(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１８〜２２重量パーセントのプロピレングリコールおよび１２〜１８重量パーセントのミリスチン酸イソプロピルを含む水中油型医薬キャリア中に、４〜７重量パーセントのアシクロビルを含み、ＴＣＨを含まないか、または０．０１重量パーセント未満のＴＣＨを含有する、グルココルチコイド−フリー局所抗ウイルス組成物であって、重量パーセントの各表示は組成物の全重量に対してである、前記組成物。
【請求項２】
アシクロビルが存在する唯一の薬剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
キャリアが２０重量パーセントのプロピレングリコールを含む、請求項１または２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４】
キャリアが１５重量パーセントのミリスチン酸イソプロピルを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
アシクロビルが５重量パーセントで含まれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
ヘルペスウイルス感染の治療または予防における使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
エピソード持続期間の軽減における使用のための請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
エピソードに関連した疼痛の軽減における使用のための請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
病変の重症度の軽減における使用のための請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
病変発症の予防における使用のための請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
再発性ヘルペスウイルス感染の治療または予防が必要な個体への局所投与のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
投与がヘルペス再発の前駆期に行われる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
投与により頓挫病変に帰着する、請求項１１または１２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は口腔顔面、または性器適用に適し、そして非環状グアノシン抗ウイルス薬を含む局所抗ウイルス製剤に関する。本発明はさらに、そのような製剤を使用したヘルペスウイルス疾患の治療または予防、およびそれらの製造に関する。
発明の背景
グアノシンヌクレオシド類似体、例えばアシクロビル、ペンシクロビルまたはオマシクロビルは細胞培養実験において、単純ヘルペス１または２型のような種々のヘルペスウイルスに対して有効である。しかし、これらの薬剤は慣用の局所ベヒクル中で製剤することが困難なことは周知である。
【０００２】
局所アシクロビルは始めに軟膏として上市を認可されたが効力の証拠は乏しく、初期の刊行物はまちまちな結果を示した（Ｗｏｒｒａｌｌ  １９９１  Ｃａｎ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ３７：９２−９８）。
【０００３】
欧州特許出願第ＥＰ４４５４３号は非環状ヌクレオシド抗ウイルス薬アシクロビルの水中油型製剤に関し、効果的な局所浸透には、キャリアが少なくとも３０重量パーセント、好ましくは少なくとも４０重量パーセントのプロピレングリコールを含むことが必要であると記載する。ＭＡＣ製剤と表示されるこの製剤は、最も広く市販される局所アシクロビル製剤の基礎を形成する。
【０００４】
ＭＡＣ製剤中のアシクロビルの確立した最新のプロトコルを使用した第３相臨床試験は、Ｓｐｒｕａｎｃｅら、２００２  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４６（７）２２３８−２２４３に報告されている。治験は大規模、無作為化プラセボ対照であった。治療された６８６人の患者の初めの試験では、エピソード持続期間が０．５日減少し（１０％、Ｐ＝０．００７）、病変疼痛持続期間が０．３日減少した（９％、Ｐ＝０．０１７）。第２の試験（６９９人の患者を治療）ではエピソード持続期間が０．６日（１２％、Ｐ＝０．００６）、病変疼痛持続期間が０．４日（１１％、Ｐ＝０．０１４）減少した。Ｓｐｒｕａｎｃｅはさらに、環状グアノシン類似体ペンシクロビルに関して得られたほとんど同一の結果（０．７日の治癒時間減少、疼痛消失までの時間が０．６日の減少）について論じている。
【０００５】
