(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０〜７０重量％の範囲内の量のブプレノルフィン遊離塩基、賦形剤としてのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）及び３重量％未満の酢酸エチルを含み、２８日間の期間にわたり哺乳動物に筋内投与した場合にヘロイン及び／又はアルコールの消費量を低減させるために生理学的に有効なレベルを提供する能力をもつ微粒子組成物であって、当該微粒子組成物の少なくとも９０重量％が２０〜１２５μｍの範囲内の直径をもつ微粒子を含む前記微粒子組成物。
【請求項２】
前記ブプレノルフィンが、１５〜５０重量％の範囲内の量で存在し、前記ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）が０.３〜０.４ｄＬ／ｇの範囲内のインヘレント粘度を有し、そして前記酢酸エチルが０.１重量％〜３重量％未満で存在している、請求項１に記載の微粒子組成物。
【請求項３】
前記ブプレノルフィンが、３０〜６５重量％の範囲内の量で存在し、前記ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）が１.０〜１.１ｄＬ／ｇの範囲内のインヘレント粘度を有し、そして前記酢酸エチルが０.１重量％〜３重量％未満で存在している、請求項１に記載の微粒子組成物。
【請求項４】
前記ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）が、異なるインヘレント粘度のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の混合物である、請求項１に記載の微粒子組成物。
【請求項５】
ブプレノルフィンの重量％に関して又は異なるインヘレント粘度のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）に関して異なっている微粒子の混合物である、請求項１に記載の微粒子組成物。
【請求項６】
前記微粒子は、ポリ（ビニルアルコール）の溶液を含有する水性酢酸エチルの中に、前記ブプレノルフィン及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の酢酸エチル溶液を導入してエマルジョンを形成し、そしてこのエマルジョンを水に添加して酢酸エチルを抽出して微粒子を形成し、そして得られた微粒子を分離することによって製造される、請求項１に記載の微粒子組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の微粒子組成物，カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート界面活性剤、及びマンニトールを含む注射用製剤。
【請求項８】
ヘロイン及びアルコールの内の少なくとも１つを乱用する患者によるヘロイン及び／又はアルコールの消費量を低減させるための医薬であって、当該医薬は、請求項１に記載の微粒子組成物を含み、そして
−  ヘロイン及びアルコールの消費を阻害するために有効な量の請求項１に記載の微粒子組成物の筋内投与のためのものである、前記医薬。
【請求項９】
ヘロイン及びアルコールの内の少なくとも１つを乱用する患者によるヘロイン及びアルコールの消費量を低減させるための医薬であって、当該医薬は、請求項１に記載の微粒子組成物を含み、そして２８日超の期間にわたりブプレノルフィンの有効投与量を放出し続け、そしてブプレノルフィンのレベルが有効用量より低く降下する前に、前記微粒子組成物を２回目の用量として投与されることができ、それにより前記元の有効用量と当該２回目の用量の組合せが、少なくとも追加の２８日間の第２の期間にわたりブプレノルフィンの有効用量を提供し、そしてブプレノルフィンの前記有効用量を維持するべく前記微粒子組成物の先に投与された微粒子組成物及び後に投与された微粒子組成物の両者からブプレノルフィンが放出されているようにするため反復して投与されることができる、前記医薬。
【請求項１０】
