(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（イ）室温で液体である基剤、（ロ）難水溶性薬物１〜４０％（ｗ／ｖ）及び（ハ）脂肪酸又はその製薬学的に許容される塩０．０１〜５％（ｗ／ｖ）を含有する医薬組成物と、乳化剤０．５〜２０％（ｗ／ｖ）及び油性成分０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）を含む脂肪乳剤とからなり、前記基剤がポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びエタノールからなる群から選択される１種又は２種以上の混合物であり、前記脂肪酸が炭素数８〜２２の直鎖状若しくは分岐鎖状の飽和若しくは不飽和脂肪酸であり、前記乳化剤がリン脂質であることを特徴とする難水溶性薬物含有脂肪乳剤の用時調製型キット。
【請求項２】
室温で液体である基剤がポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びエタノールからなる群から選択される１種又は２種以上の混合物であり、難水溶性薬物がパクリタキセル又はドセタキセルであり、脂肪酸又はその製薬学的に許容される塩がオレイン酸又はオレイン酸ナトリウムである請求項１記載の難水溶性薬物含有脂肪乳剤の用時調製型キット。
【請求項３】
脂肪乳剤の医薬組成物に対する量が１０〜１２００質量倍である請求項１または２に記載の難水溶性薬物含有脂肪乳剤の用時調製型キット。
【請求項４】
脂肪乳剤の医薬組成物に対する量が２０〜３００質量倍である請求項１または２に記載の難水溶性薬物含有脂肪乳剤の用時調製型キット。
【請求項５】
連通可能な仕切手段で区画された複室を有しており、少なくともその一室には、（イ）室温で液体であるポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びエタノールからなる群から選択される１種又は２種以上の混合物である基剤、（ロ）パクリタキセル又はドセタキセル１〜４０％（ｗ／ｖ）、（ハ）オレイン酸又はオレイン酸ナトリウム０．０１〜５（ｗ／ｖ）を含有する医薬組成物が収容され、少なくとも他の一室には、乳化剤であるリン脂質０．５〜２０％（ｗ／ｖ）及び油性成分０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）を含む脂肪乳剤が前記医薬組成物に対して１０〜１２００質量倍の量で収容されていることを特徴とする容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難水溶性薬物を脂肪乳剤、リポソーム等の液状媒体に可溶化又は分散化して難水溶性薬物含有注射液を得るために使用される医薬組成物であって、難水溶性薬物の可溶化又は分散化が短時間に終了する難水溶性薬物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
水溶液中では化学的に不安定な薬物又は難水溶性の薬物を注射用製剤とする場合、かかる薬物を脂肪乳剤やリポソーム等と混和して注射用製剤を製造する方法が知られている。しかし、従来、脂肪乳剤中でも不安定な医薬物質を含有する医薬物質含有製剤や薬物もしくは添加成分が経時的に分離又は結晶析出し易い製剤は、長期保存できない等の欠点があった。この欠点を解決する方法として、脂肪乳剤と医薬物質組成物を別々に調製し、使用時に医薬物質組成物を脂肪乳剤に混和することによって医薬物質含有脂肪乳剤とする用時調製型のキットが知られている（特許文献１）。前記医薬組成物は、液状ポリアルキレングリコール類、液状アルキルエタノールアミン類、液状多価アルコール類等の溶剤と共に賦形剤として糖類又はアミノ酸類を含んでいる。
上記キットは、例えばポリエチレングリコール等の液状ポリアルキレングリコール類の非水系溶媒に難水溶性薬物を溶解させ、該難水溶性薬物の長期安定性を確保し、そして臨床上は、人体への投与時に、前記難水溶性薬物のポリアルキレングリコール類溶液を脂肪乳剤（脂質分散液）中に混和することにより、難水溶性薬物含有脂肪乳剤の長期保存できない欠点を克服するというものである。しかし、ポリエチレングリコール等の液状ポリアルキレングリコール類の溶剤のみでは、その界面活性力が乏しいため、例えばポリエチレングリコール等の液状ポリアルキレングリコール類の溶剤に溶解した薬物を短時間に脂肪乳剤等に均一に可溶化又は分散化させることができない。このため、あらかじめ薬剤を液状ポリアルキレングリコール溶剤に溶解する前に、ポリエチレングリコール等の液状ポリアルキレングリコール類の溶剤にポリソルベートやポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン性界面活性剤を添加すること等が考えられ、例えば、水に不溶性であるか又は水への溶解度が比較的低い１種以上の治療薬と、１種以上のトコールと、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びポリビニルピロリドン等から選択される１種以上の補助溶剤及び１種以上の界面活性剤を含むエマルジョン（特許文献２参照）や、非イオン性界面活性剤の存在下に、脂肪乳剤と注射剤を混合する脂肪乳剤の安定化方法（特許文献３参照）等が知られている。しかし、これらの非イオン性界面活性剤は、例えばアナフィラキシーショックの出現等、副作用の一因となることが知られており、安全性に問題がある。
