(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、造血幹細胞移植後の慢性移植片対宿主症におけるドライアイの予防および治療用医薬組成物。
【請求項２】
点眼剤である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
造血幹細胞移植が、末梢血幹細胞移植、さい帯血移植、骨髄移植から選択される移植である、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
造血幹細胞移植が、骨髄移植である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
造血幹細胞移植後の慢性移植片対宿主症におけるドライアイの予防・治療用薬剤と組み合わせて成る請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸（一般名：トラニラスト）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、造血幹細胞移植後の慢性移植片対宿主症（ｃＧＶＨＤ、以下ｃＧＶＨＤという）におけるドライアイの予防および治療用医薬組成物等に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、白血病、重度再生不良性貧血などの造血幹細胞の異常に起因する血液疾患に対する治療法として、骨髄移植等の造血幹細胞移植がさかんに施行されている。造血幹細胞移植の成功率が高まり、長期生存例が増加する一方で、移植後の後期合併症であるｃＧＶＨＤが問題となっている（非特許文献１参照）。ｃＧＶＨＤは、ドナーから移植された造血幹細胞が宿主の中で成熟して宿主に対して引き起こされる全身性の免疫反応であり、眼、口、腎、肺、肝、小腸、皮膚などの多岐の組織や臓器に発症する。また、移植後の患者には、通常、免疫抑制剤が投与されるにもかかわらず、半数以上の患者において発症することから、造血幹細胞移植の術後においてｃＧＶＨＤの予防、治療は極めて重要である。【０００３】
ｃＧＶＨＤは多種の組織や臓器で発症するが、眼における症状としては、ドライアイ、マイボーム腺機能不全、網膜出血、急性結膜炎等があり、中でも最も頻度が高いのがドライアイである。造血幹細胞移植は新しい治療であり、従って、移植後の後期合併症であるｃＧＶＨＤの発症メカニズムも充分には解明されておらず、ドライアイについても、病理知見として、涙腺組織の病態解析により、涙腺局所で、Ｔ細胞、リンパ球等の免疫担当細胞の活性化や、それに引き続く修復機転などが観察されることから、免疫ネットワークの相互作用により過剰な線維化を涙腺にきたすことが病態の中心と考えられているものの、不明な点が多い。【０００４】
現在、ｃＧＶＨＤにおけるドライアイには、免疫抑制剤ＦＫ５０６眼軟膏や、免疫調整剤であるステロイド点眼などによる治療などが行われている。しかしながら、免疫抑制剤は長期連投に問題が多く、ステロイド点眼薬は、眼圧上昇、白内障等の副作用が懸念されるため長期間使用しづらいことから、いずれも一定期間後は投与を控え、対症療法的な治療剤に替える方法が一般的である。このような対症療法的な治療剤として、ヒアルロン酸製剤、ビタミンＡ、ステロイド剤等の点眼薬や、血清点眼液、人工涙液が使用されているが、効果が必ずしも充分とは言えず、有効性が高く、連用可能な新たな薬剤が望まれている。ｃＧＶＨＤにおけるドライアイは、造血幹細胞移植患者の約半数で発症し、更に、一旦発症すると一般に治療が難しく、発症した患者の約半数では、その後３ヶ月程度の短期間で重症化するといわれている（例えば、非特許文献２参照）。従って、骨髄移植等の造血幹細胞移植術後の治療においては、ｃＧＶＨＤにおけるドライアイの発症を予防することと共に、発症後の症状の改善及び重症化を予防することが重要とされ、その方法やそのための薬剤が強く望まれている。【０００５】
トラニラストは、抗アレルギー作用を有し、アレルギー性結膜炎の点眼治療剤として、および気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ケロイド・肥厚性瘢痕の経口治療剤として、広く使用されており、しかも、長期連用においても重篤な副作用の発現が少なく、極めて安全であることが確認されている。また、トラニラストの眼における作用としては、アレルギー性眼疾患、糖尿病性網膜症等の血管新生関連疾患、角膜創傷による角膜上皮下混濁、後発白内障、網膜色素上皮細胞増殖性疾患、翼状片等の眼疾患に対する効果が知られている（特許文献１〜６参照）。眼以外では、血管内膜細胞増殖性疾患、ケロイド、肥厚性瘢痕、心臓、肝臓等の臓器移植後の慢性拒絶反応に対する効果が知られている（特許文献７、８参照）。【０００６】
以上のように、トラニラストには、種々の疾患に対する予防、治療作用等が知られているが、涙腺やドライアイに対する作用は全く知られておらず、造血幹細胞移植後のｃＧＶＨＤにおけるドライアイの予防および治療に有用であることは、上記文献においても記載も示唆もされていない。【０００７】
