(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式[Ｉ]：
【化１】
0004972804.tif 000034
[式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、同一若しくは異なって、Ｃ又はＮであり（但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち、Ｎであるものは、０個ないし２個である。）、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、及びＲ４’は、同一若しくは異なって、水素原子、＜置換基群α＞から選択される置換基、＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基（ここで、前記アリール基及びヘテロアリール基は、互いに独立して、下記１）ないし３）：
１）低級アルキル基、
２）＜置換基群α＞から選択される置換基、及び
３）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）であるか、
或いは、Ｒａであり（ここで、Ｒａは、−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ ３で表され、
Ｚ１は、Ｏ又はＮＨＣＯであり；
Ｚ２は、単結合又は（ＣＨＷｉ）ｎ１であり（ここで、ｎ１は、１ないし３のいずれかの整数であり、ｉは、１ないしｎ１のいずれかの整数であり、（ＣＨＷｉ）ｎ１は、ｎ１＝１のとき（ＣＨＷ１）を表し、ｎ１＝２のとき（ＣＨＷ１）−(ＣＨＷ２）を表し、ｎ１＝３のとき（ＣＨＷ１）−(ＣＨＷ２）−(ＣＨＷ３）を表し、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、同一若しくは異なって、水素原子又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基である。）；
Ｚ３は、低級アルコキシ基又はフェニル基であり（ここで、前記フェニル基は、＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）、
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のいずれかがＮであるとき、Ｎである当該Ｘｉ（ここで、ｉは、１ないし4のいずれかの整数である。）に結合するＲｉ及びＲｉ’のいずれか一方は、当該Ｘｉと一緒になってＮとなり、他方のＲｉ又はＲｉ’は、前記に定義したとおりであり、
また、Ｒ１及びＲ１’のいずれか一方と、Ｒ２及びＲ２’のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ１−Ｘ２の結合において２重結合を形成してもよく、
また、Ｒ３及びＲ３’のいずれか一方と、Ｒ４及びＲ４’のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ３−Ｘ４の結合において２重結合を形成してもよく、
Ｒ５は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ６及びＲ７は、同一若しくは異なって、水素原子、＜置換基群β＞から選択される置換基、＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基、又は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記５員ないし６員の脂肪族複素環基は、下記１）ないし３）：
１）低級アルキル基、
２）＜置換基群β＞から選択される置換基、及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）であるか、
或いは、Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合する環に縮合した、下記環：
【化２】
0004972804.tif 000035
を形成し、
Ｒ８及びＲ８’は、同一若しくは異なって、水素原子又は＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい、低級アルキル基であり、
Ｒ９は、アリール基又はヘテロアリール基（ここで、前記アリール基及びヘテロアリール基は、互いに独立して、下記１）ないし９）：
１）低級アルキル基、
２）＜置換基群α＞から選択される置換基、
３）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基、
４）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１，４−ペルヒドロジアゼピニル基、及びモルホリノ基から選択される４員ないし７員の脂肪族複素環基（ここで、前記４員ないし７員の脂肪族複素環基は、下記ａ）ないしｃ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基、及び
ｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。また、前記４員ないし７員の脂肪族複素環基は、同一炭素原子に結合する水素原子２個がオキソ基で置換されていてもよく、当該複素環を構成する隣接する炭素原子間の結合が２重結合であってもよく、当該複素環を構成する非隣接炭素原子が架橋を形成してもよい。）、
５）前記４）の４員ないし７員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基、
６）−（ＣＨ２）ｍ１−ＮＲ１０Ｒ１０’（ここで、
ｍ１は、０ないし３のいずれかの整数であり、
Ｒ１０は、水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｒ１０’は、
ａ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基；
ｂ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリノ基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記４員ないし６員の脂肪族複素環基は、下記ａａ）ないしｆｆ）：
ａａ）低級アルキル基、
ｂｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基、
ｃｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基、
ｄｄ）置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基、
ｅｅ）前記ｄｄ）の５員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基、及び
ｆｆ）置換されてもよい、ピリジル基、ピラジニル基、及びピリミジニル基から選択される芳香族複素環で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）；
ｃ）前記ｂ）の４員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基；
ｄ）置換されていてもよい、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、及びテトラヒドロピラニル基から選択される５員ないし６員の芳香族若しくは脂肪族複素環基；  又は
ｅ）置換されていてもよい、炭素数５個ないし６個のシクロアルキル基（ここで、前記シクロアルキル基の同一炭素原子に結合する水素原子２個がオキソ基で置換されていてもよい。）である。）、
７）−ＯＲ１１（ここで、
Ｒ１１は、
ａ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基；
ｂ）ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリノ基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記５員ないし６員の脂肪族複素環基は、下記ａａ）ないしｃｃ）：
ａａ）低級アルキル基、
ｂｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基、及び
ｃｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）；
ｃ）前記ｂ）５員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基；又は
ｄ）ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、及びピリミジニル基から選択される５員ないし６員の芳香族複素環基である。）、
８）−（ＣＨ２）ｍ２−ＮＨＣＯＲ１３（ここで、
ｍ２は、０ないし３のいずれかの整数であり、
Ｒ１３は、
ａ）低級アルキル基；
ｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基；
ｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；
ｄ）置換されてもよい、炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基；
ｅ）置換されてもよい、ピロリル基、イミダゾリル基、及びピラゾリル基から選択される５員の芳香族複素環基で置換される低級アルキル基；又は
ｆ）置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリノ基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基である。）、及び
９）−（ＣＨ２）ｍ３−ＣＯＮＲ１４Ｒ１４’（ここで、
ｍ３は、０ないし３のいずれかの整数であり、
Ｒ１４及びＲ１４’は、同一若しくは異なって、
ａ）水素原子；
ｂ）低級アルキル基；
ｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基；  又は
ｄ）＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基であるか；
或いは、Ｒ１４及びＲ１４’が、その結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環を形成する。）：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）であり、
ｎは、１ないし３のいずれかの整数であり、
＜置換基群α＞及び＜置換基群β＞は、下記のように定義される。
＜置換基群α＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、イミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン原子で１個ないし３個置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子で１個ないし３個置換されていてもよい低級アルカノイル基、及びカルボキシル基
＜置換基群β＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ホルミル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシイミノメチル基、メトキシイミノメチル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシル基、及びテトラゾリル基；
ただし、
「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、
「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基に前記「低級アルキル基」がＮ−置換した置換基を意味し、
「ヒドロキシ低級アルキルアミノ基」とは、前記「低級アルキルアミノ基」にヒドロキシ基が１個ないし２個以上置換した置換基を意味し、
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基に前記「低級アルキル基」がＮ，Ｎ−ジ置換した置換基を意味し、
「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホニル基の硫黄原子に前記「低級アルキル基」が結合した置換基を意味し、
「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、アミノ基に前記「低級アルキルスルホニル基」がＮ−置換した置換基を意味し、
「低級アルコキシ基」とは、酸素原子に前記「低級アルキル基」が結合した基を意味し、
「低級アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基に前記「低級アルコキシ基」が結合した基を意味し、
「低級アルコキシカルボニルアミノ基」とは、アミノ基に前記「低級アルコキシカルボニル基」がＮ−置換した基を意味し、
「低級アルカノイル基」とは、カルボニル基に前記「低級アルキル基」が結合した基を意味し、
「低級アルカノイルオキシ基」とは、酸素原子に前記「低級アルカノイル基」が結合した基を意味し、
「低級アルキルチオ基」とは、硫黄原子に前記「低級アルキル基」が結合した置換基を意味する。]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、すべてＣであるか、又はＸ２、Ｘ３及びＸ４のいずれか１個のみがＮであり、残りがすべてＣであり；
Ｒ１及びＲ１’のいずれか一方と、Ｒ２及びＲ２’のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ１−Ｘ２の結合において２重結合を形成し；
Ｒ３及びＲ３’のいずれか一方と、Ｒ４及びＲ４’のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ３−Ｘ４の結合において２重結合を形成し；
２重結合の形成に関与しないＲ１及びＲ１’のいずれか一方が、＜置換基群α＞から選択される置換基、＜置換基群α＞から選択される置換基で1個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり；
２重結合の形成に関与しないＲ２及びＲ２’のいずれか一方が、水素原子、＜置換基群α＞から選択される置換基、又は＜置換基群α＞から選択される置換基で1個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基であるか、或いは、ＮであるＸ２と一緒になってＮとなり；
２重結合の形成に関与しないＲ３及びＲ３’のいずれか一方が、水素原子、＜置換基群α＞から選択される置換基、又は＜置換基群α＞から選択される置換基で1個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基であるか、或いは、ＮであるＸ３と一緒になってＮとなり；及び、
２重結合の形成に関与しないＲ４及びＲ４’ のいずれか一方が、水素原子であるか、或いは、ＮであるＸ４と一緒になってＮとなる、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、すべてＣであり；
Ｒ１及びＲ１’のいずれか一方が、水素原子であり、他方が、＜置換基群α＞から選択される置換基、＜置換基群α＞から選択される置換基で1個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり；及び、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、及びＲ４’が、すべて水素原子である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ８及びＲ８’の一方が、水素原子であり、他方がメチル基又はエチル基であり；
Ｒ９が、置換されてもよいフェニル基であり；及び、
ｎが１である、請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
＜置換基群β＞が、ハロゲン原子、シアノ基、及び低級アルコキシ基であり；
Ｒ６が、水素原子、又は＜置換基群β＞から選択される置換基であり、かつ、Ｒ７が水素原子である、請求項４記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＹがＮである、請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、すべてＣであり；
２重結合の形成に関与しないＲ１及びＲ１’のいずれか一方が、ハロゲン原子；  シアノ基；  ハロゲン原子で１個ないし３個置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基；  ハロゲン原子で１個ないし３個置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルコキシ基；  ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素数１個ないし３個の低級アルキル基；  又はシクロプロピル基であり；
２重結合の形成に関与しない、Ｒ２及びＲ２’のいずれか一方、並びにＲ３及びＲ３’のいずれか一方が、同一若しくは異なって、水素原子；  ハロゲン原子；  シアノ基；  ハロゲン原子で１個ないし３個置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基；  ハロゲン原子で１個ないし３個置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルコキシ基；  又は、ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素数１個ないし３個の低級アルキル基であり；
２重結合の形成に関与しないＲ４及びＲ４’ のいずれか一方が、水素原子である、請求項６記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５が、水素原子であり、Ｒ６が、シアノ基であり；  Ｒ８及びＲ８’の一方が、水素原子であり、他方がメチル基である、請求項７記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
＜置換基群α＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、フッ素原子で１個ないし３個置換されていてもよい低級アルコキシ基、及びフッ素原子で１個ないし３個置換されていてもよい低級アルカノイル基であり；
Ｒ９が、フェニル基（ここで、前記フェニル基は、下記１）ないし５）：
１）＜置換基群α＞から選択される置換基；
２）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記４員ないし６員の脂肪族複素環基は、下記ａ）ないしｃ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基、及び
ｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。また、前記４員ないし７員の脂肪族複素環基は、同一炭素原子に結合する水素原子２個がオキソ基で置換されていてもよく、当該複素環を構成する隣接する炭素原子間の結合が２重結合であってもよく、当該複素環を構成する非隣接炭素原子が架橋を形成してもよい。）、
３）前記２）の５員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基、
４）−ＮＲ１０Ｒ１０’（ここで、
Ｒ１０は、水素原子又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基であり、
Ｒ１０’は、
ａ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基；
ｂ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリノ基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記４員ないし６員の脂肪族複素環基は、下記ａａ）ないしｅｅ）：
ａａ）低級アルキル基、
ｂｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基、
ｃｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基
ｄｄ）置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基；及び
ｅｅ）置換されてもよい、ピリジル基、ピラジニル基、及びピリミジニル基から選択される芳香族複素環で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）；  及び
５）−ＮＨＣＯＲ１３（ここで、
Ｒ１３は、
ａ）低級アルキル基；
ｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基；  又は
ｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基、である。）：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）である、請求項８記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
２重結合の形成に関与しないＲ１及びＲ１’のいずれか一方が、フッ素原子；塩素原子；  臭素原子；  シアノ基；  ハロゲン原子で１個ないし３個置換されてもよいメチル基；  ハロゲン原子で１個ないし３個置換されてもよいメトキシ基；  ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素数１個ないし３個の低級アルキル基；  又はシクロプロピル基であり；
２重結合の形成に関与しない、Ｒ２及びＲ２’のいずれか一方、Ｒ３及びＲ３’のいずれか一方、並びにＲ４及びＲ４’ のいずれか一方が、いずれも水素原子であり；
Ｒ９が、フェニル基（ここで、前記フェニル基は、下記１）又は２）：
１）低級アルキル基及び／又は＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されもよい、ピロリジニル基又はピペラジニル基
２）−ＮＲ１０Ｒ１０’（ここで、
Ｒ１０は、水素原子であり、
Ｒ１０’は、＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されもよい低級アルキル基で置換されてもよい、アゼチジニル基又はピペリジニル基である。）：
で、その３位又は４位が置換されてもよい。）である、請求項９記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
（ａ）４−（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル、
（ｂ）５―ブロモ―４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン、
（ｃ）４−（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル、
（ｄ）５―ブロモ―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン、
（ｅ）３―（５―シアノ―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―４―ピリミジニル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―８―カルボニトリル、
（ｆ）４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル、
（ｇ）Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―４―［８―（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―ピリミジンアミン、
（ｈ）５―ブロモ―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―４―［８―（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―ピリミジンアミン、
（ｉ）２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―４―［８―（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―５―ピリミジンカルボニトリル、
（ｊ）２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―[８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル] ピリミジン―５―カルボニトリル、
（ｋ）４―[８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル]―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルアゼチジン―３―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル、
（ｌ）４―[８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル]―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル、
（ｍ）４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル、
（ｎ）４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―[（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ]フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル、
（ｏ）４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル、
（ｐ）２―［（（１Ｓ）―１―｛４―[（３Ｒ）―３―アミノピロリジン―１―イル]フェニル｝エチル）アミノ］―４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル、
（ｑ）４―（８―ブロモイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル、
（ｒ）４―[８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル]―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル、
（ｓ）４―[８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル]―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペリジン―４―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル、
（ｔ）４―[８―（１―ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル]―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル、又は
（ｕ）４―（８―メトキシイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリルである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１３】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、ＰＬＫ１阻害剤。
【請求項１４】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、抗がん剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は医薬の分野で有用であり、ＰＬＫ１阻害作用に基づいて、腫瘍細胞の増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する、新規置換イミダゾール誘導体、及びそれを含むＰＬＫ１阻害剤並びに抗がん剤に関する。
【背景技術】  正常細胞と比較してがん細胞は一般的に増殖が活発であるとされており、多くの場合、細胞周期制御機構の異常による無秩序な増殖ががんの原因であると考えられている。細胞周期において有糸分裂期（Ｍ期）は、染色体を娘細胞に均等に分配するステップであり、この過程の厳密な制御は細胞の増殖、生存に不可欠である。従って、Ｍ期の進行を阻害することは細胞増殖の抑制に有効な手段であると考えられ、実際にタキソールやビンクリスチン等のＭ期を標的をした抗がん剤が臨床で有効な成績を収めている。
Ｍ期の進行の多くのステップがタンパク質のリン酸化を行うプロテイン・キナーゼによって制御されていることが知られている。ＰＬＫ（ポロ  ライク  キナーゼ（ｐｏｌｏ  ｌｉｋｅ  ｋｉｎａｓｅｓ））ファミリーはＭ期を含む細胞周期の制御に重要な役割を果たしているセリンスレオニンキナーゼであり、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＳＡＫの４つの類似したタンパク質から構成される（ネイチャー・レビュー・モレキュラー・セル・バイオロジー（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、第５巻、４２９頁、（２００４年））。その中でもＰＬＫ１は哺乳動物細胞のＭ期の複数の重要な段階に関与していることが知られている。即ち、ＰＬＫ１はＭ期への進入、中心体の制御、染色体の分離、細胞質分裂等の各ステップに、様々な基質をリン酸化することによって関与していることが報告されている（ネイチャー・レビュー・モレキュラー・セル・バイオロジー（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、第５巻、４２９頁、（２００４年））。
さらに、ＰＬＫ１はヒトの様々ながん組織において過剰発現しているという報告が多数ある。例えば、非小細胞肺がん（オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、第１４巻、５４３頁、（１９９７年））、頭頸部がん（キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第１５巻、２７９４頁、（１９９９年））においてＰＬＫ１の過剰発現が認められ、またＰＬＫ１の過剰発現はこれら患者の予後と相関するというデータが得られている。他に、大腸がん、食道がん、卵巣がん、メラノーマといったがん種においてもＰＬＫ１の発現が上昇しているという報告がある。以上の報告は、ＰＬＫ１の過剰発現が細胞の癌化になんらかの形で関与していること、またＰＬＫ１の機能が特にがん細胞におけるＭ期の進行に重要である、ということを示唆している。
これらの事実より、ＰＬＫ１を標的とした抗がんアプローチとしての可能性が考えられる。実際に、様々な実験手法を用いてがん細胞に対するＰＬＫ１の機能阻害効果を調べる実験が複数報告されている。例えばＰＬＫ１の機能阻害変異体をウイルスベクターを用いて細胞内に発現させる実験では、ＰＬＫ１阻害によるがん細胞選択的な細胞死の誘導が報告されている（セル・グロウス・アンド・ディファレンシエーション（Ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ＆Ｄｉｆｆ．）、第１１巻、６１５頁、（２０００年））。またＰＬＫ１に対するｓｉＲＮＡ（ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティチュート（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．）、第９４巻、１８６３頁、（２００２年））が、がん細胞に増殖阻害やアポトーシスを誘導するという報告もある。さらに、ＰＬＫ１に対するｓｈＲＮＡ（ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティチュート（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．）、第９６巻、８６２頁、（２００４年））やアンチセンスオリゴヌクレオチド（オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、第２１巻、３１６２頁、（２００２年））がマウスＸｅｎｏｇｒａｆｔモデルで抗腫瘍効果を示すことが報告されている。これらの実験結果は、ＰＬＫ１活性の阻害ががん細胞に増殖抑制や細胞死の誘導をもたらすことを示しており、ＰＬＫ１阻害剤が抗がん剤とし有効であることを強く示唆している。
過去にＰＬＫ阻害作用を有する化合物に関する特許出願はなされている（国際公開第２００４／０４３９３６号パンフレット、同第２００４／０１４８９９号パンフレットなど）。しかしながら、優れたＰＬＫ１阻害作用を有する置換イミダゾール誘導体については、今まで報告されていない。
【発明の開示】
ＰＬＫ１阻害作用に基づく抗腫瘍剤を開発すべく、ＰＬＫ１阻害作用を示し、それに基づく細胞増殖抑制作用が優れた新規な置換イミダゾール誘導体を創製することが本発明の解決課題である。
本発明者等は、上記課題を解決すべく、置換イミダゾール誘導体を広く合成し、一般式［Ｉ］で表される化合物が、優れたＰＬＫ１阻害作用、及びそれに基づく細胞増殖抑制作用を示すことを見いだして本発明を完成した。
即ち、本発明は、
一般式［Ｉ］：
0004972804.tif 000002
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、同一若しくは異なって、Ｃ又はＮであり（但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち、Ｎであるものは、０個ないし２個である。）、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、及びＲ４’は、同一若しくは異なって、水素原子、＜置換基群α＞から選択される置換基、＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基（ここで、前記アリール基及びヘテロアリール基は、互いに独立して、下記１）ないし３）：
１）低級アルキル基、
２）＜置換基群α＞から選択される置換基、及び
３）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）であるか、
或いは、Ｒａであり（ここで、Ｒａは、−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３で表され、
Ｚ１は、Ｏ又はＮＨＣＯであり；
Ｚ２は、単結合又は（ＣＨＷｉ）ｎ１であり（ここで、ｎ１は、１ないし３のいずれかの整数であり、ｉは、１ないしｎ１のいずれかの整数であり、（ＣＨＷｉ）ｎ１は、ｎ１＝１のとき（ＣＨＷ１）を表し、ｎ１＝２のとき（ＣＨＷ１）−（ＣＨＷ２）を表し、ｎ１＝３のとき（ＣＨＷ１）−（ＣＨＷ２）−（ＣＨＷ３）を表し、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、同一若しくは異なって、水素原子又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基である。）；
Ｚ３は、低級アルコキシ基又はフェニル基であり（ここで、前記フェニル基は、＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）、
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のいずれかがＮであるとき、Ｎである当該Ｘｉ（ここで、ｉは、１ないし４のいずれかの整数である。）に結合するＲｉ及びＲｉ’のいずれか一方は、当該Ｘｉと一緒になってＮとなり、他方のＲｉ又はＲｉ’は、前記に定義したとおりであり、
また、Ｒ１及びＲ１’のいずれか一方と、Ｒ２及びＲ２’のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ１−Ｘ２の結合において２重結合を形成してもよく、
また、Ｒ３及びＲ３’のいずれか一方と、Ｒ４及びＲ４’のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ３−Ｘ４の結合において２重結合を形成してもよく、
Ｒ５は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ６及びＲ７は、同一若しくは異なって、水素原子、＜置換基群β＞から選択される置換基、＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基、又は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記５員ないし６員の脂肪族複素環基は、下記１）ないし３）：
１）低級アルキル基、
２）＜置換基群β＞から選択される置換基、及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）であるか、
或いは、Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合する環に縮合した、下記環：
0004972804.tif 000003
を形成し、
Ｒ８及びＲ８’は、同一若しくは異なって、水素原子又は＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい、低級アルキル基であり、
Ｒ９は、アリール基又はヘテロアリール基（ここで、前記アリール基及びヘテロアリール基は、互いに独立して、下記１）ないし９）：
１）低級アルキル基、
２）＜置換基群α＞から選択される置換基、
３）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基、
４）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１，４−ペルヒドロジアゼピニル基、及びモルホリノ基から選択される４員ないし７員の脂肪族複素環基（ここで、前記４員ないし７員の脂肪族複素環基は、下記ａ）ないしｃ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基、及び
ｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。また、前記４員ないし７員の脂肪族複素環基は、同一炭素原子に結合する水素原子２個がオキソ基で置換されていてもよく、当該複素環を構成する隣接する炭素原子間の結合が２重結合であってもよく、当該複素環を構成する非隣接炭素原子が架橋を形成してもよい。）、
５）前記４）の４員ないし７員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基、
６）−（ＣＨ２）ｍ１−ＮＲ１０Ｒ１０’（ここで、
ｍ１は、０ないし３のいずれかの整数であり、
Ｒ１０は、水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｒ１０’は、
ａ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基；
ｂ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリノ基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記４員ないし６員の脂肪族複素環基は、下記ａａ）ないしｆｆ）：
ａａ）低級アルキル基、
ｂｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基、
ｃｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基、
ｄｄ）置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基、
ｅｅ）前記ｄｄ）の５員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基、及び
ｆｆ）置換されてもよい、ピリジル基、ピラジニル基、及びピリミジニル基から選択される芳香族複素環で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）；
ｃ）前記ｂ）の４員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基；
ｄ）置換されていてもよい、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、及びテトラヒドロピラニル基から選択される５員ないし６員の芳香族若しくは脂肪族複素環基；  又は
ｅ）置換されていてもよい、炭素数５個ないし６個のシクロアルキル基（ここで、前記シクロアルキル基の同一炭素原子に結合する水素原子２個がオキソ基で置換されていてもよい。）である。）、
７）−ＯＲ１１（ここで、
Ｒ１１は、
ａ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基；
ｂ）ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリノ基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記５員ないし６員の脂肪族複素環基は、下記ａａ）ないしｃｃ）：
ａａ）低級アルキル基、
ｂｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基、及び
ｃｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）；
ｃ）前記ｂ）５員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基である。）；又は
ｄ）ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、及びピリミジニル基から選択される５員ないし６員の芳香族複素環基である。）、
８）−（ＣＨ２）ｍ２−ＮＨＣＯＲ１３（ここで、
ｍ２は、０ないし３のいずれかの整数であり、
Ｒ１３は、
ａ）低級アルキル基；
ｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基；
ｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；
ｄ）置換されてもよい、炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基；
ｅ）置換されてもよい、ピロリル基、イミダゾリル基、及びピラゾリル基から選択される５員の芳香族複素環基で置換される低級アルキル基；又は
ｆ）置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリノ基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基である。）、及び
９）−（ＣＨ２）ｍ３−ＣＯＮＲ１４Ｒ１４’（ここで、
ｍ３は、０ないし３のいずれかの整数であり、
Ｒ１４及びＲ１４’は、同一若しくは異なって、
ａ）水素原子；
ｂ）低級アルキル基；
ｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基；  又は
ｄ）＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基であるか；
或いは、Ｒ１４及びＲ１４’が、その結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環を形成する。）：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）であり、
ｎは、１ないし３のいずれかの整数であり、
＜置換基群α＞及び＜置換基群β＞は、下記のように定義される。
＜置換基群α＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、イミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン原子で１個ないし３個置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子で１個ないし３個置換されていてもよい低級アルカノイル基、及びカルボキシル基
＜置換基群β＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ホルミル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシイミノメチル基、メトキシイミノメチル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシル基、及びテトラゾリル基
］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、に関する。なお、上記式（Ｉ）で表される化合物には、当該化合物のラセミ体のみならず、存在可能なすべてのエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
次に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「シクロアルキル基」とは、３員ないし８員の脂肪族環状基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「アリール基」とは、炭素数６ないし１４個の単環式、二環式、又は三環式の芳香族炭化水素基などをいい、具体的には、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、アントラニル基などが挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「ヘテロアリール基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくも１個の原子を含む、芳香族複素環基をいい、例えば、５員ないし７員の単環式複素環基、及び、これに３員ないし８員の環が縮合した縮環式複素環基などであり、具体的には、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソオキサゾリル基、イソキノリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリル基、キノキサリニル基、キノルル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基などが挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、中でも例えばフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキル基」がＮ−置換した置換基をいい、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−イソブチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「ヒドロキシ低級アルキルアミノ基」とは、上記「低級アルキルアミノ基」にヒドロキシ基が１個ないし２個以上置換した置換基をいい、例えばＮ−ヒドロキシエチルアミノ基、Ｎ−ヒドロキシプロピルアミノ基、Ｎ−ヒドロキシイソプロピルアミノ基、Ｎ−ヒドロキシブチルアミノ基、Ｎ−ヒドロキシイソブチルアミノ基、Ｎ−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−ヒドロキシペンチルアミノ基、Ｎ−ヒドロキシヘキシルアミノ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「ジ低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキル基」がＮ，Ｎ−ジ置換した置換基をいい、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホニル基の硫黄原子に上記「低級アルキル」が結合した置換基をいい、例えばメチルスルホニル基、エチルスホニル基、ブチルスルホニル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキルスルホニル基」がＮ−置換した置換基をいい、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシ基」とは、酸素原子に「低級アルキル基」が結合した基をいい、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基に上記「低級アルコキシ基」が結合した基をいい、具体的には例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシカルボニルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルコキシカルボニル基」がＮ−置換した基をいい、具体的には例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、ネオペンチルオキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、イソヘキシルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイル基」とは、カルボニル基に上記「低級アルキル基」が結合した基をいい、カルボニル基に炭素数１ないし５個のアルキル基が結合した基が好ましく、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ペンタノイル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイルオキシ基」とは、酸素原子に上記「低級アルカノイル基」が結合した基をいい、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルチオ基」とは、硫黄原子に上記「低級アルキル」が結合した置換基をいい、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ブチルチオ基等が挙げられる。
「ＰＬＫ」とは、ポロ  ライク  キナーゼ（ｐｏｌｏ  ｌｉｋｅ  ｋｉｎａｓｅ）を表す。
「ＰＬＫ１」とは、ＰＬＫ（ポロ  ライク  キナーゼ（ｐｏｌｏ  ｌｉｋｅ  ｋｉｎａｓｅ））ファミリーはＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＳＡＫから構成されるが、その中の一つである。
「ＰＬＫ１阻害剤」とは、ポロ  ライク  キナーゼ１を阻害する薬剤である。
「その薬学的に許容される塩若しくはエステル」、及び「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」の説明は後述する。
上記式（Ｉ）で示される化合物の実施の形態についてさらに詳しく説明する。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、同一若しくは異なって、Ｃ又はＮであり（但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち、Ｎであるものは、０個ないし２個である。）、
好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、すべてＣであるか、又はＸ２、Ｘ３及びＸ４のいずれか１個のみがＮであり、残りがすべてＣであり、
さらに好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、すべてＣである。
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、好ましくは、Ｙは、Ｎである。
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、及びＲ４’は、同一若しくは異なって、水素原子；  ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、イミノ基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン原子で１個ないし３個置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子で１個ないし３個置換されていてもよい低級アルカノイル基、及びカルボキシル基（以下、これを＜置換基群α＞という。）から選択される置換基；  ＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基；  シクロアルキル基；  アリール基；  又はヘテロアリール基であるか、或いは、Ｒａであり（ここで、Ｒａは、−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３で表され、Ｚ１は、Ｏ又はＮＨＣＯであり；  Ｚ２は、単結合又は（ＣＨＷｉ）ｎ１であり（ここで、ｎ１は、１ないし３のいずれかの整数であり、ｉは、１ないしｎ１のいずれかの整数であり、（ＣＨＷｉ）ｎ１は、ｎ１＝１のとき（ＣＨＷ１）を表し、ｎ１＝２のとき（ＣＨＷ１）−（ＣＨＷ２）を表し、ｎ１＝３のとき（ＣＨＷ１）−（ＣＨＷ２）−（ＣＨＷ３）を表し、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、同一若しくは異なって、水素原子又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基である。）；  Ｚ３は、低級アルコキシ基又はフェニル基であり（ここで、前記フェニル基は、＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）、
また、前記アリール基及びヘテロアリール基は、互いに独立して、下記１）ないし３）：
１）低級アルキル基、
２）＜置換基群α＞から選択される置換基、及び
３）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のいずれかがＮであるとき、Ｎである当該Ｘｉ（ここで、ｉは、１ないし４のいずれかの整数である。）に結合するＲｉ及びＲｉ’のいずれか一方は、当該Ｘｉと一緒になってＮとなり、他方のＲｉ又はＲｉ’は、前記に定義した通りである。
また、Ｒ１及びＲ１’のいずれか一方と、Ｒ２及びＲ２’のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ１−Ｘ２の結合において２重結合を形成してもよく、また、Ｒ３及びＲ３’のいずれか一方と、Ｒ４及びＲ４’のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ３−Ｘ４の結合において２重結合を形成してもよい。
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、及びＲ４’に関して、好ましくは、Ｒ１及びＲ１’のいずれか一方と、Ｒ２及びＲ２’のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ１−Ｘ２の結合において２重結合を形成し；
Ｒ３及びＲ３’のいずれか一方と、Ｒ４及びＲ４’のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ３−Ｘ４の結合において２重結合を形成し；
２重結合の形成に関与しないＲ１及びＲ１’のいずれか一方が、＜置換基群α＞から選択される置換基、＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり；
２重結合の形成に関与しないＲ２及びＲ２’のいずれか一方が、水素原子、＜置換基群α＞から選択される置換基、又は＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基であるか、或いは、ＮであるＸ２と一緒になってＮとなり；
２重結合の形成に関与しないＲ３及びＲ３’のいずれか一方が、水素原子、＜置換基群α＞から選択される置換基、又は＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基であるか、或いは、ＮであるＸ３と一緒になってＮとなり；及び、
２重結合の形成に関与しないＲ４及びＲ４’のいずれか一方が、水素原子であるか、或いは、ＮであるＸ４と一緒になってＮとなる。
また、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、及びＲ４’に関して、好ましくは、Ｒ１及びＲ１’のいずれか一方が、水素原子であり、他方が、＜置換基群α＞から選択される置換基、＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり；及び、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、及びＲ４’が、すべて水素原子である。
さらに、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、及びＲ４’に関して、より好ましくは、２重結合の形成に関与しないＲ１及びＲ１’のいずれか一方が、ハロゲン原子；  シアノ基；  ハロゲン原子で１個ないし３個置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基；  ハロゲン原子で１個ないし３個置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルコキシ基；  ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素数１個ないし３個の低級アルキル基；  又はシクロプロピル基であり；
２重結合の形成に関与しない、Ｒ２及びＲ２’のいずれか一方、並びにＲ３及びＲ３’のいずれか一方が、同一若しくは異なって、水素原子；  ハロゲン原子；  シアノ基；  ハロゲン原子で１個ないし３個置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基；  ハロゲン原子で１個ないし３個置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルコキシ基；  又は、ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素数１個ないし３個の低級アルキル基であり；
２重結合の形成に関与しないＲ４及びＲ４’のいずれか一方が、水素原子である。
また、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、及びＲ４’に関して、さらに好ましくは、２重結合の形成に関与しないＲ１及びＲ１’のいずれか一方が、フッ素原子；塩素原子；  臭素原子；  シアノ基；  ハロゲン原子で１個ないし３個置換されてもよいメチル基；  ハロゲン原子で１個ないし３個置換されてもよいメトキシ基；  ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素数１個ないし３個の低級アルキル基；  又はシクロプロピル基であり；
２重結合の形成に関与しない、Ｒ２及びＲ２’のいずれか一方、Ｒ３及びＲ３’のいずれか一方、並びにＲ４及びＲ４’のいずれか一方が、いずれも水素原子である。
Ｒ５は、水素原子又はメチル基であり、好ましくは、水素原子である。
Ｒ６及びＲ７は、同一若しくは異なって、水素原子；  ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ホルミル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシイミノメチル基、メトキシイミノメチル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシル基、及びテトラゾリル基（以下、＜置換基群β＞という。）から選択される置換基；  ＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基；  又は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記５員ないし６員の脂肪族複素環基は、下記１）ないし３）：
１）低級アルキル基、
２）＜置換基群β＞から選択される置換基、及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）であるか、或いは、
Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これから結合する環に縮合した、下記環：
0004972804.tif 000004
を形成する。
Ｒ６及びＲ７に関して、好ましくは、Ｒ６が、水素原子又は＜置換基群β＞から選択される置換基であり、＜置換基群β＞が、ハロゲン原子、シアノ基、及び低級アルコキシ基であり、かつ、Ｒ７が水素原子である。
Ｒ６及びＲ７に関して、さらに好ましくは、Ｒ６が、シアノ基であり、かつ、Ｒ７が水素原子である。
Ｒ８及びＲ８’は、同一若しくは異なって、水素原子又は＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい、低級アルキル基であり、好ましくは、Ｒ８及びＲ８’の一方が、水素原子であり、他方がメチル基又はエチル基であり；さらに好ましくは、Ｒ８及びＲ８’の一方が、水素原子であり、他方がメチル基である。なお、Ｒ８及びＲ８’が結合する炭素原子が不斉炭素であるとき、Ｓ体であることが好ましい。
Ｒ９は、アリール基又はヘテロアリール基（ここで、前記アリール基及びヘテロアリール基は、互いに独立して、下記１）ないし９）：
１）低級アルキル基、
２）＜置換基群α＞から選択される置換基、
３）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基、
４）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１，４−ペルヒドロジアゼピニル基、及びモルホリノ基から選択される４員ないし７員の脂肪族複素環基（ここで、前記４員ないし７員の脂肪族複素環基は、下記ａ）ないしｃ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基、及び
ｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。また、前記４員ないし７員の脂肪族複素環基は、同一炭素原子に結合する水素原子２個がオキソ基で置換されていてもよく、当該複素環を構成する隣接する炭素原子間の結合が２重結合であってもよく、当該複素環を構成する非隣接炭素原子が架橋を形成してもよい。）、
５）前記４）の４員ないし７員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基、
６）−（ＣＨ２）ｍ１−ＮＲ１０Ｒ１０’（ここで、
ｍ１は、０ないし３のいずれかの整数であり、
Ｒ１０は、水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｒ１０’は、
ａ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基；
ｂ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリノ基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記４員ないし６員の脂肪族複素環基は、下記ａａ）ないしｆｆ）：
ａａ）低級アルキル基、
ｂｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基、
ｃｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基、
ｄｄ）置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基、
ｅｅ）前記ｄｄ）の５員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基、及び
ｆｆ）置換されてもよい、ピリジル基、ピラジニル基、及びピリミジニル基から選択される芳香族複素環で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）；
ｃ）前記ｂ）の４員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基；
ｄ）置換されていてもよい、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、及びテトラヒドロピラニル基から選択される５員ないし６員の芳香族若しくは脂肪族複素環基；  又は
ｅ）置換されていてもよい、炭素数５個ないし６個のシクロアルキル基（ここで、前記シクロアルキル基の同一炭素原子に結合する水素原子２個がオキソ基で置換されていてもよい。）である。）、
７）−ＯＲ１１（ここで、
Ｒ１１は、
ａ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基；
ｂ）ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリノ基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記５員ないし６員の脂肪族複素環基は、下記ａａ）ないしｃｃ）：
ａａ）低級アルキル基、
ｂｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基、及び
ｃｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）；
ｃ）前記ｂ）５員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基である。）；又は
ｄ）ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、及びピリミジニル基から選択される５員ないし６員の芳香族複素環基である。）、
８）−（ＣＨ２）ｍ２−ＮＨＣＯＲ１３（ここで、
ｍ２は、０ないし３のいずれかの整数であり、
Ｒ１３は、
ａ）低級アルキル基；
ｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基；
ｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；
ｄ）置換されてもよい、炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基；
ｅ）置換されてもよい、ピロリル基、イミダゾリル基、及びピラゾリル基から選択される５員の芳香族複素環基で置換される低級アルキル基；又は
ｆ）置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリノ基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基である。）、及び
９）−（ＣＨ２）ｍ３−ＣＯＮＲ１４Ｒ１４’（ここで、
ｍ３は、０ないし３のいずれかの整数であり、
Ｒ１４及びＲ１４’は、同一若しくは異なって、
ａ）水素原子；
ｂ）低級アルキル基；
ｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基；  又は
ｄ）＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基であるか；
或いは、Ｒ１４及びＲ１４’が、その結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環を形成する。）：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）である。
ここで、前記４）の４員ないし７員の脂肪族複素環基中、「当該複素環を構成する非隣接炭素原子が架橋を形成してもよい」とは、具体的には、当該複素環を構成する非隣接炭素原子が−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒは、１又は２の整数である。）で表される架橋を形成してもよいことを意味し、一例を挙げると下記の場合である。
0004972804.tif 000005
Ｒ９は、好ましくは、置換されてもよいフェニル基である。即ち、Ｒ９は、フェニル基（ここで、前記フェニル基は、下記１）ないし８）：
１）低級アルキル基、
２）＜置換基群α＞から選択される置換基、
３）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基、
４）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリノ基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記４員ないし６員の脂肪族複素環基は、下記ａ）ないしｃ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基、及び
ｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。また、前記４員ないし６員の脂肪族複素環基は、同一炭素原子に結合する水素原子２個がオキソ基で置換されていてもよく、当該複素環を構成する隣接する炭素原子間の結合が２重結合であってもよく、当該複素環を構成する非隣接炭素原子が架橋を形成してもよい。）、
