(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004929472.tif 000073
（式中、Ｒ１はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＣＨ２ＯＨまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７基を表わし、
Ｒ６はＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｒ１６基を表わし、
Ｒ７は、（１）Ｃ１〜４アルキル、または（２）１〜２個の、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、もしくは無置換のベンゼン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾールもしくはピリジン環を表わし、
Ｒ１６は水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯＮＲ８Ｒ９基を表わし、
ＡはＣ１〜６アルキレンまたは−（Ｃ１〜３アルキレン）ｗ−Ｇ−（Ｃ１〜３アルキレン）−を表わし、
ｗは０または１を表わし、
Ｇは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１０基を表わし、
Ｒ１０は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ２はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ＣＦ３、シアノ基、ニトロ基、水酸基、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または−Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ１〜６）アルキル基を表わし、
ｍは０、１または２を表わし、ｍが２のとき、２個のＲ２は同一でも異なってもよく、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
ｘは０、１または２を表わし、
Ｂ環はベンゼンまたはピリジン環を表わし、
Ｒ３は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ４は（１）Ｃ１〜８アルキル、（４）Ｃ３〜６シクロアルキルまたは（８）１〜２個のＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ５は１〜２個のＲ１３基によって置換されているかまたは無置換のベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズジオキサンまたはキノリン環を表わし、
Ｒ１３はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ＣＦ３、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜６）アルキル、−（Ｃ１〜４アルキレン）ｙ−Ｊ−（Ｃ１〜８アルキレン）ｚ−Ｒ１４、ベンゾイルまたはチオフェンカルボニル基を表わし、Ｒ１３が２個のときそれらは同一でも異なってもよく、
ｙは０、１を表わし、
ｚは０、１を表わし、
Ｒ１４はフェニルまたはピリジル基を表わし、
Ｊは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｔ、ＮＲ１５基を表わし、
ｔは０、１または２を表わし、
Ｒ１５は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、アセチル基を表わす。）で示されるカルボン酸誘導体化合物またはその非毒性塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＣＨ２ＯＨまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７基を表わし、
Ｒ６がＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｒ１６基を表わし、
Ｒ７が、（１）Ｃ１〜４アルキル、または（２）１〜２個の、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、もしくは無置換のベンゼン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾールもしくはピリジン環を表わし、
Ｒ１６が水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯＮＲ８Ｒ９基を表わし、
ＡがＣ２〜４アルキレンまたは−（Ｃ１〜２アルキレン）ｗ−Ｇ−（Ｃ１〜２アルキレン）−を表わし、
ｗが０または１を表わし、
Ｇが酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１０基を表わし、
Ｒ１０が水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ２がＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ＣＦ３、またはシアノ基を表わし、
Ｂがベンゼンまたはピリジン環を表わし、
ｍが０または１を表わし、
Ｒ３が水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ４がＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または１〜２個のＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ５が１〜２個のＲ１３基によって置換されているかまたは無置換のベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズジオキサンまたはキノリン環を表わし、
Ｒ１３がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ＣＦ３、シアノ、または−（Ｃ１〜４アルキレン）ｙ−Ｊ−（Ｃ１〜８アルキレン）ｚ−Ｒ１４を表わし、
ｙが０を表わし、
Ｊが酸素原子を表わし、
ｚが１を表わし、
Ｒ１４がフェニルである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体化合物またはその非毒性塩。
【請求項３】
化合物が、
（１） ４−［２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸メチルエステル、
（２） ４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸メチルエステル、
（３） ４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸ブチルエステル、
（４） ４−［２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（５） ４−［２−［２−（４−ペンチルフェニル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（６） ４−［２−［２−［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（７） ４−［４−シアノ−２−［３−シクロプロピル−２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（８） ４−［２−［３−シクロプロピル−２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（９） ４−［４−シアノ−２−［４−メチル−２−（１−ナフチル）ペンタノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（１０） ４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（１１） ４−［４−フルオロ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（１２） ４−［４−クロロ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（１３） ４−［４−メチル−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（１４） ４−［４−シアノ−２−［２−（４−メチル−１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（１５） ４−［４−シアノ−２−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（１６） ４−［４−シアノ−２−［２−（４−メトキシ−１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（１７） ４−［４−エチニル−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（１８） ４−［４−シアノ−２−［２−（ベンゾチオフェン−３−イル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（１９） ４−［４−シアノ−２−［２−（４−フルオロ−１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（２０） ４−［４−シアノ−２−［２（Ｒ）−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（２１） ４−［５−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（２２） ５−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ペンタン酸、
（２３） ３−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］プロピオン酸、
（２４） ３−［４−シアノ−２−［４−メチル−２−（１−ナフチル）ペンタノイルアミノ］フェニル］プロピオン酸、
（２５） ４−［４−シアノ−２−［２−（１，４−ベンズジオキサン−５−イル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（２６） ４−［４−シアノ−２−［２−（２−メチル−１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（２７） ４−［４−シアノ−２−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（２８） ４−［４−シアノ−２−［２−（インドール−３−イル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸、
（２９） ４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタノール、
（３０） Ｎ−［４−［２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタノイル］−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホンアミド、
（３１） Ｎ−［４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタノイル］−ベンゼンスルホンアミド、
（３２） Ｎ−［４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタノイル］−メタンスルホンアミド、
（３３） ２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］ベンジルチオ酢酸、
（３４） ４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］ベンジルチオ酢酸、
（３５） ４−シアノ−２−［４−メチル−２−（１−ナフチル）ペンタノイルアミノ］フェニルオキシ酢酸エチルエステル、
（３６） ４−シアノ−２−［４−メチル−２−（１−ナフチル）ペンタノイルアミノ］フェニルオキシ酢酸
