(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
口内溶解性、速崩壊性の錠剤の調製に適した顆粒の製造方法であって、
ポリアルコールと、
有効成分、潤滑剤、甘味剤、フレーバーから選択された任意の固体成分とを、
全組成物に対して１〜１０重量％となる量の水溶性又は水分散性のポリマーを含む水溶液又は水性分散液と共に、流動床において造粒することを含み、
該顆粒が、全組成物を基にして、２０重量％までの、重炭酸ナトリウム及びクエン酸からなる起泡性混合物、或いは食用酸を含有する、前記方法。
【請求項２】
前記方法が前記有効成分及び他の任意の熱感受性成分を造粒の最後に前記顆粒と混合することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記水溶性又は水分散性のポリマーが、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キサンタンガム、ポリエチレン・オキシド、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、アクリル酸及びメタクリル酸ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、カラゲニン、ポリビニルアルコールから選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリアルコールがマンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトールから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリアルコールがキシリトール及びソルビトールから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記方法が造粒前に有効成分を被覆することを含む、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、速崩壊性口内溶解錠の製造に適した顆粒の製造方法に関する。
【０００２】
背景技術
現代社会で起きている変化の１つは人口の漸進的な高齢化である。このような現象には、機能協調上の困難さ及び錠剤又はカプセル剤のような従来の経口剤を嚥下することの困難さが関わる退行性病変の発症が伴う。前記の問題はまた、別の原因であるが、子供のような他の人口集団にも存在している。
【０００３】
一方、投与から短い時間の間に薬剤を利用可能にし得る固形製剤についての必要性は、嚥下の問題を有さない患者にさえ特別に感じられている。
麻酔に関連するようなある治療分野では、経口ルートによって投与される速効性の薬剤が今日特に要望されている。
そのような問題に対する従来の解決法は、水溶性の起泡性錠剤によって通常提供される。
この場合、患者は、錠剤が水に崩壊して水に溶けたか又は分散した活性成分が十分生体利用可能な形態になっている水性溶液を摂取する。
【０００４】
起泡性錠剤の製造に適した顆粒を製造する多くの方法が知られている。これらの方法の１つ、いわゆる「単相」法は、起泡性の混合物と所望により任意の賦形剤を空気流の中で懸濁状態に保ち、水及び／又は結合性のポリマーを使用してこの混合物を造粒することである。造粒フェーズの後で塊を単一操作で乾燥し、篩いにかけ、回収する。
しかしながら、起泡性錠剤が投与されるには、それは直接摂取され得ないので、ある担体に分散されなければならない。このことは、多くの場合、とりわけ上記の人口集団にとっては、そのような製剤の使用に対する制限になっている。
【０００５】
従って、経口又は舌下投与に適した、口腔内で溶ける錠剤が提案されてきた。頬側（バッカル）錠も口腔内での崩壊用に意図されている。患者は頬腔内、舌の上又は頬と歯肉の間にそれを置いて、通常３０〜６０分かけて、ゆっくり溶解させる（E．Ｒｏｔｔｅｇｌｉａ“Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅ  ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｈｅ"，Ｓｏｃｉｅｔａ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌｅ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ、ミラノ、イタリア、１９６６）。
【０００６】
反対に、舌下錠は舌の下に置かれ、活性物質は粘膜を介して直接吸収され得る。これらの剤形は崩壊が遅い製剤としても提供される（Ｅ．Ｒｏｔｔｅｇｌｉａ，同上、及びＳ．Ｃａｓａｄｉｏ，Ｔｅｃｎｏｌｏｇｉａ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  ＩＩ版、Ｃｉｓａｌｐｉｎａ  Ｇｏｌｉａｒｄｉｃａ，ミラノ、イタリア）。
