(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセチルサリチル酸および／またはサリチル酸を含み、背面層、活性物質貯蔵体、他の制御機構が存在しない場合に活性物質の放出を制御する膜、および適用前に分離される保護層を有する、活性物質含有皮膚パッチであって、
−  ラミネートの第１の層が、感圧接着性であり、活性物質含有貯蔵体の機能を有するポリマーマトリクス層であり、該ポリマーマトリクス層は、ポリアクリレート接着剤、２−ピロリドンおよびアセチルサリチル酸および／またはサリチル酸を含み、
−  ラミネートの第２の層が、ポリメタクリレートおよび柑橘油（oleum citri）を含む、ポリマーマトリクス層であり、
−  マトリクスの総質量に対する数値で、０．１〜１５％の２−ピロリドン、および１〜３０％の柑橘油を含む、
２層構造を有するラミネートを含み、
ここで、
−  第１の層は保護層で被覆され、第２の層は背面層で被覆される、
ことを特徴とする、前記活性物質含有皮膚パッチ。
【請求項２】
マトリクスの総質量に対する数値で、２〜１０％の２−ピロリドン、および１０〜２０％の柑橘油を含むことを特徴とする、請求項１に記載の活性物質含有皮膚パッチ。
【請求項３】
少なくとも１つのマトリクス層が、ポリアクリル酸のエステルおよびそのコポリマー、ポリ（メタ）アクリレート、ポリアクリレート、ポリイソブチレン、ポリテルペン、エチル酢酸ビニルコポリマー、天然ゴム、合成ゴム、および、ホットメルト接着剤を含む群から選択されたポリマー成分を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の活性物質含有皮膚パッチ。
【請求項４】
少なくとも１つのマトリクス層がメチルまたはエチルセルロースの群から選択されたポリマー成分を含むことを特徴とする、請求項３に記載の活性物質含有皮膚パッチ。
【請求項５】
少なくとも１つのマトリクス層が、水素化コロホニーのエステルを含むことを特徴とする、請求項３または４に記載の活性物質含有皮膚パッチ。
【請求項６】
炭化水素、アルコール、カルボキシル酸、エーテル、エステルまたはアミンを含む群から選択された１つまたは２つ以上の可塑剤を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の活性物質含有皮膚パッチ。
【請求項７】
マトリクスの総質量に対する数値で、可塑剤を０〜３０％の濃度で含むことを特徴とする、請求項６に記載の活性物質含有皮膚パッチ。
【請求項８】
天然または部分合成のトリグリセリド、または、これらのトリグリセリドの混合物を、マトリクスの総質量に対して０〜３０％の濃度範囲で含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の活性物質含有皮膚パッチ。
【請求項９】
非イオノゲン界面活性剤を含む群から選択された透過促進剤を少なくとも１つを含み、１つまたは２つ以上の透過促進剤の濃度が、マトリクスの総重量に対して０〜５％であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の活性物質含有皮膚パッチ。
【請求項１０】
アセチルサリチル酸および／またはサリチル酸の総濃度が、第１の層の総重量に対し、５〜７５％であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の活性物質含有皮膚パッチ。
【請求項１１】
１）２−ピロリドンおよびアセチルサリチル酸および／またはサリチル酸をポリアクリレート接着剤中に分散し、懸濁液を調製する工程
２）懸濁液を保護層に塗布し、続く乾燥により第１の層を得る工程、
３）柑橘油およびポリメタクリレートを均質な粘稠溶液を形成するように処理する工程、
４）粘稠溶液を背面層に塗布し、第２の層を得る工程、
５）第２の層が湿潤である間に、第１の層を第２の層上に積層し、２層構造を有するラミネートを得る工程