ヘロイン及びアルコールの内の少なくとも１つを乱用する患者によるヘロイン及びアルコールの消費量を低減させるための医薬であって、当該医薬は、請求項１に記載の微粒子組成物を含み、そして２８日超の第１の期間にわたりブプレノルフィンの有効投与量を放出し続け、そしてブプレノルフィンのレベルが有効用量より低く降下する前に、前記微粒子組成物を２回目の用量として投与されることができ、それにより前記元の有効用量と当該２回目の用量の組合せが、少なくとも追加の２８日間の第２の期間にわたりブプレノルフィンの有効用量を提供し、そしてブプレノルフィンの前記有効用量を維持するべく前記微粒子組成物の先に投与された微粒子組成物及び後に投与された微粒子組成物の両者からブプレノルフィンが放出されているようにするため反復して投与されることができそして上記第１の期間と上記第２の期間の内の少なくとも１つは６０日間である、前記医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
序
背景
物質乱用疾患は、今なお社会悪であり続けている。常習状態になるには実質的に遺伝的寄与が存在するということが増々明らかになるにつれて、物質乱用をモラルの問題として扱かうのではなく常習者がその依存状態を終結させるか又は少なくとも社会の機能的一員となるレベルに達するのを援助する政策も、増々受け入れられてきている。公共及び民間部門で、さまざまなプログラムが設けられてきた。民間部門では、心理・社会的支援において重要な役割を果たす「アルコール中毒者更生会及び麻薬中毒者更生会」といったような組織が存在する。さらに、幾分か制限されたリストの入手可能な薬物を用いて、心理・社会的支援及び医療的支援の両方を提供する役割を果たす数多くの民間診療所も存在する。公共の領域では、物質乱用の危険性について若者達や親達に注意を呼びかけ、若者が薬物使用を開始するのを思いとどまらせるための広範なプログラムが存在する。同様に、主として公的支援を受けているメタドンプログラムもある。
【０００２】
米国における物質乱用者の数は、かなり驚異的なものである。アルコール乱用者は約１５００万人、多様な形態でのコカイン乱用者は約１３０万人、アンフェタミン乱用者は約８０万人そして幻覚発動薬物といったようなその他の薬物に加えてヘロインを乱用する者は約５０〜８０万人と推定されている。計画された物質及びアルコール使用者の数を減少させるための努力は、継続的に行われてきたが相対的に効果のないものであった。プログラムに参加した患者は、悲惨な再発経緯をもち、そのためまさにプログラムに参加しプログラムに留まっているわずかな割合の人々のみが、そのプログラムの完了からずっと後まで健康な状態にとどまることになる。
【０００３】
停留不足及び再発の１つの有意な要因は、遵守にある。錠剤を毎日服用するといったような反復的行為は、患者が錠剤服用についていかなる不安ももっていない場合でさえ容易なことではない。乱用物質に対して生理学的及び情緒的な必要性を感じている物質乱用者の場合、治療的ルーチンを持続させることは実質的にはるかに困難である。患者側に忍耐を求める療法技術は、治療の成功確率を低減させる。従って、医薬的治療、特に頻繁なスケジュール設定、遵守の監視及び特定の摂生の持続が関与しうる治療が介入する場合、患者が関わり合うレベルを低減させることができるか否かが非常に重要である。
【０００４】
遵守の移り変わりを減らすために、持続放出型方法を提供する努力がなされてきた。これらには、ポンプ、パッチ、デポー剤などが関与してきた。放出用具に患者がアクセス可能な場合、渇望症状が発現している間に用具を取り外したいという誘惑がつねに存在する。意志の力の１つの表示でありうるこの機会は、それでも、患者をリスクに陥れ、誘惑に負けさせてしまう。体の中に導入される緩慢放出医薬品を提供することによって、誘惑は回避され、薬物は、取決められた期間にわたり予め定められたスケジュールに従って放出される。注射可能な微粒子又は外科的に導入される移植可能なロッドが入手可能である。ロッド又は微粒子は、制御された形で長期間にわたり薬物を放出するように考案され得る。
【０００５】
マイクロカプセル及びマイクロスフェアは通常、直径２mm以下、通常は５００μｍ以下の直径の球形粒子から成る粉末である。粒子が１μｍ未満である場合、それらは、往々にしてナノカプセル又はナノスフェアと呼ばれる。大部分の場合、マイクロカプセルとナノカプセルの差又はマイクロスフェアとナノスフェアの差は、そのサイズにある。
【０００６】
