(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ループ状にかつ直列状に設けられた、吸着剤を含むクロマトグラフィーカラムの一群またはクロマトグラフィーカラムの区間(troncon)の一群を有する装置における、混合物に含まれる少なくとも１つの成分の分離方法であって、該ループが、少なくとも１つの仕込原料注入点と、ラフィネート抜き出し点と、溶離剤注入点と、エキストラクト（抽出物）抜き出し点とを備える方法であって、注入点と抜き出し点との間に、あるいはその逆においてクロマトグラフィー帯域が確定される方法において、一定時間の周期の終了時に、注入点および抜き出し点の全体が、ループを通って流通する主流体の流れ方向に対して規定される特定方向において、同数のカラムまたはカラムの区間だけ位置をずらされていること、また前記周期中において、異なる時間に種々の注入点および抜き出し点の位置がずらされて、前記注入点および抜き出し点によって規定される帯域の長さが変動するようにすることを特徴とする分離方法であって、下記２つの方法ａ）およびｂ）のいずれかによって行われる方法であり：
ａ）瞬時ｔ１に前記周期中に特定方向において、少なくとも１つの帯域に関して注入点または抜き出し点の位置を、１つのカラムまたはカラムの区間だけずらせ、ついで瞬時ｔ２に前記周期中に、同じ方向において少なくとも１つの別の帯域に関する注入点または抜き出し点の位置を、１つのカラムまたはカラムの区間だけずらせ、前記時間の周期の後に、注入点および抜き出し点の位置全体を、同数のカラムまたはカラムの区間だけずらせて、当初の形態(configuration)と同じ形態のカラムまたはカラムの区間が再び見出せる、
ｂ）瞬時ｔ１に前記周期中に特定方向において、少なくとも１つの帯域に関して注入点または抜き出し点の位置を、１つのカラムまたはカラムの区間だけずらせ、前記帯域の長さを延長して、前記帯域に隣接する帯域の長さを短縮するようにし、ついで瞬時ｔ２に前記周期中に、同じ方向において少なくとも１つの別の帯域に関する注入点または抜き出し点の位置を、１つのカラムまたはカラムの１つの区間だけずらせ、前記別の帯域の長さを延長して、前記別の帯域に隣接する帯域の長さを短縮するようにし、前記時間の周期後に、注入点および抜き出し点の位置全体を、同数のカラムまたはカラムの区間だけずらせて、当初の形態と同じ形態のカラムまたはカラムの区間が再び見出せる、
かつ、瞬時ｔ１にエキストラクトの抜き出し点の位置とラフィネートの抜き出し点の位置とを、１つのカラムまたはカラムの区間だけずらせ、ついで瞬時ｔ２に前記周期中に仕込原料の注入点の位置と溶離剤の注入点の位置とを、１つのカラムまたはカラムの区間だけずらすことを特徴とする分離方法。
【請求項２】
一定時間の周期の終了時に、注入点および抜き出し点の全体が、ループを通って流通する主流体の流れ方向に対して規定される特定方向において、１つのカラムまたはカラムの１つの区間だけ位置をずらされていること、また前記周期中において、異なる決して同時ではない時間に種々の注入点および抜き出し点の位置がずらされて、前記注入点および抜き出し点によって規定される帯域の長さが変動するようにすることを特徴とする、請求項１記載の分離方法。
【請求項３】
周期中において、ほぼ一定の時間のずれを伴って、注入点または抜き出し点の移動全体が行われる、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
周期中において、少なくとも周期の１／４のずれを伴って、注入点または抜き出し点の移動全体が行われる、請求項１〜３のうちのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
周期中において、一定でない時間のずれを伴って注入点または抜き出し点の位置の移動が行われる、請求項１〜４のうちのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
特定帯域内を流通する流体の流量が、ほぼ一定に維持される、請求項１〜５のうちのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
ループ内の流れ方向と同じ方向において前記移動が行われる、請求項１〜６のうちのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
注入または抜き出し管路内を流れる流体の少なくとも１つの流量は、装置内の圧力によって調節され、該流体の流量は、ラフィネートおよび／またはエキストラクトの流量として抜き出される、請求項１〜７のうちのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
溶離剤が、液体、超臨界流体または臨界未満流体あるいは圧縮ガスである、請求項１〜８のうちのいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
カラムの数が、８未満である、請求項１〜９のうちのいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