これらの減少はささやかであることは明らかである。しかし、極めて重要なことに、Ｓｐｒｕａｎｃｅ教授は「ＡＣＶクリームは典型的な病変の発症を予防しなかった」と報告した。言い換えると、クリームベヒクル中のアシクロビルは口唇ヘルペス病変をより速やかに治癒し、疼痛を緩和することに多少の効果があったが、１日に５回、４日間毎日前駆期に適用した場合でさえ、口唇ヘルペス発症を予防することができなかった。治療に誘発される病変予防の現象は「頓挫病変」とも呼ばれ、単純ヘルペス治療の究極の目標を表す。
【０００６】
Ｔｒｏｔｔｅｔら、２００５  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３０４：６３−７１は異なるプロピレングリコール含有量を持つ製剤に由来するアシクロビル送達の解析を記載する。著者らは、４０％プロピレングリコール製剤は１５％だけしかプロピレングリコールを含まないほとんど同一の製剤より、１０倍多くのアシクロビルを送達することを見いだした。
【０００７】
局所アシクロビル製剤の効能を改善するために種々の試み、例えば、ＷＯ９４／１５６１４（オレイン酸アルカリベヒクル）、ＷＯ９０／０３１６３（コリンエステルベヒクル）、ＷＯ９４／０５２５８（グリセロールギ酸ベヒクル）、ＷＯ９６／３５４１２＆ＷＯ９８／０２１８４（リン脂質ベヒクル）、ＷＯ９７／３４６０７（ジエチレングリコールモノエチルエーテルベヒクル）が行われてきた。しかし、我々が知る限り頓挫病変における改善は達成されていない。
【０００８】
より最近の試みは、ハンドヘルド（ｈａｎｄ−ｈｅｌｄ）電気装置の使用による皮膚組織への局所アシクロビルのイオントフォレーシスによる輸送に関して行われている。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ９１／１１１８７は、グアノシン抗ウイルス薬ペンシクロビルの水中油型または水性局所製剤に関する。これらの製剤は少なくとも３０重量パーセント、好ましくは少なくとも３５重量パーセントのプロピレングリコールを含まなければならない。欧州特許出願第ＥＰ４１６７３９号は、少なくとも３０重量パーセントのプロピレングリコールおよびデシルメチルスルホキシド乳化剤を含む、ペンシクロビルの局所製剤に関する。国際特許出願第ＷＯ９３／００９０５号は、少なくとも３０重量パーセント、好ましくは少なくとも３５重量パーセントのプロピレングリコールおよびセトマクロゴール１０００乳化剤を含むペンシクロビルの局所製剤に関する。
【００１０】
ＷＯ９５／０３８０５（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）は代謝的に不安定なリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤２−アセチルピリジン−５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン（ＢＷ３４８Ｕ８７またはＴＣＨとしても知られている）とアシクロビルを共製剤するための種々のアプローチを記載する。Ｓａｆｒｉｎら、１９９３  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ．Ａｇ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．９７５−９７９に報告されたように、この組み合わせによる第ＩＩ相臨床試験では、おそらく、病変部への局所投与経路による治験薬の不適切な送達により、期待に背く結果となった。しかし、これらの共製剤活性は成功しているようには見えず、Ｗｅｌｌｃｏｍｅの後継会社であるＧＳＫは２０００年１１月１６日の会社声明で開発は終了していると発表した。
【００１１】
局所グアノシン抗ウイルス薬の効力を高めるための代わりとなるアプローチは、Ｅｖａｎｓら、２００２  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４６（６）１８７０−１８７４に記載される。この参考文献は、５％アシクロビルと１％ヒドロコルチゾンの抗ウイルス薬／免疫調節薬の組み合わせを使用する、ＵＶ誘発プロトコル中の第ＩＩ相臨床試験を記載する。治癒期間は１．１日減少し（Ｐ＝０．０４）、最大病変サイズの減少傾向が認められた（Ｐ＝０．０７）。Ｅｖａｎｓらはまた、高用量のファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｒｏｖｉｒ）（ペンシクロビルの経口プロドラッグ）が局所グルココルチコイド免疫調節剤であるフルオシノニドと同時投与される他の臨床試験との比較を行っている。これらの試験では、抗ウイルス薬とグルココルチコイドの両方を投与された患者はその期間に４１％が頓挫病変を経験するが、ファムシクロビルだけを経口投与された患者では頓挫病変の割合は実に８％に低下した。
【００１２】
アシクロビルのような（典型的な親水性）グアノシン抗ウイルス薬とヒドロコルチゾンのような（典型的な親油性）グルココルチコイドの共製剤は非常に異なる活性薬の物理化学的特性の観点から簡単ではない。慣用のアシクロビル製剤がグルココルチコイドと組み合わせて使用される場合、短い有効期間、不安定なエマルションおよび結晶成長が頻繁に問題となる。これらの難点を解決するために、ＷＯ００／２９０２７は、比較的低い割合のプロピレングリコールとミリスチン酸イソプロピルを含む水中油型エマルション中のヒドロコルチゾンとグアノシン抗ウイルス薬の共製剤された組み合わせを開示する。
