(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004966477.tif 000306
［式中、使用される記号は以下の意味を持ち、出現する毎に独立して選択され；
Ｇは
0004966477.tif 000307
であり；
Ｒ’およびＲ”は、水素、トリフルオロメチル、メチル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびアルキルから選択され；
Ｚ１はＯであり；
Ｚ２はＯであり；
Ａ１はＣ−アルキルまたはＣ−置換アルキルであり；
Ａ２はＣ−アルキルまたはＣ−置換アルキルであり；
Ｙ’は−Ｏ−であり；
Ｗ’は−ＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７Ｒ７’−または−ＣＲ７Ｒ７’−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｑ１はＨであり；
Ｑ２はＨであり；
Ｌは結合であり；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、およびアリールもしくは置換アリールから選択され；
Ｒ２はアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキルであり；
Ｒ４はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ５はアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
Ｒ７はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＲ４、−ＮＨＲ４、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１’、−ＳＯ２Ｒ１、および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’から選択され；  および
Ｒ７’はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、ニトロ、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’であり；
ここで、上記および各従属項で用いられる用語に関しては、以下の定義を適応する：
用語“アルキル”は、炭素原子数１〜１２の直鎖または分枝鎖アルカン（炭化水素）基を表し；
用語“置換アルキル”は、１個以上の下記の基：  ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ（すなわち−ＣＯＯＨ）、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ（すなわち−ＮＨ２）、カルバモイルもしくは置換カルバモイル、カルバメートもしくは置換カルバメート、ウレアもしくは置換ウレア、アミジニルもしくは置換アミジニル、チオール（−ＳＨ）、アリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−複素環、−Ｓ＝Ｏ−アリール、−Ｓ＝Ｏ−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−ＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−複素環、−Ｐ（Ｏ）２−アリール、−Ｐ（Ｏ）２−複素環、−ＮＨＰ（Ｏ）２−アリール、−ＮＨＰ（Ｏ）２−複素環、−ＮＨＰ（Ｏ）２ＮＨ−アリール、−ＮＨＰ（Ｏ）２ＮＨ−複素環、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−複素環、−ＮＨＣ＝Ｏ−アリール、−ＮＨＣ＝Ｏ−複素環、−ＯＣ＝Ｏ−アリール、−ＯＣ＝Ｏ−複素環、−ＮＨＣ＝ＯＮＨ−アリール、−ＮＨＣ＝ＯＮＨ−複素環、−ＯＣ＝ＯＯ−アリール、−ＯＣ＝ＯＯ−複素環、−ＯＣ＝ＯＮＨ−アリール、−ＯＣ＝ＯＮＨ−複素環、−ＮＨＣ＝ＯＯ−アリール、−ＮＨＣ＝ＯＯ−複素環、−Ｃ＝ＯＮＨ−アリール、−Ｃ＝ＯＮＨ−複素環、−Ｃ＝ＯＯ−アリール、−Ｃ＝ＯＯ−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−アリール、Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）２−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）２−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）２ＮＨ−アリール、Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）２ＮＨ−複素環、−Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝Ｏ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝Ｏ−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮＨ−複素環、−ＯＣ＝ＯＮ（アルキル）−アリール、−ＯＣ＝ＯＮ（アルキル）−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＯ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＯ−複素環、−Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−アリール、−Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−複素環、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−アリール、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−複素環、ＮＨＰ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−アリール、ＮＨＰ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−複素環、−ＮＨＣ＝ＯＮ（アルキル）−アリール、−ＮＨＣ＝ＯＮ（アルキル）−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−アリール、および−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−複素環から選択される１〜４個の置換基により、またはＯＲ１３（Ｒ１３はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロである）により置換されたアルキル基を表し；
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を持つ、炭素原子数２〜１２の直鎖または分枝鎖炭化水素基を表し；
用語“置換アルケニル”は、置換アルキル基について上に列挙したものから選択される１〜４個の置換基で置換されたアルケニル基を表し；
用語“シクロアルキル”は、１〜４個の環と、１個の環につき３〜８個の炭素とを含む完全飽和環式炭化水素基を表し；
用語“置換シクロアルキル”はニトロ、シアノ、アルキルもしくは置換アルキル、ならびにアルキル置換基として上に列挙したそれらの基から選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル基を表し；
用語“シクロアルケニル”は、１〜４個の環と１個の環につき３〜８の炭素とを含む部分不飽和環式炭化水素基を表し；
用語“置換シクロアルケニル”は、ニトロ、シアノ、アルキルもしくは置換アルキル、ならびにアルキル置換基として上に列挙したそれらの基から選択される１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケニル基を表し；
用語“アリール”は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを表し；
用語“置換アリール”は、ニトロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、シアノ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍ＝０、１または２）、アルキルもしくは置換アルキル、ならびにアルキル置換基として上に列挙したそれらの基から選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール基を表し；
用語“複素環”、“複素環式”および“ヘテロシクロ”は、少なくとも１個の炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、完全飽和、または部分もしくは完全不飽和の、４〜７員単環式、７〜１１員二環式、または１０〜１６員三環式の環系を表し；
および
用語“置換複素環”“置換複素環式”および“置換ヘテロシクロ”は、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ（すなわち＝Ｏ）、シアノ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍ＝０、１または２）、アルキルもしくは置換アルキル、ならびにアルキル置換基として上に列挙したそれらの基から選択される１〜４個の置換基で置換された複素環、複素環式またはヘテロシクロ基を表す］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｗ’が−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）−である請求項１に記載の化合物；  またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項３】
式；
【化２】
0004966477.tif 000308
を有する請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項４】
Ｗ’は−ＣＨ２−ＣＨＲ７−であり；
Ａ１およびＡ２はＣ（アルキル）から選択され；
Ｒ７はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＲ４、−ＮＨＲ４、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１’、−ＳＯ２Ｒ１、および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項５】
式：
【化４】
0004966477.tif 000309
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７およびＲ７’が、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＲ４、−ＮＨＲ４、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１’、−ＳＯ２Ｒ１、および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’から選択される、請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項７】
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−Ｎ−［４−［［２−［２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エチル］チオ］フェニル］アセトアミド；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−Ｎ−［４−［［２−［２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エチル］スルフィニル］フェニル］アセトアミド；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−Ｎ−［４−［［２−［２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エチル］スルホニル］フェニル］アセトアミド；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−  および（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−［２−［２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エチル］ベンゼンスルホンアミド；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−  および（３ａα，４β，７β，７ａα）−Ｎ−［４−［２−［２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エトキシ］フェニル］アセトアミド；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−（２−ブロモエチル）オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−  および（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−（フェニルメチル）−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−（４−［７−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−７−［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−７−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル，トリフルオロ酢酸塩；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−［［（４−フルオロフェニル）メチル］メチルアミノ］エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５β，６β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−４，５，６，７−テトラメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル］−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５β，６β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，６α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５β，６β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル］−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−（４−［７−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−７−［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル］−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−７−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［７−［２−（４−エトキシフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［７−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［２−［２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エトキシ］安息香酸メチルエステル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］エチル］−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−［２−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］エチル］−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−［２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェノキシ］エチル］−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−７−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−７−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル］−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−（２−ブロモフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル］−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−（３−ブロモフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エトキシ］安息香酸，フェニルメチルエステル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−（２−フェノキシエチル）−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，２−ベンゼンジカルボニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−ヨード−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−［２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチル］−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７−［２−（フェニルメトキシ）エチル］−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７−［２−（フェニルメトキシ）エチル］−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリル；
：からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、2000年9月19日に出願された米国特許出願第60/233,519号、2001年4月18日に出願された米国特許出願第60/284,730号、および2001年4月18日に出願された米国特許出願第60/284,438号に基づく優先権を主張し、これらの仮出願は参照により完全な形で本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、縮合環式化合物、癌などの核ホルモン受容体関連状態の処置にそれらの化合物を使用する方法、およびそれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００３】
（背景技術）
核ホルモン受容体（NHR）はリガンド依存的かつ配列特異的転写因子の大きなスーパーファミリーを構成している。このファミリーのメンバーは、プロモーター標的遺伝子への特異的結合によって直接的に（Evans,Science 240:889-895(1988)）、または他の転写因子とのタンパク質-タンパク質相互作用を介して間接的に（Jonatら,Cell 62:1189-1204(1990)、Schueleら,Cell 62:1217-1226(1990)、およびYang-Yenら,Cell 62:1205-1215（1990)）、転写に影響を及ぼす。核ホルモン受容体スーパーファミリー（当技術分野では「ステロイド/甲状腺ホルモン受容体スーパーファミリー」とも呼ばれる)には、コルチゾール、アルドステロン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、ビタミンD3、甲状腺ホルモンおよびレチノイン酸を含む種々の疎水性リガンドに対する受容体が含まれる（Evans,1988,前掲）。これら通常の核ホルモン受容体の他に、上記スーパーファミリーには、リガンドがわかっていないタンパク質も数多く含まれ、それらはオーファン核ホルモン受容体と呼ばれている（Mangelsdorfら,Cell 83:835-839（1995）、O'Malleyら,Mol.Endocrinol. 10:1293(1996)、Enmarkら,Mol.Endocrinol. 10,1293-1307(1996)、およびGiguere,Endocrin.Rev. 20,689-725(1999)）。通常の核ホルモン受容体は一般に、リガンドの存在下ではトランス活性化因子であり、リガンドの不在下では活性な抑制因子であるか、または転写的に不活性であることができる。一部のオーファン受容体は、リガンドの不在下で、あたかも転写的に不活性であるかのように振る舞う。しかし他のオーファン受容体は、構成的な活性化因子または抑制因子として振る舞う。これらのオーファン核ホルモン受容体は、まだ同定されていない遍在性リガンドの制御を受けるか、またはリガンドを結合しなくてもこれらの活性を発揮することができる。
【０００４】
他の転写因子と同様に、核ホルモン受容体はモジュール構造を持ち、3つの異なるドメイン、すなわち、転写活性化機能AF-1を持つ様々なサイズのN-末端ドメイン、高度に保存されたDNA結合ドメイン、および中等度に保存されたリガンド結合ドメインから構成されている。リガンド結合ドメインは特異的リガンドの結合を担っているだけでなく、AF-2と呼ばれる転写活性化機能および二量化ドメインも含んでいる（Wurtzら,Nature Struc.Biol. 3,87-94(1996)、Parkerら,Nature Struc.Biol. 3,113-115(1996)、およびKumarら,Steroids 64,310-319(1999)）。これらの受容体のタンパク質配列は全体としてはかなり多様であるが、これらの受容体はいずれも、始原型からの分岐を示す共通の構成と、リガンド結合ドメインにおけるかなりのホモロジー（特に配列一致度）とを共通して持っている。
【０００５】
ステロイド結合性核ホルモン受容体（SB-NHR）は核ホルモン受容体のサブファミリーを構成している。これらの受容体は、特にリガンド結合ドメイン（LBD）に、NHRスーパーファミリーの他のメンバーとの配列相同性よりも強い配列相同性を互いに持ち（Evans,1988,前掲）、いずれもステロイド系リガンドを利用するという点で関連しあっている。このNHRのサブファミリーの例には、アンドロゲン受容体（AR）、エストロゲン受容体（ER）、プロゲステロン受容体（PR）、糖質コルチコイド受容体（GR）、鉱質コルチコイド受容体（MR）、アルドステロン受容体（ALDR）ならびにステロイドおよび生体異物受容体（SXR）などがある（Evansら,WO99/35246）。LBDにおける強い配列相同性から判断して、いくつかのオーファン受容体はSB-NHRサブファミリーのメンバーであるかもしれない。
【０００６】
各SB-NHRのLBD中に見いだされる高い配列相同性と一致して、各SB-NHRの天然リガンドは、共通するステロイドコアから誘導される。SB-NHRのメンバーが利用するステロイド系リガンドの例には、例えばコルチゾール、アルドステロン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロンおよびジヒドロテストステロンなどがある。ある特定ステロイド系リガンドの、あるSB-NHRに対する、他のSB-NHRと比較した場合の特異性は、ステロイドコアまわりの差分的（differential）置換によって得られる。ある特定SB-NHRへの高親和性結合と、その特定SB-NHRに対する高レベルの特異性とは、ステロイドコアまわりのわずかな構造変化だけで達成することができる（例えばWallerら,Toxicol.Appl.Pharmacol. 137,219-227(1996)、およびMekenyanら,Environ.Sci.Technol. 31,3702-3711（1997）、テストステロンと比較したプロゲステロンのアンドロゲン受容体に対する結合親和性）。
【０００７】
SB-NHRファミリーのメンバーについては、合成的に得られた数多くのステロイド性および非ステロイド性アゴニストおよびアンタゴニストが記載されている。これらのアゴニストおよびアンタゴニストリガンドの多くは、種々の医学的状態を処置するために、ヒトに臨床使用される。RU486は、避妊薬として利用されるPRの合成アゴニストの一例であり（Vegetoら,Cell 69:703-713(1992)）、フルタミドは、前立腺癌の処置に利用されるARのアンタゴニストの一例である（Neriら,Endo. 91,427-437(1972)）。タモキシフェンは、乳ガンの処置に使用されるER機能の組織特異的調節剤の一例である（Smigel,J.Natl.Cancer Inst. 90,647-648(1998)）。タモキシフェンは、乳房組織ではERのアンタゴニストとして機能することができ、一方、骨ではERのアゴニストとして作用する（Greseら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94,14105-14110(1997)）。タモキシフェンには組織選択的な効果が認められるので、この薬剤およびこれに似た薬剤は「部分アゴニスト」または「部分アンタゴニスト」と呼ばれる。合成的に得られた非内因性リガンドの他に、NHRの非内因性リガンドは食物源から得ることもできる（Regalら,Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 223,372-378（2000）およびHempstockら,J.Med.Food 2,267-269(1999)）。フラボノイド植物エストロゲンは、大豆などの食物源から容易に得られるSB-NHRの非天然リガンドの一例である（Quellaら,J.Clin.Oncol. 18,1068-1074(2000)およびBanzら,J.Med.Food 2,271-273(1999)）。小分子リガンドの添加によって個々のNHRの転写活性を調節することができれば、種々の疾患状態に対する医薬品の開発にとって理想的な標的となる。
【０００８】
上述のように、NHRの機能の調節剤（モジュレーター）として働くように、非天然リガンドを合成的に工作することができる。SB-NHRの場合、非天然リガンドのエンジニアリングには、天然ステロイドコア系を模倣するコア構造の同定を含めることができる。これは、いくつかのSB-NHRに対するランダムスクリーニングによって、または種々のNHRリガンド結合ドメインの入手可能な結晶構造を利用する指向的（directed）アプローチによって、達成することができる（Bourguetら,Nature 375,377-382(1995)、Brzozowskiら,Nature 389,753-758(1997)、Shiauら,Cell 95,927-937(1998)、およびTanenbaumら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95,5998-6003(1998)）。そのようなステロイド模倣コアに関する差分的置換により、他の受容体と比較してある受容体に対して選択性を持つ薬剤を得ることができる。さらに、そのような修飾を利用して、特定のSB-NHRに対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性を持つ薬剤を得ることもできる。ステロイド模倣コアまわりの差分的置換により、例えばPR、AR、GR、MRと比較して、ERに対して特異性を持つ一連の高親和性アゴニストおよびアンタゴニストを生成させることができる。そのような差分的置換のアプローチは、例えばステロイドNHRのキノリン系調節剤に関して、J.Med.Chem.,41,623(1999)、WO9749709、US5696133、US5696130、US5696127、US5693647、US5693646、US5688810、US5688808およびWO9619458に報告されており、これらの文献は全て参照により本明細書に組み込まれる。
【０００９】
本発明の化合物は、以下に説明するように、ステロイド模倣体として働くコアを含み、ステロイド結合性核ホルモン受容体ならびに他のNHRの機能の調節剤として有用である。
【００１０】
（発明の概要）
本発明は、核ホルモン受容体機能の調節剤としてとりわけ有用な下記の式Iの縮合環式化合物およびその塩を提供する。
【化１０】
0004966477.tif 000002
式Iで使用し本明細書の全体にわたって使用する記号は、別段の表示がない限り、以下の意味を持ち、出現する毎に独立して選択される：
Gは、単環式または多環式のアリールまたはヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）基であって、所望により、1つまたは複数の位置で、好ましくは水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、ハロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、CN、R1OC=O、R1C=O、R1C=S、R1HNC=O、R1R2NC=O、HOCR3R3'、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、NR4R5、SR1、S=OR1、SO2R1、SO2OR1、SO2NR1R1'、(R1O)(R1'O)P=O、オキソ、(R1)(R1')P=O、または(R1')(NHR1)P=Oで置換されていてもよく、
Z1はO、S、NH、またはNR6であり、
Z2はO、S、NH、またはNR6であり、
A1はCR7またはNであり、
A2はCR7またはNであり、
Yは、J-J'-J''（式中、Jは(CR7R7')nかつn=0〜3であり、J'は結合またはO、S、S=O、SO2、NH、NR7、C=O、OC=O、NR1C=O、CR7R7'、C=CR8R8'、R2P=O、R2P=S、R2OP=O、R2NHP=O、OP=OOR2、OP=ONHR2、OP=OR2、OSO2、C=NR7、NHNH、NHNR6、NR6NH、N=N、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、またはアリールもしくは置換アリールであり、J''は(CR7R7')nかつn=0〜3である）であって、Yは結合ではなく、
Wは、CR7R7'-CR7R7'、CR8=CR8'、CR7R7'-C=O、NR9-CR7R7'、N=CR8、N=N、NR9-NR9'、S-CR7R7'、SO-CR7R7'、SO2-CR7R7'、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、またはアリールもしくは置換アリールであって、WがNR9-CR7R7'、N=CR8、N=N、NR9-NR9'、S-CR7R7'、SO-CR7R7'、SO2-CR7R7'、またはヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロのいずれでもない場合は、J'はO、S、S=O、SO2、NH、NR7、OC=O、NR1C=O、OP=OOR2、OP=ONHR2、OSO2、NHNH、NHNR6、NR6NH、またはN=Nでなければならず、
Q1は、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）もしくは置換ヘテロシクロ（例えば置換ヘテロアリール）、ハロ、CN、R1OC=O、R4C=O、R5R6NC=O、HOCR7R7'、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、C=OSR1、SO2R1、またはNR4R5であり、
Q2は、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）もしくは置換ヘテロシクロ（例えば置換ヘテロアリール）、ハロ、CN、R1OC=O、R4C=O、R5R6NC=O、HOCR7R7'、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、C=OSR1、SO2R1、またはNR4R5であり、
Lは、結合、(CR7R7')n、NH、NR5、NH(CR7R7')n、またはNR5(CR7R7')nであり（式中、n=0〜3）、
R1およびR1'は、それぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキルであり、
R2は、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキルであり、
R3およびR3'は、それぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサミド、アルコキシもしくは置換アルコキシ、アミノ、NR1R2、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオであり、
R4は、H、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1、またはSO2NR1R1'であり、
R5は、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1'であり、
R6は、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1'であり、
R7およびR7'は、それぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、OR1、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、R1C=O、R1OC=O、R1NHC=O、SO2R1、SOR1、PO3R1R1'、R1R1'NC=O、C=OSR1、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1NR1であるか、あるいはA1またはA2がR7基を含みWがR7基を含む場合は、A1またはA2およびWの当該R7基は全体として複素環式環を形成し、
R8およびR8'は、それぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ニトロ、ハロ、CN、OR1、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、C=OSR1、R1OC=O、R1C=O、R1NHC=O、R1R1'NC=O、SO2OR1、S=OR1、SO2R1、PO3R1R1'、またはSO2NR1R1'であり、かつ
R9およびR9'は、それぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1OC=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1'である。
【００１１】
式Iの範囲に含まれる化合物は新規化合物であり、その好ましい下位概念は、下記の式Iaである：
【化１１】
0004966477.tif 000003
［式中、G、L、Z1、Z2、A1、A2、Q1およびQ2は上に定義したとおりであり、
Y'は、J-J'-J''（式中、Jは(CR7R7')nかつn=0〜3であり、J'は結合またはO、S、S=O、SO2、NH、NR7、CR7R7'、R2P=O、R2P=S、R2OP=O、R2NHP=O、OP=OOR2、OP=ONHR2、OSO2、NHNH、NHNR6、NR6NH、N=N、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、またはヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロであり、J''は(CR7R7')nかつn=0〜3である）であって、Yは結合ではなく、かつ
W'は、CR7R7'-CR7R7'、CR7R7'-C=O、NR9-CR7R7'、N=CR8、N=N、NR9-NR9'、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、またはアリールもしくは置換アリールであって、W'がNR9-CR7R7'、N=CR8、N=N、NR9-NR9'、またはヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロのいずれでもない場合は、J'はO、S、S=O、SO2、NH、NR7、OP=OOR2、OP=ONHR2、OSO2、NHNH、NHNR6、NR6NH、またはN=Nでなければならないか、あるいは、
Y'はNR7-CR7R7'であり、かつW'はCR8=CR8'であるか、あるいは、
Y'はCR7R7'-C=Oであり、かつW'はNR9-CR7R7'であり、
R2、R6、R7、R7'、R8、R9およびR9'は上に定義したとおりである。ただし、
（1）Y'が-O-であり、Q1およびQ2が水素であり、Z1およびZ2がOであり、W'が-CH2-CH2-であり、かつA1およびA2がCHである場合は、G-Lはフェニルでも、一置換フェニルでも、次に挙げる基の2以上で置換されているフェニルでもなく：メトキシ、ハロ、NO2、メチル、CH3-S-、OH、CO2H、トリフルオロメチル、-C(O)-C6H5、NH2、4-7-エポキシ、ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン、または-C(O)-CH3、
（2）Y'が-O-であり、Q1およびQ2が水素であり、Z1およびZ2がOであり、W'がCH2-CH2であり、かつA1およびA2の一方がCHであり、他方がCR7である場合は、G-Lは無置換フェニルではなく、
（3）Y'が-O-であり、Q1およびQ2が水素であり、Z1およびZ2がOであり、W'がCH2-CH2であり、かつA1およびA2の一方がCHであり、他方がC-CH3である場合は、G-Lはクロロおよび/またはメチルで置換されたフェニルではなく、
（4）Y'が-O-または-S-であり、Q1およびQ2が水素であり、Z1およびZ2がOであり、W'がCH2-CH2であり、かつA1およびA2の一方がCHであり、他方がCHまたはC-アルキルである場合は、G-LはN-置換ピペラジン-アルキル-でもN-置換イミダゾリジン-アルキル-でもなく、
（5）Y'が-O-であり、Q1およびQ2が水素であり、Z1およびZ2がOであり、W'がCH2-CH2であり、かつA1およびA2がCHである場合は、G-Lはオキサゾールでもトリアゾールでもなく、
（6）Y'が-O-であり、Q1およびQ2が水素またはメチルであり、Z1およびZ2がOであり、W'がCH2-CH2であり、かつA1およびA2がCHまたはC-CH3である場合は、G-Lはチアゾールでも、置換チアゾールでもなく（さらに、G-Lが置換されていてもよいチアジアゾールまたは部分飽和チアゾールであるそのような化合物は、A1およびA2が共にCHである場合には、但書により、除外してもよい）、
（7）Y'が、S、S=O、SO2、NH、NR7、R2P=O、R2P=S、R2OP=O、R2NHP=O、OP=OOR2、OP=ONHR2、OSO2、NHNH、NHR6、NR6NHまたはN=Nから選択されるJ'基を含み、W'がCR7R7'-CR7R7'であり、かつZ1およびZ2がOである場合は、G-Lは無置換フェニルではなく、
（8）Y'がNR7であり、W'が無置換または置換フェニルであり、かつQ1およびQ2が水素である場合は、Z1およびZ2はOではなく、
（9）Y'が-O-であり、Q1およびQ2が水素であり、Z1およびZ2がOであり、W'が置換されていてもよいフェニル基を持つジヒドロイソオキサゾールであり、かつA1およびA2がCHである場合は、G-Lは無置換フェニルでもジクロロフェニルでもなく、
（10）Y'がOであり、Q1およびQ2が水素であり、Z1およびZ2がOであり、W'がエチレンオキシドであり、かつA1およびA2がCHである場合は、G-Lはメチルフェニルでもクロロフェニルでもなく、
（11）Y'がNR7-CR7R7'であり、W'がCR8=CR8'であり、Q1およびQ2が水素であり、A1およびA2がCH、C-CH3、C-CH2-C6H5またはC-CH2-CH3であり、かつZ1およびZ2がOである場合は、G-Lは無置換フェニルでも、一置換フェニルでも、メチルピリジニルでもなく、
（12）Y'がCR7R7'-C=Oであり、W'がNR9-CR7R7'であり、Q1およびQ2が水素であり、A1およびA2がCHであり、かつZ1およびZ2がOである場合は、G-Lは無置換フェニルではなく、
（13）Y'がCHR7'-NR7（式中、R7'は無置換フェニル、メトキシまたはエトキシであり、かつR7は無置換フェニル、メチルまたは-C(O)-C6H5である）であり、W'がジメトキシフェニレンまたは無置換フェニレンであり、Z1およびZ2がOであり、Q1およびQ2が水素であり、かつA1およびA2がCH、C-CN、C-C(O)-C6H5、または-C(O)-ジメトキシフェニルである場合は、G-Lは無置換フェニルではなく、
（14）式Iaの化合物は、6,10-エピチオ-4H-チエノ-[3',4':5,6]シクロオクタ[1,2-f]イソインドール-7,9(5H,8H)-ジオン,8-(3,5-ジクロロフェニル)-6,6a,9a,10,11,12-ヘキサヒドロ-1,3,6,10-テトラメチル-2,2,13-トリオキシド,(6R,6aR,9aS,10S）ではなく、
（15）Y'がOであり、W'が-CH2-CH2-であり、Q1およびQ2がメチルであり、Z1およびZ2がOであり、かつA1およびA2がCHである場合は、G-Lは無置換フェニルでも、メトキシで置換されたフェニルでも、フェニル-アルキルでも、モルホリン-アルキルでもなく、また本化合物はアルキレンであるL基を介して自分自身に架橋されてビス化合物を形成することもなく、
（16）Y'が-O-であり、Q1およびQ2が水素であり、Z1およびZ2がOであり、W'がCR7R7'-CR7R7'であり、かつA1およびA2がCHである場合は、G-Lは無置換フェニル基ではなく、
（17）Y'が-O-であり、Q1およびQ2が水素であり、Z1およびZ2がOであり、W'がシクロペンチル、シクロヘキシル、3-フェニル-2-イソオキサゾリン、またはCR7R7'-CR7R7'（式中、R7およびR7'は、それぞれ独立して、Cl、Br、H、および4-ブチロラクトンであると定義され、かつR7およびR7'は同時にはHでない）であり、かつA1およびA2がCHである場合は、G-Lは無置換ナフチル環でも、置換基がメトキシ基、Br、Cl、NO2、メチル、エチル、CH2-フェニル、S-フェニル、またはO-フェニルである一置換フェニル環でもないものとする］。
【００１２】
好ましくは、式Iの化合物は単量体であり、他のオリゴマーまたはポリマーに含まれない。
【００１３】
もう一つの好ましい新規下位概念は、下記の式Ibの化合物である：
【化１２】
0004966477.tif 000004
［式中、G、Z1、Z2、Q1およびQ2は上に定義したとおりであり、
Y'は、J-J'-J''（式中、Jは(CR7R7')nかつn=0〜3であり、J'は結合またはO、S、S=O、SO2、NH、NR7、CR7R7'、R2P=O、R2P=S、R2OP=O、R2NHP=O、OP=OOR2、OP=ONHR2、OSO2、NHNH、NHNR6、NR6NH、N=N、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、またはヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロであり、J''は(CR7R7')nかつn=0〜3である）であって、Yは結合ではなく、かつ
W'は、CR7R7'-CR7R7'、CR7R7'-C=O、NR9-CR7R7'、N=CR8、N=N、NR9-NR9'、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、またはアリールもしくは置換アリールであって、W'がNR9-CR7R7'、N=CR8、N=N、NR9-NR9'、またはヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロのいずれでもない場合は、J'はO、S、S=O、SO2、NH、NR7、OP=OOR2、OP=ONHR2、OSO2、NHNH、NHNR6、NR6NH、またはN=Nでなければならないか、あるいは、
Y'はCR7R7'-C=Oであり、かつW'はNR9-CR7R7'であり、
Lは結合であり、かつ
A1およびA2は上に定義したとおりであり、特にA1および/またはA2がアルキルまたは置換されていてもよいアルキル（好ましい当該随意の置換基は、後に定義する1つまたは複数のV1基である）である場合に、Y'=OかつW'=-CH2-CH2-であるなら、A1およびA2の少なくとも一方はCHではないものとし、
さらに、上記（2）、（3）、（6）、(7)および（8）の但書に従うものとする］。
【００１４】
式Iの化合物およびその塩は、ステロイド模倣体として働くことができる（そしてステロイド型（例えばシクロペンタノパーヒドロフェナントレン類似体）構造の存在を必要としない）コアを含む。
【００１５】
（発明の詳細）
本明細書で使用する用語を以下に定義する。本明細書に記載する基名または用語に与えられる一次的定義は、別段の表示がない限り、本明細書の全体にわたって、当該基名もしくは用語に個別的に、または別の基の一部として、適用される。
【００１６】
「アルキル」および「alk」という用語は、炭素原子数1〜12、好ましくは炭素原子数1〜6の直鎖または分枝鎖アルカン（炭化水素）基を表す。そのような基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられるが、これらに限るわけではない。「置換アルキル」とは、任意の利用可能な結合点で、1つまたは複数の置換基、好ましくは1〜4個の置換基で置換されているアルキル基を表す。典型的置換基としては、以下の基の1つまたは複数が挙げられるが、これらに限るわけではない：ハロ（例えば単一のハロ置換基または複数のハロ置換基であって、後者の場合であれば、パーフルオロアルキル基またはCl3もしくはCF3を持つアルキル基を形成するものなど）、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ（すなわち-COOH）、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ（すなわち-NH2）、カルバモイルまたは置換カルバモイル、カルバメートまたは置換カルバメート、ウレアまたは置換ウレア、アミジニルまたは置換アミジニル、チオール（すなわち-SH）、アリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-S-アリール、-S-複素環、-S=O-アリール、-S=O-複素環、アリールアルキル-O-、-S(O)2-アリール、-S(O)2-複素環、-NHS(O)2-アリール、-NHS(O)2-複素環、-NHS(O)2NH-アリール、-NHS(O)2NH-複素環、-P(O)2-アリール、-P(O)2-複素環、-NHP(O)2-アリール、-NHP(O)2-複素環、-NHP(O)2NH-アリール、-NHP(O)2NH-複素環、-O-アリール、-O-複素環、-NH-アリール、-NH-複素環、-NHC=O-アリール、-NHC=O-アルキル、-NHC=O-複素環、-OC=O-アリール、-OC=O-複素環、-NHC=ONH-アリール、-NHC=ONH-複素環、-OC=OO-アリール、-OC=OO-複素環、-OC=ONH-アリール、-OC=ONH-複素環、-NHC=OO-アリール、-NHC=OO-複素環、-NHC=OO-アルキル、-C=ONH-アリール、-C=ONH-複素環、-C=OO-アリール、-C=OO-複素環、-N(アルキル)S(O)2-アリール、-N(アルキル)S(O)2-複素環、-N(アルキル)S(O)2NH-アリール、-N(アルキル)S(O)2NH-複素環、-N(アルキル)P(O)2-アリール、-N(アルキル)P(O)2-複素環、-N(アルキル)P(O)2NH-アリール、-N(アルキル)P(O)2NH-複素環、-N(アルキル)-アリール、-N(アルキル)-複素環、-N(アルキル)C=O-アリール、-N(アルキル)C=O-複素環、-N(アルキル)C=ONH-アリール、-N(アルキル)C=ONH-複素環、-OC=ON(アルキル)-アリール、-OC=ON(アルキル)-複素環、-N(アルキル)C=OO-アリール、-N(アルキル)C=OO-複素環、-C=ON(アルキル)-アリール、-C=ON(アルキル)-複素環、-NHS(O)2N(アルキル)-アリール、-NHS(O)2N(アルキル)-複素環、-NHP(O)2N(アルキル)-アリール、NHP(O)2N(アルキル)-複素環、-NHC=ON(アルキル)-アリール、-NHC=ON(アルキル)-複素環、-N(アルキル)S(O)2N(アルキル)-アリール、-N(アルキル)S(O)2N(アルキル)-複素環、-N(アルキル)P(O)2N(アルキル)-アリール、-N(アルキル)P(O)2N(アルキル)-複素環、-N(アルキル)C=ON(アルキル)-アリール、および-N(アルキル)C=ON(アルキル)-複素環。上に挙げた典型的置換基のそれぞれにおいて、「アルキル」、「アリール」および「複素環」などの基は、それら自体が、所望により置換されていてもよい。例えば、上記「NCH=OO-アルキル」基中の「アルキル」は所望により置換されていてもよいので、「NHC=OO-アルキル」と「NHC=OO-置換アルキル」は、どちらも典型的置換基である。特にA1またはA2内の置換アルキル基については、「T」および「T-R12」（これらは後に定義する）などの基も、典型的アルキル置換基に含まれる。
【００１７】
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を持つ炭素原子数2〜12の直鎖または分枝鎖炭化水素基を表す。そのような基の具体例としてはエテニルまたはアリルが挙げられる。「置換アルケニル」とは、任意の利用可能な結合点で、1つまたは複数の置換基、好ましくは1〜4個の置換基で置換されているアルキル基を表す。典型的置換基としては、アルキルまたは置換アルキル、ならびに典型的アルキル置換基として上に列挙した基が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【００１８】
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を持つ炭素原子数2〜12の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。そのような基の具体例としてはエチニルが挙げられる。「置換アルキニル」とは、任意の利用可能な結合点で、1つまたは複数の置換基、好ましくは1〜4個の置換基で置換されているアルキニル基を表す。典型的置換基としては、アルキルまたは置換アルキル、ならびに典型的アルキル置換基として上に列挙した基が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【００１９】
「シクロアルキル」という用語は、1〜4個の環と、1つの環につき3〜8個の炭素とを含む完全飽和環式炭化水素基を表す。そのような基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。「置換シクロアルキル」とは、任意の利用可能な結合点で、1つまたは複数の置換基、好ましくは1〜4個の置換基で置換されているシクロアルキル基を表す。典型的置換基としては、アルキルまたは置換アルキル、ならびに典型的アルキル置換基として上に列挙した基、およびGの定義において好ましいアリール置換基として上述した基が挙げれるが、これらに限るわけではない。典型的置換基には、スピロ結合または縮合環式置換基、特にシクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルも含まれる。
【００２０】
「シクロアルケニル」という用語は、1〜4個の環と、1つの環につき3〜8個の炭素とを含む部分不飽和環式炭化水素基を表す。そのような基の具体例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。「置換シクロアルケニル」とは、任意の利用可能な結合点で、1つまたは複数の置換基、好ましくは1〜4個の置換基で置換されているシクロアルケニル基を表す。典型的置換基としては、ニトロ、シアノ、アルキル、または置換アルキル、ならびに典型的アルキル置換基として上に列挙した基、およびGの定義において好ましいアリール置換基として上述した基が挙げられるが、これらに限るわけではない。典型的置換基には、スピロ結合または縮合環式置換基、特にシクロアルキルまたは置換シクロアルキルも含まれる。
【００２１】
「アルコキシ」または「アルキルチオ」という用語は、それぞれ酸素結合（-O-）または硫黄結合（-S-）を介して結合している上述のアルキル基を表す。「置換アルコキシ」または「置換アルキルチオ」という用語は、それぞれ酸素または硫黄結合を介して結合している上述の置換アルキル基を表す。
【００２２】
「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合しているアルコキシ基を表す。
【００２３】
「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合しているアルキル基を表す。「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素結合を介して結合しているアルキルカルボニル基を表す。
【００２４】
「アリールアルキル」、「置換アリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「置換シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」、「置換シクロアルケニルアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」および「置換ヘテロシクロアルキル」という用語は、アルキル基を介して結合しているアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロ基を表し、「置換」と表示されている場合はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロおよび/またはアルキル基上に置換基を持つ。
【００２５】
「アリール」という用語は、1〜5個の芳香環を持つ芳香族炭化水素基、特にフェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式または二環式基を表す。2以上の芳香環（二環式など）を含む場合、アリール基の芳香環は、1点でつながっていてもよいし（例えばビフェニル）、縮合していてもよい（例えばナフチル、フェナントレニルなど）。「置換アリール」とは、任意の結合点で、1つまたは複数の置換基、好ましくは1、2、3、4または5個の置換基で置換されているアリール基を表す。典型的置換基としては、ニトロ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、シアノ、アルキル-S(O)m-（m=0、1または2）、アルキルまたは置換アルキル、ならびに典型的アルキル置換基として上に列挙した基、およびGの定義において好ましいアリール置換基として上述した基が挙げられるが、これらに限るわけではない。典型的置換基には、ヘテロシクロもしくはシクロアルケニルまたは置換ヘテロシクロもしくはシクロアルケニルなどの縮合環式置換基（例えば、フルオロエニル（fluoroenyl)、テトラヒドロナフタレニル、またはジヒドロインデニル基を形成するもの）も含まれる。
【００２６】
「カルバモイル」とは、一端が分子の残部に結合し、他端が水素または有機部分（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、アルキルカルボニル、ヒドロキシル、および置換窒素など）に結合している-CONH-基を表す。「カルバメート」とは、一端が分子の残部に結合し、他端が水素または有機部分（例えば上に挙げたもの）に結合している-O-CO-NH-基を表す。「ウレア」とは、一端が分子の残部に結合し、他端が水素または有機部分（例えば上に挙げたもの）に結合している-NH-CO-NH-基を表す。「アミジニル」とは、-C(=NH)(NH2)基を表す。「置換カルバモイル」、「置換カルバメート」、「置換ウレア」および「置換アミジニル」とは、水素基の1つまたは複数が有機部分（例えば上に挙げたもの）で置換されている上述のカルバモイル、カルバメート、ウレアまたはアミジニル基を表す。
【００２７】
「複素環」「複素環式」および「ヘテロシクロ」という用語は、少なくとも1つの炭素原子含有環中に少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいる完全飽和または部分もしくは完全不飽和（芳香族（すなわち「ヘテロアリール」）を含む）環式基（例えば3〜7員単環式、7〜11員二環式、または10〜16員三環式の環系）を表す。ヘテロ原子を含んでいる複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および/または硫黄原子から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を持つことができ、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は所望により四級化されていてもよい。（「ヘテロアリーリウム」という用語は、4級窒素原子を持ち、よって正電荷を持つヘテロアリール基を表す。）複素環式基は、その環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子で、分子の残部に結合することができる。典型的な単環式の複素環式基としては、エチレンオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニルなどが挙げられる。典型的な二環式の複素環式基としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、またはフロ[2,3-b]ピリジニルなど）、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロジオキシドベンゾチオフェニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキナゾリニル（3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。典型的な三環式の複素環式基としては、カルバゾリル、べンジドリル（benzidolyl）、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００２８】
「置換複素環」、「置換複素環式」および「置換ヘテロシクロ」（「置換ヘテロアリール」など）は、任意の利用可能な結合点で、1つまたは複数の置換基、好ましくは1〜4個の置換基で置換されている複素環、複素環式またはヘテロシクロ基を表す。典型的な置換基としては、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ（すなわち=O)、シアノ、アルキル-S(O)m-（m=0、1または2）、アルキルまたは置換アルキル、ならびに典型的アルキル置換基として上に列挙した基、およびGの定義において好ましいヘテロシクロ置換基として上述した基が挙げれるが、これらに限るわけではない。
【００２９】
「四級窒素」という用語は、四価の正荷電窒素原子を表し、例えばテトラアルキルアンモニウム基（例えばテトラメチルアンモニウム、N-メチルピリジニウム）中の正荷電窒素、プロトン化したアンモニウム種（例えばトリメチルヒドロアンモニウム、N-ヒドロピリジニウム）中の正荷電窒素、アミンN-オキシド（例えばN-メチル-モルホリン-N-オキシド、ピリジン-N-オキシド）中の正荷電窒素、およびN-アミノ-アンモニウム基（例えばN-アミノピリジニウム）中の正荷電窒素などが、これに含まれる。
【００３０】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を表す。
【００３１】
「ヒドロキシルアミン」および「ヒドロキシルアミド」という用語は、それぞれOH-NH-基およびOH-NH-CO-基を表す。
【００３２】
ある官能基に「保護（された）」という用語が用いられる場合、これは、保護された部位での望ましくない副反応を軽減（特に排除）するために、その基が修飾された形態にあることを意味する。本明細書に記載する方法および化合物に適した保護基としては、Greene,T.W.ら「Protective Groups in Organic Synthesis」Wiley,ニューヨーク（1991）などの一般的教科書に記載されているものが挙げられるが、これらに限るわけではない。
【００３３】
「(CRR)n」などの用語を使用する場合、この用語は、それが結合している2つの断片の間に存在する置換されていてもよいアルキル鎖を意味し、そのアルキル鎖の長さは項目nに関して記載する範囲によって定められる。その一例はn＝0〜3であり、これは0個から3個までの（CRR）単位が、最初の（CRR）単位と最後の（CRR）単位に結合している2つの断片の間に存在することを意味している。項目nが0（n＝0）に設定される場合は、(CRR)に結合している2つの断片の間に結合が存在する。
【００３４】
別段の表示がない限り、満たされていない原子価を持つヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を持つと考える。
【００３５】
Wの定義（例えばNR9-CR7R7'）にあるような二価基は、分子の残部に、どちら向きに結合してもよい（例えば、Wの定義における上述の基の場合は、
【化１３】
0004966477.tif 000005
である）。
【００３６】
カルボキシレートアニオンとは負荷電基-COO-を表す。
【００３７】
