(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004986354.tif 000004
（式中、
Ｒ及びＲ1は同一であり、Ｃ1〜Ｃ18アシル基、あるいは場合によってはハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ基から選択される１又は３個の置換基で置換されているベンゾイル基であり、
Ｒ2は、水素であるか、または−ＯＲ2は、−Ｒ3と共に結合して、カーボネート又はチオカーボネート基を形成し、
Ｒ3は、水素又は−ＯＲ5基であり、ここで、Ｒ5は、水素であるか、または−Ｒ3は、−ＯＲ2と共に結合して、カーボネート又はチオカーボネート基を形成し、
Ｒ4は、ベンゾイル基、３−ハロベンゾイル基又は３−メトキシベンゾイル基であるか、１又は２個の酸素、窒素又は硫黄原子を環中に有する５又は６員のヘテロアロイル基であり、
Ｒ′は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ″は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、フェニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−、３−もしくは４−ピリジルであり、
Ｒ″′は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アシル、フェニル又はtert−ブトキシ基である）
の化合物。
【請求項２】
Ｒ及びＲ1が同一であり、Ｃ1〜Ｃ18アシル基、又は請求項１で定義した場合によっては置換されているベンゾイル基であり、
Ｒ2が水素であり、
Ｒ3が水素であり、
Ｒ4がベンゾイルであり、
Ｒ′が水素又はメチルであり、
Ｒ″がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ2〜Ｃ6アルケニルであり、
Ｒ″′がtert−ブトキシ基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ及びＲ1が同一であり、アセチル又は３，４，５−トリメトキシベンゾイルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ″がイソブチル又はイソブテニルである、請求項２又は３記載の化合物。
【請求項５】
１３−〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−イソブチル−２−ヒドロキシ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロパノイル〕−Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−アセチル−バッカチンIII、
１３−〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニル−２−ヒドロキシ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロパノイル〕−Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−アセチル−バッカチンIII、
１３−〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニル−２−ヒドロキシ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロパノイル〕−Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−トリメトキシベンゾイル−バッカチンIII、
１３−〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−イソブチル−２−ヒドロキシ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロパノイル〕−Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−アセチル−バッカチンIII１，１４−カーボネート
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
有効成分として請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を適当な担体と混合して含有する医薬組成物。
【請求項７】
抗腫瘍薬、抗脈管形成薬及び抗関節症薬の調製のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、セコ−バッカチンIII誘導体に関する。
【０００２】
タキサン骨格ジテルペン類、特にPaclitaxel及びDocetaxelは、現在、種々の起源の腫瘍の治療のための薬に使用されている。
【０００３】
しかし、現在利用可能なタキサン誘導体は、顕著な副作用を有し、また、他の抗腫瘍薬と同様、すぐに耐性を誘発する。
【０００４】
本発明は、経口経路を介するバイオアベイラビリティ、毒性の減少及び極めて高い抗脈管形成活性を特徴とする、米国特許第５，７５６，７７６号に開示されているセコバッカチンIIIの誘導体に関する。
【０００５】
本発明の化合物は、以下の一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
0004986354.tif 000002
【０００７】
（式中、
同じであっても異なってもよいＲ及びＲ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ18アシル基、場合によっては置換されているアロイル基又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7基であり、同じであっても異なってもよいＲ6及びＲ7は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ベンジル又はフェニル基であり、
Ｒ2は、水素であるか、Ｒ3とともにカルボナート又はチオカルボナート残基を形成し、
Ｒ3は、水素又は−ＯＲ5基であり、Ｒ5は、水素であるか、Ｒ2とともにカルボナート又はチオカルボナート残基を形成し、
Ｒ4は、場合によってはメタ位置で置換されているベンゾイル基又はヘタロイル基であり、
Ｒ′は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ″は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、アリール又はヘタリールであり、
Ｒ″′は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アシル、アリール又はtert−ブトキシ基であり、
ただし、Ｒ及びＲ1が両方とも水素であることはない）
を有する。
【０００８】
Ｃ1〜Ｃ18アシル基は、好ましくは、ホルミル、アセチル、ｎ−プロパノイル、ｎ−ヘキサノイル基である。
【０００９】
場合によっては置換されているアロイル基は、好ましくは、場合によってはハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ基から選択される１又は３個の置換基で置換されているベンゾイルである。
【００１０】
メタ置換されているベンゾイル基は、好ましくは、３−ハロ−ベンジル又は３−メトキシ−ベンゾイル基である。
【００１１】
ヘタロイル基は、好ましくは、１又は２個の酸素、窒素又は硫黄原子を環中に有し、カルボニル基で置換されている５又は６員のヘテロアリール、たとえば２−もしくは３−テノイル、ニコチノイル、２−もしくは３−フロイルである。