ループが、４つのクロマトグラフィー帯域を有する、請求項１〜１０のうちのいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
カラムの数が、１つまたは複数のクロマトグラフィー帯域において一時的にゼロである、請求項１〜１１のうちのいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
ループ状かつ直列状に設けられた、吸着剤を含む複数のクロマトグラフィーカラムまたはクロマトグラフィーカラムの区間を備えた装置内で行われる方法において、前記ループが、少なくとも１つの注入ポンプに連結された各カラム内に流体を注入する複数の流体注入管路と、少なくとも１つの抜き出し手段および各管路上の少なくとも１つの弁に連結された各カラムの流体の複数の抜き出し管路とを有し、前記ループは、少なくとも３つのクロマトグラフィー帯域を画定し、該クロマトグラフィー帯域の各々は、流体の注入点および流体の抜き出し点によって確定され、該装置が、前記弁に接続された帯域の長さの経時下(dans le temps)での変動の制御手段を有し、該変動制御手段は、注入点および抜き出し点の位置を、少なくとも１つのカラムまたはカラムの区間だけ間欠的にずらすのに適合されることを特徴とする、請求項１〜１２のうちのいずれか１項記載の方法を実施するための方法。
【請求項１４】
ループが閉鎖され、また前記ループが、流体用の少なくとも１つの再循環ポンプ、あるいは臨界未満液体、超臨界液体または圧縮ガス用の少なくとも１つの圧縮器を備える、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ループが開放され、溶離剤注入ポンプが、帯域ＩＶ（ラフィネート抜き出し管路および溶離剤注入管路の間に位置する全域）の出口およびそれに続く帯域Ｉ（溶離剤注入管路およびエキストラクト抜き出し管路の間に位置する全域）の入口に接続されて、溶離剤の供給を伴って前記帯域Ｉの入口に必要な流量を供給するようにする、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
抜き出し手段が、制御ポンプまたは、装置において流量計または圧力測定手段を有する類似の制御弁である、請求項１３〜１５のうちのいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
立体異性体分離のための請求項１〜１６のうちのいずれか１項記載の方法の使用法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、長さが変動性であるクロマトグラフィー帯域において液体相と固体相との接触による混合物からの少なくとも１つの成分の分離方法に関する。
【０００２】
本発明は、キラル分離に適用され、とりわけ薬学の分野において使用される立体異性体の分離に特に適用される。
【０００３】
【従来の技術】
化学成分の大規模な製造において使用可能な種々のクロマトグラフィー方法が現存する。
【０００４】
R.M.NICOUDおよびM.BAILLYの出版物(Choice and optimization of operating mode in industrial chromatography、Proceeding of the 9th International Symposium on preparative and industrial chromatography、PREP 92、April 1992、Nancy p.205-220)には、この技術背景が説明されている。
【０００５】
これらの方法は、いくつかの基準に従って分類されてよい。すなわち該方法は、断続的あるいは連続的であってもよいし、溶離剤の組成は、等濃度（isocratique）溶離のためのものであってもよいし、あるいは組成が変化する勾配溶離が行われてもよい。
【０００６】
これらの可能性のうちの１つは、正真の(vrai)移動床の４帯域を有する向流での従来方法である。向流での連続的効果をめざす移動床系において、固体は、ラフィネートおよびエキストラクトの抜き出し点と切替えられる仕込原料および溶離剤の導入用固定点より先に閉鎖ループ内を連続的に流通する。
【０００７】
この方法は、完全に公知でありかつ既述されている。本発明の特質を理解するために必要な特徴だけが、以下に要約される。正真の移動床（Lit Mobile Vrai)での運転モードにおいて、液体相および固体相の向流での接触は、異なる４帯域に分割されるカラムにおいて実施される：すなわち
帯域Ｉ：  溶離剤注入管路およびエキストラクト抜き出し管路の間に位置する全域、
帯域II：エキストラクト抜き出し管路および仕込原料注入管路の間に位置する全域、
帯域III：仕込原料注入管路およびラフィネート抜き出し管路の間に位置する全域および
帯域IV：ラフィネート抜き出し管路および溶離剤注入管路の間に位置する全域である。
【０００８】
入口／出口の流量に起因して、液体流量は、帯域に応じて変動する：すなわちＱＩ、ＱII、ＱIIIおよびＱIVは、帯域Ｉ、帯域II、帯域IIIおよび帯域IVにおける各々の流量である。
【０００９】
