(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ：
【化１】
0004947866.tif 000019
［式中、『ブリッジ１』は−(ＣＨ2)n−、ｎは１〜１０の整数であり；
ＲおよびＲ′はそれぞれ独立にアリール、アルキル、アルカリール、アルアルキルおよび、置換基がカルボン酸、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、チオール、ジアルキルアミノ基からなる群から選択されるこれらの基の置換誘導体からなる群から選択され；
ＺおよびＺ′はそれぞれ独立にハロゲン、アルキル、アリール、アリールオキシ、ニトロ、アミノ、ビニルおよびスルホン酸からなる群から選択される］
によって表されるリガンド。
【請求項２】
リガンドがエナンチオマーのラセミ混合物である請求項１に記載のリガンド。
【請求項３】
リガンドがエナンチオマーの非ラセミ混合物である請求項１に記載のリガンド。
【請求項４】
リガンドがエナンチオマーの１つである請求項１に記載のリガンド。
【請求項５】
光学純度少なくとも８５％ｅｅを有する請求項１に記載のリガンド。
【請求項６】
光学純度少なくとも９５％ｅｅを有する請求項１に記載のリガンド。
【請求項７】
【化２】
0004947866.tif 000020
［式中、Ｐｈはフェニルである］
からなる群から選択されるリガンド。
【請求項８】
遷移金属塩、またはその錯体と請求項１に記載のリガンドとを接触させる方法によって製造される触媒。
【請求項９】
触媒がエナンチオマーのラセミ混合物である請求項８に記載の触媒。
【請求項１０】
触媒がエナンチオマーの非ラセミ混合物である請求項８に記載の触媒。
【請求項１１】
触媒がエナンチオマーの１つである請求項８に記載の触媒。
【請求項１２】
光学純度が少なくとも９５％ｅｅである請求項８に記載の触媒。
【請求項１３】
遷移金属がＰｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｉｒ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｔｉ、Ｖ、ＲｅおよびＭｎからなる群から選択される請求項８に記載の触媒。
【請求項１４】
遷移金属がＰｄ、Ｒｈ、ＲｕおよびＩｒからなる群から選択される請求項８に記載の触媒。
【請求項１５】
遷移金属塩またはその錯体が、ＰｔＣｌ2、Ｐｄ2(ＤＢＡ)3、Ｐｄ(ＯＡｃ)2、ＰｄＣｌ2(ＲＣＮ)2、(Ｐｄ(アリル)Ｃｌ)2、(Ｒｈ(ＣＯＤ)Ｃｌ)2、
(Ｒｈ(ＣＯＤ)2)Ｘ、Ｒｈ(acac)(ＣＯ)2、Ｒｈ(エチレン)2(acac)、
Ｒｈ(ＣＯ)2Ｃｌ2、Ｒｕ(ＲＣＯＯ)2(ジホスフィン)、
Ｒｕ(メチルアリル)2(ジホスフィン)、Ｒｕ(アリール基)Ｘ2(ジホスフィン)、ＲｕＣｌ2(ＣＯＤ)、(Ｒｈ(ＣＯＤ)2)Ｘ、ＲｕＸ2(ジホスフィン)、
ＲｕＣｌ2(＝ＣＨＲ)(ＰＲ′3)2、Ｒｕ(ＡｒＨ)Ｃｌ2、
Ｒｕ(ＣＯＤ)(メチルアリル)2、(Ｉｒ(ＣＯＤ)2Ｃｌ)2、(Ｉｒ(ＣＯＤ)2)Ｘ、
Ｃｕ(ＯＴｆ)、Ｃｕ(ＯＴｆ)2、Ｃｕ(Ａｒ)Ｘ、ＣｕＸ、ＮｉＸ2、
Ｎｉ(ＣＯＤ)2、ＭｏＯ2(acac)2、Ｔｉ(ＯｉＰｒ)4、ＶＯ(acac)2、ＭｅＲｅＯ3、ＭｎＸ2およびＭｎ(acac)2
［式中、ＲおよびＲ′がそれぞれ独立にアルキルまたはアリールからなる群から選択され、Ａｒはアリール基であり、またＸが対陰イオンである］
からなる群から選択される請求項１３に記載の触媒。
【請求項１６】
対陰イオンＸがハロゲン、ＢＦ4、Ｂ(Ａｒ)4［式中、Ａｒが３,５−ジ−トリフルオロメチル−１−フェニルである］、ＣｌＯ4、ＳｂＦ6、ＣＦ3ＳＯ3、ＲＣＯＯおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１５に記載の触媒。
【請求項１７】
その場で製造される、あるいは単離された化合物としての請求項８に記載の触媒。
【請求項１８】
遷移金属塩、またはその錯体と請求項１に記載のリガンドとを接触させることからなる方法によって製造される触媒に、不斉反応によって不斉生成物を生成することができる基質を接触させることからなる不斉化合物を製造する方法。
【請求項１９】
不斉反応が、水素化、ハイドライドトランスファー、ヒドロシリル化、ヒドロボレート化、ヒドロビニル化、ヒドロホルミル化、ヒドロカルボキシル化、異性化、アリルアルキル化、シクロプロパン化、Diels−Alder反応、Heck反応、Aldol反応、Michael付加およびエポキシド化からなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
不斉反応が水素化であり、また基質がエチレン性不飽和化合物、イミン、ケトン、エナミン、エナミドおよびビニルエステルからなる群から選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
触媒が、Ｃ１−ＴunaＰhos、Ｃ２−ＴunaＰhos、Ｃ３−ＴunaＰhos、Ｃ４−ＴunaＰhos、Ｃ５−ＴunaＰhos およびＣ６−ＴunaＰhos からなる群から選択されるキラルリガンドのＲｕ錯体であり、また不斉反応がキラルアルコールを生成するケトンの水素化である請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
１．発明の分野
