(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ−１−ａ）
【化１】
0004893999.tif 000038
（式中、Ｒ100-1はフェニル基または水酸基を置換基として有していてもよいＣ１１〜２０アルキル基を表わし、Ｅは−Ｕ1−Ｕ2−Ｕ3基を表わし、Ｕ1はメチレン基を表わし、Ｕ2は−Ｏ−基または−ＮＲ12−基を表わし、Ｒ12は水素原子を表わし、Ｕ3はＣ１〜８アルキル基または環４基を表わし、環４基は１〜５個のＲで置換されていてもよいフェニル基を表わし、ＲはＣ１〜１０アルキル基またはハロゲン原子を表わし、
【化２】
0004893999.tif 000039
はα−配置、β−配置またはそれらの任意の割合の混合物であることを表わす。）で示される化合物、その塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
ウンデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、１０−フェニルデシル  ２−｛［２−（（５Ｒ）−２−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、ウンデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（ヘプチルアミノ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（ヘプチルアミノ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−１−ノネニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、２−（デカノイルオキシ）エチル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートまたは１０−ヒドロキシデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、その塩またはその溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＰ２アゴニストを含有してなる吸入用医薬組成物に関する。
さらに、詳しく言えば、持続性に優れ、かつ血圧降下作用を軽減したＥＰ２アゴニストの持続型プロドラッグを含有してなる吸入用医薬組成物に関する。具体的には、一般式（Ｉ）
【化１】
0004893999.tif 000002
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはシクロデキストリン包接化合物を含有してなる吸入用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、呼吸器疾患のひとつで、慢性気管支炎、肺気腫、または両者の併発に気流閉塞が伴った疾患であり、完全に可逆的でない気流制限を特徴とする疾患である。喫煙等が原因となって、気管支の炎症や肺胞の破壊が起こる。その結果、咳、痰、息切れ等の症状を呈し、進行すると低酸素血症を来す。ＣＯＰＤの治療薬としては、気管支拡張薬（例えば抗コリン薬、β２刺激薬、またはキサンチン誘導体等）、去痰薬、ステロイド薬、抗生物質が用いられている。しかし、気管支拡張薬や去痰剤は症状の改善は期待できるが、病態を根本的に改善させる薬ではない。また、ステロイド薬の長期服用は副作用などの点から望ましくない。したがって、安全かつ有用なＣＯＰＤ治療剤が切望されている。【０００３】
国際公開第０３／７４４８３号パンフレット（特許文献１）記載の化合物はＥＰ２アゴニスト作用を有することが知られており、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患等の予防および／または治療に有用であることが開示されている。
しかし、ＥＰ２アゴニストは呼吸器以外、例えば循環器にも作用するため、正常血圧の患者の血圧を下げること等が懸念されていた。【０００４】
【特許文献１】国際公開第０３／７４４８３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、医薬として安全かつ有用な、呼吸器疾患を治療しうる気管支拡張作用および抗炎症作用を有する医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ＥＰ２アゴニストを吸入投与することで、局所的に気管支拡張作用および抗炎症作用を発揮させ、ＥＰ２アゴニストの目的としない作用、例えば血圧降下作用等の循環器に対する作用を回避または軽減できることを見出した。【０００７】
また、本発明者らは、呼吸器において目的の作用を持続でき、循環器に対する作用を回避または軽減できるＥＰ２アゴニストとして、カルボン酸プロドラッグが優れていることも見出した。本発明者等は、その中でも特に、脂溶性の高い長鎖脂肪族アルコールとのエステルまたは長鎖脂肪族アミンとのアミドを有するプロドラッグが呼吸器患部にとどまり、その効果を長時間持続して発揮することを見出した。つまり、吸入した不活性型の前記ＥＰ２アゴニストのプロドラッグが患部にとどまり、長鎖脂肪族アルコールとのエステル等は酵素による分解を受けにくいため徐々に活性型のＥＰ２アゴニストに変化して、目的の作用が目的の臓器において長時間持続する。さらに、該プロドラッグの吸入によると、一過性にＥＰ２アゴニストの濃度が上昇しないため、循環器への作用が回避され、血圧降下作用を軽減することができる。【０００８】
また、経口医薬組成物では、薬剤の経口吸収性を上げるためにプロドラッグを用いることがあるが、本発明者等は、持続型プロドラッグを吸入用医薬組成物に用いることで、それとは全く異なる目的である、呼吸器において作用が持続し、かつ血圧降下作用を軽減するという驚くべき効果を見出した。【０００９】
したがって、ＥＰ２アゴニスト、特にＥＰ２アゴニストの持続型プロドラッグを含有する吸入用医薬組成物が、気管支拡張作用および抗炎症作用を有し、安全かつ有用な呼吸器疾患治療剤となりうることを見出し、本発明を完成した。【００１０】
すなわち、本発明は、
１．  ＥＰ２アゴニストを含有してなる吸入用医薬組成物、
２．  ＥＰ２アゴニストが持続型プロドラッグである前記１記載の医薬組成物、
３．  さらに、血圧降下作用が軽減されたプロドラッグである前記２記載の医薬組成物、
４．  プロドラッグが長鎖脂肪族アルコールのエステルまたは長鎖脂肪族アミンのアミドである前記２記載の医薬組成物、
５．  ＥＰ２アゴニストが一般式（Ｉ）
【化２】
0004893999.tif 000003
（式中、Ｔは、（１）酸素原子、または（２）硫黄原子を表わし、Ｘは、（１）−ＣＨ２−基、（２）−Ｏ−基、または（３）−Ｓ−基を表わし、ＡはＡ１またはＡ２を表わし、Ａ１は、（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表わし、Ａ２は−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−基を表わし、Ｇ１は、（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表わし、Ｇ２は、（１）−Ｙ−基、（２）−環１−基、（３）−Ｙ−環１−基、（４）−環１−Ｙ−基、または（５）−Ｙ−Ｃ１〜４アルキレン−環１−基を表わし、Ｙは、（１）−Ｓ−基、（２）−ＳＯ−基、（３）−ＳＯ２−基、（４）−Ｏ−基、または（５）−ＮＲ１−基を表わし、Ｒ１は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表わし、Ｇ３は、（１）結合手、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（４）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表わし、Ｄは、（１）−ＣＯＯＨ基、（２）−ＣＯＯＲ２基、（３）テトラゾール−５−イル基、（４）−ＣＯＮＲ３ＳＯ２Ｒ４基、（５）−ＣＨ２ＯＨ基、（６）−ＣＨ２ＯＲ５基、（７）水酸基、（８）−ＯＲ５基、（９）ホルミル基、（１０）−ＣＯＮＲ６Ｒ７基、（１１）−ＣＯＮＲ８ＯＲ９基、（１２）−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍ−ＯＨ基、（１３）−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍ−Ｈ基、（１４）−ＯＣＯ−Ｒ１０基、（１５）−ＣＯＯ−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３基、または（１６）
【化３】
0004893999.tif 000004
を表わし、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、Ｒ３は、（１）水素原子、または（２）置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、Ｒ４は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、Ｒ５は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、Ｒ１０は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、ｍは１または２を表わし、Ｚ１は、（１）Ｃ１〜１５アルキレン基、（２）Ｃ２〜１５アルケニレン基、または（３）Ｃ２〜１５アルキニレン基を表わし、Ｚ２は、（１）−ＣＯ−基、（２）−ＯＣＯ−基、（３）−ＣＯＯ−基、（４）−ＣＯＮＲＺ１−基、（５）−ＮＲＺ２ＣＯ−基、（６）−Ｏ−基、（７）−Ｓ−基、（８）−ＳＯ２−基、（９）−ＳＯ２−ＮＲＺ２−基、（１０）−ＮＲＺ２ＳＯ２−基、（１１）−ＮＲＺ３−基、（１２）−ＮＲＺ４ＣＯＮＲＺ５−基、（１３）−ＮＲＺ６ＣＯＯ−基、（１４）−ＯＣＯＮＲＺ７−基、または（１５）−ＯＣＯＯ−基を表わし、Ｚ３は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１５アルキル基、（３）Ｃ２〜１５アルケニル基、（４）Ｃ２〜１５アルキニル基、（５）環Ｚ基、または（６）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲＺ８−基、または環Ｚ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、環Ｚは、（１）環状炭化水素、または（２）複素環を表わし、ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ３、ＲＺ４、ＲＺ５、ＲＺ６、ＲＺ７、およびＲＺ８は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜１５アルキル基を表わし、ＲＺ１とＺ３基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員含窒素複素環を表わしてもよく、上記複素環はさらに酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、環Ｚ、およびＲＺ１とＺ３が結合している窒素原子と一緒になって表わされる５〜７員含窒素複素環は、下記（１）〜（４）から選択される、１〜３個の基で置換されてもよく；（１）Ｃ１〜１５アルキル基、（２）Ｃ２〜１５アルケニル基、（３）Ｃ２〜１５アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲＺ９−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基；ＲＺ９は水素原子、またはＣ１〜１０アルキル基を表わし、Ｅは、Ｅ１またはＥ２を表わし、Ｅ１は
【化４】
0004893999.tif 000005
を表わし、Ｒ１１は、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルキルチオ基、（３）Ｃ３〜８シクロアルキル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（４）環２基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（５）−Ｗ１−Ｗ２−環２で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、Ｗ１は、（１）−Ｏ−基、（２）−Ｓ−基、（３）−ＳＯ−基、（４）−ＳＯ２−基、（５）−ＮＲ１１−１−基、（６）カルボニル基、（７）−ＮＲ１１−１ＳＯ２−基、（８）カルボニルアミノ基、または（９）アミノカルボニル基を表わし、Ｒ１１−１は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表わし、Ｗ２は、（１）結合手、または（２）Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、または水酸基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｅ２は、（１）−Ｕ１−Ｕ２−Ｕ３基、または（２）環４基を表わし、Ｕ１は、（１）Ｃ１〜４アルキレン基、（２）Ｃ２〜４アルケニレン基、（３）Ｃ２〜４アルキニレン基、（４）−環３−基、（５）Ｃ１〜４アルキレン基−環３−基、（６）Ｃ２〜４アルケニレン基−環３−基、または（７）Ｃ２〜４アルキニレン基−環３−基を表わし、Ｕ２は、（１）結合手、（２）−ＣＨ２−基、（３）−ＣＨＯＨ−基、（４）−Ｏ−基、（５）−Ｓ−基、（６）−ＳＯ−基、（７）−ＳＯ２−基、（８）−ＮＲ１２−基、（９）カルボニル基、（１０）−ＮＲ１２ＳＯ２−基、（１１）カルボニルアミノ基、または（１２）アミノカルボニル基を表わし、Ｒ１２は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表わし、Ｕ３は、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、およびＮＲ１３Ｒ１４基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、および−ＮＲ１３Ｒ１４基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル基、（３）Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、および−ＮＲ１３Ｒ１４基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル基、（４）環４基で置換されたＣ１〜８アルキル基、または（５）環４基を表わし、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、環１、環２、環３、および環４は、それぞれ独立して、１〜５個のＲで置換されていてもよく、Ｒは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ２〜１０アルケニル基、（３）Ｃ２〜１０アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（５）Ｃ１〜１０アルキルチオ基、（６）ハロゲン原子、（７）水酸基、（８）ニトロ基、（９）−ＮＲ１５Ｒ１６基、（１０）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１１）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１２）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１３）−ＮＲ１５Ｒ１６基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１４）環５基、（１５）−Ｏ−環５基、（１６）環５基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１７）環５基で置換されたＣ２〜１０アルケニル基、（１８）環５基で置換されたＣ２〜１０アルキニル基、（１９）環５基で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、（２０）−Ｏ−環５基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（２１）−ＣＯＯＲ１７基、（２２）１〜４個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、（２３）ホルミル基、（２４）ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（２５）Ｃ２〜１０アシル基を表わし、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、環５は、下記（１）〜（９）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ２〜１０アルケニル基、（３）Ｃ２〜１０アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（５）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（６）ハロゲン原子、（７）水酸基、（８）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基；環１、環２、環３、環４、および環５は、各々独立して（１）環状炭化水素、または（２）複素環を表わし、
