(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
0004976354.tif 000276
（式中、
AはC5-20カルボアリール基又はC5-20ヘテロアリール基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、アミド、アセトアミド、アセチル、ニトロ、スルホンアミド、及びフェニルから選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
Q1は共有結合；
-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-OPr、-Ph、及び=Oから選択される1個以上の基で置換されていてもよい飽和脂肪族C1-7アルキレン基；又は
-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-OPr、-Ph、及び=Oから選択される1個以上の基で置換されていてもよい部分的に不飽和の脂肪族C1-7アルキレン基であり;
Jは:
【化２】
0004976354.tif 000277
のスルホンアミド結合であり;
R1は水素又は無置換の飽和脂肪族C1-7アルキル基であり;かつ、
Q2は-(CH2)n-（nは4から7の整数）、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-から選択される）
の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Aがフェニル、ピリジニル、フラニル、インドリル、ピロリル、イミダゾリル、ナフチル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフラニル、フルオレニル、アクリジニル、又はカルバゾリルであって、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、アミド、アセトアミド、アセチル、ニトロ、スルホンアミド、及びフェニルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Aがフェニル基又は単環式C5-6ヘテロアリール基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、アミド、アセトアミド、アセチル、ニトロ、スルホンアミド、及びフェニルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Aがフェニル基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、アミド、アセトアミド、アセチル、ニトロ、スルホンアミド、及びフェニルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Aがフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Q1が、
共有結合；
-Phで置換されていてもよい飽和脂肪族C1-7アルキレン基；又は
-Phで置換されていてもよい部分的に不飽和の脂肪族C2-7アルキレン基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Q1が共有結合である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Q1が無置換の飽和脂肪族C1-7アルキレン基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Q1が-CH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Q1が無置換の部分的に不飽和の脂肪族C2-7アルキレン基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Q1が-CH=CH-又は-CH=CH-CH=CH-である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が-H、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-tBu、-Ph、又は-Bnである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
R1が-H、-Me、又は-Etである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
R1が-Hである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Q2が-(CH2)n-（nは4から7の整数）である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
以下：
【化３】
0004976354.tif 000278
0004976354.tif 000279
の化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、及び製薬上許容される担体又は希釈剤を含む組成物。
【請求項１８】
人間又は動物の体を治療する方法に使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１９】
ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）により介在される症状を治療する方法に使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２０】
増殖性症状を治療する方法に使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２１】
以下：
癌；
乾癬；
線維増殖性障害；肝線維症；
平滑筋増殖性障害；アテローム性硬化症；再狭窄；
神経変性疾患；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；脊髄小脳変性；
炎症性疾患；変形性関節炎；慢性関節リウマチ；
血管形成に関わる疾患；糖尿病性網膜症；
造血性障害；貧血；鎌形赤血球貧血：サラセミア；
真菌感染；
寄生虫感染；マラリア；トリパノソーマ症；蠕虫病；原生動物感染；
細菌感染；
ウイルス感染；
免疫モジュレーションにより治療しうる症状；多発性硬化症；自己免疫糖尿病；狼瘡；アトピー性皮膚炎；アレルギー；喘息；アレルギー性鼻炎；炎症性腸疾患
から選択される症状を治療する方法に使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２２】
人間又は動物の体の癌を治療する方法に使用するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２３】
人間又は動物の体の乾癬を治療する方法に使用するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２４】
細胞内のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）をin vitroで阻害する方法であって、該細胞を有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的に生物学的活性のある化合物、そしてさらに具体的にはHDAC（ヒストンデアセチラーゼ）活性を阻害する、ある活性ヒドロキサム酸化合物に関する。本発明はまた、かかる化合物を含む医薬組成物、ならびにHDACを阻害するための、例えば癌及び乾癬などの増殖性症状を阻害するためのかかる化合物および組成物のin vitro及びin vivo両方における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
真核生物細胞のDNAはタンパク質（ヒストン）と緊密に複合してクロマチンを形成する。ヒストンは、小さい、塩基性アミノ酸（生理学的pHで正電荷をもつ）の豊富な正電荷をもつタンパク質であって、DNAのリン酸基（生理学的pHで負電荷をもつ）と接触している。ヒストンには５つの主要クラス、H1、H2A、H2B、H3、及びH4がある。ヒストンH2A、H2B、H3、及びH4のアミノ酸配列は種間で顕著に保存されているが、H1は若干変化があって複数の事例では他のヒストン、例えばH5により置換されている。H2A、H2B、H3、及びH4のそれぞれの４対が一緒に円板状の８量体タンパク質コアを形成し、その周囲をDNA（約140塩基対）が巻き付いてヌクレオソームを形成する。個々のヌクレオソームは、他のヒストン分子（例えば、H1、またはある特定の事例では、H5）と結び付いたリンカーDNAの短い伸びにより結合されてビーズ糸に似た構造を形成し、それ自身、ソレノイドとして知られるらせん型に積み重ねて配置される。
【０００３】
大多数のヒストンは、細胞周期のＳ期に合成され、新しく合成されたヒストンは速やかに核内に進入してDNAと結び付く。その合成の数分以内に、新しいDNAはヌクレオソーム構造のヒストンと結び付く。
【０００４】
少量のヒストンは、より具体的には、それらのアミノ側鎖は、酵素によるメチル、アセチル、またはリン酸基の翻訳後付加により改変され、側鎖の正電荷は中和されるかまたは負電荷に変換される。例えば、リシンおよびアルギニン基はメチル化され、リシン基はアセチル化され、そしてセリン基はリン酸化されうる。
リシンについては、-(CH2)4-NH2側鎖は、例えば、アセチルトランスフェラーゼ酵素によりアセチル化されて、アミド-(CH2)4-NHC(=O)CH3を与えうる。ヌクレオソームコアから広がるヒストンのアミノ末端のメチル化、アセチル化、及びリン酸化は、クロマチン構造及び遺伝子発現に影響を与える（例えば、Spencer及びDavie、1999を参照）。
【０００５】
ヒストンのアセチル化と脱アセチル化は、細胞増殖及び／または分化に導く転写事象に関連がある。転写因子の機能の調節にはまた、アセチル化が介在する。
ヒストン脱アセチル化の最近の総説は、Kouzarides、1999、及びPazin他、1997が挙げられる。
【０００６】
ヒストンのアセチル化状態と遺伝子の転写との間の相関は、30年来、知られている（例えば、Howe他、1999を参照）。具体的には、ヒストンのアセチル化状態を調節するある特定の酵素、アセチラーゼ（例えば、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、HAT）およびデアセチラーゼ（例えば、ヒストンデアセチラーゼ、HDAC）は多くの生物において同定され、かつ多数の遺伝子の調節への関与が示され、アセチル化と転写との間の繋がりが確証されている。例えば、Davie、1998を参照すること。一般的に、ヒストンアセチル化は転写活性化と相関があるのに対して、ヒストン脱アセチル化は遺伝子発現と関係している。
【０００７】
同定されるヒストンデアセチラーゼ（HDAC）の数は増加している（例えば、Ng及びBird、2000を参照）。最初のデアセチラーゼ、HDAC1、は1996年に同定された（例えば、Tauton他、1996）。次いで、２つの他の核哺乳類デアセチラーゼ、HDAC2及びHDAC3（例えば、Yang他、1996、1997；及びEmiliani他、1998）が見出されている。また、Grozinger他、1999；Kao他、2000；及びVan den Wyngaert他、2000も参照すること。
【０００８】
今までクローニングされている８種のヒトHDACは次のとおりである：
HDAC1（Genbank受託番号NP_004955）
HDAC2（Genbank受託番号NP_001518）
HDAC3（Genbank受託番号O15739）
HDAC4（Genbank受託番号AAD29046）
HDAC5（Genbank受託番号NP_005465）
HDAC6（Genbank受託番号NP_006035）
HDAC7（Genbank受託番号AAF63491）
HDAC8（Genbank受託番号AAF73428）。
【０００９】
これらの８種のヒトHDACは２つの異なるクラスに分類される：すなわちHADC1、2、3及び8はクラスＩであり、そしてHDAC4、5、6及び7はクラスIIである。
【００１０】
酵母には複数のヒストンデアセチラーゼが存在し、次が挙げられる：
RPD3（Genbank受託番号NP_014069）
HDA1（Genbank受託番号P53973）
HOS1（Genbank受託番号Q12214）
HOS2（Genbank受託番号P53096）
HOS3（Genbank受託番号Q02959）。
【００１１】
また、多数の植物デアセチラーゼが存在し、例えば、トウモロコシ種、Zea maysのHD2（Genbank受託番号AF254073_1）が挙げられる。
【００１２】
HDACは、プロモーターに繋留されて転写を阻害する大きな多タンパク質複合体の部分として機能する。Mad（Laherty他、1997）、pRb（Brehm他、1998）、核受容体（Wong他、1998）及びYY1（Yang他、1997）などの、よく特性決定されている転写リプレッサーは、HDAC複合体と関連をもってそれらのリプレッサー機能を作動する。
【００１３】
ヒストンデアセチラーゼの阻害剤の研究は、これらの酵素が細胞増殖および分化おいて重要な役割を果たすことを示した。阻害剤であるトリコスタチンＡ（TSA）（Yoshida他、1990a）は、G1およびG2期に細胞周期停止を起こし（Yoshida及びBeppu、1988）、様々な細胞系のトランスフォームした表現型を復帰し、そしてフレンド白血病細胞などの分化を誘導する（Yoshida他、1990b）。TSA（およびSAHA）は細胞増殖を抑制し、終期分化（terminal differentiation）を誘導し、そしてマウスの腫瘍形成を防止することが報じられている（Finnin他、1999）。
【化１】
0004976354.tif 000002
TSAによる細胞周期停止はゲルソリンの発現増加と相関があり（Hoshikawa他、1994）、前記ゲルソリンは悪性乳癌においてダウンレギュレーションされるアクチン調節タンパク質である（Mielnicki他、1999）。細胞周期および分化に対する類似の効果は複数のデアセチラーゼ阻害剤で観察されている（Kim他、1999）。
【００１４】
トリコスタチンＡはまた、線維症、例えば肝線維症及び肝硬変の治療にも有用であると報じられている。例えば、Geerts他、1998を参照のこと。
【００１５】
最近、分化を誘導する或る特定の化合物がヒストンデアセチラーゼを阻害すると報じられている。トリコスタチンＡ（TSA）、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）、およびフェニル酪酸塩などの複数の実験的抗腫瘍化合物は、少なくとも部分的に、ヒストンデアセチラーゼを阻害することによって作用することが報じられている（例えば、Yoshida他、1990；Richon他、1998；Kijima他、1993を参照）。さらに、ジアリルスルフィド及び関係分子（例えば、Lea他、1999）、オキサムフラチン（例えば、Kim他、1999）、合成ベンズアミド誘導体であるMS-27-275（例えば、Saito他、1999；Suzuki他、1999；MS-27-275は後にMS-275と改名されたことに注意)、酪酸塩誘導体（例えば、Lea及びTulsyan、1995）、FR901228（例えば、Nokajima他、1998）、デプデシン（depudecin）（例えば、Kwon他、1998を参照）、及びm-カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキシアミド（例えば、Richon他、1998を参照）は、ヒストンデアセチラーゼを阻害すると報じられている。In vitroで、これらの化合物の数例は、G1及びG2期に細胞周期停止を生じることにより繊維芽細胞の増殖を抑制し、そして終期分化へ及び様々なトランスフォームした細胞系のトランスフォーミング能力の喪失へ導きうることが報じられている（例えば、Richon 他、1996；Kim他、1999；Yoshida他、1995；Yoshida及びBeppu、1988を参照）。In vivoにおいて、フェニル酪酸塩は、レチノイン酸と一緒に用いると、急性前骨髄球性白血病の治療に有効であると報じられる（例えば、Warrell他、1998を参照）。SAHAは、ラットの乳癌、及びマウスの肺癌の生成を抑制するのに有効であると報じられる（例えば、Desai他、1999を参照）。
【００１６】
細胞増殖の制御及び分化におけるHDACの明白な関与は、異常なHDAC活性が或る役割を癌に果たしうることを示唆する。デアセチラーゼが癌発生に寄与することの最も直接的な実証は、様々な急性前骨髄球性白血病（APL；promyelocytic leukaemias）の分析から得られる。ほとんどのAPL患者においては、染色体15と17の転座（t(15;17)）がRARα（レチノイン酸受容体）のほとんどと連結したPML遺伝子産物のＮ末端部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす。数事例においては、異なる転座（t(11;17)）がジンクフィンガータンパク質PLZFとRARαとの間の融合を生じる。リガンドが不在である場合、野生型RARαはHDACリプレッサー複合体をプロモーターDNAに繋留することによって標的遺伝子を抑制する。正常な造血時には、レチノイン酸（RA）がRARαと結合してリプレッサー複合体に置換わり、骨髄分化に関わると思われる遺伝子の発現を可能にする。APL患者に存在するRARα融合タンパク質は、生理学的レベルのRAに対してもはや応答せず、骨髄分化を促進するRA誘導性遺伝子の発現を妨げる。これによって、前骨髄球のクローン拡大および白血病の発生が起こる。In vitro実験は、TSAが融合RARαタンパク質に対するRA反応性を修復しかつ骨髄分化を可能にすることを示した。
これらの結果は、HDACと発癌の間の関連を明確にしかつHDACがAPL患者の医学的介入の標的となりうることを示唆する（例えば、Kitamura他、2000；David他、1998；Lin他、1998を参照）。
【００１７】
さらに、様々な系統の確証は、HDACが他の型の癌においても治療標的として重要でありうることを示唆する。多数の異なる癌（前立腺、大腸、乳房、神経、肝）由来の細胞系が、HDAC阻害剤により誘導されて分化する（Yoshida及びHorinouchi、1999）。複数のHDAC阻害剤が癌の動物モデルにおいて研究されている。それらは、黒色腫、白血病、大腸、肺および胃癌などを含む様々な型の移植腫瘍を有するマウスの腫瘍増殖を低下し、寿命を延ばす（Ueda他、1994；Kim他、1999）。
【００１８】
乾癬は、赤色の、硬化した鱗状プラークを特徴とするありふれた慢性崩壊性皮膚病であり：これらは限定されることもまたは拡大することもある。３地域（米国／欧州／日本）における乾癬の罹患率はほぼ2％で、すなわち12,500,000人の患者がいる。この疾患は致命的になるのは稀であるが、患者の生活の質に重篤な障害を与えることは明白であり：これはさらに効果的な治療法のないことと重なる。現在の治療法は、無効か、化粧的に受け入れられないか、または所望でない副作用を有する。従って、この症状に対する有効かつ安全な医薬に対してのまだ満たされてない臨床上のニーズがある。
【００１９】
乾癬は複雑な病因による疾患である。明らかに遺伝要素があり、複数の遺伝子座が関わるが、また規定されてない環境的誘発要因もある。乾癬の根本的な原因が何であるにしろ、細胞レベルでは局部のＴ細胞が介在する炎症により、ケラチノサイト過増殖により、そして局在的血管新生により特徴付けられる。これらは全て、ヒストンデアセチラーゼが関わるとされるプロセスである（例えば、Saunders他、1999；Bernhard他、1999；Takahashi他、1996；Kim他、2001を参照）。
従って、HDAC阻害剤を乾癬の治療に利用しうるであろう。候補薬は、例えば、Ｔ細胞及び／またはケラチノサイトを用いる増殖アッセイを利用してスクリーニングすることができる。
【００２０】
多数のヒドロキサム酸化合物が記載されている。
【００２１】
アミド
Hashimoto他、1989は、細胞増殖を抑制するヒドロキサム酸化合物を記載している。化合物の数例は、アリール置換したアルキレン基を介してヒドロキサム酸基（-CONHOH）と連結した置換フェニル−ジオン基を有する、ヒドロキサム酸化合物である。
【００２２】
Ohtani他、1993は、rasトランスフォーメーションの阻害剤であると主張する複数のヒドロキサム酸化合物を記載する。化合物の数例は、炭素−炭素三重結合を有するフェニレン−メタ−アルキレン基を介してヒドロキサム酸基（-CONHOH）と連結したフェニルアシルアミド基（-NHCOPh）を有するヒドロキサム酸化合物である。例えば、化合物I−29（69頁）、I−39（87頁）及びI−41（90頁）を参照すること。以下に示した化合物I−41はアリールリーダーを使用する。  
【化２】
0004976354.tif 000003
Onishi他、1996は、オキサゾール基を介してヒドロキサム酸基と連結したフェニル（または置換フェニル）基を有する数種のヒドロキサム酸化合物を記載する。これらの化合物は、リピドＡ（グラム陰性菌の外膜成分）の生合成に不可欠なデアセチラーゼ酵素を阻害すると報じられた。
【００２３】
Parsons他、1998は、様々なヒト腫瘍細胞系の増殖を選択的に防止すると主張する複数のヒドロキサム酸化合物を記載する。
【００２４】
該化合物の数例は、メチレン基または置換メチレン基を介してヒドロキサム酸基と連結したアリールアミド基を有するヒドロキサム酸化合物である（例えば、16及び17頁を参照）。
【００２５】
該化合物の数例は、長いアルキレン鎖、-(CH2)n-（式中、ｎは４〜７である）を介してヒドロキサム酸基（-CONHOH）と連結したフェニルアミド基（-CONHPh）を有するヒドロキサム酸化合物である（例えば、該文献中の47、48、及び58頁を参照）。
【００２６】
該化合物の数例は、短い鎖を介してしてアミド基（-CONH-）と連結したアリール基を有し、該アミド基は順ぐりに短い鎖（例えば、３個以下の原子）を介してヒドロキサム酸基（-CONHOH）と連結した、ヒドロキサム酸化合物である。例えば、16頁、第２式；46頁、第４式；51頁、化合物７；及び61頁、第２式；を参照。
【化３】
0004976354.tif 000004
Richon他、1998は、複数のヒドロキサム酸化合物を記載し、その中には、様々なトランスフォームした細胞において明らかにHDAC活性を阻害し、かつ終期分化及び／またはアポトーシスを誘導するSAHAが含まれる（例えば、該文献の表１を参照）。
【００２７】
Suzuki他、1998は、抗腫瘍活性を有すると主張する複数のヒドロキサム酸化合物を記載する。該化合物の数例は、フェニレン−メタ−エテニレンまたはフェニレン−パラ−エチレン基を介してヒドロキサム酸（-CONHOH）基と連結した置換フェニルアミド基（-CONHPh）を有するヒドロキサム酸化合物である（例えば、８及び９頁、化合物31〜50を参照）。
【００２８】
Breslow他、1994、1995、1997は、新生物細胞の終期分化を選択的に誘導すると主張する数種のヒドロキサム酸化合物を記載する。
【００２９】
該化合物の数例は、長いアルキレン鎖基、-(CH2)n-（式中、ｎは4〜8である）を介してヒドロキサム酸（-CONHOH）基と連結した置換フェニルアシルアミド基（-NHCOPh）基を有するヒドロキサム酸化合物である（例えば、16及び17頁を参照）。
【００３０】
該化合物の数例は、長いアルキレン鎖基、-(CH2)n-（式中、ｎは４〜８である）（例えば、Breslow他、1997の７及び13列を参照）を介してしてまたはフェニレン基（例えば、Breslow他、1997の24、30−31列及び表１の化合物20−55を参照）を介して、ヒドロキサム酸（-CONHOH）基と連結した置換フェニルアミド基（-CONHPh）または置換フェニルアシルアミド基（-NHCOPh）を有するヒドロキサム酸化合物である。
【００３１】
該化合物の１つは、-(CH2)6-基を介してヒドロキサム酸（-CONHOH）基と連結したベンジルアミド基（-CONHCH2Ph）基を有するヒドロキサム酸化合物である（例えば、Breslow他、1997の37列の表１の化合物19を参照）。
【００３２】
Jung他、1997、1999は、明らかにHDACを阻害する数種の芳香族ヒドロキサム酸化合物を記載する。該化合物の数例は、フェニルアミド基（PhCONH-）を有する。ペプチド類似体である一化合物は、次に示すとおりである（例えば、Jung他、1997の化合物６；Jung他、1999の化合物４を参照）。
【化４】
0004976354.tif 000005
Kato他、1998は、アルキレン基を介してヒドロキサム酸基と連結したアリール基を含む複数の芳香族ヒドロキサム酸化合物を記載し、該化合物は明らかに神経変性症状の治療に活性がある。行63−64の４−１の一化合物は、-(CH2)5-基を介してしてヒドロキサム酸基と連結したフェニルアミド基（PhCONH-）を有する。
【００３３】
Glick他、1999は、m-カルボキシ-桂皮酸ビスヒドロキシアミド（CBHA）の様々な腫瘍細胞系に対する明らかなアポトーシス及び分化効果を記載する。
【００３４】
Massa他、2001は、ピロリル基およびC2アルキレン基（-CH=CH-または-CH2CH2-）を介してヒドロキサム酸基と連結したベンゾイル（または置換ベンゾイル）基を有する様々なヒドロキサム酸化合物を記載する。化合物は、マイクロモル範囲で明らかにHDAC阻害活性を示した。
【００３５】
スルホンアミド
オキサムフラチン（Oxamflatin）は、以下に示した(2E)-5-[3-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル]-ペンタ-2-エン-4-イノ(yno)ヒドロキサム酸としても知られるが、in vitroで様々なマウスおよびヒト腫瘍細胞系に対して抗増殖活性、及びin vivoでB16黒色腫に対して抗腫瘍活性を有すると報じられている（例えば、Sonoda他、1996；Kim他、1999を参照）。
【化５】
0004976354.tif 000006
Ohtani他、1993は、rasトランスフォーメーションの阻害剤であると主張する複数のヒドロキサム酸化合物を記載する。該化合物の多くは、スルホンアミド基を有し、かつ酸リーダーとしてフェニレン-オルト-アルキレン（例えば、I-10）；フェニレン-メタ-アルキレン（例えば、I-24）；フェニレン-パラ-アルキレン（例えば、I-12）；またはナフチレン-1,2-ジイル（例えば、I-20）を使用するヒドロキサム酸化合物である。しかし、いずれの場合も、スルホンアミド基は-SO2NR-であって、-NRSO2-とは反対である。また、いずれの場合も、末端アリール基は、介在するアリールリーダーなしに直接-SO2NR-スルホンアミド基と連結している。Ohtani他、1996は類似化合物を記載する。
【００３６】
Richon他、2001は、明らかにヒストンデアセチラーゼを阻害する様々な分枝化合物を記載する。該文献中の96−101頁を参照すること。該化合物の数例は、ある分枝点と連結したヒドロキサム酸基（-CONHOH）を有するヒドロキサム酸化合物であり、前記分岐点から２つのアリール基が付加されている。-(CH2)5-酸リーダーをもつ単一の-SO2NH-スルホンアミドヒドロキサム酸（化合物671）を含む、少数の直鎖ヒドロキサム酸化合物も記載される。
【００３７】
Delorme他、2001は、なかんずくスルホンアミド基を有する化合物を含む、様々なヒドロキサム酸化合物を記載する。該文献中の114−123頁の表にある108例の化合物のうち、88例はヒドロキサム酸（-CONHOH）であり、残りは末端アミド、-CONHRである。88例のヒドロキサム酸化合物のうち、54例はスルホンアミド結合を有する。
【００３８】
54例のスルホンアミドヒドロキサム酸のうち、51例は-SO2NR-スルホンアミド基を有することが示され、かつ３例（化合物98、161、及び162）は-NRSO2-スルホンアミド基を有することが示される。
【００３９】
54例の全てのスルホンアミドヒドロキサム酸はフェニレン−アルキレン酸リーダー基（本明細書のQ2と類似）を採用する。54例の化合物のうち、52例はフェニレン-パラ-アルキレン基を採用し、そして2例（化合物41および26）だけはフェニレン-メタ-アルキレン基（それぞれ、-Ph-CH2-及び-Ph-(CH2)4-）を採用する。
化合物41および26は両方とも-NRSO2-と反対に-SO2NR-スルホンアミド基を有し；前者はベンゾチオフェニル基を有し、後者はフェニル基を有する。
【００４０】
54例のスルホンアミドヒドロキサム酸のうち、１例だけがスルホンアミドと直接連結したアリール基を有し；化合物100はフェニレン-パラ-エチレンと連結した-SO2NR-スルホンアミド基と連結したベンジル基（Ph-CH2-）を有する。
【００４１】
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【特許文献３】米国特許第5,700,811号
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【特許文献８】欧州特許出願公開第0 301 861 A1号
【特許文献９】米国特許第5,804,601号
【特許文献１０】国際公開(PCT)WO 93/12075号
【特許文献１１】国際公開(PCT)WO 98/55449号
【特許文献１２】国際公開(PCT)WO 01/18171号
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【非特許文献６０】Yoshida et al., 1995, Bioessays, 17巻, 423-430頁.
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【非特許文献６４】Yoshida, M., et al., 1990b, J. Antibiot. (Tokyo),43(9)巻, 1101-1106頁.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４２】
従って、本発明の１つの目的は、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤としての効能をもつ化合物の供給である。特に抗増殖薬、例えば抗癌薬、乾癬治療薬などとして用いる化合物への急を要するニーズがある。
【００４３】
かかる分子は、１以上の次の特性及び／または効果を有することが所望される：
(a)  腫瘍細胞に容易に進入して作用する；
(b)  HDAC活性をダウンレギュレーションする；
(c)  HDAC複合体の形成を抑制する；
(d)  HDAC複合体の相互作用を抑制する；
(e)  腫瘍細胞増殖を抑制する；
(f)  腫瘍細胞アポトーシスを促進する；
(g)  腫瘍増殖を抑制する；及び
(h)  伝統的な化学治療剤の活性を補足する。
【課題を解決するための手段】
【００４４】
発明の概要
本発明の一態様は、HDAC活性を阻害する、本明細書に記載の活性ヒドロキサム酸化合物に関する。
【００４５】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の、癌または乾癬などの増殖性症状を治療する活性化合物に関する。
【００４６】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の、HDACが介在することが公知である、またはHDAC阻害剤（例えば、トリコスタチンＡなどの）により治療することが公知である症状を治療する活性化合物に関する。
【００４７】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の化合物および製薬上許容される担体を含んでなる組成物に関する。
【００４８】
本発明の他の態様は、細胞内のHDACを阻害する方法であって、前記細胞を本明細書に記載の活性化合物の有効量と接触させることを含んでなる前記方法に関する。
【００４９】
本発明の他の態様は、in vitroまたはin vivoのいずれであれ、細胞増殖を抑制する方法であって、細胞を本明細書に記載の活性化合物の有効量と接触させることを含んでなる前記方法に関する。
【００５０】
本発明の他の態様は、患者の増殖性症状を治療する方法であって、前記患者に本明細書に記載の活性化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法に関する。ある好ましい実施形態においては、増殖性症状は癌である。ある好ましい実施形態においては、増殖性症状は乾癬である。
【００５１】
本発明の他の態様は、HDACが介在することが公知であるか、またはHDAC阻害剤（例えば、トリコスタチンＡなどの）により治療することが公知である患者の症状を治療する方法であって、前記患者に本明細書に記載の活性化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる前記方法に関する。
【００５２】
本発明の他の態様は、人間または動物の身体を治療する方法に使用するための、本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００５３】
本発明の他の態様は、増殖性症状を治療するのに使用する医薬を製造するための、本明細書に記載の活性化合物の使用に関する。ある好ましい実施形態においては、増殖性症状は癌である。ある好ましい実施形態においては、増殖性症状は乾癬である。
【００５４】
本発明の他の態様は、本明細書で考察した、例えば、HDACが介在することが公知であるか、またはHDAC阻害剤（例えば、トリコスタチンＡなどの）により治療することが公知である症状を治療する医薬を製造するための活性化合物の使用に関する。
【００５５】
本発明の他の態様は、(a)好ましくは医薬組成物としてかつ適当な容器に入れて及び／または適当な包装をして提供される活性化合物；及び(b)使用の指示書、例えば、活性化合物を投与する方法についての文書による指示書を含んでなる、キットに関する。
【００５６】
本発明の他の態様は、本発明に記載の合成法、または本明細書に記載の合成法を含んでなる方法により取得しうる化合物に関する。
【００５７】
本発明の他の態様は、本発明に記載の合成法、または本明細書に記載の合成法を含んでなる方法により取得した化合物に関する。
【００５８】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の合成法に使用するのに適当である、本明細書に記載の新規な中間体に関する。
【００５９】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の合成方法において、本明細書に記載の、かかる新規な中間体の使用に関する。
【００６０】
当業者であれば理解しうるように、本発明の一態様の特性と好ましい実施形態はまた、本発明の他の態様にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６１】
本発明の詳細な説明
化合物
１つの実施形態では、本発明は、式：
【化６】
0004976354.tif 000007
（式中、
Aはアリール基であり;
Q1は共有結合又はアリールリーダー（aryl leader）基であり;
Jは:
【化７】
0004976354.tif 000008
から選択されるスルホンアミド結合であり;
R1はスルホンアミド置換基であり;そして、
Q2は酸リーダー（acid leader）基であり;
ただし、Jが:
【化８】
0004976354.tif 000009
の場合には、Q1はアリールリーダー基である。）
のヒドロキサム酸化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的保護体（chemically protected forms）、及びプロドラッグに関する。
【００６２】
好ましい実施形態では、該ヒドロキサム酸基-C(=O)NHOHは修飾されていない(例えば、エステルではない。)。
【００６３】
１つの好ましい実施形態では、本発明は、式:
【化９】
0004976354.tif 000010
（式中、
Aはアリール基であり;
Q1はアリールリーダー（aryl leader）基であり;
Jは:
【化１０】
0004976354.tif 000011
から選択されるスルホンアミド結合であり;
R1はスルホンアミド置換基であり;そして、
Q2は酸リーダー（acid leader）基である。）
のヒドロキサム酸化合物に関する。
【００６４】
１つの好ましい実施形態では、本発明は、式：
【化１１】
0004976354.tif 000012
（式中、
Aはアリール基であり;
Q1は共有結合又はアリールリーダー（aryl leader）基であり;
Jは:
【化１２】
0004976354.tif 000013
から選択されるスルホンアミド結合であり;
R1はスルホンアミド置換基であり;そして、
Q2は酸リーダー（acid leader）基である。）
のヒドロキサム酸化合物に関する。
【００６５】
１つの好ましい実施形態では、Q1はアリールリーダー基であり、Jは-SO2NR1-であり、そして該化合物は次式:
【化１３】
0004976354.tif 000014
を有する。
【００６６】
１つの好ましい実施形態では、Q1 は共有結合又はアリールリーダー基であり、Jは-NR1SO2-であり、そして該化合物は次式：
【化１４】
0004976354.tif 000015
を有する。
【００６７】
１つの好ましい実施形態では、Q1はアリールリーダー基であり、Jは-NR1SO2-であり、そして該化合物は次式:
【化１５】
0004976354.tif 000016
を有する。
【００６８】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合であり、Jは-NR1SO2-であり、そして該化合物は次式:
【化１６】
0004976354.tif 000017
を有する。
【００６９】
１つの実施形態では、Q1がアリールリーダーの場合、該アリール基Aは共有単結合を介してQ1に結合している。
【００７０】
１つの実施形態では、Q1が環式アリールリーダーの場合、該アリール基AはQ1に縮合していてもよく、そうしてA-Q1-部分は縮合多環式構造を形成する。例えば、インダン(2,3-ジヒドロ-1H-インデン)に由来する2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル部分は、C5シクロアルキル基(Q1)に縮合したフェニル基(A)とみなされる。
【化１７】
0004976354.tif 000018
そのような場合、三座（tridentate）アリールリーダーQ1は：
【化１８】
0004976354.tif 000019
として表すことができる。
【００７１】
類似の例では、フルオレンに由来する9H-フルオレン-9-イル部分は、C5シクロアルキル基に縮合した２つのフェニル基（そのどちらかはAである。）とみなされ、それはQ1の一部：
【化１９】
0004976354.tif 000020
を形成する。
【００７２】
そのような場合、五座（pentadentate）アリールリーダーQ1は：
【化２０】
0004976354.tif 000021
として表すことができる。
【００７３】
アリール基、A
アリール基AはC5-20アリール基であり、任意に置換されていてもよい。
【００７４】
１つの好ましい実施形態では、AはC5-20ヘテロアリール基であり、任意に置換されていてもよい。１つの好ましい実施形態では、Aは単環式C5-20ヘテロアリール基であり、任意に置換されていてもよい。１つの好ましい実施形態では、Aは単環式C5-6ヘテロアリール基であり、任意に置換されていてもよい。
【００７５】
１つの好ましい実施形態では、AはC5-20カルボアリール基であり、任意に置換されていてもよい。１つの好ましい実施形態では、Aは単環式C5-20カルボアリール基であり、任意に置換されていてもよい。１つの好ましい実施形態では、Aは単環式C5-6カルボアリール基であり、任意に置換されていてもよい。１つの好ましい実施形態では、Aはフェニル基であり、任意に置換されていてもよい。
【００７６】
１つの好ましい実施形態では、Aは以下の１つ：
ベンゼン、ピリジン、フラン、インドール、ピロール、イミダゾール、ナフタレン、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフラン、フルオレン、アクリジン、及びカルバゾール、
に由来するC5-20アリール基である。
【００７７】
１つの好ましい実施形態では、Aは式：
【化２１】
0004976354.tif 000022
（式中、nは0〜5の整数であり、各RAは、独立して、本明細書に定義されるような置換基である。）
の任意に置換されていてもよいフェニル基である。
【００７８】
したがって、好ましい実施形態では、Aは任意に置換されていてもよいフェニル基であり、Q1はアリールリーダー基であり、Jは-SO2NR1-であり、そして、該化合物は次式：
【化２２】
0004976354.tif 000023
を有する。
【００７９】
１つの好ましい実施形態では、Aは任意に置換されていてもよいフェニル基であり、Q1は共有結合又はアリールリーダー基であり、Jは-NR1SO2-であり、そして、該化合物は次式：
【化２３】
0004976354.tif 000024
を有する。
【００８０】
１つの好ましい実施形態では、Aは任意に置換されていてもよいフェニル基であり、Q1はアリールリーダー基であり、Jは-NR1SO2-であり、そして、該化合物は次式：
【化２４】
0004976354.tif 000025
を有する。
【００８１】
１つの好ましい実施形態では、Aは任意に置換されていてもよいフェニル基であり、Q1は共有結合であり、Jは-NR1SO2-であり、そして、該化合物は次式：
【化２５】
0004976354.tif 000026
を有する。
【００８２】
１つの好ましい実施形態では、nは0〜5の整数である。１つの好ましい実施形態では、nは0〜4の整数である。１つの好ましい実施形態では、nは0〜3の整数である。１つの好ましい実施形態では、nは0〜2の整数である。１つの好ましい実施形態では、nは0又は1である。
１つの好ましい実施形態では、nは1〜5の整数である。
１つの好ましい実施形態では、nは1〜4の整数である。
１つの好ましい実施形態では、nは1〜3の整数である。
１つの好ましい実施形態では、nは1又は2である。
１つの好ましい実施形態では、nは5である。
１つの好ましい実施形態では、nは4である。
１つの好ましい実施形態では、nは3である。
１つの好ましい実施形態では、nは2である。
１つの好ましい実施形態では、nは1である。
１つの好ましい実施形態では、nは0である。
もしその該フェニル基が環置換基RAによる全置換よりも少ない場合には、それらは任意の組み合わせで配置されていてよい。例えば、nが1の場合、RAは2'-、3'-、4'-、5'-、又は6'-位に存在し得る。同様に、nが2の場合、その2つのRA基は、例えば、その2',3'-、2',4'-、2',5'-、2',6'-、3',4'-、又は3',5'-位に存在し得る。nが3の場合、その3つのRA基は、例えば、その2',3',4'-、2',3',5'-、2',3',6'-、又は3',4',5'-位に存在し得る。
【００８３】
１つの好ましい実施形態では、nは1であり、そしてRA基は4'-位に存在する。
【００８４】
１つの好ましい実施形態では、nは2であり、そして一方のRAが4'-位に存在し、そして他方のRA基は2'-位に存在する。
【００８５】
１つの好ましい実施形態では、nは2であり、そして一方のRAが4'-位に存在し、そして他方のRA基が3'-位に存在する。
【００８６】
各アリール置換基RAは本明細書で定義されるような置換基である。
【００８７】
好ましいアリール置換基RAの例としては、これに限定されないが、下記：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、アミド(非置換、即ち、-CONH2)、アセトアミド、アセチル、ニトロ、スルホンアミド (非置換、即ち、-SO2NH2)、及びフェニルが含まれる。
【００８８】
１つの好ましい実施形態では、Aは:
パラ-(フルオロ)フェニル;オルト-(フルオロ)フェニル;メタ-(フルオロ)フェニル;
パラ-(クロロ)フェニル; オルト-(クロロ)フェニル; メタ-(クロロ)フェニル;
パラ-(ブロモ)フェニル; オルト-(ブロモ)フェニル; メタ-(ブロモ)フェニル;
パラ-(ヨード)フェニル; オルト-(ヨード)フェニル; メタ-(ヨード)フェニル;
パラ-(メチル)フェニル; オルト-(メチル)フェニル; メタ-(メチル)フェニル;
パラ-(エチル)フェニル; オルト-(エチル)フェニル; メタ-(エチル)フェニル;
パラ-(イソプロピル)フェニル; オルト-(イソプロピル)フェニル; メタ-(イソプロピル)フェニル;
パラ-(t-ブチル)フェニル; オルト-(t-ブチル)フェニル; メタ-(t-ブチル)フェニル;
パラ-(シアノ)フェニル; オルト-(シアノ)フェニル; メタ-(シアノ)フェニル;
パラ-(トリフルオロメチル)フェニル; オルト-(トリフルオロメチル)フェニル;
メタ-(トリフルオロメチル)フェニル;
パラ-(ヒドロキシ)フェニル; オルト-(ヒドロキシ)フェニル; メタ-(ヒドロキシ)フェニル;
パラ-(メトキシ)フェニル; オルト-(メトキシ)フェニル; メタ-(メトキシ)フェニル;
パラ-(エトキシ)フェニル; オルト-(エトキシ)フェニル; メタ-(エトキシ)フェニル;
パラ-(イソプロポキシ)フェニル; オルト-(イソプロポキシ)フェニル; メタ-(イソプロポキシ)フェニル;
パラ-(トリフルオロメトキシ)フェニル; オルト-(トリフルオロメトキシ)フェニル; メタ-(トリフルオロメトキシ)フェニル;
パラ-(フェノキシ)フェニル; オルト-(フェノキシ)フェニル; メタ-(フェノキシ)フェニル;
パラ-(メチルチオ)フェニル; オルト-(メチルチオ)フェニル; メタ-(メチルチオ)フェニル;
パラ-(トリフルオロメチルチオ)フェニル; オルト-(トリフルオロメチルチオ)フェニル; メタ-(トリフルオロメチルチオ)フェニル;
パラ-(ヒドロキシメチル)フェニル; オルト-(ヒドロキシメチル)フェニル; メタ-(ヒドロキシメチル)フェニル;
パラ-(アミノ)フェニル; オルト-(アミノ)フェニル; メタ-(アミノ)フェニル;
パラ-(ジメチルアミノ)フェニル; オルト-(ジメチルアミノ)フェニル; メタ-(ジメチルアミノ)フェニル;
パラ-(ジエチルアミノ)フェニル; オルト-(ジエチルアミノ)フェニル; メタ-(ジエチルアミノ)フェニル;
パラ-(モルホリノ)フェニル; オルト-(モルホリノ)フェニル; メタ-(モルホリノ)フェニル;
パラ-(アミド)フェニル; オルト-(アミド)フェニル; メタ-(アミド)フェニル;
パラ-(アセトアミド)フェニル; オルト-(アセトアミド)フェニル; メタ-(アセトアミド)フェニル;
パラ-(アセチル)フェニル; オルト-(アセチル)フェニル; メタ-(アセチル)フェニル;
パラ-(ニトロ)フェニル; オルト-(ニトロ)フェニル; メタ-(ニトロ)フェニル;
パラ-(スルホンアミド)フェニル; オルト-(スルホンアミド)フェニル; メタ-(スルホンアミド)フェニル;及び、パラ-(フェニル)フェニル; オルト-(フェニル)フェニル; メタ-(フェニル)フェニル：
から選択される置換フェニル基である。
【００８９】
１つの好ましい実施形態では、Aは：
パラ-(フルオロ)フェニル;
パラ-(クロロ)フェニル;
パラ-(ブロモ)フェニル;
パラ-(ヨード)フェニル;
パラ-(メチル)フェニル;
パラ-(エチル)フェニル;
パラ-(イソプロピル)フェニル;
パラ-(t-ブチル)フェニル;
パラ-(シアノ)フェニル;
パラ-(トリフルオロメチル)フェニル;
パラ-(ヒドロキシ)フェニル;
パラ-(メトキシ)フェニル;
パラ-(エトキシ)フェニル;
パラ-(イソプロポキシ)フェニル;
パラ-(トリフルオロメトキシ)フェニル;
パラ-(フェノキシ)フェニル;
パラ-(メチルチオ)フェニル;
パラ-(トリフルオロメチルチオ)フェニル;
パラ-(ヒドロキシメチル)フェニル;
パラ-(アミノ)フェニル;
パラ-(ジメチルアミノ)フェニル;
パラ-(ジエチルアミノ)フェニル;
パラ-(モルホリノ)フェニル;
パラ-(アミド)フェニル;
パラ-(アセトアミド)フェニル;
パラ-(アセチル)フェニル;
パラ-(ニトロ)フェニル; 
パラ-(スルホンアミド)フェニル; 及び、
パラ-(フェニル)フェニル：
から選択される置換フェニル基である。
【００９０】
１つの好ましい実施形態では、Aは：
オルト,パラ-ジ(メトキシ)フェニル;
オルト,パラ-ジ(ハロ)フェニル;
オルト,パラ-ジ(フルオロ)フェニル;
オルト-(メトキシ),パラ-(メチル)フェニル;
オルト-(メトキシ),パラ-(トリフルオロメチル)フェニル;
オルト-(トリフルオロメチル),パラ-(ハロ)フェニル;
オルト,メタ-ジ(トリフルオロメチル)フェニル;
オルト-(ハロ),メタ-(トリフルオロメチル)フェニル;
メタ,パラ-ジ(ハロ)フェニル;
メタ,パラ-ジ(ヒドロキシ)フェニル;
メタ,パラ-ジ(メチル)フェニル;
メタ,パラ-ジ(メトキシ)フェニル;
メタ-(ハロ),パラ-(ニトロ)フェニル;
3',5'-ジ(トリフルオロメチル)フェニル;
3'-(トリフルオロメチル),5'-(メトキシ)フェニル;
3'-(トリフルオロメチル),5'-(ハロ)フェニル;
2'-(ハロ),5'-(メチル)フェニル;
2',6'-ジ(メチル)フェニル;
2',6'-ジ(ハロ)フェニル;
2',6'-ジ(イソプロピル)フェニル;
2',4',6'-トリ(ハロ)フェニル;
3',4',5'-トリ(ハロ)フェニル;
3',4',5'-トリ(メトキシ)フェニル;
2',5'-ジ(ハロ)-4'-(ヒドロキシ)フェニル;及び、
3'-(トリフルオロメチル),5',6'-ジ(ハロ)フェニル：
から選択される置換フェニル基である。
【００９１】
アリールリーダー基、Q1
上述のように、いくつかの実施形態では、Q1は共有結合又はアリールリーダー基であり；いくつかの実施形態では、Q1は共有結合であり；いくつかの実施形態では、Q1はアリールリーダー基である。
【００９２】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合である。
【００９３】
１つの好ましい実施形態では、Q1はC1-7アルキレン基であり、任意に置換されていてもよい。
【００９４】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合又はC1-7アルキレン基であり、任意に置換されていてもよい。
【００９５】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合又は飽和C1-7アルキレン基である。１つの好ましい実施形態では、Q1は飽和C1-7アルキレン基である。
【００９６】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合又は部分的に不飽和のC1-7アルキレン基である。１つの好ましい実施形態では、Q1は部分的に不飽和のC1-7アルキレン基である。
【００９７】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合又は脂肪族C1-7アルキレン基である。１つの好ましい実施形態では、Q1は脂肪族C1-7アルキレン基である。
【００９８】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合又は直鎖C1-7アルキレン基である。１つの好ましい実施形態では、Q1は直鎖C1-7アルキレン基である。
【００９９】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合又は分枝C1-7アルキレン基である。１つの好ましい実施形態では、Q1分枝C1-7アルキレン基である。
【０１００】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合又は脂環式C1-7アルキレン基である。１つの好ましい実施形態では、Q1脂環式C1-7アルキレン基である。
【０１０１】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合又は飽和脂肪族C1-7アルキレン基である。１つの好ましい実施形態では、Q1は飽和脂肪族C1-7アルキレン基である。
【０１０２】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合又は飽和直鎖C1-7アルキレン基である。１つの好ましい実施形態では、Q1は飽和直鎖C1-7アルキレン基である。
【０１０３】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合又は飽和分枝C1-7アルキレン基である。１つの好ましい実施形態では、Q1は飽和分枝C1-7アルキレン基である。
【０１０４】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合又は飽和脂環式C1-7アルキレン基である。１つの好ましい実施形態では、Q1は飽和脂環式C1-7アルキレン基である。
【０１０５】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合又は部分的に不飽和の脂肪族C1-7アルキレン基である。１つの好ましい実施形態では、Q1は部分的に不飽和の脂肪族C1-7アルキレン基である。
【０１０６】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合又は部分的に不飽和の直鎖C1-7アルキレン基である。１つの好ましい実施形態では、Q1 は部分的に不飽和の直鎖C1-7アルキレン基である。
【０１０７】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合又は部分的に不飽和の分枝C1-7アルキレン基である。１つの好ましい実施形態では、Q1は部分的に不飽和の分枝C1-7アルキレン基である。
【０１０８】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合又は部分的に不飽和の脂環式C1-7アルキレン基である。１つの好ましい実施形態では、Q1は部分的に不飽和の脂環式C1-7アルキレン基である。
【０１０９】
アリールリーダー基、Q1: 主骨格(Backbone)の長さ
１つの実施形態では、該アリールリーダー基Q1は、少なくとも２個の炭素原子による主骨格を有し; 即ち、該アリール基Aと該スルホンアミド基Jとを結合する最も短い原子鎖は2以上の原子、より具体的には2以上の炭素原子を有する。この様にして、メチレン(-CH2-)及び置換メチレン(-CR2-及び-CHR-)等の基は除外される。
【０１１０】
該アリール基Aと該スルホンアミド基Jとを結合する経路が2つ以上ある場合は、最も短い経路が関連する。例えば、以下に示される実施形態では、インダン(2,3-ジヒドロ-1H-インデン)に由来するA-Q1-部分の場合、AはC5シクロアルキル基Q1に縮合したフェニル基とみなされる：
【化２６】
0004976354.tif 000027
【０１１１】
それぞれの場合において、アリール基には2つの経路がある。1番目の場合では、一方の経路は1個の炭素原子を有し、他方の経路は3個の炭素原子を有し、そうして、関連する主骨格長は１である。2番目の場合では、両方の経路とも2個の炭素原子を有し、そうして、関連する主骨格長は２である。
【０１１２】
基A-Q1-が2つ以上のアリール基を有する場合は、鎖原子(chain atoms)数を計算して、該スルホンアミド基Jから最も遠いアリール基をAとし；そして、そのアリール基とスルホンアミド基Jとを結合する最も短い原子鎖が関連する主骨格である。例えば、下記に示される基A-Q1-の場合では、“１”の印を付けたフェニル基をAとし、Q1は-CH2CH(Ph)-(即ち、置換エチレン)であり、そして主骨格長は２である。
【０１１３】
【化２７】
0004976354.tif 000028
【０１１４】
該スルホンアミド基が-NR1SO2-(-SO2NR1-と反対)で、以下で述べる置換基R1がアリール基(又は2つ以上のアリール基)であるかそれを又は含む場合は、鎖原子数を計算して、該スルホンアミド基窒素原子から最も遠いアリール基をAとする。例えば、下記に示す基A-Q1-NR1SO2-の場合では、“１”の印を付けたフェニル基をAとし、Q1は-CH2-であり、そして主骨格長は１である。
【０１１５】
【化２８】
0004976354.tif 000029
【０１１６】
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有する。
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも4個の炭素原子による主骨格を有する。
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも5個の炭素原子による主骨格を有する。
１つの実施形態では、該アリールリーダー基Q1は:
2〜7個の炭素原子;
2〜6個の炭素原子; 又は、
2〜5個の炭素原子、
の主骨格を有する。
【０１１７】
１つの実施形態では、該アリールリーダー基Q1は:
3〜7個の炭素原子;
3〜6個の炭素原子; 又は、
3〜5個の炭素原子、
の主骨格を有する。
【０１１８】
１つの実施形態では、該アリールリーダー基Q1は:
4〜7個の炭素原子;
4〜6個の炭素原子; 又は、
4〜5個の炭素原子、
による主骨格を有する。
【０１１９】
１つの実施形態では、該アリールリーダー基Q1は2個の炭素原子による主骨格を有する。
１つの実施形態では、該アリールリーダー基Q1は3個の炭素原子による主骨格を有する。
１つの実施形態では、該アリールリーダー基Q1は4個の炭素原子による主骨格を有する。
１つの実施形態では、該アリールリーダー基Q1は5個の炭素原子による主骨格を有する。
【０１２０】
アリールリーダー基、Q1: アルキレン
１つの実施形態では、該アリールリーダー基Q1はアルキレン基であり、そして少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有する。
【０１２１】
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、そしてC2-7アルキレン基である。
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そしてC3-7アルキレン基である。
【０１２２】
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、そして飽和C2-7アルキレン基である。
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして飽和C3-7アルキレン基である。
【０１２３】
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、そして部分的に不飽和のC2-7アルキレン基である。
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして部分的に不飽和のC3-7アルキレン基である。
【０１２４】
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、そして脂肪族C2-7アルキレン基である。
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして脂肪族C3-7アルキレン基である。
【０１２５】
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、そして直鎖C2-7アルキレン基である。
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして直鎖C3-7アルキレン基である。
【０１２６】
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、そして分枝C2-7アルキレン基である。
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして分枝C3-7アルキレン基である。
【０１２７】
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、そして脂環式C2-7アルキレン基である。
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして脂環式C3-7アルキレン基である。
【０１２８】
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、そして飽和脂肪族C2-7アルキレン基である。
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして飽和脂肪族C3-7アルキレン基である。
【０１２９】
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、そして飽和直鎖C2-7アルキレン基である。
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして飽和直鎖C3-7アルキレン基である。
【０１３０】
