(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
N-ベンジル-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(4-メトキシベンジル)ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(4-メチルベンジル)ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(3-メチルベンジル)ウレア；
N-(3-シアノフェニル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(2-メチルベンジル)ウレア；
N-シクロヘキシル-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(2-フェニルエチル)ウレア；
N-({4-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2-オキソエチル]モルホリン-2-イル}メチル)-N'-フェニルウレア；
N-アリル-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(3-フルオロフェニル)ウレア；
N-(3-ブロモフェニル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-(3-クロロフェニル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
3-{[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}安息香酸メチル；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(4-フルオロフェニル)ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[3-(メチルチオ)フェニル]ウレア；
N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(1-ナフチルメチル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-(4-ブロモフェニル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(3-ヨードベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア；
N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(2-ナフチルメチル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)ウレア；
N-(4-シアノフェニル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(4-クロロフェニル)ウレア；
N-[(4-ブト-3-エニルモルホリン-2-イル)メチル]-N'-(4-クロロフェニル)ウレア；
N-(4-クロロフェニル)-N'-({4-[2-(フェニルチオ)エチル]モルホリン-2-イル}メチル)ウレア；
N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(2-メトキシエチル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-{[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルメチル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(4-クロロフェニル)ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(1-ナフチル)ウレア；
N-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(4-フェノキシフェニル)ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-{4-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ウレア；
N-(4-クロロフェニル)-N'-({4-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]モルホリン-2-イル}メチル)ウレア；
N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(4-ビニルベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
安息香酸2-{2-[({[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]モルホリン-4-イル}エチル；
N-(4-クロロフェニル)-N'-({4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]モルホリン-2-イル}メチル)ウレア；
N-(4-クロロフェニル)-N'-({4-[4-(4-クロロフェニル)-4-オキソブチル]モルホリン-2-イル}メチル)ウレア；
N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンゾイル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N-(4-フルオロフェニル)-N-メチルウレア；
{2-[({[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]モルホリン-4-イル}(フェニル)酢酸エチル；
2-{2-[({[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]モルホリン-4-イル}-2-フェニルアセトアミド；
N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(シアノメチル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N(4-クロロベンジル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-(3-クロロベンジル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-(2-クロロベンジル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-[3-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]アセトアミド；
4-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
4-({[({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
4-({[({[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-プロプ-2-イニルウレア;
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-プロプ-2-イニルウレア;
N-{[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-プロプ-2-イニルウレア;
N-ベンジル-N’-{[(2R,5S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}ウレア;
N-ベンジル-N’-{[(2S,5R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチル}ウレア;
4-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンゼンスルホンアミド;
N’-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N-メチル-N-ピリジン-4-イルウレア;
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(4-メトキシベンジル)ウレア;
N,N’-ビス{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(3,4-ジメトキシベンジル)ウレア;
N-(3-シアノベンジル)-N’-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(ピリジン-3-イルメチル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(3-メトキシベンジル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル]ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ウレア;
N-(3,5-ジクロロベンジル)-N’-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(2,4-ジフルオロベンジル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(3,4-ジフルオロベンジル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(3-フルオロベンジル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(1H-インドール-5-イルメチル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(1H-インドール-4-イルメチル)ウレア;
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N’-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア;
3-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)-N-メチルベンズアミド;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ウレア;
3-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸メチル;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(4-フルオロベンジル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(2-フルオロベンジル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(4-イソプロポキシベンジル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(2,4-ジメトキシベンジル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]ウレア;
N-[2-(4-tert-ブトキシフェニル)エチル]-N’-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(チエン-2-イルメチル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(2-チエン-2-イルエチル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-プロピルウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[2-(メチルチオ)ベンジル]ウレア;
N-(4-シアノベンジル)-N’-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア;
2-{[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}-N-メチルエタンスルホンアミド;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(4-ヒドロキシブト-2-イニル)ウレア;
N-アリル-N’-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア;
N-ブト-3-エニル-N’-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[2-(ピロリジン-1-イルスルホニル)エチル]ウレア;
N’-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N-(4-メトキシベンジル)-N-メチルウレア;
4-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸メチル;
4-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-({5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-フリル}メチル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[(3-メトキシイソチアゾール-5-イル)メチル]ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ウレア;
5-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ニコチンアミド;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(ピラジン-2-イルメチル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]ウレア;
2-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル;
N-[(5-アミノ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N’-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルメチル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-({5-[(ジメチルアミノ)メチル]チエン-2-イル}メチル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(2-フリルメチル)ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル]ウレア;
N-ブト-3-イニル-N’-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[3-(フェニルスルホニル)プロピル]ウレア;
4-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸；
4-({[({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンズアミド；
N-{[(2S)-4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-プロプ-2-イニルウレア；
N-({(2S)-4-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]モルホリン-2-イル}メチル)-N'-プロプ-2-イニルウレア；
N-{[(2S)-4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-プロプ-2-イニルウレア；
3-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)-N,N-ジメチルベンズアミド；
3-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)-N-エチルベンズアミド；
N-シクロプロピル-3-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンズアミド；
4-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)-N-メチルベンズアミド;
4-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)-N,N-ジメチルベンズアミド;
4-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)-N-エチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
N-{[3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}-N’-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル]ウレア;
4-(2-{[({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-({[({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)-N-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-({[({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]ウレア;
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)ウレア;
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-{[3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ウレア;
4-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
N-シクロプロピル-4-({[({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[3-(エチルスルホニル)プロピル]ウレア；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[3-(イソプロピルスルホニル)プロピル]ウレア；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[3-(プロピルスルホニル)プロピル]ウレア；
N-[3-(tert-ブチルスルホニル)プロピル]-N’-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
4-({[({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)-N-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-({[({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
4-{[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸エチル;
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(2-モルホリン-4-イルエチル)ウレア；
4-[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]ピペラジン-1-カルボン酸エチル；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}モルホリン-4-カルボキサミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-4-(3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキサミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-4-(2-フロイル)ピペラジン-1-カルボキサミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-{1-[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン-4-イル}ウレア；
N-(1-ベンゾイルピペリジン-4-イル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ウレア；
N’-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-ピリジン-2-イルウレア；
N-(2-{[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}エチル)メタンスルホンアミド；
4-{[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}ブタンアミド；
(2E)-4-{[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}ブト-2-エン酸；
N-(2-{[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}エチル)アセトアミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}チオモルホリン-4-カルボキサミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチエン-3-イル)ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(1-メチル-1-フェニルエチル)ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[(2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ウレア；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}チオモルホリン-4-カルボキサミド1,1-ジオキシド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミド；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2-(4-メチルピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]ウレア；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-カルボキサミド；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-フェノキシウレア；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N’-(2-フェノキシエチル)ウレア；
N-{[1-(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-N'-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア;
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}ウレア;
4-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1,4-オキサゼパン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
4-[({[({(2S)-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]モルホリン-2-イル}メチル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]ベンズアミド;
4-{[({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}-N-メチルブタンアミド;
3-{[({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}-N-メチルプロパン-1-スルホンアミド;
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)プロピル]ウレア
からなるリストから選択される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
4-({[({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル]ウレアである、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
4-({[({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)-N-メチルベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を、1種以上の製薬上許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬。
【請求項７】
炎症性疾患を処置するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬。
【請求項８】
喘息を処置するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬。
【請求項９】
鼻炎を処置するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬。
【請求項１０】
炎症性疾患を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１１】
喘息を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１２】
鼻炎を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な化学化合物、その調製方法、それを含有する医薬製剤、および治療におけるのその使用に関する。
【０００２】
炎症は、組織の損傷または微生物の侵入に対する一次応答であり、内皮への白血球の接着、漏出、および組織内での活性化により特性づけられる。白血球が活性化されると、有毒な酸素種（たとえば、スーパーオキシドアニオン）が生成したり、顆粒産物（たとえば、ペルオキシダーゼおよびプロテアーゼ）が放出されたりする可能性がある。循環性白血球としては、好中球、好酸球、好塩基球、単球、およびリンパ球が挙げられる。炎症の形態が異なれば、関係する浸潤性白血球のタイプも異なり、その特定のプロファイルは、組織内における接着性分子、サイトカイン、および化学走性因子の発現プロファイルにより制御される。
