(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
臨床分析を行う分析器における不良を検出する方法において、
（１ａ）分析器の分析不良に至る恐れがある潜在的エラーを同定し、
（１ｂ）（１ａ）において同定された潜在的エラーの潜在的源を同定し、
（１ｃ）このようにして同定されたエラー源が臨床的に有意なエラーに至る確率を決定し、
（１ｄ）潜在的エラー源に対応した潜在的なエラー検出手段を同定し、
（１ｅ）このようなエラー検出手段を、分析不良の誤検出の確率を低くしながら、エラーを許容できる限界にまで低減するそれらの確率に基づいて選択し、実施する、
各ステップを含む方法。
【請求項２】
エラー検出手段を選択するステップが定量的に行われる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
自動化された仕方で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
線形計画法プロセスを用いて行われる請求項３に記載の方法。
【請求項５】
サンプル希釈を必要とする分析における不良を検出する方法であって、
（１０ａ）流体送出装置にサンプルを吸引し、
（１０ｂ）サンプルを希釈容器に量り取り、
（１０ｃ）希釈剤を該希釈容器に量り取り、
（１０ｄ）（１０ｂ）及び（１０ｃ）の体積を決定し、
（１０ｅ）（１０ｄ）で得られた測定値の十分性を決定し、
（１０ｆ）（１０ｅ）で同定された不十分性を不良と同定する、
各ステップを含む方法を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
更に、
（１１ｇ）試薬を前記希釈容器に量り取り、
（１１ｈ）（１１ｉ）サンプルと希釈剤と試薬との合計の体積、又は（１１ｉｉ）サンプルと希釈剤との合計の体積を決定する、
各ステップを含む請求項５に記載の方法。
【請求項７】
コンピュータとインターフェースをもつコンピュータプログラムによって実施される請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一連の臨床分析を行う分析器に関する。
【０００２】
【従来の技術】
自動分析器は、臨床検査室における設備である。以前は相当な人手を必要とした分析が、現在では大部分、サンプルを分析器に充填し、所望の試験を行うように分析器をプログラムし、結果を待つというやり方で処理されている。使用されている分析器及び方法の範囲は多岐にわたっている。いくつか例をあげると、終点反応分析や反応速度分析などの分光測光吸収率分析、比濁測定分析、ネフェロメトリ分析、放射エネルギ減衰分析（本明細書と一体のものとして参照される米国特許第４，４９６，２９３号及び第４，７４３，５６１号で記述されているようなもの）、イオン捕獲分析、熱量測定分析、蛍光測定分析、電気化学的検出システム、及び免疫分析がある。これらの方法の一部又は全部は、古典的なウエットケミストリ、イオン特異的電極分析（ＩＳＥ）、薄膜形態の「ドライ」ケミストリ、ビード及び管形態又はマイクロタイタプレート、及び磁性粒子の利用によって行われる。米国特許第５，８８５，５３０号は、ビード及び管形態で免疫分析を行う典型的な自動分析器の作動を理解するのに有益な記述を提供しており、本明細書と一体のものとして参照される。
【０００３】
分析器のタイプ及び分析方法は多岐にわたっているが、多くの分析器はいくつかの共通な特性及び設計特徴を共有している。明らかに、いくつかの測定はサンプルについて行われる。このためにはサンプルを、測定方法に適した形で載置する必要がある。従って、たいていの分析器にサンプル操作システム又はメカニズムが見られる。ウエットケミストリ装置では、一般に、サンプルを分析器内のカップ又は管などのサンプル容器に入れ、一定量を反応キュベット又は他の何らかの反応容器に分けることができるようにする。ポンプ、弁、パイプや管といった液体移送ラインなどのフルイディックス（流体素子）を用い、多くの場合、圧力又は真空で駆動されるプローブ又はプロボシスを用いて、予め定められた量のサンプルをサンプル容器から反応容器に量り取って移す。反応容器に希釈剤を加えるのにも、サンプルプローブもしくはプロボシス、又は別のプローブもしくはプロボシスがしばしば必要であり、特にサンプル中に比較的多量の分析物がある場合に必要である。一般に、使い捨てでない計量プローブを清浄にするために、洗浄溶液及び洗浄プロセスが必要になる。洗浄液及び希釈剤を正確に計量するために、ここでもフルイディックスが必要である。
【０００４】
サンプル調製及び送給の他に、測定のためにサンプルに対して行われる処置として、試薬、基質又はその他の物質であって、サンプルと結合して何らかの認められる事象、例えば蛍光や光の吸収を生ずるものを加えることがしばしば必要になる。しばしば、いくつかの異なる物質をサンプルと結合させて初めて、検出できる事象に到達する。特に免疫分析では、複数の試薬と洗浄ステップが必要になることが多い。試薬操作システム又はメカニズムがこれを遂行する。一般に、これらの計量システムでは、残余繰り越しを回避するために洗浄プロセスが必要である。ここでもやはり、フルイディックスがその作用を実行するための中心的な要素になる。
【０００５】
よく見られる他のシステム要素としては、何らかの刺激源ならびに刺激を検出するメカニズムを含む測定モジュールがある。そのような装置としては、例えば、単色光源及び熱量計、反射率計、偏光計、及び光度計がある。たいていの最新の自動分析器は、また、分析器の作動を監視し報告されたデータを報告するための洗練されたデータ処理システムを備えている。多数のサブシステム、例えば、試薬クーラシステム、培養器、及び試薬及びサンプル輸送システムもすでに述べた主なシステムカテゴリのそれぞれに含まれていることが多い。
【０００６】
分析不良とは、本明細書でこの用語が用いられる場合、分析結果が得られ、それが信用できるが許容できないほど不正確であり、唯一の臨床データの源としてそれを用いた場合には不適切な臨床的選択（即ち、治療）に導くような場合を言う。不正確さ、又は精度の低下は、ほとんど終わりのないリストができそうなほど多くの要因の結果として、例えば機械的なノイズあるいは非効率的なプログラミングプロトコルによって起こり得る。その多くは比較的対処し易い。しかし、分析物の濃度がしばしばμｇ／ｄＬ、ｎｇ／ｄＬ、あるいはｍｌＵ／Ｌという領域で測られるようになると、サンプル及び試薬操作システムと、サンプル及び試薬操作システムに影響を及ぼす補助システム及びサブシステムに細心の注意を払わなければならない。サンプル及び試薬操作システムは、少量の液体の正確かつ精密な輸送を必要とし、従って一般に、サンプル及び試薬プローブに見られるような非常に細い管や容器を組み込んでいる。たいていの装置はいくつかのユニークな流体送出システムを同時に総合的に作動させる必要があり、それらはどの一つをとってもハードウエア／ソフトウエアシステムの多数の部分の正しい働きに依存している。これらのハードウエア／ソフトウエアシステムのいくつかの部分には、低い確率で起こりうる不良モードがある。このようなプローブの故障又は詰まりが、ひどく間違った不正確な結果を生じ、分析不良の原因になる恐れがある。同様に、洗浄手順に欠陥があると、残余が繰り越されるエラーを生じ、多数のサンプルに関する多数の分析結果で誤った読み取り値を与える恐れがある。これは、送給容器（例えば、プローブ又はプロボシス）に分注された流体が付着することで起こりうる。あるいはまた、容器が試薬又は希釈剤に接触する場合、それが過剰な希釈に、従って、過小に報告される結果につながる恐れがある。分注された流体に空気その他の流体が同伴されると、分注された流体の量が仕様量に満たなくなるかもしれない。分注された流体の量と見なされたものの一部は実際には同伴された流体であるからである。
【０００７】
不良を改善する一つの方法は、システムエラーを検出することである。検出されれば、許容できない結果には適切に対処したり、あるいは廃棄したりすることができ、不適切な臨床的選択を回避することができる。装置に、エラーメッセージを出させたり、信頼できない結果を廃棄させたり、サンプル分析をそれ以上処理することを止めさせたり、追加の確認分析を行わせたり、あるいは機械的／ハードウエアシステムにより又はエラーに対処するソフトウエアで駆動される手順によって、装置の診断を行わせたりすることができる。例えば、液体レベルセンサを用いてキュベットに入れられたサンプルの量が分析を行うのに十分かどうかを検出することが、よく行われる。その場合、キュベットの内容量がシステムソフトウエアのアルゴリズムに取り入れられる。もしもそれが予め定められた所定レベルに達しない場合、そのアルゴリズムは装置に、分析を続けないように指示し、サンプルの量がそのサンプルについて要請された試験を行うのに不十分であるというメッセージを発することを指示する。
