(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004944329.tif 000017
［式中、
- X-は、基-(CH2)n-を表わし；
- nは1又は2であり；
- g2、g3、g4、g5、w2、w3、w4、w5、w6は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロを表し；
- R1は、非置換又は一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで置換された非芳香性C3〜C15の炭素環式基を表す］
の化合物、又はそれらの塩もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
g2、g5、w5、w6が水素を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
w2、w3及びw4が塩素又はメチルを表し、g3及びg4が塩素、臭素又はメチルを表す請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（I）のR1が、1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル, ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル, 7,7-ジメチルビシクロ[4.1.0]ヘプト-3-イルから選択されるカルボサイクリック基で表される請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
式（I）の-X-が基-CH2-を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化２】
0004944329.tif 000018
［式中、-X-及びg2、g3、g4、g5、w2、w3、w4、w5、w6は式（Ｉ）について請求項１で定義されたとおりである］
の酸の、酸クロライド、酸無水物、混合酸無水物、アルキルが直鎖又は分枝鎖状であるC1〜C4アルキルエステル、p-ニトロフェニルエステルのような活性化エステル、又はN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはベンゾトリアゾール-N-オキソトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートで活性化された遊離酸から選択される反応性誘導体を式：
NH2R1     (III)
［式中、R1は式（Ｉ）について請求項１で定義されたとおりである］
の化合物で処理することを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造法。
【請求項７】
式：
【化３】
0004944329.tif 000019
［式中、g2、g3、g4、g5、w2、w3、w4、w5、w6は式（Ｉ）について請求項１で定義されたとおりである］
の酸又はその酸クロライド、酸無水物、混合酸無水物、アルキルが直鎖又は分枝鎖状であるC1〜C4アルキルエステル、p-ニトロフェニルエステルのような活性化エステル、又はN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはベンゾトリアゾール-N-オキソトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートで活性化された遊離酸から選択される反応性誘導体。
【請求項８】
酸クロライド又はC1〜C4アルキルエステルである請求項７に記載の反応性誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の対象は、カンナビノイドCB2レセプターのアンタゴニストである化合物、その製造法及びそれを含む医薬組成物である。本発明の化合物は1-ベンジルピラゾール-3-カルボン酸の三環式誘導体である。
【０００２】
ヨーロッパ特許A576357号、同A658546号及び国際特許WO97/19063号は、カンナビノイドレセプターに親和性を有するピラゾール誘導体を記載している。特に、ヨーロッパ特許出願A656354号は、カンナビノイドCB1レセプターにきわめて良い親和性を示すN-ピペリジノ−5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミド及びその医薬的に許容される塩をクレームしている。ヨーロッパ特許出願A868 420号は、種々の置換ベンジル基が、ピラゾールの１位に置換されたピラゾール-3-カルボキサミド誘導体を記載している。
【０００３】
国際特許出願WO96/09304号は、シクロオキシゲナーゼ、より具体的にはシクロオキシゲナーゼ−２を阻害する化合物を記載している。これらの化合物は、炎症及び炎症性疾患の治療に有用であり、式：
【化４】
0004944329.tif 000002
［式中、A、B、Ra、Rb、Rdは異なる意味を有する］
に相当する。
【０００４】
カンナビノイドCB2レセプターに対してきわめて良い親和性を有し、カンナビが関与していることが知られている分野の治療に有用である、新規な1-ベンジルピラゾール-3-カルボン酸の三環式誘導体がこのたび見出された。
