(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化学式（Ｉ'）又は化学式（Ｉ''）：
【化１】
0004944337.tif 000048
［式中、
Ｒ１は、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、それらのうちのいずれかが１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；または、
Ｒ３とＲ４がＸを通じて相互に結合されている場合には、Ｒ３とＲ４はそれぞれＣ１アルキレンであって、ＸはＣ０−４アルキレンであり；
ＲＰは、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、前記アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；そして
ｎは、０または１である］
で表される化合物、もしくは、薬剤学的に許容可能なその塩（ここで、前記化合物は、
Ｒ３とＲ４がＸを通じて相互に結合されている場合には、化学式（Ｉ'）で表わされ、Ｒ３とＲ４がそれぞれ独立して１価の基の場合には、化学式（Ｉ''）で表わされる。）。
【請求項２】
上記式中の：
Ｒ１が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３が、それらのうちのいずれかが１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニルであり；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；または
Ｒ３とＲ４がＸを通じて相互に結合されている場合には、Ｒ３とＲ４はそれぞれＣ１アルキレンであって、ＸはＣ０−４アルキレンであり；
ＲＰが、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；そして
ｎが、０または１である；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物、もしくは、薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
上記式中の：
Ｒ１が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、それらのうちのいずれかが１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニルであり；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；または、
Ｒ３とＲ４がＸを通じて相互に結合されている場合には、Ｒ３とＲ４はそれぞれＣ１アルキレンであって、ＸはＣ０−４アルキレンであり；
ＲＰが、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；そして
ｎが、０または１である；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物、もしくは、薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
上記式中の：
Ｒ１が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；
ＲＰが、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；そして
ｎが、０または１である；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物、もしくは、薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
上記式中の：
Ｒ１が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立して置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；
ＲＰが、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；そして
ｎが、０または１である；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物、もしくは、薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
上記式中の：
Ｒ１が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立して置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；
ＲＰが、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；そして
ｎが、０または１である；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物、もしくは、薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項７】
上記式中の：
Ｒ１が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立して置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；
ＲＰが、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；そして
ｎが、０または１である；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物、もしくは、薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
上記式中の：
Ｒ１が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３とＲ４が、Ｘを通じて相互に結合されており；
Ｒ３とＲ４がそれぞれＣ１アルキレンであり；
ＸがＣ０−４アルキレンであり；
ＲＰが、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；そして
ｎが、０または１である；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物、もしくは、薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項９】
上記式中の：
Ｒ１が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３が、それらのうちのいずれかが１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニルであり；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；または、
Ｒ３とＲ４がＸを通じて相互に結合されている場合には、Ｒ３とＲ４はそれぞれＣ１アルキレンであって、ＸはＣ０−４アルキレンであり；
ＲＰが、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；そして
ｎが、０または１である；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物、もしくは、薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項１０】
上記式中の：
Ｒ１が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３が、１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立して置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；
ＲＰが、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；そして
ｎが、０または１である；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物、もしくは、薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
上記式中の：
Ｒ１が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３が、１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立して置換されていてもよい３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；
ＲＰが、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；そして
ｎが、０または１である；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物、もしくは、薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項１２】
上記式中の：
Ｒ１が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３が、１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立して置換されていてもよいヘテロアルキルであり；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；
ＲＰが、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；そして
ｎが、０または１である；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物、もしくは、薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項１３】
上記式中の：
Ｒ１が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３が、１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立して置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；
ＲＰが、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；そして
ｎが、０または１である；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物、もしくは、薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
上記式中の：
Ｒ１が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４が、Ｘを通じて相互に結合されており；
Ｒ３とＲ４がそれぞれＣ１アルキレンであり；
ＸがＣ０−４アルキレンであり；
ＲＰが、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、該アルキルは、１から４個の独立したハロゲンで置換されていてもよく；そして
ｎが、０または１である；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物、もしくは、薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項１５】
次の化学式：
【化２】
0004944337.tif 000049
0004944337.tif 000050
0004944337.tif 000051
0004944337.tif 000052
0004944337.tif 000053
0004944337.tif 000054
0004944337.tif 000055
0004944337.tif 000056
0004944337.tif 000057
0004944337.tif 000058
0004944337.tif 000059
0004944337.tif 000060
で表される化合物を含む、請求項１記載の化合物、もしくは、薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項１６】
次の化合物：
（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
キラル４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン；
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジン；
（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−フェニルメタノール）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）プロピル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−シクロヘキシルメタノール）チアゾリル］エチル｝ピリジン；
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロメチル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−（４−エチル）フェニル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−（４−エチル）フェニル−２，２，２−トリフルオロ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ）フェニル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ）フェニル−２，２，２−トリフルオロ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ）シクロブチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ）シクロヘキシル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
キラル４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジン；
（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
キラル３−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジン；
キラル３−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
キラル３−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
キラル３−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±）−２−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±）−４−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
（±）−３−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
キラル３−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド；
を含む、請求項１記載の化合物、もしくは、薬剤学的に許容可能なその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、トリ−アリール置換エタンである化合物に関するものである。詳細には、本発明は、ｉ）フェニル、ｉｉ）チアゾール、及びｉｉｉ）ピリジル部分で置換されたエタンに関するものであり、これらのエタンは、ホスホジエステラーゼ−４阻害物質である。
【０００２】
（関連する背景）
ホルモンは、細胞活性に様々に影響を及ぼす化合物である。多くの点で、ホルモンは、特異的な細胞応答及び細胞活性をトリガーするメッセンジャーとして作用する。しかし、ホルモンによりもたらされる多くの効果は、そのホルモンだけの単独な効果では引き起こされない。代わりに、そのホルモンは、初めに受容体に結合し、これにより、細胞活性に影響を及ぼし続ける第二の化合物の放出をトリガーする。このシナリオにおいて、そのホルモンは第一メッセンジャーとして知られており、一方、上述の第二の化合物は第二メッセンジャーと呼ばれている。サイクリックアデノシン一リン酸（アデノシン３’，５’−サイクリック一リン酸、「ｃＡＭＰ」または「サイクリックＡＭＰ」）は、エピネフリンや、グルカゴン、カルシトニン、コルチコトロピン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、ノルエピネフリン、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、及びバソプレッシンを含むホルモンに対する第二メッセンジャーとして知られている。従って、ｃＡＭＰは、ホルモンに対する細胞応答を媒介する。また、サイクリックＡＭＰは、種々の神経伝達物質に対する細胞応答も媒介する。
【０００３】
ホスホジエステラーゼ（「ＰＤＥ」）は、３’，５’サイクリックヌクレオチドを５’ヌクレオシド一リン酸に代謝し、これにより、ｃＡＭＰ第二メッセンジャー活性を終結する酵素のファミリーである。高親和性でｃＡＭＰに特異的なＩＶ型ＰＤＥである特定のホスホジエステラーゼ、ホスホジエステラーゼ−４（「ＰＤＥ４」、また、「ＰＤＥ−ＩＶ」としても知られている）は、新規な抗喘息性及び抗炎症性化合物を開発するための潜在的可能性を持ったターゲットとしての関心をもたらした。ＰＤＥ４は、それぞれが別個の遺伝子によりエンコードされている少なくとも４種類のイソ酵素として存在していることが知られている。その４種類の既知の各ＰＤＥ４遺伝子プロダクトは、アレルギー性及び／又は炎症性応答において、異なる役割を演じているものと考えられている。従って、ＰＤＥ４の阻害、特には有害な応答をもたらす特定のＰＤＥ４イソ型の阻害は、アレルギー症状及び炎症症状に有益な影響を及ぼし得るものと考えられる。それ故、ＰＤＥ４活性を阻害する新規な化合物及び組成物の提供が望まれよう。
【０００４】
ＰＤＥ４活性の阻害は、骨損失を低減することによる骨粗しょう症の治療に有効であると考えられている。例えば、Ｋｅｎ−ｉｃｉ  Ｍｉｙａｍｏｔｏら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５４：６１３−６１７（１９９７年））は、骨損失に及ぼすＰＤＥ４の影響について述べている。従って、ＰＤＥ４活性を阻害する新規な化合物及び組成物の提供が望まれよう。
【０００５】
ＰＤＥ４阻害物質の使用に関わる主要な懸念は、Ｃ．Ｂｕｒｎｏｕｆら（「Ｂｕｒｎｏｕｆ」）によるＡｎｎ．Ｒｅｐ．Ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３３：９１−１０９（１９９８年）；Ｂ．ＨｕｇｈｅｓらによるＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１１８：１１８３−１１９１（１９９６年）；Ｍ．Ｊ．ＰｅｒｒｙらによるＣｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．、２９：１１３−１３２（１９９８年）；Ｓ．Ｂ．ＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４１：８２１−８３５（１９９８年）；に記載されているような多くの候補化合物で観測されている嘔吐の副作用であり、Ｂｕｒｎｏｕｆは、種々の化合物により示された、広範囲の様々な程度に及ぶ重度の望ましくない副作用について述べている。また、Ｍ．Ｄ．ＨｏｕｓｌａｙらによるＡｄｖ．Ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４４：２２５−３４２（１９９８年）やＤ．ＳｐｉｎａらによるＡｄｖ．Ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４４：３３−８９（１９９８年）に記載されているように、治療目的のＰＤＥ４阻害物質には大いなる関心が持たれており、研究も為されている。
【０００６】
米国特許第５，６２２，９７７号、第５，７１０，１６０号、第５，７１０，１７０号、第５，７９８，３７３号、第５，８４９，７７０号、及び、国際特許公開公報第ＷＯ  ９９／５０２６２号は、トリ−アリールエタン誘導体を含む、トリ−置換アリール誘導体ＰＤＥ  ＩＶ阻害物質について開示している。
【０００７】
環構造を含む化合物は、多くの研究者らにより、様々な治療及び実用にとって有効であると述べられている。例えば、国際特許公開公報第ＷＯ  ９８／２５８８３号は、カルパイン阻害物質としてのケトベンズアミドについて記載しており、また、欧州特許公開公報第ＥＰ  ８１１６１０号、及び、米国特許第５，６７９，７１２号、第５，６９３，６７２号、並びに第５，７４７，５４１号は、置換ベンゾイルグアニジンナトリウムチャンネル遮断薬を開示しており、更に、米国特許第５，７３６，２９７号は、感光性組成物として有用な環構造について述べている。また、国際特許公開公報ＷＯ９４２２８５２号は、ＰＤＥ４阻害物質としてのキノリンを開示している。
【０００８】
米国特許第５，４９１，１４７号、第５，６０８，０７０号、第５，７３９，１４４号、第５，７７６，９５８号、第５，７８０，４７７号、第５，７８６，３５４号、第５，８５９，０３４号、第５，８６６，５９３号、第５，８９１，８９６号、及び、国際特許公開公報ＷＯ  ９５／３５２８３号は、トリ−置換アリールまたはヘテロアリールフェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害物質について記載している。米国特許第５，５８０，８８８号は、スチリル誘導体であるＰＤＥ４阻害物質を開示している。米国特許第５，５５０，１３７号は、フェニルアミノカルボニル誘導体であるＰＤＥ４阻害物質について述べている。米国特許第５，３４０，８２７号は、フェニルカルボンアミド化合物であるＰＤＥ４阻害物質について記載している。米国特許第５，７８０，４７８号は、テトラ−置換フェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害物質を開示している。国際特許公開公報ＷＯ  ９６／００２１５号は、ＰＤＥ４阻害物質として有用な置換オキシム誘導体について述べている。米国特許第５，６３３，２５７号は、シクロ（アルキル及びアルケニル）フェニル−アルケニル（アリール及びヘテロアリール）化合物であるＰＤＥ４阻害物質を開示している。
【０００９】
しかし、副作用を最小限に止めた状態でＰＤＥ４を治療上阻害する、新規な化合物及び組成物に対するニーズが尚も残っている。
【００１０】
（発明の概要）
本発明は、新規なトリ−アリール置換エタンに関するものである。より詳細には、本発明は、ホスホジエステラーゼ−４阻害物質である、ｉ）フェニル、ｉｉ）チアゾール、及びｉｉｉ）ピリジル部分で置換されたエタンに関するものである。また、本発明は、有効量の新規なトリ−アリール置換エタンと薬剤学的に許容可能な担体とを含む薬剤組成物も提供する。更に、本発明は、ホスホジエステラーゼ−４阻害物質である、ｉ）フェニル、ｉｉ）チアゾール、及びｉｉｉ）ピリジル部分で置換された有効量の新規なエタンを投与することによる、哺乳動物における、例えば、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬及び他の良性または悪性の繁殖性皮膚病、内毒素ショック（及び、ウマにおける筋板炎や仙痛等の関連する状態）、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋及び脳の再灌流傷害、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、乳児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春期カタル、動脈性再発狭窄症、オルテローム性動脈硬化症（ｏｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、アテローム性動脈硬化症、神経原性炎症、痛み、咳、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、移植組織片拒絶反応及び移植片対宿主病、胃酸分泌過多、細菌、真菌、またはウイルスにより誘発された敗血症あるいは敗血性ショック、炎症及びサイトカインを媒介とした慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉の衰弱、鬱病、記憶の減損、腫瘍増殖、正常組織の癌性浸潤、骨粗しょう症、及び骨損失の治療法も提供する。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、次の化学式（Ｉ）：
【００１２】
【化３】
0004944337.tif 000002
で表されるか、あるいは、それの薬剤学的に許容可能な塩であり、ここで：
Ｒ１は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、それらのうちのいずれかが１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立的に場合によって置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；
ＲＰは、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；
ｎは、０または１であり；そして
Ｒ３とＲ４がＸを通じて相互に結合されている場合には、Ｒ３とＲ４はそれぞれＣ１アルキルであって、ＸはＣ０−４アルキルである。
【００１３】
一つの態様によれば、本発明の化合物は、化学式（Ｉ）で表されるか、あるいは、それの薬剤学的に許容可能な塩であり、ここで：
Ｒ１は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、それらのうちのいずれかが１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立的に場合によって置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；
ＲＰは、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；
