(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体、薬物貯蔵層、透過制御膜、粘着剤層及び剥離材からなる経皮吸収型製剤であって、
前記薬物貯蔵層が薬物のみで形成され、
前記薬物がニコランジル、塩酸ドパミン又は塩酸エペリゾンであり、
前記粘着剤層が薬物を含有せず、前記透過制御膜が水溶性ポリマーからなることを特徴とする経皮吸収型製剤。
【請求項２】
支持体、薬物貯蔵層、透過制御膜、粘着剤層及び剥離材からなる経皮吸収型製剤であって、
前記薬物貯蔵層が薬物及び賦形剤のみで形成され、
前記賦形剤がブドウ糖、乳糖、蔗糖、デンプン及び可溶性デンプンから選ばれる糖類であり、
前記薬物がニコランジル、塩酸ドパミン又は塩酸エペリゾンであり、
前記粘着剤層が薬物を含有せず、前記透過制御膜が水溶性ポリマーからなることを特徴とする経皮吸収型製剤。
【請求項３】
前記水溶性ポリマーがポリビニルアルコールである請求項１又は２記載の経皮吸収型製剤。
【請求項４】
前記支持体の透湿度が４０℃、２４時間で１００ｇ／ｍ２以下である請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項５】
前記粘着剤の透湿度が４０℃、２４時間で１００ｇ／ｍ２以上である請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、経皮吸収型製剤に関するもので、より具体的には保存時においては透過制御膜が薬物不透過性で、薬物は薬物貯蔵層中で安定に存在し、製剤適用時に皮膚から揮散する水分により透過制御膜が可塑化することにより薬物が粘着剤層に移行し、経皮吸収させうるリザーバー型経皮吸収型製剤に関する。
背景技術
従来の経皮吸収型製剤としては、薬物貯蔵層と薬物の活性化剤を薬物不透過性の膜によって分割し、適用時に使用者が不透過性膜を破壊、破裂させることにより薬物が活性化剤により粘着剤層に移行し経皮吸収させるシステムが報告されている（特開平１−８５９１２）。しかし、この場合使用者が適用時に破壊、破裂させるという作業を要するため、患者のコンプライアンスの低下につながり、また製造方法が煩雑であるという欠点がある。また、粘着剤層中に薬物を含有する貼付剤の場合、薬物が粘着剤層中で不安定な化合物であると徐々に分解、劣化し長期保存性に欠け、薬物の含量低下、ひいては治療効果の低減を招くという問題があった。
発明の開示
本発明は、使用方法及び製造方法が簡便で、更には、薬物が粘着剤層中で不安定な化合物である場合でも、保存時においては薬物の分解、劣化を抑制して薬物が安定に保存され、製剤適用時に薬物が粘着剤層及び皮膚へ移行し経皮吸収させうる経皮吸収型製剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、支持体、薬物貯蔵層、透過制御膜、粘着剤層及び剥離材からなる経皮吸収型製剤であって、前記透過制御膜が該製剤の適用時に皮膚から揮散する水分により可塑化されることを特徴とする経皮吸収型製剤が、当該課題を解決することを見出し本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）支持体、薬物貯蔵層、透過制御膜、粘着剤層及び剥離材からなる経皮吸収型製剤であって、前記透過制御膜が該製剤の適用時に皮膚から揮散する水分により可塑化されることを特徴とする経皮吸収型製剤。
（２）前記透過制御膜が水溶性ポリマーである前記（１）記載の経皮吸収型製剤。
（３）前記水溶性ポリマーがポリビニルアルコールである前記（２）記載の経皮吸収型製剤。
（４）薬物貯蔵層が薬物又は薬物及び賦形剤で形成される前記（１）記載の経皮吸収型製剤。
（５）前記薬物が水溶性である前記（４）記載の経皮吸収型製剤。
（６）前記賦形剤が水崩壊性物質である前記（４）記載の経皮吸収型製剤。
（７）前記支持体の透湿度が４０℃、２４時間で１００ｇ／ｍ２以下である前記（１）記載の経皮吸収型製剤。
（８）前記粘着剤の透湿度が４０℃、２４時間で１００ｇ／ｍ２以上である前記（１）記載の経皮吸収型製剤。
（９）治療用薬物がニコランジル、塩酸ドパミン又は塩酸エペリゾンである前記（１）記載の経皮吸収型製剤。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の経皮吸収型製剤は、支持体、薬物貯蔵層、透過制御膜、粘着剤層及び剥離材からなる経皮吸収型製剤であって、前記透過制御膜が該製剤の適用時に皮膚から揮散する水分により可塑化されることを特徴とする。