【０００８】
実際、十分な努力を払えば、標的の不良モードに取り組むための一連の可能な検出スキームを考えることは可能である。可能な検出スキームの組の中で、いろいろな程度の堅牢さ、又は不良モードを検出する確率を利用できる。検出閾値を全ての不良を捕捉できる高さに設定すると、不良でない多くの場合にも捕捉する恐れがある。これはシステム信頼性及びコストの点で深刻な問題である。救急処置室という環境では、結果を速やかに報告できないことは患者を危険にさらすことになりかねない。このように、不良モード、及び各不良モードに対する一連の可能な検出スキームを決定できるが、各検出スキームを実施することは許容できないというジレンマが生ずる。不良率を許容できるレベルにまで減らし、許容できる結果が廃棄されるという付随する危険性が低レベルであるような不良検出モードの適切な組み合わせを選ぶことは、このように難しい課題である。
【０００９】
米国特許第５，６４６，０４９号は、自動分析器における作動をスケジュールするシステムを記述している。分析スキームにおけるいろいろなステップ（例えば、ピペット操作及び洗浄ステップ）を系列化することによって残余繰り越し及び汚染の源を分析し、その影響が極小になるように対処する。ソフトウエアは、繰り越し又は汚染が起こりそうな場合を、スケジュール作成ソフトウエアによってスケジュールされた先行及び後続のピペット操作ステップに基づいて同定するマトリクスを定める。装置及び方法は、先行及び後続のピペット操作ステップに対応するマトリクスからの値に基づいて、分析システムに適切な洗浄特性で応答させて、望ましくない繰り越しや汚染が起こりそうなときにはその可能性を排除する。マトリクスは、或るステップが繰り越しなどのエラーを生み出しそうかどうかを判定する。そのようなエラーが起こる確率、あるいはそのエラーが特定の臨床的な重要性を帯びる確率、又はエラーの拡がりは一切定量化されない。言い換えると、潜在的なエラー源は、個別の事象として取り上げられ、複合的な影響をもつものとしては取り上げられていない。
【００１０】
ＦＤＡの医療装置品質システム規制の下で、診断設備の開発業者は、システムの危険性を同定しランク付けし、確率及び重大性を評価し、高レベルの危険を軽減し、新しい軽減された危険レベルを定量化するというプロセスを踏まなければならない。危険分析、並びに故障モード及び影響重大性分析が、業界でよく用いられているツールである。システムの再設計によって危険の確率を、発生の可能性がほとんどないというレベルにまで減らすことができるかもしれない。しばしば、不良の発生を検出し、その発生と関連した結果を報告させないようにするシステムを追加することが必要になる。
【００１１】
診断装置業界の典型的なやり方は、特定不良モードを検出する検出システムを設計することである。ときには、検出システムは複数の不良モードを検出することもあるが、そのような状況は意図したものというよりは幸運によるものであることが多い。不良モードの結果が前に定義した分析不良である場合、検出システムは非常に高いレベルの有効性に同調していなければならない。この同調は、通常、重大な困難に導く。
【００１２】
第一に、この検出システムは、よいかもしれない結果を廃棄させる可能性がある。監視される多数のパラメータ、例えば距離、体積、電圧の分布は、そのパラメータの目標点が望ましくは分布の中心にもつ正規ガウス分布を示すことになりそうである。普通のシステムでは、パラメータは設定された点のまわりで標準偏差のプラス又はマイナス３又は４倍変動しても最終結果に悪影響を及ぼさない。検出システムはまた、固有の測定誤差又はノイズを有し、同じパラメータを反復測定しても、分布の中心が、望ましくは、そのパラメータの所望の検出限界にある正規分布が生ずる。ほとんど全ての場合に、検出システムはそのパラメータに影響を及ぼさずにその機能を果たさなければならない。例えば、体積測定は流体を汚染せずに行われなければならないし、温度測定は監視している物体の温度を変化させてはならない。また、検出システムは、装置の時間とコストの範囲内で働かなければならない。これらの制約による正味の結果として、測定誤差が望ましいものよりもかなり大きくなる可能性がある。言い換えると、検出システムが示す正規分布が広くなる。パラメータ設定点に対する検出限界の位置によって二つの正規分布がオーバラップするようになると、二つの曲線の交点の下にある部分が、正当な結果を与えるかもしれないパラメータが検出システムによって廃棄される場合を表すことになる。検出システムで高度の有効性を達成するために支払うコストは、廃棄されるよい結果が多くなるということである。
【００１３】
第二に、偽のポジティブ、即ち、よい結果が廃棄されることに関して多重検出システムの累積効果は加算的である。或る診断装置内の検出システムの数が多いほど、偽のポジティブの数も多くなる。重要な不良モードがそれぞれ別々に検出システムを備えるとすると、検出システムの総数が大きくなる。多くの場合、或る特定不良モードの検出システムは追加のハードウエアを必要とする。これはコストを増大させ、更に装置の信頼性を低下させる。
【００１４】
第三に、もう一つの考慮要因は高度に有効な検出システムを開発するコストである。例えば、ある検出システムが９９．９％以上の有効性を達成したことを検証するには、４６００回を超える試験を行って、評価されているエラーがないことを確かめなければならない。好ましくは、この試験は多数の装置で行うべきであろう。高度の有効性を検証することは、費用と時間を考えると実際的ではない。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
各不良モードに個別に取り組むのではなく、他の何らかの仕方で高い検出効率を達成することが極めて望ましいということが理解できるだろう。
自動臨床分析器の正確さ及び精度は、サンプル及び試薬操作システムの改善の協力効果を考慮し、それらのシステムの構成要素においてこの改善を実施することによって、向上させることができる。このようなアプローチは、また、既存プロセス（例えば、プローブ洗浄ステップ）の最適化ではエラーの確率や程度を必要とされるほど減少させることができない場合に、エラーを減少させる新しい作用を示唆する。また、多重エラーの確率又は程度に対して従来なかったような操作でもっと良く対処できそうな場合に、そのような新しい操作を示唆する。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、臨床分析を行う分析器における不良を検出する方法にある。分析器における分析不良を生ずる恐れのある潜在的エラー、及びその潜在的源が同定される。このように同定されたエラー源が臨床的に有意なエラーを生ずる確率も決定される。潜在的エラー源に対応した利用可能な検出手段が同定され、あわせて、このようなエラー検出手段の組み合わせが、付随する分析不良の誤検出の確率を低くしながら、エラーを許容できる限界にまで低減するそれらの確率に基づいて選択され、実施される。選択された各手段はエラー源に対処するために選ばれた他の手段から機能的に独立しており、同じ固有手段の誤検出をすることがない。
【００１７】
本発明の別の観点は、流体計量不良を検出する方法にある。この方法では、流体を分注する流体送出装置に流体を速やかに勢いよく供給して供給された流体により短寿命の泡が形成されるようにされる。容器内の泡の高さが感知され、それを用いて、分注された流体の体積が決定される。次に、分注された流体の体積を評価してその十分性を決定する。体積が不十分な場合は流体計量不良として記録する。好ましくは、流体送出装置はプローブ又はプロボシスである。
【００１８】
本発明の別の観点は、サンプル希釈を必要とする分析における不良を検出する方法にある。この方法では、サンプルが流体送出装置に吸引され、次にカップなどの希釈容器（あるいは、本明細書全体にわたってウエルとも称される）に量り取られる。希釈剤が希釈容器に量り取られる。次に試薬も希釈容器に量り取られる。サンプルと希釈剤との合計の体積、又は、サンプルと希釈剤と試薬との合計の体積が決定される。この体積が分析を行うのに不十分であれば、不良と同定される。
【００１９】
本発明の別の観点は残余繰り越しのない流体送出及び検証装置にある。この装置は、中空の容器であり、この容器を通って流体を吸引できる。容器の端は断面が非円形であり、変換器と接触している。容器の端は残余繰り越しを生じにくい形状及び寸法になっている。容器は、分注される流体と接触したことを、変換器を介してレベル決定装置に伝達できる材料から形成される。好ましくは、容器の端は切欠きのある歯になっており、装置はプローブ又はプロボシスである。
【００２０】
