(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン三塩酸塩五水和物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物を含有する抗真菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗真菌活性を有する新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを有効成分とする抗真菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
侵襲性カンジダ症などの重篤な深在性真菌症は、しばしば致死的疾患となる。本来、カンジダなどの真菌に対する宿主生体側の主要な防御機構は、好中球による非特異免疫によると考えられている。この防御機構が正常に機能している場合には真菌に感染する危険性は少ない。しかしながら、近年、この生体の免疫機能の低下をもたらす悪性腫瘍およびエイズなどの基礎疾患を有する患者数の増加、制癌剤・免疫抑制剤などの繁用、抗菌抗生物質・ステロイドホルモンの多用、長期にわたる中心静脈栄養および静脈カテーテルの使用などにより深在性真菌症に罹患する危険が増大している（非特許文献１）。【０００３】
このような深在性真菌症の薬剤は、アムホテリシンＢ、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾールおよびミカファンギンの６種類にすぎない。アムホテリシンＢは、殺菌作用が非常に強いが、腎毒性などの副作用の問題があり、臨床使用には制約がある。フルシトシンは、耐性化するなどの問題があるため、現在では単独で使用されることは稀である。ミカファンギンは、クリプトコッカス属に対する活性が弱い。その他の薬剤は、いずれもアゾール系抗真菌剤と総称され、その真菌に対する殺菌作用は、アムホテリシンＢのそれに比べて一般に劣る傾向にあるが、有効性と安全性の兼ね合いから、現在、最も多用されている（非特許文献２）。【０００４】
現在、フルコナゾールの反復投与を受けたエイズ患者の口腔咽頭カンジダ症病巣から、フルコナゾール耐性カンジダアルビカンス（Candida albicans）が、高頻度に検出されている。しかも、耐性株の多くは、イトラコナゾールおよびその他のアゾール系薬剤にも交叉耐性を示す。さらに、慢性粘膜皮膚カンジダ症または深在性カンジダ症を発症した非エイズ患者についても、耐性株の分離が報告されている（非特許文献３）。耐性の問題は、増加の一途を辿っている深在性真菌症患者のマネジメントに深刻な影響を与える（非特許文献３）。【０００５】
【非特許文献１】臨床と微生物、第17巻、第265〜266頁、1990年
【非特許文献２】臨床と微生物、第21巻、第277〜283頁、1994年
【非特許文献３】臨床と微生物、第28巻、第51〜58頁、2001年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
既存の薬剤とは作用機作が異なり、アゾール系薬剤耐性真菌にも効果があり、副作用が少ない抗真菌剤が強く望まれている。WO03/074476号公報には、アリールアミジン誘導体が、強い抗真菌活性を有し、抗真菌剤として有用であることが記載されているが、より一層副作用が低減され、吸湿性および潮解性などの物性が改善された化合物、加えて、原虫などにも優れた効果を有する化合物が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式［１］
0004885722.tif 000002
「式中、Ｒ１は、保護または置換されてもよいアミジノ基を；Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって水素原子またはハロゲン原子を示す。」で表される化合物またはその塩が、アゾール系薬剤耐性真菌にも効果があり、副作用が少ないこと、とりわけ、Ｒ１がアミジノ基、Ｒ２およびＲ３が水素原子である一般式［１］の化合物が、アゾール系薬剤耐性真菌を含む真菌に対して強い活性を有し、高い安全性を示すこと、さらに、Ｒ１がアミジノ基、Ｒ２およびＲ３が水素原子である一般式［１］の化合物の三塩酸塩五水和物が、潮解性および吸湿性を全く示さず、化学的安定性に優れ、医薬の原薬として適していること、加えて、原虫に対しても優れた活性を有することを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００８】
本発明化合物は、アゾール系薬剤耐性真菌を含む真菌に対して強い活性を有し、高い安全性と優れた物性を示し、抗真菌剤として有用である。加えて、原虫にも優れた活性を有し、抗原虫薬としても有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明について詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を；アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−１２アルケニル基を；アリール基とは、たとえば、フェニルおよびナフチルなどの基を；アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチルなどのアルＣ１−６アルキル基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびイソペンチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基を；アルアルキルオキシ基とは、たとえば、ベンジルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリチルオキシ、フェネチルオキシおよびナフチルメチルオキシなどのアルＣ１−６アルキルオキシ基を；アルコキシアルキル基とは、たとえば、メトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどのＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を；シクロアルキルオキシ基とは、たとえば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−８シクロアルキルオキシ基を；アルアルキルオキシアルキル基とは、たとえば、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチルなどのアルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を；【００１０】
アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチル、プロピオニルおよびイソバレリルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−１２アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルＣ１−６アルキルカルボニル基、ベンゾイルおよびナフトイルなどのアロイル基、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルおよびフロイルなどの複素環式カルボニル基、３−カルボキシプロパノイルおよび４−カルボキシブタノイルなどのカルボキシＣ１−６アルキルカルボニル基、３−（メトキシカルボニル）プロパノイルおよび４−（メトキシカルボニル）ブタノイルなどのＣ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルカルボニル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基ならびにアミノ酸（アミノ酸としては、たとえば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどが挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のαアミノアルカノイル基を；【００１１】
アルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２−エチルヘキシルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキルオキシカルボニル基を；シクロアルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、シクロペンチルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニルなどのＣ３−８シクロアルキルオキシカルボニル基を；アルアルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を；アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェニルオキシカルボニルなどの基を；アシルオキシ基とは、たとえば、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルカノイルオキシ基ならびにベンゾイルオキシなどのアロイルオキシ基を；【００１２】
アリールチオ基とは、たとえば、フェニルチオなどの基を；アルカンスルホニル基とは、たとえば、メタンスルホニル、エタンスルホニルおよびプロパンスルホニルなどのＣ１−６アルカンスルホニル基を；アリールスルホニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルおよびナフタレンスルホニルなどの基を；アルカンスルホニルオキシ基とは、たとえば、メタンスルホニルオキシおよびエタンスルホニルオキシなどのＣ１−６アルカンスルホニルオキシ基を；アリールスルホニルオキシ基とは、たとえば、ベンゼンスルホニルオキシおよびトルエンスルホニルオキシなどの基を；【００１３】
アルキルチオカルボニル基とは、たとえば、メチルチオカルボニルおよびエチルチオカルボニルなどのＣ１−６アルキルチオカルボニル基を；シクロアルキリデン基とは、たとえば、シクロペンチリデンおよびシクロヘキシリデンなどの基を；アルアルキリデン基とは、たとえば、ベンジリデンおよびナフチルメチレンなどの基を；ジアルキルアミノアルキリデン基とは、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノメチレンなどの基を；ジアルアルキルホスホリル基とは、たとえば、ジベンジルホスホリルなど基を；ジアリールホスホリル基とは、たとえば、ジフェニルホスホリルなどの基を；【００１４】
含酸素複素環式基とは、たとえば、テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニルなどの基を；含酸素複素環式アルキル基とは、たとえば、５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イルメチルなどの基を；含硫黄複素環式基とは、たとえば、テトラヒドロチオピラニルなどの基を；複素環オキシカルボニル基とは、たとえば、２−フルフリルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどの基を；含窒素複素環式アルキリデン基とは、たとえば、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの基を；置換シリル基とは、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびトリブチルシリルなどの基を意味する。【００１５】
上記の各基は、さらに、ハロゲン原子、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、ニトロ基、低級アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルアルキルオキシ基、アリール基、アシル基またはオキソ基から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。【００１６】
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用しうるすべての基を含み、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルアルキル基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アリールチオ基、アルカンスルホニル基、アリールスルホニル基、ジアルキルアミノアルキリデン基、アルアルキリデン基、含窒素複素環式アルキリデン基、シクロアルキリデン基、ジアリールホスホリル基、ジアルアルキルホスホリル基、含酸素複素環式アルキル基および置換シリル基などが挙げられる。【００１７】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素環式基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アルカンスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。【００１８】
アミジノ保護基としては、通常のアミジノ基の保護基として使用しうるすべての基を含み、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アルアルキル基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アリールチオ基、アルカンスルホニル基、アリールスルホニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アルキルチオカルボニル基、ジアルキルアミノアルキリデン基、アルアルキリデン基、含窒素複素環式アルキリデン基、シクロアルキリデン基、含酸素複素環式アルキル基および置換シリル基などが挙げられる。【００１９】
アミジノ基の置換基としては、たとえば、アシル基で置換されてもよいヒドロキシル基ならびに置換されてもよいアルコキシおよびアルアルキルオキシ基などが挙げられる。【００２０】
脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基およびアシルオキシ基などが挙げられる。【００２１】
一般式［１］の化合物の塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、Ｌ−乳酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
一般式［１］の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。【００２２】
本発明化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ１が、アシル基で置換されてもよいヒドロキシル基で置換されてもよいアミジノ基である化合物が好ましく、ヒドロキシル基で置換されてもよいアミジノ基である化合物がより好ましく、アミジノ基である化合物がさらに好ましい。
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって水素原子またはフッ素原子である化合物が好ましく、水素原子である化合物がさらに好ましい。【００２３】
Ｒ１が、アミジノ基、Ｒ２およびＲ３が、水素原子である化合物の塩としては、塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、Ｌ−乳酸およびメタンスルホン酸との塩が好ましく、塩酸、リン酸および硫酸との塩がより好ましく、塩酸との塩がさらに好ましい。
Ｒ１が、アミジノ基、Ｒ２およびＲ３が、水素原子である化合物の塩酸塩としては、二塩酸塩および三塩酸塩が好ましく、三塩酸塩がより好ましい。
上記の三塩酸塩としては、一水和物または五水和物が好ましく、五水和物がより好ましい。【００２４】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。【００２５】
［製造法１］
0004885722.tif 000003
「式中、Ｒ４は、低級アルキル基を；Ｒ２およびＲ３は、前記と同様の意味を有する。」【００２６】
一般式［１ａ］の化合物は、一般式［２］の化合物を一般式［４］の化合物と反応させ、一般式［３］の化合物に変換した後、一般式［３］の化合物をアンモニアまたはアンモニウム塩と反応させることにより製造することができる。この反応は、WO96/16947号公報およびジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、第64巻、第12〜13頁、1999年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
次に、この一連の反応について詳細に説明する。【００２７】
（１−１）
一般式［３］の化合物は、酸の存在下、一般式［２］の化合物を一般式［４］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類ならびに酢酸などのカルボン酸類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。また、一般式［４］の化合物を溶媒として用いることもできる。【００２８】
この反応に使用される酸としては、たとえば、塩化水素、臭化水素、過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［２］の化合物に対して1〜200倍モル、好ましくは5〜100倍モルであればよい。
この反応において、一般式［４］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して2〜1000倍モルであればよく、溶媒として使用することが好ましい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは10〜50℃で30分間〜24時間実施すればよい。【００２９】
（１−２）
一般式［１ａ］の化合物は、一般式［３］の化合物をアンモニアまたはアンモニウム塩と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ピリジンなどのヘテロ芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。【００３０】
アンモニウム塩としては、たとえば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウムおよび酢酸アンモニウムなどが挙げられ、アンモニアまたはアンモニウム塩の使用量は、一般式［３］の化合物に対して3〜100倍モル、好ましくは3〜10倍モルであればよい。
この反応は、0〜150℃、好ましくは、20〜120℃で1分間〜24時間実施すればよい。【００３１】
［製造法２］
0004885722.tif 000004
「式中、Ｒ５は、置換されてもよいアシル、低級アルキルまたはアルアルキル基を；Ｒ２およびＲ３は、前記と同様の意味を有する。」【００３２】
一般式［１ｂ］の化合物は、一般式［２］の化合物から製造することができる。次いで、一般式［１ｂ］の化合物をアルキル化またはアシル化することにより、一般式［１ｃ］の化合物を製造することができる。さらに、一般式［１ｃ］の化合物を還元することにより、一般式［１ａ］の化合物を製造することができる。また、一般式［１ｂ］の化合物を還元することにより、一般式［１ａ］の化合物を製造することができる。これらの反応は、テトラヘドロン（Tetrahedron）、第51巻、第12047〜12068頁、1995年；シンセティック・コミュニケーション（Synthetic Communication）、第26巻、第4351〜4367頁、1996年；シンセシス（Synthesis）、第16巻、第2467〜2469頁、2003年；ヘテロサイクルズ（Heterocycles）、第60巻、第1133〜1145頁、2003年およびバイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レター（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter）、第12巻、第1203〜1208頁、2002年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
次に、この一連の反応について詳細に説明する。【００３３】
（２−１）
一般式［１ｂ］の化合物は、一般式［２］の化合物を、塩基の存在下または不存在下、ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；ピリジンなどのヘテロ芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。【００３４】
この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩類ならびにトリエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して2〜100倍モル、好ましくは2〜20倍モルであればよい。
ヒドロキシルアミンの塩としては、たとえば、塩酸塩および硫酸塩などが挙げられる。
ヒドロキシルアミンまたはその塩の使用量は、一般式［２］の化合物に対して2〜100倍モル、好ましくは2〜20倍モルであればよい。
この反応は、0〜150℃、好ましくは50〜150℃で1分間〜24時間実施すればよい。【００３５】
（２−２）
一般式［１ｃ］の化合物は、一般式［１ｂ］の化合物を塩基の存在下または不存在下、反応性誘導体またはアルキル化剤と反応させることによって製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類；酢酸などのカルボン酸類；ピリジンなどのヘテロ芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。【００３６】