５）前記４）の４員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基、
６）−ＮＲ１０Ｒ１０’若しくは−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０’（ここで、
Ｒ１０は、水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｒ１０’は、
ａ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基；
ｂ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリノ基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記４員ないし６員の脂肪族複素環基は、下記ａａ）ないしｆｆ）：
ａａ）低級アルキル基、
ｂｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基、
ｃｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基、
ｄｄ）置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基、
ｅｅ）前記ｄｄ）の５員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基、及び
ｆｆ）置換されてもよい、ピリジル基、ピラジニル基、及びピリミジニル基から選択される芳香族複素環で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）；
ｃ）前記ｂ）の４員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基；
ｄ）置換されていてもよい、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、及びテトラヒドロピラニル基から選択される５員ないし６員の脂肪族若しくは芳香族複素環基；  又は
ｅ）置換されていてもよい、炭素数５個ないし６個のシクロアルキル基（ここで、前記シクロアルキル基の同一炭素原子に結合する水素原子２個がオキソ基で置換されていてもよい。）である。）、
７）−ＯＲ１１（ここで、
Ｒ１１は、
ａ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基；
ｂ）ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリノ基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記５員ないし６員の脂肪族複素環基は、下記ａａ）ないしｃｃ）：
ａａ）低級アルキル基、
ｂｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基、及び
ｃｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）；
ｃ）前記ｂ）５員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基である。）；又は
ｄ）ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、及びピリミジニル基から選択される５員ないし６員の芳香族複素環基である。）、及び、
８）−ＮＨＣＯＲ１３若しくは−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ１３（ここで、
Ｒ１３は、
ａ）低級アルキル基；
ｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基；
ｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；
ｄ）置換されてもよい、炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基；
ｅ）置換されてもよい、ピロリル基、イミダゾリル基、及びピラゾリル基から選択される５員の芳香族複素環基で置換される低級アルキル基；又は
ｆ）置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリノ基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基である。）：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）である。
Ｒ９は、さらに好ましくは、フェニル基（ここで、前記フェニル基は、下記１）ないし５）：
１）＜置換基群α１＞から選択される置換基；
２）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記５員ないし６員の脂肪族複素環基は、下記ａ）ないしｃ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）＜置換基群α１＞から選択される置換基、及び
ｃ）＜置換基群α１＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。また、前記４員ないし７員の脂肪族複素環基は、同一炭素原子に結合する水素原子２個がオキソ基で置換されていてもよく、当該複素環を構成する隣接する炭素原子間の結合が２重結合であってもよく、当該複素環を構成する非隣接炭素原子が架橋を形成してもよい。）、
３）前記２）の５員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基、
４）−ＮＲ１０Ｒ１０（ここで、
Ｒ１０は、水素原子又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基であり、
Ｒ１０’は、
ａ）＜置換基群α１＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基；
ｂ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリノ基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記４員ないし６員の脂肪族複素環基は、下記ａａ）ないしｅｅ）：
ａａ）低級アルキル基、
ｂｂ）＜置換基群α１＞から選択される置換基、
ｃｃ）＜置換基群α１＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基
ｄｄ）置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基；及び
ｅｅ）置換されてもよい、ピリジル基、ピラジニル基、及びピリミジニル基から選択される芳香族複素環で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）；  及び
５）−ＮＨＣＯＲ１３（ここで、
Ｒ１３は、
ａ）低級アルキル基；
ｂ）＜置換基群α１＞から選択される置換基；  又は
ｃ）＜置換基群α１＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基、である。）：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）である。ここで、＜置換基群α１＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、フッ素原子で１個ないし３個置換されていてもよい低級アルコキシ基、及びフッ素原子で１個ないし３個置換されていてもよい低級アルカノイル基である。
Ｒ９は、とりわけ好ましくは、フェニル基（ここで、前記フェニル基は、下記１）又は２）：
１）低級アルキル基及び／又は＜置換基群α１＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されもよい、ピロリジニル基又はピペラジニル基
２）−ＮＲ１０Ｒ１０’（ここで、
Ｒ１０は、水素原子であり、
Ｒ１０’は、＜置換基群α１＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されもよい低級アルキル基で置換されてもよい、アゼチジニル基又はピペリジニル基である。）：
で、その３位又は４位が置換されてもよい。）である。
また、Ｒ９が置換されたフェニル基であるとき、置換基の置換位置は、特に限定されないが、２位、３位、４位であり、好ましくは、３位及び／又は４位である。
Ｒ９の置換基の数は、特に限定されないが、１個、２個、又は３個であり、好ましくは１個又は２個であり、さらに好ましくは１個である。
また、Ｒ９の好ましく実施形態は、下記に示す置換基で３位又は４位が置換されたフェニル基と表現することもできる。
0004972804.tif 000006
ここで、ｐ及びｑは、同一若しくは異なって、１、２又は３であり；
Ｗａは、水素原子、低級アルキル基、又は＜置換基群α１＞から選択される置換基であり；
Ｗ１及びＷ２は、同一若しくは異なって、水素原子、低級アルキル基、＜置換基群α１＞から選択される置換基、又は＜置換基群α１＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基である。
Ｒ９のより好ましい実施形態は、下記に示す置換基で３位又は４位が置換されたフェニル基と表現することもできる。
0004972804.tif 000007
ここで、Ｗ１及びＷ２は、前記と同じである。
Ｒ９の特に好ましい実施形態は、下記に示す置換基で３位が置換されたフェニル基、
0004972804.tif 000008
又は、下記に示す置換基で４位が置換されたフェニル基と表現することもできる。ここで、Ｗ１及びＷ２は、前記と同じである。
0004972804.tif 000009
＜置換基群α＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、イミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲン原子で１個ないし３個置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子で１個ないし３個置換されていてもよい低級アルカノイル基、及びカルボキシル基、であり；  好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、フッ素原子で１個ないし３個置換されていてもよい低級アルコキシ基、及びフッ素原子で１個ないし３個置換されていてもよい低級アルカノイル基である。
＜置換基群β＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ホルミル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシイミノメチル基、メトキシイミノメチル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシル基、及びテトラゾリル基、であり；  好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、及び低級アルコキシ基である。
ｎは、１ないし３のいずれかの整数であり、好ましくは、１である。
上記式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、（ａ）４−（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル（実施例８）、
（ｂ）５―ブロモ―４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン（実施例２８）、
（ｃ）４−（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル（実施例３０）、
（ｄ）５―ブロモ―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン（実施例３１）、
（ｅ）３―（５―シアノ―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―４―ピリミジニル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―８―カルボニトリル（実施例３２）、
（ｆ）４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル（実施例３３）、
（ｇ）Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―４―［８―（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―ピリミジンアミン（実施例３４）、
（ｈ）５―ブロモ―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―４―［８―（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―ピリミジンアミン（実施例３５）、
（ｉ）２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―４―［８―（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―５―ピリミジンカルボニトリル（実施例３６）、
（ｊ）２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル（実施例８０）、
（ｋ）４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルアゼチジン―３―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル（実施例８８）、
（ｌ）４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル（実施例１１０）、
（ｍ）４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル（実施例１１９）、
（ｎ）４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル（実施例１２３）、
（ｏ）４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル（実施例１３２）、
（ｐ）２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［（３Ｒ）―３―アミノピロリジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］―４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル（実施例１３７）、
（ｑ）４―（８―ブロモイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル（実施例１４５）、
（ｒ）４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル（実施例１４９）、
（ｓ）４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペリジン―４―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル（実施例１５５）、
（ｔ）４―［８―（１―ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル（実施例１５６）、又は
（ｕ）４―（８―メトキシイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル（実施例１５８）、或いは、その薬学的に許容される塩若しくはエステルである。
また、本願発明の好ましい形態は、次のようにも表現することができる。即ち、
（１）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、すべてＣであるか、又はＸ２、Ｘ３及びＸ４のいずれか１個のみがＮであり、残りがすべてＣであり；
Ｒ１及びＲ１’のいずれか一方と、Ｒ２及びＲ２’のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ１−Ｘ２の結合において２重結合を形成し；
Ｒ３及びＲ３’のいずれか一方と、Ｒ４及びＲ４’のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ３−Ｘ４の結合において２重結合を形成し；
２重結合の形成に関与しないＲ１及びＲ１’のいずれか一方が、＜置換基群α＞から選択される置換基、＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり；
２重結合の形成に関与しないＲ２及びＲ２’のいずれか一方が、水素原子、＜置換基群α＞から選択される置換基、又は＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基であるか、或いは、ＮであるＸ２と一緒になってＮとなり；
２重結合の形成に関与しないＲ３及びＲ３’のいずれか一方が、水素原子、＜置換基群α＞から選択される置換基、又は＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基であるか、或いは、ＮであるＸ３と一緒になってＮとなり；及び、
２重結合の形成に関与しないＲ４及びＲ４’のいずれか一方が、水素原子であるか、或いは、ＮであるＸ４と一緒になってＮとなる、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；又は
（２）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、すべてＣであり；
Ｒ１及びＲ１’のいずれか一方が、水素原子であり、他方が、＜置換基群α＞から選択される置換基、＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり；及び、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、及びＲ４’が、すべて水素原子である、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；又は
（３）Ｒ８及びＲ８’の一方が、水素原子であり、他方がメチル基又はエチル基であり；
Ｒ９が、置換されてもよいフェニル基であり；及び、
ｎが１である、上記（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；又は
（４）＜置換基群β＞が、ハロゲン原子、シアノ基、及び低級アルコキシ基であり；
Ｒ６が、水素原子、又は＜置換基群β＞から選択される置換基であり、かつ、Ｒ７が水素原子である、上記（３）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；又は
（５）ＹがＮである、上記（４）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；又は
（６）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が、すべてＣであり；
２重結合の形成に関与しないＲ１及びＲ１’のいずれか一方が、ハロゲン原子；  シアノ基；  ハロゲン原子で１個ないし３個置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基；  ハロゲン原子で１個ないし３個置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルコキシ基；  ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素数１個ないし３個の低級アルキル基；  又はシクロプロピル基であり；
２重結合の形成に関与しない、Ｒ２及びＲ２’のいずれか一方、並びにＲ３及びＲ３’のいずれか一方が、同一若しくは異なって、水素原子；  ハロゲン原子；  シアノ基；  ハロゲン原子で１個ないし３個置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基；  ハロゲン原子で１個ないし３個置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルコキシ基；  又は、ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素数１個ないし３個の低級アルキル基であり；
２重結合の形成に関与しないＲ４及びＲ４’のいずれか一方が、水素原子である、上記（５）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；又は
（７）Ｒ５が、水素原子であり、Ｒ６が、シアノ基であり；  Ｒ８及びＲ８’の一方が、水素原子であり、他方がメチル基である、上記（６）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；又は
（８）＜置換基群α＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、フッ素原子で１個ないし３個置換されていてもよい低級アルコキシ基、及びフッ素原子で１個ないし３個置換されていてもよい低級アルカノイル基であり；
Ｒ９が、フェニル基（ここで、前記フェニル基は、下記１）ないし５）：
１）＜置換基群α＞から選択される置換基；
２）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記５員ないし６員の脂肪族複素環基は、下記ａ）ないしｃ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基、及び
ｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。また、前記４員ないし７員の脂肪族複素環基は、同一炭素原子に結合する水素原子２個がオキソ基で置換されていてもよく、当該複素環を構成する隣接する炭素原子間の結合が２重結合であってもよく、当該複素環を構成する非隣接炭素原子が架橋を形成してもよい。）、
３）前記２）の５員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基、
４）−ＮＲ１０Ｒ１０（ここで、
Ｒ１０は、水素原子又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基であり、
Ｒ１０’は、
ａ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基；
ｂ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリノ基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記４員ないし６員の脂肪族複素環基は、下記ａａ）ないしｅｅ）：
ａａ）低級アルキル基、
ｂｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基、
ｃｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基
ｄｄ）置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基；及び
ｅｅ）置換されてもよい、ピリジル基、ピラジニル基、及びピリミジニル基から選択される芳香族複素環で置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）；  及び
５）−ＮＨＣＯＲ１３（ここで、
Ｒ１３は、
ａ）低級アルキル基；
ｂ）＜置換基群α＞から選択される置換基；  又は
ｃ）＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基、である。）：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）である、上記（７）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；又は
（９）２重結合の形成に関与しないＲ１及びＲ１’のいずれか一方が、フッ素原子；  塩素原子；  臭素原子；  シアノ基；  ハロゲン原子で１個ないし３個置換されてもよいメチル基；  ハロゲン原子で１個ないし３個置換されてもよいメトキシ基；  ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素数１個ないし３個の低級アルキル基；  又はシクロプロピル基であり；
２重結合の形成に関与しない、Ｒ２及びＲ２’のいずれか一方、Ｒ３及びＲ３’のいずれか一方、並びにＲ４及びＲ４’のいずれか一方が、いずれも水素原子であり；
Ｒ９が、フェニル基（ここで、前記フェニル基は、下記１）又は２）：
１）低級アルキル基及び／又は＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されもよい、ピロリジニル基又はピペラジニル基
２）−ＮＲ１０Ｒ１０’（ここで、
Ｒ１０は、水素原子であり、
Ｒ１０’は、＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されもよい低級アルキル基で置換されてもよい、アゼチジニル基又はピペリジニル基である。）：
で、その３位又は４位が置換されてもよい。）である、上記（８）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、と表すことができる。
また、本願発明の別の実施形態として下記の表現も可能である。即ち、一般式［Ｉ０］：
0004972804.tif 000010
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、同一若しくは異なって、Ｃ又はＮであり（但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち、Ｎであるものは、０個ないし２個である。）、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、及びＲ４’は、同一若しくは異なって、水素原子、＜置換基群α０＞から選択される置換基、＜置換基群α０＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基（ここで、前記アリール基及びヘテロアリール基は、互いに独立して、下記１）ないし３）：
１）低級アルキル基、
２）＜置換基群α０＞から選択される置換基、及び
３）＜置換基群α０＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）であるか、
或いは、Ｒａであり（ここで、Ｒａは、−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３で表され、
Ｚ１は、Ｏ又はＮＨＣＯであり；
Ｚ２は、単結合又は（ＣＨＷｉ）ｎ１であり（ここで、ｎ１は、１ないし３のいずれかの整数であり、ｉは、１ないしｎ１のいずれかの整数であり、（ＣＨＷｉ）ｎ１は、ｎ１＝１のとき（ＣＨＷ１）を表し、ｎ１＝２のとき（ＣＨＷ１）−（ＣＨＷ２）を表し、ｎ１＝３のとき（ＣＨＷ１）−（ＣＨＷ２）−（ＣＨＷ３）を表し、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、同一若しくは異なって、水素原子又は炭素数１個ないし２個の低級アルキル基である。）；
Ｚ３は、低級アルコキシ基又はフェニル基であり（ここで、前記フェニル基は、＜置換基群α０＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）、
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のいずれかがＮであるとき、Ｎである当該Ｘｉ（ここで、ｉは、１ないし４のいずれかの整数である。）に結合するＲｉ及びＲｉ’のいずれか一方は、当該Ｘｉと一緒になってＮとなり、他方のＲｉ又はＲｉ’は、前記に定義したとおりであり、
また、Ｒ１及びＲ１’のいずれか一方と、Ｒ２及びＲ２’のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ１−Ｘ２の結合において２重結合を形成してもよく、
また、Ｒ３及びＲ３’のいずれか一方と、Ｒ４及びＲ４’のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ３−Ｘ４の結合において２重結合を形成してもよく、
Ｒ５は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ６及びＲ７は、同一若しくは異なって、水素原子、＜置換基群β０＞から選択される置換基、又は＜置換基群β０＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基、又は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記５員ないし６員の脂肪族複素環基は、
１）低級アルキル基、
２）＜置換基群β０＞から選択される置換基、及び
３）＜置換基群β０＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）であるか、
或いは、Ｒ６及びＲ７は一緒になって、これらが結合する環に縮合した、下記環：
0004972804.tif 000011
を形成し、
Ｒ８及びＲ８’は、同一若しくは異なって、水素原子又は＜置換基群α０＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい、低級アルキル基であり、
Ｒ９０は、アリール基又はヘテロアリール基（ここで、前記アリール基及びヘテロアリール基は、互いに独立して、下記１）ないし３）：
１）低級アルキル基、
２）＜置換基群α０＞から選択される置換基、及び
３）＜置換基群α０＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）であり、
ｎは、１ないし３のいずれかの整数であり、
＜置換基群α０＞及び＜置換基群β０＞は、下記のように定義される。
＜置換基群α０＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、及びカルボキシル基
＜置換基群β０＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ホルミル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシイミノメチル基、メトキシイミノメチル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシル基、及びテトラゾリル基
］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、である。
以下に、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の代表的な製造方法について説明する。
スキーム１：  式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物の製造法
0004972804.tif 000012
上記式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒ４′、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７、Ｒ８、Ｒ８′、及びＲ９は、前記と同義であり、ｍは、１又は２である。）は、下記式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒ４′、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、前記と同義である。）と、対応する下記式（ＩＶ）のアルキルアミン（ここで、ｎ、Ｒ８、Ｒ８′、及びＲ９は前記と同義である。）との置換反応により合成することができる。
即ち、上記式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物と上記式（ＩＶ）のアルキルアミンとの置換反応は、塩基（炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基）存在下行うことが望ましい。溶媒はクロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用いることができ、好ましくはクロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドである。当該反応においては、上記式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物１モルに対して、上記式（ＩＶ）のアルキルアミンを１〜５モル、好ましくは２モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて、当業者が適宜選択できるが、通常、室温から溶媒の沸点であり、好ましくは室温から５０℃の間である。また、反応は、通常１時間から１２０時間で完結するが、反応時間は適宜増減することが出来る。
なお、上記式（ＩＶ）の化合物は、例えば、３―［（１Ｓ）―１―アミノエチル］アニリンや４―［（１Ｓ）―１―アミノエチル］アニリン等であり、市販で入手できるか、或いは、市販で入手できる化合物から当業者に周知の方法またはそれに準じた方法を用いて合成することができる。
スキーム２：  式（ＩＩ）の化合物の代表的な製造法
0004972804.tif 000013
まず、上記式（ＶＩ）の化合物（ここで、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。）は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等の溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中、酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、及び水酸化ナトリウム水溶液等の塩基の存在下、上記式（Ｖ）の化合物（ここで、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。）とトリス（２−エトキシビニル）ホウ素のカップリング反応により得ることが出来る。この場合、反応温度は使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することが出来るが、通常、室温から溶媒の沸点であり、好ましくは室温である。また、反応は通常、１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減できる。
次に、上記式（ＩＸ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒ４′、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は前記と同義である。）は、１，４−ジオキサン中、上記式（ＶＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である）と上記式（ＶＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、及びＲ４′は前記と同義である。但し、Ｒ１及びＲ１′のいずれか一方と、Ｒ２及びＲ２′のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ１−Ｘ２の結合において２重結合を形成しており、かつ、Ｒ３及びＲ３′のいずれか一方と、Ｒ４及びＲ４′のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ３−Ｘ４の結合において２重結合を形成している。）から合成される。当該反応においては、上記式（ＶＩＩ）の化合物１モルに対して、上記式（ＶＩＩＩ）の化合物を１〜３モル、好ましくは１モル用いる。反応温度は使用される原料化合物に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点であり、好ましくは室温から５０℃である。また、反応は１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
ここで、上記式（ＶＩＩ）の化合物は、上記（ＶＩ）の化合物（ここで、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。）を、１，４−ジオキサン中、Ｎ−ブロモこはく酸イミドと反応させて調製することができる。当該反応においては、上記（ＶＩ）の化合物１モルに対して、Ｎ−ブロモこはく酸イミドを１〜３モル、好ましくは１モル用いる。反応温度は使用される原料化合物に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０℃から室温であり、好ましくは室温である。また、反応は、通常、１時間から１２時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。また、得られた上記（ＶＩＩ）の化合物は単離精製することなく、次の反応に付すことができる。
上記式（ＩＩ）の化合物は、上記式（ＩＸ）の化合物を、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、好ましくはクロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）により酸化することで合成することができる。当該反応においては、上記式（ＩＸ）の化合物１モルに対して、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）を２〜５モル、好ましくは２モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０℃から室温であり、好ましくは室温である。また、反応は、通常、１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
なお、上記式（Ｖ）の化合物は、例えば、４―クロロ―２―メチルチオピリミジン等であり、上記式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、２―アミノ―３―ピコリン等であり、市販で入手できるか、或いは、市販で入手できる化合物から当業者に周知の方法またはそれに準じた方法を用いて合成することができる。
スキーム３：  式（ＩＸ）の化合物の別の製造法
上記式（ＩＸ）の化合物（ここでＹはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒ４′、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は前記と同義である。）は、以下に示す製造法により合成することもできる。
0004972804.tif 000014
まず、上記式（ＸＩ）の化合物（ここでＹはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒ４′、及びＲ５は前記と同義である。）は、上記式（Ｘ）のアシル化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒ４′、及びＲ５は前記と同義である。）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを反応させることにより得ることができる。この場合、反応温度は、室温からＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの沸点であり、好ましくは沸点である。反応は、通常、１２時間から１２０時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
次に、上記式（ＩＸ）の化合物は、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、好ましくはｎ−ブタノール中、チオ尿素と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基を用いて、式（ＸＩ）の化合物に対して、ピリミジン環の環化反応を行った後に、ヨウ化メチルを用いるメチル化により合成することができる。この場合、反応温度は、室温から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間から１２時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
スキーム４：  式（Ｘ）の化合物の代表的な製造法
0004972804.tif 000015
上記式（Ｘ）のアシル化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、及びＲ４′は前記と同義であり、Ｒ５はメチル基である。但し、Ｒ１及びＲ１′のいずれか一方と、Ｒ２及びＲ２′のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ１−Ｘ２の結合において２重結合を形成しており、かつ、Ｒ３及びＲ３′のいずれか一方と、Ｒ４及びＲ４′のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ３−Ｘ４の結合において２重結合を形成している。）は、上記（ＶＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、及びＲ４′は前記と同義である。但し、Ｒ１及びＲ１′のいずれか一方と、Ｒ２及びＲ２′のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ１−Ｘ２の結合において２重結合を形成しており、かつ、Ｒ３及びＲ３′のいずれか一方と、Ｒ４及びＲ４′のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ３−Ｘ４の結合において２重結合を形成している。）と上記式（ＸＩＩ）のクロロケトン（ここで、Ｒ５は前記と同義である。）を反応させることにより合成することができる。反応は、公知の方法またはそれに準じた方法を用いて行うことができる（文献：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，３０２１．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，２２０４．など）。
また、上記式（Ｘ）のアシル化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、及びＲ４′は前記と同義であり、Ｒ５は水素原子又はメチル基である。但し、Ｒ１及びＲ１′のいずれか一方と、Ｒ２及びＲ２′のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ１−Ｘ２の結合において２重結合を形成しており、また、Ｒ３及びＲ３′のいずれか一方と、Ｒ４及びＲ４′のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ３−Ｘ４の結合において２重結合を形成している。）は、上記（ＸＩＩＩ）のイミダゾピリジン誘導体（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、及びＲ４′は前記と同義であり、Ｒ５は水素原子又はメチル基である。但し、Ｒ１及びＲ１′のいずれか一方と、Ｒ２及びＲ２′のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ１−Ｘ２の結合において２重結合を形成しており、かつ、Ｒ３及びＲ３′のいずれか一方と、Ｒ４及びＲ４′のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ３−Ｘ４の結合において２重結合を形成している。）に対するフリーデル・クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）アシル化反応により合成することができる。この反応は、常法で行うことができる（文献：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０，１３，１０４８．、国際公開第０１／０１４３７５号パンフレットなど）。また、上記式（ＸＩＩＩ）のイミダゾピリジン誘導体は、常法による上記式（ＶＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、及びＲ４′は前記と同義である。但し、Ｒ１及びＲ１′のいずれか一方と、Ｒ２及びＲ２′のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ１−Ｘ２の結合において２重結合を形成しており、かつ、Ｒ３及びＲ３′のいずれか一方と、Ｒ４及びＲ４′のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ３−Ｘ４の結合において２重結合を形成している。）と上記式（ＸＩＶ）のα−ハロゲン化カルボニル化合物（ここで、Ｒ５は水素原子又はメチル基である。）より、容易に調製できる（文献：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，２８５６．など）。
また、上記式（ＸＩＩＩ）のイミダゾピリジン誘導体（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、及びＲ４′は前記と同義であり、Ｒ５は水素原子又はメチル基である。但し、Ｒ１及びＲ１′のいずれか一方と、Ｒ２及びＲ２′のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ１−Ｘ２の結合において２重結合を形成しており、また、Ｒ３及びＲ３′のいずれか一方と、Ｒ４及びＲ４′のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ３−Ｘ４の結合において２重結合を形成している。）を、常法により、ラネーニッケルを触媒とする水素添加反応に付することにより、テトラヒドロイミダゾピリジン誘導体（ＸＩＩＩ）（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、及びＲ４′は前記と同義であり、Ｒ５は水素原子又はメチル基である。但し、Ｒ１及びＲ１′のいずれか一方と、Ｒ２及びＲ２′のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ１−Ｘ２の結合において２重結合を形成することはなく、かつ、Ｒ３及びＲ３′のいずれか一方と、Ｒ４及びＲ４′のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ３−Ｘ４の結合において２重結合を形成することはない。）を合成することができる。
スキーム５：  式（ＩＩＩ）の化合物の製造法
0004972804.tif 000016
まず、上記式（ＸＶＩ）の化合物（ここで、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。）は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等の溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中、酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、及び水酸化ナトリウム水溶液等の塩基の存在下、上記式（ＸＶ）の化合物（ここで、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。）とトリス（２−エトキシビニル）ホウ素のカップリング反応により得ることができる。この場合、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することが出来るが、通常、室温から溶媒の沸点であり、好ましくは室温である。また、反応は通常、１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減できる。
なお、上記式（ＸＶ）の化合物は、例えば、２，６―ジクロロプリン等であり、市販で容易に入手できる。
次に、上記式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒ４′、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。但し、Ｒ１及びＲ１′のいずれか一方と、Ｒ２及びＲ２′のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ１−Ｘ２の結合において２重結合を形成しており、また、Ｒ３及びＲ３′のいずれか一方と、Ｒ４及びＲ４′のいずれか一方が、一緒になって、Ｘ３−Ｘ４の結合において２重結合を形成している。）は、１，４−ジオキサン中、上記式（ＸＶＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。）と上記式（ＶＩＩＩ）のアミノ化合物から合成される。当該反応は上記式（ＸＶＩＩ）の化合物１モルに対して、上記式（ＶＩＩＩ）のアミノ化合物を１〜３モル、好ましくは１モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点であり、好ましくは室温から５０℃である。また、反応は１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
ここで、上記式（ＸＶＩＩ）の化合物は、上記式（ＸＶＩ）の化合物（ここで、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。）を１，４−ジオキサン中、Ｎ−ブロモこはく酸イミドと反応させることにより調製できる。当該反応は、上記式（ＸＶＩ）の化合物１モルに対して、Ｎ−ブロモこはく酸イミド１〜３モル、好ましくは１モル用いる。上記式（ＸＶＩ）の化合物この場合において、反応温度は、使用される原料化合物に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０℃から室温であり、好ましくは室温である。また、反応は、通常、１時間から１２時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。また、得られた上記式（ＸＶＩＩ）の化合物は単離精製することなく、次の反応に付すことができる。
スキーム６：  ＹがＣＨである式（Ｉ）の化合物の製造法
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まず、上記式（ＸＩＸ）の化合物（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８′及びＲ９は、前記と同義である。）は、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、好ましくはジメチルスルホキシド中、上記式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ６及びＲ７は、前記と同義である。）と上記式（ＩＶ）のアルキルアミン（ここで、Ｒ８、Ｒ８′及びＲ９は、前記と同義である。）を反応させることにより合成できる。当該反応は、上記式（ＸＶＩＩＩ）の化合物１モルに対して、上記式（ＩＶ）のアルキルアミンを１〜３モル、好ましくは１モル用いる。この場合、反応は、室温から溶媒の沸点であり、好ましくは５０℃から１００℃である。また、反応は１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減できる。
次に、上記式（ＸＸ）の化合物（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８′及びＲ９は、前記と同義である。）は、カップリング反応によるビニルエーテル基の導入により合成できる。このカップリング反応は、上記のスキーム２と同様に行うことができる。
また、上記式（Ｉ）の化合物は、上記式（ＸＸＩ）の化合物（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８′及びＲ９は、前記と同義である。）と上記式（ＶＩＩＩ）の化合物との環化反応により合成することができ、環化反応はスキーム２と同様に行うことができる。
ここで、上記式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ６及びＲ７は、前記と同義である。）は、例えば、２−フルオロ−４−ヨードピリジン等であり、市販で入手できるか、或いは、市販で入手できる化合物から公知の方法またはそれに準じた方法を用いて合成することができる（文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，７８３２．など）。
なお、上記のスキーム１ないし６に記載の製造方法において、定義した官能基が反応条件下変化する等の場合、当業者は、必要に応じて、有機合成化学で常用とされる方法、例えば官能基の保護、脱保護等［例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス  第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｅ  ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社参照］の手段を付することにより、所望の化合物を得ることができる。
Ｒ６の導入あるいは変換は、上述の合成中間体のいずれかの段階で行うことができる。以下に、上記式（Ｉ）で示される化合物におけるＲ６の導入あるいは変換の例について説明する。なお、当業者は、適宜、公知の方法、及び／又は、下記に例示する方法もしくはこれに準ずる方法を用いることで、Ｒ６の導入あるいは変換を行うことができる。
上記式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ６はハロゲン原子であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒ４′、Ｒ５、及びＲ７、Ｒ８、Ｒ８′、及びＲ９は、前記と同義である。）は、テトラヒドロフラン、水、酢酸、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒中、対応する式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ６は水素原子である。）を、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミド等のＲ６−Ｘ（ここで、Ｒ６はハロゲン原子であり、Ｘは、例えば、こはく酸イミドである。）、又は塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン化剤と反応させることにより合成することができる。この場合、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減できる。
上記式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ６は低級アルコキシカルボニル基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒ４′、Ｒ５、及びＲ７、Ｒ８、Ｒ８′、及びＲ９は、前記と同義である。）は、対応する式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ６は臭素原子である。）から合成することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ６は臭素原子である。）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒に、メタノール、エタノール等のアルコール類を加えた混合溶媒中で、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等の配位子と酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒と炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、一酸化炭素と反応させることにより、対応する化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ６は低級アルコキシカルボニル基である。）を合成することができる。この場合、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、５０℃から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減できる。
また、上記式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ６はヒドロキシカルボニル基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒ４′、Ｒ５、及びＲ７、Ｒ８、Ｒ８′、及びＲ９は、前記と同義である。）は、対応する化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ６は低級アルコキシカルボニル基である）の加水分解反応によって合成することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ６は低級アルコキシカルボニル基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒ４′、Ｒ５、及びＲ７、Ｒ８、Ｒ８′、及びＲ９は、前記と同義である。）を、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水酸化ナトリウム等を塩基として用い、加水分解反応に付すことにより、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ６はヒドロキシカルボニル基である）を合成することができる。この場合、反応温度は、使用される原料化合物に応じて、当業者が適宜選択できるが、通常、０℃から室温である。また、反応は、通常、１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減できる。
また、上記式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ６はカルバモイル基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒ４′、Ｒ５、及びＲ７、Ｒ８、Ｒ８′、及びＲ９は、前記と同義である。）は、対応する式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ６はヒドロキシカルボニル基である）とアミンとの縮合反応により合成することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ６はヒドロキシカルボニル基である）を、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、クロロホルム等の溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤、および、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、アンモニア等のアミンとの縮合反応に付すことにより、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ６はカルバモイル基である）を合成することができる。この場合、反応温度は、使用される原料化合物に応じて、当業者が適宜選択できるが、通常、室温から使用される溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減できる。
上記式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ６はシアノ基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒ４′、Ｒ５、及びＲ７、Ｒ８、Ｒ８′、及びＲ９は、前記と同義である。）は、対応する式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ６はカルバモイル基である）の脱水反応により合成することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ６はカルバモイル基である）を、ピリジン中、オキシ塩化リンを用いて、脱水反応に付すことにより、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ６はシアノ基である）を合成することができる。この場合、反応温度は、使用される原料化合物に応じて、当業者が適宜選択できるが、通常、室温から使用される溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減できる。
次に、一般式（Ｉ）の化合物のＰＬＫ１阻害作用及び細胞増殖抑制作用について以下説明する。
ＰＬＫ１活性阻害作用の測定
（１）ＰＬＫ１の調製
まず、Ｎ末端にＧＳＴ（グルタチオンＳ―トランスフェラーゼ）を融合した全長のヒトＰＬＫ１を発現するバキュロウイルスを作製した後に、スポドプテラ  フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）（Ｓｆ）９昆虫細胞に感染させたＰＬＫ１をＧＳＴ−融合タンパクとして高発現させた。その細胞を回収して、リシスバッファー（５０ｍＭトリス−塩酸バッファー（ｐＨ７．４）／１５０ｍＭ  塩化ナトリウム／１ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン−４酢酸）／１ｍＭ  ジチオトレイトール／０．１％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）に懸濁しソニケーターで細胞破砕を行い、遠心後上清を回収した。上清をグルタチオンセファロースビーズと反応させ、ビーズをリシスバッファーで洗浄した。その後ビーズをプレシジョンプロテアーゼ入りリシスバッファーと反応させ上清を回収した。
（２）ＰＬＫ１−Ｔ２１０Ｄの調製
ヒトＰＬＫ１の２１０番目のコドンは本来スレオニンをコードするがこの部位をアスパラギン酸に改変することによって活性化型になることが知られている［モレキュラー・アンド・セルラーバイオロジー（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、１７巻、３４０８項（１９９７年）］。ヒト活性化型ＰＬＫ１タンパク質を得るために、ヒトＰＬＫ１  ｃＤＮＡの２１０番目のコドンに塩基置換を導入することによって、２１０番目のコドンがアスパラギン酸をコードするようになった変異型ＰＬＫ１（ＰＬＫ１−Ｔ２１０Ｄ）のｃＤＮＡを作成した。このＰＬＫ１−Ｔ２１０Ｄ  ｃＤＮＡを前述の方法と同様にバキュロウイルス発現ベクターに組み込み、昆虫細胞にて発現させ、精製を行なった。
（３）ＰＬＫ１及びＰＬＫ１−Ｔ２１０Ｄの活性測定
ＰＬＫ１及びＰＬＫ１−Ｔ２１０Ｄの活性測定において、基質はＰＬＫ１の基質部位として報告されているＣＤＣ２５Ｃのアミノ酸配列１９８番目のセリン周辺配列［エンボ・レポート（ＥＭＢＯ  Ｒｅｐｏｒｔ）、３巻、３４１頁（２００２年）］を改変した合成ペプチド（アスパラギン酸−グルタミン酸−ロイシン―メチオニン−グルタミン酸―アラニン―セリン―フェニルアラニン―アラニン―アスパラギン酸―グルタミン―アスパラギン酸―アラニン―リジン）を用いた。
反応はＴｏｙｏｓｈｉｍａ―Ｍｏｒｉｍｏｔｏらの方法［ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第４１０巻、２１５―２２０頁、（２００１年）］に準じて行った。反応液量は２１．１μＬで、反応バッファーの組成は２０ｍＭ  トリス―塩酸バッファー（ｐＨ７．４）／１０ｍＭ  塩化マグネシウム／０．５ｍＭ  ジチオトレイトール／１ｍＭ  ＥＧＴＡ（エチレングリコール―ビス（ベータ―アミノエチルエーテル）―Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，―４酢酸）で、そこに精製したＰＬＫ１と５０μＭの基質ペプチドと５０μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）および１μＣｉの［γ‐３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２０００−４０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を添加して、反応温度２５℃で２０分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸バッファーを反応系に添加して反応を停止させ、その液を９６ウェルマルチスクリーンフォスフォセルロースフィルターにスポットした。７５ｍＭリン酸バッファーでそのフォスフォセルロースフィルターを洗浄した後、乾燥させて放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非標識ＡＴＰ、［γ‐３３Ｐ］標識ＡＴＰはアマシャム・バイオサイエンスから、マルチスクリーンフォスフォセルロースフィルターはミリポア社からそれぞれ購入した。
本発明化合物の反応系への添加は、予め終濃度の２０倍濃度でジメチルスルホキシドに溶解させた溶液を１．１μＬ加えることによって行った。反応系へジメチルスルホキシドを１．１μＬ加えたものを対照とした。
本発明化合物のＰＬＫ１及びＰＬＫ１−Ｔ２１０Ｄ活性に対するＩＣ５０値をもとめたのでその結果を下記の表１に示す。
【表１】
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以上より、本発明化合物のＰＬＫ１及びＰＬＫ１−Ｔ２１０Ｄ阻害活性は著しく高いことが明らかとなった。
細胞増殖抑制作用の測定：  細胞レベルでのＰＬＫ１阻害活性の測定
（１）細胞培養の方法
細胞レベルでの化合物のＰＬＫ１阻害活性の測定にはヒト子宮頸がん細胞株ＨｅＬａＳ３細胞を用いた。ＨｅＬａＳ３細胞はアメリカン  タイプ  カルチャ  コレクション（ＡＴＴＣ：  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）より入手し、１０％牛胎児血清添加ダルベッコ変法イーグル培地を用いて３７℃で５％ＣＯ２存在下、飽和水蒸気のＣＯ２インキュベーター内にて培養した。
（２）本発明に係る化合物の阻害活性測定
ＰＬＫ１は哺乳動物細胞の有糸分裂期（Ｍ期）の様々な段階に重要な役割を果たしていることが報告されている（ネイチャー  レビュー  モレキュラー  セル  バイオロジー（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）、第５巻、４２９頁、（２００４年））。実際、哺乳動物細胞をＰＬＫ１に対するｓｉＲＮＡで処理してその発現レベルを抑制すると、細胞周期の進行が阻害されて細胞はＭ期に停止する。またこのとき、Ｍ期における染色体凝縮に必要と考えられているヒストンＨ３の１０番目のセリン残基のリン酸化レベルを調べると、そのレベルが高度に亢進されていることが観察される。そこで、細胞を本発明に係る化合物で処理した後にヒストンＨ３のリン酸化レベルを間接蛍光抗体法により調べ、そのレベルを指標にＭ期細胞を同定してＭ期停止細胞の割合を解析し、さらには各化合物のＥＣ５０値を算出して細胞レベルでのＰＬＫ１阻害活性を評価した。
まず、ダブルチミジン法によりＧ１／Ｓ期に同調したＨｅＬａＳ３細胞を、リジン処理した９６ウェルプレート（ファルコン社、Ｆａｌｃｏｎ）に１ウェルあたり８，０００個の割合で播種し、前述のＣＯ２インキュベーター内に静置した。播種４時間後、終濃度が図のようになるように段階希釈した本発明に係る化合物をプレートの各ウェルに添加し、さらにＣＯ２インキュベーター中に静置した。本発明に係る化合物を添加して１２時間後、プレートの各ウェル内の本発明に係る化合物を含む培地を除去した後、氷冷した１００％メタノール（和光純薬）を１００μＬ添加して１０分間細胞の固定ならびに膜透過性の亢進処理を行った。次いで、メタノールを除去したのちのウェルに、５０μＬの１％ＢＳＡ／ＰＢＳを添加して３０分間ブロッキングを行った後、一次抗体反応として５０μＬの２．５ｍｇ／ｍＬ  抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ＨｉｓｔｏｎｅＨ３（Ｓｅｒ１０）抗体（アップステート社、Ｕｐｓｔａｔｅ）を含む１％ＢＳＡ／ＰＢＳをウェルに添加し、室温で９０分間プレートを放置した。反応終了後、ＰＢＳで各ウェルを１回洗浄し、次いで二次抗体反応として５０μＬの１．５ｍｇ／ｍＬ  Ｃｙ５標識抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（ケミコン社、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）ならびに核染色試薬である１０ｕｇ／ｍＬ  ＤＡＰＩ（シグマ社、ＳＩＧＭＡ）を含む１％ＢＳＡ／ＰＢＳを添加し、室温でさらに９０分間放置した。反応終了後、ウェル内の反応液を除去して１００μＬのＰＢＳで置換した後、イン  セル  アナライザー１０００（ＩＮ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  １０００；  ＧＥ  アマシャム社製）を用いて蛍光画像を取り込み、各視野におけるＭ期細胞の割合（Ｍｉｔｏｔｉｃｉｎｄｅｘ）を解析した。ＥＣ５０は、各薬剤が誘導することのできるＭ期停止細胞の割合の最高値を１００％とした時に、その５０％を誘導することのできる薬剤濃度として定義した。