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、そして飽和分枝C2-7アルキレン基である。
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして飽和分枝C3-7アルキレン基である。
【０１３１】
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、そして飽和脂環式C2-7アルキレン基である。  
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして飽和脂環式C3-7アルキレン基である。
【０１３２】
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、そして部分的に不飽和の脂肪族C2-7アルキレン基である。
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして部分的に不飽和の脂肪族C3-7アルキレン基である。
【０１３３】
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、そして部分的に不飽和の直鎖C2-7アルキレン基である。
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして部分的に不飽和の直鎖C3-7アルキレン基である。
【０１３４】
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、そして部分的に不飽和の分枝C2-7アルキレン基である。
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして部分的に不飽和の分枝C3-7アルキレン基である。
【０１３５】
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、そして部分的に不飽和の脂環式C2-7アルキレン基である。
１つの好ましい実施形態では、Q1は少なくとも3個の炭素原子による主骨格を有し、そして部分的に不飽和の脂環式C3-7アルキレン基である。
【０１３６】
アリールリーダー基、Q1: 0又は2以上の主骨格長
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は:共有結合であるか、又は: 少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有するかのいずれかである。
【０１３７】
１つの好ましい実施形態では、Q1は: 共有結合であるか、又は: 少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、C2-7アルキレン基であるかのいずれかである。
【０１３８】
１つの好ましい実施形態では、Q1は: 共有結合であるか、又は: 少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、飽和C2-7アルキレン基であるかのいずれかである。
【０１３９】
１つの好ましい実施形態では、Q1は: 共有結合であるか、又は: 少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、部分的に不飽和のC2-7アルキレン基であるかのいずれかである。
【０１４０】
１つの好ましい実施形態では、Q1は: 共有結合であるか、又は: 少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、脂肪族C2-7アルキレン基であるかのいずれかである。
【０１４１】
１つの好ましい実施形態では、Q1は: 共有結合であるか、又は: 少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、直鎖C2-7アルキレン基であるかのいずれかである。
【０１４２】
１つの好ましい実施形態では、Q1は: 共有結合であるか、又は: 少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、分枝C2-7アルキレン基であるかのいずれかである。
【０１４３】
１つの好ましい実施形態では、Q1は: 共有結合であるか、又は: 少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、脂環式C2-7アルキレン基であるかのいずれかである。
【０１４４】
１つの好ましい実施形態では、Q1は: 共有結合であるか、又は: 少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、飽和脂肪族C2-7アルキレン基であるかのいずれかである。
【０１４５】
１つの好ましい実施形態では、Q1は: 共有結合であるか、又は: 少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、飽和直鎖C2-7アルキレン基であるかのいずれかである。
【０１４６】
１つの好ましい実施形態では、Q1は: 共有結合であるか、又は: 少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、飽和分枝C2-7アルキレン基であるかのいずれかである。
【０１４７】
１つの好ましい実施形態では、Q1は: 共有結合であるか、又は: 少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、飽和脂環式C2-7アルキレン基であるかのいずれかである。
【０１４８】
１つの好ましい実施形態では、Q1は: 共有結合であるか、又は: 少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、部分的に不飽和のC2-7アルキレン基であるかのいずれかである。
【０１４９】
１つの好ましい実施形態では、Q1は: 共有結合であるか、又は: 少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、部分的に不飽和の直鎖C2-7アルキレン基であるかのいずれかである。
【０１５０】
１つの好ましい実施形態では、Q1は: 共有結合であるか、又は: 少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、部分的に不飽和の分枝C2-7アルキレン基であるかのいずれかである。
【０１５１】
１つの好ましい実施形態では、Q1は: 共有結合であるか、又は: 少なくとも2個の炭素原子による主骨格を有し、部分的に不飽和の脂環式C2-7アルキレン基であるかのいずれかである。
【０１５２】
異性体の文脈において以下で述べるように、不飽和は異性体（例えば、シス-及びトランス-、E-及びZ-等、及びそれらの組み合わせ）を許容し、1つの異性体への言及は、他に明示しない限り、全てのそのような異性体への言及とみなされることに留意されたい。
【０１５３】
アリールリーダー基、Q1: 置換基
１つの実施形態では、Q1は非置換である。
１つの実施形態では、Q1は任意に置換されていてもよい。
１つの実施形態では、Q1は置換されている。
【０１５４】
Q1への置換基の例としては、これに限定されないが、以下の項目“置換基”で記載されたものが挙げられる。
【０１５５】
１つの好ましい実施形態では、Q1上の置換基は、もし存在すれば、それぞれ独立に: ハロ、ヒドロキシ、エーテル(例えば、C1-7アルコキシ)、C5-20アリール、アシル、アミド、及びオキソから選択される。
【０１５６】
１つの好ましい実施形態では、Q1上の置換基は、もし存在すれば、それぞれ独立に: -F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-OPr、-Ph、及び=Oから選択される。
【０１５７】
１つの好ましい実施形態では、Q1上の置換基は、もし存在すれば、-OH又は-Phである。
【０１５８】
１つの好ましい実施形態では、Q1上の置換基は、もし存在すれば、-Phである。
【０１５９】
例えば、1つの実施形態では、Q1は非置換エチレンで、-CH2-CH2-であり; 1つの実施形態では、Q1はオキソ(=O)置換エチレンで、-C(=O)-CH2-であり; 1つの実施形態では、Q1はヒドロキシ(-OH)置換エチレンで、-CH(OH)-CH2-であり; 1つの実施形態では、Q1はフェニル(-Ph)置換エチレンで、-CH2CH(Ph)-である。
【０１６０】
アリールリーダー基、Q1: いくつかの実施形態
例えば、共有結合、いくつかの主骨格長等を除く実施形態に関して、以下に一覧したその対応種は、以下に述べるそれぞれの実施形態から同様に除外されることが理解されるべきであることに留意されたい。
【０１６１】
１つの好ましい実施形態では、Q1は以下から選択される:
共有結合;
-(CH2)n-（nは1から7の整数）;
-CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2-及び -CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2-及び-CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH=CH-;
-CH=CHCH2-及び-CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-C(CH3)=CH-及び-CH=C(CH3)-;
-C(CH3)=CHCH2-、-CH=C(CH3)CH2-、及び-CH=CHCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH=CH-、-CH2C(CH3)=CH-、及び-CH2CH=C(CH3)-;
-CH=CHCH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH=CH-、及び-CH=CHCH2CH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2CH2-、-CH=CHCH2CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH2CH=CH-、及び-CH2CH2CH=CHCH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-、-CH=C(CH3)CH=CH-、-CH=CHC(CH3)=CH-、及び-CH=CHCH=C(CH3)-;
-C≡C-;
-C≡CCH2-、-CH2C≡C-; -C≡CCH(CH3)-、及び-CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-、及び-CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH(CH3)CH2- 及び-C≡CCH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)C≡CCH2- 及び-CH2C≡CCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2C≡C- 及び-CH2CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH=CH-、-CH=CHC≡C-、及び-C≡CC≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH=CHCH=CH-、-CH=CHC≡C-CH=CH-、及び-CH=CHCH=CHC≡C-;
-C(CH3)=CHC≡C-、-CH=C(CH3)C≡C-、-C≡CC(CH3)=CH-、及び-C≡CCH=C(CH3)-;
シクロペンチレン及びシクロペンテニレン; 及び、
シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、及びシクロヘキサジエニレン。
【０１６２】
１つの好ましい実施形態では、Q1は: 
共有結合;
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、及び-(CH2)6-;-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH=CH-;
-CH=CH-CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-、-CH=C(CH3)CH=CH-、-CH=CHC(CH3)=CH-、及び-CH=CHCH=C(CH3)-;
【化２９】
0004976354.tif 000030
から選択される。
【０１６３】
１つの好ましい実施形態では、Q1は:
共有結合;
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-;
-CH=CH-;
-CH=CH-CH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-、-CH=C(CH3)CH=CH-、-CH=CHC(CH3)=CH-、及び-CH=CHCH=C(CH3)-;
-CH=CHCH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH=CH-; 及び、
【化３０】
0004976354.tif 000031
から選択される。
【０１６４】
１つの好ましい実施形態では、Q1は: 共有結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、及び-CH=CH-CH=CH-から選択される。
【０１６５】
１つの好ましい実施形態では、Q1は:共有結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、及びC5シクロアルキル (例えば、インダン、フルオレン中にあるような、例えば、シクロペンチレン及びシクロペンテニレン等)である。
【０１６６】
スルホンアミド置換基，R1
該スルホンアミド置換基R1は、水素、C1-7アルキル(例えば、C5-20アリール-C1-7アルキルが包含される)、C3-20ヘテロシクリル（heterocyclyl）、又はC5-20アリールである。
【０１６７】
R1は単座(monodentate)種であることに留意されたい。R1は付加的にA、Q1、及び／又はQ2に結合して、それにより環式基を形成することは意図していない。
【０１６８】
１つの好ましい実施形態では、R1は水素、C1-7アルキル、又はC5-20アリールである。
１つの好ましい実施形態では、R1は水素又はC1-7アルキルである。
【０１６９】
１つの好ましい実施形態では、R1は水素、飽和C1-7アルキル、又はC5-20アリールである。
１つの好ましい実施形態では、R1は水素又は飽和C1-7アルキルである。
【０１７０】
１つの好ましい実施形態では、R1は水素、飽和脂肪族C1-7アルキル、又はC5-20アリールである。
１つの好ましい実施形態では、R1は水素又は飽和脂肪族C1-7アルキルである。
【０１７１】
１つの好ましい実施形態では、R1は-H、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-tBu、-Ph、又は-Bnである。
１つの好ましい実施形態では、R1は-H、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、又は-tBuである。
【０１７２】
１つの好ましい実施形態では、R1は-H、-Me、-Et、-Ph、又は-Bnである。
１つの好ましい実施形態では、R1は-H、-Me、又は-Etである。
【０１７３】
１つの好ましい実施形態では、R1は-Hである。
【０１７４】
酸リーダー基（The Acid Leader Group）、Q2
酸リーダー基Q2はC1-7アルキレン; C5-20アリーレン; C5-20アリーレン-C1-7アルキレン; C1-7アルキレン-C5-20アリーレン;又はエーテル結合(即ち、-R2-X-R3-); そして任意に置換されていてもよい。
【０１７５】
１つの好ましい実施形態では、Q2はC1-7アルキレン; C5-20アリーレン; C5-20アリーレン-C1-7アルキレン;又はC1-7アルキレン-C5-20アリーレン; そして任意に置換されていてもよい。
【０１７６】
１つの実施形態では、Q2は非置換である。
１つの実施形態では、Q2は任意に置換されていてもよい。
１つの実施形態では、Q2は置換されている。
【０１７７】
酸リーダー基、Q2: アルキレン
１つの好ましい実施形態では、該酸リーダー基Q2はC1-7アルキレンであり、任意に置換されていてもよい。
【０１７８】
１つの好ましい実施形態では、Q2はC1-7アルキレン基である。
【０１７９】
１つの好ましい実施形態では、Q2は飽和C1-7アルキレン基である。
【０１８０】
１つの好ましい実施形態では、Q2は部分的に不飽和のC1-7アルキレン基である。
【０１８１】
１つの好ましい実施形態では、Q2は脂肪族C1-7アルキレン基である。
【０１８２】
１つの好ましい実施形態では、Q2は直鎖C1-7アルキレン基である。
【０１８３】
１つの好ましい実施形態では、Q2は分枝C1-7アルキレン基である。
【０１８４】
１つの好ましい実施形態では、Q2は脂環式C1-7アルキレン基である。
【０１８５】
１つの好ましい実施形態では、Q2は飽和脂肪族C1-7アルキレン基である。
【０１８６】
１つの好ましい実施形態では、Q2は飽和直鎖C1-7アルキレン基である。
【０１８７】
１つの好ましい実施形態では、Q2は飽和分枝C1-7アルキレン基である。
【０１８８】
１つの好ましい実施形態では、Q2は飽和脂環式C1-7アルキレン基である。
【０１８９】
１つの好ましい実施形態では、Q2は部分的に不飽和の脂肪族C1-7アルキレン基である。
【０１９０】
１つの好ましい実施形態では、Q2は部分的に不飽和の直鎖C1-7アルキレン基である。
【０１９１】
１つの好ましい実施形態では、Q2は部分的に不飽和の分枝C1-7アルキレン基である。
【０１９２】
１つの好ましい実施形態では、Q2は部分的に不飽和の脂環式C1-7アルキレン基である。
【０１９３】
例えば不飽和を除く実施形態に関して、以下に一覧したその対応種(the corresponding species)は、以下に述べるそれぞれの実施形態から同様に除外されることが理解されるべきであることに留意されたい。
【０１９４】
１つの好ましい実施形態では、Q2は:
-(CH2)n-（nは1から7の整数）;
-CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2-及び -CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2-及び-CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH=CH-;
-CH=CHCH2-及び-CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-C(CH3)=CH-及び-CH=C(CH3)-;
-C(CH3)=CHCH2-、-CH=C(CH3)CH2-、及び-CH=CHCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH=CH-、-CH2C(CH3)=CH-、及び-CH2CH=C(CH3)-;
-CH=CHCH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH=CH-、及び-CH=CHCH2CH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2CH2-、-CH=CHCH2CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH2CH=CH-、及び-CH2CH2CH=CHCH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-、-CH=C(CH3)CH=CH-、-CH=CHC(CH3)=CH-、及び-CH=CHCH=C(CH3)-;
-C≡C-;
-C≡CCH2-、-CH2C≡C-; -C≡CCH(CH3)-、及び-CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-、及び-CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH(CH3)CH2- 及び-C≡CCH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)C≡CCH2- 及び-CH2C≡CCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2C≡C- 及び-CH2CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH=CH-、-CH=CHC≡C-、及び-C≡CC≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH=CHCH=CH-、-CH=CHC≡C-CH=CH-、及び-CH=CHCH=CHC≡C-;
-C(CH3)=CHC≡C-、-CH=C(CH3)C≡C-、-C≡CC(CH3)=CH-、及び-C≡CCH=C(CH3)-;
シクロペンチレン及びシクロペンテニレン; 及び、
シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、及びシクロヘキサジエニレン、
から選択される。
【０１９５】
１つの好ましい実施形態では、Q2は:
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、及び-(CH2)6-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH=CHCH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
【化３１】
0004976354.tif 000032
から選択される。
【０１９６】
１つの好ましい実施形態では、Q2は:
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH2CH2CH2CH=CH-;及び、
-CH2CH2CH2CH2CH=CH-、
から選択される。
【０１９７】
酸リーダー基、Q2: アリーレン
１つの好ましい実施形態では、該酸リーダー基Q2はC5-20アリーレンであり、任意に置換されていてもよい。
【０１９８】
１つの好ましい実施形態では、Q2はC5-20アリーレンである。１つの好ましい実施形態では、Q2はC5-6アリーレンである。１つの好ましい実施形態では、Q2はフェニレンである。
【０１９９】
酸リーダー基、Q2: アルキレン-アリーレン及びアリーレン-アルキレン
１つの好ましい実施形態では、該酸リーダー基Q2は C5-20アリーレン-C1-7アルキレン又はC1-7アルキレン-C5-20アリーレンであり、任意に置換されていてもよい。
【０２００】
１つの好ましい実施形態では、Q2はC5-6アリーレン-C1-7アルキレン又はC1-7アルキレン-C5-6アリーレンであり、任意に置換されていてもよい。
【０２０１】
１つの好ましい実施形態では、Q2はC1-7アルキレン-C5-20アリーレンである。
１つの好ましい実施形態では、Q2はC1-7アルキレン-C5-6アリーレンである。
【０２０２】
１つの好ましい実施形態では、Q2はC5-20アリーレン-C1-7アルキレンである。
１つの好ましい実施形態では、Q2はC5-6アリーレン-C1-7アルキレンである。
【０２０３】
１つの好ましい実施形態では、Q2はC1-7アルキレン-フェニレンである。１つの好ましい実施形態では、Q2はメチレン-フェニレン、エチレン-フェニレン、プロピレン-フェニレン、及びエテニレン-フェニレン(ビニレン-フェニレンとしても知られる)である。
【０２０４】
１つの好ましい実施形態では、Q2はフェニレン-C1-7アルキレンである。１つの好ましい実施形態では、Q2はフェニレン-メチレン、フェニレン-エチレン、フェニレン-プロピレン、又はフェニレン-エテニレン(フェニレン-ビニレンとしても知られる)である。
【０２０５】
上記のアルキレン-フェニレン及びフェニレン-アルキレン基において、該フェニレン結合はオルト、メタ、又はパラであってよく、該フェニレン基は1〜4個のアリール置換基RBにより任意に置換されていてもよい：
【化３２】
0004976354.tif 000033
【０２０６】
１つの好ましい実施形態では、該フェニレン結合はメタ又はパラである。１つの好ましい実施形態では、該フェニレン結合はパラである。１つの好ましい実施形態では、該フェニレン結合はメタである。
【０２０７】
１つの好ましい実施形態では、mは0〜4の整数である。
１つの好ましい実施形態では、mは0〜3の整数である。
１つの好ましい実施形態では、mは0〜2の整数である。
１つの好ましい実施形態では、mは0又は1の整数である。
１つの好ましい実施形態では、mは1〜4の整数である。
１つの好ましい実施形態では、mは1〜3の整数である。
１つの好ましい実施形態では、mは1又は2の整数である。
１つの好ましい実施形態では、mは4である。
１つの好ましい実施形態では、mは3である。
１つの好ましい実施形態では、mは2である。
１つの好ましい実施形態では、mは1である。
１つの好ましい実施形態では、mは0である。
【０２０８】
各アリール置換基RBは本明細書に定義したような置換基である。
【０２０９】
好ましいアリール置換基RBの例としては、これに限定されないが、以下のものが挙げられる:フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、アセトアミド、ニトロ、及びフェニル。
【０２１０】
１つの好ましい実施形態では、該フェニレン結合はメタであり、そしてQ2は次式：
【化３３】
0004976354.tif 000034
（式中、RQ2はC1-7アルキレンであり、任意に置換されていてもよい(本明細書では“フェニレン-メタ-C1-7アルキレン”と呼ぶ)
を有する。
【０２１１】
１つの好ましい実施形態では、RQ2は飽和C1-7アルキレン基である。
【０２１２】
１つの好ましい実施形態では、RQ2は部分的に不飽和のC1-7アルキレン基である。
【０２１３】
１つの好ましい実施形態では、RQ2は脂肪族C1-7アルキレン基である。
【０２１４】
１つの好ましい実施形態では、RQ2は直鎖C1-7アルキレン基である。
【０２１５】
１つの好ましい実施形態では、RQ2は分枝C1-7アルキレン基である。
【０２１６】
１つの好ましい実施形態では、RQ2は脂環式C1-7アルキレン基である。
【０２１７】
１つの好ましい実施形態では、RQ2は飽和脂肪族C1-7アルキレン基である。
【０２１８】
１つの好ましい実施形態では、RQ2は飽和直鎖C1-7アルキレン基である。
【０２１９】
１つの好ましい実施形態では、RQ2は飽和分枝C1-7アルキレン基である。
【０２２０】
１つの好ましい実施形態では、RQ2は飽和脂環式C1-7アルキレン基である。
【０２２１】
１つの好ましい実施形態では、RQ2は部分的に不飽和の脂肪族C1-7アルキレン基である。
【０２２２】
１つの好ましい実施形態では、RQ2は部分的に不飽和の直鎖C1-7アルキレン基である。
【０２２３】
１つの好ましい実施形態では、RQ2は部分的に不飽和の分枝C1-7アルキレン基である。
【０２２４】
１つの好ましい実施形態では、RQ2は部分的に不飽和の脂環式C1-7アルキレン基である。
【０２２５】
１つの好ましい実施形態では、RQ2は以下から選択される:
-(CH2)n-（nは1から7の整数）;
-CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2-及び -CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2-及び-CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH=CH-;
-CH=CHCH2-及び-CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-C(CH3)=CH-及び-CH=C(CH3)-;
-C(CH3)=CHCH2-、-CH=C(CH3)CH2-、及び-CH=CHCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH=CH-、-CH2C(CH3)=CH-、及び-CH2CH=C(CH3)-;
-CH=CHCH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH=CH-、及び-CH=CHCH2CH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2CH2-、-CH=CHCH2CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH2CH=CH-、及び-CH2CH2CH=CHCH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-、-CH=C(CH3)CH=CH-、-CH=CHC(CH3)=CH-、及び-CH=CHCH=C(CH3)-;
-C≡C-;
-C≡CCH2-、-CH2C≡C-;
-C≡CCH(CH3)-、及び-CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-、及び-CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH(CH3)CH2- 及び-C≡CCH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)C≡CCH2- 及び-CH2C≡CCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2C≡C- 及び-CH2CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH=CH-、-CH=CHC≡C-、及び-C≡CC≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH=CHCH=CH-、-CH=CHC≡C-CH=CH-、及び-CH=CHCH=CHC≡C-;
-C(CH3)=CHC≡C-、-CH=C(CH3)C≡C-、-C≡CC(CH3)=CH-、及び-C≡CCH=C(CH3)-;
シクロペンチレン及びシクロペンテニレン; 及び、
シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、及びシクロヘキサジエニレン。
【０２２６】
１つの好ましい実施形態では、RQ2は以下から選択される: 
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、及び-(CH2)6-;
-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-。
【０２２７】
１つの好ましい実施形態では、RQ2はシス又はトランス-CH=CH-である。
１つの好ましい実施形態では、RQ2はシス-CH=CH-である。
１つの好ましい実施形態では、RQ2はトランス-CH=CH-である。
１つの好ましい実施形態では、RQ2は-CH=CH-であり、Q2は：
【化３４】
0004976354.tif 000035
である(本明細書で“フェニレン-メタ-トランス-エチレン”と呼ぶ)。
【０２２８】
１つの好ましい実施形態では、mは0であり、Q2は：
【化３５】
0004976354.tif 000036
である(本明細書で“非置換フェニレン-メタ-トランス-エチレン”と呼ぶ)。
【０２２９】
酸リーダー基、Q2: エーテル
１つの実施形態では、Q2はエーテル結合-R2-X-R3-（式中、Xはエーテルのヘテロ原子であって、かつ-O-又は-S-であり、そしてR2及びR3の各々は、独立して、エーテル基である。）である。
【０２３０】
エーテル基R2及びR3の各々は、独立して、C1-7アルキレン基であって、任意に置換されていてもよい。
【０２３１】
１つの実施形態では、R2及びR3の各々は非置換である。１つの実施形態では、R2及びR3の各々は任意に置換されていてもよい。１つの実施形態では、R2及びR3の各々は置換されている。
【０２３２】
１つの好ましい実施形態では、R2及び／又はR3は飽和C1-7アルキレン基である。
【０２３３】
１つの好ましい実施形態では、R2及び／又はR3は部分的に不飽和のC1-7アルキレン基である。
【０２３４】
１つの好ましい実施形態では、R2及び／又はR3は脂肪族C1-7アルキレン基である。
【０２３５】
１つの好ましい実施形態では、R2及び／又はR3は直鎖C1-7アルキレン基である。
【０２３６】
１つの好ましい実施形態では、R2及び／又はR3は分枝C1-7アルキレン基である。
【０２３７】
１つの好ましい実施形態では、R2及び／又はR3は脂環式C1-7アルキレン基である。
【０２３８】
１つの好ましい実施形態では、R2及び／又はR3は飽和脂肪族C1-7アルキレン基である。
【０２３９】
１つの好ましい実施形態では、R2及び／又はR3は飽和直鎖C1-7アルキレン基である。
【０２４０】
１つの好ましい実施形態では、R2及び／又はR3は飽和分枝C1-7アルキレン基である。
【０２４１】
１つの好ましい実施形態では、R2及び／又はR3は飽和脂環式C1-7アルキレン基である。
【０２４２】
１つの好ましい実施形態では、R2及び／又はR3は部分的に不飽和の脂肪族C1-7アルキレン基である。
【０２４３】
１つの好ましい実施形態では、R2及び／又はR3は部分的に不飽和の直鎖C1-7アルキレン基である。
【０２４４】
１つの好ましい実施形態では、R2及び／又はR3は部分的に不飽和の分枝C1-7アルキレン基である。
【０２４５】
１つの好ましい実施形態では、R2及び／又はR3は部分的に不飽和の脂環式C1-7アルキレン基である。
【０２４６】
１つの好ましい実施形態では、R2及び／又はR3は以下から選択される：-(CH2)n-（nは1から7の整数）;
-CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2-及び -CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2-及び-CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
-CH=CH-;
-CH=CHCH2-及び-CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH=CHCH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
-C(CH3)=CH-及び-CH=C(CH3)-;
-C(CH3)=CHCH2-、-CH=C(CH3)CH2-、及び-CH=CHCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH=CH-、-CH2C(CH3)=CH-、及び-CH2CH=C(CH3)-;
-CH=CHCH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH=CH-、及び-CH=CHCH2CH=CH-;
-CH=CHCH=CHCH2CH2-、-CH=CHCH2CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH2CH=CH-、及び-CH2CH2CH=CHCH=CH-;
-C(CH3)=CHCH=CH-、-CH=C(CH3)CH=CH-、-CH=CHC(CH3)=CH-、及び-CH=CHCH=C(CH3)-;
-C≡C-;
-C≡CCH2-、-CH2C≡C-;
-C≡CCH(CH3)-、及び-CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-、及び-CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH(CH3)CH2- 及び-C≡CCH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)C≡CCH2- 及び-CH2C≡CCH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2C≡C- 及び-CH2CH(CH3)C≡C-;
-C≡CCH=CH-、-CH=CHC≡C-、及び-C≡CC≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2C≡C-;
-C≡CCH=CHCH=CH-、-CH=CHC≡C-CH=CH-、及び-CH=CHCH=CHC≡C-;
-C(CH3)=CHC≡C-、-CH=C(CH3)C≡C-、-C≡CC(CH3)=CH-、及び-C≡CCH=C(CH3)-;
シクロペンチレン及びシクロペンテニレン; 及び、
シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、及びシクロヘキサジエニレン。
【０２４７】
１つの好ましい実施形態では、R2及び／又はR3は以下から選択される。
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、及び-(CH2)6-;
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
-CH=CHCH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH=CH-;
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
【化３６】
0004976354.tif 000037
【０２４８】
１つの好ましい実施形態では、R2及びR3の各々は飽和C1-7アルキレン基である。
【０２４９】
１つの好ましい実施形態では、R2及びR3の各々は-(CH2)n-（式中、nは1〜5の整数である。）から選択される。
【０２５０】
１つの好ましい実施形態では、基R2-X-R3は以下から選択される：
-CH2-O-CH2-及び-CH2-S-CH2-;
-CH2-O-CH2CH2-及び-CH2-S-CH2CH2-;
-CH2CH2-O-CH2-及び-CH2CH2-S-CH2-;
-CH2-O-CH2CH2CH2-及び-CH2-S-CH2CH2CH2-;
-CH2CH2-O-CH2CH2-及び-CH2CH2-S-CH2CH2-;
-CH2CH2CH2-O-CH2-及び-CH2CH2CH2-S-CH2-;
-CH2-O-CH2CH2CH2CH2-及び-CH2-S-CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2-O-CH2CH2CH2-及び-CH2CH2-S-CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2-O-CH2CH2-及び-CH2CH2CH2-S-CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2-O-CH2-及び-CH2CH2CH2CH2-S-CH2-。
【０２５１】
-CH2-O-CH2CH2CH2CH2CH2-及び-CH2-S-CH2CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2-O-CH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2-S-CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2-O-CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2-S-CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2-O-CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2-S-CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2CH2-O-CH2-及び-CH2CH2CH2CH2CH2-S-CH2-;
１つの好ましい実施形態では、基R2-X-R3は以下から選択される：
-CH2-O-CH2-及び-CH2-S-CH2-。
【０２５２】
１つの好ましい実施形態では、基R2-X-R3は以下から選択される：
-CH2-O-CH2CH2-及び-CH2-S-CH2CH2-;
-CH2CH2-O-CH2-及び-CH2CH2-S-CH2-。
【０２５３】
１つの好ましい実施形態では、基R2-X-R3は以下から選択される：
-CH2-O-CH2CH2CH2-及び-CH2-S-CH2CH2CH2-;
-CH2CH2-O-CH2CH2-及び-CH2CH2-S-CH2CH2-;
-CH2CH2CH2-O-CH2-及び-CH2CH2CH2-S-CH2-。
【０２５４】
１つの好ましい実施形態では、基R2-X-R3は以下から選択される：
-CH2-O-CH2CH2CH2CH2-及び-CH2-S-CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2-O-CH2CH2CH2-及び-CH2CH2-S-CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2-O-CH2CH2-及び-CH2CH2CH2-S-CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2-O-CH2-及び-CH2CH2CH2CH2-S-CH2-。
【０２５５】
１つの好ましい実施形態では、基R2-X-R3は以下から選択される：
-CH2-O-CH2CH2CH2CH2CH2-及び-CH2-S-CH2CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2-O-CH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2-S-CH2CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2-O-CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2-S-CH2CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2-O-CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2-S-CH2CH2-;
-CH2CH2CH2CH2CH2-O-CH2-及び-CH2CH2CH2CH2CH2-S-CH2-。
【０２５６】
いくつかの実施形態
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合又はアリールリーダー基であり、Jは-NR1SO2-であり、Q2はメタ-フェニレン-C1-7アルキレンであり、そして該化合物は次式：
【化３７】
0004976354.tif 000038
を有する。
【０２５７】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合であり、Jは-NR1SO2-であり、Q2はメタ-フェニレン-C1-7アルキレンであり、そして該化合物は次式：
【化３８】
0004976354.tif 000039
を有する。
【０２５８】
１つの好ましい実施形態では、Q1はアリールリーダー基であり、Jは-NR1SO2-であり、Q2はメタ-フェニレン-C1-7アルキレンであり、そして該化合物は次式：
【化３９】
0004976354.tif 000040
を有する。
【０２５９】
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも２個の炭素原子による主骨格を有する。
【０２６０】
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも３個の炭素原子による主骨格を有する。
【０２６１】
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも４個の炭素原子による主骨格を有する。
【０２６２】
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも５個の炭素原子による主骨格を有する。
【０２６３】
１つの好ましい実施形態では、Q1は-CH2CH2-であり、Jは-NR1SO2-であり、Q2はメタ-フェニレン-C1-7アルキレンであり、そして該化合物は次式：
【化４０】
0004976354.tif 000041
を有する。
【０２６４】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合又はアリールリーダー基であり、Jは-NR1SO2-であり、Q2はフェニレン-メタ-トランス-エチレンであり、そして該化合物は次式：
【化４１】
0004976354.tif 000042
を有する。
【０２６５】
１つの好ましい実施形態では、Q1は共有結合であり、Jは-NR1SO2-であり、Q2はフェニレン-メタ-トランス-エチレンであり、そして該化合物は次式：
【化４２】
0004976354.tif 000043
を有する。
【０２６６】
１つの好ましい実施形態では、Q1はアリールリーダー基であり、Jは-NR1SO2-であり、Q2はフェニレン-メタ-トランス-エチレンであり、そして該化合物は次式：
【化４３】
0004976354.tif 000044
を有する。
【０２６７】
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも２個の炭素原子による主骨格を有する。
【０２６８】
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも３個の炭素原子による主骨格を有する。
【０２６９】
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも４個の炭素原子による主骨格を有する。
【０２７０】
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも５個の炭素原子による主骨格を有する。
【０２７１】
１つの好ましい実施形態では、Q1は-CH2CH2-であり、Jは-NR1SO2-であり、Q2はフェニレン-メタ-トランス-エチレンであり、そして該化合物は次式：
【化４４】
0004976354.tif 000045
を有する。
【０２７２】
１つの好ましい実施形態では、Aは任意に置換されていてもよいフェニル基であり、Q1は共有結合又はアリールリーダー基であり、Jは-NR1SO2-であり、Q2はフェニレン-メタ-トランス-エチレンであり、そして該化合物は次式：
【化４５】
0004976354.tif 000046
を有する。
【０２７３】
１つの好ましい実施形態では、Aは任意に置換されていてもよいフェニル基であり、Q1は共有結合であり、Jは-NR1SO2-であり、Q2はフェニレン-メタ-トランス-エチレンであり、そして該化合物は次式：
【化４６】
0004976354.tif 000047
を有する。
【０２７４】
１つの好ましい実施形態では、Aは任意に置換されていてもよいフェニル基であり、Q1はアリールリーダー基であり、Jは-NR1SO2-であり、Q2はフェニレン-メタ-トランス-エチレンであり、そして該化合物は次式：
【化４７】
0004976354.tif 000048
を有する。
【０２７５】
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも２個の炭素原子による主骨格を有する。
【０２７６】
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも３個の炭素原子による主骨格を有する。
【０２７７】
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも４個の炭素原子による主骨格を有する。
【０２７８】
１つの好ましい実施形態では、該アリールリーダー基Q1は少なくとも５個の炭素原子による主骨格を有する。
【０２７９】
１つの好ましい実施形態では、Aは任意に置換されていてもよいフェニル基であり、Q1は-CH2CH2-であり、Jは-NR1SO2-であり、Q2はフェニレン-メタ-トランス-エチレンであり、そして該化合物は次式：
【化４８】
0004976354.tif 000049
を有する。
【０２８０】
実施形態の具体例
比較のために、-SO2NR1-がJであり、そしてQ1基がない(即ち、式中、Q1は共有結合である。)化合物の例を以下に示す。
【０２８１】
【化４９】
0004976354.tif 000050
0004976354.tif 000051
【０２８２】
本発明のいくつかの個々の実施形態は以下の化合物を包含する。
【０２８３】
【化５０】
0004976354.tif 000052
0004976354.tif 000053
0004976354.tif 000054
0004976354.tif 000055
0004976354.tif 000056
0004976354.tif 000057
0004976354.tif 000058
0004976354.tif 000059
0004976354.tif 000060
0004976354.tif 000061
0004976354.tif 000062
0004976354.tif 000063
0004976354.tif 000064
0004976354.tif 000065
【０２８４】
化学用語
本明細書で用いられる用語“カルボ（carbo）”、“カルビル（carbyl）”、“ヒドロカルボ（hydrocarbo）”、及び“ヒドロカルビル（hydrocarbyl）”は、炭素及び水素原子のみを有する化合物及び／又は基に関する。
【０２８５】
本明細書で用いられる用語“ヘテロ”は、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、ホウ素、ケイ素、窒素、リン、酸素、及び硫黄等の多価ヘテロ原子 (環へテロ原子としても好適である。)、並びに、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素等の一価ヘテロ原子）を有する化合物及び／又は基に関する。
【０２８６】
本明細書で用いられる用語“飽和”は、炭素-炭素二重結合又は炭素-炭素三重結合を１つも有しない化合物及び／又は基に関する。
【０２８７】
本明細書で用いられる用語“不飽和”は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合又は炭素-炭素三重結合を有する化合物及び／又は基に関する。
【０２８８】
本明細書で用いられる用語“脂肪族”は、直鎖又は分枝鎖であるが、環式ではない化合物及び／又は基（“非環式（acyclic）”又は“開環（open-chain）”基としても知られる）に関する。
本明細書で用いられる用語“環式（cyclic）”は、単環又は２個若しくはそれ以上の環（例えば、スピロ、縮合、橋かけ（bridged））を有する化合物及び／又は基に関する。
【０２８９】
本明細書で用いられる用語“環（ring）”は、３〜１０個の共有結合的に結合した原子、より好ましくは３〜８個の共有結合的に結合した原子の閉じた環に関する。
【０２９０】
本明細書で用いられる用語“芳香環”は、３〜１０個の共有結合的に結合した原子、より好ましくは５〜８個の共有結合的に結合した原子の閉じた環であって、該環が芳香族であるものに関する。
【０２９１】
本明細書で用いられる“ヘテロ環式環（heterocyclic ring）”は、３〜１０個の共有結合的に結合した原子、より好ましくは３〜８個の共有結合的に結合した原子の閉じた環（ここで、該環原子の少なくとも１個は、例えば、窒素、リン、ケイ素、酸素、及び硫黄、より一般的には、窒素、酸素、及び硫黄等の多価環へテロ原子である。）に関する。
【０２９２】
本明細書で用いられる用語“脂環式”は、単環又は２個若しくはそれ以上の環（例えば、スピロ、縮合、橋かけ（bridged））（ここで、その（それらの）環は芳香族ではない）を有する化合物及び／又は基に関する。
【０２９３】
本明細書で用いられる用語“芳香族”は、単環又は２個若しくはそれ以上の環（例えば、縮合）（ここで、その（それらの）環の少なくとも１個は芳香族である）を有する化合物及び／又は基に関する。
【０２９４】
本明細書で用いられる用語“ヘテロ環式（ヘテロサイクリック、heterocyclic）”は、１個のへテロ環式環、又は２個若しくはそれ以上のヘテロ環式環(例えば、スピロ、縮合、橋かけ)（ここで、その（それらの）環は脂環式又は芳香族であってよい）を有する環式化合物及び／又は基に関する。
【０２９５】
本明細書で用いられる用語“ヘテロ芳香族（heteroaromatic）”は、１個のへテロ環式環、又は２個若しくはそれ以上のヘテロ環式環(例えば、縮合)（ここで、その（それらの）環は芳香族である）を有する環式化合物及び／又は基に関する。
【０２９６】
置換基
本明細書で用いられる句“任意に置換されていてもよい”とは、置換されていなくてもよいか、又は置換されていてもよい親基（parent group）に関する。
【０２９７】
特に明示しない限り、本明細書で用いられる用語“置換された（substituted）”とは、１個以上の置換基を有する親基に関する。用語“置換基”は、本明細書では慣用の意味で用いられ、親基に共有結合的に結合しているか、付加(append)しているか、又は適当であれば、縮合した化学部分を言う。広範な置換基が周知であり、種々の親基へのそれらの形成及び導入方法もまた周知である。
【０２９８】
１つの好ましい実施形態では、該置換基（本明細書において、しばしばRと呼ぶ）は、独立して:ハロ; ヒドロキシ; エーテル(例えば、C1-7アルコキシ); ホルミル; アシル(例えば、C1-7アルキルアシル、C5-20アリールアシル); ハロゲン化アシル; カルボキシ; エステル; アシルオキシ; アミド; アシルアミド; チオアミド; テトラゾリル; アミノ; ニトロ; ニトロソ; アジド; シアノ; イソシアノ; シアナト(cyanato); イソシアナト; チオシアノ; イソチオシアノ; スルフヒドリル; チオエーテル(例えば、C1-7アルキルチオ); スルホン酸; スルホネート;スルホン; スルホニルオキシ; スルフィニルオキシ; スルファミノ; スルホンアミノ; スルフィンアミノ; スルファミル; スルホンアミド; C1-7アルキル(例えば、C1-7ハロアルキル、C1-7ヒドロキシアルキル、C1-7カルボキシアルキル、C1-7アミノアルキル、C5-20アリール-C1-7アルキルを含む); C3-20ヘテロシクリル;又はC5-20アリール (例えば、C5-20カルボアリール、C5-20ヘテロアリール、C1-7アルキル-C5-20アリール 及びC5-20ハロアリールを含む))から選択される。
【０２９９】
１つの好ましい実施形態では、該置換基（本明細書において、しばしばRと呼ぶ）は、独立して：
-F、-Cl、-Br、及び-I;
-OH;
-OMe、-OEt、-O(tBu)、及び-OCH2Ph;
-SH;
-SMe、-SEt、-S(tBu)、及び-SCH2Ph;
-C(=O)H;
-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)(tBu)、及び-C(=O)Ph;
-C(=O)OH;
-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、及び-C(=O)O(tBu);
-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NMe2、及び-C(=O)NHEt;
-NHC(=O)Me、-NHC(=O)Et、-NHC(=O)Ph、スクシンイミジル、及びマレイミジル;
-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NH(nPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(nPr)2、-N(nBu)2、及び-N(tBu)2;
-CN;
-NO2;
-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-tBu;
-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、及び-CH2CF3;-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCBr3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、及び-OCH2CF3;
-CH2OH、-CH2CH2OH、及び-CH(OH)CH2OH; -CH2NH2、-CH2CH2NH2、及び-CH2CH2NMe2;及び、
任意に置換されていてもよいフェニル、から選択される。
【０３００】
１つの好ましい実施形態では、該置換基（本明細書において、しばしばRと呼ぶ）は、独立して：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-SH、-SMe、-SEt、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-CONH2、-CONHMe、-NH2、-NMe2、-NEt2、-N(nPr)2、-N(iPr)2、-CN、-NO2、-Me、-Et、-CF3、-OCF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、及び-Phから選択される。
【０３０１】
１つの好ましい実施形態では、該置換基（本明細書において、しばしばRと呼ぶ）は、独立して：ヒドロキシ; エーテル(例えば、C1-7アルコキシ); エステル; アミド; アミノ; 及び、C1-7アルキル(例えば、C1-7ハロアルキル、C1-7ヒドロキシアルキル、C1-7カルボキシアルキル、C1-7アミノアルキル、C5-20アリール-C1-7アルキルを含む)から選択される。
【０３０２】
１つの好ましい実施形態では、該置換基（本明細書において、しばしばRと呼ぶ）は、独立して：
-OH;
-OMe、-OEt、-O(tBu)、及び-OCH2Ph;
-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、及び-C(=O)O(tBu);
-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NMe2、及び-C(=O)NHEt;
-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NH(nPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(nPr)2、-N(nBu)2、及び-N(tBu)2;
-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-tBu;
-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、及び-CH2CF3;
-CH2OH、-CH2CH2OH、及び-CH(OH)CH2OH; 及び、
-CH2NH2,-CH2CH2NH2、及び-CH2CH2NMe2から選択される。
【０３０３】
以下に、該置換基をより詳細に記載する。
【０３０４】
C1-7アルキル:  本明細書で用いられる用語“C1-7アルキル”は、脂肪族若しくは脂環式又はそれらの組合わせであってもよく、そして、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であってもよい、1〜7個の炭素原子を有するC1-7炭化水素化合物から水素原子を1個除去して得られる1価部分(moiety)に関する。
【０３０５】
（非置換の）飽和直鎖C1-7アルキル基の例としては、これに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、及びn-ペンチル(アミル)が挙げられる。
（非置換の）飽和分枝C1-7アルキル基の例としては、これに限定されないが、iso-プロピル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、及びneo-ペンチルが挙げられる。
【０３０６】
飽和脂環式(カルボ環式基でもある) C1-7アルキル基(“C3-7シクロアルキル”基とも呼ぶ)の例としては、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びノルボルナン等の非置換の基、並びに、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルメチル等の置換された基(例えば、そのような基を含む基)が挙げられる。
【０３０７】
１個以上の炭素-炭素二重結合を有する(非置換の)不飽和C1-7アルキル基(“C2-7アルケニル”基とも呼ぶ)の例としては、これに限定されないが、エテニル(ビニル、-CH=CH2)、2-プロペニル(アリル、-CH-CH=CH2)、イソプロペニル(-C(CH3)=CH2)、ブテニル、ペンテニル、及びヘキシルが挙げられる。
【０３０８】
