(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
0004889501.tif 000019
（式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で示される化合物を、そのアミノ基を保護することなく、下記一般式（II）
Ｒ２−Ｘ  （II）
（式中、Ｒ２はアルコキシカルボニル基で置換されていても良いアルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で示される化合物と、カルボニル基を有する溶媒中で、炭酸とアルカリ金属との塩の存在下、反応させることを特徴とする、下記一般式（III）
【化２】
0004889501.tif 000020
（式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ２はアルコキシカルボニル基で置換されていても良いアルキル基を示す。）
で示される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の製造方法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、下記一般式（IV）
【化３】
0004889501.tif 000021
（式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で示される化合物と下記式（Ｖ）
【化４】
0004889501.tif 000022
で示される化合物を反応させて得られる化合物である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその溶媒和物と一般式（II）で示される化合物とを炭酸カリウムの存在下で反応させることを特徴とする請求項１〜２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその溶媒和物と一般式（II）で示される化合物とを微細に粉砕した炭酸カリウムの存在下で反応させることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で示される化合物と一般式（II）で示される化合物とをメチルエチルケトン中で反応させることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ１がハロゲン原子である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ１が塩素原子である請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ２が１個の炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基で置換されたメチル基である請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ２がエトキシカルボニルメチル基である請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
不斉炭素αの絶対配置がＲ配置である請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
不斉炭素βの絶対配置がＲ配置である請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
不斉炭素γの絶対配置がＲ配置である請求項１〜１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその溶媒和物が（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノールの溶媒和物である請求項１〜１２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその溶媒和物が（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３トルエン和物、又は（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３酢酸エチル和物である請求項１〜１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその溶媒和物が（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノールの溶媒和物の結晶である請求項１〜１４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその溶媒和物が（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３トルエン和物の結晶、又は（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３酢酸エチル和物の結晶である請求項１〜１５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１７】
一般式（III）で示される化合物の薬理学的に許容される塩がマレイン酸塩である請求項１〜１６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１８】
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３トルエン和物の結晶、又は（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３酢酸エチル和物の結晶を原料とし、メチルエチルケトン中で、炭酸カリウム存在下、ブロモ酢酸エチルと反応させた後、マレイン酸を加えることを特徴とする請求項１〜１７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１９】
