(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての可能な異性体の形並びにそれらの混合物をなす、次式（Ｉ）：
【化１】
0004994557.tif 000016
［式中、Ｒ2は、水素若しくはハロゲン原子、炭素原子が１２個までのアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、ＯＨ若しくは炭素原子が１８個までのＯ−アルキル若しくはＯＣＯ−アルキル基又は炭素原子が１５個までのＯ−アリール若しくはＯＣＯ−アリール基を表し、
Ｒ4は、ＣＨ2ＮＨ2、炭素原子が１８個までのＣＨ2ＮＨアルキル基又はＣＨ2Ｎ（アルキル１）（アルキル２）基（ここで、アルキル１及びアルキル２は、互いに同一又は異なり、炭素原子が１８個までの線状又は分岐アルキル基を表す）を表し、或いは、Ｒ4は、随意に置換されたＣＨ2−グアニジン基、随意に置換されたＣＨ2−アミジン基又は随意に置換されたＣＨ2−複素環、ＣＨ2−ＮＨ−複素環若しくはＣＨ2−ＮＨ−アリール若しくはＣＨ2−ＮＨ−ヘテロアリール基を表し、
Ｒ5は、炭素原子が２４個までの次式：
【化２】
0004994557.tif 000017
の基、炭素原子が２４個までの次式：
【化３】
0004994557.tif 000018
の基、ＣＨ2Ｎ3基、次式：
【化４】
0004994557.tif 000019
の基、次式：
【化５】
0004994557.tif 000020
の基、次式：
【化６】
0004994557.tif 000021
（上記の式中、Ｒ8は水素原子又は炭素原子が４個までのアルキル基を表し、Ｒ9は炭素原子が多くとも１８個の線状若しくは分岐のアルキル基、５員若しくは６員を含有する炭素環式若しくは複素環式基又は随意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基を表し、また、Ｒ8及びＲ9は、これらを保持する窒素原子と共に随意に置換された複素環を形成することもできる）の基を表し、或いは、Ｒ5は、随意に置換されたＣＨ2アルキル、ＣＨ2−アリール若しくはＣＨ2−ヘテロアリール基、炭素原子が１８個までのＣＨ2Ｏアルキル若しくはＣＯ2アルキル基、炭素原子が１６個までのＣＨ2Ｓ−アルキル基又は随意に置換されたＣＨ2Ｓ−アリール若しくはＣＨ2Ｓ−ヘテロアリール基を表し、
Ｒ6は、水素若しくはハロゲン原子、ＯＨ若しくは炭素原子が１８個までのＯ−アルキル若しくはＯＣＯ−アルキル基又は炭素原子が１２個までのＳ−アルキル、Ｓ−アリール若しくはＳ−ヘテロアリール基を表し、
上に定義された全てのアルキル、アリール、ヘテロアリール基、炭素環式及び複素環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子が１〜４個の線状若しくは分岐のアルキル若しくはアルコキシ基、フェニル及びフェニルアルキル基（このフェニル基自体は、ハロゲン原子又はフェニル基で置換されていてよく及びこの線状又は分岐のアルキル基は炭素原子が１〜４個である）又は４員から６員を含有する炭素環式基から選択される１種以上の基で随意に置換されるが、ただし、アルキル基の場合には、該アルキル又はアルコキシ置換基を除くものとし、
Ｒ7は、水素原子又はＯＨ基を表す］
の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の酸との付加塩。
【請求項２】
次式（IA）：
【化７】
0004994557.tif 000022
（式中、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１と同一の意味を有する）
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ7が水素原子を表す請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ6がＯＨ基又は弗素原子を表す請求項１、２又は３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ2がＯＨ基を表す請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が弗素原子を表す請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ4がＣＨ2ＮＨ2基を表す請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がＣＨ2ＮＨＣＨ3又はＣＨ2ＮＨＣ2Ｈ5基を表す請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が次式：
【化８】
0004994557.tif 000023