【特許文献１】特開昭５２−６５２７９号公報
【特許文献２】特開平２−２６４７１６号公報
【特許文献３】国際公開９７／２９７４４号パンフレット
【特許文献４】国際公開９８／１３０３８号パンフレット
【特許文献５】国際公開９８／１６２１４号パンフレット
【特許文献６】国際公開９８／４７５０４号パンフレット
【特許文献７】特開平５−１６３２２２号公報
【特許文献８】国際公開２００１／５３９４号パンフレット
【非特許文献１】小川葉子著、眼科、２００３年、第４５巻、ｐ．３０９−３２２
【非特許文献２】Ｙｏｋｏ  Ｏｇａｗａ、外１１名、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１９９９年、第８３巻、ｐ．１１２５−１１３０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、有効性が高く、連用可能な、造血幹細胞移植後のｃＧＶＨＤにおけるドライアイの予防または治療用の医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、有効性が高く、連用可能な、骨髄移植等の造血幹細胞移植後のｃＧＶＨＤにおけるドライアイに対して奏効する薬剤を見出すべく鋭意研究した結果、Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸（一般名：トラニラスト）が、ｃＧＶＨＤ患者のドライアイの進行又は悪化を顕著に抑制することを見出し、当該疾患の予防および治療に極めて有用であるという知見を得、本発明を成すに至った。【００１０】
本発明は、造血幹細胞移植後のｃＧＶＨＤにおけるドライアイの予防または治療用の医薬組成物に関するものである。更に詳しく述べれば、本発明は、
（１）トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、造血幹細胞移植後のｃＧＶＨＤにおけるドライアイの予防および治療用医薬組成物；
（２）点眼剤である、前記（１）記載の医薬組成物；
（３）造血幹細胞移植が、末梢血幹細胞移植、さい帯血移植、骨髄移植から選択される移植である、前記（１）または（２）記載の医薬組成物；
（４）造血幹細胞移植が、骨髄移植である、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物；
（５）造血幹細胞移植後のｃＧＶＨＤにおけるドライアイの予防・治療に用いられる薬剤と組み合わせて用いられる、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物；等に関するものである。【００１１】
本発明者は、有効性が高く、連用可能な、ｃＧＶＨＤにおけるドライアイの予防、治療剤を見出すべく、骨髄移植後にｃＧＶＨＤによるドライアイが発症した患者において、各種の薬剤の効果を検討した。その結果、驚くべきことに、トラニラストは、ｃＧＶＨＤにおけるドライアイ症状の進行を顕著に抑制し、さらには、ドライアイの診断基準以下にまで改善するという顕著な作用を有しており、トラニラストを有効成分とする医薬組成物は、造血幹細胞移植後に多発するｃＧＶＨＤにおけるドライアイの予防および治療剤として、極めて有用であることを見出した。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、造血幹細胞移植後のｃＧＶＨＤにおけるドライアイの予防および治療に有用な医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
造血幹細胞移植としては、骨髄移植がよく知られているが、そのほか、末梢血幹細胞移植、さい帯血移植、自家移植等が挙げられる。これらの中で骨髄移植は、実施症例数が最も多く、従来からｃＧＶＨＤによるドライアイの発症は重要な問題となっていた。また、最近、症例数が増加している末梢血幹細胞移植およびさい帯血移植においても、同様のｃＧＶＨＤによるドライアイが認められる。自家移植は患者自身の細胞移植であることから、ｃＧＶＨＤによるドライアイは殆ど発症しない。従って、本発明の医薬組成物は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植およびさい帯血移植後のｃＧＶＨＤにおけるドライアイの予防ならびに治療剤として有用である。【００１４】
ドライアイの診断や治療効果の評価には、涙液層破壊時間や涙液量等を指標としたドライアイ研究会診断基準（島崎潤ほか著、眼科、１９９５年、第３７巻、ｐ．７６５−７７０）が用いられるのが一般的である。この診断基準は１０年ごとに見直しが行われ、現在は１９９５年の基準が用いられている。海外では、１９９５年ＮＩＨ診断基準（Ｌｅｍｐら）が一般的に用いられる。なお、当該基準は２００５年に改正されている。本発明の医薬組成物の適用対象としては、造血幹細胞移植後に発症する眼症状であって、上記診断基準等に基づくほか、涙液の質的異常もしくは量的異常（減少）またはそれらに伴う角結膜上皮障害等を特徴としてドライアイと診断されるものおよびドライアイの疑いがあるものを含む。また、ドライアイの重症化は、一般に、反射性涙液分泌（１０ｍｍ以下）、ローズベンガル染色所見（１以上）及びフルオレセイン染色所見（３以上）が陽性であることを指標として評価することができる（Ｔｓｕｂｏｔａ  Ｋ、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，１９９１，Ｖｏｌ．１１１，ｐ．１０６−１０８）。【００１５】