【０００３】
白血球の主要な機能は、細菌や寄生生物のような侵入生物から宿主を守ることである。組織が損傷または感染を受けると、循環から罹患組織への白血球の局所的動員を惹起する一連の事象が発生する。白血球の動員は、外来細胞または死滅細胞の秩序立った破壊および貧食ならびにそれに続く組織の修復および炎症性浸潤物の分解が行われるように制御される。しかしながら、慢性の炎症状態では、動員が適切に行われないことが多く、分解が適切に制御されず、炎症性反応により組織の破壊が起こる。喘息に特有な気管支の炎症は特殊な形態の細胞性免疫を示し、Th2 Tリンパ球により放出されるIL-4およびIL-5のようなサイトカイン産物が、顆粒球、とくに好酸球および程度は少ないが好塩基球、の蓄積および活性化を調整しているという多くの証拠がある。細胞傷害性塩基性タンパク質、炎症促進性メディエーター、および酸素ラジカルの放出により、好酸球は粘膜の損傷を引き起こし、気管支の過反応性の根底をなす機序を開始する。したがって、Th2細胞および好酸球の動員および活性化を阻止すれば、おそらく喘息において抗炎症性が得られるであろう。さらに、好酸球は、鼻炎、湿疹、過敏性腸症候群、および寄生虫感染症のような他の疾患のタイプにも関与することが示されている。
【０００４】
ケモカインは、白血球の輸送および動員に関与する小さなタンパク質からなる大きなファミリーである（レビューについては、Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)を参照されたい）。それらは多種多様な細胞により放出され、好酸球、好塩基球、好中球、マクロファージ、TおよびBリンパ球をはじめとして種々の細胞型を誘引および活性化する働きを示す。ケモカインには、ケモカインタンパク質のアミノ末端近傍の2個の保存システイン残基に基づいて分類される2つの主要なファミリー、すなわち、CXC-(α)およびCC-(β)ケモカインが存在する。ケモカインは、Gタンパク質共役七回膜貫通型ドメインタンパク質のファミリーに属する特異的細胞表面レセプターに結合する（レビューについては、Luster, 1998を参照されたい）。ケモカインレセプターが活性化されると、いくつかの応答の中でもとくに、細胞内カルシウムの増加、細胞形状の変化、細胞接着性分子の発現増加、脱顆粒、および細胞移動(化学走性)の促進が起こる。
【０００５】
現在までのところ、CCケモカインレセプターの9つのメンバーが同定されている（CCR1〜9）。本発明でとくに重要なのは、好酸球上で、さらにまた好塩基球、肥満細胞、およびTh2細胞上で、主に発現されるCC-ケモカインレセプター-3（CCR-3）である（Luster, 1998）。RANTES、MCP-3、およびMCP-4のようにCCR-3に作用するケモカインは、好酸球を動員および活性化することが知られている。とくに興味深いのは、CCR-3に特異的に結合するエオタキシンおよびエオタキシン-2である。CCR-3ケモカインの局在位置および機能から、それらは喘息のようなアレルギー性疾患の発症において中心的な役割を担うことが示唆される。その際、CCR-3は、炎症性アレルギー性応答に関与するすべての主要な細胞型上で特異的に発現される。CCR-3に作用するケモカインは、炎症性刺激に応答して生成され、これらの細胞型を炎症部位に動員してそこで活性化させる働きを示す（たとえば、Griffiths et al., J. Exp. Med., 179, 881-887 (1994), Lloyd et al., J. Exp. Med., 191, 265-273 (2000)）。このほか、抗CCR-3モノクロナール抗体は、エオタキシンと好酸球との相互作用を完全に阻害し（Heath, H. et al., (1997) J. Clin. Invest. 99 (2), 178-184）、一方、CCR-3特異的ケモカインであるエオタキシンに対する抗体は、喘息の動物モデルにおいて、気管支の過反応性および肺の好酸球増加の両方を低減させた（Gonzalo et al., J. Exp. Med. , 188, 157-167 (1998)。したがって、多面的な証拠から、CCR-3レセプターのアンタゴニストは、一連の炎症状態を処置するための治療的使用に供しうる可能性が非常に高いと考えられる。
【０００６】
CCR-3アンタゴニストに関するいくつかの特許出願が、本願の出願日前に公開されている。たとえば、EP 0 903 349、FR 2785902、WO 00/29377、WO 00/31032、およびWO 00/31033（すべて、F.Hoffmann-La-Roche AGの名義である）には、いずれも本発明の化合物とは異なるピロリジン、ピペリジン、およびピペラジンベースの化合物が開示されている。
WO 99/55324、WO 00/04003、WO 00/27800、WO 00/27835、WO 00/27843、WO 00/41685、およびWO 00/53172（すべて、SmithKline Beecham Corporationの名義である）には、本発明の化合物とは関係のないさまざまな化合物がCCR-3アンタゴニストとして記載されている。
WO 00/34278（Toray Industries Inc.）には、縮環トリアゾロ誘導化合物がケモカインインヒビターとして記載されている。
WO 00/35449、WO 00/35451、WO 00/35452、WO 00/35453、WO 00/35454、WO 00/35876、およびWO 00/35877（Du Pont Pharmaceuticals Company）には、N-ウレイドアルキルピペリジン化合物および複素環式ピペリジン化合物がCCR-3アンタゴニストとして記載されている。
WO 00/51607およびWO 00/51608（Merck & Co. Inc.）には、ケモカインレセプター活性をもつ一連のピロリジンモジュレーターが記載されている。
WO 00/53600（Banyu Pharmaceutical Co. Ltd.）には、ピペリジン誘導体がCCR-3レセプターのインヒビターとして記載されている。
WO 01/14333（AstraZeneca UK Ltd.）には、置換ピペリジン化合物がケモカインレセプター活性をもつモジュレーターとして記載されている。
EP 0 760 362（Nisshin Flour Milling Co. Ltd.）には、消化管疾患の処置に有用であるとして開示されたモルホリノアルキルウレア誘導体が記載されている。
JP 04208267A（Mitsui Seiyaku Kogyo KK）にも、蠕動の活性化および胃腸機能の改善のための鎮吐剤として有用であるとして開示されたモルホリノアルキルウレア誘導体が記載されている。
EP 243959A（Dainippon Pharm KK）には、胃腸運動促進剤として有用なO-置換N-モルホリニル-アルキル-ベンズアミド誘導体が記載されている。
J0 1117-882-A（Dainippon Pharm KK）には、鎮吐剤として有用な複素環式モルホリニルアルキレニルカルボキサミド誘導体が記載されている。
WO 00/71518 (Sepracor Inc)には、疼痛、薬物嗜癖、および耳鳴の処置に有用なモルホリノアルキルアミド誘導体が記載されている。
WO 97/48695およびWO 97/48397（Klinge Pharma Gmbh）には、細胞増殖抑制剤、免疫調節剤、または免疫抑制剤として有用なピリジルアルカン酸アミド化合物、ピリジルアルケン酸アミド化合物、および/またはピリジルアルキン酸アミド化合物が記載されている。
Kato et al., (1992) Chem. Pharm. Bull. 40 (3), 652-660、Kato et al., (1991) J. Med. Chem. 34 (2), 616-624、およびKato et al., (1990) J. Med. Chem. 33 (5), 1406-1413には、選択性および効力のある胃腸運動剤(gastrokinetic agent)として開示された一連のモルホリンベンズアミドが記載されている。
【０００７】
我々は、このたび、好酸球の移動/化学走性を阻止する、したがって抗炎症性に影響を及ぼすCCR-3アンタゴニスト化合物の新規なグループを見いだした。したがって、これらの化合物は、とくに、好酸球、好塩基球、およびTh2細胞により惹起される組織損傷を、そのような細胞型の関与する疾患、とくに、アレルギー性疾患、たとえば、限定されるものではないが気管支喘息、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎において、防止するという点で、治療上有益であると考えられる。
【０００８】
炎症性障害における重要な役割に加えて、ケモカインおよびそれらのレセプターは、感染性疾患においても役割を担う。哺乳動物サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、およびポックスウイルスは、RANTESおよびMCP-3のようなヒトCCケモカインにより活性化することのできるケモカインレセプター同族体を発現する(レビューについては、Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748, 1997を参照されたい)。このほか、CXCR-4、CCR-5、およびCCR-3のようなヒトケモカインレセプターは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)のような微生物の哺乳動物細胞への感染に対するコレセプターとして作用する可能性もある。CCR-3は、HIV-1の特定の臨床株に対するコレセプターとして機能し、ウイルスの進入を容易にする(たとえば、Choe, H. et al, Cell, 1996, 85, 1135-1148)。CCR-3に対する重要なリガンドであるエオタキシンは、HIV進入過程を阻止した。したがって、CCR-3アンタゴニストをはじめとしてケモカインレセプターアンタゴニストは、CCR-3発現細胞へのHIVの感染を阻止したりまたはサイトメガロウイルスのようなウイルスによる免疫細胞応答の発生を防止したりするのに有用であると考えられる。
【０００９】
したがって、本発明の一態様によれば、我々は、式(I)：
【化１５】
0005069392.tif 000002
〔式中、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、アリール-SO2-Y1-、C1〜6アルキル-G-Y1-、ヘテロアリール-G-アリール-Y1-、J1-SO2-Y1-、R17OCO-C2〜6アルケニル-Y1-、R17NHCO-Y1-、R17NHSO2-Y1-、C2〜6アルキニル-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-、M-Y1-、J1-Y1-、J1-CO-Y1-、アリール-CO-Y1-、またはC3〜8シクロアルキル-Y1-もしくはC3〜8シクロアルケニル-Y1-（ここで、該C2〜6アルキニルおよび該C2〜6アルキニル-Y1は、-OR17基で任意に置換されていてもよく、該C2〜6アルケニルは、1個以上の-COOR17基で任意に置換されていてもよく、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルもしくはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し、；
R2は、水素、またはヒドロキシル基で任意に置換されたC1〜6アルキルを表し；
R3は、水素またはC1〜6アルキルを表し；
あるいはR1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、式J2で示される基を形成してもよく、ここで、該窒素原子は、X1またはX2のいずれかの代用となる；
tは、0または1を表し；
Xは、エチレンまたは式CReRf（ここで、ReおよびはRfは、独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表すか、またはReおよびRfは、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキル基を形成してもよい）で示される基を表し;
R4およびR5は、独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し；
Zは、結合、CO、SO2、CR10R7(CH2)n、(CH2)nCR10R7、CHR7(CH2)nO、CHR7(CH2)nS、CHR7(CH2)nOCO、CHR7(CH2)nCO、COCHR7(CH2)n、またはSO2CHR7(CH2)nを表し；
R6は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C2〜6アルケニル、-CN、または式-Y2-J3で示される基を表し;
R7は、水素、C1〜4アルキル、CONR8R9、またはCOOC1〜6アルキルを表し；
aおよびbは、a+bが2または3を表すという条件つきで、1または2を表し；
Gは、-SO2-、-SO2NR18、-NR18SO2-、-NR18CO-、CO、または-CONR18-を表し；
nは、0から4までの整数を表し；
Mは、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリール基に縮環されたC3〜8シクロアルキルまたはC3〜8シクロアルケニル基を表し；
J1、J2、およびJ3は、独立して、式(K)：
【化１６】
0005069392.tif 000003
（ここで、X1は、酸素、NR11、または硫黄を表し、X2は、CH2、酸素、NR12、または硫黄を表し、m1は、1から3までの整数を表し、m2は、1から3までの整数を表し、ただし、m1+m2は3から5までの範囲にあるという条件、さらにまたX1およびX2の両方が酸素、NR11、NR12、または硫黄を表すとき、m1およびm2はいずれも2未満になってはならないという条件が課せられ、Kは、1個以上（たとえば、1または2個）の-Y3-アリール、-Y3-ヘテロアリール、-Y3-CO-アリール、-COC3〜8シクロアルキル、-Y3-CO-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル、-Y3-COOC1〜6アルキル、-Y3-COC1〜6アルキル、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR15R16、-Y3-CONR15R16、ヒドロキシ、オキソ、-Y3-SO2NR15R16、-Y3-SO2C1〜6アルキル、-Y3-SO2アリール、-Y3-SO2ヘテロアリール、-Y3-NR13C1〜6アルキル、-Y3-NR13SO2C1〜6アルキル、-Y3-NR13CONR15R16、-Y3-NR13COOR14、または-Y3-OCONR15R16基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表し；
R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し；
R15およびR16は、独立して、水素もしくはC1〜6アルキルを表すか、またはR15およびR16は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、またはピロリジン環を形成してもよく；
R17およびR18は、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し；
Wは、窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し1個以上のC1〜6アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシ基で任意に置換された飽和または不飽和非芳香族の5〜7員環を表し；
Y1、Y2、およびY3は、独立して、結合または式-(CH2)pCRcRd(CH2)q-（ここで、RcおよびRdは、独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表すか、またはRcおよびRdは、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキル基を形成してもよく、pおよびqは、独立して、p+qが0から5までの整数であるという条件つきで0から5までの整数を表す）で示される基を表す。〕
で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物を提供する。
【００１０】
式(I)で示される特定のグループの化合物としては、
式(I)で示される化合物が、式(I)a：
【化１７】
0005069392.tif 000004
〔式中、R2'は、水素または低級アルキル(とくにC1〜4アルキル)を表し；R3は、水素を表し；X'は、メチレンまたはエチレンを表し；a'およびb'はいずれも、1を表し；R4'およびR5'はいずれも、水素を表し；-Z'-R6'部分は、ハロベンジルを表す。〕（式(I)aで示される化合物は、JP 04208267Aに記載されている）、
で示される化合物ではないという条件；および/または
式(I)で示される化合物が、式(I)b：
【化１８】
0005069392.tif 000005
〔式中、R1"は、水素原子、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、C3〜6シクロアルキルC1〜4アルキル基、アリール基、またはアリールC1〜4アルキル基(とくに、アリールは、フェニルまたはナチフルを表す)を表し、アリール基またはアリールC1〜4アルキル基のアリール部分は、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルコキシカルボニル基、またはアミノ基で任意に置換されていてもよく；R2"は、水素を表し；R3"は、水素またはC1〜6アルキルを表し；X"は、メチレンを表し；a"およびb"はいずれも、1を表し；R4"およびR5"はいずれも、水素を表し；-Z"-R6"部分は、C1〜6アルキル基、アリールC1〜4アルキル基(とくに、アリールは、フェニルまたはナチフルを表す)、ヘテロアリールC1〜4アルキル基(とくに、ヘテロアリールは、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、または1H-インドール-3-イルを表す)、アリールオキシC2〜5アルキル基、またはピロリジニルカルボニルC1〜4アルキル基を表し、これらの基のアリール部分は、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C 1〜6アルコキシカルボニル基、またはアミノ基で任意に置換されていてもよい。〕(式(I)bで示される化合物は、EP0760362A1に記載されている。)
で示される化合物ではないという条件、
を課したときの先に定義した化合物を挙げることができる。
【００１１】
式(I)で示される好ましいセットの化合物としては、
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、アリール-SO2-Y1-、C1〜6アルキル-G-Y1-、J1-SO2-Y1-、R17OCO-C2〜6アルケニル-Y1-、C2〜6アルキニル-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-、M-Y1-、J1-Y1-、J1-CO-Y1-、アリール-CO-Y1-、またはC3〜8シクロアルキル-Y1-もしくはC3〜8シクロアルケニル-Y1-（ここで、該C2〜6アルキニルおよび該C2〜6アルキニル-Y1は、-OR17基で任意に置換されていてもよく、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルもしくはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；
R2は、水素またはC1〜6アルキル基を表し；かつ
J1、J2、およびJ3が、独立して、式(K)：
【化１９】
0005069392.tif 000006
（ここで、X1は、酸素、NR11、または硫黄を表し、X2は、CH2、酸素、NR12、または硫黄を表し、m1は、1から3までの整数を表し、m2は、1から3までの整数を表し、ただし、m1+m2は3から5までの範囲にあるという条件、さらにまたX1およびX2の両方が酸素、NR11、NR12、または硫黄を表すとき、m1およびm2はいずれも2未満になってはならないという条件が課せられ、Kは、1個以上（たとえば、1または2個）の-Y3-アリール、-Y3-ヘテロアリール、-Y3-CO-アリール、-Y3-CO-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル、-Y3-COOC1〜6アルキル、-Y3-COC1〜6アルキル、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR15R16、-Y3-CONR15R16、ヒドロキシ、オキソ、-Y3-SO2NR15R16、-Y3-SO2C1〜6アルキル、-Y3-SO2アリール、-Y3-SO2ヘテロアリール、-Y3-NR13C1〜6アルキル、-Y3-NR13SO2C1〜6アルキル、-Y3-NR13CONR15R16、-Y3-NR13COOR14、または-Y3-OCONR15R16基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表す、
化合物が挙げられる。
【００１２】
式(I)で示される好ましいサブセットの化合物としては、
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-、M-Y1-、-Y1-J1、-Y1-CO-J1、またはC3〜8シクロアルキル-Y1-もしくはC3〜8シクロアルケニル-Y1-（ここで、該シクロアルキルもしくは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルもしくはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表し；
R2が、水素またはC1〜6アルキルを表し；
Zが、結合、CO、CR10R7(CH2)n、CHR7(CH2)nO、CHR7(CH2)nS、CHR7(CH2)nOCO、CHR7(CH2)nCOを表し；かつ
J1、J2、およびJ3が、独立して、式(K)：
【化２０】
0005069392.tif 000007
（ここで、X1は、酸素、窒素、NR11、または硫黄を表し、X2は、CH2、酸素、窒素、NR12、または硫黄を表し、m1は、1から3までの整数を表し、m2は、1から3までの整数を表し、ただし、m1+m2は3から5までの範囲にあるという条件、さらにまたX2が酸素、窒素、NR12、または硫黄を表すとき、m1およびm2はいずれも2未満になってはならないという条件が課せられ、Kは、1個以上（たとえば、1または2個）の-Y3-アリール、-Y3-ヘテロアリール、-Y3-CO-アリール、-Y3-CO-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル、-Y3-COOC1〜6アルキル、-Y3-COC1〜6アルキル、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR15R16、-Y3-CONR15R16、ヒドロキシ、オキソ、-Y3-SO2NR15R16、-Y3-SO2C1〜6アルキル、-Y3-SO2アリール、-Y3-SO2ヘテロアリール、-Y3-NR13C1〜6アルキル、-Y3-NR13SO2C1〜6アルキル、-Y3-NR13CONR15R16、-Y3-NR13COOR14、または-Y3-OCONR15R16基で任意に置換されており、また単環式のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮環されている）
で示される部分を表す、
化合物が挙げられる。
【００１３】
「アリール」の参考例としては、たとえば、単環式炭素環式芳香環(たとえば、フェニル)および二環式炭素環式芳香環(たとえば、ナチフル)が挙げられる。また、「ヘテロアリール」の参考例としては、たとえば、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する単環式および二環式の複素環式芳香環が挙げられる。「ヘテロアリール」の参考例をさらに拡張して、たとえば、窒素、酸素、および硫黄から選択される4個のヘテロ原子を含有する単環式および二環式の複素環式芳香環を挙げることもできる。単環式複素環式芳香環の例としては、たとえば、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルが挙げられる。単環式複素環式芳香環のさらなる例としては、ピラジニル、テトラゾリル、またはイミダゾリルが挙げられる。二環式複素環式芳香環の例としては、たとえば、キノリニルまたはインドリルが挙げられる。二環式複素環式芳香環のさらなる例としては、ベンゾイミダゾリルが挙げられる。二環式複素環式芳香環のこのほかのさらなる例としては、ジヒドロベンゾフラニルおよびピロロピリジニルが挙げられる。炭素環式および複素環式芳香環は、たとえば、1個以上のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、W、-N(CH3)2、-NHCOC1〜6アルキル、-OCF3、CF3、-COOC1〜6アルキル、-OCHF2、-SCF3、-CONR19R20、または-SO2NR19R20基(ここで、R19およびR20は、独立して、水素、C1〜6アルキル、またはC3〜8シクロアルキルを表す)、-NHSO2CH3、-SO2CH3、または-SCH3により任意に置換されていてもよい。炭素環式および複素環式芳香環に対するさらなる置換基は、-COOHであってもよい。炭素環式および複素環式芳香環に対するこのほかのさらなる置換基は、-CH2N(CH3)2、または1個以上のSH基(この基は、互変異性化により=S基を形成しうることは理解されよう)であってもよい。
【００１４】
基Mの例としては、テトラヒドロナフタレニルが挙げられる。
【００１５】
基Wの例としては、1個以上のC1〜6アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよいピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが挙げられる。
【００１６】
基J1の例としては、N-(COOCH2CH3)-ピペリジン-4-イル、N-(CH3)-ピペリジン-4-イル、N-(COCH3)-ピペリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、またはN-モルホリニルが挙げられる。J1のさらなる例をとしては、N-(シクロプロピルカルボニル)-ピペリジン-4-イル、N-(メチルスルホニル)-ピペリジン-4-イル、チオピラニル、およびテトラヒドロチエニルが挙げられる。
【００１７】