式Iの化合物は塩を形成し、それらの塩も本発明の範囲に包含される。本明細書における式Iの化合物への言及は、別段の表示がない限り、その塩への言及を包含すると解釈される。本明細書で使用する「塩」という用語は、無機および/または有機の酸ならびに塩基によって形成される酸性および/または塩基性塩を意味する。さらに、式Iの化合物が、例えばピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、例えばカルボン酸などの酸性部分とを、両方とも持っている場合は、両性イオン（「分子内塩」）を形成することができ、そのような両性イオンも本明細書で使用する「塩」という用語に包含される。医薬的に許容できる（すなわち無毒性で、生理学的に許容できる）塩が好ましいが、他の塩も、例えば製造に際して使用される場合がある単離または精製ステップなどに役立つ。式Iの化合物の塩は、例えば化合物Iをある量（例えば等量）の酸または塩基と、その塩が沈殿するような媒質中で反応させるか、水性媒質中で反応させた後、凍結乾燥を行なうことなどによって形成させることができる。
【００３８】
例えばアミンまたはピリジン環もしくはイミダゾール環などの塩基性部分を持つ式Iの化合物は、種々の有機酸および無機酸との塩を形成することができる。典型的な酸付加塩としては、酢酸塩（例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸によって形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（glucoheptanoate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば2-ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば3-フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば硫酸によって形成されるもの）、スルホン酸塩（例えば本明細書に挙げるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩が挙げられる。
【００３９】
例えばカルボン酸などの酸性部分を持つ式Iの化合物は、種々の有機塩基および無機塩基との塩を形成することができる。典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば有機アミン）との塩、例えばベンザチン類、ジシクロヘキシルアミン類、ヒドラバミン類（N,N-ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミンによって形成されるもの）、N-メチル-D-グルカミン類、N-メチル-D-グルカミド類、t-ブチルアミン類などとの塩、およびアミノ酸（例えばアルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤を使って、四級化することができる。
【００４０】
本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も考えられる。本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、対象に投与したときに、代謝プロセスまたは化学的プロセスによる化学変換を受けて、式Iの化合物またはその塩および/または溶媒和物を与える化合物を意味する。式Iの化合物の溶媒和物としては、例えば水和物が挙げられる。
【００４１】
式Iの化合物およびその塩は、互変異性体として（例えばアミドまたはイミノエーテルとして）存在する場合もある。そのような互変異性体は全て本発明の一部であると考えられる。
【００４２】
本化合物の立体異性体（例えば種々の置換基上に不斉炭素があるために存在しうるものなど）は、エナンチオマー型およびジアステレオマー型を含めて、全て本発明の範囲に包含される。本発明化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいし（例えば、所定の活性を持つ純粋なまたは実質的に純粋な光学異性体）、例えばラセミ体として混合されているか、または他の全ての立体異性体もしくは選ばれた他の立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、IUPACの1974年勧告によって定義されるSまたはR立体配置を持つことができる。ラセミ体は、例えば分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、任意の適切な方法によって、例えば光学活性酸との塩形成後に結晶化を行なうなどの従来法や、その他の方法によって、ラセミ体から得ることができる。
【００４３】
本発明化合物の立体配置異性体は、混合物でも、純粋なまたは実質的に純粋な形態でも、全て本発明に包含される。本発明化合物の定義には、シス（Z）アルケン異性体とトランス（E）アルケン異性体の両方、ならびに環状炭化水素またはヘテロシクロ環のシス異性体とトランス異性体の両方が包含される。いくつかの例では、式IのG-Lに結合している縮合環系に関して、例えばエキソコンフォメーションまたはエンドコンフォメーションが好ましい場合がある。例えば、YがOまたはNR7であるアンドロゲン受容体アンタゴニスト（または選択的アンドロゲン受容体調節剤）についてはエキソ立体配置が好ましく、Yの他のほとんどの定義についてはエンド立体配置が好ましい場合がある。好ましい立体配置が問題にしている化合物とその好ましい活性とに依存しうることは、理解されるだろう。立体配置異性体の分離は、任意の適切な方法、例えばカラムクロマトグラフィーなどによって達成することができる。
【００４４】
本明細書の全体にわたって、基およびその置換基は、安定な部分および化合物が得られるように選択されるだろう。
【００４５】
典型例または好ましい例として本明細書に示す実施形態は、説明を目的とする例であって、限定を意図するものではない。
【００４６】
（製造方法）
本発明の化合物は、下記の反応式I〜XIに示すような方法によって製造することができる。溶媒、温度、圧力、その他の反応条件は、当業者であれば、容易に選択することができる。出発物質は販売されているか、または当業者により容易に製造される。例えば中間体がコンビナトリアル技術に適した基を持つ場合には、化合物の製造に、コンビナトリアル技術を利用することができる。本発明化合物の製造に使用することができる他の方法が記載されている以下の文献を参照されたい：Liら,Eur.J.Org.Chem. 9,1841-1850(1998)、Li,Y-Q,Synlett. 5,461-464(1996)、Thiemannら,Bull.Chem.Soc.Jpn. 67,1886-1893(1994)、Tsugeら,Heterocycles 14,423-428(1980)、Wardら,Can.J.Chem. 75,681-693(1997)、Wardら,Can J.Chem. 69,1487-1497(1991)、Wardら,Tetrahedron Lett. 31,845-848(1990)、Flemingら,J.Org.Chem. 44,2280-2282(1979)、Jankowskiら,J.Organomet.Chem. 595,109-113(2000)、Keglevichら,J.Organomet.Chem. 579,182-189(1999)、Keglevichら,J.Organomet.Chem. 570,49-539(1998)、Jankowskiら,Hetroat.Chem. 7,369-374(1996)、Jankowskiら,J.Am.Chem.Soc. 113,7011-7017(1991)、Quinら,Tetrahedron Lett. 31,6473-6476(1990)、Quinら,J.Org.Chem. 59,120-129(1994)、Quinら,J.Org.Chem. 58,6212-6216(1993)、Quinら,Phosphorous,Sulfur Silicon Relat.Elem. 63,349-362(1991)、Quinら,Hetroat.Chem. 2,359-367(1991)、Hussongら,Phosphorus Sulfur. 25,201-212(1985)、Quinら,J.Org.Chem. 51,3341-3347(1986)、Myersら,J.Am.Chem.Soc. 114,5684-5692(1992)、Myersら,J.Am.Chem.Soc. 113,6682-6683(1991)、Shenら,米国特許第5817679号、Cordoneら,J.Am.Chem.Soc. 111,5969-5970(1989)、Jung ら,J.Chem.Soc.Commun. 630-632(1984)、Layら,J.Am.Chem.Soc. 104,7658-7659(1982)、Gonzalezら,J.Am.Chem.Soc. 117,3405-3421(1995)、Kreherら,Chem Ber. 125,183-189(1992)、Simigら,Synlett. 7,425-426(1990)、Shaら,J.Org.Chem. 55,2446-2450(1990)、Drewら,J.Chem.Soc.,Perkin Trans. 17,1277-1284(1985)、Kreherら,Anorg.Chem.,Org Chem. 31B,599-604(1976)、Avalosら,Tetrahedron Lett. 39,9301-9304(1998)、Gousseら,Macromolecules 31,314-321(1998)、Mikhailyuchenkoら,Khim.Geterotsikl.Soedin. 6,751-758(1993)、Lubowitzら,米国特許第4476184号、Padwaら,J.Org.Chem. 61,3706-3714(1996)、Schlessingerら,J.Org.Chem. 59,3246-3247(1994)、Buchmeiserら,国際公開第9827423号、Tanabeら,日本国特許公報JP07144477、Mochizuckiら,日本国特許公報JP63170383、Hosodaら,日本国特許公報JP62053963、Onakaら,日本国特許公報JP62053964、Katoら,日本国特許公報JP53086035、Katoら,日本国特許公報JP51088631、Tottoriら,日本国特許公報JP49124225、Augustinら,ドイツ特許公報DD101271、Titleら,フランス特許公報FR2031538、Gousseら,Polym.Int. 48,723-731(1999)、Padwaら,J.Org.Chem. 62,4088-4096(1997)、Theurillat-Moritzら,Tetrahedron:Asymmetry 7,3163-3168(1996)、Mathewsら,J.Carbohydr.Chem. 14,287-97(1995)、Srivastavaら,Natl.Acad.Sci.Lett.(India) 15,41-44(1992)、Mayorgaら,Rev.Cubana Quim. 4,1-6(1988)、Kondoliら,J.Chem.Res.,Synop. 3,76(1987)、Primellesら,Cent.Azucar 7-14(1985)、Solov'evaら,Khim.Geterotsikl.Soedin. 5,613-15(1984)、Liuら,Yaoxue Xuebao 18,752-759(1983)、Joshiら,Indian J.Chem.Sect.B. 22B,131-135(1983)、Amosら,国際公開第9829495号、Odagiriら,米国特許第4670536号、Gallucciら,欧州特許公報EP355435、Redmore,D.,米国特許第3821232号、Nakanoら,Heterocycles 35,3740(1993)、Tomisawaら,Chem.Pharm.Bull. 36,1692-1697(1988)、Krowら,J.Heterocycl.Chem. 22,131-135(1985)、Krowら,J.Org.Chem. 47,1989-1993(1982)、Liuら,Yaoxue Xuebao 18,752-759(1983)、Nishikawaら,Yaoxue Xuebao JP01061457、および/またはRiceら,J.Med.Chem. 11,183-185(1968)。
【００４７】
この「製造方法」の項で引用する文書および本明細書の他の項で引用する文書など、本明細書に引用される全ての文書は、参照により、完全な形で本明細書に組み込まれる。本明細書におけるどの文書への言及も、その文書が先行技術であるという自白であるとみなしてはならない。
【００４８】
反応式I
【化１４】
0004966477.tif 000006
反応式Iに示すように、当業者によって容易に選択される条件下で（例えば加熱（「Δ」）などによって）、式IIのジエンを式IIIのジエノフィルと反応させて、式Iの化合物である式IVの化合物を得ることができる。式IIの中間体ジエンは供給業者から入手可能であるか、または当業者であれば、例えば以下の文献およびそこに記載されている文献に従って容易に製造することができる：Hofmanら,J.Agric.Food Chem. 45,898-906(1997)、Baciocchiら,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.2 8,821-824(1975)、Wuら,J.Heterocycles 38,1507-1518(1994)、Yinら,Tetrahedron Lett. 38,5953-5954(1997)、Mic'ovic'ら,Tetrahedron 20,2279-2287(1964)、Gorbunovaら,J.Org.Chem.,35,1557-1566(1999)、Rassuら,Chem.Soc.Rev. 29,109-118(2000)、Kaberdinら,Russ.Chem.Rev. 68,765-779(1999)、Barluengaら,Aldrichimica Acta 32,4-15(1999)、Bogdanowicz-Szwedら,Pol.Wiad.Chem. 52,821-842(1998)、Casiraghiら,Adv.Asymmetric Synth. 3,113-189(1998)、および/またはBaeckvallら,Chem.Rev. 98,2291-2312(1998)。式IIIの中間体ジエノフィルは供給業者から入手可能であるか、または当業者であれば、例えば以下の文献およびそこに記載されている文献に従って容易に製造することができる：Deshpandeら,Heterocycles 51,2159-2162(1999)、Seijasら,J.Chem.Res.,Synop. 7,420-421(1999)、Langerら,Eur.J.Org.Chem. 7,1467-1470(1998)、Kitaら,日本国特許公報JP09194458、Lopez-Alvaradoら,J.Org.Chem. 61,5865-5870(1996)、Condonら,米国特許第5523277号、Sasakiharaら,日本国特許公報JP04290868、Igarashiら,日本国特許公報JP04149173、Aoyamaら,日本国特許公報JP04134063、Aoyamaら,日本国特許公報JP04134062、Pastorら,J.Org.Chem. 53,5776-5779(1988)、および/またはTakahashiら,Chem.Lett. 6,1229-1232(1987)。
【００４９】
反応式II
【化１５】
0004966477.tif 000007
反応式IIに示すように、式Iの化合物は、式Vの一級アミンを、式VIの置換無水物様中間体と、例えば酢酸などの溶媒中、加熱してまたは加熱することなく反応させて、式Iの化合物である式IVの化合物を生成させることによって得ることができる。式Vの一級アミンは供給業者から入手可能であるか、または当業者であれば容易に合成することができる。式VIの無水物様剤は供給業者から入手可能であるか、または当業者であれば容易に合成することができる。以下に挙げる文書には、式VIの中間体を合成するための典型的なアプローチ、および式IVの化合物の合成に応用することができる合成アプローチが記載されている（これらの文書は全て参照により完全な形で本明細書に組み込まれる）：Kohler,E.P.;Tishler,M.;Potter,H.;Thompson,H.T. J.Am.Chem.Soc. 1939,1057-1061、Yur'ev,Y.K.;Zefirov,N.S. J.Gen.Chem.U.S.S.R.(Engl.Transl.) 1961,31,772-5、Norman G.Gaylord 米国特許第3,995,099号、Schueler,P.E.;Rhodes,Y.E. J.Org.Chem. 1974,39,2063-9、Ishitobi,H.;Tanida,H;Tsuji,T. Bull.Chem.Soc.Japan 1971,44,2993-3000、Stajer,G.;Virag,M.;Szabo,A.E.;Bernath,G.;Sohar,P.;Sillanpaeae,R. Acta.Chem.Scand. 1996,50,922-30、Hart,H.;Ghosh,T. Tetrahedron Lett. 1988,29,881-884、Kato,M.;Yamamoto,S.;Yoshihara,T.;Furuichi,K;Miwa,T. Chem.Lett. 1987,1823-1826、Kottwitz,J.;Vorbrueggen,H. Synthesis 1995,636-637、Creary,X. J.Org.Chem. 1975,40,3326-3331、Alder,K.;Ache,H.-J.;Flock,F.H. Chem.Ber. 1960,93,1888-1895、Toder,B.H.;Branca,S.J.;Dieter,R.K.;Smith,A.B.III Synth.Commun. 1975,5,435-439、Sprague,P.W.;Heikes,J.E.;Gougoutas,J.Z.;Malley,M.F.;Harris,D.N.;Greenberg,R. J.Med.Chem. 1985,28,1580-1590。
【００５０】
上記のアプローチは、例えばWaldemar Ruediger、Wen-Jeng Li、John W.、Allen Jr.およびHarold N.Weller IIIの米国特許第5,961,925号「ピンチ弁ブロックを持つ複数有機化合物合成用装置（Apparatus for Synthesis of Multiple Organic Compounds With Pinch Valve Block）」（この文献は参照により完全な形で本明細書に組み込まれる）に記載されているようなマルチウェル反応ブロックを利用することにより、コンビナトリアル的に応用することができる。上述のマルチウェル反応ブロックを利用することにより、例えば96反応の何倍もの反応を一度に行なうことができる。次に、反応ブロックから取り出さずに、溶媒を反応管から除去し、炭酸水素ナトリウムなどの塩基を使って粗生成物を沈殿させることができる。沈殿物は反応ブロックの濾過によって集めることができ、次に、所望の生成物を、スクリーニング用の96ウェルプレートに直接移すことができる。このようにして、自動化されたアプローチにより、一連の式Iの化合物を数多く合成し、望みどおりに試験を行なうことができる。
【００５１】
反応式III
【化１６】
0004966477.tif 000008
反応式IIIは、反応式IIで説明したように式Iの化合物の合成に使用することができる式VIの中間体化合物を製造する方法を説明している。反応式IIIに示すように、式IIのジエンを式VIIのジエノフィルと反応させて、式VIの中間体を得ることができる。このような変換を達成するために応用される方法は、反応式Iで説明した方法と類似する方法である。
【００５２】
反応式IV
【化１７】
0004966477.tif 000009
反応式IVは、反応式IIで説明したように式Iの化合物の合成に使用することができる式VIの中間体を製造する方法を説明している。反応式IVに示すように、式IIのジエンを式VIIIのジエノフィルと反応させて、式IXの中間体を得ることができる。式IXの中間体は式VIの無水物様中間体に脱水することができる。式IXの二酸中間体の脱水反応は種々の方法、例えば以下の文書およびそこに含まれる文献に記載されている当業者に知られた方法などによって達成することができる：Spragueら,J.Med.Chem. 28,1580-1590(1985)、および/またはRetemiら,J.Org.Chem. 61,6296-6301(1996)。
【００５３】
式I〜IVは、環系まわりの置換が、例えば中間体ジエン、ジエノフィル、無水物様中間体およびアミン基のレベルで直接組み込まれる、式Iの化合物およびその中間体の一般合成法を説明している。これらのアプローチに加えて、既成の式Iの化合物上に種々のアプローチによってさらなる置換を組み込んで、他の式Iの化合物を製造することもできる。典型的な追加置換法を式V〜XIに説明する。
【００５４】
反応式V
【化１８】
0004966477.tif 000010
反応式Vは、式Iの構造にさらなる置換を組み込むための上記アプローチの一つを説明している。反応式Vに示すように、A1およびA2がCR7であり、WがNH-CHR7であり、かつYがCHR7-CHR7である式Iの化合物に相当する式Xの化合物は、例えば当業者に知られている方法によって、塩基の存在下で酸ハロゲン化物またはハロゲン化アルキルなどの種々の求電子剤のいずれかと反応させることにより、W基の遊離アミンの位置で官能基化することができる。反応式Vにおいて、Xは脱離基であり、式XIの化合物はA1およびA2がCR7であり、WがNR7-CHR7であり、かつYがCHR7-CHR7である式Iの化合物である。
【００５５】
反応式VI
【化１９】
0004966477.tif 000011
反応式VIは、式Iの化合物上にさらに置換を組み込むためのもう一つのアプローチを説明している。反応式VIに示すように、A1およびA2がCR7であり、WがS-CHR7であり、かつYがCHR7-CHR7である式Iの化合物に相当する式XIIの化合物を、mCPBAなどの酸化剤または他の薬剤、例えば当業者に知られている薬剤などを使って部分酸化することにより、A1およびA2がCR7であり、WがSO-CHR7であり、かつYがCHR7-CHR7である式Iの化合物に相当する式XIIIのスルホキシド類似体を得ることができる。また、mCPBAなどの酸化剤または他の薬剤、例えば当業者に知られている薬剤を使って、式XIIIの化合物をさらに処理することにより、A1およびA2がCR7であり、WがSO2-CHR7であり、かつYがCHR7-CHR7である式Iの化合物に相当する式XIVのスルホン類似体を得ることができる。もう一つの選択肢として、mCPBAなどの酸化剤による処理、または他の薬剤、例えば当業者に知られている薬剤などによる処理を長時間行なうことによって、式XIIの化合物を式XIVの化合物に直接変換することもできる。
【００５６】
反応式VII
【化２０】
0004966477.tif 000012
反応式VIIは、式Iの化合物上にさらなる置換を組み込むためのもう一つのアプローチを説明している。反応式VIIに示すように、式IIaのジエンを、反応式Iで説明したように、式IIIのジエノフィルと反応させて、YがOであり、A2がCR7であり、かつA1がC-(CH2)q-Tである式Iの化合物に相当する式IVaの化合物を得ることができる。式IVaの化合物を式：R12-T'の試薬と反応させることにより、YがOであり、A2がCR7であり、かつA1がそれぞれC-(CH2)q-T'-R12またはC-(CH2)q-T-R12である式Iの化合物に相当する式IVbまたはIVcの化合物を得ることができる。試薬R12-T'は供給業者から入手可能であるか、または当業者であれば容易に製造することができる。
【００５７】
上の反応式において、R12は先に定義したR7と同じ定義を持ち、qは0または0〜8の整数であり、Tは（1）脱離基T'との求核置換反応を起こすことができる窒素、酸素または硫黄含有基など（ただしこれらに限らない）の求核中心であると定義されるか、または（2）求核基T'との求核置換反応を起こすことができる脱離基であると定義される。T'はTと同じ定義を持つ。この場合、例えば、攻撃試薬（求核剤）が基質に電子対を持ってきて、その電子対を使って新しい結合を形成し、脱離基（ヌクレオフュージ（nucleofuge））が電子対を連れ去って、アニオン中間体として脱離する場合に、求核置換反応が起こる。脂肪族求核置換の機構に関する詳細な議論および特定の脂肪族求核置換反応の概観については、Jerry March編「Advanced Organic Chemistry,Reactions,Mechanisms,and Structure」第4版,John Wiley & Sons,ニューヨーク（1992）の293-500頁およびその引用文献を参照されたい。もちろん、式IVa、IVbまたはIVcの化合物は、TまたはT'のさらなる反応を経ることなく、本明細書に記載する方法（特に、核ホルモン受容体関連状態の処置）に使用してもよい。
【００５８】
反応式VIII
【化２１】
0004966477.tif 000013
式IVa、IVbおよびIVcの化合物へのもう一つのアプローチを反応式VIIIに示す。このアプローチの場合、式VIaの中間体（Tおよびqは反応式VIIで定義したとおりである）の製造には、反応式II、IIIおよびIVで述べたような技術を応用することができる。式VIaの中間体を、反応式IIで述べたように、式Vの置換アミンと反応させることにより、YがOであり、A2がCR7であり、かつA1がC-(CH2)q-Tである式Iの化合物に相当する式IVaの化合物を得ることができる。式IVaの化合物を、反応式VIIで説明したように処理することにより、YがOであり、A2がCR7であり、かつA1がそれぞれC-(CH2)q-T'-R12またはC-(CH2)q-T-R12である式Iの化合物に相当する式IVbまたはIVcの化合物を得ることができる。
【００５９】
反応式IX
【化２２】
0004966477.tif 000014
反応式IXは、式Iの化合物上にさらなる置換を組み込むためのもう一つのアプローチを説明している。反応式IX（式中、Xは脱離基である）に示すように、式IIbのジエンを、反応式Iで説明したように、式IIIのジエノフィルと反応させることにより、YがNHであり、かつA1およびA2がCR7である式Iの化合物に相当する式IVeの化合物を得ることができる。式IVeの化合物は、例えば反応式Vで述べた当業者に知られている方法で、塩基の存在下に酸ハロゲン化物またはハロゲン化アルキルなどの種々の求電子剤と反応させることにより、遊離アミンの位置で官能基化し、よってYがNR7であり、かつA1およびA2がCR7である式Iの化合物に相当する式IVfの化合物を得ることができる。
【００６０】
反応式X
【化２３】
0004966477.tif 000015
式IVeおよびIVfの化合物へのもう一つのアプローチを反応式Xに示す。このアプローチの場合、式VIｂの中間体の製造には、反応式II、IIIおよびIVで述べた技術を応用することができる。式VIbの中間体を、反応式IIで述べたように、式Vの置換アミンと反応させることにより、YがNHであり、かつA1およびA2がCR7である式Iの化合物に相当する式IVeの化合物を得ることができる。この中間体を、反応式Vで述べたように処理することにより、YがNR7であり、かつA1およびA2がCR7である式Iの化合物に相当する式IVfの化合物を得ることができる。
【００６１】
反応式XI
【化２４】
0004966477.tif 000016
反応式XIは、式Iの化合物上にさらなる置換を組み込むためのもう一つのアプローチを説明している。反応式XIに示すように、式IIcのジエンを、反応式Iで述べたように、式IIIのジエノフィルと反応させることにより、YがSOであり、かつA1およびA2がCR7である式IVgの化合物を得ることができる。式IVgの化合物を、反応式VIで説明したように、mCPBAなどの酸化剤で処理することにより、YがSO2であり、かつA1およびA2がCR7である式Iの化合物に相当する式IVhの化合物を得ることができる。
【００６２】
反応式XII
【化２５】
0004966477.tif 000017
反応式XIIは、式Iの化合物上にさらなる置換を組み込むためのもう一つのアプローチを説明している。反応式XIIに示すように、上述の反応式に従って製造することができる式XVの化合物を、適切な酵素または微生物の存在下でインキュベートすることにより、式XVIのヒドロキシル化類似体を形成させることができる。このようなプロセスは、特定の微生物によって、または一連の異なる微生物によって、式XVの分子にヒドロキシル基を位置特異的およびエナンチオ特異的に組み込むために利用することができる。そのような微生物は、例えば細菌、酵母または真菌であることができ、ATCCなどの分譲機関から入手可能であるか、またはこの方法で使用するために、当業者に知られている方法などによって同定することができる。化合物XVIは、Yが上述のとおりであり、かつA1およびA2が好ましくはCR7である式Iの化合物である。
【００６３】
反応式XIII
【化２６】
0004966477.tif 000018
反応式XIIIは、式Iの化合物上にさらなる置換基を組み込むためのもう一つのアプローチを説明している。反応式XIIIに示すように、上記の反応式に従って製造することができる式XVIIの化合物を、適切な酵素または微生物の存在下でインキュベートすることにより、式XVIIIのジオール類似体を形成させることができる。このようなプロセスは、特定の微生物によって、または一連の異なる微生物によって、式XVIIの化合物を式XVIIIの1,2-ジオールに位置特異的およびエナンチオ特異的に変換するために利用することができる。そのような微生物は、例えば細菌、酵母または真菌であることができ、ATCCなどの分譲機関から入手可能であるか、またはこの方法で使用するために、当業者に知られている方法などによって同定することができる。化合物XVIIIは、Yが上述のとおりであり、かつA1およびA2が好ましくはCR7である式Iの化合物である。
【００６４】
本発明は、反応式XIIおよびXIIIの方法も提供する。
【００６５】
例えば一態様として、本発明は、式XVIの化合物：
【化２７】
0004966477.tif 000019
［式中の記号は本明細書に定義するとおりである］
またはその塩の製造方法であって、
式XVの化合物：
【化２８】
0004966477.tif 000020
［式中の記号は上に定義したとおりである］
またはその塩を、前記化合物XVのヒドロキシル化による前記化合物XVIの生成を触媒して前記ヒドロキシル化を達成する能力を持つ酵素または微生物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【００６６】
もう一つの好ましい態様として、本発明は、式XVIIIの化合物：
【化２９】
0004966477.tif 000021
［式中の記号は上に本明細書に定義するとおりである］
またはその塩を製造する方法であって、
式XVIIの化合物：
【化３０】
0004966477.tif 000022
［式中の記号は上に定義したとおりである］
またはその塩を、化合物XVIIのエポキシ環の開環による前記化合物XVIIIのジオール生成を触媒して前記開環およびジオール生成を達成する能力を持つ酵素または微生物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【００６７】
本発明の方法では、式XV、XVI、XVIIおよびXVIIIの化合物の無指定キラル中心の全ての立体配置が単独で（すなわち実質的に他の立体異性体を含まない形で）、または他の立体異性体型との混合物の形で考えられる。異性体混合物を接触させた場合に起こる一異性体の選択的な変換（例えばエンド異性体のヒドロキシル化より優先的に起こるエキソ異性体のヒドロキシル化）は、本発明の好ましい態様である。一異性体への選択的な変換（例えばエンド面「エンド異性体」より優先的に起こるエキソ面「エキソ異性体」でのヒドロキシル化、またはトランスジオールの2つの考え得る位置異性体のうちの一方しか生成しない位置選択的なエポキシドの開環）は、本発明の好ましい態様である。アキラルな中間体のヒドロキシル化によるヒドロキシル化生成物の単一の光学異性体の生成も、本発明の好ましい態様である。選択的ヒドロキシル化またはエポキシド開環およびジオール形成で、2つの考え得る光学異性体のうちの一方を生成させることによる中間体のラセミ混合物の分割も、本発明の好ましい態様である。本明細書で使用する「分割」という用語は部分分割ならびに好ましくは完全分割を意味する。
【００６８】
本明細書で使用する「酵素プロセス」または「酵素法」という用語は、酵素または微生物を利用する本発明のプロセスまたは方法を意味する。本明細書で使用する「ヒドロキシル化」という用語は、上述したメチレン基へのヒドロキシル基の付加を意味する。ヒドロキシル化は、例えば本発明の方法に従って分子状酸素と接触させることなどによって達成することができる。ジオール形成は、例えば本発明の方法に従って水と接触させることなどによって達成することができる。本方法における「酵素または微生物」の使用には、単一の酵素または微生物の使用だけでなく、2以上の酵素または微生物の使用も包含される。
【００６９】
本発明で使用される酵素または微生物は、本明細書に記載の酵素変換を触媒する能力を持つ任意の酵素または微生物であることができる。酵素または微生物材料は、その起源または純度にかかわらず、遊離の状態で、または物理吸着もしくは封入などにより支持体上に固定化して、使用することができる。本発明での使用に適した微生物または酵素は、例えば候補微生物または酵素を出発化合物XVもしくはXVIIまたはその塩と接触させて、対応する化合物XVIもしくはXVIIIまたはその塩への変換に注目するなどの方法で、所望の活性に関するスクリーニングを行なうことによって選択することができる。酵素は、例えば動物もしくは植物酵素またはその混合物、微生物の細胞、破砕細胞、または細胞の抽出物という形態をとってもよいし、合成物であってもよい。
【００７０】
典型的な微生物としては、ストレプトミセス（Streptomyces）属またはアミコラトプシス（Amycolatopsis）属に包含されるものが挙げられる。特に好ましい微生物は、種ストレプトミセス・グリセウス（Streptomyces griseus）に包含される微生物、特にストレプトミセス・グリセウスATCC10137、およびATCC14930、ATCC21425、ATCC35165、ATCC39444、ATCC43333、ATCC43490、ATCC53550、ATCC53630などのアミコラトプシス・オリエンタリス（Amycolatopsis orientalis）、特にATCC43491である。本明細書で使用する「ATCC」という用語は、当該生物の寄託機関であるアメリカンタイプカルチャーコレクション（American Type Culture Collection）（バージニア州20110-2209マナッサス、ユニバーシティ・ブルバード10801）の受託番号を表す。本発明では、これらの生物の突然変異体、例えば化学的手段、物理的手段（例えばX線）または生物学的手段（例えば分子生物学技術）の使用によって改変されたものなども、本明細書に記載する方法に使用することが考えられる。
【００７１】
好ましい酵素としては、微生物に由来するもの、特に上述の微生物に由来するものが挙げられる。酵素は、例えば抽出および精製法によって（例えば当業者に知られている方法などによって）単離することができる。酵素は、例えば遊離状態で、または固定化した形態で使用することができる。本発明の一態様は、酵素を適切な担体、例えば珪藻土（多孔性Celite Hyflo Supercel）、微孔性ポリプロピレン（Enka Accurel（登録商標）ポリプロピレン末）、またはRohm and Haas Co.製のAmberlite（登録商標）XAD-2（ポリスチレン）もしくはXAD-7（ポリアクリレート）などのノニオンポリマー吸着剤などに吸着させる態様である。酵素を固定化するために担体を使用すると、その担体により、酵素の粒径が制御され、有機溶媒中で使用した時の酵素粒子の凝集が防止される場合がある。固定化は、例えばCelite Hyflo Supercelの存在下で酵素の水溶液を冷アセトンで沈殿させた後に真空乾燥を行なうか、またはノニオンポリマー吸着剤の場合であれば、酵素溶液を吸着剤と共に振盪機上でインキュベートし、過剰の溶液を除去し、酵素-吸着剤樹脂を減圧下で乾燥することなどによって達成することができる。最小量の酵素を使用することが望ましいが、酵素の必要量は、使用する酵素の比活性に依存して変動するだろう。
【００７２】
上述のヒドロキシル化は生体内で行なうことができる。例えば肝酵素は、エンド異性体と比較して、本発明のエキソ異性体を選択的にヒドロキシル化することができる。本発明の方法を体外で行なう場合は、肝ミクロソームヒドロキシラーゼを触媒用酵素として使用することができる。
【００７３】
これらのプロセスは、変換を触媒する能力を持つ酵素を含んでいる微生物細胞を使って行なってもよい。変換を行なうために微生物を使用する場合、これらの方法は、細胞および出発物質を所望の反応媒質に加えることによって、好都合に実行される。
【００７４】
微生物を使用する場合、細胞は無傷の湿細胞の形態、または凍結乾燥細胞、噴霧乾燥細胞もしくは加熱乾燥細胞などの乾燥細胞の形態、または破砕細胞もしくは細胞抽出物などの処理済み細胞材料の形態で、使用することができる。上述のようにCelite（登録商標）またはAccurel（登録商標）ポリプロピレン上に固定化された細胞抽出物を使用してもよい。遺伝子操作された生物の使用も考えられる。宿主細胞は、本明細書に記載する触媒能力を持つ1つまたは複数の酵素を発現させるために1つまたは複数の遺伝子を含むように改変された大腸菌などの任意の細胞であってよい。
【００７５】
1種類または複数種類の微生物を使用する場合、本発明の酵素法は、微生物の発酵に続いて行なってもよいし（2段階での発酵および変換）、微生物の発酵と同時に、すなわち後者の場合であれば、インサイチューでの発酵および変換（1段階での発酵および変換）によって行なってもよい。
【００７６】
微生物の生育は当業者であれば適切な培地を使って行なうことができる。微生物の成長に適した培地としては、微生物細胞の成長に必要な栄養素を供給するものが挙げられる。典型的成長培地は必須の炭素源、窒素源および元素（例えば微量の元素）を含む。誘導物質を加えてもよい。本明細書で使用する「誘導物質」という用語は、微生物細胞における所望の酵素活性の生成を増進する任意の化合物を包含する。
【００７７】
炭素源としては、マルトース、ラクトース、グルコース、フルクトース、グリセロール、ソルビトール、ショ糖、デンプン、マンニトール、プロピレングリコールなどの糖類、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどの有機酸、およびエタノール、プロパノールなどのアルコール類を挙げることができる。
【００７８】
窒素源としては、N-ZアミンA、コーンスティープリカー、大豆ミール、牛肉エキス、酵母エキス、糖蜜、パン酵母、トリプトン、ニュートリソイ（nutrisoy）、ペプトン、イースタミン（yeastamin）、グルタミン酸ナトリウムなどのアミノ酸、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウムなどを挙げることができる。
【００７９】
微量元素としては、マグネシウム、マンガン、カルシウム、コバルト、ニッケル、鉄、ナトリウムおよびカリウム塩を挙げることができる。さらに、リン酸塩を微量に、または好ましくは微量よりも多く加えてもよい。
【００８０】
使用する培地は2つ以上の炭素源もしくは窒素源または他の栄養素を含むことができる。
【００８１】
好ましい成長培地としては水性培地が挙げられる。
【００８２】
反応混合物の撹拌と曝気は、変換プロセスを例えば微生物の成長中に振とうフラスコ培養または発酵槽で行なう場合に、その変換プロセスの間に利用できる酸素の量に影響を及ぼす。
【００８３】
反応媒質のインキュベーションは好ましくは約4〜約60℃の温度で行なう。反応時間は使用する酵素の量およびその比活性に応じて適宜変更することができる。反応温度の上昇および/または反応溶液に加える酵素量の増加によって、反応時間を短縮してもよい。
【００８４】
また、水性液を反応媒質として使用することも好ましいが、有機液または混和性もしくは非混和性（二相性）の有機/水性液混合物を使用してもよい。出発物質の量に対する酵素または微生物の使用量は、本発明の酵素変換の触媒作用が可能になるように選択される。
【００８５】
二相溶媒系の有機相として使用する溶媒は、水と混和しない任意の有機溶媒、例えばトルエン、シクロヘキサン、キシレン、トリクロロトリフルオロエタンなどであってよい。水相は水、好ましくは脱イオン水、または適切な水性緩衝溶液、特にリン酸緩衝溶液が便利である。二相溶媒系は好ましくは約10〜90体積パーセントの有機相と、約90〜10体積パーセントの水相とを含み、最も好ましくは20体積パーセントまたは約20体積パーセントの有機層と、80体積パーセントまたは約80体積パーセントの有機層とを含む。
【００８６】
このようなプロセスの典型的一態様は、使用すべき酵素または微生物の水溶液を調製することから始める。例えば、好ましい酵素または微生物を、適切な量の水性溶媒、例えばリン酸緩衝液などに加えることができる。この混合物を、好ましくは所望のpHに調節し、そのpHを維持する。
【００８７】
本発明の製造方法によって製造される化合物XVIおよびXVIIIは、例えば抽出、、蒸留、結晶化およびカラムクロマトグラフィーなどの方法によって単離および精製することができる。
【００８８】
（好ましい化合物）
本発明化合物の好ましい下位概念には、下記の置換基の1つまたは複数（好ましくは全て）が以下に定義するとおりである式Iの化合物またはその塩が包含される：
Gは、単環式または多環式のアリールまたはヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）基であって、所望により、1つまたは複数の位置で、好ましくは水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、ハロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、CN、R1OC=O、R1C=O、R1HNC=O、R1R2NC=O、HOCR3R3'、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、NR4R5、S=OR1、SO2R1、SO2NR1R1'、(R1)(R1')P=O、または(R1')(NHR1)P=Oで置換されていてもよい；
Z1はO、S、NH、またはNR6である；
Z2はO、S、NH、またはNR6である；
A1はCR7またはNである；
A2はCR7またはNである；
Yは、J-J'-J''（式中、Jは(CR7R7')nかつn=0〜3であり、J'は結合またはO、S、S=O、SO2、NH、OC=O、C=O、NR7、CR7R7'、R2P=O、R2P=S、R2OP=O、R2NHP=O、OP=OOR2、OP=ONHR2、OP=OR2、OSO2、NHNH、NHNR6、NR6NH、N=N、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、またはヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロであり、J''は(CR7R7')nかつn=0〜3である）であって、Yは結合ではない：
Wは、CR7R7'-CR7R7'、CR7R7'-C=O、NR9-CR7R7'、N=CR8、N=N、NR9-NR9'、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、またはアリールもしくは置換アリールであって、WがNR9-CR7R7'、N=CR8、N=N、NR9-NR9'、またはヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロのいずれでもない場合は、J'はO、S、S=O、SO2、NH、NR7、OP=OOR2、OP=ONHR2、OSO2、NHNH、NHNR6、NR6NH、またはN=Nでなければならない；
Q1は、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）もしくは置換ヘテロシクロ（例えば置換ヘテロアリール）、ハロ、CN、R1OC=O、R4C=O、R5R6NC=O、HOCR7R7'、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、またはNR4R5である；
Q2は、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）もしくは置換ヘテロシクロ（例えば置換ヘテロアリール）、ハロ、CN、R1OC=O、R4C=O、R5R6NC=O、HOCR7R7'、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、またはNR4R5である；
Lは、結合、(CR7R7')n、NH、NR5、またはNR5(CR7R7')nである（式中、n=0〜3）；
R1およびR1'は、それぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキルである；
R2は、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキルである；
R3およびR3'は、それぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサミド、アルコキシもしくは置換アルコキシ、アミノ、NR1R2、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオである；
R4は、H、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、R1C=O、R1NHC=O、またはSO2NR1R1'である；
R5は、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2R1、またはSO2NR1R1'である；
R6は、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1NHC=O、SO2R1、またはSO2NR1R1'である；
R7およびR7'は、それぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、OR1、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、R1C=O、R1OC=O、R1NHC=O、SOR1、PO3R1R1'、R1R1'NC=O、C=OSR1、SO2R1、またはSO2NR1NR1'である；
R8およびR8'は、それぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ニトロ、ハロ、CN、OR1、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、C=OSR1、R1OC=O、R1C=O、R1NHC=O、R1R1'NC=O、S=OR1、SO2R1、PO3R1R1'、またはSO2NR1R1'である；
R9およびR9'は、それぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1OC=O、R1NHC=O、またはSO2NR1R1'である；
特に、この好ましい下位概念のW基およびY基が式IaのW'およびY'の定義にも包含される場合は、この下位概念にとって適切な前記式Iaの但書（1）〜（14）に従うものとし、最も好ましくは（i）Y'が-O-であり、かつW'がCR7R7'-CR7R7'である場合は、A1およびA2は同時にはCHではなく、（ii）Lが結合である場合は、Gは無置換フェニル基ではない。
【００８９】
本発明化合物のもう一つの、より好ましい下位概念には、下記の置換基の1つまたは複数（好ましくは全て）が以下に定義するとおりである式Iの化合物またはその塩が包含される：
Gは、単環式または多環式のアリールまたはヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）基であって、所望により、1つまたは複数の位置で、好ましくは水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、ハロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、CN、R1C=O、R1HNC=O、R1R2NC=O、HOCR3R3'、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、NR4R5、SO2R1、またはSO2NR1R1'で置換されていてもよい；
Z1はOである；
Z2はOである；
A1はCR7である；
A2はCR7である；
Yは、J-J'-J''（式中、Jは(CR7R7')nかつn=0〜3であり、J'は結合またはO、S、S=O、SO2、NH、NR7、CR7R7'、R2P=O、R2P=S、R2OP=O、R2NHP=O、OP=OOR2、OP=ONHR2、OP=OR2、OSO2、NHNH、NHNR6、NR6NH、N=N、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、またはヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロであり、J''は(CR7R7')nかつn=0〜3である）であって、Yは結合ではない：
Wは、CR7R7'-CR7R7'、CR7R7'-C=O、NR9-CR7R7'、N=CR8、N=N、NR9-NR9'、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、またはアリールもしくは置換アリールであって、WがNR9-CR7R7'、N=CR8、N=N、NR9-NR9'、またはヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロのいずれでもない場合は、J'はO、S、S=O、SO2、NH、NR7、OP=OOR2、OP=ONHR2、OSO2、NHNH、NHNR6、NR6NH、またはN=Nでなければならない；
Q1は、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）もしくは置換ヘテロシクロ（例えば置換ヘテロアリール）、ハロ、CN、R4C=O、R5R6NC=O、HOCR7R7'、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、またはNR4R5である；
Q2は、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロ（例えばヘテロアリール）もしくは置換ヘテロシクロ（例えば置換ヘテロアリール）、ハロ、CN、R4C=O、R5R6NC=O、HOCR7R7'、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、またはNR4R5である；
Lは結合である；
R1およびR1'は、それぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキルである；
R2は、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキルである；
R3およびR3'は、それぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、アルコキシもしくは置換アルコキシ、アミノ、NR1R2、アルキルチオもしくは置換アルキルチオである；
R4は、H、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、R1C=O、R1NHC=O、またはSO2NR1R1'である；
R5は、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2R1、またはSO2NR1R1'である；
R6は、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1NHC=O、SO2R1、またはSO2NR1R1'である；
R7およびR7'は、それぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、OR1、ニトロ、アミノ、NHR4、NR2R5、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、R1C=O、R1NHC=O、SO2R1、R1R1'NC=O、またはSO2NR1NR1'である；
R8およびR8'は、それぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ニトロ、ハロ、CN、OR1、アミノ、NHR4、NR2R5、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、R1C=O、R1NHC=O、R1R1'NC=O、SO2R1、またはSO2NR1R1'である；
R9およびR9'は、それぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1NHC=O、またはSO2NR1R1'である；
特に、この好ましい下位概念のW基およびY基が式IaのW'およびY'の定義にも包含される場合は、この下位概念にとって適切な前記式Iaの但書（1）〜（14）に従うものとし、最も好ましくは（i）Y'が-O-であり、かつW'がCR7R7'-CR7R7'である場合は、A1およびA2は同時にはCHではなく、（ii）Lが結合である場合は、Gは無置換フェニル基ではない。
【００９０】
本発明化合物の特に好ましい下位概念には、下記の置換基の1つまたは複数（好ましくは全て）が以下に定義するとおりである式Iの化合物またはその塩が包含される：
Gは、単環式または多環式のアリール（特にフェニルまたはナフチル）基またはヘテロシクロ基（特に本明細書実施例の化合物のヘテロシクロ基G）であって、所望により、1つまたは複数の位置で、好ましくは本明細書実施例の化合物のいずれかに例示されている置換基で置換されていてもよい；
Lは、結合、(CR7R7')n（式中、nは1であり、かつR7およびR7'は、それぞれ独立して、H、アルキルまたは置換アルキルである）、または-CH2-NH-である；
A1およびA2は、それぞれ独立して、CR7であり、ここにR7は、（i）水素、アルキルもしくは置換アルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル（例えば、アリール（特にフェニルまたはナフチル）もしくは置換アリールで置換されたアルケニル、またはヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロで置換されたアルケニル）、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキルであって、好ましい置換基は、それぞれについて、V1から選択される1つまたは複数の基である（特に、A1および/またはA2のそれぞれについて、R7が、1つまたは複数のV1基で置換されているC1-4アルキルから独立して選択される式：CR7のA1およびA2基）か、または（ii）W基（特にWがCR7R7'-CR7R7'である場合）のR7と共に全体として複素環式環を形成する；
V1は、OH、CN、ハロ、-O-アリール、-O-置換アリール、-O-ヘテロシクロ、-O-置換ヘテロシクロ、-O-CO-アルキル、-O-CO-置換アルキル、-O-(アルキルシリル)、-O-アリールアルキル、-O-置換アリールアルキル、-O-CO-アルキル、-O-CO-置換アルキル、-O-CO-アリールアルキル、-O-CO-置換アリールアルキル、-O-CO-アリール、-O-CO-置換アリール、-O-CO-ヘテロシクロ、-O-CO-置換ヘテロシクロ、-S-(置換されていてもよいアリール)-NH-CO-(置換されていてもよいアルキル)、-SO-(置換されていてもよいアリール)-NH-CO-(置換されていてもよいアルキル)、-SO2-(置換されていてもよいアリール)-NH-CO-(置換されていてもよいアルキル)、-NH-SO2-アリール、-NH-SO2-置換アリール、-NH-CO-O-(置換されていてもよいアリールアルキル)、-NH-CO-O-アルキル、-NH-CO-O-置換アルキル、-NH-CO-アルキル、-NH-CO-置換アルキル、-NH-CO-アリール、-NH-CO-置換アリール、-NH-CO-(置換されていてもよいアリールアルキル)、-NH-CO-(置換されていてもよいアルキル)-O-(置換されていてもよいアリール)、-N(置換されていてもよいアルキル)(置換されていてもよいアリール)、-N(置換されていてもよいアルキル)(置換されていてもよいアリールアルキル)、-COH、-COOH、-CO-O-アルキル、-CO-O-置換アルキル、-CO-O-置換されていてもよいアリールアルキル、-CO-アリール、-CO-置換アリール、-O-CO-NH-アリール、-O-CO-NH-置換アリール、-CO-NH-アリール、-CO-NH-置換アリール、-CO-NH-アリールアルキル、-CO-NH-置換アリールアルキル、-O-(置換されていてもよいアリール)-NH-CO-(置換されていてもよいアルキル)である；
Yは、-O-、-SO-、-N(V2)-、-CH2-N(V2)-、-CO-N(アルキル)-、-CH2-S-、-CH2-SO2-である；
V2は、水素、アルキル、アリールアルキル、-CO-アルキル、-CO-O-アルキル、-CO-O-アリールアルキルである；
Wは、CR7R7'-CR7R7'（式中、R7およびR7'は、それぞれ独立して、H、OH、アルキルまたは置換アルキル（ヒドロキシアルキルなど）であるか、R7はA1またはA2のR7と共に全体として複素環式環を形成する）、CR8=CR8'（R8およびR8'は、それぞれ独立して、H、アルキルまたは置換アルキル（ヒドロキシアルキルなど）から選択される）、CR7R7'-C=O（R7およびR7'はそれぞれ水素であるか、R7はA1またはA2のR7と共に全体として複素環式環を形成する）、N=CR8（R8はアルキルである）、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、またはヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロである；
Z1およびZ2はOである；
Q1およびQ2はHである。
【００９１】
好ましいG-L基は、置換されていてもよいナフチル、および置換されていてもよい縮合二環式複素環式基、例えば置換されていてもよいベンゾ縮合複素環式基（例えば、ベンゼン部分を介して分子の残部に結合しているもの）、特に、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾールまたはベンゾチオフェンなどのように、ベンゼンに結合している複素環式環が5員環であるような基、例えば：
【化３１】
0004966477.tif 000023
【化３２】
0004966477.tif 000024
［式中、X＝ハロ（特にF）、OH、CN、NO2、または
【化３３】
0004966477.tif 000025
【化３４】
0004966477.tif 000026
であり、
Uは、OまたはS（このSは、所望により、酸素化して、例えばSOにすることができる）であり、
U1は、CH3またはCF3であり、
各U2は、独立して、N、CHまたはCFであり、
U3は、N、OまたはSであり、
U4およびU5は、それらが結合している原子と共に全体として、部分不飽和または芳香族であることができ1〜3個の環ヘテロ原子を含む置換されていてもよい5員複素環式環を形成し、
各U6は、独立して、CHまたはNであり、
【化３５】
0004966477.tif 000027
は、U3、U4およびU5によって形成される環内に存在してもよい二重結合を意味する］
である。
【００９２】
特に好ましい下位概念には、以下の構造を持つ式Iの化合物またはその塩が包含される：
【化３６】
0004966477.tif 000028
［式中、Gは、置換されていてもよいナフチル、またはベンゾ縮合二環式複素環式基であり、R7はCH3であるか、V'で置換されたC1-4アルキルであり、かつR7'はHまたはヒドロキシル基である］。
【００９３】
R7'がヒドロキシルである化合物は、良好な透過性および高い体循環血中レベルを持つと共に、R7'がHである対応する化合物と比較して高い水溶性および代謝安定性を示すことができる。これらのヒドロキシル含有化合物は、本明細書に記載する方法などの合成的製造方法によって得ることができると共に、R7'がHである対応する化合物の代謝によって生体内でも得られる。
【００９４】
（用途および有用性）
本発明の化合物は核ホルモン受容体（NHR）の機能を調節する。本発明の化合物には、例えば、アンドロゲン受容体（AR）、エストロゲン受容体（ER）、プロゲステロン受容体（PR）、糖質コルチコイド受容体（GR）、鉱質コルチコイド受容体（MR）、ステロイドおよび生体異物受容体（SXR）、他のステロイド結合性NHR、オーファン受容体または他のNHRのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストである化合物が含まれる。NHRファミリー内の他のNHRと比較して、上記NHRの一つの選択的調節が好ましい。「調節」には、例えば活性化（例えば選択的アンドロゲン受容体アゴニスト活性などのアゴニスト活性）または阻害（例えばアンタゴニスト活性）が含まれる。
【００９５】
したがって本化合物はNHR関連状態の処置に有用である。本明細書で使用する「NHR関連状態」とは、対象のNHRの機能を調節することによって処置することができる状態または障害を意味し、処置には防止（例えば予防的処置）、部分緩和または治癒が含まれる。調節は局所的に、例えば対象の特定組織内で起こってもよいし、より広範囲に、そのような状態または障害の処置を受ける対象の全身で起こってもよい。
【００９６】
本発明の化合物は、種々の状態および障害、例えば以下に説明する状態および障害（ただしこれらに限らない）の処置に有用である。
【００９７】
式Iの化合物は、エストロゲン受容体経路の調節が関与する一連の医学的状態において、エストロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして、好ましくは前記受容体に対して選択的に、応用することができる。前記化合物の応用例には、骨粗鬆症、ホットフラッシュ、腟内乾燥、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、エストロゲン受容体を発現させる癌、例えば上述の癌および他の癌、避妊、妊娠中絶、閉経、無月経、および月経困難などが挙げられるが、これらに限るわけではない。
【００９８】