本発明の医薬組成物の有効成分であるトラニラストまたはその薬理学的に許容される塩は、文献記載の方法、またはそれらに準じた方法により容易に製造することができる（例えば、前記特許文献１参照）。【００１６】
トラニラストの薬理学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン等の有機アミンあるいはアミノ酸等との塩を挙げることができる。【００１７】
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤などの経口剤、点眼液剤、眼軟膏剤などの点眼剤、注射剤、貼付剤などを挙げることができる。投与経路としては、経口、非経口投与が挙げられ、非経口としては点眼、静脈内注射、経皮等があげられ、特に、点眼および経口が好ましい。【００１８】
本発明の医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。また、他の薬剤を組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。【００１９】
例えば、点眼剤は、トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩および塩基性物質を、溶解補助剤、例えばポリビニルピロリドンと共に適量の滅菌精製水に加熱溶解し、これに必要に応じ、界面活性剤、保存剤、安定化剤、緩衝剤、等張化剤、酸化防止剤、粘稠化剤などの医薬品添加物を適宜加え、メンブランフィルターでろ過滅菌することにより製造することができる。【００２０】
錠剤は、例えば、トラニラストまたはその塩に、必要に応じ、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え常法に従い打錠して錠剤とすることができる。錠剤はまた必要に応じ、コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠等にすることもできる。【００２１】
カプセル剤は、例えば、トラニラストに、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和した後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とすることができる。更に、常法により顆粒あるいは細粒とした後充填してもよい。【００２２】
また、本発明の医薬組成物は、ｃＧＶＨＤにおけるドライアイの抑制効果を有する他の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。組み合わせて使用できる他の薬剤としては、例えば、ビタミン剤、メチルセルロース点眼液その他の人工涙液、血清点眼液、ステロイド剤、免疫抑制剤等を挙げることができる。【００２３】
本発明の医薬組成物を、上記の他の薬剤の１種類またはそれ以上と組み合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一または異なる投与経路による同時投与、および別個の製剤としての同一または異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態も含む。【００２４】
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分であるトラニラストまたはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の体重、年齢、性別、疾患の程度等により適宜決定されるが、例えば、点眼投与の場合、成人１日あたりおおむね１０μｇ〜１０ｍｇの範囲で投与することができ、経口投与の場合、成人単回投与量で概ね１００〜１０００ｍｇの範囲で投与することができる。投与方法としては、例えば、１日４回点眼投与または１日１〜３回経口投与を挙げることができる。また、上記の他の薬剤を組み合わせて使用する場合、本発明の当該化合物の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することができる。【００２５】
本発明の医薬組成物を予防的に用いるときは、造血幹細胞移植後から、少なくとも、一般にｃＧＶＨＤにおけるドライアイ発症の危険性が高い期間とされている３〜６ヵ月以上、あるいは、全身的な免疫抑制剤投与の漸減もしくは停止から、又は眼以外の部位におけるｃＧＶＨＤの発症確認後から、少なくとも３〜６ヵ月以上継続投与することが好ましい。また、治療に用いるときは、ｃＧＶＨＤにおけるドライアイの診断後、少なくとも、症状の進行、悪化を来さないことが確認されるまで継続投与することが好ましい。【００２６】
