、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基に結合している、本明細書において前で定義したような分枝鎖アルキニル基と直鎖アルキニル基の両方を包含する。
【０１７２】
用語「カルボキシルシクロアルキル」は、本明細書において前で定義したような環状脂肪族環構造に結合しているカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１７３】
用語「カルボキシシクロアルキル」は、本明細書において前で定義したような１つまたは２つのエチレン結合を有する環状脂肪族環構造に結合しているカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１７４】
用語「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキル−アルキル」は、アルキル基に結合している、本明細書において前で定義したようなシクロアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチルなど、を指す。
【０１７５】
用語「シクロアルキルアルケニル」または「シクロアルキル−アルケニル」は、アルケニル基に結合している、本明細書において前で定義したようなシクロアルキル基、例えばシクロヘキシルビニル、シクロヘプチルアリルなど、を指す。
【０１７６】
用語「シクロアルキルアルキニル」または「シクロアルキル−アルキニル」は、アルキニル基に結合している、本明細書において前で定義したようなシクロアルキル基、例えばシクロプロピルプロパルギル、４−シクロペンチル−２−ブチニルなど、を指す。
【０１７７】
用語「シクロアルケニルアルキル」または「シクロアルケニル−アルキル」は、アルキル基に結合している、本明細書において前で定義したようなシクロアルケニル基、例えば２−（シクロペンテン−１−イル）エチルなど、を指す。
【０１７８】
用語「シクロアルケニルアルケニル」または「シクロアルケニル−アルケニル」は、アルケニル基に結合している、本明細書において前で定義したようなシクロアルケニル基、例えば１−（シクロヘクス−３−イル）アリルなど、を指す。
【０１７９】
用語「シクロアルケニルアルキニル」または「シクロアルケニル−アルキニル」は、アルキニル基に結合している、本明細書において前で定義したようなシクロアルケニル基、例えば１−（シクロヘキセン−３−イル）プロパルギルなど、を指す。
【０１８０】
用語「カルボキシルシクロアルキルアルキル」は、本明細書において前で定義したようなシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル環部分に結合しているカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１８１】
用語「カルボキシルシクロアルキルアルケニル」は、本明細書において前で定義したようなシクロアルキルアルケニル基のシクロアルキル環部分に結合しているカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１８２】
用語「カルボキシルシクロアルキルアルキニル」は、本明細書において前で定義したようなシクロアルキルアルキニル基のシクロアルキル環部分に結合しているカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１８３】
用語「カルボキシルシクロアルケニルアルキル」は、本明細書において前で定義したようなシクロアルケニルアルキル基のシクロアルケニル環部分に結合しているカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１８４】
用語「カルボキシルシクロアルケニルアルケニル」は、本明細書において前で定義したようなシクロアルケニルアルケニル基のシクロアルケニル環部分に結合しているカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１８５】
用語「カルボキシルシクロアルケニルアルキニル」は、本明細書において前で定義したようなシクロアルケニルアルキニル基のシクロアルケニル環部分に結合しているカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１８６】
用語「アルコキシ」は、架橋酸素原子に結合している、分枝鎖末端アルキル基と直鎖末端アルキル基の両方を包含する。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０１８７】
用語「ハロアルコキシ」は、１個またはそれ以上のハロ基で置換されているアルコキシ基、例えばクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、過フルオロイソブトキシなど、を指す。
【０１８８】
用語「アルコキシアルコキシアルキル」は、アルコキシ部分で置換されており、このアルコキシ部分が、また第二のアルコキシ部分で置換されている基、例えばメトキシメトキシメチル、イソプロポキシメトキシエチルなど、を指す。
【０１８９】
用語「アルキルチオ」は、架橋硫黄原子に結合している、分枝鎖アルキル基と直鎖アルキル基の両方、例えばメチルチオ、を包含する。
【０１９０】
用語「ハロアルキルチオ」は、１個またはそれ以上のハロ基で置換されているアルキルチオ基、例えばトリフルオロメチルチオ、を指す。
【０１９１】
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシで置換されているアルキル基、例えばイソプロポキシメチル、を指す。
【０１９２】
用語「アルコキシアルケニル」は、アルコキシで置換されているアルケニル基、例えば３−メトキシアリル、を指す。
【０１９３】
用語「アルコキシアルキニル」は、アルコキシ基で置換されているアルキニル基、例えば３−メトキシプロパルギル、を指す。
【０１９４】
用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、アルコキシカルボニルで置換されている直鎖または分枝鎖アルキル、例えばエトキシカルボニルメチル、２−（メトキシカルボニル）プロピルなど、を指す。
【０１９５】
用語「アルコキシカルボニルアルケニル」は、アルコキシカルボニルで置換されている、本明細書において前で定義したような直鎖または分枝鎖アルケニル、例えば４−（エトキシカルボニル）−２−ブテニルなど、を指す。
【０１９６】
用語「アルコキシカルボニルアルキニル」は、アルコキシカルボニルで置換されている、本明細書において前で定義したような直鎖または分枝鎖アルキニル、例えば４−（エトキシカルボニル）−２−ブチニルなど、を指す。
【０１９７】
用語「ハロアルコキシアルキル」は、ハロアルコキシで置換されている、本明細書において前で定義したような直鎖または分枝鎖アルキル、例えば２−クロロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、を指す。
【０１９８】
用語「ハロアルコキシアルケニル」は、ハロアルコキシで置換されている、本明細書において前で定義したような直鎖または分枝鎖アルケニル、例えば４−（クロロメトキシ）−２−ブテニルなど、を指す。
【０１９９】
用語「ハロアルコキシアルキニル」は、ハロアルコキシで置換されている、本明細書において前で定義したような直鎖または分枝鎖アルキニル、例えば４−（２−フルオロエトキシ）−２−ブチニルなど、を指す。
【０２００】
用語「アルキルチオアルキル」は、アルキルチオ基で置換されている、本明細書において前で定義したような直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチルチオメチル、３−（イソブチルチオ）ヘプチルなど、を指す。
【０２０１】
用語「アルキルチオアルケニル」は、アルキルチオ基で置換されている、本明細書において前で定義したような直鎖または分枝鎖アルケニル、例えば４−（メチルチオ）−２−ブテニルなど、を指す。
【０２０２】
用語「アルキルチオアルキニル」は、アルキルチオ基で置換されている、本明細書において前で定義したような直鎖または分枝鎖アルキニル、例えば４−（エチルチオ）−２−ブチニルなど、を指す。
【０２０３】
用語「ハロアルキルチオアルキル」は、ハロアルキルチオ基で置換されている、本明細書において前で定義したような直鎖または分枝鎖アルキル、例えば２−クロロエチルチオメチル、トリフルオロメチルチオメチルなど、を指す。
【０２０４】
用語「ハロアルキルチオアルケニル」は、ハロアルキルチオ基で置換されている、本明細書において前で定義したような直鎖または分枝鎖アルケニル、例えば４−（クロロメチルチオ）−２−ブテニルなど、を指す。
【０２０５】
用語「ハロアルキルチオアルキニル」は、ハロアルキルチオ基で置換されている、本明細書において前で定義したような直鎖または分枝鎖アルキニル、例えば４−（２−フルオロエチルチオ）−２−ブチニルなど、を指す。
【０２０６】
用語「ジアルコキシホスホリルアルキル」は、オキソ置換基を含有する五価リン原子に結合しており、これがまたアルキルに結合している、本明細書において前で定義したような２個の直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例えばジエトキシホスホリルメチル、を指す。
【０２０７】
用語「オリゴマー」は、数平均分子量が、一般に５０００ｇ／ｍｏｌ未満であり、重合度（鎖あたりのモノマー単位の平均数）が、１より大きく、一般に約５０またはそれ以下である、低分子量ポリマーを指す。
【０２０８】
本明細書に記載する化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有し、故に、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせることができる。本発明は、すべてのこうした可能なジアステレオマーおよびこれらのラセミ体、これらの実質的に純粋な分割エナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、ならびにこれらの医薬的に許容される塩を包含する。上の式Ｉは、一定の位置での明確な立体化学を伴わずに示されている。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体およびこれらの医薬的に許容される塩を包含する。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も包含する。こうした化合物を製造するために用いられる合成手順の過程の中で、または当業者には周知のラセミ化またはエピマー化手順の使用に際し、こうした手順の生成物が、立体異性体の混合物であることもある。
【０２０９】
本発明は、医薬的に許容される担体との組合せでの式Ｉの化合物から成る医薬組成物も包含する。
【０２１０】
好ましくは、本組成物は、医薬的に許容される担体および非毒性で治療有効量の上で説明した式Ｉの化合物（またはこの医薬的に許容される塩）から成る。
【０２１１】
さらに、この好ましい実施態様では、本発明は、医薬的に許容される担体および非毒性で治療有効量の上で説明した式Ｉの化合物（またはこの医薬的に許容される塩）を含む、キナーゼの阻害により疾病を治療するための医薬組成物を包含する。
【０２１２】
用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容され非毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、この対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容され非毒性の塩基から適便に製造することができる。こうした無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬的に許容され非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一、第二および第三アミンならびに環状アミンおよび置換アミン、例えば天然および合成置換アミン、の塩が挙げられる。塩を形成することができる他の医薬的に許容され非毒性の有機塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのようなイオン交換樹脂が挙げられる。
【０２１３】
本発明の化合物が、塩基性である場合、この対応する塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容され非毒性の酸から適便に製造することができる。こうした酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が、好ましい。ギ酸および塩酸が、特に好ましい。
【０２１４】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉによって表される化合物（またはこの医薬的に許容される塩）、および医薬的に許容される担体、ならびに場合により他の治療用成分またはアジュバントを含む。本組成物には、経口投与、直腸内投与、局所投与および非経口投与（皮下、筋肉内および静脈内投与を含む）に適する組成物が含まれるが、前記いずれの場合においてもこの最適な経路は、個々の宿主、ならびに本活性成分を投与することとなる状態の性質および重症度に依存するであろう。本医薬組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野において周知のあらゆる方法によって製造することができる。
【０２１５】
実際には、本発明の、式Ｉによって表される化合物またはこれらのプロドラッグもしくは代謝産物もしくは医薬的に許容される塩は、均質混合物中の活性成分として、従来の医薬配合法に従って医薬用担体と併せることができる。この担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む）、に望ましい製剤の形態に依存して、多種多様な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含有する、経口投与に適する個別単位、例えばカプセル、カシェ剤または錠剤、として提供することができる。さらに、本組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液中の懸濁液として、非水系の液体として、水中油型乳剤として、または油中水型乳液として提供することができる。上に記載した一般剤形に加えて、式Ｉによって表される化合物またはこの医薬適合性は、制御放出手段および／または送達装置によて投与することもできる。これらの組成物は、あらゆる調剤方法によって製造することができる。一般に、こうした方法は、１つまたはそれ以上の必要成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、本組成物は、液体担体もしくは微紛固体担体またはこれら両方と活性成分を均一で均質に混合することによって製造する。この後、この生成物を所望の体裁に適便に成形することができる。
【０２１６】
このように、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される担体および式Ｉの化合物または医薬的に許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩を１つまたはそれ以上の治療活性化合物と併せて医薬組成物に含めることもできる。
【０２１７】
利用される医薬用担体は、例えば、固体であってもよいし、液体であってもよいし、気体であってもよい。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０２１８】
経口剤形用の組成物を製造する際には、あらゆる適便な医薬用媒体を利用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤などを使用して、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体製剤を作ることができる一方で、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用して、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を作ることができる。投与の容易さから、錠剤およびカプセルが好ましい経口投薬単位であり、これらには固体の医薬用担体が利用される。場合により、標準的な水性または非水系の技法によって錠剤を被覆してもよい。
【０２１９】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１つまたはそれ以上の補助成分またはアジュバントとともに、圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と場合により混合された粉末または顆粒のような易流動形態の活性成分を、適する機械で圧縮することによって、製造することができる。成形錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適する機械で成形することによって製造することができる。各錠剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは、好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの活性成分を含有する。
【０２２０】
例えば、人間への経口投与を目的とした調合物は、全組成物の約５から約９５パーセント間で変化し得る適切で適便な量の担体材料と配合した約０．５ｍｇから約５ｇの活性成分を含有し得る。単位剤形は、一般に、約１ｍｇから約２ｇの間、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【０２２１】
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、水中の活性成分の溶液または懸濁液として製造することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースのような適する界面活性剤を含むことができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの油中混合物中の分散液も製造することができる。さらに、保存薬を含めて、微生物の有害な成長を防止することができる。
【０２２２】
注射用に適する本発明の医薬組成物には、滅菌水溶液または分散液が挙げられる。さらに、これらの組成物は、こうした滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末の形態であってもよい。すべての場合、最終的な注射用形態は、無菌でなければならず、容易に注射できるために有効な流動性でなければならない。これらの医薬組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、従って、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油および適するこれらの混合物を含む、溶媒または分散媒体であり得る。
【０２２３】
本発明の医薬組成物は、例えばエーロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などのような局所使用に適する形態であることができる。さらに、本組成物は、経皮装置での使用に適する形態であることもできる。これらの調合物は、従来の加工法により、本発明の式Ｉによって表される化合物またはこの医薬的に許容される塩を利用して製造することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏を製造するために、親水性材料および水を約５重量％から約１０重量％の本化合物と混合することによって製造する。
【０２２４】
本発明の医薬組成物は、直腸内投与に適する形態であることもでき、この場合の担体は、固体である。混合物によって単位用量の座剤が形成されることが、好ましい。適する担体には、カカオ脂、および当該技術分野において一般に使用される他の材料が挙げられる。座剤は、軟化または溶融した担体（複数を含む）と本組成物を先ず混合し、続いて、型の中で冷却し、成形することによって適便に形成することができる。
【０２２５】
上述の担体材料に加えて、上で説明した医薬調合物は、適切な場合には、１つまたはそれ以上の追加の担体成分、例えば希釈剤、緩衝液、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存薬（酸化防止剤を含む）など、を含むことができる。さらに、他のアジュバントを含めて、この調合物を所期の受容者の血液と等張にすることができる。式Ｉによって説明される化合物またはこの医薬的に許容される塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
【０２２６】
一般に、１日につき体重のｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１５０ｍｇ、または１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約７ｇといったような投薬レベルが、上に示した状態の治療に有用である。例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病および状態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾病および状態、心血管疾患、皮膚科学および血管形成は、１日につき体重のキログラムあたり約０．０１から５０ｍｇ、または１日に付き患者１人あたり約０．５ｍｇから約３．５ｇの化合物の投与により、有効に治療することができる。
【０２２７】
しかし、いずれの個々の患者についても、この具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄率、薬の組合せ、および治療を受ける個々の疾病の重症度を含む様々な要因に依存するであろうことは、理解される。
【０２２８】
本明細書に記載する化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有し、故に、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせることができる。本発明は、すべてのこうした可能なジアステレオマーおよびこれらのラセミ体、これらの実質的に純粋な分割エナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、ならびにこれらの医薬的に許容される塩を包含する。上の式Ｉは、一定の位置での明確な立体化学を伴わずに示されている。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体およびこれらの医薬的に許容される塩を包含する。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も包含する。こうした化合物を製造するために用いられる合成手順の過程の中で、または当業者には周知のラセミ化またはエピマー化手順の使用に際し、こうした手順の生成物が、立体異性体の混合物であることもある。
【０２２９】
本発明は、医薬的に許容される担体との組合せでの式Ｉの化合物から成る医薬組成物も包含する。
【０２３０】
好ましくは、本組成物は、医薬的に許容される担体および非毒性で治療有効量の上で説明した式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩から成る。
【０２３１】
さらに、この好ましい実施態様では、本発明は、医薬的に許容される担体および非毒性で治療有効量の上で説明した式Ｉの化合物（またはこの医薬的に許容される塩）を含む、チロシンキナーゼ酵素を阻害し、結果として細胞増殖、成長、分化、代謝、細胞周期事象、アポトーシス、運動性、転写、リン酸化、翻訳および他のシグナル伝達プロセスを生じさせることにより疾病を治療するための医薬組成物を包含する。
【０２３２】
用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容され非毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、この対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容され非毒性の塩基から適便に製造することができる。こうした無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬的に許容され非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一、第二および第三アミンならびに環状アミンおよび置換アミン、例えば天然および合成置換アミン、の塩が挙げられる。塩を形成することができる他の医薬的に許容され非毒性の有機塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのようなイオン交換樹脂が挙げられる。
【０２３３】
本発明の化合物が、塩基性である場合、この対応する塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容され非毒性の酸から適便に製造することができる。こうした酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が、特に好ましい。
【０２３４】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉによって表される化合物またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、ならびに場合により他の治療用成分またはアジュバントを含む。本組成物には、経口投与、直腸内投与、局所投与および非経口投与（皮下、筋肉内および静脈内投与を含む）に適する組成物が含まれるが、前記いずれの場合においてもこの最適な経路は、個々の宿主、ならびに本活性成分を投与することとなる状態の性質および重症度に依存するであろう。本医薬組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野において周知のあらゆる方法によって製造することができる。
【０２３５】
実際には、本発明の、式Ｉによって表される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩は、均質混合物中の活性成分として、従来の医薬配合法に従って医薬用担体と併せることができる。この担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む）、に望ましい製剤の形態に依存して、多種多様な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含有する、経口投与に適する個別単位、例えばカプセル、カシェ剤または錠剤、として提供することができる。さらに、本組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液中の懸濁液として、非水系の液体として、水中油型乳剤として、または油中水型乳液として提供することができる。上に記載した一般剤形に加えて、式Ｉによって表される化合物またはこの医薬適合性は、制御放出手段および／または送達装置によて投与することもできる。これらの組成物は、あらゆる調剤方法によって製造することができる。一般に、こうした方法は、１つまたはそれ以上の必要成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、本組成物は、液体担体もしくは微紛固体担体またはこれら両方と活性成分を均一で均質に混合することによって製造する。この後、この生成物を所望の体裁に適便に成形することができる。
【０２３６】
このように、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される担体および式Ｉの化合物または医薬的に許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩を１つまたはそれ以上の治療活性化合物と併せて医薬組成物に含めることもできる。
【０２３７】
利用される医薬用担体は、例えば、固体であってもよいし、液体であってもよいし、気体であってもよい。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０２３８】
経口剤形用の組成物を製造する際には、あらゆる適便な医薬用媒体を利用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤などを使用して、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体製剤を作ることができる一方で、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用して、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を作ることができる。投与の容易さから、錠剤およびカプセルが好ましい経口投薬単位であり、これらには固体の医薬用担体が利用される。場合により、標準的な水性または非水系の技法によって錠剤を被覆してもよい。
【０２３９】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１つまたはそれ以上の補助成分またはアジュバントとともに、圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と場合により混合された粉末または顆粒のような易流動形態の活性成分を、適する機械で圧縮することによって、製造することができる。成形錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適する機械で成形することによって製造することができる。各錠剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは、好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの活性成分を含有する。
【０２４０】
例えば、人間への経口投与を目的とした調合物は、全組成物の約５から約９５パーセント間で変化し得る適切で適便な量の担体材料と配合した約０．５ｍｇから約５ｇの活性成分を含有し得る。単位剤形は、一般に、約１ｍｇから約２ｇの間、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【０２４１】
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、水中の活性成分の溶液または懸濁液として製造することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースのような適する界面活性剤を含むことができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの油中混合物中の分散液も製造することができる。さらに、保存薬を含めて微生物の有害な成長を防止することができる。
【０２４２】
注射用に適する本発明の医薬組成物には、滅菌水溶液または分散液が挙げられる。さらに、これらの組成物は、こうした滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末の形態であってもよい。すべての場合、最終的な注射用形態は、無菌でなければならず、容易に注射できるために有効な流動性でなければならない。これらの医薬組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、従って、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油および適するこれらの混合物を含む、溶媒または分散媒体であり得る。
【０２４３】
本発明の医薬組成物は、例えばエーロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などのような局所使用に適する形態であることができる。さらに、本組成物は、経皮装置での使用に適する形態であることもできる。これらの調合物は、従来の加工法により、本発明の式Ｉによって表される化合物またはこの医薬的に許容される塩を利用して製造することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏を製造するために、親水性材料および水を約５重量％から約１０重量％の本化合物と混合することによって製造する。
【０２４４】
本発明の医薬組成物は、直腸内投与に適する形態であることもでき、この場合の担体は、固体である。混合物によって単位用量の座剤が形成されることが、好ましい。適する担体には、カカオ脂、および当該技術分野において一般に使用される他の材料が挙げられる。座剤は、軟化または溶融した担体（複数を含む）と本組成物を先ず混合し、この後、型の中で冷却し、成形することによって適便に形成することができる。
【０２４５】
上述の担体材料に加えて、上で説明した医薬調合物は、適切な場合には、１つまたはそれ以上の追加の担体成分、例えば希釈剤、緩衝液、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存薬（酸化防止剤を含む）など、を含むことができる。さらに、他のアジュバントを含めて、この調合物を所期の受容者の血液と等張にすることができる。式Ｉによって説明される化合物またはこの医薬的に許容される塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
【０２４６】
一般に、１日につき体重のｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１５０ｍｇ、または１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約７ｇといったような投薬レベルが、上に示した状態の治療に有用である。例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病および状態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾病および状態、心血管疾患、皮膚科学および血管形成は、１日につき体重のキログラムあたり約０．０１から５０ｍｇ、または１日に付き患者１人あたり約０．５ｍｇから約３．５ｇの化合物の投与により、有効に治療することができる。
【０２４７】
しかし、いずれの個々の患者についても、この具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄率、薬の組合せ、および治療を受ける個々の疾病の重症度を含む様々な要因に依存するであろうことは、理解される。
【実施例】
【０２４８】
（生物学的アッセイ）
インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の阻害剤としての本発明の実施例、式Ｉの化合物の効能を、多数の薬理学的インビトロアッセイによって立証し、確認した。本発明の化合物を用いて、以下のアッセイおよびこれらのそれぞれの方法を実施した。式Ｉの化合物が有する活性をインビボで立証することができる。
【０２４９】
インビトロチロシンキナーゼアッセイ
式Ｉの化合物のＩＧＦ−１Ｒ阻害性は、Ｓｆ９細胞において発現されたヒトＩＧＦ−１Ｒの細胞質キナーゼドメインを含有する精製ＧＳＴ融合蛋白質を使用するチロシンキナーゼアッセイで証明することができる。このアッセイは、１μｇ／ウエルの基質ポリ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（比率４：１）が予め被覆されているＩｍｍｕｌｏｎ−４  ９６ウエルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ）において、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１％グリセロール、２００μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、および２ｍＭ  ＤＴＴ）中、１から１００ｎＭ（比活性に依存）を含有する最終量９０μＬで行う。１００μＭの最終濃度でＡＴＰを添加することにより酵素的反応を開始させた。室温で３０分間インキュベートした後、０．０２％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含有する２ｍＭ  イミダゾール緩衝食塩液でプレートを洗浄した。次いで、このプレートを、３％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．５％  Ｔｗｅｅｎ−２０および２００μＭ  Ｎａ３ＶＯ４を含有するリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）中で希釈した１６７ｎｇ／Ｌでの、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）とコンジュゲートした抗ホスホチロシンマウスモノクローナル抗体ｐＹ−２０（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）とともに、室温でインキュベートした。２５０μＬで３回洗浄した後、結合した抗ホスホチロシン抗体を、３０分間、室温での１００μＬ／ウエル  ＡＢＴＳ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ＆  Ｐｅｒｒｙ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．）とのインキュベーションによって検出した。１００μＬ／ウエルの１％  ＳＤＳの添加により反応を停止させ、ホスホチロシン依存性シグナルをプレートリーダーにより４０５／４９０ｎｍで測定した。
【０２５０】
実施例１から２１は、ＩＧＦ−１Ｒの阻害を示した。実施例１から２１は、この生物学的アッセイにおいて、１５μＭ未満のＩＣ５０値で、ＩＧＦ−１Ｒの阻害による効能および活性を示した。好ましくは、ＩＣ５０値は、５μＭ未満である。さらに有利には、ＩＣ５０値は、１μＭ未満である。さらにいっそう有利には、ＩＣ５０値は、２００ｎＭ未満である。
【０２５１】
最も好ましい実施例は、ＩＧＦ−１Ｒに対して選択的である。
【０２５２】
細胞ベースのオートホスホチロシンアッセイ
完全長ヒトＩＧＦ−１Ｒを安定的に発現するＮＩＨ  ３Ｔ３細胞を、９６ウエルプレートにおいて、１ウエルにつき、０．１ｍＬの１０％ウシ胎仔血清（ＧＦＣ）補足ダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）に、細胞数１ｘ１０４／ウエルで接種した。２日目、培地を２時間、飢餓培地（０．５％ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ）と交換し、化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、二重での６種の最終濃度（２０、６．６、２．２、０．７４、０．２５および０．０８２μＭ）で前記細胞に添加し、３７℃でさらに２時間インキュベートした。組換えヒトＩＧＦ−１（１００ｎｇ／ｍＬ）を３７℃で１５分かけて添加した後、培地を除去し、細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝食塩液）で一回洗浄し、この後、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび新鮮なプロテアーゼを補足した冷ＴＧＨ緩衝液（１％  Ｔｒｉｔｏｎ−１００、１０％グリセロール、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．４］）、ならびにホスファターゼ阻害剤［１０μｇ／ｍＬ  ロイペプチン、２５μｇ／ｍＬ  アプロチニン、１ｍＭ  フェニルメチルスルホニルフッ化物（ＰＭＳＦ）、および２００μＭ  Ｎａ３ＶＯ４］で溶解した。１０ｎｇ／ウエルのＩＧＦ−１Ｒ抗体（Ｃｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｃａｔ＃ＧＲ３１Ｌ）を被覆した９６ウエルマイクロライト２プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＣｏＳｔａｒ  ＃３９２２）に細胞溶解産物を移し、４℃で一晩インキュベートした。ＴＧＨ緩衝液で洗浄した後、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）とコンジュゲートした抗ホスホチロシンマウスモノクローナル抗体ｐＹ−２０ととももにプレートを２時間、室温でインキュベートした。この後、オートホスホチロシンを、Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｆｅｍｔｏ  Ｍａｉｍｕｍ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｉｅｒｃｅ）の添加により検出し、化学発光をＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒで読み取った。ＥｘｃｅｌＦｉｔプログラムを使用して化合物のＩＣ５０曲線をプロットした。
【０２５３】
後続の実施例は、上記アッセイにおいて、１から１５倍の範囲内であると予想されるインスリン受容体に対する選択性で、１００μＭから約８ｎＭの間のＩＣ５０値で、ＩＧＦ−１Ｒの阻害による効能および活性を示した。前記選択性は、好ましくは５倍であり、さらにいっそう好ましくは、前記選択性は、１０倍である。好ましくは、前記ＩＣ５０値は、５μＭ未満である。さらに有利には、前記ＩＣ５０値は、１μＭである。さらにいっそう有利には、前記ＩＣ５０値は、２００ｎＭ未満である。インスリン受容体オートホスホチロシンアッセイは、本質的には、ＩＧＦ−１Ｒの細胞ベースのアッセイについて上で説明したとおり行うが、活性化リガンドとしてインスリン（１０ｎＭ）を使用し、また内在性ヒトインスリン受容体を発現するＨｅｐＧ２細胞とともに捕捉抗体としてインスリン受容体抗体を使用する。
【０２５４】
（実験）
下の図式１から１３ならびに後続の実施例は、本発明の化合物を合成するための方法を示すものであり、以下の略記：メチルにはＭｅ、エチルにはＥｔ、イソプロピルにはｉＰｒまたはｉＰｒ、ｎ−ブチルにはｎ−Ｂｕ、ｔ−ブチルにはｔ−Ｂｕ、アセチルにはＡｃ、フェニルにはＰｈ、４−クロロフェニルには、４Ｃｌ−Ｐｈまたは（４Ｃｌ）Ｐｈ、４−メチルフェニルには、４Ｍｅ−Ｐｈまたは（４Ｍｅ）Ｐｈ、ｐ−メトキシフェニルには（ｐ−ＣＨ３Ｏ）Ｐｈ、ｐ−ニトロフェニルには（ｐ−ＮＯ２）Ｐｈ、４−ブロモフェニルには４Ｂｒ−Ｐｈまたは（４Ｂｒ）Ｐｈ、２−トリフルオロメチルフェニルには２−ＣＦ３−Ｐｈまたは（２ＣＦ３）Ｐｈ、４−（ジメチルアミノ）ピリジンにはＤＭＡＰ、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドにはＤＣＣ、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドにはＥＤＣ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールにはＨＯＢｔ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾニトリルにはＨＯＡｔ、１，１’−カルボニルジイミダゾールにはＣＤＩ、４−メチルモルホリンＮ−オキシドにはＮＭＯ、アゾジカルボン酸ジエチルにはＤＥＡＤ、アゾジカルボン酸ジイソプロピルにはＤＩＡＤ、アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルにはＤＢＡＤ、高速フラッシュクロマトグラフィーにはＨＰＦＣ、室温にはｒｔ、分にはｍｉｎ、時間にはｈ、およびベンジルにはＢｎを使用する。
【０２５５】
従って、以下のものが、ＩＧＦ−１Ｒ阻害性の実施例の形成における中間体として有用な化合物である。
【０２５６】
本発明の式Ｉの化合物および本発明の化合物の合成において使用する中間体は、以下の方法に従って調製した。式Ｉの化合物を調製する際、下の図式１に示すような方法Ａを使用した：
方法Ａ
【０２５７】
【化２０】
0004916883.tif 000017
（図式中、Ｑ１およびＲ１は、式Ｉの化合物について前に定義したとおりである）。
【０２５８】
式Ｉの化合物の代表的な調製では、式ＩＩの化合物を適する溶媒中でアンモニアと反応させた。上記プロセスでの使用に適する溶媒には、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなど；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；アルコール系、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど；および塩素化溶媒、例えば塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）が挙げられたが、これらに限定されなかった。望ましい場合にはこれらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で行った。好ましくは、８０℃と約１００℃の間で反応を行った。本発明の化合物を製造するための上記プロセスは、好ましくはほぼ大気圧で行ったが、望ましい場合にはそれより高い、または低い圧力を使用した。好ましくは、実質的に等モル量の反応体を使用したが、望ましい場合にはそれより多い、または少ない量を使用した。