１個以上の炭素-炭素三重結合を有する(非置換の)不飽和C1-7アルキル基(“C2-7アルキニル”基とも呼ぶ)の例としては、これに限定されないが、エチニル（ethynyl）(エチニル（ethinyl)）及び2-プロピニル(プロパルギル)が挙げられる。
【０３０９】
１個以上の炭素-炭素二重結合を有する不飽和脂環式(カルボ環式基でもある)C1-7アルキル基(“C3-7シクロアルケニル”基とも呼ぶ)の例としては、これに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニル等の非置換の基、並びに、シクロプロペニルメチル及びシクロヘキセニルメチル等の置換された基(例えば、そのような基を含む基)が挙げられる。
【０３１０】
置換されたC3-7シクロアルキル基のさらなる例としては、これに限定されないが、それに縮合する１個以上の環を有するもの（例えば: インデン(C9)、インダン(2,3-ジヒドロ-1H-インデン)(C9)、テトラリン(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(C10)、アダマンタン(C10)、デカリン(デカヒドロナフタレン)(C12)、フルオレン(C13)、フェナレン(C13)に由来するもの)が挙げられる。例えば、2H-インデン-2-イルは、C5シクロアルキル基であって、これに縮合する置換基（フェニル）を有する。
【０３１１】
C3-20ヘテロシクリル: 本明細書で用いられる用語“C3-20ヘテロシクリル（heterocyclyl）”は、単環又は２個以上の環を有し(例えば、スピロ、縮合、橋かけ)、且つ3〜20の環原子（そのうち1〜10個は環へテロ原子である）を有し、その（それらの）環の少なくとも1個はヘテロ環式環であるC3-20ヘテロ環式化合物の環原子から1個の水素原子を除去することにより得られる一価部分に関する。
【０３１２】
この文脈において、接頭辞(例えば、C3-20、C3-7、C5-6等)は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれにせよ、環原子の数又は環原子の数の範囲を表す。例えば、本明細書で用いられる用語“C5-6ヘテロシクリル”は、5又は6個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。ヘテロシクリル基のグループの例としては、C3-20ヘテロシクリル、C3-7ヘテロシクリル、C5-7ヘテロシクリルが挙げられる。
【０３１３】
(非芳香族)単環式ヘテロシクリル基の例としては、これに限定されないが、以下に由来するものが挙げられる：
N1: アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール) (C5)、ピロリン(例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)(C5)、2H-ピロール又は3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);O1: オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール（oxole）(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン（oxane）(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);S1: チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(thiane)(テトラヒドロチオピラン) (C6)、チエパン(C7);O2: ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、及びジオキセパン(C7);O3: トリオキサン(C6);
N2: イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);N1O1: テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);N1S1: チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6); N2O1: オキサジアジン(C6);
O1S1: オキサチオル(C5) 及びオキサチアン(チオキサン) (C6); 及び、N1O1S1:  オキサチアジン(C6)。
【０３１４】
置換された(非芳香族)単環式ヘテロシクリル基の例としては、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフラノース等のフラノース(C5)、及びアロピラノース（allopyranose）、アルトロピラノース(altropyranose)、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース(gulopyranose)、イドピラノース(idopyranose)、ガラクトピラノース、及びタロピラノース(talopyranose)等のピラノース(C6)等の環状の糖が挙げられる。
【０３１５】
ヘテロアリール基でもあるヘテロシクリル基の例をアリール基とともに以下に記載する。
【０３１６】
C5-20アリール: 本明細書で用いられる用語“C5-20アリール”は、単環又は２個以上の環を有し(例えば、縮合)、且つ5〜20の環原子を有し、その（それらの）環の少なくとも1個は芳香環であるC5-20芳香族化合物の芳香環原子から1個の水素原子を除去することにより得られる一価部分に関する。好ましくは、各環は5〜7個の環原子を有する。
この文脈において、接頭辞(例えば、C3-20、C5-7、C5-6、etc.)は炭素原子又はヘテロ原子のいずれにせよ、環原子の数又は環原子の数の範囲を表す。例えば、本明細書で用いられる用語“C5-6アリール”は、5又は6個の環原子を有するアリール基に関する。アリール基のグループの例としては、C3-20アリール、C5-7アリール、C5-6アリールが挙げられる。
【０３１７】
該環原子は、“カルボアリール基”(例えば、C5-20カルボアリール)でのように、全て炭素原子であってもよい。
カルボアリール基の例としては、これに限定されないが、ベンゼン(即ち、フェニル)(C6)、ナフタレン(C10)、アズレン(C10)、アントラセン(C14)、フェナントレン(C14)、ナフタセン(C18)、及びピレン(C16)に由来するものが挙げられる。
【０３１８】
縮合環を有し、その少なくとも１個が芳香環であるアリール基の例としては、これに限定されないが、インデン(C9)、イソインデン(C9)、及びフルオレン(C13)に由来する基が挙げられる。
【０３１９】
或いは、該環原子は、“ヘテロアリール基”でのような、１個以上のヘテロ原子（これに限定されないが、酸素、窒素、及び硫黄が挙げられる）を含んでいてもよい。この場合、その基は便宜上“C5-20ヘテロアリール”基とも呼ばれ、“C5-20”は炭素原子又はヘテロ原子のいずれにせよ環原子を表す。好ましくは、各環は5〜7環原子を有し、その0〜4個は環へテロ原子である。
【０３２０】
単環式ヘテロアリール基の例としては、これに限定されないが、以下に由来するものが挙げられる:
N1: ピロール (アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);O1: フラン(オキソール)(C5);
S1: チオフェン(チオール)(C5);
N1O1: オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソオキサジン(C6);N2O1: オキサジアゾール(フラザン)(C5); N3O1: オキサトリアゾール(C5);
N1S1: チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);N2: イミダゾール(1,3-ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2-ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2-ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3-ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4-ジアジン)(C6);
N3: トリアゾール(C5)、トリアジン(C6); 及び、N4: テトラゾール(C5)。
【０３２１】
縮合環を含むヘテロ環式基(それらのいくつかはヘテロアリール基でもある)の例としては、これに限定されないが:
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)、ベンゾイミダゾール(N2)、ベンゾオキサゾール(N1O1)、ベンゾイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)に由来するC9ヘテロ環式基(２個の縮合環を有する); 
ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、ベンゾオキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)に由来するC10ヘテロ環式基(２個の縮合環を有する); カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)に由来するC13ヘテロ環式基(３個の縮合環を有する);及び、
アクリジン(N1)、キサンテン(xanthene)(O1)、フェノキサチイン(phenoxathiin)(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(phenanthroline)(N2)、フェナジン(N2)に由来するC14ヘテロ環式基(３個の縮合環を有する)、が挙げられる。
【０３２２】
窒素環原子を-NH-の形で有するヘテロ環式基(ヘテロアリール基を含む)はN-置換されていてもよい（即ち、-NR-として）。例えば、ピロールはN-メチル置換されてN-メチルピロールとなってもよい。N-置換基の例としては、これに限定されないが、C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、C5-20アリール、及びアシル基が挙げられる。
【０３２３】
窒素環原子を-N=の形で有するヘテロ環式基(ヘテロアリール基を含む)はN-オキシド（即ち、-N(->O)=(-N+(->O-)=とも表される)の形で置換されていてもよい。例えば、キノリンは置換されてキノリン N-オキシドに；ピリジンはピリジン N-オキシドに;ベンゾフラザンはベンゾフラザン N-オキシド(ベンゾフロキサンとしても知られる)になっていてもよい。
【０３２４】
環式基は、環炭素原子上に１個以上のオキソ(=O)基をさらに有していてもよい。そのような基の単環式の例としては、これに限定されないが、以下に由来するものが挙げられる:
C5: シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロペンタジエノン;C6: シクロヘキサノン、シクロヘキセノン、シクロヘキサジエノン;O1: フラノン(C5)、ピロン(C6);
N1: ピロリドン(ピロリジノン)(C5)、ピペリジノン(ピペリドン)(C6)、ピペリジンジオン(C6);
N2: イミダゾリドン(イミダゾリジノン)(C5)、ピラゾロン(ピラゾリノン)(C5)、ピペラジノン(C6)、ピペラジンジオン(C6)、ピリダジノン(C6)、ピリミジノン(C6)(例えば、シトシン)、ピリミジンジオン(C6)(例えば、チミン、ウラシル)、バルビツール酸(C6);
N1S1: チアゾロン(C5)、イソチアゾロン(C5);N1O1: オキサゾリノン(C5)。
【０３２５】
そのような基の多環式の例としては、これに限定されないが、以下に由来するものが挙げられる:
C9: インデンジオン;
N1: オキシインドール(C9);
O1: ベンゾピロン(例えば、クマリン、イソクマリン、クロモン(chromone))(C10);
N1O1: ベンゾオキサゾリノン(C9)、ベンゾオキサゾリノン(C10);N2: キナゾリンジオン(C10);
N4: プリノン(C9)(例えば、グアニン)。
【０３２６】
環炭素原子上に１個以上のオキソ(=O)基を有する環式基のさらなる例としては、これに限定されないが、以下のものに由来するものが挙げられる:
これに限定されないが、無水マレイン酸(C5)、無水コハク酸(C5)、及びグルタル酸無水物(C6)を含む環状酸無水物(環内に-C(=O)-O-C(=O)-を含む);エチレンカーボネート(C5)及び1,2-プロピレンカーボネート(C5)等の環状カーボネート(環内に-O-C(=O)-O-を含む);
これに限定されないが、コハク酸イミド(C5)、マレイミド(C5)、フタルイミド、及びグルタルイミド(C6)を含むイミド(環内に-C(=O)-NR-C(=O)-を含む); これに限定されないが、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン(2-ピペリドン)、及びε-カプロラクトンを含むラクトン(環状エステル、環内に-O-C(=O)-を含む); 
これに限定されないが、β-プロピオラクタム(C4)、γ-ブチロラクタム(2-ピロリドン)(C5)、δ-バレロラクタム(C6)、及びε-カプロラクタム(C7)を含むラクタム(環状アミド、環内に-NR-C(=O)-を含む);
2-オキサゾリドン(C5)等の環状カルバメート(環内に-O-C(=O)-NR-を含む);2-イミダゾリドン(C5)及びピリミジン-2,4-ジオン(例えば、チミン、ウラシル)(C6)等の環状尿素(環内に-NR-C(=O)-NR-を含む)。
【０３２７】
上記C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、及びC5-20アリール基それら自体は、単独又は別の置換基の部分のいずれにせよ、それ自身及び以下に列挙されたさらなる置換基の１個以上により任意に置換されていてもよい。
水素: -H。特定の位置の置換基が水素である場合には、その位置に関して“非置換”である化合物と呼ぶことが便利かもしれなことに留意されたい。
ハロ: -F、-Cl、-Br、及び-I。
ヒドロキシ: -OH。
【０３２８】
エーテル: -OR（式中、Rはエーテル置換基、例えば、C1-7アルキル基(以下に述べるC1-7アルコキシ基とも呼ぶ)、C3-20ヘテロシクリル基(C3-20ヘテロシクリルオキシ基をも呼ぶ)、又はC5-20アリール基(C5-20アリールオキシ基とも呼ぶ)であり、好ましくはC1-7アルキル基である）。
【０３２９】
C1-7アルコキシ: -OR（式中、RはC1-7アルキル基である。）。C1-7アルコキシ基の例としては、これに限定されないが、-OCH3(メトキシ)、-OCH2CH3(エトキシ)及び-OC(CH3)3(tert-ブトキシ)が挙げられる。
【０３３０】
オキソ(ケト、-オン): =O。オキソ基(=O)を置換基として有する環式化合物及び／又は基の例としては、これに限定されないが、シクロペンタノン及びシクロヘキサノン等のカルボ環式基（carbocyclics）; ピロン、ピロリドン、ピラゾロン、ピラゾリノン、ピペリドン、ピペリジンジオン、ピペラジンジオン及びイミダゾリドン等のヘテロ環式基（heterocyclic）; これに限定されないが、無水マレイン酸及び無水コハク酸を含む環状酸無水物;プロピレンカーボネート等の環状カーボネート; これに限定されないが、コハク酸イミド及びマレイミド等を含むイミド; これに限定されないが、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン、及びε-カプロラクトンラクトン等を含む(環状エステル、環内に-O-C(=O)-を含む); 及び、これに限定されないが、β-プロピオラクタム、γ-ブチロラクタム、δ-バレロラクタム、及びε-カプロラクタムを含むラクタム(環状アミド、環内に-NH-C(=O)-を含む)。
【０３３１】
イミノ(イミン): =NR（式中、Rはイミノ置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、又はC5-20アリール基であり、好ましくは水素又はC1-7アルキル基である。）イミノ基の例としては、これに限定されないが、=NH、=NMe、=NEt、及び=NPhが挙げられる。
【０３３２】
ホルミル(カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド):  -C(=O)H。
アシル(ケト): -C(=O)R（式中、Rはアシル置換基、例えば、C1-7アルキル基(C1-7アルキルアシル又はC1-7アルカノイルとも呼ぶ)、C3-20ヘテロシクリル基(C3-20ヘテロシクリルアシルとも呼ぶ)、又はC5-20アリール基(C5-20アリールアシルとも呼ぶ)であり、好ましくはC1-7アルキル基である。）アシル基の例としては、これに限定されないが、-C(=O)CH3(アセチル)、-C(=O)CH2CH3(プロピオニル)、-C(=O)C(CH3)3(ブチリル)、及び-C(=O)Ph(ベンゾイル、フェノン)が挙げられる。
【０３３３】
ハロゲン化アシル(ハロホルミル、ハロカルボニル): -C(=O)X（式中、Xは-F、-Cl、-Br、又は-Iであり、好ましくは-Cl、-Br、又は-Iである。）。
カルボキシ(カルボン酸): -COOH。
【０３３４】
エステル(カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル): -C(=O)OR（式中、Rはエステル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、又はC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基である。）。エステル基の例としては、これに限定されないが、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3、及び-C(=O)OPhが挙げられる。
【０３３５】
アシルオキシ(リバース（reverse）エステル): -OC(=O)R（式中、Rはアシルオキシ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、又はC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基である。）。アシルオキシ基の例としては、これに限定されないが、-OC(=O)CH3(アセトキシ)、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph、及び-OC(=O)CH2Phが挙げられる。
【０３３６】
アミド(カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド): -C(=O)NR1R2（式中、R1及びR2は、独立して、アミノ基について定義されたようなアミノ置換基である。）。アミド基の例としては、これに限定されないが、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NH(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH3、及び-C(=O)N(CH2CH3)2、並びに、R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式構造（例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、およびピペラジノカルボニル中でのような）を形成したアミド基が挙げられる。
【０３３７】
アシルアミド(アシルアミノ): -NR1C(=O)R2（式中、R1はアミド置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、又はC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基であり、そしてR2は アシル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、又はC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基である。）。アシルアミド基の例としては、これに限定されないが、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3、及び-NHC(=O)Phが挙げられる。R1及びR2は、一緒になって、例えばスクシンイミジル、マレイミジル及びフタルイミジル中のような環状構造を形成してもよい：
【化５１】
0004976354.tif 000066
【０３３８】
チオアミド(チオカルバミル): -C(=S)NR1R2（式中、R1及びR2は、独立して、アミノ基について定義されるようなアミノ置換基である。）。アミド基の例としては、これに限定されないが、-C(=S)NH2、-C(=S)NHCH3、-C(=S)NH(CH3)2、及び-C(=S)NHCH2CH3が挙げられる。
【０３３９】
テトラゾリル: ４個の窒素原子及び１個の炭素原子を有する５員芳香環：
【化５２】
0004976354.tif 000067
【０３４０】
アミノ: -NR1R2（式中、R1及びR2は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基(C1-7アルキルアミノ又はジ-C1-7アルキルアミノとも呼ぶ)、C3-20ヘテロシクリル基、又はC5-20アリール基であり、好ましくはH又はC1-7アルキル基である。あるいは、“環状”アミノ基の場合、R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜8環原子を有するヘテロ環式環を形成する。）。アミノ基の例としては、これに限定されないが、-NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、及び-NHPhが挙げられる。環状アミノ基の例としては、これに限定されないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられる。
【０３４１】
ニトロ: -NO2。
ニトロソ: -NO。
アジド: -N3。
シアノ(ニトリル、カルボニトリル): -CN。
イソシアノ: -NC。
シアナト: -OCN。
イソシアナト: -NCO。
チオシアノ(チオシアナト): -SCN。
イソチオシアノ(イソチオシアナト): -NCS。
スルフヒドリル(チオール、メルカプト): -SH。
【０３４２】
チオエーテル(スルフィド): -SR（式中、Rはチオエーテル置換基、例えば、C1-7アルキル基(C1-7アルキルチオ基とも呼ぶ)、C3-20ヘテロシクリル基、又はC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基である。）。C1-7アルキルチオ基の例としては、これに限定されないが、-SCH3及び-SCH2CH3が挙げられる。スルホン酸(スルホ): -S(=O)2OH。
【０３４３】
スルホネート(スルホン酸エステル): -S(=O)2OR（式中、Rはスルホネート置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、又はC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基である。）。スルホネート基の例としては、これに限定されないが、-S(=O)2OCH3及び-S(=O)2OCH2CH3が挙げられる。
【０３４４】
スルホン(スルホニル): -S(=O)2R（式中、Rはスルホン置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、又はC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基である。）。スルホン基の例としては、これに限定されないが、-S(=O)2CH3(メタンスルホニル、メシル)、-S(=O)2CF3、-S(=O)2CH2CH3、及び4-メチルフェニルスルホニル(トシル)が挙げられる。
【０３４５】
スルホニルオキシ: -OS(=O)2R（式中、Rはスルホニルオキシ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、又はC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基である。）。スルホニルオキシ基の例としては、これに限定されないが、-OS(=O)2CH3及び-OS(=O)2CH2CH3が挙げられる。
【０３４６】
スルフィニルオキシ: -OS(=O)R（式中、Rはスルフィニルオキシ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、又はC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基である。）。スルフィニルオキシ基の例としては、これに限定されないが、-OS(=O)CH3及び-OS(=O)CH2CH3が挙げられる。
【０３４７】
スルファミノ: -NR1S(=O)2OH（式中、R1はアミノ基について定義されるようなアミノ置換基である。）。スルフアミノ基の例としては、これに限定されないが、-NHS(=O)2OH及び-N(CH3)S(=O)2OHが挙げられる。
【０３４８】
スルホンアミノ: -NR1S(=O)2R（式中、R1はアミノ基について定義されるようなアミノ置換基であり、及びRはスルホンアミノ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、又はC5-20アリール基であり、好ましくはC1-7アルキル基である。）。スルホンアミノ基の例としては、これに限定されないが、-NHS(=O)2CH3及び-N(CH3)S(=O)2C6H5が挙げられる。
【０３４９】
スルフィンアミノ: -NR1S(=O)R（式中、R1はアミノ基について定義されるようなアミノ置換基であり、及びRはスルフィンアミノ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、又はC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。）。スルフィンアミノ基の例としては、これに限定されないが、-NHS(=O)CH3及び-N(CH3)S(=O)C6H5が挙げられる。
【０３５０】
スルファミル: -S(=O)NR1R2（式中、R1及びR2は、独立して、アミノ基について定義されるようなアミノ置換基である。）。スルファミル基の例としては、これに限定されないが、-S(=O)NH2、-S(=O)NH(CH3)、-S(=O)N(CH3)2、-S(=O)NH(CH2CH3)、-S(=O)N(CH2CH3)2、及び-S(=O)NHPhが挙げられる。
【０３５１】
スルホンアミド: -S(=O)2NR1R2（式中、R1及びR2は、独立して、アミノ基について定義されるようなアミノ置換基である。）。スルホンアミド基の例としては、これに限定されないが、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(CH3)、-S(=O)2N(CH3)2、-S(=O)2NH(CH2CH3)、-S(=O)2N(CH2CH3)2、及び-S(=O)2NHPhが挙げられる。
【０３５２】
上述のように、C1-7アルキル基は、例えば、ヒドロキシ(C1-7ヒドロキシアルキル基とも呼ぶ)、C1-7アルコキシ(C1-7アルコキシアルキル基とも呼ぶ)、アミノ(C1-7アミノアルキル基とも呼ぶ)、ハロ(C1-7ハロアルキル基とも呼ぶ)、カルボキシ(C1-7カルボキシアルキル基とも呼ぶ)、及びC5-20アリール(C5-20アリール-C1-7アルキル基とも呼ぶ)で置換されていてもよい。
【０３５３】
同様に、C5-20アリール基は、例えば、ヒドロキシ(C5-20ヒドロキシアリール基とも呼ぶ)、ハロ(C5-20ハロアリール基とも呼ぶ)、アミノ(C5-20アミノアリール基とも呼ぶ、例えばアニリンでのような)、C1-7アルキル(C1-7アルキル-C5-20アリール基とも呼ぶ、例えばトルエンでのような)、及びC1-7アルコキシ(C1-7アルコキシ-C5-20アリール基とも呼ぶ、例えばアニソールでのような)で置換されていてもよい。
【０３５４】
そのような置換された基のこれらの及びその他の具体例も以下に記載する。
【０３５５】
C1-7ハロアルキル基: 本明細書で用いられる用語“C1-7ハロアルキル基”は、少なくとも１個の水素原子(例えば、1、2、3)がハロゲン原子(例えば、F、Cl、Br、I)により置換されたC1-7アルキル基に関する。１個よりも多い水素原子がハロゲン原子により置換された場合には、該ハロゲン原子は、独立して、同一でもよいし、異なっていてもよい。全ての水素原子がハロゲン原子により置換されていてもよく、その場合には、その基を便宜“C1-7パーハロアルキル基”と呼んでもよい。C1-7ハロアルキル基の例としては、これに限定されないが、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、及び-CH2CF3が挙げられる。
【０３５６】
C1-7ヒドロキシアルキル: 本明細書で用いられる用語“C1-7ヒドロキシアルキル基”は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基により置換されたC1-7アルキル基に関する。C1-7ヒドロキシアルキル基の例としては、これに限定されないが、-CH2OH、-CH2CH2OH、及び-CH(OH)CH2OHが挙げられる。
【０３５７】
C1-7カルボキシアルキル: 本明細書で用いられる用語“C1-7カルボキシアルキル基”は、少なくとも１個の水素原子がカルボキシ基により置換されたC1-7アルキル基に関する。C1-7カルボキシアルキル基の例としては、これに限定されないが、-CH2COOH及び-CH2CH2COOHが挙げられる。
【０３５８】
C1-7アミノアルキル: 本明細書で用いられる用語“C1-7アミノアルキル基”は、少なくとも１個の水素原子がアミノ基により置換されたC1-7アルキル基に関する。C1-7アミノアルキル基の例としては、これに限定されないが、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、及び-CH2CH2N(CH3)2が挙げられる。
【０３５９】
C1-7アルキル-C5-20アリール: 本明細書で用いられる用語“C1-7アルキル-C5-20アリール”は、C1-7アルキル基で置換されたあるC5-20アリール基を表す。そのような基の例としては、これに限定されないが、トリル(トルエンでのような)、キシリル(キシレンでのような)、メシチル(メシチレンでのような)、スチリル(スチレンでのような)、及びクメニル(クメンでのような)が挙げられる。
【０３６０】
C5-20アリール-C1-7アルキル: 本明細書で用いられる用語“C5-20アリール-C1-7アルキル”は、C5-20アリール基で置換されたあるC1-7アルキル基を表す。そのような基の例としては、これに限定されないが、ベンジル(フェニルメチル)、トリルメチル、フェニルエチル、及びトリフェニルメチル(トリチル)が挙げられる。
【０３６１】
C5-20ハロアリール: 本明細書で用いられる用語“C5-20ハロアリール”は、１個以上のハロゲン基で置換されたあるC5-20アリール基を表す。そのような基の例としては、これに限定されないが、ハロフェニル(例えば、オルト-、メタ-、又はパラ-置換のいずれにせよ、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、又はヨードフェニル)、ジハロフェニル、トリハロフェニル、テトラハロフェニル、及びペンタハロフェニルが挙げられる。
【０３６２】
二座（Bidentate）置換基
いくつかの置換基は二座、即ち、共有結合のための２つの点を有する。例えば、二座基は２つの異なる基の２つの異なる原子に共有結合してもよく、それによりそれらの間のリンカー（linker）としての役目をする。あるいは、二座基は同じ基の２つの異なる原子に共有結合してもよく、それにより、それが結合しているその２つの原子と一緒になって(及び、もし存在すれば、任意の間に入る原子と)、環式又は環構造を形成する。この様にして、該二座置換基はヘテロ環式基/化合物、及び／又は芳香族基/化合物を形成してもよい。典型的には、該環は3〜8個の環原子（その環原子は炭素又は二価ヘテロ原子、例えば、ホウ素、ケイ素、窒素、リン、酸素、及び硫黄、典型的には、窒素、酸素、及び硫黄である）を有し、該環原子環の結合は該環原子の価数に許容されるような単結合又は二重結合である。典型的には、該二座基は親基中のビシナル原子、すなわち、隣接する原子に共有結合する。
【０３６３】
C1-7アルキレン: 本明細書で用いられる用語“C1-7アルキレン”は、脂肪族若しくは脂環式又はそれらの組み合わせであってもよく、且つ、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であってもよい１〜７個の炭素原子を有するC1-7炭化水素化合物の２個の水素原子（両方とも同一炭素原子からか、又は２つの異なる炭素原子の各々から１つかのいずれか）を除去することにより得られる二座部分に関する。
【０３６４】
直鎖飽和C1-7アルキレン基の例としては、これに限定されないが、-(CH2)n-（式中、nは1〜7の整数である）、例えば、-CH2-(メチレン)、-CH2CH2-(エチレン)、-CH2CH2CH2-(プロピレン)、及び-CH2CH2CH2CH2-(ブチレン)が挙げられる。
【０３６５】
分枝飽和C1-7アルキレン基の例としては、これに限定されないが、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-、及び-CH2CH(CH2CH3)CH2-が挙げられる。
【０３６６】
直鎖で部分的に不飽和のC1-7アルキレン基の例としては、これに限定されないが、-CH=CH-(ビニレン)、-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH=CH-、及び-CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-が挙げられる。
【０３６７】
分枝の部分的に不飽和のC1-7アルキレン基の例としては、これに限定されないが、-C(CH3)=CH-、-C(CH3)=CH-CH2-、及び-CH=CH-CH(CH3)-が挙げられる。
【０３６８】
脂環式飽和C1-7アルキレン基の例としては、これに限定されないが、シクロペンチレン(例えば、シクロペンタ-1,3-イルエン(ylene))、及びシクロヘキシレン(例えば、シクロヘキサ-1,4-イルエン)が挙げられる。
【０３６９】
脂環式の部分的に不飽和のC1-7アルキレン基の例としては、これに限定されないが、シクロペンテニレン(例えば、4-シクロペンテン-1,3-イルエン)、シクロヘキセニレン(例えば、2-シクロヘキセン-1,4-イルエン、3-シクロヘキセン-1,2-イルエン、2,5-シクロヘキサジエン-1,4-イルエン)が挙げられる。
【０３７０】
C5-20アリーレン: 本明細書で用いられる用語“C5-20アリーレン”は、単環又は２個以上の環（例えば、縮合）を有し、且つ5〜20の環原子を有し、その（それらの）環の少なくとも１個が芳香環であるC5-20芳香族化合物の２つの異なる環原子の各々から１個づつ２個の水素原子を除去することにより得られる二座部分に関する。好ましくは、各環は5〜7個の環原子を有する。
【０３７１】
該環原子はカルボアリーレン基のように全て炭素原子でもよく、その場合、その基は便宜上“C5-20カルボアリーレン”基と呼んでもよい。
【０３７２】
あるいは、該環原子は1個以上のヘテロ原子（これに限定されないが、“ヘテロアリーレン基”のように酸素、窒素、及び硫黄が挙げられる）を含んでいてもよい。この場合、その基は便宜上“C5-20ヘテロアリーレン”基と呼んでもよく、ここで“C5-20”は、炭素原子又はヘテロ原子にかかわらず、環原子を表す。
好ましくは、各環は5〜7の環原子を有し、その0〜4個は環へテロ原子である。
【０３７３】
環へテロ原子を有しないC5-20アリーレン基(即ち、C5-20カルボアリーレン基)の例としては、これに限定されないが、ベンゼン(即ち、フェニル)(C6)、ナフタレン(C10)、アントラセン(C14)、フェナントレン(C14)、及びピレン(C16)に由来するものが挙げられる。
【０３７４】
C5-20ヘテロアリーレン基の例としては、これに限定されないが、フラン(オキソール)、チオフェン(チオール)、ピロール(アゾール)、イミダゾール(1,3-ジアゾール)、ピラゾール(1,2-ジアゾール)、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、及びオキサトリアゾールに由来するC5ヘテロアリーレン基; 並びにイソオキサジン、ピリジン(アジン)、ピリダジン(1,2-ジアジン)、ピリミジン(1,3-ジアジン; 例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4-ジアジン)、トリアジン、テトラゾール、及びオキサジアゾール(フラザン)に由来するC6ヘテロアリーレン基が挙げられる。
【０３７５】
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン: 本明細書で用いられる用語“C5-20アリーレン-C1-7アルキレン”は、C1-7アルキレン部分（-アルキレン-）に結合したC5-20アリーレン部分（-アリーレン-）、即ち、-アリーレン-アルキレン-を含む二座部分に関する。
【０３７６】
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン基の例としては、これに限定されないが、フェニレン-メチレン、フェニレン-エチレン、フェニレン-プロピレン、及びフェニレン-エテニレン (フェニレン-ビニレンとしても知られる)が挙げられる。
【０３７７】
C5-20アルキレン-C1-7アリーレン: 本明細書で用いられる用語“C5-20アルキレン-C1-7アリーレン”は、C1-7アリーレン部分（-アリーレン-）に結合したC5-20アルキレン部分（-アルキレン-）、即ち、-アルキレン-アリーレン-を含む二座部分に関する。
【０３７８】
C5-20アルキレン-C1-7アリーレン 基の例としては、これに限定されないが、メチレン-フェニレン、エチレン-フェニレン、プロピレン-フェニレン、及びエテニレン-フェニレン(ビニレン-フェニレンとしても知られる)が挙げられる。
【０３７９】
上記に含まれるものとしては、これらの置換基の周知のイオン、塩、溶媒和物(例えば、水和物)、及び保護体である。例えば、カルボン酸(-COOH)への言及はカルボキシレート(-COO-)も含む。同様に、アミノ基への言及は、アミノ基の塩（例えば、塩酸塩）を含む。ヒドロキシル基への言及はヒドロキシル基の慣用の保護体も含む。同様に、アミノ基への言及は、アミノ基の慣用の保護体も含む。
【０３８０】
頭字語
便利のために、本明細書において、多くの化学部分が周知の略語（これに限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル(nPr)、iso-プロピル(iPr)、n-ブチル(nBu)、tert-ブチル(tBu)、n-ヘキシル(nHex)、シクロヘキシル(cHex)、フェニル(Ph)、ビフェニル(biPh)、ベンジル(Bn)、ナフチル(naph)、メトキシ(MeO)、エトキシ(EtO)、ベンゾイル(Bz)、及びアセチル(Ac)）を用いて表される。
【０３８１】
便利のために、本明細書において、多くの化合物が周知の略語（これに限定されないが、メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、iso-プロパノール(I-PrOH)、メチルエチルケトン(MEK)、酢酸(AcOH)、ジクロロメタン(メチレンクロライド、DCM)、トリフルオロ酢酸(TFA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、及びテトラヒドロフラン(THF)）を用いて表される。
【０３８２】
異性体、塩、溶媒和物、保護体（Protected Forms）、及びプロドラッグ
ある化合物は1つ以上の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体、エピマー異性体、立体異性体、互変異性体、立体配座異性体、又はアノマー異性体（これに限定されないが、シス-及びトランス-体; E-及びZ-体; c-、t-、及びr-体; エンド-及びエキソ-体; R-、S-、及びメソ-体; D-及びL-体; (+)及び(-)体; ケト-、エノール-、及びエノレート-体; シン-及びアンチ-体; シンクリナル(synclinal)-及びアンチクリナル(anticlinal)-体; α-及びβ-体; アキシアル及びエカトリアル体; ボート-、イス-、ねじれ-、封筒-、及びハーフチェアー-体; 並びにそれらの組み合わせ。以後、集合的に“異性体（又は、異性体の形態）”と呼ぶ）として存在し得る。
【０３８３】
以下に記載したような互変異性体を除いて、本明細書で用いられる用語“異性体”から特に除外されるものは、構造（structural(or constitutional)）異性体（即ち、単に空間内の原子の位置というよりもむしろ原子間の連結が異なる異性体）であることに留意されたい。例えば、メトキシ基-OCH3への言及は、その構造異性体ヒドロキシメチル基-CH2OHへの言及として解釈されるべきではない。
同様に、オルト-クロロフェニルへの言及は、その構造異性体メタ-クロロフェニルへの言及として解釈されるべきではない。しかしながら、構造の種類への言及はその種類の範囲内の構造的な異性体を包含するのは当然である(例えば、C1-7アルキルはn-プロピル 及びiso-プロピルを包含し; ブチルはn-、iso-、sec-、及びtert-ブチルを包含し;メトキシフェニルはオルト-、メタ-、及びパラ-メトキシフェニルを包含する)。
【０３８４】
上述の除外は、互変異性体（例えば、ケト-、エノール-、及びエノレート-体（例えば、以下の互変異性対: ケト/エノール(以下に図示する)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール(enethiol)、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾ、及びニトロ/aci-ニトロでのような））には関係ない。
【化５３】
0004976354.tif 000068
【０３８５】
用語“異性体”に特に含まれるものは、１個以上の同位体の置換をともなう化合物であることに留意されたい。例えば、Hは1H、2H(D)、及び3H(T)を含む任意の同位体形態であってもよく; Cは12C、13C、及び14Cを含む任意の同位体形態であってもよく; Oは16O 及び18Oを含む任意の同位体形態であってもよい;等である。
【０３８６】
特に明示しない限り、特定の化合物への言及は、それらのラセミ及び他の混合物を含むすべてのそのような異性体を包含する。そのような異性体の製造方法（例えば、不斉合成）、及び分離方法（例えば、分別結晶及びクロマトグラフィー法）は、当技術分野で公知であるか又は本明細書に開示された方法を公知の手法に適用することにより容易に得られる。
【０３８７】
特に明示しない限り、特定の化合物への言及は、以下に述べるような、イオン、塩、溶媒和物(例えば、水和物)、保護体、及びプロドラッグも含む。
【０３８８】
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を製造し、精製し、及び／又は取り扱うことが便利であり又は望ましいかもしれない。薬学的に許容される塩の例は、Berge等の「薬学的に許容される塩」（Berge et al.、1977、“Pharmaceutically Acceptable Salts”J. Pharm. Sci.，Vol. 66，pp. 1-19）に述べられている。
【０３８９】
例えば、化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性である官能基を有する(例えば、-COOHは-COO-であり得る)場合には、塩は適切なカチオンとともに形成することができる。好適な無機カチオンの例としては、これに限定されないが、Na+及びK+等のアルカリ金属イオン、Ca2+及びMg2+等のアルカリ土類金属カチオン、及びAl+3等の他のカチオンが挙げられる。好適な有機カチオンの例としては、これに限定されないが、アンモニウムイオン(即ち、NH4+)及び置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては:エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンに由来するものが挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの例はN(CH3)4+である。
【０３９０】
化合物がカチオン性であるか、又はカチオン性である置換基を有する(例えば、-NH2は-NH3+であり得る)場合には、塩は適切なアニオンとともに形成することができる。好適な無機アニオンの例としては、これに限定されないが、以下の無機酸: 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸に由来するものが挙げられる。好適な有機アニオンの例としては、これに限定されないが、以下の有機酸: 酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、及び吉草酸からのアニオンが挙げられる。
【０３９１】
活性化合物の対応する溶媒和物を製造し、精製し、及び／又は取り扱うのが便利であり、又は望ましいかもしれない。用語“溶媒和物”は、本明細書では、溶質(例えば、活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒との複合体に言及する通常の意味で使用される。溶媒が水の場合には、溶媒和物は便宜上水和物と呼ばれる（例えば、一水和物、二水和物、三水和物等）。
【０３９２】
活性化合物を化学的保護体で製造し、精製し、及び／又は取り扱うのが便利であり、又は望ましいかもしれない。本明細書で用いられる用語“化学的保護体(chemically protected form)”は、１個以上の反応性官能基が望ましくない化学反応から保護された、即ち、保護された又は保護基（マスクされた又はマスキング基としても知られる）の形態にある化合物に関する。反応性官能基を保護することにより、他の保護されていない反応性官能基が関与する反応を、保護された基に影響を与えることなく行うことができ、その保護基は、分枝の残りの部分に実質的に影響を与えることなく、通常その後の工程で除去することができる。例えば、「有機合成における保護基」（Protective Groups in Organic Synthesis(T. Green 及びP. Wuts、Wiley、1991)、及び「有機合成における保護基  第三版」Protective Groups in Organic Synthesis(T. Green 及びP. Wuts; 3rd Edition; John Wiley 及びSons、1999)を参照されたい。
【０３９３】
例えば、ヒドロキシ基はエーテル(-OR)又はエステル(-OC(=O)R)として保護することができる（例えば、t-ブチルエーテル; ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、又はトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリル又はt-ブチルジメチルシリルエーテル;又はアセチルエステル(-OC(=O)CH3、-OAc)として）。
【０３９４】
例えば、アルデヒド又はケトン基は、それぞれアセタール又はケタールとして保護することができ、そこではカルボニル基(>C=O)が、例えば第一級アルコールとの反応により、ジエーテル(>C(OR)2)に変換される。該アルデヒド又はケトン基は、酸の存在下、大過剰の水を用いて加水分解することにより容易に再生される。
【０３９５】
例えば、アミン基は、例えば、アミド(-NRCO-R)として若しくはウレタン(-NRCO-OR)として（例えば:メチルアミド(-NHCO-CH3);ベンジルオキシアミド(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)として; t-ブトキシアミド(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)として; 2-ビフェニル-2-プロポキシアミド(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)、9-フルオレニルメトキシアミド(-NH-Fmoc)として、6-ニトロベラトリルオキシ(veratryloxy)アミド(-NH-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルオキシ(-NH-Teoc)として、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド(-NH-Troc)として、アリルオキシアミド(-NH-Alloc)として、2(-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(-NH-Psec)として;又は、適切な場合には(例えば、環状アミン)、ニトロオキシドラジカル(>N-O・)として保護できる。
【０３９６】
例えば、カルボン酸基はエステル又はアミドとして（例えば、ベンジルエステル; t-ブチル エステル; メチル エステル;又はメチルアミドとして）保護することができる。
【０３９７】
例えば、チオール基はチオエーテル(-SR)、例えば: ベンジルチオエーテル; アセトアミドメチルエーテル(-S-CH2NHC(=O)CH3)として保護できる。
【０３９８】
活性化合物をプロドラッグの形態で製造し、精製し、及び／又は取り扱うのが便利であり、又は望ましいかもしれない。本明細書で用いられる用語“プロドラッグ”は、代謝された場合に、望ましい活性化合物をもたらす化合物に関する。典型的には、該プロドラッグは不活性であるか、又は、該活性化合物よりも活性が低いが、有利な取り扱い性、投与性、又は代謝特性をもたらすことが可能である。例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステルであり、代謝中に、該エステル基は開裂して活性薬剤をもたらす。また、いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化されて、活性化合物か又はさらなる化学反応により活性化合物となる化合物をもたらす。例えば、該プロドラッグは糖誘導体又は他の配糖体結合体であってもよく、或いはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０３９９】
合成
本発明の化合物の化学合成のための方法を本明細書に記載する。これらの方法は、本発明の範囲内のさらなる化合物の合成を容易にするために、改良及び／又は公知の方法に適合させてもよい。
【０４００】
本発明の化合物は、例えば、本明細書に記載の方法により、又はこれらの若しくは他の周知の方法を周知のやり方で適合させることにより製造することができる。
【０４０１】
１つの方法では、アリールアルデヒドを発煙硫酸と反応させてスルホニル-アリールアルデヒド生成物を形成させる。次いで、該アルデヒド基をホスホノエステルと反応させてペンダント(pendant)カルボン酸エステルを形成させる。次いで、該スルホニル基をSOCl2と反応させてハロゲン化スルホニル基を形成させる。次いで、該生成物をアミン(例えば、アリールアミン)と反応させて対応するスルホンアミドを形成させる。次いで、該カルボン酸エステルを塩基と反応させることにより脱保護し、続いてハロゲン化アシルに変換する。該ハロゲン化アシルをヒドロキシルアミンと反応させて対応するヒドロキサム酸を形成させる。
【０４０２】
このアプローチの１つの例を以下のスキーム１に図示する。ここで、反応条件は以下のとおりである: (i)H2SO4+SO3、30℃で攪拌、40℃で10時間攪拌、室温で終夜攪拌、冷H2Oを添加、CaCO3を添加;(ii)K2CO3、(MeO)2P(=O)CH2COOMe、H2O、室温、30分; (iii)塩化チオニル、ベンゼン、DMF、還流、1時間; (iv)アニリン、ピリジン、DCM、50℃、1時間; (v)NaOH、MeOH; (vi)塩化オキサリル、DMF、DCM、40℃、1時間; (vii)THF中でヒドロキシルアミン塩酸塩及びNaHCO3、室温、1時間。
【化５４】
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【０４０３】
アニリンの代わりにアミンを用いることにより、対応する生成物を得ることができる。他のもののうち、アニリン、4-メトキシアニリン、4-メチルアニリン、4-ブロモアニリン、4-クロロアニリン、4-ベンジルアミン、及び4-フェネチルアミンの使用を以下の実施例に記載する。
【０４０４】
別の方法では、保護されたカルボン酸(例えば、エステルとして)及び保護されていないアミノ基を有する好適なアミノ酸(例えば、ω-アミノ酸)を塩化スルホニル化合物(例えば、RSO2Cl)と反応させて、保護されたカルボン酸を有する対応するスルホンアミドを得る。次いで、塩基を用いて該保護カルボン酸を脱保護して遊離カルボン酸を得て、次いで、それを、例えば、ヒドロキシルアミン 2-クロロトリチル樹脂、続いて酸(例えば、トリフルオロ酢酸)と反応させて、目的のヒドロキサム酸を得る。
【０４０５】
このアプローチの１つの例を以下のスキーム２に図示する。ここで、反応条件は以下のとおりである: (i)RSO2Cl、ピリジン、DCM、室温、12時間; (ii)1MLiOH又は1MNaOH、ジオキサン、室温、3-48時間; (iii)ヒドロキシルアミン 2-クロロトリチル樹脂、HOAt、HATU、DIPEA、DCM、室温、16時間; 及び(iv)TFA/DCM(5:95、v/v)、室温、1.5時間。
【化５５】
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【０４０６】
本発明の化合物のさらなる合成方法を以下に図示し、以下の実施例で説明する。
【化５６】
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【０４０７】
【化５７】
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【０４０８】
【化５８】
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【０４０９】
【化５９】
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【０４１０】
【化６０】
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【０４１１】
【化６１】
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【０４１２】
【化６２】
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【０４１３】
【化６３】
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【０４１４】
用途
本発明はHDACを阻害する（例えば、HDAC活性を阻害し、HDAC複合体の形成を抑制し、HDAC複合体の活性を阻害する）ことができる活性化合物、ならびにin vitroまたはin vivoのいずれでも活性化合物の有効量を細胞に接触させることを含んでなるHDAC活性を阻害する方法を提供する。
【０４１５】
本明細書に使用される用語「活性のある（active）」はHDAC活性を阻害することができる化合物に関するものであって、具体的には、固有活性を有する化合物（薬物）ならびにかかる化合物のプロドラッグの両方が挙げられ、該プロドラッグはそれ自身固有活性を少ししかまたは全く示しえない。
【０４１６】
当業者であれば、候補化合物に活性がある、すなわちHDAC活性を阻害できるかどうかを容易に決定することができる。例えば、特定化合物による阻害を評価するために使う好都合なアッセイを、以下の実施例で記載する。
【０４１７】
例えば、細胞（例えば、腫瘍由来の）のサンプルをin vitroで増殖して、候補化合物を細胞に接触させ、化合物のこれらの細胞に対する効果を観察することができる。「効果」の例としては、細胞の形態学的状態（例えば、生存または死滅）、またはHDACにより調節される遺伝子の発現レベルを確認してもよい。候補化合物が細胞に或る影響を作用しうることが見出された場合、これは、同じ型の細胞（例えば、該腫瘍または同じ細胞型のある腫瘍）を運ぶ患者を治療する方法において、該化合物の有効性の予後または診断マーカーとして使用することができる。
【０４１８】
ある態様においては、本発明は抗増殖薬を提供する。本明細書に使用される用語「抗増殖薬」は、増殖性症状を治療する化合物（すなわち、増殖性症状の治療に有用である化合物）に関する。
【０４１９】
用語「細胞増殖」、「増殖性症状」、「増殖性障害」及び「増殖性疾患」は、本明細書において互換的に使用され、in vitroまたはin vivoのいずれでも、新生物もしくは過形成増殖などの、過剰または異常な望ましくない細胞の欲しないまたは無制御の細胞増殖に関する。増殖性症状の例は、限定されるものでないが、前悪性及び悪性細胞増殖を含み、限定されるものでないが、悪性新生物及び腫瘍、癌、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織）、及びアテローム性硬化症が挙げられる。いずれの細胞型を治療してもよく、限定されるものでないが、肺、大腸、乳房、卵巣、前立腺、肝、膵、脳、及び皮膚が挙げられる。
【０４２０】
本発明の抗増殖性化合物は、癌の治療に用途があり、従って本発明はさらに抗癌剤を提供する。本明細書に使用される用語「抗癌剤」は、癌を治療する化合物（すなわち、癌の治療に有用である化合物）に関する。抗癌効果は、１以上の機構を通して起こり得て、限定されるものでないが、細胞増殖の調節、血管形成（新血管の形成）の抑制、転移（腫瘍のその起点からの拡大）の抑制、浸潤（隣接正常構造中への腫瘍細胞の拡大）の抑制、またはアポトーシス（プログラム細胞死）の促進が挙げられる。
【０４２１】
本発明の化合物はまた、HDACが介在することが公知である、またはHDAC阻害剤（例えば、トリコスタチンＡなどの）により治療することが公知である症状を治療するのにも使用することができる。かかる症状の例は、限定されるものでないが、次が挙げられる：
癌（例えば、Vigushin他、2001を参照）；
乾癬（例えば、Iavarone他、1999を参照）；
線維増殖性障害（肝線維症）（例えば、Niki他、1999；Corneil他、1998を参照）；
平滑筋増殖性障害（例えば、アテローム性硬化症、再狭窄）（例えば、Kimura他、1994を参照）；
神経変性疾患（例えば、アルツハイマー、パーキンソン、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性）（例えば、Kuusisto他、2001を参照）；
炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、慢性関節リウマチ）（例えば、Dangond他、1998；Takahashi他、1996）；
血管形成に関わる疾患（例えば、癌、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症）（例えば、Kim他、2001を参照）；
造血性障害（例えば、貧血、鎌形赤血球貧血、サラセミア）（例えば、McCaffrey他、1997を参照）；
真菌感染（例えば、Bernstein他、2000；Tsuji他、1976を参照）；
寄生虫感染（例えば、マラリア、トリパノソーマ症、蠕虫病、原生動物感染）（例えば、Andrews他、2000を参照）；
細菌感染（例えば、Onishi他、1996を参照）；
ウイルス感染（例えば、Chang他、2000を参照）；
免疫モジュレーションにより治療しうる症状（例えば、多発性硬化症、自己免疫糖尿病、狼瘡、アトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患；および移植片移植技術の改善）（例えば、Dangond他、1998；Takahashi他、1996を参照）。
【０４２２】
本発明はさらに人間または動物の身体の治療法に使用する活性化合物を提供する。かかる方法は、かかる患者に活性化合物の治療上有効な量を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含んでなる。
【０４２３】
本明細書で症状を治療する文脈において使用される用語「治療」は、一般的に、人間または動物（例えば、獣医学の応用）のいずれでも、複数の所望の治療効果、例えば、症状の進行の抑制が達成される治療及び治療法に関するものであり、前記症状の進行の抑制には進行速度の低下、進行速度の停止、症状の改善、及び症状の治癒が挙げられる。予防対策としての治療も含まれる。
【０４２４】
