(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004951179.tif 000012
をもつ化合物、そのＮ−オキシド、塩、エステル、立体異性形またはラセミ混合物。
【請求項２】
鏡像異性的に純粋な形態である請求項１において請求される化合物。
【請求項３】
【化２】
0004951179.tif 000013
の化合物、そのＮ−オキシド、塩またはエステルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
製薬学的に許容しうる塩形態である請求項１〜３のいずれか１つにおいて請求される化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つにおいて請求される少なくとも１種の化合物の有効量、および製薬学的に許容しうる賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１〜４のいずれか１つにおいて請求される化合物。
【請求項７】
哺乳動物におけるレトロウイルス感染に伴う感染症または疾病を治療または抵抗するための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１つにおいて請求される化合物の使用。
【請求項８】
レトロウイルスに感染された哺乳動物において該レトロウイルスのプロテアーゼを阻害するための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１つにおいて請求される化合物の使用。
【請求項９】
レトロウイルス複製を阻止するための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１つにおいて請求される化合物の使用。
【請求項１０】
レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である、請求項７〜９のいずれか１つにおいて請求される化合物の使用。
【請求項１１】
ＨＩＶウイルスが多剤耐性株である、請求項１０において請求される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、１９９９年１０月６日提出の米国暫定特許第６０／１５７，８５０号に対する優先権を請求するものであり、これは、本明細書に引用によって明白に組み入れられている。
【０００２】
本発明は、新規なビス−テトラヒドロフランベンゾジオキソリルスルホンアミド化合物、それを含んでなる組成物およびそれらの製造方法に関する。また、それは、レトロウイルス感染、特にＨＩＶ感染の治療および予防のための、そしてもっとも特別にはヒトにおける多剤耐性ＨＩＶ感染のための、製薬活性化合物としての本化合物の使用に関する。
【０００３】
インヒビターに対するＨＩＶの耐性は、治療失敗の主要原因である。抗ＨＩＶ合剤療法を受けている患者の半数は、主として、使用される１種以上の医薬に対するウイルスの耐性のために、治療に対して完全には応答しない。さらにまた、耐性ウイルスが、新しく感染した個人にまで持ち越されて、これらの医薬の未使用患者のために極度に限定される療法の選択肢をもたらすことが示された。したがって、レトロウイルス療法のため、より特別にはＡＩＤＳ療法のための新しい化合物について当該技術分野におけるニーズが存在する。当該技術分野におけるニーズは、野生型ウイルスのみならず、ますます、より一般化しつつある耐性ウイルスに活性がある化合物について特に差し迫っている。さらに、プロテアーゼインヒビターは、例えばＮＲＴＩおよび／またはＮＮＲＴＩのような他の抗ＨＩＶ化合物と組み合わせてＡＩＤＳ患者に共通して投与される。これは、患者に高い丸薬の負担を惹起する。この丸薬の負担を減らす１つの方法は、良好な生物学的利用能、すなわち毎日の用量を最小にすることができるような好ましい薬動学および代謝プロフィル、をもつプロテアーゼインヒビターのような抗ＨＩＶ化合物を見い出すことである。良好なプロテアーゼインヒビターの、そして一般抗ＨＩＶ化合物についてのその他の重要な特性は、プロテアーゼインヒビターのタンパク質血漿結合性が最小であるか、またはその効力に影響しないことである。
【０００４】
いくつかの公表された特許出願が、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターを開示している。例えば、ＷＯ９５／０６０３０は、ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド・コア構造をもつＨＩＶプロテアーゼインヒビターを開示している。また、Ｇｈｏｓｈら（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，８，１９９８，６８７−６９０）は、ヒドロキシエチルアミノスルホンアミドＨＩＶプロテアーゼインヒビターを開示している。
【０００５】
本発明の化合物は、広範囲のＨＩＶ変異株にわたるそれらの活性の見地から、そしてそれらの生物学的利用能の見地から、驚くほど有効なＨＩＶプロテアーゼインヒビターである。さらなる目的および利点は、一部は、以下に示す記述において述べられ、また一部は、記述から明らかにされるか、または本発明の実施によって学ばれるであろう。本発明の目的および利点は、特許請求の範囲において特に指摘される要素および組み合わせによって真に理解され、そして取得されるであろう。
【０００６】
発明の詳細な記述
ここに記述される発明が、より完全に理解できるために、次の詳細な記述が示される。
【０００７】
本発明は、式
【０００８】
【化３】
0004951179.tif 000002
【０００９】