本発明の更に別の観点では、残余繰り越しのない流体送出及び検証装置が容器内の流体レベルを測るのに用いられ、必要に応じて流体を容器から吸引し、また、サンプル及び試薬の体積、洗浄剤の体積、洗浄液の残留レベル、及び信号試薬の体積を検証することができる。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明は、臨床分析を行う分析器の不良を検出する方法及び装置に関する。同じ不良モードの検出のために複数の検出スキームが同定される。従って、ある不良モードが検出されないためには、個々の検出確率を有する、直列配置された複数の検出スキームを通過しなければならない。その不良モードが検出スキームの組み合わせを検出されずに通過する確率は、関連する各スキームについて１から検出確率を引き算した結果を掛け合わせたものになる。同じ不良モードを標的にした複数の検出スキームの相乗効果を利用することによって、堅牢な検出システムを実現するのに個々の検出スキームが極めて堅牢である必要はなくなる。同時に、適切に実行された機能を誤って不良と判定することがないように、検出スキームの組み合わせを選ぶことができる。
【００２２】
一般事項として、分析器はまず、構成要素のシステムに概念的に分類され、適当であれば、それらのシステムが更にサブシステムに分類される。システム及びサブシステムは協同して働いて個別機能を実行する論理カテゴリである。これらには、例えば次のものが含まれうる。上述したサンプル及び試薬操作システム、測定システム（これは更に、試薬−サンプル結合を刺激するシステム、及びそのプロセスで発生する信号を読み取るシステム（例えば、光度計）を含んでもよい）、データ処理システム（これは品質管理システム又はサブシステム（例えば、統計解析及び報告アルゴリズム及びデータベース）を含んでもよい）、試薬処理及び貯蔵システム、培養器などの反応準備及び処理システム、ロボット制御システム、通信システム（モデムなどの構成要素を含む）、上述したシステム内の又は別個の内部診断システム、キュベットやカップなどいろいろな消耗品を生産し処分するための消耗品準備及び処理システム、及び洗浄液送出システムなどその他の補助システム。
【００２３】
図１は、本明細書で取り上げた好ましい臨床分析器の構成要素を示す。この分析器は、ホルモン、ビタミン及び関連化合物、感染症マーカ、癌マーカ、治療薬モニタリング、薬剤乱用分析を含む分析物や、自動酵素免疫分析（ＥＩＡ）による分析が可能なその他の分析物のＥＩＡを行うように設計されている。本発明を更に理解し易くするために、システムの作動をサンプルの分析方法に関しておおまかに記述する。もちろん、記述される分析器は例示的なものに過ぎず、本明細書で記述され特許請求の範囲の欄に記載される方法は、臨床分析器の分野で一般的に適用可能なものである。
【００２４】
図１は、試薬管理システムと、分析器の他のシステムとの関係を示し、図２は、このシステムの部分をもっと詳しく示している。この明細書を通じて参照数字は、そのような構成要素が示されているどの図にも適用される。
【００２５】
試薬管理システムは、分析器のデータ処理メカニズムへ入力するために試薬を走査し、試薬プローブ１００によって、試薬を計量して反応容器（例えば、図３に示され以下で説明されるウエル１３５）に分注する。試薬パック１０５はシステムの外部にあるが試薬管理システムによって操作される構成要素である。これら試薬パックは免疫分析を行うのに必要な試薬を収容するように構成されている。普通、これら試薬パックは、分析物と結合して反応容器への付着を可能にする一種類以上の抗原又は抗血清化合物を含んでいる。好ましくは、試薬パック１０５は、分析に適当な容積及び形状の反応ウエルなどの反応容器を、バネで装着される形で備えるように構成される。好ましくは、試薬と相補的な物質がコーティングされた０．３５ミリリットルの円錐形ウエルが反応ウエルとして用いられる。分析化学の一部として分析物が結合するビオチン化された抗原又は抗体によって結合を容易にするために、ウエルのコーティングには、ストレプトアビジンなどの物質、及び／又は、免疫化学的分析に有用な他の物質が含まれうる。
試薬管理システムは、いくつかのサブシステム及び構成要素を含む。自動充填ステーション１１０は、チェーンとスプロケット、ベルトとプーリ、ギア列、連結ベルトメカニズム、爪リンクなどの機械的リンクの従動列、などの適当な駆動メカニズムによって試薬パックを試薬供給サブステーション１１２まで往復させる。好ましくは、外転円ギアシステムが用いられ、このギアシステムでは、試薬パックの形に対応したスロット付きライニングにギア付きリングが取り付けられている。その場合、試薬パックはサブステーションの可動部分に沿ってスロットに挿入され、リングの内側のピニオンによって円運動で駆動される（図２に、仮想線で概略が示されている）。このようにして、試薬パックをアクセスできる形で貯蔵し、適当な位置に回転させて試薬管理システムによる吸引及び分注を行うことができる。試薬管理システムは更に、試薬の機能的条件に応じて試薬供給サブステーションの内部を（普通、３から１５℃、好ましくは４から１０℃に）冷却する試薬供給クーラ１２０を備えている。このようにして、試薬供給クーラ１２０は、試薬及び反応容器を適当な湿度及び温度に保つ。試薬ウエル往復装置１２５は、ウエルを引き出し、処理システムの外側リング２５０内に配置する（図６参照）。ウエル１３５は、試薬ウエル往復装置１２５と協調して機能するウエルディスペンサ１７５の一部を備えた引き出し装置（図示せず）によって、（好ましくは、試薬パック内の）それらの貯蔵区域から引き出される。これは、一端にウエルの形に対応した枝を有する油圧プランジャなど、適当などのようなメカニズムを用いてもよい。好ましくは、ウエルを一旦把持すると装置の或る部分に移動させてそこでサンプル及び／又は試薬を満たすことができるように、このメカニズムは回動自在になっている。
【００２６】
試薬計量サブシステムは、試薬プローブ１００が移動可能に取り付けられた試薬計量アーム１４５を備えている。試薬又は希釈剤を反応容器に分注する位置に試薬プローブ１００を位置決めできるように、試薬計量アーム１４５は回動自在になっている。試薬プローブ１００は、試薬及び／又は希釈剤を吸引し、輸送し、反応容器に分注する。試薬プローブ１００は一般に、垂直方向にも移動して試薬に浸かったり反応容器（ウエル）の付近に下降したりするように構成されている。これは、ギア列とステップモータ、ベルトとプーリ組立体、空気式又は油圧式のリフトなど、垂直運動を実現するどんな周知のメカニズムによって行ってもよい。細かいステップ（垂直運動１ｃｍあたり少なくとも約３９０ステップが望ましい）のステップモータにラック及びピニオン駆動装置を接続したものが垂直運動を制御するのには好ましいメカニズムである。回動が必要な場合にも、細かいステップのステップモータがやはり好ましく（一般に、プローブ又はプローブアームを回転させるのに用いるシャフトの１回転あたり少なくとも約１７２０ステップが望ましい）、ピニオンは回転されるシャフトの外径を形成するか又はそれに取り付けられている。ステップモータの制御、従ってプローブとメカニズムの運動の制御は当業者には周知の方法、例えば本明細書と一体のものとして参照される米国特許第５，６４６，０４９号に記述されている方法によって遂行される。
【００２７】
作動時には、試薬プローブ１００は、弁、ポンプ、管などからなるフルイディックスとの接続によって流体を吸引し、分注する。好ましくは、流体は真空によって充填され、真空の解除又は加圧によって放出されうる。試薬計量作用がいろいろな試薬の吸引及び分注作用を含むときはいつでも、試薬計量プローブが、分析の或るステップからの試薬の残余をその分析の別のステップに、又は別の分析に繰り越さないように洗浄ステップを含むのが望ましい。これはわずかな不正確さを防止するのに役立つ。洗浄ステップでは、各試薬成分を送出した後のプローブに洗浄液が勢いよく供給される。従って、試薬プローブ１００は、フルイディックシステムを介して洗浄液にも接続される。プローブ１００は、真空又は圧力によって洗浄流体を充填し分注できる。図４に示されているように、試薬プローブ洗浄ステーション１６５は、プローブ１００に対し、洗浄ステップを実行するために囲われた空間を提供する。作動時、プローブは洗浄ステーションの洗浄シリンダ１７５内に下降され、洗浄流体がプローブを通って洗浄シリンダ１７５に流し込まれ、出口ポート１６０を通って排出される。洗浄流体は、また、プローブの外側を洗浄するために入口ポート１７０を通っても流し込まれる。洗浄作用の改良及び試薬計量検証におけるその新たな利用については以下で更に述べる。
【００２８】
