(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコースに関する情報であるグルコース情報を受け付ける受付部と、
前記受付部が受け付けたグルコース情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成するインスリン生成部と、
前記インスリン生成部が生成したインスリン情報を出力する出力部とを具備し、
前記インスリン生成部は、
産生されるＡＴＰに関する情報であるＡＴＰ情報を取得するＡＴＰ情報取得手段と、
細胞内に流入するＣａ２＋に関する情報であるカルシウムイオン情報を取得するカルシウムイオン情報取得手段と、
前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記グルコース情報に基づいて、ゴルジ体付近で生成されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報を生成するゴルジ体付近インスリン情報生成手段と、
前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第一インスリン情報に基づいて、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する細胞膜付近インスリン情報生成手段と、
前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第二インスリン情報に基づいて、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成するリン酸化インスリン情報生成手段と、
前記カルシウムイオン情報と、前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する活性化インスリン情報生成手段と、
を具備するシミュレーション装置。
【請求項２】
前記活性化インスリン情報生成手段は、
前記カルシウムイオン情報と、前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報である第四インスリン情報を生成し、当該第四インスリン情報に基づいて、インスリン分泌速度に関する情報であるインスリン情報を生成する請求項１記載のシミュレーション装置。
【請求項３】
グルコースに関する情報であるグルコース情報を受け付ける受付部と、
前記受付部が受け付けたグルコース情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成するインスリン生成部と、
前記インスリン生成部が生成したインスリン情報を出力する出力部とを具備し、
前記受付部は、
前記グルコース情報と、投入するＳＵ剤に関する情報であるＳＵ剤情報を受け付け、
前記インスリン生成部は、
前記グルコース情報と、前記ＳＵ剤情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成するシミュレーション装置であり、
前記インスリン生成部は、
前記ＳＵ剤情報に基づいて、細胞内に流入するＫ＋に関する情報であるカリウムイオン情報を生成するカリウムイオン生成手段と、
前記カリウムイオン情報に基づいて、細胞内に流入するＣａ２＋に関する情報であるカルシウムイオン情報を生成するカルシウムイオン生成手段と、
産生されるＡＴＰに関する情報であるＡＴＰ情報を取得するＡＴＰ情報取得手段と、
前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記グルコース情報に基づいて、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報を生成するゴルジ体付近インスリン情報生成手段と、
前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第一インスリン情報に基づいて、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する細胞膜付近インスリン情報生成手段と、
前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第二インスリン情報に基づいて、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成するリン酸化インスリン情報生成手段と、
前記カルシウムイオン情報と、前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する活性化インスリン情報生成手段と、
を具備するシミュレーション装置。
【請求項４】
前記出力部は、
ＳＵ剤の投入に対する副作用に関する情報である副作用情報を出力する請求項３記載のシミュレーション装置。
【請求項５】
前記副作用情報は、
ＳＵ剤暴露時間に対応する細胞内のインスリン量を示す情報であるＳＵ剤対応インスリン量情報を含む請求項４記載のシミュレーション装置。
【請求項６】
コンピュータに、
グルコースに関する情報であるグルコース情報を受け付ける受付ステップと、
前記受付ステップで受け付けたグルコース情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成するインスリン生成ステップと、
前記インスリン生成ステップで生成したインスリン情報を出力する出力ステップを実行させるためのプログラムであって、
前記インスリン生成ステップは、
産生されるＡＴＰに関する情報であるＡＴＰ情報を取得するＡＴＰ情報取得ステップと、
細胞内に流入するＣａ２＋に関する情報であるカルシウムイオン情報を取得するカルシウムイオン情報取得ステップと、
前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記グルコース情報に基づいて、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報を生成するゴルジ体付近インスリン情報生成ステップと、
前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第一インスリン情報に基づいて、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する細胞膜付近インスリン情報生成ステップと、
前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第二インスリン情報に基づいて、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成するリン酸化インスリン情報生成ステップと、
前記カルシウムイオン情報と、前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する活性化インスリン情報生成ステップと、を具備するプログラム。
【請求項７】
コンピュータに、
グルコースに関する情報であるグルコース情報を受け付ける受付ステップと、
前記受付ステップで受け付けたグルコース情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成するインスリン生成ステップと、
前記インスリン生成ステップで生成したインスリン情報を出力する出力ステップを実行させるためのプログラムであって、
前記受付ステップは、
前記グルコース情報と、投入するＳＵ剤に関する情報であるＳＵ剤情報を受け付け、
前記インスリン生成ステップは、
前記グルコース情報と、前記ＳＵ剤情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成するプログラムであって、
インスリン生成ステップは、
前記ＳＵ剤情報に基づいて、細胞内に流入するＫ＋に関する情報であるカリウムイオン情報を生成するカリウムイオン生成ステップと、
前記カリウムイオン情報に基づいて、細胞内に流入するＣａ２＋に関する情報であるカルシウムイオン情報を生成するカルシウムイオン生成ステップと、
産生されるＡＴＰに関する情報であるＡＴＰ情報を取得するＡＴＰ情報取得ステップと、
前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記グルコース情報に基づいて、ゴルジ体付近で生成されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報を生成するゴルジ体付近インスリン情報生成ステップと、
前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第一インスリン情報に基づいて、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する細胞膜付近インスリン情報生成ステップと、
前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第二インスリン情報に基づいて、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成するリン酸化インスリン情報生成ステップと、
前記カルシウムイオン情報と、前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する活性化インスリン情報生成ステップと、を具備するプログラム。
【請求項８】
前記出力ステップは、
ＳＵ剤の投入に対する副作用に関する情報である副作用情報を出力する請求項７記載のプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、膵β細胞のインスリン分泌に関するシミュレーションを行ったり、ＳＵ剤の膵β細胞に対する薬理作用を予測したりできるシミュレーション装置等に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
インスリンは、膵臓ランゲルハンス島のβ細胞から血中に分泌されるホルモンの１つである。また、血糖値が上昇すると、膵β細胞はグルコーストランスポーターを介して細胞内にグルコースを取り込み、ミトコンドリアでＡＴＰを産生する。ＡＴＰ濃度増加に伴い、ＫＡＴＰチャネルが閉じ、細胞膜が脱分極する。この脱分極によって電位依存性Ｃａ２＋チャネルが開き、Ｃａ２＋が細胞内に流入し、インスリン分泌を引き起こす。そして、インスリンは、体内の各細胞表面にあるインスリン受容体に結合すると、その細胞は血中のグルコースを取り込み、血糖値を低下させる。以上の動作により、インスリンは、血糖値を低下させる。【０００３】
また、ＳＵ剤は、膵β細胞のＳＵ受容体に結合し、ＫＡＴＰチャネルを閉じることによってインスリン分泌を促進し、血糖値を低下させる薬剤である。【０００４】
かかる、グルコース受容からインスリン分泌に至るまでの概念を説明した概念図が図１０である。【０００５】
以上のβ細胞内の動作をシミュレーションする、従来のシミュレーションモデルとして、膵β細胞外グルコース濃度依存的な細胞内ＡＴＰ、ＡＤＰ、Ｃａ２＋等のイオンの時間推移を数式化したモデルがある（非特許文献１参照）。【０００６】
また、Ｃａ２＋−ｕｎｉｐｏｒｔｅｒモジュール、小胞体モジュール、ミトコンドリア、および小胞体の細胞内容積率を数式化したモデルがある（非特許文献２参照）。【０００７】
さらに、膵β細胞内のインスリン顆粒の位置・活性化情報を定性的に推定した仮説が存在する（非特許文献３参照）。【０００８】
なお、ＳＵ剤のＫｄ値については非特許文献４に記載されている。また、関連する文献に、非特許文献５がある。
【非特許文献１】Magnus G., et al、Model ofβ-cell mitochondrial calcium handling and electrical activity. I. Cytoplasmic variables.、Am. J. Physiol.、米国、1998、274、C1158-C1173
