(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するのに用いるための組成物であって、
ダイズ、シイタケおよびヤエナリの抽出物と、
レッドデーツ、ワケギ、ニンニク、レンズマメ、ニラネギ、サンザシ果実、タマネギ、チョウセンニンジン、アンゼリカ根、カンゾウ、タンポポ根、セネガ根、ショウガ、オリーブ、ゴマ種子、およびパセリ、ならびにそれらの抽出物からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーと、
を含む、組成物。
【請求項２】
ＮＳＣＬＣを患う患者において、カルノフスキー能力状態を改善もしくは維持するため、および／または体重の維持を行うため、および／または生存時間を改善するための治療に用いるための組成物であって、
ダイズ、シイタケおよびヤエナリの抽出物と、
レッドデーツ、ワケギ、ニンニク、レンズマメ、ニラネギ、サンザシ果実、タマネギ、チョウセンニンジン、アンゼリカ根、カンゾウ、タンポポ根、セネガ根、ショウガ、オリーブ、ゴマ種子、およびパセリ、ならびにそれらの抽出物からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーと、
を含む、組成物。
【請求項３】
凍結乾燥されている、請求項１または２記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、悪性腫瘍を処置する際、およびＣＤ４+細胞レベルを回復させる際に有効な処置に関し、そしてまた、免疫機能を改善する栄養補助食品に関する。詳細には、本発明は、植物、食物およびその抽出物に由来し、悪性腫瘍および抑制された免疫機能に対して有効でありなおかつ免疫機能全体を改善する栄養補助食品として特定の組み合わせで使用される組成物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
癌患者のための栄養補助は、広範に研究されてきた。それは、癌患者（その患者の栄養失調は、減少した経口摂取に起因していた）の栄養状態において実質的な改善を提供したが、その栄養失調が、悪性腫瘍に起因した場合、その目的は達成されない。治療に対する腫瘍応答における改善は、一般的なストラテジーにおいてタンパク質摂取およびカロリー摂取を主に操作したこのアプローチによって実証されなかった。
【０００３】
過去３０年の間に、数々の研究は、いくつかの食物が抗腫瘍活性または免疫増大活性を有する成分を含むということを繰り返し示してきた。これらの成分は、非毒性であり、なおかつ異なる作用様式を有し、そしてそれらの個々の抗腫瘍活性は、適度である。これらの成分のリストの一部が、表１に示される。果物および野菜（これらは、その抗腫瘍特性について特異的に選択されてはおらず、そしてこれらの成分のうちわずか数成分のみを含み得る）の使用は、癌予防のために、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  ＳｏｃｉｅｔｙおよびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって推奨されている；それらの消費の増大が、近年における癌関連死の減少の主な原因であると考えられる。
【０００４】
0004913968.tif 000002
0004913968.tif 000003
1略語は以下の通りである：ＮＫ、ナチュラルキラー：ＩＬ−１、インターロイキン−１；ＴＮＦ、腫瘍壊死因子；ＬＡＫ、リンホカイン活性化キラー。
【０００５】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、米国および欧州において毎年４００，０００人より多くの患者の死をもたらす。切除不能な第ＩＩＩＢ段階および第ＩＶ段階のＮＳＣＬＣ患者のための従来の治療の利点は、限界にきている；段階ＩＶの患者の一般的に認められている生存期間の中央値（ＭＳＴ）は、コントロール群については４〜６ヶ月のままであり、そして処置群については６〜１０ヶ月のままであり、そして１年の生存期間を有する者は、通常わずか２０％である。第Ｉ段階のＮＳＣＬＣ患者でさえも、放射線治療単独で処置された場合２年以内に、肺癌に起因する５２％の死亡率を有する。明らかに、より有効な治療が必要とされている。
【０００６】
ＡＩＤＳ患者に関して、ＣＤ４+細胞数の改善は、ＡＩＤＳ治療における主要な研究領域の１つとなっている。現在の治療では、１２ヶ月の処置期間においてＣＤ４+数を正常範囲まで増加させることはできない。患者のＨＩＶ負荷を抗レトロウイルス治療によって検出不可レベルまで減少し得た場合ですら、多くの患者が、抑制された免疫機能がもとでさらに亡くなっている。
【０００７】
毒性の抗レトロウイルス薬物を用いる長期間の連続的処置は、過度の毒性の例を生じる；多くの患者は、これらの非常に高い毒性処置を続けることはできない。従って、悪性腫瘍およびウイルス感染に対して有効である非毒性の処置を提供することはこの産業にとって有用である。
【０００８】
（発明の開示）
本発明は、悪性腫瘍およびウイルス感染を処置するため、そしてさもなくば免疫機能全体を改善するために使用される栄養補助食品および投与のプロトコルに関する。栄養補助食品は、選択された野菜（ＳＶ）組成物（これは、Ｓｕｎ  Ｆａｒｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｆｏｒｄ．ＣＴ）により調製された凍結乾燥した市販の野菜スープである）である。この組成物は、わずかな甘味を有する茶色の粉末である。ＳＶの成分としては、ダイズ、キノコ、ヤエナリ、レッドデーツ（ｒｅｄ  ｄａｔｅ）、ワケギ、ニンニク、レンズマメ、ニラネギ、サンザシ果実、タマネギ、チョウセンニンジン、アンゼリカ根、カンゾウ、タンポポ根、セネガ根（ｓｅｎｅｇａｌ  ｒｏｏｔ）、ショウガ、オリーブ、ゴマ種子およびパセリが挙げられる。単一の免疫モジュレーターに焦点を合わせるというよりはむしろ、ＳＶは、薬草および野菜の特定の活性について選択された種々の薬草および野菜の組み合わせである。従って、免疫機構は、協調した努力において増大され得る。
【０００９】
（発明を実行する様式）
さらに記載されるように、ＳＶの組み合わせは、活性成分としてダイズ、キノコおよびヤエナリを含む。残りの成分（レッドデーツ、ワケギ、ニンニク、レンズマメ、ニラネギ、サンザシ果実、タマネギ、チョウセンニンジン、アンゼリカ根、カンゾウ、タンポポ根、セネガ根、ショウガ、オリーブ、ゴマ種子およびパセリ）を風味のために添加した。ダイズ、キノコおよびヤエナリの主な活性成分は、ゲニステイン（ｇｅｎｅｓｔｅｉｎ）、ビオカニンＡ（ｂｉｏｃｈａｎｉｎ  Ａ）、クメストロール、イノシトールヘキサホスフェート、β−グルカン、およびレクチンである。
【００１０】
野菜および薬草を、２つの判定基準（毒性の非存在および表１に見い出されるような１つ以上の公知の抗腫瘍成分または免疫増大成分の存在）に基いて、ＳＶの含有物について選択した。
【００１１】
本発明の１つの実施形態は、悪性腫瘍またはウイルス感染の少なくとも１つの効果を改善するための方法であって、その方法は、そのような処置の必要にある被験体に有効量の栄養補助食品（ダイズ、キノコ、およびヤエナリを含む）を投与する工程を包含し、ここで、その組成物は、改善を達成するためにしばらくの間定期的に投与される。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、免疫機能を増強する方法であり、その方法は、被験体に有効量の栄養補助食品（ダイズ、キノコ、およびヤエナリを含む）を、増強された免疫機能を達成するためにしばらくの間定期的に投与する工程を包含する。
【００１３】