「可塑化」とは「外力により物質が塑性変形、塑性流動を起こしやすくなるようにすること」であり、この場合、水分を吸収して透過制御膜が塑性流動を起こし、水分によって活性化された薬物が透過制御膜に浸透、溶解、分散又は拡散することである。
本発明の経皮吸収型製剤において透過制御膜は、薬物貯蔵層と粘着剤層との間に位置し、製剤適用時に皮膚から揮散される水分により可塑化されることが必要で、これにより薬物、又は、薬物及び賦形剤は透過制御膜に浸透、溶解、分散又は拡散し粘着剤層に移行し薬物が経皮吸収される。透過制御膜としては、皮膚から揮散する水分により可塑化され、製剤適用時に薬物が透過するものであればその成分は特に限定されない。このような透過制御膜としては水溶性ポリマーが挙げられるが、好ましくはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子、可溶性デンプン、デキストリン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等の多糖類、コーンスターチ、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ゼラチン、プルラン等の天然高分子、ポリリン酸ナトリウム、水ガラス等の無機高分子であり、特にポリビニルアルコールが好ましい。
本発明の経皮吸収型製剤において薬物貯蔵層は、薬物、又は薬物及び賦形剤により形成される。
賦形剤としては、一般に使用されているものであれば特に限定されないが、好ましくは水崩壊性物質が挙げられる。ここでいう「水崩壊性物質」とは「薬物貯蔵層作製時には賦形剤として、製剤適用時には水分の存在下崩壊剤として機能する物質」のことである。このような水崩壊性物質としては、例えば、ブドウ糖、乳糖、蔗糖、デンプン、可溶性デンプン、メチルセルロース等の糖類、ポリエチレングリコール類、ポリソルベート類等が挙げられる。
薬物貯蔵層に用いられる治療用薬物としては、経皮吸収されるものであれば特に限定されないが、好ましくはニコランジル、塩酸ドパミン又は塩酸エペリゾン等のアミン系治療用薬物である。
更に、治療用薬物としては、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド系抗炎症薬、抗不整脈薬、抗腫瘍薬、睡眠薬、向精神薬、局所麻酔薬、強心薬、抗生物質、抗結核薬、鎮痛薬、筋肉緩和剤、抗喘息薬、抗コリン作動薬、血管拡張薬、抗高血圧薬、抗ヒスタミン薬、コリン作動薬、アンジオテンシン転換酵素阻害薬等が挙げられる。
本発明の経皮吸収型製剤において使用される治療用薬物は、皮膚から揮散する水分により可塑化された透過制御膜に浸透、溶解、分散又は拡散することが必要である。
薬物貯蔵層中には、必要に応じて、カオリン、タルク、ベントナイト、酸化チタン、炭酸水素カルシウム、硫酸アルミニウム、無水ケイ酸、酸化亜鉛、シリカ、アルミナ等の添加剤；ＢＨＴ、ＢＨＡ、グアヤコールエステル、ノルジヒドログアヤレチック酸等の酸化防止剤；クロタミトン、ベンジルアルコール、エタノール、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル等の吸収促進剤等を添加してもよい。
薬物貯蔵層を本発明の経皮吸収型製剤中に保持するために、薬物貯蔵層の上部又は外部を支持体で覆う必要がある。
本発明の経皮吸収型製剤において支持体としては、薬物不透過性、不透湿性のものであれば特に限定されないが、４０℃、２４時間後の透湿度（ＪＩＳ  Ｚ０２０８「防湿包装材料の透湿度試験方法（カップ法）」に準ずる）が１００ｇ／ｍ２以下のものが好ましい。このような支持体としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン等のフィルムやシート、これらの２種以上を用いた積層シート、更に前記フィルムやシートと不織布又は織布との積層シート等が挙げられる。