本発明は新規なキラルビアリールホスフィンに関し、また不斉触媒作用に応用するためのバイトアングル（bite angle）を調整可能なキレート化ホスフィンに関する。一層特定的に本発明は、不斉反応で触媒として有用である、このリガンドの遷移金属錯体に関する。
【０００２】
２．先行技術に関する説明
エナンチオ選択性の著しい遷移金属で触媒される反応を開発するには、新規なキラルリガンドを発見することが決定的である。不斉触媒作用に応用するために多数のキラルリガンドが製造されているにもかかわらず、キラル分子の合成には普通、ほんの僅かなキラルリガンドまたは合成経路またはモチーフしか化学産業または学術研究機関によって使用されてこなかった。
【０００３】
このリガンドのうち、ＢＩＮＡＰは頻繁に使用されるキラルリガンドの１つである。軸非対称で、完全に芳香族であるＢＩＮＡＰは多くの不斉反応にとって著しく有効であることが示されている（Noyori, R.; Takaya, H. Acc. Chem. Res. 1990, 23, 345; Ohkuma, T.; Koizumi, M.; Doucet, H.; Pham, T.; Kozawa, M.; Murata, K.; Katayama, F.; Yokozawa, T.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13529）。多くの不斉反応のためにＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰおよびＢＩＰＨＥＭＰのような関連ある軸が不均斉なリガンドが製造されそして使用されてきた（Schmid, R. et al. Pure & Appl. Chem. 1996, 68, 131; Foricher, J.: Heiser, B.; Schmid, R. US Patent 5,302,738; Michel, L.; European Patent Application 0667350a1; Broger, E. A.; Foricher, J.; Heiser, B.; Schmid, R. PCT WO 92/16536）。文献に知られているキラルビアリールホスフィンを下記に示す。
【０００４】
【化１１】
0004947866.tif 000002
【０００５】
この分野での広範な研究にもかかわらず、これらのリガンドによってはわずかなエナンチオ選択性しか得られていない様々な反応がまだある。特に、ある程度の自由回転のため、ＢＩＮＡＰは立体配座的に融通性のあるリガンドになる。最近の結果は、バイトアングルがより大きい部分的に水素化されたＢＩＮＡＰ、つまりＨ８−ＢＩＮＡＰはいくつかの不斉反応ではより良いリガンドであることを示唆する。
【０００６】
例えば、立体配座の融通性を制限することによりエナンチオ選択性を増大させることができる（Uemura, T.; Zhang, X.; Matsumura, K.; Sayo, N.; Kumobayashi, H.; Ohta, T.; Nozaki, K.; Takaya, H. J. Org. Chem. 1996, 61, 5510）。軸非対称なキラルホスフィンリガンドのほとんどについて、金属種および大きな自由回転度によって決まる低エネルギーバイトアングルが見られる。キレート形成性キラルホスフィンのバイトアングルは微調整するのが困難である。リガンドの電子特性の変化は、その活性のみならず反応のエナンチオ選択性に寄与することもできる。異なる基質は、寸法が異なるキラルポケットを必要とするので、高いエナンチオ選択性を得るには微調整可能なキラルリガンド系を有することが重要である。
【０００７】
本発明には、様々なブリッジによって２つのアリール基を連結することによる、様々なバイトアングルを有する調整可能なキラルビアリールホスフィンリガンドを含む。いくつかの新規なキラルビアリールホスフィンが開示されている。不均一で担持された触媒を得るために、リガンド系に対する多くの手法が開発されている。これらには、これらのリガンドをポリマー鎖、有機または無機の担体例えばデンドリマー、シリカゲルおよび分子篩に連結することが含まれる。リガンド中には水溶性基が容易に導入されることができ、また相分離を促進するためにフルオロカーボン鎖が導入されることができる。
【０００８】
本発明のリガンドから誘導される触媒は、エナンチオマー純度の高い不斉化合物を製造するために、水素化、ハイドライドトランスファー反応、ヒドロシリル化、ヒドロボレート化、ヒドロビニル化、ヒドロホルミル化、ヒドロカルボキシル化、異性化、アリルアルキル化、シクロプロパン化、Diels-Alder反応、Aldol反応、Heck反応および Michael付加のような様々な不斉反応で使用される。
【０００９】
【発明の概要】
本発明は、ＡからＺ、ＡＡ、ＢＢおよびＣＣ：
【化１２】
0004947866.tif 000003
【００１０】
【化１３】
0004947866.tif 000004
【００１１】
【化１４】
0004947866.tif 000005
【００１２】
（式中、『ブリッジ１』はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ2、ＰＯ(ＯＲ1)、ＰＯ(ＮＨＲ1)、ＰＯ(ＮＲ1Ｒ2)、２価のフェニル、置換された２価のフェニル、２,２′−２価基−１,１′−ビフェニル、置換された２,２′−２価基−１,１′−ビフェニル、２,２′−２価基−１,１′−ビナフチル、置換された２,２′−２価基−１,１′−ビナフチル、１,１′−フェロセン、置換された１,１′−フェロセン、ｎが１〜８の範囲の整数であるＳｉＲ12(ＣＨ2)nおよび、ｎ、ｍがそれぞれ独立に１〜８の整数であり、Ｘ1がＯ、Ｓ、ＮＲ3、ＰＲ32、+ＮＲ32、+ＰＲ32、２価のアリール、２価の縮合アリール、２価で５員環の複素環基および２価の縮合複素環基からなる群から選択される（ＣＲ22)nＸ1(ＣＲ22)mからなる群から選択され；