次に図５と図１を合わせて考えて、サンプルを適当な反応容器（好ましくは、ウエル１３５）に充填して計量するサンプル操作システムについて説明する。サンプル操作システムはまた、試験管などの患者サンプル容器に付けられうるバーコードを読み取るバーコードリーダ２００を介し、データ処理システムへの入力作用も提供することができる。サンプル操作システムは、また、いくつかのサブシステム及び構成要素を含んでいる。サンプル供給サブシステムは、上述したようなサンプル識別データを入力するためのバーコードリーダ２００と、サンプルトレイコンベヤ２０５と、一つ以上のサンプルトレイ搬送装置２１０と、サンプル位置決め装置２１５とを備えているサブシステムであり、このサンプル位置決め装置２１５はサンプル位置決め装置２１５に隣接する（即ち、以下で述べるようにプロボシス２３０を下降させる位置の）サンプル計量ステーションにサンプルを移動させる。
【００２９】
サンプルトレイコンベヤ２０５は、容器を移動させるためのどんなコンベヤシステムであってもよく、磁気ドライブに吸い付く磁性又は鉄製構成要素を有するサンプルトレイ搬送装置２１０の上部にカルーセル２２０を推進する電気的又は磁気的に可動な磁気ドライブを用いることができる。又は、サンプルトレイコンベヤ２０５は、モータで駆動されるチェーン及びスプロケットメカニズム、爪リンクなどの機械的リンクの従動列、ベルト駆動システムなどを備えてもよい。好ましいサンプルトレイコンベヤは、楕円形軌道磁気駆動システムである。このシステムでは、サンプルトレイは好ましくは、磁気吸引力を受ける小片を有する搬送装置２１０の上部に位置するカルーセル２２０である。これによって、楕円形軌道の周縁を回って磁場がサンプルトレイ下方の位置から回転することにより、サンプルトレイが楕円周りを移動可能になる。この形態では、サンプルトレイの外径にギアを設けて、バーコードリーダ２００に隣接する（又は、楕円形軌道外側の周りの他の何らかの好適な場所にある）位置決め装置２１５などのギア付き部品によりトレイが自身の中心軸線回りに回転できるようにしてもよい。
【００３０】
サンプル計量サブシステムは、プロボシス２３０によってサンプルを吸引し、反応容器に分注する。好ましくは、プロボシスとその関連する計量アーム２４５とは、上述の試薬計量アーム１４５と同様な構成である。サンプルを吸引し分注することができる使い捨てチップ（図示せず）をプロボシスに取り付けてもよく、好ましくはこのチップはサンプルの吸引、送出の度に処分される。チップは好ましくは、円錐の頂点が下を向いている円錐形である。適当なロボットコマンドを用いてプロボシスをチップ上に位置決めし、力によって（プロボシスをチップの開いた部分に打ち出して）チップを一時的に取り付ける。便利なように、備品のチップをチップ供給カルーセル（図示せず）に保持しておいてもよい。同様に、プロボシス駆動装置をその行程の最上位置まで上昇させ、エゼクタスリーブ（図示せず）を起動してチップを取り外すことができる。一般に、使い捨てチップはポリエチレン又はポリプロピレンなどの成型サーモプラスチックからなる。このようなチップによって、サンプルとプロボシスの一端とが直接かつ繰り返し接触することが避けられる。
【００３１】
作動時に、サンプル計量サブシステムは、試薬計量システムと同様に機能する。サンプルカルーセル２２０に充填されたサンプルはプロボシス２３０が到達できる位置まで駆動される。プロボシスに使い捨てチップを装着した後、システムはプロボシスをサンプル容器の真上まで枢動させる。次に、プロボシスはカルーセル上の管などの容器内に下降され、そこで、分析を行うのに十分な量のサンプルを吸引する。次に、プロボシスは外側リング２５０（図６）にあるウエルの真上の位置まで枢動され、そこでサンプルが分注される。試薬をウエルに分注する前にサンプルをウエルに分注することが好ましい。次に、そのプロボシスを用いてウエルへのサンプルの計量が適切だったかを検証することができる。これは、プロボシスにサンプル計量アーム２４５の光センサなどのセンサを装着することによって行われる。このセンサ（図示せず）は変換器（図示せず）及びデータ処理システム６００と通信する。好ましくはセンサは、当業者には公知のように、圧力差、容量、又は反射されるエネルギによってサンプルのレベルないし液位を検出する。光センサを用いてプロボシスを正しいホームポジションに戻すこともできる。上述のように、サンプルを計量し測定した後、好ましくは試薬がウエルに分注される。サンプルを収容しているウエルに試薬を部分的に混合させるのに十分な速度で分注することによって、サンプルと試薬とが混合される。それ以上の混合は、培養器リング２５０及び２５５を急変する速さで動かすことによって行われる。
【００３２】
いくつかの分析にはサンプルの希釈が必要である。そのような場合、サンプルはまず希釈容器に量り取られる。この希釈容器は好ましくは、前述のウエルと実質的に同様なものであるが、一般に、試薬で、又は加えられた試薬が付着するようなその他の物質で処理されないという点が異なっている。即ち、これらウエルは関心がある免疫化学反応に関して機能的に不活性である。他の分析と同様に、サンプルを計量するのにプロボシス２３０が用いられる。希釈作用の間、希釈ウエルが外側リング２５０内に配置される。試薬プローブ１００で希釈剤を計量し、希釈ウエルに分注する。サンプルを加えた後で希釈ウエルに希釈剤を加えることが好ましいが、何らかの成分の前又は後に加えることも可能である。また、あまり望ましくはないが、サンプルを加える前、又は希釈剤を加える前に試薬を加えるように分析を構成することも可能である。希釈剤を加えた後、プロボシス２３０内に試薬とサンプルを吸引し、組み合わされた流体を再びウエル１３５に分注して戻すことにより、希釈剤及びサンプルが混合される。吸引及び分注作用によるこの混合プロセスは「スイッシュミキシング」と呼ばれている。不良検出で用いられるスイッシュミキシングのいくつかの観点の変更は以下で更に説明される。混合が完了すると、プロボシス２３０は希釈されたサンプルを吸引し、分析を完了すべく外側リング２５０上の反応容器（ウエル）に分注する。
【００３３】
処理システムでは、サンプル、試薬、及び（オプションとして）希釈剤を入れた反応ウエルに、培養された信号試薬が混合される。サンプル分析物及び試薬（単数又は複数）の反応による化学発光又はその他の適当な信号発生も、このシステムで読み取られる。ウエル洗浄アーム３１０及びウエル洗浄プローブ３１５がウエル洗浄サブシステムの主要構成要素であり、このサブシステムの機能はウエルを洗浄し、サンプル及び未結合試薬（分析物は試薬と共に反応容器に結合し、これら試薬は後に読み取られる信号を発する）を除去することにある。リング２５０，２５５は培養器３００内部にある。リングは好ましくは、自動充填ステーション１１０について述べたのと同様な、独立かつ同心の、エピセントリックなギアリングである。このような構成はピニオン２５７によって駆動できる。凹部２５６がリングの曲線に沿って適宜配置され、これら凹部内に反応ウエルや希釈ウエルを置くことができる。培養器３００内で温度及び湿度は、行なわれている分析に対し適当な温度に、適当な時間だけ制御される。培養時間は分析毎に異なってもよく、データ処理システムの制御下にある。
【００３４】
ウエル洗浄サブシステムに話を戻すと、適当な培養の後、ウエル洗浄プローブ３１５（これは、試薬プローブ１００と同様な構成であるのが好ましい）を操作して、サンプル及び未結合試薬を反応ウエルから吸引して反応ウエルの外に分注し、次に洗浄液をウエルに分注し、吸引し再び分注する。即ち、この時点までに反応ウエル内では、試薬と分析物とが反応してウエルに付着している。ウエル洗浄アームは、未反応物質、及び／又はサンプル読み取りの妨害となりそうなものを除去する。
【００３５】
また、未測定物質が反応容器に付着し、容器の内容物が更に処理されたり何らかの読み取りにかけられたりするようにこの装置を構成してもよい。このような場合、これらの物質又は内容物を吸引して別の容器に分注しなければならないことになる。
【００３６】
ウエル洗浄が完了すると、ウエル洗浄アーム３１０は、移動可能に取り付けられたウエル洗浄プローブ３１５を、サンプル及び未結合試薬を吸引し洗浄液を反応容器に分注する位置に移動させる。一般に、ウエル洗浄プローブ３１５が反応容器の外に持ち上げられると洗浄液が分注される。信号試薬サブシステムは、信号試薬アーム４１０と、信号試薬プローブ４００と、信号試薬（パック）４２０と、充填装置（プライム）／ポンプ組立体４１５とを主要構成要素として備えている。信号試薬アーム４１０に移動可能に取り付けられた信号試薬プローブ４００（これはすでに述べた他のプローブと同様な構成であることが好ましい）は、信号試薬パック４２０から信号試薬を吸引し、ウエルへ輸送し、分注する。この目的のために、信号試薬アーム４１０が充填装置・ポンプ組立体４１５に取り付けられている。信号試薬は、反応した試薬／サンプル組み合わせ体と組み合わされると信号を発生する成分（例えば、ルミノール誘導体）を含む組成物である。光度計５００は、光電子増倍管５２０と通信する光ファイバ束５１０を備え、この光ファイバ束は更にデータ処理システム６００に接続されている。作動時には、光ファイバ束５１０は、試薬、及びオプションで希釈剤が混合されているサンプルの上に位置決めされる。反応する試薬／サンプル組み合わせ体が発する化学発光信号は光電子増倍管に伝送され、この光電子増倍管は光信号を、従来式のディジタル技術による処理のための電気信号に変換する。内部標準（図示せず）を用いて光度計５００を校正するようにしてもよい。
