(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者への薬物投与を制御し、目標効果を該患者において達成維持するシステムであって、
１以上の感知器を有しており、該患者の特質を感知し感知した特質を表すパラメータを提供するように該感知器を配置した感知器パッケージと、
該患者において該薬物の濃度が達成されるよう該薬物を該患者に投与する薬物運搬装置と、
該感知器パッケージに連結する入力部と、該薬物運搬装置に連結する出力部を有し、該感知器パッケージから該１以上のパラメータを受理し、該目標効果を達成するための該薬物の目標濃度レベルを決定し、該薬物の目標濃度レベルが該患者において達成されるべく決定した速度で該薬物を運搬するように該薬物運搬装置を制御する薬物運搬制御器と、
を含んでおり、
前記薬物運搬制御器は、患者の応答プロフィールを算定し、該患者応答プロフィールを使用して該目標濃度レベルを決定し、ここで、該患者応答プロフィールが該薬物に対する患者の個人的な応答を規定するように配置され、
前記薬物運搬制御器は、更に、該目標効果を達成するための該薬物の目標濃度レベルが変化しているかを決定し、該薬物の該変化した目標濃度レベルが該患者において達成されるべく決定した速度にて該薬物を運搬するように該薬物運搬装置を制御するように配置されており、
前記薬物運搬制御器は、更に、オープンループ方式で動作して患者の応答プロフィールを決定するように配置されることを特徴とするシステム。
【請求項２】
前記薬物運搬制御器によって受理される１以上のパラメータは、血圧、心拍、体温、ＥＥＧからなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載のシステム。
【請求項３】
１以上の感知器のうちの一つが、患者のＥＥＧに関する二帯域指数を含むことを特徴とする請求項１記載のシステム。
【請求項４】
該薬物運搬制御器が、該オープンループ方式において、少なくとも１レベルの濃度の薬物を該患者に提供するように該薬物運搬装置に指示し、該少なくとも１レベルの濃度の効果を、該１以上の感知器から受理した１以上のパラメータに基づいて測定するように配置されることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
該患者における該薬物濃度が血中濃度であることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
該患者における該薬物濃度が奏効部位の濃度であることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
該薬物運搬装置が注入ポンプと吸入運搬装置から成る群の中の少なくとも１を含むことを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般的には薬物の投与に関し、更に詳しくは薬物投与を即応的に制御するクローズドループのシステムおよび方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
医薬品の静脈投与は薬物を患者に投与する周知で汎用の方法である。薬物を静脈投与すると、患者における血中薬物濃度が所望の効果を患者にもたらす目的の濃度になる。投与量、濃度、効果、時間の間の相互関係を正しく認識することは薬理学の基礎である。このような認識は薬物動態学―薬力学（ＰＫ−ＰＤ）モデルを理解することによって得られる。薬物投与量の薬物動態学的影響、次に薬物投与量が患者に及ぼす薬力学的効果を分析することによって、濃度、効果、薬物投与量の特色がこのモデルから明らかにされる。
【０００３】
具体的には、薬物動態学（ＰＫ）では薬物濃度（通常は血中の）の経時的推移を記述し、理解し、予想することが要求されるので、投与量と濃度の関係が数量化される。薬力学（ＰＤ）では濃度の経時的推移と生理学的効果の大きさを記述することが要求されので、濃度と効果の関係が数量化される。したがって、動態学と薬力学を一体化することにより薬物効果の経時的推移が洞察可能となり、また薬物投与量の最適化と制御のための基礎が形成されることになる。
【０００４】
薬物の投与量／効果の関係を制御することに関連して、薬物効果の測定精度が問題になる。また他の要因が混入して患者に対する投与量／効果の関係が変化する可能性があるという事実も別の問題になる。これらの問題は一般薬剤、特に麻酔剤に当てはまる。
【０００５】
麻酔剤毎に効果と副作用が異なるので、その薬物効果を測定できる方法は一様でない。現在、薬物投与によって特定の麻酔状態が達成されるための基礎として、各種の臨床指標が使用されている。従来の知識によれば、麻酔および麻酔剤の効果の深さは身体性反射（患者の挙動）および自律性反射（心拍数と血圧の増大、催涙、散瞳）を観察することにより臨床的に判定されている。しかし、自律性反射のない非麻酔患者が手術中に覚醒した症例報告がある。たとえこれらの症例が比較的希少であっても、それが生起する事実は、手術中の自然発生の挙動を観察すれば絶対に安全であるとはいえないことを意味している。
【０００６】
運動を抑制する投与量で患者に筋肉弛緩が起きている場合に、麻酔が十分か否かを自律性反射の観察によって判定することが最も多いが、覚醒との関係は明確になっていない。麻酔効果が疾病、薬物、手術法によって変質する可能性があるというのも混乱要因である。更に、麻酔剤の投与量／効果の関係が患者間で変動する度合は高い。臨床現場では鎮静剤等の薬剤を麻酔剤に加えることがあるので、麻酔の深さの臨床的評価はますます困難になっている。
【０００７】
麻酔の深さおよび麻酔剤効果を測定する別の従来法は脳波測定法（ＥＥＧ）である。しかし、ＥＥＧでの波形変化は難解であり、投与した麻酔剤のタイプに応じて異なるので、生の（加工してない）ＥＥＧにおける微妙な変化を解釈するには訓練を受けたＥＥＧ測定者が必要であり、したがって麻酔および鎮静中にその解釈をオンラインですることはない。このために、生のＥＥＧに存在する大量の情報を圧縮し、モニターリングに係る情報を保存するという目的でＥＥＧのコンピュータ処理が行われている。
【０００８】
手術室、集中警護装置等で使用するように設計されたＥＥＧモニターがいくつかある。これらの装置はデータを圧縮し、周波数コンテント、振幅、チャンネル間ひずみの傾向を産出する。この目的のために二つの主要なアプローチが使用されている。すなわち、フーリエ解析と二帯域解析である。
【０００９】
フーリエ解析では、複雑な波形を周波数と増幅度の異なる正弦波の総和として表現する。出力スペクトラムは、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）解析から計算することができる。順に、出力スペクトラムを使用して、スペクトルエッジ周波数（この周波数未満には出力スペクトラムの９５％（ＳＥＦ９５％）または出力の５０％（中央周波数又はＭＦ）が存在する）のような記述パラメータを計算する。ＥＥＧのこれらの計算値は、麻酔薬理学の研究でしばしば使用されている。しかし、出力スペクトラムＥＥＧ解析を臨床麻酔中に使用することはいくつかの理由により制限されている。まず、薬物が異なればこれら出力スペクトル計算値に別の効果が現れる。また、これらの薬物は、低濃度では活性化を起こすが、高濃度ではＥＥＧの緩慢化を引起こし、バーストサプレッションと呼ばれる等電点ＥＥＧの発症を導入さえする。したがって、低濃度でも高濃度でも出力スペクトルの計算値と患者の臨床的状態の間には単純でない関係の原因となる。
【００１０】
二帯域解析は定量的なＥＥＧ解析手法であり、麻酔中に利用するように開発されてきた。ＥＥＧの二帯域解析によれば、周波数の異なるＥＥＧの間でも一貫した相と出力の関係が測定される。Ａｓｐｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社が開発したＢｉｓｐｅｃｔｒａｌ  Ｉｎｄｅｘ（商標）は、ＥＥＧの二帯域解析から得られた単一の複合ＥＥＧ計測器であり、異なる麻酔状態に関連するＥＥＧの変化を追跡する。
【００１１】
最近、薬物動態学の原理を利用して各種スキームのコンピュータ処理をする注入法が静脈用麻酔剤と鎮静剤に対して開発されている。コンピュータには、所望血漿濃度を含む、使用薬剤の薬物動態学的データの母集団平均値が入力される。するとコンピュータは所望（目標）濃度のための薬剤量と注入速度を算出し、注入ポンプがその目標濃度を達成するような注入速度と容積にて搬送する。
【００１２】
薬物投与の諸問題は麻酔剤に限定されないし、薬物の静脈系運搬にも限定されない。臨床現場ではある薬剤効果を産出するための理想的な血漿濃度は存在しない。所要の特定濃度は個々人の薬理学的差異、他の併用薬剤との相互作用、手術の刺激程度といった要因に依存するからである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、患者における薬物の所望濃度レベルを決定し維持し、患者に対する所望の効果を達成し維持するシステムと方法を提供する。一般的に言えば、本発明の一実施例態様に従って薬物運搬制御器が患者の応答プロフィールを使用して患者における薬物濃度を決定し、それによって所望の効果を患者に達成する。この情報を使用して薬物運搬制御器は、注入ポンプや吸入装置といった薬物運搬装置に命令を発し、所望薬物濃度レベルが患者において達成される速度で患者に薬物を運搬せしめる。
