(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0004881524.tif 000012
［式中、Ｘ1およびＸ2は、独立して水素またはハロゲンである］
の置換または非置換メチレンビスホスホン酸の塩を調製するための方法であって、
塩酸を用いて、式ＩＩの対応するエステル
【化２】
0004881524.tif 000013
［式中、Ｘ1およびＸ2は先に定義したとおりであり、ＲはＣ1-4の直鎖状または分枝鎖状アルキル基である］
を加水分解すること；および
塩基との反応により該酸を塩に転化すること；
を含み、
塩酸の濃度が１５重量％〜２０重量％であり、得られた酸からｎ−ブタノールを用いて水を共沸的に除去した後、アミンまたは塩基を添加することを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｘ1およびＸ2が、共にフッ素、塩素または臭素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ1およびＸ2が共に塩素である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩのテトラエステルがテトライソプロピルエステルである、請求項１〜３に記載の方法。
【請求項５】
式ＩＩの化合物が、ビスホスホン酸ジクロロメチレンのテトライソプロピルエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
加水分解の酸生成物を、Ｃ1-6で直鎖状または分枝状の第一級、第二級もしくは第三級アルキルアミン、アラルキルアミン、塩基性Ｎ−含有複素環、アルカリ金属水酸化物、およびアルカリ土類金属水酸化物から選択される塩基と反応させる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
塩基を、Ｃ1-4で直鎖状または分枝状の第一級、第二級もしくは第三級アルキルアミン、アラルキルアミン、塩基性Ｎ−含有複素環あるいはアルカリ金属水酸化物を含んでなる群より選択する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
塩基を、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、トリベンジルアミンおよび水酸化ナトリウムを含んでなる群より選択する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
塩酸の使用容量が３〜５容量である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
加水分解を８０℃〜９０℃で実施する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ｎ−ブタノールを加えた後、減圧を適用する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化４】
0004881524.tif 000002
【０００３】
［式中、Ｘ1およびＸ2は、独立して水素またはハロゲンである］のメチレンビスホスホン酸の塩、特にアミン塩およびナトリウム塩を調製するための改良された方法に関する。本発明はまた、式Ｉのメチレンビスホスホン酸の塩に関する。これらの塩は、欧州特許ＥＰ０６８３７８９に記載されている化合物の調製に有用である。
【０００４】
これまでに知られているビスホスホン酸の調製方法は、ハロゲン酸などの強酸を用いた、対応するテトラエステルの加水分解を包含していた。したがって、例えば、イソプロピルテトラエステルを濃塩酸と共に数時間煮沸していた。出版物のＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，ＸＩＩ，１，３５２−３５６には、高圧下、１３０〜１４５℃で半濃塩酸を用いたテトラエステルの加水分解が記載されている。これらの方法の欠点は、生成物中に不純物があり、副生成物および過剰の酸を除去するために非常に多くの精製工程を必要とする点である。
【０００５】
