(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性白金で標識した化学療法薬の合成法において、
ａ）金属ハロゲン化物を、放射性標識体がＰｔの放射性同位体である放射性同位体で標識したハロゲン化白金に変換する工程と、
ｂ）放射性同位体で標識したハロゲン化白金から放射性白金で標識した化学療法薬を合成する工程とから成る合成法。
【請求項２】
放射性白金で標識した化学療法薬が、式（Ｉ）および（ＩＩ）、
【化１】
0004954417.tif 000006
（式中、各Ａはそれぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシラートから選択されるか、または２個の配位子Ａが共同して二座配位子を形成し、各Ｂは同じであってもよいし、異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシラート、カルバマートおよび炭酸エステルから選択され、ＺおよびＸはそれぞれ独立に、ＮＨ３、環式アミン、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびアラルキルアミノであるか、ＺおよびＸが共同してＨ２Ｎ−Ｑ−ＮＨ２であり、Ｑはアルキレン、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択される二価の基である）で表される化合物から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記の放射性白金で標識した化学療法薬が、式Ｉで表され、式中のＸ、ＺおよびＡは請求項２で定義される配位子である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
各Ａが同じ配位子であり、かつクロロであるか、２つの配位子Ａが共同してシクロブタン−１，１−ジカルボキシラートまたはスルファートを形成する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記白金化学療法薬が、シスプラチンまたはカルボプラチンである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記の放射性同位体で標識したハロゲン化白金が放射性同位体で標識したハロゲン化白金（ＩＩ）である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記の放射性同位体で標識したハロゲン化白金（ＩＩ）が放射性同位体で標識したＰｔＣｌ２である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
化学療法薬としてのシスプラチンまたはカルボプラチンの合成法において、
ａ）金属ハロゲン化物を、放射性標識体がＰｔの放射性同位体である放射性同位体で標識したＰｔＣｌ２に変換する工程と、
ｂ）放射性同位体で標識したＰｔＣｌ２からシスプラチンまたはカルボプラチンを合成する工程と、から成るシスプラチンまたはカルボプラチンの合成法。
【請求項９】
病気の診断、予後判定、治療または治療効果の評価のための薬剤を調製する方法であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の放射性白金で標識した化学療法薬の合成法の各工程を備えてなることを特徴とする薬剤の調製方法。
【請求項１０】
前記病気が癌である、請求項９に記載の薬剤の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の概要】
本発明は、放射性同位体で標識したシスプラチンなど、放射性白金で標識した化学療法薬の合成法に関する。さらに、本発明は、放射性白金で標識した化学療法薬を用いる病気診断法、病気治療法、病気の予後判定法および病気の治療効果評価法にも関する。
【０００２】
【発明の背景】
癌治療には、通常１種類以上の有効な治療（例えば、外科手術、放射線治療および化学療法）を最適な順序で行う必要がある。病気が初期段階にある患者の場合、癌を摘出するためにしばしば手術を実施することができる。多くの癌において、ミクロな転移性疾患にはフォローアップアジュバント化学療法が必要とされる。局所進行性疾患や転移性疾患を伴うその他の癌の場合、癌のコントロールは放射線治療および／または化学療法が中心となる。癌治療における病気治療の失敗は、一般に、腫瘍細胞が薬物または放射線治療に対して先天的または後天的に抵抗性を有することに起因している。このような症例においては、治療は無効となり、こうした患者の生存期間は大幅に短縮される可能性がある。従って、既知の化学療法薬の細胞毒性を高める可能性がある癌に対しては、新しいアプローチの開発が重要である。
【０００３】
