(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示されるトリアゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩。
【化１４】
0004882748.tif 000069
［式中の記号は、以下の意味を示す。
R1：-N(R0)S(O)2-低級アルキル、-N(R0)-置換されていてもよい低級アルキル、または、-X-R4。
R4：ハロゲン、低級アルキルまたは-O-R0で置換されていてもよいフェニル。
X:-O-、-N(R0)-、-C(O)N(R0)-、-N(R0)C(O)-、-N(R0)S(O)2-または-S(O)2N(R0)-。
R0：同一または互いに異なって、-Hまたは低級アルキル
R2：低級アルキルまたはシクロアルキル。
R3：置換されていてもよいフェニル。
A及びB：同一または互いに異なって、低級アルキル。]
【請求項２】
R1が-N(R0)-（置換されていてもよい低級アルキル）、または、-X-R4である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2がメチルまたはシクロプロピルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
A及びBがメチルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Xが-O-、-N(R0)-、*-N(R0)S(O)2-または*-N(R0)C(O)-である（ただし、*はR4への結合を示す。）である請求項４の化合物。
【請求項６】
R1が-N(低級アルキル)2、または、-X-R4である請求項５の化合物。
【請求項７】
N-メチル-N-{1-メチル-1-[4-メチル-5-(2-メチルフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド、
N-メチル-N-{1-メチル-1-[4-メチル-5-(2-メチルフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]エチル}アニリン、及び、
2-[5-(2-クロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-N-イソプロピル-N-メチル-2-プロパナミン
からなる群から選択される請求項１記載の誘導体またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項９】
11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
インスリン抵抗性改善薬である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
糖尿病の予防または治療薬である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１２】
11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善薬あるいは糖尿病の予防または治療薬の製造のための、請求項1記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊に糖尿病、インスリン抵抗性等、11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ１の関与する疾患の治療または予防薬として有用な新規なトリアゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイドは高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧などの代謝異常を惹起するホルモンであり、副腎から産生されるのみならず組織レベルで不活性型から活性型に変換され、その受容体を介して作用する。【０００３】
11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ(11β-HSD)はこの変換を触媒する酵素であり、2つのサブタイプが存在することが知られている。11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ１(11β-HSD1)は不活性型を活性型に変換する酵素で肝臓で発現が高く、11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ２（11β-HSD2）は活性型を不活性型に変換する酵素で腎臓で発現が高い。11β-HSD1と代謝疾患の関係として、肥満者の脂肪組織における11β-HSD1の活性亢進が知られており（非特許文献１）、11β-HSD1活性が肥満度の指標であるBMI、インスリン抵抗性の指標であるHOMA-IR、空腹時血糖値と高い相関を示すことが報告されている（非特許文献２）。また、脂肪組織選択的に11β-HSD1を過剰発現させたトランスジェニックマウスは、脂肪組織内のグルココルチコイドが上昇し、インスリン抵抗性、内臓脂肪型肥満、高脂血症、高血圧を呈すこと（非特許文献３及び４）、11β-HSD1ノックアウトマウスは、耐糖能改善、血中トリグリセリドの低下、HDL-コレステロールの上昇を呈すこと（非特許文献５）が報告されている。【０００４】
これらのことから、11β-HSD1選択的阻害薬は活性型グルココルチコイドへの変換を阻害することで組織内グルココルチコイド作用を抑え、結果としてグルココルチコイドにより惹起される高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧などの代謝異常を是正することが期待される。【０００５】
さらに非選択的11β-HSD阻害薬カルベノキソロンが、マウス膵β-細胞で不活性グルココルチコイド添加によるインスリン分泌低下を改善することが報告されており（非特許文献６）、11β-HSD1阻害薬はインスリン抵抗性を改善するだけでなく、インスリン分泌を促進して高血糖を是正する可能性がある。【０００６】
他に11β-HSD1が関与する疾患として、骨粗鬆症（非特許文献７）、緑内障（非特許文献８）、認知機能の低下（非特許文献９）が知られており、11β-HSD1阻害薬によるその改善効果が期待される。【０００７】
11β-HSD1阻害作用を有する化合物として、以下の特許文献１〜８が知られている。
特許文献１では、式（Ａ）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。しかしながら、本発明化合物のA及びBに相当する部分がない点で本発明化合物とは異なる。
【化１】
0004882748.tif 000002
（式中、R1は置換されていてもよいアダマンチルを、XはCH2または単結合を、ZはSまたは単結合を示す。他の記号は当該公報参照）【０００８】
特許文献２では、式（B）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。しかしながら、トリアゾール環に結合している環がビシクロ[２．２．２]オクタンである点で本発明化合物とは異なる。
【化２】
0004882748.tif 000003
（式中の記号は当該公報参照）【０００９】
特許文献３及び４では、式（C）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。しかしながら、置換されていてもよいフェニル環が炭素原子１原子を介してトリアゾール環と結合している点で本発明化合物とは異なる。
【化３】
0004882748.tif 000004
（式中、R2とR3が分離している場合、R3はそれぞれ置換されていてもよいC1-14アルキル、C2-10アルケニル、SC1-6アルキル、C6-10アリール、ヘテロサイクル及びヘテロアリールから選択される基を示す。AとBが分離している場合、Aはハロ、それぞれ置換されていてもよいC1-6アルキル、OC1-6アルキルまたはフェニルを、BはH、ハロ、それぞれ置換されていてもよいC1-6アルキル、OC1-6アルキル、SC1-6アルキル、C2-6アルケニル、フェニルまたはナフチルを示す。他の記号は公報参照）【００１０】
特許文献５では、式（D）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。しかしながら、本発明化合物のA及びBに相当する部分に置換基を有する化合物は実施例として開示されていない。
【化４】
0004882748.tif 000005
（式中、XはOまたはSを、R1はそれぞれ置換されていてもよいC3-C10シクロアルキル、C3-C10へテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C6アルキルまたはヘテロアリールC1-C6アルキル等をR3はそれぞれ置換されていてもよいC3-C10シクロアルキル、C3-C10へテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C6アルキル、ヘテロアリールC1-C6アルキル、アリールR8C1-C6アルキル、ヘテロアリールR8C1-C6アルキルを、R8はNR10、C(=O)R10またはSOnR10を示す。他の記号は当該公報参照。）【００１１】
本願の優先日後に公開された特許文献６では、式（E）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。しかしながら、R1として環が直接トリアゾール環に結合している化合物しか実施例として開示されていない。
【化５】
0004882748.tif 000006
（式中、R1はC5-C10シクロアルキル、C5-C10へテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C6アルキルまたはヘテロアリールC1-C6アルキル等を示す。他の記号は当該公報参照。）【００１２】
本願の優先日後に公開された特許文献７では、式（F）で示されるトリアゾール誘導体が報告されている。しかしながら、本発明化合物のA及びBに相当するYが環構造に限定されている。
【化６】
0004882748.tif 000007
（式中の記号は他の記号は当該公報参照）【００１３】
本願の優先日後に公開された特許文献８では、広範な化合物を含む式（G）で示される化合物が報告されている。しかしながら、本発明化合物のA及びBに相当する置換基を有する化合物では、本発明化合物のR1に相当する部分がアリールである化合物しか実施例として開示されていない。
【化７】
0004882748.tif 000008
（式中、R1は水素原子または置換されていてもよい環状基を、R2は置換されていてもよい環状基を、Arは置換されていてもよい５または6員芳香族複素環を、L1及びL2は同一または異なって（１）結合手（２）置換されていてもよい2価の炭化水素基等を示す。）【００１４】
【非特許文献１】ラスク・イー（Rask E.）ら、「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクライノロジー・アンド・メタボリズム(The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism)」、（米国）、2001年、第86巻、p.1418-1421
【非特許文献２】リンゼイ・アール・エス（Lindsay R.S.）ら、「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクライノロジー・アンド・メタボリズム（The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism）」、2003年、第88巻、p.2738-2744
【非特許文献３】マスザキ・エイチ（Masuzaki H.）ら、「サイエンス（Science）」、（米国）、2001年、第294巻、p.2166-2170
【非特許文献４】マスザキ・エイチ（Masuzaki H.）ら、「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（The Journal of Clinical Investigation）」、（米国）、2003年、第112巻、p.83-90
【非特許文献５】モートン・エヌ・エム（Morton N. M.）ら、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）」、（米国）、2001年、第276巻、p.41293-41300
【非特許文献６】ダバニ・ビー（Davani B.）ら、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）」、（米国）、2000年、第275巻、p.34841-34844
【非特許文献７】クーパー・エム・エス（Cooper M.S.）ら、「ボーン（Bone）」、（米国）、2000年、第27巻、p.375-381
【非特許文献８】ラウズ・エス（Rauz S.）ら、「インベスティゲーティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Investigative Opthalmology & Visual Science）」、（米国）、2001年、第42巻、p.2037-2042
【非特許文献９】サンディープ・ティー・シー（Sandeep T. C.）ら、「プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Proceedings of the National Academy of Sciences）」、（米国）、2004年、第101巻、p.6734-6739
【特許文献１】国際公開第03/65983号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第2004/133011号明細書
【特許文献３】国際公開第03/104207号パンフレット
【特許文献４】国際公開第03/104208号パンフレット
【特許文献５】国際公開第04/089367号パンフレット
【特許文献６】国際公開第04/089380号パンフレット
【特許文献７】国際公開第05/044192号パンフレット
【特許文献８】特開2005-170939号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
しかしながら、上記文献に記載された11β-HSD1阻害剤は効力、選択性、安全性、経済性のいずれかの点で満足できるものではなく、優れた選択的11β-HSD1阻害剤の提供が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
このような状況下、本発明者らは、糖尿病、インスリン抵抗性の改善が期待できる11β-HSD1阻害作用を有する化合物について、鋭意研究したところ、本発明の新規なトリアゾール誘導体またはその塩が11β-HSD1に優れた選択的阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、11β-HSD1阻害剤として有用な、下記式（Ｉ）で示されるトリアゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。
【化８】
0004882748.tif 000009
［式中の記号は、以下の意味を示す。
R1：-N(R0)S(O)2-低級アルキル、-N(R0)-置換されていてもよい低級アルキル、-X-R4、または、それぞれ置換されていてもよいシクロアルキル若しくはヘテロ環基。
R4：それぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキルまたはヘテロ環基。
X:-O-、-N(R5)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)N(R0)-、-N(R0)C(O)-、-N(R0)C(O)N(R0)-、-N(R6)S(O)2-、-S(O)2N(R6)-、-C(O)-低級アルキレン、低級アルキレン-C(O)-、-N(R5)-低級アルキレン、低級アルキレン-N(R5)-、または、それぞれ置換されていてもよい低級アルキレン、低級アルケニレン若しくは低級アルキニレン。
R5:-H、低級アルキル、低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-OR0、-C(O)R0、-C(O)-アリール、-S(O)2R0、-S(O)2-アリールまたはアリール。
R6:-H、低級アルキル、-C(O)R0または-C(O)-アリール。
R0：同一または互いに異なって、-Hまたは低級アルキル
R2：-R7。
R3：-R7、-OR7、-NHR7、-N(R7)-C(O)R0、-N(R7)S(O)2-低級アルキル、-N(R7)2または-S-低級アルキレン-(置換されていてもよいアリール）。
あるいは、R2及びR3が一体となって、これらが結合している窒素原子及び炭素原子とともに置換されていてもよい含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。
ただし、R2及びR3が一体となってこれらが結合している窒素原子及び炭素原子とともに形成している含窒素へテロ環とトリアゾール環が縮合してできる環はピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアゾールまたは[1,2,4]トリアゾロ[3,4-b][1,3,4]チアジアジンではない。
R7：同一または互いに異なって、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基。
A及びB：同一または互いに異なって、ハロゲン、-R7、-OH、-OR7、-NH2、-NHR7、-N(R7)2、-SR7、-S(O)R7または-S(O)2R7。あるいは、AとBが一体となって、これらが結合している炭素原子とともにそれぞれ置換されていてもよいシクロアルキル環または非芳香族ヘテロ環を形成していてもよい。
ただし、