【０２５９】
図式１の式ＩＩの化合物は、下の図式２に示すとおり調製した。
【０２６０】
【化２１】
0004916883.tif 000018
（図式中、Ｑ１およびＲ１は、式Ｉの化合物について前に定義したとおりである）。
【０２６１】
式ＩＩの化合物の代表的な調製では、式ＩＩＩの中間体を適する反応温度で、適する溶媒中のＰＯＣｌ３で処理した。上記プロセスでの使用に適する溶媒には、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなど；および塩素化溶媒、例えば塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）が挙げられたが、これらに限定されなかった。望ましい場合にはこれらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒は、塩化メチレンであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で行った。好ましくは、４０℃と約７０℃の間で反応を行った。本発明の化合物を製造するための上記プロセスは、好ましくはほぼ大気圧で行ったが、望ましい場合にはそれより高い、または低い圧力を使用した。好ましくは、実質的に等モル量の反応体を使用したが、望ましい場合にはそれより多い、または少ない量を使用した。
【０２６２】
【化２２】
0004916883.tif 000019
【０２６３】
図式２の式ＩＩＩの化合物は、下の図式３に示すとおり調製した：
図式３
（図式中、Ｑ１およびＲ１は、式Ｉの化合物について前に定義したとおりであり、およびＡ１＝ＯＨ、アルコキシまたは脱離基、例えばクロロもしくはイミダゾール）。
【０２６４】
式ＩＩＩの化合物の代表的な調製では、式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物を適するアミドカップリング条件下で反応させた。適する条件には、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどとともにカップリング試薬、例えばＤＣＣまたはＥＤＣでの式ＩＶおよびＶ（式中、Ａ１＝ＯＨ）の化合物の処理が挙げられるが、これに限定されない。上記プロセスでの使用に適する溶媒には、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなど；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；塩素化溶媒、例えばクロロホルムまたは塩化メチレンが挙げられたが、これらに限定されなかった。望ましい場合にはこれらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒は塩化メチレンであった。上記プロセスは、約０℃と約８０℃の間の温度で行った。好ましくは、２２℃の間で反応を行った。本発明の化合物を製造するための上記プロセスは、好ましくはほぼ大気圧で行ったが、望ましい場合にはそれより高い、または低い圧力を使用した。好ましくは、実質的に等モル量の反応体を使用したが、望ましい場合にはそれより多い、または少ない量を使用した。加えて、ＣＯＮＨＲへのＲＮＨ２の転化に適する他の反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ  １９４１−１９４９において見出すことができる。
【０２６５】
図式３の式ＩＶの化合物は、下の図式４に示すとおり調製した：
【０２６６】
【化２３】
0004916883.tif 000020
（図式中、Ｑ１は、式Ｉの化合物について前に定義したとおりであり、およびＡ２＝フタルイミドまたはＮ３）。
【０２６７】
式ＩＶの化合物の代表的な調製では、式ＩＶの化合物を適する溶媒中、適する反応条件化で反応させる。Ａ２＝フタルイミドの場合の適する条件には、適する溶媒中、ヒドラジンでの式ＶＩの化合物の処理が挙げられる。上記プロセスでの使用に適する溶媒には、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなど；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；塩素化溶媒、例えばクロロホルムまたは塩化メチレン；アルコール系溶媒、例えばメタノールおよびエタノールが挙げられたが、これらに限定されなかった。望ましい場合にはこれらの溶媒の混合物を使用してもよいが、好ましい溶媒はエタノールであった。上記プロセスは、約０℃と約８０℃の間の温度で行った。好ましくは、２２℃の間で反応を行った。本発明の化合物を製造するための上記プロセスは、好ましくはほぼ大気圧で行ったが、望ましい場合にはそれより高い、または低い圧力を使用した。好ましくは、実質的に等モル量の反応体を使用したが、望ましい場合にはそれより多い、または少ない量を使用した。
【０２６８】
また、図式３の式ＩＶの化合物は、下の図式４ａに示すとおり調製することができる：
【０２６９】
【化２４】
0004916883.tif 000021
（図式中、Ｑ１は、式Ｉの化合物について前に定義したとおりである）。
【０２７０】
式ＩＶの化合物の代表的な調製では、適する反応条件下、アルデヒド  Ｑ１−ＣＨＯを適する溶媒中でリチウムヘキサメチルジシラジドと反応させて、Ｎ−ＴＭＳイミン  Ｑ１−Ｃ＝Ｎ−Ｓｉ（ＣＨ３）３を得た。上記プロセスでの使用に適する溶媒には、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどが挙げられたが、これらに限定されなかった。好ましい溶媒はＴＨＦであった。上記プロセスは、約−７８℃と約２０℃の間の温度で行った。好ましい温度は、約０℃であった。こうして得られたイミン  Ｑ１−Ｃ＝Ｎ−Ｓｉ（ＣＨ３）３を、この後、約−７８℃に冷却し、適する反応条件下、適する溶媒中、リチウム化２−クロロピラジンで処理して、式ＩＶの化合物を得た。リチウム化２−クロロピラジンは、リチウムテトラメチルピペリジン（Ｌｉ−ＴＭＰ）などの塩基で２−クロロピラジンを処理することによって得ることができる。リチウムテトラメチルピペリジンは、テトラメチルピペリジンを−７８℃でｎ−ブチルリチウムと反応させ、０℃に温めることによって調製することができる。上記プロセスでの使用に適する溶媒には、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどが挙げられたが、これらに限定されなかった。必要な場合には、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの極性溶媒を添加してもよい。望ましい場合には、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒は、ＴＨＦであった。上記プロセスは、約−８０℃と約２０℃の間の温度で行うことができる。好ましくは、−７８℃から０℃で反応を行った。本発明の化合物を製造するための上記プロセスは、好ましくはほぼ大気圧で行ったが、望ましい場合にはそれより高い、または低い圧力を使用した。好ましくは、実質的に等モル量の反応体を使用したが、望ましい場合にはそれより多い、または少ない量を使用した。
【０２７１】
図式４の式ＶＩの化合物は、下の図式５に示すとおり調製した：
【０２７２】
【化２５】
0004916883.tif 000022
（図式中、Ｑ１は、式Ｉの化合物について前に定義したとおりであり、およびＡ２＝フタルイミドまたはＮ３）。
【０２７３】
式ＶＩ（Ａ２＝フタルイミドの場合）の化合物の代表的な調製では、式ＶＩＩの化合物を典型的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下、適する溶媒中、適する反応体の存在下でフタルイミドと反応させた。上記プロセスでの使用に適する溶媒には、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなど；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）；塩素化溶媒、例えば塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）が挙げられたが、これらに限定されなかった。望ましい場合にはこれらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。上記プロセスでの使用に適する反応体には、トリフェニルホスフィンなどおよびアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）が挙げられたが、これらに限定されなかった。望ましい反応体は、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１００℃の間の温度で行うことができる。好ましくは、２２℃で反応を行った。本発明の化合物を製造するための上記プロセスは、好ましくはほぼ大気圧で行ったが、望ましい場合にはそれより高い、または低い圧力を使用した。好ましくは、実質的に等モル量の反応体を使用したが、望ましい場合にはそれより多い、または少ない量を使用した。一般に、式ＶＩＩの化合物の当量あたり１当量のトリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびフタルイミドを使用した。式ＶＩＩの化合物は、周知の手順（Ｐｌｅ，Ｎ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，９７０１−９７１０）に従ってアルデヒド  Ｑ１−ＣＨＯから調製した。加えて、式ＶＩＩの化合物をＴｓ２Ｏ、Ｍｎ２Ｏ、Ｔｆ２Ｏ、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌまたはＳＯＣｌ２と反応させ、この際、このヒドロキシ基を、このそれぞれのトシレート、メシレート、トリフレートまたはハロゲン（クロロなど）などの脱離基に転化させ、この後、ＮＨ（Ｂｏｃ）２、フタルイミドまたはアジドなどのアミン同等物と反応させることができる。公知の方法による、例えば、酸性条件（ＮＨ（Ｂｏｃ）２）下、図式４に示したようなヒドラジン（フタルイミド）での、またはトリフェニルホスフィン／水（アジド）での処理によるアミン同等物の転化によって、図式４に示したような望ましいアミンが生じるであろう。
【０２７４】
式Ｉ−Ａの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＯＮＲ２Ｒ３の場合の式Ｉの化合物）は、下の図式６に示すとおり調製した：
【０２７５】
【化２６】
0004916883.tif 000023
（図式中、Ｑ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉの化合物について前に定義したとおりであり、ならびにＡ３＝水素またはアルキル、例えばメチルもしくはエチル）。
【０２７６】
Ａ３＝アルキル、ならびにＲ２およびＲ３が両方ともＨに相当する場合の式Ｉ−Ａの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＯＮＲ２Ｒ３の場合の式Ｉの化合物）の代表的な調製では、適する溶媒中での式ＩＩ−Ａの化合物とアンモニアの反応によって式Ｉ−Ａの化合物を得た。上記プロセスでの使用に適する溶媒には、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなど；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；アルコール系、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど；および塩素化溶媒、例えば塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）が挙げられたが、これらに限定されなかった。望ましい場合にはこれらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で行った。好ましくは、８０℃と約１００℃の間で反応を行った。本発明の化合物を製造するための上記プロセスは、好ましくはほぼ大気圧で行ったが、望ましい場合にはそれより高い、または低い圧力を使用した。好ましくは、実質的に等モル量の反応体を使用したが、望ましい場合にはそれより多い、または少ない量を使用した。加えて、式Ｉ−Ａの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＯＮＲ２Ｒ３の場合の式Ｉの化合物）の代表的な調製では、式ＩＩ−Ａの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３の場合の式ＩＩの化合物）を、適する溶媒中で、ＨＮＲ２Ｒ３と反応させ、続いてアンモニアと反応させた。Ａ３＝Ｈの場合、図式３に描いたような代表的なカップリング手順（ＳＯＣｌ２または塩化オキサリルでの処理によるＣＯ２ＨのＣＯＣｌへの転化、続くＮＨＲ２Ｒ３との反応、またはＤＭＡＰ、ＨＯＢＴもしくはＨＯＡＴなどとともにＥＤＣもしくはＤＣＣでのＣＯ２ＨおよびＨＮＲ２Ｒ３の処理）を利用して、カルボン酸をアミドに変換した。Ａ３＝アルキル、例えばメチルまたはエチルの場合、このエステルをＡｌ（ＮＲ２Ｒ３）で処理することによって、ＣＯ２Ａ３をＣＯ（ＮＲ２Ｒ３）に転化させた。アンモニアでの続く処理によって、式Ｉ−Ａの化合物を得た。
【０２７７】
式ＩＩ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨの場合の式ＩＩの化合物）および式Ｉ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨの式Ｉの化合物）は、下の図式７に示すとおり調製した：
【０２７８】
【化２７】
0004916883.tif 000024
（図式中、Ｑ１は、式Ｉの化合物について前に定義したとおりであり、およびＡ３＝水素またはアルキル、例えばメチルもしくはエチル）。
【０２７９】
式Ｉ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨの場合の式Ｉの化合物）の代表的な調製では、式ＩＩ−Ａの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２Ａ３の場合の式ＩＩの化合物）をＴＨＦなどの適する溶媒中、水素化アルミニウムリチウムなどの適する還元剤で処理して、式ＩＩ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨの場合の式ＩＩの化合物）を得た。この後、式ＩＩ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨの場合の式ＩＩの化合物）を適する溶媒中、アンモニアで処理することによって、式Ｉ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨの場合の式Ｉの化合物）を得た。上記プロセスでの使用に適する溶媒には、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなど；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；アルコール系、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど；および塩素化溶媒、例えば塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）が挙げられたが、これらに限定されなかった。望ましい場合にはこれらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒はイソプロパノールであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で行った。好ましくは、８０℃と約１００℃の間で反応を行った。本発明の化合物を製造するための上記プロセスは、好ましくはほぼ大気圧で行ったが、望ましい場合にはそれより高い、または低い圧力を使用した。好ましくは、実質的に等モル量の反応体を使用したが、望ましい場合にはそれより多い、または少ない量を使用した。
【０２８０】
式ＩＩ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨの場合の式ＩＩの化合物）、式ＩＩ−Ｃの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２Ａ４の場合の式ＩＩの化合物）、式ＩＩ−Ｄの化合物（Ｒ１＝Ｚ−Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合の式ＩＩの化合物）、式Ｉ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨの場合の式Ｉの化合物）および式Ｉ−Ｃの化合物（Ｒ１＝Ｚ−Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合の式Ｉの化合物）は、下の図式８に示すとおり調製した：
【０２８１】
【化２８】
0004916883.tif 000025
（図式中、Ｑ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉの化合物について前に定義したとおりであり；Ａ４＝適する脱離基、例えば、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆ、またはハロ（例えばクロロ、ブロモもしくはヨード）；ｄ＝０または１；ならびにＡ５＝Ｎ、ＯまたはＳ）。
【０２８２】
式Ｉ−Ｃの化合物（Ｒ１＝Ｚ−Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合の式Ｉの化合物）の代表的な調製では、式ＩＩ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨの場合の式ＩＩの化合物）のヒドロキシ基を、ＳＯＣｌ２、Ｔｓ２Ｏ、Ｍｎ２ＯまたはＴｆ２Ｏとの反応により、適する脱離基Ａ４、例えばＣｌ、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆに転化させて、式ＩＩ−Ｃの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２Ａ４の場合の式ＩＩの化合物）を得た。式ＩＩ−Ｃの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２Ａ４の場合の式ＩＩの化合物）とＨＡ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの反応によって、式ＩＩ−Ｄの化合物（Ｒ１＝Ｚ−Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合の式ＩＩの化合物）を得た。イソプロパノールまたはメタノールなどの適する溶媒中での式ＩＩ−Ｄの化合物（Ｒ１＝Ｚ−Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合の式ＩＩの化合物）とアンモニアの続く反応によって、式Ｉ−Ｃの化合物（Ｒ１＝Ｚ−Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合の式Ｉの化合物）を得た。加えて、図式７において前に説明したように、式ＩＩ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨの場合の式ＩＩの化合物）を式Ｉ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨの場合の式Ｉの化合物）に転化させた。式ＩＩ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨの場合の式ＩＩの化合物）の式ＩＩ−Ｃの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２Ａ４の場合の式ＩＩの化合物）への転化および式ＩＩ−Ｃの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２Ａ４の場合の式ＩＩの化合物）の式ＩＩ−Ｄの化合物（Ｒ１＝Ｚ−Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合の式ＩＩの化合物）へのさらなる転化について前に説明した条件に従って、（ＯＨからＡ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄへの正味の転化で）式Ｉ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨの場合の式Ｉの化合物）と式Ｉ−Ｃの化合物（Ｒ１＝Ｚ−Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合の式Ｉの化合物）のさらなる反応を成し遂げた。さらに、様々なアルキル化剤での式ＩＩ−Ｂの化合物の処理、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によるフェノールでの式ＩＩ−Ｂの化合物の処理により、式ＩＩ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨの場合の式ＩＩの化合物）を式ＩＩ−Ｄの化合物（Ｒ１＝Ｚ−Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合の式ＩＩの化合物）に直接転化させて、Ａ５＝Ｏ、ｄ＝０、およびＲ２＝アルキルまたはアリールである式ＩＩ−Ｄの化合物（Ｒ１＝Ｚ−Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合の式ＩＩの化合物）を得ることができる。
【０２８３】
式Ｉ−Ｃ’の化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２−Ａ２の場合の式Ｉの化合物）、式Ｉ−Ｃ”の化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２−ＮＨ２の場合の式Ｉの化合物）および式Ｉ−Ｃ”’の化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）の場合の式Ｉの化合物）は、下の図式８ａに示すとおり調製した：
【０２８４】
【化２９】
0004916883.tif 000026
（図式中、Ｑ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉの化合物について前に定義したとおりであり；Ａ２＝フタルイミド）。
【０２８５】
Ｉ−Ｃ’の化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２−Ａ２の場合の式Ｉの化合物）、式Ｉ−Ｃ”の化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２−ＮＨ２の場合の式Ｉの化合物）および式Ｉ−Ｃ”’の化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）の場合の式Ｉの化合物）の代表的な調製では、式ＶＩＩの化合物の式ＶＩの化合物への転化について図式５で説明したような手順に従って、式Ｉ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨの場合の式Ｉの化合物）のヒドロキシ基をＡ２、フタルイミド基に転化させた。図式４で説明した条件下での式Ｉ−Ｃ’の化合物の反応により、式Ｉ−Ｃ”の化合物を得た。限定ではないが、様々なアルキル化剤、還元アミノ化条件下での様々なアルデヒド／ケトン、様々なアシル化剤（無水酢酸、塩化ベンゾイルなど）と、またはＨＯＢＴもしくはＨＯＡＴを伴うＥＤＣまたはＤＣＣの存在下でのカルボン酸と、またはスルホニル化剤（Ｔｓ２ＯまたはＭｅＳＯ２Ｃｌなど）と式Ｉ−Ｃ”の化合物を反応させることによって、式Ｉ−Ｃ”’の化合物を得た。例えば、式Ｉ−Ｃ”’の化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）の場合の式Ｉの化合物）の代表的な調製では、式Ｉ−Ｃ”の化合物を、適する塩基の存在下、適する溶媒中、適するアシル化剤で処理する。上記プロセスでの使用に適する溶媒には、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなど；および塩素化溶媒、例えば塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）が挙げられたが、これらに限定されなかった。望ましい場合にはこれらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はクロロホルムであった。上記プロセスでの使用に適する塩基には、トリアルキルアミン、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは樹脂結合型トリアルキルアミン（ＰＳ−ＤＩＥＡなど）が挙げられたが、これらに限定されなかった。好ましい塩基は、ＰＳ−ＤＩＥＡであった。適するアシル化剤が、無水酢酸である場合、式Ｉ−Ｃ”の化合物の式Ｉ−Ｃ”’（式中、Ｒ２＝Ｈ、およびＲ３＝ＣＯＣＨ３）の化合物への転化が、達成された。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で行った。好ましくは、０℃と約２０℃の間で反応を行った。本発明の化合物を製造するための上記プロセスは、好ましくはほぼ大気圧で行ったが、望ましい場合にはそれより高い、または低い圧力を使用した。好ましくは、実質的に等モル量の反応体を使用したが、望ましい場合にはそれより多い、または少ない量を使用した。
【０２８６】
式Ｉ−Ｄの化合物（Ｒ１＝Ｈ、およびＺ２が、Ｈに連結した窒素原子を含有するヘテロシクリル環である場合の式Ｉの化合物）および式Ｉ−Ｅの化合物（Ｒ１＝Ｚ２−Ｒ２、およびＺ２が、Ｒ２に連結した窒素原子を含有するヘテロシクリル環である場合の式Ｉの化合物）は、下の図式９に示すとおり調製した：
【０２８７】
【化３０】
0004916883.tif 000027
（図式中、Ｑ１およびＲ２は、式Ｉの化合物について前に定義したとおりであり、Ｇ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ａ６またはＣＯ２Ａ６であり、ならびにＡ６＝アルキル、アリールまたはアラルキル）。
【０２８８】
式Ｉ−Ｅの化合物（Ｒ１＝Ｚ２−Ｒ２、およびＺ２が、Ｒ２に連結した窒素原子を含有するヘテロシクリル環である場合の式Ｉの化合物）の代表的な調製では、Ｇ１を脱保護してＨにすることができる適切な試薬で式ＩＩ−Ｅの化合物（Ｒ１＝Ｚ２−Ｇ１、およびＺ２が、Ｇ１に連結した窒素原子を含有するヘテロシクリル環である場合の式ＩＩの化合物）を処理し、この結果、式Ｉ−Ｄの化合物（Ｒ１＝Ｈ、およびＺ２が、Ｈに連結した窒素原子を含有するヘテロシクリル環である場合の式Ｉの化合物）を得る。例えば、Ｇ１がＣ（＝Ｏ）ＣＦ３に相当する場合の式ＩＩ−Ｅの化合物（Ｒ１＝Ｚ２−Ｇ１、およびＺ２が、Ｇ１に連結した窒素原子を含有するヘテロシクリル環である場合の式ＩＩの化合物）をメタノール中のアンモニアで処理することによって、式Ｉ−Ｄの化合物（Ｒ１＝Ｈ、およびＺ２が、Ｈに連結した窒素原子を含有するヘテロシクリル環である場合の式Ｉの化合物）を得る。還元アミノ化、アルキル化、アリール化およびヘタリール化ならびにアシル化を含む（しかし、これらに限定されない）様々な条件に式Ｉ−Ｄの化合物（Ｒ１＝Ｈ、およびＺ２が、Ｈに連結した窒素原子を含有するヘテロシクリル環である場合の式Ｉの化合物）を付して、アミド、尿素、グアニジン、カルバメート、チオカルバメート、および多様に置換された窒素付加体を生じさせて、ＮＨをＮＲ２に正味転化させることができる。
【０２８９】
式ＩＩ−Ｇの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨの場合の式ＩＩの化合物）、式ＩＩ−Ｈの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合の式ＩＩの化合物）、式Ｉ−Ｆの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨの場合の式Ｉの化合物）および式Ｉ−Ｇの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合の式Ｉの化合物）は、下の図式１０に示すとおり調製した：
【０２９０】
【化３１】
0004916883.tif 000028
（図式中、Ｑ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉの化合物について前に定義したとおりであり；ｄ＝０または１；ならびにＡ５＝Ｎ、ＯまたはＳ）。
【０２９１】
式Ｉ−Ｆの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨの場合の式Ｉの化合物）および式Ｉ−Ｇの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合の式Ｉの化合物）の代表的な調製では、次の変換を行った：式ＩＩ−Ｆの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−Ｃ＝Ｏの場合の式Ｉの化合物）を適する溶媒中の適する還元剤、例えばメタノール中の水素化ホウ素ナトリウム、で還元して、式ＩＩ−Ｇの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨの場合の式ＩＩの化合物）を得た。式ＩＩ−Ｇの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨの場合の式ＩＩの化合物）をメタノール中のアンモニアに付して、式Ｉ−Ｆの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨの場合の式Ｉの化合物）を得た。加えて、式ＩＩ−Ｆの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−Ｃ＝Ｏの場合の式Ｉの化合物）を、還元アミノ化条件下、様々なアミン［ＮａＢＨ３ＣＮとＨＡ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄ（この式中、ｄ＝０、Ａ５＝Ｎ、ならびにＲ２およびＲ３は、式Ｉの化合物について前に説明したとおりである）］と反応させて、式ＩＩ−Ｈの化合物［（Ｒ１＝Ｚ３−Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄ（この式中、ｄ＝０、Ａ５＝Ｎ、ならびにＲ２およびＲ３は、式Ｉの化合物について前に説明したとおりである）の場合の式ＩＩの化合物］を得ることができる。式ＩＩ−Ｈの化合物［（Ｒ１＝Ｚ３−Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄ（この式中、ｄ＝０、Ａ５＝Ｎ、ならびにＲ２およびＲ３は、式Ｉの化合物について前に説明したとおりである）の場合の式ＩＩの化合物］とメタノール中のアンモニアとの続く反応により、式Ｉ−Ｇの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄの場合の式Ｉの化合物）を得た。さらに、ＩＩ−ＢからＩＩ−Ｄへの変換およびＩ−ＢからＩ−Ｃへの変換について図式８おいて説明した条件に従って、式ＩＩ−Ｇの化合物から式ＩＩ−Ｈの化合物、および式Ｉ−Ｆの化合物から式Ｉ−Ｇの化合物をそれぞれ合成することができる。
【０２９２】
ＩＩ−Ｆの化合物（Ｒ１＝Ｚ３＝Ｏの場合の式ＩＩの化合物）および式ＩＩ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨの場合の式ＩＩの化合物）は、下の図式１１に示すとおり調製した：
【０２９３】
【化３２】
0004916883.tif 000029
（図式中、Ｑ１は、式Ｉの化合物について前に定義したとおりである）。
【０２９４】
ＩＩ−Ｆの化合物（Ｒ１＝Ｚ３＝Ｏの場合の式ＩＩの化合物）の代表的な調製では、式ＩＩ−Ｊの化合物（Ｒ１＝Ｚ３＝ＣＨ２の場合の式ＩＩの化合物）を適する酸化条件下で処理して、環外メチレン成分をこのそれぞれのケトンに転化させた（実施例セクションの３−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノン（Ｚ３＝３−シクロブチル、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩ−Ｆの化合物）を参照）。加えて、式ＩＩ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨの場合の式ＩＩの化合物）は、適するヒドロホウ素化−酸化条件下で式ＩＩ−Ｊの化合物（Ｒ１＝Ｚ３＝ＣＨ２の場合の式ＩＩの化合物）を反応させることによって調製することができる（実施例セクションの｛３−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチル｝メタノールを参照）。実施例６５（ａ）の中で説明するものなどの適する酸化条件下で式ＩＩ−Ｂの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨの場合の式ＩＩの化合物）を処理して、式ＩＩ−Ａの化合物（Ｒ１＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３の場合の式ＩＩの化合物）を得ることができることに、留意しなければならない。
【０２９５】
式Ｉ−Ｈの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）の場合の式Ｉの化合物）、式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨ（ＣＨ２Ａ４）の場合の式Ｉの化合物）および式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨ（ＣＨ２Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄ）の場合の式Ｉの化合物）は、下の図式１２に示すとおり調製した：
【０２９６】
【化３３】
0004916883.tif 000030
（図式中、Ｑ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉの化合物について前に定義したとおりであり；Ａ４＝適する脱離基、例えばＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆ；ｄ＝０または１；ならびにＡ５＝Ｎ、ＯまたはＳ）。
【０２９７】
式Ｉ−Ｈの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）の場合の式Ｉの化合物）、式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨ（ＣＨ２Ａ４）の場合の式Ｉの化合物）および式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨ（ＣＨ２Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄ）の場合の式Ｉの化合物）の代表的な調製にでは、式ＩＩ−Ｊの化合物（Ｒ１＝Ｚ３＝ＣＨ２の場合の式ＩＩの化合物）の環外オレフィン成分を、ＮＭＯの存在下、ＴＨＦなどの適する溶媒中、四酸化オスミウムなどの適するジヒドロキシル化剤と反応させて、式ＩＩ−Ｋの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）の場合の式ＩＩの化合物）をシス異性体とトランス異性体の混合物として得た。式ＩＩ−Ｋの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）の場合の式ＩＩの化合物）を、密封圧力容器内、１１０℃で、イソプロパノールなどの適する溶媒中、アンモニア分解条件下で反応させて、式Ｉ−Ｈの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）の場合の式Ｉの化合物）を得た。ジイソプロピルアミンまたはピリジンなどの適する塩基およびＴＨＦまたは塩化メチレンなどの適する溶媒の存在下でのＴｓ２Ｏ、Ｍｎ２ＯまたはＴｆ２Ｏとの反応により、式Ｉ−Ｈの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）の場合の式Ｉの化合物）の第一ヒドロキシ基を、適する脱離基、Ａ４（ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆなど）に転化させて、式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨ（ＣＨ２Ａ４）の場合の式Ｉの化合物）を得た。式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨ（ＣＨ２Ａ４）の場合の式Ｉの化合物）を、ＴＨＦまたは塩化メチレンなどの適する溶媒中でＨＡ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄと反応させることにより、式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨ（ＣＨ２Ａ５（Ｒ２）（Ｒ３）ｄ）の場合の式Ｉの化合物）を得た。
【０２９８】
式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨ（Ｇ１１）の場合の式Ｉの化合物）は、下の図式１３に示すとおり調製した：
【０２９９】
【化３４】
0004916883.tif 000031
（図式中、Ｑ１およびＧ１１は、式Ｉの化合物について前に定義したとおりである）。
【０３００】
式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨ（Ｇ１１）の場合の式Ｉの化合物）の代表的な調製では、式ＩＩ−Ｆの化合物（Ｒ１＝Ｚ３＝Ｏの場合の式ＩＩの化合物）のケトン成分を、ＴＨＦなどの適する溶媒中で、ＭｅＭｇＢｒまたはＭｅＬｉなどの適する求核試薬と反応させて、式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨ（Ｇ１１）の場合の式ＩＩの化合物）をシス異性体とトランス異性体の混合物として得た。式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨ（Ｇ１１）の場合の式ＩＩの化合物）を、前に説明したアンモニア分解条件下、１１０℃、密封圧力容器内で反応させて、式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ１＝Ｚ３−ＯＨ（Ｇ１１）の場合の式Ｉの化合物）を得た。
【０３０１】
望ましい生成物を得るために、および望ましくない副反応を回避するために、状況によっては、上記プロセスの一つにおいて変性された官能基と同一であるか、同じ反応性を有する置換基を保護し、この後、脱保護しなければならないであろうことは、当業者には理解されるであろう。また、官能基の競合を回避するために、本発明の中で説明するプロセスとは別のものを利用してもよい。適する保護基ならびにこれらの付加および除去方法の例は、次の参考文献において見出すことができる：「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ」，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８９。
【０３０２】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、制限するためのものではない。
【０３０３】
分析ＨＰＬＣ条件：
特に述べない限り、すべてのＨＰＬＣ分析は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓシステムを用い、ＸＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μ  ４．６ｘ５０ｍｍカラムで、２５４ｎｍでの検出で、行った。下の表Ａに移動相、流量および圧力を記載する。
【０３０４】
【表９】
0004916883.tif 000032
【０３０５】
セミ分取ＨＰＬＣ条件：
「Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣによって精製した」と示す場合、この対象化合物は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）６０ｘ２１  ２０ＭＭ  ５μ  カラムおよびＧｉｌｓｏｎ  ２１５  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒを具備する分取／セミ分取  Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  ワークステーション（８０６マノメータモジュール、８１１Ｃダイナミックミキサー、２５４ｎｍでの検出）によって精製した。表Ｂに勾配、流量、時間および圧力を記載する。
【０３０６】
【表１０】
0004916883.tif 000033
【０３０７】
（実施例１）
［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン］（Ｒ１＝シクロブチル、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉの化合物）：封管内の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチル、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）（４７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．０ｍＬ）にＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３（３．０ｍＬ）を加え、４８時間、１１０℃に加熱した。この反応物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、２ｇ  Ｊｏｎｅｓシリカゲルカラム（３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）でのＨＰＦＣを使用して精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．９９−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１５（ｓ，４Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２４−７．５２（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）３７１．３０（Ｍ＋１），３７２．３１（Ｍ＋２），３７３．３１（Ｍ＋３）。
【０３０８】
【化３５】
0004916883.tif 000034
【０３０９】
ａ）１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）：シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド（１００．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（０．８ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）に溶解し、４５℃で２４時間攪拌させておいた。この反応混合物を真空下で黄色の油に濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、冷飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄色のゴムとして生じさせた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．１８−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４９（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）３９０．２１（Ｍ＋１），３９２．２０（Ｍ＋３），３９３．２１（Ｍ＋４）。
【０３１０】
【化３６】
0004916883.tif 000035
【０３１１】
