(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
半透膜（４）を介して患者の血液を処置液を用いて体外処理する膜交換器（１）、透析液を準備するための透析液生成手段（１１）、前記膜交換器（１）に該透析液を供給する供給手段、該膜交換器（１）から前記透析液を吐出させる吐出手段、および前記透析液と血液との両方に存在する物質の透析液中濃度である前記透析液の特性（Ｃｄ）を第１の公称値（Ｃｄ０ｉｎ）に設定して通常は第１の公称値の特性の透析液が前記膜交換器（１）を通るようにするとともに、前記膜交換器（１）を通過した透析液の特性（Ｃｄ）が第２の公称値（Ｃｄ０ｏｕｔ）となって前記吐出手段により吐出されるように制御する制御ユニット（３０）を有する血液処理システムにおいて、前記制御ユニットは、以下の処理段階、すなわち、
前記供給手段を流れる前記透析液の特性（Ｃｄ）を前記膜交換器（１）の上流において短い第１時間間隔にわたって変化させ、かつ前記透析液の特性（Ｃｄ）を前記膜交換器（１）の下流において短い第２時間間隔にわたって変化させる段階、
前記膜交換器（１）の上流での該透析液の特性（Ｃｄ）の前記第１公称値（Ｃｄ０ｉｎ）からの変化を測定するとともに、該膜交換器（１）の下流での該透析液の特性（Ｃｄ）の該第２公称値（Ｃｄ０ｏｕｔ）からの変化であって、該膜交換器（１）の上流での該透析液の特性（Ｃｄ）の前記変化に応じて生じた変化を測定する段階、
該膜交換器（１）の上流および下流の前記透析液の特性（Ｃｄ）の前記各変化を時間に関して積分して、第１および第２の時間間隔のそれぞれにわたる変化の合計に相当する各面積（Ｓｉｎ，Ｓｏｕｔ）を得る段階、および
前記膜交換器（１）の透析の有効性を評価する評価段階、を実施させることが可能であり、
前記評価段階において、前記物質に関する前記膜交換器（１）のダイアリサンス（Ｄ）と、膜交換器（１）の上流での患者の血液中の前記物質の濃度（Ｃｂｉｎ）との少なくとも一方が計算されることを特徴とする血液処理システム。
【請求項２】
前記評価段階において膜交換器（１）の上流での患者の血液中の前記物質の濃度（Ｃｂｉｎ）が、
【数１】
0004972118.tif 000015
という式によって計算されることを特徴とする請求項１に記載の血液処理システム。
【請求項３】
半透膜（４）を介して患者の血液を処置液を用いて体外処理する膜交換器（１）、透析液を準備するための透析液生成手段（１１）、前記膜交換器（１）に該透析液を供給する供給手段、該膜交換器（１）から前記透析液を吐出させる吐出手段、および血液中に存在するが透析液中にはもともと存在しない物質の透析液中濃度である前記透析液の特性（Ｃｄ）を第１の公称値（Ｃｄ０ｉｎ）に設定して通常は第１の公称値の特性の透析液が前記膜交換器（１）を通るようにするとともに、前記膜交換器（１）を通過した透析液の特性（Ｃｄ）が第２の公称値（Ｃｄ０ｏｕｔ）となって前記吐出手段により吐出されるように制御する制御ユニット（３０）を有する血液処理システムにおいて、前記制御ユニットは、以下の処理段階、すなわち、
前記供給手段を流れる前記透析液の特性（Ｃｄ）を前記膜交換器（１）の上流において短い第１時間間隔にわたって変化させ、かつ前記透析液の特性（Ｃｄ）を前記膜交換器（１）の下流において短い第２時間間隔にわたって変化させる段階、
前記膜交換器（１）の上流での該透析液の特性（Ｃｄ）の前記第１公称値（Ｃｄ０ｉｎ）からの変化を測定するとともに、該膜交換器（１）の下流での該透析液の特性（Ｃｄ）の該第２の公称値（Ｃｄ０ｏｕｔ）からの変化であって、該膜交換器（１）の上流での該透析液の特性（Ｃｄ）の前記変化に応じて生じた変化を測定する段階、
該膜交換器（１）の上流および下流の前記透析液の特性（Ｃｄ）の前記各変化を時間に関して積分して、第１および第２の時間間隔のそれぞれにわたる変化の合計に相当する各面積（Ｓｉｎ，Ｓｏｕｔ）を得る段階、および
前記膜交換器（１）の透析の有効性を評価する評価段階、を実施させることが可能であり、
前記評価段階において前記物質に関する膜交換器（１）のクリアランスＫが、
Ｋ＝（Ｑｄ＋Ｑｕｆ）×（１−Ｓｏｕｔ／Ｓｉｎ）
という式によって計算され、
ここでＱｄは処置液の流量、Ｑｕｆは限外濾過流量であることを特徴とする血液処理システム。
【請求項４】
半透膜（４）を介して患者の血液を処置液を用いて体外処理する膜交換器（１）、透析液を準備するための透析液生成手段（１１）、前記膜交換器（１）に該透析液を供給する供給手段、該膜交換器（１）から前記透析液を吐出させる吐出手段、および血液中に存在するが透析液中にはもともと存在しない物質の透析液中濃度である前記透析液の特性（Ｃｄ）を第１の公称値（Ｃｄ０ｉｎ）に設定して通常は第１の公称値の特性の透析液が前記膜交換器（１）を通るようにするとともに、前記膜交換器（１）を通過した透析液の特性（Ｃｄ）が第２の公称値（Ｃｄ０ｏｕｔ）となって前記吐出手段により吐出されるように制御する制御ユニット（３０）を有する血液処理システムにおいて、前記制御ユニットは、以下の処理段階、すなわち、