上記の方法で求められたＥＣ５０値を以下の表２に示した。
【表２】
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本発明の化合物は、強い細胞増殖抑制作用を示すことから、抗腫瘍剤として極めて有用であると考えられる。
以上より、本発明に係る化合物は、優れたＰＬＫ１阻害活性を有するとともに、さらに、強い細胞増殖抑制作用を示しているので、がん細胞の増殖を強く阻害する抗がん剤として有用であると考えられる。即ち、本発明に係る新規置換イミダゾール誘導体又はその医薬上許容される塩若しくはエステルを含む医薬組成物、或いは、本発明に係る新規置換イミダゾール誘導体又はその医薬上許容される塩若しくはエステルを含む抗がん剤は、がん患者の治療において有効と考えられる。また、該医薬組成物及び該抗がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。ここで、「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」は、賦形剤〔例えば、脂肪、蜜蝋、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなど〕；  水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど；添加剤〔例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤〕などを意味する。
さらに、本発明に係る化合物は、エステルを含むプロドラッグとして使用することもできる。ここで、「プロドラッグ」とは、一般に、ある薬物分子を化学的に修飾した誘導体で、それ自体は生理活性を示さず、投与後体内で、元の薬物分子に復元し薬効を示すものをいう。本発明に係る化合物のプロドラッグの例として、例えば、そのヒドロキシル基がリン酸基などでアシル化された上記式（Ｉ）の化合物が挙げられる。プロドラッグ・エステルの製造は、当業者に周知ないし慣用の方法に従ってすることができる。
また、本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適な腫瘍としては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫などが挙げられる。
次に、上述した「その医薬上許容される塩もしくはエステル」について説明する。
本発明に係る化合物は、抗がん剤などとして使用される場合には、その薬学的に許容しうる塩としても使用することができる。薬学的に許容しうる塩の典型例としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等を挙げることができる。
本発明に係る化合物の薬学的に許容しうる塩の製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法を適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明に係る化合物の遊離型の溶液をアルカリ溶液あるいは酸性溶液で中和滴定すること等が挙げられる。
本発明に係る化合物のエステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステルなどを挙げることができる。これらのエステルは遊離カルボキシ基を常法に従ってエステル化して製造することができる。
本発明に係る化合物を抗がん剤などとして使用する際の投与形態としては各種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤等の経口剤、例えば溶液、懸濁液等の殺菌した液状の非経口剤等が挙げられる。
ここで、固体の製剤は、常法に従い、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な添加物を使用して製造することもできる。該添加物としては、例えば乳糖、ブドウ糖等の糖類；  例えばトウモロコシ、小麦、米等の澱粉類；  例えばステアリン酸等の脂肪酸；  例えばメタケイ酸ナトリウム、アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム等の無機塩；  例えばポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール等の合成高分子；  例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；  例えばステアリルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール類；  例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体；  その他、水、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物等が挙げられる。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末等の固形製剤は、一般的には０．１〜１００重量％、好ましくは５〜１００重量％、さらに好ましくは５〜８５重量％、特に好ましくは５〜３０重量％の有効成分を含むことができる。
また、液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤等の形態として製造することができる。
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム等の水溶液）、電解質溶液（例えば点滴静注、静脈内注射用）等又はこれらの混合溶液が挙げられる。
また、これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま又は適当な添加物を加えたものを要時溶解する形態もとることができる。これらの注射液は、通常０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含むことができる。
また、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤は、０．５〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含むことができる。
本発明に係る化合物の実際に好ましい投与量は、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位及び患者の病状によって適宜増減することができる。例えば、一日当りの成人一人当りの投与量は、経口投与の場合、１０ないし５００ｍｇ、好ましくは１０ないし２００ｍｇ、非経口投与、好ましくは静脈内注射の場合、１日当り１０ないし１００ｍｇ、好ましくは１０ないし３０ｍｇである。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、単回、又は２ないし５回、好ましくは２ないし３回に分けて投与することができる。
また、本発明に係る治療上有効量の上記一般式［Ｉ］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤は、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される治療上有効量の抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルと組み合わせて、同時に、別々に、又は順次に投与することができる。ここで、「製剤」という用語は、経口製剤及び非経口製剤を含む。経口製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などであり、一方、非経口製剤としては、例えば、溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の製剤、具体的には、注射剤、点滴剤などである。
上記「抗がん性アルキル化剤」は、抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、ここで、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応において、アルキル基を与えるものをいう。「抗がん性アルキル化剤」は、例えば、ナイトロジェン  マスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンなどである。
上記「抗がん性代謝拮抗物質」は、抗がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、「代謝拮抗物質」とは、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類など）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。「抗がん性代謝拮抗物質」は、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド  ジソディウムなどであり、好ましくは、５−フルオロウラシル、Ｓ−１、ゲムシタビンなどである。
上記「抗がん性抗生物質」は、抗がん活性を有する抗生物質をいい、ここで、「抗生物質」とは、微生物によってつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。「抗がん性抗生物質」は、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシンなどである。
上記「植物由来抗がん剤」は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物を化学修飾を加えた化合物を包含する。「植物由来抗がん剤」は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビンなどであり、好ましくは、ドセタキセル及びパクリタキセルである。
上記「抗がん性カンプトテシン誘導体」は、カンプトテシン自身を含み、構造的にカンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性化合物を意味する。「抗がん性カンプトテシン誘導体」としては、特に限定されないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンなどが挙げられ、好ましくは、カンプトテシン、トポテカン、及びイリノテカンである。なお、イリノテカンは、生体内で代謝されてＳＮ−３８として抗がん作用を示す。カンプトテシン誘導体は、作用機構および活性はほぼカンプトテシンと同様と考えられる（新田  他、癌と化学療法、１４，８５０−８５７（１９８７）など）。
上記「抗がん性白金配位化合物」は、抗がん活性を有する白金配位化合物をいい、ここで、「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。好ましい白金化合物としては、シスプラチン；シス−ジアンミンジアコ白金（ＩＩ）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（ＩＩ）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアンミン（２−エチルマロナト）−白金（ＩＩ）；エチレンジアミンマロナト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）スルファト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（１，２―ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）―（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２―ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（ＩＩ）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン；ネダプラチン及びオキザリプラチンであり、好ましくは、カルボプラチン又はオキザリプラチンである。また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金配位化合物は、公知であり、商業的に入手可能であり、及び／又は、慣用技術によって当業者が製造することができる。
上記の「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗がん活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいい、ここで、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」としては、ゲフィチニブ、イマチニブ、エルロチニブなどが挙げられる。
上記「モノクローナル抗体」は、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する抗体をいい、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブなどが挙げられる。
上記「インターフェロン」とは、抗がん活性を有するインターフェロンをいい、一般に、ウイルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産・分泌する分子量約２万の糖タンパク質であり、ウイルス増殖抑制のみならず、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラー活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、サイトカインの１種と位置づけられる。「インターフェロン」としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−ｎ１などが挙げられる。
上記「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル・レスポンス・モディファイヤー（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ；  ＢＲＭ）であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、または分化など生物学的反応を調節することによって、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。「生物学的応答調節剤」としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスなどが挙げられる。
上記「その他抗がん剤」とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん剤をいう。「その他抗がん剤」としては、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、デニリューキン  ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、ゴセレリン、などが挙げられる。
上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知・慣用的な方法によって当業者が製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【実施例】  以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。実施例において、薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ―３００又はＣ―２００（和光純薬）又はＮＨ（ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）を用いた。逆相分取液体クロマトグラフィーは、ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  Ｐｒｏ  Ｃ１８（ＹＭＣ）をカラムに用い、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液を移動相に用いた。ＭＳスペクトルは、ＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ（日本電子（ＪＥＯＬ））、ＱＵＡＴＴＲＯＩＩ（マイクロマス）、又はＬＣ−ＭＳはＺＭＤ（マイクロマス）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｉｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、またはＪＮＭ―ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；ＪＥＯＬ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
実施例で用いた略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル  ダブレット
ｄｄｄ：ダブル  ダブル  ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブル  トリプレット
ｑ：クァルテット
ｄｑ：ダブル  クァルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロード  シングレット
ｂｒｄ：ブロード  ダブレット
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ―ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＲＴ：リテンションタイム（保持時間）
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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実施例１
４―イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル―Ｎ―［（１Ｓ）―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［１］（以下、化合物［１］という）の合成。
（１）  イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン２５ｇをクロロホルム３５０ｍＬに溶解し、氷冷下、３０分かけて塩化アルミニウム５６．４ｇを加えた。室温で終夜撹拌した後に、５０℃に加熱し、無水酢酸１６ｍＬを加え、５０℃にて９０分間撹拌した。室温に戻した後、氷水を加え、さらに塩基性になるまで３Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液を加えた。不溶物をセライトにてろ別した後、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮し、１−イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イルエタノン［１―１］を褐色油状物として得た。得られた化合物［１―１］は更に精製することなく、次の反応に用いた。
（２）  未精製のイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イルエタノン［１―１］をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４００ｍＬに溶解し、終夜過熱還流した。減圧下、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを留去した後に、残渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体をろ別、減圧乾燥し、（Ｅ）―３―（ジメチルアミノ）―１―イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル―２―プロペン―１―オン［１―２］５．０６ｇを淡褐色固体として得た。
（３）  （Ｅ）―３―（ジメチルアミノ）―１―イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル―２―プロペン―１―オン［１―２］１ｇをｎ―ブタノール１０ｍＬに溶解し、チオ尿素３５４ｍｇ、ナトリウムメトキシド３７７ｍｇを加え、８５℃にて２時間撹拌した。室温に戻した後に、ヨウ化メチル８６８μＬを加え、室温にて３０分間撹拌した。溶媒を半分の体積になるまで留去し、生じた固体をろ取、ジエチルエーテル、水の順で洗浄し、減圧乾燥し、３―［２―メチルチオ―４―ピリミジニル］イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン［１―３］７２８ｍｇを灰色固体として得た。
（４）  ３―［２―メチルチオ―４―ピリミジニル］イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン［１―３］１５０ｍｇをクロロホルム３ｍＬに溶解し、氷冷下、ｍ―クロロ過安息香酸１６９ｍｇを加え、同温にて３０分間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後に、不溶物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、３―［２―メチルスルホニル―４―ピリミジニル］イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン［１―４］１６０ｍｇを無色アモルファス状物質として得た。
（５）  ３―［２―メチルスルホニル―４―ピリミジニル］イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン［１―４］７３ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍＬに溶解し、（１Ｓ）―１―フェニルエチルアミン１０９μＬ、炭酸カリウム１９６ｍｇを加え、８０℃にて１００分間撹拌した。室温に戻した後、反応混合物をろ過し、逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［１］１１．１ｍｇを淡黄色油状物として得た。
化合物［１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２４（ｂｒ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８―７．２４（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８―６．６６（ｍ，１Ｈ），５．６８―５．５２（ｍ，１Ｈ），５．２３―５．０８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３１６（Ｍ＋１）＋．
実施例２
５―ブロモ―４―イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［２］（以下、化合物［２］という）の合成。
化合物［１］９．１ｍｇを酢酸０．５ｍＬに溶解し、臭素１．８μＬを加えた。混合物を室温にて３０分間撹拌した後に、減圧下、酢酸を留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ別し、溶媒を留去した。得られた残渣を、分取薄相クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［２］８．５ｍｇを淡黄色油状物として得た。
化合物［２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１―７．２６（ｍ，７Ｈ），６．６８―６．５０（ｍ，１Ｈ），５．６８―５．５３（ｍ，１Ｈ），５．１５―５．００（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３９４，３９６（Ｍ＋１）＋．
実施例３
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［３］（以下、化合物［３］という）の合成。
（１）  ２―アミノ―３―ピコリン１８．２７ｇを水１５０ｍＬに溶解し、炭酸水素ナトリウム１４．２ｇ、クロロアセトアルデヒド（４０％水溶液）３３．２ｇを加え、室温にて４時間撹拌した。３Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液にて、液性をｐＨ１０に調整し、混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ別した後に、ろ液を濃縮し、８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン［３―１］を褐色油状物として得た。
（２）  ８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン［３―１］から、実施例１―（１）〜（５）の方法に準じて目的化合物［３］を淡黄色油状物として得た。
化合物［３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１３（ｂｒ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４７―７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２―６．６０（ｍ，１Ｈ），５．７０―５．５８（ｍ，１Ｈ），５．２２―５．１０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３３０（Ｍ＋１）＋．
実施例４
５―ブロモ―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［４］（以下、化合物［４］という）の合成。
化合物［３］４．５ｍｇから、実施例２の方法に準じて目的化合物［４］４．０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
化合物［４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．４０―７．０４（ｍ，７Ｈ），６．５８―６．４５（ｍ，１Ｈ），５．６３―５．５１（ｍ，１Ｈ），５．１４―５．００（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：４０８，４１０（Ｍ＋１）＋．
実施例５
メチル  ４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボキシレート［５］（以下、化合物［５］という）の合成。
化合物［４］２００ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１１ｍｇ、１，１’―ビスジフェニルホスフィノフェロセン２７．２ｍｇ、炭酸水素ナトリウム１２３ｍｇ、メタノール２ｍＬ、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド２ｍＬの混合物を一酸化炭素雰囲気下（３気圧）、８０℃にて終夜撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［５］１８６ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４３―７．０２（ｍ，６Ｈ），６．５８―６．４０（ｍ，１Ｈ），５．９３―５．７８（ｍ，１Ｈ），５．１８―５．０５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３８８（Ｍ＋１）＋．
実施例６
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボン酸［６］（以下、化合物［６］という）の合成。
化合物［５］１０ｍｇをメタノール３ｍＬに溶解し、１Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液を５１．６μＬ加え、室温にて１時間撹拌した。更に１Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液５１．６μＬを加え、４０℃にて３時間３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［６］１０．０ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：９．０８―８．７３（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／２），８．５５―８．３４（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／２），７．７９―７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８―７．０３（ｍ，６Ｈ），５．３６―５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１０―４．９７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ×１／２），２．５８（ｓ，３Ｈ×１／２），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３７４（Ｍ＋１）＋．
実施例７
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボキサミド［７］（以下、化合物［７］という）の合成。
化合物［５］６０．０ｍｇをエタノール１ｍＬに溶解し、２５％アンモニア水０．５ｍＬを加え、封管中９０℃にて７時間撹拌した。室温に戻した後、さらに２５％アンモニア水１ｍＬを加え、封管中１２０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［７］７．９ｍｇを白色固体として得た。
化合物［７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４５―７．０３（ｍ，６Ｈ），６．６４―６．４３（ｍ，１Ｈ），５．９８―５．８０（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ，２Ｈ），５．２５―５．０４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３７３（Ｍ＋１）＋．
実施例８
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［８］（以下、化合物［８］という）の合成。
化合物［７］６．０ｍｇをピリジン１ｍＬに溶解し、オキシ塩化リン３．０μＬを加え、室温にて３０分間撹拌した。減圧濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［８］４．０ｍｇを白色固体として得た。
化合物［８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：９．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．１０―８．８４（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／２），８．８０（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７８（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７４（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６８（ｓ，１Ｈ×１／２），７．５８―６．９５（ｍ，７Ｈ），５．２８―５．２０（ｍ，１Ｈ×１／２），５．１７―５．０２（ｍ，１Ｈ×１／２），２．６０（ｓ，３Ｈ×１／２），２．５５（ｓ，３Ｈ×１／２），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ×１／２）．
ｍａｓｓ：３５５（Ｍ＋１）＋．
実施例９
（４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジニル）メタノール［９］（以下、化合物［９］という）の合成。
化合物［５］５８．４ｍｇをテトラヒドロフラン１．５ｍＬに溶解し、溶液を−７８℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液）４５２μＬを加え、氷冷下、１時間撹拌した。水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液）４５２μＬをさらに加え、同温で３０分間撹拌した。その後、反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加え、終夜撹拌した。不溶物をセライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［９］３４．１ｍｇを白色固体として得た。
化合物［９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：８．４０―８．２８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３―７．１５（ｍ，７Ｈ），６．６７（ｂｒ，１Ｈ），５．２６―５．２３（ｍ，１Ｈ），５．１５―４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４５―４．３０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３６０（Ｍ＋１）＋．
実施例１０
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボアルデヒド［１０］（以下、化合物［１０］という）の合成。
化合物［９］３１．３ｍｇをクロロホルム１０ｍＬに加熱溶解し、二酸化マンガン１１８ｍｇを加えた。室温にて５時間３０分間撹拌した後、不溶物をセライトにてろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［１０］２０．４ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０７（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４３―７．１１（ｍ，６Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３―６．２５（ｍ，１Ｈ），５．２１―５．１０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３５８（Ｍ＋１）＋．
実施例１１
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボアルデヒド  オキシム［１１］（以下、化合物［１１］という）の合成。
化合物［１０］５．１ｍｇをエタノールに溶解し、炭酸水素ナトリウム２．４ｍｇ、塩酸ヒドロキシルアミン１．９８ｍｇを加え、６０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［１１］５．６ｍｇを淡黄色油状物として得た。
化合物［１１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４３―８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３１―８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８４―７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４２―７．１８（ｍ，６Ｈ），６．７５―６．６３（ｍ，１Ｈ），４．５５―４．４６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３７３（Ｍ＋１）＋．
実施例１２
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボアルデヒド  Ｏ―メチルオキシム［１２］（以下、化合物［１２］という）の合成。
化合物［１０］５．１ｍｇとヒドロキシルアミンメチルエーテル塩酸塩２．３９ｍｇから、実施例１１の方法に準じて目的化合物［１２］６．７ｍｇを淡黄色油状物として得た。
化合物［１２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４５―８．３７（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８５―７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５３―７．１８（ｍ，６Ｈ），６．７５―６．６４（ｍ，１Ｈ），５．０８―４．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３８７（Ｍ＋１）＋．
実施例１３
５―（ジフルオロメチル）―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［１３］（以下、化合物［１３］という）の合成。
化合物［１０］８．８ｍｇをジクロロメタン１．５ｍＬに溶解し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド９．８μＬを加え、室温にて３０分間撹拌した。さらにジエチルアミノ硫黄トリフルオリド１９．６μＬを加え、同温にて２０分間撹拌した。メタノールを加えた後、混合物を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［１３］１．５ｍｇを無色油状物として得た。
化合物［１３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：８．６４―８．２９（ｍ，４Ｈ），８．１０―７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５０―６．９７（ｍ，６Ｈ），６．７３―６．６０（ｍ，１Ｈ），５．１０―４．９５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３８０（Ｍ＋１）＋．
実施例１４
ｔ―ブチル４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジニルカルバメート［１４］（以下、化合物［１４］という）の合成。
化合物［６］５１．８ｍｇを、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド３ｍＬと１，４―ジオキサン２ｍＬの混合溶媒に溶解し、混合溶液を０℃に冷却した後、トリエチルアミン５４．３μＬ、ジフェニルホスホリルアジド３８．９μＬを加え、室温にて１時間撹拌した。ｔ―ブチルアルコールを加え、８０℃にて終夜撹拌した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［１４］２．７ｍｇを淡黄色油状物として得た。
化合物［１４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６８（ｂｒ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４８―７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０８―７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５７―６．４５（ｍ，１Ｈ），６．１０―５．９８（ｍ，１Ｈ），５．６２―５．５４（ｍ，１Ｈ），５．１２―５．０３（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ｍａｓｓ：４４５（Ｍ＋１）＋．
実施例１５
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ２―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２，５―ピリミジンジアミン［１５］（以下、化合物［１５］という）の合成。
化合物［１４］の合成過程において、化合物［１５］も同時に生成した。実施例１４の残渣の一部を、逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて液性を塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、目的化合物［１５］７．４ｍｇを黄色油状物として得た。
化合物［１５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４４―７．２５（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２―５．２２（ｍ，１Ｈ），５．０８―４．９６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３４５（Ｍ＋１）＋．
実施例１６
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―（４―メチル―１―ピペラジニル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［１６］（以下、化合物［１６］という）の合成。
（１）  化合物［４］１００ｍｇを無水酢酸３ｍＬに溶解し、封管中１５０℃にて終夜撹拌した。減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、Ｎ―［５―ブロモ―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―ピリミジニル］―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アセトアミド［１６―１］１０２ｍｇを白色固体として得た。
（２）  Ｎ―［５―ブロモ―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―ピリミジニル］―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アセトアミド［１６―１］１７ｍｇ、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム２．１７ｍｇ、４，５―ビス（ジフェニルホスフィノ）―９，９―ジメチルキサンテン１９ｍｇ、炭酸セシウム１７．２ｍｇ、１―メチルピペラジン５．０μＬ、トルエン０．２５ｍＬ、および１，４―ジオキサン０．５ｍＬの混合物を、８０℃にて３日間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製し、Ｎ―［４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―（４―メチル―１―ピペラジニル）―２―ピリミジニル］―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アセトアミド［１６―２］０．６ｍｇを得た。
（３）  Ｎ―［４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―（４―メチル―１―ピペラジニル）―２―ピリミジニル］―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アセトアミド［１６―２］０．６ｍｇをメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）０．１ｍＬを加え、６０℃にて１時間４０分間撹拌した後に、８０℃にて２時間２０分間撹拌した。減圧濃縮した後、残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［１６］０．４４ｍｇを淡黄色油状物として得た。
化合物［１６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：８．９０―７．００（ｍ，１０Ｈ），５．７７―５．２０（ｍ，１Ｈ），４．４４―４．１０（ｍ，１Ｈ），２．７５―２．６８（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２９―２．２３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：４２８（Ｍ＋１）＋．
実施例１７
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―５―（１―ピロリジニル）―２―ピリミジンアミン［１７］（以下、化合物［１７］という）の合成。
実施例１６―（１）で得られたＮ―［５―ブロモ―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―ピリミジニル］―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アセトアミド［１６―１］２０ｍｇとピペリジン４．３５μＬから、実施例１６―（２）、（３）の方法に準じて目的化合物［１７］０．６７ｍｇを淡黄色油状物として得た。
化合物［１７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．００―８．９２（ｍ，１Ｈ），８．７８―８．６５（ｍ，１Ｈ），８．１０―７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７４―７．１０（ｍ，６Ｈ），６．７３―６．６２（ｍ，１Ｈ），５．３９―５．００（ｍ，１Ｈ），４．５２―４．１５（ｍ，１Ｈ），３．１３―２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．００―１．８２（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３９９（Ｍ＋１）＋．
実施例１８
Ｎ５，Ｎ５―ジメチル―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ２―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２，５―ピリミジンジアミン［１８］（以下、化合物［１８］という）の合成。
実施例１６―（１）で得られたＮ―［５―ブロモ―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―ピリミジニル］―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アセトアミド［１６―１］２０ｍｇとジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）２６．４μＬから、実施例１６―（２）、（３）の方法に準じて目的化合物［１８］２．１ｍｇを淡黄色油状物として得た。
化合物［１８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５０―７．０２（ｍ，６Ｈ），６．６９―６．５５（ｍ，１Ｈ），５．６５―５．４０（ｍ，１Ｈ），５．１７―５．０３（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３７３（Ｍ＋１）＋．
実施例１９
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―（メチルチオ）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［１９］（以下、化合物［１９］という）の合成。
化合物［４］１００ｍｇをＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、ナトリウムメタンチオラート６０．６ｍｇを加え、８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［１９］７８．５ｍｇを淡黄色油状物として得た。
化合物［１９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４８―７．２６（ｍ，６Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３―６．５０（ｍ，１Ｈ），５．７８―５．６２（ｍ，１Ｈ），５．２０―５．０８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３７６（Ｍ＋１）＋．
実施例２０
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―（メチルスルホニル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［２０］（以下、化合物［２０］という）の合成。
化合物［１９］１８．２ｍｇをＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド０．７５ｍＬに溶解し、氷冷下、ｍ―クロロ過安息香酸２５．１ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［２０］１１．６ｍｇを黄色油状物として得た。
化合物［２０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０―７．０８（ｍ，６Ｈ），６．５０―６．３９（ｍ，１Ｈ），６．１８―６．１０（ｍ，１Ｈ），５．２０―５．０６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：４０８（Ｍ＋１）＋．
実施例２１
５―ヨード―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［２１］（以下、化合物［２１］という）の合成。
化合物［３］２９５ｍｇをクロロホルム６ｍＬに溶解し、Ｎ―ヨードこはく酸イミド３０２ｍｇを加え、終夜加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［２１］７４ｍｇを褐色油状物として得た。
化合物［２１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．４４―７．００（ｍ，６Ｈ），６．６４―６．３９（ｍ，１Ｈ），５．６８―５．５４（ｍ，１Ｈ），５．１２―４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８３―４．５２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ×１／２），２．６２（ｓ，３Ｈ×１／２），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ×１／２）．
ｍａｓｓ：４５６（Ｍ＋１）＋．
実施例２２
５―メトキシ―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［２２］（以下、化合物［２２］という）の合成。
化合物［２１］１８．５ｍｇをメタノール０．５ｍＬに溶解し、ヨウ化銅０．７７ｍｇ、１，１０―フェナントロリン１．４６ｍｇ、および炭酸セシウム２６．５ｍｇを加え、封管中１１０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて液性を塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、目的化合物［２２］３．１ｍｇを黄色アモルファスとして得た。
化合物［２２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３３―９．２４（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８―７．０７（ｍ，７Ｈ），６．６７―６．５０（ｍ，１Ｈ），５．６１―５．４５（ｍ，１Ｈ），５．１３―５．００（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３６０（Ｍ＋１）＋．
実施例２３
２―［（４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジニル）アミノ］エタノール［２３］（以下、化合物［２３］という）の合成。
化合物［２１］１８．５ｍｇ、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム７．０ｍｇ、４，５―ビス（ジフェニルホスフィノ）―９，９―ジメチルキサンテン１４．１ｍｇ、炭酸セシウム３９．７ｍｇ、２―アミノエタノール３．７μＬ、および１，４―ジオキサン０．５ｍＬの混合物を、封管中８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［２３］２．１ｍｇを黄色油状物として得た。
化合物［２３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０８―１０．０１（ｍ，１Ｈ），８．３８―８．３０（ｍ，１Ｈ），７．９１―７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５５―７．２０（ｍ，７Ｈ），６．９７―６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７８―６．７０（ｍ，１Ｈ），５．１２―５．００（ｍ，１Ｈ），３．８６―３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ，１Ｈ），３．４８―３．４０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３８９（Ｍ＋１）＋．
実施例２４
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジノール［２４］（以下、化合物［２４］という）の合成。
（１）  化合物［２１］１８．５ｍｇ、ヨウ化銅２．３ｍｇ、１，１０―フェナントロリン４．５ｍｇ、炭酸セシウム２６．５ｍｇ、２，４―ジメトキシベンジルアルコール６８．３ｍｇ、およびトルエン０．５ｍＬの混合物を、封管中１１０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製し、５―［（２，４―ジメトキシベンジル）オキシ］―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンアミン［２４―１］３．７ｍｇを得た。
（２）  ５―［（２，４―ジメトキシベンジル）オキシ］―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンアミン［２４―１］３．７ｍｇをクロロホルム０．５ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸―１，４―ジオキサン溶液０．５ｍＬを加え、室温にて３時間４０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［２４］１．１ｍｇを黄色油状物として得た。
化合物［２４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３６―９．２３（ｍ，１Ｈ），９．２１―９．１０（ｍ，１Ｈ），８．１２―８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７２―７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４５―７．００（ｍ，８Ｈ），５．０８―４．９５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３４６（Ｍ＋１）＋．
実施例２５
メチル  ３―（５―ブロモ―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―４―ピリミジニル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―８―カルボキシレート［２５］（以下、化合物［２５］という）の合成。
（１）  ２―アミノニコチン酸１３８ｍｇと塩酸―メタノール溶液６ｍＬの混合物を、封管中９０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、２―アミノニコチン酸メチルエステル［２５―１］１０６ｍｇを得た。得られた化合物［２５―１］は更に精製することなく、次の反応に用いた。
（２）  エチルエチニルエーテル（５０％ｖ／ｖヘキサン溶液）５０ｇをテトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解し、氷冷下、ボラン―テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）１１９ｍＬを３０分かけて滴下した後、反応混合物を室温まで昇温させ、さらに４時間撹拌した。４―クロロ―２―メチルチオピリミジン１９．１ｇのテトラヒドロフラン溶液１００ｍＬ、酢酸パラジウム１．８７ｇ、トリフェニルホスフィン２．１８ｇ、および３Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液１５９ｍＬを加え、さらに室温にて終夜撹拌した。減圧下、テトラヒドロフランを留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４―［（Ｅ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）ピリミジン［２５―２］９．７ｇを褐色油状物として得た。
（３）  ４―［（Ｅ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）ピリミジン［２５―２］１３７．２ｍｇを１，４―ジオキサン５ｍＬと水２ｍＬの混合溶媒に溶解し、Ｎ―ブロモこはく酸イミド１２４．１ｍｇを加えた。室温にて１時間撹拌した後、２―アミノニコチン酸メチルエステル［２５―１］１０６ｍｇを加え、８５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、メチル  ３―［２―（メチルチオ）―４―ピリミジニル］イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―８―カルボキシレート［２５―３］１０６．１ｍｇを得た。
（４）  メチル  ３―［２―（メチルチオ）―４―ピリミジニル］イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―８―カルボキシレート［２５―３］１０６．１ｍｇをＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解し、ｍ―クロロ過安息香酸１８３．１ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、メチル  ３―［２―（メチルスルホニル）―４―ピリミジニル］イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―８―カルボキシレート［２５―４］を得た。得られた化合物［２５―４］は、更に精製することなく次の反応に用いた。
（５）  ３―［２―（メチルスルホニル）―４―ピリミジニル］イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―８―カルボキシレート［２５―４］をジメチルスルホキシド３ｍＬに溶解し、（１Ｓ）―（１）―フェニルエチルアミン５０μＬ、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン１５０μＬを加え、９０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、メチル  ３（２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―４―ピリミジニル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―８―カルボキシレート［２５―５］を得た。
（６）  メチル  ３―（２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―４―ピリミジニル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―８―カルボキシレ―ト［２５―５］を酢酸２ｍＬに溶解し、臭素５０μＬを加え、室温にて１０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［２５］１０６．２ｍｇを白色固体として得た。
化合物［２５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７―７．２６（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｂｒ，１Ｈ），５．６９（ｂｒ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：４５２、４５４（Ｍ＋１）＋．
実施例２６、２７
［３―（５―ブロモ―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―４―ピリミジニル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―８―イル］メタノール［２６］（以下、化合物［２６］という）、および［３―（２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―４―ピリミジニル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―８―イル］メタノール［２７］（以下、化合物［２７］という）の合成。
化合物［２５］５０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化リチウムアルミニウム１０ｍｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルにて抽出し、先の有機層と混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［２６］１５．７ｍｇを白色固体として、目的化合物［２７］１０．４ｍｇを淡黄色油状物として得た。
化合物［２６］、および［２７］のスペクトルデータを以下に示す。
化合物［２６］
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４１―７．１９（ｍ，７Ｈ），６．７７（ｂｒ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：４２４、４２６（Ｍ＋１）＋．
化合物［２７］
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４６―７．２０（ｍ，７Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｂｒ、１Ｈ），５．６２（ｂｒ、１Ｈ）、５．１８―５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３４６（Ｍ＋１）＋．
実施例２８
５―ブロモ―４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［２８］（以下、化合物［２８］という）の合成。
２―アミノ―３―クロロピリジン７１ｍｇと４―［（Ｅ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）ピリミジン［２５―２］１０７．８ｍｇから、実施例２５―（３）〜（６）の方法に準じて、目的化合物［２８］２３．２ｍｇを白色固体として得た。
化合物［２８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．４３―７．２９（ｍ，７Ｈ），６．４７（ｂｒ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：４２８，４３０（Ｍ＋１）＋．
実施例２９
３―（５―ブロモ―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―４―ピリミジニル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―８―カルボニトリル［２９］（以下、化合物［２９］という）の合成。
化合物［２５］２０ｍｇをメタノール１ｍＬに溶解し、アンモニア水（２８％）１ｍＬを加え、封管中８５℃にて１時間３０分撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、生じた固体をろ取し、水にて洗浄した。得られた固体をピリジン１ｍＬに溶解し、オキシ塩化リン２０μＬを加え、室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣を酢酸にて中性にし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物３．９８ｍｇを白色固体として得た。
化合物［２９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６―７．３０（ｍ，６Ｈ），６．５６（ｂｒ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：４１９，４２１（Ｍ＋１）＋．
実施例３０
４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［３０］（以下、化合物［３０］という）の合成。
（１）  化合物［２８］２０ｍｇから、実施例５の方法に準じてメチル  ４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボキシレート［３０―１］１５ｍｇを得た。
（２）  メチル４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボキシレート［３０―１］１５ｍｇから、実施例７の方法に準じて４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボキサミド［３０―２］を得た。
（３）  ４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボキサミド［３０―２］から、実施例８の方法に準じて目的化合物［３０］１．８５ｍｇを白色固体として得た。
化合物［３０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ×１／３），８．９０（ｓ，１Ｈ×２／３），８．７２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１―８．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７―７．３０（ｍ，６Ｈ），６．５９―６．５４（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ、１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３７５，３７７（Ｍ＋１）＋．
実施例３１
５―ブロモ―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［３１］（以下、化合物［３１］という）の合成。
（１）  化合物［２５］１２２ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０１Ｍトルエン溶液）０．６２ｍＬを加え、同温にて１０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、３―（５―ブロモ―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―４―ピリミジニル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―８―カルボアルデヒド［３１―１］７２．３ｍｇを得た。
（２）  ３―（５―ブロモ―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―４―ピリミジニル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―８―カルボアルデヒド［３１―１］６０．３ｍｇをジクロロメタン２ｍＬに溶解し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド１００μＬを加え、室温にて５分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［３１］４８．５ｍｇを白色固体として得た。
化合物［３１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．５９―７．３０（ｍ，７Ｈ），６．６１（ｂｒ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：４４４、４４６（Ｍ＋１）＋．
実施例３２
３―（５―シアノ―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―４―ピリミジニル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―８―カルボニトリル［３２］（以下、化合物［３２］という）の合成。
化合物［２９］２４．９ｍｇから、実施例３０―（１）〜（３）の方法に準じて、目的化合物［３２］４．０ｍｇを白色固体として得た。
