(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004986202.tif 000081
［式中、Ｙは
【化２】
0004986202.tif 000082
またはヘテロアリールであり；
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、水素、ＯＲ７、Ｃ１−１０アルキルもしくはハロゲンから選ばれ；
Ｒ５およびＲ６は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＯＲ７ａ、−Ｏアリール、−ＯＣＨ２アリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ＣＦ３、アリールアルケニル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７ｂ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ８ｆ、ＣＨＯＨＲ８ｇ、ＣＨ（ＯＲ７ｈ）Ｒ８ｈ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＨＣＯＲ７ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＳＲ７ｅ、−ＳＯＲ７ｆ、−ＳＯ２Ｒ７ｇ、−ＳＯ２アリール、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ７ｉ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＲ８ｂＲ８ｃ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８ｄＲ８ｅ、あるいは５員、６員もしくは７員の環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２の１〜４個のヘテロ原子を含有しうる複素環から選ばれるか、またはＲ５とＲ６はそれらが結合する炭素と共に合して、環状５員、６員もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２の１〜４個のヘテロ原子を含有しうる複素環を形成し；
Ｒ７，Ｒ７ａ，Ｒ７ｂ，Ｒ７ｃ，Ｒ７ｄ，Ｒ７ｅ，Ｒ７ｆ，Ｒ７ｇ，Ｒ７ｈおよびＲ７ｉはそれぞれ独立して、Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ８，Ｒ８ａ，Ｒ８ｂ，Ｒ８ｃ，Ｒ８ｄ，Ｒ８ｅ，Ｒ８ｆ，Ｒ８ｇおよびＲ８ｈは同一もしくは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはシクロアルキルから選ばれるか、またはそれらが結合する窒素と共に合して、環状５員、６員もしくは７員の環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２の１〜４個のヘテロ原子を含有しうる複素環を形成し；
ＡはＳ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍ、または（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは１であり、およびｍは０〜２である；
但し、
ＡがＣＨ２であって、
Ｙが
【化３】
0004986202.tif 000083
であり、かつ
１）Ｒ２がメチル、Ｒ５がＯＨおよびＲ６がアルキルのとき、Ｒ１，Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは水素でなく；
２）Ｒ２が塩素のとき、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは水素でなく；および
３）Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，およびＲ５がＨであるときは、Ｒ６は４−Ｃ１−１０アルキル、４−Ｃ１−１０アルコキシ、４−ＣＨ２ＯＨ、４−ＣＨ２（Ｃ１−１０アルコキシ）、および４−Ｃ１−１０アルキルチオでない、
ことを条件とする］
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｙが
【化４】
0004986202.tif 000084
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙがヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＳである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＮＨ（ＣＨ２）ｍである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが（ＣＨ２）ｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化５】
0004986202.tif 000085
（式中、ＡはＣＨ２またはＳである）
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＡがＣＨ２；Ｒ１がＨ、ハロゲンまたはアルキル；およびＲ２，Ｒ３およびＲ５が共に水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化６】
0004986202.tif 000086
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲンもしくはアルキル、またはＲ１およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル；
Ｒ６は水素、アルキル、Ｒ７ａＯ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＲ７ｅＳである
但し、Ｒ１がＨであり、かつ、Ｒ４がＨであるとき、Ｒ６はＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（Ｃ１−１０アルコキシ）、およびＣ１−１０アルキルチオでない）
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化７】
0004986202.tif 000087
式中、Ｒ６＝他に指示がなければＨ、他の基は次表の定義のとおり：
【表１】
0004986202.tif 000088
【表２】
0004986202.tif 000089
0004986202.tif 000090
【化８】
0004986202.tif 000091
式中、Ｒ６＝他に指示がなければＨ、他の基は次表の定義のとおり：
【表４】
0004986202.tif 000092

【化９】
0004986202.tif 000093
各基の定義は次表のとおり：
【表５】
0004986202.tif 000094
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化１０】
0004986202.tif 000095
式中、Ｒ６＝他に指示がなければＨ、他の基の定義は次表のとおり：
【表６】
0004986202.tif 000096
で示される請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、腸や腎臓に見られるナトリウム依存グルコース・トランスポーター（ＳＧＬＴ２）の抑制剤であるＯ−アリールグルコシド、並びにかかるＯ−アリールグルコシド単独を、またはこれと１、２種もしくはそれ以上の他の抗糖尿病性剤および／または他種治療剤、たとえば低脂質血症剤を組合せて用いる、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）、および高血糖症、高インスリン血症、肥満症、高トリグリセリド血症、症候群Ｘ、糖尿病性合併症、アテローム硬化症および関連疾患を処置する方法に関する。
【０００２】
世界中の約１億人の人々がＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に苦しんでいるが、該糖尿病は過度の肝グルコース産生や末梢インスリン耐性に基づく高血糖症が特徴で、その根本原因はまだ知られていない。高血糖症は、糖尿病性合併症発現の主な危険因子と考えられ、かつ進行性ＮＩＤＤＭに見られるインスリン分泌の欠陥の直接的一因となるらしい。ＮＩＤＤＭ患者における血漿グルコースの正規化は、インスリン作用を改善したり、糖尿病性合併症の発現を相殺する（offset）ことが予測されるだろう。腎臓におけるナトリウム依存グルコース・トランスポーターＳＧＬＴ２の抑制剤は、グルコース排泄を高めることにより、血漿グルコース濃度の正規化、多分体重の正規化を助成することが予期されるだろう。
【０００３】
現存する、スルホニル尿素化合物、チアゾリジンジオン化合物、メトホルミンおよびインスリンを含む療法を補足したり、これら他の作用物質の使用に付随する潜在的副作用を回避するのに、新規で安全な経口作用を有する抗糖尿病性剤の開発も望まれている。
【０００４】
高血糖症は、ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の顕著な特徴であり；糖尿病における血漿グルコース濃度の首尾一貫したコントロールは、糖尿病性合併症や進行性疾患に見られるベータ細胞不全を相殺することができる。血漿グルコースは、腎臓の糸球体で正常に濾過され、かつ近位細管に活発に再吸収される。ＳＧＬＴ２は、この部位のグルコース再摂取の原因である主なトランスポーターであると思われる。ＳＧＬＴ特異的抑制剤フロリジン（phlorizin）または密接関連類縁体は、糖尿病性ネズミおよびイヌにおけるこの再摂取プロセスを抑制し、低血糖副作用を伴なわずに、グルコース排泄を促進することによって、血漿グルコース濃度の正規化をもたらす。
【０００５】
Ｚucker糖尿病性ラットをＳＧＬＴ２抑制剤で長期（６月）の処置を行なうことにより、血糖に対するインスリン応答を改善し、インスリン感受性を改善し、およびこれらの動物におけるネフロパシーおよびニューロパシーの兆候を遅らせ、しかも、腎臓における検出しうる異常や血漿における電解質不均衡が全くないことが報告されている。糖尿病性患者におけるＳＧＬＴ２の選択的抑制は、尿中グルコースの排泄を高めることにより血漿グルコースを正規化し、これによって、インスリン感受性を改善し、かつ糖尿病性合併症の発現を遅らせることが予期されるだろう。
【０００６】
腎の皮質近位細管の早期Ｓ１セグメントの上皮細胞において、腎臓における９０％のグルコース再摂取が起こり、そして、ＳＧＬＴ２は、この再摂取の原因である主なトランスポーターであるらしい。ＳＧＬＴ２は、腎の近位細管の早期Ｓ１セグメントに優勢に発現する１４膜−スパニング（spanning）セグメント含有の６７２アミノ酸たん白である。ＳＧＬＴ２の基質特異性、ナトリウム依存性および限局化は、ヒトの皮質腎臓近位細管で予め特徴づけられる、高キャパシティ、低親和力、ナトリウム依存のグルコーストランスポーターの特性に一致する。
【０００７】
さらに、ハイブリッド枯渇（depletion）実験はＳＧＬＴ２を、近位細管のＳ１セグメントにおける優勢なＮａ＋／グルコース・コトランスポーターとして巻き込むが（implicate）、それは事実上、ラットの腎皮質からのｍＲＮＡでコード化される全てのＮａ−依存グルコース・トランスポート活性が、ラットＳＧＬＴ２に対して特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドによって抑制されるからである。ＳＧＬＴ２は、家族性糖尿の幾つかの形態の候補遺伝子（candidate  gene）であって、腎グルコース再吸収における遺伝的異常が、種々の程度に変化して悪化する。今まで調べたこれらの症候群の中で、染色体１６上のＳＧＬＴ２遺伝子座に位置するものはない。
【０００８】
しかしながら、相同性の高いネズミＳＧＬＴの実験は、ＳＧＬＴ２をグルコースの主な腎ナトリウム依存トランスポーターとして強く巻き込み、かつ染色体上に位置づけた糖尿遺伝子座がＳＧＬＴ２レギュレータをコード化することを示唆する。ＳＧＬＴ２の抑制は、糖尿病性患者において、グルコース排泄の向上によって血漿グルコース濃度を減少させることが予測されるであろう。
【０００９】
アミノ酸濃度がＳＧＬＴ２と同じ６０％である他のＮａ依存グルコース・コトランスポーター，ＳＧＬＴ１は、小腸でおよび腎近位細管のより遠位のＳ３セグメントで発現する。ヒトＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２は、それらの配列が類似するのに拘らず、生化学的に区別することができる。ＳＧＬＴ１の場合、Ｎａ＋と輸送グルコースのモル比は２：１であるのに対し、ＳＧＬＴ２の場合のモル比は１：１である。
【００１０】
ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２の場合のＮａ＋のＫｍはそれぞれ、３２および２５０〜３００ｍＭである。ＳＧＬＴ１とＳＧＬＴ２の場合において、グルコースと非代謝性グルコース類縁体α−メチル−Ｄ−グルコピラノシド（ＡＭＧ）の摂取のＫｍ値は類似し、すなわち、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２トランスポーターの場合それぞれ、０．８および１．６ｍＭ（グルコース）と０．４および１．６ｍＭ（ＡＭＧ）である。しかしながら、２つのトランスポーターは、糖類、たとえばＳＧＬＴ１のみの基質である、ガラクトースに対しそれらの基質特異性が実際に異なる。
【００１１】
ＳＧＬＴ活性の特別な抑制剤であるフロリジンの投与は、グルコース排泄を促進し、断食および給餌の血漿グルコースを低下させ、次いで幾匹かの糖尿病性ネズミモデルおよび一匹の糖尿病性イヌモデルにおいて、低血糖副作用を伴なわずにグルコース利用を促進することにより、インビボ概念を証明した。２週間の期間にわたるフロリジン処置の結果として、血漿イオンバランス、腎機能または腎形態に悪影響は見られなかった。
【００１２】
さらに、糖尿の存在に拘らず、正常な動物にフロリジンを投与したとき、低血糖あるいは他の悪影響は見られなかった。断食および給餌の血漿グルコースを改善し、肥満ＮＩＤＤＭラットモデルにおけるインスリン分泌および利用を改善し、および低血糖あるいは腎副作用がなく、ネフロパシーおよびニューロパシーの発生を相殺するため、腎ＳＧＬＴの抑制剤の６ケ月にわたる投与が報告されている（田辺製薬）。
【００１３】
フロリジン自体は経口薬物として魅力がないが、それは、腸内で、グルコース促進輸送の強い抑制剤である、そのアグリコン・フロレチン（phloretin）に加水分解される非特異的ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２抑制剤であるからである。促進性グルコース・トランスポーター（ＧＬＵＴｓ）の同時抑制剤は望ましくないが、それは、かかる抑制剤が末梢インスリン抵抗性を悪化させ、並びにＣＮＳの低血糖を促進することが予測されるからである。