ｎは、０または１であり；そして
Ｒ３とＲ４がＸを通じて相互に結合されている場合には、Ｒ３とＲ４はそれぞれＣ１アルキルであって、ＸはＣ０−４アルキルである。
【００１４】
この態様の一つの実施形態によれば：
Ｒ１は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、それらのうちのいずれかが１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立的に場合によって置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；
ＲＰは、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；
ｎは、０または１であり；そして
Ｒ３とＲ４がＸを通じて相互に結合されている場合には、Ｒ３とＲ４はそれぞれＣ１アルキルであって、ＸはＣ０−４アルキルである。
【００１５】
この態様の別の実施形態によれば：
Ｒ１は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立的に場合によって置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；
ＲＰは、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；そして
ｎは、０または１である。
【００１６】
この態様の更に別の実施形態によれば：
Ｒ１は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立的に場合によって置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；
ＲＰは、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；そして
ｎは、０または１である。
【００１７】
この態様の一つの実施形態によれば：
Ｒ１は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立的に場合によって置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；
ＲＰは、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；そして
ｎは、０または１である。
【００１８】
この態様の一つの実施形態によれば：
Ｒ１は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立的に場合によって置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；
ＲＰは、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；そして
ｎは、０または１である。
【００１９】
この態様の更に別の実施形態によれば：
Ｒ１は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３とＲ４は、Ｘを通じて相互に結合されており；
Ｒ３とＲ４はそれぞれＣ１アルキルであり；
ＸはＣ０−４アルキルであり；
ＲＰは、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；そして
ｎは、０または１である。
【００２０】
この態様の別の実施形態によれば：
Ｒ１は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、それらのうちのいずれかが１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立的に場合によって置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；
ＲＰは、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；
ｎは、０または１であり；そして
Ｒ３とＲ４がＸを通じて相互に結合されている場合には、Ｒ３とＲ４はそれぞれＣ１アルキルであって、ＸはＣ０−４アルキルである。
【００２１】
この態様の別の実施形態によれば：
Ｒ１は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立的に場合によって置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；
ＲＰは、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；そして
ｎは、０または１である。
【００２２】
この態様の更に別の実施形態によれば：
Ｒ１は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立的に場合によって置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；
ＲＰは、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；そして
ｎは、０または１である。
【００２３】
この態様の一つの実施形態によれば：
Ｒ１は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立的に場合によって置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；
ＲＰは、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；そして
ｎは、０または１である。
【００２４】
この態様の一つの実施形態によれば：
Ｒ１は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、１から４個の独立したハロゲンまたはＣ１−６アルキルで独立的に場合によって置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；
ＲＰは、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；そして
ｎは、０または１である。
【００２５】
この態様の更に別の実施形態によれば：
Ｒ１は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３とＲ４は、Ｘを通じて相互に結合されており；
Ｒ３とＲ４はそれぞれＣ１アルキルであり；
ＸはＣ０−４アルキルであり；
ＲＰは、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１−６アルキル基であって、そのアルキルは、１から４個の独立したハロゲンで場合によって置換されており；そして
ｎは、０または１である。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「アルキル」、並びに、例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル等の「ａｌｋ」という接頭辞を有する他の基は、直鎖状または分枝状、あるいはそれらの組合せであってよい炭素鎖を意味している。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等を含む。「アルケニル」、「アルキニル」、及び他の類似の用語は、少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含んでいる。
【００２７】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含んでいない炭素環を意味しており、そして、単環式、二環式、及び三環式の飽和炭素環、並びに、縮合環系を含む。そのような縮合環系は、ベンゾ縮合炭素環等の縮合環系を形成するためのベンゼン環等、部分的または完全に不飽和の一つの環を含むことができる。シクロアルキルは、スピロ縮合環系の如き縮合環系を含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナファレン等を含む。同様に、「シクロアルケニル」は、ヘテロ原子を含まずに少なくとも１つの非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を包含する炭素環を意味しており、そして、単環式、二環式、及び三環式の部分的に飽和した炭素環、並びに、ベンゾ縮合シクロアルケンを含む。シクロアルケニルの例は、シクロヘキセニル、インデニル等を含む。
【００２８】
「アリール」という用語は、単一の環もしくは縮合し合った複数の環である芳香族置換基を意味している。複数の環で形成されているときには、少なくとも１つの構成環は芳香族である。好適なアリール置換基は、フェニル基及びナフチル基である。
【００２９】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、特に別な具合に述べられていない限り、短いＣ１−Ｃ２アルキル長さにより、オキシを結合している原子に結合されているシクロアルキル基を含む。
【００３０】
「Ｃ０−Ｃ６アルキル」という用語は、６個、５個、４個、３個、２個、１個、もしくはゼロ個の炭素原子を包含するアルキルを含む。ゼロ個の炭素原子を伴うアルキルは、水素原子置換基である。
【００３１】
「ヘテロ」という用語は、特に別な具合に述べられていない限り、１つもしくはそれ以上のＮ、Ｏ、またはＳ原子を含む。ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、そのような原子の混ぜ合わせを含む１つもしくはそれ以上のＯ、Ｓ、またはＮ原子をその環に包含している環系である。それらのヘテロ原子は、環の炭素原子を置換している。従って、例えば、ヘテロシクロＣ５アルキルは、５個からゼロ個の炭素原子を包含する５員環である。「ヘテロアリール」という用語は、その環に少なくとも１つのヘテロ原子を有しているアリール基である。好適なヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択された１から４個のヘテロ原子を有する５員環及び６員環である。
【００３２】
「アミン」という用語は、特に別な具合に述べられていない限り、第一級、第二級、及び第三級アミンを含む。
【００３３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子を含む。
【００３４】
「場合によって置換された」という用語は、置換されている状態と置換されていない状態の両方を含めるべく意図されている。従って、例えば、場合によって置換されたアリールは、ペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表すことができよう。更に、例えばアルキルアリール等の、場合によって置換された複数の部分は、そのアリール基及びそのアリール基が場合によって置換されていることを意味すべく意図されている。その複数の部分のうちの１つのみが場合によって置換されているときには、「そのアリールがハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換されているアルキルアリール」の如くに、特定的に詳述されるであろう。
【００３５】
ここで述べられている化合物は、１つもしくはそれ以上の二重結合を含んでおり、従って、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体、並びに、他の配座異性体を伴い得る。本発明は、考えられるそのようなすべての異性体、並びに、そのような異性体の混合物を含む。
【００３６】
ここで述べられている化合物は、１つもしくはそれ以上の不斉中心を含むことができ、従って、ジアステレオマー及び光学異性体を伴い得る。本発明は、考えられるそのようなすべてのジアステレオマー、並びに、それらのラセミ混合物、それらの分割された実質的に純粋な鏡像異性体、考えられるすべての幾何学的異性体、及びそれらの薬剤学的に許容可能な塩を含む。上述の化学式（Ｉ）は、特定の位置における限定的な立体化学を伴うことなく示されている。本発明は、化学式（Ｉ）のすべての立体異性体、及び、それらの薬剤学的に許容可能な塩を含む。更に、立体異性体の混合物、並びに、単離された特定の立体異性体も本発明に含まれる。そのような化合物を調製するのに使用される合成手順の過程や、あるいは、当技術分野における熟練者にとって既知のラセミ化手順もしくはエピマー化手順を使用する際には、そのような手順の生成物は、立体異性体の混合物であってよい。
【００３７】
「薬剤学的に許容可能な塩」という用語は、薬剤学的に許容可能な無毒の塩基または酸から調製される塩を指している。本発明の化合物が酸性であるときには、それの対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む薬剤学的に許容可能な無毒の塩基から都合よく調製することができる。そのような無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅（ＩＩ価及びＩ価（ｉｃ  ａｎｄ  ｏｕｓ））塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ＩＩＩ価及びＩＩ価（ｉｃ  ａｎｄ  ｏｕｓ））塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等を含む。特に好適なものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩である。薬剤学的に許容可能な有機性無毒塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級アミンの塩、並びに、自然に生じるアミン及び合成置換アミン等の環状アミン及び置換アミンの塩を含む。それらから塩を形成することができる他の薬剤学的に許容可能な有機性無毒塩基は、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のイオン交換樹脂を含む。
【００３８】
本発明の化合物が塩基性であるときには、それの対応する塩は、無機酸及び有機酸を含む薬剤学的に許容可能な無毒の酸から都合よく調製することができる。そのような酸は、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、パモ（ｐａｍｏｉｃ）酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。特に好適なものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸である。
【００３９】
本発明の薬剤組成物は、活性成分としての化学式（Ｉ）で表される化合物（もしくは、薬剤学的に許容可能なその塩）と、薬剤学的に許容可能な担体、及び、場合によっては他の治療目的成分または佐剤を含んでいる。そのような付加的な治療目的成分は、例えば、ｉ）ロイコトリエン（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）受容体拮抗物質、ｉｉ）ロイコトリエン（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）生合成阻害物質、及びｉｉｉ）Ｍ２／Ｍ３拮抗物質を含む。ある与えられたケースにおける最適な投与経路は、その活性成分を投与する予定の特定の宿主、及び状態の性状並びに重症度に依存するであろうが、本組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、及び腸管外性の投与（皮下投与、筋肉内投与、及び静脈内投与を含む）に適した組成物を包含する。本組成物は、１回量の形態で都合よく提供されてよく、そして、薬剤学の技術分野において良く知られているどんな方法によって調製されてもよい。
【００４０】
化学式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ジェリー剤、水剤、または懸濁剤は、局所用途に使用することができる。洗口剤及び含嗽剤は、本発明の目的上、局所用途の範囲内に含まれる。
【００４１】
ＰＤＥ４の阻害に応答性の喘息や、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬及び他の良性または悪性の繁殖性皮膚疾患、内毒素ショック（及び、ウマにおける筋板炎や仙痛等の関連する状態）、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋及び脳の再灌流傷害、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、乳児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春期カタル、動脈性再発狭窄症、オルテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、神経原性炎症、痛み、咳、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、移植組織片拒絶反応及び移植片対宿主病、胃酸分泌過多、細菌、真菌、またはウイルスにより誘発された敗血症あるいは敗血性ショック、炎症及びサイトカインを媒介とした慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉の衰弱、鬱病、記憶の減損、腫瘍増殖、及び正常組織の癌性浸潤等の状態の治療においては、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）から約１４０ｍｇ／ｋｇ（体重）までの用量レベルが有用であるか、あるいは、代替的に、１日当たり、１人の患者につき約０．５ｍｇから約７ｇまでの用量レベルが有用である。例えば、炎症は、１日当たり、体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇから約５０ｍｇまでの本化合物を投与することにより、もしくは、代替的に、１日当たり、患者１人につき約０．５ｍｇから約３．５ｇまでの本化合物を投与することにより、効果的に治療されよう。更に、本発明のＰＤＥ４阻害化合物は、以上で詳述されている状態を予防するため、予防上有効な用量レベルで投与できることを理解すべきである。
【００４２】
１回量剤形を提供するために担体材料と共に配合され得る活性成分の量は、治療される宿主や特定の投与様式に依存して変動するであろう。例えば、人間への経口投与を意図した調剤は、全組成のうちの約５パーセントから約９５パーセントまでの範囲で変動し得る適切且つ好都合な量の担体材料と共に配合された状態で、約０．５ｍｇから約５ｇまでの活性成分を都合よく含有することができよう。１回量剤形は、一般的には約１ｍｇから約５００ｍｇまでの範囲の活性成分を含み、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、もしくは１０００ｍｇの活性成分を含むであろう。
【００４３】
しかし、あらゆる特定の患者に対する個々の用量レベルは、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、摂食状態、投与時間、投与経路、分泌率、薬物の組合せ状況、及び、治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々なファクターに依存することを理解すべきである。
【００４４】
実際問題として、本発明の、化学式（Ｉ）で表される化合物または薬剤学的に許容可能なその塩は、通常の薬剤学的な配合技術により、薬剤学的な担体との密接（ｉｎｔｉｍａｔｅ）混和物における活性成分として配合することができる。その担体は、例えば経口投与または腸管外性の投与（静脈内投与を含む）等の投与様式にとって望まれる調製形態に応じて広範囲の様々な形態をとり得る。従って、本発明の薬剤組成物は、予め定められた量の本活性成分をそれぞれが含有するカプセル剤や、カシェ剤、または錠剤等の、経口投与に適した個別的単位製剤（ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｕｎｉｔｓ）として提供することができる。更に、本組成物は、粉末剤として、顆粒剤として、水剤として、水溶液中における懸濁剤として、非水性の液剤として、水中油型乳剤として、もしくは油中水型乳剤として提供することもできる。以上で述べられている一般的な剤形に加え、化学式（Ｉ）で表される本化合物、もしくは薬剤学的に許容可能なその塩は、制御放出手段及び／又は送給装置により投与されてもよい。本組成物は、どんな製薬方法により調製されてもよい。一般的に、そのような方法は、その活性成分を、１つもしくはそれ以上の必要な成分を構成する担体と一緒に合わせるステップを含む。一般的に、本組成物は、その活性成分を液状の担体または微細に分割された固形担体あるいはそれらの両者と一様且つ密接に混ぜ合わせることにより調製される。次いで、その生成物は、所望の体裁に都合よく形作ることができる。
【００４５】
それ故、本発明の薬剤組成物は、薬剤学的に許容可能なある担体と、化学式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤学的に許容可能なその塩とを含み得る。化学式（Ｉ）の化合物、もしくは薬剤学的に許容可能なその塩は、１つもしくはそれ以上の他の治療的に活性な化合物と組み合わせた薬剤組成物に含めることもできる。
【００４６】
使用される薬剤学的な担体は、例えば固体や、液体、あるいは気体であってよい。固形担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸を含む。液状担体の例は、シュガーシロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、及び水である。ガス状担体の例は、二酸化炭素及び窒素を含む。
【００４７】
経口用の剤形として本組成物を調製する場合、都合のよいあらゆる薬剤学的な媒質を使用することができる。懸濁剤や、エリキシル剤、及び水剤等の経口用液状調剤を形成するためには、例えば水や、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤等を使用することができる；一方、粉末剤や、カプセル剤、及び錠剤等の経口用固形調剤を形成するためには、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を使用することができる。それらの投与が容易なことから、錠剤及びカプセル剤は、好適な経口投与単位制剤であり、そこでは固形の薬剤学的な担体が使用される。場合によって、錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によりコーティングされてよい。
【００４８】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によっては１つもしくはそれ以上の補助的な成分または佐剤と共に、圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤や、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と場合によって混合された、粉末または顆粒等の自由に流動する形態における本活性成分を適当な機械内で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らされた、粉末化された本化合物の混合物を適当な機械内で成形することにより作ることができる。各錠剤は、好適には約０．１ｍｇから約５００ｍｇまでの本活性成分を含んでおり、そして、各カシェ剤またはカプセル剤は、好適には約０．１ｍｇから約５００ｍｇまでの本活性成分を含んでいる。
【００４９】
腸管外性の投与に適した本発明の薬剤組成物は、水中における本活性化合物の水剤または懸濁剤として調製することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロース等の適当な界面活性剤を含めることができる。グリセロールや、液体ポリエチレングリコール、及び、オイル中におけるそれらの混合物中において、分散系製剤を調製することもできる。更に、微生物の有害な増殖を防ぐため、保存剤を含めることができる。
【００５０】
注射用途に適した本発明の薬剤組成物は、無菌の水剤または分散系製剤を含む。更に、本組成物は、そのような無菌の注射用水剤または分散系製剤を即座に調製するための無菌粉末剤の形態をとることもできる。すべてのケースにおいて、その最終的な注射用の形態は、無菌でなければならず、且つ、注射器での取り扱いが容易なように効果的に流動性を帯びていなければならない。本薬剤組成物は、製造条件下並びに貯蔵条件下において安定でなければならない；従って、好適には、細菌や真菌等の微生物の汚染作用に抗じる保護が為されているべきである。その担体は、例えば水や、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、植物油、及びそれらの適当な混合物を含む溶媒または分散媒であってよい。
【００５１】
本発明の薬剤組成物は、例えばエアロゾル剤や、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、または散布剤等の、局所用途に適した形態であってよい。更に、本化合物は、経皮的な装置で使用するのに適した形態をとることもできる。これらの調剤は、通常の処理方法により、本発明の化学式（Ｉ）で表される化合物、もしくは薬剤学的に許容可能なその塩を用いて調製することができる。一つの例として、クリーム剤または軟膏剤は、所望の稠度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成するため、親水性材料及び水を約５ｗｔ％から約１０ｗｔ％までの本化合物と一緒に混合することにより調製される。
【００５２】
本発明の薬剤組成物は、担体が固体であるような直腸投与に適した形態をとることができる。その混合物は、１回量の坐剤を形成するのが好適である。適当な担体は、ココアバター、及び、当技術分野において一般的に使用される他の材料を含む。それらの坐剤は、先ず、軟化されるか、あるいは融解された１種類もしくは複数種類の担体と本組成物を混合し、続いて、型内で冷やして成形することにより都合よく形成することができる。
【００５３】
前述の担体成分に加えて、上述の薬剤調合物は、適当な場合、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（酸化防止剤を含む）等の、１つもしくはそれ以上の付加的な担体成分を含むことができる。更に、その調剤を意図される受納者の血液と等張にするため、他の添加剤を含めることができる。また、化学式（Ｉ）で表される化合物もしくは薬剤学的に許容可能なその塩を含有する組成物は、粉末または液体の濃縮物の形態で調製することもできる。
【００５４】