をもつ化合物、ならびにそのＮ−オキシド、塩、エステル、立体異性形、ラセミ混合物、プロドラッグおよび代謝物に関する。上記分子構造は、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ−｛３−［（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝カルバメートと呼ばれる。
【００１０】
また、本発明は、本化合物の窒素原子の第４級化を意図する。塩基性窒素は、例えば、低級アルキルハロゲン化物、硫酸ジアルキル、長鎖ハロゲン化物およびアラルキルハロゲン化物を含む当業者には既知のいかなる薬剤によっても第４級化することができる。水溶性もしくは油溶性または分散性生成物が、そのような第４級化によって得ることができる。
【００１１】
本文脈をとおして使用される用語プロドラッグは、誘導体の得られる生物変換生成物が、式（Ｉ）の化合物において定義される活性医薬であるような、医薬学的に許容しうる誘導体、例えばエステル、アミドおよびホスフェートを意味する。一般に、プロドラッグを記述しているＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８th  ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，”Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ１３−１５）による引用が、本明細書によって組み入れられている。典型的なプロドラッグの例は、例えばすべて引用によって本明細書に組み入れられているＷＯ９９／３３７９５、ＷＯ９９／３３８１５、ＷＯ９９／３３７９３およびＷＯ９９／３３７９２において記述されている。
【００１２】
プロドラッグは、生物学的利用能を増大する優れた水溶性を特徴とし、そしてイン・ビボにおいて活性なインヒビターに容易に代謝される。
【００１３】
治療用途のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬的または生理学的に許容しうる塩である。しかしながら、また、製薬学的に許容しうる対イオンをもたない塩も、例えば、製薬学的に許容しうる化合物の製造または精製における用途を見い出すことができる。製薬学的に許容できても、できなくてもすべての塩が、本発明の範囲内に包含される。
【００１４】
本発明の化合物が形成することができる製薬学的に許容しうるか、または生理学的に許容しうる付加塩形は、便利には、適当な酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸および類似の酸のような無機酸、または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を用いて製造することができる。
【００１５】
反対に、該塩形態は、適当な塩基を用いる処理によって遊離塩基形に転化することができる。
【００１６】
また、用語塩は、本発明の化合物が形成できる水和物および溶媒付加形を含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコール和物および類似の形態である。
【００１７】
本化合物のＮ−オキシド形は、窒素原子１または数個がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含むことを意味する。
【００１８】
また、本化合物は、それらの互変異性形において存在してもよい。そのような形態は、上式において明白には示されないが、本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【００１９】
これ以前に使用されているような、用語、本発明の化合物の立体化学的異性形は、本発明の化合物が保持できる同じ結合配列によって結合された同じ原子からなるが、互いに交換しえない異なる三次元構造をもつすべての可能な化合物を定義する。改めて記述もしくは指示されない限り、化合物の化学的名称は、該化合物が保持できるすべての可能な立体化学的異性形の混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含んでもよい。純粋な形態もしくは互いの混合物の両方において、本発明の化合物のすべての立体化学的異性形が、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００２０】
本明細書において記述される化合物および中間体の純粋な立体異性形態は、該化合物または中間体の同じ基本分子構造の他の鏡像異性もしくはジアステレオマー形を実質的に含まない異性体として定義される。特に、用語「立体化学的に純粋」は、少なくとも８０％（すなわち、１種の異性体の最少９０％および他の可能な異性体の最大１０％）の立体異性過剰〜１００％（すなわち、１種の異性体の１００％および他の存在しない）の立体異性過剰をもつ化合物または中間体、より特別には９０％〜１００％の立体異性過剰をもつ、なお一層特別には９４％〜１００％の立体異性過剰をもつ、そしてもっとも特別には９７％〜１００％の立体異性過剰をもつ、化合物または中間体に関する。用語「鏡像異性的に純粋」および「ジアステレオマー的に純粋」は、類似の様式で理解されるべきであるが、鏡像異性過剰に関して、それぞれ問題の混合物のジアステレオマー過剰をもつ。
