(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004867071.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基または置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表す。）
で示されるキノリンカルバルデヒドを、塩基の存在下、以下の化合物（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）一般式（ＩＩ）
【化２】
0004867071.tif 000009
（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアシル基もしくは置換基を有していてもよいアラルキル基を表すか、または一緒になってアルキレン基、アリーレン基もしくはアラルキレン基を表し、Ｒ９は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるホスホニウム塩化合物、
（ｂ）一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0004867071.tif 000010
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前記定義のとおりである。）
で示されるホスホネート化合物または
（ｃ）一般式（ＩＶ）
【化４】
0004867071.tif 000011
（式中、Ｒ９は前記定義のとおりであり、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基もしくは置換基を有していてもよいアラルキル基を表すか、または一緒になってアルキレン基もしくはアラルキレン基を表す。）
で示されるホスホネート化合物；のいずれか１種の化合物と−５０℃〜３０℃の範囲で反応させ、次いで加水分解させることを特徴とする一般式（Ｖ）
【化５】
0004867071.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記定義のとおりである。）
で示されるキノリン誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が水素原子であり、Ｒ４がハロゲン原子であり、Ｒ５が炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基、もしくはベンジル基であるか、または一緒になって炭素数２〜６のアルキレン基もしくは炭素数６〜１０のアリーレン基であり、Ｒ９が炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基であり、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基もしくはベンジル基であるか、または一緒になって炭素数２〜６のアルキレン基である請求項１記載のキノリン誘導体の製造方法。
【請求項３】
Ｒ４がフッ素原子であり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基であるか、または一緒になって炭素数２〜６のアルキレン基であり、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基であるか、または一緒になって炭素数２〜６のアルキレン基である請求項２記載のキノリン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、キノリン誘導体の製造方法に関する。本発明で得られるキノリン誘導体は医薬・農薬などの合成中間体として有用であり、例えば（Ｅ）−３−（４’−（４”−フルオロフェニル）−２’−シクロプロピルキノリン−３’−イル）プロペンアルデヒドはコレステロール生合成の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤として知られるキノリン系メバロノラクトン誘導体の重要な合成中間体である。
【０００２】
【従来の技術】
キノリン誘導体、例えば（Ｅ）−３−（４’−（４”−フルオロフェニル）−２’−シクロプロピルキノリン−３’−イル）プロペンアルデヒドの合成方法としては、▲１▼テトラヒドロフラン中でシス−１−エトキシ−２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）エチレンにブチルリチウムを作用させ、次いで−６０〜−７８℃で４−（４’−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルキノリン−３−カルバルデヒドと反応させ、得られたビニルエーテル体を酸触媒の存在下で加水分解する方法、または▲２▼４−（４’−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルキノリン−３−カルバルデヒドにアルコキシカルボニルメチルホスホネートを反応させて相当するα，β−不飽和カルボン酸エステルを得、次いでこの化合物のエステル部分を例えばジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの金属水素化物で還元してアルコールに変換した後、活性二酸化マンガンなどの酸化剤を用いて酸化する方法が知られている（特開平１−２７９８６６号公報参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記▲１▼の方法は、用いる有機スズ化合物が工業的に入手困難である上、−６０〜−７８℃という極低温で反応させなければならず、特殊な反応設備を必要とする問題点を有する。上記▲２▼の方法では、エステル部分を還元する際に用いる金属水素化物の取り扱いが困難である。また、いずれの方法も目的物を得るまでに複数の工程を経る必要があり、（Ｅ）−３−（４’−（４”−フルオロフェニル）−２’−シクロプロピルキノリン−３’−イル）プロペンアルデヒドのようなキノリン誘導体の工業的な製造方法として必ずしも有利とは言えない。
【０００４】
しかして、本発明の目的は、工業的に入手容易で、かつ取り扱いの容易な薬品を用い、キノリン誘導体をより短い工程で、効率よく工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化６】
0004867071.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基または置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表す。）
で示されるキノリンカルバルデヒド（以下、キノリンカルバルデヒド（Ｉ）と略称する）を、塩基の存在下、以下の化合物（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）一般式（ＩＩ）