【００１４】
またＳＧＬＴ１の抑制は、遺伝症候群のグルコース／ガラクトース吸収不良（ＧＧＭ）によって示されるように、重大な反する結果となり、ここで、ＳＧＬＴ１コトランスポーターの変異は、腸内のグルコース摂取の障害や、生活をおびやかす下痢および脱水症をもたらす。ＳＧＬＴ２とＳＧＬＴ１の生化学的相違、並びに両者の配列開度の程度は、選択的ＳＧＬＴ２抑制剤の同定を可能ならしめる。
【００１５】
家族性糖尿症候群は、腸グルコース輸送や、他のイオンおよびアミノ酸の腎輸送が正常である症状である。家族性血糖患者は、正常に発育し、正常な血漿グルコース濃度を有すると思われ、また時々非常に高い濃度（１１０〜１１４ｇ／日）のグルコースを排泄するに拘らず、彼らの不調の結果として、重い健康欠損にはならないと思われる。
【００１６】
これらの患者における明らかな主な症状としては、多食症、多尿症および多渇症が挙げられ、そして腎臓の構造と機能は、正常と思われる。すなわち、これまでの利用できる証拠から、グルコースの腎再摂取の欠陥は、そうでなければ正常な個人において、最小限の長期ネガティブ結果を有すると思われる。
以下の参考文献は、糖尿病処置用のＯ−アリールグルコシドＳＧＬＴ２抑制剤を開示する。
【００１７】
ＥＰ５９８３５９Ａ１（またＪＰ０３５９８８）（田辺製薬）は、下記式Ａの化合物を開示する。
【化１４】
0004986202.tif 000002
Ｒ１＝Ｈ、アシル
Ｒ２＝Ｈ、Ｍｅ
Ｒ３，Ｒ４は種々の置換基であってよい
【００１８】
ＥＰ０８５０９４８Ａ１は、下記構造Ｂの化合物を開示する。
【化１５】
0004986202.tif 000003
Ｒ１＝Ｈ、アシル、ＣＯ（Ｏアルキル）
Ｒ２＝Ｈ、アリル
Ｒ３＝ＨまたはＭｅ
【００１９】
ＪＰ０９１８８６２５Ａは上記構造Ｂを拡張し、Ｒ３がＨおよび５員環が飽和である下式のＢの具体例並びにベンゾチオフェン化合物（Ｏ＝Ｓ）およびインデン化合物（Ｏ＝ＣＨ２）の対応物を包含する。
【化１６】
0004986202.tif 000004
Ｒ１＝Ｈ、アシル、ＣＯ（Ｏアルキル）
Ｒ２＝Ｈ、アリル
Ｒ３＝ＨまたはＭｅ
【００２０】
ＪＰ０９１２４６８５ＡはＲ３＝Ｈの場合のＢを拡張し、アシル基が置換安息香酸もしくはピリジルカルボン酸または対応フェノールから生成のウレタンである、モノアシル化Ｃ６ヒドロキシルの下式の誘導体を包含する。
【化１７】
0004986202.tif 000005
Ｒ１＝Ｈ、アシルアリール、ＣＯ（Ｏアリール）
Ｒ２＝Ｈ
【００２１】
ＪＰ０９１２４６８４は、構造Ｂの下式の誘導体を開示する。
【化１８】
0004986202.tif 000006
Ｒ１，Ｒ２＝Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、または両方合してオキソ
【００２２】
ＥＰ７７３２２６−Ａ１は、構造Ｂの下式の誘導体を開示する。
【化１９】
0004986202.tif 000007
Ｒ１はＲ２＝Ｈのときアルカノイル
Ｒ２はＲ１＝Ｈのときアルコキシカルボニル
ＪＰ０８０２７００６−Ａは、グルコースヒドロキシルの種々組合せをアシル化した、構造Ａの誘導体を開示し、これはＥＰ５９８３５９Ａ１に類すると思われる。
ＥＰ６８４２５４−Ａ１は、ＪＰ０９１８８６２５Ａに開示の構造Ｂの誘導体を含むと思われる。
【００２３】
ＳＧＬＴ２抑制剤を開示する他の発表物や刊行物は、以下の通りである。
Ｋ．Ｔsujiharaらの「Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．」（４４、１１７４−１１８０、１９９６年）
Ｍ．Ｈonguらの「Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．」（４６、２２−３３、１９９８年）
Ｍ．Ｈonguらの「Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．」（４６、１５４５−１５５５、１９９８年）
Ａ．Ｏkuらの「Ｄiabetes」（４８、１７９４−１８００、１９９９年）
ＪＰ１０２４５３９１（大日本）は、糖尿病処置用の低血糖剤として５００の構造を開示する。これらは、ヒドロキシル化クマリン化合物のＯ−グルコシドである。
【００２４】
本発明開示の種類に密に関連する、以下に示すＯ−アリールグルコシドの構造を開示する他の参考文献は、以下の通りである。
１）Ｇ．Ｋ．Ｊainらの「Ｉndian  Ｊ．Ｃhem．」（２６Ｂ、１６３−１６６、１９８９年）
【化２０】
0004986202.tif 000008
２）Ａ．Ｌevaiらの「Ａcta  Ｃhim．Ａcad．Ｓci．Ｈung．」（８４、９９−１０７、１９７５年）
【化２１】
0004986202.tif 000009
３）Ｈ．Ｋaemmererらの「Ｍakromol．Ｃhem．」（１８２、１３５１−１３６１、１９８１年）
【化２２】
0004986202.tif 000010
【００２５】
発明の説明
本発明によれば、下記式Ｉで示されるＯ−アリールグルコシド化合物、並びにその医薬的に許容しうる塩、全ての立体異性体、および全てのプロドラッグエステルが提供される。
【化２３】
0004986202.tif 000011
【００２６】
上記式中、Ｙは
【化２４】
0004986202.tif 000012
またはヘテロアリール；
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＯＲ７、低級アルキルもしくはハロゲンから選ばれるか、またはＲ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４の２つはそれらが結合する炭素と共に合して、環状５員、６員もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２の１〜４個のヘテロ原子を含有しうる複素環を形成でき；
【００２７】
Ｒ５およびＲ６は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＯＲ７ａ、−Ｏアリール、−ＯＣＨ２アリール、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ＣＦ３、アリールアルケニル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７ｂ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ８ｆ、ＣＨＯＨＲ８ｇ、ＣＨ（ＯＲ７ｈ）Ｒ８ｈ、−ＣＯＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＨＣＯＲ７ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＳＲ７ｅ、−ＳＯＲ７ｆ、−ＳＯ２Ｒ７ｇ、−ＳＯ２アリール、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ７ｉ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＲ８ｂＲ８ｃ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８ｄＲ８ｅ、あるいは５員、６員もしくは７員の環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２の１〜４個のヘテロ原子を含有しうる複素環から選ばれるか、またはＲ５とＲ６はそれらが結合する炭素と共に合して、環状５員、６員もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２の１〜４個のヘテロ原子を含有しうる複素環を形成；
【００２８】
Ｒ７，Ｒ７ａ，Ｒ７ｂ，Ｒ７ｃ，Ｒ７ｄ，Ｒ７ｅ，Ｒ７ｆ，Ｒ７ｇ，Ｒ７ｈおよびＲ７ｉはそれぞれ独立して、低級アルキル；
Ｒ８，Ｒ８ａ，Ｒ８ｂ，Ｒ８ｃ，Ｒ８ｄ，Ｒ８ｅ，Ｒ８ｆ，Ｒ８ｇおよびＲ８ｈは同一もしくは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはシクロアルキルから選ばれるか、またはそれらが結合する窒素と共に合して、環状５員、６員もしくは７員の環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２の１〜４個のヘテロ原子を含有しうる複素環を形成；
【００２９】
ＡはＯ（ＣＨ２）ｍ、Ｓ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍ、または（ＣＨ２）ｎ、ここで、ｎは０〜３およびｍは０〜２
である。
【００３０】
上記定義した本発明の式Ｉの化合物は、下記の但し書きをも包含し、すなわち、ＡがＣＨ２でＹが
【化２５】
0004986202.tif 000013
の場合で、かつ
１）Ｒ１がＯＨおよびＲ３がアルキルのとき、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは水素でなく、好ましくは４−Ｒ６は水素以外；
２）Ｒ２およびＲ３がＯＨのとき、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは水素でなく、好ましくは４−Ｒ６は水素以外；
３）Ｒ２がメチル、Ｒ５がＯＨおよびＲ６がアルキルのとき、Ｒ１，Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは水素でなく；および
４）Ｒ２が塩素のとき、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは水素でなく、好ましくは４−Ｒ６は水素以外であることを条件とする。
【００３１】
式Ｉの化合物において、ＡがＯ（ＣＨ２）ｍまたはＮＨ（ＣＨ２）ｍの場合、ヘテロ原子ＯまたはＮは、グルコシド成分に直接連結するアリール環に結合するだろう。
式Ｉの本発明化合物は、哺乳類の腸や腎臓に見られるナトリウム依存グルコース・トランスポーターの抑制剤としての活性を有し、糖尿病並びに糖尿病のミクロおよびマクロ−血管合併症、たとえば網膜症、ニューロパシー、ネフロパシーの処置や、創傷治癒に有用である。
【００３２】
本発明は、式Ｉの化合物、該化合物を用いる医薬組成物、および該化合物の使用方法を提供する。
【００３３】
さらに、本発明によれば、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）および関連疾患、たとえば網膜症、ニューロパシー、ネフロパシーおよび創傷癒合（wound  healing）を含む、糖尿病の合併症、および関連疾患、たとえばインスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、症候群Ｘ、脂肪酸もしくはグリセロールの高血中濃度、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム硬化症および高血圧を処置したり、高密度リポたんぱく濃度を上げる方法が提供され、該方法において、かかる処置を必要とするヒト患者に対し、治療上有効量の式Ｉの本発明化合物を投与する。
【００３４】
加えて、本発明によれば、上述のおよび後記の糖尿病および関連疾患の処置法において、かかる処置を必要とするヒト患者に対し、治療上有効量の式Ｉの本発明化合物を、１、２種またはそれ以上の他の抗糖尿病性剤および／または１、２種またはそれ以上の他の治療剤と組合せて投与する方法も提供される。
【００３５】
“症候群Ｘ”（代謝症候群としても公知）と、まとめて称せられる症状、疾患および疾病は、Ｊohannsson  Ｊ．の「Ｃlin．Ｅndocrinol．Ｍetab．」（８２、７２７−７３４、１９９７年）に詳しく記載されている。
本発明で用いる語句“他の治療剤”とは、１種以上の抗糖尿病性剤（式ＩのＳＧＬＴ２抑制剤以外の）、１種以上の抗肥満剤、および／または１種以上の脂質降下剤（抗アテローム硬化症剤を含む）を指称する。
【００３６】
本発明の上記方法において、式Ｉの本発明化合物と抗糖尿病性剤および／または低脂質血症剤の重量比は、処置作業の様式に基づき、約０．０１：１〜３００：１、好ましくは約０．１：１〜１００：１、より好ましくは約０．１：１〜１０：１の範囲内で選定される。
【００３７】
下記式ＩＡの化合物が好ましい。
【化２６】
0004986202.tif 000014
（式中、ＡはＣＨ２またはＯまたはＳである）
【００３８】
式ＩＡの化合物にあって、ＡがＣＨ２；
Ｒ１がＨ、ハロゲンまたはアルキル；
Ｒ２およびＲ３が共にＨ；
Ｒ５がＨ
の場合がより好ましい。
【００３９】
式Ｉの化合物にあって、下記式ＩＢの化合物が最も好ましい。
【化２７】
0004986202.tif 000015
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲンもしくはアルキル、またはＲ１およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル；
Ｒ６は水素、アルキル、Ｒ７ａＯ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＲ７ｅＳである）
【００４０】
式Ｉの好ましい本発明化合物の具体例としては、式：
【化２８】
0004986202.tif 000016
式中、Ｒ６＝他に指示がなければＨ
【表９】
0004986202.tif 000017
【００４１】
本発明は、式Ｉの化合物、該化合物を用いる医薬組成物および該化合物の使用方法を提供する。
式Ｉの本発明化合物は、以下の反応式およびその説明に示されるように製造され、ここで、温度は℃で表示する。
【００４２】
式Ｉの本発明化合物は、式：
【化２９】
0004986202.tif 000018
の化合物から、該化合物ＩＩをＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１）またはＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：２：１）などの溶媒中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの塩基で処理することによつて、製造することができる。
【００４３】
式ＩＩの化合物は、商業上入手しうる式：
【化３０】
0004986202.tif 000019
の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル・ブロミドＩＩＩを、ルチジンもしくはキノリンなどの溶媒中Ａｇ２Ｏの存在下、または２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンなどの塩基を含有するＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中トリフレート銀（silver  triflate）の存在下、式：
【化３１】
0004986202.tif 000020
の化合物ＩＶと反応させることによって、製造することができる。
【００４４】
反応式１：
【化３２】
0004986202.tif 000021
【００４５】