ｂ）シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）：シクロブタンカルボン酸（２１．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６１．０ｍｇ、０．３）およびＨＯＢｔ（３２．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間、攪拌させておいた。Ｃ−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチルアミン（Ｑ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＶの化合物）（６９．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、放置して室温で２４時間、反応させた。５ｇ  Ｊｏｎｅｓシリカゲルカラム（３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を使用するＨＰＦＣによる精製によって、所望の生成物を黄色の固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５７（ｓ，１Ｈ），１．８７−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８６−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．５８（ｍ，５Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）４０８．２６（Ｍ＋１），４１０．２６（Ｍ＋３），４１１．２７（Ｍ＋４）。
【０３１２】
【化３７】
0004916883.tif 000036
【０３１３】
ｃ）Ｃ−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチルアミン（Ｑ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＶの化合物）：２−［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ｑ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）およびＡ２＝フタルイミドの場合の式ＶＩの化合物）（２．７６ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ２Ｈ４（０．５７ｍＬ、１８．１６ｍｍｏｌ）を加え、放置して１６時間、室温で反応させた。形成された白色の沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および有機洗液を真空下で濃縮し、１００ｇ  Ｊｏｎｅｓシリカゲルカラム（５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘから５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）を使用するＨＰＦＣによって精製して、所望の生成物を赤色を帯びた油として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．０４（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，５Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）３２６．２５（Ｍ＋１），３２８．２３（Ｍ＋３），３２９．２４（Ｍ＋４）。この化合物の別調製は、次のとおりである：氷／水により冷却した乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（Ｑ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｑ１−ＣＨＯの化合物）（１．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液；４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分後、この（３−ベンジルオキシベンジリデン）−トリメチルシリルアミン（Ｑ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｑ１−Ｃ＝Ｎ−Ｓｉ（ＣＨ３）３の化合物）の溶液をＣＯ２（固体）／アセトンにより冷却した。ＣＯ２（固体）／アセトンにより冷却した乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．９０ｍＬ、０．７５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；２．２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。この冷却浴を１５分間、氷／水浴に換えて、この溶液を再び−７８℃に冷却した。１５分後、２−クロロピラジン（０．３９ｍＬ、０．５０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。（３−ベンジルオキシベンジリデン）−トリメチルシリルアミン（上記）の冷却溶液を、３０分後、カニューレでこのリチノクロロピラジン２の溶液に移し、この混合物を−７８℃で２．５時間、０℃で０．５時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃの添加により、反応を停止させた。この混合物をＣｅｌｉｔｅにより濾過し、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（４ｘ３０ｍＬ）で抽出し、併せたＥｔＯＡｃ抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗製材料をＨｙｄｒｏｍａｔｒｉｘに吸着させ、シリカゲルでのクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５０ｇ／１５０ｍＬカートリッジ；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１（１−４４）→１：１（４５−６４）→ＥｔＯＡｃ（６５−９７）で溶離］に付すことにより、ターゲット化合物を橙色の泡沫として生じさせ��。
【０３１４】
【化３８】
0004916883.tif 000037
【０３１５】
ｄ）２−［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ｑ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）およびＡ２＝フタルイミドの場合の式ＶＩの化合物）：（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノール（２．００ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（９８６ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解した。この反応混合物にＤＩＡＤ（１．３０ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、放置して２４時間、室温で反応させた（ＴＬＣ分析（２０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ））。この粗生成物を、１００ｇ  Ｊｏｎｅｓシリカゲルカラム（２０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）でのＨＰＦＣにかけることによって精製して、所望の生成物を薄黄色の固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．０２（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８７−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【０３１６】
【化３９】
0004916883.tif 000038
【０３１７】
ｅ）（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノール［Ｑ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＶＩＩの化合物］：シクロヘキサン中の２Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．８ｍＬ、１０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を冷却浴から取り出し、放置して１５分間、０℃に温め、この後、冷却して−７８℃に戻し、２−クロロピラジン（１．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。この反応物を放置して１５分間反応させ、３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液  １０．０ｍＬを−７８℃でゆっくりと加えた。反応物を放置して２時間反応させ（ＴＬＣ分析（３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ））、ＨＣｌｃｏｎｃ．（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）で反応停止させた。この粗生成物を水性層／ＴＨＦ層からＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。有機層を併せ、Ｈ２Ｏで１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を褐色の油として生じさせた。７０ｇ  Ｊｏｎｅｓシリカゲルカラム（３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）での高速フラッシュクロマトグラフィー（ＨＰＦＣ）にかけて、所望の生成物を薄黄色の固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．０１（ｓ，３Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，６Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）３２７．１６（Ｍ＋１），３２９．１６（Ｍ＋３）。
【０３１８】
【化４０】
0004916883.tif 000039
【０３１９】
（実施例２）
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル（Ｒ１＝フェニルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉの化合物）は、上の実施例１について説明した手順に従って調製したが、１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）の代わりに１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝フェニルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）を用いた；白色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．１２（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｂｓ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５−７．５５（ｍ，１０Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０３２０】
【化４１】
0004916883.tif 000040
【０３２１】
ａ）１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝フェニルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）は、上の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）について説明した手順に従って調製したが、シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミドの代わりにＮ−［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］ベンズアミド（Ｒ１＝フェニルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）を用いた；黄色の固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．１２（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，２．８，８．２Ｈｚ），７．２１−７．４３（ｍ，８Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【０３２２】
【化４２】
0004916883.tif 000041
【０３２３】
ｂ）Ｎ−［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］ベンズアミド（Ｒ１＝フェニルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）は、上のシクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）の合成について説明した手順に従って調製したが、安息香酸をシクロブタンカルボン酸の代わりに用いた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．０２（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．４９（ｍ，９Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０３２４】
【化４３】
0004916883.tif 000042
【０３２５】
（実施例３）
３−ベンジル−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（Ｒ１＝ベンジルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉの化合物）は、上の実施例１について説明した手順に従って調製したが、１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）の代わりに３−ベンジル−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝ベンジルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）を用いた；白色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ４．４０（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｂｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．０８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，２．８，８．２Ｈｚ），７．１９−７．４９（ｍ，１３Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【０３２６】
【化４４】
0004916883.tif 000043
【０３２７】
ａ）３−ベンジル−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝ベンジルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）は、上の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）について説明した手順に従って調製したが、シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミドの代わりにＮ−［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−２−フェニルアセトアミド（Ｒ１＝ベンジルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）を用いた；黄色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．１２（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２１−７．４３（ｍ，８Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【０３２８】
【化４５】
0004916883.tif 000044
【０３２９】
ｂ）Ｎ−［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル−メチル）−２−フェニルアセトアミド（Ｒ１＝ベンジルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）は、上のシクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）の合成について説明した手順に従って調製したが、フェニル酢酸をシクロブタンカルボン酸の代わりに用いた。
【０３３０】
【化４６】
0004916883.tif 000045
【０３３１】
（実施例４）
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（Ｒ１＝ナフタレン−１−イルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉの化合物）は、上の実施例１について説明した手順に従って調製したが、１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）の代わりに１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝ナフタレン−１−イルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）を用いた；白色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．２０（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｂｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３３−７．５１（ｍ，８Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０３３２】
【化４７】
0004916883.tif 000046
【０３３３】
ａ）１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝ナフタレン−１−イルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）は、上の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）について説明した手順に従って調製したが、シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミドの代わりにナフタレン−１−カルボン酸［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−アミド（Ｒ１＝ナフタレン−１−イルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）を用いた；ＭＳ（ＥＳ）４６２．４６（Ｍ＋１），４６４．４６（Ｍ＋３）。
【０３３４】
【化４８】
0004916883.tif 000047
【０３３５】
ｂ）ナフタレン−１−カルボン酸［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−アミド（Ｒ１＝ナフタレン−１−イルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）は、上のシクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）の合成について説明した手順に従って調製したが、１−ナフタレンカルボン酸をシクロブタンカルボン酸の代わりに用いた；白色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．１２（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１２（ｂｓ，１Ｈ），７．２９−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９７−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．１３−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【０３３６】
【化４９】
0004916883.tif 000048
【０３３７】
（実施例５）
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−ナフタレン−２−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（Ｒ１＝ナフタレン−２−イルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉの化合物）は、上の実施例１について説明した手順に従って調製したが、１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）の代わりに１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−ナフタレン−２−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝ナフタレン−２−イルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）を用いた；白色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．１８（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｂｓ，２Ｈ），７．１１−７．４７（ｍ，９Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．９４−８．１０（ｍ，５Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ）。
【０３３８】
【化５０】
0004916883.tif 000049
【０３３９】
ａ）１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−ナフタレン−２−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝ナフタレン−２−イルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）は、上の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）について説明した手順に従って調製したが、シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミドの代わりにナフタレン−２−カルボン酸［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−アミド（Ｒ１＝ナフタレン−２−イルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）を用いた；ＭＳ（ＥＳ）４６２．４９（Ｍ＋１），４６４．４８（Ｍ＋３）。
【０３４０】
【化５１】
0004916883.tif 000050
【０３４１】
ｂ）ナフタレン−２−カルボン酸［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−アミド（Ｒ１＝ナフタレン−２−イルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）は、上のシクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）の合成について説明した手順に従って調製したが、２−ナフタレンカルボン酸をシクロブタンカルボン酸の代わりに用いた；オフホワイトの固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．１２（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８９−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．９７−８．１１（ｍ，４Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【０３４２】
【化５２】
0004916883.tif 000051
【０３４３】
（実施例６）
１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（Ｒ１＝シクロペンチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉの化合物）を上の実施例１について説明した手順に従って調製したが、１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）の代わりに１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロペンチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロペンチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）を用いた；ＭＳ（ＥＳ）３８５．５（Ｍ＋１）。
【０３４４】
【化５３】
0004916883.tif 000052
【０３４５】
ａ）１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロペンチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロペンチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）は、上の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）について説明した手順に従って調製したが、シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミドの代わりにシクロペンタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］−アミド（Ｒ１＝シクロペンチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）を用いた；ＭＳ（ＥＳ）４０４．２（Ｍ＋１），４０６．２（Ｍ＋３）。
【０３４６】
【化５４】
0004916883.tif 000053
【０３４７】
ｂ）シクロペンタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−アミド（Ｒ１＝シクロペンチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）は、上のシクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）の合成について説明した手順に従って調製したが、シクロペンタンカルボン酸をシクロブタンカルボン酸の代わりに用いた；ＭＳ（ＥＳ）４２２．２（Ｍ＋１），４２４．２（Ｍ＋３）。
【０３４８】
【化５５】
0004916883.tif 000054
【０３４９】
（実施例７）
１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロヘキシル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（Ｒ１＝シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉの化合物）は、上の実施例１について説明した手順に従って調製したが、１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）の代わりに１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロヘキシル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）を用いた；ＭＳ（ＥＳ）３９９．３（Ｍ＋１）。
【０３５０】
【化５６】
0004916883.tif 000055
【０３５１】
ａ）１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロヘキシル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）は、上の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）について説明した手順に従って調製したが、シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミドの代わりにシクロヘキサンカルボン酸［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］−アミド（Ｒ１＝シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）を用いた；ＭＳ（ＥＳ）４１８．２（Ｍ＋１），４２０．２（Ｍ＋３）。
【０３５２】
【化５７】
0004916883.tif 000056
【０３５３】
ｂ）シクロヘキサンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−アミド（Ｒ１＝シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）は、上のシクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）の合成について説明した手順に従って調製したが、シクロヘキサンカルボン酸をシクロブタンカルボン酸の代わりに用いた；ＭＳ（ＥＳ）４３６．２（Ｍ＋１），４３８．２（Ｍ＋３）。
【０３５４】
【化５８】
0004916883.tif 000057
【０３５５】
（実施例８）
１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロヘプチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（Ｒ１＝シクロヘプチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉの化合物）は、上の実施例１について説明した手順に従って調製したが、１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）の代わりに１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロヘプチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロヘプチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）を用いた；ＭＳ（ＥＳ）４１３．３（Ｍ＋１）。
【０３５６】
【化５９】
0004916883.tif 000058
【０３５７】
ａ）１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロヘプチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロヘプチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）は、上の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）について説明した手順に従って調製したが、シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミドの代わりにシクロヘプチルカルボン酸［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］−アミド（Ｒ１＝シクロヘプチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）を用いた；ＭＳ（ＥＳ）４３２．２（Ｍ＋１），４３４．２（Ｍ＋３）。
【０３５８】
【化６０】
0004916883.tif 000059
【０３５９】
ｂ）シクロヘプタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−アミド（Ｒ１＝シクロヘプチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）は、上のシクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）の合成について説明した手順に従って調製したが、シクロヘプタンカルボン酸をシクロブタンカルボン酸の代わりに用いた；ＭＳ（ＥＳ）４５０．２（Ｍ＋１），４５２．２（Ｍ＋３）。
【０３６０】
【化６１】
0004916883.tif 000060
【０３６１】
（実施例９）
１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（Ｒ１＝テトラヒドロフラン−３−イルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉの化合物）は、上の実施例１について説明した手順に従って調製したが、１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）の代わりに１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝テトラヒドロフラン−３−イルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）を用いた；ＭＳ（ＥＳ）３８７．５（Ｍ＋１）。
【０３６２】
【化６２】
0004916883.tif 000061
【０３６３】
ａ）１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝テトラヒドロフラン−３−イルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）は、上の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）について説明した手順に従って調製したが、シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミドの代わりにテトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］−アミド（Ｒ１＝テトラヒドロフラン−３−イルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）を用いた；ＭＳ（ＥＳ）４０６．２（Ｍ＋１），４０８．２（Ｍ＋３）。
【０３６４】
【化６３】
0004916883.tif 000062
【０３６５】
ｂ）テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−アミド（Ｒ１＝３−テトラヒドロフラニルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）は、上のシクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）の合成について説明した手順に従って調製したが、テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸をシクロブタンカルボン酸の代わりに用いた；ＭＳ（ＥＳ）４２４．２（Ｍ＋１），４２６．２（Ｍ＋３）。
【０３６６】
【化６４】
0004916883.tif 000063
【０３６７】
（実施例１０）
トランス−４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド（Ｚ＝シクロヘキシル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３＝４−トランス−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ａの化合物）を次のように調製した：１５ｍＬ封管内のトランス−４−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Ｚ＝シクロヘキシル、ＣＯ２Ａ３＝４−トランス−ＣＯ２Ｍｅ、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩ−Ａの化合物）（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の０．２Ｍ  ２−プロパノール溶液を−７８℃に冷却し３０秒間アンモニアを充填した。この反応物を４日間、１１０℃に加熱し、この後、この反応混合物にＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。この生成物をドライロードし、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた白色の固体をＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよびヘキサンで再結晶させて、表題化合物を白色の粉末として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．５７−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｂｓ，２Ｈ），６．７０（ｂｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，２．４，８．４Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）４４２．５（Ｍ＋１）。
【０３６８】
【化６５】
0004916883.tif 000064
【０３６９】
ａ）トランス−４−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Ｚ＝シクロヘキシル、ＣＯ２Ａ３＝４−トランス−ＣＯ２Ｍｅ、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩ−Ａの化合物）は、上の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）について説明した手順に従って調製したが、シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）の代わりにトランス−４−｛［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］−カルバモイル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Ｒ１＝トランス−４−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）を用いた；ＭＳ（ＥＳ）４７６．２（Ｍ＋１），４７８．２（Ｍ＋３）。
【０３７０】
【化６６】
0004916883.tif 000065
【０３７１】
ｂ）トランス−４−｛［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］−カルバモイル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Ｒ１＝トランス−４−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）は、上のシクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）の合成について説明した手順に従って調製したが、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチルエステルをシクロブタンカルボン酸の代わりに用いた；ＭＳ（ＥＳ）４９４．３（Ｍ＋１），４９６．３（Ｍ＋３）。
【０３７２】
【化６７】
0004916883.tif 000066
【０３７３】
（実施例１１）
トランス−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール（Ｚ＝シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ｂの化合物）は、４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミドの合成について説明した手順に従って調製したが、トランス−４−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Ｚ＝シクロヘキシル、ＣＯ２Ａ３＝４−トランス−ＣＯ２Ｍｅ、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩ−Ａの化合物）の代わりに｛４−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール（Ｚ＝シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩ−Ｂの化合物）を用いた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．２１（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２５．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，３．６Ｈｚ），１．６５−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２９．６Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ），２．００−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ），３．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．１１（ｂｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４２９．５（Ｍ＋１）。
【０３７４】
【化６８】
0004916883.tif 000067
【０３７５】
ａ）トランス−｛４−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール（Ｚ＝シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）：トランス−４−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（８００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の０．２Ｍ  ＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（６３．８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、この反応容器を−７８℃冷却浴から取り出し、放置して室温に温めた。２時間後、この反応混合物にＥｔＯＡｃ、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏおよびシリカゲルを加え、真空下で黄色の固体に濃縮した。この材料を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ）４４８．２（Ｍ＋１），４５０．２（Ｍ＋３）。
【０３７６】
【化６９】
0004916883.tif 000068
【０３７７】
（実施例１２）
