(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004966468.tif 000018
［式中、Ｑは、
【化２】
0004966468.tif 000019
からなる群から選ばれ；
Ｍは、酸素であり；
Ｚは、
【化３】
0004966468.tif 000020
であり；
Ｒ１〜Ｒ５およびＲ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロシクロからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１とＲ２がアルキルである場合には、Ｒ１とＲ２は共に合わさってシクロアルキルを形成し得て；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選ばれる］
で示される化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
式：
【化４】
0004966468.tif 000021
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化５】
0004966468.tif 000022
で示される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化６】
0004966468.tif 000023
［式中、Ｑは、
【化７】
0004966468.tif 000024
からなる群から選ばれ；
Ｍは、酸素であり；
Ｚは、
【化８】
0004966468.tif 000025
であり；
Ｒ１〜Ｒ５およびＲ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロシクロからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１とＲ２がアルキルである場合には、Ｒ１とＲ２は共に合わさってシクロアルキルを形成し得て；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選ばれる］
で示される化合物の製造法であって、
式：
【化９】
0004966468.tif 000026
（式中、ＱおよびＲ１〜Ｒ６は前記と同意義である）
のエポチロン出発物質を、相間移動触媒およびパラジウム触媒の存在下、アジド供与剤および還元剤と反応させることを含む、該製造法。
【請求項５】
式：
【化１０】
0004966468.tif 000027
で示される化合物を製造するための、請求項４に記載の製造法。
【請求項６】
エポチロン出発物質がエポチロンＢであり、そして式ＩＶの化合物が式：
【化１１】
0004966468.tif 000028
で示される、請求項５に記載の製造法。
【請求項７】
式：
【化１２】
0004966468.tif 000029
［式中、Ｑは、
【化１３】
0004966468.tif 000030
からなる群から選ばれ；
Ｍは、酸素であり；
Ｚは、アジド供与剤のカチオンであり；
Ｒ１〜Ｒ５およびＲ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロシクロからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１とＲ２がアルキルである場合には、Ｒ１とＲ２は共に合わさってシクロアルキルを形成し得て；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれる］
で示される化合物の製造法であって、
式：
【化１４】
0004966468.tif 000031
（式中、ＱおよびＲ１〜Ｒ６は前記と同意義である）
のエポチロン出発物質を、パラジウム触媒および還元剤の存在下、アジド供与剤および緩衝剤と反応させることを含む、該製造法。
【請求項８】
式：
【化１５】
0004966468.tif 000032
で示される化合物を製造する、請求項７に記載の製造法。
【請求項９】
エポチロン出発物質がエポチロンＢであり、そして式ＩＶの化合物が式：
【化１６】
0004966468.tif 000033
で示される、請求項８に記載の製造法。
【請求項１０】
アジド供与剤がテトラブチルアンモニウムアジドである、請求項９に記載の製造法。
【請求項１１】
式：
【化１７】
0004966468.tif 000034
［式中、Ｑは、
【化１８】
0004966468.tif 000035
からなる群から選ばれ；
Ｍは、酸素であり；
Ｒ１〜Ｒ５およびＲ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロシクロからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１とＲ２がアルキルである場合には、Ｒ１とＲ２は共に合わさってシクロアルキルを形成し得て；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれる］
で示されるエポチロンアナログの製造法であって、
式Ｉ：
【化１９】
0004966468.tif 000036
（式中、ＱおよびＲ１〜Ｒ６は前記と同意義であり；
Ｚは、
【化２０】
0004966468.tif 000037
であり；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選ばれる）
の中間体化合物のマクロラクタム化反応を、該反応に適当なカップリング剤の存在下で行なうことを含む、該製造法。
【請求項１２】
中間体が式ＩＶ：
【化２１】
0004966468.tif 000038
で示される、請求項１１に記載の製造法。
【請求項１３】
式ＩＩのエポチロンアナログが式：
【化２２】
0004966468.tif 000039
を有する、請求項１２に記載の製造法。
【請求項１４】
カップリング剤が、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール水和物を含む、請求項１３に記載の製造法。
【請求項１５】
式：
【化２３】
0004966468.tif 000040
［式中、Ｑは、
【化２４】
0004966468.tif 000041
からなる群から選ばれ；
Ｍは、酸素であり；
Ｒ１〜Ｒ５およびＲ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロシクロからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１とＲ２がアルキルである場合には、Ｒ１とＲ２は共に合わさってシクロアルキルを形成し得て；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれる］
で示されるエポチロンアナログの製造法であって、
式：
【化２５】
0004966468.tif 000042
（式中、ＱおよびＲ１〜Ｒ６は前記と同意義である）
のエポチロン出発物質を、相間移動触媒およびパラジウム触媒の存在下、アジド供与剤および還元剤と反応させて、式：
【化２６】
0004966468.tif 000043
（式中、ＱおよびＲ１〜Ｒ６は前記と同意義であり；
Ｚは、
【化２７】
0004966468.tif 000044
であり；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選ばれる）
の中間体化合物を形成し；次いで、
該中間体化合物に対するマクロラクタム化反応を、該反応に適当なカップリング剤の存在下で行なうことを含む、該製造法。
【請求項１６】
中間体が、式：
【化２８】
0004966468.tif 000045
で示される、請求項１５に記載の製造法。
【請求項１７】
エポチロン出発物質がエポチロンＢであり、式Ｉの中間体化合物が式：