本発明の経皮吸収型製剤において粘着剤としては、皮膚貼付可能で、透湿性であればその成分は特に限定されないが、４０℃、２４時間後の透湿度が１００ｇ／ｍ２以上のものが好ましい。このような粘着剤としては、例えば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤又はシリコーン系粘着剤等が挙げられる。粘着剤層には、上記粘着剤のほか、必要に応じて、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、芳香族炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂、石油樹脂、エステルガム、油脂性フェノール樹脂等の粘着付与剤、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、ポリブテン、イソポリブテン、流動パラフィン、スクワレン、シリコーン油、オリーブ油、大豆油、ナタネ油、ヤシ油、牛脂等の軟化剤；カオリン、タルク、ベントナイト、酸化チタン、炭酸水素カルシウム、硫酸アルミニウム、無水ケイ酸、酸化亜鉛、シリカ、アルミナ等の添加剤；ＢＨＴ、ＢＨＡ、グアヤコールエステル、ノルジヒドログアヤレチック酸等の酸化防止剤；クロタミトン、ベンジルアルコール、エタノール、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル等の吸収助剤を含有させてもよい。
本発明の経皮吸収型製剤において剥離材としては、柔軟で薬物不透過性のものであれば特に限定されず、例えば、ポリエチレン、ポリエステル等のフィルムに剥離剤としてシリコーン樹脂を塗布したものが挙げられる。
本発明の経皮吸収型製剤の一態様として、図１（Ａ）及び（Ｂ）に示す構造を有するものを例示することができる。
図１（Ａ）及び（Ｂ）中、１は支持体であり、２は薬物貯蔵層であり、３は透過制御膜であり、４は粘着剤層であり、５は剥離材である。
図１に示す経皮吸収型製剤において、支持体１は薬物貯蔵層２の上部又は外部に位置し、薬物貯蔵層２を保持する役割を果たす。透過制御膜３は薬物貯蔵層２の下部に位置し、薬物の粘着剤層４への透過を制御する役割を果たす。粘着剤層４は透過制御膜３の下部に位置し、貼付剤を皮膚に接着させる役割を果たす。貼付剤を使用する際には、粘着剤層４の下部に位置する剥離材（リリースライナー）５を除去し皮膚に貼付する。
薬物貯蔵層２中に含有される薬物は透過制御膜３及び粘着剤層４を通じて経皮吸収される。
本明細書は本願の優先権の基礎である特願平１１−１６５６９３号の明細書に記載される内容を包含する。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例及び比較例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
アクリル系粘着剤（ＰＥ−３００、日本カーバイド工業製）１００重量部に対し、架橋剤（ＣＫ−１０１、日本カーバイド工業製）４．０重量部を添加し、前記全重量に対する固形重量％が４０重量％となるように酢酸エチルを添加し、ディスパーにて十分に撹拌し均一溶液を調製した。この溶液を厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムからなる剥離フィルム上に均一に塗布し、８０℃の乾燥機中にて４分間乾燥させて、塗布量が５０ｇ／ｍ２となるように粘着剤層を形成した。ついで、透過制御膜である厚さ２５μｍのポリビニルアルコールフィルムを粘着剤層上に貼合した。
ニコランジル１０重量部をメタノール９０重量部に溶解させニコランジル濃度が１０％（ｗ／ｗ）となるように調製した。この溶液を厚さ５０μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム上に均一に塗布し、６０℃の乾燥機中にて１分間乾燥させ、ニコランジルの含有量が約３００ｍｇ／ｍ２となるように薬物貯蔵層を形成した。
これを先に作製したポリビニルアルコールフィルム、粘着剤層及び剥離材と貼合し、経皮吸収型製剤を作製した。
（実施例２）
実施例１の薬物貯蔵層の作製において、ニコランジルの塗布量を約３００ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２となるように作製する点を除いて実施例１と同様の操作を行い、経皮吸収型製剤を作製した。
（実施例３）
実施例１の薬物貯蔵層の作製を以下のとおり行った。まず精製水１００重量部に賦形剤として可溶性デンプン４重量部を溶解させ、ついでニコランジル２０重量部を添加し、ここにエタノール３００重量部を加え撹拌した。この液をポリエチレンテレフタレートフィルム上に均一に塗布し、１１０℃の乾燥機中にて３分間乾燥させ薬物貯蔵層とした。この操作を除いて実施例１と同様の操作を行い、ニコランジルの含有量が約３００ｍｇ／ｍ２となるように経皮吸収型製剤を作製した。
（実施例４）