シス−３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール（Ｚ３＝シス−３−シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ｆの化合物）：３−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール（Ｚ３＝シス−３−シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩ−Ｇの化合物）（８４．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を封管に入れ、ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３（３．０ｍＬ）を加え、６０時間、１１０℃に加熱した。この反応物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、５ｇ  Ｊｏｎｅｓシリカゲルカラム（２％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）でのＨＰＦＣを用いて精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．４５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．５２（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）３８７．３（Ｍ＋１），３８９．３（Ｍ＋３）。
【０３７８】
【化７０】
0004916883.tif 000069
【０３７９】
ａ）シス−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール（Ｚ３＝シス−３−シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩ−Ｇの化合物）：３−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノン（Ｚ３＝シス−３−シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩ−Ｆの化合物）（８０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール−ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．０ｍＬ）を０℃に冷却し、ＭＰ−ボロハイドライド（２００．０ｍｇ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を２４時間にわたって放置して室温に温めた。この樹脂結合還元剤を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。併せた濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物を淡黄色の固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．６１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．００−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４７（ｍ，９Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）４０７．２（Ｍ＋１），４０９．２（Ｍ＋３）。
【０３８０】
【化７１】
0004916883.tif 000070
【０３８１】
ｂ）３−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブタノン（Ｚ３＝３−シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩ−Ｆの化合物）：３−オキソ−シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド（Ｒ１＝３−シクロブタノンおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）（６１４．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（８．０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、５５℃で２４時間、攪拌させておいた。この反応混合物を真空下で黄色の固体に濃縮し、冷ＥｔＯＡｃに溶解し、冷飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。２０ｇ  Ｊｏｎｅｓシリカゲルカラム（５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘから１％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）を使用するＨＰＦＣによる精製、続く熱ＥｔＯＨからの再結晶によって、所望の生成物を淡黄色の固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．６１−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９５（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．００−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４７（ｍ，９Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）４０４．２（Ｍ＋１），４０６．２（Ｍ＋３）。また、３−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブタノンは、次のように、１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（実施例４４ｂ）から調製することができる：ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、５０％水溶液）およびＫ２ＯｓＯ４・Ｈ２Ｏ（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。Ｎａ２ＳＯ４（１６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で反応を停止させ、この後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、３−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールを黄色の固体（１００ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ  ４３６／４３８（３／１）［ＭＨ＋］。ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールの溶液を０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間、ゆっくりと室温に温めた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）���よび水（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０→３０：７０）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（７０ｍｇ、２段階を通して収率７０％）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４０４／４０６（３／１）［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９４（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．９４（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４７（ｍ，９Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８２】
【化７２】
0004916883.tif 000071
【０３８３】
ｃ）３−オキソ−シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド（Ｒ１＝３−シクロブタノンおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）：３−オキソ−シクロブタンカルボン酸（１８４．２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５２９．１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２８１．８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１８．０ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間攪拌させておいた。この反応混合物に、Ｃ−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチルアミン（６００．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．０ｍＬ）を添加し、これを室温で２４時間攪拌させておいた。２０ｇ  Ｊｏｎｅｓシリカゲルカラム（３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘから５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を使用するＨＰＦＣによる精製によって、所望の生成物を白色の固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．０７−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８９−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３９（ｍ，５Ｈ，），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）４２２．２（Ｍ＋１），４２４．２（Ｍ＋３）。
【０３８４】
【化７３】
0004916883.tif 000072
【０３８５】
（実施例１３）
１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（Ｒ１＝４−Ｎ−メチルピペリジンおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉの化合物）は、上の実施例１について説明した手順に従って調製したが、１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）の代わりに１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝４−Ｎ−メチルピペリジンおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）を用いた；白色の固体；Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣによって精製して、ギ酸塩としての所望の生成物を無色のゴムとして生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ２．２４−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６６（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．４９（ｍ，１０Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）４１４．３（Ｍ＋１）。
【０３８６】
【化７４】
0004916883.tif 000073
【０３８７】
ａ）１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝４−Ｎ−メチルピペリジンおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）は、上の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）について説明した手順に従って調製したが、シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミドの代わりに１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］−アミド（Ｒ１＝４−Ｎ−メチルピペリジンおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）を用いた；黄色の油；ＭＳ（ＥＳ）４３３．２（Ｍ＋１），４３５．２（Ｍ＋３）。
【０３８８】
【化７５】
0004916883.tif 000074
【０３８９】
ｂ）１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］−アミド（Ｒ１＝４−Ｎ−メチルピペリジンおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）は、上のシクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）の合成について説明した手順に従って調製したが、１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸をシクロブタンカルボン酸の代わりに用いた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．２５−２．３３（ｂｒｍ，１０Ｈ），２．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８７−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）４５１．２（Ｍ＋１），４５３．２（Ｍ＋３）。
【０３９０】
【化７６】
0004916883.tif 000075
【０３９１】
（実施例１４）
シス−４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド（Ｚ＝シクロヘキシル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３＝４−シス−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ａの化合物）は、実施例１０について説明した手順に従って調製したが、トランス−４−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Ｚ＝シクロヘキシル、ＣＯ２Ａ３＝４−トランス−ＣＯ２Ｍｅ、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩ−Ａの化合物）の代わりにシス−４−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Ｚ＝シクロヘキシル、ＣＯ２Ａ３＝４−シス−ＣＯ２ＭｅおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩ−Ａの化合物）を用いた；ＭＳ（ＥＳ）４４２．４（Ｍ＋１）。
【０３９２】
【化７７】
0004916883.tif 000076
【０３９３】
ａ）シス−４−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Ｚ＝シクロヘキシル、ＣＯ２Ａ３＝４−シス−ＣＯ２Ｍｅ、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩ−Ａの化合物）は、上の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩの化合物）について説明した手順に従って調製したが、シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）の代わりにシス−４−｛［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］−カルバモイル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Ｒ１＝トランス−４−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）を用いた；ＭＳ（ＥＳ）４７６．２（Ｍ＋１），４７８．２（Ｍ＋３）。
【０３９４】
【化７８】
0004916883.tif 000077
【０３９５】
ｂ）シス−４−｛［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］−カルバモイル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Ｒ１＝シス−４−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）は、上のシクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド（Ｒ１＝シクロブチルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩＩの化合物）の合成について説明した手順に従って調製したが、シス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチルエステルをシクロブタンカルボン酸の代わりに用いた；ＭＳ（ＥＳ）４９４．３（Ｍ＋１），４９６．３（Ｍ＋３）。
【０３９６】
【化７９】
0004916883.tif 000078
【０３９７】
（実施例１５）
シス−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール（Ｚ＝シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ｂの化合物）は、トランス−４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミドの合成について説明した手順に従って調製したが、シス−４−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Ｚ＝シクロヘキシル、ＣＯ２Ａ３＝４−シス−ＣＯ２Ｍｅ、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩ−Ａの化合物）の代わりに、｛４−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール（Ｚ＝シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩ−Ｂの化合物）を用いた；ＭＳ（ＥＳ）４２９．２（Ｍ＋１）。
【０３９８】
【化８０】
0004916883.tif 000079
【０３９９】
ａ）シス−｛４−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール（Ｚ＝シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩ−Ｂの化合物）は、トランス−｛４−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール（Ｚ＝トランス−１，４−シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式ＩＩ−Ｂの化合物）の合成について説明したとおり調製したが、トランス−４−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの代わりにシス−４−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いた；ＭＳ（ＥＳ）４４８．２（Ｍ＋１），４５０．２（Ｍ＋３）。
【０４００】
【化８１】
0004916883.tif 000080
【０４０１】
（実施例１６）
シス−２−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（Ｚ＝シス−１，４−シクロヘキシル、Ａ２＝フタルイミド、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ｃ’の化合物）は、次のように調製した：シス−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール（Ｚ＝シス−１，４−シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ｂの化合物）（１７５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、フタルイミド（７２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および樹脂結合トリフェニルホスフィン（ＰＳ−Ｐｈ３Ｐ［Ａｒｇｏｎａｕｔ、２．３３ｍｍｏｌ／ｇ］）（２６３ｍｇ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、排気し、窒素雰囲気下に置き、ＤＩＡＤ（９７μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌した後、この反応混合物をコットンピペットプラグにより濾過し、ＥｔＯＡｃで６回洗浄し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／へキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／へキサンへの濃度勾配）によって精製して、所望の生成物を黄色の泡沫状固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５５８．５（Ｍ＋１）。
【０４０２】
【化８２】
0004916883.tif 000081
【０４０３】
（実施例１７）
トランス−２−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ｚ＝４−トランス−シクロヘキシル、Ａ２＝フタルイミド、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ｃ’の化合物）を上に実施例１６に従って調製したが、シス−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル］−メタノールの代わりに、トランス−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−メタノールを用いた；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５５８．４［ＭＨ＋］。
【０４０４】
【化８３】
0004916883.tif 000082
【０４０５】
（実施例１８）
シス−３−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（Ｚ＝シス−１，４−シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ｃ”の化合物）は、次のように調製した：シス−２−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（Ｚ＝シス−１，４−シクロヘキシル、Ａ２＝フタルイミド、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ｃ’の化合物）（４９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に過剰なヒドラジン（１０μＬ）を加え、室温で１６時間、攪拌させておいた。この溶液をガラス漏斗により濾過し、固体をＥｔＯＨ（４ｘ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、この粗生成物を高速フラッシュクロマトグラフィー（ＨＰＦＣ）（ドライロード、ＣＨ２Ｃｌ２から、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中、２％  〜７Ｎ  ＮＨ２の濃度勾配）によって精製して、所望の生成物を白色の泡沫状固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６６−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１０−３．１３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｂｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２８．４［ＭＨ＋］。
【０４０６】
【化８４】
0004916883.tif 000083
【０４０７】
（実施例１９）
トランス−３−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（Ｚ＝トランス−１，４−シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ｃ”の化合物）は、上のシス−３−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（Ｚ＝シス−１，４−シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ｃ”の化合物）の合成について説明した手順に従って調製したが、シス−２−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（Ｚ＝シス−１，４−シクロヘキシル、Ａ２＝フタルイミド、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ｃ’の化合物）の代わりに、トランス−２−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（Ｚ＝トランス−１，４−シクロヘキシル、Ａ２＝フタルイミド、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ｃ’の化合物）を用いた；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２５．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，３．６Ｈｚ），１．３１−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２９．６Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ），２．００−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９３（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ），５．０２（ｂｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４２８．５（Ｍ＋１）。
【０４０８】
【化８５】
0004916883.tif 000084
【０４０９】
（実施例２０）
シス−Ｎ−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−アセトアミド（Ｚ＝シス−１，４−シクロヘキシル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ｃ”’の化合物）は、次のように調製した：シス−３−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（Ｚ＝シス−１，４−シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ｃ”の化合物）（１０．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を０．３ｍＬのクロロホルムに溶解し、ＰＳ−ＤＩＥＡ（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（２．１μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間、攪拌させておいた。この溶液をコットンピペットプラグにより濾過し、固体をクロロホルム（４ｘ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中、２％  〜７Ｎ  ＮＨ３）によって精製して、所望の生成物を白色の泡沫状固体として得た；ＭＳ（ＥＳ）４７０．５（Ｍ＋１）。
【０４１０】
【化８６】
0004916883.tif 000085
【０４１１】
（実施例２１）
トランス−Ｎ−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−アセトアミド（Ｚ＝トランス−１，４−シクロヘキシル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ｃ”’の化合物）は、上のシス−Ｎ−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−アセトアミド（Ｚ＝シス−１，４−シクロヘキシル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、およびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ｃ”’の化合物）について説明した手順に従って調製したが、シス−３−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（Ｚ＝シス−１，４−シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ｃ”の化合物）の代わりに、トランス−３−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（Ｚ＝トランス−１，４−シクロヘキシルおよびＱ１＝Ｐｈ−（３−ＯＢｎ）の場合の式Ｉ−Ｃ”の化合物）を用いた；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２５．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，３．６Ｈｚ），１．６０−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２９．６Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ），１．９４−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ），３．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ），５．０７（ｂｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４７０．５（Ｍ＋１）。
【０４１２】
【化８７】
0004916883.tif 000086
【０４１３】
以下の実施例は、特に述べない限り、実施例１から２２において説明した手順に従って合成した。
【０４１４】
（実施例２２）
１−ビフェニル−３−イル−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについての手順に従って調製した、白色の固体、ＭＳ（ＥＳ）３４１．３８（Ｍ＋１）。
【０４１５】
【化８８】
0004916883.tif 000087
【０４１６】
ａ）１−ビフェニル−３−イル−８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンについての手順に従って調製した、黄色の固体、ＭＳ（ＥＳ）３６０．３６（Ｍ＋１）。
【０４１７】
【化８９】
0004916883.tif 000088
【０４１８】
ｂ）シクロブタンカルボン酸［ビフェニル−３−イル−（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミド：シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミドについての手順に従って調製した、オフホワイトの油、ＭＳ（ＥＳ）３７８．３７（Ｍ＋１）。
【０４１９】
【化９０】
0004916883.tif 000089
【０４２０】
ｃ）Ｃ−ビフェニル−３−イル−Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミン：Ｃ−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチルアミンについての手順に従って調製した、橙色の油、ＭＳ（ＥＳ）２９６．１８（Ｍ＋１），２７９．１８（Ｍ−１７）。
【０４２１】
【化９１】
0004916883.tif 000090
【０４２２】
ｄ）２−［ビフェニル−３−イル−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン：２−［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオンについての手順に従って調製した、橙色の油、ＭＳ（ＥＳ）４２６．９２（Ｍ＋１）。
【０４２３】
【化９２】
0004916883.tif 000091
【０４２４】
ｅ）ビフェニル−３−イル−（３−クロロピラジン−２−イル）−メタノール：（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノールについての手順に従って調製した、橙色の油、ＭＳ（ＥＳ）２９７．１１（Ｍ＋１），２７８．１３（Ｍ−１７）。
【０４２５】
【化９３】
0004916883.tif 000092
【０４２６】
ｆ）ビフェニル−３−カルバルデヒド：次の参考文献：Ｓｔｒｏｎｇｉｎ，Ｒ．Ｍら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０００，２０，３２０１−３２０４に記載されているような標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順に従って、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、４：１  ＤＭＦ：Ｈ２Ｏを用いて（実施例２４から２６におけるＳｕｚｕｋｉ類似体の一般合成のもとでの詳細な説明を参照のこと）、３−ブロモ−ベンズアルデヒドおよびフェニルボロン酸から調製した、透明な油、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３８−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．１１−８．１２（ｍ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）１８３．２８（Ｍ＋１）。
【０４２７】
【化９４】
0004916883.tif 000093
【０４２８】
（実施例２３）
１−（３−ブロモ−フェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについての手順に従って調製した、淡いピンク色の固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０３（ｂｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【０４２９】
【化９５】
0004916883.tif 000094
【０４３０】
ａ）１−（３−ブロモフェニル）−８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンについての手順に従って調製した、黄色の固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６７（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０４３１】
【化９６】
0004916883.tif 000095
【０４３２】
ｂ）シクロブタンカルボン酸［（３−ブロモフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミド：シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］アミドについての手順に従って調製した、白色の固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．８３−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２９（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０４３３】
【化９７】
0004916883.tif 000096
【０４３４】
ｃ）Ｃ−（３−ブロモフェニル）−Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミン：Ｃ−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチルアミンについての手順に従って調製した、橙色の油、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．５４（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１−７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【０４３５】
【化９８】
0004916883.tif 000097
【０４３６】
ｄ）２−［（３−ブロモフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン：２−［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオンについての手順に従って調製した、橙色の油、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．８４（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．８６（ｍ，６Ｈ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【０４３７】
【化９９】
0004916883.tif 000098
【０４３８】
ｅ）（３−ブロモフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メタノール：（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノールについての手順に従って調製した、淡黄色の固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４９（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【０４３９】
【化１００】
0004916883.tif 000099
【０４４０】
Ｓｕｚｕｋｉ類似体実施例２４から２６への一般合成。
【０４４１】
反応前に、４：１のＤＭＦ：Ｈ２Ｏ溶液をＮ２で４５分間パージした。１−（３−ブロモフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（１．０当量）、適するボロン酸（１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．２５当量）およびＰＳ−Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．０５当量）を充分な４：１  ＤＭＦ：Ｈ２Ｏでスラリー化して、０．２５Ｍ溶液を得た。この反応混合物を攪拌しながら、一晩、９０℃に加熱し、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅにより濾過し、この樹脂をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、ＤＣＭに再び溶解し、クロマトグラフィー（Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ、５０：５０  ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望のイミダゾピラジン実施例２４から２６を得た。
【０４４２】
（実施例２４）
１−（４’−ｔ−ブチルビフェニル−３−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：淡褐色の固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３４（ｓ，９Ｈ），２．０２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６８（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１８（ｂｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．５０−７．６５（ｍ，７Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【０４４３】
【化１０１】
0004916883.tif 000100
【０４４４】
（実施例２５）
３−シクロブチル−１−（４’−メチルビフェニル−３−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：オフホワイトの固体、ＭＳ（ＥＳ）３５５．３７（Ｍ＋１）。
【０４４５】
【化１０２】
0004916883.tif 000101
【０４４６】
（実施例２６）
３−シクロブチル−１−（４’−メトキシビフェニル−３−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：白色の固体、ＭＳ（ＥＳ）３７１．２１（Ｍ＋１）。
【０４４７】
【化１０３】
0004916883.tif 000102
【０４４８】
（実施例２７）
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−シクロペンチルメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについての手順に従って調製した、透明な油、ＭＳ（ＥＳ）３９９．２０（Ｍ＋１）。
【０４４９】
【化１０４】
0004916883.tif 000103
【０４５０】
ａ）１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−３−シクロペンチルメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンについての手順に従って調製した、黄色の油、ＭＳ（ＥＳ）４１８．３７（Ｍ＋１）。
【０４５１】
【化１０５】
0004916883.tif 000104
【０４５２】
ｂ）Ｎ−［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］−２−シクロペンチル−アセトアミド：シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミドについての手順に従って調製した、白色の固体、ＭＳ（ＥＳ）４３６．３２（Ｍ＋１）。
【０４５３】
【化１０６】
0004916883.tif 000105
【０４５４】
（実施例２８）
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについての手順に従って調製した、白色の固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．０７−１．２７（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０２（ｂｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ），７．２３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，７Ｈ）。
【０４５５】
【化１０７】
0004916883.tif 000106
【０４５６】