(Δ9-THCは、カンナビ・サティバ（Cannabis sativa）から抽出された主な活性成分である(Tuner, 1985; In Marijuana 84, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford)。
【０００５】
カンナビノイドの効果は、中枢レベル(Devane et al., Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605-613)及び抹消レベル(Nye et al., Pharmacol. and Experimental Ther., 1985, 234, 784-791; Kaminski et al., 1992, Mol. Pharmacol., 42, 736-742; Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-65)に存在する、高い親和性をもった特定のレセプターとの相互作用によるものである。
【０００６】
レセプターの特徴づけは、アゴニストWIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363) 又は CP55,940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051)のようなカンナビノイドレセプターに対する合成リガンドの開発によって可能となった。
【０００７】
本発明の対象は、式：
【化５】
0004944329.tif 000003
［式中、
-  X-は、基-(CH2)n-を表わし；
-  n は1又は2であり；
-  g2、g3、g4、g5、w2、w3、w4、w5、w6は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロを表し；
-  R1は、非置換又は一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで置換された非芳香性C3〜C15の炭素環式基を表す］
の化合物、ならびにそれらの塩及びそれらの溶媒和物である。
【０００８】
アルキルという用語は、直鎖状又は分枝鎖状のアルキルを意味するものと理解される。メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル基が好ましい。
非芳香性のC3〜C15炭素環式基という用語は、縮合又は架橋の、飽和の、単環又は多環の基を意味するものと理解される。これらの基は、具体的には次の基を含む：シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ビシクロ[3.2.1]オクチルならびに1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプチル又はフェンチル（fenchyl）、7,7-ジメチルビシクロ[4.1.0]ヘプ−3−イル。
ハロゲンという用語は、塩素、臭素、弗素又はヨウ素原子を意味するものと理解される。
【０００９】
式（I）の化合物の可能な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸２水素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、グリコネート、グルコン酸塩、クエン酸塩、イセチオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メチレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はコハク酸塩のような医薬的に許容される酸付加塩を含む。
【００１０】
本発明の対象は、最も具体的には、式：
【化６】
0004944329.tif 000004
［式中、
-  X-は基-(CH2)n-を表わし；
-  nは1又は2であり；
-  g2、g3、g4、g5、w2、w3、w4、w5、w6は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)アルキルチオ、ニトロを表し
-  R1は、非置換又は一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで置換された非芳香性のC3〜C15炭素環式基を表す］
の化合物、ならびにそれらの塩及びそれらの溶媒和物である。
【００１１】
式（I）の化合物のうち、g2、g5、w5、w6が水素を表し、g3、g4、w2、w3及びw4が式（I）の化合物について上で定義された意味（水素を除く）を有するものが好ましい。より具体的には、w2、w3及びw4がクロル又はメチルを表し、g3及びg4がクロル、ブロム又はメチルを表し、他の置換基ｗ及びｇが水素である式（I）の化合物が好ましい。
【００１２】
式（I）の化合物のうち、R1が、1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル, ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル, 7,7-ジメチルビシクロ[4.1.0]ヘプト-3-イルから選択される炭素環式基で表されるものが好ましい。