【００１４】
患者に及ぼす薬物効果をモニターし、患者応答プロフィールが変化しているかを判定する。患者応答プロフィールが変化している場合には、薬物運搬制御器は新しい患者応答プロフィールを算出し、この新しい患者応答プロフィールを使用して新しい薬物濃度レベルを決定し、それによって所望の効果を患者に達成する。
【００１５】
本発明の一つの実施例では、薬物運搬制御器を実行することにより麻酔薬物の所望濃度レベルを決定し、患者に所望の鎮静レベルを与えることができる。一方、別の各種薬物については、本発明を実行して薬物濃度レベルを決定し維持することにより、患者に所望の効果を及ぼすことができる。
【００１６】
一つの実施例では、１以上の感知器を有する感知器パッケージを組入れて患者の１以上の特質を感知することができる。これらの特質の中には、薬物が患者に及ぼす効果を判定する際に使用する１以上の患者条件を含めることができる。感知器パッケージは、これらの特質を定量化するパラメータを薬物運搬制御器に供与する。例えば、麻酔剤の場合に、患者の鎮静レベルを判定する際に有用な特質の中には、患者の脳波図（ＥＥＧ）並びに患者の心拍、血圧、酸素飽和等の他の特質を含めることができる。これらの特質を定量化するパラメータ、例えば患者ＥＥＧの二帯域指数を測定し、薬物運搬制御器に与えることができる。薬物運搬制御器はこれらのパラメータを使用して患者の鎮静レベルを判定する。同様に、他の特質とそれらに関連するパラメータを使用して他のタイプの薬物が患者に及ぼす効果を測定しあるいは定量化することができる。
【００１７】
薬物運搬制御器は、感知器パッケージからの１以上のパラメータを使用して薬物が患者に及ぼす効果を測定する。一つの実施例では、これらのパラメータを使用して、薬物に対する患者の個人的な応答を特定する初期患者応答プロフィールを決定することができる。手術に当たっては、これらのパラメータを使用して、薬物に対する患者の応答が外的刺激の結果として変化しているかを判定することができる。薬物に対する患者の応答が変化している場合には、薬物運搬制御器は新たな応答プロフィールを決定することができる。この新しい応答プロフィールから、薬物運搬制御器は、患者に所望の効果を達成する新しい薬物濃度レベルを決定できる。患者について決定した患者応答プロフィールに基づいて、薬物運搬制御器は、決定した濃度を達成するための所望の速度又はレベルで薬物を患者に運搬するように、薬物運搬装置に指示する。
【００１８】
感知器パッケージから得た情報を使用して、薬物に対する患者応答の変化を判定するのは本発明の利点である。例えば注入速度といったような薬物運搬パラメータはこの情報で調節されるので、患者に及ぼす所望の効果は確実に達成され維持される。この即応性フィードバック方式の結果として、たとえ薬物に対する患者応答が外的刺激によって変化したとしても、薬物が患者に及ぼす所望の効果は自動的に維持されることになる。
【００１９】
本発明の更なる特徴と利点、並びに本発明の構造と各種実施例の操作を、添付図面を参照して以下に詳細に説明する。
【００２０】
【発明の実施の形態】
１．発明の概要
本発明は、即応性のフィードバック型制御システムを使用して薬物運搬を制御するシステムと方法を指向する。本発明の一実施例に従って薬物に対する患者の応答プロフィールを決定する。一実施例では、この応答プロフィールは、薬物が各種の濃度レベルで患者に及ぼす効果として測定することができる。ひとたび応答プロフィールが決定されると、患者にはあるレベルの薬物が与えられ、所望の効果が達成される。患者をモニターし、所望の効果が維持されているかを判定する。投与濃度で所望の効果が達成されていれば、薬物レベルの変更は必要がない。
【００２１】
しかし、外的刺激によって患者の応答プロフィールが影響を受けた場合には、その投与濃度では所望の効果はもはや維持されない。従って、新たな応答プロフィールが決定され、所望の効果を達成するように濃度が調節される。患者の応答プロフィールに影響する可能性がある外的刺激には、例えば外科処理、患者への追加薬物投与、患者の活動、時間経過、あるいは薬物が患者に及ぼす効果を変化させる可能性のある他の事象を挙げることができる。
【００２２】
２．環境例
本発明は、投与量／効果の関係がたとえ外的刺激の影響を受けそうな場合であっても、所期の効果の達成が望まれまたは必要であるどのような薬物運搬環境においても実施可能である。そのような環境例の一つに、麻酔薬物を患者に静脈注入し所望の麻酔深度を達成することがある。本明細書では本発明を時々この環境例にて説明する。これで説明をするのは検討がやり易いためだけである。この説明を読めば、本発明は、薬物運搬をモニターまたは調整して所望の結果を達成することが望まれる薬物運搬の多数の異なるいかなる環境においても実施可能であることが当業者には明白となる。
【００２３】
３．制御されたフィードバック型薬物運搬
図１は、本発明の一実施例による、薬物運搬制御器の適用を一般的に表わすブロックダイアグラムである。外科的ケアー、集中ケアーまたは他の関連健康ケアーを受けている患者１１６を感知器パッケージ１０４でモニターし、運搬薬物に対する患者の応答を決定する。感知器パッケージ１０４には１以上の感知器が含まれ、患者の状況や特質を感知することができる。感知器パッケージは、パラメータ、例えば患者の血圧、心拍、体温、ＥＥＧパラメータ、ＥＫＧパラメータあるいは患者の総合的な状況を表わし、あるいは患者についての特異な性質を表わす他のパラメータを提供することができる。
【００２４】
薬物運搬制御器１０８は、１以上のパラメータを受理しこれらのパラメータを使用して薬物の所望の濃度レベルを決定する。薬物運搬制御器１０８は、所望の速度または間隔にて薬物を患者１１６に投与し、所望の薬物濃度が患者の血流において達成されるように薬物運搬装置１１２を制御する。薬物運搬制御器１０８は、患者の血流中の薬物濃度が維持、増加または減少するように薬物運搬装置１１２を制御する。薬物運搬の速度や間隔の維持の決定や調節は、感知器パッケージ１０４から受理したパラメータの評価に基づいてなされる。
【００２５】
薬物運搬装置１１２は、薬物運搬制御器１０８から指示を受けて、薬物運搬の速度や間隔を調節する。薬物運搬装置１１２は、注入ポンプ、吸入装置や他の薬物運搬装置として実行することができる。例えば、注入ポンプの場合には、薬物運搬制御器が、薬物運搬装置１１２の注入速度を調節し、対象薬物の患者１１６における血中濃度レベルを高くしたり低くしたりすることができる。
【００２６】
図２は、本発明の一実施例による、薬物運搬制御器１０８の操作を表わす操作フローダイアグラムである。段階２０４で、薬物運搬制御器１０８はオープンループ方式で動作し、好ましくは感知器パッケージ１０４からのパラメータを参照しない。このオープンループ方式では、薬物運搬制御器１０８は、各種濃度の薬物が患者１１６に運搬されるように、薬物運搬装置１１２を制御する。
【００２７】
段階２０８では、オープンループ操作の結果として、患者応答曲線または応答プロフィールが展開される。更に詳しく言えば、各種濃度での薬物が患者１１６に及ぼす効果は、感知器パッケージ１０４からの結果を使用して追跡することになる。
【００２８】
いったん患者応答プロフィールが測定されると、段階２１０が表わすように、薬物運搬制御器１０８はクローズドループ方式で動作する。クローズドループ方式では薬物運搬制御器１０８は感知器パッケージ１０４から受理した１以上のパラメータを評価し、患者１１６に及ぼす所望の効果を確実に達成する。例えば薬物追加、外科的または侵襲的処理、患者状況の変化あるいは患者１１６に影響する他の要因と言った外的刺激のために、患者応答プロフィールは変動する可能性がある。すなわち、外的刺激が原因で患者は投与された薬物濃度に対し異なる応答をする。したがって、クローズドループ方式では、薬物運搬制御器１０８は感知器パッケージ１０４から受理したパラメータをモニターして患者応答プロフィールが変化しているかを決定することになる。
【００２９】
患者応答プロフィールが変化していない場合には、薬物運搬制御器１０８はクローズドループ方式で動作し、現在の薬物血中濃度レベルを維持する。段階２１６と２１０がこれを示している。他方、患者応答プロフィールの変化を薬物運搬制御器１０８が感知した場合には、薬物運搬制御器１０８は、患者への所望の効果を維持するために必要な新たな薬物濃度レベルを決定する。例えば、患者への所望の効果を達成または維持するためには更に高い薬物濃度が必要である場合には、薬物運搬制御器１０８は、薬物運搬装置１１２に対し患者に対する薬物投与の速度を調節するように指示する。例えば、薬物運搬装置１１２が注入ポンプである場合には、薬物運搬制御器１０８は薬物運搬装置１１２に対し、注入速度を上げて患者の血流中の薬物濃度を増加するように指示する。患者応答プロフィールの変化を感知し、その感知した変化に即応する段階を段階２１６と２２０に表わす。
【００３０】