ａ）１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンについての手順に従って調製した、黄色の油、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．０８−１．２６（ｍ，５Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．２９−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０４５７】
【化１０８】
0004916883.tif 000107
【０４５８】
ｂ）Ｎ−［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−２−シクロヘキシル−アセトアミド：シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］アミドについての手順に従って調製した、白色の固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．８８−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．８２（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８６−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，６Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０４５９】
【化１０９】
0004916883.tif 000108
【０４６０】
（実施例２９）
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについての手順に従って調製した、白色の固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．０９（ｂｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，８Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０４６１】
【化１１０】
0004916883.tif 000109
【０４６２】
ａ）１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンについての手順に従って調製した、黄色の油、ＭＳ（ＥＳ）３３６．０６（Ｍ＋１）。
【０４６３】
【化１１１】
0004916883.tif 000110
【０４６４】
ｂ）Ｎ−［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−ホルムアミド：シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミドについての手順に従って調製した、白色の固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．０３（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８８−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，５Ｈ），８．２９（ｂｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０４６５】
【化１１２】
0004916883.tif 000111
【０４６６】
（実施例３０）
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについての手順に従って調製した、ピンク色の固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．１５（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｂｓ，２Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０４６７】
【化１１３】
0004916883.tif 000112
【０４６８】
ａ）１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンについての手順に従って調製した、黄色の油、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．１４（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４６（ｍ，８Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【０４６９】
【化１１４】
0004916883.tif 000113
【０４７０】
ｂ）Ｎ−［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド：シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］アミドについての手順に従って調製した、白色の固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．０３（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９２−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，５Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【０４７１】
【化１１５】
0004916883.tif 000114
【０４７２】
（実施例３１）
４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−ベンズアミド：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについての手順に従って調製した、黄色の固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ５．２０（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｂｓ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２−７．５０（ｍ，８Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４７３】
【化１１６】
0004916883.tif 000115
【０４７４】
ａ）４−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−安息香酸メチルエステル：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンについての手順に従って調製した、黄色の固体、ＭＳ（ＥＳ）４６９．９０（Ｍ＋１）。
【０４７５】
【化１１７】
0004916883.tif 000116
【０４７６】
ｂ）Ｎ−［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］−テレフタラミン酸メチルエステル：シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミドについての手順に従って調製した、黄色の固体、ＭＳ（ＥＳ）４９０．０１（Ｍ＋２）。
【０４７７】
【化１１８】
0004916883.tif 000117
【０４７８】
（実施例３２）
３−シクロブチル−１−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：気体ＮＨ３を、圧力管で、体積が倍になるまで、ＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（２Ｍ、１５ｍＬ）中の８−クロロ−３−シクロブチル−１−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（６０２．９ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液中に凝縮させた。この管を封止し、２日間、１１０℃に加熱した。過剰なＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨを真空下で除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた材料（６７０ｍｇ）をＥｔＯＡｃから再結晶させることによって、３９３．３ｍｇ（７０％、１．４８８ｍｍｏｌ）の表題化合物を淡いピンク色の結晶として得た。母液を真空下で約５０％に減少させ、再びＥｔＯＡｃから再結晶させることによって、追加の３８．４ｍｇ（７％、０．１４５ｍｍｏｌ）の表題化合物をピンク色の結晶として得た；ＨＰＬＣにより、純度＞９９％；融点１６４から１６６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．９８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．８２（５重線、Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ２），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６ＭＨｚ，ＤＥＰＴ１３５）：δ１８．８７（−），２６．９４（２Ｃ，−），３１．４８（＋），１０６．６１（＋），１１３．９３（Ｃ４重線），１２７．４３（＋），１２８．０８（＋），１２８．８１（２Ｃ，＋），１２９．６７（２Ｃ，＋），１３４．８７（Ｃ４重線），１３５．３２（Ｃ４重線），１４３．９０（Ｃ４重線），１５１．７５（Ｃ４重線）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６５．２（１００）［ＭＨ＋］。
【０４７９】
【化１１９】
0004916883.tif 000118
【０４８０】
ａ）８−クロロ−３−シクロブチル−１−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：シクロブタンカルボン酸［（３−クロロピラジン−２−イル）−フェニルメチル］−アミド（７１０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１５ｍＬ、２５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で２１時間、５５℃に加熱した。ＰＯＣｌ３を真空下で蒸発させ、ｉ−ＰｒＯＨ中のＮＨ３の冷溶液（２Ｍ、１５ｍＬ）を、ｐＨが塩基性になるまで添加し、回転蒸発を用いて過剰な溶媒を除去した。この粗製材料をＥｔＯＡｃとｄＨ２Ｏの間で懸濁させ、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。サンプルを１０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）でのシリカゲルプラグによる濾過によって精製し、濾液を真空下で濃縮することによって、≒０．５当量の還元ＤＩＡＤおよび≦０．０６当量のシクロブタンカルボン酸［（３−クロロピラジン−２−イル）−フェニルメチル］−アミド（４）を含有する６０２．９ｍｇ（９０％、２．１２５ｍｍｏｌ）の表題化合物を金色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．００−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．８５（５重線，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８４．１／２８６．１（１００／５５）［ＭＨ＋］。
【０４８１】
【化１２０】
0004916883.tif 000119
【０４８２】
ｂ）シクロブタンカルボン酸［（３−クロロピラジン−２−イル）−フェニルメチル］−アミド：０℃に冷却した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｃ−フェニルメチルアミン（６１０．７ｍｇ、２．７８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および（ｉＰｒ）２ＥｔＮ（７２６μＬ、５３９ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で塩化シクロブタンカルボニル（３５０μＬ、３６３ｍｇ、３．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を取り外し、この反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物をｄＨ２Ｏで反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）に吸収させ、０．２５Ｍクエン酸（ｐＨ２から３）、ｄＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し（各々、１ｘ３０ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。サンプルを、１０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）でのシリカゲルプラグによる濾過によって精製し、濾液を真空下で濃縮することによって、表題化合物を金色の固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．８０−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３４（ｍ，２Ｈ），３．０９（５重線，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８３】
【化１２１】
0004916883.tif 000120
【０４８４】
ｃ）Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｃ−フェニルメチルアミン：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および補助溶媒ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の、≒０．７７当量の還元ＤＩＡＤを含有する２−［（３−クロロピラジン−２−イル）−フェニルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（７．７０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４（１０ｍＬ、７．９１ｇ、０．１７２ｍｏｌ）を添加し、この反応溶液を室温、Ｎ２下で１日間攪拌した。この懸濁液を濾過し、橙色の固体をＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＨＣｌ（２Ｍ）／ＥｔＯＡｃの間で懸濁させ、ＥｔＯＡｃ層を廃棄した。ＮａＯＨを使用して水性層を塩基性ｐＨにし、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ６０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、≒０．１当量の還元ＤＩＡＤを含有する２．１９２３ｇ（４５％；９．９７９５ｍｍｏｌ）の表題化合物を褐色の油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．２４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２０３．２／２０５．２（１００／７３）［ＭＨ＋−ＮＨ３］。
【０４８５】
Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｃ−フェニルメチルアミン塩酸塩（２・ＨＣｌ）：１，４−ジオキサン（≦５ｍＬ）中のＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｃ−フェニルメチルアミン：（１．５８２ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液）を添加し、約５分間放置した。この反応混合物を濾過し、固体を１，４−ジオキサンで数回洗浄することによって、表題化合物を黄褐色の固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲによると、サンプルは、≒０．１当量の１，４−ジオキサンを含有する；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ５．８５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８６】
【化１２２】
0004916883.tif 000121
【０４８７】
ｄ）２−［（３−クロロピラジン−２−イル）−フェニルメチル］イソインドール−１，３−ジオン：２−［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオンについての手順に従って調製した、黄色の油、ＭＳ（ＥＳ）３５０．０４（Ｍ＋１）。
【０４８８】
【化１２３】
0004916883.tif 000122
【０４８９】
ｅ）（３−クロロピラジン−２−イル）−フェニルメタノール：（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノールについての手順に従って調製した、黄色の固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９−７．３６（ｍ，５Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【０４９０】
【化１２４】
0004916883.tif 000123
【０４９１】
実施例３３および３４への一般手順：封管内のトランス−トルエン−４−スルホン酸４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチルエステル（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）にアゼチジン（８．９２ｍｍｏｌ、５１０ｍｇ）を加え、５０℃で２４時間攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）、水（１ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、黄色の油に濃縮した。この粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５ｇ／２５ｍＬカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２から、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２％  〜７Ｎ  ＮＨ３で溶離］によって精製して、トランス−３−（４−アゼチジン−１−イルメチル−シクロヘキシル）−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンを白色の固体として得た（１３０ｍｇ、８２％）。
【０４９２】
（実施例３３）
（トランス−３−（４−アゼチジン−１−イルメチル−シクロヘキシル）−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６８．１。
【０４９３】
【化１２５】
0004916883.tif 000124
【０４９４】
（実施例３４）
トランス−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（４−ピロリジン−１−イルメチル−シクロヘキシル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８２．３。
【０４９５】
【化１２６】
0004916883.tif 000125
【０４９６】
ａ）トランス−トルエン−４−スルホン酸４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチルエステル：トランス−｛４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール（２．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２３ｍＬ）を−２０℃に冷却し、Ｔｓ２Ｏ（１．５２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を放置して室温に温め、１６時間攪拌した。この混合物を真空下で黄褐色の泡沫に濃縮し、ＣＨＣｌ３と水とで分配した。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｘ）、水（１ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、黄褐色の泡沫に濃縮した。この粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５０ｇ／１５０ｍＬカートリッジ；５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンから５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離］によって精製して、トランス−トルエン−４−スルホン酸４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチルエステルを黄褐色の泡沫として得た（１．９０ｇ、７０％）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５８３．１。
【０４９７】
【化１２７】
0004916883.tif 000126
【０４９８】
（実施例３５）
トランス−４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル：封管内のトランス−４−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４．００ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液（４２ｍＬ）を−７８℃に冷却した。アンモニアを２分間、この溶液に通してバブリングし、この管に蓋をし、１日、１１０℃に加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層を水（２ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、黄色の油に濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ；５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンから、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中２％  〜７Ｎ  ＮＨ３で溶離］によって精製して、トランス−４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを黄褐色の泡沫として得（１．５０ｇ、３９％）；トランス−４−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを回収した（１．２０ｇ、３０％）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５７．１。
【０４９９】
【化１２８】
0004916883.tif 000127
【０５００】
（実施例３６）
（トランス−４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸）：トランス−４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．５０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１１ｍＬ）に１０Ｍ  ＮａＯＨ（１．６４ｍＬ、１６．４２ｍｍｏｌ）を加え、少量のメタノールを添加して、反応混合物を均質にした。この反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を固体に濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。生じたｐｐｔを濾過し、水で洗浄し、真空下で一晩、５０℃で乾燥させて、トランス−４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸をオフホワイトの固体として得た（１．１０ｇ、７６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３．１。
【０５０１】
【化１２９】
0004916883.tif 000128
【０５０２】
実施例３７および３８への一般手順：封管内の酸トランス−４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および塩酸メチルアミン（１５３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（３９４μＬ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ中０．６ＭのＨＯＡｔ（３７７μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、この後、ＥＤＣ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を固体に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、シリカを加え、褐色の固体に濃縮した。この粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ；ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２％  〜７Ｎ  ＮＨ３から、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中５％  〜７Ｎ  ＮＨ３で溶離］によって精製して、トランス−４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミドをオフホワイトの固体として得た（６０ｍｇ、５７％）。
【０５０３】
（実施例３７）
（トランス−４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５６．３。
【０５０４】
【化１３０】
0004916883.tif 000129
【０５０５】
（実施例３８）
４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルアミド：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７０．４。
【０５０６】
【化１３１】
0004916883.tif 000130
【０５０７】
一般還元アミノ化手順：
３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタンカルボアルデヒド（２２５ｍｇ、５６５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（ＤＣＥ）（４．０ｍＬ）に溶解し、この後、樹脂結合ＢＨ（ＯＡｃ）３（５６２ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（７０μＬ、１．１８６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１４ｍＬ、１．６９４ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間、室温で攪拌した後、樹脂を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を併せ、真空下で濃縮した。この粗製油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中、２から５％  〜７Ｎ  ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望の化合物を生じさせた。極性が大きいほうのスポットがシス異性体であり、これが主異性体である。
【０５０８】
（実施例３９）
トランス−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：一般還元アミノ化条件に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６６（ｂｒｍ，９Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．９８−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．４２（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５４．１５（Ｍ＋１），４５５．１５（Ｍ＋２），４５６．１７（Ｍ＋３）；
【０５０９】
【化１３２】
0004916883.tif 000131
【０５１０】
（実施例４０）
シス−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：一般還元アミノ化条件に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８８−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．８２（ｍ，９Ｈ），３．７３−３．９０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３５−７．５７（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５４．１１（Ｍ＋１），４５５．０６（Ｍ＋２），４５６．２０（Ｍ＋３）；
【０５１１】
【化１３３】
0004916883.tif 000132
【０５１２】
（実施例４１）
トランス−３−（３−アゼチジン−１−イルチルシクロブチル）−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：一般還元アミノ化条件に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２０−４４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｂｒｍ，１Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），３．７１−３．７５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．９８−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．４２（ｍ，８Ｈ）。
【０５１３】
【化１３４】
0004916883.tif 000133
【０５１４】
（実施例４２）
シス−３−（３−アゼチジン−１−イルチルシクロブチル）−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：一般還元アミノ化条件に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９８−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５２−３．５７（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，４Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．１６−７．４５（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４０．０８（Ｍ＋１），４４１．０８（Ｍ＋２），４４２．１３（Ｍ＋３）。また、シス−３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンは、次のように調製することができた：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブチルメチルエステル（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液が入っている封管にアゼチジン（０．０４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、封止し、５０℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。
【０５１５】
【化１３５】
0004916883.tif 000134
【０５１６】
（実施例４３）
トルエン−４−スルホン酸３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブチルメチルエステル：乾燥塩化メチレン（３ｍＬ）中の｛３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブチル｝メタノール（２３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃、Ｎ２雰囲気下で、ピリジン（０．１ｍＬ）およびＴｓ２Ｏ（２１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩かけてゆっくりと室温に温めた。水（１ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、この粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９８：２→９６：４で溶離）により精製することによって、表題化合物を白色の固体として生じさせた。一部のトランス異性体をクロマトグラフィーによって除去し、シス異性体とトランス異性体の比率を８：１に上げた；ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ５５５［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．２７−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．８５（ｍ，１５Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ・１／３Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６６．４１；Ｈ，５．５１；Ｎ，９．９９。実験値：Ｃ，６６．４３；Ｈ，５．４４；Ｎ，１０．０７。
【０５１７】
【化１３６】
0004916883.tif 000135
【０５１８】
（実施例４４）
｛３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブチル｝メタノール：５ｍＬの２Ｎ  ＮＨ３／ｉＰｒＯＨ中の｛３−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブチル｝メタノール（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＮＨ３ガスを１分間、充填した。この封管にテフロンＯ−リングを装着し、封止し、１１０℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却し、蓋を取り外した。溶液を減圧下で濃縮し、この粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル→ＥｔＯＡｃ：ｉＰｒＯＨ＝８０：２０で溶離）により精製することによって、表題化合物を白色の固体、シス異性体とトランス異性体の混合物、として生じさせた。ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４０１［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．３７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７４（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．８２（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．０１−７．４６（ｍ，１１Ｈ）。
【０５１９】
【化１３７】
0004916883.tif 000136
【０５２０】
ａ）｛３−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブチル｝メタノール：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３４５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、９−ＢＢＮ（２．６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を一滴ずつ添加した。一晩かけて温度をゆっくりと室温に温めた。この時、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を０℃に冷却し、２ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液および０．４ｍＬの３０％  Ｈ２Ｏ２水溶液を添加し、得られた混合物を０℃で１０分間、この後、室温で３０分間攪拌した。得られた白色の固体を濾過して除去し、濾液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、この粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチルで溶離）により精製することによって、表題化合物を黄色の粘稠油、シス異性体とトランス異性体の混合物、として生じさせた。ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４２０／４２２（３／１）［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６０−２．８５（ｍ，５Ｈ），３．８８−４．１１（ｍ，３Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．６９（ｍ，９Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２１】
【化１３８】
0004916883.tif 000137
【０５２２】
ｂ）１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：３−メチレンシクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミド（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２ｍＬ）の混合物を５５℃、Ｎ２雰囲気下で一晩加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を０℃に冷却し、２Ｎ  ＮＨ３／ｉＰｒＯＨで反応停止させてｐＨ＞１０にし、固体を濾過して除去し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、この粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０→６０：４０で溶離）により精製することによって、表題化合物を黄色の固体として生じさせた；ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４０２／４０４（３／１）［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．２６−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，９Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２３】
【化１３９】
0004916883.tif 000138
【０５２４】
ｃ）３−メチレンシクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミド：二塩化メチレン（１０ｍＬ）中の塩酸Ｃ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミン（７２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１．７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、この時、固体が溶解した。この反応物に３−メチレンシクロブタンカルボン酸（５６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．１５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、この粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０→６０：４０で溶離）により精製することによって、表題化合物を淡黄色の粘稠油として生じさせた；ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４２０／４２２（３／１）［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．８５−３．０９（ｍ，５Ｈ），４．７８（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｂｒｄ，１Ｈ，ＮＨ），７．２１−７．４１（ｍ，６Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２５】
【化１４０】
0004916883.tif 000139
【０５２６】
ｄ）３−メチレンシクロブタンカルボン酸：エタノール（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（１０．０ｇ、１０７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（２８．０ｇ、４３０ｍｍｏｌ、純度８５％）を添加し、得られた混合物を８時間還流させた。減圧下でエタノールを除去し、この後、この溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。この混合物をジエチルエーテル（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下での濃縮によって、所望の生成物を無色の油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．９１−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ３２．９５，３５．３０，１０７．１４，１４３．７７，１８１．０２ｐｐｍ。
【０５２７】
【化１４１】
0004916883.tif 000140
【０５２８】
一般グリニャール反応手順：
３−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノン（１００ｍｇ、２４８ｍｏｌ）を不活性雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。トルエン：ＴＨＦ（７５：２５）中のＭｅＭｇＢｒ（４０μＬ、３２２ｍｏｌ）の溶液をこの冷却溶液にゆっくりと添加した。室温で２４時間反応させた後、反応物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止させ、水性層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で洗浄した。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製油をシリカゲルクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、１０ｇ／７０ｍＬカートリッジ；２から５％（ＭｅＯＨ中の（７Ｎ  ＮＨ３））：ＣＨ２Ｃｌ２で溶離］によって精製して、３−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチル−シクロブタノールを褐色の固体として生じさせた。
【０５２９】
（実施例４５）