【化５】
0004893999.tif 000006
は一重結合または二重結合を表わし、
【化６】
0004893999.tif 000007
はα−配置、β−配置またはそれらの混合物であることを表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物である前記１記載の医薬組成物、
６．  一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−Ａ）
【化７】
0004893999.tif 000008
（式中、Ｇ２Ａ−１は−Ｙａ−環１−基を表わし、Ｙａは−Ｓ−基、−ＳＯ２−基、−Ｏ−基、または−ＮＲ１−基を表わし、その他の記号は前記５記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である前記５記載の医薬組成物、
７．  Ｒ２が置換基を有していてもよいＣ７〜２０の脂肪族炭化水素基である前記５記載の医薬組成物、
８．  一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−１）
【化８】
0004893999.tif 000009
（式中、Ｒ１００は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、その他の記号は前記５記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である前記５記載の医薬組成物、
９．  Ｒ１００が置換基を有していてもよい主鎖の炭素数３〜２２の脂肪族炭化水素基である前記８記載の医薬組成物、
１０．  一般式（Ｉ）で示される化合物が、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（２−クロロ−４−ヘプチルフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、ウンデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、１０−フェニルデシル  ２−｛［２−（（５Ｒ）−２−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、ウンデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（ヘプチルアミノ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（ヘプチルアミノ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートまたは１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−１−ノネニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートである前記５記載の医薬組成物、
１１．  呼吸器疾患予防および／または治療剤である前記１記載の医薬組成物、
１２．  呼吸器疾患が喘息、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群気腫、嚢胞性線維症または肺性高血圧症である前記１１記載の医薬組成物、
１３．  前記５記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる吸入用医薬組成物と４型ホスホジエステラーゼ阻害薬、ステロイド薬、β作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイトカイン阻害薬、プロスタグランジン類、フォルスコリン製剤、エラスターゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、去痰薬、抗生物質および免疫抑制薬から選択される１種以上とを組み合わせてなる医薬、
１４．  一般式（Ｉ−１ａ）
【化９】
0004893999.tif 000010
（式中、Ｒ１００ａは置換基を有していてもよい炭化水素基（ただし、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）フェニル基、（３）フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（４）ビフェニル基、（５）Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、またはハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、および（６）Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、またはハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたビフェニル基を除く。）を表わし、その他の記号は前記５記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物、
１５．  Ｒ１００ａが置換基を有していてもよいＣ１１〜２０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ７〜２０アルケニル基または置換基を有していてもよいＣ７〜２０アルキニル基である前記１４記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物、
１６．  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（２−クロロ−４−ヘプチルフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、ウンデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、１０−フェニルデシル  ２−｛［２−（（５Ｒ）−２−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、ウンデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（ヘプチルアミノ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（ヘプチルアミノ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートまたは１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−１−ノネニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物、
１７．  一般式（Ｉ）
【化１０】
0004893999.tif 000011
（式中、すべての記号は前記５記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物の有効量を哺乳動物に吸入投与することを特徴とする、哺乳動物における呼吸器疾患予防および／または治療方法、
１８．  呼吸器疾患予防および／または治療剤を製造するための、一般式（Ｉ）
【化１１】
0004893999.tif 000012
（式中、すべての記号は前記５記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物を含有する吸入用医薬組成物の使用に関する。
【発明の効果】
【００１１】
ＥＰ２アゴニストの持続型プロドラッグを含有してなる吸入用医薬組成物は、局所で気管支拡張作用および抗炎症作用を持続的に発揮し、降圧等の全身作用を回避することができる。したがって、ＥＰ２アゴニストの持続型プロドラッグを含有してなる吸入用医薬組成物は、安全かつ有用な呼吸器疾患（例えば、喘息、肺傷害（例えば、急性肺傷害、慢性肺傷害等）、肺線維症、肺気腫、気管支炎（例えば、急性気管支炎、慢性気管支炎等）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群気腫、嚢胞性線維症または肺性高血圧症等）の予防および／または治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
これまでに、報告されているＥＰ２アゴニストとして、欧州特許出願公開第８６０４３０号明細書記載の化合物、ＯＮＯ−８８１５Ｌｙ、特開２０００−１２８８５８号公報記載の化合物、国際公開第９９／３３７９４号パンフレット記載の化合物、欧州特許出願公開第９７４５８０号明細書記載の化合物、国際公開第９５／１９９６４号パンフレットに記載の化合物、国際公開第９８／２８２６４号パンフレット記載の化合物、国際公開第９９／１９３００号パンフレット記載の化合物、欧州特許出願公開第０９１１３２１号明細書記載の化合物、ＡＨ−１３２０５、ＣＰ−５３３５３６、国際公開第９８／５８９１１号パンフレット記載された化合物、米国特許第５，６９８，５９８号明細書記載の化合物、米国特許第６，３７６，５３３号明細書記載の化合物、国際公開第２００４／０７８１０３号パンフレット記載の化合物、国際公開第２００５／０１２２３２号パンフレット記載の化合物、国際公開第２００５／０６１４９２号パンフレット記載の化合物、国際公開第２００５／０８０３６７号パンフレット記載の化合物、ブタプロスト（Butaprost）もしくはライオプロスチル（Rioprostil）、ミソプロストール（Misoprostol）、およびＡＹ２３６２６がある。これらの化合物、その塩、その溶媒和物、またはそのプロドラッグも、本発明に用いられる化合物として好ましい。【００１３】
また、ＥＰ２アゴニストとしては、ＥＰ２アゴニスト活性を有する化合物はもちろんのこと、生体内において酵素等による反応によって分解されてＥＰ２アゴニストに変換する化合物、すなわちＥＰ２アゴニストのプロドラッグも含まれる。【００１４】
本発明に用いられるＥＰ２アゴニストとしては、気管支拡張作用が持続し、かつ血圧降下作用を軽減できる化合物が好ましい。例えば、気管支拡張作用の持続時間は、投与後６時間〜１週間、好ましくは６〜４８時間、さらに好ましくは６〜２４時間である。また、本発明において、血圧降下作用の軽減とは、気管支拡張作用が発揮される投与量で、著しい血圧降下が起こることなく、薬物投与前と比較して血圧変化率が小さいことを意味する。著しい血圧降下とは、例えば、投与前の血圧からの２０〜１０ｍｍＨｇの降下であり、本発明における血圧降下作用の軽減の範囲は、好ましくは薬物投与前と比較した血圧降下が１０ｍｍＨｇ以内であり、さらに好ましくは５ｍｍＨｇ以内である。【００１５】
本発明において、呼吸器において目的の作用を持続でき、血圧降下作用が軽減されたＥＰ２アゴニストとして、特にＥＰ２アゴニストの持続型プロドラッグが好ましい。本明細書中、ＥＰ２アゴニストの持続型プロドラッグとは、生体内酵素によって不活性型のＥＰ２アゴニストが呼吸器患部にとどまり、徐々に活性型のＥＰ２アゴニストに変化し、目的の作用が目的の臓器において長時間持続して発揮できるように設計されたプロドラッグを意味する。本発明の持続型プロドラッグは、目的の臓器で徐々に活性型のＥＰ２アゴニストに変化するため、一過性にその血中濃度が上昇せず、血圧降下作用を引き起こしにくい。
本発明において、ＥＰ２アゴニストの持続型プロドラッグとしては、ＥＰ２アゴニストのカルボン酸プロドラッグが好ましい。カルボン酸プロドラッグとは、ＥＰ２アゴニスト中のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物のことを意味する。ＥＰ２アゴニストの持続型プロドラッグとしては、特に、脂溶性の高い長鎖脂肪族アルコールとのエステル、または長鎖脂肪族アミンのアミドが好ましい。【００１６】
本明細書において、「長鎖脂肪族アルコールのエステル」とは、主鎖の炭素数が３〜２２個のアルコールとＥＰ２アゴニストのカルボキシ基がエステル結合した化合物をいう。ここで、「主鎖の炭素数が３〜２２個のアルコール」における主鎖の炭素数として好ましくは６〜２０個、さらに好ましくは１０〜２０個である。好ましい長鎖脂肪族アルコールのエステルとしては、例えばデシルエステル、１０−フェニルデシルエステルまたはウンデシルエステル等が挙げられる。また、この長鎖脂肪族アルコールは置換基によって置換されていてもよい。ここで「置換基」とは、後記Ｒ２の置換基として挙げられた置換基と同じ意味を表わし、好ましくは、例えばフェニル基、水酸基が挙げられる。【００１７】
本明細書において、「長鎖脂肪族アミンのアミド」とは、主鎖の炭素数が３〜２２個の脂肪族炭化水素基で置換されたアミンとＥＰ２アゴニストのカルボキシ基がアミド結合した化合物をいう。ここで、「主鎖の炭素数が３〜２２個の脂肪族炭化水素基」における主鎖の炭素数として好ましくは６〜２０個、さらに好ましくは１０〜２０個である。「主鎖の炭素数が３〜２２個の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ３〜２２アルキル基、Ｃ３〜２２アルケニル基、Ｃ３〜２２アルキニル基が挙げられる。【００１８】
Ｃ３〜２２アルキル基とは、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、ヘニコサニル、ドコサニル基およびそれらの異性体である。【００１９】
Ｃ３〜２２アルケニル基とは、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘニコセニル、ドコセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル、ウンデカジエニル、ドデカジエニル、トリデカジエニル、テトラデカジエニル、ペンタデカジエニル、ヘキサデカジエニル、ヘプタデカジエニル、オクタデカジエニル、ノナデカジエニル、イコサジエニル、ヘニコサジエニル、ドコサジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカトリエニル、ウンデカトリエニル、ドデカトリエニル、トリデカトリエニル、テトラデカトリエニル、ペンタデカトリエニル、ヘキサデカトリエニル、ヘプタデカトリエニル、オクタデカトリエニル、ノナデカトリエニル、イコサトリエニル、ヘニコサトリエニル、ドコサジエニル基およびそれらの異性体である。【００２０】