【００３７】
データ処理システム６００は、システム及びサブシステムの機能を調整し、システム診断を行い、計器を校正し、結果を記録し、結果を分析するために用いられる回路集積アレイないし配列体である。データ処理システム６００にはマイクロプロセッサなど周知の処理装置が含まれ、いくつかの外部の処理システムとも電子通信されうる。データ処理システム６００を例えば構内情報通信網（ＬＡＮ）を通して他の分析器と連結していくつかの異なる分析（その一部はここで記述されている装置では行われない）について、試験のスケジュールを組み、結果を編集し報告するようにできる。
【００３８】
いくつかの他のシステムは、本発明の装置の一次的機能に対しては付随的なものである。これら他のシステムには、洗浄流体を貯蔵し分注する供給センタ７００が含まれる。これら洗浄流体はポンプで圧力をかけた大きな容器に貯蔵することができる。管、ポンプ、弁などの適当なフルイディックスを用いて、洗浄液が作業用ボトルに移される。この作業用ボトルは、システムの一つ、例えば試薬管理システムに注入する前に、洗浄液に他の液を混合するのに用いることができる。ここでも、正の力又は真空を発生するポンプを用い、適当なフルイディックスを介し流体を移動させることができる。一般に、流体が分注される位置の前で一つ以上のフルイディックスラインにミクロフィルタなどのフィルタを配置して当該分注装置までの途中で流体がガス抜きされるようにしている。これは、フィルタにおける圧力勾配の結果として起こるものであり、流体を計量する正確さと精度の改善につながる。
【００３９】
まとめると、分析は次のように行われる。行われるべき分析に対し特定の試薬を入れた試薬パックが自動充填ステーション１１０に充填される。次に、試薬パックが試薬供給カルーセル内の試薬供給サブステーション１１２に往復させられる。サンプル管がサンプルカルーセル２２０に充填され、サンプルカルーセル２２０がサンプルコンベヤに載置される。サンプルコンベヤ２０５はサンプルカルーセルを位置決め装置２１５まで移動させ、位置決め装置はサンプルトレイを回転させてバーコードリーダ２００が各サンプル管の識別データを、試験の割り当て及び結果報告の準備のためのデータ処理システム６００に入力できるようにする。サンプル計量アーム２４５はプロボシス２３０をサンプル管の上の位置に移動させる。プロボシス２３０（及び取り付けられたチップ）は次に、管内へ下降されて１０〜８０マイクロリットルのサンプルを吸引する。次に、吸引されたサンプルについて行われるべき分析に対応する試薬パックが、ウエルディスペンサ１７５の下に移動され、そこでウエルがウエル往復装置１２５に押し込まれ、次に培養器３００内の外側リング２５０に押し込まれる。次に、外側リング２５０はプロボシス２３０の下の位置まで回転される。サンプル計量プローブ又はプロボシス２３０は次に、ウエルの上の適当な位置まで回転され、１０〜８０マイクロリットルのサンプルを、行われるべき分析に対応するウエルに分注する。試薬計量アーム１４５によって適当な位置にまで動かされている試薬計量プローブ１００は、試薬パックの上方の位置にある。次に、２０〜１６０マイクロリットルの試薬（単数又は複数）が吸引される。次に、外側リング２５０が試薬計量プローブ１００の下の位置まで回転される。次に、試薬計量プローブ１００をウエルの上の適当な位置まで回転させて吸引した試薬を行われるべき分析に対応するウエルに分注する。次に、ウエルを培養器３００内の外側リングで、行われるべき分析に応じた或る時間だけ回転させてから、往復装置２６０によって内側リング２５５の或る位置まで移動させる。ウエル洗浄プローブ３１０は洗浄液を分注し、未結合試薬及び洗浄液を吸引し、システムフルイディックスを介し洗浄液を排出する。洗浄されたウエルが、信号試薬を信号試薬プローブ３１５によりウエルに分注できる位置に位置するように、内側リング２５５を回転させる。信号試薬アーム４１０は、信号試薬プローブを次に吸引される信号試薬の上の位置に移動させる。次に、プローブが分注される位置にあるウエルの上方の位置まで移動される。次に、このウエルが５分間培養され、光度計５００にアクセスできる位置まで回転され、光度計は一種類以上の化学発光放射を読み取り、信号を光電子増倍管５２０によって電気信号に変換し、その読み取り値をデータ処理システム６００に伝達する。次に、データ処理システムが信号を用いて臨床結果に到達しそれを伝達する。次に、ウエルを処分する。
【００４０】
一旦分析器がシステム及びサブシステムによって概念的に分類されると、それぞれの内部で潜在的なエラー源が同定される。即ち、実際に起こる又は起こり得る問題がシステム内部の実際の又は可能性のあるエラー源と連結される。例えば、分析において有効でない量の試薬が用いられた場合、不良が発生する恐れがある。このような事象の原因としては、例えば試薬プローブの閉塞、フルイディック構成要素の詰まり、空の又は空に近い試薬パックを検出できなかったこと、流体上部に形成された泡による流体のレベルの誤検知、吸引又は分注の際の分注システム配列の不正確さが含まれうる。
【００４１】
次に、不良への寄与の程度が可能性のある各原因に関連付けられるように、これらの原因の各々の影響を定量化する。例えば、完全に閉塞した試薬プローブは完全な不良を生じ、一方、漏れのあるポンプは試薬の正確な分注作用に０〜５０％の影響しか及ぼさない。同様に、可能性のある各原因の確率が定量化される。これは、使用データを評価することによって、又は可能性のある原因と同定された構成要素の機能を反復試験することによって行われる。例えば、試薬プローブの閉塞頻度を決定するために必要な、統計的に関連ある試薬吸引の発生回数を決定し、次に実際にその回数の操作を行ってそのような事象の確率の測定値を得ることができる。
【００４２】
可能性のある不良原因の確率を決定したら、原因事象のチェーンを連結する。即ち、或る特定の不良に関連した不良原因を互いに関連させる。次に、不良原因の組み合わせを概念的に選び、それらの確率の逆数を乗じて不良確率の減少を決定することにより、許容可能な不良率が分析される。これは、考慮対象の不良原因を除去した結果であるということになる。更に、このようにして行われる不良分析の度毎に、可能性のある偽のポジティブの影響も考慮される。即ち、ある事象が不良ではないのに不良と見なされる確率も決定される。たいていの場合、偽のポジティブという状況は、検出システムが測定又は検出でエラーを犯したときに起こる。例えば、容量に基づく検出システムを用い、何も液体が存在しなかったステップに続いて液体の存在を検出する場合に、これら二つのステップで容量に何も変化がなければ、液体が存在してもセンサは液体が存在しないと記録する。これは、漏れのある構成要素がセンサに絶えず液体を漏らしている場合に起こるように、液体が分注されなくてもセンサが液体と接触しているときに起こり得る。このような場合、液体分注の不良が実際に起こっていないのに、これが信号出力される。濡れた表面と接触し続けているセンサは、検知しようとする液体中に入ってもウエットからドライへの変化が起こらないので、欺かれてしまう。従って、本発明の方法は、不良の偽のポジティブを報告することを許容限界内に抑えながら、不良検出を最大にする。
【００４３】
無意味な事象を検出する確率は、不良原因が起こる確率と同様な仕方で決定される。不良を検出する組み合わされた確率が許容不良レベルを超えるように、かつ無意味な事象を不良として検出しない確率が許容できるように、原因の組み合わせが検出の標的とされる。十分に許容できる不良率は１，０００，０００分の１（即ち、システム不良を検出できないのは、その不良が起こる１，０００，０００回に１回）である。
【００４４】
この方法は更に次の例によって説明される。試薬計量操作における不良を検出する場合、フルイディックスを検査する体積測定検証は開始時点で行うことができ、そのエラー確率は１００回中に約１回である。洗浄ステップの際に試薬プローブが詰まっていなかったことを検証する別の不良検出スキームを付け加えることによって、試薬計量の問題を検出できない確率を更に１００分の１に減少させることができる。更に、このような不良を検出できない確率を、試薬及びサンプルをウエルに分注した後ウエルの体積を測定することによって、更に１００分の１に減少させることができる。このような多重レベルアプローチによって、全体的な偽のネガティブの頻度が１，０００，０００（即ち、１００３）回中１回未満である検出プロセスを実現することが可能になる。しかし、提案される検出スキームの一つ以上が他の可能な検出スキームに比べて高い率の偽のポジティブを持ち込む場合（即ち、感度が高すぎる場合）、偽のポジティブの率がより低くかつ偽のネガティブの率が許容可能なスキームの組み合わせが採用される。このプロセスによって、不良検出のためのあらゆる可能な手段を用いる必要なしに、高い信頼度で不良を検出することが可能になる。