この持続放出タイプは、即時効果を発揮しなければならない鎮痛薬のような有効成分の製剤化にはほとんど適さない。
そのような必要条件は、Ｚｙｄｉｓ（Ｒ）法（Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔ，３６〜３７、１９９０年２月）によって製造されるような凍結乾燥した舌下錠によって満たされ得る。
【０００７】
しかしながら、そのような製剤はきわめて高価であり、製造の視点からは精巧な技術及び方法を要求する。これらの生成物は実質的に凍結乾燥品であり、それゆえ、この医薬製剤は（その砕けやすさと脆さのために）扱いずらく、特別な包装を必要とする。このタイプの製剤に関連した問題は、有効物質に対する味のマスキングを施すことが不可能なことである。
【０００８】
ＷＯ  ８８０８２９８（Ｆｕｉｓｚ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，３−１１−１９８８）は、特殊で高価な機械装置を必要とする特別の製法を介して得られる水溶性担体の繊維に有効成分が包まれている速溶解性の医薬組成物を開示している。また、得られた組成物は砕けやすいという問題を示し、いつでも格別の注意（脱水剤の使用、防湿性パッケージ、湿度をコントロールした作業環境、等）を払って取り扱い、包装されなければならない。
【０００９】
ＥＰ−Ａ−４９４９７２（Ｃｉｍａ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．；２２−７−１９９２）は、有効成分及び、摂取された時にマイクロ顆粒の放出を促進し、患者の頬粘膜と接触した時に「発泡している」感覚をもたらすのに十分な量の起泡剤を含有するマイクロカプセルからなる、直接の経口投与に適した、つまり前もって水の中で泡立てなくてよい、起泡性の錠剤を記載している。
起泡剤、典型的にはクエン酸及び炭酸塩又は重炭酸塩の量は、組成物全重量の５〜５０重量％、好ましくは１５〜３０％の範囲である。口内での溶解時間は３０秒から５〜７分の範囲である。
この場合にも、従来の製剤（組成物全量の６０重量％）より起泡剤の量が少ないにもかかわらず、起泡性錠剤に適用される特別な注意が払われなければならない。
【００１０】
更なる欠点は、この錠剤が砕けやすいこと、及びマイクロカプセルを使用することである。事実、ＥＰ−Ａ−４９４９７２に記載されている製造技術は、湿式の、即ち、溶媒を使用する造粒ではなく、紛体を直接混合し、圧縮することを想定している。そのような製造技術からは、圧縮される混合物を湿式造粒するよりも高い破砕値を有する錠剤を生むものである。
【００１１】
発明の要約
所望により他の固体成分と混合した、ポリアルコールに溶けた水溶性又は水分散性のポリマーの水溶液を造粒する流動床によって、口内溶解性の速崩壊錠が製造し得ることが見出された。
高い有孔度及び低い見掛け密度を特徴とする、本発明によって得られるこの顆粒は、唾液に接触すると、たとえ起泡剤の助けがなくとも、例えば３０秒〜３分の範囲の時間ですぐに崩壊する錠剤を製造することを可能にする。
【００１２】
しかしながら、所望されるならば、錠剤の更なる崩壊を促進するために顆粒組成物のなかに起泡剤が存在し得る。この目的のためには、従来の起泡性組成物に通常利用されるより著しく低い量の起泡剤が使用される。全錠剤を基にして例えば約２０重量％の起泡剤が過度に迅速な崩壊を保証するが、ずっと低い量、例えば５％より少なくても同様の崩壊時間を提供する。
【００１３】
さらに、驚くべきことに、起泡性対成分（ｃｏｕｐｌｅ）の酸成分だけを使用しても、実質的に同一の崩壊効果が得られることがわかった。
【００１４】
本発明によって得られる組成物は、従来の起泡性製剤のものよりも少ないか又はともかくも匹敵する崩壊時間だけでなく、以下の更なる利点を有する：
−高い安定性；
−非常に優れた器官感覚受容性の特徴；
−起泡性製剤に要求される注意及び手段を必要としない取扱い及び包装方法
【００１５】
発明の詳細な開示
本発明による方法は、ポリアルコール類及び所望により有効成分、フレーバー、甘味剤、界面活性剤、崩壊剤のような他の固形成分の希釈液を、水溶性又は水分散性のポリマーにおいて流動床造粒することからなる。
【００１６】
本発明により使用され得るポリアルコール類は、食用に使用され得るものであり、好ましくは、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール及びラクチトールから選択される。特に好ましいのは高い水溶解性及び負の溶解熱を有し、心地よい新鮮感をもたらし得る、ソルビトール又はキシリトールである。ポリアルコールは、顆粒の圧縮によって得られる錠剤の全重量に対して約５０〜約９０％となろう。
【００１７】
