(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トピラメートの錠剤を含有する前以て形成されたキャビティーを有するパンシートであって、1枚の金属層、複数の金属層および金属とプラスチックの複合層からなる群より選ばれるパンシートおよびパンシートにシールされたカバーシートであって、1枚の金属層、複数の金属層、金属とプラスチックの複合層、金属と紙の複合層および金属とプラスチックと紙の複合層からなる群より選ばれるカバーシートを含んで成るトピラメートの錠剤のブリスター包装物において、該カバーシートが該パンシートにシールされる時にトピラメートの錠剤が０．４％〜１．４％の間の遊離水を含み、このように形成されたブリスター包装物が乾燥剤を含まないことを特徴とする、上記ブリスター包装物。
【請求項２】
パンシートが金属とプラスチックの複合層であり、カバーシートが金属層である、請求項１記載のブリスター包装物。
【請求項３】
パンシートが、オルソ−ポリアミド／アルミニウムフォイル／塩化ポリビニルの金属とプラスチックの複合層であり、カバーシートが１枚のアルミニウムフォイル層である、請求項２記載のブリスター包装物。
【請求項４】
パンシートが２５μｍのオルソ−ポリアミド／４５μｍのアルミニウムフォイル／６０μｍの塩化ポリビニルシートであり、カバーシートが２０μｍのアルミニウムフォイルのシートである、請求項３記載のブリスター包装物。
【請求項５】
トピラメートの錠剤が０．７％〜１．２％の間の遊離水を有する、請求項１記載のブリスター包装物。
【請求項６】
トピラメートの錠剤が０．８％〜１．０％の間の遊離水を有する、請求項５記載のブリスター包装物。
【請求項７】
トピラメートの錠剤がマイクロウェーブ乾燥、真空乾燥、熱風乾燥、赤外線乾燥、静的もしくは動的のいずれかで非常に乾燥した空気を使用する乾燥、および、一定期間バルク製品の貯蔵ドラム中に乾燥剤を入れることによる乾燥、より成る群から選ばれる方法により乾燥される、請求項１記載のブリスター包装物。
【請求項８】
トピラメートの錠剤が熱風を使用して乾燥される、請求項７記載のブリスター包装物。
【請求項９】
（ａ）複数のトピラメートの錠剤を０．４％〜１．４％の間の遊離水含量まで乾燥する工程、
（ｂ）工程（ａ）からの乾燥トピラメートの錠剤を複数のキャビティーを有するパンシート中に入れる工程、および
（ｃ）工程（ｂ）からのパンシートにカバーシートをシールしてブリスター包装物を形成する工程を含んでなり、かつ、
該パンシートが1枚の金属層、複数の金属層および金属とプラスチックの複合層からなる群より選ばれ、該カバーシートが1枚の金属層、複数の金属層、金属とプラスチックの複合層、金属と紙の複合層および金属とプラスチックと紙の複合層からなる群より選ばれ、
ただし、カバーシートがパンシートにシールされる時に、乾燥トピラメートの錠剤が１．４％未満の遊離水含量を有することを条件とし、ブリスター包装物が乾燥剤を含まない、ことを特徴とするトピラメートの錠剤含有ブリスター包装物の作製方法。
【請求項１０】
パンシートが金属とプラスチックの複合層であり、カバーシートが金属層である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
パンシートがオルソ−ポリアミド／アルミニウムフォイル／塩化ポリビニルの金属とプラスチックの複合層であり、カバーシートが１枚のアルミニウムフォイル層である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
パンシートが２５μｍのオルソ−ポリアミド／４５μｍのアルミニウムフォイル／６０μｍの塩化ポリビニルのシートであり、カバーシートが２０μｍのアルミニウムフォイルのシートである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
トピラメートの錠剤が０．７％〜１．２％の間の遊離水含量まで乾燥される、請求項９記載の方法。
【請求項１４】
トピラメートの錠剤が０．８％〜１．０％の間の遊離水含量まで乾燥される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
トピラメートの錠剤がマイクロウェーブ乾燥、真空乾燥、熱風乾燥、赤外線乾燥、静的もしくは動的のいずれかで非常に乾燥した空気を使用する乾燥、および一定期間バルク製品の貯蔵ドラム中に乾燥剤を入れることによる乾燥、より成る群から選択された方法により乾燥される、請求項９記載の方法。
【請求項１６】
請求項９記載の方法により製造されたブリスター包装物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願に対するクロスレフェレンス］
本出願は、その明細がその全体を引用により本明細書中に取り込まれている、２０００年５月２５日出願の欧州特許出願第００  １１１  ２２９．１号の優先権を請求する。
［技術的分野］
本発明はトピラメートの錠剤のブリスター包装物を提供する。より具体的には、ブリスター包装物は乾燥されたトピラメートの錠剤を含み、金属とプラスチックの複合層のパンシートにシールされた金属層のカバーシートを含んで成る。
【０００２】
［背景の技術分野］
