(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニザチジン；セージ香料、ローレル香料及びジンジャー香料よりなる群から選択される少なくとも１種の生薬系香料；並びに、ショ糖、Ｄ−ソルビトール、及びサッカリンナトリウムよりなる群から選択される少なくとも１種の甘味剤を含む経口液剤。
【請求項２】
ニザチジンの濃度が０．２５重量／容量％〜１．０重量／容量％である請求項１に記載の経口液剤。
【請求項３】
香料の濃度が０．０１重量／容量％〜０．２重量／容量％である請求項１または２に記載の経口液剤。
【請求項４】
甘味剤の濃度が０．１重量／容量％〜７０重量／容量％である請求項１〜３のいずれかに記載の経口液剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ニザチジンの製剤に関し、さらに詳しくはニザチジンの苦味をマスキングした経口液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ニザチジン（Ｎ−[２−[[[２−[（ジメチルアミノ）メチル]−４−チアゾリル]メチル]チオ]エチル]−Ｎ’−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン）は、ヒスタミンＨ２受容体の拮抗薬であり、抗潰瘍薬として広く知られ、使用されている（三好秋馬等、薬理と治療、１７巻、３６９−３９２頁、（１９８９））。
経口液剤は容易に服用できることから薬剤を投与する手段として適している。しかしながらニザチジンを経口液剤とする場合、ニザチジンが特有の苦味を有するので、この苦味をマスクすることが必要である。米国特許第５５７６３４４号公報はＨ２拮抗剤水溶液を加熱することによりその苦味をマスクする方法を提案している。ＷＯ９９／１６４７０号公報及び日本特許第２７０５７８７号公報は特定の溶解熱を有する糖アルコールを添加することによりＨ２ブロッカーの苦味をマスクする方法を提案している。しかしながら、これらの方法によってもニザチジンの苦味を飲用に耐えるほど十分にマスクすることができず、この薬剤の苦味を十分にマスクする方法に対する要求がなお存在している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はニザチジンを経口液剤として使用する場合の上記問題点を解決するためになされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記課題を解決するために鋭意検討を行なった。その結果、ニザチジンを有効成分として含む経口液剤に特定の香料及び特定の甘味剤を配合するとニザチジンの苦味がマスクできることを見出した。
【０００５】
即ち、本発明は、ニザチジン；生薬系香料から選択される少なくとも１種の香料；並びに、糖類（還元糖を除く）、糖アルコール、サッカリン、及び医薬的に許容し得るその塩よりなる群から選択される少なくとも１種の甘味剤を含む経口液剤に関する。
【０００６】
本発明の経口液剤において用いる香料は生薬系香料から選択される。香料は天然香料と合成香料に分けられる。天然香料は天然物を原料とするもので、植物資源より得るものは植物系香料、動物界から得られるものは動物系香料と呼ばれている。本願発明で使用する生薬系香料は植物系香料のうち、生薬となる植物を起源とする香料をいう。生薬系香料の例としてはセージ香料、ローレル香料、ジンジャー香料、シンナモン香料、ウイキョウ香料、クローブ香料、和種ハッカ香料、カルダモン香料、サンショウ香料、トウガラシ香料等が含まれる。好ましい生薬系香料はセージ香料、ローレル香料、ジンジャー香料、シンナモン香料である。本発明の経口液剤においては生薬系香料の２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【０００７】
本発明の経口液剤において用いる甘味料は、糖類（還元糖を除く）、糖アルコール、サッカリン及び医薬的に許容できるその塩よりなる群から選択される。
糖類の例にはショ糖、麦芽糖、乳糖等がある。しかしがら、一般的に甘味料として多用される果糖、ブドウ糖、果糖ブドウ糖液糖などの還元糖は用いることができない。本発明の経口液剤において用いる好ましい糖類はショ糖である。糖アルコールの例にはソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、マンニトール等がある。好ましい糖アルコールはソルビトールである。サッカリンの医薬的に許容できる塩にはナトリウム塩がある。