非イオン性界面活性剤を使用しない製剤としては、例えばアルコール溶液中にパクリタキセルを溶解し、当量の油に加え、透明になるまで混合した後、アルコールを回転蒸発又は窒素気流下の蒸発により除去して製造されるエマルジョンが知られている（特許文献４参照）。しかし、パクリタキセルは油に対する溶解度も低いため（非特許文献１参照）、前記エマルジョンも長期的には、結晶析出等の安定性における問題が懸念される。
このように、難水溶性薬物を脂肪乳剤等の液状媒体に可溶化又は分散化できる医薬組成物はいずれもその効果としては充分とは言えなかった。
【特許文献１】特許２６８８２３５号公報
【特許文献２】特表２００３−５００３６８号公報
【特許文献３】特開平８−１２７５２９号公報
【特許文献４】特表平１０−５０２９２１号公報
【非特許文献１】アダム・ジェイ・ディー（Ａｄａｍ，Ｊ．Ｄ）ら、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート・モノグラフ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ）、１９９３年、第１５巻、ｐ．１４１−１４７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ポリエチレングリコール等の基剤に溶解した難水溶性薬物を脂肪乳剤（脂質分散剤）等の液状媒体中に希釈する際、従来よりも混和時間が短縮されて難水溶性薬物が液状媒体に均一に可溶化又は分散化され、かつ人体に安全なる医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、溶剤に溶解した難水溶性薬物を脂肪乳剤（脂質分散剤）等の製薬学的に許容される液状媒体中に希釈して、例えば注射液等投与用医薬を得る際、ポリエチレングリコール等の基剤及び脂肪酸又はその製薬学的に許容される塩を含有する溶剤に難水溶性薬物を溶解した医薬組成物としておけば、医薬組成物中の難水溶性薬物が液状媒体に速やかに可溶化又は分散化するため、難水溶性薬物含有医薬組成物と脂肪乳剤、リポソーム等の液状媒体との混和時間を著しく短縮でき、かつ難水溶性薬物を液状媒体に均一に可溶化又は分散化できることを見出した。すなわち、本発明者らは、（イ）基剤、（ロ）難水溶性薬物及び（ハ）脂肪酸又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を、例えば脂肪乳剤やリポソーム等の液状媒体と混和すると、驚くべきことに難水溶性薬物が極めて短時間に液体媒体中に均一に可溶化又は分散化して、優れた注射液等の液状投与用医薬製剤を与えることを知見し、さらに研究を進め、本発明を完成した。【０００５】
すなわち本発明は、
（１）難水溶性薬物を製薬学的に許容される液状媒体に可溶化又は分散化するための医薬組成物であって、（イ）基剤、（ロ）難水溶性薬物及び（ハ）脂肪酸又はその製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする医薬組成物、
（２）脂肪酸又はその製薬学的に許容される塩を、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）含むことを特徴とする前記（１）に記載の医薬組成物、
（３）脂肪酸又はその製薬学的に許容される塩がオレイン酸又はオレイン酸ナトリウムであることを特徴とする前記（１）または（２）に記載の医薬組成物、
（４）基剤が室温で液体であるポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びエタノールから選択される１種又は２種以上の混合物であることを特徴とする前記（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物、
（５）難水溶性薬物がタキシン類であることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物、
（６）タキシン類がパクリタキセル又はドセタキセルであることを特徴とする前記（５）に記載の医薬組成物、
（７）パクリタキセル又はドセタキセルを１〜４０％（ｗ／ｖ）含むことを特徴とする前記（６）に記載の医薬組成物、
（８）製薬学的に許容される液状媒体が、乳化剤０．５〜２０％（ｗ／ｖ）及び油性成分０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）を含む脂肪乳剤であることを特徴とする前記（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物、
（９）製薬学的に許容される液状媒体が、乳化剤０．５〜２０％（ｗ／ｖ）を含むリポソームであることを特徴とする前記（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物、