化合物［３２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０４（ｓ，１Ｈ×１／３），８．９６（ｓ，１Ｈ×２／３），８．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５―８．５８（ｍ，１Ｈ），７．８９―７．８３（ｍ，１Ｈ×１／３），７．７４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×２／３），７．５０―７．３２（ｍ，６Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３６６（Ｍ＋１）＋．
実施例３３
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［３３］（以下、化合物［３３］という）の合成。
化合物［３１］４５．３ｍｇから、実施例３０―（１）〜（３）の方法に準じて、目的化合物［３３］９．０ｍｇを白色固体として得た。
化合物［３３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ×１／３），８．９１（ｓ，１Ｈ×２／３），８．８６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１―８．５６（ｍ，１Ｈ），７．７０―７．７６（ｍ，１Ｈ×１／３），７．６３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ×２／３），７．５０―７．３２（ｍ，６Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ、１Ｈ）、５．１１（ｂｒ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３９１（Ｍ＋１）＋．
実施例３４
Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―４―［８―（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―ピリミジンアミン［３４］（以下、化合物［３４］という）の合成。
（１）  ２―クロロ―３―トリフルオロメチルピリジン１０ｇを２５％アンモニア水１００ｍＬに溶解し、封管中１７５℃にて３日間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、３―（トリフルオロメチル）―２―ピリジンアミン「３４―１」８．７３ｇを白色固体として得た。
（２）  ３―（トリフルオロメチル）―２―ピリジンアミン「３４―１」２４７ｍｇと４―［（Ｅ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）ピリミジン「２５―２」４００ｍｇから、実施例２５―（３）〜（５）の方法に準じて、目的化合物［３４］２３．４ｍｇを淡黄色油状物として得た。
化合物［３４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：１０．５１（ｂｒ，１Ｈ×１／２），９．４９（ｂｒ，１Ｈ×１／２），８．６６―８．４６（ｍ，１Ｈ），８．３６―８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０２―７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４５―７．１６（ｍ，７Ｈ），５．２０―４．９８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３８４（Ｍ＋１）＋．
実施例３５
５―ブロモ―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―４―［８―（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―ピリミジンアミン［３５］（以下、化合物［３５］という）の合成。
化合物［３４］１５．８ｍｇから、実施例２の方法に準じて目的化合物［３５］１５．４ｍｇを無色油状物として得た。
化合物［３５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２―７．３３（ｍ，６Ｈ），６．６６―６．４８（ｍ，１Ｈ），５．７３―５．５８（ｍ，１Ｈ），５．０９―４．９０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：４６２，４６４（Ｍ＋１）＋．
実施例３６
２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―４―［８―（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―５―ピリミジンカルボニトリル［３６］（以下、化合物［３６］という）の合成。
化合物［３５］１２．１ｍｇから、実施例３０―（１）〜（３）の方法に準じて、目的化合物［３６］１．３ｍｇを無色油状物として得た。
化合物［３６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９―７．３０（ｍ，５Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２２―６．１５（ｍ，１Ｈ），５．１５―５．０２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：４０９（Ｍ＋１）＋．
実施例３７
Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―５―（２Ｈ―テトラゾ―ル―５―イル）―４―［８―（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―ピリミジンアミン［３７］（以下、化合物［３７］という）の合成。
化合物［３６］１０ｍｇをＮ―メチル―２―ピロリジノン０．５ｍＬに溶解し、アジ化ナトリウム３．１９ｍｇ、トリエチルアミン塩酸塩６．７４ｍｇを加え、１００℃にて２時間２０分撹拌した後、１５０℃にて終夜撹拌し、その後、２００℃にて３時間３０分撹拌した。反応混合物を室温に戻し、ジメチルスルホキシドで希釈した後、逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［３７］２．１ｍｇを褐色固体として得た。
化合物［３７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：８．７２―８．５０（ｍ，３Ｈ），８．０３―７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５５―６．８７（ｍ，８Ｈ），５．３３―５．０２（ｍ，１Ｈ），１．５４―１．４４（ｍ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：４５２（Ｍ＋１）＋．
実施例３８
４―（２，８―ジメチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［３８］（以下、化合物［３８］という）の合成。
（１）  ２―アミノ―３―ピコリン２ｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬとジエチルエーテル５ｍＬの混合溶媒に溶解し、３―クロロアセチルアセトン４．４ｍＬを加え、終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで戻し、酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水にて順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンを加え固化させ、１―（２，８―ジメチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）エタノン［３８―１］６６４ｍｇを淡灰色固体として得た。
（２）  １―（２，８―ジメチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）エタノン［３８―１］から、実施例１―（２）〜（５）の方法に準じて、目的化合物［３８］４９．１ｍｇを白色固体として得た。
化合物［３８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１８−５．１４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：３４４（Ｍ＋１）＋．
実施例３９
５―ブロモ―４―（２，８―ジメチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［３９］（以下、化合物［３９］という）の合成。
化合物［３８］４９ｍｇから、実施例２の方法に準じて、目的化合物［３９］３８．２ｍｇを白色固体として得た。
化合物［３９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７―７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１８―７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４２２，４２４（Ｍ＋１）＋．
実施例４０
４―（２―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［４０］（以下、化合物［４０］という）の合成。
（１）  ２―アミノピリジン２ｇから、実施例３８―（１）の方法に準じて、１―（２―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―１―エタノン［４０―１］１．３９ｇを淡褐色固体として得た。
（２）  １―（２―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―１―エタノン［４０―１］７００ｍｇから、実施例１―（２）〜（５）の方法に準じて、目的化合物［４０］１７７ｍｇを白色固体として得た。
化合物［４０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４５―７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２１―７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１６―５．１３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：３３０（Ｍ＋１）＋．
実施例４１
５―ブロモ―４―（２―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［４１］（以下、化合物［４１］という）の合成。
化合物［４０］１７７ｍｇから、実施例２の方法に準じて、目的化合物［４１］１９０．３ｍｇを白色固体として得た。
化合物［４１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８―７．２３（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），５．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４０８，４１０（Ｍ＋１）＋．
実施例４２
４―メチル―６―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［４２］（以下、化合物［４２］という）の合成。
（１）  ４―クロロ―２―メチルチオピリミジン５．９３ｍＬをジエチルエーテル５０ｍＬに溶解し、−７８℃にてメチルリチウム（１Ｍジエチルエーテル溶液）１００ｍＬを徐々に加えた。０℃にて反応液を１時間撹拌した後、水２．３ｍＬとテトラヒドロフラン１５ｍＬを混合した溶液を加えた。同温にて反応液を１０分間撹拌した後、２，３―ジクロロ―５，６―ジシアノヒドロキノン１３．７ｇのテトラヒドロフラン溶液５０ｍＬを加えた。同温にて反応液を１時間撹拌した後、１Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えた。得られた反応液をヘキサンで抽出し、有機層を１Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４―クロロ―６―メチル―２―（メチルチオ）ピリミジン［４２―１］５．１ｇを淡黄色固体として得た。
（２）  エチルエチニルエーテル（４０％ヘキサン溶液）１５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、０℃にてボラン―テトラヒドロフラン錯体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）２９ｍＬを加えた。室温にて４時間３０分撹拌した後、４―クロロ―６―メチル―２―（メチルチオ）ピリミジン［４２―１］４．０ｇのテトラヒドロフラン溶液１５０ｍＬ、３Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液３５ｍＬ、トリフェニルホスフィン０．４６ｇ、および酢酸パラジウム０．３４ｇを加えた。得られた反応液を室温にて１６時間撹拌した後、水２００ｍＬを加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４―［（Ｅ）―２―エトキシビニル］―６―メチル―２―（メチルチオ）ピリミジン［４２―２］４．９ｇを褐色油状物として得た。
（３）  ４―［（Ｅ）―２―エトキシビニル］―６―メチル―２―（メチルチオ）ピリミジン［４２―２］５００ｍｇと２―アミノ―３―ピコリン２４０μＬから、実施例２５―（３）〜（５）の方法に準じて、目的化合物［４２］３９ｍｇを無色油状物として得た。
化合物［４２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４７―７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４１―７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９―７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６４―６．５８（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８―５．１２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），１．６１，（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３４４（Ｍ＋１）．
実施例４３
５―ブロモ―４―メチル―６―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［４３］（以下、化合物［４３］という）の合成。
化合物［４２］３７．４ｍｇから、実施例２の方法に準じて、目的化合物［４３］３７．７ｍｇを無色油状物として得た。
化合物［４３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０―７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３１―７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９―６．３６（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８―５．００（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｍ，３Ｈ），１．５３，（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：４２２，４２４（Ｍ＋１）＋．
実施例４４
Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―４―（５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―ピリミジンアミン［４４］（以下、化合物［４４］という）の合成。
（１）  ２―ピペリドン１．５ｇをメシチレン７５ｍＬに溶解し、四塩化チタン２４８μＬを加え、１４０℃に加熱した。アミノアセトアルデヒド  ジエチルアセタール４．０２ｇをメシチレン４５ｍＬに溶解した溶液を調製し、先のメシチレン溶液に３時間かけて滴下した。混合物を１４０℃にて７０時間撹拌した後、室温に戻し、２Ｎ―塩酸水溶液で抽出した。得られた水層を５Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、減圧蒸留（３ｍｍＨｇ、１２０℃）により精製し、５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン［４４―１］３７５ｍｇを淡黄色油状物として得た。
（２）  ５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン［４４―１］３７５ｍｇを四塩化炭素１０ｍＬに溶解し、Ｎ―ブロモこはく酸イミド５４６ｍｇを加え、３０分間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続く分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、３―ブロモ―５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン［４４―２］１５５ｍｇを淡黄色固体として得た。
（３）  ３―ブロモ―５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン［４４―２］１４２ｍｇをトルエン２．５ｍＬに溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）８１．６ｍｇ、トリブチル（１―エトキシビニル）すず４７７μＬを加え、１２０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻し、１０％フッ化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１０％フッ化カリウム水溶液、飽和食塩水にて順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物をクロロホルム２ｍＬに溶解し、１０％塩酸―メタノール溶液２００μＬを加え、４０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、１―（５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）エタノン［４４―３］６２．２ｍｇを淡黄色油状物として得た。
（４）  １―（５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）エタノン［４４―３］６２．２ｍｇから、実施例１―（２）〜（５）の方法に準じて目的化合物［４４］４．５ｍｇを無色油状物として得た。
化合物［４４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８―７．２０（ｍ，５Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８―５．４５（ｍ，１Ｈ），５．１３―５．００（ｍ，１Ｈ），２．９８―２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１３―１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３２０（Ｍ＋１）＋．
実施例４５
５―ブロモ―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―４―（５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―ピリミジンアミン［４５］（以下、化合物［４５］という）の合成。
化合物［４４］２．７ｍｇから、実施例２の方法に準じて目的化合物［４５］２．２ｍｇを白色固体として得た。
化合物［４５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３８―７．２０（ｍ，５Ｈ），５．４８―５．３５（ｍ，１Ｈ），５．０５―４．９６（ｍ，１Ｈ），２．９６―２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９２―１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３９８，４００（Ｍ＋１）＋．
実施例４６
４―（８―メチル―５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［４６］（以下、化合物［４６］という）の合成。
（１）  ８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン［３―１］１ｇを１―ブタノール２０ｍＬに溶解し、触媒量のラネーニッケルを加えた。混合物を水素雰囲気下（５気圧）、６５℃にて４日間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、不溶物をセライトにてろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、８―メチル―５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン［４６―１］８２３．３ｍｇを得た。
（２）  ８―メチル―５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン［４６―１］８１０ｍｇから、実施例４４―（２）、（３）の方法に準じて、１―（８―メチル―５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―１―エタノン［４６―２］を得た。
（３）  １―（８―メチル―５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―１―エタノン化合物［４６―２］から、実施例１―（２）〜（５）の方法に準じて目的化合物［４６］２７．３ｍｇを白色固体として得た。
化合物［４６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０４（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，２Ｈ），７．３７―７．２５（ｍ，５Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．３０―４．２７（ｍ，１Ｈ×１／２），４．０１―３．９８（ｍ，１Ｈ×１／２），３．６３（ｍ，１Ｈ×１／２），３．５０（ｍ，１Ｈ×１／２），３．３５―３．３１（ｍ，１Ｈ×１／２），３．２１―３．１９（ｍ，１Ｈ×１／２），２．１４―１．８７（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７０―１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ×１／２）．
ｍａｓｓ：３３４（Ｍ＋１）＋．
実施例４７
５―ブロモ―４―（８―メチル―５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［４７］（以下、化合物［４７］という）の合成。
実施例４６で得られた化合物［４６］２５ｍｇから、実施例２の方法に準じて、目的化合物［４７］１９．３ｍｇを白色固体として得た。
化合物［４７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ×１／２），７．８８（ｓ，１Ｈ×１／２），７．３３―７．２２（ｍ，５Ｈ），５．５３（ｂｒ，１Ｈ），５．０５―５．０１（ｍ，１Ｈ），４．１３―３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０４―２．９３（ｍ，１Ｈ），２．０４―１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０―１．２４（ｍ，２Ｈ），１．４２，（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ×１／２）．
ｍａｓｓ：４１２，４１４（Ｍ＋１）＋．
実施例４８
メチル３―（５―シアノ―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―４―ピリミジニル）―８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―７―カルボキシレート［４８］（以下、化合物［４８］という）の合成。
（１）  ２―クロロ―４―ヨードピコリン１．０ｇ、酢酸パラジウム８４ｍｇ、１，１’―ビスジフェニルホスフィノフェロセン２１８ｍｇ、炭酸水素ナトリウム９９０ｍｇ、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、およびメタノール１０ｍＬの混合物を、一酸化炭素雰囲気下、８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２―クロロ―３―メチルイソニコチン酸メチルエステル［４８―１］５２２ｍｇを無色油状物として得た。
（２）  ２―クロロ―３―メチルイソニコチン酸メチルエステル［４８―１］５２０ｍｇ、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム１６１ｍｇ、４，５―ビス（ジフェニルホスフィノ）―９，９―ジメチルキサンテン３２４ｍｇ、炭酸セシウム１．２８ｇ、ベンゾフェノンイミン５６４μＬ、１，４―ジオキサン５ｍＬ、およびトルエン５ｍＬの混合物を、８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール２８ｍＬに溶解した。そこへ、酢酸ナトリウム１．１ｇ、塩酸ヒドロキシアミン７００ｍｇを加え、１時間撹拌した後、０．１Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２―アミノ―３―メチルイソニコチン酸メチルエステル［４８―２］９２．１ｍｇを黄色固体として得た。
（３）  シス―１―エトキシ―２―トリ―ｎ―ブチルスタニルエチレン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，９９，７３６５に記載されている方法により合成した）２．０４ｇ、４―クロロ―２―（メチルスルファニル）―５―ピリミジンカルボニトリル（国際公開第２００４／０４３９３６号パンフレット、３２―３３ページに記載されている方法により合成した）１．０ｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）１８９ｍｇ、およびアセトニトリル１５ｍＬの混合物を、４時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、フッ化カリウム１．５７ｇと水５ｍＬを加え、室温にて３０分間撹拌した。不溶物をセライトにてろ過し、ろ液に酢酸エチルを加えた。得られた溶液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を少量の酢酸エチルに溶解した。ヘキサンを加え、生じた固体をろ取し、４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニトリル［４８―３］５３１．９ｍｇを桃色固体として得た。
（４）  ４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニトリル［４８―３］１４ｍｇと２―アミノ―３―メチルイソニコチン酸メチルエステル［４８―２］１０．５ｍｇから、実施例２５―（３）〜（５）の方法に準じて、目的化合物［４８］２２．７ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［４８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５２―７．１０（ｍ，６Ｈ），６．２０―６．１１（ｍ，１Ｈ），５．１９―５．０６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：４１３（Ｍ＋１）＋．
実施例４９
４―（７―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［４９］（以下、化合物［４９］という）の合成。
４―メチル―２―ピリジンアミン９４．３ｍｇと４―［（Ｅ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）ピリミジン［２５―２］１７１ｍｇから、実施例２５―（３）〜（５）の方法に準じて、目的化合物［４９］４．２ｍｇを淡黄色油状物として得た。
化合物［４９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９０（ｂｒ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５３―７．２８（ｍ，８Ｈ），５．１９（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３３０（Ｍ＋１）＋．
実施例５０
５―ブロモ―４―（７―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［５０］（以下、化合物［５０］という）の合成。
化合物［４９］２．０ｍｇから、実施例２の方法に準じて、目的化合物［５０］２．１ｍｇを白色固体として得た。
化合物［５０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５０―７．２８（ｍ，７Ｈ），６．５０―６．４２（ｍ，１Ｈ），５．８０―５．７２（ｍ，１Ｈ），５．１２―５．０５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：４０８，４１０（Ｍ＋１）＋．
実施例５１
４―イミダゾ［１，２―ａ］ピラジン―３―イル―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［５１］（以下、化合物［５１］という）の合成。
２―アミノピラジン３０２ｍｇと４―［（Ｅ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）ピリミジン［２５―２］６２３ｍｇから、実施例２５―（３）〜（５）の方法に準じて、目的化合物［５１］７０ｍｇを灰色固体として得た。
化合物［５１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：９．２７―９．２２（ｍ，１Ｈ），８．６５―８．５８（ｍ，１Ｈ），８．３１―８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１９―８．０２（ｍ、２Ｈ），７．４４―７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２１―７．２０（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：３１７（Ｍ＋１）＋．
実施例５２
５―ブロモ―４―イミダゾ［１，２―ａ］ピラジン―３―イル―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［５２］（以下、化合物［５２］という）の合成。
化合物［５１］３０ｍｇから、実施例２の方法に準じて、目的化合物［５２］２８ｍｇを白色固体として得た。
化合物［５２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．４３―７．３５（ｍ，６Ｈ），５．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：３９５，３９７（Ｍ＋１）＋．
実施例５３
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピラジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリミジンアミン［５３］（以下、化合物［５３］という）の合成。
（１）  ２―クロロ―３―メチルピラジン５ｇ、ベンゾフェノンイミン７．４４ｍＬ、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）２ｇ、２，２’―ビス（ジフェニルホスフィノ）―１，１’―ビナフチル２．４８ｇ、ナトリウムｔ―ブトキシド５．２５ｇ、およびトルエン１５０ｍＬの混合物を、終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで戻した後、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣に４Ｎ塩酸―１，４―ジオキサン溶液５０ｍＬを加え、１時間静置した。溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。溶媒を留去した後、残渣を少量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンを加えた。生じた固体をろ取し、減圧乾燥し、３―メチル―２―ピラジンアミン［５３―１］２．５ｇを橙色固体として得た。
（２）  ３―メチル―２―ピラジンアミン［５３―１］１２２ｍｇと４―［（Ｅ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）ピリミジン［２５―２］２２０ｍｇから、実施例２５―（３）〜（５）の方法に準じて、目的化合物［５３］１．６ｍｇを淡黄色油状物として得た。
化合物［５３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８６（ｓ，２Ｈ），７．４８―７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３９―７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２６―７．２５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：３３１（Ｍ＋１）＋．
実施例５４
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリダジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［５４］（以下、化合物［５４］という）の合成。
（１）  （１Ｓ）―１―フェニルエチルアミン１．８４ｇ、トリエチルアミン２．６５ｍＬ、１Ｈ―ピラゾール―１―カルボキサミジン塩酸塩２．２３ｇ、およびアセトニトリル５０ｍＬの混合物を８５℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をエタノール７５ｍＬに溶解した。（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル３．５２ｇと１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］―ウンデカ―７―エン４．５５ｍＬを加え、６５℃にて２日間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルにて洗浄した。有機層を水で抽出し、得られた水層を先の水層と混合した。得られた水層を塩酸にて酸性にした後、クロロホルムにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、６―オキソ―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―１，６―ジヒドロ―５―ピリミジンカルボニトリル［５４―１］１．６９ｇを黄色固体として得た。
（２）  ６―オキソ―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―１，６―ジヒドロ―５―ピリミジンカルボニトリル［５４―１］１．６９ｇをアセトニトリル１００ｍＬに溶解した後、オキシ塩化リン５ｍＬを加え、８５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣を氷水中に入れ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４―クロロ―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［５４―２］１．５４ｇを油状物として得た。
（３）  ４―クロロ―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［５４―２］９７ｍｇから、実施例４８―（３）の方法に準じて、４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［５４―３］８９ｍｇを得た。
（４）  ４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［５４―３］と４―メチル―３―ピリダジンアミンから、実施例２５―（３）の方法に準じて、目的化合物［５４］を黄色固体として得た。
化合物［５４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ×１／２），８．５６（ｓ，１Ｈ×１／２），８．４１―８．３０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／２），８．２５（ｓ，１Ｈ×１／２），７．４３―７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．７０―１．５８（ｍ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３５６（Ｍ＋１）＋．
実施例５５
４―（８―アミノイミダゾ［１，２―ａ］ピリダジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［５５］（以下、化合物［５５］という）の合成。
４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［５４―３］１４ｍｇと２，３―ピリジンジアミンから、実施例２５―（３）の方法に準じて、目的化合物［５５］９ｍｇを黄色固体として得た。
化合物［５５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），７．４４―７．２０（ｍ，５Ｈ），６．６０―６．５０（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３５６（Ｍ＋１）＋．
実施例５６
６―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―９Ｈ―プリン―２―アミン［５６］（以下、化合物［５６］という）の合成。
（１）  水素化ナトリウム１．５４ｇとＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド１００ｍＬの混合物に、氷冷下、２，６―ジクロロプリン５ｇを加え、同温にて１５分間撹拌した。反応混合物に、２―（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド６．８１ｍＬを加え、同温にて５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２，６―ジクロロ―９―｛［２―（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝―９Ｈ―プリン［５６―１］６．１８ｇを淡褐色油状物として得た。
（２）  エチルエチニルエーテル（５０％ｖ／ｖヘキサン溶液）２ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、氷冷下、ボラン―テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）４．７ｍＬを加えた。混合物を室温にて３時間撹拌した後、テトラヒドロフラン５０ｍＬ、２，６―ジクロロ―９―｛［２―（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝―９Ｈ―プリン［５６―１］３ｇ、トリフェニルホスフィン２２２ｍｇ、酢酸パラジウム６３ｍｇ、４Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液７．０ｍＬを加え、終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで戻し、酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水にて順に洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２―クロロ―６―［（Ｅ）―２―エトキシビニル］―９―｛［２―（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝―９Ｈ―プリン［５６―２］６７６ｍｇを淡褐色油状物として得た。
（３）  ２―クロロ―６―［（Ｅ）―２―エトキシビニル］―９―｛［２―（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝―９Ｈ―プリン［５６―２］４００ｍｇ、１，４―ジオキサン１０ｍＬ、および水２ｍＬの混合物に、氷冷下、Ｎ―ブロモこはく酸イミド２００ｍｇを加え、同温にて３０分間撹拌した。２―アミノ―３―ピコリン１２２ｍｇを加え、５０℃にて１時間撹拌した後、反応混合物を室温まで戻した。酢酸エチルにて希釈して、水、飽和食塩水にて順に洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２―クロロ―６―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―９―｛［２―（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝―９Ｈ―プリン［５６―３］３６０ｍｇを淡褐色固体として得た。
（４）  ２―クロロ―６―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―９―｛［２―（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝―９Ｈ―プリン［５６―３］３０ｍｇ、トリエチルアミン３０μＬ、（１Ｓ）―（１）―フェニルエチルアミン４７μＬ、およびジメチルスルホキシド２ｍＬの混合物を１２０℃にて３日間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、６―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―９―｛［２―（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝―９Ｈ―プリン―２―アミン［５６―４］２５ｍｇを白色固体として得た。
（５）  ６―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―９―｛［２―（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝―９Ｈ―プリン―２―アミン［５６―４］２５ｍｇを９０％トリフルオロ酢酸水溶液１０ｍＬに溶解し、室温にて１時間静置した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［５６］のトルフルオロ酢酸塩７．６ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［５６］のスペクトルデータを以下に示す
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７―７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４―７．３０（ｍ，４８），７．２０―７．１７（ｍ，１Ｈ），５．１５―５．１０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：３７０（Ｍ＋１）＋．
実施例５７
６―イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―９Ｈ―プリン―２―アミン［５７］（以下、化合物［５７］という）の合成。
２―アミノピリジン８７ｍｇと２―クロロ―６―［（Ｅ）―２―エトキシビニル］―９―｛［２―（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝―９Ｈ―プリン［５６―２］３２７．５ｍｇから、実施例５６―（３）〜（５）の方法に準じて、目的化合物［５７］トルフルオロ酢酸塩３．４ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［５７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７―７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４８―７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４１―７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．３０―７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１６―５．１１（ｍ，１Ｈ），３．３９―３．３８（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：３５６（Ｍ＋１）＋．
実施例５８
５―ブロモ―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリジンアミン［５８］（以下、化合物［５８］という）の合成。
（１）  ２―フルオロ―４―ヨードピリジン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，７８３２―７８３８に記載されている方法により合成した）１ｇ、（１Ｓ）―１―フェニルエチルアミン１．７３ｍＬ、およびジメチルスルホキシド２０ｍＬの混合物を、８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４―ヨード―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリジンアミン［５８―１］７４４ｍｇを淡褐色固体として得た。
（２）  エチルエチニルエーテル（５０％ｖ／ｖヘキサン溶液）１．３ｍＬをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、氷冷下、ボラン―テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）２．０４ｍＬを３０分かけて滴下した後、反応混合物を室温まで昇温させ、さらに３時間撹拌した。４―ヨード―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリジンアミン［５８―１］３３０ｍｇのテトラヒドロフラン溶液１０ｍＬ、酢酸パラジウム１１．５ｍｇ、トリフェニルホスフィン４０．２ｍｇ、および４Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液１．２８ｍＬを加え、さらに室温にて５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル１５０ｍＬにて希釈し、水、飽和食塩水にて順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４―［（Ｅ）―２―エトキシエテニル］―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリジンアミン［５８―２］９４ｍｇを褐色油状物として得た。
（３）  ４―［（Ｅ）―２―エトキシエテニル］―Ｎ―［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］―２―ピリジンアミン［５８―２］９４ｍｇを１，４―ジオキサン３ｍＬと水１ｍＬの混合溶媒に溶解し、Ｎ―ブロモこはく酸イミド２８ｍｇを加えた。室温にて１０分間撹拌した後、再び、Ｎ―ブロモこはく酸イミド２８ｍｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。２―アミノ―３―ピコリン８０μＬを加え、５０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで戻した後に、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［５８］１６ｍｇを淡黄色油状物として得た。
化合物［５８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３７―７．２８（ｍ，６Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４０７，４０９（Ｍ＋１）＋．
実施例５９
３―（５―シアノ―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―４―ピリミジニル）―８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―７―カルボン酸［５９］（以下、化合物［５９］という）の合成。
化合物［４８］１３．６ｍｇ、メタノール１ｍＬ、テトラヒドロフラン１ｍＬ、水０．５ｍＬ、および１Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液１６５μＬの混合物を４０℃にて２時間撹拌した後、２Ｎ―塩酸水溶液８３μＬにて中和し、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［５９］１２ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［５９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：９．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０７―８．６６（ｍ，３Ｈ＋１Ｈ×１／２），７．５３―７．２０（ｍ，６Ｈ），５．３０―５．０４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ×１／２），２．８３（ｓ，３Ｈ×１／２），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ×１／２）．
ｍａｓｓ：３９９（Ｍ＋１）＋．
実施例６０、６１
ｔ―ブチルＮ―［３―（５―シアノ―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―４―ピリミジニル）―８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―７―イル］カルバメート［６０］（以下、化合物［６０］という）、および４―（７―アミノ―８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［６１］（以下、化合物［６１］という）の合成。
化合物［５９］９ｍｇ、トリエチルアミン９．２μＬ、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド０．３ｍＬ、および１，４―ジオキサン０．２ｍＬの混合物に、氷冷下、ジフェニルホスホリルアジド７．１μＬを加え、室温にて１時間撹拌した。続いてｔ―ブチルアルコール０．１ｍＬを加え、８０℃にて６時間撹拌した後、室温に戻しクロロホルム、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物をクロロホルムにて抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［６０］１．６ｍｇを白色固体として、目的化合物［６１］４．１ｍｇを黄色固体として得た。
化合物［６０］および［６１］のスペクトルデータを以下に示す。
化合物［６０］
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９８―８．８６（ｍ，１Ｈ），８．５４―８．４５（ｍ，１Ｈ），７．７６―７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５９―７．１０（ｍ，６Ｈ），６．６３―６．５４（ｍ，１Ｈ），６．１２―６．０２（ｍ，１Ｈ），５．３８―５．０３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．
ｍａｓｓ：４７０（Ｍ＋１）＋．
化合物［６１］
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４５―７．２０（ｍ，６Ｈ），６．１８―５．９７（ｍ，１Ｈ），５．２０―５．０２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３７０（Ｍ＋１）＋．
実施例６２
４―［７―（ヒドロキシメチル）―８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［６２］（以下、化合物［６２］という）の合成。
化合物［５９］１１．４ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、１，１’―カルボニルジイミダゾール２３．２ｍｇを加え、室温にて６時間撹拌した。水素化ほう素ナトリウム５．４ｍｇを加え、同温にて３０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物をクロロホルム―メタノール（混合比９：１）の混合溶媒にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［６２］４．４ｍｇを白色固体として得た。
化合物［６２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７８―８．５０（ｍ，２Ｈ），７．９８―７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４７―６．９７（ｍ，８Ｈ），５．３４―５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８３―４．７１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ×１／２），２．５２（ｓ，３Ｈ×１／２），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３８５（Ｍ＋１）＋．
実施例６３
４―｛８―メチル―７―［（メチルアミノ）メチル］イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル｝―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［６３］（以下、化合物［６３］という）の合成。
化合物［６２］３．３ｍｇ、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン１０．５μＬ、およびクロロホルム１．５ｍＬの混合物に、氷冷下、塩化メタンスルホニル３．３μＬを加え、同温にて３０分間撹拌した。更に、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン３．８μＬ、および塩化メタンスルホニル１．７μＬを加え、同温にて２５分間撹拌した後、ヨウ化ナトリウム１９．３ｍｇ、およびメチルアミン（４０％メタノール溶液）０．５ｍＬを加え、６０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［６３］１．８ｍｇを白色固体として得た。
化合物［６３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９７―８．８０（ｍ，２Ｈ），８．６０―８．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４―７．１０（ｍ，６Ｈ），６．８６―６．７５（ｍ，１Ｈ），６．０７―５．７８（ｍ，１Ｈ），５．４３―５．０６（ｍ，１Ｈ），３．９１―３．８０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３９８（Ｍ＋１）＋．
実施例６４
４―｛７―［（４―メトキシベンジル）オキシ］―８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル｝―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［６４］（以下、化合物［６４］という）の合成。
（１）  ２―クロロ―４―ヨードピコリン２３４ｍｇ、ヨウ化銅１７．６ｍｇ、１，１０―フェナントロリン３３．３ｍｇ，炭酸セシウム６０１ｍｇ、４―メトキシベンジルアルコール２３０μＬ、およびトルエン０．５ｍＬの混合物を、１１０℃にて４時間撹拌した。水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、２―クロロ―４―［（４―メトキシベンジル）オキシ］―３―メチルピリジン［６４―１］２０７ｍｇを白色固体として得た。
（２）  ２―クロロ―４―［（４―メトキシベンジル）オキシ］―３―メチルピリジン［６４―１］１４７ｍｇから、実施例４８―（２）の方法に準じて、４―［（４―メトキシベンジル）オキシ］―３―メチル―２―ピリジンアミン［６４―２］１０１ｍｇを黄色固体として得た。
（３）  ４―［（４―メトキシベンジル）オキシ］―３―メチル―２―ピリジンアミン［６４―２］１１９ｍｇと４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニトリル［４８―３］１０８ｍｇから、実施例２５―（３）〜（５）の方法に準じて、目的化合物［６４］２１ｍｇを黄色固体として得た。
化合物［６４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８２―８．７１（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４４―７．２６（ｍ，７Ｈ），７．０１―６．８８（ｍ，２Ｈ），６．４８―６．４０（ｍ，１Ｈ），６．０６―５．９６（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．２２―５．００（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：４９１（Ｍ＋１）＋．
実施例６５
４―（７―ヒドロキシ―８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル｝―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［６５］（以下、化合物［６５］という）の合成。
化合物［６４］２０ｍｇをクロロホルム１．５ｍＬに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸１．５ｍＬを加え、室滬にて３０分間撹拌した。減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［６５］１９ｍｇを淡黄色油状物として得た。
化合物［６５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７―７．２３（ｍ，６Ｈ），７．０８―７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９２―６．９０（ｍ，１Ｈ），５．０２―４．９９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３７１（Ｍ＋１）＋．
実施例６６
４―イミダゾ［１，２―ａ］ピリミジン―３―イル―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルエチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［６６］（以下、化合物［６６］という）の合成。
４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニトリル［４８―３］１００ｍｇと２―ピリミジンアミン４８ｍｇから、実施例２５―（３）〜（５）の方法に準じて、目的化合物［６６］１５ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［６６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９４−８．９２（ｍ，１Ｈ），８．６２−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，６Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．１４−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．０４（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：３４２（Ｍ＋１）＋．
実施例６７〜実施例７８
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―フェニルプロピル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［６７］（以下、化合物［６７］という）、２―［（３―ヒドロキシ―１―フェニルプロピル）アミノ］―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―ピリミジンカルボニトリル［６８］（以下、化合物［６８］という）、４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（３―フェニルプロピル）アミノ］―５―ピリミジンカルボニトリル［６９］（以下、化合物［６９］という）、４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［２―（２―チエニル）エチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［７０］（以下、化合物［７０］という）、４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（３―ピリジニルメチル）アミノ］―５―ピリミジンカルボニトリル［７１］（以下、化合物［７１］という）、２―［（２―クロロベンジル）アミノ］―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―ピリミジンカルボニトリル［７２］（以下、化合物［７２］という）、２―［（３―メトキシベンジル）アミノ］―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―ピリミジンカルボニトリル［７３］（以下、化合物［７３］という）、２―［（４―メトキシベンジル）アミノ］―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―ピリミジンカルボニトリル［７４］（以下、化合物［７４］という）、２―［（４―アミノベンジル）アミノ］―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―ピリミジンカルボニトリル［７５］（以下、化合物［７５］という）、４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［２―（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［７６］（以下、化合物［７６］という）、２―｛［１―（４―フルオロフェニル）エチル］アミノ｝―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―ピリミジンカルボニトリル［７７］（以下、化合物［７７］という）、および２―［（２，６―ジフルオロベンジル）アミノ］―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―ピリミジンカルボニトリル［７８］（以下、化合物［７８］という）の合成。
（１）  ４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニトリル［４８―３］と２―アミノ―３―ピコリンから、実施例２５―（３）、（４）の方法に準じて、４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―メチルスルホニル）―５―ピリミジンカルボニトリル［６７―１］を得た。
（２）  ４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―メチルスルホニル）―５―ピリミジンカルボニトリル［６７―１］と、（１Ｓ）―１―フェニル―１―プロパンアミン（実施例６７の場合）、（３Ｓ）―３―アミノ―３―フェニル―１―プロパノール（実施例６８の場合）、３―フェニル―１―プロパンアミン（実施例６９の場合）、２―（２―チエニル）―１―エタンアミン（実施例７０の場合）、３―ピリジニルメタンアミン（実施例７１の場合）、（２―クロロフェニル）メタンアミン（実施例７２の場合）、（３―メトキシフェニル）メタンアミン（実施例７３の場合）、（４―メトキシフェニル）メタンアミン（実施例７４の場合）、４―（アミノメチル）アニリン（実施例７５の場合）、［２―（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（実施例７６の場合）、１―（４―フルオロフェニル）―１―エタンアミン（実施例７７の場合）、もしくは（２，６―ジフルオロフェニル）メタンアミン（実施例７８の場合）から、実施例２５―（５）の方法に準じて目的化合物［６７］〜［７８］を得た。
化合物［６７］〜［７８］のスペクトルデータを以下に示す。
化合物［６７］
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６２（ｍ，１Ｈ×１／３），８．９８−８．８０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×２／３），８．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．４７−７．１２（ｍ，６Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ×１／３），６．６６（ｍ，１Ｈ×２／３），６．１０（ｍ，１Ｈ×２／３），５．８８（ｍ，１Ｈ×１／３），５．１０（ｍ，１Ｈ×１／３），４．９２（ｍ，１Ｈ×２／３），２．６８（ｂｒ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３６９（Ｍ＋１）＋．
化合物［６８］
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／３），８．９２（ｂｒ，１Ｈ×１／３），８．８４（ｂｒ，１Ｈ×２／３），８．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×２／３），８．４２（ｂｒ，１Ｈ），７．４８−６．９０（ｍ，６Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ×２／３），６．３９（ｍ，１Ｈ×１／３），５．４２（ｍ，１Ｈ×１／３），５．２９（ｍ，１Ｈ×２／３），３．８５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ，３Ｈ×１／３），２．６３（ｂｒ，３Ｈ×２／３），１．２０（ｍ，２Ｈ）．
ｍａｓｓ：３８５（Ｍ＋１）＋．
化合物［６９］
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７０（ｍ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ×１／２），８．９８（ｓ，１Ｈ×１／２），８．５９（ｓ，１Ｈ×１／２），８．５１（ｓ，１Ｈ×１／２），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ×１／２），２．６８（ｓ，３Ｈ×１／２），２．０９（ｍ，２Ｈ）．
ｍａｓｓ：３６９（Ｍ＋１）＋．
化合物［７０］
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０９（ｓ，１Ｈ×１／２），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６８（ｓ，１Ｈ×１／２），８．５６（ｓ，１Ｈ×１／２），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３１−６．５０（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ×１／２），２．７３（ｓ，３Ｈ×１／２）．
ｍａｓｓ：３６１（Ｍ＋１）＋．
化合物［７１］
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ×２／３），９．１４（ｍ，１Ｈ×１／３），９．１５−８．８４（ｍ，２Ｈ），８．７５−８．５７（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ×２／３），８．１７（ｍ，１Ｈ×Ｉ／３），７．８７（ｍ，１Ｈ×２／３），７．６９（ｍ，１Ｈ×１／３），７．４９（ｍ，１Ｈ×２／３），７．３７（ｍ，１Ｈ×１／３），７．２０（ｍ，１Ｈ×２／３），６．９６（ｍ，１Ｈ×１／３），４．９０（ｂｒ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３４２（Ｍ＋１）＋．
