(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
0004885393.tif 000030
｛式中、
Ａｒ1及びＡｒ2は、互いに独立して、置換若しくは非置換型アリール又はヘテロアリール基であり、
Ｘ1及びＸ2は、互いに独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、互いに独立して、水素若しくはＣ1−Ｃ6−アルキル置換基であるか又はＲ1は、Ａｒ1と一緒に置換若しくは非置換型５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；
あるいはＲ2及びＲ3は、置換若しくは非置換型５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｇは、少なくとも１のヘテロ原子を含む非置換若しくは置換型４−８員複素環を含む又はから成る群から選ばれるか、あるいはＧは、非置換若しくは置換型Ｃ1−Ｃ6−アルキル基であり；
ここで「非置換若しくは置換型」とは、上記の基が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル・アリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキル・ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、第１級、第２級又は第３級アミノ基或いは第４級アンモニア基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル等から成る群から選択される１〜５の置換基で置換されていてもよいことを指し、ここで、隣接する置換基が閉環してラクタム、ラクトン、環式無水物、アセタール、チオアセタール、又はアミナールを形成していてもよく、
ただし、Ａｒ1が４−クロロフェニルであり、Ａｒ2がチエニルであり、Ｘ1及びＸ2がＯであり、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3がＨであり、ｎが１である場合、Ｇは以下の基：
【化２】
0004885393.tif 000031
から選ばれないものとする。｝に記載のスルホニル・ヒドラジド誘導体、又はその幾何異性体であって、エナンチオマー、ジアステレオマーといった光学活性の形態、又はラセミ体の形態にあるもの、あるいは医薬として許容される塩。
【請求項２】
以下の式（Ｉ）：
【化３】
0004885393.tif 000032
｛式中、
Ａｒ1及びＡｒ2は、互いに独立して、置換若しくは非置換型アリール又はヘテロアリール基であり、
Ｘ1及びＸ2は、互いに独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、互いに独立して、水素若しくはＣ1−Ｃ6−アルキル置換基であるか又はＲ1は、Ａｒ1と一緒に置換若しくは非置換型５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；
あるいはＲ2及びＲ3は、置換若しくは非置換型５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｇは、少なくとも１のヘテロ原子を含む非置換若しくは置換型４−８員複素環を含む又はから成る群から選ばれるか、あるいはＧは非置換若しくは置換型Ｃ1−Ｃ6−アルキル基であり、
ここで「非置換若しくは置換型」とは、上記の基が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル・アリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキル・ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、第１級、第２級又は第３級アミノ基或いは第４級アンモニア基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル等から成る群から選択される１〜５の置換基で置換されていてもよいことを指す。｝に記載の医薬品として使用するためのスルホニル・ヒドラジド誘導体、又はその幾何異性体であって、エナンチオマー、ジアステレオマーといった光学活性の形態、又はラセミ体の形態にあるもの、あるいは医薬として許容される塩。
【請求項３】
Ｇが以下の式：
【化４】
0004885393.tif 000033
｛式中、
Ｘ3 及び Ｘ3′はともに、Ｎ、Ｏ又はＣＨＬ′から成る群から互いに独立して選ばれ；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ4であって、ここでＲ4は、Ｈあるいは非置換若しくは置換型Ｃ1−Ｃ6−アルキル、非置換若しくは置換型アリール又はヘテロアリールであり；
ｎ′は０〜５の整数、好ましくは１〜３の間、そして最も好ましくは３であり；
Ｌ及びＬ′は、場合により１−３のヘテロ原子を含み、そして場合によりアリール又はヘテロアリールにより融合される、Ｈ、非置換若しくは置換型Ｃ1−Ｃ6−脂肪族アルキル、非置換若しくは置換型Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、非置換若しくは置換型Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、非置換若しくは置換型環式Ｃ4−Ｃ8−アルキルを含む又はから成る群から独立して選ばれるか；あるいはＬは、非置換若しくは置換型アリール又はヘテロアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5′Ｒ5、−ＮＲ5′Ｒ5−、ＮＲ5′Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5′Ｃ（Ｏ）ＮＲ5′Ｒ5、−（ＳＯ）Ｒ5、−（ＳＯ2）Ｒ5、−ＮＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5′Ｒ5であって；ここでＲ5及びＲ5′は、Ｈ、非置換若しくは置換型Ｃ1−Ｃ6−アルキル、非置換若しくは置換型Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、非置換若しくは置換型Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、非置換若しくは置換型アリール、非置換若しくは置換型ヘテロアリール、非置換若しくは置換型アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、非置換若しくは置換型ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキルを含む又はから成る群から独立して選ばれる置換基であり；上記アリール又はヘテロアリールが場合によりトリハロメチルのような非置換若しくは置換型Ｃ1−Ｃ6−アルキル、非置換若しくは置換型Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、非置換若しくは置換型Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、非置換若しくは置換型Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニル、非置換若しくは置換型Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、Ｃ1−Ｃ6−チオアルコキシにより置換される。｝
のいずれかである、請求項１又は２に記載のスルホニル・ヒドラジド誘導体。
【請求項４】
Ａｒ1及び／又はＡｒ2が、非置換若しくは置換型Ｃ1−Ｃ6−アルキル、特にトリハロメチル、非置換若しくは置換型Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、非置換若しくは置換型Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、非置換若しくは置換型Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アミノ、アミルアミノ、アミノカルボニル、非置換若しくは置換型Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、Ｃ1−Ｃ6−チオアルコキシにより置換される、フェニル、チエニル、フリール、ピリジル、ピラゾールイル、ピリミジニル、イミダゾールイル、ナフチル、キノールイルから成る群から独立して選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のスルホニル・ヒドラジド誘導体。
【請求項５】
Ａｒ1が、置換又は非置換型フェニル、好ましくは４−クロロフェニル、Ｘ1及びＸ2がＯであり、同時にＲ1、Ｒ2、Ｒ3が全て水素、ｎが１、Ａｒ2がチエニル、Ｇが以下の式：
【化５】
0004885393.tif 000034
｛式中、Ｌは、前記のとおりである。｝
から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載のスルホニル・ヒドラジド誘導体。
【請求項６】
Ｇが、以下の式：
【化６】
0004885393.tif 000035
｛式中、Ｌは、前記のとおりである。｝
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のスルホニル・ヒドラジド誘導体。
【請求項７】
Ｌが、置換又は非置換型ピリジル基である、請求項６に記載のスルホニル・ヒドラジド誘導体。
【請求項８】
以下の群：
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イル）フェニル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラゾイル〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛〔５−（｛２−〔（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル〕ヒドラジノ｝スルホニル）チエン−２−イル〕メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛〔５−（｛２−〔（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル〕ヒドラジノ｝スルホニル）チエン−２−イル〕メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛〔５−（｛２−〔（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル〕ヒドラジノ｝スルホニル）チエン−２−イル〕メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−〔（２−｛〔２−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル〕カルボニル｝ヒドラジノ）スルホニル〕チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛〔５−（｛２−〔（２−｛〔（２−フリールメチル）スルホニル〕メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル〕ヒドラジノ｝スルホニル）チエン−２−イル〕メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔（２−クロロフェノキシ）メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−〔（２−｛〔２−（２，６−ジクロロベンジル）−１，３−チアゾール−４−イル〕カルボニル｝ヒドラジノ）スルホニル〕チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イル）フェニル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イル）フェニル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イル）フェニル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ′−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）−５−〔（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル〕チオフェン−２−スルホンヒドラジド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−フラミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−チエン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−１−ナフサミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−ナフサミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−エチルベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３−フルオロベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−フルオロベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３，５−ジフルオロベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−イオドベンズアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−ブロモ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−イオドベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−ニトロベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２，６−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ニコチンアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕イソニコチンアミド、
４−アミノ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３，４−ジヒドロキシベンズアミド、
３，４−ジアミノ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド、
６−アミノ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ニコチンアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−スルファニルニコチンアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−６−スルファニルニコチンアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２，６−ジヒドロキシイソニコチンアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ニコチンアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド、
２−アミノ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２，３，４−トリヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２，４−ジヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝ベンジル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（２−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝フェニル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝ベンジル）−３−ニトロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝ベンジル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝ベンジル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝ベンジル）−２−ヒドロキシベンズアミド、及び
Ｎ−（３−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝ベンジル）−３−ニトロベンズアミドから選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載のスルホニル・ヒドラジド誘導体。
【請求項９】
以下の：
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イル）フェニル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔（２−クロロフェノキシ）メチル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボサミド、及び
４−クロロ−Ｎ−（４−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝ベンジル）ベンズアミドから成る群から選ばれる、請求項８に記載のスルホニル・ヒドラジド誘導体。
【請求項１０】
以下の式（Ｉ）：
【化７】
0004885393.tif 000036
｛式中、
Ａｒ1及びＡｒ2は、互いに独立して、置換若しくは非置換型アリール又はヘテロアリール基であり、