反応性誘導体としては、たとえば、アセチルホルミルオキシド、無水酢酸、無水トリクロロ酢酸および無水トリフルオロ酢酸などの酸無水物；酢酸などの有機カルボン酸とクロロ炭酸エチルおよびクロロ炭酸イソブチルなどの炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物；酢酸などの有機カルボン酸とピバル酸などの有機酸との混合酸無水物；アセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリドおよびトリフルオロアセチルクロリドなどの酸クロリド；アセチルブロミドなどの酸ブロミド；ならびにｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよびＮ−ヒドロキシフタルイミドエステルなどの活性エステルなどが挙げられる。これらの反応性誘導体は、単離せずに使用してもよい。【００３７】
カップリング試薬を用いて、系内で、反応性誘導体を生成させてもよい。カップリング試薬としては、たとえば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミド類；カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル類；ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類；ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類；２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート；ならびにＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。【００３８】
アルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メチルおよびヨウ化エチルなどのハロゲン化アルキル；塩化ベンジルおよび臭化ベンジルなどのハロゲン化アルアルキル；ならびに硫酸ジメチルなどの硫酸エステルなどが挙げられる。【００３９】
この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩類ならびにトリエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
反応性誘導体、アルキル化剤および塩基の使用量は、一般式［１ｂ］の化合物に対して2〜100倍モル、好ましくは2〜10倍モルであればよい。
この反応は、−20〜100℃、好ましくは0〜50℃で1分間〜24時間実施すればよい。【００４０】
（２−３）
一般式［１ａ］の化合物は、一般式［１ｂ］の化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。また、一般式［１ａ］の化合物は、一般式［１ｃ］の化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。
ここで用いられる還元反応としては、金属触媒を用いる接触水素添加反応および亜鉛−酢酸などの金属と酸を用いる還元などが挙げられる。【００４１】
一般式［１ｂ］の化合物または一般式［１ｃ］の化合物を接触水素添加反応に付す場合、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類；酢酸などのカルボン酸類；ピリジンなどのヘテロ芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。【００４２】
金属触媒としては、たとえば、パラジウム−炭素、酸化パラジウム、水酸化パラジウムおよびパラジウム黒などのパラジウム触媒、ラネーニッケルなどのニッケル触媒ならびに酸化白金などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｂ］の化合物または一般式［１ｃ］の化合物に対して0.001〜1倍量（Ｗ／Ｗ）、好ましくは0.01〜0.5倍量（Ｗ／Ｗ）であればよい。
水素以外の還元剤としては、たとえば、ギ酸；ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウムおよびギ酸トリエチルアンモニウムなどのギ酸塩；シクロヘキセンならびにシクロヘキサジエンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｂ］の化合物または一般式［１ｃ］の化合物に対して2〜100倍モル、好ましくは2〜10倍モルであればよい。
一般式［１ｂ］の化合物を接触水素添加反応に付す場合、その水素圧は、常圧〜30気圧、好ましくは、2〜10気圧であればよい。
一般式［１ｃ］の化合物を接触水素添加反応に付す場合、その水素圧は、常圧であればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。【００４３】
［製造法３］
0004885722.tif 000005
「式中、Ｒ６は、置換されてもよい低級アルキルまたはアルアルキル基を；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。」【００４４】
一般式［１ｄ］の化合物は、一般式［３］の化合物から製造することができる。次いで、一般式［１ｄ］の化合物を還元することにより、一般式［１ａ］の化合物を製造することができる。
次に、この一連の反応について詳細に説明する。【００４５】
（３−１）
一般式［１ｄ］の化合物は、一般式［３］の化合物を一般式［５］の化合物またはその塩と反応させることにより製造することができる。
一般式［５］の化合物としては、たとえば、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンおよびＯ−ベンジルヒドロキシルアミンなどが挙げられる。
一般式［５］の化合物の塩としては、たとえば、塩酸塩および硫酸塩などが挙げられる。
この反応は、製造法１−２に準じて行えばよい。【００４６】
（３−２）
一般式［１ａ］の化合物は、一般式［１ｄ］の化合物を還元することにより製造することができる。この反応は製造法２−３に準じて行えばよい。【００４７】
［製造法４］
0004885722.tif 000006
「式中、Ｒ７は、置換されてもよい低級アルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシおよびアルアルキルオキシ基を；Ｒ２およびＲ３は、前記と同様の意味を有する。」【００４８】
一般式［１ｅ］の化合物は、一般式［１ａ］の化合物を塩基の存在下または不存在下、反応性誘導体と反応させることによって製造することができる。
この反応は、製造法２−２に準じて行えばよい。【００４９】
［製造法５］
0004885722.tif 000007
「式中、Ｒ８は、アミジノ保護基を；Ｒ９は、水素原子、置換されてもよい低級アルキルまたはアルアルキル基を；Ｌ１は、脱離基を；Ｒ２およびＲ３は、前記と同様の意味を有する。」【００５０】
一般式［７］の化合物は、一般式［６］の化合物から製造することができる。次いで、一般式［７］の化合物を一般式［８］の化合物と反応させることにより、一般式［１ｆ］の化合物を製造することができる。
次に、この一連の反応について詳細に説明する。【００５１】
（５−１）
一般式［７］の化合物は、一般式［６］の化合物のヒドロキシル基を脱離基へと変換することにより製造することができる。
脱離基が、アルカンスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基である場合は、一般式［６］の化合物を、塩基の存在下または不存在下、たとえば、メタンスルホニルクロリドなどのアルカンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホン酸クロリドなどのアリールスルホニルクロリドと反応させればよい。【００５２】
この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。
アルカンスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリドおよび塩基の使用量は、一般式［６］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルであればよい。【００５３】
脱離基が、ハロゲン原子である場合は、一般式［６］の化合物を、たとえば、塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化ホウ素および四臭化炭素−トリフェニルホスフィンなどと反応させればよい。
これらの試薬の使用量は、一般式［６］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルであればよい。【００５４】
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類ならびにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。【００５５】
（５−２）
一般式［１ｆ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［７］の化合物を一般式［８］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類；ピリジンなどのヘテロ芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。【００５６】
この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。【００５７】
塩基の使用量は、一般式［７］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルであればよい。
この反応で用いる一般式［８］の化合物の使用量は、一般式［７］の化合物に対して1〜20倍モル、好ましくは1〜5倍モルである。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜150℃で1分間〜24時間実施すればよい。【００５８】
Ｒ８で示されるアミジノ保護基の除去は、たとえば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective groups in organic synthesis）第3版、第494〜653頁、1999年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよい。【００５９】
［製造法６］
0004885722.tif 000008
【００６０】
「式中、Ｒ１０は、アミジノ保護基を；Ｒ１１は、水素原子、置換されてもよい低級アルキルまたはアルアルキル基を；Ｌ２は、脱離基を；Ｒ２およびＲ３は、前記と同様の意味を有する。」【００６１】
一般式［１０］の化合物は、一般式［９］の化合物から製造することができる。次いで、一般式［１０］の化合物を一般式［１１］の化合物と反応させることにより、一般式［１ｇ］の化合物を製造することができる。
次に、この一連の反応について詳細に説明する。【００６２】
（６−１）
一般式［１０］の化合物は、一般式［９］の化合物のヒドロキシル基を脱離基へと変換することにより製造することができる。この反応は、製造法５−１に準じて行えばよい。【００６３】
（６−２）
一般式［１ｇ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［１０］の化合物を一般式［１１］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法５−２に準じて行えばよい。【００６４】
Ｒ１０で示されるアミジノ保護基の除去は、たとえば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective groups in organic synthesis）第3版、第494〜653頁、1999年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよい。【００６５】
上記した製造法１〜６における各々の化合物は、それらの塩を使用することもでき、その塩としては、一般式［１］の化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。【００６６】
上記した製造法１〜６において得られた各々の製造中間体は、単離せずに、次の反応に使用することもできる。
このようにして得られた一般式［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］、［１ｄ］、［１ｅ］、［１ｆ］および［１ｇ］の化合物またはそれらの塩は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらの反応を適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。【００６７】
また、上記した製造法における化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。【００６８】
次に、本発明化合物の製造の原料である一般式［２］、［６］、［８］、［９］および［１１］の化合物の製造法について説明する。一般式［２］、［６］、［８］、［９］および［１１］の化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。【００６９】
［製造法Ａ］
0004885722.tif 000009
「式中、Ｒ１２は、アミノ保護基を；Ｌ３は、脱離基を；Ｒ２、Ｒ３およびＬ１は、前記と同様の意味を有する。」【００７０】
一般式［１２］の化合物としては、たとえば、ベンジル＝４−（３−ブロモプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、第46巻、2606〜2620頁、2003年］、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−ブロモプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラート［テトラヘドロン（Tetrahedron）、第55巻、11619〜11639頁、1999年］および３−［Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル］プロピルヨージド［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、第37巻、2537〜2551頁、1994年］などが挙げられる。また、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラートなどを原料にして、公知の方法を組み合わせることにより合成することもできる。
一般式［１４］の化合物としては、たとえば、４−シアノフェノールおよび４−シアノ−３−フルオロフェノールなどが挙げられる。【００７１】
（Ａ−１）
一般式［１３］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［１２］の化合物を一般式［１４］の化合物と反応させた後、脱保護することにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類；ピリジンなどのヘテロ芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。【００７２】
この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。【００７３】
塩基の使用量は、一般式［１２］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルであればよい。
この反応で用いる一般式［１４］の化合物の使用量は、一般式［１２］の化合物に対して1〜20倍モル、好ましくは1〜5倍モルである。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜150℃で1分間〜24時間実施すればよい。
また、Ｒ１２で示されるアミノ保護基の除去は、たとえば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective groups in organic synthesis）第3版、第494〜653頁、1999年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよい。【００７４】
（Ａ−２）
一般式［２］の化合物は、一般式［１３］の化合物と一般式［１５］の化合物を反応させることにより製造することができる。この反応は製造法Ａ−１に準じて行えばよい。【００７５】
［製造法Ｂ］
0004885722.tif 000010
「式中、Ｒ１３は、ヒドロキシル保護基を；Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１およびＬ３は、前記と同様の意味を有する。」【００７６】
一般式［１７］の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラートなどを原料にして、公知の方法を組み合わせることにより製造することができる。【００７７】
（Ｂ−１）
一般式［１６］の化合物は、一般式［１５］の化合物を一般式［１７］の化合物と反応させた後、脱保護することにより製造することができる。この反応は、製造法Ａ−１に準じて行えばよい。
Ｒ１３で示されるヒドロキシル保護基の除去は、たとえば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective groups in organic synthesis）第3版、第17〜245頁、1999年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよい。【００７８】
（Ｂ−２）
一般式［１８］の化合物は、一般式［１６］の化合物のヒドロキシル基を脱離基へと変換することにより製造することができる。この反応は、製造法５−１に準じて行えばよい。【００７９】
（Ｂ−３）
一般式［２］の化合物は、一般式［１８］の化合物を一般式［１４］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法Ａ−１に準じて行えばよい。【００８０】
［製造法Ｃ］
0004885722.tif 000011
「式中、Ｌ４は、脱離基を；Ｒ２およびＬ３は、前記と同様の意味を有する。」【００８１】
一般式［１９］の化合物としては、たとえば、４−シアノフェノールなどが挙げられる。
一般式［２１］の化合物としては、たとえば、３−ブロモ−１−プロパノールなどが挙げられる。【００８２】
（Ｃ−１）
一般式［２０］の化合物は、一般式［１９］の化合物を一般式［２１］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法Ａ−１に準じて行えばよい。【００８３】
（Ｃ−２）
一般式［１５］の化合物は、一般式［２０］の化合物のヒドロキシル基を脱離基へと変換することにより製造することができる。この反応は、製造法５−１に準じて行えばよい。【００８４】
［製造法Ｄ］
0004885722.tif 000012
「式中、Ｒ２およびＲ８は、前記と同様の意味を有する。」【００８５】
（Ｄ−１）
一般式［２２］の化合物は、一般式［１６］の化合物を塩基の存在下または不存在下、ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法２−１に準じて行えばよい。【００８６】
（Ｄ−２）
一般式［２３］の化合物は、一般式［２２］の化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。この反応は、製造法２−３に準じて行えばよい。【００８７】
（Ｄ−３）
一般式［６］の化合物は、一般式［２３］の化合物のアミジノ基を保護することにより製造することができる。この反応は、たとえば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective groups in organic synthesis）第3版、第494〜653頁、1999年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよい。【００８８】
［製造法Ｅ］
0004885722.tif 000013
「式中、Ｒ３、Ｒ１０およびＬ４は、前記と同様の意味を有する。」【００８９】
（Ｅ−１）
一般式［２４］の化合物は、一般式［１３］の化合物を一般式［２１］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法Ａ−１に準じて行えばよい。【００９０】
（Ｅ−２）
一般式［２５］の化合物は、一般式［２４］の化合物を塩基の存在下または不存在下、ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法２−１に準じて行えばよい。【００９１】
（Ｅ−３）
一般式［２６］の化合物は、一般式［２５］の化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。この反応は、製造法２−３に準じて行えばよい。【００９２】
（Ｅ−４）
一般式［９］の化合物は、一般式［２６］の化合物のアミジノ基を保護することにより製造することができる。この反応は、製造法Ｄ−３に準じて行えばよい。【００９３】
［製造法Ｆ］
0004885722.tif 000014
「式中、Ｒ３およびＲ９は、前記と同様の意味を有する。」【００９４】
一般式［８］の化合物は、一般式［１４］の化合物を一般式［２７］の化合物またはその塩と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法２−１に準じて行えばよい。【００９５】
［製造法Ｇ］
0004885722.tif 000015
「式中、Ｒ２およびＲ１１は、前記と同様の意味を有する。」【００９６】