（１０）医薬組成物に対して１０〜１２００質量倍の製薬学的に許容される液状媒体に混和して使用されることを特徴とする前記（１）〜（９）のいずれかに記載の医薬組成物、
（１１）医薬組成物に対して２０〜３００質量倍の製薬学的に許容される液状媒体に混和して使用されることを特徴とする前記（１）〜（９）のいずれかに記載の医薬組成物、
（１２）製薬学的に許容される液状媒体が、脂肪乳剤又はリポソームであることを特徴とする前記（１０）又は（１１）に記載の医薬組成物、
（１３）連通可能な仕切手段で区画された複室を有しており、少なくともその一室には前記（６）又は（７）に記載の医薬組成物が収容され、少なくとも他の一室には乳化剤０．５〜２０％（ｗ／ｖ）及び油性成分０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）を含む脂肪乳剤が収容されていることを特徴とする容器、
（１４）  前記（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物と、乳化剤０．５〜２０％（ｗ／ｖ）及び油性成分０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）を含む脂肪乳剤とからなる、難水溶性薬物含有脂肪乳剤の用時調製型キット、
に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の医薬組成物は、脂肪乳剤やリポソーム等の液状媒体と短時間で混和できる。
本発明の医薬組成物を用いることにより、難水溶性薬物を極めて短時間に液状媒体中に均一に可溶化又は分散化できる。
本発明の医薬組成物に用いられる脂肪酸又はその製薬学的に許容される塩は、人体への安全性を確保できるので、難水溶性薬物が液状媒体中に均一に可溶化又は分散化された溶液は、例えば難水溶性薬物を含有する注射液等の液状投与用医薬として使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の医薬組成物は、（イ）基剤、（ロ）難水溶性薬物及び（ハ）脂肪酸又はその製薬学的に許容される塩を用いて、公知の手段（特に限定されないが、例えば、攪拌、振とう等）によって混ぜ合わせることにより製造できる。混合は、室温で行うことができるが、所望により、約４０〜７０℃の加温下に行ってもよい。【０００８】
本発明において「基剤」とは、難水溶性薬物を溶解するものをいう。基剤としては、室温（約１〜３０℃）において液体の状態で存在するアルコール化合物が好ましい。前記アルコール化合物としては、ポリエチレングリコール、エタノール又はプロピレングリコール等が挙げられる。ポリエチレングリコールの平均分子量は、特に限定されないが、約１００〜８００が好ましい。また、このようなポリエチレングリコールと平均分子量約１０００〜４０００のポリエチレングリコールとを、室温で液状となる範囲で適宜混合して用いても良い。本発明の医薬組成物における基剤の使用量は、難水溶性薬物および脂肪酸又はその製薬学的に許容される塩が後記の濃度となる量であればよい。【０００９】
前記ポリエチレングリコールには、他のアルコール化合物（例えば、プロピレングリコール又はエタノール）を混合して用いてもよい。これら混合基剤を用いる場合の質量比は、特に限定されない。【００１０】
本発明において「難水溶性薬物」とは、医薬品分野で利用できることの知られている薬物であって、水に対する溶解性がその有効投与量との関係において低い薬物をいう。具体的には、第十四改正日本薬局方、通則に記載の溶解性において「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」又は「ほとんど溶けない」の用語が使用される薬物をいう。換言すれば、溶質１ｇ又は１ｍＬを溶かすのに要する溶媒量（水の量）が１００ｍＬ以上（濃度１％以下）、好ましくは１０００ｍＬ以上（濃度０．１％以下）、より好ましくは１０，０００ｍＬ以上（濃度０．０１％以下）である薬物をいう。【００１１】
本発明に使用される好ましい難水溶性薬物としては、タキシン類が挙げられる。タキシン類としては、パクリタキセル及びドセタキセルが好ましく挙げられる。他のタキシン類としては、例えば７−エピパクリタキセル、１０−デスアセチル−パクリタキセル、１０−デスアセチル−７−エピパクリタキセル、バッカティンＩＩＩ等が挙げられる。【００１２】
また、難水溶性薬物は、上記タキシン類に限定されず、例えば、シクロスポリンＡ等の免疫抑制剤、アンホテリシンＢ、ケトコナゾール等の抗真菌剤、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン等の抗生剤、カンプトテシン、エトポシド等の抗悪性腫瘍薬、ドンペリドン等の制吐剤、ジピリダモール等の血管拡張剤、ギトキシン等の強心剤、スルピリド等の消化性潰瘍剤等が挙げられる。【００１３】
上記難水溶性薬物は、単独で用いてもよく、また２種以上の混合薬物として用いてもよい。【００１４】