を含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の活性物質含有皮膚パッチの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アセチルサリチル酸またはアセチル酸を、または両物質を共に皮膚へ放出することを可能にする経皮治療システムに関する。本発明はさらに、このようなシステムの製造方法に関する。
活性物質であるアセチルサリチル酸は、鎮痛、解熱および抗炎症剤として、および、血小板凝集の障害のために広く用いられている。アセチルサリチル酸は、プロスタグランジン代謝に干渉し、それにより、疼痛および炎症の発生と進行に重要な役割を果たす伝達物質の生成を抑制する。これは、プロスタグランジン生合成経路の酵素であるシクロオキシゲナーゼを抑制することでもたらされる。活性物質であるアセチルサリチル酸は、したがって、いわゆるＣＯＸ−２−阻害剤群に含まれるといわれている。サリチル酸は、その防腐および抗凝固特性により用いられる以外に、抗炎症性でもある。
【０００２】
アセチルサリチル酸またはサリチル酸を経口投与する場合、とりわけ長期間適用されたときに、例えば微小出血などの胃腸への副作用のリスクがある。この欠点は、活性物質が胃腸管を回避して生体に適用できる投与形態を選択することで回避することができる。経皮投与は、この目的のために特に好適と思われる。しかし、活性物質であるアセチルサリチル酸またはサリチル酸を、貯蔵体から皮膚へ、ある期間中十分高い流量で放出できる投与システムを提供しなければならない。
【０００３】
アセチルサリチル酸がヒトの皮膚を透過する能力、したがって、それが活性物質含有皮膚パッチの成分として基本的に好適であることは、一般的に知られている（Journal of Pharmaceutical Science 176 (1987), pp. 451-454）。しかし、これにより得られた活性物質の流れは、所望の薬理学的効果の発現開始時期とその程度について、例えば血小板のシクロオキシゲナーゼの可能な限り早期の不活化に関して、期待された結果に一致しなかった。
【０００４】
先行技術において、活性物質の皮膚を介した通過を補助することができる様々な物質（「増強剤（enhancers）」）が知られている。この増強効果の理論的基礎はまだほとんど知られていない；しかし、この効果をモデルにより説明するためのアプローチは存在する（Williams A.C. & Barry B.W., “Skin absorption enhancers”, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. (US) 1992, 9/3-4, 305-353）。
【０００５】
したがって、本発明は、in vivoで十分高い物質の流れを可能にし、一般の製造方法で経済的に製造することができる、活性物質であるアセチルサリチル酸およびサリチル酸の投与のための経皮形態を提供することを目的とする。
驚くべきことに、この目的は、請求項１に記載のパッチ型の経皮治療システム（ＴＴＳ）により達成された。本発明のＴＴＳは、少なくとも１つのピロール誘導体群からの成分をおよび少なくとも１つのテルペン群からの成分を含むことを特徴とする。両群の成分が同時に存在することにより、in vivoでの皮膚を介した活性物質輸送の予期せぬ増加がもたらされる（表１および図１参照）。
【０００６】
ピロール誘導体群の代表例として、２−ピロリドンが特に効果的であることが判明した。しかし、他のピロール誘導体も首尾よく使用でき、また、この群からの組合せを２つまたは３つ以上同時に用いることもできる。
テルペン群の代表例として、リモネンがとりわけ好適であるが、リモネンを主要な成分とする天然テルペン混合物、例えば柑橘油（citric oil）（オレウムシトリ（oleum citri））も有利に用いてもよい。しかしまた、他のテルペンを、単体でまたは組合わせて、本発明のＴＴＳの成分として用いることも出来る。
【０００７】
活性物質の最適な流れを得るためには、ピロール誘導体群からの成分を、いずれもマトリクスの総質量に対する数値で、０．１〜１５％、好ましくは２〜１０％の濃度範囲、テルペン群の成分を、１〜３０％、好ましくは１０〜２０％の濃度範囲で用いると、特に有利であることが判明した。