【非特許文献２】CHRISTOPHER P. FALL , et al、Mitochondrial Modulation of Intracellular Ca2+ Signaling、J. Theor. Biol.、米国、2001、210、 151-165
【非特許文献３】Rorsman P.、The pancreatic beta-cell as a fuel sensor: an electrophysiologist's viewpoint、Diabetologia、米国、1997、40, 487-495
【非特許文献４】Schmid-Antomarchi, et al. 、The receptor for antidiabetic sulfonylureas controls the activity of the ATP-modulated K+ channel in insulin-secreting cells.、THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY、1987、262、15840-15844
【非特許文献５】Detimary P., et al.、Concentration dependence and time course of the effects of glucose on adenine and guanine nucleotides in mouse pancreatic islets.、THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY、1996, 271, 20559-20565
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、従来のシミュレーションモデルにおいては、グルコース受容からインスリン分泌をシミュレーションできない、という課題があった。【００１０】
具体的には、非特許文献１、２，４に開示されている技術においては、インスリン分泌について扱っていない。【００１１】
また、非特許文献３に開示されている技術においては、その仮説は定性的であったため、シミュレーションに使用できなかった。【００１２】
また、ＳＵ剤の投入によるインスリン分泌をシミュレーションできない、という課題があった。【００１３】
さらに、ＳＵ剤の投入による副作用に関してシミュレーションできない、という課題があった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本第一の発明のシミュレーション装置は、グルコースに関する情報であるグルコース情報を受け付ける受付部と、前記受付部が受け付けたグルコース情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成するインスリン生成部と、前記インスリン生成部が生成したインスリン情報を出力する出力部と、を具備するシミュレーション装置である。【００１５】
かかる構成により、グルコース受容からインスリン分泌をシミュレーションできる。【００１６】
また、本第二の発明のシミュレーション装置は、第一の発明に対して、前記インスリン生成部は、産生されるＡＴＰに関する情報であるＡＴＰ情報を取得するＡＴＰ情報取得手段と、細胞内に流入するＣａ２＋に関する情報であるカルシウムイオン情報を取得するカルシウムイオン情報取得手段と、前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記グルコース情報に基づいて、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報を生成するゴルジ体付近インスリン情報生成手段と、前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第一インスリン情報に基づいて、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する細胞膜付近インスリン情報生成手段と、前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第二インスリン情報に基づいて、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成するリン酸化インスリン情報生成手段と、前記カルシウムイオン情報と、前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する活性化インスリン情報生成手段と、を具備するシミュレーション装置である。【００１７】
かかる構成により、インスリン生成部のモデル化ができ、その結果、グルコース受容からインスリン分泌を、精度高くシミュレーションできる。本モデルは、例えば、膵β細胞内におけるインスリン顆粒の位置・状態を4つの状態に分け、これらの関係を数式化することによってインスリン分泌を定量化した新規のモデルである。また、本モデルにおいて、例えば、インスリン顆粒の位置・状態間の速度を、細胞内ATP及びCa2+濃度に依存するようになっている。【００１８】
また、本第三の発明のシミュレーション装置は、第二の発明に対して、前記活性化インスリン情報生成手段は、前記カルシウムイオン情報と、前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報である第四インスリン情報を生成し、当該第四インスリン情報に基づいて、インスリン分泌速度に関する情報であるインスリン情報を生成するシミュレーション装置である。【００１９】
かかる構成により、グルコース受容からインスリン分泌をシミュレーションでき、かつ、インスリン分泌速度という重要なシミュレーション結果を出力できる。【００２０】
また、本第四の発明のシミュレーション装置は、第一の発明に対して、前記受付部は、前記グルコース情報と、投入するＳＵ剤に関する情報であるＳＵ剤情報を受け付け、前記インスリン生成部は、前記グルコース情報と、前記ＳＵ剤情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成するシミュレーション装置である。【００２１】
かかる構成により、ＳＵ剤の投入によるインスリン分泌をシミュレーションできる。【００２２】
また、本第五の発明のシミュレーション装置は、第四の発明に対して、前記インスリン生成部は、前記ＳＵ剤情報に基づいて、細胞内に流入するＫ＋に関する情報であるカリウムイオン情報を生成するカリウムイオン生成手段と、前記カリウムイオン情報に基づいて、細胞内に流入するＣａ２＋に関する情報であるカルシウムイオン情報を生成するカルシウムイオン生成手段と、産生されるＡＴＰに関する情報であるＡＴＰ情報を取得するＡＴＰ情報取得手段と、前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記グルコース情報に基づいて、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報を生成するゴルジ体付近インスリン情報生成手段と、前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第一インスリン情報に基づいて、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する細胞膜付近インスリン情報生成手段と、前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第二インスリン情報に基づいて、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成するリン酸化インスリン情報生成手段と、前記カルシウムイオン情報と、前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する活性化インスリン情報生成手段と、を具備するシミュレーション装置である。【００２３】
かかる構成により、インスリン生成部のモデル化ができ、その結果、ＳＵ剤の投入によるインスリン分泌を、精度高くシミュレーションできる。【００２４】
また、本第六の発明のシミュレーション装置は、第四、第五いずれかの発明に対して、前記出力部は、ＳＵ剤の投入に対する副作用に関する情報である副作用情報を出力するシミュレーション装置である。【００２５】
かかる構成により、ＳＵ剤の投入による副作用に関してシミュレーションできる。【００２６】
また、本第七の発明のシミュレーション装置は、第六の発明に対して、前記副作用情報は、ＳＵ剤暴露時間に対応する細胞内のインスリン量を示す情報であるＳＵ剤対応インスリン量情報を含むシミュレーション装置である。【００２７】
かかる構成により、ＳＵ剤の投入による副作用に関してシミュレーションでき、かつ、ＳＵ剤対応インスリン量情報という重要な情報を出力できる。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によるシミュレーション装置によれば、インスリン分泌をシミュレーションできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下、シミュレーション装置等の実施形態について図面を参照して説明する。なお、実施の形態において同じ符号を付した構成要素は同様の動作を行うので、再度の説明を省略する場合がある。
（実施の形態１）【００３０】
図１は、本実施の形態におけるシミュレーション装置のブロック図である。本シミュレーション装置は、受付部１１、インスリン生成部１２、出力部１３を具備する。【００３１】
インスリン生成部１２は、ＡＴＰ情報取得手段１２１、カルシウムイオン情報取得手段１２２、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３、細胞膜付近インスリン情報生成手段１２４、リン酸化インスリン情報生成手段１２５、活性化インスリン情報生成手段１２６を具備する。【００３２】
受付部１１は、グルコースに関する情報であるグルコース情報を受け付ける。グルコース情報とは、例えば、細胞外のグルコースの濃度である細胞外グルコース濃度や、細胞内に入力されるグルコースの量や、細胞内に存在するグルコースの量や濃度などである。グルコース情報の入力手段は、テンキーやキーボードやマウスやメニュー画面によるもの等、何でも良い。受付部１１は、テンキーやキーボード等の入力手段のデバイスドライバーや、メニュー画面の制御ソフトウェア等で実現され得る。【００３３】
インスリン生成部１２は、受付部１１が受け付けたグルコース情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する。インスリン情報とは、例えば、インスリン分泌速度や、インスリン分泌量などである。インスリン生成部１２がインスリン情報を生成するアルゴリズムの具体例は、後述する。インスリン生成部１２は、通常、ＭＰＵやメモリ等から実現され得る。インスリン生成部の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアはＲＯＭ等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウェア（専用回路）で実現しても良い。【００３４】
ＡＴＰ情報取得手段１２１は、産生されるＡＴＰに関する情報であるＡＴＰ情報を取得する。ＡＴＰ情報は、例えば、細胞内のＡＴＰの濃度である細胞内ＡＴＰ濃度や、ＡＴＰの生成速度や、細胞内のＡＴＰの量などである。ＡＴＰ情報取得手段１２１は、通常、ＭＰＵやメモリ等から実現され得る。ＡＴＰ情報取得手段１２１の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアはＲＯＭ等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウェア（専用回路）で実現しても良い。【００３５】