実施例１において使用したニコランジルの代わりに、塩酸エペリゾンを使用する点を除いて実施例１と同様の操作を行い、塩酸エペリゾンの含有量が約３００ｍｇ／ｍ２となるように経皮吸収型製剤を作製した。
（実施例５）
実施例１において使用したニコランジルの代わりに、塩酸ドパミンを使用する点を除いて実施例１と同様の操作を行い、塩酸ドパミンの含有量が約３００ｍｇ／ｍ２となるように経皮吸収型製剤を作製した。
（実施例６）
実施例１の薬物貯蔵層の作製を以下のとおり行った。ニコランジル２０重量部と賦形剤として可溶性デンプン８０重量部を混合、分散させ、これを透過制御膜上に均一に塗布した。この操作を除いて実施例１と同様の操作を行い、ニコランジルの含有量が約３００ｍｇ／ｍ２となるような経皮吸収型製剤を作製した。
（比較例１）
アクリル系粘着剤（ＰＥ−３００、日本カーバイド工業製）１００重量部に対し、架橋剤（ＣＫ−１０１、日本カーバイド工業製）４．０重量部、さらにニコランジルを０．２７重量部添加し、前記全重量に対する固形重量％が４０重量％となるように酢酸エチルを添加し、ディスパーにて十分に撹拌し均一溶液を調製した。この溶液を厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムからなる剥離フィルム上に均一に塗布し、８０℃の乾燥機中にて４分間乾燥させて、塗布量が５０ｇ／ｍ２、ニコランジルの含有量が約３００ｍｇ／ｍ２となるように粘着剤層を形成した。ついで、厚さ５０μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを貼合し、経皮吸収型製剤を作製した。
（比較例２）
比較例１において使用したニコランジルの代わりに、塩酸エペリゾンを使用する点を除いて比較例１と同様の操作を行い、塩酸エペリゾンの含有量が約３００ｍｇ／ｍ２となるように経皮吸収型製剤を作製した。
（比較例３）
比較例１において使用したニコランジルの代わりに、塩酸ドパミンを使用する点を除いて比較例１と同様の操作を行い、塩酸ドパミンの含有量が約３００ｍｇ／ｍ２となるように経皮吸収型製剤を作製した。
（試験例１）
実施例１〜６及び比較例１〜３で得られた以下の表１に示す組成を有する経皮吸収型製剤を２５ｍｍ×１５０ｍｍに裁断しアルミニウム包材にて包装し、実施例１〜３、６及び比較例１に関しては２３℃の恒温槽（湿度６５％）にて８週間、実施例４、５比較例２、３に関しては４０℃の恒温槽（ドライ）にて７日間保存し、製剤中の薬物残存量をＨＰＬＣで定量した。経時安定性試験の結果を表２に示す。
0004889172.tif 000002
0004889172.tif 000003
（試験例２）
実施例１〜３で得た経皮吸収型製剤を使用し、下記の方法により経皮吸収性の評価を行った。
８週令（体重１７０〜１９０ｇ）の雄性ウイスターラットを頚部屠殺した後、腹部皮膚をバリカン及びシェーバーで除毛して摘出した。真皮側の脂肪をハサミで取り除いた後、角質層側に前記実施例１〜３で得た経皮吸収型製剤を貼付し、あらかじめ３７℃に保った縦型拡散セル（セル容積４．０ｍｌ、有効拡散面積０．９５ｃｍ２）に適用し、真皮側にｐＨ７．４等張リン酸緩衝液を適用して透過実験を行った。実験中は真皮側セル中に入れたスターヘッド型撹拌子をマグネティックスターラーにより撹拌した。経時的に一定量のサンプルを採取し、あらかじめ内部標準物質を含有したアセトニトリルに加え、ＨＰＬＣにより透過した薬物を定量した。透過試験開始後１２時間までの累積薬物透過量を図２に示す。図２中、○は実施例１の結果を、□は実施例２の結果を、△は実施例３の結果を表す。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。
産業上の利用の可能性
本発明によれば、使用方法及び製造方法が簡便で、更には保存時においては薬物の分解・劣化を抑制して薬物は安定に保存され、製剤適用時に薬物が粘着剤層および皮膚へ移行し経皮吸収させうる経皮吸収型製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の経皮吸収型製剤の断面図である。
なお、図中の番号は次のものを示す。
１…  支持体
２…  薬物貯蔵層
３…  透過制御膜
４…  粘着剤層
５…  剥離材
図２は、本発明の経皮吸収型製剤の経皮吸収性試験の結果を示す図である。
【図１（Ａ）】
0004889172.tif 000004
【図１（Ｂ）】
0004889172.tif 000005
【図２】
0004889172.tif 000006