上記のごとく、患者応答プロフィールは、クローズドループ方式で動作する前に決定するのが好ましい。ある種の薬物では、予めプロフィールを決定しておくことができる。これらの予め決定するプロフィールは身長、体重、性別といった患者の特質に基づいて調節すればよい。しかし、大部分の薬物、特に麻酔剤では、薬物が患者に及ぼす効果は高度に個人的である。これらの薬物では、患者に特定された、すなわち個人別の、その薬物に対する応答プロフィールを決定するのが好ましい。図３は、本発明の一実施例により、患者応答プロフィールを決定する一つの手法を表わす操作フローダイアグラムである。段階３０４では初期レベルでの薬物が患者に投与される。この初期レベルによって初期の薬物濃度が患者血流中に達成される。
【００３１】
段階３０８ではこの初期濃度の効果が測定される。図１に表わす実施例では、薬物の効果は感知器パッケージ１０４によって測定される。感知器パッケージ１０４は、パラメータを薬物運搬制御器１０８に提供し、このパラメータを使用して患者１１６に及ぼす薬物の効果が決定または定量化される。
【００３２】
段階３１２で薬物濃度を増加し、段階３０８でこの増加した濃度の効果を測定する。段階３１２での濃度増加は段階的な増加とするのが好ましく、こうすれば特定のあるいは定量化可能な濃度レベルが患者１１６に及ぼす効果が測定可能になる。
【００３３】
濃度を増加し、その増加濃度が患者に及ぼす効果を測定するプロセスは、最終濃度レベルを達成するまで繰返す。これを決定段階３１０で表わす。留意すべきことであるが、段階３１０での決定に使用する最終濃度レベルは、比較的精確な患者応答プロフィールを描くのに必要な最終濃度レベルであるのが好ましい。この最終濃度レベルが、患者１１６に注入可能な最大レベルである必要はないし、ほぼ確実に、望ましくもない。
【００３４】
段階３１６では、各種濃度レベルで測定した効果をプロットして患者応答プロフィールを作成する。内挿法と外挿法を利用して、得られたデータの点を結んで完全な曲線を描くことができる。内挿法と外挿法のためには、薬物の効果に関する一般知識を活用することができる。そのような知識は、患者に最大濃度レベルを投与した場合を外挿するのに特に有用である。
【００３５】
上記のごとく、段階２２０で薬物運搬制御器１０８がプロフィールの変化に即応するので、変化があっても患者１１６において所望の効果が達成される。図４は、本発明の一実施例による、プロフィールの変化への即応が遂行可能となるプロセスを概略表わす操作フローダイアグラムである。段階４０８で、薬物運搬制御器１０８はその時点でのパラメータに基づいて最初の操作点を決定する。一実施例で具体的に説明すると、その時点の操作点とは、所望の効果が患者１１６において達成されるように患者応答プロフィールに基づいて計算された所望の濃度レベルを得るための薬物運搬レベルである。患者応答プロフィールが変化したら、段階４１０でその時点での操作点に基づいて患者応答プロフィールのプロットを再度やり直す。一実施例で具体的に説明すると、先に決定した応答プロフィールを移動させて、それが新たな操作点と交差するようにする。図５を参照してこの実施例の摘要を以下に更に詳細に説明する。
【００３６】
段階４１２で、薬物運搬制御器１０８は、新たにプロットした応答プロフィールを使用して、確実に薬物運搬装置１１２が適切な濃度の薬物を患者１１６に与え、所望の効果が患者１１６において達成されるようにする。
【００３７】
図５は、図５Ａ、５Ｂ、５Ｃからなるが、これらは患者応答プロフィール例５００、および患者応答が特定の新たな状態に変化した結果として患者応答プロフィール５００が移動するのを表わす。図５Ａは患者応答プロフィール例５００を示し、これは患者１１６に及ぼす薬物効果に対する患者１１６の奏効部位での薬物濃度をプロットしたものである。図５Ａは、患者に及ぼす所望の目標効果Ｅ1に対して患者応答プロフィール５００上に点Ｐ1があり、患者のこれに対応する薬物濃度レベルはＣ1であることを示している。
【００３８】
前記のごとく、外的刺激が引き金となって患者応答プロフィール５００が変化する可能性がある。そのような外的刺激の例として、患者に投与した追加薬物、外科刺激などの身体活動、環境変化、他の身体刺激、あるいは他の外的刺激等が挙げられる。一例として外科刺激が患者に与えられた状態を想定してみる。外科刺激の結果、元の薬物濃度Ｃ1が患者１１６に及ぼす効果は減少する。この例は、図５Ａの点ＰSによって示される。この点では濃度レベルＣ1で測定した患者に対する薬物濃度レベルの効果はＥSに減少し、明らかに患者応答プロフィール５００の上にもはや存在しない。したがって、所望の効果Ｅ1が患者において達成されるために必要な新たな薬物濃度レベルを決定するには、新たな患者応答プロフィール５００が計算されることになる。しかし、新たな患者応答プロフィール５００をオープンループ方式で計算することは実際的でないか、または不可能である。そこで新たな操作点ＰSを使用し、これを出発点として患者応答プロフィール５００を移動した位置に描き直す。
【００３９】
例えば、図５Ｂは、患者応答プロフィール５００の移動を示しており、患者応答プロフィールが操作点ＰSに交差するまで水平に移動する。新たなプロフィール５０１と目標効果値Ｅ1との交差は点Ｐ2によって示され、これを使用して所望の効果Ｅ1を達成するために必要な新たな薬物濃度Ｃ2を計算する。この例ではプロフィールの右方向への移動が示されているが、刺激への反応に応じてプロフィールは右か左に移動可能なものと了解されなくてはならない。
【００４０】
また、患者応答プロフィール５００を、新たに測定された操作点ＰSに交差するように上か下に垂直に移動させることができる。新たなプロフィール５０２と目標効果Ｅ1の交点ＰSを濃度軸上に投影すると、目標効果Ｅ1を達成するための新たな所望濃度Ｃ2が示される。以上の説明を読めば、患者応答プロフィール５００はＸ方向とＹ方向の両方に移動して新たな操作点ＰSに交差させることもできることは、当業者には明らかであろう。
【００４１】
４．麻酔剤における本発明の実施例
上記のごとく、本発明の一実施例は、患者に所望レベルの鎮静または鎮静効果を及ぼすための麻酔剤運搬の環境における応用である。この環境例によって、本発明の１以上の実施例を説明する。麻酔剤が患者に及ぼす効果をモニターするのに、個別にあるいは組み合わせて使用できるパラメータは多数ある。二帯域指数として知られているパラメータを使用すると、大脳活動に対する麻酔剤の催眠効果を測定することができる。
【００４２】
そこで、本発明の一つの実施例では、患者に及ぼす麻酔剤の催眠効果をモニターする方法として、患者のＥＥＧシグナルの二帯域解析を使用する。生物系の非線形的な挙動により、ＥＥＧ等のシグナルの成分正弦波間にはいくつかの相関が生ずる可能性がある。しかし異なる周波数帯のＥＥＧスペクトル間の、この位相結合情報を通常の入力スペクトル解析は無視する。二帯域解析では、ＥＥＧシグナルの成分間に現れる二次（二次の項）の非ランダムな位相結合を定量化しようと試みる。これによって、異なる周波数成分（位相結合）とヒトＥＥＧシグナルの非定常成分との間の相互関係に関するシグナルとその影響を生じているシステムについての基本的な情報を与えることができる。
【００４３】
なかんずくＥＥＧ二帯域スペクトラムおよびバースト抑制の時間領域レベルにおける予兆的及び相関的な特徴を同定することによって、多変量パラメータを二帯域指数として計算することができる。二帯域指数は当分野では周知の定量化可能なパラメータである。二帯域指数は、米国特許５，７９２，０６９号（本明細書に引用して援用する）に説明されており、二帯域ＥＥＧモニター、例えば米国マサチューセッツ、ナチック、アスペクトメディカルシステムズ社から入手可能なモニターに組み込まれている。
【００４４】
そこで、薬物運搬制御器１０８では二帯域指数を使用して所望の効果、例えば鎮静レベルが患者に達成しているかを判定する。
【００４５】
ＥＥＧと血行力学を組合わせると、単独のパラメータの場合よりも鎮静深度のモニターリングには適切であると判っているので、本発明の一実施例に従って、血行力学と二帯域指数をクローズドループ方式でのパラメータとして使用することができる。前記のごとく、薬物運搬システムの終着点は患者への所望の効果の達成と維持である。この所望の効果または効果レベルは設定ポイントまたは目標値と呼ぶことができる。麻酔士または他の健康ケアー専門家が特定する設定ポイントに、麻酔または鎮静を維持している間はできるだけ接近しかつ維持するのが好ましい。一実施例として、制御すべき異なる変量の設定ポイントを、麻酔導入後で麻酔チューブ挿入前の静穏な状態時に測定した値として、健康ケアー専門家に提供できるのが好ましい。設定ポイントは、患者の治療処理の進行中に臨床的要請により変更することができる。
【００４６】