カルシウムイオン情報取得手段１２２は、細胞内に流入するＣａ２＋に関する情報であるカルシウムイオン情報を取得する。カルシウムイオン情報とは、細胞内のカルシウムイオンの濃度や、細胞内へのカルシウムイオンの流入速度や、細胞内のカルシウムイオンの量などの情報である。カルシウムイオン情報取得手段１２２は、通常、ＭＰＵやメモリ等から実現され得る。カルシウムイオン情報取得手段の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアはＲＯＭ等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウェア（専用回路）で実現しても良い。【００３６】
ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３は、ＡＴＰ情報と、カルシウムイオン情報と、グルコース情報に基づいて、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報を生成する。ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３が第一インスリン情報を生成するアルゴリズムの例は後述する。ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３は、通常、ＭＰＵやメモリ等から実現され得る。ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアはＲＯＭ等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウェア（専用回路）で実現しても良い。【００３７】
細胞膜付近インスリン情報生成手段１２４は、ＡＴＰ情報と、カルシウムイオン情報と、第一インスリン情報に基づいて、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する。細胞膜付近インスリン情報生成手段１２４が第二インスリン情報を生成するアルゴリズムの例は後述する。細胞膜付近インスリン情報生成手段１２４は、通常、ＭＰＵやメモリ等から実現され得る。細胞膜付近インスリン情報生成手段１２４の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアはＲＯＭ等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウェア（専用回路）で実現しても良い。【００３８】
リン酸化インスリン情報生成手段１２５は、ＡＴＰ情報と、カルシウムイオン情報と、第二インスリン情報に基づいて、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成する。リン酸化インスリン情報生成手段１２５が第三インスリン情報を生成するアルゴリズムの例は後述する。リン酸化インスリン情報生成手段１２５は、通常、ＭＰＵやメモリ等から実現され得る。リン酸化インスリン情報生成手段１２５の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアはＲＯＭ等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウェア（専用回路）で実現しても良い。【００３９】
活性化インスリン情報生成手段１２６は、カルシウムイオン情報と、第三インスリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する。活性化インスリン情報生成手段１２６は、カルシウムイオン情報と、第三インスリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報である第四インスリン情報を生成し、当該第四インスリン情報に基づいて、インスリン分泌速度に関する情報であるインスリン情報を生成しても良い。活性化インスリン情報生成手段１２６は、通常、ＭＰＵやメモリ等から実現され得る。活性化インスリン情報生成手段１２６の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアはＲＯＭ等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウェア（専用回路）で実現しても良い。【００４０】
出力部１３は、インスリン生成部１２が生成したインスリン情報を出力する。ここで、出力とは、ディスプレイへの表示、プリンタへの印字、音出力、外部の装置への送信等を含む概念である。出力部１３のインスリン情報の出力例は後述する。出力部１３は、ディスプレイやスピーカー等の出力デバイスを含むと考えても含まないと考えても良い。出力部１３は、出力デバイスのドライバーソフトまたは、出力デバイスのドライバーソフトと出力デバイス等で実現され得る。【００４１】
次に、シミュレーション装置の動作について図２のフローチャートを用いて説明する。【００４２】
（ステップＳ２０１）受付部１１は、グルコース情報を受け付けたか否かを判断する。グルコース情報を受け付ければステップＳ２０２に行き、グルコース情報を受け付けなければステップＳ２０１に戻る。【００４３】
（ステップＳ２０２）ＡＴＰ情報取得手段１２１は、ＡＴＰ情報を取得する。ＡＴＰ情報を取得する技術については、上記の非特許文献１で開示されており、公知技術であるので、その詳細は省略する。【００４４】
（ステップＳ２０３）カルシウムイオン情報取得手段１２２は、カルシウムイオン情報を取得する。カルシウムイオン情報を取得する技術については、上記の非特許文献１で開示されており、公知技術であるので、その詳細は省略する。【００４５】
（ステップＳ２０４）ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３は、ステップＳ２０１で受け付けたグルコース情報に基づいて、インスリン生合速度を示す情報であるインスリン生合速度情報を生成する。【００４６】
（ステップＳ２０５）ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３は、ステップＳ２０２で取得したＡＴＰ情報と、ステップＳ２０３で取得したカルシウムイオン情報と、ステップＳ２０１で受け付けたグルコース情報と、ステップＳ２０４で生成したインスリン生合速度情報に基づいて、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報を生成する。【００４７】
（ステップＳ２０６）細胞膜付近インスリン情報生成手段１２４は、ステップＳ２０２で取得したＡＴＰ情報と、ステップＳ２０３で取得したカルシウムイオン情報と、ステップＳ２０５で生成した第一インスリン情報に基づいて、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する。【００４８】
（ステップＳ２０７）リン酸化インスリン情報生成手段１２５は、ステップＳ２０２で取得したＡＴＰ情報と、ステップＳ２０３で取得したカルシウムイオン情報と、ステップＳ２０６で生成した第二インスリン情報に基づいて、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成する。【００４９】
（ステップＳ２０８）活性化インスリン情報生成手段１２６は、ステップＳ２０３で取得したカルシウムイオン情報と、ステップＳ２０７で生成した第三インスリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報である第四インスリン情報を生成する。【００５０】
（ステップＳ２０９）活性化インスリン情報生成手段１２６は、ステップＳ２０８で生成した第四インスリン情報に基づいて、インスリン分泌速度に関する情報であるインスリン情報を生成する。【００５１】
（ステップＳ２１０）出力部１３は、ステップＳ２０９で生成したインスリン情報を出力する。【００５２】
なお、図２のフローチャートにおいて、例えば、ステップＳ２０５からステップＳ２０８の処理を、一度に算出しても良い。【００５３】
また、図２のフローチャートにおいて、出力するインスリン情報は、インスリン分泌速度に関する情報でなくても良い。出力するインスリン情報は、例えば、インスリン分泌量でも良い。また、図２のフローチャートにおいて、出力部１３は、インスリン情報以外の情報を出力しても良い。【００５４】
以下、本実施の形態におけるシミュレーション装置の具体的な動作について説明する。【００５５】
まず、受付部１１は、グルコース情報を受け付ける。ここでは、グルコース情報は、例えば、細胞外グルコース濃度（ｇｌｕ）［単位：ｍＭ］である。【００５６】
次に、ＡＴＰ情報取得手段１２１は、受付部１１が受け付けたグルコース情報を利用して、ＡＴＰ情報を取得し、所定のメモリ（変数）に一時格納する。ここでは、ＡＴＰ情報は、細胞内ＡＴＰ濃度（ＡＴＰｉ）である。細胞内ＡＴＰ濃度（ＡＴＰｉ）を取得する技術は、非特許文献１に開示されている。【００５７】
次に、カルシウムイオン情報取得手段１２２は、受付部１１が受け付けたグルコース情報を利用して、カルシウムイオン情報を取得し、所定のメモリ（変数）に一時格納する。ここでは、カルシウムイオン情報は、細胞内カルシウムイオン濃度（Ｃａｉ）である。細胞内カルシウムイオン濃度（Ｃａｉ）を取得する技術は、非特許文献１に開示されている。【００５８】
次に、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３は、細胞外グルコース濃度（ｇｌｕ）、インスリン生合成最大速度（Ｖｍａｘ）、インスリン生合成ミカエリス定数（Ｋｍ）、インスリン生合成ヒル係数（ｈ）をパラメータとして、インスリン生合速度情報（Ｖｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を生成する。具体的には、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３は、受付部１１が受け付けた細胞外グルコース濃度（ｇｌｕ）を読み出す。また、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３は、定数であるインスリン生合成最大速度（Ｖｍａｘ）、インスリン生合成ミカエリス定数（Ｋｍ）、インスリン生合成ヒル係数（ｈ）を読み出す。そして、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３は、格納しているインスリン生合速度情報（Ｖｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）の算出式（以下の数式１）に、読み出した細胞外グルコース濃度（ｇｌｕ）、インスリン生合成最大速度（Ｖｍａｘ）、インスリン生合成ミカエリス定数（Ｋｍ）、およびインスリン生合成ヒル係数（ｈ）を代入し、インスリン生合速度情報（Ｖｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を算出する。
【数１】
0004940433.tif 000002
【００５９】
なお、ここで、インスリン生合速度情報（Ｖｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）の単位は、［ｎｇ／ｉｓｌｅｔ／ｍｓｅｃ］である。また、インスリン生合成最大速度（Ｖｍａｘ）は、例えば、「２．４３×１０−５（ｎｇ／ｉｓｌｅｔ／ｍｓｅｃ）」である。また、インスリン生合成ミカエリス定数（Ｋｍ）は、例えば、「２０（ｍＭ）」、インスリン生合成ヒル係数（ｈ）は、例えば、「３．０３」である。【００６０】