1-(1-{5-[(4-クロロベンジル)スルファニル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-1-メチルエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール、
1-{1-メチル-1-[5-(4-メチルフェニル)-4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]エチル}-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール、
N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-N-メチル-1-(5-メチル-4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロヘキス-2-エン-1-アミン
3-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-[1-(2-チエニル)シクロプロピル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-クロロ-4-{4-メチル-5-[1-(2-チエニル)シクロプロピル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、及び、
N-(3-クロロ-4-{4-メチル-5-[1-(2-チエニル)シクロプロピル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}フェニル)アセトアミド
を除く。以下同様。]
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示されるトリアゾール誘導体またはその製薬学的に許容される塩と、製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物、殊に、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善薬または糖尿病の予防若しくは治療薬である医薬組成物にも関する。
即ち、（１）式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物；
（２）11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤である（１）記載の医薬組成物；
（３）インスリン抵抗性改善薬である（１）記載の医薬組成物；
（４）糖尿病の予防または治療薬である（１）記載の医薬組成物；
（５）11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善薬あるいは糖尿病の予防または治療薬の製造のための、式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用；
（６）式（Ｉ）記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、糖尿病の予防または治療方法に関する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明化合物の優れた11β-HSD1選択的阻害作用は、以下に示す試験方法により確認された。
（１）ヒト11β-HSD1・11β-HSD2阻害活性測定試験
11β-HSD1阻害活性測定の手順は、以下の通りである。なお酵素反応および測定は384ウェルプレートを用いて行った。反応は10 mM リン酸緩衝液（pH6.6）、200 nM コルチゾン、40 μM 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)、ヒト組換え体11β-HSD1からなる反応液に種々の濃度の被験化合物を加えた後、室温で1時間インキュベーションすることで行った（10 μｌ/ウェル）。被験化合物はジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、反応液中DMSO濃度が1%になるよう調製した。酵素反応後、コルチゾルを時間分解蛍光測定法（Homogeneous time-resolved fluorescence（HTRF））を用いて検出することで酵素阻害活性を測定した。400 μM カルベノキソロンを含むXL-665標識コルチゾルおよびクリプテート（Cryptate）標識コルチゾル抗体（シー・アイ・エス・バイオ・インターナショナル（CIS bio international）社）をそれぞれ5μｌ/ウェル加え、室温で2時間インキュベーション後、蛍光光度計（商品名：ディスカバリー（Discovery）、パーキンエルマー（PerkinElmer）社）を用いて蛍光強度を測定し、２波長の蛍光強度比(665nm/620nm)から酵素阻害活性を算出した。
11β-HSD2阻害活性測定は、酵素反応条件を除いて11β-HSD1阻害活性測定と同じ方法で行った。酵素反応は40 mM トリス-塩酸緩衝液（Tris-HCl）（pH8.0）、200 nM コルチゾル、200 μM ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）、ヒト組換え体11β-HSD2からなる反応液に種々の濃度の被験物質を加えた後、37℃で2時間インキュベーションすることで行った（10 μｌ/ウェル）。
測定結果は、同一条件である3ウェルの値を平均して算出した。被験化合物の代わりにDMSOを添加した時の比を0%とし、11β-HSD1または11β-HSD２を添加しない場合の比を100%とし、被験化合物が50%抑制する濃度を化合物阻害活性のIC50として算出した。【００１８】
本発明の代表的化合物のIC50値を下記表１に示す。尚、Exは実施例番号を、NTは未実施を示す。
【表１】
0004882748.tif 000010
【００１９】
以上の結果より、本発明化合物が11β-HSD1を強力に阻害すること、また、本発明化合物の11β-HSD1阻害活性が11β-HSD２に対して選択的であることが確認された。
(2)ob/obマウス血糖低下試験
6% 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin）を溶媒に用いて化合物液を調製した。８週齢雄性ob/obマウス（血糖値300mg/dL以上）を用いて非絶食下で血糖値を測定後、血糖値が均等になるよう無作為に群分けした。被験化合物を一日二回9日間反復経口投与(30mg/kg,bid)し，最終投与12時間後の血糖値を測定した(n=6)。血糖値は採血した血液を除タンパク処理後、上清中のグルコース量（mg/dL）を比色定量することで測定した。
その結果、強力な11β-HSD1阻害活性を有する実施例６８が32％の血糖低下作用を示し、本発明化合物が優れた血糖低下作用を有することが確認された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明をさらに詳細に説明すると以下の通りである。
本明細書中、「低級」なる語は、特に断らない限り炭素数1乃至6個の炭素鎖を意味する。また、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」はそれぞれ直鎖または分枝状であってもよい。
従って、「低級アルキル」とは、C1-6のアルキルを意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、又はイソプロピル若しくはtert-ブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはC1-5アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、3-ペンチルである。【００２１】
「低級アルケニル」とは、C2-6のアルケニルを意味し、二重結合は複数個有していてもよい。具体的には例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル等が挙げられ、好ましくはC2-3アルケニルであり、より好ましくはエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、3-プロペニルである。【００２２】
「低級アルキニル」とは、C2-6のアルキニルを意味し、三重結合は複数個有していてもよい。具体的には例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、等が挙げられ、好ましくはC2-3アルケニルであり、より好ましくはエチニル、1-プロピニル、2-プロピニルである。【００２３】
「アルキレン」とは、アルキルの任意の位置の水素を１個除去してなる２価基を意味する。「低級アルキレン」とは、C1-6のアルキレンを意味する。具体的にはメチレン、エチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等である。好ましくはC1-3のアルキレンであり、より好ましくはメチレン、エチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、1-プロピレン、2-プロピレンである。【００２４】
「低級アルケニレン」とは、C2-6のアルケニルの任意の位置の水素を１個除去してなる２価基を意味する。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等である。好ましくはC2-3のアルケニレンであり、より好ましくはビニレン、1-プロペニレン、2-プロペニレンである。【００２５】
「低級アルキニレン」とは、C2-6のアルキニルの任意の位置の水素を１個除去してなる２価基を意味する。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等である。好ましくは、C2-3のアルキニレンであり、より好ましくはエチニレン、1-プロピニレン、2-プロピニレンである。【００２６】
「シクロアルキル」とは、C3-10の非芳香族の炭化水素環を意味し、架橋環やスピロ環を形成していてもよい。また部分的に不飽和結合を有していてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい。但し、ベンゼン環が縮合していている場合、結合手は非芳香族環上にある。具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、シクロオクタンジエニル、アダマンチル、ノルボルニル、1乃至3位に結合手を有するインダニル等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルである。【００２７】
「ハロゲン」とは、ハロゲン原子を意味し、具体的には例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等が挙げられ、好ましくはフルオロ、クロロである。【００２８】
「ハロゲノ低級アルキル」とは、前記「低級アルキル」の１個以上の任意の水素原子が、同一または互いに異なって前記「ハロゲン」で置換された基を意味する。具体的には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルである。【００２９】
「アリール」とは、単環乃至3環のC6-14の芳香族の炭化水素環を意味し、具体的には例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルである。また、C5-8のシクロアルキル環が縮環していてもよい。但し、シクロアルキル環が縮合していている場合、結合手は芳香族環上にある。例えば、４乃至７位に結合手を有するインダニル、５乃至８位に結合手を有するテトラヒドロナフチルを形成していてもよい。【００３０】
「芳香族ヘテロ環」とは、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環３〜８員の不飽和環である単環芳香族ヘテロ環、及び、該芳香族ヘテロ環同士、又は該芳香族ヘテロ環がベンゼン環と縮環した二又は三環式ヘテロ環を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル等が挙げられる。好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルである。特に好ましくは、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニルである。【００３１】
「ヘテロ環」とは、前記「芳香族ヘテロ環」に「非芳香族へテロ環」を加えた総称であり、「非芳香族ヘテロ環」とは、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環３〜１２員の飽和又は部分的に不飽和である単環非芳香族ヘテロ環、及び、該非芳香族ヘテロ環同士、または該非芳香族ヘテロ環がシクロアルキル環、ベンゼン環若しくは芳香族ヘテロ環と縮環した二又は三環式ヘテロ環を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよく、また、架橋環やスピロ環を形成してもよい。非芳香族へテロ環としては例えば、オキセタニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、アゼパニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリミジニル、クロマニル、ジオキソラニル、ホモモルホリニル、等が挙げられる。好ましくは、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ホモピペラジニルである。【００３２】
R2及びR3とが一体となってこれらが結合している窒素原子及び炭素原子とともに形成している「含窒素ヘテロ環」とは、前記「ヘテロ環」のうち、窒素を１つ以上有するヘテロ環を意味し、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ピロリジニル等のヘテロアリール、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリミジニル、ホモモルホリニル、アゼパニル、アゾカニル、アゾナニル等が挙げられる。好ましくは、ピペリジル、アゼパニル、アゾカニル、アゾナニルである。【００３３】
「置換されていてもよい」とは、「置換されていない」、あるいは「同一又は異なる１〜５個の置換基で置換された」ことを意味する。【００３４】
本明細書において、「置換されていてもよい」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として、当該技術分野で通常用いられる置換基であればいずれでもよい。また、-C(O)N(R0)2のように、基が複数ある場合、それぞれのR0は同一または互いに異なっていてもよい。
R1におけるそれぞれ置換されていてもよい「シクロアルキル」及び「ヘテロ環基」、R4におけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」、「シクロアルキル」及び「ヘテロ環基」、A及びB、または、Aa及びBa、とが一体となってこれらが結合している炭素原子とともに形成しているそれぞれ置換されていてもよい「シクロアルキル環」及び「非芳香族ヘテロ環」、R2及びR3とが一体となってこれらが結合している窒素原子及び炭素原子とともに形成しているそれぞれ置換されていてもよい「含窒素ヘテロ環」、並びに、R7におけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」、「シクロアルキル」及び「ヘテロ環基」において許容される置換基として好ましくは、下記G1群より選択される基が挙げられる。
G1群：低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2、オキソ、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-OC(O)R0、-OC(O)-アリール、-OC(O)N(R0)2、-O-低級アルキレン-アリール、-N(R0)2、-C（O）R0、-CO2R0、-CO2-低級アルキレン-アリール、-C(O)N(R0)2、-NR0C(O)R0、-S(O)2-低級アルキル、-S(O)2-アリール、-N(R0)S(O)2-低級アルキル、-N(R0)S(O)2-アリール、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-N(R0)2、低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-C(O)N(R0)2、-O-低級アルキレン-OR0、-O-低級アルキレン-N(R0)2、-O-低級アルキレン-CO2R0、-O-低級アルキレン-C(O)N(R0)2、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、低級アルキレン-アリール、及び、２つの置換基が一体となって-O-低級アルキレン-O-。ただし、G1群におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれG2群より選択される基で置換されていてもよい。
G2群：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル-N(R0)2、オキソ、及び、２つの置換基が一体となって-O-低級アルキレン-O-。
R3における「-S-低級アルキレン-（置換されていてもよいアリール）」において許容される置換基において許容される置換基として好ましくは、上記G2群より選択される基が挙げられる。
R7におけるそれぞれ置換されていてもよい「低級アルキル」、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」、並びに、Xにおけるそれぞれ置換されていてもよい「低級アルキレン」、「低級アルケニレン」及び「低級アルキニレン」において許容される置換基として好ましくは、下記G3群より選択される基が挙げられる。