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３トルエン和物の結晶、又は（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３酢酸エチル和物の結晶を原料とし、メチルエチルケトン中で微細に粉砕された炭酸カリウム存在下、ブロモ酢酸エチルと反応させた後、マレイン酸を加えることを特徴とする請求項１〜１８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２０】
反応終了後の反応溶液のＨＰＬＣ分析において、一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその溶媒和物、（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３トルエン和物、又は（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３酢酸エチル和物に由来するピークの相対面積百分率が１．０％以下である請求項１〜１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２１】
炭酸とアルカリ金属との塩又は炭酸カリウムがジェットミルにより粉砕されていることを特徴とする請求項１〜２０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２２】
炭酸とアルカリ金属との塩又は炭酸カリウムの平均粒子径が１０マイクロメートル以下であることを特徴とする請求項１〜２１のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
【０００２】
本発明は、エチル  ３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロへキシル］フェノキシ  アセテート及びその薬理学的に許容される塩の新規な製造方法およびその中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
選択的なβ３アドレナリン受容体刺激作用を有するフェニルエタノールアミン化合物及びその製造方法が特許文献１に開示されている。【０００４】
特許文献１に記載されている製造方法の概略を示すと以下の通り
0004889501.tif 000002
【０００５】
であるが、製造法ａ、ｂにおいてはいずれも以下の中間体
0004889501.tif 000003
【０００６】
を経由することとなる。【０００７】
そして、この中間体を効率よく製造するためには、３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミンのアミノ基を保護した上で、フェノール性水酸基に対しアルキル化（アルコキシカルボニルアルキル化を含む）を行い、さらにアミノ基の保護基を脱保護するという工程を伴っていた。【０００８】
また、製造法ｃにおいても同様にアミノ基に対する保護基の脱着工程を含み、原材料費や工程数等の点から好ましくなかった。【０００９】
さらに製造法ｄにおいては、還元的アミノ化反応の立体選択性およびそれらの分割の点において課題を残していた。【００１０】
一般的に、アミノ基、アルコール性水酸基及びフェノール性水酸基といった反応点を複数有する化合物の場合、選択的にフェノール性水酸基に対してアルキル化（アルコキシカルボニルアルキル化を含む）反応を進行させることは、アミノ基の方がフェノール性水酸基よりも反応性に富んでいるため、副生成物としてアミノ基のアルキル化物が生成することは周知の事実である。すなわち、アミノ基による求核反応が進行しやすい為、エタノールアミン骨格を有する多くの化合物は、アミノ基を保護して求核性のある窒素原子を不活性化した後に、フェノール性水酸基への反応を行うことが一般的であった。【００１１】
これに対し、エタノールアミン骨格を有するフェノール性水酸基を保護基を使用することなく直接的にかつ選択的にアルコキシカルボニルアルキル化反応を行う例も報告されている（非特許文献１）。【００１２】
しかしながらこの反応においては、水素化ナトリウムやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応剤を使用するため、反応の後処理工程において水を使用することでアルカリ性水溶液となり、それにより生成物のエステル結合が加水分解を受けてカルボン酸へと変化してしまい所望の化合物の収率が低下することが懸念される。【００１３】
ところで、カルボニル基を有する溶媒は無機物の溶解度が低いためその除去が容易であるという利点を有しており、所望のアルコキシカルボニルアルキル化を工業的に行うのに好ましい溶媒である。しかし、カルボニル基を有する溶媒では反応速度が遅く、時としてＮ−アルキル化反応が優先するといった欠点を持っていた。【００１４】
以上述べたような副生成物の生成、反応剤の除去は、医薬品製造においては大きな課題であり、特に製造最終工程においては出来るだけ副生成物の少ない製造方法が望まれているのが現状である。【００１５】
従って、アミノ基、アルコール性水酸基及びフェノール性水酸基を有する下記一般式（Ｉ）
0004889501.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で示される化合物に対し、直接的かつ高選択的にフェノール性水酸基をアルキル化（アルコキシカルボニルアルキル化を含む）可能な反応が望まれていた。さらにアルコキシカルボニルアルキル化反応においては、反応の後処理工程においてエステルの加水分解反応が進行しないよう、水を用いることなく所望の生成物を与える反応が望まれていた。【００１７】
特に、エチル  ３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロへキシル］フェノキシ  アセテートの製造においては、各工程の中間体は油状物が多く、工業的過程において精製に多大な労力を要するといった問題点もあった。【００１８】
医薬品製造においては工程の終盤に近づくにつれて中間体等の品質管理が厳密となるため、基質の当量数や反応温度などの条件を詳細に設定することにより、常に一定品質の化合物を得る必要がある。【００１９】