Ａが（ＣＨ２）ｎ、ｎ＝１〜３の式ＩＶの化合物は、式：
【化３３】
0004986202.tif 000022
の化合物Ｖから、該化合物ＶをＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、Ｈ２で処理することによって製造することができる。
【００４６】
式Ｖの化合物は、商業上入手しうるか、あるいは当業者によく知られている種々の方法により、式：
【化３４】
0004986202.tif 000023
の化合物ＶＩを、式：
【化３５】
0004986202.tif 000024
の化合物ＶＩＩでアシル化することにより、容易に製造される。
【００４７】
Ａが（ＣＨ２）２の式ＩＶの化合物は、商業上入手しうる式：
【化３６】
0004986202.tif 000025
の化合物ＶＩＩＩから、該化合物ＶＩＩＩをＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、Ｈ２で処理することにより製造することができる。
【００４８】
ＡがＣＨ２の式ＩＶの化合物は、トルエンなどの溶媒およびＮａＨなどの塩基を用い、式ＶＩの化合物を商業上入手しうる式：
【化３７】
0004986202.tif 000026
の化合物ＩＸ（但し、該化合物ＩＸのアリールもしくはヘテロアリール環は電子不足でなく、すなわち、置換基Ｒ５およびＲ６の総ハメット（Ｈammet）σは〜＋０．３以下である）でアルキル化することにより、製造することができる。
【００４９】
またＡがＣＨ２の式ＩＶの化合物は、式：
【化３８】
0004986202.tif 000027
の化合物Ｘから、該化合物Ｘを、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨなどの溶媒中Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下Ｈ２により、あるいはＴＦＡもしくはＢＦ３・Ｅｔ２Ｏなどのルイス酸を含有するＭｅＣＮなどの溶媒中Ｅｔ３ＳｉＨなどのシランにより、還元することによっても製造することができる。
【００５０】
式Ｘの化合物は、当業者が利用できる手順を用い、商業上入手しうる式：
【化３９】
0004986202.tif 000028
の化合物ＸＩを、式：
ＸＩＩ            Ｂｒ−Ｙ
のアリールもしくはヘテロアリールブロミドもしくはクロリドＸＩＩから製造されるＭｇ＋２またはＬｉ＋有機金属化合物と反応させることによって、容易に得られる。
【００５１】
下記反応式２で示されるように、ＡがＯである式ＩＶの化合物は、式：
【化４０】
0004986202.tif 000029
の化合物ＸＩＩＩを、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を用いＨ２で処理することによっても、製造することができる。
【００５２】
式ＸＩＩＩの化合物は、式：
【化４１】
0004986202.tif 000030
の化合物ＸＩＶを、Ｅｔ３Ｎ、モレキュラーシーブスおよびＣｕ（ＯＡｃ）２を含有するピリジンなどの溶媒中、式：
【化４２】
0004986202.tif 000031
の化合物ＸＶと反応させることにより、製造することができる。
【００５３】
式ＸＩＶの化合物は、商業上入手しうるか、あるいは対応する式：
【化４３】
0004986202.tif 000032
のカテコールＸＶＩから、当業者にとって周知の手順を用いる、該カテコールＸＶＩの１当量の臭化もしくは塩化ベンジルによるアルキル化により、製造することができる。
【００５４】
式ＸＶの化合物は、商業上入手しうるか、あるいは式：
【化４４】
0004986202.tif 000033
の化合物ＸＶＩＩを、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中−７５℃にてＢＣｌ３で処理することにより、得ることができる。
【００５５】
式ＸＶＩＩの化合物は、式：
【化４５】
0004986202.tif 000034
の化合物ＸＩＩを、ＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆなどの触媒およびＫＯＡｃなどの塩基を含有するＤＭＳＯなどの溶媒中、式：
【化４６】
0004986202.tif 000035
の化合物ＸＶＩＩＩと共に加熱することにより、製造することができる。
【００５６】
反応式２：
【化４７】
0004986202.tif 000036
【００５７】
ＡがＯＣＨ２である式ＩＶの、すなわち、式：
【化４８】
0004986202.tif 000037
の化合物は、化合物ＸＶＩを式：
【化４９】
0004986202.tif 000038
のベンジルハライドＩＸａと、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基およびＮａＩなどの触媒を含有するＤＭＦまたはアセトンなどの極性溶媒中で反応させることによって、製造することができる。
【００５８】
ＡがＯ(ＣＨ２)２である式ＩＶの化合物は、式：
【化５０】
0004986202.tif 000039
の化合物ＸＩＸを、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を用い、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中Ｈ２と反応させることによって、製造することができる。
【００５９】
式ＸＩＸの化合物は、商業上入手しうるか、あるいは化合物ＸＶＩを、Ｋ２ＣＯ３などの塩基含有のアセトンなどの溶媒中、商業上入手しうる式：
【化５１】
0004986202.tif 000040
の塩化または臭化フェナシルＸＸでアルキル化することにより、製造しうる。
【００６０】
ＡがＳの式ＩＶの化合物は、式：
【化５２】
0004986202.tif 000041
の化合物ＸＸＩを、ＴＨＦなどの溶媒中−７８℃にて、２当量のｔ−ＢｕＬｉで処理した後、式：
【化５３】
0004986202.tif 000042
の化合物ＸＸＩＩを加えることによって、製造することができる。
【００６１】
下記反応式３で示されるように、ＡがＮＨである式ＩＩの化合物は、式：
【化５４】
0004986202.tif 000043
の化合物ＸＸＩＩＩを、Ｃｕ(ＯＡｃ)２およびモレキュラーシーブス含有のＥｔ３Ｎなどの溶媒中、化合物ＸＶで処理することによって、製造することができる。
【００６２】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、式：
【化５５】
0004986202.tif 000044
の化合物ＸＸＩＶを、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を用いＨ２で処理することによって、製造することができる。
【００６３】
式ＸＸＩＶの化合物は、化合物ＩＩＩを、Ａｇ２Ｏ含有のルチジンまたはキノリンなどの溶媒中、式：
【化５６】
0004986202.tif 000045
の化合物ＸＸＶとカップリング反応させることによって、製造することができる。
【００６４】
反応式３：
【化５７】
0004986202.tif 000046
【００６５】
ＡがＮＨＣＨ２である式ＩＩの化合物は、化合物ＸＸＩＩＩを、ＮａＣＮＢＨ３などの還元剤を有するＨＯＡｃなどの溶媒中、攪拌によって式：
【化５８】
0004986202.tif 000047
の化合物ＸＸＶＩとカップリング反応させることによって、製造することができる。
【００６６】
ＡがＮＨＣＨ２ＣＨ２である式ＩＩの化合物は、化合物ＸＸＩＩＩを、ＮａＣＮＢＨ３などの還元剤を有するＨＯＡｃなどの溶媒中、攪拌によって式：
【化５９】
0004986202.tif 000048
の化合物ＸＸＶＩＩとカップリング反応させることによって、製造することができる。
【００６７】
本発明の化合物の説明に用いる各種語句の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、特別な場合に特に他の限定の指示がない限り、本明細書を通じて個別的にまたはより大なる基の一部として用いる語句に適用される。
【００６８】
本発明において、以下に示す略語が用いられる。
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝第三ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＭＳＮ３＝トリメチルシリルアジド
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
【００６９】
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＬｉＡｌＨ４＝水素化リチウム・アルミニウム
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
【００７０】
ＥＤＣ（もしくはＥＤＣ・ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（もしくはＥＤＣＩ・ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（もしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＨＯＢＴもしくはＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
Ｐｄ(ＯＡｃ)２＝酢酸パラジウム
（Ｐｈ３Ｐ)４Ｐｄ＝テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム
【００７１】
Ａｒ＝アルゴン
Ｎ２＝窒素
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝ミクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴ＝室温
【００７２】
ｓａｔもしくはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー
ＭＳまたはＭａｓｓ  Ｓｐｅｃ＝マススペクトロメトリー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｍｐ＝融点
ｄｐｐｆ＝ジフェニルホスフィノフェロセン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
【００７３】
他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキル”、“アルキル”または“ａｌｋ”としては、ノルマル鎖の炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖炭化水素の両方が含まれ、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体等、並びにこれらの基の１〜４個の置換基、たとえばハロ（Ｆ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩ）またはＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、必要に応じて置換されるアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、オキソ、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオを有するものが挙げられる。
【００７４】
他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルキル”としては、モノ環式アルキル、ジ環式アルキルおよびトリ環式アルキルを含む１〜３つの環を含有し、環を形成する総炭素数が３〜２０、好ましくは３〜１０の飽和または部分不飽和（１または２つの二重結合を含有）の環式炭化水素基が含まれ、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化６０】
0004986202.tif 000049
が挙げられ、これらの基はいずれも、必要に応じて１〜４個の置換基、たとえばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／または上記アルキル置換基のいずれかで置換されてよい。
【００７５】
本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルケニル”とは、３〜１２個、好ましくは５〜１０個の炭素および１または２つの二重結合を有する環式炭化水素を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要に応じて、上記シクロアルキルの場合と同様に置換されてもよい。
本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“アルカノイル”とは、カルボニル基に結合したアルキルを指称する。
【００７６】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“低級アルケニル”または“アルケニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは１〜８で、ノルマル鎖に１〜６つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは必要に応じて１〜４個の置換基、たとえばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／または上記アルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
【００７７】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“低級アルキニル”または“アルキニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８で、ノルマル鎖に１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙げられ、これらは必要に応じて１〜４個の置換基、たとえばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／または上記アルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
【００７８】
単独または他の基の一部として用いる語句“アリールアルキル”、“アリールアルケニル”および“アリールアルキニル”とは、アリール置換基を有する上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を指称する。
上述のアルキル基が２つの異なる炭素原子で他の基に結合するための単結合を有する場合、それらは“アルキレン”基と称せられ、また必要に応じて上記“アルキル”の場合と同様に置換されてよい。