【化２９】
0004966468.tif 000046
で示され、そして式ＩＩのエポチロンアナログが式：
【化３０】
0004966468.tif 000047
で示される、請求項１６に記載の製造法。
【請求項１８】
式：
【化３１】
0004966468.tif 000048
［式中、Ｑは、
【化３２】
0004966468.tif 000049
からなる群から選ばれ；
Ｍは、酸素であり；
Ｒ１〜Ｒ５およびＲ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロシクロからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１とＲ２がアルキルである場合には、Ｒ１とＲ２は共に合わさってシクロアルキルを形成し得て；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群から選ばれる］
で示されるエポチロンアナログの製造法であって、
式：
【化３３】
0004966468.tif 000050
（式中、ＱおよびＲ１〜Ｒ６は前記と同意義である）
のエポチロン出発物質を、パラジウム触媒および還元剤の存在下、アジド供与剤および緩衝剤と反応させて、式：
【化３４】
0004966468.tif 000051
（式中、ＱおよびＲ１〜Ｒ６は前記と同意義であり；
Ｚは、アジド供与剤のカチオンである）
の中間体化合物を形成し；そして、
該中間体化合物に対するマクロラクタム化反応を、該反応に適当なカップリング剤の存在下で行なうことを含む、該製造法。
【請求項１９】
中間体が、式：
【化３５】
0004966468.tif 000052
で示される、請求項１８に記載の製造法。
【請求項２０】
エポチロン出発物質がエポチロンＢであり、そして式ＩＩのエポチロンアナログが式：
【化３６】
0004966468.tif 000053
で示される、請求項１９に記載の製造法。
【請求項２１】
アジド供与剤が、リチウムアジド、ナトリウムアジド、テトラアルキルアンモニウムアジド、トリアルキルシリルアジド、およびそれらの混合物からなる群から選ばれ；還元剤が、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアルキルアルシン、トリアリールアルシン、およびそれらの混合物からなる群から選ばれ；相間移動触媒が、テトラアルキルオニウム塩、テトリアリールオニウム塩、テトラアラルキルオニウム塩、およびそれらの混合物からなる群から選ばれ；パラジウム触媒が、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、パラジウム テトラキス−（トリフェニルホスフィン）、パラジウム テトラキス−（トリフェニルアルシン）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１７に記載の製造法。
【請求項２２】
アジド供与剤がナトリウムアジドまたはテトラブチルアンモニウムアジドであり；還元剤がトリメチルホスフィンであり；相間移動触媒が塩化テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、および／またはテトラブチルオニウムであり；そして、パラジウム触媒がトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）クロロホルムアダクトまたはトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムである、請求項２１に記載の製造法。
【請求項２３】
マクロラクタム化カップリング剤が、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール水和物、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール）−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ビメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｋ２ＣＯ３、ジイソプロピルアミン、およびトリエチルアミンからなる群から選ばれる１種以上の要素を含む、請求項１７に記載の製造法。
【請求項２４】
カップリング剤が、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール水和物である、請求項２３に記載の製造法。
【請求項２５】
アジド供与剤が、リチウムアジド、ナトリウムアジド、テトラアルキルアンモニウムアジド、トリアルキルシリルアジド、およびそれらの混合物からなる群から選ばれ；緩衝剤が、弱酸、酸性塩、およびそれらの混合物からなる群から選ばれ；パラジウム触媒が、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、パラジウム・テトラキス−（トリフェニルホスフィン）、パラジウム・テトラキス−（トリフェニルアルシン）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム、およびそれらの混合物からなる群から選ばれ；そして、還元剤が、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアルキルアルシン、トリアリールアルシン、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項２０に記載の製造法。
【請求項２６】
アジド供与剤がテトラブチルアンモニウムアジドであり；緩衝剤が塩化アンモニウムであり；パラジウム触媒がトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）クロロホルムアダクトであり；そして、還元剤がトリメチルホスフィンである、請求項２５に記載の製造法。
【請求項２７】
マクロラクタム化カップリング剤が、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール水和物、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール）−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ビメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｋ２ＣＯ３、ジイソプロピルアミン、およびトリエチルアミンからなる群から選ばれる１種以上の要素を含む、請求項２０に記載の製造法。
【請求項２８】
カップリング剤が、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール水和物である、請求項２７に記載の製造法。
【請求項２９】
式ＩＩ’：
【化３７】
0004966468.tif 000054
を有する化合物の製造法であって、
ここで、該製造法は、エポチロンＢを、パラジウム触媒および還元剤、並びに適宜、相間移動触媒および／または緩衝剤の存在下、アジド供与剤と反応させて、適宜、単離および／または精製された中間体を得て、そして、該中間体のマクロラクタム化反応を適当なカップリング剤の存在下で行なって、式ＩＩ’の化合物を得ることを含む、該製造法。
【請求項３０】
中間体の単離および／または精製がない本質的に２工程で行なう、請求項２９に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一定のエポチロン類縁体（新規中間体も含む）の製造にあって、収率を有意に高めたことを特徴とするその改良製造法に関する。
【０００２】
エポチロン化合物は、医薬分野で有用性がわかったマクロライド化合物である。たとえば、エポチロンＡおよびＢは式：
【化４１】
0004966468.tif 000002