化合物［７２］
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０−６．９７（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３７５，３７７（Ｍ＋１）＋．
化合物［７３］
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／３），９．０５−８．９７（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×２／３），８．６６（ｓ，１Ｈ×１／３），８．５４（ｓ，１Ｈ×２／３），７．５１−６．６６（ｍ，６８），４．７３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３７１（Ｍ＋１）＋．
化合物［７４］
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／３），９．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ×２／３），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ×１／３），８．５４（ｓ，１Ｈ×２／３），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８−６．８８（ｍ，４Ｈ＋１Ｈ×２／３），６．５６（ｍ，１Ｈ×１／３），４．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３７１（Ｍ＋１）＋．
化合物［７５］
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８５（ｍ，１Ｈ×１／３），９．１１（ｍ，１Ｈ×２／３），８．９７（ｓ，１Ｈ×１／３），８．９０（ｓ，１Ｈ×２／３），８．６４（ｓ，１Ｈ×１／３），８．５８（ｓ，１Ｈ×２／３），７．４８−６．８０（ｍ，６Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ×１／３），２．６７（ｓ，３Ｈ×２／３）．
ｍａｓｓ：３５６（Ｍ＋１）＋．
化合物［７６］
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７６（ｍ，１Ｈ×１／３），９．１０−８．９９（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×２／３），８．７１（ｓ，１Ｈ×１／３），８．６４（ｓ，１Ｈ×２／３），７．８２−６．８０（ｍ，６Ｈ），４．９８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｂｒ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：４０９（Ｍ＋１）＋．
化合物［７７］
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／３），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ×２／３），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．６１−６．８５（ｍ，６Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ×１／３），５．０８（ｍ，１Ｈ×２／３），２．７３（ｂｒ，３Ｈ）．
ｍａｓｓ：３７３（Ｍ＋１）＋．
化合物［７８］
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７４（ｍ，１Ｈ×２／３），９．６８（ｍ，１Ｈ×１／３），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ×１／３），８．５８（ｓ，１Ｈ×２／３），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８−６．５６（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ×２／３），２．７４（ｓ，３Ｈ×１／３）．
ｍａｓｓ：３７７（Ｍ＋１）＋．
実施例７９
２―｛［１―（４―ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―ピリミジンカルボニトリル［７９］（以下、化合物［７９］という）の合成。
（１）  １―（４―ヒドロキシフェニル）―１―エタノン５ｇ、イミダゾール３ｇ、およびＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド７０ｍＬの混合物にｔ―ブチルクロロジフェニルシラン１１．７ｍＬを加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル２００ｍＬを加え、水、飽和食塩水にて順に洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、１―（４―｛［ｔ―ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝フェニル）―１―エタノン［７９―１］１１．７ｇを白色固体として得た。
（２）  １―（４―｛［ｔ―ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝フェニル）―１―エタノン［７９―１］５ｇをメタノール５０ｍＬとテトラヒドロフラン３０ｍＬの混合溶媒に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム６０６ｍｇを加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水３０ｍＬを加え、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル１５０ｍＬを加え、水、飽和食塩水にて順に洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、１―（４―｛［ｔ―ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝フェニル）―１―エタノール［７９―２］５．０２ｇを無色油状物として得た。
（３）  １―（４―｛［ｔ―ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝フェニル）―１―エタノール［７９―２］５．０２ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、ジフェニルホスホリルアジド３．４５ｍＬと１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン２．４４ｍＬを加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬを加え、水、飽和食塩水にて順に洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、１―［１―（４―｛［ｔ―ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］―１，２―トリアザジエン―２―イウム［７９―３］４．２６ｇを淡褐色油状物として得た。
（４）  １―［１―（４―｛［ｔ―ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］―１，２―トリアザジエン―２―イウム［７９―３］４．２６ｇをエタノール３０ｍＬに溶解し、触媒量の１０％パラジウム炭素触媒を加え、水素雰囲気下、終夜撹拌した。不溶物をセライトにてろ過し、エタノールにて洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、１―（４―｛［ｔ―ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝フェニル）エチルアミン［７９―４］３．９４ｇを淡褐色油状物として得た。
（５）  ４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリミジン―３―イル）―２―メチルスルホニル）―５―ピリミジンカルボニトリル［６７―１］１００ｍｇと１―（４―｛［ｔ―ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝フェニル）エチルアミン［７９―４］４００ｍｇから、実施例２５―（５）の方法に準じて４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［１―（４―｛［ｔ―ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［７９―５］９８ｍｇを淡黄色油状物として得た。
（６）  ４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［１―（４―｛［ｔ―ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝―５―ピリミジンカルボニトリル［７９―５］９８ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解し、ふっ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）１６１μＬを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル７０ｍＬを加え、ｐＨ６．８リン酸バッファー、水、飽和食塩水にて順に洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム：メタノール＝９：１）に溶解し、ヘキサンにて固化し、生じた固体をろ取し、目的化合物［７９］４５ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［７９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：９．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×２／５），９．２６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×３／５），８．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ×３／５），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ×２／５），８．７４―８．７１（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×２／５），８．６０（ｓ，１Ｈ×３／５），７．４２―７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２２―７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×２／５），６．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×３／５），６．７５―６．７０（ｍ，２Ｈ），５．１９―５．１５（ｍ，１Ｈ×２／５），５．０１―４．９８（ｍ，１Ｈ×３／５），２．５８（ｓ，３Ｈ×２／５），２．５４（ｓ，３Ｈ×３／５），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ×２／５），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ×３／５）
ｍａｓｓ：３７１（Ｍ＋１）＋．
実施例８０
２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［８０］（以下、化合物［８０］という）の合成。
（１）  ２―クロロニコチンアルデヒド９．６ｇをジクロロメタン１５０ｍＬに溶解し、氷冷下、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド２２．２ｍＬを１０分かけて滴下した。０℃にて４０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬを注意深く加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後に、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２―クロロ―３―（ジフルオロメチル）ピリジン［８０―１］１０．１ｇを淡褐色油状物として得た。
（２）  ２―クロロ―３―（ジフルオロメチル）ピリジン［８０―１］１０．１ｇ、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム１．７８ｇ、４，５―ビス（ジフェニルホスフィノ）―９，９―ジメチルキサンテン１．７９ｇ、ベンゾフェノンイミン１２．４ｇ、炭酸セシウム２８．２ｇ、トルエン５０ｍＬ、および１，４―ジオキサン５０ｍＬの混合物を８０℃にて終夜撹拌した。室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬと水１００ｍＬを加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール５０ｍＬに溶解した。２Ｎ―塩酸６１．８ｍＬを加え５分間撹拌した後、０．５．Ｎ―塩酸４００ｍＬを加え１０分間撹拌した。反応溶液を５Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ＝１２に調整し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後に、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、３―（ジフルオロメチル）ピリジン―２―アミン［８０―２］２．５７ｇを淡褐色油状物として得た。
（３）  ３―（ジフルオロメチル）ピリジン―２―アミン［８０―２］２．５７ｇと４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニル［４８―３］４．３４ｇから、実施例２５―（３）の方法に準じて、４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［８０―３］４．１１ｇを淡黄色アモルファスとして得た。
（４）  ４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［８０―３］１．９１ｇをクロロホルム６０ｍＬに溶解し、氷冷下、ｍ―クロロ過安息香酸１．７７ｇを加え、０℃にて３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬと水１００ｍＬを加えた後、クロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン６０ｍＬに溶解し、３―［（１Ｓ）―１―アミノエチル］アニリン（国際公開第００／０５６３３１号パンフレット、６７―７０ページに記載されている方法により合成した）１．１１ｇとトリエチルアミン１．６５ｍＬのテトラヒドロフラン溶液２０ｍＬに加えた。室温にて３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製した。得られた溶出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて塩基性にした後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエタノールに加熱溶解し、室温にて静置した。析出物をろ過し、減圧乾燥し、目的化合物［８０］１．２ｇを白色固体として得た。
化合物［８０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８９―９．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９０―９．０２（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５７（ｓ，１Ｈ×４／５），７．５５―７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８８―６．０２（ｍ，４Ｈ），６．０６―５．９７（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８６―５．７５（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２５―５．１８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０２―４．８８（ｍ，１Ｈ×４／５），３．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４０６（Ｍ＋１）＋．
実施例８１
Ｎ―｛３―［（１Ｓ）―１―（｛５―シアノ―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―２―イル｝アミノ）エチル］フェニル｝グリシンアミド［８１］（以下、化合物［８１］という）の合成。
化合物［８０］１０ｍｇ、Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニルグリシン１３ｍｇ、１―ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物１０ｍｇ、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン１２．９μＬをＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド０．５ｍＬに溶解した後、１―エチル―３―（３―ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１４．２ｍｇを加え、室温にて５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム０．４ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸０．４ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製した。溶出液を減圧濃縮した後、メタノールに溶解し、弱陰イオン交換樹脂（ボンドエルート・レギュラータイプ  ＰＳＡ、ジーエルサイエンス株式会社）に通しトリフルオロ酢酸を除いた。溶媒を減圧留去し目的化合物［８１］４．０ｍｇを白色固体として得た。
化合物［８１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／５），９．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．９６（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８８（ｓ，１Ｈ×４／５），８．５８（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５７（ｓ，１Ｈ×４／５），７．８７―６．８５（ｍ，９Ｈ），５．８０―５．４８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１４―５．０７（ｍ，１Ｈ×４／５），３．４５―３．４１（ｍ，２Ｈ），２．５８―２．５７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４６３（Ｍ＋１）＋．
実施例８２
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（｛（１Ｓ）―１―［３―（ピロリジン―３―イルアミノ）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［８２］（以下、化合物［８２］という）の合成。
（１）  化合物［８０］２３．７ｍｇとｔ―ブチル３―オキソピロリジン―１―カルボキシレート１０．８ｍｇをクロロホルム１．５ｍＬに溶解し、シアノ水素化ほう素ナトリウム１１ｍｇと塩化亜鉛１２ｍｇをメタノール５８５μＬに溶解した溶液を加え、５０℃にて終夜撹拌した。室温に戻した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、ｔ―ブチル３―（｛３―［（１Ｓ）―１―（｛５―シアノ―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―２―イル｝アミノ）エチル］フェニル｝アミノ）ピロリジン―１―カルボキシレート［８２―１］８．７ｍｇを淡黄色油状物として得た。
（２）  ｔ―ブチル３―（｛３―［（１Ｓ）―１―（｛５―シアノ―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―２―イル｝アミノ）エチル］フェニル｝アミノ）ピロリジン―１―カルボキシレート［８２―１］８．７ｍｇをクロロホルム１ｍＬに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加え３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製した。溶出液を減圧濃縮した後、メタノールに溶解し、弱陰イオン交換樹脂に通しトリフルオロ酢酸を除いた。溶媒を減圧留去し目的化合物［８２］６．６ｍｇを白色固体として得た。
化合物［８２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１０―８．９６（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８―７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８８―６．５３（ｍ，４Ｈ），５．２６―５．１８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０１―５．００（ｍ，１Ｈ×４／５），４．１８―４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４３―３．１４（ｍ，７Ｈ），２．２８―１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４７５（Ｍ＋１）＋．
実施例８３
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（２―ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［８３］（以下、化合物［８３］という）の合成。
（１）  化合物［８０］１００ｍｇと（ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド１５６ｍＬから、実施例８２―（１）の方法に準じて２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（２―｛［ｔ―ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［８３―１］１２２ｍｇ合成した。
（２）  ２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（２―｛［ｔ―ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［８３―１］１２２ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、氷冷下、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）４３３μＬを加え、室温にて４０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［８３］９５ｍｇを白色固体として得た。
化合物［８３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９６（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．８７（ｓ，１Ｈ×４／５），８．５９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５０（ｓ，１Ｈ×４／５），７．６４―７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８５―６．５９（ｍ，４Ｈ），６．３５―６．３４（ｍ，１Ｈ×４／５），６．０８―５．９０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２９―５．１８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０８―４．９０（ｍ，１Ｈ×４／５），４．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８７―３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３１―３．２９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４５０（Ｍ＋１）＋．
実施例８４
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛（１Ｓ）―１―（３―｛［２―（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝フェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［８４］（以下、化合物［８４］という）の合成。
化合物［８３］２５ｍｇ、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン１９．４μＬ、クロロホルム０．７ｍＬの混合物に、氷冷下、塩化メタンスルホニル６．５μＬを加え、同温にて３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解した。メタンスルフィン酸ナトリウム２８ｍｇを加え、９０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［８４］４．７ｍｇを白色固体として得た。
化合物［８４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７２―９．６８（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９９―８．９９（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×４／５），７．６５―７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８５―６．５８（ｍ，４Ｈ），６．１５―６．０８（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９８―５．９０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３０―５．１８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０５―４．９０（ｍ，１Ｈ×４／５），４．３７―４．１５（ｍ，３Ｈ），３．５０―３．３２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５１２（Ｍ＋１）＋．
実施例８５
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（｛（１Ｓ）―１―［３―（エチルアミノ）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［８５］（以下、化合物［８５］という）の合成。
化合物［８０］１５ｍｇとｔ―ブチル―Ｎ―（２―オキソエチル）カーバメート８．８ｍｇから実施例８２―（１）、（２）の方法に準じて、目的化合物［８５］８．１ｍｇを白色固体として得た。
化合物［８５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．８９（ｓ，１Ｈ×４／５），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５４（ｓ，１Ｈ×４／５），７．７４―７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５―６．５７（ｍ，４Ｈ），６．１６―６．１４（ｍ，１Ｈ×４／５），８．９５―５．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３０―５．１７（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０２―４．９５（ｍ，１Ｈ×４／５），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１９―３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９９―２．９６（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４４９（Ｍ＋１）＋．
実施例８６
２―（｛（１Ｓ）―１―［３―（アゼチジン―３―イルアミノ）フェニル］エチル｝アミノ）―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［８６］（以下、化合物［８６］という）の合成。
化合物［８０］１５ｍｇとｔ―ブチル―３―オキソアゼチジン―１―カルボキシレート（特開２００２―２５５９３２号公報、６ページに記載されている方法により合成した）９．５ｍｇから実施例８２―（１）、（２）の方法に準じて、目的化合物［８６］４．３ｍｇを白色固体として得た。
化合物［８６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７２―９．６８（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９０―８．８８（ｍ，１Ｈ×４／５＋１Ｈ×４／５），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×４／５），７．７２―７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８０―６．４５（ｍ，４Ｈ），６．０９―６．０７（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９０―５．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２８―５．２０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０７―４．９０（ｍ，１Ｈ×４／５），４．４２―４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２７―４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９８―３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５９―３．３８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４６１（Ｍ＋１）＋．
実施例８７、８８
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［メチル（１―メチルアゼチジン―３―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［８７］（以下、化合物［８７］という）、および４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルアゼチジン―３―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［８８］（以下、化合物［８８］という）の合成。
化合物［８６］５ｍｇをクロロホルム０．７５ｍＬとテトラヒドロフラン０．２５ｍＬの混合溶媒に溶解し、ホルムアルデヒド液（３７％）４．０５μＬを加え均一にした後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム１１．６ｍｇを加え、室温にて２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［８７］１．０ｍｇと目的化合物［８８］０．７ｍｇをそれぞれ白色固体として得た。
化合物［８７］、および［８８］のスペクトルデータを以下に示す。
化合物［８７］
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８８―９．８４（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９４―８．８０（ｍ，１Ｈ×４／５＋１Ｈ×４／５），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５７（ｓ，１Ｈ×４／５），７．７６―７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８３―６．６２（ｍ，４Ｈ），６．１３―６．０８（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９８―５．９０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３０―５．２０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１０―４．９０（ｍ，１Ｈ×４／５），４．２０―４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９５―３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１０―２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．５０―２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４８９（Ｍ＋１）＋．
化合物［８８］
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８８―９．８４（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９０―８．８７（ｍ，１Ｈ×４／５＋１Ｈ×４／５），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５７（ｓ，１Ｈ×４／５），７．６４―７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８０―６．４５（ｍ，４Ｈ），６．０７―５．９７（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８５―５．７７（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２８―５．１８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０５―４．９０（ｍ，１Ｈ×４／５），４．２２―４．００（ｍ，２Ｈ），３．７７―３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９５―２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４７５（Ｍ＋１）＋．
実施例８９
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―イソプロピルアゼチジン―３―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［８９］（以下、化合物［８９］という）の合成。
化合物［８６］５ｍｇとアセトン４μＬから、実施例８７の方法に準じて、目的化合物［８９］１．８ｍｇを白色固体として得た。
化合物［８９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８８―９．８４（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９０―８．８９（ｍ，１Ｈ×４／５＋１Ｈ×４／５），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×４／５），７．６５―７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８２―６．４６（ｍ，４Ｈ），６．０７―６．０５（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９２―５．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２８―５．１８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０３―４．９０（ｍ，１Ｈ×４／５），４．３５―４．００（ｍ，２Ｈ），３．８０―３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０２―２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４２―２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
ｍａｓｓ：５０３（Ｍ＋１）＋．
実施例９０
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（３―｛［１―（２―フルオロエチル）アゼチジン―３―イル］アミノ｝フェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［９０］（以下、化合物［９０］という）の合成。
化合物［８６］１５ｍｇ、２―フルオロエチル―４―メチルベンゼンスルホネート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００４，８８５に記載されている方法により合成した）１０．７ｍｇ、炭酸カリウム９．０ｍｇ、およびジメチルスルホキシド１ｍＬの混合物を、封管中７０℃にて２時間３０分撹拌した。室温に戻した後、逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製した。溶出液を減圧濃縮した後、メタノールに溶解し、弱陰イオン交換樹脂に通しトリフルオロ酢酸を除いた。溶媒を減圧留去し目的化合物［９０］８．１ｍｇを白色固体として得た。
化合物［９０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８６―９．８５（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９０―８．８９（ｍ，１Ｈ×４／５＋１Ｈ×４／５），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５５（ｓ，１Ｈ×４／５），７．７５―７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８０―６．４５（ｍ，４Ｈ），６．１３―６．１１（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８８―５．８６（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３０―５．１８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．００―４．９５（ｍ，１Ｈ×４／５），４．４６（ｔｄ，Ｊ＝４．８，４７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２―４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８５―３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０８―２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔｄ，Ｊ＝４．８，２８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５０７（Ｍ＋１）＋．
実施例９１
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［９１］（以下、化合物［９１］という）の合成。
化合物［８０］１１．４ｍｇをクロロホルム０．７５ｍＬに溶解し、１―メチル―４―ピペリドン１０．４μＬ、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム１７．９ｍｇを加え、５０℃にて終夜撹拌した。室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［９１］１２．５ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［９１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．８９（ｓ，１Ｈ×４／５），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５５（ｓ，１Ｈ×４／５），７．７４―７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８５―６．５３（ｍ，４Ｈ），６．１２―６．１１（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９６―５．８５（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２８―５．１７（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０５―４．８８（ｍ，１Ｈ×４／５），３．７２―３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３８―３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８２―２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１８―１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８―１．４０（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５０３（Ｍ＋１）＋．
実施例９２
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―エチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［９２］（以下、化合物［９２］という）の合成。
化合物［８０］１０ｍｇと１―エチル―４―ピペリドン５．０μＬから、実施例９１の方法に準じて、目的化合物［９２］５．９ｍｇを白色固体として得た。
化合物［９２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７２―９．６８（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９２―８．８９（ｍ，１Ｈ×４／５＋１Ｈ×４／５），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×４／５），７．７３―７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５―６．５３（ｍ，４Ｈ），６．０６―６．０５（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８８―５．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２５―５．１７（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０２―４．８８（ｍ，１Ｈ×４／５），３．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４１―３．２８（ｍ，１Ｈ），３．００―２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３―２．００（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６０―１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５１７（Ｍ＋１）＋．
実施例９３
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―エチルピペリジン―３―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［９３］（以下、化合物［９３］という）の合成。
化合物［８０］１５ｍｇと１―エチル―３―ピペリドン塩酸塩１８．２ｍｇから、実施例９１の方法に準じて、目的化合物［９３］１３．２ｍｇを白色固体として得た。
化合物［９３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８８―９．８４（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９９―８．９９（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５５（ｓ，１Ｈ×４／５），７．７３―７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８８―６．５６（ｍ，４Ｈ），６．１８―６．０７（ｍ，１Ｈ），５．３３―５．２０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０５―４．８９（ｍ，１Ｈ×４／５），４．２０―３．９５（ｍ，１Ｈ×１／５），３．７２―３．５０（ｍ，１Ｈ×４／５），２．８８―２．１０（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８８―１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０８―１．０３（ｍ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５１７（Ｍ＋１）＋．
実施例９４
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―イソプロピルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［９４］（以下、化合物［９４］という）の合成。
化合物［８０］１０ｍｇと１―イソプロピル―４―ピペリドン１０．５ｍｇから、実施例９１の方法に準じて、目的化合物［９４］６．８ｍｇを白色固体として得た。
化合物［９４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．８９（ｓ，１Ｈ×４／５），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５５（ｓ，１Ｈ×４／５），７．６４―７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８６―６．５３（ｍ，４Ｈ），６．１０―６．０８（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９２―５．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２８―５．１５（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０２―４．８９（ｍ，１Ｈ×４／５），３．７８―３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３８―３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９７―２．７２（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３９―１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５６―１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
ｍａｓｓ：５３１（Ｍ＋１）＋．
実施例９５
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（３―｛［１―（２―ヒドロキシエチル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝フェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［９５］（以下、化合物［９５］という）の合成。
（１）化合物［８０］１８１ｍｇと１―（ｔ―ブトキシカルボニル）―４―ピペリドン２６７ｍｇから、実施例８２―（１）、（２）の方法に準じて、４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（｛（１Ｓ）―１―［３―（ピペリジン―４―イルアミノ）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［９５―１］１７２ｍｇを淡褐色固体として得た。
（２）４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（｛（１Ｓ）―１―［３―（ピペリジン―４―イルアミノ）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［９５―１］１１０ｍｇと（ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド７１．５μＬから、実施例８３―（１）、（２）の方法に準じて、目的化合物［９５］３３．１ｍｇを黄色固体として得た。
化合物［９５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８８―９．８４（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９２―８．８９（ｍ，１Ｈ×４／５＋１Ｈ×４／５），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×４／５），７．６４―７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８５―６．５３（ｍ，４Ｈ），６．０８―６．０７（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８８―５．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２８―５．１８（ｍ，１Ｈ×１／５），４．９９―４．９６（ｍ，１Ｈ×４／５），３．６７―３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４０―３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９０―２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８０―２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５７―２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２５―２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０５―２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５５―１．３５（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５３３（Ｍ＋１）＋．
実施例９６
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（｛（１Ｓ）―１―［３―（｛１―［２―（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン―４―イル｝アミノ）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［９６］（以下、化合物［９６］という）の合成。
化合物［９５］２１．１ｍｇとジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）９９μＬから、実施例８４の方法に準じて、目的化合物［９６］４．３ｍｇを白色固体として得た。
化合物［９６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８８―９．８４（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９１―８．８９（ｍ，１Ｈ×４／５＋１Ｈ×４／５），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×４／５），７．６４―７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８５―６．５２（ｍ，４Ｈ），６．０６―６．０５（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８９―５．７８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２８―５．１５（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０２―４．９０（ｍ，１Ｈ×４／５），３．７５―３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３７―３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９５―２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５３―２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．２３―１．９５（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６０―１．３８（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５６０（Ｍ＋１）＋．
実施例９７
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（３―｛［１―（２―フルオロエチル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝フェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［９７］（以下、化合物［９７］という）の合成。
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（｛（１Ｓ）―１―［３―（ピペリジン―４―イルアミノ）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［９５―１］１１．４ｍｇと２―フルオロエチル―４―メチルベンゼンスルホネート４．８ｍｇから、実施例９０の方法に準じて、目的化合物［９７］４．０ｍｇを白色固体として得た。
化合物［９７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８８―９．８４（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９２―８．９０（ｍ，１Ｈ×８／５），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×４／５），７．７８―７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８６―６．５３（ｍ，４Ｈ），６．０８―６．０６（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９２―５．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２８―５．１５（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０３―４．９０（ｍ，１Ｈ×４／５），４．５８（ｔｄ，Ｊ＝４．８，４７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８―３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３８―３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９９―２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔｄ，Ｊ＝４．８，２８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２―２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１２―１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６０―１．４０（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５３５（Ｍ＋１）＋．
実施例９８
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１’―メチル―１，４’―ビピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［９８］（以下、化合物［９８］という）の合成。
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（｛（１Ｓ）―１―［３―（ピペリジン―４―イルアミノ）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［９５―１］２０ｍｇと１―メチル―４―ピペリドン１５．１μＬから、実施例９１の方法に準じて、目的化合物［９８］３．５ｍｇを無色のアモルファスとして得た。
化合物［９８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８８―９．８５（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９０―８．８９（ｍ，１Ｈ×４／５＋１Ｈ×４／５），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×４／５），７．７８―７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８８―６．５０（ｍ，４Ｈ），６．１０―６．０２（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８８―５．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２８―５．１８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０２―４．９０（ｍ，１Ｈ×４／５），３．７５―３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３２―３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９６―２．８２（ｍ，４Ｈ），２．４０―２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１３―１．６０（ｍ，７Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５５―１．３７（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５８６（Ｍ＋１）＋．
実施例９９
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（３―｛［１―（ピリジン―３―イルメチル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝フェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［９９］（以下、化合物［９９］という）の合成。
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（｛（１Ｓ）―１―［３―（ピペリジン―４―イルアミノ）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［９５―１］２０ｍｇと３―ピリジンカルボキシアルデヒド１１．６μＬから、実施例９１の方法に準じて、目的化合物［９９］９．３ｍｇを白色固体として得た。
化合物［９９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８６―９．８５（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９０―８．８９（ｍ，１Ｈ×４／５＋１Ｈ×４／５），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５５―８．５１（ｓ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），７．７８―７．０８（ｍ，５Ｈ），６．８５―６．５３（ｍ，４Ｈ），６．１８―６．１０（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９３―５．８５（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２７―５．１５（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０２―４．８８（ｍ，１Ｈ×４／５），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．３８―３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８８―２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２５―１．９３（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８―１．３８（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５８０（Ｍ＋１）＋．
実施例１００
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（４―メチルピペラジン―１―イル）カルボニル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１００］（以下、化合物［１００］という）の合成。
（１）  ３―（１―ヒドロキシエチル）安息香酸メチルエステル（国際公開第００／０４２０４５号パンフレット、１３３ページに記載されている方法により合成した）１．１６ｇをクロロホルム２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン４．４９ｍＬを加えた。氷冷下、塩化メタンスルホニル１．４９ｍＬを加え、同温にて４０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウム２．０９ｇを加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を希釈した食塩水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メチル３―（１―アジドエチル）ベンゾエート［１００―１］１．２１ｇを無色油状物として得た。
（２）  メチル３―（１―アジドエチル）ベンゾエート［１００―１］６００ｍｇをエタノール１５ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒２００ｍｇを加え、水素雰囲気下、終夜撹拌した。不溶物をセライトにてろ過し、エタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮し、メチル３―（１―アミノエチル）ベンゾエート［１００―２］３００ｍｇを無色油状物として得た。
（３）  ４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［８０―３］２８５ｍｇとメチル３―（１―アミノエチル）ベンゾエート［１００―２］２４２ｍｇから実施例８０―（４）の方法に準じて、メチル３―［１―（｛５―シアノ―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―２―イル｝アミノ）エチル］ベンゾエート［１００―３］３７４ｍｇを黄色油状物として得た。
（４）  メチル３―［１―（｛５―シアノ―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―２―イル｝アミノ）エチル］ベンゾエート［１００―３］３７０ｍｇをメタノール６ｍＬとテトラヒドロフラン６ｍＬの混合溶媒に懸濁させ、１Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液４．１５ｍＬを加え、５０℃にて３０分間撹拌した。氷冷下、５Ｎ―塩酸８２５μＬを加え、反応液を中和し、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製し、３―［１―（｛５―シアノ―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―２―イル｝アミノ）エチル］ベンゾイックアシッド［１００―４］２１６ｍｇを淡黄色固体として得た。
（５）  ３―［１―（｛５―シアノ―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―２―イル｝アミノ）エチル］ベンゾイックアシッド［１００―４］１０ｍｇとＮ―メチルピペラジン６．１ｍｇから、実施例８１の方法に準じて、目的化合物［１００］８．０ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１００］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／５），９．００−８．９４（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．００（ｍ，７Ｈ），６．２２−６．２０（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９８−５．９６（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３７−５．３５（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１８−５．１４（ｍ，１Ｈ×４／５），３．８８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５１７（Ｍ＋１）＋．
実施例１０１
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（４―メチルピペラジン―１―イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１０１］（以下、化合物［１０１］という）の合成。
（１）  ３―［１―（｛５―シアノ―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―２―イル｝アミノ）エチル］ベンゾイックアシッド［１００―４］１５１ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ’―カルボニルジイミダゾール２８２ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水素化ほう素ナトリウム１３２ｍｇを２回に分けて加え、室温にて３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（｛１―［３―（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１０１―１］５０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