多くの症例で放射線治療と化学療法の併用が、治療に相乗効果を示すことが報告されている。しかし、これら二種類の方式を組み合わせることは、治癒指数を高めるメカニズムを理解することおよび腫瘍細胞と正常細胞の性質の活用可能な違いを理解することに効果的に信頼を置いている。
【０００４】
白金をベースとする化学療法薬が癌治療に使用されている。この種の治療薬は、癌細胞のＤＮＡと結合して鎖を切断し、細胞分裂が進行するのを防止して、細胞を死に至らしめることによって細胞毒性を発揮する。化学療法薬に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抵抗性に対していくつかのメカニズムが明らかにされている。通常、これらのメカニズムは、細胞への薬物輸送の低下、チオールの不活性化、ＤＮＡ修復の向上、あるいはこれらのメカニズムのいくつかの組み合わせ、またはすべての組み合わせが明らかにされている。白金をベースとする化学療法薬に対するｉｎ  ｖｉｖｏでの抵抗性の展開をモニターするため、および白金をベースとする化学療法薬の投与を受ける癌などの病気治療における有効性を評価するため、には有効な方法が欠かせない。
【０００５】
シスプラチン（ｃｉｓ−ジクロロジアンミン白金（ＩＩ））とカルボプラチン（ｃｉｓ−ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラート）白金（ＩＩ））の２つは、現在、最も広く処方されている白金ベース化学療法薬である。シスプラチンの動物体内分布を見積もるために放射性同位体で標識したシスプラチンを使用する研究報告書が文献に現れている。しかしこれまで、放射性同位体で標識した白金ベース治療薬が医学的に使用されたことはない。放射性同位体で標識したシスプラチンを合成するためにこれまでに使用されてきた方法は、いくつかの欠点を有している。これらの方法は、原子炉中で金属白金に、典型的には中性子を照射して放射性白金同位体に富む金属白金を出発点としている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
金属白金から出発する放射性同位体で標識したシスプラチンの合成には、時間がかかり、完結するまでに６．５時間程度の時間を必要とする。半減期が数時間の放射性核種の場合、放射性同位体で標識したシスプラチンの調製における数時間の時間の遅れは比放射能の大きな低下につながるおそれがあり、特に調製条件下では、次の週の営業日にやっと患者に届けられる製品の場合、この程度の遅れが生じる可能性がある。このような遅れは、放射性同位体の比放射能の大きな低下の原因となる。こうした事例では、所望量の放射能を患者に投与するために、放射性標識物質の比放射能が低下するのに合わせて、放射性同位体で標識されていないシスプラチンキャリヤの全体用量が増量される。もしそのため、比放射能があまりに低すぎると、所望量の放射能を確保するために十分な量の薬物を投与することができなくなる可能性がでてくる。
【０００７】
それに対して、合成時間を大幅に短縮すると、薬物が投与されるその日に製品を配布して比放射能の低下を伴うことなく患者に投与することが可能となる。
【０００８】
その上、金属白金からシスプラチンを合成する従来の方法では、収率が比較的低いうえに変動しやすく信頼性に乏しい。場合によっては所望の生成物が得られない可能性もある。（高価な）放射性金属白金から出発する、放射性同位体で標識したシスプラチンや、放射性同位体で標識したその他の化学療法薬の収率が低いことは、コスト高な放射性同位体標識化学療法薬につながり、患者治療に十分な用量が使用できないという可能性をもたらす。また、従来の合成法が信頼性に欠けて、合成が失敗に終わるケースが発生することは、臨床の見地からすると、はなはだ不都合なことである。
【０００９】
さらに加えて、シスプラチンのような放射性同位体で標識した化学療法薬の合成に必要な「ホットセル」施設は資金がかかるため、合成時間を短縮することによって、ホットセルでの時間当たり処理量を向上させることによって得られる経済的利便性は大きい。
【００１０】
それゆえ、放射性同位体で標識した白金ベース化学療法薬の合成に対して、合成時間が短く信頼性の高い合成法が必要とされる。
【００１１】
本発明は、従来法と比べて合成時間が短く、収率に対する信頼性の高い、放射性同位体で標識した白金ベース化学療法薬合成法を提供することであり、それによって診断、治療およびそれに関連する応用範囲を広げることが可能となる。
【００１２】