製薬産業は患者に医薬を経口投与するための様々な投与調製物を使用する。経口投与のための具体的な調製物は液剤、エマルション、もしくは懸濁剤、並びにカプセルもしくは錠剤（本明細書で使用される「錠剤」の用語はカプレットを含むあらゆる形状の圧縮固形投与形態を意味する）のような固形形態を含む。その中に含まれた薬剤が安定で活性に維持されるような錠剤の製法は当該技術分野で周知である。従って、錠剤の品質は、分解速度および含量の均一性により示されるような、外観、硬度および薬剤有効性のような規格に対して測定される。
【０００３】
２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノースの、様々なクロロ硫酸およびスルファミン酸エステル、哺乳動物におけるそれらの抗痙攣作用並びに従って、癲癇処置におけるそれらの有用性が米国特許第４，５１３，００６号明細書に記載されている。より具体的には、化合物のスルファミン酸２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノース（以後、「トピラメート」と呼ぶ）は現在、部分開始発作を罹患する成人の処置のための付随的治療として２５、５０、１００および２００ｍｇの濃度の錠剤製品として市販されている［ＴＯＰＡＭＡＸ(R)（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）錠］。トピラメートは米国特許第４，５１３，００６号および第５，３８７，７００号明細書中に開示された方法に従って、そして好ましくは、米国特許第５，３８７，７００号明細書の実施例１〜３に記載の方法により、調製することができる。しかし、湿度および熱への暴露は固体投与形態のトピラメートの活性物質を分解させる。トピラメートの錠剤の分解は物理的外観の変化（錠剤の色彩の褐色もしくは黒色への脱色）によりそして、当業者に知られた標準法（例えば、高速液体クロマトグラフィー）により容易に検出することができる硫酸イオンの形成により、容易に検出される。
【０００４】
錠剤の品質を維持するために、トピラメートの錠剤を乾燥剤を含む高密度ポリエチレエン（ＨＤＰＥ）のびんおよび乾燥剤を含むブリスター包装物の双方に包装してきた。経時的安定性試験は、このような包装物中の錠剤が様々な温度、湿度および光線の条件下で保存されたことを示した。しかし、ブリスター包装物は最近の市販包装物に使用されたＨＤＰＥびんに対する利点を提供し、従って、トピラメートの錠剤のために好ましい包装フォーマットである。ブリスター包装物は、包装がより安価で、重量がより軽く、貯蔵がより便利でありながら、ＨＤＰＥびんの安定性および販売の特徴に匹敵し、更にそれらは製品に対するアクセスが早く、単位投与量の実行性および、より良好な物理的遮蔽を提供する。ブリスター包装物は、各錠剤のキャビティーがその場合に錠剤との直接接触における一次的容器になり、最少の空気および関連湿度を固有に包含するために、トピラメートのような湿度感受性の錠剤の包装に特に有利である。
【０００５】
従って、ブリスター包装物中での錠剤の安定性は、水蒸気に対する透過性並びに封入された製品を光線および湿度から遮蔽する能力に影響を与える、複合ブリスター包装物中に使用された物質の物理的特性の関数となる。錠剤の湿気含量および包装環境自体のようなその他の要因が錠剤の安定性に影響を与えるが、製造業者および包装業者は錠剤のキャビティーに加えて乾燥剤のような追加的物質のためのキャビティーを提供することによりブリスター包装物の安定性の性能を高める点に焦点を当ててきた。例えば、欧州特許第０４６６０６８号明細書は、各錠剤のキャビティーが１個の乾燥剤のキャビティーと連結しているブリスター包装物につき記載している。同様に、フランス特許第２５９３１２５号明細書は幾つかの錠剤のキャビティーが１個の乾燥剤キャビティーと連結しているブリスター包装物につき記載している。これらの参考文献に記載のブリスター包装物においては、乾燥剤のキャビティーは錠剤と同様に容易にアクセスすることができるので、これらの包装物は可能な安全性の危険を提起する。このことを認識して、フランス特許第２６６０６３４号明細書は、乾燥剤のキャビティーを開けるために取外さなければならない追加的シートを提供することにより、乾燥剤キャビティーへのアクセスが減少されるブリスター包装物につき記載している。米国特許第３，７８０，８５６号および第３，８３５，９９５号明細書はまたそれぞれ、経口投与形態のキャビティーにのみアクセスを許す剥離可能な部分をもつブリスター包装物につき記載している。更に欧州特許第０７７９８７２号明細書は、乾燥剤キャビティーが強化され、容易に開けることができない、１個の乾燥剤キャビティーと連結された、トピラメートの錠剤のための経口投与形態のキャビティーにつき記載している。要約すると、以上の参考文献は乾燥剤を含むブリスター包装物および、乾燥剤キャビティーへのアクセスを妨げることにより消費者の安全性を保つ試みにつき記載している。
【０００６】
［発明の詳細な記述］
本発明の目的は、その中に乾燥剤を含まずに、有効物質の安定性を維持する、トピラメートの錠剤のためのブリスター包装物を提供することである。本発明のもう１つの目的は、改善された安定性および保存寿命をもつトピラメートの錠剤のためのアルミナム−アルミナムブリスター包装物を提供することである。本発明の更なる目的は、乾燥トピラメートの錠剤をブリスター包装するための方法を提供することである。
【０００７】