水溶性又は水分散性のポリマーは、製薬分野で従来から使用されているものから選択される。そのようなポリマーの例は、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キサンタンガム、ポリエチレン・オキシド（Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標））、エトキシル化ポリオキシプロピレン（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、アクリル酸及びメタクリル酸ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、カラゲニン、エチルセルロース（Ａｃｑｕａｃｏａｔ（登録商標））、ポリビニルアルコールを含む。水に溶けるか又は分散するポリマーの量は全組成物に対して１〜１０重量％で変化する。
【００１８】
流動床造粒は、通常、入口空気の温度が３０〜５０℃で出口空気の温度が２５〜４５℃になるように操作条件を調整して実行される。分散された溶液のフローは、当然ながら機械装置のサイズ及び型式に依存する。原則的には、Ｎｉｒｏ
Ａｅｒｅｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ  １  タイプのパイロットプラントでは、ポリマー溶液又は分散液の１０〜１５ｍｌ／分の範囲であるフローが使用される。
【００１９】
固相は、ポリアルコールに加えて、他の成分（有効成分、フレーバー、甘味料、等）をすべて含有し得るか、又はこれらの成分の一部は圧縮の前に顆粒と混合され得る。そのような代替手段は、熱感受性が高い成分の場合又は、潤滑剤、フレーバー、崩壊剤のような賦形剤の場合に好適であり得る。例えば、本願発明の方法は有効成分及び他の任意の熱感受性成分を造粒の最後に前記顆粒と混合することを含む。
【００２０】
起泡性の混合物は、存在する時は、食用の酸及び塩基からなり得る。
酸の供給源は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、アルギン酸、酸無水物及びリン酸二水素、リン酸二ナトリウム二水素、クエン酸塩のような酸塩からなり得る。
【００２１】
塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸Ｌ−リジン、炭酸アルギニン及び無定形カルシウムのような固体の炭酸塩であり得る。
起泡性の混合物又は酸のみの量は、好ましくは全組成物を基にして２０重量％より少なく、最も好ましくは５％より少ない。
他のやり方では、本発明の組成物は酸の成分、特にクエン酸のみを、全体に対して１〜４重量％で含有し得る。
【００２２】
本発明の方法により得られる組成物は、経口で投与され得て頬粘膜及び／又は胃腸管によって吸収され得る任意の有効成分の投与に適している。所望されるならば、有効成分は前もって被覆してよい。例えば、本願発明の方法は造粒前に有効成分を被覆することを含む。
【００２３】
さらに、本発明の方法によって得られる組成物は、ビタミン、無機塩類、補助食品、植物抽出物及びそれらの混合物の投与に特に適している。
【００２４】
本発明の方法に使用され得る有効成分の例は、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬、充血除去薬、制酸薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗生物質、抗コレステロール薬、抗不整脈薬、抗てんかん薬、食欲抑制薬、去痰薬、抗不安薬、抗潰瘍薬、冠拡張薬、精神作用薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、制吐薬、睡眠薬、抗乗物酔薬、筋弛緩薬、神経筋肉薬、低血糖薬、高血糖薬、甲状腺抑制薬及び刺激薬、利尿薬、抗痙攣薬、子宮弛緩薬、同化促進薬及びそれらの組み合わせを含む。
【００２５】
ビタミンの例は、所望により補酵素の形態をした、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、ビタミンＡ、ビタミンＢ複合体、葉酸、コリン、カルニチン、カルノシン、カロテノイド、リコペンを含む。
【００２６】
無機塩類の例は、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、セレン、銅、ヨウ素、リン、クロム、コバルト、マンガンのような必須元素の、所望によりそれらの混合物での、塩類を含む。
【００２７】
補助食品の例は、アミノ酸、タンパク質、植物油又は魚油、朝鮮人参、ふすま、蜂蜜、ロイヤルゼリー、穀粉等を含む。
【００２８】
天然起源の誘導体又は抽出物の例は、緑茶、人参、グァラニィ（Ｇｕａｒａｎｙ）、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）、コケモモ抽出物、プロアントシアノシド、ブドウ種抽出物等を含む。
【００２９】