【００２１】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性形は、技術上既知の操作の応用によって得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学的に活性な酸とのそれらのジアステレオマー塩の選択結晶化によって互いに分離できる。あるいはまた、鏡像異性体は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー技術によって分離されてもよい。該純粋な立体化学的異性形は、また、反応が立体化学的に起きるならば、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性形から誘導されてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合は、該化合物は立体化学的製造方法によって合成される。これらの反応は、有利には、立体化学的に純粋な出発材料を使用する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物が、５個のキラル中心を含有し、したがって立体異性形として存在することは当業者には明白である。これらの５個のキラル中心は、下図において数字を付した星印（＊１，＊２，＊３，＊４および＊５）により指示される。
【００２３】
【化４】
0004951179.tif 000003
【００２４】
各不斉中心の絶対配置は、立体化学記号ＲおよびＳによって指示されてもよく、このＲおよびＳ表示は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４５，１１−３０において述べられた法則に対応する。ビス−テトラヒドロフラン環の好適な立体配置は、炭素原子＊１がＲ配置をもち、炭素原子＊２がＳ配置、そして炭素原子＊３がＲ配置をもつ場合、炭素原子＊１がＳ配置をもち、炭素原子＊２がＲ配置、そして炭素原子＊３がＳ配置をもつ場合の立体配置である。炭素原子＊４は、好ましくは、Ｓ配置において存在し、そして炭素原子＊５はＲ配置において存在する。
【００２５】
次の表１における３２種の鏡像異性形は、基本構造（Ｉ）をもつ化合物として存在する。キラル炭素原子は上図において示されるように命名される。
【００２６】
【表１】
0004951179.tif 000004
【００２７】
化合物ｌおよびｗは、好適な鏡像異性的に純粋な形態である、特に化合物ｌ。
【００２８】
【化５】
0004951179.tif 000005
【００２９】
これ以降で使用される場合は、用語「式（Ｉ）の化合物」、または「本化合物」または類似の用語は、先に示されたような化合物、それらのＮ−オキシド、塩、エステル、立体異性形、ラセミ混合物、プロドラッグおよび代謝物、ならびにそれらの第４級化窒素誘導体を含むことを意味する。
【００３０】
かくして、本化合物は、それ自体、互いに混合物において、または医薬品製剤の形態において医薬として、動物において、好ましくは哺乳動物において、そして特にヒトにおいて使用することができる。
【００３１】
さらにまた、本発明は、活性成分として少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および／または生理的に許容しうるそれらの塩の有効用量を、慣用の製薬学的に無害な賦形剤および補助剤に加えて含有する医薬品製剤に関する。医薬品製剤は、通常、式（Ｉ）の化合物および／またはその生理的に許容しうる塩の０．１〜９０重量％を含有する。医薬品製剤は、当業者には既知の方式において製造することができる。この目的のために、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および／またはその生理的に許容しうる塩が、１種以上の固形または液状の製薬学的賦形剤および／または補助剤とともに、そして所望ならば、他の製薬学的に活性な化合物と組み合わせて、適当な投与形態または用量形態にもたらされ、次いで、これがヒトの医学または獣医学における医薬として使用することができる。
【００３２】
本発明による化合物および／またはその生理的に許容しうる塩を含有する医薬は、経口的、非経口的、例えば静脈内、肛門に、吸入によって、または局所的に投与することができ、好適な投与は個々の場合により、例えば治療されるべき疾患の特定の経過により異なる。経口投与が好適である。
【００３３】
当業者は、専門知識に基づいて所望の製薬製剤に適する補助剤を熟知している。溶媒の他にまた、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物キャリヤー、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味剤、保存剤、可溶化剤、蓄積効果を達成する薬剤、緩衝物質または着色剤が有用である。
【００３４】
本発明の化合物は、それらの抗レトロウイルス特性、特に抗ＨＩＶ特性、具体的には抗ＨＩＶ−１活性により、ＨＩＶに感染された個体の治療において、そしてこれらの個体の予防のために有用である。一般に、本発明の化合物は、ウイルスの存在がプロテアーゼ酵素によって媒介されるか、またはそれに依存するウイルスにより感染された温血動物の治療において有用である。本発明の化合物によって予防または治療されてもよい症状、具体的にはＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに伴う症状は、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳに関連するコンプレックス（ＡＲＣ）、進行性一般リンパ腺症（ＰＧＬ）、ならびにレトロウイルスによって惹起される慢性ＣＮＳ疾病、例えばＨＩＶ媒介性痴呆および多発性硬化症を含む。
【００３５】
したがって、本発明の化合物またはそのすべてのサブグループは、上記症状に対する医薬として使用されてもよい。該医薬としての使用または治療方法は、ＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルス、具体的にはＨＩＶ−１に伴う症状に抵抗する（ｃｏｍｂａｔ）のに有効な量の、ＨＩＶ感染患者への全身性投与を含む。その結果、本発明の化合物は、ＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに伴う症状を、特にレトロウイルスプロテアーゼ阻害作用をもつ医薬を用いて治療するために有用な医薬の製造において使用することができる。