１９６１年にＵＯＰ社によって、閉鎖ループ内で相互に連結されたカラムの間での独創的な連結による固体の移動をシミュレーションできる方法が特許取得された（米国特許ＵＳ−Ａ−２９８５５８９、ＵＳ−Ａ−３２９１７２６およびＵＳ−Ａ−３２６８６０５）。従って、模擬移動床Lit Mobile Simule（ＬＭＳ）と呼ばれるこの方法によって、簡単に正真の移動床Lit Mobile Vraiの方法を実質上実施することができる。該方法は、ラフィネート抜き出し点とエキストラクト抜き出し点とを同時に１つのカラムまたはカラムの区間の位置だけ前進させるときに、仕込原料導入点と溶離剤導入点とを（主流体の流通方向に）定期的に下流に前進させることを特徴とする。
【００１０】
従って、入口および出口の管路全体は、各ΔＴ周期で同時に位置をずらされる（移動される）。これらの管路が、該管路の当初の位置を再び見出す終了時の時間であるサイクルの時間は、Ｎｃ×ΔＴであり、Ｎｃは、カラムの全体の数である。
【００１１】
先行技術もまた本出願人のフランス特許出願番号ＦＲ−Ａ−２７５４７３０および米国特許ＵＳ−Ａ−４４９８９９１によって説明される。
【００１２】
この方法は、特にCHARTONおよびNICOUDによって広範囲に記載されている(complete design of a simulated moving bed、Journal of Chromatography 1995年、702、97-102頁）。
【００１３】
以下において、本発明の充分な理解に必要な最少の情報のみが、再記載される。
【００１４】
入口／出口の位置は、一定間隔で同時に位置をずらされる。管路（ｎ）によって管路の位置に目印を付けることが推奨される。このことは、特定の瞬時に、１つの特定の入口／出口管路が、カラムｎの入口に連結されることを意味する。例えば１２のカラムを有する系において、ラフィネート（１１）は、ラフィネートの管路がカラム11の入口に連結されることを意味すると共に、仕込原料（９）は、仕込原料の管路がカラム9の入口に連結されることを意味する。
【００１５】
この規定を用いることによって、この系を、溶離剤（３）／エキストラクト（６）／仕込原料（９）／ラフィネート（１１）によって表すことができる。 この形態において、帯域Ｉ、帯域II、帯域IIIおよび帯域IVにおけるカラムの数は、各々３／３／２／４である。従って、この系の形態は、下記式：
【数１】
0004966449.tif 000002
によって完全に規定される。
特定の時間後（PERIODE)、入口／出口の位置全体が、１つのカラム分だけ同時に移動される。従って、この系は、次のように記載される：
ΔＴ時間：
溶離剤（４）／エキストラクト（７）／仕込原料（１０）／ラフィネート（１２）３／３／２／４
新たな周期の後、位置全体は、１つのカラム分だけ新たに同時に移動される。従って、この系は、次のように記載される：
２×ΔＴ時間：
溶離剤（５）／エキストラクト（８）／仕込原料（１１）／ラフィネート（１）３／３／２／４
２×ΔＴ時間で、ラフィネートの位置が、位置１２から位置１に移動される。
【００１６】
位置１が、位置１３modulo（モジューロ）12(［１３］１２）で記載されることが注目される。
【００１７】
この表示は、カラムの数Ｎｃを含む模擬移動床に一般化されてよい。カラム数Ｎｃで構成される模擬移動床において、どの位置もＮｃを越えることができないのは明らかである。簡便性の目的で、単に装置の位置全体を各移動において増加させ、かつ位置全体moduloＮｃを規定する（例えばＮｃ＝５である場合、［８］Ｎｃ＝３）。
【００１８】
特定の瞬時に、模擬移動床の形態が、溶離剤（ｅ）／エキストラクト（ｘ）／仕込原料（ｆ）／ラフィネート（ｒ）である場合、簡単な推論によって、
各帯域に含まれるカラムの数を見出すことが可能になる：
帯域１：数１＝［ｘ−ｅ］Ｎｃ 、              帯域２：数２＝［ｆ−ｘ］Ｎｃ
帯域３：数３＝［ｒ−ｆ］Ｎｃ 、              帯域４：数４＝［ｅ−ｒ］Ｎｃ
数１＋数２＋数３＋数４＝Ｎｃであることが簡単に証明されうる。
【００１９】
この系は、表１によって完全に規定される。
【００２０】
【表１】
0004966449.tif 000003
【００２１】
注入点および抜き出し点は、時間ΔＴの周期後に１つのカラムだけ移動し、かつＮｃ周期後にカラム数Ｎｃだけ移動する。各帯域のカラムの数は、変動しない。従って、注入点および抜き出し点は、Ｎｃ×ΔＴであるサイクル時間後に、それらの当初の位置を再び見出す。
【００２２】
（正真の移動床の実質上の実施を提供する）模擬移動床系の主な特徴は、下記によって規定される：
１．入口／出口の管路の位置によって規定される帯域、
２．経時下に一定である、帯域毎に固定された（一定である）カラム数、
３．経時下に一定、かつ固定された長さの帯域、および
４．入口／出口の管路全体の同期移動。
【００２３】
特徴２、特徴３および特徴４は、模擬移動床が、正真の移動床の機能(comportement)をシミュレーションすることによるものである。
【００２４】