式（I）の化合物のうち、-X-が基-CH2CH2-を表すもの、及び-X-が基-CH2-を表すものが顕著であり、-X-が-CH2-を表す式（I）の化合物が好ましい。
【００１３】
この明細書では、次の略号が用いられている：
エーテル: ジエチルエーテル
イソエーテル:ジイソプロピルエーテル
EtOH:エタノール
MeOH:メタノール
DCM:ジクロロメタン
AcOEt:酢酸エチル
LiHMDS:ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩
(CO2Et)2:シュウ酸エチル
PTSA:p-トルエンスルホン酸
PPA:ポリリン酸
DIBAL:ジイソブチルアルミニウムハイドライド
AcOH:酢酸
RT:室温
m.p.:融点
b.p.:沸点
p:圧力
NMR: 核磁気共鳴。 NMRスペクトルはDMSO-d6中、200MHzで記録
s:シングレット;d:ダブレット;t:トリプレット, m:解析不能なコンプレックス又はマルチプレックス。
【００１４】
また、本発明の対象は、本発明の化合物、その塩及びその溶媒和物の製造法である。この方法は、式：
【化７】
0004944329.tif 000005
（式中、 -X-及びg2、g3、g4、g5、w2、w3、w4、w5、w6は、式（I）で定義されたとおりである）
の酸の反応性誘導体を、式NH2R1 (III)（ここで、R1は式（I）で定義されたとおりである）の化合物で処理することを特徴とする。
【００１５】
この反応は、塩基性の媒体中、例えばトリエチルアミンの存在下に、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。
酸（II）の反応性誘導体としては、酸クロライド、酸無水物、混合酸無水物、直鎖状もしくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルエステル、活性化エステル、例えばp-ニトロフェニルエステル、または、例えばN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール-N-オキソトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)で適切に活性化された遊離酸を用いることができる。
【００１６】
このように、本発明の方法によれば、チオニルクロライドを式（II）の酸と、ベンゼンもしくはトルエン又は塩素化された溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム), エーテル(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン)もしくはアミド（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド）のような不活性な溶媒中で、不活性な雰囲気下に、0℃から溶媒の還流温度の間の温度で反応させて得られる、式（II）の酸クロライドを反応させることができる。
【００１７】
この方法の変法は、クロロギ酸エチルをトリエチルアミンのような塩基の存在下に式（II）の酸と反応させることによる、式（II）の酸の混合酸無水物を製造することからなる。
式（II）の原料となる酸は、新規で、本発明の他の観点を構成し、それらの官能性誘導体、特にそれらの酸クロライド及びC1〜C4アルキルエステルも新規である。
式（II）の酸は、以下の反応式にしたがって得られる。
【化８】
0004944329.tif 000006
式（II）の酸は、以下の式２にしたがって、式（IX）のベンジルヒドラジンの誘導体と式（V）の化合物との反応によって製造することもできる。
【化９】
0004944329.tif 000007
式１による方法を用いて、式（VII）のベンジルハライド誘導体と式（VI）の化合物との反応によって、式（VIII）の化合物の位置異性体、つまり、式
【化１０】
0004944329.tif 000008
の化合物を製造することもできる。
【００１８】
同様に、式２による方法を用いて、w2からw6が上記式（I）で定義されるような式（IX）のベンジルヒドラジン誘導体の反応によって、式（VIII）の化合物の位置異性体、つまり式（XI）の化合物を製造することもできる。
式（II）の酸を得るために、式（VIII）及び（XI）の２つの異性体を分離するか、異性体（VIII）と（XI）との混合物を加水分解して式（II）の酸と式
【化１１】
0004944329.tif 000009
の異性体との混合物を製造することができる。
異性体の分離は、公知の方法、例えばクロマトグラフィー又は結晶化によって行うことができる。
【００１９】
式（IV）の化合物は公知であるか、あるいは公知の方法によって製造される。例えば、-X-が-CH2CH2-を表す式（IV）のテトラロン類は、 公知であるか、あるいはSynthetic Communications, 1991, 21, 981-987に記載の公知方法により製造される。
【００２０】