前記供給手段を流れる前記透析液の特性（Ｃｄ）を前記膜交換器（１）の上流において短い第１時間間隔にわたって変化させ、かつ前記透析液の特性（Ｃｄ）を前記膜交換器（１）の下流において短い第２時間間隔にわたって変化させる段階、
前記膜交換器（１）の上流での該透析液の特性（Ｃｄ）の前記第１公称値（Ｃｄ０ｉｎ）からの変化を測定するとともに、該膜交換器（１）の下流での該透析液の特性（Ｃｄ）の該第２の公称値（Ｃｄ０ｏｕｔ）からの変化であって、該膜交換器（１）の上流での該透析液の特性（Ｃｄ）の前記変化に応じて生じた変化を測定する段階、
該膜交換器（１）の上流および下流の前記透析液の特性（Ｃｄ）の前記各変化を時間に関して積分して、第１および第２の時間間隔のそれぞれにわたる変化の合計に相当する各面積（Ｓｉｎ，Ｓｏｕｔ）を得る段階、および
前記膜交換器（１）の透析の有効性を評価する評価段階、を実施させることが可能であり、
前記膜交換器（１）の上流での前記物質の患者の血液中濃度Ｃｂｉｎが、
【数２】
0004972118.tif 000016
という式によって計算されることを特徴とする血液処理システム。
【請求項５】
前記特性（Ｃｄ）を変化させる段階が、前記物質を規定濃度で含む規定量の溶液を、前記膜交換器（１）の上流で透析液に注入することで構成されることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか一項に記載の血液処理システム。
【請求項６】
前記特性（Ｃｄ）を変化させる段階が、透析液を調整するために、濃縮溶液を水または希釈溶液と混合する透析液生成手段（１１）における濃縮溶液用ポンプ（１９）の吐出量を変更することで行われることを特徴とする、請求項１に記載の血液透析システム。
【請求項７】
前記物質がナトリウムであることを特徴とする、請求項１または２に記載の血液処理システム。
【請求項８】
前記物質が尿素であることを特徴とする、請求項３または４に記載の血液処理システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液透析またはハエモダイアフィルトレーション（血液透析ろ過）などの体外血液処理を行うための血液処理システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
血液透析は、患者の血液および処置液を血流とほぼ同調させ、それぞれを交換器の半透膜の各側に配置し、したがって膜の両側で濃度の異なる物質の場合、膜を介して確立された拡散移送を介して、血液中の不純物（尿素、クレアチニンなど）が血液から処置液へと移動する。処置液の電解質濃度も、通常、患者の血液の電解質濃度を補正するよう選択される。
【０００３】
ハエモダイアフィルトレーションによる処置では、膜の血液側と処置液側との間に生じる正の圧力差の結果、限外濾過による対流移送が、透析によって獲得される拡散移送に加わる。
【０００４】
処置セッションを通じて、当初に規定した治療目的で固定されていた処置状態を変更することが適宜できるよう、処置の経過を示す１つ以上のパラメータを判定できることが、非常に重要である。
【０００５】
パラメータが分かると、処置の経過を辿ることができる、つまり最初に固定した処置状態が治療目的に適しているか評価もできるが、パラメータは特に、血液中の所定の溶質（例えばナトリウム）の濃度または実際のダイアリサンス、またはなにがしかの溶質に対する交換器の実際のクリアランス（交換器の浄化効率を表すダイアリサンスおよびクリアランス）、または処置時間ｔの後に投与される透析量で、これはＳａｒｇｅｎｔおよびＧｏｔｃｈによると無次元比Ｋｔ／Ｖに例えることができ、ここでＫは尿素の実際のクリアランス、ｔは経過した処置時間、Ｖは尿素の分布量、つまり患者の水の総量である（Ｇｏｔｃｈ  Ｆ．Ａ．およびＳａｒｇｅｎｔ  Ｓ．Ａ．の「Ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｓｔｕｄｙ（ＮＣＤＳ）」（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  １９８５，  Ｖｏｌ．２８，  ｐｐ．５２６−３４）。
【０００６】