本発明は、カバーシートがパンシートにシールされる時に、トピラメートの錠剤が、約０．４％〜約１．４％の間の（好ましくは、約０．７％〜約１．２％の間、より好ましくは、約０．８％〜約１．０％の間の）遊離水を含み、このようにして形成されたブリスター包装物が乾燥剤を含まない、トピラメートの錠剤を含む前もって形成されたキャビティーをもつパンシートおよび、パンシートにシールされたカバーシートを含んで成る、トピラメートの錠剤のためのブリスター包装物を提供する。
【０００８】
本発明はまた、
（ａ）複数のトピラメートの錠剤を約０．４％〜約１．４％の間、好ましくは、約０．７％〜約１．２％の間、より好ましくは、約０．８％〜約１．０％の間の遊離水含量まで乾燥すること、
（ｂ）段階（ａ）からの乾燥されたトピラメート錠剤を複数のキャビティーを有するパンシート中に入れること、および
（ｃ）段階（ｂ）からの充填パンシートにカバーシートをシールしてブリスター包装物を形成すること（ただし、カバーシートがパンシートにシールされる時に、乾燥トピラメート錠剤が約１．４％未満の遊離水を含むと仮定し、ブリスター包装物が乾燥剤を含まない）、
の段階を含んで成る、トピラメートの錠剤含有ブリスター包装物の製法に関する。
【０００９】
本発明の一態様において、トピラメートの錠剤はマイクロウェーブ乾燥、真空乾燥、熱風乾燥、赤外線乾燥、静的もしくは動的のいずれかで非常に乾燥した空気を使用する乾燥、および一定期間バルク製品の貯蔵ドラム中に乾燥剤を入れることによる乾燥、より成る群から選択された方法により乾燥される。
【００１０】
発明の１クラスにおいて、パンシートは１枚の金属層、複数の金属層、１枚のプラスチック層、複数のプラスチック層および金属とプラスチックの複合層より成る群から選択されたシートであり、カバーシートは１枚の金属層、複数の金属層、金属とプラスチックの複合層、金属と紙の複合層、並びに金属、プラスチックおよび紙の複合層より成る群から選択されたシートである。
【００１１】
金属のシート層はアルミナムフォイルである。プラスチックのシート層は塩化ポリビニル（ＰＶＣ）、二塩化ポリビニル（ＰＶＤＣ）、塩化ポリビニリデン、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリアミド（ＰＡ）、オルソ−ポリアミド（ＯＰＡ）、ポリエステル（ＰＥ）、ポリアクリレート、ポリアクリルニトリル、ポリスチレン、ナイロン、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリカーボネート、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンテレフタレートグリコール（ＰＥＴＧ）および非晶質ＰＥＴ（ＡＰＥＴ）より成る群から選択される。紙層は紙およびワックス紙より成る群から選択され、ここで紙層はそれらに限定はされないが、インキ、シーラント、ラッカーもしくは塗料を含む更なるコーティングを付着するための一番外側の表面を有する。
【００１２】
多重層は、当業者に知られた方法を使用して一緒に１重のシートに張り合わされる。複合層は、当業者に知られた方法を使用して一緒に張り合わされた金属、プラスチックおよび／もしくは紙層を意味する。パンシートもしくはカバーシートが多重層もしくは複合層を含んで成る時は、金属、プラスチックおよび／もしくは紙層を独立に１種以上の前記の物質から選択することができる。多重プラスチック層の例はそれらに限定はされないが、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ、ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥおよびＰＶＣ／ＰＥを含む。金属とプラスチックの複合層の例はそれらに限定はされないが、ＰＶＣ／金属、ＯＰＡ／金属／ＰＶＣ、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／金属、ＰＥＴ／金属、ＰＥＴ／ＰＶＤＣ／金属およびＰＥＴ／ＰＥ／ＰＶＤＣ／金属を含み、そこで、金属はアルミナムフォイルである。金属と紙の複合層の例はアルミナムフォイル／紙である。
【００１３】
発明のサブクラスにおいて、パンシートが金属とプラスチックの複合層であり、カバーシートが金属層である。
【００１４】
発明を具体的に示すものはパンシートがＯＰＡ／アルミナムフォイル／ＰＶＣの金属とプラスチックの複合層であり、カバーシートが１重のアルミナムフォイル層である。
【００１５】
【実施例】
発明の実施法
概括的に、トピラメートの錠剤のブリスター包装物の製法は、
ａ）市販のトピラメート錠を入手すること、
ｂ）錠剤を乾燥すること、および
ｃ）乾燥したトピラメートの錠剤を乾燥剤を含まずにブリスター包装物中に包装すること、
の段階を含む。
【００１６】
乾燥法は制約なしに、マイクロウェーブ乾燥、真空乾燥、熱風乾燥、赤外線乾燥、静的もしくは動的に非常に乾燥した空気を使用する乾燥、および一定期間バルク製品の貯蔵ドラム中に乾燥剤を入れることによる乾燥を含む。錠剤を乾燥するためのこれらの方法使用の結果として、周囲の空気温度は広範に変動することができるが、有効物質を不活性にさせるほど高温であってはならない。
【００１７】