（２）  ４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（｛１―［３―（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１０１―１］２５ｍｇとＮ―メチルピペラジン１５ｍｇから、実施例８４の方法に準じて、目的化合物［１０１］３．３ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１０１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／５），９．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９４（ｓ，１Ｈ×４／５），８．６０（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５７（ｓ，１Ｈ×４／５），７．７４―６．７９（ｍ，７Ｈ），６．１２―６．１０（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９０―５．７４（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３８―５．３２（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１４―５．１０（ｍ，１Ｈ×４／５），３．５７―３．４７（ｍ，２Ｈ），２．６２―２．０３（ｍ，８Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５０３（Ｍ＋１）＋．
実施例１０２
Ｎ―｛３―［（１Ｓ）―１―（｛５―シアノ―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―２―イル｝アミノ）エチル］ベンジル｝グリシンアミド［１０２］（以下、化合物［１０２］という）の合成。
（１）  ４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（｛１―［３―（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１０１―１］１２５ｍｇ、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン２５９μＬをクロロホルム３ｍＬに溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホニル６９μＬを加え、同温にて３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解した。アジ化ナトリウム９７ｍｇを加え、８０℃にて１時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を、分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、２―（｛１―［３―（アジドメチル）フェニル］エチル｝アミノ）―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１０２―１］８７ｍｇを淡褐色油状物として得た。
（２）  ２―（｛１―［３―（アジドメチル）フェニル］エチル｝アミノ）―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１０２―１］８７ｍｇをエタノール３ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮し、２―（｛１―［３―（アミノメチル）フェニル］エチル｝アミノ）―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１０２―２］７６ｍｇを黄色固体として得た。
（３）  ２―（｛１―［３―（アミノメチル）フェニル］エチル｝アミノ）―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１０２―２］１０．４ｍｇとＮ―ｔ―ブトキシカルボニルグリシン１３ｍｇから、実施例８１の方法に準じて、目的化合物［１０２］５．１１ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１０２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／５），９．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．９７（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９０（ｓ，１Ｈ×４／５），８．５８（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５７（ｓ，１Ｈ×４／５），７．７６―６．５１（ｍ，９Ｈ），５．３３―５．３１（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１３―５．０８（ｍ，１Ｈ×４／５），５．４６（ｓ，２Ｈ×１／５），３．３７（ｓ，２Ｈ×４／５），２．４２―２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４７７（Ｍ＋１）＋．
実施例１０３
Ｎ―｛４―［（１Ｓ）―１―（｛５―シアノ―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―２―イル｝アミノ）エチル］フェニル｝―Ｌ―アラニンアミド［１０３］（以下、化合物［１０３］という）の合成。
（１）  ４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［８０―３］９５ｍｇと（Ｓ）―α―メチル―４―ニトロベンジルアミン塩酸塩７３ｍｇから、実施例８０―（４）の方法に準じて、４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１０３―１］８３ｍｇを淡黄色固体として得た。
（２）  ４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１０３―１］８３ｍｇをエタノール２ｍＬとテトラヒドロフラン３ｍＬの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒４０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、２―｛［（１Ｓ）―１―（４―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１０３―２］１４ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
（３）  ２―｛［（１Ｓ）―１―（４―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１０３―２］１１ｍｇとＮ―ｔ―ブトキシカルボニルアラニン１４ｍｇから、実施例８１の方法に準じて、目的化合物［１０３］１１ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１０３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：１０．３８―１０．３６（ｍ，１Ｈ），１０．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７９（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７８（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７５（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６４（ｓ，１Ｈ×１／２），８．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．６５―７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．２３―５．２０（ｍ，１Ｈ×１／２），５．１０―５．０６（ｍ，１Ｈ×１／２），３．９７―３．９３（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４７７（Ｍ＋１）＋．
実施例１０４
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１０４］（以下、化合物［１０４］という）の合成。
２―｛［（１Ｓ）―１―（４―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１０３―２］２０ｍｇと１―メチル―４―ピペリドン７．４μＬから、実施例８２―（１）の方法に準じて、目的化合物［１０４］７ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１０４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：１０．２０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８，９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７８（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７６（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７５（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６３（ｓ，１Ｈ×１／２），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．５１（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．４７（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５―５．０７（ｍ，１Ｈ×１／２），４．９７―４．９０（ｍ，１Ｈ×１／２），３．１３―３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７０―２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ×１／２），２．１２（ｓ，３Ｈ×１／２），１．９８―１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８４―１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．３７―１．２９（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５０３（Ｍ＋１）＋．
実施例１０５
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［（１―イソプロピルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１０５］（以下、化合物［１０５］という）の合成。
２―｛［（１Ｓ）―１―（４―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１０３―２］１０ｍｇと１―イソプロピル―４―ピペリドン１７．４μＬから、実施例８２―（１）の方法に準じて、目的化合物［１０５］６ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１０５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：１０．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８，９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７８（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７６（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７５（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６３（ｓ，１Ｈ×１／２），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．５１（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．４７（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．１１―７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５６―６．５１（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５―５．０９（ｍ，１Ｈ×１／２），４．９６―４．８９（ｍ，１Ｈ×１／２），３．１３―３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７３―２．６２（ｍ，３Ｈ），２．２０―２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８７―１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），１．３１―１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５３１（Ｍ＋１）＋．
実施例１０６
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（｛（１Ｓ）―１―［４―（ピラジン―２―イルアミノ）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１０６］（以下、化合物［１０６］という）の合成。
（１）  Ｓ―（−）―１―（４―ブロモフェニル）エチルアミン２ｇをクロロホルム２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン４．１８ｍＬを加えた。氷冷下、二炭酸ジ―ｔ―ブチル２．６２ｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル３００ｍＬにて希釈し、水、飽和食塩水で順に洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を少量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンにて固化し、ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―ブロモフェニル）エチル］カーバメート［１０６―１］２．６ｇを白色固体として得た。
（２）  ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―ブロモフェニル）エチル］カーバメート［１０６―１］１００ｍｇ、２―アミノピラジン３８ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）６．８ｍｇ、４，５―ビス（ジフェニルホスフィノ）―９，９―ジメチルキサンテン７．７ｍｇ、炭酸セシウム２１７ｍｇ、および１，４―ジオキサン３ｍＬの混合物を１００℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、不溶物をセライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ｔ―ブチル｛（１Ｓ）―１―［４―（ピラジン―２―イルアミノ）フェニル］エチル｝カーバメート［１０６―２］５０ｍｇを淡黄色固体として得た。
（３）  ｔ―ブチル｛（１Ｓ）―１―［４―（ピラジン―２―イルアミノ）フェニル］エチル｝カーバメート［１０６―２］５０ｍｇをクロロホルム２ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Ｎ―｛４―［（１Ｓ）―１―アミノエチル］フェニル｝ピラジン―２―アミン［１０６―３］のトリフルオロ酢酸塩５１ｍｇを褐色油状物として得た。
（４）  ４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［８０―３］３７ｍｇとＮ―｛４―［（１Ｓ）―１―アミノエチル］フェニル｝ピラジン―２―アミン［１０６―３］のトリフルオロ酢酸塩５１ｍｇから、実施例８０―（４）の方法に準じて、目的化合物［１０６］９．２ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１０６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８３（ｍ，１Ｈ×１／４），９．２３（ｍ，１Ｈ×３／４），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／４），８．９３（ｓ，１Ｈ×３／４），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／４），８．５７（ｓ，１Ｈ×３／４），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．７０―７．１０（ｍ，５Ｈ＋１Ｈ×１／４），６．８８（ｍ，１Ｈ×３／４），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ×３／４），５．８０（ｍ，１Ｈ×１／４），５．３０（ｍ，１Ｈ×１／４），５．１０（ｍ，１Ｈ×３／４），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４８４（Ｍ＋１）＋．
実施例１０７
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（｛（１Ｓ）―１―［４―（４―メチルピペラジン―１―イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１０７］（以下、化合物［１０７］という）の合成。
（１）  ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―ブロモフェニル）エチル］カーバメート［１０６―１］１００ｍｇとＮ―メチルピペラジン４０ｍｇから、実施例１０６―（２）の方法に準じて、ｔ―ブチル｛（１Ｓ）―１―［４―（４―メチルピペラジン―１―イル）フェニル］エチル｝カーバメート［１０７―１］４４ｍｇを淡褐色固体として得た。
（２）  ４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［８０―３］２８ｍｇとｔ―ブチル｛（１Ｓ）―１―［４―（４―メチルピペラジン―１―イル）フェニル］エチル｝カーバメート［１０７―１］４４ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［１０７］１２ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１０７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８３（ｍ，１Ｈ×１／４），９．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×３／４），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／４），８．９１（ｓ，１Ｈ×３／４），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／４），８．５８（ｓ，１Ｈ×３／４），７．７３（ｍ，１Ｈ×１／４），７．６５（ｍ，１Ｈ×３／４），７．５０―７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９９―６．９０（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／４），６．８０（ｍ，１Ｈ×３／４），６．００（ｍ，１Ｈ×３／４），５．８０（ｍ，１Ｈ×１／４），５．３６（ｍ，１Ｈ×１／４），５．０５（ｍ，１Ｈ×３／４），３．２３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４８９（Ｍ＋１）＋．
実施例１０８
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―｛［２―（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１０８］（以下、化合物［１０８］という）の合成。
（１）  ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―ブロモフェニル）エチル］カーバメート［１０６―１］１００ｍｇとＮ，Ｎ―ジメチルエチレンジアミン３５ｍｇから、実施例１０６―（２）の方法に準じて、ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―｛［２―（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）エチル］カーバメート［１０８―１］２５ｍｇを褐色固体として得た。
（２）  ４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［８０―３］１０ｍｇとｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―｛［２―（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）エチル］カーバメート［１０８―１］２５ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［１０８］１．２ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１０８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８５（ｍ，１Ｈ×１／３），９．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×２／３），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／３），８．９２（ｓ，１Ｈ×２／３），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／３），８．５４（ｓ，１Ｈ×２／３），７．７３（ｍ，１Ｈ×１／３），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×２／３），７．５０―７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ×２／３），６．７４―６．５９（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／３），６．０５（ｍ，１Ｈ×２／３），５．８０（ｍ，１Ｈ×１／３），５．２６（ｍ，１Ｈ×１／３），５．０１（ｍ，１Ｈ×２／３），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４７７（Ｍ＋１）＋．
実施例１０９
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［（３Ｒ）―３―（ジメチルアミノ）ピロリジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１０９］（以下、化合物［１０９］という）の合成。
（１）  ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―ブロモフェニル）エチル］カーバメート［１０６―１］１００ｍｇと（３Ｒ）―（＋）―３―（ジメチルアミノ）ピロリジン４６ｍｇから、実施例１０６―（２）の方法に準じて、ｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［（３Ｒ）―３―（ジメチルアミノ）ピロリジン―１―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１０９―１］１１６ｍｇを淡褐色固体として得た。
（２）  ４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［８０―３］７０ｍｇとｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［（３Ｒ）―３―（ジメチルアミノ）ピロリジン―１―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１０９―１］１１６ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［１０９］４３ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１０９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８３（ｍ，１Ｈ×１／４），９．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×３／４），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／４），８．９３（ｓ，１Ｈ×３／４），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／４），８．５３（ｓ，１Ｈ×３／４），７．８０―７．１０（ｍ，４Ｈ＋１Ｈ×１／４），６．８５（ｍ，１Ｈ×３／４），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ×３／４），５．８０（ｍ，１Ｈ×１／４），５．２６（ｍ，１Ｈ×１／４），５．０４（ｍ，１Ｈ×３／４），３．５３―３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５０３（Ｍ＋１）＋．
実施例１１０
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１１０］（以下、化合物［１１０］という）の合成。
（１）ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―ブロモフェニル）エチル］カーバメート［１０６―１］１００ｍｇ、２，２，２―トリフルオロ―１―ピペラジン―１―イル―エタノン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５，４１，７３５７―７３６０に記載されている方法により合成した）７３ｍｇ、酢酸パラジウム３．７ｍｇ、２，２’―ビス（ジフェニルホスフィノ）―１，１’―ビナフチル１０．７ｍｇ、炭酸セシウム２１７ｍｇ、およびトルエン３ｍＬの混合物を１００℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、不溶物をセライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、ｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１１０―１］７３ｍｇを白色固体として得た。
（２）  ４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［８０―３］３８ｍｇとｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１１０―１］７３ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１１０―２］３４ｍｇを白色固体として得た。
（３）  ４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１１０―２］３４ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍＬとメタノール１ｍＬの混合溶媒に溶解し、５Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液２０μＬを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、水、飽和食塩水にて順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンにて固化させ、目的化合物［１１０］２５ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１１０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８４（ｍ，１Ｈ×１／４），９．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×３／４），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／４），８．９２（ｓ，１Ｈ×３／４），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／４），８．５５（ｓ，１Ｈ×３／４），７．７０（ｍ，１Ｈ×１／４），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ×３／４），７．４９―７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０１―６．８８（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／４），６．８１（ｍ，１Ｈ×３／４），６．０５（ｍ，１Ｈ×３／４），５．８０（ｍ，１Ｈ×１／４），５．２８（ｍ，１Ｈ×１／４），５．０５（ｍ，１Ｈ×３／４），３．１９（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４７５（Ｍ＋１）＋．
実施例１１１
４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（１―｛４―［（１―メチルピペリジン―４―イル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１１１］（以下、化合物［１１１］という）の合成。
（１）  ４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［８０―３］２００ｍｇと１―（４―｛［ｔ―ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝フェニル）エチルアミン［７９―４］２６４ｍｇから、実施例８０―（４）の方法に準じて、２―｛［１―（４―｛［ｔ―ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１１１―１］２０８ｍｇを白色固体として得た。
（２）  ２―｛［１―（４―｛［ｔ―ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］アミノ｝―４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１１１―１］２０８ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、氷冷下、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）３２０μＬを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル２００ｍＬにて希釈し、ｐＨ６．８リン酸バッファー、飽和食塩水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のクロロホルムとメタノール混合溶媒（クロロホルム：メタノール＝９：１）に溶解し、ヘキサンにて固化させ、４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［１―（４―ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１１１―２］１０７ｍｇを白色固体として得た。
（３）  ４―［８―（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［１―（４―ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１１１―２］１０ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、トリフェニルホスフィン１７ｍｇ、１―メチル―４―ヒドロキシピペリジン５．６ｍｇを加え撹拌し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル１１μＬを加え、５０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、酢酸エチル１００ｍＬにて希釈し、水、飽和食塩水にて順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、少量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンにて固化させ、目的化合物［１１１］５．８ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１１１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：１０．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７８（ｓ，１Ｈ×２／５），８．７７（ｓ，１Ｈ×３／５），８．７６（ｓ，１Ｈ×２／５），８．６３（ｓ，１Ｈ×３／５），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．５１（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．４６（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．３１―７．２９（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／２），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ×１／２），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ×１／２），５．２４―５．１６（ｍ，１Ｈ×１／２），５．０８―５．０１（ｍ，１Ｈ×１／２），４．３２―４．２４（ｍ，１Ｈ），２．５９―２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ×１／２），２．１３（ｓ，３Ｈ×１／２），２．１５―２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９１―１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５９―１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２）
ｍａｓｓ：５０４（Ｍ＋１）＋．
実施例１１２
２―｛［（１Ｓ）―１―（４―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１１２］（以下、化合物［１１２］という）の合成。
（１）  ４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニトリル［４８―３］１ｇと２―アミノ―３―ピコリン４９０ｍｇから、実施例２５―（３）の方法に準じて、４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１１２―１］８５５ｍｇを褐色固体として得た。
（２）  ４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１１２―１］４００ｍｇと（Ｓ）―α―メチル―４―ニトロベンジルアミン塩酸塩２０４ｍｇから、実施例８０―（４）の方法に準じて、４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１１２―２］３５０ｍｇを褐色固体として得た。
（３）  ４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１１２―２］３５０ｍｇから、実施例１０３―（２）の方法に準じて、目的化合物［１１２］３２５ｍｇを淡褐色固体として得た。
化合物［１１２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６２（ｍ，１Ｈ×１／３），９．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×２／３），８．９４（ｓ，１Ｈ×１／３），８．９１（ｓ，１Ｈ×２／３），８．５８（ｓ，１Ｈ×１／３），８．４７（ｓ，１Ｈ×２／３），７．３０―７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ×１／３），６．７８―６．６５（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×２／３），６．０３（ｍ，１Ｈ×２／３），５．７６（ｍ，１Ｈ×１／３），５．２２（ｍ，１Ｈ×１／３），５．０５（ｍ，１Ｈ×２／３），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：３７０（Ｍ＋１）＋．
実施例１１３
Ｎ―［４―（（１Ｓ）―１―｛［５―シアノ―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―２―イル］アミノ｝エチル）フェニル］メタンスルホンアミド［１１３］（以下、化合物［１１３］という）の合成。
化合物［１１２］２０ｍｇをクロロホルム５ｍＬに溶解し、ピリジン２５μＬを加え、氷冷下、塩化メタンスルホニル６．３μＬを加え、室温にて２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［１１３］１９ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１１３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６８（ｍ，１Ｈ×１／４），８．９１（ｍ，１Ｈ×１／４），８．８７（ｓ，１Ｈ×３／４），８．８１（ｍ，１Ｈ×３／４），８．６０―８．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７―７．１７（ｍ，３Ｈ＋１Ｈ×１／４），６．９７（ｍ，１Ｈ×１／４），６．６９（ｍ，１Ｈ×３／４），６．４９（ｍ，１Ｈ×１／４），５．３１（ｍ，１Ｈ×１／４），５．１１（ｍ，１Ｈ×３／４），２．９９（ｓ，３Ｈ×１／４），２．９１（ｓ，３Ｈ×３／４），２．６８（ｓ，３Ｈ×１／４），２．６４（ｓ，３Ｈ×３／４），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４４８（Ｍ＋１）＋．
実施例１１４
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１１４］（以下、化合物［１１４］という）の合成。
化合物［１１２］２４ｍｇと１―メチル―４―ピペリドン８μＬから、実施例８２―（１）の方法に準じて、目的化合物［１１４］７ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１１４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：９．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８，８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７３（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７１（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７０（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６０（ｓ，１Ｈ×１／２），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．１１―７．０８（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／２），６．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３４―５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１５―５．０７（ｍ，１Ｈ×１／２），４．９７―４．８９（ｍ，１Ｈ×１／２），３．１５―３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７２―２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ×１／２），２．５４（ｓ，３Ｈ×１／２），２．１５（ｓ，３Ｈ×１／２），２．１４（ｓ，３Ｈ×１／２），２．０１―１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４―１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．３４―１．３０（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４６７（Ｍ＋１）＋．
実施例１１５
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（｛（１Ｓ）―１―［４―（モルホリン―４―イルメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１１５］（以下、化合物［１１５］という）の合成。
（１）  水素化リチウムアルミニウム１７７．８ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍＬに、氷冷下、メチル４―（１―アミノエチル）ベンゾエート（国際公開第０３／０２４９５５号パンフレット、１１５ページに記載されている方法により合成した）２４５ｍｇのテトラヒドロフラン溶液３ｍＬを加え、１時間撹拌した。硫酸ナトリウム１０水和物を気泡が出なくなるまで加え、室温にて終夜撹拌した。混合物をセライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮し、［４―（１―アミノエチル）フェニル］メタノール［１１５―１］１９５ｍｇを無色油状物として得た。
（２）  ４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１１２―１］２４２ｍｇと［４―（１―アミノエチル）フェニル］メタノール［１１５―１］１９５ｍｇから、実施例８０―（４）の方法に準じて、２―（｛１―［４―（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１１５―２］１７５ｍｇを白色固体として得た。
（３）  ２―（｛１―［４―（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１１５―２］３０ｍｇとモリホリン３０μＬから、実施例８４の方法に準じて、目的化合物［１１５］３．８ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１１５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：９．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ×２／５），８．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ×３／５），８．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ×２／５），８．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ×３／５），８．７３―８．７２（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ×２／５），８．５８（ｓ，１Ｈ×３／５），７．４３―７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ×２／５），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ×３／５），５．２８―５．２０（ｍ，１Ｈ×２／５），５．１０―５．０２（ｍ，１Ｈ×３／５），３．５４―３．４６（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ×２／５），２．５２（ｓ，３Ｈ×３／２），２．３０―３．３２（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ×２／５），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ×３／５）
ｍａｓｓ：４５４（Ｍ＋１）＋．
実施例１１６
Ｎ―［４―（（１Ｓ）―１―｛［５―シアノ―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―２―イル］アミノ｝エチル）ベンジル］グリシンアミド［１１６］（以下、化合物［１１６］という）の合成。
（１）  ２―（｛１―［４―（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１１５―２］７５．３ｍｇから、実施例１０２―（１）、（２）の方法に準じて、２―（｛１―［４―（アミノメチル）フェニル］エチル｝アミノ）―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１１６―１］５１ｍｇを白色固体として得た。
（２）  ２―（｛１―［４―（アミノメチル）フェニル］エチル｝アミノ）―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１１６―１］１５ｍｇとＮ―ｔ―ブトキシカルボニルグリシン１４ｍｇから、実施例８１の方法に準じて、目的化合物［１１６］５．５ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１１６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：９．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０４―９．００（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７９―８．７３（ｍ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／２），７．４５―７．３７（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／２），７．２７―７．２３（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／２），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．２５―５．１７（ｍ，１Ｈ×１／２），５．１４―５．０６（ｍ，１Ｈ×１／２），４．３０―４．２９（ｍ，２Ｈ），３．５７―３．５４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ×１／２），２．５４（ｓ，１Ｈ×１／２），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ×１／２）
ｍａｓｓ：４４１（Ｍ＋１）＋．
実施例１１７
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１１７］（以下、化合物［１１７］という）の合成。
２―（｛１―［４―（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１１５―２］２０ｍｇから、実施例８４の方法に準じて、目的化合物［１１７］１３．６ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１１７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：９．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７４（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７３（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７０（ｓ，１Ｈ×１／２），８．５９（ｓ，１Ｈ×１／２），７．４５―７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．２９―５．２２（ｍ，１Ｈ×１／２），５．１４―５．０７（ｍ，１Ｈ×１／２），４．４７―４．３９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ×１／２），２．８２（ｓ，３Ｈ×１／２），２．５８（ｓ，３Ｈ×１／２），２．５３（ｓ，３Ｈ×１／２），１．５４（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ×１／２）
ｍａｓｓ：４４７（Ｍ＋１）＋．
実施例１１８
２―｛［（１Ｓ）―１―（３―メトキシフェニル）エチル］アミノ｝―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１１８］（以下、化合物［１１８］という）の合成。
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１１２―１］２０ｍｇと（Ｓ）―（−）―１―（３―メトキシフェニル）エチルアミン１６ｍｇから、実施例８０―（４）の方法に準じて、化合物［１１８］１３ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１１８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６２（ｍ，１Ｈ×１／４），８．９４（ｍ，１Ｈ×１／４），８．８９（ｓ，１Ｈ×３／４），８．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×３／４），８．５７（ｍ，１Ｈ×１／４），８．５１（ｓ，１Ｈ×３／４），７．４０―６．８０（ｍ，５Ｈ＋１Ｈ×１／４），６．６４（ｍ，１Ｈ×３／４），６．０９（ｍ，１Ｈ×３／４），５．５３（ｍ，１Ｈ×１／４），５．３０（ｍ，１Ｈ×１／４），５．０９（ｍ，１Ｈ×３／４），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７１―２．６３（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：３８５（Ｍ＋１）＋．
実施例１１９
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１１９］（以下、化合物［１１９］という）の合成。
（１）  ４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１１２―１］５０ｍｇと３―［（１Ｓ）―１―アミノエチル］アニリン２９ｍｇから、実施例８０―（４）の方法に準じて２―［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１１９―１］２２ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
（２）  ２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１１９―１］１１ｍｇと１―メチル―４―ピペリドン１１μＬから、実施例９１の方法に準じて、目的化合物［１１９］７．１ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１１９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９５（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８８（ｓ，１Ｈ×４／５），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．５８（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５２（ｓ，１Ｈ×４／５），７．３０―７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７１―６．５２（ｍ，４Ｈ），６．０１―６．００（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８８―５．７８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２７―５．１５（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０３―５．００（ｍ，１Ｈ×４／５），３．７５―３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３８―３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７３―２．３８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ×３／５），２．６４（ｓ，２Ｈ＋１Ｈ×２／５），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１４―２．０１（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８―１．４０（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４６７（Ｍ＋１）＋．
実施例１２０
４―（８―エチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（｛（１Ｓ）―１―［４―（４―メチルピペラジン―１―イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２０］（以下、化合物［１２０］という）の合成。
（１）  ３―ブロモ―２―ニトロピリジン３２７ｍｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２５６．５ｍｇ、トリブチル（ビニル）すず５１８μＬ、およびＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド６ｍＬの混合物を、８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、フッ化カリウム５００ｍｇと水１．５ｍＬを加え、室温にて３０分間撹拌した。不溶物をセライトにてろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２―ニトロ―３―ビニルピリジン［１２０―１］２３６ｍｇを淡赤色固体として得た。
（２）  ２―ニトロ―３―ビニルピリジン［１２０―１］１３０ｍｇをエタノール５ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒６５ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮し、３―エチルピリジン―２―アミン［１２０―２］８８．７ｍｇを黄色油状物として得た。
（３）  ３―エチルピリジン―２―アミン［１２０―２］８５ｍｇと４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニル［４８―３］１５４ｍｇから、実施例２５―（３）の方法に準じて、４―（８―エチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２０―３］１００ｍｇを淡黄色固体として得た。
（４）  ４―（８―エチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２０―３］２０ｍｇとｔ―ブチル｛（１３）―１―［４―（４―メチルピペラジン―１―イル）フェニル］エチル｝カーバメート［１０７―１］３８ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［１２０］５．７ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１２０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７４―９．６８（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９７―８．９０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５７（ｓ，１Ｈ×１／５），８．４９（ｓ，１Ｈ×４／５），７．３５―６．６５（ｍ，６Ｈ），６．１２―６．０６（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８２―５．７３（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３１―５．２０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１２―５．００（ｍ，１Ｈ×４／５），３．２５―３．１６（ｍ，４Ｈ），３．３０―３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６３―２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４５―１．３０（ｍ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４６７（Ｍ＋１）＋．
実施例１２１
４―（８―シクロプロピルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（｛（１Ｓ）―１―［４―（４―メチルピペラジン―１―イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２１］（以下、化合物［１２１］という）の合成。
（１）  ３―シクロプロピルピリジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，３９，６９８７―６９９０に記載されている方法により合成した）１．９３ｇを酢酸１５ｍＬに溶解し、過酸化水素水（３１％）２．４ｇを加え、終夜加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、３―シクロプロピルピリジン１―オキシド［１２１―１］１．４７ｇを褐色油状物として得た。
（２）  ３―シクロプロピルピリジン１―オキシド［１２１―１］１．４７ｇをクロロホルム１５ｍＬに溶解し、トリメチルシリルシアニド１．８９ｍＬを加え、続いてジメチルカルバモイルクロリド１．３ｍＬをクロロホルムに５ｍＬに溶かした溶液を３０分間かけて滴下し、室温にて終夜撹拌した。１０％炭酸カリウム水溶液を１０ｍＬ加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、３―シクロプロピルピリジン―２―カルボニトリル［１２１―２］６８０ｍｇを白色固体として得た。
（３）  ３―シクロプロピルピリジン―２―カルボニトリル［１２１―２］６８０ｍｇと６Ｎ―塩酸３５ｍＬの混合物を、終夜加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、３―シクロプロピルピリジン―２―カルボン酸［１２１―３］の塩酸塩８３０ｍｇを白色固体として得た。
（４）  ３―シクロプロピルピリジン―２―カルボン酸［１２１―３］の塩酸塩８３０ｍｇを１０％塩酸―メタノール溶液１００ｍＬに溶解し、終夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、メチル３―シクロプロピルピリジン―２―カルボキシレート［１２１―４］，３６３ｍｇを白色固体として得た。
（５）  メチル３―シクロプロピルピリジン―２―カルボキシレート［１２１―４］３６０ｍｇをメタノール４ｍＬに溶解し、１Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを加え５０℃にて３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をトルエンにて２回共沸し白色固体を得た。得られた固体をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド４ｍＬと１，４―ジオキサン３ｍＬの混合溶媒に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン７３６μＬとジフェニルホスホリルアジド５６９μＬを加え、室温にて１時間撹拌した。その後、反応混合物にｔ―ブタノール１．５ｍＬを加え、８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、３―シクロプロピルピリジン―２―アミン［１２１―５］４１．２ｍｇを淡褐色油状物として得た。
（６）  ３―シクロプロピルピリジン―２―アミン［１２１―５］４１．２ｍｇと４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニトリル［４８―３］６７．６ｍｇから、実施例２５―（３）の方法に準じて、４―（８―シクロプロピルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２１―６］７６．８ｍｇを淡黄色固体として得た。
（７）  ４―（８―シクロプロピルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２１―６］２４ｍｇとｔ―ブチル｛（１Ｓ）―１―［４―（４―メチルピペラジン―１―イル）フェニル］エチル｝カーバメート［１０７―１］３９ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［１２１］１１．３ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１２１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７４―９．６８（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９７―８．９２（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５７（ｓ，１Ｈ×１／５），８．４９（ｓ，１Ｈ×４／５），７．３５―６．６７（ｍ，６Ｈ），６．０３―５．９５（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８０―５．６８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３２―５．２０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１３―５．００（ｍ，１Ｈ×４／５），３．２６―３．１２（ｍ，４Ｈ），２．６８―２．５０（ｍ，５Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３０―１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９６―０．８３（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４７９（Ｍ＋１）＋．
実施例１２２
４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１２２］（以下、化合物［１２２］という）の合成。
（１）  ４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１１２―１］２４．６ｍｇとｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１１０―１］５７．８ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１２２―１］１２．２ｍｇを淡黄色固体として得た。
（２）  ４―（８―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１２２―１］１２．２ｍｇから、実施例１１０―（３）の方法に準じて、目的化合物［１２２］５．５ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１２２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／５），９．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．９４（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９０（ｓ，１Ｈ×４／５），８．５８（ｓ，１Ｈ×１／５），８．４９（ｓ，１Ｈ×４／５），７．２９―６．６７（ｍ，６Ｈ），６．０８―６．０７（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８３―５．７２（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３２―５．２０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１４―５．００（ｍ，１Ｈ×４／５），３．１８―３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０４―３．０１（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４３９（Ｍ＋１）＋．
実施例１２３
４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１２３］（以下、化合物［１２３］という）の合成。
（１）  ２―アミノ―３―クロロピリジン１ｇと４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニル［４８―３］１．７２ｇから、実施例２５―（３）の方法に準じて、４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２３―１］８４６ｍｇを黄色固体として得た。
（２）  ４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２３―１］８０ｍｇと３―［（１Ｓ）―１―アミノエチル］アニリン４５ｍｇから、実施例８０―（４）の方法に準じて、２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２３―２］６０．８ｍｇを黄色固体として得た。
（３）  ２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２３―２］１１．７ｍｇと１―メチル―４―ピペリドン１１．１μＬから、実施例９１の方法に準じて、目的化合物［１２３］１０．４ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１２３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９８（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８９（ｓ，１Ｈ×４／５），８．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×４／５），７．５４―６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７５―６．５２（ｍ，４Ｈ），６．０８―６．００（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８８―５．７９（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２９―５．１８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０３―４．９０（ｍ，１Ｈ×４／５），３．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５―３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８８―２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８―１．９６（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８―１．４０（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４８７，４８９（Ｍ＋１）＋．
実施例１２４