本発明の医薬組成物中の難水溶性薬物の濃度は、特に限定されず、飽和濃度までの濃度を用いることができ、好ましくは約１〜４０％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは約２〜１５％（ｗ／ｖ）である。【００１５】
本発明において使用される「脂肪酸」は、炭素数が約８〜２２の直鎖状若しくは分岐鎖状の飽和若しくは不飽和脂肪酸である。このような脂肪酸としては、オクタン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸等が挙げられる。【００１６】
また、脂肪酸の製薬学的に許容される塩としては、例えばアルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）が挙げられるが、ナトリウム塩が好ましい。【００１７】
上記脂肪酸又はその製薬学的に許容される塩としては、特にオレイン酸又はオレイン酸ナトリウムが好ましい。
上記脂肪酸又はその製薬学的に許容される塩は、単独で用いてもよく、また２種以上を併用してもよい。【００１８】
本発明の医薬組成物中の脂肪酸又はその製薬学的に許容される塩の濃度は、約０．０１〜５％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは、約０．１〜５％（ｗ／ｖ）である。
本発明の医薬組成物中の脂肪酸又はその製薬学的に許容される塩と難水溶性薬物の好ましい質量比は、脂肪酸又はその製薬学的に許容される塩１質量部に対し難水溶性薬物が約２．５〜１２５０質量部、より好ましくは、約２．５〜１２５質量部である。【００１９】
本発明において「製薬学的に許容される液状媒体」とは、製薬学的に許容される液状媒体であれば特に限定されず、例えば、乳化剤及び油性成分を含む脂肪乳剤、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖液又はリポソーム等が挙げられるが、脂肪乳剤又はリポソームが好ましい。【００２０】
この液状媒体が乳化剤及び油性成分を含む脂肪乳剤の場合、使用できる乳化剤としては、リン脂質が挙げられる。リン脂質は、天然及び合成のリン脂質のいずれも用いることができる。天然のリン脂質としては、レシチン、例えば卵黄レシチン、精製卵黄ホスファチジルコリン、大豆レシチン、精製大豆ホスファチジルコリン等、並びにそれらの部分的又は完全に水素添加された水素添加卵黄レシチン、水素添加精製卵黄ホスファチジルコリン、水素添加大豆レシチン、水素添加精製大豆ホスファチジルコリン等が挙げられるが、これらに限定されない。また、合成のリン脂質としては、（１）ホスファチジルコリンのアシル基を化学変換したもの：例えばジラウロイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル２−オレオイルホスファチジルコリン等；（２）ホスファチジルエタノールアミン及びポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールアミン：例えば卵由来Ｌ−α−ホスファチジルエタノールアミン、大豆由来Ｌ−α−ホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール５０００等；（３）ホスファチジルグリセロール：例えばジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、１−パルミトイル２−オレオイルホスファチジルグリセロール等；（４）ホスファチジン酸：例えばジパルミトイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジン酸等；（５）ホスファチジルイノシトール及び（６）ホスファチジルセリン等が挙げられるが、これらに限定されない。【００２１】
これらリン脂質は、その１種を単独で又は２種以上を混合して利用することができる。これらの内、好ましいリン脂質は卵黄レシチン、大豆レシチン、精製卵黄ホスファチジルコリン及び精製大豆ホスファチジルコリンである。【００２２】
上記脂肪乳剤に使用できる油性成分としては、医薬分野において使用される油脂であればいずれも用いることができるが、通常植物油及びトリグリセリドが好ましい。該植物油としては、例えば大豆油、綿実油、菜種油、胡麻油、コーン油、落花生油、サフラワー油、オリーブ油、ヒマシ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油等が挙げられる。トリグリセリドとしては、例えば中鎖脂肪酸トリグリセリド［例えば、パナセート（商品名；日本油脂株式会社製）、ＯＤＯ（商品名；日清製油株式会社製）、ココナードＭＴ（商品名；花王株式会社製）等］、化学合成トリグリセリド類（例えば、２−リノレオイル−１，３−ジオクタノイルグリセロール、２−リノレオイル−１，３−ジデカノイルグリセロール等）が挙げられるが、これらに限定されない。上記植物油及びトリグリセリドから選ばれた１種又は２種以上の油脂が好適に用いられる。【００２３】