【０００８】
【化７】
0004867071.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアシル基もしくは置換基を有していてもよいアラルキル基を表すか、または一緒になってアルキレン基、アリーレン基もしくはアラルキレン基を表し、Ｒ9は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるホスホニウム塩化合物（以下、ホスホニウム塩（ＩＩ）と略称する）、
（ｂ）一般式（ＩＩＩ）
【００１０】
【化８】
0004867071.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記定義のとおりである。）
で示されるホスホネート化合物（以下、ホスホネート（ＩＩＩ）と略称する）または
（ｃ）一般式（ＩＶ）
【００１２】
【化９】
0004867071.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ9は前記定義のとおりであり、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基もしくは置換基を有していてもよいアラルキル基を表すか、または一緒になってアルキレン基、アリーレン基もしくはアラルキレン基を表す。）
で示されるホスホネート化合物（以下、ホスホネート（ＩＶ）と略称する）；のいずれか１種の化合物と反応させ、次いで加水分解させることを特徴とする一般式（Ｖ）
【００１４】
【化１０】
0004867071.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記定義のとおりである。）
で示されるキノリン誘導体（以下、キノリン誘導体（Ｖ）と略称する）の製造方法を提供することによって達成される。
【００１６】
好ましい実施態様において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は水素原子であり、Ｒ4はハロゲン原子であり、Ｒ5は炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基もしくはベンジル基であるか、または一緒になって炭素数２〜６のアルキレン基もしくは炭素数６〜１０のアリーレン基であり、Ｒ9は炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基であり、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基もしくはベンジル基であるか、または一緒になって炭素数２〜６のアルキレン基もしくは炭素数６〜１０のアリーレン基である。
【００１７】
さらに好ましい実施態様において、Ｒ4はフッ素原子であり、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基であるか、または一緒になって炭素数２〜６のアルキレン基であり、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基であるか、または一緒になって炭素数２〜６のアルキレン基である。
【００１８】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が表すアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基などが挙げられる。
【００１９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10およびＲ11が表すシクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられ、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。これらのシクロアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの好ましくは炭素数１〜６のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などの好ましくは炭素数６〜１０のアリール基などが挙げられる。
【００２０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が表すアリール基としては、好ましくは炭素数６〜１０のアリール基が挙げられ、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらのアリール基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの好ましくは炭素数１〜６のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などの好ましくは炭素数６〜１０のアリール基が挙げられる。
【００２１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10およびＲ11が表すアラルキル基としては、アルキル部分として好ましくは炭素数１〜６のアルキル基を有し、アリール部分として好ましくは炭素数６〜１０のアリール基を有するアラルキル基が挙げられ、例えばベンジル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。これらのアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの好ましくは炭素数１〜６のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などの好ましくは炭素数６〜１０のアリール基が挙げられる。
【００２２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＸが表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。
【００２３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が表すアルコキシル基としては、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシル基が挙げられ、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。これらのアルコキシル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などの好ましくは炭素数６〜１０のアリール基などが挙げられる。