式Iの化合物は、プロゲステロン受容体経路の調節が関与する一連の医学的状態において、プロゲステロン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして、好ましくは前記受容体に対して選択的に、応用することができる。前記化合物の応用例としては、乳癌、プロゲステロン受容体を含む他の癌、子宮内膜症、悪液質、避妊、閉経、周期同調性、髄膜腫、月経困難、類線維腫、妊娠中絶、分娩誘発および骨粗鬆症などが挙げられるが、これらに限るわけではない。
【００９９】
式Iの化合物は、糖質コルチコイド受容体経路の調節が関与する一連の医学的状態において、糖質コルチコイド受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして、好ましくは前記受容体に対して選択的に、応用することができる。前記化合物の応用例としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、前立腺癌、乳癌、アルツハイマー病、精神障害、薬物依存、インシュリン非依存性糖尿病、およびドーパミン受容体遮断剤として、あるいは、ドーパミン受容体が媒介する障害を処置するための薬剤としての応用が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【０１００】
式Iの化合物は、鉱質コルチコイド受容体経路の調節が関与する一連の医学的状態において、鉱質コルチコイド受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして、好ましくは前記受容体に対して選択的に、応用することができる。前記化合物の応用例としては、薬物離脱症候群および炎症性疾患が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【０１０１】
式Iの化合物は、アルドステロン受容体経路の調節が関与する一連の医学的状態において、アルドステロン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして、好ましくは前記受容体に対して選択的に、応用することができる。前記化合物の応用例の一つとして、うっ血性心不全が挙げられるが、これに限るわけではない。
【０１０２】
式Iの化合物は、アンドロゲン受容体経路の調節が関与する一連の医学的状態において、アンドロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして、好ましくは前記受容体に対して選択的に、応用することができる。前記化合物の応用例としては、男性型多毛症、ざ瘡、脂漏、アルツハイマー病、アンドロゲン性脱毛症、性腺機能低下症、多毛症（hyperpilosity）、良性前立腺肥大、前立腺の腺腫および新形成（進行転移性前立腺癌など）、アンドロゲン受容体を含む良性または悪性腫瘍細胞の処置、例えば乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、卵巣癌、膀胱癌、リンパ腫、肝臓癌および腎臓癌の場合など、膵癌、VCAM発現の調節ならびに心臓疾患の処置、炎症の処置および免疫調節を目的とする応用、VEGF発現の調節および抗血管新生剤として使用するための応用、骨粗鬆症、精子形成の抑制、性欲、悪液質、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、食欲不振、男性における加齢に伴うテストステロンレベルの低下に対するアンドロゲン補充、男性更年期、男性ホルモン補充、男性および女性の性的機能不全、ならびに外来患者における筋萎縮の抑制などが挙げられるが、これらに限るわけではない。例えば、全AR（pan AR）調節も考えられるが、初期前立腺癌の処置などの場合は、前立腺選択的AR調節（「SARM」）が特に好ましい。
【０１０３】
式Iの化合物は、例えば多くの腫瘍株に見いだされる突然変異型アンドロゲン受容体の（好ましくは選択的）アンタゴニストとして応用することができる。そのような突然変異体の例は、代表的な前立腺腫瘍細胞株、例えばLNCap（T877A突然変異、Biophys.Acta,187,1052(1990)）、PCa2b（L701HおよびT877A突然変異、J.Urol.,162,2192(1999)）およびCWR22（H874Y突然変異、Mol.Endo.,11,450(1997)）などに見いだされる。前記化合物の応用例には、前立腺の腺腫および新形成、乳癌および子宮内膜癌が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【０１０４】
式Iの化合物は、ステロイドおよび生体異物受容体経路の調節が関与する一連の医学的状態において、ステロイドおよび生体異物受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして、好ましくは前記受容体に対して選択的に、応用することができる。前記化合物の応用例としては、コレステロールホメオスタシスの調節不全の処置、SXRのP450制御因子効果を調節する薬剤（本発明の化合物）の同時投与による医薬品の代謝の減弱などが挙げられるが、これらに限るわけではない。
【０１０５】
上述のNHRと共に、特徴づけることができる活性化または不活化リガンドを持たないNHRも数多く存在する。これらのタンパク質は他のNHRとの強い配列相同性ゆえにNHRと分類され、オーファン受容体と呼ばれている。オーファン受容体は他のNHRに対して強い配列相同性を示すので、式Iの化合物には、オーファンNHRの機能の調節剤として働くものが含まれる。NHR調節剤、例えば式Iの範囲に包含される化合物などによって調節されるオーファン受容体の典型例には、表1に挙げるものがあるが、これらに限るわけではない。前記オーファン受容体の調節剤の典型的な治療的応用例も表1に挙げるが、表1の例に限るわけではない。
【０１０６】
【表１】
0004966477.tif 000029
【０１０７】
したがって本発明は、NHR関連状態を処置する方法であって、その必要がある対象に、少なくとも1つの式Iの化合物を、その目的に有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。本発明の方法では、以下に述べるような他の治療剤を、本発明の化合物と一緒に（例えば別個に、または固定用量として一緒に製剤化して）使用してもよい。本発明の方法では、そのような他の治療剤を、本発明化合物の投与前に、または本発明化合物の投与と同時に、または本発明化合物の投与後に投与することができる。
【０１０８】
本発明は、NHR関連状態を処置する能力を持つ、その目的に有効な量の、少なくとも1つの式Iの化合物と、医薬的に許容できる担体（ビヒクルまたは希釈剤）とを含む医薬組成物も提供する。本発明の組成物は、以下に説明するように他の治療薬を含むことができ、例えば通常の固体または液体のビヒクルまたは希釈剤ならびに所望する投与形式に適したタイプの医薬添加物（例えば賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料など）を使って、製薬業界で周知の技術などの技術を使って製剤化することができる。
【０１０９】
本発明の化合物は、その作用機序がどうであれ、本明細書に列挙または記載する状態または障害、例えば炎症性疾患もしくは癌または他の増殖性疾患などのいずれの処置にも有用であり、またそのような状態または障害を処置するための組成物に有用であることに注目すべきである。そのような状態および障害としては、上述した任意の状態および障害の他にも、以下に述べるような状態および障害が挙げられるが、これらに限るわけではない：（例えば高齢者における）筋力および筋機能の維持；高齢者における脆性または加齢性機能低下（「ARFD」）（例えば筋肉減弱症）の逆転または予防；糖質コルチコイドの異化副作用の処置；骨量、骨密度または骨成長低下（例えば骨粗鬆症および骨減弱症）の予防および/または処置；慢性疲労症候群（CFS）の処置；慢性筋肉痛（chronic malagia）；急性疲労症候群および予定手術後の筋肉減少の処置（例えば術後リハビリテーション）；創傷治癒の加速；骨折修復の加速（股関節骨折患者の回復の加速など）；複雑骨折の治癒の加速、例えば仮骨延長法など；関節置換術；術後癒着形成の防止；歯の修復または成長の促進；知覚機能（例えば聴覚、視覚、嗅覚および味覚）の維持；歯周病の処置；骨折に付随する消耗および慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性肝疾患、AIDS、無重力状態、癌悪液質、熱傷および外傷回復、慢性異化状態（例えば昏睡）、摂食障害（例えば食欲不振）および化学療法に関係する消耗の処置；心筋症の処置；血小板減少症の処置；クローン病に関係する成長遅延の処置；短腸症候群の処置；過敏性腸症候群の処置；炎症性腸疾患の処置；クローン病および潰瘍性大腸炎の処置；移植に伴う合併症の処置；成長ホルモン欠乏児を含む生理学的低身長および慢性病に伴う低身長の処置；肥満および肥満に伴う成長遅延の処置；（例えば悪液質または加齢に伴う）食欲不振の処置；副腎皮質機能亢進およびクッシング症候群の処置；パジェット病；変形性関節炎の処置；拍動性成長ホルモン放出の誘導；骨軟骨異形成症の処置；抑うつ、神経質、いらいらおよびストレスの処置；精神的活力および低い自己評価（例えば動機づけ/自己主張）の処置；認識機能の改善（例えばアルツハイマー病および短期記憶喪失を含む痴呆の処置）；肺機能不全および人工呼吸器依存に関係する異化作用の処置；（例えば弁膜症、心筋梗塞、心肥大またはうっ血性心不全に伴う）心機能不全の処置；血圧の低下；心室機能不全からの保護または再灌流事象の防止；慢性的に透析を受けている成人の処置；加齢性の異化状態の逆転または遅延；外傷後のタンパク質異化応答の減弱または逆転（例えば手術、うっ血性心不全、心筋症、熱傷、癌、COPDなどに伴う異化状態の逆転）；癌またはAIDSなどの慢性病による悪液質およびタンパク質減少の軽減；膵島細胞症を含む高インスリン血症の処置；免疫抑制患者の処置；多発性硬化症または他の神経変性障害に関係する消耗の処置；ミエリン修復の促進；皮膚厚の維持；（例えば虚弱な高齢者における）代謝ホメオスタシスおよび腎ホメオスタシスの処置；骨芽細胞、骨リモデリングおよび軟骨成長の刺激；摂食行動の調節；哺乳動物（例えばヒト）におけるNIDDMを含むインシュリン抵抗性の処置；心臓におけるインシュリン抵抗性の処置；睡眠の質の改善ならびにREM睡眠の著しい増加およびREM潜時の減少による老年期の相対的低ソマトトロピン症の矯正；低体温症の処置；うっ血性心不全の処置；（例えばプロテアーゼ阻害剤などのHIVまたはAIDS治療を受けている患者における）リポジストロフィーの処置；（例えば運動不足、安静状態または低負荷状態などによる）筋萎縮症の処置；（例えば高齢者における）筋骨格障害の処置；総合的肺機能の改善；睡眠障害の処置；長期重症疾患の異化状態の処置；ならびに男性型多毛症、ざ瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、多毛症、良性前立腺肥大、前立腺の腺腫および新形成（進行転移性前立腺癌など）およびアンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞、例えば乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、卵巣癌、膀胱癌、リンパ腫、肝臓癌および腎臓癌の場合などの処置；皮膚、膵臓、子宮内膜、肺および結腸の癌；骨肉腫；悪性の高カルシウム血症；転移性骨疾患；精子形成、子宮内膜症および多嚢胞性卵巣症候群の処置；子癇前症、妊娠期の子癇および早期産の抑制；月経前症候群の処置；腟内乾燥の処置；男性における加齢に伴うテストステロンレベルの低下、男性更年期、性腺機能低下、男性ホルモン補充、男性および女性の性的機能不全（例えば勃起不全、性衝動の減少、性的満足、性欲の低下）、男性および女性の避妊、脱毛、リーブン症候群（Reaven's Syndrome）ならびに骨および筋肉の性能/強度の増加；ならびにJohannsson,J.Clin.Endocrinol.Metabl.,82,727-34(1997)に詳述されているX症候群または代謝症候群と呼ばれる状態、疾患および慢性病。
【０１１０】
本化合物は、例えばCAM（細胞接着分子）類およびロイコインテグリン（Leukointegrin）類が関与する細胞間リガンド/受容体結合反応の競合阻害剤として、免疫細胞の活性化/増殖の調節に、治療上有用である。例えば、本化合物はLFA-ICAM1を調節し、LFA-ICAM1アンタゴニストとして、また、LFA-ICAM1が関係する、免疫障害などのあらゆる状態の処置に、とりわけ有用である。本化合物の好ましい用途としては、炎症状態、例えば、哺乳動物における非特異的免疫系の応答に起因するもの（例えば成人呼吸窮迫症候群、ショック、酸素毒性、敗血症に付随する多臓器障害症候群、外傷に付随する多臓器障害症候群、心肺バイパス、心筋梗塞または血栓溶解剤の使用による組織の再灌流傷害、急性糸球体腎炎、血管炎、反応性関節炎、急性炎症成分を伴う皮膚炎、脳卒中、熱傷、血液透析、ロイコフェレーシス、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎および顆粒球輸血関連症候群）、および哺乳動物における特異的免疫系の応答に起因する状態（例えば乾癬、器官/組織移植拒絶、ならびに移植片対宿主反応および自己免疫疾患、レイノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、および全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患）などが挙げられるが、これらに限るわけではない。本化合物は喘息の処置に使用したり、癌の処置においてサイトカイン療法による毒性を最小限に抑えるための補助剤として使用したりすることができる。本化合物は、現在ステロイド療法によって治療することが可能なあらゆる疾患の処置に利用することができる。本化合物は、これらの障害および他の障害の処置に単独で、または他の免疫抑制剤もしくは抗炎症剤と共に利用することができる。本発明によれば、式Iの化合物は、（予想される炎症を抑制するために）炎症の発症前に投与するか、または炎症の開始後に投与することができる。予防的に投与する場合は、炎症応答または炎症症状に先だって（例えば、臓器または組織の移植前、移植時、または移植直後であって症状または臓器拒絶が起きる前に）免疫抑制化合物を投与することが好ましい。式Iの化合物の予防的投与により、その後に起きる炎症応答（例えば移植された臓器または組織などの拒絶など）が防止または減弱される。式Iの化合物の投与により、急性炎症（例えば移植された臓器または組織の拒絶など）が減弱される。
【０１１１】
式Iの化合物は、本明細書に記載するどの用途の場合も、任意の適切な手段により、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤などの形で経口的に；舌下に；口腔粘膜に；非経口的に、（例えば滅菌水性または非水性注射用溶液または懸濁液などとして）皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射もしくは注入法などによって；吸入スプレーなどによる鼻粘膜への投与を含めて、鼻腔内に；クリーム剤または軟膏などの形で局所に；または坐剤などの形態での直腸に、無毒性の医薬的に許容できるビヒクルまたは希釈剤を含む投与単位製剤として投与することができる。本発明の化合物は、例えば即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適切な医薬組成物を使用するか、または持続放出の場合は特に、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置を使用することによって達成することができる。本発明の化合物はリポソームを利用して投与することもできる。
【０１１２】
典型的な経口投与用組成物としては、例えば増量用の微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または着香剤（当業者に知られているものなど）を含むことができる懸濁液、ならびに例えば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/または乳糖および/または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤（当業者に知られているものなど）を含むことができる即時放出錠剤が挙げられる。式Iの化合物は、舌下および/またはバッカル（buccal）投与によって口腔から送達することもできる。湿製錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用することができる典型的な剤形である。典型的な組成物としては、マンニトール、乳糖、ショ糖および/またはシクロデキストリン類などの速溶性希釈剤を使って本発明化合物を製剤化したものが挙げられる。また、そのような製剤にはセルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（PEG）などの高分子量賦形剤を含めることもできる。また、そのような製剤は、例えばヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（SCMC）、無水マレイン酸コポリマー（例えばGantrez）などの粘膜付着を促進する賦形剤、およびポリアクリルコポリマー（例えばCarbopol 934）などの放出制御剤を含んでもよい。また、製造および使用が容易なように、潤滑剤、流動促進剤、香料、着香剤および安定剤を加えてもよい。
【０１１３】
典型的な鼻エアロゾルまたは吸入投与用組成物としては、例えばベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増進するための吸収促進剤および/または他の可溶化もしくは分散剤（当業者に知られているものなど）を含むことができる食塩水溶液が挙げられる。
【０１１４】
典型的な非経口投与用組成物としては、例えば、適切な無毒性で非経口的に許容できる希釈剤もしくは溶剤、例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩溶液など、または他の適切な分散もしくは湿潤および懸濁化剤、例えば合成モノ-もしくはジ-グリセリドなど、およびオレイン酸などの脂肪酸、またはクレマホール（Cremaphor）を含むことができる注射用溶液または懸濁液が挙げられる。
【０１１５】
典型的な直腸投与用組成物としては、例えば常温では固体であるが直腸内では液化および/または溶解して薬物を放出するカカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤を含むことができる坐剤が挙げられる。
【０１１６】
典型的な局所用組成物はプラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所用担体を含む。
【０１１７】
当業者は本発明化合物の有効量を決定することができ、成人の場合、典型的な投与量としては、1日あたり約1〜約100（例えば15）mg/kg-体重の活性化合物量が挙げられ、この投与量は1回量として、または個々の分割量（例えば1日に1〜4回）の形で投与することができる。特定の対象に関する具体的な投与レベルおよび投与頻度は様々であり、使用する化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用の長さ、対象の種、年齢、体重、全身の健康状態、性別および食餌、投与方式および投与時間、排泄速度、併用薬、および当該状態の重症度を含む種々の因子に依存することは理解されるだろう。好ましい処置対象としては、NHR関連状態に陥る動物、最も好ましくは哺乳動物種、例えばヒト、ならびにイヌ、ネコなどの家畜が挙げられる。
【０１１８】
上述のように、本発明の化合物は、単独で、または互いに組み合わせて、かつ/またはNHR関連状態の処置に有用な他の適切な治療薬、例えば抗生物質または他の医薬活性物質と組み合わせて、使用することができる。
【０１１９】
例えば本発明の化合物は、成長促進剤、例えばTRH、ジエチルスチルベステロール、テオフィリン、エンケファリン、プロスタグランジンE群、米国特許第3,239,345号に開示されている化合物、例えばゼラノール、および米国特許第4,036,979号に開示されている化合物、例えばスルベノックス（sulbenox）、または米国特許第4,411,890号に開示されているペプチドなど（ただしこれらに限らない）と併用することができる。
【０１２０】
本発明の化合物は、成長ホルモン分泌促進剤、例えばGHRP-6、GHRP-1（米国特許第4,411,890号ならびにWO89/07110およびWO89/07111に記載されているもの）、GHRP-2（WO93/04081にき記載されているもの）、NN703（Novo Nordisk）、LY444711（Lilly）、MK-677（Merck）、CP424391（Pfizer）およびB-HT920など、または成長ホルモン放出因子およびその類似体、または成長ホルモンおよびその類似体、またはIGF-1およびIGF-2を含むソマトメジン、またはα-アドナリン作動薬、例えばクロニジン、またはセロチニン（serotinin）5-HTDアゴニスト、例えばスマトリプタン、またはソマトスタチンもしくはその放出を阻害する薬剤、例えばフィソスチグミンおよびピリドスチグミンと併用することもできる。本発明化合物のさらにもう一つの使用法は、副甲状腺ホルモンPTH(1-34)、またはMK-217（アレンドロネート）などのビスホスホネートと併用することである。
【０１２１】
本発明化合物のさらにもう一つの使用法は、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体調節剤、例えばタモキシフェンもしくはラロキシフェン、または他のアンドロゲン受容体調節剤、例えばEdwards,J.P.ら,Bio.Med.Chem.Let.,9,1003-1008（1999）およびHamann,L.G.ら,J.Med.Chem.,42,210-212(1999)に開示されているものと併用することである。
【０１２２】
本発明化合物のもう一つの使用法は、レボノルゲステレル、酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）などのプロゲステロン受容体アゴニスト（「PRA」）と併用することである。
【０１２３】
本発明の化合物は、単独で、または互いに組み合わせて、かつ/または核ホルモン受容体の他の調節剤もしくは上述した障害の処置に有用な他の適切な治療薬、例えば抗糖尿病薬、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、抗炎症薬、抗不安薬、抗抑うつ剤、抗高血圧薬、抗血小板薬、抗血栓および血栓溶解薬、強心配糖体、コレステロール/脂質低下剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、チロイドミメティック（thyroid mimetic）（甲状腺受容体アゴニストを含む）、同化促進剤、HIVまたはAIDS療法；アルツハイマー病および他の認知障害の処置に有用な治療法、睡眠障害の処置に有用な治療法、抗増殖剤および抗腫瘍剤などと組み合わせて使用することができる。
【０１２４】
本発明化合物との併用に適した抗糖尿病薬の例としては、ビグアニド類（例えばメトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）、インシュリン類（インシュリン分泌促進剤またはインシュリン抵抗性改善薬を含む）、メグリチニド類（例：レパグリニド）、スルホニル尿素類（例：グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、ビグアニド/グリブリド複合薬（例えばGlucovance（登録商標））、チアゾリジンジオン類（例えばトログリタゾン、ロジグリタゾンおよびピオグリタゾン）、PPAR-αアゴニスト、PPAR-γアゴニスト、PPARα/γ二重アゴニスト、SGLT2阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（aP2）の阻害剤、例えば2000年3月6日に出願された米国特許出願第09/519,079号に開示されているもの、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）、およびジペプチジルペプチダーゼIV（DP4）阻害剤などが挙げられる。
【０１２５】
本発明化合物との併用に適した抗骨粗鬆症薬の例としては、アレンドロネート、リセドロネート、PTH、PTH断片、ラロキシフェン、カルシトニン、ステロイド系または非ステロイド系プロゲステロン受容体アゴニスト、RANKリガンドアンタゴニスト、カルシウム感知受容体アンタゴニスト、TRAP阻害剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（SERM）、エストロゲンおよびAP-1阻害剤などが挙げられる。
【０１２６】
本発明化合物との併用に適した抗肥満薬の例としては、aP2阻害剤、例えば2000年3月6日に出願された米国出願第09/519,079号に開示されているもの、PPARγアンタゴニスト、PPARδアゴニスト、β3アドレナリン作動薬、例えばAJ9677（武田/大日本）、L750355（Merck）またはCP331648（Pfizer）、または米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号および第5,488,064号に開示されているような他の既知のβ3アゴニスト、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットまたはATL-962（Alizyme）、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）またはアキソカイン（axokine）（Regeneron）、甲状腺受容体β薬、例えばWO97/21993（U.Cal SF）、WO99/00353（KaroBio）およびGB98/284425（KaroBio）に開示されている甲状腺受容体リガンドなど、および/または食欲抑制薬、例えばデキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールなどが挙げられる。
【０１２７】
本発明化合物との併用に適した抗炎症薬の例としては、プレドニゾン、デキサメタゾン、Enbrel（登録商標）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（すなわちCOX-1および/またはCOX-2阻害剤、例えばNSAID類、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、Naproxen（登録商標）、Celebrex（登録商標）、Vioxx（登録商標））、CTLA4-Igアゴニスト/アンタゴニスト、CD40リガンドアンタゴニスト、IMPDH阻害剤、例えばミコフェノレート（CellCept（登録商標））インテグリンアンタゴニスト、α4β7インテグリンアンタゴニスト、細胞接着阻害剤、インターフェロンγアンタゴニスト、ICAM-1、腫瘍壊死因子（TNF）アンタゴニスト（例えばインフリキシマブ、OR1384）、プロスタグランジン合成阻害剤、ブデソニド、クロファジミン、CNI-1493、CD4アンタゴニスト（例えばプリリキシマブ（priliximab））、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ（PTK）阻害剤、IKK阻害剤、および過敏性腸症候群を処置するための治療法（例えばZelmac（登録商標）およびMaxi-K（登録商標）開口薬、例えば米国特許第6,184,231号B1に開示されているもの）などが挙げられる。
【０１２８】
本発明化合物との併用に適した適切な抗不安薬の例としては、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、オキサゼパム、およびパモ酸ヒドロキシジンなどが挙げられる。
【０１２９】
本発明化合物との併用に適した抗抑うつ剤の例としては、シタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、パロキセチンなどが挙げられる。
【０１３０】
本発明化合物との併用に適した抗高血圧薬の例としては、β-アドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（L型およびT型；例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿剤（例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムトレネン（triamtrenene）、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ACE阻害剤（例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラゾプリル（cilazopril）、デラプリル、ペントプリル（pentopril）、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、AT-1受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ET受容体アンタゴニスト（例えばシタックスセンタン（sitaxsentan）、アトルセンタン（atrsentan）、ならびに米国特許第5,612,359号および6,043,265号に開示されている化合物）、二重ET/AIIアンタゴニスト（例えばWO00/01389に開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤、バソペプシダーゼ（vasopepsidase）阻害剤（二重NEP-ACE阻害剤）（例えばオマパトリラートおよびゲモパトリラート（gemopatrilat）)、および硝酸剤などが挙げられる。
【０１３１】
本発明化合物との併用に適した抗血小板薬の例としては、GPIIb/IIIa遮断剤（例えばアブシキシマブ、エプチフィバチド（eptifibatide）、チロフィバン）、P2Y12アンタゴニスト（例えばクロピドグレル、チクロピジン、CS-747）、トロンボキサン受容体アンタゴニスト（例えばイフェトロバン（ifetroban））、アスピリン、およびPDE-III阻害剤（例えばジピリダモール）とアスピリン、またはアスピリンなしのPDE-III阻害剤などが挙げられる。
【０１３２】
本発明化合物との併用に適した強心配糖体の例としては、ジギタリスおよびウアバインなどが挙げられる。
【０１３３】
本発明化合物との併用に適したコレステロール/脂質低下剤の例としては、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤（例えばプラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK-104（別名イタバスタチン、またはニスバスタチン）およびZD-4522（別名ロスバスタチンまたはアタバスタチン（atavastatin）またはビサスタチン（visastatin）））、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブラート類、胆汁酸遮蔽剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、およびコレステロールエステル転移タンパク質阻害剤（例えばCP-529414）などが挙げられる。
【０１３４】
本発明化合物との併用に適した鉱質コルチコイドアンタゴニストの例としては、スピロノラクトンおよびエプレリノン（eplerinone）などが挙げられる。
【０１３５】
本発明化合物との併用に適したホスホジエステラーゼ阻害剤の例としては、シロスタゾールなどのPDEIII阻害剤、およびシルデナフィルなどのPDEV阻害剤などが挙げられる。
【０１３６】
本発明化合物との併用に適したチロイドミメティックの例としては、チロトロピン、ポリチロイド（polythyroid）、KB-130015、およびドロネダロンなどが挙げられる。
【０１３７】
本発明化合物との併用に適した同化促進剤の例としては、テストステロン、TRHジエチルスチルベステロール、エストロゲン類、β-アゴニスト、テオフィリン、アナボリックステロイド、デヒドロエピアンドロステロン、エンケファリン、プロスタグランジンE群、レチノイン酸および米国特許第3,239,345号に記載の化合物、例えばZeranol（登録商標）、米国特許第4,036,979号に記載の化合物、例えばSulbenox（登録商標）、または米国特許第4,411,890号に記載のペプチドなどが挙げられる。
【０１３８】
本発明化合物との併用に適したHIVまたはAIDS治療法の例としては、硫酸インジナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、リトナビル、ラミブジン、ジドブジン、ラミブジン/ジドブジン併用、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、および酢酸メゲストロールなどが挙げられる。
【０１３９】
本発明化合物との併用に適した、アルツハイマー病および認知障害を処置するための治療法の例としては、ドネペジル、タクリン、レバスチグミン（revastigmine）、5HT6、γセクレターゼ阻害剤、βセクレターゼ阻害剤、SKチャネル遮断薬、Maxi-K遮断薬、およびKCNQ遮断薬などが挙げられる。
【０１４０】
本発明化合物との併用に適した、睡眠障害を処置するための治療法の例としては、メラトニン類似体、メラトニン受容体アンタゴニスト、ML1BアゴニストおよびGABA/NMDA受容体アンタゴニストなどが挙げられる。
【０１４１】
本発明化合物との併用に適した抗増殖剤の例としては、シクロスポリンA、パクリタキセル、FK506、およびアドリアマイシンなどが挙げられる。
【０１４２】
本発明化合物との併用に適した抗腫瘍剤の例としては、パクリタキセル、アドリアマイシン、エポチロン類、シスプラチンおよびカルボプラチンなどが挙げられる。
【０１４３】
本発明の化合物はさらに、栄養補給剤、例えばU.S.5,179,080に記載されているものと併用することができ、特に乳清タンパク質またはカゼイン、アミノ酸（ロイシン、分岐アミノ酸、およびヒドロキシメチル酪酸など）、トリグリセリド、ビタミン（例えばA、B6、B12、葉酸、C、DおよびE）、ミネラル（例えばセレン、マグネシウム、亜鉛、クロム、カルシウムおよびカリウム）、カルニチン、リポ酸、クレアチン、および補酵素Q-10と併用することができる。
【０１４４】
さらに本発明の化合物は、抗再吸収剤、ホルモン補充療法、ビタミンD類縁体、カルシトニン類、元素カルシウムおよびカルシウム補給剤、カテプシンK阻害剤、MMP阻害剤、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、SrcSH2アンタゴニスト、液胞H+-ATPアーゼ阻害剤、プロゲステロン受容体アゴニスト、イプリフラボン、フッ化物、RANKアンタゴニスト、PTHおよびその類似体および断片、チボロン、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、SERM、p38阻害剤、プロスタノイド、17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、およびSrcキナーゼ阻害剤と共に、シルデナフィルまたはIC-351などのPDE5阻害剤をはじめとする性的機能不全の処置に使用される治療薬と併用することができる。
【０１４５】
本発明の化合物は、ノンオキシノール9などの男性避妊薬、または脱毛症を処置するための治療薬、例えばミノキシジルおよびフィナステリドなど、または化学療法剤、例えばLHRHアゴニストなどと併用することができる。
【０１４６】
好ましい抗癌または抗血管新生用途として、本発明の化合物は単独で、または他の抗癌および細胞毒性剤ならびに癌または他の増殖性疾患の処置に有用な処置法と組み合わせて投与することができる（この場合、例えば第2薬は、式Iの本発明化合物と同じまたは異なる作用機序を持つ）。本発明化合物との併用で有用な抗癌および細胞毒性剤クラスの例には次に挙げるものが含まれるが、これらに限るわけではない：アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素類、エチレンイミン類およびトリアゼン類など；代謝拮抗物質、例えば葉酸アンタゴニスト、プリン類縁体、およびピリミジン類縁体、など；抗生物質、例えばアントラサイクリン類、ブレオマイシン類、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシンなど；酵素、例えばL-アスパラギナーゼ；ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；5αレダクターゼ阻害剤；17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ3型の阻害剤；ホルモン剤、例えば糖質コルチコイド、エストロゲン/抗エストロゲン、アンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、酢酸オクトレオチドなど；微小管破壊剤、例えばエクチナサイジンまたはその類似体および誘導体；微小管安定化剤、例えばタキサン類、例えばパクリタキセル（Taxol（登録商標））、ドセタキセル（Taxotere（登録商標））、およびそれらの類似体、およびエポチロン類、例えばエポチロンA〜Fおよびそれらの類似体；植物由来産物、例えばビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン類、タキサン類、；トポイソメラーゼ阻害剤；プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；および種々の薬剤、例えばヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；および抗癌および細胞毒性剤として使用される他の薬剤、例えば生物学的応答調節剤、成長因子；免疫調節剤およびモノクローナル抗体。本発明の化合物は放射線療法と共に使用してもよい。
【０１４７】
これらのクラスの抗癌および細胞毒性剤の典型例としては、塩酸メクロレタミン、シクロスホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、ダカルバジン、メトトレキセート、チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン（pentastatin）、クラドリビン、シタラビン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、硫酸ブレオマイシン、マイトマイシンC、アクチノマイシンD、サフラシン類、サフラマイシン類、キノカルシン類、ディスコデルモリド類、ビンクリスチン、ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、タモキシフェン、エストラムスチン、リン酸ナトリウムエストラムスチン、フルタミド、ブセレリン、ロイプロリド、プテリジン類、ジイン類（diyneses）、レバミゾール、アフラコン（aflacon）、インターフェロン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルグラスチム、サルグラモスチム（sargramostim）、リツキシマブ、BCG、トレチノイン、塩酸イリノテカン、βメトゾン（betamethosone）、塩酸ゲムシタビン、アルトレタミン、トポテカ（topoteca）、およびその類似体または誘導体などが挙げられるが、これらに限るわけではない。
【０１４８】
これらのクラスの好ましいメンバーとしては、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン（carminomycin）、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、マイトマイシンC、エクチナサイジン743、またはポルフィロマイシン、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リューロシジン（leurosidine）、ビンデシンおよびリューロシン（leurosine）などが挙げられるが、これらに限るわけではない。
【０１４９】
抗癌剤および他の細胞毒性剤の例には次に挙げるものが含まれる：ドイツ特許第4138042.8号、WO97/19086、WO98/22461、WO98/25929、WO98/38192、WO99/01124、WO99/02224、WO99/02514、WO99/03848、WO99/07692、WO99/27890、WO99/28324、WO99/43653、WO99/54330、WO99/54318、WO99/54319、WO99/65913、WO 99/67252、WO 99/67253およびWO00/00485に記載のエポチロン誘導体、WO99/24416に記載のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（米国特許第6,040,321号も参照されたい）；WO97/30992およびWO98/54966に記載のプレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；米国特許第6,011,029号に包括的におよび詳細に記載されているような薬剤（この米国特許の化合物は、AR調節剤、ER調節などのNHR調節剤、LHRH調節剤、または去勢術と一緒に、特に癌の処置に使用することができる）。
【０１５０】
本発明の組合わせは、上述の状態に関係する治療を施す際に特に有用であるという理由で選択される他の治療薬と共に製剤化するか、または同時投与することができる。例えば、本発明の化合物は、悪心、過敏および胃痛を防止するための薬剤、例えば制吐剤ならびにH1およびH2抗ヒスタミン剤などと一緒に製剤化することができる。
【０１５１】
癌の処置に関する場合、本発明の化合物は単独で使用するか、または放射線療法などの抗癌処置、および/または細胞分裂抑制および/または細胞毒性剤、例えばシスプラチンまたはドキソルビシンなどのDNA相互作用剤；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤、例えば米国特許第6,011,029号に記載されているもの；トポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシド；トポイソメラーゼI阻害剤、例えばCPT-11またはトポテカン；微小管安定化剤、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、他のタキサン類、またはエポチロン類；ホルモン剤、例えばタモキシフェン；チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば5-フルオロウラシル；代謝拮抗物質、例えばメトトレキセート；抗血管新生薬、例えばアンギオスタチン、ZD6474、ZD6126およびコンベルスタチン（comberstatin）A2；キナーゼ阻害剤、例えばher2特異抗体、IressaおよびCDK阻害剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えばCI-994およびMS-27-275と組み合わせて使用することが最も好ましい。そのような化合物は、循環テストステロンの産生を抑制する薬剤、例えばLHRHアゴニストもしくはアンタゴニストなどと組み合わせるか、または去勢術と組み合わせてもよい。
【０１５２】
例えば、進行転移性前立腺癌の既知の治療法の一つに「完全アンドロゲン除去療法」があるが、この治療法では、化学的去勢（去勢は循環テストステロン（T）およびジヒドロテストステロン（DHT）の産生を阻害するように働く）と、それに続くアンドロゲン受容体（AR）アンタゴニスト（これは循環アンドロゲン前駆体が前立腺組織によってT/DHTに変換されて生じるT/DHTの機能を阻害する）の投与とにより、前立腺組織へのアンドロゲンの供給を制御することによって、腫瘍成長を阻害する。本発明の化合物は、単独で、または他のARアンタゴニスト、例えばフルタミド、カソデックス、ニルタミド、または酢酸シプロテロンなどと組み合わせて、完全除去療法におけるARアンタゴニストとして使用することができる。
【０１５３】
本発明の化合物は手術に対する補助剤として使用することができる。
【０１５４】
本発明化合物のもう一つの応用例は、抗体療法（例えばPSCAに対する抗体療法など）との併用である。もう一つの応用例は、癌処置用のワクチン/免疫調節剤との併用である。
【０１５５】
本発明の化合物は、Mark E.Salvatiらが2001年4月18日に出願した「選択的アンドロゲン受容体調節剤ならびにその同定、設計および使用方法（Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification,Design and Use）」と題する米国仮特許出願第60/284,438号（代理人整理番号LD0250(PSP)）（この仮特許出願は参照により完全な形で（本発明の式Iに包含される全ての具体的化合物への言及を含むが、それらに限らない）本明細書に組み込まれる）およびMark E.Salvatiらが2001年6月20日に出願した「選択的アンドロゲン受容体調節剤ならびにその同定、設計および使用方法（Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification,Design and Use）」と題する米国特許出願（出願番号未定）（代理人整理番号LD0250(NP)）（この特許出願は参照により完全な形で（本発明の式Iに包含される全ての具体的化合物への言及を含むが、それらに限らない）本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って使用することができる。
【０１５６】
本発明化合物のラセミ体の場合、一方のエナンチオマーは例えば完全ARアンタゴニストであり、他方のエナンチオマーは腫瘍組織ではARアンタゴニストであるが、アンドロゲン受容体を含む非腫瘍組織では活性を持たないかアゴニスト活性を持つことがありうる。
【０１５７】
本発明の化合物と併用する場合、上記他の治療薬は、例えばPhysician's Desk Reference（PDR）に表示されている量で、または当業者が他の方法で決定した量で、使用することができる。
【０１５８】
NHR調節剤としての化合物の活性を確かめるには、以下のアッセイを利用することができる。好ましい化合物は、これらのアッセイのいずれかで結合またはトランス活性化に関して20μmを越える活性を持つものである。本発明の種々の化合物は、以下に説明するトランス活性化アッセイおよび標準的AR結合アッセイを利用することにより、AR調節剤活性を持つことが確認された。
【０１５９】
トランス活性化アッセイ：
AR特異的アッセイ：
トランスフェクトされたレポーターコンストラクトのトランス活性化アッセイで、宿主細胞の内因性アンドロゲン受容体を使って、本発明の化合物を試験した。このトランス活性化アッセイは、天然ホルモン（この場合はジヒドロテストステロン（DHT））の効果を模倣する機能的アゴニストおよび部分アゴニストまたは前記天然ホルモンの効果を阻害する機能的アンタゴニストを同定する方法になる。このアッセイを使ってインビボ活性を予想することができる。というのも、両データ系列には良好な相関関係があるからである。例えば、参照により本明細書に組み込まれるT.Bergerら,J.Steroid Biochem.Molec.Biol. 773(1992)を参照されたい。
【０１６０】
トランス活性化アッセイでは、トランスフェクション（外来遺伝子を細胞に取り込ませる方法）によって各細胞にレポータープラスミドを導入する。このレポータープラスミドは、アンドロゲン応答配列（ARE）を含む前立腺特異抗原（PSA）上流配列によって制御される分泌型アルカリホスファターゼ（SEAP）などのレポータータンパク質の遺伝子を含んでいる。このレポータープラスミドは、ARの転写調節活性のレポーターとして機能する。したがって、このレポーターは、ARおよびその天然ホルモンの制御下にある遺伝子によって通常発現される産物（mRNA、次いでタンパク質）の代わりとして働く。アンタゴニストを検出するには、所定のレポーターシグナルを誘導することがわかっている一定濃度の天然ARホルモン（DHT）の存在下で、トランス活性化アッセイを行なう。アンタゴニストと思われる化合物の濃度を増加させると、レポーターシグナル（例えばSEAP産生量）が低下するだろう。これに対し、アゴニストと思われる化合物にトランスフェクト細胞をばく露する際に、アゴニストと思われる化合物の濃度を増加させると、レポーターシグナルの産生量は増加するだろう。
【０１６１】
このアッセイのために、LNCaPおよびMDA453細胞をアメリカンタイプカルチャーコレクション（メリーランド州ロックビル）から入手し、それぞれ10％ウシ胎仔血清（FBS、Gibco）を補足したRPMI1640またはDMEM培地で維持した。Heiser,130 Methods Mol.Biol.,117(2000)に記載されている最適化された方法に従って、エレクトロポレーションにより、それぞれの細胞にpSEAP2/PSA540/エンハンサーレポータープラスミドを一過性にトランスフェクトした。レポータープラスミドは次のように構築した：市販のヒト胎盤ゲノムDNAを使って、ポリメラーゼ連鎖反応（PCRプライマーのセット）により、ヒト前立腺特異抗原プロモーター（アクセッション番号U37672）（Schuurら,J.Biol.Chem.,271(12):7043-51(1996)）のBglII部位（5284位）および5831位のHindIII部位を含む断片を作製した。この断片を、BglIIとHindIIIとで前もって消化しておいたpSEAP2/basic（Clontech）にサブクローニングして、pSEAP2/PSA540コンストラクトを作製した。次に、-5322位と-3873位の間のヒトPSA上流配列の断片を含む断片を、ヒト胎盤ゲノムDNAから、PCRによって増幅した。プライマーにより、XhoIおよびBglII部位を導入した。得られた断片を、それぞれXhoIおよびBglIIで消化したpSEAP2/PSA540にサブクローニングして、pSEAP2/PSA540/エンハンサーコンストラクトを作製した。10％活性炭処理FBSを含む培地にLNCaP細胞およびMDA453細胞を集めた。各細胞浮遊液を2つのGene Pulserキュベット（Bio-Rad）に分注し、そこに8μgのレポーターコンストラクトを加え、Bio-Rad Gene Pulserを使って、210ボルトおよび960マイクロファラデーでエレクトロポレーションを行なった。トランスフェクションに続いて、細胞を洗浄し、1nMジヒドロテストステロン（DHT、Sigma Chemical）の不在下（ブランク）または存在下（対照）、および基準抗アンドロゲン・ビカルタミドもしくは10-10から10-5Mまでの範囲の濃度の本発明化合物（試料）の存在下または不在下に、活性炭処理ウシ胎仔血清を含む培地と共にインキュベートした。各試料を二重に試験した。化合物の希釈はBiomek2000ラボラトリーワークステーションで行なった。48時間後に、Phospha-Light化学発光レポーター遺伝子アッセイ系（Chemiluminescent Reporter Gene Assay System）（Tropix,Inc.）を使って、上清の一部をSEAP活性についてアッセイした。CellTiter 96水性非放射性細胞増殖アッセイ（Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay）（MTSアッセイ、Promega）を使って、残りの細胞の生存度を決定した。簡単に述べると、テトラゾリウム化合物（3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム、分子内塩、MTS）と電子カップリング試薬（フェナジンメトサルフェート、PMS）との混合物を細胞に加える。MTS（オーエン試薬）は、細胞により、組織培養培地に可溶なホルマザンに生体還元されるので、さらなる処理を行なわなくても、490nmにおけるその吸光度を、96ウェルアッセイプレートから直接測定することができる。490nm吸光度の量として測定されるホルマザン生成物の量は、培養中の生細胞数に正比例する。各複製物について、SEAP測定値を、MTSアッセイで得たAbs490値によって標準化した。アンタゴニストモードでは、阻害率（％）を次のように計算した：
阻害率（％）＝100×（1-［平均（対照）−平均（ブランク）］/［平均（試料）−平均（ブランク）］）。
データをプロットし、標準化SEAPの50％を阻害する化合物の濃度を定量した（IC50）。
【０１６２】
アゴニストモードでは、対照に対する百分率を、天然ホルモン（この場合はDHT）で観察される最大効果と比較した被験化合物の効果とし、次のように計算した：
対照に対する百分率＝100×［平均（試料）−平均（ブランク）］/［平均（対照）−平均（ブランク）］。
データをプロットし、標準化SEAPの50％レベルまで活性化する化合物の濃度を定量した（EC50）。
【０１６３】
GR特異性アッセイ：
AR特異的トランス活性化アッセイに関して説明したように、レポーターSEAPタンパク質のcDNAを含むレポータープラスミドを使用した。このレポーターSEAPタンパク質の発現を、GRとPRの両方によって調節することができる3つのホルモン応答配列を含むマウス乳腫瘍ウイルス長末端反復配列（MMTV LTR）によって制御した（例えばG.Chalepakisら,Cell,53(3),371(1988)を参照されたい）。このプラスミドを、内因性GRを発現させるA549細胞にトランスフェクトして、GR特異的トランス活性化アッセイを得た。A549細胞はアメリカンタイプカルチャーコレクション（メリーランド州ロックビル）から入手し、10％ウシ胎仔血清（FBS、Gibco）を補足したRPMI1640中で維持した。本発明化合物のGR特異的アンタゴニスト活性の決定は、DHTの代わりにGRの特異的アゴニストである5nMデキサメタゾン（Sigma Chemicals）を使用したことを除いて、AR特異的トランス活性化アッセイに関する説明と同じとした。本発明化合物のGR特異的アゴニスト活性の決定は、ARトランス活性化アッセイに関する説明と同様に行い、この場合は、既知のGR特異的アゴニストリガンドの不在下で、試験化合物の添加によるGR特異的受容体系の活性化を測定した。
【０１６４】
PR特異的アッセイ：
AR特異的トランス活性化アッセイに関して説明したように、レポーターSEAPタンパク質のcDNAを含むレポータープラスミドを使用した。このレポーターSEAPタンパク質の発現を、GRとPRの両方によって調節することができる3つのホルモン応答配列を含むマウス乳腫瘍ウイルス長末端反復配列（MMTV LTR）によって制御した。このプラスミドを、内因性PRを発現させるT47Dにトランスフェクトして、PR特異的トランス活性化アッセイを得た。T47D細胞はアメリカンタイプカルチャーコレクション（メリーランド州ロックビル）から入手し、10％ウシ胎仔血清（FBS、Gibco）を補足したDMEM培地中で維持した。本発明化合物のPR特異的アンタゴニスト活性の決定は、DHTの代わりにPRの特異的アゴニストである1nMプロメガストン（Promegastone）（NEN）を使用したことを除いて、AR特異的トランス活性化アッセイに関する説明と同じとした。本発明化合物のPR特異的アゴニスト活性の決定は、ARトランス活性化アッセイに関する説明と同様に行い、この場合は、既知のPR特異的アゴニストリガンドの不在下で、試験化合物の添加によるPR特異的受容体系の活性化を測定した。
【０１６５】
AR結合アッセイ：
全細胞結合アッセイでは、それぞれ10％活性炭処理CA-FBS（Cocaleco Biologicals）を補足したRPMI1640またはDMEMを含む96穴マイクロタイタープレートに入れたヒトLNCaP細胞（T877A突然変異型AR）またはMDA453（野生型AR）を、37℃でインキュベートして、細胞中で受容体と複合体を形成するかもしれない内因性リガンドを全て除去した。48時間後に、トリチウム化ジヒドロテストステロン（[3H]-DHT）に関するKdを決定するための飽和分析か、または[3H]-DHTと競合する試験化合物の能力を評価するための競合結合アッセイを行なった。飽和解析では、500倍モル過剰の非標識DHTの不在下（総結合量）または存在下（非特異的結合量）に、[3H]-DHT（濃度範囲0.1nM〜16nM）を含む培地（RPMI1640またはDMEM−0.2％CA-FBS）を、細胞に加えた。37℃で4時間の後、各[3H]-DHT濃度の総結合量培地の一部を取り出して、遊離[3H]-DHTの量を見積もった。残りの培地を除去し、細胞をPBSで3回洗浄し、UniFilter GF/Bプレート（Packard）上に収集し、Microscint（Packard）を加えて、Top-Counter（Packard）中でプレートをカウントして、結合している[3H]-DHTの量を評価した。
【０１６６】
飽和分析では、総結合量と非特異的結合量との差を、特異的結合量と定義した。特異的結合量をスキャッチャード分析で評価することにより、[3H]-DHTに関するKdを決定した。例えば参照により本明細書に組み込まれるJ.LangonおよびJ.J.Clapp編「Ligand Assay」（Masson Publishing U.S.A.,Inc.、ニューヨーク、1991）の45〜99頁にあるD.Rodbard「図解：リガンドアッセイの数学および統計学（Mathematics and statistics of ligand assays:an illustrated guide）」を参照されたい。
【０１６７】
競合試験では、1nM [3H]-DHTおよび10-10〜10-5Mの範囲の濃度の本発明化合物（「試験化合物」）を含む培地を、細胞に加えた。各試料につき2つの複製物を使用した。37℃で4時間の後、細胞を上述のように洗浄し、収集し、カウントした。データを、与えられた化合物の用量反応曲線の全範囲にわたって、[3H]-DHTの残存量（試験化合物の不在下での対照に対する百分率）としてプロットした。競合リガンドの不在下で結合する[3H]-DHTの量の50％を阻害する試験化合物の濃度をlog-logit変換後に定量した（IC50）。KI値は、IC50値に、以下のCheng-Prusoff式を適用することによって決定した：
【数１】
0004966477.tif 000030
。非特異的結合に関する補正を行なった後、IC50値を決定した。IC50は、特異的結合量を50％減少させるのに必要な競合リガンドの濃度と定義される。[3H]-DHTに関するKdは、MDA453とLNCaPについてそれぞれ0.7および0.2nMだった。
【０１６８】
ヒト前立腺細胞増殖アッセイ：
本発明の化合物（「試験化合物」）をヒト前立腺癌細胞株の増殖に関して試験した。そのために、去勢しそびれた患者の転移に由来する細胞株であるMDA PCa2b細胞（Navoneら,Clin.Cancer Res.,3,2493-500(1997)）を、試験化合物と共に、または試験化合物なしで、72時間インキュベートし、細胞数を評価することによって増殖を評価するための方法として、DNAに組み込まれた[3H]-チミジンを定量した。MDA PCa2b細胞株は、10％FBSを補足したBRFF-HPC1培地（Biological Research Faculty & Facility Inc.,メリーランド州）中で維持した。アッセイを行なうために、細胞を、バイオコート（Biocoated）96穴マイクロプレートに播種し、10％FBS（活性炭処理）/BRFF-BMZERO（アンドロゲンなし）中、37℃でインキュベートした。24時間後に、1nM DHT（対照）の不在下（ブランク）もしくは存在下で、または10-10〜10-5Mの範囲の濃度の本発明の試験化合物（試料）で、細胞を処理した。各試料を二重に試験した。化合物の希釈は、Biomek2000ラボラトリーワークステーションを使って行なった。72時間後に、1ウェルあたり0.44μCiの[3H]-チミジン（Amersham）を加え、さらに24時間インキュベートした後、トリプシン処理し、細胞をGF/Bフィルター上に収集した。そのフィルターにMicro-scint PSを加えてから、Beckman TopCountでカウントした。
【０１６９】
阻害率（％）は次のように計算した：
阻害率（％）＝100×（1−［平均（対照）−平均（ブランク）］/［平均（試料）−平均（ブランク）］）。
データをプロットし、[3H]-チミジン取込みの50％を阻害する化合物の濃度を定量した（IC50）。
【０１７０】
C2C12マウス筋芽細胞トランス活性化アッセイ：
ルシフェラーゼレポーターを利用して、筋細胞バックグラウンドにおけるアンドロゲンアゴニストの効力を評価するために、2つの機能的トランス活性化アッセイを開発した。第1のアッセイ（ARTA Stable 1）では、完全長ラットアンドロゲン受容体を安定に発現させるがエンハンサー/レポーターの一過性トランスフェクションを必要とするStable 1という細胞株（クローン番号72）を使用する。この細胞株はC2C12マウス筋芽細胞から得られた。第2のアッセイ（ARTA Stable 2）では、rARもエンハンサー/ルシフェラーゼレポーターも安定に発現させる、Stable 1由来のStable 2という細胞株（クローン番号133）を使用する。
【０１７１】
この系で使用されるエンハンサー/レポーターコンストラクトはpGL3/2XDR-1/ルシフェラーゼである。2XDR-1はCV-1細胞においてAR特異的な応答配列であると報告されている（Brownら,The Journal of Biological Chemisty 272,8227-8235(1997)）。これはAR/GRコンセンサスエンハンサー配列のランダム突然変異によて開発された。
【０１７２】
ARTA Stable 1：
1．Stable 1細胞を、96ウェル形式で、10％活性炭デキストラン処理FBS（HyCloneカタログ番号SH30068.02）、50mM HEPES緩衝液（Gibco BRL、カタログ番号15630-080）、1×MEMピルビン酸Na（Gibco BRL、カタログ番号11360-070）、0.5×抗生物質-抗真菌剤、および800μg/mlジェネティシン（Gibco BRL、カタログ番号10131-035）を含むフェノールレッド不含高グルコースDMEM（Gibco BRL、カタログ番号21063-029）に、6,000細胞/ウェルの密度で播種する。