Ｘ1及びＸ2は、互いに独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、互いに独立して、水素若しくはＣ1−Ｃ6−アルキル置換基であるか又はＲ1は、Ａｒ1と一緒に置換若しくは非置換５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；
あるいはＲ2及びＲ3は、置換若しくは非置換５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｇは、少なくとも１のヘテロ原子を含む非置換若しくは置換型４−８員複素環を含む又はから成る群から選ばれるか、あるいはＧは置換若しくは非置換型Ｃ1−Ｃ6−アルキル基であり、
ここで「非置換若しくは置換型」とは、上記の基が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル・アリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキル・ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、第１級、第２級又は第３級アミノ基或いは第４級アンモニア基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル等から成る群から選択される１〜５の置換基で置換されていてもよいことを指す。｝
に記載のスルホニル・ヒドラジド誘導体の、ＪＮＫ経路の調節用医薬組成物の調製への使用。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、ＪＮＫの異常な発現又は活性に関連する障害を治療又は予防するための医薬組成物である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、ＪＮＫ２、及び／又は３の異常な発現又は活性に関連する障害を治療又は予防するための医薬組成物である、請求項１０又は１１に記載の使用。
【請求項１３】
以下の式（Ｉ）：
【化８】
0004885393.tif 000037
｛式中、
Ａｒ1及びＡｒ2は、互いに独立して、置換若しくは非置換型アリール又はヘテロアリール基であり、
Ｘ1及びＸ2は、互いに独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、互いに独立して、水素若しくはＣ1−Ｃ6−アルキル置換基であるか又はＲ1は、Ａｒ1と一緒に置換若しくは非置換５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；
あるいはＲ2及びＲ3は、置換若しくは非置換５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｇは、少なくとも１のヘテロ原子を含む非置換若しくは置換型４−８員複素環を含む又はから成る群から選ばれるか、あるいはＧは置換若しくは非置換型Ｃ1−Ｃ6−アルキル基であり、
ここで「非置換若しくは置換型」とは、上記の基が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル・アリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキル・ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、第１級、第２級又は第３級アミノ基或いは第４級アンモニア基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル等から成る群から選択される１〜５の置換基で置換されていてもよいことを指す。｝
に記載のスルホニル・ヒドラジド誘導体の、てんかん、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、脊髄損傷、頭部外傷を含む神経障害の治療用医薬組成物の調製への使用。
【請求項１４】
以下の式（Ｉ）：
【化９】
0004885393.tif 000038
｛式中、
Ａｒ1及びＡｒ2は、互いに独立して、置換若しくは非置換型アリール又はヘテロアリール基であり、
Ｘ1及びＸ2は、互いに独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、互いに独立して、水素若しくはＣ1−Ｃ6−アルキル置換基であるか又はＲ1は、Ａｒ1と一緒に置換若しくは非置換５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；
あるいはＲ2及びＲ3は、置換若しくは非置換５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｇは、少なくとも１のヘテロ原子を含む非置換若しくは置換型４−８員複素環を含む又はから成る群から選ばれるか、あるいはＧは置換若しくは非置換型Ｃ1−Ｃ6−アルキル基であり、
ここで「非置換若しくは置換型」とは、上記の基が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル・アリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキル・ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、第１級、第２級又は第３級アミノ基或いは第４級アンモニア基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル等から成る群から選択される１〜５の置換基で置換されていてもよいことを指す。｝
に記載のスルホニル・ヒドラジド誘導体の、多発性硬化症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性関節リューマチ、敗血性ショックを含む自己免疫疾患の治療用医薬組成物の調製への使用。
【請求項１５】
以下の式（Ｉ）：
【化１０】
0004885393.tif 000039
｛式中、
Ａｒ1及びＡｒ2は、互いに独立して、置換若しくは非置換型アリール又はヘテロアリール基であり、
Ｘ1及びＸ2は、互いに独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、互いに独立して、水素若しくはＣ1−Ｃ6−アルキル置換基であるか又はＲ1は、Ａｒ1と一緒に置換若しくは非置換５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；
あるいはＲ2及びＲ3は、置換若しくは非置換５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｇは、少なくとも１のヘテロ原子を含む非置換若しくは置換型４−８員複素環を含む又はから成る群から選ばれるか、あるいはＧは置換若しくは非置換型Ｃ1−Ｃ6−アルキル基であり、
ここで「非置換若しくは置換型」とは、上記の基が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル・アリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキル・ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、第１級、第２級又は第３級アミノ基或いは第４級アンモニア基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル等から成る群から選択される１〜５の置換基で置換されていてもよいことを指す。｝
に記載のスルホニル・ヒドラジド誘導体の、乳癌、結腸癌、膵臓癌を含む癌の治療用医薬組成物の調製への使用。
【請求項１６】
以下の式（Ｉ）：
【化１１】
0004885393.tif 000040
｛式中、
Ａｒ1及びＡｒ2は、互いに独立して、置換若しくは非置換型アリール又はヘテロアリール基であり、
Ｘ1及びＸ2は、互いに独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、互いに独立して、水素若しくはＣ1−Ｃ6−アルキル置換基であるか又はＲ1は、Ａｒ1と一緒に置換若しくは非置換５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；
あるいはＲ2及びＲ3は、置換若しくは非置換５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成し；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｇは、少なくとも１のヘテロ原子を含む非置換若しくは置換型４−８員複素環を含む又はから成る群から選ばれるか、あるいはＧは置換若しくは非置換型Ｃ1−Ｃ6−アルキル基であり、
ここで「非置換若しくは置換型」とは、上記の基が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル・アリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキル・ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、第１級、第２級又は第３級アミノ基或いは第４級アンモニア基、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル等から成る群から選択される１〜５の置換基で置換されていてもよいことを指す。｝
に記載のスルホニル・ヒドラジド誘導体の、脳卒中、心筋梗塞症、心筋再灌流障害を含む心血管疾患の治療用医薬組成物の調製への使用。
【請求項１７】
少なくとも１の請求項１〜９のいずれか１項に記載のスルホニル・ヒドラジド誘導体、及び医薬として許容しうる担体、希釈剤又はそれらの賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
以下の：
ａ）スルホニル化合物Ｖ：
【化１２】
0004885393.tif 000041
を調製し、そして
ｂ）それをヒドラジド誘導体VIII：
【化１３】
0004885393.tif 000042
｛式中、置換基Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、及びＧは前記のとおり。｝
と反応させる、
ステップを含む又はから成る、請求項１〜９のいずれか１項に記載のスルホニル・ヒドラジドの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、特に医薬として活性な化合物としての使用のためのスルホニル・ヒドラジド誘導体に関し、同様に上記スルホニル・ヒドラジド誘導体を含む医薬製剤に関する。特に本発明は、ＪＮＫ（Ｊｕｎ−キナーゼ）の機能又は経路それぞれの十分な調節、顕著な阻害活性を示し、そしてそれにより自己免疫及び神経系の障害の治療、及び／又は予防に特に有用であるところのスルホニル・ヒドラジド誘導体に関する。
【０００２】
本発明は、さらに新規スルホニル・ヒドラジド誘導体、同様にそれらの調製方法に関する。
【０００３】
本発明の背景
プログラムされた細胞死の過程を経るアポトーシスは、細胞の膜、及びオルガネラの複雑なねじれを示す。上述の過程の間、その細胞は、本質的な自殺プログラムを活性化し、そして自らを計画的に破壊する。以下の一連の事象が観察されうる：
・細胞表面に泡状突起が出始め、そしてプロー食細胞シグナルを発現する。アポトーシス細胞全体は、周辺組織に対する被害を最少限に抑えるために、次に貧食により素早く、そして手際よく処理されるところの膜結合性小胞に断片化する。
【０００４】
・前記細胞は次にその隣接する細胞から離れる。
【０００５】
細胞核は、遺伝子的自殺をおかし、クロマチンが凝集し、そして特にＤＮＡ断片に分断されるとき形態的変化の特徴的パターンをも経験する。
【０００６】
神経細胞死は神経系の正常な成長の確保に、重要な役割を演じている。成長している神経の死は、それらが刺激する標的のサイズに依存し：より少数のシナプス・パートナーをもつ細胞は多数のシナプスを形成した細胞よりもおそらく死にやすいようだ。発生途中の神経系においてシナプス後細胞に対するシナプス前細胞の相対数のバランスが、過程に反映しうる。神経細胞死がアポトーシスであると仮定されたが、発生途中のげっ歯類の脳内の神経が、形態学的、及びＤＮＡ断片化により分類されるアポトーシスを経ることが明確に示されたのは、ごく最近であった。発生の間の細胞死が明らかに病理学上の過程ではないので、細胞が実際に存在しなくなることが意味をなす。神経細胞死は、外傷性神経損傷の後又は神経変性疾患の間にアポトーシス又はネクローシスのいずれかを介して起こる。複合成分は、神経細胞のプログラムされた細胞死の推進する役割をもつキー・プレイヤーとして明らかになっている。神経細胞のアポトーシスを導く前記成分の中には、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫｓ）のサブ・ファミリーであるＳＡＰＫ／ＪＮＫの仲間が存在する。
【０００７】
ＭＡＰＫｓ（分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ）は、スレオニン、及びチロシン残基の二重リン酸化により活性化されるところのセリン／スレオニン・キナーゼである。哺乳動物細胞において、ＭＡＰＫｓに対する細胞外刺激により生み出される情報を伝達するところの少なくとも３の別々の、しかし類似の経路がある。上述の経路はＥＲＫｓ（細胞外シグナルに調節されたキナーゼ）、ＪＮＫｓ（ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ）、及びｐ３８／ＣＳＢＰキナーゼの活性化をもたらすキナーゼ・カスケードから成る。ＪＮＫ及びｐ３８経路がストレス型分子外シグナルの中継に含まれる一方で、ＥＲＫ経路は、主に細胞核への分裂促進／分化シグナルの伝達を招く。ＳＡＰＫカスケードは、分裂促進活性化タンパク質キナーゼ・ファミリーのサブ・ファミリーに相当し、ＵＶ照射の結果として起こるＤＮＡ損傷、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、セラミド、細胞ストレス、及び活性酸素種を含むさまざまな外因的刺激により活性化され、かつ、明確な基質特異性を有する。ＭＫＫ４／ＪＮＫを介するＭＫＫ３／ｐ３８のシグナル伝達は、誘導性転写因子ｃ−Ｊｕｎ及びＡＴＦ２のリン酸化をもたらし、これらの転写因子は、次にホモダイマーか又はヘテロダイマーとして、下流エフェクターの転写開始に働く。
【０００８】
ｃ−Ｊｕｎは、ホモダイマー及び（例えばｃ−Ｆｏｓと）ヘテロダイマーを形成し、炎症反応に含まれる多くの遺伝子（例えばマトリックス・メタロプロティナーゼ）の活性化に必要とされるところのトランス活性化複合体ＡＰを生じる。ＪＮＫは、いくつかの異なる刺激、例えばＵＶ光、及びＴＮＦ−αがタンパク質のＮ末端の中のセリン残基に特異的なｃ−Ｊｕｎのリン酸化を刺激したことがわかった際に発見された。
【０００９】
Xie X らの最近の刊行物（Structure 1998, 6 (8) ; 983-991 ）において、ストレスにより活性化されるシグナル伝達経路の活性化は、ラットＰＣ−１２、及び上頸神経節（ＳＣＧ）交感神経細胞におけるＮＧＦの禁断により引き起こされる神経のアポトーシスを必要とすることが示唆された。ＭＡＰキナーゼ・キナーゼ３（ＭＫＫ３）、及びＭＡＰキナーゼ・キナーゼ４（ＭＫＫ４）又はｃ−Ｊｕｎ（ＭＫＫ４カスケードの一部）と呼ばれる、特定のキナーゼの阻害は、アポトーシスの妨害に十分である（Kumagae Y et al, in Brain Res Mol Brain Res, 1999, 67 (1), 10-17 and Yang DD et al in Nature, 1997, 389 (6653) ; 865-870も参照のこと）。ＳＣＧ神経における数時間のＮＧＦ欠乏のうちに、ｃ−Ｊｕｎは高度にリン酸化され、そしてタンパク質レベルが増加する。同様にラットＰ−１２細胞におけるＮＧＦ、ＪＮＫ、及びｐ３８の欠乏は、持続した活性化を受ける、一方でＥＲＫｓは阻害される。これと一致して、ＪＮＫ３  ＫＯマウスは、海馬における興奮毒性誘導アポトーシスに抵抗性であり、そしてより重要なことにそれらは、正常動物と比較して、興奮毒性に対する反応としてのてんかん様発作の顕著な抑制を示す（Nature 1997, 389, 865-870）。さらに最近、ＪＮＫシグナル伝達経路が細胞増殖に影響を与え、そしてＴ細胞の活性化及び増殖により伝達される、自己免疫における重要な役割を演じうることが報告された（Immunity, 1998, 9, 575-585 ; Current Biology, 1999, 3, 116-125）。
【００１０】
未処理（未分化）ＣＤ４+ ヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体を介して抗原提示細胞（ＡＰＣ）上のＭＨＣ−ペプチド複合体を特異的に認識する。ＴＣＴ介在シグナルに加えて、同時刺激性シグナルがＡＰＣ上のＢ７タンパク質を有するＴ細胞で発現されるＣＤ２８の連結により、少なくとも部分的に提供される。これら２のシグナルの取り合わせは、Ｔ細胞のクローン発現を誘導する。増殖の４〜５日後、未分化のＣＤ４+ Ｔ細胞は、免疫系の機能を提供する強化されたエフェクターＴｈ細胞に分化する。分化過程の間、遺伝子発現の再プログラミングが起こる。
【００１１】
エフェクターＴｈ細胞の２のサブセットは、それらの異なるサイトカイン分泌パターン、及びそれらの免疫調節効果に基づいて定義される：Ｔｈ１細胞は、ＩＦＮγ、及びＬＴ（ＴＮＦ−β）を生じ、細胞性免疫反応に必要とされ；Ｔｈ２細胞は、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、及びＩＬ−１３を分泌し、Ｂ細胞の活性化及び分化をもたらす。これらの細胞は免疫反応において中心的な役割を演じる。抗原刺激により、ＪＮＫ  ＭＡＰキナーゼ経路は、Ｔｈ１を誘導するが、しかしＴｈ２は誘導しない。さらに、エフェクターＴｈ１にであってＴｈ２細胞にではない未分化ＣＤ４+ Ｔ細胞の分化は、ＪＮＫ２欠損マウスにおいて正常に機能しない。それゆえ、近年ＪＮＫ１キナーゼ経路が、ＪＮＫ２を通してＴｈ１及びＴｈ２の免疫反応の均衡に重要な役割を演じていることが理解された。
【００１２】
ＪＮＫキナーゼ経路阻害を目的とし、ＷＯ／９８４９１８８は、生物学的産物であり、そして障害に関連したアポトーシスの無力化に関してアッセイされてもいるところのヒト・ポリペプチド、つまりＪＮＫ−相互作用タンパク質１（ＪＮＫ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １（ＪＩＰ−１））の使用を説明する。
