(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効物質トラマドール塩酸塩及びジクロフェナク−ナトリウムを含有する経口投与ユニットにおいて、上記の２つの有効物質が同一の投与ユニット中にそれぞれ別々に調製されたサブユニットの形で存在する、上記経口投与ユニット。
【請求項２】
有効物質トラマドール塩酸塩及びジクロフェナク−ナトリウムを≦１：４〜４：≦１の量割合で含有する、請求項１記載の経口投与ユニット。
【請求項３】
有効物質トラマドール塩酸塩及びジクロフェナク−ナトリウムを０．５：１〜３：１の量割合で含有する、請求項２記載の経口投与ユニット。
【請求項４】
有効物質トラマドール塩酸塩及びジクロフェナク−ナトリウムを１：１〜２．５：１の量割合で含有する、請求項３記載の経口投与ユニット。
【請求項５】
サブユニットが同一又は異なる細分化された形態で存在する、請求項１〜４のいずれか１つに記載の経口投与ユニット。
【請求項６】
サブユニットがマイクロ錠剤、マイクロカプセル、イオン交換樹脂酸塩、顆粒、有効物質結晶又はペレットの形で存在する、請求項５記載の経口投与ユニット。
【請求項７】
サブユニットが押出し及び／又は球形化によって製造されたペレット又は複合ペレットの形で存在する、請求項６記載の経口投与ユニット。
【請求項８】
２つの有効物質のうちの少なくとも１つが徐放性の細分化された形で存在する、請求項１〜７のいずれか１つに記載の経口投与ユニット。
【請求項９】
２つの有効物質が徐放性の細分化された形で存在する、請求項８記載の経口投与ユニット。
【請求項１０】
徐放作用を徐放性コーティングによって、イオン交換樹脂に固定することによって、徐放性マトリックス中に埋包することによって又は上記の組み合わせによって行う、請求項８又は９記載の経口投与ユニット。
【請求項１１】
コーティングが水不溶性ポリマー又はロウを主体とする、請求項１０記載の経口投与ユニット。
【請求項１２】
ポリアクリル樹脂又はセルロース誘導体を水不溶性ポリマーとして使用する、請求項１１記載の経口投与ユニット。
【請求項１３】
ポリアクリル樹脂又はアルキルセルロースを水不溶性ポリマーとして使用する、請求項１２記載の経口投与ユニット。
【請求項１４】
エチルセルロース及び／又はポリ（メタ）アクリレートをポリマーとして使用する、請求項１３記載の経口投与ユニット。
【請求項１５】
細分化された形態の徐放性作用が徐放性マトリックス中に埋包することによって達成される、請求項８又は９記載の経口投与ユニット。
【請求項１６】
有効物質の徐放性形態に加えて、当該有効物質のうちの少なくとも１つを非徐放性形でも存在させる、請求項８〜１５のいずれか１つに記載の経口投与ユニット。
【請求項１７】
サッシェ、カプセル又は錠剤として存在する、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の経口投与ユニット。
【請求項１８】
カプセルとして又はペレット錠剤として存在する、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の経口投与ユニット。
【請求項１９】
錠剤が迅速に崩解する錠剤である、請求項１７又は１８記載の経口投与ユニット。
【請求項２０】
水性体液に接触すると同時にサブユニットの分離を相互に引き起こす少なくとも１個の放出層を含有する、請求項１７〜１９のいずれか１つに記載の経口投与ユニット。
【請求項２１】
錠剤がスコアーマークを有する、請求項１７〜２０のいずれか１つに記載の経口投与ユニット。
【請求項２２】
錠剤が胃液耐性コーティングを有する、請求項１７〜２１のいずれか１つに記載の経口投与ユニット。
【請求項２３】
トラマドール塩酸塩及びジクロフェナク―ナトリウムがそれぞれ≧７０重量％及び≧６０重量％の量で８時間以内に放出される、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の１日２回投与用経口投与ユニット。
【請求項２４】
トラマドール塩酸塩及びジクロフェナク―ナトリウムがそれぞれ≧７０重量％及び≧６０重量％の量で１６時間以内に放出される、請求項１〜２３のいずれか１つに記載の１日１回投与用経口投与ユニット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有効物質トラマドール及びジクロフェナク及び（又は）それらのそれぞれの生理学的の相容な塩を含有する経口投与ユニットにおいて、２つの有効物質が同一の投与ユニット中にそれぞれ別々に調製されたサブユニットの形で存在することに関する。