【００４５】
このプロセスは、統計的な原理を用いて定量化できる。例えば、許容できる信頼区間は標準偏差の計算を用いて定義できる。これを用いて、提案される不良検出方法を実施するために選択すべきかどうか、及び提案される不良検出方法のうちいずれを実施するために選択すべきかを、エラー検出確率が、検出及び偽のポジティブについての所望の信頼区間内に入るかどうかに基づいて決定することができる。
【００４６】
前記のプロセスは、また、モデル化して自動化することができる。例えば、線形計画法のシンプレックス法を用いて例えばこのシステムを最適化する線形プログラムを作成することができる。これらの方法は以下のような多数の周知の参考文献に記述されており、これらは本明細書と一体のものとして参照される。Ｊ．  Ｆ．  Ｓｈａｐｉｒｏ、数理計画法。構造及びアルゴリズム、Ｗｉｌｅｙ，  １９７９年。Ｄ．  Ｇ．  Ｌｕｅｎｂｅｒｇｅｒ、線形及び非線形計画法の導入、Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ，１９７３年。この方法は、線形の拘束条件下で連続実変数の線形目的関数を最大にすることに関する。この場合、偽のネガティブは、見逃された試験不良と定義され、偽のポジティブは不必要な損失試験と定義される。次いで、［１−Ｃ１（第一定義形式の偽のネガティブ）＋Ｃ２（第二定義形式の偽のネガティブ）＋Ｃ３（第三定義形式の偽のネガティブ）＋．．．．＋Ｃｎ（第ｎ定義形式の偽のネガティブ）］（重み付き利益）を［Ａ（第一定義形式の偽のポジティブ＋第二定義形式の偽のポジティブ＋第三定義形式の偽のポジティブ＋ｆｐ＃ｎ）＋Ｂ（ＵＭＣ）＋Ｄ（Ｄｅｖ＄）］（重み付き費用）に対して最適化することになる。試験／システムに所望のバイアスを与えるように定数を選ぶことができる。
【００４７】
商用ソフトウエアを用いてこの種の問題を解くことができる。そのようなプログラムとしては、例えば、Ｐａｒａｇｏｎ  Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から出ているＡＩＭＭＳプログラム、ＧＡＭＳ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社から出ているＧＡＭＳプログラム、及びＦｒｏｎｔｌｉｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社から出ているＰＲＥＭＩＵＭＳＯＬＶＥＲプログラムがある。これらのプログラムは、市販されているパソコン、ワークステーション、及び本体コンピュータを含む従来のコンピュータで使用できる。このような作用を実行するコンピュータプログラムは、また、適当なコード、例えばＣ＋＋やＶＩＳＵＡＬ  ＢＡＳＩＣ（商標）で容易に書くことができ、適当な記憶媒体、例えばフロッピー（登録商標）ディスクやコンパクトディスクなどの磁気及び光記憶媒体に格納することができる。
【００４８】
次に、本発明の方法を好ましい実施形態における実行に関して説明する。これらの実施形態は、化学発光信号の欠如又は実際に存在するよりも少ない分析物しか示さない信号として発現する不良に関する。これらの不良を検討することによって、故障を起こしそうな三つの主なシステムが同定された。第一に、試薬管理では、不適切な量の試薬を量り取ることによってこのような不良を生ずる恐れがある。第二に、信号試薬システムでは、不適切な量の信号試薬を量り取ることによってこのような不良を生ずる恐れがある。第三に、分析が希釈を必要とする場合、サンプル管理システムのサンプル計量サブシステムがサンプル又はサンプルと試薬との組み合わせを不適切に希釈することによってこのような不良を生ずる恐れがある。
【００４９】
試薬管理システムの不良を分析することにより、そのシステムにおいて可能性のある不良原因として次のようなものが同定された。即ち、（１）試薬が泡を生じたことによる容量式レベルセンサ（試薬プローブ１００に付随した）の誤作動、（２）センサに接続されたリード線の疲労による容量式レベルセンサの誤作動、（３）フルイディックスの欠陥（例えば、ポンプシール、継手、管からの漏れ、弁の固着など）、（４）試薬プローブアームの駆動不良（例えば、ステッピングモータの失速）、（５）試薬プローブの詰まり（例えば、タンパク質の蓄積の結果として）、（６）空の試薬パックを検出できなかったこと、（７）試薬プローブアームの移動不良、が同定された。これらの不良のそれぞれが起こる確率は、分析器の反復運転を観測することによって導出された。各原因に対する可能な解決方法が概念化された。これら解決方法には次のようなものが含まれうる。即ち、試薬アルゴリズム検証強化（ＲＡＶＥ）、試薬に添加される発泡防止剤、分注サイクル相互の間にプローブで触れることによって容量式レベルセンサの機能を検証するための弾性導電性接触パッド、及び試薬計量輸送位置を検証するためのセンサ、が含まれうる。発泡防止剤は、いくつかの分析では性能に悪影響がある。接触センサ及び位置センサは、追加のハードウエアが必要であり、それぞれ一つの不良モードにしか対処せず（従って、システム不良を検出する全体的確率は低くなる）、計量サイクルに更に時間が必要になるかもしれない。ＲＡＶＥプロセスは、また、予測される偽のポジティブの確率が最も許容できるものであった。
【００５０】
ＲＡＶＥプロセスは、試薬プローブ１００を速やかに洗浄することと、プローブを通る十分な流体運動が得られているかを決定することとに向けられる。例えば、プローブを通る流体運動が正確に検証できれば、プローブを通る流体運動とその閉塞とを関連付けることができる。十分な流体がプローブを通って運動しているならば、同じプローブによって十分な量の試薬も吸引され分注されると考えることができる。
【００５１】
このプロセスのステップ１では、分析の実行に先立って試薬プローブ１００が試薬洗浄ステーション１６５内に下降される。プローブ１００は、プローブ洗浄シリンダにその長さの約３分の１から３分の２まで挿入される（普通、洗浄シリンダ１６５の底から約６．５ｃｍ又は３ｃｍ）。プローブの内側から洗浄ステーション入口ポート１７０に加圧噴射でもって約６００マイクロリットルの洗浄流体を分注するのが好ましい。好ましくは、入口ポートは、直径が約０．２５から０．４ｃｍであり、長さが１．５ｃｍである。洗浄流体はプローブの開口が１．３５ｃｍの場合、４８２マイクロリットル／秒でプローブに注入される。プローブ洗浄シリンダ１６５は普通、長さが約９．２５から１０．７５ｃｍ、直径が６．５から６．２ｃｍの間である。
【００５２】
プローブ洗浄シリンダは、様々な形状及び寸法にすることができるが、評価しているＲＡＶＥプロセスの反復の際に、洗浄シリンダに残された残留流体と、シリンダに分注された流体とを区別できるように考慮しなければならない。シリンダが広すぎると、これが問題になる恐れがある。他方、シリンダが狭すぎると、プローブを洗浄するのに用いた流体（しかし、性能を評価しない）が捕捉されて真の不良を検出する能力の妨げとなる恐れがある。上で述べた条件と設備寸法を用いて、プローブが流体を検知しなくなるシリンダの底から約１ｃｍが、高い確率で真の不良が検出されることを保証するのに必要であるということが確認されている。この好ましい実施形態のステップ分解能（１ｃｍあたり３９２ステップ）を考えると、直径が上述のものの２倍の凹部でもまだ許容できる性能を有するであろうが、当然、より多量の流体を分注しなければならなくなる。当業者ならば、許容できる検出プロセスには、ステップ分解能、洗浄シリンダ直径、プローブ行程距離、及び洗浄ステーションの底部での凹部寸法のバランスが必要であり、それらの決定は十分に当該技術分野で公知の方法の範囲内にあるということを容易に理解するであろう。これらの因子はすべて良好に拡縮される。従って、当業者であれば、ここで示された好ましい寸法及びパラメータを用いて、因子を適当に拡縮することにより、このプロセスを他のシステムに適用することができる。
【００５３】
ＲＡＶＥプロセスのステップ２では、３５から５４ｃｍＨｇ（４．７から７．２ｋＰａ）までの真空を印加することによって、洗浄流体が洗浄ステーションの出口ポート１６０を通って排出される。普通、洗浄ステーションの出口ポート１６０は洗浄ステーションの入口ポート１７０とほぼ同じ寸法を有する。
