(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004964380.tif 000016
［式中、
- -X-Y-は、-(CH2)n-CH2-, -CH2S(O)p- または -S(O)pCH2-から選択される基を表わし；
- n は1または2であり；
- p は０、１または２であり；
- g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6 は、同一または異なって、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロを表し；置換基w2, w3, w4, w5, w6 の少なくとも一つは水素でない；
- R1 はNR2R3 基を表し、
- R2 およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで置換された、５〜１０員の飽和複素環式基を構成する］
の化合物、またはそれらの塩もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
-X-Y-が基 -(CH2)nCH2-を表し、n = 1 または 2である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
-X-Y- が-CH2-S-を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化２】
0004964380.tif 000017
［式中、-X-Y- および g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6 は式（Ｉ）について請求項１で定義されたとおりである］
の酸の反応性誘導体を式：
NH2R1 (III)
［式中、R1 は式（Ｉ）について請求項１で定義されたとおりである］
の化合物で処理することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その塩またはその溶媒和物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の課題は、カンナビノイドCB1レセプターのアンタゴニストである化合物、その製造法およびそれを含む医薬組成物にある。本発明の化合物はピラゾールカルボン酸の三環式誘導体である。
【０００２】
ヨーロッパ特許A576357号、同A658546号および国際特許WO97/19063号は、カンナビノイドレセプターに親和性を有するピラゾール誘導体を記載している。特に、ヨーロッパ特許出願A656354号は、カンナビノイドCB1レセプターにきわめて良い親和性を示すN-ピペリジノ−5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミドおよびその医薬的に許容される塩をクレームしている。
【０００３】
国際特許出願WO96/09304号は、シクロオキシゲナーゼ、より具体的にはシクロオキシゲナーゼ−２を阻害する化合物を記載している。これらの化合物は、炎症および炎症性疾患の治療に有用であり、式：
【化４】
0004964380.tif 000002
［式中、A, B, Ra, Rb, Rdは種々の意味を有する］
に相当する。
【０００４】
カンナビノイドCB1レセプターに対してきわめて良い親和性を有し、カンナビが関与していることが知られている分野の治療に有用である、新規なピラゾールカルボン酸の三環式誘導体がこのたび見出された。
(Δ9-THCは、カンナビ・サティバ（Cannabis sativa）から抽出された主な活性成分である(Tuner, 1985; In Marijuana 84, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford)。
【０００５】
カンナビノイドの効果は、中枢レベル(Devane et al., Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605-613)および末梢レベル(Nye et al., Pharmacol. and Experimental Ther., 1985, 234, 784-791; Kaminski et al., 1992, Mol. Pharmacol., 42, 736-742; Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-65)に存在する、高い親和性をもった特定のレセプターとの相互作用によるものである。
【０００６】
レセプターの特徴づけは、アゴニストWIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363) または CP55,940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051)のようなカンナビノイドレセプターに対する合成リガンドの開発によって可能となった。
【０００７】
本発明の課題は、式：
【化５】
0004964380.tif 000003
［式中、
- X-Y-は、-(CH2)n-CH2-,-CH2S(O)p-または-S(O)pCH2-から選択される基を表わし；
- n は1または2であり；
- p は０、１または２であり；
- g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6は、同一または異なって、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、ニトロを表し；置換基w2, w3, w4, w5, w6の少なくとも一つは水素でない；
- R1は、非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで置換された非芳香性C3〜C15の炭素環式基あるいはNR2R3基を表し、
- R2およびR3は、それぞれ別々に水素または(C1〜C6)アルキルを表すか、あるいはR2およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで置換された、５〜１０員の複素環式基を構成する］
の化合物、ならびにそれらの塩およびそれらの溶媒和物にある。
【０００８】
アルキルという用語は、直鎖状または分枝鎖状のアルキルを意味するものと理解される。メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル基が好ましい。
【０００９】
飽和または不飽和の５〜１０員の複素環式基という用語は、非芳香性の、単環または縮合もしくは架橋した２環式の複素環式基を意味するものと理解され、これらの複素環式基は２番目の複素原子を含んでいてもよい。これらの基は具体的には次の基を含む：1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-ヘキサヒドロアゼピニル、4-モルホリニル、8-アザスピロ[4.5]デシ-8-ル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル。
【００１０】
非芳香性のC3〜C15炭素環式基という用語は、飽和の、単環の、または縮合、架橋もしくはスピロ化合物である多環の基を意味するものと理解され、飽和の、縮合もしくは架橋した基が好ましい。これらの基は具体的には次の基を含む：シクロペンチル、シクロヘキシルまたはアダマンチルまたはフェンチル（fenchyl）。