【０００２】
トラマドールは、激しい及び中程度に激しい痛み（その作用機序は純粋なオピオイドメカニズムに基づかない。）を処置するために使用される鎮痛剤である。トラマドールはオピオイドの特徴的な副作用を示さない。いくつかの場合、悪心が望まれない随伴症状として観察される。
【０００３】
あまり激しくない痛みの治療に適するその他の公知の非オピオイド鎮痛剤はステロイド不含鎮痛剤、たとえばジクロフェナク−Ｎａ、アセチルサリチル酸又はイブプロフェンを含む。
【０００４】
更に、中程度ないし激しい痛みを和らげる治療に、より効果的な痛みの軽減を生じせしめ、必要な投与量を減少させるためにオピオイド鎮痛剤と非ステロイド系鎮痛剤を組み合わせることがＷＨＯによって勧められている。
【０００５】
ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ｂ）第５４６６７６号明細書に、たとえばトラマドール−ＨＣｌと非ステロイド系抗炎症剤、たとえばイブプロフェンの組成比１：１〜１：２００の組み合わせが、鎮痛作用を相乗的に増加させ、そして望まれない随伴症状を減少させることが記載されている。しかしトラマドール−ＨＣｌとジクロフェナク−Ｎａは難溶性化合物を生じる。したがって２つの有効物質のバイオアベイラビリティーは減少し、より多量の薬用量がこれを埋め合わせるために要求されることが予想される。
【０００６】
したがって本発明の課題は、２つの有効物質トラマドール及ジクロフェナク及び（又は）それらのそれぞれの生理学的の相容な塩を、この２つの有効物質の放出プロフィールを損なうことなく、そしてそれらのバイオアベイラビリティーを減少させることなく、通常の投与ユニットの形で組み合わせることにある。
【０００７】
本発明によれば、この課題は有効物質トラマドール及びジクロフェナク及び（又は）それらのそれぞれの生理学的の相容な塩を含有する経口投与ユニットにおいて、２つの有効物質が同一の投与ユニット中にそれぞれ別々に調製されたサブユニットの形で存在することを特徴とする上記ユニットによって解決される。
【０００８】
サブユニットはトラマドールの生理学的の相容な塩として次の化合物を含有するのが好ましい：トラマドール塩酸塩、トラマドール臭化水素酸塩、トラマドール硫酸塩、トラマドールリン酸塩、トラマドールフマル酸塩、トラマドールコハク酸塩、トラマドールリンゴ酸塩、トラマドール硝酸塩、トラマドール酢酸塩、トラマドールプロピオン酸塩、トラマドールマロン酸塩、トラマドールクエン酸塩、トラマドール酒石酸塩、トラマドール安息香酸塩、トラマドールサリチル酸塩、トラマドールフタル酸塩及び（又は）トラマドールニコチン酸塩。特に好ましいサブユニットはトラマドール塩酸塩を含有する。サブユニットはジクロフェナクの生理学的の相容な塩としてつぎの化合物を含有するのが好ましい：ジクロフェナク−ナトリウム、ジクロフェナク−カリウム、ジクロフェナク−カルシウム、ジクロフェナク−マグネシウム及び（又は）ジクロフェナク−コレスチルアミン。特に好ましくいサブユニットはジクロフェナク−ナトリウムを含有する。
【０００９】
経口投与ユニットは有効物質トラマドール及びジクロフェナクを≦１：４〜４：≦１の量割合、好ましくは０．５：１〜３：１の量割合、最も特に好ましくは１：１〜２．５：１の量割合で含有するのが好ましい。
【００１０】
本発明の範囲内のサブユニットはそれぞれの有効物質及び（又は）そのそれぞれの生理学的の相容な塩に加えて、更に通常の助剤及び添加物を含有する固形薬剤である。
【００１１】
サブユニットは細分化された形で、たとえばマイクロ錠剤、マイクロカプセル、イオン交換樹脂酸塩、顆粒、有効物質結晶又はペレットの形で存在するのが好ましい。サブユニットは、特に好ましくは顆粒、有効物質結晶又はペレットの形で存在する。最も特に好ましくはサブユニットの形が押出し及び（又は）球形化によって製造されたペレット又は複合ペレットを含む。
【００１２】
経口投与ユニットは２つの有効物質のうちの１つを徐放性の、場合により細分化された形で、好ましくは２つの有効物質を徐放性の、場合により細分化された形でもを含有することができる。
【００１３】
経口投与ユニットは有効物質の少なくとも１種をその徐放性形のほかに非徐放性形で含有することもできる。直ちに放出される有効物質との組み合わせによって、迅速な痛みの和らげに達することができ、そして徐放性形からの徐々の放出は、延長された時間にわたる治療血液レベルの維持を可能にする。有効物質の放出を経口投与ユニットが１日多くても２回、好ましくは１回しか投与する必要がないように調整しするのが特に好ましくい。当業者には、所望の効果を達成するためにこれらの有効物質をどの程度の混合割合で使用すべきかは鎮痛剤の作用メカニズムから周知である。