本発明の化合物及び薬剤組成物は、ＰＤＥ４阻害物質としての生物学的活性を呈することが見出されている。従って、本発明の別の態様は、有効量のこの発明の化合物を投与することによる、哺乳動物における、例えば喘息や、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬及び他の良性または悪性の繁殖性皮膚疾患、内毒素ショック（及び、ウマにおける筋板炎や仙痛等の関連する状態）、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋及び脳の再灌流傷害、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春期カタル、動脈性再発狭窄症、オルテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、神経原性炎症、痛み、咳、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、移植組織片拒絶反応及び移植片対宿主病、胃酸分泌過多、細菌、真菌、またはウイルスにより誘発された敗血症あるいは敗血性ショック、炎症及びサイトカインを媒介とした慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉の衰弱、鬱病、記憶の減損、腫瘍増殖、及び正常組織の癌性浸潤−ＰＤＥ４イソ酵素を阻害し、結果としてｃＣＡＭＰレベルを上昇させることにより回復させることが可能な疾患−の治療である。「哺乳動物」という用語は、人間、並びに、例えば犬や、猫、馬、豚、及び畜牛等の他の動物を含む。従って、人間以外の哺乳動物の治療は、人間の難儀に関して以上で詳述されているそれらの例と相互関係を有する臨床的な難儀の治療である。
【００５５】
更に、以上で述べられているように、本発明の化合物は、治療目的の他の化合物と組み合わせて使用することができる。特に、本発明のＰＤＥ４阻害化合物のその組合せは、ｉ）ロイコトリエン（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）受容体拮抗物質、ｉｉ）ロイコトリエン（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）生合成阻害物質、またはｉｉｉ）Ｍ２／Ｍ３拮抗物質との組合せにおいて有利に使用することができる。
【００５６】
生物学的活性を実証する検定
ヒト全血における、ＬＰＳ及びＦＭＬＰ誘導ＴＮＦ−α及びＬＴＢ４アッセイ  全血は、ＰＤＥ４−選択性阻害物質等の抗炎症性化合物の生化学的効能を研究するのに適したタンパク質及び富細胞（ｃｅｌｌ−ｒｉｃｈ）環境を提供する。正常な非刺激ヒト血液は、検出可能なレベルのＴＮＦ−α及びＬＴＢ４を含んでいない。ＬＰＳで刺激すると、活性化された単球が発現して８時間に至るまでＴＮＦ−αを分泌し、その血漿レベルは２４時間にわたって安定したままである。既に発表されている研究は、ＰＤＥ４の阻害及び／又はアデニリルシクラーゼ活性の上昇を介して細胞内ｃＡＭＰを高めることによるＴＮＦ−αの阻害が転写レベルで生じることを示している。また、ＬＴＢ４の合成も、細胞内ｃＡＭＰのレベルに感応し、ＰＤＥ４−選択性阻害物質により完全に阻害することができる。２４時間にわたる全血のＬＰＳ刺激ではＬＴＢ４は少ししか生成されないので、活性化された好中球によるＬＴＢ４の合成には、付加的なＬＰＳ刺激と、それに続く、ヒト全血のｆＭＬＰチャレンジが必要である。従って、同一の血液サンプルを用いることにより、全血中におけるＰＤＥ４活性の２つの代用マーカーについて、ある化合物の能力を以下の手順で評価することが可能である。
【００５７】
健常人間ボランティア（男性及び女性）から、静脈穿刺により、新鮮血をヘパリン化された試験管に採取した。これらの被検者は、明らかな炎症性の状態を呈しておらず、また、血液採取前の少なくとも４日間はどんなＮＳＡＩＤｓも受けていなかった。５００μＬの血液アリコートを、様々な濃度における２μＬのビヒクル（ＤＭＳＯ）か２μＬの試験化合物かのいずれかと共に、３７℃で１５分間、前温置した。これに続いて、ブランクとしての１０μＬのビヒクル（ＰＢＳ）か、あるいは１０μＬのＬＰＳ（最終濃度１μｇ／ｍＬ、Ｅ．ｃｏｌｉ由来の＃Ｌ−２６３０（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、血清型０１１１：Ｂ４；０．１％ｗ／ｖのＢＳＡ（ＰＢＳ中における）に希釈）かのいずれかを加えた。３７℃における２４時間の温置後、別の１０μＬのＰＢＳ（ブランク）または１０μＬのＬＰＳ（最終濃度１μｇ／ｍＬ）を血液に加え、３７℃で３０分間温置した。次いで、その血液を、３７℃で１５分間、１０μＬのＰＢＳ（ブランク）か１０μＬのｆＭＬＰ（最終濃度１μＭ、＃Ｆ−３５０６（Ｓｉｇｍａ）；１％ｗ／ｖのＢＳＡ（ＰＢＳ中における）に希釈）かのいずれかでチャレンジした。それらの血液サンプルを４℃で１０分間、１５００×ｇで遠心分離することにより血漿を得た。５０μＬの血漿アリコートを２００μＬのメタノールと混合してタンパク質を沈殿させ、上述の如く遠心分離した。その上清を、製造業者の手順に従ってエンザイムイムノアッセイキット（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）から入手した＃５２０１１１）を使用することにより、ＬＴＢ４について検定した。ＴＮＦ−αは、製造業者の手順に従ってＥＬＩＳＡキット（Ｃｉｓｔｒｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｐｉｎｅ  Ｂｒｏｏｋ、ＮＪ）を使用し、希釈血漿（ＰＢＳ中における）において検定した。実施例１から３６のＩＣ５０値は、総じて０．０１μＭから２０μＭまでの範囲であった。
【００５８】
生体内における抗アレルギー活性
感作されたモルモットによる、抗原の吸入によって誘発された、ＩｇＥ媒介性のアレルギー性肺炎に及ぼす効果について、本発明の化合物を試験した。それらのモルモットは、最初に、水酸化アルミニウム及び百日咳ワクチンとの組合せにおける抗原の腹腔内注射により、シクロホスファミド誘導性の穏やかな免疫抑制下においてオボアルブミンに対して感作された。２週間後と４週間後に、抗原のブースター投与を行った。６週間目に、腹腔内的に投与された抗ヒスタミン剤（メピラミン）腹腔内投与による保護下において、それらの動物を、エアロゾル化されたオボアルブミンでチャレンジした。更に４８時間後、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を実施し、そのＢＡＬ液中の好酸球数及び複数の他の白血球数を計数した。また、炎症性損傷について組織学的検査を行うため、それらの肺の除去も行った。抗原チャレンジ後４８時間の間に３回まで行われた、本実施例による化合物の投与（ｉ．ｐ．またはｐ．ｏ．での０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ）は、好酸球増加及び他の炎症性白血球の累積における有意な低減をもたらした。また、本実施例の化合物で治療された動物の肺では、炎症性損傷も少なかった。
【００５９】
ＳＰＡをベースとしたＰＤＥ活性の検定プロトコル
ＩＶ型のｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるｃＡＭＰのＡＭＰへの加水分解を阻害する化合物を、以下の通りの９６穴プレートフォーマットにおいてスクリーニングした：
３０℃における９６穴プレートに、試験化合物（２μＬのＤＭＳＯに溶解）と、［２，８−３Ｈ］アデノシン３’−５’−サイクリックリン酸（ｃＡＭＰ、１００ｎＭから５０μＭ）や、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、及び５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）を含有する１８８ｍＬの基質緩衝液を加えた。１０ｍＬのヒト組換えＰＤＥ４（その量は、１０分で〜１０％の生成物が形成されるように調節された）を加えることにより、その反応を開始させた。１０分後、１ｍｇのＰＤＥ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を加えることにより、その反応を停止させた。もたらされた生成物、ＡＭＰを、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（登録商標）９６穴プレートカウンター（ＥＧ＆Ｇ  Ｗａｌｌａｃ  Ｃｏ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）で定量した。酵素の不在下における信号をバックグラウンドとして定めた。１００％の活性度は、酵素及びＤＭＳＯの存在下において検出された信号からバックグラウンドを減算した値として定めた。それらの値に基づいて阻害百分率を算出した。ＩＣ５０値は、１０点滴定から得られた標準的な４−パラメーター／多重結合部位方程式を使用する非線型回帰近似法（ｆｉｔ）を用いて概算された。
【００６０】
実施例１から３６のＩＣ５０値は、バクロウイルス／Ｓｆ−９発現系から生成されたヒト組換えホスホジエステラーゼＩＶａ（ｍｅｔ−２４８）の精製ＧＳＴ融合タンパク質を用いて、１００ｎＭのｃＡＭＰで決定された。そのようにして得られた実施例１から３６のＩＣ５０値は、総じて０．０５ｎｍから２００ｎｍまでの範囲であった。
【００６１】
以下に挙げる実施例は、本発明の特定の好適な実施形態の例証として意図されたものであり、本発明の限定を意味するものではない。
【００６２】
特に別の如くに述べられていない限り、その実験手順は以下の条件下で行われたものである。すべての操作は、室温または環境温度、即ち、１８から２５℃の範囲の温度で実施された。溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で、減圧下（６００から４０００パスカル：４．５から３０ｍｍＨｇ）における回転蒸発器を用いて行われた。反応の進行過程を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追跡したが、反応時間は例示のためにのみ与えられている。融点は補正されておらず、そして、「ｄ」は分解を示している。与えられている融点は、説明されている通りに調製された材料に対して得られたものである。幾つかの調製では、多形現象が、異なる融点を有する材料の単離をもたらし得る。すべての最終生成物の構造及び純度は、少なくとも１つの以下の技術により確かめられた：ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、または微量分析によるデータ。収率は、例示のためにのみ与えられている。与えられている場合、ＮＭＲデータは、指示されている溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、または５００ＭＨｚで決定されたものであり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対的なピー・ピー・エム（ｐｐｍ）単位で与えられた、主要な特徴的プロトンに対するデルタ（δ）値の形態である。信号の形状に対して使用されている常用省略記号は：ｓ．一重線；ｄ．二重線；ｔ．三重線；ｍ．多重線；ｂｒ．広幅；等である。更に、「Ａｒ」は、芳香族の信号を意味している。化学記号は、それらの普通の意味を持っており；以下の省略形も使用されている：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００６３】
合成方法
本発明の化学式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１から３までで概要説明されている合成経路により、且つ、そこで説明されている方法に従って調製することができる。当技術分野における熟練者にとっては、例えばＶＩＩ、ＸＩＩＩからＸＶＩ、あるいは化学式Ｉ及びＩａの化合物等のステレオジェン中心を担持している化合物の分割は、キラルカラムを用いるＨＰＬＣやその化合物とキラル・酸またはキラル・塩基との反応により調製される塩の形成及び結晶化を含む幾つかの方法のうちの１つにより達成できることが明らかである。それらの置換基は、別な如くに定められている場合を除き、化学式（Ｉ）におけるものと同じである。また、ＲＰは、適当に置換されたピリジル酢酸アルキル反応物から始めることにより、本発明の化合物に容易に組み込まれることが明らかである。
【００６４】
スキーム１
化学式Ｉのチアゾール第三級アルコールは、以下のスキーム１で表されているように、必須のジアルコキシアルデヒドＩＩＩと、適当に置換されたチアゾールＩＩとからの多段ステップシーケンスで調製することができる。エーテルまたはＴＨＦ等の適当な溶媒中におけるｎ−ブチルリチウム等の塩基を用いてチアゾールＩＩを位置選択的に金属化することにより調製される金属化チアゾールをＩＩＩに付加することにより、第二級アルコールＩＶがもたらされる。対応する第二級塩化物または臭化物ＶへのＩＶの転化は、ジクロロメタンまたはトルエン等の有機溶媒中において、塩化チオニルまたは臭化チオニル等の適当なハロゲン化試薬、及び、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリエチルアミン等の有機塩基と反応させることにより達成される。ＴＨＦ及び／又はＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）等の適当な有機溶媒中におけるハロゲン化物Ｖと共にリチウム、ナトリウム、またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の適当な塩基を用いるピリジル酢酸アルキルの脱プロトン化から誘導されるそのアニオンのアルキル化は、エステルＶＩをもたらす。エステルＶＩは、幾つかの方法のうちの１つにより脱炭酸されてピリジンＶＩＩを与える。
【００６５】
一つの方法では、メタノールまたはエタノールとＴＨＦ等のプロトン性有機溶媒と非プロトン性有機溶媒の混合物中における水酸化ナトリウム等の水性水酸化物の存在下においてＶＩを加熱し、続いて、その中間体カルボン酸を塩酸等の鉱酸で酸性化することにより、ＶＩＩがもたらされる。代替的に、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中においてそのカルボン酸を加熱することによってもＶＩＩが得られる。
【００６６】
例えばジクロロメタン等の有機溶媒中におけるトリフルオロ酢酸等の有機酸で処理することによる（Ｐ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシの場合）、そのアルコール保護基の除去は、本発明の化学式Ｉａで表されるピリジンをもたらす。Ｉａとｍ−ＣＰＢＡ（メタ−クロロペルオキシ安息香酸）またはＭＭＰＰ（モノペルオキシフタル酸、マグネシウム塩）等の酸化剤との反応により、本発明の化学式ＩのＮ−オキシドが得られる。代替的に、Ｉａに対して以上で説明されている如くにＶＩＩを酸化し、続いて、脱保護することによっても、本発明の化学式ＩのＮ−オキシドがもたらされる。
【００６７】
【化４】
0004944337.tif 000003
【００６８】
スキーム２
代替的に、以下のスキーム２に描かれている経路を用いて、化学式Ｉの化合物を調製することができる。ＴＨＦ及び／又はＨＭＰＡ等の適当な有機溶媒中における第二級ハロゲン化物と共にリチウム、ナトリウム、またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の適当な塩基を用いるピリジル酢酸アルキルＮ−オキシドの脱プロトン化から誘導されるそのアニオンのアルキル化は、エステルＶＩＩＩをもたらす。スキーム１で説明されている如き脱炭酸及び脱保護により、本発明の化学式ＩのＮ−オキシドが得られる。
【００６９】
【化５】
0004944337.tif 000004
【００７０】
スキーム３
また、化学式Ｉのチアゾール第三級アルコールは、以下のスキーム３で表されているように、必須のジアルコキシアルデヒドＩＩＩと、適当に置換されたチアゾールＩＸとからの多段ステップシーケンスにより、アルデヒドＸＩＶの介在を介して調製することもできる。エーテルまたはＴＨＦ等の適当な溶媒中におけるチアゾールＩＸの位置選択的な金属化により調製される金属化チアゾールをＩＩＩに付加することにより、第二級アルコールＸがもたらされる。対応する第二級塩化物または臭化物ＸＩへのＸの転化は、ジクロロメタンまたはトルエン等の有機溶媒中において、塩化チオニルまたは臭化チオニル等の適当なハロゲン化試薬、及び、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリエチルアミン等の有機塩基と反応させることにより達成される。ＴＨＦ及び／又はＨＭＰＡ等の適当な有機溶媒中におけるハロゲン化物ＸＩと共にリチウム、ナトリウム、またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の適当な塩基を用いるピリジル酢酸アルキルの脱プロトン化から誘導されるそのアニオンのアルキル化は、エステルＸＩＩをもたらす。エステルＸＩＩは、以上のスキーム１で説明されている如くにして脱炭酸されて、ＸＩＩＩを与える。ＸＩＩＩを塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の酸と反応させてそのアルデヒド保護基を除去することにより、アルデヒドＸＩＶが得られる。アルデヒドＸＩＶを、エーテルまたはＴＨＦ等の有機溶媒中において、有機リチウム、有機セリウム、またはグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬等の求核試薬で処理することにより、第二級アルコールＸＶがもたらされる。二酸化マンガン等の酸化剤を用いるか、あるいは、Ｓｗｅｒｎ酸化によるＸＶの酸化は、ケトンＸＶＩをもたらす。ケトンＸＶＩを、エーテルまたはＴＨＦ等の有機溶媒中において、有機リチウム、有機セリウム、またはグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬等の第二の求核試薬と更に反応させることにより、本発明の化学式Ｉａで表されるピリジンが得られる。また、Ｉａを、ｍ−ＣＰＢＡまたはＭＭＰＰ等の酸化剤と反応させることにより、本発明の化学式ＩのＮ−オキシドがもたらされる。
【００７１】
【化６】
0004944337.tif 000005
【００７２】
実施例１から３６
以下の表に実施例１から３６がまとめられている：
【００７３】
【表１】
0004944337.tif 000006
0004944337.tif 000007
【００７４】
上記の表において、「ｃ−ｂｕｔ」はシクロブチルを表しており、「ｃ−ｐｒ」はシクロプロピルを表しており、「ｃ−ｐｅｎｔ」はシクロペンチルを表しており、「ｃ−Ｈｅｘ」はシクロヘキシルを表しており、「４−ＥｔＰｈ」は４−エチルフェニルを表しており、「４−ＦＰｈ」は４−フルオロフェニルを表しており、「Ｐｈ」はフェニルを表しており、「Ｐｙｒ」はピリジルを表しており、「２−（５−Ｂｒ）Ｐｙｒ」は２−（５−ブロモ）ピリジルを表しており、そして、「３−（６−Ｂｒ）Ｐｙｒ」は３−（６−ブロモ）ピリジルを表している。
【００７５】
実施例
すべての実施例は、他の如くに述べられていない限り、ラセミ混合物（（±）で示されている）か、あるいは、ジアステレオ異性体のラセミ混合物（（±／±）で示されている）かのいずれかの立体異性体の混合物である。立体異性体が分離されているようなケースでは、それらは、鏡像異性体１、２等、もしくは、ジアステレオマー１、２等で指示されている。
【００７６】
中間体の調製
中間体１
（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ホルミル）チアゾリル］エチル｝ピリジン
【００７７】
【化７】
0004944337.tif 000008
【００７８】
ステップ１：２−（１，３−ジオキサン−２−イル）チアゾール
ベンゼン（１１０ｍＬ）中における２−ホルミルチアゾール（１０ｇ、８８ｍｍｏｌ）、１，３−プロパンジオール（８ｍＬ）、及びｐ−ＴｓＯＨ（１００ｍｇ）の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて水分を除去しながら、還流温度で１５時間加熱した。その混合物を室温にまで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、水で２回洗浄した後、濃縮した。結果として得られたその固体をヘキサンから結晶化させることにより、黄褐色の固体（１０．４ｇ）として２−（１，３−ジオキサン−２−イル）チアゾールを得た。
【００７９】
ステップ２：（±）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−５−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）］チアゾリルカルビノール
−６５℃におけるｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中における３７．２ｍＬの２．５Ｍ溶液、９３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水エーテル（２００ｍＬ）中における、ステップ１から得られた２−（１，３−ジオキサン−２−イル）チアゾール（１７．６ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分にわたって、その内部温度を−６５℃から−７０℃に維持しながら加えた。更に２０分後、無水エーテル（１５０ｍＬ）中における３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２２．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）を３０分にわたって加えた。その混合物を−７０℃で１時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温にまで温めた後、エーテルと水で分配した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。得られた残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン  ２：１）にかけることにより、黄色いシロップ（１８．４ｇ）として（±）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−５−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）］チアゾリルカルビノールが得られた。
【００８０】
ステップ３：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル））チアゾリル］エチル｝ピリジン
０℃のトルエン（１２５ｍＬ）中におけるピリジン（１０．７ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化チオニル（５．１２ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、結果として得られた混合物をこの温度で１０分間攪拌した。この混合物に、トルエン（７５ｍＬ）中における、ステップ２から得られた（±）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−５−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）］チアゾリルカルビノール（１８ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたってゆっくりと加えた。その混合物を０℃で４５分間攪拌した後、形成された固形物を沈降させた。その上清を、酢酸エチルで予め湿らされたシリカゲルのパッドを通じて濾過した。上述の固形物を酢酸エチルで洗浄し、更に、濾過した。それらを合わせた濾液を＜４０℃の浴温で濃縮することにより粗臭化物が得られ、その臭化物を直ちに使用した。
【００８１】
０℃のＴＨＦ（２５０ｍＬ）及びＨＭＰＡ（３０．６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）中における４−ピリジル酢酸エチル（２６．９ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中における１７６ｍＬの１Ｍ溶液、１７６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られたその混合物を４５分間攪拌した後、以上で調製された臭化物のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液を２０分にわたって加え、次いで、２５℃で１５時間攪拌した。攪拌されたその混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。それらを合わせた有機質（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を水（３×）及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮することにより、濃厚なオイルを得た。この材料を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／１Ｎ・ＮａＯＨ（２：１：１、１Ｌ）の混合液中に溶解し、その混合物を還流下で１時間加熱した。その揮発性成分を回転蒸発器で取り除き、水（２５０ｍＬ）を加えた後、１ＮのＨＣｌをゆっくりと加え、そのｐＨを約５にした。その混合物を酢酸エチルで３回抽出し、それらを合わせた有機質を水（３×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール  ９５：５）にかけることにより、黄色いシロップ（１５．２ｇ）として（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル））チアゾリル］エチル｝ピリジンが得られた。
【００８２】
ステップ４：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ホルミル）チアゾリル］エチル｝ピリジン
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中における、ステップ３から得られた（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル））チアゾリル］エチル｝ピリジン（１５ｇ、３１ｍｍｏｌ）と２ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）の混合物を、還流下で２０時間加熱した。その混合物を室温にまで冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈した後、２．５ＮのＮａＯＨを加えることにより、そのｐＨを〜８に調節した。その混合物をエーテル（３×）で抽出し、それらを合わせた有機質を水（２×）及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）にかけることにより、琥珀色のシロップ（１０．１ｇ）として（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ホルミル）チアゾリル］エチル｝ピリジンが得られた。