の基を表す請求項１〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5が次式：
【化９】
0004994557.tif 000024
の基又は炭素原子が８〜１４個の線状若しくは分岐のアルキル基を有するＣＨ2−ＮＨ−アルキル基を表す請求項１〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物の名称が、１−［５−Ｏ−（５−アミノ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，６−ジデオキシ−６−［（１−オキソヘキサデシル）アミノ］−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
薬剤としての請求項１〜１１の一つに記載された少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）：
【化１０】
0004994557.tif 000025
（式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物に次式（III）：
【化１１】
0004994557.tif 000026
［式中、Ｒ1は、ハロゲン原子若しくはＯＣ（ＮＨ）Ｃ（Ｈａｌ）3基を表すが、ただし、Ｈａｌはハロゲン原子を表し又は次式：
【化１２】
0004994557.tif 000027
（式中、Ｒは、炭素原子が１８個までのアルキル基又はＯＣ（ＮＨ）Ｃ（Ｈａｌ）3基を表すが、ただし、Ｈａｌは、ハロゲンを表す）の基を表し、置換基Ｒ2及びＲ4は、請求項１に記載の意味を有し、Ｒ3はＯＨを表す］
の化合物を作用させて式（Ｉ）の対応する化合物を得、所望ならば、この化合物を、付加、置換、縮合及び塩形成の操作の１つ以上に付して式（Ｉ）の所望の化合物を得ることを特徴とする製造方法。
【請求項１４】
新規な化学生成物としての請求項１３に記載の式（II）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なウリジン誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明の主題は、全ての可能な異性体の形並びにそれらの混合物をなす、次式（Ｉ）：
【化１３】
0004994557.tif 000002
［式中、Ｒ2は、水素若しくはハロゲン原子、１２個までの炭素原子を含有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、ＯＨ若しくは１８個までの炭素原子を含有するＯ−アルキル若しくはＯＣＯ−アルキル基又は１５個までの炭素原子を含有するＯ−アリール若しくはＯＣＯ−アリール基を表し、
Ｒ4は、ＣＨ2ＮＨ2、１８個までの炭素原子を含有するＣＨ2ＮＨアルキル基又はＣＨ2Ｎ（アルキル１）（アルキル２）（ここで、アルキル１及びアルキル２は、互いに同一又は異なり、１８個までの炭素原子を含有する線状又は分岐アルキル基を表す）を表し、或いは、Ｒ4は、随意に置換されたＣＨ2−グアニジン若しくは随意に置換されたＣＨ2−アミジン基又は随意に置換されたＣＨ2−複素環、ＣＨ2−ＮＨ−複素環若しくはＣＨ2−ＮＨ−アリール若しくはＣＨ2−ＮＨ−ヘテロアリール基を表し、
Ｒ5は、２４個までの炭素原子を含有する次式：
【化１４】
0004994557.tif 000003
の基、２４個までの炭素原子を含有する次式：
【化１５】
0004994557.tif 000004
の基、ＣＨ2Ｎ3基、次式：
【化１６】
0004994557.tif 000005
の基、次式：
【化１７】
0004994557.tif 000006
の基、又は次式：
【化１８】
0004994557.tif 000007
（上記の式中、Ｒ8は水素原子又は４個までの炭素原子を含有するアルキル基を表し、Ｒ9はせいぜい１８個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐のアルキル基、５員若しくは６員を含有する炭素環式若しくは複素環式基又は随意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基を表し、また、Ｒ8及びＲ9は、これらを保持する窒素原子と共に随意に置換された複素環を形成することもできる）の基を表し、或いは、Ｒ5は、随意に置換されたＣＨ2アルキル、ＣＨ2−アリール若しくはＣＨ2−ヘテロアリール基、１８個までの炭素原子を含有するＣＨ2Ｏアルキル若しくはＣＯ2アルキル基、１６個までの炭素原子を含有するＣＨ2Ｓ−アルキル基又は随意に置換されたＣＨ2Ｓ−アリール若しくはＣＨ2Ｓ−ヘテロアリール基を表し、
Ｒ6は、水素若しくはハロゲン原子、ＯＨ若しくは１８個までの炭素原子を含有するＯ−アルキル若しくはＯＣＯ−アルキル基又は１２個までの炭素原子を含有するＳ−アルキル、Ｓ−アリール若しくはＳ−ヘテロアリール基を表し、