４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（｛（１Ｓ）―１―［３―（｛１―［２―（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン―４―イル｝アミノ）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２４］（以下、化合物［１２４］という）の合成。
（１）  ２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２３―２］２７０ｍｇと１―（ｔ―ブトキシカルボニル）―４―ピペリドン４１４ｍｇから、実施例８２―（１）、（２）の方法に準じて、４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（｛（１Ｓ）―１―［３―（ピペリジン―４―イルアミノ）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２４―１］１８４ｍｇを淡褐色固体として得た。
（２）  ４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（｛（１Ｓ）―１―［３―（ピペリジン―４―イルアミノ）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２４―１］８８．１ｍｇと（ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド５９μＬから、実施例８３―（１）、（２）の方法に準じて、４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（３―｛［１―（２―ヒドロキシエチル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝フェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１２４―２］５６．３ｍｇを黄色アモルファスとして得た。
（３）  ４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（３―｛［１―（２―ヒドロキシエチル）ピペリジン―４―イル］アミノ｝フェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１２４―２］５６．３ｍｇとジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）２００μＬから、実施例８４の方法に準じて、目的化合物［１２４］３．２ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１２４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８８（ｓ，１Ｈ×４／５），８．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×４／５），７．５３―６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７０―６．５２（ｍ，４Ｈ），６．０６―６．０４（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８８―５．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２７―５．１８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０２―４．９０（ｍ，１Ｈ×４／５），３．６９―３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３３―３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９３―２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５３―２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．２０―１．９５（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６０―１．４０（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５４４，５４６（Ｍ＋１）＋．
実施例１２５
４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―フルオロ―Ｎ―（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）ピリミジン―２―アミン［１２５］（以下、化合物［１２５］という）の合成。
（１）  ２，４―ジクロロ―５―フルオロピリミジン２７４ｍｇから、実施例４８―（３）の方法に準じて、２―クロロ―４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―５―フルオロピリミジン［１２５―１］２２３ｍｇを淡褐色固体として得た。
（２）  ２―クロロ―４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―５―フルオロピリミジン［１２５―１］１００ｍｇと２―アミノ―３―クロロピリジン６３．５ｍｇから、実施例２５―（３）の方法に準じて、８―クロロ―３―（２―クロロ―５―フルオロピリミジン―４―イル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン［１２５―２］１８０ｍｇを黄色固体として得た。
（３）  ８―クロロ―３―（２―クロロ―５―フルオロピリミジン―４―イル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン［１２５―２］９０ｍｇをジメチルスルホキシド３ｍＬに溶解し、３―［（１Ｓ）―１―アミノエチル］アニリン４６．６ｍｇと炭酸カリウム１００ｍｇを加え、６０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、逆相分取クロマトグラフィーにて精製した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、Ｎ―［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］―４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―フルオロピリミジン―２―アミン［１２５―３］２５ｍｇを褐色油状物として得た。
（４）  Ｎ―［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］―４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―フルオロピリミジン―２―アミン［１２５―３］１８．５ｍｇと１―メチル―４―ピペリドン１７．８ｍｇから、実施例９１の方法に準じて、目的化合物［１２５］１７．５ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１２５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．３９―７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７５―６．４９（ｍ，４Ｈ），５．４７―５．４６（ｍ，１Ｈ），４．９７―４．８５（ｍ，１Ｈ），３．６８―３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５―３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８５―２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８―１．９５（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５６―１．４０（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４８０，４８２（Ｍ＋１）＋．
実施例１２６
５―クロロ―４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―Ｎ―（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）ピリミジン―２―アミン［１２６］（以下、化合物［１２６］という）の合成。
２，４，５―トリクロロピリミジン３００ｍｇから、実施例１２５―（１）〜（４）の方法に準じて、目的化合物［１２６］１１．２ｍｇを淡褐色固体として得た。
化合物［１２６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７２―８．６０（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．３６―７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７２―６．５２（ｍ，４Ｈ），５．６３―５．５０（ｍ，１Ｈ），５．００―４．８３（ｍ，１Ｈ），３．７７―３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３３―３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８８―２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２０―１．９６（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５５―１．４０（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４９６，４９８（Ｍ＋１）＋．
実施例１２７
４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―メチル―Ｎ―（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）ピリミジン―２―アミン［１２７］（以下、化合物［１２７］という）の合成。
２，４―ジクロロ―５―メチルピリミジン５００ｍｇから、実施例１２５―（１）〜（４）の方法に準じて、目的化合物［１２７］１３ｍｇを淡褐色固体として得た。
化合物［１２７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８５―８．６８（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３４―７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７２―６．４８（ｍ，４Ｈ），５．４５―５．３８（ｍ，１Ｈ），５．００―４．８３（ｍ，１Ｈ），３．３３―３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８９―２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２０―２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５―１．９５（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４７６，４７８（Ｍ＋１）＋．
実施例１２８
４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（３―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１２８］（以下、化合物［１２８］という）の合成。
（１）  ３―｛（１Ｓ）―１―［（ｔ―ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２８８７―２８９６に記載されている方法により合成した）３０６ｍｇ、２，２，２―トリフルオロ―１―ピペラジン―１―イル―エタノン１８１ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）４７．６ｍｇ、２―（ジ―ｔ―ブチルホスフィノ）ビフェニル４９．４ｍｇ、リン酸三カリウム２４６ｍｇ、およびトルエン４ｍＬの混合物を１００℃にて終夜撹拌した。室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛３―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１２８―１］２７７ｍｇを褐色油状物として得た。
（２）  ４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２３―１］２３．６ｍｇとｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛３―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１２８―１］４７ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１２８―２］２７．７ｍｇを淡黄色固体として得た。
（３）  ４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１２８―２］２７．７ｍｇから、実施例１１０―（３）の方法に準じて、目的化合物［１２８］２０．７ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１２８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８９（ｓ，１Ｈ×４／５），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．６０（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５５（ｓ，１Ｈ×４／５），７．５３―６．６５（ｍ，６Ｈ），６．１４―６．０５（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８８―５．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３３―５．２０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１０―４．９３（ｍ，１Ｈ×４／５），３．１６―３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０５―３．０２（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４６０，４６２（Ｍ＋１）＋．
実施例１２９
２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（３Ｒ）―３―アミノピロリジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］―４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２９］（以下、化合物［１２９］という）の合成。
（１）  ３―｛（１Ｓ）―１―［（ｔ―ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート９７ｍｇと（３Ｒ）―（＋）―（トリフルオロアセトアミド）ピロリジン５７ｍｇから、実施例１２８―（１）の方法に準じて、ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（３―｛（３Ｒ）―３―［（トリフルオロアセチル）アミノ］ピロリジン―１―イル｝フェニル）エチル］カーバメート［１２９―１］２０．４ｍｇを淡黄色固体として得た。
（２）  ４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２３―１］１２．８ｍｇとｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（３―｛（３Ｒ）―３―［（トリフルオロアセチル）アミノ］ピロリジン―１―イル｝フェニル）エチル］カーバメート［１２９―１］２０．４ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、Ｎ―｛（３Ｒ）―１―［３―（（１Ｓ）―１―｛［４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―シアノピリミジン―２―イル］アミノ｝エチル）フェニル］ピロリジン―３―イル｝―２，２，２―トリフルオロアセトアミド［１２９―２］７．０ｍｇを淡黄色固体として得た。
（３）  Ｎ―｛（３Ｒ）―１―［３―（（１Ｓ）―１―｛［４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―シアノピリミジン―２―イル］アミノ｝エチル）フェニル］ピロリジン―３―イル｝―２，２，２―トリフルオロアセトアミド［１２９―２］７．０ｍｇから、実施例１１０―（３）の方法に準じて、目的化合物［１２９］４．５ｍｇを黄色固体として得た。
化合物［１２９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９５（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８８（ｓ，１Ｈ×４／５），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．６０（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５５（ｓ，１Ｈ×４／５），７．５２―６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７８―６．４５（ｍ，４Ｈ），６．１８―６．１０（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９３―５．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２８―５．２８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０８―４．９２（ｍ，１Ｈ×４／５），３．７８―３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５８―３．２５（ｍ，３Ｈ），３．０８―２．９３（ｍ，１Ｈ），２．２７―２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８７―１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７０―１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４５９，４６１（Ｍ＋１）＋．
実施例１３０
４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１３０］（以下、化合物［１３０］という）の合成。
（１）  ４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２３―１］７６ｍｇと（Ｓ）―α―メチル―４―ニトロベンジルアミン塩酸塩５７ｍｇから、実施例８０―（４）の方法に準じて、４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１３０―１］５４ｍｇを淡黄色固体として得た。
（２）  ４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１３０―１］５４ｍｇから、実施例１０３―（２）の方法に準じて、２―｛［（１Ｓ）―１―（４―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１３０―２］３８ｍｇを白色固体として得た。
（３）  ２―｛［（１Ｓ）―１―（４―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１３０―２］１０ｍｇと１―メチル―４―ピペリドン１０μＬから、実施例９１の方法に準じて、目的化合物［１３０］６．８ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１３０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：１０．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８，９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７６―８．７５（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／２），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／２），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ×１／２），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ×１／２），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ×１／２），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ×１／２），５．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５―５．０７（ｍ，１Ｈ×１／２），４．９６―４．８８（ｍ，１Ｈ×１／２），３．１３―３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７０―２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ×１／２），２．１２（ｓ，３Ｈ×１／２），１．９８―１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８３―１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．３６―１．２９（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４８７，４８９（Ｍ＋１）＋．
実施例１３１
４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１３１］（以下、化合物［１３１］という）の合成。
４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２３―１］２０ｍｇとｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１１０―１］４０ｍｇから、実施例１０６−（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［１３１］１７ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１３１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７１（ｍ，１Ｈ×１／４），９．０７―８．９２（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×３／４），８．６２―８．５０（ｍ，１Ｈ），７．５５―７．２０（ｍ，３Ｈ×３／４），７．４９―７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０４―６．８９（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／４），６．６６（ｍ，１Ｈ×３／４），６．０４（ｍ，１Ｈ×３／４），５．８０（ｍ，１Ｈ×１／４），５．２８（ｍ，１Ｈ×１／４），５．０８（ｍ，１Ｈ×３／４），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５５５，５５７（Ｍ＋１）＋．
実施例１３２
４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１３２］（以下、化合物［１３２］という）の合成。
化合物［１３１］８ｍｇから、実施例１１０―（３）の方法に準じて、目的化合物［１３２］４ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１３２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／３），８．９９―８．８９（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×２／３），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／３），８．５５（ｓ，１Ｈ×３／４），７．５０（ｍ，１Ｈ×１／３），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×３／４），７．３７―７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０１―６．８９（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／４），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ×３／４），６．０３（ｍ，１Ｈ×３／４），５．７９（ｍ，１Ｈ×１／４），５．２８（ｍ，１Ｈ×１／４），５．０５（ｍ，１Ｈ×３／４），３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４５９，４６１（Ｍ＋１）＋．
実施例１３３
４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（｛（１Ｓ）―１―［４―（４―メチルピペラジン―１―イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１３３］（以下、化合物［１３３］という）の合成。
４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２３―１］２０ｍｇとｔ―ブチル｛（１Ｓ）―１―［４―（４―メチルピペラジン―１―イル）フェニル］エチル｝カーバメート［１０７―１］３７ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［１３３］８ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１３３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６８（ｍ，１Ｈ×１／３），８．９９―８．９０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×２／３），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／３），８．５６（ｓ，１Ｈ×３／４），７．５０（ｍ，１Ｈ×１／３），７．４４（ｍ，１Ｈ×３／４），７．３８―７．２１（ｍ，２Ｈ），７．００―６．９０（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／４），６．６５（ｍ，１Ｈ×３／４），６．０２（ｍ，１Ｈ×３／４），５．７９（ｍ，１Ｈ×１／４），５．２７（ｍ，１Ｈ×１／４），５．０５（ｍ，１Ｈ×３／４），３．２２（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４７３，４７５（Ｍ＋１）＋．
実施例１３４
４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（｛（１Ｓ）―１―［４―（２―オキソピペラジン―１―イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１３４］（以下、化合物［１３４］という）の合成。
（１）  ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―ブロモフェニル）エチル］カーバメート［１０６―１］１００ｍｇとｔ―ブチル３―オキソピペラジン―１―カルボキシレート８５ｍｇから実施例１０６―（２）の方法に準じて、ｔ―ブチル４―（４―｛（１Ｓ）―１―［（ｔ―ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）―３―オキソピペラジン―１―カルボキシレート［１３４―１］１０ｍｇを淡黄色固体として得た。
（２）  ｔ―ブチル４―（４―｛（１Ｓ）―１―［（ｔ―ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）―３―オキソピペラジン―１―カルボキシレート［１３４―１］１０ｍｇと４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２３―１］５ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［１３４］２ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１３４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／３），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／３），８．８８（ｓ，１Ｈ×２／３），８．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／３），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／３），８．５８（ｓ，１Ｈ×２／３），７．６０―７．２０（ｍ，５Ｈ＋１Ｈ×１／３），６．８０（ｍ，１Ｈ×２／３），６．０５（ｍ，１Ｈ×２／３），５．８９（ｍ，１Ｈ×１／３），５．３２（ｍ，１Ｈ×１／３），５．１１（ｍ，１Ｈ×２／３），３．８０―３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４７３，４７５（Ｍ＋１）＋．
実施例１３５
４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［［２―（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１３５］（以下、化合物［１３５］という）の合成。
（１）  ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―ブロモフェニル）エチル］カーバメート［１０６―１］１００ｍｇとＮ，Ｎ，Ｎ’―トリメチルエチレンジアミン４１ｍｇから、実施例１２８―（１）の方法に準じて、ｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［［２―（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］フェニル｝エチル）カーバメート［１３５―１］１４ｍｇを淡黄色固体として得た。
（２）  ｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［［２―（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］フェニル｝エチル）カーバメート［１３５―１］１４ｍｇと４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２３―１］９ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［１３５］５．１ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１３５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７０（ｍ，１Ｈ×１／３），９．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×２／３），８．９７（ｓ，１Ｈ×１／３），８．９２（ｓ，１Ｈ×２／３），８．６３（ｓ，１Ｈ×１／３），８．５４（ｓ，１Ｈ×２／３），７．６７―７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ×１／３），６．８０―６．６５（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×２／３），６．０２（ｍ，１Ｈ×２／３），５．８０（ｍ，１Ｈ×１／３），５．２６（ｍ，１Ｈ×１／３），５．０４（ｍ，１Ｈ×２／３），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４７５，４７７（Ｍ＋１）＋．
実施例１３６
２―（｛（１Ｓ）―１―［４―（３―アミノアゼチジン―１―イル）フェニル］エチル｝アミノ）―４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１３６］（以下、化合物［１３６］という）の合成。
（１）  ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―ブロモフェニル）エチル］カーバメート［１０６―１］１００ｍｇとＮ―アゼチジン―３―イル―２，２，２―トリフルオロアセトアミド６７ｍｇから、実施例１２８―（１）の方法に準じて、ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―｛３―［（トリフルオロアセチル）アミノ］アゼチジン―１―イル｝フェニル）エチル］カーバメート［１３６―１］３８ｍｇを淡黄色固体として得た。
（２）  ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―｛３―［（トリフルオロアセチル）アミノ］アゼチジン―１―イル｝フェニル）エチル］カーバメート［１３６―１］３８ｍｇと４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２３―１］１９ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、Ｎ―｛１―［４―（（１Ｓ）―１―｛［４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―シアノピリミジン―２―イル］アミノ｝エチル）フェニル］アゼチジン―３―イル｝―２，２，２―トリフルオロアセトアミド［１３６―２］１２ｍｇを白色固体として得た。
（３）  Ｎ―｛１―［４―（（１Ｓ）―１―｛［４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―シアノピリミジン―２―イル］アミノ｝エチル）フェニル］アゼチジン―３―イル｝―２，２，２―トリフルオロアセトアミド［１３６―２］１２ｍｇから、実施例１１０―（３）の方法に準じて、目的化合物［１３６］６．４ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１３６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６９（ｍ，１Ｈ×１／３），９．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ×２／３），８．９７（ｓ，１Ｈ×１／３），８．９２（ｓ，１Ｈ×２／３），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／３），８．５０（ｓ，１Ｈ×２／３），７．５６―７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ×１／３），６．７０（ｍ，１Ｈ×２／３），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ×２／３），５．７９（ｍ，１Ｈ×１／３），５．２４（ｍ，１Ｈ×１／３），５．０３（ｍ，１Ｈ×２／３），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４４５，４４７（Ｍ＋１）＋．
実施例１３７
２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［（３Ｒ）―３―アミノピロリジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］―４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１３７］（以下、化合物［１３７］という）の合成。
（１）  ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―ブロモフェニル）エチル］カーバメート［１０６―１］１００ｍｇと（３Ｒ）―（＋）―（トリフルオロアセトアミド）ピロリジン７３ｍｇから、実施例１２８―（１）の方法に準じて、ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―｛（３Ｒ）―３―［（トリフルオロアセチル）アミノ］ピロリジン―１―イル｝フェニル）エチル］カーバメート［１３７―１］２４ｍｇを淡黄色固体として得た。
（２）  ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―｛（３Ｒ）―３―［（トリフルオロアセチル）アミノ］ピロリジン―１―イル｝フェニル）エチル］カーバメート［１３７―１］２４ｍｇと４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２３―１］１２ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、Ｎ―｛（３Ｒ）―１―［４―（（１Ｓ）―１―｛［４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―シアノピリミジン―２―イル］アミノ｝エチル）フェニル］ピロリジン―３―イル｝―２，２，２―トリフルオロアセトアミド［１３７―２］１３ｍｇを白色固体として得た。
（３）  Ｎ―｛（３Ｒ）―１―［４―（（１Ｓ）―１―｛［４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―シアノピリミジン―２―イル］アミノ｝エチル）フェニル］ピロリジン―３―イル｝―２，２，２―トリフルオロアセトアミド［１３７―２］１０ｍｇから、実施例１１０―（３）の方法に準じて、目的化合物［１３７］７ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１３７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６９（ｍ，１Ｈ×１／３），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×２／３），８．９７（ｓ，１Ｈ×１／３），８．９２（ｓ，１Ｈ×２／３），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／３），８．４８（ｓ，１Ｈ×２／３），７．５５―７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ×１／３），６．７３（ｍ，１Ｈ×２／３），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ×２／３），５．８０（ｍ，１Ｈ×１／３），５．２３（ｍ，１Ｈ×１／３），５．０４（ｍ，１Ｈ×２／３），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５９―３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４５９，４６１（Ｍ＋１）＋．
実施例１３８
４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（｛（１Ｓ）―１―［４―（４―メチル―１，４―ジアゼパン―１―イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１３８］（以下、化合物［１３８］という）の合成。
（１）  ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―ブロモフェニル）エチル］カーバメート［１０６―１］１００ｍｇとＮ―メチルホモピペラジン４６ｍｇから実施例１０６―（２）の方法に準じて、ｔ―ブチル｛（１Ｓ）―１―［４―（４―メチル―１，４―ジアゼパン―１―イル）フェニル］エチル｝カーバメート［１３８―１］１５ｍｇを淡黄色固体として得た。
（２）  ｔ―ブチル｛（１Ｓ）―１―［４―（４―メチル―１，４―ジアゼパン―１―イル）フェニル］エチル｝カーバメート［１３８―１］１５ｍｇと４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２３―１］９ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［１３８］１．２ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１３８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／３），９．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×２／３），８．９７（ｓ，１Ｈ×１／３），８．９２（ｓ，１Ｈ×２／３），８．６３（ｓ，１Ｈ×１／３），８．５４（ｓ，１Ｈ×２／３），７．６７―７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ×１／３），６．７５―６．６０（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×２／３），６．０２（ｍ，１Ｈ×２／３），５．７９（ｍ，１Ｈ×１／３），５．２５（ｍ，１Ｈ×１／３），５．０４（ｍ，１Ｈ×２／３），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４８７，４８９（Ｍ＋１）＋．
実施例１３９
４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（｛（１Ｓ）―１―［３―クロロ―４―（４―メチルピペラジン―１―イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１３９］（以下、化合物［１３９］という）の合成。
（１）  ｔ―ブチル｛（１Ｓ）―１―［４―（４―メチルピペラジン―１―イル）フェニル］エチル｝カーバメート［１０７―１］８０ｍｇをクロロホルム３ｍＬに溶解し、Ｎ―クロロこはく酸イミド７０ｍｇを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、ｔ―ブチル｛（１Ｓ）―１―［３―クロロ―４―（４―メチルピペラジン―１―イル）フェニル］エチル｝カーバメート［１３９―１］８０ｍｇを無色油状物として得た。
（２）  ｔ―ブチル｛（１Ｓ）―１―［３―クロロ―４―（４―メチルピペラジン―１―イル）フェニル］エチル｝カーバメート［１３９―１］１５ｍｇと４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２３―１］１２ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［１３９］７．５ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１３９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７０（ｍ，１Ｈ×１／３），８．９８（ｓ，１Ｈ×１／３），８．９３（ｓ，１Ｈ×２／３），８．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×２／３），８．６３（ｓ，１Ｈ×１／３），８．５７（ｓ，１Ｈ×２／３），７．６０―７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ×１／３），６．７０（ｍ，１Ｈ×２／３），６．０４（ｍ，１Ｈ×２／３），５．８０（ｍ，１Ｈ×１／３），５．２６（ｍ，１Ｈ×１／３），５．０３（ｍ，１Ｈ×２／３），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５０７，５０９（Ｍ＋１）＋．
実施例１４０
４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［１―（６―ピペラジン―１―イルピリジン―３―イル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１４０］（以下、化合物［１４０］という）の合成。
（１）  ６―クロロニコチノニトリル７０２ｍｇ、ｔ―ブチルピペラジン―１―カルボキシレート９５４ｍｇ、炭酸カリウム１．２ｇ、およびＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド１０ｍＬの混合物を、室温にて３時間撹拌した後、６０℃に昇温しさらに４時間撹拌した。室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｔ―ブチル４―（５―シアノピリジン―２―イル）ピペラジン―１―カルボキシレート［１４０―１］１．３９ｇを白色固体として得た。
（２）  ｔ―ブチル４―（５―シアノピリジン―２―イル）ピペラジン―１―カルボキシレート［１４０―１］９００ｍｇをテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解し、氷冷下、臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍジエチルエーテル溶液）２．５ｍＬを加え、同温にて１時間撹拌した後、室温まで昇温し終夜撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール５０ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム８５０ｍｇを加え、同温にて２時間３０分撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｔ―ブチル４―［５―（１―アミノエチル）ピリジン―２―イル］ピペラジン―１―カルボキシレート［１４０―２］９５０ｍｇを白色固体として得た。
（３）  ４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１２３―１］３５ｍｇとｔ―ブチル４―［５―（１―アミノエチル）ピリジン―２―イル］ピペラジン―１―カルボキシレート［１４０―２］６８ｍｇから、実施例８０―（４）の方法に準じて、ｔ―ブチル４―［５―（１―｛［４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―シアノピリミジン―２―イル］アミノ｝エチル）ピリジン―２―イル］ピペラジン―１―カルボキシレート［１４０―３］２９ｍｇを褐色油状物として得た。
（４）  ｔ―ブチル４―［５―（１―｛［４―（８―クロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―５―シアノピリミジン―２―イル］アミノ｝エチル）ピリジン―２―イル］ピペラジン―１―カルボキシレート［１４０―３］２９ｍｇをクロロホルム３ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸３ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を少量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンにて固化し、目的化合物［１４０］１６．６ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１４０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７５（ｍ，１Ｈ×１／３），９．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×２／３），８．９４（ｓ，１Ｈ×１／３），８．９０（ｓ，１Ｈ×２／３），８．６０（ｓ，１Ｈ×１／３），８．５５（ｓ，１Ｈ×２／３），８．２２（ｍ，１Ｈ），７．６０―７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ×１／３），６．８５（ｍ，１Ｈ×２／３），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ×１／３），５．０４（ｍ，１Ｈ×２／３），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４６０，４６２（Ｍ＋１）＋．
実施例１４１
４―（６，８―ジクロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１４１］（以下、化合物［１４１］という）の合成。
（１）  ２―アミノ―３，５―ジクロロピリジン１００ｍｇと４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニル［４８―３］１３５ｍｇから、実施例２５―（３）の方法に準じて、４―（６，８―ジクロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４１―１］２０５ｍｇを淡褐色固体として得た。
（２）  ４―（６，８―ジクロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４１―１］５０ｍｇと３―［（１Ｓ）―１―アミノエチル］アニリン２４．４ｍｇから、実施例８０―（４）の方法に準じて、２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―（６，８―ジクロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４１―２］１２．６ｍｇを淡褐色固体として得た。
（３）  ２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―（６，８―ジクロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４１―２］９．７ｍｇと１―メチル―４―ピペリドン８．４μＬから、実施例９１の方法に準じて、目的化合物［１４１］１１．７ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１４１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８０（ｓ，１Ｈ×４／５），９．７５（ｓ，１Ｈ×１／５），９．０１（ｓ，１Ｈ×４／５），８．９５（ｓ，１Ｈ×１／５），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５２（ｓ，１Ｈ×４／５），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２０―７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７７―６．４２（ｍ，３Ｈ），６．１８―５．８８（ｍ，１Ｈ），５．２８―５．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０―３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８―３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９５―２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７―１．９５（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６０―１．４０（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５２１，５２３（Ｍ＋１）＋．
実施例１４２
４―（７，８―ジクロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１４２］（以下、化合物［１４２］という）の合成。
（１）  ３，４―ジクロロピリジン―２―アミン（国際公開第９７／０２７２０５号パンフレット、２２―２３ページに記載されている方法により合成した）３０ｍｇと４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニル［４８―３］４０．７ｍｇから、実施例２５―（３）の方法に準じて、４―（７，８―ジクロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４２―１］２０ｍｇを淡褐色固体として得た。
（２）  ４―（７，８―ジクロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４２―１］２０ｍｇと３―［（１Ｓ）―１―アミノエチル］アニリン２４．４ｍｇから、実施例８０―（４）の方法に準じて、２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―（７，８―ジクロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４２―２］９．０ｍｇを白色固体として得た。
（３）  ２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―（７，８―ジクロロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４２―２］８．０ｍｇと１―メチル―４―ピペリドン８．４μＬから、実施例９１の方法に準じて、目的化合物［１４２］６．５ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１４２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９６（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８３（ｓ，１Ｈ×４／５），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×４／５），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×４／５），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／５），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×４／５），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０―６．５０（ｍ，２Ｈ），６．１０―６．０６（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８８―５．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２３―５．２０（ｍ，１Ｈ×１／５），４．９４―４．８５（ｍ，１Ｈ×４／５），３．７５―３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３５―３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８９―２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９―２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６０―１．５０（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５２１，５２３（Ｍ＋１）＋．
実施例１４３
４―（８―フルオロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２――｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１４３］（以下、化合物［１４３］という）の合成。
（１）  ２―アミノ―３―フルオロピリジン１０１ｍｇと４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニル［４８―３］２００ｍｇから、実施例２５―（３）の方法に準じて、４―（８―フルオロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４３―１］１１０ｍｇを淡黄色固体として得た。
（２）  ４―（８―フルオロイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４３―１］２５ｍｇとｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１１０―１］５２．８ｍｇから、実施例１０６−（３）、（４）の方法に準じて、化合物［１４３―２］１７ｍｇを黄色固体として得た。
（３）  化合物［１４３―２］１７ｍｇから、実施例１１０―（３）の方法に準じて、目的化合物［１４３］１３．７ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１４３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９２（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９０（ｓ，１Ｈ×４／５），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．５７（ｓ，１Ｈ×１／５），８．４９（ｓ，１Ｈ×４／５），７．３６―６．６０（ｍ，６Ｈ），６．１８―６．１０（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８７―５．７５（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３３―５．２０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１７―５．００（ｍ，１Ｈ×４／５），３．１８―３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０８―２．９６（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４４３（Ｍ＋１）＋．
実施例１４４
４―（８―ブロモイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１４４］（以下、化合物［１４４］という）の合成。
（１）  ２―アミノ―３―ブロモピリジン５５０ｍｇと４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニル［４８―３］７００ｍｇから、実施例２５―（３）の方法に準じて、４―（８―ブロモイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４４―１］５１６ｍｇを淡褐色固体として得た。
（２）  ４―（８―ブロモイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４４―１］１００ｍｇと３―［（１Ｓ）―１―アミノエチル］アニリン５９ｍｇから、実施例１０６−（３）、（４）の方法に準じて、２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―（８―ブロモイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４４―２］６１．１ｍｇを淡黄色固体として得た。
（３）  ２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―（８―ブロモイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４４―２］２１．９ｍｇと１―メチル―４―ピペリドン１８．６μＬから、実施例９１の方法に準じて、目的化合物［１４４］１６．４ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１４４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８９（ｓ，１Ｈ×４／５），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５４（ｓ，１Ｈ×４／５），７．７２―６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７０―６．５２（ｍ，４Ｈ），６．０６―６．０４（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８８―５．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２８―５．１５（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０５―４．８９（ｍ，１Ｈ×４／５），３．７４―３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５―３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８７―２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８―１．９４（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６０―１．４０（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５３１，５３３（Ｍ＋１）＋．
実施例１４５
４―（８―ブロモイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１４５］（以下、化合物［１４５］という）の合成。
（１）  ４―（８―ブロモイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４４―１］３０．３ｍｇとｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１１０―１］５２．８ｍｇから、実施例１０６−（３）、（４）の方法に準じて、４―（８―ブロモイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１４５―１］２９．５ｍｇを白色固体として得た。
（３）  ４―（８―ブロモイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１４５―１］２９．５ｍｇから、実施例１１０―（３）の方法に準じて、目的化合物［１４５］２１．２ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１４５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７５―９．７３（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９２―８．９０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５４（ｓ，１Ｈ×４／５），７．７０―６．５９（ｍ，６Ｈ），６．０９―６．０７（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８６―５．７２（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２８―５．２０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０７―５．０３（ｍ，１Ｈ×４／５），３．１７―３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０５―３．０３（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５０３，５０５（Ｍ＋１）＋．
実施例１４６
４―（８―ブロモ―６―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１４６］（以下、化合物［１４６］という）の合成。
（１）  ２―アミノ―３―ブロモ―５―メチルピリジン１６９ｍｇと４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニル［４８―３］２００ｍｇから、実施例２５―（３）の方法に準じて、４―（８―ブロモ―６―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４６―１］２１６ｍｇを淡黄色固体として得た。
（２）  ４―（８―ブロモ―６―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４６―１］５３．６ｍｇと３―［（１Ｓ）―１―アミノエチル］アニリン２４．４ｍｇから、実施例１０６−（３）、（４）の方法に準じて、２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―（８―ブロモ―６―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４６―２］３０．８ｍｇを淡黄色固体として得た。
（３）  ２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―（８―ブロモ―６―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４６―２］１７．７ｍｇと１―メチル―４―ピペリドン１４．６μＬから、実施例９１の方法に準じて、目的化合物［１４６］１６．４ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１４６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４７―９．３０（ｍ，１Ｈ），８．９６―８．８３（ｍ，１Ｈ），８．６５―８．４０（ｍ，１Ｈ），７．６０―７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０―７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７７―６．４５（ｍ，２Ｈ），６．２５―５．８０（ｍ，１Ｈ），５．３４―５．１０（ｍ，１Ｈ），３．８２―３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３７―３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８８―２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３２―２．２５（ｍ，３Ｈ），２．３３―１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６０―１．４０（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５４５，５４７（Ｍ＋１）＋．
実施例１４７
４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１４７］（以下、化合物［１４７］という）の合成。
（１）  水素化リチウムアルミニウム５．７ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬの溶液に、２―アミノニコチン酸１３．８ｇのテトラヒドロフラン溶液２０ｍＬを加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した後、硫酸ナトリウム１０水和物を気泡が出なくなるまでゆっくりと加え、室温にて２時間撹拌した。不溶物をセライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮し、（２―アミノピリジン―３―イル）メタノール［１４７―１］１０．７ｇを白色固体として得た。
（２）  （２―アミノピリジン―３―イル）メタノール［１４７―１］４．３１ｇと４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニトリル［４８―３］７．０ｇから、実施例２５―（３）の方法に準じて、４―［８―（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４７―２］６．７６ｇを淡褐色固体として得た。
（３）  ４―［８―（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４７―２］４．２３ｇをクロロホルム５００ｍＬに溶解し、−４０℃にてビス―（２―メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド５．２ｍＬを加え、同温にて１時間撹拌した。さらにビス―（２―メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド２．６ｍＬを加え、同温にて１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を少量のクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテルを加え固化し、４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４７―３］３．４３ｇを淡褐色固体として得た。