【００８３】
チアゾール１
２−｛１−メチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル｝チアゾール
【００８４】
【化８】
0004944337.tif 000009
【００８５】
ステップ１：２−［（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾール
−７８℃の無水エーテル中におけるチアゾール（５ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中における４０．４ｍＬの１．６５Ｍ溶液、６４．２ｍｍｏｌ）を５分にわたってゆっくりと加えた。結果として得られたその混合物を２０分間攪拌した後、アセトン（５．６ｍＬ、７６．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。２５分後、その混合物を２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液に注ぎ、結果として得られたその混合物を酢酸エチル（５×）で抽出した。それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残油（８．９ｇ）を次の反応でそのまま用いた。
【００８６】
ステップ２：２−｛１−メチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル｝チアゾール
室温のジクロロメタン（７５ｍＬ）中における、ステップ１から得られたアルコール、２−［（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾール（８．９ｇ、５９ｍｍｏｌ）とＨｕｎｉｇの塩基（２６ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（１２．５ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られたその溶液を、室温で１時間、５０℃で３．５時間、最後に室温で１５時間攪拌した。その混合物を２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、結果として得られたその混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）にかけることにより、黄色い液体（９．６ｇ）として２−｛１−メチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル｝チアゾールが得られた。
【００８７】
チアゾール２
２−｛１−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝チアゾール
【００８８】
【化９】
0004944337.tif 000010
【００８９】
ステップ１：２−［（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル）−２，２，２−トリフルオロエチル］チアゾール
−７８℃の無水エーテル（４００ｍＬ）中におけるｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中における４２５ｍＬの１．３Ｍ溶液、５５２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水エーテル（４００ｍＬ）中におけるチアゾール（４２．７ｇ、５０２ｍｍｏｌ）の溶液を４５分にわたってゆっくりと加えた。結果として得られたその混合物を１５分間攪拌した後、浴温を−６０℃から−７０℃までの間に維持しながら、その混合物にヘキサフルオロアセトンをバブリングした。その混合物を室温にまで温めた後、２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液に注いだ。結果として得られたその混合物をエーテルで抽出し、次いで、その水性相を濃ＨＣｌで〜ｐＨ４に酸性化した。その後、その水性相をエーテル（２×）で抽出した。それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、＜４０℃で濃縮した。得られた残液を〜１０ｍｍ／Ｈｇで蒸留し、５０℃から１００℃までで蒸留するフラクションを集めた。液体として得られたその２−［（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル）−２，２，２−トリフルオロエチル］チアゾール化合物（９３ｇ）を次の反応でそのまま使用した。
【００９０】
ステップ２：２−｛１−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝チアゾール
０℃のジクロロメタン（１．２Ｌ）中における、ステップ１から得られたアルコール（９３ｇ、３８２ｍｍｏｌ）とＨｕｎｉｇの塩基（１３３ｍＬ、７６４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（８８ｍＬ、４９７ｍｍｏｌ）を１５分にわたって加えた。結果として得られたその溶液を室温で１５時間攪拌した。その混合物をエーテル（１Ｌ）で希釈した後、２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液（５００ｍＬ）に注いだ。それらの相を分離し、その水性相をエーテルで抽出した。それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ９５：５から９：１まで）にかけることにより、黄色い液体（９９ｇ）として２−｛１−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝チアゾールが得られた。
【００９１】
チアゾール３
２−｛１−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル｝チアゾール
【００９２】
【化１０】
0004944337.tif 000011
【００９３】
ステップ１：２−［（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル）エチル］チアゾール
−７８℃の無水エーテル（１００ｍＬ）中におけるｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中における１０７ｍＬの１．２Ｍ溶液、１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水エーテル（１００ｍＬ）中におけるチアゾール（１０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。結果として得られたその混合物を２０分間攪拌した後、１，１，１−トリフルオロアセトン（１２．５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。その混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、１５分間温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それらの相を分離した。その水性相を６ＮのＨＣｌで〜ｐＨ１に酸性化し、エーテルで抽出した。それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。得られた残液（１２ｇ）を次の反応でそのまま使用した。
【００９４】
ステップ２：２−｛１−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル｝チアゾール
０℃のＤＭＦ（７５ｍＬ）中における、ステップ１から得られたアルコール、２−［（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル）エチル］チアゾール（３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１７０ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。その混合物を、０℃で１５分間攪拌した後、室温で１５分間攪拌し、次いで、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（２．７ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。結果として得られたその溶液を室温で１時間攪拌した後、０℃に冷却した。２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液を加え、その混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。それらの相を分離し、その有機相を水（４×）で洗浄した。それらを合わせた水性質（ａｑｕｅｏｕｓ）をエーテルで再抽出した。それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５から４：１まで）にかけることにより、黄色い液体（３．４ｇ）として２−｛１−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル｝チアゾールが得られた。
【００９５】
チアゾール４
２−｛１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］シクロブチル｝チアゾール
【００９６】
【化１１】
0004944337.tif 000012
【００９７】
ステップ１：２−［（１−ヒドロキシ）シクロブチル］チアゾール
−７８℃の無水エーテル（１００ｍＬ）中におけるｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中における３６ｍＬの２．５Ｍ溶液、９０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水エーテル（６０ｍＬ）中におけるチアゾール（６．３５ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。結果として得られたその混合物を１時間攪拌した後、エーテル（２０ｍＬ）中におけるシクロブタノン（１０．４ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。その混合物を−７８℃で２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それらの相を分離した。その水性相を酢酸エチル（３×）で抽出し、それらを合わせた有機質を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ４：１から７：３まで）にかけることにより、２−［（１−ヒドロキシ）シクロブチル］チアゾール（５ｇ）が得られた。
【００９８】
ステップ２：２−｛１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］シクロブチル｝チアゾール
０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中における、ステップ１から得られたアルコール、２−［（１−ヒドロキシ）シクロブチル］チアゾール（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）とＨｕｎｉｇの塩基（１０．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（６．５ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られたその溶液を０℃で１時間攪拌し、還流温度で３．５時間加熱し、最後に室温で１５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、結果として得られたその混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。それらを合わせた有機質を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタンからジクロロメタン／酢酸エチル  ９５：５まで）にかけることにより、２−｛１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］シクロブチル｝チアゾール（２ｇ）が得られた。
【００９９】
チアゾール５
２−｛１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］シクロヘキシル｝チアゾール
【０１００】
【化１２】
0004944337.tif 000013
【０１０１】
ステップ１：２−［（１−ヒドロキシ）シクロヘキシル］チアゾール
−７８℃の無水エーテル（６０ｍＬ）中におけるｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中における２２ｍＬの２．５Ｍ溶液、５５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水エーテル（３０ｍＬ）中におけるチアゾール（３．９４ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。結果として得られたその混合物を１時間攪拌した後、エーテル（２５ｍＬ）中におけるシクロヘキサノン（９．６ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。その混合物を−７８℃で２．５時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それらの相を分離した。その水性相を酢酸エチル（３×）で抽出し、それらを合わせた有機質を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ４：１から７：３まで）にかけることにより、２−［（１−ヒドロキシ）シクロヘキシル］チアゾール化合物（５．８ｇ）が得られた。
【０１０２】
ステップ２：２−｛１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］シクロヘキシル｝チアゾール
０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中における、ステップ１から得られたアルコール、２−［（１−ヒドロキシ）シクロヘキシル］チアゾール（５．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）とＨｕｎｉｇの塩基（１４ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（６．５ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られたその溶液を０℃で１５分間攪拌し、還流温度で１５時間加熱した後、室温にまで冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、結果として得られたその混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。それらを合わせた有機質を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ７：３）にかけることにより、２−｛１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］シクロヘキシル｝チアゾール（８ｇ）が得られた。
【０１０３】
アルデヒド１
３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド
【０１０４】
【化１３】
0004944337.tif 000014
【０１０５】
ステップ１：３−（２−クロロ）エトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド
ＤＭＦ（２Ｌ）中における３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（７７ｇ、４０９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（１７６ｇ、１．２３ｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１４６ｇ、４４９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３時間及び５５℃で１５時間攪拌した。その混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチル（１Ｌ）と水（２Ｌ）との間で分配した。その水性層を酢酸エチル（２×）で抽出し、それらを合わせた有機質を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ４：１から７：３まで）にかけることにより、３−（２−クロロ）エトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド化合物（８７ｇ）が得られた。
【０１０６】
ステップ２：３−（２−クロロ）エトキシ−４−ジフルオロメトキシ−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）メチルベンゼン
０℃のＴＨＦ（１Ｌ）及びＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中における、ステップ１から得られたアルデヒド、３−（２−クロロ）エトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（８７ｇ、３４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１５．７ｇ、４１６ｍｍｏｌ）を４回に分けて２０分にわたって加えた。結果として得られたその混合物を室温で３時間攪拌し、０℃に再冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を１０分にわたって慎重に加えた。その混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液（１Ｌ）と酢酸エチル（１Ｌ）との間で分配し、その水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。
【０１０７】
その残分をジクロロメタン（１Ｌ）及び２，６−ルチジン（６０ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ）に溶解し、氷浴中で冷却した。トリイソプロピルシリルトリフラート（１０２ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、付加の完了後、その混合物を室温で２時間攪拌した。第二のアリコートのトリイソプロピルシリルトリフラート（１６ｍＬ）を加え、その混合物を１５時間攪拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。エーテル（１．５Ｌ）と２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液（１Ｌ）とを加え、その水性層をエーテル（２×）で抽出した。それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ９８：２から９５：５まで）にかけることにより、３−（２−クロロ）エトキシ−４−ジフルオロメトキシ−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）メチルベンゼン化合物（１２４ｇ）が得られた。
【０１０８】
ステップ３：３−エテニルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）メチルベンゼン
ベンゼン（１．３Ｌ）中における、ステップ２から得られた塩化物、３−（２−クロロ）エトキシ−４−ジフルオロメトキシ−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）メチルベンゼン（１２４ｇ、３０３ｍｍｏｌ）、１０ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ、３．０３ｍｏｌ）、及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（１０２ｇ、３０３ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で４．５時間加熱した。その混合物を室温にまで冷却し、２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液（５００ｍＬ）で分配した。その水性相をエーテル（２×）で抽出し、それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残油をジクロロメタン（１Ｌ）及び２，６−ルチジン（５３ｍＬ、４５４ｍｍｏｌ）に溶解し、氷浴中で冷却した。トリイソプロピルシリルトリフラート（９８ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、付加の完了後、その混合物を室温で３時間攪拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。エーテル（１．５Ｌ）と２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液（５００ｍＬ）とを加え、その水性層をエーテル（２×）で抽出した。それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ９８：２から９５：５まで）にかけることにより、３−エテニルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）メチルベンゼン（６７ｇ）が得られた。
【０１０９】
ステップ４：３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）メチルベンゼン
５℃（氷浴）のジクロロメタン（１．５Ｌ）中における、ステップ３から得られたアルケン、３−エテニルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）メチルベンゼン（６７ｇ、１７９ｍｍｏｌ）、及びクロロヨードメタン（７８ｍＬ、１．０７ｍｏｌ）の溶液に、ジエチル亜鉛（５５ｍＬ、５３７ｍｍｏｌ）を５ｍＬずつに分けて１．２時間にわたって加えた。付加している間、その内部温度は＜２０℃に維持された。付加の完了後、その混合物を１５分間攪拌し、次いで、その冷却浴を取り除き、更に２．５時間、攪拌を続けた。得られた混合物を５℃（氷浴）に再冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を１５分にわたって加え、続いて、水（３０ｍＬ）を１５分にわたって加え、最後に、６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。その混合物をエーテル（１Ｌ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。その水性層をエーテル（５００ｍＬ）で抽出し、それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ９８：２から９５：５まで）にかけることにより、３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）メチルベンゼン（７１ｇ）が得られた。
【０１１０】
ステップ５：３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンジルアルコール
室温のＴＨＦ（７００ｍＬ）中における、ステップ４から得られたシリルエーテル、３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−１−（トリイソプロピルシリルオキシ）メチルベンゼン（７０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中における２１５ｍＬの１Ｍ溶液、２１５ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られたその混合物を１７時間攪拌した。その混合物を２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液（５００ｍＬ）と酢酸エチル（１Ｌ）との間で分配し、その水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ３：２から１：１まで）にかけることにより、３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンジルアルコール化合物（４１ｇ）が得られた。
【０１１１】
ステップ６：３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド
ジクロロメタン（１．２Ｌ）中における、ステップ５から得られた３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンジルアルコール（４１ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２２０ｇ、２．１５ｍｏｌ）を４回に分けて２日間にわたって加えた。ＴＬＣがその反応が完了したことを指示したときに、その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、酢酸エチル、ジクロロメタン、ＥｔＯＨ、及びトルエンを連続的に用いて広範に洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から入手可能）を通じて濾過した。それらを合わせた濾液を濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ３：１から７：３まで）にかけることにより、３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド化合物（３１ｇ）が得られた。
【０１１２】
実施例１
【０１１３】
【化１４】
0004944337.tif 000015
【０１１４】
（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０１１５】
実施例１は、以下の手順により調製された：