本発明のＴＴＳは、少なくとも１つのポリマーマトリクス層を含む層様構造を有することが好ましい。このマトリクス層は、物質貯蔵機能を同時に有することもできる。いくつかのケースでは、また、本発明のＴＴＳが２つまたは３つ以上のマトリクス層を有することも有利かもしれない。これらは、異なる活性物質または異なる活性物質濃度を有することができる。さらに、個々のマトリクス層が、その増強剤またはその他の添加剤の内容について互いに異なっていることもできる。
【０００８】
さらにまた、マトリクス層は、パッチを皮膚に固定することができるように感圧接着剤であることもできる。活性物質含有貯蔵体がそれ自体接着性でないかまたは十分に接着性でない場合、この貯蔵体を、本システムの皮膚へのコンスタントな接触を保証する特殊な感圧接着手段と共に提供することもできる。基本的に、同じ材料をこの目的のためにも、物質貯蔵体のポリマーマトリクスとしても用いることができる。
放出を制御する目的で、それが他の機構によって行われていない限り、貯蔵体は、活性物質の皮膚への放出を制御する制御膜と共に提供できる。
【０００９】
本発明のＴＴＳのポリマーマトリクス層は、ポリアクリル酸エステルおよびそのコポリマー、（メタ）アクリレートを基礎とするポリマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリイソブチレン、ポリテルペン、セルロース誘導体、天然ゴム、合成ゴム、および、ホットメルト接着剤を含む群から選択したポリマーで作製することが好ましい。アクリレートを基礎とするポリマーとして、２−エチルヘキシルアクリレートのコポリマー、酢酸ビニル、および、架橋剤を有するまたは有しないアクリル酸が好ましい。好ましくは、ジメチルアミノメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステルを基礎とするコポリマーを、ポリメタクリレートとして用いる。好ましくは、スチレンおよび１,３−ジエンを基礎とするブロックコポリマー、例えば、線状スチレン−イソプレンブロックコポリマーを合成ゴムとして用いる。ポリマー混合物も用いることができる。
【００１０】
本発明の特に好ましい態様において、少なくとも１つのマトリクス層が置換されたセルロース群、好ましくはメチルまたはエチルセルロース群から選択されたポリマー成分を含む。
他の好ましい態様では、少なくとも１つのマトリクス層が水和コロホニーのエステル、好ましくはそのメチルまたはグリセロールエステルを含む。本ＴＴＳの、粘着性および接着性／粘性(tack)などの機械的特性に対して、マトリクスポリマーおよびその他のマトリクス成分の選択により影響を与えることができる。
【００１１】
主請求項の導入部分に記載された本発明のＴＴＳの層様構造は、さらに、不透過性の背面層ならびに分離可能な保護層を含む。特にポリエステルが、とりわけ強固で、溶解に対して強いことを特徴とする背面層の形成に好適であるが、さらに、ほとんどのその他の皮膚耐容性（skin-tolerable）プラスチック、例えば、ポリ塩化ビニル、エチレン酢酸ビニル、酢酸ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロース誘導体およびその他多数のプラスチックも好適である。特殊なケースでは、背面層を、例えば金属、または、二酸化シリコン、酸化アルミニウムなどの他の拡散阻止添加剤、または、当業者に知られたその他の物質の蒸着による、追加のオーバーレイと共に提供できる。同じ材料を、シリコン処理などの好適な表面処理によって分離可能にした分離可能保護層に、背面層と同様に用いることができる。しかし、ポリテトラフルオロエチレン処理紙、セロファン、ポリ塩化ビニルまたは類似の材料などの、その他の分離可能保護層もまた用いることができる。
【００１２】
本発明のＴＴＳの効果を向上させるため、または、これらを異なる要求に適用するために、さらなる補助剤または添加剤を加えることができる。特に可塑剤および透過促進剤を用いることができる。さらに、粘着剤、安定剤、増量剤および担体を加えることができる。用いる薬学的に無害な添加剤は当業者に知られている。