次に、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３は、ＡＴＰ情報取得手段１２１が取得し、メモリ上に一時格納している細胞内ＡＴＰ濃度（ＡＴＰｉ）と、カルシウムイオン情報取得手段１２２が取得し、メモリ上に一時格納している細胞内カルシウムイオン濃度（Ｃａｉ）を読み出す。そして、細胞内ＡＴＰ濃度（ＡＴＰｉ）と、細胞内カルシウムイオン濃度（Ｃａｉ）と、受付部１１が受け付けた細胞外グルコース濃度（ｇｌｕ）と、上記の数式１で生成したインスリン生合速度情報（Ｖｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に基づいて、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報を生成する。ここで、第一インスリン情報は、例えば、ゴルジ体付近のインスリン顆粒量Ｄ［単位：ｎｇ／ｉｓｅｌｅｔ］である。ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３は、ゴルジ体付近のインスリン顆粒量Ｄをメモリ上に一時格納する。【００６１】
また、細胞膜付近インスリン情報生成手段１２４は、メモリ上に一時格納されている細胞内ＡＴＰ濃度（ＡＴＰｉ）と、メモリ上に一時格納されている細胞内カルシウムイオン濃度（Ｃａｉ）と、ゴルジ体付近のインスリン顆粒量Ｄ（メモリ上に存在する）を読み出し、それらをパラメータとして、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する。ここで、第二インスリン情報は、例えば、細胞膜付近のインスリン顆粒量Ｓ［単位：ｎｇ／ｉｓｅｌｅｔ］である。細胞膜付近インスリン情報生成手段１２４は、細胞膜付近のインスリン顆粒量Ｓをメモリ上に一時格納する。【００６２】
また、リン酸化インスリン情報生成手段１２５は、メモリ上の細胞内ＡＴＰ濃度（ＡＴＰｉ）と、メモリ上の細胞内カルシウムイオン濃度（Ｃａｉ）と、メモリ上の細胞膜付近のインスリン顆粒量Ｓを読み出し、それらをパラメータとして、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成する。ここで、第三インスリン情報は、例えば、リン酸化されたインスリン顆粒量Ｐ［単位：ｎｇ／ｉｓｅｌｅｔ］である。リン酸化インスリン情報生成手段１２５は、リン酸化されたインスリン顆粒量Ｐをメモリ上に一時格納する。【００６３】
また、活性化インスリン情報生成手段１２６は、メモリ上の細胞内カルシウムイオン濃度（Ｃａｉ）と、メモリ上のリン酸化されたインスリン顆粒量Ｐを読み出し、それらをパラメータとして、活性化されたインスリンに関する情報である第四インスリン情報を生成する。ここで、第四インスリン情報は、例えば、活性化されたインスリン顆粒量Ａ［単位：ｎｇ／ｉｓｅｌｅｔ］である。活性化インスリン情報生成手段１２６は、活性化されたインスリン顆粒量Ａをメモリ上に一時格納する。【００６４】
なお、上記のゴルジ体付近のインスリン顆粒量Ｄ、細胞膜付近のインスリン顆粒量Ｓ、リン酸化されたインスリン顆粒量Ｐ、活性化されたインスリン顆粒量Ａは、それぞれ、数式２、数式３、数式４、数式５の微分方程式により算出できる。つまり、インスリン生成部１２は、下記の数式２、数式３、数式４、数式５の微分方程式を示す情報を格納しており、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３、細胞膜付近インスリン情報生成手段１２４、リン酸化インスリン情報生成手段１２５、および活性化インスリン情報生成手段１２６は、ぞれぞれ下記の微分方程式の情報を読み出し、取得したパラメータを微分方程式に代入し、対応する情報（インスリン顆粒量Ｄ、Ｓ、Ｐ、Ａ）を算出し、メモリ上に一時格納する。なお、微分方程式を解く手法は、公知技術であるので、詳細な説明は省略する。
【数２】
0004940433.tif 000003
【数３】
0004940433.tif 000004
【数４】
0004940433.tif 000005
【数５】
0004940433.tif 000006
【００６５】
上記の数式において、α１、およびα２は、ＡＴＰ・カルシウム依存的移動速度定数である。また、好ましくは、α１は、「５．１４×１０−４（１／ｍｓｅｃ／ｍＭＡＴＰ２／ｍＭＣａ１．４）」である。また、好ましくは、α２は、「１．０５×１０−４（１／ｍｓｅｃ／ｍＭＡＴＰ／ｍＭＣａ）」である。【００６６】
また、β１は、ＡＴＰ依存的結合速度定数である。また、好ましくは、β１は、「６．７０×１０−３（１／ｍｓｅｃ／ｍＭＡＴＰ）」である。【００６７】
また、β２は、解離速度定数である。また、好ましくは、β２は、「５．００×１０−２（１／ｍｓｅｃ）」である。【００６８】
また、γ１は、カルシウム依存的結合速度定数である。また、好ましくは、γ１は、「２．３１×１０−１（１／ｍｓｅｃ／ｍＭ Ｃａ）」である。【００６９】
さらに、γ２は、解離速度定数である。また、好ましくは、γ２は、「２．８６×１０−４（１／ｍｓｅｃ）」である。【００７０】
また、上記α１、α２、β１、β２、γ１、γ２は、インスリン生成部１２が予め格納しており、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３、細胞膜付近インスリン情報生成手段１２４、リン酸化インスリン情報生成手段１２５、および活性化インスリン情報生成手段１２６は、適宜、読み出して、上記微分方程式に代入して、利用する。【００７１】
なお、さらに具体的には、インスリン生成部１２は、以下のように、コンピュータによる処理を行う。インスリン生成部１２は、ｔ＝０の際のＤ（Ｄ０）、Ｓ（Ｓ０）、Ｐ（Ｐ０）、Ａ（Ａ０）の値を予め格納している。そして、例えば、ｔを「０．０１秒」ごとに変化させ、ｄＤ（Ｄの増加量）、ｄＳ（Ｓの増加量）、ｄＰ（Ｐの増加量）、ｄＡ（Ａの増加量）を算出する。例えば、インスリン生成部１２は、「ｔ＝０．０１」と取得し、最初のｄＤを「（Ｖｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−α１・Ｄ０・ＡＴＰｉ２・Ｃａｉ１．４＋α２・Ｓ０・ＡＴＰｉ・Ｃａｉ）×０．０１」により算出する。そして、インスリン生成部１２は、０．０１秒のＤ（Ｄ１）を「Ｄ０＋ｄＤ」により算出する。さらに、２番目のｄＤ（「ｔ＝０．０２」の場合のｄＤ）を「（Ｖｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−α１・Ｄ１・ＡＴＰｉ２・Ｃａｉ１．４＋α２・Ｓ１・ＡＴＰｉ・Ｃａｉ）×０．０１（ｄｔ）」により算出する。この場合、Ｓ１は、数式３の処理により既に求めている。そして、インスリン生成部１２は、０．０２秒のＤ（Ｄ２）を「Ｄ１＋ｄＤ」により算出する。そして、インスリン生成部１２は、ｔを０．０１ずつ増加させながら、次々にｄＤを求め、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、・・・とＤｎまで算出する。つまり、インスリン生成部１２は、ｔを所定値ずつ増加させながら、ループ処理内で「（Ｖｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−α１・Ｄｎ−１・ＡＴＰｉ２・Ｃａｉ１．４＋α２・Ｓｎ−１・ＡＴＰｉ・Ｃａｉ）×所定値」（ｎは、ループ処理回数）の演算を実行し、ｄＤを算出し、Ｄｎを「Ｄｎ−１＋ｄＤ」により算出する。かかる場合、Ｖｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、α１、Ｄｎ−１、ＡＴＰｉ、Ｃａｉ、α２、Ｓｎ−１は、上記演算前には、メモリに一時格納されているので、読み出して、上記演算式に代入して、演算を実行する。インスリン生成部１２は、Ｄの算出と同様のコンピュータ処理により、Ｓ、Ｐ、Ａの算出を行う。【００７２】
なお、微分方程式のコンピュータにおける演算処理は、下記のように行う。つまり、（ｄＸ／ｄｔ＝演算式）の場合、演算式を算出するためのパラメータの初期値（数式２で言うα１やＤ０やＳ０など）を予め格納している。そして、処理部（例えば、インスリン生成部１２）は、パラメータの初期値を読み出し、かつｄｔ（例えば、０．０１）を取得し（ｄｔは予め決められている）、ｄＸを算出する。そして、格納しているＸ０を読み出し、「Ｘ１＝Ｘ０＋ｄＸ」により、次の（ｔ＝０．０１の時の）Ｘ（Ｘ１）を算出する。そして、処理部は、同様に、演算式の一つ前のパラメータの値を用いて、次のｄＸを算出し、次のｄＸと前のＸを加算し、次のＸを算出する。以上の処理を繰り返すことにより、０．０１（秒）ごとのＸの値を得ることができる。以下に述べる微分方程式も、上記のループ処理により、コンピュータ内で結果が得られる。【００７３】
次に、活性化インスリン情報生成手段１２６は、活性化されたインスリン顆粒量Ａをパラメータとして、インスリン分泌速度に関する情報であるインスリン情報を生成する。ここで、インスリン情報は、インスリン分泌速度（Ｖｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）である。また、インスリン分泌速度の単位は、（ｎｇ／ｉｓｌｅｔ／ｍｓｅｃ）である。そして、具体的には、インスリン分泌速度（Ｖｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）は、数式６により算出できる。活性化インスリン情報生成手段１２６は、数式６に示す演算式の情報を格納しており、その演算式の情報を読み出し、メモリ上の活性化されたインスリン顆粒量Ａ、および予め格納しているδを用いて、インスリン分泌速度（Ｖｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）を算出する。
【数６】
0004940433.tif 000007
【００７４】
なお、δは、インスリン分泌速度定数である。また、好ましくは、δは、「１．００×１０−３（１／ｍｓｅｃ）」である。【００７５】
次に、出力部１３は、インスリン分泌速度（Ｖｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）等を出力する。インスリン分泌速度（Ｖｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）等の出力例を図３に示す。図３において、受け付けたグルコース情報は、細胞外グルコース濃度「８．３ｍｍｏｌ／Ｌ」であり、本シミュレーション装置を５分間、動作させたシミュレーションの結果を示す。図３において、横軸は、時間であり、縦軸はインスリン顆粒量またはインスリン分泌速度である。また、図３において、（ａ）は、累積インスリン分泌量、（ｂ）は、インスリン分泌速度、（ｃ）は、細胞膜付近のインスリン顆粒量、（ｄ）は、活性化されたインスリン顆粒量、（ｅ）は、ゴルジ体付近のインスリン顆粒量、（ｆ）は、リン酸化されたインスリン顆粒量である。【００７６】
なお、出力部１３は、インスリン分泌速度（Ｖｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）以外の情報を出力しても良い。かかる場合の出力例を図４に示す。図４において、細胞膜電位、イオン電流、チャネル開口確率、細胞質でのＣａ２＋濃度、ＡＴＰ濃度、ＡＤＰ濃度、インスリン分泌、ミトコンドリアおよび小胞体でのＣａ２＋濃度、インスリン分泌速度が出力されている。図４において、細胞膜電位等のインスリン情報以外の情報は、非特許文献１でシミュレーションできている情報であり、その出力方法の詳細の説明は省略する。【００７７】