G3群：ハロゲン、-CN、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキレン-OR0、オキソ、-SR0、-S(O)R0、-S(O)2R0、-N(R0)2、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-N(R0)S(O)2-低級アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基。ただし、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は、それぞれ前記G2群から選択される基で置換されていてもよい。【００３５】
R1における「-N(R0)-置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基として好ましくは、下記G4群より選択される基が挙げられる。
G4群：ハロゲン、-CN、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、オキソ、-SR0、-S(O)R0、-S(O)2R0、-N(R0)2、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-N(R0)C(O)R0及び-N(R0)S(O)2-低級アルキル。【００３６】
一般式（Ｉ）に示される本発明化合物における好ましい態様を以下に示す。
R1として好ましくは、-N(R0)-（置換されていてもよい低級アルキル）、置換されていてもよいヘテロ環基、または、-X-R4で示される基であり、特に好ましくは、-N（低級アルキル）2、それぞれハロゲン、低級アルキル若しくは-O-R0で置換されていてもよいチオフェン、ピリジン、ベンゾチオフェン若しくはフラン、または、-X-R4で示される基である。
Xとして、好ましくは-O-、-N(R0)-、-C(O)N(R0)-、-N(R0)C(O)-、-N(R0)S(O)2-または-S(O)2N(R0)-であり、特に好ましくは、-O-、-N(R0)-、*-N(R0)S(O)2-または*-N(R0)C(O)-である。ただし、*はR4への結合を示す。
R4として、好ましくはそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロ環基であり、特に好ましくは、ハロゲン、低級アルキルまたは-O-R0で置換されていてもよいフェニルである。
Ａ及びＢとして好ましくは、同一若しくは互いに異なってそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニルであり、より好ましくは低級アルキルであり、特に好ましくはメチルである。
ＡとＢが一体となって、これらが結合する炭素原子とともに形成する環として好ましくは、シクロアルキル環であり、特に好ましくは、シクロブチル環、シクロペンチル環である。
R2として好ましくは、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、より好ましくはメチルまたはシクロプロピルである。
R3として好ましくは、置換されていてもよいアリールであり、より好ましくは置換されていてもよいフェニルであり、特に好ましくは、ハロゲン、低級アルキルまたは-O-R0で置換されていてもよいフェニルである。
R2とR3が一体となって、これらが結合している窒素原子及び炭素原子とともに形成する形成される含窒素ヘテロ環として好ましくは、R2とR3が一体となってC5-10の低級アルキレンを構成して形成される含窒素へテロ環であり、より好ましくはC5-6の低級アルキレンを構成して形成される含窒素へテロ環であり、さらにより好ましくはC6の低級アルキレンを構成して形成される含窒素へテロ環である。別の好ましい態様としてはC5-10の低級アルキレンを構成して形成される含窒素へテロ環である。
更に上記の好ましい基の組み合わせからなる化合物がより好ましい。【００３７】
また、一般式（Ｉ）に示される本発明化合物における別の好ましい化合物を以下に示す。
（１）式（Ｉ-a）で示される化合物。
【化９】
0004882748.tif 000011
［式中の記号は、以下の意味を示す。
Aa及びBa：同一または互いに異なって、ハロゲン、-R7、-OH、-OR7、-NH2、-NHR7、-N(R7)2、-SR7、-S(O)R7または-S(O)2R7。
あるいは、
(i)R1が芳香族へテロ環基以外の場合、または、
(ii)R2及びR3は一体となってこれらが結合している窒素原子及び炭素原子とともに置換されていてもよい含窒素ヘテロ環を形成している場合、
Aa及びBaが一体となって、これらが結合している炭素原子とともにそれぞれ置換されていてもよいシクロアルキル環または非芳香族ヘテロ環を形成していてもよい。以下同様]
（２）R2が低級アルキルまたはシクロアルキルである（１）記載の化合物。
（３）R3が置換されていてもよいフェニルである（２）記載の化合物。
（４）Aa及びBaが同一または互いに異なって置換されていてもよい低級アルキルである（３）記載の化合物。
（５）R1が置換されていてもよい芳香族へテロ環基、-N(低級アルキル)2、-NH-(置換されていてもよいフェニル）、-N(低級アルキル)-(置換されていてもよいフェニル）、-N(-C(O)-低級アルキル)-(置換されていてもよいフェニル）、-NH-S(O)2-(置換されていてもよいフェニル）または-N(低級アルキル)-S(O)2-(置換されていてもよいフェニル）である（４）記載の化合物。
（６）Aa及びBaが一体となってこれらが結合している炭素原子とともに置換されていてもよいシクロアルキル環を形成している（３）記載の化合物。
（７）R1が-C(O)NH-(置換されていてもよいフェニル)または-C(O)N（低級アルキル）-(置換されていてもよいフェニル)である（６）記載の化合物。
（８）R2及びR3が一体となってこれらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子とともに置換されていてもよい含窒素へテロ環を形成している（１）記載の化合物。
（９）R2及びR3が一体となって置換されていてもよいC6-10アルキレンを形成し、これらがそれぞれ結合している窒素原子及び炭素原子とともに置換されていてもよい8員乃至12員環を形成している（８）記載の化合物。
（１０）Aa及びBaが一体となってこれらが結合している炭素原子とともに置換されていてもよいシクロアルキル環を形成している（９）記載の化合物。
（１１）R1が置換されていてもよい芳香族へテロ環基である（１０）記載の化合物。
（１２）3-[1-(5-クロロ-2-チエニル)シクロペンチル]-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]アゾシン、
N-メチル-N-{1-メチル-1-[4-メチル-5-(2-メチルフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド、
N-メチル-N-{1-メチル-1-[4-メチル-5-(2-メチルフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]エチル}アニリン、
N-{1-メチル-1-[4-メチル-5-(2-メチルフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]エチル}-N-フェニルアセトアミド、
3-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2-チエニル)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
シス-3-(5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]アゾシン-3-イル)-3-(2-チエニル)シクロブタノール、
2-{1-[5-(2-クロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1-メチルエチル}ピリジン、
N-(4-クロロフェニル)-1-[5-(2-クロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]シクロブタンカルボキサミド、
2-[5-(2-クロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-N-イソプロピル-N-メチル-2-プロパナミン、
2-{1-[5-(2-ブロモフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1-メチルエチル}ピリジン、
2-クロロ-6-{1-[5-(2-クロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1-メチルエチル}ピリジン、
及び、
2-{1-[5-(2-ブロモフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1-メチルエチル}-6-クロロピリジン
からなる群から選択される化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００３８】
式（Ｉ）で示されるトリアゾール誘導体は、塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明化合物に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属を含む無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との付加塩、アンモニウム塩等が挙げられる。【００３９】
また、本発明化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。また、本発明化合物は互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が含まれる。また、ラベル体、即ち、本発明化合物の1つ以上の原子を放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換した化合物も本発明に包含される。【００４０】
さらに、本発明は本発明化合物の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含される。なお、当然のことながら、本発明化合物は後記実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、式（Ｉ）で示される誘導体及びその製薬学的に許容される塩のすべてを包含するものである。【００４１】
なお、本発明化合物には、生体内において代謝されて本発明化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、p.2157-2161に記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページに記載されている基が挙げられる。【００４２】
（製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製造法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち、容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」、（米国）、第3版、ジョン・ウィレイ・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）社、1999年に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。【００４３】
（第一製法）
【化１０】
0004882748.tif 000012
（式中、L1は脱離基を示す。）
本製法は、化合物（II）と化合物（III）との環化反応により、本発明化合物（I）を製造する方法である。ここで、L1の脱離基としては、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルスルファニル等が挙げられる。反応はテトラヒドロフラン（THF）、１,４−ジオキサン、ダイグライム等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類またはN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルアセトアミド、DMSO等の非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、室温下または加熱条件下に行うことが出来る。化合物によっては、酢酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下反応を行うことが有利な場合がある。【００４４】
（第二製法）
【化１１】
0004882748.tif 000013
本製法は、化合物（IV）からアルキル化反応により本発明化合物（I）を製造する方法である。本工程のアルキル化反応は塩基として水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を、求電子試薬として対応するアルキルハライド、ジハロゲン化アルカン等を用いることができる。反応はエーテル類または非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、冷却下、室温下または加熱条件下に行うことができる。
化合物によっては、テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド等の相間移動触媒存在下反応を行うことが有利な場合がある。【００４５】
（第三製法）
【化１２】
0004882748.tif 000014
（式中、L2は脱離基を示す。）
本製法は、活性化されたカルボン酸誘導体である化合物（V）と化合物（VI）との環化反応により、本発明化合物（I）を製造する方法である。ここで、L2の脱離基としては、例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ、アシルオキシ等が挙げられる。反応はエーテル類、アルコール類または非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、室温下または加熱条件下に行うことが出来る。化合物によっては、酢酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下反応を行うことが有利な場合がある。【００４６】
（第四製法）
【化１３】
0004882748.tif 000015
（式中、R10は低級アルキレン-(置換されていてもよいアリール)を、L3は脱離基を表す。）
本製法は、R3が-S-低級アルキレン-(置換されていてもよいアリール)である本発明化合物（I-1）を製造する方法である。
第一工程
本工程は、化合物（II）と化合物（VII）の付加反応により化合物（VIII）を製造する工程である。反応は、アルコール類またはエーテル類等の溶媒中、室温下乃至加熱条件下に反応を行うことができる。
第二工程
本工程は、化合物（VIII）の環化反応により、化合物（IX）を製造する工程である。反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液中加熱条件下反応を行うことができる。
第三工程
本工程は、化合物（IX）の置換反応により、本発明化合物（I-1）を製造する工程である。ここで、L3の脱離基としてはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。反応はエーテル類または非プロトン性極性溶媒、アルコール類等の溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基存在下、冷却下、室温下または加熱条件化行うことができる。【００４７】
さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は以上のように得られた本発明化合物から公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
本発明化合物の製造に使用する原料は、例えば、後述の参考例に記載の方法、公知の方法または当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法を適用することによって製造することができる。【００４８】
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、または常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる。たとえばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化または各種クロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。【００４９】
本発明化合物や、それらの製薬学的に許容される塩の1種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的または非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重あたり約0.0001〜50 mg/kg、好ましくは約0.001〜10 mg/kgが適当で、さらに好ましくは0.01〜1 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈投与される場合は、1日の投与量は体重あたり約0.0001〜1 mg/kg、好ましくは約0.0001〜0.1 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な効果が得られる場合もある。【００５０】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種以上の活性物質が、少なくとも1種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣または胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。【００５１】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール（EtOH）を含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、EtOH等のアルコール類、ポリソルベート80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤、溶解補助剤等の補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【実施例】