フレーバーは、このタイプの医薬製剤の重要な特徴であるが、他の賦形剤との最終混合中に外層に包含され得るか、又は流動床造粒技術を利用する場合には、顆粒上に噴霧され、次に有効成分上噴霧されることになり、有効成分上のフレーバーの味マスク能力を場合によっては利用することになる。
【００３０】
フレーバーは、合成又は天然のフレーバー、植物又は花からの抽出物を単独又は組み合わせて、シナモン、ペパーミント、丁香、アニス、ユーカリ、タイム、シーダー、カミルレ油のような精油から選択され得る。他の有用なフレーバーは、リンゴ、桃、苺、ラズベリー、オレンジ、杏、チェリー、プラム、パイナップル、風船ガムのような果実エキスの単独又は組み合わせたものである。
【００３１】
フレーバーの量は、所望される器官感覚受容性の効果の強さのような多くの因子に依存して変化し得る。この量は、組成物全重量を基にして０．５〜３．０％のいかようにも変化し得る。
【００３２】
本発明の組成物は、アラビアゴムで被覆した微結晶セルロース、ジャガイモ又はトウモロコシデンプン、変性デンプン、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、アルギン酸、グリコール酸ナトリウムデンプン、寒天のような崩壊剤を、組成物全重量を基にして２〜１０％の量においてさらに含有し得る。
【００３３】
組成物は、所望により二酸化チタンや許容される天然又は合成の着色剤のような着色剤を含有し得るが、これは造粒フェーズ中に噴霧され得る。
潤沢剤及び界面活性剤は、圧縮前の最終混合フェーズ中と造粒中の両方で顆粒へ追加され得る。
【００３４】
従来の固形潤沢剤のなかでは、Ｃａ、Ｍｇ、Ｚｎのステアリン酸塩、部分水素添加した植物油、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、タルク、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウムが使用され得る。
加えられる潤滑剤の量は、全組成物の０．２％〜１．０％へ変化し得る。
【００３５】
賦形剤混合物のすべてにおいて、造粒前後での流動見掛け密度が評価された。
造粒前、この密度は０．６〜０．８ｇ／ｍｌで、上記に規定した条件での造粒方法の後では、この密度は０．３〜０．５ｇ／ｍｌへ減少する。
これらのデータは、低密度で、故に高間隙率の顆粒を生産する本方法の能力を確認する。
この有孔性の構造は顆粒の圧縮後も維持されて、それによって、３０秒〜１２０秒の範囲の時間で崩壊する６〜７Ｋｐの可変硬度を有する錠剤が得られる。
【００３６】
崩壊速度を上昇させるために、本発明によって得られる顆粒は、錠剤の表面積を増加させるような形態、例えば、図１ａ（平面図）及び図１ｂ（断面図）に示されるような、ほぼドーナツ形の断面を有する円形へ圧縮され得る。
以下の実施例は本発明をより詳細に示す。
【００３７】
実施例１
ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）の口内溶解錠（ニメスリド１００ｍｇ／１．０ｇ錠、直径１６ｍｍ）。
【表１】
0004947833.tif 000002
【００３８】
製造法
前もって重量測定して篩いにかけた成分１、２、３、４及び５を流動床（Ｎｉｒｏ  Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ  １）へ移した。造粒は、水５０ｍｌのＰＥＧ  ６０００水性溶液とともに、流速１０ｍｌ／分（蠕動ポンプ）及び入口空気温度４０℃で実施した。
得られた顆粒を、乾燥、冷却及び篩分した後に、成分７及び８と混合した。
得られた混合物を１６ｍｍ径の穿孔機で打錠した。
【００３９】
実施例２
ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）の口内溶解錠（ニメスリド１００ｍｇ／１．０ｇ錠、直径１６ｍｍ）。
【表２】
0004947833.tif 000003
【００４０】
製造法
前もって重量測定して篩いにかけた成分１、２、３及び４を流動床（Ｎｉｒｏ  Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ  １）へ移した。造粒は、水５０ｍｌのＰＥＧ  ６０００水性溶液とともに、流速１０ｍｌ／分（蠕動ポンプ）及び入口空気温度５０℃で実施した。
得られた顆粒を、乾燥、冷却及び篩分した後に、成分６及び７と混合した。
得られた混合物を１６ｍｍ径の穿孔機で打錠した。
【００４１】
実施例３
口内溶解性マルチビタミン錠（１．０ｇ錠、直径１６ｍｍ）。
【表３】
0004947833.tif 000004
【００４２】
製造法
前もって重量測定して篩いにかけた成分１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１３及び１５を流動床（Ｎｉｒｏ  Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ  １）へ移した。造粒は、水６０ｍｌのＰＥＧ  ６０００水性溶液とともに、流速８ｍｌ／分（蠕動ポンプ）及び入口空気温度３５℃で実施した。