フランス特許ＦＲ−２７２１５２８によれば、流体の注入流または流体の抜き出し流が、直ぐ前の位置から死容量(volume mort)を有する直ぐ後の位置に移行するたびに、該流体の注入流または該流体の抜き出し流の系への接続時間を適当な値だけ増加させることによって、ついで該流が、死容量を有する直ぐ後の位置から次の位置に移行する場合に前記接続時間を短縮することによって、吸着塔の最終床と第１床との間に位置する再循環ポンプの死容量によって引き起こされるエキストラクトおよびラフィネートの組成物の混乱を緩和することが可能である。しかしながら、一回のサイクルによって、入口および出口全体が同時に移動される。この技術によって、理想的な模擬移動床にも近似するやり方で該技術を作用させるための技術的な欠点を簡単に補足することが可能になる。
【００２５】
少数のカラムを使用する模擬移動床での分離方法において、エキストラクト中およびラフィネート中で回収された生成物は、２つのうちの一方については優れているが、他方については不十分である、異なる純度を有することがほとんどの場合明らかである。いくつかの型の分離において、作用される吸着剤の容量が少量である場合、エキストラクトおよびラフィネートの純度レベルは、実施例においてそれが認められるように不十分でさえあるのが明らかになる。
【００２６】
本発明の目的のうちの１つは、これらの不都合を解消することである。
別の目的は、エキストラクトとして、またラフィネートとして抜き出された物質の純度を上昇させることである。
【００２７】
さらに別の目的は、分離コストを最少にすることである。
【００２８】
従って、周期中およびサイクル時間中、流体の入口および出口の位置を同時にずらさないで、改善された結果を得ることができるのが証明された。
【００２９】
【発明の構成】
より正確には、本発明は、ループ状にかつ直列状に設けられた、吸着剤を含むクロマトグラフィーカラムの一群またはクロマトグラフィーカラムの区間の一群を有する装置における、混合物に含まれる少なくとも１つの成分の、ＶＡＲＩＣＯＬと呼ばれる分離方法であって、該ループは、少なくとも１つの仕込原料注入点と、ラフィネート抜き出し点と、溶離剤注入点と、エキストラクト（抽出物）抜き出し点とを備える方法であって、注入点および抜き出し点の間に、あるいはその逆においてクロマトグラフィー帯域が確定される方法において、一定時間の周期の終了時に、注入点および抜き出し点の全体が、ループを通って流通する主流体の流れ方向に対して規定される特定方向において、同数のカラムまたはカラムの区間だけ、有利には１つのカラムまたはカラムの１つの区間だけ位置をずれている（移動されている）こと、また前記周期中において、異なる時間に種々の注入点および抜き出し点の移動が行われて、前記注入点および抜き出し点によって規定される帯域の長さが変動するようにすることを特徴とする、分離方法であって、下記２つの方法ａ）およびｂ）のいずれかによって行われる方法：
ａ）瞬時ｔ１に前記周期中に特定方向において、少なくとも１つの帯域に関して注入点または抜き出し点の位置を、１つのカラムまたはカラムの区間だけずらせ、ついで瞬時ｔ２に前記周期中に、同じ方向において少なくとも１つの別の帯域に関する注入点または抜き出し点の位置を、１つのカラムまたはカラムの区間だけずらせ、前記時間の周期の後に、注入点および抜き出し点の位置全体を、同数のカラムまたはカラムの区間だけずらせて、当初の形態(configuration)と同じ形態のカラムまたはカラムの区間が再び見出せる、
ｂ）瞬時ｔ１に前記周期中に特定方向において、少なくとも１つの帯域に関して注入点または抜き出し点の位置を、１つのカラムまたはカラムの区間だけずらせ、前記帯域の長さを延長して、前記帯域に隣接する帯域の長さを短縮するようにし、ついで瞬時ｔ２に前記周期中に、同じ方向において少なくとも１つの別の帯域に関する注入点または抜き出し点の位置を、１つのカラムまたはカラムの１つの区間だけずらせ、前記別の帯域の長さを延長して、前記別の帯域に隣接する帯域の長さを短縮するようにし、前記時間の周期後に、注入点および抜き出し点の位置全体を、同数のカラムまたはカラムの区間だけずらせて、当初の形態と同じ形態のカラムまたはカラムの区間が再び見出せる、
かつ、瞬時ｔ１にエキストラクトの抜き出し点の位置とラフィネートの抜き出し点の位置とを、１つのカラムまたはカラムの区間だけずらせ、ついで瞬時ｔ２に前記周期中に仕込原料の注入点の位置と溶離剤の注入点の位置とを、１つのカラムまたはカラムの区間だけずらすことを特徴とする分離方法
に関する。
【００３０】
周期を時間ΔＴの最も短い間隔として規定し、この時間ΔＴの終了時に、入口および出口の各々は、同数のカラムまたは同数のカラムの区間の位置がずらされ、有利には１つのカラムまたはカラムの１つの区間の位置がずらされる。この移動は、入口および出口全体について同時には行われない。
【００３１】
サイクル時間の終了時に、この系は、その当初位置を再び見出すことに注目される。移動が、１周期毎に１つのカラムまたはカラムの１つの区間だけである場合、サイクル時間は、Ｎｃ×ΔＴである。
【００３２】
「吸着剤」の用語は、その最も一般的な意味で使用される。吸着剤は、吸着方法において使用される、例えばゼオライト系のモレキュラー・シーブのような吸着剤であってもよいし、あるいはイオン交換樹脂のような吸着剤であってもよい。この吸着剤もまたシリカ基体(base)上の固定相、反転相吸着剤およびキラル相であってもよい。
【００３３】
より詳しくは、次の連続工程を少なくとも１回行う：すなわち