この点、中間体を結晶として取得出来れば、晶析や再結晶等の容易な操作により単離精製することが可能となる為、品質管理の面で優れ、また、次工程においても正確な秤量が可能となる点でメリットを有する。【００２０】
従って、本反応においても晶析可能な結晶性のよい中間体及びこの様な中間体を経由する製造方法が望まれていた。
【特許文献１】ＷＯ９７／１５５４９号公報
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（３５巻、１７５１頁）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の課題は、医薬品として有用な下記一般式（III）
0004889501.tif 000005
【００２２】
（式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ２はアルコキシカルボニル基で置換されていても良いアルキル基を示す。）
で示されるフェニルエタノールアミン化合物の新規な製造方法及び新規なその製造中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明者らは上述の課題を解決すべく鋭意研究を進めたところ、工業的に望ましいフェニルエタノールアミン化合物の製造方法及びその新規製造中間体を見出し、本発明を完成するに至った。【００２４】
すなわち本発明の要旨は以下の通りである。
（１）下記式
0004889501.tif 000006
【００２５】
で示される１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノールの溶媒和物。
（２）不斉炭素αの絶対配置がＲ配置である（１）に記載の溶媒和物。
（３）不斉炭素βの絶対配置がＲ配置である（１）又は（２）に記載の溶媒和物。
（４）不斉炭素γの絶対配置がＲ配置である（１）〜（３）のいずれかに記載の溶媒和物。
（５）（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３トルエン和物である（１）〜（４）のいずれかに記載の溶媒和物。
（６）（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３酢酸エチル和物である（１）〜（４）のいずれかに記載の溶媒和物。
（７）結晶である（１）〜（６）のいずれかに記載の溶媒和物。
（８）（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３トルエン和物の結晶である（１）〜（５）又は（７）のいずれかに記載の溶媒和物。
（９）（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３酢酸エチル和物の結晶である（１）〜（４）、（６）又は（７）のいずれかに記載の溶媒和物。
（１０）下記式
0004889501.tif 000007
【００２６】
で示される化合物と（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミンとをトルエン中で反応させることを特徴とする（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３トルエン和物の結晶の製造方法。
（１１）下記式
0004889501.tif 000008
【００２７】
(1/3トルエン和物)
で示される化合物を酢酸エチルで処理することによって得られることを特徴とする（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３酢酸エチル和物の結晶の製造方法。
（１２）下記一般式（Ｉ）
0004889501.tif 000009
【００２８】
（式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で示される化合物を、そのアミノ基を保護することなく、下記一般式（II）
Ｒ２−Ｘ  （II）
（式中、Ｒ２はアルコキシカルボニル基で置換されていても良いアルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で示される化合物と反応させることを特徴とする、下記一般式（III）
0004889501.tif 000010
【００２９】
（式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ２はアルコキシカルボニル基で置換されていても良いアルキル基を示す。）
で示される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の製造方法。  
（１３）一般式（Ｉ）で示される化合物が、下記一般式（IV）
0004889501.tif 000011
【００３０】
（式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で示される化合物と下記式（Ｖ）
0004889501.tif 000012
【００３１】
で示される化合物を反応させて得られる化合物である（１２）に記載の製造方法。
（１４）一般式（Ｉ）で示される化合物又はその溶媒和物と一般式（II）で示される化合物とを炭酸塩の存在下で反応させることを特徴とする（１２）又は（１３）に記載の製造方法。
（１５）一般式（Ｉ）で示される化合物又はその溶媒和物と一般式（II）で示される化合物とを炭酸カリウムの存在下で反応させることを特徴とする（１２）〜（１４）のいずれかに記載の製造方法。
（１６）一般式（Ｉ）で示される化合物又はその溶媒和物と一般式（II）で示される化合物とを微細に粉砕した炭酸カリウムの存在下で反応させることを特徴とする（１２）〜（１５）のいずれかに記載の製造方法。  
（１７）一般式（Ｉ）で示される化合物又はその溶媒和物と一般式（II）で示される化合物とをカルボニル基を有する溶媒中で反応させることを特徴とする（１２）〜（１６）のいずれかに記載の製造方法。
（１８）一般式（Ｉ）で示される化合物と一般式（II）で示される化合物とをメチルエチルケトン中で反応させることを特徴とする（１２）〜（１７）のいずれかに記載の製造方法。