Ｃ３〜２２アルキニル基とは、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、イコシニル、ヘニコシニル、ドコシニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ノナジイニル、デカジイニル、ウンデカジイニル、ドデカジイニル、トリデカジイニル、テトラデカジイニル、ペンタデカジイニル、ヘキサデカジイニル、ヘプタデカジイニル、オクタデカジイニル、ノナデカジイニル、イコサジイニル、ヘニコサジイニル、ドコサジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル、ノナトリイニル、デカトリイニル、ウンデカトリイニル、ドデカトリイニル、トリデカトリイニル、テトラデカトリイニル、ペンタデカトリイニル、ヘキサデカトリイニル、ヘプタデカトリイニル、オクタデカトリイニル、ノナデカトリイニル、イコサトリイニル、ヘニコサトリイニル、ドコサトリイニル基およびそれらの異性体である。【００２１】
長鎖脂肪族アミンとして好ましくは、例えばデシルアミン、ウンデシルアミン等が挙げられる。また、この長鎖脂肪族アミンは置換基によって置換されていてもよい。ここで「置換基」とは、後記Ｒ２の置換基として挙げられた置換基と同じ意味を表わし、好ましくは、例えばフェニル基、水酸基が挙げられる。【００２２】
ＥＰ２アゴニストの持続型プロドラッグとして、具体的には、ウンデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、１０−フェニルデシル  ２−｛［２−（（５Ｒ）−２−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、ウンデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（ヘプチルアミノ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（ヘプチルアミノ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートまたは１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−１−ノネニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物等が好ましい。【００２３】
ＥＰ２アゴニストとしては、例えば、一般式（Ｉ）
【化１２】
0004893999.tif 000013
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。【００２４】
本明細書中、Ｃ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜１０アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基およびそれらの異性体である。【００２５】
本明細書中、Ｃ１〜１５アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基およびそれらの異性体である。【００２６】
本明細書中、Ｃ７〜２０アルキル基とは、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１１〜２０アルキル基とは、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基およびそれらの異性体である。【００２７】
本明細書中、Ｃ２〜８アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜１０アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜１５アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル、ウンデカジエニル、ドデカジエニル、トリデカジエニル、テトラデカジエニル、ペンタデカジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカトリエニル、ウンデカトリエニル、ドデカトリエニル、トリデカトリエニル、テトラデカトリエニル、ペンタデカトリエニル基およびそれらの異性体である。【００２８】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル、ウンデカジエニル、ドデカジエニル、トリデカジエニル、テトラデカジエニル、ペンタデカジエニル、ヘキサデカジエニル、ヘプタデカジエニル、オクタデカジエニル、ノナデカジエニル、イコサジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカトリエニル、ウンデカトリエニル、ドデカトリエニル、トリデカトリエニル、テトラデカトリエニル、ペンタデカトリエニル、ヘキサデカトリエニル、ヘプタデカトリエニル、オクタデカトリエニル、ノナデカトリエニル、イコサトリエニル基およびそれらの異性体である。【００２９】
本明細書中、Ｃ７〜２０アルケニル基とは、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル、ウンデカジエニル、ドデカジエニル、トリデカジエニル、テトラデカジエニル、ペンタデカジエニル、ヘキサデカジエニル、ヘプタデカジエニル、オクタデカジエニル、ノナデカジエニル、イコサジエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカトリエニル、ウンデカトリエニル、ドデカトリエニル、トリデカトリエニル、テトラデカトリエニル、ペンタデカトリエニル、ヘキサデカトリエニル、ヘプタデカトリエニル、オクタデカトリエニル、ノナデカトリエニル、イコサトリエニル基およびそれらの異性体である。【００３０】
本明細書中、Ｃ２〜８アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜１０アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜１５アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ノナジイニル、デカジイニル、ウンデカジイニル、ドデカジイニル、トリデカジイニル、テトラデカジイニル、ペンタデカジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル、ノナトリイニル、デカトリイニル、ウンデカトリイニル、ドデカトリイニル、トリデカトリイニル、テトラデカトリイニル、ペンタデカトリイニル基およびそれらの異性体である。【００３１】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、イコシニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ノナジイニル、デカジイニル、ウンデカジイニル、ドデカジイニル、トリデカジイニル、テトラデカジイニル、ペンタデカジイニル、ヘキサデカジイニル、ヘプタデカジイニル、オクタデカジイニル、ノナデカジイニル、イコサジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル、ノナトリイニル、デカトリイニル、ウンデカトリイニル、ドデカトリイニル、トリデカトリイニル、テトラデカトリイニル、ペンタデカトリイニル、ヘキサデカトリイニル、ヘプタデカトリイニル、オクタデカトリイニル、ノナデカトリイニル、イコサトリイニル基およびそれらの異性体である。【００３２】
本明細書中、Ｃ７〜２０アルキニル基とは、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、イコシニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ノナジイニル、デカジイニル、ウンデカジイニル、ドデカジイニル、トリデカジイニル、テトラデカジイニル、ペンタデカジイニル、ヘキサデカジイニル、ヘプタデカジイニル、オクタデカジイニル、ノナデカジイニル、イコサジイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル、ノナトリイニル、デカトリイニル、ウンデカトリイニル、ドデカトリイニル、トリデカトリイニル、テトラデカトリイニル、ペンタデカトリイニル、ヘキサデカトリイニル、ヘプタデカトリイニル、オクタデカトリイニル、ノナデカトリイニル、イコサトリイニル基およびそれらの異性体である。【００３３】
本明細書中、直鎖のＣ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレンおよびテトラメチレン基である。
本明細書中、直鎖のＣ２〜８アルキレン基とは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレンおよびオクタメチレン基である。
本明細書中、Ｃ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜１５アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、ドデカメチレン、トリデカメチレン、テトラデカメチレン、ペンタデカメチレン基およびそれらの異性体である。【００３４】
本明細書中、直鎖のＣ２〜４アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレンおよびブテニレン基である。
本明細書中、直鎖のＣ２〜８アルケニレン基とは、基中に１個または２個の二重結合を有している、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレンおよびオクタジエニレン基である。
本明細書中、Ｃ２〜４アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜１５アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレン、ウンデセニレン、ドデセニレン、トリデセニレン、テトラデセニレン、ペンタデセニレン基およびそれらの異性体である。【００３５】
本明細書中、直鎖のＣ２〜４アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレンおよびブチニレン基である。
本明細書中、直鎖のＣ２〜８アルキニレン基とは、基中に１個または２個の三重結合を有している、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレンおよびオクタジイニレン基である。
本明細書中、Ｃ２〜４アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜１５アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレン、デシニレン、ウンデシニレン、ドデシニレン、トリデシニレン、テトラデシニレン、ペンタデシニレン基およびそれらの異性体である。【００３６】
本明細書中、Ｃ１〜１０アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜１０アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ基およびそれらの異性体である。【００３７】
本明細書中、Ｃ３〜８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基である。
本明細書中、Ｃ２〜１０アシル基とは、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル基およびそれらの異性体である。
一般式（Ｉ）中、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を意味する。【００３８】
本明細書中、−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍ−ＯＨ基、および−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍ−Ｈ基中のアミノ酸とは、天然のアミノ酸または異常アミノ酸を意味し、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニン、シスタチオニン、シスチン、ホモセリン、イソロイシン、ランチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、サルコシン、チロニン等が含まれる。
また、−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍ−ＯＨ基、および−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍ−Ｈ基には、アミノ基が保護基によって保護されたものも含まれる。【００３９】
本明細書中、環１、環２、環３、環４、環５、または環Ｚによって表わされる「環状炭化水素」としては、「不飽和環状炭化水素」または「飽和環状炭化水素」が挙げられる。「飽和環状炭化水素」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン等のシクロアルカン、さらに、例えば、パーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロインデン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロヘプタレン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルアダマンタン等の「３〜１５員飽和環状炭化水素」等が挙げられる。「不飽和環状炭化水素」としては、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン等のシクロアルケン、例えば、ベンゼン、アズレン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン、ビフェニル（例えば、２−フェニルフェニル、３−フェニルフェニル、および４−フェニルフェニル等）等の芳香族炭化水素、さらに、例えばペンタレン、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフテン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン等の「３〜１５員不飽和環状炭化水素」等が挙げられる。【００４０】
本明細書中、環１、環２、環３、環４、環５、または環Ｚによって表わされる「複素環」とは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる１〜７個のヘテロ原子を含んでいてもよい単環、二環または三環式複素環を表わす。「複素環」としては、例えば「３〜１５員不飽和単環、二環または三環式複素環」、「３〜１５員飽和単環、二環または三環式複素環」等が挙げられる。【００４１】