【００３６】
また、抗レトロウイルス化合物と本発明の化合物の組み合わせ物も、医薬として使用できる。かくして、また本発明は、特に多剤耐性レトロウイルスによるレトロウイルス感染症の治療における、同時、分割または連続使用のための組み合わせ製剤としての、（ａ）本発明の化合物および（ｂ）その他の抗レトロウイルス化合物を含有する生産物に関する。かくして、ＨＩＶ感染症、またはＨＩＶ感染に伴う感染症および疾病、例えば獲得性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）またはＡＩＤＳ関連コンプレックス（ＡＲＣ）に抵抗または治療するために、本発明の化合物は、例えば、結合インヒビター、例えばデキストランサルフェート、スラミン。ポリアニオン、可溶性ＣＤ４；融合インヒビター、例えばＴ２０、Ｔ１２４９、ＳＨＣ−Ｃ；コ・レセプター結合インヒビター、例えばＡＭＤ３１００（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ）、ＴＡＫ７７９；ＲＴインヒビター、例えばフォスカルネットおよびプロドラッグ；ヌクレオシドＲＴＩ、例えばＡＺＴ，３ＴＣ，ＤＤＣ，ＤＤＩ，Ｄ４Ｔ，アバカビル、ＦＴＣ，ＤＡＰＤ，ｄＯＴＣ；ヌクレオチドＲＴＩ、例えばＰＭＥＡ，ＰＭＰＡ；ＮＮＲＴＩ、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、８および９−Ｃｌ  ＴＩＢＯ（チビラピン）、ロビリデ、ＴＭＣ−１２５，ＴＭＣ−１２０，ＭＫＣ−４４２，ＵＣ７８１，カパビリン、ＤＰＣ９６１，ＤＰＣ９６３，ＤＰＣ０８２，ＤＰＣ０８３，カラノリドＡ，ＳＪ−３３６６，ＴＳＡＯ，４”−脱アミノＴＳＡＯ；ＲＮアーゼＨインヒビター、例えばＳＰ１０９３Ｖ，ＰＤ１２６３３８；ＴＡＴインヒビター、例えばＲＯ−５−３３３５，Ｋ１２，Ｋ３７；インテグラーゼインヒビター、例えばＬ７０８９０６；プロテアーゼインヒビター、例えばアンプレナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、ＢＭＳ２３２６３２，ＤＰＣ６８１，ＤＰＣ６８４，チプラナビル、ＡＧ１７７６，ＤＭＰ４５０，Ｌ７５６４２５，ＰＤ１７８３９０；グリコシル化インヒビター、例えばカスタノスペルミン、デオキシノジリマイシンと組み合わせて同時投与されてもよい。
【００３７】
組み合わせ物は相乗効果を提供でき、それによって、ウイルス感染力およびその随伴する症候が、予防、実質的に減退、または完全に除去できる。また、本発明の化合物は、免疫モジュレーター（例えばブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、およびナルトレキソン）と、または抗生物質（例えばペンタミジンイソチオレート）と組み合わせて投与されてＨＩＶ感染およびその症候を緩和、抵抗または除去することができる。
【００３８】
経口投与剤形では、本発明の化合物またはその塩は、適当な添加物、例えば賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤と混合され、そして慣用の方法を用いて適当な投与剤形、例えば錠剤、皮膜錠剤、硬カプセル剤、水性、アルコール性もしくは油性液剤にされる。適当な不活性キャリヤーの例は、アラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース、または澱粉、特にコーンスターチである。この場合、製造は、両乾燥および湿潤顆粒として実施できる。適当な油性賦形剤もしくは溶媒は、植物もしくは動物油、例えばヒマワリ油もしくは肝油である。水性もしくはアルコール性液剤のための適当な溶媒は、水、エタノール、糖液、またはそれらの混合物である。ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールは、また、他の投与剤形のためにさらなる補助剤として有用である。
【００３９】
皮下または静脈内投与では、活性化合物は、所望ならばそのための慣用の物質、可溶化剤、乳化剤またはさらなる補助剤を用いて、液剤、懸濁剤もしくは乳剤にされる。また、式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理的に許容しうる塩は、凍結乾燥することができ、そして得られた凍結乾燥物は、例えば、注射もしくは注入製剤の製造のために使用できる。適当な溶媒は、例えば、水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまた糖溶液、例えばグリコールもしくはマンニトール溶液、または前記種々の溶媒の混合液である。
【００４０】
エアゾル剤またはスプレー剤の形態における投与のための適当な製薬剤形は、製薬学的に許容しうる溶媒、例えばエタノールもしくは水、またはそのような溶媒の混合液中、式（Ｉ）の化合物またはそれらの生理的に許容しうる塩の液剤、懸濁剤または乳剤である。必要ならば、また製剤は、他の製薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定化剤ならびに噴射剤をさらに含有する。そのような製剤は、通常は、濃度約０．１〜５０重量％、特に約０．３〜３重量％において活性化合物を含有する。
【００４１】
製薬組成物において式（Ｉ）の化合物の溶解度および／または安定性を増強するために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンもしくはそれらの誘導体を使用することが得策である。また助溶媒、例えばアルコール類は、製薬組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解度および／または安定性を改良できる。水性組成物の製造では、主化合物の付加塩は、明らかにそれらの水溶性を増強するのでより適当である。