【００５２】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物からの製造法を参考例として説明する。
なお、実施例中の記号は以下の意味を示す（以下同様）。
Rf：参考例番号、Ex：実施例番号、No:化合物番号、Structure：構造式、Data：物理学的データ（EI:EI-MS; ESP：ESI-MS（Pos）; FP：FAB-MS（Pos）； FN：FAB-MS（Neg）; NMR1：DMSO-d6中の1HNMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)； NMR2：CDCl3中の1HNMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)； Sal：塩（無記載はフリー体であることを示し、塩の前の数字は成分比を示す。例えば２HClが記載されている場合、その化合物が二塩酸塩であることを示す。））、Me：メチル、Et：エチル、nPr：ノルマルプロピル、iPr:イソプロピル、cBu：シクロブチル、tBu：tert-ブチル、cPen：シクロペンチル、cHex：シクロヘキシル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、Ac:アセチル、Bz：ベンゾイル、Ms：メタンスルホニル、MOM：メトキシメチル、Boc:tert-ブトキシカルボニル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール：HOBt、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド：WSC、NMO：N-メチルモルホリン-N-オキシド。置換基の前の数字は置換位置を示し、従って、例えば2-Me-3-Cl-Phは2-メチル-3-クロロフェニルを示す。）、Syn：製造方法（数字は、その番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。）、RSyn：製造方法(その番号を参考例番号として有する参考例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。）。【００５３】
参考例１
メチル  ３−クロロ−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレ−ト（3.40g）のTHF（50ml）溶液に水素化アルミニウムリチウム（1.35g）を０℃で加えた後、０℃で２０分攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液を濾過し、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）メタノール（淡黄色油状物）を2.68g得た。【００５４】
参考例２
（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）メタノール（2.34g）のクロロホルム（30ml）溶液に塩化チオニル（2.1ml）を滴下した後、室温で３０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去し、３−クロロ−２−（クロロメチル）−４−メチルチオフェンを得た。３−クロロ−２−（クロロメチル）−４−メチルチオフェンのアセトン（9ml）溶液に、シアン化ナトリウム（1.06g）、水（15ml）を加えた後、６０℃で１時間攪拌した。反応溶液に水、エ−テルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）アセトニトリル（黄色油状物）を1.33g得た。【００５５】
参考例３
ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（55%, 967mg）のDMF（20ml）溶液に（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）アセトニトリル（1.52g）、１, ４−ジブロモブタン（1.27ml）のDMF（10ml）溶液を０℃で滴下した後、室温で１９時間攪拌した。水に反応溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、１−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）シクロペンタンカルボニトリル（無色油状物）を1.83g得た。【００５６】
参考例４
１−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）シクロペンタンカルボニトリル（1.83g）のエチレングリコ−ル（20ml）溶液に水酸化カリウム（1.36g）を加えた後、１９０℃で２時間攪拌した。水に反応溶液、エ−テルを加えた後、水層を分液した。水層に１Ｍ塩酸水溶液を加え液性を酸性とし、エ−テルを加えた後、有機層を分液した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去し、１−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）シクロペンタンカルボン酸（淡褐色固体）を1.59g得た。【００５７】
参考例５
１−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）シクロペンタンカルボン酸（1.59g）の塩化チオニル（15ml）溶液にDMF（触媒量）を加えた後、７５℃で３０分攪拌した。反応溶液を減圧留去して、１−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）シクロペンタンカルボニルクロライドを得た。ヒドラジン１水和物（12.6ml）のTHF（20ml）溶液に１−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）シクロペンタンカルボニルクロライドのTHF（20ml）溶液を０℃で滴下した後、０℃で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去し、１−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）シクロペンタンカルボヒドラジド（淡黄色固体）を1.65g得た。【００５８】
参考例６
エチル  ２−メチル−２−（２−チエニル）プロパノエ−ト（530mg）のエタノ−ル（10ml）溶液にヒドラジン１水和物（2.6ml）を加えた後、７０℃で４８時間攪拌した。水に反応溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去し、２−メチル−２−（２−チエニル）プロパノヒドラジド（無色油状物）を447mg得た。【００５９】
参考例７
N,２−ジメチルベンゼンカルボイミドチオ酸メチル(717mg)をエタノ−ル（8ml）に溶解し、室温にてヒドラジン１水和物（3.9ml）を加え、７０℃にて１８時間撹拌した。さらに、ヒドラジン・１水和物（2.0ml）を加え、７０℃にて７時間撹拌した。反応系を減圧濃縮後、トルエンと共沸し、N,２−ジメチルベンゼンカルボヒドラゾンアミド663mgを得た。【００６０】
参考例８
１，３-ジブロモ−２−プロパノール、ジメトキシメタン、３フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を塩化メチレン中、室温で反応させることにより、１，３-ジブロモ−２−（メトキシメトキシ）プロパンを得た。【００６１】
参考例９
ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウムのDMF溶液にチオフェン−２−アセトニトリル、１,４−ジクロロ−２−ブテンを加え、室温で反応させることにより、１−（２−チエニル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボニトリルを得た。【００６２】
参考例１０
シクロヘキシ−１−エン−１−イルアセトニトリルと１，４−ジブロモブタンとを、水素化ナトリウム存在下、DMF中で室温にて反応させることにより、１−シクロヘキシ−１−エン−１−イルシクロペンタンカルボニトリルを得た。【００６３】
参考例１１
１−シクロヘキシ−１−エン−１−イルシクロペンタンカルボニトリルをパラジウムカーボン存在下、メタノール中、水素雰囲気下、室温にて反応させることにより、１−シクロヘキシルシクロペンタンカルボニトリルを得た。【００６４】
参考例１２
１−（２−チエニル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボニトリル、水酸化カリウムをエチレングリコール中、加熱下反応させることにより１−（２−チエニル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸を得た。【００６５】
参考例１３
１−シクロヘキシルシクロペンタンカルボニトリルと水素化ジイソブチルアルミニウムとを、トルエン中で-78℃にて反応させた後、その残渣と亜塩素酸ナトリウムとを、２−メチル−２−ブテン存在下、tert−ブタノールとTHF混合溶媒中、室温にて反応させることにより１−シクロヘキシルシクロペンタンカルボン酸を得た。【００６６】
参考例１４
１−（２−チエニル）シクロブタンカルボン酸、ヨウ化メチル、炭酸水素カリウムをDMF中、室温で反応させることによりメチル  １−（２−チエニル）シクロブタンカルボキシラートを得た。【００６７】
参考例１５
エチル  ２-チエニルアセテートと１−ヨウ化プロピルを水素化ナトリウム存在下、DMF中で室温にて反応させることにより、エチル  ２−プロピル−２−（２−チエニル）ペンタノエートを得た。【００６８】
参考例１６
２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトニトリルをメタノールの塩化水素飽和溶液中で窒素気流、加熱還流条件下で反応させることにより、メチル  （４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセテートを得た。【００６９】
参考例１７
アニリンと２−ブロモイソ酪酸エチル、炭酸カリウムをDMF中で９０℃にて反応させることにより、エチル  ２−アニリノ−２−メチルプロパノエートを得た。【００７０】
参考例１８
エチル  １−ピリジン−４−イルシクロペンタンカルボキシラートと臭化ベンジルをアセトニトリル中、過熱下反応させた。反応溶液を減圧留去して得られた残渣と、トリエチルアミン、酸化白金を水素雰囲気下エタノール中で反応させることよりエチル  １−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）シクロペンタンカルボキシラートを得た。【００７１】
参考例１９
エチル  １−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）シクロペンタンカルボキシラートを水酸化カリウムとエチレングリコール中、加熱下反応させることにより１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）シクロペンタンカルボン酸を得た。【００７２】
参考例２０
４−（２−チエニル）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸を、塩化チオニル、触媒量のDMFと塩化メチレン中、加熱下反応させることにより、４−（２−チエニル）テトラヒドロピラン−４−カルボニルクロライドを得た。ヒドラジン１水和物のTHF溶液に４−（２−チエニル）テトラヒドロピラン−４−カルボニルクロライドのTHF溶液を滴下し、０℃で反応させることにより、４−（２−チエニル）テトラヒドロピラン−４−カルボヒドラジドを得た。【００７３】
参考例２１
３，３−ジメチル−１−（２−チエニル）シクロブタンカルボン酸を、HOBt・１水和物、WSC・１塩酸塩とアセトニトリル中、室温で反応させた。ヒドラジン１水和物のアセトニトリル溶液に上記反応液を滴下し、０℃で反応させることにより、３，３−ジメチル−１−（２−チエニル）シクロブタンカルボヒドラジドを得た。【００７４】
参考例２２
メチル  １−[（tert−ブトキシカルボニル）アミノ]シクロペンタンカルボキシラート、ヒドラジン１水和物をメタノール中、加熱下反応させることにより１−[（tert−ブトキシカルボニル）アミノ]シクロペンタンカルボヒドラジドを得た。【００７５】
参考例２３
アニリンとシクロペンタノンとトリメチルシランアセトニトリルを酢酸中で反応させることにより、1−アミノシクロペンタンカルボニトリルを得た。【００７６】
参考例２４
無水酢酸とギ酸を加熱攪拌することにより得られる溶液に1−アミノシクロペンタンカルボニトリルを加え加熱することにより、N−（1−シアノシクロペンチル）−N−フェニルホルムアミドを得た。【００７７】
参考例２５
N−（1−シアノシクロペンチル）−N−フェニルホルムアミドを 濃塩酸（10ml)に懸濁し, 105℃にて3時間加熱攪拌する。析出した結晶をろ取、酢酸エチルで洗浄し、1-アニリノシクロペンタンカルボン酸  塩酸塩を得た。【００７８】
参考例２６
1-アニリノシクロペンタンカルボン酸  塩酸塩とN-[3-(ジメチルアミノプロピル]-N'-エチルカルボジイミド  塩酸塩、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール1-オール水和物、tert-ブチル  ヒドラジンカルボキシレート、Ｎ，Ｎ−ジエチル  イソプロピルアミンをDMF中、室温で攪拌することにより、tert-ブチル  2-[(1-アニリノシクロペンチル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレートを得た。【００７９】
参考例２７
tert-ブチル  2-[(1-アニリノシクロペンチル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレートをジオキサンに溶解し、4M塩化水素ジオキサン溶液を加える。室温で３．５時間攪拌することにより1-アニリノシクロペンタンカルボヒドラジドを得た。【００８０】
参考例２８
塩化２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル、メチルアミン（２M、 THF溶液）を、クロロホルム中室温で反応させることにより、N−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。【００８１】
参考例２９
3-(メトキシカルボニル)ベンゼンカルボン酸と塩化チオニルとDMF（触媒量）のトルエン溶液を加熱攪拌する。反応溶液を減圧留去後クロロホルムに溶解し、シクロプロピルアミン、トリエチルアミンを加え室温で攪拌することによりメチル3-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]ベンゾエートを得た。【００８２】
参考例３０
4-ヒドロキシベンゼンカルボン酸とWSC・塩酸塩、HOBt・水和物、シクロプロピルアミンをDMF中、室温で攪拌することにより、N-シクロプロピル-4-ヒドロキシベンズアミドを得た。【００８３】
参考例３１
N-シクロプロピル-4-ヒドロキシベンズアミドと臭化ベンジル、炭酸カリウムをDMF中、室温で攪拌することにより4-(ベンジルオキシ)-N-シクロプロピル  ベンズアミドを得た。【００８４】
参考例３２
2-ピペラジノンをジクロロメタンとジオキサンの混合溶媒に懸濁し、ピリジン、ベンゼンスルホニルクロリドを加える。室温で１６時間攪拌後、溶媒留去し得られた固体を1規定塩酸に懸濁、ろ過、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、4-(フェニルスルホニル)-2-ピペラジノンを得た。【００８５】
参考例３３
4-(フェニルスルホニル)-2-ピペラジノンをジクロロメタンに溶解し、テトラメチルオキソニウム  テトラフルオロボレートを加え攪拌することにより5-メトキシ-1-(フェニルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピラジンを得た。
参考例３４
メチルトリフェニルフォスフォニウムブロミドとn-ブチルリチウムとを、THF中反応させた後、tert-ブチル  2,2-ジメチル-3-オキソ-3-フェニルプロパノアートのTHF溶液を加え、加熱下反応させることにより、tert-ブチル  2,2-ジメチル-3-フェニルブタ-3-エノエートを得た。【００８６】
参考例３５
tert-ブチル  2,2-ジメチル-3-フェニルブタ-3-エノエートとトリフルオロ酢酸とを、塩化メチレン中、室温で反応させることにより、2,2-ジメチル-3-フェニルブタ-3-エノイックアシッドを得た。【００８７】
参考例３６
tert-ブチル {2-[(2-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}カルバメートをジオキサンに溶解し、4M塩化水素ジオキサン溶液を加える。室温で攪拌することによりN-(2-アミノエチル)-2-クロロベンズアミド 塩酸塩を得た。【００８８】