以上、本実施の形態によれば、グルコース受容からインスリン分泌をシミュレーションできる。【００７８】
なお、本実施の形態によれば、上記の数式は、好適な数式であるが、インスリン分泌をシミュレーションできる他の数式でも良いことは言うまでもない。つまり、本シミュレーション装置は、グルコースに関する情報であるグルコース情報を受け付ける受付部と、前記受付部が受け付けたグルコース情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成するインスリン生成部と、前記インスリン生成部が生成したインスリン情報を出力する出力部と、を具備するシミュレーション装置であれば良い。例えば、上記の算出式のパラメータの一部が異なっていても良い。【００７９】
また、本実施の形態によれば、インスリン生成部は、上述したゴルジ体付近インスリン情報生成手段と、細胞膜付近インスリン情報生成手段と、リン酸化インスリン情報生成手段と、活性化インスリン情報生成手段を具備する構成が好適である。つまり、本シミュレーション装置は、４つのインスリンの状態をモデル化したことにより、精度高くインスリンの分泌に関してシミュレーションできるものである。本モデルを図５に示す。図５において、インスリンは、ゴルジ体付近のインスリン（Ｄ）、細胞膜付近のインスリン（Ｓ）、リン酸化したインスリン（Ｐ）、活性化したインスリン（Ａ）と、その状態が変化する。なお、図５において、α１などのパラメータは、上記数式におけるパラメータと同じである。【００８０】
さらに、本実施の形態における処理は、ソフトウェアで実現しても良い。そして、このソフトウェアをソフトウェアダウンロード等により配布しても良い。また、このソフトウェアをＣＤ−ＲＯＭなどの記録媒体に記録して流布しても良い。なお、このことは、本明細書における他の実施の形態においても該当する。なお、本実施の形態におけるシミュレーション装置を実現するソフトウェアは、以下のようなプログラムである。つまり、このプログラムは、コンピュータに、グルコースに関する情報であるグルコース情報を受け付ける受付ステップと、前記受付ステップで受け付けたグルコース情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成するインスリン生成ステップと、前記インスリン生成ステップで生成したインスリン情報を出力する出力ステップを実行させるためのプログラム、である。【００８１】
また、上記プログラムの前記インスリン生成ステップは、産生されるＡＴＰに関する情報であるＡＴＰ情報を取得するＡＴＰ情報取得ステップと、細胞内に流入するＣａ２＋に関する情報であるカルシウムイオン情報を取得するカルシウムイオン情報取得ステップと、前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記グルコース情報に基づいて、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報を生成するゴルジ体付近インスリン情報生成ステップと、前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第一インスリン情報に基づいて、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する細胞膜付近インスリン情報生成ステップと、前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第二インスリン情報に基づいて、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成するリン酸化インスリン情報生成ステップと、前記カルシウムイオン情報と、前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する活性化インスリン情報生成ステップと、を具備することは好適である。【００８２】
さらに、前記活性化インスリン情報生成ステップは、前記カルシウムイオン情報と、前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報である第四インスリン情報を生成し、当該第四インスリン情報に基づいて、インスリン分泌速度に関する情報であるインスリン情報を生成することは好適である。
（実施の形態２）【００８３】
図６は、本実施の形態におけるシミュレーション装置のブロック図である。本シミュレーション装置は、受付部６１、インスリン生成部６２、出力部６３を具備する。【００８４】
インスリン生成部６２は、カリウムイオン生成手段６２１、カルシウムイオン生成手段６２２、ＡＴＰ情報取得手段１２１、カルシウムイオン情報取得手段６２３、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３、細胞膜付近インスリン情報生成手段１２４、リン酸化インスリン情報生成手段１２５、活性化インスリン情報生成手段１２６を具備する。【００８５】
受付部６１は、グルコース情報と、ＳＵ剤に関する情報であるＳＵ剤情報を受け付ける。ＳＵ剤情報とは、例えば、ＳＵ剤のＳＵＲに対する解離定数（Ｋｄ）や、ＳＵ剤の細胞外濃度やＳＵ剤の名称やＩＤである。受付部６１は、入力手段は、テンキーやキーボードやマウスやメニュー画面によるもの等、何でも良い。受付部６１は、テンキーやキーボード等の入力手段のデバイスドライバーや、メニュー画面の制御ソフトウェア等で実現され得る。なお、ＳＵ剤の一例として、トルブタミドがある。【００８６】
インスリン生成部６２は、受付部６１が受け付けたグルコース情報と、ＳＵ剤情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する。インスリン生成部６２は、通常、ＭＰＵやメモリ等から実現され得る。インスリン生成部の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアはＲＯＭ等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウェア（専用回路）で実現しても良い。【００８７】
カリウムイオン生成手段６２１は、受付部６１が受け付けたＳＵ剤情報に基づいて、細胞内に流入するＫ＋に関する情報であるカリウムイオン情報を生成する。カリウムイオン生成手段６２１は、通常、ＭＰＵやメモリ等から実現され得る。カリウムイオン生成手段６２１の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアはＲＯＭ等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウェア（専用回路）で実現しても良い。【００８８】
カルシウムイオン生成手段６２２は、カリウムイオン生成手段６２１が生成したカリウムイオン情報に基づいて、細胞内に流入するＣａ２＋に関する情報であるカルシウムイオン情報を生成する。カルシウムイオン生成手段６２２は、通常、ＭＰＵやメモリ等から実現され得る。カルシウムイオン生成手段の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアはＲＯＭ等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウェア（専用回路）で実現しても良い。【００８９】
カルシウムイオン情報取得手段６２３は、細胞内に流入するＣａ２＋に関する情報であるカルシウムイオン情報を取得する。カルシウムイオン情報取得手段６２３は、通常、ＭＰＵやメモリ等から実現され得る。カルシウムイオン情報取得手段６２３の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアはＲＯＭ等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウェア（専用回路）で実現しても良い。【００９０】
出力部６３は、インスリン生成部６２が生成したインスリン情報を出力する。また、出力部６３は、ＳＵ剤の投入に対する副作用に関する情報である副作用情報を出力する。副作用情報は、ＳＵ剤の投入に対する副作用に関する情報である。副作用情報は、例えば、ＳＵ剤暴露時間に対応する細胞内のインスリン量を示す情報であるＳＵ剤対応インスリン量情報を含む。ここで、出力とは、ディスプレイへの表示、プリンタへの印字、音出力、外部の装置への送信等を含む概念である。出力部６３は、ディスプレイやスピーカー等の出力デバイスを含むと考えても含まないと考えても良い。出力部は、出力デバイスのドライバーソフトまたは、出力デバイスのドライバーソフトと出力デバイス等で実現され得る。【００９１】
次に、シミュレーション装置の動作について図７のフローチャートを用いて説明する。【００９２】
（ステップＳ７０１）受付部６１は、グルコース情報、およびＳＵ剤情報を受け付けたか否かを判断する。グルコース情報等を受け付ければステップＳ７０２に行き、グルコース情報等を受け付けなければステップＳ７０１に戻る。【００９３】
（ステップＳ７０２）カリウムイオン生成手段６２１は、ステップＳ７０１で受け付けたＳＵ剤情報に基づいて、細胞内に流入するＫ＋に関する情報であるカリウムイオン情報を生成する。【００９４】
（ステップＳ７０３）カルシウムイオン生成手段６２２は、ステップＳ７０２で生成したカリウムイオン情報に基づいて、細胞内に流入するＣａ２＋に関する情報であるカルシウムイオン情報を生成する。【００９５】
（ステップＳ７０４）カルシウムイオン情報取得手段６２３は、ステップＳ７０３で生成したカルシウムイオン情報を取得する。【００９６】
（ステップＳ７０５）出力部６３は、ＳＵ剤の投入に対する副作用に関する情報である副作用情報（例えば、ＳＵ剤対応インスリン量情報など）を取得する。【００９７】
（ステップＳ７０６）出力部６３は、ステップＳ７０５で取得した副作用情報を出力する。処理を終了する。【００９８】
なお、図７のフローチャートにおいて、副作用情報の出力態様は、種々考えられる。副作用情報の出力態様の具体例は、後述する。【００９９】
また、図７のフローチャートにおいて、出力するインスリン情報は、インスリン分泌速度に関する情報でなくても良い。出力するインスリン情報は、例えば、インスリン分泌量でも良い。また、図７のフローチャートにおいて、出力部６３は、インスリン情報、副作用情報以外の情報を出力しても良い。【０１００】
以下、本実施の形態におけるシミュレーション装置の具体的な動作について説明する。【０１０１】
まず、受付部６１は、グルコース情報、ＳＵ剤情報を受け付ける。ここでは、例えば、グルコース情報は、細胞外グルコース濃度（ｇｌｕ）［単位：ｍＭ］である。また、例えば、ＳＵ剤情報は、ＳＵ剤のＳＵＲに対する解離定数（Ｋｄ）や細胞外ＳＵ濃度（Ｃ）[単位：ｎＭ]である。解離定数（Ｋｄ）の単位は、[単位：ｎＭ]である。【０１０２】
次に、カリウムイオン生成手段６２１は、受け付けた解離定数（Ｋｄ）に基づいて、細胞内に流入するＫ＋に関する情報であるカリウムイオン情報を生成する。具体的には、例えば、カリウムイオン生成手段６２１は、数式７の算出式に基づいて、カリウムイオン情報を生成する。ここで、カリウムイオン情報は、細胞内のカリウムのＫＡＴＰチャネル透過率（Ｅ）である。つまり、カリウムイオン生成手段６２１は、数式７の演算式の情報を格納している。また、カリウムイオン生成手段６２１は、受付部６１が受け付けた解離定数（Ｋｄ）を取得する。また、カリウムイオン生成手段６２１は、格納している細胞内カリウムのＫＡＴＰチャネル最大透過率「Ｅｍａｘ」、細胞内カリウムのＫＡＴＰチャネル透過ヒル係数「ｍ」、細胞外ＳＵ剤濃度「Ｃ」、「Ｋｄ」と「Ｋ０．５」の変換係数「ａ」、「Ｋｄ」と「Ｋ０．５」の変換係数「ｂ」を、それぞれ読み出す。そして、カリウムイオン生成手段６２１は、演算式の情報を読み出し、取得した値（Ｋｄ、Ｅｍａｘ、ｍ、Ｃ、ａ、ｂ）を、当該演算式に代入し、細胞内のカリウムのＫＡＴＰチャネル透過率（Ｅ）を算出する。なお、演算式の情報を格納しており、当該演算式の情報を読み出し、当該演算式の変数に値を代入し、結果を得る処理は公知技術である。