【００１１】
ハロゲンという用語は、塩素、臭素、弗素またはヨウ素原子を意味するものと理解される。
【００１２】
式（I）の化合物の可能な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸２水素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、グリコネート、グルコン酸塩、クエン酸塩、イセチオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メチレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはコハク酸塩のような医薬的に許容される酸付加塩を含む。
【００１３】
本発明の課題は、最も具体的には、式：
【化６】
0004964380.tif 000004
［式中、
- X-Y-は、-(CH2)nCH2-, -CH2S(O)p- または -S(O)pCH2-から選択される基を表わし；
- nは1または2であり；
- pは０、１または２であり；
- g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6は、同一または異なって、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)アルキルチオ、ニトロを表し；置換基w2, w3, w4, w5, w6の少なくとも一つは水素でない；
- R1は、非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで置換された非芳香性のC3〜C15 炭素環式基、あるいはNR2R3基を表し、
- R2およびR3は、それぞれ別々に、水素または(C1〜C6)アルキルを表すか、あるいはR2およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで置換された、５〜１０員の複素環式基を構成する］
の化合物、ならびにそれらの塩およびそれらの溶媒和物にある。
【００１４】
式（I）の化合物のうち、g2, g3, g5, w3, w5, w6が水素を表し、g4, w2および w4が式（I）の化合物について上で定義された意味（水素を除く）を有するものが好ましい。より具体的には、w2およびw4がクロルを表しg4がクロルまたはブロムを表す式（I）の化合物が好ましい。
【００１５】
式（I）の化合物のうち、R1が非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで置換された、非芳香性の、C3〜C15炭素環式基を表す化合物が優れている。
【００１６】
式（I）の化合物のうち、R1がNR2R3を表し、R2およびR3がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または一つもしくはいくつかの(C1〜C4)アルキルで置換された、飽和の、５〜１０員の複素環式基を構成する化合物も優れている。
【００１７】
式（I）の化合物のうち、X-Yが基 -(CH2)nCH2-を表すもの、およびX-Yが基 -CH2S(O)p-または基 -S(O)pCH2-を表すものが優れている。X-Yが-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-または-CH2S-を表す式（I）の化合物が好ましい。
【００１８】
この明細書では、次の略号が用いられている：
エーテル:ジエチルエーテル
イソエーテル:ジイソプロピルエーテル
EtOH:エタノール
MeOH:メタノール
DCM:ジクロロメタン
AcOEt:酢酸エチル
LiHMDS:ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩
(CO2Et)2:シュウ酸エチル
APTS:p-トルエンスルホン酸
PPA:ポリリン酸
DIBAL:ジイソブチルアルミニウムハイドライド
AcOH:酢酸
RT:室温
m.p.:融点
b.p.:沸点
p:圧力
NMR: 核磁気共鳴。NMRスペクトルはDMSO-d6中、200MHzで記録
s:シングレット; d:ダブレット; t:トリプレット, m:解析不能なコンプレックス
【００１９】
本発明の課題は、本発明の化合物、その塩およびその溶媒和物の製造法にもある。この方法は、式：
【化７】
0004964380.tif 000005
（式中、 -X-Y-および g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6は、式（I）で定義されたとおりである）
の酸の反応性誘導体を、式NH2R1(III)（ここで、R1は式（I）で定義されたとおりである）の化合物で処理することを特徴とする。
【００２０】
この反応は、塩基性の媒体中、例えばトリエチルアミンの存在下に、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。
【００２１】
酸（II）の反応性誘導体としては、酸クロライド、酸無水物、混合酸無水物、直鎖状もしくは分枝鎖状のC1〜C4アルキルエステル、活性エステル、例えばp-ニトロフェニルエステル、例えばN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはベンゾトリアゾリル-N-オキソトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)で都合よく活性化された遊離酸を用いることができる。
【００２２】
かくして、本発明の方法によれば、チオニルクロライドを式（II）の酸と、ベンゼンもしくはトルエンまたは塩素化された溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム), エーテル(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン)もしくはアミド（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド）のような不活性な溶媒中で、不活性な雰囲気下に、0℃〜溶媒の還流温度の間の温度で反応させて得られる、式（II）の酸のクロライドを反応させることができる。
【００２３】
この方法の変法は、クロロギ酸エチルをトリエチルアミンのような塩基の存在下に式（II）の酸と反応させることによる、式（II）の酸の混合酸無水物を製造することからなる。
【００２４】
式（II）の酸が少し文献に記載されている。
Fravoliniらによる報文（Farmaco ed. Sci., 1978, 33 (11), 855-865）は式：
【化８】
0004964380.tif 000006
の化合物を記載している。この化合物は、抗炎症性、鎮痛性および心血管性の活性が試験された化合物を製造するための中間体である。
記載された化合物において、置換基として次の基がある：
Re=Hおよび Rg= F;
Re=Hおよび Rg=CF3
【００２５】
Hamiltonによる報文（J. Het. Chem., 1976, 13 (3), 545-553）および米国特許第3940418号は、式：
【化９】
0004964380.tif 000007
の化合物を記載している。
これらの化合物では、次の置換基が記載されている：
Y=p-ClおよびX=HまたはX=OCH3.