参考例３７
N-(2-アミノエチル)-2-クロロベンズアミド 塩酸塩をジクロロメタンに懸濁し、トリエチルアミン、メタンスルホニルクロリドと撹拌することにより2-クロロ-N-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}ベンズアミドを得た。【００８９】
参考例３８
エチル  ２−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−２−メチルプロパノエートを水素化ジイソブチルアルミニウムと、トルエン中−78℃で反応させることにより、２−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−２−メチルプロパナールを得た。【００９０】
参考例３９
N、２−ジメチルベンズアミド、塩化チオニル、触媒量のDMFを塩化メチレン中、加熱下反応させた。反応溶液を減圧留去して得られた残渣とtert−ブチル  （２−ヒドラジノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カーバメートをトルエン中、加熱下反応させることによりtert−ブチル{１−メチル−１−[４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]エチル}カーバメートを得た。【００９１】
参考例４０
tert−ブチル{１−メチル−１−[４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]エチル}カーバメートを、４M塩酸−酢酸エチル溶液とエタノール中、加熱下反応させることにより２−[４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]プロパン−２−アミン・２塩酸塩を得た。【００９２】
参考例４１
２−クロロ−N−メチルベンズアミド、塩化チオニル、触媒量のDMFを塩化メチレン中、加熱下反応させた。反応溶液を減圧留去して得られた残渣とエチル  １−（ヒドラジノカルボニル）シクロブタンカルボキシラートをトルエン中、加熱下反応させることによりエチル  １−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル]シクロブタンカルボキシラートを得た。【００９３】
参考例４２
エチル  １−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル]シクロブタンカルボキシラートを水酸化カリウムと、含水エタノール中室温で反応させることにより、１−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル]シクロブタンカルボン酸を得た。【００９４】
参考例４３
2−[5−(2−クロロフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−プロパンアミンのTHF溶液に、アセトアルデヒド、酢酸、そして水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加えて室温にて反応させ、2−[5−(2−クロロフェニル) −4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−N−エチル−2−プロパンアミンを白色結晶として得た。【００９５】
参考例４４
エチル  ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノエート(13.5g)の塩化メチレン(270ml)溶液に氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(15.9 ml)とクロロ（メトキシ）メタン(5.48 ml)を滴下し、室温にて3日間攪拌した。反応物を減圧濃縮後、酢酸エチル、水にて希釈し、有機層を塩酸水溶液(1Ｍ)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル  ３−（メトキシメトキシ）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノエート(13.1g)を得た。【００９６】
上記参考例1〜４４の方法と同様にして、後記表２〜１６に示す参考例４５〜１５８をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表２〜１６に参考例化合物の構造及び物理化学的データを示す。【００９７】
実施例１
１−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）シクロペンタンカルボヒドラジド（800mg）のジオキサン（20ml）、トルエン（15ml）溶液に７−メトキシ−３, ４, ５, ６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン（0.5ml）を加えた後、１００℃で３日間攪拌した。応溶液を減圧留去して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製した。得られた固体をヘキサンで洗い、３−［１−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）シクロペンチル］−６, ７, ８, ９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１, ２, ４］トリアゾロ［４, ３−a］アゼピン（無色固体）を770mg得た。【００９８】
実施例２
2-(フェニルスルホニル)アセトヒドラジドから実施例１と同様にして合成した３−[（フェニルスルホニル）メチル]−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H−[１，２，４]トリアゾロ［４, ３−a］アゼピン150mgから、参考例３と同様にして、３−[１−（フェニルスルホニル）シクロペンチル]−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H−[１，２，４]トリアゾロ［４, ３−a］アゼピン110mg（無色油状物）を得た。【００９９】
実施例３
１−（２−チエニル）シクロペンタンカルボン酸(393mg)をクロロホルム（6ml）に懸濁し、室温にて塩化チオニル（0.73ml）およびDMF（パスツ−ルピペット２滴）を加え、加熱還流下、８０分撹拌した。反応系を減圧濃縮後、トルエンと共沸した。得られた残渣をTHF（7ml）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（0.28ml）を加えたN,２−ジメチルベンゼンカルボヒドラゾンアミド（322mg）のTHF（7ml）溶液に滴下し、氷冷にて８０分間撹拌した。反応系をジエチルエ−テル（20ml）に希釈し、飽和重曹水（15ml）、飽和食塩水（15ml）にて洗浄し、有機層を乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン（20ml）に溶解し、１００℃にて１４時間撹拌した。反応系を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ−（メタノール：クロロホルム=３：９７）にて精製し、得られた固体をヘキサンにて洗浄し、４−メチル３−（２−メチルフェニル）−５−[１−（２−チエニル）シクロペンチル]−４H−１，２，４−トリアゾール486mgを得た。【０１００】
実施例４
１）１−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）シクロペンタンカルボヒドラジド（200mg）のエタノ−ル（10ml）溶液にメチルイソチオシアネ−ト（62mg）を加えた後、７５℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧留去し、得られた粗生成物をエ−テルで洗浄し、２−｛［１−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミド（無色固体）を167mg得た。
２）２−｛［１−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミド（167mg）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（10ml）を２０時間還流した。反応溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加え液性を酸性とし、析出した粗結晶を濾取した後、水で洗浄して、５−［１−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）シクロペンチル］−４−メチル−２, ４−ジヒドロ−３Ｈ−１, ２, ４−トリアゾール−３−チオン（淡褐色固体）を154mg得た。
３）５−［１−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）シクロペンチル］−４−メチル−２, ４−ジヒドロ−３Ｈ−１, ２, ４−トリアゾール−３−チオン（154mg）のTHF（10ml）溶液に水素化ナトリウム（55%, 24mg）を０℃で加え５分間攪拌した後、２−クロロベンジルブロマイド（0.07ml）を加え、０℃で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、３−［（２−クロロベンジル）チオ］−５−［１−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）シクロペンチル］−４−メチル−４Ｈ−１, ２, ４−トリアゾール（淡黄色泡状物）を200mg得た。これを酢酸エチル（５ml）溶液とし、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（0.23ml）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をエ−テルで洗い、３−［（２−クロロベンジル）チオ］−５−［１−（３−クロロ−４−メチル−２−チエニル）シクロペンチル］−４−メチル−４Ｈ−１, ２, ４−トリアゾール塩酸塩（無色固体）を185mg得た。【０１０１】
実施例５
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）シクロペンタン１−カルボヒドラジド（573mg）および８−メトキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシン（671mg）をトルエン（10ml）中、１１０℃で２１時間攪拌した。反応溶液を減圧留去して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製した。得られた固体をヘキサンで洗い、３−［１−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）シクロペンチル］―５、６, ７, ８, ９, １０−ヘキサヒドロ［１, ２, ４］トリアゾロ［４, ３―a］アゾシン（白色固体）を255mg得た。【０１０２】
実施例６
１−シクロヘキシルシクロペンタンカルボヒドラジド（762mg）のトルエン（20ml）溶液に（１Ｅ）−８−メトキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシン（614mg）とp−トルエンスルホン酸・１水和物（207mg）を加えた後、１０５℃で３日間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製した後、得られた固体をヘキサンにて洗浄し、３−（１−シクロヘキシルシクロペンチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（淡褐色固体）を152mg得た。【０１０３】
実施例７
３−［７，７−ジメチル−２−（２−チエニル）−６，８−ジオキサスピロ［３．５］ノン−２−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン（2270mg）のTHF（10ml）溶液に、１Ｍ塩酸を加え、室温で３０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチルにて洗浄し、［３−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン−３−イル）−３−（２−チエニル）シクロブタン−１，１−ジイル］ジメタノール（無色固体）を1862mg得た。【０１０４】
実施例８
［３−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン−３−イル）−３−（２−チエニル）シクロブタン−１，１−ジイル］ジメタノール（700mg）のTHF（10ml）、DMF（10ml）混合溶液に、水素化ナトリウム（55%, 193mg）を加え、室温で３０分攪拌した後、ヨウ化メチル（0.28ml）を加え、室温で１時間攪拌した。蒸留水に反応液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製した。得られた生成物の酢酸エチル（10ml）溶液に４M塩化水素−酢酸エチル（1ml）を加え、室温で１時間攪拌した後、析出した固体をろ取し、３−［３，３−ビス（メトキシメチル）−１−（２−チエニル）シクロブチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゾシン  塩酸酸（無色固体）を164mg得た。【０１０５】
実施例９
３−[１−（２−チエニル）−３−シクロペンテン−１−イル]−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４] トリアゾロ[４，３−a]アゾシン（1.00g）をアセトン−水（5：2、35ml）に溶解しNMO（587mg）、四酸化オスミウム（0.08M、 tert−ブタノ−ル溶液、4.2ml）を加え、室温にて５．５時間撹拌した。反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（40ml）を加え室温にて３０分間撹拌した後、水（200ml）に希釈し、クロロホルム（200mlｘ２）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をエタノ−ル−水から再結晶し、（１R,２S/１S,２R，4ｒ）−４−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４] トリアゾロ[４，３−a]アゾシン−３−イル）−４−（２−チエニル）−１，２−シクロペンタンジオ−ル（白色固体）を367mg得た。【０１０６】
実施例１０
水素化ナトリウム（55％油性、132mg）をDMF（5ml）に懸濁し、氷冷下、（１R,２S/１S,２R，4ｒ）−４−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４] トリアゾロ[４，３−a]アゾシン−３−イル）−４−（２−チエニル）−１，２−シクロペンタンジオ−ル（459mg）およびヨウ化メチル（0.017ml）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応溶液を水（10ml）に希釈し、酢酸エチル（15mlｘ２）にて抽出した。有機層を水（15ml）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、３−[（１r，３R,４S/３S,４R）−３，４−ジメトキシ−１−（２−チエニル）シクロペンチル]−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４] トリアゾロ[４，３−a]アゾシン（白色固体）を252mg得た。【０１０７】
実施例１１
３−[３−（メトキシメトキシ）−１−（２−チエニル）シクロブチル]−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−a]アゾシン（6.14g）を塩化メチレン（125ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（25ml）を加え、室温にて２１時間撹拌した。反応溶液を減圧留去し得られた残渣を１M水酸化ナトリウム水溶液（100ml）に希釈し、クロロホルム（100mlｘ２）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し、３−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４] トリアゾロ[４，３−a]アゾシン−３−イル）−３−（２−チエニル）シクロブタノール（白色固体）を3.84g得た。
得た。【０１０８】
実施例１２
３−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４] トリアゾロ[４，３−a]アゾシン−３−イル）−３−（２−チエニル）シクロブタノ−ル（2.73g）を塩化メチレン（330ml）に溶解し、過ルテニウム(VII)酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム（316mg）、NMO（1.58g）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応溶液を減圧留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（メタノール：クロロホルム＝３：９７）にて精製し、３−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４] トリアゾロ[４，３−a]アゾシン−３−イル）−３−（２−チエニル）シクロブタノン（淡黄色固体）を2.16g得た。【０１０９】
実施例１３