上に定義された全てのアルキル、アリール、ヘテロアリール基、炭素環式及び複素環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１〜４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐のアルキル若しくはアルコキシ基、フェニル及びフェニルアルキル基（このフェニル基自体は、ハロゲン原子又はフェニル基で置換されていてよく及びこの線状又は分岐のアルキル基は１〜４個の炭素原子を含有する）又は４員から６員を含有する炭素環式基から選択される１種以上の基で随意に置換され、
Ｒ7は、水素原子又は遊離の、エーテル化された若しくはエステル化されたＯＨ基を表す］
の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の酸との付加塩である。
【０００３】
酸との付加塩の中では、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくは燐酸のような無機酸と形成されたもの又は蟻酸、酢酸、トリフルオル酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸、アリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸と形成されたものが挙げられる。
【０００４】
置換基の定義では、
・ハロゲンは、好ましくは、弗素、臭素又は塩素であり、
・線状又は分岐アルキル基は、２４個までの炭素原子を含有することができ、線状又は分岐のアルケニル及びアルキニル基は、１２個までの炭素原子を含有することができ（これらのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、当業者に周知の基から選択される）、
・アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、テルブチル、デシル若しくはドデシル、ビニル、アリル、エチニル、プロピニル、シクロブチル又はシクロペンチ若しくはシクロヘキシル基を表すことができ、
・アリール基は、好ましくは、フェニル又はナフチル基であり、
・複素環式基は、好ましくは、ピロリル、ピロリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、アゼチジニル又はアジリジニル基を表すことができる。
【０００５】
炭素環式基は、特に、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を表すことができる。
【０００６】
本発明のより詳しい主題は、次式（IA）：
【化１９】
0004994557.tif 000008
（式中、様々な置換基は、先に定義したのと同一の意味を有する）
である先に定義した化合物である。
【０００７】
本発明の好ましい化合物の中では、
・Ｒ7が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物、
・Ｒ6がＯＨ基又は弗素原子を表す式（Ｉ）の化合物、
・Ｒ2がＯＨ基を表す式（Ｉ）の化合物、
・Ｒ2が弗素原子を表す式（Ｉ）の化合物、
・Ｒ4がＣＨ2ＮＨ2基を表す式（Ｉ）の化合物、
・Ｒ4がＣＨ2ＮＨＣＨ3又はＣＨ2ＮＨＣ2Ｈ5基を表す式（Ｉ）の化合物、
・Ｒ5が、次式：
【化２０】
0004994557.tif 000009
の基を表す式（Ｉ）の化合物、
・Ｒ5が、次式：
【化２１】
0004994557.tif 000010
の基又は８〜１４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐のアルキル基を有するＣＨ2−ＮＨ−アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物
が挙げられる。
【０００８】
本発明の化合物の中では、その製造方法がこの後の実験に基づく部分で与えられる化合物並びにかなり詳しくは実施例１の生成物及びその塩が挙げられる。例えば、実施例１のトリフルオル酢酸塩が挙げられる。
【０００９】
本発明の化合物は、有用な抗生物質特性を有する。これらのものは、特に、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌及び腸球菌のようなグラム陽性細菌について非常に良好な抗生物質活性を有する。
【００１０】
従って、本発明の化合物は、細菌感受性感染症の処置に及び特に、悪性の顔面又は皮膚ブドウ球菌感染症、膿皮症、敗血性又は化膿性創傷、腫脹、脾脱疽、蜂巣炎、丹毒及び挫創のようなブドウ球菌感染症、急性の初期インフルエンザアンギナ又はインフルエンザ後アンギナ、気管支肺炎、肺化膿症のようなブドウ球菌感染症、急性扁桃炎、耳炎、副鼻こう炎、猩紅熱のような連鎖球菌感染症、肺炎、気管支炎、ブルセラ病、ジフテリア、淋菌敗血症のような肺炎球菌感染症の処置に薬剤として使用できる。