【００２６】
上記の化合物とは別に、最初の酸（II）は新規であり、本発明のもう一つの観点を構成する；それらの官能性誘導体、特にそれらの酸クロライドおよびそれらのC1〜C4 アルキルエステルも新規である。
【００２７】
かくして、本発明の課題は、式：
【化１０】
0004964380.tif 000008
［式中、g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6は請求項１で式（I）について定義されたとおりである、ただし、
- X-Yが-SCH2-または-SO2CH2-であり、w5がフッ素またはトリフルオロメチルを表すとき、g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6は同時に水素を表さない
- X-Yが-CH2CH2-であり、w4が塩素を表し、g4が水素またはメトキシを表すとき、g2, g3, g5, w2, w3, w5, w6は同時に水素を表さない］
の酸およびそれらの官能性誘導体にもある。
【００２８】
式（II）の酸は、次の反応式に従って得られる：
【化１１】
0004964380.tif 000009
【００２９】
チオクロマン-4-オン(IV, -X-Y-=-SCH2-) およびイソチオクロマン-4-オン(IV, -X-Y-=-CH2S-) は、WO96/09304号に記載の方法に従って製造される。特に、7クロロイソチオクロマン-4-オン、7-フルオロイソチオクロマン-4-オンおよび7クロロチオクロマン-4-オンは、この国際特許出願WO96/09304号に記載されている。
【００３０】
-X-Y-がそれぞれ-CH2SO-,-CH2SO2-を表すか、またはそれぞれ-SOCH2-,-SO2CH2-を表すとき、-X-Y-がそれぞれ-CH2S-またはそれぞれ-SCH2-を表す式（VIII）の化合物が製造される。この場合、m-クロロ過安息香酸のような酸化剤が、スルホキサイドを得るために等モル量反応させられるか、あるいはスルホンを得るために２倍量反応させられる。
【００３１】
式（IV）で-X-Y-が-CH2CH2-を表すテトラロン類は、公知であるか、あるいはSynthetic Communications, 1991, 21, 981-987に記載の公知方法により製造される。
【００３２】
式（IV）で-X-Y-が-(CH2)2CH2-を表すベンゾスベロン類は、公知であるか、あるいはJ. Med. Chem., 1991, 37, 3482-3491 およびJ. Org. Chem., 1962, 27, 7076に従って製造される。
【００３３】
式（V）のリチウム塩は、ヘキサメチルジシラザンのようなリチウム含有塩基、次いでシュウ酸エチルの作用によって製造される。
【００３４】
フェニルヒドラジン塩酸塩(VI)の作用によって、式(VII) の化合物が製造される；後者は次いで酢酸の存在下、またはトルエン中でｐ−トルエンスルホンの存在下に加熱することにより環化される。次いで、式（II）の所期の酸を得るために、鹸化が通常の方法に従って、例えばメタノール中で水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下に行われる。
【００３５】
出発物質である式（III）のアミン含有誘導体は、公知であるか、あるいは公知の方法、具体的にはヨーロッパ特許0658546号に記載の方法によって製造される。かくして、8-アザスピロ[4.5]デシ-8-イルアミンが8-アザスピロ[4.5]デカンから製造される。このもの自体は、J.Med. Chem., 1964, 7, 784-786 または Bull. Soc. Chem. Fr., 1964, 2572-2579に従って製造される。(1S)-エンド-1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルアミンは、J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3360 に従って、または J. Med. Chem., 1991, 34, 1003に従って製造される。4,4-ジメチルピペリジン-1-イルアミンは、J. Med. Pharm. Chem., 1962, 5, 815に従って製造される。
【００３６】
本発明の方法により得られる式（I）の化合物は、通常の手法に従って、遊離の塩基、塩または溶媒和物の形態で単離される。
【００３７】
式（I）の化合物は、その塩、例えば塩酸塩またはシュウ酸塩の形態で単離される；この場合、遊離の塩基は前記の塩を水酸化ナトリウムまたは水酸化アンモニウム、トリエチルアミン、ナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩または重炭酸塩のようなアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩のごとき無機または有機の塩基で中性化することにより製造することができ、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩または２−ナフタレンスルホン酸塩のような他の塩に変換することができる。
【００３８】
式（I）の化合物が遊離の塩基の形態で得られたとき、塩化は有機溶媒中、選択された酸で処理することにより行われる。例えば、ジエチルエーテルまたはアセトンのようなエーテルに溶解された遊離の塩基を、同じ溶媒中の酸の溶液で処理することにより、対応する塩が得られ、この塩は通常の手法に従って単離される。
【００３９】
式（I）の化合物は、Devane らによって記載された実験条件（Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605-613）の下で、カンナビノイドCB1レセプターに対し、in vitroできわめて良い親和性を有する。
【００４０】
より具体的には、本発明の化合物は、そのままで、あるいはそれらの医薬的に許容される塩の形態で有効であり、5×10-7Mより低い Kiを有する選択的なカンナビノイドCB1レセプターアンタゴニストである。それらはCB2 レセプターに対するよりもCB1レセプターに対して少なくとも１０倍活性である。
【００４１】
さらに、それらのアンタゴニストの性質は、M.Rinaldi-Carmonaらにより報告（J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878）されたアデニレート−サイクラーゼ阻害モデルにおける結果により実証された。
化合物（I）の毒性は、医薬としてのそれらの使用と両立できる。
【００４２】