さらに本発明は、画像化が可能で、かつ治療効果をも発揮する放射線を放出する195mＰｔのような核種を、放射性同位体で標識した白金ベース化学療法薬に組み込む方法を提供し、得られる放射性標識薬物を使って（ａ）患者に対する化学療法薬の適正量の決定、および／または（ｂ）患者に対する化学療法薬の有効性の決定、および／または（ｃ）薬物抵抗性のモニターとしての使用、および／または（ｄ）相乗的な細胞毒性−放射線照射相互作用の活用による細胞毒性効果の向上を可能にすることである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本明細書全体を通して、文脈中で明確に指示しない限り、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（から成る）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（から成る）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（から成る）」またはこれらの変形表現は、言明する事柄全体を含むが、他の完全体が明示的に述べられていなくても、これら他の完全体が存在することを排除するものではない。
【００１４】
本発明の第１実施例により、
ａ）金属ハロゲン化物を、放射性同位体がＰｔの放射性同位体である放射性同位体で標識したハロゲン化白金変換する工程と、
ｂ）放射性同位体で標識したハロゲン化白金から放射性同位体で標識した白金化学療法薬を合成する工程と、から成る放射性同位体で標識した白金ベース化学療法薬の合成法が提供される。
【００１５】
本発明の第２実施例により、
ａ）金属ハロゲン化物を、放射性標識体がＰｔの放射性同位体である放射性同位体で標識したＰｔＣｌ２に変換する工程と、
ｂ）放射性同位体で標識したＰｔＣｌ２からシスプラチンまたはカルボプラチンを合成する工程と、から成るシスプラチンまたはカルボプラチンの合成法が提供される。
【００１６】
本発明の第３実施例により、本発明の第１実施例または第２実施例に記載の合成法によって調製される放射性同位体で標識した白金化学療法薬が提供される。
【００１７】
本発明の第４実施例により、治療が白金化学療法薬を被検者に投与することから成る、例えば癌のような病気に対する治療効果を評価する方法において、前記方法が、本発明の第３実施例に記載の、放射性同位体で標識した白金化学療法薬である、白金化学療法薬を、前記放射性標識同位体の吸収またはクリアランスがモニターできるに十分な量だけ、前記被検者に投与する段階と、前記被検者をモニターする段階とから成る方法が提供される。
【００１８】
本発明の第５実施例により、本発明の第３実施例に記載の、放射性同位体で標識した白金化学療法薬を効果量を前記被検者に投与する段階と、前記被検者をモニターすることから成る、被検者の癌などの病気を診断する方法を提供する。
【００１９】
本発明の第６実施例により、本発明の第３実施例に記載の、放射性同位体で標識した白金化学療法薬を効果量を前記被検者に投与する段階から成る、被検者の癌などの病気を治療する方法を提供する。
【００２０】
本発明の第７実施例により、本発明の第３実施例に記載の、放射性同位体で標識した白金化学療法薬を効果量を前記被検者に投与する段階と、前記被検者をモニターすることから成る、被検者の癌などの病気の予後判定法を提供する。
【００２１】
本発明の第８実施例により、癌などの病気の診断、予後判定、治療または病気の治療効果の評価のための薬物の調製に対して、本発明の第３実施例に記載の、放射性同位体で標識した白金化学療法薬の使用を提供する。
【００２２】
本発明の第９実施例により、癌などの病気の診断、予後判定、治療または病気の治療効果の評価に使用される場合に、本発明の第３実施例に記載の放射性同位体で標識した白金化学療法薬の使用を提供する。
【００２３】
第４実施例から第７実施例までの方法は、典型的には癌に関連して提供されるが、白金をベースとする化学療法薬によって治療が可能な病気であれば、その他の病気に対しても適用できる。
【００２４】
【発明の実施の形態】
通常、放射性同位体で標識した白金化学療法薬の合成法において、金属ハロゲン化物を放射性同位体で標識したハロゲン化白金に変換する工程は原子炉またはサイクロトロン内で行われる。典型的に、この変換工程は、原子炉内で中性子を照射することによって行われる。放射性同位体で標識したハロゲン化白金としては、ハロゲン化白金（ＩＩ）か、またはハロゲン化白金（ＩＶ）を使用することができる。さらに典型的には、本発明は、原子炉内におけるハロゲン化白金（ＩＩ）、とりわけＰｔＣｌ２への中性子照射を含む。別の方法として、金属ハロゲン化物に、サイクロトロン中で陽子、重陽子、アルファ線などを衝突させることによって白金に変換することができる、金やイリジウムなどの金属のハロゲン化物を使用することもできる。典型的な実施例では、放射性同位体で標識したハロゲン化白金として、シスプラチンまたはカルボプラチンに変換されるハロゲン化Ｐｔ（ＩＩ）が使用される。
【００２５】
第１実施例または第２実施例の合成法で使用される白金の放射性同位体は、典型的には、195mＰｔ、197mＰｔ、197Ｐｔ、191Ｐｔ、193mＰｔおよびそれらの混合物から成る群から選択される。さらに典型的には、放射性同位体として195mＰｔか、または193mＰｔが選択される。もっと典型的には放射性同位体として195mＰｔが選択される。