【００１３】
・活性な生物−ペプチド又は生物−タンパク質は、かなり広範囲な、そして高価な生合成の手段によってのみ得られ、その結果として、得られた産物をしばしば非常に高価にさせる。
【００１４】
・前記ペプチドは、乏しい膜貫通力を示すことが知られるので、血液脳膜を横断できないであろうし、
・ペプチド阻害剤又はペプチド・アンタゴニストの使用の重大な欠点は、腸での分解がもたらす低い経口における生物学的利用能の問題である。それ故に、それらは非経口的に投与されなくてはならず、そして最後に
・ペプチド阻害剤又はペプチド・アンタゴニストは、しばしばホストの体により除去すべき物質の侵入であると見なされ、それ故に自己免疫反応を誘発する。
【００１５】
したがって、ペプチド又はタンパク質の使用により生じる本質的な全ての前記欠点を回避し、けれども、さまざまな疾患、特に神経又は自己免疫系関連障害の治療に有用であるところの比較的小さな分子を提供することを本発明の目的とする。本発明の注目すべき目的は、好ましくはＪＮＫの機能により介在されるところの疾患に好都合な治療方法に利用できるように、ＪＮＫ（Ｊｕｎキナーゼ）経路を調節、好ましくは下方制御又は阻害できるところの比較的小分子な化学化合物を提供することである。さらに、本発明の目的は、前述の小分子化学化合物の調製方法を提供することである。本発明のよりさらなる目的は、疾患、好ましくはＪＮＫの機能により介在される疾患の治療用医薬製剤の新たな分野を提供することである。
【００１６】
最終的な本発明の目的は、自己免疫、及び／又は神経系の障害による疾患の治療、及び／又は予防のための方法を提供することである。
【００１７】
本発明の詳細な説明
前記の目的は、独立請求項により満たされる。好ましい態様は、従属項の中で説明される。
【００１８】
以下の頁は、本発明による化合物を作り上げるさまざまな化学的成分の定義を提供し、そしてその定義は別の特に述べられる定義がない限り、明細書、及び請求項を通して一貫して利用し、より広範な定義を提供することが意図される。
【００１９】
「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」は、１〜６の炭素原子を有する一価のアルキルに関する。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等の基により例示される。
【００２０】
「アリール」は、単環（例えばフェニル）又は複縮合環（例えばナフチル）を有する６〜１４の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル、フェナントレニル等を含む。
【００２１】
「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」は、ベンジル、フェネチル等を含む、アリール置換基を有するＣ1 −Ｃ6 −アルキル基を指す。
【００２２】
「ヘテロアリール」は、単環複素環式芳香族基又は二環若しくは三環融合複素環式芳香族基を指す。複素環式芳香族基の詳細な例は、場合により置換型ピリジル、ピロールイル、フリール、チエニル、イミダゾールイル、オキサゾールイル、イソオキサゾールイル、チアゾールイル、イソチアゾールイル、ピラゾールイル、１，２，３−トリアゾールイル、１，２，４−トリアゾールイル、１，２，３−オキサジアゾールイル、１，２，４−オキサジアゾールイル、１，２，５−オキサジアゾールイル、１，３，４−オキサジアゾールイル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリール、〔２，３−ジヒドロ〕ベンゾフリール、イソベンゾフリール、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾールイル、イソベンゾチエニル、インドールイル、イソインドールイル、３Ｈ−インドールイル、ベンズイミダゾールイル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、ベンゾチアゾールイル、ベンゾキサゾールイル、キノリジニル、キナゾリニル、フサラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジル、ピリド〔３，２−ｂ〕ピリジル、ピリド〔４，３−ｂ〕ピリジル、キノールイル、イソキノールイル、テトラゾールイル、５，６，７，８−テトラヒドロキノールイル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノールイル、プリニル、プテリジニル、カルバゾールイル、キサントエニル又はベンゾキノールイルを含む。
【００２３】
「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」は、２−フリールメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル等を含む、ヘテロアリール置換基を有するＣ1 −Ｃ6 −アルキル基を指す。
【００２４】
「アルケニル」は、アルケニル基、好ましくは２〜６の炭素原子、及び少なくとも１又は２箇所のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を指す。好ましいアルケニル基は、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2 ）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 ）等を含む。
【００２５】
「アルキニル」は、アルキニル基、好ましくは２〜６の炭素原子、及び少なくとも１−２箇所のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を指し、好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2 Ｃ≡ＣＨ）等を含む。
【００２６】
「アシル」は、そのＲが「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」又は「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」を含む−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指す。
【００２７】
「アルコキシ」は、そのＲが「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」又は「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」を含む−Ｏ−Ｒ基を指す。好ましいアルコキシ基は、例としてメトキシ、エトキシ、フェノキシ等を含む。
【００２８】
「アルコキシカルボニル」は、そのＲが「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」又は「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」を含む−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指す。
【００２９】
「アミノカルボニル」は、そのそれぞれのＲ、Ｒ′が水素、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」又は「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」を独立して含む−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ′基を指す。
【００３０】
「アシルアミノ」は、そのそれぞれのＲ、Ｒ′が水素、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」又は「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」を独立して含む−ＮＲ（ＣＯ）Ｒ′基を指す。
【００３１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。
【００３２】
「スルホニル」は、そのＲがＨ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、ハロゲンにより置換される「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、例えば−ＳＯ2 −ＣＦ3 基、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」又は「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」から選ばれる「−ＳＯ2 −Ｒ」基を指す。
【００３３】
「スルホキシ」は、そのＲがＨ、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、ハロゲンにより置換される「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ3 基、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」又は「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」から選ばれる「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」基を指す。
【００３４】
「チオアルコキシ」は、そのＲが「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」又は「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」を含む−Ｓ−Ｒ基を指す。好ましいチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ等を含む。
【００３５】
「置換型又は非置換型」：個々の置換基の定義により別に強制されない限り、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」などの基のように先に説明した基は、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール」、「Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール」、「Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル」、「Ｃ2 −Ｃ6 −アルキニル」、第１級、第２級又は第３級アミノ基又は第４級アンモニア基、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル等から成る群から選ばれる１〜５の置換基により場合により置換されうる。あるいは前記置換は、特にビシナルな機能的置換基が閉環を経験し、例えばラクタム、ラクトン、環式無水物であるか、または例えば保護基を得るための努力において閉環により形成されるアセタール、チオアセタール、アミナールを形成するような状況をも含むことができる。
【００３６】
「医薬として許容しうる塩」又は「複合体」は、所望の生理活性を保持する式（Ｉ）の以下に定義される化合物の塩又は複合体を指す。前述の塩の例は、酸の付加に制限されることなく、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）により形成される塩、及び有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレン・スルホン酸、ナフタレン・ジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸により形成される塩を含む。前述の化合物は、当業者によって知られる、式−ＮＲ、Ｒ′、Ｒ″+ Ｚ- の第４級アンモニウム塩を特に含むところの医薬として許容しうる第４級塩として投与されることもできる。前記式−ＮＲ、Ｒ′、Ｒ″+ Ｚ- のＲ、Ｒ′、Ｒ″は、独立して水素、アルキル又はベンジルであり、そしてＺは、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチル・スルホネート、スルホネート、ホスフェート又はカルボキシレート（例えばベンゾエート、サクシネート、アセテート、グリコーレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、シンナモエート、マンデロエート、及びジフェニルアセテート）を含む対イオンである。
【００３７】
「医薬として活性な誘導体」は、患者への投与目的の、本明細書中に開示される活性を直接又は間接的に提供しうるあらゆる化合物を指す。
【００３８】
「エナンチオマー過剰」（ee）は、本質的なエナンチオマーの合成又はそれにより少なくとも約５２％eeの水準で１のエナンチオマーの残留をもたらすところの対称選択ステップを含む合成により得られるところの産物を指す。エナンチオマー合成の不存在下では、ラセミ体産物であってＪｕｎＫ２及び／又は３阻害剤として本発明の説明する活性をも有するものが通常得られる。
【００３９】
非常に驚いたことに、以下の式（Ｉ）によるスルホニル・ヒドラジド誘導体が、ＪＮＫ’ｓ特にＪＮＫ２及び／又は３の活性を効果的に調節、特に下方制御する阻害による好適な医薬活性物質であることがここで発見された。
【００４０】
以下の式（Ｉ）において、
【００４１】
【化１０】
0004885393.tif 000002
【００４２】
Ａｒ1 及びＡｒ2 は、互いに独立して、置換若しくは非置換型アリール又はヘテロアリールであり、
Ｘ1 及びＸ2 は、互いに独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は、互いに独立して、水素若しくはＣ1 −Ｃ6 −アルキル置換基である。あるいはＲ1 は、Ａｒ1 と一緒に置換若しくは非置換型５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成できる。
【００４３】
さらなる選択肢により、Ｒ2 及びＲ3 は、置換若しくは非置換型５−６−員飽和若しくは不飽和環を形成できる。
【００４４】
ｎは、０〜５の整数であり、好ましくは１〜３であり、そして最も好ましくは１である。
【００４５】
Ｇは、少なくとも１のヘテロ原子を含む非置換若しくは置換型４−８員複素環を含む又はから成る群から選ばれるか、あるいはＧは、置換若しくは非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル基であり；
本発明は、式（Ｉ）による化合物及び幾何異性体のエナンチオマー、ジアステレオマーといった光学活性の形態、又はそれらのラセミ体の形態にあるもの、あるいは医薬として許容される塩、又は式（Ｉ）のスルホニル・ヒドラジドの医薬として活性な誘導体をも含む。
【００４６】
本発明の特に好ましい態様により、Ｇは以下の式：
【００４７】
【化１１】
0004885393.tif 000003
【００４８】
｛式中、
Ｘ3 及び Ｘ3′の両方は、Ｎ、Ｏ又はＣＨＬ′から成る群から互いに独立して選ばれ；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ4 であって、ここでＲ4 は、Ｈあるいは非置換若しくは置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、非置換若しくは置換型アリール又はヘテロアリールであり；
ｎ′は０〜５の整数、好ましくは１〜３の間、そして最も好ましくは３である。
【００４９】
Ｌ及びＬ′は、場合により１−３のヘテロ原子を含み、そして場合によりアリール又はヘテロアリールにより融合される、Ｈ、非置換若しくは置換型Ｃ1 −Ｃ6 −脂肪族アルキル、非置換若しくは置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、非置換若しくは置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルキニル、非置換若しくは置換型環式Ｃ4 −Ｃ8 −アルキルを含む又はから成る群から互いに独立して選ばれ；あるいはＬ及びＬ′は、非置換若しくは置換型アリール又はヘテロアリール、アリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ5 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5 、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5′Ｒ5 、−ＮＲ5′Ｒ5 −、ＮＲ5′Ｃ（Ｏ）Ｒ5 、−ＮＲ5′Ｃ（Ｏ）ＮＲ5′Ｒ5 、−（ＳＯ）Ｒ5 、−（ＳＯ2 ）Ｒ5 、−ＮＳＯ2 Ｒ5 、−ＳＯ2 ＮＲ5′Ｒ5；を含む又はから成る群から互いに独立して選ばれる。先に列挙において、Ｒ5 及び Ｒ5′は、Ｈ、非置換若しくは置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、非置換若しくは置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、非置換若しくは置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルキニル、非置換若しくは置換型アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、非置換若しくは置換型アリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、非置換若しくは置換型ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキルを含む又はから成る群から独立して選ばれる置換基である。
【００５０】
