(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
滴下方法により、キトサンまたは塩基性キトサン誘導体を原料とする多孔性の、生理学的液体中で崩壊可能な、活性物質含有ペレットの製造方法であって、
ａ）水溶性または水性分散液を作製し、ここで
−キトサンまたは塩基性キトサン誘導体、
−１種以上の活性物質、
−塩化水素、臭化水素、三フッ化酢酸、蟻酸、酢酸、およびプロピオン酸からなる群から選択される１種の酸、
−可能ならさらなる補助物質、
が溶液中に存在し、
ｂ）水溶液または水性分散液を最高−5℃の温度を有する液化ガスまたは液化ガス混合物に滴下し、そしてそれにより液滴状に固化して、前記ペレットとしての固化した液滴を製造し、
ｃ）ペレットを単離し、そして
ｄ）減圧下において凍結乾燥し、しかも酸をペレットから除く、
ここで、前記活性物質は、生きた人体または獣体中に、または該人体または該獣体に薬理学的効果を生ずるために投与される物質であることを特徴とする、前記の製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の多孔性の、生理学的液体中で崩壊可能な、活性物質含有ペレットの製造方法であって、単離したペレットの乾燥を凍結乾燥法で実行することを特徴とする、前記の方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の多孔性の、生理学的液体中で崩壊可能な、活性物質含有ペレットの製造方法であって、液化ガスまたは液化ガス混合物が、−15℃より低い温度を有することを特徴とする、前記の方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の多孔性の、生理学的液体中で崩壊可能な、活性物質含有ペレットの製造方法であって、液化ガスまたは液化ガス混合物が液体空気または液体窒素であることを特徴とする、前記の方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の多孔性の、生理学的液体中で崩壊可能な、活性物質含有ペレットの製造方法であって、液滴のサイズが直径0.3〜5ｍｍであることを特徴とする、前記の方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の多孔性の、生理的液体中で崩壊可能な、活性物質含有ペレットの製造方法であって、使用したキトサンまたはキトサン誘導体が、40,000を超える分子量を有することを特徴とする、前記の方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の多孔性の、生理学的液体中で崩壊可能な、活性物質含有ペレットの製造方法であって、使用したキトサンまたはキトサン誘導体が、75,000を超える分子量を有することを特徴とする、前記の方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の多孔性の、生理学的液体中で崩壊可能な、活性物質含有ペレットの製造方法であって、使用したキトサンまたはキトサン誘導体が、10〜50％のアセチル化度を有することを特徴とする、前記の方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の多孔性の、生理学的液体中で崩壊可能な、活性物質含有ペレットの製造方法であって、使用したキトサンまたはキトサン誘導体が、20〜45％のアセチル化度を有することを特徴とする、前記の方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の多孔性の、生理学的液体中で崩壊可能な、活性物質含有ペレットの製造方法であって、塩基性キトサン誘導体が、アセチル化したキトサンであることを特徴とする、前記の方法。
【請求項１１】
生理学的液体内で数分以内に崩壊し、キトサンまたは塩基性キトサン誘導体を原料とする多孔性の、活性物質含有ペレットであって、ペレットが請求項１〜１０のいずれかに記載の方法で製造されることを特徴とする、前記ペレット。
【請求項１２】
請求項１１に記載の多孔性の生理学的液体中で崩壊可能な、活性物質含有ペレットであって、ペレットが、直径0.3〜5ｍｍの粒子サイズを持つことを特徴とする、前記のペレット。
【請求項１３】
請求項１１または１２に記載の多孔性の、生理学的液体中で崩壊可能な、活性物質含有ペレットであって、ペレットが、直径0.8〜3ｍｍの平均粒子サイズを持つことを特徴とする、前記のペレット。
【請求項１４】
請求項１１〜１３のいずれかに記載の多孔性の、生理学的液体中で崩壊可能な、活性物質含有ペレットであって、適用のために、ペレットが硬カプセル内に存在することを特徴とする、前記のペレット。