炭化水素、アルコール、カルボキシル酸およびそれらの誘導体、エーテル、エステルまたはアミンの群の化合物を可塑剤として用いることが好ましく、単独の可塑剤化合物を互いに組合わせて用いることも出来る。本発明の好ましい態様では、いずれもマトリクスの総質量に対する数値で、可塑剤の内容は０〜３０％、好ましくは５〜２０％である。
【００１３】
他の好ましい態様は、ＴＴＳが、天然または部分合成のトリグリセリド、または、これらのトリグリセリドの混合物を、マトリクスの総質量に対し、０〜３０％、好ましくは５〜２０％の濃度範囲で含むことを特徴とする。
ポリオキシエチレン誘導体および非イオノゲン界面活性剤（non-ionogenic tensides）群の透過促進剤、好ましくはソルビタン脂肪酸エステルを含むＴＴＳを提供する、従属項１３に記載の態様により、活性物質放出のさらなる増大が可能である。１つまたは２つ以上の透過促進剤の濃度は、マトリクスの総重量に対し、０〜５％、好ましくは１〜３％の範囲にわたる。
【００１４】
活性物質であるアセチルサリチル酸またはサリチル酸は、通常、本発明のＴＴＳの１つまたは２つ以上のポリマーマトリクス層に、可能な限り均質に分配されるように、分散または溶解されている。特殊な態様においては、活性物質は、活性物質を含む液状、高粘性、半固形または揺変性のマトリクスが充填された袋形の貯蔵体内に存在することもできる。半固形または揺変性の物質貯蔵体がゲル化剤を含む場合は特に有利である。皮膚から離れた袋の後面は活性物質に対し不透過性でなければならず、皮膚に面した側は活性物質に対し透過性でなければならない。随意的に、活性物質透過膜が活性物質の放出を制御することができる。
【００１５】
最適な放出速度を可能にするために、活性物質含有層の活性物質濃度は可能な限り高いことが好ましいが、濃度が高すぎるとシステムの安定性に悪影響を及ぼす可能性があることを指摘しなければならない。したがって、本発明のＴＴＳについては、活性物質濃度が、活性物質含有層の総質量に対し、５〜７５％、とりわけ１５〜４５％の範囲にあることが好ましい。
【００１６】
本発明を、以下で例によってより詳細に説明する。本発明のＴＴＳのアセチルサリチル酸および／またはサリチル酸の放出の増加を、表１の測定値および図１のグラフ表示で示す。そこから、２−ピロリドンおよびテルペン混合物の組合せを本発明に基づいて含むＴＴＳにより、ただ１つの活性物質（ＡＳＡまたはＳＡ）を用いた場合も、２つの物質を組合わせて用いた場合も、共に、常にヒト皮膚への通過が明らかに増加することが看取できる。
【００１７】
ヒト皮膚の通過の決定のために使用されたＴＴＳは次のように製造した：
１）まず最初に、２−ピロリドンおよびＡＳＡをポリアクリレート接着剤中に分散した。生成した懸濁液を１００μmのＰＥＴフィルム（放出ライナ／保護層）上に塗布した。乾燥後、このラミネートをＨＤＰＥフィルム（中間ライナ）で被覆し、巻回し、防湿して保管した。この乾燥ラミネートをラミネート層１とする。
２）オレウムシトリおよびポリメタクリレート（Plastoid（登録商標）B）を均質な粘稠溶液を形成するように処理し、１９μmのＰＥＴフィルム（バッキング層）上に塗布し、ラミネート層２を得た（湿性）。
３）ラミネート層１を湿潤なラミネート層２上に積層した。得られた２層のラミネートを巻回し広幅なロールを形成した。次にこれを狭幅なロールに切断した後、ＡＳＡ−ＴＴＳを分離した。
【００１８】
２−ピロリドンを含まない対応する剤形を比較例として用いた（No. 8271508）。
ヒト皮膚を介した透過速度の決定は、フランツ拡散セル（Franz diffusion cells）により行った。
透過実験の結果を表１にまとめた。「ＳＡ」、「ＡＳＡ」、および「ＡＳＡ合計」で示された線は、サリチル酸またはアセチルサリチル酸のいずれか一方を含むＴＴＳ、または、アセチルサリチル酸とサリチル酸を組合わせて含むＴＴＳにより得られた放出量を示す。
表の列に含まれる数値は、単位面積（ｃｍ2）当たりの活性物質の放出量（μg表示）を示す。
【００１９】
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【図１】  表１のデータをグラフ化した図である。
【図１】
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