【００１４】
したがって経口投与ユニットの放出プロフィールは、１日２回投与の場合、トラマドール及びジクロフェナクがそれぞれ≧７０重量％及び≧６０重量％の量で８時間以内に放出されるように調節される。したがって本発明の対象は、トラマドール及びジクロフェナクをそれぞれ≧７０重量％及び≧６０重量％の量で８時間以内に放出する、１日２回投与用経口投与ユニットでもある。
【００１５】
１日１回投与する場合、放出プロフィールは、トラマドール及びジクロフェナクがそれぞれ≧７０重量％及び≧６０重量％の量で１６時間以内に放出されるように調節される。したがって本発明のもう一つの対象は、トラマドール及びジクロフェナクをそれぞれ≧７０重量％及び≧６０重量％の量で１６時間以内に放出する、１日１回投与用経口投与ユニットでもある。
【００１６】
胃液耐性コーティングと共に細分化されたサブユニットを有するか又はそれ自体が胃液耐性コーティングを有する経口投与ユニットの場合、トラマドール及び胃での滞留時間に関する放出プロフィールは更に考慮しなければならない。
【００１７】
それぞれのサブユニット中でのそれぞれ有効物質の徐放は、徐放性コーティングによって、イオン交換樹脂に固定することによって、徐放性マトリックス中に埋包することによって又は上記の組み合わせによって行うことができる。
【００１８】
徐放作用は徐放性コーティングによって達成されるのが好ましい。適当な徐放性コーティングは、水不溶性ロウ又はポリマー、たとえばアクリル樹脂、好ましくはポリ（メタ）アクリレート、又は水不溶性セルロース、好ましくはエチルセルロースを含む。これらの材料は先行技術、たとえば Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Ueberzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,1988,第６９頁以下参照から公知である。これらをここに参考として挙げる。
【００１９】
水不溶性ポリマーに加えて、場合により有効物質の徐放速度の調節のために徐放性コーティングは非徐放性水溶性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドン、又は水溶性セルロース、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、及び（又は）親水性細孔形成剤（pore formers) 、たとえばサッカロース、塩化ナトリウム又はマンニトール及び（又は）公知の可塑剤を好ましくは３０重量％までの量で含有していてもよい。
【００２０】
その上、細分化されたサブユニットは更に他のコーティングを有することもできる。コーティングとしてｐＨ値に依存して溶解するコーティングを存在させることもできる。したがってサブユニットが胃を溶解されずに通過し、腸で初めて放出されることができる。味覚を改善するために適用されるコーティングも使用することができる。
【００２１】
その他の慣用の徐放処理法は、有効物質をイオン交換樹脂に固定することである。陰イオン交換樹脂として好ましくはコレスチラミンを有効物質ジクロフェナクを徐放するために使用する。陽イオン交換樹脂として好ましくはポリスチロールスルホナートを有効物質トラマドールを徐放するために使用する。
【００２２】
徐放させるために、サブユニットは有効物質を徐放性マトリックス中に、好ましくはこれ中に均一に分散して存在させることもできる。マトリックス材料として、当業者に周知である生理学的に相容な、親水性材料を使用することができる。親水性マトリックス材料として、ポリマー、特に好ましくはセルロースエーテル、セルロースエステル及び（又は）アクリル樹脂を使用するのが好ましい。マトリックス材料としてエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸、及び（又は）それらの誘導体、たとえばそれらの塩、アミド又はエステルを使用するのが特に好ましい。
【００２３】
同様に疎水性材料、たとえば疎水性ポリマー、ロウ、脂肪、長鎖の脂肪酸、脂肪アルコール又は対応するエステル又はエーテルあるいはこれらの混合物からなるマトリックス材料も好ましい。疎水性材料としてＣ１２〜Ｃ３０を有する脂肪酸の及び（又は）Ｃ１２〜Ｃ３０を有する脂肪アルコールのモノ−及びジグリセリド及び（又は）ロウ又はこれらの混合物を使用するのが特に好ましい。