これらのパラメータはすべて、その判定に関して同じ問題を有し、これは血液の物理的または化学的特性に関する正確な知識が必要であり、この特性は実際面では、治療、予防および財政的理由のために、試料を直接測定して獲得することができない。まず、貧血性であることが多い患者から、実行中に処置の有効性を監視するために必要であるような複数の試料を獲得することは問題外である。さらに、汚染されている可能性がある血液試料の取扱いに伴う危険があり、このような取扱いの操作を回避する一般的傾向がある。最後に、血液試料の検査室分析は、費用がかかり、しかも比較的長くかかるので、所望の目的とは相容れない。
【０００７】
文書ＥＰ  ０，６５８，３５２は、血液で測定する必要がない血液透析の生体内判定の方法を記述している。この方法は、実行するのに処置液のイオン濃度を制御する手段、および処置液のナトリウム濃度またはその伝導率を測定する手段を必要とし、
−処置を示すパラメータ（Ｃｂ、Ｄ、Ｋ、Ｋｔ／Ｖ）の少なくとも１つを伴う特性（Ｃｄ）を有し、交換器を通って連続的に流れる少なくとも第１（ｄ１）および第２（ｄ２）処置液を作成するステップを含み、交換器の上流にある第１液（ｄ１）の特性値は、交換器の上流にある第２液（ｄ２）の特性（Ｃｄ）の値とは異なり、さらに、
−第１（ｄ１）および第２（ｄ２）処置液のそれぞれで、それぞれ交換器の上流および下流で特性（Ｃｄ）の２つの値（Ｃｄ１ｉｎ、Ｃｄ１ｏｕｔ；Ｃｄ２ｉｎ、Ｃｄ２ｏｕｔ）を測定するステップと、
−第２液（ｄ２）の特性（Ｃｄ）が交換器の下流で安定した値をまだ達成しない間に交換器を通って流れる第３処置液（ｄ３）を作成するステップとを含み、交換器の上流にある第３液（ｄ３）の特性（Ｃｄ）は、交換器の上流にある第２液（ｄ２）の特性（Ｃｄ）の値と異なり、さらに、
−交換器の上流および下流でそれぞれ、第３液（ｄ３）の特性（Ｃｄ）の２つの値（Ｃｄ３ｉｎ、Ｃｄ３ｏｕｔ）を測定するステップと、
−第１（ｄ１）、第２（ｄ２）および第３（ｄ３）処置液の特性（Ｃｄ）の測定値から、処置の経過を示す少なくとも１つのパラメータ（Ｃｂ、Ｄ、Ｋ、Ｋｔ／Ｖ）の少なくとも１つの値を計算するステップとを含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、しばしば少なくとも上記の方法と同程度に信頼性がある、つまり、それによって治療の経過を示すパラメータを正確に判定することができ、患者が処方された状態とは異なる処置状態を永続的に経験する必要なく、体外血液処置の経過を示すパラメータを判定する方法を設計することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的を達成するため、本発明は、血液の体外処置の有効性を評価する方法を実施する血液処理システムを提供するものであり、その血液処理システムは、半透膜を介して患者の血液を処置液を用いて体外処理する膜交換器を有し、前記方法は、例えば、
−処置液を交換器を通して流すステップを含み、この処置液は、交換器の上流でほぼ一定の公称値（Ｃｄ０ｉｎ）を有する特性（Ｃｄ）を有し、さらに、
−時間ｔｃ〜ｔａだけ交換器の上流で特性（Ｃｄ）の値を変動させ、その終了時に特性（Ｃｄ）を交換器の上流で公称値（Ｃｄ０ｉｎ）に戻すステップと、
交換器の上流で生じたこの特性（Ｃｄ）値の変動に反応し、交換器の下流で処置液の特性（Ｃｄ）がとった複数の値を測定し、メモリに保存するステップと、
−下流の摂動領域の面積（Ｓｏｕｔ）を判定するステップとを含み、この領域は、
・特性（Ｃｄ）が摂動によって影響されない、あるいはもう影響されていない時間である、摂動を挟む２つの時間で特性（Ｃｄ）によって与えられた２つの値を通る基線と、
・特性（Ｃｄ）が摂動によって影響されない、あるいはもう影響されていない時間である、摂動を挟む２つの時間ｔ１とｔ３との間に、交換器の下流で測定する特性（Ｃｄ）の値から確立した、特性（Ｃｄ）の時間に関する変化を表す曲線と
で限定され、さらに、
−下流摂動領域の面積（Ｓｏｕｔ）および上流摂動領域の面積（Ｓｉｎ）から、処置の有効性を示すパラメータ（Ｄ、Ｋ、Ｋｔ／ｖ、Ｃｂｉｎ）を計算するステップを含み、この領域は、
・特性（Ｃｄ）の公称値（Ｃｄ０ｉｎ）で構成された基線と、
・交換器の上流で、期間ｔｃ〜ｔａにわたって時間に関して特性（Ｃｄ）の変動を表す曲線と
で限定される。
【００１０】
この方法は、短い時間間隔で行った測定から、処置の経過を示すパラメータを正確に判定できるという利点を有する。その結果、患者は、処方された処置液とは異なる処置液（例えば、ナトリウムが多すぎるか少なすぎる処置液）に非常に短時間しか曝されず、処置セッションの適切な監視に必要な回数だけ、この方法を使用することができる。さらに、この方法に従って実行される計算に関する量が、面積であり、孤立した値ではない限り、この方法は、孤立した値の測定中に発生し、エラー値を使用することによってその後の計算を誤らせるようなあらゆる種類の事象に反応しない。
【００１１】
本発明の一つの特徴によると、交換器の上流にある処置液の特性（Ｃｄ）の値を変化させるステップは、