（３７） ４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］ベンジルオキシ酢酸、
（３８） Ｎ−［３−（４−ヒドロキシブチル）ピリジン−４−イル］−２−ナフチルプロパンアミド、
（３９） ４−［４−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］ピリジン−３−イル］ブタン酸、
（４０） Ｎ−メチル−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］ベンジルアミノ酢酸、
（４１） ２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］ベンジルアミノ酢酸、
（４２） ４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸（２−ヒドロキシ）エチルエステル、
（４３） ４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸ジエチルアミノカルボニルメチルエステル、
（４４） ４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸エトキシカルボニルメチルエステル、
（４５） ４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸ジメチルアミノカルボニルメチルエステル、または
（４６） ４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸（２−メトキシ）エチルエステルである請求項１に記載のカルボン酸誘導体化合物またはその非毒性塩。
【請求項４】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体化合物またはその非毒性塩を有効成分として含有するプロスタグランジンＥ２受容体拮抗剤。
【請求項５】
プロスタグランジンＥ２受容体がＥＰ３および／またはＥＰ４である請求項４記載の拮抗剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はカルボン酸誘導体に関する。さらに詳しくは、一般式（Ｉ）
0004929472.tif 000002
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるカルボン酸誘導体、その非毒性塩、その製造方法またはそれらを有効成分として含有する薬剤に関する。
背景技術
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、ＰＧＥ２受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することがわかってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４つあり、それぞれＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれている［Ｊ．Ｌｉｐｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，１２，３７９−３９１（１９９５）］。
これらのサブタイプのうち、ＥＰ３受容体は、末梢神経の情報伝達、中枢における発熱反応の制御、脳内ニューロンに発現して記憶の形成、血管の新生、腎尿細管に発現し原尿の再吸収、子宮収縮作用、ＡＣＴＨ産生、血小板凝集に関与しているし、また血管平滑筋、心臓や消化管にも発現している。また、ＥＰ４受容体はＴＮＦ−α産生抑制、ＩＬ−１０産生増強に関与していると考えられている。
これらのことより、ＥＰ３受容体および／またはＥＰ４受容体に強く結合し、拮抗作用を示する化合物は、ＥＰ３および／またはＥＰ４受容体の活性化による疾患、例えば、疼痛（癌性、骨折時、手術後、抜歯後等）、アロディニア、ハイパーアルゲシア、掻痒、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、透析時の種々の症状、喘息、鼻炎、くしゃみ、頻尿、神経因性膀胱、排尿障害、射精障害、解熱、全身性炎症反応、学習障害、アルツハイマー、ガン（癌形成、増殖、転移）、網膜症、赤斑、熱傷、火傷、ステロイド焼け、腎不全、腎症、急性腎炎、慢性腎炎、血液電解質異常、切迫早産、切迫流産、月経過多、月経困難症、子宮内膜症、月経前症候群、生殖障害、ストレス、不安、鬱、心身症、精神障害、血栓症、塞栓症、一過性虚血発作、脳梗塞、アテローム、臓器移植、心筋梗塞、心不全、高血圧、動脈硬化、循環障害とこれに伴う潰瘍、神経障害、血管性痴呆、浮腫、種々の関節炎、リウマチ、下痢、便秘、胆汁排泄障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、および／または骨疾患（骨粗鬆症、関節リューマチ、変形性関節症、骨形成異常等）、ガン（ガン形成、ガン増殖、ガンの臓器転移、ガンの骨転移、ガンの骨転移に伴う高カルシウム血症等）、全身性肉芽腫、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリトマトーデス、ＡＩＤＳ等）、アレルギー（アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、乾癬等）、アトピー（アトピー性皮膚炎等）、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、神経細胞死、アルツハイマー、肺傷害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、心筋虚血、川崎病、熱傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、多臓器不全等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられる。また、睡眠異常、血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用であると考えられる。
発明の開示
本発明者らは、ＰＧＥ２受容体、とりわけそのサブタイプであるＥＰ３および／またはＥＰ４受容体に特異的に結合し、拮抗作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討を行なった結果、一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体が目的を達成できることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、（１）一般式（Ｉ）
0004929472.tif 000003
（式中、Ｒ１はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７またはＣＯＮＲ８Ｒ９基を表わし、
Ｒ６はＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｒ１６基を表わし、
Ｒ７は、（１）Ｃ１〜４アルキル、または（２）１〜２個の、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、もしくは無置換の（２−１）Ｃ６〜１２の単環あるいは二環の炭素環基または（２−２）少なくとも１個の窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する５〜１５員の単環あるいは二環の複素環基、または（３）前記の置換もしくは無置換の炭素環または複素環が置換したＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ１６は水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯＮＲ８Ｒ９基を表わし、
ＡはＣ１〜６アルキレンまたは−（Ｃ１〜３アルキレン）ｗ−Ｇ−（Ｃ１〜３アルキレン）−を表わし、
ｗは０または１を表わし、
Ｇは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１０基を表わし、
Ｒ１０は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ２はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ＣＦ３、シアノ基、ニトロ基、水酸基、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または−Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ１〜６）アルキル基を表わし、
ｍは０、１または２を表わし、ｍが２のとき、２個のＲ２は同一でも異なってもよく、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
ｘは０、１または２を表わし、
Ｂ環はＣ５〜７の単環炭素環、または少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子含有する５〜７員の単環複素環を表わし、
Ｒ３は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ４は（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８アルキニル、（４）Ｃ３〜６シクロアルキル、（５）水酸基、（６）Ｃ１〜４アルコキシ、（７）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、または（８）１〜２個の、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、フェニルおよびＣ３〜６シクロアルキル基から選ばれる基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ５は１〜２個のＲ１３基によって置換されているか、もしくは無置換のＣ５〜１０の単環または二環の炭素環、または少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環または二環の複素環を表わし、
Ｒ１３はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ＣＦ３、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜６）アルキル、−（Ｃ１〜４アルキレン）ｙ−Ｊ−（Ｃ１〜８アルキレン）ｚ−Ｒ１４、ベンゾイルまたはチオフェンカルボニル基を表わし、Ｒ１３が２個のときそれらは同一でも異なってもよく、
ｙは０、１を表わし、
ｚは０、１を表わし、
Ｒ１４はフェニルまたはピリジル基を表わし、
Ｊは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｔ、ＮＲ１５基を表わし、
ｔは０、１または２を表わし、
Ｒ１５は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、アセチル基を表わす。）で示されるカルボン酸誘導体、またはそれらの非毒性塩、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
発明の詳細な説明
本発明において、Ｃ１〜４アルキルとはメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、Ｃ１〜６アルキルとはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、Ｃ１〜８アルキルとはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、Ｃ２〜６アルケニルとはエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、Ｃ２〜８アルケニルとはエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、Ｃ２〜６アルキニルとはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、Ｃ２〜８アルキニルとはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、Ｃ１〜４アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびこれらの異性体基である。