抗ウイルス効果（例えば、ＣＤ４+細胞レベルを増大させること）が、ＨＩＶウイルス、エプスタイン−バーウイルス、ヘルペスウイルスおよびインフルエンザウイルスを患う患者において見い出されている。さらに、悪性腫瘍（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、乳癌、胃癌、小腸癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、軟部組織肉腫、卵巣癌、甲状腺癌、カルチノイド（ａｃｒｃｉｎｏｉｄ）腫瘍、骨肉腫、黒色腫、膠芽腫、乏突起神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、急性リンパ腫、慢性白血病、未知の主要部位の癌、ホジキン病、および非ホジキン病）は、本発明に従う栄養補助食品の投与で首尾良く処置される。さらに、この栄養補助食品が非毒性であり、なおかつ免疫増強特性を有する場合、その栄養補助食品は免疫抑制疾患を予防するために使用され得る。
【００１４】
一般的に、投与される物質の量は、ダイズ成分、キノコ成分およびヤエナリ成分の２５〜２００グラムに対応する量および任意の添加物の同様の量の範囲内にある。
【００１５】
栄養補助食品は、調味料を伴った、必須成分の凍結乾燥産物または抽出物の形態であり得る。凍結乾燥材料または抽出物は、水または他のスープに添加され得、そして定期的に経口投与され得る。ＳＶは、水またはスープと共に煮沸され得、そして便宜のために凍結され得、次いで使用のために加熱され得る。５０ｋｇ体重あたり約１０ｍｇ〜５０ｍｇの凍結乾燥重量または正味の重量のＳＶが好ましく、そして５０ｋｇ体重あたり約３０ｍｇがより好ましい。従って、５０ｋｇ体重あたり、液体を伴った約１０％ＳＶ混合物約１００ｍｇ〜５００ｍｇが好ましく、そして約３００ｍｇがより好ましい。好ましくは、栄養補助食品は、１日に１回または２回投与されるべきである。１週間に３回〜４回の投与もまた受け入れられ得る。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、既に進行した腫瘍を有する患者の臨床結果を改善し得る公知の抗腫瘍成分を含む、非毒性の野菜（ｖｅｇｅｔａｂｌｅ）およびハーブ（ｈｅｒｂ）の毎日の摂取に関する。これらの観察は、ＳＶの利益を示唆し、そして本発明をもたらす。
【００１７】
種々の種のキノコが本発明のレジメンにおいて用いられ得る。受容可能な種としては、以下が挙げられる：
【００１８】
【表１】
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種々の種の特性の表が以下に続く：
【００１９】
【表２】
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ＳＶにおける活性成分は、フィトエストロゲン（ｐｈｙｔｏｅｓｔｒｏｇｅｎ）、β−グルカン、サポニン、イノシトールヘキサホスフェートおよびレクチンを含む。フィトエストロゲン（例えば、ゲニステイン、クメストロール、ダイドゼイン（ｄａｉｄｚｅｉｎ）およびビオカニンＡ（ｂｉｏｃｈａｎｉｎ  Ａ））は各々、１日の経口消費量に基づいて、ＳＶ中に、約１ｍｇ〜５ｇ／１００ｋｇ体重で存在する。β−グルカン（例えば、レンチナン、パキマラン（ｐａｃｈｙｍａｒａｎ）、ザイモサン、シゾフィラン、ＫＳ−２およびパキマン）は各々、１日の経口消費量に基づいて、ＳＶ中に、約１ｍｇ〜５ｇ／１００ｋｇ体重の量で存在する。サポニンおよびイノシトールヘキサホスフェートは各々、１日の経口消費量に基づいて、ＳＶ中に、約１ｍｇ〜５ｇ／１００ｋｇ体重で存在する。レクチン（例えば、フィトヘマグルチニンおよびコンカナバリンＡ（ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ  Ａ））は各々、１日の経口消費量に基づいて、ＳＶ中に、約１ｍｇ〜５ｇ／１００ｋｇ体重で存在する。
【００２０】
以下の実施例は本発明を例示するために役立つが、本発明を限定しない。
【００２１】
以下の第１の実施例は、公知の抗腫瘍成分を含む選択された野菜（ＳＶ）の、第ＩＩＩ期〜第ＩＶ期の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者の生存に対する影響を例示する。全ての患者を、従来の治療で処置した。ＳＶを、毒性研究群（ＴＧ）における５人の第Ｉ期患者および処置群（ＳＶＧ）における６人の第ＩＩＩ期および第ＩＶ期の患者の毎日の食事に添加したが、コントロール群（ＣＧ）における１３人の第ＩＩＩ期および第ＩＶ期の患者の食事には添加しなかった。年齢、カルノフスキー能力状態（Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｔｕｓ（ＫＰＳ））ならびにＳＶＧ患者およびＣＧ患者のボディマス指数は、参加時には同等であった。ＫＰＳは、参加の１〜３ヵ月後には、ＣＧ患者において減少し（７９±８から５５±１１へと）、しかし、ＳＶＧ患者においては改善された（７５±８から８０±１３へと）。ＣＧ患者、ＳＶＧ患者およびＴＧ患者における体重変化はそれぞれ、−１２±５％、−２±２％および＋４±４％であった。ＣＧ患者のメジアン生存時間および平均生存は、４ヶ月および４．８ヶ月であったが、ＳＶＧ患者では、これらは１５．５ヶ月および１５ヶ月であった（ｐ＜０．０１）。毒性の臨床的徴候は、２４ヶ月の研究期間においてＴＧ患者において見出されなかった。ＮＳＣＬＣ患者の毎日の食事にＳＶを添加することは、非毒性であることが見出され、そして第ＩＩＩ期および第ＩＶ期のＮＳＣＬＣ患者の改善された体重の維持、ＫＰＳおよび生存と関連していた。
【００２２】
（実施例１：腫瘍保有マウスならびに第ＩＩＩＢ期および第ＩＶ期の非小細胞肺癌患者における選択された野菜食事の予備研究）
（方法）
ＳＶ調製。ＳＶを、Ｓｕｎ  Ｆａｒｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＣＴによって、重金属および細菌の最少の夾雑を保証するように設計された「Ｔｈｅ  Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ」（Ｕ．Ｓ．Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｔｉｔｌｅ  ２１，第１００−６９部．１９９６；Ｕ．Ｓ．Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｏｆｆｉｃｅ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）を用いて調製した。ＳＶの成分としては、以下が挙げられる：ダイズ、キノコ、ヤエナリ、赤ナツメヤシ（ｒｅｄ  ｄａｔｅ）、ワケギ、ニンニク、レンズマメ、リーキ、サンザシの果実（Ｈａｗｔｈｏｒｎ  ｆｒｕｉｔ）、タマネギ、チョウセンニンジン、アンゼリカの根、カンゾウ、タンポポ根、セネガ根、ショウガ、オリーブ、ゴマ種子およびパセリ。この混合物を煮沸し、次いで−２０℃で凍結保存し、そして使用前に室温で解凍した。
【００２３】
栄養データおよび毒性。ＳＶのランダムなサンプルを、Ｎｏｒｔｈｅａｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂｅｒｌｉｎ，ＣＴに、栄養価、重金属および細菌の分析のために送付した。
【００２４】
フィトエストロゲン：アッセイを、Ｆｒａｎｋｅら（Ｆｒａｎｋｅ  ＡＡ，Ｃｕｓｔｅｒ  ＬＪ，Ｃｅｒｎａ  ＣＭ，Ｎａｒａｌａ  ＫＫ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｙｔｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ｉｎ  ｌｅｇｕｍｅｓ  ｂｙ  ＨＰＬＣ．Ｊ．Ａｇｒｉｃ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ  １９９４；４２：１９０５−１３）から改変した。１グラムの凍結乾燥ＳＶ（ＤＳＶ）を、ＨＣｌ／エタノール／ブチルヒドロキシトルエン（１０／４０／０．２５、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物５０ｍｌに分散し、２時間還流し、濾過し、そして５μｌの濾液をＨＰＬＣ（Ｎｏｖａ−Ｐａｋ  １５０ｍｍ×３．９ｍｍ逆相Ｃ１８カラム、Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）で分析した。このカラムを、１ｍｌ／分で１５分間の、酢酸−水（１／９、ｖ／ｖ）中の５％〜５０％のアセトニトリルの勾配で溶出させ、次いで同じ緩衝液中での５０％アセトニトリルで７．５分間洗浄した。モル吸光係数（ダイアゼイン、２５０ｎｍで２０，８９３；ゲニステイン、２６３ｎｍで３７，１５４、クメストロール、３３９ｎｍで２２，３００）を、定量決定に用いた。