【００１３】
発明の簡単な説明
我々は驚くべきことに、共製剤がＷＯ００／２９０２７に記載されている抗ウイルス薬／免疫調節薬組み合わせ中のグルココルチコイド成分の削除が、予期しない効力、とりわけ頓挫病変に関して顕著な効力を持つ局所製剤を生じることを発見した。
【００１４】
従って、本発明の第１の側面は、組成物の総重量に比較して約１５〜約２５重量パーセントのプロピレングリコールおよび約１０〜約２５重量パーセントイソプロピルＣ１２〜Ｃ２２アルカン酸エステルを含む、水中油型または油中水型医薬キャリア中のアシクロビル、ペンシクロビルおよびオマシクロビルから選択される約１〜約１２重量パーセントの少なくとも１種の非環状グアノシン類似体を含む、グルココルチコイド−フリー局所組成物を提供する。
【００１５】
本発明の組成物はヘルペスウイルスファミリー、例えば単純ヘルペス１型（主として口腔顔面感染）、単純ヘルペス２型（主として性器肛門感染）、水痘帯状疱疹ウイルス初感染（水痘）および二次感染（帯状疱疹）、ヒトヘルペスウイルス６型および８型（皮膚異常カポジ肉腫に関連）などのメンバーによって引き起こされる疾患の治療または予防に有用である。本発明に関連した予防は、感染の予防（隣接する健康な組織への蔓延を予防することを含む）および神経組織において休眠状態にあるヘルペスの再活性化のような、以前のヘルペスウイルス感染の再活性化を予防することを含む。
【００１６】
以下の生物学的実施例１に記載のように、大規模第ＩＩＩ相臨床試験が２００７年の期間に北米で実施され、ヘルペス再発の始めの徴候で開始される、本発明の組成物による治療により、高い割合の患者が口唇ヘルペス病変の発症が不首尾に終わる−すなわち頓挫病変となる−ことを証明した。他のグルココルチコイド−フリー治療計画で、この有益な効果を示したものはない。
【００１７】
本発明の組成物は、例えば、次に示す１以上の臨床的利点：エピソード持続期間の軽減、エピソードに伴う疼痛の軽減、病変重症度（例えば、最大病変サイズ）の軽減または病変発症の予防（すなわち、頓挫病変）を提供することが期待されうる。
【００１８】
本発明の別の側面は従って、医薬品、とりわけ、ヒトにおけるヘルペスウイルス、特に単純ヘルペス１型および単純ヘルペス２型感染の治療または予防のための局所薬剤の製造における、先に定義した組成物の使用を提供する。
【００１９】
さらに、ヒトにおけるヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペス１型あるいは単純ヘルペス２型）感染の治療または予防における使用のための本発明の組成物が提供される。
【００２０】
本発明の関連する側面は、ヘルペスウイルス感染の治療または予防が必要な対象への先に記載の組成物の局所投与を含む、ヒトにおけるヘルペスウイルス感染の治療または予防の方法を提供する。便宜的には、本発明の組成物による治療は、ヘルペス再発の最初の徴候、例えば口辺のちくちくする病変または前駆期の他の徴候が検出されるとすぐに開始される。有利なことに、治療により頓挫病変に帰着する。
【００２１】
本明細書における重量百分率は、組成物の総重量に対しての成分の重量を表す。
【００２２】
本明細書で使用される、“グルココルチコイド−フリー”という表現は、医薬組成物が実質的に、ヒドロコルチゾンおよびそのエステル、クロベタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ブデノシド、デスオキシメタゾン、ジフロロサン、フルオシノロン、フルオシノニドアセトニド、フルオコルトロン、フルチカゾン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、ロフレポニドなどが挙げられるグルココルチコイドを含まないことを意味する。好ましくは、医薬組成物は０．１重量パーセント未満、例えば＜０．０１％（例えば０．００１％未満）のそのような混入物質を含む。そのような混入物質は、存在する場合、治療的有意性がない量で存在することになるが、最も好適には、本発明の組成物はそのような混入物質を含まない。
【００２３】
抗ウイルス薬は、例えば２〜１０重量パーセント、好ましくは４〜７重量パーセント、例えば約４または約５重量パーセントの、それぞれのヌクレオシドにとって実質的に慣用の濃度で製剤中に含まれる。便宜的には、製剤は抗ウイルス薬に関して大部分または完全に飽和している。
【００２４】
本発明の組成物の抗ウイルス成分はアシクロビル、ペンシクロビルおよび／またはオマシクロビルの混合物を含んでいてもよいが、好ましくは純粋なアシクロビル、純粋なペンシクロビル、または純粋なオマシクロビルである。一部の態様では、低分子量、低毒性および安価であるアシクロビルが好ましい。ある別の態様では、ペンシクロビルの抗ウイルス効力が好ましい。オマシクロビルは帯状疱疹が疑われる場合にとりわけ有用である。
【００２５】
抗ウイルス成分はキャリアに依存して、実質的に溶解した形状であってもよいが、便宜的には、定義された粒子サイズ未満の粒子を、＞７５％、好ましくは９０％より多く含む粒子などの、微粉化した原材料から製造される。抗ウイルス薬アシクロビルまたはペンシクロビルは便宜的には、１５μｍ、好ましくは７μｍ未満の粒子サイズで存在する。