「３〜１５員不飽和単環、二環または三環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール環等の芳香族単環式複素環、例えば、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環等の芳香族縮合複素環、例えば、アゼピン、ジアゼピン、ピラン、オキセピン、チオピラン、チエピン、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドリジン、ジチアナフタレン、キノリジン、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチ���ン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロ−β−カルボリン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環等の非芳香族不飽和複素環等が挙げられる。また、「３〜１５員飽和単環、二環または三環式複素環」としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロアゾシン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、パーヒドロチエピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、パーヒドロベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロ−β−カルボリン、パーヒドロアクリジン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられる。【００４２】
本明細書中、「５〜７員含窒素複素環」とは、炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員複素環を表わし、例えば「５〜７員含窒素不飽和複素環」、「５〜７員含窒素飽和複素環」が挙げられる。具体的には、例えば「５〜７員含窒素不飽和複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピロリン、アゼピン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン環等が挙げられる。また、「５〜７員含窒素飽和複素環」としては、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。【００４３】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、または環状炭化水素基等が挙げられる。
「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「Ｃ１〜２０の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「Ｃ１〜２０の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１〜２０アルキル基、Ｃ２〜２０アルケニル基、Ｃ２〜２０アルキニル基等が挙げられる。ここでの、「Ｃ１〜２０アルキル基」、「Ｃ２〜２０アルケニル基」、および「Ｃ２〜２０アルキニル基」は前記と同じ意味を表わす。
「環状炭化水素」は、前記環１、環２、環３、環４、環５、または環Ｚにおける「環状炭化水素」と同じ意味を表わす。
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として好ましくは、Ｃ７〜２０の脂肪族炭化水素が挙げられる。【００４４】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、（１）置換基（例えば、Ｃ１〜１０アルキル基、フェニル基、アミノ基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、水酸基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基等）を有していてもよい炭化水素基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（２）置換基（例えば、炭化水素基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基等）を有していてもよい複素環基（ここで、この「複素環」は前記環１、環２、環３、環４、環５、または環Ｚにおける「複素環」と同じ意味を表わす。）、（３）アミノ基、（４）例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等のＣ１〜６アシルアミノ、（５）例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、１−カルバモイル−２−シクロヘキシルエチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノ、フェニルアミノ、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチルメチルアミノ等の炭化水素基で置換された第１または第２アミノ基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わし、ハロゲン原子、オキソ、アミノ、カルバモイル等で置換されていてもよい。）、（６）例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等のＣ１〜４アルキルスルホニルアミノ基、（７）フェニルスルホニルアミノ基、（８）例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜４アルキルスルホニル基、（９）フェニルスルホニル基、（１０）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（１１）カルボキシル基、（１２）シアノ基、（１３）ニトロ基、（１４）オキソ基、（１５）チオキソ基、（１６）水酸基、（１７）例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ベンジルオキシ等のＣ１〜１０アルコキシ基、（１８）例えばシクロヘキシルオキシ等のＣ３〜８シクロアルコキシ基、（１９）例えばＣ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ等で置換されていてもよいフェノキシ基、（２０）５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ基、（２１）メルカプト基、（２２）例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ基、ブチルチオ、tert−ブチルチオ等のＣ１〜４アルキルチオ基、（２３）フェニルチオ基、（２４）カルバモイル基、（２５）Ｎ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル等のＣ１〜８炭化水素���で置換されたアミノカルボニル基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（２６）スルファモイル基、（２７）例えばメチルアミノスルホニル等の炭化水素基で置換されたアミノスルホニル基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（２８）例えば、ジメチルアミノエチルアミノスルホニル、ジメチルアミノプロピルアミノスルホニル等のアミノ基で置換された炭化水素基によって置換されたアミノスルホニル基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（２９）例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等のＣ１〜６アルコキシカルボニル基、（３０）スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、（３１）スルフィノ基、（３２）ホスホノ基、（３３）アミジノ基、（３４）イミノ基、（３５）−Ｂ（ＯＨ）２基、（３６）例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１〜４アルキルスルフィニル、（３７）例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等のＣ１〜６アシル基、（３８）ベンゾイル、（３９）ヒドロキシイミノ基、（４０）例えばメチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ等のＣ１〜８アルキルオキシイミノ基等が挙げられる。「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記（１）〜（４０）から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。【００４５】
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」として好ましくは、例えばフェニル基または水酸基等が挙げられる。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」はＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
一般式（Ｉ）中、Ａとして好ましくはＡ１またはＡ２であり、特に好ましくはＡ２である。【００４６】
環１として好ましくは、Ｃ３〜１０の環状炭化水素、もしくは３〜１０員の複素環であり、さらに好ましくは、Ｃ３〜７の環状炭化水素、もしくは３〜７員の複素環である。
さらに好ましい環１はＣ５または６の環状炭化水素、または５または６員の複素環であり、中でもフラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、またはベンゼンが好ましい。
Ｄとして好ましくは、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯＲ２、または−ＣＯＯ−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３である。【００４７】
Ｒ２として好ましくは、置換基を有していてもよいＣ７〜２０の脂肪族炭化水素基が挙げられる。
Ｚ１として好ましくは、Ｃ１〜１５アルキレン基であり、さらに好ましくはＣ１〜８アルキレン基であり、さらに好ましくは、Ｃ１〜４アルキレン基である。
Ｚ２として好ましくは、−ＣＯ−基、−ＯＣＯ−基、−ＣＯＯ−基、−ＣＯＮＲＺ１基、−ＯＣＯＮＲＺ７基、−ＯＣＯＯ−基であり、さらに好ましくは−ＯＣＯ−基、−ＯＣＯＮＲＺ７基、−ＯＣＯＯ−基である。
Ｚ３として好ましくは、Ｃ１〜１５アルキル基、またはＣ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲＺ８−基または環Ｚで置換されたＣ１〜１０アルキル基であり、さらに好ましくはＣ４〜１２アルキル基である。【００４８】
一般式（Ｉ）中、Ｔとして好ましくは、酸素原子または硫黄原子であり、さらに好ましくは酸素原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｘとして好ましくは−ＣＨ２−基、−Ｏ−基、または−Ｓ−基であり、さらに好ましくは−ＣＨ２−基である。
一般式（Ｉ）中、Ｅとして好ましくはＥ２である。
Ｅ２として好ましくは−Ｕ１−Ｕ２−Ｕ３であり、Ｕ１として好ましくは、Ｃ１〜４のアルキレン基、Ｃ２〜４のアルケニレン基、Ｃ２〜４のアルキニレン基である。Ｕ２として好ましくは、−ＣＨＯＨ−基、−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ２−基、−ＮＲ１２−基が挙げられる。【００４９】
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ａ）
【化１３】
0004893999.tif 000014
（式中、Ｇ２Ａ−１は−Ｙａ−環１−基を表わし、Ｙａは−Ｓ−基、−ＳＯ２−基、−Ｏ−基、または−ＮＲ１−基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。【００５０】
一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ａ−ａ）
【化１４】
0004893999.tif 000015
（式中、環６はＣ５または６の環状炭化水素、または５または６員の複素環を表わし、Ｒ２は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。【００５１】
環６として、好ましくはフラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、またはベンゼンが挙げられる。すなわち、
【化１５】
0004893999.tif 000016
で示される基であり、結合部位は同一炭素でなければどこでもよい。【００５２】
一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物のうち、さらに好ましくは、一般式（Ｉ−Ａ−ｂ）
【化１６】
0004893999.tif 000017
（式中、Ｕ１ａ−１はＣ１〜４のアルキレン基、Ｃ２〜４のアルケニレン基、Ｃ２〜４のアルキニレン基を表わし、Ｕ２ａ−１は−ＣＨＯＨ−基、−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、−ＳＯ２−基、−ＮＲ１２−基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物であり、中でも、【００５３】
一般式（Ｉ−Ａ−ｃ）
【化１７】
0004893999.tif 000018
（式中、Ｕ２ａ−２は−Ｏ−基、または−ＮＲ１２−基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または【００５４】
一般式（Ｉ−Ａ−ｄ）
【化１８】
0004893999.tif 000019
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が好ましい。【００５５】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、例えば、
【化１９】
0004893999.tif 000020
（式中、Ｒ１００は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物等が挙げられる。Ｒ１００で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における炭化水素基とは、前記Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における炭化水素基と同じ意味を表わす。Ｒ１００としては、置換基を有していてもよい主鎖の炭素数３〜２２の脂肪族炭化水素基が好ましく、さらに好ましくは置換基を有していてもよい主鎖の炭素数６〜２０の脂肪族炭化水素基が挙げられる。また、特に好ましくは置換基を有していてもよい主鎖の炭素数１０〜２０の脂肪族炭化水素基が挙げられる。ここで、Ｒ１００で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における置換基とは、前記Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における置換基として挙げられた置換基と同じ意味を表わす。好ましくは、例えばフェニル基、水酸基が挙げられる。【００５６】
本発明の吸入用医薬組成物に用いる化合物として好ましくは、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（２−クロロ−４−ヘプチルフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、ウンデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、１０−フェニルデシル  ２−｛［２−（（５Ｒ）−２−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、ウンデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（ヘプチルアミノ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（ヘプチルアミノ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートまたは１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−１−ノネニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート等が挙げられる。