もう一つの観点によれば、本発明は、式（I）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物の、カンナビノイドCB1レセプターが関与する疾患の治療用に意図された医薬を製造するための使用に関する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、例えば向精神薬として、特に不安障害、気分障害、せん妄障害、一般的な精神障害の治療、精神分裂症、うつ病の治療、ならびに向精神性物質の使用に関連した障害、特にアルコール依存症を含む物質の乱用および／または依存の場合に有用であるが、これらの用途に制限されるものではない。
【００４４】
本発明の化合物（Ｉ）は、神経障害、偏頭痛、ストレス、精神起因性の疾患、てんかん、運動異常、特にディスキネジアまたはパーキンソン病の治療に医薬として用いることができる。
【００４５】
本発明の化合物（Ｉ）は、記憶障害、認識障害の治療、特に老人性痴呆、アルツハイマー病の治療、および注意または覚醒異常の治療における医薬、ならびに神経保護剤としても用いることができる。
【００４６】
本発明の化合物（Ｉ）は、食欲異常、嗜好性異常(砂糖、糖質、薬物、アルコールまたは食欲増進性物質)および／または消化管異常における医薬として、特に食欲抑制剤として、または肥満症もしくは大食症の治療、ならびにタイプＩＩの糖尿病または非インシュリン依存型糖尿病および喫煙停止の治療における医薬として用いることもできる。さらに、本発明の化合物（Ｉ）は、胃腸障害、嘔吐、膀胱および排尿異常、心血管異常、生殖能異常、炎症性症状、感染症における医薬、および抗癌化学療法用の医薬としても用いることができる。
【００４７】
本発明の化合物は、例えば神経炎症性病理、特に多発性硬化症またはギレイン−バレ（Guillain‐Barre）症候群のような脱髄を引き起こす疾患、ならびにウィルス性の脳炎、発作、脳外傷の治療にも有用である。
【００４８】
本発明によれば、式（I）の化合物は、精神障害、特に分裂病の治療；食欲異常および肥満症の治療、喫煙停止のため、および記憶および認識障害の治療に特に有用である。
【００４９】
一つの観点によれば、本発明は、上記の障害または疾患を治療するための式（I）の化合物の使用に関する。
もう一つの観点によれば、本発明は、CB1レセプターの検出およびラベリングのために、ヒトまたは動物における薬理学的な道具として、そのままで、あるいはラジオアイソトープで標識された形態での式（I）の化合物の使用にも関する。
【００５０】
本発明の化合物は、通常、投薬単位として投与される。
この投薬単位は、好ましくは、活性成分を医薬賦形剤と混合してなる医薬組成物に製剤化される。
したがって、もう一つの観点によれば、本発明は、式（I）の化合物、その医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を活性成分として含む医薬組成物に関する。
【００５１】
上記の式（I）の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩または溶媒和物は、治療されるべき哺乳動物の体重ｋｇ当たり１日投与量 0.01〜100mgで、好ましくは１日投与量 0.1〜50mg/kgで用いられる。ヒトでの１日当たりの投与量は、処置されるべき対象者の年齢または処置のタイプ、すなわち予防または治療に従って、好ましくは0.5〜4000mg、より具体的には2〜1000mgの範囲で変動し得る。
【００５２】
経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、活性成分は通常の医薬担体との混合物として、投与単位形態で動物およびヒトに投与される。
投与のための適当な単位形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤および経口溶液もしくは懸濁液剤のような経口投与の形態、舌下またはバッカル投与用の形態、エアロゾル、局所投与用の形態、インプラント、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内または眼内投与用の形態、および直腸投与用の形態を含む。
【００５３】
本発明の医薬組成物において、活性成分は通常、１日投与用の投与単位当たり活性成分を0.1〜1000mg、好ましくは0.5〜500mg、より好ましくは1〜200mg含む投与単位として製剤化される。
【００５４】
錠剤の形態にある固形の組成物を調製するとき、微粉化された、または微粉化されていない活性成分にラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤を加えることができ、その全体がシリカ、ゼラチン、でんぷん、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムのような医薬賦形剤と混合される。錠剤を蔗糖で、種々のポリマーで、またはその他の適当な材料で被覆することができ、あるいは持続もしくは遅延活性を有するように、または予め定められた量の活性成分を連続的に放出するように処理することもできる。
【００５５】
ゼラチンカプセルの形態にある製剤は、活性成分をグリコールまたはグリセロールエステルのような希釈剤と混合し、得られる混合物をソフトもしくはハードゼラチンカプセルに充填することにより得られる。
【００５６】
シロップまたはエリキシルの形態にある製剤は、活性成分を甘味剤、好ましくはカロリーフリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに香料および適当な着色剤と共に含むことができる。
【００５７】
水分散性散剤および顆粒剤は、活性成分を分散剤、湿潤剤またはポリビニルピロリドンのような懸濁化剤、甘味剤、矯臭剤との混合物の形態で含むことができる。
【００５８】
直腸投与のためには、直腸の温度で溶ける結合剤、例えばココアバターまたはポリエチレングリコールとともに調製される坐剤が用いられる。
【００５９】
非経口、鼻内または眼内投与用には、薬理的に許容される分散剤および／または可溶化剤、例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールを含む、水性懸濁液剤、生理食塩水溶液または滅菌された注射用溶液が用いられる。
【００６０】
かくして、静脈内経路により注射できる水溶液を調製するには、例えばエタノールのようなアルコール、またはポリエチレングリコールもしくはプロピレングリコールのようなグリコール、ツイーン（登録商標）８０のような親水性の界面活性剤のごとき共溶媒を用いることができる。筋肉内経路により注射できる油性の溶液を調製するには、活性成分をトリグリセライドまたはグリセロールエステルで可溶化してもよい。
【００６１】
局所投与用には、クリーム、軟膏またはゲルが用いられる。
経皮投与用には、多層形態にあるか、または活性成分がアルコール溶液中にあるリザーバーを含むパッチ剤を用いることができる。
【００６２】
