(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として(2S)-2-ベンジル-4-[(3aR,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-4-オキソブタン酸又は医薬的に許容できるその塩を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物。
【請求項２】
有効成分として(2S)-2-ベンジル-4-[(3aR,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-4-オキソブタン酸又は医薬的に許容できるその塩を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、真性糖尿病又はメタボリックシンドロームへの進展の予防ないし遅延用医薬組成物。
【請求項３】
有効成分として(2S)-2-ベンジル-4-[(3aR,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-4-オキソブタン酸又は医薬的に許容できるその塩を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、大血管障害、心血管イベント及び虚血性心疾患を起こしやすい状態への進展の予防ないし遅延用医薬組成物。
【請求項４】
前記有効成分が、投与後１時間の血漿中インスリン値を、本発明の医薬組成物を投与しない場合と比較して15ng/mL以上低下させる血糖降下剤である、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記有効成分が、投与後１時間の血漿中インスリン値を45ng/mL以下にする血糖降下剤である、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症を改善ないし治療するための医薬組成物を製造するための(2S)-2-ベンジル-4-[(3aR,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-4-オキソブタン酸又は医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項７】
耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、真性糖尿病又はメタボリックシンドロームへの進展の予防ないし遅延させるための医薬組成物を製造するための(2S)-2-ベンジル-4-[(3aR,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-4-オキソブタン酸又は医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項８】
耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、大血管障害、心血管イベント及び虚血性心疾患を起こしやすい状態への進展を予防ないし遅延させるための医薬組成物を製造するための(2S)-2-ベンジル-4-[(3aR,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-4-オキソブタン酸又は医薬的に許容できるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、境界型の糖尿病の治療または境界型の糖尿病から糖尿病あるいは動脈硬化や心筋梗塞などの大血管障害の発症および進展を予防のための治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
平成14年の11月に厚生労働省によって実施された糖尿病実態調査によれば、日本国内において糖尿病が強く疑われる人は現在治療中の人を含めて約740万人と推定されているが、そのほかに糖尿病の可能性を否定できない人が約880万人おり、両者をあわせると約1620万人であることが報告されている（非特許文献１）。糖尿病の可能性を否定できない人とはヘモグロビンA1cが5.6％以上6.1％未満で糖尿病治療を受けていない人を示す。
近年、糖尿病患者では非糖尿病患者に比べて動脈硬化による心血管イベントの発生リスクが有意に高いことが知られるようになってきていることから、最近の糖尿病治療の最終目的は血糖を低下させることにとどまらず、その先にある動脈硬化による心血管イベントの抑制に主眼がおかれるようになってきた。最近、アメリカ糖尿病学会（ADA）、世界保健機構（WHO）、日本糖尿病学会（JDS）より臨床的、疫学的研究の成果を考慮した新たな糖尿病の診断基準が発表され、血糖値に関しては空腹時血糖≧126mg/dl、随時血糖値≧200mg/dl、75g経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）での2時間血糖値≧200mg/dlのいずれかが確認されれば糖尿病と診断される（Diabetes Care 20: 1183 (1997), Diabet Med 15: 539 (1998), 糖尿病 42: 385 (1999)、非特許文献2−4）。