また、実施例に記載した化合物はすべて好ましい。【００５７】
さらに、例えば、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、２−｛［２−（（５Ｒ）−２−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸またはブチル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート等も好ましい。【００５８】
一方、本発明において、一般式（Ｉ−１）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ−１ａ）
【化２０】
0004893999.tif 000021
（式中、Ｒ１００ａは置換基を有していてもよい炭化水素基（ただし、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）フェニル基、（３）フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（４）ビフェニル基、（５）Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、またはハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、および（６）Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、またはハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたビフェニル基を除く。）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は新規化合物である。中でも、【００５９】
一般式（Ｉ−１−ａ）
【化２１】
0004893999.tif 000022
（式中、Ｒ１００−１は置換基を有していてもよいＣ１１〜２０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ７〜２０アルケニル基または置換基を有していてもよいＣ７〜２０アルキニル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物等が好ましい。Ｒ１００−１で示される「置換基を有していてもよいＣ１１〜２０アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ７〜２０アルケニル基」、および「置換基を有していてもよいＣ７〜２０アルキニル基」の置換基とは、前記Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における置換基として挙げられた置換基と同じ意味を表わす。好ましくは、例えばフェニル基、水酸基が挙げられる。【００６０】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【化２２】
0004893999.tif 000023
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
【化２３】
0004893999.tif 000024
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、
【化２４】
0004893999.tif 000025
はα−配置、β−配置またはそれらの任意の割合の混合物であることを表わし、
【化２５】
0004893999.tif 000026
はα−配置とβ−配置の任意の割合の混合物であることを表わす。【００６１】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。【００６２】
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には、薬理学的に許容される塩等すべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩［無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等］が挙げられる。【００６３】
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基（Ｒ０基は、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わす。）によって四級化されたものを表わす。【００６４】
本発明には、一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシドも含まれる。本発明化合物は任意の方法でＮ−オキシドにすることができる。Ｎ−オキシドとは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。Ｎ−オキシド体は、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。【００６５】
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また本発明化合物の溶媒和物には、上記一般式（Ｉ）で示される化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、Ｎ−オキシド体の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、Ｎ−オキシド、または溶媒和物に変換することができる。【００６６】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭５０−３３６２号、同５２−３１４０４号または同６１−５２１４６号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。【００６７】
［本発明化合物の製造方法］
本発明に用いられるＥＰ２アゴニストは、例えば、欧州特許出願公開第８６０４３０号明細書、特開２０００−１２８８５８号公報、国際公開第９９／３３７９４号パンフレット、欧州特許出願公開第９７４５８０号明細書、国際公開第９５／１９９６４号パンフレット、国際公開第９８／２８２６４号パンフレット、国際公開第９９／１９３００号パンフレット、欧州特許出願公開第０９１１３２１号明細書、国際公開第９８／５８９１１号パンフレット、米国特許第５，６９８，５９８号明細書、米国特許第６，３７６，５３３号明細書、国際公開第２００５／０６１４９２号パンフレットまたは国際公開第２００５／０８０３６７号パンフレット等に記載された方法か、それに準じた方法または本明細書の実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。【００６８】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えばComprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)または国際公開第０３／７４４８３号パンフレットに記載された方法か、それに準じた方法または本明細書の実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。【００６９】
一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物は、一般式（II）
【化２６】
0004893999.tif 000027
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示されるカルボン酸誘導体と、
【化２７】
0004893999.tif 000028
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を表わす。）で示されるアルコールを、下記のエステル化反応に付すことによって製造することができる。【００７０】
エステル化反応は公知であり、例えば、（１）酸触媒存在下脱水縮合反応、（２）エステル交換反応等が挙げられる。
（１）酸触媒存在下脱水縮合反応
一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、一般式（II）で示されるカルボン酸誘導体を、有機溶媒（一般式（III）で示されるアルコールまたは該アルコールと他の有機溶媒との混合溶媒）中、酸（無機酸（例えば硫酸、塩酸等）、有機酸（例えばパラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）、またはルイス酸（例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等））存在下、０〜１００℃で反応させることにより製造することができる。【００７１】
（２）エステル交換反応
一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、一般式（II）で示されるカルボン酸誘導体のメチルエステル等の単純なエステルを、一般式（III）で示されるアルコール溶媒中、酸（無機酸（例えば硫酸、塩酸等）、有機酸（例えばパラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）、またはルイス酸（例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等））、塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、またはチタンアルコキシド（例えばチタンテトライソプロポキシド等）の存在下、０〜１００℃で反応させることにより製造することができる。【００７２】
また、上記のエステル化反応以外にも、下記に記したエステル化反応、例えば、（３）酸ハライドを用いる方法、（４）混合酸無水物を用いる方法、（５）縮合剤を用いる方法等を用いることもできる。【００７３】
これらの方法を以下に具体的に説明する。
（３）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アルコールと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。【００７４】
（４）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アルコールと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。【００７５】
（５）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。【００７６】
一般式（Ｉ−１）で示される化合物は、一般式（II）で示される化合物の代わりに、一般式（VI）
【化２８】
0004893999.tif 000029
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を、一般式（III）で示される化合物の代わりに、一般式（Ｖ）
【化２９】
0004893999.tif 000030
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を用いて上記エステル化反応に付し、製造することができる。【００７７】
また、一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物は、一般式（II）で示されるカルボン酸誘導体と、一般式（VI）
【化３０】
0004893999.tif 000031
（式中、Ｑはハロゲン原子を表わし、Ｒ２は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を、下記のエステル化反応に付すことによっても製造することができる。【００７８】
このエステル化反応は公知であり、例えば一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（II）で示されるカルボン酸誘導体と一般式（IV）で示される化合物を有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム等）中、塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）存在下、０〜１００℃で反応させることにより製造することができる。【００７９】
また、一般式（Ｉ−１）で示される化合物も、一般式（IV）で示される化合物と、一般式（VII）
【化３１】
0004893999.tif 000032
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を用いて、上記と同様の反応に付し製造することができる。【００８０】
以上のエステル化反応は、アルゴンや窒素など不活性ガス存在下、非存在下どちらでも行なうことができる。
上記製造方法において、一般式（II）または一般式（IV）で示される化合物は、国際公開第０３／７４４８３号明細書に記載された方法または一部改変した方法によって製造することができる。【００８１】
その他の試薬として用いる化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)またはElmer J. Rauckman et. al., J. Org. Chem., vol.41, No.3, 1976, p564-565等に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。【００８２】
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。【００８３】
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。【００８４】
［医薬品への適用］
ＥＰ２アゴニストを含有してなる吸入用医薬組成物は、気管支拡張作用および抗炎症作用を有するので、呼吸器疾患、例えば、喘息、肺傷害（例えば、急性肺傷害、慢性肺傷害等）、肺線維症、肺気腫、気管支炎（例えば、急性気管支炎、慢性気管支炎等）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群気腫、嚢胞性線維症または肺性高血圧症等の予防および／または治療に有効である。また、ＥＰ２アゴニストの持続型プロドラッグを含有する吸入用医薬組成物は、目的の作用、例えば気管支拡張作用が持続し、かつ血圧降下作用を軽減した安全かつ有用な呼吸器疾患予防および／または治療剤となりうる。【００８５】
一般式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる吸入用医薬組成物は、１）該化合物の治療効果の補完および／または増強、２）該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）該化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。【００８６】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の剤を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。【００８７】