・瞬時ｔ１に前記周期中に特定方向において、少なくとも１つの帯域に関して注入点または抜き出し点の位置を、１つのカラムまたはカラムの区間だけずらせ、ついで瞬時ｔ２に前記周期中に、同じ方向において少なくとも１つの別の帯域に関する注入点または抜き出し点の位置を、１つのカラムまたはカラムの区間だけずらせ、必要ならば、該操作を繰り返して、前記時間の周期の後に、注入点および抜き出し点の位置全体を、同数のカラムまたはカラムの区間だけずらせて、有利には１つのカラムまたはカラムの１つの区間だけずらし、当初の形態と同じ形態のカラムまたはカラムの区間が再び見出せる工程。
【００３４】
別の実施の形態によれば、次の連続工程を少なくとも１回行う：すなわち
・瞬時ｔ１に前記周期中に特定方向において、少なくとも１つの帯域に関して注入点または抜き出し点の位置を、１つのカラムまたはカラムの区間だけずらせ、前記帯域の長さを延長して、前記帯域に隣接する帯域の長さを短縮するようにし、ついで瞬時ｔ２に前記周期中に、同じ方向において少なくとも１つの別の帯域に関する注入点または抜き出し点の位置を、１つのカラムまたはカラムの１つの区間だけずらせ、前記別の帯域の長さを延長して、前記別の帯域に隣接する帯域の長さを短縮するようにし、また必要ならば、該操作を繰り返して、前記時間の周期後に、注入点および抜き出し点の位置全体を、同数のカラムまたはカラムの区間だけずらせて、有利には１つのカラムまたはカラムの１つの区間だけずらせて、当初の形態と同じ形態のカラムが再び見出せる工程。
【００３５】
表２によって例証される第１の実施の形態によれば、カラムの帯域の長さを連続的に変動させることが可能であり、帯域の拡大は、次の帯域の縮小によって補われる。
【００３６】
【表２】
0004966449.tif 000004
【００３７】
表３によって例証される第２の実施の形態によれば、帯域の長さの延長は、向かい合った帯域の縮小によって補われてよい。
【００３８】
【表３】
0004966449.tif 000005
【００３９】
いくつかの別の実施の形態が可能である。それらのうちのいくつかが、実施例において表される。
【００４０】
有利な実施の形態によれば、瞬時ｔ１にエキストラクトの抜き出し点の位置とラフィネートの抜き出し点の位置とを、１つのカラムまたはカラムの１つの区間だけずらせてよいし、ついで瞬時ｔ２に前記周期中に、仕込原料注入点の位置と、溶離剤注入点の位置とを、１つのカラムまたはカラムの１つの区間だけずらせてよい。
【００４１】
本方法の特徴によれば、周期中において、ほぼ一定である時間のずれを伴って、有利には周期の少なくとも１／４の時間のずれを伴って注入点または抜き出し点の位置を全部ずらせてもよい。
【００４２】
一変形例によれば、周期中において、一定でない時間のずれを伴って注入点または抜き出し点をずらせてもよい。
【００４３】
別の特徴によれば、特定帯域内を流通する流体の流量は、一般にほぼ一定に維持される。
【００４４】
カラムまたはカラムの区間内における流れ方向と同じ方向において、注入点および抜き出し点の位置をずらすのが有利である。
【００４５】
本方法の別の有利な特徴によれば、注入または抜き出し管路内を流通する流体の少なくとも１つの流量は、装置内の圧力によって調節されてよい。好ましくは、それは、ラフィネートおよび／またはエキストラクトの流量である。従って、他の流体は、流量の調節下にある。
【００４６】
有利には溶離剤として液体の使用が可能であるが、超臨界流体で、または臨界未満流体で操作を行ってもよい。
【００４７】
物質の分離が行われる圧力範囲は、０．１〜５０ＭＰａ、好ましくは０．５〜３０ＭＰａであってよい。カラム内の温度は、一般に０〜１００℃である。カラムまたはカラムの区間の数が、８以下である場合、本発明による方法によって、卓越した結果が提供されるのが認められた。８を越える値について、サイクル期間中のずれの瞬時と組み合わされる各帯域内でのカラムの数および長さの影響を研究することによって、本方法を最適化させることが非常に有利である。
【００４８】
別の実施の形態によれば、カラムまたはカラムの区間の数が、この系の１つまたは複数の帯域において一時的にゼロであることが可能である。従って、少なくとも２つのカラムまたはカラムの区間を用いて、有利には３つのカラムまたはカラムの区間を用いて作用を行ってもよい。
【００４９】
本発明は、特に本方法を行うための装置にも関する。
【００５０】
より正確には、該装置は、ループ状にかつ直列状に設けられた、吸着剤を含む複数のクロマトグラフィーカラムまたはクロマトグラフィーカラムの複数の区間を備える。前記ループは、少なくとも１つの注入ポンプに連結された各カラムまたはカラムの区間内に流体を注入する複数の流体注入管路と、少なくとも１つの抜き出し手段および各管路上の少なくとも１つの弁に連結された各カラムまたはカラムの区間の流体の複数の抜き出し管路とを有する。また前記管路は、少なくとも３つのクロマトグラフィー帯域を画定し、該クロマトグラフィー帯域の各々は、流体の注入点および流体の抜き出し点によって確定される。該装置は、前記弁に接続された帯域の長さの経時下での変動制御手段を有し、該変動制御手段は、注入点および抜き出し点の位置を、少なくとも１つのカラムまたはカラムの１つの区間だけ間欠的にずらすのに適合されることを特徴とする。