トランス−３−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−a]アゾシン−３−イル）−３−（２−チエニル）シクロブチル  ベンゾエート（100mg）をメタノール（5ml）に溶解し、氷冷下、ナトリウムメトキシド(1.0Mメタノール溶液、0.25ml)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応溶液を氷冷下、アンバーリスト（登録商標）A-26にて処理した後、樹脂をろ別し、メタノールにて洗浄した。ろ液を減圧留去し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し、トランス−３−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−a]アゾシン−３−イル）−３−（２−チエニル）シクロブタノール（白色固体）を65mg得た。【０１１０】
実施例１４
N−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド（263mg）をクロロホルム（5ml）に溶解し、室温にて塩化チオニル（0.55ml）およびDMF（パスツールピペット１滴）を加え、６０℃にて３０分撹拌した。反応溶液を減圧留去し、トルエンと共沸した。得られた残渣をトルエン（10ml）に懸濁し、室温にて１−（２−チエニル）シクロペンタンカルボヒドラジド（210mg）を加え、６０℃にて３０分間撹拌した後、１１０℃にて３８時間撹拌した。反応溶液を減圧留去し得られた残渣を酢酸エチル（20ml）に希釈し、飽和重曹水（10ml）、飽和食塩水（10ml）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝３：９７）にて精製し、得られた固体をヘキサンにて洗浄し、４−シクロプロピル−３−（２−メチルフェニル）−５−[１−（２−チエニル）シクロペンチル]−４H−１，２，４−トリアゾール（白色固体）を174mg得た。【０１１１】
実施例１５
Ｎ−｛１−［５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチルエチル｝アニリン（200mg）のTHF（7ml）溶液に、３６％ホルムアルデヒド液（0.14ml）、1.5Ｍ硫酸（0.05ml）を加え、室温で１０分攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（81mg）を加え、室温で１０分攪拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、飽和塩化ナトリウム水溶液に反応液、クロロホルムを加え、有機層を分液した。更に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝９９：１）にて精製した後、得られた固体をヘキサンにて洗浄し、Ｎ−｛１−［５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチルエチル｝−Ｎ−メチルアニリン（無色固体）を72mg得た。【０１１２】
実施例１６
Ｎ−｛１−メチル−１−［４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル｝アニリン（500mg）のピリジン（15ml）溶液に、ベンゾイルクロライド（0.21ml）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（40mg）を加え、８０℃で３日間攪拌した。１Ｍ塩酸に反応液、クロロホルムを後、飽和食塩水に反応液、クロロホルムを加え、有機層を分液した。更に、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９８：２）にて精製した後、得られた固体をエ−テルにて洗浄し、Ｎ−｛１−メチル−１−［４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル｝−Ｎ−フェニルベンズアミド（無色固体）を523mg得た。【０１１３】
実施例１７
Ｎ−｛１−メチル−１−［４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル｝アニリン（500mg）のピリジン（10ml）溶液に、無水酢酸（0.19ml）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（40mg）を加え、８０℃で４日間攪拌した。１Ｍ塩酸に反応液、クロロホルムを後、飽和食塩水に反応液、クロロホルムを加え、有機層を分液した。更に、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９６：４）にて精製した後、得られた固体をエ−テルにて洗浄し、Ｎ−｛１−メチル−１−［４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル｝−Ｎ−フェニルアセタミド（淡黄色固体）を393mg得た。【０１１４】
実施例１８
２−クロロ−Ｎ−メチルベンザミド（418mg）のクロロホルム（10ml）溶液に、塩化チオニル（0.90ml）とDMF（触媒量）を加え、６０℃で３０分で攪拌した。反応液を減圧留去した後、トルエン（15ml）、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパンヒドラジド（450mg）を加え、６０℃で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にキシレン（15ml）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（118mg）を加え、１３０℃で１４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝１００：３）にて精製し、１−｛１−［５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−メチルエチル｝−１H−インドール（淡黄色固アモルファス）を45mg得た。【０１１５】
実施例１９
３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−［１−（２−チエニル）シクロペンチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（300mg）のDMF（10ml）溶液に、ナトリウムエタンチオレ−トを加えた後、１００℃で２時間攪拌した。蒸留水に反応液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製した後、得られた固体をイソプロパノ−ルより再結晶を行い、３−クロロ−４−｛４−メチル−５−［１−（２−チエニル）シクロペンチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝フェノ−ル（無色固体）を30mg得た。【０１１６】
実施例２０
３−（１−ピペリジン−４−イルシクロペンチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４] トリアゾロ[４，３−a]アゾシン（302mg）を塩化メチレン（5ml）に溶解し、塩化メタンスルホニル（0.09ml）、ピリジン（0.24ml）を加え室温にて６時間撹拌した。さらに、塩化メタンスルホニル（0.09ml）、ピリジン（0.57ml）を加え室温にて１６時間撹拌した。反応溶液を飽和重曹水（30ml）に希釈し、クロロホルム（10mlｘ２）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：９）にて精製し、得られた固体を酢酸エチルにて洗浄し、３−{１−[１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル]シクロペンチル}−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４] トリアゾロ[４，３−a]アゾシン（白色固体）を117mg得た。【０１１７】
実施例２１
水素化ナトリウム（55％油性、13mg）をDMF（2ml）に懸濁し、氷冷下、N−{１−メチル−１−[４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド（100mg）およびヨウ化メチル（0.017ml）を加え、室温にて７時間撹拌した。反応溶液を水（30ml）に希釈し、クロロホルム（15mlｘ２）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をジエチルエ−テルにて洗浄し、N−メチル−N−{１−メチル−１−[４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド（白色固体）を81mg得た。【０１１８】
実施例２２
１−[４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]シクロペンタンアミン（263mg）をクロロホルム（5ml）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（1.7ml）、イソシアン酸フェニル（0.43ml）を加え、室温にて９０分間撹拌した。反応溶液を飽和重曹水（30ml）に希釈し、クロロホルム（10mlｘ２）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１９）にて精製し、得られた固体を酢酸エチルにて洗浄し、１−{１−[４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]シクロペンチル}−３−フェニルウレア（白色固体）を68mg得た。【０１１９】
実施例２３
１−[４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]シクロペンタンアミン（270mg）をクロロホルム（5ml）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（1.7ml）、塩化ベンゾイル（0.48ml）を加え、室温にて１９時間撹拌した。反応溶液を飽和重曹水（30ml）に希釈し、クロロホルム（10mlｘ２）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１９）にて精製した。得られた固体をエタノール（1ml）に溶解し、１M水酸化ナトリウム水溶液（2ml）を加え、室温にて６日間撹拌した。生じた固体をろ取し、水にて洗浄し、N−{１−[４−メチル−５−（２−メチルフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]シクロペンチル}ベンズアミド（白色固体）を51mg得た。【０１２０】
実施例２４
Ｎ−｛１−［５−（２―クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチルエチル｝ベンザミド（130mg）のDMF（10ml）溶液に、水素化ナトリウム（60%, 16mg）を加え、室温で３０分攪拌した後、ヨウ化メチル（0.027ml）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）にて精製し、Ｎ−｛１−［５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチルエチル｝−Ｎ−メチルベンザミド（無色固体）を104mg得た。【０１２１】
実施例２５
２−[４−メチル−５−（２−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル]プロパン−２−アミン（1.19g）および無水フタル酸（704mg）を酢酸（5ml）に希釈し、加熱還流下、２２時間撹拌した。反応溶液を減圧留去し得られた残渣を酢酸エチル（50ml）に希釈し、飽和重曹水（30mlｘ2）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をエタノール−水から再結晶し、２−{１−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−１−メチルエチル}−１H−イソインドール−１，３（２H）−ジオン（白色固体）を1.47g得た。【０１２２】
実施例２６
tert−ブチル｛１−［５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチルエチル｝カーバメート（500mg）のクロロホルム（4ml）溶液に、トリフルオロ酢酸（2ml）を加え、室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のDMF（10ml）溶液に炭酸カリウム（394mg）、１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（376mg）を加え、６０℃で１４時間攪拌した。反応液に蒸留水、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２５：１）にて精製し、２−｛１−［５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−メチルエチル｝イソインドリン（無色固体）を35mg得た。【０１２３】
実施例２７
３−（１−ピペリジン−４−イルシクロペンチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４] トリアゾロ[４，３−a]アゾシン（263mg）および１H-トリアゾール−１−メタノール（86mg）をメタノール（4ml）に希釈し、６０℃にて1時間撹拌した。１H-トリアゾール−1−メタノール（93mg）を加え1時間撹拌した後、さらに１H-トリアゾール1−メタノール（107mg）を加え1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（91mg）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応溶液を減圧留去し得られた残渣を１M水酸化ナトリウム水溶液（30ml）に希釈し、クロロホルム（15mlｘ２）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：６）にて精製し、得られた固体をヘキサンにて洗浄し、３−[１−（１−メチル−４−ピペリジニル）シクロペンチル]−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４] トリアゾロ[４，３−a]アゾシン（白色固体）を105mg得た。【０１２４】
実施例２８
１−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル]シクロブタンカルボン酸（150mg）をクロロホルム（5ml）に懸濁し、塩化チオニル（0.2ml）、DMF（パスツールピペット１滴）を加え、60℃にて30分間撹拌した後、反応溶液を減圧留去しトルエンと共沸した。得られた残渣をクロロホルム（5ml）に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（0.27ml）、（２−フルオロフェニル）アミン（60μl）を加え、室温にて3日間撹拌した。反応溶液を飽和重曹水（20ml）にて希釈し、クロロホルム（10mlｘ2）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝２：９８）にて精製し、得られた固体をヘキサン、ジエチルエーテルにて洗浄し、１−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−N−（２−フルオロフェニル）シクロブタンカルボキサミド（白色固体）を28mg得た。【０１２５】
実施例２９
１−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル]シクロブタンカルボン酸（200mg）を塩化メチレン（7ml）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（0.72ml）、ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩（416mg）を加え、室温にて30分間撹拌した。反応溶液に１−アダマンタンアミン（104mg）を加え、室温にて15時間撹拌した。反応溶液を飽和重曹水（30mｌ）に希釈し、クロロホルム（20mlｘ2）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム=２：９８）にて精製し、得られた固体をヘキサン、ジエチルエーテルにて洗浄し、N-１−アダマンチル−１−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル]シクロブタンカルボキサミド（白色固体）を212mg得た。【０１２６】
実施例３０
水素化ナトリウム（55％油性、13mg）をDMF（3ml）に懸濁し、氷冷下、N−（４−クロロフェニル）−１−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル]シクロブタンカルボキサミドを加え、室温にて３０分間撹拌した。氷冷下、ヨウ化メチル（17μl）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（30ml）に希釈し、飽和重曹水（10mlｘ2）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−（メタノール：クロロホルム=２：９８）にて精製し、N−（４−クロロフェニル）−１−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−N−メチルシクロブタンカルボキサミド（白色固体）を83mg得た。【０１２７】
実施例３１