【００２４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が表すアリールオキシ基としては、アリール部分として好ましくは炭素数６〜１０のアリール基を有するアリールオキシ基が挙げられ、例えばフェノキシ基、トリルオキシ基、ナフチルオキシ基などが挙げられる。これらのアリールオキシ基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの好ましくは炭素数１〜６のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などの好ましくは炭素数６〜１０のアリール基が挙げられる。
【００２５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が表す水酸基は保護されていてもよく、水酸基の保護基としては、水酸基を保護する目的のために通常用いられる保護基であれば特に制限はなく、例えばベンジル基などのアラルキル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などの三置換シリル基；メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基などのアセタール型保護基などが挙げられる。
【００２６】
Ｒ7およびＲ8が表すアシル基としては、例えばアセチル基などの好ましくはアルキル部分として炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルカルボニル基；ベンゾイル基などの好ましくはアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するアリールカルボニル基などが挙げられる。これらのアシル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの好ましくは炭素数１〜６のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などの好ましくは炭素数６〜１０のアリール基が挙げられる。
【００２７】
Ｒ7およびＲ8、ならびにＲ10およびＲ11が一緒になって表すアルキレン基としては、好ましくは炭素数２〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基が挙げられ、例えばエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基などが挙げられる。Ｒ7およびＲ8、ならびにＲ10およびＲ11が一緒になって表すアリーレン基としては、好ましくは炭素数６〜１０のアリーレン基が挙げられ、例えばｏ−フェニレン基、２，３−ナフタレンジイル基などが挙げられる。Ｒ7およびＲ8、ならびにＲ10およびＲ11が一緒になって表すアラルキレン基としては、アルキレン部分として好ましくは炭素数２〜６のアルキレン基を有し、アリーレン部分として好ましくは炭素数６〜１０のアリーレン基を有するアラルキレン基が挙げられ、例えば１，２−ベンゾ−２−ブテン基、２，３−ナフト−２−ブテン基などが挙げられる。
【００２８】
キノリンカルバルデヒド（Ｉ）およびキノリン誘導体（Ｖ）として、好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6が水素原子であり、Ｒ4がハロゲン原子であり、Ｒ5が炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基である化合物が挙げられる。
【００２９】
より好ましいキノリンカルバルデヒド（Ｉ）およびキノリン誘導体（Ｖ）として、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6が水素原子であり、Ｒ4がフッ素原子であり、Ｒ5が炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基である化合物が挙げられる。
【００３０】
さらに好ましいキノリンカルバルデヒド（Ｉ）およびキノリン誘導体（Ｖ）として、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6が水素原子であり、Ｒ4がフッ素原子であり、Ｒ5がイソプロピル基またはシクロプロピル基である化合物が挙げられる。
【００３１】
ホスホニウム塩（ＩＩ）およびホスホネート（ＩＩＩ）として、好ましくはＲ7およびＲ8がそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基もしくはベンジル基であるか、または一緒になって炭素数２〜６のアルキレン基もしくは炭素数６〜１０のアリーレン基であり、Ｒ9が炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基である化合物が挙げられる。
【００３２】
より好ましいホスホニウム塩（ＩＩ）およびホスホネート（ＩＩＩ）として、Ｒ7およびＲ8がそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基であるか、または一緒になって炭素数２〜６のアルキレン基であり、Ｒ9が炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基である化合物が挙げられる。
【００３３】
ホスホネート（ＩＶ）として、好ましくはＲ9が炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基であり、Ｒ10およびＲ11がそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基もしくはベンジル基であるか、または一緒になって炭素数２〜６のアルキレン基もしくは炭素数６〜１０のアリーレン基である化合物が挙げられる。
【００３４】
より好ましいホスホネート（ＩＶ）として、Ｒ9が炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基であり、Ｒ10およびＲ11がそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基であるか、または一緒になって炭素数２〜６のアルキレン基である化合物が挙げられる。
【００３５】
本発明のキノリン誘導体（Ｖ）の製造方法は、キノリンカルバルデヒド（Ｉ）を、塩基の存在下でホスホニウム塩（ＩＩ）、ホスホネート（ＩＩＩ）またはホスホネート（ＩＶ）のいずれか１種の化合物と反応させ、次いで加水分解させることを特徴とする。すなわち、以下のスキーム１に示されるように、ホスホニウム塩（ＩＩ）、ホスホネート（ＩＩＩ）またはホスホネート（ＩＶ）に塩基が作用することにより生成する活性中間体（ホスホラン化合物）とキノリンカルバルデヒド（Ｉ）を反応させる工程（工程１）、およびかかる反応で得られた生成物（ｉａ）または（ｉｂ）のアセタール基部分またはイミノ基部分を加水分解する工程（工程２）からなる。本製造方法においてホスホニウム塩（ＩＩ）、ホスホネート（ＩＩＩ）またはホスホネート（ＩＶ）に塩基が作用することにより生成する活性中間体（ホスホラン化合物）を単離して、キノリンカルバルデヒド（Ｉ）との反応に付すことも可能であり、かかる方法も本発明に含まれる。