図６は、薬物運搬制御器１０８の実行例と麻酔剤運搬環境を表わすブロックダイアグラムであり、クローズドループ方式の運搬システムでのパラメータとして平均動脈圧と二帯域指数を使用している。図６を参照して、本実施例に表わされたように、感知器パッケージ１０４にはＥＥＧモニター６０８と二帯域指数装置６１２が含まれている。図６に表わすごとく、患者１１６はＥＥＧモニター装置６０８に接続されている。ＥＥＧモニター装置６０８は、ＥＥＧデータを受理し計算を遂行して、処理済みＥＥＧデータを得るように構成されるのが好ましい。その処理には二帯域指数、抑制比、加工情報の決定がある。感知器パッケージ１０４にも、平均動脈圧を決定する測定装置６１０があり、その平均動脈圧も薬物運搬制御器１０８に供給される。これらのパラメータは、有線の、または無線の通信インターフェース、例えばＲＳ−２３２を介して、薬物運搬制御器１０８に供給され、薬物効果の関連事項として使用することができる。二帯域指数は制御される変量として使用されるが、抑制比と加工情報は、一実施例では、安全パラメータとして使用される。別の実施例では、他のシグナル（ＥＥＧまたはＥＰ）、及びこれらのシグナルから計算された他の処理済みパラメータ、例えばＥＥＧスペクトルエッジ、中央周波数、各種周波数帯内の絶対的または相対的ＥＥＧパワー、が制御される変量として使用されてもよい。
【００４７】
図７は、本発明の一実施例による、この環境例における薬物運搬制御器１０８の操作を表わす操作フローダイアグラムである。段階７０４で薬物運搬システムを開始する。好ましくは、この段階では患者個人の人体測定データ、例えば体重、年齢、身長、性別を入力する。更にこの段階で、目標二帯域指数と安全値（例えば抑制比限界、ＭＡＰ等）を入力できる。患者の麻酔導入前に、システムを開始するのが好ましい。更に、麻酔士は初期奏効部位濃度を設定する。麻酔士または臨床医師は、以下に詳述するユーザインターフェースを使用して、この初期データを手入力することができる。更に、このデータは通信インターフェース、例えばＬＡＮや他の通信手段によって入力することができる。ただしこの情報がこの媒体によって検索可能でなければならない。
【００４８】
段階７０８では、麻酔導入の処置を開始する。段階７１２では、麻酔導入の間に薬物運搬制御器１０８が、特定の奏効部位での麻酔剤濃度に対する患者の挙動を観察する。この観察を行うことにより、薬物運搬制御器１０８が患者の個人的な応答プロフィールを計算することが可能になる。麻酔剤の場合、一実施例では、応答プロフィールは薬力学的なＨｉｌｌ曲線となる。具体的に言うと、一実施例において、麻酔士が設定した麻酔剤の特定奏効部位濃度で薬物運搬制御器１０８が麻酔導入を開始するのが好ましい。この濃度は、周期的な間隔で予定のステップを踏みながら自動的に増加する。例えば、一実施例では、この濃度は毎分自動的に５μｇ／ｍｌの段階的増分で増加する。この段階は、母集団薬物動態学的モデルを使用する奏効部位制御型オープンループ薬物運搬と呼ばれる。麻酔の分野では薬物動態学は周知であるが、薬力学は患者間で大きく変動するので、この分野で薬物動態学と薬力学を組合わせたモデルを使用すると、エラーを生ずる。このために、好ましい実施例では個人別のＨｉｌｌ曲線を使用して麻酔剤の運搬を調節する。また、個々の患者の特別な投与量レジメ作成のために平均母集団薬物動態値と平均母集団薬力学値を使用すると、有意な投与量エラーとなる場合がある。このエラーが起こる可能性は、個別化したＨｉｌｌ曲線を使用して麻酔剤の運搬を調節することにより最小化または少なくとも削減することができる。
【００４９】
段階７１４で薬物運搬制御器１０８は、特定の奏効部位濃度に到達するための注入量レジメを計算する。注入量レジメは、大量注入量と維持注入量で計算することができ、ｍｌ／時間で特定することができ、これを使用すれば患者に薬物を運搬する薬物運搬装置１１２を操縦することができる。注入中は、薬物運搬制御器１０８はパラメータを観察する。目標二帯域指数に到達した場合には、奏効部位濃度の増加を止め、制御器１０８は自動的にＨｉｌｌ曲線を計算する。その後に、薬物運搬制御器１０８はオープンループ制御をクローズドループ制御に自動的に切替える。段階７１８と７２０がこれを表わす。
【００５０】
クローズドループ操作では、薬物運搬制御器１０８は即応的なクローズドループ方式で動作し、濃度変更が必要であればＨｉｌｌ曲線を移動して所望の鎮静レベルを患者１１６において達成する。
【００５１】
５．薬物運搬制御器
薬物運搬制御器１０８は、所望の結果を達成するために各種の異なる科学技術を使用して、各種の異なる構成にて実行することができる。前記のごとく、薬物運搬制御器１０８の第一の目的は、感知器パッケージ１０４からのパラメータにより、患者１１６への、結果としての効果を感知すること、および薬物運搬速度を調節して所望の結果を達成することである。プロセッサーベースのソフトウエア制御装置を使用してこの機能を遂行するのが好ましい。プロセッサーベースの装置は、感知器パッケージ１０４からのパラメータを受理する入力インターフェース、および制御情報を薬物運搬装置１１２に伝える出力インターフェースを含む。
【００５２】
当業者がこの説明を読めば理解することであるが、これらの機能を遂行するための実行可能な装置および／または構成は多数ある。そのような構成の一つを図８に表わす。図８に表わす構成例には、プロセッサー８０８、ローカルメモリー８１２、感知器インターフェース８２６、薬物運搬装置インターフェース８３０が含まれている。プロセッサー８０８は、各種の異なるプロセッサータイプ、例えばＸ８６ファミリーのプロセッサーやペンチアム（商標）プロセッサーを使用して実行することができる。
【００５３】
ローカルメモリー８１２にはランダムアクセスメモリー（ＲＡＭ）と読取り専用メモリー（ＲＯＭ）が含まれる。ローカルメモリー８１２を使用して、プロセッサー８０８を制御するプログラム指示、そのプログラム指示を実行する際にプロセッサー８０８で使用する数値や他の変量、および薬物運搬制御器１０８の操作結果、を記憶することができる。
【００５４】
感知器インターフェース８２６および薬物運搬装置インターフェース８３０は、感知器パッケージ１０４および薬物運搬装置１１２にそれぞれインターフェースを提供するために含まれている。インターフェース８２６と８３０は有線または無線のインターフェースを使用して実行することができる。各種の通信基準、例えばＲＳ−２３２、ＲＳ−４２２、あるいは多数ある代替する通信基準、あるいはプロトコールのいずれかを使用することができる。
【００５５】
薬物運搬制御器１０８の構成の中に種々の機構を含ませて、強化または追加の機能を与えることができる。これら追加の機構には、例えばディスプレー８１６、データインターフェース８１８、ユーザインターフェース８２０、局部記憶装置８１４が含められる。これら追加の各要素の実施例を説明する。ディスプレー８１６を設置して、薬物運搬制御器１０８を使用している麻酔士や他の臨床家に情報を提供することができる。ディスプレー８１６は、通常の方法で実行でき、例えばＬＣＤまたはＣＲＴディスプレーとして実行できる。ディスプレー８１６は、Statusや薬物運搬制御器１０８が遂行している現在の操作のユーザに、１行以上のテキストを提供する、簡単なテキストのみのディスプレーとして実行できる。また、ディスプレー８１６は、更に通常のコンピュータディスプレーとして実行することができ、ウインドウズ（商標）ベースのパーソナルコンピュータで見られるようなテキストとグラフィックスをユーザに提供する。実際に一実施例では、薬物運搬制御器１０８を制御するのに使用するソフトウエアは、ウインドウズ（商標）のオペレーティングシステムで操作するように設計されたソフトウエアパッケージである。ディスプレー８１６は、ユーザの入力を容易にするためにタッチスクリーンのディスプレーとして実行することもできる。アプリケーションに応じて別のディスプレー装置や構成物も使用することができる。
【００５６】
ユーザインターフェース８２０は、ユーザデータを薬物運搬制御器１０８に入力する手段をユーザに提供するために含めることができる。ユーザインターフェースには、例えばキーボードやキーパッド、マウスや他のポインティング装置、コード化したラベルリーダが含まれる。コード化したラベルリーダの例には、バーコードラベルリーダ、磁気ストライプリーダ、ＯＣＲリーダ、他のコード読取り装置が含まれる。臨床家は、ユーザインターフェース８２０を使用して、薬物運搬制御器１０８が操作中に使用するデータを提供し並びに薬物運搬制御器１０８の操作を制御または変更することができる。前記のごとく、操作者は身長、体重、年齢、性別等の患者特質を薬物運搬制御器１０８に入力することができる。ユーザインターフェース８２０はそのような入力を容易にするために準備される。
【００５７】
データインターフェース８１８も、薬物運搬制御器１０８が他の構成体や装置との間でデータにアクセスしたりデータを提供したりすることを可能にするために含まれる。例えば、患者の特質や他のデータは、外部のデータベースや外部のソースを経由して薬物運搬制御器１０８が入手可能となってもよい。データインターフェース８１８は、このデータを薬物運搬制御器１０８に提供する通路として使用することができる。一実施例で、データインターフェース８１８は、ネットワークのインターフェースを使用して実行でき、それによって薬物運搬制御器１０８がコンピュータネット上の１以上のデータベースや他の存在物との間で情報を提供したり情報にアクセスしたりすることが可能になる。データインターフェース８１８は、有線または無線のインターフェースとして実行することができる。
【００５８】