で示され、パクリタキセル（paclitaxel）（ＴＡＸＯＬ、登録商標）に類する微小管−安定化効果を発揮し、このため、急増殖細胞（たとえば腫瘍細胞）あるいは他の過増殖性細胞疾患に対して細胞毒活性を発揮することが認められている［Ｈofle  Ｇ．らの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．Ｅngl．」（Ｖol．３５、Ｎｏ．１３／１４、１５６７−１５６９、１９９６年）；ＷＯ９３／１０１２１（１９９３年５月２７日公開）；およびＷＯ９７／１９０８６（１９９７年５月２９日公開）］。
【０００３】
エポチロンＡおよびＢの誘導体や類縁体は合成されており、種々の癌や他の異常増殖性疾患の処置に使用しうる。かかる類縁体は、Ｈofleらの「Ｉｄ．」；Ｎicolaou  Ｋ．Ｃ．らの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．Ｅngl．」（Ｖol．３６Ｎｏ．１９、２０９７−２１０３、１９９７年）；およびＳｕ  Ｄ．Ｓ．らの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．Ｅngl．」（Ｖol．３６、Ｎｏ．１９、２０９３−２０９７、１９９７年）に開示されている。
【０００４】
有利な活性を有することが認められているエポチロン化合物の類縁体は、式：
【化４２】
0004966468.tif 000003
（式中、ＱおよびＲ１〜Ｒ６は下記と同意義である）
で示される。
本発明に従って、新規中間体の使用を必要とするこれらの類縁体の改良合成が提供される。
【０００５】
本発明は、下記式ＩおよびＩＩで示される化合物の製造法に関係する。
【化４３】
0004966468.tif 000004
（式中、Ｑ，ＺおよびＲ１〜Ｒ６は下記と同意義である）
式Ｉで示される化合物は、種々の癌や他の異常増殖性疾患の処置に有用なエポチロン誘導体の製造のための新規中間体である。式Ｉで示される化合物は、抗癌剤として有用な式ＩＩで示されるエポチロン類縁体を製造するのに利用できる。
【０００６】
本発明の製造法は、下記式Ｉで示される新規な開環エポチロン中間体化合物の製造を含め、下記式ＩＩで示される化合物の有利な合成を付与する。
【化４４】
0004966468.tif 000005
【０００７】
上記式ＩおよびＩＩで、および本明細書を通じて使用される各種記号の定義は、以下の通りである。
Ｑは
【化４５】
0004966468.tif 000006
Ｍは酸素、硫黄、ＮＲ８およびＣＲ９Ｒ１０からなる群から選ばれ；
Ｚは
【化４６】
0004966468.tif 000007
からなる群から選ばれ；
【０００８】
Ｒ１〜Ｒ５，Ｒ７およびＲ１１〜Ｒ１５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれるか、またはＲ１とＲ２がアルキルの場合、Ｒ１とＲ２は共に合してシクロアルキルを形成でき；
Ｒ６は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
Ｒ８は水素、アルキル、置換アルキル、Ｒ１１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１２ＯＣ＝ＯおよびＲ１３ＳＯ２からなる群から選ばれ；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ１４Ｃ＝ＯおよびＲ１５ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれ；および
Ｒ１６，Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選ばれる。
【０００９】
本発明の製造法は、エポチロン出発物質、たとえばエポチロンＢからエポチロン類縁体の製造にたった２工程しか要しない点で有利である。さらに本発明製造法の２つの異なる利点は、式ＩＩで示される結晶化化合物の収率が、中間体化合物として式Ｉで示される化合物の遊離酸を用いて以前に実現したものより有意に高いこと、並びに中間体の製造が１つの工程で行なえることである。この製造法のさらに他の利点は、エポチロン出発物質から式ＩＩで示されるエポチロンへ、中間体を単離したり、精製する必要もなく進行しうるということである。当業者であれば即座に、かかる製造法の実用上の利益を認めるであろう。
【００１０】
定義
本発明を説明するのに、本発明で用いる各種語句の定義を以下に列挙する。これらの定義は、特別な場合において他に特別な限定がない限り、個別的にあるいは大なる基の一部として、本明細書を通じて用いられる語句に適用される。
本発明で用いる語句“エポチロン”とは、本発明規定のエポチロン核（core）および側鎖基を含有する化合物を意味する。ここで用いる語句“エポチロン核”とは、
【化４７】
0004966468.tif 000008
（本発明で用いる環系位置の番号付けを示す）
の核構造を含有する部分を意味する。
【００１１】
上記核構造において、各種置換基は本発明規定と同意義で、および
ＸはＣ＝Ｏ、ＣＨ２およびＣＨＯＲ１９からなる群から選ばれ；
Ｂ１およびＢ２は、ＯＲ２０およびＯＣＯＲ２１からなる群から選ばれ；
Ｒ１９およびＲ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、トリアルキルシリル、アルキルジアリールシリル、およびジアルキルアリールシリルからなる群から選ばれ；および
Ｒ２１は水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれる。
【００１２】
語句“側鎖基”とは、式：
Ｙｍ−Ａ−
で定義される置換基Ｇを指称し、ここで、
Ａは必要に応じて置換されるアルケニル；
Ｙは１〜３つの環と少なくとも１つの環に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、必要に応じて置換される環系（ring  system）；および
ｍは０または１
である。
【００１３】
語句“アルキル”とは、炭素数１〜２０、好ましくは１〜７の必要に応じて置換される直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を指称する。“低級アルキル”とは、炭素数１〜４の必要に応じて置換されるアルキル基を指称する。
【００１４】
語句“置換アルキル”とは、たとえばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジ置換アミン（ここで、アミノ基上の２つの置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（たとえばＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（たとえばＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（たとえばＣＯＮＨ・アルキル、ＣＯＮＨ・アリール、ＣＯＮＨ・アラルキル、または窒素上にアルキル、アリールもしくはアラルキルから選ばれる２つの置換基が存在する場合）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよびヘテロシクロ（たとえばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等）などの１〜４つの置換基で置換されたアルキル基を指称する。
【００１５】
この場合、上述の通り、置換基自体がさらに置換されるようなときの置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールおよびアラルキルからなる群から選ばれる。ここで、アルキルおよび置換アルキルに対して付与した定義は、アルコキシ基のアルキル部に対しても同様に適用される。
【００１６】