【００５１】
ループが閉鎖される場合、このループは、流体用の少なくとも１つの再循環ポンプ、あるいは超臨界流体、臨界未満流体または圧縮ガス用の少なくとも１つの圧縮器を備えてよい。前記ループが開放される場合、溶離剤注入ポンプは、帯域IVの出口および次の帯域Iの入口に接続されて、溶離剤の供給を伴って前記帯域Ｉの入口に必要な流量を供給するようにする。
【００５２】
使用される弁は、有利にはあらゆる弁またはゼロである。
【００５３】
エキストラクトおよびラフィネートの管路レベルでの抜き出し手段は、ポンプであってよい。該抜き出し手段は、装置において流量計または圧力測定手段を有する制御された類似の弁であってもよい。従って、この系における圧力によって、流れに対する推進力（動力）を有することが可能になる。
【００５４】
本発明による方法（ＶＡＲＩＣＯＬ）は、以下の実施例においてより良く説明され、模擬移動床方法に対するそれらの差異は、直ちに明らかになる：すなわち１．帯域の長さは、経時下において一定ではない。
【００５５】
２．帯域当たりのカラムの数は、経時中において一定ではない。
【００５６】
３．入口／出口管路は、すべて同時にずらされる。
【００５７】
変動が、この系に混乱をもたらすにも拘わらず、予期しないことではあるが、ＶＡＲＩＣＯＬ方法の成績が、多くの場合模擬移動床系の成績よりも優れていることが明らかになる（実施例を参照）。
【００５８】
１つの周期の間に、各帯域内のカラムの数は変動する。これは、教育上の目的で、帯域毎のカラムの平均数を規定するのに役立つものである：
＜数１＞＝１つの周期の間に帯域１に含まれるカラムの平均数
＜数２＞＝１つの周期の間に帯域２に含まれるカラムの平均数
＜数３＞＝１つの周期の間に帯域３に含まれるカラムの平均数
＜数４＞＝１つの周期の間に帯域４に含まれるカラムの平均数
模擬移動床の系が、ちょうどＬＭＳ     数１／数２／数３／数４
によって示されうるように、ＶＡＲＩＣＯＬ   数１／数２／数３／数４
によって定期的なＶＡＲＩＣＯＬ方法を表すことができる。
【００５９】
しかしながら、帯域毎のカラムの数が、ＬＭＳ（模擬移動床）系について実質的な意義を有するが、整数でなくかつ技術的意義を有しない平均数が、ＶＡＲＩＣＯＬ方法において簡単に便宜的に使用される。
【００６０】
特定のカラムの全体数について、実施される切替のずれ（移動）に応じてＶＡＲＩＣＯＬ方法を用いる可能性のある(possible)無限の形態(configurations)が存在する。
【００６１】
形態の特別なモードによれば、１つの帯域内でのカラムの平均数が、１未満であってもよい事例が提案される。この注入点および抜き出し点の非同期的な移動（ずれ）が原因で、帯域内でのカラムの数が、周期中において一時的にゼロである場合、この事例が得られる。
【００６２】
例えば４つのクロマトグラフィーカラムで構成される系が考えられる。
模擬移動床の考えられる単一形態は、この系の４帯域の各々において１つのカラムを有する形態である。
【００６３】
４つのカラムのＶＡＲＩＣＯＬ方法を用いて、可能性のある形態の数は、無限である。従って、入口・出口管路の非同期的な移動（ずれ）によって、帯域に４つのカラムを配列(repartir)することが可能である。
【００６４】
例えば表４に記載される切替時間に応じて＜０．５＞＜１．５＞＜１．５＞＜０．５＞型配列を得ることが可能である。
【００６５】
【表４】
0004966449.tif 000006
【００６６】
さらに例えば表５に記載される切替時間に応じて＜０．５＞＜１．５＞＜０．５＞＜１．５＞型形態を得ることが可能である。
【００６７】
【表５】
0004966449.tif 000007
【００６８】
この場合、仕込原料が、ラフィネート回収点に一時的に注入されることに留意される。従って、仕込原料の管路とラフィネートの管路とは、この系の特定の２つのカラムの間において同時に接続されている。従って、注入される仕込原料によって、採取されるラフィネートを直接汚染するリスクがある。
【００６９】
表４の場合、溶離剤注入点は、ラフィネート採取点およびエキストラクト採取点に一時的に位置する。従って、注入された溶離剤の抜き出し点への通過のリスクがある。
【００７０】
しかしながら、このことは、この系のカラムの間での注入点および抜き出し点の適切な調整によって解決できる。カラムの各々の入口において、エキストラクト抜き出し点およびラフィネート抜き出し点は、仕込原料注入点および溶離剤注入点より先に位置する。従って、このことにより、これらの管路が再循環ループの同じ点に一時的に位置づけられる場合において、注入管路による抜き出し物の汚染が回避される。
【００７１】
【発明の実施の形態】
注入点および抜き出し点の同時に起こる移動（ずれ）を伴う模擬移動床に関するあらゆる実施例を、比較例として記載した（ＬＭＳ）。
［実施例１］
このＶＡＲＩＣＯＬ方法を、フィトールphytol（３，７，１，１５−テトラメチル−２−ヘキサデセン−１−オール、Ｃ２０Ｈ４０Ｏ）の立体異性体の分離を行う目的で使用した。合成フィトールは、シスおよびトランス異性体の混合物であった。後者（トランス異性体）は、香水製造業において使用される。