2．48時間後に、LipofectAMINE Plus（商標）試薬（Gibco BRL、カタログ番号10964-013）を使って、pGL3/2XDR-1/ルシフェラーゼを細胞にトランスフェクトする。具体的には、5ng/ウェルのpGL3/2XDR-1/ルシフェラーゼDNAと50ng/ウェルのサケ精子DNA（担体として使用）とを、5μl/ウェルのOpti-MEM培地（Gibco BRL、カタログ番号31985-070）で希釈する。これに、0.5μl/ウェルのPlus試薬を加える。この混合物を室温で15分間インキュベートする。別の容器で、0.385μl/ウェルのLipofectAMINE試薬を5μl/ウェルのOpti-MEM培地で希釈する。次に、上記DNA混合物をLipofectAMINE混合物と合わせ、室温でさらに15分間インキュベートする。この間に、培地を細胞から取り除き、60μl/ウェルのOpti-MEMで置き換える。これに10μl/ウェルのDNA/LipofectAMINEトランスフェクション混合物を加える。細胞を4時間インキュベートする。
3．トランスフェクション混合物を細胞から取り除き、上記1.と同じ培地90μlで置き換えた。
4．10μl/ウェルの適切な薬物希釈液を各ウェルに入れる。
5．24時間後に、Steady-Glo（商標）ルシフェラーゼアッセイシステムを使って、製造者の指示に従って活性を検出する（Promega、カタログ番号E2520）。
【０１７３】
ARTA Stable 2
1．Stable 2細胞を、96ウェル形式で、10％活性炭デキストラン処理FBS（HyCloneカタログ番号SH30068.02）、50mM HEPES緩衝液（Gibco BRL、カタログ番号15630-080）、1×MEMピルビン酸Na（Gibco BRL、カタログ番号11360-070）、0.5×抗生物質-抗真菌剤、800μg/mlジェネティシン（Gibco BRL、カタログ番号10131-035）および800μg/mlハイグロマイシンβ（Gibco BRL、カタログ番号10687-010）を含むフェノールレッド不含高グルコースDMEM（Gibco BRL、カタログ番号21063-029）に、6,000細胞/ウェルの密度で播種する。
2．48時間後に、細胞上の培地を取り除き、90μlの新鮮な培地に置き換える。10μl/ウェルの適切な薬物希釈液を各ウェルに入れる。
3．24時間後に、Steady-Glo（商標）ルシフェラーゼアッセイシステムを使って、製造者の指示に従って活性を検出する（Promega、カタログ番号E2520）。
【０１７４】
Jacek Ostrowskiらが2001年6月20日に出願した「アンドロゲン受容体調節剤同定用の細胞株および細胞系アッセイ（Cell Lines and Cell-Based Assays for Identification of Androgen Receptor Modulators）」と題する米国特許出願（出願番号未定）（代理人整理番号D0177）を参照されたい。この特許出願は参照により完全な形で本明細書に組み込まれる。
【０１７５】
増殖アッセイ
ネズミ乳房細胞増殖アッセイ
本発明化合物（「試験化合物」）のAR機能調節能力を、シオノギ癌に由来するアンドロゲン応答性ネズミ乳房細胞株を使った増殖アッセイで当該化合物を試験することによって決定した（Hiraokaら,Cancer Res.,47,6560-6564(1987)）。Tetuoら,Cancer Research 25,1168-1175(1965)に初めて記載された一般操作で腫瘍断片を継代することにより、親シオノギ株の安定なAR依存性クローンを樹立した。上記の操作により、一つの安定株、SC114を単離し、特徴づけ、実施例化合物の試験に利用した。SC114細胞を試験化合物と共に、または試験化合物なしで、72時間インキュベートし、DNA中に取り込まれた［3H]-チミジンの量を代理エンドポイントとして定量することにより、Suzukiら,J.Steroid Biochem.Mol.Biol. 37,559-567(1990)に記載されているように、細胞数を評価し、よって増殖速度を評価した。SC114細胞株は、10-8Mテストステロンおよび2％DCC処理FCSを含むMEM中で維持した。アッセイのために、細胞を96穴マイクロプレートの維持培地に播種し、37℃でインキュベートした。翌日、10-8Mテストステロンを含むか（アンタゴニストモード）または含まず（アゴニストモード）、10-10〜10-5Mの範囲の濃度の本発明の試験化合物を含む無血清培地［0.1％BSAを含むハムF12：MEM（1：1、v/v）］に、培地を交換した。各試料につき二重に試験した。化合物の希釈は、Biomek2000ラボラトリーワークステーションで行なった。72時間後に、1ウェルにつき0.44μCiの[3H]-チミジン（Amersham）を加え、さらに2時間インキュベートした後、トリプシン処理し、細胞をGF/Bフィルター上に収集した。そのフィルターにMicro-scint PSを加えた後、Beckman TopCountでカウントした。アンタゴニストモードの場合、阻害率（％）は次のように計算した：
阻害率（％）＝100×（1-［平均（試料）−平均（ブランク）］/［平均（対照）−平均（ブランク）］）。
データをプロットし、[3H]-チミジン取込みの50％を阻害する化合物の濃度を定量した（IC50）。
【０１７６】
アゴニストモードでは、対照に対する百分率を、天然ホルモン（この場合はDHT）で観察される最大効果と比較した被験化合物の効果とし、次のように計算した：
対照に対する百分率＝100×（平均（試料）−平均（ブランク））/（平均（対照）−平均（ブランク））。
データをプロットし、[3H]-チミジン取り込みの50％を阻害する化合物の濃度を定量した（EC50）。
【０１７７】
GR誘導性AP-1トランス発現を測定するためのインビトロアッセイ
AP-1アッセイは細胞系ルシフェラーゼレポーターアッセイである。内因性糖質コルチコイド受容体を含むA549細胞に、ルシフェラーゼ遺伝子に結合したAP-1 DNA結合部位を安定にトランスフェクトした。次に、細胞を、0.5mg/mlジェネティシンを含むRPMI＋10％ウシ胎仔血清（活性炭処理）＋ペニシリン/ストレプトマイシン中で生育する。アッセイの前日に細胞を約40000細胞/ウェルの密度でプレーティングする。アッセイ日に、培地を吸引除去し、20μlのアッセイ緩衝液（フェノールレッド不含RPMI＋10％FCS（活性炭処理）＋ペニシリン/ストレプトマイシン）を各ウェルに加える。この時点で、20μlのアッセイ緩衝液（対照実験）、本発明化合物（「試験化合物」）（DMSOに溶解したを様々な濃度で添加）、またはデキサメタゾン（DMSO中100nM、陽性対照）のいずれかを、各ウェルに加える。次に、プレートを37℃で15分間プレインキュベートした後、細胞を10ng/ml PMAで刺激する。次にプレートを37℃で7時間インキュベートした後、40μlのルシフェラーゼ基質試薬を各ウェルに加える。緩衝液またはデキサメタゾンで処理した対照実験と比較して照度計で分析することにより、活性を測定する。活性は、10ng/ml PMAのみの緩衝液対照と比較したレポーター系の阻害率（％）として表す。対照であるデキサメタゾンは、10μM以下の濃度で、通例、活性を65％抑制する。10μM以下の試験化合物濃度で50％以上のPMA誘導の阻害を示す試験化合物は活性であるとみなす。
【０１７８】
前立腺湿重量アッセイARアンタゴニストアッセイ：
本発明化合物のARアンタゴニストとしての活性は、参照により本明細書に組み込まれるL.G.Hershbergerら,Proc.Soc.Expt.Biol.Med.,83,175(1953)、P.C.WalshおよびR.F.Gittes「抗アンドロゲンによる去勢ラットにおける前立腺成長に対する精巣外刺激の阻害（Inhibition of extratesticular stimuli to prostate growth in the castrated rat by antiandrogens）」Endocrinology,86,624(1970)、およびB.J.Furrら「ICI176,334：新規非ステロイド末梢選択的抗アンドロゲン（ICI176,334:A novel non-steroid,peripherally selective antiandrogen）」J.Endocrinol.,113,R7-9(1987)に記載されているように、与えられた化合物の抗アンドロゲン活性の一般に認められた標準的試験法である未成熟オスラットモデルで調べた。
【０１７９】
このアッセイは、前立腺および精嚢などの雄性生殖付属器が生殖機能に重要な役割を果たしているという事実に基づいている。これらの腺は、下垂体黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）の制御下に精巣のライジッヒ細胞が産生する主要血清アンドロゲン（＞95％）である血清テストステロン（T）の持続的存在による刺激を受けて成長し、その大きさおよび分泌機能が維持される。テストステロンは、前立腺内で5α-レダクターゼにより、さらに活性な形であるジヒドロテストステロン（DHT）に変換される。副腎アンドロゲンもラット前立腺中の全DHTの約20％を占め、65歳の男性ではこの割合が40％である（F.Labrieら,Clin.Invest.Med.,16,475-492(1993)）。しかしこれは主要経路ではない。というのも、動物でもヒトでも、去勢により、付随して副腎摘出を行なわなくても前立腺および精嚢のほぼ完全な退縮が起こるからである。したがって、正常な状態では、副腎は前立腺組織の有意な成長を支えるものではない（M.C.LukeおよびD.S.Coffey「The Physiology of Reproduction」E.KnobilおよびJ.D.Neill編,1,1435-1487(1994)）。雄性生殖器はアンドロゲン活性の調節に最も敏感な組織であるので、このモデルを使って、未成熟去勢ラットにおける生殖付属器のアンドロゲン依存性成長を決定する。
【０１８０】
雄未成熟ラット（19〜20日齢のSDラット、Harlan Sprague-Dawely）をメトファン（metofane）麻酔下で去勢した。手術の5日後にこれらの去勢ラット（60〜70g、23〜25日齢）に3日間投薬した。動物には、ラッカセイ油中の1mg/kgのプロピオン酸テストステロン（TP）を皮下（s.c.）投与し、抗アンドロゲン試験化合物（本発明の化合物）を80％PEG400および20％Tween80の溶解/懸濁液（PEGTW）として胃管栄養法（p.o.）によって経口投与した。動物への投薬は体重100gあたり0.5mlのビヒクル量（v/w）で行なった。実験群は次のとおりとした：
1．対照ビヒクル、
2．プロピオン酸テストステロン（TP）（3mg/ラット/日、皮下）、
3．TP＋カソデックス（p.o.投与、PEGTW、毎日）（一般に認められた抗アンドロゲン。基準化合物として）、
4．アンタゴニスト活性を証明するために、本発明の化合物（「試験化合物」）をある範囲の投与量で、TP（第2群への投与と同様にs.c.）と共に投与（p.o.、PEGTW、毎日）した、
5．アゴニスト活性を証明するために、本発明の化合物（「試験化合物」）をある範囲の投与量で単独で投与（p.o.、PEGTW、毎日）した。
【０１８１】
3日間の処置の終了時に動物を屠殺し、腹側前立腺を計量した。異なる実験で得たデータを比較するために、生殖器重量をまず体重100gあたりのmg数として標準化し、TPが誘発する器官重量の増加を最大増加（100％）とみなした。統計解析には、ANOVAの後、片側スチューデントまたはフィッシャー正確確率検定を使用した。
【０１８２】
生殖器重量の増減は、血清アンドロゲン濃度に依存して、細胞数（DNA含量）および細胞重量（タンパク質含量）の変化を反映する。参照により本明細書に組み込まれるY.Okudaら,J.Urol.,145,188-191(1991)を参照されたい。したがって、アンドロゲンおよびアンドロゲンアンタゴニストの生物活性を示すには、器官湿重量を測定すれば足りる。未成熟去勢ラットにおける外因性アンドロゲンの補充は、精嚢（SV）および腹側前立腺（VP）を用量依存的に増加させる。
【０１８３】
器官重量の最大増加は4〜5倍で、これは3mg/ラット/日のテストステロン（T）または1mg/ラット/日のプロピオン酸テストステロン（TP）を3日間投与した場合にみられた。TおよびTPのEC50はそれぞれ約1mgおよび0.03mgだった。VPおよびSVの重量の増加は、血清TおよびDHT濃度の増加とも相関した。Tの投与は皮下注射の2時間後にTPより5倍高いTおよびDHTの血清濃度を示したが、これらの高レベルは極めて迅速に減衰した。これに対し、TP処置動物におけるTおよびDHTの血清濃度は24時間中はかなり不変であり、したがってTPは遊離のTより約10〜30倍高い効力を示した。
【０１８４】
この未成熟去勢ラットモデルで、0.1mgのTP（ED80）と同時に、既知のARアンタゴニスト（カソデックス）も投与したところ、VP重量およびSV重量のテストステロン媒介性の増加が用量依存的に阻害された。このアンタゴニスト効果は、経口投与しても皮下投与しても同様だった。本発明の化合物も、VP重量およびSV重量のテストステロン媒介性の増加を抑制することにより、ARアンタゴニスト活性を示した。
【０１８５】
肛門挙筋および湿前立腺重量アッセイARアゴニストアッセイ：
本発明化合物のARアゴニストとしての活性を、未成熟雄ラットモデルで調べた。この未成熟雄ラットモデルは、参照により本明細書に組み込まれるL.G.Hershbergerら,Proc.Soc.Expt.Biol.Med.,83,175(1953)、B.L.Beylerら「実験動物で同化促進剤および異化促進剤を評価する方法（Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals）」J.Amer.Med.Women's Ass.,23,708(1968)、H.Fukudaら「アナボリックステロイドアッセイとしての肛門挙筋の研究（Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay）」Nago Dai.Yak.Ken.Nem.14,84(1966)に記述されているように、与えられた化合物に関する筋肉におけるアナボリック効果および生殖器における維持効果の一般に認められた試験法である。
【０１８６】
このアッセイの基礎は、動物およびヒトにおける筋組織および生殖付属器の維持および成長に対するアンドロゲン剤の周知の作用にある。テストステロン（T）などのアンドロゲン性ステロイドは、その筋量維持能力が、よく特徴づけられている。去勢後の動物またはヒトを外因性のT源で処置すると、筋萎縮の逆転が起こる。ラット肛門挙筋での筋萎縮に対するTの効果は、よく特徴づけられている。M.Masuokaら「正常テストステロン欠乏およびテストステロン刺激肛門挙筋における一定した細胞集団（Constant cell population in normal, testosterone deprived and testosterone stimulated levator ani muscles）」Am.J.Anat.119,263(1966)、Z.Goriら「去勢ラットの肛門挙筋のテストステロン肥大．I．定量的データ（Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats.I.Quantitative data）」Boll.-Soc.Ital.Biol.Sper. 42,1596(1966)、Z.Goriら「去勢ラットの肛門挙筋のテストステロン肥大．II．電子顕微鏡所見（Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats.II.Electron microscopic observations）」Boll.-Soc.Ital.Biol.Sper. 42,1600(1966)、A.Borisら,Steroids 15,61(1970)。上述のように、前立腺および精嚢などの雄性生殖付属器の維持に対するアンドロゲンの効果は、詳しく記述されている。去勢は、前立腺および精嚢の迅速な退縮および萎縮をもたらす。この効果は、アンドロゲンを外からの添加することによって逆転させることができる。肛門挙筋と雄性生殖付属器はどちらもアンドロゲン剤の効果に最も敏感な組織であるので、このモデルを使って、未成熟去勢ラットの肛門挙筋および生殖付属器における萎縮のアンドロゲン依存性の逆転を決定する。性的に成熟したラット（200〜250g、6〜8週齢、SD、Harlan）を、去勢した状態で、供給業者（Taconic）から入手した。ラットをグループ分けし、以下のいずれかで7〜14日間にわたって毎日処置した：
1．対照ビヒクル、
2．プロピオン酸テストステロン（TP）（3mg/ラット/日、皮下）
3．TP＋カソデックス（p.o.投与、PEGTW、毎日）（一般に認められた抗アンドロゲン。基準化合物として）、
4．アンタゴニスト活性を証明するために、本発明の化合物（「試験化合物」）をある範囲の投与量で、TP（第2群への投与と同様にs.c.）と共に投与（p.o.、PEGTW、毎日）した、
5．アゴニスト活性を証明するために、本発明の化合物（「試験化合物」）をある範囲の投与量で単独で投与（p.o.、PEGTW、毎日）した。
【０１８７】
7〜14日間の処置の終了時に、動物を二酸化炭素で屠殺し、肛門挙筋、精嚢および腹側前立腺を計量した。異なる実験で得たデータを比較するために、生殖器重量をまず体重100gあたりのmg数として標準化し、TPが誘発する器官重量の増加を最大増加（100％）とみなした。統計解析にはSuper-anova（一要因）を使用した。
【０１８８】
生殖器重量の増減は、血清アンドロゲン濃度に依存して、細胞数（DNA含量）および細胞重量（タンパク質含量）の変化を反映する。参照により本明細書に組み込まれるY.Okudaら,J.Urol.,145,188-191(1991)を参照されたい。したがって、アンドロゲンおよびアンドロゲンアンタゴニストの生物活性を示すには、器官湿重量を測定すれば足りる。未成熟去勢ラットにおける外因性アンドロゲンの補充は、肛門挙筋、精嚢（SV）および前立腺を用量依存的に増加させる。
【０１８９】
器官重量の最大増加は4〜5倍で、これは3mg/ラット/日のテストステロン（T）または1mg/ラット/日のプロピオン酸テストステロン（TP）を3日間投与した場合にみられた。TおよびTPのEC50はそれぞれ約1mgおよび0.03mgだった。VPおよびSVの重量の増加は、血清TおよびDHT濃度の増加とも相関した。Tの投与は皮下注射の2時間後にTPより5倍高いTおよびDHTの血清濃度を示したが、これらの高レベルは極めて迅速に減衰した。これに対し、TP処置動物におけるTおよびDHTの血清濃度は24時間中はかなり不変であり、したがってTPは遊離のTより約10〜30倍高い効力を示した。
【０１９０】
MDA PCa2bヒト前立腺異種移植片アッセイ：
インビボ抗腫瘍試験：MDA-PCa-2bヒト前立腺腫瘍をBalb/c nu/nuヌードマウスで維持した。ドナーマウスから得た腫瘍断片を使って、腫瘍を成体雄ヌードマウス（4〜6週齢）で皮下移植片として増殖させた。腫瘍の継代は5〜6週間毎に行なった。
【０１９１】
抗腫瘍効力試験では、意味のある応答を検出するために必要な動物の所要数を実験の開始時にプールし、それぞれに腫瘍断片（約50mg）の皮下移植片を13ゲージトロカールで移植した。腫瘍を約100〜200mgまで成長させ（この範囲外の腫瘍は排除した）、動物を種々の処置群および対照群に均等に分配した。各動物の処置は個々の体重に基づいて行なった。処置した動物を処置関連毒性/死亡数について毎日チェックした。処置の開始前（Wt1）に各動物群を計量し、最後の処置投与後（Wt2）に再び計量した。体重差（Wt2-Wt1）は処置関連毒性の尺度となる。
【０１９２】
腫瘍応答は、腫瘍が0.5gという所定の「標的」サイズに達するまで週に2回、キャリパーで腫瘍を計測することによって決定した。腫瘍重量（mg）は次式から推定した：腫瘍重量＝（長さ×幅2)÷2。
【０１９３】
腫瘍応答エンドポイントは、対照群（C）の腫瘍重量中央値に対する処置腫瘍（T）の腫瘍重量中央値の比と定義される腫瘍成長阻害（％T/C）で表した。
【０１９４】
腫瘍細胞殺滅を見積もるために、まず腫瘍体積倍加時間（tumor volume doubling time）を次式によって計算した：
TVDT＝対照腫瘍が標的サイズに達するまでの時間中央値（日数）−対照腫瘍が標的サイズの半分に達するまでの時間中央値（日数）、
また、Log細胞殺滅（Log cell kill）＝(T-C)÷（3.32×TVDT）。
【０１９５】
データの統計的評価はGehanの一般化ウィルコクソン検定を用いて行なった。
【０１９６】
ダニング前立腺腫瘍：
ダニングR3327H前立腺腫瘍は自然発生した高分化アンドロゲン応答性前立腺腺癌である（Smolev JK,Heston WD,Scott WWおよびCoffey DS,Cancer Treat Rep.61,273-287(1977)）。R3327H亜系統の成長は、この亜系統が無傷の雄ラットにおいて著しくアンドロゲン依存性で再現性の高い成長を示すことにより、選択された。したがってこのモデルおよびこの腫瘍の亜系統は、ビカルタミド/カソデックスの評価に広く使用されている（Maucher A.およびvon Angerer,J.Cancer Res.Clin.Oncol.,119,669-674(1993)、Furr B.J.A. Euro.URL.18(suppl.3),2-9(1990)、Shain S.A.およびHuot Ri.J. Steriod Biochem.31,711-718(1988)）。
【０１９７】
研究の開始時に、ダニング腫瘍片（約4×4mm）を成熟雄コペンハーゲンラット（6〜7週齢、Harlan-Sprauge Dawley、メリーランド州インディアナポリス）の側腹部の皮下に移植する。移植の6週間後に、測定可能なサイズ（約80〜120mm2）の腫瘍を持つ動物を複数の処置群（8〜10匹/群）に無作為に分割し、処置を開始する。一つのラット群は去勢して腫瘍成長の陰性対照とする。動物は、本発明化合物、ビカルタミドなどの標準的抗アンドロゲンまたはビヒクル（対照）で、平均10〜14週間にわたって、毎日処置する。試験化合物は、1％カルボキシメチルセルロース中の10％ポリエチレングリコールおよび0.05％Tween-80（PEG/CMC）（Sigma、ミズーリ州セントルイス）（2.5ml/kg-体重）というビヒクルに溶解する。典型的な治療実験には、標準化合物または試験化合物のそれぞれについて、3種類の投与量（300〜3mg/kgの範囲）を用いる3群が含まれるだろう。
【０１９８】
ビヒクル（対照）群の腫瘍は1500〜2500mm3のサイズに達するが、去勢動物群は通例、14週間の観察期間にわたって腫瘍成長停止を示す。20mg/kgのビカルタミドまたはフルタミドを経口投与した動物は、14週間の処置後に対照と比較して腫瘍体積の40％の減少を示すと予想される。腫瘍のサイズはノギス（Froboz、スイス）を使って毎週計測し、長さと幅を垂直に測定する。腫瘍体積は次式を使ってmm3の単位で測定する：長さ×幅×高さ＝体積。処置群と対照群の間の統計差は、ANOVA解析の後、片側ノンパラメトリックスチューデントt検定を使って評価する。
【０１９９】
成熟ラット前立腺重量アッセイ：
本発明化合物の活性を、上述した肛門挙筋および湿前立腺重量アッセイの変法である成熟雄ラットモデルで調べた。上記のインビボアッセイは、L.G.Hershbergerら,83 Proc.Soc.Expt.Biol.Med.,175(1953)、B.L.Beylerら「実験動物で同化促進剤および異化促進剤を評価する方法（Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals）」J.Amer.Med.Women's Ass.,23,708(1968)、H.Fukudaら「アナボリックステロイドアッセイとしての肛門挙筋の研究（Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay）」Nago Dai.Yak.Ken.Nem.14,84(1966)に記述されているように、与えられた化合物に関して筋肉におけるアナボリック効果および生殖器における維持効果を決定するための一般に認められたアッセイである。このアッセイの基礎は、動物およびヒトにおける筋組織および生殖付属器の維持および成長に対するアンドロゲン剤の周知の作用にある。
【０２００】
前立腺および精嚢などの雄性生殖付属器は、生殖機能に重要な役割を果たしている。これらの腺は、下垂体黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）の制御下に精巣のライジッヒ細胞が産生する主要血清アンドロゲン（＞95％）である血清テストステロン（T）の持続的存在による刺激を受けて成長し、その大きさおよび分泌機能が維持される。テストステロンは、前立腺内で5α-レダクターゼにより、さらに活性な形であるジヒドロテストステロン（DHT）に変換される。副腎アンドロゲンもラット前立腺中の全DHTの約20％を占め、65歳の男性ではこの割合が40％である（F.Labrieら,Clin.Invest.Med.,16,475-492(1993)）。しかしこれは主要経路ではない。というのも、動物でもヒトでも、去勢により、付随して副腎摘出を行なわなくても前立腺および精嚢のほぼ完全な退縮が起こるからである。したがって、正常な状態では、副腎は前立腺組織の有意な成長を支えるものではない（M.C.LukeおよびD.S.Coffey「The Physiology of Reproduction」E.KnobilおよびJ.D.Neill編,1,1435-1487(1994)）。雄性生殖器および肛門挙筋はアンドロゲン活性の調節に最も敏感な組織であるので、このモデルを使って、成熟ラットにおけるアンドロゲン受容体経路を調節する化合物の活性を決定する。
【０２０１】
テストステロンは前立腺、精嚢および筋肉などの組織に対して有糸分裂促進活性を持つと共に、自分自身の生合成に関して負の調節剤としても働く。精巣のライジッヒ細胞におけるテストステロン産生は、下垂体が放出する循環LHレベルによって制御される。LHレベル自体は、視床下部領域で産生されるLHRHのレベルによって制御される。血中テストステロンレベルはLHRHの分泌を阻害し、続いてLHのレベルを低下させ、最終的には循環テストステロンのレベルを低下させる働きをする。本発明の化合物（「試験化合物」）によってもたらされるLHの血中レベルを測定することにより、当該化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性レベルを、この内分泌サイクルの視床下部軸で決定することができる。
【０２０２】
Harlan SDラット（40〜42日齢、180〜220g）のマッチドセットに、試験化合物を、80％PEG400および20％Tween90の溶解/懸濁液（PEGTW）として、胃管栄養法（p.o.）により、14日間、経口投与した。2つの対照群（一つは無傷、もう一つは去勢）にはPEGTWビヒクルだけを経口投与した。動物には体重100gあたり0.5mlのビヒクルを投与した。実験群は次のとおりとした：
1．無傷ビヒクル（p.o.、PEGTW、毎日）、
2．対照ビヒクル（p.o.、PEGTW、毎日）、
3．ビカルタミド（カソデックス、一般に認められた抗アンドロゲン、基準化合物として）または本発明の化合物、p.o.、PEGTW、毎日（ある投与量範囲で）。
14日間の処置の終了時に動物を屠殺し、腹側前立腺、精嚢および肛門挙筋を摘出し、計量した。異なる実験で得たデータを比較するために、器官重量をまず体重100gあたりのmg数として標準化し、無傷群における各器官の値に対する百分率として表した。
【０２０３】
ラット黄体形成ホルモン（rLH）は、Biotrak [125I]キット（Amersham Pharmacia Biotek）により、製造者の指示に従って定量する。このアッセイは、Amerlex-Mビーズ/抗体懸濁液への結合に関して、血清中に存在するLHが[125I]rLHと競合することに基づいている。血清とのインキュベーションに続く洗浄後に残っている放射能を標準曲線にあてはめることにより、ng/mlの単位で測定値を得る。
【０２０４】
生殖器および肛門挙筋重量の増減は、血清アンドロゲン濃度に依存して、細胞数（DNA含量）および細胞重量（タンパク質含量）の変化を反映する。参照により本明細書に組み込まれるY.Okudaら,J.Urol.,145,188-191(1991)を参照されたい。したがって、アンドロゲンおよびアンドロゲンアンタゴニストの生物活性を示すには、器官湿重量を測定すれば足りる。この成熟ラットアッセイでは、活性なアゴニスト剤はアンドロゲン応答性器官（肛門挙筋、前立腺、精嚢）の1つまたは複数の重量に対して効果を持たないか、またはその重量を増加させ、LH分泌に対しては効果を持たないか、または抑制効果を持つだろう。アンタゴニスト活性を持つ化合物はアンドロゲン応答性器官（肛門挙筋、前立腺、精嚢）の1つまたは複数の重量を減少させ、LH分泌に対しては効果を持たないか、または低下した抑制効果を持つだろう。
【０２０５】
CWR22ヒト前立腺異種移植片アッセイ：
インビボ抗腫瘍試験：CWR22ヒト前立腺腫瘍をBalb/c nu/nuヌードマウスで維持した。ドナーマウスから得た腫瘍断片を使って、腫瘍を成体雄ヌードマウス（4〜6週齢）で皮下移植片として増殖させた。腫瘍の継代は5〜6週間毎に行なった。
【０２０６】
抗腫瘍効力試験では、意味のある応答を検出するために必要な動物の所要数を実験の開始時にプールし、それぞれに腫瘍断片（約50mg）の皮下移植片を13ゲージトロカールで移植した。腫瘍を約100〜200mgまで成長させ（この範囲外の腫瘍は排除した）、動物を種々の処置群および対照群に均等に分配した。各動物の処置は個々の体重に基づいて行なった。処置した動物を処置関連毒性/死亡数について毎日チェックした。処置の開始前（Wt1）に各動物群を計量し、最後の処置投与後（Wt2）に再び計量した。体重差（Wt2-Wt1）は処置関連毒性の尺度となる。
【０２０７】
腫瘍応答は、腫瘍が0.5gという所定の「標的」サイズに達するまで週に2回、キャリパーで腫瘍を計測することによって決定した。腫瘍重量（mg）は次式から推定した：腫瘍重量＝（長さ×幅2)÷2。
【０２０８】
腫瘍応答エンドポイントは、対照群（C）の腫瘍重量中央値に対する処置腫瘍（T）の腫瘍重量中央値の比と定義される腫瘍成長阻害（％T/C）で表した。
【０２０９】
腫瘍細胞殺滅を見積もるために、まず腫瘍体積倍加時間を次式によって計算した：
TVDT＝対照腫瘍が標的サイズに達するまでの時間中央値（日数）−対照腫瘍が標的サイズの半分に達するまでの時間中央値（日数）。
また、Log細胞殺滅（Log cell kill）＝(T-C)÷（3.32×TVDT）。
【０２１０】
データの統計的評価はGehanの一般化ウィルコクソン検定を用いて行なった。
【０２１１】
以下の実施例は本発明の態様を例示するものであるが、本願特許請求の範囲を限定するものではない。
【０２１２】
略号
本明細書では以下の略号を使用する。
DBU＝1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
4-DMAP＝4-ジメチルアミノピリジン
ee＝鏡像体過剰率
DMF＝ジメチルホルムアミド
EtOAc＝酢酸エチル
LDA＝リチウムジイソプロピルアミド
ヒューニッヒ（Huenig）塩基＝N,N-ジイソプロピルエチルアミン
Me＝メチル
RT＝保持時間
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
TLC＝薄層クロマトグラフィー
TMS＝トリメチルシリル
pTSA＝パラ-トルエンスルホン酸
△＝加熱
t-Bu＝tert-ブチル
PhCH3＝トルエン
Pd/C＝パラジウム/活性炭
TsCl＝塩化トシル
TBSOTf＝トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル
TBS＝tert-ブチルジメチルシラン
MeI＝ヨウ化メチル
(BOC)2O＝ジ-tert-ブチルジカーボネート
TEA＝トリエエチルアミン
n-BuLi＝n-ブチルリチウム
rt＝室温
LC＝液体クロマトグラフィー
Ts＝トシル
Ph＝フェニル
EtOH＝エタノール
DCE＝ジクロロエタン
DMSO＝ジメチルスルホキシド
Ra-Ni＝ラネーニッケル
MS＝モレキュラーシーブ
MS(ES)＝エレクトロスプレー質量分析
mCPBA＝m-クロロペルオキシ安息香酸
sat＝飽和
AcOH＝酢酸
MeOH＝メタノール
Et2O＝ジエチルエーテル
Ac＝アセチル
DEAD＝アゾジカルボン酸ジエチル
h＝時間
Et＝エチル
WSDCC＝水溶性ジカルボニルジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
TBAF＝フッ化テトラブチルアンモニウム
DBAD＝アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル
DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ウィルキンソン触媒＝RhCl(PPh3)3
ADDP＝1,1-[アゾジカルボニル]ジピペリジン
DMA＝ジメチルアセタミド
DME＝1,2-ジメトキシエタン
BOP＝ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート。
【０２１３】
実施例１
(３ａα,４α,７α,７aα)−２−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)テトラヒドロ−４,７−エタノチオピラノ[３,４−ｃ]ピロール−１,３,８(２Ｈ,４Ｈ)−トリオン（１Ｃ）
【化３７】
0004966477.tif 000031
Ａ．４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２Ｈ−チオピラン（１Ａ）
【化３８】
0004966477.tif 000032
２,３−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（１.５０ｇ、１３.１４ｍｏｌ、このものはリチャード(Richard)らによるJ. Org. Chem. 46, 4836-4842 (1981)に記載の通り製造する）をＣＨ2Ｃｌ2（１３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５．４７ｍＬ、３９．４１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３．６２ｍＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、揮発物を２５℃で回転蒸発機によって除去した。該得られた黄色油状物をＳｉＯ2の短いカラム（３％ＴＦＡのヘキサン溶液を用いて溶出）を通して橙色油状物の化合物１Ａ（１．８２ｇ）を得た。
【０２１４】
Ｂ．１−[４−ブロモ−３−メチルフェニル]−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン（１Ｂ）
【化３９】
0004966477.tif 000033
４−ブロモ−３−メチルアニリン（１．５５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）および無水マレイン酸（０．８９８ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、１１５℃で１２時間加熱した。次いで、該反応液を２５℃まで冷却し、該酢酸を真空下で除去した。得られた残渣を５％Ｋ2ＣＯ3（１００ｍＬ）に懸濁して、２５分間撹拌し、続いてろ過し、水を用いてすすいだ。次いで、該物質を真空下で乾燥して明褐色固体の化合物１Ｂ（１．６５ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：２．９６分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０２１５】
Ｃ．(３ａα,４α,７α,７aα)−２−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)テトラヒドロ−４,７−エタノチオピラノ[３,４−ｃ]ピロール−１,３,８(２Ｈ,４Ｈ)−トリオン（１Ｃ）
化合物１Ａ（０．３１３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および化合物１Ｂ（０．２５０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、５時間加熱還流した。次いで、該トルエンをアルゴン気流を反応フラスコに通すことによって除去した。次いで、該残渣をＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（２０％ヘキサンのクロロホルム溶液を用いて溶出）によって精製した。このことにより、黄色固体のエノールエーテル中間体（０．１６８ｇ）を得た。該エノールエーテル中間体をジクロロエタン（２．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を加えた。０．５時間後に、該反応液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いてクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発させて白色固体の化合物１Ｃ（０．０７９ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．０１０分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３９６．９ [Ｍ＋ＮＨ4]+。
【０２１６】
実施例２
(３ａα,４α,７α,７aα)−２−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)テトラヒドロ−４,７−エタノチオピラノ[３,４−ｃ]ピロール−１,３,８(２Ｈ,４Ｈ)−トリオン５，５−ジオキシド（２）
【化４０】
0004966477.tif 000034
化合物１Ｃ（０．０４０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（４．０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（６０％純度、０．０６１ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで該反応液を２５℃まで昇温させた。１時間後に、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和亜硫酸ナトリウム（１：１）混合物（２０ｍＬ）を激しく撹拌しながら加えた。１５分後に、該混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×３０ｍＬ）を用いて抽出し、該有機物を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥して、白色固体の化合物２（０．０３１ｇ）を得た。精製は全く必要なかった。ＨＰＬＣ：２．２９０分（保持時間）で７８％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４２９．８ [Ｍ＋ＮＨ4]+。
【０２１７】
実施例３
(３ａα,４β,７β,７aα)−２−(３−クロロフェニル)ヘキサヒドロ−４−メチル−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（３）
【化４１】
0004966477.tif 000035
３−クロロアニリン（０．１００ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）および３,６−エンドオキソ−３−メチルヘキサヒドロフタル酸無水物（０．１７２ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、１１０℃まで１１時間加熱した。次いで、該反応液を２５℃まで冷却し、このものを飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液に注ぎ、激しく１０分間撹拌した。次いで、該溶液をろ過し、水ですすいだ。得られたろ液を真空乾燥して、白色固体の化合物３（０．１１８ｇ）を得た。更なる精製は全く必要なかった。ＨＰＬＣ：２．５１０分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ２９２．３２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２１８】
実施例４
(３ａα,４α,７α,７aα)−および(３ａα,４β,７β,７aα)−の４−[(アセチルオキシ)メチル]−３ａ,４,７,７ａ−テトラヒドロ−２−[３−(トリフルオロメチル]−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（それぞれ、４ｉおよび４ｉｉ）
【化４２】
0004966477.tif 000036
２−アセトキシメチルフラン（０．５９９ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）および１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン（０．５００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を２５℃で、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解した。２２時間後に、揮発物を真空下で除去し、得られた残渣をＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％のアセトンのジクロロメタン溶液を用いて溶出）によって精製して、化合物４ｉおよび化合物４ｉｉの２：１混合物（これらは分離しなかった）である黄色油状物（０．４３８ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．０９３分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３９８．９ [Ｍ＋ＮＨ4]+。
【０２１９】
実施例５
(３ａα,４α,７α,７aα)−および(３ａα,４β,７β,７aα)−の４−[(アセチルオキシ)メチル]−ヘキサヒドロ−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（それぞれ、５ｉおよび５ｉｉ）
【化４３】
0004966477.tif 000037
化合物４ｉおよび４ｉｉの２：１混合物（０．３６１ｇ、実施例４由来）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、０．２ｇ）を加えた。水素をバルーンを用いて導入し、該反応液を２５℃で４時間撹拌した。続いて、セライトを通してろ過し、酢酸エチルを用いてすすいだ。真空下で濃縮することにより、黄色油状物を得て、このものは化合物５ｉおよび化合物５ｉｉの２：１混合物（０．３４８ｇ）（これらは分離しなかった）であると決定した。ＨＰＬＣ：２．９００分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４０１．０ [Ｍ＋ＮＨ4]+。
【０２２０】
実施例６
(３ａα,４α,７α,７aα)−および(３ａα,４β,７β,７aα)−の３ａ,４,７,７a−テトラヒドロ−５−(ヒドロキシメチル)−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（それぞれ、６ｉおよび６ｉｉ）
【化４４】
0004966477.tif 000038
１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン（０．５００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）および３−フランメタノール（０．４１２ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、２５℃で２０時間撹拌した。次いで、揮発物を真空下で除去し、得られた物質をＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトンを用いて溶出）によって精製して、共に白色固体である化合物６ｉ（０．３７９ｇ）および６ｉｉ（０．２２０ｇ）を得た。化合物６ｉについて、ＨＰＬＣ：２．１９７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３３８．０ [Ｍ−Ｈ]-。化合物６ｉｉについて、ＨＰＬＣ：２．４７７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３３８．０ [Ｍ−Ｈ]-。
【０２２１】
実施例７
(３ａα,４α,７α,７aα)−３ａ,４,７,７a−テトラヒドロ−５−(ヒドロキシメチル)−４−メチル−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（７）
【化４５】
0004966477.tif 000039
２−メチル−３−フランメタノール（０．５３７ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）および１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン（０．５００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、２５℃で２０時間撹拌した。次いで、該反応液を真空下で濃縮し、ＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、白色固体の化合物７（０．３１７ｇ）を得た。他のあり得る異性体はクロマトグラフィー後に全く単離されなかった。ＨＰＬＣ：２．１９７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３５１．９ [Ｍ−Ｈ]-。
【０２２２】
実施例８
(３ａα,４β,７β,７aα)−２−[３,５−ビス(トロフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（８）
【化４６】
0004966477.tif 000040
３,５−ビス(トリフルオロメチル)アニリン（０．０１７ｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）を酢酸（０．３００ｍＬ）に溶解し、このものをセプタムキャップを有するコニカルバイアル（１．５ｍＬ）に移した。別の９５アミンのストック溶液を、上記の通り製造した。上記のバイアルの各々に、エキソ−７−オキサビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２,３−ジカルボン酸無水物の酢酸のストック溶液（０．４ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該バイアルを封し、１１０℃で１１時間加熱した。２５℃で冷却後に、該バイアルから該キャップを除き、該酢酸を真空下で除去した。各バイアルに、アセトン／ジクロロメタン（２：１）（１ｍＬ）を加え、該バイアルを４０℃で１時間加熱した。全生成物が溶液になった後に、それらを予め水（０．２ｍＬ）を用いて湿らせた粗(coarse)フリットを有するフィルターチューブヘロボットで移した。窒素を各々のチューブに流し、揮発性有機物を除去した。次いで、１０％のＫ2ＣＯ3水溶液（１．５ｍＬ）を各チューブに加え、続いて２５℃で１５分間激しく振り混ぜた。次いで、該チューブをドレーンし、再び封し、水（１．０ｍＬ）を各チューブに加え、続いて振り混ぜた。該チューブを再びドレーンし、２回水洗した。次いで、各チューブ中の得られた残渣を真空下で４８時間乾燥した。乾燥後に、２０％ＴＦＡのジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）を各チューブに加え、該ラック(rack)を３０分間振り混ぜた。次いで、該チューブを予めタールした(pre-tared)通常のマイクロチューブを有する９６ウェルプレート中にドレーンした。各チューブを生成物の純度（分析用ＬＣ）および同定（ＬＣ−ＭＳ）についてアッセイした。次いで、該チューブを真空下で濃縮して収量のために秤量した。３,５−ビストリフルオロメチルアニリンおよびエキソ−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２,３−ジカルボン酸無水物の反応液を含有するチューブは、白色固体の化合物８（０．０２２ｇ）を与えた。ＨＰＬＣ：４．０３分（保持時間）で９４％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４３４．２ [Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＯＨ]+。残りの９５の別の反応ランのうちで、総計８０の最終的な化合物を純度が＞７０％で且つ収量が＞５ｍｇで得た。いくつかの試料は更に精製を要するが、これは短いＳｉＯ2カラム（ジクロロメタン／アセトンを用いて溶出）によって行なった。以下の表２を参照。
【０２２３】
実施例９
(３ａα,４α,７α,７aα)−２−(４−ブロモフェニル)オクタヒドロ−１,３−ジオキソ−４,７−エテノ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸フェニルエステル（９）
【化４７】
0004966477.tif 000041
１−[４−ブロモフェニル]−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン（０．２５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、これは実施例１Ｂに記載する通り製造する）および１(２Ｈ)−ピリジンカルボン酸フェニルメチルエステル（０．２９９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、これはリチャードらによるJ. Org. Chem. 46, 4836-4842 (1981)に記載の通り製造）をトルエンに溶解し、８５℃まで１時間加熱した。２５℃まで冷却後に、該トルエンを真空下で除去した。得られた残渣を最少量のクロロホルムに溶解し、該生成物をヘキサンを添加することによって沈降させた。２５℃で１時間後に、該生成物をろ過し、冷２０％のヘキサンのクロロホルム溶液を用いてすすいで、１個の異性体である白色固体の化合物９（０．２４３ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．３９３分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４５４．９８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２４】
実施例１０
(３ａα,４α,７α,７aα)−２−(４−ブロモフェニル)オクタヒドロ−１,３−ジオキソ−４,７−エテノ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸フェニルメチルエステル（１０）
【化４８】
0004966477.tif 000042
１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン（３．７８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）および１(２Ｈ)−ピリジンカルボン酸フェニルメチルエステル（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、これはリチャードらによるJ. Org. Chem. 46, 4836-4842 (1981)に記載されている通り製造）をトルエンに溶解し、８０℃で３時間加熱した。２５℃まで冷却後に、該トルエンを真空下で除去し、得られた残渣をＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、黄色油状物の化合物１０（３．２ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．５１０分（保持時間）で９５％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４５７．２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２５】
実施例１１
(３ａα,４α,７α,７aα)−ヘキサヒドロ−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４,７−エタノ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−１,３(２Ｈ)−ジオン・トリフルオロ酢酸塩（１１）
【化４９】
0004966477.tif 000043
化合物１０（３．２ｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃデガッサ(DeGussa)触媒（２ｇ）を加えた。次いで、水素をバルーンを用いて導入した。１時間後に、該反応液をセライトを通してろ過し、ＭｅＯＨを用いてすすいだ。揮発物を真空下で除去し、得られた粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の化合物１１（白色固体）（２．５ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：１．８４３分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３２５．１２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２６】
実施例１２
(３ａα,４α,７α,７aα)−５−アセチルヘキサヒドロ−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４,７−エタノ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−１,３(２Ｈ)−ジオン（１２）
【化５０】
0004966477.tif 000044
化合物１１（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に懸濁し、ＴＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えて、均一な溶液を得た。次いで、アセチルクロリド（０．０３３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に、該反応液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いてクエンチし、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。該粗物質をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／アセトンを用いて展開（eluting））によって精製して、無色油状物の化合物１２（０．０９９ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：２．６６分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３６７．０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２７】
実施例１３
(３ａα,４α,７α,７aα)−５−ベンゾイルヘキサヒドロ−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４,７−エタノ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−１,３(２Ｈ)−ジオン（１３）
【化５１】
0004966477.tif 000045
化合物１１（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に懸濁し、ＴＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えて、均一な溶液を得た。次いで、ベンゾイルクロリド（０．０５４３３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に、該反応液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いてクエンチし、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。該粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、白色発泡体の化合物１３（０．０２０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．１８３分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４２９．１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２８】
実施例１４
(３ａα,４α,７α,７aα)−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４,７−エタノ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−１,３(２Ｈ)−ジオン（１４）
【化５２】
0004966477.tif 000046
化合物１１（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に懸濁し、ＴＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えて、均一な溶液を得た。硫酸ジメチル（０．０４３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を２５℃で撹拌した。１４時間後に、該反応液を真空下で濃縮して、該粗物質をプレパラティブＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液を用いて溶出）によって精製して、白色固体の化合物１４（０．０３０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：１．７９７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３３９．２１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２９】
実施例１５
(３ａα,４α,７α,７aα)−ヘキサヒドロ−５−(フェニルメチル)−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４,７−エタノ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−１,３(２Ｈ)−ジオン・トリフルオロ酢酸塩（１５）
【化５３】
0004966477.tif 000047
化合物１１（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（０．０６３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、臭化ベンジル（０．０４１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を２５℃で１時間撹拌し、次いでろ過して濃縮した。該粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、白色固体の化合物１５（０．０５５ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：２．３１分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４１５．３６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３０】
実施例１６
(３ａα,４α,７α,７aα)−ヘキサヒドロ−５−プロピル−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４,７−エタノ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−１,３(２Ｈ)−ジオン・トリフルオロ酢酸塩（１６）
【化５４】
0004966477.tif 000048
化合物１１（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（０．０７９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−ブロモプロパン（０．０３１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を２５℃で６時間撹拌し、次いでろ過して濃縮した。該粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、白色固体の化合物１６（０．０７０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：１．９０７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３４０．２２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３１】
実施例１７
(３ａα,４α,４ａβ,５ａβ,６α,６aα)−２−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]デカヒドロ−１,３−ジオキソ−４,６−(イミノメタノ)シクロプロパ [ｆ]イソインドール−７−カルボン酸フェニルメチルエステル（１７）
【化５５】
0004966477.tif 000049
１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を４０％ＫＯＨ／Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（２５ｍＬ）溶液に０℃で数回に分けて加えた。添加が完結すると、該エーテル相は黄色に変わった。０℃で３０分後に、該エーテル相を(３ａα,４α,７α,７aα)−２−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロ−１,３−ジオキソ−４,７−エテノ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸フェニルメチルエステル（０．５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、これは実施例１０に記載の通り製造する）およびＰｄ(ＯＡｃ)2（０．０１０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃でそそいだ。次いで、該反応液を２５℃までゆっくりと昇温させ、２４時間撹拌し、次いでＴＨＦですすぎながら、セライトを通すことによってろ過した。次いで、該粗物質をＳｉＯ2のフラシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製して、白色固体で１個の異性体である化合物１７（０．３４ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．６１分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４９６．２５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３２】