−第１規定時間間隔にわたって、特性を公称値（Ｃｄ０ｉｎ）より大きい（または小さい）第１規定設定値に設定するステップと、
−第２時間間隔で、特性を公称値（Ｃｄ０ｉｎ）より小さい（または大きい）第２設定値に設定するステップとを含む。
【００１２】
第２時間間隔の継続時間および第２設定値の絶対値は、特性（Ｃｄ）が交換器の下流において、最短時間で初期値（Ｃｄ０ｏｕｔ）を回復するよう選択することが好ましい。
【００１３】
本発明の別の特徴によると、方法はさらに、特性（Ｃｄ）の値を変化させるステップの前に、
−所定の変動のパラメータに適合すると、上流摂動領域の面積Ｓｉｎが一定になるよう、変動のパラメータに規定値を与えるステップと、
−固定パラメータを有する変動について、上流摂動領域の面積Ｓｉｎを判定し、メモリに保存するステップを含む。
【００１４】
変動する特性が処置液と血液との両方に存在する物質の処置液中の濃度である場合、本発明によると、下式によって、この物質に関する交換器のダイアリサンスＤおよび／または交換器の上流における患者の血液中の物質濃度Ｃｂｉｎを計算することができる。
Ｄ＝（Ｑｄ＋Ｑｕｆ）×（１−Ｓｏｕｔ／Ｓｉｎ）
【数１】
0004972118.tif 000002
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の実施例の血液透析／ハエモダイアフィルトレーション・システムの部分概略図である。
【図２】本発明のシステムが実行する方法の実行中における、時間の関数としての処置液の伝導率変動を示す図である。
【図３】設定値が上記方法の実行に適している、透析液の伝導率設定値の例を示す図である。
【図４】図３に示す伝導率設定値に応答して、透析装置の上流および下流の透析液の伝導率変動を示す図である。
【実施例】
【００１６】
図に示す血液透析システムは、半透膜４によって分割された２つの区画２、３を有する血液透析装置１を備える。第１区画２は、循環ポンプ６が配置された血液取りライン５に接続された入力部と、バブル・トラップ８が配置された血液戻りライン７に接続された出力部とを有する。
【００１７】
血液透析装置１の第２区画３は、新鮮な透析液を供給するライン９に接続された入力部と、使用済み液（透析液および限外濾過液）を吐出するライン１０に接続された出力部とを有する。
【００１８】
供給ライン９は、血液透析装置１を、上流端部が流水の供給源に接続するよう意図されたメインライン１２を備える透析液調整装置１１に接続する。第１二次ライン１３と第２二次ライン１４は、このメインライン１２に接続される。第１二次線１３は、ループ状にメインライン１２に戻り、顆粒の形で炭酸水素ナトリウムを含むカートリッジ１５を取り付ける結合手段が設けてある。さらに、透析液への炭酸水素イオンを計量するポンプ１６が装備され、このポンプはカートリッジ１５の下流に配置される。ポンプ１６は、１）メインライン１２と二次ライン１３との接合部で形成される溶液の第１伝導率設定値と、２）メインライン１２と第１二次ライン１３との接合部のすぐ下流でメインライン１２に配置された第１伝導率プローブ１７によって測定された、この混合物の伝導率の値との比較の関数として駆動される。
【００１９】
第２二次ライン１４の自由端は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウム、さらに酢酸を含む濃縮塩水の容器１８に浸漬するものとする。第２ライン１４は、透析液へのナトリウムを計量するポンプ１９が装備され、このポンプは、１）メインライン１２と第２二次ライン１４との接合部で形成する溶液の第２伝導率設定値と、２）メインライン１２と二次ライン１４との接合部のすぐ下流でメインライン１２に配置された第２伝導率プローブ２０によって測定されたこの混合物の伝導率値との比較に応じて駆動される。
【００２０】
供給線９は、透析液調整装置１１のメインライン１２の延長部を形成する。この供給ラインには、液体の流れる方向に見て、第１流量計２１、第１循環ポンプ２２および第３伝導率プローブ２３が順次配置される。注射器ドライバに装着した注射器など、正確な体積の液体を正確な流量で注入する注入手段２４は、第１循環ポンプ２１と第３伝導率プローブ２の間で供給ライン９に接続される。
【００２１】
使用済み液体吐出ライン１０の下流端は、排液管に接続するものとする。このラインには、液体の流れる方向に見て、第３伝導率プローブ２５、第２循環ポンプ２６、第２流量計２７および尿素を測定する装置２８が順次配置される。抽出ポンプ２９が、第２循環ポンプ２６の上流で吐出ライン１０に接続される。
【００２２】