【請求項１５】
請求項１１〜１３のいずれかに記載の多孔性の、生理学的液体中で崩壊可能な、活性物質含有ペレットであって、摂取前にペレットが崩壊する液体中に、ペレットが置かれていることを特徴とする、前記のペレット。
【請求項１６】
医薬または診断剤の製造のための請求項１１〜１５のいずれかに記載のペレットの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は急速に分解する、粒子状の活性物質担体の製造に関する。より詳細には、本発明はキトサンまたは塩基性のキトサン誘導体を原料とする経口投与用の多孔性の、活性物質含有ペレットの製造方法に関する。さらに、本発明はこの方法から得られたキトサンペレット、並びに医薬および診断剤の製造のための使用に関する。
【０００２】
粒状の活性物質担体は医薬品技術において大いに人気を得ている。経口投与を目的とする製品にあっては、その製品が軽量であり、よりコンパクトであり、大きな化学的安定性を有し、より正確な投与量を可能とするので、液体投与形態よりも長所を持っている。錠剤などの「シングルユニット」よりもペレットなどの多粒状製剤の長所は、なかでも極めて変わりやすい生理学的条件に対するときの、その挙動のよりよい再現性である。その理由は多数の投与ペレットによって、その全体としての挙動が予想平均値の周りに統計的法則に従って分布し、個別の外れ値の影響が錠剤中の場合と同じような大きさになり得ないからである。
【０００３】
現行技術ではペレット形成に適した多数の担体材料が知られている。基本的に、これらは異なった化学的、物理化学的、機械的特性を有する生体適合性物質である。特別の場合には、選別は技術的、経済的、規制パラメーターによって、例えば、活性剤と担体材料との適合性、崩壊特性および溶解特性、製剤の安定性、原材価格、加工性、経口投与用の正の規制状態などに依存する。
【０００４】
活性物質の制御放出を伴う製剤用ペレットとは別に、現行技術は、中に含まれている活性物質を迅速に放出することが可能な、急速に崩壊する特性を有するペレットも記載している。対応する薬の形態は急性形態(acute forms)とも呼ばれており、薬理学的作用ができるだけ迅速に起こるという散発的に起こる兆候中に特に求められている。その例は鎮痛剤、鎮咳剤、抗アレルギー剤、抗ぜん息剤、狭心剤、およびその他である。そのような製剤中の担体物質は所望の崩壊特性を可能とするために、一般的に親水性または水溶性である。しかしながら後者は、いわゆる崩壊剤、すなわち強く膨潤しながら迅速に水分を吸収することが可能な物質の存在などのさらなるパラメーター、またはできるだけ大きな有効表面に依存する。
【０００５】
大きな外表面を有するペレットは、結果として小さい粒子サイズを持っている。溶解目的に有効である表面については、湿潤性でなくてはならず、このことは担体材料を選択すること、または湿潤剤を添加することによって保証することができる。代わりとしては、大きな表面積は大きな多孔性によることもできる。その場合に、粒子直径はむしろ従属的な役割を占めている。
【０００６】
ＤＥ 42 01 172 C1は、活性物質としてアロエベラ（aloe vera）抽出物を含有し、担体としてゼラチンまたはコラーゲンを含有し、そのゼラチンが好ましくは冷水溶性タイプであるペレットを記載している。
さらなる担体物質、例えば、デキストラン、糖、糖アルコール、グリシンまたはポリビニルピロリドンも含まれていてもよい。製造方法としては、滴下法が提案され、例えば、ＤＥ 37 11 169 Ａ１で開示された装置を使用し、この際ペレットを冷却液、好ましくは液体窒素中で液滴を固化することによって製造した。その後の凍結乾燥が所望の最終製品に導き、この製品が高い多孔性と崩壊スピードを持っている。
【０００７】
ＤＥ 42 01 173 Ａ１もそのようなペレットを開示しているが、これらペレットは活性物質としてジヒドロピリジン誘導体を含んでいる。
これらのゼラチンを原料とするクリオペレット(cryopelletes)は多孔性の製品を製造するために、凍結乾燥用のこの担体材料の既に古くから知られた適合性を利用している。ドイツでは例えば、経口（例えば、イモジウム（Ｉmodium（登録商標）舌下用、凍結乾燥血小板またはラメラ(lamellae)、ヤンセンーチラグ（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ）社製）および非経口（例えば、ムンプスバックス（Mumpsvax（登録商標）乾燥物質）投与のためのこの種の製品が市場で入手できる。
【０００８】
これらのゼラチン含有またはコラーゲン含有製剤は、その成功が、ＢＳＥ汚染の危険に鑑みて、住民の不安により悪い影響を受けるという欠点を有している。多くの患者または医者はゼラチンなしの製品を好んでいる。