【００２５】
イノシトール：ＤＳＶ（５ｇ）を、１０ｍｌの０．３３Ｎ  ＨＣｌとともに２時間インキュベートし、濾過し、そして脱イオン水で希釈した（１：１、ｖ／ｖ）。イノシトール六リン酸を、Ｅｌｌｉｓら（Ｅｌｌｉｓ  Ｒ．  Ｍｏｒｒｉｓ  ＥＲ．  ａｎｄ  Ｐｈｉｌｐｏｔ  Ｃ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｙｔａｔｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ．Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９７７；７７：５３６−９）に従って決定した。
【００２６】
マウス肺腫瘍モデル：４週齡のＢＡＬＢ／ｃ雄性マウスを５匹（実験Ｉ）または８匹（実験ＩＩ）の群に分けた。各群のマウスに腫瘍接種前および全研究期間中１週間に１回飼料調製物を給餌した。
【００２７】
ＢＡＬＢ／ｃ系統１肺腫瘍細胞（１０4細胞；生存率９０％超）を右大腿部皮下に注射した。腫瘍サイズを２〜４日毎に測定した。実験Ｉ：飼料＃１をＬａｂ  Ｃｈｏｗ粉末から作製し、水と混合し、そしてペレットにし、風乾した。飼料＃２、＃３および＃４を上記のように作製し、そしてヤエナリ（＃２：１０重量％；Ｌａｂ  Ｃｈｏｗ  ９０％）、キノコ（＃３：Ｌｅｎｔｉｎｕｓ  ｅｄｏｄｅｓ、１０重量％）の熱水抽出物または同じ濃度で両方とも（＃４）と混合した。実験ＩＩ：Ｌａｂ  Ｃｈｏｗ粉末（＃５、コントロール）を、凍結乾燥ＳＶ（ＤＳＶ）粉末（＃６、５％  ｗｔ／ｗｔ）と混合した。群毎の飼料消費量を１週間毎に測定した。
【００２８】
臨床研究設計。リードケース（ｌｅａｄ  ｃａｓｅ）を知っている１６名の患者に、栄養補助食品としてＳＶの摂取を要請し、そして彼らはその参加を自発的に申し出た。研究期間は、１９９２年２月から１９９７年１月までの６０ヶ月であった。患者を、彼らの医師が選択した従来の治療で処置し、そして彼らの毎日の食事にＳＶを添加した。彼らの臨床状態を彼らの医師がモニターし、そして本発明者らが検証した。２ヶ月以上ＳＶを毎日摂取した１４名の第ＩＩＩＢ期および第ＩＶ期の患者のみを研究群に含めた。カルノフスキー能力状態（Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｔｕｓ）（ＫＰＳ）を、ＳＶを使用する前および５ヶ月後に記録した。２ヶ月未満の間ＳＶを摂取した４名の患者は、分析から除外した。患者＃１および＃２は、過去と同様なデータを提供した；彼らは、統計分析から除外した。
【００２９】
診断、病期分類、および生存時間。全ての患者は、彼らの地元の病院で診断を受けた。病理スライドを病理学者（ＴＭＦ）が精査し、そして放射線写真を放射線学者（ＹＰＨおよびＨＣＹ）が精査した。病期分類を、改訂されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｓｔａｇｉｎｇ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒに従って決定した。生存時間を第ＩＩＩＢ期または第ＩＶ期のＮＳＣＬＣの診断日から死亡日または切除日まで計算した。
【００３０】
ＳＶの摂取：ＳＶは、わずかに甘味のする灰緑色のペーストである。これを、朝食または昼食の一部として、直接または他の食品と混合するかのいずれかで患者に毎日摂取させた（約２８３ｇ）。
【００３１】
材料：全ての化学物質は、試薬等級であった。ゲニステイン、ダイドゼイン（ｄａｉｄｚｅｉｎ）、イノシトール、イノシトール六リン酸、ブチルヒドロキシトルエンおよびＯ−トルイジンを、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、クメストロール、アセトニトリル、酢酸、トリクロロ酢酸、およびチオ尿素をＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）から入手した。Ｐｕｒｉｎａ  Ｌａｂ  Ｃｈｏｗ粉末をＰｕｒｉｎａ  Ｍｉｌｌｓ（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＩＮ）から、ＢＡＬＢ／ｃマウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から、そしてＳＶをＳｕｎ  Ｆａｒｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＣＴ）から入手した。
【００３２】
インフォームドコンセント：全ての患者にＳＶ中の成分およびこれらの成分が食品または食品香料として広く用いられていることを知らせた。彼らは、栄養補助食品として毎日ＳＶを用い、そして本発明者らに彼らの医療記録を精査する許可書を与えた。
【００３３】
（結果）
ＳＶの栄養価および有害な汚染物質。ＳＶの日用量は以下を含む：２８３ｇの正味湿重量；生理学的燃焼カロリー、８７＋３；タンパク質、１０＋２ｇ；炭水化物、１１＋２ｇ；全脂肪、１ｍｇ未満；コレステロール、１ｍｇ未満；食物繊維、１２＋１ｇ；ビタミンＣ、０．１ｍｇ未満；ビタミンＡ、１５  ＩＵ未満；チアミン、４ｍｇ未満；リボフラビン、４５＋４ｍｇ；ナトリウム、４５＋４ｍｇ；カルシウム、９＋１ｍｇ；カリウム、１ｍｇ未満；鉄、５ｍｇ未満。ＳＶのサンプルの重金属含有量および培養プレート数は、以下のとおりであった：ヒ素、１（ＰＰＭ）未満；カドミウム、１．３未満；バリウム、１未満；クロム、２．７未満；鉛、１．７未満；水銀、０．１未満；銀、１．３未満；酵母および糸状菌数（１ｇあたり）、１０未満；Ｅ．ｃｏｌｉ、１未満；および標準プレート数、１０未満。これらのレベルは、許容可能レベルを充分下回っている。
【００３４】
ＳＶ中の抗腫瘍成分：以下の成分を、ＳＶにおいて測定した（ｍｇ／２８３ｇ  ＳＶ／１日投与量）：イノシトール六リン酸、６３＋６；ゲニステイン；２．６＋０．１；ダイドゼイン、４．４＋０．１；クメストロール、１５．５＋０．４。
【００３５】
マウス肺腫瘍モデル：実験Ｉにおいて、腫瘍細胞の接種後、１０、１２、１４、１７および２２日目に腫瘍サイズを測定した（図１Ａ）。図１Ａの曲線＃１、＃２、＃３および＃４は、それぞれ接種後に測定した飼料＃１、＃２、＃３および＃４を消費したマウスにおける平均腫瘍サイズを示す。各点は、平均＋ＳＥである。コントロール（＃１）と比較した群＃２、＃３および＃４の腫瘍増殖率の％阻害は、それぞれ、１４日目に１６％、４９％、および８２％、ならびに２２日目に５３％、６０％、および８２％であった。ヤエナリ（＃２）およびキノコ抽出物（＃３）両方が、明らかな腫瘍増殖阻害を示し、そしてこれらの効果は、両方の抽出物を組合わせて用いた場合（＃４）に相加的であった。実験ＩＩにおいて、腫瘍サイズを、腫瘍の接種後、１４、１６、１９、２１および２３日目に測定した（図１Ｂ）。図１Ｂの曲線＃５および＃６は、飼料＃５および＃６を用いたマウスの平均腫瘍サイズである。各点は、平均＋ＳＥである。５％  ＤＳＶを含むＬａｂ  Ｃｈｏｗは、最初の２３日目に５３〜７４％の腫瘍増殖率の阻害を生じた。８匹のマウスのうち１匹が、２６日後に部分的腫瘍退行を示し、そして３２日後には完全な腫瘍退行を示した。１匹のマウスあたり、調製物＃１〜＃６の１週間の飼料消費量は、腫瘍接種後１週目、２週目、および３週目に１６．９＋１．４ｇ、１８．９＋０．８ｇおよび１６．０＋０．６ｇであった。群間で評価できる程度の差異は認められなかった。
【００３６】