【００２６】
さらに、本発明の組成物は、好適には２−アセチルピリジン−５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン（ＢＷ３４８Ｕ８７またはＴＣＨとしても公知）を実質的に含まない。本明細書で使用される“実質的にＴＣＨフリー”という表現は、ＴＣＨが治療的有意性のある量で存在しないことを意味する。好適には、医薬組成物は０．０１％未満（例えば０．００１％未満）のような、０．１重量パーセント未満のＴＣＨを含む。最も好適には、本発明の組成物はＴＣＨを含まない。
【００２７】
本発明のある態様では、組成物はアシクロビル、ペンシクロビルおよび／またはオマシクロビル以外の薬剤を実質的に含まない。本明細書で使用する“実質的にアシクロビル、ペンシクロビルおよび／またはオマシクロビル以外の薬剤がフリーである”という表現は、特定された非環状グアノシン類似体（すなわち、アシクロビル、ペンシクロビルおよび／またはオマシクロビル）が治療的有意性のある量で存在する唯一の薬剤であることを意味する。好適には、医薬組成物は特定された非環状グアノシン類似体以外の０．１重量パーセント未満、例えば、０．０１％未満（例えば、０．００１％未満）の薬剤を含む。最も好適には、本発明の組成物にはアシクロビル、ペンシクロビルおよび／またはオマシクロビル以外の薬剤が存在しないことになる（例えば、本発明の一態様ではアシクロビルは組成物に存在する唯一の薬剤であり、本発明の第２の態様ではペンシクロビルが組成物に存在する唯一の薬剤であり、本発明の第３の態様ではオマシクロビルが組成物に存在する唯一の薬剤である）。
【００２８】
一般に、本発明の組成物は二相性であり、水中油型または油中水型エマルションのいずれかとして分離した油相および水相を含む。好ましくは、組成物は分散した油相と連続した水相を含む。イソプロピルアルカン酸エステルは好ましくは油相中に見いだされるが、抗ウイルス薬ヌクレオシドは一般に水相、典型的にはプロピレングリコールと共に見いだされることになる。
【００２９】
油相の成分は欧州および他の薬局方に見いだされるような、慣用の脂肪および油脂ならびにそれらのエステルを含んでいてもよい。油相成分は好ましくは、べとべとせず（ｎｏｎ−ｇｒｅａｓｙ）、染色せず、水洗い可能（ｗａｓｈａｂｌｅ）である。慣用の医薬油相成分には、ワセリン、流動パラフィンなどのような鉱物油、ステアリン酸のようなアルカン酸およびセトステアリルアルコールのような脂肪アルコール、直鎖または分岐鎖一または二塩基アルキルエステル、例えばアジピン酸ジ−イソプロピル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、オレイン酸デシル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルおよび他の２−エチルヘキサン酸エステルなどが挙げられる。
【００３０】
好ましいイソプロピルアルカン酸エステルには、ドデカネート、ミリステート、パルミテート、ステアレート、エイコサネートもしくはベヘノエートのエステル（およびその組み合わせ）、とりわけドデカネート、ミリステートおよびパルミテートのエステル（およびその組み合わせ）、とりわけミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。本発明の組成物は約１０〜約２５重量パーセント、好ましくは約１２〜約１８重量パーセント、例えば約１５重量パーセントのイソプロピルアルカン酸エステルを含む。
【００３１】
本発明の組成物は約１５〜約２５重量パーセント、例えば約１８〜約２２重量パーセントのプロピレングリコールを含む。便宜的には、約２０重量パーセントの濃度は一般に組成物中に外因性の保存剤を必要とせずに優れた保存効果を保証することから、プロピレングリコール含有量は上記の濃度である。
【００３２】
本発明の組成物は便宜的には、乳化剤（界面活性剤）を典型的には０．０５〜５、好ましくは０．１〜１重量パーセントの量で含む。欧州薬局方は、アニオン性、カチオン性および非イオン性乳化剤を含む多数の薬剤的に受容できる乳化剤を記載している。
【００３３】
代表的な非イオン性乳化剤には、セトマクロゴール１０００のようなセトマクロゴール、モノステアリン酸エチレンまたはジエチレングリコール、ベヘネート、オレエート、ステアレートなどのようなグリセリルエステル、ラウロマクロゴールのようなラウレス化合物、マクロゴールモノメチルエーテル、モノ−およびジグリセリド、ノノキシノール、オクトキシノール、ポロキサマー４０７のようなポロキサマー、ポリオキシキャスターオイル、ポリオキシステアリン酸、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、プロピレングリコールジアセテート、ソルビタンエステルなどが挙げられる。ポロキサマー１８８は好ましい非イオン性界面活性剤である。
【００３４】