本発明において、Ｃ１〜６アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびこれらの異性体基である。
本発明において、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキルとしては、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、ブトキシメチルおよびこれらの異性体基が挙げられる。
本発明において、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシとしては、例えばメトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシブトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、エトキシブトキシおよびこれらの異性体基が挙げられる。
本発明において、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルとはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、Ｃ１〜２アルキレンとはメチレン、エチレンおよびこれらの異性体基である。
本発明において、Ｃ１〜３アルキレンとはメチレン、エチレン、トリメチレンおよびこれらの異性体基である。
本発明において、Ｃ１〜４アルキレンとはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびこれらの異性体基である。
本発明において、Ｃ１〜６アルキレンとはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンおよびこれらの異性体基である。
本発明において、Ｃ１〜８アルキレンとはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンおよびこれらの異性体基である。
本発明において、Ｃ２〜４アルキレンとはエチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびこれらの異性体基である。
本発明において、Ｃ３〜６シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
本発明において、Ｃ６〜１２の単環または二環の炭素環とは、、Ｃ６〜１２の不飽和、一部飽和または飽和の単環または二環の炭素環であり、例えば、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセン、ベンゼン、インデン、ナフタレン、インダン、テトラハイドロナフタレン環が挙げられる。
本発明において、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する５〜１５の単環または二環の複素環とは、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の窒素原子と１個の酸素原子、または１個の窒素原子と１個の硫黄原子を含有する５〜１５員の不飽和、一部飽和または飽和の単環または二環の複素環であり、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンズジオキサン、チエノピリジン、インドリン、イソインドリン、１，３−ジオキサインダン、クロマン、イソクロマン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン環が挙げられる。
本発明においてＣ５〜７の単環炭素環とは、Ｃ５〜７の不飽和、一部飽和または飽和の単環炭素環であり、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼンが挙げられる。
本発明において、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する５〜７員の単環複素環とは、１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する５〜７員の単環複素環であり、例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、アゼピン環が挙げられる。
本発明においてＣ５〜６の単環炭素環とは、Ｃ５〜６の不飽和、一部飽和または飽和の単環炭素環であり、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼンが挙げられる。
本発明において１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する５〜６員の単環複素環としては、例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン環が挙げられる。
本発明において、Ｃ５〜１０の単環または二環の炭素環とは、Ｃ５〜１０の不飽和、一部飽和または飽和の単環または二環の炭素環であり、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、インダン、インデン、ナフタレン、テトラハイドロナフタレンが挙げられる。
本発明において、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環または二環の複素環とは、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の窒素原子と１個の酸素原子、または１個の窒素原子と１個の硫黄原子を含有する５〜１０員の不飽和、一部飽和または飽和の単環または二環の複素環であり、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンズジオキサン、チエノピリジン、インドリン、イソインドリン、１，３−ジオキサインダン、クロマン、イソクロマン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン環が挙げられる。
本発明において、１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する５〜１０員の単環または二環の複素環とは、１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の窒素原子と１個の酸素原子、または１個の窒素原子と１個の硫黄原子を含有する５〜１０員の不飽和、一部飽和または飽和の単環または二環の複素環であり、例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンズジオキサン、インドリン、イソインドリン、１，３−ジオキサインダン、クロマン、イソクロマン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン環が挙げられる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル基、アルキレン基には直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学異性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、１体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の化合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
より好ましい本発明化合物は、一般式（Ｉ）中、
Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７またはＣＯＮＲ８Ｒ９基を表わし、
Ｒ６がＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｒ１６基を表わし、
Ｒ７が、（１）Ｃ１〜４アルキル、または（２）１〜２個の、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、もしくは無置換の（２−１）Ｃ６〜１２の単環あるいは二環の炭素環基または（２−２）少なくとも１個の窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する５〜１５員の単環あるいは二環の複素環基、または（３）前記の置換もしくは無置換の炭素環または複素環が置換したＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ１６が水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯＮＲ８Ｒ９基を表わし、
ＡがＣ２〜４アルキレンまたは−（Ｃ１〜２アルキレン）ｗ−Ｇ−（Ｃ１〜２アルキレン）−を表わし、
ｗが０または１を表わし、
Ｇが酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１０基を表わし、
Ｒ１０が水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ２がＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ＣＦ３、またはシアノ基を表わし、
ＢがＣ５〜６の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する５〜６員の単環複素環を表わし、
ｍが０または１を表わし、
Ｒ３が水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ４がＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または１〜２個のＣ３〜６シクロアルキル基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ５が１〜２個のＲ１３基によって置換されているか、もしくは無置換のＣ５〜１０の単環または二環の炭素環、または１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する５〜１０員の単環または二環の複素環を表わし、
Ｒ１３がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ＣＦ３、シアノ、または−（Ｃ１〜４アルキレン）ｙ−Ｊ−（Ｃ１〜８アルキレン）ｚ−Ｒ１４を表わし、
ｙが０を表わし、
Ｊが酸素原子を表わし、
ｚが１を表わし、
Ｒ１４がフェニルである化合物またはその非毒性塩である。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中、好ましいＲ１はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７またはＣＯＮＲ８Ｒ９基（基中、好ましいＲ７は（１）Ｃ１〜４アルキル、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、もしくは無置換のシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセン、ベンゼン、インデン、ナフタレン、インダン、テトラハイドロナフタレン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンズジオキサン、チエノピリジン、インドリン、イソインドリン、１，３−ジオキサインダン、クロマン、イソクロマン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン環、または（３）前記（２）の環が置換したＣ１〜２アルキル基であり、特に好ましいＲ７は（１）Ｃ１〜４アルキル、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、もしくは無置換のベンゼン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン環、または（３）前記（２）の環が置換したＣ１〜２アルキル基を表わし、その他の記号は前記を同じ意味を表わす。）である。
本発明化合物中、具体的なＢ環は、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、アゼピン環である。
好ましくはシクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンであり、特に好ましくはシクロヘキサン、ベンゼン、チオフェン、ピリジン環である。
本発明化合物中、具体的なＲ５は１〜２個のＲ１３基（前記と同じ意味を表わす。）によって置換されているか、もしくは無置換のシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、インダン、インデン、ナフタレン、テトラハイドロナフタレン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンズジオキサン、チエノピリジン、インドリン、イソインドリン、１，３−ジオキサインダン、クロマン、イソクロマン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン環である。
好ましくは１〜２個のＲ１３基（前記と同じ意味を表わす。）によって置換されているか、もしくは無置換のシクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、テトラハイドロナフタレン、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズジオキサン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン環であり、特に好ましくは１〜２個のＲ１３基（前記と同じ意味を表わす。）によって置換されているか、もしくは無置換のベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズジオキサン、キノリン環である。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中、具体的な化合物としては、実施例で示す化合物が挙げられる。
［塩］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する非毒性塩に変換される。本明細書中、非毒性塩とは、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、水和物等が挙げられる。非毒性塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。
適当な塩として、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
適当な酸付加物塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換することもできる。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、例えば以下の方法によって製造することができる。
（１）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１がＣＯＯＨ基である化合物、すなわち一般式（Ｉａ）
0004929472.tif 000004
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（Ｉｂ−１）
0004929472.tif 000005
（式中、Ｒ６−１はＣ１〜６アルキルを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアルカリ条件下で加水分解することにより製造することができる。
アルカリ条件下での加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはそれらの混合溶媒等）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）の水溶液を用いて、−１０〜９０℃で行なわれる。
（２）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１がＣＨ２ＯＨ基である化合物、すなわち一般式（Ｉｃ）
0004929472.tif 000006
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（Ｉａ）で示される化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。
還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジグリム等）中、ボラン錯体を用いて、０〜５０℃で行なわれる。
（３）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１がＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７基およびＣＯＮＲ８Ｒ９基である化合物、すなわち一般式（Ｉｄ）
0004929472.tif 000007
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、および一般式（Ｉｅ）
0004929472.tif 000008
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（Ｉａ）で示される化合物と、一般式（ＩＩ−１）
Ｈ２ＮＳＯ２Ｒ７    （ＩＩ−１）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）または一般式（ＩＩ−２）        ＨＮＲ８Ｒ９        （ＩＩ−２）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、アセトン、アセトニトリル、ジエチルエーテルまたはそれらの混合溶媒等）中、三級アミン（ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素等）を用いるか、または酸ハライド（塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン等）を用いて、０〜５０℃で反応させることにより行なわれる。（４）一般式（Ｉｂ−１）で示される化合物は、一般式（ＩＩＩ）
0004929472.tif 000009
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＶ）
0004929472.tif 000010
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応は、前記した方法により行なわれる。
（５）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１がＣＯＯＲ６−２基（基中、Ｒ６−２は−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｒ１６基を表わす。）である化合物、すなわち一般式（Ｉｂ−２）
0004929472.tif 000011
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（Ｉａ）で示される化合物と、一般式（Ｖ）
Ｘ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｒ１６  （Ｖ）
（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、その他の記号はすべて前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル等）中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウム等を用いて、０〜５０℃で反応させることにより行なわれる。
一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。例えば、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物のうち４−（２−アミノフェニル）ブタン酸メチルエステルは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２６（１８），３４４３−３４５２（１９９６）に記載されている。
また、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、次の反応工程式Ａに従って製造することができる。さらに一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の一部は反応工程式Ｂに従って製造することもできる。
0004929472.tif 000012
0004929472.tif 000013
反応工程式中、
Ａ１はＣ１〜６アルキレンを表わし、
Ｇ１はＯＨ、ＳＨ、ＮＨＲ１０を表わし、
Ｇ２はＳ、ＮＲ１０を表わし、
Ａｃはアセチル基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
さらに一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の反応工程式Ｃ、Ｄ−１またはＤ−２に従って製造することもできる。
0004929472.tif 000014
0004929472.tif 000015
0004929472.tif 000016
反応工程式中、
ＡＡはＣ２〜６アルケニレンを表わし、
Ａ２はＣ２〜６アルキレンを表わし、
Ｗ１は水酸基の保護基を表わし、
Ｗ２はアミノ基の保護基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
また、本発明における出発物質および各試薬は、それ自体公知であるか、公知の方法により製造することができる。
本発明において水酸基、アミノ基がある場合は、前もってそれぞれ相応しい保護基を導入した化合物を用いて種々の反応に付した後、脱保護反応、例えばアルカリ加水分解、酸性条件下における脱保護反応、加水素分解による脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造される。
当業者には容易に理解できることであるが、水酸基の保護基としてはメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベンジル基が挙げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。
アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基が挙げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１に記載されたものが用いられる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［本発明化合物の薬理活性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＰＧＥ２受容体、とりわけそのサブタイプであるＥＰ３および／またはＥＰ４受容体に強く結合し、拮抗する。
プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた下記の受容体結合実験によりこの薬理活性を確認した。
（ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験
スギモト（Ｓｕｇｉｍｏｔｏ）らの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７，６４６３−６４６６（１９９２））に準じて、プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウスＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３α、およびＥＰ４）をそれぞれ発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とした。
調製した膜画分（５０μｌ）、３Ｈ−ＰＧＥ２を含む反応液（１５０μｌ）を室温で１時間インキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した３Ｈ−ＰＧＥ２をガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。