本明細書に使用される用語「治療上有効な量」は、合理的な利益／リスク比に見合ったある所望の治療効果を生じるために有効である、活性化合物、または活性化合物を含有する物質、組成もしくは剤形の量に関する。
【０４２５】
用語「治療」は、２以上の処置または治療法を例えば続いてもしくは同時に組み合わせた、組み合わせの処置及び治療法を含む。処置および治療法の例は、限定されるものでないが、例えば、化学療法（例えば、薬物、抗体（例えば免疫療法における）、プロドラッグ（例えば、光力学療法、GDEPT, ADEPT等）を含む活性薬の投与）；外科手術；放射線療法；及び遺伝子治療が挙げられる。
【０４２６】
本発明はさらに、例えば先に考察した、増殖性症状の治療のための医薬品を製造するための活性化合物の使用を提供する。
【０４２７】
本発明はさらに、例えば先に考察した、HDACが介在することが公知である、またはHDAC阻害剤（例えば、トリコスタチンＡなどの）により治療することが公知である症状の治療のための医薬品を製造するための活性化合物の使用を提供する。
【０４２８】
本発明はさらに、細胞内のHDACを阻害する方法であって、前記細胞を活性化合物の有効量と接触させることを含んでなる前記方法である。
【０４２９】
本発明はさらに人間または動物の身体を治療する方法であって、治療の必要がある被験体に活性化合物の治療上有効な量を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含んでなる前記方法を提供する。
【０４３０】
活性化合物はまた、上記のように、治療法と組み合わせて、すなわち、他の作用薬、例えば細胞傷害薬と一緒に使用してもよい。
【０４３１】
活性化合物はまた、in vitroアッセイの部分として、例えば、候補宿主が問題の化合物を用いる治療から利益を得ることができるかどうかを確認するために使用してもよい。
【０４３２】
活性化合物はまた、標準として、例えば、アッセイにおいて、他の活性化合物、他の抗増殖薬等を同定するために使用してもよい。
【０４３３】
本発明の化合物はまた、培養細胞によるタンパク質生産を改良する方法に使用してもよい（例えば、Furukawa他、1998を参照）。
【０４３４】
投与経路
活性化合物または活性化合物を含んでなる医薬組成物は、全身／末梢または局所のいずれであっても（すなわち、所望の作用部位に）、任意の好都合な投与経路により被験体に投与することができる。
【０４３５】
投与経路は、限定されるものでないが、経口（例えば、摂取）；バッカル；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスター等）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスター等）；鼻腔内（例えば、鼻スプレー）；眼（例えば、点眼）；肺（例えば、エーロゾルを介して口または鼻を通しての吸入または吹送治療）；直腸（例えば、座薬または浣腸による）；膣（例えば、膣座薬）；非経口、例えば、皮下、皮内、筋内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、関節包内（intracapsular）、被膜下（subcapsular）、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨内などへの注射による；蓄積製剤または貯蔵製剤の、例えば皮下または筋内の移植による投与経路が挙げられる。
【０４３６】
被験体
被験体は原核生物（例えば、細菌）または真核生物（例えば、プロトクティスタ（protoctista）、真菌、植物、動物）であってもよい。
【０４３７】
被験体は、プロトクティスタ、藻類、または原生動物であってもよい。
【０４３８】
被験体は、植物、被子植物、双子葉類、単子葉類、裸子植物、針葉樹、イチョウ、ソテツ、シダ、ホーステイル（horsetail）、クラブモス（clubmoss）、ライバーウォート（liverwort）、または蘚類であってもよい。
【０４３９】
被験体は動物であってもよい。
【０４４０】
被験体は、脊索動物、無脊椎動物、棘皮動物（例えば、ヒトデ、ウニ、クモヒトデ類）、節足動物、環形動物（分節虫類）（例えば、ミミズ、ゴカイ、ヒル類）、軟体動物（頭足類（例えば、イカ、タコ類））、二枚貝類（例えば、カキ、ムラサキガイ、ハマグリ類）、腹足類（例えば、カタツムリ、ナメクジ類）、線形動物（マルムシ類）、扁形動物（扁虫類）（例えば、プラナリア、吸虫、条虫類）、刺胞動物（例えば、クラゲ、イソギンチャク、サンゴ類）、または海綿動物（スポンジ類）であってもよい。
【０４４１】
被験体は、節足動物、昆虫（例えば、カブトムシ、チョウ、ガ類）、唇脚類（ムカデ）、倍脚類（ヤスデ類）、甲殻類（例えば、エビ、カニ、イセエビ類）、またはクモ類（例えばクモ、サソリ、ダニ類）であってもよい。
【０４４２】
被験体は、脊索動物、脊椎動物、哺乳類、鳥類、爬虫類（例えば、ヘビ、トカゲ、クロコダイル類）、両生類（例えば、カエル、ヒキガエル類）、硬骨魚（例えば、サケ、カレイ、ウナギ、肺魚）、軟骨魚（例えば、サメ、エイ類）、または無顎魚（例えば、ヤツメウナギ、メクラウナギ）であってもよい。
【０４４３】
被験体は、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、マウス類（例えば、マウス）、ウサギ類（例えば、イエウサギ）、鳥類（例えば、鳥）、イヌ類（例えば、イヌ）、ネコ類（例えば、ネコ）、ウマ類（例えば、ウマ）、ブタ類（例えば、ブタ）、ヒツジ類（例えば、羊）ウシ類（例えばウシ）、霊長類、サル類（例えば、モンキーまたは類人猿）、モンキー（例えば、キヌザル、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、または人間であってもよい。
【０４４４】
さらに、被験体はその発生形態のいずれであってもよく、例えば、胞子、種子、卵、幼生、蛹、または胎児であってもよい。
【０４４５】
ある好ましい実施形態においては、被験体は人間である。
【０４４６】
製剤
活性成分を単独で投与することは可能であるが、少なくとも１つの上に規定した活性成分と、１以上の製薬上許容される担体、賦形剤、バッファー、アジュバント、安定剤、または当業者が周知する他の物質及び任意に他の治療薬とを一緒に含んでなる、医薬組成物（例えば、製剤）として提示することが好ましい。
【０４４７】
従って、本発明はさらに、上に規定した医薬組成物、ならびに上に規定した少なくとも１つの活性成分と本明細書に記載した１以上の製薬上許容される担体、賦形剤、バッファー、アジュバント、安定剤、または他の物質とを一緒に加えて混合することを含んでなる医薬組成物を作る方法を提供する。
【０４４８】
本明細書に使用される用語「製薬上許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは複合症なしに、合理的な利益／リスク比に見合って、健全な医学的判定の範囲内で、被験体（例えば、人間）の組織と接触して使用するのに適当である化合物、物質、組成物、及び／または剤形に関する。それぞれの担体、賦形剤などはまた、製剤の他の成分と共存しうるという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【０４４９】
製剤は、単位剤形で提示するのが好都合であり、製薬業界で周知のいずれかの方法で製造することができる。かかる方法は、活性成分と１以上の付加成分からなる担体とを合体するステップを含む。一般的に、製剤は、活性成分と液担体または微粉砕した固形担体またはそれらの両方とを均一かつ緻密に合体し、次いで、もし必要があれば、製品形状を作製することによって製造する。
【０４５０】
製剤は液体、溶液、懸濁液、乳剤、錠剤、トローチ、顆粒、粉末、カプセル、カシェ剤、丸薬、アンプル、座薬、膣座薬、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、スプレイ、フォーム、ローション、オイル、ボーラス、舐薬、またはエーロゾルの形態であってもよい。
【０４５１】
経口投与（例えば摂取）に適当な製剤は、それぞれ予め定めた量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤もしくは錠剤などの区切られたユニットとして；粉末もしくは顆粒として；水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油液乳剤もしくは油中水液乳剤として；ボーラスとして；舐薬として；またはペーストとして提示することができる。
【０４５２】
錠剤は任意に１以上の付加成分とともに圧縮成型またはモールド成型によって作ることができる。圧縮錠剤は、適当な機械において、粉末もしくは顆粒などの自由流動形態の活性成分と、任意に、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤とを混合して、圧縮することによって製造することができる。モールド錠剤は、適当な機械で、不活性液希釈剤を用いて湿らせた粉末化合物の混合物をモールド成型することによって製造することができる。錠剤は、任意にコーティングするかまたは刻み目を付けて（score）もよく、かつ、例えば所望の放出プロフィールを与えるように比率を変えたヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、含まれる活性成分の遅延または制御した放出を与えるように製剤してもよい。錠剤は、任意に、胃でなく腸の部分で放出されるように腸溶コーティングを施してもよい。
【０４５３】
局所投与用（例えば、経皮、鼻腔内、眼内、バッカル、および舌下）に適当な製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレイ、エーロゾル、または油として製剤することができる。あるいは、製剤は、活性成分もしくは任意に１以上の腑形剤もしくは希釈剤を含浸させたパッチまたは包帯などの装着または接着性プラスターであってもよい。
【０４５４】
口内の局所投与に適当な製剤は、通常、スクロースとアカシアまたはトラガカントなどの香り付き基剤中に活性成分を含有するロゼンジ口内錠（losenge）；ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤中に活性成分を含有するパステル口内錠（pastille）；及び適当な液状担体中に活性成分を含有する洗口液が挙げられる。
【０４５５】
眼に局所投与するのに適当な製剤には点眼薬も挙げられ、ここでは、活性成分は活性成分に対する適当な担体、特に水溶媒に溶解させるか懸濁させる。
【０４５６】
担体が固体である場合の鼻腔内投与に適当な製剤は、例えば、約20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粒粉末が挙げられ、これは鼻近くに保持した粉末容器から鼻の穴を通して嗅ぐ（snuff）、すなわち速やかな吸入による方法で投与される。担体が液体である場合、例えば、鼻スプレイ、点鼻薬としてのまたは噴霧器によるエーロゾル投与による投与に適当な製剤は、活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。
【０４５７】
皮膚を経由する局所投与に適当な製剤は、軟膏、クリームおよび乳剤が挙げられる。軟膏で製剤するときは、活性成分を任意にパラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかとともに使用してもよい。あるいは、活性成分を水中油クリーム基剤によるクリームで製剤してもよい。所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約30％w/wの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールなどの２以上のヒドロキシル基をもつアルコールならびにそれらの混合物を含んでもよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通しての活性化合物の吸収または浸透を強化する化合物を含んでもよい。かかる皮膚浸透強化剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関係する類似体が挙げられる。
【０４５８】
局所乳剤として製剤するときは、油相は、任意に、単に乳化剤（emulsifier）（あるいはエマルジェント（emulgent）としても知られる）を含むだけか、または少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪及び油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。安定化剤を伴うもしくは伴わない乳化剤は、一緒にいわゆる乳化ワックスを形成し、該ワックスは、油及び／または脂肪と一緒にいわゆる乳化軟膏基剤を形成し、該基剤はクリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０４５９】
適当なエマルジェント及び乳剤安定剤としては、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。該製剤のための適当な油または脂肪の選択は、医薬乳剤製剤に使用されるほとんどの油における活性化合物の溶解度は恐らく非常に低いので、所望の化粧特性の達成に基づいて行われる。従って、クリームは、好ましくは無グリース、無着色および洗浄可能であって、チューブまたは他の容器からの洩れを避けるための適当な粘稠性をもつ製品であることが好ましい。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸-2-エチルヘキシルまたはクロマドール（Crodamol）CAPとして知られる分枝鎖エステルの混合物などの、直鎖または分枝鎖の一または二塩基性アルキルエステルを使用してもよく、後三者が好ましいエステルである。これらは単独でまたは所要の特性に依り、組み合わせて使用してもよい。あるいは、白色軟パラフィン及び／または液体パラフィンまたは他の鉱質油を利用することができる。
【０４６０】
直腸投与用に適当な製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチル酸エステルを含有する適当な基剤を用いた座薬として提示することができる。
【０４６１】
膣投与用に適当な製剤は、膣座薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレイ製剤として提示することができ、該製剤は活性成分に加えて当業界で適当であることが知られる担体を含有する。
【０４６２】
非経口投与用（例えば、皮膚、皮下、筋内、静脈内、及び皮内の注射による）に適当な製剤は、抗酸化剤、バッファー、保存剤、安定剤、静菌剤、及び該製剤を意図する受給者の血液と等張化する溶質を含有してもよい水性及び非水性等張の発熱物質を含有しない無菌注射溶液；ならびに懸濁剤及び増粘剤、及び血液構成成分または１以上の器官を標的とするように設計したリポソームまたは他のミクロ微粒子システムを含んでもよい水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。かかる製剤に利用するための適当な等張ビヒクルは、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、または乳酸入りリンゲル注射液が挙げられる。典型的には、溶液中の活性成分の濃度は約１ng/ml〜約10μg/ml、例えば10ng/ml〜約１μg/mlである。製剤は、単位用量または多用量の入った密封した容器、例えば、アンプルおよびバイアルで提示してもよく、使用直前に、無菌液担体、例えば注射用水を加えるだけを必要とする凍結乾燥（lyophilised）条件で貯蔵してもよい。用事調製用の注射溶液及び懸濁液は、無菌粉末、顆粒及び錠剤から製造してもよい。製剤は、活性化合物が血液構成成分または１以上の器官をターゲティングするように設計したリポソームまたは他のミクロ微粒子システムの形態であってもよい。
【０４６３】
用量
活性化合物、および活性化合物を含有する組成物の適当な用量は、患者毎に変化しうることは理解されるであろう。最適用量の決定は、一般的に本発明の治療の治療効果のレベルとリスクまたは有害な副作用の影響とを秤にかけて行う。選定した用量レベルは様々な因子に依存しうるのであって、因子としては、限定されるものでないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与のタイミング、化合物の排泄率、投与期間、組み合わせて使用する他の薬物、化合物、及び／または物質、ならびに年齢、性別、体重、症状、一般的健康状態、及び患者の医療前歴が挙げられる。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師の裁量にあるが、一般的に、用量は所望の効果を得る作用部位の局所濃度を達成するものであろう。
【０４６４】
in vivo投与は、治療コース全体にわたって、１用量で、連続的にまたは間歇的に実施することができる。当業者は投与の最も効果的な方法と用量を決定する方法を周知していて、治療に利用する製剤、治療の目的、治療する標的細胞、及び治療する被験体によって変わりうる。治療する医師が選定した用量レベルとパターンによって単または多重投与を実施することができる。
【０４６５】
一般的に、活性化合物の適当な用量は、１日当たり被験体体重１キログラム当たり約0.1〜約250mgである。活性成分が塩、エステル、プロドラッグ、などである場合、投与量は親化合物に基づいて計算し、従って使用される実重量は比例して増加する。
【０４６６】
キット
本発明の一態様は、(a)適当な容器に入れて及び／または適当に包装して提供される活性成分；ならびに(b)活性化合物を投与する方法についての使用の指示、例えば文書による指示を含んでなる、キットに関する。
【０４６７】
文書による指示はまた、活性成分が適当な治療薬となる適応症のリストも含む。
【実施例】
【０４６８】
実施例
以下の実施例は単に本発明を例証するために提供されるのであって、本明細書に記載されたような本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０４６９】
概括
1HNMRスペクトルは、WH-90/DS又はMercury200(Varian)スペクトロメーターを用いて周囲温度で記録された。HPLC測定は、分光光度計を備えたGilson Model 302システムで行なわれた。元素分析はCarlo Erba EA 1108 インストルメントを用いて得られた。融点は、“Boetius”又は“Fisher”マイクロ融点装置により測定され、補正はしていない。シリカゲル、0.035-0.070mm、(Acros)をカラムクロマトグラフィーに用いた。全ての溶媒は使用前に慣用の技法により精製した。反応生成物を単離するために、溶媒は水浴温度40℃以下で減圧ロータリーエバポレーターを用いて除去された。
【０４７０】
種々の試薬は、シグマ-アルドリッチ(Sigma-Aldrich，The Old Brickyard, New Road, Gillingham, Dorset, UK)、アクロスオーガニクス(Acros Organics，Janssens Pharmaceuticalaan 3A, 2440 Geel, Belgium)、ランカスターシンセシス(Lancaster Synthesis Ltd.，Eastgate, White Lund, Morecambe, Lancashire, LA3 3DY, UK)、及びメイブリッジ(Maybridge plc，Trevillett, Tingagel, Cornwall, PL34 0HW, UK)から購入した。
【０４７１】
実施例 1
3-ホルミルベンゼンスルホン酸, ナトリウム塩(1)
【化６４】
0004976354.tif 000079
反応容器に発煙硫酸(5ml)を入れ、ベンズアルデヒド(2.00g, 18.84mmol)を反応混合物の温度が30℃を超えないようにゆっくりと添加した。得られた溶液を40℃で10時間、そして周囲温度で終夜攪拌した。該反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層をCaCO3でCO2の発生が止むまで(pH 6-7)処理し、次いで沈殿したCaSO4を濾別して水で洗浄した。濾液をNa2CO3で反応媒体のpHがpH 8に増加するまで処理し、得られたCaCO3を濾別し、水溶液を減圧蒸発させた。残渣をメタノールで洗浄し、洗浄物（washings）を蒸発させ、残渣をP2O5のデシケーターで乾燥して標題の化合物(2.00g, 51％)を得た。1HNMR(D2O), δ: 7.56-8.40(4H, m); 10.04ppm(1H, s)。
【０４７２】
実施例 2
3-(3-スルホフェニル)アクリル酸メチルエステル, ナトリウム塩(2)
【化６５】
0004976354.tif 000080
3-ホルミルベンゼンスルホン酸のナトリウム塩(1)(1.00g, 4.80mmol)、炭酸ナトリウム(1.32g, 9.56mmol)、トリメチル ホスホノ酢酸（trimethyl phosphonoacetate）(1.05g, 5.77mmol)及び水(2ml)を周囲温度で30分攪拌し、沈殿した固体を濾取してメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて標題の化合物(2)を白色固体として得た(0.70g, 55％)。1HNMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.68(3H, s); 6.51(1H, d, J=16.0Hz); 7.30-7.88(5H, m)。
【０４７３】
実施例 3
3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)
【化６６】
0004976354.tif 000081
3-(3-スルホフェニル)アクリル酸メチルエステルのナトリウム塩(2)(0.670g, 2.53mmol)に、ベンゼン(2ml)、塩化チオニル(1.508g, 0.9ml, 12.67mmol)及び3滴のジメチルホルムアミドを添加し、生じた懸濁液を1時間攪拌還流した。その反応混合物を蒸発させ、残渣をベンゼン(3ml)に溶解させて濾過し、濾液を蒸発させて標題の化合物(0.640g, 97％)を得た。
【０４７４】
実施例 4
3-(3-フェニルスルファモイルフェニル)アクリル酸メチルエステル(4a)
【化６７】
0004976354.tif 000082
3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)(0.640g, 2.45mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液をアニリン(0.465g, 4.99mmol)及びピリジン(1ml)の混合物に添加し、生じた溶液を50℃で1時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと10％HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去して、残渣をクロロホルム-酢酸エチル(7:1, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物(0.226g, 29％)を得た。1HNMR(CDCl3, HMDSO), δ: 3.72(3H, s); 6.34(1H, d, J=16.0Hz); 6.68 (1H, brs); 6.92-7.89(10H, m)。
【０４７５】
実施例 5
3-(3-フェニルスルファモイルフェニル)アクリル酸(5a)
【化６８】
0004976354.tif 000083
3-(3-フェニルスルファモイルフェニル)アクリル酸メチルエステル(4a)(0.220g, 0.69mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、1N NaOH(2.08ml, 2.08mmol)を添加し、生じた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を10％HClで酸性化し、30分攪拌した。沈殿した固体を濾取して水で洗浄し、P2O5のデシケーターで乾燥して標題の化合物を白色固体として得た(0.173g, 82％)。
【０４７６】
実施例 6
3-(3-フェニルスルファモイルフェニル)アクリロイルクロライド(6a)
【化６９】
0004976354.tif 000084
3-(3-フェニルスルファモイルフェニル)アクリル酸(5a)(0.173g, 0.57mmol)のジクロロメタン(2.3ml)懸濁液に塩化オキサリル(oxalyl chloride)(0.17ml, 1.95mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(0.185g)。
【０４７７】
実施例 7
N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルスルファモイルフェニル)アクリルアミド(7a)(PX105684)
【化７０】
0004976354.tif 000085
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.200g, 2.87mmol)のテトラヒドロフラン(3.5ml)懸濁液に飽和NaHCO3溶液(2.5ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で10分攪拌した。その反応混合物に3-(3-フェニルスルファモイルフェニル)アクリロイルクロライド(6a)(0.185g)のテトラヒドロフラン(2.3ml)溶液を添加し、周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄し、溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄した。
標題の化合物を白色固体として得た(0.066g, 36％)。m.p. 172℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.49(1H, d, J=16.0Hz); 7.18-8.05(10H, m); 9.16(1H, br s); 10.34(1H, s); 10.85ppm (1H, br s). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物4％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH 2.5), 40:60; 試料濃度 1mg/ml; 流速 0.8ml/分; 検出器 UV 220nm). 元素分析： C15H14N2O4Sについての計算値, ％: C 56.59, H 4.43, N 8.80. 実測値, ％: C 56.28, H 4.44, N 8.56。
【０４７８】
実施例 8
3-[3-(メチルフェニルスルファモイル)フェニル]アクリル酸メチルエステル(4b)
【化７１】
0004976354.tif 000086
3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)(0.440g, 1.68mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液をN-メチルアニリン(0.364g, 3.40mmol)とピリジン(0.5ml)との混合物に添加し、生じた溶液を50℃で1時間攪拌した。
その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと10％HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣をクロロホルム-酢酸エチル(15:1, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物(0.155g, 28％)を得た。1H NMR(CDCl3, HMDSO), δ: 3.12(3H, s); 3.74(3H, s); 6.34(1H, d, J=16.0Hz); 6.97-7.74(10H, m)。
【０４７９】
実施例 9
3-[3-(メチルフェニルスルファモイル)フェニル]アクリル酸(5b)
【化７２】
0004976354.tif 000087
3-[3-(メチルフェニルスルファモイル)フェニル]アクリル酸メチルエステル(4b)(0.150g, 0.45mmol)をメタノール(2ml)に懸濁し、1 N NaOH溶液(1.35ml, 1.35mmol)を添加し、生じた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を10％HClで酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去して標題の化合物を得た(0.135g, 94％)。
【０４８０】
実施例 10
3-[3-メチルフェニルスルファモイル)フェニル]アクリロイルクロライド(6b)
【化７３】
0004976354.tif 000088
3-[3-(メチルフェニルスルファモイル)フェニル]アクリル酸(5b)(0.135g, 0.42mmol)のジクロロメタン(2.3ml)懸濁液に塩化オキサリル(0.17ml, 1.95mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(0.142g)。
【０４８１】
実施例 11
N-ヒドロキシ-[3-(3-メチルフェニルスルファモイル)フェニル]アクリルアミド(7b)(PX105685)
【化７４】
0004976354.tif 000089
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.200g, 2.87mmol)のテトラヒドロフラン(3.5ml)懸濁液に飽和NaHCO3溶液(2.5ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で10分間攪拌した。その反応混合物に3-[3-(メチルフェニルスルファモイル)フェニル]アクリロイルクロライド(6b)(0.142g)のテトラヒドロフラン(2.3ml)溶液を添加し、周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄し、溶媒を除去して残渣をジエチルエーテルで洗浄した。
標題の化合物を白色固体として得た(0.062mg, 42％)。m.p. 152℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.16(3H, s); 6.47(1H, d, J=16.0Hz); 7.03-7.96(10H, m); 9.09(1H, br s); 10.78ppm (1H, br s). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物 1.7％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 40:60; 試料濃度 1mg/ml; 流速 1.0ml/分; 検出器 UV 220nm). 元素分析： C16H16N2O4Sについての計算値, ％: C 57.82, H 4.85, N 8.43. 実測値, ％: C 57.82, H 4.83, N 8.35。
【０４８２】
実施例 12
3-[3-(4-メトキシフェニルスルファモイル)-フェニル)]アクリル酸メチルエステル(4c)
【化７５】
0004976354.tif 000090
3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)(2.0g, 7.23mmol)のジオキサン(10ml)溶液を4-メトキシアニリン(0.89g, 7.23mmol)を含むジオキサン(15ml)とNaHCO3(1.2g, 14.5mmol)を含む水(20ml)との混合物に添加し、生じた溶液を室温で1時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン-酢酸エチル(20:1, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物を得た(2.0g, 80％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.65(3H, s); 3.74(3H, s); 6.65(1H, d, J=16.0Hz); 6.72-7.20(4H, m); 7.56-8.18(5H, m); 9.96(1H, br s)。
【０４８３】
実施例 13
3-[3-(4-メトキシフェニルスルファモイル)-フェニル)]-アクリル酸(5c)
【化７６】
0004976354.tif 000091
3-[3-(4-メトキシフェニルスルファモイル)-フェニル)]-アクリル酸メチルエステル(4c)(1.0g, 2.88mmol)のメタノール(15ml)懸濁液に1N NaOH溶液(8.63ml, 8.63mmol)を添加し、生じた混合物を周囲温度で終夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を2N HCl溶液で酸性化し、30分攪拌した。沈殿した固体を濾取して水で洗浄し、P2O5のデシケーターで乾燥して標題の化合物を白色固体として得た(0.95g, 99％)。
【０４８４】
実施例 14
3-[3-(4-メトキシフェニルスルファモイル)-フェニル)]-アクリロイルクロライド(6c)
【化７７】
0004976354.tif 000092
3-[3-(4-メトキシフェニルスルファモイル)-フェニル)]-アクリル酸(5c)(0.95g, 2.85mmol)のジクロロメタン(12.0ml)懸濁液に、塩化オキサリル(0.88ml, 10.07mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(1.01g)。
【０４８５】
実施例 15
N-ヒドロキシ-3-[3-(4-メトキシフェニルスルファモイル)-フェニル)]-アクリルアミド(7c)(PX105844)
【化７８】
0004976354.tif 000093
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.99g, 14.38mmol)のテトラヒドロフラン(17.0ml)懸濁液に飽和NaHCO3溶液(12.0ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で10分間攪拌した。その反応混合物に、3-[3-(4-メトキシフェニルスルファモイル)-フェニル)-アクリロイルクロライド(6c)(1.01g)のテトラヒドロフラン(12.0ml)溶液を添加し、その混合物を周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄し、次いで溶媒を除去した。
残渣を酢酸エチル-メタノールから結晶化させて標題の化合物を得た(0.77g, 77％)。m.p. 186℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.67(s, 3H); 6.49(d, J=16.0Hz, 1H); 6.72-8.03(m, 9H); 9.14(br s, 1H); 9.91(s, 1H); 10.85(br s, 1H). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物 2.5％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 30:70; 試料濃度 0.25mg/ml; 流速 1.0ml/分; 検出器 UV 220nm). 元素分析： C16H16N2O5Sについての計算値, ％: C 55.16, H 4.63, N 8.04, S 9.20. 実測値, ％: C 55.07, H 4.60, N 7.94, S 9.01。
【０４８６】
実施例 16
3-(3-p-トリルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(4d)
【化７９】
0004976354.tif 000094
3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)(2.0g, 7.23mmol)のジオキサン(10ml)溶液を4-メチルアニリン(0.77g, 7.23mmol)を含むジオキサン(20ml)とNaHCO3(1.2g, 14.5mmol)を含む(20ml)との混合物に添加し、生じた溶液を室温で1時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン-酢酸エチル(20:1, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物を得た(1.9g, 79％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.16(3H, s); 3.69(3H, s); 6.65(1H, d, J=16.0Hz); 7.00(4H, s); 7.49-8.11(5H, m); 10.14(1H, br s)。
【０４８７】
実施例 17
3-(3-p-トリルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸(5d)
【化８０】
0004976354.tif 000095
3-(3-p-トリルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(4d)(0.89g, 2.70mmol)のメタノール(12ml)懸濁液に1N NaOH溶液(8.10ml, 8.10mmol)を添加し、生じた混合物を周囲温度で終夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を2N HCl溶液で酸性化し、30分攪拌した。沈殿した固体を濾取して水で洗浄し、P2O5のデシケーターで乾燥して標題の化合物を白色固体として得た(0.75g, 87％)。
【０４８８】
実施例 18
3-(3-p-トリルスルファモイル-フェニル)-アクリロイルクロライド(6d)
【化８１】
0004976354.tif 000096
3-(3-p-トリルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸(5d)(0.75g, 2.36mmol)のジクロロメタン(10.0ml)懸濁液に塩化オキサリル(0.62ml, 7.08mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(0.79g)。
【０４８９】
実施例 19
N-ヒドロキシ-3-(3-p-トリルスルファモイル)-フェニル)-アクリルアミド(7d)(PX106508)
【化８２】
0004976354.tif 000097
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.82g, 11.80mmol)のテトラヒドロフラン(10.0ml)懸濁液に飽和NaHCO3溶液(12.0ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で10分間攪拌した。その反応混合物に、3-(3-p-トリルスルファモイル)-フェニル)-アクリロイルクロライド(6d)(0.79g)のテトラヒドロフラン(12.0ml)溶液を添加し、その混合物を周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄し、溶媒を除去した。
残渣を酢酸エチルから結晶化させて標題の化合物を得た(0.67g, 85％)。m.p. 200℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.16(s, 3H); 6.47(d, 1H, J=16.0Hz); 6.98(s, 4H); 7.29-7.98(m, 5H); 9.09(br s, 1H); 10.09(s, 1H); 10.76(br s, 1H). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 4％(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1％H3PO4, 40〜100％のグラジエント; 試料濃度 0.6mg/ml; 流速 1.5ml/分; 検出器 UV 270nm). 元素分析： C16H16N2O4Sについての計算値, ％: C 57.82, H 4.85, N 8.43. 実測値, ％: C 57.61, H 4.93, N 8.16。
【０４９０】
実施例 20
3-[3-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル-フェニル)]-アクリル酸メチルエステル(4e)
【化８３】
0004976354.tif 000098
3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)(1.85g, 6.50mmol)のジオキサン(10ml)溶液を4-ブロモアニリン(1.12g, 6.50mmol)を含むジオキサン(20ml)とNaHCO3(1.10g, 13.09mmol)を含む水(15ml)との混合物に添加し、生じた溶液を室温で1時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン-酢酸エチル(20:1, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物を得た(1.62g, 63％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.76(3H, s); 6.69(1H, d, J=16.0Hz); 6.98-7.23(2H, m); 7.32-8.07(7H, m); 10.47(1H,br s)。
【０４９１】
実施例 21
3-[(3-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル-フェニル)]-アクリル酸(5e)
【化８４】
0004976354.tif 000099
3-[3-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル-フェニル)]-アクリル酸メチルエステル(4e)(0.80g, 2.02mmol)のメタノール(10ml)懸濁液に1N NaOH溶液(6.00ml, 6.00mmol)を添加し、生じた混合物を周囲温度で終夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を2N HClで酸性化し、30分攪拌した。沈殿した固体を濾取して水で洗浄し、P2O5のデシケーターで乾燥して標題の化合物を白色固体として得た(0.64g, 84％)。
【０４９２】
実施例 22
3-[3-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル-フェニル)]-アクリロイルクロライド(6e)
【化８５】
0004976354.tif 000100
3[3-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル-フェニル)]-アクリル酸(5e)(0.64g, 1.67mmol)のジクロロメタン(8.0ml)懸濁液に、塩化オキサリル(0.44ml, 5.02mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(0.67g)。
【０４９３】
実施例 23
N-ヒドロキシ-3-[3-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル)]-アクリルアミド(7e)(PX106509)
【化８６】
0004976354.tif 000101
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.58g, 8.35mmol)のテトラヒドロフラン(8.0ml)懸濁液に飽和NaHCO3溶液(8.0ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で10分間攪拌した。その反応混合物に、3-[3-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル)]-アクリロイルクロライド(6e)(0.67g)のテトラヒドロフラン(8.0ml)溶液を添加し、周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄し、溶媒を除去した。
残渣を酢酸エチルから結晶化させて標題の化合物を得た(0.52g, 78％)。m.p. 204℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.49(d, 1H, J=16.0Hz); 7.05(d, 2H, J=9.0Hz); 7.34-7.98(m, 7H); 9.09(br s, 1H); 10.47(s, 1H); 10.80(br s, 1H). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 5％(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1％H3PO4, 40〜100％のグラジエント; 試料濃度 0.9mg/ml; 流速 1.5ml/分; 検出器 UV 270nm). 元素分析： C15H13BrN2O4Sについての計算値, ％: C 45.35, H 3.30, N 7.05. 実測値, ％: C 45.73, H 3.33, N 6.81。
【０４９４】
実施例 24
3-[3-(4-クロロ-フェニルスルファモイル-フェニル)]-アクリル酸メチルエステル(4f)
【化８７】
0004976354.tif 000102
3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)(1.10g, 4.22mmol)のジオキサン(10ml)溶液を、4-クロロアニリン(0.53g, 4.22mmol)を含むジオキサン(10ml)とNaHCO3(0.50g, 5.95mmol)を含む水(10ml)との混合物に添加し、生じた溶液を室温で1時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン-酢酸エチル(20:1, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物を得た(1.01g, 71％)。
【０４９５】
実施例 25
3-[(3-(4-クロロ-フェニルスルファモイル-フェニル)]-アクリル酸(5f)
【化８８】
0004976354.tif 000103
3-[3-(4-クロロ-フェニルスルファモイル-フェニル)]-アクリル酸メチルエステル(4f)(0.77g, 2.12mmol)のメタノール(10ml)懸濁液に、1N NaOH溶液(6.57ml, 6.57mmol)を添加し、生じた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を2N HClで酸性化し、30分攪拌した。沈殿した固体を濾取して水で洗浄し、P2O5のデシケーターで乾燥して標題の化合物を白色固体として得た(0.64g, 86％)。
【０４９６】
実施例 26
3-[3-(4-クロロ-フェニルスルファモイル-フェニル)]-アクリロイルクロライド(6f)
【化８９】
0004976354.tif 000104
3-[3-(4-クロロ-フェニルスルファモイル-フェニル)]-アクリル酸(5f)(0.64g, 1.89mmol)のジクロロメタン(8.0ml)懸濁液に、塩化オキサリル(0.50ml, 5.68mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(0.65g)。
【０４９７】
実施例 27
N-ヒドロキシ-3-[3-(4-クロロ-フェニルスルファモイル)-フェニル)]-アクリルアミド(7f)(PX106510)
【化９０】
0004976354.tif 000105
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.66g, 9.45mmol)のテトラヒドロフラン(12.0ml)懸濁液に、飽和NaHCO3溶液(8.0ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で10分間攪拌した。その混合物に、3-[3-(4-クロロ-フェニルスルファモイル)-フェニル)]-アクリロイルクロライド(6f)(0.65g)のテトラヒドロフラン(8.0ml)溶液を添加し、その混合物を周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄し、溶媒を除去した。
残渣をアセトニトリルから結晶化させて標題の化合物を得た(0.47g, 75％)。m.p. 198℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.49(d, 1H, J=16.0Hz); 6.98-8.05(m, 9H); 9.16(br s, 1H); 10.49(s, 1H); 10.85(s, 1H). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 5％(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1％H3PO4, 30〜100％のグラジエント; 試料濃度 0.2mg/ml; 流速 1.5ml/分; 検出器 UV 270nm). 元素分析： C15H13ClN2O4Sについての計算値, ％: C 51.07, H 3.71, N 7.94, S 9.09. 実測値, ％: C 50.96, H 3.62, N 7.76, S 9.00。
【０４９８】
実施例 28
3-(3-ベンジルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(4g)
【化９１】
0004976354.tif 000106
3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)(0.40g, 1.53mmol)のジオキサン(5.0ml)溶液を、4-ベンジルアミン(0.17ml, 1.53mmol)を含むジオキサン(1.0ml)とNaHCO3(0.26g, 3.06mmol)を含む水(3.0ml)との混合物に添加し、生じた溶液を室温で1時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去して、残渣を石油エーテル-酢酸エチル(2:1, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物を得た(0.29g, 57％)。
【０４９９】
実施例 29
3-(3-ベンジルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸(5g)
【化９２】
0004976354.tif 000107
3-(3-ベンジルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(4g)(0.29g, 0.87mmol)のメタノール(4.5ml)懸濁液に、1N NaOH溶液(2.60ml, 2.60mmol)を添加し、生じた混合物を周囲温度で終夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を2N HCl溶液で酸性化し、30分攪拌した。沈殿した固体を濾取して水で洗浄し、P2O5のデシケーターで乾燥して標題の化合物を白色固体として得た(0.22g, 81％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 4.05(2H, d, J= 6.4Hz); 6.60(1H, d, J=16.0Hz); 7.27(4H, s), 7.52-8.09(6H, m); 8.20(1H, t, J=6.4Hz); 12.58(1H, br s)。
【０５００】
実施例 30
3-(3-ベンジルスルファモイル-フェニル)-アクリロイルクロライド(6g)
【化９３】
0004976354.tif 000108
3-(3-(ベンジルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸(5g)(0.16g, 0.52mmol)のジクロロメタン(2.0ml)懸濁液に、塩化オキサリル(0.16ml, 1.79mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(0.17g)。
【０５０１】
実施例 31
N-ヒドロキシ-3-(3-ベンジルスルファモイル)-フェニル)-アクリルアミド(7g)(PX106511)
【化９４】
0004976354.tif 000109
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.18g, 2.60mmol)のテトラヒドロフラン(3.0ml)懸濁液に飽和NaHCO3溶液(2.5ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で10分間攪拌した。その混合物に、3-(3-ベンジルスルファモイル)-フェニル)-アクリロイルクロライド(6g)(0.17g)のテトラヒドロフラン(2.0ml)溶液を添加し、周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄し、溶媒を除去した。
残渣を酢酸エチルから結晶化させて標題の化合物を得た(0.12g, 68％)。m.p. 179℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 4.02(d, 2H, J= 6.4Hz); 6.53(d, 1H, J=16.0Hz); 7.25(s, 5H); 7.39-8.03(m, 5H); 8.20(t, 1H, J= 6.4Hz); 9.12(br s, 1H); 10.80(br s, 1H). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 5％(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1％H3PO4, 30〜100％のグラジエント; 試料濃度 0.5mg/ml; 流速 1.5ml/分; 検出器 UV 230nm). 元素分析： C16H16N2O4Sについての計算値, ％: C 57.82, H 4.85, N 8.43, S 9.6. 実測値, ％: C 57.59, H 4.82, N 8.14, S 9.6。
【０５０２】
実施例 32
3-(3-フェネチルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(4h)
【化９５】
0004976354.tif 000110
3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)(0.40g, 1.53mmol)のジオキサン(5.0ml)溶液を、4-フェネチルアミン(0.19ml, 1.53mmol)を含むジオキサン(1.0ml)とNaHCO3(0.26g, 3.06mmol)を含む水(3.0ml)との混合物に添加し、生じた溶液を室温で1時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去して、残渣を石油エーテル-酢酸エチル(2:1, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物を得た(0.43g, 82％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.69(2H, m); 2.98(2H, m); 3.72(3H, s); 6.72(1H, d, J=16.0Hz); 7.05-7.43(5H, m); 7.54-8.14(6H, m)。
【０５０３】
実施例 33
3-(3-フェネチルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸(5h)
【化９６】
0004976354.tif 000111
3-(3-フェネチルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(4h)(0.20g, 0.58mmol)のメタノール(3.0ml)懸濁液に、1N NaOH溶液(1.75ml, 1.75mmol)を添加し、生じた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を2N HCl溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣をエーテルで洗浄して標題の化合物を白色固体として得た(0.15g, 77％)。
【０５０４】
実施例 34
3-(3-フェネチルスルファモイル-フェニル)-アクリロイルクロライド(6h)
【化９７】
0004976354.tif 000112
3-(3-フェネチルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸(5h)(0.15g, 0.45mmol)のジクロロメタン(2.0ml)懸濁液に、塩化オキサリル(0.14ml, 1.57mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(0.16g)。
【０５０５】
実施例 35
N-ヒドロキシ-3-(3-フェネチルスルファモイル)-フェニル)-アクリルアミド(7h)(PX106512)
【化９８】
0004976354.tif 000113
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.16g, 2.25mmol)のテトラヒドロフラン(3.0ml)懸濁液に飽和NaHCO3溶液(2.0ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で10分間攪拌した。その混合物に、3-(3-フェネチルスルファモイル)-フェニル)-アクリロイルクロライド(6h)(0.16g)のテトラヒドロフラン(2.0ml)溶液を添加し、周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄し、溶媒を除去した。
残渣をジクロロメタン-エーテルから結晶化させて標題の化合物を得た(0.10g, 66％)。m.p. 114℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.67(m, 2H); 3.00(m, 2H); 6.55(d, 1H, J=16.0Hz); 7.00-8.05(m, 11H); 9.12(br s, 1H); 10.78(br s, 1H). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 5％(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1％H3PO4, 30〜100％のグラジエント; 試料濃度 1.0mg/ml; 流速 1.5ml/分; 検出器: UV 230nm). 元素分析： C17H18N2O4Sについての計算値, ％: C 58.94, H 5.24, N 8.09, S 9.26. 実測値, ％: C 58.81, H 5.16, N 8.00, S 9.05。
【０５０６】
実施例 36
3-[3-(3-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4i)
3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)(0.4g, 1.53mmol)のジオキサン(5ml)溶液を、3-メトキシフェニルアミン(0.189g, 1.53mmol)を含むジオキサン(1ml)とNaHCO3(0.25g, 3.06mmol)を含む水(3ml)との混合物に添加し、反応が完了するまで（TLCにより監視される）、生じた溶液を室温で攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去して、残渣を石油エーテル-酢酸エチル(2:1, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物を白色固体として得た(0.44g, 82％)。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.60(3H, s), 3.71(3H, s); 6.52-6.74(3H, m); 6.63(1H, d, J=16.0Hz); 7.07 (1H, m); 7.43-8.05(5H, m); 10.27ppm(1H, br s)。
【０５０７】
実施例 37
3-[3-(3-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5i)