【００３６】
【化１１】
0004867071.tif 000007
【００３７】
（式中、各記号は前記定義のとおりである。）
【００３８】
本発明の方法では、キノリンカルバルデヒド（Ｉ）を、塩基の存在下でホスホニウム塩（ＩＩ）、ホスホネート（ＩＩＩ）またはホスホネート（ＩＶ）と反応させることで、反応系内で生成する活性中間体（ホスホラン化合物）を直ちにキノリンカルバルデヒド（Ｉ）と反応させ、かかる反応により得られる生成物を精製または精製せずに加水分解することで、キノリン誘導体（Ｖ）を有利に製造することができる。
【００３９】
以下、本発明の方法を各工程ごとに説明する。
【００４０】
［工程１］キノリンカルバルデヒド（Ｉ）を、塩基の存在下でホスホニウム塩（ＩＩ）、ホスホネート（ＩＩＩ）またはホスホネート（ＩＶ）と反応させる工程
【００４１】
ホスホニウム塩（ＩＩ）としては、例えば（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド、（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムヨージドなどが挙げられる。ホスホネート（ＩＩＩ）としては、例えばジエチルホスホノアセトアルデヒドジエチルアセタール、ジメチルホスホノアセトアルデヒドジメチルアセタールなどが挙げられる。ホスホネート（ＩＶ）としては、例えばジエチル−２−（シクロヘキシルアミノ）ビニルホスホネート、ジメチル−２−（シクロヘキシルアミノ）ビニルホスホネートなどが挙げられる。
【００４２】
ホスホニウム塩（ＩＩ）、ホスホネート（ＩＩＩ）またはホスホネート（ＩＶ）の使用量は、キノリンカルバルデヒド（Ｉ）１モルに対して１〜１０モル倍の範囲が好ましく、１〜２モル倍の範囲がより好ましい。
【００４３】
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機リチウム化合物；メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ブロモマグネシウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物などが挙げられる。これらの中でも、生成する活性中間体（ホスホラン化合物）の安定性が高いなどの観点から、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いるのが好ましい。塩基の使用量に特に制限はないが、反応を円滑に進行させる観点からは、通常ホスホニウム塩（ＩＩ）、ホスホネート（ＩＩＩ）またはホスホネート（ＩＶ）１モルに対して０．１モル以上を用いるのが好ましく、０．５〜２モル倍の範囲で用いるのがより好ましい。
【００４４】
当該工程は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；ピリジンなどの含窒素芳香環化合物；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルエチレンジアミン、アンモニア；またはこれらの混合物が挙げられる。これらの中でも、反応系内で生成する活性中間体（ホスホラン化合物）の安定性の観点から、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが好ましい。溶媒の使用量に特に制限はないが、通常キノリンカルバルデヒド（Ｉ）に対し１〜２００重量倍の範囲が好ましく、５〜２０重量倍の範囲がより好ましい。
【００４５】
反応温度は、使用するホスホニウム塩（ＩＩ）、ホスホネート（ＩＩＩ）またはホスホネート（ＩＶ）の種類、塩基の種類、溶媒の種類により異なるが、通常−１００〜１００℃の範囲が好ましく、−５０〜３０℃の範囲がより好ましい。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常０．１〜２４時間の範囲が好ましい。
【００４６】
反応は、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下、ホスホニウム塩（ＩＩ）、ホスホネート（ＩＩＩ）またはホスホネート（ＩＶ）を溶媒に溶解させて、この溶液に塩基を添加した後、キノリンカルバルデヒド（Ｉ）を添加し、所定温度で攪拌することにより行うのが好ましい。反応終了後、反応混合物を水にあけ、酢酸エチル、ヘキサンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液などで洗浄し、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥後、濃縮することにより粗生成物を得る。得られた粗生成物は、必要に応じてさらに再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製した後に、アセタール基部分またはイミノ基部分を加水分解する工程に付してもよいが、該精製を行わず、そのまま加水分解工程に付すことができる。
【００４７】
［工程２］工程１の生成物のアセタール基部分またはイミノ基部分を加水分解する工程
【００４８】
当該工程は、水を含む溶媒中で酸を作用させる一般的な加水分解反応条件を用いることができる。水の使用量に特に制限はないが、通常、先の工程で原料として用いるキノリンカルバルデヒド（Ｉ）１モルに対して１モル以上を用いるのが好ましく、１〜１０モル倍の範囲で用いるのがより好ましい。
【００４９】
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、過塩素酸などの鉱酸；酢酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸などの有機酸またはその水和物もしくはその塩が挙げられる。酸の使用量に特に制限はないが、通常、先の工程で原料として用いるキノリンカルバルデヒド（Ｉ）の使用量に対して０．０１〜５モル倍の範囲であるのが好ましい。
【００５０】
加水分解工程は溶媒の存在下に行うのが好ましい。使用する溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量に特に制限はないが、通常、先の工程で原料として用いるキノリンカルバルデヒド（Ｉ）の使用量に対して１〜２００重量倍の範囲が好ましい。
【００５１】
反応温度は、使用する酸の種類、溶媒の種類により異なるが、通常０〜１００℃の範囲が好ましい。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常１〜２４時間の範囲が好ましい。
【００５２】