【００１１】
また、本発明の生成物は、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）、リケッチア（Rickettsia）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Mycoplasma pneumoniae）、クラミジア（Chlamydia）、レジオネラ（Legionella）、ウレアプラズマ（Ureaplasma）、トキソプラズマ（Toxoplasma）のような細菌又はマイコバクテリウム（Mycobacterium）属の細菌に起因する感染症に対しても使用できる。
【００１２】
また、本発明の主題は、それ故に、薬剤として及び特に抗生物質薬剤としての上に定義されるような式（Ｉ）の生成物並びに製薬上許容できる無機酸又は有機酸とのそれらの付加塩でもある。
【００１３】
本発明のより詳しい主題は、薬剤として及び特に抗生物質薬剤としての実施例１の生成物並びにその製薬上許容できる塩である。
【００１４】
また、本発明の主題は、上に定義した薬剤の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬組成物でもある。
【００１５】
これらの組成物は、口腔、直腸、非経口ルートによって又は皮膚及び粘膜での局所適用としての局所ルートによって投与できるが、投与の好ましいルートは、口腔又は非経口ルートである。
【００１６】
これらのものは、固体又は液体であることができ且つ人間の医療に一般的に使用される剤型、例えば、そのままの錠剤若しくは糖衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒剤、座剤、注射用製剤、軟膏剤、乳剤又はゲル剤のような剤型で与えることができる。これらのものは、通常の方法によって製造される。有効成分又は成分は、これらの医薬組成物に通常使用される賦形剤、例えば、タルク、アラビアガム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性ビヒクル、動物若しくは植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤又は保存剤のような賦形剤と混合することができる。
【００１７】
また、これらの組成物は、適切なビヒクル、例えば、無菌水に即時に溶解するように意図された粉末の形で与えることもできる。
【００１８】
投与量は、処置される条件、問題の患者、投与ルート及び考慮される生成物によって変化し得る。例えば、実施例１の生成物について成人に経口ルートによって１回以上の投与量で１日当たり５０ｍｇ〜３００ｍｇを包含することができる。
【００１９】
また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）：
【化２２】
0004994557.tif 000011
（式中、様々な置換基は、それらの前記の意味を有する）
の化合物に次式（III）：
【化２３】
0004994557.tif 000012
［式中、Ｒ1は、ハロゲン原子若しくはＯＣ（ＮＨ）Ｃ（Ｈａｌ）3基を表すが、ただし、Ｈａｌはハロゲン原子を表し又は次式：
【化２４】
0004994557.tif 000013
（式中、Ｒは、１８個までの炭素原子を含有するアルキル基を表す）の基を表し、その他の置換基Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それらの前記の意味を有する］
の化合物を作用させて式（Ｉ）の対応する化合物を得、所望ならば、この化合物を、付加、置換、縮合及び塩形成の操作の１つ以上に付して式（Ｉ）の所望の化合物を得ることを特徴とする製造方法でもある。
【００２０】
開始生成物として使用される式（II）の化合物は、この後に実験に基づく部分で示されるように製造することができる新規な生成物である。
【００２１】
以下の実施例は本発明を例示するが、それに制限されない。
【００２２】
【実施例】
例１：１−［５−Ｏ−（５−アミノ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，６−ジデオキシ−６−［（１−オキソヘキサデシル）アミノ］−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
段階Ａ：１−［２−Ｏ−アセチル−３，６−ジデオキシ−５−Ｏ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−［（１−オキソヘキサデシル）アミノ］−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