更に、油脂は、上記植物油及びトリグリセリドに限定されることなく、例えば、動物油、鉱油、合成油、精油等１種又は２種以上の油脂を使用することもできる。また、これら動物油等を、前記植物油及び／又はトリグリセリドと混合して用いることもできる。【００２４】
上記脂肪乳剤の調製方法は、例えば油性成分と乳化剤を水性溶媒に乳化することにより調製できる。前記乳化は、自体公知の方法に従って実施することができる。例えば油脂とリン脂質との混合物に、注射用水を加えて粗乳化後、適当な高圧乳化機等を利用して精乳化（本乳化）する方法を採用することができる。
上記粗乳化は、例えばホモジナイザー等を用いて行い得る。また、粗乳化は、所望により窒素気流下及び／又は加温下（例えば室温〜約８０℃）で行ってもよい。
精乳化は、例えば高圧ホモジナイザー等を用いて、平均粒子径を約１０μｍ以下、好ましくは約５μｍ以下、より好ましくは約１μｍ以下、さらに好ましくは約０．５μｍ以下、特に好ましくは約０．３μｍ以下とするのが好ましい。精乳化における乳化温度としては、室温〜約１００℃、好ましくは約４０〜８０℃が挙げられ、乳化圧としては、約４００〜８００ｋｇ／ｃｍ２、好ましくは約５００〜６００ｋｇ／ｃｍ２が挙げられる。精乳化は、所望により窒素気流下で行うことができる。【００２５】
上記液状媒体を構成する油性成分と乳化剤の濃度は特に限定されないが、好ましい例としては、油性成分約０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）程度、好ましくは約０．１〜２０％（ｗ／ｖ）程度、より好ましくは約０．１〜１０％（ｗ／ｖ）程度、乳化剤約０．５〜２０％（ｗ／ｖ）程度、好ましくは約０．５〜１５％（ｗ／ｖ）程度、より好ましくは約２〜１５％（ｗ／ｖ）程度が挙げられる。【００２６】
上記脂肪乳剤には、安定化剤を配合することができる。安定化剤としては、例えば上記したリン脂質のうち、（ａ）ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールアミンであって、グリセロール部分をエステル化している脂肪酸が、炭素数約１０〜２２の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましくは炭素数が１４〜１８の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体、（ｂ）ホスファチジルグリセロール、（ｃ）ホスファチジン酸、（ｄ）ホスファチジルイノシトール又は（ｅ）ホスファチジルセリンを用いることができる。これらリン脂質を上記液状媒体の安定化剤として用いる場合には、液状媒体の調製に用いるリン脂質は、これら安定化剤自身をリン脂質として用いてもよく、また異なるリン脂質を選択してもよい。【００２７】
また、上記リン脂質の他、炭素数約１０〜２２の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましくは炭素数が約１０〜２０の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸（例えばラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸等）又はその塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）なども安定化剤として用いることができる。これら安定化剤は１種又は２種以上を併用することもできる。【００２８】
また、上記液状媒体がリポソームの場合、リポソームに使用できる乳化剤としては、上記脂肪乳剤で使用される乳化剤であればいずれも有利に使用できる。好ましい乳化剤は卵黄レシチン、大豆レシチン、精製卵黄ホスファチジルコリン及び精製大豆ホスファチジルコリンである。また、乳化剤は、約０．５〜２０％（ｗ／ｖ）で使用することが好ましい。リポソームには、上記脂肪乳剤で使用される安定化剤を同様に用いることができる。【００２９】
また、リポソーム膜を物理的又は化学的に安定化し、膜の流動性を調節するために、コレステロール，コレステロールエステル（例えばコレステロールパルミチン酸エステル、コレステロールステアリン酸エステル、コレステロールオレイン酸エステル等）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えばモノステアリン酸ジグリセリル、ジオレイン酸ジグリセリル、モノミリスチン酸ヘキサグリセリル等）などを添加してもよい。これらの膜添加物の配合量は、特に限定されないが、好ましくはリポソームを形成する総脂質に対して、約０．１〜２０質量％である。【００３０】
リポソームは、乳化剤を水性溶媒（例えば、注射用水、精製水、生理食塩水等）に乳化することにより調製できる。この乳化方法は、特に限定されないが、公知の方法を用いることができる。例えば、リン脂質、安定化剤等の混合物に、注射用水を加えて粗乳化後、適当な高圧乳化機、エクストルーダ等を利用して精乳化（本乳化）する方法を採用することができる。【００３１】