吸入投与用には、例えばソルビタントリオレエートまたはオレイン酸、およびトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、またはその他の生物学的に許容される噴射ガスを含むエアロゾルが用いられる；粉末の形態にある活性成分を単独で、または賦形剤と組合わせて含むシステムを用いることもできる。
【００６３】
活性成分は、任意に１以上の担体または添加剤とともに、マイクロカプセルまたはマイクロスフェアの形態に製剤化することもできる。
活性成分は、シクロデキストリン、例えばα-,β-もしくは γ-シクロデキストリンまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはメチル-β-シクロデキストリンとのコンプレックスの形態でも提供され得る。
【００６４】
長期治療の場合に有用な持続放出製剤の中では、インプラントが用いられる。それらは油性懸濁液の形態または等張媒体中のマイクロスフェアの懸濁液の形態に調製される。
【００６５】
製造例１
7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジヒドロイソチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸
II:g4= w2=w4=Cl, X-Y=CH2-S
A)7-クロロイソチオクロマン-4-オン
この化合物は、国際特許出願WO96/09304号に記載の手順に従って製造される。
【００６６】
B)(7-クロロ-4-オキシド-1H-イソチオクロメン-3-イル)オキソ酢酸のリチウム塩のエチルエステル
ジエチルエーテル85ml中のヘキサメチルジシラザンのリチウム塩3.44gの溶液を60℃に冷却し、これに先の工程で得られた化合物3.71gのジエチルエーテル（60ml）溶液を、窒素雰囲気下に滴下する。反応混合物の温度を30℃に上がるまで放置し、シュウ酸ジエチル2.8mlを一度に加え、混合物を室温で攪拌下に１８時間放置する。ドレインして生成した沈殿物を得、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥する。所期の物質4.58g を得、この物質をそのまま次の工程で用いる。
【００６７】
C)(7-クロロ-4-オキソイソチオクロマン-3-イル)-(2,4-ジクロロフェニルヒドラゾノ)酢酸のエチルエステル
2,4-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩1.75gを、先の工程で得られた化合物2.50gのエタノール（35ml）中の懸濁液に室温で加え、混合物を室温で攪拌下に4時間放置する。ドレインして生成した沈殿物を得、エタノールで洗浄し、最初の産物を得るために真空下に乾燥する。沈殿物を得た後の液および洗浄液を真空下に半分まで濃縮し、室温で攪拌下に１６時間放置する。ドレインして生成した沈殿物を得、エタノールで洗浄し、２番目の産物を得るために真空下に乾燥する。所期の物質を合わせて1.18g得る。m.p.=170℃。
【００６８】
D)7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジヒドロイソチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸のエチルエステル
先の工程で得られた化合物2.09gおよび酢酸55mlの混合物を還流下に18時間加熱した後、室温で攪拌下に56時間放置する。反応混合物を氷冷水500mlに注ぎ、ドレインして生成沈殿物を得、水洗し、真空下に乾燥する。所期の物質1.93gを得る。m.p.=95℃。
【００６９】
E)7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジヒドロイソチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸
水酸化カリウム0.31gの水（10ml）溶液を、先の工程で得られた化合物0.91g のメタノール（30ml）溶液に加え、混合物を還流下に3時間加熱する。反応混合物を5% 硫酸10ml および氷冷水300mlの溶液に注ぎ、DCMで抽出し、有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質0.7gを得る。m.p.=262℃。
NMR : 4.10 ppm : s : 2H ; 6.60 ppm : d : 1H ; 7.25ppm :d : 1H ; 7.65 - 8.10 : m : 4H
【００７０】
製造例２
7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4,4-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-4λ6-イソチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸
II: g4 = w2 = w4 = Cl, X-Y = CH2-SO2
A)7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4,4-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-4λ6-イソチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸のエチルエステル
ｍ−クロロ過安息香酸2.96gをDCM  45mlに溶解し、この溶液を、製造例１の工程Dで得られたエステル2.51gをDCM 80ml中に含む溶液に、0℃〜5℃の間の温度で、1時間以上かけて滴下する。室温で3時間撹拌後、10% 炭酸ナトリウム溶液250mlを加え、次いで混合物を撹拌下に１０分間放置する。これをDCMで抽出し、10% 炭酸ナトリウム溶液で、食塩水で、次いで飽和食塩水で2回洗浄する。所期の化合物2.58gを得る。
【００７１】
B)7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4,4-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-4λ6-イソチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸
先の工程で得られたエステル505 mgをメタノール15mlに溶解し、水酸化リチウム133mgおよび水1mlを加える。室温で2時間撹拌した後、メタノールを真空下に濃縮し、残渣を氷冷水10ml中に採取する。混合物を１N塩酸でpH = 2に酸性化した後、得られる沈殿物をろ取し、水洗し、真空下に乾燥して、所期の化合物0.457g を非晶質固体の形態で得る。
NMR: 5.10 ppm : AB システム : 2H; 6.80 ppm : d : 1H; 7.55 ppm : dd : 1H; 7.80-8.15 ppm : m : 4H.