【００４２】
適当なシクロデキストリンは、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン（ＣＤ）またはエーテルおよびそれらの混合エーテルであり、この場合、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基１個以上が、Ｃ1-6アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピルされたり、例えば、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシＣ1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ1-6アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ1-6アルキルカルボニル、特にアセチル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルもしくはカルボキシＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロピル；Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-6アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルにより置換される。複合化剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）および／または可溶化剤として具体的に注目すべきは、β−ＣＤ、ランダムメチル化β−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシメチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、および特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【００４３】
用語、混合エーテルは、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が、種々の基、例えばヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチルによりエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を指す。
【００４４】
シクロデキストリンもしくはその誘導体と組み合わせて本化合物を製剤化する興味ある方法は、欧州特許出願公開第７２１，３３１号において記述されている。ここに記述された製剤は、抗真菌有効成分を含有するが、それらは、本抗レトロウイルス化合物を製剤化するために同様に興味がある。ここに記述される製剤は、経口投与のために特に適当であり、そして有効成分として抗真菌剤、可溶化剤として十分量のシクロデキストリンもしくはその誘導体、大量液状キャリヤーとして水性酸性媒質、および組成物の製造を非常に容易にするアルコール性助溶媒を含有する。また、該製剤は、製薬学的に許容しうる甘味剤および／または芳香剤を添加することによって、より口に合うようにされるであろう。
【００４５】
製薬組成物において本発明の化合物の溶解度を増強する他の便利な方法は、ＷＯ−９４／０５２６３，ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ９８／０１７７３，欧州特許出願公開第４９９，２９９号およびＷＯ９７／４４０１４において記述されていて、これらのすべては引用によって本明細書に組み入れられている。
【００４６】
より特別には、本化合物は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）１種以上の製薬学的に許容しうる水溶性高分子を含んでなる固形分散物（ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）からなる製薬学的に有効量の粒子を含んでなる製薬組成物において製剤化されてもよい。
【００４７】
用語「固形分散物」は、１種の成分が、他の１種以上の成分全体に多かれ少なかれ均一に分散されている、少なくとも２種の成分を含んでなる固形状態（液体または気体状態に対して）における系を定義する。該成分の分散物が、系が熱力学において定義されるような１相全体に化学的または物理的に均一または均質であるか、または１相からなるような場合に、そのような固形分散物は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が、それが投与される生物体にとって通常容易に生物学的利用性であるので、好適な物理的系である。
【００４８】
また、用語「固形分散物」は、固溶体よりも全体に均質性の低い分散物を含む。そのような分散物は、化学的および物理的に全体に均一でないか、または１相以上を含有する。
【００４９】
粒子中の水溶性高分子は、便利には、２０℃溶液において２％水溶液に溶解された場合、見かけ粘度１〜１００ｍＰａをもつ高分子である。
【００５０】
好適な水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＨＰＭＣである。メトキシ置換度約０．８〜約２．５、およびヒドロキシプロピル・モル置換約０．０５〜約３．０をもつＨＰＭＣは、一般に、水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子のアンヒドログルコース１単位当たり存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシ−プロピル・モル置換は、セルロース分子の各アンヒドログルコース１単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を指す。