マイクロカプセル又はナノカプセルは、通常は重合体膜である独特の膜の中心におかれた被包材料（以下作用物質と呼ぶ）を有している。この膜は、壁形成膜とも呼ぶことができ、通常は重合体材料である。その内部構造のため、制御放出型利用分野のために設計された透過性マイクロカプセルは、その作用物質を一定の速度（ゼロ次放出速度）で放出する。同様に、不透過性マイクロカプセルは、破裂放出型利用分野のために使用可能である。マイクロスフェアは、粒子全体にわたりその作用物質が分散している。すなわち、内部構造は、作用物質及び賦形剤通常は重合体賦形剤のマトリクスである。通常、制御放出型マイクロスフェアはその作用物質を減少する速度（１次）で放出する。しかしながら、マイクロスフェアを、近ゼロ次速度で作用物質を放出するよう設計することもできる。マイクロスフェアは、その内部構造がより強いものであることからマイクロカプセルと比べてさらに破裂しにくい傾向をもつ。以下では、微粒子という語は、ナノスフェア、マイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロバブル（中空粒子）、多孔性マイクロバブル、ナノ粒子、マイクロスポンジ（多孔性マイクロスフェア）及び粒子全般を内含するものとする。
【０００７】
さまざまな薬物のためにさまざまな緩慢放出型微粒子が開発されてきた。満足のいく緩慢放出型注射可能製剤については数多くの制約条件が存在する。すなわち、薬物放出は長期間にわたらなければならない； 治療時間中、患者の体内に維持される薬物レベルは、いかなる危険レベルにも達することなく有効レベルでなくてはならない； 薬物は、その破局的ダンピング無く緩慢に放出されなくてはならない； 微粒子のために使用される重合体賦形剤は、生物分解性及び生体適合性のあるものでなくてはならない； 残留化学物質は全て、最大許容可能レベル以下でなくてはならない； 微粒子は小さく、患者にとって受入れることのできる針サイズをもつ注射器により投与可能でなくてはならない；結果は再現性のあるものでなくてはならず、そのために、プロセスは正確に制御され得、かつ条件のわずかな変化に対し不必要に敏感でないものである必要がある； 注射可能製剤は無菌でなくてはならず、特定の薬剤にとって特定的又は一般的でありうるその他の特性を有していなくてはならない。微粒子の特性、薬物及び賦形剤の数多くの特性、ならびにプロセスの選択及び微粒子が調製されその後処理される条件に対し敏感でなくてはならない。
【０００８】
関連文献
ブプレノルフィン（Ｎ−シクロプロピルメチル−７−〔１−（Ｓ）−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチルプロピル〕−６，１４−エンドエタノ−６，７，８，１４−テトラヒドロノロリパビン）が、舌下投与を用いたアヘン剤常習の治療において有効であるものとして報告されている（米国特許第４,９３５,４２８号）。ブプレノルフィンの鼻孔内投与は、米国特許第４,４６４,３７５号の中で報告されている。長時間作用する薬物アンタゴニストが、米国特許第５,７１６,６３１号及び５,８５８,３８８号の中で報告されている。薬物依存症の治療のためのブプレノルフィンの使用については、数多くの刊行物において報告されてきた。Kuhlman et al., Addiction １９９８ ９３：５４９−５９；Schottenfeld et al., Arch Gen. Psychiatry １９９７，５４：７１３−２０；Strain et al., J. Clin. Psychopharmacol １９９６，１６：５８−６７；が、これらの報告のうちのいくつかを例示している。ブプレノルフィン及びナロキソンの組合せは、0' Connor et al., Ann. Intern Med.１９９７，１２７：５２６−３０において報告されている。
【０００９】
Krantzler, et al., Alcoholism：Clin and Exp Res １９９８，２２：１０７４−１０７９は、緩慢放出型ナルトレキソン粒子注射可能製剤でのアルコール中毒者の治療について報告している。ナルトレキソン及び緩慢放出形態でのその使用に関しては、Reuning の研究所により数多くの研究が実施された： すなわち、Reuning, et al., NIDA Re：Monograph Series, １９７６ １月、（４）ｐ４３−５；Reuning et al., J.Pharmacokinet Biopharn, １９８３ ８月、１１（４），ｐ３６９−８７；Reuning et al., Drug Metab Dispos １９８９ １１月〜１２月、１７（６）ｐ５８３−９；MacGregor et al., J.Pharm Pharmacol, １９８３ １月、３５（１）ｐ３８−４２；Reuning et al., NIDA Res Monograph Series １９８０，２８，ｐ１７２−８４。