欧州特許ＥＰ０２００９８０には、テトラエステルを水で加水分解することによるメチレンビスホスホン酸の調製方法であって、反応混合物の還流温度で煮沸することによる方法が記載されている。腐食性不純物の問題はほとんど解決されたが、反応時間が非常に長く、１６時間にも及び、商業生産には不利である。
【０００６】
ＷＯ９１／０３４８０に開示されているテトラエステルの加水分解は、１．０〜５重量％の塩酸を用いて実施されている。溶液を脱色するために、活性炭が必要である。
【０００７】
英国特許ＧＢ１０２６３６６には、ビスホスホン酸ジクロロメチレンのテトライソプロピルエステルを濃塩酸と還流することによる、ジクロロメチレンビスホスホン酸の四ナトリウム塩の調製が記載されている。酸性溶液を濃縮し、イソプロパノールと２回共沸させている。酸を水酸化ナトリウムで中和し、四ナトリウム塩を生成させている。
【０００８】
ここで、メチレンビスホスホン酸の置換または非置換エステルを１５〜２０重量％の塩酸で加水分解した後、ｎ−ブタノールを用いて水を共沸除去することにより、順次形成させた酸から形成させた塩は、高収率で容易に単離することができ、不純物が非常に少ないことがわかった。
【０００９】
本発明の第１の観点に従い、一般式Ｉ
【００１０】
【化５】
0004881524.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｘ1およびＸ2は、独立して水素またはハロゲンである］の置換または非置換メチレンビスホスホン酸の塩を調製するための方法を提供し、該方法は、塩酸を用いて、式ＩＩの対応するエステル
【００１２】
【化６】
0004881524.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｘ1およびＸ2は先に定義したとおりであり、ＲはＣ1-4の直鎖状または分枝状アルキル基である］を加水分解し、塩基との反応により該酸を塩に転化することを含み、塩酸の濃度が１５重量％〜２０重量％であることと、得られた酸からｎ−ブタノールを用いて水を共沸的に除去した後、アミンまたは塩基を添加することとを特徴とする。
【００１４】
好ましくは、Ｘ1およびＸ2は、共にフッ素、塩素または臭素である。
もっとも好ましくは、Ｘ1およびＸ2は共に塩素である。
式ＩＩのテトラエステルは、好ましくは、ビスホスホン酸ジクロロメチレンのテトライソプロピルエステルなどのイソプロピルエステルである。
【００１５】
加水分解の酸生成物を、Ｃ1-6で直鎖状または分枝状の第一級、第二級もしくは第三級アルキルアミン、アラルキルアミン、塩基性Ｎ−含有複素環、アルカリ金属水酸化物、あるいはアルカリ土類金属水酸化物などの、有機または無機塩基と反応させてもよい。
【００１６】
好ましい塩基は、Ｃ1-4で直鎖状または分枝状の第一級、第二級もしくは第三級アルキルアミン、アラルキルアミン、塩基性Ｎ−含有複素環、あるいはアルカリ金属水酸化物である。
【００１７】
適切な塩基は、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、トリベンジルアミンおよび水酸化ナトリウムを含んでなる群より選択することができる。
【００１８】
塩酸の使用容量は３〜５容量であり、該酸を用いた加水分解は、好ましくは約８０℃〜約９０℃の温度で実施する。ｎ−ブタノールを加えた後、適切に減圧を適用する。
【００１９】
したがって、本発明に従う好ましい方法では、ビスホスホン酸ジクロロメチレンのテトライソプロピルエステルなどのメチレンビスホスホン酸のエステルを、約１５％〜約２０％の塩酸、好ましくは約１８％の塩酸に溶解する。得られた溶液を、約８０℃〜約９０℃、好ましくは約８５℃の温度に加熱した１５％〜１８％の塩酸の撹拌溶液に、滴下して加える。酸の総使用容量は、約３〜約５容量の範囲にあり、好ましくは約４容量である。その後、溶液を高温で約１〜約３時間、好ましくは約２時間にわたり、窒素流下で撹拌する一方、留出物を捕集する。この時間の後、溶液を加熱して留出物の定常流を得る。高温の反応混合物にさらに水を加えた後、蒸留によりさらに溶媒を除去する。
【００２０】