【００１２】
アリールは、好ましくはフェニルであり、ヘタリールは、好ましくは２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、２−、３−又は４−ピリジルである。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、
同じであるＲ及びＲ1が、Ｃ1〜Ｃ18アシル基、上記で定義した場合によっては置換されているベンゾイル基又はＣＯＮＲ6Ｒ7基、より好ましくはアセチル又は３，４，５−トリメトキシベンゾイルであり、
Ｒ2が水素であり、
Ｒ3が水素であり、
Ｒ4がベンゾイルであり、
Ｒ′が水素又はメチルであり、
Ｒ″がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ2〜Ｃ6アルケニル、より好ましくはイソブチル又はイソブテニルであり、
Ｒ″′がtert−ブトキシ基である化合物である。
【００１４】
好ましい化合物のさらなる群は、Ｒが水素であり、Ｒ1がアシル、アロイル又は上記で定義したＣＯＮＲ6Ｒ7基であり、Ｒ2及びＲ3が水素であり、Ｒ4がベンゾイルであり、Ｒ1が水素又はメチルであり、Ｒ″がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ2〜Ｃ6アルケニルであり、Ｒ″′がtert−ブトキシである化合物である。
【００１５】
Ｃ−７及びＣ−９のヒドロキシルのエステル化は、公知の化合物と比べて、耐性な細胞株における細胞毒性の増大ならびに経口経路を介する吸収の改善を誘発する。本発明の化合物は、チューブリンとの結合において、参照薬物とみなされるPaclitaxelよりも効力が弱いが、感受性のガン株に対して匹敵する細胞毒性を維持する。これらの化合物は、主として、抗脈管形成活性において従来技術の化合物と異なる。表は、Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビスアセチル−バッカチンIII及び同じイソセリン鎖を有するＣ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビスアセチル−１，１４−カルボナート−バッカチンIII誘導体の生体内活性を示す。
【００１６】
抗脈管形成活性は、Ｃ５７ＢＬ６Ｎマウスに皮下注射したMatrigelペレット（１２．５mg/ml、０．５ml）に吸着させたＦＧＦ−２（１５０mg／ペレット）によって脈管形成を誘発するMatrigel試験によって評価した。
【００１７】
試験した化合物は、表に示す濃度で、一日一回経口経路によって投与したか、二日に一回腹腔内経路によって投与した。７日後、ペレット中のヘモグロビン含量をDrabkinによる手法にしたがって計測することにより、脈管形成応答を評価した。
【００１８】
【表１】
0004986354.tif 000003
【００１９】
本発明の化合物は、公知のアシル化法にしたがって、米国特許第５，７５６，７７６号に記載のＣ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ヒドロキシバッカチンIIIをカルボン酸反応性誘導体（塩化物又は無水物）と反応させることによって調製される。
【００２０】
Ｃ７及びＣ９ジエステルは、反応性誘導体少なくとも２当量を使用することによって調製することができる。カルバメート基は、従来の方法で、たとえばホスゲン及び式Ｒ6Ｒ7ＮＨのアミンとの反応によって導入することができる。
【００２１】
そして、得られた化合物を公知の手法にしたがってイソセリン誘導体、通常はオキサゾリジン誘導体と反応させ、それを、穏やかな条件下で酸処理すると、化合物（Ｉ）が得られる。
【００２２】
本発明の化合物は、低い全身毒性を特徴とする。これらの化合物は、腫瘍成長を抑止するのに効果的な用量で、体重減又は顕著な神経毒性を誘発しない。ヒト腫瘍細胞を移植されたヌードマウスでは、同じ抗腫瘍活性を及ぼす、参照薬物として使用されるPaclitaxelの用量は、ふるえ及び２０％までの体重減を誘発する。
【００２３】
本発明の化合物は、その高い水溶性のおかげで、注射製剤として容易に調合することができる。
【００２４】
化合物（Ｉ）はまた、従来の経口組成物（カプセル又は錠剤）の形態で調合することもできる。
【００２５】
化合物（Ｉ）は、その低い毒性のおかげで、静脈投与では６００mg/m2までの用量で、経口投与では１０００mg/m2までの用量で投与することができる。用量は、関節リウマチの治療の場合には５０mg/m2まで減らすことができる。
【００２６】
以下の例が、本発明の範囲を限定することなく本発明をさらに例示する。
【００２７】
例Ｉ  Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−アセチルバッカチンIIIの調製
メタノール５ml中１０−デヒドロ−１０−デアセチルバッカチンIII３００mgの溶液にＣｅＣｌ3・３Ｈ2Ｏ  １当量を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。完全に溶解したのち、ＮａＢＨ4８０mgを少しずつ加えた。１０分後、溶液を等量のＮＨ4Ｃｌ水性溶液で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。塩素化溶媒を除去し、残渣をピリジン１mlにとり、１時間で０℃に冷却したのち、無水酢酸１５０mgを加えた。溶液を０℃で２時間放置したのち、水１０mlで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。塩素化溶媒を真空下で留去し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーに付してｎ−ヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶離させて、Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−アセチルバッカチンIII２６０mgを得た（ｍ／ｚ６３０）。
【００２８】
例II  １３−〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−イソブチル−２−ヒドロキシ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロパノイル〕−Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−アセチルバッカチンIIIの調製
Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−アセチルバッカチンIII６３０mgをトルエン５mlに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）３３５mg、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸５００mg及び４−ジメチルアミノピリジン２０mgを加えた。溶液を６０℃で２４時間加熱したのち、酢酸エチル及びＮａＨＣＯ3飽和溶液で処理した。有機相を乾燥させ、シリカゲルに通してろ過して尿素を除去した。０℃の温度を１時間維持しながら、溶媒を真空下で乾燥状態まで蒸発させ、残渣をメタノール／塩酸にとった。溶液をｐＨ５に中和したのち、水で希釈し、目的化合物をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。溶媒を蒸発させて、１３−〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−イソブチル−２−ヒドロキシ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロパノイル〕−Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−アセチルバッカチンIII７００mgを得た。