（１９）Ｒ１がハロゲン原子である（１２）〜（１８）のいずれかに記載の製造方法。
（２０）Ｒ１が塩素原子である（１２）〜（１９）のいずれかに記載の製造方法。
（２１）Ｒ２が１個の炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基で置換されたメチル基である（１２）〜（２０）のいずれかに記載の製造方法。
（２２）Ｒ２がエトキシカルボニルメチル基である（１２）〜（２１）のいずれかに記載の製造方法。
（２３）不斉炭素αの絶対配置がＲ配置である（１２）〜（２２）のいずれかに記載の製造方法。
（２４）不斉炭素βの絶対配置がＲ配置である（１２）〜（２３）のいずれかに記載の製造方法。
（２５）不斉炭素γの絶対配置がＲ配置である（１２）〜（２４）のいずれかに記載の製造方法。
（２６）一般式（Ｉ）で示される化合物又はその溶媒和物が（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノールの溶媒和物である（１２）〜（２５）のいずれかに記載の製造方法。
（２７）一般式（Ｉ）で示される化合物又はその溶媒和物が（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３トルエン和物である（１２）〜（２６）のいずれかに記載の製造方法。
（２８）一般式（Ｉ）で示される化合物又はその溶媒和物が（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３酢酸エチル和物である（１２）〜（２６）のいずれかに記載の製造方法。
（２９）一般式（Ｉ）で示される化合物又はその溶媒和物が（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノールの溶媒和物の結晶である（１２）〜（２８）のいずれかに記載の製造方法。
（３０）一般式（Ｉ）で示される化合物又はその溶媒和物が（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３トルエン和物の結晶である（１２）〜（２７）又は（２９）のいずれかに記載の製造方法。
（３１）一般式（Ｉ）で示される化合物又はその溶媒和物が（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３酢酸エチル和物の結晶である（１２）〜（２６）、（２８）又は（２９）のいずれかに記載の製造方法。
（３２）一般式（III）で示される化合物の薬理学的に許容される塩がマレイン酸塩である（１２）〜（３１）のいずれかに記載の製造方法。
（３３）（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３トルエン和物の結晶を原料とし、メチルエチルケトン中で、炭酸カリウム存在下、ブロモ酢酸エチルと反応させた後、マレイン酸を加えることを特徴とする（１２）〜（２７）、（２９）、（３０）又は（３２）のいずれかに記載の製造方法。
（３４）（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３トルエン和物の結晶を原料とし、メチルエチルケトン中で微細に粉砕された炭酸カリウム存在下、ブロモ酢酸エチルと反応させた後、マレイン酸を加えることを特徴とする（１２）〜（２７）、（２９）、（３０）、（３２）又は（３３）のいずれかに記載の製造方法。
（３５）（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３酢酸エチル和物の結晶を原料とし、メチルエチル中で、炭酸カリウム存在下、ブロモ酢酸エチルと反応させた後、マレイン酸を加えることを特徴とする（１２）〜（２６）、（２８）、（２９）、（３１）又は（３２）に記載の製造方法。
（３６）（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３酢酸エチル和物の結晶を原料とし、メチルエチルケトン中で、微細に粉砕された炭酸カリウム存在下、ブロモ酢酸エチルと反応させた後、マレイン酸を加えることを特徴とする（１２）〜（２６）、（２８）、（２９）、（３１）、（３２）又は（３５）のいずれかに記載の製造方法。
（３７）反応終了後の反応溶液のＨＰＬＣ分析において、一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその溶媒和物、（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３トルエン和物、又は（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３酢酸エチル和物に由来するピークの相対面積百分率が約１．０％以下である（１２）〜（３６）のいずれかに記載の製造方法。
（３８）炭酸塩又は炭酸カリウムがジェットミルにより粉砕されていることを特徴とする（１４）〜（３７）のいずれかに記載の製造方法。
（３９）炭酸塩又は炭酸カリウムの平均粒子径が約１０マイクロメートル以下であることを特徴とする（１４）〜（３８）のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００３２】
本発明によれば、下記一般式（III）
0004889501.tif 000013
【００３３】
（式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ２はアルコキシカルボニル基で置換されていても良いアルキル基を示す。）
で示される化合物を効率よく製造することができる。これは、下記一般式（Ｉ）
0004889501.tif 000014
【００３４】
（式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で示される化合物のフェノール性水酸基に対する直接的かつ高選択的なアルキル化（アルコキシカルボニルアルキル化を含む）を可能にしたこと及び単離精製が容易な結晶性の良い中間体を得ることができたことによるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