基J2の例としては、(4-フェニル)-ピペリジン-1-イル、(4-COOCH2CH3)-ピペラジン-1-イル、(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル-メチル))-ピペリジン-1-イル、N-モルホリニル、(4-N(CH3)2)-ピペリジン-1-イル、(4-(3-フルオロフェニル))-ピペラジン-1-イル、(4-(4-フルオロフェニル))-ピペラジン-1-イル、(4-ピリミジニル)-ピペラジン-1-イル、(4-CH3)-ピペラジン1-イル、(4-CONH2)-ピペリジン-1-イル、(3,3-ジメチル)-ピペリジン-1-イル、(4-COCH3)-ピペラジン-1-イル、(4-(1-ピロリジニルカルボニルメチル))-ピペラジン-1-イル、(4-ヒドロキシ)-ピペリジン-1-イル、(4-メチル)-ピペリジン-1-イル、(4-(2-フラニル-カルボニル)-ピペラジン-1-イル)、(4-ベンジル)-ピペラジン-1-イル、あるいは(3-CH3SO2CH2-)-モルホリン-1-イルが挙げられる。基J2のさらなる例としては、チオモルホリニル、ピロリジニル、およびベンズアゼピニルが挙げられる。
【００１８】
基J3の例としては、任意に置換されていてもよいインドリニルが挙げられる。
【００１９】
アルキルの参考例としては、たとえば、対応するアルキルの直鎖および分枝鎖の両方の脂肪族異性体が挙げられる。アルキレンおよびアルコキシの参考例についても同様に解釈されることは理解されよう。
【００２０】
C3〜8シクロアルキルの参考例としては、たとえば、対応するアルキルのすべての脂環式（分岐状のものを含む）異性体が挙げられる。
【００２１】
好ましくは、R1は、C1〜6アルキル(とくにプロピル)、C2〜6アルケニル(とくに、該C2〜6アルケニルは、1個以上の-COOR17基により置換されている。たとえば-HC=CH-COOH)、C2〜6アルキニル、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-(とくに、ヘテロアリールは、チアゾリル、インドリル、フラニル、ジヒドロベンゾフラン、オキソイミダゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チオキソジヒドロイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピロロピリジニルを表す)、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-(とくに、アリールは、フェニルを表し、ヘテロアリールは、チアジアゾリル、ピラゾリル、またはイソオキサゾリルを表す)、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1-(とくに、アリールはフェニルを表す)、ヘテロアリール-O-Y1-、C1〜6アルキル-SO2-Y1-(とくに、C1〜6アルキルは、エチル、プロピル、-CH(CH3)2、またはC(CH3)3を表す)、M-Y1、J1-Y1、J1-CO-Y1-、アリール-SO2-Y1-、C1〜6アルキル-G-Y1-(とくに、C1〜6アルキルは、メチルを表し、Gは、-NR18CO-、-CONR18-、-NR18SO2-、または-SO2NR18を表す)、ヘテロアリール-G-アリール-Y1-(とくに、アリールはフェニルを表し、ヘテロアリールは、チアゾリルを表し、Gは、-NR18SO2-を表す)、J1-SO2-Y1-(とくに、J1は、1-ピロリジルを表す)、R17O(CO)-C2〜6アルケニル-Y1-、R17NHCO-Y1-(とくに、R17は水素を表す)、C2〜6アルキニル-Y1-(とくに、-C≡CH、または該C2〜6アルキニルは、OR17基で置換されている。たとえば、HOCH2-C≡C)、アリール-CO-Y1-(とくに、アリールはフェニルを表す)、C3〜8シクロアルキル-Y1-またはC3〜8シクロアルケニル-Y1-(該シクロアルキルまたは該シクロアルケニルは、1個以上のヒドロキシルまたはC1〜6アルキル基で任意に置換されていてもよく、該C2〜6アルケニルは-OR17で任意に置換されていてもよい)を表す。
【００２２】
より好ましいR1基は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1-、アリール-(O)t-アリール-Y1-、アリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-アリール-Y1-、ヘテロアリール-(O)t-ヘテロアリール-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、アリール-O-Y1、ヘテロアリール-O-Y1、C1〜6アルキル-SO2-Y1-、M-Y1、J1-Y1-、J1-CO-Y1、またはC3〜8シクロアルキル-Y1-、またはC3〜8シクロアルケニル-Y1-(該シクロアルキルまたは該シクロアルケニルが1個以上のヒドロキシルまたはC1〜6アルキル基により任意に置換されていてもよい)を表す。
【００２３】
さらにより好ましくは、R1は、アリール-Y1-、ヘテロアリール-Y1、アリール-(O)t-アリール-Y1-、C3〜8シクロアルキル-Y1-、C2〜6アルケニル-Y1-、またはC1〜6アルキル-SO2-Y1-を表し、とくに、この場合、アリールは、1個以上のC1〜6アルキル(とくにメチル)、ハロゲン(とくに、塩素、フッ素、および臭素)、CH3O-、CH3S-、F2CHO-、CH3OC(O)-、-CN、-CF3、CF3-S-、CF3-O-、または(CH3)2N-により任意に置換されたフェニルまたはナチフルを表し、ヘテロアリールは、1個以上のハロゲン原子(とくに塩素)により任意に置換されたピリジニルを表し、シクロアルキルはシクロヘキシルを表す。フェニルに対するさらなる好ましい置換基としては、-NHCOCH3および-CONH2が挙げられる。フェニルに対するこのほかのさらなる好ましい置換基としては、-SO2NH2、-CONHCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-COOH、-CON(CH3)2、-SO2CH3、-CONHCH2CH3、-CONHシクロプロピル、および-SO2NHシクロプロピルが挙げられる。また好ましくは、R1は、C2〜6アルキニル-Y1-を表す。一連のとくに好ましい化合物は、R1がアリール-Y1-(ここで、アリールは、1個以上のC1〜6アルキル(とくにメチル)、ハロゲン(とくに塩素、フッ素および臭素)、CH3O-、CH3S-、F2CHO-、CH3OC(O)-、-CN、または-CF3基により任意に置換されたフェニルを表す)を表す化合物である。フェニルに対するさらにもっと好ましい置換基としては、SO2NH2が挙げられる。最も好ましくは、R1は、C2〜6アルケニル-Y1-(とくにCH2=CH-Y1-)、C3〜8シクロアルキル-Y1-(とくにシクロヘキシル-Y1-)およびC1〜6アルキルSO2Y1-(とくにCH3SO2-Y1-)を表すであろう。同様に、最も好ましくは、R1は、C2〜6アルキニル-Y1-(とくにHC≡C-Y1)を表す。
【００２４】
とくに好ましいR1基は、アリール-Y1-およびヘテロアリール-Y1-であり、なかでもとくに、アリールはフェニルを表し、ヘテロアリールは、上述したようにそれぞれ任意に置換されていてもよい6員の単環式複素環式芳香環(なかでもとくにテトラゾリル)を表す。
【００２５】
ヘテロアリールに対する好ましい置換基としては、-CH3、-CONH2、-CH2N(CH3)2、ハロゲン(とくに塩素)、-OCH3、-COOCH3、および-NH2が挙げられる。
【００２６】
なかでもとくに好ましい化合物は、R1がフェニル-Y1(該フェニルは、-CONH2または-CONHCH3基で置換されている)およびテトラゾリル-Y1-(該テトラゾリルはメチル基で置換されている)を表す化合物である。
【００２７】
好ましくは、Y1は、結合またはC1〜6アルキレン、より好ましくは結合、メチレンまたはエチレン、プロピレン、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-、とくに結合、メチレンまたはエチレン、最も好ましくは、結合またはメチレン、とくにメチレンである。
【００２８】
好ましくは、Y2は、結合を表す。
【００２９】
好ましくは、Y3は、結合を表す。
【００３０】
好ましくは、R2は、水素、メチル、またはヒドロキシプロピル、より好ましくは水素またはメチル、とくに水素を表す。
【００３１】
好ましくは、R3は、水素またはメチル、とくに水素を表す。
【００３２】
同様に好ましくは、R1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、式J2で示される基を形成し、窒素原子はX1またはX2のいずれかの代用となる。
【００３３】
好ましくは、Xは、メチレンを表す。
【００３４】
好ましくは、R4およびR5は、独立して、水素またはメチルを表す。最も好ましくは、R4およびR5は、水素を表す。
【００３５】
好ましくは、Zは、結合、CO、CR10R7(CH2)n、CHR7(CH2)nO、CHR7(CH2)nS、CHR7(CH2)nOCO、またはCHR7(CH2)nCOを表す
【００３６】
より好ましくは、Zは、CO、CHR7(CH2)n、CHR7(CH2)nO、CHR7(CH2)nS、CHR7(CH2)nOCO、またはCHR7(CH2)nCO、とりわけCH2CO、(CH2)2、(CH2)2S、(CH2)2O、(CH2)2OCO、(CH2)3CO、CO、CHR7、とくにCH2、CHCH3またはCH2CO、なかでもとくにCH2またはCH2CO、とりわけCH2を表す。
【００３７】
好ましくは、R6は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、アリール、ヘテロアリール、または式-Y2-J3で示される基を表し、より好ましくは、R6は、フェニル(1個以上のハロゲン、フェニル、またはC2〜6アルケニル基で任意に置換されている)、ナチフル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、CN、またはO、N、またはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しハロゲンもしくはC1〜6アルキルにより任意に置換された5員の芳香族複素環を表す。とくに、R6は、フェニル(1個以上のハロゲン(とくに、塩素、フッ素、またはヨウ素)、フェニル、または3-CH=CH2基で任意に置換されている)、ナチフル、インドリニル、メチル、-CH=CH2、-CN、またはハロゲン(とくに塩素)により任意に置換されたチオフェニルを表す。最も好ましいR6は、インドリニル(とくにインドリン-1-イル)を表すか、または、1個以上のハロゲン(たとえば塩素またはフッ素)基により置換されたフェニル、とくに、ジクロロフェニル、3-クロロフェニル、5-クロロチオフェニル、4-フルオロフェニル、および3,4-ジフルオロフェニル、なかでもとくに、ジクロロフェニル、とりわけ3,4-ジクロロフェニル)を表す、
【００３８】
好ましくは、R7は、水素、メチル、COOC1〜6アルキル、またはCONR8R9、より好ましくは水素、COOC1〜6アルキル、またはCONR8R9、最も好ましくは水素、COOEtまたはCONR8R9、とりわけ水素を表す。
【００３９】
好ましくは、R8およびR9は、水素を表す。
【００４０】
好ましくは、R10は、水素を表す。
【００４１】
好ましくは、R11およびR12は、独立して水素またはメチルを表す。
【００４２】
好ましくは、R13およびR14は、独立して、水素またはメチルを表す。
【００４３】
好ましくは、R15およびR16は、独立して、水素もしくはメチルを表すか、またはR15およびR16は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、もしくはピロリジン環を形成してもよく、とりわけ水素またはメチルを表す。
【００４４】
好ましくは、R17は、水素を表す。
【００４５】
好ましくは、R18は、水素を表す。
【００４６】
好ましくは、R19およびR20は、独立して、水素、C1〜6アルキル、またはC3〜8シクロアルキル、とりわけ、水素、シクロプロピル、またはメチルを表す。とくに、R19およびR20は水素を表す。
【００４７】
好ましくは、Rcは、水素またはメチル、とくに水素を表す。
【００４８】
好ましくは、Rdは、水素またはメチル、とくに水素を表す。
【００４９】
好ましくは、aおよびbはいずれも、1を表す。
【００５０】
好ましくは、nは、0、1、または2を表す。
【００５１】
好ましくは、p+qは、0から2までの整数に等しく、より好ましくは、pとqは、独立して、p+qが0から1までの整数に等しいという条件つきで0または1を表す。
【００５２】
好ましくは、tは、0を表す。
【００５３】
好ましくは、Wは、ピロリジニルまたはピペリジニル、とりわけピロリジニルを表す。
【００５４】
好ましくは、X1は、酸素、窒素、またはNR11を表す。
【００５５】
好ましくは、X2は、CH2、酸素、窒素またはNR12を表す。
【００５６】
好ましくは、m1およびm2は、独立して、m1+m2が3〜4からの範囲にあるという条件つきで1から2までの整数を表す。
【００５７】
好ましくは、J1は、1または2個のCOOCH2CH3、-COOtBu、-CH3、-COCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3、-COフェニル、または3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルスルホニル基により任意に置換された、ピペリジニル(とくにピペリジン-4-イル)またはテトラヒドロピラニル(とくにテトラヒドロピラン-4-イル)を表す。同様に好ましくは、J1は、上述したように任意に置換されていてもよいモルホリニル、チオピラニル、またはテトラヒドロチエニル(とくにジオキシドテトラヒドロチエニル)を表す。
【００５８】
J1に対する好ましい置換基としては、-CH2-アリール(とくに、アリールは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたフェニルたとえばジクロロフェニルを表す。)、-COシクロプロピル、または-Y3-SO2ヘテロアリール(とくに、ヘテロアリールは、ジメチルイソオキサゾリルを表す)が挙げられる。
【００５９】
好ましくは、J2は、1または2個のフェニル、-COOCH2CH3、-N(CH3)2、フルオロフェニル、-CH3、-CONH2、-COCH3、-CH2CO-(N-ピロリジニル)、ヒドロキシ、-CO-(2-フラン)、ベンジル、または-CH2SO2CH3により任意に置換された、ピペリジニル(とくにピペリジン-1-イル)、モルホリニル(とくにN-モルホリニル)またはピペラジニル(とくにピペラジン-1-イル)を表す。好ましくは、J2はまた、同様に任意に置換されたチオモルホリニル、ピロリジニル、またはベンゾアゼピニルを表す。
好ましくは、J3はインドリニル、特にインドリン-1イルを表す。
【００６０】
J2に対する他の好ましい置換基としては、ハロゲン(とくにフッ素)、-COOCH2CH3、-CO-フロイル、-SO2CH3、-ピリジニル-CH3、またはオキソ基が挙げられる。
【００６１】
式(I)で示される化合物の好適な塩としては、生理学的に許容される塩、ならびに生理学的に許容されないかもしれないが式(I)で示される化合物および生理学的に許容されるその塩の調製に有用であると考えられる塩が挙げられる。適切であれば、無機酸または有機酸から酸付加塩を誘導してもよく、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフト酸塩、パルモ酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。溶媒和物の例としては、水和物が挙げられる。
【００６２】
式(I)で示される化合物がキラル中心を含む場合、本発明は、個別のエナンチオマーだけでなくエナンチオマーの混合物(ラセミ混合物など)およびジアステレオ異性体をも対象とするように拡張させる。一般的には、式(I)で示される化合物を単一のエナンチオマーの形態で使用することが好ましい。
【００６３】
式(I)で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、本発明のさらなる態様を構成する以下に記載の方法により調製することが可能である。
【００６４】
式(I)で示される化合物を調製するための本発明の方法には、
(a) 式(II)
【化２１】
0005069392.tif 000008
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、X、a、およびbは、先に定義したとおりである。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式L1-Z-R6〔式中、ZおよびR6は、先に定義したとおりであり、L1は、好適な脱離基を表す。〕で示される化合物と反応させること；または
(b) 式(I)〔式中、R2は、水素を表す。〕で示される化合物を形成すること、ここで、この形成には、式(III)
【化２２】
0005069392.tif 000009
〔式中、R3、R4、R5、R6、Z、X、a、およびbは、先に定義したとおりである。〕で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式R1-N=C=O〔式中、R1は、先に述べたとおりである。〕で示される化合物と反応させることが含まれる；または
(c) 式(IV)
【化２３】
0005069392.tif 000010
〔式中、R3、R4、R5、R6、Z、X、a、およびbは、先に定義したとおりであり、L2は、好適な脱離基を表す。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式(V)
【化２４】
0005069392.tif 000011
〔式中、R1およびR2は、先に定義したとおりである。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体と反応させること；または
(d) 式(VI)
【化２５】
0005069392.tif 000012
〔式中、R1およびR2は、先に定義したとおりであり、L3は、好適な脱離基を表す。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式(III)で示される化合物もしくはその保護誘導体と反応させること；または
(e) 保護されている式(I)で示される化合物を脱保護すること；または
(f) 式(I)で示される他の化合物との相互変換を行うこと、
が含まれる。
【００６５】
我々はまた、式(I)で示される化合物を調製するためのさらなる本発明の方法を提供する。この方法には、
(g) 式(I)〔式中、R1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、式J2で示される基を形成し、該窒素原子は、X1またはX2のいずれかの代用となる。〕で示される化合物を形成すること、ここで、この形成には、式(IV)で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式J2Hで示される化合物と反応させることが含まれる、ただし、式J2Hで示される化合物は、遊離の-NH基を有するものとする；または
(h) 式(I)〔式中、Zは、CR10R7(CH2)nを表し、R10は、水素を表す。〕で示される化合物を形成すること、ここで、この形成には、式(II)で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式R7CO(CH2)nR6で示される化合物と反応させてから、得られイミンを還元することが含まれる；または
(i) 式(I)〔式中、R1は、C1〜6アルキル-G-Y1-を表し、Gは、-NR18CO-を表す。〕で示される化合物を形成すること、ここで、この形成には、式(VII)
【化２６】
0005069392.tif 000013
〔式中、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、X、Z、a、およびbは、先に定義したとおりである。〕
で示される化合物もしくはその保護誘導体を、式C1〜6アルキル-NHR18で示される化合物と反応させることが含まれる、
が含まれる。
【００６６】
プロセス(a)は、N,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒の存在下で、任意にN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、室温などの好適な温度で、行うことが可能である。好適な脱離基(L1)の例としては、塩素などのハロゲンが挙げられる。
【００６７】
プロセス(b)は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒の存在下で、室温などの好適な温度で、行うことが可能である。
【００６８】
プロセス(c)および(d)は、典型的には、ピリジンなどの好適な塩基の存在下で、110℃などの好適な温度で、行うことが可能であり、脱離基L2およびL3は、4-ニトロフェノキシを表してもよい。他の選択肢として、L2およびL3が4-ニトロフェノキシを表す場合、好適な条件には、好適な塩基としてN,N-ジイソプロピルエチルアミンを使用し、好適な溶媒としてジクロロメタンまたはN,N-ジメチルホルムアミドを使用することが包含される。他の選択肢として、L2およびL3が、Merrifield樹脂に結合された4-チオフェノキシである場合、プロセス(c)および(d)は、N-メチルピロリドンなどの好適な添加剤を併用し、マイクロ波オーブンを用いて、たとえば600Wのパワーで、5分間行うことが可能である。他の好適な脱離基としては、イミダゾリルが挙げられる。L2またはL3がイミダゾリルを表す場合、好適な条件には、0℃〜22℃などの好適な温度で、ジクロロメタンおよびN,N-ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中で、1,1'-カルボニルジイミダゾールを使用することが包含される。
【００６９】
プロセス(e)における保護基の例およびそれを除去する手段は、T.W.GreeneおよびP.G.M. Wuts 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 3rd Ed. 1999)に見いだすることができる。好適なアミン保護基としては、スルホニル(たとえばトシル)、アシル(たとえば、ベンジルオキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニル)、およびアリールアルキル(たとえばベンジル)が挙げられる。それらは加水分解または水素化分解により適宜除去可能である。他の好適なアミン保護基としては、塩基触媒加水分解により除去しうるトリフルオロアセチル(COCF3)、またはトリフルオロ酢酸などを用いて酸触媒加水分解により除去しうる、固相樹脂に結合されたベンジル基、たとえば、Merrifield樹脂に結合された2,6-ジメトキシベンジル基(Ellmanリンカー)もしくは2,6-ジメトキシ-4-[2-(ポリスチリルメトキシ)エトキシ]ベンジルが挙げられる。
【００７０】
プロセス(f)は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族求核置換、エステル加水分解、またはアミド結合形成のような従来の相互変換手順を用いて行うことが可能である。プロセス(f）に対する別の条件としては、t-ブトキシカルボニル基の付加または除去およびスルホニル化が挙げられる。
【００７１】
プロセス(g)は、プロセス(c)および(d)に対して以上に述べた条件と同等な形で行うことが可能である。
【００７２】
プロセス(h)は、好適な酸たとえば酢酸および好適な還元剤たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、好適な溶媒たとえばジクロロメタン中、好適な温度たとえば室温で、行うことが可能である。
【００７３】
プロセス(i)は、好適なカップリング試薬たとえば1,1'-カルボニルジイミダゾールおよび好適な溶媒たとえばN,N-ジメチルホルムアミドの存在下、好適な温度たとえば室温で、行うことが可能である。
【００７４】
R2およびR3がいずれも水素を表し、Xがメチレンを表し、aおよびbが1を表し、R4およびR5がいずれも水素を表すR-異性体として式(II)で示される化合物は、下記のプロセスに従って調製することが可能である：
【化２７】
0005069392.tif 000014
式中、R1は、先に定義したとおりであり、P1は、好適な保護基たとえばベンジルである。
【００７５】
式(VIII)で示される化合物は、EP0995746に記載されているように調製することが可能である。
【００７６】
工程(i)には、典型的には、好適な温度たとえば室温で、不活性な溶媒たとえばジクロロメタンを使用することが含まれる。工程(ii)には、典型的には、たとえば、ギ酸アンモニウムおよび好適な溶媒たとえばエタノールの存在下で、活性炭に担持された10%パラジウムを使用することを含む簡単な脱保護反応が含まれる。
【００７７】
R1が先に定義したとおりであるS-異性体として式(II)aで示される化合物は、同様の方法により調製することが可能である。
【００７８】
式(IV)で示される化合物は、下記プロセスに従って調製することが可能である：
【化２８】
0005069392.tif 000015
式中、R3、R4、R5、R6、X、a、b、およびZは、先に定義したとおりであり、L2は、先に定義した好適な脱離基、たとえば、4-ニトロフェノキシまたはMerrifield樹脂に結合された4-チオフェノキシを表し、L4は、L2よりも活性な脱離基、たとえ塩素または4-ニトロフェノキシを表す。L2が4-ニトロフェノキシを表し、L4が塩素を表す場合、工程(i)は、室温のような好適な温度で、トリエチルアミンのような塩基の存在下でジクロロメタンのような好適な溶媒中で行うことが可能である。L2がMerrifield樹脂に結合された4-チオフェノキシを表し、L4が4-ニトロフェノキシを表す場合、工程(i)は、室温のような好適な温度で、N,N-ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中で行うことが可能である。他の選択肢として、L2およびL4がイミダゾールを表しうる場合、工程(i)は、好適な溶媒たとえばジクロロメタンとN,N'-ジメチルホルムアミドとの混合物中、好適な温度たとえば0℃〜22で、1,1'-カルボニルジイミダゾールを用いて行うことが可能である。
【００７９】
式(III)で示される化合物は、保護形で、たとえば、R3が水素を表す場合、アミン基を保護した形で使用することも可能である。好適な保護基は上記したもののなかから選ぶことができる。
【００８０】
式(III)で示される化合物は、下記プロセスに従って調製することが可能である：
【化２９】
0005069392.tif 000016