患者の特徴：それぞれ、患者の性別、年齢、病期、細胞型、転移部位、原発性腫瘍および転移病巣に対する従来の処置、腫瘍応答、合併症およびＫＰＳを表２にまとめる。ＳＶを摂取した後の転移性疾患の発生、ＳＶを摂取する時間の長さ、腫瘍がない状態の持続時間および生存もまた、表２にまとめる。
【００３７】
【表３】
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腫瘍応答*1：腫瘍なし：患者は、外科的切除後に検出可能な腫瘍を有さなかった。完全：完全な退行。安定：腫瘍は増殖を停止した。安定／進行：腫瘍は最初安定していたが、その後進行した。部分的：部分的退行。
ＫＰＳ*2：カルノフスキー能力尺度；（ａ）ＳＶを開始した時点でのＫＰＳ。（ｂ）５ヶ月以上ＳＶを用いた後のＫＰＳ。
時間（月）*3：ＳＶを摂取した月数、腫瘍がないままである月数、または最後に観察したときに生存していた月数。
不適格患者*4：患者＃１５、１７、１８は充分な投与量未満でＳＶを摂取し、そして患者＃１５〜１８は、２ヶ月未満でＳＶを摂取した。これらの患者は、登録基準を満たさず、そしてＭＳＴの評価から除外した。
略語：Ｌｒｇ：大細胞癌。ｎｓｃ：非小細胞癌；ａｄｎ：腺癌；ｓｑｍ：扁平上皮癌。Ｓ：外科手術；Ｃ：化学療法；Ｒ：放射線治療；ＰＤ：胸膜癒着術；Ｐｌｅｕｒａｌ  ｅｆｆ：胸水；ｖｅｒｔ：椎骨；ｖ：静脈。ｌ．ｎ．：リンパ節；ｎａ：データ利用不能。
Ｐ２：患者は、スマンクス（ｓｍａｎｃｓ）治療の間に食欲不振および重篤な栄養失調であり、吸引性肺炎により死亡した。Ｐ６：患者は、胸膜癒着術に関した胸郭神経（ｔｈｏｒａｃｉｃ  ｎｅｒｖｅ）傷害に起因した重篤な疼痛を被った。彼を、Ｅｌａｖｉｌ、イブプロフェン、アテノロール、Ｆｅｎｔａｎｙｌ、Ｄｅｃａｄｒｏｎ、およびブピバカインで処置した。Ｐ１０：患者を、Ｄｅｃａｄｒｏｎ、Ｋｌｏｎｏｐｉｎ、メタドン、Ｅｌａｖｉｌ、およびＤｕｒａｇｅｓｉｃで処置した。Ｐ１１：患者は、広範囲の深静脈血栓症を被り、そして彼女の腫瘍が安定した後にＤｅｃａｄｒｏｎおよびフェノバルビタールで処置した。Ｐ１２：患者は冠動脈バイパス術を受けていた。
【００３８】
リードケース（Ｌｅａｄ  Ｃａｓｅ）：
ケース番号１：化学療法にも放射線治療でも腫瘍が進行してしまう第ＩＶ段階の患者は、ＳＶの摂取、ＳＭＡＮＣＳ療法、および転移病巣の切除後、１３３ヶ月間、腫瘍がない状態であった。
【００３９】
患者番号１は、下部気管竜骨リンパ節が陽性で、患者（彼女）のＲＬＬ（２．２×２ｃｍ）に十分に分化してない大細胞癌を有した（表２）。８５年１月に葉切除術を行い、その後メトトレキサート、アドリアマイシン、ＣＣＮＵおよびサイトキサンを行った。患者の疾患は左副腎の転移へ進行し（４×３ｃｍ、８５年８月）、右胸水が生じ、そして患者のＫＰＳは４０に低下した。患者の副腎腫瘍は放射線治療に反応せず、増殖を続けた（５×４ｃｍ、８５年１１月）。患者は８５年９月から、毎日ＳＶ摂取を開始した。患者を、ＳＭＡＮＣＳ（抗腫瘍タンパク質である）、ネオカルチノスタチン（ポリスチレンマレイン酸コポリマー（３５）と結合した）でも処置し、そして８５年１２月に副腎摘出をした。副腎腫瘍は、十分にカプセル化（被覆）され、ほとんど壊死の組織を含んだ。患者は４ヶ月間、ＳＭＡＮＣＳを続け、そして８７年１２月まで毎日ＳＶを摂取した。患者は腫瘍なしのまま維持された。
【００４０】
ケース番号２：３つの転移性脳腫瘍の完全後退（退縮）
患者番号２は、ＲＵＬに十分分化した腺癌を有した（表２）。患者（彼女）は、８６年３月に葉切除術を受けた。８６年１０月において、ＣＴスキャンでは、３つの転移性脳病巣が示された（図２）。ＫＰＳは４０であった。患者はＳＶ、ＳＭＡＮＣＳ、および１ヶ月コースの放射線治療を開始した。３つの腫瘍全てが４ヶ月で完全に消失した。患者は、８７年６月までＳＶおよびＳＭＡＮＣＳ療法を続けた。この間、患者は食欲不振および重度の栄養失調を発症し、その後吸引性肺炎および敗血症を発症し、そして腫瘍再発の臨床徴候はないままで８７年１２月に死亡した。
【００４１】
生存時間の中央値：第ＩＩＩＢ段階の５人の患者および第ＩＶ段階の７人の患者が分析に適格であった（患者番号３〜１４）。これらの患者の半分は、最後の日にまだ生存していた；従ってＭＳＴは、ＫａｐｌａｎおよびＭｅｉｅｒに従って到達されなかった（Ｋａｐｌａｎ  ＥＬ、Ｍｅｉｅｒ  Ｐ．Ｎｏｎｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ．Ｊ  Ａｍ  Ｓｔａｔ  Ａｓｓｏｃ  １９５８；５３：４５７〜８２）。３３．５ヶ月の保存的評価、すなわち、中央値（ｍｅｄｉａｎ）より上の生存曲線の中心点（ｍｉｄｐｏｉｎｔ）（すなわち、２２ヶ月と４５ヶ月との間）を、ＭＳＴとして選択した（図３）。図３に示すように、１２例の患者の生存（３番〜１４番、表２）を、プロットし、ＫａｐｌａｎおよびＭｅｉｅｒに従って分析した。このＭＳＴは、４５ヶ月でなければならず、そして９５％信頼区間は、下限が１２ヶ月で、そして上限には達しなかった。保存的評価のために、中央値を超える生存曲線の中央点（すなわち、２２ヶ月と４５ヶ月の間、または３３．５ヶ月）をＭＳＴとして選択した。９５％信頼区間は、下限が１２ヶ月であり、そして上限はなかった。１年生存率は７５％であった。
【００４２】
新しい腫瘍：１４例の患者のうち１０例（１〜５番、７番、８番、１１〜１３番、表２）は、従来の処置およびＳＶ治療後、新しい転移の部位はなかった。１４番の患者は、併用化学療法の重篤な副作用を受け、そして新しい腫瘍の評価はされなかった。
【００４３】
ＳＶ治療単独：３番および４番の両方の患者は、５ヶ月および１５ヶ月の間、ＳＶ単独を用いた後、両方の肺において、多数の転移病巣の完全な後退を生じ、そして診断後、３９ヶ月および２８ヶ月、腫瘍のないままであった。失敗した放射線治療後、そしてＳＶ単独を用いている間、５番の患者の肺および椎体病巣は、４０ヶ月安定であり、そして引き続き緩徐に進行した。患者（彼女）は、本研究の終了時になお生存していた。
【００４４】
ＳＶおよび放射線治療：脳転移を有する４例の患者のうち３例（２番、９番、１０番）が、ＳＶおよび放射線治療を用いた後に、完全後退を達成した。９番の患者の脳および骨の両方における病巣は、放射線治療後に完全に後退した。図４は、９番の患者の右小脳転移である。Ａに示される図４Ａは、９２年１２月１７日に撮られた上耳眼面におけるポストコントラストＣＴスキャンである。１．５×１．２×約１．２ｃｍのサイズの強化された転移病巣（Ｔ）は、周辺領域（特に前方中央）のかなりの水腫（低密度領域）をともなう右側の小脳の四角小葉に位置した。４つの脳室（４）は前方かつ左側に転置された。虫部（Ｖ）はまた、反対側に転置された。後頭蓋窩槽は右側で狭かった（非標識二重矢印）。図４Ａはまた、ＢおよびＣを示す。これは、９４年６月１６日に撮った強調した下耳眼面のポストガドリニウムＭＲ断面を示す。ＡとＢ＆Ｃとの間の断面角度がかなり異なるので、２つの連続したＭＲ断面（Ｂ＆Ｃ）を選択して、小脳転移のもとの部位を十分にカバーした。亢進した腫瘍は減弱し、そしてポストガンドリニウム正軸ＭＲ  Ｔ１重み付け画像（ｐｏｓｔ  ｇａｎｄｏｌｉｎｉｕｍ  ａｘｉａｌ  ＭＲ  Ｔ１  ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｉｍａｇｅ）ではもはや検出不能であった。２つの連続したＭＲ画像における非標識の一本矢印は、Ａに見られる元来の小脳転移病巣の推定上の位置を示す。４つの脳室（４）および虫部（Ｖ）は、その正常な位置に復した。処置の前にみられた腫瘍を囲む水腫は観察されなかった。図４Ｂは、８番の患者の左肩甲骨のＸ線写真である。Ａでは、左肩甲骨のＸ線写真は、転移性癌に起因して、関節窩プロセスの下部に、混合した造骨細胞病巣および骨溶解性病巣（白い矢じり）を示す。Ｂでは、１２．５ヶ月後の左肩甲骨のＸ線写真は、関節窩プロセスにおける病巣がかなり改善されたことを示す。１１番の患者は、患者（彼女）の左小脳病巣に放射線治療を受けた：患者の原発性腫瘍および患者の脳幹の複数の病巣は、１０ヶ月間放射線治療なしに、安定なままであった。
【００４５】