全ての上記アリール又はヘテロアリール基が場合により少なくとも１の以下の基：トリハロメチルのような非置換若しくは置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、非置換若しくは置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシ、非置換若しくは置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、非置換若しくは置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルキニル、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニル、非置換若しくは置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、Ｃ1 −Ｃ6 −チオアルコキシにより置換されうる。
【００５１】
好ましい式（Ｉ）によるスルホニル・ヒドラジド誘導体において、Ａｒ1 及び／又はＡｒ2 が、場合によりトリハロメチルのような非置換若しくは置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、非置換若しくは置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシ、非置換若しくは置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、非置換若しくは置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルキニル、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニル、非置換若しくは置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、Ｃ1 −Ｃ6 −チオアルコキシにより置換される、フェニル、チエニル、フリール、ピリジル、ピラゾールイル、ピリミジニル、ナフチル、キノールイルから成る群から独立して選ばれる。最も好ましい式（Ｉ）によるスルホニル・ヒドラジドは、式中、Ａｒ1 が置換又は非置換型フェニル、好ましくは４−クロロフェニル及び／又はＡｒ2 がチエニル基である。
【００５２】
特に好ましい態様により、Ａｒ1 は置換又は非置換型フェニル、好ましくは４−クロロフェニルであり、Ｘ1 及びＸ2 はＯであり、そして一方、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は全て水素であり、ｎは１であり、Ａｒ2 はチエニルであり、Ｇは以下の式：
【００５３】
【化１２】
0004885393.tif 000004
【００５４】
｛式中、Ｌは場合により１−３のヘテロ原子を含み、そして場合によりアリールにより融合される、Ｈ、置換若しくは非置換型Ｃ1 −Ｃ6 −脂肪族アルキル、置換若しくは非置換型環式Ｃ4 −Ｃ8 −アルキルを含む又はから成る群から選ばれる。またＬは非置換若しくは置換型アリール又はヘテロアリール、アリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ5 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5 、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5′Ｒ5 、−ＮＲ5′Ｒ5 −、ＮＲ5′Ｃ（Ｏ）Ｒ5 、−ＮＲ5′Ｃ（Ｏ）ＮＲ5′Ｒ5 、−（ＳＯ）Ｒ5 、−（ＳＯ2 ）Ｒ5 でありうる。
【００５５】
それに関して、Ｒ5 及び Ｒ5′は、Ｈ、非置換若しくは置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、非置換若しくは置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、非置換若しくは置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルキニル、非置換若しくは置換型アリール、非置換若しくは置換ヘテロアリール、非置換若しくは置換型アリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、非置換若しくは置換型ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ6 −アルキルを含む又はから成る群から独立して選ばれる置換基である。
【００５６】
上記アリール又はヘテロアリールは、場合によりトリハロメチルのような非置換若しくは置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル、非置換若しくは置換型Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシ、非置換若しくは置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルケニル、非置換若しくは置換型Ｃ2 −Ｃ6 −アルキニル、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニル、Ｃ1 −Ｃ6 −アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、Ｃ1 −Ｃ6 −チオアルコキシにより置換される。｝から選ばれる。
【００５７】
特に好ましい態様において、前記の残基Ｇは以下の式：
【００５８】
【化１３】
0004885393.tif 000005
【００５９】
｛式中、Ｌは先に定義のとおりであり、そして最も好ましいＬ基は置換又は非置換型ピリジル基である。｝である。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の具体的な例は、以下を含む：
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イル）フェニル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラゾイル〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛〔５−（｛２−〔（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル〕ヒドラジノ｝スルホニル）チエン−２−イル〕メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛〔５−（｛２−〔（２−｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル〕ヒドラジノ｝スルホニル）チエン−２−イル〕メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛〔５−（｛２−〔（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル〕ヒドラジノ｝スルホニル）チエン−２−イル〕メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−〔（２−｛〔２−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル〕カルボニル｝ヒドラジノ）スルホニル〕チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛〔５−（｛２−〔（２−｛〔（２−フリールメチル）スルホニル〕メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル〕ヒドラジノ｝スルホニル）チエン−２−イル〕メチル｝ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔（２−クロロフェノキシ）メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（｛５−〔（２−｛〔２−（２，６−ジクロロベンジル）−１，３−チアゾール−４−イル〕カルボニル｝ヒドラジノ）スルホニル〕チエン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イル）フェニル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イル）フェニル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イル）フェニル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ′−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）−５−〔（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル〕チオフェン−２−スルホンヒドラジド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−フラミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−チエン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−１−ナフサミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−ナフサミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−エチルベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３−フルオロベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−フルオロベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３，５−ジフルオロベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−イオドベンズアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−ブロモ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−イオドベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３−ニトロベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−ニトロベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２，６−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ニコチンアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕イソニコチンアミド、
４−アミノ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−３，４−ジヒドロキシベンズアミド、
３，４−ジアミノ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド、
６−アミノ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ニコチンアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−スルファニルニコチンアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−６−スルファニルニコチンアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２，６−ジヒドロキシイソニコチンアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ニコチンアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド、
２−アミノ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２，３，４−トリヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２，４−ジヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝ベンジル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（２−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝フェニル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝ベンジル）−３−ニトロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝ベンジル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝ベンジル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝ベンジル）−２−ヒドロキシベンズアミド、及び
Ｎ−（３−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝ベンジル）−３−ニトロベンズアミド。
【００６１】
最も好ましい化合物は、以下の：
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イル）フェニル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔（２−クロロフェノキシ）メチル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボサミド、及び
４−クロロ−Ｎ−（４−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝ベンジル）ベンズアミドから成る群から選ばれる。
【００６２】
本発明のさらなる側面は、ＪＮＫの機能又はシグナル伝達経路に関連した障害、特に神経障害、及び／又は免疫系の障害に対する調節のため−特に下方制御のため、例えば阻害に至るまで−の医薬組成物の調製向けの式（Ｉ）によるスルホニル・ヒドラジド誘導体の使用、同様に上記医薬組成物自体にある。好ましいＪＮＫ経路は、ＪＮＫ１、及び／又は２、並びに／もしくはＪＮＫ３である。
【００６３】
先に指摘のとおり、式（Ｉ）の化合物は、医薬品として使用されることに好適である。先の一般式（Ｉ）に属するあるごく少数の化合物は、本出願の提出に先立って開示されたが、いかなる医用又は生理活性も今までのところ明らかにされていない。したがって、先に説明した一般式（Ｉ）に含まれる新規及びいくつかの既知化合物の両者が、哺乳動物、特にヒトの自己免疫系及び神経系の障害の治療への使用に本当に好適であることを本明細書において報告する。より特に、単独又は医薬組成物の形態での式（Ｉ）による化合物は、ＪＮＫ経路の調節、より特にＪＮＫ、特にＪＮＫ１及び／又はＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３の異常な発現又は活性に関連した障害の治療又は予防に有用である。前述の調節は一般に好ましくは、ＪＮＫ経路、特にＪＮＫ１及び／又はＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３の阻害を含む。このようなＪＮＫの異常な発現又は活性は、多くの刺激（例えばストレス、敗血性ショック、酸化ストレス、サイトカイン）により誘発され、そして以下に列挙する障害及び疾患状態にしばしば含まれる制御できないアポトーシス又は自己免疫疾患をもたらす。したがって、式（Ｉ）による化合物は、ＪＮＫ機能又はシグナル伝達経路の調節による障害の治療のために使用されることができた。前述のＪＮＫ機能又は、シグナル伝達経路の調節は、その活性化を含みうるが、それだけでなく好ましくはＪＮＫ経路、特にＪＮＫ１及び／又は２並びに／あるいはＪＮＫ３の阻害に至る下方制御をも含む。式（Ｉ）による化合物は、単独又はさらなる医薬品、例えばさらなるＪＮＫモジュレーターとの取り合わせて利用されうる。
【００６４】
特に、式（Ｉ）による化合物は免疫及び／又は神経関連疾患又はＪＮＫ２又はＪＮＫ３の阻害が重要な役割を演じるところの病理学的な症状、例えばてんかん；アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病を含む神経変性による疾患；網膜疾患；脊髄損傷；頭部外傷、多発性硬化症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性関節リューマチを含む自己免疫疾患、喘息；敗血性ショック；移植臓器拒絶反応；乳癌、結腸癌、膵臓癌を含む癌、及び脳卒中、脳虚血、動脈硬化、心筋梗塞症、心筋再灌流障害を含む心血管疾患、の治療又は予防に有用である。非常に驚いたことに、本発明で発見された式（Ｉ）による化合物がＪＮＫ２及び３、特に神経障害に関係するＪＮＫ３の阻害剤として非常に高い活性を示すことが分かった。好ましい態様において、本発明による化合物は、２のさらなるアポトーシス調節酵素、すなわちＪＮＫ２及び３と同じファミリーに付随的に属すｐ３８及び／又はＥＲＫ２の観点において本質的に不活性である。したがって、本発明による化合物は、ＪＮＫ経路に関連した障害の選択的な制御を生じる可能性を提供し、一方でそれらが確かに選択的阻害剤として見られうるようにｐ３８及びＥＲＫ２のような他の標的に関して本質的に効果をもたない。これは重要な意味をもち、これら関連酵素は、一般的に異なる障害に含まれるので、別の障害の治療のために、対応する選択的医薬品を利用することが望まれる。
【００６５】
実際、本明細書での公表より先には、意外なことに今回発見した式（Ｉ）によるスルホニル・ヒドラジド誘導体は、ＪＮＫキナーゼ経路の阻害剤としての小分子化学化合物の使用の点では知られていなかった。
【００６６】
本発明のよりさらなる側面は、事実上新規のスルホニル・ヒドラジド誘導体、すなわち従来技術により開示されていなかった式（Ｉ）によるＪＮＫを阻害するスルホニル・ヒドラジド誘導体にある。すでに示したとおり、いくつかの化合物は、企業カタログ中に提供されている範囲でＣＥＲＥＰ社（www.cerep.fr）により開示された。
【００６７】