次に、反応混合物を冷却し、続いてｎ−ブタノールを添加する。その後、容器に減圧および加熱を適用する。ｎ−ブタノールを定期的に加えつつ、留出物を除去する。その後、ジクロロメチレンビスホスホン酸のｎ−ブタノール溶液が得られる。その後、所望の場合は、溶液をｎ−ブタノールおよび他のアルコールで希釈してもよい。この溶液にアミンまたは塩基を加え、反応混合物を撹拌する。モノ（トリ−ｎ−ブチルアミン）塩の結晶化は通常３０分以内に開始するが、他の多くのものは、これより速く沈殿する。その後、懸濁液を濾過し、固体をｎ−ブタノールで洗浄する。湿潤固体を減圧乾燥すると、ジクロロメチレンビスホスホン酸の塩が高収率で得られる。
【００２１】
定義された範囲内の濃度の塩酸を本発明の方法に使用すると、加水分解を２時間以内に終了することができ、有利である。反応を追跡するための分析法は必要なく、精製（例えば木炭を用いて）は必要ない。
【００２２】
ｎ−ブタノールを用いて水を共沸除去すると、イソプロパノールの場合に比べ、非常に多くの水が除去される。少量の水が塩の結晶化に著しい影響を及ぼしうるので、これも、より高い収率で最終生成物を生成するのに有利である。
【００２３】
減圧を使用すると、水／ｎ−ブタノール混合物の共沸点が低下する。また、水の除去量が増加し、これにより処理時間が短縮する。したがって、減圧を使用すると水の除去が加速され、温度制御により不純物の形成が限定される。
【００２４】
本発明の第２の観点に従い、式Ｉの置換または非置換メチレンビスホスホン酸の塩を提供し、ここで、Ｘ1およびＸ2は、独立して水素またはハロゲンである。好ましくは、Ｘ1およびＸ2は、共に水素、フッ素、塩素または臭素であり、もっとも好ましくは、Ｘ1およびＸ2は共に塩素である。あるいは、Ｘ1およびＸ2の一方が水素で、一方が塩素である。
【００２５】
塩は、Ｃ1-6で直鎖状または分枝状の第一級、第二級もしくは第三級アルキルアミン塩、アラルキルアミン塩、塩基性Ｎ−含有複素環塩、アルカリ金属塩、あるいはアルカリ土類金属塩であることができる。
【００２６】
好ましくは、塩は、Ｃ1-4で直鎖状または分枝状の第一級、第二級もしくは第三級アルキルアミン塩、アラルキルアミン塩、塩基性Ｎ−含有複素環塩、あるいはナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩である。
【００２７】
もっとも好ましくは、塩は、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、トリベンジルアミンまたはナトリウムの塩である。ナトリウム塩は、二、三または四ナトリウム塩であってもよい。
【００２８】
本発明の方法を、以下の非限定的な実施例を参照することにより、より詳細に記載する。
実施例１
ジクロロメチレンビスホスホン酸、モノ（トリ−ｎ−ブチルアミン）塩の調製
ビスホスホン酸ジクロロメチレンのテトライソプロピルエステル（１０ｇ、０．０２４モル）を、１８％塩酸（３０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を、１８％塩酸の加熱（８５℃）した撹拌溶液（１０ｍｌ）に滴下して加えた。その後、溶液を、窒素流下、８５℃で２時間撹拌しつつ、留出物（塩化イソプロピル）を捕集した。この時間の後、温度を上昇させ、最小容量（本実験では１５ｍｌ）に達するまで酸を留去した。容量を可能な限り少なく保ちつつ、水の注入および除去(put and take with water)を行った（１３×３ｍｌずつ）。次に、反応混合物を冷却し、続いてｎ−ブタノール（２０ｍｌ）を加えた。容器に減圧を適用し、温度を１００℃未満に保ちつつ昇温して水／ｎ−ブタノールを除去した。最小容量に達するまで、溶媒を再び除去した。ｎ−ブタノール（２０ｍｌ）をさらに２回加えて、これを繰り返した。その後、溶液をｎ−ブタノールで希釈すると、生成物が総容量４１ｍｌで得られた。この溶液にエタノール（９ｍｌ）を加えると、１５％エタノール／ｎ−ブタノール中の濃度が６ｍｌ／ｇである生成物が得られた。次に、反応混合物をトリ−ｎ−ブチルアミン（１．０当量）で処理した。反応混合物を一晩撹拌した。その後、懸濁液を濾過し、固体をｎ−ブタノール（３ｍｌ）で洗浄した。湿潤固体を８０℃で一晩減圧乾燥すると、ジクロロメチレンビスホスホン酸、モノ（トリ−ｎ−ブチルアミン）塩が白色固体として非常に高い収率で得られた（９．２７ｇ、８９％）。
【００２９】
【化７】