語句“アルケニル”とは、１〜９個の炭素および１以上の二重結合を有する必要に応じて置換される不飽和脂肪族炭化水素基を指称する。置換基としては、上記置換アルキルの場合に記載した置換基の１つ以上が挙げられる。
【００１７】
語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称する。
語句“環系”とは、１〜３つの環と少なくとも１つの環に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、必要に応じて置換される環系を指称する。環系の具体例としては、これらに限定されるものではないが、必要に応じて置換されてよい、アリールまたは部分もしくは完全不飽和複素環式環系が挙げられる。
【００１８】
語句“アリール”とは、環部に６〜１２個の炭素原子を有するモノ環式またはジ環式芳香族炭化水素基を指称し、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基が挙げられ、これらはそれぞれ置換されていてもよい。
語句“アラルキル”とは、アルキル基を介して大なる実体（entity）に結合するアリール基を指称し、たとえばベンジルが挙げられる。
【００１９】
語句“置換アリール”とは、たとえばアルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどの１〜４つの置換基で置換されたアリール基を指称する。該置換基はさらに、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルおよびアラルキルからなる群から選ばれる１種以上で置換されてよい。
【００２０】
語句“シクロアルキル”とは、好ましくは１〜３つの環を有しかつ該環１つ当りの炭素数３〜７で、さらに不飽和のＣ３−Ｃ７炭素環式環と縮合していてもよい、必要に応じて置換された飽和環式炭化水素環基を指称する。かかる基の具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが挙げられる。置換基の具体例としては、上述の１つ以上のアルキル基、またはアルキル置換基として上記した１つ以上の基が包含される。
【００２１】
語句“複素環”、“複素環式”および“ヘテロシクロ”とは、少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、たとえば４〜７員モノ環式、７〜１１員ジ環式または１０〜１５員トリ環式環基である、必要に応じて置換された、不飽和、部分飽和または完全飽和の芳香族または非芳香族環式基を指称する。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を有することができ、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されてよく、また窒素ヘテロ原子は必要に応じて第４級化されてよい。かかる複素環式基は、いずれかのヘテロ原子あるいは炭素原子で結合しうる。
【００２２】
モノ環式複素環式基の具体例としては、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル・スルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル・スルホキシド、チオモルホリニル・スルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル等が挙げられる。
【００２３】
ジ環式複素環式基の具体例としては、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（たとえば３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル・スルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタルアジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル等が挙げられる。
【００２４】
語句“環系（環基）”、“複素環”、“複素環式”および“ヘテロシクロ”の置換基の具体例としては、上述の置換アルキルや置換アリールの場合の１つ以上の置換基が包含され、また、小さなヘテロシクロ、たとえばエポキシドやアジリジンも含まれる。
語句“アルカノイル”とは、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを指称する。
語句“置換アルカノイル”とは、−Ｃ（Ｏ）−置換アルキルを指称する。
語句“ヘテロ原子”とは、酸素、硫黄および窒素を包含する。
【００２５】
式ＩＩで示される化合物は、種々の有機および無機酸と共に塩を形成する。かかる塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびその他種々の、医薬配合分野の当業者が認めているような酸と共に形成した塩が挙げられる。このような塩は、式ＩＩの化合物を、該塩が析出する媒体中または水性媒中で、当量の酸と反応させた後、蒸発を行なうことによって形成される。
【００２６】
さらに、両性イオン（“内部塩”）を形成することができ、これらも本発明で用いる語句“塩”の中に含まれる。
上記式ＩおよびＩＩの化合物は、多元光学異性体、幾何異性体および立体異性体で存在しうる。本明細書で示される化合物は１つの光学的配向が記述されているが、全ての異性体およびそれらの混合物が本発明の技術的範囲内に含まれる。
【００２７】
用途および実用性
本発明は、微小管−安定化剤である上記式ＩＩの化合物を製造する方法である。かかる製造法の化合物は、下記のもの（これらに限定されないが）を含む種々の癌および他の増殖性疾患の処置に有用である。
膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頸、甲状腺および皮膚のそれらを含む癌種（扁平上皮癌を包含）；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む、リンパ様血統の造血腫瘍；
急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球白血病を含む、骨髄様血統の造血腫瘍；
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉起点の腫瘍；
黒色腫、セミノーム、奇形癌腫、神経芽腫およびグリオームを含む他の腫瘍；  星状細胞腫、神経芽腫、グリオームおよび神経線維腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍；
線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む、間葉起点の腫瘍；および
黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、セミノーム、甲状小胞癌および奇形癌腫を含む他の腫瘍
【００２８】
また本発明によって製造される式ＩＩの化合物は、腫瘍成長に影響を与えかつ腫瘍および腫瘍−関連障害の処置を付すことにより、脈管形成を抑制しうる。このような式ＩＩの化合物の抗脈管形成特性は、これらに限定されないが、網膜血管新生に関連する特定形態の失明、関節炎、特に炎症性関節炎、多発性硬化症、再狭窄および乾癬を含む抗脈管形成剤に応答する他の症状の処置にも有用である。
【００２９】
本発明によって製造される式ＩＩの化合物は、アポプトシス、正常な発育やホメオスタシスに重大な生理的細胞死プロセスを誘発または抑制しうる。アポプトシス経路の変更は、種々のヒト疾病の病因に寄与する。化合物ＩＩはアポプトシスのモジュレータとして、これらに限定されないが、癌および前癌病変、免疫応答関連疾患、ウイルス感染、筋骨格系の変性疾患および腎疾患を含む、アポプトシスに異常を持つ種々のヒト疾患の処置に使用しうるだろう。