【数７】
0004940433.tif 000008
【０１０３】
なお、数式７において、「Ｅｍａｘ」は、細胞内カリウムのＫＡＴＰチャネル最大透過率である。「Ｅｍａｘ」は、具体的には、例えば、「１」である。【０１０４】
また、数式７において、「ｍ」は、細胞内カリウムのＫＡＴＰチャネル透過ヒル係数である。ｍは、具体的には、例えば、「１」である。【０１０５】
また、数式７において、「Ｃ」は、細胞外ＳＵ剤濃度である。Ｃの単位は、［ｎＭ］である。【０１０６】
また、数式７において、「ａ」は、「Ｋｄ」と「Ｋ０．５」の変換係数であり、その値は、例えば、「０．８２８」である。【０１０７】
さらに、「ｂ」は、「Ｋｄ」と「Ｋ０．５」の変換係数であり、その値は、例えば、「０．７２５」である。【０１０８】
次に、カルシウムイオン生成手段６２２は、生成したＫＡＴＰチャネル透過率（Ｅ）に基づいて、細胞内に流入するＣａ２＋に関する情報であるカルシウムイオン情報を生成する。ここで、カルシウムイオン情報は、細胞内カルシウム濃度（Ｃａｉ）である。具体的には、例えば、カルシウムイオン生成手段６２２は、以下の数式８から数式１６により、細胞内カルシウム濃度（Ｃａｉ）を算出する。カルシウムイオン生成手段６２２は、ＫＡＴＰチャネル最大コンダクタンスを予め格納している。そして、カルシウムイオン生成手段６２２は、ＫＡＴＰチャネル最大コンダクタンスの値を読み出し、当該読み出したＫＡＴＰチャネル最大コンダクタンスの値と、生成したＫＡＴＰチャネル透過率（Ｅ）を、数式８に代入し、ＫＡＴＰチャネルコンダクタンスを得る。【０１０９】
なお、カルシウムイオン生成手段６２２は、予め数式８から数式１６の演算式の情報を格納しており、それらを適宜読み出して、演算を行う。
【数８】
0004940433.tif 000009
【０１１０】
なお、数式８において、ＫＡＴＰチャネルコンダクタンス、ＫＡＴＰチャネル最大コンダクタンスの単位は、［ｎｓ］であり、ＫＡＴＰチャネル最大コンダクタンスは、例えば、定数「７０［ｎｓ］」である。
【数９】
0004940433.tif 000010
【０１１１】
なお、数式９において、ＩＫＡＴＰは、ＫＡＴＰチャネル透過電流である。また、ＯＫＡＴＰは、ＫＡＴＰチャネル開口確率である。また、Ｖは、細胞膜電位である。さらに、ＶＫは、カリウムチャネルのＫ＋イオンの逆転電位である。【０１１２】
数式９は、以下の現象を示す。つまり、ある瞬間（時間Ｔとする）において、ＳＵ剤によってＫＡＴＰチャネルコンダクタンスが減少すると、数式９によりＫＡＴＰチャネル透過電流ＩＫＡＴＰが減少する。カルシウムイオン生成手段６２２は、ＫＡＴＰチャネル開口確率（ＯＫＡＴＰ）、カリウムチャネルのＫ＋イオンの逆転電位（ＶＫ）を格納しており、かかる値を読み出す。そして、カルシウムイオン生成手段６２２は、以下の数式１０により細胞膜電位（Ｖ）を算出する。カルシウムイオン生成手段６２２は、算出したＫＡＴＰチャネルコンダクタンス、細胞膜電位（Ｖ）、読み出したＯＫＡＴＰ、ＶＫを、数式９の演算式に代入し、ＫＡＴＰチャネル透過電流（ＩＫＡＴＰ）を得る。なお、カルシウムイオン生成手段６２２は、数式９の演算式の情報を読み出し、演算を行う。
【数１０】
0004940433.tif 000011
【０１１３】
なお、数式１０において、Ｃは、定数であり、コンダクタンスである。また、ＩＫｄｒは、遅延整流Ｋイオン電流である。また、ＩＣａｆは、"速い（ｆａｓｔ）"電位依存性Ｃａチャネル透過電流である。また、ＩＣａｓは、"遅い（ｓｌｏｗ）"電位依存性Ｃａチャネル透過電流である。さらに、ＩＮＳは、非選択性カチオン電流である。カルシウムイオン生成手段６２２は、「ｄＶ＝（−（ＩＫｄｒ＋ＩＫＡＴＰ＋ＩＣａｆ＋ＩＣａｓ＋ＩＮＳ）×ｄｔ）／Ｃ」によりｄＶ（Ｖの変化分）を算出する。カルシウムイオン生成手段６２２は、ｄＶを算出する場合に、前のＩＫｄｒ、ＩＫＡＴＰ、ＩＣａｆ、ＩＣａｓ、ＩＮＳと、格納しているコンダクタンス（Ｃ）を用いて、上記の演算式に代入する。そして、「Ｖ＝前のＶ＋ｄＶ」により、次のＶを算出する。【０１１４】
また、ＩＫｄｒおよびＩＮＳは、Ｖによって変化する変数であり、その算出方法は、非特許文献１に記載されている。【０１１５】
数式１０は、以下の現象を示す。つまり、ＩＫＡＴＰが減少すると、膜電位変化速度ｄＶ／ｄｔは増加する。なお、膜電位変化速度ｄＶ／ｄｔが増加すると、脱分極が早く発生することとなる。【０１１６】
そして、次の瞬間（時間Ｔ＋ｄｔとする）において、膜電位ＶはＶ＋ｄＶとなり、Ｖ自体が増加する。
【数１１】
0004940433.tif 000012
【数１２】
0004940433.tif 000013
【０１１７】
数式１１、１２より、Ｖが増加すると、"速い（ｆａｓｔ）"電位依存性Ｃａチャネル透過電流ＩＣａｆ、"遅い（ｓｌｏｗ）"電位依存性Ｃａチャネル透過電流ＩＣａｓが増加する。【０１１８】
なお、数式１１、１２において、（ｇｃａバー）は、Ｃａチャネルコンダクタンス、Ｆはファラデー定数、Ｖは細胞膜電位、Ｒは気体定数、Ｔは絶対温度である。
【数１３】
0004940433.tif 000014
【０１１９】
なお、数式１３において、ｆｉは、細胞質中非結合型Ｃａ分率である。αは、Ｃａ電流からＣａ膜透過速度への変換係数である。γ２は、ミトコンドリア内濃度から細胞質内濃度への変換係数である。Ｊｕｎｉは、ユニポーターによる細胞質からミトコンドリアへのＣａ移動速度である。ＪＮＡ＋／Ｃａ２＋は、Ｎａ/Ｃａ交換機転によるミトコンドリアから細胞質へのＣａ移動速度である。ｋＣａは、細胞質内Ｃａ除去速度定数である。【０１２０】
数式１３により、ＩＣａｆ、ＩＣａｓが増加すると、細胞内Ｃａ濃度変化速度ｄ［Ｃａ２＋］ｉ／ｄｔが増加する。【０１２１】
さらに、次の瞬間（時間Ｔ＋２ｄｔとする）において、細胞内Ｃａ濃度［Ｃａ２＋］ｉは［Ｃａ２＋］ｉ＋ｄ［Ｃａ２＋］ｉとなり、［Ｃａ２＋］ｉ自体が増加する。なお、添え字の「ｉ」（ｆｉや［Ｃａ２＋］ｉのｉ）は、細胞内（ｉｎｔｅｒｎａｌ）を意味する。【０１２２】
また、数式１１にある"速い"電位依存性Ｃａチャネルの"開（ｏｐｅｎ）"確率Ｏｆは、"閉（ｃｌｏｓｅｄ）"確率Ｃと"不活性（Ｃａ−ｂｏｕｎｄ）"確率Ｂに左右される。さらに、数式１２のＯｓは、"遅い"電位依存性Ｃａチャネルの"開（ｏｐｅｎ）"確率である。【０１２３】
ここで、Ｃは、数式１４、１５より、膜電位Ｖの変化に伴って変化する。Ｂは、数式１５、１６より、膜電位Ｖの変化に伴って変化する。また、数式１２中のＯｓは数式１７のとおり膜電位Ｖと"遅い"電位依存性Ｃａチャネル不活性化率Ｊに左右される。また、Ｊは、数式１８、１９、２０より、膜電位Ｖの変化に伴って変化する。
【数１４】
0004940433.tif 000015
【数１５】
0004940433.tif 000016
【数１６】
0004940433.tif 000017
【数１７】
0004940433.tif 000018
【数１８】
0004940433.tif 000019
【数１９】
0004940433.tif 000020
【数２０】
0004940433.tif 000021
【０１２４】
なお、上記数式９から数式１９は、上記の非特許文献１に記載されている。【０１２５】
また、上記のＫ−１は、確率Ｏｆから確率Ｃへの遷移速度定数である。Ｋ＋１は、確率Ｃから確率Ｏｆへの遷移速度定数である。Ｋ−２は、カルシウム結合型確率Ｏｆに対するカルシウム乖離速度定数である。Ｋ＋２は、確率Ｏｆに対するカルシウム乖離速度定数である。Ｋ−３は、確率Ｂからカルシウム結合型確率Ｏｆへの遷移速度定数である。Ｋ＋３は、カルシウム結合型確率Ｏｆから確率Ｂへの遷移速度定数である。【０１２６】
また、上記数式２０は、公知の算出式である。上記のＴＪおよびＴｍｉｎは各々，"遅い（ｓｌｏｗ）"電位依存性Ｃａチャネルの最大及び最小不活性化時間である。数値は、例えば、「ＴＪ＝５００００ｍｓｅｃ」「Ｔｍｉｎ＝１５００ｍｓｅｃ」」である。【０１２７】
次に、カルシウムイオン情報取得手段６２３は、算出した細胞内カルシウム濃度（Ｃａｉ）を取得する。【０１２８】
次に、ＡＴＰ情報取得手段１２１は、ＡＴＰ情報を取得する。ここでは、ＡＴＰ情報は、細胞内ＡＴＰ濃度（ＡＴＰｉ）である。【０１２９】
次に、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３は、上記の数式１により、インスリン生合速度情報（Ｖｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を算出する。【０１３０】
次に、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３、細胞膜付近インスリン情報生成手段１２４、リン酸化インスリン情報生成手段１２５、活性化インスリン情報生成手段１２６は、数式２、数式３、数式４、数式５の微分方程式により、それぞれの状態のインスリン顆粒量を算出する。【０１３１】
次に、活性化インスリン情報生成手段１２６は、活性化されたインスリン顆粒量Ａをパラメータとして、インスリン分泌速度（Ｖｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）を生成する。具体的には、活性化インスリン情報生成手段１２６は、インスリン分泌速度（Ｖｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）を、数式６により算出する。【０１３２】
次に、出力部６３は、インスリン分泌速度（Ｖｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）を出力する。インスリン分泌速度（Ｖｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）の出力例を図３に示す。なお、図３において、横軸は、時間である。【０１３３】
なお、出力部６３は、インスリン分泌速度（Ｖｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）以外の情報を出力しても良い。かかる場合の出力例を図４に示す。【０１３４】
さらに、出力部６３は、ＳＵ剤の投入に対する副作用に関する情報である副作用情報を取得する。ここで、副作用情報は、時間とともに変化している細胞内インスリン量の時系列の情報である。【０１３５】
そして、出力部６３は、取得した副作用情報を出力する。副作用情報の出力例を図８、図９に示す。図８は、インスリン分泌速度に対するＳＵ剤濃度依存性を、様々なＳＵ剤でシミュレーションしたイメージを示す。図８において、ＳＵ剤のＳＵＲに対する解離定数（Ｋｄ）が分かっている場合に、細胞外ＳＵ濃度に応じたインスリン分泌促進作用を予測できる可能性のあることを示す。また、図９は、ＳＵ剤暴露時のインスリン分泌速度及び、細胞内インスリン含量の時間推移を示す。図９において、ＳＵ剤を長時間暴露する場合に、最初はインスリン分泌が促進されるが細胞内インスリン含量の減少に伴ってインスリン分泌速度が低下し始めるような副作用が生じる可能性のあることを示す。【０１３６】
以上、本実施の形態によれば、ＳＵ剤の投入によるインスリン分泌をシミュレーションできる。また、ＳＵ剤の投入による副作用に関してシミュレーションできる。【０１３７】
また、本実施の形態によれば、ＳＵ剤情報（例えば、ＳＵ剤の濃度）と、グルコース情報（例えば、ＳＵ剤の受容体に対する解離定数）を入力すれば、細胞内の各種イオン変化・インスリン顆粒の状態推移・細胞外へのインスリン分泌に対するＳＵ剤の効果をシミュレーションできる。これによって薬理試験の例数削減・ＳＵ剤によるインスリン枯渇等の副作用等を事前に予測可能となり、ＳＵ剤の開発上非常に有効なツールとなり得る。【０１３８】