メチル 3−{4−シクロプロピル−5−[1−(2−チエニル)シクロブチル]−4H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−イル}ベンゾエ−ト(206mg)をジオキサン(4ml)に溶解し、室温で1M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.1ml)を加え同温で12時間攪拌した。溶媒留去しクエン酸水溶液を加えｐH4にしてクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、アモルファスを得た。さらに、酢酸エチルを加え加熱攪拌することにより3−{4−シクロプロピル−5−[1−(2−チエニル)シクロブチル]−4H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−イル}ベンゼンカルボン酸（白色結晶）を155mg得た。【０１２８】
実施例３２
3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−シクロプロピル−5−[1−(2−チエニル)シクロブチル]−4H−1,2,4−トリアゾ−ルをメタノ−ル(4ml)、1,4−ジオキサン(3ml)に溶解し、水酸化パラジウム（236mg）を加え1気圧水素雰囲気下、室温で15時間攪拌する。セライトろ過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ− (クロロホルム：メタノ−ル=99：1〜95：5) で精製し、得られた結晶をジイソプロピルエ−テルで洗浄することにより4−{4−シクロプロピル−5−[1−(2−チエニル)シクロブチル]−4H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−イル}フェノ−ル（白色結晶）を32ｍｇ得た。【０１２９】
実施例３３
２−［５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル］プロパン−２−アミン（300mg）のトルエン（9ml）溶液に、シクロペンタノン（0.18ml）、酢酸（0.14ml）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（380mg）を加えた後、１００℃で１６時間攪拌した。反応液にクロロホルム、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、蒸留水を加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）にて精製した後、得られた固体をヘキサンにて洗浄し、Ｎ−｛１−［５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル］−１−メチルエチル｝シクロペンタンアミン（無色固体）を170mg得た。【０１３０】
実施例３４
Ｎ−｛１−［５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル］−１−メチルエチル｝シクロペンタンアミン（120mg）のアセトニトリル（10ml）溶液に、３６％ホルムアルデヒド液（92μl）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（239mg）を加えた後、室温で６時間攪拌した。反応液にクロロホルム、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、蒸留水を加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノ−ル＝２５：１）にて精製した。得られた生成物の酢酸エチル（15ml）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（0.38ml）を加え、室温で３０分攪拌した後、析出した固体をろ取し、Ｎ−｛１−［５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル］−１−メチルエチル｝−Ｎ−メチルシクロペンタンアミン  ２塩酸酸（無色固体）を146mg得た。【０１３１】
実施例３５
２−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−２−メチルプロパナール(200mg)を1,2-ジクロロエタン(4ml)に溶解し、アニリン(73μl)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(225mg)を加え、室温にて３日間攪拌した。反応液を飽和重曹水(30ml)にて希釈した後、クロロホルム(10mlｘ3)にて抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム=２：９８)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し、N-{２−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−２−メチルプロピル}アニリン（白色固体）を98mg得た。【０１３２】
実施例３６
ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.15g)をTHF(30ml)に懸濁し、氷冷下、n-ブチルリチウム（1.60Mヘキサン溶液、1.50ml)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応液に２−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−２−メチルプロパナール(633mg)のTHF(20ml)溶液を滴下し、加熱還流下、20時間撹拌した。反応液を水(50ml)にてクエンチした後、酢酸エチル(50mlｘ2)にて抽出した。有機層を１M塩酸水溶液(30ml)、飽和重曹水(30ml)、飽和食塩水(30ml)にて洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム=２：９８)およびプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン=３：１)にて精製し、３−（２−クロロフェニル）−５−[（２E）−1，1−ジメチル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル]−４−メチル−１，２，４−トリアゾール（白色固体）を86mg得た。【０１３３】
実施例３７
３−［１−（２−チエニル）シクロブチル］−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−a］アゾシン(60mg)を酢酸(3ml)に溶解し、ブロモコハク酸イミド(38mg)を加え、遮光・室温にて8時間撹拌した。反応液をクロロホルム(30ml)に希釈した後、水(10ml)、１M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)、飽和食塩水(10ml)にて洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム=２：９８)にて精製し、３−［１−（５−ブロモ−２−チエニル）シクロブチル］−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−a］アゾシン（白色固体）を60mg得た。【０１３４】
実施例３８
ベンジル 3−[1−(5−クロロ−2−チエニル)シクロペンチル]−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレ−ト（565mg）をメタノ−ル(10ml)と1,4−ジオキサン(5ml)の混合溶媒に溶解し、水酸化パラジウム(86mg)を加え1気圧水素雰囲気下、室温で48時間攪拌することにより3−[1−(2−チエニル)シクロペンチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]ジアゼピン(190mg)を得た。【０１３５】
実施例３９
3−[1−(2−チエニル)シクロペンチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]ジアゼピン (190mg)をジクロロメタン(15ml)に溶解し、室温でピリジン(106μl)および無水酢酸（62μl）を加え同温で15時間攪拌した。溶媒留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し0.3M塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ− (クロロホルム：メタノ−ル=99：1〜95：5) で精製することにより7−アセチル−3−[1−(2−チエニル)シクロペンチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]ジアゼピン（白色粉末）を110mg得た。【０１３６】
実施例４０
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）シクロペンタン−１−カルボヒドラジド(1.04g)および８−メトキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシン(1.46g)をトルエン(10ml)中、加熱下反応させ、３−［１−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）シクロペンチル］―５，６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３―a］アゾシン(0.686g)を得た。得られた化合物を１０％パラジウム−活性炭(0.14g)を触媒として水素雰囲気下エタノール中で反応させ、セライトろ過後、濃縮することにより３−（１−ピペリジン−４−イルシクロペンチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４] トリアゾロ[４，３−a]アゾシン(0.610g)を得た。【０１３７】
実施例４１
１−ベンジル−４−{１−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル]シクロペンチル}ピペリジン(0.87g)、クロロ炭酸−１−クロロエチル(0.24ml)を塩化メチレン(20ml)中、室温で2.5時間反応させた。反応溶液を減圧留去して得られた残渣をメタノール(20ml)中、加熱還流させた。濃縮後、希塩酸(30ml)を加え、ジエチルエーテルで洗浄し、中和後、クロロホルム(20ml x2)にて抽出し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=4:96)にて精製することにより、４−{１−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル]シクロペンチル}ピペリジン(0.553g)を得た。【０１３８】
実施例４２
３−（メトキシメトキシ）−１−（２−チエニル）シクロブタンカルボヒドラジド(5.45g)を８−メトキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシン(4.51g)とトルエン(60ml)中、110℃にて19時間加熱し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=2:98)にて精製し、３−[３−（メトキシメトキシ）−１−（２−チエニル）シクロブチル]−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−a]アゾシン(6.14g)を得た。【０１３９】
実施例４３、４４
３−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−a]アゾシン−３−イル）−３−（２−チエニル）シクロブタノール(303mg)、塩化ベンゾイル(0.12ml)、ピリジン(0.12ml)を塩化メチレン(20ml)中、4時間加熱還流させた。飽和重曹水(30ml)を加えて、クロロホルム(30ml)にて抽出し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=4:96)にて精製し、トランス−３−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−a]アゾシン−３−イル）−３−（２−チエニル）シクロブチルベンゾエート(180mg, 実施例４３)、シス−３−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ[１，２，４]トリアゾロ[４，３−a]アゾシン−３−イル）−３−（２−チエニル）シクロブチルベンゾエート(95mg, 実施例４４)を得た。【０１４０】
実施例４５
メチル 4-[5-(1-アニリノ-1-メチルエチル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ベンゾエート(300 mg)をメタノール(1 ml)に懸濁させ、メチルアミン（30％−メタノール溶液、886.3 mg）を加えて室温で終夜攪拌した。生じた沈殿を濾取することで、4-[5-(1-アニリノ-1-メチルエチル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-N-メチルベンズアミド（白色結晶）を349 mg得た。【０１４１】
実施例４６
4-[5-(1-アニリノ-1-メチルエチル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]安息香酸(150 mg)のTHF(1 ml)とDMF(1 ml)溶液に、室温でHOBt・水和物(82 mg)、WSC・塩酸塩(103 mg)、アンモニア水(33μl)を加えて同温度で終夜攪拌した。減圧下大部分の溶媒を留去した後、水を加えて酢酸エチルで4回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、溶媒留去した。得られた白色結晶に酢酸エチルを加えて、ろ過、酢酸エチルで洗浄し、4-[5-(1-アニリノ-1-メチルエチル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ベンズアミド（白色結晶）を120 mg得た。【０１４２】
実施例４７
4-[5-(1-アニリノ-1-メチルエチル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール(60 mg)のピリジン溶液(1 ml)に、室温で無水酢酸(37μl)を加えて3時間攪拌した。減圧下、無水酢酸、ピリジンの大部分を留去した後、薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1) で精製し、4-[5-(1-アニリノ-1-メチルエチル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェニルアセテート（白色結晶）を40 mg得た。【０１４３】
実施例４８
N-(1-{5-[4-(ベンジロキシ)-3-クロロフェニル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-1-メチルエチル)アニリン(925 mg)のメタノール(10 ml)懸濁溶液に、水酸化パラジウムを加えて常圧水素雰囲気下、2時間激しく攪拌した。ジオキサン(150 ml)、メタノール(150 ml)、クロロホルム(150 ml)を用いてセライトろ過後、溶媒留去し、白色固体を得た。得られた固体をクロロホルムで洗浄し、更に薄層クロマトグラフィーで精製(クロロホルム:メタノール=9:1)して、4-[5-(1-アニリノ-1-メチルエチル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-クロロフェノールを81.4mg得た。【０１４４】
実施例４９
4-[5-(1-アニリノ-1-メチルエチル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール(20 mg)のクロロホルム溶液(3 ml)に、トリエチルアミン、エチルイソシアネートを加え、60℃で3時間加熱した。濃縮後、残渣に少量の酢酸エチルを加え、得られた結晶状粉末をろ過し、4-[5-(1-アニリノ-1-メチルエチル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェニル エチルカーバメートを得た。【０１４５】
実施例５０
３−［３−（メトキシメトキシ）−１−（２−チエニル）シクロブチル］−５, ６, ７, ８, ９, １０−ヘキサヒドロ［１, ２, ４］トリアゾロ［４, ３−a］アゾシン(343mg)を酢酸(3ml)に溶解し、N-ブロモコハク酸イミド(193mg)を加え、遮光・室温にて７時間攪拌した。反応液をクロロホルム(40ml)にて希釈し、水(10ml)、1M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)、飽和食塩水(10ml)にて洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム=２：９８)にて精製し、３−［１−（５−ブロモ−２−チエニル）−３−（メトキシメトキシ）シクロブチル］−５, ６, ７, ８, ９, １０−ヘキサヒドロ［１, ２, ４］トリアゾロ［４, ３−a］アゾシン（赤紫色シロップ）を392mg得た。【０１４６】
実施例５１