このようにして得られたキノリン誘導体（Ｖ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応終了後の反応液に、必要に応じて炭酸水素ナトリウム水溶液、ナトリウムメトキシドなどの塩基を加えて酸を中和した後、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出する。抽出液を必要に応じて水、飽和塩化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液などで洗浄することにより酸性物質および水溶性物質を除去し、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥した後、濃縮し、得られる粗生成物を蒸留、クロマトグラフィー、再結晶などにより精製する。
【００５３】
なお、本発明で原料として用いるキノリンカルバルデヒド（Ｉ）、例えば４−（４’−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルキノリン−３−カルバルデヒドは、２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノンと３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸エステルを酸触媒存在下で縮合させて４−（４’−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルキノリン−３−カルボン酸エステルを得（ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、３１巻、２８９９頁（１９６６年）；ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、５０巻、４７９頁（１９９９年）参照）、この化合物のエステル部分をジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの各種金属水素化物で還元して４−（４’−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシメチルキノリンを得、次いでこの化合物をピリジニウムクロロクロメート、オキザリルクロリド／ジメチルスルホキシド／第３級アミン（Ｓｗｅｒｎ酸化）、三酸化硫黄ピリジン錯体などで酸化することにより製造することができる（特開平１−２７９８６６号公報参照）。
【００５４】
また、ホスホニウム塩（ＩＩ）、例えば（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミドは、例えばブロモアセトアルデヒドエチレンアセタールとトリフェニルホスフィンを反応させることで容易に合成することができる。ホスホネート（ＩＩＩ）、例えばジエチルホスホノアセトアルデヒドジエチルアセタールは、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと亜リン酸トリエチルを反応させることで合成することができる。ホスホネート（ＩＶ）、例えばジエチル−２−（シクロヘキシルアミノ）ビニルホスホネートは、ジエチルホスホノアセトアルデヒドジエチルアセタールのアセタール部分を加水分解し、得られたアルデヒドとシクロヘキシルアミンを反応させることで合成することができる（オーガニック  シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）、５３巻、４４頁（１９７３年）参照）。
【００５５】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００５６】
実施例１
アルゴン雰囲気下、（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド１．５５ｇ（３．６１ｍｍｏｌ）に無水ジメチルスルホキシド１０．０ｍｌを加えて溶解させ、この溶液にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５１Ｍ、ｎ−ペンタン溶液）２．４０ｍｌ（３．６２ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃で２分間かけて滴下した。混合物を室温で１５分間攪拌した後、この溶液に、４−（４’−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルキノリン−３−カルバルデヒド１．００ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド５ｍｌに溶解させて得られた溶液を、２０〜３０℃で５分間かけて滴下し、滴下終了後、同温度で９０分間攪拌した。反応混合液に水１０ｍｌを加え、有機層を分離した。水層をヘキサン２０ｍｌで２回抽出し、先に分離した有機層と抽出液を合わせて水１０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物にテトラヒドロフラン２０ｍｌを加えて溶解させた後、２モル／Ｌの塩酸１０ｍｌを加えて室温で３０分間静置した。この混合物からテトラヒドロフランを減圧下で留去し、得られた赤色の残留物をクロロホルム１０ｍｌで溶解した後、さらにヘキサン３０ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌを加えて分液し、有機層を分離した。水層をヘキサン５０ｍｌで２回抽出し、先に分離した有機層と抽出液を合わせて濃縮後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、淡黄色結晶として、下記の物性を有する（Ｅ）−３−（４’−（４”−フルオロフェニル）−２’−シクロプロピルキノリン−３’−イル）プロペンアルデヒドを０．９９ｇ（収率９０．９％）得た。
【００５７】
融点：１２４−１３２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）  δ：１．０８−１．１３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．４１−１．４５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．３２−２．３８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１６Ｈｚ），７．２２−７．２５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．３５−７．３９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３，６，８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），９．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
【００５８】
実施例２