該他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の剤と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間などにより適宜選択することができる。例えば、本発明の剤１質量部に対し、他の薬剤を0.0001〜１００質量部用いればよい。他の薬剤は、例えば以下に示す同種群および異種群から任意の１種または２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物の治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。【００８８】
該他の薬剤としては、例えば、４型ホスホジエステラーゼ阻害薬、ステロイド薬、β作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイトカイン阻害薬、プロスタグランジン類、フォルスコリン製剤、エラスターゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、去痰薬、抗生物質または免疫抑制薬等が挙げられる。【００８９】
４型ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５等が挙げられる。【００９０】
ステロイド薬としては、内服薬、注射薬としては、例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等、吸入剤としては、例えば、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。【００９１】
β作動薬としては、例えば、臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリンメシル、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。【００９２】
ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。
トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。【００９３】
抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。【００９４】
サイトカイン阻害薬としては、例えばトシル酸スプラタスト等が挙げられる。
エラスターゼ阻害薬としては、例えば、シベレスタット、ＯＮＯ−６８１８、ＭＲ−８８９、ＰＢＩ−１１０１、ＥＰＩ−ＨＮＥ−４、Ｒ−６６５等が挙げられる。
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。【００９５】
抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。吸入の抗生剤としては、例えば、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。
免疫抑制薬としては、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド等が挙げられる。【００９６】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。【００９７】
本発明の吸入用医薬組成物は、一般式（Ｉ）で示される化合物に、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤または配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することによって製造することができる。
本発明の吸入用医薬組成物は、用量低減および副作用軽減のため、気管支、または気管、肺などの気管周辺組織で特異的に作用することが好ましい。【００９８】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回吸入（経肺または経気道）投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。【００９９】
本発明の吸入用医薬組成物の剤型としては、吸入剤、例えばエアゾール剤、吸入用粉末剤、吸入用液剤（例えば、吸入用溶液、吸入用懸濁剤等）、またはカプセル状吸入剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は適当な吸入容器を用いて適用することができ、例えば、吸入用液剤を投与する際には、噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）等を、吸入用粉末剤を投与する際には粉末薬剤用吸入投与器等を使用することができる。【０１００】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物を粉末または液状にして、吸入噴射剤および／または担体中に配合し、適当な吸入容器に充填することにより製造される。一般式（Ｉ）で示される化合物を粉末化する場合、常法に従って粉末化される。例えば、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム等とともに微粉末にし、均一な混合物にするか、造粒して粉末剤を調製する。また、一般式（Ｉ）で示される化合物を液状化する場合、例えば該化合物を水、生理食塩液または有機溶剤等の液状担体に溶解すればよい。噴射剤としては、従来公知の噴射剤、例えば、代替フロン、液化ガス噴射剤（例えば、フッ化炭化水素、液化石油、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル等）、圧縮ガス（例えば、可溶性ガス（例えば、炭酸ガス、亜酸化窒素ガス等）、不溶性ガス（例えば、窒素ガス等）等が用いられる。【０１０１】
吸入剤には、さらに、必要に応じて添加剤を適宜配合してもよい。添加剤としては、一般に使用されている添加剤であれば何でもよく、例えば、固形賦形剤（例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット、マルトース、セルロース等）、液状賦形剤（例えば、プロピレングリコール等）、結合剤（デンプン、デキストリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、白糖等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等）、矯味剤（例えば、クエン酸、メントール、グリチルリチンアンモニウム塩、グリシン、オレンジ粉末等）、保存剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、安定化剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム等）、懸濁化剤または乳化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、レシチン、トリオレイン酸ソルビタン等）、分散剤（例えば、界面活性剤等）、溶剤（例えば、水等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、ｐＨ調節剤（例えば、塩酸、硫酸等）可溶化剤（例えば、エタノール等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等が用いられる。例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤、着色剤、緩衝化剤、等張化剤、増粘剤、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。また、例えば吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤、結合剤、賦形剤、着色剤、防腐剤、吸収促進剤（胆汁酸塩、キトサン等）などを必要に応じて適宜選択して調製される。【０１０２】
さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物を徐放性とするため、吸入剤においては生体内分解性重合物を含有していてもよい。生体内分解性重合物とは、脂肪酸エステル重合体またはその共重合体、ポリアクリル酸エステル類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリアルキレンオキサレート類、ポリオルソエステル、ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。また、卵黄レシチン等のリン脂質、キトサン等を用いてもよい。脂肪酸エステル重合体またはその共重合体とは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸および乳酸−グリコール酸共重合体が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。その他に、ポリα−シアノアクリル酸エステル、ポリβ−ヒドロキシ酪酸、ポリトリメチレンオキサート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸およびポリＬ−アラニンの１種類またはそれ以上混合も使用することができる。好ましくは、ポリ乳酸、ポリグルコール酸または乳酸−グリコール酸共重合体であり、より好ましくは、乳酸−グリコール酸共重合体である。また、乳酸−グリコール酸共重合体等の生体内分解性重合物を用いて薬物を封入したマイクロスフェアやナノスフェアを調製してもよい。
【実施例】
【０１０３】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲデータは特に記載しない限り、１Ｈ−ＮＭＲのデータである。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。【０１０４】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製）またはACD/Nameバッチ（登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。例えば、
【化３２】
0004893999.tif 000033
で示される化合物は、ウンデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートと命名された。【０１０５】
実施例で原料物質として用いたカルボン酸誘導体は国際公開第０３／７４４８３号に記載されている。例えば、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸は国際公開第０３／７４４８３号の実施例６（３２）で製造した化合物である。【０１０６】
実施例１：５−［（１Ｚ）−１−ヘプテン−１−イル］−２−メチルフェノール
ｎ−ヘキシルホスホニウム  ブロマイド（1.07 g）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でカリウム  ｔ−ブトキシド（336 mg）を加えて３０分撹拌した。反応溶液を氷冷した後、３−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒド（136 mg）を加えて、室温で１．５時間撹拌した。この反応溶液をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：4）で精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（180 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：4)。【０１０７】
実施例２：５−ヘプチル−２−メチルフェノール
実施例１で製造した化合物（180 mg）のエタノール（5 mL）溶液に白金炭素（10 mg）を加え、水素雰囲気下、６０℃で７時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後、セライト（商品名）に通してろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（181 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：4)。【０１０８】
実施例３：ブチル  ２−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−５−オキソ−１−ピロリジニル）エチル］チオ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
ブチル  ２−｛［２−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（100 mg；国際公開第０３／７４４８３号の参考例１９に記載された化合物）とトリエチルアミン（0.070 mL）の無水テトラヒドロフラン（3 mL）溶液を、アルゴン雰囲気下、氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロライド（0.026 mL）を加えて３０分撹拌した。懸濁液をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物（122 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)。【０１０９】
実施例４：ブチル  ２−｛［２−（（２Ｒ））−２−［（５−ヘプチル−２−メチルフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
【化３３】
0004893999.tif 000034
実施例２で製造した化合物（31 mg）と実施例３で製造した化合物（43 mg）の無水ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、炭酸セシウム（65 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。反応溶液をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：4→1：1）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（34 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.81 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)。【０１１０】
実施例５：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（５−ヘプチル−２−メチルフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化３４】
0004893999.tif 000035
実施例４で製造した化合物（34 mg）のメタノール（1 mL）−テトラヒドロフラン（2mL）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を室温で加え、２時間撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物（28 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.78 - 0.95 (m, 3 H), 1.19 - 1.40 (m, 8 H), 1.47 - 1.67 (m, 2 H), 1.89 - 2.05 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.17 - 2.38 (m, J=20.22, 8.14 Hz, 1 H), 2.37 - 2.72 (m, 4 H), 3.15 - 3.33 (m, 1 H), 3.42 - 3.61 (m, J=13.17, 5.12 Hz, 1 H), 3.75 - 3.87 (m, 1 H), 3.87 - 4.05 (m, 2 H), 4.05 - 4.22 (m, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 6.72 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H)。【０１１１】