以下、本発明について詳細に説明する。本発明の一般式において、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子であればよい。Ｒ１の好ましい例としてハロゲン原子を挙げることができる。ハロゲン原子の具体例としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素等を挙げることができ、好ましい例として塩素原子を挙げることができる。【００３６】
Ｒ２はアルコキシカルボニル基で置換されていても良いアルキル基であれば良く、具体例としては炭素数１〜４のアルキル基又は１〜２個の炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数１〜４のアルキル基を挙げることができる。Ｒ２の好ましい例として１個の炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数１〜４のアルキル基を挙げることができ、より好ましい例としてエトキシカルボニルメチル基を挙げることができる。炭素数１〜４のアルキル基の具体例を挙げるとメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられ、好ましい例としてメチル基を挙げることができる。炭素数１〜４のアルキル基の置換基である炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ノルマルプロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ノルマルブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられ、好ましい例としてエトキシカルボニル基を挙げることができる。置換基の数は１〜２個であり、好ましくは１個である。【００３７】
Ｘはハロゲン原子であればよい。Ｘの好ましい例として、臭素を挙げることができる。【００３８】
不整炭素α、β及びγの絶対配置はＲでもＳでもよいが、全てＲ配置であることが好ましい。【００３９】
一般式（III）で示される化合物は、一般式（Ｉ）と（II）で示される化合物を反応させれば得られるが、炭酸塩を加えると一般式（III）で示される化合物を収率よく得ることができる。これは言い換えると、反応原料である一般式（Ｉ）及び一般式（II）で示される化合物を効率よく反応させ、反応溶媒中に含まれる未反応の一般式（Ｉ）で示される化合物を減らすことができるということである。特に、原料である一般式（Ｉ）が結晶性の良い化合物である場合、生成物である一般式（III）を晶析や再結晶による単離精製を行うと、目的とする一般式（III）に不要な一般式（Ｉ）が混ざってしまい、単離精製が不十分となってしまうので、反応溶媒中に含まれる未反応の一般式（Ｉ）は少ないことが望ましい。【００４０】
炭酸塩は特に限定されないが、例えば、炭酸ナトリウムや炭酸カリウムや炭酸ナトリウムカリウム等の炭酸とアルカリ金属との塩、炭酸マグネシウムや炭酸カルシウム等の炭酸とアルカリ土類金属との塩、炭酸水素ナトリウムや炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩を挙げることができる。これらの中で好ましい例としては炭酸カリウムを挙げることができる。ここで用いる炭酸塩は微細に粉砕されていることが好ましい。  その理由としては、原料である一般式（Ｉ）で示される化合物が目的物である一般式（III）で示される化合物の結晶に多く残存すると造塩工程や再結晶等の精製操作で除くことが著しく困難となることがわかっており、炭酸塩の粒子径の違いによって未反応の一般式（Ｉ）の残存率が大きく異なることも判明しているためである（実施例４及び５）。【００４１】
炭酸塩の粉砕はジェットミル、ピンミル、ハンマーミル等一般的に用いられている方法で行うことができるが、ジェットミルにより粉砕された炭酸塩の粒子径が本発明では適している。また、撹拌と同時に撹拌子等により粉砕することも可能である。しかし、工業的には攪拌羽等を用いて反応を行うことが一般的であって、反応中に撹拌羽等により炭酸塩が粉砕されることは期待できない。従って、予め粉砕した炭酸塩を用いることが好ましい。【００４２】
本発明で用いる粉砕された炭酸塩の平均粒子径に制限はないが、反応終了後の反応溶液のＨＰＬＣ分析において、一般式（Ｉ）に由来するピークの相対面積百分率を約１．０％以下とすることが可能な粒子径とすることが好ましく、１．０％以下とすることが可能な粒子径とすることがより好ましい。一方、下限値は特に制限はないが、０％以上とすることが望ましい。この観点において、粉砕された炭酸塩の平均粒子径は約１０マイクロメートル以下とすることが好ましく、１０マイクロメートル以下とすることがより好ましい（実施例５参照）。一方、下限値は特に制限はないが、１マイクロメートル以上とすることが望ましい。これは炭酸塩の中には炭酸カリウムのように潮解性を有するものがあり、細かくしすぎると水を吸収しやすくなってしまうためである。【００４３】
反応溶媒は反応の後処理工程において、エステルの加水分解反応が進行しないよう、水を用いることなく一般式（III）で示される化合物を得ることが可能な、有機化合物の反応に通常用いられる溶媒を用いれば良い。例を挙げると、例えばメタノールやエタノール等のアルコール、ヘキサンやベンゼン等の炭化水素、アセトンやメチルエチルケトン等のカルボニル基を有する溶媒などが挙げられる。好ましい反応溶媒としては、カルボニル基を有する溶媒を挙げることができ、より好ましい反応溶媒としてはメチルエチルケトンを挙げることができる。【００４４】
一般式（Ｉ）で示される化合物はフリー体のほか、塩、水和物、溶媒和物も使用することもできる。また、その形態は何ら限定されるものではないが、単離精製のしやすさ、正確な秤量を可能にするという観点から結晶であることが好ましい。一般式（Ｉ）で示される化合物の中で結晶性の良い化合物として、（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノールの溶媒和物が挙げられ、具体的には（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３トルエン和物及び（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３酢酸エチル和物を挙げることができる。【００４５】