式（V）のリチウム塩は、ヘキサメチルジシラザンのようなリチウム塩、次いでシュウ酸エチルの作用によって製造される。
ヒドラジン水和物の作用によって、次いで酢酸の存在下又はトルエン中でｐ−トルエンスルホン酸の存在下に加熱することにより、式（VI）の化合物が製造される。式（VI）の化合物は、次いで、溶媒中で水素化ナトリウム又はナトリウムアミドのような強塩基と処理され、次に、Halがハロゲン、好ましくは塩素又は臭素を表し、w2からw6が上記式（I）で定義される式（VII）のベンジルハライドと反応させる。次いで、式（II）の所期の酸を得るために、鹸化が通常の方法に従って、例えばメタノール中で水酸化カリウム又は水酸化リチウムの存在下に行われる。
【００２１】
式（VII）のベンジルハライドは、公知であるか、公知の方法によって製造される。
一般に、Halが臭素原子を表す式（VII）の化合物は、ベンゾイルパーオキサイドの存在下、N-ブロモスクシニミドのメチルベンゼンの対応する誘導体への作用によって製造することができる。また、溶液中、水中又は酢酸中での臭化水素酸の作用によって、対応するベンジルアルコールからベンジルブロミドを製造することもできる。また、Halが臭素原子を表す式（VII）の化合物を製造するために、三臭化リンの対応するベンジルアルコールへの作用を使用することも可能である。
Halがヨウ素原子を表す式（VII）の化合物は、アセトン又はブタン-２−オンのような溶媒中での、ヨウ化ナトリウムのHalが塩素原子を表す式（VII）の化合物への作用によって製造することができる。
Halが塩素原子を表す式（VII）の化合物は、塩化チオニルの対応するベンジルアルコールへの作用によって製造することができる。
【００２２】
出発物質である式（III）のアミン含有誘導体は、公知であるか、あるいは公知の方法、具体的にはヨーロッパ特許868420号に記載の方法によって製造される。(1S)エンド-1,3,3トリメチルビシクロ [2.2.1]ヘプタン-2-イルアミンは、J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3360又はJ. Med. Chem., 1991, 34, 1003-1010に従って製造される。ビシクロ [3.2.1]オクタン-3イルアミンは、H.Maskill etal., J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1984, 1369に従って製造される。
【００２３】
本発明の方法により得られる式（I）の化合物は、通常の手法に従って、遊離の塩基、塩又は溶媒和物の形態で単離される。
式（I）の化合物は、その塩、例えば塩酸塩又はシュウ酸塩の形態で単離される；この場合、遊離の塩基は前記の塩を水酸化ナトリウム又は水酸化アンモニウム、トリエチルアミン、ナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩又は重炭酸塩のようなアルカリ金属の炭酸塩又は重炭酸塩のような無機又は有機の塩基で中性化することにより製造することができ、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩又は２−ナフタレンスルホン酸塩のような他の塩に変換することができる。
【００２４】
式（I）の化合物が遊離の塩基の形態で得られたとき、塩化は有機溶媒中、選択された酸で処理することにより行われる。例えば、ジエチルエーテル又はアセトンのようなエーテルに溶解された遊離の塩基を、同じ溶媒中の酸の溶液で処理することにより、対応する塩が得られ、この塩は通常の手法に従って単離される。
【００２５】
式（I）の化合物は、Devane らによって記載された実験条件（Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605-613）の下で、カンナビノイドCB2レセプターに対し、in vitroできわめて良い親和性を有する。
より具体的には、本発明の化合物は、そのままで、あるいはそれらの医薬的に許容される塩の形態で有効であり、5×10-7Mより低い Ki を有する選択的なカンナビノイドCB2レセプターアンタゴニストである。それらはCB1 レセプターに対するよりもCB2レセプターに対して少なくとも１０倍活性であり、経口投与によって活性である。
【００２６】
さらに、それらのアンタゴニストの性質は、forskolinによってM.Rinaldi-Carmona etal., J.Pharm. Exp. Therap., 1998, 284, 644-650に報告されたアデニレート−サイクラーゼ阻害モデルにおける結果により実証された。
化合物（I）の毒性は、医薬としてのそれらの使用と両立できる。
