(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドの製造法であって；
（ａ）水中で４−ヒドロキシクマリン、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩、および塩基を反応させて第１の混合物を生成させ；
（ｂ）第１の混合物を酸で酸性とし、これに１，２−ジクロロエタンを加えて第２の混合物を生成させ、第２の混合物から水層を除去して１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸と１，２−ジクロロエタンを含む第３の混合物を生成させ；
（ｃ）第３の混合物から水を留去して第４の混合物を生成させ、第４の混合物にクロルスルホン酸を加えて反応させて生成した第５の混合物に塩基を加えて１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸のアルカリ金属塩を含む第６の混合物を生成させ；
（ｄ）第６の混合物に塩化ホスホリルを加えて反応させて１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホニルクロリドを含む第７の混合物を生成させ；
（ｅ）第７の混合物にアンモニアを加えて反応させて１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドを含む第８の混合物を生成させ；
（ｆ）１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドを単離し、
ここにおいて（ａ）から（ｄ）の工程のすべてが中間体を固体として単離することなく行なわれることを特徴とする１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドの製造法。
【請求項２】
請求項１の１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドの製造方法であって、（ａ）での反応がキレート剤の存在下で行われて第１の混合物を生成させることからなる製造方法。
【請求項３】
請求項２の１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドの製造方法であって、さらに（ｂ）において第１の混合物を酸性とする前に第１の混合物を１，２−ジクロロエタンで洗浄することからなる製造方法。
【請求項４】
１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドのワンポット製造法であって：
（i）１，２−ジクロロエタン中で１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸とクロルスルホン酸を反応させて生成した第１の混合物に塩基を加えて１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸のアルカリ金属塩を含む第２の混合物を生成させ；
（ii）第２の混合物に塩化ホスホリルを加えて反応させて１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホニルクロリドを含む第３の混合物を生成させ；
（iii）第３の混合物にアンモニアを加えて反応させて１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドを含む第４の混合物を生成させ；そして
（iv）１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドを単離し、
ここにおいて（i）から（iii）すべてが中間体を固体として単離することなく単一の反応容器で行われることからなる製造法。
【請求項５】
塩基が水酸化ナトリウムであり、１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸のアルカリ金属塩が１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸ナトリウムであり、アンモニアがアンモニアガスである請求項４に記載のワンポット製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗てんかん薬として有用な１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドを４−ヒドロキシクマリンを出発原料として中間体を固体として単離することなく製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸を出発原料として１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドを製造する方法が開示されている。この製法では、中間体の１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸ナトリウムが水層から固体として単離されたり、反応混合物から不溶物を濾去する操作が行われている。特許文献２、特許文献３および非特許文献１では、固体として単離された１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸ナトリウムの反応を含む１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドの製造方法が開示されている。非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、特許文献４および特許文献５には４−ヒドロキシクマリンまたはその誘導体から１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸またはその誘導体を製造する方法が開示されている。しかし、これらの文献には反応溶媒を水のみとする反応の記載およびキレート剤を添加する反応の記載はない。特許文献６および特許文献７には１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸から１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸ナトリウムを製造する方法が記載されている。特許文献８には１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸ナトリウムから１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホニルクロリドを製造する方法と１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホニルクロリドから１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドを製造する方法が記載されている。非特許文献６には、１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドの工業的製法が、４−ヒドロキシクマリンを出発原料とし、中間体として１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸、１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸ナトリウムおよび１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホニルクロリドを経由することが記載されている。しかし、これらの文献には、４−ヒドロキシクマリンまたは１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸を出発原料として中間体を固体として単離することなく１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドをワンポットで製造する方法に関する記載はない。【０００３】