一般式（III）で示される化合物の薬理学的に許容される塩の具体例を挙げると、例えば塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。これらの塩の中で好ましい例としては有機酸との塩が挙げられ、より好ましい例としてマレイン酸との塩を挙げることができる。
【実施例】
【００４６】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲を下記の実施例に限定することを意図するものではない。
（実施例１）
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール１／３トルエン和物結晶の製造
トルエン１０ｍｌ、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミン1．９２ｇ、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキサイド1．５５ｇの混合液を４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後，種晶を接種し、そのまま３０分攪拌した。析出結晶をろ取した後５０℃で２．５時間通風乾燥し表題化合物を２．４２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４０−１.８９
（８Ｈ，ｍ）、２．３６（１Ｈ，ｓ）、２.６５−３.０６（４Ｈ，ｍ）、４．７２−４．７７（１Ｈ，ｍ）、６．６４−６．７７（３Ｈ，ｍ）、７.１２−７.２６（５．６７Ｈ，ｍ）、７.３７（１Ｈ，ｍ）
元素分析用サンプルの調製
粗（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール１／３トルエン和物４．０ｇをカラムクロマトグラフィーで精製して得られた油状物をトルエン１５ｍｌを加えて加熱した。冷却して析出した結晶をろ取した後、５０℃で通風乾燥、６０℃で減圧乾燥して目的の化合物を1．３９ｇ得た。【００４７】
元素分析値 C20H24ClNO21/3C7H8として
（測定値）Ｃ；７１.２３％，Ｈ；７.２０％，Ｎ；３.４８％
（計算値）Ｃ；７１.２３％，Ｈ；７.１４％，Ｎ；３.７２％
（実施例２）
エチル  ３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロへキシル］フェノキシ  アセテート  マレイン酸塩の製造
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３トルエン和物  ６０ｇ、メチルエチルケトン４５０ｍｌ、ジェットミルで粉砕した炭酸カリウム６６．１ｇの混合液を１時間加熱還流した。本混合液へ加熱下ブロム酢酸エチル３１．９ｇのメチルエチルケトン３０ｍｌ溶液を滴下しさらに５時間加熱還流した。冷却後セライトでろ過し、得られた溶液へマレイン酸１８．９ｇのメチルエチルケトン２７０ｍｌ溶液を投入し、氷冷却下１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、さらに結晶をメチルエチルケトンで洗浄後、減圧乾燥することにより、表題化合物粗結晶を６３．２ｇ得た。【００４８】
得られた粗結晶をエタノールで再結晶することにより、表題化合物を５６．３ｇ取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１.１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ）、１．５１−２．０４（８Ｈ，ｍ）、２．９８−３.４３（４Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ，ｓ）、４．９３−４．９６（１Ｈ，ｍ）、６．０３（２Ｈ，ｓ）、６．７３−６．９１（３Ｈ，ｍ）、７．２０−７．４９（５Ｈ，ｍ）
（実施例３）
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール１／３酢酸エチル和物結晶の製造
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３トルエン和物  ０．５０ｇを酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、溶媒を減圧留去した。さらに同様の操作を２回繰り返し、得られた結晶を減圧乾燥して、表題化合物を０．３７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、１.４０−１.９０（８Ｈ，ｍ）、２．０５（１Ｈ，ｓ）、２．６５−３.０６（４Ｈ，ｍ）、４．１２（０．６７Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、４．７２-４．７５（１Ｈ，ｍ）、６．６５−６．７８（３Ｈ，ｍ）、７．１２−７．２６（４Ｈ、ｍ）、７.３８（１Ｈ，ｓ）
（実施例４）炭酸塩の粉砕法による反応への影響の検討
処理法の異なる炭酸カリウム２種（１種は購入品（（和光純薬）をそのまま使用し、もう１種はメノウ乳鉢で粉砕した炭酸カリウム）を用いて以下に記載する製造法に従って得られた反応液又は結晶について、（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（原料）とエチル  ３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロへキシル］フェノキシ  アセテート（目的物）の含有率をＨＰＬＣ（相対面積百分率法）を用いて検討した。ここで、相対面積百分率法とは、検出されたピーク面積値の総和のうち、目的ピークの面積がどの程度の割合かを百分率で表現した値である。ただし、ここではマレイン酸のピークは除いて計算した。
反応実施例