いかなる生物学的又は医薬効果なしにではあるが、ＣＥＲＥＰにより開示された式のスルホニル・ヒドラジド誘導体は、式中、Ａｒ1 が４−クロロフェニル、Ａｒ2 がチエニル、Ｘ1 及びＸ2 がＯ、Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 がＨ、ｎが１、そしてＧが以下の群：
【００６８】
【化１４】
0004885393.tif 000006
【００６９】
【化１５】
0004885393.tif 000007
【００７０】
から選ばれる。
【００７１】
したがって、式（Ｉ）の完全な新規スルホニル・ヒドラジド誘導体は、先に説明した一般式（Ｉ）であり、それによりＣＥＲＥＰ社の先に識別された既知化合物を除外する。
【００７２】
よりさらなる本発明の目的は、先に説明されたところの式（Ｉ）による新規スルホニル・ヒドラジド誘導体の調製方法である。本願発明の化合物は、以下の慣例の方法及び手順を用いて容易に入手可能な開始物質から調製されうる。
【００７３】
典型的又は好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等）が与えられるとき、特に提示されない限り他の実験条件が、使用されることもできることは理解されるであろう。至適反応条件は、使用される個々の反応物又は溶媒により変化しうるが、しかしその条件は、当業者により慣例の最適化手順によって決定されうる。
【００７４】
好ましい合成方法により、本発明のスルホニル・ヒドラジド誘導体を以下の式（II）：
【００７５】
【化１６】
0004885393.tif 000008
【００７６】
｛式中、Ａｒ2 及びＲ1 は先に定義のとおり。｝
のアミンと（III ）：
【００７７】
【化１７】
0004885393.tif 000009
【００７８】
｛式中、Ａｒ1 及びＸ1 は先に定義のとおり。｝
のアシルクロライドとの第１のカップリングして、式（IV）：
【００７９】
【化１８】
0004885393.tif 000010
【００８０】
のアミドを提供することにより調製する。
【００８１】
式（II）のアミンは、既知化合物又は慣例の手順により既知化合物から調製できる化合物のいずれかである。開始物質として好ましいアミンは、チエン−２−イルメチルアミン、フラン−２−イルメチルアミン、ピリジル−２−イルメチルアミン等を含む。式（III ）のアシル・クロライドも市販又は前記化合物である。好ましいアシル・クロライドは、４−クロロベンゾイル・クロライド、４−フルオロベンゾイル・クロライド、４−トリフルオロメチルベンゾイル・クロライド等を含む。未知の場合、慣例条件下で対応のカルボン酸と無機酸ハロゲン化物、例えばチオニル・クロライド、ホスホラス・トリクロライド又はオキザリル・クロライドを反応させることにより調製されうる。
【００８２】
一般的に、先に説明した反応は、約１〜５モル当量の無機酸ハロゲン化物又はオキザリル・クロライドを用いて、純粋な又は不活性溶媒、例えば四塩化炭素中のいずれかで、約０℃〜約８０℃の範囲をとる温度で、約１〜約４８時間実施される。触媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをこの反応に使用することもできる。
【００８３】
アシル・ハロゲン化物がカップリング反応に利用される場合、それは、反応中に産生された酸を捕捉する好適な塩基の存在下、アミンIIと典型的に反応する。好適な塩基は例としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン等を含む。
【００８４】
あるいは過剰のアミンIIが反応中に産生された酸を捕捉するために使用されうる。あるいは、式（III ）のカルボン酸がカップリング反応に利用されうる。式（III ）のカルボン酸は、一般に市販品であるか又は慣例の手順により調製されうる。
【００８５】
式（III ）のカルボン酸のカップリング反応は、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド、及び他の促進剤、例えばＮ，Ｎ−カルボニル−ジイミダゾール又はＰｙＢＯＰを含む好適なカップリング剤のいずれかを用いて実施される。この反応は、カルボン酸とアミンのカップリングを促進することが知られているところの周知の添加剤、例えばＮ−ヒドロキシサクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の使用をともない又はそれなしに実施されうる。
【００８６】
酸ハロゲン化物III 又はそのカルボン酸のいずれかを用いたカップリング反応は、好ましくは約−７０℃〜約６０℃の範囲をとる温度で約１〜約２４時間実施される。典型的には、前記反応は、前記カルボン酸又はその酸ハロゲン化物に基づくアミンの約１〜約５モル当量を用いる、不活性な非プロトン性極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の中で実施される。前記反応が完了すると、前記カルボキサミドIVが、沈殿反応、クロマトグラフィー、ろ過、蒸留等を含む慣例の方法により回収される。式（Ｉ）のヒドラジドの調製に必須の式（Ｖ）：
【００８７】
【化１９】
0004885393.tif 000011
【００８８】
のスルホニル・クロライドは、市販品か又は慣例のスルホン化方法を用いて調製されるかのいずれかである。この反応における使用に好ましいスルホン化剤はクロロスルホン酸である。典型的には、このスルホン化反応は、式（IV）のカルボキサミドを約５〜約１０モル当量のスルホン化剤により不活性溶媒、例えばジクロロメタン中にて約−７０℃〜約５０℃の温度で処理することにより実施される。好ましくは、クロロスルホン酸の添加が、−７０℃で行われ、そして中間体スルホン酸の形成をもたらす。２０℃への温度の上昇は、式（Ｖ）のスルホニル・クロライドの形成を許す。
【００８９】
他の好ましい合成方法において、そして特に式（Ｖ）のスルホニル・クロライドの前合成に先の方法が利用できない場合、本願発明のスルホニル・ヒドラジドを以下：
・式（II）の化合物のアミン官能基の保護；
・芳香族基のクロロスルホニル化；
・スルホンアミド官能基の形成；
・保護基の脱保護；
・上記で産生した遊離アミンのアシル化；
の一連の操作により調製する。
【００９０】
式（II）のアミンは、アミン基の好適な保護基により保護されて式（VI）：
【００９１】
【化２０】
0004885393.tif 000012
【００９２】
の中間体を提供し、ここでＰは保護基を意味する。アミン官能基の多数の保護基Ｐ、同様にそれらの導入及び除去は、T.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting group in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1998、及びそこに引用された文献に詳細に記載されている。好ましくは、酸及び塩基に安定であり、そして遷移金属複合体、例えばパラジウム複合体、例えばアリルカルバメート基（Ａｌｌｏｃ）又はＮ，Ｎ′−ビスアリル基の使用によりさらに除去されうるところの保護基である。
【００９３】
他の好ましい保護基は、実験条件の全ての範囲で安定なマレイミド基である。前述の基の導入は、対応の無水ビスアリルカルボネート又はアリル臭素又は無水マレイン酸を、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン等の存在下、非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の中において約０℃〜約８０℃の温度で反応させることにより実施されうる。
【００９４】
式（VI）の化合物は、次に式（VII ）：
【００９５】
【化２１】
0004885393.tif 000013
【００９６】
のスルホニル・クロライドの獲得を許す慣例のとても緩やかなスルホン化手順を用いてスルホン化される。典型的には、保護アミンVIは、塩基、例えばｎ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムにより不活性雰囲気下、極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンのいずれかにおいて１５分間〜４時間の時間の間、−７０℃〜０℃の温度で処理される。そうして形成されたアニオンは次にＳＯ2 Ｃｌ2 又は最も好ましくは前記反応混合物中にその気体をバブリングすることによりＳＯ2 によって５分間〜１時間の間、−７０℃〜２０℃の温度で処理される。得られたスルホネートは、次に０℃〜７０℃の温度でＮ−クロロサクシンイミドと接触することにより式（VII ）のスルホニル・クロライドに「原位置（ｉｎ ｓｉｔｕ）」で変換される。
【００９７】
式（Ｉ）のスルホニル・ヒドラジド誘導体は、以下の一般式（VIII）：
【００９８】
【化２２】
0004885393.tif 000014
【００９９】
｛式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ2 、及びＧは先に定義のとおり。｝
のアシル・ヒドラジドとの反応により対応のスルホニル・クロライドＶ又はVII から容易に調製される。
【０１００】
式−（ＣＨ2 ）n −ＮＲ4 −アリール又は−（ＣＨ2 ）n −Ｏ−アリール、−（ＣＨ2 ）n −Ｓ−アリールのアルキリデン基から成る群から選ばれるＧについて、ここでｎは１〜５の整数であり、そしてＲ4 は水素及び下級アルキルであって、それらが市販品でないとき、式（VIII）の誘導体の好ましい合成方法は、以下の式（IX）：
【０１０１】
【化２３】
0004885393.tif 000015
【０１０２】
の化合物調製の第１ステップを併う、ここでｎ′、Ｘは前記のとおりである。
【０１０３】
好ましい手段の１つは、ＲＯ2 Ｃ−（ＣＨ2 ）n −ＮＨＲ5 −、ＲＯ2 Ｃ−（ＣＨ2 ）n −ＯＨ、ＲＯ2 Ｃ−（ＣＨ2 ）n −ＳＨ−、（Ｒ＝Ｈ、Ｍｅ）型化合物の、活性クロロ置換型芳香族基、例えば２−クロロ−ピリジン、２−クロロ−ピリミジン等への付加反応である。使用される化合物は、市販品又はそれらの調製が当業者により周知である化合物のいずれかである。この反応は、極性プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、等の中、約２０℃〜約１８０℃の範囲をとる温度で塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の存在下、実施される。
【０１０４】
芳香族求核性置換基の反応が実行できない場合、より好ましい手段は、好適な置換型フェノール又は好適な置換型チオフェノールのＲＯ2 Ｃ−（ＣＨ2 ）n −Ｘへの付加反応を併う、ここでＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ（メシル）、及びＲ＝Ｍｅである。
【０１０５】
他の好ましい手段は、好適な置換基アニリンのＲＯ2 Ｃ−（ＣＨ2 ）n −Ｘ型化合物への付加反応である、ここでＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、及びＲ＝Ｍｅである。
【０１０６】
後者の場合、アニリンは、窒素の求核性を高めるために又は少しでも二重のアルキル化を回避するために保護されるべきである。付加反応条件に耐える、そして例えばＣＦ3 ＣＯ、ＢＯＣ等のように容易に回復、及び除去されることができる保護基の使用が好ましい。多数のアミン保護基、アニリンの作用、並びにそれらの導入及び除去は、T.W. Greene and G.M. Wuts,“Protecting groups in Organic Synthesis”, Third Edition, Wiley, New York, 1998（本明細書に援用）中に詳しく記載される。
【０１０７】
IX型化合物は、その付加反応が約０℃〜約１００℃の温度で溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジン、エタノール、アセトニトリル中で塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等の存在下、行われるとき、一般的に高い収率で得られる。先に触れた反応の１つがIX（Ｒ＝Ｈ）の酸誘導体を引き起こしている場合、当業者により周知の条件のエステル化ステップは式（VII ）の化合物を得るために必要なエステルを与えるために必要とされる。
【０１０８】
式（VIII）の誘導体の好ましい合成方法は、Ｒ2 ＮＨ−ＮＨＲ3 型の低分子ヒドラジン例えばヒドラジン、メチル・ヒドラジン、１，２−ジメチルヒドラジン等のIX型化合物（Ｒ＝Ｍｅ）への付加反応である第２ステップを含んでいる。この反応は、極性プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール等の中で２０℃〜１５０℃の範囲をとる温度で塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルホルフォリン、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の存在下、実施される。
【０１０９】
反応完了時、アシル・ヒドラジンVIIIは、沈殿反応、クロマトグラフィー、ろ過、蒸留等を含む慣例の方法により回収される。
【０１１０】
以下の式：
【０１１１】
【化２４】
0004885393.tif 000016
【０１１２】
｛式中、Ｘ3 、Ｘ3′、及びＬは、先に定義のとおり。｝
の基により表されるＧについて、式（VII ）による誘導体の好ましい入手方法は、−もし、それらが市販品でないならば−以下の式（Ｘ）：
【０１１３】
【化２５】
0004885393.tif 000017
【０１１４】
の化合物の調製である第１ステップを含む。
【０１１５】
多数の方法が、Ｌの性質に依存する式（X）の誘導体の調製についての、広範に記載された文献により知られる（「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II 」、1996, Eds : A.R. Katrisky ; CW Ress ; E.F.V. Scrivenを参照のこと）。化合物Ｘの酸性又はエステル官能基は、次にIX型の中間体向けに記載された方法を用いてアシルヒドラジド基に転換される。
【０１１６】
式（Ｉ）のスルホニル・ヒドラジドは、その反応の間に産生される酸を捕捉する好適な塩基の存在下、スルホニルクロライドＶを式（VIII）のアミンと接触することにより容易に調製される。好適な塩基は、例としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジン等を含む。その反応は、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、アセトニトリル又はクロロホルム中、約０〜約１００℃の温度で好ましくは実施される。
【０１１７】
VII 型のスルホニル・クロライドの使用は、周知の方法を用いて脱保護されるべきところのアミンを導き一般式（XI）：
【０１１８】
【化２６】
0004885393.tif 000018
【０１１９】
のアミンを与える。
【０１２０】
XI型の中間体は、次に一般式（Ｉ）の化合物を導く前記の好ましい条件において、アミンと酸性クロライド又はカルボン酸の縮合によるアミド調製に関して記載された方法によりアシル化される。
【０１２１】
選択しうる調製方法は本願発明の一部であると考えられるべきでもあり、上記調製方法は、当業者により知られる条件を考慮して選ばれる求電子のＧによる式（XII） ：
【０１２２】
【化２７】
0004885393.tif 000019
【０１２３】
のスルホニル・ヒドラジド誘導体の縮合を含む。これらのタイプの縮合を実施する手順及び方法は、周知であり、そしてスルホニル・ヒドラジド誘導体のさまざまな合成について詳細に記載されている。
【０１２４】
先の一般的な合成方法が式（Ｉ）の化合物の獲得のために適当でない場合、当業者により知られる調製方法が使用されるものとする。例えば、Ａｒ2 がフェニルの場合、市販の４−シアノフェニル・スルホニル・クロライドから開始し、そして当業者により知られる変換法を利用して式（Ｉ）のスルホニル・ヒドラジド誘導体を獲得すべきである。
【０１２５】
本発明の最終的な側面は、ＪＮＫ機能又はシグナル伝達経路の調節のための式（Ｉ）による化合物の使用、ＪＮＫ経路の調節向け医薬組成物の調製のための上述の化合物の使用、同様に式（Ｉ）による活性な化合物を含む製剤に関する。前述のＪＮＫ経路の調節は、さまざまな障害の好適な治療方法であると思われる。医薬品として利用される場合、本発明のスルホニル・ヒドラジド誘導体は、医薬組成物の形で典型的には投与される。したがって式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容しうる担体、希釈剤又はそれらのための賦形剤を含む医薬組成物も本発明の範囲の中にある。当業者は、医薬組成物の調製に好適なさまざまな担体、希釈剤又は賦形剤化合物全般に通じている。また、本発明は、医薬品として使用するための化合物を提供する。特に、本発明は、哺乳類、特にヒトの免疫系、同様に神経系の障害の治療用のＪＮＫ阻害剤、特にＪＮＫ２及びＪＮＫ３阻害剤として使用するための式（Ｉ）の化合物を単独又は他の医薬品との取り合わせ物で提供する。
【０１２６】
慣例的に利用されるアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤とともに本発明の化合物は、医薬組成物、及びその投与単位の形態をとり、そして上述の形態として固体、例えば錠剤又は充填カプセルで又は液体、例えば溶液、懸濁液、乳液、エリキシル剤若しくはそれによって満たされたカプセルで全て経口使用に、あるいは（皮下使用を含む）無菌の注射可能な溶液の形で非経口使用に利用されうる。前述の医薬組成物及びそれらの投与単位形態は、さらなる活性成分若しくは活性素をともない又はそれなしに慣例の割合で成分を含み、そして上述の投与単位形態は意図される日用量の範囲と同等のいずれかの好適な有効量の活性成分を含む。
【０１２７】
医薬品として利用される場合、本願発明のスルホニル・ヒドラジド誘導体は、医薬組成物の形態で典型的には投与される。前述の組成物は、医薬技術で周知の手段により調製されることができ、そして少なくとも１の活性化合物を含む。
【０１２８】
一般的に本願発明の化合物は医薬としての有効量を投与される。実際に投与される化合物の量は、治療される症状、選ばれた投与経路、投与される実際の化合物、患者それぞれの年齢、体重、及び感応、患者の症状の重さ等を含む関連状況を考慮に入れて、医師により典型的に決定されるであろう。