３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチル−シクロブタノール：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについての手順に従って調製した、淡褐色の結晶、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．６４（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．３８（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１．３４（Ｍ＋１），４０２．４１（Ｍ＋２），４０３．４３（Ｍ＋３）。
【０５３０】
【化１４２】
0004916883.tif 000141
【０５３１】
ａ）３−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチル−シクロブタノールは、一般グリニャール反応についての手順に従って調製した：ＭＳ（ＥＳ＋）：４２０．３５（Ｍ＋１），４２２．３５（Ｍ＋３），４２３．４７（Ｍ＋４）。
【０５３２】
【化１４３】
0004916883.tif 000142
【０５３３】
（実施例４６）
３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−エチル−シクロブタノール：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについての手順に従って調製した、淡黄色のゴム（７．９ｍｇ、２２％）淡褐色の結晶、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４１−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６５（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２６−７．３８（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５．２７（Ｍ＋１），４１６．３４（Ｍ＋２），４１７．４０（Ｍ＋３）。
【０５３４】
【化１４４】
0004916883.tif 000143
【０５３５】
ａ）３−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−エチル−シクロブタノールは、一般グリニャール反応についての手順に従って調製した：淡黄色のゴム（３８ｍｇ、３６％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ），２．５４−２．６９（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．４０（ｍ，９Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３４．０８（Ｍ＋１），４３６．０９（Ｍ＋３），４３７．０５（Ｍ＋４）。
【０５３６】
【化１４５】
0004916883.tif 000144
【０５３７】
（実施例４７）
１−アリル−３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノール：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについての手順に従って調製した、淡黄色の泡沫（８．２ｍｇ、３４％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６８（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３３（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．１３−５．１８（ｍ，２Ｈ），５．８６−５．９２（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２６−７．３８（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２７．２８（Ｍ＋１），４２８．３４（Ｍ＋２），４２９．３８（Ｍ＋３）。
【０５３８】
【化１４６】
0004916883.tif 000145
【０５３９】
ａ）１−アリル−３−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノールは、一般グリニャール反応についての手順に従って調製した：淡黄色のゴム（２５ｍｇ、２３％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４９−２．６８（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．３３（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｂｒｓ，４Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．４０（ｍ，９Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４６．０８（Ｍ＋１），４４８．０７（Ｍ＋３），４４９．０５（Ｍ＋４）。
【０５４０】
【化１４７】
0004916883.tif 000146
【０５４１】
（実施例４８）
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−ｔ−ブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：気体ＮＨ３を、圧力管で、体積が倍になるまで、ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−ｔ−ブチル−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（６１．８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の冷却（ドライアイス／アセトン）溶液中に凝縮させ、この後、この管を封止し、一晩、１１０℃（浴温）に加熱する。この間に封止から漏れが発生してしまい、ＬＣは、転化率≒５０％を示す。故に、アンモニアを凝縮し、前で説明したように管を加熱する。この粗製材料を、ＣＨ２Ｃｌ２中１％のＭｅＯＨで１回、この後、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３：１で３回溶離する分取ＴＬＣ（１０００μｍ  シリカゲル層、２０ｘ２０ｃｍプレート）によって精製する。表題化合物を薄黄色の固体として得る；ＨＰＬＣにより、純度＞９５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５７（ｓ，９Ｈ），５．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７３．１（１００）［ＭＨ＋］。
【０５４２】
【化１４８】
0004916883.tif 000147
【０５４３】
ａ）１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−ｔ−ブチル−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：ＰＯＣｌ３（３ｍＬ、５ｇ、３３ｍｍｏｌ）とＮ−［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド（１０９ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の混合物を６日間、５５℃に加熱する。ＰＯＣｌ３を蒸発させ、ｉＰｒＯＨ中のＮＨ３の冷溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を添加し、この懸濁液を濾過し、固体をｉＰｒＯＨで洗浄する。併せた濾液と洗液の中に含まれている粗製材料をＨｙｄｒｏｍａｔｒｉｘに吸着させ、シリカゲルでのクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、１０ｇ／７０ｍＬカートリッジ；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １０：１（１−２２）→５：１（２３−４０）で溶離］に付すことによって、表題化合物を黄色の油として生じさせた。これは、ゆっくりと固化する；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５９（ｓ，９Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９２．１／３９４．０（１２／４）［ＭＨ＋］。
【０５４４】
【化１４９】
0004916883.tif 000148
【０５４５】
ｂ）Ｎ−［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド：氷／水によって冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の粗製Ｃ−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミン（４４４ｍｇ、最大１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（２１０μＬ、１５２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（１８５μＬ、１８１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、この後、冷却浴を取り外し、反応溶液を周囲温度で４．５時間攪拌した。さらなる塩化ピバロイル（９０μＬ、８８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１００μＬ、７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２．５時間後にも添加し、この溶液を一晩、周囲温度で攪拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に吸収させ、希ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。この粗製材料をシリカゲルでのクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５０ｇ／１５０ｍＬカートリッジ；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １０：１（１−１７）→３：１（１８−４１→２：１（４２−５６））で溶離］に付すことによって、表題化合物を橙色の油をして生じさせる；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．２１（ｓ，９Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４３（ｍ，６Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１０．１／４１２．１（１００／３６）［ＭＨ＋］，３０９．１／３１１．１（３２／１２）［ＭＨ＋−ｔＢｕＣＯＮＨ２］。
【０５４６】
【化１５０】
0004916883.tif 000149
【０５４７】
（実施例４９）
シス−１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［（３−ジメチルアミノ）シクロブチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：１５ｍＬ封管内のシス−［３−（８−クロロ−１−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル］−ジメチルアミン（０．２１ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）の淡黄色イソプロパノール溶液（５．０ｍＬ）を−７８℃に冷却した。この溶液に９０秒間アンモニアを通してバブリングし、管に蓋をし、１０時間、１１４℃に加熱した。この封管を室温に冷却し、この後、−７８℃に冷却した後、蓋を外した。この反応混合物をブフーナー漏斗により濾過して、ＮＨ４Ｃｌ塩を濾過し、残留固体をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ２）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬｘ２）で洗浄した。併せた濾液を濃縮して、淡黄色のべとべとした化合物（９０ｍｇ）を得、これを質量に従う（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣ（濃度勾配：ｐＨ９で、６分間で、水中、５％から６０％のＣＨ３ＣＮ）によって精製した。表題化合物は、純度＞９５％で、オフホワイトの固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１４（１００）［ＭＨ＋］。
【０５４８】
【化１５１】
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【０５４９】
ａ）シス−［３−（８−クロロ−１−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル］−ジメチル−アミン：３−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝シクロブタノンのＤＣＥ溶液をジメチルアミン（０．３７ｍｍｏｌ、０．１９ｍＬ）に加え、この後、触媒量のＡｃＯＨ（７μＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した後、樹脂結合トリアセトキシボロハイドライド（０．５ｍｍｏｌ、２４０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、この溶液をブフーナー漏斗により濾過し、樹脂を除去した。濾液を濃縮し、得られた油をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２ｘ１５ｍＬ）およびブライン（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで溶媒を乾燥させ、減圧下で濃縮した。表題化合物を黄色のべたべたした油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３３（１００）［ＭＨ＋］。
【０５５０】
【化１５２】
0004916883.tif 000151
【０５５１】
（実施例５０）
３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノール：ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）中の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（１．８２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液を封管内で１．５時間、７５℃に加熱した。この反応物を放置して室温に冷却し、ジオキサンをデカントで除去し、褐色のゴム状残留物を氷浴内で０℃に冷却し、塩基性になるまでＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３を加えた。この反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＣＨＣｌ３と研和し、ＮＨ４Ｃｌ塩を濾過して除去した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中８％のＭｅＯＨ）により精製することによって、オフホワイトの固体を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．８４−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４８（ｍ，４Ｈ），３．８６−４．００（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），６．９５−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８１．３９［ＭＨ＋］。
【０５５２】
【化１５３】
0004916883.tif 000152
【０５５３】
（実施例５１）
３−シクロブチル−１−［３−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノール（５０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に１−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼン（７）（２４μＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、１２時間、４０℃で攪拌した。この反応混合物をＣＨＣｌ３とＨ２Ｏとで分配し、分離した。水性層をＣＨＣｌ３で再抽出し（３Ｘ）、併せた有機画分をＨ２Ｏ（１Ｘ）、ブライン（１Ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製混合物をＭＤＰにより精製することによって、淡い黄褐色／蝋様の固体を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．９９−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８８（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．１５（ｍ，５Ｈ）；７．２０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８９．１４。
【０５５４】
【化１５４】
0004916883.tif 000153
【０５５５】
（実施例５２）
トランス−４−［８−アミノ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル：ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）中のトランス−４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液を油浴内で〜２時間、７５℃に加熱した。この反応混合物を放置して室温に冷却し、ジオキサンをデカントで除去し、反応混合物をメタノール溶液（〜２ｍＬ）中の７ＮのＮＨ３で反応停止させた。この粗製混合物を真空下で濃縮することによって、７９ｍｇのオフホワイトの固体（ＮＨ４Ｃｌ塩を含有）を得た。この粗製材料をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中１０％のＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３）により精製することによって、オフホワイトの固体を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．５１−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），６．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７６−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６７．２６［ＭＨ＋］。
【０５５６】
【化１５５】
0004916883.tif 000154
【０５５７】
（実施例５３）
３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−ベンズアミド：気体ＮＨ３を、圧力管内で、体積が倍になるまで、ＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（２Ｍ、３ｍＬ）中の３−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−安息香酸メチルエステル（１０２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液中に凝縮させた。この管を封止し、２日間、１１０℃に加熱した。過剰なＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨを真空下で除去し、この粗製材料をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘに吸着させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５ｇ／２５ｍＬカートリッジ；ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １％→５％で溶離］により精製することによって、表題化合物をオフホワイトの固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ５．１８（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ２），７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．５８（ｍ，９Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３６．０（１００）［ＭＨ＋］。
【０５５８】
【化１５６】
0004916883.tif 000155
【０５５９】
ａ）３−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−安息香酸メチルエステル：０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−［（３−ベンジルオキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−イソフタラミン酸メチルエステル（６１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（１．６ｍＬ、１Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で添加し、冷却浴を取り外し、この反応混合物を室温で５分間攪拌した。添加すると、溶液の色が、黄色から褐色に変わった。減圧下でＴＨＦを蒸発させ、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５５℃で２日間、ボルテックスにかけた。真空下でＰＯＣｌ３を除去し、ＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨの冷溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、過剰な溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ（４ｘ３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘに吸着させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５０ｇ／１５０ｍＬカートリッジ；ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２  １％→５％で溶離］により精製することによって、２６４ｍｇ（４５％、０．５６２ｍｍｏｌ）の表題化合物を黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．９７（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，７Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６９．８／４７１．９（１００／３９）［ＭＨ＋］。
【０５６０】
【化１５７】
0004916883.tif 000156
【０５６１】
（実施例５４）
｛３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−フェニル｝−メタノール：気体ＮＨ３を、圧力管内で、体積が倍になるまで、ＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（２Ｍ、５ｍＬ）中の｛３−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−フェニル｝−メタノール（３６６ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液中に凝縮させた。この管を封止し、１９時間、１１０℃に加熱した。過剰なＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨを真空下で除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で懸濁させ、層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この粗製材料を、５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）で溶離するシリカゲルのプラグにより濾過することによって精製し、真空下で濃縮することにより、３１１．５ｍｇ（８９％、０．７３７ｍｍｏｌ）の表題化合物を黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．８０（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，−ＮＨ２），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２３．０（１００）［ＭＨ＋］。
【０５６２】
【化１５８】
0004916883.tif 000157
【０５６３】
ａ）｛３−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−フェニル｝−メタノール：０℃に冷却したＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−安息香酸メチルエステル（５５２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＬｉＡｌＨ４（８８０μＬ、７９７ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加し、この反応溶液を２時間、ボルテックスにかけた。添加すると、反応混合物の色が、黄色からダークグリーンに変わった。酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この粗製材料をシリカゲルプラグのプラグによる濾過［ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：１（４００ｍＬ）での溶離］により精製することによって、３６６．３ｍｇ（７１％、０．８２９ｍｍｏｌ）の表題化合物を黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，７Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４１．９／４４３．９（１００／３８）［ＭＨ＋］。
【０５６４】
【化１５９】
0004916883.tif 000158
【０５６５】
（実施例５５）
３−（３−アミノメチルフェニル）−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の２−｛３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−ベンジル」−イソインドール−１，３−ジオン（３２８ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４（５６μＬ、５７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１７時間、Ｎ２雰囲気下でボルテックスにかけた。追加のＮ２Ｈ４（４０μＬ、４１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加し、３日間、ボルテックスを継続した。この懸濁液を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で広範に洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。この粗製材料（２７３ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５ｇ／２５ｍＬカートリッジ；ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３）：ＣＨ２Ｃｌ２  ５％→１０％で溶離］により精製することによって、０．１８当量のＤＭＦを含有する１０７．４ｍｇ（４３％、０．２５５ｍｍｏｌ）の表題化合物を黄色の固体として得た。混合画分も回収し、０．８当量のＤＭＦを含有する追加の６７．４ｍｇ（最大１６％、０．１５９ｍｍｏｌ）の表題化合物を黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．８８（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ２），３．９７（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，４Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４７（ｍ，９Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２２．０（１４）［ＭＨ＋］。
【０５６６】
【化１６０】
0004916883.tif 000159
【０５６７】
（実施例５６）
２−｛３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−ベンジル」−イソインドール−１，３−ジオン：０℃に冷却した無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の｛３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−フェニル｝−メタノール（３１２ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、イソインドール−１，３−ジオン（１３０ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ３（負荷量２．１２ｍｍｏｌ／ｇ；６９６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液／懸濁液に、ＤＩＡＤ（２１８μＬ、２２４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で一滴ずつ添加した。１０分後、冷却浴を取り外し、この反応混合物を周囲温度で３日間攪拌した。樹脂をガラスフリット（多孔度Ｍ）で濾過して除去し、大量のＴＨＦで洗浄し、この後、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮し、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘに吸着させ、この粗製材料（０．６８４３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ；ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  ０．５％→３％で溶離］により精製することによって、表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、サンプルは、≒０．３当量の還元ＤＩＡＤを含有する；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．９４（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５５２．３（１００）［ＭＨ＋］。
【０５６８】
【化１６１】
0004916883.tif 000160
【０５６９】
（実施例５７）
４−｛８−アミノ−１−［３−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル：３−シクロブチル−１−［３−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについての手順を適用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９３．１６［ＭＨ＋］。
【０５７０】
【化１６２】
0004916883.tif 000161
【０５７１】
（実施例５８）
４−｛８−アミノ−１−［３−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸：トランス−４−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸の合成に適用した鹸化手順を、４−｛８−アミノ−１−［３−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルに適用して、表題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７９．１０［ＭＨ＋］。
【０５７２】
【化１６３】
0004916883.tif 000162
【０５７３】
（実施例５９）
シス−３−（３−ジメチルアミノメチル−シクロブチル）−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン；ＴＨＦ（３ｍＬ）中のシス−トルエン−４−スルホン酸３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブチルメチルエステル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液が入っている封管に、ジメチルアミン溶液（１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を加え、封止し、５０℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）およびブライン（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を再結晶させて、白色の固体を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４２８［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．２３（ｓ，６Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４６（ｍ，６Ｈ）。
【０５７４】
【化１６４】
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【０５７５】
（実施例６０）
シス−３−（３−アゼチジン−１−イルメチルシクロブチル）−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：３−（３−ジメチルアミノメチル−シクロブチル）−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについての手順に従ったが、ジメチルアミンの代わりにアゼチジンを用いた；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４４０［ＭＨ＋］。
【０５７６】
【化１６５】
0004916883.tif 000164
【０５７７】
（実施例６１）
シス−３−（３−ピロリジン−１−イルメチルシクロブチル）−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：３−（３−ジメチルアミノメチル−シクロブチル）−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについての手順に従ったが、ジメチルアミンの代わりにピロリジンを用いた；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４５４［ＭＨ＋］。
【０５７８】
【化１６６】
0004916883.tif 000165
【０５７９】
（実施例６２）
シス−３−（３−アジドメチル−シクロブチル）−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシス−トルエン−４−スルホン酸３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブチルメチルエステル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（３５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、この後、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、併せた有機相を水（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチルで溶離）により精製することによって、表題化合物を白色の固体として生じさせた；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４２６［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．３６−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７９（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，４Ｈ，−ＯＣＨ２−および−ＮＨ２），７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，８Ｈ）。
【０５８０】
【化１６７】
0004916883.tif 000166
【０５８１】
（実施例６３）
シス−３−（３−アミノメチル−シクロブチル）−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：シス−３−（３−アジドメチル−シクロブチル）−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に加熱により溶解し、この混合物を室温に冷却し、リンドラー触媒（３０ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で、一晩、水素化した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了し、反応物が純粋であることを示した。触媒をセライトのパッドによる濾過によって除去し、濾液を濃縮し、残留物を質量に従う精製によって精製して、白色の固体を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４００［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ２．１７−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４７（ｍ，１０Ｈ）。
【０５８２】
【化１６８】
0004916883.tif 000167
【０５８３】
（実施例６４）
シス−３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタンカルボン酸アミド：４ｍＬのｉＰｒＯＨ中のシス−３−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタン−カルボン酸メチルエステル（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、２分間、ＮＨ３ガスを充填した。この封管にテフロンＯ−リングを装着し、封止し、１１０℃で一晩加熱した。この混合物を−７８℃に冷却し、蓋を取り外した。この混合物ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液をを減圧下で濃縮し、この粗生成物を質量に従う精製によって精製して、オフホワイトの固体を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４１４［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ２．６５−２．７３（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．４８（ｍ，１０Ｈ）。
【０５８４】
【化１６９】
0004916883.tif 000168
【０５８５】
（実施例６５）
トランス−３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタンカルボン酸アミド：表題化合物は、上のシス−３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタンカルボン酸アミドについて説明した手順に従って調製した；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４１４［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ２．７０−２．７８（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．４８（ｍ，１０Ｈ）。
【０５８６】
【化１７０】
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【０５８７】
ａ）シスおよびトランス−３−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル：乾燥塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（ＣＯＣｌ）２（３．１７ｇ、２．２ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７８℃で、塩化メチレン（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（３．９０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、続いて、塩化メチレン（１５ｍＬ）中の｛３−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチル」メタノールを添加した。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１７．５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）で反応を停止させ、ゆっくりと室温に温めた。この混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、この後、水（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＴＬＣは、反応が完了し、所望のアルデヒド（トランス異性体はシス異性体より極性が低い）が生成されたことを示した。蒸発させることによって粗生成物を黄色の油として得、これを直接次の段階で使用した。無水メタノール（５０ｍＬ）中の上記アルデヒドの溶液に、ＮＩＳ（６．７５ｇ、３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を暗所で一晩、室温で攪拌した。ＴＬＣは、反応がほぼ完了したことを示した。２０ｍＬの水で反応を停止させ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、この後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｘ３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、この粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０→６０：４０→５０：５０で溶離）により精製し、これにより二つの異性体を分離した。シス−３−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル：黄色の油；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４４８／４５０（３／１）［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．７３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４７（ｍ，９Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。トランス−３−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル：黄色の油；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４４８／４５０（３／１）［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．７６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４７（ｍ，９Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５８８】