上記脂肪乳剤、リポソーム等の液状媒体には、所望により、製薬上許容できるその他の添加剤を更に配合することができる。該添加剤としては、この種の注射投与することができる上記液状媒体に配合できることが公知の酸化防止剤、抗菌剤、ｐＨ調整剤、等張化剤等を挙げることができる。酸化防止剤としては、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム（抗菌剤としても作用する）、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、α−トコフェロール等を例示できる。抗菌剤としては、例えばカプリル酸ナトリウム、安息香酸メチル、メタ重亜硫酸ナトリウム（酸化防止剤としても作用する）、エデト酸ナトリウム等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば水酸化ナトリウム、塩酸等を使用できる。等張化剤としては例えばグリセリン；ブドウ糖、果糖、マルトース等の糖類；ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール類等を使用できる。これらの内で油溶性のものは、上記液状媒体を構成する油脂等に予め混合して使用することができる。水溶性の添加剤は、水溶性溶媒（例えば注射用水、精製水等）に予め溶解するか又は得られる乳化液の水相中に添加配合することができる。これらの添加配合量は、当業者にとり自明であり、従来知られているそれらの添加配合量と特に異ならない。また、所望に応じて、シクロデキストリン類を添加配合することもできる。【００３２】
本発明の医薬組成物は、上記製薬学的に許容される液状媒体に混和することにより、難水溶性薬物を該液状媒体に容易に可溶化又は分散化できる。本発明において「可溶化」とは、難水溶性薬物が液状媒体に溶解することをいい、「分散化」とは、難水溶性薬物が微細均等に懸濁又は乳化することをいう。分散化における難水溶性薬物の微細粒子は、注射剤として用いられる場合は約１５０μｍ以下が好ましく、注射剤が血管内に適用される場合は約７μｍ以下が好ましい。【００３３】
本発明の医薬組成物に対する上記液状媒体の混和量は、医薬組成物中の難水溶性薬物が液状媒体に可溶化又は分散化することができれば特に限定されないが、医薬組成物１質量部に対し、液状媒体が約１０〜１２００質量部、好ましくは、約２０〜３００質量部、より好ましくは約２５〜１６０質量部である。【００３４】
本発明の医薬組成物と上記液状媒体の混和手段は、特に限定されないが、例えば、通常の溶解混和操作（例えば灌注、注入等）後、手でもってよく振騰すること又は例えばボルテックス型振騰機等を用いて振騰すること等が挙げられる。振騰時間は、液量によっても異なるが、約２分以内、好ましくは約１０秒〜１分程度である。【００３５】
また、本発明の医薬組成物は、連通可能な仕切手段で区画された複室を有する容器の少なくとも一室に収容し、他の室の少なくとも１室に上記液状媒体を収容し、使用時に、前記仕切り手段を剥離等により区画された室を連結することにより、無菌的に容易に混和できる。【００３６】
また、本発明は、本発明の医薬組成物及び液状媒体が収納された容器に関する。該容器は、連通可能な仕切手段で区画された少なくとも２室を有する複室を有していることを特徴とする。
前記複室の少なくとも一室には本発明の医薬組成物が収容される。本発明の医薬組成物としては、パクリタキセル又はドセタキセルを約１〜４０％（ｗ／ｖ）、脂肪酸及び基剤を含有することが好ましい。脂肪酸及び基剤は上記したものが挙げられる。前記複室の少なくとも他の一室には乳化剤約０．５〜２０％（ｗ／ｖ）及び油性成分約０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）を含む脂肪乳剤が収容される。乳化剤及び油性成分としては、上記したものが挙げられる。【００３７】
医薬組成物や液状媒体を収納している容器としては、医療用容器として適用可能な材質からなる容器であればよく、例えばガラス容器、プラスチック容器等いずれも用いることができる。容器は、製造時及び保存時に連通可能な仕切手段で区画された少なくとも２室以上の複室を隔離状態で保てればよい。連通可能な仕切手段としては、剥離可能な弱シールが好ましく挙げられるが、弱シール以外にも、例えば複室間に設けられた隔壁に貫通孔を形成し、該貫通孔を保存時に閉塞しておいて使用時に破壊することにより複室間を連通させるものであってもよい。本発明の好ましい容器としては、例えば特許第３０７９４０３号公報、特開平２−４６７１号公報、実開平５−５１３８号公報、特開昭６３−３０９２６３号公報、特公昭６３−２０５５０号公報等に記載の容器等が挙げられる。
本発明の容器は、使用時に仕切部を剥離又は破壊することが可能であり、使用時に容器内が一室となって本発明の医薬組成物と液状媒体が容易に混和する。また、本発明の容器は、使用時に各室の仕切り部を剥離又は破壊するだけであるので、容器内を密封状態に維持でき、無菌的に本発明の医薬組成物と液状媒体を混和し得る。【００３８】