【００５４】
このプロセスのステップ３では、洗浄液が、約２２ｐｓｉ（１５２ｋＰａ）の圧力でもって試薬プローブ１００を流通せしめられる。好ましくは、約６００マイクロリットルが注入される。プローブは、プローブ洗浄シリンダ１６５の底から約３０ｍｍの高さから分注し始め、分注しながらプローブ洗浄シリンダの底から約４０ｍｍの高さまで上へ移動させることが好ましい。泡の存在を検出するのに用いられる検知方法が容量に基づくものである場合、泡が存在しない場合と泡が存在する場合を区別できるように容量が確実に変化することが重要である。好ましくは、これは、このステップの分注サイクルの間プローブを上へ移動させることによって遂行される。いずれにせよ、流体は、約２７ｍｍの高さまで泡を生じさせるのに十分な圧力をかけてプローブを流通せしめられる。泡というのは、ここで用いられる場合、気体（好ましくは、空気）と液体の十分均一な混合物を意味する。このような泡の全体的な光学的密度は、液体自体のそれとは少なくとも約１０％異なる。本発明の最も好ましい実施形態では、液体は、界面活性剤、カリウムを基とする緩衝液、及び少量の抗菌剤を含む洗浄液である。
【００５５】
洗浄ステーションは、機械加工できる透明なポリマ、例えばこの種の用途には周知のアクリルポリマで形成することが好ましい。他の材料で形成される洗浄液及び洗浄ステーションは泡形成特性が異なるであろうが、これは単に、洗浄液をいろいろな圧力で洗浄ステーションに流通せしめ、生ずる泡を高さ及び電界中の容量によって表すだけで容易に経験的に決定される。ここで記述された洗浄液とは泡形成特性が異なっても、泡を、試薬計量の体積決定に必要な量の範囲内で反復可能に検知することができる。このプロセスのステップ４では、試薬プローブがプローブ洗浄シリンダ内へ、ステップ３で生じた泡と初めて接触するまで下降される。好ましくは、プローブ１００は、金属又は導電性ポリマなどの導電性物質で構成され、容量の変化を検出して当該技術分野で周知のレベルセンサとして機能するようにその胴体を用いることができる。プローブが、（純粋な液体とは異なり）泡の高さを正確かつ精密に検出できることは予期されなかった。しかし、このプロセスを６８００回以上反復した結果、プローブが流体を検知し始めるところから１．３１ｃｍの点に平均検出点があり、その不精密さが（１ＳＤで）０．１９ｃｍである場合に、泡の高さを正確に検出できることが確認されている。純粋な液体ではなく泡を検知することにより、プロセスの速度が増すだけでなく、正確かつ精密な測定も容易になる。というのは、泡を検知することによって、バルクの流体からプローブの内部への流体の架橋作用が阻止されるからである。即ち、プローブをバルクの液体から流体の架橋作用を阻止するのに十分な距離だけ離間される。プロセスのこの観点は、流体を分注しながらプローブを上へ移動させることによっても強化できる。ここで記述される最も好ましい実施形態では、プローブはこのプロセスのステップ４で、１ｃｍあたり約３９２ステップで毎秒２５００ステップという刻みでステップモータによって下降される。試薬分注不良は、予め定められた満足すべき量の試薬を示す最小高さまで何も流体が検出されなかったというデータ処理システムへの通信によって知らされる。この高さは、好ましくは、プローブ洗浄シリンダの底からの高さ約１０ｍｍであり、約２００マイクロリットル未満の流体体積に対応している。当業者であれば、プローブを用いた異なる量の流体の分注、流量、異なる特性及び寸法を有する洗浄ステーションを必要とする分析器に同じ方法を容易に適用できるであろう。
【００５６】
このプロセスのステップ５では、出口ポート１６０に真空が印加されて洗浄流体がシリンダ１６５から排出される。オプションとして、このステップでシリンダを通って上へ持ち上げられるときに、外部のシャワーから更に洗浄流体が分注される。このステップで約２００ミリリットルの洗浄流体が分注されることが好ましい。ＲＡＶＥプロセスのこのステップではすでに真空が印加されているので、これは試薬計量プロセス全体に何も混乱又は延引を生じない。
【００５７】
試薬アルゴリズム検証強化は、６０００回以上も反復して行われ、偽のエラーを観測する確率は１，０００，０００分の３未満であると決定された。
ＲＡＶＥ解決法は、最終的に、一覧にされた各エラーの影響を検出して報告するが、他の解決法は、標的とする原因以外の不良原因の影響のあるものは検出するが他のものは見逃してしまう。プローブの詰まり（これは分析器が試験を行っているときにも起こりうる）という原因を標的にしているＲＡＶＥ解決法は、関連する全ての不良を検出する確率が最高であり、エラー誤検出の付随確率は低い。例えば、切り換え弁の不良（三方弁が正しい位置に切り換えられない）などのフルイディックス不良を検出するには、ポンプが不良であるといっても流体を圧送するので、内在的な困難がつきまとうにもかかわらず、このような不良はこのプロセスで検出される。流体が十分速く分注されなかったために部分的に詰まったプローブが試験で不合格になる場合に、ＲＡＶＥ解決法が部分的に詰まったプローブも検出できることが確認されている。試薬アルゴリズム検証強化の重要な観点は、分析器で起こっている他のプロセスを中断させることなく試薬アルゴリズム検証強化を実行できることにある。従って、スループットをあまり低下させずにこの不良検出方法を適用することができる。また、これによって、検出及び確認が直ちに行われるように、リアルタイムでの検出プロセスが可能になる。
【００５８】
別の好ましい実施形態は処理システムに関する。ここでは、化学発光信号が発生されない又は実際に存在するよりも少ない分析物しか示さない信号が出るという不良が、不適切な量の信号試薬計量に起因することが確認されている。
【００５９】
信号試薬を適切に計量できない不良を分析した結果、次のような可能性のある不良原因が同定された。即ち、（１）信号試薬パックの不良（例えば、漏れ、空のパックの使用など）、（２）フルイディックスの欠陥（例えば、圧送量が多すぎたり少なすぎたりするような、ポンプの不適当な運動）、（３）流体制御エラー（例えば、信号試薬がウエル以外の場所に送出される）、（４）不適切なウエル位置である。これらの各不良が起こる確率が、分析器の反復運転を観測することによって導出された。各原因に対する可能性のある解決法が概念化された。これには次のものが含まれていた。即ち、ウエル内ダイナミック信号試薬検証強化（ＤＩＶＥ）、ポンプ機能を検証するためのインライン光又は超音波式の泡検出器又は圧力変換器、容器内の流体深さを測定するための超音波又は光反射センサ、及びポンプモータのエンコーダである。上のＲＡＶＥの例におけるように、やはりＤＩＶＥの技術的代案は、単一不良モードに限定されるか、実証されていない技術に依拠する。従って、ＤＩＶＥが最も高い不良検出確率と、最も許容できる偽のポジティブの確率とを提供することになる。
【００６０】
ＤＩＶＥプロセスは、レベル検知装置としてウエル洗浄プローブ３１５を用いて、光度計５００で信号を読み取る前に十分な信号試薬がウエルに送出されたことを検証する。最も好ましい実施形態では、図７に示されているように、ウエル洗浄プローブ３１５の端には切欠きが形成される。好ましくは、上述のＲＡＶＥにおいて試薬プローブ１００がレベルセンサとして機能するのと同様な仕方で容量式レベルセンサとして機能できるように、ウエル洗浄プローブは金属又は導電性ポリマなどの導電性物質である。プローブの外側に電極を取り付けて信号をデータ処理システムへ周知の方法で通信するようにすることもできる。
【００６１】
ウエル洗浄プローブの形態は、分析器の正確さ及び精度条件ならびに反応容器（ウエル）の形状に依存する。最も好ましい実施形態では、正確さ、精度、及び計量の必要条件は上述したようなものであり、ウエルは上で述べたような円錐形のカップである。即ち、最大体積が２９５から３１５マイクロリットルであり、基部は直径約４．４０ｍｍの円形であり、開放端は直径約４．４７ｍｍの円形であり、高さは約１１．４１ｍｍである。更に好ましくは、開放部分はカップから上方へ約３．８ｍｍから延びた環状部分である。このような環状の延長部分を設けることでその領域内の検知測定の線形処理が可能になる。即ち、カップへのプローブ／センサの下降がステップモータによって行われる場合、各ステップは、その線形領域内の他のあらゆるステップと同様に、測定された同じ体積と相関している。
【００６２】
いずれにせよ、信号試薬流体がウエルに分注された後、流体高さが検知され、カップ内の流体体積と関連づけられる。好ましくは、ウエル洗浄プローブ３１５は、ステップモータの操作によって下降され、各ステップはデータ処理システム６００によってカウントされる。１ｍｍあたり約３９ステップという垂直駆動分解能が好ましい。ウエル洗浄プローブ３１５のチップが流体に接触するまでこのプロセスが続く。次に、下降の高さないし距離が、公式によって、又は公式から作成されたもしくは経験的に導出された表又はデータベースを参照して、サンプル、試薬、及び信号試薬の全体の体積測定値に変換される。実験的に適切な高さを確立し、商用ＣＡＤソフトウエアツールを用いて容器内で接触がなされるまでのウエル洗浄プローブの下降を（スケールによって）線図で描き、高さを体積に変換する式を作成するＣＡＤプログラムを参照することによって、適当な公式が容易に導出される。