【００３０】
いずれの機構もしくは形態学にも結びつけられることを望まないが、本発明で製造される式ＩＩの化合物は、癌や他の増殖性疾患以外の症状の処置にも使用できる。かかる症状としては、これらに限定されるものでないが、ウイルス感染（たとえばヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビス（Ｓindbis）ウイルスおよびアデノウイルスなど）；自己免疫疾患（たとえば全身性紅斑性痕瘡、免疫仲介系球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫発症糖尿病など）；神経変性障害（たとえばアルツハイマー病、ＡＩＤＳ−関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄筋萎縮および小脳変性など）；ＡＩＤＳ；脊髄形成異常症候群；無形成貧血；虚血性傷害関連心筋梗塞；発作および再灌流傷害；再狭窄；不整脈；アテローム性硬化症；トキシン誘発またはアルコール誘発肝臓病；血液病学疾患（たとえば慢性貧血および無形成貧血など）；筋骨格系の変性疾患（たとえば骨粗しょう症および関節炎など）；アスピリン−感受性副鼻腔炎；嚢胞性線維症；多発性硬化症；腎疾患；および癌痛が挙げられる。
【００３１】
製造の一般方法
式Ｉで示される新規な開環中間体は、下記反応式１において、Ｑ，ＺおよびＲ１〜Ｒ６が前記と同意義である式ＩＩＩのエポチロン出発物質から製造することができる。式ＩＩＩのエポチロン出発物質は、公知の化合物である［たとえば、Ｈofle  Ｇ．らの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．Ｅngl．」（Ｖol．３５、Ｎｏ．１３／１４、１５６７−１５６９、１９９６年）；ＷＯ９３／１０１２１（１９９３年５月２７日公開）；ＷＯ９７／１９０８６（１９９７年５月２９日公開）；Ｎicolaou  Ｋ．Ｃ．らの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．Ｅngl．」（Ｖol．３６、Ｎｏ．１９、２０９７−２１０３、１９９７年）；およびＳｕ  Ｄ．Ｓ．らの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．Ｅngl．」（Ｖol．３６、Ｎｏ．１９、２０９３−２０９７、１９９７年）参照］。
【００３２】
下記反応式１で示されるように、エポチロン出発物質ＩＩＩを適当な混合溶媒系（水とＴＨＦ、ＤＭＦなどの有機溶媒から成る）中、穏やかな酸性条件下、すなわち、約５．５より小さくないｐＨ、好ましくはｐＨ６．０〜６．５、最も好ましくは約６．５のｐＨにて、相転移触媒およびパラジウム触媒の存在下、適当なアジド供与剤（azide  donor  agent）および還元剤と反応させる。反応は、周囲温度で長時間、たとえば１２時間を越えて行なう。
【００３３】
本発明におけるエポチロン出発物質は、本発明規定のエポチロン核と側鎖を有するいずれのエポチロンであってよい。出発物質は、反応式１の式ＩＩＩの化合物が好ましい。
【００３４】
反応式１：
【化４８】
0004966468.tif 000009
【００３５】
この反応に適するアジド供与剤としては、金属アジド（アジ化物）、たとえばリチウムまたはナトリウムアジド；テトラアルキルアンモニウムアジド、たとえばテトラブチルアンモニウムアジド；トリアルキルシリルアジド、たとえばトリメチルシリルアジド等が挙げられる。好ましいアジド供与体は、ナトリウムアジドおよびテトラブチルアンモニウムアジドである。特に好ましいアジド供与体は、テトラブチルアンモニウムアジドである。
【００３６】
適当な還元剤は、トリアルキルホスフイン、トリアリールホスフイン、トリ（アルキル／アリール）ホスフイン、トリアルキルアルシン、トリアリールアルシン、トリ（アルキル／アリール）アルシンおよびこれらの混合物である。好ましい還元剤は、トリメチルホスフイン、トリエチルホスフイン、トリブチルホスフイン、トリフェニルホスフイン、およびトリプロピルホスフインである。特に好ましい還元剤は、トリメチルホスフイン（ＰＭＥ３）である。
【００３７】
適当な相転移触媒（もしくは剤）としては、第４級オニウム塩およびその対応アニオンが挙げられる。適当な相転移剤としては、テトラアルキルオニウム、テトラアリールオニウム、テトラアラルキルオニウム、およびこれらオニウム置換基の種類を適宜組合せたものが挙げられる。さらに詳しくは、相転移触媒としては、テトラアルキルアンモニウムハライド、たとえばテトラブチルアンモニウムクロリドまたはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドか挙げられる。特に好ましい相転移剤は、テトラブチルアンモニウムクロリドである。
【００３８】
オニウム置換基は、アンモニウム、ホスホニウムまたはアルソニウムであってよい。これら第４級塩のアニオンの具体例としては、これらに限定されないが、ハライド、ヒドロキシル、シアノ、ホスフェート、スルフェート等が挙げられる。他の適当な相転移触媒もしくは剤は、Ｙuri  Ｇoldbergの「Ｐhase  Ｔransfer  Ｃatalysis」（ゴードン・アンド・ブリーチ・サイエンス・パブリッシャーズ、１９９２年、チャプター１）およびこれに引用の参考文献に記載されている。
【００３９】
反応式１に示す反応のパラジウム触媒は、たとえば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、パラジウム・テトラキス−（トリフェニルホスフイン）、パラジウム・テトラキス−（トリフェニルアルシン）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３）等であってよい。好ましい触媒は、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）クロロホルムアダクトである。
【００４０】
またトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムは、反応式１に示す反応の有用な触媒でもある。パラジウム触媒の化学は、公知である［たとえばＩ．Ｊ．Ｔsujiの「Ｐalladium  Ｒeagents  and  Ｃatalysts：Ｉnnovations  in  Ｏrganic  Ｓynthesis」（Ｎew  Ｙork、ウイリー・アンド・サンズ、１９９５年）参照］。
【００４１】
ｐＨを所望範囲内に維持する適当な緩衝剤としては、緩酸または酸性塩、たとえば酢酸、リン酸水素ナトリウム、好ましくは塩化アンモニウムが挙げられる。
【００４２】
下記反応式２に示されるように、式ＩＩで示されるエポチロン類縁体は、式Ｉの新規な開環中間体から、混合有機溶媒系、たとえばＴＨＦ／ＤＭＦ中、適当なマクロラクタム化またはカップリング剤を用いるマクロラクタム化によって製造される。
【００４３】
反応式２：
【化４９】
0004966468.tif 000010
【００４４】
反応に用いるマクロラクタム化剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、またはＥＤＣＩと１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）もしくは１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）の組合せ、他のカルボジイミド、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴｕ／ＤＭＡＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール）−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴｕ／ＤＭＡＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ビメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｋ２ＣＯ３、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。