【００７９】
上述のアルケニル基およびアルキニル基がそれぞれ、２つの異なる炭素原子で結合のための単結合を有する場合、それらはそれぞれ、“アルケニレン”基および“アルキニレン”基と称せられ、また必要に応じて上記“アルケニル”および“アルキニル”の場合と同様に置換されてよい。
【００８０】
適当なアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基、(ＣＨ２)ｍ、(ＣＨ２)ｎまたは(ＣＨ２)ｐ（ここで、ｐは１〜８、好ましくは１〜５であってよく、上述のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を含む）は、必要に応じて１、２または３個の置換基を有してよく、該置換基としては、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルオキシが含まれる。
【００８１】
(ＣＨ２)ｍ、(ＣＨ２)ｎまたは(ＣＨ２)ｐ、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの具体例としては、
【化６１】
0004986202.tif 000050
が挙げられる。
【００８２】
本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素、臭素、弗素および沃素を指称し、塩素または弗素が好ましい。
語句“金属イオン”とは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオンおよびマグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
【００８３】
他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“アリール”とは、環部の炭素数６〜１０のモノ環式およびジ環式芳香族基（たとえばフェニル、または１−ナフチルや２−ナフチルを含むナフチル）を指称し、かつ必要に応じて炭素環式環または複素環式環（たとえばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環）に縮合した１〜３つの追加環、たとえば
【化６２】
0004986202.tif 000051
を包含してよく、また
【００８４】
必要に応じて有効炭素原子を介して、１、２または３個の基で置換されてよく、かかる置換基は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、アミノは、アルキル、アリールまたは定義中で述べた他のアリール化合物のいずれかである、１または２個の置換基を有する）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルおよび／または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかから選ばれる。
【００８５】
他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルコキシ”、“アルコキシ”または“アラルコキシ”としては、酸素原子に結合した上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が含まれる。
【００８６】
他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“置換アミノ”とは、同一もしくは異なって、たとえばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルであってよい、１または２個の置換基で置換されたアミノを指称する。これらの置換基はさらに、カルボン酸および／または上記アルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
【００８７】
加えて、アミノ置換基は、それらが結合する窒素原子と共に合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、またはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで必要に応じて置換された１−ピロリジニル、１−ピペリジニルあるいは１−アゼピニルを形成しうる。
【００８８】
他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルチオ”、“アルキルチオ”、“アリールチオ”または“アラルキルチオ”としては、硫黄原子に結合した上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が含まれる。
【００８９】
他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルアミノ”、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”または“アリールアルキルアミノ”としては、窒素原子に結合した上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が含まれる。
【００９０】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“アシル”とは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合した有機基を指称し、アシル基の具体例としては、カルボニルに結合したアルキル置換基のいずれかが含まれ、たとえばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が挙げられる。
【００９１】
他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキル”とは、１〜２個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素および／または硫黄を有し、炭素原子またはヘテロ原子を介して，可能ならば、必要に応じてリンカー（ＣＨ２)ｐ（ここで、ｐは１、２または３）を介して結合する、５、６または７員の飽和もしくは部分不飽和環を指称し、たとえば
【化６３】
0004986202.tif 000052
等が挙げられる。
【００９２】
かかる基は、１〜４個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オキソおよび／または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかを有してよい。加えて、シクロヘテロアルキル環はいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合することができる。
【００９３】
他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”とは、１、２、３または４個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素または硫黄を有する５または６員の芳香族環、およびかかる環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合したもの（たとえばベンゾチオフェニル、インドリル）を指称し、また可能なＮ−オキシドも包含する。ヘテロアリール基は、必要に応じて１〜４個の置換基、たとえば上述のアルキル置換基のいずれかを有してもよい。
【００９４】
ヘテロアリール基の具体例としては、
【化６４】
0004986202.tif 000053
等が挙げられる。
【００９５】
本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキルアルキル”とは、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して（ＣＨ２)ｐ鎖に結合した上記のシクロヘテロアルキル基を指称する。
本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリールアルキル”または“ヘテロアリールアルケニル”とは、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して上記の−(ＣＨ２)ｐ−鎖、アルキレンまたはアルケニレンに結合した上記のヘテロアリール基を指称する。
【００９６】
本発明で用いる語句“５、６または７員炭素環または複素環”とは、上述のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル基または上述のヘテロアリール基もしくはシクロヘテロアリール基を指称し、たとえばチアジアゾール、テトラゾール、イミダゾールまたはオキサゾールが挙げられる。
本発明で用いる語句“ポリハロアルキル”とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣｌ、好ましくはＦを有する上述の“アルキル”基を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２が挙げられる。
【００９７】
本発明で用いる語句“ポリハロアルキルオキシ”とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣｌ、好ましくはＦを有する上述の“アルコキシ”または“アルキルオキシ”基を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【００９８】
本発明で用いる語句“プロドラッグエステル”としては、式Ｉの化合物の１以上のヒドロキシルを、当業者に公知の手順を用いて、アルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート等を生成することにより形成されるエステルおよびカーボネートが含まれる。加えて、メチル、エチル、ベンジルなどのカルボン酸およびリン酸エステルとして公知のプロドラッグエステルも含まれる。
【００９９】
かかるプロドラッグエステルの具体例としては、
【化６５】
0004986202.tif 000054
が挙げられる。
【０１００】
適当なプロドラッグエステルの他の具体例としては、
【化６６】
0004986202.tif 000055
が挙げられ、ここで、ＲａはＨ、アルキル（たとえばメチルまたはｔ−ブチル）、アリールアルキル（たとえばベンジル）またはアリール（たとえばフェニル）であってよく；ＲｄはＨ、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシ；Ｒｅはアルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシル；およびｎは０、１または２である。
【０１０１】
式Ｉの化合物が酸形状にある場合、該化合物は医薬的に許容しうる塩、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、並びに亜鉛またはアルミニウム、およびアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リシン（ＤまたはＬ）、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ−メチルグルコサミン（ＮＭＧ）、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンなどの他のカチオンを形成しうる。
【０１０２】
本発明化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋形状もしくは実質的純粋形状のいずれかが企図される。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含む炭素原子に不斉中心を有することができる。従って、式Ｉの化合物はエナンチオマーもしくはジアステレオマー形状またはこれらの混合物で存在しうる。製造方法にあって、出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用できる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を製造するとき、それらを通常の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶で分離することができる。
【０１０３】
所望ならば、式Ｉの化合物は１種以上の他の抗糖尿病性剤および／または１種以上の他の治療剤と組合せて使用されてよく、これらは、同一の投与剤形で、あるいは別々の経口投与剤形でまたは注射によって投与することができる。
【０１０４】
式ＩのＳＧＬＴ２抑制剤と必要に応じて組合せて使用しうる他の抗糖尿病性剤は、インスリン分泌促進薬あるいはインスリン感作物質を含む抗糖尿病性剤もしくは抗高血糖剤、または好ましくはＳＧＬＴ２抑制とは異なる作用機構を有する他の抗糖尿病性剤の１、２、３種またはそれ以上であってよく、またビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ抑制剤、ＰＰＡＲ  γアゴニスト（たとえばチアゾリジンジオン化合物）、ＰＰＡＲ  α／γ二元アゴニスト、ａＰ２抑制剤、ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）抑制剤、および／またはメグリチニド、並びにインスリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）を包含しうる。
【０１０５】
式Ｉの化合物と１、２、３種またはそれ以上の他の抗糖尿病性剤との組合せ使用は、これら薬剤のそれぞれ単独からの可能性のある効果より大で、かつこれら薬剤によって生じる抗高血糖効果の和よりも大なる、抗高血糖結果をもたらす。
他の高糖尿病性剤は、経口用の抗血糖剤、好ましくはメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはこれらの塩などのビグアニド、好ましくはメトホルミンＨＣｌであってよい。
【０１０６】
他の抗糖尿病性剤がビグアニドである場合、式Ｉの化合物とビグアニドの重量比は、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．１：１〜５：１の範囲内で選定される。
また他の抗糖尿病性剤は好ましくは、スルホニル尿素、たとえばグリブリド（グリベンクラミドとしても公知）、グリメピリド（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３７９７８５に開示）、グリピジド、グリクラジド（gliclazide）またはクロルプロパミド、β−細胞のＡＴＰ依存チャネルに作用する他の公知のスルホニル尿素もしくは他の抗高血糖剤であってもよく、グリブリド（glyburide）およびグリピジドが好ましく、これらは同一または別々の経口投与剤形で投与しうる。
【０１０７】