式中、R3、R4、R5、R6、X、a、b、およびZは、先に定義したとおりであり、L1は、好適な脱離基たとえば塩素を表し、P2は、好適な保護基たとえば-COCF3のような先に記載した基を表す。工程(i)には、好適な試薬たとえばヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリウムの存在下、好適な温度たとえば室温で、好適な溶媒たとえばN,N-ジメチルホルムアミドを使用することが含まれる。工程(ii)には、保護基に適した従来の条件下で脱保護を行うことが含まれる。P2がCOCF3を表す場合、炭酸カリウムの存在下、室温で、水およびメタノールを用いて、脱保護を行うことも可能である。プロセス(h)に記載したのと類似した方法で、式(XI)で示される化合物の還元的アミノ化を行うことにより、ZがCR10R7(CH2)n(ここで、R10は水素を表す)を表す式(III)で示される化合物を調製することが可能である。
【００８１】
R3が水素を表し、Xがメチレンを表し、aおよびbが1を表し、R4およびR5がいずれもモルホリン環の5位に結合される式(III)で示される化合物は、下記のプロセスに従って調製することが可能である：
【化３０】
0005069392.tif 000017
式中、R6およびZは、先に定義したとおりであり、L1は、好適な脱離基たとえば塩素を表す。工程(i)には、溶媒の不在下、50〜60℃で加熱することが含まれる。工程(ii)には、2-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンを使用し、窒素下、80℃で加熱してから、濃硫酸と共に150℃で攪拌することが含まれる。
【００８２】
R3がHを表す式(III)で示される化合物は、下記プロセスに従って調製することが可能である：
【化３１】
0005069392.tif 000018
式中、R4、R5、R6、X、a、b、およびZは、先に定義したとおりであり、L1は、好適な脱離基たとえば塩素を表す。工程(i)には、好適な溶媒たとえばジメチルスルホキシド中、好適な温度たとえば150℃で、炭酸ナトリウムと共に、式(XIV; Merrifield樹脂)で示される化合物を加熱することが含まれる。工程(ii)には、好適な溶媒たとえばテトラヒドロフランの存在下、好適な温度たとえば室温で、式(XV)で示される化合物を式(XVI)で示される化合物と反応させることが含まれる。工程(iii)には、好適な温度たとえば70℃で、好適な溶媒たとえばN,N-ジメチルホルムアミドおよび好適な塩基たとえばN,N-ジイソプロピルエチルアミンを使用してから、Merrifield樹脂保護基に適した従来の条件下で脱保護たとえば酸触媒加水分解することが含まれる。
【００８３】
式(VII)で示される化合物は、下記プロセスに従って調製することが可能である：
【化３２】
0005069392.tif 000019
式中、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Z、X、a、およびbは、先に定義したとおりであり、L2は、好適な脱離基たとえば4-ニトロフェノキシ塩素を表し、P3は、好適な保護基たとえばC1〜6アルキル(好ましくはt-ブチル)表す。
【００８４】
工程(i)には、典型的には、好適な温度たとえば室温で、好適な塩基たとえばN,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび好適な溶媒たとえばジクロロメタンを使用することが含まれる。
【００８５】
工程(ii)には、典型的には、好適な温度たとえば室温で、好適な酸性試薬たとえば塩化水素の4Mジオキサン溶液の使用が含まれる。
【００８６】
式(V)、(VI)、(VIII)、(X)、(XI)、(XII)、(XIV)、(XVI)、および(XVIII)で示される化合物は、公知であるか、または既知の手順に従って調製することが可能である。
【００８７】
式L1-Z-R6、R1N=C=O、R7CO(CH2)nR6、C1〜6アルキル-NHR18およびJ2-Hで示される化合物もまた、公知であるか、または既知の手順に従って調製することが可能である。
【００８８】
式(II)で示される化合物は、式(I)で示される化合物について先に記載したのと類似した方法に従って標準的な保護基の化学を利用して調製することが可能である。たとえば、t-ブトキシカルボニル保護のようにモルホリンのNHに対する好適な保護を利用することができる。
【００８９】
式(II)、(III)、(IV)および(VII)で表される化合物の保護形および脱保護形ならびにそれらの塩および溶媒和物もまた、本発明の態様として特許請求の対象となる。
【００９０】
本発明の化合物は、以下のアッセイに従って、in vitroおよびin vivo生物活性に関して試験することが可能である。
【００９１】
(a) CCR-3結合アッセイ
CCR-3競合結合SPA(シンチレーション近接アッセイ)を用いて、CCR-3に対する新規化合物の親和性を評価した。CCR-3を安定的に発現するK562細胞から調製した細胞膜(2.5μg/ウェル)を0.25mg/ウェルの小麦胚芽凝集素SPAビーズ(Amersham)と混合し、4℃において結合バッファー(HEPES 50mM, CaC12 1mM, MgCl2 5mM, 0.5% BSA)中で1.5時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、20pMの[125I]エオタキシン(Amersham)および漸増濃度の化合物(1pM〜30μM)を添加し、96ウェルプレート中、22℃で2時間インキュベートし、次にMicrobetaプレートカウンターでカウントした。全アッセイ体積は、100μlであった。４パラメーターロジスティック式にデータをあてはめることにより、競合結合データを解析した。データは、少なくとも2回の実験から得られた平均pIC50値（[125I]エオタキシン結合を50%阻害する化合物濃度の対数に負号をつけたもの）として提示する。
【００９２】
(b) 好酸球化学走性アッセイ
好酸球の化学走性に及ぼす阻害効果に関して化合物を評価した。既に報告されているように、Miltenyi細胞分離カラムおよび磁気Super Macsマグネットを用いて標準的なCD16細胞枯渇により、ヒト末梢血から好酸球を精製した(Motegi & Kita, 1998; J.Immunology. 161:4340-6)。細胞は、RPMI 1640/10%のFCS溶液中で再度懸濁され、30分で37℃でカルセイン-AM (Molecular Probes)でインキュベートした。RPMI 1640/10% FCS溶液に細胞を再懸濁させ、カルセイン-AM (Molecular Probes)と共に37℃で30分間インキュベートした。インキュベーションに続いて、好酸球を400gで5分間遠心し、RPMI/FCSに220万/mlで再懸濁させた。次に、漸増濃度の化合物(1pM〜30μM)の存在下、37℃で細胞を30分間インキュベートした。対照の応答については、RPMI/FCSのみで細胞をインキュベートした。アゴニストエオタキシン(濃度応答曲線または機能阻害曲線のいずれかのEC80濃度)は、96ウェル化学走性プレート(5μmフィルター: Receptor Technologies)の下側チャンバーに添加した。好酸球(50μlの200万/ml細胞)をフィルタプレートのトップチャンバーに添加し、37℃で45分間インキュベートした。化学走性フィルター最上部に残留する細胞を除去し、蛍光プレートリーダーでプレートを読むことにより、移動した好酸球の数を定量化した。４パラメーターロジスティック式にデータをあてはめることにより、好酸球化学走性に及ぼす化合物の影響を示す阻害曲線を解析した。以下の式を用いて、機能pKi値(fpKi)を得た(Lazareno & Birdsall, 1995. Br.J.Pharmacol 109: 1110-9)。
【数１】
0005069392.tif 000020
【００９３】
(c) モルモット卵白アルブミンモデル
モルモットにおける好酸球浸潤および過反応性の阻害
Danahay et al., 1997の記載内容に基づく方法により、アナフィラキシー性気管支痙攣が起こらないように、卵白アルブミンを感作させたモルモットにメピラミン(30mg kg-1 腹腔内投与)を投与した。卵白アルブミンチャレンジ(卵白アルブミンの0.5%溶液から発生させたエーロゾルを10分間吸入)の30分前、試験化合物を10% DMSOおよび90% PEG200に溶解させて経口経路により投与した。卵白アルブミンチャレンジの24時間後、全身プレチスモグラフ(Buxco Ltd., USA)を用いてトロンボキサン類似体U46619に対する気道の過反応性を非拘束動物で測定した。次に、モルモットを屠殺し、肺を洗浄した。次いで、気管支肺胞洗浄流体に含まれる白血球の全数および差数を取得し、好酸球蓄積の減少パーセントを決定した(Sanjar et al., 1992)。データは、指定用量における阻害効果をビヒクル対照応答に対するパーセントとして表現した形で提示した。
【００９４】
本発明の化合物が有益な抗炎症効果を示す可能性のある疾患症状の例としては、気管支炎(慢性気管支炎など)、喘息(アレルゲンにより惹起される喘息反応など)、慢性閉塞性肺疾患(COPD) 、および鼻炎のような気道疾患が挙げられる。本発明の化合物が有益な効果を示す可能性のある他の気道疾患は、静脈洞炎である。他の該当する疾患症状としては、胃腸管疾患、たとえば、炎症性腸疾患(たとえば、クローン病または潰瘍性大腸炎)および放射線暴露またはアレルゲン暴露の後で生じる腸炎症性疾患をはじめとする腸炎症性疾患が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、腎炎、皮膚疾患、たとえば、乾癬、湿疹、アレルギー性皮膚炎、および過敏性反応、ならびに炎症性要素を有する中枢神経系疾患、たとえば、アルツハイマー病、髄膜炎、多発性硬化症、およびエイズ痴呆症を処置するために使用することも可能である。本発明の化合物は、鼻ポリポーシス、結膜炎、または掻痒症の処置にも有用であると考えられる。さらに、本発明の化合物は、HIVのようなウイルス疾患の処置にも有用であると考えられる。
【００９５】
本発明の化合物が有益な効果を示す可能性のある疾患症状のさらなる例としては、アテローム性動脈硬化症のような心臓血管症状、末梢血管疾患、および特発性過好酸球症候群が挙げられる。本発明の化合物が有益である考えられる他の疾患は、Churg-strauss症候群のような他の好酸球増加疾患である。さらに、好酸球増加症は、一般に、寄生生物症、とくに蠕虫感染症で見いだされる。したがって、本発明の化合物は、包虫嚢胞(Echinococcus sp.)、条虫感染症(Taenia sp.)、住血吸虫感染症(住血吸虫症)、および線虫感染症(線形動物)、たとえば、十二指腸虫(Ancylostoma sp.)、回虫、ストロンギロイデス、旋毛虫の感染症、とくにリンパ性糸状虫症、たとえば、Onchocerca、Brugia、Wucheria(象皮病)ような疾患の好酸球増加状態から生じる炎症を処置するのに有用であると考えられる。
【００９６】
本発明の化合物は免疫抑制剤として有用であると考えられるので、移植後の同種異系移植片組織拒絶、慢性関節リウマチ、および糖尿病のような自己免疫疾患の処置にも使用しうる。
【００９７】
本発明の化合物は、転移を阻害するうえでも有用であると考えられる。
【００９８】
主に対象となる疾患としては、喘息、COPD、ならびに季節性および通年性鼻炎に関係した上気道の炎症性疾患が挙げられる。主に対象となる好ましい疾患としては、喘息ならびに季節性および通年性鼻炎に関係した上気道の炎症性疾患が挙げられる。同様に、主に対象となるさらなる疾患としては、炎症性腸疾患のような胃腸管の炎症性疾患が挙げられる。
【００９９】
処置に対して本明細書に記載した参考例は、既定の状態の処置だけでなくその予防についても対象となるように拡張されることは、当業者であればわかるであろう。
上述したように、式(I)で示される化合物は、医薬として、とくに抗炎症剤として有用である。
【０１００】
したがって、本発明のさらなる態様として、とくに、喘息または鼻炎などの炎症状態を有する患者の処置において医薬として使用するための式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０１０１】
本発明の他の態様によれば、喘息または鼻炎などの炎症状態を有する患者を処置するための薬剤を製造するための、式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【０１０２】
さらなるまたは代替の態様において、喘息または鼻炎などの炎症状態を有するヒトまたは動物被験者を処置する方法が提供される。この方法には、式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を有効量で該ヒトまたは動物被験者に投与することが含まれる。
【０１０３】
本発明の化合物は、任意の便利な方法で投与するために製剤化することが可能である。したがって、本発明の範囲には、所望により1種以上の生理学的に許容される希釈剤または担体と共に、式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む、抗炎症治療で使用するための医薬組成物も包含される。
成分を混合することを含む、そのような医薬製剤を調製する方法もまた提供される。
本発明の化合物は、たとえば、経口投与、吸入投与、鼻腔内投与、頬腔内投与、非経口投与、または直腸内投与、好ましくは経口投与を行うために、製剤化することが可能である。
【０１０４】
経口投与のための錠剤およびカプセル剤には、結合剤、たとえば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン漿、セルロース、もしくはポリビニルピロリドン；充填剤、たとえば、ラクトース、微結晶性セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、もしくはソルビトール；滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ；崩壊剤、たとえば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、もしくはデンプングリコール酸ナトリウム；または湿潤剤、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムのような従来の賦形剤が含まれていてもよい。錠剤は、当技術分野で周知の方法によりコーティングを施すことが可能である。経口液状製剤は、たとえば、水性もしくは油性懸濁剤、溶液剤、エマルジョン剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形をとるか、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルとともに構成するための乾燥製剤として提供することが可能である。そのような液状製剤には、懸濁化剤、たとえば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲル、または水素化食用脂肪；乳化剤、たとえば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル(食用油を含みうる)、たとえば、アーモンド油、分別ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；あるいは保存剤、たとえば、メチルもしくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、のような従来の添加剤が含まれていてもよい。調製物にはまた、緩衝塩、着香剤、着色剤、および/または甘味剤(たとえば、マンニトール)が適宜含まれていてもよい。
【０１０５】
口腔内投与の場合、組成物は、従来の手順で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることが可能である。
化合物はまた、たとえばココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤ベースを含有する坐剤として製剤化することも可能である。
【０１０６】
本発明の化合物は、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤化することも可能であり、たとえばアンプル、バイアル、小容量注入、もしくは充填済みシリンジとして1回用量の形態で、または追加の保存剤を有する複数回用量容器で提供することが可能である。組成物は、水性もしくは非水性ビヒクル中の溶液剤、懸濁剤、またはエマルジョン剤のような形態をとることが可能であり、酸化防止剤、緩衝剤、抗微生物剤、および/または等張化剤のような処方剤を含んでいてもよい。他の選択肢として、活性成分は、使用前において、発熱物質を含まない滅菌水などの好適なビヒクルとともに構成するための粉末形態であってもよい。個別の滅菌容器に無菌状態で滅菌粉末を充填することにより、またはそれぞれの容器に無菌状態で滅菌溶液を充填して凍結乾燥させるにより、乾燥固形提供物を調製することも可能である。
【０１０７】
また、本発明の医薬組成物は、抗炎症剤〔コルチコステロイド(たとえば、フルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニド、もしくはブデソニド)またはNSAID(たとえば、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム、PDE-4阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニスト、およびアデノシン2aアゴニスト)〕、あるいはβアドレナリン作動性物質(たとえば、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテロール、もしくはテルブタリン、およびそれらの塩)、抗ヒスタミン剤(たとえば、メタピリレンまたはロラタジン)、または抗感染剤(たとえば、抗生物質、抗ウイルス剤)などの他の治療剤と組み合わせて使用することも可能である。
【０１０８】
吸入または鼻腔内経路により一般に投与される他の治療剤と組み合わせて本発明の化合物を投与する場合、得られる医薬組成物は吸入または鼻腔内経路より投与しうることは理解されよう。
【０１０９】
本発明の化合物は、たとえば、0.001〜500mg/kg体重、好ましくは0.01〜500mg/kg体重、より好ましくは0.01〜100mg/kg体重の量で都合よく1日1〜4回投与することが可能である。もちろん、正確な用量は、患者の状態および選択された特定の投与経路に依存するであろう。
【０１１０】
本発明の化合物には、効力がより大きいか、より高い選択性を示すか、より少ない副作用を有するか、より長い作用持続時間を有するか、経口経路により投与したときの生物学的利用能がより高いか、より容易にかつより経済的に合成されるか、あるいは類似の既知の化合物よりも他のより望ましい性質を有するといった利点がある。
【０１１１】
以下の実施例を参照することにより本発明を例証することが可能である。
【０１１２】
実施例
全体的な実験の詳細
標準的な自動分取HPLCカラム、条件、および溶出液
Supelco+5μm(100mm×内径22mm)カラムを使用し、(i)トリフルオロ酢酸の0.1%水溶液と、(ii)トリフルオロ酢酸の0.1%アセトニトリル溶液と、からなる溶媒の混合物を用いて毎分4mlの流速で溶出させることにより、自動分取高速液体クロマトグラフィー(自動分取HPLC)を行った。溶出液は、溶媒混合物中の(ii)のパーセントとして表現される。
【０１１３】
質量測定(mass-directed)自動分取HPLCカラム、条件、および溶出液
LCABZ+5μm(5cm×内径10mm)カラムを使用し、2つの溶媒系、すなわち、(A)ギ酸の0.1%水溶液と、(B)95%アセトニトリルおよびギ酸の0.5%水溶液と、を用いて毎分8mlの流速でグラジエント溶出させることにより、質量測定自動分取高速液体クロマトグラフィーを行った。質量分析は、HP1100 Diode Array DetectorおよびAccurate Flow Splitterを備えたVG Platform Mass Spectrometerを用いて行った。
【０１１４】
LC/MS系
3つの代替的液体クロマトグラフィー質量分析(LC/MS)系を使用した。
【０１１５】
系A
この系では、3μm ABZ+PLUS(3.3cm×内径4.6mm)カラムを使用し、溶媒：A−0.1%v/vギ酸＋0.077% w/v酢酸アンモニウムの水溶液；およびB−95:5アセトニトリル:水＋0.05%v/vギ酸を用いて毎分3mlの流速で溶出させた。次のグラジエントプロトコールを使用した： 100% A、0.7分間；A+B混合物、グラジエントプロファイル0〜100% B、3.5分間；100% Bで保持、1.1分間；0.2分間かけて100% Aに復帰。
【０１１６】
系B
この系では、3μm ABZ+PLUS(3.3cm×内径4.6mm)カラムを使用し、溶媒：A−0.1%v/vギ酸＋0.077% w/v酢酸アンモニウムの水溶液；およびB−95:5アセトニトリル:水＋0.05%v/vギ酸を用いて毎分1mlの流速で溶出させた。次のグラジエントプロトコールを使用した： 100% A、1.0分間；A+B混合物、グラジエントプロファイル0〜100% B、9.0分間；100% Bで保持、3.0分間；2.0分間かけて100% Aに復帰。
【０１１７】
系C
この系では、3μm ABZ+PLUS(3.3cm×内径4.6mm)カラムを使用し、溶媒：A−0.1%v/vギ酸＋0.077% w/v酢酸アンモニウムの水溶液；およびB−95:5アセトニトリル:水＋0.05%v/vギ酸を用いて毎分1mlの流速で溶出させた。次のグラジエントプロトコールを使用した： 100% A、2.0分間；A+B混合物、グラジエントプロファイル0〜100% B、20分間；100% Bで保持、5.0分間；2.0分間かけて100% Aに復帰；100% Aで保持、1.0分間。
【０１１８】
すべてのLC/MS系(質量測定自動分取HPLC系とは異なる)において、エレクトロスプレーイオン化モード、正および負イオン切替え、質量範囲80〜1000a.m.u.の条件でマイクロ質量分析計を使用した。
【０１１９】
サーモスプレー質量スペクトル
+veサーモスプレー、ソース温度250℃、プローブ温度120℃(ステム)、190℃(チップ)、検出質量範囲100〜850 a.m.u.の条件でHP 5989Aエンジン質量分析計を用いて、サーモスプレー質量スペクトルを測定した。65%メタノールおよび35% 0.05M酢酸アンモニウム水溶液を含む10μlの溶媒混合物として、0.7ml/分の流速で、化合物を注入した。
【０１２０】
順相自動分取HPLCカラム−条件
Nucleosilシリカ5μm(100mm×内径20mm)カラムを使用し、30ml/分の流速で、酢酸エチル:ヘプタンを用いて二段階グラジエント溶出させることにより、すなわち、(i)0%〜25%酢酸エチルを用いて7分間溶出させ、続いて(ii) 25%〜100%酢酸エチルを用いて5.5分間溶出させることにより、順相自動分取高速液体クロマトグラフィー(順相自動分取HPLC)を行った。
【０１２１】
順相分析HPLC法
Nucleosilシリカ3μm(150mm×内径4.6mm)カラムを使用し、2ml/分の流速で、酢酸エチル:ヘプタンを用いて二段階グラジエント溶出させることにより、すなわち、(i)0%〜40%酢酸エチルで7分間溶出させ、続いて(ii) 40%〜100%酢酸エチルで2.5分間溶出させることにより、順相自動分析高速液体クロマトグラフィー(順相分析HPLC)を行った。
【０１２２】
標準的なキラル分析HPLC系
この系では、250×4.6mm Chiralpak AD 10μmカラムを使用し、無水エタノール:ヘプタン混合物を用いて毎分1mlの流速で溶出させ、215nmでUV検出を行った。
【０１２３】
標準的なキラル分取HPLC系
この系では、Chiralpak ADカラム(2cm×25cm)を使用し、無水エタノール:ヘプタン混合物を用いて溶出させた(15ml/分で25分間、215nmでUV検出)。
【０１２４】
固相抽出(イオン交換)
「SCX」とは、Isolute Flash SCX-2スルホン酸固相抽出カートリッジを意味する。
【０１２５】
疎水性フリットによる有機相/水相分離
「疎水性フリット」とは、細孔径5.0μmのPTFEフリットを備えたWhatmanポリプロピレン濾過管を意味する。
【０１２６】
温度はすべて、℃単位である。
【０１２７】
中間体
中間体1: 2,2,2−トリフルオロ-N-(モルホリン-2-イルメチル)アセトアミド
モルホリン-2-イルメチルアミン(3.1g)をメタノール(70ml)に加えた攪拌溶液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させたα,α,α-トリフルオロ酢酸エチルのエーテル溶液(エーテル20m中に5ml)を窒素下で添加した。22℃で混合物を30分攪拌してから、真空中ですべての揮発物を除去した。残渣をメタノール(10ml)に溶解させ、真空中で揮発物を除去し、白色の脆いフォーム(4.9g)として標題化合物を得た。
サーモスプレー質量スペクトル m/z 213 [MH+]
【０１２８】
中間体2: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
中間体1(3.3g)をN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)に加えた攪拌溶液に、窒素下で炭酸カリウム(2.46g)およびヨウ化ナトリウム(2.12g)を添加した。3,4-ジクロロベンジルクロリド(2ml)をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に加えた溶液を、混合物に滴下した。22℃で混合物を18時間攪拌した後、真空中で揮発物を除去した。ジクロロメタン(100ml)と飽和炭酸ナトリウム水溶液(50ml)との間で残渣を分配させた。続いて、追加の飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×50ml)および水(50ml)で有機相を洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で蒸発させ、淡黄色の油を取得した。90gシリカカートリッジを使用し、酢酸エチルの25%シクロヘキサン溶液で溶出させるBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより、油を精製し、無色の油(2.97g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.63分  質量スペクトル m/z 371 [MH+]
【０１２９】
中間体3: [(4-(3,4-ジクロロベンジル))モルホリン-2-イル]メチルアミン
中間体2(2.97g)をメタノール(15ml)および水(5ml)に加えた攪拌溶液に、炭酸カリウム(5.53g)を添加した。22℃で混合物を18時間攪拌した後、真空中でメタノールを除去した。水(25ml)を添加し、酢酸エチル(3×30ml)で混合物を抽出した。有機相を合わせ、水(5ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄した後、ナトリウム硫酸塩で脱水し、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させて淡黄色の油を取得した。90gシリカカートリッジを使用し、75:8:1ジクロロメタン/エタノール/0.880アンモニア溶液で溶出させるBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより、油を精製した。所要の画分を合わせ、真空中で溶媒を蒸発させ、無色の油(1.85g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間1.77分  質量スペクトル m/z 275 [MH+]