得られた顆粒を、乾燥、冷却及び篩分した後に、残りの成分と混合した。
得られた混合物を１６ｍｍ径の穿孔機で打錠した。
【００４３】
実施例４
アセチルサリチル酸の口内溶解錠（アセチルサリチル酸３００ｍｇ／１．１ｇ錠、直径１６ｍｍ）。
【表４】
0004947833.tif 000005
【００４４】
製造法
前もって重量測定して篩いにかけた成分１及び２を流動床（Ｎｉｒｏ  Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ  １）へ移した。造粒は、水５０ｍｌのＰＥＧ  ６０００水性溶液とともに、流速１０ｍｌ／分（蠕動ポンプ）及び入口空気温度４５℃で実施した。
得られた顆粒を、乾燥、冷却及び篩分した後に、成分４、５及び６と混合した。
得られた混合物を１６ｍｍ径の穿孔機で打錠した。
【００４５】
実施例５
パラセタモール（ファルマゾーム  Ｐｈａｒｍａｚｏｍｅ  Ｉ．Ｒ．）の口内溶解錠（パラセタモール５００ｍｇ／２．０ｇ錠、直径１９ｍｍ）。
【表５】
0004947833.tif 000006
【００４６】
製造法
前もって重量測定して篩いにかけた成分１、２、３、４、５及び６を流動床（Ｎｉｒｏ  Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ  １）へ移した。造粒は、水６０ｍｌのＰＥＧ  ６０００水性溶液とともに、流速１０ｍｌ／分（蠕動ポンプ）及び入口空気温度５０℃で実施した。
得られた顆粒を、乾燥、冷却及び篩分した後に、成分８及び９と混合した。
得られた混合物を１９ｍｍ径の穿孔機で打錠した。
【００４７】
実施例６
緑茶の口内溶解錠（緑茶５０ｍｇ／１．８ｇ錠、直径１９ｍｍ）。
【表６】
0004947833.tif 000007
【００４８】
製造法
前もって重量測定して篩いにかけた成分１、２、３、４及び５を流動床（Ｎｉｒｏ  Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ  １）へ移した。造粒は、水５０ｍｌのＰＥＧ  ６０００水性溶液とともに、流速１１．２ｍｌ／分（蠕動ポンプ）及び入口空気温度５０℃で実施した。
得られた顆粒を、乾燥、冷却及び篩分した後に、成分７及び８と混合した。
得られた混合物を１９ｍｍ径の穿孔機で打錠した。
【００４９】
実施例７
シメチジンの口内溶解錠（シメチジン５０ｍｇ／１．０ｇ錠、直径１６ｍｍ）。
【表７】
0004947833.tif 000008
【００５０】
製造法
前もって重量測定して篩いにかけた成分１、２及び３を流動床へ移した。先ず、水５０ｍｌに溶かした成分４及び５の溶液を、次いで水２０ｍｌに溶かした成分６、７、８及び９の分散液を噴霧した。乾燥後、成分１０、１２及び１３を加え、水６０ｍｌのＰＥＧ  ６０００溶液とともに、流速１０ｍｌ／分（蠕動ポンプ）及び入口空気温度５０℃で造粒した。
得られた顆粒を、乾燥、冷却及び篩分した後に、成分１４及び１５と混合した。
得られた混合物を１６ｍｍ径の穿孔機で打錠した。
【００５１】
実施例８
イブプロフェンの口内溶解錠（イブプロフェン１００ｍｇ／１．０ｇ錠、直径１６ｍｍ）。
【表８】
0004947833.tif 000009
【００５２】
製造法
前もって重量測定して篩いにかけた成分１及び２を流動床へ移した。先ず、水１１．５ｍｌに溶かした成分３、４、５及び６の溶液を、次いで水２５ｍｌに溶かした成分７及び８の溶液を噴霧した。乾燥後、成分９、１０及び１１を加え、水５０ｍｌに溶かした１２の溶液とともに、流速１０ｍｌ／分（蠕動ポンプ）及び入口空気温度４０℃で造粒した。
得られた顆粒を、乾燥、冷却及び篩分した後に、成分１３、１４及び１５と混合した。
得られた混合物を１６ｍｍ径の穿孔機で打錠した。
【００５３】
実施例９
Ｎ−アセチル−システインの口内溶解錠（Ｎ−アセチル−システイン２００ｍｇ／１．２ｇ錠、直径１６ｍｍ）。
【表９】
0004947833.tif 000010
【００５４】
製造法
前もって重量測定して篩いにかけた成分１、２、３、４及び５を流動床（Ｎｉｒｏ  Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ  １）へ移した。造粒は、水５０ｍｌのＰＥＧ  ６０００水性溶液とともに、流速１１．２ｍｌ／分（蠕動ポンプ）及び入口空気温度５０℃で実施した。
得られた顆粒を、乾燥、冷却及び篩分した後に、成分７、８、９、１０、１１及び１２と混合した。
得られた混合物を１６ｍｍ径の穿孔機で打錠した。
【００５５】
以下の表には、実施例１〜９の調製物に対して実施された物理コントロールの試験結果がリストされている。
【表１０】
0004947833.tif 000011
【図１ａ】
0004947833.tif 000012
【図１ｂ】
0004947833.tif 000013