もう一つの観点によれば、本発明は、式（I）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物の、カンナビノイドCB2 レセプターが関与する疾患の治療用に意図された医薬を製造するための使用に関する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物及び任意にそれらの医薬的に許容される塩を使用できる治療のための疾病は、免疫系又は免疫障害の細胞に関連する病状、例えば、AIDS、自己免疫疾患、臓器移植関連疾患、感染性疾患、アレルギー疾患、胃腸系の疾患、例えば、クローン病、炎症性腸疾患であり、特に、以下の自己免疫疾患が挙げられる：全身性紅斑性狼瘡、結合組織疾患又は膠原病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、反応性関節炎、関節リュウマチ、未分化脊椎炎、ベーチェット病、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、乾癬。治療すべきアレルギー疾患は、例えば、即時又は遅延型過敏症、喘息である。同様に、化合物及びそれらの可能な医薬的に許容される塩は、血管炎、寄生虫感染症、ウィルス性感染症、細菌感染症、穀粉症、リンパ造血系線に影響を及ぼす疾患等に使用することができる。
【００２８】
また、本発明の化合物は、抗炎症剤、抗関節炎、鎮痛剤として、眩暈 、嘔吐及び悪心、特に、抗がん剤により引き起こされる悪心の治療又は予防に、糖尿病の治療及び眼球疾患、例えば、高眼圧症又は緑内障の治療に有用である。
さらに、本発明の化合物は、中枢又は抹消神経系の疾患、例えば、てんかん、精神障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、ハンチングトン舞踏病ならびに癌の治療に有効である。
このように、一つの観点によれば、本発明は、式（I）の化合物又は医薬的に許容される塩のひとつを有効量で義務付けて患者に投与することからなる、上記の疾患の治療方法に関する。
【００２９】
さらに、本発明の化合物は、末梢のカンナビノイドCB2レセプターの検出及びラベリングのために、ヒト又は動物における薬理学的な道具として、そのままで、あるいはラジオアイソトープで標識された形態で用いてもよい。それは、本発明のさらなる観点を構成する。
本発明の化合物は、通常、投薬単位として投与される。
この投薬単位は、好ましくは、活性成分を医薬賦形剤と混合してなる医薬組成物に製剤化される。
【００３０】
したがって、もう一つの観点によれば、本発明は、式（I）の化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を活性成分として含む医薬組成物に関する。上記の式（I）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩又は溶媒和物は、治療されるべき哺乳動物の体重ｋｇ当たり１日投与量 0.01〜100mgで、好ましくは１日投与量 0.1〜50mg/kgで用いられる。ヒトでの１日当たりの投与量は、処置されるべき患者の年齢又は処置のタイプ、すなわち予防又は治療に従って、好ましくは0.5〜4000mg、より具体的には2〜1000mgの範囲で変動し得る。これらの投与量は、平均的な状態の例であり、高投与量又は低投与量が適当な特殊なケースもあり得、そのような投与量も、本発明に属する。慣例にしたがって、各患者に適当な投与量が、投与形態、患者の体重及び反応に従って、医師によって決定される。
【００３１】
経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所又は直腸投与のための本発明の医薬組成物において、活性成分は通常の医薬担体との混合物として、投与単位形態で動物及びヒトに投与される。投与のための適当な単位形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤及び経口溶液もしくは懸濁液剤のような経口投与の形態、舌下又はバッカル投与用の形態、エアロゾル、局所投与用の形態、インプラント、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内又は眼内投与用の形態、及び直腸投与用の形態を含む。
【００３２】
本発明の医薬組成物において、活性成分は通常、１日投与用の投与単位当たり活性成分を0.1〜1000mg、好ましくは0.5〜500mg、より好ましくは1〜200mg含む投与単位として製剤化される。
【００３３】
錠剤の形態にある固形の組成物を調製するとき、微粉化された、又は微粉化されていない活性成分にラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤を加えることができ、その全体がシリカ、ゼラチン、でんぷん、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムのような医薬賦形剤と混合される。錠剤を蔗糖で、種々のポリマーで、又はその他の適当な材料で被覆することができ、あるいは持続もしくは遅延活性を有するように、又は予め定められた量の活性成分を連続的に放出するように処理することもできる。
【００３４】
ゼラチンカプセルの形態にある製剤は、活性成分をグリコール又はグリセロールエステルのような希釈剤と混合し、得られる混合物をソフトもしくはハードゼラチンカプセルに充填することにより得られる。
シロップ又はエリキシルの形態にある製剤は、活性成分を甘味剤、好ましくはカロリーフリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、ならびに香料及び適当な着色剤と共に含むことができる。
【００３５】