本発明の内容を以下の実施例および比較例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
【実施例】
【００２７】
実施例１
造血幹細胞移植後のｃＧＶＨＤにおけるドライアイに対する（進展抑制）効果（１）
骨髄移植を受け、ｃＧＶＨＤにおけるドライアイが発症した症例で、トラニラスト点眼による治療効果を確認した。対象症例、投与方法および治療経過は以下のとおりである。【００２８】
症例１：
４９歳男性。
投与方法および治療経過：
骨髄移植後、３ヵ月毎に定期観察を行い、１年１ヵ月経過後にシルマー試験Ｉ法および角結膜所見によりドライアイの発症が確認された。他臓器のｃＧＶＨＤは、皮膚および消化管に認められた。１年３ヵ月目から、ヒアルロン酸ナトリウム０．３％点眼液を１日５回点眼およびトラニラスト０．５％点眼液を１日４回点眼にて治療を開始した。治療を１年１０ヵ月継続した結果、通常、３ヵ月ほどで急速に悪化するドライアイの進行が抑えられ、さらに、自覚症状も軽減し生活に支障なく、軽症型で経過した。症例１における移植前、発症時（移植１年１ヵ月後）および治療後（治療開始１年１０ヵ月後）の眼科検査所見を表１に示した。【００２９】
【表１】
0004966019.tif 000002
【００３０】
症例２：
３９歳女性。
投与方法および治療経過：
移植後、３ヵ月毎に定期観察を行い、１１ヵ月経過後にシルマー試験Ｉ法および角結膜所見によりドライアイの発症が確認された。更にその２ヵ月後に左眼涙腺の生検によりｃＧＶＨＤによるドライアイが確定診断された。移植後１年３ヵ月経過後から２ヵ月間は、人工涙液とフルオロメトロン０．１％点眼の１日１回投与を行い、その後、トラニラスト０．５％点眼の１日４回投与に変更した。治療を約３年間継続した結果、ドライアイの進行、悪化はなく、さらに、ドライアイの診断基準を満たさない程度まで回復がみられ、患者の自覚症状もなく、きわめて良好に経過した。症例２における移植前、発症時（移植１１ヵ月後）および治療後（治療開始２年９ヵ月後）の眼科検査所見を表２に示した。【００３１】
【表２】
0004966019.tif 000003
【００３２】
実施例２
造血幹細胞移植後のｃＧＶＨＤにおけるドライアイに対する（進展抑制）効果（２）
造血幹細胞移植を行った１１名において、定期的な経過観察を行った結果、９名の患者でドライアイの発症が認められた。この９名に、ドライアイの診断時から、トラニラスト０．５％点眼の１日４回投与を開始し、その後の経過観察を行った。ドライアイ発症から３ヵ月後の所見が得られた７例の性別、年齢、移植した幹細胞の種類、ドライアイ発症時期（移植から診断までの経過月数）までの期間、発症時と３ヵ月後診断時の眼検査所見（フルオレセイン染色、ローズベンガル染色、涙液層破壊時間、シルマー試験Ｉ法、綿糸法、反射性涙液分泌（以下、ＮＳＴという））及び併用薬（表中、ＳＳＴ−Ｄはソフトサンティア（登録商標）点眼；ＩＮＴ−Ｄはクロモグリク酸ナトリウム点眼；ＨＹＡ−Ｄは１％ヒアルロン酸ナトリウム点眼；ＶＡはビタミンＡ点眼；をそれぞれ意味する）を表３に示す。当該７例すべてにおいて重症化が顕著に防止され、更にそのうち１例（症例９）ではドライアイの改善が認められた。ｃＧＶＨＤにおけるドライアイ発症例ではその約半数が３ヶ月程度で重症化するといわれていることから、この結果は、トラニラストが、ｃＧＶＨＤにおけるドライアイの重症化を防止する効果を有することを顕著に示している。また、この結果は、トラニラストがｃＧＶＨＤにおけるドライアイの発症を防止する効果を有することを示唆するものである。【００３３】
【表３】
0004966019.tif 000004
【比較例】
【００３４】
症例１０：
４７歳女性。
投与方法および治療経過：
移植後、３ヵ月毎に定期観察を行い、７ヵ月経過後にシルマー試験Ｉ法および角結膜所見によりドライアイの発症が確認された。ビタミンＡ点眼（１０００Ｖ．Ａ．単位／ｍＬ）およびヒアルロン酸ナトリウム０．３％点眼を施行したが、１０ヵ月経過後に、左眼涙腺生検を行ったところ、導管周囲のリンパ球浸潤、涙房の萎縮等が観察され、重症のドライアイと診断された。そのまま同治療を継続したが、移植２年６ヵ月経過時において、両眼にｃＧＶＨＤによるドライアイの進行、悪化が認められた。本症例には、最終的に涙点プラグ治療を施行し、経過観察中である。症例３における移植前、発症時（移植１０ヵ月後）および治療後（治療開始１年１１ヵ月後）の眼科検査所見を表４に示した。
【００３５】
【表４】
0004966019.tif 000005
【００３６】
以上のように、本発明の医薬組成物は、骨髄移植後のｃＧＶＨＤにおけるドライアイに対して、発症予防効果、病態の進展抑制効果および治療効果を示し、造血幹細胞移植後に多発するｃＧＶＨＤにおけるドライアイの予防または治療に、極めて有用であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明の医薬組成物は、造血幹細胞移植後のｃＧＶＨＤにおけるドライアイの予防および治療剤として極めて有用である。