薬物運搬制御器１０８は、携帯可能な装置であるよりも据置または輸送可能な装置として実行されるのが好ましい。したがって、薬物運搬制御器１０８は、Ａ／Ｃコンセントにプラグするようにデザインされる。しかし、薬物運搬制御器１０８がバッテリーや他の携帯可能または輸送可能な独立の電源により操作されるような別の実施例も可能である。無論、構成物、特に例えばディスプレーは、電力消費と放熱特性に基づいて選択するのがよい。
【００５９】
更に、局部記憶装置８１４は、データの蓄積またはプログラム指示の追加蓄積のために含まれる。例えば、局部記憶装置８１４、例えばはディスクドライブや他の記憶装置として実行することができる。局部記憶装置８１４を使用すれば、各種の患者データや薬物データを蓄積することができ、かつ薬物運搬制御器１０８が遂行した操作の履歴を蓄積することができる。
【００６０】
前記のごとく、薬物運搬制御器１０８の機能を提供させるために実行可能な他の構成物が多数ある。図８を参照して前に説明した実施例は、単に例として提示されている。多数の構成及び構成物を使用して薬物運搬制御器１０８を実行する方法は、上記説明を読んだ当業者には明白である。
【００６１】
説明のごとく、薬物の運搬パラメータは、決定した患者応答プロフィールに基づいて、薬物運搬制御器１０８が決定する。一実施例では、決定した運搬パラメータは所要の注入速度である。薬物の注入速度は、測定値とユーザが設定した選択目標値の間の差に基づいて、簡単な数式により計算することができる。従来の制御器は薬物代謝と現実の濃度値を認知せずに動作していることが多い。特別な状況に微調整していないので、これら従来の制御器は制御に達するまでに時間がかかり、また振動の恐れがあるので使用するには危険である。更に、人体および薬物への人体の応答は非常に複雑であるから、従来の制御器の精確な調整は困難である。この結果、使用薬物の複雑な薬理学的挙動、個人間の薬理学的な多様性、外的刺激への患者の反応に因り、臨床的な諸困難に至る可能性がある。
【００６２】
モデルベースの制御器を使用し、臨床効果に応答して薬物投与を制御するのもよく、この場合には薬物およびその人体における効果を、数学モデルをベースにして認識し、それを基礎にして制御する。好ましい実施例では、モデルベースの即応性制御器を使用しており、モデルが予測する出力を実際の出力値と対比してモデルパラメータを個人用に調整する。本発明の好ましい実施例によれば、薬物運搬制御器１０８によってＴＣＩ（目標制御型注入）システム用の目標濃度値を算出し、システムが、対応する注入レジメを計算してこの濃度を指向する。ＴＣＩシステムを使用すれば、インプットとアウトプットの間の複雑さが削減される。換言すれば、ポンプ速度によるのではなく、システムによって血中または奏効部位濃度が直接に指向されるのであれば、麻酔剤や他の薬物の体内での三次項の挙動を薬物運搬制御器１０８が計算に入れる必要がなくなる。その理由は、ＴＣＩシステムがその挙動を相殺するからである。したがって、システムの全体としての次元が減少し、結果がかなり速く得られる。また、薬物の血中または奏効部位の特定濃度と何らかの効果を容易に相関させることができるので、薬物運搬制御器１０８の作動を迅速にチェックする簡単なやり方を提供する。更に、薬物投与の量や持続時間といった危険条件からの逸脱をなくすように、薬物運搬制御器１０８をプログラムできる。
【００６３】
一実施例で、本発明はＰＫ  ＴＧＩプログラムとしてＲＵＧＬＯＯＰ（商標）を使用した。ＲＵＧＬＯＯＰプログラムは、Ｔｏｍ  ＤｅＳｍｅｔとＭｉｃｈｅｌ  Ｓｔｒｕｙｓにより書かれ、。他の実施例ではＰＫ  ＴＧＩプログラムとしてＳＴＡＮＰＵＭＰを使用する。このプログラムはStanford University, Anesthesiology Service(112A) PAVAC, 3801 Miranda Avenue, Palo Alto, California 94304のSteven L, Shafer, M.D.によって書かれ，オーサーから自由に入手可能である。これらのＴＣＩプログラムは血中濃度も奏効部位濃度も指向することができる。ＲＵＧＬＯＯＰは、Department of Electronics and Information Systems, Faculty of Applied Sciences, University of Gentに１９９５年ファイルされた「コンピュータ制御によるクローズドループ方式麻酔システムのデザイン(Design of a Computer-Controlled Closed-Loop Anesthesia System)」との表題にて説明されている。  ＲＵＧＬＯＯＰのアルゴリズムは、Shafer, S.LとGregg, K.M.「コンピュータ制御型注入ポンプにより安定な薬物効果を迅速に達成維持するためのアルゴリズム(Algorithms to Rapidly Achieve and Maintain Stable Drug Effect with a Computer-Controlled Infusion Pump)」J. Pharmaceouinetics Biopharm. 20(2):147-169 およびShafer, S.L., Siegel, L.C., Cooke, J.E.とScott, J.C.「シミュレーションによるコンピュータ制御型注入ポンプの試験(Testing Computer-Controlled Infusion Pumps by Simulation」Anesthesiology,68:261-266,1988に記載のＳＴＡＮＰＵＭＰ目標制御型注入システムから適用している。ＲＵＧＬＯＯＰは、Ａｓｐｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ＭＡから自由に入手可能である。
【００６４】
一実施例で、奏効部位コンパートメントモデルを利用することにより薬物動態学的部分と薬力学的部分との結合が可能である。これの発端は、測定した血中薬物濃度および同時点で測定した薬物効果の何かの指標（例えば処理済みのＥＥＧ）との間に履歴現象が観察されることである。薬物動態値と薬力学値の間のこの履歴現象は、コンボルージョン
0004889177.tif 000002
を使用して速度定数ｋc0により定量化することができる。ここでＣeは奏効部位の薬物濃度、Ｃは血漿の薬物濃度である。各種薬剤に対するｋc0の値は文献公知である。ｋc0の値が小さい程、中央コンパートメントと奏効部位コンパートメントとの間の濃度の時間的履歴は大きくなる。薬物効果の時間的推移は奏効コンパートメントモデルでの時間的推移に平行している。したげって、中央コンパートメントよりも奏効コンパートメントの薬物濃度を制御する方がむしろ望ましい。奏効コンパートメントモデルは当分野で周知であり、Ｓｈｅｉｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，により「薬物動態と薬力学の同時モデリング：  ｄ−ツボクラリンへの応用(Simultaneous Modeling of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Application to d-tubocurarine)」、Clin. Pharmacol. Ther,1979;25(3):358-71に説明されている。
【００６５】
薬力学では、薬物濃度と薬物効果の間の相関が記述される。シグモイドＥmax薬力学モデルにより、定常血漿薬物濃度Ｃと薬物効果Ｅの間の相関関係が特定化される。ここでＥには無効果Ｅ0から最大効果Ｅmaxまでの範囲がある。このモデルは下降傾斜するＨｉｌｌの方程式を使用しており、この式で効果Ｅは平均動脈圧と二帯域指数によって定量化される。
【数１】
0004889177.tif 000003
又は  Ｅ＝Ｈ（Ｃ）
【００６６】
ここでγは曲線の傾斜と湾曲性に影響する変数であり、Ｃ50は最大効果が半分になる定常血漿薬物濃度である。前述のごとく、本発明の一実施例では、既存のＴＣＩシステムを利用するので、血中濃度または奏効部位濃度は制御対象の効果に影響する変数として利用可能である。他方、別の実施例ではポンプ速度を利用している。前者の実施例では、血中濃度または奏効部位濃度の所要の増減を導くために、奏効部位濃度−効果の関係についての知識に基づいて、変数を制御対象とする逆Ｈｉｌｌ曲線を使用することになる。
【００６７】
本発明の一実施例では、薬物運搬制御器１０８を更に強化するために同一の制御器を二つ組合せている。制御すべき変数として一方は二帯域指数を、他方は平均動脈圧を利用する。二つの制御器を利用するこの実施例では、実際の麻酔深度を更によく観察できると思われる。
【００６８】
Ｈｉｌｌの方程式を使用して測定効果と奏効部位濃度の相関を記述した場合には、四つの定数、方程式１のＥ0、Ｃ50、ＥmaxとγΔを患者個人別に算出する。これらの値のうち血漿薬物濃度ゼロでの効果Ｅ0は、麻酔誘導前（すなわちＣ＝０）の基線として測定される。数学的に証明されるように、短時間持続しただけで濃度が一方向に変化している場合（例えば麻酔誘導の場合の濃度増加）は、εとｋc0を区別することは不可能ではないにしても困難ではある。したがって、ｋc0は文献から採用している。例えば、Billard, Gambus, Chamoun, StanskiとShafer「アルフェンタニール、プロポフォール、ミダゾラムの薬物効果のＥＥＧ測定値としてのスペクトラルエッジ、デルタパワーおよびスペクトラルインデックスの比較(A comparison of Spectral Edge, Delta Power and Bispectral Index as EEG measures of alfentanil, propofol, and midazolam drug effect)」Clinical Pharmacol. Ther., 1977;61(1)45-68が参照される。しかし、更に最近の研究で新しいｋc0の値が示されており、究極的にはｋc0が重要性を回復すると思われる。