【００２６】
放射性白金同位体は、従来技術として広く知られている方法を使用することができる。例えば、193mＰｔ、195mＰｔまたは197Ｐｔを含む放射性白金ハロゲン化物は、原子炉中で、それぞれ192Ｐｔ、194Ｐｔまたは196Ｐｔのハロゲン化物（ＩＩ価またはＩＶ価の酸化状態）に中性子を照射して調製することができる。所定の比放射能に達するまでの照射時間は原子炉のフラックスに依存することが正しく認識される。従来技術による場合、ある照射施設のフラックスに対して適切な照射時間を決めることは容易であろう。
【００２７】
白金化学療法薬がＰｔ（ＩＶ）種の場合、本発明の方法は、通常、金属ハロゲン化物を放射性同位体で標識したハロゲン化Ｐｔ（ＩＶ）に変換する段階と、前記放射性同位体で標識したハロゲン化Ｐｔ（ＩＶ）から放射性同位体で標識した白金化学療法薬を合成する段階とを含むことが正しく認識される。
【００２８】
典型的には、白金化学療法薬は、細胞毒性を示す白金配位化合物、さらに典型的には癌細胞に対して活性を示す白金配位化合物から選択される。白金配位化合物中の置換基は、ＮＨ3、環式アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ハロゲン（特にクロロ）、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバマート、カルボン酸エステル、カルボキシラート、スルファート、スルホナート、ホスファート、ホスホナート、ニトラートおよび、ジカルボキシラート、スルファート、ホスファートまたはニトラートなどの二座配位子、から成る群から選択される。
【００２９】
これらの白金配位化合物は、白金（ＩＩ）および白金（ＩＶ）配位化合物から選択することができ、置換基がシス配置またはトランス配置の白金（ＩＩ）および白金（ＩＶ）配位化合物が含まれる。
【００３０】
さらに典型的には、白金化合物は次の一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される：
0004954417.tif 000002
【００３１】
式中、各Ａは、それぞれ独立に、ハロゲン（特にクロロ）、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシラート、または２つのＡ配位子が共同してジカルボキシラート、スルファート、ニトラートまたはホスファートのような二座配位子から選択される。
【００３２】
各Ｂは同じであってもよいし、異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシラート、カルバマートおよび炭酸エステルから選択される。
【００３３】
ＺおよびＸは、それぞれ独立に、ＮＨ３、環式アミン、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびアラルキルであるか、
または、ＺおよびＸが共同してＨ２Ｎ−Ｑ−ＮＨ２であり、Ｑはアルキレン、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択される二価の基である。
【００３４】
典型的には、配位化合物は式（Ｉ）で表される。
ある一つの実施例においては、Ｚは環式アミンであり、その環には１個または複数個のヘテロ原子が含まれていてもよく、またアミノ窒素原子に隣接する原子がさらに置換されていてもよい。環式アミンは５員または６員の単環式アミン、８員ないし１０員の多環式アミン、特に、例えば、そのアミンがピリジン環の窒素原子を通して配位する縮合系を含む二環式アミンであってもよい。このような二環式縮合環系の場合、もう一つの環はフェニレンであってもよく、１個または複数個のヘテロ原子、特に窒素原子または酸素原子を含んでいてもよい。典型的には、環式アミンは不飽和アミン、より典型的にはピリジンである。
【００３５】
置換された環式アミンの場合、置換基は炭素原子数が１ないし６個のアルキル基か、または炭素原子数が１ないし４個のアルコキシル基（特にメチル基またはメトキシル基）、ニトロ基、ハロゲン原子（特にクロロまたはブロモ）、アリール基またはアラルキル基（特にベンジル基）であってもよい。置換基自体をハロゲンで置換してもよい。環式アミンは配位窒素原子に隣接して、または環の別の位置に他の置換基を有してもよい。
【００３６】
典型的には、式（Ｉ）または（ＩＩ）において、各Ａは同じであり、より典型的にはクロロか、またはもしＡ配位子が２個存在する場合は、それらはシクロブタン−１，１−ジカルボキシラートかスルファートを形成する。式（ＩＩ）で表されるＰｔ（ＩＶ）錯体の場合、典型的には、各Ｂは同じであり、より典型的にはヒドロキシである。
【００３７】