【０１２９】
式（Ｉ）によるスルホニル・ヒドラジドを含む本願発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈中、筋中、鼻腔内を含むさまざまな経路により投与されうる。意図した送達経路により、前記化合物は、注射可能な組成物か又は経口的な組成物のいずれかとして好ましくは処方される。
【０１３０】
経口投与用の式（Ｉ）によるスルホニル・ヒドラジドを含む組成物は、溶液又は懸濁液原体あるいは粉末の原末の形態をとりうる。しかしながら、より一般的には、前記組成物は、正確な投与を容易にする投与単位形態で提供される。用語「投与単位形態」は、治療を受けるヒト及び他の動物のための単位投与に好適な物理的に分かれている単位であり、かつ、好適な医薬賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算され前もって定められた活性物質の量を含むそれぞれの単位に関する。典型的な投与単位形態は、液体組成物の前もって計量され、充填されたアンプル又はシリンジあるいは固体組成物の場合、ピル、錠剤、カプセル等を含む。前述の組成物において、式（Ｉ）のスルホニル・ヒドラジド誘導体は、好ましくはさまざまな媒質又は担体であって、そして所望の投与形態の形成のために有用な援助をする残部をともなう微量成分（好ましくは約０．１〜約５０重量％又はより好ましくは約１〜約４０重量％）である。
【０１３１】
経口投与に適した液体形態は、緩衝剤、懸濁剤（suspending and dispensing agents）、及び予製剤、着色剤、香料等をともなう好適な水性又は非水性媒質を含みうる。固体形態は、例えば以下成分のいずれか又は類似の性質の化合物：結合剤、例えば微細結晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチン；賦形剤、例えばでんぷん又はラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）又はコーン・スターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、例えばコロイド性二酸化ケイ素；甘味料、例えばショ糖又はサッカライド；あるいは香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香料を含みうる。
【０１３２】
注射可能な組成物は、典型的には注射可能な無菌の生理的食塩水若しくはリン酸緩衝塩類溶液又は本技術分野で知られる他の注射可能な担体に典型的には基づく。先に触れたとおり、前述の組成物中の式（Ｉ）のスルホニル・ヒドラジド誘導体は、典型的には、注射可能な担体等である残部をともなう、しばしば０．０５〜１０重量％の範囲をとる微量成分である。
【０１３３】
前記経口投与向け成分又は注射可能な組成物は、単なる典型である。さらなる物質、同様に加工技術等が、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania の第８巻（本明細書中に援用）の中に説明されている。本願発明の化合物は、徐放性形態で又は徐放性薬物送達システムから投与されることもできる。典型的な徐放性物質についての記載は、Remington's Pharmaceutical Sciences 中に含まれている物質の中に見ることもできる。
【０１３４】
下記において、本発明は、いくつかの実施例により例示されるが、この実施例は、本発明の範囲を制限しない。
実施例
実施例１：４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イル）フェニル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド１
４−クロロ−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド１ａ
５０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 中、４−クロロベンゾイル・クロライド（０．１１４mol ）の溶液を３０分間撹拌したＣＨ2 Ｃｌ2 （２００ml）中、２−アミノメチルチオフェン（０．１３７mol ）、及び iＰｒ2 ＮＥｔ（０．２５mol ）の溶液に０℃で加える。白色の固体を形成させ、そしてその反応物を１時間室温まで暖める。その混合物を２００mlのＣＨ2 Ｃｌ2 により希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ）により２度洗浄し、そしてＭｇＳＯ4 により水分除去する。溶媒の蒸発が、白色の固体として２８ｇ（９８％）の表題のベンズアミドをもたらした：融点１５３−５４℃， 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．７７，１．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．３９，５．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）。
５−（｛〔１−（４−クロロ−フェニル）−メタノイル〕−アミノ｝−メチル）−チオフェン−２−スルホニル・クロライド１ｂ
ＣＨ2 Ｃｌ2 （５００ml）中、チオフェン１ａ（１０ｇ，４０mmol）の溶液をＣＨ2 Ｃｌ（８０ml）中、クロロスルホン酸（２０．１ml，１９８mmol）の溶液により−８０℃で処理する。その反応混合物を５時間室温にする。その混合物を氷中に注ぎ、そして手早くＣＨ2 Ｃｌ2 により抽出する。有機層をＭｇＳＯ4 により水分除去し、そして溶媒を蒸発させて乾燥して白色の粉末として８．８ｇ（６３％）の表題のスルホニル・クロライドをもたらし、これらをさらなる精製なしに使用する：融点１３３−３５℃， 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝３．７７Ｈｚ，２Ｈ）。
４−クロロ−Ｎ−〔（５−｛〔２−（｛２−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イル）フェニル〕−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕ベンズアミド１
ＣＨＣｌ3 中、スルホニル・クロライド１ｂ（１．０当量）、２−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イル）フェニル〕−１，３−チアゾール−４−カルボヒドラジド（１．１当量）、及びピリジン（１．２−２当量）の溶液を加熱し２時間還流させる。ＳｉＯ2 （ＣＨ3 ＣＮ）によりろ過し、そして蒸発させることが８０％の所望のスルホニル・ヒドラジド１をもたらした。
【０１３５】
前述の実施例１に記載の手順、並びに対応の開始物質、及び試薬の使用により、以下のさらなる、式（Ｉ）のスルホニル・ヒドラジド誘導体を得ることができた。（その反応中に産物が結晶化した場合、ろ過によりそれを回収する）。
【０１３６】
以下の表は、言及された実施例のＨＰＬＣのデータ、及びマススペクトルのデータを提供する1,2 。
【０１３７】
1 ＨＰＬＣ条件：Ｃ８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ａ−ＭｅＣＮ、０．０９％ＴＦＡ、０→１００％（１０分）、ＨＰＬＣ条件：ｃ１８  ｂ−ＭｅＣＮ、０．０９％ＴＦＡ、０→１００％（２０分）、ｃ−ＭｅＣＮ、０．０９％ＴＦＡ、０→１００％（３０分）。
【０１３８】
2 マススペクトルＡＰＣＩ。
【０１３９】
【表１】
0004885393.tif 000020
【０１４０】
実施例１８：Ｎ′−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）−５−〔（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル〕チオフェン−２−スルホノヒドラジド１８
Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン１８ａ
ＣＨＣｌ3 （２５ml）中、２−アミノメチル−チオフェン（２．１ml，２０．５mmol）の溶液を無水フタル酸（３．０ｇ，２０．５mmol）により室温で５分間処理し、次に２０分間還流させ、その結果白色の粉末が析出した。この粉末をろ過により集め、そして真空内で乾かすことで白色の結晶としてＮ−チオフェン−２−イルメチル−フタルアミド酸（４．４２ｇ，８３％）をもたらす。このフタルアミド酸のアリコート（２．１３ｇ，８．１２mmol）をＭｅＯＨ（１２ml）中に溶解し、Ｈ2 ＳＯ4 （４０μｌ，８．２５mmol）により処理し、そして加熱し１．５時間還流させて、その結果白色の粉末が析出した。この粉末をろ過により集め、そして真空内で乾かすことで白色の結晶として１．３８ｇ（７０％）の表題のフタルイミドをもたらす： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７．９２−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ）。
５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−チオフェン−２−スルホニル・クロライド１８ｂ
１，４−ジオキサン（８．０ml）中、チオフェン１８ａ（８２１mg，３．３７mmol）の溶液をＣｌＳＯ3 Ｈ（１．０ml，１５．０mmol）により室温で４時間処理し、その混合物を水（２０ml）中に注ぎ、そしてＣＨ2 Ｃｌ2 （２×５０ml）により洗浄する。有機層を除去する。水層をＮａＨＣＯ3 飽和水溶液（１００ml）により希釈し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ，４．０ml，４．０mmol）により処理し、そしてＣＨ2 Ｃｌ2 （３×３５ml）により抽出する。有機層を水分除去（ＭｇＳＯ4 ）し、そして蒸発させることで無色の油として対応のテトラブチルアンモニウム・スルホネート中間体（８５７mg，４５％）をもたらす。ＣＨ2 Ｃｌ2 （３．４ml）中、このテトラブチルアンモニウム・スルホネート（１７４mg，０．３０８mmol）の溶液をトリホスゲン（４６mg，０．１５４mmol）、及びＤＭＦ（２０μｌ，０．２５９mmol）により１．５時間処理する。この反応混合物をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：２により溶出するシリカ・ゲルによりろ過し、そして蒸発させることにより白色の結晶として８１mg（７７％）の表題のスルホニル・クロライドをもたらし、これをさらなる精製なしに使用した。
４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−酪酸ヒドラジド１８ｃ
γ−アミノ酪酸（８．１８ｇ，７９．３mmol）、２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（１１．０ml，７９．３mmol）、トリエチルアミン（２７．６ml，１９８．３mmol）、及びメタノール（２７０ml）の混合物をパール社製オートクレーブ（４５０ml容器）中、機械的に撹拌しながら３時間１０４℃で加熱する。蒸発させＣＨ2 Ｃｌ2 （２００ml）を加え、そしてろ過して反応しなかった溶解しないγ−アミノ酪酸（２．５ｇ）を除去する。蒸発させ、ｔ−ＢｕＯＭｅ（２００ml）を加え、そしてろ過してＥｔ3 Ｎ・ＨＣｌ塩（４．４ｇ）の大部分を除去する。そのエーテル溶液をシリカ・ゲル充填物を通してろ過し、そして濃縮することで未精製のＮ−置換型γ−アミノ酪酸をそのトリエチルアンモニウム塩としてもたらす。この未精製物を、メタノールＨ2 ＳＯ4 （ＭｅＯＨ中に１．９Ｍ  Ｈ2 ＳＯ4 ，５０ml）中で１．５時間加熱し還流することにより対応のγ−アミノ酪酸メタノールにエステル化する。約３０mlに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ml）、及びシクロヘキサン（１００ml）を加え、洗浄し（ＮａＨＣＯ3 飽和；Ｈ2 Ｏ；食塩水）、水分除去し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして蒸発させることで無色の油として１３．８ｇ（５９％）の４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−酪酸のメチル・エステルをもたらす： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．４２（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４１】
８０％水性のヒドラジン（７ml）、及びＭｅＯＨ（１４ml）中、先に調製したメチル・エステル（５．６１ｇ，１９．０mmol）の溶液を加熱して２時間還流させる。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ml）により希釈する。反応しかなったヒドラジドを最小限の水（３×２５ml）により抽出し、そして漂白剤により酸化する。有機層を水分除去し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、５０mlまで濃縮し、そして１５０mlのシクロヘキサンを含む結晶化剤の中に注ぐ。所望のヒドラジドは急速に結晶化されるので、２時間後ろ過することで淡黄色の針状として４．２４ｇ（７６％）の表題のアシル・ヒドラジドをもたらす： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ′−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）−５−〔（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル〕チオフェン−２−スルホノヒドラジド１８
ＣＨＣｌ3 （１．０ml）中、スルホニル・クロライド１８ｂ（７１mg，０．２０８mmol）、アシル・ヒドラジド１８ｃ（６４mg，０．２１６mmol）、及びピリジン（３０μｌ，０．３７３mmol）の溶液を室温で一晩撹拌する。ＳｉＯ2 （ＣＨ3 ＣＮ）によりろ過し、そして蒸発させることで無色の粉末として１１０mg（８８％）の表題の化合物をもたらす： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．０３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），９．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９５−７．７９（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９：Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−ニトロベンズアミド１９
ジアリル−チオフェン−２−イルメチルアミン１９ａ
ＣＨ2 Ｃｌ2 （１ｌ）中、２−アミノメチル−チオフェン（５１．４ｇ，９５６mmol）、及びｉ−Ｐｒ2 ＮＥｔ（１４０ｇ，１０８１mmol）の溶液をコンデンサー、及び効率的な磁気を用いた撹拌の仕組みを備える３ｌ容フラスコに移す。アリル臭素（１１５．７ｇ，４５４mmol）を加え、その結果この適度な放熱反応は、２時間後に自然に還流温度に達した。その混合物を一晩（１６時間）撹拌し、洗浄し（ＮａＨＣＯ3 飽和；食塩水）、水分除去し（ＭｇＳＯ4 ）、そして濃縮した。得られた油をシリカ・ゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：４）でろ過した。そのろ液を濃縮し、そしてろ過をくり返して褐色−黄色の油として７０．３ｇ（８０％）の表題のジアリルアミンを与え、ＮＭＲにより浄化した： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．２５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９９−５．８６（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．１８（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，０．９Ｈｚ，４Ｈ）。
５−ジアリルアミノメチル−チオフェン−２−スルホニル・クロライド１９ｂ
Ｅｔ2 Ｏ中、アリル保護チオフェン１９ａ（６．２ｇ，３２．１mmol）溶液をアセトン／ドライアイス浴の手法により−７０℃まで冷やした。ペンタン中、ｔ−ＢｕＬｉ溶液（２１．３８mL，１．５Ｍ，３２．１mmol）を２分間で加えることで内部温度はすぐに−５０℃で上昇し、そして前記混合物はオレンジ色に変化した。１０分後、ＳＯ2 を２分間バブリングし、それが厚い沈殿の即座の形成を導いた。前記反応物を０℃にして、そしてＴＨＦ（２０mL）中、ＮＣＳ（４．６３ｇ，３２．１mmol）の懸濁液を加え、その結果そのスラリーは紫色に変化した。室温で４５分後、その混合物をＥｔＯＡｃにより溶出するＳｉＯ2 でのろ過を行った蒸発、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：５による希釈、及びＳｉＯ2 でのろ過が、淡褐色の油として５．０ｇ（５３％）の表題のスルホニル・クロライド１９ｂをもたらし、それをさらなる精製なしに使用した。
５−ジアリルアミノメチル−チオフェン−２−スルホン酸、Ｎ′−〔４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ブタノイル〕−ヒドラジド１９ｃ
クロロホルム（３０ml）中、スルホニル・クロライド１９ｂ（１．２ｇ，４．１１mmol）、アシル・ヒドラジド１８ｃ（１．００ｇ，３．３８mmol）、及びピリジン（３００μｌ，３．７１mmol）を加熱して２時間還流させる。ＥｔＯＡｃ（１００ml）により希釈し、洗浄し（半飽和食塩水；食塩水）、水分除去し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ；シクロヘキサン１：２→１：１）が、無色の油として１．６９ｇ（８９％）の表題のスルホニル・ヒドラジドをもたらす： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−５．５７（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−４．９５（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５２（Ｍ＋Ｈ）。