【００６３】
ウエルに洗浄流体を分注するという機能の他に、ウエル洗浄プローブ３１５をセンサとして使用すると、ウエルからウエルへの残余繰り越しの恐れが出てくる。残余繰り越しの程度は、プローブ開口の直径、ウエル内の流体の表面張力、流体を検知するときのプローブ挿入の深さ、プローブと流体の組成、及びその他の因子に依存する。従って、これらの変数の一部又は全部を検討すれば残余繰り越しを改善することができる。これらの効果を全部改善する最も好ましい方法は、プローブの端に切欠きを設けることである。プローブ開口が直径約１．３４７ｍｍから１．３９７ｍｍの円形であり、最も好ましい実施形態の場合のように、約０．０２５４ｍｍの刻みでステップ動作させることができる場合、約０．７６ｍｍの高さにおける幅が約０．０５０ｍｍである矩形の突起が好ましい。これによって流体架橋の恐れが大きく減少し、残余繰り越しが取るに足りないレベルにまで減少する。実際、ＤＩＶＥプロセスは、ウエルからウエルへの残余繰り越しが（３０回反復した後ですら）検出可能な信号を発生するに必要なものよりも少ないので、繰り越しがないと見なされる。
【００６４】
ＤＩＶＥプロセスが２２，０００回以上反復して行われ、偽のポジティブのエラーを観測する確率は４４００分の１未満であると決定された。別の試験では、ＤＩＶＥの特定の体積検出用上限及び下限を表すように、ウエルが過小及び過剰に充填された。９００のウエルで、偽のネガティブは一切なかった。
【００６５】
本発明の別の好ましい実施形態は、分析が希釈を必要とする場合のエラー検出プロセスにある。この場合も、不良の結果として、検出可能な信号が発生されないか、又は分析物の濃度又は活性を表すものよりもはるかに弱い信号が生成される恐れがある。このような事象は、上述した希釈手順の際に過剰の希釈剤が加えられたときに起こるであろう。もちろん、加えられた希釈剤が少なすぎたということもあり得る。このような場合、分析物の濃度を表すものよりも強い信号が生成されるであろう。従って、サンプル管理システムのサンプル計量サブシステムの不良を同定する際に、別の不良モードが取り上げられ、それが（即ち、希釈不足が生ずるエラーの確率によって）不良検出確率の相乗積に更に寄与する。
【００６６】
適切なサンプル希釈の不良を分析して、次のような可能性のある不良原因が同定された。即ち、（１）スイッシュミキシングの際の泡吸引、（２）フルイディックスの欠陥（例えば、圧送量が多すぎたり少なすぎたりする、ポンプの不適当な運動）、（３）サンプルプローブ又はサンプルプローブチップの閉塞、（４）希釈剤の流れの誘導ミスである。このような各不良の発生の確率は分析器の反復運転を観測して導出された。各原因に対する可能性のある解決法が概念化された。これには次のものが含まれた。即ち、スイッシュミキシング精度ウエル内レベル検知（ＳＡＩＬＳ）プロセス、ポンプ機能及び／又は希釈ウエルに供給された流体量の、容量式、光学的、超音波、重力測定、又は圧力に基づく検証、及び試薬ポンプモータのエンコーダ。ＳＡＩＬＳプロセスが、不良を検出する全体的確率が最高であり、偽のポジティブの期待されるレベルも最も許容できるものであった。
【００６７】
ＳＡＩＬＳプロセスでは、ウエルのサンプルは上述のようにプロボシス２３０が到達できる位置まで駆動される。上で述べたようにサンプルは希釈ウエルに量り取られる。試薬プローブ１００は、上述のように希釈剤を量り取って希釈ウエルに分注する。次に、サンプル及び希釈剤の総量がセンサを用いて決定される。体積／液体の高さを測定できるどんなセンサも使用できるが、最も好ましい構成はプロボシス２３０を圧力センサとして構成することである。この構成では、気体流（好ましくは、空気流）をチップから吹き出しつつ、プロボシス２３０を下方へ希釈ウエルに向けて操作する。プロボシスは、ＲＡＶＥ及びＤＩＶＥプロセスで試薬プローブ及び信号試薬プローブに関して上述したのと同様な仕方で下降される。サンプルポンプ（サンプル計量アーム２４５の内部にある）には、流体と接触して流体表面を検出する圧力変換器が取り付けられている。次に、プロボシスの下降がデータ処理システムに伝えられ、そこでウエル内の流体の量がＤＩＶＥプロセスにおけるのと同じ仕方で決定される。検知されたサンプル及び希釈剤の総量が多すぎたり少なすぎたりすると、不良が報告される。エラーが検出されなければ、サンプルと希釈剤とが上で述べたようにスイッシュミキシングされる。あるいは、このプロセスで、多すぎる量の液体が入っているウエルの内容物の一部又は全部を吸引するという余分なステップを用いてあふれ及び汚染を防止するようにこともできる。
【００６８】
また、他の成分の前又は後に試薬を量り取って希釈容器に入れるように、このプロセスを行ってもよい。その場合、サンプル、希釈剤、及び試薬の合計量を、組み合わせ体の高さを検知し、それぞれの量と測定された高さとを関係づけることにより、決定することができる。次に、サンプル、試薬、希釈剤の組み合わせ体にスイッシュミキシングを行うことができる。しかし、これは好ましい方法ではない。
【００６９】
前述の好ましい各プロセスにおいて、不良検出はデータ処理システムに信号伝達される。この信号の利用は多様でありうる。好ましい利用は、不良が同定された分析のそれ以上の実行をキャンセルして、どこで不良が検出されたかを示すエラーメッセージを形成することにある。たいていの場合、不良には一つ以上の原因を考えることができ、ユーザに出されるエラーメッセージにそれをあげることができる。場合によっては、不良を利用して、システムの問題を同定して改善するのに更に診断（自己診断を含む）プロトコルを開始することもできる。更に、或る種の不良同定信号を、或る操作を再び指示するのに利用することもできる。例えば、不十分な試薬の量が検知された場合、追加の洗浄サイクルを自動的にプログラムして、そのような不良が生じているサンプルにもう一度分析の機会を与えるようにすることができる。
【００７０】
二つ以上の好ましい実施形態を組み合わせると、当業者ならば、不良検出スキームを選択するプロセスをどのように適用するかを理解できるであろう。
【００７１】
次の表１は、特に互いに補強するよう選ばれた一組の検出システムの累積的なシステム効果を示す。説明のために、試薬送出及び希釈の場合について試薬計量システムのいくつかの不良モードを選び、いろいろな検出システムがどのように相互作用するかを示した。各層の検出が左から右へ加えられたときの、偽のネガティブの確率への累積効果が示されている。一番右の欄の最下行には、各場合の試薬計量システムの全ての不良モードに関する偽のネガティブ、即ち分析不良の複合確率が示されている。各場合の最下行は、各不良モードが独自の検出システムを有するとした場合に各検出システムに要求される有効性レベルを示している。
【００７２】
ここに記述された新しい各検出システムは、その固有の精度を確立すべく試験されている。これらの精度数値を用いて、偽のポジティブ及び偽のネガティブの率及び検出システムの有効性を解析的に決定した。これらの数値が以下のスプレッドシートに反映されている。ＡＬＵ検査は、信号試薬の存在を決定する光量単位測定にある。これらの検査では、異常に低い光量測定値は十分な信号試薬が存在しないものと見なされた。
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【図１】  臨床分析器の等角図である。
【図２】  臨床分析器の試薬管理システムの部分等角図である。
【図３】  試薬又はサンプル流体を収容しているウエルの側面断面図である。
【図４】  試薬プローブ洗浄ステーションの側面断面図である。
【図５】  臨床分析器のサンプル管理システムの等角図である。
【図６】  臨床分析器の処理システムの、培養器その他のいろいろなサブシステムの等角図である。
【図７】  臨床分析器の、改良された信号試薬プローブの概略図である。
【符号の説明】
１００…試薬プローブ
１１０…自動充填ステーション
１２５…試薬ウエル往復装置
１３５…ウエル
１６５…試薬プローブ洗浄ステーション
２３０…プロボシス
３１５…ウエル洗浄プローブ
４００…信号試薬プローブ
６００…データ処理システム
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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