一般式［１１］の化合物は、一般式［１９］の化合物を一般式［２８］の化合物またはその塩と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法２−１に準じて行えばよい。【００９７】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。【００９８】
本発明化合物の有用性を明らかにするため、抗真菌作用、反復毒性試験、ベロ（Vero）細胞増殖抑制試験、安定性試験および抗原虫作用の試験を行った。【００９９】
試験例１  抗真菌作用
本発明化合物として、実施例４の化合物を選択した。比較化合物として、本発明化合物と構造が最も類似するWO03/074476号公報の実施例に記載の化合物を選択した。それらの化学構造式を以下に示す。
0004885722.tif 000016
真菌に対する感受性試験は微量液体希釈法を用いて行った。感受性試験に用いる培地は、0.165mol/Lモルホリンプロパンスルホン酸（MOPS）および1.0mol/L水酸化ナトリウムにてpH7.0に調整したRPMI1640（RPMI/MOPS）を用いた。被験物質を滅菌水に溶解し、96ウエルの丸底プレート上で、100μLのRPMI/MOPSを用いて2倍段階希釈した。サブロー寒天培地にて35℃一晩培養したカンジダアルビカンス（Candida albicans）TIMM1623を滅菌生理食塩水に懸濁した。細胞数を生物顕微鏡で計数し、接種菌液（2×103cells/mL）をRPMI/MOPSで調製後、その100μLを各ウエルに分注し、最終的に所定濃度の被験物質、培地および菌体が含まれるマイクロプレートを作製した。そのプレートを35℃で48時間培養した。培養終了後、630nmの吸光度を自動分光光度計で測定した。被験物質非添加の発育対照に比べ50％の生育阻害が見られる最も低い濃度をIC50とした。結果を表１に示す。【０１００】
【表１】
0004885722.tif 000017
＊WO03/074476号公報に記載された値【０１０１】
実施例４の化合物は、比較化合物よりも同等またはそれ以上の抗真菌活性を示した。【０１０２】
試験例２  マウスにおける反復投与毒性試験（１）
本発明化合物として、実施例４の化合物を選択した。比較化合物として、WO03/074476号公報の実施例に記載されている化合物のうち、本発明化合物と構造が最も類似する化合物を選択した。それらの化学構造式を以下に示す。
0004885722.tif 000018
6週齢の雄性ICR系マウス（体重範囲：30.6〜34.8g、１群あたりの動物配分数：5匹）を用いて反復投与毒性を検討した。各被験物質の溶液は、蒸留水に溶解して調製した。投与量6.25mg/kgで1日1回、7日間皮下に投与した。対照群には滅菌生理食塩液を投与した。投与期間終了時に、各マウスをエーテル麻酔した。血液凝固阻止剤としてヘパリン液（ノボ・ヘパリン注1000、アベンティスファーマ株式会社）を含む注射筒を用いて腹大静脈から採血した。下記の項目について血液学的検査を行った。対照群を100とした時の値を表2に示す。
（血液学的検査項目および測定方法）
赤血球数（RBC）          ：2角度レーザーフローサイトメトリー法
網赤血球数（Reticulocyte）：RNA染色によるフローサイトメトリー法【０１０３】
【表２】
0004885722.tif 000019
【０１０４】
実施例４の化合物は、網赤血球数を減少させることがなく、比較化合物よりも高い安全性を有した。【０１０５】
試験例３  マウスにおける反復投与毒性試験（２）
本発明化合物として、実施例３の化合物を選択した。比較化合物として、WO03/074476号公報の実施例に記載されている化合物のうち、本発明化合物と構造が最も類似する化合物を選択した。それらの化学構造式を以下に示す。
0004885722.tif 000020
6週齢の雄性ICR系マウス（体重範囲：27.4〜33.7g、１群あたりの動物配分数：5匹）を用いて反復投与毒性を検討した。各被験物質の溶液は、0.1mol/L塩酸に溶解して調製した。投与量6.25または3.13mg/kgで1日1回、14日間皮下に投与した。対照群には滅菌生理食塩液を投与した。投与期間終了時に、各マウスをエーテル麻酔した。血液凝固阻止剤としてヘパリン液（ノボ・ヘパリン注1000、アベンティスファーマ株式会社）を含む注射筒を用いて腹大静脈から採血した。下記の項目について血液学的検査を行った。対照群を100とした時の値を表3に示す。
（血液学的検査項目および測定方法）
赤血球数（RBC）          ：2角度レーザーフローサイトメトリー法
網赤血球数（Reticulocyte）：RNA染色によるフローサイトメトリー法【０１０６】
【表３】
0004885722.tif 000021
【０１０７】
比較化合物は、3.13mg/kg投与において、網赤血球数を減少させた。一方、実施例３の化合物は、6.25mg/kg投与においても網赤血球数を減少させることがなく、比較化合物よりもはるかに高い安全性を有した。【０１０８】
試験例４  ベロ（Vero）細胞増殖抑制試験
本発明化合物として、実施例４の化合物を選択した。比較化合物として、WO03/074476号公報の実施例に記載されている化合物のうち、本発明化合物と構造が最も類似する化合物を選択した。それらの化学構造式を以下に示す。
0004885722.tif 000022
化合物の細胞毒性をVero細胞を用いて評価した。各被験物質をジメチルスルホキシド（DMSO）で溶解後、10％FBS添加E’MEMで段階希釈し、96ウエルプレートに添加した。細胞を10％FBS添加E’MEMに懸濁し、3000細胞/ウエル（96ウエルプレート）接種し、37℃で3日間CO2インキュベーターにて培養した。Vero細胞の成育の程度を２，３−ビス−（２−メトシキ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−テトラゾリウム＝インナーソルト＝モノナトリウム塩（XTT）アッセイによって評価した。すなわち、1mg/mLのXTTおよび25μmol/Lのフェナジン＝メトサルフェート（PMS）を含むXTT溶液を各ウエルに加え、CO2インキュベーターにて2時間インキュベートした後、各々のウエルの450nmの吸光度（参照：655nm）をマイクロプレートリーダーにて測定した。コントロール（化合物非添加）と各々のウエルの吸光度比を計算し、細胞増殖を50％阻害する化合物の濃度（CC50;μg/mL）を計算した。結果を表４に示す。【０１０９】
【表４】
0004885722.tif 000023
【０１１０】
実施例４の化合物は、比較化合物よりも高い安全性を有した。【０１１１】
試験例５  吸湿性試験（１）
本発明化合物として、実施例４の化合物を選択した。比較化合物として、WO03/074476号公報の実施例に記載されている化合物のうち、本発明化合物と構造が最も類似する化合物を選択した。それらの化学構造式を以下に示す。
0004885722.tif 000024
実施例４の化合物および比較化合物を室温、相対湿度75％および60℃、相対湿度75％の条件下で一週間保存した。その結果、実施例４の化合物は、いずれの条件下でも外観上の変化はなく粉末であった。一方、比較化合物は、いずれの条件下でもペースト状に変化した。
実施例４の化合物は、比較化合物よりも高い安定性を有した。【０１１２】
試験例６  吸湿性試験（２）
本発明化合物として、実施例１０の化合物を選択した。比較化合物として、WO03/074476号公報の実施例に記載されている化合物のうち、本発明化合物と構造が最も類似する化合物を選択した。それらの化学構造式を以下に示す。
0004885722.tif 000025
実施例１０の化合物および比較化合物を室温、相対湿度100％の条件下で一週間保存し、重量を測定した。結果を表５に示す。【０１１３】
【表５】
0004885722.tif 000026
【０１１４】
実施例１０の化合物は、全く吸湿せず、比較化合物よりも高い安定性を有した。【０１１５】
試験例７  吸湿性試験（３）
本発明化合物として、実施例１０の化合物を選択した。比較化合物として、WO03/074476号公報の実施例に記載されている化合物のうち、本発明化合物と構造が最も類似する化合物を選択した。それらの化学構造式を以下に示す。
0004885722.tif 000027
実施例１０の化合物および比較化合物を60℃、相対湿度100％の条件下で一週間保存した。その結果、比較化合物は、潮解した。一方、実施例１０の化合物は、潮解せず、安定であった。【０１１６】
試験例８  抗原虫作用
実施例３の化合物の抗原虫活性を測定した。
トリコモナスヴァギナリス（Trichomonas vaginalis）CDC337の培養には、8％フェイタルボーバインセーラム（Fetal Bovine Serum：FBS）含有ダイヤモンズトリプチカーゼ−イースト−マルトース（Diamond's trypticase-yeast-maltose）培地（pH6.8）を用いた。37℃で2日間培養した虫体を遠心し（1500rpm、10分間）、新鮮培地で培地交換後、2×104虫体/mLに調整し、100μL/ウエルをマイクロプレート（96穴、平底）に分注した。被験物質を0.1mol/L塩酸で溶解後、培地にて所定の濃度に希釈し、100μL/ウエルをマイクロプレートに分注した。嫌気下、37℃で2日間培養後、虫体の動きが認められない最小被験物質濃度をMICとした。
実施例１０の化合物のMICは、16μg/mLであった。【０１１７】
試験例９  マウスにおけるカンジダ感染モデル試験（経口投与）
本発明化合物として、実施例４７の化合物を選択した。その化学構造式を以下に示す。
0004885722.tif 000028
35℃で一夜培養したSDA平板上のカンジダアルビカンス（Candida albicans）TIMM1623を滅菌生理食塩液に懸濁し、希釈して接種菌液を作製した。マウスを一過的な易感染状態にするため、感染4日前にシクロフォスファミド200mg/kgおよび感染翌日にシクロフォスファミド100mg/kgを腹腔内投与した。調製したCandida albicans TIMM1623の接種菌液0.2mLをマウスの尾静脈に接種し、感染を惹起した（約3×104CFU/マウス）。被験物質を0.5％メチルセルロースに懸濁し、マウスの体重当たり1mg/kg換算にて経口投与した。治療は、感染2時間後から開始し7日間行った。マウスの生存匹数を感染後21日間観察し、記録した。
その結果、被験物質非投与群ではマウスは全例死亡したが、実施例４７の化合物投与群では80％のマウスが生存した。
実施例４７の化合物は、経口投与においても優れた治療効果を示した。【０１１８】
インビトロおよびインビボ試験において、本発明化合物は、比較化合物と同等またはそれ以上の優れた抗真菌活性を有した。反復投与毒性試験において、本発明化合物は、網赤血球数を減少させず、比較化合物よりもさらに高い安全性を有した。また、比較化合物は、吸湿性および潮解性を有するため品質管理が難しかったが、本発明化合物は、吸湿性を有さず、医薬の原薬として比較化合物よりもはるかに優れていた。さらに、本発明化合物は、原虫に対しても優れた効果を示した。
【実施例】
【０１１９】
次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、特に記載のないものは、B.W.シリカゲル、BW-127ZH（富士シリシア化学）を使用した。
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ac：アセチル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、tBu：tert-ブチル、Et：エチル、Me：メチル、Ms：メタンスルホニル
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド【０１２０】
参考例１
0004885722.tif 000029
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラート10.7gのテトラヒドロフラン110mL溶液に、水冷下、四臭化炭素19.0gを加えた後、トリフェニルホスフィン15.0gを13分間を要して加えた。この混合物を室温で2時間30分間攪拌し、13時間静置した。反応混合物に水、酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１］で精製し、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−ブロモプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラート13.2gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.00-1.20(2H,m),1.20-1.50(3H,m),1.45(9H,s),1.60-1.70(2H,m),1.80-1.95(2H,m),2.60-2.75(2H,m),3.40(2H,t,J=6.8Hz),3.90-4.25(2H,m).【０１２１】
参考例２
0004885722.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−ブロモプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラート13.2gのジメチルスルホキシド130mL溶液に、室温で４−シアノフェノール5.13gおよび炭酸カリウム11.9gを加え、同温度で26時間攪拌した。反応混合物をトルエンおよび水の混液に加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−１−ピペリジンカルボキシラート14.5gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.05-1.20(2H,m),1.40-1.50(3H,m),1.46(9H,s),1.65-1.75(2H,m),1.75-1.90(2H,m),2.60-2.80(2H,m),3.99(2H,t,J=6.3Hz),4.00-4.20(2H,m),6.93(2H,d,J=8.7Hz),7.58(2H,d,J=8.7Hz).【０１２２】
参考例３
0004885722.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−１−ピペリジンカルボキシラート14.0gのクロロホルム100mL溶液に、水冷下、トリフルオロ酢酸40mLを10分間を要して滴下した。同温度で20分間攪拌した後、室温で35分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、クロロホルムおよび水を加えた。水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH13.0に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の４−［３−（４−ピペリジニル）プロポキシ］ベンゾニトリル10.3gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.05-1.20(2H,m),1.35-1.45(3H,m),1.65-1.90(4H,m),2.50-2.65(2H,m),3.00-3.15(2H,m),3.99(2H,t,J=6.6Hz),4.78(1H,s),6.93(2H,d,J=9.0Hz),7.58(2H,d,J=9.0Hz).【０１２３】
参考例４
0004885722.tif 000032
４−［３−（４−ピペリジニル）プロポキシ］ベンゾニトリル10.2gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド150mL溶液に、室温で、炭酸カリウム11.2gおよび４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾニトリル9.72gを順次加え、同温度で18時間攪拌した。反応混合物にトルエンおよび水を加えた。析出物を濾取し、白色固体の４−（３−｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）ベンゾニトリル13.7gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.40-2.55(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),6.94(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz).【０１２４】
参考例５
0004885722.tif 000033
２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル0.50gおよび炭酸カリウム0.56gの２−ブタノン7.0mL混液に、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−ブロモプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラート1.12gの２−ブタノン7.6mL溶液を加え、6時間30分間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水の混液に加えた。有機層を分取し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１］で精製し、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝４−［３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−ピペリジンカルボキシラート0.72gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.05-1.20(2H,m),1.35-1.45(3H,m),1.46(9H,s),1.65-1.75(2H,m),1.75-1.90(2H,m),2.60-2.75(2H,m),3.99(2H,t,J=6.3Hz),4.00-4.20(2H,m),6.65-6.80(2H,m),7.45-7.54(1H,m).【０１２５】
参考例６
0004885722.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−ピペリジンカルボキシラート0.66gの塩化メチレン5.5mL溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸1.8mLを2分間を要して滴下し、室温で6時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルムおよび1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝４：１］で精製し、微黄色油状の２−フルオロ−４−［３−（４−ピペリジニル）プロポキシ］ベンゾニトリル0.28gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.05-1.20(2H,m),1.30-1.45(3H,m),1.50-1.75(2H,m),1.75-1.90(2H,m),2.50-2.65(2H,m),3.00-3.15(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),6.69(1H,dd,J=11.0,2.3Hz),6.75(1H,dd,J=8.5,2.3Hz),7.50(1H,dd,J=8.5,8.5Hz).【０１２６】
参考例７
0004885722.tif 000035
２−フルオロ−４−［３−（４−ピペリジニル）プロポキシ］ベンゾニトリル0.10gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.0mL溶液に、室温で、炭酸カリウム0.10gおよび４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾニトリル0.13gを順次加え、同温度で13時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水およびトルエンを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝４：１］で精製し、白色固体の４−（３−｛１−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝プロポキシ）−２−フルオロベンゾニトリル68mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.40-2.55(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.69(1H,dd,J=11.0,2.4Hz),6.74(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.94(2H,d,J=8.7Hz),7.45-7.55(1H,m),7.57(2H,d,J=8.7Hz).【０１２７】
参考例８
0004885722.tif 000036
４−［３−（４−ピペリジニル）プロポキシ］ベンゾニトリル0.12gおよび４−（３−ブロモプロポキシ）−２−フルオロベンゾニトリル0.15gを用い、参考例７と同様にして、白色固体の４−（３−｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）−２−フルオロベンゾニトリル0.10gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.35(3H,m),1.35-1.45(2H,m),1.60-2.05(8H,m),2.40-2.50(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.70-6.80(2H,m),6.93(2H,d,J=9.0Hz),7.45-7.55(1H,m),7.57(2H,d,J=9.0Hz).【０１２８】