本発明の経口液剤においてはこれらの甘味剤の２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【０００８】
本発明の経口液剤におけるニザチジンの濃度は０．０５重量／容量％〜２．５重量／容量％の範囲であり、好ましくは０．２５重量／容量％〜１．０重量／容量％の範囲である。
本発明の経口液剤における香料の濃度は０．００１重量／容量％〜２重量／容量％の範囲であり、好ましくは０．０１重量／容量％〜０．２重量／容量％の範囲である。
本発明の経口液剤における甘味剤の濃度は０．１重量／容量％〜７０重量／容量％の範囲であり、好ましくは５重量／容量％〜５０重量／容量％の範囲である。
【０００９】
本発明の経口製剤には以上の成分のほかに、例えば、保存剤、酸味剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、着色剤、増粘剤、清涼化剤、界面活性剤等の経口液剤に通常用いられる添加剤を加えてもよい。
保存剤としては、例えば安息香酸又はその塩、パラベン類（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等）、ソルビン酸又はその塩等を挙げることができる。
酸味剤としては例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸及びそれらの塩を挙げることができる。ｐＨ調節剤、緩衝剤としては、例えば塩酸、リン酸、酢酸、炭酸及びそれらの塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウムを挙げることができる。着色剤としては、例えばβ−カロチン等の天然色素、食用色素等の合成色素を挙げることができる。増粘剤としては例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等を挙げることができる。清涼化剤としては例えばメントールを挙げることができる。界面活性剤としては例えばプルロニック類、ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類等の非イオン性界面活性剤を挙げることができる。
【００１０】
本発明の経口液剤は従来の方法により調製することができ、その方法は特に限定されない。例えば、各成分、即ち、ニザチジン、香料，甘味剤、及び場合により他の添加剤を水中で混合、溶解し、必要に応じ酸又はアルカリを用いてｐＨを調節する。好ましいｐＨの範囲は６〜７である。
【００１１】
【実施例】
以下に本発明の実施例及び試験例を示すが、本発明がこれらの実施例に限定されるものでないことは勿論である。
【００１２】
実施例及び比較例で使用した薬剤を以下に示す。
主剤：
ニザチジン（日本イーライリリー（株）製）
甘味剤：
ショ糖（グラニュー糖、東洋精糖（株）製）
７０％Ｄ−ソルビトール液（ソルビトールＳ；日研化成（株）製）
サッカリンナトリウム（大東化学工業（株）製）
アセスルファムカリウム（武田薬品工業（株）製）
香料：
セージ香料（セージエッセンスＢ−８０４２０−ＮＬ；高砂香料工業（株）製）
ローレル香料（ローレルエッセンスＢ−８２３５１−ＮＬ；高砂香料工業（株）製）
ジンジャー香料（ジンジャーエッセンスＢ−８２３２３−ＮＬ；高砂香料工業（株）製）
シンナモン香料（シンナモンエッセンスＢ−８２３２１−ＮＬ；高砂香料工業（株）製）
パインニードル香料（パインニードル；小川香料（株）製）
ピーチ香料（ピーチフレーバーＭＤ−００３２２，曽田香料（株）製）
ストロベリー香料（ストロベリーフレーバーＺ−００５５７、曽田香料（株）製）
マスカット香料（マスカットフレーバーＪ９９５４９，小川香料（株）製）
アップル香料（アップルフレーバーＡＬ０２９２０、小川香料（株）製）
チェリー香料（チェリーフレーバーＲ７９９６２、小川香料（株）製）
ヨーグルト香料（ヨーグルトフレーバーＢ４９０６３，小川香料（株）製）
サイダー香料（サイダーフレーバーＭＤ−００３９９、曽田香料（株）製）
ブランデー香料（ブランデーエッセンスＧ３０６２Ｂ、高砂香料工業（株）製）
添加剤：
クエン酸（田辺製薬（株）製）
ブチルパラベン（上野製薬（株）製）
水酸化ナトリウム（国産化学（株）製）
【００１３】
なお以下の実施例及び比較例において「内用液剤」とは第１４改正日本薬局方製剤総則の「液剤」のうち「液状の内用製剤」に該当するものであり、「シロップ剤」とは第１４改正日本薬局方製剤総則の「シロップ剤」に該当するものである。
【００１４】
実施例１（内用液剤）