【００６９】
他の定数（Ｅmax、Ｃ50、γ）は、最小自乗法を用いて濃度および効果の測定値から算出することができる。この手法によれば、Ｈｉｌｌ曲線に最も良く合致する曲線となり得るように、異なる測定値と算出曲線との間の差の自乗の和を最小にする。この手法により、薬物動態−薬力学モデルを患者個人毎に最適化できる。一実施例でＲＵＧＬＯＯＰを使用しているので、予め設定した薬物動態パラメータは修正せずに使用できる。患者個人用の薬力学を明らかにするために、患者の個別化したＨｉｌｌ曲線を上記のごとくにして計算することができる。
【００７０】
一実施例では、ＲＵＧＬＯＯＰを使用して所望の奏効部位濃度を指向することにより、開始の操作中に麻酔士や臨床家がプログラム化した効果設定点に対応している。所望の効果設定点に到達しそれを維持するためには、効果パラメータ（二帯域指数と平均動脈圧）を測定する毎に所要の奏効部位濃度を計算する。これを実行するために、本発明では開始操作中に測定したＨｉｌｌ曲線を使用する。しかし重要な留意事項であるが、麻酔誘導中に測定した個別のＨｉｌｌ曲線が外科的または他の刺激中にそのまま有効であるとは保証されていない。
【００７１】
図５を参照して説明したごとく、特定の選択した目標効果値Ｅ1が提示され、この目標効果値と算出Ｈｉｌｌ曲線の交点がＰ1である。Ｅ1を達成するために対応する実際の所望の奏効部位濃度はＣ1である。もし外科的な活動や他の外部刺激によって効果がＥSに変化した場合には、奏効部位濃度Ｃ1が予定した所望の効果Ｅ1と新たな効果ＥSとの間にはミスマッチが生じる。しかし図５Ｂと５Ｃに示した制御方法では、前記のごとく患者から導いた個別のＨｉｌｌ曲線を水平または垂直に移動して新たな必要濃度を算出するので、所望の効果Ｅ1が達成される。
【００７２】
図５Ｂに示す第一の制御方法で想定されているのは、次のことである。特定時点での効果測定値（ＥS）が同じ時点にける実際の濃度および誘導Ｈｉｌｌ曲線が予定している効果に一致しない場合には、奏効部位濃度を増加すれば所望の効果に到達することができ、その増加量は麻酔誘導の経過中に測定効果が所望効果に進むと仮定した場合にそれに必要な量に等しい。数学的には、外科的操作や他の外的刺激によって誘導Ｈｉｌｌ曲線は右側に水平に移動させられ、その移動先位置は、現在の奏効部位濃度Ｃ1によって測定効果ＥSが産出されるとする位置であると考える。前記のごとく、移動は左か右に可能であるから、移動の方向に応じてＣ2はＣ1より増加も減少もするし、効果ＥSはＥ1より高くも低くもなる。図５Ｃに示す第二の制御方法によって所望の効果が到達されると想定するのは次のことである。実際に測定された効果は垂直に移動した誘導曲線の上にあり、その位置は実際の奏効部位濃度に対応する点である。新たな所望濃度は、図５Ｃに示すように、移動した誘導曲線から選択したから、設定点に対応する位置で直ちに読取ることができる。
【００７３】
一例の遂行では、本発明の実施例に係る、ＴＣＩアルゴリズムを用いる目標奏効部位濃度の制御のために、二帯域指数と平均動脈圧を利用している。この実施例では所望奏効部位濃度、二帯域指数および平均動脈圧のそれぞれを使用して目標奏効部位濃度を決定することができる。すなわち、二帯域指数および平均動脈圧を独立にまたは組合せて使用して、目標奏効部位濃度を決定することができる。それぞれ独立の方法で決定した両方の値を使用して、結合の目標奏効部位濃度を決定することができる。一実施例では、適切な加重係数と微分係数を結合の目標奏効部位濃度を計算する際の値に利用することができる。更に、安全限界も考慮することができる。ＲＵＧＬＯＯＰ  ＴＣＩアルゴリズムによって結合の目標奏効部位濃度を使用し、麻酔剤用の所要注入スキームを算出する。シリンジポンプや他の装置を運転するのにこれらアルゴリズムを使用して、患者１１６に適切な薬物を投与する。一実施例では、投与する薬物は麻酔剤プロポフォール（Ｚｅｎｅｃａ社、Ｄｉｐｒｉｖａｎ（商標））である。
【００７４】
重要な留意事項であるが、薬物運搬制御器１０８は、制御変数の増減傾向とは独立にしかもその傾向のスピードで動作する可能性がある。その結果、薬物運搬制御器１０８を操作すると、実際の奏効部位濃度が所望の奏効部位濃度を通り越し、それを補正すると麻酔中に望ましくない振動と不安定化を起こす。これに配慮して前記実施例を修正することができ、それには連続する効果測定値の間の差を利用してそれに微分係数を乗ずる。血漿濃度Ｃについて方程式１を解いて、効果測定値から奏効部位濃度を計算することができる。この逆の解法を逆Ｈｉｌｌ相関関係（Ｃ＝Ｈ-1（Ｅ））という。式０を使用して効果測定値に対応する奏効部位濃度を計算してもよい。微分係数は、麻酔士が開始操作中に選択することができる。更に詳しくは、一実施例として薬物運搬制御器１０８を実行し
【数２】
0004889177.tif 000004
を計算する。
【００７５】
説明した通り、前記実施例では、制御された効果測定値として二帯域指数および平均動脈圧を使用している。これらの各効果測定値を使用して計算した奏効部位濃度の相対的な重みの選定は有用である。制御された各効果測定値に対して所望の奏効部位濃度を計算し、次に加重した平均奏効部位濃度を計算する。この平均値を使用して新たな注入レジメを計算する。一実施例ではこの平均値をＲＵＧＬＯＯＰに送って薬物動態アルゴリズムに組入れ新たな注入レジメを計算する。効果測定値の重みづけは麻酔士が手術の前か途中で行うことができる。
【００７６】
プロポフォールまたは他の麻酔剤の投与過多は患者に危険な場合があり、本発明の一実施例に従って、限界値及び安全ツールを実行することができる。二帯域ＥＥＧモニターを利用する実施例では、バースト抑制比を計算し非常に深い麻酔のマーカーとして使用する。抑制比は時間領域のＥＥＧパラメータであり、等電点ＥＥＧで表わされる所与期間の比率を表わす。
【００７７】
クローズドループ方式では、例えば１０％を越える抑制比を最大奏効部位濃度に対する限界として使用することができる。最大値を設定した場合には、たとえ薬物運搬制御器が更に高レベルを算出しても、奏効部位濃度を更に増加して投与することは許されない。プロポフォールを使う実施例では、過剰で危険なプロポフォールレベルを回避するための最大レベルとして奏効部位濃度１０μｇ／ｍｌを規定することができる。この実施例では奏効部位濃度をこのレベルに限定することができ、このレベルに達した場合に警報が出るようにしてもよい。二帯域指数モニターはエラーのストリングコードにこの情報を提供する。これらのコードを使用することによって処理済みＥＥＧシグナル中の人為エラーを探知することができる。したがってそれらの二帯域指数数は更なる解析から除外することができる。
【００７８】
一実施例では、ＥＥＧモニターの人為エラー探知システムが電磁ノイズを探知した場合には、入ってきた制御変数をカットオフすることができる。入ってきたそれらシグナルは更なる計算では無視するようにと通知する警報シグナルが、感知器パッケージ１０４から薬物運搬制御器１０８に送られる。この事態が起こった場合には、聴取可能なまたは視覚的な警報が麻酔士やシステムユーザにも提供されるので、生起している事態に関し警戒することができる。そこで、一実施例では聴取可能なまたは視覚的な警報を、感知器パッケージ１０４と薬物運搬制御器１０８をもって提供することができる。
【００７９】
上記のごとく、他の重要なパラメータを使用して、薬物投与において行うべき変更を決定することができる。例えば、麻酔剤投与において、ＳｐＯ2、ＥＴＣＯ2、ＨＲといったパラメータをプロセッサーでログすれば、安全な薬物投与をモニターすることができる。麻酔士やユーザーには危険状況を警告するために警報を提供することができる。
【００８０】
前記のごとく、薬物運搬装置１１２は各種の技術を利用して実行できる。一実施例では、Ｇｒａｓｅｂｙ（商標）３４００シリンジポンプを薬物運搬装置１１２として使用する。このポンプは、ＲＳ−２３２インターフェースを介して制御器と情報交換ができる。これら実施例ではポンプの注入速度を薬物運搬制御器１０８によって０と１２００ｍｌ／時の間に設定することができる。重要な留意事項であるが、シリンジポンプを使用して適切な薬物投与をする場合、注入速度が非常に頻繁に変わると、特に速度が低い範囲にあると、問題が生じる可能性がある。具体的に言うと、あるポンプでは、速度変化の頻度が増え平均の投与速度が低下するのに伴って、計算した注入量と実際の投与量との間でエラーが増す。したがって、新たに計算したポンプ速度をシリンジポンプに送る回数は減らすような配慮をアルゴリズムでは行うべきである。例えば、新たに計算した速度を３秒毎にポンプに送る代わりに、新たに計算したポンプ速度を１０秒毎に１回送るように薬物運搬制御器１０８を設定すれば、より確実な投与が可能になる。この具体例で、１０秒の間隔が選択されるのは、それが薬物動態モデルアルゴニズムから新たな計算をする時間範囲であるからである。