当業者はバッチサイズに係わらず、本発明の乾燥法を使用して、最適な錠剤乾燥速度を達成することができる。とりわけ、本発明は、動的熱風乾燥を使用すること、錠剤コーティングドラム中の流入空気容量を４２Ｋｇの錠剤バッチサイズに対して８５０ｍ3から、２４０Ｋｇの錠剤バッチサイズに対して２８００ｍ3まで、錠剤１Ｋｇ当たり１０ｍ3だけ増加すること、およびドラム速度を錠剤バッチサイズに基づいてインターバル回転から全回転まで変動すること、を企図している。「インターバル回転」の用語は１分間未満の間の毎分の回転数（ｒｐｍ）における標準コーティングドラムの回転速度におけるコーティングドラムの回転の実施を意味する。例えば、「１０ｒｐｍにおける１０／分」のインターバル回転は１０秒間１０ｒｐｍの速度でコーティングドラムを回転させ、次に５０秒間は惰性でドラムをアイドルさせること表わすであろう。インターバル回転と反対に、「全回転」の用語は標準コーティングドラム回転速度でのコーティングドラムの回転実施を表わす。例えば、「３ｒｐｍ」の全回転は３ｒｐｍの連続的速度でコーティングドラムを回転させることを表わすであろう。
【００１８】
本発明により企図された、改善された錠剤の安定性およびブリスター包装物の保存寿命は更なる乾燥後の錠剤の非結合水（以後「遊離水」と呼ぶ）含量に依存する。カール−フィッシャー［Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ（ＫＦ）］滴定により測定される、錠剤の総含水量（以後「総合水」と呼ぶ）は結晶結合水（以後「結合水」と呼ぶ）および遊離水双方を含み、遊離水含量は総合水量から結合水含量を差し引くことにより計算することができる粒状調製物中のラクトースの既知量から計算することができる、結合水は一定である。
【００１９】
従って、表１に示すように、異なる量のラクトースを含むトピラメート錠調製物は錠剤中に存在する異なる量の結合水を有するであろう。これらの調製物に対して本発明により企図された目標の遊離水含量は約０．４％〜約１．４％の間の遊離水、好ましくは、約０．７％〜約１．２％の間の遊離水、より好ましくは、約０．８％〜約１．０％の間の遊離水であり、もっとも好ましくは、約１．０％未満の遊離水である。
【００２０】
【表１】
0004986360.tif 000002
【００２１】
本明細書で使用される「ブリスター包装物」の用語は物質のシート間に含まれた製品を含んで成るあらゆるタイプの層状包装物を包含し、そこでシートは、例えば、熱および／もしくは圧力により活性化された接着剤を使用して、当業者に知られた方法により一緒に接着もしくはシールして合わせた。物質のシートは個別のシート（手による包装用）として、もしくは好ましくは、ロールストック上の連続的ウェブシートとして（機械包装用）のいずれかとして市販されている。更に、シートは様々な厚さで入手できる。
【００２２】
本発明は促進貯蔵条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で１錠当たりの湿気取り込みを０．１ｍｇ／１カ月未満に制限する水蒸気バリヤー性をもつパンシートおよびカバーシートの使用を企図し、制限なしに、１重層、複数層もしくは複合層を含んで成る前記物質のシートを含む。
【００２３】
「適当な水蒸気バリヤー性」の用語は、カプセルおよび錠剤のための１単位容器および単位投与量容器に対する当業者に知られた、許容水蒸気透過性基準を包含することを意図される。とりわけ、本発明は促進貯蔵条件下で（４０℃／７５％ＲＨ）１錠当たりの湿気取り込みを０．１ｍｇ／１カ月未満に制限するパンシートおよびカバーシートの使用を企図している。
【００２４】
ブリスター包装物の「パンシート」は、包装物の底部シートを意味し、前記のような材料で製造される。更に、パンシートは包装されるトピラメートの錠剤の保留のためにその中に複数のキャビティーを前以て形成させることができる。包装工程中にパンシートのキャビティーが形成され、錠剤を充填される。次にパンシートを上部のシート（以後「カバーシート」と呼ぶ）でおおい、シールする。カバーシートは前記のような材料から製造される。本発明においては、ブリスター包装物は例えば、金属とプラスチックの複合層、ＯＰＡ／アル／ＰＶＣパンシートおよび１枚のアルミナムフォイル層を有するカバーシートを含んで成ることができ、以後それを「アル−アル」ブリスター包装物と呼ぶ。
【００２５】
あるいはまた、パンシートおよびカバーシートはそれぞれ独立に、ブリスター包装機上でウェブシートとして同時に供給されるように登録された（ｒｅｇｉｓｔｅｒｅｄ）ロールストックの連続シートから形成することができる。１枚のシートもしくはウェブシートのどちらとしても、カバーシートは更に金属と紙の複合シートを含んで成ることができ、そこで紙層は印刷を受け入れることができる表面を有する。好ましくは、金属層はそれに紙層を接着されているアルミナムフォイルであり、そこで紙層は様々な厚さで販売されており、当該技術分野で知られた方法を使用して金属層に接着される。
【００２６】
以下の具体的な例は具体的説明により提示され、本発明の特許請求の範囲を限定する意図はもたれない。
（実施例１）
試験的規模の乾燥法