精製水８０ｍＬにブチルパラベン（０．０１３ｇ）を溶解させた後に、ニザチジン（０．２５ｇ）、クエン酸（０．１ｇ）、ショ糖（５．０ｇ）、及びセージ香料（０．１ｇ）を順次添加して溶解させ、水酸化ナトリウムでｐＨ６．５に調整した後、精製水で全量１００ｍＬにして内用液剤を得た。
【００１５】
実施例２（内用液剤）
実施例１のセージ香料（０．１ｇ）をローレル香料（０．１ｇ）に代えたほかは実施例１と同様にして内用液剤を得た。
【００１６】
実施例３（内用液剤）
実施例１のセージ香料（０．１ｇ）をジンジャー香料（０．１ｇ）に代えたほかは実施例１と同様にして内用液剤を得た。
【００１７】
実施例４（内用液剤）
実施例１のセージ香料（０．１ｇ）をシンナモン香料（０．１ｇ）に代えたほかは実施例１と同様にして内用液剤を得た。
【００１８】
実施例５（内用液剤）
実施例１のショ糖（５．０ｇ）を７０％Ｄ−ソルビトール液（５．０ｇ）に代えたほかは実施例１と同様にして内用液剤を得た。
【００１９】
実施例６（内用液剤）
実施例１のショ糖（５．０ｇ）を７０％Ｄ−ソルビトール液（５．０ｇ）及びサッカリンナトリウム（０．０１ｇ）に代えたほかは実施例１と同様にして内用液剤を得た。
【００２０】
比較例１（内用液剤）
精製水８０ｍＬにブチルパラベン（０．０１３ｇ）を溶解させた後に、ニザチジン（０．２５ｇ）、クエン酸（０．１ｇ）、及びショ糖（５．０ｇ）を順次添加して溶解させ、水酸化ナトリウムでｐＨ６．５に調整した後、精製水で全量１００ｍＬにして内用液剤を得た。
【００２１】
比較例２（内用液剤）
比較例１のショ糖（５．０ｇ）を７０％Ｄ−ソルビトール液（５．０ｇ）に代えたほかは比較例１と同様にして内用液剤を得た。
【００２２】
比較例３（内用液剤）
比較例１の処方からショ糖（５．０ｇ）を除き、ローレル香料（０．１ｇ）を加えた内用液剤を調製した。
【００２３】
比較例４（内用液剤）
比較例１の処方にパインニードル香料（０．１ｇ）を加えた内用液剤を調製した。
【００２４】
比較例５（内用液剤）
実施例２の処方において、ショ糖（５．０ｇ）の代わりにアセスルファムカリウム（０．０２５ｇ）を加えた内用液剤を調製した。
【００２５】
比較例６（内用液剤）
実施例２の処方において、ローレル香料（０．１ｇ）の代わりにピーチ香料（０．１ｇ）を加えた内用液剤を調製した。
【００２６】
比較例７（内用液剤）
実施例２の処方において、ローレル香料（０．１ｇ）の代わりにストロベリー香料（０．１ｇ）を加えた内用液剤を調製した。
【００２７】
比較例８（内用液剤）
実施例２の処方において、ローレル香料（０．１ｇ）の代わりにサイダー香料（０．１ｇ）を加えた内用液剤を調製した。
【００２８】
比較例９（内用液剤）
実施例２の処方において、ローレル香料（０．１ｇ）の代わりにブランデー香料（０．１ｇ）を加えた内用液剤を調製した。
【００２９】
比較例１０（内用液剤）
実施例２の処方において、ローレル香料（０．１ｇ）の代わりにマスカット香料（０．１ｇ）を加えた内用液剤を調製した。
【００３０】
比較例１１（内用液剤）
実施例２の処方において、ローレル香料（０．１ｇ）の代わりにアップル香料（０．１ｇ）を加えた内用液剤を調製した。
【００３１】
比較例１２（内用液剤）
実施例２の処方において、ローレル香料（０．１ｇ）の代わりにチェリー香料（０．１ｇ）を加えた内用液剤を調製した。
【００３２】
比較例１３（内用液剤）
実施例２の処方において、ローレル香料（０．１ｇ）の代わりにヨーグルト香料（０．１ｇ）を加えた内用液剤を調製した。
【００３３】
実施例７（シロップ剤）
精製水４０ｍＬにショ糖（５０ｇ）を溶解させた後に、ニザチジン（０．７５ｇ）、クエン酸（０．１ｇ）、及びセージ香料（０．１ｇ）を順次添加して溶解させ、水酸化ナトリウムでｐＨ６．５に調整した後、精製水で全量１００ｍＬにしてシロップ剤を得た。
【００３４】
実施例８（シロップ剤）
実施例７のセージ香料（０．１ｇ）をローレル香料（０．１ｇ）に代えたほかは実施例７と同様にしてシロップ剤を得た。
【００３５】
実施例９（シロップ剤）
実施例７のセージ香料（０．１ｇ）をジンジャー香料（０．１ｇ）に代えたほかは実施例７と同様にしてシロップ剤を得た。
【００３６】
実施例１０（シロップ剤）
実施例７のセージ香料（０．１ｇ）をシンナモン香料（０．１ｇ）に代えたほかは実施例７と同様にしてシロップ剤を得た。
【００３７】
実施例１１（シロップ剤）
実施例７のショ糖（５０ｇ）を、ショ糖（３０ｇ）及び７０％Ｄ−ソルビトール液（１０ｇ）に、セージ香料（０．１ｇ）をローレル香料（０．１ｇ）に代えたほかは実施例７と同様にしてシロップ剤を得た。
比較例１４（シロップ剤）