ステップ１：（±）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−５−｛２−（１−メチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル｝チアゾリルカルビノール
−７８℃の無水エーテル（５０ｍＬ）中におけるｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中における５．６ｍＬの２．５Ｍ溶液、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水エーテル（３０ｍＬ）中におけるチアゾール（３．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。７０分後、無水エーテル（２０ｍＬ）中における３，４−ビス（ジフルオロ、エトキシ）ベンズアルデヒド（２．８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として得られたその混合物を−７８℃で２．５時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。その混合物を室温にまで温めた後、酢酸エチルと水で分配した。その水性相を酢酸エチル（３×）で抽出し、それらを合わせた有機質を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ４：１から７：３まで）にかけることにより、（±）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−５−｛２−（１−メチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル｝チアゾリルカルビノール生成物（３．８５ｇ）が得られた。
【０１１６】
ステップ２：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−メチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン
０℃のトルエン（８ｍＬ）中におけるＨｕｎｉｇの塩基（１．７ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．３５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、結果として得られたその混合物をこの温度で５分間攪拌した。この混合物に、トルエン（１０ｍＬ）中における、ステップ１から得られた（±）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−５−｛２−（１−メチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル｝チアゾリルカルビノール（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。その混合物を０℃で４５分間攪拌した後、得られた混合物を、エーテルで予め湿らされたシリカゲルのパッドを通じて、エーテル／ヘキサン（４：１）で溶出しながら濾過した。その濾液を濃縮することにより、粗塩化物が得られ、その塩化物を直ちに使用した。
【０１１７】
室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨＭＰＡ（２．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）中における４−ピリジル酢酸エチル（２．１２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中における１２．７ｍＬの１Ｍ溶液、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られたその混合物を３０分間攪拌した後、以上で調製された粗塩化物のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、次いで、２５℃で１５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それらの層を分離した後、その水性相を酢酸エチル（３×）で抽出した。それらを合わせた有機質を水（３×）及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮することにより、濃厚なオイルが得られた。
【０１１８】
この材料をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：２：１、２０ｍｌ）の混合液に溶解し、ＬｉＯＨ（１．５ｇ）を加え、その混合物を還流下で１．５時間加熱した。１ＮのＨＣｌをゆっくりと加え、そのｐＨを略６にした。その混合物を酢酸エチルで３回抽出し、それらを合わせた有機質を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン  ４：１）にかけることにより、オイル（７４５ｍｇ）として（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−メチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン生成物が得られた。
【０１１９】
ステップ３：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中における、ステップ２から得られた被保護アルコール（７２２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．８ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃で２．５時間攪拌した。飽和ＮＨ４ＯＡｃ水溶液を加え、その混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。それらを合わせた有機質を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）にかけることにより、オイル（３９４ｍｇ）として（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンが得られた。
【０１２０】
ステップ４：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
ジクロロメタン（１２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中における、ステップ３から得られたピリジン（１９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＭＭＰＰ（２０９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２２時間攪拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、得られた濾液を濃縮した。その残分をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＥｔＯＨ  ４：１）にかけることにより、無色の発泡体（ｆｏａｍ）（１１２ｍｇ）として、標記の（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド化合物が得られた。
【０１２１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．５１（ｓ、６Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ）、４．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）。
【０１２２】
実施例２
【０１２３】
【化１５】
0004944337.tif 000016
【０１２４】
キラル４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０１２５】
実施例２は以下の手順により調製された：
ステップ１：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン
０℃のジクロロメタン（１７０ｍＬ）中における中間体１（５．８７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中における２０ｍＬの３Ｍ溶液、６０ｍｍｏｌ）を３回に分けて１時間にわたって加えた。更に２０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、その混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。それらを合わせた有機質を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；アセトン／ジクロロメタン  ３：２）にかけることにより、オイル（５．１１ｇ）として（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンが得られた。
【０１２６】
ステップ２：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−アセチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中における、ステップ１から得られたアルコール、（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン（５．０７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）とＭｎＯ２（１１ｇ、１２６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間攪拌した。その混合物を、ジクロロメタンで洗いながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、その濾液を濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；アセトン／ジクロロメタン  １：３）にかけることにより、オイル（４．８７ｇ）として（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−アセチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンが得られた。
【０１２７】
ステップ３：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−アセチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンの分割
ＥｔＯＨ／ヘキサン（２１ｍＬ、２：３）中における（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−アセチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン（ステップ２；４．８７ｇ）の溶液を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｅｘｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）から入手可能）分取（５ｃｍ×５０ｃｍ）ＨＰＬＣカラム（２７０ｎｍでのＵＶ検出を伴う、５５ｍＬ／分の流量でのヘキサン／エタノール  ３：１による溶出）に注入（３×７ｍＬ）した。それらの鏡像異性体は、〜３８分の保持時間を有する高速（ｆａｓｔｅｒ）溶出鏡像異性体（鏡像異性体１）、及び、〜６６分の保持時間を有する遅速（ｓｌｏｗｅｒ）溶出鏡像異性体（鏡像異性体２）で分離された。それらの溶離液を濃縮することにより、褐色のゴム状物質としてそれらの鏡像異性体が得られた：鏡像異性体１（２．２ｇ）及び鏡像異性体２（２．３ｇ）。
【０１２８】
ステップ４：キラル４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中におけるＣｅＣｌ３（２８８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ；１４０℃で１５時間乾燥）の混合物を還流下で３時間加熱した後、０℃に冷却した。ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中における１．７ｍＬの３Ｍ溶液、５．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間攪拌した。トルエン（４ｍＬ）中における鏡像異性体２（ステップ３、４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加え、その混合物を１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、その混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。それらを合わせた有機質を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；アセトン／ジクロロメタン  １：１）にかけることにより、オイル（３８３ｍｇ）としてキラル４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン生成物が得られた。
【０１２９】
ステップ５：キラル４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
ジクロロメタン（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中における、ステップ４から得られたピリジン（３８３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とＭＭＰＰ（４１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間攪拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ＥｔＯＨ  ６５：３５）にかけることにより、無色の発泡体（３０６ｍｇ）として、標記のキラル４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン化合物が得られた。
【０１３０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．５１（ｓ、６Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ）、４．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）。
【０１３１】
実施例３
【０１３２】
【化１６】
0004944337.tif 000017
【０１３３】
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン
【０１３４】
実施例３は、以下の手順により調製された。０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中における中間体１（１．２４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中における０．１３ｍＬの１Ｍ溶液、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１．５時間攪拌した。その混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化した後、酢酸エチル（３×）で抽出した。それらを合わせた有機質を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をクロマトグラフィー（シリカゲル；アセトン／トルエン  ３：７から１：１まで）にかけることにより、無色の発泡体（８９２ｍｇ）として標記化合物が得られた。
【０１３５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ３．５１（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｔ、１Ｈ）、５．４３（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、７．１２−７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０１３６】
実施例４
【０１３７】
【化１７】
0004944337.tif 000018
【０１３８】
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０１３９】
実施例４は、以下の手順により調製された。ジクロロメタン（１２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中における、実施例３から得られたピリジン（１６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＭＭＰＰ（９９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間攪拌した。付加的な２５ｍｇのＭＭＰＰを加え、その混合物を還流温度で５時間加熱した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、１ＮのＮａＯＨを加え、その混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。それらを合わせた有機質を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１）にかけることにより、無色の発泡体（１０６ｍｇ）として標記化合物が得られた。
【０１４０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ３．５１（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｔ、１Ｈ）、５．４３（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）。
【０１４１】
実施例５
【０１４２】
【化１８】
0004944337.tif 000019
【０１４３】
（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジン
【０１４４】
実施例５は、チアゾール１をチアゾール２で置き換えた点を除き、実施例１のステップ１から３までに記載されている手順に従って調製された。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；トルエン／アセトン  ７：３から３：２まで）は、発泡体（２０８ｍｇ）として標記生成物をもたらした。
【０１４５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、２Ｈ）。
【０１４６】
実施例６
【０１４７】
【化１９】
0004944337.tif 000020
【０１４８】
（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０１４９】
実施例６は、実施例１のステップ３から得られたピリジンを、実施例５で置き換えた点を除き、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って調製された。標記化合物（フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１））は、発泡体（１００ｍｇ）として得られた。
【０１５０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、８．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１５１】
実施例７
【０１５２】
【化２０】
0004944337.tif 000021
【０１５３】
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０１５４】
実施例７は、以下の手順により調製された：
ステップ１：（±／±）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−５−｛２−（１−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル｝チアゾリルカルビノール
−７８℃の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中におけるチアゾール３（３．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中における８．７ｍＬの１．２Ｍ溶液、１０．４ｍｍｏｌ）を１０分にわたって加えた。３０分後、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中における３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを介して加えた。その混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、その冷却浴を取り除き、次いで、１５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。得られた混合物を酢酸エチルと水で分配した。その水性相を酢酸エチル（３×）で抽出し、それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ７：３から３：２まで）にかけることにより、（±／±）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−５−｛２−（１−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル｝チアゾリルカルビノール（５．６６ｇ）が得られた。
【０１５５】
ステップ２：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン
０℃のトルエン（５０ｍＬ）中におけるピリジン（１．６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化チオニル（１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、結果として得られたその混合物をこの温度で５分間攪拌した。この混合物に、トルエン（５０ｍＬ）中における、ステップ１から得られたアルコール、（±／±）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−５−｛２−（１−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル｝チアゾリルカルビノール（５．６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。その混合物を室温で１時間攪拌した後、濃縮することにより、粗臭化物が得られ、この臭化物を直ちに使用した。
【０１５６】
室温のＴＨＦ（２００ｍＬ）及びＨＭＰＡ（６．８ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）中における４−ピリジル酢酸エチル（６．５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中における７９ｍＬの０．５Ｍ溶液、３９．６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られたその混合物を３０分間攪拌した後、以上で調製された粗臭化物のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、２５℃で２時間攪拌した。２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液と酢酸エチルを加え、それらの層を分離し、その水性相を酢酸エチルで抽出した。それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮することにより、濃厚なオイルが得られた。この材料をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：１：１、３００ｍＬ）の混合液中に溶解し、２ＮのＮａＯＨ（６０ｍＬ）を加え、その混合物を６５℃で３時間加熱した。室温にまで冷却した後、６ＮのＨＣｌをゆっくりと加え、そのｐＨを略６にした。その混合物を濃縮し、酢酸エチルと２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液で分配した。その水性相を酢酸エチルで抽出し、それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン  ３：２から４：１まで）にかけることにより、オイル（４ｇ）として（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンが得られた。
【０１５７】
ステップ３：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン
ジクロロメタン（３ｍＬ）中における、ステップ２から得られた被保護アルコール、（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）（０．５ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１５分間攪拌した。その混合物を濃縮した後、飽和ＮＨ４ＯＡｃ水溶液と酢酸エチルで分配した。その水性相を酢酸エチルで抽出し、それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＥｔＯＨ  ９：１）にかけることにより、オイル（１１５ｍｇ）として（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンが得られた。
【０１５８】
ステップ４：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