【００７２】
製造例３
7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-4λ4-イソチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸
II: g4 = w2 = w4 = Cl, X-Y = CH2-SO.
A)7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-4λ4-イソチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸のエチルエステル
ｍ−クロロ過安息香酸0.86gのDCM（100ml）溶液を調製し、次いでこれを製造例１の工程Dで得られたエステル1.47gを含むDCM（100ml）溶液に、0℃ で滴下する。３．５時間撹拌後、5% 炭酸ナトリウム溶液50mlを加え、次いで混合物を１５分間撹拌する。これをDCMで抽出した後、飽和溶液、次いで希食塩水で洗浄する。溶媒を蒸発させ、乾燥した後、残渣をシリカのクロマトグラフィに付し、トルエン／酢酸エチル(90/10; v/v) 混液で溶出して、所期の化合物0.99gを得る。
【００７３】
B)7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-4λ4-イソチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸
水酸化リチウム0.265gを含む水（3ml）溶液を、先の工程で得られたエステル960mg のメタノール（40ml）溶液に加える。２時間撹拌後、メタノールを濃縮乾固し、残渣を氷冷水とともに採取し、次いで混合物に１N塩酸を加えてpH = 2に酸性化する。得られる白色の沈殿物をろ取し、水洗し、次いで真空下に乾燥する。所期の化合物0.7gを非晶質固体の形態で得る。
NMR: 5.75-6.00 ppm : m : 1H;6.50-6.70 ppm : m : 1H; 7.20-8.10 ppm : m : 6H.
【００７４】
製造例４
7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3-カルボン酸
II: g4 = w2 = w4 = Cl, X-Y =-(CH2)2-.
A)6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン
この化合物をSynthetic Commun., 1991, 21 (8 and 9), 981-987に従って製造する。
【００７５】
B)(6-クロロ-1-オキシド-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)オキソ酢酸のリチウム塩のエチルエステル
ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩6.34gを、-60℃で窒素雰囲気下、無水エーテル100ml中に入れ、次いで工程Aの化合物6.2g をエーテル50ml中に含む溶液を滴下する。反応媒体を約30℃に30 分間維持し、次いでシュウ酸エチル5.15mlを加える。一夜撹拌した後、得られる沈殿物をろ取し、エーテルですすぎ、真空下に乾燥して、所期の化合物8.2gを得る。
【００７６】
C) 6-クロロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-[2,4-ジクロロフェニルヒドラジノ]酢酸のエチルエステル
先の工程で得られたリチウム塩5.23mgをエタノール50ml 中に入れ、2,4-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩3.9gを加える。室温で６時間撹拌後、生成した沈殿物をろ取し、エタノールですすぎ、真空下に乾燥して、所期の化合物3.8gを得る。
【００７７】
D) 7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3-カルボン酸のエチルエステル
先の工程で得られた化合物3.8gおよび酢酸50mlを含む混合物を還流下に１１時間加熱する。氷冷水20mlを加え、得られる沈殿物をろ取し、氷冷水ですすぎ、真空下に乾燥する。残渣をシリカのクロマトグラフにかけ、シクロヘキサン／酢酸エチル(90/10； v/v) 混液で溶出して、所期の化合物2gを得る。
【００７８】
E)7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3-カルボン酸
先の工程で得られたエステル2gをメタノール30ml中に入れ、水4.2ml中の水酸化カリウム0.66gを加えた後、混合物を還流下に２時間加熱し、室温で一夜放置する。この混合物を真空下に濃縮し、残渣を氷冷水中に取得し、1N HClを加えてpH = 1に酸性化し、AcOEtで抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄し、所期の化合物1.8gを得る。m.p. = 237℃。
NMR: 2.75-3.00 ppm : m : 4H; 6.35 ppm : d : 1H; 7.10 ppm : dd : 1H; 7.40 : d : 1H; 7.60-7.75 ppm : m : 2H; 7.90 : d : 1H.
【００７９】
製造例５
7-トリフルオロメチル-1-(2,4-ジクロロフェニル)4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[g]インダゾール-3-カルボン酸
II: g4 = CF3, w2 = w4 = Cl, X-Y = -(CH2)2-.