【００１３】
『ブリッジ２』はＮＨ、Ｏ、単結合、ｎがそれぞれ独立に１から８の整数である（ＣＨ2)n、Ｏ(ＣＨ2)nＯ、ＮＨ(ＣＨ2)nＮＨ、２価のフェニル、置換された２価のフェニル、２価のフェニルアミン、置換された２価のフェニルアミン、２,２′−２価基−１,１′−ビフェニル、置換された２,２′−２価基−１,１′−ビフェニル、２,２′−２価基−１,１′−ビナフチル、置換された２,２′−２価基−１,１′−ビナフチル、１,１′−フェロセン、置換された１,１′−フェロセンおよび、ｎ、ｍがそれぞれ独立に１〜８の整数であり、Ｘ1がＯ、Ｓ、ＮＲ3、ＰＲ32、+ＮＲ32、+ＰＲ32、２価のアリール、２価の縮合アリール、２価で５員環の複素環基および２価の縮合複素環基からなる群から選択されるＯ(ＣＲ22)nＸ1(ＣＲ22)mＯ、ＮＨ(ＣＲ22)nＸ1(ＣＲ22)mＮＨおよび（ＣＲ22)nＸ1(ＣＲ22)mからなる群から選択され；
【００１４】
『ブリッジ３』はＳＯ2、ＣＯ、ＣＯＣＯ、ｎが１〜８の整数であるＯＣ(ＣＨ2)nＣＯ、(ＣＨ2)n、Ａｒが２価のフェニル、置換された２価のフェニル、２,２′−２価基−１,１′−ビフェニル、置換された２,２′−２価基−１,１′−ビフェニル、２,２′−２価基−１,１′−ビナフチル、置換された２,２′−２価基−１,１′−ビナフチル、１,１′−フェロセン、置換された１,１′−フェロセンであるＣＯＡｒＣＯおよび、ｎ、ｍがそれぞれ独立に１〜８の整数であり、Ｘ1がＯ、Ｓ、ＮＲ3、ＰＲ32、+ＮＲ32、+ＰＲ32、２価のアリール、２価の縮合アリール、２価で５員環の複素環基および２価の縮合複素環基からなる群から選択されるＣＯ(ＣＲ22)nＸ1(ＣＲ22)mＣＯからなる群から選択され；
【００１５】
各Ｒ1は独立にアリール、アルキル、アルカリール、アルアルキルおよび、置換基がカルボン酸、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、チオールおよびジアルキルアミノからなる群から選択されるこれらの基の置換誘導体からなる群から選択され；
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立にアリール、アルキル、置換アリールおよび置換アルキル基からなる群から選択され；
【００１６】
上記の置換された２価フェニル、２価フェニルアミン、ビフェニル、ビナフチルおよびフェロセン誘導体はそれぞれ、アリール、置換アリール、アルキル、原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＲ1、ＳＯ3Ｒ1、ＰＯ3Ｒ12、ＯＲ1、ＳＲ1、ＰＲ12、ＡｓＲ12、ＳｂＲ12、ＯＡｒ、ニトロ、アミノ、ビニル、置換ビニルおよびスルホン酸からなる群から選択される少なくとも１つの置換基を含み、
【００１７】
ＲおよびＲ′はそれぞれ独立にアリール、アルキル、アルカリール、アルアルキルおよび、置換基がカルボン酸、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、チオール、ジアルキルアミノ基からなる群から選択されるこれらの基の置換誘導体からなる群から選択され；
ＸおよびＸ′はそれぞれ独立にアリール、アルキル、アルカリール、アルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、チオール、第１級アミン、第２級アミンおよびＡｒＮＨからなる群から選択され；
【００１８】
ＺおよびＺ′はそれぞれ独立にハロゲン、アルキル、アリール、アリールオキシ、ニトロ、アミノ、ビニル、置換ビニルおよびスルホン酸からなる群から選択され；また
Ｑ、Ｑ′、Ｙ、Ｙ′、ＴおよびＴ′はそれぞれ独立にアリール、アルキル、アルカリール、アルアルキルおよび、置換基がカルボン酸、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、チオールおよびジアルキルアミノからなる群から選択されるこれらの基の置換誘導体からなる群から選択される）
によって表される化合物からなる群から選択されるリガンドを含む。
【００１９】
本発明は、遷移金属塩またはその錯体を、上記のＡからＺ、ＡＡ、ＢＢおよびＣＣによって表される化合物からなる群から選択されるリガンドと接触させることからなる方法によって製造される触媒を含む。
本発明は、本発明の触媒を使用する不斉化合物を製造する方法をさらに含む。この方法は、不斉反応によって不斉生成物を生成することができる基質を、遷移金属塩またはその錯体を、上記のＡからＺ、ＡＡ、ＢＢおよびＣＣによって表される化合物から選択されるリガンドと接触させて製造される触媒に接触させることからなる。本発明のキラルリガンドの遷移金属錯体はエナンチオ選択性が極度に高いキラル生成物を生成する。例えば、キラルＣ４−ＴunaＰhosリガンドのルテニウム錯体は、９９％のエナンチオ選択性でイソプロピルアセトアセテートを還元して９９％eeの対応するアルコールを生成する。
【００２０】
【発明の詳述】