図１に示す血液透析システムは、計算および制御ユニット３０も備える。このユニットは、画面３１およびキーボード３２に接続され、それを介して使用者は種々の設定値、つまり流量設定値（血液流量Ｑｂ、透析液流量Ｑｄ）、透析液の調整に使用する伝導率設定値、処置継続時間の設定値Ｔおよび重量損失の設定値ＷＬを、これに入力する。さらに、計算および制御ユニット３０は、流量計２１、２７、伝導率プローブ１７、２０、２３、２５および尿素測定装置２８など、システムの測定装置から送られる情報を受信する。これは、受信した命令、およびプログラムされたアルゴリズムおよび操作モードに応じて、ポンプ６、１６、１９、２２、２６、２９など、システムを駆動する装置を制御する。
【００２３】
以上で述べてきた血液透析システムは、以下のような方法で作動する。
【００２４】
体外血液回路を流し、滅菌食塩液で充填した後、これを患者に接続し、血液ポンプ６のスイッチを所定の流量Ｑｂ、例えば２００ｍｌ／分で入れる。
【００２５】
それと同時に、透析液調整装置１１のポンプ１６および１９、透析液循環ポンプ２２、２６、および抽出ポンプ２９のスイッチを入れる。計量ポンプ１６、１９の流量は、透析液が所望の炭酸水素イオンおよびナトリウム濃度になるよう、伝導率プローブ１７、２０によって設定される。供給ライン９に配置された循環ポンプ２２の流量Ｑｄは固定した値（例えば５００ｍｌ／分）に設定され、吐出ライン１０に配置された循環ポンプ２６の流量は、第２流量計２７の測定する流量が第１流量計２１の測定する流量と等しくなるよう、永続的に調整される。抽出ポンプ２９の出力は、患者に注入される液体の流量を加える可能性がある重量損失の量（患者が失うと言われる重量ＷＬ、および処置セッションの継続時間Ｔから計算する）と等しくなるよう設定される。
【００２６】
本発明によると、上記で述べたシステムによって患者に施される処置の有効性は、医師の選択に従う任意の瞬間か、プログラムされた時間間隔で、以下の方法により判定される。
【００２７】
一般的方法で定義して、本発明による処置の有効性を示すパラメータを判定する方法は、１）短時間（血液透析セッションが約４時間継続する間に、例えば２〜３分）に透析液の安定した特性を変更することによって、血液透析装置１内に確立された交換状態の摂動（即ち変化）を生成し、２）血液透析装置の上流で、透析液の特性に与えられた変動を示す量を判定し、３）血液透析装置１の下流に現れ、血液透析装置１の特性に関して生じた交換によって変形したような、特性の変動を示す量を判定し、４）血液透析装置の上流における特性変動を示す量、および血液透析装置の下流における特性変動を示す量に基づき、施される処置の有効性を示すパラメータを計算することで構成される。
【００２８】
詳しくは、方法の諸ステップは以下の方法で実行することができる。
【００２９】
１−血液透析装置１で確立された交換状態の摂動生成
通常のシステムの作動中に、透析液の安定した値Ｃｄ０ｉｎに設定された物質の濃度を変更する。
【００３０】
この物質はナトリウムでよく、その場合、透析液におけるナトリウム濃度の変動は、プログラムしたシーケンスに従ってナトリウム計量ポンプ１９の出力を変動させるか、注射器ドライバ２４によって、透析液に規定されたナトリウム濃度Ｃｄ０ｉｎより高い、または低い濃度を有する規定量の塩化ナトリウム溶液を、新鮮な透析液へ注入することによって達成することができる。
【００３１】
透析液のナトリウム濃度の変動、つまりその伝導率の変動は、濃度の瞬間的増加、濃度の瞬間的減少、または濃度の瞬間的増加／減少シーケンス、またはその逆で構成される（このようなシーケンスは、ナトリウム計量ポンプ１９によってのみ実行できるか、あるいは濃度が透析液の濃度Ｃｄ０ｉｎよりそれぞれ高いか低い塩化ナトリウム溶液を含む２つの注射器ドライバを使用する必要がある）。
【００３２】
方法のこのステップは、ナトリウム濃度が正確にはわからず、規定していない量の塩化ナトリウム溶液を、ある程度変動させた流量で供給線９へと注入することによって実行できるが、制御ユニット３０で変動のパラメータをプログラムすると有利である。変動をナトリウム計量ポンプ１９によって生じさせる場合、変動はポンプの比出力（ポンプの公称出力より大きい、または小さい、または大きくしてから小さくする、またはその逆）、およびポンプ１９をこの（または、これらの）比出力で駆動する間の１つ以上の時間間隔によって規定される。変動を注射器ドライバ２４によって生じさせる場合、この溶液のナトリウム濃度、注入される溶液の量、または注入速度によって、較正される変動が規定される。
【００３３】
本発明の方法を実行する代替方法によると、透析液中で、透析液に存在する物質の濃度を変動させる代わりに、尿素など、血液中に存在し、透析液に存在しない物質の濃度を変動させる。そのときには、注射器ドライバ２４を使用して、血液および含まれる尿素と等浸透圧の溶液を透析液に注入する。
【００３４】