Ｋｄ値とＢｍａｘ値は、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ  ｐｌｏｔｓから求めた［Ａｎｎ，Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．５１，６６０（１９４９）］。非特異的結合は過剰量（２．５μＭ）の非標識ＰＧＥ２の存在下での結合として求めた。本発明化合物による３Ｈ−ＰＧＥ２結合阻害作用の測定は、３Ｈ−ＰＧＥ２（２．５ｎＭ）および本発明化合物を各種濃度で添加して行なった。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いた。
バッファー：リン酸カリウム（１０ｍＭ，ｐＨ６．０），ＥＤＴＡ（１ｍＭ），ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ），ＮａＣｌ（０．１Ｍ）。
各化合物の解離定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求めた。結果を表１に示す。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｃ］／Ｋｄ））
0004929472.tif 000017
（ｉｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いたＥＰ３拮抗活性測定実験
スギモト（Ｓｕｇｉｍｏｔｏ）らの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７，６４６３−６４６６（１９９２））に準じて、マウスＥＰ３レセプターサブタイプを発現したＣＨＯ細胞を調製した。これを９６ウエルマイクロプレートに１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播種し、２日間培養し実験に供した。各ウェルをＰＢＳ（１００μｌ）で洗浄した後、Ｆｕｒａ−２ＡＭを６０分間取り込ませた。ＨＥＰＥＳ溶液にて洗浄後、３７℃で試験化合物とＰＧＥ２（１０ｎＭ）を添加し、細胞内カルシウム濃度の変化を測定した。すなわち、３４０／３８０ｎｍの波長光で励起し、５１０ｎｍの蛍光を測定して、その蛍光強度比を求めた。
なお、試験化合物のアンタゴニスト作用はＰＧＥ２（１０ｎＭ）単独での反応に対する抑制率として算出し、ＩＣ５０値を求めた。
（ｉｉｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いたＥＰ４拮抗活性測定実験
ニシガキ（Ｎｉｓｈｉｇａｋｉ）らの方法（ＦＥＢＳ  ｌｅｔｔ．，３６４，３３９−３４１（１９９５））に準じて、マウスＥＰ４レセプターサブタイプをそれぞれ発現したＣＨＯ細胞を調製し、２４ウエルマイクロプレートに１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播種し、２日間培養し実験に供した。各ウェルをＭＥＭ（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｍｅｄｉｕｍ）（５００μｌ）で洗浄した後、ａｓｓａｙ  ｍｅｄｉｕｍ（ＭＥＭ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  １ｍｍｏｌ／Ｌ  ＩＢＭＸ，１％ＢＳＡ）（４５０μｌ）を加え、３７℃で１０分間インキュベーションした。その後、ＰＧＥ２単独、またはこれと試験化合物を共に含む溶液（５０μｌ）を添加し、反応を開始し、３７℃で１０分間反応した後、氷冷ＴＣＡ（１０％  ｗ／ｖ）（５００μｌ）を添加して反応を停止させた。この反応液を１回凍結（−８０℃）、融解を行なった後、スクレイパーで細胞をはがし１３，０００ｒｐｍで３分間遠心分離して得られる上清を用いて、ｃＡＭＰ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔにてｃＡＭＰ濃度を測定した。すなわち、この上清１２５μｌに［１２５Ｉ］ｃＡＭＰ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）のバッファー（ｂｕｆｆｅｒ）を加え５００μｌとし、これを０．５ｍｏｌ／Ｌ  トリ−ｎ−オクチルアミンのクロロホルム溶液１ｍｌと混和し、クロロホルム層中のＴＣＡを除去したのち、水層をサンプルとして［１２５Ｉ］ｃＡＭＰ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔに記載されている方法に順じ、サンプル中のｃＡＭＰ量を定量した。  なお、試験化合物のアンタゴニスト作用（ＩＣ５０値）は、ＰＧＥ２単独でｓｕｂｍａｘｉｍａｌなｃＡＭＰ産生作用を示す濃度である１００ｎＭの反応に対する抑制率として算出し、ＩＣ５０値を求めた。
上記の実験の結果より、本発明化合物が、強力なＥＰ３および／またはＥＰ４受容体拮抗活性を有することが判った。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＰＧＥ２受容体に結合し、拮抗作用を示すため有用である。とりわけ、サブタイプＥＰ３および／またはＥＰ４に結合し、受容体に拮抗するため、疼痛（癌性、骨折時、手術後、抜歯後等）、アロディニア、ハイパーアルゲシア、掻痒、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、透析時の種々の症状、喘息、鼻炎、くしゃみ、頻尿、神経因性膀胱、排尿障害、射精障害、解熱、全身性炎症反応、学習障害、アルツハイマー、ガン（癌形成、増殖、転移）、網膜症、赤斑、熱傷、火傷、ステロイド焼け、腎不全、腎症、急性腎炎、慢性腎炎、血液電解質異常、切迫早産、切迫流産、月経過多、月経困難症、子宮内膜症、月経前症候群、生殖障害、ストレス、不安、鬱、心身症、精神障害、血栓症、塞栓症、一過性虚血発作、脳梗塞、アテローム、臓器移植、心筋梗塞、心不全、高血圧、動脈硬化、循環障害とこれに伴う潰瘍、神経障害、血管性痴呆、浮腫、種々の関節炎、リウマチ、下痢、便秘、胆汁排泄障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、および／または骨疾患（骨粗鬆症、関節リューマチ、変形性関節症、骨形成異常等）、ガン（ガン形成、ガン増殖、ガンの臓器転移、ガンの骨転移、ガンの骨転移に伴う高カルシウム血症等）、全身性肉芽腫、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリトマトーデス、ＡＩＤＳ等）、アレルギー（アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、乾癬等）、アトピー（アトピー性皮膚炎等）、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、神経細胞死、アルツハイマー、肺傷害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、心筋虚血、川崎病、熱傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、多臓器不全、睡眠異常、血小板凝集等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その非毒性の塩またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０．０１ｍｇから１０ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
発明を実施するための最良の形態
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表わす。
参考例１
４−（２−ニトロフェニル）ブタン酸メチルエステル
0004929472.tif 000018
亜鉛粉末（８５１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；４ｍｌ）懸濁液に、還流下、クロロトリメチルシランを触媒量加えた。この懸濁液に、４−ヨードブタン酸メチルエステル（１．９８ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を還流下でゆっくり滴下し、３時間撹拌後、放冷して３−カルボメトキシプロピル亜鉛（ＩＩ）ヨージド（アルキル亜鉛）のＴＨＦ溶液を調製した。
１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１．４４２ｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に脱気後、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３３３ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３２１ｍｇ）、および上記で調製したアルキル亜鉛のＴＨＦ溶液を加え、５０℃で１．５時間撹拌した。この溶液を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の物性値を有する標題化合物（７８４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ）。
参考例２
４−（２−アミノフェニル）ブタン酸メチルエステル
0004929472.tif 000019
参考例１で製造した化合物（７８０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム炭素（８０ｍｇ；１０質量％）を加えた。混合物を、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、濃縮後、シリカゲルカラムで精製して、以下の物性値を有する標題化合物（５６７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．６５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１
４−［２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸メチルエステル
0004929472.tif 000020
参考例２で製造した化合物（３００ｍｇ）およびピリジン（０．２５ｍｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に、２−（１−ナフチル）プロピオニルクロリド（３８９ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を氷冷下で加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗結晶を得た。粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物（４４１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４０（トルエン：酢酸エチル＝９：１）；
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１（１）〜１（２）
相当する化合物を用いて、参考例１→参考例２→実施例１と同様の操作を行なって以下の化合物を得た。
実施例１（１）
４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸メチルエステル
0004929472.tif 000021
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５８  ７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１（２）
４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸ブチルエステル
0004929472.tif 000022
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９６  ７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２
４−［２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000023