【００４５】
好ましいマクロラクタム化剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）と１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の組合せが挙げられる。他の適当なマクロラクタム化剤の具体例は、Ｊ．Ｍ．ＨumphreyおよびＡ．Ｒ．Ｃhamberlinの「Ｃhem．Ｒev．」（９７、２２４３−２２６６、１９９７年）に見ることができる。
【００４６】
反応式２に示される環化反応は、冷却下、すなわち約０〜−２０℃、好ましくは約−５〜−１０℃の温度で行なう。
反応式２の反応は、緩アルカリ性条件下で緩塩基、たとえばＫ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等、好ましくはＫ２ＣＯ３を用いて行ない、望ましくない副生物の生成を阻止する。
【００４７】
下記反応式３に、本発明の好ましくは具体例を示す。
エポチロン出発物質の式ＩＩＩのエポチロンＢからの、式ＩＩで示される化合物の合成は、下記の如く、式Ｉの新規中間体を単離せずに、連続的に反応を行なう。
【００４８】
反応式３：
【化５０】
0004966468.tif 000011
【００４９】
本発明によれば、従来法と比較して、式ＩＩの化合物を収率を有意に改良して製造できることがわかった。たとえば、本発明製造法は約３倍増の収率をもたらす。
【００５０】
次に挙げる非限定的実施例は、本発明の実施の説明に役立つ。
実施例１
（βＳ，εＲ，ζＳ，ηＳ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｅ）−２−アミノ−３−メチル−４−（２−メチル−４−チアゾリル）−３−ブテニル］−β，ζ−ジヒドロキシ−γ，γ，ε，η，２−ペンタメチル−δ−オキソオキシランウンデカン酸・テトラブチルアンモニウム塩（１：１）
【化５１】
0004966468.tif 000012
【００５１】
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、エポチロンＢ（３．８７ｇ）、ナトリウムアジド（ＮａＮ３）（０．９９ｇ、２．０当量）、テトラブチルアンモニウムクロリド（Ｂｕ４ＮＣｌ）（２．３ｇ、１．１当量）、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）（０．８２ｇ、２．０当量）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）をコンバインする。得られる懸濁液をアルゴンで脱泡し、これに水（１．３７ｇ、１０当量、予め脱泡）、トリメチルホスフイン（ＰＭｅ３）（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１５．２ｍＬ、２．０当量）を加える。混合物の反応温度を２５℃に平衡保持した後、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）クロロホルム・アダクト（Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３）（１５８ｍｇ、０．０２当量）を加える。得られる溶液をアルゴン雰囲気下で１９時間磁気撹拌し、これに水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３０ｍＬ）を加える。
【００５２】
得られる混合物の２層を分離し、水性層を２５ｍＬ部の酢酸エチルで３回抽出する。コンバインした酢酸エチル層を、１５ｍＬ部の水で３回逆抽出する。得られるコンバインした水性層を塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で飽和にし、そのｐＨをリン酸−塩基性ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）で６〜６．５に調整する。得られる懸濁液を２５ｍＬ部のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）で５回抽出し、抽出物をコンバインし、硫酸ナトリウム上で乾燥する。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、５．６ｇのアミノ酸塩を得る（収率９６％、ＨＰＬＣ領域９３％）。
【００５３】
実施例２
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
【化５２】
0004966468.tif 000013
【００５４】
実施例１で形成したアミノ酸塩（４．１８ｇ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２７０ｍＬ）の１混合物に一度に溶解し、得られる溶液を−５℃に冷却する。炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（０．７５ｇ、１．０当量）を加え、混合物を５分間撹拌した後、１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．８８ｇ、１．２当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２．０９ｇ、２．０当量）を加える。得られる混合物を、−５℃で２時間、０℃で８時間および１０℃で２時間撹拌する。
【００５５】
次いで酢酸エチル（ＥＴＯＡｃ）（５００ｍＬ）を加え、得られる有機層を１２０ｍＬ部の水で５回洗う。コンバインした水性層を１００ｍＬ部の酢酸エチルで３回洗う。コンバインした有機層を三回（各１００ｍＬ）の水、１００ｍＬの塩水で逆抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥する。
【００５６】
濾過、次いで濃縮を行って、２．５０ｇの粗［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンを白色固体で得る（収率９２．７％、ＨＰＬＣ  ＡＰ９４．７５）。酢酸エチル／シクロヘキサン／トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（３／７／０．０４）の溶液を用いて、生成物をシリカゲルのパッドに通し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物より結晶化して、１．６ｇの精製生成物を得る（エポチロンＢからの収率５６％、ＨＰＬＣ領域９９．０％）。
【００５７】
実施例３
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
【化５３】
0004966468.tif 000014
【００５８】
機械式撹拌器を備えたジャケット付き１２５ｍＬ丸底フラスコにて、エポチロンＢ（５．０８ｇ）、テトラブチルアンモニウムアジド（Ｂｕ４ＮＮ３）（３．５５ｇ、１．２５当量）、塩化アンモニウム（１．０７ｇ、２当量）、水（１．８ｍＬ、１０当量）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＥ）（１５ｍＬ）をコンバインする。水面下に窒素を１５分間スパージ（sparging）して、混合物を不活性にする（inerted）。第二のフラスコに、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を入れた後、トリメチルホスフイン（ＰＭｅ３）（１．５６ｍＬ、１．５当量）、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）−クロロホルム・アダクト（Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３）（０．２５９ｇ、０．０２５当量）を入れる。