ジクロロメタン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中における、ステップ３から得られた（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン（１１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＭＭＰＰ（２２２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３０分間加熱し、次いで、付加的なＭＭＰＰ（０．５当量）及びＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）を加えた。その混合物を５０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温で１５時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／１０％ＮＨ４ＯＨ  ８：１：１）にかけることにより、無色の発泡体（１１７ｍｇ）として標記化合物が得られた。
【０１５９】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、６．５（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）。
【０１６０】
実施例８
【０１６１】
【化２１】
0004944337.tif 000022
【０１６２】
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−フェニルメタノール）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０１６３】
実施例８は、以下の手順により調製された：
ステップ１：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−フェニルメタノール）チアゾリル］エチル｝ピリジン
０℃のジクロロメタン（３８ｍＬ）中における中間体１（１．４８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｈＭｇＣｌ（ＴＨＦ中における５．２ｍＬの２Ｍ溶液、１０．４ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。３０分後、第二アリコートのＰｈＭｇＣｌ（２ｍＬ）を加えた。更に３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、その混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。それらを合わせた有機質を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／アセトン  ７：３から３：２まで）にかけることにより、無色のオイル（１．３２ｇ）として（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−フェニルメタノール）チアゾリル］エチル｝ピリジンが得られた。
【０１６４】
ステップ２：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−フェニルメタノール）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
実施例１のステップ３から得られたピリジンを、上記のステップ１から得られた（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−フェニルメタノール）チアゾリル］エチル｝ピリジン（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で置き換えた点を除き、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って、標記化合物、（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−フェニルメタノール）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド（クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＥｔＯＨ  ７：３））がオイル（３３ｍｇ）として得られた。
【０１６５】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ３．４３（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、２Ｈ）、７．１７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．２４−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）。
【０１６６】
実施例９
【０１６７】
【化２２】
0004944337.tif 000023
【０１６８】
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０１６９】
実施例９は、以下の手順により調製された：
ステップ１：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ベンゾイル）チアゾリル］エチル｝ピリジン
−７８℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中における塩化オキサリル（０．４５ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（０．７４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中における、実施例８のステップ１から得られたアルコール（１．３０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を２時間攪拌した。トリエチルアミン（３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間後、その混合物を室温にまで温めた。水を加え、その混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。それらを合わせた有機質を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ３５：６５から３：７まで）にかけることにより、無色のオイル（８６９ｍｇ）として（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ベンゾイル）チアゾリル］エチル｝ピリジンが得られた。
【０１７０】
ステップ２：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン
−７８℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中における、上述のステップ１から得られたケトン、（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−ベンゾイル）チアゾリル］エチル｝ピリジン（４１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中における０．８ｍＬの３Ｍ溶液、２．４ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。１５分後、第二アリコートのＭｅＭｇＢｒ（０．２ｍＬ）を加えた。更に３０分後、２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液を加え、その混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン  ９：１から１：０まで）にかけることにより、無色のオイル（３３２ｍｇ）として（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンが得られた。
【０１７１】
ステップ３：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
実施例１のステップ３から得られたピリジンを、上述のステップ２から得られた（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン（２９３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）で置き換えた点を除き、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って、白色の発泡体（１６３ｍｇ）として、標記の（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド化合物（クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１））が得られた。
【０１７２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．９２及び１．９３（それぞれｓ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９４（ａｐｐ  ｔ、２Ｈ）、７．１１−７．３７（ｍ、８Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）。
【０１７３】
実施例１０
【０１７４】
【化２３】
0004944337.tif 000024
【０１７５】
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０１７６】
実施例１０は、中間体１を、実施例９のステップ１から得られたケトン（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で置き換えた点を除き、実施例３及び４に記載されている手順に従って調製された。黄色い発泡体（８０ｍｇ）として標記化合物が得られた（クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１））。
【０１７７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ａｐｐ  ｔ、２Ｈ）、７．１７−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．６９−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）。
【０１７８】
実施例１１
【０１７９】
【化２４】
0004944337.tif 000025
【０１８０】
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）プロピル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０１８１】
実施例１１は、ＭｅＭｇＢｒをＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中における１Ｍ）で置き換えた点を除き、実施例９のステップ２及び３に記載されている手順に従って調製された。発泡体（８０ｍｇ）として標記化合物が得られた（クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１））。
【０１８２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ０．７９（ｔ、３Ｈ）、２．３４（ｑ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ａｐｐ  ｔ、２Ｈ）、７．１１−７．３５（ｍ、８Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）。
【０１８３】
実施例１２
【０１８４】
【化２５】
0004944337.tif 000026
【０１８５】
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−シクロヘキシルメタノール）チアゾリル］エチル｝ピリジン
【０１８６】
実施例１２は、以下の手順により調製された。０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中における中間体１（７４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化シクロヘキシルマグネシウム（エーテル中における２．６ｍＬの２Ｍ溶液、５．２ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、その混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。それらを合わせた有機質を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９６：４）にかけることにより、無色のオイル（４６２ｍｇ）として標記化合物が得られた。
【０１８７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．１５（ｍ、５Ｈ）、１．５−１．８（ｍ、６Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ａｐｐ  ｔ、２Ｈ）、７．１６−７．５０（ｍ、６Ｈ）、８．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０１８８】
実施例１３
【０１８９】
【化２６】
0004944337.tif 000027
【０１９０】
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロメチル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０１９１】
実施例１３は、以下の手順により調製された：
ステップ１：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（シクロヘキシルカルボニル）チアゾリル］エチル｝ピリジン
実施例８のステップ１から得られたアルコールを、実施例１２から得られたアルコール（４４６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）で置き換えた点を除き、実施例９のステップ１に記載されている手順に従って、オイル（３１４ｍｇ）として（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（シクロヘキシルカルボニル）チアゾリル］エチル｝ピリジン（クロマトグラフィー（シリカゲル；トルエン／アセトン  ４：１から３：１まで））が得られた。
【０１９２】
ステップ２：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロメチル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
中間体１を上述のステップ１から得られたケトン（２９５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で置き換えた点を除き、実施例３及び４に記載されている手順に従って、発泡体（９７ｍｇ）として標記化合物が得られた（クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１））。
【０１９３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．１−１．４（ｍ、６Ｈ）、１．５５−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ａｐｐ  ｔ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）。
【０１９４】
実施例１４
【０１９５】
【化２７】
0004944337.tif 000028
【０１９６】
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−（４−エチル）フェニル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０１９７】
実施例１４は、以下の手順により調製された：
ステップ１：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（４−エチルフェニル）メタノール）チアゾリル］エチル｝ピリジン
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中における中間体１（４２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化４−エチルフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中における７．２ｍＬの０．４２Ｍ溶液、３ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。３０分後、第二アリコートの臭化４−エチルフェニルマグネシウム（２．５ｍＬ）を加えた。更に１時間後、その混合物を室温にまで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。その混合物をエーテル（２×）で抽出した。それらを合わせた有機質をブライン（２×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／アセトン  ７：３）にかけることにより、黄色のシロップ（２９０ｍｇ）として（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（４−エチルフェニル）メタノール）チアゾリル］エチル｝ピリジンが得られた。
【０１９８】
ステップ２：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（４−エチル）ベンゾイル）チアゾリル］エチル｝ピリジン
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中における、ステップ１から得られたアルコール（２８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ２（２７４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（５００ｍｇ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。第二アリコートのＭｎＯ２（１３７ｍｇ）を加え、更に３時間攪拌し続けた。その混合物を、ジクロロメタンで洗いながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、その濾液を濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；アセトン／ジクロロメタン  ３：７）にかけることにより、黄色いシロップ（２３６ｍｇ）として（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（４−エチル）ベンゾイル）チアゾリル］エチル｝ピリジンが得られた。
【０１９９】
ステップ３：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−（４−エチル）フェニル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン
０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中における、ステップ２から得られたケトン（２３６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中における０．５２ｍＬの３Ｍ溶液、１．５６ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。１５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルを加えた。その水性相を酢酸エチル（３×）で抽出した。それらを合わせた有機質を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／アセトン  ７：３）にかけることにより、黄色のシロップ（２２８ｍｇ）として（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−（４−エチル）フェニル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンが得られた。
【０２００】
ステップ４：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−（４−エチル）フェニル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
実施例１のステップ３から得られたピリジンを、上述のステップ３から得られたピリジン（１９８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で置き換えた点を除き、実施例１のステップ４に記載されている手順に従って、白色の発泡体（１６９ｍｇ）として標記化合物（クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９２．５：７．５）が得られた。
【０２０１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．１６（ｍ、３Ｈ）、１．９１及び１．９２（それぞれｓ、３Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、５．５４（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ａｐｐ  ｔ、２Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）。
【０２０２】
実施例１５
【０２０３】
【化２８】
0004944337.tif 000029
【０２０４】
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−（４−エチル）フェニル−２，２，２−トリフルオロ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０２０５】
実施例１５は、中間体１を実施例１４のステップ２から得られたケトン（２１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で置き換えた点を除き、実施例３及び４に記載されている手順に従って調製された。白色の発泡体（１１７ｍｇ）として標記化合物が得られた（クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１））。
【０２０６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．２０（ｍ、３Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ａｐｐ  ｔ、２Ｈ）、７．１０−７．３５（ｍ、７Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）。
【０２０７】
実施例１６
【０２０８】
【化２９】
0004944337.tif 000030
【０２０９】
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ）フェニル）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０２１０】
実施例１６は、臭化４−エチルフェニルマグネシウムを臭化４−フルオロフェニルマグネシウムで置き換えた点を除き、実施例１４に記載されている手順に従って調製された。白色の発泡体（１００ｍｇ）として標記化合物が得られた（クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１））。
【０２１１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．９１（ｍ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ａｐｐ  ｔ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）。
【０２１２】
実施例１７
【０２１３】
【化３０】
0004944337.tif 000031
【０２１４】
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ）フェニル−２，２，２−トリフルオロ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０２１５】
実施例１７は、以下の手順により調製された：
ステップ１：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（４−フルオロ）ベンゾイル）チアゾリル］エチル｝ピリジン
臭化４−エチルフェニルマグネシウムを臭化４−フルオロフェニルマグネシウムで置き換えた点を除き、実施例１４のステップ１及び２に記載されている手順に従って、白色の発泡体（４４３ｍｇ）として（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（４−フルオロ）ベンゾイル）チアゾリル］エチル｝ピリジンが得られた（クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ２：３から３：７まで））。
【０２１６】
ステップ２：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ）フェニル−２，２，２−トリフルオロ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
中間体１を、上述のステップ１得られたケトン（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で置き換えた点を除き、実施例３及び４に記載されている手順に従って、発泡体（１００ｍｇ）として標記化合物が得られた（クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＥｔＯＨ  ９：１））。
【０２１７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ａｐｐ  ｔ、２Ｈ）、７．１２−７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）。
【０２１８】
実施例１８
【０２１９】
【化３１】
0004944337.tif 000032
【０２２０】
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０２２１】
実施例１８は、以下の手順により調製された：
ステップ１：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノール）チアゾリル］エチル｝ピリジン