実施例１で製造した化合物（４３６ｍｇ）のメタノール／ジオキサン（１：２；６ｍｌ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応溶液を塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗結晶を得た。粗結晶を酢酸エチルで洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（２８８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（１）〜２（２４）
相当する化合物を用いて、参考例１→参考例２→実施例１→実施例２と同様の操作を行なって、下記の化合物を得た。
実施例２（１）
４−［２−［２−（４−ペンチルフェニル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000024
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５４（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−６．９６（ｍ，８Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．４８（ｍ，７Ｈ），１．４４−１．１８（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２（２）
４−［２−［２−［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000025
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．１５（ｍ，９Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２（３）
４−［４−シアノ−２−［３−シクロプロピル−２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000026
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４９（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（４）
４−［２−［３−シクロプロピル−２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000027
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５３（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−１．９２（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（５）
４−［４−シアノ−２−［４−メチル−２−（１−ナフチル）ペンタノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000028
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５３（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２（６）
４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000029
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（７）
４−［４−フルオロ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000030
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，７Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（８）
４−［４−クロロ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000031
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１４−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，７Ｈ），１．２６−１．１７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（９）
４−［４−メチル−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000032
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，７Ｈ），１．２６−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（１０）
４−［４−シアノ−２−［２−（４−メチル−１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000033
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４５（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（１１）
４−［４−シアノ−２−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000034
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５−７．０２（ｍ，６Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（１２）
４−［４−シアノ−２−［２−（４−メトキシ−１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000035
ＴＬＣ：Ｒｆ０．７０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３９−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（１３）
４−［４−エチニル−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000036
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（１４）
４−［４−シアノ−２−［２−（ベンゾチオフェン−３−イル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000037
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２（１５）
４−［４−シアノ−２−［２−（４−フルオロ−１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000038
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４１（クロロホルム：メタノール＝３０：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（１６）
４−［４−シアノ−２−［２（Ｒ）−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000039
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６５（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（１７）
ＡＥ３−４２９
４−［５−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000040
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：δ１２．１１（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．４７（ｍ，７Ｈ），４．７７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，５Ｈ）。
実施例２（１８）
５−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ペンタン酸
0004929472.tif 000041
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６５（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｍ，４Ｈ）。
実施例２（１９）
３−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］プロピオン酸
0004929472.tif 000042
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４５（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４１（ｍ，６Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２（２０）
３−［４−シアノ−２−［４−メチル−２−（１−ナフチル）ペンタノイルアミノ］フェニル］プロピオン酸
0004929472.tif 000043
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．１６（ｍ，５Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２（２１）
４−［４−シアノ−２−［２−（１，４−ベンズジオキサン−５−イル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000044
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８３（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．２５（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２（２２）
４−［４−シアノ−２−［２−（２−メチル−１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000045
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６０（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．５７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．２２−１．０５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（２３）
４−［４−シアノ−２−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000046
ＴＬＣ：Ｒｆ０．７０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（２４）
４−［４−シアノ−２−［２−（インドール−３−イル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸
0004929472.tif 000047
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５５（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４４（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３
４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタノール
0004929472.tif 000048
実施例２（６）で製造した化合物（１６９ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でボラン−ＴＨＦ錯体のＴＨＦ溶液（０．４７ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の物性値を有する標題化合物（６５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０６−０．９０（ｍ，４Ｈ）。