本発明はキラルビアリールホスフィンのいくつかの新規な部類をカバーする。キラルホスフィンの１つの部類は、Ｓｐ２−Ｓｐ２アリール−アリール結合の間の回転が制限されるように２つのアリール基を連結するブリッジを有する。キラルホスフィンの別な部類はアリールバックボーン中にアミンおよびカルボキシレートを含む置換基を有する。これらのリガンドの立体特性および電子特性はＢＩＮＡＰまたはＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰリガンドのこれらの特性とは異なる。有機物、無機物またはポリマーで担持された２相触媒もまた含まれる。本発明のキラル触媒は遷移金属で触媒される様々な不斉反応で有用である。本発明の様々な種類のリガンドを以下に記載する。
【００２１】
ＡからＺ、ＡＡ、ＢＢおよびＣＣのリガンドの部類のそれぞれについて、対応するエナンチオマーそしてまたエナンチオマー混合物もまた想定される。２つのフェノール単位の間にブリッジを有するＡは、ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰおよび関連する化合物から誘導されるキレート化キラルホスフィンを表す。ＢおよびＣには、２つの酸素原子を介してポリマー、デンドリマーおよび無機担体を有するキラルビアリールホスフィンが含まれる。ＤおよびＥは、置換フルオロ炭化水素または水溶性基を有するキラルビアリールホスフィンをカバーする。Ｆ型のリガンドは、１,１′位置にカルボキシレートを有する新たな部類のキラルビアリールホスフィンを表しまたＧ型のリガンドはビアリールホスフィン中の２つのカルボニル基を連結するブリッジを有する。Ｈ型からＫ型のリガンドはポリマー担体、デンドリマー担体、無機担体、フルオロ置換炭化水素および水溶性基を有する。Ｌ型からＯ型のリガンドはポリマー担体、デンドリマー担体、無機担体、フッ素置換炭化水素および水溶性基へのメチレンリンカーを有する。Ｎ′型リガンドはフルオロ置換炭化水素へのＣＦ2リンカーを有する。Ｐ型およびＱ型のリガンドは１,１′位置に窒素置換基を有するキラルビアリールホスフィンを有する。Ｒ型リガンドは２つの窒素原子に連結したブリッジを有する。Ｓ型からＶ型のリガンドはポリマー担体、デンドリマー担体、無機担体、フルオロ置換炭化水素および水溶性基を連結する窒素リンカーを有する。Ｗ型からＺ型のリガンドはキラルビアリールホスフィンの１,１′位置に硫黄基を含む。ＡＡ型からＢＢ型は、キラルビアリールホスフィンの１,１′位置にホスフィン基を含む。ＣＣ型リガンドはオルトに配位するメタレーション基（ＯＭＧ）を有する。
【００２２】
本発明のリガンドはモノマーの形で、ポリマーまたはコポリマーの形で、遊離のリガンドまたは担持物質上に担持されたリガンドのいずれかとして使用することができる。担持物質は、ポリスチレン、ポリアクリレート、樹脂、ＰＥＧ、ＭｅＯ−ＰＥＧ、デンドリチックポリエステルまたはデンドリチックポリエンアミドのようなポリマー担体であるか、あるいはシリカ、アルミナ、ゼオライト、分子篩またはメゾポーラス物質のような無機担体であるのが好ましい。リガンドは物理的相互作用を通じて担体物質に結合されてよく、あるいはリガンドはｎが１〜８であるＮＨ(ＣＨ2)nＳｉ(ＯＥｔ)3、ＣＯ(ＣＨ2)nＳｉ(ＯＥｔ)3、(ＣＨ2)nＳｉ(ＯＥｔ)3、Ｃ−Ｏ、Ｃ−ＮおよびＮＣＦ2リンカーのようなリンカー基によって担体物質に連結されることができる。リガンドは硫酸、燐酸、カルボン酸、第４級アンモニウムおよびＭｅＯ−ＰＥＧ基のような水溶性官能基の少なくとも１つによって置換されることができる。
【００２３】
本発明の好ましいリガンドは、下記に図示するように式Ｌ１からＬ１０２によって表されるメンバーを含むＡからＺ、ＡＡ、ＢＢおよびＣＣと呼称するリガンドから選定される。
【００２４】
【化１５】
0004947866.tif 000006
【００２５】
【化１６】
0004947866.tif 000007
【００２６】
【化１７】
0004947866.tif 000008
【００２７】
【化１８】
0004947866.tif 000009
【００２８】
【化１９】
0004947866.tif 000010
【００２９】
【化２０】
0004947866.tif 000011
【００３０】
【化２１】
0004947866.tif 000012
【００３１】
本リガントはＮＨ(ＣＨ2)nＳｉ(ＯＥｔ)3、ＣＯ(ＣＨ2)nＳｉ(ＯＥｔ)3、(ＣＨ2)nＳｉ(ＯＥｔ)3（ｎは１〜８）のような任意の慣用の連結体によって無機担体に連結されてよい。選択的加水分解は無機担体に担持されたリガンドおよび触媒を生じる。リガンドは、Ｒ″がリガンド残基であるとして、Ｒ″ＳＯ3-、Ｒ″ＰＯ32-、Ｒ″ＣＯＯ-、第４級アンモニウム基およびＭｅＯ−ＰＥＧのような水溶性官能基を有して良い。対イオンにはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、ハロゲンおよびトリフレート（Ｏｔｆ）が含まれる。
【００３２】
一般に、すべての不斉反応で使用するのに好適な単一のキラルリガンドはない。最も広く使用されるキラルビアリールジホスフィン、ＢＩＮＡＰの場合でさえ、特定の反応において大きなエナンチオマー過剰（ｅｅ）を得るのに微調整が必要である。立体的および電子的因子が類似しているがバイトアングルが異なるリガンドはいくつかの反応で著しく異なる挙動を示す。例えば、Kamer, P.C.J.; Reek, J.N.H. および van Leeuwen, P.W.N.M. Chemtech, 1998, 28(9), 27 には、Leeuwen のニッケルで触媒されるスチレンのヒドロシアン化においては、バイトアングルが１０１°〜１０９°の範囲内にある場合のみ反応性および選択性が良好であると報告されている。従って、選定した反応において大きなｅｅを与えるために、新規なリガンドの設計および合成が常に必要であった。