3-[3-(3-メトキシフェニル-スルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4i)(0.42g, 1.2mmol)のメタノール(5.5ml)懸濁液に1N NaOH溶液(3.6ml, 3.6mmol)を添加し、生じた混合物を周囲温度で終夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を2N HCl溶液で酸性化し、30分攪拌した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄してP2O5のデシケーターで乾燥した。標題の化合物を白色固体として得た(0.38g, 95％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ 3.65(3H, s); 6.40-6.78(4H, m); 7.16(1H, m); 7.45-8.09(5H, m); 10.32(1H, br s)。
【０５０８】
実施例 38
3-[3-(3-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6i)
3-[3-(3-メトキシフェニル-スルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5i)(0.38g, 1.14mmol)のジクロロメタン(4ml)懸濁液に、塩化オキサリル(0.3ml, 3.43mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(0.40g, 100％)。
【０５０９】
実施例 39
N-ヒドロキシ-3-[3-(3-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(7i)(PX117712)
【化９９】
0004976354.tif 000114
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.39g, 5.7mmol)のテトラヒドロフラン(6ml)懸濁液に飽和NaHCO3溶液(4.5ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で10分間攪拌した。その混合物に、粗3-[3-(3-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6i)(0.40g)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液を添加し、その混合物を周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄し、次いで溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル-アセトニトリルから結晶化させて標題の化合物を淡いピンク色の結晶として得た(0.15g, 39％)。M.p. 137℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 3.65(3H, s); 6.38-6.78(4H, m); 6.98-7.27(1H, m); 7.34-8.03(5H, m); 9.14(1H, br s); 10.30(1H, s); 10.83(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 5％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1Mリン酸緩衝液(pH 2.5), 40:60; 試料濃度 0.5mg/ml; 流速 1.2ml/分; 検出器 UV 254nm). 元素分析： C16H16N2O5Sについての計算値(１％の無機不純物を含有), ％: C 54.67, H 4.50, N 8.09. 実測値, ％: C 54.61, H 4.58, N 7.96。
【０５１０】
実施例 40
3-[3-(ビフェニル-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4j)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)及び2-アミノビフェニルから白色固体として得た。収率48％, 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.65(3H, s); 6.56(1H, d, J=16.0Hz); 6.93-8.02(14H, m); 9.54(1H, br s)。
【０５１１】
実施例 41
3-[3-(ビフェニル-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5j)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ビフェニル-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4j)及び水酸化ナトリウムから得た。収率89％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.47(1H, d, J= 16.0Hz); 6.98-8.03(14H, m); 9.54(1H, br s)。
【０５１２】
実施例 42
3-[3-(ビフェニル-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6j)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ビフェニル-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5j)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。
収率 約97％。
【０５１３】
実施例 43
3-[3-(ビフェニル-2-イルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7j)(PX117713)
【化１００】
0004976354.tif 000115
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ビフェニル-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6j)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率47％、フォーム状。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.43(1H, d, J=16.0Hz); 6.94-7.85(14H, m); 9.07(1H, br s); 9.58(1H, br s); 10.78(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 6.4％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相アセトニトリル-0.1Mリン酸緩衝液, pH2.5, 50:50; 試料濃度 0.5mg/ml; 流速 1.0ml/分; 検出器 UV 254nm). 元素分析： C21H18N2O4S・0.5 H2Oについての計算値, ％: 62.52, H 4.75, N 6.94. 実測値, ％: C 62.58, H 4.66, N 6.65。
【０５１４】
実施例 44
3-[3-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4k)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び4-アミノビフェニルから白色固体として得た。収率88％, 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.71(3H, s); 6.67(1H, d, J=16.0Hz); 7.07-8.09(14H, m); 10.36ppm(1H, br s)。
【０５１５】
実施例 45
3-[3-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5k)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4k)及び水酸化ナトリウムから得た。
収率88％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.56(1H, d, J= 16.0Hz); 7.09-8.12(14H, m); 10.38ppm(1H, br s)。
【０５１６】
実施例 46
3-[3-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6k)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5k)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。
収率 約98％。
【０５１７】
実施例 47
3-[3-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7k)(PX117715)
【化１０１】
0004976354.tif 000116
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6k)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率78％。M.p. 188℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.49(1H, d, J= 16.0Hz); 7.07-8.07(14H, m); 9.09(1H, br s); 10.35(1H, br s); 10.80(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 2.2％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相アセトニトリル-0.1Mリン酸緩衝液, pH2.5, 40:60; 試料濃度 0.5mg/ml; 流速 1.5ml/分; 検出器 UV 254nm). 元素分析： C21H18N2O4S・0.2 H2Oについての計算値, ％: C 63.37, H 4.66, N 7.04. 実測値, ％: C 63.42, H 4.57, N 6.95。
【０５１８】
実施例 48
3-[3-(3-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4l)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び3-ブロモアニリンから白色固体として得た。収率79％, 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.73(3H, s); 6.65(1H, d, J=16.0Hz); 6.98-7.34(4H, m); 7.49-8.07(5H, m); 10.52ppm(1H, br s)。
【０５１９】
実施例 49
3-[3-(3-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5l)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4l)及び水酸化ナトリウムから得た。
収率85％。
【０５２０】
実施例 50
3-[3-(3-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6l)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5l)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。
収率 約98％。
【０５２１】
実施例 51
3-[3-(3-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7l)(PX117734)
【化１０２】
0004976354.tif 000117
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6l)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率24％。M.p. 135.5-136.5℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.53(1H, d, J=15.6Hz); 7.07-7.28(4H, m); 7.48(1H, d, J=15.6Hz); 7.60(1H, t, J=7.6Hz); 7.72(1H, d, J=7.6Hz); 7.81(1H, d, J=7.6Hz); 7.94(1H, s); 9.15(1H, br s); 10.60(1H, br s); 10.84(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 2.5％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相アセトニトリル-0.1Mリン酸緩衝液, pH 2.5, 50:50; 試料濃度 0.5mg/ml; 流速 0.8ml/分; 検出器 UV 220nm). 元素分析： C15H13BrN2O4Sについての計算値, ％: C 45.35, H 3.30, N 7.05. 実測値, C 45.38, H 3.03, N 6.96。
【０５２２】
実施例 52
3-[3-(インダン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4m)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び2-アミノインダン塩酸塩から白色固体として得た。収率80％, 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.65-2.93(4H, m); 3.71(3H, s); 3.93(1H, m); 6.71(1H, d, J=16.0Hz); 7.09(4H, s); 7.49-8.27ppm(6H, m)。
【０５２３】
実施例 53
3-[3-(インダン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5m)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(インダン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4m)及び水酸化ナトリウムから得た。収率86％。
【０５２４】
実施例 54
3-[3-(インダン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6m)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(インダン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5m)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。収率 約98％。
【０５２５】
実施例 55
N-ヒドロキシ-3-[3-(インダン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(7m)(PX117735)
【化１０３】
0004976354.tif 000118
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(インダン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6m)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率63％。M.p. 164℃(アセトニトリルから). 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.72(2H, dd, J=15.8及び7.0Hz); 2.94(2H, dd, J=15.8及び7.4Hz); 3.83-4.03(1H, m); 6.59(1H, d, J=15.9Hz); 7.04-7.19(4H, m); 7.55(1H, d, J=15.9Hz); 7.66(1H, t, J=7.7Hz); 7.84(1H, d, J=7.2Hz); 7.84(1H, d, J=8.2Hz); 8.02(1H, s); 8.11(1H, br d, J=6.6Hz); 9.15(1H, br s); 10.84(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物1％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1Mリン酸緩衝液, pH2.5, 45:55; 試料濃度 0.5mg/ml; 流速 1.0ml/分; 検出器 UV 254nm). 元素分析： C18H18N2O4S・0.25 H2Oについての計算値, ％: C 59.57, H 5.14, N 7.72. 実測値, C 59.51, H 5.01, N 7.54。
【０５２６】
実施例 56
3-[3-(ベンズヒドリル-スルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4n)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及びアミノジフェニルメタンから白色固体として得た。収率73％, 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.72(3H, s); 5.60(1H, d, J=9.0Hz); 6.52(1H, d, J=16.0Hz); 7.00-7.83(15H, m); 8.76ppm(1H, d, J=9.0Hz)。
【０５２７】
実施例 57
3-[3-(ベンズヒドリル-スルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5n)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ベンズヒドリル-スルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4n)及び水酸化ナトリウムから得た。収率78％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 5.60(1H, d, J=9.0Hz); 6.43(1H, d, J= 16.0Hz); 6.94-7.83(15H, m); 8.80ppm(1H, d, J=9.0Hz)。
【０５２８】
実施例 58
3-[3-(ベンズヒドリル-スルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6n)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ベンズヒドリル-スルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5n)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。収率 約98％。
【０５２９】
実施例 59
3-[3-(ベンズヒドリル-スルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7n)(PX117773)
【化１０４】
0004976354.tif 000119
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ベンズヒドリル-スルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6n)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率68％。M.p. 180℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 5.60(1H, d, J= 9.0Hz); 6.43(1H, d, J= 16.0Hz); 6.98-7.83(15H, m); 8.85(1H, d, J= 9.0Hz); 9.14(1H, br s); 10.80(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 <1％ (カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1Mリン酸緩衝液, pH2.5, 45:55; 試料濃度 0.5mg/ml; 流速 1.4ml/分; 検出器 UV 220nm). 元素分析： C22H20N2O4Sについての計算値, ％: C 64.69, H 4.94, N 6.86. 実測値, C 64.60, H 4.94, N 6.77。
【０５３０】
実施例 60
3-[3-(1,2-ジフェニル-エチルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4o)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び1,2-ジフェニルアミンから白色固体として得た。
収率96％, 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.83(2H, d, J=9.0Hz); 3.78(3H, s); 4.49(1H, q, J=9.0Hz); 6.54(1H, d, J=16.0Hz); 6.94-7.83(15H, m); 8.38ppm(1H, d, J=9.0Hz)。
【０５３１】
実施例 61
3-[3-(1,2-ジフェニル-エチルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5o)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(1,2-ジフェニル-エチルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4o)及び水酸化ナトリウムから得た。収率70％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.85(2H, d, J=9.0Hz); 4.49(1H, q, J=9.0Hz); 6.40(1H, d, J= 16.0Hz); 6.85-7.78(15H, m); 8.38ppm(1H, d, J=9.0Hz)
【０５３２】
実施例 62
3-[3-(1,2-ジフェニル-エチルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6o)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(1,2-ジフェニル-エチルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5o)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。収率 約98％。
【０５３３】
実施例 63
3-[3-(1,2-ジフェニル-エチルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7o)(PX117774)
【化１０５】
0004976354.tif 000120
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(1,2-ジフェニル-エチルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6o)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率72％。M.p. 150℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.83(2H, d, J=9.0Hz); 4.47(1H, q, J= 9.0Hz); 6.38(1H, d, J= 16.0Hz); 6.92-7.65(15H, m); 8.38(1H, d, J= 9.0Hz); 9.12(1H, br s); 10.80(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 1％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1Mリン酸緩衝液, pH2.5, 45:55; 試料濃度 0.5mg/ml; 流速 1.4ml/分; 検出器 UV 220nm). 元素分析： C23H22N2O4Sについての計算値, ％: C 65.39, H 5.25, N 6.63. 実測値, C 64.97, H 5.14, N 6.57。
【０５３４】
実施例 64
3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4p)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び4-トリフルオロメトキシアニリンから白色固体として得た。収率82％, 1H NMR(CDCl3, TMS) δ: 3.82(3H, s); 6.47(1H, d, J=16.0Hz); 6.89-7.98ppm(10H, m)。
【０５３５】
実施例 65
3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5p)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4p)及び水酸化ナトリウムから得た。収率94％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.54(1H, d, J= 16.0Hz); 7.23(4H, s) 7.47-8.14(6H, m); 10.54ppm(1H, br s)。
【０５３６】
実施例 66
3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6p)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5p)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。収率 約98％。
【０５３７】
実施例 67
N-ヒドロキシ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(7p)(PX117775)
【化１０６】
0004976354.tif 000121
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6p)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率46％。M.p. 131℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.49(1H, d, J= 16.0Hz); 7.03-8.05(9H, m); 8.98(1H, br s); 10.54(1H, br s); 10.78(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 3.5％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1Mリン酸緩衝液, pH2.5, 45:55; 試料濃度 0.5mg/ml; 流速 1.4ml/分; 検出器 UV 220nm). 元素分析： C16H13F3N2O5Sについての計算値, ％: C 47.76, H 3.26, N 6.96. 実測値, C 47.68, H 3.15, N 6.91。
【０５３８】
実施例 68
3-[3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4q)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)及び3,4,5-トリメトキシベンジルアミンから白色固体として得た。収率85％, 1H NMR(CDCl3, TMS) δ: 3.72(6H, s); 3.78(3H, s); 3.83(3H, s); 4.14(2H, d, J=8.0Hz); 5.07(1H, t, J=8.0Hz); 6.38(2H, s); 6.49(1H, d, J=16.0Hz); 7.36-8.07ppm(5H, m)。
【０５３９】
実施例 69
3-[3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5q)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4q)及び水酸化ナトリウムから得た。収率90％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.52(3H, s); 3.65(6H, s); 3.98(2H, d, J=8.0Hz); 6.43(2H, s); 6.49(1H, d, J= 16.0Hz ); 7.38-8.27ppm(6H, m)。
【０５４０】
実施例 70
3-[3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6q)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5q)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。収率 約100％。
【０５４１】
実施例 71
N-ヒドロキシ-3-[3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(7q)(PX117778)
【化１０７】
0004976354.tif 000122
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6q)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率19％、フォーム状。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.54(3H, s); 3.65(6H, s); 3.98(2H, m); 6.46(2H, s); 6.56(1H, d, J=15.0Hz); 7.32-7.98(5H, m); 8.18(1H, br t, J=5.5Hz); 9.12(1H, br s); 10.78(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 7％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1Mリン酸緩衝液, pH2.5, 30:70; 試料濃度 0.5mg/ml; 流速 1.4ml/分; 検出器 UV 220nm). 元素分析： C19H22N2O7S・0.25 EtOAcについての計算値(1.6％の無機不純物を含有), ％: C 53.18, H 5.36, N 6.20. 実測値, C 53.13, H 5.31, N 6.02。
【０５４２】
実施例 72
3-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルスルファモイル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(4r)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミンから白色固体として得た。収率81％, 1H NMR(CDCl3, TMS) δ: 2.72(2H, t, J=7.0Hz); 3.20(2H, q, J=7.0Hz); 3.80(9H, s); 4.49(1H, t, J=7.0Hz); 6.36-6.87(4H, m); 7.38-8.00ppm(5H, m)。
【０５４３】
実施例 73
3-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルスルファモイル]-フェニル}-アクリル酸(5r)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルスルファモイル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(4r)及び水酸化ナトリウムから得た。収率87％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.58(2H, t, DMSOのシグナルと部分的にオーバーラップしている); 2.83-3.20(2H, m, DMSOの水のシグナルと部分的にオーバーラップしている); 3.72(6H, s); 6.43-6.89(4H, m); 7.49-8.09ppm(6H, m)。
【０５４４】
実施例 74
3-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルスルファモイル]-フェニル}-アクリロイルクロライド(6r)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルスルファモイル]-フェニル}-アクリル酸(5r)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。収率 約100％。
【０５４５】
実施例 75
3-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルスルファモイル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7r)(PX117779)
【化１０８】
0004976354.tif 000123
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルスルファモイル]-フェニル}-アクリロイルクロライド(6r)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率32％、フォーム状。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 2.58(2H, t, DMSOのシグナルと部分的にオーバーラップしている, J=7.0Hz); 2.85-3.16(2H, m); 3.67(6H, s); 6.38-6.94(4H, m); 7.38-8.05(6H, m); 9.16(1H, br s); 10.76(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 3.6％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1Mリン酸緩衝液, pH 2.5, 30:70; 試料濃度 0.5mg/ml; 流速 1.5ml/分; 検出器 UV 254nm). 元素分析： C19H22N2O6Sについての計算値(4.3％の無機不純物を含有), ％: C 53.73, H 5.22, N 6.60. 実測値, C 53.75, H 5.24, N 6.45。
【０５４６】
実施例 76
3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4s)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び3,4-ジメトキシアニリンから白色固体として得た。収率90％, 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.60(3H, s); 3.65(3H, s); 3.76(3H, s); 6.45-6.85(4H, m); 7.47-8.05(5H, m); 9.92ppm(1H, br s)。
【０５４７】
実施例 77
3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5s)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4s)及び水酸化ナトリウムから得た。収率90％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.60(3H, s); 3.65(3H, s); 6.29-6.89(4H, m); 7.47-8.09(5H, m); 9.93ppm(1H, br s)。
【０５４８】
実施例 78
3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6s)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5s)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。収率 約100％。
【０５４９】
実施例 79
3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7s)(PX117782)
【化１０９】
0004976354.tif 000124
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(VI12)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率45％。M.p. 191℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.60(3H, s); 3.65(3H, s); 6.34-6.87(4H, m); 7.32-8.03(5H, m); 9.09(1H, br s); 9.92(1H, br s); 10.80(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 6％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1Mリン酸緩衝液, pH2.5, 30:70; 試料濃度 0.5mg/ml; 流速 1.3ml/分; 検出器 UV 220nm). 元素分析： C17H18N2O6Sについての計算値, ％: C 53.96, H 4.79, N 7.40. 実測値, C 53.84, H 4.78, N 7.25。
【０５５０】
実施例 80
3-[3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4t)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び4-ジフルオロメトキシフェニルアミンから白色固体として得た。収率79％。
【０５５１】
実施例 81
3-[3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5t)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4t)及び水酸化ナトリウムから得た。収率71％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.56(1H, d, J=16.0Hz); 7.11(4H, s); 7.47-8.04(6H, m)。
【０５５２】
実施例 82
3-[3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6t)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5t)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約98％(黄色油状物)。
【０５５３】
実施例 83
3-[3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7t)(PX117789)
【化１１０】
0004976354.tif 000125
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6t)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率65％。M.p. 91-93℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 6.47(1H, d, J=16.0Hz); 6.96(4H, s); 7.31-7.93(6H, m). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 3.5％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1Mリン酸緩衝液(pH2.5), 40:60; 検出器 UV 220nm; 流速 1.4ml/分; 試料濃度 0.5mg/ml). 元素分析： C16H14N2O5F2S・0.2 H2O・0.5 EtOHについての計算値, ％: C 49.68, H 4.27, N 6.82, S 7.80. 実測値, ％: C 49.46, H 3.95, N 6.65, S 7.39。
【０５５４】
実施例 84
3-[3-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4u)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルアミンから黄色固体の形態で得た。収率86％。1H NMR(CDCl3, HMDSO), δ: 1.38(3H, t, J=7.0Hz); 3.78(3H, s); 4.33(2H, q, J=7.0Hz); 6.33(1H, d, J=16.0Hz); 6.58(1H, s); 7.02-8.04(12H, m)。
【０５５５】
実施例 85
3-[3-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5u)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4u)及び水酸化ナトリウムから得た。収率65％。
【０５５６】
実施例 86
3-[3-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6u)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5u)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約98％(黄色油状物)。
【０５５７】
実施例 87
3-[3-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7u)(PX117798)
【化１１１】
0004976354.tif 000126
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6u)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率42％。M.p. 130-133℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.20(3H, t, J=6.6Hz); 4.34(2H, q, J=6.6Hz); 6.42(1H, d, J=16Hz); 6.93-8.07(13H, m); 9.07(1H, br. s); 10.3(1H, br. s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 10％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1Mリン酸緩衝液(pH2.5), 40:60; 検出器 UV 254nm; 流速 1.0ml/分; 試料濃度 1mg/ml). 元素分析： C23H21N3O4S・1 H2Oについての計算値, ％: C 60.91, H 5.11, N 9.27, S 7.07. 実測値, ％: C 61.01, H 5.15, N 8.75, S 6.65。
【０５５８】
実施例 88
3-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4v)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)及び2,4-ジフルオロフェニルアミンから黄色結晶の形態で得た。収率70％。1H NMR(CDCl3, HMDSO), δ: 3.82(3H, s); 6.49(1H, d, J=16.0Hz); 7.00(1H, t, J=8Hz); 5.89-6.69(7H, m)。
【０５５９】
実施例 89
3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5v)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4v)及び水酸化ナトリウムから白色固体の形態で得た。収率66％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.56(1H, d, J=16.0Hz); 6.96-8.09(9H, m); 10.13(1H, br. s)。
【０５６０】
実施例 90
3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6v)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5v)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約98％(黄色油状物)。
【０５６１】
実施例 91
3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7v)(PX117790)
【化１１２】
0004976354.tif 000127
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6v)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率26％。M.p. 79-82℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 6.47(1H, d, J=16.0Hz); 6.89-7.89(8H, m); 9.07(1H, br. s); 10.02(1H, br. s); 10.73(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 7.5％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1Mリン酸緩衝液(pH2.5), 35:65; 検出器 UV 220nm; 流速 1.4ml/分; 試料濃度 0.5mg/ml). 元素分析： C15H12N2O4F2S・1 EtOHについての計算値, ％: C 51.00, H 4.53, N 7.00, S 8.01. 実測値, ％: C 50.84, H 4.60, N 6.78, S 7.76。
【０５６２】
実施例 92
3-[3-(2-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4w)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニル-フェニル)アクリル酸メチルエステル(3)及び2-フルオロフェニルアミンから白色結晶の形態で得た。収率65％。1H NMR(CDCl3, HMDSO), δ: 3.80(3H, s); 6.44(1H, d, J=16.0Hz); 6.71-7.22(4H, m); 7.44-7.93(6H, m)。
【０５６３】
実施例 93
3-[3-(2-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5w)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(2-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4w)及び水酸化ナトリウムから得た。収率50％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.58(1H, d, J=16.0Hz); 7.04-7.36(4H, m); 7.51-8.09(5H, m)。
【０５６４】
実施例 94
3-[3-(2-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6w)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(2-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5w)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約98％(黄色油状物)。
【０５６５】
実施例 95
3-[3-(2-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7w)(PX117787)
【化１１３】
0004976354.tif 000128
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(2-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6w)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率30％。M.p. 102-103℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.44(1H, d, J=16.0Hz); 6.96-7.24(4H, m); 7.43(1H, d, J=16.0Hz); 7.49-7.91(4H, m); 9.04(1H, br s); 10.13(1H, br s); 10.73(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 4.5％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1Mリン酸緩衝液(pH2.5), 35:65; 検出器 UV 220nm; 流速 1.4ml/分; 試料濃度 0.5mg/ml). 元素分析： C15H13N2O4FS・0.9EtOHについての計算値, ％: C 53.41, H 4.91, N 7.41. 実測値, ％: C 53.79, H 4.62, N 7.13。
【０５６６】
実施例 96
3-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4x)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニル-フェニル)アクリル酸メチルエステル(3)及び3-フルオロフェニルアミンから白色結晶の形態で得た。収率80％。1H NMR(CDCl3, HMDSO), δ: 3.78(3H, s); 6.42(1H, d, J=16.0Hz); 6.64-8.02(10H m)。
【０５６７】
実施例 97
3-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5x)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4x)及び水酸化ナトリウムから得た。収率60％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.56(1H, d, J=16.0Hz); 6.80-7.36(4H, m); 7.49-8.09(6H, m)。
【０５６８】
実施例 98
3-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6x)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5x)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約99％(黄色油状物)。
【０５６９】
実施例 99
3-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(7x)(PX117788)
【化１１４】
0004976354.tif 000129
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6x)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率65％。M.p. 130-133℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 6.52(1H, d, J=15.8Hz); 6.75-6.97(4H, m); 7.17-7.32(1H, m); 7.47(1H, d, J=15.8Hz); 7.58(1H, t, J=7.8Hz); 7.67-7.85(2H, m); 7.94(1H, s); 9.19(1H, br s); 10.89(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 5.5％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1Mリン酸緩衝液(pH2.5), 40:60; 検出器 UV 254nm; 流速 1.5ml/分; 試料濃度 0.5mg/ml). 元素分析： C15H13N2O4FS・0.65 EtOHについての計算値, ％: C 53.45, H 4.65, N 7.65, S 8.75. 実測値, ％: C 53.54, H 4.32, N 7.37, S 8.50。
【０５７０】
実施例 100
3-[3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4y)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及び2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)アニリンから白色固体として得た。収率55％。1H NMR(CDCl3, HMDSO), δ: 3.68(3H, s), 3.80(3H, s); 6.39(1H, d, J=16.0Hz); 6.77(1H, d, J=8.4Hz); 7.11(1H, s); 7.20-7.95ppm(7H, m)。
【０５７１】
実施例 101
3-[3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5y)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(4y)及び水酸化ナトリウムから得た。収率80％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.60(3H, s); 6.54(1H, d, J=16.0Hz); 7.07(1H, d, J=8.4Hz); 7.45-7.97(8H, m); 9.70ppm(1H, br s)。
【０５７２】
実施例 102
3-[3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6y)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(5y)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約98％(黄色油状物)。
【０５７３】
実施例 103
N-ヒドロキシ-3-[3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(7y)(PX117791)
【化１１５】
0004976354.tif 000130
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(6y)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率64％。M.p. 207℃(dec.). 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 3.57(3H, s); 6.52(1H, d, J=15.8Hz); 7.12(1H, d, J=8.4Hz); 7.36-8.09(7H, m); 9.11(1H, br s); 9.98(1H, s); 10.82(1H, s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 1.8％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 50:50; 検出器 UV 254nm; 流速 0.9ml/分; 試料濃度 0.5mg/ml). 元素分析： C17H15F3N2O5Sについての計算値, ％: C 49.04, H 3.63, N 6.78. 実測値, ％: C 49.39, H 3.41, N 6.66。
【０５７４】
実施例 104
3-{3-[(フラン-2-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(4z)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(3-クロロスルホニルフェニル)-アクリル酸メチルエステル(3)及びフルフリルアミンから白色固体として得た。収率87％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.73(3H, s); 4.05(2H, d, J=6.4Hz); 6.20(2H, m); 6.71(1H, d, J=16.0Hz); 7.38-8.38(7H, m)。
【０５７５】
実施例 105
3-{3-[(フラン-2-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸(5z)
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-{3-[(フラン-2-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(4z)及び水酸化ナトリウムから得た。収率89％。
【０５７６】
実施例 106
3-{3-[(フラン-2-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-N-ヒドロキシアクリルアミド(7z)(PX117710)
【化１１６】
0004976354.tif 000131
3-{3-[(フラン-2-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸(5z)(0.17g, 0.55mmol)のテトラヒドロフラン(2.0ml)溶液に、0℃でエチルクロロホルメート(0.072g, 0.66mmol)及びトリエチルアミン(0.1ml, 0.72mmol)を添加し、生じた混合物を15分間攪拌した。KOH(0.058g, 1.04mmol)のメタノール(0.25ml)攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.072g, 1.04mmol)のメタノール(0.7ml)溶液を0℃で添加した。その混合物を15分間攪拌し、沈殿したKClを除去し、濾液をその最初の溶液に加えた。その反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、その混合物を1N KH2PO4溶液と酢酸エチルとに分配した。有機相を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン及び酢酸エチルで連続的に洗浄して標題の化合物を得た(0.057g, 32％)。M.p. 165℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 4.03(2H, d, J=6.4Hz); 6.23(2H, m); 6.54(1H, d, J=16.0Hz); 7.38-8.05(6H, m); 8.20(1H, t, J=6.4Hz); 9.09(1H, br s); 10.83(1H, br s). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 8％(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 メタノール-0.1％H3PO4, 30〜90％のグラジエント; 検出器 UV 270nm; 流速 1.5ml/分; 試料濃度 1.0mg/ml). 元素分析： C14H14N2O5Sについての計算値, ％: C 52.17, H 4.38, N 8.69. 実測値, ％: C 51.87, H 4.39, N 8.41。