−７８℃のトルエン（２０ｍＬ）中における２，５−ジブロモピリジン（４２７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液／懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中における０．７２ｍＬの２．３Ｍ溶液、１．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、結果として得られたその混合物をこの温度で３．５時間攪拌した。この混合物に、トルエン（５ｍＬ）中における中間体１（６３９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。７５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、その混合物を室温にまで温めた。その混合物を酢酸エチル（２×）で抽出し、それらを合わせた有機質を水（３×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、そして、その濃縮物を、以下に示す後続の反応でそのまま使用した。
【０２２２】
ステップ２：（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）ケト）チアゾリル］エチル｝ピリジン
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中における、上述のステップ１から得られたアルコール、ＭｎＯ２（１．９６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、及びＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（３ｇ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。その混合物を、ジクロロメタンで洗いながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、その濾液を濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）にかけることにより、オイル（２４７ｍｇ）として（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）ケト）チアゾリル］エチル｝ピリジンが得られた。
【０２２３】
ステップ３：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
中間体１を、上述のステップ２から得られたケトン（２３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で置き換えた点を除き、実施例３及び４に記載されている手順に従って、黄色い発泡体（３２ｍｇ）として標記化合物が得られた（クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＥｔＯＨ  ９：１））。
【０２２４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ３．４０−３．５７（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ａｐｐ  ｔ、２Ｈ）、７．１６−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．９１−７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．２１−８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）。
【０２２５】
実施例１９
【０２２６】
【化３２】
0004944337.tif 000033
【０２２７】
（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０２２８】
実施例１９は、以下の手順により調製された：
ステップ１；（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（６−ブロモピリジン−３−イル）メタノール）チアゾリル］エチル｝ピリジン
−７８℃のエーテル（５０ｍＬ）中における２，５−ジブロモピリジン（１．６６ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液／懸濁液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中における２．６ｍＬの２．３Ｍ溶液、６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、結果として得られたその混合物をこの温度で１．５時間攪拌した。この混合物に、エーテル（２０ｍＬ）中における中間体１（２．１３ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を−７８℃で２時間攪拌した後、０℃にまで温めた。３．５時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）を加え、その混合物を室温にまで温めた。その混合物を酢酸エチルと水で分配し、その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、そして、その濃縮物を、後続の反応でそのまま使用した。
【０２２９】
ステップ２：（±／±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ）エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
実施例１８のステップ１から得られたアルコールを、上述のステップ１から得られたアルコールで置き換えた点を除き、実施例１８のステップ２及び３に記載されている手順に従って、白色の発泡体（３７４ｍｇ）として標記化合物が得られた（クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１））。
【０２３０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ３．４１−３．５６（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ａｐｐ  ｔ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）。
【０２３１】
実施例２０
【０２３２】
【化３３】
0004944337.tif 000034
【０２３３】
（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ）シクロブチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０２３４】
実施例２０は、チアゾール１をチアゾール４で置き換えた点を除き、実施例１に記載されている手順に従って調製された。白色の固体（１６４ｍｇ、融点１５１から１５３℃）として標記化合物が得られた（クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９２：８））。
【０２３５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９５（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）。
【０２３６】
実施例２１
【０２３７】
【化３４】
0004944337.tif 000035
【０２３８】
（±）−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−ヒドロキシ）シクロヘキシル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０２３９】
実施例２１は、チアゾール１をチアゾール５で置き換えた点を除き、実施例１に記載されている手順に従って調製された。発泡体（１４４ｍｇ）として標記化合物が得られた（クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１））。
【０２４０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．８０（ｍ、７Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ａｐｐ  ｔ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）。
【０２４１】
実施例２２
【０２４２】
【化３５】
0004944337.tif 000036
【０２４３】
（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０２４４】
実施例２２は、以下の手順により調製された：
ステップ１：（±）−（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル−５−｛２−（１−メチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル｝チアゾリルカルビノール
−７８℃の無水エーテル（１０ｍＬ）中におけるチアゾール１（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中における２．３ｍＬの１．６Ｍ溶液、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、無水エーテル（２ｍＬ）中における３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（８８６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を−７８℃で３５分間攪拌した後、２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液を加えた。その混合物を室温にまで温めた後、酢酸エチルと水で分配した。その水性相を酢酸エチルで抽出し、それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ６５：３５）にかけることにより、琥珀色のオイル（１．２ｇ）として（±）−（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル−５−｛２−（１−メチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル｝チアゾリルカルビノールが得られた。
【０２４５】
ステップ２：（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−メチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン
室温のトルエン（２ｍＬ）中におけるピリジン（０．４７ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２０ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、結果として得られたその混合物を１０分間攪拌した。この混合物に、トルエン（２ｍＬ）中における、上述のステップ１から得られたアルコール（１．２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。その混合物を２５分間攪拌することにより沈殿物が生じた。その液体をデカントし、そして、その残った固形物をトルエンで洗浄した。それらを合わせた有機質を濃縮することにより、琥珀色のオイルとして粗塩化物が得られ、そして、その粗塩化物を直ちに使用した。
【０２４６】
室温のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨＭＰＡ（１．２１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）中における４−ピリジル酢酸エチル（１．１５ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中における１４ｍＬの０．５Ｍ溶液、７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られたその混合物を３０分間攪拌した後、以上で調製された粗塩化物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、次いで、２５℃で１７時間攪拌した。その後、２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液を加え、それらの層を分離し、その水性相を酢酸エチルで抽出した。それらを合わせた有機質を連続的にブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮することにより、濃厚なオレンジ色のオイルが得られた。この材料をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：１：１、２５ｍＬ）の混合液に溶解し、ＬｉＯＨ（５５７ｍｇ）を加え、その混合物を７０℃で１時間加熱した。室温にまで冷却した後、１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物を酢酸エチルで３回抽出し、それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン  ３：１）にかけることにより、オレンジ色のオイル（８９２ｍｇ）として（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−メチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンが得られた。
【０２４７】
ステップ３：（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−メチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド
ジクロロメタン（９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中における、ステップ２から得られた（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−メチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン（８９２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）とＭＭＰＰ（７４７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。その水性相を酢酸エチルで抽出し、それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１）にかけることにより、薄黄色の発泡体（７８２ｍｇ）として（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−メチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシドが得られた。
【０２４８】
ステップ４：（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中における、ステップ３から得られた被保護アルコール、（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−メチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンＮ−オキシド（７８２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、その混合物を０℃で２０分間攪拌した。その混合物を室温にまで温めた後、更に５時間攪拌した。２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。それらの有機質をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１）にかけることにより、灰色がかった白色の固形物（５２０ｍｇ）として標記化合物が得られた。
【０２４９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．５１（ｓ、６Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｔ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）。
【０２５０】
実施例２３
【０２５１】
【化３６】
0004944337.tif 000037
【０２５２】
キラル４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０２５３】
実施例２３は、以下の手順により調製された：
ステップ１：（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−メチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジンの分割
イソプロパノール／ヘキサン（３０ｍＬ、１：４）中における（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［５−（２−（１−メチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］エチル）チアゾリル］エチル｝ピリジン（実施例２２のステップ２；２．３ｇ）の溶液を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ分取（５ｃｍ×５０ｃｍ）ＨＰＬＣカラム（２８０ｎｍでのＵＶ検出を伴う、７５ｍＬ／分の流量でのヘキサン／イソプロパノール  ９６：４による溶出）に注入（５×６ｍＬ）した。それらの鏡像異性体は、〜４６分の保持時間を有する高速溶出鏡像異性体（鏡像異性体１）、及び、〜５１分の保持時間を有する遅速溶出鏡像異性体（鏡像異性体２）で分離された。それらの溶離液を濃縮することにより、灰色がかった白色のゴム状物質としてそれらの鏡像異性体が得られた：鏡像異性体１（７６１ｍｇ）及び鏡像異性体２（５４７ｍｇ）。
【０２５４】
ステップ２：キラル４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
実施例２２のステップ２から得られたラセミピリジンを、上述のステップ１から得られたキラルピリジン（鏡像異性体１；７５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）で置き換えた点を除き、実施例２２のステップ３及び４に記載されている手順に従って、白色の発泡体（４７３ｍｇ）として標記化合物が得られた（クロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム／ＥｔＯＨ  ９：１から４：１まで））。
【０２５５】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．５２（ｓ、６Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４７（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｔ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）。
【０２５６】
実施例２４
【０２５７】
【化３７】
0004944337.tif 000038
【０２５８】
（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジン
【０２５９】
実施例２４は、３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒドで置き換えた点を除き、実施例５に記載されている手順に従って調製され、発泡体（２７７ｍｇ）として標記化合物（クロマトグラフィー（シリカゲル；トルエン／アセトン  ７：３）が得られた。
【０２６０】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５３（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
【０２６１】
実施例２５
【０２６２】
【化３８】
0004944337.tif 000039
【０２６３】
（±）−４−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０２６４】
実施例２５は、実施例５を実施例２４（２０３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で置き換えた点を除き、実施例６に記載されている手順に従って調製された。白色の発泡体（１００ｍｇ）として標記化合物（クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９３：７）が得られた。
【０２６５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．５９（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、１Ｈ）、６．９４−７．０（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒ  ｄ、２Ｈ）、８．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０２６６】
実施例２６及び２７
【０２６７】
【化３９】
0004944337.tif 000040
【０２６８】
キラル３−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジン
【０２６９】
実施例２６及び２７は、以下の手順により調製された：
ステップ１：（±）−３−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾリル］エチル｝ピリジン
０℃のトルエン（５０ｍＬ）中におけるピリジン（１．８ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．７８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、結果として得られたその混合物を室温で１５分間攪拌した。この混合物に、トルエン（２５ｍＬ）中における、実施例２２のステップ１から得られたアルコール（４．６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。その混合物を２０分間攪拌することにより、沈殿物が生じた。その混合物を濾過し、残った固形物をトルエンで洗った。それらを合わせた有機質を濃縮することにより、琥珀色のオイルとして粗塩化物が得られ、この粗塩化物を直ちに使用した。
【０２７０】
室温のＴＨＦ（１１０ｍＬ）及びＨＭＰＡ（４．６ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）中における３−ピリジル酢酸エチル（４．４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中における５３．４ｍＬの０．５Ｍ溶液、７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られたその混合物を２０分間攪拌した後、以上で調製された粗塩化物のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、次いで、２５℃で１７時間攪拌した。その混合物を、２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液に注ぎ、それらの層を分離し、その水性相を酢酸エチル（３×）で抽出した。それらを合わせた有機質を水（３×）で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン  １：１から３：２まで）にかけることにより、黄色いオイル（２．５ｇ）としてエステルが得られた。
【０２７１】
この材料（２．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：１：１、３０ｍＬ）の混合液中に溶解し、２ＮのＬｉＯＨ（５．７ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を７０℃で３０分間加熱した後、室温で１５時間攪拌した。４ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）をゆっくりと加え、その混合物を〜ｐＨ５にした。その混合物を濃縮した後、酢酸エチルで３回抽出した。それらを合わせた有機質を水（３×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮することにより、酸（２．１ｇ）が得られた。その酸をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、１５０℃で７時間加熱した後、室温で１５時間攪拌した。水（５０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）を加え、その混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。それらを合わせた有機質を水（３×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ＥｔＯＨ  １：０から９：１まで）にかけることにより、オイル（８５５ｍｇ）として標記生成物が得られた。
【０２７２】
ステップ２：（±）−３−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾリル］エチル｝ピリジンの分割
ＥｔＯＨ／ヘキサン（５ｍＬ、２：３）中における、上述のステップ１から得られた材料（８５５ｍｇ）の溶液を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ分取（５ｃｍ×５０ｃｍ）ＨＰＬＣカラム（２８０ｎｍでのＵＶ検出を伴う、８０ｍＬ／分の流量でのヘキサン／ＥｔＯＨ  ８５：１５による溶出）に注入した。それらの鏡像異性体は、〜２５分の保持時間を有する高速溶出鏡像異性体（鏡像異性体１）、及び、〜３４分の保持時間を有する遅速溶出鏡像異性体（鏡像異性体２）で分離された。それらの溶離液を濃縮することにより、白色の発泡体としてそれらの鏡像異性体が得られた：鏡像異性体１（実施例２６、４００ｍｇ）及び鏡像異性体２（実施例２７、３８５ｍｇ）。