【０１３０】
中間体3: [(4-(3,4-ジクロロベンジル))モルホリン-2-イル]メチルアミン(代替的合成)
2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エタノール(Chem Abs No. 40172-06-3、0.980g)と2-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.10g)との混合物を、窒素下、80℃で3時間加熱した。得られた固形塊を濃硫酸(1.5ml)で処理し、次に150℃で24時間攪拌した。混合物を水(100ml)で処理し、次に酢酸エチル(2×100ml)で洗浄した。5M水酸化ナトリウム水溶液を用いて暗色の水相を約pH12に塩基性化し、次に、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空下で濃縮させ、褐色の油(1.02g)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A): 保持時間1.6分
【０１３１】
中間体3A: [4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミンとパラ-トルエンスルホン酸との1:1塩
2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エタノール(2.25g)および2-クロロアクリロニトリル(1.0ml)をテトラヒドロフラン(3ml)に加えた溶液を、40℃に66時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させてガムを残した。テトラヒドロフラン(20ml)に残渣を再溶解させ、0〜5℃まで冷却させた。10分間かけてカリウムtert-ブトキシド(1.2g)をこの溶液に少量ずつ添加し、0〜5℃で混合物をさらに45分間攪拌した。混合物を水(20ml)および酢酸エチル(20ml)で希釈し、相を分離させ、有機相を20% w/w塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで有機相を脱水し、真空中で溶媒を蒸発させてガム(2.75g)を残した。このガムの一部分(0.22g)をテトラヒドロフラン(1ml)に加え、15〜25℃においてボラン.テトラヒドロフラン錯体の1Mテトラヒドロフラン溶液(2.44ml)を滴下して処理した。15〜25℃において混合物を16時間攪拌し、メタノール(3ml)を滴下した。混合物をさらに5時間攪拌し、そして真空中で溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(4ml)に再溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.123g)を添加した。50℃において混合物を20分間加熱し、懸濁液を15〜25℃まで冷却させ、15分間攪拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて白色の固体として標題化合物(0.123g)を得た。
LC/MS(系A) 保持時間1.75分  質量スペクトル m/z 275/277 [MH+]
【０１３２】
中間体4: 2-{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}モルホリン-4-カルボン酸ベンジル
中間体1(6.37g)をメタノール(250ml)に加えた攪拌溶液に、窒素下でクロロギ酸ベンジル(4.7ml)およびトリエチルアミン(6.3ml)を添加した。22℃で混合物を1時間攪拌した後、真空中で揮発物を除去した。90gシリカカートリッジを使用し、酢酸の33%エチルシクロヘキサン溶液で溶出させるBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製し、白色固体(4.4g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間3.22分  質量スペクトル m/z 347 [MH+]。
【０１３３】
中間体5: 2-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボン酸ベンジル
中間体4(4.4g)を1:1メタノール/水(300ml)に加えた攪拌溶液に、炭酸カリウム(17.5g)を添加した。22℃で混合物を36時間攪拌した後、真空中で揮発物を除去した。残渣を水に溶解させ、溶液をジクロロメタン(×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した後、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解させ、固相抽出(Isolute SCXスルホン酸カラム)により精製し、無色の油(2.27g)として標題化合物を得た。その際、メタノールで最初にカートリッジを洗浄し、0.880アンモニアの10%メタノール溶液で溶出させた。
LC/MS(系A) 保持時間2.07分  質量スペクトル m/z 251 [MH+]
【０１３４】
中間体6: 2-[({[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]モルホリン-4-カルボン酸ベンジル
中間体5(2.0g)をジクロロメタン(100ml)に加えた攪拌溶液に、4-クロロフェニルイソシアネート(1.35g)を添加した。22℃で混合物を18時間攪拌した後、0.880アンモニアの10%メタノール溶液(10ml)を添加した。攪拌をさらに30分間継続させた後、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルを使用し33%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出させるBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、さらにシリカゲルを使用し500:8:1ジクロロメタン/エタノール/0.880アンモニア溶液で溶出させるBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより、黄褐色の固体(3.6g)として不純な標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間3.41分  質量スペクトル m/z 404 [MH+]。
【０１３５】
中間体7: N-(モルホリン-2-イルメチル)-N'-フェニルウレア
10%パラジウム担持炭素(1.5g)および中間体6(3.2g)を酢酸エチル(250ml)に加えた懸濁液を、水素下、1気圧、22℃で、20時間激しく攪拌した。触媒を濾別し、真空中で揮発物を除去した。追加量の触媒(1g)を用いて、その手順をさらに24時間繰り返した後、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。90gシリカカートリッジを使用し100:8:1ジクロロメタン/エタノール/0.880アンモニア溶液で溶出させるBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、無色の油(1.6g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間1.39分  質量スペクトル m/z 236 [MH+]。
【０１３６】
中間体8: 2-[({[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル
2-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(2.4g、EP 0 468231に記載されているように調製した)をジクロロメタン(100ml)に加えた攪拌溶液に、4-クロロフェニルイソシアネート(1.87g)を添加した。22℃で混合物を16時間攪拌した後、0.880アンモニアの10%メタノール溶液を添加した。攪拌をさらに30分継続させた後、真空中で溶媒を除去し、白色のフォーム(3.98g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間3.19分  質量スペクトル m/z 370 [MH+]。
【０１３７】
中間体9: N-(4-クロロフェニル)-N'-(モルホリン-2-イルメチル)-ウレア
塩化水素の4.0M 1,4-ジオキサン溶液(40ml)に、22℃で30分間にわたり攪拌しながら、中間体8(1.9g)を添加した。真空中で溶媒を除去し、固相抽出(Isolute SCXスルホン酸カラム)を行い、メタノールに続いて0.880 NH3の10%メタノール溶液で溶出させることにより、残渣を精製し、クリーム状フォーム(1.15g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.03分  質量スペクトル m/z 270 [MH+]。
【０１３８】
中間体10: 4-ニトロフェニル[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルカルバメート
中間体3(0.150g、0.545mmol)をジクロロメタン(3ml)に加えた溶液に、トリエチルアミン(0.09ml)を、窒素下、20℃で攪拌しながら添加した。0℃まで溶液を冷却させ、クロロギ酸4-ニトロフェニル(0.121g)をジクロロメタン(1ml)に添加した溶液を滴下した。得られた混合物を0℃で4時間攪拌した。溶液を20℃まで加温し、ブライン(4ml)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、真空中で濃縮させた。シリカゲルを使用し酢酸エチルの35%シクロヘキサン溶液で溶出させるBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体(0.119g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間3.01分  質量スペクトル m/z 441 [MH+]。
【０１３９】
中間体11: 1-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メタンアミン
分取キラルHPLCにより、中間体3(ラセミ混合物、8g)をその単一エナンチオマーに分離した。2"×22cm Chiralpak AD 20μmカラム, Merck self pack DAC systemを使用し、95:5:0.1(v/v)ヘプタン:無水エタノール:ジエチルアミン(流速: 55ml/分、40分間、UV検出225nm)で溶出させて、分離を行った; サンプル充填調製物: 20mlの3:2(v/v)無水エタノール:系溶出液中に400mgのサンプル。分取HPLC保持時間23.0分で標題化合物(2.49g)を取得した。
【０１４０】
中間体11A: 1-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メタンアミンとD-酒石酸との1:1塩
ヒドラジンの35%水溶液(1.8ml)を工業用メタノール変性アルコール(75ml)中の中間体42(5g)のスラリーに添加し、混合物を加熱して還流させた。クロロホルム(75ml)を添加し、還流下で混合物を65時間加熱した。反応混合物を0〜4℃まで冷却させ、15分間放置した。副生物フタルヒドラジドを真空濾過により除去し、クロロホルム(50ml)で洗浄した。濾液を水(50ml、25ml)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、真空中で溶媒を蒸発させて油を得た。これをメタノール(20ml)に溶解させ、真空中でメタノールを蒸発させて油を得た。油をメタノール(100ml)に溶解させ、D-酒石酸(1.05g)を添加した。混合物を加熱し、還流状態で30分間保持した。溶液を45〜50℃まで冷却させ、次に結晶種を入れた。この温度でスラリーを30分間保持し、次に0〜4℃まで冷却させ、30分間放置した。生成物を濾過により単離し、白色の固体(2.59g)として標題化合物を得た。
粗製のD-酒石酸塩(500mg)のサンプルを水(1.4ml)に溶解させた。メタノール(23ml)を添加してスラリーを生成させ、これを加熱し還流させて溶液を得た。混合物を還流状態で30分間攪拌し、次に、徐々に冷却させて55℃で結晶種を入れた。得られたスラリーを0〜4℃まで冷却させ、30分間放置した。生成物を濾過により単離し、白色の固体(0.355g)として標題化合物を得た。
ee: 91.6%ee
LC/MS(系A) 保持時間1.75分  質量スペクトル m/z 275/277 [MH+]
キラル分析HPLC (Chiralpak ADカラム、4.6×250mm、溶出液50:50:0.1 MeOH:EtOH:ブチルアミン、流速0.5ml/分、220nmでUV検出)、保持時間8.9分
【０１４１】
中間体11A(代替的手順): 1-(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メタンアミンとD-酒石酸との1:1塩
中間体3(0.613g)をメタノール(12.3ml)に溶解させた。D-酒石酸(0.335g)を添加し、スラリーを加熱して50分間還流させた。混合物を0〜5℃まで冷却させ、沈殿を濾過により単離して白色の固体(0.4g)として標題化合物を得た。
ee: 76%ee
キラル分析HPLC (Chiralpak ADカラム、4.6×250mm、溶出液50:50:0.1 MeOH:EtOH:ブチルアミン、流速0.5ml/分、220nmでUV検出)、保持時間8.9分
【０１４２】
中間体12: 1-[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メタンアミン
中間体11のときと類似した方法で中間体12を調製し、以下のように分取HPLC保持時間27.8分で標題化合物(2.24g)を得た
【０１４３】
中間体12A: 1-[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メタンアミンとL-酒石酸との1:1塩
中間体3(0.500g)をメタノール(5ml)に溶解させた。L-酒石酸(0.273g)を添加し、混合物を約65℃まで加熱して乳状スラリーを生成させ、この温度で1時間保持した。さらにメタノール(5ml)を添加し、混合物を15〜25℃まで徐々に冷却させ、次に0〜4℃までさらに冷却させた。この温度で混合物を30分間攪拌し、生成物を濾過により単離し、白色の固体(0.38g)として標題化合物を得た。
ee: 78%
LC/MS(系A) 保持時間1.75分  質量スペクトル m/z 275/277 [MH+]
キラル分析HPLC (Chiralpak ADカラム、4.6×250mm、溶出液50:50:0.1 MeOH:EtOH:ブチルアミン、流速0.5ml/分、220nmでUV検出)、保持時間10.5分
【０１４４】
中間体13: 4-ニトロフェニル[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルカルバメート
中間体10のときと類似の方法で中間体11(0.225g)およびクロロギ酸4-ニトロフェニル(0.182g)から標題化合物(0.2g)を生成させることにより、中間体13を調製した。
LC-MS(系A) 保持時間3.1分  質量スペクトル m/z 441 [MH+]
【０１４５】
中間体14: 4-ニトロフェニル[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルカルバメート
中間体10のときと類似の方法で中間体12(0.21g)およびクロロギ酸4-ニトロフェニル(0.17g)から標題化合物(0.23g)を生成させることにより、中間体14を調製した。
LC-MS(系A) 保持時間3.09分  質量スペクトル m/z 441 [MH+]
【０１４６】
中間体15: 4-{[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2yl]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例43と類似した方法で塩基を用いずに溶媒としてテトラヒドロフランを用いて白色固体(0.157g)として標題化合物を生成させることにより、中間体15を調製した。
LC/MS(系A) 保持時間2.92分  質量スペクトル m/z 501 [MH+]。
【０１４７】
中間体16: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-ピペリジン-4-イルウレア塩酸塩
塩化水素の4.0Mジオキサン溶液(0.78ml)を含有するジオキサン(4ml)中、窒素下、23℃で、中間体15(0.157g)を16時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、ジクロロメタン(20ml)と共沸させ、エーテル中で摩砕し、真空下で乾燥させ、淡黄色固体(0.12g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.02分  質量スペクトル m/z 401 [MH+]。
【０１４８】
中間体17 4-({[({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例57のときと類似した方法で中間体17を作製した。
LC-MS(系A) 保持時間2.72分  質量スペクトル m/z 515 [MH+]
【０１４９】
中間体18: N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(ピペリジン-4-イルメチル)ウレア二塩酸塩
塩化水素の4.0Mジオキサン溶液(4ml)中、窒素下、23℃で、中間体17(0.390g)を2時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、ジクロロメタン(20ml)と共沸させ、真空下で乾燥させ、淡黄色固体(0.33g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間1.84分  質量スペクトル m/z 415 [MH+]
【０１５０】
中間体19: [(2S)-4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン
中間体11のときと類似の方法で中間体19を調製した。
分取HPLC 保持時間26.1分
【０１５１】
中間体20: [(2S)-4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン
中間体11のときと類似の方法で中間体20を調製した。
分取HPLC 保持時間25.3分
【０１５２】
中間体21: [(2S)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン
中間体11のときと類似の方法で中間体21を調製した。
分取HPLC 保持時間28.3分
【０１５３】
中間体22: プロプ-2-イニルカルバミン酸4-ニトロフェニル
プロパルギルアミン(0.017ml)およびトリエチルアミン(0.38ml)をジクロロメタン(2ml)に加え、クロロギ酸p-ニトロフェニル(0.55g)をジクロロメタン(3ml)に加えた溶液に0℃で滴下した。この温度で溶液を1時間攪拌し、次いで23℃で5時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、固相抽出(10gのシリカゲルカートリッジ、Varian Bond Elut)を行い、酢酸エチルの20〜60%シクロヘキサン溶液で溶出させて残渣を精製し、白色の固体(0.419g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.67分  質量スペクトル m/z 220[MH+]
【０１５４】
中間体23: {(2S)-4-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]モルホリン-2-イル}メチルアミン
中間体23は、中間体11のときと同様な方法で作製した。
キラル分取HPLC  保持時間25.2分
【０１５５】
中間体24: [(2R,5R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メチルアミン(トランス異性体との混合物、シス:トランス60:40) 
中間体31のときと同様な方法で(2R)-2-アミノプロパン-1-オールから中間体24を作製した。
LC-MS(系A): 保持時間1.9分  質量スペクトル m/z 289 [MH+]
【０１５６】
中間体25: 4-{[({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}ブタン酸tert-ブチル
中間体13(0.440g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.42ml)を無水ジクロロメタン(20ml)に加えた攪拌溶液に、4-アミノ酪酸tert-ブチルエステル塩酸塩(0.235g)を窒素下で添加し、22℃で混合物を18時間攪拌した。混合物を飽和炭酸カリウム水溶液(20ml)で処理し、5分間攪拌した。層を分離させ、有機層をシリカゲルカートリッジ(10g Varian Bond Elut)に適用した。ジクロロメタン、エーテル、酢酸エチル、およびアセトンで溶出させて粗生成物(0.357g)を取得した。シリカゲル(10g Varian Bond Elutカートリッジ)を使用し、ジクロロメタン(1カラム体積)、エーテル(4カラム体積)、および酢酸エチル(8カラム体積)で溶出させるクロマトグラフィーによりさらに精製し、ガム(0.345g)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A) 保持時間2.66分  質量スペクトル m/z 460 [MH+]。
【０１５７】
中間体26: 4-{[({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}ブタン酸塩酸塩
塩化水素の4Mジオキサン溶液(5ml)に中間体25(0.345g)を溶解させ、22℃で混合物19.5時間放置した。真空中で溶媒を蒸発させ、白色固体(0.330g)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A) 保持時間2.16分  質量スペクトル m/z 404 [MH+]。
【０１５８】
中間体27: 2-[3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)プロピル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロパン-1-スルホニルクロリド(0.288g)を無水テトラヒドロフラン(5ml)に加えた溶液を、窒素下、22℃で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.350ml)およびピロリジン(0.10ml)で処理し、22℃で混合物を1時間攪拌した。室温で一晩放置した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)と酢酸エチル(2×10ml)との間で混合物を分配させた。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、真空中で蒸発させ、白色固体(0.145g)を得た。
LC-MS(系A) 保持時間2.81分  質量スペクトル m/z 323 [MH+]
【０１５９】
中間体28: 3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)プロピルアミン
中間体27(0.139g)をイソプロパノール(7.6ml)および水(1.3ml)に加えた溶液を、水素化ホウ素ナトリウム(0.081g)で処理し、窒素下、室温で混合物を19時間攪拌した。氷酢酸(0.45ml)を注意深く添加し、80℃で2時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させて白色の固体を取得し、これをメタノール中に溶解させてスルホン酸イオン交換カートリッジ(10g Isolute SCX)に適用した。メタノールに続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液で溶出させ、アンモニア/メタノール画分を蒸発させ、白色固体(0.027g)として標題化合物を得た。
TLC SiO2 (ジクロロメタン:エタノール:0.880のアンモニア89:10:1) 移動率0.2
【０１６０】
中間体29: [(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルカルバミン酸4-ニトロフェニル塩酸塩
トリエチルアミン(0.101ml)および中間体11(2.0g)をジクロロメタン(20ml)に加えた混合物を、クロロギ酸4-ニトロフェニル(1.62g)をジクロロメタン(10ml)に加えた溶液に、窒素下、0℃で攪拌しながら滴下した。0℃で溶液を3時間攪拌し、20℃まで加温して、18時間放置した。真空中で揮発性成分を蒸発させ、シリカゲル(90gカートリッジ)を使用し最初にメタノールの10%ジクロロメタン溶液で続いてメタノールの20%ジクロロメタン溶液中で溶出させるBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、淡褐色の固体(2.5g)として標題化合物を得た。
LCMS(系A) 保持時間2.89分  質量スペクトル m/z 441 [MH+]
【０１６１】
中間体30: 1-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メタンアミン塩酸塩
中間体37(0.47g)に塩化水素の4.0M 1,4-ジオキサン溶液(5ml)を添加した。22℃で混合物を3時間攪拌し、真空中で溶媒を除去した。残渣を再び塩化水素の4.0M 1,4-ジオキサン溶液(5ml)に溶解させ、22℃で18時間放置した。真空中で溶媒を蒸発させ、クリーム状固体(0.319g)として標題化合物にを得た。
サーモスプレー質量スペクトル m/z=114 [MH+]
【０１６２】
中間体31: 1-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-5-メチルモルホリン-2-イル]メタンアミン(シス/トランス比2:1)
中間体43(0.470g)と2-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(0.410g)との混合物を、窒素下、80℃で5時間加熱し
た。混合物を濃硫酸(0.6ml)で処理し、次に150℃で42時間攪拌した。混合物を水(50ml)で処理し、次に酢酸エチル(2×50ml)で洗浄した。5M水酸化ナトリウム水溶液を用いて暗色の水相を約pH11に塩基性化し、次に酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空下で濃縮させ、褐色の油(0.42g)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A): 保持時間1.74分
【０１６３】