アニオン性乳化剤の例示としてはモノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、硫酸化キャスターオイル、ステアリン酸マグネシウム、ペンデカマイン、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛などが挙げられる。好ましいアニオン性乳化剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００３５】
有利には、本発明の組成物は例えば４〜７．５の範囲、好ましくは約５のｐＨに緩衝液で調整される。典型的にはバッファーまたはバッファーシステムは０．１〜０．２重量パーセントのような、０．０２〜２重量パーセント、例えば約０．１４または約０．１５重量パーセントの量で存在する。欧州、米国および英国薬局方は、リン酸塩または酢酸アンモニウムを含む多くの適切な薬剤的に受容できるバッファーシステムを記載している。典型的には０．１〜１重量％の範囲の塩基、例えば０．０６重量％のＮａＯＨと組み合わせたクエン酸バッファー、例えばクエン酸一水和物が好都合である。
【００３６】
本発明の組成物はまた、表面麻酔薬、サンスクリーン、フレーバー、芳香剤、皮膚軟化剤または皮膚色着色剤およびマスクのような慣用の補助物を含むことができる。
【００３７】
本発明の組成物は慣用の混合技術によって製造することができる。好ましくは、組成物は慣用の二相混合技術によって製造され、それによって油相および水／プロピレングリコール相が別個に混合され、ホモジェナイズされ、混合前に共通の温度に導かれる。活性成分（ヌクレオシド類似体およびいずれか付加的な非グルココルチコイド活性剤）が混合前または混合後にそれぞれの油相および水相に添加されてもよい。好ましくは、再結晶化の傾向を最少化するために、活性成分は２種の相の混合後に添加される。このことは、活性成分が添加される場合は容量がより多く、そしてさらに二相混合物は一般に、より低い温度の状態であることを意味する。
【００３８】
従って本発明の別の側面は、以下のことを含む抗ウイルス組成物製造のための方法を提供する：（意図した製剤の総重量に対して）１０〜２５重量パーセントのイソプロピルアルカン酸エステルを含む油相を定義された温度に導くこと、（意図した製剤の総重量に対して）１５〜２５重量パーセントのプロピレングリコールを含む水相を定義された温度に導くこと、２つの相を混合し、場合によりホモジェナイズすること、場合により混合物をより低い温度に冷やすこと、グアノシンヌクレオシド類似体抗ウイルス薬の有効量を添加すること、および得られた混合物をホモジェナイズすること。
【００３９】
口唇および／または性器の単純ヘルペス病変または帯状疱疹のような意図したウイルス疾患は一過性である。すべての抗ウイルス治療と同様に、休眠状態のヘルペス感染から初期の病変への再活性化に気付いた後か、またはそれが疑われた後、すなわち前駆期の後、できるだけ早く薬物の適用を開始することが好ましい。例えば、多くの人々はヘルペス病変の最初の視覚的徴候が認識できる１日以上前に、将来病巣となる部位に温熱感またはちくちくする感じを経験する。本発明の組成物の適用は好ましくは、この時点で開始される。一部の患者では、スキーや熱帯の太陽に由来する紫外線光、激しい情動ストレスまたは月経のようなある種の刺激への暴露が特定の部位においてヘルペス病変の再活性化を誘発しうる。本発明の組成物はこれらの刺激への暴露時に予防的なやり方で適用することができる。いずれの事象においても、ヘルペス病変に罹りやすい人々にとって、必要な時に迅速な適用に容易に応じられる組成物の供給を維持することは都合がよい。
【００４０】
従って、本発明の組成物の場合、冷蔵せずに長期間保存できることが好ましく、その結果薬物は家庭または職場において常備され、および／または旅行用に包装されうる。
【００４１】
組成物は一般に、３時間毎のように、エピソード期間中、１日に２〜１２回、初期の、または明白な病変に適用されることになる。適用は好ましくは、少なくとも硬痂皮期（もしあれば）まで継続され、それは一般にエピソードが予想される最初の感覚から３〜１０日間を要する。
【００４２】
本発明の組成物は好ましくは０．２５〜５０ｍｌを含むチューブの状態で提示される。便宜的には、チューブは１〜５ｍｌのような、１回の口唇ヘルペスまたは性器ヘルペスエピソードにとって十分な量を含む。これは１週間または１０日間程度の、１日数回の適用に相当し、残りは適切に廃棄され、そのようにして開封されたチューブの潜在的な汚染および／または同じチューブを共有する個体間の交差感染を最少化する。
【００４３】
特に関心のある組成物は、局所適用に適したｐＨ（例えばｐＨ５．０）において、本質的に以下の成分から構成される：
油相
セトステアリルアルコール      ６．７５ｇ      ６．７５％
白色ワセリン                １０．００ｇ      １０．０％
流動パラフィン                ５．６５ｇ      ５．６５％
ミリスチン酸イソプロピル    １５．００ｇ      １５．０％
水性相
プロピレングリコール        ２０．００ｇ      ２０．０％
ラウリル硫酸ナトリウム        ０．８０ｇ        ０．８％