【００５９】
触媒混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いでこれをエポチロンＢ混合物に加える。コンバインした混合物を３０℃で４．５時間撹拌する。次いで反応完了混合物を濾過して、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）固体を除去する。濾液は、（βＳ，εＲ，ζＳ，ηＳ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｅ）−２−アミノ−３−メチル−４−（２−メチル−４−チアゾリル）−３−ブテニル］−β，ζ−ジヒドロキシ−γ，γ，ε，η，２−ペンタメチル−δ−オキソオキシランウンデカン酸テトラブチルアンモニウム塩（１：１）（ＨＰＬＣ領域９４．１％）を含有する。
【００６０】
５００ｍＬフラスコ中、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（３．８２ｇ、２当量）、１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１．６８ｇ、１．１当量）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１６０ｍＬ）をコンバインする。混合物を３５℃に加温し、これに上述の濾液を３時間にわたって滴下する。次いでこの混合物を、さらに３５℃で１時間撹拌する。反応混合物を真空蒸留に付して、その容量を約８０ｍＬに減少する。
【００６１】
得られる溶液を１００ｍＬの酢酸エチルと１００ｍＬの水間に分配する。次いで水性層を、酢酸エチル１００ｍＬで逆抽出する。コンバインした有機層を水５０ｍＬ、次いで塩水２０ｍＬで抽出する。得られる生成物溶液を、Ｚeta  Ｐlus（登録商標）パッドで濾過し、ストリッピングして油状物とする。粗油状物をシリカゲル６０（理論生成物１ｇ当り３５ｍＬシリカ）にて、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）８８％、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）１０％およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）２％からなる溶離剤を用いるクロマトグラフィーに付す。画分をＨＰＬＣで分析し、最も純粋なものをコンバインし、ストリッピングして精製固体を得る。
【００６２】
得られる固体を酢酸エチル（３２ｍＬ）に、７５℃で４０分間スラリー化し、次いでシクロヘキサン（Ｃ６Ｈ１２）（１６ｍＬ）を加え、混合物を５℃に冷却する。精製した固体を濾紙上に集め、冷酢酸エチル／シクロヘキサンで洗い、乾燥する。白色固体生成物の［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンの収量は１．７２ｇ（収率３８％）で、ＨＰＬＣ領域９９．２％である。
【００６３】
実施例４
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
【化５４】
0004966468.tif 000015
【００６４】
本発明の他の具体例において、単一の反応容器にて式Ｉで示される中間体塩を単離せずに、以下の手順に従って標記化合物を製造することができる。
２５ｍＬ丸底フラスコ中、エポチロンＢ（３．８７ｇ）、ナトリウムアジド（ＮａＮ３）（０．９９ｇ、２．０当量）、テトラブチルアンモニウムクロリド（Ｂｕ４ＮＣｌ）（２．３ｇ、１．１当量）、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）（０．８２ｇ、２．０当量）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）をコンバインする。
【００６５】
得られる懸濁液をアルゴンで脱泡し、これに水（１．３７ｇ、１０当量、予め脱泡）およびトリメチルホスフイン（ＰＭｅ３）（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１５．２ｍＬ、２．０当量）を加える。混合物の反応温度を２５℃に平衡保持した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）−クロロホルムアダクト（Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３）（１５８ｍｇ、０．０２当量）を加える。得られる溶液をアルゴン雰囲気下１７時間撹拌する。
【００６６】
反応溶液の温度を−５℃に冷却する。炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（０．７５ｇ、１．０当量）を加え、混合物を５分間撹拌した後、１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．８８ｇ、１．２当量）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２．０９ｇ、２．０当量）を加える。得られる混合物を−５℃で２時間、０℃で８時間および１０℃で２時間撹拌する。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、得られる有機層を１２０ｍＬ部の水で５回洗う。
【００６７】
コンバインした水性層を、１００ｍＬ部の酢酸エチルで３回逆抽出する。次いでコンバインした有機層を、１００ｍＬの塩水で洗い、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥する。濾過、次いで濃縮を行って、約２．５０ｇの標記生成物を白色固体で得る。酢酸エチル／シクロヘキサン／トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（３／７／０．０４）の溶液を用い、生成物をシリカゲルのパッドに通し、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物より結晶化して、約１．６ｇの精製生成物を得る。
【００６８】
実施例５
テトラブチルアンモニウム・アジド（Ｂｕ４ＮＮ３）
磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬ丸底フラスコにて、テトラブチルアンモニウムクロリド（Ｂｕ４ＮＣｌ・Ｈ２Ｏ）（７．７８ｇ、１．４当量）とナトリウムアジド（１．８２ｇ、１．４当量）をＤＭＦ１４ｍＬ中でコンバインする。混合物を２０〜２１℃で７２ｈ（時間）撹拌する。反応液をＴＨＦ（２８ｍＬ）で希釈し、固体を濾別し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）で洗う。
【００６９】
実施例６
テトラブチルアンモニウム・アジド（Ｂｕ４ＮＮ３）
磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬ丸底フラスコにて、テトラブチルアンモニウムクロリド（Ｂｕ４ＮＣｌ・Ｈ２Ｏ）（８．７ｇ、１．４当量）とナトリウムアジド（２．０３ｇ、１．４当量）をＤＭＦ１４ｍＬ中でコンバインする。混合物を３０℃で７ｈ撹拌する。反応液をＴＨＦ（２８ｍＬ）で希釈し、固体を濾別し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）で洗う。
【００７０】