参考例９
0004885722.tif 000037
２−フルオロ−４−［３−（４−ピペリジニル）プロポキシ］ベンゾニトリル0.26gおよび４−（３−クロロプロポキシ)−２−フルオロベンゾニトリル0.21gのジメチルスルホキシド4.0mL溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン0.88mLを加え、80〜90℃で8時間15分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、褐色固体の４−（３−｛１−［３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝プロポキシ）−２−フルオロベンゾニトリル0.25gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.40-2.50(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.65-6.80(4H,m),7.45-7.55(2H,m).【０１２９】
参考例１０
0004885722.tif 000038
４−（３−｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）ベンゾニトリル0.80gのエタノール16mL懸濁液に、氷冷下、塩化水素を導入し、室温で15時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルム混液に加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のエチル＝４−｛３−［４−（３−｛４−［エトキシ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズイミダート0.77gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.45(5H,m),1.41(3H,t,J=7.1Hz),1.41(3H,t,J=7.1Hz),1.65-2.05(8H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,t,J=6.3Hz),4.20-4.40(4H,m),6.89(2H,d,J=8.5Hz),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.60-7.80(4H,m).【０１３０】
参考例１１
0004885722.tif 000039
トリフルオロメタンスルホン酸無水物9.0mLのジクロロメタン83mL溶液に、氷冷下、２，２，２−トリフルオロエタノール3.9mLおよびピリジン4.3mLのジクロロメタン21mL溶液を25分間を要して滴下した。同温度でＮ−ヒドロキシフタルイミド8.50gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン18.5mLのジクロロメタン60mL溶液を45分間を要して滴下し、22時間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸100mLを加えた。有機層を分取し、1mol/L塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［へキサン：酢酸エチル＝３：１］で精製し、へキサンで洗浄し、白色固体のＮ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フタルイミド4.43gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：4.56(2H,q,J=8.0Hz),7.75-7.95(4H,m).【０１３１】
参考例１２
0004885722.tif 000040
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ)フタルイミド4.30gのジクロロメタン45mLおよびメタノール5.9mL混液に、室温でヒドラジン1水和物0.85mLを滴下し、同温度で3時間攪拌した。反応混合物に2.9mol/L塩化水素/エタノール10mLを加え、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のＯ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩2.65gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：4.60(2H,q,J=9.0Hz),7.80-7.85(1H,m).【０１３２】
参考例１３
0004885722.tif 000041
ペンタノール0.44gおよびトリエチルアミン0.76mLのテトラヒドロフラン5mL溶液に、氷冷下、４−ニトロフェニル＝クロロホルマート1.00gのテトラヒドロフラン10mL溶液を滴下した。室温で2時間20分間攪拌後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、5％炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、無色油状の４−ニトロフェニル＝ペンチル＝カルボナート1.20gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.94(3H,t,J=7.1Hz),1.30-1.50(4H,m),1.70-1.85(2H,m),4.29(2H,t,J=6.7Hz),7.39(2H,d,J=9.3Hz),8.28(2H,d,J=9.3Hz).【０１３３】
参考例１４
0004885722.tif 000042
参考例１３と同様にして、シクロヘキサノール0.50gおよび４−ニトロフェニル＝クロロホルマート1.00gから白色固体のシクロヘキシル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート1.49gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.65(6H,m),1.75-1.85(2H,m),1.95-2.05(2H,m),4.70-4.80(1H,m),7.39(2H,d,J=9.0Hz),8.28(2H,d,J=9.0Hz).【０１３４】
参考例１５
0004885722.tif 000043
カリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシド9.42gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mL懸濁液に、水冷下、４−シアノフェノール10.0gおよび３−クロロ−１−プロパノール7.02mLを加え、100℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、5％炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた油状物11.9gをジオキサン100mLに溶解した。この混合物にトリエチルアミン9.28mLを加え、氷冷下、メタンスルホニルクロリド5.15mLを8分間を要して滴下し、室温で10分間攪拌した。反応混合物に水100mLを滴下し、室温で45分間攪拌した。析出物を濾取し、水および２−プロパノールで洗浄し、白色固体の３−（４−シアノフェノキシ）プロピル＝メタンスルホナート12.3gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.27(2H,tt,J=6.0,6.0Hz),3.02(3H,s),4.15(2H,t,J=6.0Hz),4.45(2H,t,J=6.0Hz),6.96(2H,d,J=8.9Hz),7.60(2H,d,J=8.9Hz).【０１３５】
参考例１６
0004885722.tif 000044
３−（４−シアノフェノキシ）プロピル＝メタンスルホナート50.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド250mL溶液に、室温でヨウ化カリウム32.5g、炭酸水素ナトリウム32.9gおよび３−（４−ピペリジニル）−１−プロパノール塩酸塩37.0gを加え、70℃で6時間50分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水およびトルエンを加え、塩酸でpH1.0に調整した。水層を分取し、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH10.0に調整し、室温で15分間、氷冷下で30分間攪拌した。析出物を濾取し、水およびトルエンで洗浄し、白色固体の４−｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンゾニトリル52.3gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.75(10H,m),1.85-2.05(4H,m),2.40-2.55(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.64(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.94(2H,d,J=9.0Hz),7.57(2H,d,J=9.0Hz)【０１３６】
参考例１７
0004885722.tif 000045
４−｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンゾニトリル18.7gのジメチルスルホキシド200mL溶液に、室温で50％ヒドロキシルアミン水溶液8.92mLを加え、同温度で5時間30分間攪拌した。50％ヒドロキシルアミン水溶液8.92mLを室温で加え、同温度で15時間50分間攪拌した。反応混合物に２−プロパノールおよび水を加え、室温で1時間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄し、白色固体のＮ’−ヒドロキシ−４−｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン17.5gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.00-1.25(5H,m),1.35-1.45(2H,m),1.55-1.65(2H,m),1.75-1.90(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.30-3.40(2H,m),4.00(2H,t,J=6.5Hz),4.34(1H,t,J=5.1Hz),5.60-5.80(2H,broad),6.90(2H,d,J=8.7Hz),7.58(2H,d,J=8.7Hz),9.43(1H,s).【０１３７】
参考例１８
0004885722.tif 000046
Ｎ’−ヒドロキシ−４−｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン10.0gの酢酸80mL懸濁液に、室温で無水酢酸5.31mLおよび5％パラジウム−炭素0.50gを加え、水素雰囲気下、室温で12時間50分間攪拌した。不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に6mol/L塩酸を加え、減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；ＹＭＣ社製ＯＤＳ−Ａ、溶離液；水］で精製した。減圧下で溶出液を約100mLまで濃縮後、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整した。析出物を濾取し、水で洗浄し、白色固体の４−｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン8.43gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.00-1.25(5H,m),1.35-1.45(2H,m),1.55-1.65(2H,m),1.75-1.90(4H,m),2.30-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.30-3.40(2H,m),4.03(2H,t,J=6.3Hz),6.95(2H,d,J=8.8Hz),7.72(2H,d,J=8.8Hz).【０１３８】
参考例１９
0004885722.tif 000047
４−｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン2.00gのジオキサン10mL懸濁液に、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカルボナート1.37g、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4mLおよび2.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液10mLを順次加え、同温度で45分間攪拌した。室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカルボナート1.37gを加え、同温度で2時間45分間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液にクロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール=４：１］で精製し、淡赤色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝［１−アミノ−１−（４−｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝フェニル）メチリデン］カルバマート2.35gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.15-1.35(5H,m),1.35-1.75(4H,m),1.55(9H,s),1.85-2.05(4H,m),2.45-2.55(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.64(2H,t,J=6.6Hz),4.05(2H,t,J=6.5Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.83(2H,d,J=8.8Hz).【０１３９】
参考例２０
0004885722.tif 000048
４−シアノフェノール10.0gのジメチルスルホキシド100mL溶液に、室温で50％ヒドロキシルアミン水溶液12.9mLを6分間を要して滴下し、同温度で14時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液および水を加えた。水層を分取し、トルエン、クロロホルムおよびトルエンで順次洗浄後、水を加え、6mol/L塩酸でpH7.2に調整した。この混合物を室温で30分間攪拌後、析出物を濾取し、水で洗浄し、白色固体のＮ’，４−ジヒドロキシベンズアミジン8.88gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：5.50-5.70(2H,broad),6.73(2H,d,J=8.5Hz),7.47(2H,d,J=8.5Hz),9.34(1H,s),9.50-9.60(1H,broad).【０１４０】
参考例２１
0004885722.tif 000049
４−［３−（４−ピペリジニル）プロポキシ］ベンゾニトリル9.81gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド70mL溶液に、室温で炭酸カリウム8.02gおよび３−ブロモ−１−プロパノール2.62mLを加え、同温度で2時間15分間攪拌した。３−ブロモ−１−プロパノール2.62mLを加え、同温度で1時間45分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール=４：１］で精製し、白色固体の４−｛３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンゾニトリル4.28gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.15-1.45(5H,m),1.65-2.00(8H,m),2.55-2.65(2H,m),3.00-3.10(2H,m),3.81(2H,t,J=5.2Hz),3.98(2H,t,J=6.5Hz),6.92(2H,d,J=8.5Hz),7.57(2H,d,J=8.5Hz).【０１４１】
参考例２２
0004885722.tif 000050
４−｛３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンゾニトリル4.27gのジメチルスルホキシド43mL懸濁液に、室温で50％ヒドロキシルアミン水溶液4.32mLを加え、40-50℃で3時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水50mLを10分間を要して滴下し、室温で30分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄し、白色固体のＮ’−ヒドロキシ−４−｛３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン4.59gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.00-1.40(5H,m),1.50-1.85(8H,m),2.25-2.35(2H,m),2.75-2.90(2H,m),3.42(2H,t,J=6.2Hz),3.96(2H,t,J=6.5Hz),4.40-4.60(1H,broad),5.60-5.80(2H,broad),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.58(2H,d,J=8.8Hz),9.43(1H,s).【０１４２】
参考例２３
0004885722.tif 000051
Ｎ’−ヒドロキシ−４−｛３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン4.58gの酢酸50mL懸濁液に、室温で無水酢酸2.59mLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に5％パラジウム−炭素0.50gを加え、水素雰囲気下、室温で5時間30分間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12.5に調整した。析出物を濾取し、水で洗浄し、白色固体の４−｛３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン4.82gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.00-1.40(5H,m),1.50-1.90(8H,m),2.25-2.35(2H,m),2.75-2.90(2H,m),3.42(2H,t,J=6.2Hz),4.01(2H,t,J=6.5Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.74(2H,d,J=8.8Hz),8.10-9.20(2H,broad).【０１４３】
参考例２４
0004885722.tif 000052
４−｛３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン2.00gのジオキサン10mL懸濁液に、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカルボナート2.05g、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4mLおよび2.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液10mLを加え、同温度で1時間15分間攪拌した。次いで反応混合物に2.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液10mLを室温で加え、同温度で1時間15分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール=４：１］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝［１−アミノ−１−（４−｛３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝フェニル）メチリデン］カルバマート1.75gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.15-2.00(13H,m),1.55(9H,s),2.55-2.65(2H,m),3.00-3.10(2H,m),3.80(2H,t,J=5.2Hz),3.97(2H,t,J=6.5Hz),6.90(2H,d,J=8.9Hz),7.83(2H,d,J=8.9Hz).【０１４４】
参考例２５
0004885722.tif 000053