より典型的には、白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチンおよびその他の白金マロナト配位化合物から選択される。「マロナト化合物」という用語は、それらの構造中に（−ＯＯＣ）２−Ｃ＜結合を含む白金配位化合物を意味するものと理解される。さらに典型的には、化学療法薬はカルボプラチンまたはシスプラチンであり、さらに典型的にはシスプラチンである。
【００３８】
白金化学療法薬の例は、米国特許：第3,904,663号、第4,115,418号、第4,137,248号、第4,140,707号、第4,169,846号、第4,203,912号、第4,225,529号、第4,230,631号、第4,256,652号、第4,271,085号、第4,329,299号、第4,431,666号、第4,466,924号、第4,560,781号、第,4,562,275号、第4,575,550号、第4,578,491号、第4,584,316号、第4,584,392号、第4,599,352号、第4,614,811号、第4,658,047号、第4,661,516号、第4,665,210号、第4,670,458号、第4,675,336号、第4,680,308号、第4,687,780号、第4,720,504号、第4,739,087号、第4,758,588号、第4,760,155号、第4,760,156号、第4,760,157号、第4,845,124号、第4,861,905号、第4,968,826号、第5,011,959号、第5,041,578号、第5,194,645号、第5,244,919号、第5,288,887号、第5,393,909号、第5,434,256号、第5,519,155号、第5,665,771号および第6,008,395号に記載されており、これらの特許には、さらに、ハロゲン化白金（ＩＩ）またはハロゲン化白金（ＩＶ）からの、または良く知られた方法によってこれらから合成することができる物質からの、前記白金化学療法薬の合成も記載されている。上に引用した米国特許の開示は、参照してここに組み込まれる。
【００３９】
典型的には、第４、５および７実施例における被検者をモニターする段階は、放射性同位体で標識した白金化学療法薬が被検者によって、典型的には局所に取り込まれる様子をモニターする段階を含む。より典型的には、モニターの段階は画像化手段によって実施される。追加的に、または別の方法として、モニター段階に、放射性同位体で標識した化学療法薬が被検者から排出されるクリアランスをモニターする段階を含めることもできる。
【００４０】
より典型的には、第４、５および７実施例における被検者をモニターする段階は、放射性標識体が標的器官と非標的器官に取り込まれる比率をモニターして、被検者における化学療法薬の相対毒性を決定する段階を含む。典型的には、モニター過程の目標は、高い標的対非標的比を得ることである。例えば、患者の泌尿器官（腎臓が正常に機能しない）に問題があるときは、モニターによって被検者に投与する薬量を再検討することができる。従って、化学療法薬に対する標的器官の取り込みが大きいときは、正確な用量を決めるために、非標的器官の取り込みも考慮する必要がある。しかし、化学療法薬が標的領域に吸収されるか否かが、依然として、決定的な要因である。
【００４１】
第４実施例の方法の典型的な応用として、ある種の癌の患者は、例えばＣＴ、ＭＲＩ、Ｘ線および生検といった標準的な方法によって診断が行われ、シスプラチンの投与による化学療法が考慮される。患者が適量を受けることが重要であることは言うまでもないが、現行治療法では、医師は、適量を推定して投与しており、それによって重い副作用が現れるか否かは、はっきりしない。本発明の方法によって調製される放射性同位体で標識した生成物を使用する場合、医師は、シスプラチンがその患者の体内にどのように分布するかについて情報を入手することができ、その情報を利用して適量による処方をさらに効果的に行うことが可能となる。追加的に、取り込みのモニターによって、生成物が腎臓から排泄される時間が、所望する時間より長くかかることが指示されるときは、クリアリング剤を投与することもできる。さらに、生成物が標的（癌）によって効果的に取り込まれるか否かの情報は、臨床医が治療に好適な薬物を選択するのを助けてくれる。すなわち、臨床医はシスプラチンが効果を発揮する見込みが高いか、あるいは何か別の化学療法薬が指示されるか、決定することができる。患者に第二の治療が示唆される場合、生成物が依然として有効であるかどうか（すなわち、生成物が依然として標的部位に取り込まれて泌尿器官から効果的に排泄されるかどうか）を決定するために、第４実施例に記載の方法を使用することができる。
【００４２】