しかしながら随時血糖値の値が食事のタイミングで大きく変動すること、75ｇ経口ブドウ糖負荷試験実施には手間がかかることなどの簡便性や経済性の観点から空腹時血糖値の測定が優先されてきた。このような現状の中で、糖尿病の可能性を否定できない人あるいは境界型の糖尿病と言われる人の場合は空腹時血糖値が正常範囲内であるにもかかわらず食後の高血糖が特徴であるため、糖尿病と診断されずに治療を施されていない場合が多い。ヨーロッパにおける約25000症例を対象にしたフォローアップ平均約7年間の前向き研究（DECODE研究）では、食後2時間血糖値の上昇が死亡リスクの増大と強く関連することが示された（Lancet 354: 617 (1999)、非特許文献5）。また、日本における山形県船形町の疫学調査でも食後の高血糖が心筋梗塞や脳梗塞をおこすリスクが正常な人の2倍に上ることが報告されている（Diabetes Care 22: 920 (1999)、非特許文献6）。さらに重要なこととしてこれらの調査では、空腹時血糖が正常レベルで食後血糖が140mg/dl以上200mg/dl未満を示すいわゆる境界型といわれる人でも心血管イベント発生のリスクが上昇することが示され、糖尿病と診断されるよりも前の早い段階からの治療の重要性が報告されている。【０００３】
境界型あるいは糖尿病の可能性を否定できない人の場合、食後血糖が高値を示す以外に血漿中のインスリン値も高値を示すのが特徴であり、この高インスリン血症やそれによるインスリン抵抗性は動脈硬化を含むメタボリックシンドロームの進展のリスクファクターであることが知られている。高インスリン血症を引きおこす要因としては健常人でみられるようなインスリンの食後早期分泌の減弱といわゆる遅延過剰型分泌が重要であると考えられている。したがって食後早期インスリン分泌を回復させることは境界型の段階からなされるべき重要な治療方法である。
ところでミチグリニド、ナテグリニド、レパグリニドからなるグリニド系の経口血糖降下薬は速効型のインスリン分泌促進剤として広く用いられており、糖尿病患者において減弱している食後早期のインスリン分泌を回復させて食後血糖の上昇を抑制することを特徴とする薬剤である。しかしながら、境界領域の人たちへのこれらの薬剤の投与がその後の病態進展に対して有効であるかどうかについては臨床的に確かめられていない。糖尿病の可能性を否定できない人として挙げられた約880万人は糖尿病治療を受けていないにもかかわらず動脈硬化のリスクが高まっていることが様々な検討結果から明らかにされつつあることから、これらの人たちに対して早い段階から薬剤による介入治療を施すことが高インスリン血症やインスリン抵抗性の改善を介してメタボリックシンドロームの進展を阻止するための非常に重要なポイントである。【０００４】
【非特許文献１】厚生労働省健康局総務課生活習慣病対策室  平成14年糖尿病実態調査、2003
【非特許文献２】Diabetes Care 20: 1183 (1997)
【非特許文献３】Diabet Med 15: 539 (1998)
【非特許文献４】糖尿病 42: 385 (1999)
【非特許文献５】Lancet 354: 617 (1999)
【非特許文献６】Diabetes Care 22: 920 (1999)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、耐糖能異常（IGT）、境界型糖尿病と言われる人たちに対して食後早期のインスリン分泌を回復させることによる高インスリン血症、インスリン抵抗性、食後高血糖の改善を介して動脈硬化をはじめとするメタボリックシンドロームへの進展を阻止するための薬剤の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記問題点に鑑み、鋭意検討を行った結果、ミチグリニドをはじめとするグリニド系の薬剤がIGTの段階からの投与により高インスリン血症、インスリン抵抗性を改善することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明者らは、グリニド系の薬剤が食後早期インスリン分泌を回復させることに着目し、IGTの段階から投与を開始することにより、食後の遅延過剰型インスリン分泌を改善して高インスリン血症を是正すること、また全身のインスリン感受性も改善されることにより少ないインスリン量で血糖を低下させられることを見出した。
具体的には、本発明者らは、グリニド系薬剤としてミチグリニドをIGTのモデル動物であるZucker Fattyラットに投与し、血糖、インスリンの日内変動や全身のインスリン感受性を検討した。
その結果4週間にわたるミチグリニドの投与が、食後のインスリンの過剰分泌を抑制すること、また全身のインスリン感受性を改善することを見出した。
そこで本発明者らは、かかる知見に基づき、境界型の糖尿病の進展予防または治療剤に係る本発明を完成させた。【０００７】
即ち、本発明は、有効成分として血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物を提供する。
本発明はまた、有効成分として血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、真性糖尿病（DM）又はメタボリックシンドロームへの進展の予防ないし遅延用医薬組成物を提供する。