【化１７１】
0004916883.tif 000170
【０５８９】
（実施例６６）
３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール：ＴＨＦ（２１ｍＬ）および水（７ｍＬ）中の１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（１．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、５０％水溶液）およびＫ２ＯｓＯ４・Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。Ｎａ２ＳＯ３（１．６０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）で反応を停止させた。水（１５ｍＬ）を添加して塩を溶解し、有機相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、併せた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）によると、約３：２の比率での二つの異性体の混合物。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ  ４３６／４３８（３／１）［ＭＨ＋］。５ｍＬのｉＰｒＯＨ中の上記ジオール（２６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、１分間、ＮＨ３ガスを充填した。この封管にテフロンＯ−リングを装着し、封止し、一晩、１１０℃に加熱した。この混合物を−７８℃に冷却し、蓋を取り外した。この混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、塩を濾過して除去した。濾液を減圧下で濃縮し、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５から９０：１０）によって精製した。淡色の固体としての表題化合物、約３：２の比率での二つの異性体の混合物；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４１７［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．５４−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．８０，３．８５（２ｘｍ，１Ｈ，２：３比率），３．６７，３．７１（２ｘｓ，２Ｈ，３：２比率），５．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．４５（ｍ，１１Ｈ）。
【０５９０】
【化１７２】
0004916883.tif 000171
【０５９１】
（実施例６７）
および
（実施例６８）
シスおよびトランス−トルエン−４−スルホン酸３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル：乾燥塩化メチレン（１０ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中の３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃、Ｎ２雰囲気下で、塩化メチレン（３ｍＬ）中のＴｓ２Ｏ（４７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物をゆっくりと室温に温めた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。水（２ｍＬ）で反応を停止させ、塩化メチレン（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、この粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０→３０：７０→１００％酢酸エチル、この後、５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）により精製することによって、純粋な各異性体を得た。シス−トルエン−４−スルホン酸３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル：極性が低いほうの異性体、淡黄色の固体、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ５７１［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。トランス−トルエン−４−スルホン酸３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル：淡黄色の固体、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ５７１［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．３７（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，７Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５９２】
【化１７３】
0004916883.tif 000172
【０５９３】
（実施例６９）
トランス−３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブタノール：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトランス−トルエン−４−スルホン酸３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液が入っている封管に、アゼチジン（０．２４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、封止し、一晩、５０℃で加熱した。この混合物を濃縮し、残留物を質量に従う精製によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４５６［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６３（ｍ，６Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｂｒｓ，１Ｈ，−ＯＨ），５．１５（ｓ，４Ｈ，−ＯＣＨ２−および−ＮＨ２），７．０３−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．４６（ｍ，８Ｈ）。
【０５９４】
【化１７４】
0004916883.tif 000173
【０５９５】
（実施例７０）
シス−３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブタノール：表題化合物は、上のトランス−３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブタノールについて説明した手順に従って調製した、白色の固体；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４５６［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，１Ｈ，−ＯＨ），５．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，６Ｈ）。
【０５９６】
【化１７５】
0004916883.tif 000174
【０５９７】
（実施例７１）
１−［３−（４−ｔ−ブトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノール（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（３４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。０．５ｍＬのＤＭＦ中の１−ブロモメチル−４−ｔ−ブトキシ−ベンゼン（１６２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液をこの反応混合物に添加した。ＬＣ／ＭＳ分析によると、１５時間後、反応は完了した。生成物は、橙色／褐色の固体であった。この粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５ｇカートリッジ；１０％酢酸エチルで溶離］に付した。この後、生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて再結晶させることによって、表題化合物を白色の固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３６（ｓ，９Ｈ），２．１１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｑ，Ｊ＝４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３．０４（１００）［ＭＨ＋］。
【０５９８】
【化１７６】
0004916883.tif 000175
【０５９９】
（実施例７２）
２−［３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル：ＤＭＦ（８．９ｍＬ）中の３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノール（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（８７１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。ＤＭＦ中の臭化２−シアノベンジル（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液をこの反応混合物に添加した。室温で２４時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、１０ｇカートリッジ；５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃで溶離］に付した。この後、生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンを用いて再結晶させることによって、表題化合物を淡赤色の固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｑ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），７．４０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９５．９９（１００）［ＭＨ＋］。
【０６００】
【化１７７】
0004916883.tif 000176
【０６０１】
（実施例７３）
３−シクロブチル−１−［３−（２−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：ＤＭＦ（３６．７ｍＬ）中の３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノール（２．００ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（３．４８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この後、臭化２−ニトロベンジル（１．５４ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液をこの反応混合物に添加した。窒素下、室温で３．５時間、反応を進行させた。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。この生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２中、１から３％ＮＨ３）を用いて精製した。最終生成物を黄色の固体に濃縮した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．６ＨＺ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１６．０１（１００）［ＭＨ＋］。
【０６０２】
【化１７８】
0004916883.tif 000177
【０６０３】
（実施例７４）
１−［３−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−フェニル］−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノール（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この後、ＤＭＦ中の臭化２−ブロモベンジル（８９．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液をこの反応混合物に添加した。反応混合物を窒素下、室温で一晩、攪拌した。この粗生成物を２時間、高真空下で放置してＤＭＦを除去した。この後、生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中、３％ＮＨ３）：ＣＨ２ＣＨ２によって精製して、表題化合物を褐色／赤色の固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５０．８１（１００）［ＭＨ＋］。
【０６０４】
【化１７９】
0004916883.tif 000178
【０６０５】
（実施例７５）
１−［３−（３−アミノメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：２−｛３−［３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノキシメチル］−ベンジル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．７６ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（６０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、一晩、室温で攪拌した。この白色ｐｐｔを濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルをＣＨ２Ｃｌ２に添加し、固体に濃縮した。この生成物をシリカゲルでのクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２ｇカートリッジ；〜２％７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶離］に付し、表題化合物を黄色の固体として単離した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４００．１７（１００）［ＭＨ＋］。
【０６０６】
【化１８０】
0004916883.tif 000179
【０６０７】
（実施例７６）
３−［３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル。ＤＭＦ中の３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノール（２．８７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（４．９８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この後、（３−ブロモメチル）安息香酸メチル（２．３３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液をこの反応混合物に添加した。反応混合物を窒素下、室温で一晩、攪拌した。この粗生成物を高真空下に置いて、残留ＤＭＦを除去した。この後、生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２中、１％ＮＨ３）を用いて精製した。この生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンを用いて再結晶させて、表題化合物を白色の固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２９．１８（１００）［ＭＨ＋］。
【０６０８】
【化１８１】
0004916883.tif 000180
【０６０９】
（実施例７７）
３−［３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノキシメチル］−ベンズアミド：３−［３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、封管内で、ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３（２．０ｍＬ）を用いて溶解し、一晩、６０℃に加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示し、故に、ＮＨ３ガスをこの溶液中でバブリングし、１００ｍＬ  Ｐａｒｒ圧力容器内で、１００℃で反応を実行した。この生成物をシリカゲルでのクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５ｇカートリッジ；ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＮＨ３で溶離］に付して、表題化合物を白色の固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．９９−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８７（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．９４ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１４．２１（１００）［ＭＨ＋］。
【０６１０】
【化１８２】
0004916883.tif 000181
【０６１１】
（実施例７８）
｛３−［３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−メタノール：ＴＨＦ中の３−［３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトン／ドライアイス浴内で、５．０分間、−７８℃に冷却した。この反応物を窒素でパージし、１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（１．４０ｍＬ）を加えた。ＬＡＨをすべて添加した後、この溶液を前記浴から取り出し、放置して室温（ｒｔ）に温めた。溶液が温まるにつれて、フラスコの側面上で白色の固体が形成した。この後、この反応混合物に酢酸エチル、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏおよびシリカを加えた。この後、この溶液を真空下で固体に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５０ｇカートリッジ；ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＮＨ３で溶離］に付して、表題化合物を白色の固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０１．１９（１００）［ＭＨ＋］。
【０６１２】
【化１８３】
0004916883.tif 000182
【０６１３】
（実施例７９）
２−｛３−［３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノキシメチル］−ベンジル｝−イソインドール−１，３−ジオン：フタルイミド（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＰＳ−トリフェニルホスフィン（１６９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および｛３−［３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−メタノール（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ｒｂｆに添加し、ＴＨＦ（１．２５ｍＬ）を用いて溶解し、この後、これを排気し、窒素で三回パージした。ＤＩＡＤ（６１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をこの反応混合物にゆっくりと添加し、２４時間、室温でゆっくりと攪拌させておいた。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応がほぼ完了し、多少の出発原料が残留するが、殆どが生成物であることを示した。故に、０．２当量のＤＩＡＤおよびフタルイミドを添加し、反応を進行させた。この反応混合物をガラスフリットにより濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で何回も洗浄した。濾液を赤色／褐色の油に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２中、１％ＮＨ３）を用いて精製して、表題化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３０．１４（１００）［ＭＨ＋］。
【０６１４】
【化１８４】
0004916883.tif 000183
【０６１５】
（実施例８０）
３−［３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸：３−［３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の５ｍＬのメタノール溶液と５ｍＬのＴＨＦに、５ｍＬの１０Ｎ  ＮａＯＨを加え、この反応混合物を６０℃に加熱した。１時間後、この反応物を放置して室温に冷却し、この反応混合物のｐＨを３から４に低下させた。白色の沈殿が形成し、これを濾過し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を白色の粉末として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．５６（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１５．１５（１００）［ＭＨ＋］。
【０６１６】
【化１８５】
0004916883.tif 000184
【０６１７】
（実施例８１）
３−［３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノキシメチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド：ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の３−［３−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびメチルアミン・ＨＣｌ（１６３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３７．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６９．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この褐色の反応混合物を１８時間攪拌させておいた。ＬＣ／ＭＳは、反応がほぼ完了したことを示した。この反応物を５０℃に加熱し、さらに１８時間反応させた。ＤＭＦを真空下で除去し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフ［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５ｇカートリッジ；２％  ７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶離］に付して、表題化合物をピンク色の固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２８．１７（１００）［ＭＨ＋］。
【０６１８】
【化１８６】
0004916883.tif 000185
【０６１９】
（実施例８２）
１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（３−メトキシメチレン−シクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについての手順に従って調製した；淡褐色の泡沫；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ３．２７−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．６６（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４１３．１５（Ｍ＋１），４１４．１１（Ｍ＋２），４１５．１２（Ｍ＋３）。
【０６２０】
【化１８７】
0004916883.tif 000186
【０６２１】
ａ）１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−（３−メトキシメチレン−シクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：ベンゼン（３７ｍＬ）中のＰｈ３ＰＣＨ２ＯＭｅＣｌ（２．６ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼン（９．０ｍＬ）中のｔ−アミル酸ナトリウム（８１９．０ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。この濃赤色の溶液を室温で１０分間攪拌させておき、この時点で、ベンゼン中の３−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブタノンの溶液（３０．０ｍＬ）を室温で一滴ずつ添加した。この後、この反応混合物を４時間、７０℃に加熱した。この後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出した（３Ｘ）。有機層をＨ２Ｏ（１Ｘ）、ブライン（１Ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。５０ｇ  Ｊｏｎｅｓシリカゲルカラム（３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を使用するＨＰＦＣによって精製して、所望の生成物を淡黄色の固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．２９−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．６６（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４３２．０５（Ｍ＋１），４３４．０１（Ｍ＋３），４３５．０２（Ｍ＋４）。
【０６２２】
【化１８８】
0004916883.tif 000187
【０６２３】
（実施例８３）
３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブタンカルバルデヒド：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（３−メトキシメチレン−シクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（２８７．０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６．０ｍＬ）に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．１１ｍＬ、１．３９２ｍｍｏｌ）を添加し、この後、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１時間、室温で反応させた。この後、Ｋ２ＣＯ３（１９２．３ｍｇ、１．３９２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５．０ｍＬ）をこの反応物に添加し、室温でさらに２時間、攪拌させておいた。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで抽出した。有機層をブライン（１Ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を褐色の固体として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）（シス異性体とトランス異性体の混合物）δ２．４５−２．８４（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，６Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）３９９．０７（Ｍ＋１），４００．０（Ｍ＋２），４０１．０（Ｍ＋３）。
【０６２４】
【化１８９】
0004916883.tif 000188
【０６２５】
（実施例８４）
（実施例８４−Ａおよび８４−Ｂ）
シス／トランス−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについての手順に従って調製した；８４−Ａ（シス異性体）：オフホワイトの固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５９−２．１１（ｍ，５Ｈ），２．１２−２．２１（ｂｒｍ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．２０−７．５２（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４３０．１６（Ｍ＋１），４３１．１１（Ｍ＋２），４３２．１２（Ｍ＋３）。８４−Ｂ（トランス異性体）：オフホワイトの固体，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３０−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．２２（ｂｒｍ，６Ｈ），２．８５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．１８−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１９−７．３８（ｍ，９Ｈ）；
【０６２６】
【化１９０】
0004916883.tif 000189
【０６２７】
ａ）１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド（３３１．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（３．０ｍＬ）を使用し、１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンについての手順に従って調製した；黄色の油；ＭＳ（ＥＳ）４４８．１１（Ｍ＋１），４５０．１３（Ｍ＋３），４５１．０８（Ｍ＋４）。
【０６２８】
【化１９１】
0004916883.tif 000190
【０６２９】
ｂ）４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミド：４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸（１４５．７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２６４．８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４１．１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＣ−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチルアミン（３００．０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を使用し、シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル］アミドについての手順に従って調製し；５ｇ  Ｊｏｎｅｓシリカカラム（３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を使用して精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４４−２．２３（ｍ，１０Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８６−７．４１（ｍ，７Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）４６６．４１（Ｍ＋１），４６８．３８（Ｍ＋３），４６９．４５（Ｍ＋４）。
【０６３０】
【化１９２】
0004916883.tif 000191
【０６３１】
（実施例８５）
（｛３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチル｝オキシ）酢酸シス−ｔ−ブチル：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについての手順に従って調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８−７．３１（ｍ，７Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝１．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ）２．４９−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０１（１００）［ＭＨ＋］。
【０６３２】
【化１９３】
0004916883.tif 000192
【０６３３】
ａ）（｛３−［８−クロロ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチル｝オキシ）酢酸シス−ｔ−ブチル：シス−３−［１−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブタノール（１．５８ｍｍｏｌ、６４０ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、この時、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．３７ｍｍｏｌ、２．３７ｍＬ）を加え、この後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（３．１５ｍｍｏｌ、０．４７ｍＬ）を少しずつ添加した。この反応混合物を−２０℃下で３０分間、０℃下で１時間攪拌した後、これを放置してゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに溶解し、水（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この粗製油を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５０ｇ／１５０ｍＬカートリッジ；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：３）で溶離）により精製することによって、表題化合物を無色の油として生じさせた；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，７Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０６３４】
【化１９４】
0004916883.tif 000193
【０６３５】
（実施例８６）
シス−２−｛３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブトキシ｝エタノール：（｛３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸シス−ｔ−ブチル（０．４ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃でＬｉＡｌＨ４（４ｍｍｏｌ、４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、室温で１時間攪拌した後、この反応混合物を１６時間、５０℃に加熱した。この混合物にＥｔＯＡｃを加え、室温で１０分間攪拌させておき、この後、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通し、減圧下で濃縮した。この粗製油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ；ＤＣＭ中１から３％のＭｅＯＨで溶離）により精製することによって、表題化合物を無色の油として生じさせた；ＮＭＲ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７（ｔｄ，２Ｈ），７．４３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３１（１００）［ＭＨ＋］。
【０６３６】
【化１９５】
0004916883.tif 000194
【０６３７】
（実施例８７）
シス−トルエン−４−スルホン酸２−｛３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブトキシ｝エチルエステル：前に記載したトルエン−４−スルホン酸３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブチルメチルエステルについて説明したトシル化手順に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，９Ｈ），７．２１−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５８５（１００）［ＭＨ＋］。
【０６３８】
【化１９６】
0004916883.tif 000195
【０６３９】
（実施例８８）
シス−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−シクロブチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：実施例３３および３４において説明した一般手順に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５８（１００）［ＭＨ＋］。
【０６４０】
【化１９７】
0004916883.tif 000196
【０６４１】
（実施例８９）
シス−｛３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブトキシ｝酢酸：（｛３−［８−クロロ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸シス−ｔ−ブチル（０．１ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）を１ｍＬのＤＣＭに溶解し、氷浴内で冷却し、この時、これにＥｔ３ＳｉＨ（０．１ｍｍｏｌ、１５μＬ）および１ｍＬのＴＦＡを加えた。この反応混合物を１時間の間、室温に温め、さらに１時間、室温で攪拌した。反応混合物を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液で反応を停止させた。所望の生成物を水性層から抽出し、反応不純物は、有機相に残した。水性相をｐＨ３に酸性化した後、これをＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製油をさらに精製せずに次の段階に持っていった；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４５（１００）［ＭＨ＋］。
【０６４２】
【化１９８】
0004916883.tif 000197
【０６４３】
（実施例９０）
シス−２−｛３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブトキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド：実施例３７において説明した一般手順に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｐ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｐ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５８（１００）［ＭＨ＋］。
【０６４４】
【化１９９】
0004916883.tif 000198
【０６４５】
（実施例９１）
シス−２−｛３−［８−アミノ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブトキシ｝アセトアミドは、１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについての手順に従って、（｛３−［８−クロロ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸シス−ｔ−ブチルから調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｂ，１Ｈ），５．７４（ｂ，１Ｈ），５．１９（ｂ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｐ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｐ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４４（１００）［ＭＨ＋］。
【０６４６】
【化２００】
0004916883.tif 000199
【０６４７】
（実施例９２）
１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：ドライアイス／アセトン浴内で−７８℃に冷却した１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２９０ｍｇ、８７％、０．６０１ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）／ＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、１５分にわたって液体ＮＨ３を加えた。この封管にテフロン洗浄器を装着し、封止し、１４時間、１１０℃に加熱した。この後、過剰なＮＨ３および溶媒を蒸発させた。残存材料をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色の油として得た。従来の方法（例えばＴＬＣ、ＨＰＬＣなど）によって除去することができなかった不純物は、ＳＣＸカラム（７ｍＬのＤＣＭ、７ｍＬのＭｅＯＨ、および７ｍＬのＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３で洗浄）によって除去した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．００−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．６６（ｍ，４Ｈ），３．７８（４重線，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ），７．２９−７．４５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４０１．１（Ｍ＋１）。