【００１０】
同様に、Schwope et al., NIDA Res Monograph Series,１９７５，（４），ｐ１３−８；Yolles et al., J Pharm Sci １９７５年２月、６４（２）ｐ３４８−９；Thies, NIDA Res Monograph Series, １９７５（４），ｐ１９−２０；Schwope et al., NIDA Res Monograph Series,１９７６年１月、４，ｐ１３−１８；Chiang et al., Clin Pharmacol Ther Nov. １９８４ ３６（５）ｐ７０４−８；Pitt et al., NIDA Res Monograph Series１９８１，２８，ｐ２３２−５３；Chiang et al., Drug Alcohol Depend (SWITZERLAND), １９８５ 年９月、１６（１）ｐ１−８；Yoburn et al., J. Pharmacol Exp Ther, １９８６年４月、２３７（１）ｐ１２６−１３０；Cha and Pitt, J.Control Release,１９８９，８（３），ｐ２５９−２６５；Yamaguchi 及び Anderson, J. Control Release,１９９２，１９（１−３），ｐ２９９−３１４も参照のこと。
【００１１】
アルコール中毒の治療におけるナルトレキソンの使用については O'Malley et al, Psychiatric Annals,１９９５年１１月、１１，ｐ６８１−６８８ならびにその他の数多くの刊行物中に記述されている。
【００１２】
問題の特許としては、米国特許第４,５６８,５５９；４,６２３,５８８；４,８９７,２６７号及び５,４８６,３６２号が含まれる。米国特許第５,４０７,６０９号は、当該発明において利用されるプロセスに適用可能なプロセスを記述している。
【００１３】
薬物含有微粒子の調製におけるポリラクチドの使用については、Benita et al., J Pharm Sci, １９８４年１２月、７３（１２）ｐ１２７１−４；Speniehauer et al., ibid, Aug １９８６年8月，７５（８），ｐ７５０−５；及びNihant et al.,１９９４年１０月、１１（１０），ｐ１４７９−８４に記述されている。
【００１４】
発明の要約
長期間にわたり放出される治療有効量の部分オピオイドアゴニスト又はオピオイドアンタゴニスト（以下薬物又は作用物質と呼ぶ）及び例えばポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）重合体といった賦形剤を含む、注射可能な緩慢放出型部分オピオイドアゴニスト及びオピオイドアンタゴニスト製剤が提供される。微粒子は、直径１２５μｍ未満であり、容易に筋内注射でき、長期間にわたり少なくとも約０.５ng/ml の薬物を提供できる。重合体の分子量、薬物、その重量百分率に応じて、異なる放出挙動が得られる。微粒子は、分散した又は溶解した薬物重合体溶液の溶剤抽出により調製される。部分オピオイドアゴニスト微粒子の不正な使用をことごとく削減させるためにアゴニスト薬物及びアンタゴニストの微粒子混合物を使用することができる。
【００１５】
特定の実施形態の説明
アルコール中毒者及びヘロイン常習者及び部分オピオイドアゴニスト又はアンタゴニストが効力をもつことがわかっているその他のあらゆる適応症の治療において使用するために、注射可能緩慢放出型部分オピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニスト製剤が提供される。該部分オピオイドアゴニスト又はアンタゴニストは、約０.５〜１ng／ml，通常は０.７５〜５ng／ml，通常は約３ng／ml以下の範囲内の有効血漿レベルを有することを特徴とする。これらの部分オピオイドアゴニストには、メタドン、ブプレノルフィンなどが含まれ、一方アンタゴニストにはナルトレキソンが含まれる。
【００１６】
注射針を通ることができ、筋内投与できかつ、少なくとも約２８日間治療上有効な量の薬物を連続的に放出しながら長期間にわたり注射部位にとどまることのできる、小さな滅菌された微粒子が提供される。放出挙動は、微粒子中の薬物の量及び性質、塩に比較した遊離塩基の使用及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド） 賦形剤のインヘレント粘度に敏感であることがわかっている。放出挙動は、微粒子が調製されたプロセス条件、微粒子のサイズ分布（組成物が実質的に２０〜１２５μｍの範囲内の微粒子を含んでいるかぎりにおいて）、及び保持された溶剤の量（残留有機溶剤の量が３重量％未満であるかぎりにおいて）にはさほど敏感でないと思われる。