【００３３】
ＢＩＮＡＰ、ＢＩＰＨＥＭＰ、およびＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰのようなキラルビアリールジホスフィンはいくつかの反応にとって効率的なリガンドであるが、その固有のバイトアングルを微調整することはほとんどまたは全くできない。広範な種類の反応および基質のための不斉反応に関する応用は限定されている。このような欠点は、鎖長が可変である鎖によってジアリールバックボーンをブリッジングすることにより今や克服される。例えばＭｅＯ−ＰＨＥＰはこのようなブリッジを形成するのに優れた出発物質である。エナンチオマーとして純粋なＭｅＯ−ＰＨＥＰを脱メチルした後、ジヒドロキシジホスフィンは、ＤＭＦ中に無水のＫ2ＣＯ3を過剰に存在させてアルキルジハロゲン化物と反応させることができ、所望の生成物１〜６が得られる。
【００３４】
本発明のいくつかのキラルリガンドへの合成経路を以下に図示する。
【化２２】
0004947866.tif 000013
【００３５】
ＯＭＧ＝オルトメタレーション基、例えばＲ′Ｏ、Ｒ′Ｎ、Ｒ′ＣＯＮＨ、ＣＯＯＮＨＲ′、Ｒ′Ｓ、Ｒ′ＳＯ2オキサゾリン
Ｒ＝Ｐｈ、Ｃｙ、３,５−ジメチルフェニル、４−メチルフェニル
ポリマー＝ポリスチレン、ポリアクリレート
ＷＳＧ＝カルボキシレート、硫酸、第４級アンモニウム塩のような水溶性基
『ブリッジ』はブリッジ１、２または３
【００３６】
【化２３】
0004947866.tif 000014
【００３７】
ＢＩＮＡＰ、ＢＩＰＨＥＭＰ、およびＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰのようなキラルビアリールジホスフィンはいくつかの反応にとって効率的なリガンドであるが、これの固有のバイトアングルを微調整することはほとんどまたは全くできない。広範な種類の反応および基質のための不斉反応に関する応用は限定されている。このような欠点は、鎖長が可変である鎖によってジアリールバックボーンをブリッジングすることにより今や克服される。
【００３８】
例えばＭｅＯ−ＰＨＥＰはこのようなブリッジを形成するために優れた出発物質である。エナンチオマーとして純粋なＭｅＯ−ＰＨＥＰを脱メチルした後、ジヒドロキシジホスフィンは、ＤＭＦ中に無水のＫ2ＣＯ3を過剰に存在させてアルキルジハロゲン化物と反応させることができ、所望の生成物１〜６が得られる。
【００３９】
以下に『ＴunaＰhos』と称するホスフィンリガンドのこの１群は、鎖長が可変なＣｎブリッジを有するメンバーを含み、ここにおいてＣｎは鎖長が可変であるブリッジ中の炭素原子の数を表しまたｎは整数である。ＴunaＰhos の例には、長さが可変な鎖が１〜６個の炭素原子を有するＴunaＰhos１から６が含まれる。Ｃｎ−ＴunaＰhos について算出される二面角は、ＣＡＣｈｅ、ＭＭ２プログラムに基づき計算される。計算の結果を下記のスキーム１に示す。
【００４０】
【化２４】
0004947866.tif 000015
【００４１】
反応に対するバイトアングルの効果を調べるため、β−ケトエステルの不斉水素化を実施した。触媒は（Ｒｕ(ベンゼン)Ｃｌ2)2とジホスフィンリガンドとを熱ＤＭＦ中で混合することによりその場でつくった（Kitamura, M.; Tokunaga, M.; Ohkuma, T. および Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4163 参照）。Ｃ１〜Ｃ６のＴunaＰhosについて反応性にはなんらの差が示されなかったが、エナンチオ選択性は変化した。
【００４２】
例えば、基質としてメチルアセトアセテート７を使用しまたＣ１またはＣ２−ＴunaＰhosをリガンドとして使用するとき、エナンチオ選択性はただの約９１％であった。Ｃ３−ＴunaＰhos についてはeeはほとんど９８％まで増加した。最良のee（＞９９％）はＣ４−ＴunaＰhos で得た。Ｃ５およびＣ６−ＴunaＰhosの場合、ee値は減少した（表１、エントリー１）。Ｃ４−ＴunaＰhos はこれらの種類の基質を水素化するのに好ましいリガンドであることは明らかである。
【００４３】
【表１】
0004947866.tif 000016
【００４４】
上記の結果に基づき、β−ケトエステルの不斉水素化でのエナンチオ選択性に対するバイトアングルの顕著な効果が確認される。他の種類の基質または反応の場合、異なるバイトアングル、従って、異なるＴunaＰhosが好ましいであろう。
【００４５】
本発明のリガンドはラセミであるつまりエナンチオマーのラセミ混合物であるか、エナンチオマーの非ラセミ混合物であってよい。本発明のリガンドはエナンチオマーの１つであるのが好ましい。リガンドがエナンチオマーの非ラセミ混合物である場合、それが光学純度少なくとも８５％eeを有するのが好ましく、光学純度少なくとも９５％eeを有するのが一層好ましい。
【００４６】
本発明は、遷移金属塩、またはその錯体を、ＡからＺ、ＡＡ、ＢＢおよびＣＣにおいて表される化合物からなる群から選択されるリガンドと接触させることからなる方法によって製造される触媒もまた包含する。