本発明の第４実施例による病気治療の有効性を評価する方法は、典型的には、その疾患に対する、放射性同位体で標識した化学療法薬の有効性を決定するために、放射性同位体で標識した化学療法薬が、疾患部位である被検者の局所に取り込まれる選択性を、モニターする段階を含む。前記評価法は、組織中に癌細胞が存在するか否かを決定するために、放射性同位体で標識した白金化学療法薬を画像化して、選択する時間間隔で連続モニターすることができる。典型的には、この方法によれば、特定被検者の疾患組織内に局在する白金化学療法薬を、ある時間にわたってモニターすることができる。被検者の、放射性同位体で標識した白金化学療法薬をモニターすることにより、特定の化学療法薬に対する抵抗性の有無、あるいはその化学療法薬が病気に有効かどうかを決定することができる可能性がある。
【００４３】
典型的には、前記評価法は、さらに、被検者の癌細胞数が、時間の経過とともに増加しているか減少しているかをモニターすることによって、その被検者の癌細胞の程度を決定する段階を含む。
【００４４】
このようにして、前記評価法は、放射性同位体で標識した白金化学療法薬投与後の被検者の薬物抵抗性を評価することができる。時間経過の中で被検者の癌細胞数が減少する傾向が見られない場合や、あるいは、化学療法薬が特定組織中に保持されない場合は、他の化学療法薬の投与および／または外部からの放射線照射など、別の治療法を考える必要があるかもしれない。
【００４５】
より典型的には、前記評価法は、さらに、過半量の、放射性同位体で標識していない、すなわち「放射線を放射しない」白金化学療法薬と、放射性同位体で標識した化学療法薬との組成物を被検者に投与する段階を含む。両成分の組成は既知の比率で混合される。典型的には、放射性同位体で標識されていない化学療法薬に対する放射性同位体で標識した化学療法薬の比率は、５ないし８％（放射性同位体で標識されていない化学療法薬１００ｍｇに対して放射性同位体で標識した化学療法薬５ないし８ｍｇを混合）である。この組成物を投与することにより、前記被検者の体内、具体的には前記被検者の局所に存在する放射性同位体で標識した白金化学療法薬を検出して、特定の白金化学療法薬の選択的吸収を評価することができる。
【００４６】
第５実施例の診断法と、第７実施例の予後判定法は、典型的には、病気の有無、または病気の程度を決定するために、被検者に対して、放射性同位体で標識した化学療法薬の選択的取り込みをモニターする段階を含む。前記診断法または予後判定法は、典型的には、画像化が可能な放射性核種で標識した化学療法薬を投与することから成る。より典型的には、前記放射性同位体で標識した化学療法薬は、画像化手段を使用することによって、被検者体内の白金化学療法薬を検出し、追跡することができる。画像化の段階は、化学療法薬を投与したあとで被検者の癌細胞を確認することにより、被検者の病気の有無または病気の程度を決定する。これは、特定被検者体内の放射性同位体で標識した化学療法薬の所在を調べることで明らかにされる。
【００４７】
本発明の第６実施例による治療法は、典型的には、治療レベルの放射能と放射を有する放射性同位体で標識した化学療法薬組成物を投与することから成る。典型的には、この方法において放射性同位体で標識した白金化学療法薬は、癌細胞のＤＮＡを切断するオージェ線またはβ線を放射する。このように、オージェ線またはβ線は放射性同位体で標識した白金化学療法薬の治療効果を増強することができる。
【００４８】
診断法、予後判定法、評価法または治療法のそれぞれに対する「有効量」という用語は、各方法の具体的な要求条件によって変化し依存するものであることを理解しなければならない。これら「有効量」は、選択される癌、組織および被検者の具体的な要求条件を含むいくつかの因子に依存して変動することが予想される。本発明の教えるところによれば、本発明の方法を適用する臨床医は、放射性同位体で標識した白金化学療法薬の有効量を決定するに当たって、何ら難しい点はない。
【００４９】
第３実施例に記載の化合物の別の応用は、リスク評価、特に白金を含有する新規に開発された化学療法薬候補のリスク評価である。このような応用分野では、第１実施例の方法が放射性同位体を含む化学療法薬を提供し、動物中におけるその分布および取り込みは、対応する非標識物質の分布および取り込みを評価するより、はるかに容易に評価することができる。放射性同位体で標識した物質を使えば動態学的研究を行うことができ、そうした研究によって、物質の薬物速度論を決定するために、より正確な情報が容易に入手できるようになる。
【００５０】
【好ましい実施例】