実施例１８
(３ａα,４α,４ａβ,５ａβ,６α,６aα)−４−[デカヒドロ−１,３−ジオキソ−４,６−(イミノメタノ)シクロプロパ[ｆ]イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（１８）
【化５６】
0004966477.tif 000050
化合物１７（０．２００ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）を加えた。次いで、水素をバルーンを用いて導入した。３時間後に、該反応液をセライトを通してろ過し、ＭｅＯＨを用いてすすぎ、揮発物を真空下で除去して白色固体の化合物１８（０．１３０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：１．８０分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３６２．０９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３３】
実施例１９
(３ａα,４α,４ａβ,５ａβ,６α,６aα)−４−[デカヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,６−(イミノメタノ)シクロプロパ[ｆ]イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（１９）
【化５７】
0004966477.tif 000051
化合物１７（０．１００ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（２．０ｍＬ）に溶解した。次いで、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０５２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を２５℃で１４時間撹拌した。該反応液を濃縮し、該粗物質をＣＨ2Ｃｌ2／水に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を合わせて無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製して、明黄色固体の化合物１９（０．０３０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：１．７２０分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３７６．１１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３４】
実施例２０
(３ａα,４β,７β,７aα)−４−(オクタヒドロ−４,７−ジメチル−1,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２０Ｂ）
【化５８】
0004966477.tif 000052
Ａ．(３ａα,４β,７β,７aα)−ヘキサヒドロ−４,７−エポキシイソベンゾフラン−１,３−ジオン（２０Ａ）
【化５９】
0004966477.tif 000053
新たに蒸留したジメチルフラン（１．６０ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）に溶解し、無水マレイン酸（１．０ｇ、１０．２ｍｍｏＬ）を加えた。該反応液を２５℃で１６時間撹拌し、次いでこのものを真空下で濃縮して黄色固体を得た。この固体を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、０．２００ｇ）を加えた。次いで、水素をバルーンを用いて導入し、該反応液を２４時間撹拌した。該ＰｄをＥｔＯＡｃですすぎながら、セライトを通してろ過することによって除去し、続いて真空下で濃縮することによって、白色固体の化合物２０Ａ（１．６９ｇ）を得た。２次元ＮＯＥ実験により、化合物２０Ａの構造に帰属される構造式を確認した。
【０２３５】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７aα)−４−(オクタヒドロ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２０Ｂ）
化合物２０Ａ（６０３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオリド（６４０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．０７ｅｑ．）およびＴｓＯＨ（１０ｍｇ、触媒量）のトルエン（５ｍＬ）溶液を封管中で２日間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）により、白色固体の化合物２０Ｂ（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、３４％）を得た。ＨＰＬＣ：３．０４分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳＩ): ｍ／ｚ  ３８２．２ [Ｍ＋ＮＨ4]+。
【０２３６】
実施例２１
(３ａα,４β,７β,７aα)−Ｎ−[４−[[２−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル]エチル]チオ]フェニル]アセトアミド（２１Ｅ）
【化６０】
0004966477.tif 000054
Ａ．５−メチル−２−フランエタノール（２１Ａ）
【化６１】
0004966477.tif 000055
ｎ−ＢｕＬｉ（８３ｍＬ、１３３．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．、１．６Ｍヘキサン溶液）を２−メチルフラン（１０ｍＬ、１１０．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（８５ｍＬ）撹拌溶液に不活性雰囲気下、０℃で加えた。該反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。エチレンオキシド（８．３ｍＬ、１６６．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を滴下し、該反応混合物を室温まで終夜、昇温させた。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を用いてクエンチした後に、得られた相を分離し、該水相をＥｔ2Ｏ（２×）を用いて抽出した。該有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。常圧蒸留（１７０〜１８５℃）により、明黄色油状物の化合物２１Ａ（１０．１３ｇ、８０．３ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
【０２３７】
Ｂ．２−(２−ブロモエチル)−５−メチルフラン（２１Ｂ）
【化６２】
0004966477.tif 000056
Ｐｈ3Ｂｒ2（３．６８ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を化合物２１Ａ（１ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に加え、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物をＨ2Ｏに加え、このものをＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該有機相を合わせて、Ｈ2Ｏ（２×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）により、化合物２１Ｂ（０．５０７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、３４％）を得た。
【０２３８】
Ｃ．Ｎ−[４−[[２−(５−メチル−２−フラニル)エチル]チオ]フェニル]アセトアミド（２１Ｃ）
【化６３】
0004966477.tif 000057
４−アセトアミドチオフェノール（４４２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（２ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．、１．６Ｍヘキサン溶液）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。該反応液を室温で１０分間撹拌し、化合物２１Ｂ（０．５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。全ての出発物質が消費されたことをＴＬＣによって測定した後に、該反応液をＨ2Ｏを用いてクエンチし、該混合物をＥｔＯＡｃ（２×）を用いて抽出し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラシュクロマトグラフィー精製（５０％ＥｔＡＯｃ／ヘキサンを用いて溶出）により、化合物２１Ｃ（０．６４４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、８８％）を得た。ＭＳ(ＥＳＩ): ｍ／ｚ  ２７６．０９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３９】
Ｄ．(３ａα,４β,７β,７aα)−Ｎ−[４−[[２−[２−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,３ａ,７,７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル]エチル]チオ]フェニル]アセトアミド（２１Ｄ）
【化６４】
0004966477.tif 000058
化合物２１Ｃ（１９５ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ−１−イル)−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（３７７ｍｇ、１．４１６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．、これは実施例１Ｂに記載する通り製造する）のＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）溶液を室温で２日間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して化合物２１Ｄを得て、このものをＮＭＲ分析によって測定した。化合物２１Ｄを更に精製することなく、次の工程に直接的に使用した。
【０２４０】
Ｅ．(３ａα,４β,７β,７aα)−Ｎ−[４−[[２−[２−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル]チオ]フェニル]アセトアミド（２１Ｅ）
化合物２１Ｄ（０．７０８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下で終夜撹拌した。プレパラティブクロマトグラフィー［ＨＰＬＣ：３４．４分（保持時間）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム２０×２５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する０〜１００％の水性メタノールを用いて３０分間かけて溶出、１０ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）]、続いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製することにより、黄色粉末の化合物２１Ｅ（２９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、７．５％）を得た。ＨＰＬＣ：３．４４分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳＩ): ｍ／ｚ  ５４４．０１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２４１】
実施例２２
(３ａα,４β,７β,７aα)−Ｎ−[４−[[２−[２−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル]エチル]スルフィニル]フェニル]アセトアミド（２２）
【化６５】
0004966477.tif 000059
ｍＣＰＢＡ（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、出発物質が消費されるまで、粗化合物２１Ｅ（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）溶液に数回に分けて加えた。プレパラティブクロマトグラフィー精製［ＨＰＬＣ：３０．５分（保持時間）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム３０×２５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する０〜１００％の水性メタノールを用いて３０分間かけて溶出、２５ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）］により、黄褐色固体の化合物２２（〜１：１のジアステレオマー混合物）（２７．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、４１％）を得た。ＨＰＬＣ：２．８８分（保持時間）で９６％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５５９．９７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２４２】
実施例２３
(３ａα,４β,７β,７aα)−Ｎ−[４−[[２−[２−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル]エチル]スルホニル]フェニル]アセトアミド（２３）
【化６６】
0004966477.tif 000060
出発物質および中間体のスルホキシド（化合物２２）が消費されたことをＴＬＣによって明らかになるまで、ｍＣＰＢＡ（２６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を、化合物２１Ｅ（１９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）溶液に加えた。プレパラティブクロマトグラフィー精製［ＨＰＬＣ：５３．３分（保持時間）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム３０×２５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する０〜７０％の水性メタノールを用いて４５分間かけて溶出、２５ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）］により、白色固体の化合物２３（２７．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、４０％）を得た。ＨＰＬＣ：２．９４分（保持時間）で９６％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳＩ): ｍ／ｚ  ５７５．９５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２４３】
実施例２４
(３ａα,４β,７β,７aα)−および(３ａα,４α,７α,７aα)−のＮ−[２−[２−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル]エチル]ベンゼンスルホンアミド（それぞれ、２４Ｃｉおよび２４Ｃｉｉ）
【化６７】
0004966477.tif 000061
Ａ．５−メチル−２−フランエタノール４−メチルベンゼンスルホネート（２４Ａ）
【化６８】
0004966477.tif 000062
４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（９０７ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を化合物２１Ａ（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（６ｍＬ）溶液に加えた。該反応液を室温で４時間撹拌し、次いで氷を用いてクエンチした。該反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出し、該有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物の化合物２４Ａ（９００ｍｇ、８１％）を得た。
【０２４４】
Ｂ．Ｎ−[２−(５−メチル−２−フラニル)エチル]ベンゼンスルホンアミド（２４Ｂ）
【化６９】
0004966477.tif 000063
ベンゼンスルホンアミド（１５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、化合物２４Ａ（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を９０℃で８時間加熱し、次いで室温まで冷却した。氷を加え、該混合物をＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した。該有機相を合わせて水洗し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）により、黄色油状物の化合物２４Ｂ（６０ｍｇ、２３％）を得た。
【０２４５】
Ｃ．(３ａα,４β,７β,７aα)−および(３ａα,４α,７α,７aα)−のＮ−[２−[２−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル]エチル]ベンゼンスルホンアミド（それぞれ、２４Ｃｉおよび２４Ｃｉｉ）
４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル)−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１２９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、これは実施例１Ｂに記載の通り製造する）を、化合物２４Ｂ（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液に加えた。該反応混合物を室温で２日間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、不飽和のディールズアルダー生成物（２０ｍｇ、１６％）を得た。該不飽和生成物（２０ｍｇ）を直ちにエタノール（２ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。該溶液を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。該混合物をろ過し、該ろ液を減圧下で濃縮した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによる精製により、化合物２４Ｃｉ（７ｍｇ）および化合物２４Ｃｉｉ（２ｍｇ）を得た。化合物２４Ｃｉについて、ＨＰＬＣ：３．１７分（保持時間）で９６％（ＹＭＣ  ＯＤＳＡ  Ｓ５  Ｃ１８カラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを有する１０％〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５３３．９９ [Ｍ＋Ｈ]+。化合物２４Ｃｉｉについて、ＨＰＬＣ：３８．９５分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ｓ５  ２０×２５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを有する１０％〜９０％の水性メタノールを用いて４０分間かけて溶出、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５３３．９９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２４６】
実施例２５
(３ａα,４β,７β,７aα)−４−[オクタヒドロ−４−(２−ヒドロキシエチル)−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２５Ｂ）
【化７０】
0004966477.tif 000064
Ａ．(３ａα,４β,７β,７aα)−および(３ａα,４α,７α,７aα)−の４−[１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−４−(２−ヒドロキシエチル)−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（それぞれ、２５Ａｉおよび２５Ａｉｉ）
【化７１】
0004966477.tif 000065
化合物２１Ａ（２５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル)−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（７９８ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を室温で２日間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー精製（６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）により、純粋な化合物２５Ａｉ（２１７ｍｇ）、純粋な化合物２５Ａｉｉ（７３ｍｇ）および化合物２５Ａｉおよび２５Ａｉｉの両方の混合物（３１０ｍｇ）を得た。３つの画分の全てを白色固体として単離し、総単離収量が６００ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ、７６．５％）で単離した。化合物２５Ａｉについて、ＨＰＬＣ：２．５６分（保持時間）で９０％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。化合物２５Ａｉｉについて、ＨＰＬＣ：２．５６分（保持時間）で９０％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０２４７】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７aα)−４−[オクタヒドロ−４−(２−ヒドロキシエチル)−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２５Ｂ）
化合物２５Ａｉ（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４３ｍｇ、触媒量）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して白色固体の化合物２５Ｂ（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＨＰＬＣ：２．５９分（保持時間）で９５％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳＩ): ｍ／ｚ  ３９４．９７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２４８】
実施例２６
(３ａα,４α,７α,７aα)−および(３ａα,４β,７β,７aα)−のＮ−[４−[２−[２−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル]エポキシ]フェニル]アセトアミド（それぞれ、２６Ｃｉおよび２６Ｃｉｉ）
【化７２】
0004966477.tif 000066
Ａ．２−[４−[２−(５−メチル−２−フラニル)エトキシ]フェニル]アセトアミド（２６Ａ）
【化７３】
0004966477.tif 000067
トリフェニルホスフィン（６８１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を、化合物２１Ａ（２５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および４−アセトアミドフェノール（３０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）溶液に加えた。ＴＨＦ（５ｍｌ）を加えて該反応混合物を均一とし、次いで該混合物を０℃まで冷却した。ＤＥＡＤ（０．４１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を滴下し、該反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）、続いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製することにより、明褐色固体の化合物２６Ａ（２７０ｍｇ、５２％、１．０４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ(ＥＳＩ): ｍ／ｚ  ２６０．０９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２４９】
Ｂ．(３ａα,４α,７α,７aα)−および(３ａα,４β,７β,７aα)−のＮ−[４−[２−[２−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル−１,２,３,３ａ,７,７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル]エトキシ]フェニル]アセトアミド（それぞれ、２６Ｂｉおよび２６Ｂｉｉ）
【化７４】
0004966477.tif 000068
化合物２６Ａ（４０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル)−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（８８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液を室温で２日間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー精製（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）により、白色固体の化合物２６Ｂｉおよび２６Ｂｉｉ（５：１）混合物（５５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、６８％）を得た。このものは次の工程に直接的に使用した。ＨＰＬＣ：３．２８分（保持時間）で９０％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０２５０】
Ｃ．(３ａα,４α,７α,７aα)−および(３ａα,４β,７β,７aα)−のＮ−[４−[２−[２−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル]エトキシ]フェニル]アセトアミド（それぞれ、２６Ｃｉおよび２６Ｃｉｉ）
化合物２６Ｂｉおよび２６Ｂｉｉ（５５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ、触媒量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物（５０ｍｇ）を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー精製（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製することにより、化合物２６Ｃｉ［ＨＰＬＣ：３．３３分（保持時間）で９６％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５２８．０１ [Ｍ＋Ｈ]+］（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、３２％）；およびそれぞれ化合物２６Ｃｉｉおよび２６Ｃｉｉの８５：１５（1Ｈ−ＮＭＲによる）混合物（２．３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、４％、エンド：エキソ（８５：１５））［ＨＰＬＣ：３．３５分（保持時間）で９０％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５２８．１２ [Ｍ＋Ｈ]+］を得た。
【０２５１】
実施例２７
(３ａα,４α,７α,７aα)−ヘキサヒドロ−２−(２−ナフタレニル)−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２７Ｄ）
【化７５】
0004966477.tif 000069
Ａ．(エンド，エキソ)−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−エン−２,３−ジカルボン酸（２７Ａ）
【化７６】
0004966477.tif 000070
化合物２７Ａ、２７Ｂおよび２７Ｃを、スパラグ(Sprague)らによるJ. Med. Chem. 28, 1580-1590 (1985)に記載の方法に従って製造した。フラン（１００ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびマレイン酸（１５９．６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＨ2Ｏ（３４０ｍＬ）混合物を室温で５日間撹拌した。該混合物を分液ろうとに入れ、該水相を未反応フランを含有する層から分離した。該水相を活性炭を用いて処理し、セライトを通してろ過し、冷臓庫に置いた。シードすると溶液から結晶化する目的物をろ過し、冷水で洗浄し、Ｐ2Ｏ5を用いて乾燥して、白色固体の化合物２７Ａ（７０ｇ、０．３８ｍｏｌ、２８％）を得た。
【０２５２】
Ｂ．(エンド，エンド)−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２,３−ジカルボン酸（２７Ｂ）
【化７７】
0004966477.tif 000071
化合物２７Ａ（６９ｇ、０．３７５ｍｏｌ、１ｅｑ．）のＥｔＯＨ（７００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．５ｇ、触媒量）を加え、ガスの吸収を止めるまで、該混合物を水素雰囲気下（５５ｐｓｉ）で振り混ぜた。該混合物をセライトを通してろ過し、真空下で濃縮して白色固体の化合物２７Ｂ（６６ｇ、０．３５５ｍｏｌ、９５％）を得た。
【０２５３】
Ｃ．(３ａα,４α,７α,７aα)−ヘキサヒドロ−４,７−エポキシイソベンゾフラン−１,３−ジオン（２７Ｃ）
【化７８】
0004966477.tif 000072
化合物２７Ｂ（６６ｇ、３５５ｍｏｌ）のアセチルクロリド（３００ｍＬ）溶液を１時間還流した。該反応液を真空下で濃縮し、得られた残渣をベンゼンから再結晶して白色固体の化合物２７Ｃ（４９．２ｇ、０．２９２ｍｏｌ、８２％）（1Ｈ  ＮＭＲによって＞９９％エンド体）を得た。
【０２５４】
Ｄ．(３ａα,４α,７α,７aα)−ヘキサヒドロ−２−(２−ナフタレニル)−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２７Ｄ）
化合物２７Ｃ（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を２−ナフタレンアミン（４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）と酢酸（１ｍＬ）中で混合し、１１５℃で終夜加熱した。該反応液をｒｔまで冷却した後、１滴の水を加え、得られた沈降物をろ過した。該物質をメタノールを用いて洗浄し、乾燥して白色結晶性固体の化合物２７Ｄ（６５．７ｍｇ、７４．５％）を得た。ＨＰＬＣ：２．６８分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡、ＭＳ(ＥＳＩ): ｍ／ｚ  ２９４．０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２５５】
実施例２８
(１ａα,２β,２ａα,５ａα,６β,６ａα)−ヘキサヒドロ−４−(２−ナフタレニル)−２,６−エポキシ−３Ｈ−オキシレノ[ｆ]イソインドール−３,５(４Ｈ)−ジオン（２８Ｂ）
【化７９】
0004966477.tif 000073
Ａ．(１ａα,２β,２ａα,５ａα,６β,６ａα)−テトラヒドロ−２,６−エポキシオキシレノ[ｆ]イソベンゾフラン−３,５(２ａＨ,５ａＨ)−ジオン（２８Ａ）
【化８０】
0004966477.tif 000074
ユル・エブ(Yur'ev)らによるJ. Gen. Chem. U. S. S. R. (Engl. Transl.) 31, 772-775 (1961)に記載されている通り、エキソ−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２,３−ジカルボン酸無水物（５ｇ、３０．０９ｍｍｏｌ）、ギ酸（１０ｍＬ）および過酸化水素（６ｍＬ）の溶液を室温で撹拌した。３０分後に、該反応液を氷浴中に置き（ガスの発生を伴って発熱する）、室温までゆっくりと昇温させた。終夜撹拌後に、得られた沈降物をろ過することによって集め、氷酢酸で洗浄し、乾燥して白色粉末（３．０２ｇ）を得た。該粗固体をアセチルクロリド（１００ｍＬ）中で１０時間沸騰させ、該混合物を減圧下で濃縮して〜２０ｍＬとした。得られた沈降物をろ過し、ジオキサンを用いて洗浄し、乾燥して白色粉末の化合物２８Ａ（２．３７ｇ）を得た。
【０２５６】
Ｂ．(１ａα,２β,２ａα,５ａα,６β,６ａα)−ヘキサヒドロ−４−(２−ナフタレニル)−２,６−エポキシ−３Ｈ−オキシレノ[ｆ]イソインドール−３,５(４Ｈ)−ジオン（２８Ｂ）
化合物２８Ａ（１００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を２−ナフタレンアミン（０．４３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と酢酸（２ｍＬ）中で混合し、１１５℃で終夜加熱した。該反応液をｒｔまで冷却させた後、水を加え、得られた沈降物をろ過した。該物質を連続して、Ｋ2ＣＯ3水溶液および水を用いて洗浄し、次いで真空オーブン中で乾燥してオフホワイト色の結晶性固体である化合物２８Ｂ（１１３．７ｍｇ、８５．３％）を得た。ＨＰＬＣ：１．７６分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡、ＭＳ(ＥＳＩ): ｍ／ｚ  ３０８．０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２５７】
実施例２９
(３ａα,４α,７α,７ａα)−２−[４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３ａ,４,７,７ａ−テトラヒドロ−４,７−ジメチル−４,７−エピチオ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン８−オキシド（２９）
【化８１】
0004966477.tif 000075
２,５−ジメチルチオフェン（０．０４８ｍＬ、０.４２ｍｍｏｌ）および４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル)−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（０．２９０ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（８．０ｍＬ）に溶解し、−２０℃まで冷却した。ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（０．４１２ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いてｍＣＰＢＡ（〜５０％、０、２９０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃で２時間後に、該反応液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）を用いて抽出し、該有機物を無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。該粗生成物をＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（５％−１０％−２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製して、白色固体の化合物２９（０．１１９ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．３０３分（保持時間）で９１％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡、ＭＳ(ＥＳＩ): ｍ／ｚ  ４８０．２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２５８】
実施例３０
(３ａα,４α,７α,７ａα)−２−[４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３ａ,４,７,７ａ−テトラヒドロ−４,７−エピチオ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン８−オキシド（３０）
【化８２】
0004966477.tif 000076
チオフェン（０．３７５ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）および４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル)−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡ（〜５０％、１．６２ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３時間撹拌した。次いで、トリフェニルホスフィン（２．０ｇ）を加えた。１５分後に、揮発物を真空下で除去し、得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。次いで、該粗物質をＳｉＯ2のフラッシュクロマトログラフィー（１％−３％−５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製して、白色粉末の化合物３０（０．０５９ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル分析およびＬＣ分析は、１個のジアステレオマーであることを示した。ＨＰＬＣ：３．４３７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡、ＭＳ(ＥＳＩ): ｍ／ｚ  ４４３．２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２５９】
実施例３１
(３ａα,４α,７α,７ａα)−ヘキサヒドロ−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４,７−イミノ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（３１Ｄ）
【化８３】
0004966477.tif 000077
Ａ．７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２,５−ジエン−２,３,７−トリカルボン酸２,３−ジメチル−７−(１,１−ジメチルエチル)エステル（３１Ａ）
【化８４】
0004966477.tif 000078
新たに蒸留したアセチレンジカルボン酸ジメチルエステル（６．７ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）およびＮ−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル)−１Ｈ−ピロール（９．０ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）を混合し、１２０℃で３時間加熱した。ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製することにより、黄色固体の化合物３１Ａ（８，３ｇ）を得た。
【０２６０】
Ｂ．(エキソ，エンド)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２,５−ジエン−２,３,７−トリカルボン酸−７−(１,１−ジメチルエチル)エステル（３１Ｂ）
【化８５】
0004966477.tif 000079
化合物３１Ａ（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ水溶液（１ｇ、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）中）を加えた。該反応液を５０℃まで１時間加熱した。次いで、該反応液を２５℃まで冷却し、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％Ｐｄ）を加え、該混合物をパール装置中、２５℃で１４時間置いた。次いで、該反応液を水ですすぎながら、セライトを通してろ過した。該水溶液を１Ｎ  ＨＣｌを加えることによってｐＨ＝２にまで酸性とし、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を濃縮することにより、淡黄色固体の化合物３１Ｂを得た。
【０２６１】
Ｃ．(３ａα,４α,７α,７ａα)−ヘキサヒドロ−１,３−ジオキソ−４,７−イミノイソベンゾフラン−８−カルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル（３１Ｃ）
【化８６】
0004966477.tif 000080
該粗化合物３１Ｂを昇華管（chamber）中で１２０℃まで真空下で加熱して、白色固体の化合物３１Ｃの昇華物（０．０５１ｇ）を得た。このものを直接的に集め、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２６２】
Ｄ．(３ａα,４α,７α,７ａα)−ヘキサヒドロ−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル)−４,７−イミノ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（３１Ｄ）
化合物３１Ｃ（０．０５０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）および１−アミノ−３−(トリフルオロメチル)ベンゼン（０．０３０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解し、１１５℃まで４．５時間加熱した。該反応液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えることによってクエンチし、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。該粗物質をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体の化合物３１Ｄ（０．０３０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：２．３３分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳＩ): ｍ／ｚ  ３１１．１５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２６３】
実施例３２
(３ａα,４β,７β,７ａα)−および(３ａα,４α,７α,７ａα)−の３ａ,４,７,７ａ−テトラヒドロ−４,７−ジメチル−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（それぞれ、３２Ｃｉおよび３２Ｃｉｉ）
【化８７】
0004966477.tif 000081
新たに蒸留した２,５−ジメチルフラン（０．３２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）に溶解し、１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を２５℃で１６時間撹拌し、次いでこのものを減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製することにより、白色固体の化合物３２ｉ（５０ｍｇ）および化合物３２ｉｉ（２５０ｍｇ）を得た。化合物３２ｉについて、ＨＰＬＣ：３．０４７分（保持時間）で９２％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３３８．１５ [Ｍ＋Ｈ]+。化合物３２ｉｉについて、ＨＰＬＣ：３．０８分（保持時間）で９８％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３３８．３０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２６４】
実施例３３
(３ａα,４α,７α,７ａα)−ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（３３）
【化８８】
0004966477.tif 000082
化合物３２ｉｉ（０．０８０ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、０．０５０ｇ）を加えた。次いで、水素をバルーンを用いて導入し、該反応液を２４時間撹拌した。該混合物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃを用いてすすぎ、真空下で濃縮して白色固体の化合物３３（０．０７５ｇ）を得た。更なる精製は必要なかった。ＨＰＬＣ：３．２３３分（保持時間）で９０％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３４０．４０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２６５】
実施例３４
(３ａα,４α,７α,７ａα)−テトラヒドロ−５−メチル−２−(４−ニトロ−１−ナフタレニル)−４,７−エテノ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−１,３,６(２Ｈ,５Ｈ)−トリオン（３４Ｂ）
【化８９】
0004966477.tif 000083
Ａ．４,５,７,７ａ−テトラヒドロ−５−メチル−４,７−エテノフロ[３,４−ｃ]ピリジン−１,３,６(３ａＨ)−トリオン（３４Ａ）
【化９０】
0004966477.tif 000084
化合物３４Ａを、トミサワ(Tomisawa)らによるHeterocycles 6, 1765-1766 (1977)およびTetrahedron Lett. 29, 2465-2468 (1969)に記載の方法の改良法によって製造した。無水マレイン酸および１−メチル−２−ピリドンを無水トルエン（３０ｍＬ）に懸濁した。該反応容器にディーンスタークトラップを備え、４８時間還流した。該暗色に着色した溶液をｒｔまで冷却し、次いで揮発物を真空下で除去した。得られた褐色ペーストを沸騰しているトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、該熱い溶液を窒素を流しながらろ過して、沈降物を除去した。２５℃で放置すると、目的物が該溶液から沈降した。該固体をろ過することによって単離し、冷トルエンを用いて洗浄して化合物３４Ａを得て、このものを更に精製することなく使用した。
【０２６６】
Ｂ．(３ａα,４α,７α,７ａα)−テトラヒドロ−５−メチル−２−(４−ニトロ−１−ナフタレニル)−４,７−エテノ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−１,３,６(２Ｈ,５Ｈ)−トリオン（３４Ｂ）
１−アミノ−４−ニトロナフタレン（０．０９４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および化合物３４Ａ（０．１３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、１１０℃まで１１時間加熱した。次いで、該反応液を２５℃まで冷却し、冷飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液に注ぎ、激しく１０分間撹拌した。該反応液をろ過し、水ですすいだ。得られたろ液を真空下で乾燥して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６）の溶媒系を用いて溶出）によって精製して、白色固体の化合物３４Ｂ（０．１７２ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：２．４７２分（保持時間）で９２％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３７８．２９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２６７】
実施例３５
(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−[２−(４−フルオロフェノキシ)エチル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゼンニトリル（３５）
【化９１】
0004966477.tif 000085
ＤＥＡＤ（０．０６ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を、トリフェニルホスフィン（１００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、室温で加えた。１０分間撹拌後に、４−フルオロフェノール（４３ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を１回で加えた。該反応混合物を５分間撹拌し、化合物２５Ｂ（１００ｍｇ、０．２５４ｍｏｌ、１ｅｑ．）を加え、撹拌を３．５時間続けた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）、続いてプレパラティブクロマトグラフィー［ＨＰＬＣ：１１．９３分（保持時間）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する０〜１００％の水性メタノールを用いて１０分間かけて溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡］によって精製することにより、固体の化合物３５（７２ｍｇ、５８％）を得た。ＨＰＬＣ：３．７４分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳＩ): ｍ／ｚ  ４８７．１ [Ｍ−Ｈ]-。
【０２６８】
実施例３６
(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−(２−ブロノエチル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（３６）
【化９２】
0004966477.tif 000086
２５Ｂ（４９５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびピリジン（０．１ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液を、Ｐｈ3ＰＢｒ2（６３６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液に０℃で加えた。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで該溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（６：４）（１０ｍＬ×２）を用いて洗浄し、該洗浄液を合わせてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、白色固体の化合物３６（３９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、６７．７％）を得た。ＨＰＬＣ：３．５１分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳＩ): ｍ／ｚ  ４５６．７ [Ｍ−Ｈ]-。
【０２６９】
実施例３７
(３ａα,４β,７β,７ａα)−ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−２−(３−メチル−４−ニトロフェニル)−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（３７）
【化９３】
0004966477.tif 000087
４−ニトロ−３−メチルアニリン（０．０５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、化合物２０Ａ（０．０８３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）、ＭｇＳＯ4（０．０７５ｇ）およびトルエン（０．８ｍＬ）の組み合わせを封管中で混合し、該混合物を１２０℃まで１４時間加熱した。２５℃まで冷却後に、該反応液をろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2を用いてすすぎ、濃縮した。該粗生成物をＳｉＯ2のプレパラティブＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製して、淡黄色固体の化合物３７（０．０７５ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：２．７３３分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％勾配のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで検出、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３４８．２ [Ｍ＋ＮＨ4+]。
【０２７０】
実施例３８〜１２１
上記実施例に類する手順により、本発明の追加の化合物を製造する。実施例３８〜１２１の化合物は、以下に示す構造式（Ｌは結合）を有する。
【化９４】
0004966477.tif 000088
【０２７１】
これらの化合物について、Ｇ、化合物名、保持時間、分子量、合成方法（実施例）を、下記表２に示す。
表２の化合物保持時間を測定するのに用いるクロマトグラフィー技法は、以下の通りである。
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで４分にわたって溶出；４mＬ／分、２２０nmで追跡。
表２に記載の化合物の分子量は、表示を条件として、式ｍ／ｚによりＭＳ（ＥＳ）で測定した。
【０２７２】
【表２】
0004966477.tif 000089
【表３】
0004966477.tif 000090
【表４】
0004966477.tif 000091
【表５】
0004966477.tif 000092
【表６】
0004966477.tif 000093
【表７】
0004966477.tif 000094
【表８】
0004966477.tif 000095
【表９】
0004966477.tif 000096
【表１０】
0004966477.tif 000097
【表１１】
0004966477.tif 000098
【０２７３】
実施例１２２〜１６４
上記実施例に類する手順により、本発明の他の化合物を製造する。実施例１２２〜１６４の化合物に関して下記表３に、化合物名および構造、保持時間、並びに表３の製造が基礎とする手順の実施例番号（合成方法）を記載する。
表３の化合物保持時間を測定するのに用いるクロマトグラフィー技法は、以下の通りである。
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで４分にわたって溶出；４mＬ／分、２２０nmで追跡。
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．２％リン酸含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで４分にわたって溶出；４mＬ／分、２２０nmで追跡。
【０２７４】
【表１２】
0004966477.tif 000099
【表１３】
0004966477.tif 000100
【表１４】
0004966477.tif 000101
【表１５】
0004966477.tif 000102
【表１６】
0004966477.tif 000103
【表１７】
0004966477.tif 000104
【表１８】
0004966477.tif 000105
【０２７５】
実施例１６５〜２０３
本発明の追加の化合物を製造し、これらを下記表４に記載する。実施例１６５〜２０３の化合物に関して表４に、化合物名および構造、並びに表４の製造が基礎とする手順の実施例番号（合成方法）を記載する。
【０２７６】
【表１９】
0004966477.tif 000106
【表２０】
0004966477.tif 000107
【表２１】
0004966477.tif 000108
【表２２】
0004966477.tif 000109
【表２３】
0004966477.tif 000110
【表２４】
0004966477.tif 000111
【０２７７】
実施例２０４
(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[オクタヒドロ−４−(２−ヒドロキシエチル−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２０４Ｄ／２５Ｂ）
【化９５】
0004966477.tif 000112
Ａ．２−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−５−メチルフラン（２０４Ａ）
【化９６】
0004966477.tif 000113
化合物２１Ａ（２．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１．６２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．６３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２時間後に、該反応液をジエチルエーテル（３００ｍＬ）ヘ注ぎ、水（１×１００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１×１００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ4を用いて乾燥した。粗化合物２０４ＡをＬＣＭＳおよびＮＭＲによって分析し、これが次の工程に直接的に使用するのに十分に純粋であることを決定した。ＨＰＬＣ：４．３４７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％勾配の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０２７８】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]ヘキサヒドロ−７−メチル−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソベンゾフラン−1,３(２Ｈ)−ジオン（２０４Ｂ）
【化９７】
0004966477.tif 000114
化合物２０４Ａ（４．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および無水マレイン酸（１．４２ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、２５℃で６０時間撹拌した。次いで、揮発物を真空下で除去し、得られた橙色油状物を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、１．００ｇ）を加えた。次いで、水素をバルーンを用いて導入した。３時間後に該反応液をＥｔＯＡｃを用いてすすぎながらセライトを通してろ過し、真空下で濃縮した。該粗無水物をＳｉＯ2の急速フラッシュクロマトグラフィー（アセトン／クロロホルム（０−２−４％のアセトン）を用いて溶出）によって精製して、透明油状物の化合物２０４Ｂ（１．３０ｇ）および出発化合物２０４Ａ（３．００ｇ）を得た。プロトンＮＭＲスペクトルによる確認により、ほんの１個のエキソ異性体であることを示した。1H NMR, 400 MHz, CDCl3, 3.83 (2 H, t, J= 6.0 Hz), 3.22 (1H, d, J= 8.2 Hz), 3.06 (1 H, d, J= 8.2 Hz), 1.70-2.25 (6 H, m), 1.55 (3 H, s), 0.82 (9H, s), 0.00 (6 H, s).