【００２４】
上記親水性及び疎水性材料を徐放性マトリックス材料として使用することもできる。
【００２５】
本発明の経口投与ユニットの投与形態は、サッシェ、カプセル又は錠剤、特に好ましくはカプセル又は錠剤が好ましい。錠剤はペレットタイプ錠剤が好ましく、特に好ましくは迅速に崩壊するペレットタイプ錠剤である。
【００２６】
更に、錠剤はこれらが水性体液に接触すると同時にサブユニットに再度崩壊し、有効物質を空間的に別々に相互に放出することができる。水性体液に接触すると同時にサブユニットを相互に分離させる崩壊剤として、クロスポビドン、クロスカルメロース、デンプン及び（又は）低い置換度のヒドロキシプロピルセルロースを使用することができる。
【００２７】
本発明の投与ユニットは錠剤形として薬用量を分割させる、好ましくは二等分を可能にする、少なくとも１個の割れ線（スコアーマーク）を有するのが好ましい。これによって個々に投与すべき鎮痛剤の量に応じて患者の個々の要求に適合させることができる。
【００２８】
本発明の細分化されたサブユニット及び経口投与ユニットの製造は、当業者に周知の種々の方法によって行うことができる。これらの方法は先行技術から公知であり、かつたとえば“Pharmaceutical Pelletization Technology ”,Drugs and Pharmaceutical Science 第３７巻、Marcel Dekker 出版に記載されている。これらをここに参考資料として挙げる。本発明の経口投与ユニット、たとえば錠剤がコーティングを有する場合、これらを常法、たとえば砂糖コーティング、溶液、溶融液、分散液又は懸濁液の噴霧によって、溶融法によって又は粉末塗布法によってコーティングすることができる。
【００２９】
これらのコーティングは徐放性又は非徐放性であることができる。徐放性コーティングは上記材料からなる。徐放性コーティングに加えて、本発明の経口投与ユニット少なくとも１種の他のコーティングを有することもできる。このようなコーティングはたとえばｐＨ値に依存して溶解することができる。したがって経口投与ユニットが胃を溶解されずに通過し、腸で初めて放出されるようにすることができる。その他のコーティングを味覚を改善するために使用することもできる。
【００３０】
例にしたがって製造される本発明の調製物の放出プロフィールをつぎのように測定する：
本発明の調製物を回転バスケット装置（例１及び３）又はEuropean Pharmacopoeiaによるパドル攪拌機を備えた放出装置（例２及び４）に添加する。これらの装置は３７℃の温度で及び回転速度１００分-1（例１及び３）又は５０分-1（例２及び４）で２時間酵素不含人工胃液（ｐＨ１．２）６００ｍｌを有する。ついで調製物を更に８時間（例３、更に６時間）、酵素不含人工腸液（ｐＨ７．２）９００ｍｌ中で処理する。このｐＨ値を検査の開始まで保つ。特定の時間間隔でその都度放出される有効物質、すなわちトラマドール又はジクロフェナクそれぞれの量をＨＰＬＣによって測定する。示される値及び曲線はそれぞれ６つのサンプルの平均値である。
【００３１】
次に、本発明を例によって説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
【００３２】
例１
有効物質含有量５５重量％のトラマドールペレットを、微晶質セルロース及び低い置換度のヒドロキシプロピルセルロースと共に水性顆粒化し、ついで押出し／球形化して製造する。大きさ８００〜１２５０μｍのペレットを乾燥させ、ついでこれを流動床中で流入空気温度６０℃で先ずサブコートとしてヒドロキシプロピルメチルセルロース及びタルク３重量％、ついで徐放性コーティングとしてＳｕｒｅｌｅａｓｅＥ−７−７０５０１１重量％でコーティングする。膜塗布量はペレット又はペレット＋サブコートの初期重量に対する重量％で表わされる。
【００３３】
有効物質含有量３７重量％のジクロフェナクペレットを、微晶質セルロース及びラクトース一水和物と共に水性顆粒化し、ついで押出し／球形化して製造する。大きさ８００〜１２５０μｍのペレットを乾燥させ、ついでこれを流動床中で流入空気温度６０℃で先ずサブコートとしてヒドロキシプロピルメチルセルロース１重量％、ついで徐放性コーティングとしてＳｕｒｅｌｅａｓｅＥ−７−７０５０１３重量％でコーティングする。膜塗布量はペレット又はペレット＋サブコートの初期重量に対する重量％で表わされる。ついでジクロフェナク徐放性ペレットを乾燥させ、２時間６０℃で乾燥キャビネット中で加熱処理する。