異なる濃度で調製された４２ｋｇの錠剤の数バッチをＧＬＡＴＴ  ＡＧ，Ｐｒａｔｔｅｌｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄにより製造されたＧＬＡＴＴ  ＧＣ７５０／５００（５００−ｌ−ドラム）コーター中に独立に入れた。コーターのドラムは１０ｒｐｍの速度で毎分１０秒のインターバルで回転され、毎分残りの５０秒間は、ドラムは回転されず、流入空気を約７０℃に加熱した。錠剤乾燥速度は流入／流出温度および空気容量の測定により決定されたコーターのプロセスパラメーターにより制御された。流入空気量はドラム内に一定の陰圧を維持するために、約８００ｍ3／時間〜約９５０ｍ3／時間の間の率で維持され、具体的には９００ｍ3／時間であった。各調製物に対する遊離水含量は工程中制御（ＩＰＣ）試験の使用により乾燥工程期間中に測定された。ＩＰＣ試料は３０分毎に採取され、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ，Ｇｒｅｅｉｆｅｎｓｅｅ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄにより製造されたＭｅｔｔｌｅｒ  ＨＲ７３ハロゲン乾燥機を使用して乾燥時喪失量（ＬＯＤ）を試験し、そこでトピラメート錠剤の５ｍｇ試料を粉砕し、約５０秒間に約１ｍｇ未満の中間（ｍｅｄｉｕｍ）平均重量喪失量を伴なう１０５℃の乾燥機の急速乾燥モードを使用して測定した。錠剤の各バッチが目標の遊離水含量を達成するために要する乾燥時間（流入空気を加熱する期間を含む）は約１．２５時間〜約４時間、好ましくは、約２〜約３時間と変動した。
【００２７】
２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇの錠剤濃度に対して異なる乾燥法を試験し、比較した。マイクロウェーブ乾燥、真空乾燥および、好ましくは、熱風によるコーターパン中での乾燥の使用は、外観、測定値、劣化生成物および分解プロファイルを含む不変の品質規格をもつ錠剤をもたらした。
【００２８】
実施例１の方法に従って乾燥した各試験的規模のバッチの遊離水含量のＩＰＣの結果を表２に示す。
【００２９】
【表２】
0004986360.tif 000003
【００３０】
生産規模の錠剤バッチに対する同様なＬＯＤの結果を表３に示した試験的バッチ製造からの規模拡大のために匹敵する装置を使用して達成した。
【００３１】
【表３】
0004986360.tif 000004
【００３２】
この実施例に対して、乾燥時間は本発明の方法を使用する試験的および生産規模乾燥の双方に対して同様であった。
（実施例２）
トピラメートの錠剤のブリスター包装
実施例１の手法により乾燥されたトピラメートの錠剤を、現代の良好な製造技術に合致し、当業者に知られた包装材料を使用して標準の処理法に従ってアル／アル」ブリスター包装物にブリスター包装した。
ブリスター包装法
１．Ｕｈｌｍａｎｎ  Ｐａｃ−Ｓｙｓｔｅｍｅ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ  ＫＧ，Ｌａｕｐｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙにより製造された、ブリスター包装機の形成ダイデザイン１ＰＪ−５２１−０３０および１ＰＪ−５２１−０２０を、Ｈａｒｒｏ  Ｈｏｅｆｌｉｇｅｒ  Ｖｅｒｐａｃｋｕｎｇｓｍａｓｃｈｉｎｅｎ  ＧｍｂＨ，Ａｌｌｍｅｒｓｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙにより製造されたＨａｒｒｏ  Ｈｏｅｆｌｉｇｅｒ  Ｔｙｐｅ  ＰＦＭ６５もしくはＰＦＭ７７ブリスター包装機上に使用し、形成ダイデザインは、パンシートの幅に対して４個の５３ｍｍ×１３０ｍｍのブリスター包装物の互いに接したさや（ｐｕｔ−ｕｐ）を有し、各ブリスター包装物は１単位投与のために穴を開けた１０個の一錠用キャビティーを有した。
２．ブリスター包装物のパンシートは、錠剤キャビティーが形成パンチにより冷却形成された、パンシート形成ダイに毎分１８サイクルでウェブ供給された、Ｌａｗｓｏｎ  Ｍａｒｄｏｎ  Ｎｅｈｅｒ  ＡＧ，Ｋｒｅｕｚｌｉｎｇｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄにより製造されたロールストック上のＯＰＡ／アル／ＰＶＣ２５μｍ／４５μｍ／６０μｍフォイルの連続シートから製造された。
３．このように形成されたパンシートは実施例１の方法に従って更に乾燥されたトピラメートの錠剤の１バッチを含む自動錠剤供給装置に連続シートとしてウェブ−供給された。錠剤供給装置中のバッチサイズは、約１００，０００個の２００ｍｇ錠剤の試験的規模のバッチに対して約４２Ｋｇから、約３，０００，０００個の２５ｍｇ錠剤の生産規模バッチもしくはそのサブロットに対して約２４０Ｋｇまでの範囲にわたることができる。あるいはまた、錠剤を前以て形成された錠剤キャビティー中に手動で供給することができる。本発明は自動および手動双方の錠剤供給の使用を企図する。
４．ブリスター包装物のカバーシートを約１８０℃〜約１９０℃の温度に維持されたシール用ダイにパンシートウェブを毎分１８サイクルで同時ウェブ供給された、Ｌａｗｓｏｎ  Ｍａｒｄｏｎ  Ｎｅｈｅｒ  ＡＧ，  Ｋｒｅｕｚｌｉｎｇｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄにより製造されたロールストック上のヒートシールラッカー（７．０ｇ／ｍ2）ＬＡ７２３を伴なう硬いアルミナムフォイルの連続２０．０μｍ（５４．０ｇ／ｍ2）シートから製造し、そこでウェブ供給カバーシートを８０バールのシール圧力でウェブ供給パンシートにシールし、このように１組の４個の互いに接した、シールされたブリスター包装物を同時に形成した。
５．次に４個のシールされたブリスター包装物のセットを切断ダイにウェブ供給し、そこで切断ダイが充填された錠剤キャビティーの周辺のシールされた部分に同時に孔を開けて、１個の錠剤投与−単位を形成し、１個の１０錠剤投与量−単位のブリスター包装物に切断した。