スキーム１は、金属Ｐｔから放射性同位体で標識したシスプラチンを調製するための従来技術による方法の概略である。この方法は、高フラックス原子炉（スキーム中ではＨＩＦＡＲと略記）中で194Ｐｔに富む金属白金を照射することから成る。照射した194Ｐｔは、つづいて王水（ＨＣｌ／ＨＮＯ３）で処理してＨ２ＰｔＣｌ６に変換する。つづいてＨ２ＰｔＣｌ６をＮａＣｌで処理し、Ｎａ２ＰｔＣｌ６に変換する。次にＮａ２ＰｔＣｌ６をヒドラジンと反応させてＮａ２ＰｔＣｌ４とする。Ｎａ２ＰｔＣｌ４にＫＩを反応させてＫ２ＰｔＩ４とし、さらにこれをＮＨ４ＯＨと反応させてＰｔ（ＮＨ３）２Ｉ２に変換する。Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｉ２をＡｇＮＯ３と反応させてＰｔ（ＮＨ３）２（Ｈ２Ｏ）２（ＮＯ３）２とし、これをＨＣｌと反応させてシスプラチンを得る。194Ｐｔの照射を終えてからシスプラチンに変換するまでの合成時間は典型的には約６．５時間である。２１回のくり返し実験で得られた収率は０ないし３０％の間で変動し、平均収率は８．４％であった。これらのくり返し実験のうち、６回は収率が０であった。
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【００５１】
スキーム２は、本発明によってシスプラチンを調製するための方法の概略である。Ｐｔ−１９４に富む金属白金を王水（ＨＣｌ／ＨＮＯ３）で処理してＨ２ＰｔＣｌ６に変換する。つづいてＨ２ＰｔＣｌ６を炉で熱分解してＰｔ（ＩＩ）Ｃｌ２に変換する。さらにＰｔ（ＩＩ）Ｃｌ２を高フラックス原子炉内で照射し、それからＫＩと反応させてＫ２ＰｔＩ４とする。以下、上記と同様の処理を行ってシスプラチンに変換する。ＰｔＣｌ２の照射を終えてからシスプラチンに変換するまでの合成時間は典型的には約１．５時間である。１０回のくり返し実験で得られた収率は５６．７ないし６１．６％の間で変動し、平均収率は６０．１％であった。
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【００５２】
スキーム３は、本発明によってカルボプラチンを調製するための方法の概略である。この方法では、195mＰｔで標識したＰｔ（ＩＩ）Ｃｌ2をスキーム２に関する記載と同様にして調製され、スキーム２に関する記載に従ってＫ２ＰｔＩ４に変換される。放射性同位体で標識したＫ２ＰｔＩ４から放射性同位体で標識したカルボプラチンへの変換は、Ｋ２ＰｔＩ４をＮＨ４ＯＨで処理してＰｔ（ＮＨ３）２Ｉ２に変換する工程と、これをシクロブタンジカルボン酸銀（ＡｇＣＢＣＤＡ）と反応させてカルボプラチンに変換する工程とを含む。ＰｔＣｌ2の照射からカルボプラチンが生成するまでの合成時間は、典型的には約１．７５時間である。
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【００５３】
【実施例】
以下に述べる実施例は、本発明を説明するためのものであり、上に記載した発明の一般性を制限するものではない。
【００５４】
（実施例１）  ＰｔＣｌ２の調製
Ｐｔ（０）のＰｔ（ＩＶ）への変換
溶液の上方に窒素ガスを流しながら、Ｐｔ−１９４で濃縮した白金（＞９５％；  ３５９ｍｇ）を王水〜２ｍｌ中、１２０℃で処理した。溶液をその色が暗橙色に変化するまで加熱した（約２０分）。溶液を別のガラス管に移し、ホットプレート上で窒素下で蒸発乾固した。金属Ｐｔを含む最初の試験管に再度王水２ｍｌを加え、金属が完全に溶解するまでこの工程をくり返した。溶液は窒素下で結合され、蒸発乾個した。塩酸約１ｍｌを加えて残留物を窒素下で処理し、それから窒素下で蒸発乾固してＨ２ＰｔＣｌ６を得た。
熱分解
Ｈ２ＰｔＣｌ６（０．４０ｍｇ）をセラミック製ボートに移し、炉の中で、空気の存在下、２０ないし３００゜Ｃの温度で２時間かけて加熱分解し、ＰｔＣｌ２に変換した。得られたＰｔＣｌ２の粉末をＸ線結晶分析によって確認した。回収されたＰｔＣｌ２の金属Ｐｔに対する対理論収率は＞９０％であった。
【００５５】
（実施例２）
［195mＰｔ］シスプラチンの合成
ＰｔＣｌ2約６０ｍｇを高フラックス原子炉中で少なくとも８日間照射する。照射が終了したら、［195mＰｔ］ＰｔＣｌ２（５４．８８ｍｇ）をキンブル管に移し、０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液１００μｌ中に懸濁させる。この混合物に４Ｍ ＫＩを３００μｌ加え、それから濃アンモニア水を１００μｌ加える。黄色の沈殿は［（ＮＨ３）２ＰｔＩ２］を形成し、溶液は褐色に成る。混合物を５０℃の水浴中で約５分間穏やかに加熱する。次に混合物を６０００ｒｐｍで３分間遠心分離にかけ、上澄液を別の試験管に移す。沈殿を０．０１Ｍ ＫＩ溶液８００μｌで洗い、再び６０００ｒｐｍで３分間遠心分離にかける。最初の上澄液に濃アンモニア水２８ μｌを加えて（ＮＨ３）２ＰｔＩ２全量を沈殿させ、溶液を５０℃の浴中で５分間加熱する。得られた混合物を６０００ｒｐｍで３分間遠心分離にかけ、上澄液を取り去り、０．１Ｍ ＫＩ溶液４００μｌを使って沈殿を合わせる。０．１Ｍ ＫＩ溶液に集められた（ＮＨ３）２ＰｔＩ２混合物に０．４Ｍ ＡｇＮＯ３（１．１ｍｌ）をゆっくり加えると（ＮＨ３）２Ｐｔ（Ｈ２Ｏ）２（ＮＯ３）２が生成する。ここでは淡黄色の沈殿（ＡｇＩ）が生成し、溶液は透明に成る。