実施例５（１）〜（５）
実施例２で製造した化合物の代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、実施例４→実施例５と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。【０１１２】
実施例５（１）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（４−ヘプチル−２，６−ジメチルフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.81 - 0.95 (m, 3 H), 1.17 - 1.39 (m, 8 H), 1.43 - 1.65 (m, 1 H), 1.83 - 2.07 (m, 2 H), 2.13 - 2.31 (m, 7 H), 2.31 - 2.68 (m, 4 H), 3.37 - 3.56 (m, 2 H), 3.59 - 3.80 (m, 2 H), 3.82 - 3.97 (m, 1 H), 4.01 - 4.30 (m, 2 H), 6.81 (s, 2 H), 8.08 (s, 1 H)。【０１１３】
実施例５（２）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（４−クロロ−２−ヘプチルフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.79 - 0.95 (m, 3 H), 1.14 - 1.39 (m, 8 H), 1.42 - 1.63 (m, 2 H), 1.87 - 2.05 (m, 1 H), 2.17 - 2.35 (m, 1 H), 2.36 - 2.69 (m, 4 H), 3.13 - 3.33 (m, 1 H), 3.38 - 3.56 (m, 1 H), 3.62 - 3.82 (m, 1 H), 3.83 - 4.03 (m, 2 H), 4.03 - 4.22 (m, 2 H), 6.66 - 6.81 (m, 1 H), 7.03 - 7.17 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H)。【０１１４】
実施例５（３）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３−クロロ−４−ヘプチルフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.82 - 0.96 (m, 3 H), 1.18 - 1.41 (m, 8 H), 1.45 - 1.67 (m, 2 H), 1.84 - 2.02 (m, 1 H), 2.14 - 2.32 (m, 1 H), 2.34 - 2.50 (m, 1 H), 2.50 - 2.73 (m, 3 H), 3.15 - 3.35 (m, 1 H), 3.42 - 3.58 (m, 1 H), 3.76 (dd, J=10.34, 5.03 Hz, 1 H), 3.82 - 4.01 (m, 2 H), 4.00 - 4.19 (m, 2 H), 6.71 (dd, J=8.51, 2.65 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.74 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H)。【０１１５】
実施例５（４）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（２−クロロ−４−ヘプチルフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.80 - 0.94 (m, 3 H), 1.18 - 1.39 (m, 8 H), 1.44 - 1.66 (m, 2 H), 1.78 - 1.97 (m, 1 H), 2.17 - 2.35 (m, 1 H), 2.39 - 2.57 (m, 3 H), 2.56 - 2.73 (m, 1 H), 3.20 - 3.38 (m, 1 H), 3.48 - 3.65 (m, 1 H), 3.76 - 3.92 (m, 1 H), 3.92 - 4.08 (m, 2 H), 4.08 - 4.24 (m, 2 H), 6.80 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 6.95 - 7.07 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 8.03 - 8.10 (m, 1 H)。【０１１６】
実施例５（５）：２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（４−ヘプチル−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.82 - 0.96 (m, 3 H), 1.18 - 1.50 (m, 10 H), 1.83 - 2.01 (m, 1 H), 2.11 - 2.24 (m, 1 H), 2.28 (s, 6 H), 2.31 - 2.66 (m, 4 H), 3.17 - 3.34 (m, 1 H), 3.42 - 3.57 (m, 1 H), 3.67 - 3.83 (m, 1 H), 3.82 - 3.98 (m, 2 H), 3.98 - 4.17 (m, 2 H), 6.52 (s, 2 H), 8.06 (s, 1 H)。【０１１７】
実施例６：ウンデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
【化３５】
0004893999.tif 000036
２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（102 mg；国際公開第０３／７４４８３号の実施例６（３２）に記載された化合物）と１−ブロモウンデカン（106 mg）の無水ジメチルホルムアミド溶液（5 mL）に、炭酸セシウム（147 mg, 0.45 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。反応溶液をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：4→1：1）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（131 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.83 - 0.93 (m, 3 H), 1.16 - 1.47 (m, 16 H), 1.68 - 1.82 (m, 2 H), 1.98 - 2.13 (m, 1 H), 2.15 - 2.31 (m, 1 H), 2.32 - 2.47 (m, 1 H), 2.49 - 2.65 (m, 1 H), 3.20 - 3.34 (m, 1 H), 3.40 - 3.54 (m, 1 H), 3.54 - 3.68 (m, 1 H), 3.76 - 3.92 (m, 1 H), 4.00 (dd, J=10.43, 3.29 Hz, 1 H), 4.07 - 4.18 (m, 1 H), 4.25 - 4.40 (m, 2 H), 4.68 (dd, J=10.34, 3.02 Hz, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H)。【０１１８】
実施例６（１）〜（３）
２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、１−ブロモウンデカンの代わりに相当する臭化物またはヨウ化物を用いて、実施例６と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。【０１１９】
実施例６（１）：１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.21 - 1.46 (m, 12 H), 1.53 - 1.68 (m, 2 H), 1.68 - 1.81 (m, 2 H), 1.97 - 2.13 (m, 1 H), 2.13 - 2.30 (m, 1 H), 2.30 - 2.46 (m, 1 H), 2.50 - 2.66 (m, 3 H), 3.19 - 3.35 (m, 1 H), 3.40 - 3.53 (m, 1 H), 3.54 - 3.68 (m, 1 H), 3.77 - 3.91 (m, 1 H), 4.00 (dd, J=10.34, 3.20 Hz, 1 H), 4.06 - 4.18 (m, 1 H), 4.26 - 4.40 (m, 2 H), 4.68 (dd, J=10.25, 2.93 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=1.65 Hz, 2 H), 6.92 (t, J=1.83 Hz, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 3 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H)。【０１２０】
実施例６（２）：１０−フェニルデシル  ２−｛［２−（（５Ｒ）−２−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１−ピロリジニル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.20 - 1.46 (m, 12 H), 1.50 - 1.66 (m, 2 H), 1.66 - 1.84 (m, 2 H), 1.97 - 2.15 (m, 1 H), 2.15 - 2.31 (m, 1 H), 2.30 - 2.47 (m, 1 H), 2.48 - 2.68 (m, 3 H), 3.23 - 3.40 (m, 1 H), 3.41 - 3.68 (m, 2 H), 3.80 - 3.95 (m, 1 H), 4.02 (dd, J=10.25, 3.48 Hz, 1 H), 4.08 - 4.21 (m, 1 H), 4.30 (t, J=6.77 Hz, 2 H), 4.56 (dd, J=10.43, 3.11 Hz, 1 H), 6.73 - 6.90 (m, 3 H), 7.10 - 7.34 (m, 6 H), 7.96 (s, 1 H)。【０１２１】
実施例６（３）：１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：2)；
NMR (CDCl3) : δ 0.90 (t, J=7.50 Hz, 3 H), 1.24 - 1.47 (m, 11 H), 1.54 - 2.04 (m, 17 H), 2.13 - 2.48 (m, 4 H), 2.56 - 2.63 (m, 2 H), 3.35 - 3.56 (m, 4 H), 3.72 - 3.89 (m, 1 H), 4.14 - 4.24 (m, 1 H), 4.31 (t, J=6.90 Hz, 1 H), 5.39 (dd, J=15.40, 8.90 Hz, 1 H), 5.82 (dt, J=15.40, 7.00 Hz, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 3 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H)。【０１２２】
実施例７：２−（｛２−［（２Ｒ）−２−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
２−（２−（（２Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルチオ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（240 mg；国際公開第０３／７４４８３号の参考例１７に記載された化合物）のテトラヒドロフラン（4 mL）−メタノール（2 mL）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を室温で加え、１時間撹拌した。反応溶液に希塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物（240 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.10 (クロロホルム：メタノール＝9：1)。【０１２３】
実施例８：１０−フェニルデシル  ２−（｛２−［（２Ｒ）−２−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
実施例７で製造した化合物（240 mg）と１０−ヨードデシルベンゼン（261 mg）の無水ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、炭酸セシウム（315 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、５０℃で一晩撹拌した。反応溶液をtert−ブトキシメチルで希釈し、希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物（430 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.87 (酢酸エチル)。【０１２４】
実施例９：１０−フェニルデシル  ２−（｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
実施例８で製造した化合物（430 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、テトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（1.0 M, 1.1 mL）を室温で加えて、１持間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：1→1：0）で精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（195 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 (酢酸エチル)。【０１２５】
実施例１０：１０−フェニルデシル  ２−（｛２−［（２Ｒ）−２−ホルミル−５−オキソ−１−ピロリジニル］エチル｝チオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
実施例９で製造した化合物（195 mg）とジイソプロピルエチルアミン（0.39 mL）の酢酸エチル（2 mL）−ジメチルスルホキシド（1 mL）溶液を、アルゴン雰囲気下０℃に冷却し、三酸化硫黄ピリジン錯体（180 mg）を加えて１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物（200 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 (酢酸エチル：メタノール＝19：1)。【０１２６】
実施例１１：１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（ヘプチルアミノ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート・塩酸塩