【特許文献１】特開昭５３−７７０５７号公報
【特許文献２】米国特許第４,１７２,８９６号公報
【特許文献３】特開昭５４−１６３８２３号公報
【特許文献４】米国特許公開２００２／０１８３５２５Ａ１公報
【特許文献５】米国特許公開２００４／００４９０５３Ａ１公報
【特許文献６】米国特許公開２００３／０１１４６８２Ａ１公報
【特許文献７】米国特許公開２００３／０１４４５２７Ａ１公報
【特許文献８】米国特許公開２００４／００１４９８３Ａ１公報
【非特許文献１】Uno et al., J. Med. Chem., 22, 180 (1979)
【非特許文献２】A. Mustafa, et.al., Tetrahedron, 19, 1831 (1963)
【非特許文献３】G. Casini, et.al., J. Heterocycl. Chem., 6, 279 (1969)
【非特許文献４】M. Giannella, et. al., Phytochemistry, 10, 539 (1971)
【非特許文献５】P. Thourel, et.al., J. Labell. Compd. Radiopharm., 25, 1235 (1988)
【非特許文献６】清水ら，薬学雑誌，116, 533-547 (1996)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、経済性に優れ、効率的な操作が可能な工業的に優れた１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドの製造方法について鋭意研究を重ねた結果、溶媒として１，２−ジクロロエタンを用いると、１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸を出発原料として各反応工程で中間体（例えば、１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸ナトリウムなど）を固体として単離することなく１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドをワンポットで製造できること、さらには、溶媒として水と１，２−ジクロロエタンを用いると４−ヒドロキシクマリンを出発原料として各反応工程で中間体を固体として単離することなく１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドを製造できることを見出し、本発明の完成に至った。さらに、本発明者らは、本発明の製法の最初の工程である１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、水のみを溶媒として用いて４−ヒドロキシクマリンとヒドロキシルアミンを反応させて目的とする１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸を高収率で得る方法を見出すと共に、この反応をキレート剤の存在下で行うと、突発的に起こる可能性があるヒドロキシルアミンの急激な分解が抑えられるため、反応温度のコントロールが容易になることを見出し、本発明の製造法をさらに好ましいものにした。【０００５】
本発明によれば、１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドの製造方法であって；
（ａ）水中で４−ヒドロキシクマリン、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩、および塩基を反応させて第１の混合物を生成させ；
（ｂ）第１の混合物を酸で酸性とし、これに１，２−ジクロロエタンを加えて第２の混合物を生成させ、第２の混合物から水層を除去して１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸と１，２−ジクロロエタンを含む第３の混合物を生成させ；
（ｃ）第３の混合物から水を留去して第４の混合物を生成させ、第４の混合物にクロルスルホン酸を加えて反応させて生成した第５の混合物に塩基を加えて１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸のアルカリ金属塩を含む第６の混合物を生成させ；
（ｄ）第６の混合物に塩化ホスホリル（別名：オキシ塩化リン）を加えて反応させて１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホニルクロリドを含む第７の混合物を生成させ；
（ｅ）第７の混合物にアンモニアを加えて反応させて１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドを含む第８の混合物を生成させ；そして
（ｆ）１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドを単離することからなる製造法が提供される。
（ａ）での反応は好ましくはキレート剤の存在下で行われて第１の混合物を生成させる。
好ましくは、（ｂ）において第１の混合物を酸性とする前に第１の混合物を１，２−ジクロロエタンで洗浄する。【０００６】
本発明は、また、１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドのワンポット製造法であって：
（i）１，２−ジクロロエタン中で１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸とクロルスルホン酸を反応させて生成した第１の混合物に塩基を加えて１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸のアルカリ金属塩を含む第２の混合物を生成させ；
（ii）第２の混合物に塩化ホスホリルを加えて反応させて１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホニルクロリドを含む第３の混合物を生成させ；
（iii）第３の混合物にアンモニアを加えて反応させて１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドを含む第４の混合物を生成させ；そして