包装室の条件
図３に示すように、乾燥２５ｍｇトピラメート錠剤による湿度の再取り込みは包装室空気の相対湿度に左右される。本発明の１態様において、空気湿度は好ましくは、２０％ＲＨ未満に維持される。
（実施例３）
ブリスター包装物の評価研究
以下の表５に定義された外観規格に対して包装物評価の研究を実施し、そこで、様々な包装物フォーマットに包装された、約１．７％未満の遊離水含量を有する市販のトピラメート錠剤について外観データを与えた。
１．ＤＵＭＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＢ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎにより製造され、参考物として使用された２５、５０、１００もしくは２００ｍｇ濃度の６０錠を独立に含む認可された市販の規格に従う乾燥剤を有する、ＤＵＭＡ  ＨＤＰＥボトル（３０、５０、７５ｍｌ）、
２．ＯＰＡ／アル／ＰＶＣ（２５μｍ／４５μｍ／６０μｍ）パンシートおよび硬いアルミナムフォイル（２０μｍ）のカバーシートおよびそれぞれ２５、５０、１００もしくは２００ｍｇ濃度の１錠を含む１０キャビティーを有する、アル／アルブリスター包装物、
３．ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ（２００μｍ／２５μｍ／９０ｇ／ｍ2）（プラスチックフィルムの商品名Ｔｒｉｓｔａｒ(R)として販売）のパンシートおよび硬いアルミナムフォイル（２０μｍ）カバーシートおよびそれぞれ２５、５０、１００もしくは２００ｍｇ濃度の１錠を含む１０キャビティーを有する、ブリスター包装物を、その中にＭｉｎｉｐａｘTM（２ｇシリカゲル）乾燥剤単位を含むＰＥ／アル／ＰＥ（１２μｍ／１２μｍ／７５μｍ）の袋中に入れた（以後、「袋中ブリスター」包装物と呼ぶ）。
４．ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ（２００μｍ／２５μｍ／９０ｇ／ｍ2）（プラスチックフィルムの商品名Ｔｒｉｓｔａｒ(R)として販売）のパンシートおよび硬いアルミナムフォイル（２０μｍ）のカバーシートおよびそれぞれ２５、５０、１００しくは２００ｍｇ濃度の１錠を含む１０キャビティーを有し、乾燥剤の錠剤（０．５ｇシリカゲル）をそれぞれ含む１０キャビティーの１個と連絡した、ブリスター包装物、
５．ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ（２００μｍ／２５μｍ／９０ｇ／ｍ2）（プラスチックフィルムの商品名Ｔｒｉｓｔａｒ(R)として販売）のパンシートおよび硬いアルミナムフォイル（２０μｍ）のカバーシートおよびそれぞれ２５、５０、１００もしくは２００ｍｇ濃度の１錠を含む１０キャビティーを有する、ブリスター包装物。
【００３３】
前記のブリスター包装物に使用されたプラスチックフィルムはＰＥＲＬＥＮ  ＣＯＮＶＥＲＴＩＮＧ  ＡＧ，Ｐｅｒｌｅｎ，Ｓｗｉｔｅｒｌａｎｄにより製造され、商標Ｔｒｉｓｔａｒ(R)（プラスチックフィルムの商品名）として販売された。以下の表４に示したスケジュールに従って、前記の包装物を様々な条件下の安定化室内に入れ、定期的に試験した。表４に示した時刻および条件下で、（×）は試験を要請された時のみ実施したことを示す。表４に示した時刻および条件下で、×は外観、有効成分および硫酸塩測定、純度および分離試験を実施したことを示す。外観試験は最初の７カ月間は毎月、表４の×により示したように実施した。
【００３４】
【表４】
0004986360.tif 000005
【００３５】
各包装物のタイプの研究結果は以下の表５に示す。
【００３６】
研究は約１．７％の遊離水含量をもつトピラメート錠の外観が以下であることを示した。
包装物フォーマット１
１．４８カ月後に室温（ＲＴ）で外観規格に合格し続けた。
２．３６カ月目に３０℃／６０％ＲＨ条件下で外観規格に合格したが４８カ月時点では落第したであろう。
３．６カ月目に４０℃／７５％ＲＨ条件下で外観規格に合格した。
「アル／アル」ブリスター包装物フォーマット２
１．４８カ月後にＲＴで外観規格に合格し続けた。
２．２４カ月目に３０℃／６０％ＲＨ条件下で外観規格に不合格であった（製品基準は３６カ月目の外観規格合格を要求する）。
３．５カ月目の４０℃／７５％ＲＨ条件下での外観規格に不合格（製品基準は６カ月目の外観規格に合格することを要求する）。
「袋中ブリスター」包装物フォーマット３
１．４８カ月後ににＲＴにおける外観規格に合格し続けた。
２．４８カ月後に３０℃／６０％ＲＨ条件下の外観規格に合格し続けた。
３．３６カ月後にに４０℃／７５％ＲＨ条件下で外観規格に合格し続けた。
包装物フォーマット４
すべての条件に対して６カ月後に研究を停止した（包装物フォーマットが市販には高価過ぎた）。
包装物フォーマット５
１．ＲＴおよび３０℃／６０％ＲＨ条件下で１２カ月後研究を停止した。
２．３カ月後に４０℃／７５％ＲＨ条件下で外観規格に不合格（製品基準は６カ月目の外観規格に合格することを要求する）。
【００３７】