４−｛３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン1.00gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mL懸濁液に、室温でベンジル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート1.28gを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に室温で5mol/L水酸化ナトリウム水溶液1mLを加え、同温度で15分間攪拌した。室温で5mol/L水酸化ナトリウム水溶液5mLを加え、同温度で5分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび5％炭酸カリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、5％炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール=４：１］で精製し、淡黄色固体のベンジル＝［１−アミノ−１−（４−｛３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝フェニル）メチリデン］カルバマート1.22gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.15-1.45(5H,m),1.75-2.00(8H,m),2.55-2.65(2H,m),3.00-3.10(2H,m),3.75-3.85(2H,m),3.98(2H,t,J=6.6Hz),5.21(2H,s),6.91(2H,d,J=8.9Hz),7.20-7.50(5H,m),7.85(2H,d,J=8.9Hz).【０１４５】
参考例２６
0004885722.tif 000054
４−｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン1.00gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mL溶液に、室温でベンジル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート2.14gを加え、同温度で18時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、水および5％炭酸カリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、5％炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝８：１］で精製し、白色固体のベンジル＝［１−アミノ−１−（４−｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝フェニル）メチリデン］カルバマート0.93gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.35(5H,m),1.50-1.75(4H,m),1.85-2.05(4H,m),2.45-2.55(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.62(2H,t,J=6.7Hz),4.04(2H,t,J=6.3Hz),5.21(2H,s),6.88-6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.25-7.50(5H,m),7.84(2H,d,J=8.8Hz).【０１４６】
実施例１
0004885722.tif 000055
４−（３−｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）ベンゾニトリル12.6gのジメチルスルホキシド126mL懸濁液に、50％ヒドロキシルアミン水溶液19.1mLを加え、50℃で19時間攪拌した。室温まで冷却し、水260mLを50分間を要して滴下し、室温で30分間、水冷下で2時間攪拌した。析出物を濾取し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−ヒドロキシベンズアミジン15.0gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.05-1.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.90(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.96(2H,t,J=6.5Hz),4.01(2H,t,J=6.5Hz),5.65-5.75(4H,m),6.85-6.95(4H,m),7.55-7.65(4H,m),9.43(1H,s),9.43(1H,s).【０１４７】
実施例２
0004885722.tif 000056
（２−１）
４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−ヒドロキシベンズアミジン1.07gの酢酸10mL懸濁液に、室温で、無水酢酸0.64mLを加え、室温で40分間攪拌した。この混合物に5％パラジウム−炭素0.10gを加え、水素雰囲気下で2時間15分間攪拌した。不溶物を濾去し、6.0mol/L塩酸4mLを加え、不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH12.5に調整し、固形物を濾取し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン0.61gを得た。
（２−２）
４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−ヒドロキシベンズアミジン14.9gの酢酸150mL懸濁液に、室温で、無水酢酸5.97mLを加え、室温で1時間20分間攪拌した。この混合物に5％パラジウム−炭素1.50gを加え、水素雰囲気下で4時間40分間攪拌した。不溶物を濾去し、6.0mol/L塩酸55mLを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にエタノールを加えた。固形物を濾取し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン塩酸塩14.0gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.30-1.45(2H,m),1.45-1.70(3H,m),1.70-1.90(4H,m),2.15-2.30(2H,m),2.80-3.00(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.45-3.55(2H,m),4.10(2H,t,J=6.2Hz),4.19(2H,t,J=6.1Hz),7.15(2H,d,J=8.4Hz),7.16(2H,d,J=8.4Hz),7.84(2H,d,J=8.4Hz),7.86(2H,d,J=8.4Hz),8.90-9.00(4H,m),9.15-9.30(4H,m),10.60-10.80(1H,broad).【０１４８】
実施例３
0004885722.tif 000057
４−（３−｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）ベンゾニトリル1.15gのエタノール20mL懸濁液に、氷冷下、塩化水素を導入した後、室温で24時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をエタノール20mLに溶解した。酢酸アンモニウム1.54gを加え、3時間45分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、減圧下でエタノールを留去した。得られた残留物にクロロホルムを加え、5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH12.5に調整した。析出物を濾取し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン1.13gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.00-1.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.95(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.03(2H,t,J=6.3Hz),6.30-7.20(4H,broad),6.85-7.00(4H,m),7.65-7.80(4H,m).【０１４９】
実施例４
0004885722.tif 000058
４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン0.50gのエタノール10mL懸濁液に、室温で、2.6mol/mL塩化水素/エタノール溶液1.77mLを加え、室温で4時間15分間攪拌した。析出物を濾取し、無色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン塩酸塩0.49gを得た。
DMSO-d6中における1H-NMRは、実施例２の値と一致した。【０１５０】
実施例５
0004885722.tif 000059
４−（３−｛１−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝プロポキシ）−２−フルオロベンゾニトリル67mgのジオキサン3.0mL懸濁液に、50％ヒドロキシルアミン水溶液1.0mLを加え、２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、水10mLを滴下し、氷冷下、30分間攪拌した。析出物を濾取し、淡黄色固体の４−｛３−［１−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズアミジン63mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.00-1.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.95(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J=6.4Hz),4.00(2H,t,J=6.0Hz),5.60-5.80(4H,m),6.70-6.85(2H,m),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.35-7.45(1H,m),7.58(2H,d,J=8.8Hz),9.43(1H,s),9.50(1H,s).【０１５１】
実施例６
0004885722.tif 000060
４−｛３−［１−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズアミジン56mgの酢酸2.0mL懸濁液に、室温で無水酢酸0.043mLを加え、同温度で1時間攪拌した。この混合物に5％パラジウム−炭素5.0mgを加え、水素雰囲気下で2時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。6.0mol/L塩酸および水を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：ＹＭＣ社製ＯＤＳ−ＡＭ１２０−Ｓ５０、溶離液；水］で精製した。得られた残留物を水5.0mLに溶解し、5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH12.2に調整した。氷冷下で20分間攪拌し、析出物を濾取し、白色固体の４−｛３−［１−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝−２−フルオロベンズアミジン43mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.05-1.40(5H,m),1.60-2.05(8H,m),2.30-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.02(2H,t,J=6.3Hz),6.20-6.70(4H,broad),6.75-6.85(2H,m),6.92(2H,d,J=8.4Hz),7.45-7.55(1H,m),7.71(2H,d,J=8.4Hz).【０１５２】
実施例７
0004885722.tif 000061
４−（３−｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）−２−フルオロベンゾニトリル0.10gを用い、実施例５と同様にして白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズアミジン0.11gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.00-1.40(5H,m),1.60-1.75(4H,m),1.75-1.90(4H,m),2.30-2.40(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.96(2H,t,J=6.5Hz),4.03(2H,t,J=6.3Hz),5.65-5.80(4H,m),6.75-6.90(2H,m),6.90(2H,d,J=8.9Hz),7.35-7.45(1H,m),7.58(2H,d,J=8.9Hz),9.43(1H,s),9.50(1H,s).【０１５３】
実施例８
0004885722.tif 000062
４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズアミジン90mgを用い、実施例６と同様にして白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−２−フルオロベンズアミジン34mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.05-1.40(5H,m),1.60-1.90(8H,m),2.30-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.03(2H,t,J=6.0Hz),6.30-6.75(4H,broad),6.75-6.85(2H,m),6.93(2H,d,J=8.7Hz),7.45-7.55(1H,m),7.71(2H,d,J=8.7Hz).【０１５４】
実施例９
0004885722.tif 000063
４−（３−｛１−［３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジニル｝プロポキシ）−２−フルオロベンゾニトリル0.10gのエタノール10mL懸濁液に、氷冷下、塩化水素を導入した後、同温度で1時間10分間、室温で17時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をエタノール5.0mLに懸濁し、酢酸アンモニウム44mgを加え、5時間30分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を1.0mol/L塩酸8.0mLに溶解し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：ＹＭＣ社製ＯＤＳ−ＡＭ１２０−Ｓ５０、溶離液；水］で精製し、白色固体の４−｛３−［１−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝−２−フルオロベンズアミジン塩酸塩46mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ値：1.30-1.45(2H,m),1.50-1.70(3H,m),1.70-1.90(4H,m),2.20-2.30(2H,m),2.80-2.95(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.40-3.55(2H,m),4.10(2H,t,J=6.0Hz),4.20(2H,t,J=5.7Hz),6.95-7.05(2H,m),7.05-7.15(2H,m),7.60-7.75(2H,m),9.20-9.50(8H,m),10.95-11.10(1H,broad).【０１５５】
実施例１０
0004885722.tif 000064
（１０−１）
４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン1.0gの水2.3mL懸濁液に、室温で塩酸0.72g、２−プロパノール6mLおよび水0.5mLを加え、40℃で攪拌した。２−プロパノール9mLを加え、氷冷下で1時間攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン三塩酸塩五水和物1.4gを得た。この結晶を種晶として用いた。
水分：14.5％
DMSO-d6中における1H-NMRは、実施例２の値と一致した。
（１０−２）
４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン20.0gの水40mLおよび２−プロパノール80mL懸濁液に、室温で塩酸14.3gを加え、60℃で10分間攪拌した。２−プロパノール120mLを加え、種晶100mgを添加後、室温で35分間、氷冷下で2時間攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン三塩酸塩五水和物28.3gを得た。
水分：14.0％
粉末Ｘ線回折ピーク（°）：6.6,13.2,16.1,21.5,25.5（2θ）［図１に示す。］
DMSO-d6中における1H-NMRは、実施例２の値と一致した。【０１５６】
実施例１１
実施例１０と同様にして、４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン20.0gおよびメタンスルホン酸13.6gから４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン三メタンスルホン酸塩二水和物31.1gを得た。
水分：4.6%
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.36-1.79(7H,m),1.86-1.96(2H,m),2.15-2.25(2H,m),2.34(9H,s),2.85-2.98(2H,m),3.18-3.26(2H,m),3.50-3.58(2H,m),4.09(2H,t,J=6.3Hz),4.16(2H,t,J=5.9Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.16(2H,d,J=9.0Hz),7.82(2H,d,J=8.5Hz),7.84(2H,d,J=8.3Hz),8.77-8.87(3H,m),9.10-9.18(3H,m).【０１５７】
実施例１２
実施例１０と同様にして、４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン20.0gおよび酢酸8.5gから４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン二酢酸塩１／２水和物21.6gを得た。
水分：1.4％
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.10-1.40(5H,m),1.62-1.80(6H,m),1.75(6H,s),2.40-2.47(2H,m),2.50-2.60(2H,m),2.84-2.92(2H,m),4.00-4.15(4H,m),7.10-7.15(4H,m),7.78(4H,d,J=8.8Hz).【０１５８】
実施例１３
実施例１０と同様にして、４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン20.0gおよび硫酸15.1gから４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン３／２硫酸塩三水和物30.3gを得た。
水分：7.7％
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.40-1.90(7H,m),2.02-2.10(2H,m),2.24-2.33(2H,m),2.94-3.04(2H,m),3.30-3.36(2H,m),3.62-3.69(2H,m),4.17(2H,t,J=6.3Hz),4.25(2H,t,J=5.7Hz),7.14-7.16(4H,m),7.78(2H,d,J=9.0Hz),7.78(2H,d,J=9.0Hz).【０１５９】
実施例１４
実施例１０と同様にして、４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン20.0gおよびリン酸16.9gから４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン三リン酸塩二水和物25.0gを得た。
水分：4.2％
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.43-1.76(5H,m),1.84-1.94(2H,m),2.05-2.12(2H,m),2.27-2.33(2H,m),2.96-3.06(2H,m),3.32-3.38(2H,m),3.64-3.70(2H,m),4.19(2H,t,J=6.2Hz),4.27(2H,t,J=5.6Hz),7.17(4H,d,J=8.8Hz),7.80(2H,d,J=9.0Hz),7.80(2H,d,J=9.0Hz).【０１６０】
実施例１５
実施例１０と同様にして、４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン20.0gおよびＬ−乳酸15.5gから４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン二Ｌ−乳酸塩３／２水和物26.5gを得た。
水分：4.1％
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.33-1.35(6H,m),1.40-1.70(5H,m),1.84-1.90(2H,m),1.99-2.07(2H,m),2.22-2.29(2H,m),2.86-2.92(2H,m),3.21-3.25(2H,m),3.50-3.56(2H,m),4.09-4.14(2H,m),4.19(2H,t,J=6.5Hz),4.26(2H,t,J=5.7Hz),7.15-7.19(4H,m),7.80(2H,d,J=9.0Hz),7.80(2H,d,J=8.3Hz).【０１６１】