【０５７７】
実施例 107
3-(4-(((フェニルメチル)スルホニル)アミノ)フェニル)アクリル酸エチルエステル(9)
【化１１７】
0004976354.tif 000132
α-トルエンスルホニルクロライド(1.0g, 5.2mmol)を、4-アミノ桂皮酸エチルエステル(1.0g, 5.2mmol)、ピリジン(0.42ml, 5.2mmol)及びジクロロメタン(10ml)の混合物に添加し、生じた溶液を周囲温度で12時間攪拌した。次いで、その溶液をさらに8時間加熱還流した。
その混合物を周囲温度まで冷却させてジクロロメタン(100ml)で希釈し、10％クエン酸水溶液(20ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)、及び水(2x20ml)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過して溶媒を減圧下で除去した。
粗生成物を、溶離液として酢酸エチルBヘキサン(1:10)〜酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を黄色固体として得た(0.80g, 45％)。tR 5.18(254nm, 3.0ml/分, 5％ACN/95％H2O+0.2％TFA 〜 95％ACN/5％H2O+0.2％TFAを3.5分間にわたって、次いで95％ACN/5％H2O+0.2％TFA)を2.5分間, m/z [ES] 368 [M-Na]+。
【０５７８】
実施例 108
3-(4-(((フェニルメチル)スルホニル)アミノ)フェニル)アクリル酸(10)
【化１１８】
0004976354.tif 000133
1M水酸化リチウム水溶液(2.9ml, 2.9mmol)水溶液を3-(4-(((フェニルメチル)スルホニル)アミノ)フェニル)アクリル酸エチルエステル(9)(500mg, 1.45mmol)のジオキサン(4ml)溶液に添加した。生じた溶液を周囲温度で2時間攪拌した。追加の1M水酸化リチウム水溶液(2.9ml, 2.9mmol)を添加し、その反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。その溶液を+4℃で16時間保管した。
溶媒を減圧下で除去し、その残渣に酢酸エチル(15ml)を添加した。生じた混合物を水(2x10ml)で洗浄した。水溶性抽出物を一緒にし、1M塩酸水溶液でpH4に酸性化した。その酸性化した溶液を酢酸エチル(4x10ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(10ml)で洗浄して乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で留去した。
粗生成物を溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を黄色固体として得た(320mg, 70％)。tR 4.56(254nm, 3.0ml/分, 5％ACN/95％H2O+0.2％TFA 〜 95％ACN/5％H2O+0.2％TFAを3.5分間にわたって、次いで95％ACN/5％H2O+0.2％TFAで2.5分間), m/z [ES] 316 [M+TFA]-及び430 [M+TFA]-。
【０５７９】
実施例 109
3-(4-(((フェニルメチル)スルホニル)アミノ)フェニル)アクリル酸 ヒドロキシアミド(11)(PX089343)
【化１１９】
0004976354.tif 000134
N-Fmoc-ヒドロキシルアミン2-クロロトリチル樹脂(0.80g, 0.57mmol)(カルバイオケム-ノババイオケム：Calbiochem-Novabiochem Corp., Nottingham, UK)をピペリジンのジクロロメタン溶液(20/80, v/v)(5ml)で膨潤させ、次いで周囲温度で2時間攪拌した。樹脂を濾別し、1-メチルピロリジノン(5ml)、交互にメタノール(4x5ml)及びジクロロメタン(4x5ml)で、最後にジエチルエーテル(5ml)で洗浄した。
その樹脂を反応容器に入れ、ジクロロメタン(2ml)で膨潤させた。膨潤した樹脂を3-(4-(((フェニルメチル)スルホニル)アミノ)フェニル)アクリル酸(10)(90mg, 0.28mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)(アルドリッチ：Aldrich, Dorset, UK)(77mg, 0.57mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)(216mg, 0.57mmol)(アルドリッチ：Aldrich, Dorset, UK)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(198μl, 1.14mmol)及びジクロロメタンとN,N-ジメチルホルムアミドとの混合物(4:1, v/v)(5ml)で処理した。生じた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。
その樹脂を濾別し、1-メチルピロリジノン(5ml)、交互にメタノール(4x5ml)及びジクロロメタン(4x5ml)で、最後にジエチルエーテル(5ml)で洗浄した。その樹脂を反応容器に入れ、ジクロロメタン(2ml)で膨潤させた。膨潤した樹脂をトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液(5/95, v/v)(3ml)で処理し、生じた混合物を周囲温度で90分攪拌した。混合物を濾過し、樹脂をメタノール(2x5ml)で洗浄した。一緒にした濾液から減圧下で溶媒を除去した。
得られた粗生成物を、150x21.2mm 5μm Hypersil7 Elite C18カラムを用い、10分間にわたる5％ACN/95％H2O+0.2％TFA〜95％ACN/5％H2O+0.2％TFAのグラジエントで溶離するプレパラティブHPLCにより精製した。流速は25ml/分であり、検出器は254nmに設定された。目的生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、生じた残渣をジオキサンと水との混合物から凍結乾燥した。標題の化合物を白色固体として得た(1.2mg, 14％)。tR 4.11(254nm, 3.0ml/分, 5％ACN/95％H2O+0.2％TFA〜95％ACN/5％H2O+0.2％TFAを3.5分間にわたって、次いで95％ACN/5％H2O+0.2％TFAを2.5分間), m/z [ES] 317 [M-H]- and 311 [M+H]-。
【０５８０】
実施例 110
3-{3-[(ナフタレン-1-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(14a)
【化１２０】
0004976354.tif 000135
3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)(0.4g, 1.53mmol)のジオキサン(5ml)溶液を1-ナフタレンメチルアミン(0.24g, 1.53mmol)を含むジオキサン(1ml)とNaHCO3(0.25g, 3.06mmol)を含む水(3ml)との混合物に添加し、生じた溶液を反応が完了するまで(TLCにより監視)、室温で攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去して、残渣を石油エーテル-酢酸エチル(2:1, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物を白色固体として得た(0.44g, 76％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.74(3H, s); 4.47(2H, d, J=6.0Hz); 6.69(1H, d, J=16.0Hz); 7.32-8.32(13H, m)。
【０５８１】
実施例 111
3-{3-[(ナフタレン-1-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸(15a)
【化１２１】
0004976354.tif 000136
3-{3-[(ナフタレン-1-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(14a)(0.44g, 1.15mmol)のメタノール(5ml)懸濁液に、1N NaOH溶液(3.45ml, 3.45mmol)を添加し、生じた混合物を周囲温度で終夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を2N HCl溶液で酸性化し、30分攪拌した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄してP2O5のデシケーターで乾燥して、標題の化合物を白色固体として得た(0.32g, 76％)。
【０５８２】
実施例 112
3-{3-[(ナフタレン-1-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリロイルクロライド(16a)
【化１２２】
0004976354.tif 000137
3-{3-[(ナフタレン-1-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸(15a)(0.32g, 0.87mmol)のジクロロメタン(4ml)懸濁液に、塩化オキサリル(0.22ml, 2.61mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して標題の化合物(0.33g, 98％)を得た。
【０５８３】
実施例 113
N-ヒドロキシ-3-{3-[(ナフタレン-1-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリルアミド(17a)(PX117225)
【化１２３】
0004976354.tif 000138
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.30g, 4.35mmol)のテトラヒドロフラン(6ml)懸濁液に飽和NaHCO3溶液(4ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で10分間攪拌した。その混合物に、粗3-{3-[(ナフタレン-1-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリロイルクロライド(16a)(0.33g)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液を添加し、その混合物を周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄し、次いで溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル-アセトニトリルから結晶化させて標題の化合物を淡いピンク色結晶として得た(0.13g, 40％)。M.p. 177℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 4.45(2H, d, J=6.0Hz); 6.58(1H, d, J=16.0Hz); 7.29-8.38(13H, m); 9.12(1H, br s); 10.83(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 1.5％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 40:60; 試料濃度 0.25mg/ml; 流速 1.2ml/分; 検出器 UV 220nm). 元素分析： C20H18N2O4Sについての計算値, ％: C 62.54, H 4.70, N 7.21. 実測値, ％: C 62.81, H 4.74, N 7.32。
【０５８４】
実施例 114
3-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(14b)
【化１２４】
0004976354.tif 000139
3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)(0.40g, 1.53mmol)のジオキサン(5ml)溶液を、3-(アミノメチル)ピリジン(0.16g, 1.48mmol)を含むジオキサン(1ml)とNaHCO3(0.37g, 4.49mmol)を含む水(3ml)との混合物に添加し、生じた溶液を反応が完了するまで(TLCにより監視)、室温で攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン-メタノール(20:1, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物を白色固体として得た(0.35g, 71％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.76(3H, s); 4.09(2H, d, J=6.0Hz); 6.72(1H, d, J=16.2Hz); 7.29(1H, dd, J=8.0 and 5.0Hz); 7.51-8.12(6H, m); 8.27(1H, br t, J=6.0Hz); 8.31-8.50(2H, m)。
【０５８５】
実施例 115
3-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸(15b)
【化１２５】
0004976354.tif 000140
3-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(14b)(0.35g, 1.05mmol)のメタノール(4.3ml)懸濁液に1N NaOH溶液(3.15ml, 3.15mmol)を添加し、生じた混合物を周囲温度で終夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を2N HCl溶液で酸性化して反応媒体をpH5として30分攪拌した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄してP2O5のデシケーターで乾燥した。標題の化合物を白色固体として得た(0.28g, 84％)。
【０５８６】
実施例 116
3-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリロイルクロライド(16b)
【化１２６】
0004976354.tif 000141
3-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸(15b)(0.28g, 0.88mmol)のジクロロメタン(3.5ml)懸濁液に、塩化オキサリル(0.23ml, 2.64mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(0.29g, 98％)。
【０５８７】
実施例 117
N-ヒドロキシ-3-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリルアミド(17b)(PX117250)
【化１２７】
0004976354.tif 000142
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.31g, 4.40mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)懸濁液に飽和NaHCO3溶液(6.8ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で10分間攪拌した。その混合物に、粗3-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリロイルクロライド(16b)(0.29g, 0.86mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を添加し、その混合物を周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を水に注ぎ、得られた溶液を2N HClで酸性化して反応媒体をpH5とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄して、次いで溶媒を除去した。残渣を熱酢酸エチル及びメタノールで洗浄して標題の化合物を得た(0.12g, 37％)。m.p. 191℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 4.05(2H, d, J=6.4Hz); 6.56(1H, d, J=16.0Hz); 7.16-8.05(7H, m); 8.16-8.49(3H, m); 9.12(1H, br s); 10.80(1H, br s). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物 8％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 10:90; 試料濃度 0.4mg/ml; 流速 1.3ml/分; 検出器 UV 270nm). 元素分析： C15H15N3O4Sについての計算値(0.5％の無機不純物を含有), ％: C 53.77, H 4.51, N 12.54. 実測値, ％: C 53.72, H 4.33, N 12.41。
【０５８８】
実施例 118
3-[3-(2-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(14c)
【化１２８】
0004976354.tif 000143
3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)(0.40g, 1.53mmol)のジオキサン(5ml)溶液をo-アニシジン(0.19g, 1.54mmol)を含むジオキサン(1ml)とNaHCO3(0.26g, 3.06mmol)を含む水(3ml)との混合物に添加し、生じた溶液を反応が完了するまで(TLCにより監視)、室温で攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣を石油エーテル-酢酸エチル(2:1, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物を白色固体として得た(0.42g, 79％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.43(3H, s); 3.72(3H, s); 6.60(1H, d, J=16.0Hz); 6.72-7.27(4H, m); 7.45-8.12(5H, m); 9.47(1H, s)。
【０５８９】
実施例 119
3-[3-(2-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(15c)
【化１２９】
0004976354.tif 000144
3-[3-(2-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(14c)(0.42g, 1.20mmol)のメタノール(5.5ml)懸濁液に1N NaOH溶液(3.6ml, 3.60mmol)を添加し、生じた混合物を周囲温度で終夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を2N HCl溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和NaClで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣をP2O5のデシケーターで乾燥して標題の化合物を白色固体として得た(0.37g, 92％)。
【０５９０】
実施例 120
3-[3-(2-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(16c)
【化１３０】
0004976354.tif 000145
3-[3-(2-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(15c)(0.36g, 1.04mmol)のジクロロメタン(4ml)懸濁液に塩化オキサリル(0.27ml, 3.12mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(0.37g, 97％)。
【０５９１】
実施例 121
N-ヒドロキシ-3-[3-(2-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(17c)(PX117227)
【化１３１】
0004976354.tif 000146
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.36g, 5.20mmol)のテトラヒドロフラン(6ml)懸濁液に飽和NaHCO3溶液(4.5ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で10分間攪拌した。その混合物に、粗3-[3-(2-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(16c)(0.37g, 1.05mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を添加し、その混合物を周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を水に注ぎ、得られた溶液を2N HClで酸性化して酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄して、次いで溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルから抽出し、ジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物を得た(0.23g, 64％)。M.p. 181℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 3.45(3H, s); 6.49(1H, d, J=16.0Hz); 6.76-7.96(9H, m); 9.09(1H, br s); 9.54(1H, s); 10.78(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 1.3％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 35:65; 試料濃度 0.15mg/ml; 流速 1.2ml/分; 検出器 UV 230nm). 元素分析： C16H16N2O5Sについての計算値, ％: C 55.16, H 4.63, N 8.04. 実測値, ％: C 55.14, H 4.52, N 7.99。
【０５９２】
実施例 122
3-[3-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(14d)
【化１３２】
0004976354.tif 000147
3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)(0.4g, 1.53mmol)のジオキサン(5ml)溶液を、1-アミノナフタレン(0.22g, 1.53mmol)を含むジオキサン(1ml)とNaHCO3(0.26g, 3.09mmol)を含む水(3ml)との混合物に添加し、生じた溶液を反応が完了するまで(TLCにより監視)、室温で攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣を石油エーテル-酢酸エチル(2:1〜1:1のグラジエント, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物を白色固体として得た(0.29g, 51％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.69(3H, s); 6.56(1H, d, J=16.0Hz); 7.16(1H, dd, J=7.0 and 1.4Hz); 7.27-8.14(11H, m); 10.25(1H, s)。
【０５９３】
実施例 123
3-[3-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(15d)
【化１３３】
0004976354.tif 000148
3-[3-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(14d)(0.29g, 0.79mmol)のメタノール(3ml)懸濁液に1N NaOH溶液(2.4ml, 2.4mmol)を添加し、生じた混合物を周囲温度で終夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を2N HCl溶液で酸性化し、30分攪拌した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄してP2O5のデシケーターで乾燥した。標題の化合物を白色固体として得た(0.22g, 79％)。
【０５９４】
実施例 124
3-[3-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(16d)
【化１３４】
0004976354.tif 000149
3-[3-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(15d)(0.22g, 0.62mmol)のジクロロメタン(2.5ml)懸濁液に塩化オキサリル(0.16ml, 1.86mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(0.23g, 99％)。
【０５９５】
実施例 125
N-ヒドロキシ-3-[3-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(17d)(PX117228)
【化１３５】
0004976354.tif 000150
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.215g, 3.1mmol)のテトラヒドロフラン(3.5ml)懸濁液に飽和NaHCO3溶液(2.7ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で10分間攪拌した。その混合物に、粗3-[3-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(16d)(0.23g)のテトラヒドロフラン(2.5ml)溶液を添加し、その混合物を周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄し、次いで溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルから結晶化させて標題の化合物を得た(0.054g, 24％)。M.p. 180℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 6.45(1H, d, J=16.0Hz); 7.14(1H, dd, J=7.0 and 1.4Hz); 7.31-8.14(11H, m); 9.09(1H, br s); 10.27(1H, s); 10.76(1H, br s). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物 4％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 40:60; 試料濃度 0.3mg/ml; 流速 1.2ml/分; 検出器 UV 220nm). 元素分析： C19H16N2O4Sについての計算値, ％: C 61.94, H 4.38, N 7.60. 実測値, ％: C 61.18, H 4.32, N 7.54。
【０５９６】
実施例 126
3-[3-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(14e)
【化１３６】
0004976354.tif 000151
3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(3)(1.0g, 3.83mmol)のジオキサン(10ml)溶液を、2-アミノナフタレン(0.55g, 3.83mmol)とNaHCO3(0.48g, 5.71mmol)を含む水(6ml)との混合物に添加し、生じた溶液を反応が完了するまで(TLCにより監視)、室温で攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣を石油エーテル-酢酸エチル(3:2, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を石油エーテル-酢酸エチルから結晶化させて標題の化合物を白色固体として得た(0.52g, 34％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.73(3H, s); 6.67(1H, d, J=16.0Hz); 7.21-8.07(11H, m); 8.16(1H, s); 10.55(1H, s)。
【０５９７】
実施例 127
3-[3-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(15e)
【化１３７】
0004976354.tif 000152
3-[3-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(14e)(0.25g, 0.68mmol)のメタノール(3.5ml)懸濁液に2N NaOH溶液(1.0ml, 2.0mmol)を添加し、生じた混合物を周囲温度で終夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を2N HCl溶液で酸性化し、30分攪拌した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄してP2O5のデシケーターで乾燥した。標題の化合物を白色固体として得た(0.21g, 87％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.56(1H, d, J=16.0Hz); 7.21-8.01(11H, m); 8.12(1H, s); 10.56(1H, br s); 12.54(1H, br s)。
【０５９８】
実施例 128
3-[3-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(16e)
【化１３８】
0004976354.tif 000153
3-[3-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(15e)(0.21g, 0.57mmol)のジクロロメタン(2.5ml)懸濁液に塩化オキサリル(0.15ml, 1.71mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(0.21g, 95％)。
【０５９９】
実施例 129
N-ヒドロキシ-3-[3-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(17e)(PX117445)
【化１３９】
0004976354.tif 000154
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.2g, 2.85mmol)のテトラヒドロフラン(3.5ml)懸濁液に飽和NaHCO3溶液(2.3ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で10分間攪拌した。その混合物に、粗3-[3-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(16e)(0.21g)のテトラヒドロフラン(2.5ml)溶液を添加し、その混合物を周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄し、次いで溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテルと、石油エーテル-酢酸エチル(3:1)で洗浄し標題の化合物を得た(0.14g, 68％)。M.p. 164℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 6.49(1H, d, J=16.0Hz); 7.16-7.89(12H, m); 7.98(1H, br s); 10.52(1H, s); 10.76(1H, br s). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物 5％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 50:50; 試料濃度 0.5mg/ml; 流速 0.8ml/分; 検出器 UV 220nm). 元素分析： C19H16N2O4Sについての計算値, ％: C 61.94, H 4.38, N 7.60. 実測値, ％: C 61.44, H 4.39, N 7.48。
【０６００】
実施例 130
3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(22)
【化１４０】
0004976354.tif 000155
塩化アセチル(6.5ml, 0.09mol)をメタノール(130ml)に-15℃で滴下した。その反応混合物を30分攪拌すると同時に、0℃まで昇温させた。その混合物に3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリル酸(21)(25g, 0.13mol)を0℃で少量ずつ添加し、生じた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。生成した沈殿を濾取してメタノールで洗浄し、乾燥して標題の化合物を白色結晶の形態で得た(26.58g, 98％)。
【０６０１】
実施例 131
3-(3-アミノ-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(23)
【化１４１】
0004976354.tif 000156
3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(22)(10.0g, 48mmol)とSnCl2・2H2O(54g, 240mmol)を含む無水エタノール(200ml)との混合物を80℃で1時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却させ、次いで溶媒をバキュームロータリーエバポレーターにより部分的に蒸発させた(約1/2容積まで)。残渣を氷水に注ぎ、飽和Na2CO3で中和(pH7)し、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。抽出物を少量のシリカゲルを通して濾過し、蒸発させて純粋な標題の化合物を白色結晶の形態で得た(8.5g, 99％)。1H NMR(CDCl3, HMDSO), δ: 3.69(2H, br s); 3.79(3H, s); 6.39(1H, d, J=16.0Hz); 6.61-7.03(3H, m); 7.18(1H, t, J=7.6Hz); 7.62(1H, d, J=16.0Hz)。
【０６０２】
実施例 132
3-{3-[(E)-2-フェニルエテンスルホニルアミノ]フェニル}アクリル酸メチルエステル(25a)
【化１４２】
0004976354.tif 000157
(E)-2-フェニルエテンスルホニルクロライド(24a)(0.59g, 2.82mmol)のジオキサン(3ml)溶液を、3-(3-アミノフェニル)-アクリル酸メチルエステル(23)(0.50g, 2.82mmol)を含むジオキサン(12ml)とNaHCO3(0.36g, 4.28mmol)を含む水(8ml)との混合物に添加し、生じた溶液を反応が完了するまで(TLCにより監視)、室温で攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣をクロロホルム-酢酸エチル(100:2, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフにかけて、標題の化合物を白色固体として得た(0.68g, 70％)。1H NMR(CDCl3, HMDSO), δ: 3.78(3H, s); 6.39(1H, d, J=16.0Hz); 6.77(1H, d, J=15.8Hz); 6.78(1H, s); 7.17-7.48(9H, m); 7.49(1H, d, J=15.8Hz); 7.58(1H, d, J=16.0Hz)。
【０６０３】
実施例 133
3-{3-[(E)-2-フェニルエテンスルホニルアミノ]フェニル}アクリル酸(26a)
【化１４３】
0004976354.tif 000158
3-{3-[(E)-2-フェニルエテンスルホニルアミノ]フェニル}アクリル酸メチルエステル(25a)(0.30g, 0.87mmol)のメタノール(4ml)懸濁液に1N NaOH溶液(2.62ml, 2.62mmol)を添加し、生じた混合物を周囲温度で終夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を2N HCl溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和NaClで洗浄し、(Na2SO4)乾燥した。溶媒を蒸発させて、残渣をP2O5のデシケーターで乾燥した。標題の化合物を白色固体として得た(0.26g, 90％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 6.41(1H, d, J=16.0Hz); 7.12-7.51(9H, m); 7.55-7.81(3H, m); 10.16(1H, br s), 12.32(1H, br s)。
【０６０４】
実施例 134
3-{3-[(E)-2-フェニルエテンスルホニルアミノ]フェニル}アクリロイルクロライド(27a)
【化１４４】
0004976354.tif 000159
3-{3-[(E)-2-フェニルエテンスルホニルアミノ]フェニル}アクリル酸(26a)(0.26g, 0.79mmol)のジクロロメタン(3.5ml)懸濁液に塩化オキサリル(0.21ml, 2.37mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(0.27g, 98％)。
【０６０５】
実施例 135
N-ヒドロキシ-3-{3-[(E)-2-フェニルエテンスルホニルアミノ]フェニル}アクリルアミド(28a)(PX117446)
【化１４５】
0004976354.tif 000160
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.27g, 3.88mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)懸濁液に飽和NaHCO3溶液(3ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で10分間攪拌した。その混合物に、粗3-{3-[(E)-2-フェニルエテンスルホニルアミノ]フェニル}アクリロイルクロライド(27a)(0.27g, 0.77mmol)のテトラヒドロフラン(3.5ml)溶液を添加し、その混合物を周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄し、次いで溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルから結晶化させ、ジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物を白色結晶として得た(0.115g, 42％)。M.p. 171℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 6.38(d, J=16.0Hz, 1H); 7.07-7.80(m, 12H); 9.03(br s, 1H); 10.16(s, 1H); 10.76(br s, 1H). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物 1％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 35:65; 試料濃度 0.4mg/ml; 流速 1.2ml/分; 検出器 UV 254nm). 元素分析： C17H16N2O4Sについての計算値, ％: C 59.29, H 4.68, N 8.13. 実測値, ％: C 59.13, H 4.70, N 7.92。
【０６０６】
実施例 136
3-[3-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(25b)
【化１４６】
0004976354.tif 000161
類似の方法を用いて、標題の化合物を3,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド(24b)及び3-(3-アミノフェニル)アクリル酸メチルエステル(23)から白色固体として得た。収率77％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.69(3H, s); 3.72(3H, s); 3.78(3H, s); 6.45(1H, d, J=16.0Hz); 6.94-7.67(8H, m); 10.23ppm(1H, br s)。
【０６０７】
実施例 137
3-[3-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸(26b)
【化１４７】
0004976354.tif 000162
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(25b)及び水酸化ナトリウムから得た。粗生成物の収率 約95％。
【０６０８】
実施例 138
3-[3-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-アクリロイルクロライド(27b)
【化１４８】
0004976354.tif 000163
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸(26b)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約98％(黄色油状物)。
【０６０９】
実施例 139
3-[3-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(28b)(PX117780)
【化１４９】
0004976354.tif 000164
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-アクリロイルクロライド(27b)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率32％。M.p. 158℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 3.72(3H, s); 3.80(3H, s); 6.36(1H, d, J=16.0Hz); 6.89-7.52(8H, m); 9.03(1H, br s); 10.16(1H, br s); 10.78(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 2.5％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 30:70; 検出器 UV 254nm; 流速 1.3ml/分; 試料濃度 0.5mg/ml). 元素分析： C17H18N2O6Sについての計算値, ％: C 53.96, H 4.79, N 7.40. 実測値, ％: C 53.74, H 4.71, N 7.35。
【０６１０】
実施例 140
3-[3-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(25c)
【化１５０】
0004976354.tif 000165
類似の方法を用いて、標題の化合物をビフェニル-4-スルホニルクロライド(24c)及び3-(3-アミノフェニル)アクリル酸メチルエステル(23)から白色固体として得た。収率78％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.71(3H, s); 6.43(1H, d, J=16.0Hz); 7.12-8.11(14 H, m); 10.49ppm(1H, br s )。
【０６１１】
実施例 141
3-[3-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸(26c)
【化１５１】
0004976354.tif 000166
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(25c)及び水酸化ナトリウムから得た。粗生成物の収率 約87％。
【０６１２】
実施例 142
3-[3-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリロイルクロライド(27c)
【化１５２】
0004976354.tif 000167
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸(26c)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約98％(黄色油状物)。
【０６１３】
実施例 143
3-[3-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(28c)(PX117781)
【化１５３】
0004976354.tif 000168
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリロイルクロライド(27c)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率20％。M.p. 115℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 6.38(1H, d, J=16.0Hz); 6.98-7.65(10H, m); 7.87(4H, s); 9.03(1H, br s); 10.45(1H, br s); 10.78(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 2.5％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 50:50; 検出器 UV 254nm; 流速 1.0ml/分; 試料濃度 0.5mg/ml). 元素分析： C21H18N2O4Sについての計算値(1.3％の無機不純物を含有), ％: C 63.11, H 4.54, N 7.01. 実測値, ％: C 63.16, H 4.53, N 6.93。
【０６１４】
実施例 144
3-[3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(25d)
【化１５４】
0004976354.tif 000169
類似の方法を用いて、標題の化合物をトリルスルホニルクロライド(24d)及び3-(3-アミノフェニル)アクリル酸メチルエステル(23)から白色固体として得た。収率78％。1H NMR(CDCl3, TMS), δ: 2.38(3H, s); 3.78(3H, s); 6.34(1H, d, J=16.0Hz); 6.80(1H, br, s); 7.00-7.76(9H, m)。
【０６１５】
実施例 145
3-[3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸(26d)
【化１５５】
0004976354.tif 000170
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(25d)及び水酸化ナトリウムから得た。粗生成物の収率 約91％。
【０６１６】
実施例 146
3-[3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリロイルクロライド(27d)
【化１５６】
0004976354.tif 000171
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸(26d)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約98％(黄色油状物)。
【０６１７】
実施例 147
N-ヒドロキシ-3-[3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリルアミド(28d)(PX089342)
【化１５７】
0004976354.tif 000172
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリロイルクロライド(27d)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率82％。M.p. 147℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.32(s, 3H); 6.36(d, J=16.0Hz, 1H); 6.94-7.76(m, 9H); 9.03(br s, 1H); 10.32(s, 1H); 10.78ppm(br s, 1H). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物 <1％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 35:65; 検出器 UV 220nm; 流速 1.0ml/分; 試料濃度 1.0mg/ml). 元素分析： C16H16N2O4Sについての計算値, ％: C 57.82, H 4.85, N 8.43. 実測値, ％: C 57.73, H 4.86, N 8.36。
【０６１８】
実施例 148
3-[3-(ベンゼン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(25e)
【化１５８】
0004976354.tif 000173
類似の方法を用いて、標題の化合物をベンゼンスルホニルクロライド(24e)及び3-(3-アミノフェニル)アクリル酸メチルエステル(23)から白色固体として得た。収率85％。1H NMR(CDCl3, TMS), δ: 3.78(3H, s); 6.34(1H, d, J=16.0Hz); 6.74(1H, br, s); 6.98-7.83(10H, m)。
【０６１９】
実施例 149
3-[3-(ベンゼン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸(26e)
【化１５９】
0004976354.tif 000174
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ベンゼン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(25e)及び水酸化ナトリウムから得た。粗生成物の収率 約88％。
【０６２０】
実施例 150
3-[3-(ベンゼン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリロイルクロライド(27e)
【化１６０】
0004976354.tif 000175
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ベンゼン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸(26e)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約98％(黄色油状物)。
【０６２１】
実施例 151
3-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(PX089344)
【化１６１】
0004976354.tif 000176
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[3-(ベンゼン-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリロイルクロライド(27e)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率86％。M.p. 172℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 6.35(d, J=16.0Hz, 1H); 6.96-7.92(m, 10H); 9.03(br s, 1H); 10.38(s, 1H); 10.78ppm(br s, 1H). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物 <3％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 35:65; 検出器 UV 220nm; 流速 0.8ml/分; 試料濃度 1.0mg/ml). 元素分析： C15H14N2O4Sについての計算値, ％: C 56.59, H 4.43, N 8.80. 実測値, ％: C 56.48, H 4.57, N 8.45。
【０６２２】
実施例 152
2-(2-メトキシカルボニル-ビニル)ベンゼンスルホン酸ナトリウム(32)
【化１６２】
0004976354.tif 000177
2-ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウム水和物(31)(tech., 純度75％; 1.33g, 4.79mmol)、炭酸ナトリウム(1.32g, 9.56mmol)、及びトリメチル ホスホノ酢酸(1.05g, 5.77mmol)を含む水(2.5ml)の混合物を周囲温度で1時間激しく攪拌した。沈殿を濾取し、メタノールで注意深く洗浄した。メタノール抽出物を蒸発させて標題の化合物を白色固体として得た(0.66g, 52％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.72(3H, s); 6.43(1H, d, J=16.0Hz); 7.18-7.96(4H, m); 8.83(1H, d, J=16.0Hz)。
【０６２３】
実施例 153
3-(2-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(33)
【化１６３】
0004976354.tif 000178
2-(2-メトキシカルボニル-ビニル)ベンゼンスルホネート(32)(0.63g, 2.38mmol)のベンゼン(2ml)溶液に、塩化チオニル(1.43g, 12.00mmol)及び3滴のジメチルホルムアミドを添加し、生じた懸濁液を還流温度で1.5時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣をベンゼン(5ml)に溶解した。そのベンゼン溶液を濾過し、濾液を蒸発させて標題の化合物を油状物として得た(0.47g, 71％)。
【０６２４】
実施例 154
3-(2-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(34a)
【化１６４】
0004976354.tif 000179
アニリン(0.33g, 3.53mmol)とピリジン(1ml)との混合物に、3-(2-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(33)(0.45g, 1.72mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液を添加し、生じた溶液を50℃で1時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと10％HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル-クロロホルム(1:7, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフにかけた。得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物を得た(0.33g, 60％)。1H NMR(CDCl3, HMDSO), δ: 3.86(3H, s); 6.27(1H, d, J=16.0Hz); 6.69(1H, br s); 6.87-7.67(8H, m); 7.94-8.13(1H, m); 8.49(1H, d, J=16.0Hz)。
【０６２５】
実施例 155
3-(2-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸(35a)
【化１６５】
0004976354.tif 000180
3-(2-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(34a)(0.30g, 0.94mmol)をメタノール(4ml)に溶解し、1N NaOH溶液(2.82ml, 2.82mmol)を添加して、生じた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を10％ HCl溶液で酸性化して、周囲温度で1時間攪拌した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄してP2O5のデシケーターで乾燥した。標題の化合物(0.2g, 70％)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.40(1H, d, J=16.0Hz); 6.93-7.32(5H, m); 7.45-8.00(5H, m); 8.47(1H, d, J=16.0Hz); 10.59(1H, br s)。
【０６２６】
実施例 156
3-(2-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリロイルクロライド(36a)
【化１６６】
0004976354.tif 000181
3-(2-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸(35a)(0.18g, 0.59mmol)のジクロロメタン(3.0ml)懸濁液に塩化オキサリル(0.18ml, 2.06mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(0.19g, 99％)。
【０６２７】
実施例 157
N-ヒドロキシ-3-(2-フェニルスルファモイルフェニル)アクリルアミド(37a)(PX116242)
【化１６７】
0004976354.tif 000182
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.21g, 3.01mmol)のテトラヒドロフラン(4.0ml)懸濁液に飽和NaHCO3溶液(2.6ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で25分間攪拌した。その混合物に、3-(2-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリロイルクロライド(36a)(0.19g, 0.59mmol)のテトラヒドロフラン(2.5ml)溶液を添加し、混合物を周囲温度で2時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄し、溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、アセトニトリルから結晶化させて標題の化合物を白色結晶として得た(0.056g, 30％)。m.p. 205-206.5℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.37(1H, d, J=16.0Hz); 6.99-8.04(10H, m); 8.23(1H, d, J=16.0Hz); 10.55(1H, s); 10.83(1H, br s). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物 6.4％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液, pH2.5, 30:70; 試料濃度 0.2mg/ml; 流速 1.2ml/分; 検出器 UV 220nm). 元素分析： C15H14N2O4S・0.1 H2Oについての計算値, ％: C 56.28, H 8.75, N 4.47. 実測値, ％: C 55.63, H 9.07, N 4.36。