（iv）１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドを単離し、
ここにおいて（i）から（iii）の工程すべてが中間体を固体として単離することなく単一の反応容器で行われることからなる製造法を提供する。
さらに、本発明によれば、１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸の製造方法であって、４−ヒドロキシクマリン、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩、および塩基を水中で反応させ、ついで該反応混合物を酸で酸性化することからなる製造方法が提供される。【０００７】
上記の１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸の製造方法において、該４−ヒドロキシクマリン、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩、および塩基の反応をキレート剤の存在下で行うのが好ましい。【０００８】
好ましい態様では、上記の１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸の製造方法は、該４−ヒドロキシクマリン、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩、および塩基の反応混合物を、酸で酸性化する前に、１，２−ジクロロエタンで洗浄することからなる方法である。【０００９】
さらに好ましい態様では、上記の１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸の製造方法は、４−ヒドロキシクマリン、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩、および塩基をキレート剤の存在下に水中で反応させ、その反応から生成した混合物を酸で酸性化する前に１，２−ジクロロエタンで洗浄することからなる方法である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドの製造法は、中間体を固体として単離することなく１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドを製造する方法であり、詳しくは、出発原料として４−ヒドロキシクマリンを用い、溶媒として水および１，２−ジクロロエタンを用い、中間体を固体として単離することなく１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドを製造する方法である。加えて、本発明の製造法は、単一の反応容器（ワンポット）で実施可能である。しかしながら、前述の（ｂ）では、水層と１，２−ジクロロエタン層の二層からなる第２の混合物から水層が除去される。このようなバッチ法による液−液抽出では、通常、下層が別の容器に移される。したがって、複数の容器、好ましくは２個の容器を用いて実施する前述の１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドの製造法も本発明の範囲に含まれる。【００１１】
「４−ヒドロキシクマリン」は市販されているか、自体公知の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
「ヒドロキシルアミン」は、市販のヒドロキシルアミン水溶液であってもよいが、反応容器中でヒドロキシルアミンの酸付加塩と塩基を反応させて生成させたものが好ましい。
「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。その中では水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが好ましく、水酸化ナトリウムがさらに好ましい。通常、これらの塩基は水溶液として用いられる。
「ヒドロキシルアミンの酸付加塩」の具体例としては、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン、硝酸ヒドロキシルアミン、リン酸ヒドロキシルアミンなどが挙げられ、その中では硫酸ヒドロキシルアミンが好ましい。
「キレート剤」の例としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩、エチレンジアミン四酢酸のアンモニウム塩、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸のアルカリ金属塩、ジヒドロキシエチルエチレンジアミン二酢酸のアルカリ金属塩、１，３−プロパンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸のアルカリ金属塩、トリエチレンテトラミン六酢酸のアルカリ金属塩、ヒドロキシエチルイミノ二酢酸のアルカリ金属塩およびこれらの水和物などが挙げられる。好ましいキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸のカリウム塩、エチレンジアミン四酢酸のアンモニウム塩、およびこれらの水和物が挙げられる。その中ではエチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩およびその水和物がさらに好ましい。【００１２】
反応混合物中に金属イオン（例えば、鉄イオン）が多く含まれる場合、ヒドロキシルアミンの急激な分解が起こる可能性があるため、キレート剤の添加は反応温度の制御を容易にする。本発明の製法における反応温度は通常６０℃〜１００℃であり、好ましくは８０℃〜９０℃であり、更に好ましくは８４℃〜８６℃である。【００１３】
「酸」の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸などが挙げられ、その中では、塩酸または硫酸が好ましく、硫酸がさらに好ましい。
（ｂ）の１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸と１，２−ジクロロエタンの第３の混合物には水分が含まれているので、クロルスルホン酸との反応の前に、この混合物から水を留去する操作を行う。
１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸とクロルスルホン酸の反応は、ジオキサン存在下またはジオキサン非存在下で進行する。反応温度は、通常、６０℃〜８０℃である。【００１４】
「１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸のアルカリ金属塩」としては１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸ナトリウム塩が好ましい。