【０６４８】
【化２０１】
0004916883.tif 000200
【０６４９】
（ａ）１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］アミド（３０８ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）に溶解し、５５℃で１７時間加熱した。この後、過剰なＰＯＣｌ３を真空下で除去し、残存混合物をＮＨ３（ｉＰｒＯＨ中２Ｎ）で塩基性化した。形成した沈殿を濾過して除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の黄褐色の固体を得た（ＬＣ−ＭＳにより、純度８７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．０３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．６７（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５−７．４７（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４２０．０／４２２．１（Ｍ／Ｍ＋２）。
【０６５０】
【化２０２】
0004916883.tif 000201
【０６５１】
（ｂ）シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−アミド：Ｃ−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミン（２９０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボン酸（１５６μＬ、２当量）およびＥｔ３Ｎ（３４２μＬ、３当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、室温、Ｎ２下で、塩酸ＥＤＣ（４６９ｍｇ、３当量）およびＨＯＢｔ・一水和物（２５０ｍｇ、２当量）を添加した。２４時間、室温で攪拌した後、この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮した後、褐色のシロップ（３６３ｍｇ）を得、次いで、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−アミドの褐色シロップを得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．８６−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２７（ｍ，４Ｈ），３．０４（４重線，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７９−６．９０（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）：４３８．１／４４０．１（Ｍ／Ｍ＋２）。
【０６５２】
【化２０３】
0004916883.tif 000202
【０６５３】
（ｃ）Ｃ−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミン：ＥｔＯＨ（６ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン（４００ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）およびＨ２ＮＮＨ２（６４．０μＬ、３当量）の混合物を室温、Ｎ２下で６５時間攪拌した。この後、この灰色の固体を濾過した除去し、溶媒および過剰なヒドラジンを真空下で除去して、Ｃ−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミンの赤褐色の油を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ３．８４（ｓ，３Ｈ），４．９６＆５．００（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．４１（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）：３５６．１／３５８．１（Ｍ／Ｍ＋２）。
【０６５４】
【化２０４】
0004916883.tif 000203
【０６５５】
（ｄ）２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン：ＤＩＡＤ（５１５μＬ、１．１当量）を、Ｎ２下、０℃で、ＭＳ−ＰＰｈ３（２．１２ｍｍｏｌ／ｇ、１．２４ｇ、１．１当量）、（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メタノール（８４９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（３８５ｍｇ、１．１当量）のＴＨＦ溶液（１４ｍＬ）に５分かけて一滴ずつ添加した。２０時間、室温で攪拌した後、この混合物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって分離し、４００ｍＬの１０％、２０％、３０％、４０％および５０％ＥｔＯａｃ／へキサンで漸増的に溶離して、２−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオンの淡黄色の油を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．８７（ｓ，３Ｈ），５．０８＆５．１４（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）：４８６．０／４８７．９（Ｍ／Ｍ＋２）。
【０６５６】
【化２０５】
0004916883.tif 000204
【０６５７】
（ｅ）（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メタノール：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１７７５μＬ、１．２当量）を、ｎ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１．２当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に５分かけて一滴ずつ添加し、これをドライアイス／アセトン浴内で冷却した。反応容器をこの冷却浴から取り出し、１５分間、放置して０℃に温め、この後、冷却して−７８℃に戻し、クロロピラジン（７８０μＬ、８．７３３ｍｍｏｌ）を５分かけて一滴ずつ加えた。この反応物を１５分間反応させ、３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２３２８ｍｇ、１．１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１０分かけて加えた。２時間後、この反応混合物を室温に温め、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１５ｍＬ）を添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮した後、黒色の粗製油（３．１６３ｇ）を得、次いで、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（５００ｍＬ  １０％、３０％、４０％、５０％および６０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メタノールの褐色の油を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．７４（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，７Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）：３５７．４／３５９．４（Ｍ／Ｍ＋２）。
【０６５８】
【化２０６】
0004916883.tif 000205
【０６５９】
（実施例９３）
１−（３−ベンジルオキシ−４−フルオロフェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：実施例９２において説明した一般アンモニア分解に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．９８−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．６６（ｍ，４Ｈ），３．７８（４重線，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２０−７．４６（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：３８９．１（Ｍ＋１）。
【０６６０】
【化２０７】
0004916883.tif 000206
【０６６１】
（ａ）１−（３−ベンジルオキシ−４−フルオロフェニル）−８クロロ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：実施例９２−（ａ）において説明した一般環化に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０５−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６９（ｍ，４Ｈ），３．８４（４重線，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．４９（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４０８．０／４１０．０（Ｍ／Ｍ＋２）。
【０６６２】
【化２０８】
0004916883.tif 000207
【０６６３】
（ｂ）シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−４−フルオロフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−アミド：実施例９２−（ｂ）において説明した一般アミド形成に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．８２−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．３４（ｍ，４Ｈ），３．０４（４重線，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７５−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）：４２６．０／４２８．０（Ｍ／Ｍ＋２
【０６６４】
【化２０９】
0004916883.tif 000208
【０６６５】
（ｃ）Ｃ−（３−ベンジルオキシ−４−フルオロフェニル）−Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミン：実施例９２−（ｃ）において説明した一般第一アミン形成に従った；Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ５．１５＆５．１９（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．４４（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）：３２７．３／３２９．３（Ｍ−１６／Ｍ−１６＋２）。
【０６６６】
【化２１０】
0004916883.tif 000209
【０６６７】
（ｄ）２−［（３−ベンジルオキシ−４−フルロフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン：実施例９２−（ｄ）において説明した一般Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．０７＆５．１２（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０６６８】
ＭＳ（ＥＳ）：４７４．０／４７６．０（Ｍ／Ｍ＋２）。
【０６６９】
【化２１１】
0004916883.tif 000210
【０６７０】
（ｅ）（３−ベンジルオキシ−４−フルオロフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メタノール：実施例９２−（ｅ）において説明した一般リチウム化に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．００＆５．０４（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）：３２７．１／３２９．１（Ｍ−１８／Ｍ−１８＋２）。
【０６７１】
【化２１２】
0004916883.tif 000211
【０６７２】
（ｆ）３−ベンジルオキシ−４−フルオロベンズアルデヒド：臭化ベンジル（１０６２μＬ、１．０５０当量）、炭酸カリウム（１５００ｍｇ、１．２７４当量）、４−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１９３ｍｇ、８．５１５ｍｍｏｌ）およびアセトン（５０ｍＬ）を室温で２４時間攪拌した。この後、水（４０ｍＬ）を添加して無機固体を溶解し、アセトンを真空下で除去した。この混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物を酢酸水溶液（５％、４０ｍＬ）、水（２ｘ４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮した後、３−ベンジルオキシ−４−フルオロベンズアルデヒドの褐色の油を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．２０（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．５９（ｍ，８Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０６７３】
【化２１３】
0004916883.tif 000212
【０６７４】
（ｇ）４−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド：ＢＢｒ３（１２５ｍＬ、３．３８３当量、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を、Ｎ２下、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（５．６９５ｇ、３６．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分かけて添加した。室温で１９時間、攪拌した後、この反応混合物を氷／水（２５０ｍＬ）にゆっくりと注入した。分離後、油性相をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。この塩基性抽出物を、ＨＣｌ水溶液（３７％）によってｐＨ＜２まで酸性化し、この後、これをＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮した後、４−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの黄褐色の固体を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．４３−７．５２（ｍ，３Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６７５】
【化２１４】
0004916883.tif 000213
【０６７６】
（実施例９４）
１−（３−ベンジルオキシ−４−イソプロポキシフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：実施例９２において説明した一般アンモニア分解に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９８−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．６７（ｍ，４Ｈ），３．７７（４重線，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６０（７重線，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０４−７．０−８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４２９．１（Ｍ＋１）。
【０６７７】
【化２１５】
0004916883.tif 000214
【０６７８】
（ａ）１−（３−ベンジルオキシ−４−イソプロポキシフェニル）−８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：定量収率；実施例９２−（ａ）において説明した一般環化に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８７−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．７２（ｍ，４Ｈ），３．８２（４重線，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６１（７重線，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４−７．４７（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４４７．９／４４９．９（Ｍ／Ｍ＋２）。
【０６７９】
【化２１６】
0004916883.tif 000215
【０６８０】
（ｂ）シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］アミド：実施例９２−（ｂ）において説明した一般アミド形成に従った；定量収率；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８４−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．３０（ｍ，４Ｈ），３．０５（４重線，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４８（７重線，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８２−６．９０（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）：４６５．９／４６７．９（Ｍ／Ｍ＋２）。
【０６８１】
【化２１７】
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【０６８２】
（ｃ）Ｃ−（３−ベンジルオキシ−４−イソプロポキシフェニル）−Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミン：実施例９２−（ｃ）において説明した一般第一アミン形成に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３４（ｓ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４８（７重線，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）：３８４．０／３８６．０（Ｍ／Ｍ＋２）。
【０６８３】
【化２１８】
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【０６８４】
（ｄ）２−［（３−ベンジルオキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン：実施例９２−（ｄ）において説明した一般Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５３（７重線，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈ），５．０５＆５．１０（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．７２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）：５１３．９／５１５．９（Ｍ／Ｍ＋２）。
【０６８５】
【化２１９】
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【０６８６】
（ｅ）（３−ベンジルオキシ−４−イソプロポキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メタノール：実施例９２−（ｅ）において説明した一般リチウム化に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．５０（７重線，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．１０（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８４−６．８６（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）：３６７．０／３６９．０（Ｍ／Ｍ＋２）。
【０６８７】
【化２２０】
0004916883.tif 000219
【０６８８】
（ｆ）３−ベンジルオキシ−４−イソプロポキシベンズアルデヒド：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２９７ｍｇ、５．６８３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２７７７ｍｇ、１．５当量）の混合物を、Ｎ２下、室温で３０分間攪拌し、続いて、２−ブロモプロパン（８００μＬ、１．５当量）を添加し、７５℃で一晩、攪拌しながら加熱した。この反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、この後、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮した後、３−ベンジルオキシ−４−イソプロポキシベンズアルデヒドの褐色の油を得、これをさらに精製せずに使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６９（７重線，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６−７．４６（ｍ，７Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：２７１．１（Ｍ＋１）。
【０６８９】
【化２２１】
0004916883.tif 000220
【０６９０】
（ｇ）３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド：ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（２５９３ｍｇ、７．４４３ｍｍｏｌ）の溶液を２７時間加熱して還流させた（１５０℃）。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。この有機溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（０．５Ｎ、５ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。これらの塩基性抽出物を併せ、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ＝２から３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で逆抽出した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを褐色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．１８（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９−７．５２（ｍ，７Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：２２９．１（Ｍ＋１）。
【０６９１】
【化２２２】
0004916883.tif 000221
【０６９２】
（ｈ）３−ベンジルオキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド：臭化ベンジル（５．８４ｍＬ、１．１当量）を、室温、Ｎ２下で、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（１１．５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．７３ｇ、０．６当量）の混合物に、１５分かけて一滴ずつ添加した。室温で７０時間攪拌した後、この反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注入し、この後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（１００ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ、１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮した後、３−ベンジルオキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−ベンズアルデヒドの褐色の粗製固体を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．８３（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２および６．８Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３−７．４７（ｍ，９Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０６９３】
【化２２３】
0004916883.tif 000222
【０６９４】
（ｉ）３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド：塩化メトキシベンジル（１１．９ｇ、１．０５当量）を、室温、Ｎ２下で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３，４−ジヒドロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）、（ｎ−Ｃ４Ｈ９）４ＮＩ（２１．４ｇ、０．８当量）および炭酸セシウム（１７．７ｇ、０．７５当量）の混合物に１５分かけて一滴ずつ添加した。室温で６７時間攪拌した後、この反応混合物を水（２００ｍＬ）に注入し、この後、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、１００ｍＬ）、水（４ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮した後、黄褐色の粗製固体（１８．０ｇ）を得、次いで、これを酢酸エチル／へキサン（７５ｍＬ／１５０ｍＬ）と研和して、３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−ベンズアルデヒドの黄褐色の固体を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．８４（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：２５９．２（Ｍ＋１）。
【０６９５】
【化２２４】
0004916883.tif 000223
【０６９６】
（実施例９５）
１−（３−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン：実施例９２において説明した一般アンモニア分解に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９９−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．６７（ｍ，４Ｈ），３．７８（４重線，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．４７（ｍ，１０Ｈ）。；ＭＳ（ＥＳ）：４１５．１（Ｍ＋１）。
【０６９７】
【化２２５】
0004916883.tif 000224
【０６９８】
（ａ）１−（３−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン：定量収率；実施例９２−（ａ）において説明した一般環化に従った；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０１−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．８２（４重線，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５−７．４７（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４３３．９／４３５．９（Ｍ／Ｍ＋２）。
【０６９９】
【化２２６】
0004916883.tif 000225
【０７００】
（ｂ）シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］アミド：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］アミド（１６２ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１８７ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、室温で３０分間攪拌し、続いて、ＥｔＩ（４５．９μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で５時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、この後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ（３ｘ１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮した後、シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］アミドの褐色の油を得、これをさらに精製せずに使用した。さらに純粋なサンプルは、ＬＣ−ＭＳとＨＰＬＣのＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ精製によって得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，４Ｈ），３．０４（４重線，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７８−６．８８（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）：４５１．９／４５３．９（Ｍ／Ｍ＋２）。
【０７０１】
【化２２７】
0004916883.tif 000226
【０７０２】
（ｃ）シクロブタンカルボン酸［（３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル］−アミド：ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のシクロブタンカ菣鲃菣뢅볯뮼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢ꆃ菣ꮃ볯銈苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂볯芙雩ꂊ蛧鞁臣蒂뗦閁臣龁볯醼볯邼蓢覼胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁臣芀臣꺁鳦龩뫦늶苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯趽볯覼胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯颽볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀ꓨ늉臣릲苣鞾臣芀臣꺁닧붣닦銂苣ꪃ苣늂菣袼볯邼볯趽볯꺁볯薼胣钼볯膀볯薼볯薽볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ뫦ꊛ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀苣꾂菣隃苣뎃苣ꮃ菣뎃藩뮼볯鎼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢钼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢ꆃ菣ꮃ볯銈苣龃菣꺁럦蒻觨꺁닦銂뻥龁볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯钼볯邼볯ꢼ뷯覼듎볯躼볯銼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钼蟩骷볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯隼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯醼볯隼볯颼볯邼볯骽볯貼볯躼볯钼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯閼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯銼볯钼볯骽볯貼볯躼볯馼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯궼볯袼볯뎼볯骼볯銼볯躼볯込볯銼볯躼볯袼볯込볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰ㄹ㠶㌸琮晩㸢〰㐰ㄹ㠶㌸琮晩ꃂ〰㈰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯蒽볯랂苣궃菣뾂菣ꮂ菣鲃菣뢅볯뮼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢ꆃ菣ꮃ볯銈苣龃菣骼껥붖뻤馼볯銈볯芽볯ꮁ臣蒁臣겪飦鞁臣肸裨ꊂ菣覃뷥邈臣鎾臣龁볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯钼볯邼볯ꢼ뷯覼듎볯躼볯钼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钼蟩骷볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯貼볯躼볯钼볯鎽볯銼볯覼볯閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯隼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鞼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯銼볯邼볯骽볯貼볯躼볯邼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯궼볯袼볯뎼볯骼볯钼볯躼볯込볯钼볯躼볯袼볯込볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰ㄹ㠶㌸琮晩㸢〰㐰ㄹ㠶㌸琮晩ꃂ〰㈰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯薽볯ꎼ裢뮼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣骼껥붖뻤馼볯銈볯莽볯ꮁ臣蒁臣겪飦鞁臣肸裨견룤ꊂ菣뎃뷥邈臣鎾臣龁볯骮蟩躏軧鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯貼볯邼볯궼볯骽볯캉鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯銼볯覼볯閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯銼볯钼볯骽볯鮼볯뎼볯ꖼ볯覼볯钼볯醼볯馼볯钼볯鎼볯馼볯궼볯궼볯銼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤴㘱㠸⸳楴≦〾〰㤴㘱㠸⸳楴쉦゠〰㈲㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼뷯覼볯銈볯뮼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閃苣讃菣붼裢袼볯銈苣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣붼裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢醼볯鎼裢뢂苣뎃볯龮雦设볯銼裢袼뷯覼臣誁臣ꚁꫨ躘臣龁룤겈볯覽뷯鎽뷯躽뷯芽뷯趏뿥ꮁ뻥ꎁ臣鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯颼볯銈볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯銼볯邼볯骽볯貼볯躼볯馼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯邼볯颼臣袂臣銼볯钼볯骽볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯궼볯袼볯뎼볯骼볯馼볯躼볯込볯馼볯躼볯袼볯込볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰ㄹ㠶㌸琮晩㸢〰㐰ㄹ㠶㌸琮晩ꃂ〰㈰〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯螽볯뮼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼裢袼볯銈苣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뾂菣벃菣骼껥붖뻤馼볯銈볯薽볯ꮁ臣蒁臣겪飦鞁臣肸裨ꪃ菣Ꚃ菣隌臣鎾臣龁볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯钼볯邼볯ꢼ뷯覼듎볯躼볯邼볯鎽볯钼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯貼볯躼볯隼볯鎽볯銼볯覼볯閼볯醼볯蚼볯躼볯钼볯ꆼ볯貼볯ꢼ볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯覼볯閼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯貼볯躼볯銼裢隼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯銼볯颼볯骽볯鮼볯뎼볯ꖼ볯覼볯钼볯钼볯馼볯钼볯隼볯馼볯궼裢醼볯込볯銈볯颼볯銼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤴㘱㠸⸳楴≦〾〰㤴㘱㠸⸳楴쉦゠〰㌲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤馼볯覼戼㹲 钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈苣꾂菣隃菣ꮃ苣龃菣뺂볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣閃苣躃菣ꮃ볯鮃苣鮃菣ꊂ菣覃藩銼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣꾂菣隃菣ꮃ苣龃菣뺂볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣붂菣궃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯馼뷯趽뷯貽볯銂猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹰볯銽볯ꢼ룤銼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀菣ꦃ苣ꊂ苣릂볯ꊂ苣袃菣뒵蛥ꞁ뛦鎽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼뷯겼볯銂諥袁臣芀臣꺁뻥膀냥ꆮ蛥꺁룤風럦袐觧銂냥ꊭ臣膀볯醼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯钼駦鎖铦貋臣龁뻥膀臩낉臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵誁苣뎁뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣邼蓢膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣膀볯ꢼ볯袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣骶臣ꚁ볯覽볯貽볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯颼볯邼뷯螽胣銼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁뻥膀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣銼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀臣꺁뻥膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯莽볯ꢼ냦뚺뛦袼볯薼胣醼볯趽볯覼臣ꢳ藥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼뷯銼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯鎼뷯醼볯趽볯覼胣隃菣ꒂ菣袼볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣貾胣邤觨꺁닦袼볯邼뷯螽볯銂뻥膀臣貂苣膀볯薼볯薽볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ뫦ꊛ臣讂볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯颼裢ꊂ菣躃裢鎼裢랂苣궃菣膃菣ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂菣Ꞃ菣벃菣銂苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯钼볯邼볯ꢼ뷯覼듎볯躼볯隼裢銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钼蟩骷볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯閼볯邼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯銼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯閼볯銼볯骽볯貼볯躼볯閼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯閼볯銼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯醼볯隼볯颼볯钼볯骽볯貼볯躼볯閼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯钼볯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