リガンドについては、本発明の触媒はエナンチオマーのラセミ混合物のようなラセミであってよく、あるいはエナンチオマーの非ラセミ混合物であってよい。本発明の触媒はエナンチオマーの１つであるのが好ましい。本発明のリガンドがエナンチオマーの非ラセミ混合物である場合、それが光学純度少なくとも８５％eeを有するのが好ましく、光学純度少なくとも９５％eeを有するのが一層好ましい。
【００４７】
触媒を製造するのに好適な遷移金属には、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｉｒ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｔｉ、Ｖ、ＲｅおよびＭｎが含まれる。
触媒は遷移金属塩またはその錯体を、ＡからＺ、ＡＡ、ＢＢおよびＣＣから選択されるリガンドと接触させることにより製造されることができる。遷移金属塩または錯体は、ＲおよびＲ′がそれぞれ独立にアルキルまたはアリールであってよく、Ａｒがアリール基であり、またＸが対陰イオンであるＰｔＣｌ2、Ｐｄ2（ＤＢＡ）3、Ｐｄ(ＯＡｃ)2、ＰｄＣｌ2(ＲＣＮ)2、(Ｐｄ(アリル)Ｃｌ)2、(Ｒｈ(ＣＯＤ)Ｃｌ)2、(Ｒｈ(ＣＯＤ)2)Ｘ、Ｒｈ(acac)(ＣＯ)2、Ｒｈ(エチレン)2(acac)、Ｒｈ(ＣＯ)2Ｃｌ2、Ｒｕ(ＲＣＯＯ)2(ジホスフィン)、Ｒｕ(メチルアリル)2(ジホスフィン)、Ｒｕ(アリール基)Ｘ2(ジホスフィン)、ＲｕＣｌ2(ＣＯＤ)、(Ｒｈ(ＣＯＤ)2)Ｘ、ＲｕＸ2(ジホスフィン)、ＲｕＣｌ2(＝ＣＨＲ)(ＰＲ′3)2、Ｒｕ(ＡｒＨ)Ｃｌ2、Ｒｕ(ＣＯＤ)(メチルアリル)2、(Ｉｒ(ＣＯＤ)2Ｃｌ)2、(Ｉｒ(ＣＯＤ)2)Ｘ、Ｃｕ(ＯＴｆ)、Ｃｕ(ＯＴｆ)2、Ｃｕ(Ａｒ)Ｘ、ＣｕＸ、ＮｉＸ2、Ｎｉ(ＣＯＤ)2、ＭｏＯ2(acac)2、Ｔｉ(ＯｉＰｒ)4、ＶＯ(acac)2、ＭｅＲｅＯ3、ＭｎＸ2およびＭｎ(acac)2であってよい。好ましい対陰イオンには、ハロゲン、ＢＦ4、Ａｒが３,５−ジ−トリフルオロメチル−１−フェニルであるＢ(Ａｒ)4、ＣｌＯ4、ＳｂＦ6、ＣＦ3ＳＯ3、ＲＣＯＯおよびこれらの混合物がある。
触媒はその場で、あるいは単離された化合物として製造されてよい。本発明の好ましい触媒の例はキラルルテニウムＣ４−ＴunaＰhos触媒である。
【００４８】
別な局面で本発明は、上記した触媒を使用して不斉化合物を製造する方法を包含する。この方法は、不斉反応によって不斉生成物を生成することができる基質を、遷移金属塩またはその錯体と、ＡからＺ、ＡＡ、ＢＢおよびＣＣによって表されるリガンドから選択されるリガンドとを接触させることにより製造される触媒と接触させる工程を含む。
【００４９】
好適な不斉反応には、水素化、ハイドライドトランスファー、ヒドロシリル化、ヒドロボレート化、ヒドロビニル化、ヒドロホルミル化、ヒドロカルボキシル化、異性化、アリルアルキル化、シクロプロパン化、Diels-Alder反応、Heck反応、Aldol反応、Michael付加およびエポキシド化が含まれる。
好適な不斉反応は水素化であり、また水素化すべき基質はエチレン性不飽和化合物、イミン、ケトン、エナミン、エナミドおよびビニルエステルである。キラルアルコールを生成するケトンの水素化にとって好適な触媒には、キラルルテニウムＣ１〜Ｃ６ＴunaＰhos、特にＣ４−ＴunaＰhos触媒がある。
【００５０】
【実施例】
一般的方式
すべての反応および操作を窒素を充満したグローブボックス内でまたは標準的なSchlenk技術を用いて実施した。ＴＨＦおよびトルエンを乾燥しそしてナトリウム−ベンゾフェノンケチルから窒素下で溜出した。メチレンクロライドをＣａＨ2から溜出した。メタノールをＭｇから窒素下で溜出した。(Ｒ,Ｒ)−ＢＤＮＰＢを使用前にトルエン中の１０mg／ml溶液にした。ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を用いてカラムクロマトグラフィーを実施した。Brunker WP-200、AM-300、および AMX-360 分光器上で1Ｈ、13Ｃおよび31Ｐ ＮＭＲを記録した。内部標準として溶媒共鳴を用いて、テトラメチルシランからのダウンフィールド（down field）の化学シフトをppm単位で記録した。Perkin-Elmer 241 偏光計上で光学的回転を得た。ＬＲ−ＥＩおよびＨＲ−ＥＩに関してＫＲＡＴＯＳ質量分析器ＭＳ９／５０上でＭＳスペクトルを記録した。キラル毛細管を使用して、Hewlett-Packard 6890 ガスクロマトグラフィー上でＧＣ分析を実施した。ＨＰＬＣはWatersTM 600 クロマトグラフィー上で行った。
【００５１】
実施例１
リガンドの調製
(Ｒ)−（６,６−ジメトキシビフェニル−２,２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（(Ｒ)−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）：