【０２７９】
Ｃ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２０４Ｃ）
【化９８】
0004966477.tif 000115
化合物２０４Ｂ（０．２５０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（０．１２４ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を封管中で乾燥トルエン（２．０ｍＬ）に懸濁した。次いで、ＭｇＳＯ4（０．２００ｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、該管を封し、１２５℃の油浴中に置いた。４０時間後に、該反応液を２５℃まで冷却し、ろ過し、真空下で濃縮した。該粗物質をＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製して黄色固体の化合物２０４Ｃ（０．１１１ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：４．２０３分（保持時間）で９２％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ(ＥＳＩ): ｍ／ｚ  ５３１．１ [Ｍ＋Ｎａ]+。
【０２８０】
Ｄ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[オクタヒドロ−４−(２−ヒドロキシエチル)−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２０４Ｄ）
化合物２０４Ｃ（０．０３１ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、このものをポリプロピレン容器に移し、続いて０℃まで冷却した。次いで、ＨＦ・ピリジン（〜４７％ＨＦ、０．１ｍＬ）を加えた。１５分後に、該反応液を完結させ（これは、ＬＣによって測定する）、冷飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注いだ。該混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて１Ｎ  ＨＣｌ（１×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。化合物２０４Ｄを黄色油状物として単離し、このものを実施例２５において製造した物質と比較した。更なる精製は必要なかった。
【０２８１】
実施例２０５
(３ａα,４β,７β,７ａα)−および(３ａα,４α,７α,７ａα)−の４−[オクタヒドロ−４−メチル−１,３−ジオキソ−７−(フェニルメチル)−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（それぞれ、２０５Ｃｉおよび２０５Ｃｉｉ）
【化９９】
0004966477.tif 000116
Ａ．２−メチル−５−(フェニルメチル)フラン（２０５Ａ）
【化１００】
0004966477.tif 000117
ｎ−ＢｕＬｉ（１．８ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．、２．５Ｍヘキサン溶液）を２−メチルフラン（０．３７ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に−２５℃で加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで−１５℃まで冷却した。臭化ベンジル（０．５９ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）（このものは、アルミニウムオキシドのプラグを通してろ過する）を加え、該溶液をｒｔまで昇温させ、終夜撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を加え、該混合物を１時間撹拌した。次いで、該反応混合物をエーテル（２×）によって抽出し、該有機抽出液を合わせて乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンを用いて溶出）によって精製することにより、無色油状物の化合物２０５Ａ（３２３ｍｇ、４６％、１．８８ｍｍｏｌ）（ＨＰＬＣ：３．７２分（保持時間）で９５％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡））、および生成物と臭化ベンジルの混合物（ＨＰＬＣによって〜２：１）（約４００ｍｇ）を得た。
【０２８２】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−および(３ａα,４α,７α,７ａα)−の４−[オクタヒドロ−４−メチル−１,３−ジオキソ−７−(フェニルメチル)−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（それぞれ、２０５Ｂｉおよび２０５Ｂｉｉ）
【化１０１】
0004966477.tif 000118
化合物２０５Ａ（１２４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル)−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（２９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液を、室温で撹拌した。４日後に、該反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製することにより、白色固体の化合物２０５Ｂｉおよび２０５Ｂｉｉの混合物（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２０％）を得た。これらを次の工程に直接的に使用した。ＨＰＬＣ：３．６９分（保持時間）で９３％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０２８３】
Ｃ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−および(３ａα,４α,７α,７ａα)−の４−[オクタヒドロ−４−メチル−１,３−ジオキソ−７−(フェニルメチル)−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（それぞれ、２０５Ｃｉおよび２０５Ｃｉｉ）
化合物２０５Ｂｉおよび２０５Ｂｉｉ（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ、触媒量）の混合物のＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラシュクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製することにより、化合物２０５Ｃｉ（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３５％）および化合物２０５Ｃｉｉ（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１９％）を得た。化合物２０５Ｃｉについて、ＨＰＬＣ：３．７５分（保持時間）で９８％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳＩ): ｍ／ｚ  ４５８．２ [Ｍ＋ＮＨ4]+。化合物２０５Ｃｉｉについて、ＨＰＬＣ：３．７８分（保持時間）で９７％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳＩ): ｍ／ｚ  ４７３．４５ [Ｍ＋ＣＨ3ＯＨ]+。
【０２８４】
実施例２０６
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−[４−[シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロ)フェニル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリル（２０６）
【化１０２】
0004966477.tif 000119
化合物３６（３４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（２４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を１００℃で０．５時間加熱した。冷却後に、該反応混合物をＨ2Ｏに注ぎ、該水相をＥｔＯＡｃ（２×）を用いて抽出した。該有機相を合わせてＨ2Ｏ（２×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）、続けてプレパラティブＨＰＬＣ（３０．４１分（保持時間）、（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム３０×２５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて３０分間かけて溶出、２５ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）によって精製することにより、白色固体の化合物２０６（６．６ｍｇ、２２％）を得た。ＨＰＬＣ：２．８９分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４０２．１ [Ｍ−Ｈ]-。
【０２８５】
実施例２０７
(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[オクタヒドロ−４−メチル−７−[２−(４−モルホリニル)エチル)−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩（１：１）（２０７）
【化１０３】
0004966477.tif 000120
化合物３６（１５．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液を１００℃で終夜加熱した。冷却後に、該反応混合物を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）、続いてプレパラティブＨＰＬＣ（２３．９６分（保持時間））（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム３０×２５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて３０分間かけて溶出、２５ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）によって精製することにより、白色固体の化合物２０７（ＴＦＡ塩）（８．７ｍｇ、５５％）を得た。ＨＰＬＣ：２．０２分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４６４．３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２８６】
実施例２０８
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(５−フルオロ−１−ナフタレニル)ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２０８Ｃ）
【化１０４】
0004966477.tif 000121
Ａ．１−フルオロ−５−ニトロナフタレン（２０８Ａ）
【化１０５】
0004966477.tif 000122
J. Chem. Soc. 1187 (1949)に記載の通り、６Ｎ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）溶液に、細かく粉砕した５−ニトロ−１−ナフチルアミン（１．４７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃まで冷却し、ＮａＮＯ2（５４７ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（２ｍＬ）冷溶液を、温度を０℃近くに保ってゆっくりと加えた。添加が完結後に、該反応混合物を３０分間撹拌し、ろ過した。該ろ液を０℃まで冷却し、冷４．５Ｍ  ＮａＢＦ4溶液（５ｍＬ）を用いて処理してフッ化ホウ素ジアゾニウムの沈降を完全なものとした。該混合物を０℃で３０分間保ち、その後そのものをろ過し、該沈降物を冷４．５Ｍ  ＮａＢＦ4溶液（５ｍＬ）、氷冷エタノール（１０ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該得られた固体を風乾して対応するジアゾニウム塩（１．７４ｇ、７７％）を得た。
【０２８７】
上記のフッ化ホウ素ジアゾニウム（１．７０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）に、砂（５ｇ）を加え、それら成分を十分に混合した。該反応混合物を分解が始まるまで、減圧下で注意深く加熱した。該反応を終わらせるために、該フラスコを更に１３０℃まで３０分間加熱して、変換が完結したと確認した。冷却後に、該反応混合物をアセトンに溶解し、該内容物をシリカゲルに予め吸着させた。精製は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって達成して、白色固体の化合物２０８Ａ（４４９ｍｇ、５０％）を得た。
【０２８８】
Ｂ．１−アミノ−５−フルオロナフタレン（２０８Ｂ）
【化１０６】
0004966477.tif 000123
化合物２０８Ａ（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２Ｎ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を含有する）（１ｍＬ）溶液を加熱還流した。鉄粉（６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、加熱を２時間続けた。該混合物を冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いて中和し、該水相をＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した。該有機相を合わせてＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮して残渣を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して、黄色固体の化合物２０８Ｂ（４２ｍｇ、８０％）を得た。
【０２８９】
Ｃ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(５−フルオロ−１−ナフタレニル)ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３(２Ｈ)−ジオン（２０８Ｃ）
化合物２０８Ｂ（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、化合物２０Ａ（５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ4（６９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９１μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶かし、封管中に入れた。該封管を１３５℃まで１４時間加熱した。該冷却した反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出しながら、セライトの短いパッドを通してろ過し、該溶媒を減圧下で除去した。該残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する３０〜１００％の水性メタノールを用いて１０分間かけて溶出、２０ｍＬ／分）によって精製して、明黄色固体の化合物２０８Ｃ（１５ｍｇ、１７％）を得た。ＨＰＬＣ：２．９６分で１６％および３．０６分で７７％（保持時間、アトロプ異性体）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３４０．２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９０】
実施例２０９
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(５−フルオロ−４−ニトロ−１−ナフタレニル)ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２０９Ｃ）
【化１０７】
0004966477.tif 000124
Ａ．Ｎ−(５−フルオロ−１−ナフタレニル)アセトアミド（２０９Ａ）
【化１０８】
0004966477.tif 000125
化合物２０８Ａ（１４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）溶液を加熱還流し、数回に分けた鉄紛（１１８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を１５分間還流下に保ち、その後にＡｃ2Ｏ（７３μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で更に１５分後に、該混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出しながらろ過した。次いで、該ろ液を濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して白色固体の化合物２０９Ａ（１４５ｍｇ、９７％）を得た。
【０２９１】
Ｂ．１−アミノ−５−フルオロ−４−ニトロナフタレン（２０９Ｂ）
【化１０９】
0004966477.tif 000126
化合物２０９Ａ（１３３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、該得られた溶液を１０℃まで冷却した。この温度で、赤色発煙ＨＮＯ3（８０μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１５分間続け、その後に該反応液を粉砕した氷を加えることによってクエンチした。該水相をＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出し、該有機相を合わせてＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、還流加熱し、４０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を用いて処理した。撹拌を１５分間続け、その後に該反応液を冷却し、Ｈ2Ｏを用いて希釈した。該水相をＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出し、該有機相を合わせてＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して、黄色固体の化合物２０９Ｂ（３６ｍｇ、２７％）を得た。
【０２９２】
Ｃ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(５−フルオロ−４−ニトロ−１−ナフタレニル)ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２０９Ｃ）
実施例２０８Ｃに記載の上記の方法に従って、封管中で、化合物２０９Ｂ（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５０μＬ）中、化合物２０Ａ（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ4（４６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１２８μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）と反応させ、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する３０〜１００％の水性メタノールを用いて１０分間かけて溶出、２０ｍＬ／分）によって精製して、黄色固体の化合物２０９Ｃ（２７ｍｇ、４０％）を得た。ＨＰＬＣ：２．８８分で８％および３．０６分で８４％（アトロプ異性体、保持時間）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４０２．０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９３】
実施例２１０
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(１,１−ジオキシドベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−４,７−エポキシ−１Ｈ−１,３(２Ｈ)−ジオン（２１０）
【化１１０】
0004966477.tif 000127
ｍＣＰＢＡ（１６０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ、純度７０％）を、化合物１３４（７０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液にｒｔで加えた。出発物質が消費された後に、該反応液を飽和ＮａＨＣＯ3を用いてクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した。該有機層を１Ｎ  ＮａＯＨを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して白色固体の化合物２１０（６３．９ｍｇ、８３％）を得た。ＨＰＬＣ：３．８１分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３６０．０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９４】
実施例２１１
４−(１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−４,６,７−トリメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２１１）
【化１１１】
0004966477.tif 000128
２,４,５−トリメチルオキサゾール（０．４８ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）に溶解し、４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル)−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を窒素下、７５℃で２．５時間撹拌した。該溶液を室温まで冷却し、得られた沈降物をろ過し、トルエンですすいで、明灰色固体の化合物２１１（０．５１ｇ、３５％収率）を得た。ＮＭＲ分析は、化合物２１１が１個の異性体（エキソ／エンド）であることを示したが、しかしながら該異性体の同定はＮＭＲ分析によって測定することができなかった。ＨＰＬＣ：２．８５分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＥＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３７８．４２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９５】
実施例２１２
(３ａα,４β,７β,７ａα)−テトラヒドロ−４,７−ジメチル−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３,５(２Ｈ,４Ｈ)−トリオン、および(３ａα,４α,７α,７ａα)−テトラヒドロ−４,７−ジメチル−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３,５(２Ｈ,４Ｈ)−トリオン（それぞれ、２１２ｉおよび２１２ｉｉ）
【化１１２】
0004966477.tif 000129
２,２−ジメチル−３(Ｈ)−フラノン（０．５００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）および１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン（１．０７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を封管中でトルエン（２０ｍＬ）に懸濁した。該混合物を１１０℃で４時間加熱し、次いで２５℃まで冷却し、続いて真空下で濃縮した。得られた残渣をＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、白色固体の化合物２１２ｉ（０．４１１ｇ）および白色固体の化合物２１２ｉｉ（０．１９３ｇ）を得た。該構造の帰属は１−Ｄ  ＮＯＥプロトンＮＭＲ実験によって確認した。化合物２１２ｉについて、ＨＰＬＣ：２．８１７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＥＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３７６．０ [Ｍ＋Ｎａ]+。化合物２１２ｉｉについて、ＨＰＬＣ：３．０１３分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３５４．０２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９６】
実施例２１３
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(５−クロロ−１−ナフタレニル)ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２１３Ｂ）
【化１１３】
0004966477.tif 000130
Ａ．１−アミノ−５−クロロナフタレン（２１３Ａ）
【化１１４】
0004966477.tif 000131
フッ化ホウ素ジアゾニウム（実施例２０８Ａに記載）（１．７４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のアセトン（７ｍＬ）溶液に、ＣｕＣｌ（６９３ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。窒素の発生が止まった後に、該アセトンを減圧下で除去し、該残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）に溶かした。該有機層をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮し、最後にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して、１−クロロ−５−ニトロナフタレン（７５４ｍｇ、７０％）を得た。
【０２９７】
上記で製造した１−クロロ−５−ニトロナフタレン（５４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、続いて鉄紛（４１５ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、引き続いて実施例２０９Ａに記載の方法に従って、Ａｃ2Ｏ（０．２６ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を用いてアシル化して、１−アセトアミノ−５−クロロナフタレン（５４３ｍｇ、９５％）を得た。
【０２９８】
上記で製造した１−アセトアミノ−５−クロロナフタレン（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を加熱還流し、４０％  ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を用いて処理した。該混合物を、出発物質がそれ以上検出され得なくなるまで還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶かし、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮して白色固体の化合物２１３Ａ（４１ｍｇ、９８％）を得た。
【０２９９】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(５−クロロ−１−ナフタレニル)ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２１３Ｂ）
実施例２０８Ｃに記載の通り、化合物２１３Ａ（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を封管中で、化合物２０Ａ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ4（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１００μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）とトルエン（２５０μＬ）中で反応させ、その後プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＥＡを含有する３０〜１００％の水性メタノールを用いて１０分間かけて溶出、２０ｍＬ／分）によって精製して、白色固体の化合物２１３Ｂ（２７ｍｇ、４０％）を得た。ＨＰＬＣ：１．８２分（保持時間）で９８％（ＹＭＣ  Ｃ５  ツルボパック。プロ(TurboPack Pro)カラム４．６×３３ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて２分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３５６．４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３００】
実施例２１４
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(５−クロロ−４−ニトロ−１−ナフタレニル)ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２１４Ｂ）
【化１１５】
0004966477.tif 000132
Ａ．１−アミノ−５−クロロ−４−ニトロナフタレン（２１４Ａ）
【化１１６】
0004966477.tif 000133
実施例２０９Ａに記載の通り、１−アセトアミノ−５−クロロナフタレン（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、このものは実施例２１３Ａに記載の通り製造）をＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、赤色発煙ＨＮＯ3（８２μＬ）を用いて処理し、引き続いて４０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を用いて脱アシル化して、黄色固体の化合物２１４Ａ（４９ｍｇ、３２％）を得た。
【０３０１】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(５−クロロ−４−ニトロ−１−ナフタレニル)ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２１４Ｂ）
実施例２０８Ｃに記載の通り、化合物２１４Ａ（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を封管中、トルエン（２５０μＬ）中で化合物２０Ａ（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ4（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（８８μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）と反応させ、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する３０〜１００％の水性メタノールを用いて１０分間かけて溶出、２０ｍＬ／分）によって精製して、黄色固体の化合物２１４Ｂ（２２ｍｇ、４５％）を得た。ＨＰＬＣ：３．０６分で２４％および３．２５分で７６％（アトロプ異性体、保持時間）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４１８．０ [Ｍ＋ＮＨ4]+。
【０３０２】
実施例２１５
(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−エチルヘキサヒドロ−７−メチル−２−(４−ニトロ−１−ナフタレニル)−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２１５Ｂ）
【化１１７】
0004966477.tif 000134
Ａ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−エチルヘキサヒドロ−７−メチル−４,７−エポキシイソベンゾフラン−１,３−ジオン（２１５Ａ）
【化１１８】
0004966477.tif 000135
２−エチル−５−メチルフラン（１．８９ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、無水マレイン酸（１．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を２５℃で１８時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。該得られた粗二環体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｇ）を加えた。次いで、水をバルーンを用いて導入した。４時間後に、該反応液をＥｔＯＡｃを用いてすすぎながら、セライトを通してろ過した。真空下で濃縮することにより、白色固体の粗化合物２１５Ａ（１．９３ｇ）を得た。この物質を更に精製することなく、次の反応に直接的に適用した。
【０３０３】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−エチルヘキサヒドロ−７−メチル−２−(４−ニトロ−１−ナフタレニル)−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２１５Ｂ）
化合物２１Ｂ（０．１６８ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）および４−ニトロ−１−ナフタルアミン（naphthalamine）（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をトルエン（０．８ｍＬ）に懸濁し、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）および硫酸マグネシウム（０．１ｇ）を加えた。該混合物を封管中、１３５℃で１８時間加熱した。次いで、該反応液をｒｔまで冷却し、クロロホルムを用いてすすぎながらろ過した。濃縮することにより、粗生成物を得て、このものをＳｉＯ2のプレパラティブＴＬＣ（ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製した。このことにより、黄色固体の化合物２１５Ｂ（０．０７７ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．２６０分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｃ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３８１．０５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０４】
実施例２１６
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)−Ｎ−(４−フルオロフェニル)オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−アセトアミド（２１６Ｂ）
【化１１９】
0004966477.tif 000136
Ａ．Ｎ−(４−フルオロフェニル)−５−メチル−２−フランアセトアミド（２１６Ａ）
【化１２０】
0004966477.tif 000137
５−メチル−２−フラン酢酸（１．００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、これはＷＯ9507893、実施例１９に記載の通り製造）を、ＣＨ3ＣＮ／ＤＭＦ（４：１、２５ｍＬ）に溶解し、次いで１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド（１．３７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．９７２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−フルオロアニリン（０．６７６ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、該反応液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×４０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。真空下で濃縮した後に、黄色発泡体の化合物２１６Ａ（１．５８１ｇ）を単離した。更なる精製は必要なかった。ＨＰＬＣ：２．６４７分（保持時間）で７８％（ＹＭＣ  Ｃ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０３０５】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)−Ｎ−(４−フルオロフェニル)オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−アセトアミド（２１６Ｂ）
化合物２１６Ａ（０．２００ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）および４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル)−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（０．１６４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をベンゼンに溶解し、６０℃で１４時間加熱した。次いで、該反応液を冷却し、真空下で濃縮した。得られた橙色油状物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５０ｇ）を加えた。次いで、水素をバルーンを用いて導入した。３時間後に、該反応液をＥｔＯＡｃを用いてすすぎながらセライトを通してろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルのプレパラティブＴＬＣ（５％アセトンのジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、白色固体の化合物２１６Ｂ（０．１６６ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトル分析はほんの１個の異性体であることを示し、このものはＮＯＥ実験によってエキソであることを決定した。ＨＰＬＣ：３．２００分（保持時間）で９５％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４８４．０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０６】
実施例２１７
(３ａα,４β,７β,７ａα)−ヘキサヒドロ−４−メチル−２−(２−ナフタレニル)−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（より速く溶出するエナンチオマー）、および(３ａα,４β,７β,７ａα)−ヘキサヒドロ−４−メチル−２−(２−ナフタレニル)−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（より遅く溶出するエナンチオマー）（それぞれ、２１７ｉおよび２１７ｉｉ）
【化１２１】
0004966477.tif 000138
ラセミ化合物１３７を、キラルな逆相液体クロマトグラフィーによって個々の鏡像体に分離した。キラルパックＡＤ−Ｒカラム（４．６×２５０ｍｍ）を用いて、７０％アセトニトリル／３０％水を用いて１ｍＬ／分で溶出した。ＵＶ検出は２２０ｎｍで使用した。分析用のキラルな逆相クロマトグラフィーによって、より速く溶出する異性体である化合物２１７ｉ（保持時間＝１５．６６分）は９９．９％ｅｅであることが分かり、より遅く溶出する異性体である化合物２１７ｉｉ（保持時間＝１５．６６分）は９９．６％ｅｅであることが分かった。
【０３０７】
実施例２１８
(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−[２−[[(４−フルオロフェニル)メチル]メチルアミノ]エチル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２１８Ｂ）
【化１２２】
0004966477.tif 000139
Ａ．(４−フルオロベンジル)メチルアミンおよびビス(４−フルオロベンジル)メチルアミン（２１８Ａおよび２１８Ａ’）
【化１２３】
0004966477.tif 000140
シンガー(Singer)らによるJ. Med. Chem. 29; 40-44 (1986)に記載の方法に従って、化合物２１８Ａおよび２１８Ａ’を製造した。４−フルオロベンジルブロミド（１８９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）およびメチルアミン（５ｍＬ、２ＭのＭｅＯＨ溶液）の溶液中で３時間還流した。更なるメチルアミン（２ｍＬ）を加え、該混合物を更に１時間還流した。該溶液を冷却し、真空下で濃縮し、該残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）およびエーテル（１．５ｍＬ）の混合物に溶解した。相分離し、該水相を更なるエーテルを用いて抽出した。該水溶液を０℃まで冷蔵し、ＮａＯＨを用いてｐＨを１１にまで滴定し、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した。該抽出物をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮して、それぞれ化合物２１８Ａおよび化合物２１８Ａ’（２．５：１）混合物を得た。該粗混合物を更に精製することなく使用した。
【０３０８】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−[２−[[(４−フルオロフェニル)メチル]メチルアミノ]エチル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２１８Ｂ）
化合物３６（３４．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、並びに化合物２１８Ａおよび２１８Ａ’（２１ｍｇ、〜０．０８８ｍｍｏｌ）(２１８Ａの））のトルエン（０．４ｍＬ）溶液を、１００℃で終夜加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５％アセトン／７５％ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製することにより、黄色固体の２１８Ｂ（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、７７．７％）を得た。ＨＰＬＣ：２．４６分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５１６．２６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０９】
実施例２１９
(３ａα,４β,５β,６β,７β,７ａα)−４−(オクタヒドロ−４,５,６,７−テトラメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２１９Ｄ）
【化１２４】
0004966477.tif 000141
Ａ．２,３,４,５−テトラメチルフラン（２１９Ａ）
【化１２５】
0004966477.tif 000142
ハンコック(Hancock)らによるJ. Org. Chem. 42, 1850-1856 (1977)およびアマルナタ(Amarnath)らによる. Org. Chem., 60, 301-307 (1995)に記載の方法に従って、化合物２１９Ａを製造した。２−プロパノン（１００ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をＰｂＯ2（２６．７ｇ、０．１１ｍｏｌ）上で２８時間還流した。ｒｔまで冷却後に、該反応混合物をろ過し、該残渣をアセトンを用いて洗浄した。該ろ液を減圧下で濃縮してアセトンを除去し、次いで蒸留（２０トル）した。１００〜１２０℃の間に出て来た（come over）画分を集めて、明黄色油状物の３,４−ジメチルヘキサン−２,５−ジオン（６．７５ｇ、４２．５％）を得た。
【０３１０】
３,４−ジメチルヘキサン−２,５−ジオン（３．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４０１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍＬ）溶液をディーンスタークトラップ中で終夜加熱還流した。該反応混合物を常圧蒸留して、過剰量のベンゼンを除去した。残りの混合物をより小さいフラスコに移し、常圧蒸留を行なった。８０〜１００℃で出て来た画分を集めて、明黄色油状物の化合物２１９Ａ（５０９ｍｇ、１９％）を得た。
【０３１１】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−エチル−３ａ,４,７,７ａ−テトラヒドロ−４,５,６,７−テトラメチル−４,７−エポキシイソベンゾフラン−１,３−ジオン（２１９Ｂ）
【化１２６】
0004966477.tif 000143
化合物２１９Ａ（４００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）および無水マレイン酸（４４２ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（１．５ｍＬ）溶液を、ｒｔで終夜撹拌した。次いで、該反応混合物を冷蔵庫中に５日間置き、その後得られた結晶を集めて乾燥して黄褐色結晶の化合物２１９Ｂ（０．２６ｇ、３７％）を得た。該粗化合物２１９Ｂを更に精製することなく、次の工程に適用した。
【０３１２】
Ｃ．(３ａα,４β,５α,６α,７β,７ａα)−４−エチルヘキサヒドロ−４,５,６,７−テトラメチル−４,７−エポキシイソベンゾフラン−１,３−ジオン（２１９Ｃ）
【化１２７】
0004966477.tif 000144
化合物２１９Ｂ（１２０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ、触媒量）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液を、水素のバルーン下、室温で終夜撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して白色固体の化合物２１９Ｃ（１００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、８１．９％）を得た。このものは更に精製することなく使用した。。
【０３１３】
Ｄ．(３ａα,４β,５β,６β,７β,７ａα)−４−(オクタヒドロ−４,５,６,７−テトラメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２１９Ｄ）
化合物２１９Ｃ（４４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオリド（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４ｍＬ）およびＭｇＳＯ4（２０ｍｇ）のトルエン（０．２ｍＬ）溶液を１３５℃で終夜加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製し、続いて得られた固体をＭｅＯＨを用いて洗浄することにより、白色固体の化合物２１９Ｄ（１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、２１．７％）を得た。ＨＰＬＣ：３．１１分（保持時間）で９０％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３９１．２ [Ｍ−Ｈ]-。
【０３１４】
実施例２２０
(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[オクタヒドロ−４−メチル−１,３−ジオキソ−７−[２−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル]−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（より速く溶出する鏡像異性体）、および(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[オクタヒドロ−４−メチル−１,３−ジオキソ−７−[２−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル]−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（より遅く溶出する鏡像異性体）（それぞれ、２２０ｉおよび２２０ｉｉ）
【化１２８】
0004966477.tif 000145
ラセミ化合物３５をキラルな順相液体クロマトグラフィーによって個々の鏡像異性体に分離した。キラルパックＡＤカラム（５０×５００ｍｍ）を用いて、８５％ヘキサン／７．５％メタノール／７．５％エタノールを用いて５０ｍＬ／分で溶出した。ＵＶ検出は２２０ｎｍで使用した。分析用のキラルな順相クロマトグラフィーによって、より速く溶出する異性体である化合物２２０ｉ（保持時間＝５５．８６分）は、９５．８％ｅｅであることが分かった（[α]D25＝−５３．０２°、Ｃ＝３．１３４ｍｇ／ＣＨ2Ｃｌ2のｃｃ）。およびより遅く溶出する異性体である化合物２２０ｉｉ（保持時間＝６２．８６分）は８６％ｅｅ（[α]D25＝＋４８．７４°、Ｃ＝２．２４２ｍｇ／ＣＨ2Ｃｌ2のｃｃ）であることが分かった。
【０３１５】
実施例２２１
(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)−４−(オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２２１Ｂ）
【化１２９】
0004966477.tif 000146
Ａ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−(ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２２１Ａｉ）、および(３ａα,４α,７α,７ａα)−４−(ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２２１Ａｉｉ）
【化１３０】
0004966477.tif 000147
２,５−ジメチルフラン（０．８ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）および４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル)−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（これは、実施例１Ｂに記載の通り製造）（１．００ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のベンゼン（４ｍＬ）溶液を６０℃で終夜加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空ポンプ下に置き、該油状物を固化させて褐色固体のそれぞれ、化合物２２１Ａｉおよび２２１Ａｉｉの３：１（これは、ＬＣおよびＮＭＲによって決定する）の混合物を得た。これは、更に精製することなく、次の工程に直接的に使用した。
【０３１６】
Ｂ．(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)−４−(オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２２１Ｂ）
ＢＨ3・ＴＨＦ（３．７５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を粗化合物２２１Ａｉおよび２２１Ａｉｉ（３．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。該出発物質が消費された後に、該反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、得られた残渣をトルエン（１２．５ｍＬ）に溶解し、Ｍｅ3ＮＯ（８４５ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を終夜加熱還流した。次いで、該反応混合物をｒｔまで冷却し、Ｈ2Ｏに加え、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該有機相を合わせてＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ2のフラシュクロマトグラフィー精製（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）により、黄褐色粉末の化合物２２１Ｂ（０．３５４ｇ、２５％）を得た。ＨＰＬＣ：２．４５分（保持時間）で９０％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３８１．１１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１７】
実施例２２２
(３ａα,４β,５α,７β,７ａα)−４−(オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２２２Ｄ）
【化１３１】
0004966477.tif 000148
Ａ．３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−２,５−ジメチルフラン（２２２Ａ）
【化１３２】
0004966477.tif 000149
２,５−ジメチル−３(３Ｈ)−フラノン（２．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（７．４３ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＳＯＴｆ（４．９２ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。１時間後に、該反応液を真空下で濃縮して、得られたスラリーをシリカゲルカラム（３％ＴＥＡのヘキサンを用いて調節）に通した。該生成物を３％ＴＥＡ／ヘキサンを用いて溶出して、橙色油状物の化合物２２２Ａ（３．６ｇ）を得て、このものを続く反応に直接的に使用した。
【０３１８】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[５−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２２２Ｂ）
【化１３３】
0004966477.tif 000150
４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル)−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１．００ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をベンゼン（５．０ｍＬ）に溶解し、化合物２２２Ａ（１．３０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を６０℃まで２時間加温し、次いで２５℃まで冷却させた。次いで、該溶液を真空下で濃縮して、黄色油状物の化合物２２２Ｂを得た。このものを、更に精製することなく次の工程に使用した。ＨＰＬＣ：４．０１３分（保持時間）で６０％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０３１９】
Ｃ．(３ａα,４β,５α,７β,７ａα)−４−[５−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]オクタヒドロ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２２２Ｃ）
【化１３４】
0004966477.tif 000151
粗化合物２２２Ｂ（３．８５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２０ｇ）を加えた。次いで、水素をバルーンを用いることによって導入した。２４時間後に、該反応液を酢酸エチルを用いてすすぎながら、セライトを通してろ過し、真空下で濃縮して黄色油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン（０％−１％−２％アセトン）によって精製して、黄色固体の化合物２２２Ｃ（０．７１０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：４．１６０分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５１７．６ [Ｍ＋Ｎａ]+。
【０３２０】
Ｄ．(３ａα,４β,５α,７β,７ａα)−４−(オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２２２Ｄ）
化合物２２２Ｃ（０．０４０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＨＦ・ピリジン（０．５ｍＬ）を加えた。２時間後に、該反応液を冷飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注意深くそそいだ。次いで、該混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を合わせて１Ｎ  ＨＣｌ（１×１０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。真空下で濃縮することにより、黄色固体の化合物２２２Ｄ（０．０３１ｇ）を得た。ＮＯＥ実験により、帰属した異性体であることを確認した。ＨＰＬＣ：２．７７７分（保持時間）で９８％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４０３．０６ [Ｍ＋Ｎａ]+。
【０３２１】
実施例２２３
(αＲ)−α−メトキシベンゼン酢酸、２−[(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル]エチルエステル（２２３Ｃ）
【化１３５】
0004966477.tif 000152
Ａ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２２３Ａ）
【化１３６】
0004966477.tif 000153
４−アミノ−１−ナフタレンカルボニトリル（１９．２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）および無水マレイン酸（１４．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２３０ｍＬ）溶液を１１５℃で１２時間加熱した。ｒｔまで冷却後に、該反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２．５Ｌ）を用いて希釈した。該有機相をＨ2Ｏ（３Ｌ×３）、飽和Ｎａ2ＣＯ3（１Ｌ×１）およびブライン（１Ｌ×１）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、減圧下で〜２００ｍＬにまで濃縮した。カチオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（６０ｇ、ＣＵＢＸ１３Ｍ６（ユナイテッドケミカル社製）、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製することにより、黄色固体の４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル)−１−ナフタレンカルボニトリル（２５．０ｇ、８８％）を得た。ＨＰＬＣ：２．４８分（保持時間）で９６％（フェネメネックス−プライム(Phenomenex-prime)Ｓ５−Ｃ１８カラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ２４９．２５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３２２】
４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル)−１−ナフタレンカルボニトリル（１．００ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を封管中、ベンゼン（６．０ｍＬ）に懸濁し、化合物２０４Ａ（１．１１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を６０℃で１６時間加熱し、次いで２５℃まで冷却した。該ベンゼンを真空下で除去して黄色固体を得た。該固体を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、０．３００ｇ）を加えた。次いで、水素をバルーンを用いることによって導入した。４時間後に、該反応液を酢酸エチルを用いてすすぎながら、セライトを通してろ過した。真空下で濃縮することにより、淡黄色固体を得て、このものをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／クロロホルム（０％−１．５％−３％アセトン）を用いて溶出）によって精製して、黄色発泡体の化合物２２３Ａ（１．５３ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：４．１７３分（保持時間）で８６％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０３２３】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[オクタヒドロ−４−(２−ヒドロキシエチル)−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２２３Ｂ）
【化１３７】
0004966477.tif 000154
化合物２２３Ａ（１．３７ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．０ｍＬ）に溶解し、このものをポリプロピレンボトルに移し、０℃まで冷却した。次いで、ＨＦ・ピリジン（２．０ｍＬ）を加えた。２０分後に、該反応液を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にそそぎ、これをジクロロメタン（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。次いで、該有機物を１Ｎ  ＨＣｌを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。真空下で濃縮することにより、黄色発泡体の化合物２２３Ｂ（０．９９ｇ）を得て、このものを更に精製しなかった。ＨＰＬＣ：２．４４３および２．５９７（アトロプ異性体）分（保持時間）で９６％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３９９．０２ [Ｍ＋Ｎａ]+。
【０３２４】
Ｃ．(αＲ)−α−メトキシベンゼン酢酸、２−[(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル]エチルエステル（２２３Ｃ）
化合物２２３Ｂ（０．２００ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を、ＷＳＤＣＣ（０．１３８ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）および(Ｒ)−マンデル酸（０．０９６ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液に加えた。次いで、４−ＤＭＡＰ（０．００５ｇ）を加え、該反応液を２５℃で４時間撹拌した。次いで、該混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、および炭酸水素ナトリウム（１×１０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。真空下で濃縮することにより、黄色固体の化合物２２３Ｃ（０．２２０ｇ）を得て、このものを更に精製しなかった。ＨＰＬＣ：３．２８３分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５４７．２６ [Ｍ＋Ｎａ]+。
【０３２５】
実施例２２４
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(メチルチオ)−４−(オクタヒドロ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]ベンゾニトリル（２２４）
【化１３８】
0004966477.tif 000155
実施例２０８Ｃに記載されている通り、４−アミノ−２−(メチルチオ)ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、これはＥＰ40931Ａ１に記載されている通りに製造）を封管中で、化合物２０Ａ（１３１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ4（１６１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．４４ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）とトルエン（０．５０ｍＬ）中で混合し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する３０〜１００％の水性メタノールを用いて１０分間かけて溶出、２０ｍＬ／分）によって精製することにより、白色固体の化合物２２４（１３７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、６６％）を得た。ＨＰＬＣ：２．７３分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４０１．０ [Ｍ−Ｈ＋ＯＡｃ]-。
【０３２６】
実施例２２５
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(メチルスルフィニル)−４−(オクタヒドロ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)ベンゾニトリル（２２５）
【化１３９】
0004966477.tif 000156
化合物２２４（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１）の氷冷懸濁液に、オキソン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１個の固体として加えた。得られた混合物を０℃で４時間撹拌し、その後にＨ2Ｏ（１０ｍＬ）を用いて希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し、濃縮して残渣を得て、このものをシリカゲルの短いパッドを通してろ過（ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）することによって、無色油状物の化合物２２５（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＨＰＬＣ：２．０１分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３７６．０ [Ｍ＋ＮＨ４]+。
【０３２７】
実施例２２６
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(メチルスルホニル)−４−(オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)ベンゾニトリル（２２６）
【化１４０】
0004966477.tif 000157
化合物２２５（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１４５ｍｇ、５０％混合物、０．４２ｍｍｏｌ）を１個の固体で加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、このものをその温度で６０時間撹拌すると、出発物質はＨＰＬＣによってもはや検出されなかった。該反応液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５ｍＬ）を加えることによってクエンチし、相分離し、該水相をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮した。残りの残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する３０〜１００％の水性メタノールを用いて１０分間かけて溶出、２０ｍＬ／分）によって精製して白色固体の化合物２２６（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、９２％）を得た。ＨＰＬＣ：２．０７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３９２．０ [Ｍ＋ＮＨ4]+。
【０３２８】
実施例２２７
(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)−７−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−エチル−２−(４−ニトロ−１−ナフタレニル)−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２２７Ｂ）
【化１４１】
0004966477.tif 000158
Ａ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−３ａ,４,７,７ａ−テトラヒドロ−７−メチル−２−(４−ニトロ−１−ナフタレニル)−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２２７Ａ）
【化１４２】
0004966477.tif 000159
化合物２０４Ａ（４５５ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）および１−[４−ニトロナフタレン]−１Ｈ−ピロール−２,５−ジオン（２５４ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）（これは、実施例２２３Ａの４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル)−１−ナフタレンカルボニトリルについて記載の通り製造）のベンゼン（２ｍＬ）溶液を６０℃で終夜加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮して褐色固体の粗化合物２２７Ａを得た。このものを更に精製することなく次の工程に直接的に使用した。
【０３２９】
Ｂ．(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)−７−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−２−(４−ニトロ−１−ナフタレニル)−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２２７Ｂ）
ＢＨ3・ＴＨＦ（０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１ｅｑ．）を粗化合物２２７Ａ（０．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で加えた。化合物２２７Ａが消費した後に（このことは、ＨＰＬＣによって確認する）、該反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、得られた残渣をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、Ｍｅ3ＮＯ（７１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を加え、該混合物を終夜加熱還流した。次いで、該反応混合物をｒｔまで冷却し、Ｈ2Ｏに加え、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該有機相を合わせてＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物を用いて溶出）によって精製することにより、褐色固体の化合物２２７Ｂ（１３０．２ｍｇ、２６％）を得た。ＨＰＬＣ：３．９２分（保持時間）で９４％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５２７．５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３３０】
実施例２２８
(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−７−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−２−(４−ニトロ−１−ナフタレニル)−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３(２Ｈ)−ジオン（２２８）
【化１４３】
0004966477.tif 000160
ＴＢＡＦ（０．３ｍＬ、０．２９６ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）およびＨＦ（０．３ｍＬ、５０％水溶液）のＣＨ3ＣＮ（６ｍＬ）混合物を、２２７Ｂ（１０４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で加えた。該反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。出発物質が消費された後に（このことは、ＴＬＣによって確認する）、Ｈ2ＯおよびＥｔＯＡｃを加え、相分離した。該水層をＥｔＯＡｃ（１×）を用いて抽出し、該有機相をＨ2Ｏ（１×）およびブライン（１×）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製することにより、黄色固体の化合物２２８（６１．２ｍｇ、７５％）を得た。ＨＰＬＣ：２．４７分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４１１．２ [Ｍ−Ｈ]-。
【０３３１】
実施例２２９
(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)−７−[２−(４−フルロフェノキシ)エチル]ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−２−(４−ニトロ−１−ナフタレニル)−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２２９）
【化１４４】
0004966477.tif 000161
ＤＢＡＤ（３７．７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をＰＰｈ3（４３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。１０分間撹拌後に、４−フルオロフェノール（１８．３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を更に５分間撹拌した。化合物２２８（４５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、該混合物をｒｔで終夜撹拌した。ＨＰＬＣは、該粗反応混合物がほとんどの出発ジオール（化合物２２８）を含むことを示した。この混合物を上記の通り、予め調製したＰＰｈ3（８６ｍｇ）、ＤＢＡＤ（７５．４ｍｇ）およびフェノール（３６．６ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物にｒｔで加えた。化合物２２８の全てが消費されるまで、撹拌を続けた。次いで、該反応液を減圧下で濃縮した。プレパラティブクロマトグラフィー［ＨＰＬＣ：１５．２分（保持時間）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて１５分間かけて溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）］によって精製して、明黄色固体の化合物２２９（２５．０ｍｇ、４５％）を得た。ＨＰＬＣ：３．５３分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５０５．２ [Ｍ−Ｈ]-。
【０３３２】
実施例２３０
(３ａα,４β,５β,６β,７β,７ａα)−４−(オクタヒドロ−５,６−ジヒドロキシ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、および(３ａα,４β,５α,６α,７β,７ａα)−４−(オクタヒドロ−５,６−ジヒドロキシ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（それぞれ、２３０Ｂｉおよび２３０Ｂｉｉ）
【化１４５】
0004966477.tif 000162
Ａ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−(１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキヒドロ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２３０Ａ）
【化１４６】
0004966477.tif 000163
３,５−ジメチルフラン（１．２３ｍＬ、１１．５４ｍｍｏｌ）および４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル)−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（２．００ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１８時間加熱した。次いで、揮発性の有機物を真空下で除去した。得られた粗化合物２３０Ａを更に精製することなく使用した。ＨＰＬＣ：３．００７分（保持時間）で７１％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０３３３】
Ｂ．(３ａα,４β,５β,６β,７β,７ａα)−４−(オクタヒドロ−５,６−ジヒドロキシ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、および(３ａα,４β,５α,６α,７β,７ａα)−４−(オクタヒドロ−５,６−ジヒドロキシ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（それぞれ、２３０Ｂｉおよび２３０Ｂｉｉ）
化合物２３０Ａ（０．１００ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（５０％水溶液、０．１００ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＯｓＯ4（４％水溶液、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３時間後に、該反応を完結させ、亜硫酸ナトリウム（０．０２５０ｇ）を激しく撹拌しながら加えた。１５分後に、ブライン（１０ｍＬ）を加え、該反応液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、次いで真空下で濃縮した。該粗ジオール混合物をプレパラティブＴＬＣ（１８％アセトンのクロロホルム溶液を用いて溶出）によって精製して、淡黄色固体の化合物２３０Ｂｉ（ベータ面）（０．０３８ｇ）および化合物２３０Ｂｉｉ（アルファ面）（０．０１２ｇ）を得た。化合物２３０Ｂｉについて、ＨＰＬＣ：２．５６７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３９７．０８ [Ｍ＋Ｈ]+。化合物２３０Ｂｉｉについて、ＨＰＬＣ：２．４１７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３９７．０８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３３４】
実施例２３１
(３ａα,４β,５β,６β,７β,７ａα)−４−[オクタヒドロ−５,６−ジヒドロキシ−４−(ヒドロキシエチル)−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２３１Ｃ）
【化１４７】
0004966477.tif 000164
Ａ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−(２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２３１Ａ）
【化１４８】
0004966477.tif 000165
化合物２０４Ａ（２９．０３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル)−１−ナフタレンカルボニトリル（２０．０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）をベンゼン（８０ｍＬ）に懸濁し、６０℃まで１４時間加熱した。次いで、該混合物を真空下、４０℃で４０分間濃縮した。該得られたスラリーを２５℃まで冷却し、次いでＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に懸濁し、ｒｔで３０分間撹拌した。次いで、該溶液を０℃まで３０分間冷却し、次いで冷ＭｅＯＨを用いてすすぎながらろ過した。該得られた固体を真空下で乾燥して白色固体の粗化合物２３１Ａ（２６．１ｇ）を得た。該メタノール溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁し、−２０℃まで４時間冷却させた。次いで、該溶液を冷ＭｅＯＨを用いてすすぎながらろ過した。該得られた固体を真空下で乾燥して、白色固体の化合物２３１Ａ（３．８ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：４．２２７分（保持時間）で９５％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０３３５】
Ｂ．(３ａα,４β,５β,６β,７β,７ａα)−４−[４−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]オクタヒドロ−５,６−ジヒドロキシ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２３１Ｂ）
【化１４９】
0004966477.tif 000166
化合物２３１Ａ（０．４００ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）をアセトン（９．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（５０％水溶液、０．０１５０ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＯｓＯ4（４％水溶液、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３時間後に、該反応を完結させ、亜硫酸ナトリウム（１．０ｇ）を激しく撹拌しながら加えた。１５分後に、ブライン（３０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、次いで真空下で濃縮した。該粗ジオールをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５〜２５％のアセトンのクロロホルム溶液を用いて溶出）によって精製して、黄色固体の化合物２３１Ｂ（０．３５５ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．９０３分（保持時間）で９３％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５２２．００ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３３６】
Ｃ．(３ａα,４β,５β,６β,７β,７ａα)−４−[オクタヒドロ−５,６−ジヒドロキシ−４−(ヒドロキシエチル)−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２３１Ｃ）
化合物２３１Ｂ（０．４００ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、このものをポリプロピレンボトルに移し、０℃まで冷却した。次いで、ＨＦ・ピリジン（１．０ｍＬ）を加えた。２０分後に、該反応液を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注意深くそそぎ、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。次いで、該有機物を１Ｎ  ＨＣｌ（×１）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。真空下で濃縮することにより、黄色発泡体の化合物２３１Ｃ（０．２９０ｇ）を得て、このものは更に精製しなかった。ＨＰＬＣ：２．２７３および２．４２３（アトロプ異性体）分（保持時間）で９２％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４０９．１０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３３７】
実施例２３２
(３ａα,４β,５β,６β,７β,７ａα)−４−[オクタヒドロ−５,６−ジヒドロキシ−４−メチル−１,３−ジオキソ−７−[２−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル]−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２３２Ｃ）
【化１５０】
0004966477.tif 000167
Ａ．２−メチル−５−[２−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル]フラン（２３２Ａ）
【化１５１】
0004966477.tif 000168
トリフェニルホスフィン（１．５６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＤＢＡＤ（１．３７ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、４−トリフルオロメチルフェノール（０．９６４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。更に１０分後に、化合物２１Ａ（０．５００ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１４時間後に、該反応液を真空下で濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムを用いて溶出）によって精製して、透明油状物の化合物２３２Ａ（０．７１３ｇ）を得た。