以下（製造例１）に示すように製造された４５０ｍｇの段階Ｅの生成物、２５ｍｌの酢酸エチル、５９０ｍｇのパルミチン酸無水物及び１２０ｍｇのパラジウム担持カーボンを含有する混合物を、水素雰囲気下で１６時間撹拌し、その後、濾過、蒸発及び乾燥させる。９４０ｍｇの生成物を得、このものをそのまま次の段階で使用する。
【００２３】
段階Ｂ：１−［２−Ｏ−アセチル−３，６−ジデオキシ−６−［（１−オキソヘキサデシル）アミノ］−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
２４０ｍｇの段階Ａの生成物を溶解した２ｍｌの塩化メチレン溶液を７．５ｍｌの塩化メチレン／トリフルオル酢酸（９／１）の混合液に窒素雰囲気下で添加する。得られた溶液を１時間撹拌し、次いで、蒸発及び乾燥させる。生成物が得られたら、それをエーテルで処理し、次いでペンテンで処理し、その後再度蒸発させる。得られた生成物をクロマトグラフィーし、４７ｍｇの所望の生成物を得る。
【００２４】
段階Ｃ：１−［２−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−（５−アジド−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，６−ジデオキシ−６−［（１−オキソヘキサデシル）アミノ］−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
３３０μｌのＳｎＣｌ4（１ＭのＣＨ2Ｃｌ2溶液）を０℃で１２０ｍｇの前段階の生成物、１３２ｍｇの５−アジド−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース１，２，３−トリアセテート及び１ｍｌの塩化メチレンの混合物に添加し、次いで、周囲温度で一晩撹拌する。３ｍｌの塩化メチレン及び２ｍｌの酸性炭酸ナトリウムを添加し、次いで、１５分間周囲温度で撹拌し、ろ過し、有機相を分離し、そして乾燥させる。蒸発及びシリカでのクロマトグラフィー後、６４ｍｇの所望の生成物を回収し、このものをそのまま次の段階で使用する。
【００２５】
段階Ｄ：１−［５−Ｏ−（５−アジド−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，６−ジデオキシ−６−［（１−オキソヘキサデシル）アミノ］−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
６４ｍｇの前段階の生成物及び２ｍｌの０．１Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液の混合物を撹拌下で１５時間維持する。２ｍｌのメタノール及びＩＲ１２０Ｈ+樹脂を添加し、次いで、濾過し、蒸発させ、５２ｍｇの所望の生成物を得る。
【００２６】
段階Ｅ：１−［５−Ｏ−（５−アミノ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３，６−ジデオキシ−６−［（１−オキソヘキサデシル）アミノ］−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
２０ｍｇの前段階の生成物、１ｍｌのメタノール、２６．５ｍｇの１５％パラジウム担持カーボンの混合物を水素雰囲気下で３時間３０分間撹拌し、次いで、濾過、すすぎ及び濃縮する。１６ｍｇの所望の生成物を得る。
【００２７】
例２：１−［６−アジド−５−Ｏ−［２，５−ジデオキシ−５−（エチルアミノ）−２−フルオル−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−２−フルオル−２，３，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン４−メチルフェニルスルホン酸塩
段階Ａ：２−デオキシ−２−フルオル−Ｄ−アラビノース３，５−ジベンゾエート
１００ｍｌの５％酸性炭酸ナトリウム水溶液を、９．０５ｇの２−ジデオキシ−２−フルオル−α−Ｄ−アラビノースブロミドの３，５−ジベンゾエート及び９０ｍｌのアセトンの混合物に添加する。５０ｍｌの水を添加し、次いで、３時間３０分間撹拌し、希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させて乾燥させる。
【００２８】
段階Ｂ：２−デオキシ−２−フルオル−Ｄ−アラビノースの３，５−ジベンゾエート及び１−（２，２，２−トリクロルエタンイミデート）
７．４ｇの段階Ａの生成物、６７０ｍｇの炭酸セシウム及び４．１２ｍｌのトリクロルアセトニトリルを撹拌下で２時間維持し、次いで、ろ過し、塩化メチレンですすぎ、そして溶媒を蒸発させる。９．４５ｇの所望の生成物を得る。