【００５１】
先に定義された粒子は、最初に成分の固形分散物を作成し、次いで場合によってはその分散物を粉砕（ｇｒｉｎｄｉｎｇ  ｏｒ  ｍｉｌｌｉｎｇ）することによって製造することができる。融解押し出し、噴霧乾燥および溶液蒸発を含む、種々の技術が、固形分散物を製造するために存在するが、融解押し出しが好適である。
【００５２】
さらに便利なのは、１０００ｎｍ未満の有効平均粒径を維持するのに十分な量において表面に吸着された表面調節剤をもつナノ粒子の形態において、本抗レトロウイルス剤を製剤化することである。有用な表面調節剤は、抗レトロウイルス剤の表面に物理的に付着するが、抗レトロウイルス剤には化学的に結合しないものを含むと考えられる。
【００５３】
適当な表面調節剤は、好ましくは、既知の有機および無機製薬添加物から選ばれる。そのような添加物は、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然生産物および界面活性剤を含む。好適な表面調節剤は、非イオンおよび陰イオン性界面活性剤を含む。
【００５４】
本化合物を製剤化するなおその他の興味ある方法は、本抗レトロウイルス剤が親水性ポリマーに組み入れられ、そしてこの混合物が多数の小ビーズ上に皮膜として適用され、その結果、都合よく製造でき、そして経口投与のために製薬用量剤形を製造するために適当である、良好な生物学的利用能をもつ組成物を生成することによる医薬組成物を伴う。
【００５５】
該ビーズは、（ａ）中心の、丸いまたは球状コア、（ｂ）親水性ポリマーと抗レトロウイルス剤の皮膜、および（ｃ）密封コーティングポリマー層を含む。
【００５６】
ビーズにおけるコアとして使用するのに適当な材料は、該材料が製薬学的に許容しうるものであり、そして適当な大きさと堅さをもつならば、多様である。そのような材料の例は、ポリマー、無機物、有機物、および糖質およびその誘導体である。
【００５７】
投与されるべき本化合物または生理的に許容しうるその塩の用量は、個々の症例において異なり、そして慣例として、最適効果のためには個々の場合の症状に適合されるべきである。かくして、もちろん、それは、投与の頻度、ならびに治療または予防のために各場合使用される化合物の効力および作用期間に依存するが、また、感染および症候の性質および重篤度、ならびに治療されるヒトまたは動物の性別、年令、体重および個体の応答性、そして治療が急を要するか、または予防的であるかによって異なる。通常は、体重約７５ｋｇの患者への投与の場合、式（Ｉ）の化合物の１日用量は、１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは３ｍｇ〜０．５ｇである。用量は、１回の個別用量形態において投与されるか、または数回、例えば２，３もしくは４回の個別用量に分けられて投与することができる。
【００５８】
ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ−｛３−［（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝カルバメートの有機合成
ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ−｛３−［（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝カルバメートの合成を、以下に概説されるようにビス−テトラヒドロフラン環および対応するベンゾジオキソリルアミン間のカップリング段階を介して遂行した。
【００５９】
１）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール  ５の合成
ビス−テトラヒドロフラン（ビス−ＴＨＦ）５のラセミ合成を、Ｇｈｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：３２７８−３２９０（１９９６）の操作にしたがって、スキーム１において具体的に説明されるように遂行した。塩化メチレン中で市販の利用できる２，３−ジヒドロフランと、Ｎ−ヨードスクシンイミドおよびプロパルギルアルコールとの０−２５℃２時間の反応により、ヨードエーテル２（収率８８％）を生成した。触媒量の２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下８０℃において、トルエン中水素化トリブチルスズによるヨードエーテル２のラジカル環化により、二環式アセタール３を得た。オゾン分解でケトン４を生成した。エタノール中−１５℃において、得られるケトンのホウ水素化ナトリウムによる還元が、ラセミエンドアルコール５を与えた（スキーム１参照）。
【００６０】
【化６】
0004951179.tif 000006
【００６１】
２）アミノアルコール８  Ｎ−｛３−［（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝アミンの合成
１：１メタノール：テトラヒドロフラン中ＮａＢＨ4による塩化アシル９の還元（下記スキーム２、段階ａ）が、ラセミ化合物１０ａおよび１０ｂを生成し、これらを分離し、そして公表されている操作（Ｇｅｔｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：２８８−２９１（１９９３），Ｌｕｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２（８）：１４８７−１４９２（１９８７））にしたがって、適当な鏡像異性体をエタノール中でＫＯＨと反応させて（段階ｂ，ｃ）、エポキシド１１を生成した。エポキシドを還流２−プロパノール中で過剰なイソアミルアミンにより処理（段階ｄ）して、アミノアルコール１２を生成した。次いで、アミノアルコール１２を、１，３−ベンゾジオキソル−５−イルスルホニル−クロリド（段階ｅ）と反応させ、カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）保護されたアミンをもつアミノアルコール８を生成した。メタノール中１０％Ｐｄ／ＣおよびＨ2によるＣｂｚ基の水素化（段階ｆ）が遊離アミノアルコール８を与えた。これらの段階は、一般に公表された操作（Ｖａｚｑｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：５８１−５８４（１９９５），スキーム２）にしたがって遂行された。
【００６２】
【化７】
0004951179.tif 000007
【００６３】
３）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−Ｎ−｛３−［（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝カルバメートの合成
塩化メチレン中炭酸ジスクシンイミジル６およびトリエチルアミンと、ビス−テトラヒドロフラン  リガンド５の反応がカルボネート７を与え、これをインサイチューでアミン８と混合した。このカップリングが最終化合物１３を生成した（スキーム３）。化合物１３は、表Ａにおいて化合物ｌおよびｗについて定義されたような立体異性形をもつ２種のジアステレオマーの混合物である。この混合物は既知の分離技術を用いて分離することができる。
【００６４】
あるいはまた、化合物ｌおよびｗに対応する純粋な鏡像異性形、これ以降化合物１４および１５と呼ばれる、は、引用によって本明細書に組み入れられているＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３６，４，（１９９５），５０５−５０８において記述されるような酵素的分割段階を経てラセミ体ビス−ＴＨＦ５を分割することによって製造できる。次いで、鏡像異性として純粋なビス−ＴＨＦ中間体を上記操作と同様に反応させることができ、かくして鏡像異性として純粋な化合物１４および１５を得る。
【００６５】
【化８】
0004951179.tif 000008
【００６６】
実験の部
２５℃においてＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］−フラン５（スキーム１）（５００ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ジスクシンイミジル６（１．０８ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７７ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合液を２５℃において６時間撹拌し、そしてアミン８（スキーム２，２．４２ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を水で洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下の溶媒蒸発で残渣を得て、これをクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９８／２）によって精製して、白色固体として本発明のインヒビター１３  １．３６ｇ（６２％）を得た（スキーム３）。
【００６７】
化合物１３のＣＤＣｌ3における1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、次のとおりであった：7.4-7.1(br m,7H), 6.9(d,J=8.1Hz,1H), 6.1(s,2H), 5.7(d,J=5.1Hz,1H), 5(d,J=6.7Hz,1H), 5.1-4.8(br m,1H), 4-3.4(br m,7H), 3.25-2.6(br m,6H), 2.35-1.2(br m,4H), 1.17-0.7(br m,6H)。
【００６８】
同様に、ＣＤＣｌ3における13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、次のとおりであった：151(CO), 148-138(C-O), 132-129.4-129.34--128.55-126.67-126.59-123.1(Ar-C), 109.16-108.36-107.52-102.36(CH-O), 73.43-72.58-70.73-69.47-58.87-53.78-45.04-36-35-27, 27-25.76-20.1-19.85。
【００６９】
質量分析は、Ｍ+＋Ｈに対応して、予測されたイオン（ｍ／ｚ）５７７を与えた。
【００７０】
得られる化合物１３および化合物１４が、次に、下記のように数種のアッセイにおいて生物学的および抗ウイルス活性に関して試験された。驚くべきことに、これらの化合物は、既知の化合物よりもプロテアーゼインヒビターとして効果的であり、そしてより活性があることが見い出された。
【００７１】
抗ウイルス分析：
次いで、化合物１３および化合物１４は、細胞アッセイにおいて抗ウイルス活性について試験された。アッセイは、これらの化合物が野生型実験室ＨＩＶ株に対して強い抗ＨＩＶ活性を示すことを例証した。細胞アッセイは次の操作にしたがって遂行された。
【００７２】
細胞アッセイ実験法：