従って本発明の目的は、ゼラチン、コラーゲンまたはその誘導体の使用を必要としない多孔性の、急速崩壊性のペレットの製造方法を提供することである。さらなる目的は、医薬または診断剤の製造のための活性物質担体として、ゼラチンまたはコラーゲンを含まない、多孔性の、急速崩壊性のペレットを提供することである。
【０００９】
この目的が、請求項１に記載の方法により本発明に従い達成された。
驚くべきことに、キトサンまたは塩基性のキトサン誘導体を有する水性分散液を担体物質として使用し、請求項１に記載のその他の指示を遵守する液滴法を使用することによって、文献中に記載されているゼラチン含有ペレットの品質に匹敵する品質のクリオペレットまたは凍結乾燥ペレットを製造できることを見出した。
【００１０】
この発明の目的のために、ペレットは球形または殆ど球形であり、その固形物は約0.1〜6mmの直径を有している。医薬用ペレット製剤の投与単位は、複数のペレットからなっている。これらペレットは急速に崩壊し、すなわち遅延した、遅効性の、制御した、または調節した放出をするペレットではない。放出速度は崩壊速度に一致してないが、互いに関連しており、その結果急性形態の目的のために、急速に崩壊する製剤を活性物質の迅速な放出、さらに、作用の迅速な開始を目的とするこれらの場合に使用する。一般的には、そのような製剤は数分のうちに生理学的液体で壊される。さらにペレットは多孔性であり、即ち、外側表面に比較して無視できない大きさの内部表面を持っている。
【００１１】
本発明による製造方法は、必要とするならば、当業者がさらなる工程で補完でき、該工程が、記載の方法工程の前、その間またはその後に提供することができる複数の工程の順序に特徴を有する。
【００１２】
第一の工程では、キトサンまたは塩基性キトサン誘導体、１種以上の活性剤、可能ならさらなる補助物質および酸が、主として溶解状態中に存在する、即ち、その可能なら未溶解部分は溶解部分よりも遙かに小さい部分であるように水溶液または水性分散液を作製する。このことは特に、ペレットのための担体物質として使用するキトサンまたは塩基性キトサン誘導体に適用でき、単に懸濁させたキトサンの使用は十分な凝集力を有する適当なペレットにはならない。
【００１３】
殆ど全てのバイオポリマーの様に、それ自身誘導体であるキトサンは、即ち天然のポリマー性のキチンの部分的脱アセチル化製品であるキトサンをその化学的または物理化学的特性を変化させる多くの方法で誘導体化または修飾できる。塩基性キトサン誘導体は、化学、生物学、物理的修飾方法によるキトサンからの誘導体ポリマーであるが、キトサン同様に、多くの正の電荷を持っているポリマーである。修飾方法によって、その正の電荷の数が出発ポリマーの電荷の数よりも少なくなることもできる。同様に、修飾方法によって、負の電荷を分子内に導入することもできる。この発明の目的には、全体として正の電荷を持っている限り、または正の電荷の数が負の電荷の数を上回るならば、いかなる生物適合性のあるキトサン誘導体も使用可能である。好ましいキトサン誘導体はキトサンのアシル化によって製造した誘導体である。
【００１４】
好ましい未修飾キトサンタイプの中で40,000を超える分子量を有するキトサンが好ましく、特に75,000を超える分子量を有するキトサンが好ましい。好ましい態様は、10〜50％アセチル化度を有する未修飾のキトサンを使用し、特に好ましいのは20〜45％のアセチル化度である。
【００１５】
キトサンまたはキトサン誘導体の使用は、特に良好な生理学的耐用性を有し、安価な原料キチンから簡単な方法で入手でき、大量に利用できる生物ポリマーであり、ＢＳＥ感染のリスクが除外できるという長所を持っている。
【００１６】
キトサン自体は水には大量には溶けないが、ｐＨを酸条件に移せば、その溶解度は顕著に増大する。好ましいポリマー濃度を得るためには、従って、酸を同時に使用して、溶液または分散液を作製することが必要になる。後にペレットからこの酸をより容易に除去することができるためには、その酸は低沸点を有し、即ち好ましくは最高140℃、特に最高120℃、特に好ましくは最高100℃、最も好ましくは最高80℃を有するべきであり、例えば塩化水素、臭化水素、三フッ化酢酸、蟻酸、酢酸などであることが判明した。酢酸またはプロピオン酸など、水と低沸点の二成分系共沸混合物を形成する酸も適している。好ましくは、これは生物適合性の酸である。しかしながら、後にペレットから事実上完全に除去できることが確実視されている限り、耐用性の低い酸を使用することもあり得る。水の領域またはそれ以上で沸騰する酸ではより困難であって、その理由は製品を過剰乾燥させ、しかも活性物質を分解させる可能性のあるより過激な乾燥条件を使用しなくてはならないからである。この理由のために、敏感な製品は減圧下で乾燥させるか、凍結乾燥させる。