毒性および能力の状態：患者は５〜４６ヶ月間、毎日ＳＶを摂取した。併用化学療法によって状態が有害に影響された１４番の患者以外は、集団中の全ての患者（３番〜１３番）が、ＳＶに起因し得る毒性の合併症を示さなかった。患者らの血液化学測定値は、血液学的機能、腎機能、肝機能および代謝機能を損なわなかったことが示された：全ての患者が５ヶ月のＳＶ摂取後、ＫＰＳの有意な改善を示した（表２）。平均ＫＰＳ値は、５４＋１２〜９０＋１５に上昇した（ｐ＜０．０１）。
【００４６】
（考察）
癌予防のための果物および野菜の利点は、ＮＣＩおよびＡＣＳの両方によって強調されており、そして癌の割合および関連する死亡の低下の主要な原因と考えられている。本報告は、予期されない臨床観察の追跡を記載しており、そして食用植物（特に抗腫瘍特性について選択された）の混合物が、既に癌を発症した患者に利点があり得ることを示唆するデータを提供する。
【００４７】
第ＩＩＩＢ段階および第ＩＶ段階のＮＳＣＬＣのＭＳＴは、最近１０年間でわずかに変化した。従って、本実施例に観察された結果についての比較を提供するためには、歴史的コントロールが用いられ得る。第ＩＩＩ〜ＩＶ段階のＮＳＣＬＣのための、化学療法対支持療法の８つの無作為臨床試験を概観すれば、未処置群のＭＳＴは、化学療法群で５ヶ月以下および７〜８．５ヶ月であった（４）。２ヶ月以上ＳＶを用いた１２例の患者のＭＳＴは、３３．５ヶ月であった。このサンプルサイズは小さいが、全ての患者は進行した疾患を有していた；さらに、ＳＶに対する客観的反応をこの集団において、および１つの腫瘍を保有するマウスにおいて観察した。
【００４８】
ＣＮＳ転移を有するＮＳＣＬＣ患者は、放射線治療では３〜４ヶ月のＭＳＴを有し、そして完全後退はまれである（３９〜４１）。ＣＮＳ関与の４例の患者のうち３例（２番、９番、１０番）は、ＣＮＳ病巣の完全な寛解を有し、そして４番目（１１番）の患者は、放射線治療およびＳＶ使用後、部分的応答を有した。脳および骨（９番）、ならびに複数の脳病巣（２番）の両方における、転移性腫瘍の完全後退は予期されない。悪性の胸水の再発および新しい転移は、第ＩＩＩ〜ＩＶ段階の患者では、通常である。１４例の患者のうち１０例が、本研究期間の間に、新しい転移部位を発症しなかった。
【００４９】
患者選択の偏りは、臨床試験における主要な考慮である。潜在的な偏りの源を考慮することは、特に臨床結果が背景コントロールから顕著に異なる場合に必須である。２ヶ月未満ＳＶを摂取した４人の患者（＃１５〜１８）は、生存分析には含まれなかった：これらの生存時間（３〜１０ヶ月）は、予想された背景の範囲内であった。他の可能性のあり得る偏りは、従来治療からの利益を受けなくなった後に新規な処置を求め、そして家族の強い支持をしばしば受けながら日々のＳＶの使用を進んで確約する、強く動機付けされた患者の自己選択から生じる。Ｃａｓｓｉｌｅｔｈらは、癌の生存と社会的関係の間の弱いつながりを報告するが、これらの著者らは、社会的因子（例えば、「希望」）ではなく臨床的な因子（例えば、段階、ＫＰＳ、体重減少）が、生存の予想因子と考えられ得ると、結論付けている。患者のコンプライアンスは処置効果に関連し得るが、心理的な因子単独では、ＭＳＴにおける３倍の増加またはＳＶ単独を用いた患者における完全な腫瘍後退をもたらさないようである。マウスモデルにおいて観察された腫瘍増殖の阻害は、ＳＶ中の成分の同じ組み合わせが直接的な抗腫瘍または免疫調節活性を有し得るという仮説をさらに支持する。
【００５０】
進行したＮＳＣＬＣの大きな臨床試験には、しばしば、長く生存する少数の患者がいる。偶然または選択の偏りによって、このような患者がこの集団中に過剰に存在すると議論され得る。これは、貧弱な予後状態の多くの例およびＳＶが開始された場合のこの集団における失敗した処置前歴が原因ではなさそうである。さらに、ＳＶ単独を用いた後の完全および部分的な患者の腫瘍抑制ならびに改善したＫＰＳは、ＳＶに対する目的の応答であり、これは、患者の違いまたは患者数によって影響されない。長期生存の潜在的な原因は、相対的にほとんど関心を受けていないが、そのような研究は、改善された癌処置に対する糸口をもたらし得る。これらの可能な原因のうちで、食事補助は、広範にアクセス可能であり、そしていくつかは科学的な研究によって支持されている。特定の食事補助を使用するこのアプローチは、２リード患者（２  ｌｅａｄ  ｐａｔｉｅｎｔ）およびこの集団によって摂取された。
【００５１】
ＮＳＣＬＣにおける生存に関する周知の予後指標としては、疾患の段階、ＫＰＳ、および体重減少が挙げられる。ＫＰＳ値は、ＳＶ使用後５ヶ月で、５４＋１２から９０＋１５の平均に増加した。以前の研究において、ＳＶ処置群の第ＩＩＩ段階および第ＩＶ段階のＮＳＣＬＣ患者のＫＰＳがまた改善されたが、未処理のコントロール群においては減少した；同様に、ＭＳＴがまた、有意に改善された（３倍）。体重のデータは、現在の研究において利用できなかった。しかし、以前の研究において、体重変化は、ＳＶ処置群において−２．１＋２．３％であったが、コントロール群において−１１．６＋４．９％であった。両研究において、ＳＶを毎日、５〜４６ヶ月摂取する患者における毒性の証拠は、血液化学では認められなかった。有意に改善された動作状態および毒性がないことは、これらの患者の延長した生存時間と一致する。
【００５２】
精製されたβグルカン（例えば、レンチナン、パキマラン、ザイモサン、シゾフィラン（ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌａｎ）およびペプチドマンナン（ＫＳ−２）の免疫刺激効果および抗腫瘍効果は、十分に実証されている。他の研究により、ダイズ成分（例えば、プロテアーゼインヒビター、イノシトールヘキサホスフェート、クメスタトール（ｃｏｕｍｅｓｔｒｏｌ）、ダイドゼイン（ｄａｉｄｚｅｉｎ）、ビオカニンＡ（ｂｉｏｃｈａｎｉｎ  Ａ）、およびゲニステイン）の抗腫瘍作用が同定された。これらの成分の４つは、ＳＶ中で定量的に同定された；他の成分は、ＳＶ中に含まれる野菜中に存在することが報告されている。ＳＶ中の最も豊富な成分は、ダイズ、キノコ、およびヤエナリである。Ｐｕｒｉｎａ  Ｌａｂ  Ｃｈｏｗはすでにダイズタンパク質を含むので、キノコおよびヤエナリの抗腫瘍活性を、個々にそして組み合わせて試験した。キノコ抽出物とヤエナリ抽出物を組み合わせることにより、マウスモデルにおいて最大の腫瘍増殖阻害（８２％）をもたらし、これは、食料の特定の組合せが、より抗癌性であり得ることを示す。
【００５３】
増加した生存時間、疾患進行の減弱、および動作状態における一貫した改善と組み合わされた腫瘍応答の複数の例により、ＳＶ治療（手術および放射線治療に対するアジュバントとして）が、ＮＳＣＬＣ患者の大規模な無作為化研究においてさらに評価されるべきであることが示される。
【００５４】
（実施例２：患者の、第ＩＩＩ段階および第ＩＶ段階の非小細胞肺患者選択のフェーズＩ／ＩＩ研究）
Ｌｕｎｇ，Ｃｌｉｎｉｃ，Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐａｌａｃｋｙに１９９２年６月〜１９９４年１月まで最初に通院し、そして参加基準にあう、全ての第ＩＩＩ段階および第ＩＶ段階のＮＳＣＬＣ患者に、本研究への参加を頼んだ。ＳＶを使用していなかった全ての適格な患者を、コントロール群（１３人の患者）とした。協同的な群の第ＩＩ段階〜第ＩＩＩの調査参加基準を使用した：≦７０歳；十分に食事する能力；適切な胃腸機能、肝臓機能、腎臓機能、および心肺機能；ならびにカルノフスキー能力状態（ＫＰＳ）≧７０。除外基準は、白血球＜４，０００／ｍｌ、血小板＜１００，０００／ｍｌ、ビリルビン＞１．５ｍｇ／ｄｌ、クレアチニン＞１．５ｍｇ／ｄｌ、血糖＞２００ｍｇ／ｄｌ、以前の悪性腫瘍、心筋梗塞、制御不能の高血圧、不整脈、重篤な感染、精神医学障害、信頼性の欠如、または服薬不履行であった。参加基準に加えて、段階、以前および現在の治療、腫瘍細胞の型、年齢、性別、ＫＰＳ、およびボディーマスインデックス（ＢＭＩ）を含む生存に関する予後因子を、全ての群において比較した。１２人の患者は、ＳＶを摂取することを承諾した：処置群（ＳＶＧ）における第ＩＩＩ段階および第ＩＶ段階にある６人、ならびに毒性研究群（ＴＧ）における第Ｉ段階の５人；１人の患者は、最初、腺癌を有すると診断されたが、その患者は１９８３年に結腸癌を有することが後に同定されたので、分析から除外した。全ての患者は、標準的な従来の治療を受けた。患者には、死ぬまで続けてもらうか、または参加の日から２４ヶ月続けてもらった。