水分散性散剤及び顆粒剤は、活性成分を分散剤、湿潤剤又はポリビニルピロリドンのような懸濁化剤、甘味剤、矯臭剤との混合物の形態で含むことができる。
直腸投与のためには、直腸の温度で溶ける結合剤、例えばココアバター又はポリエチレングリコールとともに調製される坐剤が用いられる。
非経口、鼻内又は眼内投与用には、薬理的に許容される分散剤及び／又は可溶化剤、例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールを含む、水性懸濁液剤、生理食塩水溶液又は滅菌された注射用溶液が用いられる。
【００３６】
このように、静脈内経路により注射できる水溶液を調製するには、例えばエタノールのようなアルコール、又はポリエチレングリコールもしくはプロピレングリコールのようなグリコール、ツイーン（登録商標）８０のような親水性の界面活性剤のごとき共溶媒を用いることができる。筋肉内経路により注射できる油性の溶液を調製するには、活性成分をトリグリセライド又はグリセロールエステルで可溶化してもよい。
【００３７】
局所投与用には、クリーム、軟膏又はゲルが用いられる。
経皮投与用には、多層形態にあるか、又は活性成分がアルコール溶液中にあるリザーバーを含むパッチ剤を用いることができる。
吸入投与用には、例えばソルビタントリオレエート又はオレイン酸、及びトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、又はその他の生理学的に許容される噴射ガスを含むエアロゾルが用いられる；粉末の形態にある活性成分を単独で、又は賦形剤と組合わせて含むシステムを用いることもできる。
【００３８】
活性成分は、任意に１以上の担体又は添加剤とともに、マイクロカプセル又はマイクロスフェアの形態に製剤化することもできる。
活性成分は、シクロデキストリン、例えばα-,β-もしくはγ-シクロデキストリン又は2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン又はメチル-β-シクロデキストリンとのコンプレックスの形態でも提供され得る。
長期治療の場合に有用な持続放出製剤の中では、インプラントが用いられる。それらは油性懸濁液の形態又は等張媒体中のマイクロスフェアの懸濁液の形態に調製される。
【００３９】
製造
製造例1.1
6-クロロ-1,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール-3カルボン酸のエチルエステル
(VI): X = CH2, g4 = Cl
A) (5-クロロ-1-オキシドインダン-2-イル) グリオキシル酸のエチルエステル
4.42gのLiHMDSの溶液を、-60℃で140mlのEt2Oに溶解して調製し、10mlのEt2O中に4.0g の5クロロインダン-1オンを含む溶液を滴下する。混合液を３０分間攪拌し、30℃まで温度を上げるまで放置し、次いで、3.6mlのシュウ酸エチルを加える。18時間室温で攪拌した後、得られた黄色沈殿物をろ過し、水洗し、次いで、真空下に乾燥する。6.42gの所期化合物を得る。
B)  6-クロロ-1,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール-3カルボン酸のエチルエステル
【００４０】
0.56mlのヒドラジン水和物を、20mlの酢酸中に先の工程で得られた3ｇの化合物を含み、アイスバスで冷却した溶液に加える。混合物を18時間還流下に加熱し、次いで、反応混合物を100mlの氷冷水に注ぐ。混合物をろ過し、水洗し、次いで真空下に乾燥して、所期の化合物2.62gを得る。
m.p. = 190℃
NMR: 1.25ppm : t : 3H; 3.70ppm : s : 2H; 4.25ppm : q : 2H; 7.25-7.65ppm : m : 3H; 13.80ppm : s : 1H
【００４１】
製造例1.2
6-クロロ-7-メチル-1,4-ジヒドロインデノ[1,2c]ピラゾール-3-カルボン酸のエチルエステル
(VI): X = CH2, g3 = CH3, g4 = Cl
A)  3-クロロ-1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)プロパン-1オン
23.43 mlの2-クロロトルエンと26.6g の3-クロロプロピオニル塩化物を25mlの硫化炭素（carbon sulfide）中で混合し、125mlの硫化炭素中の32gのAlCl3を45分間かけて添加する。室温で3時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、次いで、1リットルの水を加える。反応媒質をエーテルで、次いでベンゼンで抽出し、その後、有機相を飽和Na2CO3 溶液で、次いで水で洗浄する。Na2SO4 で乾燥し、残渣を、シリカカラムのクロマトグラフィーに付し、AcOEt/シクロヘキサン (5/95; v/v) 混合液を用いて溶出する。27.25gの所期化合物を得る。
NMR: 2.4 ppm : s : 3H; 3.6 ppm : t : 2H; 3.9ppm : t : 2H; 7.6ppm : m : 1H; 7.8ppm : m : 1H; 8ppm : m : 1H.