混合物を６０００ｒｐｍで３分間遠心分離にかけ、上澄液を除く。残ったＡｇＩを０．０１ Ｍ ＮａＮＯ３溶液８００μｌで洗浄し、上澄液を合わせる。残留するＡｇ＋を完全に除くため、上澄液に１．０ Ｍ ＨＣｌ １４０μｌを加え、遠心分離（３分間／６０００ｒｐｍ）にかけて白色の沈殿を除去する。再度１．０ Ｍ ＨＣｌ ４０μｌを加えてＡｇ＋が残留していないか最終確認を行う。沈殿ができなければ、濃塩酸４００μｌを加えて溶液を５０℃に５分間加熱する。溶液は透明な黄色を呈し、［195mＰｔ］シスプラチンの黄色沈殿が生成する。ろ過して黄色沈殿を集め、冷却したエタノールとアセトン（２ｍＬ）で洗浄する。収量４３．３ｍｇ（７０％）。つづいて沈殿を食塩水４０ｍＬに溶解する。溶液をＵＶ／Ｖｉｓ分光法によってモニターし、３０１ｎｍと３６５ｎｍにおける吸光度の比を計算して（５．４±０．２）生成物の純度を決定する。γ線分光測定による放射性核種の純度は＞９５％、そして比放射能は４．０ＭＢｑ／ｍｇであった。
【００５６】
（実施例３）
［195mＰｔ］カルボプラチンの合成
［195mＰｔ］カルボプラチンは、上記のようにして調製したＰｔＣｌ2６２．１４ｍｇから出発し、以下に記載する変更点以外は上記と同様にして合成した。キンブル管に（ＮＨ３）２ＰｔＩ２と０．１ Ｍ ＫＩを入れ、アルミホイルで覆って、光が入るのを防ぐ。次に、シクロブタンジカルボン酸銀４５ｍｇを加え、それから水８００μｌを加える。混合物に光を絶って５０℃で２０分間超音波を照射し、６０００ｒｐｍで３分間遠心分離にかける。上澄液を５０ｍＬビーカーに移し、冷却したアセトン約３０ｍＬを加える。混合物を冷蔵庫中に約５゜Ｃで一晩、−４゜Ｃで３０分間放置する。生成する［195mＰｔ］カルボプラチンの透明な結晶をろ取し真空乾燥する。収量２９．４５ｍｇ（３３．９５％）。次に、生成物を食塩水に溶解し、ＨＰＬＣおよびγ線分光法によって化学的純度および放射性核種純度を確認した。最終生成物の化学的純度および放射性核種純度は＞９５％である。最終生成物の比放射能は＞３ＭＢｑ／ｍｇである。
【００５７】
（実施例４）
パイロット臨床試験
ここに記述する実施例は、放射性同位体で標識されていない白金ベース化学療法薬による応答を予想するために、放射性同位体で標識した白金ベース化学療法薬が有用であることを明らかにし、患者の治療結果に関する予後指標としての、放射性同位体で標識した化学療法薬の役割を明らかにする。
【００５８】
癌の予後判定に対する195mＰｔ−シスプラチンおよび195mＰｔ−カルボプラチンの使用を評価するパイロット試験の一部として、２名の患者に実施例２の記載に従って調製した195mＰｔ−シスプラチンを注射した。
【００５９】
患者１は食道癌の患者で、縦隔洞部位に大きな病変が１つあり、そして肝臓には大きな転移が見られる。Ｆ−１８−ＤＧ画像診断によって両病変の存在を確認した。患者に195mＰｔ−シスプラチン（１００ＭＢｑ；  比放射能４．２ＭＢｑ／ｍｇシスプラチン）を注射し、５日間にわたって画像観察した。この患者は、放射性同位体で標識したシスプラチンが両病変にほとんど取り込まれないことが分かった。この患者には、シスプラチンによる通常の化学療法と放射線照射を併用した。２か月後、治療に対して応答の証拠は認められなかった。
【００６０】
患者２は食道癌を患っている。ＣＴから縦隔洞に大きな病変が確認された。患者に195mＰｔ−シスプラチン（５０ＭＢｑ；  比放射能３．６ＭＢｑ／ｍｇシスプラチン）を注射し、３日間にわたって画像観察した。画像観察によると縦隔洞部位に195mＰｔ−シスプラチンの顕著な取り込みが認められた。患者にはシスプラチンによる化学療法を採用し、治療に対する応答をモニターしている。
【００６１】
これら２名の患者は、195mＰｔ−シスプラチンの取り込みに顕著な違いが見られる。このことは、シスプラチンによる化学療法に対して応答の可能性が最も高い患者を選択する場合、この195mＰｔ−シスプラチンの潜在的な可能性を示唆している。
【００６２】
非標的器官（例えば肝臓および腎臓）への取り込みと、そこからの排泄をモニターするのために、放射性同位体で標識した白金ベース化学療法薬を投与後に得られる画像を使用することもできる。各人に対するシスプラチンの化学療法薬の適量を推定する助けとして、クリアランス速度に関する情報を使用することができる。副作用のタイプと程度とを予測する能力は、化学療法薬の過度な推定が原因で起きる不可逆な損傷を最小限にくい止める役割を果たす。
【００６３】
本発明の利点は、合成時間がシスプラチンで約１．５時間、カルボプラチンで１．７５時間に短縮され、収率と信頼性が高まり（５０％以上）、合成に失敗するリスクが軽減される（約１％未満と推定される）ことにある。
【００６４】
当業者にとって明白と思われる変更や改変は、本発明の範囲に入るものと見なされる。本発明は上記の個々の実施例に限定されるものでないことは了解されよう。