乾燥ｐ−キシレン（４９０mL）中の（Ｒ）−（６,６−ジメトキシビフェニル−２,２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィンオキサイド）（４６.０ｇ、７４.９ミリモル）の懸濁液に、Ｂｕ3Ｎ（１５７mL、６６０ミリモル）およびＨＳｉＣｌ3（５７.１ｇ、４２０ミリモル）を室温で撹拌しつつ窒素下で添加した。室温で３０分撹拌した後、混合物を３時間加熱還流した。次に混合物を０℃に冷却し、混合物にＮａＯＨの３０％水溶液（３５０mL、脱ガス済み）をゆっくり添加した。ＣＨ2Ｃｌ2（２００mL、脱ガス済み）を添加しそして、透明な２つの層が形成されるまで混合物を約６０℃まで加熱した。水層を取り除きそして脱ガスされたＮａＯＨの３０％水溶液（２００mL）で再び処理し、次いで脱ガスされたＨ2Ｏ（３００mL×２）、塩水（２００mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残留物を脱ガスされたＥｔＯＨで８０℃において５分間処理し、０℃に冷却し濾過した。残留を脱ガス化されたＥｔＯＨで洗浄しそして真空乾燥し所望の生成物（４２.３ｇ、９７％）を得た。
(α)D23＝＋42.5, (ｃ＝1.0, CHCl3)
1H NMR (CDCl3): δ 7.21-7.12(m, 18H), 7.03-6.95(m, 4H), 6.70-6.65(m, 4H), 3.08(s, 6H)
31P NMR (CDCl3): δ −14.2
13C NMR (CDCl3): δ 157.5-127.8(m, Ar-C), 110.7, 54.7
【００５２】
(Ｒ)−（６,６′−ジヒドロキシビフェニル−２,２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（(Ｒ)−ＨＯ−ＢＩＰＨＥＰ）：
ＣＨ2Ｃｌ2（５００mL）中の（Ｓ）−（６,６′−ジメトキシビフェニル−２,２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（(Ｒ)−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）（２３.３ｇ、４０ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却しそしてＮ2で１５分パージし、ＢＢｒ3（３０.０ｇ、１２０ミリモル）を注射器から１０分間にわたって添加した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、そして一晩かけて室温までゆっくり温めた。次いで、混合物を０℃に冷却し、そして透明な２つの層が生成するまで、脱ガスされた水（１２０mL）をゆっくり添加した。水性層を除去しそして有機層を脱ガスされたＨ2Ｏ（２００mL×２）、塩水（２００mL）で引き続いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。有機層を中性のＡｌ2Ｏ3のパッドに通過させそして乾燥状態まで蒸発させた。このようにして得た固形物は本質的に純粋であり、次ぎの工程のために直接使用した。
(α)D23＝−10.4, (ｃ＝0.5, EtOH)
1H NMR (CD2Cl2): δ 7.3-6.8(m, 26H), 4.27(s, br, 2H)
31P NMR (CD2Cl2): δ −13.6
13C NMR (CD2Cl2): δ 154.9-116.7(m, Ar-C)
HRMS: 555.1649, (M++1)としての計算値: 555.1643
【００５３】
（Ｒ）−（６,６′−アルキレン−２,２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（(Ｒ)(ＣＨ2)n−ＴunaＰhos）に関する一般的方式
ＤＭＦ（２０mL）中の（Ｒ）−（６,６′−ジヒドロキシビフェニル−２,２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（(Ｒ)−ＨＯ−ＢＩＰＨＥＰ）（１.１１ｇ、２ミリモル）の溶液をＮ2で１５分パージし、無水のＫ2ＣＯ3（１.３８ｇ、１０ミリモル）を固形物として添加しそして室温で１５分間撹拌した。ブロモクロロメタン（２.１ミリモル）を注射器から加え、室温で２４時間撹拌し、次いで６０℃に加熱し、出発物質が完全に消費されるまで（〜４８時間）撹拌した。真空下で溶媒を除去しそして残留物をエーテル（１００mL）で抽出し、水（２０mL×２）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒の除去の後、溶出剤としてのＣＨ2Ｃｌ2−ヘキサン（１：３）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって泡沫様の固形物を精製した。この方式を用いてＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６−ＴunaＰhosを製造することができた。Ｃ２ＴunaＰhosを合成するには、出発物質を完全に転化するために３.５当量までの１,２−ジブロモエタンを使用した。
【００５４】
Ｃ１−ＴunaＰhos（１）
(α)D23＝−396, (ｃ＝1.5, CHCl3)
1H NMR (CDCl3): δ 7.8-7.0(m, 26H), 5.41(s, 2H)
31P NMR (CDCl3): δ −9.7
13C NMR (CDCl3): δ 152.9-121.0(m, Ar-C), 101.6
HRMS: 567.1672, (M++1)としての計算値: 567.1643
Ｃ２−ＴunaＰhos（２）
(α)D23＝−294, (ｃ＝0.5, CHCl3)
1H NMR (CDCl3): δ 7.8-7.0(m, 26H), 4.30(d, 2H, J=8.7Hz), 4.00(d, 2H, J=8.7Hz)
31P NMR (CDCl3): δ −8.4