【００７２】
フィトールの異性体間の分離を、ヘプタンおよび酢酸エチル（７５／２５  容積／容積）で構成される溶離剤を用いて、２７℃でシリカ（Lichroprep Si60,Merck KGaAの25-40マイクロメータ,Darmstadt)上で行った。簡略化を目的として、シス異性体５０％およびトランス異性体５０％を含む溶液を調製した。実験室の段階で行った測定によって、吸着の等温線を決定して、改善されたLangmuir型の式に従って適切に調整した：
【数２】
0004966449.tif 000008
【００７３】
（式中、
ｎは、固体上に吸着される種ｉの濃度であり、
λ１、λ２、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ１、Ｋ２は、調整可能なパラメータであり、
ＣｉおよびＣｊは、移動相中の種ｉおよび種ｊの濃度であり、
λ１＝１．７、λ２＝１．７、
Ｋ１＝０．２０６３３、Ｋ２＝０．９８６２、
Ｋ１＝０．００６４５、Ｋ２＝０．０３０８を伴う。）
吸着の等温線を認識することは、ＶＡＲＩＣＯＬ方法を操作するために絶対必要ではないが、適切な純度（純度）を得るために適合される操作パラメータを見つけるのに役立った。使用される技術は、例えば「分取および非線形状クロマトグラフィーの原理(Fundamentals of preparative and non linear chromatography),G.Guiochon,S.Golsbran Shirazi and A.M.Katti,Academie Press, 1994年」に記載されている数値によって表されるシミュレーション方法に基づいている。
【００７４】
流体の注入または抜き出し点の移動（ずれ）を、ΔＴ周期の１つの部分であるｔ時間で行なった。
【００７５】
１．カラムを５基備えるＶＡＲＩＣＯＬ
実験により、６．４ｇ／リットルの仕込原料濃度において、直径２．６ｃｍおよび長さ１６ｃｍのカラム５基を備える系に関する流量の適切な作用は、下記：Ｑ流出物＝２４．９８ｍｌ／分、Ｑ仕込原料＝２２．０８ｍｌ／分、
Ｑエキストラクト＝２５．４２ｍｌ／分、およびＱ帯域Ｉ＝１０６．８４ｍｌ／分に一致した。
【００７６】
この流量の作用について、入口／出口の位置の最適な移動周期は、
ΔＴ＝模擬移動床（ＬＭＳ）系について１．６分であった。
【００７７】
種々の方法によって得られるエキストラクトおよびラフィネートの濃度および純度（純度）を、表６に記載する。全純度を、エキストラクトおよびラフィネートの純度の平均値によって規定する。
【００７８】
【表６】
0004966449.tif 000009
【００７９】
（カラム５基の系について）模擬移動床のあらゆる可能性のある形態を、表６に記載した。最もよい平均純度（９３．３％）を、形態１／１／２／１によって得た。
【００８０】
平均して１．２５基のカラムを用いる４帯域でのＶＡＲＩＣＯＬ方法によって、平均純度９５．２％を得ることが可能になった。従って、この純度は、ＬＭＳ方法を用いて得られた優れた結果よりも約２％高かった。ＬＭＳのカラムおよび流量と類似するカラムおよび流量を用いる、高純度を得るためのこのＶＡＲＩＣＯＬ方法の適性は、非常に有益であることが強調された。
【００８１】
ＶＡＲＩＣＯＬ方法の二回目の使用によって、管路から管路への時間の移動が同一でなくかつ良好な結果も証明する運転（作動）を例証することができた。
【００８２】
２．カラムを８基備える系
系内においてカラムの一定の長さおよび固定相の一定量を保つために、カラムの長さを各々１０ｃｍに短縮した。カラムを５基備える系での流量と同じ流量を、周期時間をΔＴ＝１分に調整して、使用した。
【００８３】
種々の方法におけるエキストラクトおよびラフィネートの流れにおいて得られる濃度および純度を、表７に記載する。全純度を、エキストラクトおよびラフィネートの純度の平均値として規定する。
【００８４】
【表７】
0004966449.tif 000010
【００８５】
この場合、ＬＭＳの純度は、既に増加していた（約９７％）。これらの結果をＶＡＲＩＣＯＬ方法を用いて改善することは不可能であった。高純度を得る手段は、カラムの長さを延長させること、および／または本発明による方法の枠内でのカラムの数を増加させること、および／または使用される流量を変更させることであった。
【００８６】
［実施例２］
フルクトース（果糖）およびグルコース（ブドウ糖）の分離を、溶離剤として水（６５℃）を用いて、カルシウム形態にあるＤｏｗｅｘ９９モノスフィア（単球体）（３５０マイクロメータ）上で行った。これらの条件下に、吸着の等温線は、ほとんど線形（リニアlinear）であった。２つの糖の取得要因を、下記に記載する：
Ｋグルコース＝０．２５      Ｋフルクトース＝０．４５
１．カラムを５基備える系
実験により、各種の５０ｇ／リットルの仕込原料濃度において、直径２．６ｃｍおよび長さ１６０ｃｍのカラムからなる系についての流量の適切な作用は、下記：
Ｑ流出物＝１８．１３ｍｌ／分、Ｑ仕込原料＝１３．７６ｍｌ／分、
Ｑエキストラクト＝１６．５７ｍｌ／分、およびＱ帯域Ｉ＝９０．３６ｍｌ／分であった。
【００８７】
この流量の作用について、入口／出口の位置の最適な移動周期は、