【００５５】
（研究期間、生存時間、および統計的な分析）
本研究を、処置群（ＳＶＧ）における第ＩＩＩ段階の患者および第ＩＶ段階の患者ならびにコントロール群（ＣＧ）の中央の生存時間が、同じであるというヌルの仮説（Ｈ0）を試験するために設計した。別の仮説（Ｈ2）は、２つの群のＭＳＴが異なるというものである。この研究期間は、参加日（診断の日）から２４ヶ月であった。生存時間は、参加日から死亡日またはカットオフ日までを計算した。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法およびログ−ランク試験（ｌｏｇ−ｒａｎｋ  ｔｅｓｔ）を使用して計算し、そして中央の生存時間および９５％の信頼区間を比較した。Ｗｉｌｃｏｘｏｎ  Ｒａｎｋ  ａｎｄ  Ｓｕｍ試験を使用して、この２つの群の間の平均生存時間を比較した。スチューデントｔ検定を使用して、年齢、ＫＰＳ、および患者の体重変化を比較した。
【００５６】
（診断、病期分類、および生存時間）
ＮＳＣＬＣを、組織病理学および／または細胞病理学によって診断し、そして病理学者によって再検討した。腫瘍のサイズおよび位置を、処置医師およびある放射線科医によってＸ線写真を用いて決定し、そして別の放射線科医によって再検討した。病期分類を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒに従って割り当てた。最も保存的な解釈を、分析に使用した。
【００５７】
（処置）
全ての患者を、従来の治療（放射線照射、手術、および／または化学療法を含む）を用いて処置し、ＳＶの使用とは関係なく処置医師によって選択した。ＳＶを、処置群患者の日々の食事の一部として含ませた。ＳＶを用いた処置の意図した時間は、２４時間であった；参加患者に、診断後すぐおよび全期間にわたってＳＶを摂取奨めた。ＳＶを摂取した全ての適格な患者を、この分析に含めた。
【００５８】
３０ｇの凍結乾燥ＳＶ粉末を、１カップの水または他のスープと混合し、そして毎日摂取させた。４人の患者（患者５、６、８および１０、表２）（彼らは、臨床の予約を守れなかった）以外は、全ての患者を毎月インタビューし、そして検査した。コンピューター断層撮影スキャンを、参加時に実施し、次いで、６月毎または臨床的に必要とされる場合すぐに実施した。体重およびＫＰＳを、研究参加時に評価し、そしてその後１〜３ヶ月で評価した。胸部フィルム、肺活量測定、および血液化学を、参加時および臨床的に必要とされるかまたは２ヶ月に１回実施した。
【００５９】
（栄養データ）
ＳＶのランダムなサンプルが、それらの栄養価の決定のためにＮｏｒｔｈｅａｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙに送られた。２０００カロリーの治療食の毎日の要求の百分率に基づいて、ＳＶの３０ｇの毎日の給仕（乾燥重量）は、１１ｇ（４％）の炭水化物、１１ｇ（２４％）のタンパク質、１ｍｇ未満の脂肪（ｆａｔｅ）、８ｇ（３６％）の食物繊維、１ｍｇ未満のコレステロール、１０２〜１１０ｃａｌの総食物エネルギー、および８４〜９０ｃａｌの生理学的燃料価（ｆｕｅｌ  ｖａｌｕｅ）を含む。
【００６０】
（毒性）
ＳＶの毒性は、ＳＶを摂取した全ての患者において評価された。進行した疾患および治療的毒性の混同した作用を最小化するため、５人の第Ｉ段階  ＮＳＣＬＣ患者が、ＳＶを毎日摂ることを依頼された。これらの臨床的状態が毎月評価され、そして血液化学が、参加時および１月おきに得られた。毒性の臨床的徴候（例えば、疲労、嘔吐、悪心、下痢、熱、脱毛、粘膜の潰瘍化、および皮膚発疹）が、評価された。さらに、ＮＳＣＬＣの診断前後、および毎日のＳＶ摂取前後での、食欲および性的活性の頻度の変化ならびに運動もまた、評価された。
【００６１】
（インフォームドコンセント）
臨床試験のためのプロトコルが、Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｕｂｊｅｃｔ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐａｌａｃｋｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅにより認められた。インフォームドコンセントは、処置群および毒性研究群において全ての患者から得られた。
【００６２】
（結果）
（患者の特徴）
コントロール群（ＣＧ）は、第ＩＶ段階の患者５人、第ＩＩＩＢ段階の患者４人、および第ＩＩＩＡ段階の患者４人からなっていた（表２）。その患者の年齢は、４０〜６５才で、平均５４．３±８．８才であった、参加時におけるその患者のボディマス指数（ＢＭＩ）は、１９．５〜３６．５で、平均が２６．７±５．５であり、そしてその患者のＫＰＳは、７０〜９０で、平均が７８．５±８．０であった。ＣＧ患者の３１％は、女性であった。処置群（ＳＶＧ）において、６人の患者が、適当であり、１人が女性で、２人が第ＩＶ段階であり、３人が第ＩＩＩＢ段階であり、そして１人が第ＩＩＩＡ段階であった（表３）。その患者の年齢は、４１〜５５才であり、平均４９．２±４．７才であった。参加時の患者のＢＭＩは、２４〜３０．７で、平均が２７．０±２．７であり、そして患者のカルノフスキー能力（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）尺度（ＫＰＳ）は、７０〜９０で、平均が７５±８．４であった。スチューデントｔ検定が、ＳＶＧ患者の参加時における年齢、ＢＭＩ、およびＫＰＳを、ＣＧ患者のそれらと比較するために使用され、ｐ＞０．１を与えた。
【００６３】
５人の第Ｉ段階の患者は、毒性研究群（ＴＧ）であった（表３）。研究参加時において、患者の年齢は、４１〜６８才で、平均が５４．６±１１．３才であり；その患者のＢＭＩは、２２．２〜２７．７であり、平均が２４．７±２．４であり、そしてその患者のＫＰＳは、７０〜９０であり、平均が７８．０±８．４であった。１人の他の患者（患者１２、表３）は、１９８３年に結腸癌を有し、そして再検査で転移性の結腸癌を有することが推定され、そして分析から除外された。
【００６４】
（重量変化）
参加時におけるＣＧ、ＳＶＧ、およびＴＧ患者のＢＭＩは、それぞれ、２６．７±５．５、２７±２．７、および２４．７±２．４であった（ｐ＞０．１、スチューデントｔ検定）。患者のうち、著しく重量が不足する者はおらず、そして全ての患者のＢＭＩが１９を越えていた。９人のＣＧ患者の体重が、参加後１〜３ヶ月測定され（患者１を除く）、そして全ての患者が体重の３．７〜１７．７％を失い、平均１１．６±４．９％失った（表２）。化学療法を受けていなかったＳＶＧ患者において、参加後最初の７ヶ月以内は変化がないかまたは体重の１．５％未満を失い；同時に化学療法を受けた患者は、４．８％および５．２％を失った（表３）。同様に、化学療法を用いて処置された２人のＣＧ患者（患者９および１３、表２）は、平均（１１．６％）より多い体重（それぞれ、１７．７％および１６．４％）を失った。２つの群の間の体重の変化を比較した場合（ｐ＜０．０１）、参加後最初の７ヶ月以内のＳＶＧ患者の平均体重損失は、２．１±２．３％であった。
【００６５】
ＴＧ患者は、参加後４〜１２ヶ月に測定された体重は、増加したかまたは変化がないかのいずれかで、平均重量で４．０±３．９％増加した。不適格な患者（患者１２）は、体重の変化を示さなかった。
【００６６】
（能力状態）
参加後最初の３ヶ月以内は、実質的に全てのＣＧ患者が急速に悪化し、すなわち、患者のＫＰＳは、４０〜７０、平均５５．４±１１．３（参加時におけるＫＰＳと比較して、ｐ＜０．０１）まで低下した（表３）。１人の患者を除いて、ＳＶＧ患者の状態は改善したかまたは同じままであり、そして患者のＫＰＳは、６０〜９０で、平均が８０±１３（参加時におけるＫＰＳと比較してｐ＞０．１）であった（表４）。参加後のＣＧおよびＳＶＧの患者のＫＰＳが比較され、ｐ＜０．０１を得た。