【００２９】
例III  １３−〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニル−２−ヒドロキシ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロパノイル〕−Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−アセチルバッカチンIIIの調製
Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−アセチルバッカチンIII６３０mgをトルエン５mlに溶解し、ＤＣＣ３３５mg、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸５２５mg及び４−ジメチルアミノピリジン２０mgを加えた。溶液を６０℃で２４時間加熱したのち、酢酸エチル及びＮａＨＣＯ3飽和溶液で処理した。有機相を乾燥させ、シリカゲルに通してろ過して尿素を除去した。０℃の温度を１時間維持しながら、溶媒を真空下で乾燥状態まで蒸発させ、残渣をメタノール／塩酸にとった。溶液をｐＨ５に中和したのち、水で希釈し、目的化合物をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。溶媒を蒸発させて、１３−〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−イソブチル−２−ヒドロキシ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロパノイル〕−Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−アセチルバッカチンIII７００mgを得た。これを酢酸エチルから結晶化させて純粋な化合物６４５mgを得た。
【００３０】
例IV  Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−トリメトキシベンゾイル−バッカチンIIIの調製
ピリジン３ml中Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−バッカチンIII５４６mgの溶液に塩化トリメトキシベンゾイル５７５mgを少量ずつ加えた。３時間後、溶液を水３０mlに注加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ピリジンが完全に除去されるまで有機相を酸で洗浄した。溶媒を蒸発させて、Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−トリメトキシベンゾイル−バッカチンIII９０５mgを得た（ｍ／ｚ９３６）。
【００３１】
例Ｖ  １３−〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニル−２−ヒドロキシ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロパノイル〕−Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−トリメトキシベンゾイル−バッカチンIIIの調製
１３−〔（２Ｒ，３Ｓ）〕−Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−トリメトキシベンゾイル−バッカチンIII９３０mgをトルエン１５mlに溶解し、ＤＣＣ３３５mg、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸５２５mg及び４−ジメチルアミノピリジン２０mgを加えた。溶液を６０℃で２４時間加熱したのち、酢酸エチル及びＮａＨＣＯ3飽和溶液で処理した。有機相を乾燥させ、シリカゲルに通してろ過して尿素を除去した。０℃の温度を１時間維持しながら、溶媒を真空下で乾燥状態まで蒸発させ、残渣をメタノール／塩酸にとった。溶液をｐＨ５に中和したのち、水で希釈し、目的化合物をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。溶媒を蒸発させて、１３−（２Ｒ，３Ｓ）−３−イソブチル−２−ヒドロキシ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロパノイル〕−Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−トリメトキシベンゾイル−バッカチンIII９４０mgを得た。これを酢酸エチルから結晶化させて純粋な化合物８７８mgを得た。
【００３２】
例VI  Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−アセチル−バッカチンIII１，１４−カルボナートの調製
米国特許第５，６９８，７１２号に開示されているように調製した１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンIII  １gをメタノールに溶解させ、Ｃｕ（ＯＡｃ）2６gで処理し、反応混合物を１２０時間攪拌した。塩をろ別し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに付して、ヘキサン／酢酸エチルの６：４混合物で溶離させて、１０−デヒドロ−１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンIII１，１４−カルボナート０．９gを得た（Ｍ＋５６８）。この化合物３００mgをメタノールに溶解させ、ＣｅＣｌ3・３Ｈ2Ｏ  １当量で処理し、反応混合物を１０分間攪拌した。完全に溶解したのち、ＮａＢＨ4８０mgを少しずつ加えた。１０分後、溶液を等量のＮＨ4Ｃｌ水性溶液で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。塩素化した溶媒を除去し、残渣をピリジン１mlにとり、１時間で０℃に冷却したのち、攪拌しながら酢酸無水物１５０mgを加えた。溶液を０℃で２時間放置したのち、水１０mlで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。塩素化した溶媒を真空下で留去し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーに付してｎ−ヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶離させて、Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−アセチル−バッカチンIII１，１４−カルボナート２５０mgを得た（ｍ／ｚ６５８）。
【００３３】
例VII  １３−〔（２Ｒ，３Ｓ）−３−イソブチル−２−ヒドロキシ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロパノイル〕−Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−アセチル−バッカチンIII１，１４−カルボナートの調製
Ｃ−セコ−１０−デヒドロ−１０−デアセチル−７，９−ビス−アセチル−バッカチンIII１，１４−カルボナート６００mgを例IIに記載のようにして処理して標記化合物６８０mgを得た。