実施例１６
0004885722.tif 000065
４−（３−｛４−［３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）ベンゾニトリル1.00gのエタノール20mL懸濁液に、氷冷下、塩化水素を導入後、18時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をエタノール60mLに溶解した。この溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩2.07gを加えた後、氷冷下、トリエチルアミン10.4mLを2分間を要して滴下した。室温で18時間攪拌した後、反応混合物を水およびクロロホルム混液に加え、1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整した。有機層を分取し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１］で精製した後、エタノールを加え、固体を濾取し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（メトキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝Ｏ−メチルオキシム0.99gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.45(5H,m),1.65-1.84(4H,m),1.88-2.04(4H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-2.98(2H,m),3.90(6H,s),3.96(2H,t,J=6.6Hz),4.02(2H,t,J=6.4Hz),4.74(4H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz).【０１６２】
実施例１７
0004885722.tif 000066
エチル＝４−｛３−［４−（３−｛４−［エトキシ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズイミダート0.20gのエタノール8mL懸濁液に、氷冷下Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.39gおよびトリエチルアミン0.84mLを順次加え、室温で3.5日間攪拌した。反応混合物をクロロホルムおよび水混液に加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH9.7に調整した。有機層を分取し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール=２０：１］で精製し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（エトキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝Ｏ−エチルオキシム0.20gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.45(5H,m),1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.65-1.85(4H,m),1.85-2.05(4H,m),2.45-2.52(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.96(2H,t,J=6.6Hz),4.02(2H,t,J=6.3Hz),4.14(2H,q,J=7.0Hz),4.14(2H,q,J=7.0Hz),4.74(4H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),6.89(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz).【０１６３】
実施例１８
0004885722.tif 000067
エチル＝４−｛３−［４−（３−｛４−［エトキシ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズイミダート0.20gのエタノール6mL懸濁液に、室温でＯ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩0.61gおよびトリエチルアミン0.84mLを加え、同温度で1週間攪拌した。反応液にクロロホルムおよび水混液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝３０：１］で精製した後、ヘキサンを加え、固体を濾取し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝  ベンズアミド＝Ｏ−（２，２，２‐トリフルオロエチル）オキシム0.12gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.96(2H,t,J=6.6Hz),4.03(2H,t,J=6.2Hz),4.43(2H,q,J=8.6Hz),4.43(2H,q,J=8.6Hz),4.82(4H,s),6.89(2H,d,J=8.8Hz),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.54(2H,d,J=8.8Hz),7.54(2H,d,J=8.8Hz).【０１６４】
実施例１９
0004885722.tif 000068
プロピオン酸0.35gのＮ−メチル−２−ピロリドン10mL溶液に、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール0.76gを加え、同温度で1時間攪拌した。この混合物に４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝オキシム1.00gのＮ−メチル−２−ピロリドン10mL溶液を室温で加え、15時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムおよび水混液に加えた。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（プロピオニルオキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝Ｏ−（プロピオニル）オキシム0.58gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.08(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,t,J=7.6Hz),1.10-1.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.95(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.45(2H,q,J=7.6Hz),2.45(2H,q,J=7.6Hz),2.80-2.90(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,t,J=6.3Hz),6.65(4H,s),6.95-7.00(4H,m),7.60-7.70(4H,m).【０１６５】
実施例２０
0004885722.tif 000069
酪酸0.42gのＮ−メチル−２−ピロリドン10mL溶液に、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール0.76gを加え、同温度で1時間攪拌した。この混合物に４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝オキシム1.00gのＮ−メチル−２−ピロリドン10mL溶液を室温で加え、同温度で14時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水混液に加えた。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ｎ−ブチリルオキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝Ｏ−（ブチリル）オキシム1.10gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.92(3H,t,J=7.4Hz),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.05-1.40(5H,m),1.55-1.90(12H,m),2.35-2.45(2H,m),2.42(2H,t,J=7.3Hz),2.42(2H,t,J=7.3Hz),2.80-2.90(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,t,J=6.5Hz),6.64(4H,s),6.95-7.00(4H,m),7.63-7.66(4H,m).【０１６６】
実施例２１
0004885722.tif 000070
ピバル酸0.47gのＮ−メチル−２−ピロリドン10mL溶液に、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール0.76gを加え、同温度で1時間20分間攪拌した。この混合物に４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝オキシム1.00gのＮ−メチル−２−ピロリドン10mL溶液を室温で加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水混液に加えた。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（２，２−ジメチルプロピオニルオキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝Ｏ−（２，２−ジメチルプロピオニル）オキシム0.81gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.45(5H,m),1.34(9H,s),1.34(9H,s),1.65-1.85(4H,m),1.85-2.05(4H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.97(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,t,J=6.5Hz),4.92(4H,s),6.90(2H,d,J=8.8Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.64(2H,d,J=8.8Hz).【０１６７】
実施例２２
0004885722.tif 000071
メチル＝水素＝スクシナート0.42gのＮ−メチル−２−ピロリドン5mL溶液に、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール0.52gを加え、同温度で2時間攪拌した。この混合物に４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝オキシム0.50gのＮ−メチル−２−ピロリドン10mL溶液を室温で加え、同温度で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水混液に加えた。不溶物を濾去し、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH7.0に調整し、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固形物を濾取し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体の４−（３−｛４−［３−（４−｛アミノ［（４−メトキシ−４−オキソブチリル）オキシイミノ］メチル｝フェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）ベンズアミド＝Ｏ−［（４−メトキシ−４−オキソ）ブチリル］オキシム0.24gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.45-2.55(2H,m),2.70-2.80(4H,m),2.80-2.90(4H,m),2.90-3.00(2H,m),3.71(3H,s),3.71(3H,s),3.97(2H,t,J=6.6Hz),4.04(2H,t,J=6.3Hz),5.00-5.20(4H,broad),6.90(2H,d,J=8.7Hz),6.91(2H,d,J=8.7Hz),7.63(2H,d,J=8.7Hz),7.63(2H,d,J=8.7Hz).【０１６８】
実施例２３
0004885722.tif 000072
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン0.23gのＮ−メチル−２−ピロリドン4mL溶液に、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール0.18gを加え、同温度で3時間攪拌した。この混合物に４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝オキシム0.25gのＮ−メチル−２−ピロリドン6mL溶液を室温で加え、同温度で18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水混液に加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固形物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、白色固体の４−（３−｛４−［３−（４−｛アミノ［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブチリルオキシイミノ］メチル｝フェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）ベンズアミド＝Ｏ−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブチリル］オキシム0.27gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.90(6H,d,J=6.8Hz),0.90(6H,d,J=6.8Hz),1.05-1.45(5H,m),1.41(9H,s),1.41(9H,s),1.60-1.95(8H,m),2.00-2.10(2H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.95-4.10(6H,m),6.65-6.85(4H,broad),6.97-7.00(4H,m),7.30-7.40(2H,broad),7.60-7.70(4H,m).【０１６９】
実施例２４
0004885722.tif 000073
４−（３−｛４−［３−（４−｛アミノ［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブチリルオキシイミノ］メチル｝フェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）ベンズアミド＝Ｏ−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブチリル］オキシム0.10gのエタノール2mL溶液に、室温で2.9mol/L塩化水素/エタノール5mLを加え、同温度で18時間30分間攪拌した。2.9mol/L塩化水素/エタノール1mLを加え、30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固形物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡黄色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリルオキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝Ｏ−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリル）オキシム塩酸塩80mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.00-1.07(12H,m),1.30-1.95(9H,m),2.10-2.35(4H,m),2.30-2.50(2H,m),2.80-3.00(2H,m),3.10-3.25(2H,m),3.90-4.15(6H,m),6.90-7.20(8H,m),7.65-7.75(4H,m),8.60-8.80(4H,broad).【０１７０】
実施例２５
0004885722.tif 000074
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン１水和物0.23gのＮ−メチル−２−ピロリドン5mL溶液に、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール0.34gを加え、同温度で1時間30分間攪拌した。この混合物に４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝オキシム0.20gのＮ−メチル−２−ピロリドン5mL溶液を室温で加え、同温度で5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水混液に加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、白色固体の４−（３−｛４−［３−（４−｛アミノ［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルペンタノイルオキシイミノ］メチル｝フェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）ベンズアミド＝Ｏ−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルペンタノイル］オキシム0.14gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.97(3H,d,J=5.9Hz),0.97(3H,d,J=5.9Hz),0.99(3H,d,J=6.1Hz),0.99(3H,d,J=6.1Hz),1.25-1.90(15H,m),1.45(9H,s),1.45(9H,s),1.95-2.15(4H,m),2.55-2.65(2H,m),3.00-3.10(2H,m),3.97(2H,t,J=6.3Hz),4.04(2H,t,J=6.3Hz),4.40-4.50(2H,m),4.95-5.05(2H,m),5.15-5.35(4H,broad),6.88-6.91(4H,m),7.63(4H,d,J=8.4Hz).【０１７１】
実施例２６
0004885722.tif 000075
４−（３−｛４−［３−（４−｛アミノ［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルペンタノイルオキシイミノ］メチル｝フェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）ベンズアミド＝Ｏ−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチルペンタノイル］オキシム0.10gのクロロホルム5.0mL溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸20μLを加え、室温で2時間10分間攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸0.1mLを加え、21時間攪拌した。さらにトリフルオロ酢酸1mLを加え、3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、2.9mol/L塩化水素/エタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固形物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイルオキシ）イミノ］メチル｝フェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝Ｏ−（（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイル）オキシム塩酸塩0.04gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.90(3H,d,J=6.6Hz),0.90(3H,d,J=6.6Hz),0.91(3H,d,J=6.3Hz),0.91(3H,d,J=6.3Hz),1.30-1.45(2H,m),1.50-1.95(15H,m),2.20-2.30(2H,m),2.80-2.95(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.75-4.30(6H,m),7.10-7.20(4H,m),7.65-7.80(4H,m),8.25-8.40(2H,broad),8.40-8.60(4H,broad),11.05-11.20(2H,broad).【０１７２】
実施例２７
0004885722.tif 000076