【００３４】
サイズ０の硬ゼラチンカプセルに上記トラマドール徐放性ペレット１６０ｍｇ（＝トラマドール−ＨＣｌ７５ｍｇ）及び上記ジクロフェナク徐放性ペレット１６０ｍｇ（＝ジクロフェナク−Ｎａ５０ｍｇ）を適当なカプセル封入機で充填する。
【００３５】
７５／５０ｍｇトラマドール−ジクロフェナク徐放性カプセルの組成：
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図２に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る親水性マトリックス中に圧縮された、トラマドール−ＨＣｌ７５ｍｇ及びジクロフェナク−Ｎａ５０ｍｇを含有するマトリックス錠剤（直径１２ｍｍ）の放出プロフィールを示す。図１及び２の比較は、８時間後本発明の経口投与ユニットから放出された有効物質トラマドール及びジクロフェナクの量がいわゆる通常のマトリックス錠剤からの放出よりも明らかに多いことを示す。
【００３６】
図３に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０、例１と類似）の１重量％サブコート及び１３重量％Surelease 7-7050コートでコーティングされたジクロフェナク徐放性ペレットからのジクロフェナクの放出を示す。
【００３７】
図１と図３の比較は、本発明の経口投与ユニットから放出されたトラマドール及びジクロフェナクの放出量及び放出プロフィールがトラマドール単独又はジクロフェナク単独でそれぞれを含有する形態からの放出量及び放出プロフィールに相当することを示す。
【００３８】
例２
トラマドール徐放性ペレット及びジクロフェナク徐放性ペレットを例１と類似の方法で製造する。トラマドール初期薬用量は徐放性トラマドールペレットと類似の方法で製造するが、Surelease E-7-7050コーティングでコーティングするのではなく、ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０Ｃｌｅａｒ及びタルクからなる３重量％サブコートでのみコーティングする。３種のペレットを相互にＢｏｈｌｅｃｏｎｔａｉｎｅｒｍｉｘｅｒで１０分間混合する。
【００３９】
トラマドール塩酸塩１００ｍｇ及びジクロフェナク−Ｎａ５０ｍｇの薬用量に相当するペレット３６８ｍｇを先ずクロスポビドン３０ｍｇと混合し、ついでＣｅｌｌａｃｔｏｓｅR ３３０．６ｍｇ及びスレアリン酸マグネシウム７．４ｍｇと混合し、圧縮して、スコアーマークのある、重さ７３６ｍｇ、大きさ７×１４ｍｍの錠剤となす。これらの複合ペレットは水性媒体中で再び個々のペレットに分解する。
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例３
有効物質含有量５５重量％のトラマドールペレットを、微晶質セルロース及び低い置換度のヒドロキシプロピルセルロースと共に水性顆粒化し、ついで押出し／球形化して製造する。大きさ８００〜１２５０μｍのペレットを乾燥させ、ついでこれを流動床中で流入空気温度６０℃でペレットの初期重量に対して１５重量％徐放性コーティングでコーティングする。ついでペレット＋徐放性コーティングの初期重量に対して０．６重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロースの過コートでコーティングされる前に放出プロフィールを調整するために、乾燥されたトラマドール徐放性ペレットを更に２時間、６０℃で乾燥キャビネット中で乾燥させる。有効物質含有量３７重量％のジクロフェナクペレットを、微晶質セルロース及びラクトース一水和物と共に水性顆粒化し、ついで押出し／球形化して製造する。大きさ８００〜１２５０μｍのペレットを乾燥させ、ついでこれを流動床中で流入空気温度６０℃でペレットの初期重量に対して１６重量％徐放性コーティングでコーティングする。ついで乾燥されたジクロフェナク徐放性ペレットを２４時間６０℃で乾燥キャビネット中で加熱処理する。
【００４０】
サイズ０の硬ゼラチンカプセルに上記トラマドール徐放性ペレット２１６ｍｇ（＝トラマドール−ＨＣｌ００ｍｇ）及び上記ジクロフェナク徐放性ペレット１６２ｍｇ（＝ジクロフェナク−Ｎａ５０ｍｇ）を適当なカプセル封入機で充填する。
【００４１】
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例４
トラマドール塩酸塩及び微晶質セルロースをポビドンＫ３０水溶液と共に顆粒化し、乾燥させ、篩分し、ステアリン酸マグネシウムと共に混合した後、圧縮して重さ１５．０ｍｇ及び直径３ｍｍのマイクロ錠剤となす。