また、本実施の形態によれば、臨床現場での糖尿病患者へのＳＵ剤投与の効果、およびＳＵ剤の効果的な投与方法など、薬物による糖尿病の治療方針を決定するうえで参考となる有用な情報を提供できる。【０１３９】
なお、本実施の形態によれば、受付部６１が受け付けるＳＵ剤情報は、ＳＵ剤のＳＵＲに対する解離定数や細胞外ＳＵ濃度であった。【０１４０】
また、本実施の形態における上記の数式７から数式２０の演算式は好適な例であり、ＳＵ剤の投入によるインスリン分泌をシミュレーションできれば、他の演算式でも良い。他の演算式は、例えば、数式７から数式２０の演算式のパラメータを、若干、修正した式等である。つまり、本実施の形態において、シミュレーション装置は、グルコース情報と、投入するＳＵ剤に関する情報であるＳＵ剤情報を受け付ける受付部と、前記グルコース情報と、前記ＳＵ剤情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成するインスリン生成部と、前記インスリン生成部が生成したインスリン情報を出力する出力部と、を具備するシミュレーション装置であれば良い。【０１４１】
さらに、本実施の形態によれば、出力部における出力態様は、図３、図４、図８、図９に限られないことは言うまでもない。【０１４２】
さらに、本実施の形態における処理は、ソフトウェアで実現しても良い。そして、このソフトウェアをソフトウェアダウンロード等により配布しても良い。また、このソフトウェアをＣＤ−ＲＯＭなどの記録媒体に記録して流布しても良い。なお、このことは、本明細書における他の実施の形態においても該当する。なお、本実施の形態における情報処理装置を実現するソフトウェアは、以下のようなプログラムである。つまり、このプログラムは、コンピュータに、グルコース情報と、投入するＳＵ剤に関する情報であるＳＵ剤情報を受け付ける受付ステップと、前記グルコース情報と、前記ＳＵ剤情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成するインスリン生成ステップと、前記インスリン生成ステップで生成したインスリン情報を出力する出力ステップを実行させるためのプログラムである。【０１４３】
また、上記プログラムにおいて、インスリン生成ステップは、前記ＳＵ剤情報に基づいて、細胞内に流入するＫ＋に関する情報であるカリウムイオン情報を生成するカリウムイオン生成ステップと、前記カリウムイオン情報に基づいて、細胞内に流入するＣａ２＋に関する情報であるカルシウムイオン情報を生成するカルシウムイオン生成ステップと、産生されるＡＴＰに関する情報であるＡＴＰ情報を取得するＡＴＰ情報取得ステップと、前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記グルコース情報に基づいて、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報を生成するゴルジ体付近インスリン情報生成ステップと、前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第一インスリン情報に基づいて、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する細胞膜付近インスリン情報生成ステップと、前記ＡＴＰ情報と、前記カルシウムイオン情報と、前記第二インスリン情報に基づいて、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成するリン酸化インスリン情報生成ステップと、前記カルシウムイオン情報と、前記第三インスリン情報に基づいて、活性化されたインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する活性化インスリン情報生成ステップと、を具備する、ことは好適である。【０１４４】
また、上記プログラムにおいて、前記出力ステップは、ＳＵ剤の投入に対する副作用に関する情報である副作用情報を出力する、ことは好適である。なお、前記副作用情報は、例えば、ＳＵ剤暴露時間に対応する細胞内のインスリン量を示す情報であるＳＵ剤対応インスリン量情報を含む。
（実施の形態３）【０１４５】
図１は、本実施の形態におけるシミュレーション装置のブロック図である。本シミュレーション装置において、具体的なシミュレーションを行った結果について、以下に述べる。【０１４６】
まず、受付部１１は、0〜20mmol/Lの間を所定の値（例えば、1mmol/Ｌ）ごとに変化する細胞外グルコース濃度の情報（グルコース情報の一例）を、順次、受け付ける、とする。【０１４７】
次に、インスリン生成部１２は、受付部１１が受け付けた細胞外グルコース濃度の情報に基づいて、分泌されるインスリンに関する情報であるインスリン情報を生成する。ここで、インスリン情報は、インスリン分泌速度である。【０１４８】
以下、細胞外グルコース濃度の情報を受け付け、インスリン分泌速度を取得するまでの処理の詳細について述べる。【０１４９】
まず、ＡＴＰ情報取得手段１２１は、細胞内ＡＴＰ濃度（ＡＴＰ情報の一例）を取得し、所定のメモリ（変数）に一時格納する。また、図示しない手段によりＡＤＰ濃度も取得し、所定のメモリ（変数）に一時格納する、とする。なお、ＡＤＰ濃度を取得する技術は、公知技術（非特許文献１に記載）である。また、本実施の形態において、非特許文献１に記載されている近似式（［細胞内ＡＴＰ濃度］＝２（ｍｍｏｌ／Ｌ）−［細胞内ＡＤＰ濃度］）により、細胞内ＡＤＰ濃度を取得している。【０１５０】
次に、カルシウムイオン情報取得手段１２２は、細胞内に流入するＣａ２＋の濃度であるカルシウムイオン濃度（カルシウムイオン情報の一例）を取得し、所定のメモリ（変数）に一時格納する。【０１５１】
次に、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３は、実施の形態１で述べたように、数式１を用いて、細胞外グルコース濃度に基づいて、インスリン生合速度情報を生成する。そして、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３は、実施の形態１で述べたように、細胞内ＡＴＰ濃度、カルシウムイオン濃度、細胞外グルコース濃度、インスリン生合速度情報を用いて、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報を生成する。【０１５２】
次に、細胞膜付近インスリン情報生成手段１２４は、実施の形態１で述べたように、細胞内ＡＴＰ濃度、カルシウムイオン濃度、第一インスリン情報を用いて、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する。【０１５３】
次に、リン酸化インスリン情報生成手段１２５は、実施の形態１で述べたように、細胞内ＡＴＰ濃度、カルシウムイオン濃度、第二インスリン情報を用いて、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成する。【０１５４】
次に、活性化インスリン情報生成手段１２６は、実施の形態１で述べたように、カルシウムイオン濃度、第三インスリン情報を用いて、活性化されたインスリンに関する情報である第四インスリン情報を生成する。【０１５５】
次に、活性化インスリン情報生成手段１２６は、実施の形態１で述べたように、第四インスリン情報に基づいて、インスリン分泌速度を得る。【０１５６】
そして、出力部１３は、ＡＴＰ情報取得手段１２１が取得した細胞内ＡＴＰ濃度、図示しない手段が取得したＡＤＰ濃度、カルシウムイオン情報取得手段１２２が取得したカルシウムイオン濃度、およびインスリン分泌速度を、細胞外グルコース濃度と対応付けてグラフ出力する。かかるグラフ出力した図が、図１１である。【０１５７】
図１１（ａ）（ｂ）において、横軸が細胞外グルコース濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）である。また、図１１（ａ）において、横軸に、細胞内ＡＴＰ濃度、細胞内ＡＤＰ濃度、およびインスリン分泌速度をとっている。図１１（ｂ）において、横軸に、細胞内カルシウムイオン濃度、およびインスリン分泌速度をとっている。【０１５８】
また、図１１（ａ）において、細胞内ＡＴＰ濃度、細胞内ＡＤＰ濃度は実線、インスリン分泌速度は破線で示される。また、図１１（ｂ）において、細胞内カルシウムイオン濃度は実線、およびインスリン分泌速度は破線で示される。【０１５９】
図１１によれば、インスリン分泌速度はグルコース濃度が6 mmol/L程度を境に変化していることが分かる。かかるシミュレーション結果は、上記、非特許文献５の文献データを良好に再現している。また、図１１によれば、低濃度のグルコース条件下ではインスリン分泌はATPとCa2+に依存し，高濃度ではCa2+依存性が増加すると推定される。【０１６０】
以上、本実施の形態によれば、本シミュレーション装置が実現する膵β細胞モデルのグルコース依存的インスリン分泌は妥当であると、考えられる。
（実施の形態４）【０１６１】
図６は、本実施の形態におけるシミュレーション装置のブロック図である。本シミュレーション装置において、具体的なシミュレーションを行った結果について、以下に述べる。【０１６２】
まず、受付部６１は、10 mmol/Lの細胞外グルコース濃度の情報（グルコース情報の一例）と、50μmol/Lのトルブタミド濃度（ＳＵ剤情報の一例）を受け付ける、とする。【０１６３】
次に、カリウムイオン生成手段６２１は、トルブタミド濃度（50μmol/L）に基づいて、実施の形態２で述べた処理により、細胞内に流入するＫ＋に関する情報であるカリウムイオン情報（ここでは、細胞内のカリウムのＫＡＴＰチャネル透過率（Ｅ））を生成する。【０１６４】
次に、カルシウムイオン生成手段６２２は、カリウムイオン情報を用いて、細胞内に流入するＣａ２＋に関する情報であるカルシウムイオン情報（ここでは、細胞内カルシウム濃度（Ｃａｉ））を生成する。【０１６５】
次に、カルシウムイオン情報取得手段６２３は、生成したカルシウムイオン情報（細胞内カルシウム濃度（Ｃａｉ））を取得する。【０１６６】
そして、ＡＴＰ情報取得手段１２１は、ＡＴＰ情報（ここでは、細胞内ＡＴＰ濃度（ＡＴＰｉ））を取得する。【０１６７】
次に、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３は、上記の数式１により、細胞外グルコース濃度に基づいて、インスリン生合速度を示す情報であるインスリン生合速度情報（Ｖｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を生成する。【０１６８】
次に、ゴルジ体付近インスリン情報生成手段１２３は、実施の形態１で述べた処理により、ＡＴＰ情報（細胞内ＡＴＰ濃度）と、カルシウムイオン情報（カルシウムイオン濃度）と、グルコース情報（細胞外グルコース濃度）と、インスリン生合速度情報に基づいて、ゴルジ体付近で分泌されるインスリンに関する情報である第一インスリン情報（ゴルジ体付近のインスリン顆粒量Ｄ）を生成する。【０１６９】
次に、細胞膜付近インスリン情報生成手段１２４は、実施の形態１で述べた処理により、細胞内ＡＴＰ濃度、カルシウムイオン濃度、第一インスリン情報（ゴルジ体付近のインスリン顆粒量Ｄ）を用いて、細胞膜付近でのインスリンに関する情報である第二インスリン情報を生成する。【０１７０】
次に、リン酸化インスリン情報生成手段１２５は、実施の形態１で述べた処理により、細胞内ＡＴＰ濃度、カルシウムイオン濃度、第二インスリン情報を用いて、リン酸化されたインスリンに関する情報である第三インスリン情報を生成する。【０１７１】