【００１７】
走査式電子顕微鏡（ＳＥＭ）により観察される微粒子には、重合体賦形剤全体にわたり分散された薬物が入っている。微粒子は、その調製において使用される溶剤である酢酸エチルを３重量％未満有している。薬物の重量％は１０〜７０重量％，通常は１５〜６５重量％であり、賦形剤のインヘレント粘度に応じて範囲が変動する。重合体賦形剤のインヘレント粘度は、３０℃及び０.５ｇ／ｄＬの濃度でクロロホルム中で測定された場合に約０.３〜１.２ｄＬ／ｇの範囲内にある。重合体賦形剤が約０.３〜０.４ｄＬ／ｇの範囲内のインヘレント粘度を有する場合、薬物の量は、約１０〜５０重量％，通常は１５〜５０重量％の範囲内にあり、一方インヘレント粘度が約１.０〜１.２ｄＬ／ｇ，通常は１.０〜１.１ｄＬ／ｇの範囲内にある場合、薬物の量は、約３０〜７０重量％、通常は３５〜６５重量％の範囲内にある。大部分の場合、０.４５〜０.９５ｄＬ／ｇの範囲内の粘度をもつ重合体は利用されず、一般に低分子量及びより高い分子量の重合体しか使用されない。
【００１８】
重合体混合物及びかかる重合体又はその混合物から作られた微粒子を用いて、所望の治療期間にわたり有効量の薬物を送達することが可能である。かくして２つの異なる重合体の重量％は１：９９から９９：１、より一般的には１０：９０〜９０：１０までの範囲にあり得、ここで低分子量の重合体は高分子量の重合体よりも量が少なくなる。同様にして、低薬物投入量で低分子量の賦形剤微粒子（０.３〜０.４ｄＬｇ）をより高い薬物投入量でより高い分子量（１.０〜１.２ｄＬ／ｇ）の賦形剤微粒子と５：９５〜９５：５の重量比で混合することができ、ここで、低分子量の賦形剤微粒子は通常約１０〜６０重量％の割合で存在することになる。
【００１９】
約９０重量％以上の微粒子が約２０〜１００μｍの範囲内の直径を有することになり、５重量％未満が約１０μｍ未満の直径を有することになる。
【００２０】
塊状化を低減させるためには、微粒子を、マンニトールといったような塊状化防止剤でコーティングすることができ、これは微粒子の約５０重量％未満、通常は約２０重量％未満の割合で利用される。
【００２１】
微粒子は、薬物に応じて、単一用量について約１０mg〜１ｇ，通常は５０〜７５０mgの薬物を提供するため適切なビヒクル内で処方される。ブプレノルフィンについては、この量は一般に約２０mg〜１ｇ，より一般的には約２０〜７５０mgの範囲内にあり、一方メタドンについては、この量は約１００〜３５０mg，より一般的には約１５０〜２５０mg，そしてナルトレキサンについては約１５０〜３００mgの範囲内となる。ビヒクルは、無菌水、リン酸緩衝溶液又はその他の微粒子を投与するための従来のビヒクルであってよい。微粒子の懸濁性を改善し、微粒子の沈降を緩慢にし、注射による不快感を削減するために、添加物が存在していてもよい。適切には、ビヒクルの約２〜１０重量％，特に４〜７重量％の割合で、マンニトールが存在していてよい。その他の生理学的に受容可能な添加剤には、存在する場合ビヒクルの約０.０５〜０.２重量％の割合で存在することになるTween といった非イオン洗浄剤、ビヒクルの約０.１〜１重量％の範囲内の例えばカルボキシメチルセルロースといった粘度増強剤及び場合によってその他の従来の添加剤が含まれる。ビヒクルの量は一般に約１〜５ｍＬ，通常は１〜３.５ｍＬとなる。微粒子は、使用直前にビヒクルの中に分散させられる。一般に、無菌微粒子は、隔壁を伴う無菌バイアル内に保管されることになり、こで微粒子はビヒクルと混合されその後注射器の中へと吸引される。
【００２２】
微粒子は、実質的に米国特許第５,４０７,６０９号に記述されている通りのプロセスにより調製される。該プロセスは、水性連続相（水及び界面活性剤及び／又は増粘剤）及び疎水性相（重合体溶剤、重合体及び薬物）を含むエマルジョンの調製が関与するエマルジョンベースのプロセスである。エマルジョンの形成後、重合体溶剤は、水性抽出相内に抽出される。微粒子を硬化させるために充分な量の重合体溶剤が抽出された後、ふるい上に微粒子が収集され、その表面上に残るあらゆる界面活性剤を除去するように洗浄される。その後微粒子は、長時間例えば約１２時間にわたり窒素流で乾燥され、その後少なくとも実質的に乾燥するまでつまり適切には約３日間室温で真空オーブン内で乾燥させられる。