本発明はまた、有効成分として血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、大血管障害、心血管イベント及び虚血性心疾患を起こしやすい状態への進展の予防ないし遅延用医薬組成物を提供する。
本発明はまた、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症を改善ないし治療するための医薬組成物を製造するための血糖降下剤の使用を提供する。
本発明はまた、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、真性糖尿病又はメタボリックシンドロームへの進展の予防ないし遅延させるための医薬組成物を製造するための血糖降下剤の使用を提供する。
本発明はまた、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、大血管障害、心血管イベント及び虚血性心疾患を起こしやすい状態への進展を予防ないし遅延させるため医薬組成物を製造するための血糖降下剤の使用を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、現在動脈硬化などの血管合併症の発症のリスクを高い割合で持っているにもかかわらず治療が施されていなかった境界型の糖尿病患者に対してその病態の進展を予防または治療するための薬剤の提供が可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
血糖降下剤としては、投与後１時間の血漿中インスリン値を、本発明の医薬組成物を投与しない場合と比較して15ng/mL以上低下させる血糖降下剤であるのが好ましい。投与後１時間の血漿中インスリン値を45ng/mL以下にする血糖降下剤であるのもまた好ましい。
具体的には、α-グルコシダーゼ阻害剤（α-GI）、速効性インスリン分泌促進剤（グリニド製剤）、スルホニル尿素剤（SU剤）、ビグアナイド（BG）剤等を使用することができる。
α-グルコシダーゼ阻害剤としては、ボグリボースやアカルボース等があげられる。
速効性インスリン分泌促進剤としては、(2S)-2-ベンジル-4-[(3aR,7aS)-オクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-4-オキソブタン酸（一般名：ミチグリニド）、Ｎ-（トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）-D-フェニルアラニン（一般名：ナテグリニド）、(Ｓ)-２-エトキシ-４-{２-[[３-メチル-１-[２-(１-ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]-２-オキソエチル}安息香酸（一般名：レパグリニド）等があげられる。
スルホニル尿素剤（SU剤）としては、トルブタミド; クロルプロパミド; トラザミド; アセトヘキサミド;グリクラジド； ４-クロロ-Ｎ-[(１-ピロリジニルアミノ)カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(グリコ-ピラミド); 1-ブチル-3-メタニリル尿素; グリピジド;
グリキドン等があげられる。
チアゾリジン系薬剤としては、ピオグリタゾンやロジグリタゾン等のグリタゾン系の薬剤があげられる。
ビグアナイド剤としては、メトホルミンやブホルミン等があげられる。
上記血糖降下剤の結晶型、溶媒和物、医薬的に許容できる塩等もまた使用できる。このうち、速効性インスリン分泌促進剤が好ましく、特にミチグリニド又はその医薬的に許容できる塩が好ましい。【００１０】
本発明の組成物は、耐糖能異常（IGT）、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療；これらの状態ないし疾患から、真性糖尿病又はメタボリックシンドロームへの進展の予防ないし遅延；特に、これらの状態ないし疾患によって、なかでもインスリン抵抗性及び高インスリン血症によって引き起こされる狭心症、心筋梗塞及び動脈硬化といった大血管障害、心血管イベント及び虚血性心疾患を起こしやすい状態への進展の予防ないし遅延及び治療に有効である。さらに特に、IGT、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療、IGTから糖尿病又はメタボリックシンドロームへの進展の予防ないし遅延に有効である。なかでも特に、IGT及び高インスリン血症の改善ないし治療に有効である。
なお、本明細書において、メタボリックシンドロームなる語は、当業界において知られている通りの意義を有し、具体的には、2001年にNational Cholesterol Education Program の Adult Treatment Panel IIIにより提言された、インスリン抵抗性に基づく心血管系疾患の危険因子（インスリン抵抗性、肥満、トリグリセライド高値、HDLコレステロール低値、高血圧）が３項目以上集積した状態をいう。【００１１】
本発明の組成物は、単回投与量が２０ｍｇ未満、好ましくは１０ｍｇ以下となる量の血糖降下剤を含有するのが好ましい。