ΔＴ＝模擬移動床（ＬＭＳ）系について６．４分であった。
【００８８】
【表８】
0004966449.tif 000011
【００８９】
平均してカラム１．２５基の４帯域でのＶＡＲＩＣＯＬ方法によって得られた改善（表８）は、本明細書でも非常に有意であった。全純度は、従来のＬＭＳの場合において得られる全純度よりもほとんど３％高かった。
【００９０】
２．カラムを６、７および８基備える系
別の実験を行って、表９、１０および１１に記載する。
【００９１】
カラムの長さ全体と流量とを、同じ系の２つの型のテストにおいて一定に維持した。各場合において、周期時間およびカラムの長さを調整した。
【００９２】
カラムを６基備える系：Ｌ＝１．３３ｍ、ΔＴ＝５．３２分
【表９】
0004966449.tif 000012
【００９３】
カラムを７基備える系：Ｌ＝１．１４ｍ、ΔＴ＝４．５６分
【表１０】
0004966449.tif 000013
【００９４】
カラムを８基備える系：Ｌ＝１ｍ、ΔＴ＝４分
【表１１】
0004966449.tif 000014
【００９５】
表８、表９、表１０および表１１に記載された結果の分析によって、次の結果を生じた：
・カラム５基を備えるＶＡＲＩＣＯＬ系は、可能のある５基のカラムを備えるあらゆるＬＭＳよりも効果的であった。
【００９６】
・カラム６基を備えるＶＡＲＩＣＯＬ系は、可能のある６基のカラムを備えるあらゆるＬＭＳよりも効果的であった。
【００９７】
・カラム７基を備えるＶＡＲＩＣＯＬ系は、可能のある７基のカラムを備えるあらゆるＬＭＳよりも効果的であった。
【００９８】
・カラム５基を備えるＶＡＲＩＣＯＬ系によって、カラム６基を備えるＬＭＳを用いて得られる純度と同等の純度の達成が可能になった。従って、ＶＡＲＩＣＯＬ方法によって、コストの大幅な削減が可能になった。
【００９９】
・ＶＡＲＩＣＯＬ方法は、カラム数８未満の系においてより有利であった。
【０１００】
帯域において一時的にカラム数ゼロを有しうることによって、帯域の数より少ないカラムの全体数を用いて４帯域を有するＶＡＲＩＣＯＬ形態を使用することが可能になった。カラム３基を備えるＶＡＲＩＣＯＬ形態を、本実施例において説明する。
【０１０１】
［実施例３］
ＶＡＲＩＣＯＬ方法を、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトールのラセミ混合物の分離を行うことを目的として使用した。分離を、キラル固定相について（キラルパックＡＤ  ２０μｍ、Ｄａｉｃｅｌ、日本）ヘプタン・イソプロパノール・トリフルオロ酢酸（９５／５／０．２、ｖ／ｖ／ｖ）で構成される溶離剤を用いて２７℃で行った。
【０１０２】
カラム３基を備えるＶＡＲＩＣＯＬ系：
４帯域を有する模擬移動床を、３基のカラムを用いて実施することは不可能であった。しかしながら、４帯域を有するＶＡＲＩＣＯＬ方法は、この系のいくつかの帯域において一時的にゼロであるカラム数を用いて実施が可能であった。
【０１０３】
操作流量を、直径１ｃｍおよび長さ２０ｃｍのカラム３基で構成されるＶＡＲＩＣＯＬ系について仕込原料濃度２０ｇ／リットルについて最適化された。
【０１０４】
＜０．５＞＜１＞＜１＞＜０．５＞型のＶＡＲＩＣＯＬ形態を、この型の方法の潜在性を分析するために使用した。この形態の取得を可能にする弁の切替例を表１２に示す。
【０１０５】
【表１２】
0004966449.tif 000015
【０１０６】
操作流量を、エキストラクトおよびラフィネートの純度９５％を得るために最適化した（系の生産性の最大化）。
【０１０７】
１．６６分のΔＴ周期を用いて、次の操作流量によって、必要な純度に到達することが可能になった：
Ｑ流出物＝９．２１ｍｌ／分、Ｑ仕込原料＝１．５４ｍｌ／分、
Ｑエキストラクト＝７．３２ｍｌ／分、およびＱ帯域Ｉ＝２９．０４ｍｌ／分であった。
【０１０８】
従って、４帯域を有するＶＡＲＩＣＯＬ系によって、帯域１および帯域４において一時的にゼロであるカラム数を使用することにより、カラム３基を用いて混合物を精製することが可能になった。
【０１０９】
カラム４基を備えるＶＡＲＩＣＯＬ系：
カラム４基（１／１／１）の模擬移動床（ＳＭＢ）の成績を、カラム４基の種々の形態のＶＡＲＩＣＯＬと比較した。
【０１１０】
これら２方法において、直径１ｃｍおよび長さ１０ｃｍの４基のクロマトグラフィーカラムを使用した。
＜０．５＞＜１．５＞＜１．５＞＜０．５＞ＶＡＲＩＣＯＬの取得を可能にする弁の切替例を表１３に示した。
【０１１１】
【表１３】
0004966449.tif 000016
【０１１２】
表１４では、エキストラクトおよびラフィネートの純度９５％に到達するために最適化されたＳＭＢ系およびＶＡＲＩＣＯＬ系の操作流量を比較した。
２つの系において、周期は、０．８３分であった。
【０１１３】
【表１４】
0004966449.tif 000017
【０１１４】
この表において、この系に注入される混合物Ｑ仕込原料の流量を比較することにより、考案された種々の形態の生産性を比較することができる。
【０１１５】
実験されたＶＡＲＩＣＯＬの種々の形態によって、カラム４基のＳＭＢ方法に比して系の生産性を有意に増加させること（＋６３％）が可能になった。