ＨＩＶ−または擬似−感染ＭＴ４細胞が、種々の濃度のインヒビターの存在下で５日間培養された。培養期間の終わりに、全ＨＩＶ感染細胞は、すべてのインヒビター不在下の対照培養における複製ウイルスによって殺傷された。細胞生存率は、ＭＴＴ（生存細胞のミトコンドリアにおいてのみ紫色の水不溶ホルマザンに変換される黄色の水溶性テトラゾリウム染料）の濃度を測定することによって測定された。得られるホルマザン結晶のイソプロパノールによる可溶化によって、溶液の吸光度が５４０ｎｍにおいてモニターされる。数値は、５日間培養の終了後における培養物中に残っている生存細胞数に直接相関する。化合物の阻害活性は、ウイルス感染細胞においてモニターされ、そしてＩＣ50およびＩＣ90として表された。これらの値は、ウイルスの細胞変性効果から、細胞のそれぞれ５０％および９０％を保護するのに必要な化合物量を表す。化合物の毒性は、擬似感染細胞において測定され、そしてＣＣ50として表されたが、これは、細胞の増殖を５０％阻害するのに必要な化合物濃度を表す。選択性インデックス（ＳＩ）（比ＣＣ50／ＩＣ50）は、インヒビターの抗ＨＩＶ活性の選択性の指標である。
【００７３】
細胞アッセイの結果：
化合物１３は、ＨＩＶ−１株ＬＡＩに対して１．１ｎＭのＩＣ50および２．４ｎＭのＩＣ90（１２測定値の平均値を表す）を示す。化合物１３のＣＣ50は１５．３μＭであり、そしてそのＳＩは１３，９００である。化合物１４は、ＨＩＶ−１株ＬＡＩに対して０．８ｎＭのＩＣ50を示す。化合物１３のＣＣ50は１００μＭを超えている。
【００７４】
タンパク質結合分析：
アルブミン（ＨＳＡ）またはα−１酸性糖タンパク質（ＡＡＧ）のようなヒト血清タンパク質は、多くの医薬に結合して、これらの化合物の有効性において可能性のある減少をもたらすことが知られている。化合物１３が、この結合によって逆効果になるか否かを決定するために、化合物の抗ＨＩＶ活性が、生理的濃度のＨＳＡまたはＡＡＧの存在下で測定され、それにより、これらのタンパク質へのインヒビターの結合の影響が評価された。
【００７５】
結果：
典型的な実験では、濃度４５ｍｇ／ｍｌにおけるＨＳＡは、化合物１３の効力に影響しなかった。濃度２ｍｇ／ｍｌにおけるＡＡＧは、化合物１３の効力を２〜４倍減少した。
【００７６】
抗ウイルススペクトル：
医薬耐性ＨＩＶ株の増大する出現のために、化合物１３および化合物１４が、数種の突然変異を保持するＨＩＶ株に対してその効力について試験された。これらの突然変異は、プロテアーゼインヒビターに対する耐性と関連し、そして近年市販されている５種の医薬（サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビルおよびアンプレナビル）に対して種々の程度の表現型交差耐性を示すウイルスをもたらす。
【００７７】
結果：
表１は、ＩＣ50値（μＭ）としてのこの試験の結果を示す。化合物１３および１４は、得られる血漿レベルより十分低い低濃度においてこれらの耐性ウイルスさえも阻止することに有効である。図２は、市販の利用できるプロテアーゼインヒビターおよび化合物１３に対する種々のウイルス株のフォールド（ｆｏｌｄ）耐性の比較を示す。ウイルス株は、驚くべきことに、サキナビル（ＳＡＱ）、リトナビル（ＲＩＴ）、インジナビル（ＩＮＤ）、ネルフィナビル（ＮＥＬ）およびアンプレナビル（ＡＭＰ）と比較されるように、化合物１３に対して増強された感受性を示す。
【００７８】
【表２】
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【００７９】
【表３】
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【００８０】
生物学的利用能：
次に、生物学的利用能を決定するために、化合物１３の経口的吸収が、ラットにおいて測定された。化合物は、ＰＥＧ４００中２０ｍｇ／ｋｇの１回用量として、ラットに摂食によって投与された。動物は、投与後種々の時点において犠牲にされ、全血液が採取され、そして血清が標準法によって調製された。血清中の化合物の濃度は、上記操作にしたがってサンプル中に存在する抗ＨＩＶ活性を滴定することによって決定された。
【００８１】
生物学的利用能の結果：
結果は表２において示され、そして図１ではグラフにより具体的に説明される。化合物１３の血清濃度は、経口投与後１時間に１μＭに上昇し、そして投与後３時間まで、プロテアーゼインヒビター多重耐性株に対する化合物のＩＣ50をなお超えている。したがって、化合物１３は、治療マージンという点で有意な利点を有する。この予期せぬ高い血漿生物学的利用能は、耐性ウイルスに対して特に重要である。
【００８２】
【表４】
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【００８３】
本発明は、その精神または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態において具現されてもよい。記述された実施態様は、すべての点で例示としてのみ考えるべきであり、そして制約的に考えるべきではない。したがって、本発明の範囲は、これまでの記述によるよりも付随する特許請求項によって指示される。請求項の等価物の意味および範囲内にはいるすべての変化は、それらの範囲内に包含されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  時間の関数として、単回の経口用量投与後の化合物１３の血清濃度を具体的に説明する。
【図２】  小パネルのウイルス株に対する本発明の化合物１３および１４ならびに市販の利用できる抗ウイルス化合物の活性を比較している。
【図１】
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【図２】
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