【０３３８】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−４−メチル−１,３−ジオキソ−７−[２−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル]−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２３２Ｂ）
【化１５２】
0004966477.tif 000169
化合物２３２Ａ（０．３０１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル)−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（０．２２０ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）をベンゼン（１．５ｍＬ）に懸濁し、６０℃まで１４時間加熱した。次いで、該混合物を真空下、４０℃で４０分間濃縮した。該粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜０％のヘキサンのジクロロメタン溶液を用いて溶出）によって精製して、黄色固体の化合物２３２Ｂ（０．１９９ｇ）を得た。化合物２３２Ｂは、ＯＥ実験によってエキソのジアステレオマーであると確認した。ＨＰＬＣ：３．９９３分（保持時間）で９４％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０３３９】
Ｃ．(３ａα,４β,５β,６β,７β,７ａα)−４−[オクタヒドロ−５,６−ジヒドロキシ−４−メチル−１,３−ジオキソ−７−[２−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル]−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２３２Ｃ）
化合物２３２Ｂ（０．０７５ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をアセトン（２．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（５０％水溶液、０．０２５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＯｓＯ4（４％水溶液、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３時間後に、該反応を完結させ、亜硫酸ナトリウム（０．２５ｇ）を激しく撹拌しながら加えた。１５分後に、ブライン（５ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、次いで真空下で濃縮した。該粗ジオールをシリカゲルのプレパラティブＴＬＣ（１０％アセトンのクロロホルム溶液を用いて溶出）によって精製して、黄色固体の化合物２３２Ｃ（０．０３８ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．７４７分（保持時間）で９８％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５９３．０８ [Ｍ＋Ｎａ]+。
【０３４０】
実施例２３３
(３ａα,４β,５β,５ａβ,８ａβ,８ｂα)−４−(デカヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,８ａ−エポキシ−２Ｈ−フロ[３,２−ｅ]イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２３３）
【化１５３】
0004966477.tif 000170
トリフェニルホスフィン（０．０７２ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＤＢＡＤ（０．０６３ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、４−シアノフェノール（０．０３３ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。更に１０分後に、化合物２３１Ｃ（０．０７５ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３時間後に、該反応液を真空下で濃縮し、シリカゲルのプレパラティブＴＬＣ（１５％アセトンのクロロホルムを用いて溶出）によって精製して、白色固体の化合物２３３（０．０６８ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：２．４３０および２．５６０（アトロプ異性体）分（保持時間）で９５％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３９１．０９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３４１】
実施例２３４
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−酢酸（２３４Ｂ）
【化１５４】
0004966477.tif 000171
Ａ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)−１,２,３,３ａ,７,７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−酢酸（２３４Ａ）
【化１５５】
0004966477.tif 000172
５−メチル−２−フラン酢酸（０．５００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）および４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル)−１−ナフタレンカルボニトリル（０．８９９ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をベンゼン（３．０ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間加熱し、次いで２５℃まで冷却した。１２時間後に、白色固体を溶液から沈降させ、このものをろ過し、ジエチルエーテルを用いてすすいで明黄色固体の化合物２３４Ａ（１．２０ｇ）を得た。ＮＭＲは、ほんの１個のジアステレオマーであることを示した。ＨＰＬＣ：２．７６７分（保持時間）で８６％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３８９．４５[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３４２】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−酢酸（２３４Ｂ）
化合物２３４Ａ（１．１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、０．４ｇ）を加え、続いてバルーンを用いてＨ2を加えた。２５℃で５時間後に、該反応液をＥｔＯＡｃを用いてすすぎながらセライトを通してろ過し、真空下で濃縮して黄色固体の化合物２３４Ｂ（１．００ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：２．８４分（保持時間）で８０％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３９１．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３４３】
実施例２３５
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−酢酸メチルエステル（２３５）
【化１５６】
0004966477.tif 000173
化合物２３４Ｂ（０．０５０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶解し、次いでＤＣＣ（０．０２５ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＯＡｃ（０．０１８ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。４−フルオロベンジルアルコール（０．０１４ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を３時間撹拌した。次いで、該反応液を真空下で濃縮し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて１５分間かけて溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）によって精製した。精製により、予期したベンジルエステルよりも白色固体の化合物２３５（０．０４０ｇ）を得た。期待したベンジルエステルはＮＭＲまたはＬＣ−ＭＳによって全く観察されなかった。ＨＰＬＣ：３．０３３分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４０５．５１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３４４】
実施例２３６
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)−Ｎ−[(４−フルオロフェニル)メチル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−アセトアミド（２３６）
【化１５７】
0004966477.tif 000174
化合物２３４Ｂ（０．１００ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．０ｍＬ）に溶解した。次いで、ＨＯＡｃ（０．０３５ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．０４９ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−フルオロベンジルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で４時間後に、該反応液を真空下で濃縮して、プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて１５分間かけて溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）によって精製して、白色固体の化合物２３６（０．０８５ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．２７７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４９８．４３[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３４５】
実施例２３７
(３ａα,４β,７β,７ａα)−Ｎ−[２−[２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル]エチル]−４−フルオロベンズアミド（２３７Ｂ）
【化１５８】
0004966477.tif 000175
Ａ．４−フルオロ−Ｎ−[２−(５−メチル−２−フラニル)エチル]ベンズアミド（２３７Ａ）
【化１５９】
0004966477.tif 000176
４−フルオロフェニルアセチルクロリド（０．２９ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を、β−(５−メチル−２−フラニル)エタンアミン（３００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、これはユルイブ(Yur'ev)、ユ−(Yu), K.らによるJ Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 33, 3444-8 (1963)に記載の通り製造）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液にｒｔで滴下し、次いでＥｔ3Ｎ（０．３４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。出発物質が消費された後に（これは、ＨＰＬＣによって確認する）、該反応液をＨ2Ｏを用いてクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した。該有機相を合わせてＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製することにより、白色固体の化合物２３７Ａ（５２３ｍｇ、９５％）を得た。ＨＰＬＣ：２．８４分（保持時間）で９９％（フェノメネックス−プライム  Ｓ５−Ｃ１８カラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ２４８．１５[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３４６】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−Ｎ−[２−[２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル]エチル]−４−フルオロベンズアミド（２３７Ｂ）
化合物２３７Ａ（２２１．５ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）および４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル)−１−ナフタレンカルボニトリル（２２２．４ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）のベンゼン（４ｍＬ）溶液を、６０℃で終夜加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、該混合物を水素バルーン下で終夜撹拌した。該反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％〜７５％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製することにより、オフホワイト色固体の化合物２３７Ｂ（１６０．３ｍｇ、３６％）を得た。ＨＰＬＣ：３．１３および３．２３分（保持時間）で９７％（フェノメネックス−プライム  Ｓ５−Ｃ１８カラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４９８．１１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３４７】
実施例２３８
[３ａＲ−(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[オクタヒドロ−４−(２−ヒドロキシエチル)−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル、および[３ａＳ−(３ａα,４β,７β,７ａα)]−４−[オクタヒドロ−４−(２−ヒドロキシエチル)−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２３８ｉおよび２３８ｉｉ）
【化１６０】
0004966477.tif 000177
ラセミ化合物２２３Ｂを、プレパラティブなキラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ  ５×５０ｃｍカラム、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）ヘプタン溶液を用いて溶出（イソクラティック）、５０ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって個々のエナンチオマーに分離して、より速く溶出する化合物２３８ｉ（キラルＨＰＬＣ：１３．５４分；キラルパックＡＤ  ４．６×２５０ｍｍカラム、２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）のヘプタン溶液を用いて溶出、１ｍＬ／分）およびより遅く溶出する化合物２３８ｉｉ（キラルＨＰＬＣ：１４．９９分；キラルパックＡＤ  ４．６×２５０ｍｍカラム、２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）のヘプタン溶液を用いて溶出、１ｍＬ／分）を得た。化合物２３８ｉおよび２３８ｉｉについての絶対配座は決めなかった。命名を簡単にするために、化合物２３８ｉを本明細書中で「Ｒ」配置を有するものとして示し、化合物２３８ｉｉを「Ｓ」配置を有するものとして示す。化合物２３８ｉから誘導されるエナンチオ的に純粋な生成物を本明細書中で「Ｒ」配置を有するものとして示し、化合物２３８ｉｉから誘導されるエナンチオ的に純粋な生成物を本明細書中で「Ｓ」配置を有するものとして示す。
【０３４８】
実施例２３９
[３ａＲ−(３ａα,４β,７β,７ａα)]−４−[４−[２−(３−フルオロフェノキシ)エチル」オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル、および[３ａＳ−(３ａα,４β,７β,７ａβ)]−４−[４−[２−(３−フルオロフェノキシ)エチル」オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２３９ｉおよび２３９ｉｉ）
【化１６１】
0004966477.tif 000178
トリフェニルホスフィン（０．０５２４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＢＡＤ（０．０４６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、３−フルオロフェノール（０．０１８ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。更に１０分後に、エナンチオ的に純粋な化合物２３８ｉ（０．０５０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３時間後に、該反応液を真空下で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍ、０．２％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて１５分間かけて溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）によって精製して白色固体の化合物２３９ｉ（０．０３１ｇ）を得た。エナンチオ的に純粋な化合物２３８ｉｉについてこの操作を繰り返して、化合物２３９ｉｉを得た。化合物２３９ｉについて、ＨＰＬＣ：３．８０分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４７１．６５[Ｍ＋Ｈ]+、[α]D25＝−４７．３７１ (ｃ ＝ ４．４１２ ｍｇ／ＣＨ2Ｃｌ2のｃｃ)。化合物２３９ｉｉについて、ＨＰＬＣ：３．８０分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４７１．６５[Ｍ＋Ｈ]+、[α]D25＝＋２４．３ (ｃ ＝ ４．１６５ ｍｇ／ＣＨ2Ｃｌ2のｃｃ)。
【０３４９】
実施例２４０
(４−フルオロフェニル)−カルバミン酸、２−[(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル]エチルエステル（２４０）
【化１６２】
0004966477.tif 000179
化合物２２３Ｂ（０．１００ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３．０ｍＬ）に溶解し、４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０４８ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて６０℃まで加熱した。２時間後に、該反応液を２５℃まで冷却し、ジクロロメタンを用いて希釈した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×１）を用いて洗浄し、次いで該有機物を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。該粗物質をシリカゲルのフラシュクロマトグラフィー（１５％アセトンのクロロホルムを用いて溶出）によって精製して、黄色発泡体の化合物２４０（０．０９８ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．３２０および３．４５７（アトロプ異性体）分（保持時間）で９８％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５１４．１３[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３５０】
実施例２４１
(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[オクタヒドロ−４−(２−ヒドロキシエチル)−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４１Ｄ）
【化１６３】
0004966477.tif 000180
Ａ．２−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]フラン（２４１Ａ）
【化１６４】
0004966477.tif 000181
２−(２−ヒドロキシエチル)フラン（１．００ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、実施例２５５Ａ）をＤＭＦに２５℃で溶解し、イミダゾール（０．７９０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＴＢＳＣｌ（１．３５ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を５分間かけて分けて加えた。２時間後に、該反応液をジエチルエーテル（３００ｍＬ）にそそぎ、連続して水（１×１００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機物を合わせて、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮した。化合物２４１Ａを透明な油状物（１．７７ｇ）として単離し、このものを更に精製することなく使用した。ＨＰＬＣ：４．２３３分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０３５１】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４１Ｂ）
【化１６５】
0004966477.tif 000182
４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル)−１−ナフタレンカルボニトリル（０．７２１ｇ）、３．４０ｍｍｏｌ）を、封管中でベンゼン（５．０ｍＬ）に懸濁し、化合物２４１Ａ（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を６０℃で１６時間加熱し、次いで２５℃まで冷却した。該ベンゼンを真空下で除去して、黄色固体を得た。該粗物質をシリカゲルのフラシュクロマトグラフィー（１〜５％アセトンのクロロホルムを用いて溶出）によって精製して、黄色固体の化合物２４１Ｂ（１．３７ｇ）を得た。ＮＭＲ実験により、エキソ異性体の帰属を確認した。ＨＰＬＣ：４．０３０および４．１１０（アトロプ異性体）分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【０３５２】
Ｃ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]オクタヒドロ−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４１Ｃ）
【化１６６】
0004966477.tif 000183
化合物２４１Ｂ（０．５００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、０．２００ｇ）を加えた。次いで、水素をバルーンを用いることによって導入した。４時間後に、該反応液をセライトを通してろ過し、酢酸エチルを用いてすすぎ、真空下で濃縮して淡黄色固体を得て、このものをシリカゲルのフラッシュクロマトフラフィー（アセトン／クロロホルム（０％−１．５％−３％アセトン）を用いて溶出）によって精製して、黄色発泡体の化合物２４１Ｃ（０．４５０ｇ）を得た。
【０３５３】
Ｄ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[オクタヒドロ−４−(２−ヒドロキシエチル)−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４１Ｄ）
化合物２４１Ｃ（０．２８３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を２％  １２Ｎ  ＨＣｌの無水エタノール（１０ｍＬ）溶液に溶解した。１時間後に、該反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチし、ジクロロメタン（４×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を合わせて硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して、白色固体の化合物２４１Ｄ（０．２１１ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：２．１４分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３６３．４５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３５４】
実施例２４２
(３ａα,４β,６β,７β,７ａα)−４−[４−[２−(４−シアノフェノキシ)エチル]オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４２Ｃ）
【化１６７】
0004966477.tif 000184
Ａ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ」エチル]オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４２Ａ）
【化１６８】
0004966477.tif 000185
化合物２４１Ｂ（１．００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびウィルキンソン触媒（０．１０５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を真空下、２５℃で１時間速く撹拌し、次いでＮ2をパージした。次いで、該オレフィンを完全に溶解させた後に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、続いてカテコールボラン（０．４８７ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、該反応液を０℃まで冷却し、ｐＨが７．２のリン酸緩衝液（３３ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＨ（１３ｍＬ）およびＨ2Ｏ2（３０％水溶液、３．０ｇ）を加えた。０℃で３時間後に、該反応をＬＣによって完結であることを示し、該混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を合わせて１０％亜硫酸ナトリウム／１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）の１：１混合物を用いて洗浄し、ブライン（５０ｍＬ×１）を用いて洗浄した。全ての水相を合わせて、ジクロメタン（５０ｍＬ）を用いて抽出し、該有機相を先の抽出物と合わせた。次いで、全ての有機物を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、次いで真空下で濃縮した。該粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％−２０％アセトンのクロロホルムを用いて溶出）によって精製して、白色発泡体の化合物２４２Ａ（０．６３４ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．７９７分（保持時間）で９６％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４９３．１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３５５】
Ｂ．(３ａα,４β,６β,７β,７ａα)−４−[オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシエチル)−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４２Ｂ）
【化１６９】
0004966477.tif 000186
化合物２４２Ａ（０．４００ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を２％の１２Ｎ  ＨＣｌの無水エタノール（１０ｍＬ）溶液に溶解した。１時間後に、該反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を合わせて硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して白色固体の化合物２４２Ｂ（０．３０５ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：２．０４３分（保持時間）で９０％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３７９．０９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３５６】
Ｃ．(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)−４−[４−[２−(４−シアノフェノキシ)エチル]オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４２Ｃ）
トリフェニルホスフィン（０．０５４ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＢＡＤ（０．０４８ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、４−シアノフェノール（０．０２５ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。更に１０分後に、化合物２４２Ｂ（０．０５０ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３時間後に、該反応液を真空下で濃縮してシリカゲルのプレパレティブＴＬＣ（２５％アセトン／クロロホルムを用いて溶出）によって精製して、白色固体の化合物２４２Ｃ（０．０５６ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：２．９８７分（保持時間）で９０％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４８０．１０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３５７】
実施例２４３
[３ａＳ−(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)]−４−[オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル、および[３ａＲ−(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)]−４−[オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４３Ｄｉおよび２４３Ｄｉｉ）
【化１７０】
0004966477.tif 000187
Ａ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−[２−[[(１，１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４３Ａ）
【化１７１】
0004966477.tif 000188
４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル)−１−ナフタレンカルボニトリル（１８．３ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を化合物２０４Ａ（２６．６ｇ、１１０．６ｍｍｏｌ）のベンゼン（７５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で終夜加熱した。ｒｔまで冷却後に、該反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣を０℃で撹拌しながら、ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）を用いて１０分間処理した。得られた固体をろ過し、冷ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥して黄色固体の化合物２４３Ａ（２６．７ｇ、７９．５％）を得た。上記の固体のＨＰＬＣ分析により、そのものが９５％純度であることを示した（ＨＰＬＣ条件：２．４８分（保持時間）で９５％（フェノメネックス−プライムＳ５−Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、２２０ｎｍで追跡））。次いで、該ろ液を減圧下で濃縮して、得られた固体をクロマトグラフィー精製（３％アセトン／ＣＨＣｌ3を用いて溶出）を行なって、化合物２４３Ａ（４．３６ｇ、１３％）を得た。総計で最終的な収率は９２．５％であった。
【０３５８】
Ｂ．(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)−４−[７−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４３Ｂ）
【化１７２】
0004966477.tif 000189
２４３Ａ（１０ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ）およびＲｈＣｌ(ＰＰｈ3)3（０．９４７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、アルゴン（３×）で満たした。ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、全ての沈降物を溶解させ、カテコールボラン（４．４ｍＬ、４０．９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。生成物の生成が止んだ後に（これは、ＨＰＬＣによって測定する）、該反応混合物を０℃まで冷却し、リン酸緩衝液（３３０ｍＬ、ｐＨ  ７．２）を用いてクエンチし、次いでＥｔＯＨ（１３０ｍｌ）およびＨ2Ｏ2（３００ｍＬ、３０％水溶液）を加えた。該ボロン酸エステルを消費させた後に、該混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×）を用いて抽出し、該有機相を合わせて、１Ｎ  ＮａＯＨ、１０％  ＮａＨＳＯ3水溶液（１：１、×１）およびブライン（１×）を用いて洗浄した。該洗浄液を合わせてＣＨ2Ｃｌ2（１×）を用いて抽出し、該有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％〜３０％勾配のアセトン／ＣＨＣｌ3を用いて２５分間かけて溶出）によって精製して、明黄色固体の２４３Ｂ（７．１ｇ、６８％）を得た。ＨＰＬＣ：３．８２分（保持時間）で９８％（フェノメネックス−プライムＳ５−Ｃ１８カラム４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、２２０ｎｍで検出）。
【０３５９】
Ｃ．[３ａＲ−(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)]−４−[７−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル、および[３ａＳ−(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)]−４−[７−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４３Ｃｉおよび２４３Ｃｉｉ）
【化１７３】
0004966477.tif 000190
ラセミ化合物２４３Ｂを、キラルな順相液体クロマトグラフィーによって個々のエナンチオマーに分離した。キラルパックＯＤカラム（５０×５００ｍｍ）を使用して、１３％ＥｔＯＨ／ヘキサンを用いて９９分かけて５０ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍで検出した。より速く溶出する異性体の化合物２４３Ｃｉは保持時間が４５分であって、より遅く溶出する異性体の化合物２４３Ｃｉｉは保持時間が６６分であった。
【０３６０】
Ｄ．[３ａＳ−(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)]−４−[オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル、および[３ａＲ−(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)]−４−[オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４３Ｄｉおよび２４３Ｄｉｉ）
化合物２４３Ｃｉ（０．８４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を２％の１２Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、５分間撹拌し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製して、２４３Ｄｉ（０．５７ｇ、８８％）を得た。より速く溶出する異性体（２４３Ｃｉ）から誘導される化合物２４３Ｄｉは、分析用のキラルな順相クロマトグラフィーによって９９．７％ｅｅであることが分かった。ＨＰＬＣ条件：２．１７分（保持時間）で９９．７％（キラルセルＯＪ  ４４．６×２５０ｍｍ、１０ミクロン、４０℃、イソクラチックな８０％ヘプタンの２０％ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１）を用いて溶出、１．０ｍＬ／分、２８８ｎｍで検出）。
【０３６１】
化合物２４３Ｃｉｉ（０．８６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を２％  １２Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、５分間撹拌し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製することにより、２４３Ｄｉｉ（０．６０ｇ、９０％）を得た。より遅く溶出する異性体（２４３Ｃｉｉ）から誘導される化合物２４３Ｄｉｉは、分析用のキラルな順相クロマトグラフィーによって８７．１％ｅｅであることが分かった。ＨＰＬＣ条件：１８．４分で８７．１％（キラルセルＯＪ  ４４．６×２５０ｍｍ、１０ミクロン、４０℃、イソクラチックな８０％ヘキサンの２０％ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１）を用いて溶出、１．０ｍＬ／分、２８８ｎｍで検出）。
【０３６２】
化合物２４３Ｄｉおよび２４３Ｄｉｉの絶対配座は決定しなかった。命名を簡単するために、化合物２４３Ｄｉを本明細書中で「Ｓ」配置を有するものとして示し、化合物２４３Ｄｉｉを「Ｒ」配置を有するものとして示す。化合物２４３Ｄｉから誘導されるエナンチオ的に純粋な生成物を本明細書中で「Ｓ」配置を有するものとして示し、化合物２４３Ｄｉｉから誘導されるエナンチオ的に純粋な生成物を本明細書中で「Ｒ」配置を有するものとして示す。
【０３６３】
実施例２４４
[３ａＳ−(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)]−４−[７−[２−(４−シアノフェノキシ)エチル]オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル、および[３ａＲ−(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)]−４−[７−[２−(４−シアノフェノキシ)エチル]オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４４ｉおよび２４４ｉｉ）
【化１７４】
0004966477.tif 000191
ＤＢＡＤ（２６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＰＰｈ3（３０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６５ｍＬ）溶液に加えた。１０分間撹拌後に、４−シアノフェノール（１３．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を更に５分間撹拌した。化合物２４３Ｄｉ（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をｒｔで１時間撹拌した。該反応液を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０％アセトン／７０％ＣＨＣｌ3を用いて溶出）によって精製することにより、化合物２４４ｉ（２３．１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、６１．７％）を得た。ＨＰＬＣ条件：３．０６分（保持時間）で９５％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４９４．０９ [Ｍ＋Ｈ]+、[α]D＝５３．３０°、ｃ＝４．５ｍｇ／ＴＨＦのｃｃ、＠５８９ｎｍ）。
【０３６４】
ＤＢＡＤ（２６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ3（３０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６５ｍＬ）溶液に加えた。１０分間撹拌後に、４−シアノフェノール（１３．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を更に５分間撹拌した。化合物２４３Ｄｉｉ（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をｒｔで１時間撹拌した。該反応液を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラシュクロマトグラフィー精製（３０％アセトン／７０％ＣＨＣｌ3を用いて溶出）によって精製して、化合物２４４ｉｉ（２０．３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、５４．２％）を得た。ＨＰＬＣ条件：３．０７分（保持時間）で９０％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４９４．０９ [Ｍ＋Ｈ]+、[α]D＝−４２．８７°、ｃ＝６．６ｍｇ／ＴＨＦのｃｃ、＠５８９ｎｍ）。
【０３６５】
実施例２４５
(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−[２−(４−シアノフェノキシ)エチル]−７−エトキシオクタヒドロ−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４５Ｄ）
【化１７５】
0004966477.tif 000192
Ａ．２−エチル−５−(２−ヒドロキシエチル)フラン（２４５Ａ）
【化１７６】
0004966477.tif 000193
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、４．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、２−エチルフラン（１．０５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−２５℃で加えた。該溶液をｒｔまで昇温させ、３時間撹拌した。エチレンオキシド（０．７５ｍＬｌ）を−７８℃で加えた。該反応液を−１５℃で０．５時間撹拌し、ｒｔで終夜撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、該混合物をエーテル（３×）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて、水（１×）およびブライン（１×）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサンを用いて溶出）によって精製することにより、黄色油状物の化合物２４５Ａ（１．１２ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、８０．２％）を得た。
【０３６６】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−エチル−１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−７−(２−ヒドロキシエチル)−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４５Ｂ）
【化１７７】
0004966477.tif 000194
化合物２４５Ａ（２８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル)−１−ナフタレンカルボニトリル（４９６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のベンゼン（２ｍＬ）溶液を、６０℃で２時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。黄色固体の化合物２４５Ｂを次の工程に直接的に使用した。
【０３６７】
Ｃ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−エチルオクタヒドロ−７−(２−ヒドロキシエチル)−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４５Ｃ）
【化１７８】
0004966477.tif 000195
化合物２４５Ｂ（７６４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１１５ｍｇ、触媒量）のＥｔＯＨ（３６ｍＬ）混合物を、水素雰囲気下、ｒｔで２時間撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物２４５Ｃ（７７９ｍｇ）を得た。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、化合物２４５Ｃ（２３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３０．１％）を得た。ＨＰＬＣ条件：２．８４分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、２２０ｎｍで検出）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３９１．１２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３６８】
Ｄ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−[２−(４−シアノフェノキシ)エチル]−７−エチルオクタヒドロ−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４５Ｄ）
ＤＢＡＤ（４４．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）をＰＰｈ3（５０．４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。１０分間撹拌後に、４−シアノフェノール（２３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を更に５分間撹拌した。化合物２４５Ｃ（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をｒｔで２時間撹拌した。該反応液を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサンを用いて溶出）によって精製することにより、白色固体の化合物２４５Ｄ（４３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、６８．４％）を得た。ＨＰＬＣ条件：３．６５分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、２２０ｎｍで検出）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４９２．１６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３６９】
実施例２４６
(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−［２−(アセチルオキシ」エチル]−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)ヘキサヒドロ−７−メチル−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２４６）
【化１７９】
0004966477.tif 000196
化合物２２３Ｂ（０．１００ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に２５℃で溶解し、ピリジン（０．０７１ｍＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（１．０ｍｇ）を加えた。次いで、無水酢酸（０．０５３ｍＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を２５℃で２０時間撹拌した。２０時間後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該反応液を３０分間撹拌した。次いで、該混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。次いで、該有機物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ×１）を用いて洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。真空下で濃縮後に、該粗物質をシリカゲルのプレパラティブＴＬＣ（１２％アセトンのクロロホルムを用いて溶出）によって精製して、黄色発泡体の化合物２４６（０．０７３ｇ）を得た。ＨＰＬＣ条件：２．８３７および３．０２７（アトロプ異性体）分（保持時間）で９５％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４４１．１０ [Ｍ＋Ｎａ]+。
【０３７０】
実施例２４７
(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[オクタヒドロ−４−メチル−１,３−ジオキソ−７−(２−オキソエチル)−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４７）
【化１８０】
0004966477.tif 000197
塩化オキサリル（２．０Ｍ溶液、１．７３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、−７８℃まで冷却した。次いで、ＤＭＳＯ（０．２８３ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）をガスの発生を伴って滴下した。次いで、１５分後に、化合物２２３Ｂ（１．００ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加えた。１５分後に、ＴＥＡ（１．１０ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を２５℃までゆっくりと昇温させた。次いで、水（３０ｍＬ）を加え、該混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて希釈した。次いで、該有機物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ×１）、水（３０ｍＬ×１）およびブライン（３０ｍＬ×１）を用いて洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。該粗生成物を真空下で濃縮することによって単離して橙色発泡体の化合物２４７を得た。粗化合物２４７を次の反応に直接的に適用した。ＨＰＬＣ条件：２．７０分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４８３．６５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３７１】
実施例２４８
[３ａα,４β(Ｅ),７β,７ａα]−４−[４−[３−(４−シアノフェニル)−２−プロペニル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル、および[３ａα,４β(Ｚ),７β,７ａβ]−４−[４−[３−(４−シアノフェニル)−２−プロペニル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４８ｉおよび２４８ｉｉ）
【化１８１】
0004966477.tif 000198
(４−シアノベンジル)−トリフェニルホスホニウムクロリド（０．０７２ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に懸濁し、０℃まで冷却した。次いで、ｎ−ＢｉＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、０．０９２ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を滴下して均一な溶液を得た。該溶液を２５℃まで１５分間かけて昇温し、次いで０℃まで冷却した。次いで、化合物２４７（０．０５０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦに加えた。１時間後に、該反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチし、次いでジクロロメタン（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、次いで真空下で濃縮した。該粗物質をプレパラティブＴＬＣ（５％アセトンのクロロホルムを用いて溶出）によって精製して、白色固体の化合物２４８ｉおよび２４８ｉｉの混合物（０．０１０ｇ）を得た。ＥおよびＺのオレフィン異性体の混合物（１：１）は、ＮＭＲスペクトル分析によって確認した。ＨＰＬＣ：３．５１７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４７４．２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３７２】
実施例２４９
(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−[３−(４−シアノフェニル)プロピル]オクタヒドロ]−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２４９）
【化１８２】
0004966477.tif 000199
化合物２４８ｉおよび２４８ｉｉの混合物（０．００８ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、０．００８ｇ）を加えた。次いで、Ｈ2をバルーンを用いて導入した。１８時間後に、該反応液をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃを用いて溶出し、続いて真空下で濃縮した。化合物２４９を白色固体（０．００７ｇ）として単離した。ＨＰＬＣ条件：３．５２０分（保持時間）で９０％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４７６．１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３７３】
実施例２５０
(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−[２−[(６−クロロ−１,２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル)オキシ]エチル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２５０）
【化１８３】
0004966477.tif 000200
ＰＰｈ3（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＢＡＤ（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１個の固体で加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、その後に６−クロロ−３−ヒドロキシ−１,２−ベンゾイソオキサゾール（３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１０分間続け、その後に化合物２２３Ｂ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液をカニューレを用いることによって導入した。得られた混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、濃縮し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含有する３０〜１００％の水性メタノールを用いて１０分間かけて溶出、２０ｍＬ／分）によって精製して、白色固体を得た。得られた固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮して、無色油状物の化合物２５０（５０ｍｇ、７１％）を得た。ＨＰＬＣ条件：３．８９分で２６％および４．０２分で７４％（アトロプ異性体の混合物、保持時間）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ弾道(Ballistic)、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５２８．４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３７４】
実施例２５１
(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[オクタヒドロ−４−メチル−７−[２−[(６−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−３−イル)オキシ]エチル]−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２５１）
【化１８４】
0004966477.tif 000201
化合物２２３Ｂ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、ＡＤＤＰ（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、６−ニトロ−３−インダゾリノン（３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ3Ｐ（５０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。該得られた混合物を８０℃まで２４時間加熱し、濃縮し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含有する３０〜１００％の水性メタノールを用いて１０分間かけて溶出、２０ｍＬ／分）およびフラシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％アセトンのＣＨＣｌ3を用いて溶出）によって精製して、黄色固体の化合物２５１（１７ｍｇ、２５％）を得た。ＨＰＬＣ条件：３．６０分で２４％および３．７４分で７６％（アトロプ異性体の混合物、保持時間）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ弾道、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５３７．６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３７５】
実施例２５２
[３ａＳ−(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)]−４−[７−[２−(１,２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルオキシ)エチル]オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２５２）
【化１８５】
0004966477.tif 000202
ＰＰｈ3（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−１,２−ベンゾイソオキサゾール（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および化合物２４３Ｄｉ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、化合物２５０について示した方法に従って反応させた。精製は、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含有する３０〜１００％の水性メタノールを用いて１０分間かけて溶出、２０ｍＬ／分）によって白色固体を得た。得られた固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮して無色油状物の化合物２５２（２９ｍｇ、６４％）を得た。ＨＰＬＣ：３．２９分で９６％（アトロプ異性体の混合物、保持時間）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ弾道、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する０〜１００％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５１０．２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３７６】
実施２５３
[３ａＲ−(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)]−４−[７−[２−(１,２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルオキシ]オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２５３）
【化１８６】
0004966477.tif 000203
ＰＰｈ3（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−１,２−ベンゾイソオキサゾール（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および化合物２４３Ｄｉｉ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、化合物２５０について示した方法に従って反応させた。精製は、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含有する３０〜１００％の水性メタノールを用いて１０分間かけて溶出、２０ｍＬ／分）によって白色固体を得た。得られた固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いて洗浄し、Ｎ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮して無色油状物の化合物２５３（２３ｍｇ、５１％）を得た。ＨＰＬＣ条件：３．２９分で９５％（アトロプ異性体の混合物、保持時間）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ弾道、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する０〜１００％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５１０．４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３７７】
実施例２５４
(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)−４−(オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、および(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)−４−(オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（２５４ｉおよび２５４ｉｉ）
【化１８７】
0004966477.tif 000204
ラセミ化合物２２１Ｂを、プレパラティブなキラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ  ５×５０ｃｍカラム、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）のヘプタン溶液（イソクラティック）を用いて溶出、５０ｍＬ／分）によって精製して、より速く溶出する化合物２５４ｉ（キラルＨＰＬＣ：１０．０２分、キラルパックＡＤ４．６×２５０ｍｍカラム、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）のヘプタンを用いて溶出、１ｍＬ／分）、およびより遅く溶出する化合物２５４ｉｉ（キラルＨＰＬＣ：１４．７４分、キラルパックＡＤ４．６×２５０ｍｍカラム、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）のヘプタンを用いて溶出、１ｍＬ／分）を得た。
【０３７８】
実施例２５５
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−１,３−ジオキソ−７−[２−(フェニルメトキシ)エチル]−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリル、および(３ａα,４α,７α,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−１,３−ジオキソ−７−[２−(フェニルメトキシ)エチル]−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリル（２５５Ｈｉおよび２５５Ｈｉｉ）
【化１８８】
0004966477.tif 000205
Ａ．２−(２−ヒドロキシエチル)フラン（２５５Ａ）
【化１８９】
0004966477.tif 000206
２−(２−ヒドロキシエチル)フランを、以下の引用文献（ハルマタ(Harmata, M.)らによるJ. Org. Chem. 60, 5077-5092 (1995)）に従って製造した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、４４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を、フラン（８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。該溶液を０℃で４時間撹拌し、次いでエチレンオキシド（７．５ｍＬ）を−７８℃で加えた。該反応混合物を−１５℃で１時間撹拌し、次いでｒｔで終夜撹拌した。該反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌを用いてクエンチし、エーテル（３×）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて水（１×）およびブライン（１×）を用いて洗浄した。該エーテル溶液をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。精製は、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサンを用いて溶出）によって精製することにより、明褐色油状物の化合物２５５Ａ（５．４ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、４３．８％）を得た。
【０３７９】
Ｂ．２−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]フラン（２５５Ｂ）
【化１９０】
0004966477.tif 000207
イミダゾール（３．６５ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（６．４７ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を、化合物２５５Ａ（４．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に加えた。該混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで反応混合物をエーテルにそそいだ。該エーテル溶液を水（１×）、１Ｎ  ＨＣｌ（１×）、水（１×）およびブライン（１×）を用いて洗浄した。該有機相をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＣＨ2Ｃｌ2／７０％ヘキサンを用いて溶出）によって精製することにより、無色油状物の２５５Ｂ（７．４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、９１．７％）を得た。
【０３８０】
Ｃ．２−[−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−５−(２−ヒドロキシエチル)フラン（２５５Ｃ）
【化１９１】
0004966477.tif 000208
ｔ−ＢｕＬｉ（１．２Ｍペンタン溶液、１０ｍＬ、１６．９９ｍｍｏｌ）を、２５５Ｂ（３．４９ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）撹拌溶液に−７８℃で滴下した。該混合物を更に０℃で４時間撹拌した。エチレンオキシド（１．０５ｍＬ）を−７８℃で該反応溶液に加えた。該混合物をｒｔまで昇温させて、終夜撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて、ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去した。該混合物をエーテル（３×）を用いて抽出し、該有機相を合わせて水（１×）およびブライン（１×）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／９５％ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製することにより、黄色油状物の化合物２５５Ｃ（２．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
【０３８１】
Ｄ．２−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−５−[２−(フェニルメトキシ)エチル]フラン（２５５Ｄ）
【化１９２】
0004966477.tif 000209
アルコール２５５Ｃ（１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）を、６０％ＮａＨ（１７７．８ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．５３ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５０ｍｇ、５％）を用いてｒｔで３時間処理した。水を加えて、該混合物をＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該抽出液を合わせて水（１×）およびブライン（１×）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０％ヘキサン／８０％ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製することにより、黄色油状物の化合物２５５Ｄ（１．１０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、８２．６％）を得た。
【０３８２】
Ｅ．２−(２−ヒドロキシエチル)−５−[２−(フェニルメトキシ)エチル]フラン（２５５Ｅ）
【化１９３】
0004966477.tif 000210
フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液、３．０６ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を、化合物２５５Ｄ（１．１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。該反応混合物をｒｔで１０分間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌを用いてクエンチし、エーテル（３×）を用いて抽出した。該抽出物を合わせてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製することにより、明黄色油状物の化合物２５５Ｅ（７５０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、９９．６％）を得た。
【０３８３】
Ｆ．５−[２−(フェニルメトキシ)エチル]フラン−２−プロパンニトリル（２５５Ｆ）
【化１９４】
0004966477.tif 000211
ＤＥＡＤ（１．２８５ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ3Ｐ（２．１４ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）撹拌溶液に０℃で加えた。該溶液をｒｔで３０分間撹拌し、化合物２５５Ｅ（６７０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を１５分間撹拌し、アセトンシアノヒドリン（０．７４５ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）を−１５℃で加えた。該反応液を−１５℃で３０分間撹拌し、次いでｒｔで終夜撹拌した。次いで、該混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製することにより、無色油状物の化合物２５５Ｆ（１８０ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
【０３８４】
Ｇ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)−１,２,３,３ａ,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１,３−ジオキソ−７−[２−(フェニルメトキシ)エチル]−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリル（２５５Ｇ）
【化１９５】
0004966477.tif 000212
化合物２５５Ｆ（１８０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）および４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル)−１−ナフタレンカルボニトリル（２６３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液を、ｒｔで３日間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製することにより、明灰色固体の化合物２５５Ｇ（３１８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、８９．６％）を得た。このものを次の工程に直接的に使用した。
【０３８５】
Ｈ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−１,３−ジオキソ−７−[２−(フェニルメトキシ)エチル]−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリル、および(３ａα,４α,７α,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−１,３−ジオキソ−７−[２−(フェニルメトキシ)エチル]−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリル（２５５Ｈｉおよび２５５Ｈｉｉ）
化合物２５５Ｇ（３１８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６４ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、ｒｔで終夜撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物２５５Ｈｉおよび２５５Ｈｉｉ（３２０ｍｇ）を得た。この粗生成物（２５ｍｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）によって精製することにより、化合物２５５Ｈｉ（６．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、２６％（２５ｍｇ基準））および化合物２５５Ｈｉｉ（８．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、３２．４％（２５ｍｇ基準））を得た。化合物２５５Ｈｉについて、ＨＰＬＣ条件：３．５７分（保持時間）で９８％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、２２０ｎｍで検出）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５０６．１５ [Ｍ＋Ｈ]+。化合物２５５Ｈｉｉについて、ＨＰＬＣ条件：３．５１分（保持時間）で９８％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、２２０ｎｍで検出）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５０６．１５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３８６】
実施例２５６
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−７−(２−ヒドロキシエチル)−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリル、および
(３ａα,４α,７α,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−７−(２−ヒドロキシエチル)−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリル（２５６ｉおよび２５６ｉｉ）
【化１９６】
0004966477.tif 000213
化合物２５５Ｈｉおよび２５５Ｈｉｉ（２００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）並びにＰｄＣｌ2（８．４ｍｇ、触媒量）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）、ｒｔで終夜撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）、続いて第２のカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃを用いて溶出）によって精製することにより、化合物２５６ｉｉ（２８．９ｍｇ、０．０６９６ｍｍｏｌ、１７．６％）および化合物２５６ｉ（２６．５ｍｇ、０．０６３９ｍｍｏｌ、１６．１％）を得た。化合物２５６ｉｉについて、ＨＰＬＣ条件：２．４４分（保持時間）で９０％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４１６．１１ [Ｍ＋Ｈ]+。化合物２５６ｉについて、ＨＰＬＣ条件：２．４７分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４１６．１１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３８７】
実施例２５７
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)−７−[２−(４−フルオロフェノキシ)エチル]オクタヒドロ−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリル（２５７）
【化１９７】
0004966477.tif 000214
ＤＢＡＤ（１５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＰＰｈ3（１７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。１０分間撹拌後に、４−フルオロフェノール（７．３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を更に５分間撹拌した。化合物２５６ｉ（１８．１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をｒｔで３時間撹拌した。該反応液を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサンを用いて溶出）によって精製することにより、化合物２５７（５．９ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ、２６．３４％）を得た。ＨＰＬＣ：３．５９分（保持時間）で９８％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、２２０ｎｍで検出）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５１０．１４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３８８】
実施例２５８
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(７−クロロ−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル)ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２５８）
【化１９８】
0004966477.tif 000215
Ａ．４−アミノ−７−クロロ−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール（２５８Ａ）
【化１９９】
0004966477.tif 000216
４−クロロ−７−ニトロベンゾフラン（１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）溶液を５０℃まで加熱し、鉄粉（１．４ｇ、２５１ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いでｒｔまで冷却した。該混合物をＥｔＯＡｃを用いて溶出しながら、セライトを通してろ過した。該ろ液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮して赤色固体の化合物２５８Ａ（０．８０ｇ、９４％）を得た。
【０３８９】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(７−クロロ−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル)ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１Ｈ−１,３(２Ｈ)−ジオン（２５８Ｂ）
上記実施例２０８Ｃに記載の方法に従って、化合物２５８Ａ（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を封管中、トルエン（２５０μＬ）中で化合物２０Ａ（７３．５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ4（７５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１７０μＬ、１．２５ｍｍｌｏ）と反応させ、プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する３０〜１００％の水性メタノールを用いて１２分間かけて溶出、２０ｍＬ／分）によって精製して、黄色固体の化合物２５８Ｂ（２３ｍｇ、２６％）を得た。ＨＰＬＣ：２．８７分（保持時間）で９７．６％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３４７．９ [Ｍ]+。
【０３９０】
実施例２５９
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(７−クロロ−２−メチル−４−ベンゾフラニル)ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２５９）
【化２００】
0004966477.tif 000217
実施例２０８Ｃに記載の方法に従って、７−クロロ−２−メチル−４−ベンゾフランアミン（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、これはエノモト(Enomoto)およびタケムラ(Takemura)によるEP 0476697 A1によって記載されている方法に従って製造）を封管中で、トルエン（２５０μＬ）中、化合物２０Ａ（７３．５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ4（７５ｍｔ、０．６２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１７０μＬ，１．２５ｍｍｏｌ）と反応させ、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する３０〜１００％の水性メタノールを用いて１２分間かけて溶出、２０ｍＬ／分）によって精製して、白色固体の化合物２５９（４２ｍｇ、４７％）を得た。ＨＰＬＣ：３．４５分（保持時間）で９８％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＤＣＩ): ｍ／ｚ  ３５９．９ [Ｍ]+。