精製水４０ｍＬにショ糖（５０ｇ）を溶解させた後に、ニザチジン（０．７５ｇ）、及びクエン酸（０．１ｇ）を順次添加して溶解させ、水酸化ナトリウムでｐＨ６．５に調整した後、精製水で全量１００ｍＬにしてシロップ剤を得た。
【００３８】
比較例１５（シロップ剤）
比較例１４の処方にパインニードル香料（０．１ｇ）を加えたシロップ剤を調製した。
【００３９】
比較例１６（シロップ剤）
実施例８の処方において、ローレル香料（０．１ｇ）の代わりにピーチ香料（０．１ｇ）を加えたシロップ剤を調製した。
【００４０】
比較例１７（シロップ剤）
実施例８の処方において、ローレル香料（０．１ｇ）の代わりにストロベリー香料（０．１ｇ）を加えたシロップ剤を調製した。
【００４１】
比較例１８（シロップ剤）
実施例８の処方において、ローレル香料（０．１ｇ）の代わりにサイダー香料（０．１ｇ）を加えたシロップ剤を調製した。
【００４２】
比較例１９（シロップ剤）
実施例８の処方において、ローレル香料（０．１ｇ）の代わりにブランデー香料（０．１ｇ）を加えたシロップ剤を調製した。
【００４３】
比較例２０（シロップ剤）
実施例８の処方において、ローレル香料（０．１ｇ）の代わりにマスカット香料（０．１ｇ）を加えたシロップ剤を調製した。
【００４４】
比較例２１（シロップ剤）
実施例８の処方において、ローレル香料（０．１ｇ）の代わりにアップル香料（０．１ｇ）を加えたシロップ剤を調製した。
【００４５】
比較例２２（シロップ剤）
実施例８の処方において、ローレル香料（０．１ｇ）の代わりにチェリー香料（０．１ｇ）を加えたシロップ剤を調製した。
【００４６】
比較例２３（シロップ剤）
実施例８の処方において、ローレル香料（０．１ｇ）の代わりにヨーグルト香料（０．１ｇ）を加えたシロップ剤を調製した。
【００４７】
試験例
被験者６人による官能試験を実施した。試験は実施例及び比較例の液剤又はシロップ剤を試飲し、下記の基準に従って評価した。
評価基準：
５点：苦味を感じない。
４点：僅かに苦味を感じるものの問題なく飲用できる
３点：やや苦味を感じるが飲用できる
２点：苦味を感じ飲用には苦痛を感じる
１点：非常に苦味を感じ飲用困難
０点：著しく苦味を感じ飲用不可
検体を試飲する前にうがいを行ない、試飲時に前の検体が影響しないようにした。評価結果は６人の平均値で表し、表１〜８に示す。表１〜４は内用液剤についての試験例であり、表５〜８はシロップ剤についての試験例である。
【００４８】
【表１】
0004940523.tif 000002
【００４９】
【表２】
0004940523.tif 000003
【００５０】
【表３】
0004940523.tif 000004
【００５１】
【表４】
0004940523.tif 000005
【００５２】
【表５】
0004940523.tif 000006
【００５３】
【表６】
0004940523.tif 000007
【００５４】
【表７】
0004940523.tif 000008
【００５５】
【表８】
0004940523.tif 000009
【００５６】
表から明らかなように、ニザチジンに特定の甘味剤及び特定の香料を同時に配合しないとニザチジンの苦味をマスクできない。ニザチジンに本発明で用いる甘味剤又は香料の一方のみを配合しても苦味をマスクできず経口液剤として不適である（比較例１、２、３、１４）。
比較例４及び１５は、甘味剤としてショ糖を使用し、香料としてパインニードル香料を使用した場合であるが、ニザチジンの苦味をマスクすることはできない。なおパインニードルは薬剤の苦味をマスキングするフレーバーとして周知・慣用技術集（特許庁公報）に収載されている香料である。ピーチ香料、ストロベリー香料、マスカット香料、アップル香料、チェリー香料、ヨーグルト香料、サイダー香料、ブランデー香料を用いた比較例５〜１３及び１６〜２３についても同様の結果であった。
比較例５は香料として本発明で用いるローレル香料を使用し、甘味剤としてアセスルファムカリウムを使用した場合である。アセスルファムカリウムの甘味度はショ糖の約２００倍であることから、この比較例は香料を同じくし甘味剤がショ糖である実施例２と甘味度を等しくするにもかかわらず、ニザチジンの苦味をマスクすることはできないことを示す。
これに対し、特定の甘味剤及び特定の香料を組み合わせて用いる本発明の場合には（実施例１〜１１）両者の相乗作用によりニザチジン特有の苦味をマスクし、飲用に十分耐えうる経口液剤を得ることができる。本発明のニザチジンの苦味のマスキング効果は内用液剤（実施例１〜６）及びシロップ剤（実施例７〜１１）において同様に得られる。