【００２９】
段階Ｃ：１−［６−アジド−５−Ｏ−（２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−フルオル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−フルオル−２，３，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
７１５ｍｇの前段階の生成物、２７０ｍｇの１−（６−アジド−２−フルオル−２，３，６−トリジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（製造例２）及び１０ｍｌの塩化メチレンの混合物を−３０℃に冷却する。２０５μｌのＴＭＳＯＴｆ（トリメチルシリルトリフルオルメタンスルホネート）を添加し、次いで６時間撹拌する。酸性炭酸ナトリウムの溶液を０℃で添加し、次いで、抽出し、有機相を塩化メチレンで回収し、その後、乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。ある生成物が得られたら、そのものをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン／酢酸エチル（８／２）混合液で溶離する。１５２ｍｇの所望の生成物を得る。
【００３０】
段階Ｄ：１−［６−アジド−５−Ｏ−（２−デオキシ−２−フルオル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−フルオル−２，３，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
１５２ｍｇの前段階の生成物を２ｍｌの０．１ＭＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ溶液中で磁気撹拌下に周囲温度で処理する。ＩＲ１２０Ｈ+を中性のｐＨが達せられるまで添加し、次いで、ろ過し、メタノールですすぎ、そしてそのメタノールを蒸発させ、シリカカートリッジでろ過し、塩化メチレンで、次いで、塩化メチレン／メタノール（９／１）混合液で溶離することによって精製する。９８ｍｇの所望の生成物を得る。
【００３１】
段階Ｅ：１−［６−アジド−５−Ｏ−［２−デオキシ−２−フルオル−５−Ｏ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−２−フルオル−２，３，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
４０３ｍｇの前段階の生成物を２ｍｌのピリジンにアルゴン雰囲気下及び磁気撹拌下で可溶化させる。２２５ｍｇの塩化トシルを添加し、その後、１０％の硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで酸性炭酸ナトリウムで洗浄し、次いでＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄する。ろ過及び硫酸ナトリウムによる乾燥後、残渣をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン／メタノール（９７／３）混合液で溶離する。３６０ｍｇの所望の生成物を得る。
【００３２】
段階Ｆ： １−［６−アジド−５−Ｏ−［２，５−ジデオキシ−５−（エチルアミノ）−２−フルオル−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−２−フルオル−２，３，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン４−メチルフェニルスルホン酸塩
８０ｍｇの前生成物及び２ｍｌの３３％エチルアミン水溶液の混合物を６０℃で１８時間維持する。得られた生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン／メタノール（８／２）混合液で溶離する。３７ｍｇの所望の生成物を得る。
【００３３】
製造例１：１−［６−アジド−３，６−ジデオキシ−５−Ｏ−［（４−メトキシフェニル）エチル］−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
段階Ａ：６−アジド−３，６−ジデオキシ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−リボヘキソフラノース