１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸のアルカリ金属塩を生成させるときは、通常、塩基の水溶液が用いられるので、次の塩化ホスホリルとの反応前に、１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸のアルカリ金属塩を含む混合物から水を留去する。
１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸のアルカリ金属塩と塩化ホスホリルの反応には、トリエチルアミンなどの３級アミンを加えるのが好ましい。反応温度は、通常、７５℃〜８５℃である。
「アンモニア」はアンモニアガスが好ましく、反応温度は３０℃〜６０℃が好ましい。【００１５】
（ｆ）の１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドの単離は、反応混合物を濃縮した後、水を加えて撹拌し、結晶を濾取することにより行われる。このとき、１，２−ジクロロエタンと水の混合溶媒から単離した１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドの結晶は純度が高い。
（ｆ）で単離された１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドは再結晶によって純度が高められる。再結晶溶媒としては、例えば、含水エタノール、含水イソプロパノールなどが挙げられ、この中では含水イソプロパノールが好ましく、４５〜５５ｖｏｌ％含水イソプロパノールがさらに好ましい。再結晶するときに１，２−ジクロロエタンを共沸蒸留で除く操作を加えると、１，２−ジクロロエタンの残留溶媒濃度が５ｐｐｍ以下の１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドの結晶が得られる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明方法によれば、中間体を固体として単離することなく目的の１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドをワンポットで製造することができ、しかも残留溶媒の１，２−ジクロロエタンの濃度を５ｐｐｍ以下に抑えることができるため、医薬として有用な１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドを極めて高純度で効率よく製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。生成物の純度は高速液体クロマトグラフ法で測定した。
【実施例１】
【００１８】
１）硫酸ヒドロキシルアミン（４３ｇ）、水（１１３ｍｌ）および２５％水酸化ナトリウム水溶液（５７ｍｌ）の混合物を攪拌した後、これに４−ヒドロキシクマリン（２１ｇ）およびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物（０.４ｇ）を加え、８４℃〜８６℃で４時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却し、これに１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）および水（４３ｍｌ）を加えて攪拌した後、１，２−ジクロロエタン層を除去した。水層のｐＨを６２.５％硫酸で１〜２に調整し、１，２−ジクロロエタン（１２０ｍｌ、１０ｍｌ）を加えて２回抽出し、１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸と１，２−ジクロロエタンとの混合物を得た。この混合物中の１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸の純度は９８％だった。
２）前記の１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸と１，２−ジクロロエタンとの混合物から水を留去した後、この溶液にクロルスルホン酸（１５.５ｇ）を内温が６３℃〜７９℃になるように滴下した。滴下終了後、混合物を６３℃〜７９℃に維持しながら９０分間撹拌した。冷却後、反応混合物に２５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１１以上に調整した。反応混合物中の水分を留去し、１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸ナトリウムと１，２−ジクロロエタンの混合物を得た。この混合物にトリエチルアミン（２.４ｇ）および塩化ホスホリル（１７.５ｇ）を加え、７７℃〜８３℃で６時間撹拌した。冷却後、反応混合物に１，２−ジクロロエタン（８０ｍｌ）を加え、温度を３０℃〜６０℃に保ちながらアンモニアガスを飽和するまで吹き込んだ。反応混合物を濃縮し、水を加えて撹拌後、結晶を濾取、水洗し、１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドの粗結晶を得た。この粗結晶の純度は９６％だった。
３）前記粗結晶を５０％含水イソプロパノールから再結晶し、８０℃で１６時間乾燥して純度９９％の１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドの結晶を得た。
【実施例２】
【００１９】
硫酸ヒドロキシルアミン（３４４.０ｇ）、水（９０４ｍｌ）および２５％水酸化ナトリウム水溶液（４５６ｍｌ）の混合物を攪拌した後、これに４−ヒドロキシクマリン（１６８.０ｇ）およびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物（３.２ｇ）を加え、８４℃〜８６℃で４時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却し、これに１，２−ジクロロエタン（２４０ｍｌ）を加えて攪拌した後、水層を分取した。水層のｐＨを２５％硫酸で１〜２に調整し、析出した結晶を濾取、水洗した。６０℃で１５時間送風乾燥し、１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸（１７０.４ｇ）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００２０】
以上のことより、１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸を出発原料とし、溶媒として１，２−ジクロロエタンを用いること、あるいは４−ヒドロキシクマリンを出発原料とし、溶媒として水と１，２−ジクロロエタンを用いることで、中間体を固体として単離精製することなく、効率よく１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドがワンポットで製造できる方法が提供される。さらに、キレート剤の存在下、水中で４−ヒドロキシクマリンとヒドロキシルアミンを反応させることを特徴とする工業的に有用な１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸の製造方法が提供される。