実施例４
Ｎ−［４−［２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタノイル］−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホンアミド
0004929472.tif 000049
実施例２で製造した化合物（１５０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）スルホンアミド（１４７ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（１２０ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に、１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メタノール／水混合溶液で洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（１２１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ）。
実施例４（１）〜４（２）
実施例２（６）で製造した化合物および相当する化合物を用いて、実施例４と同様の操作を行なって以下の化合物を得た。
実施例４（１）
Ｎ−［４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタノイル］−ベンゼンスルホンアミド
0004929472.tif 000050
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５  ７．８８（ｍ，３Ｈ），７．８２  ７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６５  ７．４１（ｍ，７Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例４（２）
Ｎ−［４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタノイル］−メタンスルホンアミド
0004929472.tif 000051
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．６５（ｂｒ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
参考例３
（２−ニトロベンジル）チオ酢酸
0004929472.tif 000052
ｏ−ニトロベンジルブロミド（２．６８ｇ）およびチオ酢酸カリウム（１．４２ｇ）のアセトン（２０ｍｌ）溶液を２時間還流した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して（２−ニトロベンジル）チオアセテートを得た。
得られた（２−ニトロベンジル）チオアセテートおよびブロモ酢酸メチル（１．４ｍｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（７３７ｍｇ）を加え、４５℃で１時間撹拌した。反応溶液にｔ−ブトキシカリウム（１．３９ｇ）を加え、さらに３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２．５５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２６（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４０（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ）。
実施例５
２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］ベンジルチオ酢酸
0004929472.tif 000053
参考例３で製造した化合物を用いて、参考例２→実施例１→実施例２と同様の操作を行なって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３４（クロロホルム：メタノール：水＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５（１）
４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］ベンジルチオ酢酸
0004929472.tif 000054
相当する化合物を用いて、参考例３→実施例５と同様の操作を行なって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２０（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４５（ｍ，６Ｈ），４．７７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
参考例４
Ｎ−（５−シアノ−２−メトキシメトキシフェニル）−４−メチル−２−（１−ナフチル）ペンタンアミド
0004929472.tif 000055
４−メチル−２−（１−ナフチル）バレリルクロリド（４９０ｍｇ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、室温で塩化オキサリル（１９０μｌ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１滴）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。この溶液を、２−アミノ−４−シアノ−１−メトキシメトキシベンゼン（４８０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に滴下し、３０分間撹拌した。反応溶液に２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（６８４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
参考例５
Ｎ−（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（１−ナフチル）ペンタンアミド
0004929472.tif 000056
参考例４で製造した化合物（６８４ｍｇ）のジオキサン（３ｍｌ）溶液に、０℃で４Ｎ塩酸／ジオキサン（２．２ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、トルエン共沸して、以下の物性値を有する標題化合物（５９３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．００−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．８８（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６
４−シアノ−２−［４−メチル−２−（１−ナフチル）ペンタノイルアミノ］フェニルオキシ酢酸エチルエステル
0004929472.tif 000057
参考例５で製造した化合物（２９０ｍｇ）のアセトン（４ｍｌ）溶液に、室温で炭酸カリウム（３４０ｍｇ）、ブロモ酢酸エチル（０．１４ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（１２ｍｇ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、ろ過した。ろ液を水中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（３４９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７
４−シアノ−２−［４−メチル−２−（１−ナフチル）ペンタノイルアミノ］フェニルオキシ酢酸
0004929472.tif 000058
実施例６で製造した化合物（３４９ｍｇ）を用いて、実施例２と同様の操作を行なって、以下の物性値を有する標題化合物（１５９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１９（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７（１）
４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］ベンジルオキシ酢酸
0004929472.tif 000059
相当する化合物を用いて、参考例４→参考例５→実施例６→実施例７と同様の操作を行なって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１０（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｓ，２Ｈ），８．１１−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
参考例６
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシメチルオキシ−２−ブテニル）ピリジン
0004929472.tif 000060
ｔ−ブチルジ炭酸（９．５９ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、４−アミノピリジン（３．７６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液から溶媒を留去し、得られた固体をヘキサン／酢酸エチル（１：２）で洗浄し、ろ取した。
得られた固体のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液に、−７８℃で１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（９．６ｍｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。−７８℃に冷却した混合溶液に、４−ブロモ−１−メトキシメトキシ−２−ブテン（１．５ｇ）のＴＨＦ（４．０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。混合溶液を撹拌しながら２時間かけて、１０℃まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジンと以下の物性値を有する標題化合物の混合物（３９４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。
参考例７
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−（４−メトキシメチルオキシ−２−ブテニル）ピリジン−４−イル］−２−ナフチルプロパンアミド
0004929472.tif 000061
参考例６で製造した化合物（３８４ｍｇ）およびオキサリルクロリド（０．２５ｍｌ）の塩化メチレン（６．４ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ（２μｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジクロロエタン（５．０ｍｌ）に溶解後、５０℃で３時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２９０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４８−８．４３（ｍ，１０／５Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３／５Ｈ），８．１５（ｍ，２／５Ｈ），８．１０−８．０４（ｍ，５／５Ｈ），７．８６（ｍ，５／５Ｈ），７．７６（ｍ，５／５Ｈ），７．５８−７．３７（ｍ，２０／５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２／５Ｈ），６．７５（ヤｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３／５Ｈ），５．８０−５．３７（ｍ，１５／５Ｈ），４．６７（ｓ，６／５Ｈ），４．５５（ｓ，４／５Ｈ），４．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６／５Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４／５Ｈ），３．４０（ｓ，９／５Ｈ），３．３３（ｍ，６／５Ｈ），２．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４／５Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．２ＨＺ，１Ｈ），１．６１  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，１８／５Ｈ），１．０７（ｓ，２７／５Ｈ）。