【００４２】
B)5-クロロ-6-メチルインダノン
250ml の濃H2SO4 を、勢いよく攪拌しながら、先の工程で製造された30.67gの化合物にゆっくり加える。混合物を90℃で１時間加熱し、ついで、氷に注ぐ。混合物をエーテルで抽出し、ついで、有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。残渣を、シリカのクロマトグラフィーに付し、AcOEt/シクロヘキサン(5/95; v/v) 混合物を用いて溶出して、1.8gの所期化合物を得る。
NMR: 2.3ppm : s : 3H; 2.5-2.6ppm : m : 2H; 2.9-3ppm : m : 2H; 7.5ppm : s : 1H; 7.6ppm : s : 1H.
【００４３】
C)6-クロロ-7-メチル-1,4ジヒドロインデノ [1,2-c]ピラゾール-3-カルボン酸のエチルエステル
生成物を、次いで、製造1.1の工程A及びBに記載した方法を行い、所期化合物を得る。
NMR: 1.2 ppm : t : 3H; 2.3 ppm : s : 3H; 3.6ppm : s : 2H; 4.2ppm : q : 2H; 7.4ppm : s : 1H; 7.5ppm : s: 1H; 13.7ppm : s : 1H.
製造1.1に従う方法を行うことにより、表１に示す化合物を製造する。
【表１】
0004944329.tif 000010
【００４４】
製造例2.1
1-(2,4-ジクロロベンジル)-6-クロロ-1,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール-3-カルボン酸
II, X = CH2; g4 = w2 = w4 = Cl
A) 1-(2,4-ジクロロベンジル)-6-クロロ-1,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール-3-カルボン酸のエチルエステル
製造例１で得られた化合物2.48gを50mlのトルエン中で懸濁液として調製し、0.45gの60%の油状の水素化ナトリウムを３回に分けて加え、次いで、混合物を65℃で1時間加熱する。室温に戻した後、1.38mlの塩化2,4-ジクロロベンジルを加え、次いで、混合物を44時間還流下で加熱する。100mlの飽和NH4Cl溶液を加え、媒質をろ過し、次いで、有機相を真空下で蒸発させ、残渣を沈殿物と混合し、AcOEt中で粉砕する。混合物をろ過し、AcOEtで洗浄し、次いで、真空下で乾燥して3.00gの所期化合物を得る。
m.p. = 168℃
【００４５】
B)1-(2,4-ジクロロベンジル)-6-クロロ-1,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール-3-カルボン酸
先の工程で得られた化合物2.97gを60mlのMeOH中に入れ、10mlの水中の1.01gのKOHを加え、次いで、混合物を4時間還流下で加熱する。反応媒質を、次いで、200mlの氷冷水と20mlの10%のHClを含有する混合物に注ぐ。混合物をろ過し、水洗し、真空下で乾燥し、所期化合物2.50gを得る。
m.p. > 260℃.
NMR: 3.75 ppm : s : 2H; 5.80 ppm : s : 2H; 7.05ppm : d : 1H; 7.30-7.80ppm : m : 5H.