アルゴン雰囲気下、６０％油性水素化ナトリウム１６５ｍｇ（４．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８２５ｍｇ中で攪拌しつつ６０℃に昇温した。この溶液に無水ジメチルスルホキシド３８６ｍｇ（４．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８２５ｍｇに溶解させて得られた溶液を滴下した。２時間攪拌後、２０℃まで冷却した。次に、アルゴン雰囲気下、（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド２．２１ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８．８４ｇ中で攪拌している中に、先に調製した水素化ナトリウム、無水ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフランの混合液を添加し、１時間攪拌後、０℃まで冷却した。この溶液に、４−（４’−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルキノリン−３−カルバルデヒド１．００ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｇに溶解させて得られた溶液を、０〜５℃で５分間かけて滴下し、滴下終了後、同温度で６０分間攪拌した。反応混合液に水５ｇを加えたのち、減圧下で溶媒を留去し、析出した固体をトルエン１０ｇで溶解し、水１０ｇで２回洗浄した。０．５モル／Ｌの塩酸１０ｍｌを加え、５時間攪拌後、静置し、下層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｇ、水１０ｇで順次洗浄した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−３−（４’−（４”−フルオロフェニル）−２’−シクロプロピルキノリン−３’−イル）プロペンアルデヒド０．９３ｇ（収率８５．４％）を得た。
【００５９】
実施例３
アルゴン雰囲気下、ジエチルホスホノアセトアルデヒドジエチルアセタール１．０５ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン１０ｍｌを加えて溶解させて−３０〜−２０℃に冷却し、この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液）２．６０ｍｌ（４．１６ｍｍｏｌ）を−３０〜−２０℃で５分間かけて滴下した。混合物を同温度で１時間攪拌した後、この溶液に、４−（４’−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルキノリン−３−カルバルデヒド１．００ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させて得られた溶液を、−３０〜−２０℃で５分間かけて滴下し、滴下終了後、室温に昇温して２時間攪拌した。反応混合液を氷水１００ｍｌに加え、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出し、抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物にトルエン２０ｍｌおよび１０％過塩素酸水溶液１０ｍｌを加え、４０〜５０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、トルエン５０ｍｌで３回抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物１．６ｇをカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−３−（４’−（４”−フルオロフェニル）−２’−シクロプロピルキノリン−３’−イル）プロペンアルデヒド０．９２ｇ（収率８４．５％）を得た。
【００６０】
実施例４
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム９８．３ｍｇ（４．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させて得られた溶液を−１０〜−５℃に冷却し、この溶液に、ジエチル−２−（シクロヘキシルアミノ）ビニルホスホネート１．３４ｇ（５．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させて得られた溶液を５分間かけて滴下し、滴下終了後、−１０〜−５℃で１時間攪拌した。この溶液に、４−（４'−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルキノリン−３−カルバルデヒド１．００ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解させて得られた溶液を、−１０〜−５℃で５分間かけて滴下し、滴下終了後、還流温度に加熱して１時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、氷水３００ｍｌに加えて酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出し、抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物にトルエン２０ｍｌおよびシュウ酸二水和物１．５ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）を水２０ｍｌに溶解させて得られた溶液を加え、６０〜７０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、有機層と水層を分離した。水層をトルエン２０ｍｌで２回抽出した。抽出液を先に分離した有機層と合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物１．６ｇをカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−３−（４’−（４”−フルオロフェニル）−２’−シクロプロピルキノリン−３’−イル）プロペンアルデヒド０．９５ｇ（収率８６．５％）を得た。
【００６１】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬・農薬などの合成中間体として有用なキノリン誘導体、例えばコレステロール生合成の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤として知られるキノリン系メバロノラクトン誘導体の重要な合成中間体である（Ｅ）−３−（４’−（４”−フルオロフェニル）−２’−シクロプロピルキノリン−３’−イル）プロペンアルデヒドのようなキノリン誘導体を、短工程で、効率よく工業的に有利に製造することができる。