式Ｉの化合物とスルホニル尿素の重量比は、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．２：１〜１０：１の範囲内で選定される。
また経口用の抗糖尿病性剤は、グルコシダーゼ抑制剤、たとえばアカーボース（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４９０４７６９に開示）またはミグリトール（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６３９４３６に開示）であってよく、これらは同一または別々の経口投与剤形で投与しうる。
式Ｉの化合物とグルコシダーゼ抑制剤の重量比は、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．５：１〜５０：１の範囲内で選定される。
【０１０８】
式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン経口用抗糖尿病性剤または他のインスリン感作物質（ＮＩＤＤＭ患者においてインスリン感受性効果を有する）、たとえばトログリタゾン（troglitazone）（ワーナー・ランバートのＲezulin（登録商標）、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４５７２９１２に開示）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（pioglitazone）（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５９４０１６に開示）、グラクソ−ウェルカムのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（englitazone）（ＣＰ−６８７２２、Ｐfizer）またはダーグリタゾン（darglitazone）（ＣＰ−８６３２５、Ｐfizer）、イサグリタゾン（isaglitazone）（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（メルク）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ．Ｒeddy／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（山之内）、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組合せて使用することができる。
【０１０９】
式Ｉの化合物とチアゾリジンジオンの重量比は、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．２：１〜１０：１の範囲内で選定される。
経口用抗糖尿病性剤約１５０ｍｇより少ない量のスルホニル尿素およびチアゾリジンジオンを、式Ｉの化合物と共に、単一錠剤に組込むことができる。
【０１１０】
また式Ｉの化合物は、抗高血糖剤、たとえばインスリンまたはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、たとえばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（ＨabenerのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５６１４４９２に開示）並びにＡＣ２９９３（Ａmylen）およびＬＹ−３１５９０２（リリー）と組合せても使用でき、これらは注射、鼻腔内を介して、または経皮もしくは口内器具によって投与しうる。
【０１１１】
存在する場合のメトホルミン、スルホニル尿素、たとえばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジドやグルコシダーゼ抑制剤、たとえばアカーボースまたはミグリトールあるいはインスリンは（注射、肺動脈、口内、または経口）、上述の製剤でかつザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンス（the Ｐhysician's  Ｄesk  Ｒeference）（ＰＤＲ）に記載の量および投与法で使用しうる。
【０１１２】
存在する場合のメトホルミンまたはその塩は、約５００〜２０００ｍｇ／日範囲内の量で使用でき、１日１回の単一または２〜４回の分割用量で投与しうる。
存在する場合のチアゾリジンジオン抗糖尿病性剤は、約０．０１〜２０００ｍｇ／日範囲内の量で使用でき、１日１回の単一または２〜４回の分割用量で投与しうる。
【０１１３】
存在する場合のインスリンは、ザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンスに記載の製剤、量および投与法で使用しうる。
存在する場合のＧＬＰ−１ペプチドは、経口バッカル製剤で、鼻腔投与で投与またはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３４６７０１（TheraTech）、５６１４４９２および５６３１２２４の記載に準じ非経口投与しうる。
【０１１４】
また他の抗糖尿病性剤は、ＰＰＡＲ  α／γ二元アゴニスト、たとえばＡＲ−ＨＯ３９２４２（Ａstra／Ｚeneca）、ＧＷ−４０９５４４（グラクソ−ウェルカム）、ＫＲＰ２９７（杏林、メルク）並びにムラカミらの「Ｄiabetes」（４７、１８４１−１８４７、１９９８年），“新しいインスリン感作物質は、ペルオキシソーム増殖−活性化レセプタ・アルファ（ＰＰＡＲ  アルファ）およびＰＰＡＲ  ガンマのコリガンドとして作用する。Ｚucker脂肪過多症ラットの肝臓における異常脂質代謝に対するＰＰＡＲ  アルファ活性化の効果”、およびＵ．Ｓ．仮出願Ｎｏ．６０／１５５４００（１９９９年９月２２日出願）（代理人ファイルＬＡ２９）（該出願に記載の投与量を使用、該出願で好ましいとされる化合物は、本発明の使用にも好ましい）に開示のものであってもよい。
【０１１５】
他の抗糖尿病性剤は、Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／３９１０５３（１９９９年９月７日出願）およびＵ．Ｓ．仮出願Ｎｏ．６０／１２７７４５（１９９９年４月５日出願）に開示されるようなａＰ２抑制剤であってもよく、これら出願記載の投与量を用いる。かかる出願で好ましいとされている化合物が好ましい。
【０１１６】
他の抗糖尿病性剤は、ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６７２７８（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６１４３１（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）に開示されるようなＤＰ４抑制剤；Ｈughesらの「Ｂiochemistry」（３８（３６）、１１５９７−１１６０３、１９９９年）に開示のＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（Ｎovartis）（これが好ましい）；ヤマダらの「Ｂioorg. ＆  Ｍed. Ｃhem．Ｌett．」（８、１５３７−１５４０、１９９８年）に開示のＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）；Ａshworthらの「Ｂioorg. ＆  Ｍed．Ｃhem．Ｌett.」（Ｖol. ６、Ｎｏ．２２、１１６３−１１６６頁および２７４５−２７４８頁、１９９６年）に開示の２−シアノピロリジド化合物および４−シアノピロリジド化合物（pyrrolidides）であってもよく、上記文献記載の投与量を用いる。
【０１１７】
式Ｉの本発明化合物と必要に応じて組合せて使用しうるメグリチニドは、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide）（Ｎovartis）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／キッセイ）であってよく、レパグリニドが好ましい。
【０１１８】
式ＩのＳＧＬＴ２抑制剤と、メグリチニド、ＰＰＡＲ  γアゴニスト、ＰＰＡＲ  α／γ二元アゴニスト、ａＰ２抑制剤またはＤＰ４抑制剤の重量比は、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．２：１〜１０：１の範囲内で選定される。
【０１１９】
式Ｉの本発明化合物と必要に応じて組合せて使用しうる低脂質血症剤もしくは脂質降下剤としては、ＭＴＰ抑制剤、ＨＭＧ、ＣｏＡレダクターゼ抑制剤、スクアレン・シンセターゼ抑制剤、フィブリック酸誘導体、ＡＣＡＴ抑制剤、リポキシゲナーゼ抑制剤、コレステロール吸収抑制剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸コトランスポーター抑制剤、ＬＤＬ受容体活性のアップレギュレータ、胆汁酸金属イオン封鎖剤、および／またはニコチン酸およびその誘導体の１、２、３種またはそれ以上が含まれる。
【０１２０】
本発明で用いるＭＴＰ抑制剤としては、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５９５８７２、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７３９１３５、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７１２２７９、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７６０２４６、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５８２７８７５、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５８８５９８３およびＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／１７５１８０（１９９８年１０月２０日出願）（現Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５９６２４４０）に開示のＭＴＰ抑制剤が含まれる。上記特許および出願のそれぞれに開示される好ましいＭＴＰ抑制剤が、それぞれ本発明でも好ましい。
【０１２１】
上記Ｕ．Ｓ．特許および出願の全てを、参考までに本明細書に導入する。
本発明に従って使用すべき最も好ましいＭＴＰ抑制剤としては、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７３９１３５、５７１２２７９および５７６０２４６に記載の好ましいＭＴＰ抑制剤が含まれる。
【０１２２】
最も好ましいＭＴＰ抑制剤は、式：
【化６７】
0004986202.tif 000056
の９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドである。
【０１２３】
低脂質血症剤は、ＨＭＧ、ＣｏＡレダクターゼ抑制剤であってよく、たとえば、これらに限定されるものでないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３９８３１４０に開示のメバスタチンおよび関連化合物；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４２３１９３８に開示のロバスタチン（メビノリン）および関連化合物；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３４６２２７に開示のプラバスタチンおよび関連化合物；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４４８７８４および４４５０１７１に開示のシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられる。
【０１２４】
本発明で使用しうる他のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ抑制剤としては、これらに限定されるものでないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３５４７７２に開示のフルバスタチン；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５００６５３０および５１７７０８０に開示のセリバスタチン；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６８１８９３、５２７３９９５、５３８５９２９および５６８６１０４に開示のアトルバスタチン；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５０１１９３０に開示のアタバスタチン（日産／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４））；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５２６０４４０に開示の塩野義−Ａstra／Ｚenecaビサスタチン（ＺＤ−４５２２）、およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７５３６７５に開示の関連スタチン化合物；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６１３６１０に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体；ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６４７５７６に開示の６−［２−（置換ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オンおよびその誘導体；サール（Ｓearle）のＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタンジ酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示のメバロノラクトンのイミダゾール類縁体；フランス特許Ｎｏ．２５９６３９３に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体；ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０２２１０２５に開示の２，３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６８６２３７に開示のメバロノラクトンのナフチル類縁体；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４９９２８９に開示のオクタヒドロナフタレン化合物；ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０１４２１４６Ａ２に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体；およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５０６２１９および５６９１３２２に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。