また、本発明は、本発明の医薬組成物と前記液状媒体とからなる、液状投与用医薬製剤の用時調製型キットとすることができる。例えば、本発明の医薬組成物及び脂肪乳剤とからなる難水溶性薬物含有脂肪乳剤の用時調製型キットとすることができる。該キットにおいて使用される脂肪乳剤としては、乳化剤約０．５〜２０％（Ｗ／Ｖ）及び油性成分約０．０１〜３０％（Ｗ／Ｖ）を含む脂肪乳剤が好適に挙げられる。本発明の難水溶性薬物含有脂肪乳剤の用時調製型キットは、例えば以下の記載の方法で使用され得る。
例えば、用時に、本発明の医薬組成物が封入された容器に、脂肪乳剤封入容器から、脂肪乳剤を注入しよく混和するか、脂肪乳剤封入容器に、本発明の医薬組成物が封入された容器から医薬組成物を注入しよく混和する。【００３９】
上記容器又はキットにおいて、調製された難水溶液薬物含有脂肪乳剤は、用いた難水溶液薬物が脂肪乳剤中で製剤的に安定な時間内で使用するのが好ましい。【００４０】
また、上記キットには、脂肪乳剤に代えてリポソームを用いて難水溶性薬物含有リポソームの用時調製型キットとすることもできる。【００４１】
以下、本発明を更に詳しく説明するため実施例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、実施例で使用する各略号の意味は、次のとおりである。
ＰＴＬ：パクリタキセル
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール４００
ＥｔＯＨ：エタノール、
ＰＧ：プロピレングリコール
ＤＳＰＧ：ジステアロイルホスファチジルグリセロール
また、本実施例において、各薬物、化合物等は以下を使用した。
パクリタキセル（和光純薬工業社製）
ポリエチレングリコール４００（和光純薬工業社製）
エタノール（和光純薬工業社製）
プロピレングリコール（和光純薬工業社製）
オレイン酸（ＡＬＤＲＩＣＨ社製）
大豆油（精製大豆油；日清製油社製）
卵黄レシチン（精製卵黄レシチン；キューピー社製）
ＤＳＰＧ（日本油脂社製）
【実施例１】
【００４２】
下記の表１に示す各成分を混合溶解し、ポリエーテルスルホン膜で構成されている孔径０．２μｍのフィルター（ポール社製）にてろ過し、５ｍＬ容のガラスバイアルに５ｍＬずつ充填し、密封して医薬組成物１を調製した。【００４３】
【表１】
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【００４４】
表２に記載のグリセリンを除く各成分を混合した後、更にこのものに、このものの最終濃度が２．２１ｗ／ｖ％となる量のグリセリンを注射用水に溶解した液を加え、ポリトロンホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）を用いて窒素気流下、加温下に、２５０００回転／分で１０分間を要して粗乳化した。
次いで、得られた粗乳化液を、高圧ホモジナイザー（ＡＰＶ社製）を用いて、平均粒子径が０．３μｍ以下となるまで、窒素気流下、乳化温度６０℃、乳化圧５５０ｋｇ／ｃｍ２で精乳化した。得られた乳化液を水酸化ナトリウム又は塩酸を用いて所定ｐＨに調整後、２０ｍＬ容のガラスバイアルに１５．５ｍＬずつ充填し、密封した後、高圧蒸気滅菌（１２１℃，１２分間）を施して、液状媒体１（脂肪乳剤）を調製した。【００４５】
【表２】
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【実施例２】
【００４６】
下記の表３に示す各成分を混合溶解し、実施例１の医薬組成物１と同様にろ過、充填及び密封し医薬組成物２を調製した。液状媒体として、実施例１と同じもの（液状媒体１）を調製し、使用した。【００４７】
【表３】
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【実施例３】
【００４８】
下記の表４に示す各成分を混合溶解し、実施例１の医薬組成物１と同様にろ過、充填及び密封し医薬組成物３を調製した。液状媒体として、実施例１と同じもの（液状媒体１）を調製し、使用した。【００４９】
【表４】
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【実施例４】
【００５０】
下記の表５に示す各成分を混合溶解し、実施例１の医薬組成物１と同様にろ過、充填及び密封し医薬組成物４を調製した。液状媒体として、実施例１と同じもの（液状媒体１）を調製し、使用した。【００５１】
【表５】
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【実施例５】
【００５２】
下記の表６に示す各成分を混合溶解し、実施例１の医薬組成物１と同様にろ過、充填及び密封し医薬組成物５を調製した。液状媒体として、実施例１と同じもの（液状媒体１）を調製し、使用した。【００５３】
【表６】
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【実施例６】
【００５４】
下記の表７に示す各成分を混合溶解し、実施例１の医薬組成物１と同様にろ過、充填及び密封し医薬組成物６を調製した。液状媒体として、実施例１と同じもの（液状媒体１）を調製し、使用した。【００５５】
【表７】