【０６２８】
実施例 158
3-[2-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(34b)
【化１６８】
0004976354.tif 000183
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(2-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(33)及び1-アミノナフタレンから得た。収率59％。1H NMR(CDCl3, HMDSO), δ: 3.76(3H, s); 6.22(1H, d, J=16.0Hz); 6.88-7.85(11H, m); 7.94-8.12(1H, m); 8.51(1H, d, J=16.0Hz)。
【０６２９】
実施例 159
3-[2-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(35b)
【化１６９】
0004976354.tif 000184
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[2-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(34b)及び水酸化ナトリウムから得た。収率41％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.16(1H, d, J=16.0Hz); 7.18-7.95(12H, m); 8.29(1H, d, J=16.0Hz); 10.54(1H, br s)。
【０６３０】
実施例 160
3-[2-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(36b)
【化１７０】
0004976354.tif 000185
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[2-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(35b)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。収率 約98％。
【０６３１】
実施例 161
N-ヒドロキシ-3-[2-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(37b)(PX117447)
【化１７１】
0004976354.tif 000186
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[2-(ナフタレン-1-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(36b)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率38％, m.p. 186-187℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.29(1H, d, J=15.0Hz); 7.17-8.16(11H, m); 8.36(1H, d, J=15.0Hz); 9.14(1H, br s); 10.57(1H, s); 10.83(1H, s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 6.4％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液, pH2.5, 35:65; 試料濃度 0.5mg/ml; 流速 1.6ml/分; 検出器 UV 220nm). 元素分析： C19H16N2O4S・0.4 H2Oについての計算値, ％: C 60.76, H 4.51, N 7.46. 実測値, ％: C 60.46, H 4.35, N 7.69。
【０６３２】
実施例 162
3-[2-(メチル-フェニル-スルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(34c)
【化１７２】
0004976354.tif 000187
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(2-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(33)及びN-メチルアニリンから得た。収率54％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.13(3H, s); 3.67(3H, s); 6.29(1H, d, J=16.0Hz); 7.01-7.45(5H, m); 7.52-8.09(5H, m)。
【０６３３】
実施例 163
3-[2-(メチル-フェニル-スルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(35c)
【化１７３】
0004976354.tif 000188
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[2-(メチル-フェニル-スルファモイル)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(34c)及び水酸化ナトリウムから得た。収率48％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.17(3H, s); 6.28(1H, d, J=16.0Hz); 7.06-7.42(5H, m); 7.53-8.20(6H, m)。
【０６３４】
実施例 164
3-[2-(メチル-フェニル-スルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(36c)
【化１７４】
0004976354.tif 000189
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[2-(メチル-フェニル-スルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(35c)及び塩化オキサリルから粗生成物の形態で得た。収率 約99％。
【０６３５】
実施例 165
N-ヒドロキシ-3-[2-(メチル-フェニル-スルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(37c)(PX117448)
【化１７５】
0004976354.tif 000190
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[2-(メチル-フェニル-スルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(36c)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率40％, m.p. 144.5-145.5℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.16(3H, s); 6.32(1H, d, J=16.0Hz); 7.00-7.86(9H, m); 8.09(1H, d, J=16.0Hz); 9.12(1H, br s); 10.80(1H, s). Zorbax SB C18カラムによるHPLC分析: 不純物 1.0％(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 メタノール-0.1％H3PO4, 50:50〜90:10のグラジエント; 試料濃度 0.5mg/ml; 流速 1.5ml/分; 検出器 UV 230nm). 元素分析： C16H16N2O4S・0.7 H2Oについての計算値, ％: C 55.70, H 5.08, N 8.12. 実測値, ％: C 55.17, H 4.65, N 8.05。
【０６３６】
実施例 166
3-(4-クロロスルホニル-フェニル)-アクリル酸(42)
【化１７６】
0004976354.tif 000191
原液(neat)クロロスルホン酸(5.3ml, 80mmol)に桂皮酸(41)(1.47g, 10mmol)を0-5℃でゆっくりと添加した。反応が進行するにつれて、塩化水素ガスが発生した。その反応混合物を0℃で1時間、周囲温度で2時間、そして40-42℃でで2時間連続的に攪拌した。濃色の粘稠なシロップを氷上に注ぎ、沈殿した固体を濾取し、水で洗浄した。標題の化合物を白色固体として得た(0.5g, 20％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.55(1H, d, J=16Hz); 7.58(1H, d, J=16.0Hz); 7.65(4H, s); 8.15(1H, br s)。
【０６３７】
実施例 167
3-(4-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸(43a)
【化１７７】
0004976354.tif 000192
アニリン(0.35g, 3.75mmol)とピリジン(1ml)との混合物に、3-(4-クロロスルホニル-フェニル)-アクリル酸(42)(0.45g, 1.82mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液を添加し、生じた溶液を40℃で1時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと6N HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧下で蒸発させて標題の化合物を得た(0.30g, 54％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.60(1H, d, J=16.0Hz); 6.93-7.43(5H, m); 7.60(1H, d, J=16.0Hz); 7.79(2H, d, J=8.0Hz); 7.87(2H, d, J=8.0Hz); 10.35(1H, s)。
【０６３８】
実施例 168
3-(4-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリロイルクロライド(44a)
【化１７８】
0004976354.tif 000193
3-(4-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸(43a)(0.25g, 0.82mmol)のジクロロメタン(4.7ml)懸濁液に塩化オキサリル(0.32ml, 3.68mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(0.24g, 92％)。
【０６３９】
実施例 169
N-ヒドロキシ-3-(4-フェニルスルファモイルフェニル)-アクリルアミド(45a)(PX117450)
【化１７９】
0004976354.tif 000194
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.21g, 3.01mmol)のテトラヒドロフラン(4.0ml)懸濁液に飽和NaHCO3溶液(2.6ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で25分間攪拌した。その混合物に、3-(4-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリロイルクロライド(44a)(0.19g, 0.59mmol)のテトラヒドロフラン(2.5ml)溶液を添加し、その混合物を周囲温度で2時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄し、溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標題の化合物を白色結晶として得た(0.074g, 39％)。m.p. 176-177.5℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.54(1H, d, J=16.0Hz); 6.96-7.32(5H, m); 7.47(1H, d, J=16.0Hz); 7.76(4H, s); 9.14(1H, br s); 10.29(1H, br s); 10.86(1H, s). 元素分析： C15H14N2O4Sについての計算値, ％: C 56.59, H 4.43, N 8.80. 実測値, ％: 55.82, H 4.38, N 9.01。
【０６４０】
実施例 170
3-[4-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(43b)
【化１８０】
0004976354.tif 000195
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(4-クロロスルホニル-フェニル)-アクリル酸(42)及び2-アミノナフタレンから得た。収率49％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.62(1H, d, J=16.0Hz); 7.19(1H, dd, J=8.0 and 2.0Hz); 7.34-8.14(11H, m); 10.32(1H, br s)。
【０６４１】
実施例 171
3-[4-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(44b)
【化１８１】
0004976354.tif 000196
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[4-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(43b)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約98％(黄色油状物)。
【０６４２】
実施例 172
N-ヒドロキシ-3-[4-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(45b)(PX117736)
【化１８２】
0004976354.tif 000197
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[4-(ナフタレン-2-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(44b)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率25％。M.p. 198.5-199.5℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.54(1H, d, J=16.0Hz); 7.16(1H, dd, J=8.0 and 2.0Hz); 7.29-8.12(11H, m); 9.11(1H, br s); 10.07(1H, s); 10.87(1H, s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 1.8％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 35:65; 検出器 UV 254nm; 流速 1.5ml/分; 試料濃度 0.5mg/ml). 元素分析： C19H16N2O4S・0.2 H2Oについての計算値, ％: C 61.34, H 4.44, N 7.53. 実測値, ％: C 60.96, H 4.28, N 7.56。
【０６４３】
実施例 173
3-[4-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(43c)
【化１８３】
0004976354.tif 000198
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(4-クロロスルホニル-フェニル)-アクリル酸(42)及び4-アミノビフェニルから得た。収率67％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.62(1H, d, J=16.0Hz); 7.19(2H, d, J=8.0Hz); 7.25-7.75(9H, m); 7.77-7.95(4H, m); 10.46(1H, br s)。
【０６４４】
実施例 174
3-[4-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(44c)
【化１８４】
0004976354.tif 000199
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[4-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(43c)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約79％(黄色油状物)。
【０６４５】
実施例 175
N-ヒドロキシ-3-[4-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(45c)(PX117792)
【化１８５】
0004976354.tif 000200
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[4-(ビフェニル-4-イルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(44c)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率32％。M.p. 211-211.5℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.53(1H, d, J=16.0Hz); 7.19(2H, d, J=8.0Hz); 7.32-7.69(8H, m); 7.72-7.92(4H, m); 9.09(1H, br s); 10.45(1H, s); 10.85(1H, br s). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 3％(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル -0.1％H3PO4, 50〜100％のグラジエント(10分); 検出器 UV 254nm; 流速 1.0ml/分; 試料濃度 0.65mg/ml). 元素分析： C21H18N2O4Sについての計算値, ％: C 63.94, H 4.60, N 7.10. 実測値, ％: C 63.51, H 4.37, N 7.11。
【０６４６】
実施例 176
3-[4-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(43d)
【化１８６】
0004976354.tif 000201
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(4-クロロスルホニル-フェニル)-アクリル酸(42)及び4-ブロモアニリンから得た。収率66％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.60(1H, d, J=16.0Hz); 7.09(2H, d, J=8.0Hz); 7.44(2H, d, J=8.0Hz); 7.60(1H, d, J=16.0Hz); 7.73-7.85(4H, m); 10.49(1H, br s)。
【０６４７】
実施例 177
3-[4-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(44d)
【化１８７】
0004976354.tif 000202
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[4-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(43d)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約91％(黄色油状物)。
【０６４８】
実施例 178
N-ヒドロキシ-3-[4-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]- アクリルアミド(45d)(PX117795)
【化１８８】
0004976354.tif 000203
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[4-(4-ブロモ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(44d)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率59％。M.p. 219-220.5℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.54(1H, d, J=16.0Hz); 7.05(2H, d, J=8.0Hz); 7.43(2H, d, J=8.0Hz); 7.49(1H, d, J=16.0Hz); 7.63-7.87(4H, m); 9.11(1H, br s); 10.45(1H, s); 10.83(1H, br s). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 3％(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1％H3PO4, 30〜100％のグラジエント(15分); 検出器 UV 254nm; 流速 1.0ml/分; 試料濃度 0.65mg/ml). 元素分析： C15H13BrN2O4Sについての計算値, ％: C 45.35, H 3.30, N 7.05. 実測値, ％: C 45.44, H 3.28, N 7.05。
【０６４９】
実施例 179
3-[4-(4-クロロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(43e)
【化１８９】
0004976354.tif 000204
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(4-クロロスルホニル-フェニル)-アクリル酸(42)及び4-クロロアニリンから得た。収率83％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.63(1H, d, J=16.0Hz); 7.09(2H, d, J=8.0Hz); 7.34(2H, d, J=8.0Hz); 7.58(2H, d, J=8.0Hz); 7.72(2H, d, J=8.0Hz); 7.84(2H, d, J=8.0Hz);10.47(1H, br s)。
【０６５０】
実施例 180
3-[4-(4-クロロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(44e)
【化１９０】
0004976354.tif 000205
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[4-(4-クロロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリル酸(43e)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約71％(黄色油状物)。
【０６５１】
実施例 181
N-ヒドロキシ-3-[4-(4-クロロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリルアミド(45e)(PX117796)
【化１９１】
0004976354.tif 000206
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[4-(4-クロロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(44e)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率33％。M.p. 201-202℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.52(1H, d, J=16.0Hz); 7.08(2H, d, J=8.0Hz); 7.29(2H, d, J=8.0Hz); 7.45(1H, d, J=16.0Hz); 7.63-7.89(5H, m); 10.43(1H, br s); 10.83(1H, br s). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 6％(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1％H3PO4, 30〜100％のグラジエント(15分); 検出器 UV 254nm; 流速 1.0ml/分; 試料濃度 0.5mg/ml). 元素分析： C15H13ClN2O4Sについての計算値, ％: C 51.07, H 3.71, N 7.94. 実測値, ％: C 51.14, H 3.70, N 7.86。
【０６５２】
実施例 182
3-ブロモ-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド(52a)
【化１９２】
0004976354.tif 000207
3-ブロモベンゼンスルホニルクロライド(51a)(1.0g, 3.9mmol)を、アニリン(0.47g, 5.1mmol)を含むアセトニトリル(10ml)と炭酸ナトリウム(1.3g, 12.3mmol)を含む水(10ml)との混合物に添加した。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、反応性生物を酢酸エチル(30ml)で抽出した。抽出物を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去して標題の化合物を油状物（放置しておくと固体化した）として得た(1.15g, 94％)。M.p. 98-100℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 6.94-7.48(5H, m, C6H5); 7.50-7.96(4H, m, C6H4); 10.36(1H, s, NH)。
【０６５３】
実施例 183
3-(3-ヒドロキシプロパ-1-インイル(ynyl))-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(53a)
【化１９３】
0004976354.tif 000208
3-ブロモ-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド(52a)(1.0g, 3.2mmol)、ベンゼン(2.4ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.4g, 0.34mmol)、ヨウ化銅(0.032g, 0.16mmol)、トリエチルアミン(2.4ml, 17.2mmol)、及びプロパルギルアルコール(1.0ml, 17.2mmol)との混合物をアルゴン下で30分還流した。その反応混合物を5％HCl(50ml)で希釈し、生成物を酢酸エチル(50ml)で抽出した。抽出物を5％NaHCO3、水で連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除去し、生成物を酢酸エチル-ヘキサン(1:1, v/v)を溶離液とするシリカゲルで精製した。標題の化合物を油状物として得た(0.59g, 64％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 4.29(2H, d, J=6.0Hz, CH2); 5.36(1H, t, J=6.0Hz, OH); 6.94-7.32(5H, m, C6H5); 7.35-7.91(4H, m, C6H4); 10.32(1H, s, NH)。
【０６５４】
実施例 184
3-(3-オキソプロパ-1-インイル)-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(54a)
【化１９４】
0004976354.tif 000209
3-(3-ヒドロキシプロパ-1-インイル)-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(53a)(0.55g, 1.9mmol)をデスマーチン(Dess-Martin)試薬を含む塩化メチレン(0.157g/ml)(8.2ml)溶液に溶解し、生じた混合物を周囲温度で30分間攪拌した。その混合物を水(50ml)とエーテル(50ml)とに分配し、エーテル溶液を5％Na2CO3、水で連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除去して標題の化合物を油状物として得た(0.47g, 72％)。粗生成物54aは、追加の精製をすることなく先の工程に使用した。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 6.96-7.41(5H, m, C6H5); 7.54-8.07(4H, m, C6H4); 9.45(1H, s, CH); 10.41(1H, s, NH)。
【０６５５】
実施例 185
(E)-5-(3-フェニルスルファモイルフェニル)ペンタ-2-エン-4-イン酸(ynoic acid)メチルエステル(55a)
【化１９５】
0004976354.tif 000210
トリメチル ホスホノ酢酸(0.81g, 4.5mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、15-20℃で水素化ナトリウム(0.12g, 5.0mmol)を添加した。その混合物を周囲温度で1時間攪拌し、3-(3-オキソプロパ-1-インイル)-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(54a)(0.44g, 1.5mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)溶液を15-20℃で滴下した。その反応混合物を周囲温度で1時間攪拌し、3％HCl(20ml)で反応を停止させた。生成物を酢酸エチル(50ml)で抽出し、抽出物を5％NaHCO3、水で洗浄して、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチル-ヘキサン(1:2, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて標題の化合物を白色固体として得た(0.39g, 74％)。M.p. 134-136℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 3.73(3H, s, CH3); 6.49(1H, d, J=15.5Hz, CH); 7.03(1H, d, J=15.5Hz, CH); 7.01-7.38(5H, m, C6H5); 7.41-7.89(4H, m, C6H4); 10.34(1H, s, NH)。
【０６５６】
実施例 186
(E)-5-(3-フェニルスルファモイルフェニル)ペンタ-2-エン-4-イン酸(56a)
【化１９６】
0004976354.tif 000211
E-5-(3-フェニルスルファモイルフェニル)ペンタ-2-エン-4-イン酸メチルエステル(55a)(0.34g, 1mmol)のメタノール(3ml)溶液に、1N水酸化ナトリウム(3ml)溶液を添加し、混合物を周囲温度で3時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣に水(5ml)を添加して、その混合物を3％HClで酸性化した。沈殿した固体を濾取して水で洗浄し、乾燥して標題の化合物を白色結晶として得た(0.31g, 95％)。M.p. 188-190℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 6.36(1H, d, J=15.8Hz, CH); 6.92(1H, d, J=15.8Hz, CH); 7.01-7.36(5H, m, C6H5); 7.38-7.89(4H, m, C6H4); 10.32(1H, s, NH)。
【０６５７】
実施例 187
(E)-5-(3-フェニルスルファモイルフェニル)ペンタ-2-エン-4-イン酸 ヒドロキシアミド(58a)(PX116238)
【化１９７】
0004976354.tif 000212
(E)-5-(3-フェニルスルファモイルフェニル)ペンタ-2-エン-4-イン酸(56a)(0.25g 0.77mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液に、塩化オキサリル(0.42g 3.1mmol)を添加した。生じた混合物を周囲温度で1時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物(57a)をアセトニトリル(5ml)に溶解し、得られた溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.3g, 4.3mmol)とNaHCO3(0.3g, 3.6mmol)を含む水(8ml)との混合物に添加した。その反応混合物を10分間攪拌し、生成物を酢酸エチル(30ml)で抽出した。抽出物を10％Na2CO3で洗浄し、水層を3％ HClで酸性化した。沈殿を濾取し、乾燥して標題の化合物を得た(0.12g, 46％)。M.p 88-90℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 6.41(1H, d, J=15.8Hz, CH); 6.82(1H, d, J=15.8Hz, CH); 6.92-7.41(5H, m, C6H5); 7.47-8.01(4H, m, C6H4); 8.94-11.21(3H, br s, NH, NH, OH). 元素分析： C17H14N2O4S・0.4H2Oについての計算値: C 58.58, H 4.27, N 8.01. 実測値: C 58.12, H 4.03, N 7.80。
【０６５８】
実施例 188
4-ヨード-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド(52b)
【化１９８】
0004976354.tif 000213
類似の方法を用いて、標題の化合物を4-ヨードベンゼンスルホニルクロライド(51b)及びアニリンから得た。収率86％, m.p. 135-137℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 6.85-7.36(5H, m, C6H5); 7.52(2H, d, J=8.5Hz, C6H2); 7.89(2H, d, J=8.5Hz, C6H2); 10.32 (1H, s, NH)。
【０６５９】
実施例 189
4-(3-ヒドロキシプロパ-1-インイル)-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(53b)
【化１９９】
0004976354.tif 000214
類似の方法を用いて、標題の化合物を4-ヨード-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド(52b)及びプロパルギルアルコールから得た。収率86％, m.p. 161-163℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 4.29(2H, d, J=6.0Hz, CH2); 5.38(1H, t, J=6.0Hz, OH); 6.92-7.38(5H, m, C6H5); 7.54 (2H, d, J=9.0Hz, C6H2); 7.73(2H, d, J=9.0Hz, C6H2); 10.29(1H, s, NH)。
【０６６０】
実施例 190
4-(3-オキソプロパ-1-インイル)-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(54b)
【化２００】
0004976354.tif 000215
類似の方法を用いて、標題の化合物を4-(3-ヒドロキシプロパ-1-インイル)-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(53b)及びデスマーチン試薬から得た。収率70％, m.p. 161-163℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 6.92-7.41(5H, m, C6H5); 7.83(4H, s, C6H4); 9.43(1H, s, CH); 10.42(1H, s, NH)。
【０６６１】
実施例 191
E-5-(4-フェニルスルファモイルフェニル)ペンタ-2-エン-4-イン酸 メチルエステル(55b)
【化２０１】
0004976354.tif 000216
類似の方法を用いて、標題の化合物を4-(3-オキソプロパ-1-インイル)-N-フェニルベンゼンスルホンアミド(54b)及びトリメチルホスホノ酢酸から得た。収率49％, m.p. 153-155℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 3.72(3H, s, CH3); 6.49(1H, d, J=16.0Hz, CH); 6.98(1H, d, J=16.0Hz, CH); 6.92-7.38(5H, m, C6H5); 7.64(2H, d, J=9.0Hz, C6H2); 7.76(2H, d, J=9.0Hz, C6H2); 10.32(1H, s, NH)。
【０６６２】
実施例 192
5-(4-フェニルスルファモイルフェニル)ペンタ-2-エン-4-イン酸(56b)
【化２０２】
0004976354.tif 000217
類似の方法を用いて、標題の化合物をE-5-(4-フェニルスルファモイルフェニル)ペンタ-2-エン-4-イン酸 メチルエステル(55b)から得た。収率81％, m.p. 234-236℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 6.39(1H, d, J=16.0Hz, CH); 6.95(1H, d, J=16.0Hz, CH); 6.94-7.39(5H, m, C6H5); 7.69(2H, d, J=9.0Hz, C6H2); 7.83(2H, d, J=9.0Hz, C6H2); 10.36(1H, s, NH), 12.77(1H, br s, OH)。
【０６６３】
実施例 193
E-5-(4-フェニルスルファモイルフェニル)ペンタ-2-エン-4-イン酸 ヒドロキシアミド(58b)(PX117453)
【化２０３】
0004976354.tif 000218
類似の方法を用いて、標題の化合物を(E)-5-[4-フェニルスルファモイルフェニル]-2-ペンテン-4-インオイル(ynoyl)クロライド(57b)を経由して5-(4-フェニルスルファモイルフェニル)ペンタ-2-エン-4-イン酸(56b)から得た。収率59％, m.p. 161-163℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ:6.38(1H, d, J=16.0Hz, CH); 6.78(1H, d, J=16.0Hz, CH); 6.89-7.43(5H, m, C6H5); 7.67(2H, d, J=9.0Hz, C6H2); 7.78(2H, d, J=9.0 Hz, C6H2); 10.05(3H, br s, NH, NH, OH). 元素分析： C17H14N2O4S・0.25H2Oについての計算値: C 58.86, H 4.21, N 8.08. 実測値: C 58.36, H 3.93, N 7.82。
【０６６４】
実施例 194
6-エトキシ-6-オキソ-1-ヘキサンスルホン酸ナトリウム(62b)
【化２０４】
0004976354.tif 000219
エチル 6-ブロモヘキサノエート(61b)(2.48g, 11.0mmol)のエタノール(6ml)溶液に、亜硫酸ナトリウム(2.16g, 20.6mmol)の水(9ml)溶液を添加し、生じた混合物を1時間還流した。その反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた固体をソックスレー抽出装置で沸騰エタノールにより15-20時間抽出した。抽出物を蒸発させ、残渣をエタノール-ジエチルエーテル(1:10)から結晶化させて標題の化合物を白色固体物質の形態で得た(2.71g, 99％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.05-1.78(6H, m); 1.17(3H, t, J=7.2Hz); 2.26(4H, t, J=7.5Hz); 4.05(2H, q, J=7.2Hz)。
【０６６５】
実施例 195
エチル 6-(クロロスルホニル)ヘキサノエート(63b)
【化２０５】
0004976354.tif 000220
6-エトキシ-6-オキソ-1-ヘキサンスルホン酸ナトリウム(62b)(1.68g, 6.8mmol)を五塩化リンと混合し、その混合物を乳鉢で注意深くすりつぶした。反応が終了（反応混合物の泡立ちが止む）した後、その混合物を乾燥ベンゼン(50ml)で抽出した。抽出物を減圧下で蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させて粗製の標題の化合物を吸湿性の油状物として得た(1.03g, 61％)。その塩化物(63b)は追加の精製をすることなく先の反応に使用した。
【０６６６】
実施例 196
エチル 6-(アニリノスルホニル)ヘキサノエート(64b)
【化２０６】
0004976354.tif 000221
エチル 6-(クロロスルホニル)ヘキサノエート(63b)(0.5g, 2.0mmol)のベンゼン(5ml)溶液に、アニリン(0.8g, 8.5mmol)を添加し、生じた溶液を周囲温度で24時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと1N HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を石油エーテル-tert-ブチルメチルエーテル(3:2, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて標題の化合物を油状物として得た(0.45g, 75％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.03-1.81(6H, m); 1.15(3H, t, J=7.1Hz); 2.23(2H, t, J=6.8Hz); 3.07(2H, t, J=7.6Hz); 4.04(2H, q, J=7.1Hz); 7.00-7.47(5H, m); 9.76(1H, s)。
【０６６７】
実施例 197
6-(アニリノスルホニル)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(67b)(PX117234)
【化２０７】
0004976354.tif 000222
エチル 6-(アニリノスルホニル)ヘキサノエート(64b)とヒドロキシルアミン塩酸塩(0.43g, 6.2mmol)を含むメタノール(5ml)との混合物に、3.43Nナトリウムメトキシド(2.62ml, 9.0mmol)メタノール溶液を添加し、その反応を周囲温度で40分攪拌した。その反応混合物を飽和NaH2PO4(15ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチルから結晶化させた。標題の化合物を白色結晶として得た(0.3g, 69％)。m.p. 97-98℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.02-1.78(m, 6H, CH2); 1.90(br t, 2H, J=6.4Hz, CH2); 3.06(t, 2H, J=7.0Hz, CH2); 6.94-7.60(m, 5H, 芳香環); 8.66(br s, 1H, NH); 9.76(br s, 1H, NH); 10.36(br s, 1H, OH). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 3.5％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 30:70; 検出器 UV 220nm; 流速 1.1ml/分; 試料濃度 0.4mg/ml). 元素分析： C12H18N2O4Sについての計算値, ％: C 50.33, H 6.34, N 9.78, S 11.20. 実測値, ％: C 50.10, H 6.22, N 9.83, S 11.10。
【０６６８】
実施例 198
5-エトキシ-5-オキソ-1-ペンタンスルホン酸ナトリウム(62a)
【化２０８】
0004976354.tif 000223
類似の方法を用いて、標題の化合物をエチル 5-ブロモペンタノエート(61a)及び亜硫酸ナトリウムから白色結晶の形態で得た。収率98％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.17(3H, t, J=7.0Hz); 1.37-1.73(4H, m); 2.12-2.56(4H, m, DMSOのシグナルと部分的にオーバーラップしている); 4.04(2H, q, J=7.0Hz)。
【０６６９】
実施例 199
エチル 5-(クロロスルホニル)ペンタノエート(63a)
【化２０９】
0004976354.tif 000224
類似の方法を用いて、標題の化合物を5-エトキシ-5-オキソ-1-ペンタンスルホン酸ナトリウム(62a)及び五塩化リンから得た。粗生成物の収率 約90％(吸湿性油状物)。
【０６７０】
実施例 200
エチル 5-(アニリノスルホニル)ペンタノエート(64a)
【化２１０】
0004976354.tif 000225
類似の方法を用いて、標題の化合物をエチル 5-(クロロスルホニル)ペンタノエート(63a)及びアニリンから油状物として得た。収率38％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.15(3H, t, J=7.0Hz); 1.48-1.81(4H, m); 2.27(2H, t, J=6.2Hz); 3.09(2H, t, J=6.7Hz); 4.04(2H, q, J=7.0Hz); 6.98-7.48(5H, m); 9.78(1H, s)。
【０６７１】
実施例 201
5-(アニリノスルホニル)-N-ヒドロキシペンタンアミド(67a)(PX117233)
【化２１１】
0004976354.tif 000226
類似の方法を用いて、標題の化合物をエチル 5-(アニリノスルホニル)ペンタノエート(64a)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率49％, m.p. 128-129℃(酢酸エチルから). 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.37-1.78(m, 4H, CH2); 1.92(t, 2H, J=5.9Hz, CH2); 3.07(t, 2H, J=7.0Hz, CH2); 6.97-7.47(m, 5H, C6H5); 8.69(s, 1H, NH); 9.78(s, 1H, NH); 10.33(s, 1H, OH). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 1.2％(カラムサイズ 3.9x150 mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 25:75; 検出器 UV 220nm; 流速 1.2ml/分; 試料濃度 0.5mg/ml). 元素分析： C11H16N2O4Sについての計算値, ％: C 48.52, H 5.92, N 10.29, S 11.77. 実測値, ％:C 48.57, H 5.92, N 10.21, S 11.65。
【０６７２】
実施例 202
エチル 5-[(2-ナフチルアミノ)スルホニル]ペンタノエート(64e)
【化２１２】
0004976354.tif 000227
類似の方法を用いて、標題の化合物をエチル 6-(クロロスルホニル)ペンタノエート(63a)及び2-ナフチルアミンから茶色結晶として得た。収率20％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.11(3H, t, J=7.1Hz); 1.35-1.88(4H, m); 2.25(2H, t, J=6.2Hz); 3.18(2H, t, J=6.7Hz); 3.99(2H, q, J=7.1Hz); 7.27-7.97(7H, m); 10.03(1H, s)。
【０６７３】
実施例 203
N-ヒドロキシ-5-[(2-ナフチルアミノ)スルホニル]ペンタンアミド(67e)(PX117235)
【化２１３】
0004976354.tif 000228
類似の方法を用いて、標題の化合物をエチル 5-[(2-ナフチルアミノ)スルホニル]ペンタノエート(64e)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率55％, m.p. 163-164℃(酢酸エチルから). 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.39-1.78(m, 4H, CH2); 1.93(t, 2H, J=6.4Hz, CH2); 3.16(m, 2H, DMSO-d6からのH2Oシグナルとオーバーラップしている, CH2); 7.30-7.61(m, 3H, 芳香環); 7.67(1H, d, J=2.0Hz, 芳香環); 7.76-7.99(m, 3H, 芳香環); 8.67(br s, 1H, NH); 10.00(br s, 1H, NH); 10.31(br s, 1H, OH). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物 1％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 35:65; 検出器 UV 230nm; 流速 1.1ml/分; 試料濃度 0.5mg/ml). 元素分析： C15H18N2O4Sについての計算値, ％: C 55.89, H 5.63, N 8.69, S 9.95. 実測値, ％: C 55.83, H 5.52, N 8.68, S 9.95。
【０６７４】
実施例 204
7-メトキシ-7-オキソ-1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム(62c)
【化２１４】
0004976354.tif 000229
類似の方法を用いて、標題の化合物をメチル 7-ブロモヘプタノエート(61c)及び亜硫酸ナトリウムから白色結晶として得た。収率98％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.05-1.76(8H, m); 2.27(4H, t, DMSOのシグナルと部分的にオーバーラップしている, J=6.6Hz); 3.58(3H, s)。
【０６７５】
実施例 205
メチル 7-(クロロスルホニル)ヘプタノエート(63c)
【化２１５】
0004976354.tif 000230
類似の方法を用いて、標題の化合物を7-メトキシ-7-オキソ-1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム(62c)及び五塩化リンから得た。粗生成物の収率 約73％(吸湿性油状物)。
【０６７６】
実施例 206
メチル 7-(アニリノスルホニル)ヘプタノエート(64c)
【化２１６】
0004976354.tif 000231
類似の方法を用いて、標題の化合物をメチル 7-(クロロスルホニル)ヘプタノエート(63c)及びアニリンから油状物として得た。収率53％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.05-1.83(8H, m); 2.24(2H, t, J=6.8Hz); 3.06(2H, t, J=7.4Hz); 3.57(3H, s); 6.97-7.45(5H, m); 9.76(1H, s)。
【０６７７】
実施例 207
7-(アニリノスルホニル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(67c)(PX117236)
【化２１７】
0004976354.tif 000232
類似の方法を用いて、標題の化合物をメチル 7-(アニリノスルホニル)ヘプタノエート(64c)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率74％, m.p. 94-95℃(酢酸エチルから). 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.07-1.51(m, 6H, CH2); 1.53-1.73(m, 2H, CH2); 1.89(t, 2H, J=7.2Hz, CH2); 3.04(t, 2H, J=7.6Hz, CH2); 7.03-7.40(m, 5H, C6H5); 8.67(s, 1H, NH); 9.78(s, 1H, NH); 10.33(s, 1H, OH). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 3.5％(カラムサイズ 3.9x150 mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 35:65; 検出器 UV 220nm; 流速 0.9ml/分; 試料濃度 0.3mg/ml). 元素分析： C13H20N2O4Sについての計算値, ％: C 51.98, H 6.71, N 9.33, S 10.67. 実測値, ％: C 51.83, H 6.64, N 9.23, S 10.65。
【０６７８】
実施例 208
8-メトキシ-8-オキソ-1-オクタンスルホン酸ナトリウム(62d)
【化２１８】
0004976354.tif 000233
類似の方法を用いて、標題の化合物をメチル 8-ブロモオクタノエート(61d)及び亜硫酸ナトリウムから白色結晶として得た。収率98％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.00-1.75(10H, m); 2.28(4H, t, DMSOのシグナルと部分的にオーバーラップしている, J=7.8Hz); 3.58(3H, s)。
【０６７９】
実施例 209
メチル 8-(クロロスルホニル)オクタノエート(63d)
【化２１９】
0004976354.tif 000234
類似の方法を用いて、標題の化合物を8-メトキシ-8-オキソ-1-オクタンスルホン酸ナトリウム(62d)及び五塩化リンから得た。粗生成物の収率 約73％(吸湿性油状物)。
【０６８０】
実施例 210
メチル 8-(アニリノスルホニル)オクタノエート(64d)
【化２２０】
0004976354.tif 000235
類似の方法を用いて、標題の化合物をメチル 8-(クロロスルホニル)オクタノエート(63d)及びアニリンから油状物として得た。収率54％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.01-1.80(10H, m); 2.25(2H, t, J=6.9Hz); 3.06(2H, t, J=7.5Hz); 3.57(3H, s); 6.99-7.46(5H, m); 9.75(1H, s)。
【０６８１】
実施例 211
8-(アニリノスルホニル)-N-ヒドロキシオクタンアミド(67d)(PX117245)
【化２２１】
0004976354.tif 000236
類似の方法を用いて、標題の化合物をメチル 8-(アニリノスルホニル)オクタノエート(64d)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率76％, m.p. 87-88℃(酢酸エチルから). 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.08-1.51(m, 8H, CH2); 1.52-1.73(m, 2H, CH2); 1.90(t, 2H, J=7.2 Hz, CH2); 3.05(t, 2H, J=7.6Hz, CH2); 7.02-7.39(m, 5H, C6H5); 8.66(s, 1H, NH); 9.74(s, 1H, NH); 10.32(s, 1H, OH). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 3％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 35:65; 検出器 UV 220nm; 流速1.1 ml/分; 試料濃度 0.4mg/ml). 元素分析： C14H22N2O4Sについての計算値, ％: C 53.48, H 7.05, N 8.91, S 10.20. 実測値, ％: C 53.23, H 7.05, N 8.82, S 10.25。
【０６８２】
実施例 212
メチル 7-[(メチルアニリノ)スルホニル]ヘプタノエート(65c)
【化２２２】
0004976354.tif 000237
類似の方法を用いて、標題の化合物をメチル 7-(クロロスルホニル)ヘプタノエート(63c)及びN-メチルアニリンから白色結晶として得た。収率70％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.10-1.77(8H, m); 2.26(2H, t, J=6.8Hz); 3.11(2H, t, J=7.4Hz); 3.25(3H, s); 3.57(3H, s); 7.24-7.51(5H, m)。
【０６８３】
実施例 213
N-ヒドロキシ-7-[(メチルアニリノ)スルホニル]ヘプタンアミド(68c)(PX117260)
【化２２３】
0004976354.tif 000238
類似の方法を用いて、標題の化合物をメチル 7-(メチルアニリノスルホニル)ヘプタノエート(65c)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率59％, m.p. 69-70℃(酢酸エチルから). 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.11-1.70(m, 8H, CH2); 1.91(t, 2H, J=7.2Hz, CH2); 3.09(t, 2H, J=7.7Hz, CH2); 3.25(s, 3H, CH3); 7.21-7.45(m, 5H, C6H5); 8.65(br s, 1H, NH); 10.32(s, 1H, OH). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物 <1％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 30:70; 検出器 UV 220nm; 流速 1.1ml/分; 試料濃度 0.5mg/ml). 元素分析： C14H22N2O4Sについての計算値, ％: C 53.48, H 7.05, N 8.91, S 10.20. 実測値, ％: C 53.44, H 7.05, N 8.86, S 10.13。
【０６８４】
実施例 214
エチル 6-[(メチルアニリノ)スルホニル]ヘキサノエート(65b)
【化２２４】
0004976354.tif 000239
類似の方法を用いて、標題の化合物をエチル 6-(クロロスルホニル)ヘキサノエート(63b)及びN-メチルアニリンから油状物として得た。収率43％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.10-1.77(8H, m); 2.26(2H, t, J=6.8Hz); 3.11(2H, t, J=7.4Hz); 3.25(3H, s); 3.57(3H, s); 7.24-7.51(5H, m)。