５−（アミノメチル）−Ｎ′−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−〕アミノ｝ブタノイル）チオフェン−２−スルホノヒドラジド１９ｄ
手順Ａ  ＣＨ2 Ｃｌ2 中、ビスアリルアミン１９ｃ（４．０ｇ，７．２５mmol）、Ｎ，Ｎ′−ジメチルバルビツール酸（ＮＤＭＢＡ  ２．８ｇ，１８．１mmol）、及びＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 （１４８．８mg，０．１３mmol）を１０分間アルゴンをバブリングすることにより脱気した。その反応物を３時間室温で撹拌し、その結果所望のアミン１９ｄがそのＮＤＭＢＡ塩として析出した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２００ml）及びヘキサン（２００ml）により希釈し、そして水（３×５０ml）により洗浄した。それを合わせた水相を凍結乾燥し、最小限のＭｅＯＨ中に溶解し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ，ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＥｔＯＡｃ：ＮＨ4 ＯＨ水溶液８０：２０：５）にかけた。前記クロマトグラフィーを２度くり返し、それにより２．３ｇ（６７％）の遊離アミン１９ｄをもたらした、これを還流しているＥｔＯＡｃ（８０ml）中に溶解し、そして−１８℃まで冷やして、白色の粉末として１．７ｇ（５０％）の１９ｄをもたらした： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０２−９．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２４−８．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３−４．３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
手順Ｂ  あるいは、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１９５ml）中、ビスアリルアミン１９ｃ（９．５５ｇ，１７．３mmol）及びＮＤＭＢＡ（５．５５ｇ，３５．５mmol）の溶液を１０分間のアルゴンのバブリングにより脱気した。次にＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 （９８０mg，０．８５mmol）を加え、そしてその混合物を２３℃で１６時間撹拌した。前記混合物を粘性物質になるまで濃縮し、熱（６０℃）水中に溶解し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（２００ml）及びｔＢｕＯＭｅ（２００ml）の混合物により洗浄した。有機層をさらに水（２×１００ml）により抽出した。水相をロータリー・エバポレーターでそれぞれ濃縮し、その結果粘性物質が前記混合物から急速に分離した。その粘性物質を除去し、水相を合わせ、そして蒸発を続けて乾かして白色のもろい粉末として８．８ｇ（７９％）の表題のアミンのＮＤＭＢＡ塩をもたらし、これをさらなる精製なしに使用することができた。
Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジノ−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−４−ニトロベンズアミド１９
ピリジン：ＣＨ2 Ｃｌ2 １：４中、２−アミノメチル−チオフェン１９ｄの２０mg／ml溶液を−４０℃まで冷やし、そして０．８当量の４−ニトロフェニル・スルホニル・クロライドにより１時間処理した。その反応混合物を３０分で室温にした。蒸発させ、ＣＨ3 ＣＮ中に希釈し、ＳｉＯ2 パッドによりろ過し、そして蒸発させることで所望のアミドを典型的には５０％の収率でもたらした。 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），９．９０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），９．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３２−８．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２０：Ｎ−〔（５−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝チエン−２−イル）メチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド２０
手順Ａ  ３−アセトキシ安息香酸（８．１mg，０．０４５０mmol）、５−アミノメチルチオフェン１８ｄ（２２．３mg，０．０４７３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ  ４．７mg，０．０３４８mmol）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ，８．５mg，０．０４４３mmol）の混合物をＤＭＦ（０．６ml）中に溶解し、そして室温で一晩撹拌した。一連の操作をし（ＡｃＯＥｔ／水；食塩水；Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濃縮し、シリカ・ゲル充填物によりろ過し、そして蒸発させることで中間体３−アセトキシベンズアミドをもたらし、これをＭｅＯＨ（２ml）及びＥｔ3 Ｎ（０．４ml）中、５５℃で１時間撹拌することにより脱アセチルした。蒸発させることにより無色の油として２８．５mg（１０３％）の表題の３−ヒドロキシ−ベンズアミドをもたらした。
【０１４３】
手順Ｂ  ＤＭＦ（６９ml）中、１８ｄの未精製ＮＭＤＢＡ塩（３．２ｇ，「５．１mmol」）、サリチル酸（９８７mg，７．１４mmol）、ＨＯＢｔ（９６６mg，７．１４mmol）、及びＥＤＣ（１．３７ｇ，７．１４mmol）の溶液を２３℃で１時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（７００ml）により希釈し、そして洗浄（３×水；食塩水）した。水層をＥｔＯＡｃ（２５０ml）により逆抽出した。それを合わせた有機層を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン１：１→２：１）にかけることにより２．１８ｇ（７３％）の表題の３−ヒドロキシベンズアミドをもたらし、それを調製用逆相ＨＰＬＣ（Ｈ2 Ｏ：ＣＨ3 ＣＮ  ７０：４０→２５：７５  ３５分間、保持時間＝３１分）にかけることで、１．５０ｇ（５０％）の白色の粉末をもたらした：融点１７４．５−１７５．５℃． 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．７５−９．６５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），９．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−２１（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６９．６５，１６７．５７，１５８．４９，１５４．７９，１４９．０６，１４２．５４（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｃ−Ｃ−ＣＦ3 ），１３６．３９，１３２．８０，１３１．６１，１２６．９１，１２４．８２，１２２．９３（ｑ，Ｊ＝２７１Ｈｚ，ＣＦ3 ），１１７．６６，１１６．２２，１１４．０１，１１２．９１，１１２．０１（ｑ，Ｊ＝３３Ｈｚ，Ｃ−ＣＦ3 ），３９．１９，３６．６２，２９．４２，２３．３５．19Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−５９．５２（ｓ）．Ｍ／Ｚ  ＡＰＣＩ：５９２（Ｍ＋１），５９０（Ｍ−１）。分析用ＨＰＬＣ：保持時間＝６．２２分（方法ａ）．Ｃ24Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ7Ｓ3  Ｃａｌｃ．：Ｃ：４４．６３％．Ｈ：３．８％．Ｎ：１１．８３％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ：４４．６８％，Ｈ：３．５９％，Ｎ：１１．９０％。
【０１４４】
先の実施例１８〜２０に記載の手順、並びに対応の開始物質及び試薬の使用により、以下のさらなる、式（Ｉ）のスルホニル・ヒドラジド誘導体を得ることができた。
【０１４５】
【表２】
0004885393.tif 000021
【０１４６】
【表３】
0004885393.tif 000022
【０１４７】
【表４】
0004885393.tif 000023
【０１４８】
【表５】
0004885393.tif 000024
【０１４９】
【表６】
0004885393.tif 000025
【０１５０】
実施例８０：４−クロロ−Ｎ−（４−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝ベンジル）ベンズアミド８０の調製
４−（アミノメチル）−Ｎ′−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ベンゼンスルホノヒドラジド８０ａ
ＣＨＣｌ3 （２０ml）中、４−シアノベンゼンスルホニル・クロライド（３１５．５mg，１．５６mmol）、アシル・ヒドラジド１８ｃ（５０９．２mg，１．７２mmol）、及びピリジン（２４２ml，３．１２mmol）を加熱して４０分間還流させ、氷浴の手法により冷やし、そして沈殿をろ過により集め、そして真空中で乾燥することで白色の粉末として３０２．７mg（５３％）の中間体ニトリルをもたらす。ＴＨＦ（１０ml）中、このニトリル（２７５．７mg，０．５９６mmol）の溶液をＴＨＦ（１．０Ｍ，１．１９ml，１．１９mmol）中、ＬｉＡｌＨ4 の溶液により室温で１０分間処理し、その結果濃い物質が沈殿する。その反応混合物を０℃まで冷やし、ＭｅＯＨ（２．０ml）によりクエンチし、そして濃ＨＣｌ水溶液（１．０ml）により２時間処理した結果、沈殿物が溶解される。濃縮し、そしてＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、グラジエントＨ2 Ｏ：ＣＨ3 ＣＮ：ＴＦＡ  １００：０：０．１→０：１００：０．１）にかけ、そして凍結乾燥することで白色の粉末として９４．６mg（２７％）の表題の化合物のＴＦＡ塩をもたらす： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）８．２１−８．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．１３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
４−クロロ−Ｎ−（４−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝ベンジル）ベンズアミド８０
アミノメチルベンゼン８０ａ（３７．８mg，０．０６５２mmol）のトリフルオロ酢酸塩をピリジン（０．８ml）中に溶解し、そして４−クロロベンゾイル・クロライド（６．７０μｌ，０．０５４２mmol）により２時間処理する。分析用ＨＰＬＣは、所望の表題のベンズアミドの存在と同様に望まれないトリフルオロアセトアミド（おそらく混合したトリフルオロ酢酸４−クロロ安息香酸無水和物のその場での形成（ｉｎ ｓｉｔｕ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）からの副産物であろう）の１：２の比での存在を示す。ＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、グラジエントＨ2 Ｏ：ＣＨ3 ＣＮ：ＴＦＡ  １００：０：０．１→０：１００：０．１）分離し、そして凍結乾燥することで灰色がかった白色の固体として９．０mg（２３％）の表題の化合物のＴＦＡ塩をもたらす： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）１０．９６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），９．７４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８１：４−クロロ−Ｎ−（２−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝フェニル）ベンズアミドジド８１の調製
２−ニトロ−ベンゼンスルホニル−Ｎ′−〔４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）ブタノイル〕ヒドラジド８１ａ
ＤＭＦ（１．５ml）中、２−ニトロベンゼンスルホニル・クロライド（５５．３mg，０．２４９mmol）、アシル・ヒドラジド１８ｃ（７０．５mg，０．２４９mmol）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ，１２２．１６mg，０．４１７mmol）の溶液を室温で２時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（２０ml）により希釈することでＤＭＡＰ・ＨＣｌが析出する。洗浄し（０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液；食塩水）、水分除去し（ＭｇＳＯ4 ）、そして蒸発させることで黄色のろう状として９６．１mg（８０％）の表題のニトロベンゼンスルホンアミドをもたらし、これをさらなる精製なしに使用する： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）１０．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
２−アミノ−ベンゼンスルホニル−Ｎ′−〔４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）ブタノイル〕ヒドラジド８１ｂ
ＤＭＦ（２．０ml）中、ニトロベンゼンスルホンアミド８１ａ（１０１．２mg，０．２１０mmol）及びＳｎＣｌ2 ・２Ｈ2 Ｏ（５８．８mg，０．２６１mmol）の溶液を室温で一晩撹拌する。反応が不完全な場合、さらなるＳｎＣｌ2 ・２Ｈ2 Ｏ（５８．０mg，０．２６１mmol）を加える。２時間後、前記混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ＳｉＯ2 充填物を通してろ過し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ，ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＥｔＯＡｃ  ３：１→１：１）にかけることで淡黄色の粉末として６２．７mg（７５％）の表題のアニリンをもたらす： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）１０．０７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），９．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４−８．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３３−７．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ≒８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ≒６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｂｕｒｉｅｄ  ｑ，２Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
４−クロロ−Ｎ−（２−｛〔２−（４−｛〔３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕アミノ｝ブタノイル）ヒドラジノ〕スルホニル｝フェニル）ベンズアミド８１
ＣＨ2 Ｃｌ2 （５．０mmol）中、アニリン８１ｂ（８８．３μｇ，０．１９５mmol）の懸濁液をＤＭＦ（０．３ml）により溶解し、そしてＥｔ3 Ｎ（５４μｌ，０．３８７mmol）及び４−クロロベンゾイル・クロライド（２５ml，０．１９１mmol）により室温で１０分間処理する。ＳｉＯ2 充填物を通してろ過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３→１：１）にかけることで淡黄色の油として３４．９mg（３０％）の表題のベンズアミドをもたらし、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから−１８℃で結晶化させることができる： 1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）１０．６５（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
先の実施例８０及び８１に記載の手順、並びに対応の開始物質及び試薬の使用により、以下のさらなる、式（Ｉ）のスルホニル・ヒドラジド誘導体を得ることができた。
【０１５２】
【表７】
0004885393.tif 000026
【０１５３】
実施例８８：医薬製剤の調製
以下の製剤の実施例は、本発明による代表的な医薬組成物を説明する。しかしながら本発明は以下の医薬組成物に制限されない。
【０１５４】
製剤１−錠剤