次に、活性化インスリン情報生成手段１２６は、実施の形態１で述べた処理により、カルシウムイオン濃度、第三インスリン情報を用いて、活性化されたインスリンに関する情報である第四インスリン情報を生成する。【０１７２】
次に、活性化インスリン情報生成手段１２６は、実施の形態１で述べた処理により、第四インスリン情報に基づいて、インスリン分泌速度を得る。【０１７３】
そして、出力部６３は、例えば、図１２（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）のグラフを出力する。【０１７４】
図１２（ａ）の「トルブタミド添加時」のグラフは、細胞外グルコース濃度が10 mmol/L、かつＳＵ剤情報（トルブタミドが50μmol/L）が存在する場合（かかる情報を受付部６１が受け付けた場合）のインスリン分泌速度(A)の20時間の中での変化を示すグラフである。また、図１２（ａ）の「コントロール」のグラフは、受付部６１が細胞外グルコース濃度「10mmol/L」を受け付け、かつＳＵ剤情報（トルブタミドが0μmol/L）を受け付けた場合のインスリン分泌速度(A)の20時間の中での変化を示すグラフである。【０１７５】
図１２（ｂ）の「トルブタミド添加時」のグラフは、細胞外グルコース濃度が10 mmol/L、かつＳＵ剤情報（トルブタミドが50μmol/L）が存在する場合（かかる情報を受付部６１が受け付けた場合）の細胞内インスリン量(Ｂ)の20時間の中での変化を示すグラフである。また、図１２（ａ）の「コントロール」のグラフは、受付部６１が、細胞外グルコース濃度「10mmol/L」を受け付け、かつＳＵ剤情報（トルブタミドが0μmol/L）を受け付けた場合の細胞内インスリン量(Ｂ)の20時間の中での変化を示すグラフである。【０１７６】
図１２（ｃ）の「トルブタミド前処理」のグラフは、20時間値を初期値とし、ＳＵ剤情報のトルブタミドを0μmol/L、細胞外グルコース濃度を0〜20 mmol/Lに設定した時（受付部６１が0〜20の間の値を順次受け付けた時）のインスリン分泌速度(C)の変化を示すグラフである。図１２（ｃ）の「コントロール」のグラフは、20時間値を初期値とし、ＳＵ剤情報のトルブタミドを0μmol/L、細胞外グルコース濃度を0〜20 mmol/Lに設定した時（受付部６１が0〜20の間の値を順次受け付けた時）のインスリン分泌速度(C)の変化を示すグラフである。【０１７７】
図１２（ｄ）の「トルブタミド前処理」および「コントロール」のグラフは、図１２（ｃ）の「トルブタミド前処理」および「コントロール」のインスリン分泌速度(C)を、それぞれ、細胞内インスリン量(Bの20時間値)で補正したグラフである。【０１７８】
なお、出力部６３は、ＳＵ剤の投入に対する副作用に関する情報である副作用情報（例えば、ＳＵ剤対応インスリン量情報など）を取得し、出力しても良い。【０１７９】
以上、本実施の形態のシミュレーション結果によれば、トルブタミド非存在下に比べ、存在下の膵ランゲルハンス島（ラ氏島）では初期の急激なインスリン分泌速度上昇とその後の緩やかな低下が認められ、細胞内インスリン量も徐々に減少する傾向にあることが分かった。また、シミュレーション開始20時間後の細胞内インスリン量については、実験データ（別途取得したデータ）を良好に再現した（図１２（ｂ））。次に、20時間後の細胞内インスリン量を初期値とし、トルブタミド濃度を0μmol/L、グルコース濃度を0〜20 mmol/Lに設定した時のインスリン分泌速度をシミュレーションした（図１２（ｃ）（ｄ））．図１２（ｃ）にはインスリン分泌速度そのものを，図１２（ｄ）にはインスリン分泌速度を初期値で補正した値を示した。その結果、トルブタミド処理によってグルコース濃度依存的なインスリン分泌は全体的に低下するが，グルコースが6 mmol/L程度を境に分泌速度が変化するパターンはほとんど同一であることが示された(図１２（ｃ）)。また、これらの分泌速度は細胞内インスリン量に比例することが分かった(図１２（ｄ）)。これらのシミュレーション結果についても、実験データ（別途取得したデータ）を良好に再現できた。【０１８０】
以上、本実施の形態によれば、実験データだけでは不明であったトルブタミドによるインスリン分泌速度促進・細胞内インスリン量低下の時間変化を，膵β細胞モデルによって定量的に理解できた(図１２（ａ）（ｂ）)。また、その後の、トルブタミド除去時のグルコース濃度依存的なインスリン分泌速度が細胞内インスリン量に比例するという実験結果をシミュレーションでも良好に再現できたことから（図１２（ｃ）（ｄ）)、本シミュレータの妥当性と有用性が確認できた。【０１８１】
また、上記各実施の形態において、各処理（各機能）は、単一の装置（システム）によって集中処理されることによって実現されてもよく、あるいは、複数の装置によって分散処理されることによって実現されてもよい。【０１８２】
なお、上記各実施の形態において、シミュレーション装置が複数の装置によって分散処理される場合の態様の一つとして、サーバ装置と、クライアント装置により実現される場合がある。クライアント装置が、ユーザから入力されたグルコース情報または、グルコース情報とＳＵ剤情報をサーバ装置に送信し、サーバ装置がかかる情報を受信し（受け付け）、サーバ装置がシミュレーションを行って、その結果をクライアント装置に送信（出力）し、クライアント装置がシミュレーションの結果を受信し、表示する、という態様である。【０１８３】
また、図１３は、本明細書で述べたプログラムを実行して、上述した種々の実施の形態のシミュレーション装置を実現するコンピュータの外観を示す。上述の実施の形態は、コンピュータハードウェア及びその上で実行されるコンピュータプログラムで実現され得る。図１３は、このコンピュータシステム３４０の概観図であり、図１４は、コンピュータシステム３４０のブロック図である。【０１８４】
図１３において、コンピュータシステム３４０は、ＦＤ（Ｆｌｅｘｉｂｌｅ  Ｄｉｓｋ）ドライブ、ＣＤ−ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｄｉｓｋ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）ドライブを含むコンピュータ３４１と、キーボード３４２と、マウス３４３と、モニタ３４４とを含む。【０１８５】
図１４において、コンピュータ３４１は、ＦＤドライブ３４１１、ＣＤ−ＲＯＭドライブ３４１２に加えて、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）３４１３と、ＣＰＵ３４１３、ＣＤ−ＲＯＭドライブ３４１２及びＦＤドライブ３４１１に接続されたバス３４１４と、ブートアッププログラム等のプログラムを記憶するためのＲＯＭ（Ｒｅａｄ−Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）３４１５と、ＣＰＵ３４１３に接続され、アプリケーションプログラムの命令を一時的に記憶するとともに一時記憶空間を提供するためのＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）３４１６と、アプリケーションプログラム、システムプログラム、及びデータを記憶するためのハードディスク３４１７とを含む。ここでは、図示しないが、コンピュータ３４１は、さらに、ＬＡＮへの接続を提供するネットワークカードを含んでも良い。【０１８６】
コンピュータシステム３４０に、上述した実施の形態のシミュレーション装置の機能を実行させるプログラムは、ＣＤ−ＲＯＭ３５０１、またはＦＤ３５０２に記憶されて、ＣＤ−ＲＯＭドライブ３４１２またはＦＤドライブ３４１１に挿入され、さらにハードディスク３４１７に転送されても良い。これに代えて、プログラムは、図示しないネットワークを介してコンピュータ３４１に送信され、ハードディスク３４１７に記憶されても良い。プログラムは実行の際にＲＡＭ３４１６にロードされる。プログラムは、ＣＤ−ＲＯＭ３５０１、ＦＤ３５０２またはネットワークから直接、ロードされても良い。【０１８７】
プログラムは、コンピュータ３４１に、上述した実施の形態のシミュレーション装置の機能を実行させるオペレーティングシステム（ＯＳ）、またはサードパーティープログラム等は、必ずしも含まなくても良い。プログラムは、制御された態様で適切な機能（モジュール）を呼び出し、所望の結果が得られるようにする命令の部分のみを含んでいれば良い。コンピュータシステム３４０がどのように動作するかは周知であり、詳細な説明は省略する。【０１８８】
また、上記プログラムを実行するコンピュータは、単数であってもよく、複数であってもよい。すなわち、集中処理を行ってもよく、あるいは分散処理を行ってもよい。【０１８９】
本発明は、以上の実施の形態に限定されることなく、種々の変更が可能であり、それらも本発明の範囲内に包含されるものであることは言うまでもない。
【産業上の利用可能性】
【０１９０】
以上のように、本発明にかかるシミュレーション装置等は、グルコース受容からインスリン分泌をシミュレーションできる、という効果を有し、シミュレーション装置等として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１９１】
【図１】実施の形態１におけるシミュレーション装置のブロック図
【図２】同シミュレーション装置の動作について説明するフローチャート
【図３】同出力例を示す図
【図４】同出力例を示す図
【図５】同インスリンの状態変化のモデルを示す図
【図６】実施の形態２におけるシミュレーション装置のブロック図
【図７】同シミュレーション装置の動作について説明するフローチャート
【図８】同出力例を示す図
【図９】同出力例を示す図
【図１０】グルコース受容からインスリン分泌に至るまでの概念を説明した概念図
【図１１】実施の形態３における出力例を示す図
【図１２】実施の形態４における出力例を示す図
【図１３】同シミュレーション装置を構成するコンピュータシステムの概観図
【図１４】同シミュレーション装置を構成するコンピュータのブロック図
【符号の説明】
【０１９２】
１１、６１  受付部
１２、６２  インスリン生成部
１３、６３  出力部
１２１  ＡＴＰ情報取得手段
１２２、６２３  カルシウムイオン情報取得手段
１２３  ゴルジ体付近インスリン情報生成手段
１２４  細胞膜付近インスリン情報生成手段
１２５  リン酸化インスリン情報生成手段
１２６  活性化インスリン情報生成手段
６２１  カリウムイオン生成手段
６２２  カルシウムイオン生成手段
【図１】
0004940433.tif 000022
【図２】
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【図６】
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【図７】
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【図１３】
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【図１４】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図８】
0004940433.tif 000031
【図９】
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【図１０】
0004940433.tif 000033
【図１１】
0004940433.tif 000034
【図１２】
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