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３トルエン和物  １当量、炭酸カリウム２．０〜３.０当量のメチルエチルケトン混合液を加熱還流した。本混合液へ加熱下ブロム酢酸エチル１．０〜１.２当量のメチルエチルケトン溶液を滴下しさらに３〜４時間加熱還流した。ここで反応液を一部採取し、ＨＰＬＣ分析に付した。冷却後セライトでろ過し、得られた溶液へマレイン酸１.０当量のメチルエチルケトン溶液を投入し、攪拌した。析出した結晶をろ取し、通風乾燥してエチル  ３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロへキシル］フェノキシ  アセテート  マレイン酸塩を得た。得られた結晶をＨＰＬＣ分析に付して、結晶中の（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（原料）とエチル  ３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロへキシル］フェノキシ  アセテート（目的物）の含有率を上述の相対面積百分率法を用いて測定した。【００４９】
0004889501.tif 000015
【００５０】
ＮＤ：データを取得していないことを示す。【００５１】
乳鉢粉砕はメノウ乳鉢で５分粉砕したものを使用した。【００５２】
（ＨＰＬＣ条件）
ＨＰＬＣ：島津社製ＣＬＡＳＳ−ＶＰシリーズ
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  ＵＧ−１２０（４．６ｘφ１５０ｍｍ）（資生堂）
溶媒：アセトニトリル：５０ｍＭ  リン酸二水素アンモニウム水溶液＝４０：６０
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：３５度
検出波長：２２０ｎｍ
（実施例５）  反応に用いる微粉末炭酸塩の検討
購入した微粉末炭酸カリウム３種とジェットミルで粉砕した炭酸カリウム１種を用いて以下に記載する製造法に従って得られた結晶について、（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（原料）とエチル  ３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロへキシル］フェノキシ  アセテート（目的物）の含有率をＨＰＬＣ（相対面積百分率法）を用いて検討した。
反応実施例
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール  １／３トルエン和物  1当量、炭酸カリウム３.０当量のメチルエチルケトン混合液を２時間加熱還流した。本混合液へ加熱下ブロム酢酸エチル１.２当量のメチルエチルケトン溶液を滴下しさらに３時間加熱還流した。ここで反応液を一部採取し、ＨＰＬＣ分析に付した。冷却後セライトでろ過し、得られた溶液へマレイン酸１.０当量のメチルエチルケトン溶液を投入し、室温で３０分、氷冷却下で３０分攪拌した。析出した結晶をろ取し、さらに結晶をメチルエチルケトンで洗浄後、通風乾燥してエチル  ３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロへキシル］フェノキシ  アセテート  マレイン酸塩を得た。得られた結晶をＨＰＬＣ分析に付して、結晶中の（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（原料）とエチル  ３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロへキシル］フェノキシ  アセテート（目的物）の含有率を上述の相対面積百分率法を用いて測定した。【００５３】
0004889501.tif 000016
【００５４】
（注）原料はＥＮＴＲＹ５は５．０ｇそれ以外は６．０ｇ使用した。
（注）日本曹達社製と旭硝子社製の炭酸カリウムは微粉末として市販されているのでそのまま使用した。ジェットミル粉砕品は市販の顆粒状の炭酸カリウム（国産化学社製）をジェットミル（セイシン企業社製ジェットミル粉砕装置、ＣＰ−１０型）を用いて以下の条件で粉砕した。【００５５】
（粉砕条件）
５−６Ｋｇ／ｃｍ２の空気圧下、縦形トラックミル中に炭酸カリウムを１５−２０ｇ／分の速度で投入し粉砕した。【００５６】
（ＨＰＬＣ条件）
ＨＰＬＣ：島津社製ＣＬＡＳＳ−ＶＰシリーズ
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  ＵＧ−１２０（４．６ｘφ１５０ｍｍ）（資生堂）
溶媒：アセトニトリル：１０ｍＭ  リン酸二水素アンモニウム水溶液＝４０：６０
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：３５度
検出波長：２２０ｎｍ
（平均粒子径の測定法）
炭酸カリウム10-15mgをn-BuOH 40mlに添加後、超音波を照射しながら1分後に測定を実施した。【００５７】
測定機器：島津レーザ回折粒度分布測定装置、SADL-1100型
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明によれば、下記一般式（Ｉ）
0004889501.tif 000017
【００５９】
（式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で示される化合物のフェノール性水酸基に対する直接的かつ高選択的なアルキル化（アルコキシカルボニルアルキル化を含む）が可能であり、下記一般式（III）
0004889501.tif 000018
【００６０】
（式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ２はアルコキシカルボニル基で置換されていても良いアルキル基を示す。）で示される化合物を効率よく製造することができる。また、上記一般式（III）の製造に適した結晶性の良い中間体を提供することができる。【００６１】
本出願は、日本で出願された特願２００４−３０５２９６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。