【０２７３】
両鏡像異性体に対する１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．５２（ｓ、６Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｔ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、１Ｈ）、６．９０−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０２７４】
実施例２８
【０２７５】
【化４０】
0004944337.tif 000041
【０２７６】
キラル３−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０２７７】
実施例２８は、以下の手順により調製された。ジクロロメタン（９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）中における実施例２６（鏡像異性体１；４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とＭＭＰＰ（４３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。その混合物をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。その水性相をジクロロメタンで抽出し、それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＥｔＯＨ  ９：１から４：１まで）にかけることにより、白色の発泡体（２８０ｍｇ）として標記化合物が得られた。
【０２７８】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．５２（ｓ、６Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４７（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｔ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、１Ｈ）、６．９３−７．００（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）。
【０２７９】
実施例２９
【０２８０】
【化４１】
0004944337.tif 000042
【０２８１】
キラル３−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０２８２】
実施例２９は、実施例２６を実施例２７（鏡像異性体２；３８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で置き換えた点を除き、実施例２８に記載されている手順に従って調製された。白色の発泡体（３１０ｍｇ）として標記化合物（クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＥｔＯＨ  ９：１から４：１まで））が得られた。
【０２８３】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．５２（ｓ、６Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４７（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｔ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、１Ｈ）、６．９３−７．００（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）。
【０２８４】
実施例３０及び３１
【０２８５】
【化４２】
0004944337.tif 000043
【０２８６】
キラル３−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０２８７】
実施例３０及び３１は、以下の手順により調製された：
ステップ１：（±）−（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル−５−｛２−（１−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝チアゾリルカルビノール
−７８℃の無水エーテル（２０ｍＬ）中におけるｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中における８．５ｍＬの１．６Ｍ溶液、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水エーテル（１０ｍＬ）中におけるチアゾール２（５．１７ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１．５時間後、この混合物を、−７８℃の無水エーテル（３０ｍＬ）中における３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（２．１７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を−７８℃で２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、それらの有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ９５：５から７：３まで）にかけることにより、黄色いオイル（４．９９ｇ）として（±）−（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル−５−｛２−（１−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝チアゾリルカルビノールが得られた。
【０２８８】
ステップ２：（±）−３−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
０℃のトルエン（５ｍＬ）中におけるピリジン（２ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化チオニル（１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、結果として得られたその混合物を１０分間攪拌した。この混合物に、トルエン（１５ｍＬ）中における、上述のステップ１から得られたアルコール（４．９９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。その混合物を室温にまで温め、４５分間攪拌することにより、沈殿物が生じた。その混合物を、シリカゲルカラムに直接加え、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出することにより、薄黄色のオイル（３．６７ｇ）として粗臭化物が得られ、その粗臭化物を直ちに使用した。
【０２８９】
０℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＨＭＰＡ（２．４ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）中における３−ピリジル酢酸エチルＮ−オキシド（２．４ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中における２７ｍＬの０．５Ｍ溶液、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られたその混合物を室温にまで温め、１．５時間攪拌した。その混合物を０℃に再冷却した後、以上で調製された粗臭化物（２．９７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。２５℃で１７時間攪拌した後、その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、それらの層を分離し、その水性相を酢酸エチルで抽出した。それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＥｔＯＨ  ９８：２から９５：５まで）にかけることにより、黄色いオイル（３．２ｇ）としてエステルが得られた。
【０２９０】
この材料（３．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：１：１、３５ｍＬ）の混合液中に溶解し、１．７ＮのＬｉＯＨ（７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃で５時間加熱した。第二アリコートの１．７ＮのＬｉＯＨ（７ｍｌ）を加え、更に４時間加熱し続けた。その混合物を室温にまで冷却した後、２ＮのＨＣｌ（１４ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。その水性相を酢酸エチルで抽出し、それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮することにより、酸（２．６４ｇ）が得られた。その酸をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解し、１１０−１３０℃で４．５時間加熱した後、室温で１５時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を加え、その混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液  ９０：５：５）にかけることにより、白色の発泡体（１．４ｇ）として（±）−３−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシドが得られた。
【０２９１】
ステップ３：（±）−３−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシドの分割
ＥｔＯＨ／ヘキサン（２０ｍＬ、３：７）中における、上述のステップ２から得られた材料（１．４ｇ）の溶液を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ分取（５ｃｍ×５０ｃｍ）ＨＰＬＣカラム（２７０ｎｍでのＵＶ検出を伴う、６０−８０ｍＬ／分の流量でのヘキサン／ＥｔＯＨ  ９：１による溶出）に注入（４×５ｍＬ）した。それらの鏡像異性体は、〜１６分の保持時間を有する高速溶出鏡像異性体（鏡像異性体１、実施例３０）、及び、〜１９分の保持時間を有する遅速溶出鏡像異性体（鏡像異性体２、実施例３１）で分離された。それらの溶離液を濃縮することにより、白色の発泡体としてそれらの鏡像異性体が得られた：鏡像異性体１（５７９ｍｇ）及び鏡像異性体２（１３２ｍｇ）。
【０２９２】
各鏡像異性体に対する１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．５７（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｔ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、１Ｈ）、６．９６−７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０２９３】
実施例３２
【０２９４】
【化４３】
0004944337.tif 000044
【０２９５】
（±）−２−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０２９６】
実施例３２は、以下の手順により調製された：
ステップ１：（±）−２−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］−２，２，２−トリフルオロエチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジン
０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中におけるジイソプロピルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中における０．６２ｍＬの１．６Ｍ溶液、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、結果として得られたその混合物を−７８℃に冷却し、２−ピリジル酢酸エチル（０．１５ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間攪拌した後、実施例３０のステップ２で調製された臭化物（０．２２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。２５℃で１７時間攪拌した後、その混合物を２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液に注いだ。その水性相を酢酸エチルで抽出し、それらの有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。
【０２９７】
この材料を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：１：１、１０ｍＬ）の混合液に溶解し、１．７ＮのＬｉＯＨ（２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃で２．５時間加熱した。その混合物を室温にまで冷却した後、２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物を濃縮し、酢酸エチルと２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液との間で分配した。その水性相を酢酸エチルで抽出し、それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ７：３）にかけることにより、オイル（１６９ｍｇ）として、被保護アルコール、（±）−２−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］−２，２，２−トリフルオロエチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンが得られた。
【０２９８】
ステップ２：（±）−２−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジン
ＴＨＦ（３ｍＬ）中における、上述のステップ１から得られた被保護アルコール（１６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中における２．５ｍＬの１Ｍ溶液、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１７時間加熱した。２５％のＮＨ４ＯＡｃ水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  １：１）にかけることにより、オイル（１０７ｍｇ）として（±）−２−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンが得られた。
【０２９９】
ステップ３：（±）−２−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
ジクロロメタン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中における、上述のステップ２から得られた（±）−２−｛２−［（３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジン（１０７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＭＭＰＰ（１８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。第二アリコートのＭＭＰＰ（１８５ｍｇ）を加え、その混合物を４８時間攪拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液  ９５：２．５：２．５）にかけ、続いて、それらの混合されたフラクションを第二のクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ＥｔＯＨ  ９５：５）にかけることにより、白色の発泡体（２６ｍｇ）として標記化合物が得られた。
【０３００】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．４８（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｔ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、１Ｈ）、６．９０−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０３０１】
実施例３３
【０３０２】
【化４４】
0004944337.tif 000045
【０３０３】
（±）−４−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０３０４】
実施例３３は、３−シクロブチルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒドを３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒドで置き換えた点を除き、実施例２２に記載されている手順に従って調製された。白色の発泡体（１２６ｍｇ）として標記化合物（クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＥｔＯＨ  ７：３））が得られた。
【０３０５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ０．６０−０．８５（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）、３．３６−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｔ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）。
【０３０６】
実施例３４
【０３０７】
【化４５】
0004944337.tif 000046
【０３０８】
（±）−３−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０３０９】
実施例３４は、以下の手順により調製された：
ステップ１：（±）−（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル−５−｛２−（１−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝チアゾリルカルビノール
−７８℃の無水エーテル（４０ｍＬ）中におけるｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中における１３ｍＬの１．６Ｍ溶液、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水エーテル（２５ｍＬ）中におけるチアゾール２（８．０７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１．５時間後、この混合液を、−７８℃の無水エーテル（３０ｍＬ）中における３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（３．０３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を−７８℃で１．７５時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、それらの有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル  ９：１から７：３まで）にかけることにより、黄色いオイル（７．０５ｇ）としてのアルコール、（±）−（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル−５−｛２−（１−トリフルオロメチル−１−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］−２，２，２−トリフルオロエチル｝チアゾリルカルビノールが得られた。
【０３１０】
ステップ２：（±）−３−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
０℃のトルエン（５ｍＬ）中におけるピリジン（１．６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化チオニル（０．８４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、結果として得られたその混合物を５分間攪拌した。この混合物に、トルエン（１０ｍＬ）中における、上述のステップ１から得られたアルコール（４．３８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温にまで温め、４５分間攪拌した。その混合物をシリカゲルカラムに直接加え、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５から７：３まで）で溶出することにより、黄色いオイル（２．５９ｇ）として粗臭化物が得られ、その粗臭化物を直ちに使用した。
【０３１１】
０℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨＭＰＡ（２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）中における３−ピリジル酢酸エチルＮ−オキシド（２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中における２２ｍＬの０．５Ｍ溶液、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られたその混合物を室温にまで温め、１．５時間攪拌した。その混合物を０℃に再冷却した後、以上で調製された粗臭化物（２．３７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。２５℃で１７時間攪拌した後、その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、それらの層を分離し、その水性相を酢酸エチルで抽出した。それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＥｔＯＨ  ９８：２から９５：５まで）にかけることにより、白色の発泡体（２．３５ｇ）としてエステルが得られた。
【０３１２】
この材料（２．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：１：１、３３ｍＬ）の混合液中に溶解した。次に、１．７ＮのＬｉＯＨ（６．５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られたその混合物を６０℃で２．５時間加熱した。その混合物を室温にまで冷却した後、２ＮのＨＣｌ（６．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。その水性相を酢酸エチルで抽出し、それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮することにより、黄色い固形物（２．４ｇ）が得られた。この材料をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中に溶解し、１３０℃で２時間加熱した。水（３００ｍＬ）を加え、その混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。それらを合わせた有機質をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液  ９０：２．５：２．５から９０：５：５まで）にかけることにより、白色の発泡体（１．６６ｇ）として標記生成物が得られた。
【０３１３】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ０．６０−０．８８（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｔ、１Ｈ）、６．７９（ｔ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０３１４】
実施例３５及び３６
【０３１５】
【化４６】
0004944337.tif 000047
【０３１６】
キラル３−｛２−［（３−シクロプロピルオキシ−４−ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛５−［２−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ）エチル］チアゾリル｝エチル｝ピリジンＮ−オキシド
【０３１７】
実施例３５及び３６は、以下の手順により調製された。ＥｔＯＨ／ヘキサン（２０ｍＬ、３：７）中における、実施例３４から得られた材料（１．６６ｇ）の溶液を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ分取（５ｃｍ×５０ｃｍ）ＨＰＬＣカラム（２７０ｎｍでのＵＶ検出を伴う、８０ｍＬ／分の流量でのヘキサン／ＥｔＯＨ  ９：１による溶出）に注入（４×５ｍＬ）した。それらの鏡像異性体は、〜１６分の保持時間を有する高速溶出鏡像異性体（鏡像異性体１、実施例３５）、及び、〜１９分の保持時間を有する遅速溶出鏡像異性体（鏡像異性体２、実施例３６）で分離された。それらの溶離液を濃縮することにより、白色の発泡体としてそれらの鏡像異性体が得られた：鏡像異性体１（６５２ｍｇ）及び鏡像異性体２（１３４ｍｇ）。
【０３１８】
それぞれに対する１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ０．６０−０．８８（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｔ、１Ｈ）、６．７９（ｔ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０３１９】
当技術分野における熟練者にとっては、他の変形態様または変更態様が可能なことは明らかであろうが、それらは、本発明の範囲内及び教示内である。本発明は、以下の特許請求項に記載されている以外には、何ら制限されるものではない。