以下で明白なように、本発明による方法は、ますます信頼できる情報を提供する。というのは、これが、血液透析システムの動作の非常に安定した段階で発生し、変動させるよう選択した透析液の特性以外に、システムの運転パラメータはすべてほぼ一定に維持されるからである（特に血液と透析液の流量）。したがって、この方法は簡潔に実行される、つまり血液透析装置１の下流で透析液の伝導率が、摂動の前に有していた初期値Ｃｄ０ｏｕｔに可能な限り迅速になるような方法で、新鮮な透析液に引き起こした変動も形成すると有利である。
【００３５】
そのため、所定の大きさおよび継続時間（例えば６０秒で、公称伝導率Ｃｄ０ｉｎに関して＋１ｍＳ／ｃｍ）の第１ステップを含み、反対方向で所定の大きさのステップ（例えば公称伝導率Ｃｄ０ｉｎに関して−１ｍＳ／ｃｍ）が続く、伝導率の変動をプログラムすると有利である。第２ステップの継続時間は、所定の値（例えば３０秒）に固定することができ、これは、血液透析で通常使用される流量範囲内にある透析液および血液の流量について、種々のタイプの血液透析装置で実施した実地試験に基づき、経験的に選択されたものである。逆ステップの継続時間も、吐出ライン１０に配置した伝導率プローブ２５で測定した使用済み液の伝導率に応じて、制御ユニット３０で調節することができる。より洗練された代替バージョンの方法では、制御ユニット３０が、ステップの結果、血液透析装置１の下流で生じる伝導率の変化に応じて、逆ステップの大きさと継続時間との両方を調節し、したがってプローブ２５が測定した伝導率は、摂動後可能な限り迅速に初期の安定した伝導率値Ｃｄ０ｏｕｔに復帰する。
【００３６】
２−透析液の選択した特性に与えた変動を示す量の判定。
以下で例証により、この特性は透析液のナトリウム濃度、つまりその伝導率でもあると仮定する。本発明によると、選択された量は、以下のように定義される「上流摂動領域」と呼ばれる領域の面積Ｓｉｎである。
【００３７】
血液透析システムがナトリウム濃度に関して安定した交換状態で作動し、新鮮な透析液の伝導率Ｃｄ０ｉｎが、プローブ２３で測定した状態で規定の伝導率（または公称伝導率）と等しく、使用済み透析液の伝導率Ｃｄ０ｏｕｔが、プローブ２５で測定した状態でほぼ一定である状態で、制御ユニット３０は、上記の方法で、ポンプ１９または注射器ドライバ２４を駆動することにより、透析液の伝導率に変動を引き起こす。伝導率プローブ２３は、新鮮な透析液の伝導率変動を絶えず測定し、制御ユニット３０は所定の時間間隔Δｔで、伝導率が公称値Ｃｄ０ｉｎを回復するまで複数の伝導率値Ｃｄｉｉｎをサンプリングし、メモリに保存する。
【００３８】
図２は、所定の時間ｔｂ〜ｔａ（伝導率ステップ）の間に、透析液のナトリウム濃度の増加に応答した透析液の伝導率の変動を、時間の関数として概略的に示す。実線で描いた曲線は、伝導率プローブ２３で測定した、血液透析装置１の上流での伝導率を表し、破線で描いた曲線は、伝導率プローブ２５で測定した、血液透析装置１の下流での伝導率を表す。
【００３９】
新鮮な透析液の伝導率が、公称値Ｃｄ０ｉｎを回復すると、制御ユニット３０が上流摂動領域の面積Ｓｉｎを計算するが、それを限定するのは、
−新鮮な透析液の伝導率（Ｃｄ０ｉｎ）の公称値で構成された基線と、
−摂動の継続時間ｔｃ〜ｔａにわたった伝導率変動を時間に関して表す曲線とであり、この曲線はプローブ２３で測定され、制御ユニット３０でサンプリングし、メモリに保存した値Ｃｄｉｎから確立される。
【００４０】
本発明の一つの実施例によると、上流摂動領域の面積Ｓｉｎの計算は、複数ｎ個の基本領域を合計し、各基本領域はサンプリング時間間隔Δｔと、各サンプリング値Ｃｄｉｉｎから公称伝導率値Ｃｄ０ｉｎを引いた値との積に等しい。
【数２】
0004972118.tif 000003
【００４１】
別の実施例によると、制御ユニット３０は、以下のステップに従って、上流摂動領域の面積Ｓｉｎを計算する：
−時間の関数として、伝導率のサンプリング値Ｃｄｉｉｎの変動を表す曲線の等式を判定する。
−伝導率変動の最初と最後の間で、この等式の積分を計算する。
−計算した積分から、摂動継続時間ｔｃ〜ｔａと伝導率Ｃｄ０ｉｎの公称値との積に等しい面積を引くことにより、上流摂動領域の面積Ｓｉｎを計算する。
【００４２】
曲線の式を判定する方法は、言うまでもなく、変動の形状に応じて選択しなければならない。例証により、伝導率の変動が、所与の期間中に公称伝導率Ｃｄ０ｉｎから所与の量だけ増加（または減少）してから、公称伝導率に戻る場合（伝導率ステップ）、時間の関数としてサンプリング値Ｃｄｉｉｎの変動を表す曲線は、図２で明瞭に示すよう、２つの指数部分で構成される。各指数の等式は、第１指数ＥＡに関しては、時間ｔｂに発生する指数ＥＡと第２指数ＥＢとの接点に到達する前でも、指数ＥＢに関しては、時間ｔｃに発生する公称値Ｃｄ０ｉｎへの伝導率復帰の前でも、計算することができる。