製造例2.1の方法を行うことにより、以下の表に示す化合物を製造する。
【００４６】
【表２】
0004944329.tif 000011
【００４７】
【表３】
0004944329.tif 000012
【００４８】
製造例３
7,7-ジメチルビシクロ[4.1.0]ヘプト-3-イルアミンの塩酸塩
A)7,7-ジメチルビシクロ [4.1.0]ヘプタン-3-オンオキシム
5 gの7,7-ジメチルビシクロ [4.1.0]ヘプト-3-オンを25ml のMeOH及び18mlのCHCl3 中に溶解し、100mlの水に溶解した3.77gのヒドロキシアミンと5.9 gの酢酸ナトリウムとを加える。混合物を56時間還流下に加熱し、次いで冷却する。エーテルで抽出し、次いで、エーテル相をNa2SO4 で乾燥し、蒸発乾固する。得られた油 (6.56g)を次の工程でそのまま使用する。
【００４９】
B)7,7-ジメチルビシクロ [4.1.0]ヘプト-3-イルアミンの塩酸塩
6.5 gの先の工程で得られた生成物を150mlのEtOHに溶解し、混合物を水素用丸い壜中に入れる。3mlのCHCL3 及び1.5gのPtO2 を加え、次いで、混合物を72時間、7.8バールの圧力のH2 雰囲気下に放置する。混合物をセライト（Celite：登録商標）でろ過し、蒸発乾固し、次いで、エーテル中に採取し、ドレインし、真空下で乾燥する。3.37gの所期化合物を得る。
NMR: 0.95 ppm : s : 3H; 1.10ppm : s : 3H; 1.50-2.30ppm : m : 8H; 3.40-3.55ppm : m : 1H; 8.00ppm : s: 2H.
【００５０】
実施例１
N-[(1S)-1,3,3-トリメチルビシクロ [2.2.1]ヘプト-2-エンド-イル-6-クロロ-1-(2,4-ジクロロベンジル)-1,4-ジヒドロインデノ [1,2-c]-ピラゾール-3-カルボキサミド
I, X = CH2; g4 = w2 = w4 = Cl;
【化１２】
0004944329.tif 000013
A)1-(2,4-ジクロロベンジル)-6-クロロ-1,4-ジヒドロインデノ [1,2-c]ピラゾール-3-カルボン酸クロライド
35ml のトルエン中の2.45 gの製造例2.1で得られた化合物 と1.36mlのSOCl2 とを混合し、混合物を2時間還流下に加熱する。溶媒を真空下で蒸発させ、次いで、残渣を30mlのトルエン中で採取し、蒸発乾固（2回）する。2.59gの所期化合物を得る。
【００５１】
B)N-[(1S)-1,3,3-トリメチルビシクロ [2.2.1]ヘプト-2-エンド-イル-6-クロロ-1-(2,4-ジクロロベンジル)-1,4ジヒドロインデノ [1,2-c]ピラゾール-3-カルボキサミド
20mlのDCM中の先の工程で得られた化合物0.80gを、0℃に冷却した、20mlのDCM 中の0.37gの (1S)-エンド-1,3,3-トリメチルビシクロ [2.2.1]ヘプト-2-イルアミン及び 0.55mlのNEt3溶液に滴加する。混合物を16時間室温で攪拌し、次いで、反応媒質を100mlの氷冷水に注ぐ。混合物をDCMで抽出し、溶媒を蒸発させ、MgSO4 で乾燥し、次いで、残渣をシリカのクロマトグラフィーに付し、AcOEt/トルエン (1/9; v/v) 混合物で溶出する。得られた化合物をイソプロピルエーテルで結晶化する。0.46gを得る。
m.p. = 157℃.
NMR: 0.75 ppm : s : 3H; 1.00-1.75ppm : m : 13H; 3.65ppm : d : 1H; 3.80 ppm : s : 2H; 5.80ppm : s : 2H; 6.90-7.10ppm : m : 2H; 7.35-7.45ppm : m : 2H; 7.55-7.70ppm : m : 3H.
実施例1の方法を行うことにより、以下の表に示す化合物を製造する。
【００５２】
【表４】
0004944329.tif 000014
【００５３】
【表５】
0004944329.tif 000015
【００５４】
【表６】
0004944329.tif 000016