【００８１】
一実施例では、安全性を理由にオープンループ制御に戻るという選択が薬物投与中の麻酔士に与えられている。この方式では制御器はスタンバイのモードに止まり、クローズドループ方式に戻るのが好ましい場合には、患者応答プロフィールが入手可能になる。オープンループ方式では、ユーザーが設定した特定の濃度で薬物を運搬するように薬物運搬制御器１０８を設定することができる。一実施例では、たとえ操作者が薬物投与をキャンセルや保留している場合でも、薬物運搬制御器１０８はオンラインに留まり、薬物が運搬されていなくても患者の薬物濃度を計算し続ける。それゆえ、操作者がオーバーライドを停止しようとする後でも、薬物運搬制御器は再びクローズドループ方式を実行しその作動を再スタートできる。その結果、薬物運搬制御器１０８はその時点での残留薬物濃度を使用して、設定点濃度に到達し維持するのに必要な薬物量を計算することになる。
【００８２】
個人別のＨｉｌｌ曲線は、麻酔誘導時に計算され、統計の最小自乗法を使用して、測定パラメータ付近において最良に合致するＨｉｌｌ曲線を計算する。一実施例では、薬物運搬制御器１０８は麻酔士や操作者にＨｉｌｌ曲線用に計算した最低点に同意するかどうかを質問する。この最低値が無意味であれば、麻酔士や操作者は臨床的な判断と経験をもってその値を低くも高くも変更することができる。そして、Ｈｉｌｌ曲線を新しい最低値をもって再計算することができる。
【００８３】
前述のごとく、一実施例でクローズドループ方式は、麻酔誘導中に算出した患者の個別化した薬力学的相関を使用して、制御器の機能を管理する。クローズドループ動作中に、薬物運搬制御器１０８は測定値を使用して薬物運搬装置プログラム用の目標濃度値を算出するが、このプログラムによって対応する注入レジメがいずれ実現することになる。ＴＣＩシステムを使用すれば、入力−出力関係の困難さを減少することができる。理由は、このシステムによりポンプ注入速度ではなくて血中または奏効部位濃度が目標化可能になるからである。その結果、体内における麻酔剤の三次の薬物動態挙動は考慮しなくてもよくなる。この結果、制御すべき系の全体次数が減少し、注入速度を制御するためにＰＩＤ（proportional-integral-derivative）制御器を使用する場合よりも良い結果が保証される。
【００８４】
一実施例では、対応する奏効部位濃度を算出し、直前に説明した患者特異的なＨｉｌｌ曲線を利用しながら、二つの制御器を使用して測定効果と所望効果の差を最小にする。図５を参照して前述したごとく、外部刺激に応答して、目標効果Ｅ1は新たな効果Ｅ2に増加する可能性がある。その結果、現在の効果と所望の奏効部位濃度の間にミスマッチが生ずる。図５Ｂに示した実施例では、所望の効果は奏効部位濃度を増加することにより到達可能であり、その増加量は、測定効果ＥSが所望効果Ｅ1に遷移するのに必要な量に等しい。これは
【数３】
0004889177.tif 000005
によって、あるいは図５Ｂを使用すれば、
Ｃ2＝Ｃ1＋Ｈ-1（Ｅ1）−Ｈ-1（ＥS）
によって示される。ここで、Ｈ-1は逆Ｈｉｌｌ曲線関数を意味し、Ｃeffectは奏効部位濃度である。数学的には、外科的処置によって誘導Ｈｉｌｌ曲線が右側に移動し、その結果現在の奏効部位濃度基づいて刺激後の新たな測定値が予測されると考えることができる。
【００８５】
図５Ｃに表わす第二の制御方法では、特定時点での効果測定値（ＥS）が実際の濃度Ｃ1および誘導Ｈｉｌｌ曲線により予想される効果（Ｅ1）に一致しない場合には、実際に測定された効果は垂直に移動した誘導曲線の上にあり、その位置は実際の奏効部位濃度に対応する点になる、と想定することにより所望効果は到達可能となる。新たな所望濃度は、移動した誘導曲線ＨSから所望効果の位置に直ちに読取ることができる。一実施例でこれは次のように記述される。
【数４】
Ceffectt1=
Ceffectt0+Hs-1(Hs(Ceffectt0)-Measuredeffecttt0+Desered effectt0)-Ceffectt0
=HS-1(Hs(Ceffectt0)-Measured effectt0+Desered effecttt0)
しかし、別の実施例では次のように記述される。
【数５】
Ceffectt1=
Ceffectt0+(Ceffectt0-Hs-1(Hs(Ceffectt0)+Measuredeffecttt0-Desered effectt0)
あるいは図５Ｃを使用して次のように記述される。
Ｃ2＝Ｃ1＋（Ｃ1−ＨS-1（ＨS（Ｃ1）＋Ｅ1−ＥS））
【００８６】
重要な留意事項であるが、患者の身体はループ方式の積分器のような挙動をするので、クローズドループ制御は本質的には積分的である。それゆえ、大きな比例係数は不安定のリスクがあるのでクローズドループ方式では使用しないのが好ましい。
【００８７】
６．薬理学的モデル
薬理学的モデルを使用することにより薬物投与に対する身体の応答を記述することができる。薬理学的モデルは典型的には二つの部分に別けられる。すなわち、一つは薬物の薬物動態的挙動であり、これは薬物の注入レジメとそれに対応する薬物血中濃度との間の関連を意味しており、他方は薬力学的挙動であり、これによって薬物の血中濃度とその効果の間の相関が定量化される。
【００８８】
薬物動態的挙動は１次、２次または３次の線形微分方程式を使用してモデル化できる。これらの方程式には対応するインパルス応答があるが、これは薬物動態的挙動の場合には薬物大量投与後における血中濃度の経時的推移が相当する。このインパルス応答は３コンパートメントモデルでは常に次の形である。
【数６】
ｃ（ｔ）＝Ａｅ-at＋Ｂｅ-bt＋Ｃｅ-ct
この方程式で、１個または２個の係数は２または３コンパートメントの薬物動態モデルでは０になることができる。血液サンプルまたは既知モデルを基にこれの曲線は容易に算出することができる。
【００８９】
モデルの線形性を仮定すると、異なるマルチの同時刺激、この場合には多回大量投与および／または注入、による効果がそれぞれ個別の刺激効果の和に等しくなるという利点が生ずる。この利点により、ＴＣＩシステムでは次の方程式中のインパルス応答ｃ（ｔ）を使用して血中濃度の追跡維持が可能になる。この方程式は時間に係る薬物入力関数Ｉ（ｔ）に応答する血中濃度Ｃ（ｔ）の式である。
【数７】
0004889177.tif 000006
【００９０】
線形であるから、ある血中濃度を目標とする場合に必要となる各時点の注入速度を算出するために、関数Ｃ（ｔ）を逆に利用することができる。
【００９１】
薬物の薬物動態的挙動は通常は非線形Ｈｉｌｌ曲線、すなわち
【数８】
0004889177.tif 000007
を使用して記述される。上の方程式でγにより曲線の傾斜が定まる。
【００９２】
大部分の薬物では、大量投与後の最大血中濃度時間と最大効果時間との間にタイムラグが認められる。これは、血中濃度がこの方程式の濃度Ｃにはなれないことを意味する。しかし、（仮想の）奏効部位コンパートメントおよび薬物の血中濃度と奏効部位濃度の間のタイムラグを記述する追加時間定数ｋe0によってこの問題は解決する。タイムラグは次の１次微分方程式、すなわち
【数９】
0004889177.tif 000008
によって記述される。
【００９３】
奏効部位コンパートメントは非常に小さいと考えられるので、薬物の血中分布には影響しない。
【００９４】
薬理学的薬物モデルパラメータは通常は母集団薬理学的モデルを使用して導かれる。治療中の特定の患者について異なる全ての薬理学的パラメータを抽出することは、不可能でないにしても実際的にも経済的にも困難である。また手術または薬物投与の準備をしている特定の患者が同一のパラメータを有している保証はない。
【００９５】
パラメータが正しければ制御器の作動は必然的に向上するので、既に手術の準備をしている特定の患者に最も関連のありそうなパラメータを特別な方法を使用して測定することは可能である。そこで、麻酔誘導中に薬物に対する患者の反応をモニターする。しかし、例えばプロポフォールのようなある種の薬物の半減期は比較的大きいので、患者を催眠させたまま濃度を低下して覚醒させ、次に再び濃度を上昇させることは多くの場合に実行不可能である。それをすれば患者に耐えがたいストレスを起こし、時間がかかりすぎる。
【００９６】
前記のごとく、ＲＵＧＬＯＯＰを使用して制御器の薬物動態的な側面（所望奏効部位濃度から注入速度を算出）を制御した。普通の麻酔剤の殆どについて、ＴＣＩアルゴリズムと３コンパートメントモデルの特性がよく明らかにされているので、ＲＵＧＬＯＯＰの薬物動態パラメータは変更を加えずに使用可能である。更に、Ｈｉｌｌの方程式から、Ｃ50が同じモデルを使用して導かれる場合には血中濃度の絶対値は関係がなくなることが判っている。したがって、特定の患者について算出しなければならないパラメータはｋe0、Ｃ50、γ、Ｅ0およびＥmaxのみが残されていることになる。数学的に証明可能なことであるが、ｋe0とγの両者を、薬物濃度を増加して短い時間内に、すなわち注入する薬物の半減期に比べて短い時間内に測定することは不可能である。例えば、血漿濃度の段階的増加について考察する。奏効部位濃度は次式に従う。すなわち、