【００４３】
第１指数ＥＡを例にとると、ｔａとｔｂの間の式ｙＡ＝ｃ＋ａ×ｅ−ｂｔは、時間ｔａと時間ｔｄとの間にサンプリングした３ｎ個の連続的な伝導率値Ｃｂｉｉｎから、以下の方法で計算される：
−以下の３つの合計を計算する：
【数３】
0004972118.tif 000004
−時定数ｂを下式から計算する：
【数４】
0004972118.tif 000005
−下式から漸近値ｃを計算する：
【数５】
0004972118.tif 000006
−ｃが分かると、係数ａがすぐに得られる：
ａ＝Ｃｄ０ｉｎ−ｃ
【００４４】
ｔｂとｔｃの間の第２指数ＥＢの式ｙＢ＝ｃ’＋ａ’×ｅ−ｂ’ｔは、同じ方法で計算される。
【００４５】
指数ＥＡおよびＥＢと伝導率Ｃｄ０ｉｎの公称値で構成される基線との間で制限される上流摂動領域の面積Ｓｉｎは、下式を用いて計算することができる：
【数６】
0004972118.tif 000007
または下式を用いる：
【数７】
0004972118.tif 000008
【００４６】
上述したように、本発明の代替バージョンによると、上流摂動領域の面積Ｓｉｎを判定するステップは、較正した透析液の特性の全変動について、１回だけ実施され、そのパラメータ（大きさ、継続時間およびプロファイル）が制御ユニット３０のメモリに保存される。面積Ｓｉｎは、伝導率の測定値から計算することができ、あるいは摂動を規定する設定値から計算することもできる。上流摂動領域の面積Ｓｉｎが（特定の処置セッション前、または特定の処置セッションの開始時に）決定されている場合、この量を制御ユニット３０のメモリに保存し、その後、この方法を実行するたびに使用するのはこの量である。
【００４７】
３−血液透析装置１で起きる交換によって変形された、血液透析装置１の下流の特性変動を示す見かけの量の判定
本発明によると、選択された量は、下記のように規定される「下流摂動領域」と呼ばれる領域の面積Ｓｏｕｔである。
【００４８】
血液透析装置１の上流における透析液の伝導率は一定（Ｃｄ０ｉｎ）であるので、使用済み液の伝導率は、プローブ２５で測定した状態で、血液と透析液との間に感知できる伝導率の差があるか、あるいはこの差がゼロまたはほぼゼロかに応じて、指数関数的にゆっくり変動するか、ほぼ一定のまま（図２の状態）である。その後、使用済み液の伝導率がほぼ一定のままで、Ｃｄ０ｏｕｔに等しいと仮定する。この値は、プローブ２５で測定し、メモリに保存される。
【００４９】
新鮮な透析液の伝導率変動が、上記で説明したように開始したら、吐出ライン１０に配置した第４導電率プローブ２５が連続的に伝導率を測定し、制御ユニット３０が、初期伝導率Ｃｄ０ｏｕｔからずれる使用済み透析液の伝導率Ｃｄｊｏｕｔの複数の値をサンプリングする。
【００５０】
使用済み透析液の伝導率が初期値Ｃｄ０ｏｕｔを回復すると、制御ユニット３０が、以下で限定される下流摂動領域の面積Ｓｏｕｔを計算する：
−血液透析装置１の上流における伝導率の公称値Ｃｄ０ｉｎに対応する、血液透析装置１の下流における伝導率の初期値Ｃｄ０ｏｕｔで構成される基線と、
−時間に関して、摂動の継続時間ｔ３〜ｔ１にわたる使用済み液の伝導率の変動を表す曲線で、この曲線は、プローブ２５が測定し、制御ユニット３０がサンプリングした値Ｃｄｊｏｕｔから確立された曲線。
【００５１】
摂動領域の面積Ｓｏｕｔの計算は、例えば基本面積法を使用するか、積分法を用いて実行することができ、これらの方法については、上流摂動領域の面積Ｓｉｎの計算に関して、詳細に述べてきた。
【００５２】
制御ユニット３０が、基本面積法を用いて計算を実行すると、下流摂動領域の面積Ｓｏｕｔは、下式から得られる：
【数８】
0004972118.tif 000009
【００５３】
制御ユニット３０が積分法を用いて計算を実行すると、下流摂動領域の面積Ｓｏｕｔは、下式から得られる：
【数９】
0004972118.tif 000010
この曲線は等式ｙＣ＝ｐ＋ｑ×ｅ−ｒｔ（ｔ１とｔ２の間）および
ｙＤ＝ｐ’＋ｑ’×ｅ−ｒ’ｔ（ｔ２とｔ３の間）の２つの指数部分ＥＣおよびＥＤで構成される使用済み透析液の伝導率変動を表す。
【００５４】
以上で、血液透析装置１の上流における伝導率Ｃｄ０ｉｎが同じ値の場合、使用済み液の伝導率は、ほぼ一定に維持されると仮定した。この伝導率変動が感知できる程度であれば、この指数の近似値を形成する正または負の勾配の指数区間または直線区間で構成される基線を、計算に使用する。この直線区間の等式は、例えば摂動の直前の時間ｔ１で測定した第１値Ｃｄ１ｏｕｔと、血液透析装置１の上流における伝導率が値Ｃｄ０ｉｎを回復し、摂動が終了して、血液透析装置１の下流でその効果を生じる時間ｔ３で測定した第２値Ｃｄ２ｏｕｔとから決定することができる。