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤と重量比約１：２で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を錠剤圧縮機により２４０〜２７０mg錠剤（錠剤当たり８０〜９０mgの活性な式（Ｉ）のスルホニル・ヒドラジド誘導体）の形にする。
【０１５５】
製剤２−カプセル
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末としてでんぷん希釈剤と重量比約１：１で混合する。その混合物を２５０mgカプセル（カプセル当たり１２５mgの活性な式（Ｉ）のスルホニル・ヒドラジド誘導体）に充填する。
【０１５６】
製剤３−液剤
式（Ｉ）の化合物（１２５０mg）、ショ糖（１７５０mg）、及びキサンタン・ゴム（４mg）を混ぜ合わせ、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通し、そして次に水中、微細結晶セルロース、及びカルボキシメチルセルロース・ナトリウム（１１：８９，５０mg）の前もって作製された溶液と混合した。安息香酸ナトリウム（１０mg）、香料、及び着色剤を水により希釈し、そして撹拌しながら加える。次に５mLの総量を生じるように十分な水を加える。
【０１５７】
製剤４−錠剤
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤と重量比約１：２で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を錠剤圧縮機により４５０〜９００mg錠剤（錠剤当たり１５０〜３００mgの活性な式（Ｉ）のスルホニル・ヒドラジド誘導体）の形にする。
【０１５８】
製剤５−注射剤
式（Ｉ）の化合物を緩衝化された無菌性の生理的食塩水の注射可能な水性媒質中に約５mg／mLの濃度で溶解する。下記において本発明は、いくつかの実施例により説明されるが、これは本発明の範囲を制限するものではない。
【０１５９】
実施例８９：生物学的アッセイ
生物学的な結果
式（Ｉ）として請求されたスルホンアミド誘導体の活性を上記のインビトロ、及びインビボにおける生物学的アッセイを用いて評価した。
【０１６０】
ＪＮＫ２、及び３のインビトロにおけるアッセイ：ＪＮＫ３、及び／又は２のアッセイを、５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，pH８．０；１０mM  ＭｇＣｌ2 ；１mMジチオスレイトール、及び１００μＭ  ＮａＶＯ4 を含む５０μｌの反応容量中、式（Ｉ）のスルホンアミド阻害剤の存在又は不存在下、０．５μｇの組換え体、前もって活性化したＧＳＴ−ＪＮＫ３又はＧＳＴ−ＪＮＫ２をともなう１μｇの組換え体、ビオチン化ＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎ及び２μＭ  33γ−ＡＴＰ（２nCi ／μｌ）のインキュベーションにより、９６ウェルＭＴＴプレートの中で実施する。前記インキュベーションを室温で１２０分間実施し、そして生理的リン酸緩衝液中、２５０μｇのストレプトアビジン・コートＳＰＡビーズ（Amersham, Inc.)*，５mM  ＥＤＴＡ，０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、及び５０μＭ  ＡＴＰを含む溶液２００μｌの添加により停止する。室温で６０分間のインキュベーション後、ビーズを１５００×ｇ、５分間の遠心分離により沈殿させ、５mM  ＥＤＴＡ，０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、及び５０μＭ  ＡＴＰ含有ＰＢＳ  ２００μｌ中に再懸濁し、そしてその放射活性をシンチレーションβカウンターにより計測し、引き続いてそのビーズを上記のとおり沈殿させた。ＧＳＴ−ｃＪｕｎをビオチン化ＧＳＴ−１ＡＴＦ2 又はミエリン塩基性タンパク質に置き換えることにより、このアッセイはそれぞれ前もって活性化されたｐ３８、及びＥＲＫキナーゼの阻害を計測するために使用されうる。
【０１６１】
【表８】
0004885393.tif 000027
【０１６２】
表の値はＪＮＫ２、及び３、ｐ３８、並びにＥＲＫ２が表すＩＣ50（μＭ）の観点を示した、すなわち上述の標的（例えばＪＮＫ２）の５０％阻害を達成するために必要な量である。上記の表から式（Ｉ）による試験化合物がＪＮＫ２、及び３の両方に有意な効果を有するが、しかしｐ３８、及びＥＲＫ２にはほとんど効果がなく、これによりその化合物が完全に選択的な阻害効果を導くことを明らかにした。
【０１６３】
交感神経細胞培養と生存率アッセイ
新生仔ラット（ｐ４）の上頸神経節（ＳＣＧ）からの交感神経細胞をディスパーゼ中で解離し、ラット尾コラーゲンによりコートした４８ウェルＭＴＴプレート中に１０4 細胞／cm2 の密度で蒔き、そして５％ラット血清、０．７５μｇ／mL  ＮＧＦ  ７Ｓ（Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.）、及びアラビノシン（ａｒａｂｉｎｏｓｉｎ）１０-5Ｍ含有Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ培地により培養した。スルホンアミド阻害剤存在又は不存在下、培養細胞を１０μｇ／mLの抗ＮＧＦ抗体（Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.）含有、及びＮＧＦなし又はアラビノシンなし培地に哂すことにより、細胞死を播種後４日目に誘導する。細胞死誘導の２４時間後、細胞生存率の測定を、培養細胞を０．５mg／mLの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）２，５−ジフェニル・テトラゾリウム・ブロマイド（ＭＴＴ）中、３７℃で１時間インキュベートすることにより実施する。ＭＴＴ中でのインキュベーション後、細胞をＤＭＳＯ中に再懸濁し、９６ウェルＭＴＴプレートに移し、そして細胞生存率を５９０nmで吸光度を計測することにより評価する。
【０１６４】
さまざまな試験化合物を用いたこのアッセイの結果は、式（Ｉ）の化合物が細胞死から神経細胞を救い出していることを証明する（神経生存率（％）が１０〜８０）。
【０１６５】
ＩＬ−２放出アッセイ：
ヒトＴ細胞白血病細胞株であるジャーカット細胞（American Type Culture Collection # TIB 152）を１０％の熱活性化ＦＣＳ、グルタミン、及びペニシリン−ストレプトマイシン（Ｐｅｎｓｔｒｅｐ）を追加したＲＰＭＩ１６４０培地（Gibco, BRL）中で培養した。培地による細胞懸濁液を２×１０6 細胞／mLまで希釈する。その細胞を異なる濃度の試験化合物（化合物の終濃度１０，３，１，０．３，０．１μＭ）を含む９６ウェル・プレートに蒔いた（２×１０5 細胞／ウェル）。この混合物を加湿ＣＯ2 雰囲気中、３７℃で３０分間インキュベートする。次にネガティブ・コントールを除く全てのウェルにおいて細胞を１０μｌ  ＰＭＡ＋イオノマイシン（Ｉｏｎｏｍｙｃｉｎｅ）（０．１μＭ及び１μＭの終濃度）により処理した。化合物なしのウェルにおいて、１０μｌのＲＰＭＩ  ２％  ＤＭＳＯ（＝終濃度０．１％）を加える。細胞を３７℃で２４時間インキュベートし、次に上清を採取して（当日に使用しない場合は−２０℃で凍結）その後その上清でＩＬ−２  ＥＬＩＳＡ試験を実施する。
【０１６６】
ＩＬ−２  ＥＬＩＳＡアッセイ：
試験化合物の存在又は不存在におけるＰＭＡ＋イオノ（Ｉｏｎｏ）刺激したジャーカット細胞による培地中へのＩＬ−２放出をＥＬＩＳＡによりアッセイする。前記に引き続く手順を以下に記載した。
【０１６７】
溶液
洗浄緩衝液：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ  ０．０５％
希釈剤：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ  ０．０５％
基質溶液：クエン酸  ０．１Ｍ／Ｎａ2 ＨＰＯ4 ０．１Ｍ
停止溶液：Ｈ2 ＳＯ4 ２０％
対応抗体対／標準物質：
Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製
モノクローナル抗−ヒトＩＬ−２抗体（ＭＡＢ６０２）（捕獲）
ビオチン化抗−ヒトＩＬ−２抗体（ＢＡＦ２０２）（検出）
組換えヒトＩＬ−２（２０２−ＩＬ−０１０）（標準物質）
プレートの準備
５μｇ／mLでＰＢＳ中に希釈した捕獲抗体１００μｌを９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに移し、そして室温で一晩インキュベートする。
【０１６８】
各ウェルを吸引し、そして洗浄緩衝液により３度洗浄し、最後の洗浄の後プレートを湿らせておく。
【０１６９】
１．２００μｌ  ＰＢＳ−１０％ＦＣＳにより飽和し、室温で１時間インキュベートし、
２．洗浄ステップ２をくり返す。
【０１７０】
アッセイ手順
１．１００μｌのサンプル又は標準物質（２０００，１０００，５００，２５０，１２５，６２．５，３１．２５pg／mL）を加え、そして室温で２時間インキュベートし、
２．３度洗浄し、
３．１２．５ng／mLでビオチン化抗−ヒトＩＬ−２抗体１００μｌを加えて、室温で２時間インキュベートし、
４．３度洗浄し、
５．１：１０，０００でストレプトアビジン−ＨＲＰ（Ｚｙｍｅｄ  ＃  ４３−４３２  ３）１００μｌを加えて、室温で３０分間インキュベートし、
６．３度洗浄し、
７．基質溶液（クエン酸／Ｎａ2 ＨＰＯ4 （１：１）＋Ｈ2 Ｏ2 １：２０００＋ＯＰＤ）１００μｌを加えて、室温で２０〜３０分間インキュベートし、
８．各ウェルに停止溶液５０μｌを加え、
９．吸光度を５７０nmでの補正をともなう４５０nmに設定したマイクロタイタープレート・リーダーを用いて測定する。
【０１７１】
さまざまな試験化合物を用いたこのアッセイの結果を以下にかいつまんで表す：
【０１７２】
【表９】
0004885393.tif 000028
【０１７３】
ｃ−Ｊｕｎレポーター・アッセイ
細胞培養
Ｈｌｒ  ｃ−Ｊｕｎ  ＨｅＬａ細胞を１０％ＦＣＳ（Ｓｉｇｍａ）、２mMグルタミン（Ｇｉｂｃｏ）、Ｐ／Ｓ、ヒグロマイシンｂ  １００μｇ／mL、及びＧ４１８  ２５０μｇ／mLを追加したＤＭＥＭ  Ｈｉｇｈ  Ｇｌｃ中で培養する。
【０１７４】
細胞培養の準備
細胞の保存
細胞を１．８mL容量の１０％ジメチル・スルホキシド含有培地中の細胞懸濁液として液体窒素下でクライオ・チューブ中で冷凍させて保存する。細胞は２０回の継代以内の培養にとどめる。
【０１７５】
培養細胞の解凍
必要な時、細胞の冷凍チューブを水浴中、３７℃でゆるやかにゆすって半解凍まで素早く解凍する。次に細胞を懸濁し、そして１０mLの培地に加える。
【０１７６】
その細胞懸濁液を次に１２００rpm で５分間遠心分離し、上清を除き、そして細胞塊を培地中に溶き、そして２５mLの培地を含む１７５cm2 容フラスコに加える。そのフラスコを５％ＣＯ2 雰囲気中、３７℃でインキュベートする。
【０１７７】
細胞の継代
前記細胞を、８０％集密の単層が得られたとき一連の植え継ぎ（継代）する。
【０１７８】
各フラスコの培地を除き、そして単層を１０〜１５mLのリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）により洗浄する。
【０１７９】
トリプシン−ＥＤＴＡ溶液を細胞単層に加え、３７℃でインキュベートし、そして時々ゆるやかにたたいて細胞をはがす。細胞単層の完全な分離、及び分解を顕微鏡観察により確認する。次に細胞を１０mLの完全培地中に再懸濁し、そして１２００rpm で５分間遠心分離する。
【０１８０】
上清を除き、細胞を培地に再懸濁し、そして１７５cm2 容フラスコ中に１／５に希釈する。
【０１８１】
０日目の朝
形質移入用細胞の準備
集密培養間近のフラスコからの細胞を前記のトリプシンによる処理により分離、及び分解する。
【０１８２】
その細胞を培地中に再懸濁し、そして遠心分離する。
【０１８３】
その細胞懸濁液を約３．５×１０6 細胞／mLとなるまで培地により希釈し、そして１mLの細胞懸濁液を９mLの培地を含む１０cm培養ディッシュに入れる。
【０１８４】
そのプレートを加湿した、大気中５％ＣＯ2 の雰囲気中３７℃でインキュベートする。
【０１８５】
０日目の夕方
形質移入
対照：０．２μｇ  ｐＴＫ  Ｒｅｎｉｌｌａ、５．８μｇ  ｐＢｌｕｅｓｃｒ
ｉｐｔ  ＫＳ、５００μｌ  ＯＰＴＩＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ）、１８μｌ
Ｆｕｇｅｎｅ  ６．
誘導：０．１μｇ  ｐＭＥＫＫ１、０．２μｇ  ｐＴＫ  Ｒｅｎｉｌｌａ、５
．７μｇ  ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＫＳ、５００μｌ  ＯＰＴＩＭＥ
Ｍ（ＧＩＢＣＯ）、１８μｌ  Ｆｉｇｅｎｅ６、３０分間室温。
【０１８６】
前記形質移入混合物を播種した細胞に加える。そのプレートを加湿した、大気中５％ＣＯ2 雰囲気中３７℃で一晩インキュベートする。
【０１８７】
１日目
ウェル当たり１００μｌの培地を含む９６ウェル・プレートを準備する。
【０１８８】
ネガティブコントロール（媒質）：２μｌのＤＭＳＯをその１００μｌに加える（３つ１組）。
【０１８９】
化合物：２μｌの該当化合物の保存希釈液をその１００μｌに加える（３つ１組）。
【０１９０】
形質移入細胞をトリプシン処理し、そして１２mLの培地に再懸濁する。
【０１９１】
１００μｌの細胞希釈液を９６ウェル・プレートのそれぞれに加える。
【０１９２】
そのプレートを加湿した、大気中５％ＣＯ2 雰囲気中３７℃で一晩インキュベートする。
【０１９３】
該当化合物の希釈
該当化合物の保存濃度は以下の：
１００％ＤＭＳＯ中、３、１、及び０．１mMである。
【０１９４】
２日目
試験手順
Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（商標）Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）
前記プレートから培地を除き、そして細胞を１００μｌ  ＰＢＳにより２度洗浄する。ＰＬＢ試薬を加える前にすすぎ液を完全に除く。各培養ウェル中に５μｌの１×ＰＬＢを分配する。その培養プレートをゆるやかに振動するプラットホーム（ｒｏｃｋｉｎｇ  ｐｌａｔｆｏｒｍ）又はオービタル振とう器（ｏｒｂｉｔａｌ  ｓｈａｋｅｒ）に置く。
【０１９５】
振動／振とうは１×ＰＬＢによる細胞単層の完全な、そして均一な被覆を確実にする。培養プレートを室温で１５分間振動する。２０μｌのライゼートを白色不透明な９６ウェル・プレートに移す。ルミノメーターにより読み取る。
−５０μｌのＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  ＲｅａｇｅｎｔIIの注入、待機５秒、読み取り１０秒。
−５０μｌのＳｔｏｐ  ＆  Ｇｌｏ（商標）Ｒｅａｇｅｎｔの注入、待機５秒、読み取り１０秒。
ＲＬＵ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ／ＲＬＵ  Ｒｅｎｉｌｌａ* １０００を確認する。
【０１９６】
さまざまな試験化合物を用いたこのアッセイの結果を以下にかいつまんで表す：
【０１９７】
【表１０】
0004885393.tif 000029
【０１９８】
マウスにおけるＬＰＳ誘導エンドトキシン・ショック
ＬＰＳ誘発により誘導された炎症性サイトカインのレベルを有意に低下させる式（Ｉ）に記載のＪＮＫ阻害剤の能力を以下のプロトコールを用いて評価した：  ＬＰＳ（S.abortus-Galanos Lab.）を雄Ｃ５７ＢＬ／ｂに注射（２００μｇ／kg、静脈中）してエンドトキシン・ショックを誘導し、ＬＰＳ誘発１５分前に化合物（０．１，１，１０mg／kg）又はＮａＣｌ（２００uM）を静脈内に注射した（１０mL／kg）。ＬＰＳ誘発後さまざまな時点でヘパリン処理血液を眼窩洞から得て、そしてその血液を９０００rpm で１０分間４℃で遠心分離しマウスＥＬＩＳＡキット、例えばＩＦＮγ（Ｄｕｏｓｅｔ  Ｒ＆Ｄ  Ｒｅｆ．ＤＹ４８５）によりサイトカイン産生の計測のための上清を集めた。試験化合物は炎症関連サイトカインの抑制に対して著しい能力を示した。
【０１９９】
スナネズミにおける広範な虚血
脳卒中事象の間の細胞死の保護に対する式（Ｉ）に記載のＪＮＫ阻害剤の能力を以下のプロトコールを用いて評価した：
−１−方法
* 手術
−麻酔：ハロタン又はイソフルラン（０．５〜４％）。
【０２００】
−のどの毛をそり、そして皮膚を切開する。
【０２０１】
−総頸動脈（左右）を組織から外す。
【０２０２】
−ブルドッグ・マイクロクランプ（Ｂｕｌｌｄｏｇ  ｍｉｃｒｏｃｌａｍ
ｐ）を用いて５分間動脈を閉塞する。
【０２０３】
−手術面を消毒し（Ｂｅｔａｄｉｎｅ（商標））、そして皮膚を縫合する
（Ａｕｔｏｃｌｉｐ（商標）又はＭｉｃｈｅｌ’ｓ  ｈｏｏｋｓ）。
【０２０４】
−加温灯下で覚醒するまで前記動物の飼育（ｓｔａｂｕｌａｔｉｏｎ）。
【０２０５】
−個々のおりの中で動物集団での前記動物の飼育。
【０２０６】
* 動物の屠殺
−虚血の７日後（断頭又はペントバルビタールの過剰投与）。
【０２０７】
−脳をサンプリングする。
【０２０８】
* 組織学的指標
−前記脳をイソペンタン（−２０℃）により冷凍し、
−その海馬をクライオーミクロトームを用いてスライスし（２０μｍ）、
−クレシル・バイオレット、及び／又はＴＵＮＥＬ法により染色し、
−（海馬のＣＡ１／ＣＡ２サブフィールドにおける）障害を評価する。
【０２０９】
−Ｇｅｒｈａｒｄ  ＆  Ｂｏａｓｔスコア変法、又は
−ＣＡ１／ＣＡ２中の細胞数をカウントする。
【０２１０】
* 生化学的指標
−大脳組織状構造（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）の顕微解
剖。
【０２１１】
−指標の測定：ＤＮＡ断片化、乳酸塩、カルシウム透過。
【０２１２】
−分析方法：ＥＬＩＳＡ、比色定量、酵素学、放射測定。
【０２１３】
−２−処置
−前記試験物質又は媒質の投与：再灌流の１５分後（麻酔からの回復の５
〜１０分後）。
【０２１４】
−標準プロトコール
動物５０匹：１０匹５群（Ａ群：対照、Ｂ〜Ｄ群：３種類の投与量での試験物質、及びＥ群：参考化合物（ケタミン３×１２０mg／kg、腹腔内）又はオロチン酸３×３００mg／kg、腹腔内）。
【０２１５】
前記試験化合物は誘導された広範な虚血の間、神経細胞をアポトーシスから保護する顕著な能力を示した。