ポロキサマー１８８            １．００ｇ        １．０％
クエン酸一水和物              ０．１４ｇ      ０．１４％
水酸化ナトリウム              ０．０６ｇ      ０．０６％
＆ｐＨ調整のための適量
塩酸                          ｐＨ調整のための適量
精製水                        １００に合わせるための適量
活性成分
アシクロビル                  ５．００ｇ        ５．０％
特に関心のある別の組成物は本質的に以下の成分から構成される：
油相
セトステアリルアルコール      ６．７５ｇ      ６．７５％
ワセリン                    １０．００ｇ      １０．０％
流動パラフィン                ５．６５ｇ      ５．６５％
ミリスチン酸イソプロピル    １５．００ｇ      １５．０％
水性相
プロピレングリコール        ２０．００ｇ      ２０．０％
ラウリル硫酸ナトリウム        ０．８０ｇ        ０．８％
ポロキサマー１８８            １．００ｇ        １．０％
精製水                        １００に合わせるための適量
活性成分
ペンシクロビル                  ５．００ｇ        ５．０％
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚浸透は、２チャンバー拡散セルシステム（Ａｕｌｔｏｎ  ＭＥ編（１９８８）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ；ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ．Ｃｈｕｒｃｈｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｌｏｎｄｏｎ）に装着した皮膚試料においてモニターすることができる。手短に述べると、Ｄｕｎｋｉｎ  Ｈａｒｌｅｙモルモットの背部は、Ａｌｅｎｉｕｓ＆Ｏｂｅｒｇ（１９７８）Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ５８：２７７−２８８に記載のように、毛を刈り、カミソリで剃り、Ｏｐｉｌｃａ（Ｒ）により脱毛する。脱毛２日後、全層皮膚を取り出し、−７０℃で凍結する。皮下脂肪はセルに載せる前に鈍的切開により除去する。上部チャンバーは、典型的には一般にクリーム適用を促進するために、典型的には表面積０．９３ｍｍ２より大きく開いたままとする。受け入れるチャンバーは一般にＲｉｎｇｅｒ液を含むことになる。クリーム適用後種々の時間に採取した試料は抗ウイルス薬拡散に関して、例えば２５４ｎＭ  ＵＶ検出を備えた、１５０ｘ２．１ｍｍ  Ｃ１８  Ｚｏｒｂａｘ  ５ｕＭ粒子サイズの逆相カラム中の移動相０．０５Ｍ  （ＮＨ４）Ｈ２ＰＯ４バッファー、ｐＨ７．００＆１５％  メタノールのＨＰＬＣにより分析する。
【００４４】
本発明の組成物の前臨床効力は実施例に示すように、またはＷＯ９６／２４３５５およびＷＯ９６／２４９６３に記載の免疫モデルの養子移入によりアッセイすることができる。
【００４５】
発明の詳細な説明
実施例１
本発明の組成物は以下の成分から製造される：
油相
セトステアリルアルコール      ６．７５ｇ      ６．７５％
白色ワセリン                １０．００ｇ      １０．０％
流動パラフィン                ５．６５ｇ      ５．６５％
ミリスチン酸イソプロピル    １５．００ｇ      １５．０％
水性相
プロピレングリコール        ２０．００ｇ      ２０．０％
ラウリル硫酸ナトリウム        ０．８０ｇ        ０．８％
ポロキサマー１８８            １．００ｇ        １．０％
クエン酸一水和物              ０．１４ｇ      ０．１４％
水酸化ナトリウム              ０．０６ｇ      ０．０６％
＆ｐＨ調整のための適量
塩酸                          ｐＨ調整のための適量
精製水                        １００に合わせるための適量
活性成分
アシクロビル                  ５．００ｇ        ５．０％
アシクロビル（Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ  微粉化，ＵＳＰ２３／ＢＰ９３／Ｅｕｒ  Ｐｈ  ＩＩＩ）の粒子サイズは１０％＝２μｍ、５０％＝４μｍ、９０％＝７μｍ＆１００％＝１５μｍであった。ヒドロコルチゾン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ  微粉化  ＵＳＰ／ＥＰ／ＢＰ）の粒子サイズは１００％＜５μｍ、幾何平均直径２μｍであった。精製水は逆浸透法により処理される。ｐＨは５に調整される。
【００４６】