実施例７
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
【化５５】
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【００７１】
機械式撹拌器を備えた１００ｍＬ丸底フラスコにて、エポチロンＢ（１０．１５ｇ）、テトラブチルアンモニウム・アジド（Ｂｕ４ＮＮ３）（５６ｍｌ、１．２５当量）のＤＭＦおよびＴＨＦ溶液、塩化アンモニウム（２．１４ｇ、２当量）、水（３．６ｍＬ、１０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）をコンバインする。水面下に窒素を３０分間スパージして、混合物を不活性にする。第二フラスコにテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を入れた後、トリメチルホスフイン（ＰＭｅ３）（３ｍＬ、１．５当量）、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）−クロロホルムアダクト（Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３）（０．３４５ｇ、０．０１７当量）を入れる。
【００７２】
触媒混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いでこれをエポチロンＢ混合物に加える。コンバインした混合物を３１〜３５℃で１８時間撹拌する。次いで反応完了混合物を濾過して、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）固体を除去する。濾液は、（βＳ，εＲ，ζＳ，ηＳ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｅ）−２−アミノ−３−メチル−４−（２−メチル−４−チアゾリル）−３−ブテニル］−β，ζ−ジヒドロキシ−γ，γ，ε，η，２−ペンタメチル−δ−オキソオキシランウンデカン酸テトラブチルアンモニウム塩（１：１）を含有する。
【００７３】
２５０ｍＬフラスコ中、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（７．６４ｇ、２当量）、１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（３．０６ｇ、１当量）、炭酸カリウム（１．４１ｇ、０．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２４ｍＬ）をコンバインする。混合物を３５℃に加温し、これに上述の濾液を４時間にわたってゆっくりと加える。次いで得られる溶液を、８０ｍＬの酢酸エチルと２１０ｍＬの水間に分配する。次いで水性層を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で逆抽出する。
【００７４】
コンバインした有機層を水１２０ｍＬで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。得られる生成物溶液を、Ｄarco  ＫＲＢ（１ｇ）上で２ｈ撹拌する。粗溶液をフロリジル（florisil）（投入量１ｇ当り３ｇのフロリジル）のパッドで濾過する。カラムを酢酸エチル（６０ｍＬ）でリンスする。コンバインした濾液を３０℃以下で減圧濃縮して、最終容量を〜１００ｍＬとする。
【００７５】
得られる酢酸エチル中のスラリーを７１℃で３０分間加熱し、次いでヘプタン（Ｃ７Ｈ１６）（５０ｍＬ）を加え、混合物を２１℃に冷却する。精製した固体を濾紙上に集め、酢酸エチル／ヘプタンで洗い、乾燥する。白色固体生成物の［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンの収量は４．４ｇ（収率４４％）で、ＨＰＬＣ領域９８．３％である。
【００７６】
実施例８
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
【化５６】
0004966468.tif 000017
【００７７】
機械式撹拌器を備えた１００ｍＬ丸底フラスコにて、エポチロンＢ（５．１ｇ）、テトラブチルアンモニウム・アジド（Ｂｕ４ＮＮ３）（２９ｍｌ、１．３０当量）のＤＭＦおよびＴＨＦ溶液、塩化アンモニウム（１．０７ｇ、２当量）、水（１．８ｍＬ、１０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）をコンバインする。水面下に窒素を３０分間スパージして、混合物を不活性にする。第二フラスコにテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を入れた後、トリメチルホスフイン（ＰＭｅ３）（１．５ｍＬ、１．５当量）、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）−クロロホルム・アダクト（Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３）（０．１７５ｇ、０．０１７当量）入れる。
【００７８】
触媒混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いでこれをエポチロンＢ混合物に加える。コンバインした混合物を３１〜３５℃で１８時間撹拌する。次いで反応完了混合物を濾過して、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）固体を除去した後、ゼータパッド（Ｒ５３ＳＰまたはＲ５１ＳＰ）濾過を行なう。濾液は、（βＳ，εＲ，ζＳ，ηＳ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｅ）−２−アミノ−３−メチル−４−（２−メチル−４−チアゾリル）−３−ブテニル］−β，ζ−ジヒドロキシ−γ，γ，ε，η，２−ペンタメチル−δ−オキソオキシランウンデカン酸テトラブチルアンモニウム塩（１：１）を含有する。
【００７９】
１００ｍＬフラスコ中、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（３．９ｇ、２当量）、１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１．５２ｇ、１当量）、炭酸カリウム（０．６７ｇ、０．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２ｍＬ）をコンバインする。混合物を３５℃に加温し、これに上述の濾液を４時間にわたってゆっくりと加える。
【００８０】
次いで得られる溶液を、２５ｍＬの酢酸エチルと１００ｍＬの水間に分配する。次いで水性層を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で逆抽出する。コンバインした有機層を水６０ｍＬで抽出する。得られる生成物溶液を、ゼータパッド（Ｒ５３ＳＰまたはＲ５１ＳＰ）で濾過する。粗溶液を一部のシクロヘキサンで希釈し、１％Ｖ／Ｖのトリエチルアミンを加える。この溶液をシリカゲル（投入量１ｇ当り５ｇのフロリジル）のパッドで濾過する。カラムを酢酸エチル／シクロヘキサン（２：１、４００ｍＬ）（１％Ｖ／Ｖのトリエチルアミン含有）でリンスする。
【００８１】
最初の１００ｍＬを捨てた後、濾液を３０℃以下で減圧濃縮して、最終容量を〜５０ｍＬとする。シクロヘキサン（２０〜３０ｍＬ）を加え、得られるスラリーを７１℃で３０分間加熱する。最後に、混合物を２１℃に冷却する。精製した固体を濾紙上に集め、酢酸エチル／シクロヘキサンで洗い、乾燥する。白色固体生成物の［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンの収量は５．１ｇ（収率５１％）で、ＨＰＬＣ領域９９．２％である。