【００１７】
活性物質は極めて広い意味で、生きた人体または獣体中に、またはその上に薬理学的効果を生ずるために投与される物質である。さらに、この用語は診断目的に投与される物質を含む。
さらに当業者に知られた薬学的補助剤は溶液または分散液中に存在しても良い。これらは例えば、さらにポリマー性または非ポリマー性の担体物質であるが、安定剤、界面活性剤、崩壊促進剤、酸化防止剤、染料、顔料、香味剤、甘味剤、またはその他の食味改善剤、結合剤などであっても良い。
【００１８】
さらなる方法工程では、水溶液または水性分散液を、精々−5℃の温度を有する冷却液体中に滴下し、それによって液滴状に固化する。例えば、水溶液または水性分散液を汲み上げるピペット様デバイス、針またはノズルを使って、滴を製造することができる。落下中、一般的には空気中か保護ガス相を通過して、液滴は球形を採り、その球形はボール状のまたは殆どボール状の液滴を固化することによって冷却液体中に浸漬した後に維持されている。当業者に知られた種々のパラメ−ター、例えば、水性相の密度および粘度、形状、直径ならびに滴下装置での界面張力などによって、液滴を種々のサイズに形成することができる。直径0.3〜0.5ｍｍの液滴を形成するこれらの態様が好ましい。液滴のサイズはその方法から得られたペレットの粒子サイズに決定的に寄与したが、両サイズを同一にはできない。原則として、形式上の液滴サイズは形式上のペレットサイズよりもやや大きい。
【００１９】
即時固化物を製造するには、冷却液体の温度は明らかに0℃より下でなくてはならず、本発明の目的には最高-5℃でなくてはならない。-15℃より低い温度を有する冷却液体を使った本発明の態様が好ましい。極めて低温の、不活性の、液化ガス、またはガスの混合物、例えば、液体空気、液体窒素である冷却液体が特に好ましい。そのような態様は冷却液体に浸漬後に水溶液または水性分散液の即時固化を保証することは極めて当然である。さらにこの種の冷却液は特に容易に、しかも実質的に完全に製品から除去できる。
【００２０】
さらなる方法工程では、今やペレットである固化した液滴を分離する。使用した滴下および冷却装置の構成に依存して、このことを種々の方法で行うことができる。簡単な可能性はペレット含有冷却液体を濾過器を通過させることである。この方法によって、ペレットは同時に分類することができる。記載の方法によって製造した本発明によるペレットは、約0.3〜5ｍｍの粒子サイズを持っている。好ましいペレット直径は0.8〜3ｍｍである。
【００２１】
さらなる方法工程では、このように単離したペレットを乾燥する。その高い水分含有量故に、通常の圧力条件下で単離、乾燥する場合には、約０℃の温度を超えてはならない。しかしながら、減圧下で凍結乾燥することが本発明によって推奨され、また好ましい。そのことが昇華によってやや高い温度でもペレットから水分を除去でき、しかもそれによって高度に多孔性のペレット構造を得ることができる。適当な装置と方法パラメーターは当業者には知られている。
【００２２】
開示した製造方法とは別に、本発明は本方法で製造したペレットにも関する。上記に対応して、これらペレットは球形であり、多孔性であり、急速に崩壊し、好ましくは直径0.3〜5ｍｍ、特に好ましくは0.8〜3ｍｍの粒子サイズを持っている。その組成物は、好ましい態様で、これらペレットはゼ−タ電位として＋0.5から+50ｍＶで示すことができる表面電荷を持っているようにさらに選別される。この表面電荷はペレットは担体物質キトサンまたは塩基性キトサン誘導体に実質的に原料としている事実によっている。
【００２３】
ペレットの扱いの安易さおよびよりよい利用しやすさののために、澱粉または他のポリマーの硬ゼラチンカプセルまたは比較的硬いカプセル内に投与量を充填して存在することができる。ペレットの投与には硬ゼラチンカプセルが通常は利用されているが、ペレット自体に影響を与えない上記のＢＳＥ問題の理由で、澱粉などの他のカプセル材料を選択することが適していることもある。
【００２４】
硬カプセルとしての投与の代替方法として、インスタント製剤としての利用も可能である。この場合、頻回投与容器または小袋(sachets)に充填した投与量で提供されているペレットを、水または他の液体の中に導入することができて、その中でペレットは崩壊し、すぐ飲める製剤を形作る。そのような投与目的には、しかしまた硬カプセルに充填するために、本発明によるペレットを例えば、ペレットの流動性、付着傾向、安定性などに影響を有するさらなる補助物質と混合することが必要なこともある。この点では、本発明に従うペレットの使用は、医薬または診断剤を得るためにはいかなる種類のその他の加工処理も包含する。