中間体32: {(2S)-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]モルホリン-2-イル}メチルカルバミン酸tert-ブチル
(2R)-モルホリン-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル(2.00g)をN,N-ジメチルホルムアミド(16ml)に加えた溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.6ml)で処理し、続いて4-(1-ブロモエチル)-1,2-ジクロロベンゼン(2.58g)で処理した。室温で5日間攪拌した後、さらなる量の4-(1-ブロモエチル)-1,2-ジクロロベンゼン(2.58g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.6ml)を添加し、室温で攪拌を24時間継続させた。溶液をジクロロメタン(70ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で処理し、混合物を激しく振盪させた。有機相を分離させ、均等にスルホン酸イオン交換カートリッジ(5×10g Isolute SCX、メタノールで前処理した)に適用した。それぞれメタノール(1カラム体積)に続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液(1カラム体積)でカートリッジから溶出させ；塩基性画分を合わて真空中で蒸発させ、無色透明なガム(3.22g)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A) 保持時間2.74分  質量スペクトル m/z 389 [MH+]
【０１６４】
中間体33: 1-{(2S)-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]モルホリン-2-イル}メタンアミン二塩酸塩
中間体32を塩化水素の4Mジオキサン溶液(15ml)で処理し、室温で溶液を2時間攪拌した。溶液をメタノール(20ml)で処理し、真空中で濃縮させ、ホフホワイトの固体(1.53g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間1.86分および1.91分  質量スペクトル m/z 289 [MH+]
【０１６５】
中間体34および35: {(2S)-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]モルホリン-2-イル}メチルカルバミン酸4-ニトロフェニル(それぞれ異性体IおよびII)
中間体33(0.724g)をジクロロメタン(5ml)に加え、トリエチルアミン(1.14ml)で処理してスラリーを形成し、クロロギ酸4-ニトロフェニル(0.444g)を無水ジクロロメタン(5ml)に加えた溶液に、窒素下、0℃で5分間かけて少量ずつ添加した。攪拌溶液を室温まで2時間かけて加温してから濾過し；シリカゲル(Biotage 90gカラム)を用いて酢酸エチルの35〜40%シクロヘキサン溶液で溶出させるクロマトグラフィーにより濾液を直接精製し、適切な画分を真空中で蒸発させ、不透明な黄色のフィルム(0.202g)として標題化合物(異性体I)を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.90分  質量スペクトル m/z 454 [MH+]
分析キラルHPLC 保持時間18.03分 (溶出液25%EtOH/ヘプタン)
適切な他の画分を合わて真空中で濃縮し、不透明な黄色のフィルムとしてもう１つの標題化合物(異性体II)(0.196g)を得た。
LC/MS(系A)保持時間2.88分  質量スペクトルm/z 454[MH+]
分析キラルHPLC 保持時間15.38分 (溶出液25%EtOH/ヘプタン)
【０１６６】
中間体36: 1H-テトラゾール-5-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル
1-(1H-テトラゾール-5-イル)メタンアミン(6.0g)を水(120モル)に加えた22℃の攪拌溶液に水酸化ナトリウム(4.8g)を添加した後、ジ-tert-ブチル(13.48g)ジカルボン酸をメタノール(20ml)に加えた溶液を滴下した。さらにメタノール(40ml)を混合物に添加し、攪拌を4時間継続させ、次いで4℃で混合物を60時間放置した。真空中でメタノールを蒸発させ、残渣水溶液を2M塩酸水溶液で約pH6に酸性化した。混合物の水溶液を酢酸エチル(×3)で抽出し、有機抽出物を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、真空中で溶媒を蒸発させ、白色固体(1.50g)として標題化合物を得た。
サーモスプレー質量スペクトル m/z 200 [MH+], 217 [MNH4+] )
【０１６７】
中間体37: (2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチルカルバミン酸tert-ブチル
中間体36(1.0g)をジクロロメタン(35ml)およびメタノール(10ml)に加えた攪拌溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンの10%ヘキサン溶液(12.0ml)を22℃窒素下で滴下した。22℃で混合物を2時間攪拌した後、酢酸(2ml)を滴下し、真空中で溶媒を蒸発させた。シリカゲル(90gカートリッジ)を用いてシクロヘキサンの10%エーテル溶液で溶出させるBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製の残渣を精製した。最初に溶出する異性体の画分を合わせ、真空中で溶媒を蒸発させ、淡黄色の結晶(0.487g)として標題化合物を得た。
サーモスプレー質量スペクトル m/z=214 [MH+]
TLC(SiO2)、10%シクロヘキサン/エーテル 移動率=0.35 KMnO4で視覚化
【０１６８】
中間体38: 3-(エチルチオ)プロピルカルバミン酸tert-ブチル
3-ブロモプロピルカルバミン酸tert-ブチル(0.30g)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に加えた溶液を、エタンチオール(0.104ml)および炭酸カリウム(0.29g)で処理し、室温で混合物を一晩攪拌した。水(20ml)とジクロロメタン(30ml)との間で混合物を分配させ、真空中で有機層を蒸発させ、標題化合物(0.236g)を得た。
TLC SiO2 (シクロヘキサン:酢酸エチル 4:1) 移動率0.5
【０１６９】
中間体39: 3-(エチルスルホニル)プロピルカルバミン酸tert-ブチル
中間体38(0.236g)を無水ジクロロメタン(6ml)に加えた攪拌溶液に、窒素下、22℃で、3-クロロペルオキシ安息香酸(0.373g)を添加し、22℃で混合物を18時間攪拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液(10ml)で処理し、3分間攪拌し、分離した有機層を真空中で蒸発させ、標題化合物(0.275g)を得た。
NMR (CDCl3) 5.15δ(1H, br.t, NH), 3.25δ(2H, q, CH2), 3.00δ(4H, t+q, 2×CH2), 2.03δ(2H, m, CH2), 1.50-1.30δ(12H, s+t, 4×CH3)
【０１７０】
中間体40: 3-(エチルスルホニル)プロパン-1-アミン塩酸塩
塩化水素の4Mジオキサン溶液(3ml)に中間体39(0.275g)を溶解させ、22℃で溶液を2時間放置した。真空中で溶媒を蒸発させ、白色固体(186mg)として標題化合物を得た。
NMR (D4 MeOH) 3.25δ(2H, t, CH2), 3.15δ(4H, t+q, 2×CH2), 2.18δ(2H, m, CH2), 1.38δ(3H, t, CH3)
【０１７１】
中間体41: [(4-(3,4-ジクロロベンジル)-1,4-オキサゼパン-2-イル]メチルアミン
ガラス焼結ペプチド容器中でホルミルポリスチレン樹脂(1.6g、担持量=2.95mmol/g)をテトラヒドロフランで5回洗浄をした。1-(1,4-オキサゼパン-2-イル)メタンアミン(0.619g)をテトラヒドロフラン(20ml)に加えた溶液を添加し、22℃で混合物を18時間振盪した。混合物を濾過し、テトラヒドロフラン(4×20ml)およびメタノール(3×10ml)で樹脂を洗浄し、乾燥させた。乾燥させた樹脂の一部分(1.2g)をN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)中に懸濁させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.04ml)および3,4-ジクロロベンジルクロリドを添加した。70℃で混合物を緩やかに22時間攪拌した。冷却後、混合物を濾過し、THF(5×10ml)およびジクロロメタン(5×10ml)で樹脂を洗浄し、焼結物上で空気乾燥させた。樹脂をガラス焼結ペプチド容器に入れ、テトラヒドロフラン(9ml)中に懸濁させ；濃塩酸(3ml)を添加し、容器を2時間振盪させた。樹脂を濾別し、テトラヒドロフラン(2×10ml)で洗浄した。濾液を合わせて真空中で濃縮して透明な油を取得し、これをイオン交換カートリッジ(10g Isolute SCX、メタノールで前処理した)に適用した。メタノール(3カラム体積)に続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液(2カラム体積)で溶出させ、真空中で塩基性画分を蒸発させて残渣を得た。(上述したように)イオン交換精製を繰り返し、無色のガム(0.256g)として標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) : 7.46δ(1H, d, 芳香族CH), 7.38δ(1H, d, 芳香族CH), 7.19δ(1H, dd , 芳香族CH), 3.94δ(1H, m, CH), 3.80δ(1H, m, CH), 3.59δ(2H, s, CH2), 3.57δ(1H, m, CH), 2.82-2.53δ(5H, m, 5×CH), 2.38δ(1H, dd, CH), 1.98-1.78δ(2H, m, 2×CH), 1.49δ(2H+H20, br.s, NH2)
【０１７２】
中間体42: 2-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
2-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン〔N-(2,3-エポキシプロピル)-フタルイミド〕(2g)をテトラヒドロフラン(4ml)に加えた溶液に、窒素雰囲気下で攪拌しながら2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エタノール(2.16g)を添加した。66℃で混合物を22時間加熱し、次に、0℃まで冷却させた。さらなる量のテトラヒドロフラン(10ml)を添加し、続いてトリフェニルホスフィン(2.88g)を添加した。次に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.2g)を10分間かけて添加した。混合物を0℃でさらに30分間、室温で14時間攪拌した。粗製の溶液に酢酸エチル(100ml)を添加し、次いで2M塩酸水溶液(250ml)を添加した。得られた白色沈殿を濾過により単離し、真空中で乾燥させ、白色の結晶性塩酸塩(2.01g)として標題化合物を得た。8%重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)と酢酸エチル(50ml)との間でこれを分配させた。有機相を分離させ、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で溶媒を蒸発させて固体を生成させた。残渣にジクロロメタン(20ml)を添加し、再び真空中で溶媒を蒸発させ、白色の固体(1.1g)として標題化合物を得た。
LC/MS 保持時間 2.91分  質量スペクトル m/z 405 [MH+]
【０１７３】
中間体43: 2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]プロパン-1-オール
3,4-ジクロロベンジルクロリド(0.988g)を2-アミノ-1-プロパノール(4.10g)に添加し、窒素下、50℃で混合物を2時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)と酢酸エチル(100ml)との間で混合物を分配させ、相を分離させた。水(4×100ml)およびブラインで有機層を洗浄し、脱水し(Na2SO4)、次いで真空下で濃縮し、白色の固体(0.935g)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A): 保持時間2.13分
【０１７４】
実施例
実施例1: N-ベンジル-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
中間体3(0.025g)をジクロロメタン(1ml)に加えた攪拌溶液に、ベンジルイソシアネート(16.8μl)を添加した。22℃で混合物を18時間攪拌した後、トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン(Argonaut Technologies, 0.04g @ 3.85mmol/g)を添加した。攪拌をさらに72時間継続させた後、混合物を1g固相抽出(Isolute SCXスルホン酸)カートリッジに注いだ。メタノールでカートリッジを洗浄した後、0.880アンモニアの10%メタノール溶液で溶出させた。真空中で塩基性画分を蒸発させて淡黄色固体を得た。1gシリカ固相抽出カートリッジ(Varian Bondelut)に通してジクロロメタン、エーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびメタノールで逐次的に溶出させることにより固体を精製し、白色の固体(0.031g)として標題化合物を得た。LC/MS(系A) 保持時間2.22分, 質量スペクトル m/z 408 [MH+]
【０１７５】
実施例2: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル-N'-(4-メトキシベンジル)ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-(イソシアナトメチル)-4-メトキシベンゼン(19.5μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0257g)を生成させることにより、実施例2を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.23分, 質量スペクトル m/z 438 [MH+]
【０１７６】
実施例3: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル]-N'-(4-メチルベンジル)ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-(イソシアナトメチル)-4-メチルベンゼン(19.1μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0318g)を生成させることにより、実施例3を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.33分, 質量スペクトル m/z 422 [MH+]
【０１７７】
実施例4: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(3-メチルベンジル)ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-(イソシアナトメチル)-3-メチルベンゼン(19.1μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0382g)を生成させることにより、実施例4を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.32分, 質量スペクトル m/z 422 [MH+]
【０１７８】
実施例5: N-(3-シアノフェニル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と3-イソシアナトベンゾニトリル(0.0196g)との混合物を用いて標題化合物(0.0257g)を生成させることにより、実施例5を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.29分, 質量スペクトル m/z 419 [MH+]
【０１７９】
実施例6: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(2-メチルベンジル)ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-(イソシアナトメチル)-2-メチルベンゼン(0.0201g)との混合物を用いて標題化合物(0.0269g)を生成させることにより、実施例6を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.31分, 質量スペクトル m/z 422 [MH+]
【０１８０】
実施例7: N-シクロヘキシル-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)とイソシアナトシクロヘキサン(17.4μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0298g)を生成させることにより、実施例7を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.26分, 質量スペクトル m/z 400 [MH+]
【０１８１】
実施例8: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(2-フェニルエチル)ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と(2-イソシアナトエチル)ベンゼン(18.9μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0312g)を生成させることにより、実施例8を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.29分, 質量スペクトル m/z 422 [MH+]
【０１８２】
実施例9: N-({4-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2-オキソエチル]モルホリン-2-イル}メチル)-N'-フェニルウレア
中間体7(0.01g)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)に加えた攪拌溶液に、1-(2-クロロアセチル)インドリン(0.0092g)を添加した。22℃で混合物を17時間攪拌した後、トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン(Argonaut Technologies, 0.01g @ 4.46mmol/g)およびポリスチレンメチルイソシアネート(Argonaut Technologies, 0.033g @ 1.39mmol/g)を添加した。攪拌をさらに30分間継続させた後、固相抽出(1g Isolute SCXスルホン酸カラム)を行い、メタノールに続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液で溶出させることにより、混合物を精製した。真空中で塩基性画分を蒸発させ、白色の固体(0.012g)として標題化合物を得た。LC/MS(系A) 保持時間2.69分, 質量スペクトル m/z 394 [MH+]
【０１８３】
実施例10: N-アリル-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と3-イソシアナトプロプ-1-エン(12.0μl)との混合物を用いて標題化合物(0.027g)を生成させることにより、実施例10を調製した。LC-MS(系A): 保持時間1.93分, 質量スペクトル m/z 358 [MH+]
【０１８４】
実施例11: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(3-フルオロフェニル)ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-フルオロ-3-イソシアナトベンゼン(15.6μl)との混合物を用いて標題化合物(0．019g)を生成させることにより、実施例11を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.35分, 質量スペクトル m/z 412 [MH+]
【０１８５】
実施例12: N-(3-ブロモフェニル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-ブロモ3-イソシアナトベンゼン(17.0μl)との混合物を用いて標題化合物(0.03g)を生成させることにより、実施例12を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.50分, 質量スペクトル m/z 472 [MH+]
【０１８６】
実施例13: N-(3-クロロフェニル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-クロロ-3-イソシアナトベンゼン(16.6μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0247g)を生成させることにより、実施例13を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.46分, 質量スペクトル m/z 428 [MH+]
【０１８７】
実施例14: N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-クロロ-4-イソシアナトベンゼン(17.4μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0275g)を生成させることにより、実施例14を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.45分, 質量スペクトル m/z 428 [MH+]。
【０１８８】
実施例15: 3-{[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}安息香酸メチル
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と3-イソシアナト安息香酸メチル(0.0241g)との混合物を用いて標題化合物(0.037g)を生成させることにより、実施例15を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.32分, 質量スペクトル m/z 452 [MH+]
【０１８９】
実施例16: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル]-N'-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-(ジフルオロメトキシ)-4-イソシアナトベンゼン(19.1μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0252g)を生成させることにより、実施例16を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.41分, 質量スペクトル m/z 460 [MH+]
【０１９０】
実施例17 N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(4-フルオロフェニル)ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン(15.5μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0311g)を生成させることにより、実施例17を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.30分, 質量スペクトル m/z 421 [MH+]
【０１９１】
実施例18: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[3-(メチルチオ)フェニル]ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-イソシアナト-3-(メチルチオ)ベンゼン(18.8μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0352g)を生成させることにより、実施例18を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.41分, 質量スペクトル m/z 440 [MH+]
【０１９２】
実施例19: N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(1-ナフチルメチル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
中間体9(0.01g)をN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)に加えた攪拌溶液に、1-(クロロメチル)ナフタレン(6.1μl)を添加した。22℃で混合物を24時間攪拌した後、トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン(Argonaut Technologies, 0.01g @ 4.46mmol/g)およびポリスチレンメチルイソシアネート(Argonaut Technologies, 0.033g @ 1.39mmol/g)を添加した。攪拌をさらに2時間継続させた後、固相抽出(Isolute SCXスルホン酸カラム)を行い、メタノールに続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液で溶出させることにより、混合物を精製した。真空中で塩基性画分を蒸発させて標題化合物(0.003g)を得た。LC/MS(系A) 保持時間2.82分, 質量スペクトル m/z 410 [MH+]
【０１９３】
実施例20: N-(4-ブロモフェニル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-ブロモ-4-イソシアナトベンゼン(0.027g)との混合物を用いて標題化合物(0.033g)を生成させることにより、実施例20を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.49分, 質量スペクトル m/z 472 [MH+]
【０１９４】