A)(3-トリフルオロメチル)フェニルトリブチルチン
マグネシウム5.62gをエーテル42ml中に入れ、（3-トリフルオロメチル）ブロモベンゼン31mlを加えた後、混合物を還流下に８時間加熱し、次いで室温で１時間放置する。この溶液に、エーテル46mlに希釈されたトリブチルチンクロライド46.3mlを加える。室温で２時間放置した後、混合物を還流下に６時間加熱し、次いで水140mlを加えて加水分解し、0℃〜5℃の温度に冷却する。真空下に蒸留して、所期の化合物65gを得る。
【００８０】
B)4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-ブテン酸のメチルエステル
ＴＨＦ180ml中のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド0.765 g の懸濁液を３頚フラスコに入れ、次いでＤＩＢＡＬ(トルエン中１Ｍ) 2.58mlを滴下し、混合物を室温で４５分間撹拌下に保つ。次いで、先の工程で得られた化合物65gおよび4ブロモ-2-ブテン酸のメチルエステル27gをＴＨＦ100ml中に含む混合物を加える。反応混合物を還流下に１６時間加熱した後、セライト（登録商標）でろ過し、ろ液を濃縮乾固する。残渣をシリカのクロマトグラフにかけ、シクロヘキサン／AcOEt (90/10; v/v) の混液で溶出する。所期の化合物44gを得る。
【００８１】
C)4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ブタン酸のメチルエステル
先の工程で得られた化合物26gおよびエタノール500ml中の10% Pd/C 1.8gを水素圧4barで６日間撹拌する。溶媒を蒸発させ、乾燥した後、残渣をシリカのクロマトグラフにかけ、シクロヘキサン／AcOEt (90/10; v/v)の混液で溶出する。所期の化合物15.83gを得る。
【００８２】
D)4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ブタン酸
先の工程で得られたエステル15.83gをＴＨＦ150ml中に希釈し、水10.7ml中のLiOH 5.37gの懸濁液を加える。還流下に一夜加熱した後、ＴＨＦを濃縮し、残渣を5℃より低い温度の水中に採取し、1N HCl でpH = 2 に酸性化する。この混合物をエーテルで抽出し、沈降により分離し、水洗して、所期の化合物14gを得る。
【００８３】
E)6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン
先の工程で得られた酸9.5gおよびＰＰＡ 270gを混合し、65℃で２時間加熱する。水500mlを加えた後、冷却し、混合物をAcOEt で抽出し、沈降により分離する。混合物を水、5% Na2CO3 溶液、飽和NaCl溶液で洗浄した後、乾燥し、残渣をシリカのクロマトグラフにかけ、シクロヘキサン／AcOEt (94/6; v/v)の混液で溶出する。所期の化合物1.6gを得る。
【００８４】
F)7-トリフルオロメチル-1-(2,4-ジクロロフェニル)4,5-ジヒドロ-1
H-ベンゾ[g]インダゾール-3-カルボン酸
製造例１に記載のように操作して、所期の化合物を得る。m.p. = 245℃
NMR: 2.95-3.25 ppm : m : 4H; 6.75 ppm : d : 1H; 7.55 ppm : d : 1H; 7.75-7.95 ppm : m : 3H; 8.10 : d : 1H.
【００８５】
製造例６
1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザベンゾ[e]アズレン-3-カルボン酸
II: g4 = H, w2 = w4 = Cl, X-Y = -(CH2)3-
ベンゾスベロン(6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン)は、市販の物質である。
A)(5-オキシド-8,9-ジヒドロ-7-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)オキソ酢酸のリチウム塩のエチルエステル
懸濁状のヘキサメチルジシラザンのリチウム塩5.74gを窒素雰囲気下にエーテル90mlに入れ、混合物を-60℃の温度に冷却し、次いでベンゾスベロン5g をエーテル60ml 中に含む溶液を１５分間以上かけて加える。温度を-30℃まで上昇させた後、シュウ酸エチル4.7mlを一度に加える。室温に戻した後、混合物を4時間撹拌し、次いで生成した沈殿物をろ取し、エーテルですすぎ、真空下に乾燥して、所期の化合物8.1gを得る。
【００８６】
B)5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イル)(2,4-ジクロロフェニルヒドラゾノ)酢酸のエチルエステル
エタノール100ml中の先の工程で得られたリチウム塩8.1gおよび2,4-ジヒドロフェニルヒドラジン塩酸塩6.5gを混合する。室温で4時間撹拌した後、得られる固形物をろ取し、エタノールですすぎ、真空下に乾燥して、所期の化合物5.75gを得る。
【００８７】
C) 1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザベンゾ[e]アズレン-3-カルボン酸のエチルエステル
先の工程で得られた化合物5.75g および酢酸60mlの混合物を還流下に６時間加熱する。冷却後、反応媒体を氷冷水に注ぐ。生成する物質をろ取し、水洗し、真空下に乾燥して、所期の化合物5.07 gを得る。
【００８８】
D)1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザベンゾ[e]アズレン-3-カルボン酸
先の工程で得られたエステル5gをエタノール75mlに入れ、水20.8ml中の水酸化カリウム1.8gを加え、次いで混合物を還流下に１時間加熱する。この混合物を真空下に濃縮し、残渣を氷冷水中に採取し、1N HClを加えてpH = 1に酸性化し、所期の物質をろ取して4.5gを得る。m.p. = 262℃。
NMR: 2.10-2.35 ppm : m : 2H; 2.60-3.25 ppm : m : 6H; 6.75 ppm : d : 1H; 7.10-7.45 ppm : m : 3H; 7.70 ppm : dd : 1H; 7.80-7.90 ppm : m : 2H.