シス−３−（５−ブロモ−２−チエニル）−３−（５, ６, ７, ８, ９, １０−ヘキサヒドロ［１, ２, ４］トリアゾロ［４, ３−a］アゾシン−３−イル）シクロブチル  ベンゾエート（487mg）を１−プロパノール（40ml）に溶解し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（82mg）、カリウム  ビニルトリフルオロボレート（402mg）、トリエチルアミン（0.14ml）を加え、窒素気流下、１５時間加熱還流した。沈殿物をろ別し、エタノールにて洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を飽和食塩水（30ml）に希釈し、クロロホルム（20mlx3）にて抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム=２：９８)にて精製し、シス−３−（５, ６, ７, ８, ９, １０−ヘキサヒドロ［１, ２, ４］トリアゾロ［４, ３−a］アゾシン−３−イル）−３−（５−ビニル−２−チエニル）シクロブチル  ベンゾエート（黄色固体）を433mg得た。【０１４７】
実施例５２
シス−３−（５, ６, ７, ８, ９, １０−ヘキサヒドロ［１, ２, ４］トリアゾロ［４, ３−a］アゾシン−３−イル）−３−（２−チエニル）シクロブチル  ベンゾエート（408mg）を酢酸（8ml）に溶解し、N-クロロコハク酸イミド（150mg）を加え、80℃にて５時間撹拌した。反応液をクロロホルム(40ml)にて希釈し、水(10ml)、1M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)、飽和食塩水(10ml)にて洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し、シス−３−（５−クロロ−２−チエニル）−３−（５, ６, ７, ８, ９, １０−ヘキサヒドロ［１, ２, ４］トリアゾロ［４, ３−a］アゾシン−３−イル）シクロブチル  ベンゾエート（白色固体）を398mg得た。【０１４８】
実施例５３
シス−３−（５, ６, ７, ８, ９, １０−ヘキサヒドロ［１, ２, ４］トリアゾロ［４, ３-ａ］アゾシン−３−イル）−３−（２−チエニル）シクロブチル  ベンゾエート（204mg）を無水酢酸（3ml）に懸濁し、６０％過塩素酸（20mg）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を飽和重曹水（30ml）に希釈し、クロロホルム（10mlx3）にて抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル=２：９８)にて精製し、シス−３−（５−アセチル−２−チエニル）−３−（５, ６, ７, ８, ９, １０−ヘキサヒドロ［１, ２, ４］トリアゾロ［４, ３−a］アゾシン−３−イル）シクロブチル  ベンゾエート（淡黄色シロップ）を156mg得た。【０１４９】
実施例５４
シス−３−（５, ６, ７, ８, ９, １０−ヘキサヒドロ［１, ２, ４］トリアゾロ［４, ３―a］アゾシン−３−イル）−３−（５−ビニル−２−チエニル）シクロブタノール（112mg）をメタノール（10ml）に溶解し、10％パラジウム−カーボン粉末（20mg）を加え、水素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。触媒をセライトろ過にてろ別し、メタノールにて洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム=２：９８)にて精製し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し、シス−３−（５−エチル−２−チエニル）−３−（５, ６, ７, ８, ９, １０−ヘキサヒドロ［１, ２, ４］トリアゾロ［４, ３―a］アゾシン−３−イル）シクロブタノール（白色固体）を90mg得た。【０１５０】
実施例５５
２−｛１−[５−（２−ブロモフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−１−メチルエチル｝ピリジン(360mg)、ナトリウムtert−ブトキシド(136mg)、ビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(23.1mg)、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル(31.4mg)の混合物にピロリジン(0.100ml)のトルエン溶液(3.0ml)を窒素条件下で加え、１００℃で１８時間撹拌した。反応溶液を水(15ml)で希釈し、酢酸エチル(15ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製後、さらにプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝１：１）で精製することによって２−（１−メチル−１−｛４−メチル−５−[２−（１−ピロリジニル）フェニル]−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]エチル｝ピリジン（淡黄色結晶）を81.4mg得た。【０１５１】
実施例５６
４−｛４−メチル−５−[１−（２−チエニル）シクロペンチル]−４H−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝フェノール(40mg)、トリエチルアミン（103μl）、エチルイソシアネート（57μl）のクロロホルム溶液(2.7ml)を60℃にて5時間加熱した。溶媒を留去し、残渣に少量の酢酸エチルを加えて得られる白色固体をろ取、ジエチルエーテルで洗浄し、４−｛４−メチル−５−[１−（２−チエニル）シクロペンチル]−４H−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝フェニル  エチルカーバメート（30mg）を得た。【０１５２】
実施例５７
３−（２−クロロフェニル）−５−[２−（メトキシメトキシ）−１，１−ジメチル−２−フェニルエチル]−４−メチル−４H−１，２，４−トリアゾール(173mg)の塩化メチレン(3ml)溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸(3ml)、水(1ml)を加え、室温にて19時間攪拌後、40℃にて3.5時間、50℃にて2.5時間、60℃にて65時間攪拌した。反応物を減圧濃縮後、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール = 40：1)にて精製し、２−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４H−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オール(110mg)を得た。【０１５３】
実施例５８
２−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４H−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オール(191mg)の塩化メチレン(4.8ml)溶液に、氷冷下二酸化マンガン(955mg)をゆっくりと加えた。反応物を室温にて3時間攪拌後、二酸化マンガン(955mg)を加え、さらに室温にて18.5時間攪拌後、セライトろ過を行った。ろ液を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール = 50：1)にて精製し、２−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４H−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン(140mg)を得た。【０１５４】
実施例５９  
２−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４−１，２，４−トリアゾール−３−イル]プロパン−２−アミン(150mg)のクロロホルム(10ml)溶液にジイソプロピルエチルアミン(229μl)、４−ブロモブタノイル  クロリド(76μl)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:3）にて精製し、４−ブロモ−N−｛１−[５−（２−クロロフェニル）４−メチル−４H−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−１−メチルエチルブタンアミド(125mg)を得た。４−メチル−４H−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−１−メチルエチルブタンアミド(125mg)のDMF(10ml)溶液に、水素化ナトリウム(16.5mg)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液にクロロホルム、水を加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=25:1）にて精製し油状の生成物を得た。この生成物を酢酸エチル(10ml)に溶かし、4M 塩化水素  酢酸エチル溶液(156μl)を加え、30分攪拌した後、析出した固体をろ取し、淡褐色固体の１−｛１−[５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４H−１，２，４−トリアゾール−３−イル]−１−メチルエチル｝ピロリジン−１−オン  塩酸塩(20mg)を得た。【０１５５】
上記実施例1〜５９の方法と同様にして、後記表１７〜４６に示す実施例６０〜２２７をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表１７〜４６に実施例化合物の構造及び物理化学的データを示す。【０１５６】
また、後記表４７〜５４に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例記載の方法若しくは当業者にとって自明である方法、またはこれらの変法を用いることによって容易に製造することが出来る。【０１５７】
【表２】
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【０１５８】
【表３】
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【０１５９】
【表４】
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【０１６０】
【表５】
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【０１６１】
【表６】
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【０１６２】
【表７】
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【０１６３】
【表８】
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【０１６４】
【表９】
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【０１６５】
【表１０】
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【０１６６】
【表１１】
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【０１６７】
【表１２】
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【０１６８】
【表１３】
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【０１６９】
【表１４】
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【０１７０】
【表１５】
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【０１７１】
【表１６】
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【０１７２】
【表１７】
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【０１７３】
【表１８】
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【０１７４】
【表１９】
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【０１７５】
【表２０】
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【０１７６】
【表２１】
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【０１７７】
【表２２】
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【０１７８】
【表２３】
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【０１７９】
【表２４】
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【０１８０】
【表２５】
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【０１８１】
【表２６】
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【０１８２】
【表２７】
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【０１８３】
【表２８】
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【０１８４】
【表２９】
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【０１８５】
【表３０】
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【０１８６】
【表３１】
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【０１８７】
【表３２】
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【０１８８】
【表３３】
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【０１８９】
【表３４】
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【０１９０】
【表３５】
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【０１９１】
【表３６】
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【０１９２】
【表３７】
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【０１９３】
【表３８】
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【０１９４】
【表３９】
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【０１９５】
【表４０】
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【０１９６】
【表４１】
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【０１９７】
【表４２】
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【０１９８】
【表４３】
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【０１９９】
【表４４】
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【０２００】
【表４５】
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【０２０１】
【表４６】
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【０２０２】
【表４７】
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【０２０３】
【表４８】
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【０２０４】
【表４９】
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【０２０５】
【表５０】
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【０２０６】
【表５１】
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【０２０７】
【表５２】
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【０２０８】
【表５３】
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【０２０９】
【表５４】
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【産業上の利用可能性】
【０２１０】
本発明化合物は、優れた11β-HSD1の阻害作用を有することから、11β-HSD1が関与する高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧、骨粗鬆症、緑内障、認知機能の低下等の疾患、特に糖尿病、インスリン抵抗性等の予防・治療薬として有用である。