【０６８５】
実施例 215
N-ヒドロキシ-6-[(メチルアニリノ)スルホニル]ヘキサンアミド(68b)(PX117410)
【化２２５】
0004976354.tif 000240
類似の方法を用いて、標題の化合物をエチル 6-(メチルアニリノスルホニル)ヘキサノエート(65b)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率40％, m.p. 121-122℃(酢酸エチルから). 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.13-1.72(m, 6H, CH2); 1.91(t, 2H, J=7.0Hz, CH2); 3.09(t, 2H, J=7.6Hz, CH2); 3.25(s, 3H, CH3); 7.22-7.46(m, 5H, C6H5); 8.68(s, 1H, NH); 10.35(s, 1H, OH). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 〜6％(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 メタノール-0.1％H3PO4, 50:50〜90:10のグラジエント; 検出器 UV 230nm; 流速 1.5ml/分; 試料濃度 0.5mg/ml). 元素分析： C13H20N2O4Sについての計算値, ％: C 51.98, H 6.71, N 9.33, S 10.67. 実測値, ％: C 51.76, H 6.63, N 9.29, S 10.63。
【０６８６】
実施例 216
メチル 8-[(メチルアニリノ)スルホニル]オクタノエート(65d)
【化２２６】
0004976354.tif 000241
類似の方法を用いて、標題の化合物をメチル 8-(クロロスルホニル)オクタノエート(63d)及びN-メチルアニリンから油状物として得た。収率68％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.05-1.76(10H, m); 2.27(2H, t, J=7.0Hz); 3.11(2H, t, J=7.3Hz); 3.25(3H, s); 3.57(3H, s); 7.23-7.51(5H, m)。
【０６８７】
実施例 217
N-ヒドロキシ-8-[(メチルアニリノ)スルホニル]オクタンアミド(68d)(PX117411)
【化２２７】
0004976354.tif 000242
類似の方法を用いて、標題の化合物をメチル 8-(メチルアニリノスルホニル)オクタノエート(65d)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率66％, m.p. 65.5-66.5℃(酢酸エチルから). 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.06-1.72(m, 10H, CH2); 1.91(t, 2H, J=7.2Hz, CH2); 3.09(t, 2H, J=7.6Hz, CH2); 3.25(s, 3H, CH3); 7.21-7.50(m, 5H, C6H5); 8.64(s, 1H, NH); 10.31(s, 1H, OH). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 〜6％(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 メタノール-0.1％H3PO4, 50:50〜90:10のグラジエント; 検出器 UV 230nm; 流速 1.5ml/分; 試料濃度 0.7mg/ml). 元素分析： C15H24N2O4Sについての計算値, ％: C 54.86, H 7.37, N 8.53, S 9.76. 実測値, ％: C 54.68, H 7.30, N 8.55, S 9.70。
【０６８８】
実施例 218
エチル 6-[(ベンジルアニリノ)スルホニル]ヘキサノエート(66b)
【化２２８】
0004976354.tif 000243
エチル 6-(アニリノスルホニル)ヘキサノエート(64b)(0.86g, 2.88mmol)を含む1,2-ジメトキシエタン(5ml)の冷溶液(氷浴)に、60％水素化ナトリウム(0.12g, 3.0mmol)鉱油懸濁液及び臭化ベンジル(0.49g, 2.88mmol)の1,2-ジメトキシエタン(3ml)溶液を添加し、生じた溶液を周囲温度で24時間攪拌した。その反応混合物を水に注ぎ、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を石油エーテル-tert-ブチルメチルエーテル(3:2, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて標題の化合物を油状物として得た(0.56g, 50％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.16(3H, t, J=7.0Hz); 1.21-1.87(6H, m); 2.27(2H, t, J=6.6Hz); 3.21(2H, t, H2Oシグナルと部分的にオーバーラップしている, J=7.6Hz); 4.05(2H, q, J=7.0Hz); 4.89(2H, s); 7.14-7.58(10H, m)。
【０６８９】
実施例 219
6-[(ベンジルアニリノ)スルホニル]-N-ヒドロキシヘキサンアミド(69b)(PX117414)
【化２２９】
0004976354.tif 000244
類似の方法を用いて、標題の化合物をエチル 6-[(ベンジルアニリノ)スルホニル]ヘキサノエート(66b)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率93％, m.p. 129-129.5℃(酢酸エチルから). 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.11-1.56(m, 4H, CH2); 1.61-1.79(m, 2H, CH2); 1.93(t, 2H, J=7.2Hz, CH2); 3.19(t, 2H, J=7.5Hz, CH2); 4.89(s, 2H, CH2Ph); 7.16-7.41(m, 10H, 2C6H5); 8.67(s, 1H, NH); 10.36(s, 1H, OH). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物 3％(カラムサイズ 3.9x150mm; アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 40:60; 検出器 UV 220nm; 流速 1.2ml/分; 試料濃度 0.5mg/ml). 元素分析： C19H24N2O4Sについての計算値, ％: C 60.62, H 6.43, N 7.44, S 8.52. 実測値, ％: C 60.37, H 6.35, N 7.45, S 8.46。
【０６９０】
実施例 220
メチル 8-[(ベンジルアニリノ)スルホニル]オクタノエート(66d)
【化２３０】
0004976354.tif 000245
類似の方法を用いて、標題の化合物をメチル 8-(アニリノスルホニル)オクタノエート(64d)、60％水素化ナトリウム鉱油懸濁液、及びベンジルアミンから白色結晶として得た。収率23％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 1.06-1.87(10H, m); 2.28(2H, t, J=6.8Hz); 3.21(2H, t, J=7.8Hz); 3.58(3H, s); 4.89(2H, s); 7.14-7.45(10H, m)。
【０６９１】
実施例 221
8-[(ベンジルアニリノ)スルホニル]-N-ヒドロキシオクタンアミド(69d)(PX117412)
【化２３１】
0004976354.tif 000246
類似の方法を用いて、標題の化合物をメチル 8-[(ベンジルアニリノ)スルホニル]オクタノエート(66d)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率83％, m.p. 119-119.5℃(酢酸エチルから). 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.11-1.57(m, 8H, CH2); 1.60-1.81(m, 2H, CH2); 1.93(t, 2H, J=7.2Hz, CH2); 3.20(t, 2H, J=7.5Hz, CH2); 4.89(s, 2H, CH2Ph); 7.17-7.41(m, 10H, 2C6H5); 8.67(s, 1H, NH); 10.34(s, 1H, OH). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 5.6％(カラムサイズ 3.9x150mm; アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 50:50; 検出器 UV 220nm; 流速 1.3ml/分; 試料濃度0.5 mg/ml). 元素分析： C21H28N2O4S・0.25 H2Oについての計算値, ％: C 61.67, H 7.02, N 6.85, S 7.84. 実測値, ％: C 61.50, H 6.87, N 6.85, S 7.89。
【０６９２】
実施例 222
3-(4-ニトロ-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(72)
【化２３２】
0004976354.tif 000247
塩化チオニル(28.8ml, 0.4mol)をメタノール(450ml)に-10℃で滴下した。得られた溶液に3-(4-ニトロフェニル)-アクリル酸(71)(38.63g, 0.2mol)を添加し、反応混合物を0℃で3時間、周囲温度で24時間、そして40℃で1時間攪拌した。生じた沈殿を濾取してメタノール(2x10ml)で洗浄し、乾燥して標題の化合物を黄色結晶の形態で得た(39.55g, 96％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.69(2H, br s); 3.77(3H, s); 6.87(1H, d, J=16.0Hz); 7.67-8.39(5H, m)。
【０６９３】
実施例 223
3-(4-アミノ-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(73)
【化２３３】
0004976354.tif 000248
3-(4-ニトロ-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(72)(39.54g, 0.191mol)とSnCl2・2H2O(220g, 0.98mol)を含む無水エタノール(300ml)との混合物を50℃で1時間及び75℃で1時間加熱した。その反応混合物を10℃まで冷却し、20％NaOH溶液で処理してpH8-9とし、酢酸エチル(3x200ml)で抽出した。有機層を飽和NaCl(3x150ml)で洗浄して乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。イソプロパノール(180ml)から再結晶して純粋な標題の化合物を黄色がかった結晶の形態で得た(17.938g, 53％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.64(3H, s); 5.73(2H, s); 6.22(1H, d, J=16.0Hz); 6.57(2H, d, J=8.0Hz); 7.38(2H, d, J=8.0Hz); 7.50(1H, d, J=16.0Hz)。
【０６９４】
実施例 224
3-(4-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(74)
【化２３４】
0004976354.tif 000249
3-(4-アミノ-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(73)(1.740g, 6.18mmol)の塩化メチレン(10ml)懸濁液に、ベンゼンスルホニルクロライド(1.094g, 6.20mmol)及びピリジン(0.563g, 7.00mmol)を添加した。生じた懸濁液を15℃で24時間攪拌して濾過した。沈殿を塩化メチレン(10ml)、NaHCO3溶液(10ml)、及び水(2x20ml)で洗浄した。得られた固体を乾燥して標題の化合物を得た(1.962g, 75％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.71(3H, s); 6.51(1H, d, J=16.0Hz); 7.57-8.11(10H, m); 10.59(1H, s)。
【０６９５】
実施例 225
3-(4-ベンゼンスルホニルアミノフェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(75)(PX106499)
【化２３５】
0004976354.tif 000250
ジオキサン(25ml)、メタノール(3ml)、及び水(1ml)からなる混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.834g, 12mmol)及びNaOH(0.960g, 24mmol)、次いで3-(4-ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(74)(1.735g, 4.1mmol))を添加した。生じた混合物を周囲温度で24時間激しく攪拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を温水(50℃)と混合して濾過した。水層を塩酸で酸性化してpH4とし、濾過した。沈殿を水(2x10ml)、酢酸エチル(10ml)で洗浄し、アセトニトリル(15ml)から結晶化させて標題の化合物を黄色固体として得た(0.405g, 31％)。M.p. 189-191℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 6.30(d, 1H, J=15.8Hz); 7.12(d, 2H, J=8.6Hz); 7.32(d, 1H, J=15.8Hz); 7.45(d, 2H, J=8.4Hz); 7.48-7.86(6H, m); 9.01(s, 1H); 10.56(s, 1H); 10.72(s, 1H). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 1.8％(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1％H3PO4, 30:70〜100:0のグラジエント; 試料濃度 1.0mg/ml; 検出器 UV 220nm). 元素分析： C15H14N2O4Sについての計算値, ％: C 56.59, H 4.43, N 8.80, S 10.07. 実測値, ％: C 56.03, H 4.24, N 8.66, S 10.02。
【０６９６】
実施例 226
3-[4-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸(82a)
【化２３６】
0004976354.tif 000251
3-(4-アミノフェニル)-アクリル酸塩酸塩(81)(0.3g, 1.5mmol)を含むジオキサン(10ml)及び0.63M NaHCO3(9.56ml, 6.0mmol)溶液に、ビフェニル-4-スルホニルクロライド(0.5g, 1.78mmol)を添加し、生じた混合物を室温で60分攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから結晶化させて標題の化合物を得た(0.27g, 47％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 6.37(1H, d, J=16.0Hz); 7.19(2H, d, J=8.0Hz); 7.36-7.80(8H, m); 7.86(5H, m); 10.66(1H, br s)。
【０６９７】
実施例 227
3-[4-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリロイルクロライド(83a)
【化２３７】
0004976354.tif 000252
3-[4-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸(82a)(0.27g, 0.71mmol)のジクロロメタン(3ml)懸濁液に塩化オキサリル(0.3ml, 3.39mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(0.277g, 98％)。
【０６９８】
実施例 228
(E)-N-ヒドロキシ-3-[4-(4-ビフェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-プロペンアミド(84a)(PX117793)
【化２３８】
0004976354.tif 000253
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.27g, 3.88mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)懸濁液に飽和NaHCO3溶液(3ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で10分間攪拌した。その混合物に、粗3-[3-(3-メトキシ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-アクリロイルクロライド(83a)(0.27g, 0.68mmol)のテトラヒドロフラン(3.5ml)溶液を添加し、その混合物を周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄し、次いで溶媒を除去した。残渣をアセトニトリルから結晶化させ、ジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物を白色固体として得た(0.1g, 37％)。M.p. 190-191.5℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 6.29(1H, d, J=16.0Hz); 7.16(2H, d, J=8.0Hz); 7.24-7.78(8H, m); 7.86(4H, m); 8.94(1H, br s); 10.57(1H, s); 10.66(1H, br s). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 4％(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1％H3PO4, 30〜100％のグラジエント; 試料濃度 0.2mg/ml; 流速 1.0ml/分; 検出器 UV 254nm). 元素分析： C21H18N2O4Sについての計算値, ％: C 63.94, H 4.60, N 7.10. 実測値, ％: C C 63.64, H 4.45, N 7.00。
【０６９９】
実施例 229
3-[4-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸(82b)
【化２３９】
0004976354.tif 000254
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-(4-アミノフェニル)-アクリル酸塩酸塩(81)及び3,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドから白色固体として得た。収率56％。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.74(3H, s); 3.77(3H, s); 6.34(1H, d, J=16.0Hz); 6.94-7.69(8H, m); 10.36(1H, br s)。
【０７００】
実施例 230
3-[4-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-アクリロイルクロライド(83b)
【化２４０】
0004976354.tif 000255
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[4-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-アクリル酸(82b)及び塩化オキサリルから得た。粗生成物の収率 約76％。
【０７０１】
実施例 231
(E)-N-ヒドロキシ-3-[4-(3,4-ジメトキシフェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-プロペンアミド
(84b)(PX117794)
【化２４１】
0004976354.tif 000256
類似の方法を用いて、標題の化合物を3-[4-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-アクリロイルクロライド(83b)及びヒドロキシルアミン塩酸塩から得た。収率35％。M.p. 178.5-179℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.72(3H, s); 3.78(3H, s); 6.32(1H, d, J=16.0Hz); 7.00-7.65(8H, m); 8.98(1H, br s); 10.32(1H, br s); 10.69(1H, s). Zorbax SB-C18カラムによるHPLC分析: 不純物 3.5％(カラムサイズ 4.6x150mm; 移動相 アセトニトリル-0,1M リン酸緩衝液(pH2.5), 25:75; 試料濃度 0.5mg/ml; 流速 1.0ml/分; 検出器 UV 254nm). 元素分析： C17H18N2O6Sについての計算値, ％: C 53.96, H 4.79, N 7.40. 実測値, ％: C 53.58, H 4.56, N 7.62。
【０７０２】
実施例 232
6-ベンゼンスルホニルアミノヘキサン酸 メチルエステル(93a)
【化２４２】
0004976354.tif 000257
ベンゼンスルホニルクロライド(92a)(0.88g, 5.0mmol)をメチル 6-アミノヘキサノエート塩酸塩(91)(1.82g, 10mmol)を含むアセトニトリル(10ml)と炭酸ナトリウム(2.6g, 24.6mmol)を含む水(10ml)との混合物に添加した。その混合物を周囲温度で6時間攪拌し、生成物を酢酸エチル(30ml)で抽出した。抽出物を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。生成物を酢酸エチル-ヘキサン(1:2)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。標題の化合物を油状物として得た(1.28g, 90％)。1H NMR δH(90MHz, DMSO-d6) δ: 0.90-1.63(6H, m, CH2); 2.21(2H, t, J=7.0Hz, CH2); 2.71(2H, q, J=6.0Hz, CH2N); 3.58(3H, s, CH3); 7.40-7.72(3H, m, C6H3); 7.72-7.89(2H, m, C6H2)。
【０７０３】
実施例 233
6-ベンゼンスルホニルアミノヘキサン酸 ヒドロキシアミド(94a)(PX106522)
【化２４３】
0004976354.tif 000258
類似の方法により、標題の化合物を6-ベンゼン-スルホニルアミノヘキサン酸メチルエステル(93a)から得た。収率47％, m.p.80-82℃. 1H NMR δH(90MHz, DMSO-d6) δ: 0.98-1.58(6H, m, CH2); 1.87(2H, t, J=7.5Hz, CH2); 2.69(2H, q, J=6.0Hz, CH2N); 7.38-7.69(4H, m, C6H3, NH); 7.69-7.87(2H, m, C6H2); 8.58(1H, s, NH), 10.27(1H, s, OH). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物 <1％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 25:75; 検出器 UV 220nm; 試料濃度 1.0mg/ml). 元素分析： C12H18N2O4Sについての計算値: C 50.33, H 6.34, N 9.78. 実測値: C 50.48, H 6.25, N 9.69。
【０７０４】
実施例 234
6-(E-2-フェニルエテンスルホニルアミノ)ヘキサン酸 メチルエステル(93b)
【化２４４】
0004976354.tif 000259
類似の方法により、標題の化合物を2-フェニル-エテンスルホニルクロライド(92b))及びメチル 6-アミノヘキサノエート塩酸塩(91)から実施例２の方法により得た。収率56％, m.p. 47-49℃. 1H NMR δH(90MHz, DMSO-d6) δ: 0.98-1.66(6H, m, CH2); 1.91(2H, t, J=6.5Hz, CH2); 2.83(2H, t, J=6.0Hz, CH2); 3.59(3H, s, CH3); 7.14(1H, d, J=16.0Hz, CH); 7.33(1H, d, J=16.0Hz, CH); 7.33-7.89(5H, m, C6H5)。
【０７０５】
実施例 235
6-(2-フェニルエテンスルホニルアミノ)ヘキサン酸ヒドロキシアミド(94b)(PX117429)
【化２４５】
0004976354.tif 000260
類似の方法により、標題の化合物を6-(E-2-フェニルエテンスルホニルアミノ)ヘキサン酸メチルエステル(93b)から得た。収率62％, m.p.107-109℃. 1H NMR δH(90MHz, DMSO-d6) δ: 1.03-1.670(6H, m, CH2); 2.25(2H, t, J=6.6Hz, CH2); 2.86(2H, t, J=6.5Hz, CH2); 7.13(1H, d, J=16.0Hz, CH); 7.36(1H, d, J=16.0Hz, CH); 7.36-7.87(5H, m, C6H5); 8.38-9.43(3H, br s, NH, NH, OH). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物 <1％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 30:70; 検出器 UV 230nm; 試料濃度 0.11mg/ml). 元素分析： C14H20N2O4Sについての計算値: C 53.83, H 6.45, N 8.97. 実測値: C 53.30, H 6.32, N 8.53。
【０７０６】
実施例 236
6-(ピリジン-3-スルホニルアミノ)ヘキサン酸メチルエステル(93c)
【化２４６】
0004976354.tif 000261
ピリジン-3-スルホニルクロライド塩酸塩(92c)(1.8g, 5.0mmol)をメチル 6-アミノヘキサノエート塩酸塩(91)(1.82g, 10mmol)及びトリエチルアミン(3.03g, 30mmol)を含むアセトニトリル(30ml)溶液に添加した。その混合物を周囲温度で1時間攪拌して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。油状生成物を水(15ml)に溶解し、エチルエーテル(50ml)で抽出した。抽出物を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。標題の化合物を油状物として得て(1.09g, 76％)、追加の精製をすることなく次の工程に使用した。1H NMR δH(90MHz, DMSO-d6) δ: 0.80-1.51(6H, m, CH2); 1.83(2H, t, J=6.5Hz, CH2); 2.76(2H, t, J=6.5Hz, CH2N); 3.58(3H, s, CH3); 7.54(1H, dd, J=5.0Hz, J=8.2 Hz, C5HN); 8.12(1H, dt, J=2.0Hz, J=8.2Hz, C5HN); 8.61(1H, dd, J=2.0Hz, J=5.0Hz, C5HN); 8.81(1H, d, J=2.0Hz, C5HN)。
【０７０７】
実施例 237
6-(ピリジン-3-スルホニルアミノ)ヘキサン酸ヒドロキシアミド オキサレート(94c)(PX117432)
【化２４７】
0004976354.tif 000262
ナトリウムメトキシド(12mmol)のメタノール(10ml)溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(0.56g, 8mmol)のメタノール(16ml)溶液に添加した。この混合物を10分間攪拌し、NaClを濾別した。6-(ピリジン-3-スルホニルアミノ)ヘキサン酸 メチルエステル(93c)(0.58g, 2mmol)をその濾液に添加し、その混合物を周囲温度で終夜放置した。沈殿を濾取し、水(20ml)に溶解して、その溶液にシュウ酸(0.36g, 4mmol)を添加した。水を減圧下で除去し、生成物をメタノールから結晶化させた。標題の化合物を白色固体として得た(0.33g, 44％)。M.p. 132-134℃. 1H NMR δH(90MHz, DMSO-d6) δ: 0.78-1.49(6H, m, CH2); 1.83(2H, t, J=6.5Hz, CH2); 2.76(2H, t, J=6.5Hz, CH2N); 7.54(1H, dd, J=5.0Hz, J=8.2Hz, C5HN); 8.12(1H, dt, J=2.0Hz, J=8.2Hz, C5HN); 8.61(1H, dd, J=2.0Hz, J=5.0Hz, C5HN); 8.81(1H, d, J=2.0Hz, C5HN). シンメトリー(Symmetry)C18カラムによるHPLC分析: 不純物 <1 ％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 5:95; 検出器 UV 254nm; 試料濃度 1.0mg/ml). 元素分析： C11H17N3O4S・(COOH)2についての計算値: C 41.38, H 5.07, N 11.13. 実測値: C 41.53, H 5.10, N 19.83。
【０７０８】
実施例 238
3-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル
【化２４８】
0004976354.tif 000263
3-(3-クロロスルホニルフェニル)アクリル酸メチルエステル(0.4g, 1.53mmol)のジオキサン(5ml)溶液をピペロニル(piperonyl)アミン(0.23g, 1.52mmol)を含むジオキサン(1ml)とNaHCO3(0.25g, 3.06mmol)を含む水(3ml)との混合物に添加し、生じた溶液を反応が完了するまで(TLCにより監視)、室温で攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水、飽和NaClで連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去して、残渣を石油エーテル-酢酸エチル(2:1, v/v)を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物を白色固体として得た(0.47g, 81％)。1H NMR(DMSO-d6, HMDSO), δ: 3.72(3H, s); 3.96(2H, d, J=6.4Hz); 5.94(2H, s); 6.66-6.85(3H, m); 6.71(1H, d, J=16.4Hz); 7.49-8.07(5H, m); 8.14(1H, br t, J=6.4Hz)。
【０７０９】
実施例 239
3-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸
【化２４９】
0004976354.tif 000264
3-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(0.47g, 1.25mmol)のメタノール(6ml)懸濁液に1N NaOH溶液(3.75ml, 3.75mmol)を添加し、生じた混合物を周囲温度で終夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を2N HCl溶液で酸性化し、30分攪拌した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄してP2O5のデシケーターで乾燥した。標題の化合物を白色固体として得た(0.39g, 87％)。
【０７１０】
実施例 240
3-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリロイルクロライド
【化２５０】
0004976354.tif 000265
3-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリル酸(0.39g, 1.08mmol)のジクロロメタン(4ml)懸濁液に塩化オキサリル(0.28ml, 3.24mmol)及び1滴のジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物を得た(0.41g, 定量的)。
【０７１１】
実施例 241
3-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(PX117226)
【化２５１】
0004976354.tif 000266
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.37g, 5.40mmol)のテトラヒドロフラン(6ml)懸濁液に飽和NaHCO3溶液(4.5ml)を添加し、生じた混合物を周囲温度で10分間攪拌した。その混合物に、粗3-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-スルファモイル]-フェニル}-アクリロイルクロライド(0.41g)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液を添加し、その混合物を周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルと2N HClとに分配した。有機層を水及び飽和NaClで連続的に洗浄し、次いで溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルから結晶化させ、ジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物を得た(0.14g, 35％)。M.p. 163℃. 1H NMR(DMSO-d6, HMDSO) δ: 3.92(2H, d, J=6.4Hz); 5.92(2H, s); 6.49(1H, d, J=16.0Hz); 6.67(3H, s); 7.34-7.89(5H, m); 8.12(1H, t, J=6.4Hz); 9.07(1H, br s); 10.78(1H, br s). Symmetry C8カラムによるHPLC分析: 不純物 3.5％(カラムサイズ 3.9x150mm; 移動相 アセトニトリル-0.1M リン酸緩衝液(pH2.5), 30:70; 試料濃度 0.25mg/ml; 流速 1.2ml/分; 検出器 UV 254nm). 元素分析： C17H16N2O6Sについての計算値, ％: C 54.25, H 4.28, N 7.44. 実測値, ％: C 54.19, H 4.20, N 7.33。
【０７１２】
生物学的活性
候補化合物を、デアセチラーゼ活性を阻害する能力（生化学アッセイ）及び細胞増殖を抑制する能力（細胞に基づく抗増殖アッセイ）について、以下に記載のように評価した。
【０７１３】
一次アッセイ：デアセチラーゼ活性
簡単に説明すると、本アッセイは、HDAC酵素の作用による、放射標識したヒストン断片からの放射性酢酸の放出に基づいている。HDACを阻害する試験化合物は、放射性酢酸の収率を低下させる。試験化合物の存在下と不在下とで測定したシグナル（例えば、シンチレーションカウント）は、HDAC活性阻害化合物の能力の指標を与える。活性の減少は試験化合物による阻害の増加を示す。
【０７１４】
該ヒストン断片はヒストンH4由来のＮ末端配列であり、それを放射標識したアセチル基により、トリチウム化アセチル補酵素Ａ（CoA）と転写活性化補助因子p300のヒストンアセチルトランスフェラーゼドメインである酵素とを一緒に用いて、標識した。ペプチドH4（通常の方法を用いて合成したヒストンH4のＮ末端20個のアミノ酸）0.33mgを、His6-タグ付きp300のヒストンアセチルトランスフェラーゼドメイン（アミノ酸1195-1673、大腸菌（E.coli）株BLR(DE3)pLysS（Novagen、カタログ番号69451-3）に発現された）および3H-アセチルcoA（3.95 Ci/mmolの10μL；Amershamから）とともに、全容積300μLのHATバッファー（TrisCl pH8 50mM、グリセロール5％、KCl 50mM、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）0.1mM、ジチオトレイトール（DTT）1mM、及び4-(2-アミノエチル)-ベンゼンスルホニルフルオリド（AEBSF）1mM）中でインキュベートした。混合物を30℃で45分間インキュベートした後、His-p300をニッケル-トリニトリロ酢酸アガロース（Qiagen、カタログ番号30210）を用いて除去した。次いで、アセチル化ペプチドを遊離のアセチルcoAからサイズ排除クロマトグラフィーによりSephadex G-15（Sigma G-15-120）上で、蒸留水を移動相として用いて分離した。放射標識したヒストン断片を精製した後、それをHDAC供与源（例えば、Hela細胞抽出物（HDACの豊富な供与源）、遺伝子組換えによって産生したHDAC1またはHDAC2）とともにインキュベートし、放出された酢酸を有機相に抽出してシンチレーションカウントによって定量した。HDAC供与源と共に試験化合物を含有させることによって、HDACを阻害する化合物の能力を決定した。
【０７１５】
HeLa細胞抽出物
Hela細胞抽出物は、Hela細胞（ATCC参照番号CCL-2）から、TrisCl pH8.0 60mM、NaCl 450mM、グリセロール30％中で凍結−融解を３回繰り返して作製した。細胞容積の２倍の抽出バッファーを用いて、微粒子状物質を遠心分離した（20800g、4℃、10分）。デアセチラーゼ活性を有する上清抽出液のアリコートをとって凍結して貯蔵した。
【０７１６】
遺伝子組換えで産生したHDAC1及びHDAC2
組換えプラスミドを次のように調製した。
【０７１７】
全長ヒトHDAC1をPCRによりλgt11 Jurkat cDNAライブラリー（Clontech-HL5012b）を用いてクローニングした。増幅した断片を、Flagタグのフレーム内のpFlag-CTCベクター（Sigma-E5394）のEcoRI-SalI部位中に挿入した。Flagタグと融合したHDAC1を含有する断片を増幅する目的で、第２のPCRを実施した。
【０７１８】
得られる断片をバキュロウイルス導入ベクターpAcHTL-C（Pharmingen-21466P）のEcoRI-Sac1部位中にサブクローニングした。
【０７１９】
全長ヒトHDAC2を、HDAC2-pFlag-CTC構築物からのEcoRI-Sac1断片のPCR増幅によって、バキュロウイルス導入ベクターpAcHLT-A（Pharmingen-21464P）中にサブクローニングした。
【０７２０】
組換えタンパク質発現および精製は次のとおり実施した。
【０７２１】
HDAC1及びHDAC2組換えバキュロウイルスをBaculoGoldトランスフェクションキット（Pharmingen-554740）を用いて構築した。導入ベクターをSF9昆虫細胞（Pharmingen-21300C）中に同時トランスフェクトした。組換えウイルスの増幅はPharmingen指示マニュアルによって実施した。SF9細胞を無血清SF900培地（Gibco 10902-096）に維持した。
【０７２２】
タンパク質産生のために、2x107細胞を適当な組換えウイルスに３日間感染させた。次いで、細胞を収穫し、3,000rpmで５分間回転した。次いでPBS中で２回洗浄し、ペレットの２倍容積の溶解バッファー（HEPES pH7.9 25mM、EDTA 0.1mM、KCl 400mM、グリセロール10％、NP-40 0.1％、AEBSF 1mM）中に再懸濁した。
再懸濁した細胞を３回、ドライアイス上で凍結して37℃で融解し、そして10分間14,000rpmで遠心分離した。上清を採集し、300μlの50％Ni-NTAアガロースビーズスラリー（Qiagen-30210）とともにインキュベートした。インキュベーションは、４℃にて１時間回転ホイール上で実施した。次いでスラリーを500gで５分間遠心分離した。ビーズを２回、１mlの洗浄バッファー（HEPES pH7.9 25mM、EDTA 0.1mM、KCl 150mM、グリセロール10％、NP-40 0.1％、AEBSF 1mM）中で洗浄した。タンパク質を３回、増加する濃度のイミダゾール：0.2M、0.5M及び1Mを含有する300μl溶出バッファー（HEPES pH7.9 25mM、EDTA 0.1mM、KCl 250mM、グリセロール10％、NP-400.1％、AEBSF 1mM）中に溶出させた。それぞれの溶出は、５分間、室温にて実施した。溶出したタンパク質は50％グリセロール中で-70℃にて保存した。
【０７２３】
アッセイ法
HDACの供与源 (例えば、上記の粗HeLa抽出物2μL、HDAC1またはHDAC2 5μLを含む溶出バッファー)を、3μLの放射標識したペプチドならびに候補化合物の適当な希釈物（1.5μL）とともに全容積150μLのバッファー（Tris pH7.4 20mM、グリセロール10％)中でインキュベートした。反応は37℃にて１時間実施し、その後、反応を1M HCl/0.4M 酢酸ナトリウム20μLを加えることにより停止した。
次いで、酢酸エチル750μLを加え、サンプルをボルテックス攪拌し、遠心分離（14000rpm、5分）の後に、上相から得た600μLをシンチレーション液（UltimaGold、Packard、カタログ番号6013329）3mLを含有するバイアルに移した。放射能をTri-Carb 2100TR液体シンチレーション分析計（Packard）を用いて測定した。
【０７２４】
各試験化合物に対するパーセント活性（％活性）は次のとおり計算した：
％活性＝{ (SC - B) / (S゜ - B) } x 100
ここに、SCは酵素及び試験化合物の存在下で測定したシグナルを示し、S゜は酵素の存在下でしかし試験化合物の不在下で測定したシグナルを示し、そしてBは酵素と試験化合物の両方の不在下で測定したバックグラウンドシグナルを示す。IC50は、50％活性を達成する濃度に対応する。
【０７２５】
本アッセイを用いて決定した複数の本発明の化合物に対するIC50データも、以下の表１に示す。
【０７２６】
試験化合物の増加する濃度の存在下における様々な時点での細胞生存率の測定値を用いて、該化合物の細胞傷害性および細胞増殖に対する影響の両方を評価した。
【０７２７】
二次アッセイ：細胞増殖
一次アッセイを用いて確認したHDAC阻害活性をもつ化合物を、次に、細胞に基づく二次アッセイを用いて評価した。次の細胞系を使用した。
【０７２８】
HeLa−ヒト子宮頚腺癌細胞系（ATCC参照番号CCL-2）
K11-Pidder Jansen-Duerr（Institut fur Biomedizinische Alternsforschung、Innsbruck、オーストリア）より提供を受けた、HPV E7トランスフォームしたヒトケラチノサイト系
NHEK-Ad−一次ヒト成人ケラチノサイト系（Cambrex Corp.、East Rutherford、NJ、USA）
JURKAT−ヒトＴ細胞系（ATCC番号TIB-152）。
【０７２９】
アッセイ方法
細胞を候補化合物に曝して培養し、ある時間インキュベートし、次いでBoehringer Mannheim（カタログ番号1,644,807）由来の細胞増殖試薬WST-1を用いて、生存細胞数を以下のとおり評価した。
【０７３０】
細胞を、培地100μL中3〜10x103細胞/ウエルで96ウエルプレートにまいた。翌日、様々な濃度の候補化合物を加えて、細胞を37℃で48時間インキュベートした。次いで、WST-1試薬10μL/ウエルを加え、細胞を１時間、再インキュベートした。インキュベーション時間の後、吸収を測定した。
【０７３１】
WST-1は細胞酵素によって切断されてホルマザン染料となるテトラゾリウム塩である。生存細胞数の拡大は、サンプル中のミトコンドリアのデヒドロゲナーゼの総合活性を増加する。この酵素活性の増加は、培養中の代謝活性のある細胞数と直接、相関のあるホルマザン染料の生成量を増加する。生成したホルマザン染料を、走査マルチウエル分光光度計により450nm波長（参照波長690nm）の染料溶液の吸収を測定することによって定量する。
【０７３２】
生存細胞数の減少のパーセント活性（％活性）は各試験化合物に対して、次のとおり計算した：
％活性＝{ (SC - B) / (S° - B) } x 100
ここに、SCは酵素及び試験化合物の存在下で測定したシグナルを示し、S°は酵素の存在下でしかし試験化合物の不在下で測定したシグナルを示し、そしてBは培地だけを含有するブランクウエルで測定したバックグラウンドシグナルを示す。IC50は、50％活性を達成する濃度に対応する。IC50値はソフトウエアパッケージPrism 3.0（GraphPad Software Inc.、San Diego、CA）を用いて、トップ値を100、ボトム値を０に設定して計算した。
【０７３３】
本アッセイを用いて決定した本発明の複数の化合物に対するIC50データも、以下の表２に示す。
【０７３４】
異なる時点での増加する試験化合物濃度の存在下における細胞生存率の測定値を用いて、該化合物の細胞傷害性および細胞増殖に対する影響の両方を評価した。
【０７３５】
生物学的データ
上記アッセイを用いて決定した本発明の複数の化合物に対するIC50（またはパーセント活性）データを、以下の表１及び表２に総括した。
【０７３６】
【表１】
0004976354.tif 000267
0004976354.tif 000268
【表２】
0004976354.tif 000269
0004976354.tif 000270
活性
(1) (A) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はJとして“リバース(reverse)”スルホンアミド結合(即ち、-NHSO2-)を採用する。そのような化合物は、“フォワード(forward)”スルホンアミド(即ち、-SO2NH-)類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７３７】
(2) (B1) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はQ2としてフェニレン-メタ-C1-7アルキレン結合を採用する。そのような化合物は、そのオルト及びパラ類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７３８】
(3) (B2) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はQ2としてフェニレン-メタ-エチレン結合を採用する。そのような化合物は、そのオルト及びパラ類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７３９】
(4) (C1) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はQ1として共有結合か又は少なくとも２個の炭素原子による主骨格を有するアリールリーダーかのいずれかを採用する。そのような化合物は、Q1として１個の炭素原子による主骨格を有するアリールリーダーを含む類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７４０】
(5) (C2) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はQ1として共有結合を採用する。そのような化合物は、Q1として１個の炭素原子による主骨格を有するアリールリーダーを含む類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７４１】
(6) (C3) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はQ1として少なくとも２個の炭素原子による主骨格を有するアリールリーダーを採用する。そのような化合物は、Q1として１個の炭素原子による主骨格を有するアリールリーダーを含む類縁体と比較して、及びしばしばQ1として共有結合を有する類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７４２】
(7) (A+B1) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はJとして“リバース”スルホンアミド結合(即ち、-NHSO2-)を; そしてQ2としてフェニレン-メタ-C1-7アルキレン結合を採用する。そのような化合物は、これらの基を採用していない類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７４３】
(8) (A+B2) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はJとして“リバース”スルホンアミド結合(即ち、-NHSO2-)を; そしてQ2としてフェニレン-メタ-エチレン結合を採用する。そのような化合物は、これらの基を採用していない類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７４４】
(9) (A+C1) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はJとして“リバース”スルホンアミド結合(即ち、-NHSO2-)を; そしてQ1として: 共有結合か、又は: 少なくとも２個の炭素原子による主骨格を有するアリールリーダーかのいずれかを採用する。そのような化合物は、これらの基を採用していない類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７４５】
(10) (A+C2) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はJとして“リバース”スルホンアミド結合(即ち、-NHSO2-)を; そしてQ1として共有結合を採用する。そのような化合物は、これらの基を採用していない類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７４６】
(11) (A+C3) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はJとして“リバース”スルホンアミド結合(即ち、-NHSO2-)を; そしてQ1として少なくとも２個の炭素原子による主骨格を有するアリールリーダーを採用する。そのような化合物は、これらの基を採用していない類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７４７】
(12) (B1+C1) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はQ2としてフェニレン-メタ-C1-7アルキレン結合を; そしてQ1として: 共有結合か、又は: 少なくとも２個の炭素原子による主骨格を有するアリールリーダーかのいずれかを採用する。そのような化合物は、これらの基を採用していない類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７４８】
(13) (B1+C2) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はQ2としてフェニレン-メタ-C1-7アルキレン結合を; そしてQ1として共有結合を採用する。そのような化合物は、これらの基を採用していない類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７４９】
(14) (B1+C3) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はQ2としてフェニレン-メタ-C1-7アルキレン結合を; そしてQ1として少なくとも２個の炭素原子による主骨格を有するアリールリーダーを採用する。そのような化合物は、これらの基を採用していない類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７５０】
(15) (B2+C1) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はQ2としてフェニレン-メタ-エチレン結合を; Q1として: 共有結合か、又は: 少なくとも２個の炭素原子による主骨格を有するアリールリーダーかのいずれかを採用する。そのような化合物は、これらの基を採用していない類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７５１】
(16) (B2+C2) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はQ2としてフェニレン-メタ-エチレン結合を; そしてQ1として共有結合を採用する。そのような化合物は、これらの基を採用していない類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７５２】
(17) (B2+C3) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はQ2としてフェニレン-メタ-エチレン結合を; そしてQ1として少なくとも２個の炭素原子による主骨格を有するアリールリーダーを採用する。そのような化合物は、これらの基を採用していない類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７５３】
(18) (A+B1+C1) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はJとして“リバース”スルホンアミド結合(即ち、-NHSO2-)を; Q2としてフェニレン-メタ-C1-7アルキレン結合を; そしてQ1として: 共有結合か、又は: 少なくとも２個の炭素原子による主骨格を有するアリールリーダーかのいずれかを採用する。そのような化合物は、これらの基を採用していない類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７５４】
(19) (A+B1+C2) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はJとして“リバース”スルホンアミド結合(即ち、-NHSO2-)を; Q2としてフェニレン-メタ-C1-7アルキレン結合を; そしてQ1として共有結合を採用する。そのような化合物は、これらの基を採用していない類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７５５】
(20) (A+B1+C3) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はJとして“リバース”スルホンアミド結合(即ち、-NHSO2-)を; Q2としてフェニレン-メタ-C1-7アルキレン結合を; そしてQ1として少なくとも２個の炭素原子による主骨格を有するアリールリーダーを採用する。そのような化合物は、これらの基を採用していない類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７５６】
(21) (A+B2+C1) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はJとして“リバース”スルホンアミド結合(即ち、-NHSO2-)を; Q2としてフェニレン-メタ-エチレン結合を; そしてQ1として: 共有結合か、又は: 少なくとも２個の炭素原子による主骨格を有するアリールリーダーかのいずれかを採用する。そのような化合物は、これらの基を採用していない類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７５７】
(22) (A+B2+C2) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はJとして“リバース”スルホンアミド結合(即ち、-NHSO2-)を; Q2としてフェニレン-メタ-エチレン結合を; そしてQ1として共有結合を採用する。そのような化合物は、これらの基を採用していない類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７５８】
(23) (A+B2+C3) 上述のように、ある実施形態では、該化合物はJとして“リバース”スルホンアミド結合(即ち、-NHSO2-)を; Q2としてフェニレン-メタ-エチレン結合を; そしてQ1として少なくとも２個の炭素原子による主骨格を有するアリールリーダーを採用する。そのような化合物は、これらの基を採用していない類縁体と比較して、優れた活性という驚くべき且つ予想外の性質を有する。
【０７５９】
スルホンアミドの向きについての比較データ
化学構造中の唯一の差異がスルホンアミドの向きである化合物群についての比較データを以下に示す。
【０７６０】
Jとして“リバース”スルホンアミド結合(即ち、-NHSO2-)を採用する化合物は、“フォワード”スルホンアミド (即ち、-SO2NH-)類縁体と比較して、驚くべきことに且つ予想外に優れた活性を有する。
【０７６１】
【表３】
0004976354.tif 000271
0004976354.tif 000272
【０７６２】
フェニレン-アルキレン酸リーダーの配向についての比較データ
化学構造中の唯一の差異がフェニレン-アルキレン酸リーダーのオルト/メタ/パラの配向である化合物群についての比較データを以下に示す。
【０７６３】
いくつかの実施形態では、Q2としてフェニレン-メタ-C1-7アルキレン結合を採用する化合物は、そのオルト及びパラ類縁体と比較して、驚くべきことに且つ予想外に優れた活性を有する。
【０７６４】
“フォワード”スルホンアミド結合を有する化合物については、パラ類縁体はメタ類縁体よりもより活性である。驚くべきことに且つ予想外に、“リバース”スルホンアミド結合を有する化合物については、メタ類縁体はパラ類縁体と同等の活性化、又はより活性である。したがって、Jとして“リバース”スルホンアミド結合(即ち、-NHSO2-)、そしてQ2としてフェニレン-メタ-C1-7アルキレン結合の両方を採用する化合物は、その“フォワード”類縁体と比較して、驚くべきことに且つ予想外により優れた活性を有する。
【０７６５】
【表４】
0004976354.tif 000273
0004976354.tif 000274
【０７６６】
アリールリーダー Q1についての比較データ
化学構造中の唯一の差異がアリールリーダーである化合物群についての比較データを以下に示す。
【０７６７】
Q1として: 共有結合か、又は: 少なくとも２個の炭素原子による主骨格を有するアリールリーダーかのいずれかを採用する化合物は、Q1として１個の炭素原子による主骨格による主骨格を有するアリールリーダーを含むその類縁体と比較して、驚くべきことに且つ予想外により優れた活性を有する。Q1として１個原子の主骨格とすると共有結合と比較して実質的に活性が低減するが、２個原子の主骨格とすると１個原子の主骨格と比較して実質的に活性が改善されるという観察は、驚くべきことであり且つ予想外である。
【０７６８】
【表５】
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【０７６９】
参考文献
本発明及び本発明に関する分野の状態をより十分に記載及び開示するために、本明細書において数多くの特許及び刊行物を引用した。これらの引用文献についての全ての引用が本明細書に提供される。本明細書においてこれらの引用文献の各々は参照によりその全体が本発明の開示に組み込まれる。
【０７７０】
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