２００ｍｇの５，６−アンヒドロ−３−デオキシ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−リボヘキソフラノースを溶解した２ｍｌのＤＭＦ溶液を６０℃で１５分間加熱する。３５０μｌのメタノール及び３００μｌのＴＭＳＮ3を添加し、次いで、６０℃で４８時間撹拌し、冷却し、塩化メチレンで希釈し、洗浄及び乾燥する。生成物が得られたら、そのものをメタノールで処理する。ＩＲＡ１２０Ｈ+樹脂を添加し、次いで、１０分間周囲温度で撹拌し、ろ過し、すすぎ、そして濃縮して乾燥させる。２３０ｍｇの所望の生成物を得る。
【００３４】
段階Ｂ：６−アジド−３，６−ジデオキシ−５−Ｏ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−リボヘキソフラノース
６．２７ｇの水素化ナトリウムを前段階で製造され且つＤＭＦに溶解した２０ｇの生成物を含有する溶液に０℃で添加する。１４．１５ｍｌのＰＭＢＣｌ（塩化ｐ−メトキシベンジル）を添加し、この反応媒質を１時間周囲温度で撹拌し、次いで、０℃に冷却し、そして３ｍｌのメタノールを添加する。撹拌を３０分間周囲温度で実施し、次いで、ろ過し、クロロホルムを添加し、濃縮して乾燥させる。３１．７ｇの所望の生成物を得る。
【００３５】
段階Ｃ：６−アジド−３，６−ジデオキシ−５−Ｏ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−α−Ｄ−リボヘキソフラノース
３４．８ｇの段階Ｂの生成物及び５００ｍｌの５０％酢酸水溶液を含有する溶液を４０℃で２４時間撹拌し、その後、３６時間４０℃で撹拌し、１リットルの水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、ろ過及び蒸発させる。クロマトグラフィーをシリカで実施して塩化メチレン／酢酸エチル（９９．５／０．５）混合液で溶離し、１２．５ｇの所望の生成物を回収する。
【００３６】
段階Ｄ：６−アジド−３，６−ジデオキシ−５−Ｏ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｄ−リボヘキソフラノース１，２−ジアセテート
１０ｇの前段階の生成物の２００ｍｌのピリジン溶液をアルゴン雰囲気下で撹拌する。１３０ｍｌの無水酢酸を添加し、次いで、２時間撹拌し、０℃に１５分間冷却し、そして２００ｍｌのメタノールを添加する。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られたら、そのものを塩化メチレンで処理し、０．１Ｍ塩酸で洗浄し、それから塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。ろ過し、乾燥し、そして塩化メチレンを蒸発させた後、１２．４３ｇの所望の生成物を得る。
【００３７】
段階Ｅ：１−［２−Ｏ−アセチル−６−アジド−３，６−ジデオキシ−５−Ｏ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
３．５８ｇのウラシル、１２０ｍｌのアセトニトリル、８ｍｌのＢＳＡＮ−Ｏ，ビス−トリメチルシリルアセトアミド及び１１．４３ｇの前段階の生成物の２７５ｍｌのアセトニトリル溶液の混合物を撹拌下及びアルゴン雰囲気下で１時間維持する。９．５８ｍｌのトリメチルシリルブロミドを添加する。この反応媒質を撹拌下で１８時間維持し、２０ｍｌのトリエチルアミンを添加する。アセトニトリルを蒸発させ、その後、塩化メチレンで処理し、１Ｍ塩化メチレン水溶液で洗浄し、次いで塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して乾燥させる。シリカでろ過し、塩化メチレン／メタノール（９８／２）混合液で溶離した後、９．９８ｇの所望の生成物を得る。
【００３８】
製造例２：１−（６−アジド−２−フルオル−２，３，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
段階Ａ：１−［６−アジド−３，６−ジデオキシ−５−Ｏ−［（４−メトキシフェニル）エチル］−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
１０ｇの製造例１の生成物を３００ｍｌの０．１Ｍのナトリウムメトキシドのメタノール溶液に溶解する。１５分間撹拌した後、この反応媒質をｐＨ６に調整し、ろ過し、メタノールですすぎ、そしてメタノールを蒸発させる。８．７ｇの所望の生成物を得る。
【００３９】
段階Ｂ：１−［６−アジド−３，６−ジデオキシ−５−Ｏ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−Ｏ−（メチルスルホニル）−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