0004881524.tif 000005
【００３０】
実施例２
ジクロロメチレンビスホスホン酸、モノピリジン塩の調製
実施例１のとおりに調製したジクロロメチレンビスホスホン酸のｎ−ブタノール溶液１５．３ｍｌに、工業用変性アルコール（ＩＭＳ）（２．７ｍｌ）を加え、溶液を５分間撹拌した後、ピリジン（０．５９ｍｌ、１．０当量）を加えると、すぐに沈殿が生じた。得られたスラリーを一晩撹拌した。固体を濾過により取り出し、少量のｎ−ブタノールで洗浄した。湿潤固体（２．２７ｇ）を８０℃で一晩減圧乾燥した。これにより、モノピリジン塩が得られた（２．０７ｇ、８８％）。
【００３１】
【化８】
0004881524.tif 000006
【００３２】
実施例３
ジクロロメチレンビスホスホン酸、モノ（トリエチルアミン）塩の調製
実施例１のとおりに調製したジクロロメチレンビスホスホン酸のｎ−ブタノール溶液１５．３ｍｌに、ｎ−ブタノール（２．７ｍｌ）を加え、溶液を５分間撹拌した後、トリエチルアミン（１．０１ｍｌ、１．０当量）を加えると、すぐに沈殿が生じた。得られたスラリーを一晩撹拌した。固体を濾過により取り出し、少量のｎ−ブタノールで洗浄した。湿潤固体（２．３８ｇ）を８０℃で一晩減圧乾燥した。これにより、モノ（トリエチルアミン）塩が得られた（２．２８ｇ、９１％）。
【００３３】
【化９】
0004881524.tif 000007
【００３４】
実施例４
ジクロロメチレンビスホスホン酸、モノ（ジイソプロピルエチルアミン）塩の調製
実施例１のとおりに調製したジクロロメチレンビスホスホン酸のｎ−ブタノール溶液１５．３ｍｌに、ＩＭＳ（２．７ｍｌ）を加え、溶液を５分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．２７ｍｌ、１．０当量）を加えると、すぐに沈殿が生じた。得られたスラリーを一晩撹拌した。固体を濾過により取り出し、少量のｎ−ブタノールで洗浄した。湿潤固体（２．５９ｇ）を８０℃で一晩減圧乾燥した。これにより、モノ（ジイソプロピルエチルアミン）塩が得られた（２．４７ｇ、９１％）。
【００３５】
【化１０】
0004881524.tif 000008
【００３６】
実施例５
ジクロロメチレンビスホスホン酸、モノ（トリベンジルアミン）塩の調製
実施例１のとおりに調製したジクロロメチレンビスホスホン酸のｎ−ブタノール溶液１５．３ｍｌに、ｎ−ブタノール（２．７ｍｌ）を加え、溶液を５分間撹拌した後、トリベンジルアミン（２．０９ｇ、１．０当量）を加えた。得られたスラリーを一晩撹拌した。固体を濾過により取り出し、少量のｎ−ブタノールで洗浄した。湿潤固体（４．３５ｇ）を８０℃で一晩減圧乾燥した。これにより、モノ（トリベンジルアミン）塩が得られた（３．５４ｇ、９２％）。
【００３７】
【化１１】
0004881524.tif 000009
【００３８】
実施例６
ジクロロメチレンビスホスホン酸、モノ（トリ−ｎ−プロピルアミン）塩の調製
実施例１のとおりに調製したジクロロメチレンビスホスホン酸のｎ−ブタノール溶液１５．３ｍｌに、ｎ−ブタノール（２．７ｍｌ）を加え、溶液を５分間撹拌した後、トリ−ｎ−プロピルアミン（１．３８ｍｌ、１．０当量）を加えると、すぐに沈殿が生じた。得られたスラリーを一晩撹拌した。固体を濾過により取り出し、少量のｎ−ブタノールで洗浄した。湿潤固体（３．２８ｇ）を８０℃で一晩減圧乾燥した。これにより、モノ（トリ−ｎ−プロピルアミン）塩が得られた（２．５０ｇ、８９％）。
【００３９】
【化１２】
0004881524.tif 000010
【００４０】
実施例７
ジクロロメチレンビスホスホン酸、二ナトリウム塩の調製
実施例１のとおりに調製したジクロロメチレンビスホスホン酸のｎ−ブタノール溶液１５．３ｍｌに、水（１ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．５８ｇ、２当量）溶液を加えると、すぐに沈殿が生じた。得られたスラリーを一晩撹拌した。固体を濾過により取り出し、少量のｎ−ブタノールで洗浄した。湿潤固体（２．９４ｇ）を８０℃で一晩減圧乾燥した。これにより、二ナトリウム塩が得られた（１．８２ｇ、８７％）。
【００４１】
【化１３】
0004881524.tif 000011