【００５５】
４−施す治療の有効性を示すパラメータの計算
本発明によると、処置の有効性を示すパラメータは、上流摂動領域の面積Ｓｉｎ、および下流摂動領域の面積Ｓｏｕｔから、制御ユニット３０によって計算される。
【００５６】
変動する特性が、ナトリウムなど、透析液中および血液中に存在する物質の透析液中の濃度である場合、制御ユニットは、下式によって、この物質に関する血液透析装置のダイアリサンスＤを計算する：
Ｄ＝（Ｑｄ＋Ｑｕｆ）×（１−Ｓｏｕｔ／Ｓｉｎ）
ここでＱｄは処置液の流量、Ｑｕｆは限外濾過流量である。
【００５７】
本発明による方法と、特にダイアリサンスＤの計算を可能にする。上記の文書ＥＰ  ０，６５８，３５２に記載された方法を同時に実行し、数回繰り返すと、本発明による方法の高い信頼性を検証することができた。
【００５８】
次に、制御ユニット３０は、下式によって、血液透析装置の上流における患者の血液のナトリウム濃度Ｃｂｉｎを計算することができる。
【数１０】
0004972118.tif 000011
【００５９】
変動する特性が、尿素など、血液中に存在し、透析液中に存在しない物質の透析液中濃度である場合、制御ユニットは、下式によって、この物質に関する透析装置のクリアランスＫを計算する：
Ｋ＝（Ｑｄ＋Ｑｕｆ）×（１−Ｓｏｕｔ／Ｓｉｎ）
ここでＱｄは処置液の流量、Ｑｕｆは限外濾過流量である。
【００６０】
次に、制御ユニット３０は、下式によって、血液透析装置の上流における患者の血液の尿素濃度Ｃｂｉｎも計算することができる。
【数１１】
0004972118.tif 000012
【００６１】
例：
図３は、摂動によって、上記で説明した方法を用いた透析セッションの有効性を判定できるようにするため、透析液を公称処置値に従って制御し、所定の時間間隔で、または要求に応じて伝導率を変化させるために、制御ユニット３０に入力された設定値を示す。
【００６２】
公称設定値は１４．１ｍＳ／ｃｍに固定された。プログラムされた摂動は、１００秒の＋１．６ｍＳ／ｃｍの伝導率ステップの後に、公称設定値に関して３８秒の−０．６ｍＳ／ｃｍの逆ステップが続く。
【００６３】
透析処置は、フランスのＭｅｙｚｉｅｕ  にあるＨＯＳＰＡＬ  ＩＮＤＵＳＴＲＩＥ社が製造したＣＲＹＳＴＡＬ  ４０００タイプのＡＮ６９平面膜透析装置を装備した、図１に示すシステムによって患者に施された。システムの種々のポンプは、血液の流量Ｑｂが２００ｍｌ／分と等しくなり、透析液の流量が５００ｍｌ／分と等しくなり、限外濾過流量Ｑｕｆが２０ｍｌ／分と等しくなるよう駆動した。
【００６４】
処置中、プログラムされた伝導率摂動の開始は、制御ユニット３０を介して要求した。
【００６５】
図４のグラフでは、透析装置１の上流における伝導率の変動は、２秒ごとに（Δｔ＝２秒）プローブ２３で測定し、破線で示され、透析装置の下流における伝導率の変動は、２秒ごとにプローブ２５で測定し、実線で示されている。摂動の前後で、透析装置の上流における伝導率Ｃｄ０ｉｎの測定値は、１４．１１３ｍＳ／ｃｍに等しく、摂動の前後で、透析装置の下流における伝導率Ｃｄ０ｏｕｔの測定値は１４．２８ｍＳ／ｃｍに等しい。つまり、平常運転では、血液から透析液へのイオン化物質の移動は、透析装置内で起きる。交換器の上流における摂動の継続時間ｔｃ〜ｔａは１８５秒で、交換器の下流における摂動の継続時間ｔ３〜ｔ１は１６８秒である。上流摂動領域の面積（Ｓｉｎ）は、面積法を用いて計算し、下式の通りとなる。
【数１２】
0004972118.tif 000013
下流摂動領域の面積（Ｓｏｕｔ）は、面積法を用いて計算し、下式の通りとなる。
【数１３】
0004972118.tif 000014
システムのダイアリサンスＤは下式の通りである。
Ｄ＝（Ｑｄ＋Ｑｕｆ）×（１−Ｓｏｕｔ／Ｓｉｎ）＝１７７ｍｌ／ｍｉｌ
【００６６】
患者は、非常に短時間（１６８秒、これに対して標準の透析セッションは４時間続く）しか、公称伝導率とは異なる伝導率を有する透析液に曝されなかったことが理解される。また、透析システムのダイアリサンスＤを判定するのに必要な時間は、測定するのに必要な時間ｔ３〜ｔａにほぼ等しくて、これも非常に短く、つまり２１６秒であり、したがってダイアリサンスＤは、必要とされれば、１時間に数回判定できることも理解される。
【００６７】
本発明は、以上で述べた実施例に制限されるものではなく、その変形が可能である。
【図１】
0004972118.tif 000017
【図２】
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【図３】
0004972118.tif 000019
【図４】
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