【０１２５】
さらに、本発明での使用に好適で、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの抑制に有用なホスフィン酸化合物は、ＧＢ２２０５８３７に開示されている。
本発明での使用に好適なスクアレン・シンセターゼ抑制剤としては、これらに限定されるものでないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７１２３９６に開示のα−ホスホノスルホネート；Ｂillerらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」（Ｖol．３１、Ｎｏ．１０、１８６９−１８７１頁、１９８８年）に開示の、イソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネートを含むもの；並びに他の公知のスクアレン・シンセターゼ抑制剤、たとえばＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４８７１７２１および４９２４０２４およびＢiller  Ｓ．Ａ．、Ｎeuenschwander  Ｋ．、Ｐonpipom  Ｍ．Ｍ．およびＰoulter  Ｃ．Ｄ．の「Ｃurrent  Ｐharmaceutical  Ｄesign」（２、１−４０、１９９６年）に開示のものが挙げられる。
【０１２６】
さらに、本発明での使用に好適な他のスクアレン・シンセターゼ抑制剤としては、Ｐ．Ｏrtiz  de  Ｍontellanoらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（２０、２４３−２４９、１９７７年）に開示のテルペノイド・ピロホスフェート；ＣoreyおよびＶolanteの「Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.」（９８、１２９１−１２９３、１９７６年）に開示のファルネシル・ジホスフェート類縁体Ａおよびプレスクアレン・ピロホスフェート（ＰＳＱ―ＰＰ）類縁体；ＭcＣlard  Ｒ．Ｗ．らの「Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．」（１０９、５５４４、１９８７年）に記載のホスフィニルホスホネート；およびＣapson  Ｔ．Ｌ．のＰｈＤ論文，「Ｄept．Ｍed．Ｃhem．」（ユタ大学、アブストラクト、目次、１６，１７，４０−４３，４８−５１頁、サマリー、１９８７年６月）に記載のホスフィニルホスホネートが挙げられる。
【０１２７】
本発明での使用に好適な他の低脂質血症剤としては、これらに限定されるものでないが、フィブリック酸誘導体、たとえばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート等、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３６７４８３６に開示のプロブコールおよび関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）；胆汁酸金属イオン封鎖剤、たとえばコレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−Ｓephadex（Ｓecholex（登録商標）、Ｐolicexide（登録商標））；並びにリポスタビル（lipostabil）（Ｒhone−Ｐoulenc）、エーザイＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（imanixil）（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニル（istigmastanyl）ホスホリルコリン（ＳＰＣ、Ｒoche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素ＡＪ−８１４（アズーレン誘導体）、メリナミド（melinamide）（住友）、サンド５８−０３５、アメリカン・シアナミドＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−２８３５４６（ジ置換尿素誘導体、ニコチン酸、アシピモックス（acipimox）、アシフラン（acifran）、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４７５９９２３に開示のポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４０２７００９に開示の第４アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウム・クロリド）およびイオネン化合物（ionenes）、および他の公知の血清コレステロール降下剤が挙げられる。
【０１２８】
他の低脂質血症剤は、「Ｄrugs  of  the  Ｆuture  ２４」（９−１５、１９９９年、Ａvasimibe)，“ＡＣＡＴ抑制剤，Ｃｌ−１０１１は、ハムスターにおける大動脈脂肪線条領域の予防および症候緩解に有効である”；Ｎicolosiらの「Ａtherosclerosis（Ｓhannon，Ｉrel）」（１３７（１）、７７−８５、１９９８年），“ＦＣＥ２７６７７の薬理学的プロフィール：ＡpoＢ１００含有リポたん白の肝分泌の選択的抑止に仲介される、強力な低脂質血症活性を持つ新規ＡＣＡＴ抑制剤”；Ｇhiselli  Ｇiancarloの「Ｃardiovasc．Ｄrug  Ｒev．」（１６（１）、１６−３０、１９９８年），“ＲＰ７３１６３：生物学的利用性アルキルスルフィニル−ジフェニルイミダゾールＡＣＡＴ抑制剤”；Ｓmith  Ｃ．らの「Ｂioorg．Ｍed．Ｃhem．Ｌett.」（６（１）、４７−５０、１９９６年），“ＡＣＡＴ抑制剤：実験動物における低脂質血症および抗アテローム硬化活性の生理学的メカニズム”；Ｋrauseらの「Ｉnflammation：Ｍediators  Ｐathways」（著者：Ｒuffolo  Ｒobert  Ｒ．Ｊr．、Ｈollinger  Ｍannfred  Ａ．、１７３−１９８、１９９５年、出版者：フロリダ州ボカ・レイトンのＣＲＣ），“ＡＣＡＴ抑制剤：潜在的な抗アテローム硬化剤”；Ｓliskovicらの「Ｃurr．Ｍed．Ｃhem．」（１（３）、２０４−２２５、１９９４年），“アシル−ＣｏＡの抑制剤：低コレステロール血症剤としてのコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）６．脂質調整活性を持つ第一水溶性ＡＣＡＴ抑制剤  アシル−ＣｏＡの抑制剤：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）７．大きな低コレステロール血症活性を持つ一連の置換Ｎ−フェニル−Ｎ’−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］尿素の開発”；Ｓtoutらの「Ｃhemtracts：Ｏrg．Ｃhem．」（８（６）、３５９−３６２、１９９５年）に開示されるようなＡＣＡＴ抑制剤、またはＴＳ−９６２（大正製薬）であってよい。
【０１２９】
低脂質血症剤は、ＬＤ２受容体活性のアップレギュレータ、たとえばＭＤ−７００（大正製薬）およびＬＹ２９５４２７（イーライ・リリー）であってよい。
低脂質血症剤は、コレステロール吸収抑制剤、好ましくはＳchering−ＰloughのＳＣＨ４８４６１並びに「Ａtherosclerosis」（１１５、４５−６３、１９９５年）および「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（４１、９７３、１９９８年）に開示のものであってもよい。
低脂質血症剤は、回腸Ｎａ＋／胆汁酸コトランスポーター抑制剤、たとえば「Ｄrugs  of  the  Ｆuture」（２４、４２５−４３０、１９９９年）に開示のものであってもよい。
【０１３０】
好ましい低脂質血症剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチンおよびＺＤ−４５２２である。
上記Ｕ．Ｓ．特許を参考までに本明細書に導入する。使用する量および投与については、ザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンスおよび／または上述の特許に示されている。
式Ｉの本発明化合物と、存在する場合の低脂質血症剤の重量比は、約５００：１〜１：５００、好ましくは約１００：１〜１：１００の範囲内で選定される。
【０１３１】
投与量は、患者の年令、体重および状態、並びに投与方式、投与剤形、生活規制および所望結果に従って注意深く調整しなければならない。
低脂質血症剤の用量決定および配合処方については、上述の各種特許や出願に開示されている。
適用できる場合の使用される他の低脂質血症剤の用量決定および配合処方については、最新版のザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンスに記載されている。
【０１３２】
経口投与の場合、ＭＴＰ抑制剤を約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ範囲内の量で、１日１〜４回で用いることにより、満足な結果を得ることができる。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、１日１〜４回分の、約１〜５００ｍｇ、好ましくは約２〜４００ｍｇ、より好ましくは約５〜２５０ｍｇ量のＭＴＰ抑制剤を含有するだろう。
【０１３３】
経口投与の場合、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ抑制剤、たとえばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンを、ザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンスに示される用量、たとえば約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約４〜２００ｍｇ範囲内の量で用いることにより、満足な結果を得ることができる。
【０１３４】
スクアレン・シンセターゼ抑制剤は、約１０〜２０００ｍｇ、好ましくは約２５〜２００ｍｇ範囲内の用量で使用しうる。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約５〜８０ｍｇ、より好ましくは約１０〜４０ｍｇ量のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ抑制剤を含有するだろう。
【０１３５】
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、約１０〜５００ｍｇ、好ましくは約２５〜２００ｍｇ量のスクアレン・シンセターゼ抑制剤を含有するだろう。
【０１３６】
また他の低脂質血症剤は、リポキシゲナーゼ抑制剤、たとえばＷＯ９７／１２６１５に開示のベンズイミダゾール誘導体などの１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）抑制剤、ＷＯ９７／１２６１３に開示の１５−ＬＯ抑制剤、ＷＯ９６／３８１４４に開示のイソチアゾロン化合物、およびＳendobryらの「Ｂrit．Ｊ．Ｐharmacology」（１２０、１１９９−１２０６、１９９７年），“重要な抗酸化特性を欠如する高選択的１５−リポキシゲナーゼ抑制剤による、ラビットのダイエット誘発アテローム硬化の減衰作用”およびＣornicelliらの「Ｃurrent  Ｐharmaceutical  Ｄesign」（５、１１−２０、１９９９年），“１５−リポキシゲナーゼおよびその抑制：血管病の新しい治療ターゲット”に開示の１５−ＬＯ抑制剤であってもよい。
【０１３７】
式Ｉの化合物と低脂質血症剤は、同一の経口投与剤形で、あるいは同時に投与される別々の経口投与剤形でいっしょに使用されてよい。
上述の組成物は、上記の投与剤形にて１日１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与されてよい。患者への投与は低用量コンビネーションで開始し、次いで徐々に高用量コンビネーションに上げるのが望ましい。
【０１３８】
好ましい低脂質血症剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンである。
式ＩのＳＧＬＴ２抑制剤と必要に応じて併用しうる他種の治療剤は、ベータ３アドレナリン作用アゴニスト、リパーゼ抑制剤、セロトニン（およびドパミン）再摂取抑制剤、甲状受容体ベータ薬物および／または食欲抑制剤を含む抗肥満剤の１、２、３種またはそれ以上であってよい。
【０１３９】
式Ｉの化合物と必要に応じて組合せて使用しうるベータ３アドレナリン作用アゴニストは、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）もしくはＣＰ３３１６４８（Ｐfizer）、またはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５４１２０４、５７７０６１５、５４９１１３４、５７７６９８３および５４８８０６４に開示の他の公知のベータ３アゴニストであってよく、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５およびＣＰ３３１６４８が好ましい。
式Ｉの化合物と必要に応じて組合せて使用しうるリパーゼ抑制剤は、オルリスタット（orlistat）またはＡＴＬ−９６２（Ａlizyme）であってよく、オルリスタットが好ましい。
【０１４０】
式Ｉの化合物と必要に応じて組合せて使用しうるセロトニン（およびドパミン）再摂取抑制剤は、シブトラミン（sibutramine）、トピラメート（topiramate）（ジョンソン・アンド・ジョンソン）またはアキソキン（axokine）（Ｒegeneron）であってよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
式Ｉの化合物と必要に応じて組合せて使用しうる甲状受容体ベータ化合物は、ＷＯ９７／２１９９３（Ｖ．Ｃal  ＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫaroＢio）およびＧＢ９８／２８４４２５（ＫaroＢio）に開示の甲状受容体リガンドであってよく、ＫaroＢio出願の化合物が好ましい。