【００２３】
微粒子の調製のためには比較的単純な器具を利用することができる。異なる流れのための貯蔵容器、細管、３方バルブ及びホモジナイザを用いて、システムは容易に組立てられる。さらに、流量計、温度モニター、粒度モニターなどといったようなさまざまな監視デバイスを内含させることもできる。有機溶剤は、水性連続相及びホモジナイザへと接続する３方バルブに接続された第１の管の中に導入される。ホモジナイザに接続する管路内への２つの流れの流量を制御することにより、２つの流れの比率ならびにホモジナイザ内の滞留時間を制御することができる。ホモジナイザからの流出液は、水流が導入される３方バルブと接続された管路を通って退出する。ここでも又、流量比は、ホモジナイザ流出液流への水量を制御する。水抽出段階の滞留時間は、細管の長さ及び組合わされた流れの流量によって制御される。微粒子は次に、所望の範囲外の微粒子を除去する２つ以上のふるいを通ることによりサイズ別に分離される。
【００２４】
問題の微粒子の調製のためには、分散相は、酢酸エチル中に分散又は溶解された約２０重量％の重合体及び約１〜１０重量％の薬物を含有する（以下、分散されたものとして溶剤中の重合体が言及される場合、これらの両方が内含される）。連続相は、ポリ（ビニルアルコール）の約１〜１０重量％の水溶液であり、１〜７.５重量％で酢酸エチルを含有する。抽出相は水である。一般に、利用される薬物の量は、微粒子中の最終的薬物より約１０〜５０重量％余剰の量となる。温度は、大気温であってよく、一般には約１５〜３０℃である。
【００２５】
微粒子を収集し乾燥させた後、これらを酸素及び水を含まない環境内で、大気温、特に約０〜２０℃の範囲内の温度で貯蔵するか又は適切な容器内にアリコートの形に分割し、滅菌することができる。さまざまな滅菌方法を利用することができるが、ガンマ照射が適切である。
【００２６】
問題の製剤の主たる利用方法は、筋内注射液としてであるが、皮下注射も同じく使用可能である。患者は通常、アルコール又はヘロインといったような物質乱用者であるが、問題の製剤は、肥満といったようなその他の適応症のためにも使用可能である。問題の製剤を適切な量だけ、例えば臀筋といったような適切な部位の中に直接注射する。その後、その量が確実に治療的範囲内にあるようにするため、薬物血漿濃度について患者を監視することができる。薬物血漿濃度が治療的範囲以下に降下した時点で、後続の注射を行なうことができ、このプロセスを治療期間中反復することができる。
【００２７】
ヘロイン常習者については、患者は通常、ブプレノルフィン、クロニジン、ナルトリキサンなどを用いナロキソンでチェックする数多くの異なる方法のうちのいずれか１つにより解毒されることになる。ナロキソンに対する応答は、患者が完全に解毒されていないことを示す。投与されるべき薬物に応じて、患者が緩慢放出型解毒薬に対する不利な反応を確実に示さないようにするため通常、薬物用量の日毎の摂生が少なくとも約３日間ただし約２週間未満の間行なわれることになる。不利な反応が全くないことがひとたび実証された時点で、次に解毒薬のデポー剤形態を投与することができる。
【００２８】
長期放出能力すなわち１４日以上、通常は約２８日以上、特に約５６日以上の放出能力をもつ微粒子を得ることにより、投与を層状化することができ、かくして注射を周期的に行なうことにより、加法的効果が得られることになる。このようにして、先に注射された微粒子からの放出に後で投与された微粒子からの放出が追加されるようにし続けることから、第１回用量の後より少ない用量を投与することができ、又、投与される微粒子の量を増加させることなく高レベルの部分オピオイドアゴニスト又はオピオイドアンタゴニストを享受することができる。０.５ng／ｍを超えるレベル、つまり通常血中約１ng／ml以上のレベル、そして規定の血漿レベルに応じて通常約５ng／mlを超えないレベル、より一般的には約３ｇ／mlを超えないレベルで、注射後約２８日以上の間、好ましくは少なくとも約３６日、より好ましくは少なくとも約４２日間、放出できる微粒子を提供することにより、連続した血漿レベルが存在でき、ここで薬物の血漿レベルを治療用範囲内に維持することができる。このようにして、患者は防御レベルの薬物に連続して露呈され又５０mgの攻撃誘発用量のヘロインに対する応答を阻害することになるレベルの薬物が提供され得ることから、防御は大幅に増強される。