【化３６】
0004893999.tif 000037
実施例１０で製造した化合物（200 mg）のジクロロメタン（4 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でヘプチルアミン（0.11 mL）を加えて１時間撹拌した。反応溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（159 mg）を加えて、２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：1→30：1）で精製した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（0.1 mL）を加え、濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物（195 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR (CD3OD) : δ 0.85 - 0.97 (m, 3 H), 1.23 - 1.50 (m, 20 H), 1.59 (s, 2 H), 1.67 - 1.84 (m, 4 H), 1.98 (d, J=16.28 Hz, 1 H), 2.23 - 2.51 (m, 3 H), 2.53 - 2.63 (m, 2 H), 3.03 - 3.23 (m, J=7.68 Hz, 4 H), 3.44 - 3.58 (m, J=9.70 Hz, 2 H), 3.60 - 3.71 (m, 1 H), 3.76 - 3.91 (m, J=7.87 Hz, 1 H), 4.10 - 4.22 (m, 1 H), 4.32 (t, J=6.68 Hz, 2 H), 7.01 - 7.42 (m, 5 H), 8.29 (s, 1 H)。【０１２７】
実施例１１（１）：ウンデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（ヘプチルアミノ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート  塩酸塩
１０−ヨードデシルベンゼンの代わりに１−ブロモウンデカンを用いて、実施例８→実施例９→実施例１０→実施例１１と同様の操作に付し、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR (CD3OD) : δ 0.82 - 0.99 (m, 6 H), 1.22 - 1.50 (m, 24 H), 1.68 - 1.85 (m, 4 H), 1.87 - 2.05 (m, 1 H), 2.22 - 2.54 (m, 3 H), 3.02 - 3.28 (m, 4 H), 3.43 - 3.61 (m, 2 H), 3.67 (dd, J=12.81, 2.93 Hz, 1 H), 3.76 - 3.95 (m, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 4.28 - 4.39 (m, 2 H), 8.16 - 8.42 (m, 1 H)。【０１２８】
実施例１２（１）〜（３）
２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸またはその代わりに２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−１−ノネニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を用いて、１−ブロモウンデカンの代わりに相当する臭化物またはヨウ化物を用いて、実施例６と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。【０１２９】
実施例１２（１）：１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−１−ノネニル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.88 (t, J=6.60 Hz, 3 H) 1.16 - 1.46 (m, 21 H) 1.54 - 1.82 (m, 6 H) 1.93 - 2.03 (m, 2 H) 2.12 - 2.46 (m, 3 H) 2.60 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 3.24 - 3.36 (m, 1 H) 3.37 - 3.52 (m, 2 H) 3.78 - 3.88 (m, 1 H) 4.09 - 4.19 (m, 1 H) 4.32 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 5.16 - 5.27 (ddt, J=15.20, 9.00, 1.50 Hz, 1 H) 5.66 (dt, J=15.20, 6.80 Hz, 1 H) 7.13 - 7.21 (m, 3 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 8.00 (s, 1 H)。【０１３０】
実施例１２（２）：２−（デカノイルオキシ）エチル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.82 - 0.92 (m, 3 H) 1.17 - 1.37 (m, 12 H) 1.54 - 1.68 (m, 2 H) 1.99 - 2.14 (m, 1 H) 2.15 - 2.28 (m, 1 H) 2.32 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 2.36 - 2.47 (m, 1 H) 2.50 - 2.66 (m, 1 H) 3.19 - 3.32 (m, 1 H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 3.54 - 3.68 (m, 1 H) 3.77 - 3.90 (m, 1 H) 4.00 (dd, J=10.34, 3.20 Hz, 1 H) 4.06 - 4.16 (m, 1 H) 4.33 - 4.48 (m, 2 H) 4.52 (q, J=4.45 Hz, 2 H) 4.68 (dd, J=10.25, 2.93 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 6.92 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H)。【０１３１】
実施例１２（３）：１０−ヒドロキシデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 (酢酸エチル)；
NMR (CDCl3) : δ 1.22 - 1.46 (m, 16 H) 1.69 - 1.83 (m, 2 H) 1.94 - 2.15 (m, 1 H) 2.15 - 2.47 (m, 2 H) 2.48 - 2.68 (m, 1 H) 3.19 - 3.35 (m, 1 H) 3.35 - 3.55 (m, 1 H) 3.64 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.77 - 3.94 (m, 1 H) 4.01 (dd, J=10.43, 3.11 Hz, 1 H) 4.08 - 4.20 (m, 1 H) 4.27 - 4.40 (m, 2 H) 4.68 (dd, J=10.25, 3.11 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 6.93 (t, J=1.74 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H)。【０１３２】
［生物学的実施例］
（１）ヒスタミン惹起モルモット気道収縮反応に対する静脈内または吸入投与での抑制作用と降圧作用
ペントバルビタールナトリウム（75 mg/kg、i.p.）で麻酔したモルモットにガラミン（10 mg/kg、 i.v.）を処置し、人工呼吸管理下で実験を行った。気道収縮惹起物質としてヒスタミン（10μg/kg、i.v.）を使用し、気道収縮反応は、Konzett & Roessler法（Konzett H、 Roessler R. Versuchsanordnung zu untersuchungen an der Bronchial-muskulatur. Arch Exp Pathol Pharmacol 1940;195:71-74）により測定した。また、同時に血圧も測定した。被験物質は静脈内または吸入投与（超音波ネブライザーを用いて被験物質または生理食塩液を霧化し、人工呼吸器にて気管内に直接５分間吸入）とした。気道収縮抑制率（％）は、被験物質投与前または生理食塩液投与群のヒスタミン惹起気道収縮を０％抑制として算出した。血圧降下量（mmHg）は拡張期血圧の降下量で示した。結果を図１に示す。本発明の吸入用医薬組成物である２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（国際公開第０３／７４４８３号の実施例２に記載された化合物；以下、化合物Ａと略す。）、２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（国際公開第０３／７４４８３号の実施例６（３２）に記載された化合物；以下、化合物Ｂと略す。）２−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（国際公開第０３／７４４８３号の実施例６（６６）に記載された化合物；以下、化合物Ｃと略す。）、２−｛［２−（（５Ｒ）−２−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（国際公開第０３／７４４８３号の実施例６（７４）に記載された化合物；以下、化合物Ｄと略す。）は、吸入投与することにより静脈内投与と比較して気道収縮抑制作用と降圧作用との乖離幅が拡大した。これより、本発明の吸入用医薬組成物は気道収縮抑制作用を有し、かつ血圧降下作用が小さいことが示された。【０１３３】
（２）メタコリン惹起モルモット気道収縮反応に対する本発明化合物の気管内投与での作用
GOI（笑気：酸素＝3：1、3%イソフルラン）で麻酔したモルモットに被験物質を気管内投与用ゾンデを用いて気管内投与した。一定時間後、モルモットをペントバルビタールナトリウム（50 mg/kg、i.p.）で麻酔し、ガラミン（10 mg/kg、i.v.）を処置して人工呼吸管理下で気道収縮反応を測定した。気道収縮惹起物質としてメタコリン（10μg/kg、i.v.）を使用し、気道収縮反応はKonzett & Roessler法により測定した。モルモットの気管に挿入したカニューレの上部に取り付けた三方活栓を閉塞して得られる気道反応を１００％として、気道収縮率（％ of maximum）を算出した。結果を図２〜５に示す。カルボキシル基を有するＥＰ２アゴニストである化合物Ｂは気管支拡張作用を有するが、投与後３時間程度で作用効果がなくなった。一方、化合物Ｂのブチルエステル体であるブチル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）チオ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（国際公開第０３／７４４８３号の実施例５（３２）に記載された化合物；以下、化合物Ｅと略す。）は、化合物Ｂより作用持続時間が延長した。また、さらに長鎖のエステルであるウンデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（実施例６記載の化合物；以下、化合物Ｆと略す。）または１０−フェニルデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（実施例６（１）記載の化合物；以下、化合物Ｇと略す。）は、化合物Ｆと比較してさらに作用が持続した。これより、脂溶性の高い吸入用医薬組成物の方が、作用時間が持続することが示された。【０１３４】
（３）ＥＰ２アゴニスト持続型プロドラッグの気管支拡張作用および降圧作用
ペントバルビタールナトリウム（50 mg/kg、i.p.）で麻酔したモルモットにガラミン（10 mg/kg、 i.v.）を処置し、人工呼吸管理下で実験を行った。気道収縮惹起物質としてメタコリン（10μg/kg、i.v.）を使用し、気道収縮反応はKonzett & Roessler法により測定した。化合物Ｂは当モル量の水酸化ナトリウムにて溶解した後、生理食塩液で希釈した。化合物Ｆは、２％エタノール／１０％Ｔｗｅｅｎ８０／生理食塩液に懸濁し、被験物質を調製した。被験物質は気管内投与用ゾンデを用いて気管内投与した。被験物質投与後、血圧を12.5分間、気道収縮反応を３時間それぞれ測定した。気道収縮率（％）は、モルモットの気管に挿入したカニューレの上部に取り付けた三方活栓を閉塞して得られる気道反応を１００％収縮として算出した。血圧降下量（mmHg）は被験物質投与前の血圧を基準に示した。結果を図６〜９に示す。化合物Ｂのウンデシルエステル体である化合物Ｆは、化合物Ｂと比較して、血圧を変化させず、気管支拡張作用も持続した。これより、持続型プロドラッグは、主作用である気管支拡張作用が長時間持続し、さらに血圧降下作用を軽減できることが示された。【０１３５】
［製剤例］
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
製剤例１：
以下の各成分を混合して吸入用溶液を得た。
・化合物Ｆ（ウンデシル  ２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート）（４０ｍｇ）
・精製水（１０００ｍＬ）【０１３６】
製剤例２：
化合物Ｆ ５．６ｇおよびマルトース ４００ｇを蒸留水に溶解した後、リン酸水素２ナトリウム１２水和物 ２０ｇを加え、蒸留水にて全量を４０００ｍＬとした。常法により凍結乾燥し、粉砕して、吸入用粉末剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【０１３７】
ＥＰ２アゴニストの持続型プロドラッグを含有してなる吸入用医薬組成物は、局所で持続的な気管支拡張作用および抗炎症作用を発揮する。したがって、ＥＰ２アゴニストの持続プロドラッグを含有してなる吸入用医薬組成物は降圧等の全身作用を回避した安全な呼吸器疾患（例えば、喘息、肺傷害（例えば、急性肺傷害、慢性肺傷害等）、肺線維症、肺気腫、気管支炎（例えば、急性気管支炎、慢性気管支炎等）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群気腫、嚢胞性線維症または肺性高血圧症等）の予防および／または治療剤として大変有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１３８】
【図１】本発明医薬組成物の静脈内または吸入投与における気道収縮抑制作用および血圧降下作用を示す。
【図２】化合物Ｂの気道収縮抑制作用および作用持続時間を示す。
【図３】化合物Ｅの気道収縮抑制作用および作用持続時間を示す。
【図４】化合物Ｆの気道収縮抑制作用および作用持続時間を示す。
【図５】化合物Ｇの気道収縮抑制作用および作用持続時間を示す。
【図６】化合物Ｂによる血圧変化を示す。
【図７】化合物Ｂの気道収縮抑制作用および作用持続時間を示す。
【図８】化合物Ｆによる血圧変化を示す。
【図９】化合物Ｆの気道収縮抑制作用および作用持続時間を示す。
【図１】
0004893999.tif 000040
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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