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシン1/2水和物0.65gのＮ−メチル−２−ピロリドン10mL溶液に、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール1.14gを加え、同温度で1時間30分間攪拌した。この混合物に４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝オキシム1.00gのＮ−メチル−２−ピロリドン15mL溶液を室温で加え、同温度で2日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水混液に加え、不溶物を濾去した。有機層を分取し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１］で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、固形物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体の４−（３−｛４−［３−（４−｛アミノ［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルペンタノイルオキシイミノ］メチル｝フェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）ベンズアミド＝Ｏ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルペンタノイル］オキシム0.38gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.95(3H,t,J=7.4Hz),0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.02(3H,d,J=6.8Hz),1.02(3H,d,J=6.8Hz),1.15-1.50(7H,m),1.45(9H,s),1.45(9H,s),1.50-2.20(12H,m),2.60-2.70(2H,m),3.05-3.20(2H,m),3.97(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,t,J=6.2Hz),4.25-4.40(2H,m),5.10-5.25(4H,m),6.85-6.95(4H,m),7.60-7.65(4H,m).【０１７３】
実施例２８
0004885722.tif 000077
４−（３−｛４−［３−（４−｛アミノ［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルペンタノイルオキシイミノ］メチル｝フェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）ベンズアミド＝Ｏ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルペンタノイル］オキシム0.20gのエタノール5mL溶液に、室温で2.9mol/L塩化水素/エタノール2mLを加え、同温度で5時間攪拌した。2.9mol/L塩化水素/エタノール2mLを加え、26時間攪拌した。さらに2.9mol/L塩化水素/エタノール1mLを加え、3日間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固形物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイルオキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝Ｏ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル）オキシム塩酸塩0.13gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.85-0.95(6H,m),0.99(3H,d,J=6.8Hz),0.99(2H,d,J=6.8Hz),1.20-2.10(17H,m),2.15-2.30(2H,m),2.80-2.95(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.95-4.30(6H,m),6.95-7.05(4H,m),7.05-7.20(4H,m),7.65-7.75(4H,m),8.50-8.60(2H,broad),8.75-8.90(6H,broad).【０１７４】
実施例２９
0004885722.tif 000078
４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン1.00gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mL懸濁液に、室温で４−ニトロフェニル＝アセタートを加え、同温度で1時間15分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび5％炭酸カリウム水溶液を加え、不溶物を濾去した。有機層を分取し、5％炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え、塩酸でpH3.0に調整した。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液でpH12.0に調整した。析出物を濾取し、白色固体のＮ’−アセチル−４−｛３−［４−（３−｛４−［（アセチルイミノ）（アミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン0.80gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ値：1.00-1.40(5H,m),1.60-1.90(8H,m),2.09(3H,s),2.09(3H,s),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.85(2H,m),4.02(2H,t,J=6.3Hz),4.07(2H,t,J=6.3Hz),6.90-7.10(4H,m),7.95-8.05(4H,m).【０１７５】
実施例３０
0004885722.tif 000079
実施例２９と同様にして、４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン0.50gおよび４−ニトロフェニル＝ヘキサノアート0.68gから白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヘキサノイルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−（ヘキサノイル）ベンズアミジン0.62gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.91(3H,t,J=6.7Hz),0.91(3H,t,J=6.7Hz),1.20-1.45(13H,m),1.65-2.05(12H,m),2.45-2.55(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.90-3.00(2H,m),4.00(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.93(2H,d,J=8.7Hz),6.94(2H,d,J=8.7Hz),7.84(2H,d,J=8.7Hz),7.84(2H,d,J=8.7Hz).【０１７６】
実施例３１
0004885722.tif 000080
４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン0.50gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mL懸濁液に、室温でベンジル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート0.78gを加え、同温度で50分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、5％炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝４：１］で精製し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ベンジルオキシカルボニルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−（ベンジルオキシカルボニル）ベンズアミジン0.67gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.45-2.55(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),5.21(2H,s),5.21(2H,s),6.91(2H,d,J=8.7Hz),6.93(2H,d,J=8.7Hz),7.20-7.50(10H,m),7.85(2H,d,J=8.7Hz),7.85(2H,d,J=8.7Hz).【０１７７】
実施例３２
0004885722.tif 000081
４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン0.50gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mL懸濁液に、室温でエチル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート0.60gを加え、同温度で2時間30分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、水、5％炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝４：１］で精製し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（エトキシカルボニルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−（エトキシカルボニル）ベンズアミジン0.58gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.45(5H,m),1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.65-2.05(8H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-3.00(2H,m),4.00(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.22(2H,q,J=7.1Hz),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.86(2H,d,J=8.8Hz),7.86(2H,d,J=8.8Hz).【０１７８】
実施例３３
0004885722.tif 000082
実施例３１と同様にして、４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン0.50gおよび４−ニトロフェニル＝ペンチル＝カルボナート1.20gから白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ペンチルオキシカルボニルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−（ペンチルオキシカルボニル）ベンズアミジン0.23gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.91(3H,t,J=7.1Hz),0.91(3H,t,J=7.1Hz),1.20-2.05(25H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.6Hz),4.15(2H,t,J=6.8Hz),4.15(2H,t,J=6.8Hz),6.92(2H,d,J=8.6Hz),6.93(2H,d,J=8.6Hz),7.85(2H,d,J=8.6Hz),7.85(2H,d,J= 8.6Hz).【０１７９】
実施例３４
0004885722.tif 000083
実施例３１と同様にして、４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン0.50gおよびシクロヘキシル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート0.76gから白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（シクロヘキシルオキシカルボニルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−（シクロヘキシルオキシカルボニル）ベンズアミジン0.33gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.15-2.10(33H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.60-4.75(2H,m),6.91(2H,d,J=8.8Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),7.85(2H,d,J=8.8Hz),7.85(2H,d,J=8.8Hz).【０１８０】
実施例３５
0004885722.tif 000084
実施例３１と同様にして、４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン0.50gおよび４−ニトロフェニル＝２，２，２−トリクロロエチル＝カルボナート0.90gから白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）ベンズアミジン0.72gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-3.00(2H,m),4.01(2H,t,J=6.5Hz),4.08(2H,t,J=6.3Hz),4.87(2H,s),4.87(2H,s),6.94(2H,d,J=8.8Hz),6.95(2H,d,J=8.8Hz),7.89(2H,d,J=8.8Hz),7.90(2H,d,J=8.8Hz).【０１８１】
実施例３６
0004885722.tif 000085
ｔｅｒｔ−ブチル＝［１−アミノ−１−（４−｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝フェニル）メチリデン］カルバマート2.17gのクロロホルム20mL溶液に、室温でトリエチルアミン0.86mLを加え、氷冷下、メタンスルホニルクロリド0.48mLを滴下し、室温で1時間攪拌した。この混合物に、氷冷下、トリエチルアミン0.36mL、メタンスルホニルクロリド0.20mLを加え、室温で50分間攪拌した。反応混合物に水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジメチルスルホキシド20mLに溶解し、炭酸カリウム1.43gおよびＮ’，４−ジヒドロキシベンズアミジン0.79gを加え、70℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水、クロロホルムおよび水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール=４：１］で精製し、クロロホルムおよび水酸化ナトリウム水溶液の混液に懸濁し、固形物を濾取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝［１−アミノ−１−（４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝フェニル）メチリデン］カルバマート0.38gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.05-1.40(5H,m),1.44(9H,s),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.95(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.96(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),5.70(2H,s),6.90(2H,d,J=8.8Hz),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.58(2H,d,J=8.8Hz),7.94(2H,d,J=8.8Hz),8.70-9.30(2H,broad),9.43(1H,s).【０１８２】
実施例３７
0004885722.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル＝［１−アミノ−１−（４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝フェニル）メチリデン］カルバマート0.30gのエタノール5mL懸濁液に、室温で塩酸5mLを加え、同温度で15時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物に水を加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12.5に調整した。析出物を濾取し、水で洗浄し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン0.22gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.05-1.40(5H,m),1.60-1.90(8H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.96(2H,t,J=6.3Hz),4.02(2H,t,J=6.2Hz),5.70(2H,s),6.85-6.95(4H,m),7.58(2H,d,J=8.8Hz),7.71(2H,d,J=8.5Hz).【０１８３】
実施例３８
0004885722.tif 000087
ｔｅｒｔ−ブチル＝［１−アミノ−１−（４−｛３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝フェニル）メチリデン］カルバマート1.59gのテトラヒドロフラン20mL懸濁液に、室温で塩化メチレン10mLおよびトリエチルアミン0.63mLを加えた。この混合物に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド0.35mLを滴下し、室温で20分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mLに溶解し、炭酸カリウム1.05gおよびＮ’，４−ジヒドロキシベンズアミジン0.58gを加え、60-70℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムおよび水を加え、析出物を濾取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝［１−アミノ−１−（４−｛３−［１−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝フェニル）メチリデン］カルバマート2.23gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.00-1.50(5H,m),1.44(9H,s),1.60-1.90(8H,m),2.35-2.55(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.95-4.05(4H,m),5.70(2H,s),6.90(2H,d,J=8.8Hz),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.58(2H,d,J=8.8Hz),7.93(2H,d,J=8.8Hz),8.60-9.40(2H,broad),9.43(1H,s).【０１８４】
実施例３９
0004885722.tif 000088
ｔｅｒｔ−ブチル＝［１−アミノ−１−（４−｛３−［１−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝フェニル）メチリデン］カルバマート0.50gのエタノール5mL懸濁液に、室温で塩酸1mLを加え、同温度で15時間30分間攪拌した。反応混合物に室温で塩酸4mLを加え、同温度で2時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水を加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12.5に調整した。析出物を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を1mol/L塩酸に溶解し、減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；ＹＭＣ社製ＯＤＳ−Ａ、溶離液；水：エタノール＝９５：５］で精製した。溶出液を約20mLまで濃縮した後、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12.5に調整した。析出物を濾取し、水で洗浄し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ(イミノ)メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−ヒドロキシベンズアミジン0.17gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.05-1.40(5H,m),1.60-1.85(8H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.95-4.05(4H,m),5.70(2H,s),6.90(2H,d,J=8.7Hz),6.91(2H,d,J=8.7Hz),7.58(2H,d,J=8.7Hz),7.71(2H,d,J=8.7Hz).【０１８５】