13C NMR (CDCl3): δ 159.8-122.4(m, Ar-C), 74.3
HRMS: 581.1816, (M++1)としての計算値: 581.1799
Ｃ３−ＴunaＰhos（３）
(α)D23＝−225, (ｃ＝0.5, CHCl3)
1H NMR (CDCl3): δ 7.5-6.7(m, 26H), 4.1-4.0(m, 4H), 1.68(t, J=5.7Hz, 2H)
31P NMR (CDCl3): δ −11.7
13C NMR (CDCl3): δ 157.8-118.8(m, Ar-C), 72.2, 29.6
HRMS: 595.1922, (M++1)としての計算値: 595.1956
【００５５】
Ｃ４−ＴunaＰhos（４）
(α)D23＝−167, (ｃ＝0.5, CHCl3)
1H NMR (CDCl3): δ 7.6-6.7(m, 26H), 4.19(d, J=11.5Hz, 2H), 3.77(d, J=10.4Hz, 2H), 1.68(t, J=10.4Hz, 2H), 1.55(d, J=11.5Hz, 2H)
31P NMR (CDCl3): δ −11.2
13C NMR (CDCl3): δ 156.3-115.5(m, Ar-C), 69.7, 25.5
HRMS: 609.2100, (M++1)としての計算値: 609.2112
Ｃ５−ＴunaＰhos（５）
(α)D23＝−143, (ｃ＝0.5, CHCl3)
1H NMR (CDCl3): δ 7.6-6.9(m, 26H), 4.3-4.2(m, 2H), 4.0-3.8(m, 2H), 1.9-1.4(m, 6H)
31P NMR (CDCl3): δ −11.4
13C NMR (CDCl3): δ 157.0-113.5(m, Ar-C), 67.2, 26.0, 22.3
HRMS: 623.2261, (M++1)としての計算値: 623.2269
Ｃ６−ＴunaＰhos（６）
(α)D23＝−122, (ｃ＝0.5, CHCl3)
1H NMR (CDCl3): δ 7.8-6.8(m, 26H), 4.1-4.0(m, 2H), 3.7-3.6(m, 2H), 1.9-1.4(m, 8H)
31P NMR (CDCl3): δ −11.5
13C NMR (CDCl3): δ 156.5-111.4(m, Ar-C), 66.4, 25.9, 24.5
HRMS: 637.2413, (M++1)としての計算値: 637.2425
【００５６】
実施例２
不斉水素化
１０mLのSchlenk管に（Ｒｕ(ベンゼン)Ｃｌ2)2（１０mg、０.０２ミリモル）およびジホスフィン（Ｒ−ＢＩＮＡＰ、Ｒ−ＭｅＯＰＨＥＰまたはＣ１〜Ｃ６ ＴunaＰhos ０.０４８ミリモル）を入れ、次いで管をＮ2で３回パージした。蒸留したての、脱ガスされたＤＭＦ（１mL）をこの管に添加した。得られる混合物を９９〜１０１℃で１０分加熱し、次いで５０℃に冷却しそして真空下で溶媒を除去した。オレンジ色から暗赤色の固形物を得、この固形物を触媒として直接使用した。触媒をグローブボックス内に入れそして脱ガスされたメタノール（８ｍＬ）中に溶解しそして８つのバイアル（それぞれ５mL）中に均等に分けた。β−ケトエステルを添加し、混合物をボンベ中に密封しそしてグローブボックスから取り出した。ボンベをＨ2で３回パージし、次いで圧力を７５０psiに設定した。反応器を６０℃の油浴中に設けそして２０時間撹拌した。次ぎにボンベを氷浴で冷却し、そしてＨ2を注意深く放出した。メタノール溶液を梨状の２５mLのフラスコに移し入れた。メタノールを除去した後、エーテル（２０mL）を添加し、そして溶液をＨ2Ｏ（３×mL）、塩水（３mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。エーテル溶液をシリカゲルの短い円筒に通過しそして分析前に乾燥状態まで濃縮した。
【００５７】
実施例３
不斉Heck反応
不斉Heck反応はＣ−Ｃ結合を形成する魅力的な反応である。Ｐｄで触媒される典型的なHeck反応をＢＩＮＡＰ、ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰおよびＴunaＰhosリガンドを用いて実施した。結果の概要を表２に示す。
偶数のメチレン基を有するＴunaＰhosリガンドは、奇数のメチレン基を有するＴunaＰhosリガンドより良いeeを与える。従って、リガンドとしてＣ１−ＴunaＰhosを使用する標準的な不斉Heck反応（基質としてはフェニルトリフレートおよび２,３−ジヒドロフラン）では、６９.７％eeを得たが、Ｃ６−ＴunaＰhosでは９０.５％eeを得た。
【００５８】
【表２】
0004947866.tif 000017
【００５９】
様々な基質を試験するために、これらの条件下で、Ｃ６−ＴunaＰhosをリガンドとして使用した。結果を表３に要約する。
【００６０】
【表３】
0004947866.tif 000018
【００６１】
別な仕上げおよび単離の方式もまた可能であり、それは当業者に明らかであろう。
好ましい態様に特に言及して本発明を記述してきた。上記の記載および実施例は本発明を単に例解するのみであることを理解すべきである。本発明の趣意および範囲から逸脱することなく、当業者によって様々な別法およびその変形が案出されることができる。従って、本発明は請求範囲に属するこのような代替案、修正および変形をすべて包含することが意図される。