【０１４１】
式Ｉの化合物と必要に応じて組合せて使用しうる食欲抑制剤は、デキサンフェタミン（dexamphetamine）、フェンテルミン（phentermine）、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドール（mazindol）であってよく、デキサンフェタミンが好ましい。
上記各種の抗肥満剤は、当該分野でもしくはＰＤＲで一般に公知の用量および生活規制にて、式Ｉの化合物と同じ投与剤形で、あるいは異なる投与剤形で使用しうる。
【０１４２】
糖尿病および関連疾患を処置する本発明方法の実施において、式Ｉの化合物を、他の抗糖尿病性剤および／または抗高脂質血症剤および／または他の治療剤を有しまたは有さず、医薬用ビヒクルもしくは希釈剤と共に含有する医薬組成物が使用される。医薬組成物は、通常の固体または液体ビヒクルもしくは希釈剤および所望投与型式に適するタイプの医薬用添加成分、たとえば医薬的に許容しうる担体、賦形剤、結合剤等を用いて配合することができる。
【０１４３】
かかる化合物は、ヒト、サル、イヌ等を含む哺乳類に対し、経口ルートで、たとえば錠剤、カプセル剤、ビーズ剤、顆粒剤または粉剤で投与することができ、あるいは注射製剤の形状の非経口ルートで投与することができ、または鼻腔内もしくは経皮パッチで投与することができる。典型的な固形製剤は、約１０〜５００ｍｇの式Ｉの化合物を含有するだろう。大人の場合の用量は、１０〜２０００ｍｇ／日が好ましく、１日当り１回の単一用量または２〜４回の個々の用量で投与することができる。
【０１４４】
典型的な注射製剤は、２５０ｍｇの式Ｉの化合物をバイアルの中に無菌的に入れ、無菌状態で凍結乾燥およびシールを行なうことによって製造される。使用に際しては、バイアルの内容物を２ｍＬの生理食塩水と混ぜて、注射製剤を製造する。
本発明化合物のＳＧＬＴ２抑制活性は、下記のアッセイシステムの使用によって判定されてよい。
【０１４５】
ＳＧＬＴ２活性のアッセイ
ヒトＳＧＬＴ２のｍＲＮＡ配列を、標準分子生物学技法を用い、ヒト腎ｍＲＮＡからの逆転写および増幅によってクローン化する。ｃＤＮＡ配列をＣＨＯ細胞へ安定にトランスフェクションし、クローンについて、本質的にＲyanらの文献（１９９４年）に記載されるＳＧＬＴ２活性をアッセイ（検定）する。クローン選択細胞系におけるＳＧＬＴ２活性の抑制評価は、本質的にＲyanらの文献記載を少し改変し、これに準じて行なった。
【０１４６】
細胞は９６−ウェル（well）プレートにて、Ｆ−１２養分混合物（Ｈam's  Ｆ−１２）、１０％ウシ胎児血清、３００μｇ／ｍＬのＧeneticinおよびペニシリン−ストレプトマイシンで、２〜４日間生長させて、７５００または３００００細胞／ウェルとする。交会時、細胞を１０ｍＭのＨepes／Ｔris、ｐＨ７．４、１３７ｍＭのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、５．４ｍＭのＫＣｌ、２．８ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４で２回洗う。次いで細胞を１０μＭの［１４Ｃ］ＡＭＧおよび１０μＭの抑制剤（最終ＤＭＳＯ＝０．５％）と共に、１０ｍＭのＨepes／Ｔris、ｐＨ７．４、１３７ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、２．８ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４中、３７℃で１．５hr培養する。摂取アッセイに、フロリジン０．５ｍＭ含有の氷冷１Ｘ  ＰＢＳを加えて、反応を抑え、次いで細胞を０．１％ＮａＯＨで溶解する。
【０１４７】
ＭicroＳcintシンチレーション液体の添加後、細胞を１hr振とうさせ、次いで［１４Ｃ］ＡＭＧをＴopＣountシンチレーション・カウンターで定量する。ＮａＣｌを用いおよび用いず対照実験を行なう。ＥＣ５０値の測定の場合、適切な応答範囲において２log間隔にわたって、１０の抑制剤濃度を用い、３つのプレートの平均をとる。Ｒyan  ＭＪ、Ｊohnson  Ｇ、Ｋirk  Ｊ、Ｆuerstenberg  Ｓ．Ｍ．、Ｚager  Ｒ．Ａ．およびＴorok−Ｓtorb  Ｂ．の「Ｋidney  Ｉnternational」（４５、４８−５７、１９９４年），“ＨＫ−２：正常な成人の腎臓からの不朽化近位細管の上皮細胞系”。
【０１４８】
以下に示す実施例は、本発明の好ましい具体例である。全ての温度は、特に特別な指示がなければ℃で示す。
実施例１
【化６８】
0004986202.tif 000057
【０１４９】
Ａ．４−メチル−２'−ヒドロキシベンズヒドロール
１００mLのＴＨＦ含有の５００mL丸底フラスコにＡr下、市販の１Ｍ−ｐ−メチルフェニル・マグネシウムブロミド／Ｅt２Ｏ（１００mL、１００ミリモル）を加える。次いで、サリチルアルデヒド（４.９g、４０.３ミリモル）を４等分に分けて、２hrにわたって滴下する。２０分後、ＨＰＬＣ分析によりアルデヒドの消費を確認すれば、２６mLの飽和ＮＨ４Ｃl／Ｈ２Ｏを滴下して、白色ペーストを生成することによって、反応を抑える。
【０１５０】
この懸濁液に、２００mLのＰhＭeおよび十分なＨ２Ｏを加えて、撹拌を可能にする。有機層をデカントし、そこで、白色ペーストをＴＨＦ／ＰhＭe（１：１）と共にトリチュレートする。デカント後、コンバインした有機層を回転エバポレータで濃縮し、９.７gの粗４−メチル−２'−ヒドロキシベンズヒドロールを得る。
【０１５１】
Ｂ．２−（４'−メチルベンジル）フェノール
１７５mLのＭeＯＨ中の上記Ａの粗４−メチル−２'−ヒドロキシベンズヒドロール（９.７g、４０ミリモル未満）の溶液に、０.５９gの１０％Ｐd／Ｃおよび１.７５mLのＴＦＡを加える。懸濁液を１気圧Ｈ２下で４０hr撹拌し、セライト（celite）で濾過し、濃縮して８.６gの２−（４'−メチルベンジル）フェノールを油状物で得る。
【０１５２】
Ｃ.
【化６９】
0004986202.tif 000058
２７０mLのＣＨ２Ｃl２中の上記Ｂの２−（ｐ−メチルベンジル）フェノール（８.６g、３７ミリモル未満）、２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１０.６g、５２ミリモル）、２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（１７.５g、４３ミリモル）の混合物を、均質になるまで撹拌し、次いで０℃に冷却する。
【０１５３】
この冷却溶液にＡgＯＴf（１２.２g、４７ミリモル）を加えた後、反応液を１hr撹拌してから、別途２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（７.６g、１８ミリモル）およびＡgＯＴf（６.５g、２５ミリモル）を加える。この懸濁液を希釈して撹拌を維持するのに、別途１００mLのＣＨ２Ｃl２を要する。３０分後、懸濁液を直接、シリカゲルカラムに装填し、初めに２５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離する。
【０１５４】
最初に望ましくない少量のαアノマー生成物が溶離した後、溶離液として望ましい標記β−Ｏ−グルコシド・テトラアセテートが２５〜３５％ＥtＯＡc／ヘキサンより増大する。濃縮後、粗生成物を最小限のＥtＯＡcに溶解し、ヘキサンの添加で結晶化を誘発する。トータル８.２５gの望ましい純粋な標記ベータ異性体、プラス〜３ｇの不純物質を得る。
【０１５５】
Ｄ.
【化７０】
0004986202.tif 000059
３５mLのＣＨ２Ｃl２中の上記Ｃ化合物（８.２５g、１５ミリモル）の溶液に、ＭeＯＨ（２００mL）、次いで０.７mLの１Ｎ−ＮaＯＨ／Ｈ２Ｏを加える。２hr後、ＨＰＬＣで反応の終了を判定すると、回転エバポレータで揮発分を除去する。
【０１５６】
残渣を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ２Ｃl２／ＭeＯＨ（１：１０：１０、４２mL）混合物に溶解し、ＣＨ２Ｃl２（４００mL）で希釈し、次いでシリカゲルカラムに装填する。５〜７％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２で溶離し、揮発分の除去後に、望ましい生成物（５.６８g）を白色固体で単離する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤ３ＯＤ）：δ７.１５−７.０８（ｍ，４Ｈ）、７.０５（ｍ，３Ｈ）、６.９１（ｍ，１Ｈ）、４.９３（ｄ，１Ｈ，不明確）、４.０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈz）、３.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈz）、３.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈz）、３.６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２、３Ｈz）、３.５２−３.３６（ｍ，４Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）
【０１５７】
ＨＰＬＣ保持時間：６.８８分、Ｚorbax  Ｃ−１８  ４.６×７５mm、２.５mL／分、２２０nmで検出、０〜１００％Ｂの８分勾配、１００％Ｂで３分保持、溶剤Ａ：１０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４
元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｏ６として）、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎa）３８３
【０１５８】
実施例２
【化７１】
0004986202.tif 000060
Ａ．２−（４'−エチルベンジル）フェノール
ＰhＭe（１５mL）中のフェノール（２８４mg、３ミリモル）の撹拌溶液に、Ａr下ＮaＨ／鉱油の６０％分散液（１４４mg、３.６ミリモル）を滴下する。１０分後、ｐ−エチルベンジルクロリド（１.２３g、５.３ミリモル）／ＰhＭe（２mL）を加えてから、反応液を８０℃で６hr加熱する。
【０１５９】
冷却後、回転エバポレータで揮発分を除去し、残渣を１５mLのＭeＯＨに溶解する。ＭeＯＨ溶液をヘキサンで４回抽出してから、濃縮する。得られる残渣をＥtＯＡc／Ｈ２Ｏ（１：１、１００mL）に溶解し、ｐＨを５に調整し、２相を分離する。Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、ＥtＯＡcの除去後、３９０mgの粗標記２−（４'−エチルベンジル）フェノールを得る。分取ＨＰＬＣにより、２７５mgのきれいな２−（４'−エチルベンジル）フェノールを得る。
【０１６０】
Ｂ.
【化７２】
0004986202.tif 000061
４mLのルチジン中の２−（４'−エチルベンジル）フェノール（２１２mg、１ミリモル）、２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（８２２mg、２ミリモル）およびＡg２Ｏ（２３２mg、２ミリモル）の懸濁液を、２０℃で１４hr撹拌する。
【０１６１】
ＨＰＬＣによって、変換が８０％完了しているので、別途２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（４１１mg、１ミリモル）およびＡg２Ｏ（１１６mg、１ミリモル）を加え、反応を２４hr続ける。その後、Ｈ２Ｏ（５mL）および１Ｎaq．ＮaＯＨ（２mL）を加え、懸濁液を１６hr撹拌する。反応混合物をＥtＯＡcで２回抽出する。ＥtＯＡc抽出物をＮa２ＳＯ４上で乾燥した後、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、８.７mgの最終生成物を得る。
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤ３ＯＤ）：δ７.１５（ｍ，４Ｈ）、７.０８−７.０１（ｍ，３Ｈ）、６.９１（ｍ，１Ｈ）、４.９１（ｄ，１Ｈ，不明確）、４.０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈz）、３.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈz）、３.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈz）、３.６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２、３Ｈz）、３.５３−３.３７（ｍ，４Ｈ）、２.５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈz）、１.１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈz）
ＨＰＬＣ保持時間：７.３２分、Ｚorbax  Ｃ−１８  ４.６×７５mm、２.５mL／分、２２０nmで検出、０〜１００％Ｂの８分勾配、１００％Ｂで３分保持、溶剤Ａ：１０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４
元素分析（Ｃ２１Ｈ２６Ｏ６として）、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎa）３９７
【０１６３】
実施例３
【化７３】
0004986202.tif 000062
Ａ．２−ベンジルオキシ−４'−メチルジフェニルエーテル
ＣＨ２Ｃl２（８mL）中の２−ベンジルオキシフェノール（５g、２.４９ミリモル）、Ｃu(ＯＡc)２（４５２mg、２.４９ミリモル）、ｐ−メチルフェニルボロン酸（３３９mg、２.４９ミリモル）および活性化４Åモレキュラーシーブス（１０g）の混合物を、数分間撹拌した後、Ｅt３Ｎ（１.２６g、１２.５ミリモル）、次いでピリジン（０.９９g、１２.５ミリモル）を加える。
【０１６４】
２０hr撹拌後、反応液をセライトで濾過し、該セライトをＣＨ２Ｃl２で洗う。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルにて、４％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、２８０mg（３９％）の所望標記２−ベンジルオキシ−４'−メチルジフェニルエーテルを溶離する。
【０１６５】
Ｂ．２−ヒドロキシ−４'−メチルジフェニルエーテル
Ｐd／Ｃ（３０mg）含有のＭeＯＨ（５０mL）中の上記Ａ化合物（２８０mg、０.９６ミリモル）の溶液を、１気圧のＨ２下で一夜撹拌する。反応液をセライトで濾過し、次いで該セライトをＭeＯＨおよびＣＨ２Ｃl２で洗う。溶媒の除去により、１９０mgの標記２−ヒドロキシ−４'−メチルジフェニルエーテルを得る。
【０１６６】
Ｃ.