８．７ｇの前段階で製造した生成物を２００ｍｌのアセトンに溶解する。５．９ｍｌのトリエチルアミン及び２．５ｍｌの塩化メシルを０℃で添加する。１時間０℃で撹拌後、５．９ｍｌのトリエチルアミン及び２．５ｍｌの塩化メシルを添加し、その反応媒質を２時間以上撹拌下で放置する。アセトンを蒸発させ、次いで、酢酸エチルで処理し、１Ｍ塩酸溶液で洗浄し、次いで塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、そして酢酸エチルを蒸発させる。１０．６３ｇの所望の生成物を得る。
【００４０】
段階Ｃ：［２Ｒ−（２α，３ａβ，９ａβ）］−２−［２−アジド−１（Ｓ）−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］エチル］−６Ｈ−フルオル［２’，３’：４．５］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−オン
１０．６３ｇの前段階の生成物を４００ｍｌのアセトニトリルに溶解する。５ｍｌのＤＢＵを添加する。３０分後、アセトニトリルを蒸発させ、次いで、０．１Ｍの塩酸水溶液で洗浄し、次いで酸性炭酸カリウムで洗浄し、次いで水で洗浄し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。９．５３ｇの所望の生成物を得る。
【００４１】
段階Ｄ：１−［６−アジド−３，６−ジデオキシ−５−Ｏ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−β−Ｄ−リキソヘキソフラノシル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
１５０ｍｌの１Ｍ苛性ソーダ溶液を９．５３ｇの前段階の生成物の４００ｍｌのアセトニトリル溶液に添加する。１５０ｍｌの１Ｍ苛性ソーダを添加し、次いで、一晩撹拌する。１Ｍの塩酸を７に等しいｐＨが得られるまで添加する。アセトニトリルを蒸発させ、次いで、酢酸エチルで処理し、洗浄し、乾燥させ、ろ過し、そして酢酸エチルを蒸発させる。９．０３ｇの所望の生成物を得る。
【００４２】
段階Ｅ：１−［６−アジド−２−フルオル−５−Ｏ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２，３，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
１ｇの前段階の生成物を２０ｍｌの塩化メチレンに溶解する。１０ｍｌのピリジンを添加し、次いで、０℃に冷却し、６ｍｌのＤＡＳＴを添加する。４時間撹拌後、その反応混合物を氷と酸性炭酸ナトリウムの混合物に注ぎ、次いで、撹拌し、ろ過し、塩化メチレンですすぎ、洗浄し、抽出し、乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。生成物が得られたら、そのものをトルエンで処理し、蒸発させてピリジンを除去する。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン／酢酸エチル（８／２）混合液で溶離した後、１ｇの所望の生成物を得る。
【００４３】
段階Ｆ：１−（６−アジド−２−フルオル−２，３，６−トリデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
２．１１ｇの前段階の生成物を塩化メチレンの最小量で可溶化させ、０℃に冷却した７０ｍｌの塩化メチレンとＴＦＡ（９／１）の溶液を添加し、次いで、１時間撹拌し、濃縮して乾燥させる。乾燥させ及びシリカでクロマトグラフィーして塩化メチレン／酢酸エチル（６／４）混合液で溶離した後、１．０９ｇの生成物を得る。
【００４４】
前述した例１及び２のように操作することによって、本発明の例３〜２０を構成する以下の表に表される１８種の生成物が製造された。
【表１】
0004994557.tif 000014
【表２】
0004994557.tif 000015
【００４５】
医薬組成物の例２１
式（Ｉ）の化合物を次の組成：
例１の生成物          １５０ｍｇ
賦形剤ｓ．ｑ．ｆ．        １ｇ
の通りに製造した。
賦形剤の詳細は、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウムである。
【００４６】
本発明の生成物の薬理学的研究
液体培地中での希釈法
一連の試験管を準備し、それらに同量の無菌栄養培地を分配する。研究される生成物の量を次第に増加させてそれぞれの試験管に分配し、次いで、それぞれの試験管に菌株を接種する。加熱用チャンバー中で３７℃で２４時間培養後、増殖阻害をトランスイルミネーション法によって評価し、μｇ／ｃｍ3で表される最小増殖阻止濃度（Ｍ．Ｉ．Ｃ）を決定する。
本発明の生成物、特に、例１の生成物は、Ｓ．オーレウス（aureus）、Ｓ．ピオゲネス（pyogenes）及びＥ．フェシウム（faecium）株に関して良好な活性を示す。