【数１０】
0004889177.tif 000009
Ｈｉｌｌ曲線により相関効果は、
【数１１】
0004889177.tif 000010
【数１２】
0004889177.tif 000011
である。小さなｋe0ｔについて
0004889177.tif 000012
を級数展開するとｋe0ｔになるので、
【数１３】
0004889177.tif 000013
となる
【００９７】
７．ソフトウエア実施例
本発明の各種構成物はハードウエア、ソフトウエアまたは両者の組合せを使用して実施することができる。図９は汎用のコンピュータシステムを表わすブロックダイアグラムであり、これには本明細書で説明する機能を遂行するコンピュータソフトウエアまたは指示書を提供するコンピュータ読取り可能な媒体例が含まれている。ここに示すコンピュータシステム９０２には、プロセッサー９０４等の１以上のプロセッサーが含まれる。プロセッサー９０４は情報交換バス９０６に接続している。各種ソフトウエア実施例をこのコンピュータシステム例によって説明する。この説明を読めば、他のコンピュータシステムまたはコンピュータ構成物、例えば図１、６および８で示した構成物やその構成物の一部を使用して本発明を実施する方法は当業者には明らかである。
【００９８】
コンピュータシステム９０２には、主メモリー９０８、好ましくはランダムアクセスメモリー（ＲＡＭ）も含まれ、また二次メモリー９１０も含めることができる。二次メモリー９１０には、例えばハードディスクドライブ９１２および／または取外し可能記憶ドライブ９１４が挙げられ、取外し可能記憶ドライブ９１４はフロッピーディスクドライブ、磁気テープドライブ、光ディスクドライブ等を意味する。取外し可能記憶ドライブ９１４は、取外し可能記憶媒体９２８から読取りおよび／またはそれに書き込みをする。取外し可能記憶媒体９２８はフロッピーディスク、磁気テープ、光ディスク等を意味し、取外し可能記憶ドライブ９１４がこれを読取りこれに書き込む。取外し可能記憶媒体９２８には、コンピュータが使用可能な記憶媒体が挙げられ、これの中にコンピュータソフトウエアおよび／またはデータがあることが理解されよう。
【００９９】
別の実施例では、二次メモリー９１０は、コンピュータプログラムまたは他の指示書をコンピュータシステム９０２の中に搭載可能にする他の同様な手段を含む。そのような手段には、例えば取外し可能な記憶装置９２２および取外し可能な記憶装置インターフェース９２０が挙げられる。これらの例には、プログラムカートリッジとカートリッジインターフェース（例えばビデオゲーム装置に存在するもの）、取外し可能な記憶チップ（例えばＥＰＲＯＨ、ＰＲＯＭまたは他の記憶素子）と関連ソケット、および他の取外し可能な記憶装置９２２と取外し可能な記憶装置インターフェース９２０が挙げられ、これらによってソフトウエアとデータは取外し可能な記憶装置９２２からコンピュータシステム９０２に転送可能になる。ある実施例では、取外し可能な記憶装置９２２は取外し可能な記憶装置インターフェース９２０に永続して固定されてもよい。
【０１００】
コンピュータシステム９０２には情報交換インターフェース９２４も含めることができる。情報交換インターフェース９２４によって、ソフトウエアとデータはコンピュータシステム９０２と外部装置との間で転送可能となる。情報交換インターフェース９２４の例にはモデム、ネットワークインターフェース（イーサネットカード等）、ＣＯＭポート、ＰＣＭＣＩＡスロットとカード等が挙げられる。情報交換インターフェース９２４を介して転送されたソフトウエアとデータの形態はシグナルであり、情報交換インターフェース９２４が受理可能な電子的、電磁的、光的または他のシグナルである。これらのシグナルはチャンネル９２８を介して情報交換インターフェース９２４に提供される。このチャンネル９２８はシグナルを運送し、無線媒体、ワイヤまたはケーブル、光ファイバーまたは他の通信媒体を使用して実行できる。チャンネルの例には電話回線、セル方式電話リンク、無線周波リンク、ネットワーク、インターネット、他の通信チャンネルが挙げられる。
【０１０１】
本書面において、「コンピュータプログラム媒体」および「コンピュータが使用可能な媒体」の用語を使用した場合は、取外し可能な記憶媒体９２８、ハードディスクドライブ９１２にインストールしたハードディスク、取外し可能な記憶装置９２２およびチャンネル９２８上のシグナルといった媒体を一般的に指す。これらの用語は、主メモリー９０８がコンピュータプログラムまたはその一部を記憶する場合にはその主メモリー９０８を指すこともできる。これらのコンピュータプログラム製品は、ソフトウエアをコンピュータシステム９０２に提供する手段である。
【０１０２】
コンピュータプログラムまたは指示書（コンピュータ制御ロジックとも言う）を、主メモリー９０８および／または二次メモリー９１０に記憶させることができる。コンピュータプログラムはまた、情報交換インターフェース９２４を介して受理することができる。そのようなコンピュータプログラムが実行されることにより、コンピュータシステム９０２は本明細書に説明した本発明の骨子を遂行することができる。具体的には、コンピュータプログラムを実行した場合に、プロセッサー９０４は本発明の骨子を遂行することができる。したがって、このようなコンピュータプログラムはコンピュータシステム９０２の制御器を代表している。
【０１０３】
ソフトウエアを使用して要素を実行する実施例においては、そのソフトウエアはコンピュータプログラム製品に記憶され、取外し可能記憶ドライブ９１４、取外し可能な記憶装置９２２、およびハードディスクドライブ９１２または情報交換インターフェース９２４を使用してコンピュータシステム９０２の中に搭載されてもよい。制御ロジック（ソフトウエア）がプロセッサー９０４により実行されることにより、プロセッサー９０４はここに説明した本発明の機能を遂行する結果になる。
【０１０４】
他の実施例で、要素は主としてハードウエアの中でハードウエアの構成成分、例えば特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣｓ）を使用して実行される。ここに説明した機能を遂行するためにハードウエア状態のマシンをどのように実行すればよいかは、当業者に明らかである。旧来の意味では「コンピュータプログラム」ではないが、ハードウエアコンポーネントはコンピュータプログラム媒体（たぶん有線ではあるが）と考えることができ、これによりシステムは説明した機能を遂行可能となる。更に他の実施例では、ハードウエアとソフトウエアの組合せを使用して要素が実行される。この実施例でも、ハードウエアとソフトウエアの組合せを、同様に、システムが説明した機能を遂行可能とするコンピュータプログラム媒体と考えることができる。
【０１０５】
８．結論
以上、本発明の各種実施例を説明したが、これらの提示の目的は単なる例示であって、限定ではないことを了解しなければならない。本発明の範囲は、上記の例示的実施例のいずれによっても限定されるべきではなく、特許請求の範囲およびそれらと均等な事項に従ってのみ特定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
本発明を、添付図面を参照して説明する。図面において同じ参照番号は同一または機能的に類似の要素を表わす。また、参照番号の中の左端の数字は、その参照番号が最初に現れる図面を示す。
【図１】本発明の一実施例態様による、感知器パッケージ、薬物運搬制御器および薬物運搬装置を表わすブロック図である。
【図２】本発明の一実施例態様による、患者応答プロフィールの変化に即応するプロセスを表わす操作フローダイアグラムである。
【図３】本発明の一実施例による、患者の初期応答プロフィールを決定するプロセスを表わす操作フローダイアグラムである。
【図４】本発明の一実施例による、患者の新たな応答プロフィールを測定する方法を表わす操作フローダイアグラムである。
【図５】図５Ａ、５Ｂ、５Ｃからなり、患者応答プロフィールおよびこの患者応答プロフィールを平行移動して新たな患者応答プロフィールを決定するダイアグラムである。
【図６】本発明の一実施例による、麻酔薬物投与での使用に適した本発明の適用を表わすブロックダイアグラムである。
【図７】本発明の一実施例による、麻酔薬物投与の例示的環境における薬物運搬制御器の操作を表わす操作フローダイアグラムである。
【図８】本発明の一実施例による、薬物運搬制御器の例示的構成を表わすブロックダイアグラムである。
【図９】一実施例による、本発明の機能を実行するのに使用可能なコンピュータシステムの例示的構成を表わすブロックダイアグラムである。
【図１】
0004889177.tif 000014
【図２】
0004889177.tif 000015
【図３】
0004889177.tif 000016
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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