（４）  ４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４７―３］２０ｍｇと３―［（１Ｓ）―１―アミノエチル］アニリン１８ｍｇから、実施例８０―（３）の方法に準じて、２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１４７―４］９．０ｍｇを淡黄色固体として得た。
（５）  ２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１４７―４］９．０ｍｇと１―メチル―４―ピペリドン７．４μＬから、実施例９１の方法に準じて、目的化合物［１４７］４．３ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１４７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７５―９．７４（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９５（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８９―８．８６（ｍ，１Ｈ×４／５＋１Ｈ×４／５），８．６０（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５５（ｓ，１Ｈ×４／５），７．５５―７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２３―７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８２―６．５３（ｍ，４Ｈ），６．０４―５．７６（ｍ，３Ｈ），５．２６―５．１８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．０３―４．９６（ｍ，１Ｈ×４／５），３．６７―３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３２―３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８５―２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１３―２．０１（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５６―１．４９（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４８５（Ｍ＋１）＋
実施例１４８
４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（｛（１Ｓ）―１―［４―（４―メチルピペラジン―１―イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４８］（以下、化合物［１４８］という）の合成。
４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４７―３］１５ｍｇとｔ―ブチル｛（１Ｓ）―１―［４―（４―メチルピペラジン―１―イル）フェニル］エチル｝カーバメート［１０７―１］３３．４ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［１４８］１１．３ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１４８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：１０．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７５（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７４（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７３（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／２），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．２７―７．２４（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／２），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ×１／２），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ×１／２），５．８３（ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ，２Ｈ×１／２），５．７９（ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ，２Ｈ×１／２），５．２０―５．１３（ｍ，１Ｈ×１／２），５．０５―４．９８（ｍ，１Ｈ×１／２），３．０８―３．０５（ｍ，４Ｈ），２．４３―２．３８（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ×１／２），２．１８（ｓ，３Ｈ×１／２），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ×１／２）
ｍａｓｓ：４７１（Ｍ＋１）＋．
実施例１４９
４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１４９］（以下、化合物［１４９］という）の合成。
（１）  ４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４７―３］２２ｍｇとｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１１０―１］４２．６ｍｇから、実施例１０６−（３）、（４）の方法に準じて、４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１４９―１］１３ｍｇを白色固体として得た。
（２）  ４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１４９―１］１３ｍｇから、実施例１１０―（３）の方法に準じて、目的化合物［１４９］５．１ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１４９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：１０．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８，９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７５（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７４（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７３（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／２），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．２７―７．２３（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／２），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ×１／２），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ×１／２），５．８３（ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ，２Ｈ×１／２），５．７９（ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ，２Ｈ×１／２），５．２１―５．１３（ｍ，１Ｈ×１／２），５．０４―４．９６（ｍ，１Ｈ×１／２），２．９９―２．９６（ｍ，４Ｈ），２．８０―２．７６（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２）
ｍａｓｓ：４５７（Ｍ＋１）＋．
実施例１５０
２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［（３Ｒ）―３，４―ジメチルピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］―４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１５０］（以下、化合物［１５０］という）の合成。
（１）  ｔ―ブチル（３Ｒ）―３―メチルピペラジン―１―カルボキシレート５００ｍｇとホルムアルデヒド液（３７％）４００μＬをクロロホルム５ｍＬに溶解し、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム１５１ｍｇと塩化亜鉛１６３ｍｇをメタノール８ｍＬに溶解した溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物をクロロホルム１００ｍＬにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム４ｍＬに溶解した。トリフルオロ酢酸４ｍＬを加え、室温にて１時間３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールに溶解し、弱陰イオン交換樹脂に通しトリフルオロ酢酸を除いた。溶媒を減圧留去し（２Ｒ）―１，２―ジメチルピペラジン［１５０―１］４６ｍｇを褐色油状物として得た。
（２）  ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―ブロモフェニル）エチル］カーバメート［１０６―１］１００ｍｇと（２Ｒ）―１，２―ジメチルピペラジン［１５０―１］４６ｍｇから、実施例１２８―（１）の方法に準じて、ｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［（３Ｒ）―３，４―ジメチルピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１５０―２］１０ｍｇを褐色油状物として得た。
（３）  ｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［（３Ｒ）―３，４―ジメチルピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１５０―２］１０ｍｇと４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４７―３］７．５ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［１５０］５．０ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１５０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：１０．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８，９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７５（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７４（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７３（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／２），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．２６―７．２３（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／２），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ×１／２），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ×１／２），５．８３（ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ，２Ｈ×１／２），５．７９（ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ，２Ｈ×１／２），５．２１―５．１３（ｍ，１Ｈ×１／２），５．０５―４．９７（ｍ，１Ｈ×１／２），３．４９―３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７９―２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３４―２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１９―２．０７（ｍ，５Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．３４―１．３０（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４８５（Ｍ＋１）＋．
実施例１５１
２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［（１Ｓ，４Ｓ）―２，５―ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト―２―イル］フェニル｝エチル）アミノ］―４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１５１］（以下、化合物［１５１］という）の合成。
（１）  ｔ―ブチル（１Ｓ，４Ｓ）―２，５―ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン―２―カルボキシレート２２６ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍＬに懸濁させ、トリエチルアミン４７６μＬを加えた。トリフルオロ酢酸無水物１９４μＬを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（ｔ―ブチル（１Ｓ，４Ｓ）―５―（トリフルオロアセチル）―２，５―ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン―２―カルボキシレート［１５１―１］２０４ｍｇを淡褐色油状物として得た。
（２）  ｔ―ブチル（１Ｓ，４Ｓ）―５―（トリフルオロアセチル）―２，５―ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン―２―カルボキシレート［１５１―１］２０４ｍｇをクロロホルム３ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸３ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールに溶解し、弱陰イオン交換樹脂に通しトリフルオロ酢酸を除いた。溶媒を減圧留去し（１Ｓ，４Ｓ）―２―（トリフルオロアセチル）―２，５―ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン［１５１―２］１５６ｍｇを褐色油状物として得た。
（３）  ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―ブロモフェニル）エチル］カーバメート［１０６―１］１００ｍｇと（１Ｓ，４Ｓ）―２―（トリフルオロアセチル）―２，５―ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン［１５１―２］１５６ｍｇから、実施例１１０―（１）の方法に準じて、ｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［（１Ｓ，４Ｓ）―５―（トリフルオロアセチル）―２，５―ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト―２―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１５１―３］１５６ｍｇを淡褐色固体として得た。
（４）  ｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［（１Ｓ，４Ｓ）―５―（トリフルオロアセチル）―２，５―ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト―２―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１５１―３］９７ｍｇと４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４７―３］３８ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［（１Ｓ，４Ｓ）―５―（トリフルオロアセチル）―２，５―ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト―２―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１５１―４］１２ｍｇを淡褐色固体として得た。
（５）  ４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［（１Ｓ，４Ｓ）―５―（トリフルオロアセチル）―２，５―ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト―２―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１５１―４］１２ｍｇから、実施例１１０―（３）の方法に準じて、目的化合物［１５１］１．０ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１５１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７５―９．７０（ｍ，１Ｈ×１／４），９．２５―８．９５（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×３／４），８．６５―８．６３（ｓ，１Ｈ×１／４），８．５１（ｓ，１Ｈ×３／４），８．１０―７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６０―６．４０（ｍ，５Ｈ），６．００―５．８０（ｍ，２Ｈ），５．１０―４．４０（ｍ，３Ｈ），３．９０―３．１０（ｍ，５Ｈ），２．３０―１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４６９（Ｍ＋１）＋．
実施例１５２
４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（｛（１Ｓ）―１―［４―（２―ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１５２］（以下、化合物［１５２］という）の合成。
（１）  ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―ブロモフェニル）エチル］カーバメート［１０６―１］５０ｍｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２２３．４ｍｇ、カリウムビニルトリフルオロボレート３１．２ｍｇ、トリエチルアミン２７．９μＬ、テトラヒドロフラン０．５ｍＬ、およびメタノール０．５ｍＬの混合溶媒を、１００℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで戻し、水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―ビニルフェニル）エチル］カーバメート［１５２―１］２４．２ｍｇを白色固体として得た。
（２）  ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―ビニルフェニル）エチル］カーバメート［１５２―１］２４．２ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、氷冷下、９―ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９―ＢＢＮ、０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）７８３μＬを２分間かけて滴下し、室温にて終夜撹拌した。３Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＬと過酸化水素水（３５％）０．２ｍＬを加え、室温にて１０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド１．５ｍＬに溶解し、安息香酸１４．２ｍｇ、４―ジメチルアミノピリジン２１．３ｍｇを加え均一なるよう撹拌し、氷冷下、１―エチル―３―（３―ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２２．３ｍｇを加え室温にて終夜撹拌した。水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、２―（４―｛（１Ｓ）―１―［（ｔ―ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）エチルベンゾエート［１５２―２］１５．２ｍｇを白色固体として得た。
（３）  ２―（４―｛（１Ｓ）―１―［（ｔ―ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）エチルベンゾエート［１５２―２］１５．２ｍｇと４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４７―３］２０．１ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、２―｛４―［（１Ｓ）―１―（｛５―シアノ―４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―２―イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エチルベンゾエート［１５２―３］ｍｇ１３．５を白色固体として得た。
（４）  ２―｛４―［（１Ｓ）―１―（｛５―シアノ―４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―２―イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エチルベンゾエート［１５２―３］１３．５ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬとメタノール２ｍＬの混合溶媒に溶解し、１Ｎ―水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬを加え、室温にて１時間３０分撹拌した。１Ｎ―塩酸１ｍＬを加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［１５２］８．３ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１５２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／３），８．９４（ｓ，１Ｈ×１／３），８．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×２／３），８．８７（ｓ，１Ｈ×２／３），８．５８（ｓ，１Ｈ×１／３），８．５２（ｓ，１Ｈ×２／３），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／３），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×２／３），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／３），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ×２／３），６．１９―６．１４（ｍ，１Ｈ×２／３），５．８６―５．７４（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／３），５．３６―５．２８（ｍ，１Ｈ×１／３），５．１６―５．０８（ｍ，１Ｈ×２／３），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４１７（Ｍ＋１）＋．
実施例１５３
２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［２―（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝エチル）アミノ］―４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１５３］（以下、化合物［１５３］という）の合成。
化合物［１５２］７．０ｍｇとジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）２ｍＬから、実施例８４の方法に準じて、目的化合物［９６］５．９ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１５３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／３），８．９４（ｓ，１Ｈ×１／３），８．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×２／３），８．８８（ｓ，１Ｈ×２／３），８．５９（ｓ，１Ｈ×１／３），８．５４（ｓ，１Ｈ×２／３），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／３），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×２／３），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７―７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／３），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ×２／３），６．１０―６．０５（ｍ，１Ｈ×２／３），５．９５―５．７８（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／３），５．３５―５．２５（ｍ，１Ｈ×１／３），５．１２―５．０８（ｍ，１Ｈ×２／３），２．８１（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４４４（Ｍ＋１）＋．
実施例１５４
４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（｛（１Ｓ）―１―［４―（１，２，３，６―テトラヒドロピリジン―４―イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１５４］（以下、化合物［１５４］という）の合成。
（１）  １―（トリフルオロアセチル）ピペリジン―４―オン（特開昭６３―２２７５９９号公報、２４ページに記載されている方法により合成した）２ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、−７８℃にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）１１．３ｍＬを加え、同温にて１０分間撹拌した。そこへ、Ｎ―フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド３．７ｇをテトラヒドロフラン９ｍＬに溶解した溶液を加え、撹拌しながら―７８℃から室温まで３時間かけて昇温した。水を加え、反応を止め、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、化合物［１５４―１］３．１２ｇを淡褐色油状物として得た。１―（２，２，２―トリフルオロアセチル）―１，２，３，６―テトラヒドロピリジン―４―イルトリフルオロメタンスルホネート［１５４―１］は精製することなく、次の反応に付した。
（２）  １―（２，２，２―トリフルオロアセチル）―１，２，３，６―テトラヒドロピリジン―４―イルトリフルオロメタンスルホネート［１５４―１］１ｇ、を１，４―ジオキサン３０ｍＬに溶解し、１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン８５ｍｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）１２５ｍｇ、炭酸セシウム２．９８ｇ、およびビス（ピナコレート）ジボロン７７５ｍｇを加え、８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで戻した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４―（４，４，５，５―テトラメチル―１，３，２―ジオキサボロラン―２―イル）―１―（トリフルオロアセチル）―１，２，３，６―テトラヒドロピリジン［１５４―２］４００ｍｇを褐色油状物として得た。
（３）  ４―（４，４，５，５―テトラメチル―１，３，２―ジオキサボロラン―２―イル）―１―（トリフルオロアセチル）―１，２，３，６―テトラヒドロピリジン［１５４―２］４００ｍｇをＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、ｔ―ブチル［（１Ｓ）―１―（４―ブロモフェニル）エチル］カーバメート［１０６―１］１９６ｍｇ、［１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）５４ｍｇ、および炭酸カリウム１８１ｍｇを加え、８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、酢酸エチル１００ｍＬにて希釈し、水、飽和食塩水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［１―（トリフルオロアセチル）―１，２，３，６―テトラヒドロピリジン―４―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１５４―３］１００ｍｇを白色固体として得た。
（４）  ｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［１―（トリフルオロアセチル）―１，２，３，６―テトラヒドロピリジン―４―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１５４―３］５０ｍｇと４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４７―３］３４ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［１―（トリフルオロアセチル）―１，２，３，６―テトラヒドロピリジン―４―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１５４―４］１０ｍｇを白色固体として得た。
（５）  ４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［１―（トリフルオロアセチル）―１，２，３，６―テトラヒドロピリジン―４―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１５４―４］１０ｍｇから、実施例１１０―（３）の方法に準じて、目的化合物［１５４］５．６ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１５４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：１０．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．１２―９．０２（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７６（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７５（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７３（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／２），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．４３―７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．１５―６．１４（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ，２Ｈ×１／２），５．７８（ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ，２Ｈ×１／２），５．２７―５．２０（ｍ，１Ｈ×１／２），５．１２―５．０５（ｍ，１Ｈ×１／２），３．３５―３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９１―２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３３―２．２９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ×１／２）
ｍａｓｓ：４５４（Ｍ＋１）＋．
実施例１５５
４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペリジン―４―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１５５］（以下、化合物［１５５］という）の合成。
（１）  ｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［１―（トリフルオロアセチル）―１，２，３，６―テトラヒドロピリジン―４―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１５４―３］５０ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解し、触媒量の１０％パラジウム炭素触媒を加え、水素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。不溶物をセライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮してｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［１―（トリフルオロアセチル）ピペリジン―４―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１５５―１］５３．３ｍｇを白色固体として得た。
（２）  ｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［１―（トリフルオロアセチル）ピペリジン―４―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１５５―１］５３．３ｍｇと４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１４７―３］３６ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［１―（トリフルオロアセチル）ピペリジン―４―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１５５―２］１３．５ｍｇを淡黄色固体として得た。
（５）  ４―［８―（フルオロメチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［１―（トリフルオロアセチル）ピペリジン―４―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１５５―２］１０ｍｇから、実施例１１０―（３）の方法に準じて、目的化合物［１５５］５．６ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１５５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：１０．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０１―８．９７（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／２），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．４３―７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．３４―７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７―７．１７（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／２），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．８４（ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ，２Ｈ×１／２），５．７８（ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ，２Ｈ×１／２），５．２６―５．１９（ｍ，１Ｈ×１／２），５．０９―５．０３（ｍ，１Ｈ×１／２），３．００―２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５６―２．５１（ｍ，２Ｈ），１．６５―１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ×１／２）
ｍａｓｓ：４５６（Ｍ＋１）＋．
実施例１５６
４―［８―（１―ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１５６］（以下、化合物［１５６］という）の合成。
（１）  ２―アミノ―３―アセチルピリジン２ｇと４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニル［４８―３］３．２５ｇから、実施例２５―（３）の方法に準じて、４―（８―アセチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１５６―１］３．２ｇを淡褐色固体として得た。
（２）  ４―（８―アセチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１５６―１］１００ｍｇとｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１１０―１］１５６ｍｇから、実施例１０６−（３）、（４）の方法に準じて、４―（８―アセチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１５６―２］４６．６ｍｇを白色固体として得た。
（３）  ４―（８―アセチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１５６―２］４６．６ｍｇから、実施例１１０―（３）の方法に準じて、４―（８―アセチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１５６―３］４２．２ｍｇを黄色固体として得た。
（４）  ４―（８―アセチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１５６―３］３９ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍＬとメタノール１ｍＬの混合溶媒に溶解し、水素化ほう素ナトリウム２．８ｍｇを加え、室温にて１５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、４―［８―（１―ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１５６―４］３１．９ｍｇを２種類のジアステレオマー混合物として得た。
（５）  ２種類のジアステレオマー混合物である４―［８―（１―ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１５６―４］３１．９ｍｇを、キラルパックＡＤ―Ｈ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ―Ｈ、ダイセル化学工業）にて、ヘキサン―イソプロパノール―ジエチルアミンを溶出液として用い分割した。
分割条件は以下の通りである。
カラム：キラルパック  ＡＤ―Ｈ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ―Ｈ、ダイセル化学工業）、直径２０ｍｍ、長さ２５０ｍｍ
溶出液：ヘキサン―イソプロパノール―ジエチルアミン（３０：７０：０．１）
流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ
得られた溶出液を減圧濃縮し、ジアステレオマーのうちの一方である目的化合物［１５６］１１．１ｍｇ（ＲＴ＝１３分）を白色固体として得て、もう一方のジアステレオマー４―［８―（１―ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１５６―５］１１．８ｍｇ（ＲＴ＝１７分）を白色固体として得た。
化合物［１５６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．９０（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８６（ｓ，１Ｈ×４／５），８．５８（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５１（ｓ，１Ｈ×４／５），７．３０―６．６７（ｍ，６Ｈ），６．１７―６．０５（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８６―５．７７（ｍ，１Ｈ×１／５），５．４０―５．２２（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／５），５．１２―５．００（ｍ，１Ｈ×４／５），３．１４―３．０６（ｍ，４Ｈ），３．０４―３．０１（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４６９（Ｍ＋１）＋．
実施例１５７
４―［８―（１―ヒドロキシ―１―メチルエチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１５７］（以下、化合物［１５７］という）の合成。
（１）  ４―（８―アセチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１５６―１］１００ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、氷冷下、臭化メチルマグネシウム（０．８４Ｍテトラヒドロフラン溶液）５７７μＬを加え、室温にて終夜撹拌した。さらに臭化メチルマグネシウム２００μＬを加え、室温にて４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を止めた。クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、４―［８―（１―ヒドロキシ―１―メチルエチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１５７―１］１８ｍｇを褐色固体として得た。
（２）  ４―［８―（１―ヒドロキシ―１―メチルエチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１５７―１］１８ｍｇと３―［（１Ｓ）―１―アミノエチル］アニリン１１ｍｇから、実施例８０―（４）の方法に準じて、２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―［８―（１―ヒドロキシ―１―メチルエチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１５７―２］１５．２ｍｇを淡褐色固体として得た。
（３）  ２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―［８―（１―ヒドロキシ―１―メチルエチル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１５７―２］１５ｍｇと１―メチル―４―ピペリドン９μＬから、実施例９１の方法に準じて、目的化合物［１５７］２．９ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１５７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：１０．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ×１／３），８．９３―８．８９（ｍ，１Ｈ×２／３＋１Ｈ×２／３），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ×１／３），８．７４（ｓ，１Ｈ×２／３），８．７３（ｓ，１Ｈ×１／３），８．７１（ｓ，１Ｈ×１／３），８．５４（ｓ，１Ｈ×２／３），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／３），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ×２／３），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／３），７．０６―６．９６（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×２／３），６．５７―６．５３（ｍ，２Ｈ），６．４３―６．３９（ｍ，１Ｈ），５．５１―５．４８（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×２／３），５．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／３），５．１５―５．０９（ｍ，１Ｈ×１／３），４．９５―４．８９（ｍ，１Ｈ×２／３），３．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６８―２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ×２／３），２．０６（ｓ，３Ｈ×１／３），１．９５―１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ×１／３），１．７１（ｓ，３Ｈ×１／３），１．６８（ｓ，３Ｈ×２／３），１．６７（ｓ，３Ｈ×２／３），１．５０―１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３８―１．２３（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５１１（Ｍ＋１）＋．
実施例１５８
４―（８―メトキシイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１５８］（以下、化合物［１５８］という）の合成。
（１）  ２―アミノ―３―ヒドロキシピリジン１００ｍｇと４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニル［４８―３］２００ｍｇから、実施例２５―（３）の方法に準じて、４―（８―ヒドロキシイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１５８―１］１９０ｍｇを橙色固体として得た。
（２）  ４―（８―ヒドロキシイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１５８―１］１５０ｍｇをジメチルスルホキシド３ｍＬに溶解し、炭酸カリウム２９３ｍｇとヨウ化メチル４０μＬを加え、室温にて３０分間撹拌した。クロロホルム２００ｍＬにて希釈し、水にて洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣を少量のクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム：メタノール＝９：１）に溶解し、ヘキサンを加えて固化し、４―（８―メトキシイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１５８―２］５８ｍｇを褐色固体として得た。
（３）  ４―（８―メトキシイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１５８―２］１１ｍｇとｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１１０―１］１５ｍｇから、実施例１０６−（３）、（４）の方法に準じて、４―（８―メトキシイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１５８―３］１１．３ｍｇを白色固体として得た。
（３）  ４―（８―メトキシイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１５８―３］１１．３ｍｇから、実施例１１０―（３）の方法に準じて、目的化合物［１５８］３．７ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１５８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：９．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７２（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７１（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６５（ｓ，１Ｈ×１／２），８．５２（ｓ，１Ｈ×１／２），７．２５―７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０―６．８６（ｍ，４Ｈ），５．２０―５．１３（ｍ，１Ｈ×１／２），５．０４―４．９６（ｍ，１Ｈ×１／２），３．９８（ｓ，３Ｈ×１／２），３．９６（ｓ，３Ｈ×１／２），２．９９―２．９７（ｍ，４Ｈ），２．８３―２．７９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２）
ｍａｓｓ：４５５（Ｍ＋１）＋．
実施例１５９
４―（８―メトキシ―７―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１５９］（以下、化合物［１５９］という）の合成。
（１）  イソプロピルアミン１．３６ｍＬをテトラヒドロフラン８ｍＬに溶解し、−７８℃にてｎ―ブチルリチウム（２．６６Ｍヘキサン溶液）３．６４ｍＬを加え、同温にて１０分間撹拌し、その後０℃まで昇温し１時間撹拌した。反応混合物を再び−７８℃とし、２―フェニル［１，３］オキサゾロ［４，５―ｂ］ピリジン（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２，２２（２０），２８９１―１９０１に記載されている方法により合成した）９５０ｍｇをテトラヒドロフラン２８ｍＬに溶解した溶液を加え、同温にて３０分間撹拌した。ヨウ化メチル０．３６ｍＬをテトラヒドロフラン１６ｍＬに溶解した溶液を加え、同温にて５時間撹拌した。水を加え反応を止め、室温まで昇温した後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、７―メチル―２―フェニル［１，３］オキサゾロ［４，５―ｂ］ピリジン［１５９―１］８６ｍｇを淡青色固体として得た。
（２）  ７―メチル―２―フェニル［１，３］オキサゾロ［４，５―ｂ］ピリジン［１５９―１］８６ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍＬとエタノール４ｍＬの混合溶媒に溶解し、３３％水酸化ナトリウム水溶液１．６４ｍＬ加え、終夜加熱還流した。室温に戻した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン５ｍＬと３３％水酸化ナトリウム水溶液３．４ｍＬを加え撹拌し、そこにヨウ化メチル２８μＬとＡｄｏｇｅｎ４６４（相間移動触媒、アルドリッチ社）３０．５μＬを加え、室温にて終夜撹拌した。水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層をｐＨ７．０リン酸バッファー、水、飽和食塩水にて順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、３―メトキシ―４―メチルピリジン―２―アミン［１５９―２］４．２ｍｇを淡褐色固体として得た。
（３）  ３―メトキシ―４―メチルピリジン―２―アミン［１５９―２］４．２ｍｇと４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニル［４８―３］６．７ｍｇから、実施例２５―（３）の方法に準じて、４―（８―メトキシ―７―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１５９―３］２．８ｍｇを淡黄色固体として得た。
（４）  ４―（８―メトキシ―７―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１５９―３］２．８ｍｇとｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１１０―１］４ｍｇから、実施例１０６−（３）、（４）の方法に準じて、４―（８―メトキシ―７―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１５９―４］３．６ｍｇを淡黄色固体として得た。
（５）  ４―（８―メトキシ―７―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１５９―４］３．６ｍｇから、実施例１１０―（３）の方法に準じて、目的化合物［１５９］３．０ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１５９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９０（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８６（ｓ，１Ｈ×４／５），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×１／５），８．４８（ｓ，１Ｈ×４／５），７．３５―７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ×１／５），６．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ×４／５），６．０５―５．９７（ｍ，１Ｈ×４／５），５．７９―５．７２（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３０―５．２５（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１２―５．０５（ｍ，１Ｈ×４／５），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．２０―３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０７―３．０２（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４６９（Ｍ＋１）＋．
実施例１６０
４―［８―（フルオロメトキシ）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ピペラジン―１―イルフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１６０］（以下、化合物［１６０］という）の合成。
（１）  ４―（８―ヒドロキシイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１５８―１］１００ｍｇをＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１４６ｍｇとフルオロメチル４―メチルベンゼンスルホネート（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００３，４６，５５５―５６６に記載されている方法により合成した）２１６ｍｇを加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム：メタノール＝９：１）に溶解し、ジエチルエーテルを加え固化させ、４―［８―（フルオロメトキシ）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１６０―１］４４．１ｍｇを褐色固体として得た。
（２）  ４―［８―（フルオロメトキシ）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１６０―１］２７．６ｍｇとｔ―ブチル（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）カーバメート［１１０―１］５２．８ｍｇから、実施例１０６―（３）、（４）の方法に準じて、４―［８―（フルオロメトキシ）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１６０―２］１５．９ｍｇを黄色アモルファスとして得た。
（３）  ４―［８―（フルオロメトキシ）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１６０―２］１３．６ｍｇから、実施例１１０―（３）の方法に準じて、目的化合物［１６０］１１．３ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［１６０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９０―８．８２（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．６０（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５２（ｓ，１Ｈ×４／５），７．２９―６．６６（ｍ，６Ｈ），６．１３―６．１１（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９７（ｄ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８５―５．７７（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３３―５．２０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１２―５．００（ｍ，１Ｈ×４／５），３．１５―３．０８（ｍ，４Ｈ），３．０６―３．０３（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４７３（Ｍ＋１）＋．
実施例１６１
４―［８―（ジフルオロメトキシ）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―［（（１Ｓ）―１―｛４―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン―５―カルボニトリル［１６１］（以下、化合物［１６１］という）の合成。
（１）  ４―（８―ヒドロキシイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１５８―１］２０ｍｇをアセトニトリル１ｍＬに溶解し、炭酸カリウム２０ｍｇ、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム１３ｍｇを加え、９０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、クロロホルム１００ｍＬにて希釈し、水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、４―［８―（ジフルオロメトキシ）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１６１―１］１５ｍｇを淡褐色固体として得た。
（２）  ４―［８―（ジフルオロメトキシ）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１６１―１］１５ｍｇと（Ｓ）―α―メチル―４―ニトロベンジルアミン塩酸塩１４ｍｇから、実施例８０―（４）の方法に準じて、４―［８―（ジフルオロメトキシ）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１６１―２］８．３ｍｇを黄色固体として得た。
（３）  ４―［８―（ジフルオロメトキシ）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―｛［（１Ｓ）―１―（４―ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン―５―カルボニトリル［１６１―２］８．３ｍｇから、実施例１０３―（２）の方法に準じて、２―｛［（１Ｓ）―１―（４―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―［８―（ジフルオロメトキシ）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１６１―３］７．９ｍｇを白色固体として得た。
（４）  ２―｛［（１Ｓ）―１―（４―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―［８―（ジフルオロメトキシ）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１６１―３］７．９ｍｇと１―メチル―４―ピペリドン３μＬから、実施例８２―（１）の方法に準じて、目的化合物［１６１］３．２ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１６１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：９．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８，９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７６（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７５（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７３（ｓ，１Ｈ×１／２），８．５８（ｓ，１Ｈ×１／２），７．５９（ｔ，Ｊ＝７３．７Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．５６（ｔ，Ｊ＝７３．７Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．１１―７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５―５．０８（ｍ，１Ｈ×１／２），４．９６―４．８９（ｍ，１Ｈ×１／２），３．１５―３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７２―２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ×１／２），２．１４（ｓ，３Ｈ×１／２），２．０１―１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４―１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．３８―１．２９（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５１９（Ｍ＋１）＋．
実施例１６２
２―［（（１Ｓ）―１―｛３―［（１―メチルピペリジン―４―イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］―４―［８―（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１６２］（以下、化合物［１６２］という）の合成。
（１）  ２―クロロ―３―（メチルスルホニル）ピリジン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４，３０８０―３０８２に記載されている方法により合成した）８００ｍｇとアンモニア水６０ｍＬの混合物を封管中１７５℃にて終夜撹拌した。室温に戻した後、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、３―（メチルスルホニル）ピリジン―２―アミン［１６２―１］４７３ｍｇを淡橙色固体として得た。
（２）３―（メチルスルホニル）ピリジン―２―アミン［１６２―１］４７０ｍｇと４―［（Ｚ）―２―エトキシビニル］―２―（メチルチオ）―５―ピリミジンカルボニル［４８―３］から、実施例２５―（３）の方法に準じて、４―［８―（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１６２―２］４７３ｍｇを淡黄色固体として得た。
（３）  ４―［８―（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］―２―（メチルチオ）ピリミジン―５―カルボニトリル［１６２―２］１００ｍｇと３―［（１Ｓ）―１―アミノエチル］アニリン４７．３ｍｇから、実施例８０―（４）の方法に準じて、２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―［８―（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１６２―３］４４．６ｍｇを得た。
（４）  ２―｛［（１Ｓ）―１―（３―アミノフェニル）エチル］アミノ｝―４―［８―（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル］ピリミジン―５―カルボニトリル［１６２―３］１５．１ｍｇと１―メチル―４―ピペリドン１２．８μＬから、実施例９１の方法に準じて、目的化合物［１６２］１５．２ｍｇを黄色固体として得た。
化合物［１６２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９２―８．８９（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５９（ｓ，１Ｈ×４／５），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×４／５），７．３３―７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８９―６．５６（ｍ，４Ｈ），６．１７―６．１０（ｍ，１Ｈ×４／５），６．０２―５．９２（ｍ，１Ｈ×１／５），５．２６―５．１７（ｍ，１Ｈ×１／５），５．００―４．８７（ｍ，１Ｈ×４／５），３．７６―３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ×１／５），３．５２（ｓ，３Ｈ×４／５），３．３７―３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０―２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２６―１．９６（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６０―１．４２（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５３１（Ｍ＋１）＋．
【産業上の利用可能性】  本発明の化合物は、優れたＰＬＫ１阻害作用及び細胞増殖阻害作用を有することから医薬の分野において有用な抗腫瘍剤として期待される。