実施例21: N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(3-ヨードベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
実施例19のときと類似の方法で中間体9(0.01g)と1-(ブロモメチル)-3-ヨードベンゼン(0.0121g)との混合物を用いて標題化合物(0.0087g)を生成させることにより、実施例21を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.83分, 質量スペクトル m/z 486 [MH+]
【０１９５】
実施例22: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-イソシアナト-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(18.8μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0112g)を生成させることにより、実施例22を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.56分, 質量スペクトル m/z 462 [MH+]
【０１９６】
実施例23: N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(2-ナフチルメチル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
実施例19のときと類似の方法で中間体9(0.01g)と2-(ブロモメチル)ナフタレン(0.009g)との混合物を用いて標題化合物(0.0052g)を生成させることにより、実施例23を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.81分, 質量スペクトル m/z 410 [MH+]
【０１９７】
実施例24: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と2,6-ジクロロ-4-イソシアナトピリジン(0.0258g)との混合物を用いて標題化合物(0.0165g)を生成させることにより、実施例24を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.46分, 質量スペクトル m/z 463 [MH+]
【０１９８】
実施例25: N-(4-シアノフェニル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と4-イソシアナトベンゾニトリル(0.0196g)との混合物を用いて標題化合物(0.0325g)を生成させることにより、実施例25を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.29分, 質量スペクトル m/z 419 [MH+]
【０１９９】
実施例26: N-{[4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(4-クロロフェニル)ウレア
実施例19のときと類似の方法で中間体9(0.01g)と1-(ブロモメチル)-3-クロロベンゼン(5.4μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0023g)を生成させることにより、実施例26を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.72分, 質量スペクトル m/z 394 [MH+]
【０２００】
実施例27: N-[(4-ブト-3-エニルモルホリン-2-イル)メチル]-N'-(4-クロロフェニル)ウレア
実施例19のときと類似の方法で中間体9(0.01g)と4-ブロモブト-1-エン(4.1μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0027g)を生成させることにより、実施例27を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.34分, 質量スペクトル m/z 324 [MH+]
【０２０１】
実施例28: N-(4-クロロフェニル)-N'-({4-[2-(フェニルチオ)エチル]モルホリン-2-イル}メチル)ウレア
実施例19のときと類似の方法で中間体9(0.01g)と[(2-ブロモエチル)チオ]ベンゼン(0.0089g)との混合物を用いて標題化合物(0.0023g)を生成させることにより、実施例28を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.77分, 質量スペクトル m/z 406 [MH+]
【０２０２】
実施例29: N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(2-メトキシエチル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
実施例19のときと類似の方法で中間体9(0.01g)と1-ブロモ-2-メトキシエタン(3.8μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0041g)を生成させることにより、実施例29を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.22分, 質量スペクトル m/z 328 [MH+]
【０２０３】
実施例30: N-{[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルメチル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(4-クロロフェニル)ウレア
実施例19のときと類似の方法で中間体9(0.01g)と4-(クロロメチル)-1,1'-ビフェニル(0.0083g)との混合物を用いて標題化合物(0.0052g)を生成させることにより、実施例30を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.95分, 質量スペクトル m/z 436 [MH+]
【０２０４】
実施例31: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イルメチル}-N'-(1-ナフチル)ウレア 
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-イソシアナトナフタレン(19.6μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0304g)を生成させることにより、実施例31を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.43分, 質量スペクトル m/z 444 [MH+]
【０２０５】
実施例32: N-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と4-イソシアナト-1,1'-ビフェニル(0.0266g)との混合物を用いて標題化合物(0.0314g)を生成させることにより、実施例32を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.65分,質量スペクトル m/z 470 [MH+]
【０２０６】
実施例33: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(4-フェノキシフェニル)ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-イソシアナト-4-フェノキシベンゼン(24.6μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0171g)を生成させることにより、実施例33を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.62分, 質量スペクトル m/z 486 [MH+]
【０２０７】
実施例34: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-{4-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-イソシアナト-4-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンゼン(21.9μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0122g)を生成させることにより、実施例34を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.70分, 質量スペクトル m/z 494 [MH+]
【０２０８】
実施例35: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-イソシアナト-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(20.6μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0371g)を生成させることにより、実施例35を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.57分, 質量スペクトル m/z 478 [MH+]
【０２０９】
実施例36: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ウレア
実施例1のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と4-イソシアナト-N,N-ジメチルアニリン(0.0221g)との混合物を用いて標題化合物(0.031g)を生成させることにより、実施例36を調製した。LC-MS(系A): 保持時間1.68分, 質量スペクトル m/z 437 [MH+]
【０２１０】
実施例37: N-(4-クロロフェニル)-N'-({4-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]モルホリン-2-イル}メチル)ウレア
実施例19のときと類似の方法で中間体9(0.01g)と2-クロロ-5-(クロロメチル)チオフェン(0.0068g)との混合物を用いて標題化合物(0.0098g)を生成させることにより、実施例37を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.84分, 質量スペクトル m/z 400 [MH+]
【０２１１】
実施例38: N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(4-ビニルベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
実施例19のときと類似の方法で中間体9(0.01g)と1-(クロロメチル)-4-ビニルベンゼン(0.0062g)との混合物を用いて標題化合物(0.0071g)を生成させることにより、実施例38を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.72分, 質量スペクトル m/z 386 [MH+]
【０２１２】
実施例39: 安息香酸2-{2-[({[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]モルホリン-4-イル}エチル
実施例19のときと類似の方法で中間体9(0.01g)と安息香酸2-ブロモエチル(6.5μl)との混合物を用いて標題化合物(0.007g)を生成させることにより、実施例39を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.69分, 質量スペクトル m/z 418 [MH+]
【０２１３】
実施例40: N-(4-クロロフェニル)-N'-({4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]モルホリン-2-イル}メチル)ウレア
実施例19のときと類似の方法で中間体9(0.01g)と1-(2-ブロモエトキシ)-4-フルオロベンゼン(0.0089g)との混合物を用いて標題化合物(0.007g)を生成させることにより、実施例40を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.69分, 質量スペクトル m/z 408 [MH+]
【０２１４】
実施例41: N-(4-クロロフェニル)-N'-({4-[4-(4-クロロフェニル)-4-オキソブチル]モルホリン-2-イル}メチル)ウレア
実施例19のときと類似の方法で中間体9(0.01g)と4-クロロ-1-(4-クロロフェニル)ブタン-1-オン(0.0089g)との混合物を用いて標題化合物(0.0043g)を生成させることにより、実施例41を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.83分, 質量スペクトル m/z 450 [MH+]
【０２１５】
実施例42: N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンゾイル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
中間体9(0.05g)の攪拌溶液に、3,4-ジクロロベンゾイルクロリド(42.7mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(7ml)に加えた溶液を添加した。22℃で混合物を15時間攪拌した後、真空中で溶媒を蒸発させた。1gシリカ固相抽出カートリッジ(Varian Bondelut)に通してジクロロメタン、エーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびメタノールで逐次的に溶出させることにより残渣を精製し、白色の固体(0.080g)として標題化合物を得た。LC/MS(系A) 保持時間3.10分, 質量スペクトル m/z 442 [MH+]
【０２１６】
実施例43: N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N-(4-フルオロフェニル)-N-メチルウレア
中間体10(0.025g)を無水ピリジン(1ml)に加えた溶液に4-フルオロ-N-メチルアニリン(0.007ml)を添加した。厚肉ガラスバイアル(Reactivial)中、110℃で混合物を20時間加熱した。混合物を蒸発させてピリジンを除去し、酢酸エチル(10ml)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)との間で分配させた。さらに重炭酸ナトリウム(10ml×5)、ブライン(10ml)で有機層を洗浄し、脱水し(MgSO4)、真空中で濃縮させた。シリカゲル(Trikonex flash tube 2002、2g)を使用し酢酸エチルの70%シクロヘキサン溶液で溶出させるクロマトグラフィーにより残渣を精製し、淡黄色のガム0.014gとして標題化合物を得た。LCMS(系A) 保持時間2.52分, 質量スペクトル m/z 426 [MH+]
【０２１７】
実施例44: {2-[({[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]モルホリン-4-イル}(フェニル)酢酸エチル
実施例19のときと類似の方法で中間体9(0.01g)とブロモ(フェニル)酢酸エチル(0.029g)との混合物を用いて標題化合物(0.0372g)を生成させることにより、実施例44を調製した。LC-MS(系A): 保持時間3.43分, 質量スペクトル m/z 432 [MH+]
【０２１８】
実施例45: 2-{2-[({[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]モルホリン-4-イル}-2-フェニルアセトアミド
実施例19のときと類似の方法で中間体9(0.01g)と2-ブロモ-2-フェニルアセトアミド(0.028g)との混合物を用いて標題化合物(0.0296g)を生成させることにより、実施例45を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.75分, 質量スペクトル m/z 401 [MH+]
【０２１９】
実施例46: N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(シアノメチル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
実施例19のときと類似の方法で中間体9(0.01g)とブロモアセトニトリル(2.8μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0039g)を生成させることにより、実施例46を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.79分, 質量スペクトル m/z 309 [MH+]
【０２２０】
実施例47: N(4-クロロベンジル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
4-{[(ポリスチレン樹脂)メチル]チオ}フェニル4-ニトロフェニルカーボネート(Tetrahedron Lett. (1998), 39(22), 3631-3634の記載に従って調製した。1.5g @ 0.99mmol/g)をN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に加えた懸濁液を、中間体3(0.80g)と共に、22℃で1時間振盪させた。樹脂を濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(×2)、ジクロロメタン(×3)、およびN,N-ジメチルホルムアミドで洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)および中間体3(0.80g)と共に22℃で再び樹脂を1時間振盪させた後、濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド(×2)、ジクロロメタン(×3)、およびエーテル(×2)で洗浄し、真空中で乾燥させ、橙色のビーズとして中間体樹脂 [4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルカルバミン酸4-{[(ポリスチレン樹脂)メチル]チオ}フェニルを得た。この樹脂のサンプル(50mg)を試験管に入れ、4-クロロベンジルアミン(9.6μl)および1-メチル-2-ピロリジノン一滴を追加し、この混合物をマイクロ波オーブンに入れ、最大出力(600W)で5分間加熱した。ジクロロメタン(2ml)およびホルミルポリスチレン樹脂を添加し、22℃で混合物を18時間振盪させた。懸濁液を1g固相抽出(Isolute SCXスルホン酸)カラムに注ぎ、次に、メタノールで洗浄してから0.880アンモニアの10%メタノール溶液で溶出させた。真空中で塩基性画分を蒸発させてクリーム状固体を取得し、1gシリカ固相抽出カートリッジ(Varian Bondelut)に通してジクロロメタン、エーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびメタノールで逐次的に溶出させることにより精製し、白色の固体(4.7mg)として標題化合物を得た。LC/MS(系A) 保持時間2.70分, 質量スペクトル m/z 442 [MH+]
【０２２１】
実施例48: N-(3-クロロベンジル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
実施例47のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-(3-クロロフェニル)メタンアミン(9.6μl)との混合物を用いて標題化合物(0.0092g)を生成させることにより、実施例48を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.73分, 質量スペクトル m/z 442 [MH+]
【０２２２】
実施例49: N-(2-クロロベンジル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
実施例47のときと類似の方法で中間体3(0.025g)と1-(2-クロロフェニル)メタンアミン(9.6μl)との混合物を用いて標題化合物(0.008g)を生成させることにより、実施例49を調製した。LC-MS(系A): 保持時間2.74分, 質量スペクトル m/z 442 [MH+]
【０２２３】
実施例50: N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア(異性体1)
実施例14のラセミ混合物からのキラル分離:
キラル分取HPLC系を用いて実施例14(ラセミ混合物、0.040g)を、立体配座が未知のその単一エナンチオマーに分離した。Chiralpak ADカラム(2cm×25cm)を使用しエタノールの60%ヘプタン溶液で溶出させることにより分離を行い(15ml/分 25分間、UV検出λ=215nm)、白色の固体(0.012g)として標題化合物を得た。
分取HPLC 保持時間7.5分
【０２２４】
実施例51: N-(4-クロロフェニル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア(異性体2)
実施例50のときと類似の方法で白色固体(0.012g)として標題化合物を生成させることにより、実施例51を調製した。分取HPLC 保持時間11分
【０２２５】
実施例52: N-[3-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]アセトアミドギ酸塩
実施例43のときと類似した方法で中間体10(0.04g)および3-アセトアミドベンジルアミン(0.022g)から質量測定自動分取HPLCによる精製を経て標題化合物(0.008g)を生成させることにより、実施例52を調製した。
LC-MS(系A) 保持時間2.47分  質量スペクトル m/z 465 [MH+]
【０２２６】
実施例53: 4-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチルベンズアミド
実施例47のときと類似の方法で中間体3(0.025g)および4-アミノメチルベンズアミド(0.016g)から標題化合物(0.0083g)を生成させることにより、実施例53を調製した。
LC-MS(系A) 保持時間2.16分  質量スペクトル m/z 451, 453[MH+]
【０２２７】
実施例54: 4-({[{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチルベンズアミド
溶媒としてN,N-ジメチルホルムアミドを用いて実施例43のときと類似の方法で中間体13(0.079g)および4-アミノメチルベンズアミド(0.032g)から標題化合物(0.0837g)を生成させることにより、実施例54を調製した。
LC-MS(系A) 保持時間2.27分  質量スペクトル m/z 451, 453 [MH+]
キラル分析HPLC, 溶出液15%EtOH/n-ヘプタン: 保持時間41.8分
【０２２８】
実施例55: 4-({[({[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンズアミド
溶媒としてN,N-ジメチルホルムアミドを用いて実施例43のときと類似の方法で中間体14(0.109g)および4-アミノメチルベンズアミド(0.045g)から標題化合物(0.0828g)を生成させることにより、実施例55を調製した。
LC-MS(系A) 保持時間2.27分  質量スペクトル m/z 451, 453[MH+]
キラル分析HPLC, 溶出液15%EtOH/n-ヘプタン: 保持時間36.7分
【０２２９】
実施例56: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-プロプ-2-イニルウレア
ジクロロメタンおよびトリエチルアミンを用いて22℃の温度において実施例43のときと類似の方法で中間体10(0.040g)およびプロパルギルアミン(0.006g)から標題化合物(0.028g)を生成させることにより、実施例56を調製した。
LC-MS(系A) 保持時間2.22分  質量スペクトル m/z 356 [MH+]
キラル分析HPLC, 溶出液15%EtOH/n-ヘプタン: 保持時間12.25分および14.1分
【０２３０】
実施例57: N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-プロプ-2-イニルウレア
ジクロロメタンおよびトリエチルアミンを用いて22℃の温度において実施例43のときと類似の方法で中間体13(0.1g)およびプロパルギルアミン(0.014g)から標題化合物(0.064g)を生成させることにより、実施例57を調製した。
LC-MS(系A) 保持時間2.40分  質量スペクトル m/z 356 [MH+]
キラル分析HPLC, 溶出液15%EtOH/n-ヘプタン: 保持時間14.14分
【０２３１】
実施例58: N-{[(2R)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル-N'-プロプ-2-イニルウレア
ジクロロメタンおよびトリエチルアミンを用いて22℃の温度において実施例43のときと類似の方法で中間体14(0.12g)およびプロパルギルアミン(0.014g)から標題化合物(0.057g)を生成させることにより、実施例58を調製した。
LC-MS(系A) 保持時間2.37分  質量スペクトル m/z 356 [MH+]
キラル分析HPLC, 溶出液15%EtOH/n-ヘプタン: 保持時間12.26分。
【０２３２】
実施例59〜122
【表１】
0005069392.tif 000021
0005069392.tif 000022
0005069392.tif 000023
0005069392.tif 000024
0005069392.tif 000025
0005069392.tif 000026
0005069392.tif 000027
0005069392.tif 000028
【０２３３】
実施例123: 4-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸とN,N,N-トリエチルアミンとの(1:1)化合物
水(5ml)とメタノール(5ml)との混合物に実施例105(0.522g)を加えた攪拌溶液に水酸化ナトリウム(0.09g)を20℃で添加し、20℃で攪拌を18時間継続させた。2M水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより混合物のpHを約6に調節し、混合物を2つの等しい部分に分けてイオン交換カートリッジ(10g Isolute SCX、メタノールで前処理した)に適用した。メタノール(3カラム体積)に続いてトリエチルアミンの10%メタノール溶液(2カラム体積)で溶出させ、最初の塩基性画分を真空中で蒸発させ、黄褐色の固体(0.468g)として標題化合物を得た。