【００４２】
マイクロ錠剤を流入空気温度６０℃で先ず錠剤コアの重量に対してＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０ clearからなるサブコート２重量％でコーティングし、ついで錠剤＋サブコートの重量に対して徐放性コーティング８重量％でコーティングする。マイクロ錠剤の最終重量は１６．６ｍｇである。
【００４３】
トラマドール徐放マイクロ錠剤の組成：
トラマドール塩酸塩                                        １０．０ｍｇ
微晶質セルロース（Avicel pH 101, FMC)                       ４．０ｍｇ
ポビドンＫ３０                                              ０．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ０．２ｍｇ
ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０ clear                            ０．３ｍｇ
Aquacoat ECD 30 ( 乾燥物質割合）                            １．０ｍｇ
ジブチルセバケート                                          ０．３ｍｇ
全量                                                      １６．６ｍｇ
ジクロフェナク錠剤をトラマドールマイクロ錠剤として類似の方法で製造し、同様に圧縮して重さ１５ｍｇ及び直径３ｍｍのマイクロ錠剤となす。マイクロ錠剤をポリアクリレート分散液の８重量％コーティングによって胃液に耐性にする。
【００４４】
胃液耐性ジクロフェナクマイクロ錠剤の組成：
ジクロフェナク−Ｎａ                                      １０．０ｍｇ
微晶質セルロース（Avicel pH 101, FMC)                       ４．０ｍｇ
ポビドンＫ３０                                              ０．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ０．２ｍｇ
Eudragit L 30 D ( 乾燥物質割合）                            １．０ｍｇ
クエン酸トリエチル                                          ０．１ｍｇ
タルク                                                      ０．１ｍｇ
全量                                                      １６．２ｍｇ
胃液耐性コーティングを有する１０個のトラマドール徐放マイクロ錠剤及び５個のジクロフェナク錠剤を大きさ０の硬ゼラチンカプセルに詰める。
【００４５】
放出プロフィールは次の通りである。
【００４６】
0004889897.tif 000007
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、トラマドール及びジクロフェナクの放出プロフィールを示す。
【図２】  図２は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る親水性マトリックス中に圧縮された、トラマドール−ＨＣｌ７５ｍｇ及びジクロフェナク−Ｎａ５０ｍｇを含有するマトリックス錠剤（直径１２ｍｍ）の放出プロフィールを示す。
【図３】  図３は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０、例１と類似）の１重量％サブコート及び１３重量％Surelease E-7-7050コートでコーティングされたジクロフェナク徐放性ペレットからのジクロフェナクの放出を示す。
【図１】
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【図２】
0004889897.tif 000009
【図３】
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