【０３９１】
実施例２６０
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(７−クロロ−２−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル)ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２６０）
【化２０１】
0004966477.tif 000218
Ａ．１−クロロ−２−(２−クロロ−アリルスルファニル)−４−ニトロベンゼン（２６０Ａ）
【化２０２】
0004966477.tif 000219
２−クロロ−５−ニトロベンゼンチオール（１．０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、これはスチル(Still)らによるSynth. Comm. 13, 1181 (1983)による記載の方法に従って製造）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、２,３−ジクロロプロパン（６９３μＬ、７．５２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４３３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を８０℃で２時間加熱し、次いでｒｔまで冷却した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。該有機相をＨ2Ｏ（２×２５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮した。該粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃのヘキサンを用いて溶出）によって精製して、橙色油状物の化合物２６０Ａ（１．０９ｇ、８９％）を得た。
【０３９２】
Ｂ．４−アミノ−７−クロロ−２−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン（２６０Ｂ）
【化２０３】
0004966477.tif 000220
化合物２６０Ａ（１．０９ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）と一緒に８０℃まで加熱し、鉄粉（１．３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を８０℃で４０分間加熱し、次いでｒｔまで冷却した。該混合物をＥｔＯＡｃを用いてすすぎながらセライトを通してろ過した。該ろ液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（１０ｍＬ）を加え、該反応液を２１５℃で６時間加熱した。ｒｔまで冷却後に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、該反応液を室温で２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮した。該粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃのヘキサンを用いて溶出）によって精製して、ベージュ色固体の化合物２６０Ｂ（３２０ｍｇ、３５％）を得た。
【０３９３】
Ｃ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(７−クロロ−２−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル)ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（２６０Ｃ）
実施例２０８Ｃに記載の方法に従って、化合物２６０Ｂ（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を封管中で、トルエン（２５０μＬ）中、化合物２０Ａ（７３．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ4（７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１７０μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）と反応させ、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する３０〜１００％の水性メタノールを用いて１２分間かけて溶出、２０ｍＬ／分）によって精製して、淡黄色固体の化合物２６０Ｃ（２８ｍｇ、３０％）を得た。ＨＰＬＣ：３．１８分（保持時間）で９６％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＤＣＩ): ｍ／ｚ  ３７６．０ [Ｍ]+。
【０３９４】
実施例２６１
[３ａα,４β(Ｅ),７β,７ａα]−４−[２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル]−２−ブテン酸フェニルメチルエステル（２６１）
【化２０４】
0004966477.tif 000221
化合物２４７（０．５００ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ベンジル(トリフェニルホスホラニリデン)（０．５５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を６７℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（５％アセトン／９５％ＣＨＣｌ3を用いて溶出）によって精製することにより、黄色固体の化合物２６１（０．６５ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．７１７分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５０７．１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３９５】
実施例２６２
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−ブタン酸（２６２）
【化２０５】
0004966477.tif 000222
化合物２６１（０．６０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ）を加えた。次いで、水素をバルーンを用いることによって導入した。８時間後に、該反応液をセライトを通してろ過し、次いで減圧下で濃縮して白色固体の化合物２６２（０．４７ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：２．８１分（保持時間）で９８％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４１９．１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３９６】
実施例２６３
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)−Ｎ−(４−フルオロフェニル)オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−ブタンアミド（２６３）
【化２０６】
0004966477.tif 000223
化合物２６２（０．０３０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）に溶解した。次いで、ＤＣＣ（０．０１４ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．００９８ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−フルオロアニリン（０．００７ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をアルゴン下で１４時間撹拌し、該粗物質をＭｅＯＨに溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＶＰ−ＯＤＳカラム２０×１００ｍｍ、２０％Ｂ〜１００％Ｂを１５分間かけて用い、＠１００％Ｂを１０分間保って溶出する）によって精製した。化合物２６３（０．０２０ｇ）を白色固体として単離した。ＨＰＬＣ：３．２１７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５１２．１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３９７】
実施例２６４
[３ａＳ−(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)]−４−[７−[２−(アセチルオキシ)エチル]オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル、および[３ａＲ−(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)]−４−[オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレカルボニトリル（２６４および２４３Ｄｉｉ）
【化２０７】
0004966477.tif 000224
化合物２４３Ｄｉおよび２４３Ｄｉｉのラセミ混合物（１．９０ｇ）を２Ｌフラスコ中で無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。無水ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９００ｍＬ）および酢酸ビニル（４０ｍＬ）を撹拌しながら該フラスコに移し、リパーゼ（２０ｇ、タイペル(typell)、粗、ブタの膵臓由来、シグマ製カタログ番号L3126）を加えた。該反応混合物をｒｔで２１時間撹拌し、その後更に該リパーゼ（５ｇ）を加えて、酢酸ビニル（２０ｍＬ）を加えた。該反応液をｒｔで更に１９時間撹拌し、撹拌せずに４℃で３６時間貯蔵し、次いでｒｔで更に２２時間撹拌した（所望する％ｅｅは、キラルＨＰＬＣによって明らかとなった）。該反応を追跡するために、該混合物（２００μＬ）を取り出し、遠心分離した。該上清（１００μＬ）を窒素下で乾燥し、該得られた残渣をＥｔＯＨ（１００μＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ分析を行なった：
１）逆相ＨＰＬＣ：カラム、ＹＭＣ−ＯＤＳ  ＡＱ  １５０×４．６；流速、１．２ｍＬ／分；サンプルサイズ、１０μＬ
溶媒Ａ、１ｍＭのＨＣｌ水溶液；溶媒Ｂ、ＭｅＣＮ；３００ｎｍで追跡；
勾配：
時間（分）  ０    ８    ８．５    ９．５    １０    １２
Ｂ（％）   ３０  ６０    ８５      ８５     ３０    ３０
２）キラルＨＰＬＣ：カラム、キラルセルＯＪ  ４．６×２５０ｍｍ
移動相、ヘキサン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（８：１：１）
流速、１ｍＬ／分；サンプルサイズ、２０μＬ
２２０ｎｍおよび３００ｎｍの両方で追跡
２５℃および４０℃で実施
（反応混合物のｅｅ％の測定のため）
【０３９８】
該酵素をろ過によって除去し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた混合物をＣＨＣｌ3に溶解し、シリカゲル（６３〜２００ミクロン）に吸着させた。これらの固体をＶＬＣろうと（３ｃｍ内径、ＶＬＣは底に２４／４０ジョイントを有するガラスろうとを用いた真空液体クロマトグラフィーである）（シリカゲル（２５〜４０ミクロン）のベッドの高さは５ｃｍを有する）に適用させ、逐次勾配を行なった。該勾配は最初の３つの画分を１００％ＣＨＣｌ3、続いてＣＨＣｌ3−１％ＭｅＯＨ（３画分）、ＣＨＣｌ3−２％ＭｅＯＨ（３画分）、ＣＨＣｌ3−３％ＭｅＯＨ（３画分）、ＣＨＣｌ3−４％ＭｅＯＨ（３画分）および最後にＣＨＣｌ3−５％ＭｅＯＨ（３画分）とした。該画分の容量はＣＨＣｌ3−３％ＭｅＯＨを得るまで１００ｍＬとし、その後２００ｍＬとした。化合物２６４を、１００％ＣＨＣｌ3の最後の２つの画分と、ＣＨＣｌ3−２％ＭｅＯＨの最初の画分までで溶出する。化合物２４３Ｄｉｉを、ＣＨＣｌ3−２％ＭｅＯＨの第２の画分を始めとして溶出し、ＣＨＣｌ3−５％ＭｅＯＨの最初の画分まで続ける。該粗化合物２４３Ｄｉｉは少量の着色した不純物を含み、このものはセファデックスカラム（ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２：１）中で膨張させたＬＨ−２００、カラム（内径２．５ｃｍ×長さ９０ｃｍ）］によって除去して、化合物２４３Ｄｉｉ（６３２ｍｇ）を得た。化合物２６４について、ＨＰＬＣ条件：７．２分で９８％（方法１）、キラルＨＰＬＣ条件：２９．０分＠２５℃（方法２）。化合物２４３Ｄｉｉについて、ＨＰＬＣ条件：４．６分で９８％（方法１）、キラルＨＰＬＣ条件：２５．７分（＠２５℃）および１９．８分（＠４０℃）（方法２）で９６％ｅｅ。
【０３９９】
実施例２６５
(３ａα,４β,７β,７ａα(Ｅ))−４−[オクタヒドロ−４−メチル−１,３−ジオキソ−７−(４−オキソ−４−フェニル−２−ブテニル)−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２６５）
【化２０８】
0004966477.tif 000225
化合物２４７（０．０５０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、(フェナシリデン)トリフェニルホスホラン（０．０５１ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を６７℃で２４時間撹拌し、次いで２３℃まで冷却し、真空下で濃縮した。次いで、該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＶＰ−ＯＤＳカラム、２０×１００ｍｍ、２０％Ｂ〜１００％Ｂを１５分間かけて用いて、次いで＠１００％Ｂを１０分間保つことによって溶出する）によって精製して、白色固体の化合物２６５（０．０４０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．５０３分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム  ４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４７７．１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０４００】
実施例２６６
[(３ａα,４β,７β,７ａα(Ｅ)]−４−[オクタヒドロ−４−メチル−１,３−ジオキソ−７−(４−オキソ−４−フェニル−２−ブテニル)−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（２６６）
【化２０９】
0004966477.tif 000226
化合物２６５（０．０１０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、０．００５ｇ）を加えた。次いで、水素をバルーンを用いることによって導入し、該反応液を２５℃で３時間撹拌した。次いで、該反応液をＥｔＯＡｃを用いてすすぎながらセライトを通してろ過し、真空下で濃縮して黄褐色固体の化合物２６６（０．００９ｇ）を得た。精製は必要ではなかった。ＨＰＬＣ：３．３８分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム  ４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５０３．２ [Ｍ＋Ｎａ]+。
【０４０１】
実施例２６７〜３７８
上記実施例に類する手順により、本発明の追加の化合物を製造する。実施例２６７〜３７８の化合物は、以下に示す構造式（Ｌは結合）を有する。
【化２１０】
0004966477.tif 000227
【０４０２】
これらの化合物について、Ｇ、Ｒ7、化合物名、保持時間、分子量および使用手順（合成方法）を、下記表５に示す。以下に示す化合物の絶対的な配置は、確定せず。命名を簡単にするため、本明細書で化合物２３８ｉは″Ｒ″配置を有するものとし、および化合物２３８ｉｉは″Ｓ″配置を有するものとする。化合物２３８ｉから誘導されるエナンチオマー的に純粋な生成物は、″Ｒ″配置を有するものとし、および化合物２３８ｉｉから誘導されるエナンチオマー的に純粋な生成物は、″Ｓ″配置を有するものとする。
【０４０３】
表５の化合物保持時間を測定するのに用いるクロマトグラフィー技法は、以下の通りである。
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで４分にわたって溶出；４mＬ／分、２２０nmで追跡。
ＬＣＭＳ*＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで２分にわたって溶出；４mＬ／分、２２０nmで追跡。
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．２％リン酸含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで４分にわたって溶出、４mＬ／分、２２０nmで追跡。
表５に記載の化合物の分子量は、式ｍ／ｚによりＭＳ（ＥＳ）で測定した。
【０４０４】
【表２５】
0004966477.tif 000228
【表２６】
0004966477.tif 000229
【表２７】
0004966477.tif 000230
【表２８】
0004966477.tif 000231
【表２９】
0004966477.tif 000232
【表３０】
0004966477.tif 000233
【表３１】
0004966477.tif 000234
【表３２】
0004966477.tif 000235
【表３３】
0004966477.tif 000236
【表３４】
0004966477.tif 000237
【表３５】
0004966477.tif 000238
【表３６】
0004966477.tif 000239
【表３７】
0004966477.tif 000240
【表３８】
0004966477.tif 000241
【表３９】
0004966477.tif 000242
【表４０】
0004966477.tif 000243
【表４１】
0004966477.tif 000244
【表４２】
0004966477.tif 000245
【表４３】
0004966477.tif 000246
【表４４】
0004966477.tif 000247
【表４５】
0004966477.tif 000248
【表４６】
0004966477.tif 000249
【表４７】
0004966477.tif 000250
【表４８】
0004966477.tif 000251
【表４９】
0004966477.tif 000252
【表５０】
0004966477.tif 000253
【０４０５】
実施例３７９〜３８１
上記実施例に類する手順により、本発明の追加の化合物を製造する。実施例３７９〜３８１の化合物は、以下に示す構造式（Ｌは結合）を有する。
【化２１１】
0004966477.tif 000254
【０４０６】
これらの化合物について、Ｇ、Ｒ7、化合物名、保持時間、分子量および使用手順（合成方法）を、下記表６に示す。
表６の化合物保持時間を測定するのに用いるクロマトグラフィー技法は、以下の通りである。
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで４分にわたって溶出；４mＬ／分、２２０nmで追跡。
ＬＣＭＳ*＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで２分にわたって溶出；４mＬ／分、２２０nmで追跡。
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．２％リン酸含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで４分にわたって溶出、４mＬ／分、２２０nmで追跡。
表６に記載の化合物の分子量は、式ｍ／ｚによりＭＳ（ＥＳ）で測定した。
【０４０７】
【表５１】
0004966477.tif 000255
【０４０８】
実施例３８２〜３８３
上記実施例に類する手順により、本発明の追加の化合物を製造する。実施例３８２〜３８３の化合物は、下記表７に記載の構造、化合物名、保持時間、分子量を有し、かつ使用手順（合成方法）で製造される。
表７の化合物保持時間を測定するのに用いるクロマトグラフィー技法は、以下の通りである。
【０４０９】
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで４分にわたって溶出；４mＬ／分、２２０nmで追跡。
ＬＣＭＳ*＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで２分にわたって溶出；４mＬ／分、２２０nmで追跡。
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．２％リン酸含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで４分にわたって溶出、４mＬ／分、２２０nmで追跡。
表７に記載の化合物の分子量は、式ｍ／ｚによりＭＳ（ＥＳ）で測定した。
【０４１０】
【表５２】
0004966477.tif 000256
【０４１１】
実施例３８４〜４１８
上記実施例に類する手順により、本発明の追加の化合物を製造する。実施例３８４〜４１８の化合物は、以下に示す構造式（Ｌは結合）を有する。
【化２１２】
0004966477.tif 000257
【０４１２】
これらの化合物について、Ｇ、Ｒ7、化合物名、保持時間、分子量および使用手順（合成方法）を、下記表８に示す。以下に示す化合物の絶対的な配置は、確定せず。命名を簡単にするため、本明細書で化合物２４３Ｄｉは″Ｓ″配置を有するものとし、および化合物２４３Ｄｉｉは″Ｒ″配置を有するものとする。化合物２４３Ｄｉから誘導されるエナンチオマー的に純粋な生成物は、″Ｓ″配置を有するものとし、および化合物２４３Ｄｉｉから誘導されるエナンチオマー的に純粋な生成物は、″Ｒ″配置を有するものとする。
【０４１３】
表８の化合物保持時間を測定するのに用いるクロマトグラフィー技法は、以下の通りである。
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで４分にわたって溶出；４mＬ／分、２２０nmで追跡。
ＬＣＭＳ*＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで２分にわたって溶出；４mＬ／分、２２０nmで追跡。
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．２％リン酸含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで４分にわたって溶出、４mＬ／分、２２０nmで追跡。
表８に記載の化合物の分子量は、式ｍ／ｚによりＭＳ（ＥＳ）で測定した。
【０４１４】
【表５３】
0004966477.tif 000258
【表５４】
0004966477.tif 000259
【表５５】
0004966477.tif 000260
【表５６】
0004966477.tif 000261
【表５７】
0004966477.tif 000262
【表５８】
0004966477.tif 000263
【表５９】
0004966477.tif 000264
【表６０】
0004966477.tif 000265
【表６１】
0004966477.tif 000266
【表６２】
0004966477.tif 000267
【０４１５】
実施例４２２
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(７−ブロモ−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル)ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（４２２Ｃ）
【化２１３】
0004966477.tif 000268
Ａ．４−ブロモ−７−ニトロベンゾフラン（４２２Ａ）
【化２１４】
0004966477.tif 000269
２,６−ジブロモアニリン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（８ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（ＨＰＬＣによって７０％、１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（８ｍＬ）懸濁液を加え、該得られた混合物をｒｔで２４時間撹拌した。該反応混合物をＣＨＣｌ3を用いて希釈し、連続して２％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液、５％Ｎａ2ＣＯ3溶液およびブラインを用いて洗浄した。該有機相をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して固体を得て、このものをＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、ＮａＮ3（２７２ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液をｒｔで加えた。ほとんどの窒素が放出されるまで、該得られた混合物をｒｔで撹拌し、次いで１２０℃まで３分間直ぐに加熱した。該反応混合物を冷却し、粉砕した氷（１００ｇ）にそそいだ。１時間放置後に、沈降物をろ過して取り出し、真空下で乾燥し、濃Ｈ2ＳＯ4（５ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、ＮａＮＯ3（４００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の５０％Ｈ2ＳＯ4（１．６ｍＬ）溶液を加え、温度を６０℃に保った。添加が完結した後に、該混合物を８５℃まで３０分間加熱し、ｒｔまで冷却し、粉砕した氷（４０ｇ）にそそいだ。ＥｔＯＡｃを加え、相分離し、該水相をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮して固体を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ（２０％）のヘキサンを使用）によって精製して、黄褐色固体の化合物４２２Ａ（７８５ｍｇ、８１％）を得た。
【０４１６】
Ｂ．４−ブロモ−７−アミノベンゾフラザン（４２２Ｂ）
【化２１５】
0004966477.tif 000270
化合物４２２Ａ（５６３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、鉄(０)粉（２５８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた暗色反応混合物を１５分間撹拌し、ｒｔまで冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、得られた溶液を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液を用いて洗浄した。該有機相をＮ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜６０％ＥｔＯＡｃのヘキサンを用いて溶出）によって精製して、赤色固体の化合物４２２Ｂ（４７０ｍｇ、９５％）を得た。
【０４１７】
Ｃ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(７−ブロモ−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル)ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（４２２Ｃ）
化合物４２２Ｂ（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、化合物２０Ａ（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ4（６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１３９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）および１,２−ジメトキシエタン（３００μＬ）の混合物を封管中に入れ、１３５℃まで１４時間加熱した。ｒｔまで冷却後に、該混合物をＭｅＯＨを用いて溶出しながらセライトを通してろ過して暗色固体を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して、黄色固体の化合物４２２Ｃ（４２ｍｇ、５４％）を得た。ＨＰＬＣ：２．９６分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム  ４．６×５０ｍｍ、弾道、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ = 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.57 (s, 6H)。
【０４１８】
実施例４２３
(３ａα,４β,７β,７ａα)−７−[オクタヒドロ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−４−カルボニトリル（４２３）
【化２１６】
0004966477.tif 000271
化合物４２２Ｃ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５０℃まで５時間加熱した。該混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＣＮ水溶液（５ｇ／５０ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、該水相をＥｔＯＡｃを用いて１回抽出した。該有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜７０％ＥｔＯＡｃのヘキサンを使用）によって精製して、黄色油状物の化合物４２３（１３ｍｇ、３５％）を得た。ＨＰＬＣ：２．６６分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ弾道、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ３９６．９ [Ｍ−Ｈ＋ＯＡｃ]-。
【０４１９】
実施例４２４
(３ａα,４β,７β,７ａα)−７−[オクタヒドロ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−カルボニトリル（４２４Ｂ）
【化２１７】
0004966477.tif 000272
Ａ．４−シアノ−７−アミノベンゾチアジアゾール（４２４Ａ）
【化２１８】
0004966477.tif 000273
２−シアノ−５−ニトロフェニレンジアミン（７８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、これはＷＯ0076501に記載の通りに製造）のＳＯＣｌ2（２ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。該得られた混合物をｒｔまで冷却し、次いで氷／水にそそいだ。ＣＨ2Ｃｌ2を加え、相分離し、該水相をＣＨ2Ｃｌ2を用いて２回抽出した。該有機相を合わせてＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃのヘキサンを使用）によって精製して、４−シアノ−７−ニトロベンアオチアジアゾールを得た。この物質をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．２ｍＬ）を含有するＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、７０℃まで加熱した。この温度で、鉄(０)粉（７８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を１個の固体で加え、該暗色混合物を２０分間撹拌し、次いでｒｔまで冷却した。該反応混合物をＥｔＯＡｃを用いて溶出しながらセライトを通してろ過し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜７０％ＥｔＯＡｃのヘキサンを使用）によって精製して、褐色固体の化合物４２４Ａ（４７ｍｇ、６１％）を得た。
【０４２０】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−７−[オクタヒドロ−４,７−ジメチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−カルボニトリル（４２４Ｂ）
化合物４２４Ａ（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、化合物２０Ａ（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ4（６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１３９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（２００μＬ）の混合物を封管中に入れ、１３５℃まで１４時間加熱した。ｒｔまで冷却後に、該混合物をＭｅＯＨを用いて溶出しながらセライトを通してろ過して暗色固体を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサンを使用）および逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ、２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する２７〜１００％の水性メタノールを用いて１０分間かけて溶出、２０ｍＬ／分）の組み合わせによって精製して黄色固体の化合物４２４Ｂ（３６ｍｇ、５１％）を得た。ＨＰＬＣ：２．４５分（保持時間）で９８％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ弾道、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＤＣＩ): ｍ／ｚ  ３５５．０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０４２１】
実施例４２５
(３ａα,４β,７β,７ａα)−Ｎ−[２−[２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル]エチル]−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（４２５Ｂ）
【化２１９】
0004966477.tif 000274
Ａ．４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(５−メチル−フラン−２−イル)エチル]ベンズアミド（４２５Ａ）
【化２２０】
0004966477.tif 000275
ＮａＨ（油中に６０％分散、６５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−Ｎ−[２−(５−メチル−２−フラニル)エチル]ベンズアミド（２６９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２３７Ａ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に数回に分けて加えた。ガスの発生が止んだ後に、ヨードメタン（０．１４ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。ＨＰＬＣ分析により該反応が５０％まで完結したことを示した後に、該混合物を減圧下で濃縮し、上記の条件下で再び行なった。全ての出発物質が消費された後に、Ｈ2Ｏを加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％アセトン／ＣＨＣｌ3を用いて溶出）によって精製することにより、化合物４２５Ａ（２３８ｍｇ、８４％）を得た。ＨＰＬＣ：２．９４分（保持時間）で９８％（フェノメネックス−プライムＳ５−Ｃ１８カラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]  ２６２．３８。
【０４２２】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−Ｎ−[２−[２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル]エチル]−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（４２５Ｂ）
化合物４２５Ｂ（１８３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル)−１−ナフタレンカルボニトリル（１７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のベンゼン（１ｍＬ）溶液を、６０℃で１５時間加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮して粗中間体（３５７ｍｇ）を得た。該粗中間体（１５６ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１６ｍｇ）を加え、該混合物を水素バルーン下で終夜撹拌した。該反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。逆相プレパラティブクロマトグラフィー（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する２０〜１００％の水性メタノールを用いて１５分間かけて溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）によって精製することにより、オフホワイト色固体の化合物４２５Ｂ（１６０．３ｍｇ、７２％）を得た。ＨＰＬＣ：３．２３分（保持時間）で９８％（フェノメネックス−プライムＳ５−Ｃ１８カラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  [Ｍ＋Ｈ]  ５１２．１９。
【０４２３】
実施例４２６
(３ａα,４β,７β,７ａα)−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−２−[４−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル)フェニル]−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（４２６Ｂ）
【化２２１】
0004966477.tif 000276
Ａ．１−(４−アミノフェニル)−２,２,２−トリフルオロエタノール（４２６Ａ）
【化２２２】
0004966477.tif 000277
化合物４２６Ａを、スチュワート(Stewart),R.らによるCan. J. Chem. 58, 2491-2496 (1980)に記載の方法に従って製造した。ＮａＢＨ4（４７ｍｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）を、ｐ−アミノトリフルオロアセトフェノン（１５５．７ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ、このものはクラブンデ(Klabunde), K. J.らによるJ. Org. Chem. 35, 1711-1712 (1970)によって記載されている通りに製造）のイソプロパノール（３ｍＬ）溶液にｒｔで加えた。３０分後に、該反応液をリン酸緩衝液（ｐＨ  ７．２）を用いてクエンチし、Ｈ2Ｏを用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体の化合物４２６Ａ（１５４ｍｇ、９８％）を得た。該物質を更に精製することなく次の工程に直接的に使用した。ＨＰＬＣ：０．４２分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  [Ｍ＋Ｈ]＝１９２．１３。
【０４２４】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−２−[４−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル)フェニル]−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（４２６Ｂ）
化合物４２６Ａ（７５．３ｍｇ、０．３９４）、化合物２０Ａ（５１．５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）およびＭｇＳＯ4（５０ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）混合物を封管中、１３５℃まで１５時間加熱した。該混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。逆相プレパラティブクロマトグラフィー（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する２０〜１００％の水性メタノールを用いて１５分間かけて溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）によって精製して、白色固体の化合物４２６Ｂ（６３．１ｍｇ、６５％）を得た。ＨＰＬＣ：２．４９分（保持時間）で９８％（フェノメネックス−プライムＳ５−Ｃ１８カラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  [Ｍ＋Ｈ]＝３７０．１６。
【０４２５】
実施例４２７
(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、および(３ａα,４α,７α,７ａα)−４−[４−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（４２７ｉおよび４２７ｉｉ）
【化２２３】
0004966477.tif 000278
化合物２０４Ａ（２．００ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）および４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル)−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１．５０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）をベンゼン（５．０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１４時間加熱し、次いで２５℃まで冷却した。該溶媒を真空下、４０℃で１時間除去して粗物質を得て、このものをＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製して、共に明褐色固体の化合物４２７ｉ（２．０ｇ）および化合物４２７ｉｉ（１．３ｇ）を得た。化合物４２７ｉについて、ＨＰＬＣ：４．２００分（保持時間）で９５％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５０７．１ [Ｍ＋Ｈ]+。化合物４２７ｉｉについて、ＨＰＬＣ：４．２０分（保持時間）で９５％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５０７．１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０４２６】
実施例４２８
[３ａＲ−(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)]−４−[７−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、および[３ａＳ−(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)]−４−[７−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（４２８ｉおよび４２８ｉｉ）
【化２２４】
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化合物４２７ｉ（１．４０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびＲｈＣｌ(ＰＰｈ3)3（０．１２８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をフラスコ中で混合した。次いで、該フラスコを排気し、アルゴンを用いて３回充填し、続いてシリンジによってＴＨＦ（３．０ｍＬ）を加えた。全ての沈降物が溶解した後に、カテコールボラン（０，５９Ｌ、５．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物をアルゴン下、２５℃で３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。リン酸緩衝液（ｐＨ＝７、２０ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＨ（１０ｍｌ）、３０％Ｈ2Ｏ2／Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）を加えた。該反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いでジクロロメタン（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）、１０％Ｎａ2ＳＯ3（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、該粗物質を濃縮し、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製して明黄色固体の化合物４２８ｉおよび４２８ｉｉのラセミ混合物（０．６３ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．８６７分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５２５．１ [Ｍ＋Ｈ]。
【０４２７】
化合物４２８ｉおよび４２８ｉｉのラセミ混合物を、順相のプレパラティブなキラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤカラム、５ｃｍ×５０ｃｍ、１３％溶媒Ｂ（ＥｔＯＨ）の溶媒Ａ（ヘキサン）を用いて溶出、流速５０ｍＬ／分）によって分離した。化合物４２８ｉは３４分〜３８分で溶出し、化合物４２８ｉｉは４４分〜４９分で溶出した。エナンチオ過剰率は、キラルＨＰＬＣによって決定した。化合物４２８ｉ：＞９９％ｅｅ（１２．５７６分（保持時間）（キラルセルＯＪカラム４．６×２５０ｍｍ、８５％ヘプタンの１５％ＭｅＯＨ／エタノール（１：１）（イソクラチック）、１ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡、４０℃）。化合物４２８ｉｉ：９９％ｅｅ（１８．１３３分（保持時間）（キラルセルＯＪカラム４．６×２５０ｍｍ、８５％ヘプタンの１５％ＭｅＯＨ／エタノール（１：１）（イソクラチック）、１ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡、４０℃）。
【０４２８】
化合物４２８ｉおよび４２８ｉｉについての絶対配置は決めなかった。命名を簡単にするために、化合物４２８ｉを本明細書中で「Ｒ」配置を有するものとして示し、化合物４２８ｉｉを「Ｓ」配置を有するものとして示す。化合物４２８ｉから誘導されるエナンチオ的に純粋な生成物を本明細書中で「Ｒ」配置を有するものとして示し、化合物４２８ｉｉから誘導されるエナンチオ的に純粋な生成物を本明細書中で「Ｓ」配置を有するものとして示す。
【０４２９】
実施例４２９
[３ａＲ−(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)]−４−[オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、および[３ａＳ−(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)]−４−[オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（４２９ｉおよび４２９ｉｉ）
【化２２５】
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化合物４２８ｉ（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を２％ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解した。３０分後に、飽和ＮａＨＣＯ3を加え、該水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥して白色固体の化合物４２９ｉ（１３５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ：２．２５７分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４１１．１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０４３０】
化合物４２８ｉについて上記の方法を繰り返して、同様な収率で目的のジオールの化合物４２９ｉｉを得た。
【０４３１】
実施例４３０
[３ａＲ−(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)]−４−[７−[２−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]エチル]オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（４３０）
【化２２６】
0004966477.tif 000281
トリフェニルホスフィン（０．０２６ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（０．０２３ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に混合した。上記の混合物を１５分間反応させた後に、２−ヒドロキシ−６−クロロピリジン（０．０１６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１０分間撹拌し、化合物４２９ｉ（０．０２０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで該粗物質をプレパラティブＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨＣｌ3を用いて溶出）によって精製して、明褐色固体の化合物４３０（０．０１４ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．３７０分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５２２．０８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０４３２】
実施例４３１
[３ａＳ−(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)]−４−[７−[２−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ]エチル]オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（４３１）
【化２２７】
0004966477.tif 000282
トリフェニルホスフィン（０．０２６ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（０．０２３ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中で混合した。上記の混合物を１５分間反応させた後に、２−ヒドロキシ−６−クロロピリジン（０．０１６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１０分間撹拌し、化合物４２９ｉ（０．０２０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで該粗物質をプレパラティブＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨＣｌ3を用いて溶出）によって精製して明褐色固体の化合物４３１（０．０１５ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．３７０分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５２２．０８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０４３３】
実施例４３２
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−ブタンアミド（４３２）
【化２２８】
0004966477.tif 000283
化合物２６２（０．１００ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（無水、１．５ｍＬ）に溶解し、ＢＯＰ（０．２１１ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−アミノフェノール（０．０５２ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０５２ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をアルゴン下、２５℃で３時間撹拌し、次いで該粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する２０〜１００％の水性メタノールを用いて１５分間かけて溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）によって精製して、明褐色固体の化合物４３２（０．０６０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．０３７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５１０．３４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０４３４】
実施例４３３
(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−[３−(２−ベンゾオキサゾリル)プロピル]オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（４３３）
【化２２９】
0004966477.tif 000284
トリフェニルホスフィン（０．０３１ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（０．０２７ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中で混合した。上記の混合物を１５分間反応させた後に、化合物４３２（０．０３０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで該粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する２０〜１００％の水性メタノールを用いて１５分間かけて溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）によって精製して明褐色固体の化合物４３３（０．０１８ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．３５７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４９２．３７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０４３５】
実施例４３４
(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)−４−[４−エチルオクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−(２−ヒドロキシエチル)−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（４３４Ｃ）
【化２３０】
0004966477.tif 000285
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル−[２−(５−エチル−フラン−２−イル)エトキシ]ジメチルシラン（４３４Ａ）
【化２３１】
0004966477.tif 000286
イミダゾール（２５５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（４１４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、２４５Ａ（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に加えた。該混合物をｒｔで１５時間撹拌し、次いで更なるＴＢＳＣｌ（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えて、該反応を促進させて完結させた。更に１時間撹拌後に、該反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）を用いて希釈し、水（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物の化合物４３４Ａ（５０９ｍｇ、８０．３％）を得た。
【０４３６】
Ｂ．(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチシリル]オキシ]エチル]−４−エチル−１,３,３ａ,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（４３４Ｂ）
【化２３２】
0004966477.tif 000287
化合物４３４Ａ（５０９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および４−(２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル)−１−ナフタレンカルボニトリル（４９８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のベンゼン（２ｍＬ）溶液を６０℃で１８時間加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物４３４Ｂ（９９２ｍｇ、９９％）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に直接に使用した。
【０４３７】
Ｃ．(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)−４−[４−エチルオクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−(２−ヒドロキシエチル)−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（４３４Ｃ）
化合物４３４Ｂ（９９２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＲｈＣｌ2(ＰＰｈ3)3（１８３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を排気し、アルゴン（３×）を充填した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、全ての沈降物を溶解させた後に、カテコールボラン（０．４２ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。生成物の生成が止まった後に（これは、ＨＰＬＣによって測定する）、該反応混合物を０℃まで冷却し、リン酸緩衝液（３４ｍＬ、ｐＨ  ７．２）を用いてクエンチし、続いて更にＥｔＯＨ（１９ｍＬ）およびＨ2Ｏ2（２．９ｍＬ、３０％水溶液）を加えた。２時間後に、更にリン酸緩衝液（６．８ｍＬ、ｐＨ  ７．２）、ＥｔＯＨ（３．８ｍＬ）およびＨ2Ｏ2（０．６ｍＬ）を加えた。該反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。該ボロン酸エステル中間体が消費された後に、該混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）を用いて抽出し、該有機相を合わせて１Ｎ  ＮａＯＨ、１０％ＮａＨＳＯ3水溶液およびブラインを用いて洗浄した。該有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出）によって精製することにより、灰色固体の化合物４３４Ｃ（７５ｍｇ、９．３％）を得た。ＨＰＬＣ条件：２．４３分（保持時間）で９７％（フェノメネックス−プライムＳ５−Ｃ１８カラム４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する１０〜９０％勾配の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、２２０ｎｍで検出）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４０７．１８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０４３８】
実施例４３５
(３ａα,４β,５β,７β,７ａα)−４−[７−[２−(４−シアノフェノキシ)エチル]−４−エチルオクタヒドロ−５−ヒドロキシ−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（４３５）
【化２３３】
0004966477.tif 000288
ＤＢＡＤ（３９．６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ3（４５．１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液に加えた。１０分間撹拌後に、４−シアノフェノール（２０．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を更に５分間撹拌した。化合物４３４Ｃ（２５．０ｍｇ、０．０６２ｍｏｌ）を加え、該混合物をｒｔで２時間撹拌した。該反応液を減圧下で濃縮した。プレパラティブＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨＣｌ3を用いて溶出）によって精製することにより、化合物４３５（１８．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、５７．６％）を得た。ＨＰＬＣ条件：３．１５分（保持時間）で９６％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ3ＰＯ4を含有する１０〜９０％勾配の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、２２０ｎｍで検出）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ５０８．１４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０４３９】
実施例４３６
(３ａα,４β,７β,７ａα)−２−(４−シアノ−１−ナフタレニル)オクタヒドロ−Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−４Ｈ−イソイドール−４−エタンアミド（４３６）
【化２３４】
0004966477.tif 000289
化合物２３４Ｂ（０．１００ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（無水、１．５ｍＬ）に溶解し、ＢＯＰ（０．２２５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−アミノフェノール（０．０５６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０５６ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をアルゴン下、２５℃で３時間撹拌し、次いで該粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍ、０．１％ＨＴＦＡを含有する２０〜１００％の水性メタノールを用いて１５分間かけて溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）によって精製して、明褐色固体の化合物４３６（０．０７８ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．０３７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４８２．３４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０４４０】
実施例４３７
(３ａα,４β,７β,７ａα)−４−[４−(２−ベンゾオキサゾリルメチル)オクタヒドロ−７−メチル−１,３−ジオキソ−４,７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]−１−ナフタレンカルボニトリル（４３７）
【化２３５】
0004966477.tif 000290
トリフェニルホスフィン（０．０８２ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（０．０７２ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中で混合した。上記の混合物を１５分間反応させた後に、化合物４３６（０．０７５ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する２０〜１００％の水性メタノールを用いて１５分間かけて溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）によって精製して、明褐色固体の化合物４３７（０．０５２ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：３．４３３分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで検出）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  ４６４．１８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０４４１】
実施例４３８
(３ａα,４β,７β,７ａα)−ヘキサヒドロ−４,７−ジメチル−２−[４−[２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]−４,７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン（４３８）
【化２３６】
0004966477.tif 000291
２−(４’−アミノフェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（９５．７ｍｇ、０．３６９）、化合物２０Ａ（４８．３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）およびＭｇＳＯ4（５０ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）混合物を、封管中、１３５℃まで終夜加熱した。該混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。逆相プレパラティブクロマトグラフィー（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する２０〜１００％の水性メタノールを用いて１５分間かけて溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）によって精製することにより、白色固体の化合物４３８（４４．０ｍｇ、４１％）を得た。ＨＰＬＣ：３．１０分（保持時間）で９９％（フェノメネックス−プライムＳ５−Ｃ１８カラム４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％の水性メタノールを用いて４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ(ＥＳ): ｍ／ｚ  [Ｍ＋Ｈ]＝４３８．１４。
【０４４２】
実施例４３９〜４５４
上記実施例に類する手順により、本発明の追加の化合物を製造する。実施例４３９〜４５４の化合物は、以下に示す構造式（Ｌは結合）を有する。
【化２３７】
0004966477.tif 000292
【０４４３】
これらの化合物について、Ｇ、Ｒ7、化合物名、保持時間、分子量および使用手順（合成方法）を、下記表９に示す。以下に示す化合物の絶対的な配置は、確定せず。命名を簡単にするため、本明細書で化合物２４３Ｄｉは″Ｓ″配置を有するものとし、および化合物２４３Ｄｉｉは″Ｒ″配置を有するものとする。化合物２４３Ｄｉから誘導されるエナンチオマー的に純粋な生成物は、″Ｓ″配置を有するものとし、および化合物２４３Ｄｉｉから誘導されるエナンチオマー的に純粋な生成物は、″Ｒ″配置を有するものとする。同様に、化合物４２８ｉは″Ｓ″配置を有するものとし、および化合物４２８ｉｉは″Ｒ″配置を有するものとする。化合物４２８ｉから誘導されるエナンチオマー的に純粋な生成物は、″Ｓ″配置を有するものとし、および化合物４２８ｉｉから誘導されるエナンチオマー的に純粋な生成物は、″Ｒ″配置を有するものとする。
【０４４４】
表９の化合物保持時間を測定するのに用いるクロマトグラフィー技法は、以下の通りである。
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで４分にわたって溶出；４mＬ／分、２２０nmで追跡。
ＬＣＭＳ*＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで２分にわたって溶出；４mＬ／分、２２０nmで追跡。
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．２％リン酸含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで４分にわたって溶出、４mＬ／分、２２０nmで追跡。
表９に記載の化合物の分子量は、式ｍ／ｚによりＭＳ（ＥＳ）で測定した。
【０４４５】
【表６３】
0004966477.tif 000293
【表６４】
0004966477.tif 000294
【表６５】
0004966477.tif 000295
【表６６】
0004966477.tif 000296
【表６７】
0004966477.tif 000297
【０４４６】
実施例４５５〜４５７
上記実施例に類する手順により、本発明の追加の化合物を製造する。実施例４５５〜４５７の化合物は、以下に示す構造式（Ｌは結合）を有する。
【化２３８】
0004966477.tif 000298
【０４４７】
これらの化合物について、Ｇ、Ｒ7、化合物名、保持時間、分子量および使用手順（合成方法）を、下記表１０に示す。以下に示す化合物の絶対的な配置は、確定せず。命名を簡単にするため、本明細書で化合物２３８ｉは″Ｒ″配置を有するものとし、および化合物２３８ｉｉは″Ｓ″配置を有するものとする。化合物２３８ｉから誘導されるエナンチオマー的に純粋な生成物は、″Ｒ″配置を有するものとし、および化合物２３８ｉｉから誘導されるエナンチオマー的に純粋な生成物は、″Ｓ″配置を有するものとする。
【０４４８】
表１０の化合物保持時間を測定するのに用いるクロマトグラフィー技法は、以下の通りである。
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで４分にわたって溶出；４mＬ／分、２２０nmで追跡。
ＬＣＭＳ*＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで２分にわたって溶出；４mＬ／分、２２０nmで追跡。
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０mm、０．２％リン酸含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで４分にわたって溶出、４mＬ／分、２２０nmで追跡。
表１０に記載の化合物の分子量は、式ｍ／ｚによりＭＳ（ＥＳ）で測定した。
【０４４９】
【表６８】
0004966477.tif 000299
【０４５０】
実施例４５８
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２２１Ｂおよび２２２Ｄ）
【化２３９】
0004966477.tif 000300
化合物２０Ｂを生体内変化で、化合物２２１Ｂおよび２２２Ｄに変換した（また化合物２２１Ｂおよび２２２Ｄとしても合成した）。
【０４５１】
化合物２０Ｂをアミコラトプシス・オリエンタリス（Ａmycolatopsis  orientalis）（ＡＴＣＣ４３４９１）でヒドロキシル化する。凍結バイアルからの１ｍＬ培養物を用いて、５００ｍＬエルレンマイヤーフラスコ中の１００ｍＬ培地を接種し、フラスコを２８℃、２００ｒｐｍにて３日間培養する。この培養物の１０ｍＬ部を用いて、５００ｍＬエルレンマイヤーフラスコ中の１００ｍＬ培地を接種し、フラスコを２８℃、２００ｒｐｍにて１日間培養する。この１日培養物の１０ｍＬ部を、３つの５０ｍＬフラスコのそれぞれに分配する。各培養物に化合物２０Ｂ（メタノール０．１ｍＬ中３ｍｇ）を加え、培養を３日間続ける。各フラスコの培養ブイヨンを、酢酸エチル２０ｍＬで抽出し、プールした酢酸エチル抽出物を、窒素流下４０℃にて蒸発乾固する。残渣をメタノール１．２ｍＬに溶解し、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳおよびＬＣ／ＮＭＲで分析する。溶液には、２．５ｍｇの残りの化合物２０Ｂ、１．６ｍｇの化合物２２１Ｂ、および１．３ｍｇの化合物２２２Ｄが含まれていた。ＭＳおよびＮＭＲ分析は、上記の構造に一致した。
【０４５２】
培地：０．５％トースト・ヌトリソイ（toasted nutrisoy）、２％グルコース、０．５％酵母エキス、０．５％Ｋ2ＨＰＯ4、０．５％ＮａＣｌ、ＨＣｌでｐＨ７に調整［Ｒ．Ｖ．Ｓmith および Ｊ．Ｐ．Ｒosazzaの「Ａrch．Ｂiochem．Ｂiophys．」（１６１、５５１−５５８、１９７４年）］
ＨＰＬＣ分析
カラム：Ｐhenomenex  Ｌuna  Ｃ１８、１５０×２ｍｍ、５μ
移動相：
溶剤Ａ：２０ｍＭ−酢酸アンモニウム９５％（ｐＨ５．１）、アセトニトリル５％
溶剤Ｂ：アセトニトリル９５％、２０ｍＭ−酢酸アンモニウム５％（ｐＨ５．１）
１００％溶剤Ａから５％溶剤Ａへ２５分の直線勾配で行った後、１００％溶剤Ａで８分の平衡
温度：  ４０℃
検出：  ２５０ｎｍ
注入容量：  １μＬ
保持時間：  化合物２０Ｂ（２０．８分）、化合物２２１Ｂ（１６．５分）、化合物２２２Ｄ（１７．８分）
ＨＰＬＣ条件
エナンチオマーの分離にキラルＨＰＬＣ条件を用い、化合物２０Ｂのヒドロキシル化類縁体（すなわち、化合物２２１Ｂおよび２２２Ｄと化合物２５４ｉおよび２５４ｉｉ）のジアステレオマーの分離にアキラルＨＰＬＣ条件を用いた。
【０４５３】
キラルＨＰＬＣ条件下、生物サンプルにおける生体内変化生成物のキラル分析用の逆相（ＲＰ）と非生物サンプル用の順相（ＮＰ）の二法を用いた。
キラルＲＰ−ＨＰＬＣ条件
カラム：  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｒ、４．６×２５０ｍｍ、１０μ
温度：  ４０℃
注入容量：  ５または２０μＬ
移動相：
Ａ：  ＭｅＣＮ
Ｂ：  Ｈ2Ｏ
等量（Ｉsocratic）、３０％のＡ、１８分
流速：  １ｍＬ／分
ＵＶ検出：  ２４２ｎｍ
【０４５４】
キラルＮＰ−ＨＰＬＣ条件
カラム：  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、４．６×２５０ｍｍ、１０μ
温度：  ２５℃
注入容量：  ５または２０μＬ
移動相：
Ａ：  ヘプタン
Ｂ：  ＭｅＯＨ／エタノール（１：１）
等量、８０％のＡ、２０分
流速：  １ｍＬ／分
ＵＶ検出：  ２４２ｎｍ
これらの条件下で、化合物２５４ｉおよび２５４ｉｉはそれぞれ、８．５分および９．８５分の保持時間を有した。
【０４５５】
ジアステレオマー化合物２２１Ｂおよび２２２Ｄの分離に、逆相ＨＰＬＣを用いた。
移動相：
溶剤Ａ：２０ｍＭ−酢酸アンモニウム９５％（ｐＨ５．１）、アセトニトリル５％
溶剤Ｂ：アセトニトリル９５％、２０ｍＭ−酢酸アンモニウム５％（ｐＨ５．１）
勾配：
１００％溶剤Ａから５％溶剤Ａへ２５分の直線勾配で行った後、１００％溶剤Ａで８分の平衡、トータル運転時間３６分
流速：  ０．２ｍＬ／分
カラム：  Ｐhenomenex  Ｌuna  Ｃ１８，５ミクロン，１５０×２．０ｍｍ  ｉ．ｄ．
検出：  ２４２ｎｍでＵＶ検出
これらの条件下で、化合物２２１Ｂおよび２２２Ｄはそれぞれ、１８．９８３分および２０．３６２分の保持時間を有した。
【０４５６】
実施例４５９
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４５９）
【化２４０】
0004966477.tif 000301
化合物２２３Ａおよび３３１を、生体内変化で化合物４５９に変換した。
【０４５７】
化合物２２３Ａの微生物ヒドロキシル化
１．反応
１００ｍＬの転換培地を含有する５００ｍＬフラスコに、１本の凍結バイアル（約２ｍＬ）のストレプトミセス・グリセウス（Ｓtreptomyces  griseus）ＡＴＣＣ１０１３７を加える。転換培地は以下の手順で製造した。すなわち、２Ｌプラスチックビーカーに、２０ｇのデキストロース、５．０ｇの酵母エキス、５．０ｇの大豆ミール、５．０ｇの塩化ナトリウム、５．０ｇのリン酸カリウム（二塩基性）および１Ｌの脱イオン水を加え、混合物を室温で３〜３０分間攪拌する。次いで、混合物のｐＨを１Ｎ−ＨＣｌまたは１Ｎ−ＮａＯＨで７．０に調整する。得られる混合物を５００ｍＬフラスコに分配する（フラスコ１個につき１００ｍＬ）。フラスコをＢio／Ｗrapでカバーし、１２１℃のオートクレーブで１５分間処理し、室温まで冷却してから使用する。
【０４５８】
培養物を２８℃および２５０ｒｐｍにて、２４時間培養する。得られる培養物の１０ｍＬを５０ｍＬフラスコに移し、これにエタノール０．２ｍＬ中の１ｍｇの化合物２２３Ａを加える。フラスコを２８℃および２５０ｒｐｍにて２４時間培養し、反応培養物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮ2下で乾燥し、残渣を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解する（反応抽出物）。
【０４５９】
２．生成物の分析
ＨＰＬＣ：
１０μＬの反応抽出物を、ＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ−１８カラム、１５０×６．０ｍｍ  ｉ．ｄ．）に注入する。カラムを水／ＣＨ3ＣＮ中の１ｍＭ−ＨＣｌで流速１．２ｍＬ／分にて溶出する：８分にわたり３０〜６０％ＣＨ3ＣＮ、０．５分にわたり６０〜８５％ＣＨ3ＣＮ、１分の８５％ＣＨ3ＣＮ、０．５分にわたり８５〜３０％ＣＨ3ＣＮ。溶出液を３００ｎｍで追跡する。約１：１面積比の２つの主ピークが見られ、これらはそれぞれ、化合物４５９および３３１と同じＵＶスペクトルを有し、かつ４．５５分および７．２３分の保持時間を有し、これは化合物４５９（４．５３分）および化合物３３１（７．２分）の本物サンプルの保持時間に匹敵した。
【０４６０】
ＬＣ／ＭＳ
反応抽出物：２つの主ＵＶピーク
ピーク１，Ｔｒ４．６８分：３９１［Ｍ＋Ｈ]+、３４３、３１９、３０３、２８９
ピーク２，Ｔｒ５．３５分：３７５［Ｍ＋Ｈ]+、３４５
本物サンプル
化合物４５９，Ｔｒ４．８２分：３９１［Ｍ＋Ｈ]+、３４３、３１９、２８９  化合物３３１，Ｔｒ５．４８分：３７５［Ｍ＋Ｈ]+、３４５
【０４６１】
化合物３３１の微生物ヒドロキシル化
１００ｍＬの転換培地を含有する５００ｍＬフラスコに、１本の凍結バイアル（約２ｍＬ）のストレプトミセス・グリセウスＡＴＣＣ１０１３７を加える。転換培地は以下の手順で製造した。すなわち、２Ｌプラスチックビーカーに、２０ｇのデキストロース、５．０ｇの酵母エキス、５．０ｇの大豆ミール、５．０ｇの塩化ナトリウム、５．０ｇのリン酸カリウム（二塩基性）および１Ｌの脱イオン水を加え、混合物を室温で３〜３０分間攪拌する。次いで、混合物のｐＨを１Ｎ−ＨＣｌまたは１Ｎ−ＮａＯＨで７．０に調整する。得られる混合物を５００ｍＬフラスコに分配する（フラスコ１個につき１００ｍＬ）。フラスコをＢio／Ｗrapでカバーし、１２１℃のオートクレーブで１５分間処理し、室温まで冷却してから使用する。
【０４６２】
培養物を２８℃および２５０ｒｐｍにて、３日間培養する。得られる培養物の１ｍＬを、１００ｍＬの転換培地含有の５００ｍｌフラスコに加え、次いでフラスコを２８℃および２５０ｒｐｍにて２４時間培養する。得られる培養物の１０ｍＬを５０ｍＬフラスコに移し、これにエタノール０．２ｍＬ中の１ｍｇの化合物３３１を加える。フラスコを２８℃および２５０ｒｐｍにて２３時間培養する。ＨＰＬＣ分析により、反応培養物における化合物４５９と化合物３３１のピーク面積比は約１．１：１が認められた。
【０４６３】
実施例４６０
（１ａα，２β，２ａα，５ａα，６ｂβ，６ａα）−４−［２−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−６−メチル−３，５−ジオキソ−２，６−エポキシ−４Ｈ−オキシレノ［ｆ］イソインドール−４−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４６０）
【化２４１】
0004966477.tif 000302
【０４６４】
化合物２３１Ａ（２．００ｇ、４．１０ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（２．３６ｇ、８．２０ミリモル）を加える。次いで反応混合物を室温まで加温し、アルゴン下で１８時間攪拌した後、１０％Ｎａ2ＳＯ3（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）を加える。２０分間攪拌後、有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して２．０ｇの化合物４６０を明黄色固体で得る。ＨＰＬＣ：４．００分（保持時間）で９９％（Ｐhenomenex−prime  Ｓ５−Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝５０５．１９。
【０４６５】
実施例４６１
［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−エチルオクタヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリルおよび
［３ａＳ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−エチルオクタヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４６１ｉおよび４６１ｉｉ）
【化２４２】
0004966477.tif 000303
【０４６６】
キラセル（Chiracel）ＡＤカラム（５ｃｍ×５０ｃｍ）を用い、順相プレパラティブ・キラルＨＰＬＣにより、２０％溶剤Ｂ（５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／溶剤Ａ（ヘプタン）、流速５０ｍＬ／分で溶出して、化合物２４５Ｃのラセミ混合物を分離する。化合物４６１ｉは８０分から１００分で、化合物４６１ｉｉは１２５分から１５０分で溶出した。
【０４６７】
化合物４６１ｉおよび４６１ｉｉの絶対配座は、確定せず。命名を簡単にするため、本明細書で化合物４６１ｉは“Ｒ”配置を有するものとし、化合物４６１ｉｉは“Ｓ”配置を有するものとする。化合物４６１ｉから誘導されるエナンチオマー的に純粋な生成物は、“Ｒ”配置を有するものとし、化合物４６１ｉｉから誘導されるエナンチオマー的に純粋な生成物は、“Ｓ”配置を有するものとする。
【０４６８】
実施例４６２
［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−７−エチルオクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４６２）
【化２４３】
0004966477.tif 000304
【０４６９】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＰＰｈ3（３３．６ｍｇ、０．１２８ミリモル）の溶液に、ＤＢＡＤ（２９．５ｍｇ、０．１２８ミリモル）を加える。１０分間攪拌後、４−シアノフェノール（１５．２ｍｇ、０．１２８ミリモル）を加え、反応混合物をさらに５分間攪拌する。化合物４６１ｉ（１８．３ｍｇ、０．０４７ミリモル）を加え、混合物をｒｔで２ｈ攪拌する。反応液を減圧濃縮する。シリカゲルにて４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行って、１６．９ｍｇ（０．０３４ミリモル、７３．２％）の化合物４６２を得る。ＨＰＬＣ条件：３．６４分で９８％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ3ＰＯ4含有の４分にわたる１０％−９０％水性エタノール勾配、２２０ｎｍで検出）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９２．２３［Ｍ＋Ｈ]+。
【０４７０】
実施例４６３
［３ａＳ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−７−エチルオクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４６３）
【化２４４】
0004966477.tif 000305
【０４７１】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＰＰｈ3（３３．６ｍｇ、０．１２８ミリモル）の溶液に、ＤＢＡＤ（２９．５ｍｇ、０．１２８ミリモル）を加える。１０分間攪拌後、４−シアノフェノール（１５．２ｍｇ、０．１２８ミリモル）を加え、反応混合物をさらに５分間攪拌する。化合物４６１ｉｉ（１８．３ｍｇ、０．０４７ミリモル）を加え、混合物をｒｔで２ｈ攪拌する。反応液を減圧濃縮する。シリカゲルにて４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行って、１８．１ｍｇ（０．０３７ミリモル、７８．４％）の化合物４６３を得る。ＨＰＬＣ条件：３．６３分で９７％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ3ＰＯ4含有の４分にわたる１０％−９０％水性エタノール勾配、２２０ｎｍで検出）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９２．１７［Ｍ＋Ｈ]+。