【００６７】
化学療法を受けなかったＳＶＧ患者の４人は、ＫＰＳの増加を示したかまたは変化を示さなかった。同時に化学療法を用いて処置された２人の患者において、ＫＰＳが減少したか、または変化がなかった（表４）。全てのＴＧ患者の状態および不適格な患者（患者１２）の状態は改善し、そして全ての患者が、２４ヶ月目において生存し、そして治り、９０のＫＰＳを有した。
【００６８】
（表３．患者の特徴：ＳＶaの非摂取）
【００６９】
【表４】
0004913968.tif 000008
ａ：省略は以下の通りである：ＳＶ、選択された野菜；Ｍ、男性；Ｆ、女性；Ｒ、放射線治療；Ｃ、化学療法；Ｓ、手術；ＳＣ、Ｒ、ＳまたはＣ無しの支持的療法；ＮＡ、利用不可能；ＫＰＳ、カルノフスキー能力尺度；ＢＭＩ、ボディマス指数。
ｂ：肺癌についての国際病期分類（ｓｔａｇｉｎｇ）系。
ｃ：括弧内の処置後の月数
ｄ：括弧内の測定の間の月数を有する最初の往診と後の往診との間に失われた重量の百分率；最初の訪問で測定された重量が、分母として使用された。
【００７０】
（表４．ＳＶaを摂取した患者の特徴）
【００７１】
【表５】
0004913968.tif 000009
ａ：略語の定義のために表２の脚注を参照のこと。
ｂ：肺癌の国際病期分類系
ｃ：括弧内の処置後の月数
ｄ：括弧内の測定の間の月数を有する最初の往診と後の往診との間に失われた重量の百分率；最初の訪問で測定された重量が、分母として使用された。
ｅ：患者７は、両方の副腎に病巣を有するが、生検は実施されなかった。
ｆ：患者１２は、１９８３年に結腸癌を有し、そして分析から除外された。彼女の肺腫瘍は、転移性結腸癌であると推定された。Ｎ／Ａ、適用不可能。
【００７２】
（生存時間）
ＣＧ患者は、１〜１２ヶ月生存し、そして全てが期限日前に死亡し、平均生存時間は、４．８±３．０ヶ月であった（表３）。生存時間の中央値は、３〜７ヶ月の９５％の信頼区間を有する４ヶ月であった（図５）。最も悪い生存者（患者６、１０および１２）が評価から除外される場合、残りの患者は、３〜１２ヶ月生き残り、そして生存時間の中央値は、４〜７ヶ月の９５％の信頼区間を有する４．５ヶ月で、平均生存時間は、５．７±３．０ヶ月であった。
【００７３】
ＳＶＧ患者は、４〜１７ヶ月の間ＳＶを摂取した。生存時間の中央値は、１５．５ヶ月であり、そしてその９５％の信頼区間は９〜１８ヶ月であり、そして１人の患者は、２４ヶ月を越えて生存した（図５）。ＳＶＧおよびＣＧ患者（患者６、１０、および１２を含むかまたは除外する）の生存時間の中央値を比較したログランク（ｌｏｇ−ｒａｎｋ）試験（ｐ＜０．０１）において、ＳＶＧ患者の生存時間の中央値は、ＣＧ患者のその中央値より有意に長いことを示した。従って、Ｈ0は、データにより支持されず、そして拒絶されるが、Ｈ2は、支持されかつ認められる。患者１が期限日に死んでいたと仮定される場合（表４）、次いで小さいサンプルサイズのためのＷｉｌｃｏｘｏｎ  Ｒａｎｋ  ａｎｄ  Ｓｕｍ試験が使用され得る。ＳＶＧおよびＣＧ患者の平均生存時間は、それぞれ１５および４．８ヶ月（または最も悪い生存者を除外する５．７ヶ月）（ｐ＜０．０１）であり、前者が後者より有意に長いことを示した。再びＨ0は、データにより支持されず、そして拒絶されるが、しかしＨ2は、支持されかつ認められる。
【００７４】
１人の患者（患者７）は、両方の副腎に病巣を有したが、生検は、実施されなかった。彼は、毒性評価のみについて第Ｉ段階として分類された。１人の他の患者（患者１２）は、１９８３年に結腸癌を有し、そして再検査において転移性結腸癌を有すると推定された。両方の患者が２４ヶ月を越えて生存しかつ治ったが、彼らは生存分析に含まれなかった。
【００７５】
（ＳＶを摂取する患者の毒性評価）
ＳＶを摂取した全ての患者（表４）は、毒性の臨床学的徴候を示さなかった（材料と方法を参照のこと）。患者らの血液化学データは、有意な血液学的腎性毒性または血液学的肝性毒性を生じないことを示した。５人の第Ｉ段階のＴＧ患者は、１７ヶ月〜２４ヶ月間毎日、ＳＶを摂取した（表４）。全ては、化学療法ではなく、放射線治療および／または手術により処置した。これらの患者のうち、体重の減少、出血、または胃腸の機能不全、神経学的機能不全、または心肺の機能不全のいずれかの臨床的症状を示したものはいなかった。全ての患者が、２４ヶ月の研究期間の終わりに生存しており、かつ安定な腫瘍を有して元気であった。彼らは、日常の活動（毎日の全時間労働、運動、および性行為を含む）を維持または取り戻した。毒性の臨床的徴候を、検出しなかった。研究期間中の新たな腫瘍を発症する患者はいなかった。何人かの患者は、ＳＶを摂取後、満腹または肥満の感覚を報告し、何人かの患者は、毎日３０ｇのＳＶを消費することが難しいと分かった。数人の患者は、ＳＶの味を好まなかった。それにもかかわらず、５人全てのＴＧ患者は、１７ヶ月よりも長期間、毎日ＳＶを摂取した。
【００７６】
（議論）
この予備的な研究は、異なる型の抗腫瘍成分を含む食物の組み合わせの毎日の摂取が、第ＩＩＩ段階および第ＩＶ段階のＮＳＣＬＣを有する患者のためになり得るという仮説を試験する。いくつかの野菜は、免疫調節活性または抗腫瘍活性を有する分子的に定義された成分を含む（表１）。十分に文献で証明されているが、個々の活性は適度な効力のみを有する。これらは、作用の異なる機構を有し、従って、一緒に使用される場合、相乗的に作用し得る。これらの抗腫瘍の本質は、毒性ではない。癌患者の毎日の食事にそれらを添加することは、最小限の危険性を招く。
【００７７】
従来の治療は、第ＩＩＩＢ段階および第ＩＶ段階のＮＳＣＬＣに最低限の利益のみを提供する。第ＩＩＩＢ段階および第ＩＶ段階のＮＳＣＬＣ患者の生存時間の中央値は、通常、短い。従って、従来の治療の干渉を伴なわないで栄養補助食品を患者の毎日の食事に添加することは、理論的であると判断され、そして適切な臨床観察が、２４ヶ月以内に達成され得る。
【００７８】
ＳＶＧ患者の数は小さいが、ＣＧ患者とＳＶＧ患者との間での生存時間の中央値における違いは、大きい（３倍）。ログ−ランク試験は、ｐ＜０．０１および２つの生存時間の中央値の９５％の信頼区間において重複しないことを示し、このことは、ＳＶＧ患者とＣＧ患者との間の有意な違いを示す。さらに、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ  Ｒａｎｋ  Ｓｕｍ試験（これは、小さなサンプルサイズの群を比較するためにまた使用され得る）を使用して、ＳＶＧ患者の生存時間の平均はまた、ＣＧ患者の生存時間よりも統計学的に長い（ｐ＜０．０１）。さらに、ずっとより保存的な評価を用いて、最も短い生存を有するＣＧ患者（患者６、１０、および１２）が、分析から排除される場合、ＣＧ患者の生存時間の中央値および生存時間の平均はなお、ＳＶＧ患者の生存時間の中央値および生存時間の平均とは、有意に異なる（ｐ＜０．０１）。
【００７９】
ほとんどの患者は、意図した期間にＳＶを摂取しなかったが、全ての患者は、４ヶ月以上の間、ＳＶを摂取した。意図した期間にＳＶを摂取しなかったことは、主に、ＳＶの効力における動機付けおよび信頼の欠失、３０ｇのＳＶ粉末を毎日摂取することにおける退屈さおよび単調感、高繊維、低脂肪食物に不慣れである患者の味の好み、肥満化、満腹感、ならびに癌に関連する食欲不振に起因した。患者３を除いて、ＳＶＧ患者（第ＩＩＩ−ＩＶ段階）は、ＴＧ患者（第Ｉ段階）よりも早くＳＶ摂取を中断した。おそらく、なぜなら、これらの患者は、上記に列挙した１つ以上の因子に対してより弱いか、またはより感受性であったからである。試みは、これらの因子の重要性をランク付けするためになされなかった。異なる持続期間についてＳＶを使用することの効力に対する以前のデータは、利用可能ではないので、偏りを避けるために分析において、これらの全ての患者を含んだ。
【００８０】