【００２９】
以下の例は、制限的意味のない例として提供されている。
【００３０】
実施例
例１
ナルトレキソン微粒子の一般的調製方法
以下の例は、調製方法全般の一例であり、ここで個々の条件は、以下の表に示されている。化学成分は、以下の通りに調製される。酢酸エチル中に撹拌しながらポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を溶解させる。重合体溶液に薬物を添加し、撹拌しながら溶解させる。９０℃の温度まで無菌水を加熱しながら撹拌された水にポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」）をゆっくりと添加することによって、無菌水中にＰＶＡを溶解させる。ＰＶＡを完全に溶解させた後、溶液を冷却させ、０.２μｍのフィルタを通してろ過し、その後続けて３重量％でＰＶＡ溶液に酢酸エチルを添加する。
【００３１】
利用されたシステムは、実質的に上述の通りであり、ここで１.０７ｄＬ／ｇの粘度及び（重合体及び薬物の組合せ重量に対して）５０％の理論的薬物濃度をもつ重合体を用いた１５ｇのバッチについて、利用される細管の内径は０.５インチであり、最終水抽出のための細管の長さは２００フィートである。
【００３２】
機器は以下の要領で据え付けられる。約２０℃の温度の有機溶液を約６ｇ／分の速度で流入細管内へと圧送する。約２０℃のＰＶＡ溶液を、約６５ｇ／分の速度で有機溶液から下流の流入細管内に圧送する。この溶液を連続的にホモジナイザ内に補給することによってエマルジョンが形成される。流出液流を約２０℃で無菌水で希釈し、これを、約６分の抽出時間を提供するのに充分な長さをもつ細管を通して約２０００ｇ／分の速度で流出液流の中に圧送する。１２５μｍのふるいを通過する粒子として、結果として得られた微粒子を収集し、２０μｍのふるいによりこれを収集する。早尚の乾燥を防ぐため、微粒子を連続的に撹拌し、無菌水で洗い流す。ホモジナイザから退出する微粒子がそれ以上無いことを確認した後、ホモジナイザを停止し、さらなるＰＶＡが全く存在しなくなるまで、微粒子を無菌水で洗い流す。
【００３３】
無菌水で洗い流した後、２０mmのふるい上で収集した微粒子を約３日間室温で真空下にて乾燥させる。１２５μｍのふるいを通して微粒子を最終的にふるいがけした後、乾燥生成物が得られる。
【００３４】
塊状化をことごとく低減させるため、微粒子をマンニトールと混合させるか又は微粒子にこれを薄くコーティングすることができる。次に０.５％のカルボキシメチルセルロース、０.１％のTween８０（商標）及び５.０％のマンニトールを含む無菌水の適切なビヒクル内に微粒子を分散させることができる。体積は、満足のいく分散及び１８ゲージの針を通しての放出が得られるよう、１〜３.５ｍＬの範囲内にある。
【００３５】
以下の表は、微粒子の調製のための特異的パラメータ及びin vitro及びin vivoでの微粒子の特性及び性能を示している。in vivo研究では、表中に示した重量で微粒子を含有する約２ｍＬの溶液を１８ゲージの針でイヌに筋内注射した。示された回数でナルトレキソンについて血漿を監視した。in vitro研究については、３７℃でＰＨ７.４の０.０１Ｍのリン酸緩衝溶液中に微粒子を維持し、指示した回数で微粒子中の残留ナルトレキソンを決定した。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
【表２】
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【００３８】
【表３】
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【００３９】
ロット９８は、１４０日まで０.５mg／mlの定量レベルより高く、一方ロット８２及び１４２は、４９日まで定量レベルより高かった。
【００４０】
例２
ブプレノルフィン（遊離塩基）微粒子の調製
標準的な１０ｇのバッチサイズを以下の通りに調製した：
６６.２ｇの酢酸エチル中に５ｇの重合体を溶解させることにより、７％の重合体溶液を調製した。この溶液に対し５ｇのブプレノルフィンを添加した。この混合物（分散相、ＤＰ）を、薬物が溶解するまで撹拌した。
【００４１】
水中で２重量％のポリ（ビニルアルコール）溶液を調製した。酢酸エチルの最終濃度が２.５重量％となるようにこの溶液に充分な量の酢酸エチルを添加した。この溶液（連続相、ＣＰ）はＣＰ相と呼ばれる。