油相および水性相成分はそれぞれの混合容器に添加され、それらはそれぞれ攪拌しながら７０℃に加熱される。相が同じ温度になったらすぐに油相を上部から水性相に注ぎ、混合物に空気が取り込まれるのを避けるために、可能な最高速度で３〜５分間攪拌を継続する。そのようにして乳化された混合物はホモジェナイズされ、攪拌を続けながら３２〜２５℃に冷やされる。活性成分が添加され、活性成分が湿り、混ざるまで攪拌が続けられる。混合物はもう一度ホモジェナイズされ、クリームが粘稠になるまで約３０℃に冷やした後、包装される。
【００４７】
実施例２
本発明のペンシクロビル組成物は以下の成分から製造される。
油相
セトステアリルアルコール      ６．７５ｇ      ６．７５％
ワセリン                    １０．００ｇ      １０．０％
流動パラフィン                ５．６５ｇ      ５．６５％
ミリスチン酸イソプロピル    １５．００ｇ      １５．０％
水性相
プロピレングリコール        ２０．００ｇ      ２０．０％
ラウリル硫酸ナトリウム        ０．８０ｇ        ０．８％
ポロキサマー１８８            １．００ｇ        １．０％
精製水                        １００に合わせるための適量
活性成分
ペンシクロビル                  ５．００ｇ        ５．０％
ヒドロコルチゾン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ  微粉化  ＵＳＰ／ＥＰ／ＢＰ）の粒子サイズは１００％＜５μｍ、幾何平均直径２μｍであった。精製水は逆浸透法により処理される。ペンシクロビルは平均直径５μｍに微粉化される。
【００４８】
油相および水性相成分はそれぞれの混合容器に添加され、それらはそれぞれ攪拌しながら７０℃に加熱される。相が同じ温度になったらすぐに油相を上部から水性相に注ぎ、混合物に空気が取り込まれるのを避けるために、可能な最高速度で３〜５分間攪拌を継続する。そのようにして乳化された混合物はホモジェナイズされ、攪拌を続けながら３２〜２５℃に冷やされる。活性成分が添加され、活性成分が湿り、混ざるまで攪拌が続けられる。混合物はもう一度ホモジェナイズされ、クリームが粘稠になるまで約３０℃に冷やした後、包装される。
【００４９】
生物学的実施例１
Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｍ  Ｈｕｌｌ，ＭＤ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｕｔａｈの管理の下で、再発性口唇単純ヘルペスの治療のための本発明の組成物の効力および安全性を評価する、無作為化、二重盲検、ベヒクル対照、対照開始第ＩＩＩ相臨床試験が行われた。試験は２００６年７月〜２００７年１２月の期間中、米国およびカナダの２２カ所にわたり行われた。被験者は先の１２ヶ月にわたり少なくとも３回の再発性口唇ヘルペスのエピソードの病歴を持つ、成人、免疫応答性男性または女性患者であった。選択基準にはさらに、前駆症状に関連した少なくとも５０％のエピソード、および潰瘍性病変を引き起こす少なくとも７５％のヘルペス再発（小水疱、潰瘍／軟痂皮および／または硬痂皮形成を経る病変の発症を導く再発）の病歴が含まれた。患者はヘルペス再発中に、口周辺に他の局所医療またはＯＴＣ製品の使用を控えること、および口唇ヘルペスに冒された部分の物理的な力による崩壊を避けることに同意した。
【００５０】
除外基準には、無作為化の２週間以内の抗ウイルス薬または免疫抑制薬による全身または局所治療、単純ヘルペスに対する以前のワクチン接種、アシクロビル耐性ＨＳＶ−１の保有者、同時に行われる治験への関与、またはアトピー性皮膚炎、アクネ、湿疹、乾癬、慢性小胞水疱性傷害または酒さのような、病変の評価を妨害することになる顕著な皮膚状態の病歴が含まれた。
【００５１】
試験製品は実施例１に記載のように、５日間毎日５回、局所的に適用された。治療された患者数は６１０人であった。対照薬はアシクロビルを含まない以外は実施例１と同様に製造された。治療された患者数は２３２人であった。
【００５２】
第１効力評価項目は、研究対象の再発が丘疹期以上に進行しない被験者の割合として測定される、非潰瘍性再発のある被験者の割合であった。
【００５３】
第２効力評価項目：潰瘍性再発の場合は治療の開始から硬痂皮の損失まで、および非潰瘍性再発の場合は治療開始から徴候または症状が無くなる時期まで測定されたエピソード持続期間。潰瘍性再発の場合は治療の開始から皮膚正常化まで、および非潰瘍性再発の場合は治療開始から徴候または症状が無くなる時期まで測定された皮膚正常化までのエピソード持続期間。
【００５４】
第３効力評価項目：累積病変面積、正常な皮膚になるまでの病変治癒期間、硬痂皮の消失までの病変治癒期間、最大病変面積、圧痛の持続期間および重症度、ならびに被験者の嗜好。
【００５５】