LCMS(系A) 保持時間2.60分  質量スペクトル m/z 452 [MH+]
【０２３４】
実施例124: 4-({[({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンズアミド塩酸塩
実施例54(0.100g)をメタノール(10ml)に加えた攪拌溶液に、塩化水素の4.0M 1,4-ジオキサン溶液(2.0ml)を添加し、22℃で攪拌を1時間継続させた。窒素流動下で溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール(4ml)に再溶解させた。トルエン(4ml)を添加し、窒素流動下で溶媒を再び蒸発させた。残渣をメタノール(4ml)再溶解させ、トルエン(4ml)を添加し、窒素流動下で再び溶媒を蒸発させた。白色の残渣をエーテルで摩砕し、溶液を窒素流動下で蒸発させた後、真空中で乾燥させ、白色の固体(0.117g)として標題化合物を得た。
LCMS(系A) 保持時間2.25分  質量スペクトル m/z 451 [MH+]。
1H NMR (D6 DMSO): 11.45δ(1H, br.s, NH+), 7.97-7.92δ(2H, d+br.s, 芳香族CH+NH) 7.82δ(2H, 1/2AA'BB', 2×芳香族CH), 7.75δ(1H, d, 芳香族CH), 7.59δ(1H, dd, 芳香族CH), 7.32δ(1H, br.s, NH), 7.28δ(2H, 1/2AA'BB', 2×芳香族CH), 6.62,6.28δ(2H, 2xv.br.s, CONH2), 4.35δ(2H, AB, CH2), 4.25δ(2H, s, CH2), 3.95δ(1H, dd, CH), 3.88-3.79δ(2H, m, 2×CH), 3.28δ(1H, br.d, CH), 3.25-3.18δ(2H, br.m, 2xCH), 3.09δ(1H, dd, CH), 3.00δ(1H, br.m, CH), 2.78δ(1H, m, CH)
【０２３５】
実施例125: N-{[(2S)-4-(2,3-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-プロプ-2-イニルウレア
中間体22(0.024g)をジクロロメタン(1ml)に加えた溶液を、中間体20(0.033g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.022ml)と共に23℃で3時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、固相抽出(Isolute SCXスルホン酸カラム)し、メタノールに続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液で溶出させることにより残渣を精製した。真空中で塩基性画分を濃縮し、残渣をジクロロメタン(5ml)に溶解させ、溶液をポリスチレンメチルイソシアネート樹脂(Argonaut technologies、0.256g、1.43mmol/g)と共に16時間振盪させた。樹脂から溶液を排出させ、ジクロロメタン(8ml)で樹脂を洗浄し; 濾液および洗液を合わせて真空中で濃縮し、淡黄色のガム(0.02g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.17分  質量スペクトル m/z 356 [MH+]。
【０２３６】
実施例126: N-({(2S)-4-[(5-クロロチエン-2-イル)メチル]モルホリン-2-イル}メチル)-N'-プロプ-2-イニルウレア
実施例125のときと類似した方法で中間体23(0.030g)から実施例126を調製した。シリカゲル固相抽出カートリッジ(1g Varian Bond Elut)を使用しメタノールの0〜5%酢酸エチル溶液で溶出させることによりさらに精製し、透明なガム(0.025g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間1.95分  質量スペクトル m/z 328 [MH+]
【０２３７】
実施例127: N-{[(2S)-4-(3-クロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-プロプ-2-イニルウレア
実施例125のときと類似した方法で中間体19(0.029g)から実施例127を調製した。シリカゲル固相抽出カートリッジ(1g Varian Bond Elut)を使用しメタノールの0〜5%酢酸エチル溶液で溶出させることによりさらに精製し、透明なガム(0.021g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間1.93分  質量スペクトル m/z 322 [MH+]
【０２３８】
実施例128〜130
【表２】
0005069392.tif 000029
【０２３９】
実施例131: 4-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)-N-メチルベンズアミド
実施例123(0.050g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.066g)、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.116g)を、N,N-ジメチルホルムアミド(4.2ml)中で攪拌し、混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.132ml)を添加した。透明溶液が得られるまで、20℃で攪拌を継続させた。混合物の一部分(1.0ml)にメチルアミンの2.0Mテトラヒドロフラン溶液(0.379ml)を添加し、窒素下、20℃で混合物を17時間攪拌した。混合物を2つの等しい部分に分けてイオン交換カートリッジ(2×2g Isolute SCX、メタノールで前処理した)に適用した。メタノール(3カラム体積)に続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液(2カラム体積)で溶出させ、塩基性画分を真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲルカートリッジ(8g)を使用し100:8:1ジクロロメタン/エタノール/0.880アンモニアで溶出させるBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体(0.0124g)として標題化合物を得た。
LCMS(系A) 保持時間2.22分  質量スペクトル m/z 465 [MH+]。
キラル分析HPLC, 溶出液 エタノールの15%n-ヘプタン溶液、保持時間24.0分および27.7分。
【０２４０】
実施例132〜135
【表３】
0005069392.tif 000030
【０２４１】
実施例136: N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル]ウレア
中間体29(0.110g)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に加えた攪拌溶液に、22℃で中間体30(0.041g)を添加し、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.052ml)を添加した。20時間攪拌した後、混合物を2つの等しい部分に分けてイオン交換カートリッジ(10g Isolute SCX、メタノールで前処理した)に適用した。メタノール(3カラム体積)に続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液(2カラム体積)で溶出させ、最初の塩基性画分を真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル(8gカートリッジ)を使用し100:8:1ジクロロメタン/エタノール/0.880アンモニアで溶出させるBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体(0.0828g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.19分  質量スペクトル m/z 414 [MHれ]
キラル分析HPLC, 溶出液 30%エタノール/0.1%トリフルオロ酢酸を含むn-ヘプタン溶液、保持時間10.1分
【０２４２】
実施例137〜144
【表４】
0005069392.tif 000031
【０２４３】
実施例145: N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[3-(エチルスルホニル)プロピル]ウレア
中間体10(0.044g)をジクロロメタン(3ml)に加えた溶液に、中間体40(0.0225g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.021ml)を添加し、22℃で混合物を19時間振盪させた。ホルミルポリスチレン捕捉樹脂(2.95mmol/g, 0.02g)を添加し、混合物を2時間振盪させた。混合物を濾過し、ジクロロメタンで樹脂を洗浄し、濾液をスルホン酸イオン交換カートリッジ(2g Isolute SCX)に直接適用した。メタノールに続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液で溶出させ、粗生成物(0.04g)を得た。シリカゲル(Varian Bond Elut 1gカートリッジ)を使用しジクロロメタン、エーテル、酢酸エチル、およびアセトンで溶出させるクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.029g)を得た。
LC-MS(系A) 保持時間2.22分  質量スペクトル m/z 452 [MH+]
【０２４４】
実施例146〜159
【表５】
0005069392.tif 000032
0005069392.tif 000033
【０２４５】
実施例160: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ウレア
中間体16(0.04g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.048ml)をジクロロメタン(3ml)に加えた溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.009ml)を添加した。23℃で溶液を5時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、固相抽出(Isolute SCXスルホン酸カラム)を行い、メタノールに続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液で溶出させることにより残渣を精製し、淡黄色ガム(0.034g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.5分  質量スペクトル m/z 479 [MH+]
【０２４６】
実施例161: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-{1-[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン-4-イル}ウレア
実施例160のときと同様な方法で実施例161を作製した。
LC-MS(系A) 保持時間2.86分  質量スペクトル m/z 561 [MH+]
【０２４７】
実施例162: N-(1-ベンゾイルピペリジン-4-イル)-N'-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
中間体16(0.04g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.048ml)をジクロロメタン(3ml)に加えた溶液に、ベンゾイルクロリド(0.014ml)を添加した。23℃で溶液を5時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、固相抽出(Isolute SCXスルホン酸カラム)を行い、メタノールに続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液で溶出させることにより残渣を精製した。塩基性画分を真空中で濃縮し、シリカゲル固相抽出カートリッジ(1g Varian Bond Elut)を使用しジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびメタノールで逐次的に溶出させることにより残渣をさらに精製し、透明なガム(0.024g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.63分  質量スペクトル m/z 506 [MH+]。
【０２４８】
実施例163〜168
【表６】
0005069392.tif 000034
【０２４９】
実施例169: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}チオモルホリン-4-カルボキサミド
中間体10(0.08g)をジクロロメタン(2ml)に加えた溶液に、1,4-チオキサン(0.02g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.04ml)を添加した。23℃で混合物を16時間攪拌し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン(3ml)に溶解し、ポリスチレンメチルイソシアネート樹脂(Argonaut Technologies, 0.14g, 1.45mmol/g)と共に溶液を2時間振盪させた。樹脂から溶液を排出し、ジクロロメタン(6ml)およびメタノール(3ml)で樹脂を洗浄し；濾液と洗液を合わせて真空中で濃縮した。固相抽出(Isolute SCXスルホン酸カラム)を行い、メタノールに続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液で溶出させることにより残渣をさらに精製し、淡黄色ガム(0.065g)として標題化合物を得た。
LCMS(系A) 保持時間2.55分、質量スペクトル m/z 404 [MH+]
【０２５０】
実施例170〜174
【表７】
0005069392.tif 000035
【０２５１】
実施例175: N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}チオモルホリン-4-カルボキサミド1,1-ジオキシド
実施例169(0.06g)をメタノール:水(10:1, 4ml)に加え、これに、窒素下、23℃でオキソン(0.135g)を添加し、混合物を18時間攪拌した。真空中でメタノールを除去し、亜硫酸ナトリウム溶液(5%, 5ml)で水層を希薄し、生成物をジクロロメタン(8ml)中に抽出した。有機層をブライン(5ml)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、真空中で濃縮し、白色の固体(0.055g)として標題の成分を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.34分  質量スペクトル m/z 436 [MH+]。
【０２５２】
実施例176〜181
【表８】
0005069392.tif 000036
【０２５３】
実施例182: N-{[1-(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-N'-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア
ジクロロメタン(2ml)に中間体18(0.54g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.063ml)を加えた溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(0.014ml)を添加した。23℃で溶液を3時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、固相抽出(Isolute SCXスルホン酸カラム)を行い、メタノールに続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液で溶出させることにより残渣を精製した。塩基性画分を真空中で濃縮し、シリカゲル固相抽出カートリッジ(1g Varian Bond Elut)を用いてメタノール0〜1%酢酸エチル溶液で溶出させることにより残渣をさらに精製し、透明なガム(0.023g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.35分  質量スペクトル m/z 483 [MH+]。
【０２５４】
実施例183: N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}ウレア
ジクロロメタン(2ml)に中間体18(0.054g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.063ml)を加えた溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.013ml)を添加した。23℃で溶液を16時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、固相抽出(Isolute SCXスルホン酸カラム)を行い、メタノールに続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液で溶出させることにより残渣を精製し、透明なガム(0.035g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.34分  質量スペクトル m/z 493 [MH+]
【０２５５】
実施例184: 4-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1,4-オキサゼパン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンズアミド
ジクロロメタン(2ml)に1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.041g)を加えた0℃の溶液に、中間体41(0.079g)をジクロロメタン(2ml)に加えた溶液を滴下した。混合物を0℃で1時間および22℃で1時間攪拌し、約0℃まで再冷却し、そしてジクロロメタンとN,N-ジメチルホルムアミドとの1:1混合物(4ml)に4-アミノメチルベンズアミド(0.041g)を加えた溶液を、滴下した。混合物を0℃で1時間および22℃で1時間攪拌し、2つの等しい部分に分けてイオン交換カートリッジ(2g Isolute SCX、メタノールで前処理した)に適用した。メタノール(3カラム体積)に続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液(2カラム体積)で溶出させ、真空中で塩基性画分を蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲルカートリッジ(8g)を使用し150:8:1ジクロロメタン/エタノール/0.880アンモニアで溶出させるBiotageフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製し、白色の固体(0.0186g)として標題化合物を得た。
LCMS(系A) 保持時間2.22分  質量スペクトル m/z 465 [MH+]
【０２５６】
実施例185: 4-[({[({(2S)-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]モルホリン-2-イル}メチル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]ベンズアミド、異性体II
中間体35(0.045g)をジクロロメタン(1ml)に加え、これを5mlバイアル(Pierce Reacti-VialTM)中においてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.021ml)で処理し、続いて4-アミノメチルベンズアミド(0.017g)で処理した。混合物を窒素下で密閉し、室温で18時間攪拌した。次に、メタノールで前処理されたスルホン酸イオン交換カートリッジ(2g Isolute SCX)に溶液を適用した。メタノール(7カラム体積)に続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液(3カラム体積)でカートリッジから溶出させ、塩基性画分を合わせ、真空中で濃縮させ、黄色のガムを得た。シリカゲル(Varian Bond Elut 1gカートリッジ)を使用しメタノールの10%酢酸エチル溶液で溶出させるクロマトグラフィーによりさらに精製し、黄色のガム(0.036g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.25分  質量スペクトル m/z 465 [MH+]
【０２５７】
実施例186: 4-[({[({(2S)-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]モルホリン-2-イル}メチル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]ベンズアミド、異性体I
中間体34(0.045g)をジクロロメタン(1ml)に加え、これを5mlバイアル(Pierce Reacti-VialTM)中においてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.021ml)で処理し、続いて4-アミノメチルベンズアミド(0.017g)で処理した。混合物を窒素下で密閉し、室温で18時間攪拌した。次に、メタノールで前処理されたスルホン酸イオン交換カートリッジ(2g Isolute SCX)に溶液を適用した。メタノール(7カラム体積)に続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液(3カラム体積)でカートリッジから溶出させ、塩基性画分を合わせ、真空中で濃縮し、黄色のガムを得た。シリカゲル(Varian Bond Elut 1gカートリッジ)を使用しメタノールの10%酢酸エチル溶液で溶出させるクロマトグラフィーによりさらに精製し、黄色のガム(0.036g)として標題化合物を得た。
LC/MS(系A) 保持時間2.27分  質量スペクトル m/z 465 [MH+]
【０２５８】
実施例187: 4-{[({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}-N-メチルブタンアミド
中間体26(0.030g)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に加えた攪拌溶液に、N,N'-カルボニルジイミダゾール(0.0132g)を添加し、窒素下、22℃で混合物を40分間攪拌した。メチルアミン(2.0Mテトラヒドロフラン溶液、0.102ml)を添加し、22℃で攪拌を17時間継続させた。混合物をスルホン酸イオン交換カートリッジ(2g Isolute SCX)に直接適用し、メタノールに続いて0.880アンモニアの10%メタノール溶液で溶出させ、ガム(0.042g)を得た。シリカゲル(1g Varian Bond Elutカートリッジ)を使用しクロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトン、およびメタノールで溶出させるクロマトグラフィーによりガム(0.025g)を取得し、これを質量測定分取HPLCによりさらに精製し、無色のガム(7.2mg)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A) 保持時間2.11分  の質量スペクトル m/z 417 [MH+]。
【０２５９】
実施例188: 3-{[({[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}-N-メチルプロパン-1-スルホンアミド
実施例189のときと同様な方法で実施例188を調製した。
LC-MS(系A): 保持時間2.20分  質量スペクトル m/z 453 [MH+]
【０２６０】
実施例189: N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-(3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)プロピル)ウレア)
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.041ml)を含有しN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)およびジクロロメタン(2ml)に加えた中間体28(0.027g)の溶液を、無水ジクロロメタン(2ml)に加えた中間体13(0.051g)の攪拌溶液に、窒素下、室温で添加し、混合物を室温で21時間攪拌した。スルホン酸イオン交換カートリッジ(2g Isolute SCX)に混合物を直接適用し、メタノール(6カラム体積)に続いて.880アンモニアの10%メタノール溶液(3カラム体積)で溶出させ；メタノール/アンモニア画分を蒸発させて粗生成物(0.063g)を得た。シリカゲル(2g Varian Bond Elutカートリッジ)を使用しクロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトン、およびメタノールで溶出させるクロマトグラフィーにより精製し、ガム(0.036g)として標題化合物を得た。
LC-MS(系A) 保持時間2.41分  質量スペクトル m/z 493 [MH+]
【０２６１】
生物学的データ
CCR-3結合アッセイおよび/または好酸球化学走性アッセイ(アッセイ(a)および(b))で実施例の化合物を試験し、次のような結果を得た:
【表９】
0005069392.tif 000037
【０２６２】
実施例1、6〜7、9〜12、15、17、20、24、27〜33、35〜36、39〜43、45〜46、49〜51、53、55〜56、58〜135、137〜148、および150〜189の化合物についても、CCR-3結合アッセイ(アッセイ(a))で試験したところ、5.0よりも大きいpIC50値が達成された。
実施例14は、卵白アルブミン感作モルモットin vivoモデル(アッセイ(c); 0.2〜20mg/kg)で試験したところ、肺の好酸球増加および気管支の過反応性に対する阻害がみられた。
【０２６３】
本明細書および添付の特許請求の範囲全体にわたって、文脈上別途必要でないかぎり、「含む」という用語ならびに「含まれる」および「含んでいる」のようなその変化形は、指定の整数もしくは工程または整数のグループを包含することを意味するものと理解されるが、他の整数もしくは工程または整数もしくは工程のグループをなんら除外するものではない。