【００８９】
製造例７
8-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザベンゾ[e]アズレン-3-カルボン酸
II: g4 = w2 = w4 = Cl, X-Y = -(CH2)3-
A)5-(3-(N-アセチル)アミノフェニル)ペンタン酸
N.L.Allinger ら(J. Org. Chem. 1962, 27, 70-76)に従ってこの化合物を製造する。
【００９０】
B)2-(N-アセチル)アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン
ＤＣＭ20ml中の先の工程で得られた酸3.75を、リン酸130gに激しく撹拌しながら加える。この混合物を100℃で３時間加熱した後、氷浴を用いて冷却し、水200mlをゆっくり加え、次いで混合物を酢酸エチルで抽出し、沈降により分離する。有機相を水、5% Na2CO3水溶液、次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。油状物を得、これをイソプロピルエーテル中で固形化して、所期の化合物2.24gを得る。m.p. = 105℃。
【００９１】
C)2-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン塩酸塩
先の工程で得られたN-アセチル化された誘導体2.6gを6N HCl溶液中に懸濁させ、混合物を還流下に２．５時間加熱する。得られる溶液をそのまま次の工程で用いる。
【００９２】
D)2-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン
先の工程で得られた溶液を0℃ 〜5℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム1.02の水（5ml）溶液を滴下し、１５分間撹拌する。このようにして生成したジアゾニウム溶液を6N HCl6ml中のCuCl  1.22gの溶液に注ぎ、0℃ 〜 5℃の温度に保つ。5℃で１時間放置した後、媒体を室温に戻し、次いで水15mlを加え、混合物をエーテル−酢酸エチル(80/20; v/v) の混液で抽出し、真空下に濃縮する。残渣をシリカのクロマトグラフにかけ、トルエン−酢酸エチル(95/5; v/v)の混液で溶出する。所期の化合物1.8gを淡黄色油状物の形態で得る。
NMR : 1.60-1.95 ppm : m : 4H; 2.65-2.80 ppm : m : 2H; 2.90-3.10 ppm : m : 2H; 7.15-7.50 ppm : m : 2H; 7.65 ppm : d : 1H.
【００９３】
E)8-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザベンゾ[e]アズレン-3-カルボン酸
製造例６に記載の工程による操作を行ってこの化合物を製造する。
NMR: 2.00-2.30 ppm : m : 2H; 2.55-3.25 : m : 4H; 6.70ppm : d : 1H; 7.20 ppm : d : 1H; 7.50-7.80 ppm : m : 4H; 13.1 : s : 1H.
【００９４】
前記の製造例１に記載の操作を行って、次の化合物を得る：
【表１】
0004964380.tif 000010
【００９５】
実施例１
N-(ピペリジ-1-イル)-7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジヒドロイソチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキサミド半水和物
【化１２】
0004964380.tif 000011
A)7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジヒドロイソチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボン酸クロライド
製造例１で得られた化合物0.7gおよびトルエン20mlの混合物にチオニルクロライド0.37mlを室温で加え、次いで混合物を還流下に３時間加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をトルエン20ml中に採取し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の化合物0.73gを油状の形態で得、これをそのまま用いる。
【００９６】
B)N-(ピペリジ-1-イル)-7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジヒドロイソチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキサミド半水和物
1-アミノピペリジン0.2mlおよびトリエチルアミン0.25mlのＤＣＭ15ml中の溶液を0℃に冷却し、先の工程で得られた化合物0.73gのＤＣＭ15ml中の溶液を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌する。 反応混合物を水200mlに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相を水およびNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4 で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、トルエン／AcOEtの混液(95/5; v/v) 〜(90/10; v/v)で溶出し、ＤＣＭ／イソエーテル混液から結晶化させて、所期の化合物0.32gを得る。m.p. = 148℃。
NMR: 1.2-1.8 ppm : m : 6H; 2.8 ppm : t : 4H; 4.1 ppm :  s : 2H; 6.5-8.1 ppm : m : 6H; 9.4ppm : s : 1H.
【００９７】
実施例２
N-(8-アザスピロ[4.5]デシ-8-イル)-7-クロロ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジヒドロイソチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール-3-カルボキサミド
【化１３】
0004964380.tif 000012
８−アザスピロ[4.5]デシ-8-イルアミン塩酸塩0.28gおよびトリエチルアミン0.41mlのＤＣＭ15ml中の溶液を0℃ に冷却し、ＤＣＭ10ml中の実施例１の工程Ａで得られた酸クロライド0.6gを滴下し、混合物を室温で4時間撹拌する。混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を水、NaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、トルエン／/AcOEt (95/5; v/v) 混液で溶出して、所期の化合物0.45gを非晶質の形態で得る。NMR: 1.3-1.8 ppm : m : 12H; 2.85 ppm : t : 4H; 4.05 ppm : s : 2H; 6.5-8.05 ppm : m : 6H; 9.4 ppm : s : 1H.
【００９８】
表２に示された本発明の化合物を製造するために、上記の実施例に記載のように操作を行う。
【表２】
0004964380.tif 000013
【００９９】
【表３】
0004964380.tif 000014
【０１００】
【表４】
0004964380.tif 000015