無作為化していない臨床試験を、フェーズＩＩ研究のために推薦する。患者選択における偏りを、コントロール群および研究群における患者についてのいくつかの臨床的参加基準および予後因子を用いることによって最少化し得る。本研究において、ＣＧ患者およびＳＶＧ患者における腫瘍細胞型、段階、以前の治療、同時の治療、年齢、性、ＫＰＳ、およびＢＭＩは、比較可能であった。ＫＰＳ、体重の変化、および疾患の範囲は、癌患者についての強力な生存予測変数と考えられる。これらの予後指標は、参加時にＣＧ患者およびＳＶＧ患者において比較可能であったが、ＣＧ患者において急速に低下する。対照的に、指標は、しばしば、改善されるか、または変化しないままであったか、あるいは、指標の低下は、ＳＶＧ患者において急速ではなく、そして重篤ではなかった。全てのＴＧ患者において、これらの全ての指標は、改善されるか、または変化しなかった。従って、ＳＶの摂取は、ＫＰＳおよび体重の維持または改善と関連した。
【００８１】
ＣＧ患者の生存時間の中央値は、予期された歴史的範囲内であった。生存時間の中央値および生存の平均は、ＣＧ患者についてよりもＳＶＧについて有意に長かった。ＫＰＳおよび体重の変化に関して、各々の患者は、患者自身をコントロールとして使用した。個々の患者内のこれらの変化は、患者間の違いによって、または患者数によって影響されず、そして患者の生存についての強力な予後指標である。ＳＶＧ患者ではなく、ＣＧ患者におけるこれらの生存指標における急速な衰弱は、２つの群間の観察された生存の違いと一致する。
【００８２】
生活の質ならびに薬物毒性、悪液質、および再発の回避ならびに転移性疾患は、ＮＳＣＬＣの処置における重要な変化を残す。２４ヶ月の研究期間において、５人の第Ｉ段階の患者において、検出可能な毒性は生じず、そして彼らのＫＰＳおよび体重もまた、改善した。さらに、第Ｉ段階のＮＳＣＬＣ患者における再発性腫瘍が、主に死の原因となるが、５人全ての第Ｉ段階のＴＧ患者は、２年の研究期間において再発性腫瘍を有さなかった。彼らは全て、一次放射線治療を受けた。そして１人はまた、手術を受けた。彼らの２４ヶ月の再発の無い生存は、放射線治療単独で処置された第Ｉ段階のＮＳＣＬＣ患者についての２年において肺癌に起因する５９％の再発率および５２％の死亡率あるいは、手術単独で処置された第Ｉ段階のＮＳＣＬＣ患者の３５％の２年間の再発率に比べて勝るとも劣らない。
【００８３】
ＳＶの明らかな利点は、ＳＶにおける１つ以上の抗腫瘍成分に起因し得る（表１）。β−グルカンの精製形態の抗腫瘍効果は、十分に文書で証明されており、そして宿主媒介性である。ダイズは、種々の抗腫瘍成分（例えば、プロテアーゼインヒビター、サポニン、イノシトールヘキサホスフェート、ゲニステイン、および他のフィトエストロゲン）を含む。さらに、ＮＳＣＬＣは免疫抑制疾患であり、そしてＮＳＣＬＣ細胞によって産生される免疫抑制因子は、十分に特徴付けされている。ＳＶならびに異なる抗腫瘍剤および癌患者のための免疫増強の実体を含有する食物の他の組み合わせの利点のさらなる調査が、保証される。このアプローチは、その簡単性、低コスト、そして毒性の欠失のために魅力的である。
【００８４】
この研究は、ＳＶの毎日の摂取が、安全で、無毒であり、そして全ての段階のＮＳＣＬＣ患者によって十分に耐えられることを示す。このフェーズＩ／ＩＩ研究において観察された第ＩＩＩ／ＩＶ段階のＮＳＣＬＣ患者の長期の生存は、注目すべきであり、そしてさらに大きな偽薬制御された無作為研究を保証する。肺癌の高い発病率および乏しい予後を考慮すると、生存における適度の改善は、ＮＳＣＬＣ患者に対して非常に多くの有用な添加された年に言い換えられ得る。
【００８５】
さらに、ＳＶの強力な抗腫瘍効力はまた、マウスにおける２つの腫瘍モデル（すなわち、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける肺癌腫系統ＩおよびＡ／Ｊ（Ｈ−２ａ）マウス（２，３）における肉腫Ｓ１５０９ａ）において観察された。
【００８６】
（実施例２：結腸癌）
続いて、第ＩＶ段階の結腸癌を有するＣｚｅｃｈ患者は、従来の治療およびＳＶの毎日の摂取とともに通常、長期間生存した（＞４年）。
【００８７】
ＣＴスキャンの４回のセットは、以下のデータを得た：１０／１３／８６、１１／１１／８６、１１／２６／８６、および２／１０／８７。３つの頭蓋内の増強された病巣（図２Ａ、２Ｂ、および２Ｃ）が同定された：それらの横断方向を測定した（ｍｍにおいて）。
【００８８】
図２Ａにおいて、左後方外側中央前方回（ｌｅｆｔ  ｐｏｓｔｅｒｉｏ−ｌａｔｅｒａｌ  ｍｉｄｄｌｅ  ｆｒｏｎｔａｌ  ｇｙｒｕｓ）に位置しているこの病巣は、水腫により、前側および内側で取り囲まれた。明らかな病巣の同定、変形、または心室系のシフトは、観察されなかった。この病巣は、１３ｍｍ（Ａ１）；１３．６ｍｍ（Ａ２）；８．６ｍｍ（Ａ３）と測定された；病巣の量を増強するはっきりしたカットは、この領域（Ａ４）において同定されなかった。低密度の領域により示される水腫は、際立った減少を示す。病巣がなお明らかに見えている場合、第１のＣＴスキャン、第２のＣＴスキャン、および第３のＣＴスキャンと異なって、最後のＣＴスキャンを、より高性能なスキャナー（ＧＥ９８００スキャナー）を用いて行った。従って、さらに小さな増強する病巣が、なお存在する場合、よりよく実証されるべきである。
【００８９】
図２Ｂにおいて、病巣は、鎌にすぐ隣接する左側の中心前回の内側の局面に位置していた。この病巣は、７．７ｍｍ（Ｂ１）；１１．５ｍｍ（Ｂ２）；６．７ｍｍ（Ｂ３）と測定された；病巣の量を増強するはっきりしたカットは、この領域（Ｂ４）において同定されなかった。
【００９０】
図２Ｃにおいて、病巣は、中心前回（凸状側上）に位置していた。高前頭頭頂葉の白質を含む中程度の水腫が、見られた。前中心回および後中心回が、広がり、そして隣接する溝が狭くなった。この病巣は、１１．５ｍｍ（Ｃ１）；１２．１ｍｍ（Ｃ２）；６．０ｍｍ（Ｃ３）と測定された；病巣の量を増強するはっきりしたカットは、この領域（Ｃ４）において同定されなかった。
【００９１】
（実施例３：ＡＩＤＳ処置）
ＡＩＤＳ患者は、彼のＣＤ4+が、悪化した危険なまでに低レベル（９５細胞／ｍｍ3）な状態に減少し、そして多重感染を有する場合、ＳＶ投与された。２ヶ月間のＳＶ摂取後、彼の健康は、通常レベルに改善されただけでなく、彼のＣＤ4+細胞数はまた、通常レベルまで上昇した。すなわち、２ヶ月において４７５および６ヶ月において６００を超えた。この患者は、この時間中、ＳＶの毎日の摂取を除く、任意の他の処置を受けなかった。従って、ＳＶ単独摂取後の彼のＣＤ4+細胞数における変化および健康状態は、ＳＶに対する客観的な応答であると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】  図１Ａは、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける肺腫瘍の増殖を例示するグラフである。
【図１Ｂ】  図１Ｂは、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける肺腫瘍の増殖を例示するグラフである。
【図２】  図２は、ＳＶ処置後の３つの転移性脳病巣の消失を例示する、それらの病巣のＣＴスキャンである。
【図３】  図３は、試験研究における第ＩＩＩ  Ｂ段階および第ＩＶ段階の非小細胞肺癌患者の生存期間の中央値を示す。
【図４】  図４ａは、試験研究における患者（＃９）の右小脳転移を示す。図４ｂは、試験研究における患者（＃８）の左肩甲骨のラジオグラフを示す。
【図５】  図５は、選択された野菜で処置した第ＩＩＩ段階および第ＩＶ段階の非小細胞肺癌患者ならびに選択された野菜で処置しなかった第ＩＩＩ段階および第ＩＶ段階の非小細胞肺癌患者の生存期間を例示する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図５】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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