実施例４０
0004885722.tif 000089
ベンジル＝［１−アミノ−１−（４−｛３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝フェニル）メチリデン］カルバマート1.06gのテトラヒドロフラン10mL溶液に、氷冷下、トリエチルアミン0.39mLを加えた。メタンスルホニルクロリド0.22mLを滴下した後、同温度で15分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mLに溶解し、Ｎ’，４−ジヒドロキシベンズアミジン0.36gおよび炭酸カリウム0.65gを加え、60℃で40分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび5％炭酸カリウム水溶液を加えた。析出物を濾取し、水および酢酸エチルで順次洗浄し、白色固体のベンジル＝［１−アミノ−１−（４−｛３−［１−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝フェニル）メチリデン］カルバマート0.55gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.05-1.40(5H,m),1.60-1.90(8H,m),2.30-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.95-4.05(4H,m),5.09(2H,s),5.70(2H,s),6.90(2H,d,J=8.9Hz),7.00(2H,d,J=8.9Hz),7.25-4.45(5H,m),7.58(2H,d,J=8.9Hz),7.97(2H,d,J=8.9Hz),8.90-9.60(3H,broad).【０１８６】
実施例４１
0004885722.tif 000090
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン89mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mL溶液に、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール66mgを加え、同温度で2時間30分間攪拌した。この混合物に、室温でベンジル＝［１−アミノ−１−（４−｛３−［１−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−４−ピペリジニル］プロポキシ｝フェニル）メチリデン］カルバマート0.20gを加え、同温度で3日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール=４：１］で精製し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ベンジルオキシカルボニルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝Ｏ−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブチリル］オキシム0.34gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.05(3H,d,J=6.6Hz),1.25-1.50(5H,m),1.45(9H,s),1.65-1.85(4H,m),1.95-2.05(4H,m),2.10-2.25(1H,m),2.50-2.60(2H,m),2.95-3.05(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,t,J=6.3Hz),4.25-4.35(1H,m),5.05-5.20(3H,m),5.21(2H,s),6.85-6.95(4H,m),7.25-7.50(5H,m),7.60-7.65(2H,m),7.80-7.90(2H,m).【０１８７】
実施例４２
0004885722.tif 000091
４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ベンジルオキシカルボニルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝Ｏ−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブチリル］オキシム0.10gのクロロホルム10mL溶液に、室温でトリフルオロ酢酸2mLを加え、同温度で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、2.9mol/L塩化水素/エタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、固形物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ベンジルオキシカルボニルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−1−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝Ｏ−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリル）オキシム塩酸塩0.04gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.03(3H,d,J=6.8Hz),1.30-1.95(9H,m),2.10-2.35(3H,m),2.80-3.00(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.45-3.55(2H,m),3.90-4.00(1H,m),4.05-4.20(4H,m),5.36(2H,s),7.02(2H,d,J=9.0Hz),7.05-7.15(2H,broad),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.35-7.55(5H,m),7.69(2H,d,J=8.8Hz),7.81(2H,d,J=9.0Hz),8.60-8.75(3H,broad).【０１８８】
実施例４３
0004885722.tif 000092
ベンジル＝［１−アミノ−１−（４−｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝フェニル）メチリデン］カルバマート0.93gのテトラヒドロフラン20mL溶液に、室温でトリエチルアミン0.37mLを加え、氷冷下、メタンスルホニルクロリド0.19mLを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水および飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた油状物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド20mLに溶解し、Ｎ’，４−ジヒドロキシベンズアミジン0.25gおよび炭酸カリウム0.45gを加え、70℃で4時間攪拌した。Ｎ’，４−ジヒドロキシベンズアミジン0.12gを加え、70℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水混液に加えた。有機層を分取し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁し、固形物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５：１］で精製し、白色固体のベンジル＝［１−アミノ−１−（４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝フェニル）メチリデン］カルバマート0.22gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.96(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.79(2H,s),5.21(2H,s),6.89(2H,d,J=8.5Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.25-7.60(5H,m),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.85(2H,d,J=8.8Hz).【０１８９】
実施例４４
0004885722.tif 000093
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン44mgのＮ−メチル−２−ピロリドン10mL溶液に、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール33mgを加え、同温度で3時間攪拌した。室温でベンジル＝［１−アミノ−１−（４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝フェニル）メチリデン］カルバマート0.10gを加え、同温度で17時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水混液に加えた。有機層を分取し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１］で精製し、白色固体の４−（３−｛４−［３−（４−｛アミノ［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブチリルオキシイミノ］メチル｝フェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン0.11gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.05(3H,d,J=6.8Hz),1.25-1.45(5H,m),1.45(9H,s),1.60-2.25(9H,m),2.50-2.60(2H,m),2.95-3.05(2H,m),3.97(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.25-4.35(1H,m),5.05-5.20(2H,m),5.21(2H,s),6.85-6.95(4H,m),7.25-7.40(3H,m),7.40-7.50(2H,m),7.60-7.70(2H,m),7.80-7.90(2H,m).【０１９０】
実施例４５
0004885722.tif 000094
４−（３−｛４−［３−（４−｛アミノ［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブチリルオキシイミノ］メチル｝フェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン0.02gのクロロホルム1.0mL溶液に、室温でトリフルオロ酢酸0.5mLを加え、同温度で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物に2.9mol/L塩化水素/エタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁し、固形物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリルオキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩14mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.02(3H,d,J=6.8Hz),1.30-1.65(5H,m),1.70-1.95(4H,m),2.15-2.35(3H,m),2.80-2.95(2H,m),3.10-3.25(2H,m),3.45-3.55(2H,m),3.90-4.25(5H,m),5.36(2H,s),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.15(2H,d,J=9.0Hz),7.38-7.50(5H,m),7.65-7.75(2H,m),7.83(2H,d,J=8.8Hz),8.55-8.65(2H,broad).【０１９１】
実施例４６
0004885722.tif 000095
４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝オキシム1.00gの酢酸15mL懸濁液に、室温で無水酢酸0.48mLを加え、同温度で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物を水およびクロロホルム混液に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した。析出物を濾取し、水およびクロロホルムで洗浄し、白色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（アセチルオキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝Ｏ−アセチルオキシム1.07g得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.05-1.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.95(4H,m),2.12(3H,s),2.12(3H,s),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.03(2H,t,J=6.3Hz),6.60-6.80(4H,broad),6.95-7.00(4H,m),7.64(2H,d,J=7.6Hz),7.64(2H,d,J=7.6Hz).【０１９２】
実施例４７
0004885722.tif 000096
４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝オキシム4.00gの２−プロパノール20mL懸濁液に、室温で水4mLおよび塩酸2.37mLを加え、3分間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却した後、氷冷下、２−プロパノール10mLを加え、同温度で1時間攪拌した。析出物を濾取し、90％(v/v)２−プロパノール水溶液で洗浄し、４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝オキシム塩酸塩3.94gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.30-1.65(5H,m),1.70-1.95(4H,m),2.15-2.30(2H,m),2.80-3.00(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.45-3.55(2H,m),4.08(2H,t,J=6.3Hz),4.17(2H,t,J=6.1Hz),7.05-7.20(4H,m),7.70-7.80(4H,m),8.50-9.50(4H,broad),10.70-10.90(1H,broad),11.00-11.20(2H,broad).【０１９３】
実施例４８
0004885722.tif 000097
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン0.56gのＮ−メチル−２−ピロリドン10mL溶液に、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール0.35gを加え、同温度で2時間撹拌した。室温で４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミド＝オキシム0.50gを加え、同温度で3時間40分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水混液に加え、析出物を濾取し、白色固体の４−（３−｛４−［３−（４−｛アミノ［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニルプロピオニルオキシイミノ］メチル｝フェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）−Ｎ’−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニルプロピオニルオキシ］ベンズアミジン0.82gを得た。
１H-NMR(CDCl3)δ値：1.24-1.28(3H,m),1.43(9H,s),1.43(9H,s),1.65-1.85(4H,m),1.90-2.10(5H,m),2.45-2.50(2H,m),2.90-2.95(2H,m),3.05-3.40(5H,m),3.90-4.05(4H,m),4.75-4.85(4H,m),5.15-5.20(2H,m),6.85-6.90(4H,m),7.20-7.35(10H,m),7.55-7.60(4H,m).【０１９４】
実施例４９
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４−（３−｛４−［３−（４−｛アミノ［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニルプロピオニルオキシイミノ］メチル｝フェノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル｝プロポキシ）−Ｎ’−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニルプロピオニルオキシ］ベンズアミジン0.50gのエタノール10mL懸濁液に、氷冷下、2.9mol/L塩化水素/エタノール5mLを加え、同温度で20分間撹拌後、室温で26時間静置した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルムに懸濁させ、固形物を濾取し、微淡黄色固体の４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニルオキシイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−Ｎ’−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニルオキシ）ベンズアミジン塩酸塩0.50gを得た。
１H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.35-1.40(2H,m),1.55-1.70(3H,m),1.70-1.95(5H,m),2.20-2.30(2H,m),2.85-2.95(2H,m),3.10-3.35(4H,m),3.45-3.50(2H,m),4.05-4.15(4H,m),4.15-4.25(3H,m),7.10-7.20(4H,m),7.25-7.40(10H,m),7.70-7.80(4H,m).【０１９５】
製剤例１
実施例２で得られた化合物1.25gおよびＤ−マンニトール5.0gを注射用水に溶解し、全量を100mLとした。溶解液を0.22μmのメンブランフィルターでろ過し、得られた薬液10mLをアンプルに充填密封後、蒸気滅菌し、注射剤を得た。【０１９６】
製剤例２
実施例１０で得られた化合物1.02gおよび塩化ナトリウム31.5gを注射用水に溶解し、全量を3.5Lとした。溶解液を0.22μmのメンブランフィルターでろ過し、得られた薬液10mLをアンプルに充填密封後、蒸気滅菌し、注射剤を得た。【０１９７】
製剤例３
実施例１で得られた化合物500mg、乳糖350mg、とうもろこし澱粉250mgおよび結晶セルロース［商品名：セオラスＰＨ１０１：旭化成ケミカルズ］400mgを混合し、5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液0.6mLおよび水を加えて練合した。得られた混合物を60℃で乾燥した後、クロスポピドン［商品名：コリドンＣＬ：ＢＡＳＦ］100mg、軽質無水ケイ酸100mgおよびステアリン酸マグネシウム20mgを加えて混合した。その混合物175mgを直径8mmの円形錠として製錠し、錠剤を得た。【０１９８】
製剤例４
実施例１で得られた化合物500mg、乳糖200mgおよびとうもろこし澱粉530mgを混合し、5％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液0.6mLおよび水を加えて練合した。得られた混合物を60℃で乾燥した後、クロスポピドン［商品名：コリドンＣＬ：ＢＡＳＦ］70mg、結晶セルロース［商品名：セオラスＰＨ３０２：旭化成ケミカルズ］180mgおよびステアリン酸マグネシウム20mgを加えて混合した。その混合物150mgを３号ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【０１９９】
本発明化合物は、アゾール系薬剤耐性真菌を含む真菌に対して強い活性を有し、さらに反復投与毒性試験において、高い安全性および優れた物性を有することから、優れた抗真菌剤として有用であり、さらに優れた抗原虫活性を有し、抗原虫薬としても有用である。
【図面の簡単な説明】
【０２００】
【図１】４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン三塩酸塩五水和物の粉末Ｘ線回折図である。
【図１】
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