包装物フォーマット１は製品規格に合格する遮蔽を提供したが、製薬学的に上品で、より安価な代替包装物が所望される。「袋中ブリスター」フォーマットは試験された他の包装物フォーマットより湿気からのより良い遮蔽を提供したが、このような包装物は商業的規模で生産するにはかさ高で高価である。実施例３で研究した「アル−アル」ブリスター包装物（すなわち、約１．７％の遊離水含量を有する錠剤）は製品規格に合格する遮蔽を提供しなかった。しかし、「アル−アル」ブリスター包装物の実施例４の結果は、包装の前に錠剤を乾燥することにより「アル−アル」ブリスター包装物中のトピラメートの錠剤の驚くほど改善された保存寿命および安定性が達成されることを示す。
【００３８】
【表５】
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【００３９】
外観規格
トピラメートの安定性に対する改善された規格は表６に示した外観規格である。
錠剤の外観はトピラメートの安定性の非常に感受性の指標として確立されてきた。
【００４０】
最初のベージュの斑点が見える（コード２）時には、錠剤はすべての外観規格にまだ合格する。しかし、硫酸塩レベルが≦０．５モル％の規格レベルを超えると、ベージュの斑点はまもなく可視的により暗くなり（コード３）、錠剤は外観規格に不合格であると考えられた。国際調和委員会（ＩＣＨ）の指針に従うと、錠剤は少なくとも６カ月間、４０℃／７５％ＲＨの促進安定性条件下で認可された規格内に維持されなければならない。
【００４１】
【表６】
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【００４２】
（実施例４）
アル−アルブリスター包装物の評価研究
前記の表６に定義の外観規格に対して、包装物の評価研究を様々な安定性条件下で実施し、そこで「アル−アル」ブリスター包装物に包装された約０．８％、１．４％もしくは１．８％の遊離水含量を有するトピラメート錠剤に対する外観データを与えた。
１．ＯＰＡ／アル／ＰＶＣ（２５μｍ／４５μｍ／６０μｍ）のパンシート（Ｌｏｕｉｓ  Ｐａｔｚ  ＆  Ｃｏｍｐ．，Ｎａｔｓｃｈｂａｃｈ，Ａｕｓｔｒｉａにより製造の複合シート）および硬いアルミナムフォイル（２０μｍ）のカバーシート（Ｔｓｃｈｅｕｌｉｎ−Ｒｏｔｈａｌ  ＧｍｂＨ，Ｔｅｎｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙにより製造）およびそれぞれ１００もしくは２００ｍｇ濃度の1錠を含む１０キャビティー（各錠剤は約０．８％の遊離水含量を有する）を有するアル−アルブリスター包装物。
２．ＯＰＡ／アル／ＰＶＣ（２５μｍ／４５μｍ／６０μｍ）のパンシート（Ｌｏｕｉｓ  Ｐａｔｚ  ＆  Ｃｏｍｐ．，Ｎａｔｓｃｈｂａｃｈ，Ａｕｓｔｒｉａにより製造の複合シート）および硬いアルミナムフォイル（２０μｍ）のカバーシート（Ｔｓｃｈｅｕｌｉｎ−Ｒｏｔｈａｌ  ＧｍｂＨ，Ｔｅｎｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙにより製造）およびそれぞれ１００もしくは２００ｍｇ濃度の1錠を含む１０キャビティー（各錠剤は約１．４％の遊離水含量を有する）を有するアル−アルブリスター包装物。
３．ＯＰＡ／アル／ＰＶＣ（２５μｍ／４５μｍ／６０μｍ）のパンシート（Ｌｏｕｉｓ  Ｐａｔｚ  ＆  Ｃｏｍｐ．，Ｎａｔｓｃｈｂａｃｈ，Ａｕｓｔｒｉａにより製造の複合シート）および硬いアルミナムフォイル（２０μｍ）のカバーシート（Ｔｓｃｈｅｕｌｉｎ−Ｒｏｔｈａｌ  ＧｍｂＨ，Ｔｅｎｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙにより製造）およびそれぞれ１００もしくは２００ｍｇ濃度の1錠を含む１０キャビティー（各錠剤は約１．８％の遊離水含量を有する）を有するアル−アルブリスター包装物。
【００４３】
図１に示す４０℃／７５％ＲＨの促進安定性条件下で、１．８％の遊離水含量をもつ錠剤のバッチは５カ月後の表６に挙げた外観規格に不合格であった。１．４％の遊離水含量をもつバッチは８カ月後の外観規格に不合格であった。しかし、０．８％遊離水含量をもつバッチは驚くべきことに、１２カ月後の外観規格に合格し続け、２４カ月後にのみ不合格になった。
【００４４】
図２に示した３０℃／６０％ＲＨの安定性条件下では、約１．８％の遊離水含量をもつバッチは２４カ月後の外観規格に不合格であったが、０．８％遊離水および１．４％遊離水含量をもつ双方のバッチは３６カ月後の外観規格に合格し続けた。
【００４５】
図１にまた示したように、本研究からもたらされた外観データはアル／アルブリスター包装物中に約０．８％の遊離水含量をもつトピラメート錠は４０℃／７５％ＲＨで１８カ月間、外観規格に合格したことを示した。その研究はまた、アル／アルブリスター包装物中に約０．８％から約１．４％の遊離水含量をもつトピラメート錠が３０℃／６０％ＲＨで３６カ月間、外観規格に合格したことを示した。
【００４６】
実施例４に記載の３６カ月後の研究結果は表７に要約される。
【００４７】
【表７】
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【００４８】
実施例４の結果と、実施例３で研究した「アル−アル」ブリスター包装物を比較すると、本発明の錠剤乾燥法は「アル−アル」ブリスター包装物中のトピラメート錠の驚くほど改善された保存寿命および安定性を提供することを示す。
【００４９】
前記発明の詳細な記述は、具体的説明の目的のために実施例を提供し、本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は以下の本発明の主たる態様または特徴およびそれらの同等物の範囲内に入ることができるであろう、当業者に知られた錠剤乾燥およびブリスター包装に対する通常の変法、適応物および修飾物すべてを包含することが理解されよう。