【００４２】
ＤＰを２７.２ｇ／分でミキサー内に圧送した。別の細管を用いて、ＣＰも１２４ｇ／分の流量でミキサー内に圧送した。連続流ミキサーヘッド内部で混合が起こる直前まで、２つの溶液を別々に保った。８７０rpmの撹拌速度で混合を行なった。ミキサーから来るエマルジョンを、微粒子懸濁液を形成するべく２０５０ｇ／分の流量で圧送された水を用いて抽出した。１２５μｍ及び２５μｍのふるいを横切って手で懸濁液を収集した。２５μｍのスクリーン上で収集された微粒子の一部分を淡水タンクに付加し、大気条件下で３時間撹拌した。ふるいがけにより微粒子を再び収集し、２５μｍのスクリーン上で得た部分を除去し、凍結乾燥によって乾燥させた。最終的乾燥済み粉末を１２５μｍのふるいの中に通し、薬物含有量及び粒度分布に関し特徴づけした（表４参照）。
【００４３】
例３
ブプレノルフィン（遊離塩基）微粒子の調製
標準的な２０ｇのバッチサイズを以下の通りに調製した：
１４６.６ｇの酢酸エチル中に６３ｇの重合体を溶解させることにより、４.１％の重合体溶液を調製した。この溶液に対し１１.６ｇのブプレノルフィンを添加した。この混合物（分散相、ＤＰ）を、薬物が溶解するまで撹拌した。
【００４４】
水中で１重量％のポリ（ビニルアルコール）溶液を調製した。酢酸エチルの最終濃度が２.５重量％となるようにこの溶液に充分な量の酢酸エチルを添加した。この溶液（連続相、ＣＰ）はＣＰ相と呼ばれる。
【００４５】
ＤＰを２５.９ｇ／分でミキサー内に圧送した。別の細管を用いて、ＣＰも１２７.２ｇ分の流量でミキサー内に圧送した。連続流ミキサーヘッド内部で混合が起こる直前まで、２つの溶液を別々に保った。７２６rpmの撹拌速度で混合を行なった。ミキサーから来るエマルジョンを、微粒子懸濁液を形成するべく２０３８ｇ／分の流量で圧送された水を用いて抽出した。１２５μｍ及び２５μｍのふるいを横切って手で懸濁液を収集した。２５μｍのスクリーン上で収集された微粒子の一部分を淡水タンクに付加し、大気条件下で３時間撹拌した。ふるいがけにより微粒子を再び収集し、２５μｍのスクリーン上で得た部分を除去し、凍結乾燥によって乾燥させた。最終的乾燥済み粉末を１２５μｍのふるいの中に通し、薬物含有量及び粒度分布に関し特徴づけした（表４参照）。
【００４６】
【表４】
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【００４７】
イヌにおける１回の投与（体重kgにつき２５mgのブプレノルフィン）の薬物動態を、約２.５Ｍrad のガンマ照射を受けた微粒子を用いて定量した。
【００４８】
【表５】
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【００４９】
上述の結果から、生理学的に有効な濃度での部分オピオイドアゴニスト又はオピオイドアンタゴニストの長期供給をin vivoで提供できるということは明白である。このようにして、毎日錠剤を服用する必要性に付随する遵守の問題を回避することができる。患者が毎日の錠剤を服用したか否かを見極めるための監視は不要となる。患者は、アルコール中毒の場合にはより良く自制できること、そしてヘロインからは望みの陶酔感が得られないないだろうということを認識しているため、物質乱用の問題により良く対処することができる。患者は、ヘロイン服用を思いとどまることになり、アルコール中毒の場合にはより少ない飲酒量によりうまく対処できることから、カウンセリングをより効果的に行なうことができる。このようにして、患者は働くことができ、自らの家族及び社会に対する自らの義務を全うすることができるようになる。
【００５０】
本明細書中に言及されている刊行物及び特許出願は全て、各々の個々の刊行物又は特許出願が参考として内含されるべく特定的かつ個別に指示されていた場合と同じ程度で、参考として本書に内含される。
【００５１】
本発明について充分に記述してきたが、当業者にとっては、添付のクレームの精神又は範囲から逸脱することなく数多くの変更及び修正をこれに加えることができるということは明白であろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、イヌの体内への１回の投与（２５mg／kg）の後の３つの異なるブプレノルフィン 微粒子製剤についての薬物動態プロフィールを比較している。
【図１】
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