本発明の組成物は、経口投与もしくは非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内等）により投与される。経口投与が好ましい。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で好ましくは３０〜６０ｍｇ、より好ましくは１５〜３０ｍｇ、さらに好ましくは７．５〜１５ｍｇを、非経口投与の場合で好ましくは100μｇ〜６０ｍｇ以下を用いる。毎食直前に投与するのが好ましい。【００１２】
さらに、本発明の組成物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
注射剤を調整する場合には必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とすることができる。
【実施例】
【００１３】
以下、実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、実施例は本発明の説明のために記載するものであり、本発明を限定するものではない。
実施例１
＜Zucker Fattyラットの病態進展に対する影響＞
肥満・インスリン抵抗性の特徴を有するZucker Fatty（ZF）ラットを用いてミチグリニドの有効性を検討した。ZFラットは高インスリン血症、耐糖能異常を示すものの空腹時血糖は正常範囲であり、ヒトにおいて定義されるIGTと似た病態を示すことが知られている（Br  J  Pharmacol  １２５、１７０８−１４、１９９８）。
6週齢の雄性Zucker Fattyラットを導入し、1日2回、各1時間（午前9：00-10：00、午後15:00-16：00）の制限給餌に馴化させた。1週間の馴化期間の後ラットを無作為に2群に分け、4週間にわたって薬物の投与をおこなった。一方の群には薬物として0.5％メチルセルロースに懸濁したミチグリニドを3mg/kgの用量になるように、もう一方の群には投与媒体である0.5％メチルセルロース溶液のみを1日2回の毎食直前に強制経口投与した。投与開始時と開始後4週目に1日2回の制限給餌のもとでおこる血糖およびインスリンの日内変動を測定した。測定日には薬物の投与はおこなわず、午前の給餌前（9：00）、給餌後1時間（10：00）、給餌後2時間（11：00）、午後の給餌前（15：00）、給餌後1時間（16:00）、給餌後2時間（17：00）に尾静脈より採血をおこない血糖およびインスリンの測定を実施した。血糖、およびインスリン測定は定法にしたがって行った。
また、4週目の別の日には、全身のインスリン抵抗性の改善度合いを検討する目的でインスリントレランステスト（ITT）を実施した。一晩絶食したZFラットに、生理食塩水で0.5U/mlに希釈した市販のインスリン製剤（NOVORIN R、NOVO）を0.5U/kgになるように背部皮下に注射し、投与後15分、30分、60分、120分、180分で尾静脈より採血して血糖の測定をおこなった。血糖測定は定法に従って行った。【００１４】
（結果）
血糖およびインスリンの日内変動に対するミチグリニド治療の影響を調べた結果を図１、図２、図３、表１、表２に示す。図1には9:00-10:00と15:00-16:00に給餌したときの血糖変動を示す。血糖の日内変動については両群ともに変化はなく、表１に示すように一日の血糖総和値についてもほぼ同様であった。一方、図2にはそのときの血漿インスリン値を示したが、明らかにミチグリニド投与群で低下が認められ、表1に示すごとく一日のインスリン総和値ではミチグリニド群のインスリン値が有意に低くなっていた。これは、ミチグリニドによる長期治療がインスリン抵抗性を改善した結果、より少ないインスリン値で血糖の上昇を抑制することができるようになった結果であることを示唆している。
そこで全身のインスリン感受性の改善度合いをより正確に定量化するためにITTを実施した。インスリンを注射することにより血糖は一過性に低下を示すが、インスリン抵抗性が強い場合にはインスリンを注射しても顕著な血糖低下は示さないことを特徴とする。図3に示すとおり、ZFラットの場合インスリンを投与しても血糖は投与60分後に投与前値の約70％程度までしか低下しなかった。しかし、ミチグリニド治療によりインスリン投与60分後には投与前の50％程度まで血糖が低下した。インスリン投与後の血糖総和値を比べてみても表2に示すごとく明らかにミチグリニド投与群で低値を示し、インスリン抵抗性の改善が示唆された。
以上の実験結果より、IGTの段階からのミチグリニド治療は動脈硬化の進展促進因子であると考えられているインスリン抵抗性、あるいは高インスリン血症の改善をもたらすことが明らかとなり、IGTからDMあるいはいわゆるメタボリックシンドロームへの進展を抑制できるものと考えられた。【００１５】
【表１】
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【００１６】
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、血糖の日内変動に対するミチグリニド治療の影響を調べた結果を示す。
【図２】図２は、インスリンの日内変動に対するミチグリニド治療の影響を調べた結果を示す。
【図３】図３は、インスリントレランステスト結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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