被験者はヘルペス再発の徴候または症状の経験後１時間以内、すなわち前駆症状または紅斑の最も初期であるが、口唇ヘルペスのいずれか後の臨床期の前、すなわち腫脹、水疱または後の臨床期が始まる前に治療を開始することを求められた。被験者は病変期、圧痛およびいずれか付随する薬物治療を１日に２回被験者日誌に記録することを求められた（被験者観察）。日誌は治験薬のそれぞれの適用を記録するためにも使用された。被験者は治験担当医師による病変の評価のために、治療開始後できるだけ早く、しかし翌日の深夜より前に治験クリニックを来院すべきである。ヘルペス病変再発の初めの徴候または症状の経験後１時間以内の治療を忘れたか、もしくはできなかった被験者、または口腔内病変が生じた被験者、または治療開始前に丘疹−もしくは後の再発期に到達した被験者、または特定の期間内にクリニックを来院することができなかった被験者は治療を開始しないように、そして次のヘルペス再発まで待つように勧告された。
【００５６】
潰瘍性および非潰瘍性再発の両方の場合、クリニックへの来院は５日間の治療期間中、毎日継続した。潰瘍性再発の場合、毎日の来院は“硬痂皮の消失”期を含めて、それに至るまで、およびその後“正常な皮膚”期まで１日おき（週末を除く）に要求される。非潰瘍性再発の場合、“徴候または症状の消失”まで１日おき（週末を除く）の来院が要求される。すべての被験者はヘルペス再発が完全に治癒（“正常な皮膚”または“徴候または症状の消失”）した後、３週間（＋／−１週間）電話によるフォーローアップインタビューを受けた。クリニックへの来院毎に、治験責任医師はヘルペス再発の存在および状態（前駆症状、紅斑（斑）、丘疹、小水疱、潰瘍、軟痂皮、硬痂皮、硬痂皮の消失、残っている異常、または正常皮膚）を観察し、評価する。治験責任医師はまた、潰瘍性病変サイズを測定する。これらの評価（治験責任医師−観察）は被験者の記録とは独立して行われた。治験責任医師はその後、被験者の観察を再検討および討論し、すべての利用可能な情報に基づいて３度目の評価（治験責任医師−評価）を行った。硬痂皮および圧痛の消失に対する被験者の観察を含む、この最後の評価、治験責任医師−評価は評定のためのデータベースに入れられた。
【００５７】
ウイルス試料（スワブ）は潰瘍／軟痂皮期の潰瘍性再発があるすべての被験者から得られた。スワブは治癒過程妨害のリスクがあるため、小水疱もしくは硬痂皮またはその後の時期における病変からは得られなかった。試料は中心となる研究所で培養され、定量的解析が行われた。臨床データの解析後、アシクロビル対照群の治癒期間中央値（硬痂皮の消失までの期間）より後の時点で得られた陽性ウイルス培養物を有する治療群の被験者は、単純ヘルペスウイルスの標準米国抗ウイルス感受性試験手順および特徴が解析された遺伝子型の性質に従って、アシクロビル感受性を評価することができる。
【００５８】
事象のスケジュールは以下の表に示す。スクリーニング評価および治験薬剤の調合後、被験者は方法の項に記載のように、ヘルペス再発の初めの徴候から１時間以内に自ら治療を開始し、治療開始後できるだけ早く、しかし翌日の深夜より後でない時期にクリニックを来院する。
【００５９】
【表１】
0004972062.tif 000002
【００６０】
【表２】
0004972062.tif 000003
主要効力評価項目−本発明の組成物で治療した治験アームではＩＴＴ（包括解析）における予防は３５．４％であり、対照に比較したＰ値は０．０１１であった。これは、本発明による治療が１／３を越える患者にヘルペス病変を全く発症させなかったことを意味する。病変を発症した患者（上記の第２および第３評価項目）はまた、対照に比較した病変の持続期間、サイズおよび／または疼痛を十分に減少、例えばエピソード持続期間を平均０．７日減少させた。頓挫病変に関する注目すべき結果は、先に参照したＳｐｒｕａｎｃｅの文献（２００２  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４６（７）２２３８−２２４３）に記載の大規模第ＩＩＩ相臨床試験と比較すべきであり、該試験では、最も広範囲に市場で取引されているアシクロビルクリーム、すなわち４０％プロピレングリコールのＭＡＣベヒクル中の５％アシクロビルは古典的病変の発症を予防しなかった。
【００６１】
本発明は抗ウイルス薬のアシクロビル、イソプロピルアルカン酸エステルのＩＰＭなどによって例示された、ある種の計画された、具体的な態様に関連して説明されているが、本発明はこの開示によって限定されず、添付の特許請求の範囲の意図および範囲に及ぶことが認識されるであろう。
【００６２】
本明細書および以下に続く特許請求の範囲を通じて、特記しない限り、“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）”ならびに“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）”および“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”という用語は述べられた整数、ステップ、整数の群またはステップの群を包含することを意味するが、いずれか他の整数、ステップ、整数の群またはステップの群を排除することを意味しないことは理解されるであろう。
【００６３】
本明細書で引用した、特許および特許出願を含むすべての文書はそのまま参照として援用される。