【化７４】
0004986202.tif 000063
ルチジン１.０mL中の上記Ｂ化合物（９４mg、０.４７ミリモル）、２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（１８５mg、０.４５ミリモル）およびＡg２Ｏ（６２mg、０.２７ミリモル）からなる懸濁液を、６５℃で１９hr撹拌する。
【０１６７】
ＨＰＬＣ分析によって、反応が５０％完了しているので、別途２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（１８５mg、０.４５ミリモル）およびＡg２Ｏ（６２mg、０.２７ミリモル）を加え、反応をさらに３時間続ける。冷却後、１Ｎ−ＨＣl（２５mL）を加えてから、３つのＥtＯＡc抽出物（総容量７５mL）を得る。コンバインした有機抽出物をＨ２Ｏ、aq．ＮaＨＣＯ３および塩水で洗ってから、ＭgＳＯ４上で乾燥する。溶媒の減圧除去後、５０mgの粗生成物を得る。
【０１６８】
この物質を、ＬiＯＨ（４.７mg、０.１７ミリモル）含有のＨ２Ｏ／ＴＨＦ／ＭeＯＨ（１：２：３、１mL）中で、一夜撹拌する。揮発分を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。ＹＭＣ  Ｓ５  Ｃ１８逆相カラムから１０分勾配溶離（３０〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ）を行い、凍結乾燥後に２６mgの最終Ｏ−グルコシドを溶離する。
【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤ３ＯＤ）：δ２.２９（ｓ，３Ｈ）、３.３４−３.４２（ｍ，４Ｈ）、３.６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.８，１１.３Ｈz）、３.８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.２、１１.９Ｈz）、４.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈz）、６.８２−７.２９（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣ保持時間：６.４７分、純度９３％、Ｚorbax  Ｃ−１８  ４.６×７５mm、２.５mL／分、２２０nmで検出、０〜１００％Ｂの８分勾配、１００％Ｂで３分保持、溶剤Ａ：１０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４
元素分析（Ｃ１９Ｈ２２Ｏ７として），Ｌow  Ｒes．ＭＳ［Ｍ＋Ｎa］＝３８５、［Ｍ＋ＮＨ４］＝３８０、［２Ｍ＋ＮＨ４］＝７４２、［Ｍ−Ｈ］＝３６１、［２Ｍ−Ｈ］＝７２３
【０１７０】
実施例４
【化７５】
0004986202.tif 000064
Ａ.
【化７６】
0004986202.tif 000065
ルチジン２０mL中の２−ニトロフェノール（１.６７g、１２ミリモル）、２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（４.５g、１０.９ミリモル）およびＡg２Ｏ（１.６g、７.１ミリモル）の懸濁液を、２０℃で１９hr撹拌する。
【０１７１】
反応液を２５０mLのＣＨ２Ｃl２で希釈し、セライトで濾過する。セライトを別途ＣＨ２Ｃl２で洗った後、コンバインした有機画分を濃縮して、黄色残渣を得る。ＭeＯＨと共にトリチュレートして（４回）、ほとんどの不純物を溶解し、４.１５gの所望の標記２−ニトロフェニル−Ｏ−グルコシドを得る。
【０１７２】
Ｂ.
【化７７】
0004986202.tif 000066
０.２gの１０％Ｐd／Ｃを含有するＴＨＦ／ＤＣＥ／ＭeＯＨ（２：２：３、３５mL）に、上記Ａの粗化合物（２g）を部分溶解し、これを１気圧Ｈ２下で５時間撹拌してから、セライトで濾過する。セライトパッドのＭeＯＨ洗液を含む濾液を濃縮して、１.８gの標記ｏ−アニリノ−Ｏ−グルコシドを得る。
【０１７３】
Ｃ.
【化７８】
0004986202.tif 000067
上記Ｂ化合物（１００mg、０.２３ミリモル）、Ｐd(ＯＡc)２（２.５mg、０.０１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.８mg、０.００１４ミリモル）およびフェニルトリフレート（５１mg、０.２３ミリモル）の混合物を、１滴のＥt３Ｎ含有のＰhＭe（１mL）中で５分間撹拌した後、Ｃs２ＣＯ３（１０３mg、０.３２ミリモル）を加える。
【０１７４】
１０２℃に加熱すると、明黄色溶液が赤色となる。１５hr後、ＨＰＬＣにより新しいピーク、プラス残余が認められる。他の反応性分を加えて変換の推進を試みたが、うまくいかなかった。２０℃に冷却後、反応液をＥtＯＡcで希釈し、セライトで濾過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルにて、ＥtＯＡc／ヘキサン（３：７）を用いるクロマトグラフィーに付して、１０mgの所望標記生成物を溶離する。
【０１７５】
Ｄ.
【化７９】
0004986202.tif 000068
上記Ｃのテトラアセテート（１０mg、０.０１９ミリモル）を、ＬiＯＨ（１mg、０.０２３ミリモル）含有のＨ２Ｏ／ＴＨＦ／ＭeＯＨ（１：２：３、０.６mL）中で、一夜撹拌する。１Ｎ−ＨＣlで中和後、揮発分を除去する。残渣をＹＭＣ  Ｓ５  Ｃ１８逆相カラムにて、３０〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏの１０分勾配溶離を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥後に３mgの最終グルコシドを得る。
【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz、ＣＤ３ＯＤ）：δ３.３７−３.５２（ｍ，４Ｈ）、３.７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈz）、３.８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈz）、４.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈz）、６.７７−７.２８（ｍ，９Ｈ）
ＨＰＬＣ保持時間：６.２分、純度１００％、Ｚorbax  Ｃ−１８  ４.６×７５mm、２.５mL／分、２２０nmで検出、０〜１００％Ｂの８分勾配、１００％Ｂで３分保持、溶剤Ａ：１０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４
元素分析（Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ６として），Ｌow  Ｒes．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４８
【０１７７】
実施例５
【化８０】
0004986202.tif 000069
Ａ．２−ヒドロキシ−４'−ジフェニルスルフィド
６０％ＮaＨ／鉱油（２６０mg、６.５ミリモル）をペンタンで２回洗った後、Ａr下ＴＨＦ（１０mL）中で０℃にて撹拌下で懸濁し、これにｏ−ブロモフェノール（５００μＬ、７４６mg、４.３ミリモル）を加える。
【０１７８】
２０℃で１hr撹拌後、溶液を−７８℃に冷却し、１.２８Ｍ−ｔ−ＢuＬi／ヘキサン（３.７mL、４.７ミリモル）を加える。１０分後、ｐ−トリルジスルフィド（１.０６g、４.３ミリモル）のＴＨＦ溶液３mLを加える。反応液を１０分間撹拌後、０℃に加温し、同温度で１hr維持する。２mLの飽和aq．ＮＨ４Ｃlを加えて反応を抑えてから、１５０mLのＥtＯＡcで希釈する。ＥtＯＡc相を飽和aq．ＮＨ４Ｃlで洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥し、濃縮して黄色油状物（９１０mg）を得る。シリカゲルにてヘキサン／ＥtＯＡc（５：１）を用いるクロマトグラフィーを行い、２−ヒドロキシ−４'−ジフェニルスルフィド（５５５mg）を透明油状物で得る。
【０１７９】
Ｂ.
【化８１】
0004986202.tif 000070
９mLのＣＨ２Ｃl２中の上記Ａ化合物（３００mg、１.３９ミリモル）、２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（３８７mg、１.８８ミリモル）、２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（６６１mg、１.６１ミリモル）の溶液を、均質となるまで撹拌してから、０℃に冷却する。
【０１８０】
この冷溶液にＡgＯＴf（４５６mg、１.８８ミリモル）を添加後、反応液を２.５hr撹拌してから、別途２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（２７４mg、０.６６ミリモル）およびＡgＯＴf（１５７mg、０.６１ミリモル）を加える。２hr後、懸濁液を直接、シリカゲルカラムに装填し、初めにＥtＯＡc／ヘキサンで溶離する。最初に少量の望ましくないα−アノマ−（９９mg）が溶離した後、所望の標記テトラ−アセトキシ−β−Ｏ−グルコシド（６６０mg）が溶離する。
【０１８１】
Ｃ.
【化８２】
0004986202.tif 000071
上記Ｂテトラ−アセテート（５２５mg、０.９６ミリモル）を、ＬiＯＨ（４０mg、１ミリモル）含有のＨ２Ｏ／ＴＨＦ／ＭeＯＨ（１：２：３、９.６mL）中で６hr撹拌する。１Ｎ−ＨＣlで中和した後、揮発分を除去する。残渣の２０％をＹＭＣ  Ｓ５  Ｃ１８逆相カラムにて、５０〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏの１０分勾配溶離を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥後に２４mgの最終グルコシドを得る。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤ３ＯＤ）：δ７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｍ，４Ｈ）、６.８８（ｍ，２Ｈ）、４.９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈz）、３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.８、１１.９Ｈz）、３.４３（ｍ，４Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ保持時間：６.８５分、ＨＩ＝１００％、ＹＭＣ  Ｓ３カラム  ＯＤＳ  ４.６×５０mm、２.５mL／分、２２０nmで検出、８分にわたる０〜１００％Ｂ、５分保持、溶剤Ａ：１０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４
元素分析（Ｃ１９Ｈ２２Ｏ６Ｓとして），ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３７９、［Ｍ＋Ｎa］４０１、［２Ｍ＋Ｎa］７７９
【０１８３】
実施例６〜９９
実施例１〜５の方法に類する方法で、以下の式および表で示される本発明化合物を製造する。
【化８３】
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式中、Ｒ６＝他に指示がなければＨ
【０１８４】
【表１０】
0004986202.tif 000073
【０１８５】
【表１１】
0004986202.tif 000074
【０１８６】
【表１２】
0004986202.tif 000075
【０１８７】
【化８４】
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【化８５】
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式中、Ｒ６＝他に指示がなければＨ
【０１８８】
【表１３】
0004986202.tif 000078
【０１８９】
【化８６】
0004986202.tif 000079
【表１４】
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