態様１：トピラメートの錠剤を含有する前以て形成されたキャビティーを有するパンシートおよび、パンシートにシールされたカバーシート、を含んで成るトピラメートの錠剤のブリスター包装物であって、カバーシートがパンシートにシールされる時にトピラメートの錠剤が約０．４％〜約１．４％の間の遊離水を含み、このように形成されたブリスター包装物が乾燥剤を含まない、ブリスター包装物。
態様２：パンシートが１枚の金属層、複数の金属層、１枚のプラスチック層、複数のプラスチック層および金属とプラスチックの複合層より成る群から選択されたシートである、態様１のブリスター包装物。
態様３：カバーシートが１枚の金属層、複数の金属層、金属とプラスチックの複合層、金属と紙の複合層、並びに金属、プラスチックおよび紙の複合層より成る群から選択されたシートである、態様２のブリスター包装物。
態様４：パンシートが金属とプラスチックの複合層であり、カバーシートが金属層である、態様３のブリスター包装物。
態様５：パンシートが、オルソ−ポリアミド／アルミニウム（または本明細書では「アルミナム」ともいう）フォイル／塩化ポリビニルの金属とプラスチックの複合層であり、カバーシートが１枚のアルミナムフォイル層である、態様４のブリスター包装物。
態様６：パンシートが２５μｍのオルソ−ポリアミド／４５μｍのアルミナムフォイル／６０μｍの塩化ポリビニルシートであり、カバーシートが２０μｍのアルミナムフォイルのシートである、態様５のブリスター包装物。
態様７：トピラメートの錠剤が約０．７％〜約１．２％の間の遊離水を有する、態様１のブリスター包装物。
態様８：トピラメートの錠剤が約０．８％〜約１．０％の間の遊離水を有する、態様７のブリスター包装物。
態様９：トピラメートの錠剤がマイクロウェーブ乾燥、真空乾燥、熱風乾燥、赤外線乾燥、静的もしくは動的のいずれかで非常に乾燥した空気を使用する乾燥、および、一定期間バルク製品の貯蔵ドラム中に乾燥剤を入れることによる乾燥、より成る群から選択された方法により乾燥される、態様１のブリスター包装物。
態様１０：トピラメートの錠剤が熱風を使用して乾燥される、態様９のブリスター包装物。
態様１１：（ａ）複数のトピラメートの錠剤を約０．４％〜約１．４％の間の遊離水含量まで乾燥すること、
（ｂ）段階（ａ）からの乾燥トピラメートの錠剤を複数のキャビティーを有するパンシート中に入れること、および
（ｃ）段階（ｂ）からのパンシートにカバーシートをシールしてブリスター包装物を形成すること（ただし、カバーシートがパンシートにシールされる時に、乾燥トピラメートの錠剤が約１．４％未満の遊離水含量を有すると仮定し、ブリスター包装物が乾燥剤を含まない）、
の段階を含んで成る、トピラメートの錠剤含有ブリスター包装物の製法。
態様１２：パンシートが１枚の金属層、複数の金属層、１枚のプラスチック層、複数のプラスチック層および金属とプラスチックの複合層より成る群から選択されたシートである、態様１１の方法。
態様１３：カバーシートが１枚の金属層、複数の金属層、金属とプラスチックの複合層、金属と紙の複合層、並びに金属、プラスチックおよび紙の複合層より成る群から選択されたシートである、態様１２の方法。
態様１４：パンシートが金属とプラスチックの複合層であり、カバーシートが金属層である、態様１３の方法。
態様１５：パンシートがオルソ−ポリアミド／アルミナムフォイル／塩化ポリビニルの金属とプラスチックの複合層であり、カバーシートが１枚のアルミナムフォイル層である、態様１４の方法。
態様１６：パンシートが２５μｍのオルソ−ポリアミド／４５μｍのアルミナムフォイル／６０μｍの塩化ポリビニルのシートであり、カバーシートが２０μｍのアルミナムフォイルのシートである、態様１５の方法。
態様１７：トピラメートの錠剤が約０．７％〜約１．２％の間の遊離水含量まで乾燥される、態様１１の方法。
態様１８：トピラメートの錠剤が約０．８％〜約１．０％の間の遊離水含量まで乾燥される、態様１７の方法。
態様１９：トピラメートの錠剤がマイクロウェーブ乾燥、真空乾燥、熱風乾燥、赤外線乾燥、静的もしくは動的のいずれかで非常に乾燥した空気を使用する乾燥、および一定期間バルク製品の貯蔵ドラム中に乾燥剤を入れることによる乾燥、より成る群から選択された方法により乾燥される、態様１１の方法。
態様２０：トピラメートの錠剤が約６０℃〜約７０℃の温度でコーター内で熱風を使用して乾燥される、態様１９の方法。
態様２１：態様１１の方法により製造されたブリスター包装物。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）で貯蔵された、様々な遊離水量を有する１００ｍｇおよび２００ｍｇのトピラメートの錠剤に対する経時的安定性の結果を示す。
【図２】  ３０℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で貯蔵された、様々な遊離水量を有する１００ｍｇおよび２００ｍｇトピラメートの錠剤に対する経時的安定性の結果を示す。
【図３】  様々な湿度条件下での乾燥２５ｍｇトピラメート錠による湿度の再取り込み速度を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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