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【実施例７】
【００５６】
下記の表８に示す各成分を混合溶解し、実施例１の医薬組成物１と同様にろ過、充填及び密封し医薬組成物７を調製した。液状媒体として、実施例１と同じもの（液状媒体１）を調製し、使用した。【００５７】
【表８】
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【実施例８】
【００５８】
医薬組成物は、実施例１の医薬組成物１と同じものを調製し、液状媒体は、表９に示す各成分を実施例１の液状媒体１と同様にして液状媒体２（リポソーム）を調製した。
【表９】
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【００５９】
［比較例１］
下記の表１０に示す各成分を混合溶解し、実施例１の医薬組成物１と同様にろ過、充填及び密封し医薬組成物８を調製した。液状媒体として、実施例１と同じもの（液状媒体１）を調製し、使用した。【００６０】
【表１０】
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【００６１】
［比較例２］
医薬組成物は比較例１（医薬組成物８）と同じものを調製し、液状媒体は、下記の表１１に示す各成分を実施例１の液状媒体１と同様にして液状媒体３（脂肪乳剤）を調製した。【００６２】
【表１１】
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【００６３】
［比較例３］
下記の表１２に示す各成分を混合溶解し、実施例１の医薬組成物１と同様にろ過、充填及び密封し医薬組成物９を調製した。液状媒体として、実施例１と同じもの（液状媒体１）を調製し、使用した。【００６４】
【表１２】
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【００６５】
［比較例４］
下記の表１３に示す各成分を混合溶解し、実施例１の医薬組成物１と同様にろ過、充填及び密封し医薬組成物１０を調製した。液状媒体として、実施例１と同じもの（液状媒体１）を調製し、使用した。【００６６】
【表１３】
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【００６７】
［比較例５］
医薬組成物及び液状媒体は、それぞれ比較例１（医薬組成物８）及び実施例８（液状媒体２）と同じものを調製した。【００６８】
［試験例］
実施例１−８及び比較例１−５で得た、液状媒体１５．５ｍＬに、それぞれ表１４、１５及び１６に示す量のパクリタキセルを含有する医薬組成物を添加し、スターラーで攪拌混和（６００  ｒｐｍ）した。経時的にサンプリングし、顕微鏡観察にて不溶物の有無を確認した（表１４、１５及び１６の各表中、「＋」は不溶物有を示し、「−」は不溶物無を示す。）。その結果、オレイン酸が添加されている医薬組成物（実施例１）は、オレイン酸が添加されていない医薬組成物（比較例１）に比べ、不溶物が無くなるまでの医薬組成物と液状媒体との混和時間が短かった。この混和時間短縮は、液状媒体にオレイン酸を添加することでは達成できなかった（比較例２）。この医薬組成物に脂肪酸が添加されたことによる、医薬組成物と液状媒体との混和短縮効果は、オレイン酸ナトリウムでも認められた（実施例３）。基剤に関しては、ポリエチレングリコール４００の代わりに、エタノールを用いても、それぞれの基剤に脂肪酸が添加された医薬組成物に、液状媒体との混和短縮効果が見出された（実施例６）。【００６９】
【表１４】
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【００７０】
【表１５】
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【００７１】
【表１６】
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【実施例９】
【００７２】
ポリエチレン製の、連通可能な隔壁を有する２室（Ａ室：容積５ｍＬ、Ｂ室：容積５００ｍＬ）からなるプラスチックバッグ（厚み：約２６０μｍ）のＡ室に実施例１の医薬組成物１  ２ｍＬ及びＢ室に実施例１の液状媒体１  ３１０ｍＬを充填閉塞し、熱水シャワー滅菌した。
上記容器は、人体への使用時に、両室を外部から押圧することにより、隔壁がはずれ、１室となり、容易に両室の溶液を混和できる。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明により、ポリエチレングリコール等の基剤に溶解した難水溶性薬物を脂肪乳剤（脂質分散剤）中に希釈して、例えば注射液等投与用医薬を得る際、ポリエチレングリコール等の基剤中に脂肪酸又はその製薬学的に許容される塩を添加することで、難水溶性薬物を製薬学的に許容される液状媒体に容易に可溶化又は分散化し得、この作用により難水溶性薬物の液状媒体に対する溶解時間を短縮することができる。さらに、脂肪酸又はその製薬学的に許容される塩は、人体への安全性を確保できるため、現実に使用し得る。