参考例８
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−（４−メトキシメチルオキシブチル）ピリジン−４−イル］−２−ナフチルプロパンアミド
0004929472.tif 000062
参考例７で製造した化合物（２７５ｍｇ）のメタノール（３．７ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム炭素（２７．５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応溶液をアルゴン置換した後、セライト（商品名）ろ過し、濃縮して以下の物性値を有する標題化合物（２７６ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ０．４９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４９（ｓ，１／２Ｈ），８．４５（ｓ，１／２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１／２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１／２Ｈ），８．１７−８．０８（ｍ，２／２Ｈ），７．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２／２Ｈ），７．７８（ｂｒｄ，８．１Ｈｚ，２／２Ｈ），７．５９−７．３９（ｍ，８／２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１／２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１／２Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１／２Ｈ），５．７８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６１（ｓ，２／２Ｈ），４．５１（ｓ，２／２Ｈ），３．５２（ｍ，２／２Ｈ），３．３６（ｓ，３／２Ｈ），３．３０（ｓ，３／２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２／２Ｈ），２．５２−２．３８（ｍ，２／２Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２／２Ｈ），１．７３−１．５７（ｍ，８／２Ｈ），１．２３（ｓ，９／２Ｈ），１．０６（ｓ，９／２Ｈ）。
実施例８
Ｎ−［３−（４−ヒドロキシブチル）ピリジン−４−イル］−２−ナフチルプロパンアミド
0004929472.tif 000063
参考例８で製造した化合物（２６７ｍｇ）のメタノール（２．０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩酸／ジオキサン（５．０ｍｌ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．．６７−７．４６（ｍ，５Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．１１（ｍ，４Ｈ）。
実施例９
４−［４−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］ピリジン−３−イル］ブタン酸
0004929472.tif 000064
実施例８で製造した化合物のジメチルスルホキシド／酢酸エチル（１：１、４ｍｌ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（０．４５ｍｌ）、ピリジンスルホン酸（２５８ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで洗浄し、１Ｎ塩酸で中性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮してオイル（１８８ｍｇ）を得た。得られたオイル（１７８ｍｇ）および２−メチル−２−ブテン（０．５ｍｌ）のｔ−ブタノール（１０ｍｌ）溶液に、亜塩素酸ナトリウム（９３ｍｇ）およびリン酸二水素ナトリウム（９６ｍｇ）の水溶液（４．０ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して以下の物性値を有する標題化合物（４５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４７（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄｔ，Ｊ＝２３．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
参考例９
Ｎ−メチル−２−ニトロベンジルアミノ酢酸
0004929472.tif 000065
Ｎ−メチルグリシンメチルエステル塩酸塩（２．００ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（３００ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。懸濁液にｏ−ニトロベンズアルデヒド（１．７４ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム（７２２ｍｇ）のメタノール溶液を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の物性値を有する標題化合物（６６０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０
Ｎ−メチル−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］ベンジルアミノ酢酸・塩酸塩
0004929472.tif 000066
参考例９で製造した化合物を用いて、参考例２→実施例１→実施例２と同様の操作を行なって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１０．４９（ｂｒ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５  ７．３６（ｍ，７Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０（１）
２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］ベンジルアミノ酢酸・塩酸塩
0004929472.tif 000067
相当する化合物を用いて、参考例９→実施例１０とと同様の操作を行なって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２１（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１０．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４０（ｂｒ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５  ７．４８（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３５  ７．２５（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１
４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸（２−ヒドロキシ）エチルエステル
0004929472.tif 000068
実施例２（６）で製造した化合物（１５０ｍｇ）、２−ヨードエタノール（１００ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム（６５ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮して粗結晶を得た。粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して以下の物性値を有する標題化合物（９５ｍｇ）を得た。
実施例１１（１）〜１１（４）
実施例２（６）で製造した化合物および、２−ヨードエタノールの代わりに相当する化合物を用いて実施例１１と同様の操作を行ない以下の化合物を得た。
実施例１１（１）
４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸ジエチルアミノカルボニルメチルエステル
0004929472.tif 000069
ＴＬＣ：Ｒｆ０．７４（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８  ８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６  ７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１（２）
４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸エトキシカルボニルメチルエステル
0004929472.tif 000070
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１（３）
４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸ジメチルアミノカルボニルメチルエステル
0004929472.tif 000071
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４２（ｂｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４  ７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１（４）
４−［４−シアノ−２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸（２−メトキシ）エチルエステル
0004929472.tif 000072
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９４  ７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８  ７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．２０  ２．００（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ）。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・４−［２−［２−（１−ナフチル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタ
ン酸                                                  ……５００ｍｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）      ……２００ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                  ……１００ｇ
・微結晶セルロース                                    ……９．２ｇ